契美尼德王朝灭亡，其之前的领土疆域的大部分成为马其顿帝国的一部分。马其顿帝国很快在前322年至前301年的一共八场继业者战争之后就分崩离析。马其顿帝国的亚历山大大帝的部属将军们的其中之塞琉古一世经过继业者战争最终在前312年自立塞琉古帝国，以塞琉西亚和安条克为中心，统治波斯地区。这一时期伊朗成为东西方的交流的一个枢纽：丝绸之路由此连接锡尔河与阿姆河之间的中亚河中地区（索格狄亚那）和印度，佛教从印度孔雀王朝传来，琐罗亚斯德教则西去影响了犹太教。塞琉古帝国的后期，在前238年由来自于里海东岸的游牧部落联