以吴、楚为首的诸侯七国之乱爆发。周亚夫被任命为太尉，领军东进与叛军作战。出发前向景帝提出用梁王刘武军队拖住吴、楚主力，寻找时机切断对方粮道的战略，得到景帝的认可。后实际作战中，梁军受到吴楚军压迫，不停向周亚夫求救，但周亚夫按兵不动，用轻骑兵截断了吴楚军的粮食供给。缺粮的叛军反扑未果，终于崩溃。叛乱历时三个月即被平息。但周亚夫也因此与梁王刘武种下嫌隙。七国之乱平定后，周亚夫继续担任太尉，之后又被任命为丞相。后来因为反对汉景帝废太子刘荣以及反对汉景帝封皇后兄长王信为侯，加上梁王在窦太后面前不断的攻击，逐渐失