贸易主要局限在中国和东南亚。1923年，长崎和上海之间的「长崎丸」启航。该船更在1930年实现了和铁路直接换乘。1934年，长崎市举办国际产业观光博览会，象征走出大萧条阴影。然而随着第二次世界大战的开始，长崎市的军需产业都市色彩日益增强。1942年，武藏号战舰在长崎竣工。长崎市自1944年开始遭到美军六次空袭，目标多是工厂。1945年8月9日，美军在长崎的浦上地区投下原子弹，爆炸中心4公里范围遭到毁灭性打击，造成73,884人遇难、18,409户房屋倒塌受损。长崎市因此和广岛市成为世界迄今仅有的两个被核武器