顺治帝病逝，康熙帝即位后，同年八月己未（1661年10月5日）对督抚制度进行调整，改为“直隶各设总督一员，驻扎省城”，云贵总督因而裁撤，分置云南总督和贵州总督。康熙四年五月丁未（1665年7月4日），重新裁并督抚，“贵州总督裁并云南”，复设云贵总督，驻贵阳府。
三藩之乱时期.康熙初年，吴三桂势力做大，镇守云南，云贵总督代表的中央势力被排挤出云南。康熙十二年（1673年），朝廷商议削藩，同时重新增设云南总督，以便监视吴三桂和执行撤藩事宜，于康熙十二年九月辛未（1673年10月14日）