交来换取秦国六百里的商于之地，怀王中计，与齐国断交后只得六里地。怀王恼怒不已，发兵进攻秦国，然而楚兵却在今天南阳淅川的丹水和淅水一带大败于秦军，史称“丹阳之战”。战国时期，前312年，韩国、魏国和齐国趁楚国之危，举兵南下，楚国的宛邑一度被韩国占领。秦昭襄王十六年（公元前291年）秦伐韩，宛为秦国所据。秦昭襄王即位之后，将南阳境内的穰分封给魏冉，时称穰侯，宛城分封给公子芾，时称泾阳君。秦昭襄王三十五年（前272年），秦建立南阳郡，治所在今天的宛城。秦末，陈胜起义，派宋留率领部队，意欲从武关西进，进攻咸阳。