在1519年争夺神圣罗马帝国皇位的竞争中败给了西班牙国王卡洛斯一世；接着又在义大利陷入一连串与卡洛斯的冲突（意大利战争），失去了米兰。法国与西班牙争夺意大利土地的斗争始于查理八世和斐迪南二世时代，在弗朗索瓦一世时期达到高潮。弗朗索瓦一世在1525年的帕维亚之战中遭到惨败，并被卡洛斯一世俘虏。他被带到马德里，被迫向卡洛斯一世作出屈辱的让步（《马德里条约》）后被释放，条约记载说法国须将勃艮地割让给查理而布列塔尼割让给英国。然而，当弗朗索瓦一世将两个儿子押在西班牙做人质并回到法国之后，就宣布他与卡洛斯一世签署