德王朝灭亡，其领土疆域大部分成为马其顿帝国的一部分。公元前323年亚历山大大帝逝世，马其顿帝国很快在前322年至前301年的一共八场继业者战争，之后就分崩离析。亚历山大大帝其中一个部属将领塞琉古一世经过继业者战争，最终在公元前312年自立塞琉古帝国，以塞琉西亚和安条克为中心，统治波斯地区。希腊的语言、哲学和艺术传入伊朗。塞琉古时期，希腊语成为整个帝国的外交和文学通用语言。这一时期伊朗成为东西方的交流的一个枢纽：丝绸之路由此连接锡尔河与阿姆河之间的中亚河中地区（索格狄亚那）和印度，佛教从印度孔雀王朝传