朝廷推恩录杨廷和一子为锦衣衞副千户，他再次辞。之后，身为内阁首辅的他应当起草大将军征南谕令，他却辞谢不肯，于是遭致武宗怨恨。又恰逢他推举南京吏部尚书刘春处理东阁诰命敕书，武宗以杨廷和偏袒同乡，而加以严厉斥责。杨廷和遂上疏谢罪，请求罢免归乡，不被允许。少师梁储等请求与他一同罢官，又不允许。杨廷和遂称病不入朝，武宗于是传旨军队出发南征，尽管当时御史王阳明已经起兵勤王，平定了宸濠之乱。武宗南巡总共两年。杨廷和留守朝中负责，因为他做事镇静稳重，遂被朝廷内外推重诚服。他前后请求武宗回驾的奏疏共有数十封，均没有得到