波斯成为当时最具威权的国家。沙普尔二世经多次战争收复了先辈丧失的波斯西部、东部边境的许多地区。他与各自为政的贵霜王公们作战，最终将他们臣服，并使之成为以后对外战争的盟友。他后来的对手主要是业已衰落的罗马帝国。337年，沙普尔二世以罗马帝国抗议波斯对基督教的迫害为借口，向虚弱不堪的罗马发动战争（337年—350年）。沙普尔二世对基督教的迫害确有其事，自339年起，这种迫害演变为在全国范围内严禁基督教信仰。341年，沙普尔二世与亚美尼亚缔结盟约，试图使亚美尼亚成为他反对罗马的帮手。346年率大军征伐美索不达