杀周顗等人，并在武昌遥控朝廷。晋元帝死后，晋明帝继位，王敦意图夺位，但晋明帝已准备反击王敦。同时王敦亦患病，面对晋明帝的讨伐，只得由兄长王含与部下将领钱凤等领军与朝廷军队作战，但最终失败。王敦亦在战事期间病逝。
起因.王敦与堂弟王导都是东晋的开国功臣，当日仍是琅邪王的晋元帝司马睿初镇建康时仍没有威望，江南士族以至平民都无人理会他，王导与王敦则为他建立威望，建立起在南方较安定地方的一个朝廷。王导主掌政策事务，而王敦则掌握军事力量，对东晋建立有极大的贡献，当时的人更称「王与马，共天下」