文帝继位，他转任安吉县县令，迁官明威将军军副。当时司空章昭达征讨安蜀城，陈慧纪出任水军都督，在荆州烧毁青泥连结的船只。临海王陈伯宗即位，他在光大元年（567年）因功除授持节、通直散骑常侍、宣远将军、丰州刺史，增加食邑到一千户。太建九年（577年），吴明彻北伐失败，以陈慧纪担任持节、智武将军、缘江都督、兖州刺史，增加食邑到二千户。北周军队乘胜追击，在攻佔的淮南江外骚扰，他召集士兵从海路回建邺，不久除授使持节、散骑常侍、宣毅将军、都督郢巴二州诸军事、郢州刺史，增加食邑到二千五百户。陈后主至德二年（584年）