美国于1859年在江户开设第一座公使馆，由汤森·哈里斯担任首届公使。办事处设在元麻布地区的里。1875年，馆址迁移到筑地一带、接近隅田川的一块外籍人士居住区，目前该地已建为圣路加花园大楼。1890年时，才迁到目前大使馆的所在地。1905年以后，在日俄战争中获得胜利的日本已逐渐被西方列强视为地位平等的国度，而陆续将其驻日代表处升级为大使馆。美国驻日公使馆则是在1906年1月升等为美国大使馆的。
二战至今.1941年12月8日珍珠港事件开启了太平洋战争之后，美国驻东京大使馆很快就