亲信陈列嘉错担任第巴，总揽大权，将和硕特可汗的影响力边缘化。1662年，准噶尔王子噶尔丹来到拉萨，拜五世达赖为师。五世达赖对其十分器重。1659年，日喀则发生叛乱，被他镇压。1670年，康区叛乱，也被他镇压。1674年，镇守云南的清朝藩王吴三桂发起三藩之乱，五世达赖在此前与吴三桂交往非常密切，在战争中同吴三桂屡有书信往来。1678年，准噶尔大汗噶尔丹统一天山以北的草原之后，五世达赖册封他为「博硕克图汗」。这一系列同满清敌对势力的来往，致使五世达赖与满清皇帝的关系产生了隔阂。1679年，五世达赖把政务