依附上官婉儿、太平公主，数次被任命为宰相，周利贞也官至广州都督兼按察使。先天元年(712年)，崔湜拜中书令，与刘幽求争权，刘幽求失势被贬去岭南。广州都督周利贞受命想要将他杀死，但刘幽求被桂州都督王晙保护住，未能成功。先天二年(713年)，唐玄宗发动先天之变，诛除太平公主一党，崔湜等党羽被杀，周利贞则被贬为邕州长史。开元七年（719年）死于邕州官舍。