进攻西蜀时，毛修之亦曾坚持领兵出战，不过刘裕担忧毛修之会因家仇而大肆杀戮；谯氏知与毛氏有仇隙亦会死战到底，因而拒绝。
深结刘裕.义熙六年（410年），卢循率大军进攻建康，其时尚在为父服丧的毛修之受任命为辅国将军，加宣城内史，驻守姑孰（今安徽当涂）。卢循派将阮赐进攻，被毛修之打败。同年刘裕在灭南燕后回防建康，逼得卢循退兵江州，毛修之就迁任后将军刘毅的司马。刘毅于义熙八年（412年）迁衞将军、荆州刺史，毛修之亦以衞军司马、辅国将军、南郡太守身份随至荆州。同年刘裕讨伐刘毅，领军作前锋的王