宇文士及权检校门下省侍中，成为宰相之一，兼太子詹事（当时的太子是李建成），同时又是秦王李世民的天策府司马。626年，秦王李世民发动玄武门之变杀死李建成和齐王李元吉，李世民即位后任命宇文士及为中书省的主管—中书令。627年，宇文士及免除中书令，改为检校凉州都督，盛陈兵卫、折节下士以防备突厥。后来回京为殿中省的主管殿中监，后因病改为蒲州（今山西运城）刺史，不久回京为右卫大将军，其子被封为新城县公。635年，再任殿中监。642年，宇文士及去世，赠左卫大将军、凉州都督，陪葬唐昭陵。
家