占小亚细亚的米利都，前276年又入侵叙利亚北部，之后安条克一世把入侵者逐出，在托勒密二世与阿尔西诺伊二世结婚后，从前274年至前271年，托勒密王朝再与安条克一世作战，即所谓第一次叙利亚战争。结果安条克一世被埃及国王托勒密二世打败。安条克一世被迫割让柯里叙利亚，塞琉古帝国因此失去了米利都和腓尼基。安条克一世企图吞并比提尼亚的计划也没有成功。从前263年起，安条克一世与拍加马王国国王欧迈尼斯一世为争夺安纳托利亚而长期征战。而安条克一世本人则在前261年病逝。