辞职回国。1937年抗日战争爆发后，颜惠庆任中国红十字会国际委员会主席，在上海主持难民和伤兵的救治工作。1939年，以国民政府特使身份赴美国两次拜见美国总统富兰克林·罗斯福，为中国争取到了大量美国援助。1940年12月，自旧金山返香港，滞留于此。太平洋战争爆发后，日本占领香港，颜惠庆被软禁，其间拒绝了日方要其出任亲日政府职务的要求，后被逮捕押回上海关押。1945年抗战胜利后，颜惠庆在上海任上海市参议员、联合国远东救济与复兴委员会主席，还当选为第1届中华民国立法委员。1949年2月，受代总统李宗仁派遣