第二次鼠疫大流行的开端，黑死病在1347年－1351年大规模袭击欧洲，导致欧洲人口急剧下降，死亡率高达30%。据信黑死病是蒙古帝国军队西征欧洲带来的。约1347年，往来金帐汗国的克里米亚与墨西拿（西西里岛西西里王国）间的热那亚共和国贸易船只带来了已感染的黑鼠或跳蚤，不久便蔓延到热那亚与威尼斯共和国，1348年疫情又传到法国、西班牙和英格兰王国，1348年—1350年再东传至神圣罗马帝国和斯堪的纳维亚国家，最后在1351年传到位于俄罗斯西北部地区。估计欧洲有约2500万人死亡，而欧、亚、非洲则共约5500万—