召还京师，授兵部尚书，充军机大臣。是年冬，命署四川总督，旋代两江总督。时徐州黄河决口，筑毛城铺坝堰，救援灾民，俱称旨意。五十六年（1791年），召授吏部尚书，协办大学士。同年，清廷与廓尔喀发生战争，命助四川总督筹饷，馈运无缺，以功复赐双眼花翎，授文渊阁大学士兼礼部尚书，暂代四川总督。六十年春，湖南苗人起事，攻入四川秀山境内，四川总督孙士毅同成都将军观成率兵镇压。嘉庆元年（1796年），湖北白莲教教徒起事，侵入四川酉阳境内，孙士毅率兵镇压，屡次获胜，封三等男爵。六月，卒于军中，追赠公爵爵位，谥文靖。其孙孙均袭