在明代，泗州属于凤阳府，清朝雍正二年（1724年）升格为直隶州。在此之前的康熙十九年（1680年），泗州城已经圮入洪泽湖，于是暂时寄治淮河对岸的盱眙县县城。干隆四十二年（1777年），泗州徙治旧虹县县城，同时撤废虹县。此后泗州直隶州下辖3个县：盱眙县、天长县、五河县。民国初年，全国废府州厅改县，于1912年废泗州直隶州。