在1421年迁都北京以后，京杭大运河沿线的济宁和临清由于漕运的发展而繁荣起来。然而由于经历小冰期（约1550年至1770年），粮食减产、饥荒连年，再加朝廷苛政，明朝农民叛乱此起彼伏。1633年，明朝将领孔有德、耿仲明等率军从山东登州到辽东投奔满清，后随清兵入关。到崇祯十三年（1640年）后，山东民变愈演愈烈，明朝派朱大典出兵镇压，山东人口锐减。到清朝康熙年间，山东的农业逐步得到恢复，耕地达到9000余万亩，重新成为中国的人口大省之一。1668年（康熙七年）7月25日山东省发生郯城大地震，震中烈度高达XI