义叛更始帝，隗嚣遣将平之，因功封御史大夫。次年夏刘秀称帝，隗嚣劝更始帝东归光武帝。因更始帝不允而逃回天水郡，自称西州大将军。隗嚣其人谦爱士卒，对昔年的布衣旧友也非常谦卑。聘马援为绥德将军，得到光武帝的器重。建武二年（26年），大司徒邓禹屯云阳，西击赤眉军。裨将冯愔叛攻天水，隗嚣迎击之，大败冯愔于高平，缴获冯愔的辎重。于是隗嚣投奔光武帝，被封爲西州大将军知凉州朔方诸军事；赤眉军攻陇之时，遣杨广击赤眉，赤眉败逃，又追击，败赤眉军于乌氏泾阳间。陈仓人吕鲔联合公孙述，率数万士卒侵犯三辅，隗嚣助征西大将军冯异击退