与克莱森缩合的两个酯分子不必相同。两种不同的酯之间的克莱森缩合被称为交叉克莱森缩合。然而，此时缩合可依多种不同方式发生，这就大大增加了副产物的数量，并使这样的反应变得不够实用。在交叉克莱森缩合的实际应用中，一般其中一种酯在酰基的α-碳上没有氢原子（如苯甲酸乙酯），反应的复杂性就大大降低了。交叉克莱森缩合事实上拓广了克莱森缩合的定义，即，被酰化的酯分子可以被其他羰基化合物替代，比如酮。这样的反应遵循与前述反应相同的机制，故也归属于克莱森缩合。
应用举例.
乙酰