国家和公国在经过一个世纪保持相对的独立性与权力制衡的分散状态后，法国国王查理八世在1494年开始一系列的侵略活动，并一直持续到16世纪，演变成法国及西班牙之间的竞争。西班牙最终以1559年卡托-康布雷齐和约获得米兰公国及那不勒斯王国的控制权。西班牙哈布斯堡王朝及圣座组成神圣同盟，并对于境内的反抗运动给予有系统的严厉镇压，导致在意大利，新教的存在遭到边缘化。在西班牙帝国长期统治下，对意大利课征重税并干扰教廷的运作。奥地利后来在乌得勒支和约（1713年）的规范下取代西班牙来主宰意大利，取得米兰王国和那不