晋室的功勋，封刘毅为南平郡开国公，兼都督宣城军事。义熙五年（409年），刘毅进衞将军、开府仪同三司。
卢循之乱.义熙六年（410年），卢循作乱，何无忌出兵讨伐但战死，震惊朝廷。当时刘毅打算讨伐，但快将出发时就患病，及至病愈，刚灭南燕并正归来的刘裕写信来劝止刘毅，要刘毅等他回来后才出兵，并允诺事成后以长江上游要地交给他统领；刘裕又派了刘毅堂弟刘藩去劝止刘毅。刘毅听后却大怒，自认为自己才能不在刘裕以下，于是领两万水军从姑孰出发。卢循部将徐道覆知刘毅出兵，决定与决战，于是与卢循联兵东下。