盐山县人。其父潘文楼，曾在广西做知府。
生平.清末任京师内外城警察厅佥事。民国后，1917年任陈光远第十二师军法处长，兼任江西景德镇统税局长。1923年4月后，任蒙藏院付总裁，国务院参议，津浦铁路局副局长。1935年6月，伙同石友三、白坚武发动「北平自治」。1935年12月，宋哲元任冀察政务委员会委员长时，任宋的政务处处长，平津卫戍司令部高等顾问。1937年的七七事变中，潘毓桂屡次向日军出卖二十九军作战计划，导致南苑失守，二十九军撤退后，潘留下善后，出任北平公安局局长。1938