Βουσπιρόνη

Η βουσπιρόνη, που πωλείται με την εμπορική ονομασία Bespar μεταξύ άλλων, είναι φάρμακο που χρησιμοποιείται κυρίως για τη θεραπεία διαταραχών άγχους, ιδιαίτερα της γενικευμένης αγχώδους διαταραχής. Τα οφέλη υποστηρίζουν τη βραχυπρόθεσμη χρήση του. Δεν έχει βρεθεί να είναι αποτελεσματικό στη θεραπεία της ψύχωσης. Λαμβάνεται από το στόμα και μπορεί να χρειαστούν έως και τέσσερις εβδομάδες για να έχει αποτέλεσμα. Συχνές παρενέργειες της βουσπιρόνης περιλαμβάνουν ναυτία, πονοκεφάλους, ζάλη και δυσκολία συγκέντρωσης. Σοβαρές παρενέργειες μπορεί να περιλαμβάνουν ψευδαισθήσεις, σύνδρομο σεροτονίνης και επιληπτικές κρίσεις. Η χρήση του κατά την εγκυμοσύνη φαίνεται να είναι ασφαλής αλλά δεν έχει μελετηθεί καλά, ενώ η χρήση κατά τη διάρκεια του θηλασμού δεν συνιστάται. Είναι ένα αγωνιστής του υποδοχέα σεροτονίνης 5-ΗΤ1Α. Η βουσπιρόνη παρασκευάστηκε για πρώτη φορά το 1968 και εγκρίθηκε για ιατρική χρήση στις Ηνωμένες Πολιτείες το 1986. Διατίθεται ως γενόσημο φάρμακο. Το 2017, ήταν η 80η πιο συχνά συνταγογραφούμενη φαρμακευτική αγωγή στις Ηνωμένες Πολιτείες, με περισσότερες από δέκα εκατομμύρια συνταγές.

 Η βουσπιρόνη χρησιμοποιείται για τη βραχυπρόθεσμη θεραπεία διαταραχών άγχους ή συμπτωμάτων άγχους. Γενικά προτιμάται λιγότερο από τους επιλεκτικούς αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs).Η βουσπιρόνη δεν έχει άμεσες αγχολυτικές επιδράσεις και ως εκ τούτου έχει καθυστερημένη έναρξη δράσης. Η πλήρης κλινική αποτελεσματικότητά της μπορεί να χρειαστεί από 2 μέχρι 4 εβδομάδες για να εκδηλωθεί. Το φάρμακο έχει αποδειχθεί ότι είναι παρόμοια αποτελεσματικό στη θεραπεία της γενικευμένης αγχώδους διαταραχής (ΓΑΔ) με τις βενζοδιαζεπίνες, συμπεριλαμβανομένων των διαζεπάμης, αλπραζολάμης, λοραζεπάμης και κλοραζεπάτης. Η βουσπιρόνη δεν είναι γνωστό να είναι αποτελεσματική στη θεραπεία άλλων διαταραχών άγχους εκτός της ΓΑΔ, αν και υπάρχουν κάποιες περιορισμένες ενδείξεις ότι μπορεί να είναι χρήσιμη στη θεραπεία της κοινωνικής φοβίας ως συμπληρωματική αγωγή των εκλεκτικών αναστολέων επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs). Σεξουαλική δυσλειτουργία Υπάρχουν κάποιες ενδείξεις ότι η βουσπιρόνη από μόνη της μπορεί να είναι χρήσιμη στη θεραπεία της διαταραχής σεξουαλικής υποεπιθυμίας (HSDD) στις γυναίκες. Διάφορα Η βουσπιρόνη δεν είναι αποτελεσματική ως θεραπεία για στο στερητικό σύνδρομο από βενζεοδιαζεπίνες, βαρβιτουρικά ή σύνδρομο στέρησης από αλκοόλ/τρομώδες παραλήρημα.Τα αντικαταθλιπτικά SSRI και SNRI όπως η παροξετίνη και η βενλαφαξίνη μπορεί να προκαλέσουν αναστρέψιμο σύνδρομο πόνου στη γνάθο/σπασμού της γνάθου (αν και δεν είναι συνηθισμένο) και η βουσπιρόνη φαίνεται να είναι επιτυχής στη θεραπεία του βρουξισμού από σπασμό της γνάθου που προκαλείται από SSRI / SNRI. Η βουσπιρόνη έχει αυτές τις αντενδείξεις: Υπερευαισθησία στη βουσπιρόνη Μεταβολική οξέωση, όπως στον διαβήτη Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται με αναστολείς ΜΑΟ Σοβαρά μειωμένη λειτουργία του ήπατος και / ή των νεφρών Οι γνωστές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη βουσπιρόνη περιλαμβάνουν ζάλη, πονοκεφάλους, ναυτία, νευρικότητα και παραισθησία. Η βουσπιρόνη είναι σχετικά καλά ανεκτή και δεν σχετίζεται με υπνηλία, γνωστική και ψυχοκινητική βλάβη, χαλάρωση των μυών, σωματική εξάρτηση ή αντισπασμωδικές επιδράσεις. Επιπλέον, η βουσπιρόνη δεν προκαλεί ευφορία και δεν είναι φάρμακο κατάχρησης.Δεν είναι σαφές εάν υπάρχει κίνδυνος όψιμης δυσκινησίας ή άλλων διαταραχών της κίνησης από τη λήψη βουσπιρόνη. Η βουσπιρόνη φαίνεται να είναι σχετικά καλοήθης σε περιπτώσεις υπερδοσολογίας όταν λαμβάνεται μόνη της, αν και δεν φαίνεται να υπάρχουν διαθέσιμα οριστικά δεδομένα για αυτό το θέμα. Σε μία κλινική δοκιμή, η βουσπιρόνη χορηγήθηκε σε υγιείς άνδρες εθελοντές σε δόση 375 mg/ημέρα και παρήγαγε παρενέργειες όπως ναυτία, έμετο, ζάλη, υπνηλία, μύωση και γαστρική δυσφορία. Σε πρώιμες κλινικές δοκιμές, η βουσπιρόνη χορηγήθηκε σε δόσεις ακόμη και έως 2.400 mg/ημέρα, προκαλώντας ακαθισία, τρόμο και μυϊκή ακαμψία. Σκόπιμη υπερδοσολογία με 250 mg και έως 300 mg βουσπιρόνης οδήγησαν σε υπνηλία σε περίπου 50% των ατόμων. Έχει αναφερθεί ένας θάνατος σε σχέση με 450 mg βουσπιρόνης μαζί με αλπραζολάμη, διλτιαζέμη, αλκοόλ, κοκαΐνη. Η βουσπιρόνη δρα ως αγωνιστής του υποδοχέα 5-ΗΤ1Α σεροτονίνης με υψηλή συγγένεια. Είναι μερικός αγωνιστής και τόσο των προσυναπτικών υποδοχέων 5-ΗΤ1Α, οι οποίοι είναι ανασταλτικοί αυτοϋποδοχείς, όσο και των μετασυναπτικών υποδοχέων 5-ΗΤ1Α. Πιστεύεται ότι οι κύριες επιδράσεις της βουσπιρόνης διαμεσολαβούνται μέσω της αλληλεπίδρασής της με τον προσυναπτικό υποδοχέα 5-ΗΤ1Α, μειώνοντας έτσι την πυροδότηση των νευρώνων που παράγουν σεροτονίνη. Η βουσπιρόνη έχει επίσης χαμηλότερη συγγένεια για τους υποδοχείς σεροτονίνης 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT6 και 5-HT7.Εκτός από την δέσμευση σε υποδοχείς σεροτονίνης, η βουσπιρόνη είναι ένας ανταγωνιστής του υποδοχέα D2 ντοπαμίνης με ασθενή συγγένεια. Κατά προτίμηση εμποδίζει την ανασταλτική δράση των προσυναπτικών D 2 αυτοϋποδοχέων, και ανταγωνίζεται τους μετασυναπτικούς υποδοχείς D2 μόνο σε υψηλότερες δόσεις. Έτσι, η βουσπιρόνη έχει βρεθεί ότι αυξάνει την ντοπαμινεργική νευροδιαβίβαση στη μελαινοραβδωτή οδό σε χαμηλές δόσεις, ενώ σε υψηλότερες δόσεις οι μετασυναπτικοί υποδοχείς D2 μπλοκάρονται και αντιντοπαμινεργικές επιδράσεις όπως υποδραστηριότητα και μειωμένη στερεοτυπία, αν και όχι καταληψία, παρατηρούνται σε ζώα. Η βουσπιρόνη έχει επίσης βρεθεί να δεσμεύεται με πολύ υψηλότερη συγγένεια προς τους υποδοχέις ντοπαμίνης D3 και D4, όπου είναι παρομοίως ανταγωνιστής.Ένας σημαντικός μεταβολίτης της βουσπιρόνης, η 1- (2-πυριμιδινυλ) πιπεραζίνη (1-ΡΡ), εμφανίζεται σε υψηλότερα επίπεδα στην κυκλοφορία από την ίδια βουσπιρόνη και είναι γνωστό ότι δρα ως ένας ισχυρός ανταγωνιστής του α2 αδρενεργικού υποδοχέα. Αυτός ο μεταβολίτης μπορεί να είναι υπεύθυνος για την αυξημένη νοραδρενεργική και ντοπαμινεργική δράση που παρατηρείται με τη βουσπιρόνη σε ζώα. Επιπλέον, η 1-ΡΡ μπορεί να παίζει σημαντικό ρόλο στην αντικαταθλιπτική δράση της βουσπιρόνης. Η βουσπιρόνη έχει επίσης πολύ αδύναμη και πιθανώς κλινικά ασήμαντη συγγένεια για τον αδρενεργικό υποδοχέα α1. Ωστόσο, βουσπιρόνη έχει αναφερθεί ότι έχει δείξει «σημαντική και επιλεκτική εγγενή αποτελεσματικότητα» στον αδρενεργικού υποδοχέα α1 που εκφράζεται με «τρόπο εξαρτώμενο από τον ιστό και το είδος». Σε αντίθεση με τις βενζοδιαζεπίνες, η βουσπιρόνη δεν αλληλεπιδρά με το σύμπλεγμα υποδοχέα GABAA. Η βουσπιρόνη έχει χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα από του στόματος, 3,9% σε σχέση με την ενδοφλέβια χορήγηση, λόγω εκτεταμένου μεταβολισμού πρώτης διέλευσης. Ο χρόνος για την αύξηση των επιπέδων στο πλάσμα μετά την κατάποση είναι 0,9 έως 1,5 ώρες. Αναφέρεται ότι έχει χρόνο ημιζωής αποβολής 2,8 ώρες, αν και μια ανασκόπηση 14 μελετών διαπίστωσε ότι ο μέσος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής κυμαινόταν μεταξύ 2 και 11 ωρών, και μία μελέτη ανέφερε τελικό χρόνο ημιζωής 33 ώρες. Η βουσπιρόνη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A4 και έχουν παρατηρηθεί σημαντικές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις με αναστολείς και επαγωγείς αυτού του ενζύμου. Οι κυριότεροι μεταβολίτες της βουσπιρόνης περιλαμβάνουν τις 5-υδροξυβουσπιρόνη, 6-υδροξυβουσπιρόνη, 8-υδροξυβουσπιρόνη και 1-ΡΡ. Η 6-υδροξυβουσπιρόνη έχει αναγνωριστεί ως ο κυρίαρχος ηπατικός μεταβολίτης της βουσπιρόνης, με επίπεδα πλάσματος που είναι 40 φορές υψηλότερα από εκείνα της βουσπιρόνης μετά την από του στόματος χορήγηση βουσπιρόνης σε ανθρώπους. Ο μεταβολίτης είναι ένας υψηλής συγγένειας μερικός αγωνιστής του υποδοχέα 5-ΗΤ1Α (Κi = 25 ηΜ) παρόμοια με τη βουσπιρόνη, και έχει αποδειχθεί η κατάληψη του υποδοχέα 5-ΗΤ1Α in νίνο. Ως εκ τούτου, είναι πιθανό να παίζει σημαντικό ρόλο στις θεραπευτικές επιδράσεις της βουσπιρόνης. Η 1-PP έχει επίσης βρεθεί ότι κυκλοφορεί σε υψηλότερα επίπεδα από αυτά της ίδιας της βουσπιρόνης και μπορεί ομοίως να διαδραματίσει σημαντικό ρόλο στις κλινικές επιδράσεις της βουσπιρόνης.