后来曹操兵败赤壁，转战关陇一带，当时张松再次对刘璋劝说：「今州中诸将庞羲、李异等皆恃功骄豪，欲有外意，不得豫州，则敌攻其外，民攻其内，必败之道也。」刘璋听从意见，派遣法正迎接刘备入蜀。后来李异投降尾随张飞军后的孙瑜甘宁军，成为孙权将领。并于219年于陆逊指挥下与谢旌一同进攻荆州，率领水军与谢旌所率的步兵击败蜀汉之将詹晏、陈凤等。又攻刘备所署立的房陵太守邓辅、南乡太守郭睦，皆大破（《吴志·陆逊传》）。在221年的夷陵之战中，于巫县被汉将吴班、冯习所击败。后来蜀军兵败，吴国遣将李异、刘阿等人追至永安，屯驻南