2年12月，任中国边政学会理事长，创办月刊《边政公论》。1944年（民国33年）8月，吴忠信接替盛世才任新疆省政府主席（保安总司令由第八战区司令长官朱绍良代理）。吴忠信释放了被盛世才逮捕的包尔汉·沙希迪等各民族、各界人物，采取绥靖政策。同年11月，三区革命成立东突厥斯坦共和国，吴忠信未能制止。结果，经过苏联同国民政府交涉，东突厥斯坦共和国问题暂时解决。1946年（民国35年）3月，吴忠信辞去新疆省政府主席职务。
国民大会代表.1947年，任国民政府委员。同年，在原籍安徽省合肥县