，听说南海的琉球国与唐（明朝）关系密切，估计琉球有习得中医的优秀医师，于是来到琉球学习医术，定居于那霸。然而事实上当时琉球的医术比日本落后，山崎二休反而被当作一名从日本来的优秀医师，受到了尚宁王的器重，成为了国王的御典药（侍医）。1609年，萨摩藩岛津氏派遣桦山久高、平田增宗侵略琉球。山崎二休负责首里城西橹物见台（岛添阿佐那）的城防。萨军法元贰右卫门部的武士攀上石垣，山崎二休奋勇作战，击退了法元部的进攻。然而最终尚宁王不忍心让首里城百姓遭受兵灾，决定派人出城投降，并召山崎二休退回自宅中。首里城陷落，山崎