为其分为两个开放阅读框ORF4a与ORF4b，但2006年有研究指出临床的229E病毒检体含有一个完整的ORF4，编码一由219个胺基酸组成的辅助蛋白，且与人类冠状病毒NL63和猪流行性腹泻病毒（PEDV）的ORF3（亦位于刺突蛋白与外膜蛋白的基因之间）同源，原本分为ORF4a和4b的基因组是实验室病毒株发生的突变。
演化.2007年，有一新型冠状病毒从美国圈养的羊驼体内被分离，即羊驼冠状病毒（Alpaca Coronavirus、ACoV），其序列与229E病毒的相似度高达92.