明万历二十六年[1598年]湖北江夏县人熊廷弼赴京赶科考路过周家渡口的诗作《过周家口》，他同年，诗中「汉皋」指他家乡江夏县的汉口镇，汉口镇与周家口镇均为明代兴起的水运枢纽）。1938年抗日战争时，国民革命军在黄河花园口战略性决堤，正值汛期的黄河改道，顺贾鲁河、颍河而下。周口一带成为黄泛重灾区，受灾长达九年之久。同年8月，多个县被日军攻占。中华人民共和国成立后，周口镇曾先后隶属于商水，淮阳。1965年设立周口专区（后改为周口地区）。2000年，周口地区改为地级周口市。2011年6月30日辖县鹿邑县成为省直管县