557年向明朝租用澳门为实际上的殖民地（年交五百两银当租金）、1550年将长崎作为通商基地。因为人力和资源不足，他放弃许多北非的领土，将重心转放在印度和巴西的贸易上，并借由果亚统治的强化，葡萄牙进一步垄断了东印度的香料生产和来源。他也改善了与波罗的海、莱茵兰地区的外交关系，努力强化他们与葡萄牙的贸易关系。他热诚地引进耶稣会，并在1547年建立宗教裁判所来打压异端。
家庭.1525年，若昂三世与神圣罗马皇帝查理五世的妹妹卡塔里娜结婚，两人共有3子1女：