文化大革命中受刘少奇之冤波及而受批斗，被冠称为“梅花党的党魁”，并以罪名「美国特务」在1967年7月中旬起在秦城监狱入狱达十二年。至1972年，王光美入狱后，第一次见到孩子之前几小时才得知刘少奇已经被迫害死亡。文革中，林彪、江青等力主处以王光美死刑，但毛泽东批示“刀下留人”，1979年王光美才重获自由。1978年3月当选第五届全国政协委员，同年12月，恢复了其人身自由及其地位。1979年，任中国社会科学院外事局局长。1984年起，任辅仁大学北京校友会会长。1989年，王光美罹患乳腺癌，前后历经两次大手术