冈萨罗·费尔南德斯·德·科尔多瓦从法国人手中夺取了那不勒斯。阿拉贡的费尔南多二世和伊莎贝拉的孩子包括疯女胡安娜和阿拉贡的凯瑟琳。她们分别与勃艮地公爵菲利普和英格兰国王亨利八世结婚（后者后来离婚），前者的婚姻直接导致了费尔南多的外孙、神圣罗马帝国皇帝卡尔五世的庞大帝国。1504年阿拉贡的费尔南多二世的妻子伊莎贝拉去世，胡安娜继承了卡斯蒂利亚的王位。阿拉贡的费尔南多二世在胡安娜与丈夫在尼德兰居住时一直以摄政形式实际管理卡斯蒂利亚，但他利用胡安娜精神失常的机会将摄政权力永久化。但他的图谋被深深畏惧他的卡斯