称病居家，直到孝宗末年才升任修撰。正德改元，提拔为南京侍读学士，历任南京国子监、北京国子监祭酒，迁南京吏部右侍郎，改礼部，进左侍郎。上疏力谏武宗前往宣府，不报。改掌翰林院事。正德十六年（1521年）拜礼部尚书，掌管詹事府。世宗即位，石珤取代王琼，任吏部尚书。其为人刚直方正，谢绝请托，引起内阁杨廷和不快。仅仅两个月即卸任，重掌詹事府。嘉靖元年（1522年），奉旨祭祀阙里及泰山。事竣还家，多次请求致仕，言官因其德高望重，纷纷上书请留，于是仍然起用。嘉靖三年（1524年）五月，任吏部尚书兼文渊阁大学士，入参机