乱后携带三神器逃至吉野，重新建立朝廷，成为南朝，与新成立的室町幕府所拥立的北朝对抗，使得日本进入南北朝时代，吉野也因此曾短暂成为南朝的首都；1392年南北朝统一后，仍有部分南朝遗臣持续留在吉野山区中继续与室町幕府对抗直到15世纪末。16世纪初期支配伊势国的北畠晴具企图进军大和国，因此先控制了吉野，并在此区域与大和国的、、十市氏、发生多次战争。江户时代后，此区域被划为幕府直属的天领，并在1795年由位于西北侧宇智郡的五条代官所负责管理。19世纪末明治维新后，吉野郡曾先后隶属奈良县、五条县、堺县、大