诸葛恪后，借故民间有传言称诸葛恪想迎孙和即位，而剥夺了孙和的王位，并将孙和流放到新都（治今浙江省淳安县），随后赐死，张妃也一同死去。此时的孙皓年仅十二岁，还有三个异母弟弟，何姬为了将孙皓等人抚养长大而保全了性命。太平三年（258年），孙亮被继承孙峻权力的孙綝废黜，孙权的六子孙休被立为帝。孙休即位后，将孙皓封为乌程侯，命孙皓前往封地乌程（今浙江省湖州市）。他的异母弟孙德、孙谦也分别被封为钱塘侯、永安侯。在当乌程侯期间，孙皓与乌程令万彧相识，彼此交好。永安七年（264年，魏咸熙元年）七月，孙休托孤于丞相濮阳