肠癌。其他关于诸如纵慾身亡的传言，没有其他佐证，只见于野史。
身后.张居正死后不久，是年十二月壬辰（初八日）江西道御史李植上疏弹劾冯保十二大罪状。明神宗览奏之后大喜说：「吾待此疏久矣！」查抄冯保家产，并将冯保发配南京孝陵种菜。梁梦龙、曾省吾、王篆一概勒令致仕。这时候，宦官张诚及江西道御史李植、云南道御史羊可立、山东道监察御史江东之等纷起攻讦张居正与冯保「交结恣横」、「宝藏逾天府」，陕西道御史杨四知因上疏劾张居正「贪滥僭奢，招权树党」，神宗诏令「姑贷不究，以全终始。」万历十一年（15