二年（1352年），察罕帖木儿起兵对抗刘福通所领导的红巾军，并和李思齐一起攻破农民起义军佔领的罗山，从此受到元政府的重视。随着察罕帖木儿不断挫败红巾军，其官职和地位逐渐上升，由汝宁府达鲁花赤升至兵部尚书，后历任陕西行省平章政事、河南行省平章政事兼河南行枢密院事，中书省平章政事、知河南山东行枢密院事。1356年到1357年察罕帖木儿领兵在河南、山西和陕西击败李武、崔德；1358年击败毛贵率领的红巾军北伐军于山西；至正十八年五月五日（1358年6月11日），元帝国汴梁守将竹贞弃城逃走，红巾军将领刘福通攻