一任政府的内阁担任国务卿，期间她响应阿拉伯之春并主张美国军队介入利比亚，对伊朗採取制裁，要求缩减核武，同时亦支持与伊朗达成核争议。其任内也有不少争议，例如班加西攻击事件以及在卸任后被指使用个人电子邮件帐户处理公务的「电邮门事件」，该事件最终影响2016年美国总统选举。2008年12月1日，美国总统当选人奥巴马提名希拉里出任第67任美国国务卿，并于2009年1月21日获参议院通过任命后，正式就职。就职期间，希拉里出访了112个国家，有超过400天是在飞机上度过，是美国史上出访次数最多的国务卿，但在2013