点类似于第2型糖尿病患者对于胰岛素的阻抗性。很多的解释已经被提出来以解释这一点现象。瘦素阻抗性的其中一个重要促成因子就是瘦素受体讯号传递的变化，特别是在下视丘弓状核中，但是瘦素受体本身的缺乏或主要变化并不被认为是主要原因。其他解释显示还包括改变瘦素穿过血脑屏障（BBB）的路径或是在发育过程中发生的改变。对瘦素在脑嵴液（CSF）浓度的研究提供了瘦素减少穿过BBB以及在肥胖的人中观察到降低到达身体中与肥胖有关的target（例如下视丘）的相关证据。在人类中，已经观察到肥胖者的CSF中瘦素浓度与血液相比低于正