都督徐、兖、青三州军事、兖州刺史、假节镇广陵。不久司马绍逝世，年幼的太子司马衍继位，郗鉴与王导、庾亮、卞壸、温峤等人并受遗诏辅政，进位车骑大将军、开府仪同三司，加散骑常侍。
义兵勤王.咸和元年（326年），郗鉴加领徐州刺史。次年苏峻和祖约即发动叛变，进攻建康。郗鉴知道后打算亲自领兵营救，但朝廷却以防御北方进攻而阻止，郗鉴唯有派司马刘矩领三千人保卫建康，但次年建康便沦陷，刘矩亦退还。中书令庾亮在建康失陷时出走，到寻阳投靠温峤，并宣太后口诏，升郗鉴为司空。郗鉴所在的广陵临近后赵边境，城