建安十七年（212年），在刘备攻打刘璋时，吴懿率军投降，后其妹吴氏改嫁与刘备为妻，吴懿担任护军、讨逆将军。蜀汉章武元年（221年），吴懿任关中都督，其妹吴王后被立为皇后，后为皇太后。
蜀汉时期.建兴六年（228年），首次北伐，街亭之战诸葛亮举用马谡为主将前，诸将推举由实战历练丰富的魏延或吴懿担任主将，诸葛亮未听取採纳，仍然选派马谡为主将防卫街亭，结果招致大败。建兴八年（230年），与魏延西入羌中，大破魏将郭淮、费曜。吴懿迁左将军，徙亭侯，后进封高阳乡侯。建兴十二年（234年