黄门以卫宣之前有过的酒色过失造文章谤譭他，让晋武帝下令繁昌公主离婚，卫瓘亦被逼自求退位，获崇为太保，以公爵还第。同年，武帝去世，惠帝即位，由杨骏单独辅政。翌年（291年），已成皇后的贾南风欲专权而想除去杨骏，遂联结司马亮、镇南将军司马玮以及殿中中郎李肇及孟观诛除杨骏。事后，卫瓘以太保加录尚书事，加绿綟绶，剑屐上殿、入朝不趋及给骑司马的礼遇，与汝南王亮一起辅政。卫瓘及司马亮认为司马玮性格凶狠暴戾，不能重用，遂上奏遣诸王归藩。但当时朝臣根本无人敢响应二人的建议，反招来司马玮的怨恨。另一方面，卫瓘亦讨厌楚王心腹公