3年（1575年）5月，信纲在长篠之战中死去后，赖纲跟随于继承家督之位的真田昌幸。由于昌幸主要在甲府处理事务，经营吾妻郡和进攻等便交由赖纲负责。天正8年（1580年）5月，赖纲攻佔，凭此功被任命为沼田城代。天正10年（1582年）3月，织田信长发动甲州征伐将武田氏消灭，赖纲便成为独立势力真田家的家臣，昌幸也曾数次写信给赖纲下达命令。天正11年（1583年）6月17日，赖纲获赏赐沼田领200贯文的领地。其后，赖纲长期与后北条氏对抗，天正13年（1585年）3月14日，由于守卫沼田城有功，获赏赐海野领100