二年（丙午年，1366年）正月，朱元璋政权改维扬府置，治所在江都县（今江苏省扬州市）。明朝建国后，属京师，永乐后属南直隶。在明代，扬州府是今江苏长江以北仅有的2个府之一（另一个是淮安府），下辖高邮州、泰州、通州3州和江都县、仪真县（今仪征市）、宝应县、兴化县、泰兴县、如皋县和海门县7县，辖区范围基本上相当于今日扬州市、泰州市、南通市、盐城市南部以及安徽省天长市东南部。洪武二十六年（1393年），编户一十二万三千九十七，人口七十三万六千一百六十五。弘治四年（1491年），户一十万四千一百四，口六十五万六千五百