发肌萎缩侧索硬化症的最常见突变是SOD1基因突变。多见于北美患者；其特征是从发病到死亡的病程极快。在斯堪的纳维亚国家中最常见的突变是D90A-SOD1突变，其所造成的肌萎缩侧索硬化症病程较慢。且患者的存活时间平均可达11年。2011年，一种六核苷酸重复序列的基因异常被发现于名为C9orf72的区域。这种突变被认为与肌萎缩侧索硬化症-额叶痴呆症肌萎（ALS-FTD）有联系。6%的欧洲白人病例与此突变相关。这个基因出现于菲律宾的后裔中。UBQLN2基因在细胞中编码泛醌蛋白2，该蛋白是泛醌蛋白家族中的一种