镇南将军，假节都督各军军事，接替夏侯惇屯汝南郡抵御孙权。曹丕车驾亲临送别，还下了车子与曹休执手拜别。孙权派吴将屯历阳，曹休到任后把其破之，又派兵渡江火烧芜湖营数千家。迁为征东将军，领扬州刺史，进封安阳乡侯。
洞口之战.222年，曹丕亲自征讨，封曹休为征东大将军，假黄钺，督张辽、臧霸、贾逵各州郡二十余军出发攻打洞浦，而大将军曹真进攻江陵，曹仁进攻濡须口，分三路进攻孙权。曹休上表：“末将的精锐可以虎步渡江，因为夺取敌人补给，必然克制敌人的进攻；如果臣有不测，不须挂念。”曹丕不允许，孙权