大约5亿年前起源于有颌类鱼类中。这个系统中大部分类型的分子、细胞、组织和相关的免疫机制都可以在软骨鱼中找到。淋巴细胞受体、免疫球蛋白、主要组织相容性复合物（MHC）则可以在所有的有颌类鱼类中找到。最古老的免疫球蛋白类型，IgM，在软骨鱼细胞中就是结合在细胞膜上，并且可以在刺激下分泌的。鲨鱼中的IgW亚型，和哺乳动物的IgD亚型相关。抗体基因的组织形式在硬骨鱼和哺乳动物中则有所不同。淋巴细胞存在于一些进化上早于嵴椎动物的后口动物中，例如海胆。这些细胞可以通过模式识别受体(PRRs)结合抗原，属于固有免疫机