因其德高望重，纷纷上书请留，于是仍然起用。嘉靖三年（1524年）五月，任吏部尚书兼文渊阁大学士，入参机务。“大礼议”爆发后，廷臣伏阙抗争，石珤和毛纪都参与相助，无济于事，后终因直言敢谏去职。历加太子太保，直至少保。嘉靖七年（1528年）冬卒，谥文隐。隆庆初年，改谥文介。