就任之后，开始进攻北九州；与大友义镇、少贰资元发生战争，支配松浦氏、灭亡少贰家，完成北九州沿岸的经略。1536年，大内义隆从朝廷得到大宰大贰的官位。1537年，受将军足利义晴邀请，尝试进军京都。惟行经尼子氏的领地时，连连失利。1540年，尼子诠久入侵安艺，义隆派兵反击，完全平定安艺境内，并攻下出云国白鹿城等城。1542年，开始攻击尼子氏主城－月山富田城，为尼子晴久所击败，当时大内义隆的养子大内晴持也战死。从此大内义隆停止扩张领地，重用以相良武任为首的文治派以经营领地，并且倡导特有的大内文化（包括天主