传教过程中，洛伦佐扮演了十分重要的角色。1492年4月8号或9号的晚上，洛伦佐在卡里奇的别墅去世（佛罗伦萨人认为日落是一天的开始，所以他的死亡时间估计是9号）。洛伦佐死后和他的兄弟朱利亚诺葬在一个由米开朗基罗设计的礼拜室内。洛伦佐死后的6个月，哥伦布发现新大陆。同时，伴随他的死亡，文艺复兴的中心由佛罗伦萨转移至罗马，并在那里又持续了一个多世纪。
婚姻和子女.洛伦佐和于1469年2月7日结婚。他们有9个孩子：除孔蒂西娜·安东尼娅之外，所有子女皆于佛罗伦萨出生。洛伦佐