家臣陶隆房谋反而横死。毛利氏虽从属陶氏率领的大内氏，但自此徐图独立，并致力于安艺国内的统一。翌年天文21年（1552年）5月，于备后与尼子氏对峙。7月进攻祝贞近，9月讨伐在安艺槌山城笼城的义隆残党，成功讨取平贺隆保。翌年22年（1553年），在鹤首城主三村家亲支援下，跟随吉川元春讨伐备中猿挂城主庄为资，并顺利降伏。天文23年（1554年），于折敷畑之战担任吉川军的主力而奋战。成功翦除陶军，迫宫川房长自刃。同年6月，击破陶军残党，镇压廿日市周边地区。同年9月，毛利军进攻信直女婿野间隆实守备的矢野城。野间隆