调任南京吏部尚书。刘瑾被诛后，以吏部尚书兼文渊阁大学士进入内阁，参赞机务。之后加封少傅、太子太傅，进建极殿大学士。正德十年，杨廷和因丧亲辞职，梁储担任内阁首辅，晋升爲少师、太子太师、华盖殿大学士。当时朝廷正修建，建干清宫、坤宁宫，又营太素殿、天鹅房、船坞，梁储与同僚靳贵、杨一清上疏恳切劝谏。次年春天，梁储因东宫太子未定，而请求选择宗室中贤能者留居京师，以备为储君，都没有得到回覆。同年秋，杨一清罢官，由蒋冕代替。第二年，靳贵亦被罢免，毛纪进入内阁。明武宗喜欢易装出行，曾经出走西安门，在外过夜后返回宫中