000年出演电影《大逃杀》为人认识，其后拍摄多部电视剧，当中包括曼哈顿爱情故事、熟男不结婚、铁板少女小茜!!，2008年首度挑大樑主演NHK电视剧监查法人。冢本高史在2005年参演中日合作电影《恋爱地图》，吸引了不少中国影迷。其后更与日本新生代歌手YUI合演感人电影《太阳之歌》（台译: 午夜的太阳），名声再大增。2007年，冢本高史参演中日合作电影《夜·上海》。冢本高史除了参演多部电视剧、电影外，也是一名歌手。在2003年推出首张个人单曲ヒ・ト・リ・ゴ・ト，继而在2004年推出另一张单曲いつでも仆は