1912年，陈其美在孙文的许可下，派蒋中正与王竹卿，于1月14日刺杀光复会首领陶成章于上海广慈医院。3月，被任命为唐绍仪内阁工商总长，未就任。因议员发难，指责其“盘踞沪上，拥兵自雄，军政府应撤不撤，梗国家之统一”，7月31日辞去都督。1913年，二次革命时，陈其美任上海讨袁军总司令。7月23日，按照事先计划，陈宣佈上海独立。二次革命事败后赴日本，支持孙文另组中华革命党，被推为中华革命党总务部部长。1915年，袁世凯意在称帝，陈其美再回中国反袁，10月29日，陈其美主持中华革命党上海总部，兼中华革命