慧远是南梁的都水使者；父亲司马玄通则是南梁的尚书左民郎。司马申年少有风度气概，十四岁就擅长围棋，曾跟随父亲侍候吏部尚书到溉，其时梁州刺史阴子春、领军朱异在场。阴子春熟悉司马申，于是叫他一同下围棋，他每次有妙着，朱异观看而觉得奇异，因此带他游历。南梁邵陵王萧纶出任丹阳尹，起用司马申为主簿。太清之难时父母去世，因此决心终身只吃菜。梁元帝承制，他担任开远将军，迁为镇西外兵记室参军。侯景入侵郢州，他随同都督王僧辩据守巴陵，进献的策略都有效用用。王僧辩惊叹：「驰骋战场未必是这小子的所长，若要他安抚民众守城，一定会有功