理五世把法国和奥斯曼帝国视为在欧洲仅有的需要认真对待的对手。为争夺意大利和有争议的勃艮第领地，他与法国国王弗朗索瓦一世进行多次战争（1521年－1525年，1527年－1528年，1536年－1538年，1542年－1544年）。1525年查理五世在帕维亚之战中俘虏弗朗索瓦一世，迫使他签署1526年马德里条约，在这份文件中法国承诺放弃对意大利北部的要求。然而弗朗索瓦一世被释放之后立刻让巴黎议会宣布马德里条约非法，因为它是强迫签署的。之后查理五世为打击法国，几次和英王亨利八世结成同盟，让英军从西面骚扰法国。他