81号州际公路（，简称I-81）是美国州际公路系统的一部份。北接加拿大安大略401省道，南至田纳西州丹德里治（Dandridge）。全长854.89英里（1375.81公里）。与美国国道11大致平行。沿阿帕拉契山脉而行，由于相对起95号州际公路比较远离城市，成为货车行走美国东岸的主要通道。