1921年美国职棒大联盟球季是美国联盟和国家联盟共同存在后的第21个赛季。该年的世界大赛，由纽约巨人打败纽约洋基拿下冠军。该年缔造了许多纪录，贝比·鲁斯单季击出59支全垒打，正式宣告死球年代终结。鲁斯也打破了由Roger Connor保持的生涯138轰纪录。华特·强森的生涯三振数2835次也超越赛·扬的2803次。辛辛那提红人投手群整季只投出308次三振为大联盟史上单季最少。两位名人堂球星Kiki Cuyler和Goose Goslin也在该年登上大联盟。