Den kommer att fungera fem gånger per vecka fram till den 12 juni, dagligen från den 13 juni till den 2 september och fyra gånger per vecka mellan den 3 september och den 6 oktober.
Första flygningen invigdes vid en ceremoni på Edinburghs flygplats.
Flygplatsen sade att det markerade "ett viktigt steg" för att uppnå bättre förbindelser mellan den skotska huvudstaden och Nordamerika.
Flygplatsens verkställande direktör Gordon Dewar tillade: "Denna nya tjänst kommer att ge skotska passagerare möjlighet att besöka en av Amerikas mest spännande och levande städer och dra full nytta av de vidare resealternativ till många andra destinationer i USA.
"Vi är glada att fortsätta vår goda relation med United och fira denna nya rutts installationsflyg."
Biträdande försteminister Nicola Sturgeon sade att tjänsten belyste det starka förhållandet mellan Skottland och Förenta staterna.
"Denna tjänst kommer att ge verkliga fördelar för Skottlands ekonomi, uppmuntra mer turism, handel och investeringar genom att minska behovet av resenärer att göra anslutningsflyg via London eller kontinenten", tillade hon.
Den första direktflygtjänsten mellan Edinburgh och Chicago har lanserats av United Airlines.