延熙九年（246年），董允去世，董允的遗缺尚书令由吕乂接任，陈祗则获费袆破格提拔代董允为侍中，主管宫中事务。此后陈祗开始与宦官黄皓等人勾结，黄皓自此开始干预政事。延熙十四年（251年），尚书令吕乂逝世，陈祗以侍中身分代理尚书令，加号镇军将军。大将军姜维虽然地位在陈祗之上，但长期统兵在外，鲜少亲临朝政。陈祗上阿谀奉承刘禅，下又与宦官交好，深得刘禅宠爱，权倾一时，于朝中的影响力甚至更胜于姜维。景耀元年（258年），陈祗去世，刘禅悲痛万分，下诏追谥陈祗为“忠侯”。又封其子陈粲关内侯，任次子陈裕为黄门侍郎