川家康平分武田家旧领、促成和奥州伊达氏、芦名氏的同盟等外交重任都由北条氏规负责。永禄12年（1569年）武田信玄侵攻伊豆之际，担任韮山城的守备，并击退武田军。由于领地为相模国三浦郡三崎宝藏山等地理因素，而率领三浦水军。在天正14年（1586年）丰臣秀吉平定九州后，北条氏规对内主张投降丰臣家，并作为当主北条氏直的使者数度上洛与秀吉会面交涉，但由于北条家内部主战派佔了上风，北条氏规的努力斡旋并未无成效，丰臣秀吉为统一日本于天正18年（1590年）大举攻入关东。此次战役中，北条氏规统率3640余兵马负