时波斯小亚细亚的总督们已经把各行省的军队聚集起来，准备与亚历山大一战，然而在波斯军的军事会议上希腊雇佣军将领罗德岛的门农建议避战，建议採用焦土战略阻止亚历山大的远征军获得补给，但由于波斯地方总督怜惜他们的财产，未被采纳。双方在前334年4月28日于格拉尼库斯河战役正面交战。亚历山大在战役中自己率领着伙友骑兵，率先与总督们所率的波斯骑兵交战缠斗。在这场激烈的骑兵交战中，波斯多位地方总督和高级将领纷纷阵亡，显眼的亚历山大也是波斯骑兵的目标纷纷朝他杀去，使得亚历山大不仅受了伤，还差点送了命，幸好及时被克利图斯相救