往南京，亲自俘虏已被王守仁击败的宁王。班师回京途中，于南直隶清江浦（江苏淮安）泛舟取乐时落水染病，1521年于豹房驾崩。明武宗驾崩后，明孝宗之侄，兴献王之子朱厚熜入嗣大统，是为明世宗，年号嘉靖。登基前后，因时任内阁首辅杨廷和、礼部尚书毛澄等权臣引宋濮安事强令明世宗尊亲生父母为皇叔父母，引起明世宗的反感，是为大礼议之争。最终明世宗在张璁等不服权臣此举的朝官支持下得以尊父母为皇帝与皇后、立太庙在明武宗之上、修皇帝实录。这次政治风波使反对者被罢官或被入狱，受杖者一百八十余人，杖死者十七人。在清除权臣与宦官后，