Värdarna gick framför när Tyrone Barnett knivhögg in som Blades vädjade förgäves att målvakt George Long hade kontroll över bollen.
Dean Hammond ledde en utjämnare men David Worrall borrade hem för att återupprätta Shrimpers ledning.
Jack Payne förseglade segern med en dinked finish bara sekunder efter Che Adams slog en post för bortsidan.
Southend klättra till åttonde, sex poäng på drift av play-off platser, medan Sheffield United glider till 13: e.
Southend United gav deras bleknande League One play-off hoppas ett uppsving med en hem seger över Sheffield United.