四天王寺由圣德太子建于593年。在战国时代茶臼山上建了，在17世纪初的大坂之役中，冬之阵和夏之阵中德川家康和真田信繁先后曾将本阵设于此，真田信繁在大坂之役期间建筑的真田丸也位于此地，而真田信繁最后也于此地的战死。现在的天王寺区范围在江户时代分属东成郡和西成郡，但都是幕府直辖的领地；1889年实施町村制时，全数被改划入东成郡，并分属东平野町、西高津村、清堀村、四个行政区。也由于在1889年开始启用的天王寺车站，逐渐成为大坂市的交通要地；在1897年，这些区域被併入大坂市，分别被划入东区和南区，1925