后，格兰特于伊利诺伊州乔戴维斯县加利纳协助招募并训练军队。先后担任志愿军的团长、旅长，作战于西部战场。1862年2月，率军攻克南军的亨利堡及多纳尔森堡，从此名声大震，并升任少将。4月在西罗之役中击败并重创南军。1863年4至7月率田纳西州军队迂回包抄密西西比河畔南军最重要的堡垒维克斯堡，经历了外围作战和攻坚战，最终迫使南军投降，俘获南军3.1万人。11月率部挫败进攻查塔努加的南军。1864年起，格兰特被任命为南北战争联邦军总司令，同威廉·薛曼制定东西战线协同作战，分割歼敌的计划。5月率主力军在弗吉尼亚州