子毛利幸松丸早逝后，接下家督之位由他领导安艺毛利氏从一个地方小势力，中国地方西有盘踞周防、长门的大内义兴、大内义隆父子，北有狼卧出云、伯耆的尼子经久、尼子晴久祖孙。然而西讨大内氏、北伐尼子氏、南征大友氏的努力下，势力版图最终发展成统治中国地方备中、备后、安艺、周防、长门、石见、出云、伯耆，还染指北九州大友家势力的筑前、丰前等10个分国的势力，领地石高接近120万石，成为西日本强大的势力之一。他以离间计闻名，后人称其为「谋将」、「谋神」、「智将」、「西国/中国第一智将/顶尖的谋将」。与出云的尼子经久、备前的宇