接任总大将一职。接任后改以围城，等待起义军弹尽粮绝，同时请求荷兰军队砲轰支援。及至次年2月28日原城城破，战争结束。是役信纲共有六名家臣战死，他亦因平叛有功获加封三万石，并移封至六万石高的。战后升任为老中首席，负责改写武家诸法度，并执行锁国政策，把葡萄牙人驱散出境。宽永15年（1639年），因身爲大老的土井利胜病重，故幕政皆由身爲老中首席的信纲负责。宽永16年江户城大火，信纲负责重建工作。德川家光在庆安四年（1651年）死后，辅佐德川家纲，并镇压了庆安之变。承应元年（1652年）再镇压以暗杀老中