与当时大权在握的梁冀起争执，梁冀立了刘蒜堂弟刘缵为汉质帝后又将其杀害，李固与司徒胡广、司空赵戒、大司农杜乔又提出当立清河王，梁冀则欲立未婚妹夫蠡吾侯刘志，李固、杜乔坚持己见。李固认为刘蒜得众心就有望得立，写信劝梁冀，因而激怒梁冀，被免职，刘志因而被立为汉桓帝。梁冀又指使宦官唐衡、左悺对桓帝说李固、杜乔认为桓帝不能胜任反对他登基，桓帝因而怨恨二人。其后一年多，甘陵刘文、魏郡刘鲔各自谋立刘蒜为帝，梁冀因此诬陷李固与此二人同谋，下狱。后梁太后赦免李固，京城百姓高唿万岁。梁冀害怕，就继续以旧案诬陷，最终李固被杀