宗即位后，议定策功，加封伯爵，蒋冕坚持辞退。改为廕锦衣世指挥，又辞去。于是改为廕五品文职，仍进一阶。御史张鹏疏评大臣贤否，请求罢免蒋冕。御史赵永亨亦诋毁石珤不能掌管吏部。蒋冕、石珤遂求辞去。朝廷大臣商议称此不平，而诸位给事中、御史俱称不可去。世宗于是命鸿胪寺下谕请留，并再下诏嘉奖，随后两人重新起用。嘉靖三年，世宗遣官在江南织造，命蒋冕起草敕书。蒋冕以江南受灾，而上疏请止，世宗不听，敕书亦久不进呈。世宗责其违慢，冕引罪而止。大礼议事件，蒋冕坚持此前的世宗为武宗之后人说法，与杨廷和等人一同与世宗力争，因反对