以患足疾为名，不参与政治。与中臣鎌足（藤原鎌足）过往甚密。中大兄、中臣镰足发动宫廷政变，诛灭苏我入鹿一族后，孝德天皇即位。在位期间推行政治、经济改革。645年定年号为大化，创日本年号之始；同年迁都难波（今大坂）长柄丰碕宫。646年颁布改新诏书，宣布建立中央集权政治体制，史称大化革新。推行班田制和租庸调制。实施新冠位制，设八省百官等。653年与葛城皇子发生政见对立，皇太子移居。654年于难波驾崩。