后耶稣会重新开办震旦，并于1908年迁入卢家湾吕班路（数年后划入上海法租界），马相伯仍然捐资为其建造校舍。清朝末年，马相伯曾任江苏咨议局议员。1912年中华民国成立以后，马相伯曾任江苏都督府内务司长、袁世凯大总统府顾问、北京大学校长、政治会议议员、参政院参政、约法会议议员，授上大夫、三等嘉禾章。马相伯还参与创建了天主教辅仁大学，他向教宗提出申请，终于获得批准。此外，他又计划成立以法兰西学术院为模式的“函夏考文苑”。后来，由好友蔡元培实现了这一宏伟计划（中央研究院）。
退隐