1940年5月，桂干生任新九旅旅长兼冀南军区第五军分区司令员，率部参加百团大战。以后，桂干生调任冀南一分区司令员，组织反扫荡战争。1944年，因病到延安休养。
阵亡.1945年7月，桂干生随八路军南下第三支队南下，7月8日在山西祁县与平遥之间通过同蒲铁路日军封锁线时身负重伤，次日凌晨逝世。刘伯承、邓小平对其阵亡痛惜不已，称桂干生是“战功卓着的一员骁将”。桂干生烈士的遗骨被安葬于河北省邯郸市的晋冀鲁豫烈士陵园之中。