她是担任此职的第二位非裔美国人和第一位女性。2004年11月16日，布什提名赖斯，接替克林·鲍威尔成为国务卿。2005年1月26日，美国参议院以85票对13票确认她的提名，而她在当日尔后宣誓就职。赖斯的主张向来是以军事手段解决对外关系的主要手段，作风跟伦斯斐等官员同属鹰派。2006年中东的黎巴嫩战争引发赖斯与总统布什的意见不同。在布什担任总统期间，曾公开表示过对国务卿赖斯的不满。 她表示美国长久以来的立场未变，根本利益在于一个和平与稳定的两岸关系，美国反对任何一方片面改变现状。莱斯表示「中美有许多歧见须面