为孙皓的亲信出任右丞相，以制衡担任左丞相的老臣陆凯。次年春，万彧奉命接管原由陆凯镇守的军事重镇巴丘（今湖南省岳阳市）。宝鼎三年（268年，晋泰始四年），孙皓向晋国开战，万彧与左大司马施绩负责荆州方向的攻势，万彧负责攻打襄阳（今湖北省襄阳市），后被晋将胡烈击败。建衡元年（269年，晋泰始五年）冬十一月，左丞相陆凯病逝。翌年春，万彧被征召回朝。其间曾推荐楼玄主持宫禁。建衡三年（271年，晋泰始七年）正月，孙皓不顾众人反对，用车载着自己后宫上千人，率大军从牛渚（今安徽省当涂县）西进伐晋，结果途中被大雪所阻