康熙七年（1668年）晋少傅兼太子太傅。康熙十二年（1673年）十二月，三藩之变，吴三桂起兵反清的消息传至北京，吴应熊被捕入狱；纳兰明珠建议，将吴应熊及其子吴世霖处死。康熙十三年（1674年）四月十三日，吴应熊及吴世霖被绞死，其余幼子俱免死入官（《清史列传·吴三桂传》），但于康熙二十年（1681年）云南平定后仍被一併处死。吴应熊被绞死后，康熙皇帝经常下诏慰借建宁公主，吴应熊「为叛寇所累」。康熙十七年（1678年）吴应熊之子吴世璠继位为吴周皇帝，追谥吴应熊为孝恭皇帝。