经济学的格瓦拉被总理菲德尔·卡斯特罗任命为国家银行总裁，开始对古巴经济体系进行社会主义改造，将企业收归国有，并实行了土地改革。1961年，格瓦拉又被卡斯特罗任命为工业部长。格瓦拉帮助卡斯特罗在古巴建立了社会主义制度，在古巴遭到美国经济封锁后，格瓦拉与苏联签定了贸易协定。在这段时间内，他也因为其对美国的强硬态度而逐渐于西方闻名。在古巴导弹危机中，他是1962年赴莫斯科谈判的古巴代表团的成员之一，并最终签署了苏联在古巴部署核武器的计划。格瓦拉认为，安置苏联的导弹将捍卫古巴独立，使古巴免于遭受美国的侵略。