石薛氏宋薛朋龟之后，赠礼科给事中薛鬯之子。明朝大臣薛三才之弟、举人薛三台之兄，薛三省在万历二十九年（1601年）考中进士，选庶吉士，授检讨。不久后就被招进东宫成为讲官。天启三年（1623年）起，薛三省历任礼部右侍郎，兼任侍读学士、经筵讲官，《神宗实录》副总裁，礼部左侍郎，吏部左侍郎等职务。当时宦官魏忠贤权势遮天蔽日。朝中不少同僚劝薛三省前去拜见魏忠贤，都被薛三省严词一一拒绝。后来，薛三省被擢升为礼部尚书，上疏指出政事缺失，触怒魏忠贤，于是便祈求辞官回乡。薛三省一大早上疏乞归，在巳时就获得批准，薛三省在当日就