截至1989年底，四方机车车辆厂厂已生产东风5型机车共68台（包括口岸型机车）。最早配属第二代东风5型机车的用户包括济南铁路局（济南机务段、济南西机务段、徐州机务段、青岛机务段）、沈阳铁路局（苏家屯机务段、长春机务段、四平机务段、山海关机务段）、哈尔滨铁路局（牡丹江机务段、绥芬河机务段）。1990年代起，随着东风5型机车的产量不断增加，其运用范围已遍及全国十八个铁路局，各地的许多路外厂矿企业也订购了东风5型机车。为适应不同地区的各种使用环境，四方机车车辆厂还分别开发了加强防寒型、宽轨口岸型和准轨口岸型等