后，召为吏部右侍郎，未上任，父丧丁忧归乡。
嘉靖年间.嘉靖之初，大礼议爆发。胡世宁支持张璁，并上疏乞早定追崇「大礼」。召为兵部左侍郎，期间曾经上疏险塞利害二十五事。改为南京吏部侍郎，升南京工部尚书。入为左都御史，加太子少保。改刑部尚书，当时王琼欲加害陈九畴为死罪，胡世宁论救而得戍。嘉靖七年（1528年），兵部尚书王时中被罢免，胡世宁替代，加太子太保。因病辞职，数月后，起为南京兵部尚书。嘉靖九年（1530年），胡世宁卒，朝廷追赠少保，谥端敏。