1928年（民国17年），王正廷转入南京国民政府，任国民政府外交委员会委员。同年6月，王正廷任外交部长兼中国国民党中央政治会议委员。任内，王正廷负责济南事件的事后处理，同日本进行交涉。但交涉极其困难，而且中国普通国民对于向日本妥协也激烈反对。同年12月，南京发生中国民众游行，王正廷在南京的住宅遭到破坏。最终，1929年（民国18年）3月28日，中日两国缔结协定。在担任外交部长期间，王正廷展开了同帝国主义各国的条约改定运动，力图改正关税条件，废除领事裁判权。这些目标未完全实现，后任外交部长继续开展了此项工