元年），大村纯忠将长崎浦开放给葡萄牙人作为贸易港。开港之后长崎迅速发展，成为长崎地区的最大城市之一。1587年（天正15年），丰臣秀吉平定九州全境，并将长崎划为直辖地。丰臣秀吉在平定九州后虽然发布伴天连追放令，但最初对天主教管制并不严苛，直到1597年（庆长元年）当局下令处死长崎的26名天主教信徒（日本二十六圣人）后才对天主教开始强力镇压。
江户时代.江户幕府成立之后，长崎地区仍然维持了平户藩、平户新田藩、岛原藩、对马藩、福江藩、大村藩等诸小藩并存的局面。江户时代的长崎县内分为1幕