友与毛利正式决裂。义镇遂与尼子氏结盟，于筑前、筑后、丰前等地扩大势力范围。当年在他领地丰后府内还出现了划时代的大事即日本最早的外科手术。永禄2年（1559年）参与义辉的献金运动，同年6月担任丰前国・筑前的守护。同年11月，在足利幕府支持下他被任命为九州探题。次年、任官左卫门督。永禄6年（1563年）担任足利义辉的相伴众，永禄7年（1564年）义辉调停大友与毛利间的和睦关系，确保大友在北九州的权益。至1570年(元龟元年)他已成为九州最强的势力，九州境内九国他占有北部六个。
势力衰