域偏及云林县元长乡、大埤乡、土库镇、虎尾镇、斗南镇、斗六市、莿桐乡、林内乡、古坑乡等地，其下游河道为大埤乡、斗南镇与元长乡、土库镇、虎尾镇的界河，中游部分河道为斗六市与虎尾镇、莿桐乡的界河。虎尾溪与其北侧的旧虎尾溪、新虎尾溪在历史上曾经皆为浊水溪下游分流，其后因上游淤塞或筑堤截断分流，如今已各自成为独立水系或其中的一部分。
历史.昔日浊水溪出触口后进入平原地带并形成多条分流，每遇大水常会改道。因此，历史上的「虎尾溪」曾代表不同的河道。在完稿于清康熙三十八年至四十三年