停止办理客运业务并关闭。2006年7月1日，上海火车南站正式运营，同时，上海西站停止办理客运业务。2007年1月28日，上海南站开出中国铁路首班和谐号动车组列车N521次列车，作为中国铁路第六次大提速的预告。4月18日上午7时25分，随着开往的D685次列车驶出上海南站，上海南站正式迎来动车时代；于此同时，众多原先经沪昆铁路（原沪杭铁路）南下的长途旅客列车由上海站改至南站始发。由于部分旅客不熟悉大提速后上海铁路枢纽“南进南出、北进北出”的新格局，导致走错车站从而耽误旅行。2010年10月26日沪杭高