通过任命后，正式就职。就职期间，希拉里出访了112个国家，有超过400天是在飞机上度过，是美国史上出访次数最多的国务卿，但在2013～2017年的约翰·福布斯·凯瑞任内，虽然其出访次数少于希拉里，但飞机上度过的时间超越希拉里。2009年6月1日，中华民国总统马英九在外访拉丁美洲期间，与希拉蕊短暂交谈。同年7月18日，希拉蕊首次作为美国国务卿出访印度。她此行的第一站是孟买，并在那里悼念2008年11月孟买连环恐怖袭击中的受害者。英国广播公司于2010年10月报导希拉里出访亚太六国，分别是越南、柬埔寨、