父长孙兕，北周开府仪同三司，平原县侯。父长孙晟，隋右骁卫将军。长孙氏先世是鲜卑拔拔氏，北魏帝室十姓之一，孝文帝汉化时改为长孙氏，世为魏室重臣。隋朝末年，天下大乱，长孙氏是李渊家族夺取天下的重要支持者。长孙无忌是唐太宗一朝长孙皇后的兄长，以及前太子李承干、李泰及唐高宗李治的亲舅。
经历.长孙无忌博学多才，又有谋略，少年时即与李世民交好。隋朝义宁元年（617年），李渊起兵太原，无忌在长春宫进见，授任渭北行军典签，自此辅佐李世民征讨。武德九年（626年），参与发动玄武门之变，帮助李世