因宫廷阴谋及民心的不稳定，国力大幅衰落，安条克三世便决定趁着这个机会入侵托勒密王国的犹太地区，爆发了第四次叙利亚战争。在前219年到前218年的行动中，塞琉古军成功把托勒密王国逼入困境，使安条克佔领柯里叙利亚、腓尼基和巴勒斯坦等地，但在前217年托勒密四世在拉菲亚战役与安条克三世对决中，塞琉古遭到彻底击败，除了使安条克丧失先前的战果，还被赶回北黎巴嫩。结束第四次叙利亚战争后，前216年安条克三世北上处理叛乱的阿凯夫斯，迫使阿凯夫斯退回根据地萨第斯，在两年的包围下，在前213年夺取萨第斯。Sectio