室之举，但却触怒了司马昭，更要处刘毅极刑。刘毅在恐惧之下被逼应命，后转主簿。泰始元年（265年），西晋建立，迁任尚书郎、驸马都尉，后迁任散骑常侍、国子祭酒，又因忠诚正直而被晋武帝命其掌谏官。后历任城门校尉、太仆和尚书等职。刘毅后一度因事而被免职，但于咸宁初年又任散骑常侍、博士祭酒。
京师肃然.咸宁四年（278年），刘毅迁司隶校尉，纠举在京师的豪族，令「京师肃然」。而当时司州辖下很多官员都因刘毅而弃官，当时人于是以刘毅比拟汉代诸葛丰和盖宽饶。当时刘毅认为太子鼓吹队伍在太子入朝时奏