他被封为贝雅公爵。堂兄若昂二世死后无合法儿子，他因而被贵族们选中继位。曼努埃尔一世幸运地继承了若昂二世为葡萄牙建立的航海事业，坐享其努力的成果，所以被称为“幸运儿”。在位其间他将葡萄牙变成在东方的海上贸易帝国。1497年他为了迎娶西班牙女王储伊莎贝拉公主，下令强迫国内的犹太人改宗天主教，因为公主本人强烈仇视异教的犹太教。压迫犹太人之后，公主如约下嫁曼努埃尔，却不幸在1498年难产死去，诞下的王子米格尔也在1500年3岁早夭，让曼努埃尔统一葡萄牙和西班牙的雄心壮志变为泡影。1498年，达·伽马（V