9月，第二次直奉战争爆发，萧耀南自然站在直系一方参战。冯玉祥的北京政变（首都革命）使直系败北，萧迎接了逃到湖北省的吴佩孚。萧见国内情势发生变化，遂同段祺瑞接近，不再打算积极支持吴佩孚。吴佩孚本想东山再起，但迫于压力而下野。1925年（民国14年）7月奉系同南方的势力扩大，萧耀南再度迎接吴佩孚到湖北省。吴佩孚设立了讨伐奉系的十四省讨贼联军司令部，萧任湖北讨贼联军总司令兼后方筹备总司令。此后，吴同奉系修复了关系。吴遂进军河南省讨伐冯玉祥，萧则在湖北稳固后方。在战争期间，1926年（民国15年）2月14日