1843年，耆英再任钦差大臣，与英国签订《中英五口通商章程》和《虎门条约》。1844年，耆英任两广总督兼办通商事务，与美国签订了《望厦条约》，与法国签订了《黄埔条约》，与瑞典签署了《中瑞广州条约》。1858年第二次鸦片战争期间，耆英被派赴天津协助桂良与英法联军交涉，由于英军在占领广州期间查获两广总督衙门大量档案文件，发现耆英在上报朝廷时对英国言辞不恭，因此拒绝与其交谈。桂良请耆英回京，咸丰帝大怒，下狱议罪，拟绞监候，肃顺上疏立即正法，咸丰帝赐其自尽。嫡妻瓜尔佳氏，将军观明之女、继妻博尔济吉特氏，吉拉