率军进攻乐安。平定后，转为代太史慈守备于海昏，后与周瑜同为左右都督，于208年大破曹操于乌林（"详见赤壁之战"），乘胜进攻南郡，经过多月战争，打败曹仁。拜为裨将军，领江夏太守，治于沙羡，食邑四县。建安十五年（210年），周瑜逝世，代领南郡太守。孙权与刘备结盟，将南郡分给刘备，程普还领江夏，升为折冲将军，不久于同年逝世。《吴书》记载曰：程普斩杀叛乱者，并亲自把斩杀死去的人投在火中，此后得病，一百多天后死去。按《三国志·步骘传》，在孙权称尊号后都督西陵的步骘曾向太子孙登言及十一个就职于荆州的人，其中有程