（1857年）春，两江总督怡良因病出缺，桂清同年的文渊阁大学士彭蕴章保荐以何继任，统筹粮饷。四月十二日，以二品顶戴署理两江总督。六月六日，实授两江总督。桂清保荐王有龄升授江苏布政使，获准。此时江宁已沦陷多年，总督驻常州，军事由江宁将军和春主导，江南提督张国樑为帮办，前任总督怡良专责转运粮饷。桂清屡次奏陈方略，符合咸丰帝期望，谕饬和春与桂清和衷商酌。冬季，攻克江苏镇江府，以办理军饷功加太子少保。十二月二十六日充钦差大臣、南洋通商大臣办理通商各口事务。八年（1858）十一月，会同东阁大学士桂良、吏部尚书花沙