99年行政长官选举中击败汇业财经集团主席区宗杰，1999年5月20日由国务院委任成为澳门首任行政长官。2004年在无其他候选人竞逐下成功连任至2009年，担任行政长官长达10年。何厚铧在鲍公马路获分配一所办公室。2010年3月13日在北京举行的第十一届全国政协第三次全体会议上以2057票当选为全国政协副主席，晋升为国家级副职领导人。
家庭.何厚铧是别号「澳门王」的澳门华人领袖何贤与夫人陈琼的儿子，何贤家族亦被称为澳门三大家族之一。何厚铧的太太为刘渭桢。