应用最为广泛，因为有机分子的大小适中并主要由少数几种原子构成。与经验方法类似，半经验方法也可分为两大类：目前大部分的方法属于第二类半经验方法。
分子力学方法.很多情况下，对大分子体系的处理可以完全避免使用量子化学计算。分子力学模拟使用古典力学模型（例如谐振子）描述化合物的能量。分子力学模型的所有常数均通过实验数据或第一原理计算结果得到。参数和方程的优化结果称为分子力场。进行参数化的化合物库对分子力学方法的计算成功与否至关重要。针对某类分子优化的力场只有在应用于同类分子时