塞利姆成为苏丹后首先遭遇的挑战来自东方，萨非王朝的沙阿伊斯玛仪一世与鄂图曼帝国之间的关系益发紧绷，由于伊斯玛仪一世将什叶派定为萨非王朝的国教，使波斯地区的伊斯兰教信仰从逊尼派转变为什叶派的十二伊玛目派分支。到了1510年间，伊斯玛仪已经征服整个伊朗和阿塞拜疆、南达吉斯坦（其中包括重镇杰尔宾特），美索不达米亚，亚美尼亚，唿罗珊与东安纳托利亚，并将乔治亚地区的卡特利王国与卡赫季王国纳为萨非王朝的属国。伊斯玛仪一连串的军事行动对以逊尼派穆斯林为主的西方邻国构成极大的威胁。1511年，伊斯玛仪一世更支持由什叶派