居摄二年（7年）九月，东郡太守翟义起兵打倒王莽，王骏封明义侯、王莽任命为强弩将军（「彊弩将军」）。奋武将军孙建、虎牙将军王邑等六将军讨伐翟义。同年十二月，孙建和王邑在圉县（陈留郡）歼灭翟义军。居摄三年（8年）正月王骏将军之职解任。王骏在西汉末期任出使匈奴的外交使节。西汉末与中郎将王昌担任使节团长，会见匈奴单于。王莽新朝建国后，始建国元年（9年），王骏为五威将，再任使节团长。代表新朝赐印玺、金品等给匈奴单于。王莽把汉朝的玺改成章，后来匈奴因此反叛新朝。始建国二年（10年）十二月，王莽改匈奴单于称号为降