网球公开赛，小威廉斯看似追平22座大满贯纪录胜券在握，但在决赛意外爆冷给当时第六种子的安赫利奎·柯贝，当时的比数是4-6，6-3，4-6，而后者则成为21世纪第一位德国人获得大满贯冠军的网球选手。在澳网后，小威的第一场赛事为印第安泉，在决赛时输给维多利亚·阿扎伦卡，迈阿密赛则于第三轮爆冷输给斯维特拉娜·库兹涅佐娃，但于罗马大师赛获得2016年的第一个冠军。法网决赛则是卫冕失利，被加碧妮·蒙奎露萨直落二击退，而后者是生涯第一次获得大满贯金盃，其中小威更在八强的赛后访问提到，她当时根本不太相信自己能赢此役（註：