时间最长的一次；战火几乎燃遍整个中东：埃及、黎凡特、美索不达米亚、高加索、安纳托利亚、亚美尼亚、爱琴海都成为战场。602年至622年间，萨珊军队获得了巨大的胜利，占领了黎凡特、埃及、安纳托利亚的一部分乃至爱琴海中的一些岛屿。610年即位的拜占庭皇帝希拉克略在初战受挫后，保持防守姿态，积蓄国力，最终于622年向波斯本土发动了反攻，波斯人难以招架。626年，波斯人联合阿瓦尔人和斯拉夫人包围君士坦丁堡，但攻城失败。随后，希拉克略联合西突厥汗国的统叶护可汗，于627年向萨珊王朝的腹心——美索不达米亚平原发动进攻