从其体型来推断，牠们主要猎食中型至大型的动物，包括任何巨型的有袋类（如双门齿兽）、爬行类、细小的哺乳动物及鸟类。斯蒂芬·罗等人怀疑古巨蜥是否澳洲巨型动物群的主要掠食者。 他们发现袋狮曾残杀非常巨型的更新世哺乳动物，但古巨蜥却没有。他们也发现古巨蜥的化石并不普遍，与袋狮的分佈相形见绌。提姆·富兰纳瑞（Tim Flannery）认为要重构澳洲原住民到达澳洲前的生态系统，最理想的方法是以科莫多龙来取代古巨蜥。
毒素.研究发现其他巨蜥属的成员，如科莫多龙，沿颚部都有毒腺。 所以有