思想是将基因组打断为数百万个DNA片段，然后用一定的演算法将片断的序列信息重新整合在一起，从而得到整个基因组序列。为了提高这一方法的效率，1980年代，测序和片断信息整合达到了自动化。这一方法虽然已被用于序列长达6百万个硷基对的细菌基因组测序，但对于人类基因组中30亿个硷基对的序列测定，这一技术能否成功在当时还未有定论。