最后发展成雄踞陕西、河南的李自成与先后占领湖广、四川的张献忠（最后成立大西政权）。1633年，山西地区爆发流行病，史称“明末大鼠疫”，1643年北京城爆发“京师大瘟疫”、造成20余万人死亡，加速明朝灭亡。1644年李自成建国大顺，三月，李自成率军北伐攻陷大同、宣府、居庸关，最后于1644年4月24日（旧历三月十八）攻克北京。明思宗在煤山自缢，史称甲申之变。后世有史学家评价思宗在社稷危难之时没有逃跑是“君主死社稷”，但亦有学者指出崇祯多次迁都南京的计划。李自成攻克北京后，纵容部将在京城内大肆搜刮遂失民心。