隆庆元年（1567年），召为太仆寺卿，未赴任，改任应天府尹。海瑞巡抚江南，发送公文到应天府，将应天官员视为下属，毕锵拒不接受。海瑞考核毕锵的政绩，反而相处友善。历升南京户部右侍郎，负责粮食储备。隆庆六年，入朝担任刑部右侍郎。万历二年（1574年），改任户部侍郎，统辖仓场。晋升为南京户部尚书，告病归。后出任南京工部尚书，改任吏部职，万历十三年，召任北京户部尚书。其所奏多切中要害。神宗身边的宠幸之人从中阻挠，没有能全部施行。毕锵则以年老为由请辞获准。神宗准许他乘驿车回乡。毕锵遇事严守公正，享有众望。八十岁时