三年（315年），晋愍帝任命晋元帝为丞相，晋元帝于是以蔡谟为掾，后转参军。东晋建立后先后任中书侍郎、义兴太守、大将军从事中郎、司徒左长史，侍中等职。
苏峻之乱.咸和三年（328年），历阳内史苏峻率叛军攻陷建康，并派兵攻伐吴国内史庾冰。庾冰无力抵抗，被逼逃到会稽，苏峻于是以蔡谟为吴国内史。但蔡谟上任后就与张闿、顾众、顾飏等响应王舒、虞潭起义，并让回吴国内史一职给庾冰。苏峻之乱于次年被平定，蔡谟复任侍中，后迁五兵尚书，领琅琊王师。不久再转吏部，又以平定苏峻之乱的功勋封济阳男。S