国人，法国在路易斯安那建立新奥尔良殖民地后就开始频繁地探索密西西比河，此后不久就在今天的开普吉拉多建立了堡垒。法国人在密苏里第一个较大的定居点是圣路易斯，圣路易斯地理位置优越，位于密西西比河干流和密苏里河及伊利诺伊河交汇处，从而将法国的路易斯安那和新法兰西通过贸易连接在一起。在这一期间，法国人还组织了对密苏里河的探险，探索了包括今天的哥伦比亚和杰斐逊城所在的密苏里州中心地带。1756-1763年间英法七年战争后，法国的新法兰西丢失殆尽，法国签署《枫丹白露条约（1762年）》密苏里地区因此随路易斯安那