周瑜率军攻佔江陵，后将南郡移交刘备，郡治移到公安（与江陵隔江相望），同时曹操占领南郡北部的襄阳设立襄阳郡。刘备分南郡之夷道、佷山、夷陵等县立宜都郡。建安二十四年（219年），孙权又派吕蒙袭取南郡。曹丕伐吴后，又将夺取的临沮、旌阳二县并入襄阳郡。晋武帝太康元年（280年），灭孙吴，改南郡为新郡，寻复为南郡，复治江陵；分南郡江南为南平郡。太康中，南郡领十一县：江陵、编、当阳、华容、鄀、枝江、旌阳、州陵、监利、松滋、石首。太康十年（289年），徙封始平王司马玮为楚王，改南郡为楚国。晋惠帝元康二年（291年），