西亚的幼子曼努埃尔为继承人，曼努埃尔于1143年继位。曼努埃尔继续了约翰在东方的事业，发动了数次削弱罗姆苏丹的远征，使得安条克公国成为帝国的附庸并使得耶路撒冷王国实际上成为帝国的卫星国，并一度与耶路撒冷王国联合进攻法蒂玛王朝治下的埃及但最终失败。在第二次十字军东征期间，他使帝国躲避了十字军带来的威胁并使他们顺利通过。在西方，曼努埃尔再次击败了匈牙利和塞尔维亚并夺取几乎整个亚得里亚海东岸；并对西西里王国发动了入侵试图收复南意大利，但没有成功。曼努埃尔为了彻底解决了其父留下的威尼斯问题组建一支庞大的海军，并在1