合体政策的一环与和宫结婚。虽然是政略结婚，但对和宫非常殷切，频频送礼，两人关系相当良好。被认为是德川家历代将军中与正室关系最为和谐的。文久3年（1863年），相隔229年后以将军身份上洛（上一位是三代将军德川家光），向妻兄孝明天皇立下尊皇攘夷的誓言。庆应元年（1865年），朝廷处罚了作出兵库开港决定的老中阿部正外等人，家茂以辞去将军职位要挟，孝明天皇十分惊慌，马上撤销处分决定，并约定此后不再干预幕府人事。庆应2年（1866年），家茂在第2次长州征伐途中在大坂病倒。孝明天皇得知后派典药寮医师高阶经由和