1587年（天正15年）丰臣秀吉完成九州征伐后，当时城主城久基移封筑后国。由秀吉家臣佐佐成政入主，成政不理秀吉指示进行检地，导致了。1588年佐佐成政被责令切腹自尽，由加藤清正成为城主。1591年加藤清正在茶臼山丘陵一带开始建造城堡。约1600年（庆长5年）天守建造完成。关原之战后清正成为肥后国52万石大名。1606年筑城完毕，翌年将城堡由隈本改名为熊本城。然而，在1625年（宽永2年），熊本城遭遇强烈地震，并且导致城内的火药库诱爆引发大火，破壊十分严重。1632年（宽永9年）由细川忠利取代加藤氏