付基督新教徒以及奥斯曼帝国的入侵。因此，查理五世所统治国家的内政，多由他的代理人处理，在西班牙的代理人是他儿子菲利浦王子，而在奥地利是他的弟弟费迪南大公。虽然，哈布斯堡皇朝的领地面积已冠全欧，但皇朝为扩张而进行的征战并未止歇。1521年，法国国王弗朗索瓦一世发觉其国被哈布斯堡领土包围，于是攻击西班牙在意大利的属地，再次引起两国的冲突。法国遭遇灾难性败绩，先后在比克卡会战（1522年）、帕维亚之战（1525年，弗朗索瓦本人被虏）受挫。结果，被查理俘虏的弗朗索瓦退出战争，再次放弃米兰予西班牙；弗朗索瓦一世为