Επιδράσεις από τη μακροχρόνια χρήση βενζοδιαζεπινών

Οι επιδράσεις από τη μακροχρόνια χρήση βενζοδιαζεπινών περιλαμβάνουν τόσο την εξάρτηση από αυτές, όσο και την πιθανότητα επιδράσεων στηδιανοητική, ψυχική και σωματική υγεία. Υπάρχουν σημαντικοί κίνδυνοι που συνδέονται με τη μακροχρόνια χρήση αυτών των φαρμάκων, χωρίς να εμφανίζονται προβλήματα σε όλους τους μακροχρόνιους χρήστες. Υπάρχουν ορισμένες παρενέργειες που συνδέονται με τον εθισμό στις βενζοδιαζεπίνες, όπως η κατάθλιψη, αλλά εμφανίζονται μόνο σε περιορισμένο αριθμό ανθρώπων. Εξαιτίας αυτών συνίσταται η σταδιακή διακοπή της λήψεως των βενζοδιαζεπινών για πολλούς μακροχρόνιους χρήστες, ενώ κάποιοι άλλοι ωφελούνται ακόμα και από πολυετή χρήση τους, χωρίς να παρουσιάζουν ούτε ανοχή, ούτε παρενέργειες. Τα συμπτώματα που μπορεί να εμφανισθούν ως αποτέλεσμα της μακροχρόνιας χρήσεως βενζοδιαζεπινών περιλαμβάνουν συναισθηματική σύγχυση, ναυτία, πονοκεφάλους, ζάλες, ευερεθιστότητα, λήθαργο, διαταραχές του ύπνου, αμνησίες, επιθετικότητα και κλινική κατάθλιψη. Η χρήση δεν πρέπει ποτέ να διακόπτεται απότομα, αλλά η δόση να μειώνεται σταδιακά και υπό ιατρική επίβλεψη, μέχρι την πλήρη διακοπή, αν αυτή είναι επιθυμητή. Παρότι οι βενζοδιαζεπίνες είναι πολύ αποτελεσματικές βραχυπρόθεσμα, σε ορισμένες περιπτώσεις καθίστανται εθιστικές, ιδίως σε ανθρώπους που παρουσιάζουν μία προδιάθεση σχετική και με τη συμπεριφορά τους. Επιπροσθέτως, μπορεί να αναπτυχθεί και σωματική εξάρτηση μετά από λίγες εβδομάδες μήνες χρήσεως, που όμως δεν αποτελεί πρόβλημα αν η δόση αρχίσει να μειώνεται σταδιακά. Πολλές από αυτές τις παρενέργειες της μακροχρόνιας χρήσεως βενζοδιαζεπινών αρχίζουν να υποχωρούν μόνο τρεις ως έξι μήνες μετά την πλήρη διακοπή της λήψεώς τους. Σχετικά με τις επιπτώσεις απο τη μακροχρόνια χρήση, άλλες ανησυχίες περιλαμβάνουν την κατάχρηση, την ανάπτυξη ανοχής με συνακόλουθη αύξηση των δόσεων, τον εθισμό και το στερητικό σύνδρομο. Η ανοχή και η εξάρτηση μπορούν αμφότερες να οδηγήσουν στην επιδείνωση των παρενεργειών των βενζοδιαζεπινών. Η αυξημένη πιθανότητα θανάτου έχει συνδεθεί με τη μακροχρόνια χρήση τους σε αρκετές μελέτες, ενώ άλλες δεν ανιχνεύουν αυξημένη θνησιμότητα. Οι περισσότερες έρευνες έχουν γίνει σε χρήστες κατόπιν συνταγής: πολύ λιγότερα είναι γνωστά για την αυξημένη πιθανότητα θανάτου σε ανεξέλεγκτους χρήστες βενζοδιαζεπινών. Η μακροχρόνια χρήση των ουσιών αυτών αποτελεί θέμα επιστημονικής διαμάχης και έχει προκαλέσει σημαντικές αντιδικίες μέσα στην ιατρική κοινότητα. Οι απόψεις των ειδικών για τη φύση και την οξύτητα των σχετικών προβλημάτων διαφέρουν σημαντικά. Ειδικότερα στο Ηνωμένο Βασίλειο υπήρξε και πολιτική και νομική αντιδικία, με τη μεγαλύτερη class-action μήνυση των δεκαετιών του 1980 και του 1990. Υπήρξαν επίσης κατηγορίες για «συγκάλυψη» του ζητήματος από τις ιατρικές γραφειοκρατίες και την κυβέρνηση.

 Οι παρενέργειες από τη μακροχρόνια χρήση βενζοδιαζεπινών μπορεί να περιλαμβάνουν μειωμένη συγκέντρωση και μνήμη, κλινική κατάθλιψη και σεξουαλική δυσλειτουργία. Οι μακροπρόθεσμες επιπτώσεις ίσως να διαφέρουν από τις παρενέργειες που παρατηρούνται μετά από μία υπερβολική δόση. Μία ανάλυση σε ασθενείς με καρκίνο υποδεικνύει ότι όσοι λάμβαναν ηρεμιστικά ή υπναγωγά φάρμακα είχαν μία σαφώς χειρότερη ποιότητα ζωής σε όλες τις μετρήσεις που έγιναν, καθώς και χειρότερη κλινική εικόνα/συμπτωματολογία, με αίσθημα κοπώσεως, αϋπνία, πόνους, δύσπνοια και δυσκοιλιότητα, σε σχέση με όσους δεν έπαιρναν τέτοια φάρμακα. Η χρήση βενζοδιαζεπινών για την αντιμετώπιση του άγχους έχει βρεθεί ότι οδηγεί σε σημαντική αύξηση του κόστους ιατρικής φροντίδας εξαιτίας ατυχημάτων και άλλων δυσμενών αποτελεσμάτων που συνδέονται με τη μακροχρόνια χρήση τους. Η μακροχρόνια χρήση βενζοδιαζεπινών μπορεί να οδηγήσει σε γενικευμένη μείωση της συνειδητότητας και των νοητικών ικανοτήτων, με μείωση της διάρκειας προσοχής, της λεκτικής εκμαθήσεως, της μνήμης και της οπτικής αντιλήψεως, καθώς και των οπτικοκινητικών ικανοτήτων.. Οι επιδράσεις αυτές μπορεί να υπάρχουν έστω και αν η επίπτωσή τους στην καθημερινή ζωή του ατόμου είναι (όπως συμβαίνει στις περισσότερες περιπτώσεις), ασήμαντη. Παροδικές μεταβολές στη νευροαπεικονιστική εικόνα του εγκεφάλου έχουν ανιχνευθεί, χωρίς να έχουν επισημανθεί εγκεφαλικές ανωμαλίες σε ασθενείς με μακροχρόνια αγωγή βενζοδιαζεπινών. Μετά τη διακοπή τέτοιας μακροχρόνιας χρήσεως, οι νοητικές λειτουργίες βελτιώνονται μέσα στο πρώτο εξάμηνο, παρότι ίσως η πλήρης επαναφορά μπορεί να συμβεί μετά από μεγαλύτερο χρονικό διάστημα, ή και να μην έλθει ποτέ. Στους μεγαλύτερους σε ηλικία, η μακροχρόνια αγωγή με βενζοδιαζεπίνες συνιστά παράγοντα κινδύνου ως προς την ενίσχυση της παρακμής των νοητικών λειτουργιών, παρότι η σταδιακή της διακοπή συνδέεται με βελτιωμένη κατάσταση συνειδητότητας. Μία μελέτη για την αλπραζολάμη («Ζανάξ») πιστοποίησε ότι 8 εβδομάδες χορηγήσεως αυτού του φαρμάκου προκάλεσε μειωμένες νοητικές ικανότητες, που ήταν ανιχνεύσιμες αρκετές εβδομάδες αργότερα. Η δομή του ύπνου («Sleep architecture») μπορεί να επηρεασθεί δυσμενώς από την εξάρτηση από βενζοδιαζεπίνες. Τέτοιες επιδράσεις είναι η επαγωγή ή επιδείνωση της ακανόνιστης αναπνοής κατά τη διάρκεια του ύπνου. Η μακροχρόνια χρήση βενζοδιαζεπινών συνδέεται με αυξημένη δραστηριότητα εγκεφαλικών κυμάτων α και β, μείωση στα Συμπλέγματα K και στα κύματα δ. Υπάρχουν επίσης μειώσεις στα στάδια 1, 3 και 4 του ύπνου NREM, NREM και του ύπνου REM, καθώς και μείωση των κινήσεων των ματιών στη φάση REM Η μακροχρόνια χρήση βενζοδιαζεπινών μπορεί να δημιουργήσει ή να επιδεινώσει προβλήματα υγείας που βελτιώνονται μετά από 6 ή περισσότερους μήνες αποχής. Μετά από ένα διάστημα περίπου 3 ως 6 μηνών αποχής μετά από σταδιακή μείωση των δόσεων, είναι εμφανείς βελτιώσεις στην διανοητική και τη σωματική ευεξία. Για παράδειγμα, μία μελέτη χρηστών υπνωτικών που τα σταμάτησαν βαθμιαία αναφέρει ότι μετά από ένα εξάμηνο αποχής είχαν καλύτερο ύπνο και λιγότερο άγχος, ενώ είχαν μία γενικότερη αίσθηση βελτιωμένης υγείας. Αντιθέτως, όσοι είχαν συνεχίσει τη λήψη υπνωτικών δεν παρουσίασαν βελτίωση στο άγχος ή τη γενική τους ευεξία. Σε άλλη μελέτη, άνθρωποι που είχαν σταματήσει τη χρήση βενζοδιαζεπινών έδειξαν μία αξιοσημείωτη ελάττωση στην καταφυγή σε ιατρική και ψυχιατρική βοήθεια. Περίπου οι μισοί από τους ασθενείς που δέχονται ψυχιατρική θεραπεία για καταστάσεις όπως οι αγχώδεις διαταραχές (διαταραχή πανικού ή διαταραχή κοινωνικού άγχους) πιθανώς να είναι θύματα εξαρτήσεως από το αλκοόλ ή τις βενζοδιαζεπίνες. Σε ορισμένους τέτοιες διαταραχές προϋπήρχαν αυτών των εξαρτήσεων, αλλά οι τελευταίες συχνά συντηρούν τις αγχώδεις διαταραχές και συχνά τις επιδεινώνουν. Παρατηρείται ότι ο κάθε οργανισμός έχει το δικό του επίπεδο ευαισθησίας στο οινόπνευμα και τα ηρεμιστικά ή υπνωτικά φάρμακα, και η δόση την οποία κάποιος μπορεί να ανεχθεί χωρίς δυσμενή αποτελέσματα σε κάποιον άλλο μπορεί να προκαλέσει αγχώδη σύνδρομα και διαταραχές του ύπνου. Ο πάσχων από τις τοξικές επιδράσεις των βενζοδιαζεπινών δεν θα ωφεληθεί από άλλες θεραπείες ή φαρμακευτικές αγωγές, καθώς αυτές δεν καταπολεμούν την αιτία των συμπτωμάτων. Η απεξάρτηση από τις βενζοδιαζεπίνες τείνει να είναι πολύ πιο αργή από την απεξάρτηση από το οινόπνευμα, αλλά οι πάσχοντες μπορούν να επανακτήσουν την πρότερη κατάσταση της υγείας τους. Μία επισκόπηση της βιβλιογραφίας των υπνωτικών βενζοδιαζεπινών έδειξε ότι τα φάρμακα αυτά εμφανίζουν δυσανάλογους προς το εξ αυτών όφελος κινδύνους για τη δημόσια υγεία, όπως ο κίνδυνος εξάρτησης και ο κίνδυνος ατυχημάτων. Η βαθμιαία διακοπή της λήψεώς τους οδηγεί σε βελτίωση της υγείας χωρίς σημαντικές διαταραχές του ύπνου. Υπάρχουν ενδείξεις ότι η μακροχρόνια χρήση βενζοδιαζεπινών συνδέεται με αυξημένη πιθανότητα εκδηλώσεως αυθόρμητης, επιθετικής και βίαιης συμπεριφοράς. Μία μελέτη έδειξε ότι το 53% των μακροχρόνιων χρηστών βενζοδιαζεπινών εμφάνισαν βίαια χαρακτηριστικά, ενώ μόλις 5,3% των ασθενών που υποβάλλονταν σε ψυχοθεραπεία ανέπτυξαν βίαιη ή επιθετική συμπεριφορά, αν και ελεγχόμενες μελέτες είναι αναγκαίες για να επιβεβαιώσουν αυτά τα στοιχεία. Οι καθημερινοί χρήστες βενζοδιαζεπινών διατρέχουν επίσης μεγαλύτερο κίνδυνο να εμφανίσουν ψυχωσικά συμπτώματα, όπως παραισθήσεις. Μία μελέτη βρήκε ότι σε δείγμα 42 μακροχρόνιων χρηστών αλπραζολάμης το ένα τρίτο ανέπτυξαν κλινική κατάθλιψη. Μελέτες έχουν δείξει ότι η μακροχρόνια χρήση βενζοδιαζεπινών και των μη-βενζοδιαζεπινών «φαρμάκων Ζ» (Z drugs) συνδέονται με την πρόκληση καταθλίψεως και με σημαντικά αυξημένη πιθανότητα αυτοκτονίας και συνολική θνησιμότητα. Το 1987 μία έρευνα σε 50 ασθενείς που συμμετείχαν σε πρόγραμμα διακοπής βενζοδιαζεπινών κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η μακροχρόνια χρήση τους προκαλεί ένα ευρύ φάσμα ψυχολογικών και φυσιολογικών παρενεργειών. Ανακαλύφθηκε ότι μετά από αρκετά χρόνια χρήσεως βενζοδιαζεπινών ένα μεγάλο ποσοστό των ασθενών ανέπτυξε διάφορα διανοητικά και σωματικά προβλήματα υγείας, μεταξύ των οποίων αγοραφοβία, σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου («σπαστική κολίτιδα»), παραισθησία, αυξανόμενο άγχος και κρίσεις πανικού, προβλήματα που δεν υπήρχαν αρχικώς. Αυτά τα συμπτώματα υποχωρούσαν βαθμιαία αλλά σημαντικά σε μία περίοδο ενός έτους μετά την ολοκήρωση μίας σταδιακής διακοπής των βενζοδιαζεπινών. Στους τρεις από τους 50 ασθενείς είχε λανθασμένα διαγνωσθεί (προκαταρκτικά) σκλήρυνση κατά πλάκας, ενώ τα συμπτώματα οφείλονταν στην πραγματικότητα στη χρόνια χρήση των βενζοδιαζεπινών. Οι 10 από τους ασθενείς είχαν πάρει κάποτε υπερβολική δόση. Μετά τη διακοπή και επί ένα έτος, κανένας εκ των ασθενών δεν είχε πάρει υπερβολική δόση. Διατυπώθηκε η υπόθεση ότι η κατάπτωση της διανοητικής και σωματικής υγείας σε πολλούς ασθενείς προκλήθηκε από την αυξανόμενη αντοχή και την εμφάνιση στερητικών συνδρόμων, παρά τη χορήγηση σταθερών συνταγογραφούμενων δόσεων. Μία άλλη θεωρία είναι ότι η χρόνια χρήση βενζοδιαζεπινών εμφανίζει ελαφρά αλλά αυξανόμενη τοξικότητα, η οποία με τη σειρά της οδηγεί στην αυξανόμενη ψυχοπαθολογία στους μακροχρόνιους χρήστες. Η μακροχρόνια χρήση βενζοδιαζεπινών μπορεί να προκαλέσει και διαταραχές στην αντίληψη, καθώς και απώλεια προσωπικότητας σε κάποιους ανθρώπους, ακόμα και σε όσους λαμβάνουν μία σταθερή ημερήσια δόση, οι οποίες μπορούν να καταστούν και ένα χρονίζον σύμπτωμα του Στερητικό σύνδρομο βενζοδιαζεπινών. Επιπροσθέτως, η χρόνια χρήση βενζοδιαζεπινών αποτελεί παράγοντα κινδύνου για βλεφαροσπασμό. Η χρόνια χρήση βενζοδιαζεπινών εμφανίζετια να προκαλεί σημαντικές ανοσολογικές διαταραχές σε μελέτη επιλεγμένων ατόμων σε τμήμα ψυχοφαρμακολογίας. Η διαζεπάμη και η κλοναζεπάμη έχει αποδειχθεί ότι έχουν μακρόχρονα, πλην όχι μόνιμα ανοσοτοξικά αποτελέσματα στα έμβρυα έγκυων αρουραίων. Από την άλλη, μεμονωμένες πολύ υψηλές δόσεις διαζεπάμης έχει βρεθεί ότι προκαλούν ισόβια ανοσοκαταστολή σε νεογέννητους αρουραίους. Δεν υπάρχουν μελέτες σχετικά με τα ανοσοτοξικά αποτελέσματα της διαζεπάμης στον άνθρωπο, ωστόσο υψηλές δόσεις της σε ανθρώπους έχει βρεθεί ότι αυξάνει τον κίνδυνο προσβολής από πνευμονία. Η διαζεπάμη έχει προταθεί ότι ίσως προκαλεί μακροχρόνιες μεταβολές στους υποδοχείς GABAA με αποτέλεσμα διαταραχές στη συμπεριφορά, στην ενδοκρινική λειτουργία και το ανοσοποιητικό σύστημα που διαρκούν επί μακρόν. Επειδή οι βενζοδιαζεπίνες γενικώς ίσως συνδέονται με αυξημένο κίνδυνο αυτοκτονίας, πρέπει να συνταγογραφούνται με προσοχή, ιδιαίτερα σε ασθενείς με αυτοκτονικές τάσεις. Καταθλιπτικοί έφηβοι που έπαιρναν βενζοδιαζεπίνες βρέθηκε σε μελέτη ότι είχαν ιδιαίτερα αυξημένο κίνδυνο να προκαλέσουν κακό στον εαυτό τους ή να αυτοκτονήσουν, αν και το δείγμα ήταν μικρό. Για τις επιδράσεις των βενζοδιαζεπινών σε άτομα ηλικίας κάτω των 18 ετών, απαιτείται παραπέρα έρευνα. Πρόσθετη προσοχή απαιτείται στη χορήγηση των ουσιών σε εφήβους με κατάθλιψη. Η εξάρτηση από τις βενζοδιαζεπίνες συχνά καταλήγει σε μία διαρκώς επιδεινούμενη κλινική εικόνα, που περιλαμβάνει κοινωνική αποξένωση, η οποία με τη σειρά της οδηγεί σε ταυτόχρονο αλκοολισμό και κατάχρηση άλλων ουσιών. Η αυτοκτονία αποτελεί συνηθισμένη έκβαση της χρόνιας εξαρτήσεως από βενζοδιαζεπίνες. Σύμφωνα με άλλη μελέτη, το 11% των ανδρών και το 23% των γυναικών με εθισμό στην κατάχρηση ηρεμιστικών/υπνωτικών φαρμάκων αυτοκτονούν. Υπάρχει έντονη συζήτηση σχετικά με την πιθανή σύνδεση ανάμεσα στη χρήση βενζοδιαζεπινών και την εμφάνιση καρκίνου. Πρώιμες ομαδικές μελέτες κατά τη δεκαετία του 1980 φάνηκε να δείχνουν προς μία πιθανή συσχέτιση, αλλά επακόλουθες case-control έρευνες δεν διαπιστώνουν τέτοια τάση. Στη δεύτερη εθνική αμερικανική μελέτη για τον καρκίνο το 1982 η Αμερικανική Αντικαρκινική Εταιρεία πραγματοποίησε επισκόπηση με πάνω από 1,1 εκατομμύριο συμμετεχόντων. Μία στατιστικώς σημαντική αύξηση του καρκίνου βρέθηκε στους χρήστες υπνωτικών χαπιών, κυρίως βενζοδιαζεπινών. Υπάρχουν 15 επιδημιολογικές μελέτες στον άνθρωπο που υποδεικνύουν ότι η χρήση υπνωτικών συνδέεται με αυξημένη θνησιμότητα, κυρίως εξαιτίας των αυξημένων θανάτων από καρκίνο: καρκίνο του εγκεφάλου, του πνεύμονα, του εντέρου, του μαστού και της ουροδόχου κύστεως, μεταξύ άλλων. Ως αιτία έχει προταθεί η ανοσοκαταστολή ή οι αυξημένες ιογενείς λοιμώξεις. Ωστόσο, μία μεταγενέστερη μελέτη δεν βρήκε συσχέτιση με τους παρακάτω καρκίνους: πνεύμονα, μαστού, παχέος εντέρου, μήτρας (ενδομητρίου), ωοθηκών, όρχεων, θυρεοειδούς, ήπατος, ασθένεια του Χότζκιν και άλλα λεμφώματα, και μελάνωμα. Ειδικότερες case-control μελέτες μετά το 2000 δεν έχουν δείξει σύνδεση ανάμεσα στη χρήση βενζοδιαζεπινών και στον καρκίνο του μαστού. Το 1980 μία από τις πρώτες μελέτες για τις επιπτώσεις από τη χρόνια χρήση βενζοδιαζεπινών διεπίστωσε ότι σε μία ομάδα 55 ατόμων με κατάχρηση αποκλειστικά ηρεμιστικών ή υπνωτικών, οι νευροψυχολογικές επιδόσεις ήταν σημαντικά χαμηλότερες και η διάγνωση σημείων διανοητικής καταπτώσεως πολύ συχνότερη από ό,τι σε μία εξισωμένη ομάδα ελέγχου από τον γενικό πληθυσμό. Δηλαδή διαπιστώθηκε μία σχέση ανάμεσα στην κατάχρηση ηρεμιστικών ή υπνωτικών και στις εγκεφαλικές διαταραχές. Το 1989, σε μία μελέτη παρακολουθήσεως 4 ως 6 ετών 30 ατόμων με ιστορικό χρόνιας καταχρήσεως βενζοδιαζεπινών, διαπιστώθηκαν μόνιμες επιδράσεις πάνω στη νευροψυχολογική λειτουργία. Παρατηρήθηκαν εγκεφαλικές βλάβες παρόμοιες με αυτές στον εγκέφαλο αλκοολικών. Οι διαφοροποιήσεις στην αξονική τομογραφία ήταν κυρίως διάταση των κοιλιών του εγκεφάλου. Ωστόσο, σε αντίθεση με τους αλκοολικούς, οι ασθενείς δεν είχαν διευρυμένες φλοιικές αύλακες. Η μελέτη συμπέραινε ότι, όταν εγκεφαλικές ανωμαλίες γίνονται αντιληπτές σε χρήστες ηρεμιστικών/υπναγωγών βενζοδιαζεπινών, είναι συχνά μόνιμες. Μία τομογραφική μελέτη του 1993 που διερεύνησε τις εγκεφαλικές βλάβες σε χρήστες βενζοδιαζεπινών, δεν ανίχνευσε διαφορές στους εγκεφάλους τους σε σχέση με ένα υγιές δείγμα. Η διακοπή χρήσεως υπερβολικών δόσεων νιτραζεπάμης υποτίθεται ότι προκάλεσε ισχυρό κυκλοφορικό σοκ στον εγκέφαλο ασθενούς που ήταν χρήστης επί 25 χρόνια. Μετά τη διακοπή, ανωμαλίες στις δομές των κυμάτων του υπομετωπιαίου εγκεφάλου παρέμεναν και μετά τη λήξη του στερητικού συνδρόμου, γεγονός που κατά τους συγγραφείς της μελέτης υποδείκνυε την πρόκληση οργανικής εγκεφαλικής βλάβης από τη χρόνια κατάχρηση της νιτραζεπάμης. Νεότερες και λεπτομερέστερες τεχνολογίες απεικονίσεως του εγκεφάλου, όπως οι PET και MRI δεν έχουν ακόμα χρησιμοποιηθεί στον απαιτούμενο επιθυμητό βαθμό για τη διερεύνηση του ζητήματος του εάν οι βενζοδιαζεπίνες προκαλούν λειτουργική ή δομική βλάβη στον εγκέφαλο. Το 2014 ανακαλύφθηκε μία συσχέτιση ανάμεσα στη χρήση βενζοδιαζεπινών και σε αυξημένο κίνδυνο άνοιας, αλλά η ακριβής φύση της σχέσεως αυτής αποτελεί ακόμα σημείο αντιδικίας. Οι βενζοδιαζεπίνες θεωρήθηκαν αρχικώς μετά την εισαγωγή τους στην ιατρική πρακτική το 1961 ασφαλή φάρμακα, αλλά με το πέρασμα των δεκαετιών η συνειδητοποίηση παρενεργειών από τη μακροχρόνια χρήση τους έγινε ευρύτερα γνωστή. Την αρχική ευρύτατη αποδοχή από το κοινό διαδέχθηκε εξίσου ευρεία επιφυλακτικότητα και ακολούθησαν συστάσεις για πιο περιορισμένη ιατρική χρήση. Ανησυχίες σχετικώς με τις παρενέργειες από τη μακροχρόνια χρήση βενζοδιαζεπινών εκφράσθηκαν από το 1980.. Μία επισκόπηση το 2006 της σχετικής βιβλιογραφίας για τα υπναγωγά κατέληξε απλώς ότι χρειάζονται περισσότερες έρευνες για να εκτιμηθούν οι μακροπρόθεσμες επιδράσεις τους. Η πλειονότητα των προβλημάτων σχετίζεται με τη μακροχρόνια και όχι με τη βραχυχρόνια χρήση βενζοδιαζεπινών. Υπάρχουν αυξανόμενες ενδείξεις για βλάβες από τη μακρά χρήση τους, ιδίως σε υψηλές δόσεις. Το 2007 το βρετανικό Υπουργείο Υγείας συνέστησε οι μακρόχρονοι χρήστες βενζοδιαζεπινών να παρακολουθούνται τουλάχιστον σε τριμηνιαία βάση και να μη γίνεται μακρόχρονη θεραπεία υποκαταστάσεως εξαιτίας της ελλείψεως αποδεικτικών δεδομένων για την αποτελεσματικότητα και τους κινδύνους από τη μακροχρόνια λήψη τους. Οι μακροπρόθεσμες επιδράσεις των βενζοδιαζεπινών είναι γενικώς πολύ παρόμοιες με αυτές του οινοπνεύματος (εκτός από την τοξικότητα για συγκεκριμένα όργανα) και άλλων ηρεμιστικών και υπνωτικών. Τα φαινόμενα σχετικά με την εξάρτηση και τη στέρηση είναι σχεδόν ταυτόσημα. Μία αναφορά το 1987 από το Βασιλικό Κολέγιο Ψυχιάτρων της Βρετανίας σημείωνε ότι οι οποιεσδήποτε τυχόν ωφέλειες της μακροχρόνιας χρήσεως βενζοδιαζεπινών πιθανότατα υπεραναιρούνται από τους κινδύνους της μακροχρόνιας χρήσεως. Παρά τις επιφυλάξεις αυτές, οι βενζοδιαζεπίνες συνεχίζουν και σήμερα να συνταγογραφούνται ευρύτατα, κάτι που επιφέρει υψηλό κοινωνικοοικονομικό κόστος. Στις βενζοδιαζεπίνες οφείλεται η μεγαλύτερη ομαδική μήνυση των δεκαετιών του 1980 και του 1990. Αυτή έγινε κατά φαρμακοβιομηχανιών στο Ηνωμένο Βασίλειο από 14 χιλιάδες ασθενείς και 1.800 δικηγορικά γραφεία, που ισχυρίσθηκαν ότι οι παραγωγοί γνώριζαν το εξαρτησιογόνο δυναμικό των ουσιών αυτών, αλλά απέκρυψαν σκοπίμως την πληροφορία αυτή από τους ιατρούς. Ταυτόχρονα όμως 117 γενικοί παθολόγοι και 50 υγειονομικές αρχές μηνύθηκαν από ασθενείς για να αποζημιώσουν τις βλάβες από τις παρενέργειες της εξαρτήσεως από βενζοδιαζεπίνες και του αντίστοιχου στερητικού συνδρόμου. Αυτό οδήγησε ορισμένους ιατρούς να απαιτούν την υπογραμμένη συναίνεση από τους ασθενείς τους ότι έχουν προειδοποιηθεί κατάλληλα για τους κινδύνους εξαρτήσεως και το στερητικό σύνδρομο πριν την έναρξη χορηγήσεως βενζοδιαζεπινών. Το δικαστήριο εναντίον των κατασκευαστών των φαρμάκων δεν έβγαλε ποτέ απόφαση: η νομική συνδρομή αποσύρθηκε προκαλώντας την κατάρρευση της δίκης, και υπήρξαν καταγγελίες ότι οι εμπειρογνώμονες μάρτυρες ψυχίατροι είχαν σύγκρουση συμφέροντος. Τα παραπάνω οδήγησαν σε αλλαγές του βρετανικού νόμου, που κατέστησαν δυσκολότερες τις ομαδικές μηνύσεις. Οι βενζοδιαζεπίνες έχουν ενοχοποιηθεί για την πρόκληση τερατογονικών δυσμορφιών. Η βιβλιογραφία για την ασφάλεια της χρήσεώς τους κατά την εγκυμοσύνη περιέχει αντικρουόμενα συμπεράσματα. Οι πρώτες ανησυχίες σχετικά εκδηλώθηκαν μετά από ευρήματα σε ζώα, αλλά αυτά δεν μπορεί να θεωρηθούν με βεβαιότητα ότι επεκτείνονται στους ανθρώπους. Αλληλοσυγκρουόμενα ευρήματα έχουν ανακοινωθεί σε βρέφη που εκτέθηκαν σε βενζοδιαζεπίνες. Μεταγενέστερη (2007) ανάλυση στη Σουηδία αποκάλυψε μία συσχέτιση με πρόωρους τοκετούς, ελλιποβαρή νεογνά και μικρή αύξηση της πιθανότητας για συγγενείς δυσμορφίες. Παρατηρήθηκε επίσης μία αύξηση των ποσοστών της πυλωροστένωσης ή ατρησίας της πεπτικής οδού. Νευροαναπτυξιακές διαταραχές και κλινικά συμπτώματα είναι συχνά σε βρέφη που έχουν εκτεθεί σε βενζοδιαζεπίνες όταν ήταν μέσα στη μήτρα. Τέτοια βρέφη είναι ελλιποβαρή κατά τη γέννηση, αλλά κερδίζουν τη διαφορά κατά την ανάπτυξή τους, ενώ οι μικρότερες σε αυτά διαστάσεις της κεφαλής διατηρείται. Επιπλέον παρενέργειες των βενζοδιαζεπινών που λαμβάνονται κατά την εγκυμοσύνη είναι παρεκκλίσεις στον μυικό τόνο και στη συχνότητα συγκεκριμένων κινήσεων. Βαρείες επιπτώσεις στην κινητική ανάπτυξη χρειάζονται 18 μήνες για να αναιρεθούν, ενώ οι λεπτές επιπτώσεις παραμένουν. Επίσης έχουν παρατηρηθεί διανοητική καθυστέρηση και μακροχρόνιες ανωμαλίες στη συμπεριφορά. Οι βενζοδιαζεπίνες, όπως πολλά άλλα ηρεμιστικά φάρμακα, προκαλεί αποπτωτικό κυτταρικό θάνατο των νευρώνων. Ωστόσο, οι βενζοδιαζεπίνες δεν τον προκαλούν στην έκταση που τον επιφέρει το οινόπνευμα στον αναπτυσσόμενο εγκέφαλο. Η προ της γεννήσεως τοξικότητα των βενζοδιαζεπινών οφείλεται μάλλον στις επιδράσεις τους πάνω στα συστήματα των νευροδιαβιβαστών, στις κυτταρικές μεμβράνες και στην πρωτεϊνοσύνθεση. Αλλά οι νευροψυχολογικές ή νευροψυχιατρικές επιδράσεις των βενζοδιαζεπινών μπορεί να μη φανερωθούν μέχρι τα τέλη της παιδικής ηλικίας ή και την εφηβεία. Μία επισκόπηση της σχετικής βιβλιογραφίας εντόπισε το γεγονός ότι τα δεδομένα για μακροχρόνια παρακολούθηση νευροσυμπεριφορικών αποτελεσμάτων είναι πολύ περιορισμένα. Πάντως, μία μελέτη παρακολουθήσεως 550 παιδιών που είχαν εκτεθεί σε βενζοδιαζεπίνες αναφέρει ότι τα περισσότερα αναπτύχθηκαν φυσιολογικά. Λίγα από αυτά είχαν μία καθυστέρηση στην ανάπτυξη, αλλά μέχρι την ηλικία των 4 ετών η πλειονότητα και αυτών είχε φθάσει στα κανονικά επίπεδα αναπτύξεως. Για τον μικρό αριθμό που παρουσίαζε ανωμαλίες στην ανάπτυξη μετά τα 4 έτη δεν ήταν δυνατό να συμπεράνει κάποιος αν αυτές οφείλονταν στις βενζοδιαζεπίνες ή εάν ερμηνεύονταν από κοινωνικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες. Το αν η λήψη βενζοδιαζεπινών κατά την εγκυμοσύνη προκαλεί σοβαρές δυσμορφίες στο έμβρυο, και ειδικότερα χειλόσχιση («λαγοχειλία»), συζητείται με μεγάλη ένταση και διχογνωμίες στη βιβλιογραφία. Μετα-ανάλυση μελετών μεμονωμένων περιπτώσεων βρίσκει μία στατιστικώς σημαντική αύξηση στις σοβαρές δυσμορφίες. Υπάρχουν επίσης αρκετές αναφορές που υποστηρίζουν ότι οι βενζοδιαζεπίνες μπορούν να προκαλέσουν ένα σύνδρομο παρόμοιο με το εμβρυικό αλκοολικό σύνδρομο, αλλά αυτό αμφισβητείται από άλλες μελέτες. Σημαντική τοξικότητα των βενζοδιαζεπινών μπορεί να εμφανισθεί στους ηλικιωμένους ως αποτέλεσμα μακροχρόνιας χρήσεως. Οι βενζοδιαζεπίνες, όπως και τα ανθυπερτασικά φάρμακα και τα φάρμακα που επηρεάζουν το χολινεργικό σύστημα αποτελούν τη συνηθέστερη αιτία φαρμακογενούς άνοιας, που επηρεάζει πάνω από το 10% των ασθενών σε κλινικές μνήμης. Η μακροχρόνια χρήση βενζοδιαζεπινών από τους ηλικιωμένους μπορεί να οδηγήσει σε ένα φαρμακολογικό σύνδρομο με συμπτώματα όπως υπνηλία, έλλειψη συντονισμού των μυών, κόπωση, σύγχυση, αδυναμία, ζάλη, ίλιγγο, λιποθυμία, αναστρέψιμη άνοια, κλινική κατάθλιψη, διανοητική έκπτωση, ψυχοκινητική καθυστέρηση, ψυχοκινητική διέγερση, ακουστικές και οπτικές παραισθήσεις, παρανοειδή ιδεασμό, πανικό, ντελίριο, υπνοβασία, επιθετικότητα, ορθοστατική υπόταση και αϋπνία. Μπορεί να σημειωθούν επίσης έλλειψη ορισμένων νευροδιαβιβαστών και μεταβολές στην ανοσοποιητική λειτουργία και στους βιολογικούς δείκτες. Οι ηλικιωμένοι χρόνιοι χρήστες έχει διαπιστωθεί ότι εμφανίζουν υψηλότερα ποσοστά μετεγχειρητικής συγχύσεως. Η αυξημένη αστάθεια του σώματος από τις βενζοδιαζεπίνες μπορεί να προκαλέσει μοιραία για τους ηλικιωμένους ατυχήματα, όπως πτώσεις. Η διακοπή των υπναγωγικών βενζοδιαζεπινών βελτιώνει την ισορροπία του σώματος και τις συνειδηγσιακές λειτουργίες στους ηλικιωμένους χρήστες, χωρίς επιδείνωση της αϋπνίας τους. Μία σύνοψη των δεδομένων κατέληξε ότι, αν και η μακροχρόνια χρήση βενζοδιαζεπινών χειροτερεύει τη μνήμη, η σύνδεσή της με την πρόκληση άνοιας δεν είναι ξεκάθαρη και απαιτείται περισσότερη έρευνα. Μία πιο πρόσφατη μελέτη όμως βρήκε ότι οι βενζοδιαζεπίνες συνδέονται με αυξημένο κίνδυνο άνοιας και συνίσταται να αποφεύγεται η λήψη τους από τους ηλικιωμένους.