1911年10月武昌起义爆发，广东宣佈独立，陈少白受任为广东军政府外交司司长。1912年中华民国成立后，陈少白随即辞去外交司长职务，成立粤航公司兼任总司理，并收回了外商租赁的部分广州码头。1915年，他和李煜堂创立了上海保险公司，他任主席。1921年，孙中山任非常大总统后，陈少白任总统府顾问、大本营参议。1922年1月，他任国立中华国民银行监督。六一六事变后，他辞职回家乡，带头捐资建设校舍、修筑公路，为家乡教育和经济发展居功至伟。1934年陈因病住院治疗，病情恶化而转入北京一德国医院。同年12月终医治无