出任江苏泰州知州。康熙廿八年（1689年）因政绩卓越，康熙皇帝欲把施世纶升迁外地，但因当地居民挽留，遂就地晋授扬州知府。康熙三十二年及四十三年，分别调任江宁及安徽。康熙四十四年，任太仆寺卿。康熙四十五年，因未察觉湖南乱兵劫掠，被夺官。不久，复授顺天府尹。康熙四十八年，授左副都御史，兼管府尹事。康熙四十九年，迁户部右侍郎，总督仓场。康熙五十四年（1715年），担任漕运总督。全名为「总督漕运兼提督军务巡抚凤阳等处兼管河道」，为漕运事务的高级官员，是年57岁。施世纶任漕督时已经体弱多病，终于康熙六十一年（