和塔克县交界处，南源发源于弗吉尼亚州高地县，二者在汉普夏县境内汇合后东流，后折向东南，成为马里兰州和西弗吉尼亚州、弗吉尼亚州和华盛顿哥伦比亚特区的边界，最终注入切萨皮克湾。波托马克河全长约665公里，流域面积40,608平方公里，最大支流为南岸的谢南多亚河。
空难.1982年1月13日，佛罗里达航空90号班机因为机翼结冰坠毁于波托马克河，机上79人中，5人幸存。