知已是阁臣的对手高拱，二人顿生龃龉。此外，在隆庆五年（1571年）高拱的亲信传言张居正接受徐阶三万两白银贿赂以救他的三个儿子，二人心中误解日益加深。张居正暗中和对高拱不满的秉笔太监冯保同盟。隆庆六年（1572年）正月，以高拱为柱国，专横更甚，日渐狎奢，给事中曹大野上书言及高拱不忠十事。是年五月，穆宗病危，召高拱、张居正及高仪三人为顾命大臣，穆宗握着高拱的手说：“以天下累先生”。穆宗去世后因遗诏问题，高拱计划发动百僚驱逐冯保，双方正式决战。明神宗朱翊钧即位后，张居正指使神宗「大伴」司礼监秉笔太监冯保在皇贵