攻目标为莫尔兹比港，而太平洋舰队只有列星顿号及约克镇号在南太平洋，难以防守日军进攻。28日企业号及大黄蜂号离开珍珠港，赶往珊瑚海。5月6日两舰横越赤道时，珊瑚海海战已经爆发，两舰无法赶及参与。接着企业号及大黄蜂号继续在南太平洋巡航，以防备未有受损的瑞鹤号航空母舰攻击瑙鲁海域。此时尼米兹知道日本即将进攻中途岛，命海尔赛故意让日本水上侦察飞机发现，以迷惑日本美国航母舰队的主力仍在南太平洋，然后在15日才掉头向北，在26日返抵珍珠港。5月28日，企业号及大黄蜂号组成第16特遣舰队，并在斯普鲁恩斯指挥下离开珍珠