为总统率领军队抵抗美国人。虽然他很快组织起一万多人的部队北上抵抗，不过结果却是铩羽而归，最终只得退回至墨西哥城内组织防御。1847年9月15日美军彻底控制了墨西哥城之后，桑塔·安纳也宣布放弃总统职位，率领残部继续和美军对抗。10月之后他被解除军权，逃至牙买加，1853年又到达了现属哥伦比亚的新格拉纳达（new Granada）。很快，他和卢卡斯·阿拉曼达成协议，在后者的支持下再度夺取政权并在内阁中为阿拉曼安排一个主要职务。登上总统宝座的桑塔·安纳又玩起了他那套军事独裁的老把戏：解散国会、禁止言论自由、加强中