高速公路沿旧金山半岛东缘呈南北向，是南湾圣荷西都会区及圣马刁县来往旧金山市区的交通动脉之一，另一条为280号州际公路，二条公路大致平行。由于101号美国国道所经的城镇较为繁荣，车流量较280号州际公路大，上下班时间十分拥塞。101号美国国道亦为作为旧金山国际机场及圣荷西国际机场的主要联络道路。公路进入旧金山市与80号州际公路交会之后转为平面道路，沿Van Nass大道及伦巴底街，接上红木公路（Redwood Highway）及金门大桥进入北湾。旧金山以北至奥勒冈州州界的101号美国国道即称为红木公路，全