毕业后到英国伦敦电影学院进修电影。1984年他以美术指导的身份进入电影行业。1987年，电影《血衣天使》临时更换导演，由此李志毅开始担任电影导演。1991年《婚姻勿语》是他自编自导的作品，获1992年香港电影金像奖最佳剧本提名。1990年代初，他与曾志伟、陈可辛、张之亮及阮世生创立电影人制作有限公司（UFO）。李志毅编导的《风尘三侠》获提名1994年香港电影金像奖最佳导演及最佳剧本。此后他的作品还有《救世神棍》、《流氓医生》、《天涯海角》、《不夜城》等。