府司录。相州总官尉迟迥起兵反叛，其子尉迟惇率军十万进抵武德（今河南武陟东南），在沁水东岸布阵二十余里，上柱国韦孝宽、王谊与之对战，高颎请将兵平叛，自愿前往监军，命人在沁水上架桥，大破尉迟迥军。以功封柱国，封义宁县公，升相府司马。杨坚称帝后，任尚书左仆射兼纳言。
隋灭陈之战.开皇八年（588年）隋朝以晋王杨广为元帅伐陈朝，高颎任元帅长史，指挥全军一举灭陈，高颎先入建康城，入宫，见其臣下所启军事，犹在(张丽华)床下，尚未启封也。斩皇贵妃张丽华（杨广对此大恨），完成南北统一，功封齐国公。