地区基本由沙漠、山峦和大海环绕而成；其西边是叙利亚沙漠，北部是土耳其的托罗斯山脉，东部是伊朗的扎格罗斯山脉，南边滨临波斯湾。幼发拉底河和底格里斯河发源于土耳其东部的山脉和高地，随后几乎平行地向南流入波斯湾，沿两岸形成的沖积平原就是美索不达米亚。以今天的巴格达为界，可将美索不达米亚分为南北两部分，即北部的亚述和南部的巴比伦尼亚。划为亚述的北部地形为高地，自然资源和降雨相对丰富，以这里为中心，在前1600年产生名为亚述的军事帝国；而划为南方的巴比伦尼亚地形为低地，缺乏石头、木材、金属之类的材料，此地年降雨量不足