读西洋文学，毕业于维珍尼亚大学英文系，获文学学士学位；后入哈佛大学研究生院比较文学系，获硕士学位。留美五年间，吴宓对19世纪英国文学尤其是浪漫诗人作品的研究下过相当的功夫，有过不少论着。1921年，吴宓回国，即受聘在南京高师与国立东南大学（后更名国立中央大学、南京大学）文学院任教授，讲授世界文学史等课程，并且常以希腊罗马文化、基督教文化、印度佛学整理和中国儒家学说这四大传统作比较印证。吴宓在东南大学与梅光迪、柳诒征共同主编于1922年创办之《学衡》杂志，11年间共出版79期，于新旧文化取径独异，