秀吉死去，除了重新确立秀家的五大老的地位，更加明文视秀家为家康的。庆长4年（1599年）12月至翌年初，宇喜多骚动爆发，宇喜多诠家和户川达安等大量家臣离开了秀家。同年6月，家康指控上杉景胜拒绝上洛是谋反，于同年6月出兵会津。与此同时，石田三成与景胜家臣直江兼续联手，计划东西夹击家康，并且成功拉拢了大谷吉继，五奉行中的前田玄以、增田长盛和长束正家也站在三成一方，五大老中秀家、景胜和毛利辉元均选择对抗家康，关原之战爆发。随着秀家所属的西军的小早川秀秋临阵叛变，西军全线败走。秀家亦向伊吹山方向逃走，途中于美浓