庶吉士，改翰林院编修，继为刑部主事，进为侍读。嘉靖年间，累升至礼部右侍郎，嘉靖六年（1527年）因连续举荐进入内阁。杨一清认为其名望尚浅，请用吴一鹏、罗钦顺，而嘉靖帝不批准，仍命其为吏部左侍郎，兼文渊阁大学士，赐银章「清谨学士」。以兵部尚书入阁办事。嘉靖二十一年（1541年）夏言被罢免，翟銮升为内阁首辅，进少傅、谨身殿大学士，任内与严嵩不和。嘉靖二十三年（1544年），在明甲辰科场案中因儿子翟汝孝、翟汝俭科举舞弊，被严嵩弹劾而得罪削籍，严嵩继为首辅。明穆宗继位后，恢复官职，并谥文懿。