之监察凿开河道的工程，成功引水令桓温水军进入黄河。同年桓温撤退，留毛穆之以本官督东燕四郡军事，领东燕太守。同年豫州刺史袁真以寿春叛归前燕，毛穆之以冠军将军领淮南郡太守，守历阳。太和六年（371年），桓温攻陷寿春，袁真余众溃散，毛穆之则督扬州之江西军事，领陈郡太守以作安抚。及后改督扬州之义成、荆州五郡、雍州之京兆军事、襄阳、义成、河南三郡太守。不久进领梁州刺史。但不久就因病解职，以冠军将军身份征还。
助守国境.宁康元年（373年），前秦进攻蜀地，梁州刺史杨亮及益州刺史周仲孙都不能抵抗