时执政的三巨头之一。从弗朗索瓦开始吉斯家族积极卷入法国宗教战争，并充任天主教方面的领袖。弗朗索瓦之妹玛丽·德·吉斯与苏格兰国王詹姆斯五世结婚，她是苏格兰女王玛丽·斯图亚特的母亲。吉斯家族安排了玛丽·斯图亚特与弗朗索瓦二世的短暂婚姻；玛丽·斯图亚特后来被英格兰女王伊丽莎白一世处死。弗朗索瓦·德·洛林之子亨利一世·德·洛林领导天主教联盟，在法国宗教战争中竞争法国王位，被法国国王亨利三世杀害。亨利一世·德·洛林死后，本来声势大好、实力雄厚的天主教联军，却因亨利二弟马耶那公爵接连大败给新法王亨利四世，使得吉斯家族开