居之间的要冲地带，在罗马－波斯战争饱经蹂躏。后的动荡岁月里，新萨珊王朝的建立者阿尔达希尔一世侵吞了此地，但于253年为罗马将军收复。在3世纪50年代，波斯沙普尔一世进攻美索不达米亚，与罗马皇帝瓦勒良发生战争，后者于260年被其擒获。但在次年，沙普尔遭奥登纳图斯挫败，被驱逐出美索不达米亚。
重新划分.在戴克里先及君士坦丁一世的改革中，美索不达米亚成为东方管区的一部分，其附属于东方大区。尼西比斯及之前皆为阿迪亚波纳领土，被罗马帝国皇帝戴克里先征服，后在363年尤利安对波斯作战失利后