姊姊伊莎贝拉·埃斯特，也替他的外交策画贡献良多，曼图亚-费拉拉的联盟使两国的独立和安全皆获保障。他加入了康布雷同盟与法国国王路易十二保持良好的同盟关系共同对抗威尼斯，即使在教宗儒略二世与威尼斯达成和解倒戈后依旧如此。波隆那反叛教宗儒略二世并将由米开朗基罗为教宗所造的铜像推倒后，阿方索命人将这些铜像碎片收集起来从新铸造成一尊大砲，名为「La Giulia」，并将它放置在费拉拉城堡的城墙上，可能这个举动给了教宗很好的借口，教宗下令将阿方索逐出教会并剥夺他的所有头衔，期望这样能名正言顺地将费拉拉纳入教宗国，