是家内重要人物先后身亡。1562年三好义贤在久米田之战战死，1563年长子三好义兴早逝，严重打击三好长庆的身心，晚年几乎都将权力交给松永久秀代理；1564年三好长庆又听信下属松永久秀的谗言而杀害自己的胞弟安宅冬康，最后在饭盛山城病逝（另一个说法指长庆被松永久秀杀害），享年43。由于长男三好义兴早逝，由养子三好义继继承，并由松永久秀及三好三人众（三好长逸、三好政康、岩成友通）担任后见役。死后三年才举行葬礼，墓地在现今京都市北区大德寺聚光院。