1921年（民国10年），任桂林卫戌司令兼大本营宪兵司令。1922年（民国11年），孙文、张作霖、段祺瑞三角同盟结成，吴忠信为孙文方面的全权军事代表。其后吴忠信病倒，在苏州疗养三年，其病方愈。1926年（民国15年）夏，广州国民政府开始北伐。吴忠信应南昌的蒋介石邀请，出任其幕僚。1928年3月2日至1930年3月17日，任安徽省政府委员。1929年（民国18年）2月，吴忠信赴海外视察。1931年2月16日至1932年5月4日，任监察院监察委员。1932年（民国21年）4月5日，被任命为安徽省政府主席，任