神圣罗马帝国皇帝查理五世的支持，出兵恢复麦地奇在佛罗伦斯的统治，于是在1529年至1530年的佛罗伦萨之围结束、麦地奇重掌佛城后，克勉七世选了他更钟爱的侄子亚历山德罗（一说为克勉七世的私生子）作为佛罗伦萨的统治者。作为补偿，伊波利托被任命为第一任阿维尼翁总教区总主教，1529年又升为枢机，并以教宗特使的身份前往匈牙利。1535年，他作为佛罗伦萨使者前去觐见神圣罗马帝国皇帝查理五世，在拉齐奥南部的伊特里去世。人们怀疑是被亚历山德罗毒死的。