时孙权向曹魏称臣，但夏侯尚认为不能掉以轻心，并做好与东吴交战的准备；不久，孙权果真背叛曹魏。222年，曹丕命令夏侯尚和曹真率军围攻江陵，夏侯尚的军队和吴将诸葛瑾对峙。夏侯尚在夜间使用火攻策略大败诸葛瑾，并避免了稍后中洲之战的大败；但由于军中流行瘟疫，曹丕只得将夏侯尚召回。此后夏侯尚又被增加600户的封地，总共拥有1900户的封地，得到假钺的封赏，进官位为荆州牧。夏侯尚在荆州为官期间，招抚了上庸以西700里地的山民和少数民族共几千家。224年，夏侯尚被改封为昌陵乡侯。225年，夏侯尚病重，返回洛阳