1585年），张四维居丧将要期满时病逝，申时行正式出任首辅。为政以维持局面、调和皇帝和御史等谏官之间矛盾为主要基调；虽拯救不少触怒皇帝者的性命，也因此被视为“首鼠两端”。万历十九年（1591年），于择立储君问题上在明神宗和言官之间试图调和争论，被言官参劾，辞官回苏州闲居。晚号休休居士。卒于万历四十二年，赠太师，谥文定，赐葬吴山之阳。申时行于首辅任上开创“章奏留中”及“经筵取消，改为进呈讲义”；其本意虽为拯救雒于仁并让不听大臣讲学的神宗至少可以自己看点文字，这两个惯例的养成都多少促成了万历怠政，并彻底