求到学校工作，1955年9月至1963年5月任东北人民大学（今吉林大学）党委第一书记兼校长。1963年调至南京大学任党委书记兼校长。1964年当选为第三届全国人大代表。1966年6月，东北人民大学师生开始“揭发”前校长兼党委书记匡亚明问题。6月初，中央人民广播电台播放《人民日报》《打倒匡亚明黑帮》的文章。1966年“文化大革命”开始，成为全国范围内首先被打倒的对象之一，吉林大学学生迅速响应号召，乘火车南下将时任南京大学校长匡亚明抓捕回长春，进行公开批斗。1978年恢复南京大学的领导职务，再度担任南京大学