任国民革命军新编第十一军副军长。1939年，第二百师扩编为国民革命军第五军，任军长，以桂南会战、崑崙关战役闻名。同年，奉令调驻云南，任昆明警备总司令。1942年，升兼中国远征军第一路副司令长官，率部入缅作战，后来战败时决定违反当时盟军亚洲战区参谋长约瑟夫·史迪威的命令以及新三十八师师长孙立人及其师长廖耀湘的建议撤往印度，而率第五军穿越野人山返回中国云南，4万人进山，仅8千人出山生还（杜聿明后来坚称系遵守蒋中正命令，惟受争议）。杜聿明在此事中埋下了东北剿共战役中处处为难孙立人的伏笔。1944年，任第五集团