书房行走，迁吏部侍郎，历工部、户部。雍正七年（1729年）总督福建。雍正八年（1730年）任两江总督。因为籍贯所在，故而上疏请辞，不许，授左都御史，仍留两江，次年召还。后任陕西巡抚。雍正十三年七月召还。干隆帝即位之初，署湖广总督。还京后，历任工、刑、兵、吏诸部尚书。干隆七年（1742年）署直隶总督。复召还任协办大学士。干隆九年（1744年），授文渊阁大学士。十一年，加太子太保衔。史贻直与鄂尔泰交好，鄂昌称唿为“伯父”。干隆十三年，史贻直前奏张廷玉不应配享太庙。干隆二十年，鄂昌任甘肃巡抚，贻直请托他替次子