克斐勒的慷慨捐助后，该校在20世纪初成为世界级的一流私立大学。这次捐款也被洛克菲勒本人称为“最明智的一次投资”。1891年7月1日，威廉·哈珀成为该校首任校长。1892年10月1日，芝加哥大学正式开课。芝加哥大学最初建立的学院有：商学院（1898年），法学院（1902年）和东方研究所等。
二十世纪.在芝加哥大学第五任校长罗伯特·梅纳德·哈钦斯在任的24年里，芝加哥大学经历了许多重大变革。哈钦斯提出的教育宗旨在防止学术课程和职业课程过分专门化的“芝加哥计划”，对其他美国大学的教育计划