。1939年7月，指挥八路军总部机关直属队强渡漳河，粉碎日军的第二次九路围攻。随后，他选址在山西省黎城县西北部赤峪西端的黄崖洞建军工厂，后成为八路军在抗战期间重要的兵工厂。1940年2月，兼任八路军第二纵队司令员，率部进攻国军朱怀冰部。同年8月，与彭德怀等八路军领导人一同指挥针对日本军队的百团大战，突破日军“囚笼政策”，取得巨大战果。1941年11月，日军向黄崖洞兵工厂进攻，左权直接指挥总部特务团在黄崖洞展开保卫战，八路军最终取得胜利。1942年5月23日，日军集中两万人向太行山区发动大扫荡，包围了