乡试湖南正主考，升大理寺卿，出为广西布政使，调云南。未几升为巡抚，因总督李侍尧贪渎革职，以失察遣戍伊犁，簿录其家，不名一钱。干隆帝嘉其廉，改授翰林院编修，纂编《四库全书》。编成后，升太常寺少卿。复出为山东布政使、广西巡抚、广东巡抚，奉旨接替舒常代理担任两广总督兼管粤海关务。五十一年（1786年），台湾天地会林爽文起事，赴潮州戒备镇压。次年，晋太子太保。五十三年（1788年），安南西山军的阮惠推翻后黎朝，夺取皇位。国王黎维祁叩关求救。孙士毅率师佈防镇南关，向干隆帝奏报其事。干隆帝表彰孙士毅识轻重、知大体，