世任命玛格丽特作为低地国的总督与查理五世的监护人，同时玛格丽特也成为她其他外甥艾蕾诺尔, 伊莎贝拉 和玛丽亚的监护人。虽然玛格丽特的母亲为尼德兰过去的领主，然而玛格丽特在低地却被视为外国人，因为她在法国宫廷而非低地度过她的童年，她不会说荷兰语也不会说德语，许多她的顾问为义大利人。她在尼德兰作为其父亲与外甥之间的桥樑。