历史上致死人数最多的流行病之一。 包括奎特拉瓦克等墨西哥统治者均死于天花。西班牙传教士托里比奥·德贝纳文特·莫托里尼亚曾见证了此次疫情的爆发，他曾说道：“这片土地上的瘟疫是如此严重，大多数省份里一半以上的人口都死了，其它地区稍好一些。他们成堆地死亡，有如床虫一般。”1545年-1578年，墨西哥地区又爆发了科科利兹利流行病，导致当地人口断崖式下降，也是历史上致死人数最多的流行病之一。有历史学家认为，该流行病可能是天花、斑疹伤寒或麻疹，但实际症状并不一致。
殖民时期的疫情.在此后