嘉靖生性多疑，会认为大臣们在责怪皇帝，所以徐阶要求弹劾严世蕃南通倭寇头目汪直，北通蒙古，意图由南北二路，水陆并发动叛变。严世蕃一得知此罪名，哭喊道：「必死矣」。嘉靖四十四年（1565年），严世蕃与同党罗龙文一併弃市。从严家搜查出家财，得黄金三万余两，白银二百万余两。
轶事.世蕃好附庸风雅，颇善古文器玩，听说曾一度藏有“清明上河图”。世蕃以好淫闻名于世，“肉唾壶”的典故即出自严世蕃。世蕃仿苻朗，每天清晨醒来，数十位姬妾赤裸伏在床前，仰起颈项，张着口以为严世蕃的痰盂。严家查抄后