边总督杨鹤指出: “非救荒乃救乱也”。崇祯十三年（1640年）以左侍郎协理戌政。崇祯十五年（1642年）官至礼部尚书兼东阁大学士。杨嗣昌死后，督师无人，帝命吴甡上前线督师，晋吴甡为太子少保、户部尚书兼兵部尚书、文渊阁大学士。崇祯十六年（1643），李自成克襄阳、荆州、承天，建立大顺政权。崇祯命吴甡督师湖广。吴甡请拨精兵三万“自金陵赴武昌”，仅凑残兵万余。吴甡因手中无兵，一再找借口拖延，至四月仍未出京。五月初一，张献忠陷汉阳，武昌大震。五月三十日张献忠陷武昌。商毅收复汉阳，吴甡下令黄得功和刘良佐从黄州渡江