改元「元兴」，预备出兵讨伐桓玄，但其年为桓玄所败，朝政亦从此转归桓玄掌握。桓玄先废元兴年号，改元「大亨」，后专制朝廷，准备篡位。翌年十二月壬辰（404年1月1日），桓玄篡位，建立桓楚政权，废安帝为平固王，并在次日被送至寻阳。桓玄篡位后仅两月，北府将领刘裕等人于京口、广陵成功举兵，并合军进攻建康，桓玄军队不敌并撤到寻阳，随即又挟持晋安帝退至江陵。桓玄在江陵试图重整旗鼓，于五月癸酉（404年6月10日）逼令安帝随军之下于峥嵘洲与刘毅等军决战。不过，桓玄再败，只有率败军及安帝退还江陵，随后在往蜀地的路上被杀。