最终投靠德川家康。1585年与父亲小笠原贞庆及石川数正离开德川家康，投靠丰臣秀吉。1589年与家康孙女结婚。1590年因激怒秀吉的关系，再次投靠家康，再获封下总国古河3万石。1601年加封为信浓国饭田藩5万石大名。1613年再度加封至8万石，改封至松本藩。1615年，在大坂夏之阵出战。于最后一战天王寺出任德川军的先锋。不过遭到大坂方守将毛利胜永的抵抗。最后秀政多处受伤，逃离战场，最后不治身亡。其子忠脩阵亡，而忠真亦告负伤。秀政死后，家督由忠真继承。秀政的遗体被运往京都荼毘举行葬礼。