他曾照顾教宗保禄二世起居饮食，在教宗思道四世命令下在义大利中部翁布里亚地区传教。1503年，教宗亚历山大六世因感染疟疾去世，庇护三世当选成为新一任教宗。庇护三世当选后，他的改革措施在9月22日随后而来。在他手中，立即採取了宗教法庭的改革和拘捕了波吉亚枢机。但在二十六日后，他死于腿部溃疡。有传言指他被当时的钖耶纳总督Pandolfo Petrucci毒害，但这种讲法被后世史学家认为是一种阴谋论。