国几乎无法再继续在同一个君主统治之下。然而，继位的安条克三世决定改变这个局面。前220年，米底总督莫伦、波西斯总督亚历山大所发动的大规模叛乱遭到平息，同时安条克还除掉心怀不轨的重臣赫米亚斯。前219年，尽管小亚细亚的叛乱尚未平息，安条克仍决意率军入侵托勒密王国的犹太地区，但塞琉古军在拉菲亚战役中遭到彻底击败。在无法往南拓展疆土下安条克三世转向进军小亚细亚，在前213年把当地自立为王的表兄弟阿凯夫斯除去，收回失去四年的疆土。安条克意图从萨第斯继续进击，但小亚细亚的小王国如帕加马王国、卡帕多细亚王国、比提尼亚王