元兴三年（404年），刘裕起兵讨伐桓玄，并攻下建康，司马休之当时在南燕也卷入刘敬宣、高雅之的流产政变而要南奔，于是干脆南归东晋。时承制的大将军司马遵以他为监荆益梁宁秦雍六州诸军事、领荆州刺史。同年晋军一度收复荆州治所江陵（今湖北江陵），但不久即为桓振攻陷，直至次年才再被收复。不过司马休之到江陵后不久，桓振又率军来袭，司马休之不敌而北逃襄阳（今湖北襄阳市），只因刘怀肃等击杀桓振才得以还镇。不过，司马休之兵败令江陵失守就令他遭到弹劾，被免官并征还建康，改任后将军、会稽内史。义熙八年（412年），刘裕