川巡抚徐可求又指责奢崇明所调之兵大都老弱病残，毫无战斗力，要求遣回永宁重新征调。奢崇明举兵反叛明朝，率领这些永宁军攻占重庆，杀徐可求，李继周、骆日升及其它官员相继被害，总兵黄守魁、王守忠殉职，分兵攻占合江、纳溪，遵义等重镇。此时水西土司安尧臣死，其子安位年幼，由安位寡母奢社辉（奢崇明之妹）摄政。安位的族叔安邦彦得知奢崇明起事，便占据了水西，举兵响应。占领毕节、安顺、沾益等地。一时间西南地区土司纷纷响应。水东土司宋万化亦起事自称「罗甸王」，占据龙里。天启二年（1622年）二月，安宋两氏为主的十万军围贵