至正四年（1344年）农历五月，脱脱因病辞职；至正九年（1349年）农历闰七月，复出为中书左丞相（次相）。至正十年（1350年）农历四月，脱脱被任命为中书右丞相（首相），发行新钞票「至正交钞」，并派贾鲁治理黄河，成绩斐然卓着，赢得水患灾民的民心，上赐号答剌罕，被赞誉为「贤相」。至正十一年（1351年），修黄河工人作乱，组织抗元红巾军。至正十二年（1352年）九月，脱脱亲率大军镇压徐州红巾军芝麻李部，执意屠城，军事成就卓着，功封太师。至正十四年（1354年），脱脱被派往讨伐高邮（今属江苏省）张士诚叛军；正