吉三郎以精通国际法而闻名，1939年—1940年任阿部信行内阁的外务大臣，不过阿部信行内阁仅四个月就垮台了。当时日美关系趋于恶化，也许与时任美国总统罗斯福的良好个人关系的缘故，1941年野村吉三郎被起用任第2次近卫内阁的日本驻美大使。随着日军进入法属印度支那南部事件与美、英关系进一步恶化，外务省增派特命大使赴美和野村吉三郎进行对美谈判，但由于日本政府拒绝有意义的让步谈判难以取得进展。1941年（昭和16年）12月7日日军偷袭珍珠港，与美国开战。在日本发动袭击前，野村负责将日本中断同美国谈判的照会（这实际