1600年（庆长5年）天守建造完成。关原之战后清正成为肥后国52万石大名。1606年筑城完毕，翌年将城堡由隈本改名为熊本城。然而，在1625年（宽永2年），熊本城遭遇强烈地震，并且导致城内的火药库诱爆引发大火，破壊十分严重。1632年（宽永9年）由细川忠利取代加藤氏管治熊本藩。忠利接管熊本城后，立刻下令尽速修复熊本城城池。该修理工程花了超过10年以上才算大功告成。后来，由于熊本地区在江户时代频发地震，所以历代细川氏城主一直重视维修熊本城，避免城池遭受临界损害。 直到废藩置县为止，为细川氏宗家的居城。