Εκλυτική ορμόνη των γοναδοτροπινών

Η εκλυτική ορμόνη των γοναδοτροπινών (GnRH, Gonadotropin-Releasing Hormone), είναι ορμόνη που διεγείρει την έκκριση γοναδοτροπινών. Είναι ένα δεκαπεπτίδιο που παράγεται στον υποθάλαμο και ρυθμίζει την γαμετογένεση και την στεροειδογένεση. Η GnRH συνδέεται με υποδοχείς που βρίσκονται στην επιφάνεια των γοναδοτρόπων κυττάρων της πρόσθιας υπόφυσης, και διεγείρει την απελευθέρωση των γοναδοτροπινών. Οι γοναδοτροπίνες (LH, luteinizing hormone, ωχρινοποιητική ορμόνη και FSH, follicle-stimulating hormone, ωοθυλακιοτρόπος ορμόνη) ρυθμίζουν την παραγωγή των γαμετών και των στεροειδών ορμονών του φύλου από τις γονάδες (ωοθήκες και όρχεις). Η GnRH παράγεται κατά ώσεις κάθε 120-150 λεπτά. Η ασυνεχής απελευθέρωση της GnRH είναι βασική για τη σύνθεση και απελευθέρωση των γοναδοτροπινών. Η συνεχής χορήγηση GnRH προκαλεί απευαισθητοποίηση των υποδοχέων της στα γοναδοτρόπα κύτταρα της υπόφυσης και καταστέλλει την έκκριση των γοναδοτροπινών. Η απευαισθητοποίηση των υποδοχέων της GnRH αποτελεί τη βάση της κλινικής εφαρμογής των αναλόγων της GnRH, τα οποία παρουσιάζουν μακρά διάρκεια δράσης στους υποδοχείς. Οι υποδοχείς της GnRH δρουν μέσω G πρωτεΐνης (Gq/11, Gs και Gi). Η Gq/11 πρωτεΐνη διεγείρει το σύστημα φωσφολιπάσης Cβ – τριφωσφορικής ινοσιτόλης – Ca2+ και προκαλεί τη σύνθεση και την έκκριση της LH και της FSH. Η διέγερση των υποδοχέων της GnRH αυξάνει και την δραστηριότητα της αδενυλοκυκλάσης αλλά το κυκλικό AMP δεν παίζει σημαντικό ρόλο στη δράση της GnRH. Εκτός από τη διέγερση των γοναδοτρόπων κυττάρων της υπόφυσης η GnRH παρουσιάζει επίσης μια ποικιλία δράσεων σε άλλα κύτταρα της υπόφυσης ή σε άλλους ιστούς: νευροενδοκρινική δράση στα σωματοτρόπα κύτταρα: απελευθέρωση της αυξητικής ορμόνης σε ορισμένα είδη ψαριών παρακρινική δράση στον πλακούντα και στις γονάδες αυτοκρινική δράση στους νευρώνες GnRH, στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, και στα καρκινικά κύτταρα του μαστού, του προστάτη, του ενδομητρίου, των ωοθηκών, της υπόφυσης και του παγκρέατος νευροδιαβιβαστική/νευρορρυθμιστική δράση στο κεντρικό και στο περιφερικό νευρικό σύστημα (μεσεγκέφαλο και συμπαθητικά γάγγλια).

 Φυσικές μορφές της GnRH: Μέχρι το 1980 θεωρούνταν ότι η GnRH που απομονώθηκε από τον υποθάλαμο των θηλαστικών ήταν η μοναδική μορφή της ορμόνης στα σπονδυλωτά. Όμως τα τελευταία χρόνια διαπιστώθηκε η ύπαρξη 23 διαφορετικών μορφών GnRH (πίνακας 1). Στα περισσότερα σπονδυλωτά υπάρχουν τουλάχιστον δυο, και μερικές φορές τρεις, διαφορετικές μορφές GnRH. Στον άνθρωπο και στα άλλα θηλαστικά διαπιστώθηκε η ύπαρξη δυο μορφών GnRH: η GnRH I με τη γνωστή υποφυσιοτρόπο δράση ρυθμίζει την έκκριση των γοναδοτροπινών και η GnRH II με νευρορρυθμιστική δράση διεγείρει τη σεξουαλική συμπεριφορά. Οι μορφές αυτές της GnRH βρίσκονται επίσης στους ιστούς του συστήματος της αναπαραγωγής, καθώς και στους όγκους, όπου φαίνεται να έχουν παρακρινική / αυτοκρινική ενέργεια. Τα τελευταία χρόνια διαπιστώθηκε η ύπαρξη δυο τύπων υποδοχέων της GnRH: ο τύπος Ι και ο τύπος ΙΙ. Στον άνθρωπο και σε ορισμένα θηλαστικά ο τύπος ΙΙ έχει σιγήσει. Όμως, οι δυο διαφορετικές μορφές της GnRH φαίνεται ότι διεγείρουν με διαφορετικό τρόπο τον υποδοχέα τύπου Ι και προκαλούν διαφορετικά αποτελέσματα. Το γεγονός αυτό φαίνεται ότι δίνει νέες προοπτικές για τη σύνθεση ειδικών αναλόγων με ευρύτερη και πιο εξειδικευμένη δράση. Στα συνθετικά ανάλογα της GnRH περιλαμβάνεται η συνθετική GnRH (γοναδορελίνη), οι αγωνιστές της GnRH και οι ανταγωνιστές της GnRH. Οι αγωνιστές της GnRH είναι συνθετικά δεκαπεπτίδια, τα οποία παρουσιάζουν υποκατάσταση της γλυκίνης στη θέση 6 με άλλα αμινοξέα, τα οποία προστατεύουν από την πρωτεόλυση, και υποκατάσταση στο C-άκρο, η οποία αυξάνει τη συγγένεια με τον υποδοχέα. Οι αγωνιστές παρουσιάζουν μεγάλη δραστικότητα και παρατεταμένη διάρκεια δράσης, σε αντίθεση με τη φυσική GnRH που έχει ημιπερίοδο ζωής 2-4 λεπτά. Οι αγωνιστές της GnRH διεγείρουν τους υποδοχείς στα γοναδοτρόπα κύτταρα και προκαλούν αρχικά αύξηση της παραγωγής γοναδοτροπινών από την υπόφυση (flare-up). Λόγω όμως της παρατεταμένης δράσης τους, γρήγορα (εντός 3-21 ημερών) επέρχεται απευαισθητοποίηση των υποδοχέων της GnRH, με αποτέλεσμα την καταστολή της έκκρισης των γοναδοτροπινών και της παραγωγής στεροειδών ορμονών από τις γονάδες. Η απευαισθητοποίηση αυτή των υποδοχέων της GnRH έχει ευρεία κλινική εφαρμογή στην υποβοηθούμενη αναπαραγωγή και στη θεραπεία ορμονο-εξαρτώμενων όγκων, καθώς και άλλων καταστάσεων στις οποίες επιζητείται ορμονική καταστολή. Οι κυριότεροι αγωνιστές της GnRH είναι: λευπρολίδη (leuprolide), μπουσερελίνη (buserelin), τριπτορελίνη (triptorelin), ναφαρελίνη (nafarelin), γοσερελίνη (goserelin), ιστρελίνη (histrelin), δεσλορελίνη (deslorelin). Οι ανταγωνιστές της GnRH είναι συνθετικά δεκαπεπτίδια, τα οποία παρουσιάζουν αμιγή ανταγωνιστική ενέργεια. Συνεπώς προκαλούν άμεση καταστολή της υπόφυσης και της παραγωγής στεροειδών ορμονών, χωρίς να προηγείται η αρχική διέγερση της παραγωγής γοναδοτροπινών που προκαλείται από τους αγωνιστές. Οι ανταγωνιστές cetrorelix και ganirelix έχουν εισαχθεί τα τελευταία χρόνια στα θεραπευτικά σχήματα της υποβοηθούμενης παραγωγής, ενώ το abarelix έχει εισαχθεί στη φαρμακολογική αντιμετώπιση του καρκίνου του προστάτη. Το cetrorelix έχει δοκιμαστεί επίσης στην καλοήθη υπερπλασία του προστάτη. Πρόσφατα συντέθηκαν μη πεπτιδικοί ανταγωνιστές της GnRH οι οποίοι μπορούν να ληφθούν από το στόμα. Όπως και οι πεπτιδικοί ανταγωνιστές της GnRH, τα παράγωγα αυτά παρουσιάζουν το πλεονέκτημα να καταστέλλουν άμεσα την υπόφυση, χωρίς να προηγείται η ανεπιθύμητη διέγερση που προκαλούν αρχικά οι αγωνιστές. Διέγερση της υπόφυσης και των γονάδων Η συνθετική GnRH (γοναδορελίνη) χρησιμοποιείται ενδοφλεβίως ή υποδορίως με τη βοήθεια αντλίας η οποία απελευθερώνει δόσεις 2,5-20μg κάθε 2 ώρες για την αντιμετώπιση της υπογονιμότητας, της κρυψορχίας και της καθυστέρησης της ήβης. Η εφαρμογή αυτή μπορεί να γίνει μόνο σε ειδικά κέντρα ενδοκρινολογίας της αναπαραγωγής. Το 2003 η παραγωγή και η εφαρμογή γοναδορελίνης στις ΗΠΑ σταμάτησε. Καταστολή της υπόφυσης και των γονάδων Οι αγωνιστές και οι ανταγωνιστές της GnRH χρησιμοποιούνται ευρύτατα στη θεραπευτική αντιμετώπιση παθολογικών ορμονο-εξαρτώμενων καταστάσεων, καθώς και στην υποβοηθούμενη αναπαραγωγή. Ακόμη, δοκιμάζονται ως μέσα ορμονικής αντισύλληψης. Ορμονοεξαρτώμενες ασθένειες: Η καταστολή της έκκρισης γοναδοτροπινών είναι ιδιαίτερα χρήσιμη για την διακοπή της παραγωγής ανδρογόνων ή οιστρογόνων στις ακόλουθες καταστάσεις: καρκίνος του προστάτη, καλοήθης υπερπλασία προστάτη, καρκίνος του μαστού, ενδομητρίωση, λειωμυώματα της μήτρας, σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών, Προεμμηνορροϊκό σύνδρομο, δασυτριχία, κοινή ακμή, πρώιμη ήβη, οξεία διάμεση πορφυρία, παραφιλία. Υποβοηθούμενη αναπαραγωγή: Η καταστολή της έκκρισης ενδογενών γοναδοτροπινών χρησιμοποιείται στην πρόκληση πολλαπλής ωοθυλακιορρηξίας, για τον έλεγχο της ωοθηκικής απάντησης στην εξωγενή χορήγηση υψηλών δόσεων γοναδοτροπινών και την αποφυγή της πρόωρης εμφάνισης της αιχμής της LH. Ορμονική αντισύλληψη: Η καταστολή της έκκρισης γοναδοτροπινών και της λειτουργίας των όρχεων και των ωοθηκών δοκιμάζεται ως μέσο αντιστρεπτής ορμονικής αντισύλληψης, σε συνδυασμό με την εξωγενή χορήγηση ανδρογόνων ή οιστρογόνων. Η εισαγωγή των ανταγωνιστών της GnRH στη θεραπευτική τα τελευταία χρόνια έδωσε νέες προοπτικές στη θεραπευτική καταστολή της υπόφυσης και των γονάδων. Οι ανταγωνιστές φαίνεται να πλεονεκτούν των αγωνιστών σε ορισμένες περιπτώσεις στις οποίες απαιτείται άμεση καταστολή της παραγωγής στεροειδών ορμονών, όπως π.χ. στον καρκίνο του προστάτη. Επίσης στην υποβοηθούμενη αναπαραγωγή οδήγησε σε απλούστερα και συντομότερα σχήματα πρόκλησης ελεγχόμενης πολλαπλής ωοθυλακιορρηξίας. Από την άλλη μεριά, οι ανταγωνιστές παρουσιάζουν ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως απελευθέρωση ισταμίνης και αντιδράσεις υπερευαισθησίας. Οι κλινικές μελέτες που διενεργούνται σήμερα αλλά και η ανάπτυξη νέων ασφαλέστερων φαρμακευτικών σκευασμάτων, θα δώσουν απαντήσεις για το αν οι ανταγωνιστές θα αντικαταστήσουν τους αγωνιστές σε ορισμένες περιπτώσεις. Η πρόσφατη σύνθεση μη πεπτιδικών ανταγωνιστών της GnRH οι οποίοι μπορούν να ληφθούν από το στόμα, φαίνεται επίσης να υπόσχεται πολλά στη θεραπευτική του μέλλοντος. Όπως και οι πεπτιδικοί ανταγωνιστές της GnRH, τα παράγωγα αυτά παρουσιάζουν το πλεονέκτημα της άμεσης καταστολής της υπόφυσης και της λειτουργίας των γονάδων, και επιπλέον εξασφαλίζουν απλούστερη και ευκολότερη οδό χορήγησης. Τέλος, η διαπίστωση της ύπαρξης δυο μορφών και δυο τύπων υποδοχέων της GnRH φαίνεται να ανοίγει νέους ορίζοντες στη θεραπευτική. Η σύνθεση εκλεκτικών αναλόγων (πεπτιδικών και μη πεπτιδικών) της GnRH I και GnRH II, με αγωνιστική ή ανταγωνιστική ενέργεια, υπόσχεται πολλά για μια ευρύτερη, πιο εξειδικευμένη και πιο ασφαλή εφαρμογή. Οι πρόσφατες εξελίξεις στην έρευνα για τους υποδοχείς, τις φυσικές μορφές και τα συνθετικά ανάλογα της GnRH φαίνεται να υπόσχονται πολλά τόσο για την κατανόηση των φυσιολογικών μηχανισμών όσο και για την ανάπτυξη νέων, ασφαλέστερων σκευασμάτων με εξειδικευμένη δράση στους διάφορους ιστούς. Beer,T.M., 2004. Experimental Use of GnRH Antagonists as Second-Line Hormonal Therapy. Rev. Urol. 6, S33-38. Brawe, M.K., 2001. The Evolution of Hormonal Therapy for Prostatic Carcinoma. Rev. Urol. 3, S1-9. Bouchard, P., 2005. GnRH antagonists: present and future. Ann. Urol. (Paris) 39, S56-58. Debruyne, F.M.J., 2004. Gonadotropin-Releasing Hormone Antagonist in the Management of Prostate Cancer. Rev. Urol. 6, S25-32. Filicori, M., 1994. Gonadotrophin-releasing hormone agonists A guide to use and selection [published erratum appears in Drugs Aug;48(2):326]. Drugs 48, 41–58. Flanagan, C.A., Millar, R.P., Illing, N., 1997. Advances in understanding gonadotrophin - releasing hormone receptor structure and ligand interactions. Rev. Reprod. 2, 113–120. Fraser, H.M., 1993. GnRH analogues for contraception. Br. Med. Bull. 1993 (49), 62–72. Fromme, B.J., Katz, A.A., Roeske, R.W., Millar, R.P., Flanagan, C.A., 2001. Role of aspartate 7.32 (302) of the human gonadotropin-releasing hormone receptor in stabilizing a high-affinity ligand conformation. Mol. Pharmacol. 60, 1280–1287. Griesinger, G., Felberbaum, R., Diedrich, K. 2005. GnRH-antagonists in reproductive medicine. Arch. Gynecol. Obstet. 273, 71-78. Hapgood, J.P., Sadie H., van Biljon, W., Ronacher, K. 2005. Regulation of xpression of Mammalian Gonadotrophin-Releasing Hormone Receptor Genes. J. Neuroendocrinol. 17, 619-638. Hoffmann, S.H., Laak, T.T., Kuehne, R., Reilaender, H., Beckers, T., 2000. Residues within transmembrane helices 2 and 5 of the human gonadotropin-releasing hormone receptor contribute to agonist and antagonist binding. Mol. Endocrinol. 14, 1099–1115. Kolibianakis E.M., Tarlatzis, B., Devroey, P. 2005. GnRH antagonists in IVF. Reprod. Biomed. Online 10, 705-712. Lescheid, D.W., Terasawa, E., Abler, L.A., et al., 1997. Asecond form of gonadotropin-releasing hormone (GnRH) with characteristics of chicken GnRH-II is present in the primate brain. Endocrinology 138, 5618–5629. Maney, D.L., Richardson, R.D., Wingfield, J.C., 1997. Central administration of chicken gonadotropin-releasing hormone-II enhances courtship behavior in a female sparrow. Horm. Behav. 32, 11–18. Maudsley, S., Davidson, L., Pawson, A.J., Chan, R., Lopez de Maturano, R., Millar, R.P., 2004. Gonadotropin - Releasing Hormone (GnRH) antagonists promote proapoptitic signalling in peripheral reproductive tumor cells by activating a Gxi-coupling state of the type I GnRH receptor. Cancer Research 64, 7533–7544. Millar, R.P., 2003. GnRH II and type II GnRH receptors. Trends Endocrinol. Metab. 14, 35–43. Millar, R.P., 2005. GnRHs and GnRH receptors. Anim. Reprod. Sci. 88, 5-28. Millar, R., Conklin, D., Lofton-day, C., et al., 1999. A novel human GnRH receptor homolog gene: abundant and wide tissue distribution of the antisense transcript. J. Endocrinol. 162, 117–126. Millar, R.P., Zhu, Y.-F., Chen, C., Struthers, R.S., 2000. Progress towards the development of non-peptide orally active gonadotropin-releasing hormone (GnRH) antagonists: therapeutic implications. Br. Med. Bull. 56, 761–772. Millar, R.M., Lowe, S., Conklin, D., et al., 2001. A novel mammalian receptor for the evolutionarily conserved Type II gonadotropin-releasing hormone. Proc. Natl. Acad. Sci. 98, 9636–9641. Millar, R.P., Pawson, A.J., 2004. Outside in and inside out signalling: the new concept that selectivity of ligand binding at the GnRH receptor is modulated by the intracellular environment. Endocrinology 145, 3590–3593. Millar, R.P., hu, Z-L., Pawson, A.J., Flanagan, C.A., Morgan, K., Maudsley, S.R., 2004. Gonadotropin-releasing hormone receptors. Endocrine Reviews 25, 235–275. Morgan, K., Conklin, D., Pawson, A.J., Sellar, R., Ott, T.R., Millar, R.P., 2003. A transcriptionally active human Type II gonadotropin releasing hormone receptor gene homologue overlaps two genes in the antisense orientation on chromosome 1q.12. Endocrinology 144, 423–436. Naor, Z., Harris, D., Shacham, S., 1998. Mechanism of GnRH receptor signaling: combinatorial cross-talk of Ca2+ and protein kinase C. Front Neuroendocrinol. 19, 1–19. Neill, J.D., Duck, L.W., Sellers, J.C., Musgrove, L.C., 2001. A gonadotropin-releasing hormone (GnRH) receptor specific for GnRH II in primates. Biochem. Biophys. Res. Commun. 282, 1012–1018. Petry, R., Craik, D., Haaima, G., et al., 2002. Secondary structure of the third extracellular loop responsible for ligand selectivity of a mammalian gonadotropin-releasing hormone receptor. J. Med. Chem. 45, 1026–1034. Rispoli, L.A., Nett, T.M. 2005. Pituitary gonadotropin-releasing hormone (GnRH) receptor: Structure, distribution and regulation of expression. Anim. Reprod. Sci. 88, 57-74. Schneider, F., Tomek, W., Gruendker, C. 2006. Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) and its natural analogues: A review. Theriogenology 66, 691-709. Tarlatzis BC, Fauser BC, Kolibianakis EM, Diedrich K, Devroey P. 2006. GnRH antagonists in ovarian stimulation for IVF. Hum. Reprod. Update 12, 333-340. Trachtenberg, J., 2001. Emerging Pharmacologic Therapies for Prostate Cancer. Rev. Urol. 3, S23-28. Troskie, B.E., Hapgood, J.P., Millar, R.P., Illing, N., 2000. cDNA cloning, gene expression and ligand selectivity of a novel GnRH receptor expressed in the pituitary and midbrain of Xenopus laevis. Endocrinology 141, 1764–1771.