2-1493年，哥伦布首航美洲舰队三艘船中的旗舰。圣玛利亚号是一条普通帆船，而不是一条轻快帆船。关于它在1492年前的历史我们一无所知。
历史.于1492年8月3日（星期五），哥伦布成为了圣玛利亚号的船长，并以圣玛利亚号为哥伦布首航舰队的旗舰，正式于西班牙起航。于1492年12月25日，圣玛利亚号在伊斯帕尼奥拉岛附近海上搁浅，并且很快就断裂，哥伦布最终被逼弃船，改用尼尼亚号为旗舰。有关圣玛利亚号断离的原因，学者归因于其北方的建造者错加铁钉，令到船身受力不正常，未能承担远航任务。