人西征之前，美洲的记录里并没有提及疑似天花的疾病。天花先于1509年传入伊斯帕尼奥拉岛的加勒比岛，后在1520年透过进入墨西哥的西班牙人入侵美洲大陆。疾病重创了当地的原住民，成为了西班牙成功征服阿兹特克及印加帝国的主因之一。这情况同样促使了1633年麻省普利茅斯的登陆行动。可是，天花不但在原住民间流行，同时也感染了不少当地的欧洲殖民者。天花在美洲原住民间造成的死亡率高达八至九成。澳洲最早于1789年出现天花，疾病于1829年死灰复燃。虽然天花在这段时期里为当地原住民的最主要死因，但它从没有成为当地的本土