他在康乃尔大学取得经济学博士学位。由博士论文，他发展出他的成名作《风险、不确定性与利润》（Risk, Uncertainty, and Profit）。取得学位后，他长期在芝加哥大学经济系任教，被认为是芝加哥经济学派的壂基者之一。其学生中，包括米尔顿·佛利民、乔治·斯蒂格勒、詹姆斯·麦基尔·布坎南等人皆是诺贝尔奖得主。罗纳德·科斯虽然不是他的学生，但曾说过他的思想受到法兰克·奈特作品的影响很大。1950年，担任美国经济学会主席。