了幕府的政务，并以足利尊氏的嫡子足利义诠为副手。但直义与尊氏有很深的矛盾。足利尊氏决定废黜北朝朝廷向南朝投降，史称正平一统。南朝下令尊氏讨伐直义。足利直义从京都逃出，经北陆道信浓国逃往鎌仓，纠集当地的反尊氏势力抵抗。足利尊氏前往讨伐，在骏河国萨埵山（今静冈县静冈市清水区）、相模国早川尻（今神奈川县小田原市）等战击破直义，解除了直义的武装。足利直义被关押在凈妙寺境内的延福寺。翌年2月26日足利直义突然死去。官方说法是病死，但《太平记》却称他是被毒死的。巧合的是，足利直义死亡的日期正是高师直兄弟一周的忌日。