秦王政十一年（公元前236年），领兵攻破赵国阏与（今山西和顺县），夺取赵漳水流域。秦王政十九年（前228年），破赵军，攻佔邯郸。赵幽缪王献出地图投降，赵国灭亡。秦王政二十三年（公元前224年），秦王召集群臣，商议灭楚大计，王翦认为“非六十万人不可”，李信则认为“不过二十万人”便可打败楚国，秦王大喜，认为王翦老不堪用，便派李信和蒙恬率兵二十万，南下伐楚。王翦因此称病辞朝，回归故里。不久，楚军故意示弱，且战且退，保留精锐部队从后突袭李信，大破秦军两营兵力，斩杀秦军七个都尉，是为秦灭六国期间少有的败仗之一