秦始皇曾五次出巡，其中三次到今山东地区：前219年，秦始皇第二次东巡到今山东地区，到泰山封禅，建筑了琅邪台；前218年，到芝罘、琅邪等地；前210年，再次到芝罘、琅邪等地，并在死在了归程。秦始皇多次出巡山东，说明了他对山东的重视及对长生的追求。秦二世元年（前209年）七月，陈胜、吴广起义在大泽乡（今属安徽省）爆发后，彭越在昌邑（今属菏泽巨野）起义反秦并迅速壮大，成为秦末的一直重要武装；刘邦自沛县（今属江苏徐州）起义，鲁南的一部也是他的活动范围。同时反秦的还有六国的旧贵族势力，楚国名将之后项梁、项羽叔