屡屡无法攻下，不久兵败。明武宗南巡至南京时，江彬欲矫诏除掉乔宇，被守备太监王伟所发现并从中调护，使乔宇得安。次年，加太子太保，后因功升少保。明世宗继位后，召为吏部尚书，在任期间政治清廉，并反对多次世宗封赏皇亲。此后被逮捕下诏狱，被弹劾，乔宇遂辞职。大礼议中，曾经强烈反对世宗立生父为皇考，并反对张璁、桂萼等人进入内阁。之后《明伦大典》书成，追论前议，被夺官。穆宗即位后，恢复他的官职，并少傅，谥庄简。