尼撒二世统治。公元前538年居鲁士大帝的波斯军队攻占大马士革，将她作为波斯帝国叙利亚行省的首府。
希腊化时代.亚历山大大帝横扫亚洲的远征使大马士革首次接受欧洲人的统治。在公元前323年亚历山大去世后，大马士革沦为塞琉西王朝和托勒密王朝的战场。此城的控制权频繁地在两大帝国间转移。亚历山大的部将之一，塞琉西王朝的创始者塞琉古一世，以安条克为其辽阔帝国的首都。这导致了大马士革的重要性下降，与塞琉西王朝新建的城市诸如位于北方的拉塔基亚对比，更为明显。
罗马帝国时代.