Νωτιαία παρεγκεφαλιδική αταξία

Η νωτιαία παρεγκεφαλιδική αταξία ( SCA ) είναι προοδευτική, εκφυλιστική, γενετική ασθένεια με πολλαπλούς τύπους, καθένας από τους οποίους θα μπορούσε να θεωρηθεί από μόνος του ότι αποτελεί νευρολογική κατάσταση. Εκτιμάται ότι 150.000 άτομα στις Ηνωμένες Πολιτείες έχουν διάγνωση νωτιαίας παρεγκεφαλιδικής αταξίας ανά πάσα στιγμή . Το SCA είναι κληρονομικό, προοδευτικό, εκφυλιστικό και συχνά θανατηφόρο. Δεν υπάρχει γνωστή αποτελεσματική θεραπεία ή θεραπεία. Το SCA μπορεί να επηρεάσει οποιονδήποτε ηλικίας. Η ασθένεια προκαλείται είτε από υπολειπόμενο είτε κυρίαρχο γονίδιο. Σε πολλές περιπτώσεις οι άνθρωποι δεν γνωρίζουν ότι φέρουν ένα σχετικό γονίδιο έως ότου αποκτήσουν παιδιά που αρχίζουν να εμφανίζουν σημεία της διαταραχής.

 Η νωτιαία παρεγκεφαλιδική αταξία (SCA) είναι μία από ομάδα γενετικών διαταραχών που χαρακτηρίζονται από βραδέως προοδευτική έλλειψη συντονισμού της βάδισης και συνδέεται συχνά με κακό συντονισμό των χεριών, του λόγου, και κινήσεων των ματιών. Πρόσφατα δημοσιεύθηκε μια ανασκόπηση διαφορετικών κλινικών χαρακτηριστικών μεταξύ των υποτύπων SCA που περιγράφει τη συχνότητα των μη εγκεφαλικών χαρακτηριστικών, όπως το πάρκινσον, η χορεία (σπασμωδικές κινήσεις), η πυραμιδαλισμός, η γνωστική εξασθένηση, η περιφερική νευροπάθεια, οι επιληπτικές κρίσεις, μεταξύ άλλων. Όπως και με άλλες μορφές αταξίας, η SCA συχνά οδηγεί σε ατροφία της παρεγκεφαλίδας, απώλεια ακριβούς συντονισμού των μυϊκών κινήσεων που οδηγεί σε ασταθή και αδέξια κίνηση και άλλα συμπτώματα . Τα συμπτώματα της αταξίας ποικίλλουν ανάλογα με τον συγκεκριμένο τύπο και με τον κάθε ασθενή. Σε πολλές περιπτώσεις ένα άτομο με αταξία διατηρεί πλήρη διανοητική ικανότητα αλλά χάνει σταδιακά τον φυσικό έλεγχο. Οι κληρονομικές αταξίες κατηγοριοποιούνται ανά τρόπο κληρονομικότητας και γονιδίου - αιτίου ή της χρωμοσωμικής θέσης. Οι κληρονομικές αταξίες μπορούν να κληρονομηθούν με αυτοσωμικό επικρατή, αυτοσωμικό υπολειπόμενο ή φυλοσύνδετο τρόπο . Πολλοί τύποι αυτοσωμικών επικρατουσών παρεγκεφαλιδικών αταξιών, για τους οποίους διατίθενται συγκεκριμένες γενετικές πληροφορίες είναι γνωστοί σήμερα. Συνώνυμα για την αυτοσωμική επικρατούσα παρεγκεφαλιδική αταξία (ADCA) που χρησιμοποιήθηκε πριν από την τρέχουσα κατανόηση της μοριακής γενετικής ήταν η αταξία της Μαρίας, η κληρονομική ολιγοποντιοεγκεφαλική ατροφία, η ατροφία του εγκεφαλο-ολιγοειδούς ή ο γενικότερος όρος «εκφυλισμός νωτιαίας παρεγκεφαλίδας». ( Ο εκφυλισμός της νωτιαίας παρεγκεφαλίδας είναι σπάνια κληρονομική νευρολογική διαταραχή του κεντρικού νευρικού συστήματος που χαρακτηρίζεται από τον αργό εκφυλισμό ορισμένων περιοχών του εγκεφάλου. Υπάρχουν τρεις μορφές εκφυλισμού της σπινοεγκεφαλικής: Τύποι 1, 2, 3. Τα συμπτώματα ξεκινούν κατά την ενηλικίωση.) Υπάρχουν πέντε τυπικές αυτοσωμικές υπολειπόμενες διαταραχές στις οποίες η αταξία είναι εξέχον χαρακτηριστικό: αταξία Friedreich, αταξία-τελαγγειεκτασία, αταξία με ανεπάρκεια βιταμίνης Ε, αταξία με οφθαλμοκινητική απραξία (AOA), σπαστική αταξία . Υποδιαιρέσεις διαταραχών: αταξία του Friedreich, Παρεγκεφαλιδική αταξία, αταξία τηλαγγειεκτασία, αγγειοκινητικά αταξία, Vestibulocerebellar, Ataxiadynamia, Ataxiophemia, Ελαιογεφυροπαρεγκεφαλιδική ατροφία και νόσος Charcot-Marie-Tooth . Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις κατά τις οποίες η επέκταση της πολυγλουταμίνης μπορεί να επιμηκυνθεί όταν μεταβιβαστεί, γεγονός που συχνά μπορεί να οδηγήσει σε προγενέστερη ηλικία έναρξης και έναν πιο σοβαρό φαινότυπο ασθένειας για άτομα που κληρονομούν το αλληλόμορφο της νόσου. Αυτό εμπίπτει στην κατηγορία της γενετικής πρόβλεψης . Αρκετοί τύποι SCA χαρακτηρίζονται από επαναλαμβανόμενη επέκταση της αλληλουχίας τρινουκλεοτιδίων CAG σε DNA που κωδικοποιεί μια επαναλαμβανόμενη οδό πολυγλουταμίνης σε πρωτεΐνη. Η επέκταση των επαναλήψεων της CAG σε διαδοχικές γενιές φαίνεται να οφείλεται σε κακή σύζευξη κλώνου κατά την αντιγραφή του DNA ή την επισκευή του DNA . Μερικά SCA παραμένουν αδιευκρίνιστα και δεν μπορούν να διαγνωστούν με ακρίβεια, αλλά την τελευταία δεκαετία οι γενετικοί έλεγχοι επέτρεψαν την ακριβή αναγνώριση δεκάδων διαφορετικών SCA και περισσότερες δοκιμές προστίθενται κάθε χρόνο. Το 2008, γενετική εξέταση αίματος αταξίας αναπτύχθηκε για τη δοκιμή 12 τύπων SCA, της αταξίας του Friedreich και πολλών άλλων. Ωστόσο, δεδομένου ότι δεν έχουν αναγνωριστεί γενετικά κάθε SCA, ορισμένα SCA εξακολουθούν να διαγιγνώσκονται με νευρολογική εξέταση, η οποία μπορεί να περιλαμβάνει φυσική εξέταση, οικογενειακό ιστορικό, μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου και σπονδυλικής στήλης και σπονδυλική παρακέντηση. Πολλές SCA παρακάτω εμπίπτουν στην κατηγορία ασθενειών πολυγλουταμίνης, οι οποίες προκαλούνται όταν μια πρωτεΐνη που σχετίζεται με ασθένειες (δηλ., Αταξίνη-1, αταξίνη-3 κ.λπ.) περιέχει μεγάλο αριθμό επαναλήψεων υπολειμμάτων γλουταμίνης, που ονομάζονται αλληλουχία polyQ ή Νόσος "CAG trinucleotide repeat " είτε για την ονομασία ενός γράμματος είτε για το κωδικόνιο γλουταμίνης αντίστοιχα. Το κατώφλι για τα συμπτώματα στις περισσότερες μορφές της SCA είναι περίπου 35, αν και για το SCA3 εκτείνεται πέραν των 50. Οι περισσότερες ασθένειες πολυγλουταμίνης κυριαρχούν λόγω των αλληλεπιδράσεων της προκύπτουσας ουράς polyQ. Το πρώτο γονίδιο αταξίας αναγνωρίστηκε το 1993 και ονομάστηκε "Spinocerebellar ataxia type 1" (νωτιαία παρεγκεφαλιδική αταξία τύπου 1 SCA1). μεταγενέστερα γονίδια ονομάστηκαν SCA2, SCA3, κ.λπ. Συνήθως, ο αριθμός "τύπου" του "SCA" αναφέρεται στη σειρά με την οποία βρέθηκε το γονίδιο. Αυτή τη στιγμή, υπάρχουν τουλάχιστον 29 διαφορετικές γονιδιακές μεταλλάξεις που έχουν εντοπιστεί. Δεν υπάρχει θεραπεία για την παρεγκεφαλιδική αταξία, η οποία σήμερα θεωρείται ως προοδευτική και μη αναστρέψιμη ασθένεια, αν και δεν προκαλούν εξίσου σοβαρή αναπηρία όλοι οι τύποι. Γενικά, οι θεραπείες κατευθύνονται προς την ανακούφιση των συμπτωμάτων και όχι για την ίδια την ασθένεια. Πολλοί ασθενείς με κληρονομικές ή ιδιοπαθείς μορφές αταξίας έχουν άλλα συμπτώματα εκτός από την αταξία. Τα φάρμακα ή άλλες θεραπείες μπορεί να είναι κατάλληλα για ορισμένα από αυτά τα συμπτώματα, τα οποία μπορεί να περιλαμβάνουν μεταξύ άλλων , τρόμο, δυσκαμψία, κατάθλιψη, σπαστικότητα και διαταραχές ύπνου. Τόσο η έναρξη των αρχικών συμπτωμάτων όσο και η διάρκεια της νόσου ποικίλλουν. Εάν η νόσος προκαλείται από επαναλαμβανόμενη επέκταση CAG από πολυγλουταμίνη τρινουκλεοτιδίων, μια μεγαλύτερη επέκταση μπορεί να οδηγήσει σε πρόωρη έναρξη και πιο ριζική εξέλιξη των κλινικών συμπτωμάτων. Συνήθως, ένα άτομο που πάσχει από αυτήν την ασθένεια τελικά δεν θα είναι σε θέση να εκτελέσει καθημερινές εργασίες (ADL). Ωστόσο, οι θεραπευτές αποκατάστασης μπορούν να βοηθήσουν τους ασθενείς να μεγιστοποιήσουν την ικανότητα αυτοεξυπηρέτησης και να καθυστερήσουν την επιδείνωση σε κάποιο βαθμό. Οι ερευνητές διερευνούν πολλές οδούς για μια θεραπεία, συμπεριλαμβανομένων των RNAi και της χρήσης βλαστικών κυττάρων και αρκετών άλλων οδών. Στις 18 Ιανουαρίου 2017, η BioBlast Pharma ανακοίνωσε την ολοκλήρωση των κλινικών δοκιμών της Φάσης 2α του φαρμάκου τους, Trehalose, στη θεραπεία του SCA3. Η BioBlast έχει λάβει κατάσταση FDA Fast Track και κατάσταση Orphan Drug για τη θεραπεία. Οι πληροφορίες που παρέχει η BioBlast στην έρευνά της δείχνουν ότι ελπίζουν ότι αυτή η θεραπεία μπορεί να αποδειχθεί αποτελεσματική σε άλλες θεραπείες SCA που έχουν παρόμοια παθολογία που σχετίζεται με ασθένειες PolyA και PolyQ. Επιπλέον, ο Δρ. Beverly Davidson εργάζεται σε μια μεθοδολογία που χρησιμοποιεί την τεχνολογία RNAi για να βρει μια πιθανή θεραπεία για πάνω από 2 δεκαετίες. Η έρευνά της ξεκίνησε στα μέσα της δεκαετίας του 1990 και προχώρησε στη συνεργασία με μοντέλα ποντικιών περίπου μια δεκαετία αργότερα και πιο πρόσφατα έχει μετακινηθεί σε μελέτη με πρωτεύοντα πλην του ανθρώπου. Τα αποτελέσματα της πιο πρόσφατης έρευνάς της "υποστηρίζουν την κλινική εφαρμογή αυτής της γονιδιακής θεραπείας". Τέλος, μια άλλη τεχνολογία μεταφοράς γονιδίων που ανακαλύφθηκε το 2011 έχει επίσης αποδειχθεί από τον Δρ. Davidson ότι έχει μεγάλη υπόσχεση και προσφέρει ακόμη έναν δρόμο για μια πιθανή μελλοντική θεραπεία. Η Ν-ακετυλο-λευκίνη είναι ένα από του στόματος χορηγούμενο, τροποποιημένο αμινοξύ που αναπτύσσεται ως μια νέα θεραπεία για πολλαπλές σπάνιες και κοινές νευρολογικές διαταραχές από την IntraBio Inc (Οξφόρδη, Ηνωμένο Βασίλειο). Η N-Acetyl-Leucine έχει λάβει πολλές ονομασίες ορφανών φαρμάκων από την Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) και τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (EMA) για τη θεραπεία διαφόρων γενετικών ασθενειών, συμπεριλαμβανομένης της νωτιαίας παρεγκεφαλιδικής αταξίας. Η N-Acetyl-Leucine έλαβε επίσης Ορφανές Ονομασίες Φαρμάκων στις ΗΠΑ και την ΕΕ για τη σχετική κληρονομική παρεγκεφαλική αταξία Ataxia-Telangiectasia US Food & Drug Administration (FDA) και τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (EMA). Δημοσιευμένες μελέτες σειρών περιπτώσεων έχουν δείξει τα αποτελέσματα της οξείας θεραπείας με Ν-ακετυλο-λευκίνη για τη θεραπεία κληρονομικών παρεγκεφαλιδικών αταξιών, συμπεριλαμβανομένων των παρεγκεφαλιδικών αταξιών. Αυτές οι μελέτες έδειξαν περαιτέρω ότι η θεραπεία είναι καλά ανεκτή, με καλό προφίλ ασφάλειας. Μια πολυεθνική κλινική δοκιμή που διερευνά τη Ν-ακετυλο-L-λευκίνη για τη θεραπεία μιας σχετικής κληρονομικής παρεγκεφαλικής αταξίας, Ataxia-Telangiectasia, ξεκίνησε το 2019. Το IntraBio διεξάγει επίσης παράλληλες κλινικές δοκιμές με N-ακετυλο-L-λευκίνη για τη θεραπεία της νόσου Niemann-Pick τύπου C και GM2 Gangliosidosis ( Tay-Sachs and Sandhoff Disease). Οι μελλοντικές ευκαιρίες για ανάπτυξη Ν-ακετυλο-λευκίνης περιλαμβάνουν άνοια Lewy Body, αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση, σύνδρομο ανήσυχων ποδιών, σκλήρυνση κατά πλάκας και ημικρανία Οι φυσιοθεραπευτές μπορούν να βοηθήσουν τους ασθενείς να διατηρήσουν το επίπεδο ανεξαρτησίας τους μέσω προγραμμάτων θεραπευτικής άσκησης. Μια πρόσφατη ερευνητική έκθεση έδειξε αύξηση 2 πόντων SARA (Κλίμακα για την Αξιολόγηση και Αξιολόγηση της Αταξίας) από τη φυσιοθεραπεία. Γενικά, η φυσιοθεραπεία δίνει έμφαση στην ισορροπία του σώματος και στην εκπαίδευση βάδισης για ασθενείς με αταξία. Η γενική προετοιμασία, όπως ασκήσεις εμβέλειας κίνησης και ενδυνάμωση των μυών, θα συμπεριλαμβανόταν επίσης σε προγράμματα θεραπευτικής άσκησης. Η έρευνα έδειξε ότι οι ασθενείς με νωτιαία παρεγκεφαλιδική αταξία 2 (SCA2) με ήπιο στάδιο της νόσου εμφανίζουν σημαντική βελτίωση στη στατική ισορροπία και νευρολογικούς δείκτες μετά από έξι μήνες σε πρόγραμμα άσκησης φυσικής αγωγής. Οι εργοθεραπευτές μπορούν να βοηθήσουν ασθενείς με προβλήματα συντονισμού ή αταξίας μέσω χρήσης προσαρμοστικών συσκευών. Τέτοιες συσκευές μπορεί να περιλαμβάνουν μπαστούνι, πατερίτσες, βοηθήματα περιπάτησης ή αναπηρικά αμαξίδια για άτομα με μειωμένη βάδιση . Άλλες συσκευές είναι διαθέσιμες για βοήθεια στο γράψιμο, στη σίτιση και την αυτοεξυπηρέτηση σε περίπτωση βλάβης του συντονισμού χεριών και βραχιόνων. Μια τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή αποκάλυψε ότι ένα πρόγραμμα εντατικής αποκατάστασης με φυσικές και επαγγελματικές θεραπείες για ασθενείς με εκφυλιστικές παρεγκεφαλικές ασθένειες μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τα λειτουργικά κέρδη στην αταξία, στο βάδισμα και στις δραστηριότητες της καθημερινής ζωής . Κάποιο επίπεδο βελτίωσης φάνηκε να διατηρείται 24 εβδομάδες μετά τη θεραπεία. Οι παθολόγοι της γλώσσας ομιλίας μπορούν να χρησιμοποιούν στρατηγικές παρέμβασης συμπεριφοράς, καθώς και βοηθητικές και εναλλακτικές συσκευές επικοινωνίας για να βοηθήσουν τους ασθενείς με μειωμένη ομιλία.