。1983年，研究者发现RB1基因突变引发视网膜母细胞瘤易感，RB1基因因此成为首个“抗癌基因”。1986年，研究人员利用分子技术手段，克隆了RB1基因，使其抑癌作用可以被研究。此后，科学界不断发现这类基因，其中包括、、p53、PTEN等，并称之为“肿瘤抑制基因”。杂合性丢失则被用来代指第二份基因遗失的过程。其原因既包括点突变等功能缺失型突变破坏了基因编码的蛋白的功能，也可能是因为染色体缺失等删除了肿瘤抑制基因，或是体细胞重组导致正常基因拷贝被突变基因替换等。
理论缺陷.二次打击的