相反的，如果有有邻近或相同物种的基因组可做参考，则可使用mapping组装或引导式组装（）。De-novo 组装又可分为三种演算法：
序列组装程式.最早的序列组装程式大约在1980至1990年代初期被发明。其雏形是序列比对分析的程式。随着定序技术的进步以及被定序生物复杂度的增加（从小的病毒在质体至细菌和最后真核生物），序列组装程式所採用的演算法也越趋复杂。基本上，组装程式都至少要能应付下面三大问题：基因组组装程式Celera 和Arachne 在2000年被研发出来