殖民地的西班牙征服者当中，最成功的西班牙殖民者领袖，可能是埃尔南·科尔特斯。他带领一支小军队，并同时有大约二十万名美洲原住民的支持，于1519至21年间征服强大的阿兹特克帝国，将墨西哥纳入西班牙帝国版图，作为建立新西班牙的基础。此外，1530年代法兰西斯克·皮泽洛征服印加帝国，后来更成为秘鲁总督，可说是同等重要。征服墨西哥后，黄金城市的传言（北美洲的和；南美洲的黄金国）引起更多远征活动，不过很多都空手而回；即使找到城市的人，都发觉所得的比预期少得多。西班牙在新大陆上的扩张，让查理五世说出了举世闻名的豪语