Οξειδωτικό στρες

Το οξειδωτικό στρες ή οξειδωτική καταπόνηση αντιπροσωπεύει μια διαταραχή της ισορροπίας μεταξύ της παραγωγής δραστικών μορφών οξυγόνου (Reactive Oxygen Species, ROS) και της ικανότητας ενός βιολογικού συστήματος να αδρανοποιεί τα τοξικά αυτά μόρια και να επισκευάζει τις βλάβες που προκαλούν. Οι δραστικές μορφές οξυγόνου βλάπτουν όλα τα συστατικά του κυττάρου, συμπεριλαμβανομένων των πρωτεϊνών, των λιπιδίων και του DNA.

 Οι Δραστικές Μορφές Οξυγόνου (Reactive Oxygen Species, ROS) ταξινομούνται στις εξής τέσσερις κατηγορίες: (i) ελεύθερες ρίζες, όπως η ρίζα υδροξυλίου (∙ΟΗ), (ii) ιόντα, όπως το υποχλωριώδες ανιόν (ClO-), που προκύπτει από τη διάσταση του υποχλωριώδους οξέως (HClO), (iii) συνδυασμούς ελευθέρων ριζών και ιόντων, όπως το ανιόν σουπεροξειδίου (∙O2-) και (iv) μόρια, όπως το υπεροξείδιο του υδρογόνου (H2O2). Οι ελεύθερες ρίζες, που χαρακτηρίζονται από ένα μονήρες ηλεκτρόνιο στην εξωτερική τους στιβάδα, είναι πολύ ασταθή μόρια με σύντομη διάρκεια ζωής, αφού αντιδρούν άμεσα με παρακείμενα μόρια, κλέβοντας από αυτά ένα ηλεκτρόνιο για να ζευγαρώσουν το δικό τους. Τα παρακείμενα μόρια μετατρέπονται έτσι τα ίδια σε ελεύθερες ρίζες και με αυτόν τον τρόπο διαταράσσεται η μοριακή τάξη και ξεκινά μία αλυσιδωτή αντίδραση που έχει ως αποτέλεσμα την κυτταρική βλάβη.Μερικές από τις λιγότερο αντιδραστικές μορφές, όπως τα υπεροξείδια, είναι δυνατόν να μετατραπούν, κατόπιν αντιδράσεως με στοιχεία μετάπτωσης ή κινόνες, σε πιο επιθετικές μορφές (ελεύθερες ρίζες), ικανές να προκαλέσουν εκτεταμένες κυτταρικές βλάβες. Οι μακροπρόθεσμες κυτταρικές βλάβες που προκαλούνται με τον τρόπο αυτό αποδίδονται κυρίως στην προσβολή του DNA. Οι περισσότερες ROS παράγονται σε χαμηλά επίπεδα από τον αερόβιο μεταβολισμό και οι βλάβες που προκαλούν επιδιορθώνονται συνεχώς. Όταν όμως η συγκέντρωσή τους αυξηθεί υπέρμετρα, σε επίπεδα ικανά να προκαλέσουν κυτταρική νέκρωση, οι ROS προσβάλλουν τα μόρια του ATP και το κύτταρο, ανίκανο να ακολουθήσει το δρόμο του αποπτωτικού θανάτου, υφίσταται λύση. Η κυριότερη πηγή ROS στον άνθρωπο είναι η διαρροή ενεργοποιημένου οξυγόνου από τα μιτοχόνδρια, το οποίο φυσιολογικά εμφανίζεται ως ενδιάμεσο κατά τη διάρκεια της οξειδωτικής φωσφορυλίωσης και η τελική του τύχη είναι ο σχηματισμός μορίων νερού. Επιπρόσθετα, οι αντιδράσεις ουβικινόνης της αναπνευστικής αλυσίδας έχουν και αυτές μια ατυχή τάση να προκαλούν διαρροή ηλεκτρονίων απευθείας στο οξυγόνο. Συνολικά, μέχρι και 2% του οξυγόνου που εισέρχεται στην αναπνευστική αλυσίδα σχηματίζει ανιόντα σουπεροξειδίου (∙Ο2-). Υποστηρίζεται ότι οξειδοαναγωγικές αντιδράσεις στις οποίες συμμετέχουν φλαβινοπρωτεΐνες επίσης συνεισφέρουν ένα ποσοστό των συνολικών ROS. Υπεροξείδιο του υδρογόνου (H2O2) μπορούν να παράγουν ποικίλα ένζυμα, μεταξύ των οποίων αρκετές οξειδάσες. Τα κυριότερα από αυτά είναι η οξειδάση της ξανθίνης, η οξειδάση του NADPH και το σύμπλεγμα του κυτοχρώματος P450. Προκειμένου να διατηρηθεί η κυτταρική ομοιόσταση, είναι αναγκαίο να εγκατασταθεί μια ισορροπία μεταξύ δημιουργίας και αδρανοποίησης των ROS. Τα κυριότερα αντιοξειδωτικά όπλα που διαθέτει το κύτταρο είναι: Η δισμουτάση του σουπεροξειδίου (SOD), που καταλύει την αντίδραση:∙Ο2- + 2Η+ → Η2Ο2Η καταλάση, που καταλύει την αντίδραση:2Η2Ο2 → 2Η2Ο + Ο2Η υπεροξειδάση της γλουταθειόνης, που καταλύει την αντίδραση:2GSH + Η2Ο2 → GSSG + 2Η2ΟΑρκετά ακόμη ένζυμα είναι γνωστό ότι έχουν αντιοξειδωτικές ιδιότητες, όπως η τρανσφεράση γλουταθειόνης-S και οι αφυδρογονάσες αλδεϋδών. Ως περισυλλέκτες ελευθέρων ριζών χαρακτηρίζονται μόρια που αντιδρούν με τις ελεύθερες ρίζες και τις καθιστούν ακίνδυνες. Οι βιταμίνες A, D και E, καθώς και διάφορα φυτοχημικά, όπως οι φαινόλες, οι πολυφαινόλες και τα φλαβινοειδή είναι εν δυνάμει περισυλλέκτες ελευθέρων ριζών και μειώνουν τον κίνδυνο εμφάνισης πολλών χρόνιων εκφυλιστικών νοσημάτων. Τα στοιχεία μετάπτωσης (κυρίως ο σίδηρος, ο χαλκός, το χρώμιο, το βανάδιο και το κοβάλτιο) μπορούν να λειτουργήσουν ως οξειδοαναγωγικοί παράγοντες, προσλαμβάνοντας ή προσφέροντας ηλεκτρόνια σε άλλα μόρια. Η δράση αυτή καταλύει το σχηματισμό αντιδραστικών ριζών, στις οποίες ανήκουν και οι ROS. Η πιο σημαντική αντίδραση, γνωστή ως αντίδραση Haber-Weiss, είναι αυτή κατά την οποία η ρίζα υδροξυλίου παράγεται από ανηγμένο σίδηρο και υπεροξείδιο του υδρογόνου: Fe2+ + H2O2 → Fe3+ + OH− + ∙OHΗ ρίζα αυτή μπορεί στη συνέχεια να προκαλέσει τροποποιήσεις αμινοξέων και υδατανθράκων, υπεροξείδωση λιπιδίων και οξείδωση νουκλεοτιδίων. Τα περισσότερα ένζυμα που παράγουν ROS περιέχουν κάποιο από αυτά τα μέταλλα. Η παρουσία των εν λόγω μετάλλων σε βιολογικά συστήματα σε ελεύθερη μορφή (χωρίς να είναι δεσμευμένα από πρωτεΐνες) αυξάνει σημαντικά τα επίπεδα του οξειδωτικού στρες. Στον άνθρωπο, η αιμοχρωμάτωση σχετίζεται με υψηλά επίπεδα σιδήρου στους ιστούς, ενώ η ασθένεια του Wilson με υψηλά επίπεδα χαλκού. Επίσης, η αντίδραση στοιχείων μετάπτωσης με πρωτεΐνες που έχουν οξειδωθεί από ROS δίνει αντιδραστικά προϊόντα που συσσωρεύονται με τον καιρό και συμβάλλουν στη γήρανση και στην παθογένεια ασθενειών. Για παράδειγμα, στη νόσο του Alzheimer υπεροξειδωμένα λιπίδια και πρωτεΐνες συσσωρεύονται στα λυσοσώματα των εγκεφαλικών κυττάρων. Ορισμένα οργανικά συμπλέγματα μπορούν επίσης να δράσουν ως καταλύτες για την παραγωγή ROS. Η πιο σημαντική τάξη τέτοιων συμπλεγμάτων είναι οι κινόνες. Αυτές δίνουν οξειδοαναγωγικούς κύκλους μετασχηματιζόμενες σε ημικινόνες και υδροκινόνες, καταλύοντας το σχηματισμό ανιόντων σουπεροξειδίου από μοριακό οξυγόνο και υπεροξειδίου του υδρογόνου από ανιόντα σουπεροξειδίου. Οξειδωτικό στρες που προκαλείται από το ουρικό οξύ φαίνεται ότι εμπλέκεται στο σύνδρομο Lesch-Nyhan και στο μεταβολικό σύνδρομο. Ομοίως, η παραγωγή ROS παρουσία ομοκυστεΐνης παίζει ρόλο στην εμφάνιση ομοκυστινουρίας, καθώς επίσης και αθηροσκλήρωσης, εγκεφαλικών επεισοδίων και νόσου Alzheimer. Χημικά, το οξειδωτικό στρες σχετίζεται είτε με την αυξημένη παραγωγή ROS είτε με τη μείωση των αντιοξειδωτικών εφεδρειών του οργανισμού, όπως του μηχανισμού ανηγμένης και οξειδωμένης γλουταθειόνης (GSH/GSSG). Οι ROS προκαλούν υπεροξειδωτική βλάβη των λιπιδίων, των πρωτεϊνών και του DNA, οδηγώντας στην εμφάνιση καρκίνου, πρόωρης γήρανσης και εκφυλιστικών νοσημάτων. Οι επιπτώσεις του οξειδωτικού στρες εξαρτώνται από την έκταση των μεταβολών αυτών: Το κύτταρο είναι ικανό να ανακτήσει την αρχική του κατάσταση μετά από περιορισμένη οξειδωτική βλάβη. Σοβαρότερες διαταραχές, ωστόσο οδηγούν στον κυτταρικό θάνατο, είτε με τη διαδικασία της απόπτωσης (όταν είναι μέτριας ισχύος), είτε με άμεση κυτταρική νέκρωση (όταν είναι πολύ ισχυρές). Το οξειδωτικό στρες εμφανίζεται μετά από υπερβολική προσφορά οξυγόνου (για παράδειγμα στους μύες κατά την έντονη άσκηση) ή ακτινοβόληση των ιστών (η αλληλεπίδραση της ιονίζουσας ακτινοβολίας με μόρια Η2Ο και Ο2 παράγει ελεύθερες ρίζες) και συμβάλλει στην ιστική βλάβη. Πιθανολογείται πως παίζει σημαντικό ρόλο σε νευροεκφυλιστικές νόσους συμπεριλαμβανομένων αυτών του Alzheimer, του Parkinson και του Huntington. Το οξειδωτικό στρες πιστεύεται επίσης ότι σχετίζεται με καρδιαγγειακές παθήσεις, καθώς η οξείδωση των λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας (LDL) στο αγγειακό ενδοθήλιο είναι προάγγελος της δημιουργίας αθηρωματικών πλακών. Είναι ακόμα γνωστός ο ρόλος του στον τραυματισμό κάποιου ιστού που εμφανίζεται μετά από επαναιμάτωση κατόπιν υποξίας. Αυτό συμβαίνει επειδή η αποκατάσταση της ροής του οξυγόνου, παρ’ όλη την αναγκαιότητά της για την επιβίωση του ιστού, οδηγεί στο σχηματισμό ROS. Ο καπνός του τσιγάρου, με τα διάφορα εποξείδια και υπεροξείδια που περιέχει, καθώς και η εισπνοή ανόργανων σωματιδίων όπως η άσβεστος προκαλούν οξειδωτική βλάβη των πνευμόνων. Έχει διαπιστωθεί πως το οξειδωτικό στρες εμπλέκεται και στην εμφάνιση πολλών άλλων ασθενειών, όπως δρεπανοκυτταρικής αναιμίας, μυοκαρδιακών βλαβών, σχιζοφρένειας, διπολικής διαταραχής και συνδρόμου εύθραυστου Χ χρωμοσώματος. Τέλος, το οξειδωτικό στρες φαίνεται ότι κρύβεται πίσω από το σύνδρομο της χρόνιας κοπώσεως. Η άσκηση είναι δυνατό να διαταράξει την ισορροπία μεταξύ ROS και αντιρροπηστικών αντιοξειδωτικών μηχανισμών. Πολλοί αθλητές λαμβάνουν διάφορα διαιτητικά συμπληρώματα αντιοξειδωτικών, προκειμένου να αντιμετωπίσουν το αυξημένο οξειδωτικό φορτίο. Παρόλα αυτά, δεν έχει αποδειχθεί κατά πόσον η έντονη άσκηση δημιουργεί επιπρόσθετη ανάγκη για λήψη αντιοξειδωτικών. Η χρήση αντιοξειδωτικών για τον περιορισμό και την επιδιόρθωση των βλαβών είναι ευρέως αμφιλεγόμενη, καθώς έχει αποδειχθεί η συσχέτιση αρκετών από αυτά με διάφορες επιπλοκές. Για παράδειγμα, υψηλές δόσεις β-καροτενίου σε καπνιστές έχει συσχετισθεί με αυξημένη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου του πνεύμονα. Η βιταμίνη Ε φαίνεται να μειώνει τον κίνδυνο καρδιακών νοσημάτων, όμως σε ασθενείς που πάσχουν από τη νόσο του Alzheimer προκαλεί διάφορες επιπλοκές. Ορισμένες ελεύθερες ρίζες (κυρίως το ∙ΝΟ) δρουν ως αγγελιοφόροι, φαινόμενο που καλείται «οξειδοαναγωγική σηματοδότηση». Είναι γνωστή επίσης η δράση του ∙ΝΟ ως αγγειοδιασταλτικού παράγοντα καθώς και η χρησιμοποίηση του H2O2 κατά τη σύνθεση θυροξίνης. Οξειδωτικό στρες που έχει μικρή χρονική διάρκεια εκτιμάται ότι παίζει σημαντικό ρόλο στην επιβράδυνση της διαδικασίας της γήρανσης, μέσω ενός μηχανισμού που ονομάζεται «όρμηση», σύμφωνα με τον οποίο το φορτίο αυτό κινητοποιεί τους κυτταρικούς μηχανισμούς επιδιόρθωσης, οι οποίοι στη συνέχεια βρίσκονται σε ετοιμότητα για την αντιμετώπιση και άλλων βλαπτικών παραγόντων. Δεν θα πρέπει ωστόσο να παραβλέπεται το γεγονός ότι το αυξημένο οξειδωτικό φορτίο είναι ένας μείζων παράγοντας πρόκλησης κυτταρικών βλαβών και συνεπώς η παρατεταμένη έκθεση σε αυτό συμβάλλει τα μέγιστα στη διαδικασία της γήρανσης. Είναι επιβεβαιωμένη η χρησιμοποίηση των ROS από το ανοσοποιητικό σύστημα του ανθρώπου, το οποίο μάλιστα χρησιμοποιεί τις φονικές τους ιδιότητες ως βασικό μηχανισμό προσβολής των παθογόνων. Τα ενεργοποιημένα φαγοκύτταρα παράγουν τόσο ROS όσο και αντιδραστικές μορφές του αζώτου, που περιλαμβάνουν το μονοξείδιο του αζώτου (∙ΝΟ) και τον ιδιαίτερα δραστικό περοξυνιτρίτη (ΟΝΟΟ-). Παρόλο που η χρήση των αντιδραστικών αυτών μορίων κατά την κυτταροτοξική απάντηση των φαγοκυττάρων προκαλεί ως ένα βαθμό βλάβη και στους ιστούς του ίδιου του οργανισμού, η μη-ειδικότητά τους αποτελεί σημαντικό πλεονέκτημα καθώς καταστρέφουν σχεδόν κάθε στοιχείο του κυττάρου-στόχου. Αυτό αποτρέπει τα παθογόνα από την ανάπτυξη ανθεκτικότητας στον εν λόγω μηχανισμό με μετάλλαξη ενός κυτταρικού συστατικού τους.