最早的县道180号于1966年公告，起讫点为台南－玉井。1976年省县道调整，原县道180号改为台20线、原县道180甲线改为县道180号。
1976年至2013年.现今的县道180号为原县道180甲线改号而来。这条道路前身为台湾府城小东门通往网寮、大湾的道路。其中市区段在日治时期时历经改线：由于步兵第二联队、高等工业学校（今皆属国立成功大学校地）的兴建，颁订的台南市都市计画一等一号道路中，将小东门附近的路线稍微北移至今址，旧路基成为成大校内步道以及东和路。辟建后至今，已成为台