名美洲原住民的支持，于1519至21年间征服强大的阿兹特克帝国，将墨西哥纳入西班牙帝国版图，作为建立新西班牙的基础。此外，佛朗西斯科·皮萨罗征服印加帝国，后来更成为秘鲁总督，可说是同等重要。征服墨西哥后，黄金城市的传言（北美洲的基维拉和西沃拉；南美洲的黄金国）引起更多远征活动，不过很多都空手而回；即使找到城市的人，都发觉所得的比预期少得多。其实，矿场成立后，美洲殖民地才开始为王室带来大部分收益，例如波托西矿场（1546年）。1521年，法国国王弗朗索瓦一世发觉其国被哈布斯堡领土包围，于是攻击西班牙在意大