讷从城门郎为起家官，后为蓝田县令，有一倪姓富商在御史台整理私人债务，贿赂中丞来俊臣。来俊臣私自拿出义仓米粮数千石给倪富商，薛讷不惧来俊臣威势，反对道：“义仓本备水旱，以为储蓄，安敢绝众人之命，以资一家之产？”坚持不给。后来俊臣犯事下狱，这件事也就罢休了。圣历元年（698年）后突厥可汗默啜入侵河北，武则天以薛讷将门虎子，提拔其为左武威卫将军、安东道经略。临行前，武则天在同明殿召见薛讷，薛讷道：“丑虏恁凌，以卢陵为辞。今虽有制升储，外议犹恐未定。若此命不易，则狂贼自然款伏。”武则天非常赞同其观点。不久拜其为幽州