1625年）升任工部右侍郎，总督河道，因被魏忠贤、黄承昊等人劾奏而被罢官。崇祯元年(1628年)被重新起用，任户部右侍郎，曾提议增加军饷。工部尚书张凤翔因军械未能齐备而下狱，南居益代理工部尚书。不久，兵部尚书梁廷栋弹劾郎中王守履失职，南居益上疏说情，被崇祯帝以徇私削籍遣还。不久，又因叙守城功复职。崇祯十六年（1643年）李自成攻破渭南，招降居益，不从。次年正月，与族弟南居业绝食而死。