往加勒比海伊斯帕尼奥拉岛找兄长。他在当地客居6年半当船长，并以Adelantado（西班牙一种官位）头衔暂代哥哥的（当地第一任）地方长官之位。1496－98年，他建立「La Isabela」（La是单数女性冠词，Isabela指伊莎贝拉一世），即后来的圣多明哥，今多明尼加共和国首都。弗朗西斯科·德·博瓦迪利亚受命担任第二任地方长官。在博瓦迪利亚支持下，哥伦布兄弟于1500年12月以「管治失当」罪名被判入狱。西班牙皇室得悉事件后赦免哥伦布兄弟的罪，他们返回西班牙。