世界大战期间，康普顿是曼哈顿计划的关键人物。他的报告对于计划的实施非常重要。1942年，他成为芝加哥大学冶金实验室的领导人，负责建造将铀转化为钚的核反应堆、寻找将钚从铀中分离出来的方法以及设计原子弹等工作。康普顿监理了恩里科·费米建造世界首个核反应堆芝加哥1号堆的过程，该反应堆在1942年12月2日开始试运行。芝加哥大学还负责了位于橡树岭国家实验室的X-10石墨反应堆的设计与实现。核燃料钚元素则在1945年自汉福德区的中开始批量制造出来。战后，康普顿成为圣路易斯华盛顿大学的校长。在其任期内，学校正式废止