37年抗日战争全面爆发伊始，南开大学即成为轰炸目标，校舍几乎完全焚毁。1937年9月10日，国民政府教育部宣布以北京大学、清华大学、南开大学和中央研究院的师资设备为基干，成立长沙临时大学。1938年4月2日，行政院命令迁至昆明的长沙临时大学更名为“国立西南联合大学”。1939年，南开大学经济研究所则在重庆市沙坪坝南开中学校园内恢复成立。1946年5月4日，西南联大正式解散，南开大学由“私立”变更为“国立”，南开大学各院系所陆续返回天津八里台旧址复校。1946年10月17日，南开大学在八里台举行复校典礼，