毕士悌1919年参加三一运动，被日本占领当局通缉，后流亡中国吉林省珠河（今黑龙江省尚志市）。1921年6月，毕考入云南讲武堂学习，1924年以全校第一名毕业。1925年毕又考入黄埔军校第三期，任教官，并加入中国共产党。同年11月，毕被任命为国民革命军第四军独立团三营营长，作为先锋参加了汀泗桥战役和贺胜桥战役。1927年8月1日，毕参加南昌起义。起义部队溃散后，受中共委托前往苏联学习，1930年回国后，毕在中国东北从事武装斗争的领导工作。1932年，毕调赴中央苏区，先后任红一方面军补充师师长、中华苏维埃