6年）七月，皇太极带兵骚扰京师，王家桢被起用为兵部左侍郎，不久，兼任右佥都御史，总理河南、湖广、山西、陕西、四川、江北军务，代替卢象升讨伐反明军队。适逢河南巡抚陈必谦罢职，王家桢即兼任巡抚。当时流贼四出，王家桢虽竭力征讨，崇祯帝却颇为不满，次年四月即命熊文灿总理军务，令家桢专任河南巡抚。同年秋，刘国能进攻开封，裨将李春贵等战殁。朝廷议罪，家桢遭撤职，回乡闲住。崇祯十七年（1644年），李自成攻陷京师，派兵据守长垣，家桢与其子王元炌自经而死，殉国。《明史》有传。有《王少司马奏议》。