次国共内战期间，他担任红四军政治部主任、红三军政委、红二十二军军长兼政委、江西军区总指挥，坚持南方三年游击战争。抗日战争时期，他担任新四军第一支队司令员、代理军长，参加开辟华中根据地。第二次国共内战时期，任华东野战军司令员兼政委、中原野战军副司令员、第三野战军司令员兼政委等职。中华人民共和国成立后，陈毅历任上海市市长，中华人民共和国国防委员会副主席，中央军委副主席，国务院副总理兼外交部部长等职，并在“文化大革命”期间被牵扯进“二月逆流”案。1972年1月6日，陈毅在北京逝世。
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