力保刘盈（惠帝），劝阻刘邦立赵王刘如意为太子，刘邦反而封周昌为赵国国相，辅佐刘如意，希望日后刘如意不被吕后所害。刘邦死后，吕后果然想杀刘如意，但周昌多次保护使吕后不能得逞，吕后大怒，把周昌扣押之后，再召刘如意而杀之，周昌认为辜负了刘邦的遗命，忧郁而病死，谥号悼。
生平.秦朝为泗水郡卒史，秦末民变，刘邦佔据沛县造反，称沛公，周昌投奔刘邦，担任「职志」军官，负责掌管军旗。项羽灭秦，分封十八路诸侯，刘邦封为汉王，周昌为中尉。汉王四年（前203年），从兄御史大夫周苛坚守荥阳，被项羽烹杀