.1966年，文化大革命爆发。5月28日，中央文革小组成立，康生出任小组顾问，他对文革小组的决策给予了很大的支持。在同年8月举行的中共八届十一中全会上，康生出任中共中央政治局常委，进入最高领导层。当时康生在党内排行第七，在毛泽东、林彪、周恩来、陶铸、陈伯达和邓小平之后。1968年获得了中共首要情报机关中共中央调查部的领导权，制造了大量的冤案，成为在党内斗争中令人畏惧的刽子手。1967年初，先把贺龙打倒为国民党、军阀。后期并制造了六十一人叛徒集团案，导致大批老干部被关进监狱。后以此指责刘少奇。1968年