0日，于新亭（今南京市西南）即皇帝位。5月27日攻下京城，擒斩长兄刘劭、二兄刘濬。隔年（454年）2月14日改元，年号孝建；457年2月10日二度改元，年号大明。刘骏在位期间，加强中央集权，撤除「录尚书事」职衔，并分割州、郡以削弱藩镇实力；诛中书令王僧达、丹阳令颜竣，讨诛随王刘诞，剷除强臣。崇礼佛教，尊奉高僧僧导，率公卿亲临瓦官寺听宣《维摩诘经》；诏令整肃佛门，勒令不法僧人还俗；史载刘骏天性好色，临幸不避戚谊，并有与母后路惠男乱伦之嫌疑，流传后世。464年7月12日，刘骏病逝于建康宫玉烛殿，享年三十