美国宣佈独立期间，圣路易斯仍是法国属土。至1803年路易斯安那购地，圣路易斯与其他中西部地区一样，被卖给了美国。
十九世纪.1804年，受美国总统托马斯·杰斐逊派遣，美国陆军军官梅里韦瑟·刘易斯和威廉·克拉克率队从圣路易斯出发，远征西部地区。探险队沿密苏里河逆流而上向西，并于此年5月抵达太平洋海岸。1806年9月23日探险队胜利返回圣路易斯，探险队两位领导刘易斯和克拉克均居住于圣路易斯。此后圣路易斯成为各种探险家，西进垦荒者和毛皮生意人的集散地。1808年，圣路易斯居民首次进行