费利佩一世在1506年突然去世，他与胡安娜的儿子奥地利的卡尔年仅6岁，费尔南多二世在卡斯提尔首相兼总主教希梅内斯的协调和帮助下，其摄政于是合法化了。1508年战火再度在意大利燃起，这次费尔南多二世，路易十二，马克西米连一世以及教宗儒略二世结成了反对威尼斯的康布雷联盟。由于利益无法调和，以及对法国意图的普遍怀疑，这个联盟很快便瓦解了。一个包含意大利诸多势力的针对法国的神圣联盟取而代之。阿拉贡的费尔南多二世高度关注奥斯曼帝国在地中海的扩张。1509年，他派遣卡斯蒂利亚军队侵入北非，企图削弱当地的穆斯林政