北面鞑靼部趁明朝衰弱而佔据河套。嘉靖二十九年（1550年），鞑靼首领俺答进犯大同，大同总兵重金收买俺答，结果俺答直接进攻京师。鞑靼军队在北京城郊大肆抢掠之后西去，明朝军队在追击过程中大败，此为庚戌之变。由于世宗时期明朝宣布海禁，由日本浪人与中国海盗组成的倭寇与沿海居民合作走私，先并且后袭扰山东、浙江、福建与广东等地区。朱纨、张经等将领受明廷干扰而未能平定倭寇。而后兵部尚书胡宗宪署理浙江巡抚兼浙直总督全力剿倭，招抚浙江势力最强的汪直（后被明廷杀害）。戚继光与俞大猷平定浙闽粤等地的倭寇，为后来隆庆开关建立好背景