帝国在汉志及也门的远征颇为成功，鄂图曼人在1573年佔领塞浦路斯，为塞利姆二世带来他喜爱的葡萄酒，但于同年10月西班牙与意大利诸邦的联合舰队在勒班陀战役重创了鄂图曼的舰队。不过帝国破碎的舰队短短六个月内就恢复了（新舰队由大约一百五十艘军舰和八艘加莱赛战船组成），而鄂图曼帝国依旧掌控着地中海东部。1574年8月，在塞利姆去世前的几个月，帝国重新夺回西班牙于1572年占领的突尼斯。在塞利姆统治期间，因为母亲许蕾姆苏丹在他登基前便已去世，所以塞利姆的姐姐米赫丽玛苏丹负责担任掌管后宫事务苏丹皇太后的角色。