经过一个世纪保持相对的独立性与权力制衡的分散状态后，法国国王查理八世在1494年开始一系列的侵略活动，并一直持续到16世纪，演变成法国及西班牙之间的竞争。西班牙最终以1559年卡托-康布雷齐和约获得米兰公国及那不勒斯王国的控制权。西班牙哈布斯堡王朝及圣座组成神圣同盟，并对于境内的反抗运动给予有系统的严厉镇压，导致在意大利，新教的存在遭到边缘化。在西班牙帝国长期统治下，对意大利课征重税并干扰教廷的运作。奥地利后来在乌得勒支和约（1713年）的规范下取代西班牙来主宰意大利，取得米兰王国和那不勒斯王国的控