亚，并以此为基础建立的塞琉古帝国，统治这个地区。塞琉古和其后继者致力于希腊化，其中于前305年建立希腊化城市塞琉西亚，并在前275年把巴比伦城的全部居民迁徙到塞琉西亚来取代巴比伦的政治、文化、经济地位，导致巴比伦逐渐荒芜。塞琉古帝国的殖民政策并没有使希腊化文明深耕，美索不达米亚文化仍旧存在中下阶层之中，并且这两种文化在许多方面相互影响。前141年/前129年，安息王朝的米特里达梯一世占领该地区，224年-226年间埃兰沙赫尔的阿尔达希尔一世又击败安息，在224年－651年的萨珊时期，美索不达米亚成为干涸