伐西夷之举。王莽欲伐匈奴，他说匈奴的事情可以缓，应该全力对付山东赤眉军。王莽大怒，将他免官。不久起为纳言大将军。庄尤率军进击荆州的下江军。后来参与昆阳之战，王邑不听他的劝谏，被刘秀击败。于是庄尤投奔刘圣，但刘圣却自称天子。不久，刘圣遭到更始帝讨伐，庄尤和刘圣一起兵败被杀。