被任命为新西班牙殖民地首任副王（总督），在任15年，是新西班牙在任时间最长的副王。此时的新西班牙矛盾重重，被征服的原住民时常反叛，而征服者与定居者之间也有冲突；对于门多萨来说，更艰巨的任务是如何既能真正代表国王的利益施政，而又不和阿兹特克人的征服者埃尔南·科尔特斯发生矛盾。科尔特斯本有望成为新西班牙的终身执政官，但国王和印度议会一致认为科尔特斯可能会蔑视王室权威，因此特地在1528年设置高等法庭（audiencia），由担任主席，以制衡科尔特斯的权力。1530年，国王封科尔特斯为瓦哈卡谷侯爵。门多萨在153