希拉克略发起反攻，数次深入波斯远征，最终于627年的尼尼微战役中打败波斯人。随后萨珊君主库斯老二世被儿子杀死，新王喀瓦德二世向希拉克略求和，放弃了占领的所有拜占庭领土。在这次战争中，希拉克略展现了自己的战争天才，受到一些历史学家的赞美。但在随后的阿拉伯人入侵中，拜占庭帝国一败再败，到希拉克略去世时，叙利亚和埃及的大部分都已沦陷。内政上，希拉克略通过推行新的折衷教义——基督一志论，试图解决帝国内正统教义和一性论派之间长期的矛盾，甚至希望把早已分离的东方教会（聂斯托利派，即景教）也团结到统一教会中来。但