离意大利，以避免他的夫人劳拉因为犹太裔出身而受到新通过的波及。他移民至美国，并在第二次世界大战期间参与曼哈顿计划。费米领导了他的团队设计并建造了芝加哥1号堆。这个反应堆1942年12月2日进行了，完成了首次人工自持续链式反应。他之后着手建造位于田纳西州橡树岭的X-10石墨反应堆和汉福德区的。这两个反应堆先后于1943年和1944年进行了临界试验。他还领导了洛斯阿拉莫斯国家实验室的F部，致力于实现爱德华·泰勒设计的利用热核反应的“”。1945年7月16日，费米参与了三位一体核试，并利用自己的方法估算了爆炸当量