四月，清军主力从湖南、四川、广西三路进攻贵州。年底吴三桂攻入云南，次年正月，下昆明，进入云南，永历帝狼狈西奔，进入缅甸（东吁王朝）。李定国率全军设伏于磨盘山，企图一举歼灭敌人追兵，结果因内奸洩密导致未能大获全胜，南明军精锐损失殆尽，此即磨盘山血战。这时郑成功趁清军主力大举攻击西南之际，率领十余万大军北伐，接连取得定海关大捷、瓜州大捷、镇江大捷的胜利，一度兵临南京城下，然而郑军中了清军缓兵之计，最终失败，撤回厦门。清军派大军围攻厦门，企图一举歼灭郑成功，但郑成功沉着应战，取得厦门大捷的胜利，稳定了东南沿海局势