任京兆尹。1925年任甘肃省省长。1926年（民国十五年）9月，五原誓师后国民军改组国民联军，薛任国民联军总司令部财政委员会委员长。
国民政府时代的活动.1927年（民国十六年）6月，他任河南省政府委员兼财政厅厅长，同年8月任国民政府内政部首届部长。翌年1月，兼任河南省民政厅厅长（国民政府内政部长兼任）。10月，任首任国民政府卫生部部长。1929年（民国十八年）3月，任中国国民党第三届中央候补执行委员。1930年（民国十九年），北平召开了反蒋介石派的中央党部扩大会议，薛笃弼参加并任