五年（311年）被其父表为西中郎将、东羌校尉，镇守上邽（今中国甘肃省天水市），后又任秦州刺史。同年发生永嘉之祸，晋怀帝司马炽被汉国所俘，司马模亦战败被杀。次年（312年），秦王司马业在长安（今陕西省西安市）建行台（临时政府），将已袭南阳王位的司马保封为大司马。建兴元年（313年），再受封为右丞相、大都督、都督陕西诸军事；与受封为左丞相、大都督、都督陕东诸军事的琅邪王司马睿并列。建兴三年（315年）再被命为相国。次年（316年），晋愍帝司马业又被汉国所俘，帝位虚悬。司马保有登帝位之意，但司马睿先于317年