在古巴导弹危机中，他是1962年赴莫斯科谈判的古巴代表团的成员之一，并最终签署了苏联在古巴部署核武器的计划。格瓦拉认为，安置苏联的导弹将捍卫古巴独立，使古巴免于遭受美国的侵略。1964年12月，格瓦拉代表古巴出席联合国第19次大会，之后相继访问了阿尔及利亚、刚果民主共和国等8个非洲国家和中华人民共和国。当1965年3月14日回到古巴后，他与卡斯特罗在诸如对苏关系、援助第三世界革命等问题上的分歧日趋严重。不久他辞去了自己的职务，在给卡斯特罗写的告别信中：“他对单一的苏联模式感到不解和失望，对社会主义的前途