第二中学校提供台湾本地人就学。原为五年制中学；1943年因太平洋战争爆发，缩短修业年限，改为四年制中学。1945年第二次世界大战后，国民政府接收在台教育，并将校名改为「台湾省立台南第一中学」，为「三三制」完全中学。1947年，该校学生为了抗议校刊上吴乃光教授所发表的文章「论台湾人当前的教育及语文教授」中部分文句「轻视本省人与学生青年」，在1月16日发动罢课，经劝告后在1月17日复校上课。1949年，接办省立台南补习学校，并改名为「台湾省立台南第一中学附设补习学校」。1959年，于台南县新化镇设立「台