及后即迁宣城内史，镇守姑孰，领五万兵在当地抵御前秦军。太元四年（379年），兖州刺史谢玄率兵救援彭城，成功令留守彭城的沛郡太守戴逯安全撤出彭城，然而彭城还是被前秦夺去。毛穆之在谢玄出兵后受诏改受荆州刺史桓沖节度，桓沖于是命毛穆之游军沔中，支援被困于襄阳的朱序。但同月襄阳陷落，朱序被俘。毛穆之又领三万兵进攻巴郡，派赵福、袁虞率水军沿江西上，以图救援被围于魏兴的吉挹，但赵福等人被前秦击败，毛穆之退屯巴东郡，而魏兴后亦被前秦所攻陷。毛穆之及后病死，朝廷追赠中军将军，谥号为烈。