各国政府的压力下暂停安布雷拉公司的业务，其后公司便宣告破产，所有地下研究中断，T病毒的传播得以停止。当年被卷进浣熊市生物灾害的前警员里昂·史考特·甘乃迪（Leon S. Kennedy）已成为美国总统直辖的最高机密组织成员。某日奉命到西班牙某村庄营救总统被拐去的女儿爱旭莉·葛拉汉（Ashley Graham）。到达该处后里昂发现所有村民均与他敌对，且在对抗时发现他们效忠于一个名为「光明教团」（Los Illuminados）的邪教团体。因此里昂最严苛的冒险就此展开。
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