将军足利义昭与织田信长关系决裂后，曾拉拢毛利元就参与信长包围网，不过元就拒绝了义昭，元就并与信长维持良好关系，在元就逝世，织田信长派遣使者悼念他。元就踏入晚年身体开始衰弱，曾经找足利义辉医师曲直濑道三治疗，并且成功康复。最终1571年（元龟2年）6月14日在吉田郡山城病逝，死因可能是衰老或食道癌。用兵方面毛利元就，根据各种文书的统计，其一生合战次数超过200次，这在战国时代是相当少见的。（当然也有说法把他的合战次数压缩到了48场，其中赢了45场，胜率依旧是最高的），且屡出奇计，经典战例有：有井田中手之