之后，西北吐鲁番与青海蒙古部日益强大。1472年，哈密卫城一度被吐鲁番攻破，卫内迁，后复，1514年再度被并。16世纪后半期后，西北诸卫全部丧失，明军退守嘉峪关。
西南地区.明朝在1381年才将云贵地区完全划入疆域，并设置一系列土司、宣慰司管辖之，除正式府州外另设有三宣六慰，永乐年间増设底兀刺、大古刺、底马撒三个宣慰司。边界达到缅甸中北部、老挝北部、泰国北部一线。但后期这些地区多被周边国家所并。明成祖永乐四年（1406年）明军进攻安南，南线达到日南州一带。次年设置安南布政使司，