写信对腓力二世说：「干的好我儿，接下来你可以向巴黎进军了！」但腓力却回答说：「可是我需要更多的钱。」于是在1559年，资源耗尽的两国签署《卡托-康布雷齐和约》（不久先后宣布破产，抵赖国债），永久确认西班牙在意大利的主权，并彻底结束了从1494年开始的意大利战争。查理五世的晚年是在西班牙埃斯特雷马杜拉的尤斯特修道院度过。他可能患上了神经系统疾病。查理五世死于1558年，在他生命的后20年中，他一直受到痛风的折磨。
家庭.1526年，查理五世与葡萄牙的伊莎贝拉结婚，两人共有1子2女