起兵反袁。1916年，袁世凯下令仍服从他的陆军第三师南征四川征讨西南护国军，吴佩孚因此跟随曹锟南征。第三师虽击败蔡锷部队，但在作战未有最终结果前袁世凯自行退位，在5月即猝逝，在失去战争目标的第三师回师保定。1917年7月，吴任讨逆军西路先锋，时冯玉祥任东路先锋，参加讨伐张勋复辟。1918年护法战争时，吴任北洋政府陆军第三师师长，随曹锟入湖南作战，攻岳州，陷长沙，占领衡阳。8月2日，吴忽然通电全国，电文曰，「阋墙煮豆，何敢言功？」并主张「罢兵共和」。段祺瑞生气的说：“秀才造反啦！”吴撤兵时，驻地移