官升为独当一面的大将，接替郭倪全面指挥淮东的抗金战争，这在宋代是极其少见的。开禧三年（1207年）春，毕再遇回至扬州（今属江苏），又加骁卫大将军衔（正四品）。毕再遇派兵分头袭扰围攻楚州已数月的金军，金军终于不支而退。毕再遇特授福州观察使、知扬州事、淮南东路安抚使。十一月，南宋礼部侍郎史弥远矫诏杀害主战派权臣韩侂胄后，积极向金乞降求和。嘉定元年（金泰和八年，1208年）初，毕再遇又加左骁卫上将军衔（从三品）。宋金签订“嘉定和议”后，毕再遇一再请求解甲归田，以表明自己反对和议的态度。但未被准许退闲，仍一