2012年，他获民进党列入全国不分区名单之中，以政党代表身份再度成为立法委员，并于2016年时连任不分区立委一职。2018年3月，陈其迈在民进党高雄市市长初选民调中胜出，获民进党提名为高雄市长候选人，同年11月辞去立法委员职务投入选战，但最终败于中国国民党候选人、前台北农产运销公司总经理韩国瑜。2019年1月，他接任第二次苏贞昌内阁的行政院副院长一职，三度进入中央工作。至2020年6月前高雄市长韩国瑜罢免案通过后，陈其迈于同月请辞行政院副院长职务，并获民进党征召参与市长补选。同年8月15日，他在补选