在汇入密西西比河前，长3,767公里，流域面积逾130万平方公里。密苏里河发源于蒙大拿州黄石公园附近的落基山脉东坡，流经半干旱的大平原，至密苏里州圣路易斯以北汇入密西西比河。从源头至米尔克河口为上游，穿越落基山区，多峡谷，谷深240～310米；大瀑布城附近形成一连串急流、瀑布，16公里流程内落差达187米。米尔克河口至苏城为中游，谷深90～120米。从苏城至河口为下游，流经平原，河谷浅而开阔。河水依靠高山雪水和雨水补给。上游流经半干旱地区，年降水量不足380毫米，下游增至1000毫米。河口年均流