丧父，不久李自成率军占领关中，随寡母田氏投外祖父就读。自幼博闻强记，遍读经史，人称神童。早年拒不出仕，自称中南山人。曾参加抗淸活动。康熙二年，顾炎武与李因笃在山西代州结识。深于《十三经註疏》，长律得杜甫家法，曹秋岳叹曰：“数百年无此作矣。”着《诗说》，顾炎武称：“毛，郑有嗣音矣。”康熙七年（1668），顾炎武因莱州黄培诗案入狱，得李因笃等营救出狱。康熙九年（1670年），李因笃东出潼关，走河南、再下扬州，南游湘、鄂、楚等地，结交各地学者。康熙十八年（1679年），由内阁学士李天馥推荐博学鸿词，列一等。授检讨