也对麻醉深感兴趣，但是在1843年末时，两人最终分道扬镳。一年后，威尔士尝试把一氧化二氮（笑气）作为麻醉剂，他在康涅狄格哈特福德的手术获得了成功，然而他在波士顿做的一次公开表演却遭到失败。查尔斯·T·杰克逊是莫顿认识的医生和科学家，他建议莫顿试用乙醚。乙醚早在三百多年前被发现具有麻醉的性质，然而在莫顿之前，乙醚从来没有被用于正式外科手术。在莫顿看来，乙醚可能是一种有效的麻醉剂。他先用它在动物（包括他的宠物）和自己身上试验。1846年9月30日，埃本·弗罗斯特奔进莫顿的手术室要求拔牙，表示愿意接受