高国的态度抱持不满，于是与阿波的细川晴元和三好元长等人唿应并发动反乱。大永6年（1526年），在神尾山城撃退高国的追讨军。翌年（1527年）联合晴元和元长一同与高国合战（桂川原之战）并胜利。把高国和第12代将军足利义晴从京都逼到近江，并在堺拥立义晴之弟足利义维而成为堺公方。之后在享禄元年（1528年）与元长对立，向晴元进谗并成功把元长赶走到阿波，为了进攻元长的盟友赤泽幸纯和伊丹元扶而向大和和摄津出阵。高国为了卷土重来而邀请亲戚‧伊势北畠氏上洛，自身则依赖备前的浦上村宗来对畿内施加威胁，贤治主张与义晴和睦