外患威胁仍在，东晋朝廷赖世族及方镇的支持稳定局势，这使得不少实力派世族意图叛变。当时晋元帝倚重琅琊王氏，任王导为丞相，让王敦专政军事，时称「王与马，共天下」。王敦素来zh-cn:桀骜; zh-tw:桀傲;，有意控制朝廷，晋元帝为了抑制王氏权势，用刘隗、刁协、戴渊等人牵制，并防御京师。王敦万份怨恨，于322年发兵，攻陷建康。刁协等人被杀，史称王敦之乱。晋元帝备受恐惧，忧愤而死，太子绍继位，是为晋明帝。当时王敦欲篡位，移镇姑孰（今安徽当涂县），但于324年病危。晋明帝下令讨伐，平乱成功，由于王导未附逆，