鲁吉诺此后一度回到佩鲁贾，创作《三博士来朝》。在大约1480年时应教皇西斯都四世之召前往罗马，在西斯廷礼拜堂绘制壁画，西斯廷礼拜堂的一些着名壁画，例如《施洗约翰》和《交钥匙》是他的作品。创作完成后再度前往佛罗伦萨。他的最后一幅作品在1521年完成于特雷维的一座教堂中。1523年他身处丰蒂纳诺，在这里感染了黑死病，也死于此地。因为当时黑死病瘟疫蔓延，他的遗体也像其他死者一样被草草地掩埋了，具体地点未知。