60年9月起，王任重出任中共中央中南局第二书记、兼湖北省委第一书记；除负责湖北省的工作外，还协助陶铸主持中南各省的工作。在陶铸调任国务院副总理后，王又接任中南局第一书记、中南局三线建设委员会主任、华中协作区主任等职务。“大跃进”期间，王任重表现活跃。《人民日报》曾出现湖北麻城“天下第一田”的浮夸报道。1966年，文化大革命初期，湖北省委第一书记王任重曾三次请示毛泽东，“李达可不可以批判”，毛泽东前两次均未表态，直到第三次表示在校内批判一下，但不要点名，也不登报，又指示王任重说：“不要把李达整死，要照顾一下。