路易斯曾经是美国重要的铁路交通枢纽，圣路易斯联合车站曾经是美国也是世界上最大，最繁忙的铁路车站之一。目前铁路长途客运已经衰退，但铁路货运仍然十分繁忙。美国国铁为圣路易斯长途铁路客运唯一运营商，车站为位于市区的圣路易斯交通中心。始发终到的列车有往返于芝加哥的林肯服务号准高速试验列车，以及往返堪萨斯城的密苏里河跑手号。上述两班列车每日均开行多对。经停的列车有从芝加哥开往德克萨斯州圣安东尼奥的德州之鹰号。货运方面，圣路易斯目前仍为全美第三大铁路货运枢纽。密苏里州出产的大量工农业原料和产品通过铁路运输并经过