。在1925年，最初计划这条路西起内华达州的，东至马里兰州的安纳波利斯，途经几条公路，包括，，和。1926年最终决定50号国道西起加利福尼亚州的沙加缅度，东至安纳波利斯，途经犹他州西部的峡谷。为此，在20世纪50年代，建立了桥梁向北经过盐湖城，但没有和6号国道相交。在20世纪30年代，50号国道向西延伸至旧金山的萨克拉蒙托，代替了48号美国国道。1964年580号州际公路代替了这两个城市之间的大部分路段，但是这一段得以保留。另外，1949年50号国道从安纳波利斯向东延伸至大洋城之前，代替了213号美国国道的