（宣统3年），古应芬赴香港，同黄兴、胡汉民策划广州起义。辛亥革命后，广东都督府成立，胡汉民任都督，古应芬任都督府秘书长。以后，他历任核计院院长、琼崖绥靖署总办等职务。1913年（民国2年）他参加二次革命。二次革命失败后，到1917年（民国6年）之间，他在南洋募集革命资金。
支持孙文.1918年（民国7年），他随粤军陈炯明进行军事行动。1920年（民国9年），就任广东省政务厅厅长。1922年（民国11年）3月，粤军第1师师长邓铿遭到暗杀，古应芬被第1师参谋长李济深推荐继任师长，李济深