建文二年（1400年）二甲一名进士，任翰林院修撰。永乐年间，入国子监任职。为人谨慎、居官操行廉洁，死无以殓。存有《古崖集》吴溥有识人之明。燕王朱棣破官军，入主金陵时，王敬止、胡靖、解缙、吴溥四人聚会，胡、解各有慷慨陈词，独敬止哭泣不言；吴溥之子吴与弼以为胡靖会身殉建文帝，但吴溥认为只有王敬止会殉死，他的话还没讲完，却听到胡靖大声对家人喊叫：「外面很喧闹，小心看好猪啊。」吴溥说：「连一只猪都舍不得，难道舍得性命吗？」不久听到王敬止全家哭泣，原来王敬止已经服毒自杀了。胡靖、解缙则果然迎附朱棣，求取官位。