裕王府和丈夫登基初期的生活细节无记载，仅知在1563年，李氏生裕王第三子朱翊钧，即明神宗。1565年，生裕王第三女朱尧娥。1566年，丈夫裕王朱载坖即位，是为明穆宗。第二年（1567年3月），李氏生穆宗第四女朱尧媖。同年三月，封为皇贵妃，册文如下：隆庆二年（1568年），生次子朱翊镠，同年，其子朱翊钧被立为皇太子。1573年，生么女朱尧媛。李氏生下二子三女，为穆宗妻妾之中生育最多之人，但地位在李皇贵妃之上的陈皇后，只生有太和公主，却早殇，陈皇后因无子多病，长期失宠，仅仅没有正式被废而已，与年轻美貌又儿