3世纪，阿尔卑斯山的圣哥特哈德通道 (St. Gotthard Pass) 开辟后，卢塞恩成为跨越阿尔卑斯山转运货物的重要商镇。1291年，卢塞恩被哈布斯堡王朝侵占。1332年，卢塞恩加入瑞士联邦。在反宗教改革运动中，卢塞恩是天主教的堡垒，耶稣会以此为基地对抗加尔文主义。1653年，卢塞恩成为农民反贵族运动的中心。1798年 - 1803年，卢塞恩成为拿破仑赫尔维蒂共和国的首都。1841年, 卢塞恩脱离瑞士联邦独立，并成为其后1847年独立联盟（Sonderbund）战争的导火索。