里是赫梯人，埃及人，亚述和米坦尼之间互相争夺区域，最终中亚述帝国控制了叙利亚。
古典时代.公元前539年，波斯帝国最终将叙利亚纳入自己的版图。波斯的统治结束于马其顿希腊亚历山大大帝于公元前333至332年的征服。本地区随后属于塞琉古帝国。帝国的首都位于安提阿。罗马将军格奈乌斯·庞培于前64年占领安提阿，叙利亚成为罗马一个省。安提阿是罗马帝国继罗马、亚历山大后的第三大城市。它是一个在古代时代重要的贸易和产业城市，在鼎盛时拥有50万人口。在罗马帝国西部衰落的同时，叙利亚于395年