对立.1927年（民国16年）春，随着上海法政大学再开，张知本仍任该大学董事兼校长。蒋介石掌权，武汉国民政府与其合流后的9月，张知本复归政界，任湖北清党委员会主任委员。当时，他与胡宗铎、陶钧及新桂系军官交流深入。10月，武汉成立湘鄂临时政务委员会（主任程潜），张知本任委员兼民政处长。他还任湖北省党务指导委员会组织部长，湖北省党部改组后，任训练部长。11月，张知本在新桂系支持下，就任湖北省政府主席（正式就任在翌年1月）。1928年（民国17年）5月，中国国民党武汉政治分会（主任李宗仁）成立，张知本任该分