萧惠休是南兰陵兰陵县（今江苏常州西北）人，刘宋征西将军、仪同三司萧思话之子，萧惠开、萧惠明、萧惠基的弟弟，萧惠朗、萧惠蒨的哥哥。齐武帝永明四年（486年）为广州刺史。罢任还京，倾资献俸于齐武帝，永明十一年（493年）由辅国将军、南海郡太守转任徐州刺史。萧昭业即位，进号冠军将军。齐明帝建武二年（495年）北魏兵围锺离，萧惠休据锺离破南侵的北魏军队。转任侍中兼步兵校尉，封建安县子。永泰元年（498年），假节援军赴寿阳。东昏侯永元元年（499年），出任吴兴郡太守，十月，召还建康，官至尚书右仆射。当时朝士多被杀，永