进礼部尚书、武英殿大学士。弘治五年，刘吉罢免，徐溥为内阁首辅，屡加少傅、太子太傅。徐溥为政镇以安静，务守成法，与其他内阁成员刘健、李东阳、谢迁等协力辅政。当时，钦天监革职监正李华为昌国公张峦择葬地，中旨复官。徐溥等称不宜赏赐内臣。弘治八年，太皇太后召崇王来朝，溥等与尚书倪岳谏劝阻事，明孝宗批准。之后亦上疏劝阻进军安南。同年，晋升为文华殿大学士。之后因年七十岁，请求退休，不予批准。后诏风雨寒暑免朝参。弘治十一年，皇太子出合，加少师兼太子太师，进华盖殿大学士。以目疾乞归。帝眷留，久之才批准，恩赉有加。弘治十