广州重新开放，吴健彰经营茶叶贸易，1844年又投资美商旗昌洋行，为大股东之一。1843年五口通商以后，广州已经失去一口通商的优势，中国贸易中心呈现向上海转移的趋势。1845年，吴健彰离开广州，携巨款到上海，担任买办，与英美商人的怡和洋行、旗昌洋行和宝顺洋行均建立起密切的业务联系，贩卖鸦片致富。道光二十七年（1847年），吴健彰捐纳白银五十万两，获授候补道员。1848年青浦教案发生，吴健彰参与查办，由于其英语流利，熟悉外国人，被清廷和英美领事认为是“通夷之才”。当时，上海道台麟桂面临外人要求设立或扩展