M74 kommer att stängas i båda riktningarna mellan J4 Maryville och J5 Raith från 20:00 fredagen den 18 november till 06:00 måndagen den 21 november.
Det är för säker rivning av Bothwellpark Road Bridge nära Hamilton.
Arbetet är en del av ett pågående arbetsprogram på 500 miljoner pund för att förbättra det skotska motorvägsnätet.
Graeme Reid, projektledare för projektet Transport Scotland för M8, M73, M74 Motorway Improvements Project, sade: "Detta är den mest betydande vägavstängning som vi har genomfört som en del av arbetet och vi förutser stora förseningar på alla inflygningar, omgivande vägar och den viktigaste avledningsvägen.
"Vi råder trafikanter att planera sin resa, undvika området och omgivande lokala vägar och, om möjligt, att använda alternativa transportsätt under helgen."
Helgens stängning kommer inte att leda till någon tillgång från M73 till M74 söderut vid J4 Maryville eller till M74 norrut vid J5 Raith.
Undertecknade avledningsvägar kommer att finnas på plats via A725, A8 och M73, även om Transport Skottland varnar trafikanter för att förvänta sig stora förseningar på alla omgivande rutter.
Reid tillade: "Under en typisk helg kan vi förvänta oss att se så många som 140.000 fordon som använder denna huvudsakliga arteriella rutt, och vi uppskattar till fullo den störning som detta kommer att orsaka.
"Vi behöver dock att trafikanterna spelar sin roll genom att undvika det område där det är möjligt och använda alternativa transportsätt för att hålla trafiknivåerna på avledningsvägen till ett absolut minimum."
Motorister kommer att fortsätta att ha tillgång till M74 söderut vid J5 Raith och M74 norrut vid J4 Maryville och J3A Daldowie.
Det kommer dock inte att finnas någon tillgång till Bothwell Services från M74:s södra del.
Nästa tillgängliga serviceområde är M74 söderut vid J11 Happendon och J13 Abington.
I ett försök att minska trängseln på alternativa rutter kommer South Lanarkshire Council att införa parkeringsrestriktioner för en kort del av Main Street, Bothwell, under helgens stängning.
ScotRail kommer också att ge extra kapacitet på tåg på Lanarkshire järnväg under hela helgen.
En upptagen del av Skottlands motorvägsförbindelse till England kommer att stängas för en hel helg nästa månad, vilket orsakar "stora förseningar" för förare.