卫所一度被吐鲁番攻破，诸卫内迁，之后收复；1514年再度被併。15世纪后半期后，西北诸卫全部丧失，明军退守嘉峪关。明末清初，蒙古的一支准噶尔部以伊犁为中心建立准噶尔汗国。经过激烈的战争，1697年，清军击败了准噶尔，控制了今新疆东部，哈密、吐鲁番首先归附清朝。1755年，清军最终攻占伊犁，准噶尔于是亡国，是为准噶尔之役。1757年又平定了准噶尔辉特部阿睦尔撒纳之乱。1759年，清军平定回部宗教首领波罗尼都、霍集占发动的大小和卓之乱，最终控制新疆全境。周边的哈萨克、布鲁特、浩罕、巴达克山等国也附属于清朝。