（1604年）第二次妖书案发生，内阁大臣间的派系之争公开化。叶向高私下致信首辅沈一贯，希望他不要借妖术案兴大狱，株连无辜，引起沈一贯的不满，受沈抑制，未得升迁为南京礼部尚书。
独相七年.万历三十四年（1606年）首辅沈一贯和次辅沈鲤均辞职，内阁中只剩朱赓一人，明神宗只得下令增选阁臣。次年五月，叶向高晋礼部尚书兼东阁大学士，本当与王锡爵、于慎行、李廷机共同进入内阁成为宰辅。但王锡爵坚辞不出，于慎行未履任即去世，次年首辅朱赓又病逝，次辅李廷机因受言官集团攻击，索性称病杜门不出。这样本来