不忍大权旁落，任用王妃外戚李樑。但是李樑同样贪污跋扈，被外戚沈义谦弹劾而被处死。明宗十年（1555年）曾发生乙卯倭变。明宗二十年，文定王后病逝，尹元衡失势，其妾郑兰贞服毒自尽，尹元衡本人亦饮恨而终。明宗得以掌握实权，决定广延招览贤士，引来退溪李滉及栗谷李珥被推荐。明宗在之后又废除了文定王后设立的僧科。明宗于二十岁亲政后，结合妻子外戚一方牵制文定王后的外戚势力，等到文定王后逝世后，明宗才真正独揽大权，可惜才维持三年，明宗二十二年（1567年），薨于景福宫养心堂，在位二十二年，享年三十四岁。|-s