繁地在两大帝国间转移。亚历山大的部将之一，塞琉西王朝的创始者塞琉古一世，以安条克为其辽阔帝国的首都。这导致了大马士革的重要性下降，与塞琉西王朝新建的城市诸如位于北方的拉塔基亚对比，更为明显。
罗马帝国时代.公元前64年，罗马统帅庞培将叙利亚西部设为罗马的行省。罗马人占据大马士革将她并入德卡波利斯十个城市的其中一个。因为罗马人认为大马士革是一个重要的希腊罗马文化中心。公元2世纪初，大马士革成为了罗马帝国最重要的城市之一，公元222年皇帝塞普提米乌斯·塞维鲁斯将她升格为“罗马殖民地”