公路在加利福尼亚州连接北部最重要的数个城市：旧金山、奥克兰和萨克拉门多。旧金山为I-80的西端点，往东经海湾大桥跨过旧金山湾进入奥克兰转向北经柏克莱至列治文，再转向东北经卡齐尼兹大桥离开湾区。公路通过沙加缅度后继续往东北进入内华达山区，从太浩湖北岸进入内华达州往雷诺。
旧金山湾区.80号州际公路的西端点是和101号美国国道交会的交流道，往东接上海湾大桥往奥克兰，过桥之后，I-580在麦克阿瑟迷宫并入I-80主线，合称东湾岸高速公路，比较特别的是，I-80东（西）向与I-580西（东