共和国成立后，1954年出任中国国务院副总理；同年起兼任中共中央秘书长，直至1956年中共八大后改任中共中央政治局常委、中央书记处总书记，期间参与了对高岗和饶漱石的斗争，1957年还参与了反右运动并扮演重要角色。文化大革命初期作为中共党内仅次于国家主席刘少奇的第二号走资派被撤销党内外一切职务，保留党籍；其子邓朴方因批斗而半身瘫痪，他本人也被软禁在江西。毛泽东的接班人林彪死后，邓小平于1973年第二次复出政坛，再次出任国务院副总理，协助总理周恩来工作。而后因其整顿文革混乱引发毛泽东和“四人帮”不满，在1976