父帖赤，其兄帖木脱斡。中统初年帖木儿不花入备宿卫。至元七年（1270年）从攻襄阳，在灌子滩大胜南宋将领范文虎，以功擢益都新军万户。后从丞相伯颜渡长江，在阳罗堡（今湖北省武汉市附近）大败宋将夏贵。沿江东下，取建康府（今江苏省南京市）、平江府（今江苏省苏州市）、临安府（今浙江省杭州市）等地，又入福建、广东等郡县。至元十六年（1279年）追宋将张世杰于香山岛，张世杰死后，其众数千人投降帖木儿不花。后累官至四川行中书省平章政事、中书左丞，都元帅等职。