西班牙征服阿兹特克帝国，天花被引入墨西哥地区，并成为阿兹特克帝国沦陷的重要原因之一。西班牙征服者埃尔南·科尔特斯于1519年离开古巴、到达墨西哥，最初是为了开辟商贸往来，但此后他违背了古巴行政官的意愿，开启了侵略和殖民。古巴统治者随后又派遣潘菲洛·德·纳尔瓦埃斯前往，而纳尔瓦埃斯的队伍中至少有一例天花感染病例。1520年，纳尔瓦埃斯到达墨西哥科苏梅尔岛、韦拉克鲁斯市等地后，天花开始在当地传播开来。 1520年5月-9月，天花疫情逐渐传播到Tepeaca以及特拉斯卡拉联邦等地，并于秋天蔓延至阿兹特克帝国首