年轻时绝交游，闭门读书。初为桓伟辅国将军主簿，入朝廷为御史中丞。性情刚直不阿，不附权贵。外甥刘毅身为亚相，处事不当，而使侍御史弹奏免官。郑鲜之与刘裕友善，刘裕、刘毅争权时，郑鲜之尽心刘裕，任太尉咨议。刘毅喜欢樗蒲，和刘裕赌局，刘裕获胜。郑鲜之大喜，赤脚绕床大叫，声声相续。刘毅不高兴：“郑君这是干什么。”于是对待郑鲜之没有甥舅之礼，时人称郑鲜之“格佞”。义熙十二年（416年），随从刘裕北伐，郑鲜之任右长史。刘裕即帝位为宋武帝，郑鲜之任太常，都官尚书。因从征有功，封龙阳县五等子。宋少帝景平年间，徐羡之、