至竹林乡后转向南至与周口市太康县交界处止，终点桩号为K43+902。S221线开封段全长43.902公里。S221线开封段与下列主要干线公路相交：
周口段.S221线周口段北起与开封市杞县交界处，向南至北南村岗后转向东，至高贤乡后转向东南至太康县城。S221线周口段与下列主要干线公路相交：