Κλοζαπίνη

Η κλοζαπίνη, που πωλείται με την επωνυμία Leponex μεταξύ άλλων, είναι άτυπο αντιψυχωσικό φάρμακο. Χρησιμοποιείται κυρίως για τη σχιζοφρένεια που δεν βελτιώνεται μετά τη χρήση άλλων αντιψυχωσικών φαρμάκων. Σε άτομα με σχιζοφρένεια και σχιζοσυναισθηματική διαταραχή μπορεί να μειώσει το ποσοστό αυτοκτονικής συμπεριφοράς. Είναι πιο αποτελεσματικό από τα τυπικά αντιψυχωσικά, ιδιαίτερα σε αυτούς που είναι ανθεκτικοί στη θεραπεία. Χρησιμοποιείται από το στόμα ή με ένεση σε μυ.Η κλοζαπίνη σχετίζεται με σχετικά υψηλό κίνδυνο χαμηλών λευκών αιμοσφαιρίων (ακοκκιοκυττάρωση), μια κατάσταση κατασταλμένης ανοσίας που μπορεί να οδηγήσει σε θάνατο. Για τη μείωση αυτού του κινδύνου, συνιστάται η τακτική παρακολούθηση του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων. Άλλοι σοβαροί κίνδυνοι περιλαμβάνουν επιληπτικές κρίσεις, φλεγμονή της καρδιάς, υψηλά επίπεδα σακχάρου στο αίμα, δυσκοιλιότητα και σε ηλικιωμένα άτομα με ψύχωση ως αποτέλεσμα της άνοιας, αυξημένο κίνδυνο θανάτου. Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν υπνηλία, αυξημένη παραγωγή σάλιου, χαμηλή αρτηριακή πίεση, θολή όραση και ζάλη. Η δυνητικά μόνιμη διαταραχή κίνησης της όψιμης δυσκινησίας εμφανίζεται σε περίπου 5% των ανθρώπων. Ο μηχανισμός δράσης της δεν είναι απολύτως σαφής.Σε μια μελέτη του 2013 που συνέκρινε 15 αντιψυχωσικά φάρμακα όσον αφορά την αποτελεσματικότητα στη θεραπεία των σχιζοφρενικών συμπτωμάτων, η κλοζαπίνη κατατάχθηκε πρώτη και παρουσίασε πολύ υψηλή αποτελεσματικότητα: 25% πιο αποτελεσματική από την αμισουλπρίδη (2η), 33% πιο αποτελεσματική από την ολανζαπίνη (3η) και δύο φορές πιο αποτελεσματική από την αλοπεριδόλη, την κουετιαπίνη και την αριπιπραζόλη.Η κλοζαπίνη παρασκευάστηκε για πρώτη φορά το 1956 και πωλήθηκε εμπορικά το 1972. Ήταν το πρώτο άτυπο αντιψυχωσικό. Συμπεριλαμβάνεται στον κατάλογο βασικών φαρμάκων του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας, τα ασφαλέστερα και πιο αποτελεσματικά φάρμακα που χρειάζονται σε ένα σύστημα υγείας. Διατίθεται ως γενόσημο φάρμακο.

 Η κλοζαπίνη είναι ένα άτυπο αντιψυχωσικό φάρμακο που χρησιμοποιείται κυρίως σε άτομα που δεν ανταποκρίνονται ή έχουν δυσανεξία σε άλλα αντιψυχωσικά. Αυτό σημαίνει ότι δεν κατάφεραν να ανταποκριθούν ικανοποιητικά σε τουλάχιστον δύο διαφορετικά αντιψυχωσικά. Έχει αποδειχθεί ότι είναι πιο αποτελεσματικό στη μείωση των συμπτωμάτων της σχιζοφρένειας από τα τυπικά αντιψυχωσικά, με πιο έντονα αποτελέσματα σε εκείνους που έχουν ανταποκριθεί ελάχιστα σε άλλα φάρμακα. Μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία της ψύχωσης που οφείλεται στη νόσο του Πάρκινσον.Η κλοζαπίνη χορηγείται συνήθως από το στόμα σε μορφή δισκίου ή υγρής μορφής ωστόσο διατίθεται μια ενδομυϊκή ενέσιμη μορφή βραχείας δράσης χωρίς άδεια. Δεν είναι μια ένεση αποθήκης (ντεπό), και αντ 'αυτού έχει παρόμοια διάρκεια δράσης με την κλοζαπίνη από το στόμα. Το ενέσιμο σκεύασμα μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε άτομα με έντονη διέγερση με σχιζοφρένεια που αρνούνται σταθερά την κλοζαπίνη από το στόμα, αλλά προβλέπεται να ανταποκρίνονται καλά στη θεραπεία με κλοζαπίνη, με την ένεση να χορηγείται με σκοπό τη μετάβαση του ατόμου σε στοματική κλοζαπίνη. Η ενέσιμη μορφή φέρεται να είναι δύσκολη στη χρήση λόγω επώδυνης χορήγησης, υψηλότερων δόσεων που απαιτούν ένεση σε πολλαπλές θέσεις ταυτόχρονα και ακόμη πιο αυστηρή παρακολούθηση από την στοματική κλοζαπίνη (με την πρόσθετη δυσκολία απόσυρσης δειγμάτων αίματος για δοκιμή από ταραγμένα άτομα).Μπορεί να είναι καλύτερη από άλλα αντιψυχωσικά σε άτομα με σχιζοφρένεια και νόσο του Πάρκινσον. Η κλοζαπίνη μπορεί να προκαλέσει ανεπιθύμητες ενέργειες, μερικές από τις οποίες είναι σοβαρές και δυνητικά θανατηφόρες. Συχνές παρενέργειες περιλαμβάνουν δυσκοιλιότητα, ακράτεια ούρων στο κρεβάτι, νυχτερινή σιελόρροια, μυϊκή δυσκαμψία, καταστολή, τρόμο, ορθοστατική υπόταση, υπεργλυκαιμία και αύξηση βάρους. Ο κίνδυνος εμφάνισης εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων, όπως η όψιμη δυσκινησία, είναι χαμηλότερος από αυτόν των τυπικών αντιψυχωσικών. Αυτό μπορεί να οφείλεται στα αντιχολινεργικά αποτελέσματα της κλοζαπίνης. Τα εξωπυραμιδικά συμπτώματα μπορεί να υποχωρήσουν κάπως αφού ένα άτομο αλλάξει από άλλο αντιψυχωσικό σε κλοζαπίνη.Η κλοζαπίνη φέρει πέντε προειδοποιήσεις μαύρου κουτιού, συμπεριλαμβανομένων προειδοποιήσεων για ακοκκιοκυττάρωση, καταστολή κεντρικού νευρικού συστήματος, λευκοπενία, ουδετεροπενία, διαταραχή επιληπτικών κρίσεων, καταστολή μυελού των οστών, άνοια, υπόταση, μυοκαρδίτιδα, ορθοστατική υπόταση (με ή χωρίς συγκοπή ) και επιληπτικές κρίσεις. Η μείωση του κατωφλίου επιληπτικών κρίσεων μπορεί να σχετίζεται με τη δόση και η αργή αρχική τιτλοδότηση της δόσης μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο επιδείνωσης των επιληπτικών κρίσεων. Η αργή τιτλοποίηση της δόσης μπορεί επίσης να μειώσει τον κίνδυνο ορθοστατικής υπότασης και άλλων ανεπιθύμητων καρδιαγγειακών παρενεργειών.Πολλοί άνδρες έχουν βιώσει τη διακοπή της εκσπερμάτωσης κατά τη διάρκεια του οργασμού ως παρενέργεια της κλοζαπίνης, αν και αυτό δεν τεκμηριώνεται στους επίσημους οδηγούς φαρμάκων.Ωστόσο, πολλές παρενέργειες μπορούν να αντιμετωπιστούν και ενδέχεται να μην απαιτούν διακοπή. Η κλοζαπίνη φέρει προειδοποίηση μαύρου κουτιού για φαρμακοεπαγώμενη ακοκκιοκυττάρωση (μειωμένος αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων). Χωρίς παρακολούθηση, η ακοκκιοκυττάρωση εμφανίζεται σε περίπου 1% των ατόμων που λαμβάνουν κλοζαπίνη κατά τους πρώτους μήνες της θεραπείας. Ο κίνδυνος εμφάνισης είναι υψηλότερος περίπου τρεις μήνες από την έναρξη της θεραπείας, και στη συνέχεια μειώνεται σημαντικά, σε λιγότερο από 0,01% μετά από ένα έτος.Η ακοκκιοκυττάρωση που προκαλείται από την κλοζαπίνη μπορεί να είναι παροδική. Τα πρώιμα ευρήματα δείχνουν ότι η ταυτόχρονη χρήση παράγοντα διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων (GCSF) για τη διατήρηση του αριθμού των ουδετερόφιλων στην επαναπρόκληση μετά από ουδετεροπενία, είναι ασφαλής και αποτελεσματική. Αλλά, εάν αργότερα εμφανιζόταν ακοκκιοκυτταραιμία, θα υπήρχε ελάχιστη θεραπευτική εναλλακτική λύση που συνήθως θα ήταν ο GCSF. Η μυοκαρδίτιδα είναι μία μερικές φορές θανατηφόρα παρενέργεια της κλοζαπίνης, η οποία συνήθως αναπτύσσεται εντός του πρώτου μήνα από την έναρξη. Οι πρώτες εκδηλώσεις ασθένειας είναι ο πυρετός που μπορεί να συνοδεύεται από συμπτώματα που σχετίζονται με τη μόλυνση του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, του γαστρεντερικού ή του ουροποιητικού συστήματος. Συνήθως η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) αυξάνεται με την έναρξη του πυρετού και αυξάνεται στο καρδιακό ένζυμο, τροπονίνη, συμβαίνει έως και 5 ημέρες αργότερα. Οι οδηγίες παρακολούθησης συμβουλεύουν τον έλεγχο της CRP και της τροπονίνης κατά την έναρξη και εβδομαδιαίως για τις πρώτες 4 εβδομάδες μετά την έναρξη της κλοζαπίνης και την παρακολούθηση του ασθενούς για σημεία και συμπτώματα ασθένειας. Τα σημάδια καρδιακής ανεπάρκειας είναι λιγότερο κοινά και μπορεί να αναπτυχθούν με την αύξηση της τροπονίνης. Μια πρόσφατη μελέτη ελέγχου περίπτωσης διαπίστωσε ότι ο κίνδυνος της μυοκαρδίτιδας που προκαλείται από την κλοζαπίνη αυξάνεται με την αύξηση του ρυθμού τιτλοποίησης της δόσης της κλοζαπίνης, την αύξηση της ηλικίας και τη ταυτόχρονη χορήγηση βαλπροϊκού νατρίου. Ένα άλλο μη αναγνωρισμένο και δυνητικά απειλητικό για τη ζωή φάσμα παρενεργειών είναι η γαστρεντερική υποκινητικότητα, η οποία μπορεί να εκδηλωθεί ως σοβαρή δυσκοιλιότητα, ακράτεια κοπράνων, παραλυτικός ειλεός, απόφραξη του εντέρου, οξύ μεγάκολον, ισχαιμία ή νέκρωση. Η υποκινητικότητα του παχέος εντέρου έχει αποδειχθεί ότι εμφανίζεται σε έως και το 80% των ατόμων που συνταγογραφήθηκε κλοζαπίνη όταν η γαστρεντερική λειτουργία μετριέται αντικειμενικά χρησιμοποιώντας ακτινοσκιερούς δείκτες. Η γαστρεντερική υποκινητικότητα που προκαλείται από την κλοζαπίνη έχει σήμερα υψηλότερο ποσοστό θνησιμότητας από την πιο γνωστή παρενέργεια της ακοκκιοκυττάρωσης. Μια ανασκόπηση του Cochrane βρήκε λίγα στοιχεία που βοηθούν στην καθοδήγηση αποφάσεων σχετικά με την καλύτερη θεραπεία για την γαστρεντερική υποκινητικότητα που προκαλείται από την κλοζαπίνη και άλλα αντιψυχωσικά φάρμακα. Η παρακολούθηση της λειτουργίας του εντέρου και η προληπτική χρήση καθαρτικών για όλα τα άτομα που έλαβαν κλοζαπίνη έχει αποδειχθεί ότι βελτιώνει τους χρόνους διέλευσης του παχέος εντέρου και μειώνει τις σοβαρές συνέπειες. Η σιελόρροια ή η υπερβολική παραγωγή σάλιου, είναι μια από τις πιο συχνές παρενέργειες της κλοζαπίνης (30-80%). Η παραγωγή σάλιου είναι ιδιαίτερα ενοχλητική τη νύχτα και το πρώτο πράγμα το πρωί, καθώς η ακινησία του ύπνου αποκλείει την κανονική κάθαρση του σάλιου με κατάποση που συμβαίνει όλη την ημέρα. Ενώ η κλοζαπίνη είναι μουσκαρινικός ανταγωνιστής στους υποδοχείς Μ1, Μ2, Μ3 και Μ5, η κλοζαπίνη είναι πλήρης αγωνιστής στο υποσύνολο Μ4. Επειδή ο Μ4 εκφράζεται ιδιαίτερα στον σιελογόνο αδένα, η αγωνιστική του δράση Μ4 θεωρείται υπεύθυνη για τη σιελόρροια. Η σιελόρροια που προκαλείται από την κλοζαπίνη είναι πιθανώς ένα φαινόμενο που σχετίζεται με τη δόση και τείνει να είναι χειρότερο κατά την έναρξη της φαρμακευτικής αγωγής. Εκτός από τη μείωση της δόσης ή την επιβράδυνση της αρχικής τιτλοδότησης της δόσης, άλλες παρεμβάσεις που έχουν δείξει κάποιο όφελος περιλαμβάνουν τα αντιχολινεργικά φάρμακα που απορροφώνται συστηματικά όπως η διφαινυδραμίνη και τα τοπικά αντιχολινεργικά φάρμακα όπως το βρωμιούχο ιπρατρόπιο. Η ήπια σιελόρροια μπορεί να αντιμετωπιστεί με τον ύπνο με μια πετσέτα πάνω από το μαξιλάρι τη νύχτα. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες του ΚΝΣ περιλαμβάνουν υπνηλία, ίλιγγος, κεφαλαλγία, τρόμο, συγκοπή, διαταραχές ύπνου, εφιάλτες, ανησυχία, ακινησία, διέγερση, επιληπτικές κρίσεις, ακαμψία, ακαθία, σύγχυση, κόπωση, αϋπνία, υπερκινησία, αδυναμία, λήθαργος, αταξία, μειωμένη ομιλία, κατάθλιψη, μυοκλονικά τραύματα και άγχος. Σπάνια παρατηρούνται ψευδαισθήσεις, παραισθήσεις, παραλήρημα, αμνησία, αύξηση ή μείωση της λίμπιντο, παράνοια και ευερεθιστότητα, ανώμαλη EEG, επιδείνωση της ψύχωσης, παραισθησία, επιληπτική κατάσταση και ιδεοψυχαναγκαστικά συμπτώματα. Παρόμοια με άλλα αντιψυχωσικά, η κλοζαπίνη είναι γνωστό ότι προκαλεί σπάνιανευροληπτικό κακοήθη σύνδρομο. Η κλοζαπίνη συνδέεται με ακράτεια ούρων αν και η εμφάνισή της ενδέχεται να μην αναγνωρίζεται. Η απότομη διακοπή μπορεί να οδηγήσει σε επιδράσεις χολινεργικής ανάκαμψης, σοβαρές διαταραχές της κίνησης καθώς και σοβαρή ψυχωτική επιδείνωση. Συνιστάται οι ασθενείς, οι οικογένειες και οι φροντιστές να ενημερώνονται για τα συμπτώματα και τους κινδύνους απότομης απόσυρσης της κλοζαπίνης. Κατά τη διακοπή της κλοζαπίνης, συνιστάται σταδιακή μείωση της δόσης για τη μείωση της έντασης των συμπτωμάτων απόσυρσης. Εκτός από την υπεργλυκαιμία, παρατηρείται σημαντική αύξηση βάρους σε ασθενείς που λαμβάνουν κλοζαπίνη. Ο μειωμένος μεταβολισμός της γλυκόζης και η παχυσαρκία έχουν αποδειχθεί ότι αποτελούν συστατικά του μεταβολικού συνδρόμου και μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο καρδιαγγειακών παθήσεων. Τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η κλοζαπίνη μπορεί να είναι πιο πιθανό να προκαλέσει δυσμενείς μεταβολικές επιδράσεις από κάποια άλλα άτυπα αντιψυχωσικά. Μια μελέτη έχει αποδείξει ότι η ολανζαπίνη και η κλοζαπίνη διαταράσσουν τον μεταβολισμό, κάνοντας το σώμα να παίρνει κατά προτίμηση την ενέργειά του από το λίπος (αντί να προνοεί υδατάνθρακες). Τα επίπεδα υδατανθράκων παραμένουν υψηλά, το σώμα αναπτύσσει αντίσταση στην ινσουλίνη (προκαλώντας διαβήτη ). Έχουν αναφερθεί θάνατοι λόγω υπερδοσολογίας κλοζαπίνης, αν και ασθενείς έχουν επιβίωση με υπερδοσολογίες > 4000 mg Η φλουβοξαμίνη αναστέλλει τον μεταβολισμό της κλοζαπίνης οδηγώντας σε σημαντικά αυξημένα επίπεδα κλοζαπίνης στο αίμα.Όταν η καρβαμαζεπίνη χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με κλοζαπίνη, έχει αποδειχθεί ότι μειώνει σημαντικά τα επίπεδα της κλοζαπίνης στο πλάσμα μειώνοντας έτσι τα ευεργετικά αποτελέσματα της κλοζαπίνης. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για "μειωμένα θεραπευτικά αποτελέσματα της κλοζαπίνης εάν η καρβαμαζεπίνη ξεκινήσει ή αυξηθεί. Εάν η καρβαμαζεπίνη διακοπεί ή μειωθεί η δόση της καρβαμαζεπίνης, θα πρέπει να παρακολουθούνται οι θεραπευτικές επιδράσεις της κλοζαπίνης. Η μελέτη συνιστά να μην χρησιμοποιείται ταυτόχρονα η καρβαμαζεπίνη με την κλοζαπίνη λόγω αυξημένου κινδύνου ακοκκιοκυττάρωσης.Δημοσιευμένες αναφορές περιπτώσεων έχουν δηλώσει ότι η χρήση βενζοδιαζεπινών και κλοζαπίνης μπορεί ταυτόχρονα να οδηγήσει σε σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια όπως αναπνευστική ανακοπή, καρδιακή ανακοπή και αιφνίδιο θάνατο.Η σιπροφλοξασίνη είναι αναστολέας του CYP1A2 και η κλοζαπίνη είναι ένα κύριο υπόστρωμα CYP1A2. Η τυχαιοποιημένη μελέτη ανέφερε αύξηση της συγκέντρωσης της κλοζαπίνης σε με άτομα σχιζοφρένεια που λαμβάνουν ταυτόχρονα σιπροφλοξασίνη. Έτσι, οι πληροφορίες συνταγογράφησης για την κλοζαπίνη προτείνουν "μείωση της δόσης της κλοζαπίνης κατά το ένα τρίτο της αρχικής δόσης" όταν η σιπροφλοξασίνη και άλλοι αναστολείς του CYP1A2 προστίθενται στη θεραπεία, αλλά μόλις αφαιρεθεί η σιπροφλοξασίνη από τη θεραπεία, συνιστάται η επαναφορά της κλοζαπίνης στην αρχική δόση. Η κλοζαπίνη ταξινομείται ως άτυπο αντιψυχωσικό φάρμακο επειδή συνδέεται με τη σεροτονίνη καθώς και τους υποδοχείς της ντοπαμίνης.Η κλοζαπίνη είναι ένας ανταγωνιστής της 5-ΗΤ 2Α υπομονάδας του υποδοχέα σεροτονίνης, υποθετικώς βελτιώνοντας την κατάθλιψη, το άγχος και τα αρνητικά νοητικά συμπτώματα που σχετίζονται με τη σχιζοφρένεια.Έχει αποδειχθεί επίσης άμεση αλληλεπίδραση της κλοζαπίνης με τον υποδοχέα GABAB. Τα ποντίκια χωρίς υποδοχέα GABAΒ παρουσιάζουν αυξημένη εξωκυττάρια επίπεδα ντοπαμίνης και αλλαγμένη κινητική συμπεριφορά ισοδύναμη με εκείνη της σχιζοφρένειας σε ζωικά μοντέλα. Οι αγωνιστές των υποδοχέων GABA Β και οι θετικοί αλλοστερικοί ρυθμιστές μειώνουν τις κινητικές αλλαγές σε αυτά τα μοντέλα.Η κλοζαπίνη προκαλεί την απελευθέρωση γλουταμικού και D-σερίνης, ενός αγωνιστή στη θέση γλυκίνης του υποδοχέα NMDA, από αστροκύτταρα, και μειώνει την έκφραση των αστροκυτταρικών μεταφορέων γλουταμικού. Αυτά είναι άμεσα αποτελέσματα που υπάρχουν επίσης σε καλλιέργειες αστροκυττάρων που δεν περιέχουν νευρώνες. Η κλοζαπίνη αποτρέπει την εξασθενημένη έκφραση του υποδοχέα NMDA που προκαλείται από ανταγωνιστές του υποδοχέα NMDA. Η απορρόφηση της κλοζαπίνης είναι σχεδόν πλήρης μετά τη χορήγηση από το στόμα, αλλά η βιοδιαθεσιμότητα από το στόμα είναι μόνο 60 έως 70% λόγω του μεταβολισμού πρώτης διέλευσης. Ο χρόνος έως τη μέγιστη συγκέντρωση μετά από χορήγηση από το στόμα είναι περίπου 2,5 ώρες και η τροφή δεν φαίνεται να επηρεάζει τη βιοδιαθεσιμότητα της κλοζαπίνης. Ωστόσο, αποδείχθηκε ότι η συγχορήγηση τροφής μειώνει το ρυθμό απορρόφησης. Ο χρόνος ημιζωής αποβολής της κλοζαπίνης είναι περίπου 14 ώρες σε συνθήκες σταθερής κατάστασης (ποικίλλει ανάλογα με την ημερήσια δόση) Η κλοζαπίνη μεταβολίζεται εκτεταμένα στο ήπαρ, μέσω του συστήματος κυτοχρώματος P450, σε πολικούς μεταβολίτες κατάλληλους για αποβολή στα ούρα και τα κόπρανα. Ο κύριος μεταβολίτης, η νορκλοζαπίνη (δεσμεθυλ- κλοζαπίνη), είναι φαρμακολογικά ενεργός. Το ισοένζυμο 1Α2 του κυτοχρώματος P450 είναι κυρίως υπεύθυνο για το μεταβολισμό της κλοζαπίνης, αλλά φαίνεται επίσης ότι παίζουν ρόλο τα ισοένζυμα 2C, 2D6, 2E1 και 3A3 / 4. Παράγοντες που επάγουν (π.χ. καπνός τσιγάρων) ή αναστέλλουν (π.χ. θεοφυλλίνη, σιπροφλοξασίνη, φλουβοξαμίνη) το CYP1A2 μπορεί να αυξήσουν ή να μειώσουν, αντίστοιχα, τον μεταβολισμό της κλοζαπίνης. Για παράδειγμα, η επαγωγή του μεταβολισμού που προκαλείται από το κάπνισμα σημαίνει ότι οι καπνιστές απαιτούν έως και να διπλασιάσουν τη δόση της κλοζαπίνης σε σύγκριση με τους μη καπνιστές για να επιτύχουν ισοδύναμη συγκέντρωση στο πλάσμα.Τα επίπεδα στο πλάσμα της κλοζαπίνης και της νορκολοζαπίνης (δεσμεθυλ-κλοζαπίνη) μπορούν επίσης να παρακολουθούνται, αν και παρουσιάζουν σημαντικό βαθμό διακύμανσης και είναι υψηλότερα στις γυναίκες και αυξάνονται με την ηλικία. Η παρακολούθηση των επιπέδων της κλοζαπίνης και της νορκλοζαπίνης στο πλάσμα έχει αποδειχθεί χρήσιμη για την αξιολόγηση της συμμόρφωσης, της μεταβολικής κατάστασης, της πρόληψης της τοξικότητας και της βελτιστοποίησης της δόσης. Η κλοζαπίνη συνετέθη το 1956 από τη Wander AG, μια ελβετική φαρμακευτική εταιρεία, με βάση την χημική δομή του τρικυκλικού αντικαταθλιπτικού ιμιπραμίνη. Η πρώτη δοκιμή σε ανθρώπους το 1962 θεωρήθηκε αποτυχία. Οι δοκιμές στη Γερμανία το 1965 και το 1966 καθώς και μια δοκιμή στη Βιέννη το 1966 ήταν επιτυχημένες. Το 1967 η Wander AG εξαγοράστηκε από τη Sandoz. Περαιτέρω δοκιμές πραγματοποιήθηκαν το 1972 όταν κυκλοφόρησε η κλοζαπίνη στην Ελβετία και την Αυστρία ως Leponex. Δύο χρόνια αργότερα κυκλοφόρησε στη Δυτική Γερμανία και στη Φινλανδία το 1975. Οι πρώτες δοκιμές πραγματοποιήθηκαν στις Ηνωμένες Πολιτείες περίπου την ίδια περίοδο. Το 1975, μετά από αναφορές ακοκκιοκυττάρωσης που οδήγησαν σε θάνατο σε ορισμένους ασθενείς που έλαβαν κλοζαπίνη, η κλοζαπίνη αποσύρθηκε οικειοθελώς από τον κατασκευαστή. Η κλοζαπίνη εξέπεσε από την κλινική πρακτική για περισσότερο από μια δεκαετία παρά τους ασαφείς λόγους για την ακοκκιοκυτταραιμία που εμφανίστηκε στη Φινλανδία, ο ρυθμός της οποίας ήταν 20 φορές υψηλότερος από ό, τι είχε αναφερθεί σε οποιαδήποτε άλλη χώρα. Ωστόσο, όταν μελέτες έδειξαν ότι η κλοζαπίνη ήταν πιο αποτελεσματική έναντι της ανθεκτικής στη θεραπεία σχιζοφρένειας από άλλα αντιψυχωσικά, η Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) και οι αρχές υγείας στις περισσότερες άλλες χώρες ενέκριναν τη χρήση της μόνο για σχιζοφρένεια ανθεκτική στη θεραπεία και απαιτούσε Περιορισμένη διανομή, Μητρώο Ασθενών και τακτική αιματολογική παρακολούθηση για την ανίχνευση της κοκκιοκυτταροπενίας, πριν αναπτυχθεί η ακοκκιοκυτταραιμία. Τον Δεκέμβριο του 2002, η κλοζαπίνη εγκρίθηκε στις ΗΠΑ για τη μείωση του κινδύνου αυτοκτονίας σε σχιζοφρενικούς ή σχιζοσυναισθηματικούς ασθενείς που κρίθηκε ότι διατρέχουν χρόνιο κίνδυνο αυτοκτονικής συμπεριφοράς. Το 2005, η FDA ενέκρινε κριτήρια που επιτρέπουν μειωμένη συχνότητα παρακολούθησης του αίματος. Το 2015, οι μεμονωμένοι κατασκευαστές Patient Registries ενοποιήθηκαν κατόπιν αιτήματος του FDA σε ένα κοινόχρηστο μητρώο ασθενών με την ονομασία The Clozapine REMS Registry. Benkert, Otto· Hippius, Hanns. Kompendium der Psychiatrischen Pharmakotherapie (στα Γερμανικά) (4th έκδοση). Springer Verlag. Bandelow B, Bleich S, Kropp S. Handbuch Psychopharmaka (στα Γερμανικά) (2nd έκδοση). Hogrefe. «The history of clozapine and its emergence in the US market: a review and analysis». History of Psychiatry 18 (1): 39–60. March 2007. doi:10.1177/0957154X07070335. PMID 17580753. Dean L (2016). «Clozapine Therapy and CYP2D6, CYP1A2, and CYP3A4 Genotypes». Στο: Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS, και άλλοι. Medical Genetics Summaries. National Center for Biotechnology Information (NCBI). PMID 28520368. Bookshelf ID: NBK367795. «Clozapine». Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine.