齐亡后加入北周。周末杨坚执政期间被召用。杨坚取代周建立隋朝，裴矩受到重用。曾经参加平陈之战，安抚突厥启民可汗，又参与隋礼的制定。隋炀帝即位后，裴矩继续被重用，与苏威、宇文述、裴蕴、虞世基等掌握朝政，合称“五贵”。裴矩一生中最重要的业绩为炀帝经营西域。大业元年（605年）至九年（613年）间，他至少四次奔波于甘州、凉州（今甘肃武威）、沙州（今甘肃敦煌）等地，大力开发商业，引胡商前往长安、洛阳，以首都贸易取代边境贸易。与此同时，裴矩收集了西域各国山川地理、人物风俗等资料，绘画各国贵族庶人的服饰仪表，制成《西