袭世职。父蒋廷钖卒后，蒋溥奉丧归里，受命安葬完毕即回京供职。雍正十一年（1733年），授编修，四迁内阁学士。干隆五年（1740年），任吏部侍郎。八年（1743年）。出任湖南巡抚。十年（1745年），任吏部侍郎，军机处行走。十三年（1748年），升任户部尚书。十五年（1750年），加太子少保衔。十八年（1753年）命为协办大学士，兼礼部尚书，掌管翰林院事。两年后，兼署吏部尚书，干隆二十四年（1759年），授东阁大学士，兼领户部。荣宠不衰。干隆二十五年（1760年）患重病，干隆帝命徐大椿入京医治，大椿诊治后