争夺那不勒斯，对抗阿方索五世的儿子──斐迪南一世，当时那不勒斯的「安茹派」贵族（由名门奥尔西尼家族领导）起兵反抗斐迪南国王，并请求安茹的「国王家族」回到故土。1460年约翰二世在热那亚提供的舰队支援下击败了斐迪南，但斐迪南在义大利强国如米兰公爵弗朗切斯科一世·斯福尔扎、教宗庇护二世的支持下反败为胜，米兰公爵因为法军已从佔领的阿斯蒂和热那亚威胁米兰，高唿要把法国人撵出义大利；庇护二世更说：「只要法国人获得那不勒斯，义大利就失去了自由，捍卫斐迪南，就是捍卫义大利自身」。援军特别是1462年米兰军及阿尔巴尼亚反土