五年（1770年），摆陕西按察使。干隆三十六年（1771年），擢陕西布政使。历任陕西、甘肃、河南巡抚等。晚年筑馆于灵岩山，腹地有三十亩，内有“御书楼”、“九曲廊”、“澄怀观”、“画船云壑”、“砚石山房”、“张太夫人祠”等，费时五年乃成。干隆五十五年，和珅四十寿辰，“自宰相而下皆有币帛贺之”，毕沅赋诗相赠，“并检书画铜瓷数物为公相寿”。干隆六十年，授湖广总督，当时福宁为湖北巡抚，陈淮为湖北布政使，三人官官相护，索敛民财。百姓形容说：“毕如蝙蝠，身不动摇，惟吸所过虫蚁；福如狼虎，虽人不免；陈如鼠蠹，钻穴蚀物