弃查理的姨母阿拉贡的凯瑟琳，逼使亨利八世在1533年发动宗教改革。1529年法国在兰德里亚诺战役被西班牙再次击败，正式放弃米兰予西班牙；教宗更与查理签署巴塞隆那和约，结束并建立更和谐关系。西班牙正式成为天主教的保护者，而查理被教宗加冕为意大利国王（伦巴第）。
土法联盟的威胁.奥斯曼帝国是另一个甚至更令人畏惧的敌人。土耳其的军事机器极为强大，其海军控制着地中海。从1526年开始，查理五世与苏丹苏莱曼一世（立法者）进行激烈的争斗，争夺的目标是1526年国王战死后的匈牙利王国，造成匈