濬应当讨伐张弘，王濬想先向朝廷上报，批准后再讨伐，李毅认为杀主贼利于社稷，先斩后奏比较适当，王濬认可其想法，于是与李毅、满泰前去平乱，将张弘斩杀。咸宁五年（279年）十一月，益州刺史王濬伐吴，李毅和何攀担任王濬的参军。次年，吴国平定，李毅因功被封为关内侯，出任陇西护军。因病离职，后担任繁县令，升任云南太守。太安元年（302年），建宁人毛诜、李叡与朱提人李勐纠集百姓驱赶太守杜俊、雍约叛乱。李毅出兵平叛，斩杀毛诜、李勐。李叡逃奔五茶夷，五茶夷亦叛乱。同年，李毅应益州刺史罗尚求援，派五千军队前往助罗尚讨伐