2002年4月至2004年5月，蔡明宪担任驻美国代表处副代表。2004年5月至2006年1月，担任国防部副部长。2006年2月至9月，担任国家安全会议副秘书长。2006年7月，民进党全国党员代表大会决议「解散派系」，蔡明宪退出新潮流系。2008年中华民国立法委员选举中，蔡明宪在台中市第一选举区参选立法委员失利。2008年2月23日，国防部长李天羽因鐽震案闪电请辞，蔡明宪接任国防部长，但因为政党轮替，任期时间仅不到3个月后随即下台，由陈肇敏接任。蔡明宪因被控在陈水扁政府时期利用职权违法收集机密文件并协