正元年（1504年）九月，内众、摄津守护代药师寺元一谋反，政元将其镇压。永正三年（1506年）七月，讨伐河内的畠山义英、畠山尚顺，再次派遣赤泽朝经侵入大和国。然而，厌恶了战乱的政元决定去奥州旅行，不过由于三好之长的劝谏而作罢。永正四年（1507年），入侵纪伊，爲援助若狭守护武田元有入侵丹后国，扩大了版图。细川京兆家于此时达到了鼎盛。进攻丹后国一色义有的途中，政元接到命令其归京的敕令，于五月二十九日回到京城。六月二十三日，于香西元长、药师寺长忠、警护役竹田孙七的陪同下在汤殿入浴时遭到暗杀，卒，享年四十二。