韩邪单于南下投靠汉朝，郅支只得向西发展。公元前44年，在赴康居国途中遇天灾后，郅支单于以及残馀的3,000馀匈奴人抵达康居国，并与巴尔喀什湖畔、哈萨克草原的大国康居结为同盟，康居王尊敬郅支单于，欲借用匈奴实力以威胁西域诸国，而郅支单于也数次为康居攻击乌孙，导致“西边空虚不居者五千里”；由于争执而率兵讨伐康居，杀死王女及贵人，人民数百，或支解投都赖水中；强迫康居人为他筑城。此座名为郅支城（或位于今塔拉兹附近）的城池动用了500名劳工两年的工作时间。郅支单于在西域横行霸道，烧杀抢掠，扣押了两名汉朝使节，西域