六年（1867年）调户部任职，次年擢左都御史，兼署工部尚书。同治八年（1869年）授工部尚书，在总理各国事务衙门行走。次年偕同治理总督曾国藩处理天津教案，暂署三口通商大臣。同治十一年（1862年）调吏部尚书。同治十三年（1864年）兼翰林院掌院学士。徳宗光绪四年（1878年）因母丧，丁忧去职。守丧结束，仍回总理各国事务衙门行走，兼翰林院掌院学士。光绪八年（1882年）授兵部尚书，不久病卒。追赠太子少保，谥文达。《清史稿》有传。
墓葬.毛昶熙墓在今博爱下庄村，现为博爱县文物保护单位。