时司马睿在建邺建立基地，召卞壸为从事中郎，并将选举事交给他做，颇为亲近和倚重。后出任东中郎将司马绍（即后来的晋明帝）的长史。后因继母死而离职服丧。及后当成为晋王世子的司马绍的老师。东晋建立后，任太子中庶子，后转散骑常侍，侍讲东宫。后又先后担任太子詹事、御史中丞和吏部尚书。太宁二年（324年），王敦意图夺位而再次起兵，但因病重而交由兄长王含等人领军，卞壸加中军将军防备王敦军。及后叛乱平定，卞壸因功封建兴县公，不久迁任领军将军。次年，明帝病重，领尚书令，与司徒王导、车骑将军郗鉴、丹杨尹温峤、护军将军庾亮