贞观十七年，图功臣二十四人于凌烟阁，长孙无忌名列第一。贞观十六年（642年），太子李承干谋反被废，唐太宗欲立晋王李治，召长孙无忌、房玄龄、李勣密议，长孙无忌表示支持，次年李治被立为皇太子。贞观二十三年（649年），唐太宗病危，遗命长孙无忌与褚遂良辅政。唐高宗继位，拜无忌太尉同中书门下三品，兼扬州都督，主持朝政。永徽四年（653年），房遗爱与高阳公主谋反事泄，无忌为稳固高宗帝位，以谋反案诬陷吴王李恪，李恪与房遗爱、高阳公主等一同被杀。永徽六年（655年），高宗欲立武昭仪为皇后，无忌坚决反对，招