法兰西斯一世将两个儿子押在西班牙做人质并回到法国之后，就宣布他与查理五世签署的一切协定无效，因为他是在压力之下签署的。这项食言反悔的行为得到教宗克莱孟七世（出身美第奇家族）的支持与神圣保证。这激怒了查理五世，一方面虐待作为人质的法国王子亨利（后来的法王亨利二世），二方面把教宗当作敌人，动员四万以上的军队扑向义大利各地，开启第五阶段的义大利战争。
第五阶段 1526年—1530年.1526年美第奇教宗克莱孟七世与法兰西斯一世缔结科涅克同盟，联手发动反查理的科涅克同盟战争，教宗派的势力