Λέμφωμα του Μπέρκετ

Το λέμφωμα του Μπέρκετ είναι ένας καρκίνος του λεμφικού συστήματος, ιδιαίτερα των Β-λεμφοκυττάρων που βρίσκονται στο βλαστικό κέντρο. Ονομάστηκε από τον Ντένις Πάρσονς Μπέρκετ, έναν χειρουργό που περίγραψε για πρώτη φορά την ασθένεια το 1958, ενώ εργαζόταν στην ισημερινή Αφρική. Το συνολικό ποσοστό θεραπείας για το λέμφωμα του Μπέρκετ στις ανεπτυγμένες χώρες είναι περίπου 90%, αλλά είναι χειρότερο στις χώρες χαμηλού εισοδήματος. Είναι ασυνήθιστο στους ενήλικες, όπου η πρόγνωση είναι χειρότερη.

 Επί του παρόντος, το λέμφωμα του Μπέρκετ μπορεί να χωριστεί σε τρεις κύριες κλινικές παραλλαγές: τις ενδημικές, τις σποραδικές και τις ανοσοανεπαρκής. Η ενδημική παραλλαγή (που ονομάζεται επίσης «αφρικανική παραλλαγή») εμφανίζεται συχνότερα σε παιδιά που ζουν σε περιοχές ενδημικής ελονοσίας του κόσμου (π.χ. στην Ισημερινή Αφρική, στη Βραζιλία και στην Παπούα Νέα Γουινέα). Η μόλυνση από τον ιό Επστάιν-Μπαρ (EBV) βρίσκεται σχεδόν σε όλους τους ασθενείς. Η χρόνια ελονοσία πιστεύεται ότι μειώνει την αντίσταση στον EBV, επιτρέποντάς του να συγκρατηθεί. Η νόσος χτυπάει χαρακτηριστικά τη γνάθο ή άλλο οστό του προσώπου, τον περιφερικό ειλεό, το τυφλό, τις ωοθήκες, το νεφρό ή το στήθος. Η σποραδική παραλλαγή του λεμφώματος του Μπέρκετ (γνωστή επίσης ως «μη αφρικανική») είναι η πιο συνηθισμένη παραλλαγή που βρίσκεται σε μέρη όπου η ελονοσία δεν είναι ολοενδημική. Τα καρκινικά κύτταρα έχουν παρόμοια εμφάνιση με τα καρκινικά κύτταρα του κλασικού ενδημικού λεμφώματος του Μπέρκετ. Τα σποραδικά λεμφώματα, σπανίως συνδέονται με τον ιό Επστάιν-Μπαρ. Το λέμφωμα μη-Hodgkin, το οποίο περιλαμβάνει το λέμφωμα του Μπέρκετ, αντιστοιχεί στο 30-50% του λεμφώματος παιδικής ηλικίας. Το σαγόνι είναι σπανιότερα εμπλεκόμενο, σε σύγκριση με την ενδημική παραλλαγή. Η περιοχή της ειλεοκυτταρικής βαλβίδας είναι το συνηθισμένο μέρος ανάπτυξης. Το σχετιζόμενο με την ανοσοανεπάρκεια λέμφωμα του Μπέρκετ, συνδέεται συνήθως με τη λοίμωξη από τον ιό HIV ή εμφανίζεται σε ασθενείς μετά από μεταμόσχευση που λαμβάνουν ανοσοκατασταλτικά φάρμακα. Το λέμφωμα του Μπέρκετ μπορεί να είναι μία από τις ασθένειες που σχετίζονται με την αρχική εκδήλωση του AIDS.Με μορφολογία (δηλ. μικροσκοπική εμφάνιση) ή ανοσοφαινοτυπία, είναι σχεδόν αδύνατο να διαφοροποιηθούν αυτές οι τρεις κλινικές παραλλαγές. Το λέμφωμα του Μπέρκετ που σχετίζεται με την ανοσοανεπάρκεια μπορεί να καταδείξει περισσότερη πλασμυτική εμφάνιση ή περισσότερο πλειομορφισμό, αλλά αυτά τα χαρακτηριστικά δεν είναι συγκεκριμένα. Το λέμφωμα του Μπέρκετ συσχετίζεται συνήθως με τη μόλυνση των Β-λεμφοκυττάρων με τον ιό ιό Επστάιν-Μπαρ (EBV) και σε αυτές τις περιπτώσεις θεωρείται ως μία μορφή των λεμφοπολλαπλασιαστικών ασθενειών που σχετίζονται με τον ιό Έπσταϊν-Μπαρ. Η επιδημική παραλλαγή του λεμφώματος του Μπέρκετ (eBL) σχετίζεται σχεδόν σε όλες τις περιπτώσεις με μόλυνση από EBV. Ωστόσο, η σποραδική παραλλαγή, η οποία προσβάλλει περίπου 1.200 άτομα/έτος στις Ηνωμένες Πολιτείες, σχετίζεται με τον ιό μόνο στο 10-15% των περιπτώσεων. Η σχετιζόμενη με την ανοσοανεπάρκεια παραλλαγή του λεμφώματος του Μπέρκετ προσβάλλει το 30-40% των ατόμων με AIDS που προκαλείται από τον ιό HIV και σπάνιες περιπτώσεις ασθενών που έκαναν μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων ή μεταμόσχευση οργάνου. Στις τελευταίες περιπτώσεις, τα άτομα έχουν σχεδόν πάντα λάβει εντατική χημειοθεραπεία και ως εκ τούτου έχουν ανοσοανεπάρκεια. Περίπου το 30% των ατόμων με την παραλλαγή ανοσοανεπάρκειας μολύνονται με EBV. Το γεγονός ότι ορισμένες περιπτώσεις λεμφώματος του Μπέρκετ δεν σχετίζονται με τον EBV σημαίνει ότι πολλές περιπτώσεις της νόσου δεν προκαλούνται ή/και προωθούνται από EBV, δηλαδή ο ιός μπορεί να είναι ένας αθώος ιός-επιβάτης σε αυτές τις περιπτώσεις. Ωστόσο, η σχεδόν πανταχού παρουσία του ιού στην επιδημική παραλλαγή του λεμφώματος του Μπέρκετ υποδηλώνει ότι συμβάλλει στην ανάπτυξη και/ή την εξέλιξη αυτής της παραλλαγής. Το μεταλλαξιογόνο τοπίο στο BL βρέθηκε πρόσφατα να διαφέρει μεταξύ όγκων με και χωρίς μόλυνση από EBV, ενισχύοντας περαιτέρω τον ρόλο του ιού στη λεμφογένεση. Όλοι οι τύποι λεμφώματος του Μπέρκετ χαρακτηρίζονται από δυσλειτουργία του γονιδίου c-myc από μία από τις τρεις χρωμοσωμικές μετατοπίσεις. Αυτό το γονίδιο βρίσκεται στα χρωμόσωμα 8. Η πιο κοινή παραλλαγή είναι η t (8;14) (q24;q32), η οποία αντιπροσωπεύει περίπου το 85% των περιπτώσεων. Αυτό περιλαμβάνει c-myc και IGH@. Προσδιορίστηκε επίσης μια παραλλαγή αυτής, μία μετατόπιση τριών τρόπων, t (8, 14, 18). Μια σπάνια παραλλαγή είναι στο t (2;8) (p12;q24). Αυτή περιλαμβάνει το IGK@ και το c-myc. Μια άλλη σπάνια παραλλαγή είναι η t (8;22) (q24;q11). Αυτή περιλαμβάνει το IGL@ και το c-myc .Σε συνδυασμό, οι δύο λιγότερο συχνές μετατοπίσεις, t (2;8) (p12;q24) και t (8;22) (q24;q11), αντιπροσωπεύουν το υπόλοιπο 15% των περιπτώσεων που δεν οφείλονται στο t (8;14) (q24; q32) μετατόπιση. Περιγράφηκε ότι τα σύντομα μη κωδικοποιημένα RNA που ονομάζονται microRNA (miRNA) έχουν σημαντικές λειτουργίες στη βιολογία του λεμφώματος. Σε κακοήθη Β κύτταρα, τα miRNA συμμετέχουν σε μονοπάτια θεμελιώδη για την ανάπτυξη κυττάρων Β, όπως σηματοδότηση υποδοχέα Β κυττάρων (BCR), μετανάστευση/προσκόλληση Β κυττάρων, αλληλεπιδράσεις κυττάρων-κυττάρων σε ανοσολογικές κόγχες και παραγωγή και αλλαγή τάξης αντισωμάτων. Τα φυσιολογικά Β κύτταρα ενός βλαστικού κέντρου έχουν αναδιαταγμένα γονίδια βαριάς και ελαφριάς αλυσίδας ανοσοσφαιρίνης και κάθε απομονωμένο Β κύτταρο έχει μια μοναδική αναδιάταξη γονιδίου IgH. Δεδομένου ότι το λέμφωμα του Μπέρκετ και άλλα λεμφώματα Β-κυττάρων είναι μία κλωνική διαδικασία πολλαπλασιασμού, όλα τα καρκινικά κύτταρα από έναν ασθενή υποτίθεται ότι έχουν τα ίδια γονίδια IgH. Όταν το DNA των καρκινικών κυττάρων αναλύεται χρησιμοποιώντας ηλεκτροφόρηση, μπορεί να αποδειχθεί μία κλωνική λωρίδα, καθώς τα ίδια γονίδια IgH θα κινηθούν στην ίδια θέση. Αντίθετα, όταν ένας φυσιολογικός ή αντιδραστικός λεμφαδένας αναλύεται χρησιμοποιώντας την ίδια τεχνική, θα εμφανιστεί ένα επίχρισμα παρά μια ξεχωριστή λωρίδα. Αυτή η τεχνική είναι χρήσιμη, διότι μερικές φορές καλοήθεις αντιδραστικές διεργασίες (π.χ. μολυσματική μονοπυρήνωση) και κακοήθη λέμφωμα μπορεί να είναι δύσκολο να διακριθούν. Ο όγκος αποτελείται από φύλλα ενός μονότονου (δηλαδή παρόμοιου μεγέθους και μορφολογίας) πληθυσμού μεσαίου μεγέθους λεμφοειδών κυττάρων με υψηλή πολλαπλασιαστική και αποπτωτική δράση. Η εμφάνιση του «έναστρου ουρανού» που παρατηρείται υπό χαμηλή ισχύ οφείλεται σε διάσπαρτα μυώδη μακροφάγα σώματος (μακροφάγα που περιέχουν νεκρά αποπτωτικά καρκινικά κύτταρα). Ο παλιός περιγραφικός όρος «μικρό μη διαχωρισμένο κύτταρο» είναι παραπλανητικός. Τα καρκινικά κύτταρα είναι ως επί το πλείστον μέσου μεγέθους (δηλαδή, μέγεθος πυρήνων όγκου παρόμοιο με αυτό των ιστιοκυττάρων ή των ενδοθηλιακών κυττάρων). Τα «μικρά μη διασπασμένα κύτταρα» συγκρίνονται με τα «μεγάλα μη διασπασμένα κύτταρα» φυσιολογικών βλαστικών κεντρικών λεμφοκυττάρων. Τα κύτταρα όγκου διαθέτουν μικρές ποσότητες βασεόφιλου κυτοπλάσματος με τρεις έως τέσσερις μικρούς πυρήνες. Το κυψελοειδές περίγραμμα εμφανίζεται συνήθως τετράγωνο. Τα καρκινικά κύτταρα στο λέμφωμα του Μπέρκετ γενικά εκφράζουν έντονα δείκτες διαφοροποίησης κυττάρων Β (CD20, CD22, CD19), καθώς και CD10 και BCL6. Τα καρκινικά κύτταρα είναι γενικά αρνητικά για BCL2 και TdT. Η υψηλή μιτωτική δραστηριότητα του λεμφώματος του Μπέρκετ επιβεβαιώνεται από σχεδόν το 100% των κυττάρων που χρωματίζονται θετικά για το Ki67. Γενικά, η πρώτη γραμμή θεραπείας για το λέμφωμα του Μπέρκετ είναι εντατική χημειοθεραπεία. Μερικές από αυτές τις αγωγές είναι: το πρωτόκολλο GMALL-B-ALL/NHL2002, η τροποποιημένη αγωγή Magrath (R-CODOX-M / IVAC), COPADM, hyper-CVAD και η αγωγή καρκίνου και λευχαιμίας της ομάδας Β (CALGB) 8811. Αυτές μπορεί να σχετίζονται με τη ριτουξιμάμπη. Σε ηλικιωμένους ασθενείς η θεραπεία μπορεί να είναι προσαρμοσμένη στη δόση EPOCH με ριτουξιμάμπη.Τα αποτελέσματα της χημειοθεραπείας, όπως και με όλους τους καρκίνους, εξαρτώνται από το χρόνο της διάγνωσης. Με τους ταχύτερα αναπτυσσόμενους καρκίνους, όπως του Μπέρκετ, ο καρκίνος ανταποκρίνεται ταχύτερα από ότι με τους καρκίνους με βραδύτερη ανάπτυξη. Αυτή η ταχεία απόκριση στη χημειοθεραπεία μπορεί να είναι επικίνδυνη για τον ασθενή, καθώς μπορεί να συμβεί ένα φαινόμενο που ονομάζεται «σύνδρομο λύσης όγκου». Η στενή παρακολούθηση του ασθενούς και η επαρκής ενυδάτωση είναι απαραίτητη κατά τη διάρκεια της διαδικασίας. Δεδομένου ότι το λέμφωμα του Μπέρκετ έχει υψηλή τάση εξάπλωσης στο κεντρικό νευρικό σύστημα (λεμφωματική μηνιγγίτιδα), εφαρμόζεται ενδορραχιαία χημειοθεραπεία με μεθοτρεξάτη και/ή ARA-C και/ή πρεδνιζολόνη μαζί με συστηματική χημειοθεραπεία. Χημειοθεραπεία: κυκλοφωσφαμίδη δοξορουβικίνη βινκριστίνη μεθοτρεξάτη κυταραβίνη ιφωσφαμίδη ετοποσίδη ριτουξιμάμπηΆλλες θεραπείες για το λέμφωμα του Μπέρκετ περιλαμβάνουν ανοσοθεραπεία, μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων, μεταμόσχευση μυελού των οστών, χειρουργική επέμβαση για την απομάκρυνση του όγκου και ακτινοθεραπεία. Το συνολικό ποσοστό θεραπείας για το λέμφωμα του Μπέρκετ στις ανεπτυγμένες χώρες είναι περίπου 90%, αλλά χειρότερο σε χώρες με χαμηλό εισόδημα. Το λέμφωμα του Μπέρκετ είναι ασυνήθιστο σε ενήλικες, όπου έχει χειρότερη πρόγνωση.Το 2006, η θεραπεία με προσαρμοσμένη στη δόση EPOCH με ριτουξιμάμπη έδειξε πολλά υποσχόμενα αρχικά αποτελέσματα σε μια μικρή σειρά ασθενών (n=17), με ποσοστό ανταπόκρισης 100% και συνολικό δείκτη επιβίωσης 100% και επιβίωση χωρίς εξέλιξη στους 28 μήνες (διάμεση παρακολούθηση). Από όλους τους καρκίνους που περιλαμβάνουν την ίδια κατηγορία κυττάρων αίματος, το 2,3% των περιπτώσεων είναι λέμφωμα του Μπέρκετ. Η λοίμωξη από τον ιό Επστάιν-Μπαρ σχετίζεται στενά με αυτόν τον καρκίνο. Μοναδικές γενετικές αλλοιώσεις προάγουν την επιβίωση των κυττάρων στο λέμφωμα του Μπέρκετ, διαφορετικές από τους άλλους τύπους λεμφώματος. Αυτές οι μεταλλάξεις γονιδίων TCF3 και ID3 στο λέμφωμα του Μπέρκετ αντιστοιχούν σε μια οδό επιβίωσης κυττάρων που μπορεί να βρεθεί ότι είναι επιδεκτική σε στοχευμένη θεραπεία.