后于晋成帝咸和年间任散骑侍郎，后多次升迁至屯骑校尉、中书侍郎和黄门侍郎。建元元年（343年）迁任散骑常侍，后转御史中丞，后又外出地方为辅国将军、长沙相，兼领江夏相，不久又转任南郡、河东二郡太守。永和二年（346年），荆州刺史桓温率司马无忌和周抚等攻伐成汉，并于次年成功灭掉成汉，司马无忌亦因功进号前将军。永和六年（350年）八月，司马无忌逝世，朝廷追赠衞将军，谥为烈王。
报父仇.《世说新语·仇隙篇》及《晋书》分别记载了一则司马无忌为报王廙杀害父亲之仇而意图杀死王廙之子王胡之及王耆