旦夕的庚戌之变，期间以礼部尚书之职负责北京城防，拖延敌军，成功保护京城不被攻入。他又改革了吏部、礼部、太医院所存在的旧弊，提高了他们的办事效率。于嘉靖三十一年入阁后徐阶因严嵩独断朝政，隐忍多年，最终取代严嵩的首辅之位，尽反严嵩之政，试图以“三语”政纲改良内阁的运作现状。嘉靖末，徐阶成功劝阻皇帝南幸承天府，叫停当地大兴土木；帝弥留之际，徐阶又劝其停服丹药，并将左右方士和相勾结的太监一体斩决。嘉靖驾崩后徐阶拟写了《嘉靖遗诏》和《隆庆登极诏》，在两张诏书下达后，朝野大臣都举手相贺，将此举和杨廷和所拟《嘉靖登极诏》