过倒幕同盟并不信任幕府的举动，决心发动以「王政复古」为名的政变，建立由天皇主导的新政府。庆喜面对朝廷及倒幕派的苛刻要求，迫于一战，带领幕府军一万五千人由大坂进攻京都，决战为数五千人的政府军，幕府军却于鸟羽伏见之战大败，庆喜只得逃回江户。最后，庆喜在海军奉行胜海舟游说下，同意投降。1868年5月3日，德川庆喜交出江户，改封于静冈，领70万石地，德川幕府在江户265年的统治结束。
归隐生活.退任将军后，庆喜为免被人猜疑，对政治兴趣明显减退。在新政府任职的旧家臣，庆喜亦尽量避不见面。