元璋在泗州城北门外十三里处杨家墩，兴建了规模宏大的明代第一陵——“三祖陵寝”。《凤阳府志》云：“泗州南瞰淮水，北控汴流”。明代和清初期，庐、凤、淮、扬、滁、徐的钦差以及监察御使，凤泗兵备道，江北提刑按察使等官署都曾驻设在泗州。明清时州城屡遭洪水淹没，康熙时（1680年）陷入洪泽湖，乃寄治盱眙县。由于淮河流域的洪涝灾害和地陷，泗州城消失。1777年（干隆四十二年），泗州徙治旧虹县县城，同时撤废虹县（后发展成今泗县）。1912年（民国元年），撤废泗州直隶州。 北洋军阀时曾在凤阳设有淮泗道，之后泗洲分属安徽，