年，吴国平定，李毅因功被封为关内侯，出任陇西护军。因病离职，后担任繁县令，升任云南太守。太安元年（302年），建宁人毛诜、李叡与朱提人李勐纠集百姓驱赶太守杜俊、雍约叛乱。李毅出兵平叛，斩杀毛诜、李勐。李叡逃奔五茶夷，五茶夷亦叛乱。同年，李毅应益州刺史罗尚求援，派五千军队前往助罗尚讨伐李特。十一月，朝廷重新设置宁州，任命李毅为宁州刺史，加号龙骧将军，封爵成都县侯。光熙元年（306年），宁州被围困，救援迟迟未到，李毅病死。晋怀帝追赠其忠，谥号威侯。