应天府改为南京陪都，设南京六部等机构。虽然政治中心转移至北京，但直至明代中叶，南京城人口达120万，是当时世界上最大的首都。终明一代，南京一直是南方乃至全国的政治、经济、文化中心。1644年李自成攻陷北京，崇祯帝自杀，福王朱由崧在南京建立南明。1645年清军攻陷南京，降为江宁府，但是民间仍习称为南京。清初，江宁为江南省省府。干隆年间，大清会典中正式记载把江南省拆分为江苏安徽两省。直到清末，江宁是统辖江苏（包含上海）、安徽、江西三省的两江总督驻地，同时在江宁设立江宁布政使，管辖江宁府和江苏省长江以北的扬州