政府特任翁文灏为行政院政务委员，兼资源委员会委员长。1948年荣获中华民国中央研究院第一届(数理科学组)院士。1948年5月，蒋介石以翁文灏为行政院长。5月27日，行政院长翁文灏飞至上海，专程访晤何应钦和吴国桢等人，听取对组阁之意见，并接洽中国民主社会党、中国青年党两党负责人；晚上，翁文灏又赴顾孟余宅，请其出任行政院副院长。翁文灏任内主持货币改革，在8月推出金圆券取代法币，并以行政方法意图控制物价，结果造成金融失调。翁文灏内阁于11月总辞。12月1日，行政院会议通过非军事机关分迁于重庆、广州两地办公