月21日，梅西于百年美洲杯半决赛对阵美国时打进一颗任意球，使他正式超越了加布里埃尔·巴蒂斯图塔先前的54球纪录，成为阿根廷国家足球队队史上的最佳射手。2005年8月17日，梅西在阿根廷2比1战胜匈牙利的比赛中首次亮相，但梅西在替补上场不久后因犯规而直接被红牌罚下，这也是梅西职业生涯中吃到的第一张红牌。2006年3月1日，梅西在对阵克罗地亚的热身赛中打进了自己在阿根廷国家足球队生涯中的第一粒进球。 2006年6月16日，当时年龄为18岁零357天的梅西于2006年国际足联世界杯对阵塞尔维亚和黑山的小组赛中