殖民者借着殖民地的遥远，感到权力受制时，便发动叛乱，使部分新法律（）被废除。后来，约束力较弱的法律订立，用以保护原住民，但纪录显示这些法律效力不足。监护征赋制（）重新建立，印地安人不受保护，反而受到剥削。1543年，法国国王弗朗索瓦一世宣布首次与奥斯曼帝国苏丹苏莱曼大帝结盟，并与奥斯曼军队佔领西班牙控制的城市尼斯。英王亨利八世虽然不满查理五世阻止他离婚，但更不满法国，所以跟查理五世一起侵略法国。虽然西班牙在萨伏伊的切雷索莱战役遭受重大挫败，但法国仍然难以威胁西班牙控制的米兰，又在北方败于亨利八世，故此被