井死去才大权独揽，开始进行改革。正笃招聘了兰方医开设（今顺天堂大学），大力奖掖兰学，被视为「兰癖大名」。
幕臣.文政12年（1829年）4月被任命为奏者番，天保5年（1834年）8月转任寺社奉行，受领名改为备中守，三年后又授任大坂城代，叙位从四位下，2月后被命为江户城西之丸老中，入加判之列，天保12年（1841年）3月，升为本丸老中，与水野忠邦着手进行天保改革，但正笃对保守的改革内容多有不满，与水野龃龉不断，终至愤而辞职，改革失败后，正笃返回领国尽心治理藩政。正笃身处幕末多事之秋