尉、太仆和尚书等职。刘毅后一度因事而被免职，但于咸宁初年又任散骑常侍、博士祭酒。
京师肃然.咸宁四年（278年），刘毅迁司隶校尉，纠举在京师的豪族，令「京师肃然」。而当时司州辖下很多官员都因刘毅而弃官，当时人于是以刘毅比拟汉代诸葛丰和盖宽饶。当时刘毅认为太子鼓吹队伍在太子入朝时奏着乐要进入东掖门是不敬行为，于是在门外阻止并弹劾东宫保傅以下的东宫官员。刘毅更弹劾骄侈而数度犯法的晋武帝宠臣羊琇，并奏请判羊琇死刑。晋武帝于是派司马攸私下求情，刘毅虽然答应，但另一方面都官从事程衞却入中护军