起义领袖李自成就是出生在无定河流域的米脂县（今陕西省榆林市）。民国时期的无定河两岸，当地农民因为经济利益的引诱，从种植棉花，改为种植经济价值更高的「鸦片」，并得到当地军阀的鼓励，理由是种植鸦片能令军阀们得到足够军饷。这个情况一直持续到1949年中华人民共和国成立后。
地理.据地质学者考证，古时候无定河一带是个水草肥美，风光宜人的牧场，是中原王朝着名的养马之地，历史上曾经为匈奴、羌、铁弗、丁零、突厥、党项人所佔据。直到唐朝中叶，无定河两岸逐渐形成以风沙滩地、河塬涧地、黄土丘陵