1年，她生下了路易十三。1610年亨利四世遇刺后，玛丽·德·美第奇成为9岁的路易十三的摄政，她才智平庸、目光短浅、爱慕虚荣、轻佻肤浅，但野心不小。她先是任命宠臣康西诺·孔奇尼为王国首席大臣、把持国政，后来在1617年孔奇尼被其儿子路易十三及其亲信吕伊内公爵杀死后，与路易国王及首相黎塞留发生激烈冲突。玛丽摄政一开始就打击权贵，但后来不得不停止这种斗争，在1614年的圣美诺乌条约和1615的鲁顿条约中，对权贵做了很多让步。她抛弃了亨利四世的外交政策，与西班牙接近，并将奥地利的安妮公主定为路易十三的王后。