院侍读学士、经筵讲官。顺治十六年（1659年），擢吏部侍郎。康熙初，停各省巡按，吏部尚书阿思哈、侍郎泰必图议设公廨，冯溥反对，与泰必图争执。时鳌拜等辅政大臣专擅朝政，骄横跋扈。冯溥“持正不阿”，屡陈大策。擢刑部尚书。康熙十年（1671年），拜文华殿大学士。屡次以衰老多病请求退休，吴三桂反，兵政繁杂，冯溥不敢再言。康熙十七年（1678年），福建平定，冯溥以年届七旬为由，再次申请，为康熙帝慰留。康熙二十一年（1682年），获准以原官致仕。《太宗实录》修成，加太子太傅。康熙三十年（1691年），冯溥卒于青州。