晋惠帝即位，外戚杨骏执政，裴楷虽然与杨骏有姻亲关系，但关系不和，裴楷改任卫尉。太子少师等，实为闲职。杨骏被诛，裴楷受牵连被免官。在卫瓘、司马亮等推荐下，裴楷受封临海侯，食邑二千户。任尚书。因为八王之乱的关系，裴楷担心朝局不安，请求外放，还未出发，楚王司马玮作乱。司马玮被诛后，裴楷任中书令，加侍中，与张华、王戎掌握朝政大权。后加光禄大夫、开府仪同三司。
言行风度.裴楷相貌出众，风度翩翩，精于理义，晋武帝登基占卜世数（即推测晋朝可传几世），仅为一，裴楷以言语化解，君臣皆悦。长于朗诵，武