59年后宣布政府实质性破产（拖欠国债的利息偿付），重伤了政府的威信、促发了三年后的法国宗教战争。他又在1560年3月血腥镇压新教徒发起的昂布瓦斯阴谋，更加激化了国内新旧教的矛盾。1560年底弗朗索瓦二世死后，美第奇家族的太后凯瑟琳倾向胡格诺派。为了反对胡格诺派和保持自己的影响，吉斯公爵与蒙莫朗西元帅和圣安德烈元帅组织三巨头执政。
法国内战.他是法国宗教战争中天主教一派的主要将领，实际上，正是他在1562年于普瓦西压抑不住被胡格诺教徒挑衅后的强烈愤怒，对当地的胡格诺派发动一场大屠杀，