源于台南市龙崎区的「大坑尾」山区，地形特征则上属于阿里山山脉分布于台南市南部地区的浅丘（低矮丘陵地地形），地势不高。中、下游河段流经之台南市市区之平原地形面积极为广阔，地理位置上则属于“嘉南平原”地理区的最南端区域。上干流流经台南市龙崎区、关庙区、归仁区、新市区、永康区、北区、安平区、安南区等行政区，主要支流为那拔林溪。出海口处与嘉南大圳、竹筏港溪、运盐古运河等汇流为四草湖（虽名湖，实为内海〈潟湖〉，即台江内海遗迹）后，注入台湾海崃。盐水溪之水量一向不丰沛，溪谷（河床）亦不宽，属“缓降型河川