在非洲和欧洲的快速进展（征服北非的汪达尔人和西西里的东哥特人）令霍斯劳一世大为担忧。为了遏制查士丁尼的扩张，他在540年再次挑起与拜占庭的战争。在战争开始后，霍斯劳一世迅速侵入叙利亚，并把古城安条克的居民强制迁徙。他在泰西封附近为这些移民建立了一座新城市“霍斯劳-安条克”。接着他又发起21年的（541-562年），并在科尔客斯、黑海和美索不达米亚都打了胜仗。查士丁尼一世派遣他最优秀的将领贝利撒留来亚洲与霍斯劳一世作战（541年～544年；贝利撒留在530年曾打败波斯人），但战况仍无所进展。到545年，除