Παραθορμόνη

Η παραθυρεοειδής ορμόνη (PTH), που ονομάζεται επίσης παραθορμόνη ή παραθυρίνη, είναι μια πεπτιδική ορμόνη που εκκρίνεται από τους παραθυρεοειδείς αδένες και ρυθμίζει τη συγκέντρωση ασβεστίου στο αίμα μέσω των επιδράσεών της στα οστά, τα νεφρά και το έντερο.Η παραθορμόνη επηρεάζει την αναδιαμόρφωση των οστών, η οποία είναι μια συνεχής διαδικασία κατά την οποία ο οστικός ιστός εναλλάξ απορροφάται και αναδομείται με την πάροδο του χρόνου. Η παραθορμόνη εκκρίνεται ως απόκριση σε χαμηλά επίπεδα ασβεστίου στον ορό του αίματος (Ca2+). Η παραθορμόνη διεγείρει έμμεσα τη δραστηριότητα των οστεοκλαστών εντός των οστών (οστεώνας), σε μια προσπάθεια να απελευθερώσει περισσότερο ιοντικό ασβέστιο (Ca2+) στο αίμα για να αυξήσει ένα χαμηλό επίπεδο ασβεστίου στον ορό. Τα οστά λειτουργούν ως μια (μεταφορικά) «τράπεζα ασβεστίου» από την οποία το σώμα μπορεί να κάνει «αναλήψεις» όταν χρειάζεται για να διατηρήσει την ποσότητα του ασβεστίου στο αίμα στα κατάλληλα επίπεδα παρά τις διαρκώς παρούσες προκλήσεις του μεταβολισμού, του άγχους και των διατροφικών παραλλαγών. Η παραθορμόνη είναι «ένα κλειδί που ξεκλειδώνει το θησαυροφυλάκιο της τράπεζας» για την αφαίρεση ασβεστίου. Η παραθορμόνη εκκρίνεται κυρίως από τα κύρια κύτταρα των παραθυρεοειδών αδένων. Είναι ένα πολυπεπτίδιο που περιέχει 84 αμινοξέα, το οποίο είναι μια προορμόνη. Έχει μοριακή μάζα περίπου 9500 Da. Η δράση της είναι αντίθετη από αυτή της ορμόνης καλσιτονίνης. Υπάρχουν δύο τύποι υποδοχέων παραθορμόνης. Οι υποδοχείς 1 της παραθυρεοειδικής ορμόνης, που ενεργοποιούνται από τα 34 Ν-τερματικά αμινοξέα της PTH, είναι παρόντες σε υψηλά επίπεδα στα κύτταρα των οστών και των νεφρών. Οι υποδοχείς 2 της παραθυρεοειδικής ορμόνης είναι παρόντες σε υψηλά επίπεδα στα κύτταρα του κεντρικού νευρικού συστήματος, στο πάγκρεας, στους όρχεις και στον πλακούντα. Ο χρόνος ημιζωής της παραθορμόνης είναι περίπου 4 λεπτά.Διαταραχές που αποδίδουν πολύ λίγη ή πάρα πολύ παραθορμόνη, όπως ο υποπαραθυρεοειδισμός, ο υπερπαραθυρεοειδισμός και τα παρανεοπλασματικά σύνδρομα μπορεί να προκαλέσουν οστική νόσο, υπασβεστιαιμία και υπερασβεστιαιμία.

 Η hPTH-(1-34) κρυσταλλώνεται ως ελαφρώς λυγισμένο, μακρύ, ελικοειδή διμερές. Η εκτεταμένη ελικοειδής διαμόρφωση της hPTH-(1-34) είναι η πιθανή βιοδραστική διαμόρφωση. Το Ν-τερματικό θραύσμα 1-34 της παραθυρεοειδούς ορμόνης (PTH) έχει κρυσταλλωθεί και η δομή έχει καθοριστεί σε ανάλυση 0,9 Α. Η παραθορμόνη ρυθμίζει το ασβέστιο του αίματος μέσω των επιδράσεών της στα οστά, τα νεφρά και το έντερο:Στα οστά, η παραθορμόνη ενισχύει την απελευθέρωση ασβεστίου από τη μεγάλη δεξαμενή που περιέχεται στα οστά. Η οστική απορρόφηση είναι η φυσιολογική καταστροφή των οστών από οστεοκλάστες, οι οποίες διεγείρονται έμμεσα από την παραθορμόνη. Η διέγερση είναι έμμεση αφού οι οστεοκλάστες δεν έχουν υποδοχέα για την παραθορμόνη. Μάλλον, η παραθορμόνη συνδέεται με τους οστεοβλάστες, τα κύτταρα που είναι υπεύθυνα για τη δημιουργία οστού. Η δέσμευση διεγείρει τους οστεοβλάστες να αυξήσουν την έκφραση του RANKL και αναστέλλει την έκκριση οστεοπρωτεγερίνης (OPG). Η ελεύθερη OPG συνδέεται ανταγωνιστικά με το RANKL ως υποδοχέας δόλωμα, εμποδίζοντας το RANKL να αλληλεπιδράσει με το RANK, έναν υποδοχέα για το RANKL. Η δέσμευση του RANKL στο RANK (διευκολύνεται από τη μειωμένη ποσότητα OPG που είναι διαθέσιμη για τη δέσμευση της περίσσειας RANKL) διεγείρει τη σύντηξη των πρόδρομων ουσιών οστεοκλαστών, που είναι μονοκυτταρικής σειράς. Τα προκύπτοντα πολυπύρηνα κύτταρα είναι οστεοκλάστες, οι οποίες τελικά μεσολαβούν στην οστική απορρόφηση. Τα οιστρογόνα ρυθμίζουν επίσης αυτή την οδό μέσω των επιδράσεών τους στην παραθορμόνη. Τα οιστρογόνα καταστέλλουν την παραγωγή TNF από τα κύτταρα Τ ρυθμίζοντας τη διαφοροποίηση και τη δραστηριότητα των Τ κυττάρων στον μυελό των οστών, τον θύμο αδένα και τα περιφερειακά λεμφοειδή όργανα. Στον μυελό των οστών, τα οιστρογόνα ρυθμίζουν προς τα κάτω τον πολλαπλασιασμό των αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων μέσω ενός μηχανισμού που εξαρτάται από την IL-7.Στο νεφρό γύρω στα 250 mmol ιόντων ασβεστίου διηθούνται στα σπειράματα ανά ημέρα. Τα περισσότερα από αυτά (245 mmol/d) επαναρροφάται από το σωληνωτό υγρό, αφήνοντας περίπου 5 mmol/d να απεκκρίνεται στα ούρα. Αυτή η επαναρρόφηση συμβαίνει σε όλο το σωληνάριο (το μεγαλύτερο μέρος του 60-70%, στο εγγύς σωληνάριο), εκτός από το λεπτό τμήμα της αγκύλης του Χένλε. Η κυκλοφορούσα παραθορμόνη επηρεάζει μόνο την επαναρρόφηση που συμβαίνει στα άπω σωληνάρια και στα νεφρικά συλλεκτικά σωληνάρια. Μια πιο σημαντική επίδραση της παραθορμόνης στους νεφρούς είναι, ωστόσο, η αναστολή της επαναρρόφησης των φωσφορικών (HPO42−) από το σωληναριακό υγρό, με αποτέλεσμα τη μείωση της συγκέντρωσης φωσφορικών στο πλάσμα. Τα φωσφορικά ιόντα σχηματίζουν αδιάλυτα στο νερό άλατα με το ασβέστιο. Έτσι, μια μείωση στη συγκέντρωση φωσφορικών στο πλάσμα του αίματος (για μια δεδομένη ολική συγκέντρωση ασβεστίου) αυξάνει την ποσότητα του ασβεστίου που ιονίζεται. Μια τρίτη σημαντική επίδραση τπαραθορμόνηςPTH στα νεφρά είναι η διέγερση της μετατροπής της 25-υδροξυ βιταμίνης D σε 1,25-διυδροξυ βιταμίνη D (καλσιτριόλη), η οποία απελευθερώνεται στην κυκλοφορία. Αυτή η τελευταία μορφή βιταμίνης D είναι η ενεργή ορμόνη που διεγείρει την πρόσληψη ασβεστίου από το έντερο.Μέσω των νεφρών, η παραθορμόνη ενισχύει την απορρόφηση του ασβεστίου στο έντερο αυξάνοντας την παραγωγή της ενεργοποιημένης βιταμίνης D. Η ενεργοποίηση της βιταμίνης D συμβαίνει στα νεφρά. Η παραθορμόνη ρυθμίζει προς τα πάνω την 25-υδροξυβιταμίνης D3 1-αλφα-υδροξυλάση, το ένζυμο που είναι υπεύθυνο για την 1-αλφα υδροξυλίωση της 25-υδροξυ βιταμίνης D, τη μετατροπή της βιταμίνης D στην ενεργή μορφή της (1,25-διϋδροξυ βιταμίνη D). Αυτή η ενεργοποιημένη μορφή βιταμίνης D αυξάνει την απορρόφηση του ασβεστίου (ως ιόντα Ca2+) από το έντερο μέσω της καλβινδίνης. Η παραθορμόνη μειώνει την επαναρρόφηση φωσφορικών από το εγγύς σωληνάριο του νεφρού, που σημαίνει ότι περισσότερα φωσφορικά απεκκρίνεται μέσω των ούρων. Ωστόσο, η παραθορμόνη ενισχύει την πρόσληψη φωσφορικών αλάτων από το έντερο και τα οστά στο αίμα. Στα οστά, απελευθερώνεται λίγο περισσότερο ασβέστιο από ότι φωσφορικά από τη διάσπαση των οστών. Στα έντερα, η απορρόφηση τόσο του ασβεστίου όσο και των φωσφορικών μεσολαβείται από την αύξηση της ενεργοποιημένης βιταμίνης D. Η απορρόφηση των φωσφορικών δεν εξαρτάται τόσο από τη βιταμίνη D όσο αυτή του ασβεστίου. Το τελικό αποτέλεσμα της απελευθέρωσης της παραθορμόνης είναι μια μικρή καθαρή πτώση στη συγκέντρωση φωσφορικών στον ορό. Η παραθορμόνη ρυθμίζει προς τα πάνω τη δραστηριότητα του ενζύμου 1-α-υδροξυλάση, το οποίο μετατρέπει την 25-υδροξυχοληκαλσιφερόλη, την κύρια κυκλοφορούσα μορφή της ανενεργής βιταμίνης D, σε 1,25-διυδροξυχοληκαλσιφερόλη, τη δραστική μορφή της βιταμίνης D, στα νεφρά. Η έκκριση της παραθυρεοειδούς ορμόνης προσδιορίζεται κυρίως από τη συγκέντρωση ιονισμένου ασβεστίου στον ορό μέσω αρνητικής ανάδρασης. Τα κύτταρα των παραθυρεοειδών εκφράζουν υποδοχείς που ανιχνεύουν το ασβέστιο στην κυτταρική επιφάνεια. Η παραθορμόνη εκκρίνεται όταν το [Ca 2+ ] είναι μειωμένο (η καλσιτονίνη εκκρίνεται όταν τα επίπεδα ασβεστίου στον ορό είναι αυξημένα). Οι συζευγμένοι με πρωτεΐνη G υποδοχείς ασβεστίου δεσμεύουν το εξωκυτταρικό ασβέστιο και βρίσκονται στην επιφάνεια μεγάλης ποικιλίας κυττάρων που βρίσκονται στον εγκέφαλο, την καρδιά, το δέρμα, το στομάχι, τα κύτταρα C και άλλους ιστούς. Στους παραθυρεοειδείς αδένες, οι υψηλές συγκεντρώσεις εξωκυτταρικού ασβεστίου έχουν ως αποτέλεσμα την ενεργοποίηση του συζευγμένου με την πρωτεΐνη Gq καταρράκτη μέσω της δράσης της φωσφολιπάσης C. Αυτό υδρολύει τη 4,5-διφωσφορική φωσφατιδυλινοσιτόλη (PIP2) για να απελευθερώσει τους ενδοκυτταρικούς αγγελιοφόρους IP3 και διακυλογλυκερόλη (DAG). Τελικά, αυτοί οι δύο αγγελιοφόροι έχουν ως αποτέλεσμα την απελευθέρωση ασβεστίου από τις ενδοκυτταρικές αποθήκες στον κυτταροπλασματικό χώρο. Ως εκ τούτου, η υψηλή εξωκυτταρική συγκέντρωση ασβεστίου οδηγεί σε αύξηση της συγκέντρωσης ασβεστίου στο κυτταρόπλασμα. Σε αντίθεση με τον μηχανισμό που χρησιμοποιούν τα περισσότερα εκκριτικά κύτταρα, αυτή η υψηλή συγκέντρωση ασβεστίου στο κυτταρόπλασμα αναστέλλει τη σύντηξη κυστιδίων που περιέχουν κόκκους προσχηματισμένης παραθορμόνης με τη μεμβράνη των κυττάρων των παραθυρεοειδών και έτσι αναστέλλει την απελευθέρωση της ΡΤΗ. Στους παραθυρεοειδείς, το μαγνήσιο εξυπηρετεί αυτόν τον ρόλο στη σύζευξη ερεθίσματος-έκκρισης. Μια ήπια μείωση των επιπέδων μαγνησίου στον ορό διεγείρει την επαναρροφητική δραστηριότητα της παραθορμόνης στα νεφρά. Η σοβαρή υπομαγνησιαιμία αναστέλλει την έκκριση παραθορμόνης και επίσης προκαλεί αντίσταση στην παραθορμόνη, οδηγώντας σε μια μορφή υποπαραθυρεοειδισμού που είναι αναστρέψιμη. Μειωμένο [Ca 2+ ] ορού. Ήπιες μειώσεις [Mg 2+ ] στον ορό. Αύξηση φωσφορικών στον ορό (τα αυξημένα φωσφορικά δημιουργούν σύμπλοκα με το ασβέστιο του ορού, σχηματίζοντας φωσφορικό ασβέστιο, το οποίο μειώνει τη διέγερση των ευαίσθητων στο Ca υποδοχέων (CaSr) που δεν ανιχνεύουν το φωσφορικό ασβέστιο, προκαλώντας αύξηση της παραθορμόνης). Αδρεναλίνη Ισταμίνη Αυξημένο [Ca 2+ ] ορού. Σοβαρές μειώσεις στον ορό [Mg 2+ ], που επίσης προκαλεί συμπτώματα υποπαραθυρεοειδισμού (όπως υπασβεστιαιμία). Καλσιτριόλη Αύξηση των φωσφορικών ορού. Ο αυξητικός παράγοντας ινοβλαστών-23 (FGF23) παράγεται σε οστεοβλάστες (από οστά) ως απόκριση στις αυξήσεις των φωσφορικών ορού (Pi). Συνδέεται με τον υποδοχέα του αυξητικού παράγοντα ινοβλαστών του παραθυρεοειδούς και καταστέλλει την απελευθέρωση παραθορμόνη. Αυτό μπορεί να φαίνεται αντιφατικό επειδή η παραθορμόνη βοηθά στην πραγματικότητα να απαλλάξει το αίμα από φωσφορικά άλατα, αλλά προκαλεί επίσης απελευθέρωση φωσφορικών στο αίμα από την οστική απορρόφηση. Ο FGF23 αναστέλλει την παραθορμόνη και στη συνέχεια παίρνει τη θέση του βοηθώντας στην αναστολή της επαναρρόφησης φωσφορικών στα νεφρά χωρίς την επίδραση απελευθέρωσης φωσφορικών στα οστά. Ο υπερπαραθυρεοειδισμός, η παρουσία υπερβολικών ποσοτήτων παραθορμόνης στο αίμα, εμφανίζεται σε δύο πολύ διακριτές καταστάσεις. Ο πρωτοπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός οφείλεται σε αυτόνομη, μη φυσιολογική υπερέκκριση παραθορμόνης από τον παραθυρεοειδή αδένα, ενώ ο δευτεροπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός είναι ένα κατάλληλα υψηλό επίπεδο παραθορμόνης που θεωρείται ως φυσιολογική απόκριση στην υπασβεστιαιμία. Χαμηλά επίπεδα παραθορμόνης στο αίμα είναι γνωστά ως υποπαραθυρεοειδισμός και συνήθως οφείλεται σε βλάβη ή αφαίρεση των παραθυρεοειδών αδένων κατά τη διάρκεια χειρουργικής επέμβασης στον θυρεοειδή. Υπάρχει ένας αριθμός σπάνιων αλλά καλά περιεγραμμένων γενετικών καταστάσεων που επηρεάζουν τον μεταβολισμό της παραθορμόνης, συμπεριλαμβανομένου του ψευδοϋποπαραθυρεοειδισμού, της οικογενούς υποασβεστιουρικής υπερασβεστιαιμίας και της αυτοσωμικής κυρίαρχης υπερασβεστιαιμίας. Αξίζει να σημειωθεί ότι η παραθορμόνη είναι αμετάβλητη στον ψευδοψευδοϋποπαραθυρεοειδισμό. Σε οστεοπορωτικές γυναίκες, η χορήγηση ενός εξωγενούς αναλόγου της παραθυρεοειδικής ορμόνης ( τεριπαρατίδη, με ημερήσια ένεση) μαζί με θεραπεία με οιστρογόνα προκάλεσε αυξήσεις στην οστική μάζα και μείωσε τα σπονδυλικά και μη σπονδυλικά κατάγματα κατά 45 έως 65%. Η παραθορμόνη μπορεί να μετρηθεί στο αίμα με πολλές διαφορετικές μορφές: άθικτη παραθορμόνη, Ν-τερματική παραθορμόνη, παραθορμόνη μεσαίου μορίου και C-τερματική παραθορμόνη και διαφορετικές δοκιμασίες χρησιμοποιούνται σε διαφορετικές κλινικές καταστάσεις. Το μέσο επίπεδο παραθορμόνης είναι 8–51 pg/mL. Το φυσιολογικό επίπεδο ολικού ασβεστίου στο πλάσμα κυμαίνεται από 8,5 έως 10,2 mg/dL (2,12 mmol/L έως 2,55 mmol/L).