灾难性败绩，先后在比克卡会战（1522年）、帕维亚之战（1525年，弗朗索瓦本人被虏）受挫。结果，被查理俘虏的弗朗索瓦退出战争，再次放弃米兰予西班牙；弗朗索瓦一世为取得自由，不惜签订割让勃艮地（给查理）、布列塔尼（给英王亨利八世）等领土的屈辱条约。但弗朗索瓦一世一回到法国，就宣布撕毁条约，拒绝割让土地给查理和英国。1525年，查理五世在帕维亚之战中大败法国，使很多义大利及德意志人感到意外，令人担心他将会继续扩张势力。很快地，教宗克莱孟七世倒戈支持法国及义大利一些重要城邦，以上帝的名义宣布，弗朗索瓦一世与