建安五年（200年），孙策被刺杀身亡，孙权登位，程普巡视三郡，讨平不服之人。后随孙权征伐江夏，到达豫章，另行率军进攻乐安。平定后，转为代太史慈守备于海昏，后与周瑜同为左右都督，于208年大破曹操于乌林（"详见赤壁之战"），乘胜进攻南郡，经过多月战争，打败曹仁。拜为裨将军，领江夏太守，治于沙羡，食邑四县。建安十五年（210年），周瑜逝世，代领南郡太守。孙权与刘备结盟，将南郡分给刘备，程普还领江夏，升为折冲将军，不久于同年逝世。《吴书》记载曰：程普斩杀叛乱者，并亲自把斩杀死去的人投在火中，此后得病，一百多天