萨佛纳罗拉在讲道中激烈的反对当时的教宗亚历山大六世，以及佛罗伦斯的主导家族美第奇家族，即便后者是他的资助人。1494年法国国王查理八世入侵佛罗伦斯，掌权的美第奇家族被推翻，萨佛纳罗拉成为佛罗伦斯新的精神和世俗领袖。他建立了佛罗伦斯宗教共和国，开始各种清规戒律定为法律，例如禁止饮酒、赌博甚至是下棋，把原来仅仅是罚款的同性性行为变成可以用死刑来惩罚的犯罪行为。他最有名的政绩则是在1497年，他和一群跟随者们在佛罗伦斯市政厅广场点起一堆熊熊大火，萨佛纳罗拉称之为“虚荣之火”。他派遣儿童逐家逐户搜集“世俗享乐物