早期属于香港圣母无原罪主教座堂一部份，后来在1921年成为香港华仁书院的主校舍，该址至今仍然在天主教香港教区的管理范围内。1955年，香港华仁书院迁往皇后大道东新校舍。1958年4月10日，适值宗座外方传教会庆祝来港服务100周年，高主教书院由当时的教区主教白英奇主教奠基兴建，并邀请访港的圣座传信部部长枢机为该校主持祝圣。高主教书院的旧生会、家长教师会和学生会先后于1961年、1966年和1969年成立，期间随着中六大楼（现）落成也于1967年开办了三班中六预科课程。1978年，高主教书院成为津贴学