洛尼卡二世的战争中，他支持前者取得胜利，并由此获得了新朝廷的信任。由于有伯罗奔尼撒富裕大族的支持，他得以推行造船计划，以赢得经济上的独立。1329年他在小亚细亚的征战并不成功，之后参与了成功克复色萨利和伊庇鲁斯的战役。老皇帝死后他成为摄政，由于新主约翰五世年纪尚轻，坎塔库泽努斯有心争夺帝位。不过他遇到了约翰五世之母萨伏伊的安娜、东正教教长、大将军阿历克塞·阿波考寇斯等人的阻力。1341年10月26日，他在狄底摩忒科斯军队的支持下自立为皇帝。他先是与塞尔维亚斯特凡·杜桑结盟，后又在1346年与土耳其的奥尔