永和元年（136年）成为河南尹。汉顺帝时因梁妠的关系，梁商成为辅政的大将军，梁氏一族左右国政，141年梁冀代父亲成为大将军，顺帝死后，2岁的沖帝即位不久就去世。太尉李固主张立年长有德的清河王刘蒜为帝，梁冀与其妹梁太后却立了刘蒜的堂弟、8岁的乐安王子刘缵为质帝。因质帝当面称梁冀为「跋扈将军」，次年即被梁冀弑君毒害。李固、司徒胡广、司空赵戒、大司农杜乔等又以刘蒜年长有德行，血统又近，议立其为新帝。中常侍曹腾曾拜见刘蒜却不被礼待，因此对梁冀说：“清河王严明，一旦得立，将军就要受祸了，只能拥立蠡吾侯才能长保富贵。”