苏里妥协案，密苏里州成为蓄奴州。但该州北部是玉米带，且靠近像伊利诺伊和艾奥瓦这样的自由州，协助黑奴逃离蓄奴州的地下铁道行动十分频繁，加上沿密苏里河的奉行自由主义的城市工商业繁盛，人口占比高，密苏里州在南北战争时选择了北方阵营，从而免受了战争破坏和战后军事管制的损失。19世纪末期，美国工业爆发式增长，史称镀金时代。这一时期，由于铁路和汽船的普及和扩张，密苏里州成为美国的十字路口，交通便利，工商业繁荣。1904年，圣路易斯举办世界博览会。二战后，由于汽车的普及导致郊区化，密苏里州两大城市-圣路易斯和