结合美国社会的现实，建构了独特而卓越的组织理念、研究理念和教学理念，使其在较短的时间成为美国，乃至世界一流大学，并被誉为「第一所美式大学」。二战期间，芝大在曼哈顿计划中扮演了重要角色。这一时期，大量物理学家聚集芝大，奠定了芝大在自然科学界的地位。恩里科·费米及其助手们于1942年12月2日在芝加哥大学建成世界上第一座可控原子核裂变链式反应堆（芝加哥一号堆），使它达到临界状态，产生可控的核裂变链式反应。这一成就是原子能时代的一个重要里程碑，为两年后的原子弹诞生奠定了基础，芝加哥大学也因此被称为「原子能诞生