过鄂邑盖长公主的影响力使年幼的孙女成为汉昭帝刘弗陵的婕妤，一个多月后又立为皇后，以此来巩固外戚的地位。当时她年仅6岁（一说5岁），而丈夫也仅仅12岁。两年后上官桀父子因为谋反被杀，但上官皇后由于年幼，又身为霍光外孙女的身分得免牵连，依旧保持后位。霍光利用自己的权势巩固外孙女的地位，令她长成后一度获得专宠，但汉昭帝天不假年，21岁便撒手人寰，未和她生育子女。昭帝之侄刘贺继位，上官皇后以15岁之龄升为皇太后。刘贺在位27日后，因过度无能而被朝臣请命，由上官太后下旨废位。之后刘询继位，刘询为昭帝姪孙，