代表民进党参选2008年中华民国总统大选之后，叶菊兰即被视为副总统的热门人选，同年6月叶菊兰受访时也曾对「谢叶配」表示「当仁不让」。2007年8月15日，谢长廷宣布2008年中华民国总统大选副手为前行政院长苏贞昌，落榜的叶菊兰则是受邀担任竞选总干事。总统陈水扁也宣佈，将悬缺已久的总统府秘书长职位由叶菊兰担任，成为有史以来第一位女性客籍总统府秘书长。2009年叶菊兰将户籍迁至台南市，一度引起参选首任台南直辖市长之揣测。但本人表示仅因女儿在台南市定居，并无参选意愿。