士和珅和其弟清朝兵部尚书和琳发迹的地方。驴肉胡同这一名称，来自于明朝，当时此地尚用于养驴。清朝，这里被改建成住宅。和珅之父常保在干隆年间在此购房居住，后来一直是和家家产。直到和珅两兄弟搬出被搁置。道光三年（1843年），固伦和孝公主逝世后和珅次孙福恩被道光帝没收所有府第，命令福恩住回驴肉胡同。直至义和团运动爆发，八国联军入侵，和珅六世孙恪仁北上东三省以逃离战乱，自始驴肉胡同逐渐成为民居。2008年，因为北京举办2008年北京奥运，胡同经历了改造。