，秦琼领部下归附隋将裴仁基。裴仁基以武牢关投降李密，秦琼也随之归降，受到重用，被任用为帐内骠骑。李密与王世充决战失败后，秦琼和程知节、裴仁基等人投降王世充。
李唐时期.武德二年（619年），因不满王世充，秦琼同程知节、吴黑闼、牛进达等人，乘唐郑两军于九曲对阵之时，一起投奔了李唐，被唐高祖李渊分配到秦王李世民帐下，从镇长春宫，拜马军总管，不久授秦王府右三统军。参加了李世民的历次征战，每战必先，常于万军之中取敌将首级。武德四年（621年），在与王世充、窦建德的大决战中，率领骑兵突击