规模更庞大的军队等着亚历山大前来，双方在高加米拉战役开始了亚历山大最着名的战役。这场战役大流士在这次战役的一些条件比伊苏斯战役时更有利，他的军队又更庞大，数目上比马其顿军多了更多，战场又由他选定且经过特别整理，使他的调度可以不受限制，大流士还准备大量的刀轮战车要来对付马其顿的步兵方阵。战役中，人数众多的波斯军成功迫使马其顿军左翼陷入苦战，在马其顿中央方阵甚至一度被波斯军突破，有支波斯骑兵甚至杀入马其顿后方的大营内企图解救大流士家眷。但还是无法在短时间内就击败马其顿军，而训练有序的马其顿士兵们也让大流士的战车