得宠，太后为他生两子，被封为长信侯，并且专决国政。前239年秦王政之弟成蟜于伐赵时，就因畏惧嫪毐而降赵。前238年秦王政发现此事，将意图作乱反抗的嫪毐处死，并且幽禁太后、驱除吕不韦入蜀（吕不韦于途中去世）。秦王政掌权之后，听从宗室大臣的建议，驱除吕不韦的食客（大多是三晋人）。但客卿李斯上书《谏逐客书》，说明外卿对秦国的贡献。秦王政再度重用李斯，并且招揽尉缭与韩非等外国人。尉缭提出建议，以李斯派辩士、间谍贿络六国名人政要，以为秦用。如果不受用，则暗杀之。这个办法使六国离心离德，再配合军事行动，使六国在十年内亡