郯城县人。历任宛句、长安县令，治县非常有名。汉成帝时，为御史中丞、临淮郡太守、陈留郡太守、左冯翊，为官赏罚分明，威德并施，功劳卓着。后爲少府、御史大夫。前20年四月，薛宣为丞相，封高阳侯。前16年，邛成太后去世，薛宣办理不周，前15年，被免相，汉哀帝时，薛宣被免为庶人，回东海郡，在家中去世。其弟薛修，其子薛况。