两岸设置羁縻卫，并统合为奴儿干都司以控制辽东地区，势力一度到达库页岛，废于宣德九年（1434年）；大部分东北地区复为兀良哈和各土着部落控制，但终明一代仍维持对辽东的控制。1616年，建州女真首领努尔哈赤称可汗，建国后金。后金不断壮大。1619年，萨尔浒之战后，辽东都司大部沦陷于后金。明成祖时期在西北方向最远控制哈密，并在附近设置七卫。明世宗嘉靖年间受到吐鲁番、瓦剌等的数次攻击，被迫全数放弃，最后退守嘉峪关。洪武十四年1381年，明军将云南纳入版图，并在边境上设置六个宣慰司，分别为车里、老挝、八百大甸