十一年（493年）由辅国将军、南海郡太守转任徐州刺史。萧昭业即位，进号冠军将军。齐明帝建武二年（495年）北魏兵围锺离，萧惠休据锺离破南侵的北魏军队。转任侍中兼步兵校尉，封建安县子。永泰元年（498年），假节援军赴寿阳。东昏侯永元元年（499年），出任吴兴郡太守，十月，召还建康，官至尚书右仆射。当时朝士多被杀，永元二年（500年）三月，萧宝卷令萧惠休服药而卒，追赠金紫光禄大夫。