崇祯十六年（1643年）十二月加授左谕德。杨士聪与“复社四公子”之一的方以智交恶，当时方以智也供职翰林院，杨士聪称方以智违规钻营谋官，被自己阻止，以致结仇。
大顺与清朝时期.崇祯十七年（1644年）三月，李自成率军攻占京师（今北京市），杨士聪闻讯，先杀死六岁的女儿，又命一妻二妾自尽，然而本人却没有死，据他自己讲，是服毒自杀后被李自成部将王敦武灌水救活。后归顺李自成，为兵政府少堂（一说为户政府少堂）。杨士聪自辩说，方以智南逃后造谣诬陷他投敌。但是除方以智外，已在农民军处的杨士聪门生赵