先后出任国家计划委员会副主任、对外经济联络委员会主任，对外经济联络部部长等职。“文化大革命”期间，方毅受到诬陷和残酷迫害。在恢复工作后，方毅主要协助邓小平负责国家科委的恢复和重新组建工作，并曾出任中国科学院副院长、院长，国家科委主任，国务院副总理，国务委员等职务。在1979年，方毅曾陪同邓小平访问美国，并代表中华人民共和国政府与美国在高能物理、航天、基础研究等多个科技项目上签订了项合作协定。1988年4月，方毅当选为第七届全国政协副主席；在王任重病逝后，还接任了全国政协党组副书记，协助李先念主持政协