入刘备幕下。三月，曹操于谯组织水军，七月从淮水经肥水来到合肥，于芍陂一带开设屯田，派张辽、乐进、李典驻屯合肥，自己回师谯县。建安十五年（210年），刘备会孙权于京口，求借荆州。周瑜去信孙权，提议将刘备扣留在京口，孙权未採纳。周瑜立即与孙瑜联合提案攻打益州，获得孙权同意后，即刻整军回江陵，达成「竟长江所极」的目标，建安十五年（210年），却因旧伤恶化死于巴丘，年仅三十六岁。周瑜临终前推荐鲁肃为后继人，鲁肃向来主张与刘备结盟。鲁肃一改周瑜政策，将南郡统治权借给刘备；鲁肃认为吴国无法单独抗曹，而且尚未完全收服