任右将军，加侍中。咸康六年（340年）进抚军将军，领祕书监。建元元年（343年）加领太常。
辅政相王.永和元年（345年），因着上一年晋康帝去世，年幼的晋穆帝登位，崇德太后褚蒜子抱晋穆帝临朝。当时辅政的骠骑将军何充希望由太后父亲褚裒入朝辅政但对方辞让，当时司马昱声望高，故升司马昱为抚军大将军，录尚书六条事，与何充辅政。同年，荆州刺史庾翼去世，死前请求以其子庾爰之接代其位，何充则属意徐州刺史桓温取代庾氏掌握荆州。司马昱倚重的名士刘惔熟悉桓温，指桓温虽然有才干但也极有野心，不能让他居于