获时任总统陈水扁任命为行政院院长。卸任后，苏贞昌曾代表民进党竞选2008年中华民国总统大选、2010年台北市市长及2018年新北市市长，但皆未能取得胜选。在2008年总统大选谢苏配输中国国民党的马萧配221万票，在2010年台北市市长选举输对手国民党的郝龙斌17万票，在2018年新北市市长选举输对手国民党的侯友宜29万票。2019年1月14日，由总统蔡英文任命，再任行政院院长，二度组织内阁，是迄今唯一由不同民选总统（陈水扁、蔡英文）任命的行政院院长。
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