武田信玄率兵进军京都，12月22日在三方原之战中击败了信长的盟友三河的德川家康，信长陷入窘境。足利义昭趁机任命宠臣山冈景友（六角义贤的重臣以及幕府的奉公众）为山城半国守护，正式和信长决裂。翌年正月，信长欲遣子入质于义昭以求和解，但遭义昭的拒绝。足利义昭在近江的今坚田城和石山城为幕府军的据点，举起反对信长的旗帜，但数日后两城皆被攻陷。同时东方战线的武田信玄在上洛的路途中病重，武田军于4月开始撤回本国甲斐，12日信玄在回国的路途中在信浓驹场病逝。信长杀入京都，在知恩院佈开阵势。幕臣细川藤孝、摄津豪族荒木村重