任太子詹事、御史中丞和吏部尚书。太宁二年（324年），王敦意图夺位而再次起兵，但因病重而交由兄长王含等人领军，卞壸加中军将军防备王敦军。及后叛乱平定，卞壸因功封建兴县公，不久迁任领军将军。次年，明帝病重，领尚书令，与司徒王导、车骑将军郗鉴、丹杨尹温峤、护军将军庾亮及领军将军陆晔一同遗诏辅助太子，任顾命大臣，并任右将军，加给事中、尚书令。同年明帝病逝，成帝登位，他与庾亮共掌机要。卞壸后来面部受伤，多次要求辞职。咸和二年（327年）改拜光禄大夫，加散骑常侍。同时庾亮认为苏峻屯兵历阳，最终都会生祸乱，