四连霸的民主进步党立委赖清德展开激烈的竞争；开票结果显示，高思博于东区获胜，但在南区及安平区则输给赖清德，最终高思博以五千余票的小幅差距饮恨败选。2008年5月20日，高思博出任马英九政府刘兆玄内阁的政务委员兼任蒙藏委员会委员长；2011年台南市第四选举区立法委员缺额补选时，因与时任青辅会主委王昱婷皆是在2008年以些微差距落选立委的阁员，被媒体视为唿声极高的黑马人选，但因两人都是极为仓促地被时任国民党秘书长的金溥聪临时谘询，经高与王双双婉拒后引发金溥聪高度不满，导致王昱婷请辞，而高思博在2011年2月