然而，即使在塞琉古一世在世时，塞琉古帝国东面的领土已不易管治。前304年，塞琉古入侵印度北部（现代巴基斯坦旁遮普邦），与孔雀王朝的建国人旃陀罗笈多（又称月护王）对抗。据说旃陀罗笈多动员十万将领及九千头战象。两国君主最后签订和约，塞琉古交出印度河到现今阿富汗的疆土，以交换旃陀罗笈多不少于五百头的战象，这批战象在之后的伊普苏斯战役发挥显着的作用。两国的和平是配以「联姻」，意味着两个王族的联姻（可能是一个塞琉古王朝的公主许配给孔雀王室）或希腊人与印度人通婚。塞琉古曾任命麦加斯梯尼为驻旃陀罗笈多朝廷的大使，多