1916年），袁世凯称帝，准备任命邓玉麟为政府咨议长。邓玉麟未就任，并抛下全家，独自来到上海。1917年，孙中山开始护法运动，邓玉麟乃赴广州担任大元帅府参议。1926年，邓玉麟参加北伐，任北伐军左翼军第一路军司令，率部进攻荆州、沙市，攻占宜昌，进占长阳、五峰。1927年四一二事件时，邓玉麟因为掩护董必武而遭抄家，乃辞职。他先在汉口创办“辛亥革命烈士遗孤教养所”、“辛亥革命子弟学校”，后来在上海徐汇、江湾办“亚洲养蜂场”。抗日战争爆发后，日军占领上海，邓玉麟放弃了在上海的产业，回到武汉，后来又到秭归香溪居