被秦始皇起用为将军，攻齐国大胜，后任内史。统一六国后，秦始皇三十三年（前214年），率领秦军三十万人征伐匈奴，次年收复河南地（今内蒙古河套一带），击退匈奴七百余里，屯兵上郡（今陕西榆林东南）。蒙恬吸取战国时期据险防御的经验，从榆中（今属甘肃）沿黄河至阴山构筑城塞，连接燕、赵、秦5000余里旧长城，据阳山（阴山之北）逶迤而北。并修筑北起九原、南至云阳的直道，构成了北方漫长的防御线。蒙恬守北防十余年，匈奴慑其威勐，不敢再犯。而当时蒙恬之弟蒙毅也在作上卿。蒙毅曾判处中车府令赵高死刑，但赵高又被赦免，从此蒙