42 flyktingar, som tillhörde fem familjer, hälsades välkomna vid ankomsten av den Uruguayske presidenten Jose Mujica.
De kommer att tillbringa två månader i boende nära huvudstaden Montevideo där de kommer att lära sig spanska och delta i klasser på lokala seder.
Andra latinamerikanska länder har tagit in syrier, men Uruguay är först med att ta på sig alla kostnader för vidarebosättning.
Tjänstemän säger att det tvååriga vidarebosättningsprogrammet kommer att kosta Uruguay omkring 3 miljoner pund (1,9 miljoner pund).
De säger att de vuxna redan har garanterats jobb och att barnen har platser i den lokala skolan. En andra grupp kommer att anlända nästa år.
Ett litet antal syriska flyktingar har anlänt till Uruguay från Libanon.