林沖杀王伦立晁盖为主，自己则成为梁山泊首席军师，不论内务军事皆出其手。在梁山进攻高唐州时，吴用看出高廉摆的是八卦阵，但因搭配妖术故苦无破解之道，急派李逵和戴宗寻找已经隐居的公孙胜重投梁山，最终靠公孙胜施展五雷天罡正法击败高廉。受招安后，佐宋江、卢俊义征伐辽国、田虎、王庆和方腊等，功绩卓着，授武节将军，武胜军承宣使。后因见宋江被害，深感朝廷奸佞当道，恐刑戮及身，遂与花荣一同自缢于楚州南门外蓼儿洼宋江墓前，尸身葬于宋江墓侧。