进士。选庶吉士，散馆授检讨。文宗咸丰五年（1855年）迁御史，转给事中。咸丰八年（1858年）任顺天府丞，胡林翼密疏大力保荐。咸丰十年（1860年）加左副都御史衔，受命前往河南督办团练，方才到任即规划全局，定条规十二事，练兵围剿捻军，连战连捷。历升顺天府尹、太仆寺卿、内阁学士，仍留军中。穆宗即位，用军事密疏上奏谋划剿捻方略，并继续尽力清剿，到同治二年（1863年）冬，淮北基本平定，被调回京任职，因汝南军情紧急未成行。同治四年（1865年）僧格林沁在曹州战死，各军都受到追究，毛也被革职留任，奉诏回京。