职归里。嘉靖十一年（1532年）九月，官复原职，理都察院事。次年，进左副都御史。不久又因赵府宗人祜椋讦攻而解官。
征讨安南.嘉靖十五年（1536年）冬，礼部尚书夏言疏言安南多年不贡，请求出兵讨伐。于是推毛伯温为右都御史，与咸宁侯仇鸾协同治兵待命。毛伯温以父丧推辞，朝廷不许。次年五月到达京师，上呈方略六事。此事，安南世孙黎宁派遣陪臣郑惟僚等控诉莫登庸弑逆，请明廷兴师复仇。世宗疑其不实，下令暂缓出师，并敕两广、云南守臣核实后上报，而命伯温协理都察院事。御史何维柏疏请放伯温终制，世宗不许