定远时，毛骐持县令投降。朱元璋甚喜，留其饮食，并商议兵事，后攻取滁州，升任总管府经历。管理仓库军粮。后跟从渡江，升任兵省郎中。当时朱元璋身旁只有李善长和毛骐两人进行文书机密工作，后升任参议官。征讨婺州时，担任中书省事。后病终，朱元璋亲自写祭文送葬。有一子毛骧。