阿方索于1455年被选为教宗嘉礼三世，他上任后积极规划讨伐鄂图曼土耳其人，虽曾在几次战役中获胜，但因未普遍得到欧洲列强的支持，最后以失败告终。嘉礼三世因为是个西班牙人，在当时教宗普遍都是义大利人的时代来看是少有的，再加上他大量的任用自己的亲信以及加泰隆尼亚人，招到罗马城内普遍的反弹。尽管只在位3年，嘉礼三世在任内积极的利用裙带关系提昇家族的势力，他任命自己的外甥罗德里哥·波吉亚（即后来的亚历山大六世，原姓Llançol利安索尔，在舅舅嘉礼三世当选教宗后改姓波吉亚）及为枢机，并任命另一个外甥，罗德里哥的弟