转眼间向内陆扩散。据说，自君士坦丁堡出航的12艘桨帆船船队到达西西里岛港镇墨西拿就是其开端。至于其传播路径，目前的推测是：鼠疫杆菌寄生在藏在运送到欧洲的毛皮里的跳蚤上，跳蚤又感染黑鼠，随着船上的货物顺着海路沿途传播。鼠疫首先沿着当时的贸易路线，从热那亚和比萨、威尼斯、撒丁岛、科西嘉岛一路扩散到马赛。到了1348年，阿尔卑斯以北的欧洲大陆也未能幸免，到14世纪末为止，鼠疫出现了三次大流行与多次小流行，疯狂肆虐。虽然没有确切的统计数字，但根据推测，当时全世界总人口约有8,500万人，其中欧洲损失了约1/3到2/