施行之道路法（昭和27年法律第180号）首次于1953年被指定为二级国道大坂神户线（大坂市─神户市）。1958年升格为一级国道43号后，此编号成为缺号，1963年将池田瑞穗线编为此编号。指定当初以国道9号交点京都府船井郡瑞穗町为终点，1975年京都府主要地方道43号绫部瑞穗线编入，终点延伸至绫部市。