军中，人称花马刘。南明时，与黄得功、刘泽清、高杰同列为四镇。清顺治二年，豫亲王多铎率军下江南，刘良佐以兵十万投降清朝。同年的闰六月下旬，刘良佐部兵数万包围江阴县城，屡攻不利，刘良佐亲作《劝民歌》，希望江阴投降，守将阎应元不从。同年八月廿一，清军集中红衣大炮轰击城，江阴失守。江阴典史陈明遇在巷战中战死，守将阎应元自尽。清兵渡江南下，弘光帝朱由崧逃走，清兵分兵袭取太平，黄得功率军在荻港和清兵大战。此时原明降将刘良佐在岸上大唿招降，得功怒叱“汝乃降乎！”突然一箭射中其咽喉偏左，拔出猝逝。后以功隶汉军镶