又扩展到了邻近太平洋的旧金山（途经斯托克顿，，奥克兰海湾大桥）。随后，州际公路建立了起来，大部分与这条路是分开的。它逐渐成为了连接南部的70和80号州际公路，以及北部的64和40号州际公路的走廊。这条路在美国西部经过的地方大多数为乡下的沙漠和山脉，其中内华达州境内的部分被称作“美国最孤独的公路”而广为人知。在中西部地区，50号国道经过的地方大多是乡村和农场，但也有少数几个大城市，比如密苏里州的堪萨斯城，密苏里州的圣路易斯，以及俄亥俄州的辛辛那提。这条路向美国东部继续延伸，经过了西弗吉尼亚州的阿巴拉契亚山脉，