大哥伦比亚共和国）成立，他被任命为副总统。桑坦德尔后因政治上的分岐与玻利瓦尔发生冲突。桑坦德尔主张建立联邦政府，限制教会特权，实行自由改革；玻利瓦尔则主张建立中央集权政府。1828年桑坦德尔被指控参与谋害玻利瓦尔，被判死刑，后改判流放，先后流亡欧洲和美国。1830年大哥伦比亚共和国瓦解，1832年桑坦德尔被选为新格拉纳达共和国总统，1837年任期满后为参议员。