《托德西利亚斯条约》和葡萄牙瓜分了世界。伊莎贝曾经试图为了保护印第安人免受西班牙殖民者的虐待而组建了一个印第安事务处。但后来的西班牙征服者并没有遵守女王的规定，反而极力迫害印地安人。1492年3月31日，伊莎贝和费尔南多颁布阿罕布拉法令，把西班牙的犹太人和穆斯林驱逐。大约有20万人被迫离开家园，剩下的被迫皈依基督教，并在日后再次遭到迫害。
晚年.伊莎贝尔和斐迪南在统一西班牙之后试图利用西班牙宗教裁判所在精神层面把全国统一在天主教之下。1502年，西班牙的穆斯林被迫在接受洗礼皈依