初立名望，并请周顗任军谘祭酒，以宁远将军出任荆州刺史、领护南蛮校尉、假节。但周顗到荆州后，正值永嘉五年（311年）的杜弢之乱，侵扰湘州各郡。建平流民傅密叛迎杜弢，周顗因没有据点十分狼狈。负责平乱的陶侃此时派将领吴寄率兵援救，周顗才得以保命，后追随豫州刺史阎鼎，却不愿随阎鼎奉秦王司马邺入关坐镇，遂投奔在豫章作平乱后援的王敦，并被留下。及后司马睿召周顗为扬威将军、兖州刺史。但周顗到建康后被司马睿留下来，不派到兖州，再任命他为军谘祭酒，后转左长史。建武元年（317年），长安被刘曜攻陷，晋愍帝被俘，司马睿统摄政