正式成为天主教的保护者，而查理被教宗加冕为意大利国王（伦巴第）；因为教宗需要查理的西班牙出兵，以推翻趁机自立的佛罗伦萨共和国。1533年，教宗克勉七世拒绝让英王亨利八世离婚，主要原因是他不希望触怒查理五世，令罗马再度被洗劫。1522年，葡萄牙人斐迪南·麦哲伦主导一支西班牙船队进行环球航行，途中在菲律宾去世。胡安·塞瓦斯蒂安·埃尔卡诺将会承继领导工作，使航行成功。1528年，着名海军上将安德烈亚·多里亚与查理五世结盟，打败法国军队，使热那亚重新独立，也让查理有改善财政的机会。同年，热那亚的银行首次借贷