皇帝及西班牙国王，成为欧洲拥有最大权力的君主。1522年，驻守罗得岛超过二百年的医院骑士团被鄂图曼土耳其帝国逐出罗德岛。查理五世决定将被西班牙统治的马耳他，永久租让予医院骑士团，即现今的马耳他骑士团，这也是马耳他岛成为一个独立政体的开始。1551年，巴巴里海盗奴役马耳他附近的岛屿戈佐岛的所有5,000人口，并将他们送往利比亚。1565年，鄂图曼帝国与医院骑士团发生全面战争，并发动对马耳他的围攻。当时鄂图曼拥有地中海最强的海军力量。骑士与马耳他的平民奋力抵抗鄂图曼的进攻，结果马耳他岛上绝大多数城市都被摧毁，骑