来说，氢离子帮浦阻断剂有很好的耐受性，短期服用此类药物，并不常发生副作用。对此类药物，发生副作用的部位跟机率大致上都是相同的，但奥美拉唑的报告相对较多，可能是因为它的使用时间比较长且在临床上的使用比较多的缘故。常见的副作用包括头痛（临床试验，5.5%）、恶心、腹泻、腹痛及疲倦等。因为食物中维他命B12需要人体的胃酸才能释放，若长时间的服用可能会造成维生素B12缺乏症。不常见的副作用有：疹、痒、胃肠气胀、便秘、焦虑、忧郁。罕见的副作用：多型性红斑（）、胰腺炎、史蒂芬斯－强森症候群，以及间质性肾炎。