Händelsen ägde rum på North Street, nära Charing Cross, strax före 03:00.
Mannen fördes till Glasgows kungliga sjukstuga innan han fördes till Drottning Elizabeths universitetssjukhus för behandling.
Läkarpersonalen beskrev hans tillstånd som allvarligt.
Ett område på North Street stängdes av av polisen efter incidenten. Polisen sa att de inte hade någon beskrivning av den misstänkte.
Det Sgt Kevin Browne sade: " Från våra tidiga förfrågningar var detta en oprovocerad attack på en man som tog sig hem från en utekväll.
"Den 42-årige mannen slogs av en annan man som sedan gav sig av i riktning mot Sauchiehall Street.
"Våra förfrågningar har pågått hela natten. Poliser stannar på platsen.
– Vi har analyserat CCTV och talat med personer som var i området efter incidenten.
"Vid den här tiden söker vi information från alla som har information som kan hjälpa till att spåra den ansvarige."
En 42-årig man skadades allvarligt efter att ha blivit slagen i en "oprovocerad" attack i Glasgows centrum under lördagsmorgonens tidiga timmar.