方希腊世界直接陆路被切断，当塞琉古国王塞琉古二世出兵讨伐安息帝国时，希腊-巴克特里亚王国也一旁夹击。狄奥多特一世之子狄奥多特二世继位后与安息帝国签订和约并一同对付意图收复东方行省的塞琉古帝国，前230年左右希腊-巴克特里亚王国北部地区的一个总督欧西德莫斯一世夺取了狄奥多特家族的政权，自立为王。前208年，塞琉古国王安条克三世向东进军，在阿利乌河战役打败希腊-巴克特里亚王国军队，并围攻希腊-巴克特里亚王国都城薄知，但不能攻下。前206年，双方达成协议，安条克三世承认希腊-巴克特里亚王国的独立并把女儿许配给