洪武十三年（1380年），胡惟庸案发，左丞相胡惟庸被诛，太祖罢中书省，分中书省之权归于六部，直接归皇帝掌管。洪武十五年（1382年），设立锦衣卫，加强明朝特务统治。1382年1月6日，明军在云南昆明附近大败元朝军队，元梁王自杀，1382年4月7日，蓝玉、沐英攻克大理，段氏投降，明朝平定云南。洪武十八年（1385年），郭桓案发，由于涉案人员甚多，太祖将六部左右侍郎以下官员皆处死，各省官吏死于狱中达数万人以上。洪武二十三年（1390年），李善长的家奴卢仲谦告发李善长与胡惟庸往来勾结，以「狐疑观望怀两端，大逆