桂（新庄局）嫁给毛利元就次男吉川元春，借此强化与毛利氏的关系，因而成为一门众。
与大内氏之战.天文17年（1548年）8月，信直跟随元就前往山口拜访大内义隆，并在山口停留至翌年3月。天文19年（1550年）9月，受元就之命，与天野隆重一同袭杀吉川兴经，兴经的首级由信直的家臣末田直共讨取。天文20年（1551年），爆发大宁寺之变，大内义隆由于家臣陶隆房谋反而横死。毛利氏虽从属陶氏率领的大内氏，但自此徐图独立，并致力于安艺国内的统一。翌年天文21年（1552年）5月，于备后与尼子氏