查理于1506年（他的父亲死于那一年）继承了低地国家和弗朗什-孔泰。当他强悍的外祖父斐迪南二世在1516年去世后，他成为一片巨大领地的拥有者，这片领地包括他母亲的卡斯蒂利亚和斐迪南二世统治的阿拉贡、纳瓦拉、格拉纳达、那不勒斯、西西里、撒丁，以及整个西属美洲（在他统治时期，西班牙在美洲的殖民地由于征服墨西哥和秘鲁又扩大了好几倍）。他刚抵达西班牙就不得不与争取自治的城市作战，一些西班牙贵族则对他在卡斯蒂利亚为一些佛兰德人安插官职感到不满。最终所有的反抗都被他压服，一个顺从而强大的西班牙构成他日后在欧洲驰骋的