，加上圣路易斯身处奴隶州和自由州的边界，因此内战前各种政治势力在圣路易斯激烈冲突。内战中圣路易斯由忠于联邦的势力控制，但不乏极端份子制造骚乱。1861年5月10日，邦联的支持者发生骚乱，联邦军队向骚乱开枪造成28名平民死亡，被称为圣路易斯大屠杀。内战中联邦海军对邦联进行经济封锁，造成密西西比河航运中断，圣路易斯经济也遭受沈重打击。期间，圣路易斯亦给联邦海军生产铁甲舰。内战后圣路易斯经济很快复苏，并成为西部开发的窗口。1874年伊兹桥竣工，为第一座横跨密西西比河中下游的公铁两用大桥。伊兹桥沟通圣路易斯和东圣路