密西西比河以东的殖民地由大英帝国佔领。如今圣路易斯市所在的区被称为西班牙路易斯安那，仍然保留在法国势力范围内。
历史.圣路易斯早于大航海时代以前，已经有人聚居，当时主要是些被称为筑丘人（Mound Builder）的美洲原住民。欧洲人最早于1673年踏足圣路易斯，其时法国探险家Louis Jolliet乘船穿越密西西比河时，正好途经此地。而在1700年代，就有一些欧洲移民来此定居。至于正式建城则是1764年的事：两位法国籍皮草商人皮埃尔·拉克利德（Pierre Laclède）