顺治五年（1648年）四月，奉召返京，再次入内院佐理枢密，摄政王多尔衮倾心任用。顺治十年（1653年）五月，时年61岁，已任内翰林弘文院大学士、兵部尚书兼都察院右副都御史，佐理机务，兼任《大清太宗实录》总裁官的洪承畴，又被任命为“太保兼太子太师，经略湖广、广东、广西、云南、贵州五省，总督军务兼理粮饷”，“吏、兵二部不得掣肘，户部不得稽迟”，“事后报闻”，出师征讨南明永历政权。至顺治十六年（1659年），正月，清军平定云南，洪承畴疏请发内帑赈济贫民，并暂缓向逃亡缅甸的桂王余部进军，使战乱之后的云贵社会