多次击退日军扫荡，并击败国军程汝怀部。1940年5月，李先念指挥部队进军白兆山，占领平坝，继而渡过襄河，开辟襄西根据地。皖南事变后，豫鄂挺进纵队改称新四军第五师，李先念任师长兼政委。1941年12月，李先念发起侏儒山战役，歼灭日伪军5200余人，控制汉川、汉阳、沔阳地区。1942年，李先念指挥部队坚持鄂豫皖地区抗战，并在鄂南地区建立游击根据地。5月，新四军第五师改由中央军委直接指挥。12月，日军扫荡大悟山地区，李先念率师部跳到外线作战，粉碎日军的“铁壁合围”。1943年1月，李先念兼任中共鄂豫边区委员会