台南城传教遇到当时居民排斥后，便转往人烟稀少的城东建立据点。位于东区的台南神学院（1882年建立）、长荣中学（1885年）、长荣女中（1887年）以及新楼医院便由当时延续至今。
日治时期.日治初期在现今东区的范围内，有关帝厅、虎尾藔、王牛稠、前甲、太爷廍、后甲、许厝甲、草店尾、三份仔、中楼仔、竹篙厝、大路东等零星小庄。后来随着都市扩张，许多机关公共设施进驻东区，促成东区开发。包括步兵第二联队、台南车站、知事官邸、糖业试验所、高等工业学校（今成功大学）、台南第二中学校（今台南