Σωματική μετάλλαξη

Μια σωματική μετάλλαξη είναι η αλλαγή στην αλληλουχία DNA ενός σωματικού κυττάρου ενός πολυκύτταρου οργανισμού με αποκλειστικά αναπαραγωγικά κύτταρα. Δηλαδή, οποιαδήποτε μετάλλαξη που εμφανίζεται σε ένα κελί διαφορετικό από γαμέτη, γεννητικό κύτταρο ή γαμετοκύτταρο. Σε αντίθεση με τις μεταλλάξεις της βλαστικής σειράς, που μπορούν να μεταδοθούν στους απογόνους ενός οργανισμού, οι σωματικές μεταλλάξεις συνήθως δεν μεταδίδονται στους απογόνους. Αυτή η διάκριση θολώνεται σε φυτά, τα οποία στερούνται ειδικής βλαστικής σειράς και σε εκείνα τα ζώα που μπορούν να αναπαραχθούν αγενώς μέσω μηχανισμών όπως η εκβλάστηση, όπως και στα μέλη του κνιδόζωου του γένους Hydra. Ενώ οι σωματικές μεταλλάξεις δεν μεταδίδονται στους απογόνους ενός οργανισμού, οι σωματικές μεταλλάξεις θα υπάρχουν σε όλους τους απογόνους ενός κυττάρου στον ίδιο οργανισμό. Πολλοί καρκίνοι είναι αποτέλεσμα συσσωρευμένων σωματικών μεταλλάξεων.

 Ο όρος σωματικός αναφέρεται γενικά στα κύτταρα του σώματος, σε αντίθεση με τα αναπαραγωγικά κύτταρα της βλαστικής σειράς, που αναπτύσσονται στο ωάριο ή στο σπέρμα. Για παράδειγμα, στα θηλαστικά, τα σωματικά κύτταρα αποτελούν όλα τα εσωτερικά όργανα, το δέρμα, τα οστά, το αίμα και τον συνδετικό ιστό. Υπάρχουν περίπου 220 τύποι σωματικών κυττάρων στο ανθρώπινο σώμα.Στα περισσότερα ζώα, ο διαχωρισμός των γεννητικών από τα σωματικά κύτταρα (ανάπτυξη βλαστικής σειράς) συμβαίνει κατά τη διάρκεια των πρώτων σταδίων της ανάπτυξης. Μόλις εμφανιστεί αυτός ο διαχωρισμός στο έμβρυο, οποιαδήποτε μετάλλαξη εκτός των γεννητικών κυττάρων δεν μπορεί να μεταδοθεί στους απογόνους ενός οργανισμού. Ωστόσο, οι σωματικές μεταλλάξεις μεταδίδονται σε όλους τους απογόνους ενός μεταλλαγμένου κυττάρου στον ίδιο οργανισμό. Επομένως, ένα σημαντικό τμήμα ενός οργανισμού μπορεί να φέρει την ίδια μετάλλαξη, ειδικά εάν αυτή η μετάλλαξη εμφανίζεται σε προηγούμενα στάδια ανάπτυξης. Οι σωματικές μεταλλάξεις που συμβαίνουν αργότερα στη ζωή ενός οργανισμού μπορεί να είναι δύσκολο να εντοπιστούν, καθώς μπορεί να επηρεάσουν μόνο ένα κύτταρο - για παράδειγμα, έναν μεταμιτωτικό νευρώνα. Οι βελτιώσεις στην αλληλούχιση μεμονωμένου κυττάρου είναι επομένως ένα σημαντικό εργαλείο για τη μελέτη της σωματικής μετάλλαξης. Τόσο το πυρηνικό DNA όσο και το μιτοχονδριακό DNA ενός κυττάρου μπορούν να συσσωρεύσουν μεταλλάξεις. Οι σωματικές μεταλλάξεις των μιτοχονδρίων έχουν εμπλακεί στην ανάπτυξη ορισμένων νευροεκφυλιστικών ασθενειών. Ο ορισμός μιας σωματικής μετάλλαξης ως κάθε μετάλλαξης που δεν μπορεί να μεταδοθεί στους απογόνους είναι χρήσιμος σε ζώα που έχουν ειδική βλαστική γραμμή για την παραγωγή αναπαραγωγικών κυττάρων. Ωστόσο, έχει μικρή αξία στην κατανόηση της κληρονομικότητας της σωματικής μετάλλαξης σε πολυκύτταρους οργανισμούς που δεν ορίζουν τα γεννητικά κύτταρα κατά την πρώιμη ανάπτυξη. Τα φυτά και τα βασικά ζώα όπως οι σπόγγοι και τα κοράλλια δεν έχουν βλαστική γραμμή. Αντ' αυτού παράγουν γαμέτες από πολυδύναμα βλαστοκύτταρα σε σωματικούς ιστούς ενηλίκων. Στα ανθοφόρα φυτά, για παράδειγμα, τα γεννητικά κύτταρα μπορούν να προκύψουν από ενήλικα σωματικά κύτταρα στο άνθικό μερίστωμα. Άλλα ζώα χωρίς καθορισμένη βλαστική γραμμή περιλαμβάνουν τα χιτωνοφόρα και τους πλατυέλμινθες.Αυτή η διάκριση θολώνεται επίσης σε οργανισμούς που μπορούν να αναπαραχθούν αγενώς, χωρίς παραγωγή γαμετών. Για παράδειγμα, τα ζώα στο γένος ύδρα στα κνιδόζωα μπορούν να αναπαραχθούν αγενώς μέσω του μηχανισμού της εκβλάστησης (μπορούν επίσης να αναπαραχθούν εγγενώς). Στην ύδρα, ένας νέος οφθαλμός αναπτύσσεται απευθείας από σωματικά κύτταρα της γονικής ύδρας. Μια μετάλλαξη που υπάρχει στον ιστό που δημιουργεί τον θυγατρικό οργανισμό θα μεταδοθεί σε αυτόν τον απόγονο. Πολλά φυτά αναπαράγονται φυσικά μέσω φυτικής αναπαραγωγής - ανάπτυξη νέου φυτού από θραύσμα του μητρικού φυτού - πολλαπλασιάζοντας τις σωματικές μεταλλάξεις χωρίς το στάδιο της παραγωγής σπόρων. Οι άνθρωποι προκαλούν τεχνητά φυτική αναπαραγωγή μέσω εμβολιασμού και μοσχευμάτων βλαστών. Όπως και με τις μεταλλάξεις της βλαστικής γραμμής, μπορεί να προκύψουν μεταλλάξεις σε σωματικά κύτταρα λόγω ενδογενών παραγόντων, συμπεριλαμβανομένων σφαλμάτων κατά τη διάρκεια της αντιγραφής του DNA και της επιδιόρθωσης, καθώς και της έκθεσης σε δραστικές μορφές οξυγόνου που παράγονται από φυσιολογικές κυτταρικές διεργασίες. Οι μεταλλάξεις μπορούν επίσης να προκληθούν από επαφή με μεταλλαξιογόνα, που μπορούν να αυξήσουν το ρυθμό μετάλλαξης. Τα περισσότερα μεταλλαξιογόνα δρουν προκαλώντας βλάβη στο DNA - αλλοιώσεις στη δομή του DNA όπως διμερή πυριμιδίνης, ή θραύση ενός ή και των δύο κλώνων του DNA. Οι διαδικασίες επιδιόρθωσης του DNA μπορούν να απομακρύνουν τις βλάβες του DNA που, διαφορετικά, κατά την αναπαραγωγή του DNA, θα προκαλούσαν μετάλλαξη. Η μετάλλαξη προκύπτει από βλάβη όταν λάθη στον μηχανισμό της επιδιόρθωσης του DNA προκαλούν αλλαγή στην αλληλουχία νουκλεοτιδίων ή εάν πραγματοποιηθεί αναπαραγωγή πριν ολοκληρωθεί η επιδιόρθωση. Τα μεταλλαξιογόνα μπορεί να είναι φυσικά, όπως ακτινοβολία από υπεριώδη ακτινοβολία και ακτίνες Χ ή χημικά - μόρια που αλληλεπιδρούν απευθείας με το DNA - όπως μεταβολίτες του βενζοπυρενίου, ενός ισχυρού καρκινογόνου που βρίσκεται στον καπνό. Τα μεταλλαξιογόνα που σχετίζονται με καρκίνους μελετώνται συχνά για να μάθουμε για τον καρκίνο και την πρόληψή του. Η έρευνα δείχνει ότι η συχνότητα μεταλλάξεων είναι γενικά υψηλότερη στα σωματικά κύτταρα από ό, τι στα κύτταρα της βλαστικής γραμμής. Επιπλέον, υπάρχουν διαφορές στους τύπους μετάλλαξης που παρατηρούνται στη βλαστική σειρά και στο σώμα. Υπάρχει διακύμανση στη συχνότητα μετάλλαξης μεταξύ διαφορετικών σωματικών ιστών εντός του ίδιου οργανισμού και μεταξύ των ειδών. Ο Milholland κ.α. (2017) εξέτασαν το ποσοστό μετάλλαξης των δερματικών ινοβλαστών (ενός τύπου σωματικού κυττάρου) και των κυττάρων της βλαστικής σειράς στον άνθρωπο και στα ποντίκια. Μετρήθηκε το ποσοστό παραλλαγών ενός νουκλεοτιδίου (SNVs), τα περισσότερα από τα οποία είναι συνέπεια ενός σφάλματος αντιγραφής. Τόσο όσον αφορά το μεταλλακτικό φορτίο (συνολικές μεταλλάξεις που υπάρχουν σε ένα κύτταρο) όσο και το ποσοστό μετάλλαξης ανά κυτταρική διαίρεση (νέες μεταλλάξεις με κάθε μίτωση), τα ποσοστά σωματικών μεταλλάξεων ήταν περισσότερο από δέκα φορές από εκείνα της βλαστικής γραμμής, σε ανθρώπους και ποντίκια. Στους ανθρώπους, το φορτίο μετάλλαξης στους ινοβλάστες ήταν πάνω από είκοσι φορές μεγαλύτερο από τη βλαστική γραμμή (2,8 × 10−7 σε σύγκριση με 1,2 × 10−8 μεταλλάξεις ανά ζεύγος βάσεων). Προσαρμοσμένο για διαφορές στον εκτιμώμενο αριθμό κυτταρικών διαιρέσεων, ο ρυθμός μετάλλαξης ινοβλαστών ήταν περίπου 80 φορές μεγαλύτερος από τη βλαστική γραμμή (αντίστοιχα, 2,66 × 10 −9 έναντι 3,3 × 10−11 μεταλλάξεις ανά ζεύγος βάσεων ανά μίτωση). Η διαφορά στο ποσοστό μετάλλαξης μεταξύ της βλαστικής γραμμής και των σωματικών ιστών πιθανώς αντικατοπτρίζει τη μεγαλύτερη σημασία της γενετικής ακεραιότητας στη βλαστική γραμμή από ό,τι στο σώμα Η διακύμανση της συχνότητας μετάλλαξης μπορεί να οφείλεται σε διαφορές στα ποσοστά βλάβης του DNA ή σε διαφορές στη διαδικασία επιδιόρθωσης του DNA ως αποτέλεσμα αυξημένων επιπέδων ενζύμων επιδιόρθωσης DNA. Ως μέρος της προσαρμοστικής ανοσοαπόκρισης, τα κύτταρα Β που παράγουν αντισώματα βιώνουν ρυθμό μετάλλαξης πολλές φορές υψηλότερο από τον κανονικό ρυθμό μετάλλαξης. Ο ρυθμός μετάλλαξης στις αλληλουχίες κωδικοποίησης δέσμευσης αντιγόνου των γονιδίων ανοσοσφαιρίνης είναι έως 1.000.000 φορές υψηλότερος από ότι σε κυτταρικές σειρές έξω από το λεμφοειδές σύστημα. Ένα σημαντικό βήμα στην ωρίμανση συγγένειας, η σωματική υπερμετάλλαξη βοηθά τα κύτταρα Β να παράγουν αντισώματα με μεγαλύτερη συγγένεια αντιγόνου. Οι σωματικές μεταλλάξεις συσσωρεύονται στα κύτταρα ενός οργανισμού καθώς μεγαλώνει και με κάθε γύρο κυτταρικής διαίρεσης. Ο ρόλος των σωματικών μεταλλάξεων στην ανάπτυξη του καρκίνου είναι καλά εδραιωμένος και εμπλέκεται στη βιολογία της γήρανσης.. Οι μεταλλάξεις στα νευρωνικά βλαστοκύτταρα (ειδικά κατά τη διάρκεια της νευρογένεσης) και σε μεταμιτωτικούς νευρώνες οδηγεί σε γονιδιωματική ετερογένεια των νευρώνων - αναφέρεται ως "σωματικό μωσαϊκό εγκεφάλου". Η συσσώρευση μεταλλάξεων που σχετίζονται με την ηλικία στους νευρώνες μπορεί να συνδέεται με νευροεκφυλιστικές ασθένειες, συμπεριλαμβανομένης της νόσου Αλτσχάιμερ, αλλά η συσχέτιση δεν είναι αποδεδειγμένη. Η πλειονότητα των κυττάρων του κεντρικού νευρικού συστήματος στους ενήλικες είναι μετα-μιτωτική και οι μεταλλάξεις των ενηλίκων μπορεί να επηρεάσουν μόνο έναν μόνο νευρώνα. Σε αντίθεση με τον καρκίνο, όπου οι μεταλλάξεις οδηγούν σε κλωνικό πολλαπλασιασμό, οι βλαβερές σωματικές μεταλλάξεις μπορεί να συμβάλλουν στη νευροεκφυλιστική νόσο από τον κυτταρικό θάνατο. Συνεπώς, η ακριβής αξιολόγηση του φορτίου της σωματικής μετάλλαξης στους νευρώνες παραμένει δύσκολη. Εάν εμφανιστεί μια μετάλλαξη σε ένα σωματικό κύτταρο ενός οργανισμού, θα υπάρχει σε όλους τους απογόνους αυτού του κυττάρου στον ίδιο οργανισμό. Η συσσώρευση ορισμένων μεταλλάξεων σε γενεές σωματικών κυττάρων αποτελεί μέρος της διαδικασίας του κακοήθους μετασχηματισμού, από φυσιολογικά κύτταρα σε καρκινικά κύτταρα. Κύτταρα με ετερόζυγες μεταλλάξεις απώλειας λειτουργίας (ένα καλό αντίγραφο ενός γονιδίου και ένα μεταλλαγμένο αντίγραφο) μπορεί να λειτουργούν κανονικά με το μη μεταλλαγμένο αντίγραφο έως ότου το καλό αντίγραφο να μεταλλαχθεί αυτόματα σωματικά. Αυτό το είδος μετάλλαξης συμβαίνει συχνά σε ζωντανούς οργανισμούς, αλλά είναι δύσκολο να μετρηθεί ο ρυθμός της. Η μέτρηση αυτού του ρυθμού είναι σημαντική για την πρόβλεψη του ρυθμού με τον οποίο οι άνθρωποι μπορεί να αναπτύξουν καρκίνο.