统治者多次使用外交手段，该城才能力保不失。这也使该城人民眼界开阔，德布勒森在较早期推行宗教改革，因而又被称为“加尔文主义罗马”。这时，当地的居民多为加尔文主义者。1541年至1693年间，德布勒森是奥斯曼帝国的一部分。1693年，神圣罗马帝国皇帝利奥波德一世把德布勒森列为帝国自由城市。1715年，罗马天主教会重返当地。这时德布勒森已是重要的文化、商业和农业中心，很多将来的学者和诗人都曾在那里的新教学院（德布勒森大学的前身）就读。1849年，匈牙利革命政府流亡德布勒森，该城曾短暂成为匈牙利的首都。同年