善长与胡惟庸关系密切，李善长因此被赐死，家属七十余人被杀，总计株连者达三万余人，史称胡惟庸案，明太祖更借此案废除中书省和相职。此后，明太祖又借大将军蓝玉张狂跋扈之名对其诛杀，连坐被族诛的有一万五千余人，史称蓝玉案。加上空印案与郭桓案合称明初四大案。此时除汤和与耿炳文外功臣几乎全数被杀。明太祖通过打击权臣、特务监视等一系列方式加强皇权，使明初的皇帝专制程度与中国历代各朝相比更为严重。明太祖分封诸子为王，以加强边防，藩屏皇室。诸王之中，以北方诸王势力较强，又以秦王朱樉、晋王朱㭎与燕王朱棣的势力最大。