被查理击败时，更直接在1551年向查理五世宣战，希望夺回意大利并提升法国的地位，让法国重新主导欧洲政局、打击哈布斯堡王朝在德意志的影响力。1551年开战后，法军在洛林的攻势取得了成功，并在1552年迅速占领了神圣罗马最西边的三个主教区：图勒、梅斯和凡尔登。1552年底，法国中等军官吉斯公爵刀疤的法兰索瓦在梅斯保卫战中，抵挡住查理五世的六万大军，使查理死伤三万人而被迫撤退，是意大利战争中法军极少数的大胜。但后来法国第一权贵兼王室元帅蒙莫朗西的安内于1553年的佛兰德尔战役中，在军事上表现出十足的无能；15