后前往美国留学，在格林内尔学院获得经济学硕士之后，1926年获得普林斯顿大学政治学博士。
汉口时期.1926年吴国桢回国后进入政界，在夏斗寅任职期间，担任汉口市土地局长、财政局长，1928年出任湖北省财政厅长。1932年，吴任蒋中正机要秘书，同年出任汉口市长，时年29岁。1936年长江发生洪水，吴国桢下令修建了巨大的堤防工程，挽救了这座城市。
重庆时期.1938年10月，日军攻占汉口，吴国桢全家逃往重庆市。1939年，出任重庆市市长。1942年，重庆大隧道