究所期间由于受到《台湾时报》邀请跑医药新闻，就积极参与党外活动。之后受到美丽岛事件发生影响，李应元遂投入反对运动。1980年拿到研究所硕士学位后赴美求学，并且于1981年取得美国哈佛大学医疗管理硕士；在美国期间与洪哲胜、郭倍宏等人相识，于1982年成立北美洲台湾学生社，并且在洪哲胜的介绍下于1983年加入台湾独立建国联盟，担任《台湾学生》杂志发行人。之后由于出任全美台湾同乡会总干事，被国民党政府列入「黑名单」而无法返国。1988年李应元取得北卡罗莱纳大学医疗经济学博士，并任教于美国南达科塔大学；次年虽然