1914年回国在天津青年会工作，1915年到清华学校执教英文、几何；1916年即担任清华大学物理教授。1931年起担任清华大学校长。对日八年抗战期间，清华、北大、南开合组国立西南联合大学，以校务委员会常委身份主持校务。梅贻琦先生是清华大学（含北京、新竹）历史上任期最长的校长（1931年 - 1948年、1955年 - 1962年），清华人尊称为「永远的校长」。国民党六大召开前夕，列入朱家骅与陈立夫联名向蒋介石推荐的98名“最优秀教授党员”之一。1948年12月29日，梅贻琦坚辞教育部长，陈雪屏