与凌统以死护住孙权，力保不失。217年，曹操治兵完毕，再次兴师伐吴，进军至居巢（今安徽巢县东北）。濡须口筑城中的孙权开始被曹操逼攻后退，后来孙权便以吕蒙为都督，据守早前建成的城坞，并设置万张强弓硬弩，以拒曹操。结果曹军所有先锋尚未安然立屯，便被吕蒙攻破，曹操迫不得已只好撤军。吕蒙累计大功，封为左护军、虎威将军。
贤俊匿智.217年冬，鲁肃病故，吕蒙继其任，西屯陆口，接收鲁肃军万余人马，又拜为汉昌太守。先前诸葛瑾代孙权向刘备讨还荆州遭到拒绝，于是派鲁肃在益阳抵挡关羽，并在单刀会谈中怒