路由江浙至京之漕米运。后历任吏部尚书、礼部尚书、宣徽使、御史大夫、知经筵事、翰林学士承旨等职。元顺帝至正二年（1342年）为江浙行省左丞相。听闻杭州城遭受火灾，随即赴镇，进行救灾，减少课税。至正四年（1344年）任中书左丞相。别儿怯不花有学识，参与纂修《金史》、《宋史》。又善书法，以大字着称。至正七年（1347年）官至右丞相。六月，以治理失宜，被御史弹劾。至正八年（1348年）他被贬至渤海县。至元十年（1350年）正月，别儿怯不花忧郁成疾，不治而死。别儿怯不花被朝廷追赠为弘仁辅治秉文守正寅亮同德功臣、开府仪