崇祯十七年（1644年），李自成破北京。总兵高杰领军南逃，投奔南京福王政权，封兴平伯，位列四镇，领扬州。由于高杰军风纪极差，恶名昭彰，扬州士民坚拒其入城。高杰下令攻城，汤来贺与知府马鸣騄等坚守月余。史可法奇其才，推为天下治行第一，擢刑科给事中，弹劾马士英，不报。不久，改主事，出为广东按察使司佥事，以仁孝收服海盗罗亚福，晋左布政使。唐王在福建登极，改元隆武，但苦于资财不足，准备投靠湖广何腾蛟。汤来贺从广东经海路运来饷银十万，帝大喜，擢户部侍郎，改兵部，兼广东巡抚，因与何吾驺不和去职。桂王在粤东即位，以都御