赵高与公子胡亥、丞相李斯合谋更改秦始皇遗诏，立胡亥为帝，并矫诏赐死公子扶苏，囚禁蒙恬兄弟二人。秦二世登基后，赵高升任郎中令，怂恿秦二世清洗宗室及大臣，其中包括蒙恬、蒙毅兄弟和沙丘之变的主谋李斯。李斯死后，赵高出任中丞相，独揽朝政，因惧怕秦二世追究关东（函谷关以东）农民起义军之事遂发动望夷宫之变，逼杀秦二世后立秦王子婴，最后被子婴派宦官韩谈刺杀而死。
沙丘之变.前210年，秦始皇巡游会稽山，并沿海北上到达琅邪山，期间公子胡亥、丞相李斯和中车府令兼符玺令赵高随同前往。同年六月，秦始皇巡