时，任侍讲学士，在裕邸九年全力维护裕王地位，君臣形同密友。嘉靖四十五年（1565年）因首辅徐阶推荐，拜文渊阁大学士。然性情高傲，“性迫急，不能容物，又不能藏蓄需忍，有所忤触之立碎。每张目怒视，恶声继之，即左右皆为之辟易”，与徐阶相抗，竟至相互攻讦，后为胡应嘉、欧阳一敬所逼退。隆庆二年（1568年）七月，徐阶退休归乡，隔年冬天，张居正与李芳等奏请复起高拱，以内阁兼吏部尚书领吏部事，尽改徐阶旧制，“授诸司以籍，使署贤否，志爵里姓氏”，有官员被黜，高拱必亲“告以故”，黜者“无不慑服”。
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