次与弗朗索瓦一世作战，扩大了义大利战争的层面与威力：先是在1529年因「贵夫人和约」而休兵，之后弗朗索瓦在1534年出兵佔领义大利西北的萨伏依公国，重新在1536─1538年、1542─1544年与查理全面开战，甚至不惜与鄂图曼土耳其、德意志新教的施马尔卡尔登联盟个别结盟，联合对付查理这个狡诈的对手。在1542-1544年的战争中，查理再次与英王亨利八世结盟，各自率军同时进攻法国，结果1544年西班牙大军突破法军的防线，即将逼近巴黎的时候，巴黎一片恐慌、急欲逃亡，幸好弗朗索瓦策马迅速返回巴黎，神色镇定地在大