自来也下药迷倒自来也，独自去找大蛇丸。而自来也发觉被迷倒后遂与鸣人与静音支援纲手。但是因为药效问题自来也无法发挥术的威力，屡屡造大蛇丸重创。后来纲手在鸣人感召下重拾自我，而自来也也克服药物作用。最终在纲手和自来也联手下成功将大蛇丸和药师兜击溃，大蛇丸与药师兜被迫遁去。第一部完结前，他带了鸣人离开村落，出外进行了两年半的修练。修练中曾遭到化身为尾兽、并现出其中四尾的鸣人袭击，差点掉了性命。这也是他自称偷窥纲手以来、另一次具生命威胁的袭击；因此他劝旗木卡卡西要留心并给他能够稍微压制的封印符，不要让鸣人有现出