防区为日本委任统治的南洋群岛全境（马里亚纳群岛、加罗林群岛、马绍尔群岛等），但兵力薄弱。太平洋战争开战后，第四舰队负责攻占威克岛作战，第一次进攻失败了，后从攻击珍珠港返回的机动部队中抽调第二航空战队支援，确保制空权，才攻占该岛。1942年3月井上到拉包尔指挥舰队攻占新几内亚的莱城和萨拉莫阿的RA作战。1942年4月-5月该舰队负责攻佔图拉吉岛与莫尔兹比港的MO作战，日本海军第五航空战队与第五、第六战队归井上指挥。该战队与美国舰队接战，即珊瑚海海战。井上被己方战报误导，下令己方入侵舰队返航，未能扩大战果，