迪逊反对财务部长亚历山大·汉密尔顿主张的中央集权。为了反对汉密尔顿，托马斯·杰佛逊和麦迪逊成立了民主共和党，与汉密尔顿的联邦党抗衡，成为国家第一对主要政党。在杰佛逊1800年胜选后，麦迪逊被任命为国务卿（1801-1809年）。在任内，麦迪逊主持购买路易斯安那，将国土面积翻倍。麦迪逊在1808年胜选接任，并于1812年连任。因外交抗争和贸易禁运失败，美国与英国卷入1812年战争。由于美国军力财力不强，战争打得一塌煳涂。麦迪逊不得不违心支持强大的国家政府和军队，以及国家银行。史学家常视麦迪逊为优秀总统。