父亲纽林·的斤去世，帖睦尔普化在大都任职，想让叔父钦察台继承高昌王。钦察台力辞，帖睦尔普化嗣为亦都护高昌王。至治年间，领甘肃诸军，仍治其部。泰定年间召还大都，与威顺王宽彻不花、宣靖王买奴、靖安王阔不花分镇襄阳。不久拜开府仪同三司、湖广行省平章政事。元文宗召至京师，助文宗登基。当时湖广左丞陷害帖睦尔普化，诏命诛杀左丞。帖木儿补化为他申请：“是诚有罪，然不至死。”时人服其雅量。天历元年（1328年），拜开府仪同三司、上柱国、录军国重事、知枢密院事。第二年正月，以旧官勋封拜中书左丞相。三月，加太子詹事；十月，