正陞任右中允，与时任国子监祭酒的高拱关系良好。而居正亦是当时少数能与两大重臣严嵩与徐阶都能保持良好来往的官员之一。张居正与朝廷中宦官和权臣都有密切关系，这对他后来的仕途与施政都有着很大的影响，但也埋下「祸发身后」的悲剧。
宰辅.穆宗隆庆元年（1567年）居正任吏部左侍郎兼东阁大学士。上《陈六事疏》，声明自己关于改革时政的意见。经历了激烈的内阁斗争后，最终与高拱并为宰辅，为吏部尚书、建极殿大学士。和高拱一起巧妙利用俺答汗孙子来降一事，与鞑靼和解互市，结束了双方多年的战事，是为俺答封贡