逃到南海郡（今广东省），从此定居。秦朝末年，梅鋗率众响应陈胜、吴广的大泽乡起义，并投靠番阳君吴芮。秦二世三年（前207年），奉吴芮命北伐秦兵，在湖阳（今河南唐河）遇上刘邦西进部队，并合兵攻下析县和郦县，最后攻下武关，协助刘邦率先攻入咸阳。前206年，项羽因其功大，封十万户侯。汉王刘邦灭楚后，梅鋗被刘邦封为「台侯」，封地于“台以南诸邑”，但实为刘邦耍诈，因台岭以南早为赵佗领有，有名无土；梅鋗只好率兵归附时任长沙王的旧长官吴芮，到长沙国益阳县梅山开垦（今湖南省安化县梅城镇）。