帝提拔王頍为国子博士。后因事件连坐解职，流放岭南防备边境。数年后，被汉王杨谅任用为王府谘议参军。杨谅见兄弟皇太子杨勇、秦王杨俊、蜀王杨秀次第被废，暗中有了野心。王頍劝杨谅强化军备。604年（仁寿四年），文帝驾崩，杨谅起兵作乱。王頍进言奇策，杨谅不能采用。杨素讨伐军到达蒿泽、王頍预感就要失败，于是逃走。杨谅失败，王頍准备亡命突厥，到山中，退路断绝，于是自杀，遗体安置在石窟中。享年五十四岁。杨素找到王頍的遗体，斩首悬挂在太原。他着书《五经大义》30卷、《文集》10卷因为兵乱散逸。