三国时代蜀汉丞相诸葛亮在第一次北伐时，于《魏略》载大将魏延曾提出「子午谷之计」，向诸葛亮建议请兵五千，由子午谷出长安，但诸葛亮认为太过冒险而拒绝。不过，于《三国志》载魏延每每向诸葛亮「请兵万人，与亮异道会于潼关，如韩信故事」，未有提及子午谷。曹魏大将曹真曾在应对蜀汉北伐时取此道进军，但遇上多日大雨，栈道断绝，曹真用了一个月才走了一半路程，被逼撤退。曹魏大将曹爽讨伐蜀汉的兴势之战也在子午谷打响。东晋名将桓温伐前秦，进攻长安，命司马勋由汉中出子午谷，未出谷道就被秦军击败。唐朝的杨贵妃