兄尹任为首的大尹派及以文定王后（문정왕후）的兄弟、尹之任的儿子尹元老（윤원로）、尹元衡（윤원형）为首的小尹派对立；期间发生灼鼠之变，中宗所爱的敬嫔朴氏与其儿子福城君一同被赐死；使中宗时期的政局乱上加乱。对外方面，1510年，南部发生三浦倭乱；北方亦因为女真族的入侵，使社会不安加剧。在位38年又2个月之后，1544年11月14日中宗召集左议政洪彦弼、右议政尹仁镜等官员于明政殿，于病榻上让位与世子（即仁宗），翌日，酉时驾崩于昌德宫欢庆殿小寝，葬于汉江之南的靖陵。