Fångarna Donnie Russell Row och Ricky Dubose misstänks övermanna vakterna medan de transporteras med buss till en annan anläggning.
Polisen säger att männen, som båda sitter inne för väpnat rån i Baldwin State Fängelse, kapade fångtransportbussen.
De beslagtog senare en annan bil och betraktas som beväpnade och farliga.
Det första samtalet till polisen kom strax efter 07:00 lokal tid (11:00 GMT), när männen tydligen hade tagit kontroll över fängelsebussen på Highway 16 mellan städerna Sparta och Eatonton.
Tjänstemännen har stängt av vägar i regionen, omkring 104 kilometer från Atlanta, för att göra en sökning och säkra de 31 andra interner som också hade varit ombord på bussen.
US Marshals Southeast Regional Fugitive Task Force, FBI, och Georgia Bureau of Investigation undersöker.
Enligt polisen inträffade händelsen omkring 05:45 lokal tid i närheten av staden Eatonton.
Putnam County Sheriff Howard Sills sade att internerna är "farligt bortom beskrivning", tillägger att utredare granskar övervakningsbilder från ombord bussen för att avgöra hur internerna kunde attackera vakterna.
"De var inne i buren området av bussen," Sheriff Sills sade vid en presskonferens. "Hur de tog sig igenom låsen och saker fram till det området vet jag inte."
Fångarna "övermannade" vakterna och "de avväpnade dem sedan och en av försökspersonerna sköt och dödade båda vakterna", enligt en rapport utfärdad av Putnam County Sheriff kontor.
Fängelseofficerarna Christopher Monica, 42 och Curtis Billue, 58, dödades båda två, Georgiens kriminalvårdsdepartement bekräftade.
"Våra hjärtan är tunga när vi sörjer förlusten av två av våra officerare, som är vår familj, och vår prioritet är att lokalisera dessa flyktingar och ställa dem inför rätta för denna avskyvärda handling mot dem som arbetar för att skydda allmänheten," sade Rättelser kommissionsledamot Gregory Dozier.
"Det är en tragisk dag för familjen av korrigeringar och de nära och kära av dessa två officerare. Mitt hjärta är fortfarande i sulorna på mina skor," Mr Dozier tillade.
Fångarna tros resa i en 2004 grön Honda Civic, som de bilkapade.
De var beväpnade med officerarnas 40 kaliber Glock pistoler, säger myndigheterna.
Nästan sex timmar efter flykten rapporterade polisen i staden Madison i Georgia att ett hem hade brutit sig in och att kläder hade stulits.
De misstänkta lämnade fängelseuniformerna, och den stulna bilen har ännu inte återfunnits.
Georgia Guvernör Nathan Deal sade: " Vår hjärtesorg motsvaras bara av vår beslutsamhet att ställa sina mördare inför rätta.
"Ingen ansträngning kommer att skonas i jakten på mördarna, och inga statliga resurser som krävs i denna strävan kommer att skonas."
Båda männen hade avtjänat livstidsstraff.
Två fängelseofficerare blev skjutna och dödade under en flykt på tisdagsmorgonen i delstaten Georgia.