算找娜塔莎·韩丝翠出演瓦伦汀，但她当时没空，接着米拉·索维诺又谢绝出演，最终接演的西耶娜·盖尔利通过《生化危机》游戏研究人物动作和姿势，为演出准备。一角本是特意为史努比狗狗创作，但他中途退出后艾普斯接演，为此剧本经过修改，确保角色与演员特质相符。此外，伊凡塞斯吉他手本·穆迪（）在片中客串出镜，扮演齐诺比耶夫杀死的丧尸。
拍摄.《生化危机2：启示录》在加拿大安大略省多伦多拍摄，周围郊区用于为淙熊市取景。摄影由克里斯蒂安·泽巴尔特（）和德里克·罗杰斯（）负责，取景地共有47处，需要搭建