22-åringen kommer att opereras om två veckor, vilket förväntas göra slut på honom i nio månader.
Brentford har inte avslöjat alla detaljer om skadan, som uppstod under deras seger mot QPR på fredag.
Macleod bårdes av i 87: e minuten av Brentfords 2-0 seger på Loftus Road, efter att ha kommit på som ersättning.
Den tidigare Skottland Under-21 International uteslöts tidigare i ett år på grund av olika skador efter att han gick med i Championship Club från Rangers i januari 2015.
Brentford midfielder Lewis Macleod kommer att kräva rekonstruktiv knäoperation och har uteslutits för säsongen.