应孙科之邀，吴铁城任行政院副院长兼外交部长。12月25日，行政院副院长兼外交部长吴铁城在接见美国合众社记者时称：「新政府的唯一目标为继续对共党作战。现内阁为战时内阁，非投降内阁。」并称要加强江南防务，重振仍在北方之军队。1949年1月，蒋介石下野，李宗仁代理总统，开始同中国共产党进行和平交涉，孙科、吴铁城表示反对，乃辞任。3月4日，派李惟果赴溪口，转告其望蒋介石「出洋之意」。4月22日，吴铁城从南京经溪口回到广州，告诉美国公使克拉克，蒋和李宗仁今天在杭州会晤，讨论未来计画；吴坚称蒋仍全力支持李。5月26