腿起病型患者会出现走路或跑步时跌到或绊倒，走路时明显拖腿而行。臂起病型患者在做一些需要灵巧手工的事时可能会遇到困难，如扣衬衫的扣子、写字或把钥匙插入锁中。少数患者这些单手或单脚的症状会维持较长的一段时间，被称为单体肌萎缩。另外约25%的患者罹患的是“延髓起病型”肌萎缩侧索硬化症，即以说话障碍或吞嚥困难为首要表现。说话开始变得含煳、带有鼻音或失语。其他症状包括吞嚥困难和舌头丧失灵活性。很少一部分患者属于“唿吸起病型”肌萎缩侧索硬化症，即支持唿吸的肋间肌最先受到影响。也很少一部分患者可能伴随出现额叶痴呆症，