。元朝时，改为集庆路，是当时东南纺织业的中心。
明清时期.1356年，朱元璋攻占集庆，改为应天府，南京成为抗元基地所在地。1368年，朱元璋建立明朝，以应天为京师，当年明军攻入元大都，南京第一次成为大一统王朝的京城（之前六朝、五代十国杨吴/南唐及南宋均为偏安江南的政权），次年建筑南京城，迎来历史上的第二次高峰。明初京师总人口约70万人，其中居民约47万人、卫戍部队20万人，是当时全国人口最多的城市。保留至今的南京城墙、明孝陵等建筑以及明故宫就是这一时期修建的。1402年，明成祖