置阿里麻里（阿力麻里）等处行中书省，但不久就并入察合台汗国（原西辽故地）。今乌鲁木齐一带曾设置别失八里行中书省，后新疆大部分地区长期被察合台汗国统治，仅东部为大元帝国辖地。
14世纪之后.明朝初年，为防范漠北的鞑靼和瓦剌势力，于哈密等地区设置卫所；而以西则为蒙古人统治。16世纪中叶，吐鲁番部强大，1472年，哈密等卫所一度被吐鲁番攻破，诸卫内迁，之后收复；1514年再度被併。15世纪后半期后，西北诸卫全部丧失，明军退守嘉峪关。明末清初，蒙古的一支准噶尔部以伊犁为中心建立准噶尔汗国。