成为吉罗拉莫的新娘，根据某些史家的说法是由于科斯坦扎的母亲拒绝让女儿在到达法定年龄（14岁）前结婚。尽管新娘年仅10岁，卡特琳娜和吉罗拉莫还是在1473年1月17日举行婚礼，但直到1477年卡特琳娜年满14岁才完婚。西斯都四世将原就属斯福尔扎领地的伊莫拉赐给吉罗拉莫，该城自始成为里亚里奥家族的封地。1477年，在风光进城后，卡特琳娜旋即和丈夫一起到罗马，而吉罗拉莫在此侍奉他的教宗舅舅多年。随后在1478年，他们的长女出生。卡特琳娜在接下来的九年内共与丈夫生了五个孩子。
梵蒂冈时期