山东曲阜人。孔子第六十七代嫡长孙。孔毓圻生于顺治十四年（1657年）七月二十二日丑时；康熙六年十一月二十四日（1668年1月7日）父亲孔兴燮过世，孔毓圻于次年康熙七年正月十九日（1668年3月1日）受命袭封衍圣公。康熙九年（1670年），授光禄大夫，康熙十五年（1676年），晋阶太子少师。好诗文，工擘窠大字，善画墨兰，得元人赵孟頫之旨。雍正元年（1723年）十一月十一日午时过世，享寿六十七岁，谥恭悫。着有《兰堂集》、《幸鲁盛典》。