帝国已失去了一些领土，他试图发起反击，但在叙利亚被击败，波斯军随后占领了叙利亚、巴勒斯坦和埃及，兵锋直抵君士坦丁堡对岸的迦克墩。面对危急的形势，他采取一系列手段重建了一支有战斗力的军队。622年后，希拉克略发起反攻，数次深入波斯远征，最终于627年的尼尼微战役中打败波斯人。随后萨珊君主库斯老二世被儿子杀死，新王喀瓦德二世向希拉克略求和，放弃了占领的所有拜占庭领土。在这次战争中，希拉克略展现了自己的战争天才，受到一些历史学家的赞美。但在随后的阿拉伯人入侵中，拜占庭帝国一败再败，到希拉克略去世时，叙利亚和埃