即位后铲除阉党，但阉党倒台后，党争又起，政治腐败以及连年天灾，导致国力衰退，最终爆发大规模民变。崇祯年间爆发“明末大鼠疫”，传入北京城，死者以十万计，加速明朝灭亡。1644年4月25日（旧历三月十九），李自成所建立的大顺军攻破北京，思宗自缢于煤山，是为甲申之变。随后吴三桂倒戈相向，满族建立的满清入主中原。明朝宗室于江南地区相继成立南明诸政权，而原本反明的流寇在李自成等领袖死后亦加入南明阵营，这些政权被清朝统治者先后以「为君父报仇」为名各个歼灭，1662年，明朝宗室最后政权被剷除，永历帝被俘后被杀，满清又陆续