。1806年9月23日探险队胜利返回圣路易斯，探险队两位领导刘易斯和克拉克均居住于圣路易斯。此后圣路易斯成为各种探险家，西进垦荒者和毛皮生意人的集散地。1808年，圣路易斯居民首次进行公投选举市政府。1818年，蒸汽船正式通航，大宗货物可直接通航至新奥尔良并海运至东海岸和欧洲国家，商业开始蓬勃发展。1821年密苏里州成立，圣路易斯也于1822年被划做美国城市之一。这一时期主要支柱产业为港口、贸易和运输业。上述行业大量使用黑奴作为苦力。由于城市紧邻伊利诺伊州（自由州），每年有大量黑奴逃亡。某些逃亡失败