安被刘曜攻陷，晋愍帝被俘，司马睿统摄政事，周顗任吏部尚书，但及后因门生伤人而被免官。大兴元年（318年），司马睿在接到晋愍帝的死讯后继位为帝，是为晋元帝。周顗改拜太子少傅，复任吏部尚书。后升任尚书左仆射。及后又代替戴渊任护军将军。永昌元年（322年）王敦于武昌举兵，以诛刘隗为名进攻建康。司马睿大怒，亲率六军到城郊。石头城守将周札开城门向王敦投降后，司马睿又命周顗、王导、刁协、刘隗等人进攻王敦军，但都大败而归，最终司马睿亦只得和王敦屈服。王敦得胜后，司马睿命百官去拜见王敦，王敦向周顗说：「伯仁，你有负