Λεβετιρακετάμη

Η λεβετιρακετάμη, που πωλείται με την επωνυμία Keppra μεταξύ άλλων, είναι φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της επιληψίας. Χρησιμοποιείται για επιληπτικές κρίσεις εστιακές, μυοκλονικές ή τονωτικοκλωνικές και λαμβάνεται είτε από το στόμα ως σύνθεση άμεσης ή παρατεταμένης απελευθέρωσης είτε με ένεση σε φλέβα.Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες της λεβετιρασετάμης περιλαμβάνουν υπνηλία, ζάλη, αίσθημα κόπωσης και επιθετικότητα. Οι σοβαρές παρενέργειες μπορεί να περιλαμβάνουν ψύχωση, αυτοκτονία και αλλεργικές αντιδράσεις όπως το σύνδρομο Stevens-Johnson ή η αναφυλαξία. Δεν είναι σαφές εάν η λεβετιρακετάμη είναι ασφαλής για χρήση κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, αλλά φαίνεται ασφαλής για χρήση κατά το θηλασμό. Η λεβετιρακετάμη είναι το S- εναντιομερές της ετιρακετάμης. Ο μηχανισμός δράσης του δεν είναι ακόμη σαφής.Η λεβετιρακετάμη εγκρίθηκε για ιατρική χρήση στις Ηνωμένες Πολιτείες το 1999 και διατίθεται ως γενόσημο φάρμακο. Το 2017, ήταν το 110ο πιο συχνά συνταγογραφούμενο φάρμακο στις Ηνωμένες Πολιτείες, με περισσότερες από έξι εκατομμύρια συνταγές.

 Η λεβετιρασετάμη είναι αποτελεσματική ως φαρμακευτική μονοθεραπεία για νεοδιαγνωσμένη εστιακή επιληψία σε ενήλικες. Μειώνει τις εστιακές κρίσεις κατά 50% ή περισσότερο ως πρόσθετο φάρμακο. Η λεβετιρακετάμη είναι αποτελεσματική ως πρόσθετη θεραπεία για μερική (εστιακή) επιληψία. Η λεβετιρακετάμη είναι αποτελεσματική για τη θεραπεία της γενικευμένης τονικοκλονικής επιληψίας. Έχει εγκριθεί στις Ηνωμένες Πολιτείες ως πρόσθετη θεραπεία για μυοκλονικές και τονωτικοκλονικές κρίσεις. Η λεβετιρασετάμη έχει εγκριθεί στην Ευρωπαϊκή Ένωση ως μονοθεραπεία για την επιληψία σε περίπτωση μερικών επιληπτικών κρίσεων ή ως συμπληρωματική θεραπεία για μερικές, μυοκλονικές και τονωτικοκλωνικές κρίσεις.Η λεβετιρακετάμη χρησιμοποιείται μερικές φορές εκτός ετικέτας για τη θεραπεία της επιληπτικής κατάστασης (status epilepticus). Με βάση στοιχεία χαμηλής ποιότητας, η λεβετιρασετάμη είναι εξίσου αποτελεσματική με τη φαινυτοΐνη για την πρόληψη πρόωρων επιληπτικών κρίσεων μετά από τραυματικό εγκεφαλικό τραυματισμό. Μπορεί να είναι αποτελεσματικό για την πρόληψη των επιληπτικών κρίσεων που σχετίζονται με υποαραχνοειδείς αιμορραγίες. Η λεβετιρακετάμη δεν έχει αποδειχθεί χρήσιμη για τη θεραπεία του νευροπαθητικού πόνου ούτε για τη θεραπεία των βασικών τρόμων. Η λεβετιρακετάμη δεν έχει βρεθεί ότι είναι χρήσιμη για τη θεραπεία του αυτισμού, αλλά είναι μια αποτελεσματική θεραπεία για μερικές, μυοκλονικές ή τονωτικές-κλωνικές κρίσεις που σχετίζονται με διαταραχή του φάσματος του αυτισμού. Η λεβετιρασετάμη χαρακτηρίζεται ως φάρμακο κατηγορίας εγκυμοσύνης Γ στις ΗΠΑ. Μελέτες σε θηλυκούς έγκυους αρουραίους έδειξαν μικρές εμβρυϊκές σκελετικές ανωμαλίες όταν δόθηκαν οι μέγιστες συνιστώμενες ανθρώπινες δόσεις λεβετιρακετάμης από το στόμα κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και της γαλουχίας. Η λεβετιρασετάμη μπορεί να χρησιμοποιηθεί με ασφάλεια με προσοχή σε παιδιά άνω των τεσσάρων ετών. Ωστόσο, δεν έχει προσδιοριστεί εάν μπορεί να χορηγηθεί με ασφάλεια σε παιδιά κάτω των 4 ετών. Οι πιο συχνές παρενέργειες της θεραπείας με λεβετιρακετάμη περιλαμβάνουν επιδράσεις στο ΚΝΣ όπως υπνηλία, μειωμένη ενέργεια, πονοκέφαλο, ζάλη, αλλαγές στη διάθεση και δυσκολίες συντονισμού. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι πιο έντονες τον πρώτο μήνα της θεραπείας. Περίπου το 4% των ασθενών εγκατέλειψε τις κλινικές δοκιμές προέγκρισης λόγω αυτών των παρενεργειών.Περίπου το 13% των ατόμων που λαμβάνουν λεβετιρακετάμη εμφανίζουν ανεπιθύμητα νευροψυχιατρικά συμπτώματα, τα οποία είναι συνήθως ήπια. Αυτά περιλαμβάνουν διέγερση, εχθρότητα, απάθεια, άγχος, συναισθηματική αστάθεια και κατάθλιψη. Σοβαρές ψυχιατρικές ανεπιθύμητες ενέργειες που αντιστρέφονται με τη διακοπή του φαρμάκου εμφανίζονται σε περίπου 1%. Αυτές περιλαμβάνουν ψευδαισθήσεις, σκέψεις αυτοκτονίας ή ψύχωση. Αυτά συνέβησαν κυρίως τον πρώτο μήνα της θεραπείας, αλλά θα μπορούσαν να αναπτυχθούν ανά πάσα στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας.Αν και σπάνια, το σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS) και η τοξική επιδερμική νεκρόλυση (TEN), η οποία εμφανίζεται ως επώδυνο επεκτεινόμενο εξάνθημα με ερυθρότητα και φλύκταινες ή/και απολέπιση του δέρματος, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν λεβετιρακετάμη. Η συχνότητα εμφάνισης SJS μετά από έκθεση σε αντιεπιληπτικά όπως η λεβετιρασετάμη είναι περίπου 1 στα 3.000.Η λεβετιρασετάμη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε άτομα που είχαν προηγουμένως δείξει υπερευαισθησία στη λεβετιρακετάμη ή σε οποιοδήποτε από τα ανενεργά συστατικά του δισκίου ή του πόσιμου διαλύματος. Τέτοιες αντιδράσεις υπερευαισθησίας περιλαμβάνουν, αλλά δεν περιορίζονται σε ανεξήγητο εξάνθημα με ερυθρότητα ή φουσκάλες επιδερμίδες, δυσκολία στην αναπνοή και σφίξιμο στο στήθος ή τους αεραγωγούς.Σε μια μελέτη, η συχνότητα μειωμένης οστικής πυκνότητας των ασθενών σε λεβετιρακετάμη ήταν σημαντικά υψηλότερη από εκείνη για άλλα επιληπτικά φάρμακα. Η λεβετιρασετάμη, μαζί με άλλα αντιεπιληπτικά φάρμακα, μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αυτοκτονικής συμπεριφοράς ή σκέψης. Τα άτομα που λαμβάνουν λεβετιρασετάμη πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημάδια επιδείνωσης της κατάθλιψης, αυτοκτονικών σκέψεων ή τάσεων ή για τυχόν μεταβαλλόμενες καταστάσεις συναισθηματικής ή συμπεριφοράς. Η νεφρική δυσλειτουργία μειώνει το ρυθμό αποβολής της λεβετιρακετάμης από το σώμα. Άτομα με μειωμένη νεφρική λειτουργία μπορεί να απαιτούν προσαρμογή της δόσης. Η λειτουργία των νεφρών μπορεί να εκτιμηθεί από τον ρυθμό κάθαρσης κρεατινίνης.Η προσαρμογή της δόσης της λεβετιρασετάμης δεν είναι απαραίτητη στην ηπατική δυσλειτουργία. Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της λεβετιρακετάμης ή του κύριου μεταβολίτη της και των συγχορηγούμενων φαρμάκων. Το φαρμακοκινητικό προφίλ της λεβετιρακετάμης δεν επηρεάζεται από φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη, πριμιδόνη, καρβαμαζεπίνη, βαλπροϊκό οξύ, λαμοτριγίνη, γκαμπαπεντίνη, διγοξίνη, αιθινυλοιστραδιόλη ή βαρφαρίνη. Ο ακριβής μηχανισμός με τον οποίο δρα η λεβετιρακετάμη για τη θεραπεία της επιληψίας είναι άγνωστος. Η λεβετιρακετάμη δεν εμφανίζει φαρμακολογικές δράσεις παρόμοιες με εκείνες των κλασικών αντισπασμωδικών. Δεν αναστέλλει τα κανάλια Na+ που εξαρτώνται από την τάση, δεν επηρεάζει την GABAεργική μετάδοση και δεν συνδέεται με τους GABAεργικούς ή γλουταμιτερικούς υποδοχείς. Ωστόσο, το φάρμακο συνδέεται με το SV2A, μια γλυκοπρωτεΐνη των συναπτικών κυστιδίων, και αναστέλλει τα προσυναπτικά κανάλια ασβεστίου, μειώνοντας την απελευθέρωση νευροδιαβιβαστών και ενεργώντας ως νευροδιαμορφωτής. Αυτό πιστεύεται ότι εμποδίζει την αγωγιμότητα ώθησης στις συνάψεις. Η απορρόφηση των δισκίων λεβετιρακετάμης και του πόσιμου διαλύματος είναι ταχεία και ουσιαστικά πλήρης. Η βιοδιαθεσιμότητα της λεβετιρακετάμης πλησιάζει το 100 τοις εκατό και η επίδραση της τροφής στην απορρόφηση είναι μικρή.Ο όγκος κατανομής της λεβετιρακετάμης είναι παρόμοιος με το συνολικό νερό του σώματος. Η λεβετιρακετάμη δεσμεύεται μέτρια στις πρωτεΐνες του πλάσματος (λιγότερο από 10%).Η λεβετιρακετάμη δεν υφίσταται εκτεταμένο μεταβολισμό και οι μεταβολίτες που σχηματίζονται δεν είναι δραστικοί και δεν ασκούν φαρμακολογική δράση. Ο μεταβολισμός της λεβετιρακετάμης δεν γίνεται από τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450 του ήπατος, αλλά μέσω άλλων μεταβολικών οδών όπως η υδρόλυση και η υδροξυλίωση.Σε άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, η λεβετιρακετάμη αποβάλλεται από το σώμα κυρίως από τα νεφρά με περίπου το 66% του αρχικού φαρμάκου να μεταφέρεται αμετάβλητο στα ούρα. Ο χρόνος ημιζωής της λεβετιρασετάμης στο πλάσμα σε ενήλικες είναι περίπου 6 έως 8 ώρες.