析置沅南县。汉顺帝阳嘉三年（134年），改索县为汉寿县。其后辖境逐渐减缩。建安十三年（208年）荆州牧刘表死后，刘备奉刘表长子刘琦继任荆州刺史，武陵太守金旋向其投降（一作抵抗失败被杀）。孙权亦夺取部分武陵郡，后因与刘备互换部分领地而将其交给刘备（即借荆州）。刘琦死后，其势力推刘备继任。建安二十四年（219年），孙权派吕蒙夺取武陵郡。
六朝.三国时期，武陵郡属吴。刘备发起夷陵之战时，武陵郡蛮族等叛乱响应，但被步骘平定。吴景帝永安六年（263年），分武陵郡之零阳、溇中、充、临澧、澧