担任国防部副部长。2006年2月至9月，担任国家安全会议副秘书长。2006年7月，民进党全国党员代表大会决议「解散派系」，蔡明宪退出新潮流系。2008年中华民国立法委员选举中，蔡明宪在台中市第一选举区参选立法委员失利。2008年2月23日，国防部长李天羽因鐽震案闪电请辞，蔡明宪接任国防部长，但因为政党轮替，任期时间仅不到3个月后随即下台，由陈肇敏接任。蔡明宪因被控在陈水扁政府时期利用职权违法收集机密文件并协助交予前国家安全会议秘书长邱义仁，2010年4月被法务部调查局以《中华民国刑法》妨害国交罪、《