狄奥多西一世在此地颁布萨洛尼卡敕令，确立基督教为罗马帝国国教，并废止了古代奥运会等非基督教习俗。罗马时期另一个重要的遗迹，就是位于今天市中的伽列里乌斯拱门及墓室。
拜占庭时期.至395年，罗马帝国分为东西两部（京城分别在君士坦丁堡和罗马），塞萨洛尼基处于东罗马──东罗马帝国控制下，其重要性仅次于首都君士坦丁堡，是拜占庭最重要的两个商业中心之一。390年，由于一名战车御者因鸡奸一名奴隶被捕的事件，而引发了一场反对皇帝狄奥多西一世及其哥特人军队的起义，一批高级官员被杀，起义被镇压后