正德初年，升任大理寺丞，之后再升右佥都御史，清理甘肃屯田。此后晋升右副都御史，辽东巡抚、郧阳巡抚、大同巡抚。后因应州抵御战功，而荫锦衣，世百户。此后升任户部右侍郎，改为陕西巡抚，后入为兵部右侍郎。平定近畿盗乱。明武宗南巡时，命其督理军储。此后代替王琼为兵部尚书。明世宗即位，王宪被给事中史道弹劾罢免。嘉靖四年，朝廷举荐邓璋及王宪为三边总制，为言官所反对，世宗仍然坚持使用王宪。王宪为部将王宰、史经接连击败寇乱。此后他又率领总兵官郑卿、杭雄、赵瑛、都指挥卜云等分据要害击退吉囊数万骑兵，加太子太保衔。因张璁、桂