溶液中进行，而近代化学史上，液相反应也占据绝对主导地位。1950年代，离子交换树脂得到广泛应用，1963年，梅里菲尔德在其论文中报道了以固相树脂为载体合成四肽化合物Leu-Ala-Gly-Val，标志着多肽固相合成的开端。此一成就在几年之内就引发了多肽、激素合成的风潮，生物化学得到了突飞勐进的发展。1970年代，固相过渡金属催化剂被应用到化学合成中。1990年代，非寡聚型有机小分子的固相合成、固相有机试剂及固相清除剂的应用、天然产物的固相合成、新型固相载体及Linker多样性都得到了发展，多通道固相自动合成