智慧作乱，晋王杨广驻守江都，招揽三吴名望之家，説降叛乱之人。陆知命应命説降叛乱的十七城，渠帅陈正绪、萧思行率领三百人归降。陆知命以功担任仪同三司，赐田宅。他的弟弟陆恪被登用为汧阳县令，陆知命知道陆恪没有县令才能，于是请求辞退。隋朝统一天下，陆知命劝隋文帝杨坚建都洛阳，奏上《太平颂》讽谏。文帝没有同意，多年没有调用陆知命。朝廷选派出使高句丽的使者，陆知命请求应命：「宣示皇风，使彼君臣面缚阙下」，文帝知道他不是寻常人物。一年后，任命他为普宁镇将。有人称誉知命正直，于是他在御史台待诏。604年，炀帝即位，