元年（264年，魏咸熙元年）七月，孙皓继位，大行奉赏，陆凯被拜为镇西大将军，都督巴丘（今湖南省岳阳市），领荆州牧，进封嘉兴侯。甘露元年（265年，晋泰始元年），孙皓迁都武昌。这一年，晋国取代了曹魏。宝鼎元年（266年，晋泰始二年），先前派往晋国的使臣丁忠回到武昌，告诉孙皓晋国疏于防备，劝他趁机袭取弋阳郡（郡治今河南省潢川县西）。孙皓向群臣征求意见，陆凯表示了坚决的反对，孙皓表面上听从了陆凯的意见并未出兵，但最后还是与晋国绝交了。八月，孙皓分置左、右丞相，陆凯出任为左丞相，右丞相则是孙皓的亲信万彧。次年春