未能完全明暸。已知由免疫反应所引起的输血相关急性肺损伤与人类白血球抗原（Human Leukocyte Antigens；HLA）的抗体有关。多产妇因为怀孕接触到胎儿的血产生白血球抗体，之后所捐出的血即具有形成免疫型输血相关急性肺损伤的危险。曾接受输血或移植的捐血者也有类似致敏机转而产生白血球抗体，因此也有同样的危险性。受血者输入含有白血球抗体的血可能会与自身特定的人类白血球抗原或白血球受体发生免疫反应。有学者提出双击假说认为已存在肺部的病理反应先使白血球固着在肺部微血管，而后输入体内的白血球抗体再攻击并且