参加梅斯战役离开法国时，她被任命为摄政，但是权力非常有限；她多病的长子弗朗索瓦二世15岁登基后，依然如此。弗朗索瓦二世的妻子是苏格兰女王玛丽·斯图亚特，她喜欢摆弄朝政，而且受控于她的两个舅舅，吉斯枢机主教查理和吉斯公爵弗朗索瓦。凯瑟琳作为太后很快厌烦受吉斯家族的控制，参加了秘密反对他们的计划。1560年4月1日，她任命负责宣传和解安抚政策的洛皮达尔为首席大臣（掌玺大臣）。凯瑟琳无意中给时尚带来了广泛影响。16世纪50年代，她推行在宫廷活动中排斥粗腰。此后的350年，妇女的主要方法是束腹，它由花边和鲸须或