弹劾马士英而罢官，清顺治二年（南明弘光元年）（1645年），明隆武帝召大器为兵部尚书兼东阁大学士。汀州失守，大器奔广东。后与广西巡抚瞿式耜等拥立永明王（桂王）朱由榔，即位于广东肇庆，尽督西南诸军。顺治五年（南明永历二年）（1648年），以大学士督师征讨朱容藩，行至思南（今贵州省）得疾，于都匀病逝。谥文肃，吕潜是其长子。着有《东川文集》、《抚甘督楚疏稿》。《明史》卷二七九有传。