双方意见分歧无法调和，国共和谈失败，周恩来从南京返回延安。1947年，国民党军队重点进攻陕甘宁边区，甚至一度攻占延安，周恩来则跟随毛泽东在陕北转战。1948年11月，中共部队展开战略反攻，周兼任中央军委代总参谋长，和毛泽东一同领导指挥了辽沈、平津、淮海三大战役。1949年4月，以周恩来为首的中共代表团，同以张治中为首的南京政府代表团在北平进行了20天的和平谈判。
中华人民共和国建国初期（1949-1966）.1949年10月1日，中华人民共和国成立，毛泽东宣读《中华人民共和国中央人