再升侍讲学士、学士，掌院事，历任礼部侍郎。正德十二年（1517年）六月，拜为礼部尚书。正德十四年（1519年）二月，明武宗南巡之争中，毛澄冒死上疏谏言，在一片反对声中，南巡终于作罢。正德十六年（1521年）三月，武宗猝死“豹房”，死后无子。毛澄以武宗和汉武帝一样威服外夷为由，定庙号武宗。不久，毛澄与大学士梁储、寿宁侯张鹤龄、驸马崔元、太监韦霦等至安陆迎朱厚熜即位，是为明世宗嘉靖皇帝。朱厚熜想给自己亲生父母立尊号，但毛澄等人坚持“兴献帝不宜加皇号”，抗疏力争，史称“大礼议”。朱厚璁派太监去见毛澄，向毛澄长