克楚国的寝丘（今安徽临泉），李信在攻破鄢（今河南鄢陵）后，引兵向西，与蒙恬在城父（今河南宝丰县东）会合，不久李信军被楚军击破。秦始皇复用王翦为将，蒙恬父蒙武为裨将军带兵六十万攻楚。始皇二十六年（前221年）因为出身将门被秦始皇起用为将军，攻齐国大胜，后任内史。统一六国后，秦始皇三十三年（前214年），率领秦军三十万人征伐匈奴，次年收复河南地（今内蒙古河套一带），击退匈奴七百余里，屯兵上郡（今陕西榆林东南）。蒙恬吸取战国时期据险防御的经验，从榆中（今属甘肃）沿黄河至阴山构筑城塞，连接燕、赵、秦5000余里