汉武帝初通西域，使者往来都经过楼兰。楼兰屡次替匈奴当耳目，并攻劫西汉使者。武帝元封三年（公元前108），汉派兵讨楼兰，俘获其王。楼兰即降汉，又遭匈奴的攻击，于是分遣侍子，向两面称臣。后匈奴侍子安归立为楼兰王，遂亲匈奴，成为了汉朝的心腹大患。昭帝元凤四年（公元前77），汉遣傅介子到楼兰，刺杀安归，立尉屠耆为王，将其首都由罗布泊西岸迁往南岸的扦泥城（汉时称作伊循城），另置伊循都尉镇抚，又改其国名为鄯善。汉朝又在楼兰故地设都护府、置军侯，开井渠，屯田积谷。从罗布泊至渠犁亭燧相望，成为军事和交通要地。