他签署1526年马德里条约，在这份文件中法国承诺放弃对意大利北部的要求。然而弗朗索瓦一世被释放之后立刻让巴黎议会宣布马德里条约非法，因为它是强迫签署的。之后查理五世为打击法国，几次和英王亨利八世结成同盟，让英军从西面骚扰法国。他甚至在1554年安排儿子腓力二世与英国玛丽女王结婚，促使英西联军合攻法国，却导致英国失去欧陆最后的据点加来（被法军的优秀统帅刀疤的吉斯攻取）。1526年弗朗索瓦一世与教宗克勉七世缔结科涅克同盟，联手发动反查理的，当弗朗索瓦一世撕毁与查理五世的马德里条约时，教宗以上帝的名义认可条约