申时行生于明世宗嘉靖十四年（1535年），其父为一富商。祖父将其自小过继徐姓舅家，故幼时姓徐。嘉靖四十一年（1562年）拔状元，授翰林院修撰，回归本宗申姓。后受张居正提拔，曾任礼部右侍郎、吏部右侍郎、左侍郎兼东阁大学士、礼部尚书、吏部尚书、建极殿大学士。万历十一年（1583年），张四维父丧丁忧三年，申时行代理内阁首辅。万历十三年（1585年），张四维居丧将要期满时病逝，申时行正式出任首辅。为政以维持局面、调和皇帝和御史等谏官之间矛盾为主要基调；虽拯救不少触怒皇帝者的性命，也因此被视为“首鼠两端”。万历十