572年），穆宗驾崩，九岁的朱翊钧登基，是为明神宗。在位48年，是明代在位时间最长的皇帝，谥号为「范天合道哲肃敦简光文章武安仁止孝显皇帝」。 明神宗在位前十五年，明朝一度呈现中兴景象，史称万历中兴，而在位中期亦主持万历三大征，保护藩属，巩固疆土。在张居正死后始亲政，因国本之争等问题而倦于朝政，自此不上朝，国家机器运转几乎停顿，征矿税亦被评为一病。万历年间走向活泼和开放，利玛窦觐见明神宗，开始西学东渐，但同时朝廷内东林党争开始萌芽、塞外又有后金势力虎视眈眈，在其晚年佔领明朝东北大部分地区，使明朝退守山海关