1938年1月，任八路军东进纵队司令员，进入河北，发展冀南抗日根据地。1940年初，陈再道率冀南军区部队与冀中、冀鲁豫部队一起，围攻国军石友三部，随后担任冀南军区司令员。同年，陈再道、宋任穷率冀南部队十个团部队兵力参加百团大战。1943年，他进入延安中共中央党校学习。
第二次国共内战时期.抗日战争后，他担任晋冀鲁豫野战军第2纵队司令员，兼冀南军区司令员，率部参加上党战役、邯郸战役、陇海路战役等。1946年9月，陈再道率晋冀鲁豫野战军二纵参加巨野战役，并在龙堌集成功阻击国民革命军第五