业五年（609年），由杨广亲自率领隋军进攻吐谷浑，控制了今日的新疆东南部。六年后的615年吐谷浑可汗伏允在青海复国，隋朝建制的鄯善、且末、西海、河源四郡全没。及至唐太宗贞观十四年（640年），唐军佔领高昌，于该地置西州，又于可汗浮图城（今吉木萨尔）设庭州；同年在高昌设安西都护府，后迁至库车，改置为安西大都护府。在之后的二十年间，唐朝发动了对西突厥的一系列远征，西突厥最终于657年灭亡，670年安西四镇被吐蕃攻佔，而后十次易手；在693年最终被武周收复。702年在庭州设置北庭都护府，后又升为北庭大都护府，