攻灭东方六国，被任命为长史。秦王政采纳其计谋，遣谋士持金玉游说关东六国，离间各国君臣，又任命其为客卿。秦王政十年（前237年）由于韩国水工郑国以修筑渠道为名来到秦国做间谍，秦王下令驱逐六国客卿。李斯上《谏逐客书》阻止，被秦王政所采纳，不久官至廷尉。在秦灭六国之战的事业中起了较大作用。秦统一天下后，李斯与丞相王绾、御史大夫冯劫等议定尊秦王政称号为皇帝。李斯主张郡县制，反对分封制；又主张焚毁民间所收藏诸子百家之书。李斯还参与了秦朝诸多制度建设，对后世影响深远。秦始皇死后，李斯为保身，与赵高陷害秦始皇长子公子