三边总制，为言官所反对，世宗仍然坚持使用王宪。王宪为部将王宰、史经接连击败寇乱。此后他又率领总兵官郑卿、杭雄、赵瑛、都指挥卜云等分据要害击退吉囊数万骑兵，加太子太保衔。因张璁、桂萼排挤，而改任南京兵部尚书。此后入为左都御史。当时朔州告急，朝廷举荐其担任宣大总督，王宪拒绝，而被给事中夏言、赵廷瑞弹劾罢免归乡。不久，世宗仍然追念其功，召为兵部尚书，并抵御蒙古入侵。其负责京营操练，并裁减军功冒领者。大同发生兵变，王宪最初主张“首乱当诛，余宜散遣”，而大学士张孚敬与总督刘源清力主用兵，王宪于是不敢坚持此前议论。