。但是在尼子晴久攻击姑丈毛利元就的吉田郡山城失败后，接受大内家招揽，从尼子家叛出。可是在大内义隆率兵围攻尼子家本据月山富田城，吉川兴经阵前倒戈，再度加入尼子方，成为大内方溃败的原因之一，也打坏与姻亲毛利家的关系。内政上也起用外样大塩右卫门尉压制叔父吉川经世、老臣森脇祐有，引起家臣不满，因而在1547年被毛利元就趁虚而入，联合吉川经世迫得吉川兴经退位，改由元就次子吉川元春继承吉川家。吉川兴经被迫隐居后，有关他将叛逃再起的传言不断，他本人虽致信毛利家辩解，但早有将他肃清意图的毛利元就并不採信，1550年