少年时即有名望，早年担任清河令。唐中宗神龙年间（705年—707年），担任左御史大夫。依附韦皇后，续娶韦后乳母王氏，自称「皇后阿㸙」（“㸙”，音同“遮”），王氏封莒国夫人。韦皇后垮台后，遂杀妻王氏，向推翻韦后的临淄郡王李隆基献首级以求自保，被贬为濠州司马，再迁益州长史。又与太平公主结为朋党。与魏知古、崔湜、陆象先、徐坚等撰《姓族系录》二百卷。先天二年（713年）七月三日，与太平公主“谋废太子”，唐玄宗发动先天之变，诛杀太平公主党羽，怀贞畏罪自尽。唐玄宗下令戮其尸，改其姓为“毒氏”。窦怀贞生前待族