献帝问少府孔融，孔融说不能让郗虑掌握权柄。郗虑举起笏板，反驳说：“孔融曾当北海国相，人民流散，如何适合掌握权柄！”郗虑与孔融互相揭发对方的短处。汉献帝下命令和解郗虑和孔融。建安十三年（208年）曹操表奏司徒赵温选举不实，派侍中、守光禄勋郗虑持节奉策免赵温的官职。八月，曹操就任丞相，郗虑由光禄勋升迁为御史大夫。郗虑令丞相军谋祭酒路粹诬告孔融有罪，下狱而死。建安十八年（213年）五月，献帝派御史大夫郗虑持节策命曹操为魏公。建安十九年（214年）十一月，伏皇后之父伏完计划杀害曹操，事情败露，献帝下发废黜皇