新会城成为了广东第三大城，仅次于广州城和潮州城。嘉靖元年（1522年），佛朗机人别都卢及疏世利率领五艘船入侵新会，明廷派右都御史总督两广军务张嵿应战，史称西草湾之战，此战从西草湾 海面一直打到了哨州 海面，最后明军大获全胜。万历二十六年（1598年），西班牙驻菲律宾总督德鲁（）派萨穆迪奥（）在虎跳门河岸设立据点，不久被官府派兵驱赶。崇祯七年（1634年）六月，荷兰东印度公司海盗刘香，入寇新会掠劫。两广总督熊文灿招抚不果，调郑芝龙军队歼灭之。崇祯末年（1644年），明朝被李自成所灭后，新会仍为南明的管辖范