内瓦会议及越南分裂为南北之后，美国没有与越南民主共和国（北越）建立外交关系，而美国驻越南国大使馆在吴廷琰罢黜保大帝、改立越南共和国后直接继续沿用。之后又于岘港和芽庄设立美国领事馆。美国在西贡第一代使馆馆舍建立于西贡市中心的咸宜大道39号（，），靠近西贡河的西岸。该建筑至今依然屹立在原处。
1965年－1966年.1965年3月30日，越共在大使馆外的街上引爆了汽车炸弹。在引爆之前，该汽车的驾驶和警察发生争执，引来了包括大使馆员工在内的一群路人前来围观，进而增加了事件中伤亡的人数