然而，他先胜后败。新的战事于1552年爆发后，查理五世遭到一系列失利，遂与诸侯签订1555年奥格斯堡宗教和约。
查理五世与美洲.1523年，查理五世授权圣多明哥法官艾利翁探查今日美国卡罗来纳州一带的陆地。后者在当地建立了欧洲人在美洲的第一个殖民点。1550年查理五世在巴利亚多利德召开会议，讨论对美洲印第安人残忍地使用武力是否有违道义。」在商业方面，卡斯蒂利亚帝国的早期表现不好。其殖民扩张，的确刺激西班牙的贸易和工业，并且让一些大城市发展，但到了1546年，当时墨西哥萨卡特卡斯和