塞琉古领土中安那托利亚的管治权。随后，安条克立即宣告独立，这一举动危及到及塞琉古抵挡托勒密的努力。最终，塞琉古与托勒密议和并割让叙利亚北岸沿海地区。约前239年，在安卡拉战役中被反叛的弟弟击败，失去了塔尔索和安那托利亚和其他地区，接着塞琉古二世在与帕提亚（安息）国王阿尔沙克一世的战争中议和，但有些资料却显示塞琉古曾被安息国王囚禁几年。约前228 年，帕加马国王阿塔罗斯一世脱离塞琉西王朝，成为完全独立的国家。塞琉古二世因从座骑跌落而逝世，王位由塞琉古三世继承。