靖二十七年（1548年）累官至山东左布政使。嘉靖三十八年（1559年）以右副都御史身份，任应天巡抚、苏州府巡抚，是为封疆大吏。嘉靖四十五年（1566年）廵按山东兼理营田，因母丧丁忧去官。隆庆二年（1568年）翁大立奉旨接替朱衡，总督河道。次年七月，黄河在沛县大决口。京杭大运河中有二千多艘粮船，在台庄以南的邳州河段受阻。翁大立上疏言：“臣按行徐州，循子房山，过梁山，至境山，入地浜沟，直趋马家桥，上下八十里间，可别开一河以漕。”即所谓的泇河。朝中廷议准奏，但不久黄河水退，京杭运河得以顺畅通行，翁大立的奏折建议就