la_3分别为状态A和状态B的哈密顿量，formula_4为玻尔兹曼常数，formula_5表示在状态A的系综中取系综平均。简单而言，为了计算状态A与状态B之间的自由能差，只需通过在状态A的系综中对两状态之间的能量差采样，然后求平均即可。采样可以使用分子动力学或者蒙特卡洛方法模拟。
原理.以正则系综为例，已知状态A的配分函数为formula_6其中formula_8。那么状态B的配分函数formula_9可以做如下改写即而状态B与A之间的自由能差故有Section:::