内弘文院学士，参与国政。康熙七年（1668年）授刑部尚书，奉命和工部尚书马尔赛调查淮扬水患，查明清口是淮河、黄河汇合处。康熙九年，改任都察院左都御史。康熙十年二月，充经筵讲官。康熙十一年，迁兵部尚书。主张撤除三藩，大学士索额图等人主张处死倡议撤藩的人，康熙帝拒绝。十四年，调吏部尚书。十六年，授武英殿大学士，累加太子太师。他官居内阁十三年，“掌仪天下之政”，在议撤三藩，抗御外敌等重大事件中，起了积极作用。明珠表面上为人谦和，但他利用康熙帝对他的宠信，独揽朝政，贪财纳贿，卖官鬻爵，与索额图“权势相侔，互相仇