，发兵讨伐孙权，意图夺回荆州，但却不幸大将张飞在战争前被部下张达、范彊杀害，后来更于222年夏被陆逊在夷陵之战中打败，最终撤退到白帝城。刘备于223年四月驾崩，谥号为昭烈帝。太子刘禅继位，由託孤大臣诸葛亮、李严扶助朝政。诸葛亮立即与东吴修好，恢复了联吴抗曹的政策，双方从此再无互相争战。
诸葛亮时期.225年，诸葛亮平定南中多郡的叛乱，并利用降服了南中少数民族部落，削弱李严的势力，解决蜀汉的后方问题。蜀汉此后的三十多年历史中，内外几乎只有对曹魏作战一个焦点，少有出现魏吴两国政变、叛乱