亲口证实，将接任行政院长。5月20日出任行政院长，并卸下东吴大学校长职务，由副校长马君梅暂代。虽然在5月30日第一次到立法院施政报告时即因油电双涨政策而迫道歉，刘兆玄也发出了「以道歉开头，将以掌声结束」这句名言。在就职后不久，遭到中国出产的乳制品含有三聚氰胺引发的中国毒奶事件以及经济情势的恶化影响，除导致卫生署长林芳郁于9月26日下台负责，更引发民进党、台湾团结联盟等台湾本土派势力举办1025反黑心顾台湾大游行，数十万人上街头抗议。最后使的刘兆玄内阁的支持率在2008年11月仅剩34 ％（由《联合报》进行