究所由建筑师Benno Janssen（1874—1964）设计，于1937年完成。它以优雅的新古典主义建筑风格而闻名，其宏伟的柱廊类似于华盛顿特区的财政部大楼（安德鲁·梅隆曾担任美国财政部部长），并且是世界上最大的独石柱。梅隆研究所立面的比例接近希腊雅典卫城帕台农神庙的长侧立面。几十年来，梅隆研究所大楼的柱廊一直是摄影师拍摄匹兹堡婚礼派对的热门背景。