历山大大帝于前334年进军亚洲，并于格拉尼库斯河战役击败当地波斯总督们的军队，之后，亚历山大佔领整个小亚细亚。当亚历山大于塔尔索听到波斯大流士三世在巴比伦聚集了一支庞大军队，并认为大流士如果率军接近伊苏斯海湾，波斯军队将可以利用地中海的制海权，依靠着法那巴佐斯的舰队来切断亚历山大的补给线。因此，马其顿联军停留在塔尔索一段时间，加上此时亚历山大染上重病，而帕曼纽受命攻占伊苏斯附近的叙利亚隘口。在11月，亚历山大得到波斯大军进入叙利亚的报告，并停留在索契。于是亚历山大把散开的大军集结起来，并朝伊苏斯南方的叙利亚