尉及光禄大夫侍中。绥和元年（前8年）继他的三位伯、叔之后出任大司马，时年38岁。翌年，汉成帝去世。汉哀帝继位后傅太后、丁太后及其外戚得势，王莽免官，隐居新野。其间他的二子王获杀死家奴，王莽逼其自杀，得到世人好评。
篡汉立新.元寿元年（前2年）其回京城居住。元寿二年（前1年）汉哀帝去世，并未留下子嗣，由太皇太后王政君掌管传国玉玺，王莽任大司马，兼管军事令及禁军，立汉平帝，得到朝野的拥戴。元始元年（1年）王莽在推辞再三之后接受了“安汉公”的爵位，将俸禄转封两万多人。元始三年（3年）