官至衞将军、荆州刺史。因不服于刘裕，故此被刘裕所攻，兵败自杀。
生平.刘毅少有大志，并不管理家族的产业，曾入士为徐州从事，后被桓弘任命为中兵参军属。
建立义军.元兴二年（403年），大将军桓玄篡位，建立桓楚。次年，刘裕与何无忌等北府军旧将在京口图谋起兵讨伐桓玄，当时家住京口的刘毅与何无忌交好，亦参与他们的图谋。当时何无忌特地问：「桓氏现在强盛，可以讨伐吗？」刘毅就答：「天下自会判定强弱，若是违背道义，虽然强盛亦算是弱小，只看究竟有没有成就大事的领袖。」何无