己的事实，导致两人的婚姻关系彻底破裂，从此完全分居并独立生活。
寡妇摄政.生性风流、外遇不断的弗朗切斯科（某方面可说是受时代风气影响，他和鲁克蕾齐亚·波吉亚长期的不伦恋情，使伊莎贝拉在1506年后不再去挽回丈夫），终于因嫖妓染上梅毒（鲁克蕾齐亚·波吉亚听闻他染病，立刻结束了外遇关系，而伊莎贝拉仍悉心照料丈夫），于1519年过世。他留下六个子女（共有八名子女，两个早卒）与46岁的伊莎贝拉。1519年儿子（1500-1540年）继承曼图亚侯爵后，伊莎贝拉掌权摄政，成功地瓦解了教宗併