马昱后任命他为司马，后郗昙又先后任尚书吏部郎及御史中丞。升平二年（358年），北中郎将荀羡患病，郗昙获任命为其军司。同年年末，荀羡因病被征还，郗昙接任其职，任北中郎将、都督徐兖青幽及扬州之晋陵诸军事、徐州、兖二州刺史，假节镇下邳。次年，朝廷命豫州刺史谢万攻下蔡，郗昙攻高平，两者同时攻伐前燕。当时谢万打算进兵入援洛阳，但此时郗昙因病退屯彭城，谢万却以为这举动是因为前燕军队强盛所致，故此仓卒退兵，造成其军队自行溃败。因为此败，郗昙被降为建威将军，而河南诸郡亦被前燕攻陷。昇平五年（361年）郗昙去世，享年四十