（577年），吴明彻北伐失败，以陈慧纪担任持节、智武将军、缘江都督、兖州刺史，增加食邑到二千户。北周军队乘胜追击，在攻佔的淮南江外骚扰，他召集士兵从海路回建邺，不久除授使持节、散骑常侍、宣毅将军、都督郢巴二州诸军事、郢州刺史，增加食邑到二千五百户。陈后主至德二年（584年），陈慧纪迁官使持节、散骑常侍、云麾将军、都督荆信二州诸军事、荆州刺史，赐一名伎女，再增邑食邑到三千户。祯明元年（588年），西梁萧琮的尚书左仆射安平王萧巖、晋熙王萧瓛率领二万多人向陈慧纪请降，他以士兵迎接，同年以接应降军的功劳加侍中、金紫