1943年1月，李先念兼任中共鄂豫边区委员会书记。1944年，李先念指挥部队进行攻势作战，组成豫南游击兵团，向河南发展。稍后，又开辟了淮北新根据地。10月，李先念又任鄂豫皖湘赣军区司令员兼政治委员。1945年1月，新四军第5师在大悟山区与王震的八路军南下支队会师，随后以南下支队为基础成立了湘鄂赣军区。至1945年8月，李先念麾下有主力部队4.7万余人，民兵30余万人。
第二次国共内战时期.1945年10月，李先念部与王树声河南军区、王震南下支队组建中原军区，任中共中央中原局副书