1347年11月1日，马赛发现首例黑死病病例，此后疫情在马赛蔓延，近两年的时间内，当地2.5万的居民内有超过1.5万因黑死病而丧生。疫情过后，大批移居马赛，当地形成犹太街区。1482年，马赛及其所在的整个普罗旺斯伯国划入法兰西，彼时，西欧诸地出现浪潮，路易十二于1501年颁布法令，下令驱逐国内的犹太居民，马赛的犹太商人纷纷逃离，犹太街区随即消失。16世纪初，弗朗索瓦一世在执政期间开发马赛港口外部的弗留利群岛，并在此修建伊夫城堡。1524年，神圣罗马帝国曾在此发动但未能成功，此后伊夫城堡被扩建成为军事堡垒