次认识其后的丈夫詹姆士·加菲尔德，并在长时间的相处后在1858年正式结婚。二人育有七个孩子，其中五个存活至成年。卢克丽霞的高学历及好奇心使她能够理解共和党内部的勾心斗角，并以此协助其夫的政治生涯。她作为第一夫人在白宫期间备受尊重，但在几个月后随即因为身染疟疾而前往休养。1881年7月，詹姆士·加菲尔德遇刺并遭查尔斯·J·古提奥枪伤。他在遇刺的两个半月后因枪伤引起的併发症去世，此前卢克丽霞一直陪伴在他的床边。她在卸任第一夫人职务后回到俄亥俄州的旧居，，该处居所其后改建为。她的余生主要用于保存其夫生前的文件