（1452年），召还京师任职，加太子太保。当时，浔、梧瑶族起事，朝廷特派王翱监督军务，成为首任两广总督。次年，召为吏部尚书，当时何文渊协王直掌管吏部，多用私人，后被言官弹劾离去，王翱遂取代。天顺初年，王直致仕，权臣石亨排挤王翱，王翱上疏请求退休，幸亏李贤力争，方得以留任。后来李贤也险些被石亨逐官，亦幸得王翱上言留任，两人因此私交甚笃。天顺五年（1461年），加封太子少保。成化元年，进太子太保。多次上疏乞归，均被慰留，并派遣御医诊治。成化三年（1467年），王翱病重，方获准致仕，未及离京即卒，享年八十四岁