湾大马路开设首间支行，正式在澳门开展银行业务，向客户提供存款储蓄服务，及后陆续为企业和个人客户提供各种银行和金融服务。2006年11月，东亚银行澳门分行在高士德开设支行，扩大在澳门的据点；翌年，为了增强于澳门的市场佔有率，进一步扩展澳门业务，在新口岸新填海区设立澳门区总行。澳门区总行于2008年2月投入运作，成为其中一家于澳门设立总行的外资银行。2008年3月中，在凼仔基马拉斯大马路开设支行，扩展于离岛的业务；南湾支行在7至8月期间因进行装修工程而暂停营业。