状况，认为亚历山大是喝了从希腊斯堤克斯河的河水而中毒，在今日伯罗奔尼撒的，这条河的河水在古希腊时被认为有剧毒，因为河水中的细菌产生危险致命的化合物，亚历山大死前的征状与卡奇霉素中毒相吻合。除了毒杀以外，有关亚历山大病逝的可能病因也有数个可能，其中包含疟疾和伤寒。在1998年的学术期刊新英格兰医学杂志上，刊登一篇论文关于亚历山大之死，并归于他的死因是伤寒併发和瘫痪。近年，另一份分析则是建议病因是或脑膜炎。其他符合症状的病因还有和西尼罗河病毒。因病而去世的论点中，也多会强调亚历山大在多年的酗酒和受过多次重伤