发。卢循部将徐道覆知刘毅出兵，决定与决战，于是与卢循联兵东下。五月戊午日（6月24日）两军在桑落洲大战，刘毅兵败弃船，率数百人步行逃走，其余兵众皆被卢循所俘，弃掉的辎重器材堆积如山。当时刘毅逃走时经过蛮族的地方，七、八成的人在路上因饥饿困顿而死，刘毅亦因参军羊邃的竭力保护之下才得存活。刘毅回建康后得刘裕安抚勉励，官复原职；刘裕又要讨伐卢循，以刘毅知都督中外诸军事留府事，而刘毅自以兵败，上请解任，降任后将军。后加江州都督。
自矜遭祸.义熙八年（412年）四月，刘毅迁都督荆宁秦雍四州及