。世宗晚期，严嵩年事已高，朝臣徐阶开始取代严嵩之位。1562年徐阶策动言官弹劾首辅大臣严嵩。严嵩辞去官职回乡。1565年严世蕃以通倭罪被判斩刑、严嵩被削为民，两年后病死。嘉靖一朝，国家外患不断。北方鞑靼趁明朝衰弱而佔据河套。1550年鞑靼首领俺答进犯大同，宣大总兵仇鸾重金收买俺答，让其转向其他目标。结果俺答转而直攻北京，在北京城郊大肆抢掠之后西去，明朝军队在追击过程中战败，此为庚戌之变。由于世宗时期明朝宣布海禁，由日本浪人与中国海盗组成的倭寇与沿海居民合作走私，先并且后袭扰山东、浙江、福建与广东等地区。