轻，庾翼要选可信赖的将领辅助他，如此就选了毛穆之为建武司马。永和元年（345年）庾翼死后，将领干瓒及戴羲等作乱，毛穆之与江虨及朱焘联手平定。同年朝廷以桓温接任荆州刺史，毛穆之又任其参军。
参与北伐.永和三年（347年），桓温攻灭成汉，毛穆之亦有随军。不久迁任扬武将军、颖川太守。永和十二年（356年），随桓温北伐，再次收复洛阳。同年桓温表谢尚为都督司州诸军事，驻镇洛阳，不久班师回荆州，留毛穆之等人留守守衞洛阳并等待谢尚。升平初年迁督宁州诸军事、扬威将军、宁州刺史。升平四年，桓温被封为