楚国之危，举兵南下，楚国的宛邑一度被韩国占领。秦昭襄王十六年（公元前291年）秦伐韩，宛为秦国所据。秦昭襄王即位之后，将南阳境内的穰分封给魏冉，时称穰侯，宛城分封给公子芾，时称泾阳君。秦昭襄王三十五年（前272年），秦建立南阳郡，治所在今天的宛城。秦末，陈胜起义，派宋留率领部队，意欲从武关西进，进攻咸阳。宋留夺取南阳后，继续西进。在陈胜遇害后，南阳被秦军收复。宋留未克武关，又不敢再攻南阳，最终降于秦军。秦二世三年（前207年），刘邦趁项羽鏖战河北之机，夺取开封，继而攻入南阳，南阳郡守退守宛城。刘邦本打算绕过