前210年，再次到芝罘、琅邪等地，并在死在了归程。秦始皇多次出巡山东，说明了他对山东的重视及对长生的追求。秦二世元年（前209年）七月，陈胜、吴广起义在大泽乡（今属安徽省）爆发后，彭越在昌邑（今属菏泽巨野）起义反秦并迅速壮大，成为秦末的一直重要武装；刘邦自沛县（今属江苏徐州）起义，鲁南的一部也是他的活动范围。同时反秦的还有六国的旧贵族势力，楚国名将之后项梁、项羽叔侄在吴中起义后，一路北上；田齐宗族田儋和堂弟田荣、田横起义，田儋自立为王，占领了原齐国地域。秦二世二年（前208年）六月，秦将章邯在临济围