年中华民国县市长选举后投入政坛，于屏东选区当选台湾省议员。历任立法委员、屏东县县长、台北县县长、总统府秘书长，2006年1月，获时任总统陈水扁任命为行政院院长。卸任后，苏贞昌曾代表民进党竞选2008年中华民国总统大选、2010年台北市市长及2018年新北市市长，但皆未能取得胜选。在2008年总统大选谢苏配输中国国民党的马萧配221万票，在2010年台北市市长选举输对手国民党的郝龙斌17万票，在2018年新北市市长选举输对手国民党的侯友宜29万票。2019年1月14日，由总统蔡英文任命，再任行政院院长，二度组