义宁元年（617年），李渊起兵太原，无忌在长春宫进见，授任渭北行军典签，自此辅佐李世民征讨。武德九年（626年），参与发动玄武门之变，帮助李世民夺取帝位。贞观元年，迁吏部尚书，以功第一，封齐国公，后徙赵国公。历任太子左庶子、左武候大将军、吏部尚书、尚书仆射、司空，功勋卓着，又是外戚，是太宗最信赖倚重的大臣。虽然位极人臣，招致议论，但唐太宗多次表示对长孙无忌的信任，屡加恩宠。贞观十一年（637年）奉命与房玄龄等修《贞观律》。贞观十七年，图功臣二十四人于凌烟阁，长孙无忌名列第一。贞观十六年（642年），