妻子在1435-1438年于那不勒斯摄政，直到获释后的勒内于1438年抵达那不勒斯亲政（从法国西南的普罗旺斯坐船至义大利），伊莎贝拉才返回洛林治国；明智果敢的伊莎贝拉在1441年率军击败堂哥安东尼，迫使安东尼签约，放弃对洛林公国的继承。勒内继承的那不勒斯王国并不安稳，自乔万娜二世死后，觊觎王位的亚拉冈的阿方索五世从西西里岛入侵那不勒斯并多次战胜，他又贿赂了援助勒内的教宗国将领，使其率兵离去；1441年勒内被阿方索围困了六个月，最终阿方索找到水渠攻入城内，于是1442年6月城陷，迫使勒内放弃王位，10月回