6年），朱元璋攻克建康（今南京市），杨宪前来投奔，主掌文书，又曾举发张昶心怀元朝，深得朱元璋重用。洪武元年（1368年）任中书参知政事，二年迁左丞，赐名杨宪。杨宪性格刻削，任中书省执政时，杀侍御史刘炳，又劾左丞汪广洋，并扶植高见贤等言官。胡惟庸曾对李善长表示：“杨宪为相，我等淮人不得为大官矣。”洪武三年（1370年）七月，担任中书左丞，李善长劾其“放肆为奸事”，被杀。杨宪与刘基友好，杨宪的死是浙东集团（刘基）与淮西集团之争的白热化，杨宪死后，李善长与胡惟庸的淮西集团正式掌握朝政。