织田政权当道期间，氏照计划与织田信长强化同盟关系，然而在家中反对和后来在天正10年6月（1582年）爆发本能寺之变的情况下未能如愿。信长死于本能寺之变后，氏照趁织田氏陷入乱局之际，与侄子北条氏直联手进攻织田领地的上野，并且在神流川之战中击败织田氏家臣泷川一益，成功扩张后北条氏的领地。氏照并未有亲近信长死后冒起的丰臣政权，而是进攻甲斐和信浓等地，是为天正壬午之乱。天正18年（1590年），丰臣秀吉发动小田原征伐，氏照主张全力抵抗，并且命重臣守于八王子城，自己则增援小田原城，八王子城最终被景胜和前田利家攻