房（即陶晴贤）不愿主君大内义隆日渐意志消沉使得大内家逐渐势力衰退，与被架空权力而感到不满，而联合重臣丰前守护代杉重矩、隆元的岳父内藤兴盛举兵谋反，合兵5000余骑，急袭正在山口筑山馆的大内义隆。眼见回天乏术，义隆遂切腹于汤本大宁寺，时年44岁，是为（大宁寺之变）。感到又惊又怒的隆元虽欲大内义隆报仇，但此时的毛利氏正与尼子氏激战，隆元也只得压抑忍耐怒火。1553年（天文22年），结婚四年的隆元和正室夫人尾崎局有了自己的孩子幸鹤丸即日后的毛利辉元，此时的隆元三十一岁，刚过而立，而毛利氏的势力版图正在逐步扩大