进党赢得总统选举，首次取得国家执政权后，游钖堃受命出任行政院副院长。后来因嘉义八掌溪事件处置不利而辞职，转任总统府秘书长。2002年2月，受命重返行政院接替张俊雄出任行政院院长。行政院长任内，其率领内阁抵挡了互联网泡沫造成的经济压力，实质性谋划推动了员山子分洪道、雪山隧道等大型公共工程的建设进程，解决高雄市自来水供应等延宕问题并进行了第一次金融改革。2005年2月卸任行政院院长后，曾再度出任总统府秘书长，并于2006年至2007年间担任民进党主席。在陈水扁执政期间，游钖堃为任职时间最久的行政院长，长达三年整