曹魏大将曹真曾在应对蜀汉北伐时取此道进军，但遇上多日大雨，栈道断绝，曹真用了一个月才走了一半路程，被逼撤退。曹魏大将曹爽讨伐蜀汉的兴势之战也在子午谷打响。东晋名将桓温伐前秦，进攻长安，命司马勋由汉中出子午谷，未出谷道就被秦军击败。唐朝的杨贵妃爱吃荔枝，便是三日内从蜀南涪州取道子午谷飞马运来。明末闯王高迎祥自湖广复出，来到陕西，欲自汉中进攻西安。孙传庭领明军镇守，高迎祥无法攻克，遂意图自子午谷入，直逼西安。传庭却在子午谷的黑水峪以逸待劳，双方激战四天后，高迎祥溃败，后被俘，送往京城处死。