基督徒迫害其他教的信仰者达到顶点，在罗马帝国境内许多庙宇和神像被毁，异教仪式被禁，从事异教仪式甚至被处死刑。图书馆被关闭。391年罗马皇帝狄奥多西一世下令摧毁所有神庙。亚历山大港图书馆可能就是这个时候被毁的。另外据史料记载，亚历山大在该世纪里还遭受过一次海啸灾难。365年7月21日，由地中海沿岸地震引发的海啸造成了这个港口数千人的死亡。5世纪中犹太人区和许多中心大建筑物被毁。616年萨珊王朝国王霍斯劳二世占领亚历山大港。虽然数年后东罗马帝国皇帝希拉克略重新占领亚历山大港，但640年阿拉伯将军阿姆鲁·