朱元璋也十分器重他。洪武九年（1376年），沐英受命前往关中地区，抵达熙河，询问民间疾苦，发现有不利民众之事，便加以更置，然后上奏。第二年，沐英担任征西副将军，跟随卫国公邓愈征讨西蕃，西攻川、藏，到达昆仑山。因功劳颇多，被封为开国辅运推诚宣力武臣、荣禄大夫、柱国、西平侯，年禄二千五百石，并被授世券。第二年，沐英被授为征西将军，征讨西番，在土门峡将其击败。然后取道洮州，俘获其首领阿昌失纳，又在东笼山筑城，击擒酋长三副使、瘿嗉子等，平定朵甘纳儿七站，拓地数千里，俘获男女二万、各种牲畜二十余万，才班师回朝。元