触德川家康，由此而更加疏远丰臣氏而倾向德川氏。秀吉死后的关原之战中，最上氏加入东军与上杉氏交战（长谷堂城之战）。另外，在与北邻的小野寺氏的战争中，最上氏佔领了上浦郡（、雄胜郡）一带。关原之战的时候参与东军，守住并击退称为西军之雄的上杉景胜的进攻（庆长出羽合战）。战后得到加增恩赏，得到除置赐郡外现在的山形县全境和秋田县由利本庄市周边地区（1602年（庆长7年），与佐竹氏的领地交换，换取了雄胜郡和平鹿郡），成为共57万石（实际据称有100万石）领地的大大名，进入第二度的全盛期。进入江户时代，围绕义光的继承权