鲁番附近则被北凉的延续者高昌所统治。5世纪末，吐谷浑和柔然开始分别侵入新疆南部和北部，中原政权（北朝）逐渐丧失对此地的控制。从6世纪中叶开始，突厥在阿尔泰山地区崛起，数年间击败柔然，建立了西至里海、东抵大兴安岭、横亘中亚的突厥汗国。583年突厥分裂为东西二部，新疆属西突厥。
7世纪－13世纪.隋炀帝大业五年（609年），由杨广亲自率领隋军进攻吐谷浑，控制了今日的新疆东南部。六年后的615年吐谷浑可汗伏允在青海复国，隋朝建制的鄯善、且末、西海、河源四郡全没。及至唐太宗贞观十四