侍郎，后再任右衞将军。义熙十一年（415年），刘裕讨伐司马休之，毛修之又任刘裕谘议参军，进冠军将军，领南郡相。后刘裕意图北伐后秦，并先派毛修之修治芍坂，开数千顷田。义熙十三年（417年），刘裕率北伐军进至彭城（今江苏徐州市），毛修之在当地营立府舍，转相国右司马；刘裕更因毛修之的建设而赏赐了他时值二千万钱的物品。同年刘裕灭后秦，以本官受河南、河内二郡太守，行司州事，戍守洛阳（今河南洛阳市），并修治洛阳城垒。
被俘.刘裕灭后秦后班师，留了次子刘义真为安西将军，镇守关中。次年安西司马