克逊维尔地区早在上千年前就有部族在此定居。北佛罗里达大学的一个研究小组在中的布莱克汉莫克岛上，发现了全美最古老的陶器残片，此发现将杰克逊维尔的历史向前追溯至公元前2500年。当地有文字记载的历史始于十六世纪，而在当时，这片地区居住着的分支。蒂穆夸人在以圣约翰河口为中心的地区建立了一个强大的酋邦——，在与欧洲人接触时，现今杰克逊维尔地域上所有莫卡马人的村落，都是的一部分。现今的杰克逊维尔市中心在早期的地图上是一座名为“奥萨齐蒂”的村落，这或许是杰克逊维尔最早的名字。1562年5月，法国胡格诺派探险家让·里博