。崇祯时，授户部主事，任工科给事中。率直敢言，杨嗣昌夺情入阁。何楷弹劾杨嗣昌，结果被降为南京国子监丞。与林兰友、黄道周、刘同升、赵士春称“长安五谏”。不久因父丧服阙，乃归郷讲学于紫芝书院。南明隆武元年（清顺治二年，1645年）隆武帝朱聿键授户部尚书，掌都察院事，因不容于郑芝龙，不久去职，还归途中被郑芝龙派部将杨耿截去一耳。何、郑自此为世仇。隆武帝误闻何楷被盗杀，哭了几天。时人有对子曰：“都院无耳方得活；皇帝有口只是啼。”清军入闽南，破漳州，愤恚卒。
着作.着有《古周易订诂》、《诗经