发了法国的宗教大分裂，不久即爆发了长期内战胡格诺战争，王权降到谷底。1560年，一直体弱多病的弗朗索瓦二世在奥尔良去世，年仅16岁。他被葬在圣但尼修道院。也许是因为健康问题，又或许是可能的隐睪症，弗朗索瓦二世没有和玛丽一世生下任何孩子，他的弟弟查理九世继承了王位。