将桂园转租给张治中，直到抗日战争胜利。1945年8月28日，毛泽东自延安抵达重庆，参加重庆谈判。周恩来虑及毛泽东的安全，乃向张治中借用桂园，自此桂园成为毛泽东、周恩来等人在重庆谈判期间的主要活动场所。毛泽东和蒋介石面谈六次。在国共双方指定的代表周恩来、王若飞、王世杰、张群、张治中、邵力子谈判时，有时毛泽东也在场。多数接触是在德安里101号的蒋介石旧居举行，但会外接触多在桂园。经过43天谈判，1945年10月10日《政府与中共代表会谈记要》（《双十协定》）签字仪式在桂园举行。1962年2月18日，“桂园”