元年（1506年）升吏部左侍郎。十月以吏部左侍郎兼翰林院学士与焦芳一同入阁参政。十二月升户部尚书、文渊阁大学士、国事总裁、同知经筵事。正德二年（1507年）八月升少傅兼太子太傅、武英殿大学士，尚书仍旧。王鏊居官清廉，为人正直，时称“天下穷阁老”。当时中官刘瑾擅权，郎中张玮、副使姚祥、尚宝卿崔璇被刘瑾荷杖几死，王鏊怒斥刘瑾：“士可杀，不可辱。今辱且杀之，吾尚何颜居此。”又与韩文等上疏请诛刘瑾等“八党”，不被採纳。正德四年（1509年）四月致仕归里，读书着作，常与诗友游山玩水。学者称震泽先生。闲居十四年而卒