圣罗马帝国皇帝查理五世驱逐法国人并维持热那亚的独立时。1523年热那亚的民兵佔领萨沃纳，1525到1526年甚至拆毁该地的码头并填塞海港，以致萨沃纳试图暴动甚至甘愿投靠土耳其人，1528年热那亚摧毁当地炮楼并准备改建成堡垒。同年热那亚的银行第一次借贷给查理五世。1566年热那亚失去在黎凡特的商业中心希俄斯岛，1570到1580年成为美洲白银的集散中心，操控金融的家族不把金钱存在宅第而是购买米兰与那不勒斯的土地与庄园，或购买西班牙、罗马或威尼斯的年金债券，17世纪发生经济衰退但热那亚1608年仍宣布为自由港。