加入了第二次世界大战中的曼哈顿计划。他还成为芝加哥大学冶金实验室化学部门的负责人。弗兰克还是关于原子弹的政治与社会问题委员会的主席，成员包括、格伦·西奥多·西博格和利奥·西拉德等。委员会于1945年6月11日出台了着名的关于原子弹军事应用问题的《弗兰克报告》。当第二次世界大战中德国入侵丹麦时，匈牙利化学家乔治·德海韦西将马克斯·冯·劳厄和弗兰克的诺贝尔奖章用王水溶解掉，以防止纳粹德国将奖章掠走。他将溶解后的溶液放在尼尔斯·玻尔研究所实验室的架子上。战后，德海韦西回到实验室将溶液中的金沉淀出来，诺贝尔