Διπλασιασμός Xp11.2

Ο διπλασιασμός Xp11.2 είναι σπάνια γενετική διαταραχή, η οποία περιλαμβάνει διπλασιασμό τμήματος στην περιοχή 11.2, στο κοντό βραχίονα χρωμοσώματος Χ. Αυτή η πλούσια σε γονίδια περιοχή, η οποία είναι επιρρεπής σε αναδιατάξεις, χωρίζεται σε τρεις ζώνες, Xp11.21, Xp11.22 και Xp11.23. Ο διπλασιασμός μπορεί να πραγματοποιηθεί σε οποιαδήποτε από τις τρεις αυτές ζώνες. Το μήκος του διπλασιασμού μπορεί να κυμαίνεται από 0.5 Mb έως 55 Mb, με τους περισσότερους διπλασιασμούς να έχουν μήκος περίπου 4.5 Mb και να συμβαίνουν συνήθως στις ζώνες 11.22 και 11.23.Τα κλινικά συμπτώματα των ασθενών με τον διπλασιασμό Xp11.2 ποικίλουν ακόμα και ανάμεσα στα μέλη της ίδια οικογένειας. Διανοητική αναπηρία, καθυστέρηση στην ομιλία και δυσκολίες στην άρθρωση συναντώνται συχνά, με πολλά παιδιά να χρειάζονται υποστήριξη στη διαδικασία μάθησης. Λιγότερο συχνά παρουσιάζονται επιληπτικές κρίσεις και όταν γίνεται ανάλυση της ηλεκτρικής δραστηριότητας του εγκεφάλου με ηλεκροεγκεφαλογράφημα, προκύπτει ένα αναγνωρίσιμο μοτίβο εγκεφαλικού κύματος.

 Τα πιο συνηθισμένα κλινικά συμπτώματα τα οποία συναντώνται κατά το διπλασιασμό Xp11.2 είναι οι διανοητικές και μαθησιακές δυσκολίες, καθυστέρηση της ομιλίας, επιληπτικές κρίσεις, πρώιμη εφηβεία, σημαντικά προβλήματα βάρους και ύψους, ανωμαλίες των κάτω άκρων, ασυνήθιστο μοτίβο στο ΗΕΓ, και μικρά χαρακτηριστικά του προσώπου. Τα άτομα που εκδηλώνουν τη διαταραχή δεν εμφανίζουν πάντα όλα τα συμπτώματα. Μέλη της ίδιας οικογένειας που έχουν τον ίδιο διπλασιασμό Xp11.2 εμφανίζουν παρόμοια μαθησιακά προφίλ. Έτσι, σε περιπτώσεις μικρού μεγέθους διπλασιασμό 0.5-1.3 Mb, εμφανίζουν ήπια μαθησιακή δυσκολία, ενώ σε περιπτώσεις με μεγαλύτερο διπλασιασμό της τάξης των 4.5 Mb υπάρχει οριακή, ήπια ή μέτρια μαθησιακή αναπηρία. Σε ακραίες περιπτώσεις μεγάλου διπλασιασμού 55 Mb έχει αποδειχθεί ότι εμφανίζουν σοβαρή διανοητική αναπηρία. Η ομιλία είναι από τα βασικά συμπτώματα και συνήθως είναι το πρώτο σημάδι ύπαρξης της διαταραχής. Τόσο ο λόγος όσο και η κατανόηση φαίνεται να επηρεάζονται σε διαφορετικούς βαθμούς το καθένα. Η δυσκολία στην παραγωγή ορισμένων ήχων της ομιλίας, η βραχνή φωνή και η δυσκολία των βρεφών να πιπιλίσουν το στήθος της μητέρας προέρχονται από τον χαμηλό μυϊκό τόνο του προσώπου. Τα χαρακτηριστικά του προσώπου στην περίπτωση διπλασιασμού Xp11.2 περιλαμβάνουν μικρή ή επίπεδη αυλάκωση μεταξύ της μύτης και του άνω χείλους (philtrum), μεγάλη, υψηλή ή βαθιά ρινική γέφυρα, θαμνώδη ή/και ενωμένα φρύδια και λεπτά χείλη. Η πρώιμη εφηβεία εμφανίζεται στο 80% των προσβεβλημένων παιδιών, με τα δύο φύλα να εμφανίζουν σημάδια εφηβείας στην ηλικία των 8.5 - 9 ετών. Τα προσβεβλημένα παιδιά τείνουν να είναι υπέρβαρα λόγω προβλημάτων μεταβολισμού. Οι ανωμαλίες κάτω άκρων εμφανίζονται στο 71% των περιπτώσεων διπλασιασμού Xp11.2. Τα συνήθη χαρακτηριστικά είναι πλατυποδία, πόδια με υψηλή καμάρα (pes cavus), στραβά πόδια (talipes), συνδακτυλία, κλινοδακτυλία, βραχυδακτυλία, και κωνικά δάχτυλα ποδιών. Ένα τυπικό μοτίβο ηλεκτρικής δραστηριότητας στον εγκέφαλο των προσβεβλημένων παιδιών περιλαμβάνει τις υποκλινικές επιληπτικές κρίσεις. Αυτές χαρακτηρίζονται από συνεχή συμπλέγματα αιχμής-κύματος κατά τη διάρκεια του βραδέως (non-REM) ύπνου (continuous spikes and waves during slow sleep ή CSWS). Με τη βοήθεια της συγκριτικής γονιδιωματικής υβριδοποίησης σε συστοιχία (array-CGH), με την οποία ανιχνεύονται οι χρωμοσωμικές ανωμαλίες, εξετάστηκαν 2.400 άτομα με ανεξάρτητη ή λόγω συνδρόμου διανοητική καθυστέρηση, για να αναλυθεί με αυτόν τον τρόπο ο αριθμός των μεταβολών. Έτσι, ανιχνεύτηκαν 2 άντρες και 6 γυναίκες (ποσοστό 0.33%) με διπλασιασμό στις ζώνες Xp11.22-Xp11.23. Τρία από αυτά τα άτομα είχαν οικογενειακούς δεσμούς μεταξύ τους. Συγκεκριμένα, η γυναίκα ασθενής είχε ίδιου μεγέθους διπλασιασμό 4.5 Mb με τη μητέρα και την αδερφή της, και ο άντρας ασθενής είχε ίδιου μεγέθους διπλασιασμό 4.5 Mb με την προσβεβλημένη μητέρα και αδερφή του. Ένας ακόμα άντρας ασθενής κληρονόμησε μικρότερου μεγέθους διπλασιασμό 0.8 Mb από την υγιή μητέρα του. Τα υπόλοιπα τρία άτομα είχαν de novo διπλασιασμό 4.5 Mb, ενώ δύο άλλα είχαν de novo διπλασιασμό μεγέθους 6-9.2 Mb. Η πατρική προέλευση του διπλασιασμού επαληθεύτηκε σε όλες τις περιπτώσεις των προσβεβλημένων γυναικών. Έξι προσβεβλημένες γυναίκες είχαν επιλεκτική απενεργοποίηση χρωμοσώματος Χ, ενώ τρεις άλλες είχαν τυχαία απενεργοποίηση χρωμοσώματος Χ. O επαναλαμβανόμενος διπλασιασμός πλαισιωνόταν σε απόσταση από έναν μερικό διπλασιασμό (D-REP στα 47.8-48.2 Mb) με γονίδια και ψευδογονίδια της οικογένειας γονιδίων του αρθρικού σαρκώματος (SSX) και από κοντά από έναν μερικό διπλασιασμό (P-REP στα 52.1-53.1 Mb) με γονίδια SSX, όπως επίσης γονίδια αντιγόνου μελανώματος και αντιγόνου Χ (XAGE). Η ανάλυση αλληλουχίας έδειξε ότι ο επαναλαμβανόμενος διπλασιασμός 4.5 Mb μεσολαβούταν από έναν μη αλληλικό ομόλογο ανασυνδυασμό (NAHR). Η πλειoνότητα αυτών των ανασυνδυασμών πραγματοποιήθηκε μεταξύ των αντίγραφων παραλλήλων LCPs. Η περιοχή του διπλασιασμού και ο αριθμός των αντιγράφων παραλλαγής μπορούν να επιβεβαιωθούν περαιτέρω με φθορίζοντες ανιχνευτές (FISH) και PCR. Ο διπλασιασμός τμήματος στην περιοχή Xp11.2 και ιδιαίτερα στις ζώνες Xp11.22 και Xp11.23 προκαλεί νοητική υστέρηση που συνδέεται με το χρωμόσωμα Χ και εκδηλώνεται με όλα τα κλινικά συμπτώματα ενός συνδρόμου. Ο χρωμοσωμικός διπλασιασμός μπορεί να είναι τυχαίος (de novo) ή κληρονομικός. Οι φορείς που κληρονομούν τη διαταραχή εκδηλώνουν υπολειπόμενη κληρονομικότητα στην περίπτωση που έχουν διπλασιασμό μικρού μεγέθους, συνήθως κάτω από 1 Mb. Αντίθετα, οι φορείς με επικρατή κληρονομικότητα έχουν μεγαλύτερο μέγεθος διπλασιασμού και συγκρίσιμους φαινοτύπους, ανεξάρτητα από το φύλο, το μέγεθος διπλασιασμού και το μοτίβο απενεργοποίησης χρωμοσώματος Χ.Στην περιοχή Xp11.2 εδράζει ένα πλήθος γονιδίων, οι τροποποιήσεις των οποίων προκαλούν αναπτυξιακή καθυστέρηση, διανοητική αναπηρία ή/και αυτισμό. Τα πιο σημαντικά γονίδια στην περιοχή αυτή είναι HUWE1, KDM5C, IQSEC2, TSPYL2, SHROOM4, PHF8 και FAM120C. Το γονίδιο HUWE1 είναι υπεύθυνο για την έκφραση της πρωτεϊνης λιγάσης ουμπικιτίνης της οικογένειας HECT και βρίσκεται στη ζώνη Xp11.22. Τυχόν διπλασιασμός στο γονίδιο αυτό μπορεί να προκαλέσει καρκίνο και διανοητική αναπηρία λόγω του συνδρόμου Juberg-Marsidi-Brooks.Ασθενείς με ελλείψεις του γονιδίου μοιράζονται παρόμοια κλινικά συμπτώματα με ασθενείς που εμφανίζουν διπλασιασμό του. Αυτό υποδηλώνει ότι τόσο η αυξημένη όσο και η μειωμένη λειτουργία του HUWE1 θα μπορούσαν να συσχετιστούν με διανοητική αναπηρία, αλλά αποδεικτικά στοιχεία από ένα σύστημα μοντέλων in vivo που να υποστηρίζει ή να αμφισβητεί αυτή τη θεωρία προς το παρόν δεν υπάρχει. Το γονίδιο KDM5C είναι υπεύθυνο για την έκφραση της πρωτεϊνης λυσίνης διμεθυλάσης (ένζυμο) και ανιχνεύεται στις ζώνες Xp11.21-Xp11.22. Διπλασιασμός στο γονίδιο αυτό προκαλεί το σύνδρομο Claes-Jensen, το οποίο περιλαμβάνει μέτριας προς σοβαρής μορφής διανοητική αναπηρία, δυσλειτουργίες λόγου, επιληπτικές κρίσεις και επιθετική συμπεριφορά. Μία περίπτωση ασθενούς που παρουσίασε διαταραχή του φάσματος του αυτισμού έχει επίσης αναφερθεί. To γονίδιο IQSEC2, επίσης γνωστό ως BRAG1 ή IQ-ARFGEF, βρίσκεται στη ζώνη Xp11.22 και κωδικοποιεί ένα σύνολο πρωτεϊνών, τις επωνομαζόμενες GEFs (guanine nucleotide exchange factors). Το γονίδιο αυτό εκφράζεται στους νευρώνες και εμπλέκεται στην κυτταροσκελετική οργάνωση, στη διατήρηση της μορφολογίας της δενδριτικής σπονδυλικής στήλης και στην πρόκληση της διέγερσης στις συνάψεις. Ο διπλασιασμός του γονιδίου προκαλεί μη συσχετιζόμενη με κάποιο σύνδρομο νοητική υστέρηση, αλλά και πιθανές μαθησιακές δυσκολίες. Επίσης, επειδή το γονίδιο είναι γνωστό ότι παίζει σημαντικό ρόλο στη διατήρηση της ομοιόστασης στο νευρικό περιβάλλον του ανθρώπινου εγκεφάλου, οποιαδήποτε τροποποίηση στο μέγεθός του μπορεί να προκαλέσει μειωμένη παραγωγή των GEFs. Αυτό με τη σειρά του μπορεί να επηρεάσει τη ρύθμιση της κυττοσκελετικής οργάνωσης της ακτίνης και τη νευρωνική ανάπτυξη στον εγκέφαλο.Σε δύο de novo καταγεγραμμένες περιπτώσεις έχουν εντοπιστεί δύο ενδογενείς διπλασιασμοί στο γονίδιο IQSEC2 και σε τρεις άλλες έχει καταγραφεί ένας διπλασιασμός. Οι ασθενείς των περιπτώσεων αυτών εμφάνισαν σοβαρή διανοητική αναπηρία, καθώς και πρόσθετα κλινικά χαρακτηριστικά όπως η νεογνική υποτονία, καθυστερημένες κινητικές ικανότητες, στραβισμό, αυτιστική συμπεριφορά, μικροκεφαλία, σοβαρή δυσκολία στη βάδιση, σοβαρό πρόβλημα ομιλίας, σημαντικά προβλήματα συμπεριφοράς και ελαφρώς ανώμαλα χαρακτηριστικά του προσώπου. Τέλος, μια επιπλέον καταγεγραμμένη περίπτωση διπλασιασμού του γονιδίου έδειξε ανάλογα κλινικά συμπτώματα, όπως σημαντική αναπτυξιακή καθυστέρηση, επιληπτικές κρίσεις, υποτονία, διαταραχές της όρασης, πλαγιοκεφαλία, αυτιστικά χαρακτηριστικά, απουσία γλωσσικών δεξιοτήτων και μη φυσιολογικά ευρήματα μαγνητικής τομογραφίας. Το γονίδιο TSPYL2 βρίσκεται στη ζώνη Xp11.22 και είναι υπεύθυνο για την έκφραση της πρωτεϊνης-μέλους της οικογένειας πρωτεϊνών TSPY. Η πρωτεϊνη αυτή εντοπίζεται στον πυρήνα και συμβάλλει στην αναδιαμόρφωση της χρωματίνης και ως αναστολέας της εξέλιξης του κυτταρικού κύκλου. Με βάση έναν πιθανό ρόλο που παίζει η πρωτεϊνη TSPYL2 στη νευρολογική ανάπτυξη, ο διπλασιασμός του γονιδίου έχει αναφερθεί σε άρρενες ασθενείς με διαταραχή ελλειμματικής προσοχής-υπερκινητικότητας. Το γονίδιο SHROOM4, επίσης γνωστό ως KIAA1202, κωδικοποιεί πρωτεϊνη-μέλος της οικογένειας πρωτεϊνών APX/Shroom. Βρίσκεται στη ζώνη Xp11.22 και σχετίζεται κυρίως με το σύνδρομο Stocco dos Santos, το οποίο εκδηλώνεται με νοητική υστέρηση, γνωστικές αναπηρίες, διμερή συγγενή χαλάρωση του ισχίου και κοντό ανάστημα. Άλλα χαρακτηριστικά περιλαμβάνουν καθυστερημένη ή καθόλου ομιλία, επιληπτικές κρίσεις, κύφωση και υπερκινητικότητα. Είναι δύσκολο να προσδιοριστεί πόσο συχνό φαινόμενο είναι ο διπλασιασμός Xp11.2. Εντούτοις, εικάζεται ότι ανάμεσα σε άτομα με μαθησιακά προβλήματα, τουλάχιστον το 3% έχει το διπλασιασμό.