福元年（892年），攻克宦官杨复恭的根据地兴元府（今陕西汉中），遂兼併山南西道，成为关中一带最具实力的藩镇，此后逐渐骄傲自大，因昭宗以放弃凤翔作为让其领山南西道的条件而上表直斥昭宗和宰相。景福二年（893年），因昭宗对李茂贞的跋扈不能容忍，于是命嗣覃王李嗣周率新组建的禁军讨伐，但禁军反为李茂贞及静难节度使王行瑜所败。李茂贞、王行瑜指宰相杜让能为自己与昭宗失和的祸首，迫使昭宗诏贬杜让能，李茂贞、王行瑜仍不满，昭宗只得赐死杜让能。
中期发展受挫.干宁二年（895年），护国节度使（河中节