政在当年七月激起了陈胜、吴广的大泽乡起义。左丞相李斯与右丞相冯去疾、大将军冯劫上书请求停止修建阿房宫，减轻各种苛捐杂税，二世没有同意。秦二世听信赵高谗言，诛杀李斯，赐死冯去疾和冯劫。李斯死后，秦二世拜赵高为中丞相，事无巨细皆决于赵高。秦二世三年七月，章邯投降西楚军项羽，刘邦攻下武关，赵高惶恐。八月己亥（前207年9月27日），中丞相赵高欲为乱，恐群臣不听，乃先设验，持鹿献于秦二世曰：“马也。”秦二世笑曰：“丞相误邪，谓鹿为马！”群臣皆畏赵高，莫敢言其过。成语“指鹿为马”由此而来。之后，秦二世乃出居望夷宫