二十一年（1841年）10月，英军先后攻占定海、宁波等地，裕谦战死。二十二年（1842年）3月，接任的扬威将军奕经也被击败，清朝政府不得已重新启用伊里布，命其协助耆英抵抗英军。耆英即派其防守乍浦，伊里布于是仍然派遣张喜同英军联系，英军遂转而攻打吴淞口，沿长江而上，抵达南京城下。清朝政府不得不派遣耆英和伊里布同英军展开谈判，最终签署了《中英南京条约》。签约后，伊里布被任命为广州将军、钦差大臣，负责在广州办理战后事宜。伊里布到任后，发现广州民心不服，英国又多有逼迫，不久即忧悴而死。死后赠太子太保，谥号文敏。