葛瑾与鲁肃受到孙权器重，二人同爲宾客礼待一併起用，后升为长史、中司马。后来赤壁之战爆发之前，孙权派鲁肃到荆州邀请刘备联盟，鲁肃说到自己与诸葛瑾是朋友，于是与诸葛瑾的弟弟诸葛亮交好。
雍容大度.215年，诸葛瑾奉命出使蜀汉要求刘备归还荆州，最后以分界结束。219年，跟随讨伐关羽，封宣城侯、绥南将军，代吕蒙领南郡太守。黄初二年（221年），刘备东伐吴，孙权请和故意示弱，害怕刘备的大军如果失败了就难以再对抗曹魏，诸葛瑾给刘备做书曰：“陛下远道来至白帝，恐怕是因为吴王侵取荆州而来，危害