2005年2月1日，在高雄市市长谢长廷成为阁揆之后，任命陈其迈为代理市长，陈其迈在当年以不惑之龄成为台湾历史上最年轻的直辖市首长，任内他积极鼓励电影导演到高雄拍戏，以行销高雄。名导蔡明亮的《天边一朵云》就是在高雄莲池潭、河堤社区取景。知名导演侯孝贤、郑文堂等导演，也陆续在高雄取景拍摄电影。2005年7月，高雄市正式成为2009年世界运动会的主办城市。8月，陈其迈因高捷泰劳暴动案负责而请辞，并成为英国伦敦政经学院访问学者。
参与政务及党务.2007年2月11日，返台接任总统府副祕书