毕业后，任吴佩孚手下的参议处处长。后来，吴在中国国民党的北伐中败北下野，毕泽宇也随之下野。1937年（民国26年）抗日战争爆发，毕泽宇在冀南组织游撃队。1939年（民国28年）2月，升任察哈尔省政府委员兼民政厅长（当时的察哈尔省主席为石友三）。4月赴重庆，在国民党中央训练班第3期受训。1940年（民国29年）12月，任国民革命军第69军军长。翌年8月代理察哈尔省政府主席。1943年（民国32年）5月，任河北省政府委员。抗日战争胜利后，毕泽宇任吉林省临时参议会议长。1948年（民国37年）3月当选