6年，秦王政立启为御史大夫，与相国吕不韦辅政。前238年，昌平君与吕不韦受命平定嫪毐之乱。前226年，秦王政武力镇压反秦的新郑韩国遗民，将居住在郢陈的韩王安处死。秦王政将昌平君差至郢陈（淮阳）以安抚楚民。前225年，李信率兵20万攻楚，昌平君即与楚将项燕联合反攻郢陈。前224年，王翦领六十万大军灭楚，克楚都寿春、围郢陈、俘虏楚王负刍、克郢陈。前223年，昌平君接受项燕拥戴为楚王。不久，楚军被王翦、蒙武全歼于蕲县。昌平君战死，项燕自杀，楚彻底灭亡。前209年陈胜、吴广在蕲县大泽乡（今安徽宿州）发动大泽