战事频生，先后发生鞑靼达延汗（明史称鞑靼小王子）进犯、宁夏安化王朱寘鐇谋反、山东刘六刘七民变、江西宁王朱宸濠谋反等重大事件。1520年明武宗假借出征江西宁王为由而南下游玩，以大将军朱寿为名前往南京，亲自俘虏已被王守仁击败的宁王。班师回京途中，于南直隶清江浦（江苏淮安）泛舟取乐时落水染病，1521年于豹房驾崩。明武宗驾崩后，明孝宗之侄，兴献王之子朱厚熜入嗣大统，是为明世宗，年号嘉靖。登基前后，因时任内阁首辅杨廷和、礼部尚书毛澄等权臣引宋濮安事强令明世宗尊亲生父母为皇叔父母，引起明世宗的反感，是为大