2年5月9日，哥伦布率领4艘船只和约150人从加的斯出发，1502年6月15日，发现马提尼克岛，然后沿海地岛南海岸西行，过牙买加向中美洲进发，再沿洪都拉斯南驶，越尼加拉瓜和哥斯达黎加，最后抵巴拿马的达连湾。1503年6月折回牙买加岛，期间经历了1504年3月1日月食，后经圣多明各于1504年11月7日回到西班牙圣卢卡尔。
逝世.1506年5月20日，可能54岁的哥伦布在西班牙北部的巴利亚多利德的一个普通的旅店里逝世。随后，他的兄弟们和他的迭戈将他安葬在巴利亚多利德的一座圣方济各会的