。历任太子左庶子、左武候大将军、吏部尚书、尚书仆射、司空，功勋卓着，又是外戚，是太宗最信赖倚重的大臣。虽然位极人臣，招致议论，但唐太宗多次表示对长孙无忌的信任，屡加恩宠。贞观十一年（637年）奉命与房玄龄等修《贞观律》。贞观十七年，图功臣二十四人于凌烟阁，长孙无忌名列第一。贞观十六年（642年），太子李承干谋反被废，唐太宗欲立晋王李治，召长孙无忌、房玄龄、李勣密议，长孙无忌表示支持，次年李治被立为皇太子。贞观二十三年（649年），唐太宗病危，遗命长孙无忌与褚遂良辅政。唐高宗继位，拜无忌太尉同