51年，他在自己的好友药剂师阿尔贝托·格拉纳多的建议下，决定休学1年环游整个南美洲。他们的交通工具是一辆1939年产的Norton摩托车。他们于1951年12月29日出发，决定的线路为：沿着安第斯山脉穿越整个南美洲，经阿根廷、智利、秘鲁、哥伦比亚，到达委内瑞拉。在路途的中间他们的摩托车坏掉了。切·格瓦拉还在秘鲁的一个麻风病人村作了几个月的义工。在这次旅行中，切·格瓦拉开始真正了解拉丁美洲的贫穷与苦难，他的国际主义思想也在这次旅行中渐渐定型，他开始认为拉美各个独立的国家其实是一个拥有共同的文化和经济利益的