原和巴尔的摩金莺队签下2年1000万美金的合约，正式进入美国大联盟，所用的背号和日本读卖巨人同样的19号。2009年6月28日，上原因受伤关系进入伤兵名单以后，经过两个多月的休养，复原状况一直不理想，本季宣布报销。2011年7月31日被交易到德州游骑兵，与高中队友建山义纪再次合作。2012年12月6日，上原和波士顿红袜签署一年合约。2013年9月11日，对光芒队，上原浩治在第九局登场救援，投出两次三振让光芒三上三下，拿下个人本季第4胜，连26局无失分，打破2003年长谷川滋利所创下的日本投手