领上杉禅秀（上杉氏宪）不和，双方渐渐对立。应永23年（1416年），禅秀和满隆发动政变，持氏被流放到骏河（上杉禅秀之乱）。不过翌年在越后的上杉房方等人的帮助下，这次叛乱被镇压。
与将军对立.镰仓公方与京都将军的对立由持氏的祖父足利氏满时期就已经开始。这时因为关东管领上杉宪春的死谏，对立未开始就被阻止，但是希望把支配权扩张到关东的将军，和与之抵抗的镰仓公方，双方的冲突已经是无可避免。应永30年（1423年），持氏受室町幕府的命令，消灭企图谋反的京都扶持众小栗满重，再击倒同是扶持众