与周瑜的关系，即是劝其放弃招降的念头。孙曹两军在赤壁两军遇上，曹操军因有疾病，又不习水性，初战便败退，曹操引军至江北。周瑜便与刘备军在南岸设营，相方对峙。周瑜部将黄盖建议用火计将曹军打败，周瑜认为可行，命黄盖诈降。曹操果然中计，船舰全被烧燬，曹操北还南郡。
进兵南郡.建安十四年（209年），周瑜与程普乘胜追击，发兵南郡，与曹营大将曹仁隔江对持。周瑜派遣先锋甘宁攻打夷陵，曹仁也分兵围攻。甘宁向周瑜告急，周瑜採纳吕蒙的计策，留凌统防守本营，自己就与吕蒙前往解救甘宁，甘宁之围解决后，