4年），康帝和兄长庾冰先后逝世，庾翼回镇夏口并接管庾冰的部众。不久朝廷下诏庾翼再督江州并加领豫州刺史，庾翼于是修缮兵器军备，积存粮食，准备之后举兵北伐。后又派益州刺史周抚和西阳太守曹据讨伐成汉，在江阳击败成汉将领李桓。庾翼在永和元年（345年）患上背疽，病重时表次子庾爰之行辅国将军、荆州刺史，代替自己的职位；又表司马朱焘为南蛮校尉，以一千人守巴陵。七月庚午（8月16日），庾翼逝世，虚岁四十一。朝廷追赠车骑将军，谥号肃侯。