学习李奥纳多·达文西的构图和米开朗基罗的人体表现和风格，使他的风格日渐成熟，从而迅速和两人齐名。他所绘画的圣母画像都以母性的温柔以及青春健美，体现了人文主义思想。其中最有名的是《》、《草地上的圣母》和《》。1513年-1514年年绘画的大型油画《西斯廷圣母》，由圣母和圣徒组成的三角形构图，庄重均衡，圣母和耶稣表现了母爱的伟大。另外，《》、《》都是他完美无瑕的作品，与米开朗基罗的作品有强烈的对称效果。1508年，他被教宗儒略二世邀请绘画梵蒂冈壁画，其中位于的壁画最杰出。这些壁画分别代表了神学、哲学、诗