级结构的基序仍然是高度保守的。一些蛋白动力学特征和构象改变的方式也有可能被保存下来，例如丝氨酸蛋白酶抑制剂（Serpin）超家族。因此，即使序列上无法找到相似性，也可以通过蛋白质结构信息来推断其同源性。结构比对的程序，例如DALI，就可以通过分析蛋白的三维结构来寻找与之有相似折叠方式的其他蛋白。然而，在少数情况下，相关的蛋白质也有可能进化出不同的结构，从而只能够用其他的手段鉴定其同源性。
机理相似性.同一蛋白质超家族中，虽然底物的特异性会有较大不同，酶促反应的机理大多是保守的。具有