烈愤怒，对当地的胡格诺派发动一场大屠杀，引爆了长达三十多年的胡格诺战争（1562-1598年）。1562年蒙莫朗西元帅在德勒战役中，指挥王室军队打败胡格诺派，但旋即被敌人俘虏，圣安德烈元帅也被杀害。吉斯公爵很快借凭其军事才能挽回局面，并俘虏胡格诺派领袖孔代亲王路易一世。
死亡.这时候他的「伟大」形象快速恶化，贵族桑德兰（N. M. Sutherland）对他评论说：“他在那个极端保守的、教皇极权主义的、亲西班牙的集团当中，当了太久的军事寡头，必然会招来怨恨。”果然，吉斯公爵竭力维护