二周目不同于原主线剧情，会增加一些额外内容，例如玩家会从后门进入警察局而不是主门，一些变种敌人会提早出现。最后，二周目游戏会为玩家展示第一轮里没有的“真结局”。
剧情大纲.游戏设定于1998年9月29日，洋馆事件的两个月后，美国中西部浣熊市的大部分市民受保护伞公司秘密开发的生化武器「T病毒」感染，均变成对非同类极具攻击性的丧尸。在城外的加油站中，正要去浣熊市上任的新进警员里昂·S·甘迺迪，以及正要前往浣熊市寻找哥哥克里斯的女大学生克蕾儿·雷德菲尔，两者受丧尸包围而意外相遇之下一起开