屡次跟从明成祖北征，晋升为都指挥使。曾逃跑至塞外，后自寻归返。正统七年，因征战麓川有功，升都督佥事。靖远伯王骥选将，命毛胜与都督冉保统兵前往，分别任左右参将，获胜后晋升为都督同知。正统十四年，也先进攻明朝，毛胜与平乡伯陈怀等率京军三万镇守大同。后以武清伯石亨举荐，明景帝进毛胜为左都督，督三千营操练。当时恰逢贵州苗族再次叛乱，景帝下令毛胜前往讨伐。未出行就遇到也先逼京师，毛胜则负责守卫彰义门北，并击退蒙古军。两日后，率兵抵达西直门，帮助都督孙镗解围。次日，都督武兴在彰义门阵亡，蒙古军乘胜进入。毛胜与都御史