科都给事中，迁太常寺少卿。崇祯九年（1636年），擢左佥都御史。次年八月，拜礼部左侍郎兼东阁大学士，入参机务。崇祯十年（1637年）温体仁致仕，国观入阁成爲宰辅，崇祯十二年二月刘宇亮罢官，国观进为首辅。一次崇祯帝召对，叹息百官皆贪，薛就顺口说如果厂卫有能人，贪污是不会风行的，当时东厂太监王化民在侧，听后汗流浃背，对薛国观极其怨恨。薛国观曾建议向皇亲国戚征课税金，以解决财政困境。行人司吴昌时送钱奉承薛国观，薛国观欲给予吏部主事，但崇祯皇帝性格多疑，仅授昌时礼部祠祭司主事，吴昌时以为是薛国观暗中