府迁台后，曾任国立台湾大学历史系教授、新加坡南洋大学历史系主任、中国文化学院史学研究所教授等职。吴相湘脾气硬，坚持原则，遇事绝不妥协。中研院历史语言研究所副研究员李孝悌说：「他是个有狂傲霸气的人。」吴相湘是少数李永炽、李敖在台大敬重的师长。曾参加哥伦比亚大学《中国民国时期人名典》的撰述工作。1962年11月，被中国国民党开除党籍。1975年赴美定居，不问世事。1996年曾回大陆参加「孙中山130周年诞辰国际学术会议」。2007年9月21日病逝伊利诺州自由市。
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