奉车都尉，封高乐亭侯。后转任尚书仆射，典选举事，加光禄大夫。正元元年（254年），曹髦继位，进封大梁乡侯，又封一子列侯。次年镇东将军毌丘俭等在寿春讨伐司马师，司马师亲自领兵镇压，由卢毓处理后方事务，加侍中。甘露元年（256年）十月，卢毓任司空，卢毓辞让给王昶、王观和王祥但不被允许，又进爵容城侯。次年三月逝世，谥成侯。
画饼充饥.明帝时，诸葛诞等人并称为四聪，都极有名气，但明帝因为他们浮华而不欣赏，更贬抑不用。有一次中书郎一职出缺，魏明帝就要求卢毓推举人才时要注重真才实学，不要只顾名