因此楼通体由红砖砌成，故俗称“红楼”。该楼落成后，并未用作宿舍楼，而是用作北京大学校部、图书馆、第一院（即文科）校舍。其中，地下室为印刷厂，一层为图书馆（1918年10月迁入红楼），二层为教室和校部机关，设有蔡元培校长办公室，三层、四层为教室。陈独秀、李大钊、鲁迅、胡适、钱玄同等人先后在此任教任职。1918年8月至1919年3月，毛泽东曾担任北京大学图书馆助理员，主要在红楼内工作。1919年，北京大学成为五四运动重要策源地，红楼及其北面的操场（后来被称为“民主广场”）是主要活动场所，五四运动大游行便是从北面