Ογκογονίδιο

Ογκογονίδιο (oncogene) είναι ένα γονίδιο που έχει τη δυνατότητα να προκαλέσει καρκίνο. Τα καρκινικά κύτταρα (tumor cells), μεταλλάσσονται συχνά ή εκφράζονται σε υψηλά επίπεδα.Τα περισσότερα κανονικά κύτταρα θα υποστούν μια προγραμματισμένη μορφή γρήγορου κυτταρικού θανάτου (απόπτωση) όταν κρίσιμες λειτουργίες μεταβληθούν και δυσλειτουργούν. Τα ενεργοποιημένα ογκογονίδια μπορούν να προκαλέσουν την επιβίωση και διάδοση αυτών των κυττάρων αντί για την προγραμματισμένη απόπτωση. Τα περισσότερα ογκογονίδια ξεκίνησαν ως πρωτοογκογονίδια (proto-oncogenes), κανονικά γονίδια που εμπλέκονται στην κυτταρική ανάπτυξη και διάδοση ή παρεμπόδιση της απόπτωσης. Εάν κανονικά γονίδια που προωθούν την κυτταρική ανάπτυξη αυξηθούν (μετάλλαξη με αυξημένη λειτουργικότητα (gain-of-function mutation)), μέσω μετάλλαξης, προδιαθέτουν το κύτταρο για καρκίνο και έτσι χαρακτηρίζονται ως ογκογονίδια. Συνήθως, πολλαπλά ογκογονίδια, μαζί με μεταλλαγμένα αποπτωτικά ή ογκοκατασταλτικά γονίδια (tumor suppressor genes) δρουν όλα από κοινού για να προκαλέσουν καρκίνο. Από τη δεκαετία του 1970, έχουν ταυτοποιηθεί δεκάδες ογκογονίδια στον ανθρώπινο καρκίνο. Πολλά καρκινικά φάρμακα στοχεύουν στις πρωτεΐνες που κωδικοποιούνται από ογκογονίδια.

 Η θεωρία των ογκογονιδίων προδιαγράφηκε από τον Γερμανό βιολόγο Theodor Boveri στο βιβλίο του (έκδοσης του 1914) Zur Frage der Entstehung Maligner Tumoren ('The Origin of Malignant Tumours'), Gustav Fisher, Jena, 1914. Αργότερα, ο όρος "ογκογονίδιο" ξαναανακαλύφθηκε το 1969 από τους επιστήμονες George Todaro και Robert Heubner του National Cancer Institute.Το πρώτο επιβεβαιωμένο ογκογονίδιο ανακαλύφθηκε το 1970 και ονομάστηκε sarcom. Το σάρκωμα ανακαλύφθηκε πρώτα ως ογκογονίδιο σε ρετροϊό σε κοτόπουλα. Πειράματα που εκτελέστηκαν από τον Dr. G. Steve Martin του Πανεπιστημίου της Καλιφόρνιας, Μπέρκλεϋ απέδειξαν ότι το σάρκωμα ήταν στην πραγματικότητα το ογκογονίδιο του ιού. Η πρώτη νουκλεοτιδική αλληλουχία του σαρκώματος v ταξινομήθηκε το 1980 από τους A.P. Czernilofsky κ.α..Το 1976 οι Drs. Dominique Stehelin, J. Michael Bishop και Harold E. Varmus του Πανεπιστημίου της Καλιφόρνιας στο Σαν Φρανσίσκο, απέδειξαν ότι τα ογκογονίδια ήταν ενεργοποιημένα πρωτοογκογονίδια, που βρέθηκαν σε πολλούς οργανισμούς, συμπεριλαμβανομένων των ανθρώπων. Οι Bishop και Varmus τιμήθηκαν με το Βραβείο Νόμπελ Φυσιολογίας και Ιατρικής το 1989 για την ανακάλυψη της κυτταρικής προέλευσης των ρετροϊικών (retroviral) ογκογονιδίων.Η προκύπτουσα κωδικοποιημένη πρωτεΐνη από ένα ογκογονίδιο ονομάζεται ογκοπρωτεΐνη (oncoprotein). Τα ογκογονίδια παίζουν σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση ή σύνθεση των πρωτεϊνών που συνδέονται με την ογκογενετική κυτταρική ανάπτυξη. Κάποιες ογκοπρωτεΐνες γίνονται αποδεκτές και χρησιμοποιούνται ως καρκινικοί δείκτες. Ο Ισπανός βιοχημικός Mariano Barbacid απομόνωσε το πρώτο ογκογονίδιο. Η ανακάλυψή του δημοσιεύτηκε στο περιοδικό Nature το 1982 σε ένα άρθρο με τον τίτλο "A point mutation is responsible for the acquisition of transforming properties by the T24 human bladder-carcinoma oncogene". Διέθεσε τους επόμενους μήνες επεκτείνοντας την ερευνά του, ανακαλύπτοντας τελικά ότι αυτό το ογκογονίδιο ήταν η μετάλλαξη ενός αλληλόμορφου της υποοικογένειας Ras, καθώς και τον μηχανισμό ενεργοποίησής του. Ένα πρωτοογκογονίδιο (proto-oncogene) είναι ένα κανονικό γονίδιο που μπορεί να γίνει ογκογονίδιο λόγω μεταλλάξεων ή αυξημένης έκφρασης. Ο κώδικας των πρωτοογκογονιδίων για τις πρωτεΐνες βοηθά τη ρύθμιση της κυτταρικής αύξησης και της διαφοροποίησης. Τα πρωτοογκογονίδια εμπλέκονται συχνά στη μεταγωγή σήματος (signal transduction) και στην εκτέλεση μιτογόνων σημάτων, συνήθως μέσω των πρωτεϊνικών τους προϊόντων. Αφού αποκτήσει μια ενεργοποιητική μετάλλαξη, ένα πρωτοογκογονίδιο γίνεται ογκοεπαγωγός (tumor-inducing) παράγοντας, ογκογονίδιο. Παραδείγματα πρωτοογκογονιδίων περιλαμβάνουν τις RAS, WNT, MYC, ERK και TRK. Το γονίδιο MYC εμπλέκεται στο λέμφωμα Burkitt, που ξεκινά όταν μια χρωμοσωμική μετατόπιση μετακινεί μια ενισχυτική αλληλουχία γειτονικά προς το γονίδιο MYC. Το γονίδιο MYC κωδικοποιεί πλατιά χρησιμοποιούμενους παράγοντες μεταγραφής. Όταν η ενισχυτική αλληλουχία τοποθετηθεί εσφαλμένα, αυτοί οι μεταγραφικοί παράγοντες παράγονται με υψηλότερους ρυθμούς. Ένα άλλο παράδειγμα ογκογονιδίου είναι το γονίδιο Bcr-Abl που βρίσκεται στο χρωμόσωμα Φιλαδέλφεια, ένα τμήμα του γενετικού υλικού που φαίνεται στη χρόνια μυελογενή (Myelogenous) λευχαιμία και προκαλείται από την μετατόπιση κομματιών από τα χρωμοσώματα 9 και 22. Το Bcr-Abl κωδικοποιεί μια κινάση της τυροσίνης, που είναι ιδιοσυστατικά ενεργή, οδηγώντας σε ανεξέλεγκτη διάδοση των κυττάρων. Το πρωτοογκογονίδιο μπορεί να γίνει ογκογονίδιο με σχετικά μικρή τροποποίηση της αρχικής του λειτουργίας. Υπάρχουν τρεις βασικές μέθοδοι ενεργοποίησης: μετάλλαξη στο πρωτοογκογονίδιο, ή σε ρυθμιστική περιοχή (παραδείγματος χάρη στην περιοχή προαγωγέα), μπορεί να προκαλέσει αλλαγή στη δομή της πρωτεΐνης, προκαλώντας αύξηση στην πρωτεϊνική ενεργότητα του (ενζύμου) απώλεια της ρύθμισης αύξηση της ποσότητας συγκεκριμένης πρωτεΐνης (συγκέντρωση της πρωτεΐνης), που προκαλείται από αύξηση της πρωτεϊνικής έκφρασης (μέσω εσφαλμένης ρύθμισης) αύξηση της σταθερότητας της πρωτεΐνης (mRNA), επιμηκύνοντας την ύπαρξη της και συνεπώς την ενεργότητά της στο κύτταρο διπλασιασμό γονιδίου (ένας τύπος χρωμοσωμικής ανωμαλίας), με αποτέλεσμα αυξημένη ποσότητα πρωτεΐνης στο κύτταρο χρωμοσωμική μετατόπιση (έναν άλλο τύπο χρωμοσωμικής ανωμαλίας) Υπάρχουν 2 διαφορετικοί τύποι χρωμοσωμικών μετατοπίσεων που μπορούν να συμβούν:συμβάντα μετατόπισης που επανατοποθετούν ένα πρωτοογκογονίδιο σε νέα χρωμοσωμική θέση που οδηγεί σε υψηλότερη έκφραση συμβάντα μετατόπισης που οδηγούν σε συγχώνευση μεταξύ πρωτοογκογονιδίου και δεύτερου γονιδίου (αυτό δημιουργεί μια συγχωνευμένη πρωτεΐνη (fusion protein) με αυξημένη καρκινική/ογκογόνο ενεργότητα) η έκφραση μιας ιδιοσυστατικά ενεργής υβριδικής πρωτεΐνης (hybrid protein). Αυτός ο τύπος μετάλλαξης σε ένα διαιρούμενο βλαστοκύτταρο στο μυελό των οστών οδηγεί σε ενήλικη λευχαιμία Το χρωμόσωμα Φιλαδέλφεια είναι ένα παράδειγμα αυτού του τύπου συμβάντος μετακίνησης. Αυτό το χρωμόσωμα ανακαλύφθηκε το 1960 από τους Peter Nowell και David Hungerford και είναι συγχώνευση τμημάτων του DNA από το χρωμόσωμα 22 και το χρωμόσωμα 9. Το σπασμένο άκρο του χρωμοσώματος 22 περιέχει το γονίδιο "BCR", που συγχωνεύεται με τμήμα του χρωμοσώματος 9 που περιέχει το γονίδιο "ABL1". Όταν αυτά τα δύο τμήματα χρωμοσωμάτων συγχωνεύονται συγχωνεύονται επίσης τα γονίδια δημιουργώντας το νέο γονίδιο: "BCR-ABL". Αυτό το συγχωνευμένο γονίδιο κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη που εμφανίζει υψηλή πρωτεϊνική ενεργότητα κινάσης τυροσίνης (αυτή η ενεργότητα οφείλεται στο μισό "ABL1" της πρωτεΐνης). Η αρρύθμιστη έκφραση αυτής της πρωτεΐνης ενεργοποιεί άλλες πρωτεΐνες που εμπλέκονται στον κυτταρικό κύκλο και την κυτταρική διαίρεση που μπορεί να προκαλέσει την ανάπτυξη και διαίρεση ενός κυττάρου ανεξέλεγκτα (το κύτταρο γίνεται καρκινικό). Ως αποτέλεσμα, το χρωμόσωμα Φιλαδέλφεια σχετίζεται με τη χρόνια μυελογενή λευχαιμία (όπως αναφέρθηκε παραπάνω), καθώς και με άλλες μορφές λευχαιμίας.Η έκφραση των ογκογονιδίων μπορεί να ρυθμιστεί από μικροRNAs (miRNAs), μικρά RNAs με 21-25 νουκλεοτίδια σε μήκος που ελέγχουν την έκφραση του γονιδίου ρυθμίζοντας τα προς τα κάτω. Μεταλλάξεις σε τέτοια μικροRNAs (γνωστά ως ογκομικροRNAs (oncomirs)) μπορούν να οδηγήσουν σε ενεργοποίηση των ογκογονιδίων. Τα αντισημαίνοντα (αντινοηματικά (Antisense)) αγγελιοφόρα RNAs θα μπορούσαν θεωρητικά να χρησιμοποιηθούν για να εμποδίσουν τα αποτελέσματα των ογκογονιδίων. Υπάρχουν αρκετά συστήματα ταξινόμησης των ογκογονιδίων, αλλά δεν υπάρχει ακόμα ένα πλατιά αποδεκτό πρότυπο. Μερικές φορές ομαδοποιούνται και στον χώρο (από το εξωτερικό του κυττάρου προς τα μέσα) και χρονολογικά (παράλληλα με την "κανονική" διεργασία της μεταγωγής σήματος). Υπάρχουν αρκετές κατηγορίες που χρησιμοποιούνται συνήθως: Πρόσθετες ογκογενετικές ρυθμιστικές ιδιότητες περιλαμβάνουν: Παράγοντες ανάπτυξης που συνήθως εκκρίνονται είτε από εξειδικευμένα, είτε από μη εξειδικευμένα κύτταρα για να επάγουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό σε αυτά τα ίδια, στα γειτονικά ή σε μακρινά κύτταρα. Ένα ογκογονίδιο μπορεί να προκαλέσει την έκκριση αυξητικών παραγόντων από κύτταρο, ακόμα κι αν δεν το κάνει κανονικά. Θα επάγει έτσι τον δικό του ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό (αυτοκρινής βρόχος) και τον πολλαπλασιασμό γειτονικών κυττάρων, οδηγώντας ενδεχομένως σε σχηματισμό όγκου. Μπορεί επίσης να προκαλέσει παραγωγή αυξητικών ορμονών σε άλλα μέρη του σώματος. Οι υποδοχείς κινασών τυροσίνης προσθέτουν φωσφορικές ομάδες σε άλλες πρωτεΐνες για να τις ενεργοποιήσουν ή να τις απενεργοποιήσουν. Οι κινάσες υποδοχέα προσθέτουν φωσφορικές ομάδες στις πρωτεΐνες υποδοχέα στην επιφάνεια του κυττάρου (που δέχεται κυτταρικά σήματα έξω από το κύτταρο και τα μεταφέρει στο εσωτερικό του κυττάρου). Οι κινάσες τυροσίνης προσθέτουν φωσφορικές ομάδες στο αμινοξύ τυροσίνη στον πρωτεϊνικό στόχο. Μπορούν να προκαλέσουν καρκίνο μετατρέποντας τον υποδοχέα μόνιμα σε ενεργό, ακόμα και χωρίς σήματα έξω από το κύτταρο. To Ras είναι μια μικρή GTPάση που υδρολύει το GTP σε GDP και φωσφορικό. Το Ras ενεργοποιείται από σηματοδότηση αυξητικού παράγοντα (δηλαδή, EGF, TGFbeta) και δρα όπως ένα δυαδικός διακόπτης (ενεργός/ανενεργός) σε οδούς σηματοδότησης ανάπτυξης. Καθοδικοί τελεστές του Ras περιλαμβάνουν τρεις μιτογονοενεργοποιούμενες κινάσες πρωτεΐνης, Raf μια κινάση κινάση κινάση MAP (MAPKKK), MEK μια κινάση κινάση MAP (MAPKK)και ERK μια κινάση MAP (MAPK), που με τη σειρά της ρυθμίζει γονίδια που μεσολαβούν στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό. Drosophila Oncogenes and Tumor Suppressors - The Interactive Fly