民国25年）12月，西安事变爆发之际，胡毓坤支持张学良逮捕蒋介石。事变解决后，张学良反遭蒋介石扣押，引起胡毓坤不满。1939年（民国29年），在鲍文樾、杨毓珣的引诱下，胡毓坤开始参加汪精卫的投靠日本、反对蒋介石活动。1940年（民国29年）3月，汪精卫政权建立，胡毓坤被任命为军事委员会委员。同年4月，任苏豫边区绥靖司令。1942年12月，改任豫皖苏鲁边区绥靖总司令。1943年10月5日，豫皖苏鲁边区绥靖总司令部奉命裁撤。1943年（民国32年）10月，调任军事委员会特派驻华北委员，获授陆军上将。翌年3月