后来的使用过程中，可卡因的成瘾性和其他一些毒副作用比如致变态反应性、组织刺激性和水溶液不稳定性被先后发现，令它的临床使用受到限制，但对可卡因分子结构的研究和改造使更好的局部麻醉药出现。通过分析可卡因水解的三种产物：牙子碱（ecgonine）、苯甲酸和甲醇，发现三者都不具有麻醉作用，但用其他羧酸代替苯甲酸与牙子碱成酯之后，麻醉作用降低或完全消失，说明苯甲酸酯的结构是可卡因具局部麻醉作用的主要原因。根据从爪哇古柯树叶分离得到的生物碱托哌可卡因（Tropacocaine）的分子结构进一步证实了苯甲酸酯的局部麻