和信长交恶。天正四年谦信与敌对多年的石山本愿寺和解，明确地表示与信长的对立。以上杉谦信与毛利辉元、石山本愿寺、波多野秀治、纪州杂贺众等反信长势力同步行动。十一月廿一日，信长晋升为正三位内大臣。1577年（天正五年）二月，信长率领大军前往讨伐纪州杂贺众（杂贺征伐），由于毛利水军于背后援助杂贺众及谦信进攻能登等原因，一直对峙直到了三月，杂贺众领袖杂贺孙一等七人联署投降，发誓不再和本愿寺合作。随后信长从纪伊撤兵。
手取川之战.1577年（天正五年），在能登七尾城的长续连一边承受谦