遭父母丧去职。守丧期满，起故官，出巡漕运，还发汤宾尹、韩敬科场舞弊之事。万历四十五年，以年例出为江西参政，引疾不就。天启元年（1621年），起为光禄寺少卿。改太仆寺少卿，擢都察院右佥都御史，巡抚陕西。天启四年（1624年）春，召拜兵部右侍郎。其冬，魏忠贤秉政，居相再次引疾归。不久，给事中陈序称居相出自赵南星门下，且与杨涟交好，序同官虞廷陛又劾居相力荐李三才，于是被归入东林，削夺官爵。崇祯元年（1629年），起为户部右侍郎，专督鼓铸。不久，改吏部，进左侍郎，以户部尚书总督仓场。因高平知县乔淳牵连下狱，