内战时期.1776年，已在威廉与玛丽学院就读一年半的詹姆斯·门罗在选择了退学并加入了大陆军的弗吉尼亚第三团。在美国革命期间，弗吉尼亚殖民地确立了宗教自由的原则，这也间接促使学校摆脱了传统的对英国国教会的依附。时任校长的詹姆斯·麦迪逊牧师（即后来的总统麦迪逊的表亲）连同校董杰弗逊一道废除了神学院和印第安人学院。1779年，威廉与玛丽学院建立了美国首家法学院和医学院，学院同时还对课程进行了改革，引入了选课制和荣誉制度。学院在美国内战前对蓄奴持支持态度。例如在1836年至1846年间担任校长的托马斯·德鲁（