年荆州长沙郡人，官至苍梧太守，与刘备为旧识。原本的苍梧太守史璜死后，刘表派遣吴巨代替。吴巨后来与同为刘表派遣的交州刺史赖恭不和，吴巨举兵逼走赖恭。建安十三年（208年），刘备在刘表死后曾经打算前往依靠，后为鲁肃所阻。建安十五年（210年），孙权以鄱阳太守步骘为交州刺史。步骘看出吴巨心怀异心，吴巨被步骘以邀请见面为由借机杀害。