他回国担任特别研究员（PD）并到大坂市立大学药理学教室担任助手。他发现自己大部份时间都在实验室照顾小白鼠，无法进行实际研究工作。长期的挫折使山中出现重性忧郁障碍的病征，也萌生放弃基础研究的想法。山中的妻子建议他成为一名执业医生，但他转而向奈良先端科学技术大学院大学（奈良先端大；NAIST）申请职位。他极力主张「解析胚胎干细胞特征」研究的前景，积极的态度为他赢得了新工作。1999年至2003年间，山中在NAIST担任副教授，并与他的博士班学生高桥和利开始诱导性多功能干细胞（iPS细胞）研究。2003年，他