在新石器时代梅县地区就已经有人类在此居住。二十世纪五十年代以来，在梅县地区的几十处地方发现了新石器时代的遗址，并出土了一批石器和陶器。梅县地区还发现有西周时期的古窑址及战国时代的编钟。在秦以前五岭以南的地区称为南越，被视为蛮夷之地，秦国统一天下后秦始皇派赵佗开发南越地区，设立了桂林郡、象郡和南海郡，梅州属于南海郡。秦末镇守南疆的赵佗趁秦朝腐败脱离秦朝建立南越国，梅州因而被南越王所管辖。到汉武帝时期，南越归顺西汉。此时南海郡分设番禺、博罗、中宿、龙川、四会及揭阳六个县治，梅州归属龙川及揭阳。梅州其他各县则