该地区的航空母舰，现统一交由威廉·海尔赛的指挥，也希望在战场上与日本海军舰队交战。尼米兹在10月18日任命海尔赛取代了霍姆利，因为霍姆利过于悲观和缺乏远见，不能有效领导在南太平洋地区的盟军。双方航空母舰舰队于10月26日上午遭遇，即后来所熟知的圣克鲁斯群岛战役。经过舰载机互相攻击，盟军水面舰艇被迫退出战斗，一艘航空母舰沉没（大黄蜂号），另一艘企业号严重受损。不过，参战的日本航空母舰舰队，也因为飞机和机组人员的大量损失，以及两艘航空母舰受重创而退出战斗。虽然就船舰沉没与受损程度来说，日本取得了战术上的胜利