芝知道巴西太守庞羲好结交士人，便前往依附他。后刘备入主益州，邓芝担任郫城府邸阁督。一日，刘备经过郫城，和邓芝说话后，感到十分惊奇，擢升他为郫令，升迁为广汉太守。任官期间清廉、严谨，有治绩，后升为尚书。
和合二国.223年，刘备于永安病逝。原先，孙权为修补夷陵之战造成的裂缝，曾遣使请和，刘备亦派宋玮、费祎等到吴回应。但现今刘备逝世，丞相诸葛亮忧虑孙权知道这消息后有所变异，但又未知孙权的情况，正在烦恼。邓芝面见诸葛亮说：「今主上幼弱，初在位，宜遣大使重申吴好。（现今主上（刘禅）年幼力弱