。嘉靖五年（1526年），入朝任吏部尚书、武英殿大学士，加少师、仍兼太子太傅。不久《献皇帝实录》书成后，加太子太师、谨身殿大学士。杨一清以未曾参预纂修而请辞，没有得到世宗批准。王宪奏战功时，推功于杨一清，于是加为左柱国、华盖殿大学士。此时，前内阁首辅费宏已去职，于是杨一清接任，世宗赐银章二个，分别是「耆德忠正」、「绳愆纠违」，命其可以密封言事。杨一清与张璁论及张永前功，起为提督团营。给事中陆粲请增筑边墙，也得到杨一清批准。《明伦大典》书成后，加正一品俸。大礼议期间，杨一清居家赋闲，看到张璁的上疏后，