次讨论不得要领，宝宁等人旋即离去。咸丰五年（1855年），僧格林沁接连击败太平军，林凤祥、李开芳先后被擒杀。咸丰七年（1857年），桂良拜东阁大学士，管理刑部，兼正蓝旗蒙古都统。咸丰八年（1858年），英法联军攻陷大沽砲台、直逼天津，奉派与花沙纳为钦差大臣赶往天津谈判，与俄、美、英、法四国分别签订《天津条约》。第二次鸦片战争中，桂良属于主和派。同年晋文华殿大学士，授内大臣。偕两江总督何桂清在上海与英、法、美等国议定通商税则，签署《通商章程善后条约》。咸丰十年（1860年），英法联军重佔天津，桂良会同直隶