与西班牙及葡萄牙在台势力产生冲突。1610年，他挟怨焚燬葡萄牙停泊于日本的船只，是为慈悲圣母号事件。他试图以此向幕府邀功，并向老中本多正纯的家臣冈本大八行贿，希望恢复有马氏之前的藤津、杵岛、彼杵三郡（这三郡当时已归锅岛氏所领）。此事被德川家康知道后，将冈本大八处以火刑，晴信流放甲斐国初鹿野（冈本大八事件）。后来晴信是吉利支丹、并且庇护天主教教徒等事被揭发，1612年德川家康令其自杀。由于他是基督徒，不能自杀，遂令家臣杀死自己。其子直纯娶了德川家康的养女因而免过一死，在晴信被放逐后继承家督。