第一任丈夫死后14个月，与只有12岁的小叔订婚。1505年，亨利七世失去与西班牙联盟的兴趣，其次子乃宣布并未同意这项婚约，英西进行外交斡旋。1509年，亨利七世去世。同年6月11日，18岁的亨利与24岁的西班牙公主阿拉贡的凯瑟琳正式结婚，6月24日在伦敦的西敏寺加冕。
宗教改革及第二次婚姻.凯瑟琳与亨利八世怀孕六次，最后只生下女儿玛丽，其余都早夭。情势对她非常不利，因为亨利害怕女性继承王位，会引发第二次玫瑰战争，而且旧约圣经说：「弟娶兄嫂者会无后代」。1525年，亨利认定凯瑟琳