Σερτραλίνη

Η σερτραλίνη, που πωλείται με την επωνυμία Zoloft μεταξύ άλλων, είναι αντικαταθλιπτικό της κατηγορίας του επιλεκτικού αναστολέα επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRI). Χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της μείζονος καταθλιπτικής διαταραχής, της ψυχαναγκαστικής διαταραχής, της διαταραχής πανικού, της διαταραχής μετατραυματικού στρες, της προεμμηνορροϊκής δυσφορικής διαταραχής και της διαταραχής κοινωνικού άγχους. Η σερτραλίνη λαμβάνεται από το στόμα.Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν διάρροια, σεξουαλική δυσλειτουργία και προβλήματα με τον ύπνο. Οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν αυξημένο κίνδυνο αυτοκτονίας σε άτομα ηλικίας κάτω των 25 ετών και σύνδρομο σεροτονίνης. Δεν είναι σαφές εάν η χρήση κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή του θηλασμού είναι ασφαλής. Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται μαζί με αναστολέα ΜΑΟ. Η σερτραλίνη πιστεύεται ότι δρα αυξάνοντας τις επιδράσεις της σεροτονίνης στον εγκέφαλο. H σερτραλίνη εγκρίθηκε για ιατρική χρήση στις Ηνωμένες Πολιτείες το 1991 και αρχικά πωλήθηκε από την Pfizer. Διατίθεται ως γενόσημο φάρμακο. Το 2016, ήταν το πιο συχνά συνταγογραφούμενο ψυχιατρικό φάρμακο στις Ηνωμένες Πολιτείες, με πάνω από 37 εκατομμύρια συνταγές. Το 2017, ήταν το 14ο πιο συχνά συνταγογραφούμενο φάρμακο στις Ηνωμένες Πολιτείες με πάνω από 38 εκατομμύρια συνταγές.

 Η σερτραλίνη χρησιμοποιείται για διάφορες καταστάσεις, όπως μείζονα καταθλιπτική διαταραχή (MDD), ιδεοψυχαναγκαστική διαταραχή (OCD), σωματική δυσμορφική διαταραχή (BDD), διαταραχή μετατραυματικού στρες (PTSD), προεμμηνορροϊκή δυσφορική διαταραχή (PMDD), διαταραχή πανικού και διαταραχή κοινωνικού άγχους (SAD). Έχει χρησιμοποιηθεί επίσης στην πρόωρη εκσπερμάτωση και αγγειακούς πονοκεφάλους, αλλά τα στοιχεία για την αποτελεσματικότητά της στη θεραπεία αυτών των καταστάσεων δεν είναι ισχυρά. Η σερτραλίνη δεν έχει εγκριθεί για χρήση σε παιδιά εκτός από εκείνα με OCD. Δεν είναι σαφές εάν η σερτραλίνη είναι διαφορετική από ένα άλλο SSRI, την παροξετίνη, για κατάθλιψη, αλλά η εσκιταλοπράμη μπορεί να έχει κάποια οφέλη έναντι της σερτραλίνης.Τα στοιχεία δεν δείχνουν όφελος σε παιδιά με κατάθλιψη.Στην κατάθλιψη στην άνοια, δεν υπάρχει όφελος σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ή τη μιρταζαπίνη. Η σερτραλίνη είναι αποτελεσματική για τη θεραπεία της ιδεοψυχαναγκαστικής διαταραχής (OCD) σε ενήλικες και παιδιά. Ήταν καλύτερα ανεκτή και, βάσει της ανάλυσης πρόθεσης για θεραπεία, είχε καλύτερη απόδοση από το χρυσό κανόνα για τη θεραπεία της OCD, την κλομιπραμίνη. Είναι γενικά αποδεκτό ότι οι δοσολογίες σερτραλίνης που είναι απαραίτητες για την αποτελεσματική θεραπεία της OCD είναι υψηλότερες από τη συνήθη δοσολογία για κατάθλιψη. Η έναρξη της δράσης είναι επίσης πιο αργή για το OCD παρά για την κατάθλιψη.Η γνωσιακή συμπεριφορική θεραπεία από μόνη της ήταν καλύτερη από τη σερτραλίνη τόσο σε ενήλικες όσο και σε παιδιά. Ωστόσο, τα καλύτερα αποτελέσματα επιτεύχθηκαν χρησιμοποιώντας συνδυασμό των δύο θεραπειών. Η θεραπεία της διαταραχής πανικού με σερτραλίνη έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση του αριθμού των κρίσεων πανικού και τη βελτίωση της ποιότητας ζωής. Σε τέσσερις διπλά τυφλές μελέτες, η σερτραλίνη αποδείχθηκε ανώτερη από το εικονικό φάρμακο για τη θεραπεία της διαταραχής πανικού. Το ποσοστό απόκρισης ήταν ανεξάρτητο από τη δόση. Εκτός από τη μείωση της συχνότητας των κρίσεων πανικού κατά περίπου 80% (έναντι 45% για το εικονικό φάρμακο) και τη μείωση του γενικού άγχους, η σερτραλίνη είχε ως αποτέλεσμα τη βελτίωση της ποιότητας ζωής στις περισσότερες παραμέτρους. Οι ασθενείς που βαθμολογήθηκαν ως «βελτιωμένοι» με σερτραλίνη ανέφεραν καλύτερη ποιότητα ζωής από αυτούς που «βελτιώθηκαν» με εικονικό φάρμακο. Οι συγγραφείς της μελέτης υποστήριξαν ότι η βελτίωση που επιτεύχθηκε με τη σερτραλίνη είναι διαφορετική και καλύτερης ποιότητας από τη βελτίωση που επιτεύχθηκε με το εικονικό φάρμακο. Η σερτραλίνη ήταν εξίσου αποτελεσματική σε άνδρες και γυναίκες. Ενώ δεν είναι ακριβής, η σύγκριση των αποτελεσμάτων των δοκιμών σερτραλίνης με ξεχωριστές δοκιμές άλλων παραγόντων έναντι του πανικού ( κλομιπραμίνη, ιμιπραμίνη, κλοναζεπάμη, αλπραζολάμη, φλουβοξαμίνη και παροξετίνη ) δείχνει περίπου ισοδυναμία αυτών των φαρμάκων. Η σερτραλίνη είναι αποτελεσματική στη θεραπεία της κοινωνικής φοβίας. Βελτίωση στη βαθμολογία στην κλίμακα κοινωνικού άγχους Liebowitz παρατηρήθηκε με σερτραλίνη αλλά όχι με εικονικό φάρμακο. Στα παιδιά, ένας συνδυασμός θεραπείας με σερτραλίνη και γνωστική συμπεριφορική είχε ανώτερο ποσοστό απόκρισης από κάθε παρέμβαση μόνη της, και τόσο η σερτραλίνη και όσο και η CBT ήταν ανώτερες από μόνες τους από το εικονικό φάρμακο και δεν διαφέρουν σημαντικά μεταξύ τους.Υπάρχουν προσωρινές ενδείξεις ότι η σερτραλίνη, καθώς και άλλα αντικαταθλιπτικά SSRI / SNRI, μπορούν να βοηθήσουν στα συμπτώματα της γενικευμένης αγχώδους διαταραχής. Οι δοκιμές ήταν γενικά σύντομες (6-12 εβδομάδες) και οι φαρμακολογικές θεραπείες σχετίζονται με συχνότερες παρενέργειες. Τα SSRI, συμπεριλαμβανομένης της σερτραλίνης, μειώνουν τα συμπτώματα του προεμμηνορροϊκού συνδρόμου. Παρενέργειες όπως η ναυτία είναι συχνές. Η σερτραλίνη είναι αποτελεσματική στην ανακούφιση των συμπτωμάτων της προεμμηνορροϊκής δυσφορικής διαταραχής (PMDD), μιας σοβαρής μορφής προεμμηνορροϊκού συνδρόμου. Σημαντική βελτίωση παρατηρήθηκε στο 50-60% των περιπτώσεων που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με σερτραλίνη έναντι 20-30% των περιπτώσεων σε εικονικό φάρμακο. Η βελτίωση ξεκίνησε κατά την πρώτη εβδομάδα της θεραπείας, και εκτός από τη διάθεση, την ευερεθιστότητα και το άγχος, η βελτίωση αντικατοπτρίστηκε στην καλύτερη οικογενειακή λειτουργικότητα, στην κοινωνική δραστηριότητα και στη γενική ποιότητα ζωής. Η εργασιακή λειτουργικότητα και τα φυσικά συμπτώματα, όπως πρήξιμο, φούσκωμα και ευαισθησία του μαστού, ανταποκρίθηκαν λιγότερο στη σερτραλίνη. Η λήψη σερτραλίνης μόνο κατά τη διάρκεια της ωχρινικής φάσης, δηλαδή το 12-14 ημέρες πριν από την εμμηνόρροια, αποδείχθηκε ότι λειτουργεί το ίδιο καλά με τη συνεχή αγωγή. Η σερτραλίνη όταν λαμβάνεται καθημερινά μπορεί να είναι χρήσιμη για τη θεραπεία ορισμένων πτυχών της πρόωρης εκσπερμάτωσης. Ένα μειονέκτημα των SSRI είναι ότι απαιτούν συνεχή καθημερινή θεραπεία για να καθυστερήσουν σημαντικά την εκσπερμάτωση, και δεν είναι σαφές πώς επηρεάζουν την ψυχολογική δυσφορία των ατόμων με την πάθηση ή τον έλεγχο του ατόμου στον χρόνο εκσπερμάτωσης.Το όφελος της σερτραλίνης στο PTSD δεν είναι σημαντικό ανά Εθνικό Ινστιτούτο Κλινικής Αριστείας. Άλλοι, ωστόσο, πιστεύουν ότι υπάρχει όφελος από τη χρήση του. Σε σύγκριση με άλλα SSRI, η σερτραλίνη τείνει να σχετίζεται με υψηλότερο ποσοστό ψυχιατρικών παρενεργειών και διάρροιας. Τείνει να είναι πιο διεγερτικό (δηλαδή, σχετίζεται με υψηλότερο ποσοστό άγχους, διέγερσης, αϋπνίας κ.λπ.) από άλλα SSRI, εκτός από τη φλουοξετίνη.Κατά τη διάρκεια εξάμηνης θεραπείας με σερτραλίνη για κατάθλιψη, οι άνθρωποι παρουσίασαν μη σημαντική αύξηση βάρους κατά 0,1%. Ομοίως, θεραπεία διάρκειας 30 μηνών με σερτραλίνη για OCD είχε ως αποτέλεσμα μέση αύξηση βάρους 1,5% (1 κιλό). Αν και η διαφορά δεν είχε στατιστική σημασία, η αύξηση βάρους ήταν χαμηλότερη για τη φλουοξετίνη (1%), αλλά υψηλότερη για την σιταλοπράμη, τη φλουβοξαμίνη και την παροξετίνη (2,5%). Από την ομάδα σερτραλίνης, το 4,5% πήρε περισσότερο βάρος (ορίζεται ως αύξηση άνω του 7%). Αυτό το αποτέλεσμα συγκρίνεται ευνοϊκά με το εικονικό φάρμακο, όπου, σύμφωνα με τη βιβλιογραφία, το 3-6% των ασθενών πήρε περισσότερο από το 7% του αρχικού του βάρους. Η μεγάλη αύξηση βάρους παρατηρήθηκε μόνο σε γυναίκες μέλη της ομάδας σερτραλίνης. Η σημασία αυτού του ευρήματος είναι ασαφής λόγω του μικρού μεγέθους της ομάδας. Η επίπτωση της διάρροιας είναι υψηλότερη με τη σερτραλίνη — ειδικά όταν συνταγογραφείται σε υψηλότερες δόσεις — σε σύγκριση με άλλα SSRI.Κατά τη διάρκεια θεραπείας δύο εβδομάδων σε υγιείς εθελοντές, η σερτραλίνη βελτίωσε ελαφρώς την εκφορά του λόγου, αλλά δεν επηρέασε τη μάθηση λέξεων, τη βραχυπρόθεσμη μνήμη, την εγρήγορση, τον χρόνο αντίδρασης επιλογής, τη διάρκεια της μνήμης ή τον ψυχοκινητικό συντονισμό.. Παρά τη χαμηλότερη υποκειμενική βαθμολογία, δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές αλλαγές στις αντικειμενικές γνωσιακές λειτουργίες των ατόμων που λαμβάναν σερτραλίνη για 1,5 χρόνο σε σχέση με τους υγιείς μάρτυρες. Σε παιδιά και εφήβους που έλαβαν σερτραλίνη για 6 εβδομάδες για αγχώδεις διαταραχές, 18 από τις 20 μετρήσεις μνήμης, προσοχής και εγρήγορσης παρέμειναν αναλλοίωτες. Ο διαμοιρασμός προσοχής βελτιώθηκε και η λεκτική μνήμη σε συνθήκες παρέμβασης μειώθηκε οριακά. Εξαιτίας του μεγάλου αριθμού μετρήσεων, είναι πιθανόν αυτές οι αλλαγές να οφειλώνται στην τύχη. Η μοναδική επίδραση της σερτραλίνης στην ντοπαμινεργική οδό μπορεί να σχετίζεται με αυτά τα αποτελέσματα στην γνωσιακή λειτουργία και την εγρήγορση, καθώς και το κίνδυνο ανάπτυξης στοματογναθικής δυστονίας. Όπως και άλλα SSRI, η σερτραλίνη σχετίζεται με σεξουαλικές παρενέργειες, συμπεριλαμβανομένης της σεξουαλικής διέγερσης και της δυσκολίας επίτευξης οργασμού. Η συχνότητα των σεξουαλικών παρενεργειών εξαρτάται από το εάν αναφέρονται από άτομα αυθόρμητα, όπως στις δοκιμές του κατασκευαστή, ή ζητούνται ενεργά από γιατρούς. Ενώ η νεφαζοδόνη, η βουπροπιόνη και η ρεβοξετίνη δεν έχουν αρνητικές επιπτώσεις στη σεξουαλική λειτουργία, το 67% των ανδρών υπό σερτραλίνη αντιμετώπισαν δυσκολίες εκσπερμάτωσης έναντι 18% πριν από τη θεραπεία. Η διαταραχή της σεξουαλικής διέγερσης, που ορίζεται ως «ανεπαρκής λίπανση και διόγκωση για γυναίκες και στυτικές δυσκολίες για τους άνδρες», εμφανίστηκε στο 12% των ατόμων υπό σερτραλίνη σε σύγκριση με το 1% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η βελτίωση της διάθεσης που προέκυψε από τη θεραπεία με σερτραλίνη μερικές φορές αντιστάθμισε αυτές τις παρενέργειες έτσι ώστε η σεξουαλική επιθυμία και η συνολική ικανοποίηση με το σεξ παρέμειναν ίδια όπως πριν από τη θεραπεία με σερτραλίνη. Ωστόσο, με τη δράση του εικονικού φαρμάκου η επιθυμία και η ικανοποίηση βελτιώθηκαν ελαφρώς.Μερικοί άνθρωποι βιώνουν επίμονες σεξουαλικές παρενέργειες αφού σταματήσουν να παίρνουν SSRI. Αυτό είναι γνωστό ως σεξουαλική δυσλειτουργία μετά από χρήση SSRI (PSSD). Τα συνήθη συμπτώματα σε αυτές τις περιπτώσεις περιλαμβάνουν αναισθησία γεννητικών οργάνων, στυτική δυσλειτουργία, ανηδονία, μειωμένη λίμπιντο, πρόωρη εκσπερμάτιση, ζητήματα κολπικής λίπανσης, και αναισθησία θηλής σε γυναίκες. Τα ποσοστά PSSD είναι άγνωστα και δεν υπάρχει καθιερωμένη θεραπεία. Η έκθεση σε αντικαταθλιπτικό (συμπεριλαμβανομένης της σερτραλίνης) σχετίζεται με βραχύτερη μέση διάρκεια της εγκυμοσύνης (κατά τρεις ημέρες), αυξημένο κίνδυνο πρόωρου τοκετού (κατά 55%), χαμηλότερο βάρος γέννησης (κατά 75 g) και χαμηλότερα σκορ Apgar (κατά <0,4 βαθμοί). Είναι αβέβαιο εάν υπάρχει αυξημένος ρυθμός διαφραγματικών καρδιακών ανωμαλιών σε παιδιά των οποίων οι μητέρες έλαβαν SSRI στην αρχή της εγκυμοσύνης. Η FDA απαιτεί από όλα τα αντικαταθλιπτικά, συμπεριλαμβανομένης της σερτραλίνης, να φέρουν μια προειδοποιητική πινακίδα που δηλώνει ότι τα αντικαταθλιπτικά μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο αυτοκτονίας σε άτομα ηλικίας κάτω των 25 ετών. Αυτή η προειδοποίηση βασίζεται σε στατιστικές αναλύσεις που πραγματοποιήθηκαν από δύο ανεξάρτητες ομάδες εμπειρογνωμόνων της FDA, οι οποίες διαπίστωσαν αύξηση κατά 100% του αυτοκτονικού ιδεασμού και συμπεριφοράς σε παιδιά και εφήβους και 50% αύξηση της αυτοκτονικής συμπεριφοράς στην ηλικιακή ομάδα 18-24.Ο αυτοκτονικός ιδεασμός και συμπεριφορά σε κλινικές δοκιμές είναι σπάνιες. Για την παραπάνω ανάλυση, η FDA συνδύασε τα αποτελέσματα του 295 δοκιμές των 11 αντικαταθλιπτικών για ψυχιατρικές ενδείξεις προκειμένου να επιτευχθούν στατιστικά σημαντικά αποτελέσματα. Εξεταζόμενη ξεχωριστά, η χρήση σερτραλίνης σε ενήλικες μείωσε τις πιθανότητες αυτοκτονικής συμπεριφοράς με οριακή στατιστική σημασία κατά 37% ή 50% ανάλογα με τη στατιστική τεχνική που χρησιμοποιήθηκε. Οι συγγραφείς της ανάλυσης FDA σημειώνουν ότι «δεδομένου του μεγάλου αριθμού συγκρίσεων που έγιναν σε αυτήν τη μελέτη, η τυχαιότητα είναι μια πολύ εύλογη εξήγηση για αυτήν τη διαφορά». Τα πληρέστερα δεδομένα που υποβλήθηκαν αργότερα από τον κατασκευαστή σερτραλίνης Pfizer έδειξαν αυξημένη αυτοκτονική συμπεριφορά. Ομοίως, η ανάλυση που διενήργησε η βρετανική MHRA διαπίστωσε αύξηση κατά 50% των πιθανών συμβάντων που σχετίζονται με αυτοκτονία, χωρίς να αποκτά στατιστική σημασία, στους ασθενείς με σερτραλίνη σε σύγκριση με αυτούς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Το σύνδρομο διακοπής αντικαταθληπτικών είναι μια κατάσταση που μπορεί να συμβεί μετά τη διακοπή, μείωση της δόσης ή τη διακοπή των αντικαταθλιπτικών φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένης της σερτραλίνης. Τα συμπτώματα μπορεί να περιλαμβάνουν συμπτώματα που μοιάζουν με γρίπη, «εγκεφαλικά ζάμπ» και διαταραχές ύπνου, αισθήσεων, κίνησης, διάθεσης και σκέψης. Στις περισσότερες περιπτώσεις τα συμπτώματα είναι ήπια, βραχύβια και υποχωρούν χωρίς θεραπεία. Οι πιο σοβαρές περιπτώσεις συχνά αντιμετωπίζονται επιτυχώς με προσωρινή επανεισαγωγή του φαρμάκου με βραδύτερο ρυθμό μείωσης. Η οξεία υπερδοσολογία εκδηλώνεται συχνά με έμετο, λήθαργο, αταξία, ταχυκαρδία και επιληπτικές κρίσεις. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα, στον ορό ή στο αίμα της σερτραλίνης και της νορσερτραλίνης, του κύριου ενεργού μεταβολίτη της, μπορούν να μετρηθούν για να επιβεβαιώσουν τη διάγνωση δηλητηρίασης σε νοσοκομειακούς ασθενείς ή για να βοηθήσουν την ιατροδικαστική έρευνα των θανόντων. Όπως και τα περισσότερα άλλα SSRI, η τοξικότητά της σε υπερδοσολογία θεωρείται σχετικά χαμηλή. Η σερτραλίνη είναι μέτριος αναστολέας του CYP2D6 και του CYP2B6 in vitro. Σε κλινικές δοκιμές, ωστόσο, η αναστολή του CYP2D6 είναι ασθενής. Συνεπώς, σε δοκιμές σε ανθρώπους προκάλεσε αυξημένα επίπεδα υποστρωμάτων του CYP2D6 στο αίμα όπως μετοπρολόλη, δεξτρομεθορφάνη, δεσιπραμίνη, ιμιπραμίνη και νορτριπτυλίνη, καθώς και το υπόστρωμα αλοπεριδόλη CYP3A4 / CYP2D6. Αυτό το αποτέλεσμα εξαρτάται από τη δόση. Σε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, η ταυτόχρονη χορήγηση σερτραλίνης και μεθαδόνης προκάλεσε αύξηση κατά 40% στα επίπεδα της τελευταίας στο αίμα, η οποία μεταβολίζεται κυρίως από το CYP2B6. Η σερτραλίνη χρησιμοποιείται συχνά σε συνδυασμό με διεγερτικά φάρμακα για τη θεραπεία της συννοσηρής κατάθλιψης και / ή του άγχους στο ΔΕΠΥ. Ο μεταβολισμός της αμφεταμίνης αναστέλλει το ένζυμο CYP2D6, αλλά δεν είναι γνωστό αν παρεμβαίνει στον μεταβολισμό της σερτραλίνης.Η σερτραλίνη είχε μικρή ανασταλτική επίδραση στον μεταβολισμό της διαζεπάμης, της τολβουταμίδης και της βαρφαρίνης, που είναι υποστρώματα CYP2C9 ή CYP2C19. Αυτό το αποτέλεσμα δεν θεωρήθηκε κλινικά σχετικό. Όπως αναμενόταν από δεδομένα in vitro, η σερτραλίνη δεν άλλαξε τον ανθρώπινο μεταβολισμό των υποστρωμάτων CYP3A4 ερυθρομυκίνης, αλπραζολάμης, καρβαμαζεπίνης, κλοναζεπάμης και τερφεναδίνης, ούτε επηρέασε το μεταβολισμό του υποστρώματος CYP1A2 κλοζαπίνης. Κλινικές αναφορές δείχνουν ότι η αλληλεπίδραση μεταξύ σερτραλίνης και των αναστολέων MAO ισοκαρβοξαζιδίου και τρανυλκυπρομίνης μπορεί να προκαλέσει σύνδρομο σεροτονίνης. Σε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη στην οποία η σερτραλίνη συγχορηγήθηκε με λίθιο, το 35% των ατόμων εμφάνισαν τρόμο, σε αντίθεση με κανένα από αυτά που έλαβαν εικονικό φάρμακο.Σύμφωνα με την ετικέτα, η σερτραλίνη αντενδείκνυται σε άτομα που λαμβάνουν αναστολείς μονοαμινοξειδάσης ή το αντιψυχωτικό πιμοζίδιο (Orap). Το συμπύκνωμα σερτραλίνης περιέχει αλκοόλη και, ως εκ τούτου, αντενδείκνυται με δισουλφιράμη (Antabuse). Οι πληροφορίες συνταγογράφησης προτείνουν ότι η θεραπεία των ηλικιωμένων και των ασθενών με ηπατική δυσλειτουργία «πρέπει να γίνεται με προσοχή». Λόγω της βραδύτερης αποβολής της σερτραλίνης σε αυτές τις ομάδες, η έκθεσή τους σε σερτραλίνη μπορεί να είναι ακόμη και τριπλάσια της μέσης έκθεσης για την ίδια δόση. Η σερτραλίνη είναι εκλεκτικός αναστολέας επαναπρόσληψης σεροτονίνης. Στοχεύει στον εξαρτώμενο από το νάτριο μεταφορέα σεροτονίνης και αναστέλλει την επαναπρόσληψη της σεροτονίνης από τους νευρώνες. Αυτό αυξάνει τη συγκέντρωση σεροτονίνης στη συναπτική σχισμή, πράγμα που σημαίνει ότι υπάρχει περισσότερη διαθέσιμη για να δράσει στους μετασυναπτικούς νευρώνες με αποτέλεσμα αντικαταθλιπτικά αποτελέσματα. Η σερτραλίνη δεν αναστέλλει την επαναπρόσληψη της νοραδρεναλίνης, έχει μικρή αντιχολινεργική δράση και έχει λιγότερες ηρεμιστικές και καρδιαγγειακές επιδράσεις από τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά φάρμακα. Η σερτραλίνη δρα ως ισχυρός αναστολέας επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SRI), με συγγένεια ( K i ) για τον μεταφορέα σεροτονίνης (SERT) 0,4 nM και τιμή IC50 2,8 nM, σύμφωνα με μερικές μελέτες. Είναι ιδιαίτερα επιλεκτική στην αναστολή της επαναπρόσληψης σεροτονίνης. Με την αναστολή της επαναπρόσληψης σεροτονίνης, η σερτραλίνη αυξάνει τα εξωκυτταρικά επίπεδα σεροτονίνης και έτσι αυξάνει την σεροτονινεργική νευροδιαβίβαση στον εγκέφαλο. Αυτή η δράση θεωρείται ότι είναι υπεύθυνη για την αντικαταθλιπτική, αγχολυτική και αντιψυχαναγκαστική δράση της σερτραλίνης. Η σερτραλίνη δεν έχει σημαντική συγγένεια για τον μεταφορέα νορεπινεφρίνης (ΝΕΤ) ή τους υποδοχείς σεροτονίνης, ντοπαμίνης, αδρενεργικής, ισταμίνης ή ακετυλοχολίνης. Από την άλλη πλευρά, εμφανίζει υψηλή συγγένεια για τον μεταφορέα της ντοπαμίνης (DAT) και το σίγμα σ1 υποδοχέα (αλλά όχι τον υποδοχέα σ2). Ωστόσο, η συνάφεια με το SERT είναι μεγαλύτερη κατά περίπου 100 φορές ή περισσότερο σε σύγκριση με τη συνάφεια με αυτούς τους άλλους υποδοχείς.Έχει διαπιστωθεί ότι οι εφάπαξ δόσεις από 50 έως 200 mg σερτραλίνης οδηγούν σε μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα από 20 έως 55 ng/mL (65–180 nM), ενώ η χρόνια θεραπεία με 200 mg / ημέρα σερτραλίνη, η μέγιστη συνιστώμενη δοσολογία, έχει βρεθεί ότι οδηγεί σε μέγιστα επίπεδα πλάσματος από 118 έως 166 ng/mL (385–542 ηΜ). Ωστόσο, η σερτραλίνη συνδέεται σε μεγάλο βαθμό με πρωτεΐνες στο πλάσμα, με κλάσμα δέσμευσης 98,5%. Ως εκ τούτου, μόνο το 1,5% είναι ελεύθερο και θεωρητικά βιοδραστικό. Με βάση αυτό το ποσοστό, οι συγκεντρώσεις ελεύθερης σερτραλίνης θα ήταν 2,49 ng/mL (8.13 nM) το πολύ, που είναι μόνο περίπου το ένα τρίτο της τιμής βρέθηκε συνδεδεμένο στον υποδοχέα DAT. Η πολύ υψηλή δόση σερτραλίνης 400 mg/ημέρα έχει βρεθεί ότι παράγει μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα περίπου 250 ng/mL (816 ηΜ). Αυτό μπορεί να εκτιμηθεί ότι οδηγεί σε ελεύθερη συγκέντρωση 3,75 ng/mL (12.2 nM), το οποίο εξακολουθεί να είναι περίπου το ήμισυ του K i της σερτραλίνης για το DAT. Η σερτραλίνη έχει σχετικά υψηλή (νανομοριακή) συγγένεια για τον υποδοχέα σίγμα σ 1. Αντιστρόφως, έχει χαμηλή ( μικρομοριακή ) και ασήμαντη συγγένεια για τον υποδοχέα σ 2. Δρα ως ανταγωνιστής του υποδοχέα σ 1, και είναι σε θέση να αντιστρέψει εξαρτώμενη από τον υποδοχέα σ 1 δράση της φλουβοξαμίνης, ενός ισχυρού αγωνιστή του υποδοχέα, ϊη vitro. Ωστόσο, η συγγένεια της σερτραλίνης για τον υποδοχέα σ 1 είναι περισσότερο από 100 φορές χαμηλότερη από ότι για το SERT. Αν και θα μπορούσε να υπάρχει ένας ρόλος για τον υποδοχέα σ 1 στη φαρμακολογία της σερτραλίνης, η σημασία αυτού του υποδοχέα στις δράσεις του είναι ασαφής και ίσως αμφισβητήσιμη.Η σερτραλίνη σχετίζεται με σημαντικά υψηλότερη συχνότητα διάρροιας από άλλα SSRI, ειδικά σε υψηλότερες δόσεις. Οι αγωνιστές του υποδοχέα σ 1 όπως η ιγμεσίνη βρέθηκε να αναστέλλουν την εντερική έκκριση και την εκκριτική διάρροια που προκαλείται από βακτήρια σε μελέτες σε ζώα, και η ιγμεσίνη έδειξε προκαταρκτικά στοιχεία αποτελεσματικότητας για τη θεραπεία της διάρροιας σε μια μικρή κλινική δοκιμή. Η σερτραλίνη είναι το μόνο SSRI που δρα ως ανταγωνιστής του υποδοχέα σ 1, επομένως αυτή η δράση θα μπορούσε θεωρητικά να είναι υπεύθυνη για την υψηλότερη σχετικά συχνότητα εμφάνισης διάρροιας. Έχει διαπιστωθεί ότι η σερτραλίνη δρα άμεσα στο ένζυμο αφυδρογονάση του 3α-υδροξυστεροειδούς (3α-ΗSD) και ρυθμίζει τη δραστικότητά του, ενισχύοντας έτσι τη μετατροπή της 5α-διϋδροπρογεστερόνης στο νευροστεροειδές αλλοπρεγνανολόνη και αυξάνοντας έτσι την παραγωγή αλλοπρεγνανολόνης στον εγκέφαλο. Το ίδιο ισχύει και για ορισμένα άλλα SSRI, συμπεριλαμβανομένης της φλουοξετίνης και της παροξετίνης. Ωστόσο, μια μεταγενέστερη μελέτη απέτυχε να αναπαραγάγει αυτά τα ευρήματα και η άμεση αλληλεπίδραση SSRI με 3α-HSD είναι αμφιλεγόμενη. Σε κάθε περίπτωση, μια άλλη μελέτη διαπίστωσε ότι, τουλάχιστον στην περίπτωση της φλουοξετίνης και του ενεργού μεταβολίτη της νορφλουοξετίνης, αυτά τα φάρμακα ομαλοποίησαν τα χαμηλά επίπεδα αλλοπρεγνανολόνης σε κοινωνικά απομονωμένους ποντικούς και σε χαμηλές δόσεις που ήταν ανενεργές κατά την επαναπρόσληψη σεροτονίνης (10- έως 50 φορές χαμηλότερες). Με βάση αυτά τα αποτελέσματα, οι SSRI όπως η φλουοξετίνη και η νορφλουοξετίνη περιγράφηκαν ως επιλεκτικά στεροειδογενή διεγερτικά εγκεφάλου (SBSSs). Η σερτραλίνη απορροφάται αργά όταν λαμβάνεται από το στόμα, επιτυγχάνοντας τη μέγιστη συγκέντρωσή της στο πλάσμα 4 έως 6 ώρες μετά την κατάποση. Στο αίμα, δεσμεύεται κατά 98,5% στις πρωτεΐνες του πλάσματος και έχει ημιζωή 25 έως 26 ώρες. Η σερτραλίνη μεταβολίζεται στο ήπαρ με απομεθυλίωση σε έναν ανενεργό μεταβολίτη. Σύμφωνα με in vitro μελέτες, η σερτραλίνη μεταβολίζεται από πολλαπλές ισομορφές του κυτοχρώματος 450: CYP2D6, CYP2C9, CYP2B6, CYP2C19 και CYP3A4. Φαίνεται απίθανο ότι η αναστολή οποιασδήποτε μεμονωμένης ισομορφής θα μπορούσε να προκαλέσει κλινικά σημαντικές αλλαγές στη φαρμακοκινητική της σερτραλίνης. Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στη φαρμακοκινητική της σερτραλίνης μεταξύ ατόμων με υψηλή και χαμηλή δραστικότητα του CYP2D6. Ωστόσο, όσοι είχαν μειωμένη δραστηριότητα του CYP2C19 είχαν 1,5 φορές υψηλότερα επίπεδα σερτραλίνης από τους φυσιολογικούς. Τα δεδομένα in vitro δείχνουν επίσης ότι η αναστολή του CYP2B6 θα πρέπει να έχει ακόμη μεγαλύτερη επίδραση από την αναστολή του CYP2C19, ενώ η συμβολή των CYP2C9 και CYP3A4 στον μεταβολισμό της σερτραλίνης θα ήταν μικρή. Αυτά τα συμπεράσματα δεν έχουν επαληθευτεί σε μελέτες σε ανθρώπους. Η σερτραλίνη μπορεί να αποαμινωθεί in vitro από μονοαμινοξειδάσες. Ωστόσο, αυτή η μεταβολική οδός δεν έχει μελετηθεί ποτέ in vivo. Ο κύριος μεταβολίτης της σερτραλίνης, η δεσμεθυλσερτραλίνη, είναι περίπου 50 φορές ασθενέστερος ως αναστολέας του μεταφορέα σεροτονίνης από ότι η σερτραλίνη και η κλινική της επίδραση είναι αμελητέα.Ο κύριος δραστικός μεταβολίτης της είναι η νορσερτραλίνη (Ν-δεμεθυλσερτραλίνη) η οποία είναι σημαντικά λιγότερο δραστική βιολογικά από τη μητρική του ένωση. Η ιστορία της σερτραλίνης χρονολογείται από τις αρχές της δεκαετίας του 1970, όταν ο χημικός της Pfizer, Ράινχαρντ Σάρτζες, εφηύρε μια νέα σειρά ψυχοδραστικών ενώσεων που βασίζονται στη δομή του νευροληπτικού χλωροπροθεξενίου. Περαιτέρω εργασία σε αυτές τις ενώσεις οδήγησε στη λομετραλίνη και μετά στη ταμετραλίνη, μια νορεπινεφρίνη και ασθενέστερο αναστολέα επαναπρόσληψης ντοπαμίνης. Η ανάπτυξη της ταμετραλίνης σταμάτησε σύντομα λόγω ανεπιθύμητων διεγερτικών επιδράσεων που παρατηρήθηκαν σε ζώα. Λίγα χρόνια αργότερα, το 1977, ο φαρμακολόγος Κένεθ Κο, αφού συνέκρινε τα δομικά χαρακτηριστικά μιας ποικιλίας αναστολέων επαναπρόσληψης, ενδιαφέρθηκε για τη σειρά της ταμετραλίνης. Ζήτησε από έναν άλλο χημικό της Pfizer, τον Γουίλαρντ Γουέλτς, να συνθέσει μερικά προηγουμένως ανεξερεύνητα παράγωγα ταμετραλίνης. Ο Γουέλτς δημιούργησε έναν αριθμό ισχυρών αναστολέων της νορεπινεφρίνης και τριπλής επαναπρόσληψης, αλλά προς έκπληξη των επιστημόνων, ένας εκπρόσωπος των γενικά ανενεργών αναλογικών cis ήταν αναστολέας επαναπρόσληψης σεροτονίνης. Στη συνέχεια, ο Γουέλτς ετοίμασε στερεοϊσομερή αυτής της ένωσης, τα οποία δοκιμάστηκαν in vivo από τον επιστήμονα συμπεριφοράς ζώων Άλμπερτ Βάισμαν. Το πιο ισχυρό και επιλεκτικό ισομερές (+) επιλέχθηκε για περαιτέρω ανάπτυξη και τελικά ονομάστηκε σερτραλίνη. Οι Βάισμαν και Κο θυμούνταιότι η ομάδα δεν δημιουργήθηκε για να παράγει αντικαταθλιπτικό τύπου SSRI - υπό την έννοια αυτή η έρευνά τους δεν οδηγήθηκε από τον στόχο και η ανακάλυψη του μορίου σερτραλίνης ήταν τυχαία. Σύμφωνα με τον Γουέλτς, δούλευαν στο περιθώριο της Pfizer και μάλιστα "δεν είχαν επίσημη ομάδα έργου". Η ομάδα έπρεπε να ξεπεράσει την αρχική γραφειοκρατική απροθυμία να συνεχίσει η ανάπτυξη σερτραλίνης, καθώς η Pfizer σκέφτηκε να πάρει άδεια για ένα υποψήφιο αντικαταθλιπτικό από άλλη εταιρεία.Η σερτραλίνη εγκρίθηκε από την Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) το 1991 με βάση τη σύσταση της Συμβουλευτικής Επιτροπής Ψυχοφαρμακολογικών Φαρμάκων, ενώ είχε ήδη διατεθεί στο Ηνωμένο Βασίλειο τον προηγούμενο χρόνο. Η επιτροπή FDA πέτυχε τη συναίνεση ότι η σερτραλίνη ήταν ασφαλής και αποτελεσματική για τη θεραπεία της κατάθλιψης. Το δίπλωμα ευρεσιτεχνίας των ΗΠΑ για το Zoloft έληξε το 2006, και η σερτραλίνη είναι πλέον διαθέσιμη ως γενόσημο φάρμακο και διατίθεται στην αγορά με πολλές επωνυμίες παγκοσμίως.