少。主要的副作用有腹泻、恶心及呕吐等消化系统征状。红霉素是大环内酯中最多出现副作用的药物，而较新的克拉霉素已有相当的改善。另外，亦有一些较少有的副作用，如心电图出现异常情况或长QT症。
药物间的相互作用.使用过多的大环内酯会氧化肝脏内的特定代谢酶细胞色素P450-3A4(简称CYP3A4)。所以在使用大环内酯时，都会同时使用相同的酶。若同时使用其他药物则会出现代谢的问题。就如一种称为茶硷，用作治疗哮喘的药物，由于并用的问题，使得茶硷未能完全代谢。当在血液中的浓度上血，很容易会导致痉