抗日战争期间仍然能够继续坚持出版，在商务工作达40年之久。王云五在战时开始活跃于政坛，1927年以后退出国民党，但以参政员身分成为活跃之党外人士。1946年，任国民政府经济部部长。1947年2月14日，参政会驻会委员会开会，经济部长王云五、财政部长俞鸿钧到会报告，认为金潮案源于游资过多；参政员纷纷抨击政府经济政府政策，指斥少数人搜括国富民财，要求政府迅採有效办法。4月23日，国民政府特任王云五为行政院副院长。11月26日，国民政府特派王云五兼善后事业委员会主任委员。
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