在新的州际公路旁设立广告招牌，使得在旧66号公路上的商家更不容易招揽到生意，使得这些商家不得不结束营业，66号公路也因而愈加荒凉。66号公路在经过大城市时，会围绕它的周边通过以避开市中心的繁忙交通，例如伊利诺伊州的zh-hans:斯普林菲尔德;zh-hk:春田;zh-tw:春田;、密苏里州的圣路易、罗拉、，以及奥克拉荷马市。
衰落.美国66号公路使命的终结，始于1956年艾森豪总统大力推动的《州际公路法案》。1919年作为一名年轻军官时的经历深深影响了他，因此他十分期望