括持续的抗原刺激、以及CD4细胞的缺失。长时间的抗原暴露和高病毒负载可以加重T细胞耗竭的程度。2-4周的持续抗原暴露就可导致T细胞耗竭。另一个可以导致T细胞耗竭的因素是包括PD-1在内的一系列抑制性受体。细胞因子IL-10或TGF-β也可以导致耗竭。调节T细胞因为可以分泌IL-10和TGF-β，也与T细胞耗竭相关。在阻断PD-1受体并减少调节T细胞数量后，T细胞耗竭的情况可以得到反转。[58]在败血症中，抑制性的细胞因子风暴也会造成T细胞耗竭。现在已有致力于通过阻断抑制性受体的方式来治疗败血症的疗法研究。