大臣赶往天津谈判，与俄、美、英、法四国分别签订《天津条约》。第二次鸦片战争中，桂良属于主和派。同年晋文华殿大学士，授内大臣。偕两江总督何桂清在上海与英、法、美等国议定通商税则，签署《通商章程善后条约》。咸丰十年（1860年），英法联军重佔天津，桂良会同直隶总督恆福在天津与英、法议和，疏请全部接受英、法所提各项要求。英法提出增兵费，入京换约，咸丰帝严诏拒绝。同年九月，咸丰帝逃往热河避暑山庄（在今河北省承德市），受命与恭亲王奕䜣留守北京，负责和议。十月，签订中俄、中英、中法《北京条约》。咸丰十一年（1861年）