药物将被吗啡等更强的阿片类药物所取代，同时继续进行非类阿片治疗，增加阿片类药物剂量，直到患者无痛或达到最大程度的缓解而无不可容忍的副作用。如果最初的表现是严重的癌症疼痛，应跳过这一步骤，并应立即开始使用强效阿片类药物和非阿片类镇痛剂。但是2017年考科蓝评价发现，没有显着证据支持或驳斥在世卫组织癌症疼痛三阶梯的三个步骤中单独或与阿片类药物联合使用非甾体抗炎药的疗效，而且有少量证据表明，非甾体抗炎药可能对一些患有中度或严重癌症疼痛的人可以在开始用药的一两周内有相当程度的益处。一些人质疑第二步采用轻度阿片类