加散骑常侍，领汝阴王师。元嘉二十八年（451年）转尚书令，领太子詹事。次年何尚之退休，当时文帝不许，何尚之没有坚持，又再复职出仕。及后文帝对何尚之就更为倚重，连北伐时给军队的物资都交由尚之处理。元嘉三十年（453年），太子刘劭起兵弒父夺位，进何尚之为司空、领尚书令。不过武陵王刘骏等诸王旋即发兵讨伐刘劭，诸王将领参佐们的家眷当时还在建康，刘劭遂意图全部诛杀，只因何尚之成功劝止才得保住性命。同年刘劭兵败被杀，刘骏即位，即宋孝武帝，以何尚之复任尚书令，领吏部。孝建元年（454年）迁侍中、左光禄大夫，领护军将军