离婚后，她嫁给了那不勒斯的阿方索二世的私生子比谢列公爵、萨莱诺亲王阿拉贡的阿方索，阿方索的姐姐阿拉贡的珊莎已于1494年嫁给了卢克雷齐亚的弟弟乔弗雷·波吉亚。他们于1498年7月成亲，卢克雷齐亚获得了40,000杜卡特作为嫁妆，并在隔年被教宗任命为斯波莱托总督。这段婚姻非常的短暂，前后差不多只有两年的时间。起初，他们的婚姻非常的幸福，但随着阿方索与教宗、切萨雷日渐增长的冲突下，他们的婚姻蒙上一层阴影，而在教宗转而与法国联盟对抗那不勒斯后这段婚姻关系变得更为糟糕，阿方索曾因为对这个结盟感到不满，一度于