继续向西南经过周口市淮阳区、川汇区、西华县和商水县，并先后与、和交汇。
周口-南阳段.周口至南阳段全长195.5千米，路线由周口向西南方向至驻马店市上蔡县后转向西，在遂平县境内与交汇。之后路线继续向西，经西平县境后进入平顶山市舞钢市，并在舞钢市境内与交汇。路线继续向西进入南阳市境，经方城县、社旗县，至宛城区境内与交汇。在与短暂共线后，路线继续向西，并在卧龙区境内与相交，为商南高速终点。