在其他问题上完全针锋相对，成为终身仇敌。杰克逊称克莱为恶棍，并在晚年一直遗憾没有亲手枪毙克莱和吊死卡尔霍恩，克莱也称杰克逊“无知，冲动，伪善，腐败”。除了在参议院的工作外，克莱和约翰·昆西·亚当斯将反对杰克逊－马丁·范布伦联盟的势力组织起来，成立国家共和党，主张推行克莱的美国系统以获得高速经济发展，并通过国家银行的建立，统一货币流通，使得联邦成为一个有机整体。这一思想后来被亚伯拉罕·林肯赞赏，认为克莱是保护国家利益的先驱，但是在当时导致国家共和党不受南方各州的欢迎。随后克莱作为国家共和党候选人参加183