986年当选该州联邦参议员。他成功连任五次，最后一次在2016年当选。他大致上跟随共和党的投票取向，但在此期间曾经偏离党内的主流意见。麦凯恩在2000年美国总统选举中曾经角逐共和党的提名，但被德州州长乔治·沃克·布希击败。2007年宣布参加2008年美国总统选举，并在初选中击败党内对手成为共和党总统候选人，最终在与民主党时任参议员奥巴马的对决中，以52.9%对45.7%的普选票、365票对173票的选举人票数落败。此后，麦凯恩继续活跃于参议院，不时批评奥巴马和特朗普的政策。2017年7月，麦凯恩确诊脑癌