尚书、武英殿大学士。当时刘瑾不仅横行霸道，而且大臣焦芳、张綵又与他在朝内外勾结陷害排除异己，并打压百官。杨廷和与李东阳虽在其中尽力周旋，却也不过是些许抵制补救而已。安化王朱寘鐇以诛杀刘瑾之名，起兵谋反。杨廷和等起草赦免诏书，请求提拔时称或已叛逆的边将仇钺，以离间叛军。仇钺果然把朱寘鐇逮捕并呈于朝廷。因叛军以诛刘瑾起兵，杨廷和遂借此机，与常年与刘瑾不合的宦官张永合作并揭发刘瑾罪状，刘瑾于是被伏诛。杨廷和因功，朝廷晋升他为少傅、太子太傅、谨身殿大学士，并录用其子任中书舍人。不久，流寇刘六、刘七、齐彦名起