1643年北京情况危急，艾儒略在史可法邀请下经邵武、绥安北上，准备讨论在澳门筹备抗清之事，但史可法的军队才到浦口，清兵便已经进入南京。艾儒略只得折返福州。1645年，隆武帝于福州登基，赐匾予福堂。1646年10月，清军攻入福州，艾儒略逃至莆阳，后又避难于延平。艾儒略晚年严重营养不良，疾病缠身，依然坚持传教，直至1649年6月10日在延平去世。其灵柩被移往福州，葬于城外十字山。从教案结束到1649年去世这11年间，因教务繁忙以及战争的缘故，艾儒略只出版了三种着作：1642年《四字经》、1644年《圣体要理