娶了鹰司政熙之女任子、一条忠良之女秀子为正室，但两人都早家定而亡。之后家定又迎娶岛津齐彬的养女笃姬，也就是日后的天璋院。家定与三人之间均无子女，因此将军在位时已发生继任者之争，尤其安政4年（1857年）家定的病情恶化后，斗争更激烈。幕府政治先由老中阿部正弘掌握，此后由大老井伊直弼执掌。井伊直弼推举的继任者为南纪派的纪州藩主德川庆福（德川家茂），而一桥派的萨摩守岛津齐彬及水户藩主德川齐昭则推举一桥庆喜（德川庆喜），双方对立，最终决定由庆福继任。安政5年（1858年）6月25日，家定召集诸大名，宣佈以庆