吴三连为「台南帮」重要精神领袖、地位崇高，在实业界有相当分量。早在1954年，即与台南帮的吴尊贤、侯雨利、吴修齐创立台南纺织，吴三连担任董事长，吴修齐任总经理。1960年3月更参与环球水泥公司的成立。退出政坛后，吴三连即专心从商。此外在1965年《自立晚报》改组后，吴三连担任发行人兼社长，1966年专任发行人，经营《自立晚报》。在经营上吴三连也秉持客观、中立、本土的原则，为当时的台湾留下一小片言论自由的空间。而在1980年代党外运动勃兴时，吴三连也多次扮演调和鼎鼐的角色。吴三连不但资助杰出的新闻媒体编写