在前222年已介适婚年龄。他登基后不久，王国便被高卢人入侵，后者最终被击退。米特里达梯成年后与塞琉古二世的姊妹劳廸丝（Laodice）成婚，并得到弗里吉亚省作为嫁妆。尽管有这一段联姻，在塞琉古与弟弟安条克·伊厄拉斯的战争中，米特里达梯仍与塞琉古于安卡拉战役交手，最终将塞琉古击败，后者损失两万兵马，仅以身免。米特里达梯将女儿劳迪丝三世下嫁塞琉西国王安条克三世；约在同时将另一个同名的女儿劳迪丝下嫁给安条克三世的亲戚阿凯夫斯。前220年，米特里达梯向富裕而强大的钖诺普城宣战，但未能攻克。直至前183年，钖诺普