为州（今安徽省无为县）人。濡须吴氏四世吴景昭之长子。吴廷翰十二岁时学习《易经》，补县学生员。当时吴景昭督遣备至，吴廷翰婉为承顺，名声鹊起。明武宗正德十三年（1518年），他被府守向公、督学林公所知，都非常赞赏他，次年吴景昭命他改学《礼记》，长进明显。正德十四年（1519年）中举，正德十六年（1521年）中进士。历任兵部主事、户部主事、吏部文选司郎中。吏部铨选时因为推荐直言谏官，得罪上司，调任广东佥事，转任岭南分巡道兼督学政。他以廉洁着称。曾奉命采买端溪砚，而自己不留一砚。他弹劾权贵，权贵不敢以私事嘱托，