发生永嘉之乱，都城洛阳被前赵所攻破，晋怀帝被掳，卞壸于是投靠时任徐州刺史的裴盾（裴盾是卞壸妻子的哥哥）。裴盾于是让卞壸代理广陵相。当时司马睿在建邺建立基地，召卞壸为从事中郎，并将选举事交给他做，颇为亲近和倚重。后出任东中郎将司马绍（即后来的晋明帝）的长史。后因继母死而离职服丧。及后当成为晋王世子的司马绍的老师。东晋建立后，任太子中庶子，后转散骑常侍，侍讲东宫。后又先后担任太子詹事、御史中丞和吏部尚书。太宁二年（324年），王敦意图夺位而再次起兵，但因病重而交由兄长王含等人领军，卞壸加中军将军防备王敦