领地丧失殆尽，在这段时间共和国有一半的领土被法国占领。西班牙人和她的盟友，热那亚的「旧贵族」们于热那亚背后筑起山城堡垒围困该市，并于1522年5月30日夺取了热那亚，并令热那亚置于残酷的掠夺浩劫之下。当热那亚海军上将安德烈亚·多里亚联合神圣罗马帝国皇帝查理五世驱逐法国人并维持热那亚的独立时。1523年热那亚的民兵佔领萨沃纳，1525到1526年甚至拆毁该地的码头并填塞海港，以致萨沃纳试图暴动甚至甘愿投靠土耳其人，1528年热那亚摧毁当地炮楼并准备改建成堡垒。同年热那亚的银行第一次借贷给查理五世。1566年热