政策在各地围捕、处决共产党。同年11月，被任为湘赣剿匪总指挥部代总指挥，进攻井冈山红军根据地，迫使红军主力离开至江西中央苏区。1929年，何键被南京国民政府任为湖南省主席。1930年起，参加对江西中央苏区的一、二次围剿。何键部下在1929年逮捕处决了朱德的夫人伍若兰，并割头挂在城门前木杆上示众。在1930年10月逮捕毛泽东的夫人杨开慧。因为她拒绝退党或声明与毛泽东脱离关系，被何键执行枪决。1933年第五次围剿时任西路军总司令。1934年红军从江西突围，何键任追剿军总司令，一路追击至贵州边境。