到794年，桓武天皇迁都平安京，难波京亦完全失去政治中心的地位。但大坂仍拥有四天王寺和住吉大社等宗教建筑和港口，是当时近畿地区较为重要的都市。1496年，本愿寺莲如在大坂修建石山本愿寺。石山本愿寺附带有庞大的，聚集有众多人口，大坂得到进一步发展。在战国时代，大坂是兵家必争之地。1570年开始，织田信长和石山本愿寺之间爆发长达10年的石山合战，最后两者讲和，本愿寺显如退出本愿寺。不过显如在退出本愿寺之前烧毁本愿寺的建筑。进入丰臣政权时期之后，丰臣秀吉于1583年在旧石山本愿寺的土地上修建大坂城，以大坂作为