之于是领兵进攻庾楷，先于慈湖击败庾楷将段方，后更在牛渚大败庾楷，令庾楷逃奔桓玄。及后司马道子便以司马尚之为建威将军、豫州刺史、假节镇历阳，代替庾楷。不过，桓玄与杨佺期率军从荆州到来，在白石大败朝廷军队，并进攻至横江，司马尚之唯有撤退。不过随着王恭因部将刘牢之背叛而兵败被杀，桓玄、杨佺期及殷仲堪三人亦后撤，反在寻阳结盟自保，不久更接受朝廷下诏安抚，返回驻地，建康危机得以解除。司马尚亦获升为前将军，而他与其他三个弟弟都获司马道子任命要职，各拥军队，以倚仗为援。
直言宗室.隆安三年（39