为父服丧的毛修之受任命为辅国将军，加宣城内史，驻守姑孰（今安徽当涂）。卢循派将阮赐进攻，被毛修之打败。同年刘裕在灭南燕后回防建康，逼得卢循退兵江州，毛修之就迁任后将军刘毅的司马。刘毅于义熙八年（412年）迁衞将军、荆州刺史，毛修之亦以衞军司马、辅国将军、南郡太守身份随至荆州。同年刘裕讨伐刘毅，领军作前锋的王镇恶成功进入江陵，并在城中与刘毅决战，时毛修之尽力抵抗王镇恶，但终失败，刘毅出逃后不久自杀。因毛修之与刘裕早已成了深交，故此虽然协助刘毅抵抗亦没被问罪。毛修之随后返回建康，当过黄门侍郎，后再任右衞将军。义