调，再调吏部。二十三年夏（1684年），时逢干旱，与王熙等清刑狱。秋天，随康熙帝南巡，命阅视海口。伊桑阿历兵、礼二部尚书，二十七年（1688年），拜文华殿大学士，兼吏部，充《三朝国史》总裁。三十六年，康熙帝亲征噶尔丹，命伊桑阿往宁夏设驿站，其后与大学士阿兰泰充平定朔漠方略总裁官。伊桑阿主政十五年，特别留意刑狱，每当康熙帝有问题，伊桑阿都能对答，同僚也佩服其对刑狱的了解。康熙帝勾决死刑时，伊桑阿与大学士王熙、吴琠及学士韩菼等以折本请旨，康熙帝说，“人命至重，今当勾决，尤宜详慎。尔等苟有所见，当尽言。”伊桑