「U.S.S.（Umbrella Security Service）」，或是由美国政府派出镇压疫情的「SPEC OPS美军特种部队」，四人为一小队在病毒蔓延的浣熊市中合作前进来完成任务。游戏的背景约莫与二代及三代同时，所以玩家也能在游戏中见到二代的主角－里昂和克蕾儿，及三代的主角吉儿和卡洛斯登场，经典敌人角色如暴君T-103也会出现。另外也导入了经验值成长系统，取得XP数值可让角色获得新能力。由于本作为《恶灵古堡系列》的外传，在本作里允许让玩家改变恶灵古堡的历史，玩家不但有机会与系列作熟悉的人物相遇互动