6年（1826年），升任安徽巡抚，15年（1835年）10月15日升任两广总督。19年十二月（1840年1月29日）调任闽浙总督。在任职两广总督期间，邓一度主张放开鸦片的进口，并于道光16年九月初二（1836年10月11日）上奏要求弛禁。当钦差大臣林则徐到达广州后，邓廷桢本人表面上附和林则徐虎门销烟，邓廷桢的儿子却是广州最大的鸦片商人之一。第一次鸦片战争爆发后，邓在福建加强海防，于道光20年（1840年）7月2日在厦门击退来犯的英军。9月28日，清朝因战事失利与英国展开谈判，邓被革职，后流放新疆伊犁