各地的中国人集中迁移到唐人屋敷。1663年（宽文3年），长崎发生大火，市区大部分被烧毁。此后长崎重新进行都市规划。
十九世纪至二战.十九世纪之后，美国、俄罗斯、英国的舰船都曾到访长崎并要求开港，但都被幕府拒绝。发生在1828年（文政11年）的更使幕府和荷兰的关系更加紧张。1858年（安政5年）安政条约签订之后，长崎成为开港五港之一，但这也象征长崎的贸易垄断地位的终结。开港之后的长崎在市区南郊兴建了外国人居留地，以便隔离外国人和日本人。外国人居留地聚集了众多教堂、领事馆和西洋式住宅，