一小组转录因子导入分化细胞足以将细胞恢复至多能状态。山中相当关注胚胎干细胞（ES细胞）中保持多能性的重要因素。当他知道转录因子参与维持多能状态后，他选择了一套24个ES细胞转录因子作为恢复体细胞多能性的候选因子。首先，他将这些转录因子编码的所有24个基因导入皮肤成纤维细胞，但几乎没能产生与ES细胞类似的效果。其次，他透过非常简单而敏感的测定系统，筛选出更少量的转录因子，做进一步实验以鑑定关键因素。最后，他确定了4个关键转录因子（Sox2，Oct4，和c-Myc）足以将小白鼠胚胎成纤维细胞或成体成纤维细胞