路易铁路修建计划于1838年被提出，1846年全线建成。普法战争后，该铁路被普鲁士下属的控制，1919年重归法国铁路网，1938年起由法国国家铁路公司管理。1957年，该铁路完成电气化改造。
路线.斯特拉斯堡－圣路易铁路由斯特拉斯堡城站向南引出，沿莱茵河左岸平原一路向南，通过米卢斯转向东南，最终到达圣路易站。