第一名举人，与张溥等同榜。居家讲学，弟子三千余人，有「东南夫子」之誉。安宗即位，未得起用，上疏论政。阮大鋮与杨廷枢有宿怨，御史王实鼎上《复社渠魁疏》，将兴大狱，清军已破南京。杨廷枢退隐吴江县莘塔乡深山内。绍宗遥授兵部职方司主事、山东道监察御史。鲁王朱以海监国，遥授翰林院检讨、兵科给事中。永历元年（清顺治四年，1647年），因人告密，杨廷枢被巡逻清兵逮捕，巡抚土国宝数次劝降，不听。坚拒剃发，称「砍头事小，薙头事大」。大审于吴江泗州寺，备受酷刑拷打，坚持不洩露复社名单，骂不绝口。死前以鲜血写下了十二首绝