经董伦举荐，明惠帝下诏命解缙入翰林院，担任翰林待诏。
永乐年间.靖难之役中，燕王朱棣攻入金陵应天府后，解缙归降朱棣。朱棣随后即位，是为明成祖，解缙升任翰林侍读。随后成祖建立文渊阁，解缙与黄淮、杨士奇等人入直文渊阁，参与机务，明朝内阁制度由此开始。随后，解缙奉命总裁编撰《明太祖实录》与《列女传》。书成，朱棣赏赐银币。其后又主编《永乐大典》。永乐二年（1404年），解缙晋升为翰林学士兼右春坊大学士，为内阁首辅。朱棣曾经召见解缙等人说：“你们七人朝夕相处，我经常在宫中称赞你们的勤勉谨慎。