往河南督办团练，方才到任即规划全局，定条规十二事，练兵围剿捻军，连战连捷。历升顺天府尹、太仆寺卿、内阁学士，仍留军中。穆宗即位，用军事密疏上奏谋划剿捻方略，并继续尽力清剿，到同治二年（1863年）冬，淮北基本平定，被调回京任职，因汝南军情紧急未成行。同治四年（1865年）僧格林沁在曹州战死，各军都受到追究，毛也被革职留任，奉诏回京。同治六年（1867年）调户部任职，次年擢左都御史，兼署工部尚书。同治八年（1869年）授工部尚书，在总理各国事务衙门行走。次年偕同治理总督曾国藩处理天津教案，暂署三口通商大臣