巴革命后，新的古巴政府开始亲苏，使得两国关系大幅恶化，古巴要求美国交还关塔那摩湾基地，但美国无意交还。卡斯楚此间曾对美国进行访问，还勉强维持外交关系，但美国麦卡锡主义盛行、对共产党的强烈疑虑、对古巴经济社会主义化的明确反对，使美古的友谊在1961年猪湾事件正式破裂，美古断绝外交关系，随后美国对古巴长期保持，古巴也禁止美国公司在古巴进行非法交易。随后发生的古巴导弹危机，被认为是人类史上距离核战最近的一次。古美断交期间在古巴的美国外交代表机构称为（United States Interests Sect