敦煌郡既担负着防御匈奴进攻的重任。这一时期，敦煌经济发展、地位提高，中央主管西域事务的护西域副尉长驻敦煌，这里成为统辖西域的军政中心。魏文帝曹丕篡位以后，派兵消灭了河西的割据势力，委派尹奉为敦煌太守。西晋时敦煌出现了索靖、索袭、宋纤、氾腾等一批名儒。前凉以这里地处大漠之中，而置沙州，后来成为西凉国都。东晋前凉时将敦煌、晋昌、高昌三郡和西域都护、戊巳校尉、玉门大护军三营合设沙州；前秦二年（366年）始开凿莫高窟；隆安四年（400年）李暠建西凉国，初都敦煌。北魏初（439年）置敦煌镇，526年置瓜州