也会增加上消化道出血的风险。阿司匹林对COX-1的抑制似乎启动了胃的防御机制，使COX-2活性增强， 若同时服用COX-2抑制剂，则会增加对胃黏膜的侵蚀。 因此，当阿司匹林与任何“天然”的会抑制COX-2的补充剂（如大蒜提取物、姜黄素、越桔、松树皮、银杏、鱼油、白藜芦醇、染料木黄酮、槲皮素、间苯二酚等）联用时，必须特别小心。除了肠溶片外，制药公司还会利用“缓冲剂”来缓解消化道出血的问题。缓冲剂旨在防止阿司匹林集结在胃壁上，不过它的效用存在争议。几乎所有抗酸药里的缓冲剂都能使用，如Bufferin使用