于天正2年（1574年），与北条氏政军在利根川对峙，北条家再度进攻关宿城，谦信救援失利，被北条氏照以寡军袭营，而佐竹义重不愿配合反攻，谦信遂领军撤退，此战后关宿城乃至羽生城都被北条家佔据，上杉家在关东的势力大为衰退。元龟3年（1572年），谦信佔领由一向一揆众控制的富山城，1575年与石山本愿寺结盟，1577年攻击能登国的畠山氏，当时畠山氏为家臣长氏和游佐氏所控制，谦信在亲上杉派的重臣游佐续光内应下攻佔能登七尾城，畠山氏灭亡。爲了救援将近被消灭的亲织田派的长续连，织田信长派遣柴田胜家、前田利家和丹羽长秀等