，后又升迁至左将军。在莽何罗谋反事件中，骑都尉上官桀立功。武帝死后，在遗诏里封金日磾为秺侯，上官桀为安阳侯，霍光为博陆侯，但上官桀等人均不受。除此之外，武帝亦令金日磾、上官桀等人辅佐年少的汉昭帝。上官桀初与霍去病之弟霍光友好，霍光将其女嫁给上官桀的儿子上官安。上官安之女上官氏进入宫中，为婕妤。不久，被册立为皇后，昭帝驾崩后，上官氏也成了太皇太后，直到寿终。后上官桀与同样是权臣的霍光不睦，被诬同燕王刘旦谋反而遭灭族。
另一个上官桀.曾随贰师将军李广利攻贰师，任搜粟都尉，上官桀往攻破郁