与细川晴元不和，逃往近江的坂本；次年回到京都。天文12年（1543年）再次逃往近江。
让位与病死.天文16年（1547年）足利义晴进入瓜生山城，同细川晴元对立，但被晴元击败（舍利寺之战）。此后义晴将将军职让给其子足利义辉，并以大御所的身份继续执掌幕政。不久与细川晴元达成和解，回到京都。但天文18年（1549年）又与细川晴元及其重臣三好长庆发生对立。江口之战战败后，义晴与义辉一起逃往近江朽木谷。天文19年（1550年）在近江穴太（今滋贺县大津市穴太）死去，享年40岁。葬于义晴地藏寺（