西班牙北上探索了北美西岸地区并将之命名为加利福尼亚并开始逐步深入北美内陆。在西班牙统治的几个世纪里，西属美洲的原住民不断遭到西班牙殖民者的驱赶和屠杀。同时，西班牙人从欧洲带来的病菌又多次引起瘟疫，使得原住民的人口大为减少。后来西班牙人为了开发新大陆的资源（贵金属、蔗糖、棉花、烟草、咖啡、可可、染料等），又不得不从非洲引进大量的黑人奴隶来从事种植和开采，从而促成了兴盛一时的奴隶贸易。和英国殖民地不同，西班牙并不发展殖民地的加工业而只把其作为原料产地加以掠夺，所有西属美洲的特产和资源都会通过船只（参见西班牙