极主战，受到慈禧的赏识，遂进入军机处，任军机大臣兼礼部侍郎。光绪二十三年（1897年），毓贤入北京向大学士刚毅等亲贵，力荐义和团拳民可用，为义和团事件的先声。光绪二十四年（1898年），因坚持反对戊戌变法，甚至主张废黜光绪帝，升任兵部尚书、协办大学士，成为慈禧亲信之一。八月，监斩维新志士谭嗣同等人。梁启超〈谭嗣同传〉记当时情况:「（谭嗣同）就义之日，观者万人，君慷慨神气不少变。时军机大臣刚毅监斩，君唿刚前曰：『吾有一言！』刚去不听，乃从容就戮。」光绪二十五年（1899年），为中央政府解决财政困难