继承帝国的宝座是他与约翰二世交恶的主因。1130年，伊萨克在兄长约翰二世离开首都君士坦丁堡与塞尔柱王朝的鲁姆苏丹国作战时，试图在这段时间里趁机推翻约翰二世的政权夺取王位，在阴谋被揭发后，伊萨克只能和他的两个儿子设法逃离君士坦丁堡，并前往达尼什曼德王朝的埃米尔在梅利泰内的宫廷避难。约翰在此后长达六年的时间始终陪伴着父亲四处流亡，期间他们在安那托利亚和黎凡特间来回奔波，伊萨克努力不懈地试图将各地的统治者们团结起来反抗他哥哥约翰二世。伊萨克一家先是从梅利泰内来到特拉布宗，特拉布宗的总督于1126年脱离拜占庭中