查理五世又过年幼，所以低地国的省分选举查理五世的祖父马克西米利安一世重新作为低地国的摄政，但马克西米利安一世忙于德意志地区的政务无法返回低地国，所以马克西米利安一世任命玛格丽特作为低地国的总督与查理五世的监护人，同时玛格丽特也成为她其他外甥艾蕾诺尔,伊莎贝拉和玛丽亚的监护人。虽然玛格丽特的母亲为尼德兰过去的领主，然而玛格丽特在低地却被视为外国人，因为她在法国宫廷而非低地度过她的童年，她不会说荷兰语也不会说德语，许多她的顾问为义大利人。她在尼德兰作为其父亲与外甥之间的桥樑。