派发动坂下门外之变，袭击老中安藤信正，庆笃起用武田耕云斋对尊皇攘夷派有怀柔的意图。同年14代将军家茂一同上洛，同年萨摩藩的岛津久光的一行人杀伤英国人所引起的生麦事件之际，应对赔偿问题。元治元年（1864年）由过激派组成的天狗党，在筑波山上举兵（水户天狗党之乱）。庆笃在行动上支持天狗党，幕府决定讨伐天狗党，武田被罢免，支藩的宍户藩主松平赖德等名代被派遣去讨伐。在家中与幕府的尊王派与佐幕派之中，立场左右为难下，不知如何献策。庆应4年（1868年）去世，享年37。家督由其弟德川昭武继承。墓所位于茨城县常陆