后来任职长乐太仆。元初四年（117年），汉安帝选调学者整理文献，并令蔡伦监管负责。同时蔡伦还有设计弩和剑，当时称之为蔡太仆之弩，龙亭之剑，闻名天下。
服毒自杀.蔡伦在任小黄门时，由于掌权的窦太后的授意，参与诬陷汉安帝的祖母宋贵人及其子太子刘庆（汉安帝之父），导致刘庆被废为清河王，宋贵人及其妹妹服毒自杀。之后蔡伦又成为窦太后媳妇邓太后的得力助手。后邓太后驾崩，汉安帝得以亲政，于是蔡伦被命令到廷尉那里去自首。蔡伦为了避免受辱，在洗浴全身并换上整洁的衣冠后服毒自杀。蔡伦死后，其封地也