561年，上杉谦信派遣大军入侵关东，并包围小田原城，氏康下令进行死守，最终迫使上杉退兵，随即追击并夺回包括古河御所等诸多领地。1564年第二次国府台之战，击败了里见义尧，不过在1567年在三船山之战被里见军所击败。1568年，在保护今川氏真的事件上，与武田信玄对立，三国同盟亦随之瓦解。翌年武田信玄向关东进攻，虽然北条军在小田原城採用坚守策略使武田军不战而退，但是在三增峠追击时被武田军击败，骏河被武田氏所佔领。
氏康死后.北条氏康死后，氏政完全掌握实权，尊循其父遗言与武田交好，天正5