臣秀吉的小田原征伐后灭亡，鹿岛城也在建设途上烧毁，千叶氏灭亡。之后，德川四天王之一酒井忠次之子酒井家次入主附近的（，、后併入佐仓藩），北条氏一族的北条氏胜入主弥富城（，后转封收公）。江户时代初期，土井利胜将鹿岛城改建为佐仓城，之后成为堀田氏居城，位居老中首座的领11万石，佐仓发展成繁荣的城下町。佐仓藩是武田（德川）家、松平家等老中与大老入封的重要藩。幕末老中堀田正睦奖立兰学，开设（现千叶县指定史蹟佐仓顺天堂）。此外，佐仓西洋医学兴盛，有「西长崎、东佐仓」之称。现在（仅新町周边）仍有兰学通的暱称。18