4年进行了临界试验。他还领导了洛斯阿拉莫斯国家实验室的F部，致力于实现爱德华·泰勒设计的利用热核反应的“”。1945年7月16日，费米参与了三位一体核试，并利用自己的方法估算了爆炸当量。战后，费米参与了由罗伯特·奥本海默领导的一般顾问委员会，向美国原子能委员会提供核技术以及政策方面的建议。在得知苏联1949年8月完成了首次原子弹爆炸试验后，费米从道德以及技术层面都极力反对发展氢弹。他1954年在上为奥本海默作证。但奥本海默最终仍是被剥夺了。费米对于粒子物理，特别是π介子以及μ子的相关理论，做出了重要贡献