古为“豫州之中”的天中故土，因此有“豫州之腹地，天下之最中”之称。在古代为豫州、蔡州、汝宁府等州治府治，自古便为重要州府，至今仍留有蔡国故城、汝南古城、南海禅寺等遗址。驻马店市亦是秦朝丞相李斯、法家思想代表人物韩非、志怪小说《搜神记》作者干宝故里，重阳节和梁祝爱情故事的发源地。1975年8月，驻马店爆发了二十世纪世界最重大技术灾难，史称河南“75·8”水库溃坝，又称驻马店水库溃坝事件，是死亡人数最多的台风水灾之一。
名称.驻马店是因为“旧为遂平至明港间驿马驻所”为交通要冲，