1992年，张茅进入政府部门任职；曾先后担任北京市经贸委副主任，海淀区委副书记、副区长 、区长。1997年，出任北京市市长助理、兼北京市新技术产业开发实验区管委会主任。1998年1月，44岁的张茅当选北京市人民政府副市长。在任副市长期间，张茅曾参与北京奥运会的筹备工作，先后担任北京奥运组委会副主席、执行副主席。2003年5月，北京“非典”肆虐，张茅又兼任北京市防治非典联合工作小组医疗组组长，首次在从政履历中触及医疗卫生领域。2006年6月，张茅转任国家发展改革委员会副主任，主导医疗卫生体制改革。200