域面积842平方公里，分佈于嘉义县东端及高雄市东北半叶的西部。旗山溪为高屏溪主流（含荖浓溪）之外的最大支流，发源于玉山主峰西南坡标高约2,700公尺处，向西南沿着高雄市及嘉义县交界流，至那玛夏附近转向南南西流入高雄市境，经那玛夏区、甲仙区、杉林区、旗山区，至岭口与来自东方之荖浓溪合流后，改称「高屏溪」。
名称缘由.旗山溪其流域广佈高雄原有县辖区旗山区而得名；而原名「楠梓仙溪（Namasia）」，根据卡那卡那富族传说，数百年前一位名叫「那玛夏」的少年发现溪中有条巨大的鲈鳗因而堵住