在浙江期间，“政务简静，听讼必折以理”。崇祯十五年，授右佥都御史、任应天巡抚，后改江南巡抚。崇祯十六年十一月，郑瑄移镇芜湖，后徙池阳。崇祯十七年，任南京大理寺卿。，是年十一月罢大理寺卿。隔年（1645年），闰六月，迎立唐王朱聿键于福州，擢刑部左侍郎，升工部尚书。郑瑄曾为郑成功请发鸟铳，遭到隆武责备。隆武二年（1646年），清将博洛进逼至福州。郑瑄投降，跪泥沙中一整天，但不为博洛所接受，不久去世。着有《昨非庵日纂》二十卷。另有《抚吴疏草》四卷，今不传。