手到达现今的巴拿马城建立据点。后来，巴拿马城一带被西班牙殖民，实行残酷统治。在1698年，苏格兰王国企图殖民巴拿马，苏格兰军队于第二次行动中终于登陆了巴拿马，由于人数太少，很快就被西班牙人包围击退。到1821年为止，巴拿马仍是西班牙帝国在美洲的殖民地之一，但其地位并不重要。
脱离西班牙殖民统治.1821年，巴拿马终于成功脱离西班牙，并加入西蒙·玻利瓦尔建立的大哥伦比亚共和国，成为其盟友。1830年，这个联邦分裂，巴拿马完全成为哥伦比亚的一个省。有人说，巴拿马在其历史上始