病，卧床不起，嘉靖帝来看望他。他说：“吾不起矣，曩者宫变，吾自度不效必杀身，因此惊悸，非药石所能疗。”病卒，赐谥恭僖。此后世宗相继迁居西苑万寿宫及玉熙宫谨身精舍，至死不曾回到紫禁城大内居住，直至濒死前才在徐阶以明武宗死在宫外为例子劝说下回到大内居住。首辅严嵩专国二十年，残害忠良，杨继盛、沈鍊等朝臣惨遭杀害。嘉靖朝吏治败坏，爆发多起农民起义，如：山东矿工起义、陈卿起义、蔡伯贯起义、浙赣矿工起义、李亚元起义、赖清规起义，边事废弛，1524年以后爆发多起大同兵变，1535年爆发辽东兵变，1560年爆发振武营兵