以衞军司马、辅国将军、南郡太守身份随至荆州。同年刘裕讨伐刘毅，领军作前锋的王镇恶成功进入江陵，并在城中与刘毅决战，时毛修之尽力抵抗王镇恶，但终失败，刘毅出逃后不久自杀。因毛修之与刘裕早已成了深交，故此虽然协助刘毅抵抗亦没被问罪。毛修之随后返回建康，当过黄门侍郎，后再任右衞将军。义熙十一年（415年），刘裕讨伐司马休之，毛修之又任刘裕谘议参军，进冠军将军，领南郡相。后刘裕意图北伐后秦，并先派毛修之修治芍坂，开数千顷田。义熙十三年（417年），刘裕率北伐军进至彭城（今江苏徐州市），毛修之在当地营立府舍，转相