916年6月16日他辞去最高法院的职务，作为共和党竞争美国总统的候选人。他以些微差距败给了民主党的伍德罗·威尔逊，此后他回到他的老公司又开始当律师。1920年休斯赞成签署建立国际联盟的条约。从1921年至1925年他在沃伦·盖玛利尔·哈定和卡尔文·柯立芝两位共和党总统任内担任美国国务卿。1921年他组织了华盛顿会议来调谐列强的海军力量。此后他又回到了他过去的公司，他是当时美国最热门的律师之一。从1925年至1930年他50多次在最高法院出庭。从1926年至1930年他还是国际常设仲裁院的成员