太后信任的宦官冯保对抗而被罢官；相反的，张居正得到冯保的鼎力支持。张居正辅政十年，推行改革，在内政方面，提出「尊主权，课吏职，行赏罚，一号令」，推行考成法，裁撤政府机构中的冗官冗员，整顿邮传和铨政。经济上，清丈全国土地，抑制豪强地主，改革赋役制度，推行一条鞭法，减轻农民负担。1393年明太祖时期，全国耕种田地有三百六十六万零七千七顷，到1502年明孝宗时期也只上升到四百廿二万八千零五十八顷。经过张居正的治理后于1581年达到七百零一万三千九百七十六顷。军事上，加强武备整顿，平定西南骚乱，以名将戚继光守卫北京