通过与伊比利亚半岛建立联系，增进了那不勒斯的商业。那不勒斯也是文艺复兴的一个中心，Francesco Laurana、Antonello da Messina、Jacopo Sannazzaro和波利齐亚诺等艺术家都来到该市。在1501年，法国国王路易十二开始统治那不勒斯，而那不勒斯国王腓特烈四世被作为囚犯送往法国；4年之后，西班牙在加利良诺战役中获胜，那不勒斯在整个西班牙哈布斯堡王朝时期，都处于西班牙帝国的统治之下。西班牙派遣总督驻扎那不勒斯直接处理当地事务：其中最重要的是佩德罗·阿尔瓦雷斯·德·托莱