为进士。元和六年（公元811年），卢简辞考取进士。三次被征聘到诸侯府。长庆末，入朝任监察御史，后来转任侍御史。福建盐铁院官卢昴因贪赃入狱，卢简辞根据案件审查，在他其家中搜出金床、超大的玉枕等。连唐敬宗都感叹说这些都西皇宫里没有见过。后来太原节度使李程表卢简辞为节度判官。历任考功员外郎、湖南、浙西观察使。太和年间，因事获罪从太仆卿被贬为衢州刺史，会昌年间，担任刑部侍郎，转任户部。大中初，转任兵部侍郎、检校工部尚书、许州刺史、御史大夫、忠武军节度使，迁任检校刑部尚书、襄州刺史、山南东道节度使，后来在任内