1652年，李定国、孙可望发动第二次反攻，在桂林逼死定南王孔有德，又在衡州斩杀敬谨亲王尼堪。1659年，郑成功一度包围南京。然而，各路明军因为距离互相难以照应，内部又发生孙可望等人的叛变，第二次反攻以节节败退告终。1661年，清军三路攻入云南，永历帝流亡缅甸首都曼德勒，被缅甸王莽达收留。后吴三桂攻入缅甸，莽达之弟莽白乘机发动政变，杀死其兄。8月12日，莽白发动咒水之难，杀尽永历帝侍从近卫。1662年，永历帝最后被缴给吴三桂，被其以弓弦绞死，李定国闻讯后亦病死，南明灭亡。此时反清势力只剩夔东十三家军与在金