小村吸收为市区。城市面积翻倍。1938年美因茨成为不隶属于其他县的城市。纳粹主义一开始无法在美因茨立足。1933年1月30日纳粹党在德国上台时在市内参加反对示威的人比庆祝的人多。但很快情况就变了。市内约3000人的犹太人社群几乎全部被运走屠杀。第二次世界大战初美因茨没有受损。1942年城市第一次遭严重的空袭。最严重的空袭是1945年2月27日，城市几乎被完全摧毁。但战争结束时城市80%被毁。战后美因茨又被法国占领。莱茵河成为法占区和美占区的边界，莱茵河东岸本来属美因茨的市区因此被交付由威斯巴登代管。