，细川氏侵入伊予国，南北朝的战乱蔓延到伊予国。与此同时，濑户内海离岛则是村上水军等海盗势力活跃的地区。战国时代时，伊予国最初呈现中予由河野氏割据，南予由西园寺氏、宇都宫氏割据的局面。但随着长宗我部氏和毛利氏的扩张，伊予国成为这两大势力激烈争夺的地区。在四国征伐之后，伊予国完全被丰臣秀吉所掌握。进入江户时代后，伊予国被分为松山、宇和岛、大洲、今治、西条、吉田、小松、新谷八个藩，合称「伊予八藩」。在1587年（天正15年）至1867年（庆应3年）期间，伊予国发生了281次百姓一揆，在日本属于前列，其中又以南予