国民众选择从事其他活动，导致该片的首週末票房止于8,815万美元，未能超越前作的1.14亿。虽然如此，该片仍登上该週末票房排行榜的第一名，并打破《MIB星际战警2》（2002年，5,210万美元）的美国独立日週末票房纪录，直到7年后的2011年才被《变形金刚3》（9,790万美元）超越。若将整个首映週（星期三至星期日）的收入统计起来，该片共进帐了超过1.5亿美元的票房，超越《史瑞克2》创下的1.29亿美元。上映6天内，《蜘蛛人2》的总票房就已达到1.8亿美元，打破《黑客帝国2：重装上阵》（2003年）的纪录