塞尔在欧洲的影响日渐提高。为了城市的进一步扩张，1356年至1383年间，掀起了第二次城墙建设的高潮。如今，在布鲁塞尔仍能看到部分城墙的遗址，因为其围绕着历史街区的内环铁道基本都是沿着第二城墙而建的。
文艺复兴.1516年，神圣罗马帝国皇帝查理五世在布鲁塞尔的圣弥额尔圣古都勒主教座堂登基成为西班牙国王。1519年，自从他的祖父神圣罗马帝国皇帝马克西米连一世驾崩后，查理五世便成为了奥地利大公和号称“日不落帝国”的神圣罗马帝国皇帝。1555年，查理五世在Coudenberg宫宣布退