害怕杨秀会作乱，以独孤楷任益州总管，取代杨秀。杨秀果有谋反之意，独孤楷劝谏很久，他才回长安。独孤楷看出杨秀有反悔之意，于是率兵防备。杨秀到达距离益州四十里的兴乐，打算反袭独孤楷，秘密派遣随从他的情形，知道无从下手于是作罢。独孤楷在益州广布善政，蜀中父老到唐朝都念及他。604年，隋炀帝即位，独孤楷转任并州总管。因病失明，上表请求告老还乡。隋炀帝派遣独孤楷长子独孤凌云监省郡事，以表示重视先朝旧臣。数年后，转任长平郡太守，尚未理事就去世。谥号恭。其子独孤凌云、独孤平云、独孤滕云、独孤卿云、独孤彦云。独