廷和之子。弘治元年（1488年）生于京师。慎自幼聪颖，十一岁即能作诗。十二岁，写成《古战场文》、《过秦论》，众人皆惊。进京后，写《黄叶诗》，为李东阳所赞赏，让他在自己门下学习。明武宗正德六年（1511年）中式辛未科殿试一甲第一名（状元），赐进士及第，授翰林院修撰，参与修撰《武宗实录》，得到蒋冕、费宏赞赏。正德十二年（1517年）八月，武宗微行出居庸关，杨慎上疏抗谏，被迫称病还乡。明世宗即位，被召至京师，起用任经筵讲官，并经常讲述《舜典》。嘉靖三年（1524年），“大礼议”爆发，杨慎与王元正等二百多人