第一任都护为乔师望，后由郭孝恪接任，开始时只有数千人的兵力。 贞观二十二年（648年），郭孝恪击败龟兹国，把安西都护府迁至龟兹。，永徽二年（651）安西都护府迁回高昌。唐高宗显庆二年（657年）十一月，苏定方在碎叶水平定阿史那贺鲁的反叛，从而平定了西突厥，显庆三年五月（658年），安西都护府又迁到龟兹（今库车）， 安西都护府升格为大都护府。唐高宗改变太宗时只重军事而轻行政管理的做法，在突厥故地分设蒙池、昆陵两个都护府，并将其附属小国分别设置州府，西境直抵波斯，都隶属于安西大都护府， 使这一带都置于唐朝的