改造内阁和福田康夫内阁的内阁府特命担当大臣（少子化对策、男女共同参与）、第二次安倍内阁的总务副大臣与第二次安倍改造内阁、第三次安倍内阁、第三次安倍第三次改造内阁及第四次安倍内阁的法务大臣等职务。2018年7月，上川批准执行东京地铁沙林毒气事件的主谋麻原彰晃与其余12名奥姆真理教核心干部死刑，将所有奥姆真理教犯案死囚正法。她在法务大臣任期内，批准了总计16名死刑犯之执行令，为1980年代后批准最多死刑执行令的法务大臣。2020年9月16日，上川阳子出任菅义伟内阁的法务大臣，这是她第三度担任法务大臣。