于1942年12月2日在芝加哥大学建成世界上第一座可控原子核裂变链式反应堆（芝加哥一号堆），使它达到临界状态，产生可控的核裂变链式反应。这一成就是原子能时代的一个重要里程碑，为两年后的原子弹诞生奠定了基础，芝加哥大学也因此被称为「原子能诞生地」。阿尔伯特·迈克耳孙（1907年诺贝尔物理奖得主）首先进行光速的测量，并发展了同位素年代测定法。20世纪60年代，随着美国反战运动以及女权主义的兴起，芝大校园内的学生运动进入高潮。1962年，学生占领校长办公室以抗议学校租赁政策。1969年，为抗议学校开除左翼文人