皇帝晚年，他是最被信任的大臣之一。出行做秦始皇的参乘，入则在皇帝的御前。早年赵高触法，蒙毅作廷尉，曾经判赵高死刑，赵高有才华，秦始皇不舍，于是赦免。但赵高从此仇恨蒙氏世族。秦始皇死后，赵高和李斯策划拥立胡亥。为了取得成功，赵高矫帝诏，赐死公子扶苏，是为沙丘之变，蒙恬和蒙毅被逮捕禁锢，最终处死。