地区的最早开发可以追述到秦始皇的开边，并设立桂林郡、象郡等；汉朝时期的越巂、牂牁等亦归属臣服中央。但因为其远离政治核心，所以历朝历代皇帝仅仅以战争臣服或者同璧币等方式保持对其形式上的控制。贵州古称罗施鬼国，自蜀汉彝族中有火济者，从诸葛亮南征孟获有功，封罗甸国王，历唐朝、宋朝皆以归顺，不失爵位领土。明朝洪武十五年 (1382年)，朱元璋设置贵州都指挥使司，命平凉侯费聚、汝南侯梅思祖署理司事。朱元璋遣傅友德等平定云南，朱元璋遣使谕李友德称：「先前已置贵州都指挥使司，然而霭翠等人不尽服，虽有云南，也不能守。」