（例如天花）在欧洲常见，在新大陆却从未出现，使得大量美洲原住民死亡。这造成劳工短缺，因此殖民者最初非正式地渐渐开始大西洋奴隶贸易（详见美洲原住民人口历史）。当中最成功的西班牙殖民者领袖，可能是埃尔南·科尔蒂斯。他带领一支小军队，并同时有大约二十万名美洲原住民的支持，于1519至21年间征服强大的阿兹特克帝国，将墨西哥纳入西班牙帝国版图，作为建立新西班牙的基础。此外，佛朗西斯科·皮萨罗征服印加帝国，后来更成为秘鲁总督，可说是同等重要。征服墨西哥后，黄金城市的传言（北美洲的基维拉和西沃拉；南美洲的黄金国）引起