德比尔特编写《蜘蛛侠5》和《蜘蛛侠6》的剧本。2008年，雷米表示有意在电影中把科特·康纳斯博士转变为蜥蜴人的过程表现出来，在《蜘蛛侠2》和《蜘蛛侠3》中扮演该角色的迪伦·贝克和制片人格兰特·科蒂斯也表示对这个主意很感兴趣。雷米同时也表示打算将布鲁斯·坎贝尔客串的打酱油角色提升为一个重要角色。2009年12月，有报道称约翰·马尔科维奇正在就出演反派角色“秃鹰”进行洽谈，而安妮·海瑟薇则会出演费莉茜娅·哈迪一角，在原着漫画小说中，该角色的另一个秘密身份是女性超级英雄“黑猫”，但电影中的她将是一位“女秃鹰”