年（373年），前秦进攻蜀地，梁州刺史杨亮及益州刺史周仲孙都不能抵抗前秦的攻势，各自都弃州退走，周仲孙亦因益州失守而被免官。桓沖于是让毛穆之假节督梁州之三郡军事、右将军、西蛮校尉、益州刺史、领建平太守，戍守巴郡。毛穆之随后便与儿子毛球领兵攻伐前秦，但到巴西郡时就因缺粮而退屯巴东郡。太元二年（377年）获桓豁表监沔北军事。太元三年（378年），前秦将领彭超进攻彭城，毛穆之假节监江北军事，镇守广陵，及后即迁宣城内史，镇守姑孰，领五万兵在当地抵御前秦军。太元四年（379年），兖州刺史谢玄率兵救援彭城，成功令留