正好亡故，宇文泰马上让他发丧行服。追赠其父独孤库者为司空公，其母费连氏为常乐郡君，并且于大统十六年（550年）升迁独孤信为尚书令，又拜他为大司马。孝闵帝即位后进封衞国公，邑万户。宇文泰北巡病死后，孝闵帝宇文觉即位，晋国公宇文护独揽朝政。八柱国将军之一赵贵想与独孤信通谋，铲除宇文护，此事被开府仪同三司宇文盛探知，迅速告到朝廷。宇文护抓赵贵，免去了独孤信官爵。周孝闵帝元年三月己酉（557年），宇文护逼令独孤信在家中自尽，谥号戾，虚岁五十四。隋文帝即位后下诏追赠他为太师、上柱国、冀定相沧瀛赵恒洺贝十州诸军事、