同时，庾翼打算举兵北伐，并想移镇襄阳，但怕朝廷不许，于是在上表称移镇安陆。但康帝和朝中大臣多派人阻止，庾翼都不听。庾翼违诏北行到夏口后再度上表，求镇襄阳。朝廷最终加庾翼都督征讨诸军事，后更进庾翼为征西将军，领南蛮校尉。建元二年（344年），康帝和兄长庾冰先后逝世，庾翼回镇夏口并接管庾冰的部众。不久朝廷下诏庾翼再督江州并加领豫州刺史，庾翼于是修缮兵器军备，积存粮食，准备之后举兵北伐。后又派益州刺史周抚和西阳太守曹据讨伐成汉，在江阳击败成汉将领李桓。庾翼在永和元年（345年）患上背疽，病重时表次子庾爰之