王莽视申屠刚的对策为离经叛道的妄说，违背了大义，将申屠刚罢归田里。王莽自立为帝后，申屠刚避难巴蜀，长达二十余年。更始帝败亡，申屠刚避地河西，依附隗嚣。隗嚣据守陇右，申屠刚出任他的治书侍御史。后来隗嚣势孤，申屠刚劝隗嚣归顺汉光武帝刘秀，不同意隗嚣归附公孙述。隗嚣不采纳申屠刚的建议，投靠公孙述。建武七年（31年），汉光武帝下诏任命申屠刚为侍御史；不久，申屠刚升任尚书令。当时光武属下内外群臣多数都是皇帝亲手提拔，东汉法制严峻，无人敢直言劝谏光武帝，唯有申屠刚多次犯颜直谏。光武想要出游，申屠刚以陇蜀没有平定