后期，严嵩年事已高，朝臣徐阶开始取代严嵩之位。嘉靖四十一年（1562年），徐阶策动言官弹劾首辅大臣严嵩。严嵩辞去官职回乡。嘉靖四十四年（1565年），严世蕃以通倭罪被判斩刑、严嵩被削为民，两年后病死。嘉靖一朝，国家外患不断。北面鞑靼部趁明朝衰弱而佔据河套。嘉靖二十九年（1550年），鞑靼首领俺答进犯大同，大同总兵重金收买俺答，结果俺答直接进攻京师。鞑靼军队在北京城郊大肆抢掠之后西去，明朝军队在追击过程中大败，此为庚戌之变。由于世宗时期明朝宣布海禁，由日本浪人与中国海盗组成的倭寇与沿海居民合作走私，先并且