列车的前身为西安至广州的L306/307、L308/305次临时旅客列车，自2008年春运起开行。同年12月21日，配合中国铁路调整列车运行图，L306/307、L308/305次升级为图定快速列车，车次改为K646/647、K648/645次，经陇海、焦柳、石长、京广线运行，成为西安第二班图定进穗列车，缓解西安去往广州方向运力紧张的状况。2015年7月20日，配合石长铁路复线工程，K646/647、K648/645次列车于洛阳至长沙段改经陇海、京广线运行。2016年1月10日，配合石长铁路复线开通