官司吏目。当时土酋施可伐煽动百夷作乱，其单骑入内，劝导道理，使各路土酋归顺。之后不久再次动乱。西平侯沐英、布政使张紞知道程本立的才能，命其行县典兵事，一边抚顺一边防御。他从楚雄、姚安抵大理、永昌鹤庆、丽江等地，使得民众安居乐业。洪武三十一年，上奏京师。大学士董伦、府尹向宝举荐后，程本立进入翰林，参与修纂《明太祖实录》，之后升任右佥都御史。建文三年（1401年），因坐失陪祀，被贬官、仍然保留翰林纂修身份。《明太祖实录》制成后，出为江西按察使副使，未赴任，燕兵已经进入。程本立自缢而亡。