议。不久，他改任南京兵部右侍郎，随后请求回乡，穆宗没有同意；改任为刑部右侍郎。父亲去世后回乡服丧，之后再度出任兵部侍郎。万历初年，奉命巡视宣州、大同、山西三镇。吴百朋以粮饷、险隘、兵马、器械、屯田、盐法、番马、逆党等八件事情考核边疆大臣，督抚王崇古、吴兑，总兵郭琥以下的官吏，分别赏罚有别。又进呈边防图，凡是关塞险隘，番族部落，士马强弱，亭障远近，了如指掌。后因母丧归乡。除服后，又出任南京右都御史，升任刑部尚书。过了一年后去世。有子吴大缵、有姪吴大绅。