Συνδυασμένη μηλονική και μεθυλομαλονική οξυουρία

Η συνδυασμένη μηλονική και μεθυλομαλονική οξυουρία (αγγλικά: Combined malonic and methylmalonic aciduria, CMAMMA), που ονομάζεται επίσης και συνδυασμένη μηλονική και μεθυλομαλονική οξυαιμία είναι κληρονομικό μεταβολικό νόσημα που χαρακτηρίζεται από αυξημένα επίπεδα μηλονικού οξέως και μεθυλομηλονικού οξέος. Ορισμένοι ερευνητές υποθέτουν ότι η CMAMMA μπορεί να αποτελεί μία από τις πιο κοινές μορφές μεθυλομαλονικής οξυαιμίας και πιθανώς και ένα από τα πιο κοινά εγγενή σφάλματα του μεταβολισμού. Λόγω της σπανιότητας διάγνωσής της, τις περισσότερες φορές δεν ανιχνεύεται.

 Οι κλινικοί φαινότυποι της CMAMMA είναι εξαιρετικά ετερογενείς και κυμαίνονται από απουσία συμπτωμάτων, μέχρι και ήπια έως σοβαρά συμπτώματα. Η υποκείμενη παθοφυσιολογία δεν είναι ακόμη κατανοητή. Τα ακόλουθα συμπτώματα αναφέρονται στη βιβλιογραφία: μεταβολική οξέωση κώμα υπογλυκαιμία επιληπτικές κρίσεις γαστρεντερικές νόσοι αναπτυξιακή καθυστέρηση καθυστέρηση ομιλίας μειωμένη ανάπτυξη ψυχιατρικές νόσοι προβλήματα μνήμης γνωστική έκπτωση εγκεφαλοπάθεια καρδιομυοπάθεια δυσμορφικά χαρακτηριστικά Όταν τα πρώτα συμπτώματα εμφανίζονται στην παιδική ηλικία, είναι πιο πιθανό να εμφανίζονται ως ενδιάμεσες μεταβολικές διαταραχές, ενώ στους ενήλικες συνήθως ως νευρολογικά συμπτώματα. Η CMAMMA μπορεί να διαχωριστεί λόγω αιτιότητας σε δύο ξεχωριστές κληρονομικές διαταραχές: η μία είναι μια ανεπάρκεια του μιτοχονδριακού ενζύμου μέλους 3 της οικογένειας συνθετάσης ακυλ-CoA, που κωδικοποιείται από το γονίδιο ACSF3 (OMIM#614265). Η άλλη διαταραχή είναι μια ανεπάρκεια αποκαρβοξυλάσης μηλονυλο-CoA που κωδικοποιείται από το γονίδιο MLYCD (OMIM#248360). Λόγω ενός ευρέος φάσματος κλινικών συμπτωμάτων και λόγω του ότι διαφεύγει σε μεγάλο βαθμό των προγραμμάτων προληπτικού ελέγχου νεογνών, η CMAMMA θεωρείται μια ανεπαρκώς αναγνωρισμένη πάθηση. Επειδή η CMAMMA που οφείλεται στο ACSF3 δεν οδηγεί σε συσσώρευση μεθυλομηλονυλο-CoA, μηλονυλο-CoA ή προπιονυλο-CoA, ούτε παρατηρούνται ανωμαλίες στο προφίλ ακυλκαρνιτίνης, δεν μπορεί να ανιχνευτεί από τα τυπικά προγράμματα προληπτικού ελέγχου νεογνών μέσω αιματολογικών εξετάσεων.Ιδιαίτερη περίπτωση αποτελεί η επαρχία του Κεμπέκ, η οποία εκτός από την εξέταση αίματος, πραγματοποιεί και εξέταση ούρων την 21η ημέρα μετά τη γέννηση, με το Πρόγραμμα Ελέγχου Αίματος και Ούρων Νεογνών του Κεμπέκ. Αυτό κάνει την επαρχία του Κεμπέκ ενδιαφέρουσα για την έρευνα CMAMMA, καθώς αντιπροσωπεύει τη μοναδική ομάδα ασθενών στον κόσμο χωρίς μεροληψία επιλογής. Με τον υπολογισμό της αναλογίας μηλονικού/μεθυλομηλονικού οξέος στο πλάσμα, η CMAMMA μπορεί να διακριθεί με σαφήνεια από την κλασική μεθυλομηλονική οξυαιμία τόσο στα άτομα που ανταποκρίνονται όσο και στα άτομα που δεν ανταποκρίνονται στη βιταμίνη Β12. Η χρήση των τιμών του μηλονικού και μεθυλομηλονικού οξέος στα ούρα δεν είναι κατάλληλη για τον υπολογισμό αυτής της αναλογίας.Στην CMAMMA λόγω του ACSF3, το επίπεδο του μεθυλομηλονικού οξέος υπερβαίνει αυτό του μηλονικού οξέος. Το αντίστροφο ισχύει για την CMAMMA λόγω ανεπάρκειας αποκαρβοξυλάσης μηλονυλο-CoA. Η CMAMMA μπορεί να διαγνωστεί με ανάλυση των γονιδίων ACSF3 και MLYCD. Ο εκτεταμένος έλεγχος φορέων κατά τη διάρκεια της θεραπείας γονιμότητας μπορεί επίσης να εντοπίσει φορείς μεταλλάξεων στο γονίδιο ACSF3.