以后，改名足利尊氏。后醍醐天皇实施建武新政，失去了武士阶层的支持。北条氏的余党在关东发动中先代之乱。足利尊氏的弟弟足利直义当时镇守镰仓，形势危急，尊氏率军救援直义。尊氏在平定中先代之乱后，拥兵自重，这使足利尊氏与天皇关系迅速恶化，最终尊氏在镰仓发动延元之乱，率部前往京都，驱逐天皇于比叡山；但不久天皇纠集势力反扑，尊氏逃往九州岛。随后以大宰府天满宫为据点再次反攻，通过凑川之战击败楠木正成、新田义贞，攻佔京都，灭亡建武政权。拥立光明天皇，并成为征夷大将军，开设幕府。后醍醐天皇逃往吉野开设南朝朝廷，与幕府对抗