科举人，道光十五年（1835年）乙未科进士，选庶吉士，授翰林院编修，道光二十二年（1842年）迁任湖广道监察御史，给事中。曾任崇实书院山长。咸丰元年（1851年）为工部左侍郎。次年，兼署刑部左侍郎。太平军大举进军安徽，李鸿章力劝吕贤基上奏在安徽举办团练。咸丰三年（1853年）正月，奉命赴安徽督办团练，以抗太平军，五月命令孙家泰带勇二千赴凤阳会剿。又赴舒城、桐城劝募团练，“无兵无饷，赤手空拳”，李鸿章见情况危急，“乘马而逸”。十月二十九日（11月29日），太平军攻陷舒城，吕贤基投水自尽，时人以为“其出治团练也