教区首先遭殃，在这两处地方生活的穷困工人成为了鼠疫肆虐的第一群牺牲者，由于社会最低下阶层的患者都没有被关注和记录，因此伦敦大瘟疫的首宗正式个案是在1665年4月12日确诊的女子丽蓓嘉．安德鲁斯（Rebecca Andrews）。 同年7月，疫病已经进入伦敦内城区，时任英王查理二世连忙带同家人和宫廷逃到牛津郡避难。虽然如此，伦敦市市府参事（the aldermen，地位仅次于市长）和其他主要当局官员都选择了谨守岗位，伦敦市长罗伦斯先生（Sir John Lawrence）本人亦决定继续留守在城中。当时伦敦市