把汉朝的玺改成章，后来匈奴因此反叛新朝。始建国二年（10年）十二月，王莽改匈奴单于称号为降奴服于。以立国将军孙建等十二将军率五路军讨伐。王骏为奋武将军十二人将军之一，与定胡将军王晏从张掖郡出撃。天凤三年（16年），讨伐匈奴，王骏和西域都护李崇出撃西域。当时，西域诸国支援王骏军，焉耆国诈降，暗中攻撃王骏。王骏连同莎车国、龟兹国兵7千人攻撃焉耆国。王骏指挥下的姑墨国、尉犁国、危须国之兵反逆，王骏败北战死。