陆墨西哥并建立韦拉克鲁斯，此后西班牙殖民者科尔蒂斯（）带兵深入内陆并于1521年征服了阿兹特克帝国。同是在1519年，西班牙人在巴拿马地峡南岸建立巴拿马城，并开始侵入了南美太平洋沿岸地区。1533年印加帝国被皮萨罗（）征服，两年后西班牙人在秘鲁建立利马城并以此作为逐步控制南美其他地区的基地。1534至1535年，西班牙北上探索了北美西岸地区并将之命名为加利福尼亚并开始逐步深入北美内陆。在西班牙统治的几个世纪里，西属美洲的原住民不断遭到西班牙殖民者的驱赶和屠杀。同时，西班牙人从欧洲带来的病菌又多次引起