昌元年（322年），晋元帝下诏封司马昱为琅邪王，作为自己入继大宗后父亲爵位的继嗣。咸和二年（327年）因其母丧，请求服重而改封会稽王，官拜散骑常侍。咸和九年（334年）转任右将军，加侍中。咸康六年（340年）进抚军将军，领祕书监。建元元年（343年）加领太常。
辅政相王.永和元年（345年），因着上一年晋康帝去世，年幼的晋穆帝登位，崇德太后褚蒜子抱晋穆帝临朝。当时辅政的骠骑将军何充希望由太后父亲褚裒入朝辅政但对方辞让，当时司马昱声望高，故升司马昱为抚军大将军，录尚书六条事，与何充辅