黎里昂车站于1849年8月12日建成，当时只是叫做“里昂月台”（L'embarcadère de Lyon），并且只有一座木制站屋。1855年，第二代站屋落成，这时才定名为巴黎里昂车站，并且作为巴黎-里昂-地中海铁路公司铁路网的起点。当时，为了防止附近塞纳河洪水泛滥的威胁，车站的地基比周边高处6~8米。当时车站长220米，宽42米，只有5条路轨，路轨上方是一个大门廊。1871年巴黎公社时期，车站局部被火焚毁，后来依照原样进行了修复。1900年为迎接巴黎世博会，巴黎里昂车站又进行了一次重建，工程由图卢兹工