6年，随蒋中正赴西安，当年12月，随蒋经历了震惊中外的西安事变。抗日战争期间，长期服务于国民政府军事委员会调查统计局（即着名的军统局），负责对日军的情报密码破译工作。1940年1月，兼任国民政府军事委员会特种技术研究室（特科密码室）副主任、主任，少将军衔。1943年4月，经毛庆祥提议，蒋中正亲自批准过问，成立侍从室机要组，毛庆祥出任组长，中将军衔，统管此特殊非常时期国民政府的党政军、特机工作，统观控制机要全局，部门类似于清朝中后期管理机要的军机处。1944年6月，出任国民政府军事委员会办公厅机要室主任。