有有毒的蜥蜴及蛇是源自一个共同祖先，即Toxicofera演化支假说。也有学者指蛇较为接近巨蜥，而多于其他现存的蜥蜴。后来这个理论被修改，将蛇改为鬣蜥亚目及蛇蜥亚目的姊妹分类。在更新世，如古巨蜥的巨型巨蜥是生活在东南亚及澳洲。一些巨蜥似乎是可以单性生殖的。
智商.巨蜥非常聪明，一些物种甚至可以数数。在圣地牙哥动物园，一项研究将不同数目的蜗牛餵给非洲巨蜥，发现牠们可以数数到六。尼罗河巨蜥是会合作觅食：一只巨蜥会引开母鳄鱼离开巢穴，其他的则进入吃鳄鱼蛋。作为饵诱的巨蜥之后会回来