止周口市太康，途径开封市和周口市两座省辖市。
路线.
开封段.S221线开封境起点位于通许县，起点桩号为K0+000，路线向东南经练城乡，后转向南至玉皇庙镇转向东，1.5公里后再转向南至南楼洼村，再转向东至杞县官庄乡，之后转向南，与和共线至冢丘岗村后转向东，至竹林乡后转向南至与周口市太康县交界处止，终点桩号为K43+902。S221线开封段全长43.902公里。S221线开封段与下列主要干线公路相交：
周口段.S221线周口段北起