幸在1498年难产死去，诞下的王子米格尔也在1500年3岁早夭，让曼努埃尔统一葡萄牙和西班牙的雄心壮志变为泡影。1498年，达·伽马（Vasco da Gama，1460年－1524年12月24日）绕过好望角，到达了印度。1500年，佩德罗·阿尔瓦雷斯·卡布拉尔（Pedro Álvares Cabral，1467年 or 1468年–1520年）发现了巴西。1505年，曼努埃尔委派弗郎西斯科·德·阿尔梅达为第一任印度地方总督。1509年，第二任印度地方总督－「海上雄狮」阿方索·德·阿尔布克尔