永嘉五年（311年），当时扬州刺史刘陶逝世，司马睿于是任命王敦为扬州刺史，加广武将军。后更升任左将军、都督征讨诸军事、假节。永嘉之乱后，晋怀帝被掳，司空荀藩推司马睿为盟主；但当时的江州刺史华轶不肯顺从司马睿的指挥，司马睿于是派王敦与历阳内史甘卓和扬烈将军周访一起进攻华轶，并将他击败，华轶败走被杀。同时，不久以前杜弢在湘州作乱，后又攻破零陵，侵扰武昌、长沙、宜都、邵陵等郡，荆州刺史周顗因而退走。司马睿于是又派王敦、陶侃等进攻，王敦让陶侃等进讨，而自在豫章作援。最终杜弢被击破，王敦因功任镇东大将军、开府仪同