Βαρβιτουρικά

Τα βαρβιτουρικά είναι φάρμακα τα οποία καταστέλλουν το νευρικό σύστημα, μέσω της ενίσχυσης της δράσης των υποδοχέων GABA, οι οποίοι έχουν ανασταλτική δράση. Περιέχουν παράγωγα του βαρβιτουρικού οξέος. Στο παρελθόν χρησιμοποιούνταν κατά κόρον ως αγχολυτικά και για την πρόκληση ύπνου ή αναισθησίας. Τα βαρβιτουρικά σήμερα έχουν αντικατασταθεί από τις βενζοδιαζεπίνες, οι οποίες έχουν λιγότερες παρενέργειες. Ταξινομούνται ανάλογα με το χρόνο δράσης σε μακράς διάρκειας (φαινοβαρβιτάλη), βραχείας δράσης (πεντοβαρβιτάλη, σεκοβαρβιτάλη, αμοβαρβιτάλη) και υπερβραχείας δράσης (θειοπεντάλη). Τα βαρβιτουρικά έχουν συνεργιστική δράση με το αλκοόλ και η δράση τους μπορεί να παραμείνει ακόμη και μετά την αφύπνιση, ενώ αυξάνουν το μεταβολισμό των φαρμάκων στο ήπαρ, μειώνοντας την ενεργότητά τους. Σε τοξικές δόσεις, τα βαρβιτουρικά μπορούν να προκαλέσουν κώμα. Επιπλέον τα βαρβιτουρικά μπορεί να προκαλέσουν εθισμό με πολύ σοβαρό σύνδρομο στέρησης μετά από απότομη διακοπή, το οποίο μπορεί να οδηγήσει και στον θάνατο.

 To βαρβιτουρικό οξύ συντέθηκε πρώτη φορά στις 6 Δεκεμβρίου 1864, από τον Γερμανό ερευνητή Άντολφ φον Μπάιερ. Η παρασκευή του έγινε με συμπύκνωση ουρίας με μηλονικό διαιθυλεστέρα. Υπάρχουν πολλές ιστορίες για το πώς η ουσία πήρε το όνομά της. Η πιο πιθανή ιστορία είναι ότι ο φον Μπάιερ και οι συνάδελφοί του πήγαν να γιορτάσουν την ανακάλυψή τους σε μια ταβέρνα όπου η φρουρά πυροβολικού της πόλης γιόρταζε επίσης τη γιορτή της Αγίας Βαρβάρας - προστάτιδας αγίας του πυροβολικού. Ένας αξιωματικός του πυροβολικού λέγεται ότι βάπτισε τη νέα ουσία με τη συγχώνευση των λέξεων Βαρβάρα με ουρία. Μια άλλη ιστορία υποστηρίζει ότι ο φον Μπάιερ συνέθεσε την ουσία από τα συλλεγέντα ούρα μιας σερβιτόρας από το Μόναχο που ονομαζόταν Μπάρμπαρα (Βαρβάρα). Η ιατρική σημασία της ουσίας ανακαλύφθηκε το 1903, όταν δύο Γερμανοί επιστήμονες που εργάζονταν στη Bayer, ο Έμιλ Φίσερ και ο Τζόσεφ φον Μέριγκ, ανακάλυψαν, όταν τη χρησιμοποίησαν σε σκύλους, πως η βαρβιτάλη ήταν πολύ αποτελεσματικό υπνωτικό. Η βαρβιτάλη ακολούθως διατέθηκε στο εμπόριο από την Bayer υπό την εμπορική ονομασία Veronal. Λέγεται ότι ο φον Μέριγκ πρότεινε αυτό το όνομα επειδή το πιο ήσυχο μέρος που ήξερε ήταν η ιταλική πόλη Βερόνα. Το 1912, η Bayer διέθεσε άλλο ένα παράγωγο του βαρβιτουρικού οξέος, τη φαινοβαρβιτάλη, με το εμπορικό όνομα Luminal, ως ηρεμιστικό-υπνωτικό. Οι διαταραχές της συμπεριφοράς και η πιθανότητα σωματικής εξάρτησης από τα βαρβιτουρικά άρχισαν να αναγνωρίζονται τη δεκαετία του 1950. Ο κύριος μηχανισμός δράσης των βαρβιτουρικών πιστεύεται ότι είναι θετική αλλοστερική ρύθμιση των υποδοχέων GABAA. Το γ-αμινοβουτυρικό οξύ (GABA) είναι ο κύριος ανασταλτικός νευροδιαβιβαστής στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ) των θηλαστικών. Τα βαρβιτουρικά δεσμεύονται με τον υποδοχέα GABAA στην υπομονάδα βήτα, σε μια θέση διαφορετική από ότι το ίδιο το GABA, αλλά και από την θέση πρόσδεσης των βενζοδιαζεπινών. Όπως οι βενζοδιαζεπίνες, τα βαρβιτουρικά ενισχύουν την επίδραση του GABA σε αυτόν τον υποδοχέα. Πέραν αυτού του αποτελέσματος, τα βαρβιτουρικά επίσης αποκλείουν τον υποδοχέα ΑΜΡΑ, έναν υπότυπο του υποδοχέα γλουταμινικού. Το γλουταμινικό οξύ είναι ο κύριος διεγερτικός νευροδιαβιβαστής στο ΚΝΣ των θηλαστικών. Συνδυαστικά, η δράση των βαρβιτουρικών ως διεγέρτες των ανασταλτικών υποδοχέων GABAA και ως αναστολείς των διεγερτικών υποδοχέων ΑΜΡΑ μπορεί να εξηγήσει τις επιπτώσεις στο ΚΝΣ αυτών των παραγόντων. Σε υψηλότερη συγκέντρωση, αναστέλλουν την εξαρτώμενη από το Ca2+ απελευθέρωση των νευροδιαβιβαστών. Τα βαρβιτουρικά ασκούν τις φαρμακολογικές επιδράσεις τους μέσω της αύξησης της διάρκειας του ανοίγματος του διαύλου ιόντων χλωρίου στον υποδοχέα GABAA (φαρμακοδυναμική: αυτό αυξάνει την αποτελεσματικότητα του GABA), ενώ οι βενζοδιαζεπίνες αυξάνουν η συχνότητα του χλωριούχου ανοίγματος διαύλου ιόντων στον υποδοχέα GABAA (φαρμακοδυναμική: αυτό αυξάνει τη δραστικότητα του GABA). Το άμεσο άνοιγμα του διαύλου ιόντων χλωρίου ευθύνεται για την αυξημένη τοξικότητα των βαρβιτουρικών σε σύγκριση με τις βενζοδιαζεπίνες, σε περίπτωση υπερδοσολογίας.Επιπλέον, τα βαρβιτουρικά είναι σχετικά μη-επιλεκτικές ενώσεις που προσδένονται σε μια ολόκληρη υπεροικογένεια διαύλων ιόντων, από τους οποίους ο δίαυλος του υποδοχέα GABAA είναι μόνο ένας από αυτούς. Αυτή η υπεροικογένεια των διαύλων ιόντων περιλαμβάνει τον νευρωνικό δίαυλο nAChR (νικοτινικός υποδοχέας ακετυλοχολίνης), τον δίαυλο 5HT3R (υποδοχέας σεροτονίνης), τον δίαυλο GlyR (υποδοχέας γλυκίνης) και άλλα. Ωστόσο, ενώ το ρεύμα του υποδοχέα GABAA αυξάνεται από τα βαρβιτουρικά (και άλλα γενικά αναισθητικά), οι προσδέτο-ελεγχόμενοι δίαυλοι που είναι κατά κύριο λόγο διαπερατοί σε κατιονικά ιόντα μπλοκάρονται από αυτές τις ενώσεις. Για παράδειγμα, οι δίαυλοι nAChR μπλοκάρονται από κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις των αναισθητικών θειοπεντάλη και πεντοβαρβιτάλη. Τέτοια ευρήματα εμπλέκουν (μη-GΑΒΑ-νεργικούς) προσδετο-ελεγχόμενους διαύλους ιόντων στην μεσολάβηση μερικών από τις (ανεπιθύμητες) δράσεις των βαρβιτουρικών. Υπάρχουν ειδικοί κίνδυνοι που πρέπει να εξεταστούν για ενήλικες μεγαλύτερης ηλικίας, τις γυναίκες που είναι έγκυες και τα μωρά. Όταν ένα άτομο γηράσκει, το σώμα του είναι λιγότερο σε θέση να απαλλαγεί από τα βαρβιτουρικά. Ως αποτέλεσμα, τα άτομα ηλικίας άνω των εξήντα πέντε βρίσκονται σε υψηλότερο κίνδυνο να υποστούν τις βλαβερές συνέπειες των βαρβιτουρικών, συμπεριλαμβανομένης της τοξικομανίας και της κατά λάθος υπερδοσολογίας. Όταν τα βαρβιτουρικά λαμβάνονται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, το φάρμακο περνά μέσω του αίματος της μητέρας στο έμβρυο. Μετά τη γέννηση του μωρού, μπορεί να εμφανιστούν συμπτώματα στέρησης και αναπνευστικά προβλήματα. Επιπλέον, οι θηλάζουσες μητέρες που λαμβάνουν βαρβιτουρικά μπορεί να μεταδώσουν το φάρμακο στα μωρά τους μέσω του μητρικού γάλακτος.