波斯沙普尔一世进攻美索不达米亚，与罗马皇帝瓦勒良发生战争，后者于260年被其擒获。但在次年，沙普尔遭奥登纳图斯挫败，被驱逐出美索不达米亚。
重新划分.在戴克里先及君士坦丁一世的改革中，美索不达米亚成为东方管区的一部分，其附属于东方大区。尼西比斯及之前皆为阿迪亚波纳领土，被罗马帝国皇帝戴克里先征服，后在363年尤利安对波斯作战失利后沦陷，行省首府只得迁往阿米达。军事长官则坐镇于维兰谢希尔。行省内其他城市还包括钖尔万等。在公元502年至506年的中失利之后，东罗马帝国皇帝阿纳斯