内克塔内布二世在位期间，埃及受到波斯重新征服的威胁。最初十年里，埃及避免了被重新征服，因为波斯国王阿尔塔薛西斯三世被迫将波斯统一在自己的统治之下。前351年或前350年的冬季，阿尔塔薛西斯三世发起一次对埃及失败的征服，这次失败的征服导致了塞浦路斯、腓尼基和西里西亚的叛乱。虽然内克塔内布二世支持这些叛乱，但最终仍被波斯镇压，并于前343年再次入侵埃及。这次入侵是成功的，内克塔内布二世被迫从尼罗河三角洲退往孟斐斯，然而证明了这是失策。他随即向南逃往努比亚，他可能在那里受到纳帕塔国王Nastasen的庇护。