继承的有力候选人，1143年4月，约翰二世在奇里乞亚狩猎时受伤感染，死于败血症，临死前，他选择第四子曼努埃尔为继承人，而不是现存的长子伊萨克。关于这一选择有几种解释：当时的拜占庭史家称曼努埃尔更有能力，且长子继承在拜占庭传统中不是决定性的因素；同时代的拉丁人史家提尔的威廉称，最重要的原因是曼努埃尔正在军中，能够让士兵们安全回国，而伊萨克当时身在君士坦丁堡；威廉还记载，军队，握有实权，同时与约翰二世关系紧密的曾力劝皇帝立伊萨克为嗣，但皇帝决定立曼努埃尔之后，又坚定地支持曼努埃尔。曼努埃尔继位时，身在君士坦