十八年（1505年），太子即位，即明武宗（正德帝）。毛纪改任左谕德。因《会典》小误，又讲为侍读。《孝宗实录》修成，擢升侍讲学士。正德五年（1510年），进学士，迁户部右侍郎。
参与机务.正德十年（1515年），由吏部左侍郎拜为礼部尚书。乌斯藏入贡，使者称有活佛能预知祸福，武宗派太监刘允迎接，大肆铺张，毛纪上疏劝阻，不被理会。又请早立皇储，也未被采纳。正德十二年（1517年），兼任东阁大学士，参与机要事务。同年秋，加封太子太保，改文渊阁大学士。武宗南征镇压宁王朱宸濠叛乱，毛纪辅助杨廷