年12月1日，候任总统唐纳德·特朗普提名其为国防部长。根据1947年国家安全法案，军官退役未满七年不得执掌国防部，由于马蒂斯2013年从海军陆战队退役，他的提名需要参议院同意豁免相关法案的限制。2017年1月20日，马蒂斯上任国防部长。2018年香格里拉对话中，马蒂斯指出美国依据台湾关系法会继续为台湾提供防卫性武器以供台湾安全的保障，反对两岸任何一方的单方面改变现状，也会坚定的支持由台湾海崃两岸人民达成的共识。2018年12月20日，马提斯劝阻总统川普自叙利亚完全撤兵的决策失败后呈交辞职信，原定于2