竞选联邦参议员，以4万1823票的大幅优势取胜，刷新肯塔基州共和党人竞选公职的得票优势纪录。库珀首度担任参议员期间的投票立场较为独立，基本遵循党派立场的只有51%。1948年竞选连任失利后，他接受总统哈里·S·杜鲁门任命成为美国驻联合国大会代表，还在北约组建时期出任国务卿迪安·艾奇逊的特别助理。1952年，他重返参议院完成他人任期，此时人气高涨的库珀本来很有希望在1954年赢得连任，但却由于民主党人找来前副总统阿尔本·W·巴克利应战而落败。在普选中不敌巴克利后，库珀于1955年由共和党总统德怀特·艾森豪