前486年，吴王夫差为北上进取中原开凿了邗城（今扬州）至末口（今淮安河下）的邗沟，沟通淮河和长江，造就了秦汉时淮安的第一次繁荣。淮安秦时置县，至今2200多年历史。该地区那时设立了淮阴县（今淮阴区码头镇）， 盱眙县和东阳县（今安徽省天长市西北到盱眙县马坝）。西汉又置淮浦县（今涟水县）等县。淮阴城正对泗水入淮口，东面的末口则是连接淮河与长江运河的起点，具有重要的交通位置。秦汉时期，这里出过不少名人：辅佐刘邦建立汉朝的大将韩信；枚乘，枚皋和陈琳（建安七子之一）。
魏晋南北朝.淮