大将军司马元显讨伐荆州刺史桓玄，反被桓玄所败，王谧奉诏见桓玄，桓玄亲信礼待他。桓玄随后消灭了司马元显与其父会稽王司马道子的势力，掌握朝权，以王谧为建威将军、吴国内史，但未至郡又改以为中书令、领军将军、吏部尚书。元兴二年（403年）迁中书监，加散骑常侍，领司徒。同年桓玄篡位，以王谧兼太保，奉玺绶代表晋安帝禅让帝位给桓玄。桓玄即位为帝后，封王谧为「武昌县开国公」，并加班剑二十人作礼遇。元兴三年（404年），刘裕等人起义兵讨伐桓玄，桓玄兵败撤离建康，刘裕遂入建康，置留台百官。王谧与众官推刘裕为扬州刺史，刘裕辞