感染初期.不复杂梅毒之首选治疗仍然是单一剂量的肌内注射长效性青霉素。多西环素和四环霉素则是对青霉素过敏的替代选择；然而，因有胎儿出生缺陷的风险，不建议孕妇使用此两药。梅毒对巨环内酯、利福平、克林霉素常有抗药性。头孢曲松，是第三代头孢菌素，和青霉素一样有效。建议治疗中的人在水泡未痊癒之前，避免进行性行为。
感染后期.因青霉素G难以渗入中枢神经系统，对于神经性梅毒，则建议静脉注射大剂量青霉素最少10天。如果对青霉素过敏，可改用双钠盐或减敏疗程。若较晚治疗可连续三