领屯塔西之女，为索尼之妾。以父荫入仕，初授侍卫，自三等升为一等侍卫。康熙七年（1668年）六月，以一等侍卫索额图，授为吏部侍郎。康熙八年（1669年）五月，索额图辞去吏部侍郎职务，任一等侍卫。康熙帝以下棋为由召索额图入宫谋划，采取突袭的方式，逮捕鳌拜并惩鳌拜党羽。康熙八年（1669年）八月，授国史院大学士。康熙九年十月，任保和殿大学士兼户部尚书。史载“索额图生而贵盛，性倨肆，有不附己者显斥之。与朝士独亲李光地”。康熙十六年（1677年），先是吴三桂反，大学士索额图谓因撤藩激变，宜罪议撤藩诸臣