，英法联军重佔天津，桂良会同直隶总督恆福在天津与英、法议和，疏请全部接受英、法所提各项要求。英法提出增兵费，入京换约，咸丰帝严诏拒绝。同年九月，咸丰帝逃往热河避暑山庄（在今河北省承德市），受命与恭亲王奕䜣留守北京，负责和议。十月，签订中俄、中英、中法《北京条约》。咸丰十一年（1861年），清设总理衙门，桂良出任大臣，协助奕䜣主持外交、通商事务。同年，慈禧与奕䜣发动政变，废除八大臣，桂良入值军机大臣。
同治年间.同治元年（1862年）七月，桂良病卒，追赠太傅，入祀贤良祠，谥号文端。