美国驻日公使汤森·哈里斯拟定美日修好通商条约，正睦为得孝明天皇敕许，乃携条约上洛，但因条约内容给予美国极大的便利，激起攘夷派公卿（如、岩仓具视等）杯葛，最终正睦被迫去职，条约被驳回，此即「廷臣八十八卿列参事件」。另一方面，将军德川家定薨去，正睦由于与德川齐昭在外交问题上意见相左，连带嫌恶其子庆喜，但支持德川庆福继位的多是不为时议所容的开国派人士，为谋通商条约顺利签定，唯有推举庆喜为将军、福井藩主松平庆永为大老，才有可能得到朝廷支持，正睦权衡利弊后，转向支持一桥派。
晚年.然而，就