父毛树棠，嘉庆二十二年（1817年）进士，官至户部侍郎。毛昶熙生于仁宗嘉庆二十二年（1817年）。宣宗道光十九年（1839年）己亥科举人，道光二十五年（1845年）乙巳恩科进士。选庶吉士，散馆授检讨。文宗咸丰五年（1855年）迁御史，转给事中。咸丰八年（1858年）任顺天府丞，胡林翼密疏大力保荐。咸丰十年（1860年）加左副都御史衔，受命前往河南督办团练，方才到任即规划全局，定条规十二事，练兵围剿捻军，连战连捷。历升顺天府尹、太仆寺卿、内阁学士，仍留军中。穆宗即位，用军事密疏上奏谋划剿捻方略，