第二名进士（榜眼），授翰林院编修，晋升左中允。在东宫负责讲授，太子偶尔走神，吴道南即刻中止讲授，拱手等候，太子因此动容，历任左谕德少詹事。晋升礼部右侍郎，负责礼部事务。父亲去世后他回乡服丧。服丧期满，即被任命为礼部尚书兼东阁大学士，参与机要事务，与方从哲一起受命。他多次推辞皇帝都不同意，此后很久才进京。旧制，朝廷大臣接受官职，先要当面称谢才就任。皇帝很久不朝见了，大臣们都是先就职。吴道南上朝，没被召见，不敢就职。同官方从哲说，皇帝指令他先就职，吴道南上奏答谢。住了数日，奏称：“我就任十多天了，仅仅下发了