鲁花赤批准，施耐庵十分不得志。做了两年县尹，由于触怒元人，愤然辞官。在苏州施家桥办学授徒。在这里，他收下了一个商人的儿子罗贯中（也就是日后《三国演义》的作者）为徒。其间施耐庵父亲和妻子相继逝世，随后续娶了申氏。此时他已经开始着手撰写《水浒传》。元惠宗至正十三年（1353年），贩卖私盐的张士诚起兵反元，其属下卞元亨是施耐庵的表弟，于是在卞元亨的邀请下，施耐庵成为了张士诚的军师。在施耐庵地帮助下，张士诚从兴化一路打到苏州。之后由于意见不合，施耐庵辞别张士诚，带着门人罗贯中四处游学。