于是沈一贯乘考察之便，削蔡毅中官职，很久后蔡毅中才起任麻城县丞。很快以行人司副，被召见，提升为尚宝寺丞。却又因病回乡。万历四十五年（1617年），被削去官职。天启初年，明熹宗即位后，起用前朝被废除官籍的人员，蔡毅中补任长芦盐运判官。之后屡升，担任国子监祭酒，晋升礼部右侍郎，兼任祭酒职位。当时杨涟弹劾魏忠贤反遭熹宗严加叱责，蔡毅中率部属上奏争辩：奏疏送入宫中后，魏忠贤扬手大骂。蔡毅中便一再上奏请求回乡，熹宗不同意。此后，魏忠贤唆使党羽弹劾罢免了蔡毅中。他去世后，明思宗即位后，崇祯五年，追赠他礼部尚书，