时代担任西域都护职位的共有18位；已知姓名的共有10位。公元10年，新朝王莽与匈奴断绝关系后，匈奴大举攻入西域；公元13年焉耆王起兵斩杀由西汉任命的西域都护但钦，于是“西域亦瓦解”，新朝势力退出西域；公元16年，王莽以李崇为西域都护讨伐焉耆失败，李崇还保龟兹国；公元23年王莽死后“（李）崇遂没，西域因绝”。东汉时期，匈奴在西域征收重税，一些西域诸国向汉光武帝提出设置西域都护。东汉于公元74年重设西域都护，以陈睦为都护，但次年焉耆王广和龟兹王建围攻西域都护，杀西域都护陈睦及吏士二千余人，遂罢西域都护；驻守