陆知命请求应命：「宣示皇风，使彼君臣面缚阙下」，文帝知道他不是寻常人物。一年后，任命他为普宁镇将。有人称誉知命正直，于是他在御史台待诏。604年，炀帝即位，陆知命任治书侍御史。他发言端庄严整，被官僚敬畏，炀帝很敬重他。后因事连坐罢免。一年后复职。齐王杨暕骄慢，亲近小人，陆知命上疏弹劾，结果杨暕获罪，百官慄然。隋朝远征高句丽，陆知命担任东暆道受降使者。614年，在军中去世，时年六十七岁，追赠御史大夫。