嘉永6年（1853年），俄罗斯人普提雅廷乘船来到长崎，同江户幕府就开国问题进行谈判。锅岛直彬奉命负责警备事务。此外他将藩校德让馆改名弘文馆，对文武进行奖励。万延元年（1860年）12月叙从五位下备前守的官位。在幕末时期，锅岛直彬支持尊皇攘夷，与佐贺藩行动一致，奉佐贺藩藩主锅岛直正的命令同朝廷方面进行交涉。文久3年（1863年）迁任备中守。庆应2年（1866年），直彬对被幕府处分的副岛种臣给予了庇护。在1868年的戊辰战争中，直彬对明治新政府持恭顺的态度。1869年版籍奉还后担任鹿岛藩知事，1871年