是法王路易九世的封号圣路易命名这座城市，故该城的末尾s是否发音仍有争议（相比之下，美国另一座以波旁王朝法王路易命名的城市路易维尔公认s不发音）。美国宣佈独立期间，圣路易斯仍是法国属土。至1803年路易斯安那购地，圣路易斯与其他中西部地区一样，被卖给了美国。
十九世纪.1804年，受美国总统托马斯·杰斐逊派遣，美国陆军军官梅里韦瑟·刘易斯和威廉·克拉克率队从圣路易斯出发，远征西部地区。探险队沿密苏里河逆流而上向西，并于此年5月抵达太平洋海岸。1806年9月23日探险队胜利返回圣路