.MD-80系列的用户遍及全世界，主要用户包括阿根廷航空、墨西哥国际航空、意大利航空、美国航空、哥伦比亚航空、中国东方航空、达美航空、西班牙国家航空、日本佳速航空、北欧航空、远东航空等。由于使用老旧的JT8D引擎，MD-80相比A320和较新的波音737而言油耗较大，飞行中每小时消耗4000升航空燃料，而比MD-80更大的波音737-800每小时飞行只耗油3200升。因此，很多航空公司在2000年代开始将MD-80除役。美国航空计划淘汰至少20架MD-80，并加速引进波音737-800。中西航空也在2