议和成功，北京政府成立，张知本转往北京，因与袁世凯有矛盾而回到湖北，任江汉大学校长。1913年2月，作为国民党党员当选中华民国第一届国会参议院议员。同年7月，二次革命革命派败北，江汉大学作为革命派的根据地遭到封闭，张知本作为革命派因唆使学生而被追究，逃往上海。1914年（民国3年）回到湖北，任私立中华大学教授。
反共右派.1917年（民国6年）7月，孙文在广州发动护法运动，张知本赴广州参加，出席非常国会。其后，李书城在湖南省组织护法军总司令部，张知本任秘书长。1918年（民国7年）