江南吴江县令。康熙二十五年（1686年）入朝任江南道御史。历官佥都御史、左都御史等职。康熙二十七年（1688年1月22日），郭琇上《参河臣疏》，弹劾河道总督靳辅、户部尚书佛伦，接着又以《纠大臣疏》弹劾明珠、余国柱「植党类以树私，窃威福以惑众」，不久升任左都御史。次年又上《参近臣疏》，弹劾少詹事高士奇、原任右都御史王鸿绪、给事中何楷、修撰陈元龙、编修王顼龄等植党营私，此三疏使得“群党侧目，百端交构”。不久，遭明珠余党诬陷，罢官。康熙三十八年（1699年），帝南巡，郭琇至德州迎驾。起用为湖广总督。康熙四十一