6年），何无忌迁都督荆、江二州之江夏随义阳绥安及豫州之西阳新蔡汝南颍川三州八郡诸军事、江州刺史。同年封安成郡开国公，赐食邑三千户并加督司州之弘农及扬州之松滋二郡军事，加散骑侍郎，进镇南将军。
持节战死.义熙六年（410年）二月，广州刺史卢循乘刘裕北伐南燕的机会叛乱，进攻江州。三月，何无忌自寻阳引兵拒卢循。长史邓潜之及参军殷阐都劝谏何无忌不要轻进，应当据城而守，积蓄精锐与其对抗，不过何无忌都没有听从。三月壬申日（5月9日），何无忌与卢循部将徐道覆相遇于豫章，徐道覆命令数百兵以强弩登临