515年），获得米兰（1516年）；同一年他更迫使罗马教宗，赋予他任命法国主教的生杀大权，在法国建立最早的绝对专制政体（绝对君主制），并广受人民喜爱。但他在1519年争夺神圣罗马帝国皇位的竞争中败给了西班牙国王卡洛斯一世；接着又在义大利陷入一连串与卡洛斯的冲突（意大利战争），失去了米兰。法国与西班牙争夺意大利土地的斗争始于查理八世和斐迪南二世时代，在弗朗索瓦一世时期达到高潮。弗朗索瓦一世在1525年的帕维亚之战中遭到惨败，并被卡洛斯一世俘虏。他被带到马德里，被迫向卡洛斯一世作出屈辱的让步（《马德里条约》