计划被美国卷入第二次世界大战而打断。二次世界大战爆发后，他和诺贝尔奖得主哈罗德·尤里便投身于哥伦比亚大学的曼克顿计划。利比负责研究利用气体扩散法来分离与浓缩用于广岛市原子弹的铀同位素铀-235。1945年，他成为芝加哥大学的教授，并在此发明放射性碳定年法。1954年，他被委任为美国原子能委员会的一员。1959年，他成为加州大学洛杉矶分校化学系教授，直至1976年退休为止。1960年，利比获颁诺贝尔化学奖，以表扬他带领其研究团（博士后研究员 James Arnold 和毕业生 Ernie An