烈三世很早便与宗教改革的中心人物发生联系。1502年，他在其官邸所在地维滕贝格创建维滕贝格大学，并聘请宗教改革的领袖马丁·路德和梅兰希通主持学院。在马克西米连一世于1519年去世后，选侯公推由腓特烈三世继承帝位，但腓特烈三世推让，因为他认识到面对奥斯曼帝国的持久威胁，德意志需要有一位强有力的皇帝。他转而支持西班牙国王卡洛斯。后者在经过贿赂、恐吓和诸如此类的手段之后终于当选为皇帝（即查理五世），而腓特烈因此得到“智者腓特烈”这个外号。腓特烈三世虽然未曾放弃天主教，不过他确实赞同宗教改革倡议者的某些意见