发现新世界后，桑卢卡尔成为了航海家停放整装船舶的重要港口，并成为许多西班牙征服者的出发点。1498年5月30日，克里斯托弗·哥伦布从桑卢卡尔出发，开始了他的第三次航行。斐迪南·麦哲伦于1519年8月10日，在他的指挥下拥有一支由五艘船组成的舰队离开塞维利亚，沿着瓜达尔基维尔河的方向前往桑卢卡尔，并在这里待了五个多星期。1522年8月，由胡安·塞巴斯蒂安·埃尔卡诺指挥的麦哲伦探险队最后一艘幸存船只，在桑卢卡尔短暂停靠后最终返回塞维利亚。1755年，桑卢卡尔受到了里斯本大地震和海啸的打击。