派傅友德、蓝玉、沐英率30万大军征伐云南，消灭了蒙古梁王政权，次年改中庆路为云南府，并筑砖城，周长九里三分（约合今4443米），高二丈九尺二寸（约合今9米），设六门。此后，沐英负责镇守云南。在明代，陆续有大批他地汉族向云南移民，改变了云南的人口结构。南明永历帝一度入滇，昆明称滇都（或滇京），继续抗清。1659年，吴三桂入滇，永历帝逃往缅甸。1662年6月1日（南明永历十六年或清康熙元年四月十五日），吴三桂绞杀永历帝于昆明。吴三桂因追杀永历而被顺治封为平西王，驻扎云南，在五华山、翠湖一带扩建王府。1673