征抵达陕北后，历任中共陕甘省委、中共陕甘宁省委、中共陕西省委宣传部部长。1937年7月抗日战争爆发后，李一氓在皖南奉命帮叶挺组建新四军，担任新四军秘书长以及中共中央东南分局秘书长，奉命充当叶挺和项英之间的缓冲人。1941年皖南事变后，经中央批准，由刘少奇当面向李一氓宣布其因对项英错误“采取调和态度和自由主义”而给予口头警告处分。此后李一氓历任淮海区、苏北区党委副书记、行署主任等职务。1945年8月抗日战争胜利后，李一氓任中共中央华东局常务委员兼宣传部长，并兼苏皖边区政府主席。1947年以后，调任中共旅大