达的欧洲人是沿密西西比河向上游探险的西班牙探险家埃尔南多·德·索托，但他没有探索到密苏里河流域，仅仅抵达了今日开普吉拉多南边的地区。早期的西班牙人对密苏里的探索十分短暂，更没有进行殖民统治。因为这里没有像墨西哥和秘鲁那样发达的文化可供贸易或掠夺，也没有像古巴和西印度群岛那样良好的雨热条件来发展种植业。真正在此地进行广泛和深入探索的是法国人，法国在路易斯安那建立新奥尔良殖民地后就开始频繁地探索密西西比河，此后不久就在今天的开普吉拉多建立了堡垒。法国人在密苏里第一个较大的定居点是圣路易斯，圣路易斯地理位置优