与东面的鞑靼人诸汗国的关系也日趋紧张。克里米亚鞑靼人在1507年、1516年、1518年和1521年多次对俄国发动侵袭，而且还存在他们与立陶宛结盟的危险。自从伊凡三世在1487年攻占喀山以来，莫斯科就部分控制着喀山的政治事务；瓦西里三世显然决心维护这种宗主权。1506年他对喀山进行了一次不成功的围攻。1516年喀山汗国绝嗣后，瓦西里三世与克里米亚汗国轮流把傀儡强加给喀山。1518年瓦西里三世任命自己的臣属沙阿·阿里为喀山汗。1523年瓦西里三世对喀山发动远征，并修建了着名的瓦西里苏尔斯克要塞。1524年再次