Βαλπροϊκό οξύ

Το βαλπροϊκό οξύ και οι μορφές του βαλπροϊκού νατρίου και βαλπροϊκού ημινατρίου είναι φάρμακα που χρησιμοποιούνται κυρίως για τη θεραπεία της επιληψίας και της διπολικής διαταραχής και την πρόληψη των ημικρανιών. Είναι χρήσιμα για την πρόληψη των επιληπτικών κρίσεων σε άτομα με απουσία επιληπτικών κρίσεων, εστιακές επιληπτικές κρίσεις και γενικευμένες κρίσεις. Μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως ή από το στόμα, και οι μορφές των δισκίων υπάρχουν σε σκευάσματα μακράς και βραχείας δράσης.Οι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες του βαλπροϊκού περιλαμβάνουν ναυτία, έμετο, υπνηλία και ξηροστομία. Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να περιλαμβάνουν ηπατική ανεπάρκεια και συνεπώς συνιστάται τακτική παρακολούθηση των ηπατικών ενζύμων. Άλλοι σοβαροί κίνδυνοι περιλαμβάνουν παγκρεατίτιδα και αυξημένο κίνδυνο αυτοκτονίας. Το βαλπροϊκό είναι γνωστό ότι προκαλεί σοβαρές ανωμαλίες στα μωρά εάν ληφθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, και ως εκ τούτου δεν συνιστάται συνήθως σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που έχουν ημικρανίες.Ο ακριβής μηχανισμός δράσης του βαλπροϊκού δεν είναι σαφής. Οι προτεινόμενοι μηχανισμοί περιλαμβάνουν την επιρροή των επιπέδων GABA, τον αποκλεισμό των τασεοελεγχόμενων διαύλων νατρίου και την αναστολή των ακετυλασών ιστόνης. Το βαλπροϊκό οξύ είναι ένα διακλαδισμένο λιπαρό οξύ βραχείας αλυσίδας (SCFA) κατασκευασμένο από βαλερικό οξύ.Το βαλπροϊκό οξυ δημιουργήθηκε για πρώτη φορά το 1881 και τέθηκε σε ιατρική χρήση το 1962. Συμπεριλαμβάνεται στον κατάλογο των βασικών φαρμάκων του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας και διατίθεται ως γενόσημο φάρμακο. Διατίθεται στο εμπόριο με την εμπορική επωνυμία Depakine, μεταξύ άλλων. Το 2017, ήταν το 126ο πιο συχνά συνταγογραφούμενο φάρμακο στις Ηνωμένες Πολιτείες, με περισσότερες από πέντε εκατομμύρια συνταγές.

 Χρησιμοποιείται κυρίως για τη θεραπεία της επιληψίας και της διπολικής διαταραχής. Χρησιμοποιείται επίσης για την πρόληψη ημικρανίας. Το βαλπροϊκό έχει ευρύ φάσμα αντιεπιληπτικής δραστηριότητας, αν και χρησιμοποιείται κυρίως ως θεραπεία πρώτης γραμμής για τουςτονικοκλονικούς σπασμούς, τις αφαιρετικές κρίσεις και τους μυοκλονικούς σπασμούς και ως θεραπεία δεύτερης γραμμής για εστιακές επιληπτικές κρίσεις και βρεφικούς σπασμούς. Έχει επίσης χορηγηθεί με επιτυχία ενδοφλεβίως για τη θεραπεία της επιληπτικής κατάστασης. Τα προϊόντα βαλπροϊκού χρησιμοποιούνται επίσης για τη θεραπεία μανιακών ή μικτών επεισοδίων διπολικής διαταραχής.Μια συστηματική ανασκόπηση του 2016 συνέκρινε την αποτελεσματικότητα του βαλπροϊκού ως πρόσθετη αγωγή σε άτομα με σχιζοφρένεια : Σύνδρομο ντοπαμίνης Με βάση πέντε αναφορές περιπτώσεων, το βαλπροϊκό οξύ μπορεί να έχει αποτελεσματικότητα στον έλεγχο των συμπτωμάτων του συνδρόμου της ντοπαμίνης, που προκύπτουν από τη θεραπεία της νόσου του Πάρκινσον με λεβοντόπα. Το βαλπροϊκό χρησιμοποιείται επίσης για την πρόληψη των ημικρανίων. Επειδή αυτό το φάρμακο μπορεί να είναι δυνητικά επιβλαβές για το έμβρυο, το βαλπροϊκό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη για όσες σκέφτονται να μείνουν έγκυες μόνο αφού έχουν συζητηθεί οι κίνδυνοι. Το φάρμακο έχει δοκιμαστεί για τη θεραπεία του AIDS και του καρκίνου, λόγω της ανασταλτικής δράσης της στη δεακετυλάση της ιστόνης. Το βαλπροϊκό οξύ έχει προειδοποίηση μαύρου κουτιού για ηπατοτοξικότητα, παγκρεατίτιδα και ανωμαλίες του εμβρύου. Υπάρχουν ενδείξεις ότι το βαλπροϊκό οξύ μπορεί να προκαλέσει πρόωρη οστεοποίηση της αναπτυξιακής πλάκας σε παιδιά και εφήβους, με αποτέλεσμα μειωμένο ύψος. Το βαλπροϊκό οξύ μπορεί επίσης να προκαλέσει μυδρίαση, διαστολή των οφθαλμικών κορών. Υπάρχουν στοιχεία που δείχνουν ότι το βαλπροϊκό οξύ μπορεί να αυξήσει την πιθανότητα συνδρόμου πολυκυστικών ωοθηκών (PCOS) σε γυναίκες με επιληψία ή διπολική διαταραχή. Μελέτες έχουν δείξει ότι αυτός ο κίνδυνος PCOS είναι υψηλότερος σε γυναίκες με επιληψία σε σύγκριση με εκείνες με διπολική διαταραχή. Η αύξηση βάρους είναι επίσης δυνατή. Το βαλπροϊκό προκαλεί γενετικές ανωμαλίες. Η έκθεση κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης σχετίζεται με περίπου τρεις φορές περισσότερες ανωμαλίες ως συνήθως, κυρίως δισχιδή ράχη με τους κινδύνους να σχετίζονται με την ισχύ του φαρμάκου που χρησιμοποιείται και τη χρήση περισσότερων από ενός φαρμάκων. Πιο σπάνια, με πολλές άλλες ανωμαλίες αναπτύσσεται το «σύνδρομο του βαλπροϊκού». Τα χαρακτηριστικά αυτού του συνδρόμου βαλπροϊκού περιλαμβάνουν τα χαρακτηριστικά προσώπου που τείνουν να εξελίσσονται με την ηλικία, όπως μέτωπο σε σχήμα τριγώνου, ψηλό μέτωπο με διμερή στένωση, επικάνθιες πτυχές, μέση ανεπάρκεια των φρυδιών, επίπεδη ρινική γέφυρα, ευρεία ρινική ρίζα, ρηχό φίλτρο, μακρύ άνω χείλος και λεπτό περιθώριο χείλους, παχύ κάτω χείλος και μικρό μειωμένο στόμα Ενώ η αναπτυξιακή καθυστέρηση συνήθως σχετίζεται με αλλοιωμένα φυσικά χαρακτηριστικά ( δυσμορφικά χαρακτηριστικά ), αυτό δεν συμβαίνει πάντα.Τα παιδιά των μητέρων που λαμβάνουν βαλπροϊκό κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης διατρέχουν κίνδυνο χαμηλότερου IQ. Η χρήση βαλπροϊκού κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης έχει συσχετιστεί με σημαντικά υψηλότερη πιθανότητα αυτισμού στους απογόνους. Μια μελέτη του 2005 διαπίστωσε ότι τα ποσοστά αυτισμού στα παιδιά που εκτέθηκαν σε βαλπροϊκό νάτριο πριν από τη γέννηση στην κοόρτη που μελετήθηκε ήταν 8,9%. Η φυσιολογική συχνότητα εμφάνισης αυτισμού στο γενικό πληθυσμό εκτιμάται σε λιγότερο από ένα τοις εκατό. Μια μελέτη του 2009 διαπίστωσε ότι τα 3χρονα παιδιά εγκύων γυναικών που έλαβαν βαλπροϊκό είχαν IQ εννέα βαθμούς χαμηλότερο από εκείνο μιας καλά αντιστοιχισμένης ομάδας ελέγχου. Ωστόσο, απαιτείται περαιτέρω έρευνα σε μεγαλύτερα παιδιά και ενήλικες.Το βαλπροϊκό νάτριο έχει συσχετιστεί με τη σπάνια παροξυσμική τονική αύξηση της παιδικής ηλικίας, επίσης γνωστή ως σύνδρομο Ouvrier-Billson, από την παιδική ηλικία ή την έκθεση του εμβρύου. Αυτή η πάθηση επιλύθηκε μετά τη διακοπή της θεραπείας με βαλπροϊκό.Οι γυναίκες που σκοπεύουν να μείνουν έγκυες πρέπει να στραφούν σε διαφορετικό φάρμακο, εάν είναι δυνατόν, ή να μειώσουν τη δόση του βαλπροϊκού. Οι γυναίκες που μένουν έγκυες ενώ λαμβάνουν βαλπροϊκό πρέπει να προειδοποιούνται ότι προκαλεί γενετικές ανωμαλίες και γνωστική εξασθένηση στα νεογέννητα, ειδικά σε υψηλές δόσεις (αν και μερικές φορές το βαλπροϊκό είναι το μόνο φάρμακο που μπορεί να ελέγξει τις επιληπτικές κρίσεις και οι επιληπτικές κρίσεις κατά την εγκυμοσύνη θα μπορούσαν να έχουν ακόμη χειρότερες συνέπειες). Μελέτες έχουν δείξει ότι η λήψη φολικού οξέος μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο συγγενών ανωμαλιών του νευρικού σωλήνα. Η χρήση βαλπροϊκού για ημικρανία ή διπολική διαταραχή κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης αντενδείκνυται στην ΕΕ και τα φάρμακα δεν συνιστώνται για την επιληψία κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός εάν δεν υπάρχει διαθέσιμη άλλη αποτελεσματική θεραπεία. Το βαλπροϊκό σε ηλικιωμένους με άνοια προκάλεσε αυξημένη υπνηλία. Οι περισσότεροι άνθρωποι σταμάτησαν το φάρμακο για αυτόν τον λόγο. Οι πρόσθετες παρενέργειες της απώλειας βάρους και της μειωμένης πρόσληψης τροφής παρατηρήθηκαν επίσης στο μισό των ατόμων που είχαν υπνηλία. Οι αντενδείξεις περιλαμβάνουν: Προϋπάρχουσα οξεία ή χρόνια ηπατική δυσλειτουργία ή οικογενειακό ιστορικό σοβαρής ηπατικής φλεγμονής (ηπατίτιδα), ιδιαίτερα σχετικά με φάρμακα. Γνωστή υπερευαισθησία στο βαλπροϊκό ή σε οποιοδήποτε από τα συστατικά που χρησιμοποιούνται στο παρασκεύασμα Διαταραχές του κύκλου της ουρίας Ηπατική πορφυρία Ηπατοτοξικότητα Μιτοχονδριακές παθήσεις Παγκρεατίτιδα Πορφυρία Το βαλπροϊκό αναστέλλει το CYP2C9, τη γλυκουρονυλο-τρανσφεράση και την υδρολάση του εποξειδίου και συνδέεται σε μεγάλο βαθμό με τις πρωτεΐνες και ως εκ τούτου μπορεί να αλληλεπιδράσει με φάρμακα που είναι υποστρώματα για οποιοδήποτε από αυτά τα ένζυμα ή δεσμεύονται σε μεγάλο βαθμό με τις πρωτεΐνες. Μπορεί επίσης να ενισχύσει τις κατασταλτικές επιδράσεις του αλκοόλ στο ΚΝΣ. Δεν πρέπει να χορηγείται σε συνδυασμό με άλλα αντιεπιληπτικά λόγω της πιθανότητας μειωμένης κάθαρσης άλλων αντιεπιληπτικών (συμπεριλαμβανομένης της καρβαμαζεπίνης, της λαμοτριγίνης, της φαινυτοΐνης και της φαινοβαρβιτόνης) και του ίδιου. Μπορεί επίσης να αλληλεπιδράσει με: Ασπιρίνη : μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις βαλπροϊκού. Μπορεί επίσης να επηρεάσει τον μεταβολισμό του βαλπροϊκού. Βενζοδιαζεπίνες : μπορεί να προκαλέσουν καταστολή του ΚΝΣ και υπάρχουν πιθανές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις. Αντιβιοτικά καρβαπενέμης : μειώνει τα επίπεδα βαλπροϊκού, δυνητικά οδηγώντας σε κρίσεις. Σιμετιδίνη : αναστέλλει το μεταβολισμό του βαλπροϊκού στο ήπαρ, οδηγώντας σε αυξημένες συγκεντρώσεις βαλπροϊκού. Ερυθρομυκίνη : αναστέλλει το μεταβολισμό του βαλπροϊκού στο ήπαρ, οδηγώντας σε αυξημένες συγκεντρώσεις βαλπροϊκού. Αιθοσουξιμίδιο : μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις αιθοξυσιμίδης και να οδηγήσει σε τοξικότητα. Μεφλοκίνη : μπορεί να αυξήσει το μεταβολισμό του βαλπροϊκού σε συνδυασμό με τις άμεσες επιληπτογενείς επιδράσεις της μεφλοκίνης. Από του στόματος αντισυλληπτικά : μπορεί να μειώσουν τις συγκεντρώσεις του βαλπροϊκού στο πλάσμα. Πριμιδόνη : μπορεί να επιταχύνει το μεταβολισμό του βαλπροϊκού, οδηγώντας σε μείωση των επιπέδων στον ορός και ενδεχομένως σε επιληπτική κρίση. Ριφαμπίνη : αυξάνει την κάθαρση του βαλπροϊκού, οδηγώντας σε μειωμένες συγκεντρώσεις βαλπροϊκού Βαρφαρίνη : μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση της βαρφαρίνης και να παρατείνει τον χρόνο αιμορραγίας. Ζιδοβουδίνη : μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση της ζιδοβουδίνης στον ορό και να οδηγήσει σε τοξικότητα. Υπερβολικές ποσότητες βαλπροϊκού οξέος μπορεί να οδηγήσουν σε υπνηλία, τρόμο, λήθαργο, αναπνευστική καταστολή, κώμα, μεταβολική οξέωση και θάνατο. Γενικά, οι συγκεντρώσεις βαλπροϊκού οξέος στον ορό ή στο πλάσμα κυμαίνονται από 20–100 mg / l κατά τη διάρκεια ελεγχόμενης θεραπείας, αλλά μπορεί να φτάσει τα 150-1500 mg / l μετά από οξεία δηλητηρίαση. Η παρακολούθηση των επιπέδων στον ορό συχνά πραγματοποιείται χρησιμοποιώντας εμπορικές τεχνικές ανοσοδοκιμασίας, αν και ορισμένα εργαστήρια χρησιμοποιούν αέρια ή υγρή χρωματογραφία. Σε αντίθεση με άλλα αντιεπιληπτικά φάρμακα, προς το παρόν υπάρχουν λίγες ευνοϊκές ενδείξεις για παρακολούθηση των θεραπευτικών φαρμάκων στο σάλιο. Τα επίπεδα βαλπροϊκού οξέος στους σιελογόνους συσχετίζονται ελάχιστα με τα επίπεδα του ορού, εν μέρει λόγω του χαρακτήρα ασθενούς οξέως του βαλπροϊκού οξέος (p K a 4,9).Σε σοβαρές δηλητηρίαση, η αιμοκάθαρση ή αιμοδιήθηση μπορεί να είναι ένα αποτελεσματικό μέσο επίσπευσης της απομάκρυνσης του φαρμάκου από το σώμα. Θα πρέπει να δοθεί υποστηρικτική θεραπεία σε όλους τους ασθενείς που παρουσιάζουν υπερβολική δόση και θα πρέπει να παρακολουθείται η παραγωγή ούρων. Η συμπληρωματική L- καρνιτίνη ενδείκνυται σε ασθενείς με οξεία υπερδοσολογία και επίσης προφυλακτικά σε ασθενείς υψηλού κινδύνου. Η ακετυλο- <small id="mwAek">L-</small> καρνιτίνη μειώνει την υπεραμμωνιαιμία λιγότερο σημαντικά από την L- καρνιτίνη. Αν και ο μηχανισμός δράσης του βαλπροϊκού δεν είναι πλήρως κατανοητός, παραδοσιακά, το αντισπασμωδικό αποτέλεσμα έχει αποδοθεί στον αποκλεισμό των τασεοελεγχόμενων διαύλων νατρίου και στα αυξημένα επίπεδα εγκεφάλου γάμμα-αμινοβουτυρικού οξέος (GABA). Το GABAεργικό αποτέλεσμα πιστεύεται επίσης ότι συμβάλλει στις αντι-μανιακές ιδιότητες του βαλπροϊκού. Σε ζώα, το βαλπροϊκό νάτριο αυξάνει τα εγκεφαλικά και παρεγκεφαλιδικά επίπεδα του ανασταλτικού συναπτικού νευροδιαβιβαστή, GABA, πιθανώς αναστέλλοντας τα αποικοδομητικά ένζυμα του GABA, όπως τη GABA τρανσαμινασάση, την ηλεκτρική-ημι-αλδεϋδη αφυδρογονάση και αναστέλλοντας την επαναπρόσληψη του GABA από τους νευρώνες. Η πρόληψη της υπερδιεγερτικότητας των νευρικών κυττάρων που προκαλείται από νευροδιαβιβαστές, μέσω των διαύλων Kv7.2 και του AKAP5, μπορεί επίσης να συμβάλει στον μηχανισμό δράσης. Επίσης, έχει αποδειχθεί ότι προστατεύει από την επαγόμενη από την επιληψία μείωση της τριφωσφορικής φωσφατιδυλινοσιτόλης (3,4,5) ( PIP3 ) ως δυνητικού θεραπευτικού μηχανισμού.Έχει επίσης αποτελέσματα αναστολής της δεακετυλάσης της ιστόνης. Η αναστολή της αποακετυλάσης της ιστόνης, με την προώθηση περισσότερων μεταγραφικά ενεργών δομών χρωματίνης, πιθανώς αποτελεί τον επιγενετικό μηχανισμό για τη ρύθμιση πολλών από τα νευροπροστατευτικά αποτελέσματα που αποδίδονται στο βαλπροϊκό οξύ. Τα ενδιάμεσα μόρια που μεσολαβούν σε αυτά τα αποτελέσματα περιλαμβάνουν τους VEGF, BDNF και GDNF. Ενδοκρινικές δράσεις Το βαλπροϊκό οξύ έχει βρεθεί ότι είναι ανταγωνιστής των υποδοχέων ανδρογόνων και προγεστερόνης, και ως εκ τούτου ως μη στεροειδές αντιανδρογόνο και αντιπρογεστογόνο, σε συγκεντρώσεις πολύ χαμηλότερες από τα θεραπευτικά επίπεδα ορού. Επιπλέον, το φάρμακο έχει αναγνωριστεί ως ισχυρός αναστολέας αρωματάσης και καταστέλλει τις συγκεντρώσεις οιστρογόνων. Αυτές οι ενέργειες είναι πιθανό να εμπλέκονται στις αναπαραγωγικές ενδοκρινικές διαταραχές που παρατηρούνται με τη θεραπεία με βαλπροϊκό οξύ. Το βαλπροϊκό οξύ έχει βρεθεί ότι διεγείρει άμεσα τη βιοσύνθεση των ανδρογόνων στις γονάδες μέσω της αναστολής των αποακετυλασών της ιστόνης και έχει συσχετιστεί με υπερανδρογονισμό σε γυναίκες και αυξημένα επίπεδα 4-ανδροστενεδιόνης στους άνδρες. Υψηλά ποσοστά συνδρόμου πολυκυστικών ωοθηκών και εμμηνορροϊκών διαταραχών έχουν επίσης παρατηρηθεί σε γυναίκες που έλαβαν βαλπροϊκό οξύ. Η συντριπτική πλειονότητα του μεταβολισμού του βαλπροϊκού γίνεται στο ήπαρ. Σε ενήλικες ασθενείς που λαμβάνουν μόνο βαλπροϊκό, το 30-50% της χορηγούμενης δόσης απεκκρίνεται στα ούρα ως συζευμένο γλυκουρονίδιο. Η άλλη σημαντική οδός στο μεταβολισμό του βαλπροϊκού είναι η μιτοχονδριακή β-οξείδωση, η οποία συνήθως αντιπροσωπεύει πάνω από το 40% της χορηγούμενης δόσης. Συνήθως, λιγότερο από το 20% της χορηγούμενης δόσης αποβάλλεται με άλλους οξειδωτικούς μηχανισμούς. Λιγότερο από το 3% της χορηγούμενης δόσης βαλπροϊκού απεκκρίνεται αμετάβλητο (δηλαδή, ως βαλπροϊκό) στα ούρα.Το βαλπροϊκό είναι γνωστό ότι μεταβολίζεται από τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450 : CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9 και CYP3A5. Είναι επίσης γνωστό ότι μεταβολίζεται από τα ένζυμα UDP-γλυκουρονυλοτρανσφεράσης : UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A8, UGT1A9, UGT1A10, UGT2B7 και UGT2B15. Μερικοί από τους γνωστούς μεταβολίτες του βαλπροϊκού από αυτά τα ένζυμα και μη χαρακτηρισμένα ένζυμα περιλαμβάνουν τα: 2-εν-βαλπροϊκό οξύ, 3Ζ-εν-βαλπροϊκό οξύ, 3Ε-εν-βαλπροϊκό οξύ, 4-εν-βαλπροϊκό οξύ, β-Ο-γλυκουρονίδιο βαλπροϊκού οξέος, 3-οξοπροπροϊκό οξύ, 3-υδροξυβαλπροϊκό οξύ, 4-υδροξυβαλπροϊκό οξύ, 5-υδροξυβαλπροϊκό οξύ και βαλπροϋλ-CοΑ, μεταξύ άλλων. Το βαλπροϊκό οξύ συντέθηκε για πρώτη φορά το 1882 από τον Μπέβερλι Μπέρτον ως ανάλογο του βαλερικού οξέος, που βρίσκεται φυσικά στη βαλεριάνα. Το βαλπροϊκό οξύ είναι ένα καρβοξυλικό οξύ, ένα διαυγές υγρό σε θερμοκρασία δωματίου. Για πολλές δεκαετίες, η μόνη χρήση του ήταν στα εργαστήρια ως "μεταβολικά αδρανής" διαλύτης για οργανικές ενώσεις. Το 1962, ο Γάλλος ερευνητής Πιερ Εϊμάρντ ανακάλυψε αυθαίρετα τις αντιεπιληπτικές ιδιότητες του βαλπροϊκού οξέος ενώ το χρησιμοποιούσε ως όχημα για μια σειρά από άλλες ενώσεις που εξετάστηκαν για αντιεπιληπτική δραστηριότητα. Βρήκε ότι απέτρεψε τους σπασμούς που προκαλούνται από πεντυλενοτετραζόλη σε πειραματόζωα. Εγκρίθηκε ως αντιεπιληπτικό φάρμακο το 1967 στη Γαλλία και έγινε το πιο διαδεδομένο αντιεπιληπτικό φάρμακο παγκοσμίως. Το βαλπροϊκό οξύ έχει επίσης χρησιμοποιηθεί για την προφύλαξη από ημικρανία και τη διπολική διαταραχή.