有恶化抑郁症患者的病情。这些观察结果使得单胺假说在精神病学领域内受到质疑。尽管如此，抗抑郁药确实需要完整的单胺类神经递质系统来取得临床效果。
其他理论.核磁共振扫描显示患者的大脑与健康人的大脑结构有所不同。尽管结论有矛盾之处，元分析显示有足够的证据表明患者脑内海马体体积减小，脑部高信号异常增加。这些高信号与晚年发病有关，这一观察结论促进了血管性抑郁的相关理论的发展。重度抑郁症可能与海马体（大脑中的情绪与记忆中心）的神经发生有关。有些患者身的海马体神经元减少，这有可能造成了记忆力