860年，李秀成率领太平天国军队进攻苏州，苏州经历一次浩劫，知府下令放火，将繁华的城西阊门商业区彻底焚毁，大批市民逃往上海租界避难，成为后来上海居民的重要组成部分。苏州是太平天国苏福省的省会，建有李秀成金碧辉煌的忠王府。1863年12月，戈登的常胜军配合淮军从太平军手中夺取苏州。但战后苏州全国经济中心的地位已经让位给上海。在惨烈的战争中，苏州损失惨重，直到今天，苏州市（范围略大一点）的人口数仍然没有恢复到1860年以前范围略小一点的苏州府的人口数。1895年的马关条约签订以后，苏州被辟为商埠，城南还设立