至1979年升任社会福利署副署长。同年，为争取男女公务员同工同酬平等待遇，陈方安生与一众高级女性公务员组成「高级女性政府官员协会」，并担任首任主席。在她大力提倡下，男女同工同酬在协会成立两年多后落实。当了五年副署长后，陈方安生在1984年获擢升为社会福利署署长，成为本港开埠以来首位女性署长，任内代表香港政府前往北京列席《中英联合声明》签署仪式。1986年，陈方安生遇上「郭亚女事件」，当年她决定以破门入屋的手法救出被幽禁女童「郭亚女」，并将其患有精神病的母亲强行送入精神病院治疗。尽管舆论批评陈方安生滥