凉水埠，自幼随任陆军部军训处长的父亲吴经明旅居顺天府。1914年，年仅10岁的吴国桢考入天津南开中学就读，结识了周恩来、李福景等。自南开毕业后，就读北京清华学校，1921年毕业后前往美国留学，在格林内尔学院获得经济学硕士之后，1926年获得普林斯顿大学政治学博士。
汉口时期.1926年吴国桢回国后进入政界，在夏斗寅任职期间，担任汉口市土地局长、财政局长，1928年出任湖北省财政厅长。1932年，吴任蒋中正机要秘书，同年出任汉口市长，时年29岁。1936年长江发生洪水，吴国桢下令修建