1645年4月初，大清从新占领的西安出发，准备向那里发起进攻，南明政权的党派之争和不计其数的逃叛，阻碍了其有效抵抗能力的增强。1645年5月初，数支清军席卷南方，随手夺取了徐州淮河以北的主要城市。此后不久，他们向南明北部防线的主要城市——扬州——拥去。史可法面对包围，勇敢地反抗。5月20日，遭受一周炮轰的扬州被满洲人攻破，史可法依旧拒绝投降。多尔衮的弟弟多铎遂下令屠杀扬州全城人民。作为目的，这场大屠杀作为恐吓江南其他城市降服于大清。紧接着南京在6月16日，即最后的防卫者使多铎保证不会伤人后，钱谦益开城而降。