流无定河、窟野河等河流穿过。境内有大小湖泊170余个，多为含苏打或氯化物的咸水湖。毛乌素地名起源自陕北靖边县海则滩乡毛乌素村，“毛乌素”一词来自蒙古语，意为“不好的水”（英文：Mu Us Desert）。中国称“毛乌素沙漠”为“毛乌素沙地”，因其不是沙漠而是沙地，与浑善达克沙地、科尔沁沙地、唿伦贝尔沙地构成中国四大沙地。
历史.毛乌素沙漠在历史上是水草丰美之地。4000年前，毛乌素沙漠地貌缓和、河流交汇、水草丰美。陕西省神木县新石器时代遗址“石峁遗址”是中国已知规模最大的史前龙