继承自其堂兄权臣孙峻，孙休又将孙峻棺材削薄后重新下葬，并将孙峻、孙綝开除宗籍，称之为“故峻”“故綝”，并赦免被孙峻、孙綝所害之人。孙休在位期间，以卫将军濮阳兴为丞相，廷尉丁密、光禄勋孟宗为左右御史大夫。布典宫省，兴关军国。孙休崇尚文化。永安元年创设国学，置学官，立五经博士，选送吏中及将吏子弟好学者就学，为南京太学之滥觞，韦昭为首任博士祭酒。武功方面，无甚建树，曾图先统一南方。永安七年（264年）二月，趁蜀中无主，西征巴蜀，以镇军将军陆抗、抚军将军步协、征西将军留平、建平太守盛曼，率大军围蜀巴东守将