年（327年），前凉王张骏攻占高昌，擒获叛将戊已校尉赵贞，始置高昌郡，立田地县。隶属沙州（今甘肃敦煌）。东晋太元元年（376年），前秦苻坚灭前凉。高昌郡属前秦、隶属凉州。东晋太元十年（386年），奉命西讨龟兹（今库车）的前秦大将吕光入破伊吾关、攻占凉州。后凉建立后，高昌、车师前国属后凉。太元十八年（394年），吕光遣其子吕覆为西域大都护、镇守高昌。东晋安帝隆安一年（397年），后凉建康（今甘肃酒泉西南）太守段业为大都督，凉州牧，建康公，改元神玺，占据高昌。东晋隆安四年（400年），李嵩建立西凉，在高昌设郡。