作为德川幕府的直辖城，历代将军都由自己兼任大坂城的城主，并且从重要的谱代大名（德川家直系老臣）中选派大坂城代（代理城主）。1665年（宽文五年）大坂城天守被闪电击中烧毁，并未重建，自此成为没有天守的城池。江户末期，1866年第二次长州征伐，将军德川家茂进驻大坂城，却于不久后病殁于大坂城。1868年（明治元年）1月3日明治天皇颁佈王政复古的大号令，撤除幕府，由天皇亲政。前将军德川庆喜改以大坂城为居城。但随即发生了旧幕府军反抗维新政府的鸟羽伏见之战，旧幕府军失利，德川庆喜仓皇逃回江户城，大坂城也在此役中