Hajos–Parrish–Eder–Sauer–Wiechert反應

Hajos – Parrish – Eder – Sauer – Wiechert反應 （ Hajos – Parrish – Eder – Sauer – Wiechert reaction ） 由脯胺酸催化的不對稱羥醛反應 。 此反應以其在羅氏 （ Hajos 、 Parrish ） 和先靈公司 （ Eder 、 Sauer 、 Wiechert ） 的早期研究者的名字而命名 。 這是有機催化的早期例子 ， 也是第一個實現的非金屬催化的羥醛反應 。 最早是在20世紀70年代由 Hajos 和 Parrish 發現 ， 如下圖所示 ： 他們以非手性的三酮作爲原料 ， 用天然存在的手性脯胺酸作爲催化劑 ， 用3mol ％ 的 ( S ) - - 脯氨酸 ， 就可以100 ％ 產率和93 ％ ee實現底物的分子內羥醛反應 。 反應是在二甲基甲酰胺中進行 ， 溫度適中 。 他們也因此分離出了羥醛加成產物 — — 雙環酮醇 。 該加成產物最近纔有人利用該實驗再次分離出來 。 先靈公司的研究組則將反應在非生理條件下進行 ， 以47mol ％ 的 ( S ) - 脯氨酸催化 ， 80 °C 下 ， 在 1N 高氯酸的乙腈溶液中進行反應 。 他們因此無法分離出酮醇產物 ， 只得到了失水後產生的羥醛縮合產物 （ ( 7aS ) - 7a - 甲基 -2,3,6,7-四氫吲哚-1,5-二酮 ） 。 Hajos 和 Parrish 接下來又用圓二色譜和單晶X射線衍射對上述酮醇產物的結構進行了分析 ， 結果顯示酮醇中的六元環爲椅型構象 ， 其中角甲基佔據直鍵 、 羥基佔平鍵 ， 與洋地黃糖苷元 （ digitoxigenin ） 中CD環的構象類似 （ 左下圖 ） 。 但是 ， 酮醇產物的7a - 乙基類似物則不然 ， 該分子中乙基處於平鍵 、 羥基處於直鍵 ， 以避免另一構象中乙基與 C - 4 和 C - 6 之間更爲強烈的1,3 - 二軸交互作用 （ 右下圖 ） 。 2000年 ， List 和 Barbas 等人嘗試用簡單的仲胺來模擬以烯胺活化機理催化羥醛反應的天然Ⅰ型醛縮酶 ， 選用 ( S ) - 脯氨酸來做丙酮和對硝基苯甲醛的分子間直接羥醛反應 ， 實現了68 ％ 產率 、 76 ％ ee 。 一般認爲這標誌着有機催化復興的開始 。 有機催化的分子間羥醛反應也被稱爲 List - Barbas 羥醛反應 。 上述反應的副反應有酮與脯氨酸生成噁唑啉酮 ， 以及醛與脯氨酸生成亞甲胺葉立德 。 List 等以高濃度的丙酮作爲底物以抑制副反應的發生 。 他們還考察了一些脯氨酸的類似物 ， 但是發現大多數催化能力不如脯氨酸 ， 還是最便宜的脯氨酸幾乎是最好的催化劑 。 不過5,5 - 二甲基噻唑 -4-羧酸的催化效果也十分良好 。 同年 Notz 和 List 又將此反應拓展至鄰二醇的合成 ： 1985年有人將該反應用於 Wieland - Miescher酮的不對稱合成 ， 利用丁烯酮與2 - 甲基 -1,3-環己二酮先發生麥克爾加成 ， 然後再在脯氨酸催化下 ， 發生羥醛反應成環製得產物 。 總過程是一種羅賓遜成環反應 。 產物 W - M 酮是許多固醇類和萜類化合物的合成前體 。 2000年 ， Barbas 等實現了脯氨酸催化下利用串聯麥克爾 - 羥醛反應制取 Wieland - Miescher 酮的不對稱合成 。 2002年 ， 美國的 MacMillan （ 大衛 · 麥克米蘭 ） 用脯氨酸作催化劑首次實現了不同的醛之間的羥醛反應 。 克服了做醛的交叉羥醛反應時醛的自身縮合問題 。