祯十年（1637年），告假居家，张献忠分兵袭攻遂宁，大器协助县令任宾臣抵抗之。崇祯十四年（1641年）升任右佥都御史，巡抚甘肃。揭露总兵柴时华的不法行为，柴时华被去职，竟引乌斯藏蕃军来犯。大器令王世宠征讨，柴时华战败，自焚而死。崇祯十七年（1644年）李自成攻陷北京，吕大器奔南京，与钱谦益等主张拥立潞王朱常淓未果，累官至南京兵部右侍郎，因为弹劾马士英而罢官，清顺治二年（南明弘光元年）（1645年），明隆武帝召大器为兵部尚书兼东阁大学士。汀州失守，大器奔广东。后与广西巡抚瞿式耜等拥立永明王（桂王）朱由榔，即位