世独掌政权，并推动比以前更积极的对外政策，扩大西班牙在意大利的势力范围，并对抗法国。在康布雷联盟战争，他首次派出西班牙军队，与威尼斯共和国战斗。法军在1509年的阿尼亚代洛战役取得胜利，与西班牙军队同样享有盛名。仅一年之后，斐迪南为了夺得其王朝宣称拥有的米兰和纳瓦拉，而加入意大利天主教联盟抵抗法国。不过，结果并不比对威尼斯一役好。1516年，法国签署停战协定，继续控制着米兰，并确认西班牙控制上纳瓦拉。1500年代初，伊斯帕尼奥拉岛殖民地成功建立。之后，殖民者开始到处找寻新殖民地。一些人来自不太繁荣的伊斯