。太和七年，李德裕拜相，任李绅为浙东观察使，开成元年（836年）任河南尹，历任汴州刺史、宣武军节度使、宋亳汴颖观察使。开成五年（840年）任淮南节度使。不久入京拜相，官至尚书右仆射门下侍郎，封赵国公。李绅为官有政绩，但处于牛李党争之下，建树不大，会昌四年（844年）因中风辞职，又出任淮南节度使，“以旧宰相镇一方，恣威权”，百姓“惧罹不测，渡江淮者众矣”。李绅在扬州时还经手“江都尉吴湘冤案”，李绅误信扬州都虞侯刘群之言，将江都县尉吴湘逮捕下狱，以贪污、强娶民女罪，判处死刑。后来朝廷命御史崔元藻前往