文化大革命”前期，万里失去自由，中期复出，1973年5月－1975年1月任中共北京市委书记、市革委会副主任。1975年1月出任铁道部部长，整顿铁路交通秩序，成效显着，、枢纽的堵塞问题也在其任上得到了解决，有“安全正点万里行”的说法。与当时科学院的负责人胡耀邦、教育部的负责人周荣鑫和七机部负责人张爱萍合称邓小平的“四大金刚”。1976年江青反革命集团反击所谓反击右倾翻案风，中批邓（小平）连万（里）。万里第二次被打倒。
改革开放.1977年6月任中共安徽省委第一书记，后兼任安徽省革委会