五世受到这一伙贵族的支持，于1354年11月12日起亲政（按照某些文献，约翰五世亲政是在1355年）。在他在位期间，帝国的实力几乎全部瓦解。国家分裂成许多大贵族领地，其中最大的土地所有者是坎塔库泽努斯家族，其次是皇室本身。威尼斯人早已取代拜占庭成为地中海上最强大的力量，并且控制了博斯普鲁斯海峡。奥斯曼人在领导下，持续不断地侵略拜占庭：他们夺取了亚得里亚堡和腓力波利斯，并迫使拜占庭向苏丹纳贡。约翰五世甚至被要求出兵参与奥斯曼帝国的战事。在奥斯曼人占领加里波利并直接威胁君士坦丁堡之后，约翰五世企图向匈牙利国