帝查理五世的战争中崭露头角，特别是1545年的滨海布洛涅围城战中英勇作战，脸上留下刀疤，因此被称为「刀疤的吉斯」（或叫刀伤的吉斯）。
战争统帅.1548年，他迎娶了安娜·埃斯特（Anna d'Este），她是费拉拉公爵和法国国王路易十二的女儿之女。1551年，他被任命为法国宫廷内务大臣（Grand Chamberlain of France）。在法王亨利二世统治时期，弗朗索瓦显示了优秀的军事天赋。1552年他以少量士兵死守梅斯，抵挡住查理五世的六万大军，使查理死伤三万人而被迫撤退