2009年拍摄的电影《南京！南京！》对高圆圆有着很重要的影响，因为长达一年的时间围绕这部令人感到压抑电影，她一度患上抑郁症，而不得不靠郭德纲的相声摆脱抑郁的情绪，她的人生观也因此电影而改变。2009年，她首度与外籍导演（韩国的许秦豪）合作，出演爱情片《好雨时节》。2010年她与古天乐和吴彦祖合作，主演了杜琪峰导演的香港浪漫喜剧片《单身男女》，该片让她获得第31届香港电影金像奖最佳女主角提名，此片不仅成为她的代表作之一，她也受到了杜琪峰导演的认同与好感，自此以后她也经常出现在杜琪峰的电影中。在第四十八届台