马其顿的卡山德在伊普苏斯战役（前301年）战胜了安提柯一世，塞琉古一世控制了东安那托利亚及西叙利亚。在西叙利亚，他在奥龙特斯河建立新城市，并以他父亲的名字安条克命名，后来此城变成塞琉古帝国新首都。在前281年塞琉古在库鲁佩迪安战役中打败了他从前的盟友利西马科斯后达至颠峰。塞琉古扩张版图至整个安那托利亚。人口在前280年达到1030万人。他甚至企图吞併利西马科斯在欧洲的疆土－包括色雷斯及他的故乡马其顿，但却在登陆欧洲时被托勒密·克劳诺斯刺杀。他的儿子及继承人安条克一世眼见无法得到其父未能征服的亚历山大帝国的欧