Den sydafrikanska före detta Open mästare är nivå på nio under par med amerikanska Kyle Stanley, som också sköt 66, med åtta fåglar och två bogeyer.
JB Holmes förstörde en imponerande runda med bogeys på sina sista två hål för att sitta tredje natten på sju under.
Fijis trefaldiga vinnare Vijay Singh, 54, är fjärde på sex under.
Han bleknade också i slutet av sin runda kort hans enda bogey i en 68: e den 18: e.
Singh skulle överträffa Sam Snead, som var 52 när han vann 1965 Greater Greensboro Open, som den äldsta vinnaren i PGA Tour historia om han skulle göra anspråk på en första seger sedan 2008.
Ian Poulter var Storbritanniens bästa artist när han följde fyra fåglar och en bogey med en örn den 16: e för att kort 67 och flytta till fem under. Engelsmannen Paul Casey är ett skott längre bak.
"Jag var verkligen nöjd med det," Casey berättade Sky Sports efter att ha skjutit 69.
"Men jag behöver fler nummer på 60-talet för att fånga killar som Louis på toppen. Det är inget som gör honom nervös och det finns en hel del djup bakom honom också."
Rory McIlroy hade två birdies och en bogey som han igen misslyckades med att producera hans bästa, kortar en en-under-par 71 för att flytta till nivå par övergripande.
Efter sin runda sade nordirländaren att han hade lidit av ett ryggproblem.
"Jag kommer att få en magnetröntgen på måndag efter turneringen och jag kanske måste vila i en vecka eller två," sade han Sky Sports.
"Så länge jag får rätt för US Open, är det det viktigaste."
McIlroys kamp speglades av mästermästare Sergio Garcia och världsmästare Dustin Johnson, som båda också avslutade ett under par, två skott över halva snittet.
Englands Justin Rose och Lee Westwood slutade på en omgång, men deras landsman Luke Donald missade snittet, två bogeys och en dubbel bogey mellan den sjätte och åttonde slutligen kostar honom som han slutade på tre över par.
Jordan Spieth var en annan hög profil offer. 2015 Masters och US Open mästare missade snittet för ett tredje år i rad efter att ha lagt till en 75 till 72 han gjorde på torsdag, slutar på fyra över par.
Indiens Anirban Lahiri kom inom ett slag av kortspel den högsta poängen vid 18: e hålet i turneringens historia.
Världens nummer 84 kopplade in tre bollar i vattenfaran som radar vänster sida av par-fyra hålet, kör upp en sextuple-bogey 10.
Den 29-årige, i sin andra hela säsongen på PGA Tour, sköt 75 för att missa snittet med en sex-över totalt 150.
Tidigare på fredag, 2016 Masters mästare Danny Willett drog ut halvvägs genom sin andra omgång på grund av en ryggskada, säger hans "kropp och sinne behöver vila".
Willett, som har en historia av ryggskador, var 11 över par för sina 27 hål i Florida.
BMW PGA Championship äger rum i Wentworth den 25 maj och frågade om han skulle passa att spela, svarade Willett: "Förhoppningsvis, rör trä.
"Vi får se hur det går. Jag har redan begränsat schemat mycket. Förhoppningsvis går allt bra, vi kommer tillbaka. Vi har en vecka på oss att göra lite arbete och se hur det känns."
BBC Sport golf korrespondent Iain Carter
Det har varit en nyfiken Players Championship, med ingen av världens ledande spelare fullt komma till grepp med en testande Sawgrass.
De 66s av Louis Oosthuizen och Kyle Stanley var exceptionella rundor på en het, breezy eftermiddag när kursen blev fastare och vattnet tog bollar galore på den förrädiska 17: e.
Rory McIlroy klarade sig till helgen men det blir resultat av ett annat slag på måndagen som kommer att vara viktigare.
Han står inför en ängslig väntan på en magnetröntgen för att identifiera omfattningen av hans senaste ryggskada. Om vila föreskrivs kan det äventyra hans plats i Wentworth BMW PGA Championship i slutet av månaden.
Louis Oosthuizen sköt en bogeyfri sex-under-par 66 för att ta en del av ledningen efter omgång två av Players Championship på Sawgrass.