开始执掌司礼监，逐贤臣吏部尚书周嘉谟，大学士刘一燝请归，叶向高为刘鸣不平，开始遭到魏忠贤记恨。随后叶向高不断保护了一些正直的言官，如帅众、陈良训等幸免于难，但在王化贞和熊廷弼对辽东防务的争论中，叶向高作为王化贞的坐师，对其颇为维护，助长了两人的不合。天启四年（1624年）魏党之势日盛，开始大肆迫害东林党人。魏党王绍徽编制了《东林点将录》，叶向高因是朝中清流的代表，被列为东林党首魁，附比于“及时雨”。六月，杨涟上疏弹劾魏忠贤，叶向高认为魏忠贤不易除，仍应以调和为主。叶向高的外甥、御史林汝翥鞭笞魏忠贤的手下