起，麦迪逊开始管理父亲产业。
国务卿（1801–1809年）.杰佛逊希望确保政府对外事务，麦迪逊虽然经验不多，但被任命为国务卿。他与财政部长艾伯特·加勒廷一道成为内阁最大影响力。拿破仑的得势让民主共和党反胃，麦迪逊在英法之间的反法同盟中寻求中立。在杰佛逊任期之初，美国获悉西班牙想把路易斯安那还给法国，由此担心法国作祟。1802年，杰佛逊和麦迪逊派詹姆斯·门罗求购新奥尔良，该城控制密西西比河口，对美国边界农民十分重要。虽然拿破仑还想在路易斯安那和圣多明戈重建帝国，镇压起义，但最后