Φαινκυκλιδίνη

Η φαινυκλιδίνη ή φαινοκυκλιδίνη (φαινυλκυκλοεξανική πιπεριδίνη, PCP), επίσης γνωστή ως αγγελόσκονη μεταξύ άλλων ονομάτων, είναι ένα φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη ψυχοδραστική δράση του. Το PCP μπορεί να προκαλέσει ψευδαισθήσεις, παραμορφωμένες αντιλήψεις ήχων και βίαιη συμπεριφορά. Ως ψυχαγωγικό φάρμακο, συνήθως καπνίζεται, αλλά μπορεί να λαμβάνεται από το στόμα, να ρουθουνίζεται ή να ενίεται. Μπορεί επίσης να αναμιχθεί με κάνναβη ή καπνό.Οι ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να περιλαμβάνουν επιληπτικές κρίσεις, κώμα, εθισμό και αυξημένο κίνδυνο αυτοκτονίας. Ενδέχεται να προκύψουν αναδρομές παρά τη διακοπή της χρήσης. Χημικά, το PCP είναι μέλος της κατηγορίας αρυλκυκλοεξυλαμίνης, και φαρμακολογικά, είναι ένα διαχωριστικό αναισθητικό. Το PCP λειτουργεί κυρίως ως ανταγωνιστής των υποδοχέων NMDA.Το PCP χρησιμοποιείται πιο συχνά στις Ηνωμένες Πολιτείες. Ενώ η χρήση κορυφώθηκε στις ΗΠΑ τη δεκαετία του 1970, μεταξύ του 2005 και του 2011 σημειώθηκε αύξηση των επισκέψεων σε τμήματα έκτακτης ανάγκης ως αποτέλεσμα του ναρκωτικού. Από το 2017 στις Ηνωμένες Πολιτείες περίπου το 1% των ατόμων στο βαθμό δώδεκα ανέφεραν ότι χρησιμοποιούν PCP το προηγούμενο έτος, ενώ το 2,9% των ατόμων άνω των 25 ετών ανέφεραν ότι το χρησιμοποίησαν σε κάποιο σημείο της ζωής τους.Το PCP παρασκευάστηκε αρχικά το 1926 και έγινε εμπορικά διαθέσιμο ως αναισθητικό φάρμακο τη δεκαετία του 1950. Η χρήση του σε ανθρώπους διακόπηκε στις Ηνωμένες Πολιτείες το 1965 λόγω πολλών παρενεργειών και στα ζώα το 1978. Επιπλέον, η κεταμίνη ανακαλύφθηκε ότι ήταν καλύτερα ανεκτό ως αναισθητικό. Η φαινκυκλιδίνη εντάσσεται στο παράρτημα ΙΙ στις Ηνωμένες Πολιτείες. Ένας αριθμός παραγώγων του PCP έχουν πωληθεί για ψυχαγωγική και μη-ιατρική χρήση.

 Η φαινκυκλιδίνη χρησιμοποιείται για την ικανότητά της να προκαλεί αποσυνδετική κατάσταση. Οι επιδράσεις στη συμπεριφορά μπορεί να διαφέρουν ανάλογα με τη δοσολογία. Οι χαμηλές δόσεις προκαλούν μούδιασμα στα άκρα και τη δηλητηρίαση, που χαρακτηρίζονται από τρέκλισμα, ασταθές βάδισμα, κολλώδη ομιλία, αιματηρά μάτια και απώλεια ισορροπίας. Μέτριες δόσεις (5–10 mg ενδορινική, ή 0,01-0,02 mg / kg ενδομυϊκή ή ενδοφλέβια) θα προκαλέσουν αναλγησία και αναισθησία. Υψηλές δόσεις μπορεί να οδηγήσουν σε σπασμούς. Το φάρμακο παράγεται συχνά παράνομα κάτω από κακώς ελεγχόμενες συνθήκες. Αυτό σημαίνει ότι οι χρήστες μπορεί να μην γνωρίζουν την πραγματική δόση που λαμβάνουν.Οι ψυχολογικές επιπτώσεις περιλαμβάνουν σοβαρές αλλαγές στην εικόνα του σώματος, απώλεια ορίων του εγώ, παράνοια και αποπροσωποποίηση. Αναφέρεται επίσης ψύχωση, διέγερση και δυσφορία, ψευδαισθήσεις, θολή όραση, ευφορία και αυτοκτονικές τάσεις, καθώς και περιστασιακή επιθετική συμπεριφορά. Όπως και πολλά άλλα φάρμακα, η φαινκυκλιδίνη είναι γνωστό ότι μεταβάλλει τις καταστάσεις της διάθεσης με απρόβλεπτο τρόπο, προκαλώντας την αποστασιοποίηση ορισμένων ατόμων και άλλα να γίνουν ζωηρά. Το PCP μπορεί να προκαλέσει συναισθήματα δύναμης, ισχύος και άτρωτου καθώς και μούδιασμα στο μυαλό.Μελέτες από το Δίκτυο Προειδοποίησης Κατάχρησης Ναρκωτικών τη δεκαετία του 1970 δείχνουν ότι οι αναφορές στα μέσα ενημέρωσης για βία που προκαλείται από τη φαινκυκλιδίνη είναι ιδιαίτερα μεγαλοποιημένες και ότι τα περιστατικά βίας είναι ασυνήθιστα και συχνά περιορίζονται σε άτομα με φήμη για επιθετικότητα ανεξάρτητα από τη χρήση ναρκωτικών. Αν και ασυνήθιστο, τα γεγονότα των ατόμων υπό την επήρεια PCP που ενεργούν με απρόβλεπτο τρόπο, πιθανώς λόγω των αυταπάτων ή των ψευδαισθήσεων τους, έχουν δημοσιευτεί. Ένα παράδειγμα είναι η περίπτωση του Big Lurch, ενός πρώην ράπερ με ιστορικό βίαιης συμπεριφοράς, ο οποίος καταδικάστηκε για δολοφονία και κανιβαλισμό του συγκάτοικού του ενώ ήταν υπό την επήρεια PCP. Άλλοι συνήθως αναφερόμενοι τύποι περιστατικών περιλαμβάνουν πρόκληση ζημιάς σε περιουσιακά στοιχεία και αυτο-ακρωτηριασμό διαφόρων τύπων, όπως τραβώντας τα δόντια κάποιου. Αυτές οι επιδράσεις όμως δεν σημειώθηκαν στη φαρμακευτική χρήση της στις δεκαετίες 1950 και 1960, και οι αναφορές σωματικής βίας υπό φαινκυκλιδίνη έχουν συχνά αποδειχθεί αβάσιμες.Οι ψυχαγωγικές δόσεις του φαρμάκου εμφανίζονται επίσης περιστασιακά να προκαλούν μια ψυχωτική κατάσταση που μοιάζει με σχιζοφρενικό επεισόδιο. Οι χρήστες αναφέρουν γενικά ότι αισθάνονται αποσπασμένοι από την πραγματικότητα.Τα συμπτώματα συνοψίζονται ως οργή, ερύθημα (ερυθρότητα του δέρματος), διασταλμένες κόρες, αυταπάτες, αμνησία, νυσταγμός (ταλάντωση του βολβού του ματιού όταν κινείται πλευρικά), διέγερση και ξηρότητα του δέρματος. Η φαινκυκλιδίνη είναι αυτοχορηγούμενη και επάγει την έκφραση της ΔFosB στους μεσαίους νευρώνες τύπου D1 του επικλινή πυρήνα, και κατά συνέπεια, η υπερβολική χρήση PCP είναι γνωστό ότι προκαλεί εθισμό. Τα επιδιωκόμενα και ενισχυτικά αποτελέσματα της PCP μεσολαβούνται τουλάχιστον εν μέρει με την αναστολή των υποδοχέων NMDA στις γλουταμινεργικές συνάψεις στους ακανθωτούς νευρώνες του επικλινή πυρήνα. Η φαινκυκλιδίνη έχει αποδειχθεί ότι παράγει αποσπασματική αποστροφή θέσης και προτιμητέα θέση σε μελέτες σε ζώα. Μια ανασκόπηση του 2019 διαπίστωσε ότι ο ρυθμός μετάβασης από τη διάγνωση της ψύχωσης που προκαλείται από παραισθησιογόνα (συμπεριλαμβανομένης της φαινκυκλιδίνης) σε εκείνη της σχιζοφρένειας ήταν 26%. Αυτό ήταν χαμηλότερο από την ψύχωση που προκαλείται από κάνναβη (34%) αλλά υψηλότερο από την αμφεταμίνη (22%), τα οπιοειδή (12%), το αλκοόλ (10%) και τα ηρεμιστικά (9%) που προκαλούν ψυχώσεις. Συγκριτικά, το ποσοστό μετάβασης στη σχιζοφρένεια για «σύντομη, άτυπη και μη καθορισμένη» ψύχωση βρέθηκε να είναι 36%. Η διαχείριση της δηλητηρίασης από φαινκυκλιδίνη αποτελείται κυρίως από υποστηρικτική φροντίδα - έλεγχο της αναπνοής, της κυκλοφορίας και της θερμοκρασίας του σώματος - και, στα αρχικά στάδια, τη θεραπεία ψυχιατρικών συμπτωμάτων. Οι βενζοδιαζεπίνες, όπως η λοραζεπάμη, είναι τα φάρμακα επιλογής για τον έλεγχο της διέγερσης και των επιληπτικών κρίσεων (όταν υπάρχουν). Τα τυπικά αντιψυχωσικά όπως οι φαινοθειαζίνες και η αλοπεριδόλη έχουν χρησιμοποιηθεί για τον έλεγχο των ψυχωτικών συμπτωμάτων, αλλά μπορεί να προκαλέσουν πολλές ανεπιθύμητες παρενέργειες - όπως η δυστονία - και επομένως η χρήση τους δεν προτιμάται πλέον. Οι φαινοθειαζίνες είναι ιδιαίτερα επικίνδυνες, καθώς μπορεί να μειώσουν το κατώφλι επιληπτικών κρίσεων, να επιδεινώσουν την υπερθερμία και να ενισχύσουν τα αντιχολινεργικά αποτελέσματα της φαινκυκλιδίνης. Εάν δοθεί αντιψυχωσικό, συνιστάται ενδομυϊκή αλοπεριδόλη.Η εξαναγκαστική οξεοποιημένη διούρηση (με χλωριούχο αμμώνιο ή, ασφαλέστερα, με ασκορβικό οξύ ) μπορεί να αυξήσει την κάθαρση της φαινκυκλιδίνης από το σώμα, και στο παρελθόν συνιστάται κάπως αντιφατικά ως μέτρο απολύμανσης. Ωστόσο, είναι πλέον γνωστό ότι μόνο το 10% μιας δόσης PCP αφαιρείται από τα νεφρά, γεγονός που θα καθιστούσε την αυξημένη νεφρική κάθαρση ως μικρής συνέπειας. Επιπλέον, η οξίνιση των ούρων είναι επικίνδυνη, καθώς μπορεί να προκαλέσει οξέωση και να επιδεινώσει τη ραβδομυόλυση (διάσπαση των μυών), μια ασυνήθιστη εκδήλωση τοξικότητας PCP. Η φαινκυκλιδίνη είναι γνωστή για την πρωταρχική της δράση στον υποδοχέα NMDA, έναν ιονοτροπικό υποδοχέα γλουταμικού, σε αρουραίους. Ως εκ τούτου, η PCP είναι ανταγωνιστής του υποδοχέα NMDA. Ο ρόλος του ανταγωνισμού του NMDA στην επίδραση της φαινκυκλιδίνης, της κεταμίνης και των σχετικών διαχωριστικών παραγόντων δημοσιεύθηκε για πρώτη φορά στις αρχές της δεκαετίας του 1980 από τον Ντέιβιντ Λοτζ και συνεργάτες. Άλλοι ανταγωνιστές του υποδοχέα NMDA περιλαμβάνουν τους κεταμίνη, τεταλαμίνη, δεξτρομεθορφάνη, νιτρώδες οξείδιο και διζοκυλπίνη (ΜΚ-801). Η έρευνα δείχνει επίσης ότι η φαινκυκλιδίνη αναστέλλει τους νικοτινικούς υποδοχείς ακετυλοχολίνης (nAChRs) μεταξύ άλλων μηχανισμών. Τα ανάλογα φαινκυκλιδίνης εμφανίζουν ποικίλη ισχύ στους υποδοχείς nACh και στους υποδοχείς NMDA. Τα ευρήματα καταδεικνύουν ότι οι αλληλεπιδράσεις των προσυναπτικών nAChRs και των υποδοχέων NMDA επηρεάζουν τη μετασυναπτική ωρίμανση των γλουταμινεργικών συνάψεων και συνεπώς επηρεάζουν τη συναπτική ανάπτυξη και την πλαστικότητα στον εγκέφαλο. Αυτές οι επιδράσεις μπορούν να οδηγήσουν σε αναστολή της διεγερτικής δραστηριότητας του γλουταμινικού σε ορισμένες περιοχές του εγκεφάλου, όπως ο ιππόκαμπος και η παρεγκεφαλίδα, οδηγώντας ενδεχομένως σε απώλεια μνήμης ως ένα από τα αποτελέσματα της παρατεταμένης χρήσης. Οι οξείες επιδράσεις στην παρεγκεφαλίδα εκδηλώνονται ως αλλαγές στην αρτηριακή πίεση, τον ρυθμό αναπνοής, τον καρδιακό ρυθμό και την απώλεια μυϊκού συντονισμού κατά τη διάρκεια της δηλητηρίασης.Η φαινκυκλιδίνη, όπως κεταμίνη, ενεργεί επίσης ως ισχυρός μερικός αγωνιστής στου υποδοχέα ντοπαμίνης D2 στον εγκέφαλο αρουραίου και έχει συγγένεια για τον ανθρώπινο κλωνοποιημένο D2 υποδοχέα. Αυτή η δραστηριότητα μπορεί να σχετίζεται με κάποια από τα άλλα πιο ψυχωτικά χαρακτηριστικά της δηλητηρίασης από φαινυκλιδίνη, η οποία αποδεικνύεται από την επιτυχή χρήση των ανταγωνιστών των υποδοχέων D2 (όπως αλοπεριδόλη) στη θεραπεία της ψύχωσης από φαινκυκλιδίνη.Εκτός από τις καλά διερευνηθείσες αλληλεπιδράσεις της με τους υποδοχείς NMDA, η φαινκυκλιδίνη έχει επίσης αποδειχθεί ότι αναστέλλει την επαναπρόσληψη της ντοπαμίνης, και ως εκ τούτου οδηγεί σε αυξημένα εξωκυτταρικά επίπεδα ντοπαμίνης και ως εκ τούτου σε αύξηση της ντοπαμινεργικής νευροδιαβίβασης. Ωστόσο, το PCP έχει μικρή συγγένεια για τους ανθρώπινους μεταφορείς μονοαμίνης, συμπεριλαμβανομένου του μεταφορέα ντοπαμίνης (DAT). Αντ 'αυτού, η αναστολή της επαναπρόσληψης της μονοαμίνης μπορεί να προκαλείται από αλληλεπιδράσεις με αλλοστερικές τοποθεσίες στους μεταφορείς μονοαμίνης. Η PCP είναι κυρίως ένας υψηλής συγγένειας προσδέτης του τόπου PCP 2 (Κί = 154 nM), μια μη καλά χαρακτηρισμένη τοποθεσία που σχετίζεται με αναστολή της επαναπρόσληψης μονοαμίνης.Μελέτες σε αρουραίους δείχνουν ότι η PCP αλληλεπιδρά έμμεσα με υποδοχείς οπιοειδών ( ενδορφίνη και εγκεφαλίνη ) για την παραγωγή αναλγησίας. Η φαινκυκλιδίνη είναι ένας ανταγωνιστής του υποδοχέα NMDA που εμποδίζει τη δραστηριότητα του υποδοχέα NMDA να προκαλεί αναισθησία και αναλγησία χωρίς να προκαλεί καρδιοαναπνευστική κατάθλιψη. Το NMDA είναι ένας διεγερτικός υποδοχέας στον εγκέφαλο, όταν ενεργοποιείται κανονικά ο υποδοχέας δρα ως κανάλι ιόντων και υπάρχει εισροή θετικών ιόντων μέσω του καναλιού για να προκαλέσει αποπόλωση των νευρικών κυττάρων. Η φαινκυκλιδίνη εισέρχεται στο κανάλι ιόντων και δεσμεύεται, αναστρέψιμα και μη ανταγωνιστικά, μέσα στον πόρο του καναλιού για να εμποδίσει την είσοδο θετικών ιόντων στο κύτταρο, αναστέλλοντας έτσι την αποπόλωση των κυττάρων.Ορισμένες μελέτες διαπίστωσαν ότι, όπως και άλλοι ανταγωνιστές των υποδοχέων NMDA, η φαινκυκλιδίνη μπορεί να προκαλέσει ένα είδος εγκεφαλικής βλάβης που ονομάζεται αλλοιώσεις του Olney σε αρουραίους. Μελέτες που διεξήχθησαν σε αρουραίους έδειξαν ότι υψηλές δόσεις του ανταγωνιστή υποδοχέα διζοκιλπίνη προκάλεσαν αναστρέψιμα κενοτόπια σε ορισμένες περιοχές του εγκεφάλου των αρουραίων. Όλες οι μελέτες για τις βλάβες του Olney έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ζώα εκτός του ανθρώπου και ενδέχεται να μην ισχύουν για τον άνθρωπο. Μια μη δημοσιευμένη μελέτη του Φρανκ Σαρπ σύμφωνα με πληροφορίες δεν έδειξε ζημιά από την κεταμίνη, ένα δομικά παρόμοιο φάρμακο, πολύ πέρα από τις δόσεις αναψυχής, αλλά επειδή δεν έχει ποτέ δημοσιευτεί, η εγκυρότητά της είναι αμφιλεγόμενη. Η φαινκυκλιδίνη έχει επίσης αποδειχθεί ότι προκαλεί αλλαγές που μοιάζουν με σχιζοφρένεια στα επίπεδα Ν- ακετυλοασπαρτικού και Ν- ακετυλοασπαρτογλουταμικού στον εγκέφαλο αρουραίου, τα οποία είναι ανιχνεύσιμα τόσο σε ζωντανούς αρουραίους όσο και κατά τη νεκροψία του εγκεφαλικού ιστού. Προκαλεί επίσης συμπτώματα σε ανθρώπους που μιμούνται τη σχιζοφρένεια. Η φαινκυκλιδίνη όχι μόνο παρήγαγε συμπτώματα παρόμοια με τη σχιζοφρένεια, αλλά επίσης προκάλεσε ηλεκτροεγκεφαλογραφικές αλλαγές στη θαλαμοφλοιική οδό (αυξημένα δέλτα μειωμένα άλφα) και στον ιππόκαμπο (αύξηση εκρήξεων θήτα) που ήταν παρόμοια με αυτά της σχιζοφρένειας. Η επαγόμενη από PCP αύξηση της απελευθέρωσης ντοπαμίνης μπορεί να συνδέσει τις υποθέσεις NMDA και ντοπαμίνης της σχιζοφρένειας. Η φαινκυκλιδίνη μεταβολίζεται σε PCHP, PPC και PCAA. Το φάρμακο μεταβολίζεται 90% με οξειδωτική υδροξυλίωση στο ήπαρ κατά το πρώτο πέρασμα. Οι μεταβολίτες γλυκουρονιδώνονται και απεκκρίνονται στα ούρα. Εννέα τοις εκατό της απορροφούμενης PCP απεκκρίνεται στην αμετάβλητη μορφή της.Χρειάζονται 15 έως 60 λεπτά για να εμφανιστούν τα αποτελέσματα της φαινκυκλιδίνης. Η φαινκυκλιδίνη κατασκευάστηκε αρχικά το 1926 και κυκλοφόρησε στην αγορά ως αναισθητικό φάρμακο στη δεκαετία του 1950. Τα αναισθητικά του αποτελέσματα ανακαλύφθηκαν από τον Victor Maddox, χημικό στο Parke-Davis στο Μίσιγκαν των ΗΠΑ, ενώ ερευνούσε συνθετικούς αναλγητικούς παράγοντες. Ήταν γνωστό με τον κωδικό ανάπτυξης CI-395. Εγκρίθηκε για χρήση ως ερευνητικό φάρμακο με τα εμπορικά σήματα Sernyl και Sernylan στη δεκαετία του 1950 ως αναισθητικό, αλλά λόγω της μακράς διάρκειας ημιζωής και των =παρενεργειών, όπως ψευδαισθήσεις, μανία, παραλήρημα και αποπροσανατολισμός, αφαιρέθηκε από την αγορά το 1965 και περιορίστηκε στην κτηνιατρική χρήση.Η φαινκυκλιδίνη άρχισε να εμφανίζεται ως ψυχαγωγικό φάρμακο σε μεγάλες πόλεις στις Ηνωμένες Πολιτείες τη δεκαετία του 1960. Το 1978, το περιοδικό People και ο Μάικ Γουάλας των 60 λεπτών χαρακτήρισαν τη φαινοκυκλιδίνη ως «νούμερο ένα» πρόβλημα ναρκωτικών της χώρας. Αν και η ψυχαγωγική χρήση του ναρκωτικού ήταν πάντα σχετικά χαμηλή, άρχισε να μειώνεται σημαντικά τη δεκαετία του 1980. Σε έρευνες, ο αριθμός των μαθητών γυμνασίου που παραδέχθηκαν ότι δοκίμασαν PCP τουλάχιστον μία φορά μειώθηκε από 13% το 1979 σε λιγότερο από 3% το 1990. Η φαινκυκλιδίνη είναι μια ουσία του Παραρτήματος II στις Ηνωμένες Πολιτείες και το ACSCN της είναι 7471. Η ποσόστωση παραγωγής για το 2014 ήταν 19 γραμμάρια.Πρόκειται για ένα φάρμακο του Παραρτήματος Ι από την Πράξη ελεγχόμενων ναρκωτικών και ουσιών στον Καναδά, ένα φάρμακο λίστας Ι του νόμου περί οπιοειδών στις Κάτω Χώρες και μια ουσία κατηγορίας Α στο Ηνωμένο Βασίλειο.