之后的几百年里，该地曾经由西班牙人统治，在此期间第一座城市圣荷西诞生。1846年7月14日，美国军队占领了圣荷西。而包括该地在内的整个加利福尼亚州于1848年归属美国。而1850年成立的圣塔克拉拉县是加利福尼亚州最早成立的县之一，其名称来自意大利修女亚西西的嘉勒。起初成立之时县的面积较大，涵盖了大半个湾区，部分管辖区域在1853年被交给了阿拉米达郡。该县百余年来都是农业县，然而在二十世纪三十年代起，该县的发展重点渐渐转移到了高科技。惠普和IBM等高科技公司在四十年代纷纷成立或选择该地区（主要是圣荷西为主