喇嘛相继逝世，他在西藏的影响力大大提高。他还扩大格鲁派寺院势力，巡游卫藏，任命宗本。建立大寺十三所，制定严格的组织制度，僧官任免。固始汗的继任者对政治不感兴趣，且实力大不如前；五世达赖册封固实汗的儿子丹增多杰为新任和硕特可汗，又任命自己的亲信陈列嘉错担任第巴，总揽大权，将和硕特可汗的影响力边缘化。1662年，准噶尔王子噶尔丹来到拉萨，拜五世达赖为师。五世达赖对其十分器重。1659年，日喀则发生叛乱，被他镇压。1670年，康区叛乱，也被他镇压。1674年，镇守云南的清朝藩王吴三桂发起三藩之乱，五世达赖在此