开始在澳门进行贸易和居住。1583年（万历十一年），在澳门居留的葡萄牙人在未经明朝政府同意下，自行成立澳门议事会在葡萄牙社区进行自治管理，而葡萄牙人每年付500两白银地租予明政府与其后的清政府。1608年（万历三十六年），由于澳门有葡萄牙人聚居和日本倭寇的活动，明朝香山知县蔡善继以《条议制澳十则》加强对澳门的管治。1614年（明万历四十二年），明廷接纳两广总督张鸣冈的上书，加强澳门的军事防范。1616年，葡萄牙任命卡洛告为澳门总督，但并没有到任。1623年（天启三年），葡萄牙任命马士加路也为澳门