查尔斯却因患上天花而去世。西班牙王太子的死也使他的父亲国王腓力四世没有了王位继承人（他的妻子几年前已逝世）。最终在1649年，十四岁的玛丽亚纳嫁给了她的四十四岁的舅父腓力四世。她一共诞下五个孩子，其中只有两个孩子活下来。她的长女玛加丽塔·特蕾莎是名画宫女中的主角，后来也嫁给舅父、玛丽亚纳的弟弟成为神圣罗马皇后。幼子卡洛斯二世是哈布斯堡王室最后一位西班牙国王并因父母近亲通婚的关系而严重残障。