初复为南郡。东汉时，省郢、高成二县，武陵郡之佷山县改属南郡。汉章帝建初四年（79年），徙封鉅鹿王刘恭为江陵王，改南郡为江陵国。元和二年（85年），徙封江陵王刘恭为六安王，复为南郡。
六朝.汉献帝建安十四年（209年），孙权派周瑜率军攻佔江陵，后将南郡移交刘备，郡治移到公安（与江陵隔江相望），同时曹操占领南郡北部的襄阳设立襄阳郡。刘备分南郡之夷道、佷山、夷陵等县立宜都郡。建安二十四年（219年），孙权又派吕蒙袭取南郡。曹丕伐吴后，又将夺取的临沮、旌阳二县并入襄阳郡。晋武帝太康