遂于前266年废太后之权，并驱逐穰、宛、邓、华等四大列侯到函谷关外，避免影响国政，昭襄王拜范雎为相国，封于应邑（今河南宝丰西南），号为应侯。范雎为人性情激昂，恩仇必报，掌权后先羞辱魏使须贾，之后又迫使魏齐自杀；另也举荐郑安平出任秦国大将，王稽出任河东郡守，以报其恩。前262年，秦名将武安君白起攻陷韩国的野王郡，上党郡成为韩国飞地，而韩桓惠王在范雎强烈要求下把上党割让给秦国，上党郡守靳黈却不愿降秦，韩桓惠王罢免了靳黈，改派冯亭接替上党郡守，但冯亭也因反秦立场一怒之下归顺赵孝成王，秦昭襄王眼睁睁失去上党