二世继位，爆发了第二次叙利亚战争。安条克二世与安提柯达成军事同盟，埃及在两国联手攻击下接连失去小亚细亚和腓尼基的领地，埃及的盟友米利都的僭主提马克斯也被安条克二世的军队包围于米利都城。前255年，托勒密埃及被迫求和，割了土地给塞琉古帝国，而马其顿则在科斯岛战役大破托勒密舰队，安提柯实质掌握岛国联盟，确认了安提柯在希腊的霸权。
对抗阿拉图斯.安提柯成功排除他在希腊的外部威胁后，安提柯在希腊的主要问题就是热爱自由的希腊人了。前251年，西库昂的年轻贵族阿拉图斯驱除僭主尼科莱斯（Nico