。哥伦布后来在圣诞节堡东边建立了伊莎贝拉堡，以纪念当时的西班牙伊莎贝拉皇后，为美洲第一个殖民地，西班牙人以此为根据地开始往岛内探索，并逐渐在北部内陆现今的圣地牙哥附近建立了其他根据地。伊莎贝拉城五年后由于当地传染病肆虐，最后只得迁都到西班牙岛南方现今的圣多明哥城。哥伦布于西元1506年去世，葬于现今圣多明哥城附近。西元1496年哥伦布的弟弟巴尔托洛梅奥·哥伦布在岛上的南边，现今的圣多明哥建立了“新伊莎贝拉城”，新伊莎贝拉城视为欧洲人在新大陆所建立的第一个永久殖民地。16世纪中叶开始，西班牙人在岛上开始大