生突变，这就是所谓的二次突变假说。如果第二个等位基因发生突变，细胞就失去了可以产生功能性VHL蛋白的基因。VHL蛋白的丢失会导致有肿瘤特性的希佩尔- 林道综合征的发生。遗传性VHL基因突变占到了80%。而大约20%的病例，是由于基因在生殖细胞（卵子或精子）形成时或在胎儿生长早期发生新的突变所致，这种情况非常罕见，因为在一个细胞中，原先均正常的两个等位基因同时发生突变的概率很低。无论是新的突变还是遗传性突变，前面提及的第二次突变对于肿瘤的发生是不可缺的。疾病的发病年龄、对器官的影响和病变程度在不同患者