修之父毛瑾，后又攻陷成都（今四川成都），杀害毛璩等人，建立西蜀。刘裕于次年表毛修之为龙骧将军，并配得军队入蜀，命其与益州刺史司马荣期等人一同进攻。可是司马荣期因参军杨承祖叛变而被杀，毛修之只能退守白帝（今四川奉节县东）。义熙三年（407年），毛修之与汉嘉太守冯迁联兵进攻杨承祖，并将其击杀。其时原本与司马荣期讨伐谯纵叛军的文处茂等军尚在巴郡，毛修之于是派了振武将军张季仁领五百兵联结他们；荆州刺史刘道规也派了奋武将军原导之率一千兵入蜀，让毛修之指挥。可是当时益州刺史鲍陋拒绝前进，毛修之于是上表朝廷陈情，终得刘裕