总兵吴之茂等四川军政要员先后响应叛乱。王屏藩没有受到太多阻碍，很快拿下四川、并占领汉中、兴安，麾下拥数万之众。不久，陕西提督王辅臣起兵响应吴三桂，清军集结大兵于平凉地区。王屏藩亲率四川吴军攻打秦州以分散清廷之兵，曾一度占有陇西一部。后来，王辅臣被清大将军图海击败，接受清廷招抚，陕甘局势开始对吴军不利。1676年六月末，吴军从秦州撤退，王屏藩在红崖被清将穆占追兵击败，吴军失关陇之地，退守汉中、兴安等地以保四川。1678年三月，吴三桂称帝，王屏藩晋封东宁侯，赐尚方剑。八月，吴三桂病死，吴世璠继位，形势对于吴