年专心史学，四十岁开始撰写《二十二史考异》，“岁有增益，卷帙滋多”，至五十五岁编定为一百卷。嘉庆二年（1797年）全书刻成。《二十二史考异》系统地考证二十二部正史，尤以《元史》费力极多。《二十二史考异》于二十四史中仅缺《旧五代史》和《明史》。与赵翼《廿二史札记》、王鸣盛《十七史商榷》并称清代三大史学名着。
各家评价.梁启超认为此书成就可比王引之的《经义述闻》。林理炯称赞《廿二史考异》乃钱大昕一生精力所注之结晶。周振鹤曾比较钱大昕、赵翼、王鸣盛三人，并指出三人之学问有龙、虎、狗之别，