高速公路（I-44）和64号高速公路（I-64）则从市西侧进入城市并和其他高速公路在市中心汇合。圣路易斯市亦是圣路易斯-圣保罗大道的起点（Avenue of the Saints），该公路包含了一部分州际公路和国道系统，全长563英里，是沟通明尼苏达州圣保罗和圣路易斯重要的交通要道。城市道路市中心为棋盘状，西边为西北，西南两个走向放射。重要的道路有南北走向有纪念大道（Memorial Drive，和I-70市区段平行的普通道路），格兰德大道（Grand Boulevard），杰斐逊大道（Jefferson