朱元璋表彰其孝以及才能，后举明经，任秦府引礼舍人。后省母丁忧，服除后，任周府礼官，跟从周王抵达开封。洪武二十年，任周府长史，却因连坐被贬为云南马龙他郎甸长官司吏目。当时土酋施可伐煽动百夷作乱，其单骑入内，劝导道理，使各路土酋归顺。之后不久再次动乱。西平侯沐英、布政使张紞知道程本立的才能，命其行县典兵事，一边抚顺一边防御。他从楚雄、姚安抵大理、永昌鹤庆、丽江等地，使得民众安居乐业。洪武三十一年，上奏京师。大学士董伦、府尹向宝举荐后，程本立进入翰林，参与修纂《明太祖实录》，之后升任右佥都御史。建文三年（14