经明治天皇同意任命后，桂于1901年6月就任为内阁总理大臣。1904年2月，日本与俄罗斯帝国为争夺在朝鲜半岛和中国东北的势力范围爆发战争，史称日俄战争。翌年9月，在日军佔有优势的情况下，双方决定接受时任美国总统狄奥多·罗斯福之协调，于美国新罕布夏州朴茨茅斯签订《朴茨茅斯条约》。尽管日本通过此条约取得许多权利，但由于日方未索取赔偿金，自条约所得之利益也与日本在战争中的损失相差甚大，使桂内阁受到国内民众及政府右翼人士的抨击，更引发了明治维新后最大的民间抗争日比谷纵火事件，使东京被迫戒严；政府事后更逮捕了两千