隆二十年，有一回夜间做梦，梦见阴间鬼神召他去做冥官。干隆二十二年（1757年）丁丑科进士，选庶吉士，散馆授翰林院编修，“以刚介为和珅所抑”，干隆二十九年（1762年）辞官，与袁枚有往来。干隆三十一年（1764年）应浙江巡抚熊廉村之聘，主讲于蕺山书院。干隆四十二年（1777年）干隆帝南巡，赐诗彭元瑞：“江右两名士，汝今为贰卿。”，称士铨与彭元瑞两人为“江右两名士”。蒋士铨感激之余，抱病入朝，充国史馆纂修官，修《开国方略》，计十四卷。又与袁枚、赵翼并称“江右三大家”。晚年有风疾，“右体从此废，语言为伊嗄