新会的农民起义领袖黄斌，正式将新会纳入明朝的版图。洪武二十四年，新会开始围筑县城，县城西起犀山东至马山，周长六百六十丈，县衙建于城内。至万历年间，城池修筑至会城河边，周长约五公里，新会城成为了广东第三大城，仅次于广州城和潮州城。嘉靖元年（1522年），佛朗机人别都卢及疏世利率领五艘船入侵新会，明廷派右都御史总督两广军务张嵿应战，史称西草湾之战，此战从西草湾海面一直打到了哨州海面，最后明军大获全胜。万历二十六年（1598年），西班牙驻菲律宾总督德鲁（）派萨穆迪奥（）在虎跳门河岸设立据点，不久被官府派兵驱赶。崇