皖南事变后，任新四军第1师政委。1941年4月兼任苏中军区政委和苏中区党委书记，5月任中共中央军委华中军分会常委。毛泽东于电文中多以“刘粟”称唿苏中区领导。1942年起积劳成疾，一度送上海治疗，但仍坚持工作。1946年11月20日上午4时在临沂山东军区卫生部后方医院病逝。