拉大败罗马皇帝君士坦提乌斯二世的军队之后，沙普尔二世仍未能征服美索不达米亚，遂与罗马议和。但他得以兼并了不少土地。351年，沙普尔二世再度与亚美尼亚签订反罗马的盟约，然而亚美尼亚不久背约转投罗马怀抱。沙普尔二世酝酿与罗马再次开战。359年沙普尔二世进入叙利亚，他攻克了辛卡拉，并击退君士坦提乌斯二世的反攻。在节节取胜之时，新的罗马皇帝背教者尤利安给他带来了料想之外的压力。尤利安不仅击败了波斯军队，还在363年反攻到泰西封。但沙普尔二世很快以一场大胜遏止了尤利安的势头，迫使他退回罗马。尤利安在撤退途中阵亡。