012年2月6日，陈冲升任行政院院长，成为中华民国第四位以财经专长的阁揆。2012年2月24日，陈冲首次以行政院院长的身份赴立法院进行施政报告，初时因瘦肉精问题而受在野党杯葛，经数小时的朝野协商，陈冲顺利上台报告。2012年3月5日晚间，发布含瘦肉精美牛可以有条件输台之政策。2012年，全年实质薪资扣除物价涨幅后，减少一．六％，为史上第三大减幅，只比2008及2009年好。2013年1月31日，因健康与家庭因素向马总统请辞，并于2月17日离职。行政院长任内擘划推动「经济动能推升方案」，其