ND5型机车一直都是南京东机务段的主力车型。随着京沪铁路于2006年完成了电气化改造，南京东机务段开始配属韶山4G型电力机车及HXD3型电力机车，而ND5型机车的运用范围也逐步向华东第二通道转移。为了缓解和分流货运能力极度紧张的京沪铁路，京九铁路、阜淮铁路、淮南铁路、皖赣铁路、宣杭铁路和水蚌铁路组成了由华北进出华东的第二通道。2006年起，上海铁路局根据铁道部安排，将原用于津浦线、沪宁线的ND5型及东风8B型机车转投华东第二通道运用。上海铁路局原本计划将华东第二通道所使用的ND5型机车统一配属给合肥机务