就有一些欧洲移民来此定居。至于正式建城则是1764年的事：两位法国籍皮草商人皮埃尔·拉克利德（Pierre Laclède）和奥古斯特·舒托（Auguste Chouteau），就在圣路易斯建城，专门与美国中西部原住民进行皮草贸易。同时以中世纪是法王路易九世的封号圣路易命名这座城市，故该城的末尾s是否发音仍有争议（相比之下，美国另一座以波旁王朝法王路易命名的城市路易维尔公认s不发音）。美国宣佈独立期间，圣路易斯仍是法国属土。至1803年路易斯安那购地，圣路易斯与其他中西部地区一样，被卖给了美国。