芝加哥黑社会势力横行，产生芝加哥犯罪集团及其联合创始人之一，绰号「疤面」（Scarface）的艾尔·卡彭等黑社会头子。这一期间，也开始有大量居住在南方的黑人迁入芝加哥和其他一些北方城市。1942年12月，世界上首次受控核反应试验在芝加哥大学成功，完成曼哈顿计划的关键一环。1955年，前伊利诺伊州参议员理查德·J·戴利当选为芝加哥市长，此后担任此职位长达21年。1950年代起，中上层居民逐渐开始向城市郊区的迁移，导致城市中心很多地段的衰落和贫民化。这一期间，芝加哥曾主办1968年民主党全国大会，期间派警察