中，与水野忠邦着手进行天保改革，但正笃对保守的改革内容多有不满，与水野龃龉不断，终至愤而辞职，改革失败后，正笃返回领国尽心治理藩政。正笃身处幕末多事之秋，目睹攘夷之非，痛心闭关锁国之误，他积极倡导开国通商。安政2年（1855年）10月，阿部正弘在《神奈川条约》签订后，再度任他为老中，之后更将首座之位相让，并身兼外国挂一职。次年，笃姬嫁进将军家，正笃为避讳，易名正睦。安政5年（1858年），正睦遣下田奉行、目付与美国驻日公使汤森·哈里斯拟定美日修好通商条约，正睦为得孝明天皇敕许，乃携条约上洛，但因条约内容