重返墨西哥。美墨战争爆发后，桑塔·安纳同美国总统波尔克取得了联系，波尔克同意派船将其送回墨西哥以促成战争和平结束。然而回到国内后他立即翻脸，再度成为总统率领军队抵抗美国人。虽然他很快组织起一万多人的部队北上抵抗，不过结果却是铩羽而归，最终只得退回至墨西哥城内组织防御。1847年9月15日美军彻底控制了墨西哥城之后，桑塔·安纳也宣布放弃总统职位，率领残部继续和美军对抗。10月之后他被解除军权，逃至牙买加，1853年又到达了现属哥伦比亚的新格拉纳达（new Granada）。很快，他和卢卡斯·阿拉曼达成协议