（上杉谦信）发生冲突，引起川中岛之战。足利义辉为两者居中调停，武田信玄以得到信浓守护一职为撤军的条件。足利义辉同意了他的条件，授予信玄信浓守护之职。但武田信玄得寸进尺，希望上杉谦信的势力完全退出信浓，因此后来在永禄4年足利义辉命令逃亡在外的前信浓守护小笠原长时归国。
统治末期.1558年（永禄元年）足利义辉回到京都以后，三好长庆的权力依然很大，畠山高政和六角义贤对此非常不满，在畿内举兵反对三好氏。在久米田之战中，三好氏一族的三好义贤战死，三好氏出现了衰退的迹象。1562年（永禄5年