时期.至395年，罗马帝国分为东西两部（京城分别在君士坦丁堡和罗马），塞萨洛尼基处于东罗马──东罗马帝国控制下，其重要性仅次于首都君士坦丁堡，是拜占庭最重要的两个商业中心之一。390年，由于一名战车御者因鸡奸一名奴隶被捕的事件，而引发了一场反对皇帝狄奥多西一世及其哥特人军队的起义，一批高级官员被杀，起义被镇压后，作为报复，7,000 - 15,000市民在该城的竞技场被集体屠杀，而这场屠杀亦使狄奥多西一世被临时逐出教会。接着是一段安宁繁荣的时期，直到罗马帝国衰落以后，蛮族一再入侵，在620年该城又在一