细胞株系起源机制尚不完全清楚。机理可能涉及干细胞的异常活化。在气道近端，表达的干细胞最易发生癌变，导致肺鳞状细胞癌。在气道中段，（club cell）和神经上皮细胞等会表达的细胞具干细胞性质。小细胞肺癌可能来源于这些细胞系，或神经分泌细胞，也可能会表达CD44。肺癌细胞在原发时大多为上皮细胞型，但该型细胞并不利远端转移，必须要转变为间质细胞型才可以进行远端转移，该现象称为。涉及转化的蛋白包含Akt/、、和Par6等。COPD和肺纤维化（缺乏）可能增加肺癌易感性；此外，吸烟者补充β-胡萝卜素也会增加患