族有世交，故曾担任宋应星兄弟幼年时期的塾师。万历四十年（1612年），邓良知中举人，次年联捷进士。任南直隶宁国府宣城县令。因政绩卓着，被诰封「文林郎」。万历四十六年（1618年）升礼部司员外郎，制订《科场条约》。此后，邓良知转任福建兴泉兵备道，镇守兴化府、泉州府海防，抵御倭寇。天启五年（1625年）任广东布政使司参政，两年后致仕归里。崇祯十一年（1638年）卒。
其他.崇祯元年（1628年），邓良知七十大寿，宋应昇写下《大参玉翁邓老先生七十寿序》：