北部朱元璋的家乡凤阳，今安徽南部多山的徽州，和今江苏南部以富裕着称的太湖流域，都划归同一个行政区管辖。明太祖定凤阳为中都，一度考虑迁都于此，后来放弃这个计划，只建成陵墓和一部分城墙。明代在安徽境内共设有7个府，其中4个位于长江以南：徽州府、宁国府、太平府、池州府；2个位于长江北岸：安庆府、庐州府；而整个淮河流域只有凤阳府一府。长江南岸的芜湖县在明朝发展成新兴的经济中心。明成祖发动靖难之变，入主金陵后，永乐迁都，定都北京，原直隶地区改称南直隶。1635年明末流寇李自成部攻陷凤阳，掘明朝皇室的祖坟，焚毁