0年，佛罗伦斯最终被攻陷，美第奇家族重掌大权。美第奇家族回到佛罗伦斯之后，开始了严酷的统治。米开朗基罗在1530年代中段，逃离了佛罗伦斯，只留下助手们完成美第奇家族小堂的工程。
罗马，最后的鉅作.教宗克勉七世委託米开朗基罗在西斯汀小堂的祭坛墙上绘制湿壁画《最后的审判》，然而，克勉七世在委託之后不久就死去了。保禄三世继任，并为米开朗基罗的创作提供了支持和帮助。壁画在1534至开始绘制，1541年10月最终完成。这件作品规模宏大，佔据了西斯汀小堂祭坛的整座墙。最后的审判描绘的是世界末日