与匈奴反复在西域地区争夺。元封六年（前105年），汉武帝以细君公主与乌孙和亲。细君死后，汉又在太初四年（前101年）以解忧公主续嫁。同年，汉朝大破大宛，西域南道各国都转投汉朝。汉武帝在乌垒设使者校尉，又在渠犁屯田。到宣帝神爵二年（前60年），汉又驱逐匈奴驻在西域的僮仆都尉，控制西域北道，设立西域都护，总管西域事务，还在乌孙国都赤谷一带屯田。元帝时，又增戊己校尉，在车师前王庭屯田。西汉末年，西域分为五十五国。王莽时期，贬去其王号，降为侯，西域与汉关系趋紧，匈奴势力再入。东汉明帝初年以后，汉朝又恢复