帝刘玄迁都长安，任命卢芳为骑都尉，命他镇抚安定以西。更始三年（25年），更始政权灭亡后，三水的豪杰拥立自称汉朝皇族的卢芳为上将军、西平王，与西羌、匈奴缔结和约。匈奴单于（唿都而尸道皋若鞮单于）派句林王迎接卢芳、卢禽、卢程入匈奴，拥立卢芳为汉皇帝。东汉建武四年（28年），唿都而尸道皋若鞮单于遣无楼且渠王与割据并州的李兴、闵堪和亲结盟，汉皇帝卢芳返还内地。建武五年（29年），卢芳被李兴、闵堪迎入五原郡九原县为都，割据北方边境五原、朔方、云中、定襄、雁门五郡。建武六年（30年），卢芳诛杀心腹五原郡太守