（1640年）薛国观纳贿事发，他因此被逮捕入狱。蔡奕琛讦攻复社人士张溥、张采遥握朝政、结党乱政，说自己行贿罪因张溥而起。南明建立，弘光帝命他为吏部右侍郎。弘光元年（1645年）兼东阁大学士，不久晋升礼部尚书兼文渊阁大学士。五月，清朝军队攻陷南京，蔡奕琛与王铎、钱谦益一起迎降。他的儿子蔡启僔在康熙九年（1670年）中状元。