994年回国在雷曼兄弟亚洲公司，1996年跳槽到德意志银行任董事和中国资本市场主管。1999年和季琦、梁建章、范敏创建携程旅行网并于2003年在纽约纳斯达克上市。2002年创建如家酒店并于2006年同样在纽约纳斯达克上市。2005年在红杉基金合伙人迈克尔·莫里茨和道格·莱昂内的支持下和张帆一起做为联合创始人创办红杉资本中国基金。沈南鹏领导红杉资本，投资了300多家企业，最成功的案例包括京东、大众点评网、美团网、奇虎360、唯品会和掌趣科技等。2018年1月，当选第十三届全国政协委员。