年四月己亥（472年5月10日），宋明帝去世。临终前遗诏兴宗与尚书令袁粲、尚书右仆射褚渊、中领军刘勔及镇军将军沈攸之同受顾命，以兴宗为使持节、都督荆湘雍益宁南北秦八州诸军事、征西将军、开府仪同三司、荆州刺史，仍加散骑常侍。不久兴宗被征还都。当时右军将军王道隆掌握朝政，权力很重，见兴宗刚正不阿，不想他据领有重兵的荆州上流要地，于是改以其为中书监、左光禄大夫，开府仪同三司，加散骑常侍。然而兴宗辞让不拜。八月戊午日（9月26日），蔡兴宗去世，享年五十八岁。兴宗遗令薄葬，又奏还乐安县伯的封爵，朝廷在其子蔡景玄的坚持