崇祯初以进士出身入仕，早年在南直隶参加镇压民变。崇祯末年，累官南都兵部尚书。甲申之变、清兵入关之后，史可法辅佐南明朝廷。弘光帝登基，史可法任兵部尚书、武英殿大学士，督师江北，节制四镇。弘光元年，镇守扬州，江南重镇三天就失守，史可法下落不明。明朝遗老计六奇编写的《明季南略》记载史可法缒城出逃。全祖望《梅花岭记》则说史可法尸骨不知去向，故相传史可法未死，还提到清朝一方的将领洪承畴也对被俘明将询问史可法是否活着，可见清朝官方也不清楚史可法之生死。康熙年间，清政府出于安稳江南民心的需要，在扬州建立史可法祠，并在