朝初年，开始设立山东省（当时包括辽宁）。明初光复时，山东「多是无人之地」，政府奖励人民垦荒。到洪武二十六年（1393年），山东的耕地面积有7240余万亩，是北宋时期的2.4倍，居全国第三位。山东白莲教女首领唐赛儿叛乱。1421年永乐皇帝迁都北京以后，京杭大运河沿线的济宁和临清由于漕运的发展而繁荣起来。然而由于经历小冰期（约1550年至1770年），粮食减产、饥荒连年，再加朝廷苛政，明朝农民叛乱此起彼伏。1633年，明朝将领孔有德、耿仲明等率军从山东登州到辽东投奔满清，后随清兵入关。到崇祯十三年（1640年）