家的女儿为正室。三好长庆在幕府中权倾一时，担任御相伴众一职并被推荐为修理大夫，同时将三好氏的家臣安插担任幕府的各个要职。足利义辉试图夺回将军的权力，多次暗杀三好长庆但皆失败。
将军亲政.为了恢复将军的权威，足利义辉尽力和各地的战国大名打好关系。他曾多次调停大名之间的冲突，例如伊达晴宗与伊达稙宗（1548年）、武田晴信与长尾景虎（1558年）、岛津贵久与大友义镇（1560年）、毛利元就与尼子晴久（1560年）、毛利元就与大友宗麟（1563年）、上杉辉虎与北条氏政以及武田晴信（1564