于应付他弟弟安条克·伊厄拉斯发动的内战。乘着塞琉古王朝注意力分散之利，巴克特里亚及帕提亚相继脱离帝国。帝国也因高卢人在加拉太建立了据点，加上半独立帕加马的阿塔罗斯王朝脱离控制，而失去在小亚细亚的控制权。小亚细亚诸王国如比提尼亚（小亚细亚西北）、本都及卡帕多细亚也不再受帝国统治而独立。但塞琉古帝国在前223年安条克三世登基后出现中兴。虽然他在与埃及的第四次叙利亚战争未能成功，甚至导致他在拉菲亚战役（又名加萨战役）前217年中难堪地战败，安条克三世仍证明他是自塞琉古一世以来最伟大的塞琉古君主。继在拉菲亚战败