处罚了作出兵库开港决定的老中阿部正外等人，家茂以辞去将军职位要挟，孝明天皇十分惊慌，马上撤销处分决定，并约定此后不再干预幕府人事。庆应2年（1866年），家茂在第2次长州征伐途中在大坂病倒。孝明天皇得知后派典药寮医师高阶经由和福井登前往治疗。江户的天璋院和和宫也急忙分别派遣侍医大膳亮弘玄院、多纪养春院（多纪安琢）、远田澄庵、高岛祐庵、浅田宗伯等人前往。然而徒劳无功、家茂于同年7月20日在大坂城病逝。享年仅21岁，之后下葬于三缘山广度院增上寺（东京都港区），戒名昭德院殿光莲社泽誉道雅大居士。昭和33年