拜见魏忠贤，都被薛三省严词一一拒绝。后来，薛三省被擢升为礼部尚书，上疏指出政事缺失，触怒魏忠贤，于是便祈求辞官回乡。薛三省一大早上疏乞归，在巳时就获得批准，薛三省在当日就冒着大雪离开北京。魏忠贤派遣内监拦路搜查薛三省的行李，只有破旧的裘衣一领和少许药饵。崇祯元年（1628年）薛三省被授予南京礼部尚书的职位，兼翰林学士，薛三省推辞没有到任。薛三省在家乡居住了十年，只是闭门读书，生活节俭朴素自足又好施惠乡里。崇祯七年（1634年）朝廷再次召用薛三省。当皇帝的诏书到达时，薛三省已经去世一个多月了。赠太子太保，谥文