别于2011年和2012年完成电气化后，乌鲁木齐铁路局的东风4D型机车主要用于奎北铁路（奎屯—阿勒泰）、南疆铁路（吐鲁番—喀什）、喀和铁路（喀什—和田）。2015年，南疆铁路吐鲁番至库尔勒第二双线开通后，东风4D型机车的运用范围进一步收缩。2018年，鱼焉铁路（老南疆铁路天山段）恢复开行库尔勒至和静的快速旅客列车，使用乌鲁木齐机务段的东风4D型准高速机车牵引。青藏铁路公司于2006年起配属东风4D型准高速客运机车。2006年5月至6月，为确保青藏铁路于当年7月1日全线开通，铁道部指示哈尔滨铁路局、沈阳铁