我本想拜他为秘书丞，怎么成秘书郎了？”，于是治主事的人罪，升何为秘书右丞。正始六年（公元245年），何桢被任命为弘农太守，表省函关；期间录用郡吏杨嚣。嘉平六年（公元254年），司马师废魏主曹芳，当时何桢为永宁卫尉。甘露二年（公元257年），诸葛诞作乱，司马昭东征，何桢以廷尉身份假节，宣抚淮南。泰始四年（公元268年），时任尚书的何祯奏请地方官员服旧君丧三个月，朝廷接受其建议。泰始八年（公元272年）正月，时任监军的何桢讨伐刘勐，数次击败他。何桢利诱刘勐属下的左部帅李恪，李恪斩杀刘勐而投降