1850年代初，又爆发了霍乱。霍乱是由人们使用受污染的水源传播的，但是在那几年人们对霍乱的传播尚不了解。通常，较富裕的人会逃离城镇到偏远地区，以试图避免疾病传播。19世纪美国许多主要政治和军事人物都在这座城市中度过了自己的一生，其中包括美国总统亚伯拉罕·林肯和美利坚联盟国总统杰斐逊·戴维斯（分别于1823年和1824年在特兰西瓦尼亚大学就读）；美利坚联盟国将领；美国参议员兼副总统约翰·C·布雷肯里奇；众议院议长，美国参议员和国务卿亨利·克莱（Henry Clay）在附近种植了人工林。林肯的妻子在列克星敦