1981年，受邱义仁影响，吴乃仁开始参与党外运动，担任《深耕杂志》社长。1983年，担任党外编联会会长。1984年，参与创办《新潮流杂志》，被称为党外十八飞鹰之一。吴乃仁与邱义仁开始提倡群众路线，希望透过组织反对党，将台湾推向民主化。1986年，民主进步党成立，在创立之初财务困难，吴乃仁多次以自己的财产投入支持。吴乃仁曾任民进党中央党部秘书长，于陈水扁执政后曾担任众多公职。2006年中，他辞去台湾证券交易所董事长职务，并在访问中声称在两岸关系上与邱义仁有不同观点。报导指出，吴乃仁由于身世与工作因素，