人口膨胀及人流大增的十字军东征时期。天花疫症于16世纪广泛出现于欧洲。有学者认为，后来的欧洲殖民行动使得天花遍布世界各地。在欧洲人西征之前，美洲的记录里并没有提及疑似天花的疾病。天花先于1509年传入伊斯帕尼奥拉岛的加勒比岛，后在1520年透过进入墨西哥的西班牙人入侵美洲大陆。疾病重创了当地的原住民，成为了西班牙成功征服阿兹特克及印加帝国的主因之一。这情况同样促使了1633年麻省普利茅斯的登陆行动。可是，天花不但在原住民间流行，同时也感染了不少当地的欧洲殖民者。天花在美洲原住民间造成的死亡率高达八至九成