1516年罗伦佐二世受其叔叔教宗良十世封为乌比诺公爵。1518年6月13日，他和奥弗涅伯爵的女儿玛德琳·德拉·奥弗涅结婚，婚后他们有了一个女儿，卡特琳娜，生于罗伦佐二世去世前21天。后来卡特琳娜改名为凯瑟琳，通过她堂叔公教宗克勉七世的斡旋成为法国国王亨利二世的王后。他还有一个私生子亚历山德罗·德·美第奇。值得一提的是，尼可罗·马基维利将自己着作《君主论》敬献的对象，就是罗伦佐二世。而这一行为的意图早已湮没在历史的尘埃中。