金声桓、广东李成栋、广西耿献忠与杨有光率部反正，一时之间南明收服华南各省。然而于同年，清将尚可喜率军再度入侵，先后占领湖南、广东等地。1650年，清军再次占领广州。1652年，李定国、孙可望发动第二次反攻，在桂林逼死定南王孔有德，又在衡州斩杀敬谨亲王尼堪。1659年，郑成功一度包围南京。然而，各路明军因为距离互相难以照应，内部又发生孙可望等人的叛变，第二次反攻以节节败退告终。1661年，清军三路攻入云南，永历帝流亡缅甸首都曼德勒，被缅甸王莽达收留。后吴三桂攻入缅甸，莽达之弟莽白乘机发动政变，杀死其兄。8