天花疫苗面世，情况才真正得到全面的改善。与此同时，次天花病毒于美国及南非首度亮相。这个类型的天花病毒杀伤力比传统的主天花病毒低，因为患者只会出现轻微的症状；它亦会激发体内的免疫系统，使之产生能同样对付主天花病毒的免疫力。由于被次天花病毒感染的人仍有相当的步行能力，故病毒被广泛散播。到了20世纪中期，这两个类型天花病毒同时出现于多个地区，间接地降低了天花的整体致死率。
扑灭过程.自从1796年英格兰医生爱德华·詹纳证实了牛痘有效预防天花后，各地区均尝试以此根除这种困扰人类文明甚久的疾