逐渐被阿拉米亚语取代，楔形文字也被更易书写的22个迦南字母代替，阿卡德语仅在神庙和学者范围内使用。
马其顿—希腊时期 前330—前141年/前129年.前334—前330年，马其顿帝国的亚历山大三世打败波斯王大流士三世，后远征印度河流域7年后返回巴比伦，他意图将巴比伦作为他帝国的都城，巴比伦一度拥有重新兴旺的希望。然而亚历山大英年早逝，巴比伦的希望随之而去。他的将领塞琉古在继业者战争后得到美索不达米亚，并以此为基础建立的塞琉古帝国，统治这个地区。塞琉古和其后继者致力于希腊化，其中于