（371年），桓温攻陷寿春，袁真余众溃散，毛穆之则督扬州之江西军事，领陈郡太守以作安抚。及后改督扬州之义成、荆州五郡、雍州之京兆军事、襄阳、义成、河南三郡太守。不久进领梁州刺史。但不久就因病解职，以冠军将军身份征还。
助守国境.宁康元年（373年），前秦进攻蜀地，梁州刺史杨亮及益州刺史周仲孙都不能抵抗前秦的攻势，各自都弃州退走，周仲孙亦因益州失守而被免官。桓沖于是让毛穆之假节督梁州之三郡军事、右将军、西蛮校尉、益州刺史、领建平太守，戍守巴郡。毛穆之随后便与儿子毛球领兵攻伐前秦，但到