21年（民国10年）7月，湖北督军王占元遭到主张「鄂人治鄂」的湖北省各阶层的反感。萧耀南见势便有取代王占元之意。湖南督军赵恒惕攻撃王占元之时，萧故意不救王占元，王占元被迫下野。同年8月，萧被任命为湖北督军兼两湖巡閲使。1922年（民国11年）4月的第一次直奉战争中，萧对南方的守备坚固，令吴佩孚无后顾之忧。1923年（民国12年）2月7日，京汉铁路总工会遭到大规模镇压（「二七惨案」）之际，萧耀南奉吴佩孚之命大力进行武力镇压，成为二七大罢工的主要镇压者之一。同年10月曹锟的总统选举中，萧为曹锟当选进行了各种