动第二次直奉战争，曹锟任命吴担任“讨逆军总司令”。10月冯玉祥接受张学良建议，背叛吴佩孚，发动北京政变囚禁曹锟，吴为奉军及冯叛军所败。赴岳州託庇于湖南军阀赵恆惕。1925年（民国14年）冬，吴佩孚在汉口组织十四省讨贼联军。1925年10月，浙江督办孙传芳发动反奉战争，拥吴出征。1926年4月，脱离奉系的冯玉祥国民军被奉军逼出北京，固守南口。之后直奉再度联合，击败冯军。吴再次向张作霖唿吁恢复法统，但是未得响应。吴的势力地处华中，吴的反苏立场使得苏联支持的国民党广州国民政府，把吴列为北伐的首要目标。