他于1796年至1798年以及1800年至1812年期间曾两度担任美国陆军高级军官。1805年，美国自法国购入路易斯安那领地，他被任命为路易斯安那第一任总督。他是阿龙·伯尔副总统叛国阴谋的揭露者，但被许多政治人物怀疑他参与其中。威尔金森在后来参加了1812年战争。1816年被任命为美国驻墨西哥大使，后于任内死于墨西哥城。1854年，在对马德里广泛的档案调查之后，路易斯安那的历史学家Charles Gayarré揭发威尔金森将军是一个西班牙帝国的间谍。西奥多·罗斯福将其描述为美国历史上最可鄙的人物。