大革命掀开了序幕。吴晗在文化大革命中被认为反毛泽东路线，遭到批斗。1968年3月经康生、谢富治批准被捕入狱。1969年3月18日，妻子袁震被迫害致死。1969年10月11日早晨，在狱中死去，死因不明。骨灰至今下落不明。1976年9月23日，养女吴小彦在精神病院自杀。
争议.吴晗在1950及60年代批斗其他知识份子时，非常投入和卖力，最后也在政治斗争中落得同样的下场。吴晗主张拆除北京城墙和古建筑，甚至提出过改建故宫的构想。这也让他与以梁思成为代表的反对拆毁北京古建筑派发生