得已迁治成都，背疽发作逝世。刘焉本属意三子刘瑁为继承人，但他死后，益州官吏赵韪认为刘璋温仁软弱容易控制，于是上书推举他继掌益州刺史，得朝廷诏为益州牧。将领沈弥、娄发、甘宁起事反对刘璋，被赵韪打败后奔荆州。建安五年（200年），被刘璋派遣屯兵防御刘表的赵韪反动叛乱，蜀地多处响应，幸得刘焉之前收容荆州、三辅流民建立的“东州兵”拼力死战，才平息了叛乱，杀赵韪于江州。刘璋为人懦弱，赤壁之战时听从掌握朝廷的曹操号令出兵助战。曹操兵败后，刘璋趁临江郡空虚，派袭肃等占领秭归和巫县，但在不久后的夷陵之战中，孙权部将