Θανατηφόρα δόση

Στην τοξικολογία, η θανατηφόρα δόση (lethal dose) (LD) είναι μια ένδειξη της θνησιμότητας (lethality) μιας δεδομένης ουσίας ή τύπου ακτινοβολίας. Επειδή η αντίσταση ποικίλει από ένα άτομο σε ένα άλλο, η "θανατηφόρα δόση" αντιπροσωπεύει μια δόση (που συνήθως καταγράφεται ως δόση ανά χιλιόγραμμο βάρους του ατόμου) στην οποία ένα δεδομένο ποσοστό ατόμων θα πεθάνει. Η θανάσιμη συγκέντρωση είναι μια μέτρηση θανάσιμης δόσης που χρησιμοποιείται για αέρια ή σωματίδια. Η LD μπορεί να βασιστεί στην έννοια του τυπικού ατόμου (standard person), ενός θεωρητικού ατόμου που έχει τελείως "κανονικά" χαρακτηριστικά και συνεπώς δεν ισχύει για όλους τους υποπληθυσμούς.

 Η μέση (διάμεσος) θανατηφόρα δόση, LD50 (συντόμευση για το "θανατηφόρα δόση, 50%"), LC50 (θανατηφόρα συγκέντρωση, 50%) ή LCt50 (θανατηφόρα δόση και χρόνος) τοξίνης, ακτινοβολίας, ή παθογόνου οργανισμού είναι η απαιτούμενη δόση για τη θανάτωση των μισών μελών ενός εξεταζόμενου πληθυσμού μετά από μια καθορισμένη διάρκεια. Οι αριθμοί LD50 χρησιμοποιούνται συχνά ως γενικοί δείκτες οξείας τοξικότητας μιας ουσίας. Μία χαμηλότερη LD50 είναι ενδεικτική αυξημένης τοξικότητας. Η δοκιμασία δημιουργήθηκε από τον J.W. Trevan το 1927. Ο όρος "ημιθανατηφόρα δόση (semilethal dose)" χρησιμοποιείται κάποιες φορές με την ίδια έννοια. Η LD50 καθορίζεται συνήθως από δοκιμές σε ζώα όπως σε εργαστηριακούς ποντικούς. Το 2011 η Υπηρεσία τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (Food and Drug Administration) ενέκρινε εναλλακτικές μεθόδους για το LD50 που αφορούν δοκιμές σε καλλυντικά φάρμακα μπότοξ (Botox) χωρίς τη συμμετοχή ζώων.Οι τιμές LD για ανθρώπους εκτιμώνται καλύτερα με προεκβολή αποτελεσμάτων από ανθρώπινες κυτταροκαλλιέργειες (cell cultures). Μια μορφή μέτρησης της LD είναι η χρήση ζώων όπως ποντικοί ή επιμύες, μετατρέποντας την σε δοσολογία ανά χιλιόγραμμο βιομάζας, και παρεκβάλλοντάς την σε ανθρώπινα στοιχεία. Ο βαθμός σφάλματος των τιμών LD από ζωικές παρεκβολές είναι μεγάλος. Η βιολογία των ζωικών δοκιμών διαφέρει σε σημαντικές όψεις από τη βιολογία των ανθρώπων. Παραδείγματος χάρη, ο ιστός του ποντικιού έχει περίπου πενήντα φορές μικρότερη απόκριση στο δηλητήριο του (Atrax robustus - Sydney funnel-web spider) από τον ανθρώπινο ιστό. Ο νόμος τετραγώνου-κύβου (square-cube law) επίσης περιπλέκει την κλιμάκωση των εμπλεκόμενων σχέσεων. Οι ερευνητές απομακρύνονται από τις μετρήσεις LD με βάση τα ζώα σε κάποιες περιπτώσεις. Η Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ έχει αρχίσει να εγκρίνει περισσότερες μη ζωικές μεθόδους ως απάντηση στις ανησυχίες για την ευημερία των ζώων.Η LD50 εκφράζεται συνήθως ως η μάζα της χορηγούμενης ουσίας ανά μονάδα μάζας του υποκειμένου της δοκιμής, συνήθως σε χιλιοστογραμμάριο της ουσίας ανά χιλιόγραμμο σωματικής μάζας, αλλά δηλώνεται ως νανογραμμάρια (κατάλληλο για το botulinum), μικρογραμμάρια, χιλιοστογραμμάρια, ή γραμμάρια (κατάλληλο για την παρακεταμόλη) ανά χιλιόγραμμο. Δηλώνοντάς το με αυτόν τον τρόπο επιτρέπει τη σύγκριση διαφορετικών ουσιών ως προς τη σχετική τοξικότητα και κανονικοποιείται για την διακύμανση του μεγέθους των εκτιθέμενων ζώων, αν και η τοξικότητα δεν κλιμακώνεται πάντα απλώς με το σωματικό βάρος. Η επιλογή της θνησιμότητας κατά 50% ως σημείου αναφοράς αποφεύγει το ενδεχόμενο των ασαφών μετρήσεων στα άκρα και μειώνει τις απαιτούμενες δοκιμές. Όμως, αυτό σημαίνει επίσης ότι η LD50 δεν είναι η θανατηφόρα δόση για όλα τα υποκείμενα· κάποια μπορούν να πεθάνουν με πολύ λιγότερο, ενώ κάποια άλλα υποκείμενα επιβιώνουν με δόσεις πολύ μεγαλύτερες από την LD50. Μετρήσεις όπως "LD1" και "LD99" (απαιτούμενες δοσολογίες για τον θάνατο του 1% ή 99%, αντίστοιχα, του πληθυσμού του δείγματος) χρησιμοποιούνται ευκαιριακά για ειδικούς σκοπούς.Η θανατηφόρα δόση ποικίλει συχνά ανάλογα με τη μέθοδο της χορήγησης του φαρμάκου (Drug administration)· π.χ., πολλές ουσίες είναι λιγότερο τοξικές όταν χορηγούνται από το στόμα, παρά όταν χορηγούνται ενδοφλεβίως. Γι' αυτόν τον λόγο, στους αριθμούς της LD50 προστίθεται ο τρόπος χορήγησης, π.χ., "LD50 i.v." Τα σχετικά μεγέθη LD50/30 ή LD50/60 χρησιμοποιούνται για να αναφέρονται σε δόση που χωρίς περίθαλψη θα είναι θανάσιμη κατά το 50% του πληθυσμού μέσα σε 30 ή 60 ημέρες αντίστοιχα. Αυτές οι μετρήσεις χρησιμοποιούνται πιο συχνά με την ακτινοβολία, καθώς η επιβίωση πέρα από 60 ημέρες καταλήγει τελικά σε ανάρρωση. Η μέση (διάμεσος) μολυσματική δόση (ID50) είναι ο αριθμός των οργανισμών που δέχτηκε ένα άτομο ή πειραματόζωο με προσδιορισμένη την οδό χορήγησης (π.χ., 1.200 οργανισμοί/άτομο στοματικώς). Λόγω των δυσκολιών στην καταμέτρηση των ενεργών οργανισμών σε μια δόση, οι μολυσματικές δόσεις μπορεί να εκφράζονται με όρους βιολογικής ανάλυσης, όπως τον αριθμό των LD50 σε κάποιες δοκιμές ζώων. Στον βιολογικό πόλεμο μολυσματική δοσολογία είναι ο αριθμός των μολυσματικών δόσεων ανά λεπτό για ένα κυβικό μέτρο (π.χ., ICt50 είναι 100 μεσαίες δόσεις - min/m3). Η ελάχιστη θανατηφόρα δόση (Lowest lethal dose) (LDLo) είναι η ελάχιστη ποσότητα φαρμάκου που μπορεί να θανατώσει ένα συγκεκριμένο ζωικό είδος κάτω από ελεγχόμενες συνθήκες. Η δόση δίνεται ανά μονάδα σωματικού βάρους (συνήθως δηλώνεται σε χιλιοστογραμμάρια ανά χιλιόγραμμο) μιας ουσίας που είναι γνωστό ότι είναι θανατηφόρα σε ένα συγκεκριμένο είδος. Όταν μπαίνει σε παρένθεση μια LDLo, δηλώνονται συνήθως το συγκεκριμένο είδος και η μέθοδος χορήγησης(π.χ. με κατάποση, με εισπνοή, ενδοφλεβίως). Η μέση (διάμεσος) θανατηφόρα συγκέντρωση (Median lethal concentration) αναφέρεται για αέρια και αερολύματα και είναι η ανάλογη έννοια (που δίνεται σε mg/m3 ή ppm, μέρη ανά εκατομμύριο) , αν και αυτή εξαρτάται επίσης από τη διάρκεια της έκθεσης, που πρέπει επίσης να συμπεριληφθεί στον ορισμό. Μια συγκρίσιμη μέθοδος είναι η LCt50, που συσχετίζει τη θανάσιμη δόση από έκθεση, όπου C είναι η συγκέντρωση και t ο χρόνος. Εκφράζεται συχνά με όρους mg-min/m3. LCt50 είναι η δόση που θα προκαλέσει ανικανότητα παρά θάνατο. Αυτές οι μετρήσεις χρησιμοποιούνται συνήθως για να δείξουν τη σχετική αποτελεσματικότητα των παραγόντων χημικού πολέμου (chemical warfare) και οι δόσεις συνήθως χαρακτηρίζονται από ρυθμούς αναπνοής (π.χ., σε ανάπαυση = 10 l/min) για εισπνοή, ή βαθμό ένδυσης για διείσδυση δέρματος. Η έννοια του Ct προτάθηκε πρώτα από τον Φριτς Χάμπερ και μερικές φορές αναφέρεται ως νόμος του Χάμπερ, που υποθέτει ότι η έκθεση 1 λεπτού σε 100 mg/m3 είναι ισοδύναμη με 10 λεπτά από 10 mg/m3 (1 × 100 = 100, ίσον με 10 × 10 = 100). Κάποιες χημικές ουσίες, όπως το υδροκυάνιο, αποτοξινώνονται εύκολα από το ανθρώπινο σώμα και δεν ακολουθούν τον νόμο του Χάμπερ (Haber's Law). Έτσι, σε αυτές τις περιπτώσεις, η θανατηφόρα συγκέντρωση μπορεί να δοθεί απλώς ως LC50 και χαρακτηρίζεται από τη διάρκεια έκθεσης (π.χ., 10 λεπτά). Τα Δελτία Δεδομένων Ασφάλειας Υλικού (Material Safety Data Sheet) για τοξικές ουσίες χρησιμοποιούν συχνά αυτήν τη μορφή του όρου ακόμα κι αν η ουσία ακολουθεί τον νόμο Χάμπερ. The LCLo είναι η χαμηλότερη συγκέντρωση μιας χημικής ουσίας, που δίνεται για μια περίοδο χρόνου, που αποβαίνει μοιραία για ένα μεμονωμένο ζώο. Η LCLo λαμβάνεται συνήθως για μια οξεία έκθεση (μικρότερη από 24 ώρες). Συσχετίζεται με την LC50, τη μέση θανατηφόρα συγκέντρωση. Η LCLo χρησιμοποιείται για αέρια και αερολύματα. Ως μέτρο τοξικότητας, η θανατηφόρα δόση είναι κάπως αναξιόπιστη και τα αποτελέσματα μπορεί να διαφέρουν πολύ μεταξύ των εργαστηρίων δοκιμών λόγω παραγόντων όπως τα γενετικά χαρακτηριστικά του δείγματος του πληθυσμού, το ελεγχόμενο είδος ζώου, περιβαλλοντικούς παράγοντες και τρόπο χορήγησης.Μπορεί επίσης να υπάρχει μια ευρεία ποικιλία ανάμεσα στα είδη· αυτό που είναι σχετικά ασφαλές για επιμύες μπορεί να είναι ιδιαίτερα τοξικό για τους ανθρώπους (συγκρίνετε την τοξικότητα της παρακεταμόλης)και αντίστροφα. Παραδείγματος χάρη, η σοκολάτα, σχετικά αβλαβής για τους ανθρώπους, είναι γνωστό ότι είναι τοξική για πολλά ζώα. Όταν χρησιμοποιείται για τον έλεγχο δηλητηρίου από δηλητηριώδεις οργανισμούς, όπως τα φίδια, τα αποτελέσματα της LD50 μπορεί να οδηγούν λανθασμένα λόγω των φυσιολογικών διαφορών μεταξύ ποντικών, επιμυών και ανθρώπων. Πολλά δηλητηριώδη φίδια είναι εξειδικευμένοι θηρευτές ποντικών και το δηλητήριο τους μπορεί να προσαρμόζεται ειδικά για να αποδυναμώσει τους ποντικούς· και οι μαγκούστες μπορεί να είναι ιδιαίτερα ανθεκτικές. Αν και τα περισσότερα θηλαστικά έχουν μια πολύ παρόμοια φυσιολογία, τα αποτελέσματα της LD50 μπορεί να έχουν ή να μην έχουν ισοδύναμη συμπεριφορά σε κάθε θηλαστικό, συμπεριλαμβανομένου του ανθρώπου. Οι ομάδες Animal rights και Animal welfare, έχουν εκστρατεύσει κατά των δοκιμών σε ζώα της LD50, ιδιαίτερα, για την περίπτωση κάποιων ουσιών, που προκαλούν στα ζώα αργούς και επώδυνους θανάτους. Πολλές χώρες, συμπεριλαμβανόμενου του Ηνωμένου Βασιλείου, έχουν κάνει βήματα για την απαγόρευση της LD50 από το στόμα και ο ΟΟΣΑ κατάργησε την απαίτηση για στοματικές δοκιμές το 2001.