与试图灭绝人类的合成兽Chimera战斗。这种怪兽由俄国人研发，已踏平亚洲和欧洲大部。玩家使用的是真实世界中不存在的自动武器和能量武器。本作的多人游戏模式可以支持最多40人进行联机。2014年3月28日，索尼关闭了《抵抗：灭绝人类》、《抵抗2》、《抵抗3》的线上服务。