于1656年4月传播到那不勒斯城。此后，疫情蔓延至意大利南部的大部分地区（那不勒斯王国）。只有西西里岛以及卡拉布里亚大区和普利亚大区的部分地区未受影响。与此同时，1656年6月鼠疫向北传播到了罗马城，并感染了教宗国的大部分地区。再往北，疫情传播至翁布里亚大区、马尔凯大区，并通过海上交通传播至意大利北部的利古里亚大区，但并未进入托斯卡纳大公国。此后，贫民区内采取了强制隔离，加上来自德国巴伐利亚选侯国的医生Martinus Ludheim的努力，疫情得到控制。1657年，那不勒斯建立了，以纪念此次鼠疫疫