陈水扁于2000年就任中华民国总统之后，李明亮被邀入阁，担任卫生署长。其任内推动全民健康保险重大措施，包括健保总额支付制度、健保IC卡、健保法修法、健保费率和部份负担调整。2009年出书《走过SARS》，大公开抗煞内幕，中央与地方之对立状态。现回任慈济大学荣誉校长暨人类遗传学研究所教授。
集邮.李明亮旅美期间，偶然发现一张台湾民主国的邮票，但接受国内教育时并不知道这段历史，深感不满，决定寻找这段被台湾人遗失的历史记忆。1995年，在跑遍大英博物馆外交文献馆、哈佛大学燕京图书馆、