任宰相，赵匡胤恐赵普专权，想设置副相，以分散其权，故以薛居正、吕馀庆等人为参知政事（副宰相），性宽和，不好苛察。六年，拜门下侍郎（阶官，正三品）、同中书门下平章事（宰相）。自任参知政事至任相的十八年内，恩遇始终不替。湖南初定。薛居正知朗州事，期间爆发汪端作乱，监军使怀疑是城中僧人是贼人党羽，打算诛杀，被薛阻止，最后由都监尹重睿平定乱事，州内一千多名僧人赖以全活。干德初，又官吏部侍郎（寄禄官，正四品下），好饮酒，饮至数斗不乱。开宝九年（976年）十月太宗即位，以薛为昭文相（同中书门下平章事、昭文馆大学