上开封的航道被阻，自此再未恢复。周家口镇的商业开始走向萧条。1853年至1854年，太平天国的北伐军与清军在此激战。1857年-1866年间，捻军战乱波及周家口，镇内的许多庙宇建筑“三次焚毁，几至于尽”。
近现代史.1901年京汉铁路全线通车。周口以西数十公里的漯河因地处铁路沿线而吸引了大量商民，周口也彻底告别了明清时期“万家灯火侔江浦，千帆云集似汉皋”的繁华（此诗句出自明万历二十六年[1598年]湖北江夏县人熊廷弼赴京赶科考路过周家渡口的诗作《过周家口》，他同年，诗中「汉皋」指他