360年2月15日君士坦提乌斯二世在位时启用，大教堂建在正在兴建中的帝国皇宫旁。附近的伊莲娜教堂在较早时已建成并作为主教座堂，直至圣索菲亚大教堂建成。这两所教堂同为拜占庭帝国最重要的教堂。索克拉蒂斯（380年－440年）记述了第一代教堂，认为它是君士坦丁一世所建。它被建为拉丁柱廊式的大教堂，附有长廊及木制屋顶，还有一个天井。它在当时被誉为世上最出色的历史建筑物之一。君士坦丁堡牧首约翰一世与皇帝阿卡狄奥斯的妻子、皇后阿丽亚·尤多希亚（Aelia Eudoxia）发生冲突，因而在404年6月20日被流放