世于1495年1月退位，将王位传给25岁的斐迪南。刚即位的斐迪南立刻面临法王查理八世的入侵，后者在2月进入了几乎没有抵抗的那不勒斯，斐迪南被迫逃到伊斯基亚岛。同一时间，教宗亚历山大六世建立了反查理八世同盟，由神圣罗马帝国、米兰公国、威尼斯共和国以及西班牙组成。在西班牙将军贡萨洛·费尔南德斯·科尔多瓦的帮助下，斐迪南得以重新控制那不勒斯王国。1496年，斐迪南与父亲的同父异母妹妹结婚，两人没有子女。同年斐迪南去世，由叔叔费德里科一世继承王位。