率领的法军于1515年再次入侵米兰，并在马里尼亚诺战役中打败瑞士人重夺米兰，并俘获了马克西米连。1521年法军又被奥地利驱逐，这次奥地利将马克西米连的弟弟推上公爵之位，成为弗朗西斯高二世。1525年帕维亚之战中神圣罗马帝国对法军取得决定性胜利之后，查理五世的神圣罗马帝国皇军看似将会统治米兰，有见及此，弗朗西斯高联合威尼斯、佛罗伦萨、教宗、和法国组成科尼亚同盟对抗神圣罗马帝国。这导致弗朗西斯高立即被帝国军驱逐出米兰，但他仍能在公国的数个城市维持统治。他后来在1529年的康布雷条约中重新复归米兰。153