后腓力二世之子亚历山大大帝成功登上王位和镇压反叛，之后沿袭父亲腓力二世的对阿契美尼德王朝的武力入侵征服，在前334年—前330年间亚历山大大帝的五万马其顿大军经过格拉尼库斯河战役、米利都围城战、哈利卡那索斯围城战、伊苏斯战役、泰尔围城战、加萨围城战、高加米拉战役、波斯门战役、粟特岩山战役九场战役之后，波斯王大流士三世在逃跑的途中被贝苏斯刺杀，阿契美尼德王朝灭亡，其领土疆域大部分成为马其顿帝国的一部分。公元前323年亚历山大大帝逝世，马其顿帝国很快在前322年至前301年的一共八场继业者战争，之后就分崩离析。