国探险家兼皮草商人皮埃尔·拉克利德（Pierre Laclède）和奥古斯特·舒托（Auguste Chouteau）建立，并以中世纪是法王路易九世的封号圣路易命名。早年居民为法国殖民者，18世纪中叶七年战争后西班牙人开始增多。由于法国在战争中失败，密西西比河以东的殖民地由大英帝国佔领。如今圣路易斯市所在的区被称为西班牙路易斯安那，仍然保留在法国势力范围内。
历史.圣路易斯早于大航海时代以前，已经有人聚居，当时主要是些被称为筑丘人（Mound Builder）的美洲原住民。欧洲人最