久秀的关系开始不和，与松永氏进入敌对状态，但三好义继也对三好三人众尽揽大权不满，于永禄10年投奔松永久秀方。1568年织田信长拥护足利义昭上洛时，三好义继跟松永久秀降服织田家，三好义继获得河内国北半部及若江城的安堵，并曾于永禄12年参与救援足利义昭（本圀寺之变）等战役，1569年在织田信长仲介下，与足利义昭之妹结婚。之后以信长家臣身分，与三人众等畿内反信长势力作战（野田城、福岛城之战）。三好义继于元龟2年（1571年）叛变并加入了信长包围网，对抗织田信长，但在1572年联合松永久秀与筒井顺庆在辰市城交战