帝国里分裂，如巴克特里亚在希腊人狄奥多特一世领导下独立、帕提亚遭受阿尔沙克一世占据。在安条克三世即位后，东部的米底总督莫伦、波西斯总督亚历山大两兄弟也发动叛乱。安条克三世在权臣赫米亚斯误导下，派遣两位将军率军前往平息莫伦兄弟的叛乱，而自己亲自进攻托勒密王国的犹太，然而在这两方面都遭到惨败，靠着国王的表兄弟阿凯夫斯在小亚细亚成功击退帕加马的势力，使塞琉古帝国威信不至于崩溃。
与其他希腊化统治者交手.前220年安条克亲自在阿波罗尼亚战役击败叛军，平定莫伦和的亚历山大的叛乱，迫使原本