任刘道规参军，又参与在始兴郡讨伐卢循党羽徐道覆的行动。义熙十一年（415年），时任太尉的刘裕进攻荆州刺史司马休之，补毛德祖为太尉参军、义阳太守。毛德祖后获赐爵迁陵县侯，又转任南阳太守。义熙十二年（416年），刘裕北伐，以王镇恶行龙骧将军，率领前锋进攻后秦，毛德祖则任其司马，加建武将军。毛德祖为王镇恶前锋，先于柏谷击杀秦宁朔将军赵玄，后又在次年袭破弘农太守尹雅。王镇恶随后继续进攻关中，后秦将姚彊和姚难于泾水抵抗，毛德祖击破他们，并斩杀姚彊。不久，王镇恶就攻下长安，成功灭秦，毛德祖亦因功进龙骧将军、扶风太守