令董宣弹劾汉光武帝的姐姐湖阳公主刘黄，蔡茂喜欢董宣的刚直，以禁止朝廷外戚专横的目的，建议光武帝任用董宣。光武帝采纳了他的意见。建武二十年（44年）四月，大司徒戴渉因罪下狱而死，同年六月，蔡茂继任大司徒。在任中，清廉不懈怠。建武二十三年（47年）五月初八，蔡茂在任上去世，享年七十二岁。