受《人物》杂志专访中，这位美国前国务卿表示其已「做出决定」，参加2016年美国总统选举。而媒体分析称，希拉里採取积极的媒体策略，也似乎意在淡化对其过去的争议，从而专心准备大选。2015年4月12日，希拉里在Twitter发影片，正式宣布参加2016年美国总统选举。她将会第二次争取民主党的总统提名。2016年6月9日取得多数党代表票，击败伯尼·桑德斯，正式获得民主党提名资格，代表民主党参选总统，对决共和党提名人唐纳·川普。9月11日，9·11事件纪念活动中，希拉里·克林顿身体状态不佳。她的健康问题再度引起