以后，台湾全岛的汉人抗日活动在一段时间后逐渐趋于平息，日本政府遂将目光转向处理原住民事务，并且决定採用武力对付原住民。因为佐久间曾经参与对原住民作战的牡丹社事件，日本遂决定启用他担任总督。佐久间在任内不断地对原住民用兵，其有名的「五年理蕃计画」，以北讨泰雅族，南抚布农族为原则，一方面以「以蕃制蕃」外，也对原住民发动「理蕃战役」（约160多次）。当处理原住民事务告一段落之后，随即卸下总督职务，并于3个月后以71岁高龄去世。任内发生林圯埔事件（1912年3月23日）、土库事件（1912年6月），被称为「铁血总督