翊被杀之后继任，很得人望，不少人依附。后加任绥远将军。建安十一年（206年）和周瑜一起进攻山越，攻破麻、保两个村庄。建安十八年(213年)，曹操攻孙权的水上要塞濡须，孙瑜劝孙权坚守，不要出战，但是孙权不听，最后无功而还。后迁任奋威将军，仍任丹杨太守，任用永安人饶助为襄安长，无钖人颜连为居巢长，招纳二郡人，成效甚佳，强化了对庐江的管治。孙瑜喜好古代文学，在作战时也手不释卷。又礼遇济阴学者马普，建立学官让自己将士的子弟就读。建安二十年(215年)，孙瑜逝世，当时三十九岁。