2世纪建造第一个围墙，围成一个大广场，和当时所有其他希腊城市一样，是马其顿王国内的自治部分，设有自己的市议会，作为国王的代表，国王可透过市议会介入该城的内部事务。 
罗马时期.马其顿王国衰落以后，塞萨洛尼基于西元前168年成为罗马帝国的一个城市。发展成一个重要的贸易交汇点，有一条罗马道路连接拜占庭（后来的君士坦丁堡）和第拉希（今阿尔巴尼亚的都拉斯）便于发展欧洲和亚洲的贸易。罗马在马其顿设有4个区，该城是其中一个区的首府。它拥有自治特权，但由帝国委任的保民官管治，并且帝国在此驻有军队