四年（1641年），李自成数次围攻开封，丁启睿督催左良玉、虎大威、杨德政、方国安、傅宗龙等人率兵解围。后左良玉逃走，其他各军阵脚大乱。九月，李自成军在马家口决开黄河，水灌开封，开封失陷。丁启睿与杨文岳逃奔汝宁，明军一路死伤无数，傅宗龙战死，启睿的敕书、尚方宝剑等全部丢夫。崇祯大怒，将其革职入狱，不久释放。明亡后，丁启睿靠马士英当上事官，总督河南，后因擒斩归德伪官，升兵部尚书，加太子太保。南明弘光朝廷灭亡后，启睿归乡里，不久病卒。