年3月，离开军工央企，转身步入政坛，任中华人民共和国工业和信息化部副部长、党组成员，国家航天局局长，国家原子能机构主任，兼国家国防科工局第二任局长（2013年3月任中国绕月探测工程总指挥，同年当选亚太空间合作组织理事会主席）。2013年11月，接替朱明国任中共广东省委副书记、兼政法委书记。
执掌深圳.2015年3月，任中共广东省委副书记、深圳市委书记。马兴瑞担任中共深圳市委书记期间，发生深圳光明新区“12·20”滑坡事故，造成73人死亡、4人失踪、16人受伤。此次事故被国务院调