苏里州.在这一路段全长，经过了乔普林、zh-hans:斯普林菲尔德;zh-hk:春田;zh-tw:春田;以及圣路易。途中会经过－世界上第一家得来速（音译自 Drive-thru）服务商店。
伊利诺州.66号公路跨越密西西比河在东圣路易进入伊利诺州，在州境内全长，经过卡霍基亚遗址－美国仅有的21个世界遗产中的一个，并经伊利诺州首府春田市 ，最后进入芝加哥抵达密西根湖畔，这里是66号公路的东端终点。