顾毓瑞早年就读于中国公学。毕业后赴英国留学，民国二十一年（1932年）入读伦敦政治经济学院。此后又赴美国，于民国二十四年（1935年）进入哥伦比亚大学学习。抗日战争爆发后，出任中国驻纽约总领事馆主事、额外随习领事等。1942年进入中央训练团。次年起历任外交部情报司研究室专员兼交换组组长、情报司第三科科长等。民国三十五年（1946年）任中国驻美大使馆一等秘书。国民政府迁台后，顾敏瑞于民国四十年（1951年）出任驻美大使馆参事。民国四十七年（1958年）调任驻韩大使馆参事。民国四十九年（1960年）任外交部