以通经学闻名，陇上国师刘歆举为国士。刘歆自杀后，隗嚣返乡。更始元年七月（新地皇四年八月，汉复元年七月）王莽兵连败。隗嚣与兄隗义及上邽杨广、冀县周宗攻下平襄，杀镇戎郡大尹，以平陵县人方望爲军师，趁势攻克雍州，杀州牧陈庆；攻克安定郡，杀大尹王向，即平阿侯王谭之子。汉更始元年十月（新地皇四年十一月，汉复元年十月）王莽被杀。隗嚣分兵攻占陇西、武都、金城、武威、张掖、酒泉和敦煌七郡。汉更始二年（24年）隗嚣归顺更始帝，被封为右将军，至冬，隗崔与隗义叛更始帝，隗嚣遣将平之，因功封御史大夫。次年夏刘秀称帝，隗嚣劝