被拔擢为金吾兵曹参军闲厩判官，累迁京兆尹兼兵部侍郎。自请领剑南节度使，俄加本道兼山南西道采访处置使。杨国忠最早与李林甫联手打击旧世族，玄宗如此信任杨国忠，主要是为了牵制李林甫的专权。后拜御史大夫，领吏部。天宝十一年（752年）李林甫死后，代李林甫为中书令兼文部尚书、集贤院大学士、监修国史、崇元馆大学士、太清太微宫使、并身兼四十余职，封魏国公，徙封卫，册拜司空。执政期间，曾两次发动了征讨南诏的战争，天宝十载（751年）阵亡六万人，结果被打败，南诏投附吐蕃，天宝十三载（754年）六月，杨国忠又命令李宓攻打南