亚历山大大帝率军东征波斯帝国，佔领了波斯帝国首都波斯波利斯，大流士三世被迫逃亡到巴克特里亚，但巴克特里亚总督贝苏斯（Bessus）联合阿富汗地区其它两个省的总督密谋杀死大流士三世，自立为王，阿契美尼德王朝灭亡。
马其顿帝国.高加米拉战役后，亚历山大于前330年抵达阿富汗。他的军队越过兴都库什山脉后，轻而易举地击败贝苏斯的军队，并处决了他。亚历山大实行一系列希腊化政策，把希腊人、马其顿人和波斯人等移居地阿富汗地区，採用希腊的风俗和习惯，建亚历山大城。亚历山大征服西北印度后，回到巴比伦