此后的近十六个世纪内先后成为罗马帝国（330年–1204年及1261年–1453年）、拉丁帝国（1204年–1261年）和鄂图曼帝国（1453年–1922年）的帝国首都。在罗马和拜占庭帝国时代，它对基督教的发展起到了重要的作用，而在1453年鄂图曼帝国征服该城之后，它成为了伊斯兰教的中心和鄂图曼帝国哈里发的驻地。伊斯坦堡是古丝绸之路的途经地，也是欧洲和中东的铁路网络之间、黑海和地中海间海路的必经之地，使得伊斯坦堡的战略地位十分重要，由此也哺育了兼收并蓄的人口和文化，虽然在1923年共和国成立之后这一状况