非进入市区的大型车辆均使用这条道路，印第安纳波利斯国际机场亦在I-465上。I-70在市中心附近汇入续往北约二英里后分开，I-65转向西北；I-70则转向东往俄亥俄州。公路出城之后续往西北，经拉法叶至加里与I-80／I-94共构路段交会，再往北4英里与I-90及US-20、US-12交会，为其北端点。在印第安纳州，65号州际公路全线速限为70英里／时（112公里／时）。