率何无忌等西进讨伐桓振，先陷夏口以及冯该分兵戍守的鲁山城和偃月垒，至十二月再取巴陵。义熙元年（405年），因南阳太守鲁宗之举兵讨伐桓氏，桓振率兵进攻鲁宗之，而刘毅等就乘时进陷江陵，何无忌及后护送晋安帝返回建康。三月庚子日（5月3日），何无忌转督豫州扬州之淮南庐江安丰历阳堂邑五郡军事、右将军、豫州刺史。但何无忌尚未至任就改持节都督江东五郡军事、会稽太守。义熙二年（406年），何无忌迁都督荆、江二州之江夏随义阳绥安及豫州之西阳新蔡汝南颍川三州八郡诸军事、江州刺史。同年封安成郡开国公，赐食邑三千户并加督司州之