赏识南衮，但甲子士祸，南衮被流配到了边疆，中宗反正时回到了朝廷。中宗反正后南衮为反正功臣所赏识，被封为嘉善大夫。在后来的十多年里，南衮的仕途几乎是一帆风顺，在出任了大司宪之后，又得到了士林派推崇前辈郑光弼的举荐，当上了知中枢府事。1519年发生的“己卯士祸”南衮和沈贞联合洪景舟驱除以赵光祖为首士林派的势力，后又赶走政敌金安老，成为领议政，但由于后来与沈贞的不睦，遭受排挤。南衮于1527年逝世。