Branden bröt ut vid en byggnad av fem lägenheter på Beverley Road vid cirka 06:00 GMT, sade brandkåren.
Det 31-åriga offret räddades från en markegendom och fördes till Hull Royal Inservary där han senare dog.
Humbersidepolisen sa att branden inte behandlades som mordbrand och beskrev mannens död som "icke misstänkt men oförklarlig".
Mer om detta och andra lokala berättelser från hela East Yorkshire
Två brandmän fick också mindre skador, sade Humberside Fire and Rescue.
Invånaren Vitalijos Lisauskas, som bor i översta våningen, sade att han trodde att explosionen var ett resultat av en gasläcka.
"Elden var i en av de nedre lägenheterna och lyckligtvis gick vi ut ur byggnaden som det hände", sade han.
"Då exploderade det bara... och slog ut fönstret och det ovanför det också.
"Det såg ut som en eldklot, på en delad sekund gick det bom."
Hans granne, som bara ville ge sitt namn som Johannes, sade: " Allt jag hörde var en högljudd krasch.
"Jag sover ganska tungt, så jag somnade om och nästa sak du vet är att brandkåren knackar och bankar på mitt fönster och säger att jag måste ut."
Scenen är nära Hull och East Riding Institute of the Blind (HERIB).
Beverley Road var stängd mellan Alexandra Street och Queens Road i upp till tre timmar medan en avspärrning var på plats runt fastigheten.
En man har dött efter en brand och explosion i en lägenhet i Hull.