投入跨大西洋航线。英国海外航空、西北航空、联合航空、美国海外航空也曾营运波音377。然而，波音377的营运成本高于同时期的DC-6和洛克希德星座型，採用的星型发动机可靠性也较低。制造了56架后，波音377于1950年停产。20世纪50年代末，随着波音707、道格拉斯DC-8等第一批喷射客机的诞生，波音377开始逐渐退役。1960年代，一家名为Aero Spacelines的公司将一些波音377改装为“彩虹鱼”(Guppy)系列特种运输机。其中，“”(Pregnant Guppy)用于运载土星5号运载火箭