少数民族作乱，朱元璋命邓愈挂征南将军印，江夏侯周德兴、江阴侯吴良为副将军，率军征讨。邓愈率杨璟、黄彬兵出澧州，攻克十八洞，又捕斩房州反叛者。六年，邓愈以副将军身份跟随徐达巡视西北边境。十年，吐蕃川藏阻塞道路，抢劫贡使，邓愈为总兵官，挂征西将军印，同副将军沐英前往征讨。分兵三路，穷追至昆仑山，俘斩数以万计，俘获马牛羊十余万头，留军戍守各处要害，然后才班师回朝。邓愈在归途中生病，在寿春病逝，终年四十一岁。噩耗传到南京，朱元璋闻讯大哭，辍朝三日，灵柩运至三山门时，朱元璋亲往祭奠。安葬在南京雨花台西安德门里的西山。