刑部主事，升郎中。嘉靖三十五年（1556年），出为浙江提学副使，调任广西右参政。嘉靖四十年（1561年），升任广西按察使，同年改任浙江右布政使；嘉靖四十三年（1564年），再调湖广左布政使。隆庆元年（1567年），召为太仆寺卿，未赴任，改任应天府尹。海瑞巡抚江南，发送公文到应天府，将应天官员视为下属，毕锵拒不接受。海瑞考核毕锵的政绩，反而相处友善。历升南京户部右侍郎，负责粮食储备。隆庆六年，入朝担任刑部右侍郎。万历二年（1574年），改任户部侍郎，统辖仓场。晋升为南京户部尚书，告病归。后出任南京工部尚书