任监察院院长于右任逝世，他以副院长身份代理院长职务。1965年7月，李嗣璁报名参选监察院院长，并在翌月举行的监察院长补选中，在77名出席投票的监察委员中，获72票支持当选为院长。同时，他兼任中国国民党中央评议委员。1972年5月15日，李嗣璁于台北市荣民总医院病逝，终年74岁。