有“督察乌孙、康居诸外国”的责任，但这些外部的西域诸国不属汉朝势力范围内，《汉书·西域传》将这些诸外国列入监护名单外。郑吉之后，西汉时代担任西域都护职位的共有18位；已知姓名的共有10位。公元10年，新朝王莽与匈奴断绝关系后，匈奴大举攻入西域；公元13年焉耆王起兵斩杀由西汉任命的西域都护但钦，于是“西域亦瓦解”，新朝势力退出西域；公元16年，王莽以李崇为西域都护讨伐焉耆失败，李崇还保龟兹国；公元23年王莽死后“（李）崇遂没，西域因绝”。东汉时期，匈奴在西域征收重税，一些西域诸国向汉光武帝提出设置西域都护