在穆罕默德二世攻陷君士坦丁堡之后，他转而侵略威尼斯，并造成威尼斯巨大的损失。黑死病在1348年肆虐威尼斯，并在1575-1577年间卷土重来。在这三年间，高达五万人死于黑死病，城市只剩下三分之一人口。1630年，黑死病更造成接近三分之一公民死亡。而隔离检疫的英文「Quarantine」就是来自威尼斯语，原意为「40天」，因当时的黑死病，威尼斯人的隔离时数是40天。文艺复兴末期，威尼斯开始失去国际贸易中心的地位。当时，葡萄牙成为欧洲与东方贸易的主要媒介，影响威尼斯巨大财富的来源。同时，法兰西和西班牙霸