斩杀姚彊。不久，王镇恶就攻下长安，成功灭秦，毛德祖亦因功进龙骧将军、扶风太守。同年年末，刘裕班师，以毛德祖领秦州刺史，复任王镇恶的司马，与诸将辅助留守关中的刘义真。但王镇恶于次年就被杀，毛德祖转任刘义真参军，迁南安太守。同年关中失守，毛德祖转督司州之河东平阳二郡诸军、辅国将军、河东太守，代刘遵考驻镇蒲坂。元熙元年（419年），毛德祖因夏国的压力而弃守蒲坂，收众撤回彭城，初授世子中兵参军，不久就转督司州之河东平阳河北雍州之京兆豫州之颖川兖州之陈留六郡军事、荥阳太守，加京兆太守，出镇虎牢。永初元年（420年