科西莫一世经过多番战斗，把托斯卡纳周边的敌人消除后，于1569年建立此一大公国，并自封为托斯卡纳大公。直至1737年，当时的统治者吉安·加斯托内·德·美第奇去世，而此君亦无任何子嗣，令美第奇家族在托斯卡纳的统治告终。适逢当时波兰王位继承战争结束，法国、西班牙及萨伏依联军在战争中取得胜利，参战国协定洛林公爵弗朗茨·史蒂芬把洛林公国让予当初被废黜的波兰国王莱什琴斯基。为了弥补他的损失，当时出现统治空位的托斯卡纳大公国便成为其补偿。托斯卡纳大公国遂在1745年始由哈布斯堡-洛林皇室的弗朗茨统治，称弗朗切斯科一世（