1528年，着名海军上将安德烈亚·多里亚与查理五世结盟，打败法国军队，使热那亚重新独立，也让查理有改善财政的机会。同年，热那亚的银行首次借贷给查理。西班牙更积极在新大陆建立殖民地，在1530年代建立新格拉纳达（今哥伦比亚），在1536年建立布宜诺斯艾利斯。 西班牙曾订立法例，保护其美洲殖民地的原住民，首条法例在1542年建立。法例的法律意义，成为现代国际法的基础。欧洲殖民者借着殖民地的遥远，感到权力受制时，便发动叛乱，使部分新法律（）被废除。后来，约束力较弱的法律订立，用以保护原住民，但纪录显示