琦不自宁，在诸葛亮建议下，向刘表请求出任江夏太守。后来刘表病重，刘琦曾去探望刘表，蔡瑁、张允担心刘表触动父子之情，会令刘表确立刘琦为嗣，因此将刘琦拒之门外，刘琦只得流泪离去。刘表去世后，蔡瑁、张允等遂以刘琮为嗣。《三国志·先主传》的注引《世语》曾记载刘备在荆州时，蔡瑁和蒯越企图在刘表宴请刘备时谋害刘备，但最后没有成功。
归降曹操.刘表病亡后，拥护刘琮继位，在公元208年曹操挥军入荆州时，与蒯越共同迫刘琮降伏曹操，尔后仕入曹操麾下，历任从事中郎、司马、长水校尉，封爵为汉阳亭侯。