.嗣德十七年（1864年），潘清简归国之后，改领户部尚书。不久，法国全权大臣何巴理到任，潘清简再任全权大臣，与何巴理交涉。嗣德十八年（1865年），潘清简六十九岁，上疏请休，但被嗣德帝留任。当时法国已经割占南圻东三省，西三省永隆、安江、河仙孤悬一方。陈践诚举荐潘清简出任南圻经略大使。嗣德二十年（1867年）五月，法军派兵到永隆，要求越南割让西三省，潘清简竭力避免同法国军队发生正面冲突，劝说法军不要惊扰百姓，法军统帅随后出城，但法军士兵已经四面入城，佔领永隆省城。，不久传来消息，安江、河仙二省也已先后失陷。