教区主教白英奇主教奠基兴建，并邀请访港的圣座传信部部长枢机为该校主持祝圣。高主教书院的旧生会、家长教师会和学生会先后于1961年、1966年和1969年成立，期间随着中六大楼（现）落成也于1967年开办了三班中六预科课程。1978年，高主教书院成为津贴学校。高主教书院在创校之初已採用英语授课，而教育统筹局也在1998年正式批准高主教书院使用英语作为主要教学语言，该校随即成为香港114间英文授课中学（即学校）之一。2008年，高主教书院迎来50週年校庆，同年宣布小学部迁往湾仔司徒拔道肇辉台1E，即