配合征西将军庾翼的北伐行动，假节任前锋小督，进据临淮。三个月后，桓温升为都督青徐兖三州诸军事、徐州刺史。永和元年（345年），庾翼病死，临终前上表求以儿子庾爰之接掌荆州，作为自己继任者。但辅政的何充则推荐桓温，桓温于是于当年获升任安西将军，持节都督荆司雍益梁宁六州诸军事、领护南蛮校尉、荆州刺史，代替庾氏镇守荆州。
平灭成汉.永和二年（346年），桓温趁成汉内部不稳，汉主李势荒淫无道令国家衰弱，决心征伐。当年十一月就上表朝廷，并立刻率领益州刺史周抚、南郡太守谯王司马无忌和建武将军袁乔