帝国东部团结一致。在安条克二世统治的尾段，巴克特里亚行省总督狄奥多特、帕提亚行省总督安德拉哥拉斯及卡帕多细亚地方大族阿里阿拉特等纷纷同时宣佈独立。
巴克特里亚的分离.约前245年，巴克特里亚行省总督狄奥多特宣佈独立并建立希腊-巴克特里亚王国。王国充满希腊文化色彩，其统治至约前125年，直至来自于北疆以外的大月氏人的入侵为止。巴克特里亚德米特里一世曾于前180年前后攻入印度河流域，将喀布尔、犍陀罗和旁遮普等地纳入巴克特里亚王国疆土。
帕提亚的分离.约前245