北条家帮助织田家灭了武田家并向信长要求赏赐，信长拒绝北条家的要求，北条家对织田家大为不满。同年信长在京都本能寺被大叛臣明智光秀发动谋反叛乱并突袭信长所在的本能寺迫使信长纵火焚寺自尽而亡，（史称本能寺之变），在得知信长逝世后，北条家立刻就率军攻入信长在上野和信浓的领地，在神流川之战中击败泷川一益，但在天正壬午之乱与德川军对峙并达成和议，德川家佔领信浓和甲府地区而北条家佔领上野地区并且北条氏直迎娶家康之女督姬两家达成同盟，北条家因此有余力对抗关东各势力继续在关东扩张领地。北条家与真田家发生领土纠纷，丰臣