Ημικρανία

Η ημικρανία είναι μια χρόνια διαταραχή που χαρακτηρίζεται από επαναλαμβανόμενες κρίσης μέτριας ή μεγάλης έντασης κεφαλαλγίας, συνήθως σε συνδυασμό με μια σειρά από συμπτώματα που αποκαλούνται "συμπτώματα του αυτόνομου νευρικού συστήματος" και τα κυριότερα είναι η δυσανεξία στο φως, τους ήχους και η ναυτία. Η λέξη προέρχεται από την ελληνική γλώσσα και σημαίνει «πόνος στη μία πλευρά του κεφαλιού»., αν και στο ένα τρίτο τον περιπτώσεων ο πόνος είναι αμφίπλευρος, δηλαδή αφορά και τις δύο πλευρές του κεφαλιού. Είναι σύνθετη λέξη, που αποτελείται από τα συνθετικά «ημί» («μισός») και κρανίο.Συχνά, η κεφαλαλγία της ημικρανίας είναι μονόπλευρη (επηρεάζοντας το μισό μέρος του κεφαλιού) και παλλόμενη (δηλαδή ο πόνος αυξομειώνεται σε ένταση ρυθμικά), ενώ διαρκεί από 2 έως 72 ώρες. Ωστόσο, μπορεί να αφορά οποιοδήποτε τμήμα του κεφαλιού, μονόπλευρα ή αμφίπλευρα ενώ ο χαρακτήρας του πόνου μπορεί να είναι συσφιγκτικός (σαν σφίξιμο ή βάρος). Τα συσχετιζόμενα συμπτώματα από το αυτόνομο νευρικό σύστημα μπορεί να περιλαμβάνουν ναυτία, έμετο, φωτοφοβία (αυξημένη ευαισθησία στο φως), φωνοφοβία (αυξημένη ευαισθησία στον ήχο) και πόνο ο οποίος γενικά επιδεινώνεται με τη σωματική δραστηριότητα. Ένα ποσοστό των ασθενών με ημικρανία που στη βιβλιογραφία αναφέρεται πως μπορεί να πλησιάζει το 10 ως 25 τοις εκατό σε όλες ή μερικές κρίσεις της ημικρανίας αντιλαμβάνονται μια αύρα: μια παροδική οπτική, αισθητική, λεκτική, ή κινητική διαταραχή που σηματοδοτεί εγκεφαλική δυσλειτουργία και συνήθως, αλλά όχι πάντα, προηγείται χρονικά της κεφαλαλγίας.Οι ημικρανίες πιστεύεται ότι εκδηλώνονται εξαιτίας ενός μείγματος περιβαλλοντικών και γενετικών παραγόντων. Περίπου τα δύο τρίτα των περιπτώσεων με ημικρανία έχουν κληρονομική προδιάθεση. Οι διακυμάνσεις στα επίπεδα ορμονών μπορεί επίσης να παίζουν κάποιο ρόλο: οι ημικρανίες επηρεάζουν ελαφρώς περισσότερο τα αγόρια απ’ ότι τα κορίτσια πριν από την εφηβεία, αλλά περίπου δύο έως τρεις φορές περισσότερο τις γυναίκες απ’ ότι τους άνδρες. Η συχνότητα των κρίσεων συνήθως μειώνεται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Οι ακριβείς μηχανισμοί που προκαλούν τις ημικρανίες δεν είναι γνωστοί. Ωστόσο, πιστεύεται ότι πρόκειται για νευροαγγειακή διαταραχή. Η κύρια θεωρία σχετίζεται με την αυξημένη διεγερσιμότητα του εγκεφαλικού φλοιού και με το μη φυσιολογικό έλεγχο των νευρώνων του πόνου στον πυρήνα του τρίδυμου νεύρου του εγκεφαλικού στελέχους.Η αρχική συνιστώμενη αντιμετώπιση είναι με απλά αναλγητικά, όπως ιβουπροφαίνη και ακεταμινοφαίνη, ένα αντιεμετικό για τη ναυτία καθώς και αποφυγή των εναυσμάτων της κεφαλαλγίας. Ειδικά φάρμακα, όπως τριπτάνες ή εργοταμινικά παράγωγα, μπορούν να χρησιμοποιηθούν από εκείνους στους οποίους τα απλά αναλγητικά δεν είναι αποτελεσματικά. Παγκοσμίως, περισσότερο από το 10% του πληθυσμού έρχεται αντιμέτωπο με την ημικρανία κάποια στιγμή στη ζωή του. Ημικρανίες μπορεί να παρουσιάσουν και τα παιδιά. Περίπου 4-5% των εφήβων πάσχουν από ημικρανίες.

 Οι ημικρανίες συνήθως παρουσιάζονται με τη μορφή αυτοπεριοριζόμενων, υποτροπιαζόντων και έντονων κεφαλαλγιών που συνδέονται με συμπτώματα του αυτόνομου νευρικού συστήματος. Περίπου 15-30 % των ατόμων με ημικρανίες παρουσιάζουν αύρα και όσοι παρουσιάζουν σύμπτωμα αύρας πολύ συχνά έχουν ημικρανίες και χωρίς το σύμπτωμα αυτό. Η ένταση του πόνου, η διάρκεια αλλά και η συχνότητα της κρίσης ποικίλλουν. Μια ημικρανία που διαρκεί περισσότερο από 72 ώρες ονομάζεται χρόνια ημικρανία. Υπάρχουν τέσσερις πιθανές φάσεις σε μια ημικρανία, αν και δεν είναι απαραίτητο να παρουσιαστούν όλες: Η πρόδρομη φάση, με συμπτώματα τα οποία εμφανίζονται ώρες ή ημέρες πριν από την κεφαλαλγία Η φάση αύρας, η οποία προηγείται του πονοκεφάλου Η φάση της κεφαλαλγίας, επίσης γνωστή ως φάση του πονοκεφάλου Η φάση ανάρρωσης, με συμπτώματα που παρουσιάζονται μετά το τέλος μιας κρίσης ημικρανίας Πρόδρομα συμπτώματα εμφανίζονται περίπου στο 60% των ατόμων με ημικρανίες και ξεκινούν από δύο ώρες έως δύο ημέρες πριν από την έναρξη του πόνου ή της αύρας. Αυτά τα συμπτώματα μπορεί να περιλαμβάνουν μια ευρεία ποικιλία φαινομένων, όπως τα εξής: μεταβολή της διάθεσης, οξυθυμία, κατάθλιψη ή ευφορία, κόπωση, ακατάσχετη επιθυμία για ορισμένα τρόφιμα, δυσκαμψία των μυών (ιδιαίτερα στον αυχένα), δυσκοιλιότητα ή διάρροια και ευαισθησία σε οσμές ή θορύβους. Αυτό μπορεί να παρουσιαστεί είτε σε εκείνους με ημικρανία με αύρα είτε με ημικρανία χωρίς αύρα. Η αύρα είναι ένα παροδικό εστιακό νευρολογικό φαινόμενο, που παρατηρείται πριν ή κατά τη διάρκεια της κεφαλαλγίας. Εμφανίζεται σταδιακά για μερικά λεπτά και γενικά διαρκεί λιγότερο από 60 λεπτά. Τα συμπτώματα μπορεί να είναι οπτικά, κινητικά ή αισθητικά και πολλοί άνθρωποι βιώνουν περισσότερα από ένα.Η οπτική αύρα είναι το πιο κοινό σύμπτωμα, που εμφανίζεται σε ποσοστό έως 99% των περιπτώσεων και αποκλειστικά σε περισσότερες από τις μισές. Οι διαταραχές της όρασης συχνά αποτελούνται από ένα σπινθηροβόλο σκότωμα (μια περιοχή μερικής μεταβολής στο οπτικό πεδίο το οποίο αναβοσβήνει.) Οι αύρες ξεκινούν κοντά στο κέντρο της όρασης και κατόπιν απλώνονται προς τα πλάγια με γραμμές ζιγκ-ζαγκ που έχουν περιγραφεί ως οχυρώσεις ή τείχη κάστρου. Συνήθως οι γραμμές είναι μαύρες και άσπρες, αλλά μερικοί άνθρωποι βλέπουν και έγχρωμες. Μερικοί άνθρωποι χάνουν μέρος του οπτικού τους πεδίου, σύμπτωμα που είναι γνωστό ως ημιανοψία, ενώ άλλοι παρουσιάζουν συμπτώματα θολής όρασης.Η αισθητική αύρα είναι το δεύτερο πιο κοινό σύμπτωμα και παρουσιάζεται στο 30-40% των ατόμων με αύρες. Συχνά μια αίσθηση - σαν τσιμπήματα από καρφίτσες και βελόνες- ξεκινάει από τη μία πλευρά του σώματος, στο χέρι και το μπράτσο, και εξαπλώνεται στην περιοχή της μύτης και του στόματος από την ίδια πλευρά του σώματος. Ένα μούδιασμα εμφανίζεται συνήθως μετά το μυρμήγκιασμα μαζί με απώλεια αίσθησης της θέσης. Άλλα συμπτώματα αύρας μπορεί να είναι: διαταραχές ομιλίας ή γλωσσικές διαταραχές, ίλιγγος και, λιγότερο συχνά, κινητικά προβλήματα. Τα κινητικά συμπτώματα υποδηλώνουν ότι πρόκειται για ημιπληγική ημικρανία, ενώ η αδυναμία διαρκεί συχνά περισσότερο από μία ώρα σε αντίθεση με άλλες αύρες. Η αύρα σπάνια εμφανίζεται χωρίς να ακολουθεί κεφαλαλγία και σε αυτήν την περίπτωση είναι γνωστή ως σιωπηλή ημικρανία. Συνήθως, ο πονοκέφαλος είναι μονομερής, παλλόμενος και μέτριας έως μεγάλης έντασης. Τις περισσότερες φορές εμφανίζεται σταδιακά και επιδεινώνεται με τη φυσική δραστηριότητα. Σε ποσοστό μεγαλύτερο από το 40% των περιπτώσεων, ο πόνος μπορεί να είναι αμφίπλευρος και συνήθως συνδέεται με πόνο στον αυχένα. Ο αμφίπλευρος πόνος είναι ιδιαίτερα συχνός σε όσους έχουν ημικρανίες χωρίς αύρα. Πιο σπάνια, μπορεί να εκδηλωθεί πόνος κυρίως στην πλάτη ή στην κορυφή του κεφαλιού. Ο πόνος συνήθως διαρκεί από 4 έως 72 ώρες στους ενήλικες, ενώ σε μικρά παιδιά συχνά διαρκεί λιγότερο από 1 ώρα. Η συχνότητα των κρίσεων είναι μεταβλητή, από λίγες στη διάρκεια της ζωής έως και σε αρκετές ανά εβδομάδα, με το μέσο όρο να είναι περίπου μία φορά το μήνα.Ο πόνος συχνά συνοδεύεται από ναυτία, έμετο, ευαισθησία στο φως, ευαισθησία σε οσμές, κόπωση και οξυθυμία. Στην ημικρανία βασικής αρτηρίας, μια ημικρανία με νευρολογικά συμπτώματα που σχετίζονται με το στέλεχος του εγκεφάλου ή με νευρολογικά συμπτώματα και στις δύο πλευρές του σώματος, εμφανίζονται συχνά συμπτώματα όπως: ίλιγγος, ζαλάδα, σύγχυση. Η ναυτία εμφανίζεται σχεδόν στο 90% των περιπτώσεων, ενώ ο έμετος περίπου στο ένα τρίτο. Για τους λόγους αυτούς, πολλοί από τους ασθενείς προτιμούν να υπομείνουν την ημικρανία τους σε ένα σκοτεινό και ήσυχο δωμάτιο. Άλλα συμπτώματα μπορεί να περιλαμβάνουν: θολή όραση, ρινική συμφόρηση, διάρροια, συχνουρία, ωχρότητα ή εφίδρωση. Μπορεί να εμφανιστεί οίδημα ή ευαισθησία του τριχωτού της κεφαλής, καθώς επίσης και ακαμψία του λαιμού. Τα σχετικά συμπτώματα είναι λιγότερο συχνά στους πιο ηλικιωμένους. Τα συμπτώματα της ημικρανίας μπορεί να διαρκέσουν για μερικές ημέρες μετά τη λήξη της κύριας κεφαλαλγίας. Αυτό ονομάζεται φάση ανάρρωσης της ημικρανίας. Πολλοί αναφέρουν μια αίσθηση οξέος πόνου στην περιοχή όπου εκδηλώθηκε η ημικρανία και ορισμένοι αναφέρουν πως παρουσίασαν εξασθενημένη ικανότητα σκέψης για λίγες ημέρες μετά τον πονοκέφαλο. Ο ασθενής μπορεί να αισθάνεται κουρασμένος ή σαν να έχει πονοκέφαλο μέθης, να παρουσιάσει γνωσιακές δυσλειτουργίες, γαστρεντερικά συμπτώματα, μεταβολές της διάθεσης και αδυναμία. Σύμφωνα με μια σύνοψη της φάσης ανάρρωσης, "Μερικοί άνθρωποι αισθάνονται ασυνήθιστα ανανεωμένοι ή και σε ευφορία μετά από μια κρίση, ενώ άλλοι παρουσιάζουν κατάθλιψη και αδιαθεσία." Η βασική αιτία των ημικρανιών παραμένει άγνωστη. ωστόσο θεωρείται ότι σχετίζονται με ένα συνδυασμό περιβαλλοντικών και γενετικών παραγόντων. Περίπου στα 2/3 των περιπτώσεων υπάρχει κληρονομικότητα και σπανίως εμφανίζονται εξαιτίας μίας μονογονιδιακής ανωμαλίας. Ένας αριθμός των ψυχολογικών διαταραχών που σχετίζονται περιλαμβάνουν: κατάθλιψη, άγχος, και διπολική διαταραχή καθώς και πολλά βιολογικά γεγονότα ή πυροδοτήσεις. Μελέτες σε δίδυμα έδειξαν ένα ποσοστό 34 με 51% γενετικής επίδρασης της πιθανότητας ανάπτυξης πονοκεφάλων από ημικρανία. Αυτή η γενετική σχέση είναι ισχυρότερη για τις ημικρανίες με αύρα από όσο στις ημικρανίες χωρίς αύρα. Ένας αριθμός συγκεκριμένων παραλλαγών των γονιδίων αυξάνουν τον κίνδυνο από μικρό σε ένα μεγάλο ποσό.Μονογονιδιακή διαταραχής που καταλήγει σε ημικρανίες είναι σπάνια. Μία από αυτές είναι γνωστή ως οικογενής ημιπληγική ημικρανία, ένας τύπος ημικρανίας με αύρα, η οποία κληρονομείται ως ένας αυτοσωμικός δεσπόζων τρόπος. οι ανωμαλίες σχετίζονται με παραλλαγές του γονιδίου που κωδικοποιεί τις πρωτεΐνες που εμπλέκονται στη μεταφορά ιόντος. Άλλη μία γενετική ανωμαλία που προκαλεί ημικρανία είναι το σύνδρομο CADASIL ή εγκεφαλική αυτοσωμική επικρατής αρτηριοπάθεια με υποφλοιώδη έμφρακτα και λευκοεγκεφαλοπάθεια. Οι ημικρανίες μπορεί να προκαλούνται από πυροδοτήσεις, με κάποιους να τις αναφέρουν ως επιρροή στη μειοψηφία των περιπτώσεων και άλλους ως την πλειοψηφία. Πολλά πράγματα έχουν κατονομαστεί ως πυροδοτήσεις, ωστόσο η ισχύς και η σημασία αυτών των σχέσεων είναι αμφίβολη. Μία πυροδότηση πιθανώς να συμβεί μέχρι και σε 24 ώρες πριν από την έναρξη των συμπτωμάτων. Φυσιολογικές απόψεις Οι συνηθισμένες πυροδοτήσεις σημειώνονται ως άγχος, πείνα και κούραση (αυτά συμβάλλουν εξίσου σε κεφαλαλγίες τάσης). Οι ημικρανίες είναι πιθανότερο να εμφανιστούν κατά την έμμηνο ρύση. Άλλες ορμονικές επιρροές, όπως η εμμηνοαρχή, η χρήση αντισυλληπτικού χαπιού, η εγκυμοσύνη, η περιεμμηνόπαυση και η εμμηνόπαυση, παίζουν επίσης ένα ρόλο. Αυτές οι ορμονικές επιδράσεις φαίνεται να παίζουν ένα σημαντικότερο ρόλο στην ημικρανία χωρίς αύρα. Χαρακτηριστικά οι ημικρανίες δεν εμφανίζονται κατά τη διάρκεια του δεύτερου τριμήνου και τρίτου τριμήνου ή μετά την εμμηνόπαυση. Διατροφικές απόψεις Οι εξετάσεις των διατροφικών πυροδοτήσεων βρήκαν ότι η απόδειξη βασίζεται περισσότερο σε υποκειμενικές αξιολογήσεις και δεν είναι αρκετά ακριβής για να αποδείξει ή να διαψεύσει οποιεσδήποτε συγκεκριμένες πυροδοτήσεις. Αναφορικά με συγκεκριμένες δραστικές ουσίες δεν υπάρχει απόδειξη ότι επιδράει η τυραμίνη την ημικρανία και καθώς το γλουταμινικό μονονάτριο (MSG) συχνά αναφέρεται ως διατροφική πυροδότηση η απόδειξη δεν το υποστηρίζει με συνέπεια κάτι τέτοιο. Περιβαλλοντικές απόψεις Πιθανές πυροδοτήσεις στο εσωτερικό και εξωτερικό περιβάλλον περιλαμβάνουν τη γενική απόδειξη ότι τα στοιχεία είναι χαμηλής ποιότητας, αλλά ωστόσο συνιστούν ότι οι άνθρωποι με ημικρανίες πρέπει να παίρνουν κάποια προληπτικά μέτρα αναφορικά με την ποιότητα του αέρα και τον φωτισμό σε εσωτερικούς χώρους. Ενώ κάποτε υπήρχε η θεωρία ότι ήταν πιο συχνή σε άτομα υψηλής νοημοσύνης, κάτι τέτοιο δεν φαίνεται να είναι αληθινό. Οι ημικρανίες πιστεύεται ότι αποτελούν μία νευροαγγειακή διαταραχή ο μηχανισμός της οποίας, σύμφωνα με στοιχεία, ξεκινά από τον εγκέφαλο και κατόπιν εξαπλώνεται στα αγγεία. Κάποιοι ερευνητές θεωρούν ότι οι νευρωνικοί μηχανισμοί παίζουν σημαντικότερο ρόλο, ενώ άλλοι θεωρούν ότι τα αγγεία παίζουν τον πρωταγωνιστικό ρόλο. Άλλοι πιστεύουν ότι και τα δύο είναι εξίσου σημαντικά. Επίσης, πιστεύεται ότι εμπλέκονται και τα υψηλά επίπεδα του νευροδιαβιβαστή σεροτονίνη, γνωστή επίσης και ως 5-σεροτονίνη. Η φλοιώδης μετακινούμενη καταστολή ή μετακινούμενη καταστολή του Leão αποτελείται από εκρήξεις νευρωνικής δραστηριότητας, οι οποίες ακολουθούνται από μία περίοδο αδράνειας, ενώ παρατηρείται σε ημικρανίες με αύρα. Υπάρχει ένας μεγάλος αριθμός εξηγήσεων για την εμφάνισή της, συμπεριλαμβανομένης της ενεργοποίησης του NMDA υποδοχέα που οδηγεί στην εισαγωγή ασβεστίου στο κύτταρο. Μετά την έκρηξη της δραστηριότητας, η ροή του αίματος προς τον εγκεφαλικό φλοιό στην πάσχουσα περιοχή μειώνεται για δύο με έξι ώρες. Πιστεύεται ότι όταν η αποπόλωση μεταδοθεί στο κάτω μέρος του εγκεφάλου, ενεργοποιούνται τα νεύρα που αισθάνονται τον πόνο στο κεφάλι και το λαιμό. Ο ακριβής μηχανισμός της κεφαλαλγίας που λειτουργεί κατά τη διάρκεια μιας ημικρανίας είναι άγνωστος. Κάποια στοιχεία υποστηρίζουν ένα πρωταρχικό ρόλο για τις δομές των κεντρικών νευρικών συστημάτων (όπως είναι το εγκεφαλικό στέλεχος και ο διεγκέφαλος) ενώ άλλα δεδομένα υποστηρίζουν τον ρόλο της περιφερειακής ενεργοποίησης (όπως μέσω του αισθητήριων νεύρων που περικλείουν το αγγεία της κεφαλής και του λαιμού). Τα πιθανά υποψήφια αγγεία περιλαμβάνουν: σκληρές αρτηρίες, χοριοειδείς αρτηρίες και εξωκρανιακές αρτηρίες όπως εκείνες του τριχωτού της κεφαλής. Ο ρόλος της αγγειοδιαστολής των εξωκρανιακών αρτηριών, ειδικότερα, θεωρείται ότι είναι σημαντικός. Η διάγνωση της ημικρανίας βασίζεται στα σημάδια και συμπτώματα. Στην απεικόνιση κατά καιρούς πραγματοποιούνται διάφορα τεστ προκειμένου να αποκλειστούν άλλες αιτίες των κεφαλαλγιών. Θεωρείται ότι ένας σημαντικός αριθμός ανθρώπων με την κατάσταση αυτή δεν έχει ακόμα διαγνωσθεί.Η διάγνωση της ημικρανίας χωρίς αύρα, σύμφωνα με τη Διεθνή Εταιρεία Κεφαλαλγίας, μπορεί να γίνει σύμφωνα με τα ακόλουθα κριτήρια, τα "κριτήρια 5, 4, 3, 2, 1": Πέντε ή περισσότερες κρίσεις — για την ημικρανία «με» αύρα, δύο κρίσεις είναι αρκετές για διάγνωση. Τέσσερις ώρες με τρεις ημέρες σε διάρκεια Δύο ή περισσότερα από τα ακόλουθα: Ετερόπλευρη (που επηρεάζει το μισό κεφάλι). Παλμογενής, «Μεσαία ή σοβαρή ένταση πόνου», «Επιδείνωση από ή πρόκληση αποφυγή της καθημερινής φυσικής δραστηριότητας» Ένα ή περισσότερα από τα ακόλουθα: Ναυτία και/ή εμετός, Ευαισθησία στο φως (φωτοφοβία) και στον ήχο (φωνοφοβία)Αν κάποιος έχει ένα από τα ακόλουθα: φωτοφοβία, ναυτία, ή ανικανότητα να εργαστεί /μελετήσει για μία ημέρα η διάγνωση είναι ακόμα πιο πιθανή. Σε όσους έχουν τέσσερα από τα πέντε από τα ακόλουθα: παλμογενής κεφαλαλγία, διάρκειας 4–72 ώρες, πόνος στη μία πλευρά της κεφαλής, ναυτία, ή συμπτώματα που παρεμποδίζουν τη ζωή του ατόμου, η πιθανότητα να είναι ημικρανία είναι 92%. Σε εκείνους με λιγότερα από τρία από αυτά τα συμπτώματα η πιθανότητα είναι 17%. Οι ημικρανίες ταξινομήθηκαν σφαιρικά για πρώτη φορά το 1988. Η Διεθνής Εταιρεία Κεφαλαλγίας πιο πρόσφατα ενημέρωσε την ταξινόμησή τους το 2004. Σύμφωνα με αυτήν την ταξινόμηση οι ημικρανίες είναι πρωτίστως κεφαλαλγίες μαζί με τάση-τύπος κεφαλαλγίας και ισταμινογενής κεφαλαλγία, μεταξύ άλλων.Οι ημικρανίες χωρίζονται επτά υποκατηγορίες (κάποιες από τις οποίες περιλαμβάνουν περαιτέρω υποκατηγορίες): Ημικρανία χωρίς αύρα, ή «κοινή ημικρανία», που αφορά κεφαλαλγίες ημικρανίας που δεν συνοδεύονται από μία αύρα Ημικρανία με αύρα, ή «κλασσική ημικρανία», συνήθως προϋποθέτει κεφαλαλγίες ημικρανίας που συνοδεύονται από μία αύρα. Λιγότερο συνηθισμένα, μία αύρα μπορεί να συμβεί χωρίς κεφαλαλγία, ή κεφαλαλγία χωρίς ημικρανία. Δύο άλλοι τύποι είναι η οικογενής ημιπληγική ημικρανία και η σποραδική ημιπληγική ημικρανία, όπου ένα άτομο έχει ημικρανίες με αύρα και με συνοδό αδυναμία κίνησης. Σε περίπτωση που ένας συγγενής είχε την ίδια κατάσταση, αποκαλείται «οικογενής», διαφορετικά αποκαλείται «σποραδική». Άλλος ένας τύπος ημικρανίας βασικού τύπου, όπου η κεφαλαλγία και η αύρα συνοδεύονται από δυσκολία στην ομιλία, περιστροφή κόσμου, κουδούνισμα στα αυτιά, ή ένα αριθμό άλλων συμπτωμάτων που σχετίζονται με το εγκεφαλικό στέλεχος, αλλά όχι την αδυναμία κίνησης. Αυτός ο τύπος αρχικά θεωρήθηκε ότι οφειλόταν στους σπασμούς της βασικής αρτηρίας, της αρτηρίας που τροφοδοτεί το εγκεφαλικό στέλεχος. Περιοδικά σύνδρομα παιδικής ηλικίας που είναι συνήθως πρόδρομοι της ημικρανίας περιλαμβάνουν σύνδρομο κυκλικών εμετών (περιστασιακές περίοδοι έντονων εμετών), κοιλιακή ημικρανία (κοιλιακός πόνος, συνοδευόμενος συνήθως από ναυτία), και τον καλοήθη παροξυσμικό ίλιγγο της παιδικής ηλικίας (περιστασιακές επιθέσεις ιλίγγου). Ημικρανία αμφιβληστροειδούς περιλαμβάνει κεφαλαλγίες ημικρανίας που συνοδεύονται από οπτικές διαταραχές ή ακόμα προσωρινή τύφλωση στο ένα μάτι. Οι επιπλοκές της ημικρανίας περιγράφουν κεφαλαλγίες ημικρανίας και /ή αύρες που είναι ασυνήθιστα μεγάλες ή ασυνήθιστα συχνές, ή συνδέονται με κρίση ή αλλοίωση του εγκεφάλου. Η πιθανή ημικρανία περιγράφει συνθήκες που έχουν μερικά χαρακτηριστικά των ημικρανιών, αλλά όπου δεν υπάρχουν αρκετά στοιχεία για να διαγνωσθεί ως ημικρανία με βεβαιότητα. (με την παρουσία συντρέχουσας υπερβολικής χρήσης φαρμάκων). Η χρόνια ημικρανία είναι μία επιπλοκή ημικρανιών και είναι μία κεφαλαλγία που πληροί τα διαγνωστικά κριτήρια για την κεφαλαλγία ημικρανίας και συμβαίνει μεγαλύτερο χρονικό διάστημα. Ειδικότερα, μεγαλύτερη ή ίση με 15 ημέρες το μήνα για περισσότερο από 3 μήνες. Η διάγνωση της κοιλιακής ημικρανίας είναι αμφιλεγόμενη. Ορισμένα στοιχεία δείχνουν ότι υποτροπιάζοντα επεισόδια κοιλιακού πόνου με απουσία κεφαλαλγίας μπορεί να συνιστούν είδος ημικρανίας. Ή, τουλάχιστον, ένα πρόδρομο σύμπτωμα της ημικρανίας. Αυτά τα επεισόδια πόνου, ως πρόδρομα συμπτώματα, μπορεί ή δεν μπορεί να ακολουθούνται από ημικρανία και έχουν συνήθως διάρκεια λεπτών ή ωρών. Συχνά εμφανίζονται σε άτομα που έχουν προσωπικό ή οικογενειακό ιστορικό κοινής ημικρανίας. Άλλα σύνδρομα που θεωρούνται ως πρόδρομα συμπτώματα είναι: το σύνδρομο κυκλικών εμετών και ο καλοήθης παροξυσμικός ίλιγγος της παιδικής ηλικίας. Στις καταστάσεις που μπορεί να προκαλέσουν παρόμοια συμπτώματα με έναν πονοκέφαλο ημικρανίας, περιλαμβάνονται: κροταφική αρτηρίτιδα, αθροιστική κεφαλαλγία, οξύ γλαύκωμα, μηνιγγίτιδα και υπαραχνοειδής αιμορραγία. Η κροταφική αρτηρίτιδα εμφανίζεται συνήθως σε άτομα άνω των 50 ετών και εκδηλώνεται με άλγος στο πάνω μέρος της κεφαλής, οι αθροιστικές κεφαλαλγίες εκδηλώνονται με μονόπλευρη ρινική πνιγηρότητα, δάκρυα και έντονο πόνο γύρω από τους οφθαλμικούς κόγχους, το οξύ γλαύκωμα συνδέεται με προβλήματα όρασης, η μηνιγγίτιδα με πυρετό και η υπαραχνοειδής αιμορραγία με ταχεία εκδήλωση. Οι κεφαλαλγίες τύπου τάσης εκδηλώνονται συνήθως και στις δύο πλευρές, δημιουργούν την αίσθηση σφυροκοπήματος, και προκαλούν μικρότερη αδυναμία. Η προληπτική θεραπεία της ημικρανίας περιλαμβάνει: φαρμακευτική αγωγή, συμπληρώματα διατροφής, μεταβολές στον τρόπο ζωής και χειρουργική επέμβαση. Η πρόληψη συνιστάται σε όσους εμφανίζουν πονοκεφάλους περισσότερο από δύο ημέρες την εβδομάδα, δεν μπορούν να ανεχθούν τα φάρμακα που προδιαγράφονται για οξείες κρίσεις, ή σε αυτούς που υποφέρουν από σοβαρές κρίσεις που δεν μπορούν εύκολα να ελεγχθούν. Στόχος είναι να μειωθεί η συχνότητα, οδυνηρότητα, ή/και διάρκεια των ημικρανιών, και να αυξηθεί η αποτελεσματικότητα των ανεπιτυχών θεραπευτικών μεθόδων. Ένας άλλος λόγος είναι η πρόληψη για την αποφυγή κεφαλαλγίας από κατάχρηση φαρμάκων. Αυτό είναι ένα κοινό πρόβλημα και μπορεί να οδηγήσει σε χρόνια καθημερινή κεφαλαλγία. Η προληπτική φαρμακευτική αγωγή για την ημικρανία θεωρείται αποτελεσματική, εφόσον μπορεί να μειώσει τη συχνότητα ή τη σοβαρότητα των κρίσεων ημικρανίας κατά τουλάχιστον 50%. Οι κατευθυντήριες οδηγίες είναι αρκετά συνεπείς στη βαθμολογία της τοπιραμάτης, του Divalproex (βαλπροϊκού ημινατρίου/βαλπροϊκού νατρίου), της προπρανολόλης και της μετοπρολόλης ως εκείνων με το υψηλότερο επίπεδο δράσης για πρώτης γραμμής χρήση. Όμως, οι συστάσεις σχετικά με την αποτελεσματικότητα της γκαμπαπεντίνης ποικίλουν. Η τιμολόλη είναι επίσης αποτελεσματική στην πρόληψη της ημικρανίας και στη μείωση της συχνότητας και της σοβαρότητας επεισοδίων ημικρανίας, ενώ η φροβατριπτάνη είναι αποτελεσματική στην πρόληψη της ημικρανίας έμμηνης ρύσης. Εξίσου αποτελεσματικές είναι ενδεχομένως η αμιτριπτυλίνη και η βενλαφαξίνη. Το μπότοξ έχει αποδειχθεί χρήσιμο σε άτομα που πάσχουν από χρόνιες ημικρανίες, αλλά όχι σε εκείνα που υποφέρουν από επεισοδιακές ημικρανίες. Ο Βελονισμός είναι αποτελεσματικός στη θεραπεία των ημικρανιών. Η χρήση «πραγματικού» βελονισμού δεν είναι πιο αποτελεσματική από τη χρήση εικονικού (ψευδο)βελονισμού, ωστόσο, και τα δύο είδη βελονισμού εμφανίζονται πιο αποτελεσματικά από τη συνήθη ιατρική φροντίδα, με λιγότερες παρενέργειες από ό,τι η προφυλακτική φαρμακευτική αγωγή. Η χειροπρακτική, η φυσιοθεραπεία, το μασάζ και η χαλάρωση μπορεί να είναι εξίσου αποτελεσματικές με την προπρανολόλη ή την τοπιραμάτη στην πρόληψη της ημικρανίας. Ωστόσο, η έρευνα συνάντησε κάποια προβλήματα με τη μεθοδολογία. Υπάρχουν κάποιες προκαταρκτικές αποδείξεις οφέλους για: το μαγνήσιο, το συνένζυμο Q(10), τη ριβοφλαβίνη, τηβιταμίνη Β(12), και το βότανο παρθενούλι, αν και απαιτούνται πιο ποιοτικές δοκιμές προκειμένου να επιβεβαιωθούν αυτά τα προκαταρκτικά αποτελέσματα. Από τα εναλλακτικά φάρμακα, ο πετασίτης (butterbur) συγκεντρώνει τις καλύτερες αποδείξεις για την αποτελεσματικότητά του. Θεραπευτικές τεχνικές όπως η βιοανατροφοδότηση και οι νευροδιεγέρτες, παρουσιάζουν ορισμένα πλεονεκτήματα, όσον αφορά στην πρόληψη της ημικρανίας, κυρίως όταν τα κοινά φάρμακα κατά της ημικρανίας αντενδείκνυνται ή σε περιπτώσεις κατάχρησης φαρμάκων. Η βιοανάδραση βοηθά τους πάσχοντες να κατανοήσουν ορισμένες φυσιολογικές παραμέτρους, έτσι ώστε να μπορούν να τις ελέγχουν και να προσπαθούν να χαλαρώνουν, προκειμένου να προκύψουν αποτελέσματα στη θεραπεία της ημικρανίας. Η νευροδιέγερση χρησιμοποιεί εμφυτεύσιμους νευροδιεγέρτες παρόμοιους με βηματοδότες, για να θεραπεύσει χρόνιες και δύσκολα θεραπεύσιμες ημικρανίες και, σε σοβαρές περιπτώσεις, τα αποτελέσματα είναι ενθαρρυντικά. Η χειρουργική θεραπεία της ημικρανίας, η οποία περιλαμβάνει την αποσυμπίεση ορισμένων νεύρων στο κεφάλι και το λαιμό, μπορεί να συνιστά επιλογή για ορισμένους ανθρώπους που η κατάστασή τους δεν βελτιώνεται με φαρμακευτική αγωγή. Η θεραπεία περιλαμβάνει τρία βασικά σημεία: αποφυγή ενεργοποίησης, έλεγχο οξέων συμπτωμάτων και φαρμακευτική πρόληψη. Τα φάρμακα είναι πιο αποτελεσματικά όταν λαμβάνονται πριν την εκδήλωση της κρίσης. Συχνή χρήση φαρμάκων μπορεί να οδηγήσει σε κεφαλαλγία από κατάχρηση φαρμάκων, κατά την οποία οι πονοκέφαλοι γίνονται πιο σοβαροί και πιο συχνοί. Αυτό μπορεί να συμβεί με τις τριπτάνες, τις εργοταμίνες, και τα αναλγητικά, ειδικότερα με τα οπιοειδή αναλγητικά. Η συνιστώμενη αρχική θεραπεία για ασθενείς με ήπια έως μέτρια συμπτώματα περιλαμβάνει απλά αναλγητικά όπως μη-στεροειδή αντι-φλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ) ή συνδυασμό ακεταμινοφαίνης, ακετυλοσαλικυλικού οξέος, και καφεΐνης. Για ορισμένα ΜΣΑΦ υπάρχουν στοιχεία που υποστηρίζουν την αποτελεσματικότητά τους. Έχει βρεθεί ότι η ιβουπροφαίνη παρέχει αποτελεσματική ανακούφιση από τον πόνο, στο ήμισυ περίπου του αριθμού των πασχόντων. Η δικλοφαινάκη έχει αποδειχθεί αποτελεσματική.Η ασπιρίνη μπορεί να ανακουφίσει μέτριους έως έντονους πόνους ημικρανίας, με αποτελεσματικότητα παρόμοια με αυτή της σουματριπτάνης. Η κετορολάκη διατίθεται σε ενδοφλέβιο σκεύασμα. Η παρακεταμόλη (επίσης γνωστή ως ακεταμινοφαίνη), είτε μόνη της είτε σε συνδυασμό με μετοκλοπραμίδη, συνιστά άλλη μία αποτελεσματική θεραπεία, με χαμηλό κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών. Η ακεταμινοφαίνη και η μετοκλοπραμίδη θεωρούνται ασφαλείς στην εγκυμοσύνη, όπως όλα τα ΜΣΑΦ που λαμβάνονται μέχρι το τρίτο τρίμηνο της κύησης. Οι τριπτάνες όπως η σουματριπτάνη είναι αποτελεσματικές τόσο στην αντιμετώπιση του πόνου, όσο και της ναυτίας, σε ποσοστό που αγγίζει το 75% των περιπτώσεων. Αυτές είναι οι θεραπείες που συνιστώνται αρχικά σε πάσχοντες με μέτριο έως σοβαρό πόνο ή σε άλλους με ηπιότερα συμπτώματα τα οποία δεν υποχωρούν με απλά αναλγητικά. Διατίθενται σε διαφορετικές μορφές όπως από του στόματος, ενέσιμο, ρινικό εκνέφωμα, και δισκία διαλυόμενα στο στόμα. Σε γενικές γραμμές, όλες οι τριπτάνες εμφανίζονται εξίσου αποτελεσματικές, με παρόμοιες παρενέργειες. Ωστόσο, οι ασθενείς μπορούν να ανταποκριθούν καλύτερα σε συγκεκριμένα σκευάσματα. Οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι ήπιες, όπως οι εξάψεις. Ωστόσο, έχουν αναφερθεί σπάνιες περιπτώσεις ισχαιμίας του μυοκαρδίου. Για αυτό το λόγο, δε συνιστώνται σε άτομα με καρδιαγγειακά νοσήματα. Αν και δεν συνιστώνται σε άτομα με ημικρανία βασικής αρτηρίας, δεν υπάρχουν σαφείς αποδείξεις πρόκλησης βλάβης από τη χρήση τους σε αυτές τις ομάδες, ώστε να στηριχθούν αυτοί οι ισχυρισμοί. Δεν είναι εθιστικές, αλλά μπορεί να προκαλέσουν πονοκεφάλους από κατάχρηση φαρμάκων, εφόσον λαμβάνονται για περισσότερες από 10 ημέρες ανά μήνα. Η εργοταμίνη και η διυδροεργοταμίνη είναι παλαιότερα φάρμακα που εξακολουθούν να χορηγούνται σε ημικρανίες, το τελευταίο σε ρινικό σπρέι και ενέσιμες μορφές. Θεωρούνται εξίσου αποτελεσματικές με τις τριπτάνες, είναι λιγότερο ακριβές, και προκαλούν ανεπιθύμητες ενέργειες, που είναι συνήθως καλοήθεις. Στις πιο επιβαρυμένες περιπτώσεις, όπως σε ημικρανίες σοβαρής μορφής, φαίνεται να αποτελούν την πιο αποτελεσματική θεραπευτική επιλογή. Η ενδοφλέβια μετοκλοπραμίδη ή η ενδορινική λιδοκαΐνη είναι άλλες πιθανές επιλογές. Η μετοκλοπραμίδη είναι η συνιστώμενη θεραπεία για όσους μεταβαίνουν στο τμήμα επειγόντων περιστατικών. Μία δόση ενδοφλέβιας δεξαμεθαζόνης, σε συνδυασμό με μια συνήθη θεραπεία για τις κρίσεις ημικρανίας, συνδέεται με 26% μείωση στην επανεμφάνιση της κεφαλαλγίας για τις επόμενες 72 ώρες. Δεν υπάρχουν στοιχεία που να αποδεικνύουν ότι η σπονδυλική χειραγώγηση είναι κατάλληλη για τη θεραπεία συνεχούς ημικρανίας. Συνιστάται να μην χρησιμοποιούνται οπιοειδή και βαρβιτουρικά. Η μακροπρόθεσμη πρόγνωση σε ανθρώπους με ημικρανία ποικίλλει. Οι περισσότεροι πάσχοντες από ημικρανία διανύουν περιόδους χαμένης παραγωγικότητας λόγω της ασθένειάς τους , ωστόσο η ασθένεια είναι συνήθως σχετικά ήπια και δεν συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο θανάτου. Η ασθένεια έχει τέσσερα κύρια μοντέλα: τα συμπτώματα υποχωρούν πλήρως, τα συμπτώματα επιμένουν αλλά η έντασή τους μειώνεται σταδιακά, τα συμπτώματα συνεχίζονται με την ίδια συχνότητα και οξύτητα, ή οι κρίσεις επιδεινώνονται και εμφανίζονται συχνότερα.Οι ημικρανίες με αύρα πιθανώς αποτελούν παράγοντα κινδύνου για εγκεφαλικά επεισόδια, διπλασιάζοντας τον κίνδυνο εμφάνισής τους. Η νεαρή ηλικία, η χρήση ορμονικών αντισυλληπτικών από τις γυναίκες, και το κάπνισμα αυξάνουν περαιτέρω τον κίνδυνο. Φαίνεται να υπάρχει σύνδεση με την ανατομή τραχηλικής αρτηρίας. Οι ημικρανίες χωρίς αύρα δεν φαίνεται να αποτελούν παράγοντα κινδύνου. Δεν υπάρχουν καταληκτικά συμπεράσματα για τη σχέση με τις καρδιακές παθήσεις, καθώς υπάρχει μία μόνο έρευνα η οποία υποστηρίζει ότι υπάρχει σύνδεση. Πάντως, συνολικά οι ημικρανίες δεν φαίνεται να αυξάνουν τον κίνδυνο θανάτου από εγκεφαλικά επεισόδια ή καρδιακές παθήσεις. Preventative therapy of migraines in those with migraines with auras may prevent associated strokes. Σε παγκόσμια κλίμακα, οι ημικρανίες επηρεάζουν πάνω από το 10% των ανθρώπων. Στις ΗΠΑ, περίπου 6% των ανδρών και 17% των γυναικών εμφανίζουν ημικρανία κατά τη διάρκεια ενός συγκεκριμένου έτους, με το δια βίου κίνδυνο εμφάνισης να ανέρχεται στο 18% και 43% αντίστοιχα. Στην Ευρώπη, οι ημικρανίες επηρεάζουν το 12-28% του πληθυσμού κάποια στιγμή στη ζωή τους, με 6–15% των ενήλικων αντρών και 14–35% των ενήλικων γυναικών να υποφέρουν από ημικρανία τουλάχιστον μία φορά ετησίως. Τα ποσοστά της ημικρανίας είναι ελαφρά χαμηλότερα στην Ασία και την Αφρική σε σχέση με τις δυτικές χώρες. Η χρόνια ημικρανία εμφανίζεται σε περίπου 1,4 με 2,2% του πληθυσμού. Τα ποσοστά αυτά ποικίλλουν σημαντικά ανάλογα με την ηλικία: οι ημικρανίες αρχίζουν να εμφανίζονται συνήθως στην ηλικιακή ομάδα 15-24 και εντείνονται περισσότερο στην ηλικιακή ομάδα 35-45. Περίπου το 1,7% των παιδιών ηλικίας 7 ετών και το 3,9% των παιδιών ηλικίας 7 έως 15 ετών υποφέρουν από ημικρανίες, με την πάθηση να κάνει την εμφάνισή της περισσότερο στα αγόρια πριν την εφηβεία. Κατά τη διάρκεια της εφηβείας οι ημικρανίες εμφανίζονται εντονότερα στις γυναίκες, κάτι που εξακολουθεί να ισχύει για τον υπόλοιπο κύκλο της ζωής τους, καθώς εμφανίζονται κατά δύο φορές συχνότερα στις ηλικιωμένες γυναίκες σε σχέση με τους άντρες. Στις γυναίκες η εμφάνιση ημικρανίας χωρίς αύρα είναι συχνότερη σε σχέση με την ημικρανία με αύρα, ενώ και οι δύο τύποι ημικρανίας εμφανίζονται εξίσου στους άντρες.Κατά την περιεμμηνόπαυση, τα συμπτώματα συχνά επιδεινώνονται πριν υποχωρήσουν. Ενώ τα συμπτώματα υποχωρούν σ τα δύο τρίτα των ηλικιωμένων περίπου, επιμένουν σε ποσοστό 3-10%. Μια αρχική περιγραφή που αντιστοιχεί στην ημικρανία περιέχεται στον πάπυρο Ebers, που χρονολογείται γύρω στο 1500 π.Χ. στην αρχαία Αίγυπτο. Το 200 Π.Χ., συγγράμματα από την ιατρική σχολή του Ιπποκράτη περιγράφουν την ορατή αύρα που προηγείται του πονοκεφάλου και μια μερική ανακούφιση μετά τον έμετο. . Σε μια περιγραφή του δευτέρου αιώνα από τον Αρεταίο της Καππαδοκίας γινόταν διαχωρισμός του πονοκεφάλου σε τρεις τύπους: κεφαλαλγία, κεφαλέα, και ετεροκρανία. Ο Γαληνός της Περγάμου χρησιμοποιούσε τον όρο ημικρανία (μισό κρανίο), από όπου και προήλθε ο όρος που χρησιμοποιούμε σήμερα. Εισηγήθηκε επίσης ότι ο πόνος ξεκινούσε από τα μηνίγγια και τα αιμοφόρα αγγεία στο κεφάλι. Οι ημικρανίες διαχωρίστηκαν για πρώτη φορά στους δύο τύπους που χρησιμοποιούνται πλέον - ημικρανίες με αύρα (migraine ophthalmique) και ημικρανίες χωρίς αύρα (migraine vulgaire) το 1887 από τον Louis Hyacinthe Thomas, ένα γάλλο βιβλιοθηκονόμο.Ο τρυπανισμός, η σκόπιμη δημιουργία τρυπών στο κρανίο, ήταν πρακτική που χρησιμοποιήθηκε το 7.000 π.Χ. Ορισμένες φορές οι ασθενείς επιβίωναν, πολλοί όμως απεβίωσαν λόγω μόλυνσης από τη διαδικασία. Υπήρχε η αντίληψη ότι η μέθοδος αυτή είχε αποτέλεσμα καθώς «επέτρεπε στα κακά πνεύματα να δραπετεύσουν». Ο William Harvey συνιστούσε τον τρυπανισμό ως θεραπεία για τις ημικρανίες τον 17ο αιώνα.Είχαν γίνει πολλές προσπάθειες για τη θεραπεία της ημικρανίας, το 1868 όμως άρχισε να χρησιμοποιείται μια ουσία που τελικά αποδείχθηκε αποτελεσματική. Η ουσία αυτή ήταν ο μύκητας ερυσίβη από τον οποίο απομονώθηκε τελικά η εργοταμίνη το 1918. Η μεθυσεργίδη αναπτύχθηκε το 1959 και η πρώτη τριπτάνη, σουματριπτάνη, αναπτύχθηκε το 1988. Κατά τη διάρκεια του 20ου αιώνα ανακαλύφθηκαν και πιστοποιήθηκαν με την κατάρτιση βελτιωμένων ερευνών αποτελεσματικά προληπτικά μέτρα. Οι ημικρανίες αποτελούν σημαντική αιτία για αυξημένα ιατρικά έξοδα και απώλεια παραγωγικότητας. Υπολογίζεται ότι είναι η πλέον δαπανηρή νευρολογική ασθένεια στην Ευρωπαϊκή Κοινότητα, με κόστος που υπερβαίνει τα €27 δις το έτος. Το άμεσο κόστος στις ΗΠΑ έχει υπολογιστεί στα 17 δις δολ. Σχεδόν το ένα δέκατο αυτού του κόστους αντιστοιχεί στο κόστος των τριπτανών. Το έμμεσο κόστος ανέρχεται στα 15 δις δολ., με βασικό στοιχείο την απώλεια ωρών εργασίας. Όσοι τελικά πηγαίνουν στην εργασία τους με ημικρανία, έχουν μειωμένη αποδοτικότητα κατά περίπου ένα τρίτο. Υπάρχει συχνά αρνητικός αντίκτυπος και για την οικογένεια του πάσχοντα. Τα σχετιζόμενα με το γονίδιο της καλσιτονίνης πεπτίδια (CGRP) διαπιστώθηκε ότι παίζουν σημαντικό ρόλο στην παθογένεση του πόνου που συνδέεται με την ημικρανία. Οι ανταγωνιστές υποδοχέων CGRP, όπως ολκεγεπάντη και τελκαγεπάντη, έχουν ερευνηθεί τόσο in vitro όσο και σε κλινικές έρευνες για τη θεραπεία της ημικρανίας. Το 2011, ο Merck διέκοψε κλινικές δοκιμές φάσης III για το δοκιμαζόμενο φάρμακο τελκαγεπάντη. Η διακρανιακή μαγνητική διέγερση θεωρείται επίσης ελπιδοφόρα μέθοδος. Jes Olesen· Peter J. Goadsby· Ramadan, Nabih M.· Tfelt-Hansen, Peer· Welch, K. Michael A., επιμ. (2006). The headaches (3η έκδοση). Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. ISBN 9780781754002.