方从哲被弹劾，一燝接任首辅，主理朝政。刘一燝为政贤明，能匡君之失，“发内帑，抑近侍，搜遗逸，旧德宿齿佈满九列，中外欣欣望治焉”。但当时熹宗年幼，魏忠贤等花言巧语进行蒙蔽，排挤贤臣，窃取大权，一燝憎恨其所作所为，与之进行激烈斗争。天启二年（1622年），魏忠贤利用侯震旸、陈九畴等疏劾一燝“结纳王安”，一燝连上四道奏章辩白，并且请求解职。叶向高说他“有翼卫功，不可去”，熹宗复加慰留，而刘一燝“坚卧不起”。天启二年正月，又上十二道奏章求去，熹宗无奈，于是同意一燝辞官回乡。崇祯初年，魏忠贤阉党败，复原官。后累加