再度亡命.大永元年（1521年）3月，足利义稙再次出奔，到达和泉国的堺。由于同月将举行后柏原天皇即位仪式，将军的出奔可能会使即位仪式推迟。因此天皇大怒，在没有将军参加的情况下照常举行了即位仪式，命令细川高国担任警备事务。在后柏原天皇的同意下，细川高国拥立足利义澄的儿子足利义晴为新任将军。而足利义稙失去了朝廷的支持和信赖，逃亡淡路再次举兵讨伐高国，战败。大永3年4月9日（1523年5月23日）病逝于阿波国的抚养（今德岛县鸣门市），享年58岁（满56岁）。