Federal Reserve Chair Janet Yellen sade att hon inte är säker på om det är en orsak till nedgången eller ett symptom som avslöjar mer långvariga ekonomiska problem.
Hon sade att tekniska förändringar och en åldrande arbetskraft också bidrar till detta.
Centers for Disease Control beräknar att receptbelagt drogmissbruk kostar $78,5 miljarder kronor (61,5 miljarder pund) årligen.
Detta beror på kostnader i samband med hälso- och sjukvård, förlorad produktivitet och brottslig verksamhet.
Omkring 91 amerikaner dör varje dag efter överdosering av opioider.
"Jag tror att det är relaterat till en minskning av arbetskraftsdeltagandet bland äldre arbetstagare", sa Yellen efter en fråga från senator Joe Donnelly, demokrat från Indiana.
"Jag vet inte om det är kausalt eller om det är ett symptom på långvariga ekonomiska sjukdomar."
Yellen påpekade också att USA har sett en ovanlig ökning av antalet dödsfall.
"Det är uppenbarligen ett mycket allvarligt och hjärtskärande problem", sade hon.
Det var Yellens andra dag av vittnesmål inför lagstiftaren som ställde frågor om penningpolitiken, utsikterna för ekonomiska utsikter och andra frågor.
Ekonomerna har förbryllats över den minskade förvärvsfrekvensen, andelen människor som arbetar eller söker arbete.
För den över 16 civila befolkningen har de minskat från en topp på cirka 67 % i slutet av 1990-talet till mindre än 63 % idag, enligt USA:s arbetskraftsstatistikbyrå.
Bland män har andelen sjunkit från omkring 80 procent i slutet av 1960-talet till mindre än 70 procent i dag. De har stigit bland kvinnor från ca 42% till nästan 57% under den tiden.
I onsdags sade Yellen att hon ansåg att en åldrande befolkning är en viktig faktor för den totala minskningen.
Hon sade också att män med sämre utbildning har drabbats särskilt hårt av tekniska förändringar som minskar arbetstillfällen i vissa branscher.
Vissa ekonomer hävdar också att det är videospelen som bär skulden.
Yellens kommentarer kom samma dag som USA:s högsta åklagare Jeff Sessions meddelade anklagelser mot mer än 120 personer, inklusive läkare, relaterade till receptbelagda läkemedel.
Anklagelserna var en del av ett mer omfattande ingripande mot Medicaid-bedrägerier.
Det utbredda opiatmissbruket är knutet till en nedgång i andelen amerikaner som arbetar eller söker arbete, sade chefen för den amerikanska centralbanken på torsdag.