次年调任湖北巡抚，时值第一次鸦片战争，东南沿海有事，吴文镕没有到湖北就任。二十一年改任江西巡抚。二十八年调任浙江巡抚，后来升为云贵总督。咸丰二年（1852年），调闽浙总督，未有成行。咸丰三年（1853年），太平天国定都南京，改名天京。清廷命吴文镕为湖广总督，阻挡太平军西征。咸丰四年（1854年）正月，吴文镕出兵进攻黄州，太平军曾天养等在后营放火，清兵溃败，文镕投塘水自杀死；太平军又连克汉口、汉阳，破金口，总兵德亮、知府蔡润深、湖北臬司唐树义皆死。清廷以总督阵亡例赐恤，谥文节。