2年），登壬辰科进士。授山东恩县知县。征授南京监察御史，直言敢谏，不畏强暴。当时神宗怠政，朝中缺官，居相一人兼摄七差，署诸道印。大学士沈一贯屡被参劾，孙居相也尽力揭发，结果一贯去官，居相亦夺禄一年。连遭父母丧去职。守丧期满，起故官，出巡漕运，还发汤宾尹、韩敬科场舞弊之事。万历四十五年，以年例出为江西参政，引疾不就。天启元年（1621年），起为光禄寺少卿。改太仆寺少卿，擢都察院右佥都御史，巡抚陕西。天启四年（1624年）春，召拜兵部右侍郎。其冬，魏忠贤秉政，居相再次引疾归。不久，给事中陈序称居相出自赵南星