西洋式军制和Gewehr枪、Minie rifle等新式武器，还对战术进行改革。1866年，在坂本龙马的介绍下结成了萨长同盟。同年8月在第二次长州征讨中战胜了幕府军。1867年，同英国建立关系，10月接受天皇的讨幕密诏。11月同萨摩藩一起组织官军上京，王政复古的政变成功。1868年5月上京拜见明治天皇，获封左近卫权中将一职并返回山口。
晚年和临终.1869年1月，毛利敬亲与萨摩藩岛津忠义、土佐藩山内丰诚、肥前藩锅岛直正联名上书，请求奉还版籍。6月获封权大纳言，同养嗣子毛利元德一起获得