1927年4月宁汉分裂之际，李济深到上海参加蒋中正在上海召开的会议，返回广州后展开反共，参加“广州四·一五事件”。之后南京国民政府成立，李任国民政府委员，军事委员会总参谋长，政治会议广州分会主席，第八路军总指挥（由第四军扩充）。同年8月共产党在南昌发动南昌起义，李派大军到潮州、梅州一带镇压。
闽变至抗战.1929年3月蒋中正和桂系爆发蒋桂战争。李济深当时手握广东军政大权，3月12日去南京斡旋蒋桂战争，3月21日蒋介石请他去赴宴，被扣留在汤山，并被永远开除党籍，监禁两年直至九一八事变