0年底弗朗索瓦二世死后，美第奇家族的太后凯瑟琳倾向胡格诺派。为了反对胡格诺派和保持自己的影响，吉斯公爵与蒙莫朗西元帅和圣安德烈元帅组织三巨头执政。
法国内战.他是法国宗教战争中天主教一派的主要将领，实际上，正是他在1562年于普瓦西压抑不住被胡格诺教徒挑衅后的强烈愤怒，对当地的胡格诺派发动一场大屠杀，引爆了长达三十多年的胡格诺战争（1562-1598年）。1562年蒙莫朗西元帅在德勒战役中，指挥王室军队打败胡格诺派，但旋即被敌人俘虏，圣安德烈元帅也被杀害。吉斯公爵很快借凭其军事才能