Brandmän kallades till L & M Spray på Gladstone Street kl 10:20 BST.
Leicestershire Polisen stängde gatan tillsammans Crafton Street, Humberstone Road, Clyde Street, Wharf Street South och St Matthews Way på grund av rök vällde över hela staden.
St Matthews Way har öppnats på nytt men två brandbilar finns kvar på platsen.
En talesman för Leicestershire Fire and Rescue sa att orsaken till branden är okänd just nu.
Han tillade att en inspektör har ansett fabriksbyggnaden vara "osäker" och att den kan behöva rivas.
Vittnena har berättat för BBC att vägspärrar har orsakat kaos för bussar och fordon som färdas runt i staden.
BBC har försökt kontakta L & M Spray men har inte fått något svar.
En stor brand vid en sprejfärgsfabrik har stängt ett antal vägar i Leicesters centrum.