东晋（317年－420年），南京从此成为正统中华文化的中心。东晋以后，宋（420年－479年）、齐（479年－502年）、梁（502年－557年）、陈（557年－589年）相继在此建都，史称南朝。南朝与此前的吴、晋合称“六朝”。2003年的考古挖掘在今秦淮区大行宫附近发现了部分六朝宫城的遗迹，显示当时的城市中轴线为北偏东倾斜25度左右
隋唐：被北方政权贬抑的时期.589年隋灭陈，擒陈后主，平毁城邑宫苑，建康城就此湮灭。隋朝政府在石头城置蒋州。唐初在此置江宁县，隶属于润州（今镇江市）