Οστεοπέτρωση

Η οστεοπέτρωση, κυριολεκτικά "οστό πέτρας", επίσης γνωστή ως νόσος μαρμάρου οστών ή νόσος Albers-Schönberg, είναι εξαιρετικά σπάνια κληρονομική διαταραχή κατά την οποία τα οστά σκληραίνουν, γίνονται πυκνότερα, σε αντίθεση με τις πιο διαδεδομένες καταστάσεις όπως η οστεοπόρωση, στις οποίες τα οστά γίνονται λιγότερο πυκνά και πιο εύθραυστη, ή οστεομαλακία, στην οποία τα οστά μαλακώνουν. Η οστεοπέτρωση μπορεί να προκαλέσει διάλυση και θραύση των οστών. Είναι μια από τις κληρονομικές αιτίες της οστεοσκλήρωσης . Θεωρείται ότι είναι το πρωτότυπο των οστεοσκληρυντικών δυσπλασιών. Η αιτία της νόσου θεωρείται ότι δυσλειτουργεί τους οστεοκλάστες και την αδυναμία τους να απορροφήσουν τα οστά. Αν και η ανθρώπινη οστεοπέτρωση είναι ετερογενής διαταραχή που περιλαμβάνει διαφορετικές μοριακές βλάβες και μια σειρά κλινικών χαρακτηριστικών, όλες οι μορφές μοιράζονται έναν μόνο παθογόνο δεσμό στον οστεοκλάστη. Τα ακριβή μοριακά ελαττώματα ή η θέση των μεταλλάξεων που λαμβάνουν χώρα είναι άγνωστα. Η οστεοπέτρωση περιγράφηκε για πρώτη φορά το 1903 από τον Γερμανό ακτινολόγο Άλμπερς-Σένμπεργκ (Albers-Schönberg).

 Παρά τον υπερβολικό σχηματισμό οστών, τα άτομα με οστεοπέτρωση τείνουν να έχουν οστά που είναι πιο εύθραυστα από το φυσιολογικό. Η ήπια οστεοπέτρωση δεν μπορεί να προκαλέσει συμπτώματα και δεν παρουσιάζει προβλήματα. Ωστόσο, μπορεί να προκύψουν σοβαρές μορφές. Αναστατωμένη ανάπτυξη, παραμόρφωση και αυξημένη πιθανότητα καταγμάτων Οι ασθενείς πάσχουν από αναιμία, υποτροπιάζουσες λοιμώξεις και ηπατοσπληνομεγαλία λόγω επέκτασης οστού που οδηγεί σε στένωση του μυελού των οστών και εξωμυελική αιματοποίηση Μπορεί επίσης να οδηγήσει σε τύφλωση, παράλυση του προσώπου και κώφωση, λόγω της αυξημένης πίεσης που ασκείται στα νεύρα από το επιπλέον οστό Μη φυσιολογική μορφολογία του φλοιού των οστών Μη φυσιολογική μορφή των σπονδυλικών σωμάτων Ανωμαλία ρύθμισης θερμοκρασίας Ανωμαλία των πλευρών Ανωμαλία μορφολογίας της σπονδυλικής επιφύσης Πόνος στα οστά Παράλυση των κρανιακών νεύρων Κρανιοσυνοστέωση Πρόβλημα ακοής Υπασβεσταιμία Η αυτοσωμική υπολειπόμενη οστεοπέτρωση (ARO), επίσης γνωστή ως κακοήθης βρεφική οστεοπέτρωση ή κακοήθης οστεοπέτρωση βρέφους (ΙΜΟ), είναι σπάνιος τύπος σκελετικής δυσπλασίας που χαρακτηρίζεται από ένα ξεχωριστό ακτινογραφικό πρότυπο συνολικής αυξημένης πυκνότητας των οστών με θεμελιώδη εμπλοκή του μυελού τμήματος. Η βρεφική οστεοπέτρωση συνήθως εκδηλώνεται στα βρέφη. Η διάγνωση βασίζεται κυρίως σε κλινική και ακτινογραφική αξιολόγηση, η οποία επιβεβαιώνεται από γονιδιακή ανάλυση όπου ισχύει. Ως αποτέλεσμα της εξάλειψης του μυελού των αυλών και της επέκτασης των οστών, μπορεί να προκύψουν σοβαρές πανκυτταροπενίες, συμπίεση κρανιακού νεύρου και παθολογικά κατάγματα. Η πρόγνωση είναι κακή εάν δεν αντιμετωπιστεί. Τα κλασικά ακτινογραφικά χαρακτηριστικά περιλαμβάνουν, ενδστεϊκή ή εμφάνιση "οστών εντός οστών" στη σπονδυλική στήλη, στη λεκάνη και στο εγγύς μηριαίο σώμα, τα άνω άκρα και τα βραχέα σωληνοειδή οστά του χεριού. Επιπλέον, υπάρχει η οστεοχονδροπλασία Erlenmeyer τύπου 2, η οποία χαρακτηρίζεται από την απουσία φυσιολογικής μεταφυσικής διαφυσικής μοντελοποίησης του μηριαίου οστού με μη φυσιολογική ακτινογραφική εμφάνιση του δοκιδωτού οστού και εναλλασσόμενων ραδιοδιαφανών μεταφυσίων ζωνών. Η ακριβής και έγκαιρη διάγνωση της βρεφικής οστεοπέτρωσης είναι σημαντική για τη διαχείριση των επιπλοκών, της γενετικής συμβουλευτικής και της έγκαιρης εγκατάστασης κατάλληλης θεραπείας, δηλαδή της μεταμόσχευσης αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων (HSCT), η οποία προσφέρει ικανοποιητική θεραπευτική αγωγή σε σημαντικό ποσοστό βρεφικής οστεοπέτρωσης. Η βελτίωση των ακτινογραφικών βλαβών των οστών μετά από HSCT σε βρεφική οστεοπέτρωση έχει προταθεί ως σημαντικός δείκτης επιτυχίας της θεραπείας. Μερικές δημοσιεύσεις με περιορισμένους συμμετέχοντες στη μελέτη έχουν δείξει την επίλυση της σκελετικής ακτινογραφικής παθολογίας μετά από HSCT. Η αυτοσωμική κυρίαρχη οστεοπέτρωση (ADO) είναι επίσης γνωστή ως νόσος Albers-Schonberg . Οι περισσότεροι δεν γνωρίζουν ότι έχουν αυτή τη διαταραχή, επειδή τα περισσότερα άτομα δεν εμφανίζουν συμπτώματα. Ωστόσο, αυτά που εμφανίζουν συμπτώματα θα έχουν συνήθως καμπυλότητα της σπονδυλικής στήλης ( σκολίωση ) και πολλαπλά κατάγματα οστών. Υπάρχουν δύο τύποι οστεοπέτρωσης ενηλίκων βάσει των ακτινογραφικών, βιοχημικών και κλινικών χαρακτηριστικών. Πολλοί ασθενείς θα έχουν πόνο στα οστά. Τα ελαττώματα είναι πολύ κοινά και περιλαμβάνουν νευροπάθειες λόγω παγίδευσης του κρανιακού νεύρου, οστεοαρθρίτιδας και συνδρόμου καρπιαίου σωλήνα. Περίπου το 40% των ασθενών θα εμφανίσουν υποτροπιάζοντα κατάγματα των οστών τους. 10% των ασθενών θα έχουν οστεομυελίτιδα της κάτω γνάθου . Οι διάφοροι τύποι οστεοπέτρωσης προκαλούνται από γενετικές αλλαγές (μεταλλάξεις) σε ένα από τουλάχιστον δέκα γονίδια. Δεν υπάρχει τίποτα που να μπορεί να κάνει ένας γονέας πριν, κατά τη διάρκεια ή μετά από μια εγκυμοσύνη για να αποφύγει την οστεοπέτρωση σε ένα παιδί. Τα γονίδια που σχετίζονται με την οστεοπέτρωση εμπλέκονται στην ανάπτυξη και / ή τη λειτουργία των οστεοκλαστών, των κυττάρων που διασπούν οστικούς ιστούς όταν το παλαιό οστό αντικαθίσταται από νέο (αναδιαμόρφωση οστών). Αυτή η διαδικασία είναι απαραίτητη για να διατηρηθούν τα οστά δυνατά και υγιή. Οι μεταλλάξεις σε αυτά τα γονίδια μπορούν να οδηγήσουν σε μη φυσιολογικούς οστεοκλάστες ή να έχουν πολύ λίγους οστεοκλάστες . Εάν συμβεί αυτό, το παλιό οστό δεν μπορεί να διαλυθεί καθώς σχηματίζεται νέο οστό, έτσι τα οστά γίνονται πολύ πυκνά και επιρρεπή σε κατάγματα. Οι μεταλλάξεις στο γονίδιο CLCN7 προκαλούν τις περισσότερες περιπτώσεις αυτοσωμικής κυρίαρχης οστεοπέτρωσης, 10-15% των περιπτώσεων αυτοσωμικής υπολειπόμενης οστεοπέτρωσης (η πιο σοβαρή μορφή) και όλες τις γνωστές περιπτώσεις ενδιάμεσης αυτοσωματικής οστεοπέτρωσης. Οι μεταλλάξεις στο γονίδιο TCIRG1 προκαλούν περίπου το 50% των περιπτώσεων αυτοσωμικής υπολειπόμενης οστεοπέτρωσης. Οι μεταλλάξεις στο γονίδιο IKBKG προκαλούν οστεοπέτρωση συνδεδεμένη με Χ. Οι μεταλλάξεις σε άλλα γονίδια είναι λιγότερο συχνές αιτίες της οστεοπέτρωσης. Σε περίπου 30% των προσβεβλημένων ατόμων, η αιτία είναι άγνωστη.Κανονικά, η ανάπτυξη των οστών επιτυγχάνεται με ισορροπία μεταξύ των οστεοβλαστών (κύτταρα που δημιουργούν οστικό ιστό) και των οστεοκλαστών (κύτταρα που καταστρέφουν τον οστικό ιστό). Οι πάσχοντες από οστεοπέτρωση έχουν ανεπάρκεια οστεοκλαστών, που σημαίνει ότι απορροφάται μικρό τμήμα του οστού, με αποτέλεσμα να δημιουργείται πάρα πολύ οστό. Η φυσιολογική ανάπτυξη των οστών επιτυγχάνεται με την ισορροπία μεταξύ σχηματισμού οστού από οστεοβλάστες και απορρόφησης οστού (διάσπαση της μήτρας των οστών) από οστεοκλάστες . Στην οστεοπέτρωση, ο αριθμός των οστεοκλαστών μπορεί να είναι μειωμένος, φυσιολογικός ή αυξημένος. Το πιο σημαντικό, η δυσλειτουργία των οστεοκλαστών μεσολαβεί στην παθογένεση αυτής της ασθένειας. Η οστεοπέτρωση προκαλείται από υποκείμενες μεταλλάξεις που παρεμβαίνουν στην οξίνιση της κοιλότητας απορρόφησης οστεοκλαστών, για παράδειγμα λόγω έλλειψης του ενζύμου καρβονική ανυδράση που κωδικοποιείται από το γονίδιο CA2. Η καρβονιική ανυδράση απαιτείται από τους οστεοκλάστες για την παραγωγή πρωτονίων. Χωρίς αυτό το ένζυμο, η άντληση ιόντων υδρογόνου αναστέλλεται και η απορρόφηση των οστών από οστεοκλάστες είναι ελαττωματική, καθώς απαιτείται όξινο περιβάλλον για τη διάσπαση του υδροξυαπατίτη από τη μήτρα των οστών. Καθώς η απορρόφηση των οστών αποτυγχάνει ενώ ο σχηματισμός των οστών συνεχίζεται, σχηματίζεται υπερβολικό οστό. Οι μεταλλάξεις σε τουλάχιστον εννέα γονίδια προκαλούν τους διάφορους τύπους οστεοπέτρωσης. Οι μεταλλάξεις στο γονίδιο CLCN7 είναι υπεύθυνες για περίπου 75 τοις εκατό των περιπτώσεων αυτοσωμικής κυρίαρχης οστεοπέτρωσης, 10 έως 15 τοις εκατό των περιπτώσεων αυτοσωμικής υπολειπόμενης οστεοπέτρωσης και για όλες τις γνωστές περιπτώσεις ενδιάμεσης αυτοσωμικής οστεοπέτρωσης. Οι μεταλλάξεις του γονιδίου TCIRG1 προκαλούν περίπου το 50% των περιπτώσεων αυτοσωματικής υπολειπόμενης οστεοπέτρωσης. Οι μεταλλάξεις σε άλλα γονίδια είναι λιγότερο συχνές αιτίες αυτοσωματικών κυρίαρχων και αυτοσωματικών υπολειπόμενων μορφών της διαταραχής. Ο τύπος οστεοπέτρωσης που συνδέεται με το χρωμόσωμα Χ, OL-EDA-ID, προκύπτει από μεταλλάξεις στο γονίδιο IKBKG. Σε περίπου 30 τοις εκατό όλων των περιπτώσεων οστεοπέτρωσης, η αιτία της πάθησης είναι άγνωστη. Τα γονίδια που σχετίζονται με την οστεοπέτρωση εμπλέκονται στον σχηματισμό, στην ανάπτυξη και στην λειτουργία εξειδικευμένων κυττάρων που ονομάζονται οστεοκλάστες . Αυτά τα κύτταρα διασπούν τον οστικό ιστό κατά την αναδιαμόρφωση των οστών, μια φυσιολογική διαδικασία κατά την οποία το παλιό οστό αφαιρείται και δημιουργείται νέο οστό για να το αντικαταστήσει. Τα οστά αναδιαμορφώνονται συνεχώς και η διαδικασία ελέγχεται προσεκτικά για να διασφαλιστεί ότι τα οστά παραμένουν ισχυρά και υγιή. Οι μεταλλάξεις σε οποιοδήποτε από τα γονίδια που σχετίζονται με την οστεοπέτρωση οδηγούν σε ανώμαλους ή ελλείποντες οστεοκλάστες . Χωρίς λειτουργικούς οστεοκλάστες, το παλιό οστό δεν διασπάται καθώς σχηματίζεται νέο οστό. Ως αποτέλεσμα, τα οστά σε όλο το σκελετό γίνονται ασυνήθιστα πυκνά. Τα οστά είναι επίσης δομικά ανώμαλα, καθιστώντας τα επιρρεπή σε κατάγματα. Αυτά τα προβλήματα με την αναδιαμόρφωση των οστών αποτελούν τα βασικά χαρακτηριστικά της οστεοπέτρωσης. Η διαφορική διάγνωση της οστεοπέτρωσης περιλαμβάνει άλλες διαταραχές που προκαλούν οστεοσκλήρωση . Αποτελούν ευρύ φάσμα διαταραχών με κλινικά και ακτινολογικά διαφορετικές εκδηλώσεις. Μεταξύ της διαφορικής διάγνωσης είναι κληρονομικές οστεοσκληρυντικές δυσπλασίες όπως: νευροπαθητική οστεοπέτρωση βρεφική, βρεφική οστεοπέτρωση με νεφρική σωληναριακή οξέωση, βρεφική οστεοπέτρωση με ανοσοανεπάρκεια, βρεφική οστεοπέτρωση με σύνδρομο ανεπάρκειας προσκόλλησης λευκοκυττάρων (LAD-III), πυκνοδυσοστέωση (Ακρο-οστεολυτική οστεοπέτρωση), οστεοποικίλωση ( σύνδρομο Buschke-Ollendorff ), osteopathia striata με κρανιακή σκληρωση, μικτή σκληρυντική σκελετική δυσπλασία, προοδευτική δυσπλασία διάφυσης ( νόσος Καμουράτι-Ένγκελμαν ), σκελετικές δυσπλασίες που σχετίζονται με SOST. Εκτός αυτού, η διαφορική διάγνωση περιλαμβάνει επίκτητες καταστάσεις που προκαλούν οστεοσκλήρωση, όπως οστεοσκληρωτική μετάσταση, κυρίως καρκινώματα του προστάτη και του μαστού, νόσος του οστού Paget, μυελοΐνωση (πρωτοπαθή διαταραχή ή δευτερογενής δηλητηρίαση ή κακοήθεια), ασθένεια Erdheim-Chester, τύποι οστεομυελίτιδας, δρεπανοκυτταρική νόσο, υπερβιταμίνωση D και υποπαραθυρεοειδισμό . Ήταν η 1η γενετική ασθένεια που αντιμετωπίστηκε με μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων (Οι οστεοκλάστες προέρχονται από αιματοποιητικούς προδρόμους). Δεν υπάρχει θεραπεία, αν και η θεραπευτική θεραπεία με μεταμόσχευση μυελού των οστών ερευνάται σε κλινικές δοκιμές. Πιστεύεται ότι ο υγιής μυελός θα παρέχει στον πάσχοντα κύτταρα από τα οποία θα αναπτυχθούν οστεοκλάστες. Εάν εμφανιστούν επιπλοκές σε παιδιά, οι ασθενείς μπορούν να λάβουν θεραπεία με βιταμίνη D. Η γάμμα ιντερφερόνη έχει επίσης αποδειχθεί ότι είναι αποτελεσματική και μπορεί να συσχετιστεί με τη βιταμίνη D. Η ερυθροποιητίνη έχει χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία οποιασδήποτε σχετικής αναιμίας . Τα κορτικοστεροειδή μπορούν να ανακουφίσουν τόσο την αναιμία όσο και να διεγείρουν την απορρόφηση των οστών. Τα κατάγματα και η οστεομυελίτιδα μπορούν να αντιμετωπιστούν ως συνήθως. Η θεραπεία για την οστεοπέτρωση εξαρτάται από τα συγκεκριμένα συμπτώματα που υπάρχουν και τη σοβαρότητα σε κάθε άτομο. Επομένως, οι επιλογές θεραπείας πρέπει να αξιολογούνται σε ατομική βάση. Η διατροφική υποστήριξη είναι σημαντική για τη βελτίωση της ανάπτυξης και ενισχύει επίσης την ανταπόκριση σε άλλες θεραπευτικές επιλογές. Μια δίαιτα με πτωχή σε ασβέστιο ήταν ευεργετική για ορισμένα άτομα που έχουν προσβληθεί. Θεραπεία είναι απαραίτητη στη βρεφική εμφάνιση της πάθησης: Η βιταμίνη D ( καλσιτριόλη ) φαίνεται να διεγείρει τους αδρανείς οστεοκλάστες, γεγονός που διεγείρει την απορρόφηση των οστών Η γάμμα ιντερφερόνη μπορεί να έχει μακροπρόθεσμα οφέλη. Βελτιώνει τη λειτουργία των λευκών αιμοσφαιρίων (οδηγεί σε λιγότερες λοιμώξεις), μειώνει τον όγκο των οστών και αυξάνει τον όγκο του μυελού των οστών. Η ερυθροποιητίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί για αναιμία και τα κορτικοστεροειδή μπορούν να χρησιμοποιηθούν για αναιμία και για την τόνωση της οστικής απορρόφησης.Η μεταμόσχευση μυελού των οστών (ΒΜΤ) βελτιώνει ορισμένες περιπτώσεις σοβαρής, βρεφικής οστεοπέτρωσης που σχετίζεται με ανεπάρκεια μυελού των οστών και προσφέρει τις καλύτερες πιθανότητες μακροχρόνιας επιβίωσης για άτομα με αυτόν τον τύπο. Στην παιδιατρική (παιδική) οστεοπέτρωση, μερικές φορές απαιτείται χειρουργική επέμβαση λόγω καταγμάτων. Η οστεοπέτρωση των ενηλίκων συνήθως δεν απαιτεί θεραπεία, αλλά οι επιπλοκές της κατάστασης μπορεί να απαιτούν παρέμβαση. Μπορεί να χρειαστεί χειρουργική επέμβαση για αισθητικούς ή λειτουργικούς λόγους (όπως πολλαπλά κατάγματα, παραμόρφωση και απώλεια λειτουργίας) ή για σοβαρή εκφυλιστική νόσο των αρθρώσεων. Η μακροπρόθεσμη προοπτική για άτομα με οστεοπέτρωση εξαρτάται από τον υποτύπο και τη σοβαρότητα της κατάστασης σε κάθε άτομο. Οι σοβαρές βρεφικές μορφές οστεοπέτρωσης σχετίζονται με μειωμένο προσδόκιμο ζωής, με τα περισσότερα παιδιά που δεν έχουν υποστεί αγωγή να μην επιβιώνουν μετά την πρώτη δεκαετία. Η μεταμόσχευση μυελού των οστών φαίνεται να έχει θεραπεύσει ορισμένα βρέφη με ασθένεια πρώιμης έναρξης. Ωστόσο, η μακροπρόθεσμη πρόγνωση μετά τη μεταμόσχευση είναι άγνωστη. Για εκείνους με έναρξη στην παιδική ηλικία ή την εφηβεία, η επίδραση της κατάστασης εξαρτάται από τα συγκεκριμένα συμπτώματα (συμπεριλαμβανομένου του πόσο εύθραυστα είναι τα οστά και πόσος πόνος υπάρχει). Το προσδόκιμο ζωής στις μορφές έναρξης ενηλίκου είναι φυσιολογικό Περίπου οκτώ έως 40 παιδιά γεννιούνται στις Ηνωμένες Πολιτείες κάθε χρόνο με τον κακοήθη βρεφικό τύπο οστεοπέτρωσης. Ένα στα 100.000 έως 500.000 άτομα γεννιέται με αυτή τη μορφή οστεοπέτρωσης. Υψηλότερα ποσοστά έχουν βρεθεί στη Δανία και την Κόστα Ρίκα . Τα αρσενικά και τα θηλυκά βρέφη επηρεάζονται σε ίσους αριθμούς. Ο τύπος της οστεοπέτρωσης ενηλίκων επηρεάζει περίπου 1.250 άτομα στις Ηνωμένες Πολιτείες. Ένα στα 200.000 άτομα επηρεάζεται από τον τύπο της οστεοπέτρωσης ενηλίκων. Βρέθηκαν υψηλότερα ποσοστά στη Βραζιλία . Τα αρσενικά και τα θηλυκά άτομα επηρεάζονται σε ίσους αριθμούς. Η οστεοπέτρωση επηρεάζει ένα νεογέννητο στα 20.000 έως 250.000 παγκοσμίως, αλλά οι πιθανότητες είναι πολύ υψηλότερες στη ρωσική περιοχή Τσουβασία (1 στα 3.500-4.000 νεογέννητα) λόγω γενετικών χαρακτηριστικών των κατοίκων. Θεραπεία αντικατάστασης γονιδίων: Η οστεοπόρωση διασώζει τη χορήγηση RANKL σε ποντικούς RANKL (- / -): μια νέα θεραπεία για ανθρώπινο ARAN που εξαρτάται από RANKL. Ευρήματα: Έδειξαν ότι η συστηματική χορήγηση του RANKL για 1 μήνα σε Rankl (- / -) ποντίκια, που μοιάζουν πολύ με την ανθρώπινη νόσο, βελτίωσε σημαντικά τον φαινότυπο των οστών και έχει ευεργετικά αποτελέσματα στον μυελό των οστών, στον σπλήνα και στον θύμο αδένα. σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες προκύπτουν μόνο όταν τα ποντίκια υποβάλλονται σε υπερβολική θεραπεία. Συνολικά, παρέχει στοιχεία που αποδεικνύουν ότι η φαρμακολογική χορήγηση του RANKL αντιπροσωπεύει την κατάλληλη θεραπευτική επιλογή για ασθενείς με ανεπάρκεια RANKL με ARO, που θα επικυρωθούν σε πιλοτική κλινική δοκιμή. Τα φάρμακα που αναφέρονται παρακάτω έχουν εγκριθεί από την Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) ως ορφανά προϊόντα για τη θεραπεία αυτής της πάθησης. Μάθετε περισσότερα ορφανά προϊόντα. Αρχειοθετήθηκε 2021-03-18 στο Wayback Machine. Ιντερφερόνη γ-1b - Κατασκευάζεται από την InterMune, Inc. Ένδειξη εγκεκριμένη από την FDA: Καθυστέρηση του χρόνου έως την εξέλιξη της νόσου σε ασθενείς με σοβαρή, κακοήθη οστεοπέτρωση. Penna, Sara; Capo, Valentina; Palagano, Eleonora; Sobacchi, Cristina; Villa, Anna (19 February 2019). "One Disease, Many Genes: Implications for the Treatment of Osteopetroses". Frontiers in Endocrinology. 10: 85. doi:10.3389/fendo.2019.00085. Susani, Lucia; Pangrazio, Alessandra; Sobacchi, Cristina; Taranta, Anna; Mortier, Geert; Savarirayan, Ravi; Villa, Anna; Orchard, Paul; Vezzoni, Paolo; Albertini, Alberto; Frattini, Annalisa; Pagani, Franco (September 2004). "TCIRG1-dependent recessive osteopetrosis: Mutation analysis, functional identification of the splicing defects, andin vitro rescue by U1 snRNA". Human Mutation. 24 (3): 225–235. doi:10.1002/humu.20076. GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on CLCN7-Related Osteopetrosis