称赞本作的开放性游戏机制，它允许玩家自由地选择执行任务的方式，创造属于自己的解决方法，而不需要担心打破潜行所带来惩罚。但同时也指出故事的后半部分缺乏力度。评论最后总结说《潜龙谍影V 幻痛》是游戏性的巨大突破，这种程度的智慧和创意很少有游戏能够做到。GameSpot同样称赞本作「近乎无可挑剔的游戏性」。评论说到：“除了主线和支线任务，逐步浮现的剧情充当了幻痛开放世界游戏体验的第三根支柱。”评论还称赞了《幻痛》颇为成功的人物塑造，身为一部填补空白的前传，本作将新人物塑造得十分丰满，而非仅拘泥于对系列已有故事的自