18岁时，李毅士赴英国勤工俭学。1912年毕业于英国格拉斯哥美术学院（Glasgow School of Art）。他是中国最早赴英国学习美术者。1916年毕业于英国格拉斯哥大学物理系。1916年学成归国，起初在北京大学理工学院任教。1918年，获聘为北京大学中国画法研究会导师。继而担任北京美术专科学校教师。1922年，与吴法鼎等人共同创办阿博洛学会。1924年，李毅士任上海美术专科学校教务长，并致力于创作写实派油画，是上海早期写实派油画较有影响的画家。1929年和1936年，他两度出任全国美展审查委员