封夏侯尚为平陵乡侯，昇迁为征南将军，领荆州刺史，假节都督南方诸军事。夏侯尚提出应攻打刘备的领地上庸以除后患，并亲自领兵，与蜀叛将孟达共同击败刘封、攻克上庸诸郡县，升迁征南大将军。当时孙权向曹魏称臣，但夏侯尚认为不能掉以轻心，并做好与东吴交战的准备；不久，孙权果真背叛曹魏。222年，曹丕命令夏侯尚和曹真率军围攻江陵，夏侯尚的军队和吴将诸葛瑾对峙。夏侯尚在夜间使用火攻策略大败诸葛瑾，并避免了稍后中洲之战的大败；但由于军中流行瘟疫，曹丕只得将夏侯尚召回。此后夏侯尚又被增加600户的封地，总共拥有1900户的封