多患天花的欧洲儿童随家人一道从法国、英国、荷兰等城镇移民到新大陆。历史学家认为疾病是从儿童传播到休伦人及其他原住民的，这导致了很多休伦村庄和地区的荒弃，大约有一半至三分之二的人口死于传染病，人口数量约降至12000人。在法国到达之前，休伦人已与莫霍克易洛魁联盟(Haudenosaunee )(“五族同盟”)在南方产生冲突。在16世纪，数千休伦人居住在更南面的西弗吉尼亚州中部卡诺瓦河沿岸，但在17世纪，莫霍克易洛魁联盟为获取更多的猎场以从事海狸生皮贸易，从现今的纽约侵入，将休伦人赶离了他们的居留地。一旦欧