，孙文发动护法运动，孙洪伊参加护法军政府，被任命为内务部长。同年11月，被孙中山任命为驻沪全权代表，常驻上海，一直任至1923年。孙洪伊利用与冯国璋等直系人物的关系，对北京政府的政略等方面发挥影响。孙洪伊与李大钊有很深的渊源。1913年冬，孙洪伊邀汤化龙共同出资，送李大钊赴日本早稻田大学留学。1916年1月，孙洪伊函召李大钊“回国讨袁”。1922年8月，李大钊住在孙洪伊在上海法租界太平桥三益里的寓所内，其间李大钊会同陈独秀、共产国际代表马林，多次与孙中山晤谈改组中国国民党、实现国共合作之事。1925