50岁的葡萄牙国王曼努埃尔一世任命阿尔梅达为第一任葡属印度总督。1505年3月25日，阿尔梅达带领1500名士兵以及一只22艘船的舰队（包括14艘克拉克帆船和6艘卡拉维尔帆船）从里斯本出发。该舰队的旗舰是一艘名为圣拉斐尔"（" SãoRafael）的克拉克帆船，由 Fernão Soares担任舰长。该舰队的主要目的是东非和印度海岸线上建造堡垒，以及和当地土着建立联盟，使葡萄牙控制海运香料贸易，此外，还设置贸易点进行贸易。
远征非洲.阿尔梅达绕过好望角（Cape of Good H