为湖北巡抚。夏逢龙兵变后，吴琠安定人心，严惩诬告。康熙三十三年（1694年）为湖广总督。康熙三十五年（1696年）内迁为左都御史。次年，康熙帝称他为好官清官，为刑部尚书，康熙三十七年（1698年）九月授为保和殿大学士，康熙称赞他持己清廉，赐给他自己临摹的米芾千字文。康熙四十四年（1705年）五月，吴琠去世，入伺贤良祠，谥文端。