吉野起兵对抗大友皇子。在当时吉野由于是天皇离宫所在地及度假地点，因此在8世纪时一度设立了特别地方行政机关－芳野监来管理此地。平安时代后，或许是平安京的距离较远，天皇较少来到吉野，但在9世纪期间仍有清和天皇、宇多天皇来到吉野拜访各寺院的纪录。鎌仓时代末期，后醍醐天皇在延元之乱后携带三神器逃至吉野，重新建立朝廷，成为南朝，与新成立的室町幕府所拥立的北朝对抗，使得日本进入南北朝时代，吉野也因此曾短暂成为南朝的首都；1392年南北朝统一后，仍有部分南朝遗臣持续留在吉野山区中继续与室町幕府对抗直到15世纪