三年（1649年）后，清军大兵压境，湖南再度沦陷。永历四年（1650年），清军攻克广州与桂林。期间，尚可喜等清军攻下由李成栋部守卫的广州后，屠城十日，尸横遍地，史称广州屠城 。永历帝被迫退守南宁。永历五年（1651年），大西军余部孙可望等人迎永历帝入贵州安隆所，并派刘文秀进攻四川，收复四川大部。李定国进攻广西，攻克桂林，逼清定南王孔有德自焚，还直捣衡阳，击毙清敬谨亲王尼堪，并乘势进军广东收复了两广失地。郑成功也先后在东南沿海发动攻势并乘势渡长江包围南京，并一度导致清廷震动。这掀起了南明的第二次抗清大潮。