亮因而对司马宗更为不满。后明帝病重，不愿见人，群臣都不能和他接触。庾亮又察觉司马宗、虞胤与太宰西阳王司马羕趁机打算作乱，于是直入明帝卧室，并向明帝陈说司马宗等的图谋，自求辅政，言辞深切，终令明帝感悟，引庾亮升御座，与司马羕、司徒王导、尚书令卞壸、车骑将军郗鉴、领军将军陆晔和丹杨尹温峤一同受命辅政。并加庾亮给事中，转任中书令。不久明帝病逝，晋成帝继位，并由庾太后临朝，政事都由庾亮决策。王导辅政因风格寛和而得众心，但庾亮凡事以法，因此失掉人心。同时陶侃和祖约都没有获任命为辅政大臣，皆怀疑庾亮纂改遗诏，都有怨