担任荆州刺史时，就以桓石康为振威将军、南郡相。后来，深受桓玄倚重、原任荆州刺史的桓伟逝世，桓石康奉命接任荆州刺史、西中郎将。尚未到任之时，新野人庾仄见桓玄获赐九钖，便乘机聚众起兵反抗，桓石康便联同南蛮校尉羊僧寿合兵攻打襄阳，击溃庾仄，因功获封右将军、武陵王。桓玄称帝后被击败，逃至江陵，投靠桓石康，桓石康便于城南张设幔屋，暂设百官，以卞范之为尚书仆射。益州刺史毛璩等使计诱桓玄入蜀，并在枚回洲以乱箭伏击桓玄，桓玄中箭后被益州都护冯迁所杀，桓石康等人亦死于此役。