声色，加上长期服食春药，他的身体每况日下，难以支撑，万历野获编称其“阳物昼夜不仆，遂不能视朝”。隆庆六年（1572年）闰三月，宫中传出了明穆宗病危的消息。在休养了两个月之后，他又上朝视事，却又突然头晕目眩，支持不住而回宫。他自知病情不轻，急召高拱、张居正及高仪三人接受顾命，吩咐由太子继位，后崩于干清宫，被谥为庄皇帝，庙号穆宗，葬于北京昌平明昭陵。