平定思恩土官岑浚叛变、贺县僮族民乱，加封至太子太傅。正德三年，刘瑾欲杀尚书刘大夏，毛锐授连坐而下诏狱。之后贿赂刘瑾，起用为漕运总督。再过一年，刘瑾被诛，毛锐被弹劾。正德六年，再次启用平定刘六刘七起义。次年正月，与刘宸部交战，后兵败受伤，将印丢失。当时恰逢许泰援军抵达后获救。之后言官交相弹劾，于是召还，但不予加罪。明世宗即位后，再次启用镇守胡广。三年后去世，赠太傅，谥威襄。