任性使气。陈霸先讨伐侯景时他跟随，配备兵马，也陪同陈霸先讨伐杜龛，南梁期间他获任为贞威将军、通直散骑常侍。陈武帝建立陈朝后，陈慧纪在永定二年（558年）获封宜黄县开国侯，食邑五百户，担任黄门侍郎。陈文帝继位，他转任安吉县县令，迁官明威将军军副。当时司空章昭达征讨安蜀城，陈慧纪出任水军都督，在荆州烧毁青泥连结的船只。临海王陈伯宗即位，他在光大元年（567年）因功除授持节、通直散骑常侍、宣远将军、丰州刺史，增加食邑到一千户。太建九年（577年），吴明彻北伐失败，以陈慧纪担任持节、智武将军、缘江都督、兖州刺史