生时父亲已经去世。弘治十八年（1505年）登进士，改庶吉士，乞归养母。不久母丧丁忧。正德年间，授礼部主事，调吏部，升吏部员外郎。曾拜主事王守仁为师。不久，因病归乡，在西樵山中读书十年。明世宗即位，方献夫在“大礼议”期间支持世宗立生父为皇考，受重用为侍讲学士，成为朝臣众矢之的。嘉靖四年（1525年），方献夫升任詹事府少詹事，然而终不自安，借病辞职归乡。嘉靖六年（1527年），召修《明伦大典》，随后命署大理寺事。同年九年，升任礼部右侍郎兼翰林院学士，直经筵日讲官。又代替桂萼为吏部左侍郎，升任礼部尚书。《