乐安王高劢之女。长孙皇后的伯父长孙炽在北周担任通道馆学士，曾听说过神武公窦毅的女儿窦氏年幼时期劝说周武帝宇文邕抚慰突厥皇后，长孙炽记下了此事，长孙炽经常对长孙晟说：“这是个聪颖明智的人，必定有奇特的儿子，不能不设法结为婚姻。”。于是长孙晟与窦氏结为姻亲。大业五年（609年），长孙晟去世，长孙无忌兄妹与高氏被异母兄长长孙安业赶出家门，得舅父高士廉收容。大业九年（613年），在高士廉安排下，时年十三的长孙氏嫁给唐国公李渊次子李世民为妻。唐朝建立后，李世民被立为秦王，长孙氏则为秦王妃。武德末年，她竭力争取李渊后宫