列为头号种子，决赛中两盘击败大卫·费雷尔，以不失一盘之姿顺利卫冕成功，夺得该年度第二座单打冠军暨职业生涯第18座单打冠军。随后在上海大师赛四强败给费德勒，世界排名也下降至第三。巴黎大师赛第三轮不敌米夏埃尔·洛德拉，卫冕失败。年度最后一站比赛，ATP世界巡回赛总决赛，乔科维奇与纳达尔、安迪·罗迪克、托马什·贝尔迪赫同为A组，第一场打败伯蒂奇，第二场不敌老对手纳达尔，第三场击败罗迪克，以小组赛2胜1败进入四强。四强的对手是费德勒，被后者两盘击败。最终以连续四年世界第三结束2010年赛季。虽然在巡回赛与大满