自不同族群的基因在杂交个体会透过上位作用（Epistasis）互相干扰，造成个体无法生常发育。多布然斯基-马勒基因不相容模型显示，两个族群间至少需要有两个基因座被置换成不同的等位基因，才能在杂交时让彼此未曾接触过的基因首次相遇，而发生合子后生殖隔离。霍尔登氏法则指出杂交后代如果主要只有一个性别死亡或不孕时，这个性别是异配性别（性染色体是XY、ZW或X0）。造成此现象的可能原因包括性染色体上的隐性基因在异型合子上会显现、或雄性（常常是异配性别）因为性择的影响演化比较快。外在隔离指杂交后代的性状介于亲代双方