在地中海东部进侵威尼斯共和国领土之攻势。当奥斯曼军队进犯西班牙东岸，查理才亲自率兵进攻非洲大陆（1545年）。
圣康坦到勒班陀战役（1556－1571年）.查理五世唯一合法婚姻所生的儿子腓力二世（1556至98年在位）与叔父斐迪南一世瓜分了哈布斯堡王朝的领地。腓力视西班牙为他帝国的基础，但西班牙人口仅有法国的三分之一，难以为帝国提供足够的兵力。后来，腓力与玛丽·都铎联姻，使西班牙与英格兰结盟。但是，西班牙仍然未得和平。1547年，深具野心的法王亨利二世登位，不久就再与西班牙发生