853年），家庆在美国佩里舰队来航之时病逝，30岁的家定就任第13代将军，改元安政。同年来访问的美国的佩里海军少将约定翌年带领7艘舰队再来日本听取幕府对于开放门户的态度，幕府最后签订了《日美亲善条约》。安政4年（1857年）时，江户城接见美国总领事哈里斯。
将军继承权之争.家定先后迎娶了鹰司政熙之女任子、一条忠良之女秀子为正室，但两人都早家定而亡。之后家定又迎娶岛津齐彬的养女笃姬，也就是日后的天璋院。家定与三人之间均无子女，因此将军在位时已发生继任者之争，尤其安政4年（1857