这主要和年龄、肝功能、是否怀孕、同时摄入的其他药物，以及肝脏中与咖啡因代谢有关的酶的数量等有关。一个健康成人的咖啡因的半衰期大约是3-4个小时，在口服避孕药物的女性体内则延长至5-10个小时，在已怀孕的女性体内则大概为9-11个小时。当某些个体患有严重的肝脏疾病时，咖啡因会累积，半衰期延长至96个小时。婴儿或儿童的咖啡因的半衰期可能大于成年人，在一个新生婴儿的体内可能会长至30个小时。某些其它因素也会缩短咖啡因的半衰期，比如吸烟。咖啡因的代谢在肝脏中发生，由细胞色素P450氧化酶（特别是1A2同工酶）酶