任内担任教育局长，外界大多视吴为马团队的一员。2006年郝龙斌当选市长，吴留任于台北市政府，并在大台北地区「一纲一本」、「北北基联测」政策中扮演重要角色。在马英九总统任内于2009年9月10日出任教育部长。2010年，曾被指控施压专案小组，通过王晓波提议的课纲调整案。后在立法院受质询时，宣誓不会改变台湾史独立成册的方针。2010年，吴清基为落实传统核心价值之家庭伦理与品德教育，倡导家庭世代互动共学，并唤起各界对于亲情、孝道及敬老尊贤伦理道德之重视，教育部订定每年8月29日为「祖父母节」。20