杉氏的后不足两年，城池再次落入上杉氏手上，与真田氏的势力范围吾妻郡呈对峙局面。天正2年（1574年），幸隆死去，由嫡子真田信纲继任家督，可是在翌年爆发的长篠之战中，信纲和其弟真田信辉均先后战死。在信纲和信辉均战死的情况下，真田氏家督之位由幸隆的三子真田昌幸继承。天正6年（1578年），御馆之乱爆发，武田胜赖不顾与后北条氏多年的交情，选择支持上杉景胜，在景胜继任后与上杉氏组成了，上杉氏亦因此退出信浓和上野，武田氏在无法抗衡于西边的织田氏和德川氏的情况下，进一步将目标指向上野，在天正8年（1580年），派真