毛利家的阵营谋反（三木合战）。同年四月，信长突然辞去右大臣、右近卫大将的官职。四月中旬，毛利军包围尼子胜久的上月城，羽柴秀吉无法分身救援。七月，上月城陷落，尼子胜久等人自杀，山中幸盛被俘后遭到杀害，尼子氏再兴就此梦碎（上月城之战）。十月，摄津的荒木村重佔据有冈城，和足利义昭、毛利家、本愿寺联手抵抗信长（有冈城之战）。另一方面，东摄津的中川清秀、高山右近却没有跟随村重反叛。十一月六日，信长命九鬼嘉隆以六艘铁甲船击破毛利水军（第二次木津川口之战）。荒木村重和石山本愿寺失去毛利军的援助，顿时陷于劣势。