最高潮。明武宗逝世后，因无子嗣，由近支的兴献王世子朱厚熜即位，即明世宗（嘉靖）。明世宗崇信道教，在位期间，北京和藏传佛教有关的事物被废止或淘汰，留存者极少。张居正《番经厂记》中的“厂在禁内东偏……岁久亦渐圮矣”，其文颇有含义。明朝嘉靖中期之后，蒙古俺答汗逐渐强大，曾多次向明朝表示愿意朝贡归顺，但均被明世宗的朝廷采取排蒙政策而加以拒绝，乃至嘉靖二十九年（1550年）发生“戊戌之变”，以及俺答汗以军事手段逼贡。明穆宗隆庆朝时，俺答汗与明朝关系转趋和解。隆庆四年初，朝廷分别任命方逢时、王崇古为大同巡抚和总督，