为尊皇攘夷派的成员而与幕府对立。幕府大老井伊直弼即是于樱田门外之变中，死于水户藩脱藩武士之手。幕末时，水户藩藩主德川齐昭，在日本应付外国列强的外交政策选择上，持顽固的「攘夷」立场而与幕府的「开国」政策对立；在将军继嗣问题上，则是与幕阁、南纪派对立的一桥派领袖之一；水户藩并且曾经不经过幕府允许而私自从朝廷接受所谓「戊午的密敕」。因此，在幕末时水户藩虽然身为德川家的亲藩、并且是得以过问幕政的御三家之一，但其许多作为均掣肘了幕府施政并且打击了幕府的威信，可说是无意中间接促进了德川幕府的崩溃与终结的力量之一。