61年三好家内重要军事将领十河一存去世，细川晴元乘隙率领畠山高政、六角义贤反击，以细川晴元次男细川晴之为盟主，在7月举兵，自南北夹击三好家，此战延续至永禄5年（1562年），结果使三好长庆失去了京都的控制权。随之而来的是家内重要人物先后身亡。1562年三好义贤在久米田之战战死，1563年长子三好义兴早逝，严重打击三好长庆的身心，晚年几乎都将权力交给松永久秀代理；1564年三好长庆又听信下属松永久秀的谗言而杀害自己的胞弟安宅冬康，最后在饭盛山城病逝（另一个说法指长庆被松永久秀杀害），享年43。由于长男三好义兴