活化发生在次级淋巴器官，例如脾脏和淋巴结。在B细胞离开骨髓，随着血流迁移到次级淋巴器官的过程中，会始终接收来自淋巴循环的抗原。在次级淋巴器官内，当B细胞通过BCR结合抗原时，B细胞活化就开始了。虽然B细胞活化的详细机理尚未解明，但是有观点认为其符合类似T细胞活化的动力学模型。即在静息状态下细胞膜上的BCR处于磷酸化和去磷酸化的平衡中，而B细胞与抗原呈递细胞的接触将使平衡往BCR磷酸化的方向倾斜，从而起始B细胞的活化。在3类B细胞中，滤泡B细胞更倾向于发生依赖T细胞的活化，而边缘区B细胞和B1细胞更倾向于发生