在第六染色体上作为主要组织相容性复合体（MHC）的蛋白质。HLA和多发性硬化症之间的关联最初在1980年代发现，现在该区域已证实和其他自体免疫疾病（如1型糖尿病和全身性红斑狼疮）有关。目前已知和多发性硬化症最有关的MHC等位基因为和，另有些基因座如HLA-C554和*11似乎对多发性硬化症有保护作用。整体而言，HLA的改变对多发性硬化症贡献了20%至60%的。透过现代的遗传学方法（如全基因组关联分析），科学家已发现其他至少12个HLA基因座以外的基因可能会增加多发性硬化症的罹病率。