大坂病倒。孝明天皇得知后派典药寮医师高阶经由和福井登前往治疗。江户的天璋院和和宫也急忙分别派遣侍医大膳亮弘玄院、多纪养春院（多纪安琢）、远田澄庵、高岛祐庵、浅田宗伯等人前往。然而徒劳无功、家茂于同年7月20日在大坂城病逝。享年仅21岁，之后下葬于三缘山广度院增上寺（东京都港区），戒名昭德院殿光莲社泽誉道雅大居士。昭和33年（1958年）到35年（1960年）増上寺德川将军家墓地改葬时，根据对德川家遗骨调查过的铃木尚所写《骨は语る 徳川将军・大名家の人びと(遗骨所叙说的将军一家)》记载，家茂去世时没有剃发