攻克永新，捉拿周安，并将他献给朱元璋，然后还守常州。后随大军进攻张士诚，攻克太湖水寨，攻下吴江州，围攻平江，在与吴军战于阊门时，汤和被飞炮击伤左臂，应召返回应天。伤好之后，汤和重返战场，攻克平江，因功被赐黄金和布帛。吴元年（1367年），朱元璋建立御史台，汤和为左御史大夫兼太子谕德。随即又被授以征南将军，与副将军吴祯率领常州、长兴、江阴诸路军队进攻方国珍。大军渡过曹娥江，攻下余姚、上虞、庆元。方国珍逃亡入海，汤和率军追击，将其打败，俘获大帅二人，海船二十五艘，斩首无数，然后回军平定各属城。派使者招降方国