十六年（1356年），张士诚渡江南下占据苏州，图谋入侵浙东。方被元朝任命为江浙行省参知政事，发兵征伐张士诚，进军昆山、太仓。方连战连捷，逼迫张士诚投降元朝，元廷加封方为太尉、江浙行省左丞相，赐衢国公印，以节钺守浙东。至正十八年（1358年）十二月，朱元璋派军下衢州、婺州，招谕方国珍，次年三月，方献土投降，被任命为福建行省平章政事，方虽接受平章印信，但是拒不赴任，十月，方又接受元廷江浙行省平章政事之职，继续为元廷海运漕粮。朱元璋派人遣书，数方十二罪，二人交恶。至正二十二年（1362年），方与扩廓帖木儿