时佐渡岛也成为政争失败者或异议分子的流放地。顺德天皇、日莲等人都曾被流放至佐渡。鎌仓时代之后，被任命为佐渡的守护代。1589年（天正17年）后，上杉景胜侵入佐渡岛，此后佐渡岛成为上杉氏支配的地区。1601年，採矿者在相川鹤子银山发现了金银矿脉，即为佐渡金山，使得佐渡岛的地位一跃而升。1603年（庆长8年），德川家康在关原之战胜利后迅速将佐渡岛划为幕府直辖领地。此后佐渡金山发展为日本最大的金矿，至幕末的金产量达41吨，在幕府的财政中有重要地位。1620年时，佐渡岛人口达约10万人。江户时代中期后，佐渡金山