父亲把侯莫陈毅作为自己的属下。开皇二十年（600年），杨广为皇太子，以侯莫陈毅为右千牛左右，检校右内率府司马。大业元年（605年），侯莫陈毅的兄长侯莫陈惠因为是汉王杨谅的属下，侯莫陈毅被牵连免官。大业七年（611年），直殿内省。大业八年（612年），随隋炀帝到辽东征讨高句丽，担任右卫行军长史。大业九年（613年），任左骁卫鹰扬府鹰扬郎将。大业十一年（615年），担任行军总管，领鹰扬、鹰击等九十七人，号称十万，防御突厥。大业十二年（616年），和屈突通攻打胡贼有功，任正议大夫、左骁骑武牙郎将。义宁元年（617