在一万年前便有人居住，这些处于石器时代的居民分布于数百个部落中，其中有小部落及人数以万计的部落。1494年，葡西双方签署《托德西利亚斯条约》，指出当时的亚马逊是处于西班牙帝国的统治之下。1541年，西班牙人在远征安地斯山脉以东（今秘鲁）时资源短缺，而其堂表亲法兰西斯科·德·奥雷亚纳便因此提出带领60名男子和远征船只一同寻找物资。他沿纳波河至其与亚马逊河交会处，再至亚马逊河河口，成为第一位探索整条河流的白人。在探险期间，他们遇见一些印地安女战士，其便如同希腊神话的亚马逊人般，探险家因而将河流命名为「亚马逊河」