关羽尽起荆州之兵进攻樊城，以致后防空虚，被吴将吕蒙趁机奇袭后方，荆州之地尽失，关羽兵败被杀，至此刘备势力退出荆州，孙刘联盟正式决裂。黄初二年（221年）刘备称帝建立蜀汉后，即以复仇之名向孙权发动夷陵之战。孙权先向曹丕称臣，受封吴王，都武昌（今湖北省鄂州市），以避免两线作战。黄初三年（222年），刘备在猇亭被吴镇西将军陆逊击败，几乎全军覆没，不久于白帝城驾崩。战后孙权加封逊为辅国将军，改封江陵侯，镇守西陵，使其长期镇守荆州。永安七年（264年）步协奉吴帝孙休命溯江而上，图谋西蜀，却被巴东守将罗宪杀得大败，