1825年），伊升任陕西巡抚，后又先后调任山东和云南巡抚，以清廉闻名。道光十三年（1833年），伊里布升任云贵总督，十八年（1838年），被授予协办大学士头衔，次年调任两江总督。第一次鸦片战争期间，伊里布被任命为钦差大臣，负责浙江沿海的军事行动。由于琦善、裕谦等人和战不定，伊里布面对占领定海的英军亦不主动出击。道光二十一年（1841年）正月，清朝政府命令伊里布进攻定海，恰逢英军为占领香港而从定海撤军，伊里布遂上表称收复定海，但是被斥责为“附和琦善，以兵炮未集，借词缓攻，致敌船遁去”，被撤去协办大学士头衔