刘裕就以刘毅为兖州刺史。义熙元年（405年）正月，刘毅进攻江陵，因桓振当时正领兵抵御起兵的南阳太守鲁宗之，刘毅于离江陵二十里的豫章口击败冯该就直攻江陵，留守江陵的桓谦弃城逃走，刘毅于是成功入城，收杀卞范之等桓玄余党。及至三月，桓振反攻江陵，荆州刺史司马休之败走，刘怀肃前赴与桓振相持，刘毅派了广武将军唐兴助战，终阵斩桓振。及后刘毅又攻下迁陵，并讨平桓玄余众，获授抚军将军。三月庚子日（5月3日），刘毅获授都督豫州、扬州之淮南历阳庐江安丰堂邑五郡诸军事、豫州刺史，持节、将军、常侍如故。义熙二年（406年），朝