21是格洛克20的.45 ACP版本，装有改良过的套筒及套筒导轨，对应.45 ACP的枪管，外型与格洛克20非常相似。由于美国人对大威力的.45口径弹药情有独钟及其高可靠性，格洛克21推出后便成为民间及执法部门的装备。如其他.45口径手枪一样，弹药令弹匣及握把较厚，手掌较细的射手不能舒服握持。格洛克21已推出了三种更新版本，最新版本被称为第三代格洛克21（3rd generation Glock 21）。1999年开始，新推出的格洛克21在套筒下前方设有导轨，以安装各种战术配件，另外亦在握把上有手指