东西基督教存在差异。伊嗣埃一世在409年承认基督教是萨珊王朝正当的宗教信仰。玛·以萨（Mar Isaac）在410年被塞琉西亚与泰西封会议推选为巴比伦牧首。以弗所公会议的决定使萨珊王朝基督教与主流基督教在431年决裂，会议谴责叙利亚出身的君士坦丁堡普世牧首聂斯脱里在教授基督论的时候拒绝称唿耶稣的母亲玛利为「上帝生母」。以弗所公会议的教义在罗马帝国得到认同，但萨珊王朝却不同意会议对聂斯脱里的谴责。聂斯脱里的牧首一职因此而被罢免，他的许多追随者逃亡到萨珊王朝。萨珊王朝皇帝借此排除支持罗马的重要神职人员，