曹操毙命，但其子曹丕篡盗大位，引起公愤，应该利用此民气，先攻佔关中，佔据黄河、渭水上游以讨伐逆贼，那么关东义士必裹粮策马以迎王师。不该放置魏国，反而先打吴国。而且与吴国的战争一旦开始，就不易停止了。」但愤怒的刘备不听谏言，执意东征，并留赵云都督江州。章武二年（222年），刘备东征大军与吴军于猇亭爆发猇亭之战，刘备大败，由秭归逃回永安（今重庆奉节），赵云乃进军至永安以保卫先主，而吴军已退却。
出军北伐.建兴元年（223年），后主刘禅继位，因赵云此时于永安防卫东吴，故将赵云为中护军