日战争爆发前夕，吴耀宗常与陶行知等人讨论时局，坚决主张抗日。1937年秋重返纽约协和神学院进修，翌年3月回国，改任中华基督教青年会全国协会出版部主任。抗战期间在重庆两度拜会周恩来。抗战胜利后返回上海。1950年9月带头起草、发表题为《中国基督教在新中国建设中努力的途径》的宣言。号召实现自治、自养、自传，断绝与海外教会的一切联系，建设“新中国下的基督教”。1951年在基督教内组织开展控诉运动，批判亲美人士。这时，原来主要由西方传教差会支持的各大教派大体上都加入了三自运动，只有一些本土人士建立的教派未加