路网的传播，天花很快在印加人中蔓延开来。短短几年内，有60%-94%的印加人感染天花。天花仅仅是入侵南美洲的流行病之一。斑疹伤寒可能在1546年蔓延；流感和天花在1558年爆发；1589年天花又一次猖獗；白喉在1614年蔓延；麻疹在1618年蔓延——这些瘟疫不但摧残了印加人，还蹂躏了印加文化。在征服印加帝国后，西班牙人在印加故土上建立了新卡斯蒂利亚省以及新托莱多省，后整合为秘鲁总督辖区。18世纪西班牙波旁王朝为了挽救西班牙帝国的衰退局势，发起波旁改革，增加南美洲原住民的赋税，并将多种负担强加给原住民们。