包办婚姻，回国后离婚。第二任妻子吴严彩韵（Daisy Yen Wu），生物化学、营养学研究人员，早年曾协助吴宪开展研究工作，婚后主要时间多用于照顾家庭，但也有协助吴宪的工作，尤其是他的书籍在台湾再版时做了大量的补充工作吴宪有两个儿子三个女儿。其子吴瑞为着名分子生物学家，DNA测序、基因工程、生物技术领域的开拓者之一。