升为子爵，同时授旭日桐花大绶章。1921年（大正10年），受宫中某重大事件影响的中村雄次郎宫相辞任，元老松方正义选择牧野伸顕为继任者，2月19日正式就任宫内大臣。1925年（大正14年），牧野转任内大臣，1935年（昭和10年）离任。退任时被授予伯爵。昭和天皇对牧野的信任非常深厚，在他向天皇提出退任意向时，天皇流着眼泪很是不舍。为了保持影响力，牧野推荐了汤浅仓平继任内大臣。1936年（昭和11年），二二六事件中牧野被作为亲英美派的代表被袭击，政变发生时他正在汤河原的伊藤屋旅馆别荘「光风庄」休养，