炎武称：“毛，郑有嗣音矣。”康熙七年（1668），顾炎武因莱州黄培诗案入狱，得李因笃等营救出狱。康熙九年（1670年），李因笃东出潼关，走河南、再下扬州，南游湘、鄂、楚等地，结交各地学者。康熙十八年（1679年），由内阁学士李天馥推荐博学鸿词，列一等。授检讨，以母老辞退。地方官吏奉旨催促，因笃不从，以死抗拒，后在母亲的规劝下，秋季入京。奉命编修《明史》。因受到顾炎武的批评，再度辞归。与周至县李二曲、眉县李柏合称“关中三李”，“生平与李二曲交最密，天生宗朱子，二曲讲良知。”晚年抱病卧床，助王鸿绪修改《明史稿》