这些个体的瘦素阻抗性可能是由后瘦素受体缺发而引起的，类似于第2型糖尿病中见到的后胰岛素受体缺陷。当瘦素与受体结合时，它会活化许多细胞传递路径。瘦素阻抗性可能由该路径上的一个或多个部分中的缺陷所引起，尤其是JAK/STAT途径。瘦素受体基因突变阻止STAT3活化的小鼠会变肥胖并表现出食慾过盛的状态。借由人工阻断小鼠PI3K讯号传递，显示PI3K途径也可能参与瘦素阻抗性。PI3K路径也被胰岛素受体激活，因此是瘦素和胰岛素一起作为能量恆定的一部分的重要区域。胰岛素-pI3K途径可以透过过极化使POMC神经元对