二十一年（1895年）升授山东兖沂曹济道，二十二年补山东按察使，奉命镇压曹县、单县大刀会起义。二十四年（1898年）升山东布政使，同年八月调湖南布政使，十一月署江宁将军。次年二月授山东巡抚。二十六年（1900年），出任山西巡抚，仍坚持仇教排外。八国联军攻陷天津后，毓贤率兵勤王，并随慈禧太后逃往西安。清廷与八国联军议和时，联军指毓贤为罪魁祸首。9月26日，被革职，发配新疆。二十七年（1901年）2月13日，清廷下令加重对“首祸诸臣”之惩处：毓贤即行正法。诏书在甘肃追上了毓贤。22日被斩于兰州。