被波斯人掠夺，叙利亚于252/253年遭到入侵（日期有争议）。259/260年同样的事件再次发生，沙普尔一世在中又一次击败罗马野战军，并擒获了罗马皇帝瓦勒良，罗马叙利亚再次遭到劫难，城市被占领、洗劫和掠夺。自268年至273年，叙利亚是短暂分裂的帕米拉王国的一部分。
行政改革.随着戴克里先的改革，科埃勒叙利亚成为了东方管区的一部分。330至350年间（可能是341年），科埃勒叙利亚于幼发拉底河西岸以及原来的科马基尼王国之外的地区划分出了幼发拉底西斯，首府希拉波利斯。Sect