西斯笃四世的愤怒。1480年，他没收了美第奇家族的财产，并对洛伦佐和整个佛罗伦萨宫廷成员开除教籍，最后还褫夺了整个佛罗伦萨的教权。因为这些行动没有见效，教宗和他的那不勒斯同盟组建军队发动侵略。洛伦佐动员了整个城市进行抵抗，但是只有佛罗伦萨的贸易伙伴博洛尼亚和米兰提供了一点点的支持。眼见战局不利，洛伦佐亲自去往那不勒斯说服敌人，解决了危机。这大幅提高了他在佛罗伦萨的声望。事件结束后，洛伦佐着力于在北部意大利城邦间建立了和平和力量平衡的方针。同时，洛伦佐和奥斯曼帝国的穆罕默德二世保持着良好的关系，当然也