建造首个核反应堆芝加哥1号堆。在费米的指导下，反应堆于1942年12月2日进行了临界实验。 康普顿安排执行铀矿的浓缩，指派杜邦公司负责位于田纳西州的橡树岭的钚反应堆的部分工程。钚项目在1943年7月遭遇了重大危机。埃米利奥·塞格雷发现橡树岭的X-10石墨反应堆产生的钚含有大量的。这种同位素会发生自发裂变，不能用于。奥本海默的洛斯阿拉莫斯实验室承接了设计制造内爆型核武器的任务。康普顿1944年9月到达汉福德区，监看反应堆运行的启动。第一批铀锭在该年的十一月注入B反应堆。反应堆产生的钚从1945年2月开始