与宦官之乱而混乱分裂。多尔衮先派阿济格、吴三桂与多铎、孔有德分陕北、河南二路攻打陕西李自成，李自成最后于湖北灭亡；派豪格攻灭四川张献忠，其余部投降南明以抗清。多尔衮接着对付位于江南、内斗分裂的南明诸势力。1645年，多铎率清军攻破史可法驻守的扬州，弘光帝逃至芜湖被逮，送到北京杀害。明朝鲁王朱以海与唐王隆武帝分别在浙江与福建建立势力，然而双方不和，不久被清军各个击破，拥护隆武帝的郑芝龙也宣佈投降。之后桂王于广东的肇庆即位为永历帝，期间瞿式耜、李定国、郑成功及其他明将先后收复华南各省，最后因为距离互相难以照