楚、浙三党方盛，张至发属齐党，力排东林。万历四十三年（1615年）称病归里。天启中进位大理寺丞。崇祯五年（1632年）担任顺天府丞、光禄寺卿，迁刑部右侍郎，崇祯八年（1635年）以礼部侍郎兼东阁大学士入内阁参预机务。历太子太保、文渊阁大学士、户部尚书等，崇祯十年（1637年）升任首辅。时受李自成农民军打击，明朝已近灭亡，至发为政维持而已，无大作为，崇祯十一年（1638年）正月，因大力歌颂温体仁“孤执、不欺”，被日讲官吴伟业上〈劾元臣疏〉弹劾，后因内阁中书黄应恩接受贿赂牵连，“回籍调理”，时人讥为“遵旨患病”