武二十六年（1393年），蓝玉被锦衣卫指挥蒋瓛密告谋反，史称“蓝玉案”。此案牵连到十三侯、二伯，连坐族诛达一万五千人，明朝建国功臣因此案几乎全亡。此时太祖又颁布《逆臣录》，诏示一公、十三侯、二伯。洪武二十七年（1394年），太祖杀江夏侯周德兴以及颖国公傅友德，在捕鱼儿海战役中立功的定远侯王弼亦被赐死。洪武二十八年（1395年），开国六公爵最后一位仅存者冯胜被杀。在处理内政同时，太祖亦多次筹划北伐蒙古以保障北方边塞的安宁，大胜。并曾成功在甘肃击败王保保（1372年）、在东北逼降纳哈出（1387年）、在蒙古