1939年，在暴动遭遇挫折，队伍被日军孤立包围的情况下，李运昌率军民同日伪军展开了一千余次战斗，消灭、打击并牵制了10万日伪军，创建了冀热辽抗日根据地。抗日战争期间，李运昌历任中共河北省委书记、中共冀热边特委书记、冀东抗日联军副总司令兼第二路军总指挥、八路军13支队司令员、中共冀热边特委书记兼行署主任、晋察冀军区第13军分区司令员兼政委。1944年12月，任冀热辽区党委书记、冀热辽军区司令员兼政委、晋察冀中央局委员等职。1956年，毛泽东在同李运昌的谈话中称赞他说：“在抗日的关键时期，你是冀东人民的抗日领袖