年长江发生洪水，吴国桢下令修建了巨大的堤防工程，挽救了这座城市。
重庆时期.1938年10月，日军攻占汉口，吴国桢全家逃往重庆市。1939年，出任重庆市市长。1942年，重庆大隧道惨案发生，吴国桢被免职。1943年，吴国桢出任外交部政务次长。1945年，出任中国国民党中央宣传部部长。
上海市长.1946年5月14日，国民政府令免钱大钧上海市市长本职，任命吴国桢为上海市市长。5月14日，经行政院战后第一次例会任命，吴国桢出任上海市长。1947年5月22日