屡次跟随征讨南番、越巂、建昌、梁山、天星寨、宁番等地。之后再次征讨盐井、卜水瓦寨。之后征讨贾哈剌，以奇兵涉打沖河，通过小道进攻，并做浮梁渡河。大军渡过后，陈瑄沉舟以示士卒不胜不返，大军于是连战获胜。此后，又会同云南部队征讨百夷，升任四川行都司都指挥同知。建文末年，升任右军都督佥事。燕王朱棣大军逼近首都时，建文帝命其在长江设防。而燕兵抵达浦口后，陈瑄帅舟师迎降，朱棣遂渡过长江。明成祖即位后，封平江伯，食禄一千石，赐诰券，世袭指挥使。
永乐年间.永乐元年，朱棣命其为总兵官，负责总督海运