940年4月，她参与了挪威战役。在短暂参与英吉利海峡的入侵抵抗行动后，谢菲尔德号加入位于直布罗陀的H舰队，并在地中海和大西洋活动直到年底，随后参与了白色行动和斯帕蒂文托角战役。1941年，她参与了炮击热那亚的格罗格行动和打击维希护航舰队的行动，并为马耳他提供防空火力支援。五月，谢菲尔德参与了击沉俾斯麦号战列舰的作战，并险些被皇家方舟上的剑鱼投下的鱼雷击中。6月12日，谢菲尔德号发现并击沉了俾斯麦号的一艘油船，弗里德里希·不莱梅。在同年10月由肯尼亚号协助击沉另一艘德国补给船槟城号后，谢菲尔德号返回英国。