与农民军残部及南明势力的作战中，吴国贵累官至都统。1652年，跟随吴三桂率部入蜀。七月，南明大将刘文秀率部围攻保宁，年纪尚轻的吴国贵，作为先锋血战立功，刘文秀最后被吴三桂击败。1660年，吴三桂改其军制，设援剿四镇等，吴国贵为右都统。1662年，永历帝在缅甸被吴三桂所获。四月，吴国贵作为行刑人之一，用弓弦将永历帝父子等处死。1664年至1666年间，贵州水西土司头目安坤、云南土司头目禄昌贤相继叛乱，吴国贵与其他将领分路进剿，将叛乱平息。1672年，康熙帝叙征缅甸之功，吴国贵进爵二等男。1673年，吴三桂