即位，石珤取代王琼，任吏部尚书。其为人刚直方正，谢绝请托，引起内阁杨廷和不快。仅仅两个月即卸任，重掌詹事府。嘉靖元年（1522年），奉旨祭祀阙里及泰山。事竣还家，多次请求致仕，言官因其德高望重，纷纷上书请留，于是仍然起用。嘉靖三年（1524年）五月，任吏部尚书兼文渊阁大学士，入参机务。“大礼议”爆发后，廷臣伏阙抗争，石珤和毛纪都参与相助，无济于事，后终因直言敢谏去职。历加太子太保，直至少保。嘉靖七年（1528年）冬卒，谥文隐。隆庆初年，改谥文介。