背景设定在1957年，即《圣战奇兵》的十九年之后，这也是这两部电影上映时间的间隔。印第安纳过着平静的教书生活，但被卷入了一场新的冒险。他与伊琳娜·斯帕尔科（凯特·布兰切特）领导的苏联特工之间，为争夺一个水晶人头骨而展开竞争。他先后到达过内华达、康涅狄格、秘鲁和巴西的亚马逊雨林。印第安纳经历了他最好朋友麦克（雷·温斯顿）的背叛，还认识了一个名为马特·威廉姆斯的混血儿（希安·拉博夫）。后来发现这个混血儿正是他的儿子，其真实姓名是亨利·琼斯三世。混血儿的母亲，即第一部影片中的旧情人马里昂·瑞文伍德，也与他团聚了。