衰退一度恢复其在这一地区的影响力，但随后再次失去对斯科普里的控制。1282年，斯蒂芬·米卢廷二世从拜占廷手中取得斯科普里的支配权。米卢廷之孙乌罗斯四世以斯科普里为首都，之后自称为塞尔维亚人和希腊人的皇帝。1346年，乌罗斯四世成立了以斯科普里为首都的塞尔维亚帝国，大主教座升格为总主教座。1355年，乌罗斯四世突然逝世，乌罗斯五世继位之后，塞尔维亚帝国难以维持，分裂为数个小公国。乌克·布兰科维奇（Vuk Branković）是中世纪最后一位支配斯科普里的塞尔维亚人及基督教君主。
奥斯曼统