，受命与恭亲王奕䜣留守北京，负责和议。十月，签订中俄、中英、中法《北京条约》。咸丰十一年（1861年），清设总理衙门，桂良出任大臣，协助奕䜣主持外交、通商事务。同年，慈禧与奕䜣发动政变，废除八大臣，桂良入值军机大臣。
同治年间.同治元年（1862年）七月，桂良病卒，追赠太傅，入祀贤良祠，谥号文端。
家庭.妻子是肃亲王永锡之女，生于干隆五十年，卒于嘉庆二十一年，年三十二岁。恭亲王奕䜣是他庶出女儿的丈夫。