以神童闻名，诏至翰林院读书。成化二年（1466年）成一甲第二名进士（榜眼），授翰林院编修，累官至礼部右侍郎。时有“学问渊博程敏政，文章最好李东阳”之说。明孝宗弘治十二年（1499年），敏政总裁会试，他对唐寅的文章大为赏识，但有传闻与唐寅一同赴考的江阴富人徐经贿其家童，得试题。程敏政与徐经、唐寅等一同下狱，李东阳复阅后发现程敏政称赞的卷子其实不是唐寅和徐经的。后来革职归乡，不久发痈卒，有史家认为是官场的权力斗争所致。后赠礼部尚书。
着作.其弟子李讯称之“一代人豪也。文翰虽其余事，而抱