崇祯十四年九月，吏部缺左侍郎，崇祯帝上朝时叹气说「刘宗周清正敢言，可用也。」，于是再次起用了他，后官至左都御使，常起常罢。崇祯十七年三月，李自成破北京，明思宗自缢煤山，刘宗周徒步荷戈，诣杭州，责巡抚黄鸣骏发丧讨贼，又与故侍郎朱大典，故给事中章正宸、熊汝霖召募义旅，以备勤王。五月，福王朱由崧登极于南京，以宗周为左都御史。宗周自称草莽孤臣，屡次上书讨贼复仇，后因劾马士英、阮大鋮，被黜归里。顺治二年（1645年），多铎率清军攻陷杭州，刘宗周正在进餐，闻讯推食恸哭：“此余正命之时也”，决定绝食殉国。其门人王毓蓍