继业者安提柯迫使塞琉古逃离他的领地巴比伦，他只好寻求埃及总督托勒密帮助，并于前311年重返巴比伦。塞琉古在之后的几年内征服原先亚历山大帝国的东部行省份如波斯、米底亚等，并与新兴的印度孔雀王朝结盟。塞琉古于前305年正式使用国王头衔，定都于美索不达米亚的塞琉西亚，实际建立了独立的帝国。前301年，塞琉古一世联同利西马科斯在伊普苏斯战役打败安提柯一世，前281年又于库鲁佩迪安战役击败利西马科斯，正当准备入主马其顿时，塞琉古一世遭到托勒密·克劳诺斯刺杀。他的王位由其子安条克一世继承。塞琉古一世相当热衷于东方建