她错过了5月的珊瑚海海战。6月大黄蜂号参与了中途岛海战，但却因连串不幸而表现恶劣。接着大黄蜂号在瓜达尔卡纳尔岛战役期间为陆战队提供空中掩护，并在尔后爆发的圣克鲁斯群岛海战被日军击沉。1943年1月大黄蜂号除籍，而海军则把正在建造、舷号CV-12的艾塞克斯级航空母舰更名为大黄蜂，以作纪念。
建造背景与珍珠港事件.大黄蜂号的建造，与当时美国面临的国际环境有莫大关系。1936年伦敦海军条约失效，日本拒绝进行新一轮谈判，并在次年七七事变后全面侵华。在众议院海军委员会主席卡尔·文森推动下，国