580年葡萄牙王位继承战争爆发，西班牙将领阿尔瓦公爵攻占里斯本佔领了葡萄牙，西班牙国王腓力二世兼任了葡王，组成伊比利联盟，接管了葡萄牙王国所有海外殖民地直到1640年葡萄牙脱离西班牙，澳门未曾投降西班牙，于是获授「天主圣名之城」（）的称号。澳门历史上以中西交流驰名于世，明末清初的「西学东渐」中相当重要，亦曾在世界经济的运转中发挥重大作用。
清代.清军平定广东后，除废除守澳官外，大致沿习明朝对澳措施。1685年，清朝分别于广州、漳州、宁波、云台山设立海关，编澳门海关入广州海关，改称澳