行出居庸关，杨慎上疏抗谏，被迫称病还乡。明世宗即位，被召至京师，起用任经筵讲官，并经常讲述《舜典》。嘉靖三年（1524年），“大礼议”爆发，杨慎与王元正等二百多人伏于左顺门，撼门大哭，自言“国家养士百五十年，仗节死义，正在今日。”世宗下令将众人下诏狱廷杖，当场杖死者十六人。十日后，杨慎及给事中刘济、安磐等七人又聚众当廷痛哭，再次遭到廷杖。杨慎、王元正、刘济都被谪戍。杨慎动身前往戍地云南永昌卫。从前其父廷和当国之时，曾经裁撤锦衣卫冗员，有怀恨在心者趁机埋伏在途中，伺机加害杨慎。杨慎有所准备，处处小心。