皇帝生涯中，最重大的事件是两场大规模战争，首先是602年-628年的拜占庭-萨珊战争，这场战争开始于福卡斯在位时期，希拉克略即位时，帝国已失去了一些领土，他试图发起反击，但在叙利亚被击败，波斯军随后占领了叙利亚、巴勒斯坦和埃及，兵锋直抵君士坦丁堡对岸的迦克墩。面对危急的形势，他采取一系列手段重建了一支有战斗力的军队。622年后，希拉克略发起反攻，数次深入波斯远征，最终于627年的尼尼微战役中打败波斯人。随后萨珊君主库斯老二世被儿子杀死，新王喀瓦德二世向希拉克略求和，放弃了占领的所有拜占庭领土。在这次战争中，