息帝国国王米特里达梯一世在前141年占领塞琉西亚，并当作王国西部首都，在古罗马塔西佗描述中，塞琉西亚尽管在安息统治下，但它的城墙和城市仍富有希腊化的特色。古代文献透露此时塞琉西亚拥有60万人口，由300名议员组成的议会治理，成为当时世界级大城市之一，只有罗马、亚历山卓和安条克可以相提并论。 然而于前55年一场有关安息统治权的决定性战役在塞琉西亚附近爆发，米特里达梯四世在罗马共和国叙利亚总督奥卢斯·加比尼乌斯的支持下，与其兄弟奥罗德斯二世交战，此战米特里达梯三世遭到击败，确立了奥罗德二世的统治权。在1