2007年10月10日乘坐联盟TMA-11升空，10月12日与国际空间站对接，执行第二次太空任务远征16，担任国际空间站的第一个女性指令长。此次任务中，惠特森连续执行了5次太空行走，累计太空行走的时长达到39小时46分钟。2008年4月19日乘坐联盟TMA-11返回地球，此次在太空共停留191天19时7分5秒，环绕地球3028圈。2016年11月17日，惠特森乘坐联盟MS-03，开始了她的第三次太空任务远征50/51/52，同时成为太空史上年龄最大的女性。在2017年4月9日到6月1日期间，担任远征5