举为美国副总统候选人，与俄亥俄州州长詹姆斯·M·考克斯搭档共同参加1920年美国总统选举，但最终被共和党候选人沃伦·G·哈定击败。选举后，罗斯福回到纽约法律界，仅有少数几人认为他会很快再竞选公职。
疾病瘫痪.1921年8月，在加拿大新不伦瑞克省坎波贝洛岛度假的罗斯福突患疾病并被确症为嵴髓灰质炎，导致其腰部以下完全永久性瘫痪。在此后的生命中，罗斯福一直拒绝接受这一事实，并进行了大量的治疗，包括水疗。而在1926年，罗斯福购买了乔治亚州沃姆斯普林斯的一处温泉并建立起一个专为嵴髓灰质炎患