·费米是意大利铁道部的部门负责人（），母亲伊达·德伽提丝是一名小学教员。他是家里第三个孩子，姐姐玛丽亚比他年长两岁，哥哥朱利奥比他年长一岁。兄弟二人出生后被送到乡下的乳母抚养，两岁半时恩里科回到家里。由于祖父母笃信天主教，恩里科在出生后依天主教教义接受了洗礼，但他和他的双亲一样并没有宗教信仰，并且一生信奉不可知论。恩里科年幼时与他的哥哥兴趣相投，他们一起制作电动机，并玩一些电动和机械玩具。1915年，朱利奥在进行咽喉脓肿手术的麻醉期间意外离世。在罗马的鲜花广场附近的市集里，费米买到了一本《数学物理要旨》