历四十四年（1616年）三甲进士，充北直定兴知县，任内廉政爱民，民众为之建立生祠。天启二年（1622年），升任礼部主事。天启六年（1626年）升参议、副使，天启七年（1627年）协助袁崇焕防守宁锦之战有功，升太仆少卿。崇祯元年（1628年），升辽东巡抚，在辽东练兵时，毕自肃九次向朝廷申报欠饷，但朝廷苦无银钱，居然不闻不问，而财政的主管就是其亲兄户部尚书毕自严。最后，欠饷四月的蜀、楚士卒，以张正朝、张思顺为首，绑架了巡抚毕自肃、总兵朱梅等，是为宁远兵变。毕自肃被殴打，头部血流不止，身受重伤，几乎死亡。