温布顿网球锦标赛，乔科维奇在准决赛中以以1比3不敌罗杰·费德勒，因费德勒拿下冠军，乔科维奇卫冕失败，世界排名下滑至第二名。2012年伦敦奥运会，乔科维奇成为了塞尔维亚国家队的旗手，在男子单打准决赛中，两盘不敌本土名将安迪·穆雷，铜牌战也败给胡安·马丁·德尔波特罗。来到美网系列赛，乔科维奇成功卫冕了罗杰斯盃。随后在辛辛那提大师赛男子单打决赛中，败于费德勒无缘冠军，这也是他在此地获得的第四个亚军。美国网球公开赛，乔科维奇第四度闯入决赛后，最终以2比3的比分不敌安迪·穆雷，卫冕失败，第三度获得美网亚军。