中，病毒通过血脑屏障进入大脑后导致脑膜炎或脑炎（被称为西尼罗河脑炎），此两类感染有致命机率，尤其对50岁以上的患者威胁较大。这些人在感染后3-15天出现症状，包括颈部僵硬、神智不清、抽筋、昏迷甚至失明，持续时间为3-6天。目前这两类疾病可透过检验血液和脑嵴液的抗体诊断，但目前除了住院对症治疗外，没有特别的医治方法。即使此类病患幸运地痊癒，但此类最严重级别的感染仍有机会对病患的神经系统造成永久性损害。
马类症状.发烧、站不直、倾斜、精神疾病、缺乏平衡感，死亡率最高可达百分之三十。