二任印度地方总督－「海上雄狮」阿方索·德·阿尔布克尔克为葡萄牙奠定由印度洋通往大西洋、红海、波斯湾、太平洋的海军航线的霸业。1514年，葡萄牙军队在曼努埃尔一世在位时在屯门(今香港屯门)登陆并建立葡佔屯门的殖民政权，明朝要求葡人离开否则武力驱赶，又因贸易问题同明朝交恶，于是明葡开战，屯门海战爆发，葡军战败彻出屯门。此战亦是中国王朝与欧洲帝国第一次发生军事冲突。曼努埃尔一世在1521年逝世，由其长子若昂三世继位。
家庭.1497年，曼努埃尔与阿拉贡的伊莎贝拉结婚。伊莎贝拉是卡