西班牙人结盟，例如印加人及阿兹特克人。后来，其他欧洲殖民势力都经常利用同样的战术。而且，疫病的传播也使西班牙人更轻易征服美洲大陆。疫病（例如天花）在欧洲常见，在新大陆却从未出现，使得大量美洲原住民死亡。这造成劳工短缺，因此殖民者最初非正式地渐渐开始大西洋奴隶贸易（详见美洲原住民人口历史）。当中最成功的西班牙殖民者领袖，可能是埃尔南·科尔蒂斯。他带领一支小军队，并同时有大约二十万名美洲原住民的支持，于1519至21年间征服强大的阿兹特克帝国，将墨西哥纳入西班牙帝国版图，作为建立新西班牙的基础。此外，佛朗西斯