二世于1559年和法国国王昂利二世签订了对西班牙有利的《卡托-康布雷齐和约》，从而结束了绵延半个世纪的意大利战争。腓力二世领导了对严重威胁欧洲的奥斯曼帝国的回击。在他牵头之下，组成了反对土耳其的“神圣同盟”，同盟成员除西班牙外，还包括教宗、萨伏依、威尼斯和热那亚。1571年，腓力二世的异母弟弟（卡尔五世皇帝的私生子）奥地利的唐·胡安在勒班陀战役中全歼了奥斯曼帝国舰队。这次胜利因其终结了土耳其人在地中海上的扩张而永垂史册。1580年，腓力二世派遣阿尔瓦公爵率军强行合併葡萄牙。