契美尼德王朝的大流士一世所征服，然而由于波斯帝国境内混杂不同民族和文化，因此在阿富汗的统治也不稳固。巴克特里亚是阿富汗经济最发达的地区，却受到波斯帝国的经济剥削、每年向朝廷缴交360塔兰特银币，约10,800白银，因此巴克特里亚的独立意识最强。马其顿亚历山大大帝率军东征波斯帝国，佔领了波斯帝国首都波斯波利斯，大流士三世被迫逃亡到巴克特里亚，但巴克特里亚总督贝苏斯（Bessus）联合阿富汗地区其它两个省的总督密谋杀死大流士三世，自立为王，阿契美尼德王朝灭亡。
马其顿帝国.高加米拉战役