。正统十四年，也先进攻明朝，毛胜与平乡伯陈怀等率京军三万镇守大同。后以武清伯石亨举荐，明景帝进毛胜为左都督，督三千营操练。当时恰逢贵州苗族再次叛乱，景帝下令毛胜前往讨伐。未出行就遇到也先逼京师，毛胜则负责守卫彰义门北，并击退蒙古军。两日后，率兵抵达西直门，帮助都督孙镗解围。次日，都督武兴在彰义门阵亡，蒙古军乘胜进入。毛胜与都御史王竑急援，使得蒙古军退却。之后毛胜率部追至紫荆关，事定后，被命以左副总兵统河间、东昌降部赴贵州。随后他与总兵梁缶、右副总兵方瑛等跟从总督王来分道夹击，获胜。之后又率部讨伐湖广叛乱