这一理论，对PAG的刺激激活其中释放脑啡肽的神经元。这些被激活的神经元使中缝核释放5-羟色胺（5-HT）。5-HT下行到嵴髓后角，对位于嵴髓II板层（Laminae II）的抑制性中间神经元产生兴奋性作用。这些抑制性中间神经元被激活后，进而释放脑啡肽或强啡肽（dynorphin）（两种内源性阿片样神经递质）。这些内源性阿片样神经递质与上行的C和A-delta纤维上的mu型阿片受体结合，从而阻断这些纤维向丘脑的（VPL）传递的疼痛信号。这样，大脑皮质与疼痛相关的部分（例如前扣带皮层）也无法收到输入信号。S