进士。由户部主事历右参议，史称其「騃而愎，素不习兵，轻视大敌，好谩语」。萨尔浒之战后，明廷重新启用熊廷弼经略辽东。兵部尚书张鹤鸣与熊廷弼不合，举荐王化贞当巡抚。但在布兵上面，王与熊却意见分歧很大。后因为两者关系日益尖锐，乃至朝野皆知经、抚不和，首辅叶向高为王化贞的座师，对其颇为维护，助长了两人的不合情绪。但由于清军逼近西平，仍然以两人并行作战。王化贞在辽河沿岸设定六营，每营设参将一人，守备二人，划规地盘，置兵分守西平（辽宁台安县南）、镇武（今黑山县东）、柳河（今新民县西南）、盘山（今盘山县）等城堡。