即位的明熹宗继续催促叶向高返朝。天启元年（1621年）十月，叶向高重任首辅，随即请发内帑二百万加强辽东防御，熹宗准奏。不久，魏忠贤开始执掌司礼监，逐贤臣吏部尚书周嘉谟，大学士刘一燝请归，叶向高为刘鸣不平，开始遭到魏忠贤记恨。随后叶向高不断保护了一些正直的言官，如帅众、陈良训等幸免于难，但在王化贞和熊廷弼对辽东防务的争论中，叶向高作为王化贞的坐师，对其颇为维护，助长了两人的不合。天启四年（1624年）魏党之势日盛，开始大肆迫害东林党人。魏党王绍徽编制了《东林点将录》，叶向高因是朝中清流的代表，被列为东林党