1557年，因信玄毁约而爆发了第三次川中岛之战。1559年，景虎再度上洛，得到了将军如管领一般的待遇。1561年3月，以上杉宪政的名义，带领十万大军包围小田原城（），隔月撤兵行经到鎌仓鹤冈八幡宫时，在宪政的请求下，于源赖朝的木像下继承了关东管领一职及山内上杉家家名（长尾氏本是平氏，继承上杉氏后便成藤原氏族人），改名上杉政虎，并得到了上野国的统治权。同年8月，进行了第四次川中岛之战，这是两军最大规模的战争，传说他曾直闯敌阵砍伤武田信玄。1561年11月，北条氏康开始反击，于武藏国生野山大败在川中岛损耗甚巨的