美国时期.利奥1938年移居美国，并于1939年撰写了由阿尔伯特·爱因斯坦签署的信件、致信美国总统富兰克林·罗斯福（史称“爱因斯坦—西拉德信”），促成了研发原子弹旳曼哈顿计划。 利奥在起草信件的期间，曾征询过同为匈牙利裔的理论物理学家爱德华·泰勒、尤金·维格纳的意见。在美国期间，利奥·西拉德早期曾任教于哥伦比亚大学，而后长期在芝加哥大学研究任教，并参与建立了芝加哥1号堆。1944年与恩里科·费米申请了以核裂变反应为基础的核反应堆专利，1955年获得该专利。第二次世界大战后，他的研究方向转向生物物理学，