李自成入北京后，受到了严刑拷打。不久李自成兵败山海关，方以智趁乱逃往南方。入南明永历朝，除经筵讲官，因伪书案被免职。自行参加抗清活动，兵败后出家为僧，改名换姓，人称“药地和尚”。因“粤案”被清廷押解北上，赴南昌省狱，又押往广东对案，十月初七日行至江西万安惶恐滩头，想起宋朝末年文天祥事迹，自沉于江殉国。一说坐化。据说，以智浮沉江湖抗清时，在社会底层，推动了秘密结社天地会的发展。
家庭.子方中德、方中通、方中屦。
学问与学说.方以智作品大多伤时感事之作