弗朗索瓦一世（Francesco I）在马里尼亚诺战役中征服米兰而成为米兰公爵。1522年蒙扎在劳特力将军和其他意大利兵团统治下。至1525年帕维亚之战法国人被西班牙国王查理五世征服，米兰的公爵位重归弗朗索瓦二世所有。而西班牙的势力不断扩展。随着鼠疫传播，米兰公爵弗朗索瓦二世逃往蒙扎城堡，蒙扎也跟着受鼠疫传染。1526年蒙扎再次受围攻，安东尼奥·德雷瓦(Antonio de Leyva)是米兰总督兼王朝军队无上将军，1527年把蒙扎城市虏获。同年蒙扎的城堡在一次地雷意外爆炸中差不多全毁坏了。15