ARTIGO ORIGINAL

Ensaio clínico duplo-cego randomizado e placebocontrolado com naltrexona e intervenção breve no
tratamento ambulatorial da dependência de álcool
A double blind, randomized and placebo-controlled
clinical trial with naltrexone and brief intervention in
outpatient treatment of alcohol dependence
Luís André Castro1, Ronaldo Laranjeira2
RESUMO

Palavras-chave
Naltrexona, alcoolismo,
farmacoterapia.

Objetivo: O objetivo deste estudo é avaliar a eficácia da naltrexona com intervenção breve em pacientes com dependência de álcool. Método: Este estudo é um ensaio clínico
randomizado, duplo-cego, placebo-controlado de 12 semanas. A amostra de 71 pacientes
foi dividida randomicamente em dois grupos (um recebendo naltrexona e outro placebo).
Sujeitos dependentes de álcool foram tratados com 50 mg de naltrexona ou placebo diariamente por 12 semanas. Ambos os grupos de tratamento receberam intervenção breve.
Os desfechos clínicos primários para este estudo foram taxa de recaída e mudança no
padrão de consumo de álcool. Resultados: Na intenção de tratar, menor porcentagem de
sujeitos tratados com naltrexona recaíram (3% 21%; p = 0,054). Naltrexona com intervenção
breve não foi superior ao placebo para diminuir os dias de consumo (6,2 + 10,6 3,05 + 7,3;
p = 0,478), os dias de consumo moderado (0 2,2 + 6,9; p = 0,345) e os dias de consumo pesado (0,03 + 0,2 0,3 + 0,9; p = 0,887). Naltrexona foi bem tolerada. Os efeitos adversos mais
frequentes na presente amostra foram: cefaleia (25,4%), sonolência (20,9%), náuseas (16,4%),
hiperfagia (16,4%), anorexia (14,9%), ansiedade (10,4%), pirose (10,4%) e irritabilidade (10,4%).
Conclusões: Embora o grupo naltrexona tenha demonstrado tendência para reduzir taxa
de recaída (> 5 doses/dia), não foi encontrada nenhuma diferença em outras variáveis de
consumo de álcool entre os grupos naltrexona e placebo. Estudos futuros devem examinar
a eficácia desse tipo de combinação de tratamento nos cuidados primários de saúde.

Abstract
Objective: The objective of this study is to evaluate the efficacy of naltrexone with brief intervention among patients with alcohol dependence. Method: This study is a 12-week randomized, double blind, placebo-controlled clinical trial. The sample of 71 patients was randomly
divided in two groups (one receiving naltrexone and the other placebo). Alcohol-dependent

Recebido em
6/4/2009
Aprovado em
21/5/2009

1 Universidade Federal de São Paulo, Escola Paulista de Medicina (Unifesp/EPM), Departamento de Psiquiatria.
2 Universidade Federal de São Paulo, Escola Paulista de Medicina (Unifesp/EPM), Unidade de Pesquisa em Álcool e Drogas (Uniad), Departamento de Psiquiatria.

Endereço para correspondência: Luís André Castro
Rua Martins Pena, 236, ap. 64, Tatuapé – 03066-000 – São Paulo, SP
Telefone: (11) 9931-8395
E-mail: piancoj@ig.com.br

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Castro LA, Laranjeira R

Keywords
Naltrexone, alcoholism,
drug therapy.

subjects were treated with 50 mg of naltrexone or placebo daily for 12 weeks. Both treatment
groups received brief intervention. The primary results for this study were relapse rate and
change in drinking behaviors. Results: In the intention-to-treat fewer naltrexone treated
subjects relapsed (3% 21%; p = 0.054). Naltrexone with brief intervention was not effective in
decreasing drinking days (6.2 + 10.6 3.05 + 7.3; p = 0.478), moderate drinking days (0 2.2 + 6.9;
p = 0.345) and heavy drinking days (0.03 + 0.2 0.3 + 0.9; p = 0.887). Naltrexone was well tolerated. The most frequent adverse effects in our sample were: headache (25.4%), drowsiness
(20.9%), nausea (16.4%), hyperphagia (16.4%), anorexia (14.9%), anxiety (10.4%), heartburn
(10.4%) and irritability (10.4%). Conclusions: Although the naltrexone group showed a tendency to reduce relapse rate (> 5 drinks/day), no differences were found in other alcohol consumption variables between naltrexone and placebo groups. Further studies should examine
the efficacy of this kind of treatment combination in the primary health care.

INTRODUÇÃO

MÉTODO

No Brasil, os transtornos relacionados ao uso de álcool são
um dos principais problemas de saúde pública. Segundo o
I Levantamento Domiciliar sobre o Uso de Drogas Psicotrópicas no Brasil, 11,2% dos brasileiros que vivem nas 107 maiores
cidades do País são dependentes de álcool, o que equivale
a 5,2 milhões de pessoas1. No ano de 2000, o dano global à
saúde provocado pelo consumo de álcool foi responsável
por 4% de toda a morbidade e mortalidade no planeta2.
É sabido que os indivíduos que não preenchem critérios
diagnósticos para dependência de álcool são mais resistentes às intervenções psicossociais que focalizam a abstinência como meta de tratamento. Em tais casos, as intervenções
breves (IB) demonstraram ser eficazes para reduzir o consumo de álcool, embora o tamanho do efeito do tratamento
(ou ) dessas intervenções seja considerado pequeno (inferior
a 0,2). Supõe-se que o uso de medicações – entre as quais a
naltrexona – possa potencializar os efeitos terapêuticos das
IB3,4. A naltrexona é uma intervenção farmacológica comprovadamente eficaz no tratamento da dependência de álcool,
pois promove redução das taxas de recaídas e da quantidade e frequência do consumo de álcool5-7.
Este ensaio clínico foi conduzido com os seguintes objetivos primários:
a) avaliar a eficácia clínica da naltrexona associada à
intervenção breve, levando-se em consideração as
variáveis dependentes que monitoram o número de
dias de consumo leve (até 4 doses/dia), moderado (5 a 9
doses/dia) e pesado (10 ou mais doses/dia) nos últimos
30 dias, bem como as taxas de recaída (ingestão de 5 ou
mais doses por dia);
b) estimar a tolerabilidade da naltrexona numa amostra
de pacientes ambulatoriais dependentes de álcool, por
meio da análise das taxas dos efeitos adversos mais
comuns (acima de 10%).

Desenho do estudo
Trata-se de um ensaio clínico duplo-cego, randomizado,
placebo-controlado, de 12 semanas, com amostra de 71 pacientes, constituída por dependentes de álcool que procuraram tratamento ambulatorial na Unidade de Pesquisa em
Álcool e Drogas (Uniad-Unifesp) no período de 1º de agosto
de 2001 a 13 de outubro de 2003.

Critérios de admissão
Os critérios de inclusão para este estudo foram: pacientes
de ambos os sexos que preencheram os critérios diagnósticos do Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, fourth edition (DSM-IV), 1994, para dependência do
álcool, com faixa etária entre 18 e 65 anos de idade, período
de abstinência entre 5 e 30 dias, endereço residencial fixo
na cidade de São Paulo e que preencheram o consentimento livre e esclarecido padronizado.
Os critérios de exclusão dos pacientes foram: presença de transtornos mentais que demandem internações
psiquiátricas ou intervenções farmacológicas para estabilização do quadro psicopatológico, doenças clínicas que
contraindiquem a prescrição da naltrexona, transaminases
hepáticas com valores três vezes acima do normal, uso de
opioides, metadona, cocaína, cannabis e anfetaminas nos
últimos 30 dias e uso prévio de dissulfiram, naltrexona e
acamprosato.

Procedimentos
A avaliação inicial constituiu no preenchimento de ficha de
identificação, inventário sociodemográfico, ficha médica
padronizada, para sintomas físicos, questionário sobre consumo de álcool nos últimos 3 meses e 30 dias, respectivamente, consentimento informado e padronizado por escrito, além da realização da entrevista clínica estruturada para

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dependência de álcool e de exames laboratoriais (TGO, TGP,
γ-GT, e hemograma completo). Após 5 dias de abstinência,
os pacientes admitidos no ensaio clínico foram randomizados, por meio de uma lista de números aleatórios para o
grupo naltrexona (n = 35) e o grupo placebo (n = 36).
Nas avaliações de seguimento e final foram aplicados os
questionários sobre consumo de álcool nos últimos 30 dias
e o para monitorar os efeitos adversos da naltrexona, por
uma psiquiatra e uma enfermeira. Os pacientes foram orientados a fazer uso da naltrexona durante a recaída. Aqueles
que evoluíram com CIWA > 8 receberam tratamento com
benzodiazepínicos pelo período de duas semanas até a remissão dos sintomas da síndrome de abstinência alcoólica.

Comitê de ética em pesquisa
O estudo foi aprovado pelo comitê de ética em pesquisa do
Hospital São Paulo (Processo no 046/00).

Análise estatística
Cálculo amostral
Para o cálculo do tamanho da amostra, levou-se em consideração a diferença entre os tratamentos (22%), α = 0,05 e
1 - β = 0,90. Portanto, o tamanho da amostra proposto para
este ensaio clínico é de 129 sujeitos.
Análise estatística inferencial
Na análise descritiva das variáveis contínuas, levou-se em
consideração a medida de tendência central (média e
desvio-padrão). Frequências absolutas e relativas foram calculadas para as variáveis categoriais. Em relação aos testes
estatísticos para as variáveis contínuas, foram utilizados o
teste t de Student e a análise dos dados categoriais feita
por meio do teste do qui-quadrado. Para comparar as variá­
veis de interesse pré e pós-tratamento e os dois tipos de
tratamento (naltrexona e placebo), foram feitas análises de
variân­cia com medidas repetidas, realizadas com 33 pacientes em cada tratamento. Para a análise das variáveis categoriais, foi empregado o teste do qui-quadrado ou o teste
exato de Fisher, quando a amostra era menor. Para todas
as análises o nível de significância escolhido foi de 5% (ou
P < 0,05, bicaudal). Foram excluídos da análise inferencial os
pacientes que compareceram a apenas uma sessão da IB.

Resultados
Caracterização da amostra
Neste estudo não foram encontradas diferenças entre
os grupos, em relação a sexo (x2 = 0,747, p = 0,387), idade

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(t = 0,533, p = 0,596), estado civil (x2 = 3,315, p = 0,069) e
situação empregatícia (x2 = 0,676, p = 0,411). Quanto à gravidade da dependência, ambos os grupos também não diferiram em termos de escores do SADD (t = - 1,249, p = 0,215)
e da escala OCDS (t = - 0,323, p = 0,748).

Padrão de consumo de álcool
Ao final do ensaio clínico não foram encontradas diferenças estatisticamente significativas entre os grupos, quanto ao número de dias de consumo (6,2 ± 10,6 3,05 ± 7,3;
t = 162,815; p = 0,478), dias de consumo moderado (0 2,2 ±
6,9; t = 0,906; p = 0,345) e dias de consumo pesado (0,03 ±
0,2 0,3 ± 0,9; t = - 3,403; p = 0,887). Contudo, o grupo placebo apresentou uma redução dos dias de consumo leve
estatisticamente significativa (4,33 ± 8,8 1,0 ± 3,3, t = 7,445;
p = 0,008).

Taxas de recaídas
Os pacientes tratados com naltrexona evoluíram com tendência para taxas inferiores de recaídas em relação ao grupo placebo (3% 21%, teste exato de Fisher; p = 0,054). Foram
excluídos cinco pacientes dessa análise, pois eles abandonaram o estudo antes da segunda sessão de intervenção
breve, impossibilitando a avaliação por intenção de tratar.

Efeitos adversos
Neste ensaio clínico não foram encontradas diferenças estatisticamente significativas entre os grupos para nenhum
dos efeitos adversos investigados: cefaleia (x2 = 0,008;
p = 0,931), sonolência (x2 = 0,836; p = 0,361), hiperfagia (x2 = 1,310;
p = 0,252), náuseas (x2 = 0,769; p = 0,380), anorexia (x2 = 0,509;
p = 0,475), ansiedade (x2 = 5,775; p = 0,152), azia (x2 = 2,868;
p = 0,090) e irritabilidade (x2 = 0,330; p = 0,566). Foram relacionados os efeitos adversos mais comuns (acima de 10%)
entre os pacientes de ambos os grupos, que frequentaram
pelo menos duas sessões de intervenção breve (n = 67).

Discussão
Este é o primeiro ensaio clínico randomizado (ECR), duplocego e placebo-controlado conduzido no Brasil com o
objetivo de avaliar a eficácia clínica e a tolerabilidade da
naltrexona no tratamento ambulatorial da dependência
do álcool na população em questão. Os resultados apresentados são preliminares, em decorrência de limitações
metodológicas discutidas posteriormente. Além disso, na
própria literatura existem poucos artigos que abordam a
efetividade de intervenções farmacológicas vinculadas à IB
na rede primária de saúde. A IB é uma intervenção psicossocial bastante investigada no manejo de indivíduos com
abuso de álcool que não preenchem critérios diagnósticos
para dependência de álcool.
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Na amostra em questão, os sujeitos submetidos a placebo apresentaram redução estatisticamente significativa dos
dias de consumo leve nos últimos 30 dias (p = 0,008), quando comparados ao grupo tratado com naltrexona. É sabido
que os antagonistas opioides são eficazes na redução do
consumo pesado de álcool (acima de 5 doses por dia), tendo menor impacto no consumo de menor gravidade. Além
disso, não se pode descartar o efeito placebo neste estudo.
As taxas de resposta ao placebo são elevadas na psiquiatria (65% na depressão maior e entre 20% a 50% na esquizofrenia). Existem evidências científicas para se considerar a
dopamina e as endorfinas como os principais mediadores
bioquímicos da resposta placebo. Portanto, a diferença estatisticamente significativa a favor do placebo nos indivíduos
que ingeriram álcool de forma leve nos últimos 30 dias pode
ser atribuída ao deficiente bloqueio dos receptores opioides
pela naltrexona, pelo menos com a dose de 50 mg/dia8,9.
Em relação aos dias de consumo (p = 0,478), dias de
consumo moderado (p = 0,345) e dias de consumo pesado
(p = 0,887), não foram detectadas diferenças entre os grupos.
Na metanálise conduzida por Srisurapanont e Jarusuraisin7,
também não foram encontradas diferenças estatisticamente significativas entre naltrexona e placebo em relação
aos dias de consumo (WMD = –1,96 IC 95% –5,47 a 1,56).
Segundo Rubio et al.10, isso pode ser explicado pela natureza da IB, que se diferencia de outras intervenções psicossociais (por exemplo, terapia cognitivo-comportamental)
que preconizam como meta de tratamento a abstinência.
Outra explicação plausível foi a duração da IB. No ensaio
clínico controlado conduzido por O’Malley et al.11 não foi
encontrada diferença entre a TCC e IB (denominada Primary
Care Management – PCM) para diferentes desfechos clínicos antes de 10 semanas. No entanto, essa diferença aflorou na fase de manutenção a favor do grupo tratado com
naltrexona associado a IB, levando-se em consideração as
taxas de sujeitos que mantiveram os resultados iniciais ao
tratamento, definido pelo consumo pesado de álcool pelo
período máximo de 2 dias nos últimos 28 dias, ou então, a
ingestão de pelo menos 60% da medicação nas primeiras
10 semanas do estudo. Outras variáveis clínicas que evidenciaram superioridade sobre o placebo incluíram as taxas de
dias de abstinência, o número de doses por dia de consumo e os níveis séricos de γ-GT. Esses achados sugerem que
é vantajoso manter um coadjuvante farmacológico à IB por
períodos de até 6 meses. Outras hipóteses plausíveis são as
características clínicas da amostra oriunda de um ambulatório especializado no tratamento de dependentes de álcool
e a intensidade da intervenção psicossocial. Esses sujeitos,
quando comparados aos pacientes de outros ambulatórios,
são mais graves, conforme os resultados de um estudo longitudinal de Fontes et al.12, que evidenciou incidência maior
de problemas de saúde mental entre os pacientes dependentes de álcool de um ambulatório especializado no tra-

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tamento do alcoolismo, quando comparados aos pacientes
de um ambulatório de gastroenterologia. Entre os pacientes do ambulatório especializado predomina a síndrome de
dependência grave (61,5% da amostra). O padrão de consumo de álcool é mais pesado em termos de quantidade e
frequência. A taxa de mortalidade é alta, em torno de 19,5%.
Outro achado importante deste estudo é que os pacientes
que frequentaram a Uniad eram mais motivados, além de
estarem mais propensos a mudanças, haja vista os índices
elevados de contemplação, ação e manutenção. Os primeiros três meses de tratamento é um período importante,
haja vista as taxas elevadas de recaídas. Quando se intensifica o atendimento nesse período, independentemente
da intervenção farmacológica utilizada (placebo ou não),
as diferenças entre os grupos são reduzidas. É importante
ressaltar que as intervenções breves dos ECR com naltrexona foram mais intensivas em comparação àquelas utilizadas
com bebedores pesados na rede primária de saúde. Portanto, a intensidade da intervenção psicossocial pode afetar a
eficácia terapêutica da naltrexona.
Outra variável clínica investigada foi a taxa de recaída. Cerca de 3% dos pacientes tratados com naltrexona
evoluí­ram com recaídas, enquanto no grupo placebo essa
porcentagem foi de 21% (p = 0,054). A taxa de recaída do
presente estudo foi inferior aos três RCR que a estimaram
entre 35% e 53%10,13,14. Nessa casuística o risco relativo (RR)
foi inferior ao encontrado na metanálise de Srisurapanont7
(0,14 0,64), ou seja, o risco de recaída é de 14% no grupo
submetido à naltrexona, quando comparado ao grupo
placebo. Outra medida de efeito a ser mencionada é a redução do risco relativo (RRR) obtido com a naltrexona, conhecido também como eficácia. Conclui-se que o uso da
naltrexona reduziu em 86% o risco de recaída na amostra
em questão. Na metanálise conduzida por Srisurapanont e
Jarusuraisin7, o RRR foi estimado em 36%. O número necessário para tratar (NNT) foi calculado em torno de 5. Portanto, previne-se um caso de recaída em cada cinco pacientes
com dependência de álcool que fazem uso de naltrexona.
Novamente, os valores encontrados foram inferiores aos
citados na metanálise de Srisurapanont e Jarusuraisin7
(NNT = 7). Essa tendência estatística é um indicador de que
os antagonistas opioides são efetivos para prevenir recaídas,
pois eles promovem atenuação dos efeitos prazerosos associados ao consumo de álcool, por meio do bloqueio dos
receptores opioides. O álcool estimula a atividade opioi­de
endógena ao induzir a liberação dos peptídeos endógenos (encefalinas e β-endorfinas) no sistema nervoso central
(SNC), que por sua vez mediam a liberação de dopamina
no núcleo accumbens, principal estrutura do sistema de recompensa cerebral envolvida com a percepção prazerosa
das drogas psicoativas. Portanto, mesmo que o paciente
consuma álcool, a probabilidade de evoluir para uma recaída é menor, em decorrência do efeito da naltrexona.

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A adesão é uma variável considerada clinicamente importante no tratamento da dependência de álcool e de
outras drogas. Segundo Marques e Furtado15, as taxas de
abandono são mais frequentes na fase de manutenção,
próximo da alta, sendo estimada em 30%. Dessa forma,
no tratamento da dependência de álcool devem ser envolvidas intervenções psicossociais e farmacológicas, que
muitas vezes, ao atuarem de forma sinérgica, possibilitam
aumentar a adesão ao tratamento. Portanto, oferecer estratégias comportamentais ou farmacológicas na fase inicial
do tratamento pode diminuir as taxas de abandono.
Neste ensaio clínico, a adesão ao tratamento foi similar entre o grupo placebo e os sujeitos que foram tratados com naltrexona (83% 71%; p = 0,230). O número de sessões frequentadas ao final do estudo também confirmou essa tendência
(3,8 ± 1,4 3,9 ± 1,3; p = 0,783). Esses achados são semelhantes
aos resultados de O’Malley et al.11, que também não encontraram diferenças em relação à adesão ao tratamento entre
naltrexona e placebo (semanas em tratamento; 18,1 ± 8,8 16,1
± 9,2; p = 0,41). Segundo Srisurapanont e Jarusuraisin7, as taxas
de descontinuação nas primeiras 12 semanas de tratamento
são similares entre os grupos. Entretanto, as taxas de no grupo
tratado com naltrexona são consideradas elevadas (36% com
RR = 0,85 – IC 95% = 0,72-1,01) e podem comprometer a validade dos resultados. Recomenda-se acrescentar às intervenções psicossociais estratégias que aumentem a aderência ao tratamento. É importante ressaltar que os abandono
prévio (antes da primeira consulta) e o precoce (depois da
primeira consulta) são considerados piores do ponto de vista do prognóstico, quando comparados à interrupção tardia
do tratamento.
Na amostra do presente estudo, a naltrexona foi bem
tolerada pelos pacientes, visto que não foram encontradas
diferenças entre o grupo placebo e o grupo naltrexona. Os
principais efeitos adversos nesta casuística foram cefaleia
(25,4%), sonolência (20,9%) e náuseas (16,4%). Segundo Srisurapanont e Jarusuraisin7, os efeitos adversos mais frequentes nos indivíduos tratados com naltrexona são náuseas,
tontura e fadiga. Evidencia-se um perfil de efeitos adversos
diferentes entre as duas amostras, exceto as náuseas que são
consideradas o principal efeito adverso da naltrexona oral,
que geralmente coincide com os níveis plasmáticos atingidos num período de até 90 minutos depois da ingestão do
medicamento. Em nossa casuística, a naltrexona aumentou
em 200% o risco de náuseas em relação ao grupo placebo.
O número necessário de indivíduos para apresentar náuseas
como um efeito indesejado da naltrexona foi estimado em 6
(NNH – number needed to harm). A taxa de descontinuação
associada aos efeitos adversos é da ordem de 15%. Segundo
Croop16, as náuseas são responsáveis por 6% desses abandonos. Na amostra em questão, não foram observados abandonos causados por reações adversas, apesar da incidência
maior na população do presente estudo. Recomenda-se

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acrescentar às intervenções psicossociais estratégias de manejo clínico dos principais efeitos adversos da naltrexona, tais
como a ingestão com alimentos e mudanças nos horários de
administração do medicamento.
Os autores concluem que são necessários maiores estudos com intervenções combinadas na rede primária de
saúde, a fim de identificar aqueles indivíduos com características clínicas que possam predizer melhor resposta terapêutica às intervenções farmacológicas atualmente disponíveis (dissulfiram, naltrexona e acamprosato). Os resultados
iniciais dos ensaios clínicos abertos conduzidos por Bohn17,
O´Connor et al.13 e Kranzler et al.3 não foram replicados na
presente amostra. Outro aspecto importante é a diversidade dos critérios de inclusão entre os estudos, que variaram
desde indivíduos caracterizados como bebedores-problemas até aqueles com dependência leve de álcool. A principal repercussão dessa observação é que a maioria dos sujeitos envolvidos nos ensaios clínicos abertos apresentava
dependência leve ou moderada. A IB empregada nesses estudos pode ser considerada mais intensiva em comparação
àquelas utilizadas com pacientes que não preenchem critérios diagnósticos para dependência de álcool, prejudicando
qualquer tipo de análise comparativa com outros estudos
que investigaram previamente a eficácia da IB. É controverso se as IB para uso nocivo de álcool possam ser replicadas
na íntegra com os dependentes de álcool. Entendemos que
são necessárias algumas adequações, tais como sessões de
seguimento realizadas em intervalos menores, ou seja, aumento da periodicidade dos atendimentos.

Limitações metodológicas
Entre as principais limitações metodológicas deste ensaio
clínico ressalta-se o tamanho de amostra insuficiente para
detectar uma diferença entre os grupos (por exemplo, 40%).
Portanto, os resultados não significativos deste ECR podem
estar associados à falta de poder estatístico. O poder de um
estudo é definido como a capacidade que ele tem para demonstrar uma diferença estatisticamente significante entre
o grupo experimental e o grupo-controle, supondo-se que
tal efeito de tratamento exista. Os dois maiores contribuintes para o poder de um estudo são o tamanho do efeito
(effect size) e o tamanho da amostra. O tamanho do efeito é
a diferença entre as taxas de resposta do grupo com medicamento e as do grupo com placebo. Esse efeito pode ser
ou não clinicamente relevante, dependendo da população
estudada, principalmente se a condição clínica investigada
apresentar taxas elevadas de resposta ao placebo. Entretanto, a maioria dos ECR que compuseram a revisão sistemática
de Srisurapanont e Jarusuraisin7 também apresentou uma
amostra considerada pequena. Por exemplo, para um poder
de estudo de 80% e um índice de significância de 0,05, um
estudo com dois grupos de intervenções necessita de pelo
menos 87 sujeitos em cada grupo para detectar um grau
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intermediário de efeito do tratamento, levando-se em consideração variáveis dicotômicas. Dos 24 ECR, apenas três obtiveram 87 sujeitos em cada grupo. ECR com amostras pequenas (40 sujeitos em cada grupo) predispõem a erros tipo II.
Os resultados dos testes de significância estatística, por
meio dos seus níveis de significância (ou valor de P), costumam ser interpretados equivocadamente como medidas
de efeito de uma intervenção. O que mede a magnitude do
efeito de uma intervenção é a eficácia, a redução absoluta de
risco e o número necessário para tratar. Os valores de P apenas informam a probabilidade de que uma associação seja
um achado falso-positivo decorrente do acaso (erro tipo I).
Um nível de significância baixo (p = 5%) não quer dizer que
exista uma forte associação, mas apenas que existe uma forte
evidência de que o efeito observado não seja decorrente do
acaso. É importante ressaltar que o fato de um resultado não
ser estatisticamente significativo não deve ser interpretado
como evidência de ausência de efeito da intervenção, mas
sim de que as evidências contra a hipótese nula são fracas18.
Segundo os resultados de O’Malley et al.11, a duração do
EC é um importante preditor de resposta, já que as diferenças entre o grupo placebo e o grupo naltrexona afloraram
ao final de 6 meses. A maioria dos ECR com naltrexona tem
uma duração considerada curta. Dos 24 ECR que constituíram a revisão sistemática de Srisurapanont e Jarusuraisin7,
apenas 8 apresentaram duração acima de 12 semanas.

CONCLUSÕES
Neste ECR não foram detectadas diferenças estatisticamente significativas entre os grupos em relação aos dias de consumo (p = 0,478), dias de consumo moderado (p = 0,345) e
dias de consumo pesado (p = 0,887). O grupo naltrexona
demonstrou tendência estatística não significativa para reduzir as taxas de recaída (acima de 5 doses/dia).
A naltrexona foi bem tolerada pelos pacientes, visto que
não foram encontradas diferenças entre o grupo placebo e
o grupo naltrexona. Os principais efeitos adversos na presente casuística foram cefaleia (25,4%), sonolência (20,9%) e
náuseas (16,4%). Na amostra em questão não foram observados abandonos causados por reações adversas.
Neste ECR, a adesão ao tratamento foi similar entre o
grupo placebo e os sujeitos que foram tratados com naltrexona (83% versus 71%; p = 0,230). O número de sessões
frequentadas ao final do estudo também confirmou essa
tendência (3,8 ± 1,4 3,9 ± 1,3; p = 0,783).
Cerca de 3% dos pacientes tratados com naltrexona
evoluíram com recaídas, enquanto no grupo placebo essa
porcentagem foi de 21% (p = 0,054). O número necessário
para tratar (NNT) foi calculado em torno de 5. Portanto,
previne-se um caso de recaída a cada cinco pacientes com
dependência de álcool que fazem uso de naltrexona.

Os resultados da amostra do presente estudo reforçam
a hipótese do uso da naltrexona por períodos acima de
seis meses, quando se associa uma IB. Uma das explicações
plausíveis é que a intervenção breve se distingue por incluir,
entre as suas metas de tratamento, a redução do consumo
de álcool, e não somente a abstinência. Além disso, é uma
intervenção menos intensiva, quando comparada à TCC.
Portanto, preconiza-se que o tratamento de manutenção
com naltrexona associado à IB deva ser mantido por um período maior do que 12 semanas.

AGRADECIMENTOS
Este estudo teve o apoio financeiro da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp) – Processo
no 00/03690-8). A condução deste ensaio clínico foi possível
em virtude da participação e da colaboração da psiquiatra
Alessandra Diehl Reis e da enfermeira Elda de Oliveira.
Manuscrito baseado na tese de doutorado “Ensaio clínico duplo-cego, randomizado e placebo-controlado com
naltrexona associado à intervenção breve no tratamento
ambulatorial da dependência do álcool”, apresentada na
Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São
Paulo (EPM/Unifesp), em 2004.
Trabalho realizado na Unidade de Pesquisa em Álcool e
Drogas (Uniad), EPM/Unifesp.
Estudo subvencionado pela Fapesp.

ReferênciaS
1.

Carlini EA, Galduróz JCF, Noto AR, Nappo SA. I Levantamento Domiciliar sobre o Uso de Drogas Psicotrópicas no Brasil – 2001. Centro Brasileiro de Informações sobre Drogas Psicotrópicas – Departamento de Psicobiologia da Escola Paulista de Medicina e SENAD – Secretaria
Nacional Antidrogas, Presidência da República, Gabinete de Segurança Nacional; 2002.

2.

Meloni JN, Laranjeira R. Custo social e de saúde do uso do álcool. Rev Bras Psiquiatr. 2004;
26(Suppl I):7-10.

3.

Kranzler HR, Tennem H, Penta C, Bohn MJ. Targeted naltrexone treatment of early problem
drinkers. Addict Behav. 1997;22(3):431-6.

4.

Fiellin DA, Carrington R, O’Connor PG. New therapies for alcohol problems: application to
primary care. Am J Med. 2000;108:227-37.

5.

Streeton C, Whelan G. Naltrexone, a relapse prevention maintenance treatment of alcohol dependence: a meta-analysis of randomized controlled trials. Alcohol Alcohol.
2001;36(6):544-52.

6.

Bouza C, Angeles M, Muñoz A, Amate JM. Efficacy and safety of naltrexone and acamprosate
in the treatment of alcohol dependence: a systematic review. Addiction. 2004;99:811-28.

7.

Srisurapanont M, Jarusuraisin N. Naltrexone for the treatment of alcoholism: a meta-analysis
of randomized controlled trials. Opioid. Int J Neuropsychopharmacol. 2005;8(2):267-80.

8.

Elkis H, Gattaz WF. Revivendo o antigo sermão da medicina com o efeito placebo. Rev Bras
Psiquiatr. 2000;22(4):153-4.

9.

Cho HJ. Algumas recomendações para estudos com placebo. Rev Bras Psiquiatr. 2005;
27(4):336-40.

J Bras Psiquiatr. 2009;58(2):79-85.

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ARTIGO ORIGINAL

10. Rubio G, Manzanares J, López-Muñoz F, Álamo C, Ponce G, Jiménez-Arriero MA, et al.
Naltrexone improves outcome of a controlled drinking program. J Subst Abuse Treat.
2002;23:361-6.
11. O’Malley SS, Rounsaville BJ, Farren C, Namkoong K, Wu R, Robinson J, et al. Initial and
maintenance naltrexona treatment for alcohol dependence using primary care vs specialty
care. Arch Intern Med. 2003;163:1695-704.
12. Fontes A, Figlie NB, Laranjeira R. O comportamento de beber entre dependentes de álcool:
estudo de seguimento. Rev Psiq Clin. 2006;33(6):304-12.
13. O’Connor PG, Farren CK, Rounsaville BJ, O’Malley SS. A preliminary investigation of the
management of alcohol dependence with naltrexone by primary care providers. Am J Med.
1997;103:477-82.

Ensaio clínico com naltrexona na dependência de álcool

85

14. Latt NC, Jurd S, Houseman J, Wutzkes S. Naltrexone in alcohol dependence: a randomized
controlled trial of effectiveness in a standard clinical setting. MJA. 2002;176:530-4.
15. Marques ACPR, Furtado EF. Intervenções breves para problemas relacionados ao álcool. Rev
Bras Psiquiatr. 2004;26(Suppl 1):28-32.
16. Croop RS, Faulkner EB, Lubriola DF. The safety profile of naltrexone in the treatment of
alcoholism. Arch Gen Psychiatry. 1997;54:1130-5.
17. Bohn MJ, Kranzler HR, Beazoglou BS, Staehler BA. Naltrexone and brief counseling to reduce heavy drinking: results of a small clinical trial. Am J Addiction. 1994;3:91-9.
18. Coutinho ESF, Da Cunha GM. Conceitos básicos de epidemiologia e estatística para a leitura
de ensaios clínicos controlados. Rev Bras Psiquiatr. 2005;27(02):146-51.

J Bras Psiquiatr. 2009;58(2):79-85.

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