利乌斯二世（1503至1513年）和他的后继者利奥十世、克勉七世及美第奇家族时期达到顶点。罗马在这20年间成为世界上最大的艺术中心之一。由君士坦丁大帝建造的老圣伯多禄大殿由米开朗基罗进行重新设计，他在罗马成为意大利最有名的画家，并创造法尔内西纳别墅与拉斐尔房间等壁画与许多其他着名的作品。米开朗基罗也开始装修西斯廷教堂的天花板，并为教宗尤利乌斯二世坟墓创造着名的雕像摩西。罗马失去了一部分宗教色彩，成为一个真正的文艺复兴城市，并拥有大量的流行节庆、赛马、政党、阴谋和淫乱事件。罗马兴盛的经济孕育出一些托斯卡纳银行