最居功厥伟的是流入密西西比河的俄亥俄河。1795年之前，由于西班牙箝制住密西西比河的南方流域并拒绝美国农产品经由密西西比河进入大西洋，中西部的发展也因此受到限制而停顿。而中西部的河流也是促成马克吐温笔下两本美国经典名着—《密西西比河上的生活》及《顽童历险记》—的灵感来源。马克吐温的故乡，密苏里州的汉尼伯，目前已经成为着名的观光景点并提供游客一窥当年中西部生活方式的机会。而另一条开拓中西部的水路是经由大湖区而来的航路，1825年时所开凿完成的伊利运河使中西部的货物可以经由完全水运的方式直接运到纽约港，