二年（252年）受封为琅琊王，居于虎林，当时十八岁。同年四月，大帝因患风疾病死于建业，孙休的嫡弟孙亮继位，由太傅诸葛恪秉政，诸葛恪不欲诸王在滨江兵马之地，遂徙孙休至丹杨郡。其后又因丹杨太守李衡数次以事侵扰孙休，孙休上书乞求徙往其他郡，孙亮遂下诏徙孙休至会稽郡。孙休的岳母和姐姐孙鲁育被权臣孙峻冤杀，孙休害怕，将妻子朱氏送回建业，执手泣别。朱氏到建业，被孙峻遣回。
意外登基.太平三年九月廿六日（258年11月9日），宗室孙綝发动政变，罢黜孙亮为会稽王，立孙休为帝，孙休三次辞让而受，