堪萨斯-内布拉斯加法案之后，蔡斯与一群前辉格党党员、北方民主党人、以及奴隶解放运动者建立了共和党，反对将奴隶制扩展到领土。离开参议院后，蔡斯于1856年至1860年担任俄亥俄州州长。在1860年的总统选举中，蔡斯寻求共和党总统候选人提名，但提名亚伯拉罕·林肯。林肯赢得选举后，他要求蔡斯担任财政部长。从1861年到1864年，蔡斯一直担任这一职位，这确保了联邦在内战期间资金充足。1864年6月，蔡斯从内阁辞职，但在激进的共和党人中间保留了支持。为了安抚激进的共和党人，林肯提名蔡斯填补最高法院在首席大法官罗