掌詹事府，典诰敕，进礼部尚书，仍掌詹事府事。正德十一年（1516年），入阁为文渊阁大学士，参赞机务。十二年，改为武英殿大学士，加太子太傅。十四年扈帝南征还，加太子少傅兼太子太傅、户部尚书、谨身殿大学士。正德十六年（1521年），明武宗驾崩，蒋冕协助杨廷和协诛江彬，并参与迎封明世宗。世宗即位后，议定策功，加封伯爵，蒋冕坚持辞退。改为廕锦衣世指挥，又辞去。于是改为廕五品文职，仍进一阶。御史张鹏疏评大臣贤否，请求罢免蒋冕。御史赵永亨亦诋毁石珤不能掌管吏部。蒋冕、石珤遂求辞去。朝廷大臣商议称此不平，而诸位给事中