太熙元年（290年），晋武帝患病，时权势极盛的外戚杨骏与卫瓘亦不和，为了在外甥惠帝继位后得独专大权，于是想借让卫宣与繁昌公主离婚而逼令衞瓘退位离开朝廷。杨骏遂与黄门以卫宣之前有过的酒色过失造文章谤譭他，让晋武帝下令繁昌公主离婚，卫瓘亦被逼自求退位，获崇为太保，以公爵还第。同年，武帝去世，惠帝即位，由杨骏单独辅政。翌年（291年），已成皇后的贾南风欲专权而想除去杨骏，遂联结司马亮、镇南将军司马玮以及殿中中郎李肇及孟观诛除杨骏。事后，卫瓘以太保加录尚书事，加绿綟绶，剑屐上殿、入朝不趋及给骑司马的礼遇，与汝南王亮