陷三世纪危机，沙普尔一世抓紧时机继续攻击积弱的罗马帝国。第三世纪50年代初，菲利普皇帝卷入对亚美尼亚的争夺，沙普尔一世遂大举进攻亚美尼亚，杀害其国王，并在253年击败罗马军队，随即洗劫安条克。258到260年间，沙普尔一世在埃德萨之战大败罗马军队，俘虏瓦勒良皇帝。他乘胜追击进入阿纳托利亚时却被挫败。同时，镇守巴尔米拉的罗马权臣奥登纳图斯也对波斯发起反击，迫使波斯帝国放弃亚美尼亚和安条克。奥勒良皇帝于275年企图东征波斯，普罗布斯皇帝在282年亦然，但两人壮志未酬之前均遭杀害。卡鲁斯皇帝在283年发动了一