发生于线粒体基质中，但也会部分地在线粒体内膜或嵴膜上发生。
发现.1930年代，柠檬酸循环中的一些化学反应就已由阿尔伯特·圣捷尔吉阐明。阿尔伯特·圣捷尔吉因他对柠檬酸循环中的一个重要中间体延胡索酸的研究，而获得1937年诺贝尔生理学或医学奖。柠檬酸循环本身则是由德国生物化学家汉斯·阿道夫·克雷布斯在1937年于钖菲大学发现的。他因对柠檬酸循环的研究而获得1953年诺贝尔生理医学奖。
进化.构成柠檬酸循环的一些化学反应在厌氧细菌中就已出现了。柠檬酸循环本身则