非常平整，整个货舱全长43.51公尺，最大宽度6.68公尺，货舱底板宽度6.40公尺，最大高度4.39公尺。为了方便巨大货物进出，An-225与大部分大型货机一样，採用机首可以上掀打开的「掀罩式」机首，并把驾驶舱设在主甲板上方的二楼处，在货舱内还装设了起重机。不过与安-124不同的是，安-225的机尾处没有可以打开兼作卸货坡道用的尾门。安-225一共需要六名机组人员来操作，分别是正副驾驶各一名，两名工程官，两名积载官，在驾驶舱后方有一个小型的客舱，可以乘坐60至70个乘客。不过以安-225的巨大机舱容积，如