舍人擢御史。天启五年（1625年）陈时政六事，诋叶向高、赵南星，而荐亓诗教、赵兴邦、邵辅忠、姚宗文等七人，魏忠贤喜，矫旨褒纳。但不久即因事得罪魏忠贤，被罢官。崇祯元年（1628年）后为工部右侍郎。督修都城时，需石甚急，因建议取牙石用之，而受大用。崇祯十一年（1638年）六月，朝廷要推举阁臣，蔡国用人望轻，并没有获得推荐，而由崇祯帝特旨任礼部尚书，入阁办事。后累加少保，改吏部尚书、武英殿大学士。崇祯十三年（1640年）六月卒于官，赠太保，谥文恪。《明史》称蔡国用居位清廉谨慎，但与同列张四知皆庸才，碌碌