尚可喜率军再度入侵，先后占领湖南、广东等地。两年后，李定国、孙可望与郑成功发动第二次反攻，其中郑成功一度包围南京。然而，各路明军因为距离互相难以照应，内部又发生孙可望等人的叛变，第二次反攻以节节败退告终。1661年，清军三路攻入云南，永历帝流亡缅甸首都曼德勒，被缅甸王莽达收留。后吴三桂攻入缅甸，莽达之弟莽白乘机发动政变，杀死其兄后继，8月12日，莽白发动咒水之难，杀尽永历帝侍从近卫，永历帝最后被吴三桂以弓弦绞死，南明正式灭亡。此时反清势力只剩「夔东十三家」与在金厦及台湾的「明郑王朝」。Section::