知节、吴黑闼、牛进达等人，乘唐郑两军于九曲对阵之时，一起投奔了李唐，被唐高祖李渊分配到秦王李世民帐下，从镇长春宫，拜马军总管，不久授秦王府右三统军。参加了李世民的历次征战，每战必先，常于万军之中取敌将首级。武德四年（621年），在与王世充、窦建德的大决战中，率领骑兵突击队冲入窦军阵营，立下了关键的战功，进封翼国公，赐黄金百斤、帛七千段。武德九年（626年），《旧唐书》说秦琼参与玄武门之变，事后被封为左武卫大将军，食益州实封七百户。秦琼晚年因历次作战负伤太多而疾病缠身，常对人说：“吾少长戎马，所经二百余阵