制为国防部保密局）局长，主要负责打击中共的间谍组织。毛人凤在1949年，中华民国政府撤守到台湾前，与杨进兴、周养浩等人集中处决了一批中国共产党党员，其中包含杨虎城家眷及其未成年子女。
保密局时代.1949年中，中华民国政府移至台湾省台北市（今台北市，1967年升格为直辖市），中华民国总统蒋中正续聘毛人凤为保密局局长，毛是国府以“肃清匪谍”为目标而展开了行动，因此视为该政治活动的实际执行者之一。1952年接连发生「毛邦初事件」与「杜长城案」，蒋经国对毛人凤恨之入骨，杜长城与胡凌影等人