于击破周边敌对势力三河今川氏与美浓斋藤氏与南近江六角氏后，拥立足利义昭为将军上洛（到京都）。之后义昭与信长为敌，下令给武田氏、浅井氏、朝仓氏、比叡山延历寺、铃木杂贺众、石山本愿寺等势力，组成第一次信长包围网。信长逐一消灭各个势力，瓦解了包围网，并放逐义昭。正当信长掌控近畿全境和甲信一带、逐渐把势力由京畿一带扩展至中国地方和越后一带时，于1582年（天正十年）遭家臣明智光秀背叛、在仅有百名近侍的情况下被光秀超过一万人的部队包围于本能寺（本能寺之变），最终自尽、享年49岁。尸首下落不明，通说是遭大火焚毁。