4月在西罗之役中击败并重创南军。1863年4至7月率田纳西州军队迂回包抄密西西比河畔南军最重要的堡垒维克斯堡，经历了外围作战和攻坚战，最终迫使南军投降，俘获南军3.1万人。11月率部挫败进攻查塔努加的南军。1864年起，格兰特被任命为南北战争联邦军总司令，同威廉·薛曼制定东西战线协同作战，分割歼敌的计划。5月率主力军在弗吉尼亚州同罗伯特·李率领的南军主力决战，并命令薛曼进攻佐治亚州，南军遭受重创。1865年4月2日，攻克美利坚联盟国「首都」里士满，南军被迫于4月9日在阿波马托克斯投降。在整个南北战争