pJ、rapM、rapN、rapO和rapQ都已被确定为编码修饰前雷帕霉素核心大环的修饰酶。最后，rapG和rapH已被确定为编码通过控制PKS基因的表达来积极调节雷帕霉素合成的酶。核心大环的生物合成起始于4,5-二羟环己基-1-烯羧酸酸，其来源于莽草酸途径。但要注意的是，起始化合物在转运至模块1时失去环己烷环。之后，起始化合物通过一系列以连接在酰基载体蛋白（ACP）上的丙二酰或甲基丙二酰为底物的克莱森缩合反应进行修饰，每个聚酮合成反应增加2个碳原子。每一次缩合后，聚酮将被酶域进一步修饰，如消除或脱水。