出击西羌。行军途中，瘟疫爆发，死者十有三四，皇甫规亲探士卒，送药问疾，三军感激效命。击破关西羌兵，羌人归附者先后二十多万人。党锢之祸时遭宦官徐璜诬以“赂降群羌”，下狱。经官员和太学生张凤等三百余人上书救援，赦还。延熹六年（163年）为度辽将军，荐举中郎将张奂。永康元年（167年），任弘农郡太守，封寿成亭侯。终官护羌校尉。灵帝熹平三年（174年）病死。