索靖转任征西大将军司马肜的左司马，加荡寇将军，屯兵粟邑参与平叛，曾击败叛胡。后改拜始平内史。永康二年（301年），赵王司马伦篡位称帝，遭到齐王司马冏、成都王司马颖及河间王司马颙三王为首的讨伐。当时索靖亦响应义举，获授左衞将军。司马伦倒台后，索靖以讨伐孙秀之功获加授散骑常侍。及后迁后将军。太安二年（302年），河间王司马颙举兵讨伐在朝内掌政的长沙王司马乂，索靖被其任命为使持节、监洛城诸军事、游击将军，领秦、雍、凉义兵，前往洛阳与司马乂作战。在作战中，索靖大破对方，但自己亦受了伤，终因伤重而死，享年六十