兵反王莽。地皇三年（22年），刘秀避吏于新野，因卖谷而至宛（今河南省南阳市），经李通劝说在宛起兵。地皇四年（23年）二月，刘縯、刘秀兄弟与绿林兵共同拥护刘玄称帝，国号仍为汉，改元更始，史称更始帝。同年刘秀率绿林军1万以少胜多于昆阳灭王莽军42万，杀其主帅王寻，史称昆阳之战。此后刘縯、刘秀兄弟威望大盛，遭到刘玄的猜忌。刘秀有所察觉，但刘縯不以为意，终被刘玄借故杀死，同被杀死的还有同宗刘稷。此时刘秀也处于危险之中，只得向刘玄谢罪，并不敢为哥哥服丧，饮食言笑如常。刘玄心有所惭，故而拜刘秀为破虏大将军、武信侯。