在安条克三世即位后，东部的米底总督莫伦、波西斯总督亚历山大两兄弟也发动叛乱。安条克三世在权臣赫米亚斯误导下，派遣两位将军率军前往平息莫伦兄弟的叛乱，而自己亲自进攻托勒密王国的犹太，然而在这两方面都遭到惨败，靠着国王的表兄弟阿凯夫斯在小亚细亚成功击退帕加马的势力，使塞琉古帝国威信不至于崩溃。
与其他希腊化统治者交手.前220年安条克亲自在阿波罗尼亚战役击败叛军，平定莫伦和的亚历山大的叛乱，迫使原本为塞琉古帝国属国的阿特罗帕特尼君主阿尔托巴札涅斯取消独立。之后，安条克暗杀了心怀恶意