遭武田信玄佔夺的信浓守护小笠原长时向景虎求援，翌年，信浓葛尾城主村上义清亦来投奔，景虎一度夺还其领，五次的川中岛之战由此发端。1553年，上洛拜谒天皇与将军，蒙受讨敌之敕令。1555年，亲自出兵镇压暗通武田的北条高广，同年4月，进行了第二次川中岛之战，今川义元居中调解，双方和睦。1557年，因信玄毁约而爆发了第三次川中岛之战。1559年，景虎再度上洛，得到了将军如管领一般的待遇。1561年3月，以上杉宪政的名义，带领十万大军包围小田原城（），隔月撤兵行经到鎌仓鹤冈八幡宫时，在宪政的请求下，于源赖朝的木像下继