748年开始他担任了圣克莱尔将军的秘书长达三年，同时一边撰写他的《人类理解论》一书（"An Enquiry concerning Human Understanding"），然而和前几本书一样，这本书在当时出版时也没有获得重视。这时休谟遭到教会指控为异端，休谟的一名年轻朋友以教士身分挺身替他辩护，主张休谟身为无神论者是属于教会管辖的范围之外。尽管后来休谟被判无罪，格拉斯哥大学仍然拒绝了休谟担任哲学教授的申请，这可能也是因为另一名正大力批评休谟形而上学的哲学家托马斯·里德刻意阻挠所造成的。依据休谟的自传，