马士革的诸王参与了很多反对亚述人和北国以色列人的战争。其中的一位便哈达二世与亚述王萨尔玛那萨尔三世在卡卡（Karkar）战役中激战。公元前732年，亚述王提格拉特帕拉沙尔三世攻克并摧毁了这座城市，之后的几百年大马士革丧失了独立地位。在公元前572年归新巴比伦王国的尼布甲尼撒二世统治。公元前538年居鲁士大帝的波斯军队攻占大马士革，将她作为波斯帝国叙利亚行省的首府。
希腊化时代.亚历山大大帝横扫亚洲的远征使大马士革首次接受欧洲人的统治。在公元前323年亚历山大去世后，大马士革沦为塞琉