1543年10月13日当选罗马主教（教宗），同年11月3日即位至1549年11月10日为止。他将英格兰国王亨利八世逐出教会，推动反宗教改革运动，承认耶稣会，召开特伦特宗教会议。教宗亚历山大六世的情妇朱莉娅·法尔内塞是他的妹妹，首任帕尔马公爵皮埃尔·路易吉·法尔内塞则是他的长子。