1631年，意大利就曾爆发过米兰大鼠疫，造成百万人丧生。1640年代，鼠疫从阿尔及尔传播入西班牙，并在当地引发严重疫情。1652年，鼠疫传入意大利的撒丁岛，并于1656年4月传播到那不勒斯城。此后，疫情蔓延至意大利南部的大部分地区（那不勒斯王国）。只有西西里岛以及卡拉布里亚大区和普利亚大区的部分地区未受影响。与此同时，1656年6月鼠疫向北传播到了罗马城，并感染了教宗国的大部分地区。再往北，疫情传播至翁布里亚大区、马尔凯大区，并通过海上交通传播至意大利北部的利古里亚大区，但并未进入托斯卡纳大公国。此