州所在地早在史前时代就有人类活动。当地的印第安人没有发展出大规模的农耕社会，在欧洲人到来时仍处于新石器时代末期的游猎氏族社会时代。最早抵达的欧洲人是沿密西西比河向上游探险的西班牙探险家埃尔南多·德·索托，但他没有探索到密苏里河流域，仅仅抵达了今日开普吉拉多南边的地区。早期的西班牙人对密苏里的探索十分短暂，更没有进行殖民统治。因为这里没有像墨西哥和秘鲁那样发达的文化可供贸易或掠夺，也没有像古巴和西印度群岛那样良好的雨热条件来发展种植业。真正在此地进行广泛和深入探索的是法国人，法国在路易斯安那建立新奥尔良殖