进入刚刚升级到中国足球超级联赛的上海东亚一线队。2013年5月21日，他在2013年中国足协杯首次代表上海东亚在正式比赛出场，帮助球队点球淘汰重庆力帆，晋级下一轮。2013年6月25日，吴毅臻在上海东亚客场0比1不敌广州恒大的比赛第65分钟替补吕文君出场，首次在中超联赛亮相。2014年，吴毅臻从当时的原上海东亚俱乐部转会加盟上海申鑫，并效力至2018赛季结束。在过去的2018赛季中甲联赛中，吴毅臻共代表申鑫出场27场（25次首发），攻入8球，是申鑫队内的本土最佳射手。