Sätt 302 för att vinna från 46 overs på Taunton, Middlesex behövde åtta från den sista och Simpson loftade Jim Allenby över långben för att avsluta 79 inte ut.
Nick Gubbins bidrog med 76 och James Fuller slog 36 från bara 18 bollar.
Somerset, 348-6 över natten, tidigare deklarerad på 446-9 för att ge Middlesex en inbjudan de var glada att acceptera.
Besökarna, som började spelet med en punkt ledning på toppen av County Championship Division One, utökade den till 14 poäng på grund av Warwickshire dragning med Hampshire och Lancashire vecka ledig.
Katalysatorn för seger kom från Fuller, som tog tre wickets i morgonsessionen då gav acceleration till löpjakten.
Med 109 behövs från nio overs, Fuller, som hade överlevt en högljudd vädjan för fångas bakom Tim Groenewald, slog samma bowlare för på varandra följande sexor över extra cover i en över den kostnaden 22.
Hans angrepp fick Simpson att komma in i livet, och Wicketkeeper började jaga efter att Fuller och Ollie Rayner föll i samma Jack Leach över.
Allenby fick ansvaret av finalen över och med sex behövs från fyra bollar, Simpson sopade en ben-stöt leverans över den längsta gränsen på marken.
Det avslutade en anmärkningsvärd jakt, en som Middlesex såg till att ha övergett efter Sam Robson, Dawid Malan, Gubbins och George Bailey föll i snabb följd, alla fyra till Groenewald, som slutade med 5-90.
En stilla passage med Simpson och James Franklin vid vecket följde, men Fuller kom för att få saker att hända, precis som han hade med bollen i morgonsessionen.
Han tog alla tre wickets att falla före lunch, inklusive Peter Trego, som gjorde 138, för siffror på 3-125.
Middlesex hölls uppe av last-wicket paret Leach och Groenewald fram till mitten av eftermiddagen, när Somerset kapten Chris Rogers förklarade.
Det ledde till en spännande klimax, med alla fyra resultat möjliga tills Simpson, på sin 28: e födelsedag, slog det avgörande slaget.
Middlesex John Simpson slog en sexa med två bollar kvar för att försegla en spännande två-wicket seger över Somerset i County Championship Division One.