3年，吴牧师在马偕再次返乡后暂时接掌其宣教事业，其中包括教会、神学院及医院。在乙未战争发生时，他负责守护淡水地区宣教产业。1899年，他在获准休假归乡后被紧急召唤回台；不久，马偕在将宣教事业託付与他后逝世。此后，他将北部台湾基督长老教会逐渐转型体制化，并协助创建北部教会议会制度成立「台北长老中会」；此外，他还与宋雅各医师一同协助将宣教中心从淡水迁移到台北「牛埔庄」（今双连附近），在当地兴建马偕纪念医院及台北神学院。
晚年.吴威廉牧师在晚年因心脏问题身体日渐衰弱。1923年6