此开始也转向东流，沿着及四国山地之间一路向东，随着地形逐渐开阔也逐渐形成，最终流入纪伊水道。吉野川也是四国内唯一水系遍及四国四县的河川。位于中游的溪谷大步危、由于特殊的岩石地貌，成为着名的观光景点；位于中下游距离河口三十公里处的，为全日本面积最大的的河岛，面积达5平方公里，在20世纪初曾有3,000人居住于岛上。吉野川由于通过大量山区，常常因山区大雨造成下游洪水，甚至会在下游没雨，但因远在一百多公里外山区的大雨而产生洪水。也由于吉野川水位变化大，过去在中下游区域建了许多潜水桥，包括位于美马市的脇町潜