穆宗隆庆元年（1567年）居正任吏部左侍郎兼东阁大学士。上《陈六事疏》，声明自己关于改革时政的意见。经历了激烈的内阁斗争后，最终与高拱并为宰辅，为吏部尚书、建极殿大学士。和高拱一起巧妙利用俺答汗孙子来降一事，与鞑靼和解互市，结束了双方多年的战事，是为俺答封贡。在南方，准许广州举办一年两次「交易会」。
改革.神宗万历初年，张居正与宦官冯保合谋逐高拱（关于与冯保合谋逐高拱之事，近代有不少学者提出异议），代为首辅。当时神宗年幼，张居正得到当时摄政的神宗生母李太后的完全信任，一切军政大事