军征讨河南赵鐩等民变势力，并举荐彭泽为总制，此后各路叛军被悉数平定。论功时，朝廷录用杨廷和一子为锦衣卫千户，杨廷和则坚持推辞；武宗遂特加其任少师、太子太师、华盖殿大学士。
担任首辅.李东阳致仕归乡后，杨廷和继任为内阁首辅。当时干清宫发生火灾，杨廷和请武宗避开大殿，并下罪己诏，请求直言。随后与同僚上疏，劝武宗早上朝晚罢朝，躬身自亲地参加九庙祭祀，并尊崇两宫皇后，勤学经史讲习。随后，他又面奏请广开言路、了解民情、遣返边兵、革除宫中集市、罢除皇店、赶走西僧、减省土木工程与织造等，一共十多