都护一职初设于公元前60年（汉宣帝神爵二年），都护府设在乌垒国都城（今新疆巴音郭楞蒙古自治州轮台策大雅南），西域都护设置后，结束了匈奴在西域长达百余年的支配与影响，将天山南部第一次置于中央朝廷的势力范围之下，郑吉被任命为首位都护。除了保护塔里木盆地和吐鲁番盆地的西域诸城各小国，都护也有“督察乌孙、康居诸外国”的责任，但这些外部的西域诸国不属汉朝势力范围内，《汉书·西域传》将这些诸外国列入监护名单外。郑吉之后，西汉时代担任西域都护职位的共有18位；已知姓名的共有10位。公元10年，新朝王莽与匈奴断绝关系后，匈