刘裕北伐，郑鲜之任右长史。刘裕即帝位为宋武帝，郑鲜之任太常，都官尚书。因从征有功，封龙阳县五等子。宋少帝景平年间，徐羡之、傅亮当权，出任豫章郡太守。郑鲜之为人通率，在皇帝之侧说话不遮隐，时人很害怕他。好交游，有时不知所往，随驾车的开到哪里就到哪里。宋文帝元嘉三年（426年），王弘入为相，举郑鲜之为尚书右仆射。元嘉四年（427年）郑鲜之卒。追赠散骑常侍、金紫光禄大夫。
着作.着有文集，已佚。《全上古三代秦汉三国六朝文》存其文九篇。《先秦汉魏晋南北朝诗》存其诗一首。郑鲜之善议论