提升，同时也引来朝内对其的忌惮。司马昱决定以殷浩抗衡桓温，后来后赵国内大乱，授殷浩以北伐的重任。然而殷浩北伐失败，桓温在永和十年借朝野对殷浩北伐失败的不满废掉殷浩，司马昱亦无力抗衡桓温高涨的力量，令得桓温在朝中独大。永和八年（352年），诏升司马昱为司徒，司马昱辞让。兴宁三年（365年），琅邪王司马奕即位为晋废帝，琅邪国无嗣，晋废帝封司马昱爲琅邪王，改以司马昱子司马昌明为会稽王。司马昱辞让，所以仍以会稽王号封琅邪王。次年，诏进司马昱为丞相、录尚书事、入朝不趋，赞拜不名，剑履上殿、赐羽葆，鼓吹及班剑六十人