（前281年－前261年在位）与安条克二世（前261年－前246年在位，安条克一世之子）皆面对来自西面的威胁，包括与托勒密二世的多次战争及小亚细亚凯尔特人的入侵，使他们不能专注于保持帝国东部团结一致。在安条克二世统治的尾段，巴克特里亚行省总督狄奥多特、帕提亚行省总督安德拉哥拉斯及卡帕多细亚地方大族阿里阿拉特等纷纷同时宣佈独立。
巴克特里亚的分离.约前245年，巴克特里亚行省总督狄奥多特宣佈独立并建立希腊-巴克特里亚王国。王国充满希腊文化色彩，其统治至约前125年，直至来自于北疆以外