时任番阳令，号曰番君。战国末期，父吴申曾任楚国大司马。秦二世元年(前209年)，吴芮率部将梅鋗及女婿英布响应陈胜的大泽之变。前206年，项羽攻入咸阳，因其率百越人民起兵，又跟随大军入函谷关，封其为衡山王，都邾（今湖北黄冈）。不久受项羽密令与临江王共敖，九江王英布击杀义帝于郴州（今湖南郴州）。汉高祖五年（前202年）二月，徙封长沙王，都临湘（今湖南长沙）。领长沙郡（今湖南省）、豫章郡（今江西省）、象郡、桂林郡（今广西壮族自治区）及南海郡（今广东省）五郡。但当时象郡、桂林郡及南海郡已被南越王赵佗所佔，豫章郡