，圣克莱获议会任命为西北领地的首任总督。圣克莱上任后随即要处理开拓者与原住民之间的土地冲突。易洛魁联盟与及多个俄亥俄地区的部族，要求开拓者归还部分的康乃狄克西储地，但圣克莱却予以否决，而他促成的（1789年1月）更加剧原住民对开拓者的敌意，触发西北印第安战争。11月4日，圣克莱率领的1,000人远征军在遭到原住民勐烈攻击，几乎全军覆没，只有数十人成功逃脱。这场战事被后世称为「圣克莱的惨败」（St. Clair's Defeat），令到圣克莱声名受损。事后美国总统华盛顿将圣克莱免去军职，但仍保留他总督职务