玛丽亚音乐学院学习。。2006年至2008年，因为身为社会科教师的父亲到墨西哥的日本人学校教书，上白石萌音全家人到墨西哥生活三年。墨西哥国民对于歌舞的喜爱与重视人际的互动关系，对上白石萌音有极大影响。2011年1月，中学1年级时参加第7回东宝「灰姑娘」甄选获得审査员特别奖，同年9月，与妹妹上白石萌歌一同在《》MV里首次亮相。。同年11月，在NHK大河剧《江·战国三公主》最终回登场，饰演「德川和子」。。2014年7月，在《》中饰演主角「西乡春子」。并以该作荣获第38回日本电影金像奖新人演员奖及其他