一世手中继承米兰总教区总主教一职（但收入仍归依玻里多一世拥有直到他去世），依玻里多二世在接下来的职业生涯中陆续获得了邦德诺、沙阿利、瑞米耶日、里昂、纳博讷及苏瓦松的一些修道院作为封地。依玻里多一世于1520年去世，阿方索一世想要让依玻里多二世接替成为枢机；由于当时依玻里多年纪太小且前一年才将他封为米兰总教区总主教，教宗并没有同意。阿方索一世在1527年的罗马之劫中帮助查理五世攻打教宗国且趁机夺回在康布雷同盟战争中被教宗儒略二世佔领的摩德纳及雷焦公国，更加深了他与教宗克勉七世之间的矛盾，这使得依玻里多二世