负责市政专栏，1973年获国民党推荐参选台北市议员当选。1981年受征召返乡选南投县县长当选。1990年官派高雄市长、1994年当选民选高雄市长，任内批评中央重北轻南。2002年返乡参选南投县立法委员，连续三届当选；2009年担任行政院院长，为马英九总统任内任期最长的行政院院长；2011年6月受马英九总统提名，成为第十三任副总统候选人，并于2012年5月20日宣布就职。此外，吴敦义曾担任国民党台北市党部主委、国民党中常委、中央评议委员团主席、秘书长、第一副主席与代理主席等。2016年，吴敦义创办个人智库