医术得宠于襄阳节度使李愬，又转识王守澄。大和八年（834年）九月，唐文宗身患风疾，王守澄推荐给唐文宗，文宗病情好转，郑注因此得到文宗亲近，更利用自己的政治影响力短期内接连驱逐宋申锡、李德裕、李宗闵三宰相。十二月任太仆卿，兼御史大夫。历任昭义节度副使等职。大和九年（835年）迁工部尚书，充翰林侍讲学士。后助文宗杀王守澄，出为凤翔节度使。郑注劝唐文宗命仇士良为左神策中尉，以分散王守澄权力，并与李训秘商，图举消灭宦官势力。甘露之变时，郑注率亲兵500人赶赴京城，不久传出李训败死，仓皇逃返凤翔，被监军张仲清和押