东晋末年，毛德祖兄弟五人才一同南渡。毛德祖兄弟们都有军事才能，而荆州刺史刘道规就任用毛德祖为建武将军、始平太守，后迁涪陵太守。卢循之乱时，毛德祖任刘道规参军，又参与在始兴郡讨伐卢循党羽徐道覆的行动。义熙十一年（415年），时任太尉的刘裕进攻荆州刺史司马休之，补毛德祖为太尉参军、义阳太守。毛德祖后获赐爵迁陵县侯，又转任南阳太守。义熙十二年（416年），刘裕北伐，以王镇恶行龙骧将军，率领前锋进攻后秦，毛德祖则任其司马，加建武将军。毛德祖为王镇恶前锋，先于柏谷击杀秦宁朔将军赵玄，后又在次年袭破弘农太守尹雅。王