主角内森·黑尔（Nathan Hale）前往美国与合成兽Chimera进行战斗。本作中，黑尔是“哨兵”部队中的一员。“哨兵”部队由Chimera病毒感染者组成的精锐部队，成员需定期注射Chimera病毒抑制剂。2014年3月28日，索尼关闭了《抵抗：灭绝人类》、《抵抗2》、《抵抗3》的线上服务。
评价.本作在汇总媒体GameRankings和Metacritic上获得“一般好评”的评价。