成军攻打潼关，他上疏朝廷防御十策，没有被采用。崇祯十七年（1644年），清军入关，攻克北京。次年，唐王朱聿键在福建称隆武帝，程源前往投奔，被任命为太常卿，奉使到广东。1646年，隆武政权灭亡后，程源在广东参与拥立桂王朱由榔称永历帝，被任命为兵部尚书兼东阁大学士。负责经营云南、贵州、四川、湖北，督战获胜有功。偏桥之役，叛将王祥俘获程源，他晓以大义劝说王祥归顺明朝。永历十五年（1661年），永历帝被吴三桂所杀。程源背发毒疽，含恨而终。