云南省昭通市及四川省泸州市相邻。地处云贵高原中部，乌蒙山蜿蜒境内，地貌以喀斯特地形和高山丘陵为主。乌江发源于市境，赤水河流经东缘，六冲河、二道河、白水河、牛栏江、可渡河等流经境内。全市总面积26,849平方公里，人口660.61万，是贵州省人口最多的地级行政区，市人民政府驻七星关区。
名称典故.“毕节”是彝语“比跻”的谐音，乃彝族部族名。后来亦有不同的说法。清爱必达《黔南识略》卷二十六：毕节县“近城一水俨若壕堑，昔人谓之毕川，邑之得名以此。或云，元初设驿，时逢除夕，故名曰毕节。”清