我略十世指派阿奎那参加第二次里昂会议。他的工作是调查并且研究出希腊与拉丁教会之间的差异。身体状况已经相当差的阿奎那在前往会议的旅程中停留于一座姪女的城堡中，病况开始恶化。阿奎那希望在修道院里走完人生旅程，但却无法及时抵达多明我会的教堂，最后他被带至一座熙笃会的教堂。在经历七週的病痛煎熬后，于1274年3月7日去世。但丁在《神曲》（《炼狱篇》第20章69节）引用阿奎那的一个友人的说法，宣称阿奎那是被西西里国王查理斯一世下令毒死的。不过，历史学家Antonio Muratori重新找出了这段朋友的记载，但却