年辛亥革命后，伍廷芳支持革命，上《奏请监国赞成共和文》、《致清庆邸书》，于12月的南北议和中代表南方政府，出任民军总代表。1912年1月1日中华民国建立后，任南京临时政府司法总长。4月袁世凯掌权后，伍廷芳离职，再寓居上海。1916年6月6日袁世凯死后，黎元洪继任为总统。伍廷芳出任段祺瑞总理政府的外交总长。1917年发生「府院之争」，伍廷芳反对加入协约国，并提出辞职，段祺瑞被黎元洪解除职务后，伍廷芳一度出任代理国务总理。后来黎元洪迫于张勋的压力，要伍签署解散国会的命令，伍拒绝，辞职。应孙中山的号召，南下广州，