1月哥伦布带领着十一艘航舰返回圣诞节堡，发现堡内的西班牙人因为强虏台诺人妇女而全部遭到当地土着杀害。哥伦布后来在圣诞节堡东边建立了，以纪念当时的西班牙伊莎贝拉女王，伊莎贝拉城为美洲第一个殖民地，西班牙人以此为根据地开始往岛内探索，并逐渐在北部内陆现今的圣地牙哥附近建立了其它根据地。伊莎贝拉城五年后由于当地传染病肆虐，最后只得迁都到西班牙岛南方。哥伦布的弟弟巴尔托洛梅奥·哥伦布于1496年到1498年在岛上的南边，现今的圣多明哥建立了“新依莎贝拉城”。哥伦布死后曾由西班牙移至到多明尼加而埋葬于圣多明哥，现今城