张尚芳的主要研究方向是汉藏语比较研究和汉语音韵学，郑张尚芳通过比较汉藏语系内部同源词，对上古汉语的音韵系统进行了构拟，与潘悟云一道建立了上古拟音郑张—潘体系（Zhengzhang-Pan System）。在未同国外学者交流的情况下，郑张和潘悟云与国外的白一平等人几乎同时拟构出了上古汉语六元音系统。除上古拟音外，郑张尚芳对中古汉语和近古汉语音系也有所研究。郑张尚芳自幼收集温州方言资料，为温州话的保护和研究做出了巨大的贡献。郑张尚芳还通过其他语言来释读《越人歌》、《白狼王歌》古代诗歌，并以此研究古越语、白狼语等