来到这里，凯尔特人部族之一斯科迪斯克人开始统治这里。在公元前75年，尼什市区及其附近地区被罗马人征服。古罗马在1世纪建设了米利塔里亚大道。尼什在当时的名称是纳伊苏斯（Naissus），是当时的重要都市。尼什也是君士坦丁堡的创建者、罗马帝国最初的基督教徒罗马皇帝君士坦丁一世的诞生地，此外也是君士坦丁三世及查士丁一世的诞生地。尼什郊区还有塞尔维亚最古老的教会。今日的尼什是塞尔维亚最重要的产业和教育中心之一，是电器产业及机械技术、纺织、香烟产业的中心。2013年，尼什举办了纪念米兰勅令1,700年的活动。