于2186年，《质量效应2》故事的6个月后。银河系社区生活在对收割者（Reaper）入侵的恐惧之中，收割者是合成有机星舰组成的高度先进的机械种族，据信每过五万年消灭一切有机文明。与此同时，克洛根种族因基因噬体（Genophage）面临灭绝，它是一种遗传性突变，由赛拉睿人开发，突锐人部署。奎利人准备从桀斯手中重新夺回家园。人类至上主义组织塞伯鲁斯（Cerberus）在与薛帕德指挥官临时结盟击败收集者后重组，开始教化那些被绑架到人类殖民地的普洛仙人。薛帕德摧毁了巴塔瑞（Batarian）地区的一个质量中继器，