开新的一页。他与当时马其顿的安提柯国王安提柯二世达成协议。安提柯二世同样有意将托勒密二世挤出爱琴海。安条克二世得到马其顿的支持后，对托勒密在亚洲的军事基地发动攻击。 大部份关于第二次叙利亚战争的资料均已遗失，但很明确的是在前256年安提柯的舰队在科斯岛战役中打败托勒密的舰队，削弱托勒密的海上军力。托勒密似乎失去奇里乞亚、潘菲利亚及爱奥尼亚，而安条克则夺回米利都和以弗所。之后，因安提柯要专心应付前253年科林斯和Chalcis的叛乱（也许是被托勒密煽动的）以及北面疆界敌国日趋增多的活动，马其顿没再介入叙利