路易斯地理位置优越，位于密西西比河干流和密苏里河及伊利诺伊河交汇处，从而将法国的路易斯安那和新法兰西通过贸易连接在一起。在这一期间，法国人还组织了对密苏里河的探险，探索了包括今天的哥伦比亚和杰斐逊城所在的密苏里州中心地带。1756-1763年间英法七年战争后，法国的新法兰西丢失殆尽，法国签署《枫丹白露条约（1762年）》密苏里地区因此随路易斯安那领地并入西班牙的新西班牙领地，但不久后因当地德裔和法裔移民叛乱而回归法国。1803年美国通过路易斯安那购地案将密苏里变成自己的殖民地，1803-1805年的