手主要是业已衰落的罗马帝国。337年，沙普尔二世以罗马帝国抗议波斯对基督教的迫害为借口，向虚弱不堪的罗马发动战争（337年—350年）。沙普尔二世对基督教的迫害确有其事，自339年起，这种迫害演变为在全国范围内严禁基督教信仰。341年，沙普尔二世与亚美尼亚缔结盟约，试图使亚美尼亚成为他反对罗马的帮手。346年率大军征伐美索不达米亚。在348年于辛卡拉大败罗马皇帝君士坦提乌斯二世的军队之后，沙普尔二世仍未能征服美索不达米亚，遂与罗马议和。但他得以兼并了不少土地。351年，沙普尔二世再度与亚美尼亚签订反罗马