则继承了真田氏家督，成为上田城主。庆长19年（1614年），大坂冬之阵爆发，德川氏召集一众大名进攻大坂城，信之（即真田信幸）由于患病未有参战，由其长子真田信吉和次子真田信政跟随江户幕府征夷大将军德川秀忠一同出征，另一方面秀赖亦召集了真田幸村和后藤基次等浪人准备迎战，原本幸村等人主张主动出击，但是被秀赖的随从阻止，其后尽管真田军在真田丸之战中击退德川军的先锋前田利常，但是德川军依然逐渐取得优势，最终秀赖以埋掉护城河等为条件与家康和解，与此同时德川氏家臣本多正纯则尝试策反信繁失败，而大坂城则成为一座无任何保护