宝因功封州陵县开国侯。
内外征战.苏峻之乱后，庾亮自请出镇，毛宝获授辅国将军、江夏相、督随义阳二郡，驻镇上明。咸和五年（330年）与庾亮一同讨伐郭默。咸康元年（335年），后赵天王石虎派石遇进攻桓宣所驻的襄阳，毛宝于是与南中郎将王国和征西司马王愆期等率兵救援桓宣，在章山与石遇对抗，对持二十日后石遇军中乏粮且爆发疫症而退军。毛宝因功进号征虏将军。
邾城败亡.咸康五年（339年），征西将军庾亮意图北伐，于是上请解任豫州刺史以让毛宝出任，毛宝因而获授监扬州之江西