熙帝于继位之初即运用计谋消灭跋扈的权臣鳌拜以稳固皇权。三藩势力如吴三桂、耿精忠与尚之信等涵盖全国之半，他们先后请求撤藩以试探清廷。当时部分大臣担忧三藩叛变而反对。最后，孝庄太皇太后与康熙帝无惧三藩而同意撤除。这使得三藩与陕西王辅臣、广西孙延龄与台湾明郑的郑经联合发动三藩之乱。在这九年期间，反清势力遍及华中、华南，吴三桂更于后期称帝建国周。然而清军採取积极防御，进军陕西、江西以切割叛军。加上吴三桂没有积极北伐，反清联军因佔领地与吴三桂过度干涉而发生纠纷，最后王辅臣、耿继忠与尚之信先后投降，佔领福建沿岸的郑经被