组中华革命党，被推为中华革命党总务部部长。1915年，袁世凯意在称帝，陈其美再回中国反袁，10月29日，陈其美主持中华革命党上海总部，兼中华革命军东南军司令长官。11月10日，陈其美派人刺杀上海镇守使郑汝成于外白渡桥，12月5日，策动上海军队反袁肇和舰起义失败。当夜，霞飞路渔阳里5号总机关部被法租界巡捕房搜查，丁仁杰等多人被捕。陈其美向孙中山推荐蒋介石做自己接班人。1916年5月18日，陈其美在寄宿的上海法租界萨坡赛路14号（后改名英士路，1950年改淡水路至今）日本侨民山田纯三郎的寓所被杀手枪杀，