被任命为“太保兼太子太师，经略湖广、广东、广西、云南、贵州五省，总督军务兼理粮饷”，“吏、兵二部不得掣肘，户部不得稽迟”，“事后报闻”，出师征讨南明永历政权。至顺治十六年（1659年），正月，清军平定云南，洪承畴疏请发内帑赈济贫民，并暂缓向逃亡缅甸的桂王余部进军，使战乱之后的云贵社会秩序趋于安定，生产开始恢复。八月，以年老体衰、目疾加剧请求返回北京，翌年奉旨回京，却遭冷遇。顺治十八年（1661年）正月，顺治帝逝世，康熙帝即位。洪承畴也已69岁，仍任大学士，于五月疏乞休。朝廷几经争论，授以三等阿达哈哈