Me 323s开始投入突尼斯战役中，且于1942年11月开始在地中海战区担负轴心国部队运补的重任，以弥补受到重创的海上运输能量，让埃尔温·隆美尔的军队得以继续进行作战。在1943年4月22日，27架满载物资的Me 323机队在JG 27联队的Bf 109战斗机的护航下，跨越西西里海崃时，遭遇盟军派出7个中队的喷火与P-40的拦截，有3架P-40被Bf 109击落；但是也损失了21架的Me 323。在机体设计方面，Me 323的结构设计相当坚固，除非在运送燃料下，足以承受大量的敌军炮火，非洲军团暱称它为