。建武二年（26年），大司徒邓禹屯云阳，西击赤眉军。裨将冯愔叛攻天水，隗嚣迎击之，大败冯愔于高平，缴获冯愔的辎重。于是隗嚣投奔光武帝，被封爲西州大将军知凉州朔方诸军事；赤眉军攻陇之时，遣杨广击赤眉，赤眉败逃，又追击，败赤眉军于乌氏泾阳间。陈仓人吕鲔联合公孙述，率数万士卒侵犯三辅，隗嚣助征西大将军冯异击退之。建武六年（30年）公孙述犯南郡，光武帝下诏隗嚣自天水伐蜀，隗嚣以“白水险阻，栈阁绝败”为由拒绝出兵。同年，光武帝出兵从陇道大举伐蜀，意在消灭隗嚣，隗嚣令部将王元据守陇坻，伐木塞道，终为光武帝大军攻破，