平八郎入港勘测后，便逐渐被视为一座重要的军港，从原本江户时代的小渔村发展成日本帝国海军的作战基地及造船设施。1889年时在此设置了「佐世保镇守府」，使佐世保成为西日本的防御重心、以及对亚洲大陆的出兵据地。1905年的对马海崃战役中，已成为大将的东乡指挥联合舰队从本港出动，并击败了俄罗斯帝国的波罗的海舰队。佐世保基地的位置和地理条件成了决定性因素之一。太平洋战争高峰期间，在佐世保的造船厂及週边相关设施内从业的员工约有6万人，多艘舰艇、潜艇和军机在此进行装配。日本投降之后的1945年9月，美军从佐世保上岸，