幼院或幼稚园发生小型的群聚感染。1997年在马来西亚、1998年在台湾、2009年在中国大陆都曾引起大规模疫情。疫情往往发生在冬天以外的季节。患者往往是小于五岁的幼童，少数成人也会有被感染的可能。 和口蹄疫感染家畜不同，手足口病只会感染人类。1957年新西兰首次报道该病，1959年提出手足口病命名。
疫情爆发.2008年春季，中国大陆曾爆发EV71型病毒疫情，造成超过40名儿童死亡，染病者逾万。中国卫生部在5月3日凌晨紧急发布《手足口病预防控制指南》，并即时把手足口病纳入丙类传染病