干流流经台南市龙崎区、关庙区、归仁区、新市区、永康区、北区、安平区、安南区等行政区，主要支流为那拔林溪。出海口处与嘉南大圳、竹筏港溪、运盐古运河等汇流为四草湖（虽名湖，实为内海〈潟湖〉，即台江内海遗迹）后，注入台湾海崃。盐水溪之水量一向不丰沛，溪谷（河床）亦不宽，属“缓降型河川”。上游龙崎区、关庙区一带的溪水水质尚称良好，水色也较清澈，成为当地农民引用来做为农业灌溉用水的主要天然水源。但是中、下游河段的溪水水质，自民国60年代（西元1970年代）以后便迅速的遭受到长期之「严重污染」，溪水乌黑恶臭