大战爆发后，美国在欧洲进行中立巡航，而约克镇号也在1941年4月调返大西洋舰队，防备纳粹德国海军进入西半球攻击商船。同年12月日本偷袭珍珠港后，约克镇号旋即调到美国太平洋舰队，并参与美国在太平洋战争早期的多场行动，包括掩护陆战队增援美属萨摩亚及马绍尔及吉尔伯特群岛突袭。1942年5月，约克镇号在珊瑚海海战受到重创，但在72小时的短促维修后赶及参与6月初的中途岛海战，并与企业号联手击溃日本的航母部队，扭转战争局势。不过日军在该海战再次重创约克镇号，更迫使美军放弃拯救，使约克镇号最终在海上翻沉。海战结束后四