寺左少卿。当时王振权倾朝野，薛瑄见之不拜，得罪王振，被逮捕下锦衣卫诏狱，以贪污受贿罪名判处死刑。处斩前夕，王振一位老仆人在厨房流泪，王振问他为什么哭，仆说：“听闻今日薛先生要处死。”王振大为震动。后经兵部侍郎王伟等申救，得以免死。景帝嗣位，经由给事中程信推荐，起用为大理寺丞。景泰二年，推南京大理寺卿。英宗复辟，拜为礼部右侍郎兼翰林院学士，入阁参预机要事务。因见石亨、曹吉祥乱政，上疏请求告老还乡。天顺八年（1464年）六月卒，年七十二。赠礼部尚书，谥文清。隆庆六年（1572年），从祀孔庙。《明史》有传。