至山口县区间与山阳自动车道并行，本州与九州之间为关门隧道。国道2号的前身是山阳道（近世山阳道、西国街道）。除了起点大坂，以及冈山县冈山市至广岛县福山市区间以外，大多沿袭山阳道路线。
历史.国道2号沿袭古代的山阳道。山阳道以京都起点，不经大坂直接往神户方向，东西贯穿山阳地方后至九州。1876年（明治9年）依据，指定为一等国道。1885年（明治18年）2月24日，内务省告示第6号「」指定国道3号「东京往神户港路线」、国道4号「东京往长崎港路线」，但都未经大坂。现在大坂府大