后入为兵部右侍郎。平定近畿盗乱。明武宗南巡时，命其督理军储。此后代替王琼为兵部尚书。明世宗即位，王宪被给事中史道弹劾罢免。嘉靖四年，朝廷举荐邓璋及王宪为三边总制，为言官所反对，世宗仍然坚持使用王宪。王宪为部将王宰、史经接连击败寇乱。此后他又率领总兵官郑卿、杭雄、赵瑛、都指挥卜云等分据要害击退吉囊数万骑兵，加太子太保衔。因张璁、桂萼排挤，而改任南京兵部尚书。此后入为左都御史。当时朔州告急，朝廷举荐其担任宣大总督，王宪拒绝，而被给事中夏言、赵廷瑞弹劾罢免归乡。不久，世宗仍然追念其功，召为兵部尚书，并抵御