学毕业后，沙普利获得了到普林斯顿大学做研究生工作的资格。在那里，他师从亨利·诺利斯·罗素，主要从事球状星团和造父变星研究。提出了银河系的中心不是太阳系；太阳系其实处在银河系的边缘，论证了造父变星不是食双星，而脉动变星。1921年-1952年担任哈佛大学天文台台长；1943年-1946年担任美国天文学会会长。他的儿子劳埃德·沙普利是2012年诺贝尔经济学奖得主。