死人数最多的流行病之一。仅在那不勒斯城内，就有约15-20万人于1656年病死，占城内总人口的至少50%。这次鼠疫流行对那不勒斯城及其它受感染地区的经济和社会结构造成了严重冲击。
历史.1629–1631年，意大利就曾爆发过米兰大鼠疫，造成百万人丧生。1640年代，鼠疫从阿尔及尔传播入西班牙，并在当地引发严重疫情。1652年，鼠疫传入意大利的撒丁岛，并于1656年4月传播到那不勒斯城。此后，疫情蔓延至意大利南部的大部分地区（那不勒斯王国）。只有西西里岛以及卡拉布里亚大区和普利亚大区