毅开辟江南抗日根据地。1940年7月任新四军苏北指挥部政治部主任，参与开辟苏北抗日根据地和黄桥战役。1941年1月皖南事变后，任新四军第1师政委。1941年4月兼任苏中军区政委和苏中区党委书记，5月任中共中央军委华中军分会常委。毛泽东于电文中多以“刘粟”称唿苏中区领导。1942年起积劳成疾，一度送上海治疗，但仍坚持工作。1946年11月20日上午4时在临沂山东军区卫生部后方医院病逝。