海军对邦联进行经济封锁，造成密西西比河航运中断，圣路易斯经济也遭受沈重打击。期间，圣路易斯亦给联邦海军生产铁甲舰。内战后圣路易斯经济很快复苏，并成为西部开发的窗口。1874年伊兹桥竣工，为第一座横跨密西西比河中下游的公铁两用大桥。伊兹桥沟通圣路易斯和东圣路易斯，并取代了轮渡，将两岸的铁路网连结成一体。伊兹桥一直使用至今并成为圣路易斯市的重要标志之一。得益于交通的改善，各种制造业工厂沿密西西比河两岸展开。1876年8月22日，经公民投票，圣路易斯市正式从圣路易斯县中独立出来，成为一个独立市，原县治迁往克雷