协助桓温北伐和参与多场东晋与前秦的战事。
生平.
辅助庾翼.毛穆之果敢坚毅，有父亲毛宝之风。被安西将军庾翼任用为参军。毛宝于咸康五年（339年）战死后，　毛穆之承袭州陵侯爵位。建元二年（344年），晋康帝与庾冰相继逝世，庾翼回镇夏口并接管庾冰的部众，留长子庾方之为建武将军，代其守襄阳。因庾方之年轻，庾翼要选可信赖的将领辅助他，如此就选了毛穆之为建武司马。永和元年（345年）庾翼死后，将领干瓒及戴羲等作乱，毛穆之与江虨及朱焘联手平定。同年朝廷以桓温接任荆州刺史，