寻阳投靠温峤。乱事平定后，受太尉府辟命，转参军，后迁任从事中郎。庾翼及后先任振威将军、鄱阳太守，后转建威将军、西阳太守，任内安抚百姓，很得百姓欢心。咸康五年（339年），庾亮打算北伐，庾翼加辅国将军，转任南蛮校尉，假节领南郡太守，镇守江陵。但于同年，后赵天王石虎因庾亮的军事部署而派兵南侵，重镇邾城被后赵军攻陷，更围困石城。庾翼此时屡设奇兵，偷偷将粮食军需送入石城支援城内。及后竟陵太守李阳拒击后赵军，为石城解围。庾翼因协助石城固守不失而封都亭侯。次年，庾亮逝世，庾翼获授都督江荆司雍梁益六州诸军事，安西