亚南部，长子阿莱克修斯突然染病去世，三子伊萨克与次子奉命护送哥哥的尸体返回君士坦丁堡，安德洛尼卡在途中也染病去世，只有伊萨克顺利回到了帝国首都。
继承.两个哥哥的去世使伊萨克成为皇位继承的有力候选人，1143年4月，约翰二世在奇里乞亚狩猎时受伤感染，死于败血症，临死前，他选择第四子曼努埃尔为继承人，而不是现存的长子伊萨克。关于这一选择有几种解释：当时的拜占庭史家称曼努埃尔更有能力，且长子继承在拜占庭传统中不是决定性的因素；同时代的拉丁人史家提尔的威廉称，最重要的原因是曼努埃尔正在军