私立第一中学堂增设高等班开课，毕业生可报考大学，为天津各中学首创，从此完善了天津大中小学的教育体系。1919年4月，南开学校开始在中学部以南兴建大学部校舍。1948年，张伯苓校长离任，由何廉代理校长。
抗日战争时期.1937年华北事变时，校舍遭日军轰炸，大部分校舍被毁，此后学校停课。1938年部分师生内迁重庆，与同为南开系列学校的重庆南渝中学组建重庆南开中学，在天津的师生被位于天津英租界中的耀华学校收编为耀华学校“特班”。耀华学校改为上下午两班制，原南开师生下午在耀华学校校舍上课。