张鹤龄、驸马崔元、太监韦霦等至安陆迎朱厚熜即位，是为明世宗嘉靖皇帝。朱厚熜想给自己亲生父母立尊号，但毛澄等人坚持“兴献帝不宜加皇号”，抗疏力争，史称“大礼议”。朱厚璁派太监去见毛澄，向毛澄长跪叩头请求，又赂以重金。毛澄以老病为由，接连上疏乞归，都被慰留。嘉靖二年（1523年）春，获准归休，在回太仓途中病逝。谥文简。
家族.曾祖毛伯振；祖父毛弼，遇例冠带；父毛昇，母范氏。