开始独自统治，安条克一世在位期间，帝国接连陷入与马其顿王国安提柯二世的战争、安那托利亚的独立、托勒密王朝的叙利亚战争、加拉太人入侵和叙利亚境内叛乱，使安条克不得安宁。安条克一世即位后，小亚细亚和叙利亚境内接连发生叛乱，安条克不得不停止与杀父仇人托勒密·克劳诺斯作战，被迫放弃色雷斯等地，也无法掌控对比提尼亚和卡帕多细亚波斯王公的控制。安条克一世致力发展东方贸易，曾派遣地理学家勘查里海周围地区，并继续执行使东方希腊化的帝国政策，在叙利亚等地建立了大批城市。当游牧民族掠夺帝国东方领地后，安条克修复被入侵者