内上杉家亦受后北条氏进攻而衰落，而深谷上杉家的上杉宪盛则在武藏国与北条氏交战。宪政更放弃关东、向越后长尾氏求助。1561年，宪政将关东管领一职给予长尾景虎（上杉谦信）。自此长尾氏成为上杉氏的嫡系，以越后为根据地向关东与北陆扩展。谦信死后，养子上杉景胜及上杉景虎内乱（御馆之乱），此混乱使上杉丧失关东的领地。御馆之乱后由长尾氏景胜取得胜利，继承了上杉氏宗家。谦信及景胜的上杉氏（长尾上杉氏），称谦信为初代、景胜为第二代。
安土桃山时代以后.上杉景胜在织田信长死后向丰臣秀吉交好，成为五