因为上杉显定的战死而引起的家督之争（永正之乱），在这段期间，受到在伊豆新兴起并平定相模的后北条氏压迫。关东管领上杉宪政为了与后北条氏对抗而与扇谷家达成和睦，但是在天文15年（1546年）的河越夜战中大败，势力亦急速衰退，在天文21年（1552年）逃往上野投靠越后的长尾景虎（后来的上杉谦信）。永禄4年（1561年）3月，宪政以景虎为嗣子并让予家督和关东管领职，大名上杉氏的家名就以长尾氏的身份存续下去。之后宪政在天正7年（1579年）的御馆之乱中，在前往和睦交渉的途中被上杉景胜方的士兵讨杀。但是宪政的孙