正二十一年，朱元璋改枢密院为大都督府，重新整理军制。北结察罕帖木儿、密通方国珍，而与正面的陈友谅部进行会战。同年攻克江州、南康、建昌、抚州等地。次年，佔领龙兴，改洪都府（今江西南昌）。至正二十三年（1363年），张士诚派部将吕珍围攻退守安丰的小明王韩林儿及丞相刘福通，朱元璋不顾刘基反对，派军北上解安丰之围，结果刘福通战死，韩林儿被朱元璋救出。此后，韩林儿被朱元璋安置在滁州，仍然被奉为皇帝。陈友谅趁朱元璋主力军北上，率六十万水军进攻朱元璋根据地，首先围攻洪都，但朱元璋姪朱文正坚守洪都两个多月，待朱元璋亲率