愤怒的刘备不听谏言，执意东征，并留赵云都督江州。章武二年（222年），刘备东征大军与吴军于猇亭爆发猇亭之战，刘备大败，由秭归逃回永安（今重庆奉节），赵云乃进军至永安以保卫先主，而吴军已退却。
出军北伐.建兴元年（223年），后主刘禅继位，因赵云此时于永安防卫东吴，故将赵云为中护军，征南将军迁镇东将军，并封为永昌亭侯。建兴五年（227年），在平定南中并和东吴结盟之后，诸葛亮率领诸将进驻汉中准备北伐，赵云亦转驻汉中。次年，诸葛亮出兵北伐，宣称将由斜谷道取郿，并令赵云、邓