建安十三年（208年），荆州牧刘表死。曹操军也在这时南下征荆州。继任荆州牧的刘琮投降曹操。曹操在获得荆州之后，进一步谋划攻打孙权佔据的江东。孙权派部下鲁肃到刘备处探索军情，鲁肃得知刘备欲投奔苍悟太守吴巨后，便劝说他改投孙权。于是刘备就派诸葛亮前往东吴会合孙权，在赤壁黄盖火烧敌船大破曹操三十万大军（后世称赤壁之战）。此后曹操退守北方，佔据荆州北部的南阳郡、江夏郡局部及南郡局部地区。孙权派周瑜、吕蒙、甘宁、程普、韩当、周泰、蒋钦等将领攻占夷陵、江陵、部分武陵郡，及部分长沙郡即后来的汉昌郡。这一时期，刘备则去