前221年，秦国完成征服六国、统一天下的计划。安徽大部分地区属于九江郡（今安徽寿县），北端属于泗水郡和砀郡。秦汉之际，项羽曾以西楚为国号，号称西楚霸王，但未正式称帝。 西楚以今天江苏淮安楚州为中心，范围大概是今苏北与皖北;而最大城市彭城（今江苏徐州市）以东到海被称为东楚；楚国历史上的中心，江陵到寿春被称为南楚。项羽在今安徽固镇县的垓下之战中败给刘邦，自刎于乌江（今安徽和县）。打败项羽后，刘邦建立汉朝。汉武帝时东瓯国举国迁到卢江郡（安徽西部的舒城地区）。汉朝末年与魏晋南北朝时期，，寿春成为军阀