毛澄早年丧父，由祖父毛弼抚养，明孝宗弘治六年（1494年）成癸丑科一甲一名进士（状元），当年祖父正好百岁，双喜临门，地方官建造“人瑞状元坊”。后授翰林院修撰，预修《明会典》，后在皇帝身边担任讲官。明武宗即位后，晋升左庶子。正德四年（1509年），因刘瑾诬陷，贬为侍读。之后再升侍讲学士、学士，掌院事，历任礼部侍郎。正德十二年（1517年）六月，拜为礼部尚书。正德十四年（1519年）二月，明武宗南巡之争中，毛澄冒死上疏谏言，在一片反对声中，南巡终于作罢。正德十六年（1521年）三月，武宗猝死“豹房”，死后