国总统肯尼迪之邀，出任，在任期间相当程度地改变了美国与日本之间的认识与定位。曾参与美国对琉球的调查，并代表美国与日本的小坂善太郎外相和大平正芳外相谈判对琉球进行援助的问题。1964年被一名据说「患有」精神分裂症的日本青年袭击，大腿被刺伤，手术时因输血感染肝炎，回国休养很长时间后才从这次恐怖袭击中康复过来。1966年辞职，返回哈佛大学任教。离任前于8月13日密电美国国务院，力主改善美国与中华人民共和国的关系，并于1968年2月12日将他受命制订的《对华政策备忘录》（又称《赖肖尔备忘录》）上交美国总统林登·约翰