年进士。北宋开宝元年冬，充翰林学士，奉敕与尚药奉御刘翰等纂修《开宝本草》。太平兴国初，拜中书侍郎、平章事，后任兵部尚书。太平兴国六年（981年），卢多逊告发赵普当初不想立宋太宗，宋太宗因此疏远了赵普。太平兴国七年（982年）宰相赵普告发卢多逊与秦王赵廷美暗通，图谋不轨。初判死刑。后念其久事朝廷，下诏夺官，全家发配崖州（今海南岛三亚崖城镇）。诏书规定：“纵更大赦，不在量移之限。”即遇赦不赦。多逊至崖州，谢恩表曰：“流星已远，拱北极巳不由；海日悬空，望长安而不见。”常年住水南村（崖城镇水南村），多赋诗誉水南