平章政事之职，继续为元廷海运漕粮。朱元璋派人遣书，数方十二罪，二人交恶。至正二十二年（1362年），方与扩廓帖木儿和福建陈友定结盟共抗朱元璋。至正二十七年（1367年）九月，朱元璋派遣朱亮祖、汤和、吴祯、廖永忠出兵浙东。十月朱军攻占黄岩、温州，并在曹娥江击溃方水军，方国珍退守舟山，十二月，方被迫率余部投降。方用部下詹鼎之计谋，归罪于堂侄方明善挑衅朱元璋，方国珍害怕因此罪被杀才起兵抵抗，朱元璋责备其反复无常，将其余部和台州府、县官吏全部迁徙安徽滁州屯田。投降后，为避讳朱元璋之父朱世珍，方国珍改名方谷贞。