当地的宗教和习俗，巴比伦和亚述成为波斯帝国国王的直辖区，曾经璀璨的巴比伦城成为一个新帝国的都城。前5世纪波斯王薛西斯从埃萨吉拉运走马尔杜克的巨大金像；更致命的是由于巴比伦的神庙、防御工事和运河在末年缺乏国王组织修缮，城市日渐衰落。古老的阿卡德语逐渐被阿拉米亚语取代，楔形文字也被更易书写的22个迦南字母代替，阿卡德语仅在神庙和学者范围内使用。
马其顿—希腊时期 前330—前141年/前129年.前334—前330年，马其顿帝国的亚历山大三世打败波斯王大流士三世，后远征印度河流域7年后