后，巨蜥超科在新生代持续生存、散佈到各大陆。目前有理论提出，蛇演化自水生或穴居的巨蜥超科，但无法定论是巨蜥超科的哪个演化支，一部分巨蜥演化成沧龙。巨蜥超科被认为是最进阶型的蜥蜴，体型演化至最大型，是高度依靠掠食的爬行动物。某些物种的身体覆盖者鳞甲（皮内成骨）；某些物种则具有绞链状颌部关节，可让牠们进食时，允许下颌关节脱离、向外撑开，以协助吞食。