王族沮渠氏（属于卢水胡人）消灭了车师国，450年建立了汉化的高昌国。高昌国后被柔然压迫而衰弱，其后在北方游牧民族（柔然、高车、突厥）之影响下变成了阚、张、马、麴四氏王。晋朝，车师前国归晋，晋朝戊已校尉仍设在高昌。西晋灭亡后，凉州（今甘肃武威）建立了前凉。东晋咸和二年（327年），前凉王张骏攻占高昌，擒获叛将戊已校尉赵贞，始置高昌郡，立田地县。隶属沙州（今甘肃敦煌）。东晋太元元年（376年），前秦苻坚灭前凉。高昌郡属前秦、隶属凉州。东晋太元十年（386年），奉命西讨龟兹（今库车）的前秦大将吕光入破伊吾关、攻占