ENSAIO | ESSAY

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Exposição ambiental e ocupacional a
agrotóxicos e o linfoma não Hodgkin
Environmental and occupational exposure to pesticides and the nonHodgkin lymphoma
Vanessa Indio do Brasil da Costa1, Márcia Sarpa de Campos de Mello2, Karen Friedrich3

RESUMO Este ensaio versa sobre a exposição a agrotóxicos e o risco de desenvolvimento de

1 Fundação Oswaldo

Cruz (Fiocruz), Instituto
Nacional de Controle
de Qualidade em Saúde
(INCQS) – Rio de Janeiro
(RJ), Brasil. Instituto
Nacional de Câncer José
Alencar Gomes da Silva
(Inca), Coordenação de
Prevenção e Vigilância,
Unidade Técnica de
Exposição Ocupacional,
Ambiental e Câncer – Rio
de Janeiro (RJ), Brasil.
vicosta@inca.gov.br
2 Instituto Nacional de

Câncer José Alencar
Gomes da Silva (Inca),
Coordenação de Prevenção
e Vigilância, Unidade
Técnica de Exposição
Ocupacional, Ambiental
e Câncer – Rio de Janeiro
(RJ), Brasil. Universidade
Federal do Estado do Rio
de Janeiro (Unirio) – Rio de
Janeiro (RJ), Brasil.
mmello@inca.gov.br

linfoma não Hodgkin (LNH), um tipo de câncer hematológico que teve aumento progressivo
nas últimas décadas no Brasil e no mundo. Foi realizada uma revisão integrativa para avaliar
a associação de agrotóxicos com a indução de LNH. A pesquisa mostrou que os agrotóxicos
ácido diclorofenoxiacético (2,4-D), diazinona, glifosato e malationa estão associados a essa neoplasia e compartilham alguns mecanismos de carcinogenicidade. Essas informações podem
subsidiar medidas regulatórias mais restritivas e que contemplem a realidade da exposição a
misturas de agrotóxicos, amplamente utilizados no meio rural e urbano.
PALAVRAS-CHAVE Exposição ocupacional. Saúde do trabalhador. Agroquímicos. Linfoma não

Hodgkin.
ABSTRACT This essay deals with the exposure to pesticides and the risk of non-Hodgkin lym-

phoma (NHL) development, a type of hematological cancer that has progressively increased in
recent decades in Brazil and the world. An integrative review was conducted to evaluate the
association of pesticides with the induction of NHL. The research showed that the pesticides
dichlorophenoxyacetic acid (2,4-D), diazinon, glyphosate and malathion are associated with this
neoplasia and share some mechanisms of carcinogenicity. This information may subsidize more
restrictive regulatory measures and that contemplate the reality of the exposure to mixtures of
pesticides, widely used in rural and urban environments.
KEYWORDS Occupational exposure. Occupational health. Agrochemicals. Non-Hodgkin

lymphoma.

3 Fundação Oswaldo Cruz

(Fiocruz) – Rio de Janeiro
(RJ), Brasil. Universidade
Federal do Estado do Rio
de Janeiro (Unirio) – Rio de
Janeiro (RJ), Brasil.
karenfriedrich@hotmail.com

DOI: 10.1590/0103-1104201711205

SAÚDE DEBATE | RIO DE JANEIRO, V. 41, N. 112, P. 49-62, JAN-MAR 2017

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INDIO-DO-BRASIL, V.; SARPA, M.; FRIEDRICH, K.

Introdução
O uso intensivo de agrotóxicos na agricultura
brasileira teve seu marco inicial no período
denominado Revolução Verde, caracterizado pela ampla disseminação e o aumento
de novas práticas agrícolas após a Segunda
Guerra Mundial, que incluía o uso de agrotóxicos (CARNEIRO ET AL., 2015). Desde a década de
1960, em especial, após a publicação do livro
‘Primavera silenciosa’, a população mundial
vem se preocupando com os impactos do uso
indiscriminado desses agentes químicos.
Ao longo dos anos, os padrões de uso dos
Ingredientes Ativos (IAs) de agrotóxicos
modificaram-se, em especial, nos países em
desenvolvimento, devido ao modelo de produção agrícola mais voltado para a produção
de commodities e à fragilidade das estruturas
legislativa e regulatória (CARNEIRO ET AL., 2015).
O modelo de agricultura hegemônico no
Brasil, que tem como base de sustentação o
cultivo de grandes extensões de terra, a pulverização de agrotóxicos e a utilização de
sementes transgênicas, principalmente, as
resistentes a herbicidas, é um modelo insustentável sob vários aspectos, entre os quais:
a) grandes extensões de terra onde se cultiva
uma única espécie de vegetal (por exemplo,
soja, milho ou algodão) criam o ambiente
propício para a proliferação das espécies que
têm preferência por essas culturas; b) o uso
intenso de agrotóxicos leva ao desenvolvimento de resistência dos vetores e plantas
indesejáveis; e c) a liberação comercial de
sementes transgênicas resistentes a herbicidas, como o glifosato e o 2,4-D, é determinante para o uso dessa classe de agrotóxicos.
Deve-se destacar que os herbicidas estão
entre os grupos de agrotóxicos mais utilizados no Brasil, como a atrazina, o paraquat, o
glifosato e o 2,4-D, que, em 2012, somaram
mais de 200 mil toneladas comercializadas.
Consequentemente, esses fatores resultam
tanto no incremento do volume de uso de
agrotóxicos por hectare como no uso de misturas de ingredientes ativos que aumentam

SAÚDE DEBATE | RIO DE JANEIRO, V. 41, N. 112, P. 49-62, JAN-MAR 2017

o risco de impactos negativos para o ambiente e para a saúde humana, levando, por
exemplo, à perda da biodiversidade e ao desenvolvimento de doenças, como infertilidade, distúrbios hormonais e câncer (CARNEIRO ET
AL., 2015).
Alguns ingredientes ativos de agrotóxicos apresentam associação positiva com
a indução de tumores e, por isso, foram
classificados recentemente, pela Agência
Internacional de Pesquisa em Câncer
(International Agency for Research on
Cancer – Iarc), dentro dos grupos 2A (provavelmente, carcinogênico para seres
humanos) e 2B (possivelmente, carcinogênico para seres humanos), entre eles, destacam-se os herbicidas 2,4-D e glifosato e os
inseticidas diazinona e a malationa (IARC, 2015A,
2015B). Embora outros agrotóxicos ainda não
tenham sido classificados quanto à carcinogenicidade na Iarc, eles demonstram resultados positivos em estudos epidemiológicos e
também têm sido um dos principais alvos de
investigação na etiologia de diferentes tipos
de câncer, como o LNH (SCHINASI; LEON, 2014).

Câncer e linfoma não
Hodgkin no mundo e no
Brasil: epidemiologia e
etiologia
O câncer é composto por mais de 100 doenças,
que possuem como característica o crescimento desordenado das células, invasão
de tecidos adjacentes e perda das funções
essenciais. Entre os cânceres hematológicos, o LNH é o mais incidente, sendo que as
maiores taxas de incidência dessa neoplasia
são observadas nos países industrializados,
como América do Norte, Austrália, Nova
Zelândia e em algumas partes da Europa. Na
atualidade, estima-se que a cada ano ocorram
cerca de 390 mil casos novos (2,7% do total
de câncer) e 200 mil óbitos (2,4% do total de
óbitos) por LNH no mundo, com aumento de

Exposição ambiental e ocupacional a agrotóxicos e o linfoma não Hodgkin

4% ao ano, aproximadamente. Esse tipo de
câncer é observado desde a década de 1970,
havendo estabilidade nas taxas de incidência
em alguns países desenvolvidos a partir de
1990 (INCA, 2015).
O aumento da incidência de LNH ao
longo das últimas décadas pode ser explicado, pelo menos parcialmente, por melhorias
nas técnicas de diagnóstico, na classificação histopatológica e na captação dos casos
pelos registros de câncer de base populacional. No caso dos estudos etiológicos, o foco
tem sido a exposição a carcinógenos químicos presentes no ambiente de trabalho, no

51

meio ambiente e nos alimentos, sendo um
dos principais alvos de estudo da doença
(SCHINASI; LEON, 2014).
Estimou-se para o biênio 2016-2017 a ocorrência de, aproximadamente, 410 mil novos
casos de câncer em âmbito nacional (excluindo-se os casos de pele não melanoma) (INCA,
2015). Estima-se que as taxas de incidência
variem entre 4,1 e 5,4 casos por 100 mil habitantes, sendo 5.210 casos novos de LNH para
homens e 5.030 para mulheres. Com relação
às regiões brasileiras, Sul e Sudeste apresentam as maiores taxas de incidência para o
LNH, para ambos os sexos ( figura 1).

Figura 1. Representação das taxas brutas de incidência de linfoma não Hodgkin por 100 mil habitantes, para cada sexo, estimada para o ano de 2016,
por Unidade de Federação

Homens

Mulheres

5,22 - 9,83

5,06 - 8,35

4,24 - 5,21

2,76 - 5,05

2,93 - 4,23

2,18 - 2,75

1,90 - 2,92

1,27 - 2,17

Fonte: Adaptado de Inca (2015).

O LNH é composto por 40 subtipos histológicos oriundos do sistema linfático, e seus
mecanismos de formação incluem alterações
nos processos de imunorregulação, particularmente, dos linfócitos T, resultando em
diminuição das citocinas responsáveis pela

resposta imune e pelo aumento do crescimento das células B no tecido linfoide (GREER;
REDDY; WILLIANS, 2009). Nem todas as causas
da maioria dos casos de LNH estão completamente elucidadas, mas infecção pelo
HIV e outros agentes infecciosos, doenças

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INDIO-DO-BRASIL, V.; SARPA, M.; FRIEDRICH, K.

autoimunes, imunossupressão, exposição a
agentes químicos e algumas ocupações têm
sido associadas a essa neoplasia (GREER; REDDY;
WILLIANS, 2009; LUO ET AL., 2016).

Linfoma não Hodgkin e
exposição a agrotóxicos
Alguns estudos caso-controle, de coortes
e meta-análises, publicados nos últimos
dez anos, exploraram a associação entre a
exposição a ingredientes ativos de agrotóxicos específicos e o desenvolvimento de
LNH (SCHINASI; LEON, 2014). Estudos realizados
no Brasil têm apontado correlação entre
a incidência e mortalidade do LNH com o
consumo per capita de agrotóxicos (sem especificações de ingredientes ativos), como o
estudo de Boccolini, Boccolini e Meyer (2015).
Desse modo, conhecer os principais ingredientes ativos descritos na literatura associados ao desenvolvimento de LNH pode
contribuir para futuras pesquisas e para subsidiar a regulação e as medidas de prevenção
e controle do linfoma não Hodgkin.

Metodologia
Foi realizada uma revisão integrativa em
seis etapas, baseada na metodologia de
Whitemore e Knafl (2005):
1. Seleção do tema: tendo em vista a falta
de dados atuais sistematizados abordando
aspectos regulatórios e estudos de carcinogenicidade dos principais ingredientes
ativos de agrotóxicos associados ao LNH,
esta revisão integrativa permitirá sumarizar dados relevantes, a fim de promover um
maior conhecimento do tema em questão.
2. Definição das bases de dados e os descritores: o levantamento bibliográfico usado
para este ensaio foi realizado nas bases de
dados da Biblioteca Virtual de Saúde (BVS),

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Pubmed, Scopus, de artigos publicados no
período de 2011 a julho de 2016, através do
sistema de busca, com a combinação dos
descritores de agrotóxicos e do linfoma não
Hodgkin (‘Agrochemicals’, ‘Pesticides’, ‘desinfesting agent’ e ‘Lymphoma non-Hodgkin’).
A revisão realizada foi abrangente e não
incluiu termos relacionados à classificação
dos agrotóxicos quanto à sua aplicação (ex.:
herbicidas, inseticidas, fungicidas).
3. Estabelecimento dos critérios de seleção
dos estudos: a) escritos e publicados nos
idiomas português, espanhol, inglês; b)
com delineamento do estudo observacional analítico (caso-controle, coorte);
c) revisões e meta-análises de estudos
observacionais analíticos (caso-controle,
coorte); d) com método de obtenção dos
dados de exposição através de entrevistas, questionários, matrizes de exposição,
marcadores biológicos; e) com dados dos
ingredientes ativos (isolados ou misturas)
dos agrotóxicos, grupo químico, classes
(inseticida, herbicida, fungicida etc.),
associados ao LNH. Foram excluídos os
trabalhos com as seguintes características: a) escrito em um idioma diferente de
português, espanhol, inglês; b) estudos
observacionais descritivos (ecológico,
transversal); c) sem descrição dos ingredientes ativos, grupo químico e classes de
agrotóxicos associados com LNH (e.g. por
culturas agrícolas ou pecuária); e) dados
de exposição materna e paterna; f ) dados
oriundos de acidentes; g) informações por
subgrupos (e.g. asmáticos); h) comentário,
carta ao editor.
4. Leitura dos estudos e identificação dos
critérios: foram encontrados nas bases
de dados 46 artigos, dos quais, 19 foram
excluídos após a análise dos títulos e dos
resumos. Dos 28 artigos elegíveis, 12 foram
excluídos, pois não atendiam aos demais
critérios de inclusão, totalizando 16 artigos
desta revisão (quadro 1).

Exposição ambiental e ocupacional a agrotóxicos e o linfoma não Hodgkin

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Quadro 1. Descrição dos estudos selecionados na revisão integrativa da exposição ocupacional e ambiental a agrotóxicos e o risco de desenvolvimento
de linfoma não Hodgkin (LNH)
Autores
principais

Ano

País

Desenho
(período)

População

Exposição a agrotóxicos
Mensuração

Grupos químicos ou categorias

Carbamato, dicarboximida ditiocarbamato, dimetil
Questionários autoafosfato, halogenado orgânico, isoftalonitrila, orgadministrados
noclorado, organofosforado, piretroide, xililalanina

Alavanja
MCR1

2014 EUA

Coorte prospecti- 54.306 Agricultova (1993 – 1997) res e aplicadores

Bertrand KA

2010 EUA

Caso-controle
aninhado

Bonner MR1

2010 EUA

Coorte prospecti- 57.310 agricultova (1993 – 1997) res e aplicadores;
32.347 cônjuges

Questionários autoa- Organofosforado (terbufós)
dministrados

Brãuner EV

2012

Dinamarca

Caso-controle
256 pacientes com
aninhado (1993 – LNH; 256 controles
1997)

Concentrações de
organoclorados em
amostras biológicas
(tecido adiposo)

Burns C2

2011

EUA

Coorte retrospectiva

1.316 homens,
trabalhadores na
produção de 2,4-D;
50 mulheres

Históricos dos traba- Ácido clorofenóxi (2,4-D)
lhadores

Goodman JE

2015

_

Meta-análise

Agricultores, homens

Sem descrição

Hohenadel K

2011

Canadá Caso-controle de 513 casos de LNH;
base populacional 1.506 controles
(1991 – 1994)

Questionários autoa- Ácido clorofenóxi, fungicida (sem especificação),
dministrados
herbicida (sem especificação), inseticida (sem especificação), organoclorado, organofosforado. Misturas:
organofosforado + ácido clorofenóxi, organofosforado
+ carbamato, organofosforado + organoclorado, organofosforado + glicina substituída

Lerro CC1

2015

EUA

Coorte prospecti- 57.310 agricultova (1993 – 1997) res e aplicadores;
32.347 cônjuges

Questionários autoa- Organofosforados
dministrados

Luo D

2016 _

Meta-análise

Amostras biológicas
(sangue e tecidos)

Pahwa M

2012

Parrón T

2014 Espanha

Caso-controle de 34.205 casos com
base populacional câncer; 1.832.969
(1998 – 2005)
controles

Monitoramento
ambiental

Sem especificação

Ruder AM e
Yiin JH

2011

Coorte prospectiva

Histórico do trabalhador na empresa

Fenol clorado (pentaclorofenol)

Schinasi LH e
Leon ME

2014 _

Revisão sistemá- Agricultores
tica, Meta-análise

Questionários autoa- Ácido clorofenóxis, carbamato, cloroacetanilida,
dministrados
dicarboximida, ditiocarbamato, glicina substituída,
organoclorado, organofosforado, piretroide triazina,
triazinona, tiocarbamato

Schinasi LH

2015

EUA

Coorte

76.493 mulheres

Questionários autoa- Inseticidas (sem especificação)
dministrados

Viel J

2011

França

Caso-controle

34 casos de LNH;
34 controles

Amostra biológica
(sangue)

Irã

Caso-controle de
base hospitalar
(2007 – 2008)

200 casos de LNH;
200 controles

Entrevistas e questio- Fungicidas (sem especificação), herbicidas (sem
nários
especificação)

Zakerinia M;
2012
Namdari M;
Amirghofran S

205 homens com
Amostra biológica
diagnóstico de LNH;
(sangue)
409 controles

_

Canadá Caso-controle de 513 casos de LNH;
base populacional 1.506 controles
(1991 – 1994)

EUA

2.122 agricultores

Organoclorado (p, p' diclorodifenoldicloroetileno p, p'-DDE)

Organoclorados

Ácido clorofenóxi (2,4-D)

Organoclorados

Questionários autoa- Ácido clorofenóxi, organoclorado, organofosforado
dministrados

Organoclorados

1 Dados oriundos de uma coorte americana intitulada ‘Agricultural Health Study’.
2 Estudo realizado pela empresa Dow Chemical.

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5. Registro dos dados obtidos a partir dos
estudos selecionados.

(organofosforado + ácidos fenóxis; organofosforado + carbamato; organofosforado + glicina
substituída) com o aumento da chance de apresentar LNH.
Ao total, 35 ingredientes ativos de agrotóxicos (isolados) foram avaliados quanto à associação com o risco de desenvolvimento de LNH
(quadro 2) nos estudos selecionados na revisão.
Desses, 10 apresentam dados de associação
positiva com a indução de LNH e já foram classificados quanto ao potencial carcinogênico
pela Iarc; como prováveis carcinogênicos para
humanos (grupo 2A): DDT, diazinona, glifosato, malationa; possivelmente carcinogênicos
para humanos (grupo 2B): 2,4-D, clordano,
heptacloro, hexaclorobenzeno, lindano, mirex e
pentaclorofenol. Desse modo, através dessas informações, agências regulatórias devem avaliar
a restrição de uso ou banimento do registro
desses IAs que compõem as formulações de
diversos agrotóxicos e medicamentos veterinários. Além disso, mais de um IA pode estar presente nas formulações comerciais ou ser usado
de forma concomitante, ou, ainda, misturado
nos tanques de aplicação. Essas misturas podem
favorecer o desencadeamento de efeitos sinérgicos que contribuem para a carcinogênese.

6. Análise e interpretação dos resultados.

Resultados e discussão
Entre os 16 estudos selecionados na revisão
integrativa, estavam incluídas três revisões sistemáticas/meta-análises, que descreveram e/
ou analisaram dados de artigos publicados no
período anterior ao estipulado para a revisão
(2011). Também, a maioria dos estudos é do
tipo coorte, sendo que três desses correspondem à coorte americana intitulada ‘Agricultural
Health Study’. Ressalta-se que a Iarc publica
nas avaliações de carcinogenicidade dos agrotóxicos dados específicos dessa coorte. Quanto
aos agrotóxicos avaliados, ácidos clorofenóxis,
carbamatos, organoclorados, organofosforados
e glicina substituída (glifosato) foram os mais
explorados quanto à associação com LNH. Isso
pode ser explicado porque esses agentes são os
mais comumente utilizados nos meios rural e
urbano. Ademais, Hohenadel et al. (2011) avaliaram a exposição a misturas desses agrotóxicos

Quadro 2. Relação dos ingredientes ativos de agrotóxicos quanto à associação com a chance ou o risco de desenvolvimento de linfoma não Hodgkin
(LNH) e as classificações da agência internacional, International Agency for Research on Cancer (Iarc), correspondentes a carcinogenicidade
Estudos publicados com associação positiva para LNH

Agrotóxico (n° CAS)

Sim1

Iarc3

Não2

Ácidos clorofenóxi
2,4-D (94-75-7)

Schinasi e Leon (2014)

Burns et al. (2011), Goodman et al. (2015);
Pahwa et al. (2012), Schinasi e Leon (2014)

2B (2015)

MCPA (94-74-6)

Schinasi e Leon (2014)

Pahwa et al. (2012)

NC

MCPP (93-65-2)

Pahwa et al. (2012)

-

NC

Aldicarbe (116-06-3)

-

Alavanja et al. (2014)

3 (1991)

Carbofurano (1563-66-2)

-

Alavanja et al. (2014)

NC

Carbaril (63-25-2)

-

Alavanja et al. (2014)

3 (1987)

Aldrin (309-00-2)

-

Alavanja et al. (2014)

3 (1987)

Clordano (57-74-9)

Luo et al. (2016)

Alavanja et al. (2014)

2B (2001)

Carbamato

Organoclorado

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Exposição ambiental e ocupacional a agrotóxicos e o linfoma não Hodgkin

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Quadro 2. (cont.)
DDE (72-55-9)

Luo et al. 2016

Viel et al. (2011); Brauner et al. (2012)

NC

DDT (50-29-3)

Alavanja et al. (2014), Brauner et al.
(2012); Pahwa et al. (2012);

-

2A

Dieldrina (60-57-1)

-

Alavanja et al. (2014), Brauner et al. (2012),

3 (1987)

Heptacloro (76-44-8)

-

Alavanja et al. (2014)

2B (2001)

Hexaclorobenzeno (HCB) (118-74-1)

Luo et al. (2016)

Brãuner et al. (2012), Viel et al. (2011)

2B (2001)

β- HCH (319-85-7)

-

Brãuner et al. (2012), Viel et al. (2011)

2B (1987)

Lindano (HCH) (58-89-9)

Alavanja et al. (2014); Luo et al. (2016)

Viel et al. (2011)

2B (1987)

Oxiclordano (26880-48-8)

Brauner et al. (2012), Hardell et al. (2009)

Viel et al. (2011)

NC

Toxafeno (8001-35-2)

-

Alavanja et al. (2014)

2B (2001)

Alavanja et al. (2014)

NC

Alavanja et al. (2014)

NC

Organofosforado
Clorpirifós (2921-88-2)
Coumafos (56-72-4)

-

Diazinona (333-41-5)

Alavanja et al. (2014)

Diclorvós (DDVP) (62-73-7)

-

Alavanja et al. (2014)

NC

Fonofos (944-22-9)

-

Alavanja et al. (2014)

NC

Forato (298-02-2)

-

Alavanja et al. (2014)

NC

Malationa (121-75-5)

Hohenadel et al. (2011); Lerro et al.
(2015); Pahwa et al. (2012);

Alavanja et al. (2014)

2A

Parationa (56-38-2)

-

Alavanja et al. (2014)

2B

Terbufós (13071-79-9)

Alavanja et al. (2014)

-

NC

-

Alavanja et al. (2014)

3 (1991)

Benomil (17804-35-2) (benzimidazol)

-

Alavanja et al. (2014)

NC

Captana (133-06-2)
(dicarboximida)

-

Alavanja et al. (2014)

3 (1987)

Clorotalonil (1897-45-6) (isoftalonitrila)

-

Alavanja et al. (2014)

2B (1999)

Mancozebe (8018-01-7) (ditiocarbamato)

-

Alavanja et al. (2014)

NC

Metalaxil (57837-19-1) (xililalanina)

-

Alavanja et al. (2014)

NC

Metil bromida (74-83-9) (Halogenado
orgânico)

Alavanja et al. (2014)

-

3 (1999)

Glifosato (1071-83-6)
(glicina substituída)

Schinasi e Leon (2014)

Schinasi e Leon (2014)

2A

pentaclorofenol (87-86-5) (Fenol clorado)

Ruder e Yiin, (2011)

-

2B (1999)

2A

Piretroide
Permetrina (52645-53-1)
Outros

1 correspondem aos estudos selecionados na revisão (caso-controle, coorte, meta-análises, revisões sistemáticas) que apresentam associação positiva entre a exposição

aos ingredientes ativos de agrotóxicos (isolados) com o LNH. A associação positiva é baseada nas medidas de associação (razão de chances, risco relativo) que apresentam
resultados maiores que a unidade, com dados estatisticamente significativos.
2 correspondem aos estudos selecionados na revisão (caso-controle, coorte, meta-análises, revisões sistemáticas) que não apresentaram associação positiva entre a

exposição aos ingredientes ativos de agrotóxicos (isolados) com o LNH. A associação negativa é baseada nas medidas de associação (razão de chances, risco relativo) que
apresentam resultados menores que a unidade com dados estatisticamente significativos ou dados de associação não estatisticamente significativos.
3 classificação da Iarc e o ano correspondente: grupo 2A (provável carcinogênico para humanos); grupo 2B (possível carcinogênico para humanos); grupo 3 (não

carcinogênico para humanos); NC (sem classificação).

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INDIO-DO-BRASIL, V.; SARPA, M.; FRIEDRICH, K.

Segundo dados coletados junto a organismos reguladores nacionais (Agência
Nacional de Vigilância Sanitária – Anvisa;
Ministério da Agricultura Pecuária e
Abastecimento – Mapa) e internacionais (US
Environmental Protection Agency – US EPA;
European Food Safety Authority – EFSA), os
herbicidas (2,4-D e glifosato) e os inseticidas (diazinona e malationa) são autorizados
nos EUA, na União Europeia e amplamente

usados no Brasil, tanto na agricultura quanto
como inseticidas em campanhas de saúde
pública para o controle de vetores (quadro 3)
(ABRASCO, 2016). No entanto, deve-se destacar
que a legislação americana, diferentemente da brasileira, não restringe o registro de
produtos com potencial carcinogênico. Já a
legislação europeia passou a adotar esse critério de restrição do registro de agrotóxicos
recentemente (CARNEIRO ET AL., 2015; FRIEDRICH, 2013).

Quadro 3. Dados de regulação junto aos órgãos competentes dos principais ingredientes ativos de agrotóxicos associados ao risco de desenvolvimento
de linfoma não Hodgkin
Usos no Brasil

Grupo Químico/ Agrotóxico
(n° CAS)

Tipo

Culturas e uso não agrícola

Anvisa

US EPA

EFSA

Ácidos clorofenóxi
2,4-D (94-75-7)

Herbicida

Arroz, aveia, café, cana-de-açúcar,
centeio, cevada, milho, pastagem, soja,
sorgo, trigo.

Autorizado

Autorizado

Autorizado

Clordano (57-74-9)

-

-

Não registrado

Não autorizado

Não autorizado

DDT (50-29-3)

-

-

Excluído

Não autorizado

Não autorizado

Dieldrina (60-57-1)

-

-

Não registrado

Não autorizado

Não autorizado

Heptacloro (76-44-8)

-

-

Excluído

Não autorizado

Não autorizado

Hexaclorobenzeno (HCB)
(118-74-1)

-

-

Não registrado

Não autorizado

Não autorizado

Lindano (HCH) (58-89-9)

-

-

Excluído

Não autorizado

Não autorizado

Mirex (2385-85-5)

-

-

Não registrado

Não autorizado

Não autorizado

Diaziona (333-41-5)

Inseticida e acaricida

Citros, maçã
Domissanitário: líquidos premidos ou
não, jardinagem amadora.

Autorizado

Autorizado

Não autorizado

Malationa (121-75-5)

Inseticida e acaricida

Alface, algodão, arroz, berinjela, bróAutorizado
colis, cacau, café, citros, couve, couve-flor, feijão, maçã, milho, morango,
orquídeas, pastagens, pepino, pera,
pêssego, repolho, rosa, soja, sorgo,
tomate, trigo. Domissanitário: líquidos
premidos ou não; jardinagem amadora;
campanhas de saúde pública.

Autorizado

Autorizado

-

-

Autorizado

Não autorizado

Organoclorado

Organofosforado

Outros
Metil bromida
(Halogenado)

SAÚDE DEBATE | RIO DE JANEIRO, V. 41, N. 112, P. 49-62, JAN-MAR 2017

Não registrado

Exposição ambiental e ocupacional a agrotóxicos e o linfoma não Hodgkin

57

Quadro 3. (cont.)
Glifosato
(Glicina substituída)
(1071-83-6)

Herbicida

Algodão, ameixa, arroz, banana, cacau, Autorizado
café, cana-de-açúcar, citros, coco,
feijão, fumo, maçã, mamão, milho,
nectarina, pastagem, pera, pêssego,
seringueira, soja, trigo e uva. Domissanitário: jardinagem amadora.

Autorizado

Autorizado

Pentaclorofenol (87-86-5)

-

-

Autorizado

Não autorizado

Excluído

Anvisa: Agência Nacional de Vigilância Sanitária.
US EPA: US Environmental Protection Agency.
EFSA: European Food Safety Authority .

Os efeitos carcinogênicos oriundos dos
agrotóxicos ou de outros agentes podem ser
causados por diferentes mecanismos, sendo os
principais deles: alteração do reparo do DNA
ou instabilidade genômica, caráter eletrofílico, genotoxicidade (e.g. dano cromossômico),
alterações epigenéticas, estresse oxidativo,
inflamação crônica, imunossupressão, modulação de efeitos mediados por receptores, imortalização celular, proliferação celular e morte
celular (IARC, 2015A, 2015B). Esses mecanismos são
avaliados pela Iarc durante o processo de classificação de um agente quanto ao seu potencial
carcinogênico. Baseado em estudos epidemiológicos com exposição a agrotóxicos e ensaios
in vitro e in vivo, os herbicidas (2,4-D e glifosato) e os inseticidas (diazinona e malationa)
atuam através de cinco entre dez mecanismos
de carcinogenicidade relevantes (quadro 4)
(IARC, 2015A; IARC, 2015B). É possível observar que
alguns ingredientes ativos atuam através dos
mesmos mecanismos, o que destaca a preocupação sobre a interação entre eles e os possíveis impactos para a exposição humana. Essa
questão é muito importante para a análise da
problemática em questão, já que esses IAs são
utilizados concomitantemente no meio rural ou
urbano e, também, estão autorizados a ser adicionados conjuntamente à formulação de produtos comerciais. De maneira geral, os efeitos
carcinogênicos que mais apresentam dados
positivos nas monografias da Iarc são os efeitos
genotóxicos, que podem resultar em danos cromossômicos, sendo esse o principal mecanismo
descrito para o LNH. Outrossim, destacam-se

os resultados de imunossupressão para 2,4-D
e da diazinona em ensaios in vitro com células
humanas, e para o 2,4-D em humanos, também
associado ao LNH (GREER ET AL., 2009).
Um estudo canadense de seis províncias, com 513 casos de LNH e 1.506 controles, avaliou a exposição a misturas e obteve
maiores medidas de associação (OR = razão
de chances) para o uso de malationa + 2,4-D
(OR = 2,06 IC95% 1,45 - 2,93) do que desses
IAs isolados (malationa: OR = 1,73, IC95%
0,81–3,66; 2,4-D: OR = 0,94; IC95% 0,67 - 1,33).
O mesmo foi encontrado para malationa +
glifosato (OR = 2,10; IC95% 1,31–3,37; malationa: OR = 1,95; IC95% 1,29–2,93; glifosato OR
= 0,92; IC95% 0,54–1,55) (HONENADEL ET AL., 2011).
Um dos mecanismos de carcinogenicidade do
linfoma não Hodgkin causado por exposição
a agrotóxicos, e descrito nos estudos avaliados, consiste de um tipo de dano genotóxico
chamado translocação cromossômica, que
consiste no rearranjo de partes dos cromossomos 14 e 18, [t (14; 18)] (q32; q21). Essa aberração cromossômica ocorre em 70-90% dos
casos de linfoma folicular, 20-30% de linfoma
difuso de células B grandes e 5-10% de outros
subtipos menos comuns. Supõe-se que aberrações cromossômicas possam causar rearranjos nas imunoglobulinas das células B ou
nos receptores das células T, principalmente
devido às translocações cromossômicas e,
também, à superexpressão de oncogenes nas
células linfoides imaturas da medula óssea ou
em células maduras dos tecidos linfoides periféricos (CHIU; BLAIR, 2009).

SAÚDE DEBATE | RIO DE JANEIRO, V. 41, N. 112, P. 49-62, JAN-MAR 2017

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INDIO-DO-BRASIL, V.; SARPA, M.; FRIEDRICH, K.

Quadro 4. Mecanismos de carcinogenicidade dos ingredientes ativos registrados no Brasil e com resultados de associação positiva com linfoma não
Hodgkin (LNH)
Tipos de estudos / ensaios
Mecanismos carcinogênicos1

In vitro

Epidemiológicos

In vivo

Células humanas

Células não humanas

Mamíferos ou outras espécies

Alterações na proliferação celular, morte
celular ou fornecimento de nutrientes

2,4-D

Diazinona
Malationa
Glifosato

Diazinona

Diazinona
Malationa

Efeitos genotóxicos

2,4-D
Diazinona
Glifosato
Malationa

Diazinona
Glifosato
Malationa

2,4-D
Malationa
Glifosato

2,4-D
Diazinona
Malationa

Estresse oxidativo

Malationa

2,4-D
Diazinona
Glifosato
Malationa

Diazinona
Malationa

2,4-D
Diazinona
Glifosato
Malationa

Imunossupressão

2,4-D

2,4-D
Diazinona

Malationa

2,4-D
Diazinona
Glifosato
Malationa

Inflamação crônica

-

-

Glifosato

2,4-D
Diazinona
Malationa

Modulação de efeitos mediados por receptor
(incluindo desregulação endócrina)

2,4-D

2,4-DGlifosato

Glifosato

2,4-D
Diazinona
Malationa

Fonte: Iarc (2015a, 2015b).
1 Os dados sobre os mecanismos de carcinogenicidade para cada ingrediente ativo foram obtidos a partir das respectivas monografias da Iarc, considerando-se o peso das

evidências dos estudos apresentados.

As informações referentes aos mecanismos carcinogênicos do 2,4-D, glifosato,
diazinona e malationa corroboram as associações positivas encontradas nos estudos
epidemiológicos selecionados. Apesar disso,
estudos publicados sobre a exposição ocupacional e ambiental a agrotóxicos e o risco
de desenvolvimento de LNH apresentam
resultados controversos, sendo que uma das
principais limitações apontadas para a determinação do nexo causal é a dificuldade
de identificação dos ingredientes ativos em
amostras clínicas. Essa dificuldade pode se
dar por conta de fatores como metodologias
analíticas disponíveis na rede de laboratório, diversidade de metabólitos e aspectos
toxicocinéticos, como meia-vida curta, que
resulta na rápida eliminação do agente
(ALAVANJA ET AL., 2014). Com isso, a curta janela

SAÚDE DEBATE | RIO DE JANEIRO, V. 41, N. 112, P. 49-62, JAN-MAR 2017

de tempo entre a exposição e a possibilidade
de coleta e análise da amostra pode inviabilizar a detecção do agente nas matrizes
biológicas. Além disso, a maioria dos estudos
encontrados na literatura pesquisada foi
centrada na exposição de agricultores e aplicadores, e as principais limitações estão relacionadas ao viés de memória, devido ao fato
de os trabalhadores nem sempre recordarem
os IAs ou as misturas utilizadas, e de também
não registrarem detalhes sobre a duração e
a frequência de aplicação dos agrotóxicos.
Esses aspectos são superestimados dentro
do modelo reducionista adotado pelas agências reguladoras para selecionar os estudos
utilizados para avaliar o risco de um IA de
agrotóxico durante o processo de autorização de uso. É importante ressaltar que os
estudos devem ser avaliados em conjunto, ou

Exposição ambiental e ocupacional a agrotóxicos e o linfoma não Hodgkin

seja, mesmo que alguns dados epidemiológicos apresentem limitações que são inerentes
a qualquer pesquisa com seres humanos, os
achados de estudos experimentais, realizados com animais de laboratório ou sistemas
in vitro, podem fortalecer as hipóteses de
associação de um agente a um efeito tóxico,
que, no momento do registro nos órgãos reguladores, dificilmente são observados. Isso
porque os agrotóxicos têm sua comercialização autorizada considerando um cenário de
exposição distinto da realidade, sem levar em
conta o uso conjunto dos IAs e, consequentemente, os potenciais efeitos gerados, utilizados na agricultura, ou mesmo aqueles que já
estão presentes nas formulações comerciais
(FRIEDRICH, 2013). Por outro lado, do ponto de
vista das ações de vigilância em saúde, esses
estudos epidemiológicos realizados com populações expostas a misturas apontam a situação de extrema vulnerabilidade imposta
pela realidade do uso adotada na agricultura
brasileira e a insuficiência da estrutura regulatória e das legislações vigentes para evitar
doenças crônicas, não somente o LNH, mas,
também, outros tipos de câncer.
Os ingredientes ativos 2,4-D, glifosato e
malationa estão registrados no Brasil para as
culturas de arroz, café, milho, trigo, pastagens
e soja. Além deles, o 2,4-D e o glifosato estão
autorizados para as culturas de cana-de-açúcar e sorgo; e, para uso domissanitário,
a diazinona, a malationa e o glifosato estão
permitidos. Como esses agentes apresentam
mecanismos de carcinogenicidade semelhantes e estão autorizados para os mesmos fins,
a probabilidade de gerarem efeitos sinérgicos
é grande, o que pode favorecer o desenvolvimento do câncer e, mais especificamente,
do LNH. Portanto, as agências reguladoras
deveriam adotar diretrizes que restringissem
a comercialização de formulações com misturas de ingredientes ativos que tenham mecanismos de ação tóxica semelhantes para uma
mesma cultura. Para isso, os órgãos responsáveis pela fiscalização e os profissionais que
emitem os receituários agronômicos também

59

devem estar informados que o uso concomitante de agrotóxicos pode aumentar o risco
de doenças para o meio ambiente e para as
pessoas que moram, estudam, trabalham ou
circulam no entorno das lavouras.
Os dois IAs de agrotóxicos mais usados no
Brasil (IBGE, 2015) são os herbicidas glifosato e
2,4-D, para os quais já vêm sendo identificadas plantas resistentes indesejáveis. Apesar
disso, foi aprovada a liberação comercial
de sementes transgênicas resistentes, ao
mesmo tempo, a esses dois herbicidas (CIB,
2015). O pacote tecnológico desenvolvido por
uma empresa inclui, além da semente transgênica resistente ao glifosato e ao 2,4-D, a
formulação de um produto que contém os
dois herbicidas. Desse modo, estima-se que a
utilização dessa tecnologia leve ao aumento
do uso desses herbicidas, aumentando,
assim, o risco dos impactos sobre a saúde e
o ambiente, que podem ser potencializados
com o uso concomitante desses dois Ias, associados à indução de LNH.
A lei brasileira preconiza que os agrotóxicos somente podem ser utilizados no
País se forem registrados em órgão federal
competente, de acordo com as diretrizes e
exigências dos órgãos responsáveis pelos
setores da saúde, do meio ambiente e da
agricultura (CARNEIRO ET AL., 2015). O registro é
realizado pelo Mapa, mas com a anuência
do Ministério da Saúde (MS), através da
Anvisa, e do Ministério do Meio Ambiente
(MMA), por meio do Instituto Brasileiro
do Meio Ambiente e dos Recursos Naturais
Renováveis (Ibama).
Desde 2006, a Anvisa tem realizado a
reavaliação toxicológica de diversos agrotóxicos, incluindo o 2,4-D (Resolução n°
124A/2006) e o glifosato (Resolução n°
10/2008). Isso ocorre porque muitos tiveram
seus registros realizados décadas atrás,
quando as metodologias científicas eram
pouco avançadas, principalmente no que se
refere aos efeitos detectáveis no âmbito genômico ou de receptores e reguladores celulares (ANVISA, 2016). Todavia, a judicialização

SAÚDE DEBATE | RIO DE JANEIRO, V. 41, N. 112, P. 49-62, JAN-MAR 2017

60

INDIO-DO-BRASIL, V.; SARPA, M.; FRIEDRICH, K.

recorrente do processo de reavaliação toxicológica realizada pelos fabricantes e a sobreposição dos interesses do setor agrícola
frente à proteção da vida humana prolongam
o tempo de permanência desses produtos no
mercado nacional.

Conclusões
No estudo em questão, foi possível evidenciar
a existência de ingredientes ativos de agrotóxicos com associação positiva ao desenvolvimento de LNH e que também já haviam sido
classificados recentemente pela Iarc quanto
ao potencial carcinogênico: 2,4-D, diazinona,
glifosato e malationa. O uso de agrotóxicos e
o aumento das taxas de incidência do LNH
são temas explorados pela área acadêmica,
por agências internacionais voltadas para
o controle e a prevenção do câncer e pelas
políticas nacionais e internacionais voltadas

para essa problemática. Este trabalho procurou abordar de maneira interdisciplinar
o tema estudado com o intuito de subsidiar
medidas intersetoriais para controle, prevenção e vigilância do câncer no Brasil, referentes ao uso de agrotóxicos.
A questão abordada neste ensaio
mostra-se, portanto, de extrema relevância
para as ações de vigilância, uma vez que as
autoridades regulatórias autorizam o uso
concomitante de agrotóxicos que apresentam mecanismos de carcinogenicidade
semelhantes e que aumentam o risco de aparecimento de câncer.
Diante desse cenário de extrema vulnerabilidade da população brasileira a doenças
causadas pelos agrotóxicos, diretrizes regulatórias e legislações mais restritivas são
urgentes, assim como o investimento em
serviços de saúde e a promoção de políticas
de prevenção de doenças crônicas não transmissíveis. s

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Recebido para publicação em agosto de 2016
Versão final em fevereiro de 2017
Conflito de interesses: inexistente
Suporte financeiro: não houve