位宠臣中书丞陈声多次向孙皓说王蕃的坏话，孙皓也因王蕃不顺从自己而对他早就有所不满。后来，王蕃因为酒醉失态惹孙皓不满，被处死。王蕃死去的同一年，即宝鼎元年（266年，晋泰始二年），孙皓分置左、右丞相，万彧作为孙皓的亲信出任右丞相，以制衡担任左丞相的老臣陆凯。次年春，万彧奉命接管原由陆凯镇守的军事重镇巴丘（今湖南省岳阳市）。宝鼎三年（268年，晋泰始四年），孙皓向晋国开战，万彧与左大司马施绩负责荆州方向的攻势，万彧负责攻打襄阳（今湖北省襄阳市），后被晋将胡烈击败。建衡元年（269年，晋泰始五年）冬十一月