被认为是棉鼠亚科（Sigmodontinae）的一部分，不过鼠类分类学家们近来更多地将其分为三个不同的亚科。这样的分类能够更好地体现物种数量及生态学类型上的巨大差异。一些分子系统发生学的研究表明新世界鼠并非是一个单系群，不过这一点尚未获得证实。仓鼠和田鼠都是它们的近亲。鹿鼠、白足鼠以及棉鼠类都可能携带有会传染给人类的汉他病毒。新世界鼠可分为3个亚科、12个族以及84个属。