，伯温代理其职。张瓒贪腐渎职，伯温上疏建言边防二十四事，整饬军纪，革除冗员。次年二月，世宗南巡承天府。诏毛伯温总督宣、大、山西军务。不久，遴选宫僚，加兼太子宾客。大同管辖的镇边、镇川、弘赐、镇河、镇虏五堡，相距二百余里，距离蒙古营帐极近。此前，巡抚张文锦因筑堡招致兵乱，此后即无人再敢倡议重修。毛伯温道：“变所由生，以任用匪人，非建议谬也。”最终将五堡重新营建，募军三千防守。以此功，加太子少保。
削籍归返.嘉靖二十三年（1544年）秋，顺天巡抚朱方以秋防结束为由请求撤兵。不久，蒙