尉司马懿辅政；但曹爽后排斥并削夺司马懿权力，又树立党羽，如任命何晏代卢毓典选举事，将卢毓调作尚书仆射。后又迁卢毓为廷尉，而当时司隶校尉毕轨又枉奏免官，卢毓和其他人都指责毕轨的行为，于是曹爽又迁卢毓为光禄勋。正始十年（249年）司马懿发动高平陵之变，族灭了曹爽。司马懿任命卢毓行司隶校尉。后复任吏部尚书，加奉车都尉，封高乐亭侯。后转任尚书仆射，典选举事，加光禄大夫。正元元年（254年），曹髦继位，进封大梁乡侯，又封一子列侯。次年镇东将军毌丘俭等在寿春讨伐司马师，司马师亲自领兵镇压，由卢毓处理后方事务，加侍中。甘