田蚡还是个郎官，往来于窦婴家，陪窦婴饮酒，时跪时起，对窦婴的恭敬就好像是窦婴家的晚辈一样。其同母异父的姐姐王娡后成为景帝的第二任皇后，外甥刘彻又被立为太子。建元元年（前140年），刘彻登基，为汉武帝。同年田蚡被封为武安侯，拜太尉，后迁丞相，受到赵绾、王臧的牵连被免职。建元六年（前135年），太皇太后窦漪房去世，田蚡被封为丞相，好儒术，立五经博士。独断专横，“由此滋骄，治宅甲诸第”。元光三年（前132年）黄河改道南流，十六郡遭严重水灾，他因封邑鄃（今山东平原）在旧河道以北，没有受到水灾，力阻治理，使治河工