侯孙兴祖之后，外祖父是明代着名文学家、才子唐顺之。自幼受唐顺之影响，用功读书。万历二十三年（1595年）中乙未科一甲第三名进士（探花），累官礼部右侍郎。精研理学，并讲学东林书院，“从宗门人手，与天宁僧静峰，参究公案，无不了然”。天启元年（1621年）任礼部尚书，因弹劾大学士方从哲进荐李可灼之红丸案，为权贵所忌。天启二年（1622年）託病辞官。魏忠贤作《三朝要典》，对红丸案进行翻供，认定孙慎行、王之寀、杨涟等人才是祸首，议戍宁夏，不久魏忠贤垮台，得免此祸。崇祯元年（1628年）命以故官协理詹事府事，力辞不就。