杨谅造反，裴仁基苦苦劝谏，被囚入狱中。杨谅兵败，隋炀帝拜裴仁基为护军。数年后，官至武贲郎将，跟随李景征讨黔安的蛮夷向思多，以功进银青光禄大夫。在张掖攻打吐谷浑，有功，进金紫光禄大夫。攻打靺鞨，拜左光禄大夫。从隋炀帝征讨高丽，拜光禄大夫。大业末年，奉隋炀帝之命，镇压占领洛口的瓦岗军。被监察御史萧怀静牵制，被迫投降李密。李密封其为河东郡公，其子裴行俨为绛郡公。后来裴仁基建议李密不要和王世充决战，李密不听，致使瓦岗军大败，裴仁基也被王世充俘虏，封为礼部尚书。王世充称帝后，裴仁基和宇文儒童、陈谦、崔德本等谋刺王