Θυλακιοτρόπος ορμόνη

Η θυλακιοτρόπος ή ωοθυλακιοτρόπος ορμόνη (FSH, από το αγγλικό follicle-stimulating hormone) είναι μια γοναδοτροπίνη, μια γλυκοπρωτεϊνική πολυπεπτιδική ορμόνη. Η FSH συντίθεται και εκκρίνεται από τα γοναδοτροπικά κύτταρα της πρόσθιας υπόφυσης και ρυθμίζει την ανάπτυξη την εφηβική ωρίμανση και τις αναπαραγωγικές διαδικασίες του σώματος. Η FSH και η ωχρινοτρόπος ορμόνη (LH) συνεργάζονται στο αναπαραγωγικό σύστημα.

 Η FSH είναι ένα ετεροδιμερές γλυκοπρωτεΐνης 35,5 kDa, που αποτελείται από δύο πολυπεπτιδικές υπομονάδες, άλφα και βήτα. Η δομή της είναι παρόμοια με εκείνη της ωχρινοτρόπου ορμόνης (LH), της θυρεοειδοτρόπου ορμόνης (TSH) και της ανθρώπινης χοριακής γοναδοτροπίνης (hCG). Οι άλφα υπομονάδες των γλυκοπρωτεϊνών LH, FSH, TSH και hCG είναι πανομοιότυπες και αποτελούνται από 96 αμινοξέα, ενώ οι βήτα υπομονάδες ποικίλλουν. Και οι δύο υπομονάδες απαιτούνται για να είναι η ορμόνη βιολογικά ενεργή. Η FSH έχει μια βήτα υπομονάδα 111 αμινοξέων (FSH β), η οποία προσδίδει την ειδική βιολογική της δράση και είναι υπεύθυνη για την αλληλεπίδραση με τον υποδοχέα της ωοθυλακιοτρόπου ορμόνης. Το σακχαριτικό τμήμα της ορμόνης συνδέεται ομοιοπολικά με την ασπαραγίνη και αποτελείται από Ν-ακετυλογαλακτοζαμίνη, μαννόζη, Ν-ακετυλογλυκοζαμίνη, γαλακτόζη και σιαλικό οξύ. Στους ανθρώπους, το γονίδιο για την άλφα υπομονάδα βρίσκεται στην κυτταρογενετική θέση 6q14.3. Εκφράζεται σε δύο τύπους κυττάρων, κυρίως τα βασεόφιλα της πρόσθιας υπόφυσης. Το γονίδιο για τη βήτα υπομονάδα FSH εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 11p13 και εκφράζεται σε γοναδοτρόπους των κυττάρων της υπόφυσης, ελέγχεται από GnRH, αναστέλλεται από αναστολίνη και ενισχύεται από ακτιβίνη. Η FSH ρυθμίζει την ανάπτυξη, την εφηβική ωρίμανση και τις αναπαραγωγικές διαδικασίες του ανθρώπινου σώματος. Και στα αρσενικά και στα θηλυκά, η FSH διεγείρει την ωρίμανση των αρχέγονων γεννητικών κυττάρων. Στους άνδρες, η FSH επάγει τα κύτταρα Σερτολί να εκκρίνουν πρωτεΐνες που δεσμεύουν τα ανδρογόνα (ABPs), που ρυθμίζονται από τον μηχανισμό αρνητικής ανάδρασης της αναστολίνης στην πρόσθια υπόφυση. Συγκεκριμένα, η ενεργοποίηση των κυττάρων Σερτόλι από την FSH συντηρεί τη σπερματογένεση και διεγείρει την έκκριση αναστολίνης Β. Στις γυναίκες, η FSH ξεκινά την ανάπτυξη των ωοθυλακίων, επηρεάζοντας συγκεκριμένα τα κοκκιώδη κύτταρα. Με την ταυτόχρονη αύξηση της αναστολίνης Β, τα επίπεδα της FSH στη συνέχεια μειώνονται στην όψιμη ωοθυλακική φάση. Αυτό φαίνεται να είναι κρίσιμο για την επιλογή μόνο του πιο ώριμου ωοθυλακίου που θα προχωρήσει στην ωορρηξία. Στο τέλος της ωχρινικής φάσης, υπάρχει μια ελαφρά αύξηση της FSH που φαίνεται να είναι σημαντική για την έναρξη του επόμενου κύκλου ωορρηξίας.Ο έλεγχος της απελευθέρωσης FSH από την υπόφυση είναι άγνωστος. Οι χαμηλής συχνότητας ώσεις της ορμόνης απελευθέρωσης γοναδοτροπίνης (GnRH) αυξάνουν τα επίπεδα mRNA της FSH στον αρουραίο, αλλά δεν συσχετίζονται άμεσα με την αύξηση της FSH που κυκλοφορεί. Η GnRH έχει αποδειχθεί ότι παίζει σημαντικό ρόλο στην έκκριση της FSH, καθώς η αποσύνδεση του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης οδηγεί σε διακοπή της έκκρισης FSH. Η χορήγηση GnRH οδηγεί σε επιστροφή της έκκρισης FSH. Η FSH υπόκειται σε ανάδραση από τα οιστρογόνα των γονάδων μέσω του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-γονάδων. Η FSH διεγείρει την ανάπτυξη και τη στρατολόγηση ανώριμων ωοθυλακίων στην ωοθήκη. Στα πρώιμα (μικρά) ωοθυλάκια, η FSH είναι ο κύριος παράγοντας επιβίωσης που σώζει τα μικρά ωοθυλάκια του άντρου (2-5 mm σε διάμετρο για τον άνθρωπο) από απόπτωση (προγραμματισμένος θάνατος των σωματικών κυττάρων του ωοθυλακίου και του ωαρίου). Στη μετάβαση από την ωοθηλακική στην ωχρινική φάση, τα επίπεδα προγεστερόνης και οιστρογόνων (κυρίως οιστραδιόλης) στον ορό μειώνονται και δεν καταστέλλουν πλέον την απελευθέρωση της FSH, συνεπώς η συγκέντρωση FSH κορυφώνεται περίπου την τρίτη ημέρα (η πρώτη ημέρα είναι η πρώτη ημέρα της εμμηνορροϊκής ροής). Η κοόρτη των μικρών ωοθυλακίων του άντρου είναι κανονικά επαρκής σε αριθμό για να παράγει αρκετή αναστολίνη Β για μείωση των επιπέδων της FSH στον ορό. Επιπλέον, υπάρχουν ενδείξεις ότι ο παράγοντας εξασθένησης κύματος γοναδοτροπίνης που παράγεται από μικρά ωοθυλάκια κατά το πρώτο μισό της ωοθυλακικής φάσης ασκεί επίσης αρνητική ανατροφοδότηση στο πλάτος της παλμικής έκκρισης ωχρινοτρόπου ορμόνης (LH), επιτρέποντας έτσι πιο ευνοϊκό περιβάλλον για την ανάπτυξη των ωοθυλακίων και την πρόληψη πρόωρης ωχρινοποίησης.Καθώς μια γυναίκα πλησιάζει στην εμμηνόπαυση, ο αριθμός των μικρών ωοθυλακίων του άντρου που επιστρατεύονται σε κάθε κύκλο μειώνεται και κατά συνέπεια παράγεται ανεπαρκής ινχιμπίνη Β για την πλήρη μείωση της FSH και τα επίπεδα της FSH στον ορό αρχίζει να αυξάνεται. Τελικά, τα επίπεδα της FSH είναι τόσο ψηλά που συμβαίνει ρύθμιση προς τα κάτω των υποδοχέων της FSH και μετά την εμμηνόπαυση τυχόν εναπομείναντα μικρά δευτερεύοντα ωοθυλάκια δεν έχουν πλέον υποδοχείς FSH ή LH.Όταν το ωοθυλάκιο ωριμάσει και φτάσει τα 8–10 mm σε διάμετρο αρχίζει να εκκρίνει σημαντικές ποσότητες οιστραδιόλης. Κανονικά στους ανθρώπους μόνο ένα ωοθυλάκιο γίνεται κυρίαρχο και επιβιώνει για να φτάσει σε μέγεθος τα 18-30 mm και στην ωορρηξία, και τα υπόλοιπα ωοθυλάκια στην κοόρτη υφίστανται ατρησία. Η απότομη αύξηση της παραγωγής οιστραδιόλης από το κυρίαρχο ωοθυλάκιο (πιθανώς μαζί με μια μείωση του παράγοντα εξασθένησης της υπέρτασης των γοναδοτροπινών) προκαλεί θετική επίδραση στον υποθάλαμο και την υπόφυση και εμφανίζονται γρήγοροι παλμοί GnRH και προκύπτει το κύμα LH. Η αύξηση των επιπέδων οιστραδιόλης στον ορό προκαλεί μείωση της παραγωγής FSH αναστέλλοντας την παραγωγή GnRH στον υποθάλαμο.Η μείωση των επιπέδων FSH στον ορό αναγκάζει τα μικρότερα ωοθυλάκια της τρέχουσας κοόρτης να υποστούν ατρησία καθώς δεν έχουν επαρκή ευαισθησία στην FSH για να επιβιώσουν. Περιστασιακά δύο ωοθυλάκια φτάνουν το 10 mm στάδιο ταυτόχρονα τυχαία και καθώς και οι δύο είναι εξίσου ευαίσθητα στην FSH επιβιώνουν και αναπτύσσονται σε περιβάλλον χαμηλής FSH και έτσι μπορούν να συμβούν δύο ωορρηξίες σε έναν κύκλο που πιθανώς να οδηγήσουν σε μη πανομοιότυπα (διζυγωτικά) δίδυμα. Η FSH διεγείρει τα πρωτογενή σπερματοκύτταρα να υποστούν την πρώτη διαίρεση της μείωσης, για να σχηματίσουν δευτερογενή σπερματοκύτταρα. Η FSH ενισχύει την παραγωγή πρωτεΐνης δέσμευσης ανδρογόνων στα κύτταρα Σερτόλι των όρχεων δεσμεύοντας τους υποδοχείς FSH στις βασεοπλάγιες μεμβράνες τους, και είναι κρίσιμη για την έναρξη της σπερματογένεσης. Η θυλακιοτρόπος ορμόνη μετριέται συνήθως στην πρώιμη ωοθυλακική φάση του εμμηνορροϊκού κύκλου, συνήθως την τρίτη έως την πέμπτη ημέρα, μετρούμενη από την τελευταία έμμηνο ρύση. Αυτή τη στιγμή, τα επίπεδα οιστραδιόλης (Ε2) και προγεστερόνης βρίσκονται στο χαμηλότερο σημείο του εμμηνορροϊκού κύκλου. Τα επίπεδα FSH σε αυτό το διάστημα ονομάζονται συχνά βασικά επίπεδα FSH, για να διακρίνονται από τα αυξημένα επίπεδα όταν πλησιάζει η ωορρηξία.Η FSH μετράται σε Διεθνείς Μονάδες (IU). Για την ανθρώπινη FSH ούρων, μία διεθνής μονάδα ορίζεται ως η ποσότητα της FSH που έχει δραστηριότητα που αντιστοιχεί σε 0,11388 mg καθαρής ανθρώπινης FSH των ούρων. Για την ανασυνδυασμένη FSH, μία IU αντιστοιχεί περίπου σε 0,065 έως 0,075 μg ενός προϊόντος «πλήρωσης κατά μάζα». Οι μέσες τιμές για τις γυναίκες πριν την ωορρηξία είναι περίπου (3,8-8,8) mUI/mL. Μετά την ωορρηξία αυτά τα επίπεδα πέφτουν μεταξύ (1,8-5,1) mUI/mL. Στα μέσα του εμμηνορροϊκού κύκλου φθάνει στην υψηλότερη τιμή του, μεταξύ (4,5-22,5) mIU / mL. Κατά την εμμηνόπαυση, οι τιμές ανεβαίνουν ακόμη περισσότερο, μεταξύ (16,74-113,59) mIU/mL. Για τους άνδρες, οι μέσες τιμές είναι περίπου (16,74-113,59 mUI/mL). Τα επίπεδα FSH είναι συνήθως χαμηλά κατά την παιδική ηλικία και, στις γυναίκες, υψηλά μετά την εμμηνόπαυση. Ο πιο συνηθισμένος λόγος για υψηλή συγκέντρωση FSH στον ορό είναι σε μια γυναίκα που βρίσκεται σε εμμηνόπαυση. Τα υψηλά επίπεδα FSH υποδηλώνουν ότι η φυσιολογική περιοριστική ανάδραση από τις γονάδες απουσιάζει, οδηγώντας σε παραγωγή FSH από την υπόφυση χωρίς περιορισμό. Η FSH μπορεί να συμβάλει στην μετεμμηνοπαυσιακή οστεοπόρωση και στις καρδιαγγειακές παθήσεις.Εάν εμφανιστούν υψηλά επίπεδα FSH κατά τη διάρκεια της αναπαραγωγικής ηλικίας, είναι μη φυσιολογικό. Οι καταστάσεις με υψηλά επίπεδα FSH περιλαμβάνουν: Πρόωρη εμμηνόπαυση γνωστή και ως Πρόωρη Ωοθηκική Ανεπάρκεια Κακή ωοθηκική εφεδρεία γνωστή και ως πρόωρη γήρανση των ωοθηκών Γοναδική δυσγενεσία, σύνδρομο Τέρνερ, σύνδρομο Κλαϊνφέλτερ Ευνουχισμός σύνδρομο Swyer Ορισμένες μορφές συγγενούς επινεφριδιακής υπερπλασίας Ορχική ανεπάρκεια Λύκος Η μειωμένη έκκριση της FSH μπορεί να οδηγήσει σε αποτυχία της γοναδικής λειτουργίας (υπογοναδισμός). Αυτή η κατάσταση εκδηλώνεται τυπικά στους άνδρες ως αποτυχία στην παραγωγή φυσιολογικού αριθμού σπερματοζωαρίων. Στα θηλυκά παρατηρείται συνήθως διακοπή των αναπαραγωγικών κύκλων. Οι καταστάσεις με πολύ χαμηλές εκκρίσεις FSH είναι: Σύνδρομο Πολυκυστικών Ωοθηκών Σύνδρομο Πολυκυστικών Ωοθηκών + Παχυσαρκία + Υπερτριχισμός + Υπογονιμότητα σύνδρομο Κάλμαν Υποθαλαμική καταστολή Υποϋποφυσισμός Υπερπρολακτιναιμία Ανεπάρκεια γοναδοτροπίνης Θεραπεία γοναδικής καταστολής Ανταγωνιστής GnRH Αγωνιστής GnRH (ρύθμιση προς τα κάτω). Η FSH χρησιμοποιείται συνήθως στη θεραπεία της υπογονιμότητας, κυρίως για την υπερδιέγερση των ωοθηκών ως μέρος της εξωσωματικής γονιμοποίησης. Σε ορισμένες περιπτώσεις, χρησιμοποιείται στην πρόκληση ωορρηξίας και για την αναστροφή της ανωορρηξίας. Η FSH είναι διαθέσιμη αναμεμειγμένη με δραστηριότητα LH σε διάφορες μηνοτροπίνες, συμπεριλαμβανομένων πιο καθαρών μορφών γοναδοτροπινών ούρων όπως το Menopur, καθώς και χωρίς δράση LH ως ανασυνδυασμένη FSH (Gonapure, Gonal F, Follistim, Follitropin alpha).