个新的问题也逐渐浮现，北方主导的联邦政府与南方的州政府在蓄奴问题和州权上有所分歧：北方州反对扩展奴隶制度的（并非反对奴隶制），反对新加入的州实行奴隶制度；而南方州反对北方州干涉其生活方式，因为他们的棉花经济产业是全盘依赖于奴隶制度的。在共和党的亚伯拉罕·林肯于1860年当选总统后，冲突彻底爆发，这是由于林肯所属的共和党反对扩展奴隶制度。南卡罗来纳州成为第一个宣布脱离联邦的州，六个南部州也相继分离，于1861年成立美利坚联盟国以对抗联邦政府。林肯就任后不久，内战正式爆发，美国内战以联邦在1865年取得胜利