奉陶谦遗命，迎接在小沛的刘备入主徐州，并辅佐刘备，为偏将军。不久，吕布东来投靠刘备，但在196年，吕布乘刘备与袁术发生战争，偷袭下邳，并虏获刘备的妻子，兵败的刘备逃到广陵郡海西县。麋竺特意将妹妹麋氏嫁给刘备，并把家当与奴仆全数送给刘备。后来曹操想表麋竺为嬴郡太守，其弟麋芳为彭城相，但兄弟二人都不接受，决意跟随刘备。刘备兵败给曹操，向南投靠刘表，刘备先遣麋竺与刘表见面，与简雍、孙干同为从事中郎。214年，刘备入主益州，被拜为安汉将军，地位在军师将军诸葛亮之上，待遇为蜀汉众臣中最高，因当年资助家产给时局艰困