，宣布6月23日英国举行脱欧的全民公投，并出乎意料地成为实际上领导「留欧」阵营的领袖之一，支持英国续留欧盟（反而向来积极主张留欧的工党、自民党、绿党、苏格兰民族党等左派政党并无明显的「留欧」领袖），而「脱欧」阵营则实际上由其党内政治对手、大伦敦市长鲍里斯·约翰逊领军，因此有批评指「脱欧」公投实际上成为保守党的内部政治斗争。惟投票结果为51.9%的选民支持脱欧。卡梅伦因未能成功籍公投令英国继续成为欧盟的成员国，承担公投失败的责任，宣布辞职。
辞任首相后.卡梅伦于辞职后，曾短暂继续担任