912年（民国元年），他任武卫右军翼长、督办皖鲁豫苏四省交界事宜。翌年，他任安徽清郷督办、皖北镇守使、安徽护军使、安徽都督兼民政长。1914年（民国3年），他被授予“安武将军”，督理安徽军务。1915年（民国4年）、袁世凯准备称帝，倪嗣沖和其他14名北洋军人推戴。同年12月、袁世凯称帝时，封他为一等公。1916年（民国5年）4月，他任长江巡閲副使兼署安徽省长。其间，护国战争爆发，袁世凯被迫取消帝制，并遭到全国上下反对，而倪嗣沖一直支持袁世凯。1916年6月6日袁世凯病逝，倪嗣沖成爲段祺瑞爲首的皖系军