Αδενοϊός

Οι Αδενοϊοί (Adenoviridae) είναι μεσαίου μεγέθους, χωρίς φάκελο, εικοσαεδρικοί ιοί, οι οποίοι αποτελούνται από ένα πυρηνοκαψίδιο και το γονιδίωμά τους είναι γραμμικό δίκλωνο DNA (ομάδα Ι κατά Baltimore). Έχουν περιγραφεί 57 ορότυποι στον άνθρωπο και είναι υπεύθυνοι για το 5-10% των λοιμώξεων του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος στα παιδιά, ενώ προσβάλλουν και ενήλικες. Ταξινομούνται στα επτά υπογένη, A-G.

 Οι αδενοϊοί αποτελούν τους μεγαλύτερους άνευ φακέλου ιούς, με διάμετρο 90-100 nm). Λόγω του μεγάλου μεγέθους τους, είναι σε θέση να μεταφερθούν μέσω του ενδοσώματος (δηλ., σύντηξη περιβλήματος δεν είναι απαραίτητη). Το ιοσωμάτιο έχει επίσης μια μοναδική «ακίδα» ή ίνα που συνδέεται σε ακμή του καψιδίου (βλ. εικόνα παρακάτω) που βοηθά στην προσκόλληση στο κύτταρο ξενιστή μέσω του υποδοχέα αδενοϊού-coxsackie στην επιφάνεια του κυττάρου ξενιστή. Το 2010, οι επιστήμονες ανακοίνωσαν ότι είχαν βρει τη δομή του ανθρώπινου αδενοϊού σε ατομικό επίπεδο, δημιουργώντας το μεγαλύτερο υψηλής ανάλυσης μοντέλο που έχει φτιαχτεί. Ο ιός αποτελείται από περίπου 1 εκατομμύριο αμινοξέα και ζυγίζει περίπου 150 MDa. Το γονιδίωμα του αδενοϊού είναι γραμμικό, μη τμηματικό δικλωνικό (ds) DNA που είναι μεταξύ 26 και 45 Kbp. Αυτό επιτρέπει στον ιό να μεταφέρει θεωρητικά 22 προς 40 γονίδια. Αν και αυτά είναι σημαντικά περισσότερα από ό,τι άλλων ιών στην ίδια κατά Baltimore ομάδα, εξακολουθεί να είναι ένας πολύ απλός ιός και εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό στο κύτταρο ξενιστή για την επιβίωση και αντιγραφή. Ένα ενδιαφέρον χαρακτηριστικό αυτού του ιικού γονιδιώματος είναι ότι έχει μία τερματική 55 kDa πρωτεΐνη που σχετίζεται με κάθε ένα από τα 5' άκρα του γραμμικού dsDNA. Αυτές χρησιμοποιούνται ως εκκινητές στην αντιγραφή του ιού και διασφαλίζουν ότι τα άκρα του γραμμικού γονιδιώματος του ιού έχουν αντιγραφεί επαρκώς. Αδενοϊοί διαθέτουν γραμμικό dsDNA για γονιδίωμα και είναι σε θέση να αντιγράφονται στον πυρήνα των κυττάρων των θηλαστικών όπου χρησιμοποιούν τους μηχανισμούς αντιγραφής του ξενιστή. Η είσοδος των αδενοϊών στο κύτταρο ξενιστή περιλαμβάνει δύο είδη αλληλεπιδράσεων μεταξύ του ιού και του κυττάρου-ξενιστή. Μεγαλύτερο μέρος της δράσης λαμβάνει χώρα στις κορυφές. Την είσοδο στο κύτταρο ξενιστή ξεκινά με την σύνδεση του τομέα «πόμολο» της ακιδόμορφης πρωτεΐνης με τον υποδοχέα κυττάρου. Οι δύο καθορισμένοι σήμερα υποδοχείς είναι ο CD46 για το υπογένος Β του ανθρώπινου αδενοϊού και για τους υπόλοιπους ορότυπους ο υποδοχέας των ιών Κοξάκι και των αδενοϊών (CAR). Υπάρχουν κάποιες αναφορές που υποδηλώνουν ότι το μείζον σύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας και τα σιαλικά οξέα μπορεί να είναι και αυτά υποδοχείς. Μετά ακολουθεί μία δευτερεύουσα αλληλεπίδραση, όπου ένα εξειδικευμένο μοτίβο στην βάση της πρωτεΐνης αλληλεπιδρά με ένα μόριο ιντεγκρίνης. Είναι η αλληλεπίδραση συν-υποδοχέα η οποία διεγείρει εσωτερικοποίηση του αδενοϊού. Αυτός ο συν-υποδοχέας είναι η ιντεγκρίνη αν. Σύνδεση με την αν ιντεγκρίνη έχει ως αποτελέσματα την ενδοκυττάρωση του σωματιδίου του ιού μέσω ενός ενδοσώματος καλυμμένου με κλαθρίνη. Η ενδοκυττάρια σηματοδότηση επάγει τον πολυμερισμό της ακτίνης με αποτέλεσμα την είσοδο του λοιμογόνου παράγοντα στο κύτταρο ξενιστή μέσα σε ένα ενδόσωμα.Μόλις ο ιός έχει μπει επιτυχώς στο κύτταρο ξενιστή, το ενδόσωμα γίνεται πιο όξινο, κατάσταση η οποία μεταβάλλει την τοπολογία του ιού προκαλώντας το διαχωρισμό των συστατικών του καψιδίου. Αυτές οι μεταβολές, καθώς και η τοξική φύση μέρους του καψιδίου, οδηγούν στην απελευθέρωση του ιοσωματίου στο κυτταρόπλασμα. Με τη βοήθεια των κυτταρικών μικροσωληνίσκων, ο ιός μεταφέρεται στο πυρηνικό σύμπλεγμα πόρου, όπου το σωματίδιο αδενοϊού αποσυναρμολογεί. Το ιικό DNA στη συνέχεια απελευθερώνεται και μπορεί να εισέλθει στο πυρήνα μέσω του πόρου.Ο κύκλος ζωής αδενοϊού διαχωρίζεται από τη διαδικασία αντιγραφής του DNA σε δύο φάσεις: μια πρώιμη και μια όψιμη φάση. Σε αμφότερες τις φάσεις, ένα πρωτεύον μεταγράφημα που ματίζεται εναλλακτικά και μπορεί να παράγει μονοσιστρονικά mRNAs συμβατά με το ριβόσωμα του ξενιστή, επιτρέποντας την μετάφρασή τους. Τα πρώιμα γονίδια είναι υπεύθυνα για την έκφραση κυρίως μη-δομικών, ρυθμιστικών πρωτεϊνών. Ο στόχος αυτών των πρωτεϊνών είναι τριπλός: να μεταβάλλουν την έκφραση των πρωτεϊνών ξενιστή που είναι απαραίτητες για τη σύνθεση DNA, να ενεργοποιήσουν άλλα γονίδια ιών (όπως η ιική DNA πολυμεράση) και να αποφευχθεί ο πρόωρος θάνατος του μολυσμένου κυττάρου μέσω της ανοσολογικής άμυνας (σταμάτημα της απόπτωσης, παρεμπόδιση της δραστηριότητας της ιντερφερόνης και μπλοκάρισμα του Μείζονος Συμπλέγματος Ιστοσυμβατός τάξης Ι). Μερικοί αδενοϊοί υπό εξειδικευμένες συνθήκες μπορεί να μετατρέψουν κύτταρα χρησιμοποιώντας πρώιμα προϊόντα των γονιδίων τους. Η Ε1Α (που δεσμεύει την πρωτεΐνη του ρετινοβλαστωματος) έχει βρεθεί ότι μπορεί να κάνει αθάνατα πρωτογενή κύτταρα in vitro επιτρέποντας στην Ε1Β (δεσμεύει την p53) να βοηθήσει και σταθερά να μετασχηματίσει τα κύτταρα. Παρ 'όλα αυτά, εξαρτώνται η μία από την άλλη για να κάνουν επιτυχημένα ένα κύτταρο ογκογόνο. Η αντιγραφή του DNA διαχωρίζει στις πρώιμες και όψιμες φάσεις. Μόλις τα πρώιμα γονίδια έχουν απελευθερωθεί επαρκείς πρωτεΐνες του ιού, τα μηχανισμούς αντιγραφής και τα υποστρώματα αντιγραφής, η αντιγραφή του γονιδιώματος του αδενοϊού μπορεί να συμβεί. Μία τερματική πρωτεΐνη που είναι ομοιοπολικά συνδεδεμένη με το 5' άκρο του γονιδιώματος του αδενοϊού δρα ως εκκινητής για την αντιγραφή. Η ιική DNA πολυμεράση κατόπιν χρησιμοποιεί ένα μηχανισμό μετατόπισης κλώνου, σε αντίθεση με τα συμβατικά θραύσματα του Οκαζάκι που χρησιμοποιούνται στην αντιγραφή του DNA θηλαστικού, να αναπαράγουν το γονιδίωμα. Η όψιμη φάση του κύκλου του αδενοϊού εστιάζεται στην παραγωγή επαρκών ποσοτήτων δομική πρωτεΐνη να συσκευάσουν όλο το γενετικό υλικό που παράγεται από την αντιγραφή του DNA. Μόλις τα ιικά συστατικά έχουν επιτυχώς αναπαραχθεί, ο ιός συναρμολογείται σε κελύφη πρωτεΐνης και απελευθερώνονται από το κύτταρο, ως με αποτέλεσμα την κυτταρική λύση. Οι αδενοϊοί είναι ασυνήθιστα σταθεροί σε χημικούς ή φυσικούς παράγοντες και αντίξοες συνθήκες ρΗ, επιτρέποντας την παρατεταμένη επιβίωση έξω από το σώμα και το νερό. Οι αδενοϊοί μεταδίδονται κυρίως μέσω σταγονιδίων, αλλά μπορεί και μέσω της κοπρανοστοματικής οδού. Με τα δάκτυλα διασπείρεται στους οφθαλμούς. Οι αδενοϊοί μπορούν να προκαλέσουν εμπύρετες λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού, εμπύρετη φαρυγγοεπιπεφυκίτιδα, οξεία αναπνευστική νόσος, πνευμονία, επιδημική κερατοεπιπεφυκίτιδα, κοκκυτοειδές σύνδρομο, οξεία αιμοραγική κυστίτιδα, γαστρεντερίτιδα, ηπατίτιδα, σοβαρά συμπτώματα σε ασθενείς με AIDS και ανοσοκατασταλμένους ασθενείς και μηνιγγίτιδα. Οι αδενοϊοί είναι από οι πιο κοινοί φορείς που χρησιμοποιούνται για την εισαγωγή τμημάτων DNA σε άλλα κύτταρα. Οι αδενοϊοί έχουν ένα πολύ αποτελεσματικό μηχανισμό εισόδου στο πυρήνα του κυττάρου, μπορούν να παραχθούν σε μεγάλες ποσότητες και να «μολύνουν» μεγάλο αριθμό κυττάρων, έχουν χαμηλή παθογονικότητα στον άνθρωπο και μπορούν να μεταφέρουν μεγάλα τμήματα γονιδίων (ακόμη και μεγαλύτερα από 30 kb), χαρακτηριστικά που τους καθιστούν πολύ χρήσιμους. Ένα από τα κύρια μειονεκτήματα που παρουσιάζει η χρήση τους είναι το γεγονός ότι οι πρωτεΐνες των αδενοϊών αναγνωρίζονται από το ανοσοποιητικό σύστημα του ξενιστή, αν και οι αδενοϊοί διαθέτους μηχανισμούς μέσω των οποίων διαφεύγουν από την άμυνα του ξενιστή.Οι αδενοϊοί, και οι συγκεκριμένα οι conditionally replicating adenoviruses (CRAds), έχουν βρεθεί ότι πέρα από το να μεταφέρουν γονίδια σε περιπτώσεις γενετικής θεραπείας, έχουν την ικανότητα να σκοτώνουν επιλεκτικά καρκινικά κύτταρα μέσω της κυτταρικής λύσης. Αφού λύσουν ένα καρκινικό κύτταρο, οι νέοι αδενοϊοί μπορούν να μολύνουν άλλα καρκινικά κύτταρα. Επίσης, μπορούν να μεταφέρουν θεραπευτικό γονίδιο στα καρκινικά κύτταρα.