深受印度教——高棉文化影响的扶南国，被新兴的真腊国取代。大约在公元九世纪期间，首都为吴哥的高棉帝国建立，不久便取代了真腊国，成为湄公河流域最后一个强大的国家。高棉帝国深受印度文化影响，纵贯高棉帝国统治期间，湄公河一直是高棉帝国对抗东南亚新兴国家暹罗、占城及交阯的前线。高棉帝国一直企图消除暹罗和交阯在湄公河沿岸的影响力。
近代史.公元1540年，葡萄牙人安东尼奥·法里亚（Antonio de Faria）成为第一个到逹湄公河的欧洲人。虽然当时很少欧洲人知道湄公河三角洲上游的情况，