桂以平西大将军职，自重庆入贵州，汇合当时已攻克贵阳的洪承畴，攻打南明最后一个政权桂王永历政权。同年李国翰病死，吴三桂得以依靠降军大力扩张自己的兵力。顺治十六年（1659年），吴三桂攻下云南，开藩设府，镇守云南，总管军民事务。南明最后一位皇帝永历帝逃入缅甸。顺治十七年（1660年），清廷以赋税不足为由，命令吴三桂裁军，吴三桂将绿营及投诚兵，从六万人减少至二万四千人。顺治十八年（1661年），吴三桂出兵缅甸，逼迫缅甸国王莽达交出永历帝朱由榔。五月二十二日，莽达之弟莽白乘机发动政变，杀死其兄后继位。七