1949年5月接替徐向前任司令员兼政治委员，随后率部加入第一野战军序列，进军西北战场，参与扶眉战役和兰州战役。1949年8月，任中共中央西北局委员、第一野战军党委常务委员。
中华人民共和国成立后.1949年11月，周士第任中共中央西南局委员。12月，周士第在贺龙指挥下进军西南，由陕入川参与秦岭战役和成都战役，攻占汉中、广元、剑阁、江油、绵阳等40多座城市。1949年12月。任中国人民解放军成都市军事管制委员会副主任兼成都市市长。1950年1月，任中共川西区委委员、统战部部长。同年2