惠帝永宁元年（301年），三王（齐王司马冏、成都王司马颖、河间王司马颙）兴兵讨伐赵王司马伦，司马乂率领他的封国士兵响应。经过赵国，房子令拒守，司马乂将他杀死，加入司马颖的后继。常山内史程恢将要背叛司马乂，司马乂到邺后，斩程恢及他五个儿子。至洛阳后，拜抚军大将军，领左军将军。后于七月甲午（8月31日），迁骠骑将军、开府，恢复长沙王封号和封国。
诛杀齐王.大司马司马冏掌权后，渐渐变得专横，引起司马乂不满，曾在拜祭皇陵时向司马颖提议起兵讨伐司马冏，以保天下。太安元年（302年），河间王司