唐玄宗“西幸蜀中未足为耻”。他随即被任命为侍御史。八月到成都后，升任谏议大夫。高适反对诸王分镇，但唐玄宗未能采纳他的意见。唐玄宗任命第十六子永王李璘为山南东路、岭南、黔中、江南西路四道节度使，江陵郡大都督，坐镇江陵。十一月，李璘发动叛乱，进攻江东。唐肃宗召来高适与他一同商讨计策。高适陈说江东的形势，并分析说李璘必败。十二月，唐肃宗任命高适为御史大夫、扬州大都督府长史、淮南节度使。高适赴任途中，与淮南西道节度使来瑱、江东节度使韦陟会合于安陆，结盟誓师讨伐李璘。高适尚未到达广陵（江苏扬州），李璘已经败死，于