增加ATP与EGFR上的活性位之间的亲和力（而非直接阻碍抑制剂与活性位结合），使ATP比抑制剂更具有与活性位结合的优势。然而，共价抑制剂（covalent inhibitors），例如，可以克服此一抗药性。
临床.EGFR酪胺酸激酶抑制剂的继发抗药性（acquired resistance），有一半以上是由于EGFR激酶区的ATP结合囊袋上发生了突变所引起的；这种突变涉及T790M，使小型具极性的苏胺酸被较大的非极性甲硫胺酸所取代。2015年11月，奥希替尼（Tagrisso）