临时政务委员会（主任程潜），张知本任委员兼民政处长。他还任湖北省党务指导委员会组织部长，湖北省党部改组后，任训练部长。11月，张知本在新桂系支持下，就任湖北省政府主席（正式就任在翌年1月）。1928年（民国17年）5月，中国国民党武汉政治分会（主任李宗仁）成立，张知本任该分会委员。1929年（民国18年）初，张知本代理主席。蒋桂战争爆发后，张知本也被卷入，被视为新桂系的一员。随着新桂系败北，张知本被迫下野，并且再度受到开除中国国民党党籍处分。事件后，张知本对蒋介石十分反感。下野期间，张知本作为法学家上海