十七年（1280年）改高州为高州路，明洪武元年（1368年）改路为府，高州路为高州府。洪武七年降为州，茂名县撤销并入高州。洪武九年高州复府，其后由治电白县城（今长坡镇旧城村）迁治茂名县城（今高州市城区）。明成化三年（公元1467年），电白县迁神电卫（今电白区电城镇）。原高州及电白治所附近一带地域，划为茂名县管辖，这便成了今天高州的基本地域。至此高州府领茂名县、电白县、信宜县、化州及其辖县吴川、石城（今廉江）等“一州五县”。清代沿明制，高州府治、茂名县治以及高州总兵机构同设于今高州市城区一带。由于高州辖地