出任江南河道总督，开挖砀山毛城铺引河，开新运口，堵塞旧口，防止黄河水倒灌入京杭运河。干隆六年（1741年）任直隶总督兼总河印务。干隆十年（1745年）五月辛卯，接替讷亲，担任清朝吏部尚书，十二月入直军机处。干隆十二年（1747年）迁议政大臣。由来保接任吏部尚书。三月任文渊阁大学士。干隆十三年（1748年）十二月，再管江南河道总督。十八年（1753年），运河决口，宝应、高邮被淹，高斌被革职留任。干隆二十年（1755年），高斌在任上去世，谥号文定。长女慧贤皇贵妃，次女嫁鄂尔泰二子鄂实，其子高恒，其侄高晋。