原住民被西班牙殖民者强迫淘金。1529年在古巴爆发的麻疹杀死了三分之二幸存自天花的原住民，他们对来自欧洲的传染病毫无抵抗力，在一个世纪之内几乎全部灭绝。为了填补劳动力空缺，自16世纪开始大批非洲黑奴被输入，从事种植园劳动和采矿作业。在与西班牙的詹金斯的耳朵战争期间，英格兰人于1741年侵入了古巴东部，占领了关塔那摩湾。1754年发生的七年战争中，西班牙与法国结盟，与大不列颠发生冲突。1762年，大不列颠派出的5艘战船和4000名远征军占领古巴。在结束七年战争的巴黎和约中，西班牙用佛罗里达换回了古巴。