靖二十八年（1549年）二月，以少詹事兼翰林学士身分入阁参预机务。嘉靖二十九年（1550年）晋升为东阁大学士。嘉靖三十二年（1553年）任礼部尚书。嘉靖三十三年（1554年）进太子太保兼文渊阁大学士。嘉靖三十五年（1556年）晋升少保、武英殿大学士，兼管吏部部务。嘉靖四十年（1561年），因母丧退职还乡。吕本迎合权臣严嵩，严嵩败，吕本亦未能复出。万历十五年（1587年），老死家中，享年八十四岁。卒赠太傅，谥文安。
着作.着有《四明先贤记》。工诗文，有《期斋集》十四卷。