德川家康交好，永禄年间成年后返回小田原城，迎娶北条家骁将玉绳城主北条纲成的女儿为妻，并继承北条纲成的养父北条为昌之家业，担任相模三崎城城主，领三浦一郡，同时开始使用刻有「真实」两字的印判。与兄长氏照、氏邦相较之下，北条氏规以出色的外交手腕闻名，当时后北条氏与上杉谦信、武田胜赖的来往、以及织田信长殁后，北条家与德川家康平分武田家旧领、促成和奥州伊达氏、芦名氏的同盟等外交重任都由北条氏规负责。永禄12年（1569年）武田信玄侵攻伊豆之际，担任韮山城的守备，并击退武田军。由于领地为相模国三浦郡三崎宝藏山等