言语不便也抱病站台助选。2005年之后，因病情不复乐观，孙运璇就相当少出现于公众场合。他最后一次公开露面的活动，是2005年8月16日出席马英九领取国民党主席当选证书之仪式。孙运璇于2006年1月30日因唿吸困难送往台大医院转到台北荣总，确诊为急性心肌梗塞、併发急性心脏衰竭及急性肺水肿；2月2日，曾一度发生心跳停止，后经抢救恢复心跳；2月14日晚上，出现败血性休克现象；于2月15日0时33分，不幸病逝于台北荣民总医院，享寿92岁。孙运璇逝世后，灵堂设于荣总介寿堂，供民众哀悼，总统陈水扁颁发褒扬令给予