由吏部左侍郎拜为礼部尚书。乌斯藏入贡，使者称有活佛能预知祸福，武宗派太监刘允迎接，大肆铺张，毛纪上疏劝阻，不被理会。又请早立皇储，也未被采纳。正德十二年（1517年），兼任东阁大学士，参与机要事务。同年秋，加封太子太保，改文渊阁大学士。武宗南征镇压宁王朱宸濠叛乱，毛纪辅助杨廷和留守北京。武宗还京后，毛纪晋少保、户部尚书兼武英殿大学士。
升任首辅.武宗驾崩，无嗣，毛纪、杨廷和等人奏请太后，议定以武宗堂弟朱厚熜继皇帝位，即世宗（嘉靖帝）。世宗即位后，加封毛纪为伯爵，他上疏推辞。嘉靖初年