统一指挥盐阜地区的反扫荡战争。1943年3月，在张爱萍建议下，新四军袭击进入根据地的国军韩德勤部，全歼该部队并生擒韩。随后，张爱萍又指挥陈集歼灭战，全歼日军三十五师团的一个中队。5月，又指挥陈家港战斗，并营救美军飞行员。1944年9月，张爱萍接替阵亡的彭雪枫，任新四军第四师师长兼淮北军区司令员，发展豫皖苏边区。1945年8月，率部向日军反攻，逼近徐州。1945年11月，张爱萍任华中军区副司令员，次月因车祸导致头部受伤。全面内战爆发后，因伤情发作而转到大连、苏联伏罗希洛夫格勒和海参崴疗养。1949年1月，