察孝廉，被辟命为司隶校尉的都官从事。因此职职责为举报犯法的官员，而且又因刘毅的名气，都此到任时「京邑肃然」。后来刘毅意图弹劾河南尹，遭司隶校尉阻止而愤而弃官离去。及后同郡的王基举荐刘毅，于是获太常郑袤推举为博士。
被逼归晋.曹魏景元四年（263年）司马昭受命升任相国，以刘毅为相国掾，而刘毅却以患病为由推辞，很久以后都没有到任。虽然当时人们都称这是刘毅忠于魏室之举，但却触怒了司马昭，更要处刘毅极刑。刘毅在恐惧之下被逼应命，后转主簿。泰始元年（265年），西晋建立，迁任尚书郎、驸马