办公地点改至武昌旧督军署。1928年至1936年，南洋大楼曾租给他人开办大华饭店，还曾租给既济水电公司作为办公用房。1937年，南洋烟厂转移到重庆营业，南洋大楼被日军占据至抗日战争结束。1946年为当地政府机关和第六战区政治部所用。1949年，中国人民解放军攻克武汉后接管了南洋大楼。中华人民共和国成立后，1951年，南洋烟草公司完成公私合营改造后并入武汉卷烟厂，南洋大楼由武汉市财政经济委员会管理。1959年，武汉市人民委员会将南洋大楼列为武汉市文物保护单位。文化大革命期间，南洋大楼被挪用为武汉卷烟厂职工