Motivo de consulta
Mujer de 42 años enviada por su médico de atención primaria por anemia.

Antecedentes Personales
No alergias medicamentosas, no factores de riesgo cardiovascular, no hábitos tóxicos. Antecedentes médicos: Hipotiroidismo primario; Hernia hiato; Neuritis óptica retrobulbar izquierda (con amaurosis total en ojo izquierdo. Diagnosticada hace un año. Sospecha de neuromielitis óptica autoinmune no filiada). Cirugías: colecistectomía en 2008; Ligadura de trompas. Vida basal: Natural de Perú. Residencia actual en España desde hace 7 años. Último viaje a Perú hace 4 años, no viajes a otros países. Tratamiento habitual: Prednisona: se suspendió dos meses antes. Azatioprina: 50 mg/8 horas (previamente hasta hacía 2 meses: 50 mg/día); Gabapentina: 600 mg/8 horas; Levotiroxina: 75 mcg/ día.

Enfermedad actual
La paciente consulta por astenia y aumento del perímetro abdominal de 2 meses de evolución. Además, en lo últimos días, fiebre de 38o C, cefalea y dolor en hemiabdomen derecho. Aporta una analítica realizada por su médico de atención primaria (1 mes antes) donde destaca bicitopenia (Hb 9,4 g/dL, leucocitos 1.800, neutrófilos 500, plaquetas 200.000/mm3). Sin contacto con animales, toma de AINEs o de productos de herbolario. Sin otra sintomatología en la anamnesis dirigida. Como único antecedente destacable, recibía tratamiento con corticoides y azatioprina 50 mg/día desde hace un año. La paciente consultó hace tres meses a neurólogo privado para segunda opinión acerca de la amaurosis, pese a estar clínicamente estable, quien le aumentó la dosis de azatioprina a 150 mg/día y suspensión progresiva de los corticoides.

Exploración física
TA: 115/58 mm Hg, FC: 103 lpm, Ta: 38oC. Buen estado general. Buen color cutáneo- mucoso. No cianosis. Sin trabajo respiratorio. Cabeza y Cuello: sin alteraciones. Auscultación cardiopulmonar: sin alteraciones. Abdomen: blando y depresible, hepatomegalia gigante, de consistencia media, ligeramente dolorosa a la palpación, sin esplenomegalia ni masas abdominales; semiología ascítica en flancos; signos de Murphy y Blumberg negativos; sin signos de irritación peritoneal, RHA normales. MMII: sin alteraciones. Neurológica: sin signos meníngeos, sin otra focalidad.

Pruebas complementarias en urgencias:
Analítica de sangre: Hb 5.8 g/dL, Hto 16%, VCM 108.7, HCM 39.3, ADE 29,9 %, plaquetas 49.000/uL, leucocitos 2.200/uL (PMN 48 %), I.N.R. 1.14, fibrinógeno 639 mg/dL, bilirrubina 1,5 mg/dL, PCR 6.6 mg/dL. El resto de la bioquímica fue normal. Analítica de orina básica: Bilirrubina +, Urobilinógeno >=8.0 mg/dL, resto normal; Radiografía de tórax: pinzamiento de ambos senos costofrénicos. TC abdominal: Hipodensidad parcheada que sugiere infiltración grasa hepática vs hepatopatía; permeabilidad de las estructuras vasculares hepáticas; no se identifican LOEs; Hipertensión portal (repermeabilización de venas paraumbilicales); Moderada cantidad de ascitis.

Manejo
En urgencias la paciente es valorada por Hematología, quien realiza un frotis de sangre periférica, que confirma la pancitopenia, sin blastos ni rasgos displásicos. Recibe transfusión de 3 concentrados de hematíes, con buena tolerancia. Además ante el hallazgo de fiebre y dolor abdominal (en el contexto de inmunosupresión) se solicita TC abdominal urgente. Se intenta realizar paracentesis diagnóstica, sin éxito. Tras extracción de hemocultivos, urocultivo y coprocultivo, se inicia tratamiento antibiótico empírico con meropenem e ingresa en planta. Ante el cuadro de neutropenia febril en paciente inmunosuprimida, se suspende la toma de azatioprina.

Ingreso en planta
Presentando los siguientes problemas: 1) Hepatopatía con hipertensión portal y ascitis (con derrame pleural) subaguda, a estudio; 2) Síndrome febril, en inmunodeprimida, a estudio; 3) Pancitopenia de reciente aparición, a estudio; 4) Neuritis óptica OI con amaurosis.

Evolución clínica inicial
Presentó fiebre los 2 primeros días, se inició tratamiento empírico con meropenem tras lo cual permaneció afebril y estable hemodinámicamente (tendencia a hipoTA). Presentaba hepatomegalia dolorosa y ascitis requiriendo paracentesis evacuadora en 2 ocasiones. En los controles analíticos en las primeras 48 horas del ingreso, descienden la cifra de plaquetas hasta 25.000/uL y de leucocitos hasta 1.200/uL con 300 segmentados, y Hb 9: g/dL. Asocia hipoproteinemia de 5,4 g/dL, niveles de haptoglobina descendidos (<10 mg/dL), reticulocitos elevados (4,5-5%), LDH 746 U/L, Coombs D e I negativo, hipertransaminasemia leve con bilirrubina 3 mg/dL y alteración leve de la hemostasia compatible con hepatopatía. Se procede al aislamiento inverso, y se inicia tratamiento con filgrastim, un concentrado de hematíes, meropenem y tratamiento dirigido al control de la ascitis con furosemida IV, albúmina IV y espironolactona oral. Estudio de ascitis (síndrome febril y ascitis subaguda): Se realizó paracentesis diagnóstica, con datos compatibles con trasudado (200 leucos/uL, 1.000 eritrocitos, glucosa 107, prot 2,4 g/dL, alb <2g/dL (Plasma: 3,6 d/dL albúmina), LDH 100 u/L, alfa-amilasa 25 u/L à gradiente albúmina sérica/albúmina ascítica > 1,1) compatible con hipertensión portal (HTP). Microbiología negativa, citología negativa e inmunofenotipo normal en líquido ascítico. En sangre: el estudio de virus hepatotropos, VEB, CMV, VIH, TB, fue negativo. Leishmania positiva (la paciente presentaba un antecedente serológico positivo en analítica de un año antes). Marcadores tumorales negativos (AFP, CA-125, CEA, CA-15-3, CA-19-9, CYFRA 21-1, B-hCG B-2-m). Estudio de hepatitis autoinmune negativo. Ecocardiograma normal. Al presentar fiebre, en primer lugar se descartaron las causas infecciosas (se descartó peritonitis bacteriana espontánea y peritonitis secundaria, así como causas infecciosas de hepatopatía) y la causa tumoral primaria del peritoneo, además de otras (hepatopatía alcohólica, al no presentar consumo conocido; cirrosis; hepatitis autoinmune; ascitis cardíaca, al no presentar manifestaciones clínicas de insuficiencia cardíaca y el ecocardiograma normal; hígado graso del embarazo). Quedó la HTP como causa más probable de la ascitis, no estando clara la causa de la HTP, ya que la TC realizada en urgencias no mostraba LOEs hepáticas ni trombosis de venas suprahepáticas ni de la vena porta. Estudio de la hipertensión portal: Se realizó estudio de trastornos de la coagulación, ya que la trombosis del sistema venoso hepático en una paciente sin hepatopatía previa es causa de ascitis de aparición subaguda. El estudio de trombofilias y sínd. Antifosfolipídico fue normal. Eco-doppler hepático: Hígado moderadamente aumentado de tamaño sin lesiones focales; líquido libre intraperitoneal; venas porta y suprahepáticas permeables; hipertensión portal (repermeabilización de venas paraumbilicales). Angio-RMN hepática: hígado con una señal parcheada heterogénea; sin líquido ascítico; signos de HTP (repermeabilización de la vena paraumbilical y varices esofágicas); esplenomegalia. Existen causas presinusoidales y postsinusoidales de HTP. Las pruebas de imagen descartaron causas presinusoidales como la trombosis portal, compresiones extrínsecas de la vena porta, infiltración difusa hepática por tumores o enf. Inflamatorias, y causas postsinusoidales como las trombosis de venas suprahepáticas o compresiones extrínsecas, además de cirrosis hepática. Se realizó una última prueba que resultó diagnóstica: biopsia transyugular y estudio hemodinámico hepático como estudio de HTP no filiada. El estudio de pancitopenia fue enfocado a descartar distintas etiologías: carencial, toxicidad farmacológica, hemólisis, hiperesplenismo, causas infecciosas y origen central. Las pruebas realizadas fueron: hemograma: pancitopenia con anemia regenerativa, VCM alto, frotis morfológico sin blastos, displasias, ni esquistocitos (descartando CID, PTT), LDH alta y haptoglobina baja, Coombs D e I negativos. Las vitaminas y el met. Del hierro eran normales, descartando carenciales. Hasta aquí la paciente presenta una pancitopenia con anemia hemolítica intravascular no inmune y neutropenia severa sin respuesta de los neutrófilos. Inicialmente no se encontró esplenomegalia, pero en su evolución sí la presentó, consecuencia de la HTP, con posible hiperesplenismo entre otros mecanismos. Las serologías infecciosas y parásitos en sangre fueron negativos, excepto la de Leishmaniasis, de la que se hablará brevemente más adelante. El estudio de autoinmunidad y para Hemoglobinuria Paroxística Nocturna fueron negativos, inmunofenotipos en sangre periférica normales y el estudio de inmunoglobulinas fue normal. Todo ello no nos permitía descartar aún: toxicidad farmacológica central o periférica, enfermedad hematológica primaria, mieloptisis o leishmaniasis visceral, por lo que se necesitó realizar una biopsia de médula ósea (MO). Se descartó Leishmaniasis: La paciente presentaba pancitopenia, hepatomegalia, ascitis y posteriormente también esplenomegalia. Era natural de Perú y llevaba viviendo en España 7 años, zonas endémicas de Leishmania donovani, causante de la leishmaniasis visceral o kala-azar, que entre sus manifestaciones clínicas están la fiebre repentina con tiritona y escalofríos, además de hepatoesplenomegalia. Analíticamente aparecen citopenias e hipertransaminasemia, como presentó nuestra paciente en su evolución. Se diagnostica identificando los amastigotes en frotis de tejido aspirado (bazo, médula ósea o ganglios). En nuestra paciente la serología de Leishmania (IFI) detectaba anticuerpos a título: 1/160 (título significativo). En una muestra de un año antes el título era similar, haciendo menos probable la leishmaniasis como causa del cuadro. Se realizó finalmente biopsia de MO. Tanto la tinción de Giemsa como el cultivo, tanto en sangre como en MO no mostraron amastigotes.

Pruebas diagnósticas definitivas
· Estudio hemodinámico esplácnico: Presión suprahepática enclavada: 19,5 mm Hg, presión suprahepática libre: 9 mm Hg, gradiente de presión venosa hepática: 10,5 mm Hg. Venografía posterior sin hallazgos. Se tomaron muestras para biopsia. Conclusión: hipertensión portal sinusoidal clínicamente significativa.
·Biopsia hepática transyugular: Cambios vasculares con hiperplasia nodular regenerativa, dilatación venosinusoidal y focos de necrosis de aspecto isquémico, que sugieren una alteración en la eferencia sanguínea del órgano con hipertensión venosinusoidal acompañante. Cambios inflamatorios acinares leves que no permiten descartar un origen farmacológico. Biopsia hepática transyugular: Congestión vascular sinusoidal, focales infiltrados inflamatorios localizados tanto dentro de los acinos como en los espacios portales.
· Biopsia de MO: Parénquima medular normocelular (3/5). Hiperplasia eritroide e histiocítica y linfocitosis intersticial CD8+ en el momento de la toma. No se descarta un mecanismo citotóxico para las citopenias con/sin hemofagocitosis.

Evolución clínica final
La paciente permaneció ingresada durante 4 semanas. Se realizó un tratamiento de soporte y antibioterapia. La última semana presentó mejoría clínica significativa con disminución importante de la hepatomegalia (dos traveses y no dolorosa) y de la ascitis. De forma paralela, mejoraron paulatinamente los valores analíticos, con último control: Hb 11 g/dL, VCM 107, ADE 22,6%,Ret 4,58%, plaquetas 93.000/uL, leucocitos 4.900/uL (2.600 neutrófilos), VSG 86 mm, INR 1, ALT 50 U/L, AST 59, Bilirrubina 1,1 mg/dL, GGT 156, FAL 158, LDH 467, Creatinina 0,62 mg/dL, Sodio 138 mmol/L, Potasio 3,9 mm/L, Proteínas 8 g/dL.

Juicio clínico al alta
· Bicitopenia severa resuelta, secundaria a toxicidad medular por azatioprina.
· Anemia Hemolítica no inmune, en resolución. Probable toxicidad por azatioprina, sin poder objetivar otras causas.
· Enfermedad venooclusiva hepática (síndrome de obstrucción sinusoidal hepático) de evolución subaguda, secundaria a toxicidad por azatioprina.
· Síndrome febril, en paciente inmunodeprimida, sin claro foco infeccioso, resuelto.
· Neuritis óptica OI de etiología autoinmune. Sospecha de neuromielitis óptica autoinmune no filiada.