Γενετική διαταραχή

Γενετική διαταραχή (genetic disorder) είναι ένα πρόβλημα που προκαλείται από μία ή περισσότερες ανωμαλίες που σχηματίστηκαν στο γονιδίωμα. Οι περισσότερες γενετικές διαταραχές είναι αρκετά σπάνιες και επηρεάζουν ένα άτομο σε κάθε αρκετές χιλιάδες ή εκατομμύρια. Η πιο πρώιμη γνωστή γενετική διαταραχή σε ανθρωπίδες ήταν σε απολιθώματα του είδους Paranthropus robustus, με πάνω από το ένα τρίτο των ατόμων να εμφανίζουν ατελή αδαμαντινογένεση.Οι γενετικές διαταραχές μπορεί να είναι κληρονομικές (που σημαίνει ότι μεταβιβάζονται από τα γονίδια των γονέων) ή όχι. Σε κάποιες περιπτώσεις τα ελαττώματα μπορεί να προκαλούνται από νέες μεταλλάξεις ή αλλαγές στο DNA. Σε αυτές τις περιπτώσεις, το ελάττωμα θα μεταβιβαστεί μόνο εάν συμβαίνει στη βλαστική σειρά (germline). Οι γενετικές διαταραχές μπορεί να είναι μονογονιδιακές, πολυπαραγοντικές ή χρωμοσωμικές.Μερικοί τύποι διαταραχών υπολειπόμενου γονιδίου (recessive gene) δίνουν πλεονέκτημα σε κάποια περιβάλλοντα, ενώ μόνο ένα αντίγραφο του γονιδίου είναι παρόν.

 Μονογονιδιακή (sinle-gene ή monogenic)) διαταραχή είναι το αποτέλεσμα ενός μοναδικού μεταλλαγμένου γονιδίου. Πάνω από 6000 ανθρώπινες ασθένειες προκαλούνται από ελαττώματα ενός γονιδίου. Οι διαταραχές ενός γονιδίου μπορεί να περάσουν στις επόμενες γενιές κατά πολλούς τρόπους. Το γονιδιωματικό αποτύπωμα (Genomic imprinting) και η μονογονεϊκή δισωμία (uniparental disomy), όμως, μπορεί να επηρεάσουν τα μοντέλα κληρονομικότητας. Οι διαιρέσεις μεταξύ των υπολειπομένων και των επικρατών τύπων δεν είναι "απαράβατες", αν και οι διακρίσεις αυτοσωμικών και συνδεμένων με το Χ τύπων είναι (επειδή οι δεύτεροι τύποι διακρίνονται καθαρά με βάση τη χρωμοσωμική θέση του γονιδίου). Παραδείγματος χάρη, η αχονδροπλασία θεωρείται γενικά ως επικρατούσα διαταραχή, αλλά παιδιά με δύο γονίδια για αχονδροπλασία έχουν σοβαρή σκελετική διαταραχή για την οποία οι αχονδροπλαστικοί μπορούν να θεωρηθούν ως φορείς. Η δρεπανοκυτταρική αναιμία (Sickle-cell anemia) θεωρείται επίσης ως υπολειπόμενη κατάσταση, αλλά οι ετερόζυγοι φορείς έχουν αυξημένη αντίσταση στην ελονοσία στην πρώιμη παιδική ηλικία, που μπορεί να περιγραφεί ως μια σχετικά επικρατούσα κατάσταση. Όταν σε ένα ζευγάρι όπου ο ένας ή και δύο πάσχουν ή είναι φορείς μονογονιδιακής διαταραχής επιθυμούν να αποκτήσουν ένα παιδί, μπορούν να το κάνουν μέσω μιας εργαστηριακής γονιμοποίησης, που επιτρέπει τη γενετική διάγνωση πριν την εμφύτευση.Οι περισσότερες συγγενείς μεταβολικές διαταραχές γνωστές ως εγγενή σφάλματα μεταβολισμού (inborn errors of metabolism) είναι αποτέλεσμα μονογονιδιακών ελαττωμάτων. Μόνο ένα μεταλλαγμένο αντίγραφο του γονιδίου χρειάζεται για να προσβληθεί ένα άτομο από αυτοσωμική επικρατούσα διαταραχή. Κάθε προσβαλλόμενο άτομο έχει συνήθως έναν προσβεβλημένο γονέα. Η περίπτωση ένα παιδί να κληρονομήσει ένα μεταλλαγμένο γονίδιο είναι 50%. Οι αυτοσωμικές επικρατούσες συνθήκες έχουν μερικές φορές μειωμένη διεισδυτικότητα ή εκδηλωτικότητα (penetrance), που σημαίνει ότι αν και απαιτείται μόνο ένα μεταλλαγμένο γονίδιο δεν αναπτύσσουν την ασθένεια όλα τα άτομα που κληρονομούν αυτήν τη μετάλλαξη. Παραδείγματα αυτού του τύπου διαταραχής είναι η νόσος του Χάντινγκτον, η νευροϊνομάτωση τύπου 1 και 2, το σύνδρομο Marfan, ο κληρονομικός μη πολυποδιακός ορθοκολικός καρκίνος (hereditary nonpolyposis colorectal cancer), οι κληρονομικές πολλαπλές εξοστώσεις (hereditary multiple exostoses) (μια πολύ διεισδυτική επικρατούσα διαταραχή), η οζώδης σκλήρυνση (Tuberous sclerosis), το σύνδρομο Von Willebrand και η οξεία διακοπτόμενη προρφυρία (acute intermittent porphyria). Τα εκ γενετής ελαττώματα ονομάζονται επίσης συγγενείς ανωμαλίες. Δύο αντίγραφα του γονιδίου πρέπει να μεταλλαχθούν ώστε να προσβληθεί ένα άτομο από αυτοσωμική υπολειπόμενη διαταραχή. Ένα προσβεβλημένο άτομο έχει συνήθως μη προσβεβλημένους γονείς που ο καθένας τους φέρει ένα μοναδικό αντίγραφο του μεταλλαγμένου γονιδίου και αναφέρονται ως "φορείς". Κάθε γονέας με ελαττωματικό γονίδιο δεν έχει, κανονικά, συμπτώματα. Δύο μη προσβεβλημένα άτομα που καθένα τους φέρει ένα αντίγραφο του μεταλλαγμένου γονιδίου έχει 25% κίνδυνο με κάθε εγκυμοσύνη να έχει ένα προσβεβλημένο παιδί από τη διαταραχή. Παραδείγματα αυτού του τύπου διαταραχών είναι ο αλφισμός, η ανεπάρκεια αφυδρογονάσης ακυλοσυνένζυμου Α μεσαίας αλυσίδας (Medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency), η κυστική ίνωση, η δρεπανοκυτταρική αναιμία (sickle-cell disease), το σύνδρομο Tay–Sachs, το σύνδρομο Niemann-Pick, η νωτιαία μυική ατροφία και το σύνδρομο Roberts. Συγκεκριμένοι άλλοι φαινότυποι, όπως το υγρό ως προς το ξηρό κερί αφτιού (earwax), καθορίζονται επίσης με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο. Οι συνδεμένες με το Χ επικρατείς διαταραχές προκαλούνται από μεταλλάξεις σε γονίδια στο X χρωμόσωμα. Μόνο λίγες διαταραχές έχουν αυτήν την μορφή κληρονομικότητας, με κύριο παράδειγμα τη συνδεμένη με το Χ υποφωσφαιματική ραχίτιδα (X-linked hypophosphatemic rickets). Και οι άνδρες και οι γυναίκες επηρεάζονται από αυτές τις διαταραχές, με τους άνδρες να προσβάλλονται, γενικά, πιο σοβαρά από τις γυναίκες. Μερικές επικρατείς συνθήκες συνδεμένες με το Χ, όπως το Σύνδρομο Ρετ, η ακράτεια μελανίνης (incontinentia pigmenti) τύπου 2 και το σύνδρομο Aicardi, που είναι συνήθως μοιραίες στους άνδρες είτε στη μήτρα ή σύντομα μετά τη γέννηση και συνεπώς εμφανίζονται στις γυναίκες. Εξαιρέσεις σε αυτό το εύρημα είναι πολύ σπάνιες περιπτώσεις στις οποίες τα αγόρια με σύνδρομο Κλαϊνεφέλτερ (47,XXY) κληρονομούν επίσης μια επικρατούσα πάθηση συνδεμένη με το Χ και επιδεικνύουν συμπτώματα πιο όμοια με αυτά των γυναικών από πλευράς σοβαρότητας της ασθένειας. Η πιθανότητα μεταβίβασης μιας επικρατούσας διαταραχής συνδεμένης με το Χ διαφέρει μεταξύ ανδρών και γυναικών. Οι γιοί ενός άνδρα με επικρατούσα διαταραχή συνδεμένη με το Χ δεν θα προσβληθούν (επειδή παίρνουν από τον πατέρα τους το χρωμόσωμα Υ) και οι θυγατέρες του θα κληρονομήσουν όλες τη πάθηση. Γυναίκα με επικρατούσα διαταραχή συνδεμένη με το Χ έχει 50% πιθανότητες να έχει ένα προσβαλλόμενο έμβρυο με κάθε εγκυμοσύνη, αν και σε περιπτώσεις όπως η ακράτεια μελανίνης, μόνο οι θηλυκοί απόγονοι είναι γενικά βιώσιμοι. Οι υπολειπόμενες συνθήκες συνδεμένες με το Χ προκαλούνται, επίσης, από μεταλλάξεις σε γονίδια στο χρωμόσωμα Χ. Οι άνδρες προσβάλλονται πιο συχνά από τις γυναίκες και η πιθανότητα μεταβίβασης της διαταραχής διαφέρει μεταξύ ανδρών και γυναικών. Οι γιοί ενός άνδρα με υπολειπόμενη διαταραχή συνδεμένη με το Χ δεν προσβάλλονται και οι θυγατέρες του θα φέρουν ένα αντίγραφο του μεταλλαγμένου γονιδίου. Μια γυναίκα που είναι φορέας μιας υπολειπόμενης διαταραχής συνδεμένης με το Χ (XRXr) έχει 50% πιθανότητα να έχει γιους που είναι προσβεβλημένοι και 50% πιθανότητα να έχει θυγατέρες που φέρουν ένα αντίγραφο του μεταλλαγμένου γονιδίου και είναι συνεπώς φορείς. Οι υπολειπόμενες συνθήκες συνδεμένες με το Χ περιλαμβάνουν τις σοβαρές ασθένειες αιμοφιλία Α, μυική δυστροφία Duchenne (Duchenne muscular dystrophy) και σύνδρομο Lesch-Nyhan, καθώς και τις συνηθισμένες και λιγότερο σοβαρές συνθήκες όπως ανδρογενής αλωπεκία (Androgenic alopecia) και η αχρωματοψία κόκκινου-πράσινου. Οι υπολειπόμενες παθήσεις συνδεμένες με το Χ μπορούν μερικές φορές να εμφανίζονται σε γυναίκες λόγω της ασύμμετρης αδρανοποίησης του Χ (skewed X-inactivation) ή της μονοσωμίας Χ του συνδρόμου Τέρνερ. Οι διαταραχές που συνδέονται με το Υ προκαλούνται από μεταλλάξεις στο χρωμόσωμα Υ. Αυτές οι συνθήκες μπορούν να μεταβιβάζονται μόνο από το ετερογαμετικό φύλο (π.χ. άνδρες) σε απογόνους του ίδιου φύλου. Πιο απλά, αυτό σημαίνει ότι οι συνδεμένες με το Υ διαταραχές στους ανθρώπους μπορούν να μεταβιβαστούν από άνδρες στους γιους τους· οι γυναίκες δεν επηρεάζονται ποτέ επειδή δεν έχουν αλλοσώματα Υ. Οι συνδεμένες με το Υ διαταραχές είναι πολύ σπάνιες, αλλά τα πιο γνωστά παραδείγματα προκαλούν στειρότητα. Η αναπαραγωγή σε τέτοιες συνθήκες είναι δυνατή μόνο μέσω της παράκαμψης της στειρότητας με ιατρική επέμβαση. Αυτός ο τύπος κληρονομικότητας, γνωστός και ως μητρική κληρονομικότητα, εφαρμόζεται σε γονίδια που κωδικοποιούνται από το μιτοχονδριακό DNA. Επειδή μόνο τα ωάρια συνεισφέρουν στα μιτοχόνδρια για το αναπτυσσόμενο έμβρυο, μόνο οι μητέρες μπορούν να περάσουν το μιτοχονδριακό DNA στα παιδιά τους. Παράδειγμα αυτού του τύπου διαταραχής είναι η κληρονομική οπτική νευροπάθεια του Leber (Leber's hereditary optic neuropathy). Είναι σημαντικό να τονιστεί ότι η μεγάλη πλειοψηφία των μιτοχονδριακών ασθενειών (ιδιαίτερα όταν τα συμπτώματα αναπτύσσονται στην πρώιμη ζωή) προκαλούνται στην πραγματικότητα από υποκείμενο πυρηνικό γονιδιακό ελάττωμα και συνήθως ακολουθούν την αυτοσωμική υπολειπόμενη κληρονομικότητα. Οι γενετικές διαταραχές μπορούν επίσης να είναι σύνθετες, πολυπαραγοντικές ή πολυγονιδιακές, που σημαίνει ότι είναι πιθανό να συνδέονται με τις επιπτώσεις πολλαπλών γονιδίων σε συνδυασμό με τον τρόπο ζωής και περιβαλλοντικούς παράγοντες. Οι πολυπαραγοντικές διαταραχές περιλαμβάνουν καρδιαγγειακές ασθένειες και τον διαβήτη. Αν και σύνθετες διαταραχές συγκεντρώνονται συχνά σε οικογένειες, δεν έχουν σαφή μορφή κληρονομικότητας. Αυτό καθιστά δύσκολο τον καθορισμό του κινδύνου ενός ατόμου να κληρονομήσει ή να μεταβιβάσει αυτές τις διαταραχές. Οι σύνθετες διαταραχές είναι επίσης δύσκολο να μελετηθούν και να αντιμετωπιστούν, επειδή οι ειδικοί παράγοντες που προκαλούν αυτές τις διαταραχές δεν έχουν ακόμα ταυτοποιηθεί. Μελέτες που αποσκοπούν στην ταυτοποίηση των αιτίων των σύνθετων διαταραχών μπορούν να χρησιμοποιήσουν αρκετές μεθοδολογικές προσεγγίσεις για τον καθορισμό των σχέσεων γονοτύπου-φαινοτύπου. Μία μέθοδος, η πρώτη προσέγγιση γονοτύπου (genotype-first approach), ξεκινά με την ταυτοποίηση των γενετικών ποικιλιών στους ασθενείς και έπειτα καθορίζει τις συσχετισμένες κλινικές ενδείξεις. Αυτό αντιτίθεται με την πιο παραδοσιακή πρώτη προσέγγιση φαινοτύπου και μπορεί να ταυτοποιήσει αιτιώδεις παράγοντες που προηγουμένως επικαλύπτονταν από κλινική ετερογένεια (heterogeneity), διεισδυτικότητα, εκδηλωτικότητα (penetrance) και εκφραστικότητα. Σε μια γενεαλογία, οι πολυγονιδιακές ασθένειες τείνουν να "εκτελούνται σε οικογένειες", αλλά η κληρονομικότητα δεν ταιριάζει σε απλές μορφές όπως με τις μεντελικές ασθένειες· αλλά, αυτό δεν σημαίνει ότι τα γονίδια δεν μπορούν τελικά να εντοπισθούν και να μελετηθούν. Υπάρχει επίσης ισχυρό περιβαλλοντικό στοιχείο σε πολλές από αυτές (π.χ., στην πίεση του αίματος). άσθμα αυτοάνοσες ασθένειες όπως η πολλαπλή σκλήρυνση καρκίνοι βλεφαριδοπάθειες (ciliopathies) υπερωιοσχιστία (cleft palate) διαβήτης (ασθένεια) καρδιακές ασθένειες αρτηριακή υπέρταση φλεγμονώδης εντερική νόσος (inflammatory bowel disease) νοητική υστέρηση (intellectual disability) διαταραχή της διάθεσης (mood disorder) παχυσαρκία διαθλαστικό σφάλμα (refractive error) στειρότητα Χρωμοσωμική διαταραχή είναι μια ελλείπουσα, επιπρόσθετη ή μη κανονική αναλογία του χρωμοσωμικού DNA. Μπορεί να προκύπτει από άτυπο αριθμό χρωμοσωμάτων ή δομική ανωμαλία σε ένα ή περισσότερα χρωμοσώματα. Παράδειγμα τέτοιας διαταραχής είναι η τρισωμία 21 (σύνδρομο Down), στο οποίο υπάρχει ένα πρόσθετο αντίγραφο του χρωμοσώματος 21. Λόγω του ευρύτατου φάσματος των γνωστών γενετικών διαταραχών, η διάγνωση ποικίλει πολύ και εξαρτάται από την διαταραχή. Οι περισσότερες γενετικές διαταραχές διαγιγνώσκονται στη γέννηση ή στην πρώιμη παιδική ηλικία· όμως, κάποιες όπως η νόσος του Χάντινγκτον, μπορεί να διαφύγει την ανίχνευση μέχρι ο ασθενής να είναι αρκετά στην ενήλικη ζωή. Οι βασικές πλευρές των γενετικών διαταραχών βρίσκονται στην κληρονομικότητα του γενετικού υλικού. Με το οικογενειακό ιστορικό σε βάθος, είναι εφικτή η εκτίμηση πιθανών διαταραχών σε παιδιά όταν οι γονείς απευθύνονται σε επαγγελματίες υγείας για ειδικές εξετάσεις ανάλογα με τη διαταραχή και δίνουν τη δυνατότητα να προετοιμαστούν για δυνητικές αλλαγές στον τρόπο ζωής, την εκτίμηση της πιθανότητας θνησιγενούς νεογνού, ή την επιλογή τερματισμού της εγκυμοσύνης. Η προγεννητική διάγνωση μπορεί να ανιχνεύσει την παρουσία χαρακτηριστικών ανωμαλιών στην εμβρυική ανάπτυξη μέσω υπερήχου, ή να ανιχνεύσει την παρουσία χαρακτηριστικών ουσιών μέσω επεμβατικών διεργασιών που περιλαμβάνουν την εισαγωγή αισθητήρων ή βελονών στη μήτρα όπως στην αμνιοκέντησης (amniocentesis). Δεν καταλήγουν όλες οι γενετικές διαταραχές σε θάνατο· όμως, δεν υπάρχουν γνωστές θεραπείες για τις γενετικές διαταραχές. Πολλές γενετικές διαταραχές επηρεάζουν στάδια της ανάπτυξης, όπως το σύνδρομο Down, ενώ άλλες καταλήγουν σε καθαρά σωματικά συμπτώματα όπως η μυική δυστροφία. Άλλες διαταραχές, όπως η νόσος του Χάντινγκτον, δεν εμφανίζει ενδείξεις μέχρι την ενηλικίωση. Κατά τον ενεργό χρόνο της γενετικής διαταραχής, οι ασθενείς βασίζονται κυρίως στη διατήρηση ή την επιβράδυνση της υποβάθμισης της ποιότητας της ζωής και διατήρηση της αυτονομίας του ασθενούς. Αυτό περιλαμβάνει φυσική θεραπεία φυσικοθεραπεία, διαχείρηση του πόνου (pain management) και μπορεί να περιλαμβάνει επιλογή προγραμμάτων εναλλακτικής ιατρικής. Η αντιμετώπιση των γενετικών διαταραχών είναι μια συνεχιζόμενη μάχη με πάνω από 1800 κλινικές δοκιμές γονιδιακής θεραπείας να έχουν ολοκληρωθεί, να συνεχίζονται ή να έχουν εγκριθεί παγκοσμίως. Παρόλα αυτά, οι περισσότερες επιλογές θεραπείας περιστρέφονται γύρω από την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων των διαταραχών σε μια προσπάθεια βελτίωσης της ποιότητας ζωής του ασθενούς. Η γονιδιακή θεραπεία αναφέρεται σε μια μορφή θεραπείας όπου εισάγονται υγιή γονίδια στον ασθενή. Αυτό μειώνει το ελάττωμα που προκαλείται από το ελαττωματικό γονίδιο ή επιβραδύνει την πορεία της ασθένειας. Ένα σημαντικό εμπόδιο αποτελεί η χορήγηση των γονιδίων στο κατάλληλο κύτταρο, ιστό ή όργανο που επηρεάζεται από τη διαταραχή. Πώς κάποιος εισάγει ένα γονίδιο στα τρισεκατομμύρια των κυττάρων που φέρουν το ελαττωματικό αντίγραφο; Αυτή η ερώτηση αποτελεί το εμπόδιο μεταξύ της κατανόησης της γενετικής διαταραχής και της διόρθωσης της γενετικής διαταραχής. Public Health Genomics at CDC OMIM — Online Mendelian Inheritance in Man, a catalog of human genes and genetic disorders Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD) Office of Rare Diseases (ORD), National Institutes of Health (NIH) CDC’s National Center on Birth Defects and Developmental Disabilities Genetic Disease Information from the Human Genome Project Global Genes Project, Genetic and Rare Diseases Organization