就有人居住。在今日斯科普里市中心的斯科普里城堡附近发现了新石器时代的集落遗迹。1世纪前夕，集落被罗马人攻克，成为罗马军队的野营地。罗马帝国在395年分为东罗马帝国和西罗马帝国，斯库皮由首都位于君士坦丁堡的东罗马帝国统治。在中世纪的早期，拜占庭和保加利亚第一帝国争夺巴尔干地区的霸权。972年至992年期间，斯科普里是保加利亚第一帝国的首都。1282年开始，斯科普里由塞尔维亚统治。1346年，塞尔维亚帝国将斯科普里设为首都。1392年，斯科普里被奥斯曼帝国征服，奥斯曼人称斯科普里为于斯屈普（"Üsküp"）