法政大学毕业归国，历任湖北广济中学堂堂长、武昌官立法政学堂监督。另一方面，秘密担任中国同盟会湖北支部评议长。1911年（宣统3年）10月，武昌起义爆发，中华民国军政府成立，张知本任政事部副部长，随后升任司法部部长。张知本迅速整备司法制度，12月协助宋教仁起草《鄂州临时约法》。1912年（民国元年），南北议和成功，北京政府成立，张知本转往北京，因与袁世凯有矛盾而回到湖北，任江汉大学校长。1913年2月，作为国民党党员当选中华民国第一届国会参议院议员。同年7月，二次革命革命派败北，江汉大学作为革命派的根据地