侍奉公子胡亥，教授他决断讼案。赵高曾犯下重罪，秦王政让蒙毅（蒙恬弟弟）依法惩处，蒙毅判处赵高死刑并剥夺了他的官籍，但秦始皇因为赵高办事勤勉尽力赦免了他，恢复了他原来的官职。前210年，秦始皇在沙丘宫（今河北省广宗县大平台村南）驾崩时，赵高与公子胡亥、丞相李斯合谋更改秦始皇遗诏，立胡亥为帝，并矫诏赐死公子扶苏，囚禁蒙恬兄弟二人。秦二世登基后，赵高升任郎中令，怂恿秦二世清洗宗室及大臣，其中包括蒙恬、蒙毅兄弟和沙丘之变的主谋李斯。李斯死后，赵高出任中丞相，独揽朝政，因惧怕秦二世追究关东（函谷关以东）农民起义军