在1494年成功南下，推翻阿方索在那不勒斯的王位，开启了祸乱60年的义大利战争。但卢多维科虽然是当代最狡猾诡诈的外交家之一，却不足以让他免去法国、西班牙大军翻脸无情的进攻。很快地，事态发展并不如预期，在发现其爵位受到法国威胁后，卢多维科将其侄女比安卡·玛丽亚·斯福尔扎嫁给马克西米利安一世，并给予丰厚的嫁妆共40万杜卡特金币（解救了马克西米利安燃眉之急的财政困难），以获得后者的支持。于是义大利诸邦大多团结起来抵制法军，并在西班牙、神圣罗马的支持下于1495年将法军赶出义大利。1499年，卢多维科被法国国王