帝国向西扩张，帝国也先后与亚美尼亚王国及罗马帝国爆发冲突。安息帝国与罗马帝国互相争夺，争取将亚美尼亚君主成为他们的附庸。前53年安息人在卡雷战役彻底击败克拉苏统领的罗马军队。到前40年至39年，除了泰尔外，罗马人控制的黎凡特地区被安息人攻陷。罗马军官马克·安东尼对安息帝国进行反击，多名罗马将领也入侵美索不达米亚策应，塞琉西亚及泰西封的控制权数度易手，罗马人始终不能牢固地控制这些地区。与对外战争相比，争夺王位而频繁爆发的内战对安息帝国危害更大，法尔斯伊什塔克尔的统治者阿尔达希尔一世叛变，他在224年杀害了安息