在奥斯曼统治时期城市往发达河和赛尔博河的合流地点扩张。穆斯林很快就成为城市人口中的多数派，建筑样式也因此而变化。15世纪，斯科普里市内设立了Kapan An和Suli An等众多队商旅馆。这一时期还重建了斯科普里的地标石桥。另外，有众多被逐出西班牙的塞法迪犹太人居住在于斯屈普，促进了文化的交流和贸易的发展。在奥斯曼的统治之下，城市里出现了数座清真寺，教会的土地则多次被退役的士兵接收，许多教会在当时都改为清真寺。1689年，于斯屈普曾被哈布斯堡王朝的大将皮科洛米尼（Enea Silvio Piccolomi