兴元年，丞相诸葛亮开府，征召蒋琬担任东曹掾一职，又举荐他为茂才，蒋琬坚持让给刘邕、阴化、庞延、廖淳。后来诸葛亮曾私下上表给后主表示：「臣如果遭遇不幸，往后的军国重任可以託付给蒋琬。」诸葛亮去世之后，朝廷便任用蒋琬当尚书令，不久后又加官行都护、假节、领益州刺史；一路升迁至大将军，录尚书事，爵封安阳亭侯。
负荷时命.蒋琬在接替诸葛亮的重任之后仍如往常专心国政，以中庸的态度处理大小事，未因此显得特别高兴或悲伤。延熙二年（239年），加官为大司马。这期间，蒋琬吸取诸葛亮北伐的教训，改以经水