永正12年（1515年），因为显实死去而继承关东管领职（永正之乱）。此后，家臣长尾景春背离，以及与扇谷上杉家的上杉朝兴和相模国的北条氏纲、甲斐国的武田信虎等人长年斗争，在不安定的情况下病倒，在大永5年（1525年）3月25日死去。享年59歳。因为实子宪政年幼，于是养子宪宽（古河公方足利高基的次男晴直）继承上杉家，但是宪政与宪宽之间互相斗争，最后由流放宪宽的宪政继承家督（关东享禄内乱）。