于对单独的抗抑郁药反应不良的患者，锂盐通常被用来加强抗抑郁药的治疗效果。另外，锂盐可以显着地降低抑郁复发时的自杀率。增加一种甲状腺激素——三碘甲状腺氨酸，可能和锂盐一样有效（即使是在甲状腺功能正常的患者中）。当患者对一种抗抑郁药物没有反应时增加非典型抗精神病药可以增加抗抑郁药的疗效，尽管这种疗效会被增加的副作用抵消。
疗效的争议.抗抑郁药的疗效一直受到质疑。它们的疗效会随着抑郁症的严重程度的增加而增加，并且只在包括了最严重患者的研究中达到临床标准。这可能是因为病情严重的患者对安慰剂