参加顺天乡试。而和1816年两次，均落第。正当他深感失意时，又接到家中来信，新婚仅一年的美贞，因病为庸医误诊，已于当年七月间卒于徽州府署。双重打击，使自珍悲愤交集。他匆匆南还，见旅店墙壁上有"一骑南飞"的字样，遂填写词一首，一泻胸中郁闷。1813年九月天理教农民起义。1814年着四篇《明良论》，提出改革主张。回徽州后参与父亲主持的《徽州府志》重修工作。1815年，续娶安庆知府何裕均侄孙女何吉云。何氏也是大家闺秀，能诗善画，尤其擅长书法。六月中，父亲丽正升任苏松太兵备道，全家共赴上海。直到嘉庆二十三年