1516年1月28日费迪南死后，他再次出任卡斯蒂利亚摄政，直到1517年费迪南的外孙查理（即后来的西班牙国王卡洛斯一世和神圣罗马帝国皇帝查理五世）继位。尽管希梅内斯立即坚定地控制了政府，并以坚定甚至独裁的方式进行统治，但不安的卡斯蒂利亚贵族和对查理嫉恨佛拉芒人使希梅内斯的处境异常困难。希梅内斯同意了查尔斯被宣佈为国王的愿望。他确保了查理的弟弟斐迪南一世的安全、确定了马德里法院的席位、并通过对城镇居民进行演练建立起了一支常备军。在摄政期间，他处理了西班牙对纳瓦拉的征服。他下令拆除纳瓦拉的大部分要塞（例如方济·