年11月，李品仙被任命为安徽省政府主席、第二十一集团军总司令兼豫皖边区总司令。他为安徽省的抗日体制形成作出了贡献。1940年5月，第二次随枣会戦（随宜会战。日本方面称为宜昌作战）及1941年8月的第二次长沙会战，李品仙反击日军成功。另一方面，李品仙对中国共产党也进行了强力弹压及肃清，与新四军关系趋于紧张。1941年1月，新四军军部在转移过程中被包围歼灭，史称皖南事变。在此次事变前，李品仙在江北对新四军的防堵对事件发生起到了重要影响。1943年6月28日，国民政府派李品仙为安徽省县长试试务处长。因屡立军功