Han förvandlade landet till en av de mest repressiva staterna i världen.
Den tillförordnade presidenten, Shavkat Mirziyojev - som också har hållit fast vid sin ställning som premiärminister - kommer med största säkerhet att vinna.
Uzbekistan har aldrig haft fria och rättvisa val, och det är vanligt att den dominerande makten får mer än 90 procent av rösterna.
Även om Mirziyojev är i gång för första gången ger han som tillförordnad ordförande honom tillgång till så kallade "administrativa resurser" - som ofta används för att garantera en jordskredsseger på valdagen.
De tre övriga kandidaterna utgör en liten utmaning, trots att två av dem tävlade under det senaste valet 2015.
Senatens chef skulle bli tillfällig ledare efter Karimovs död. Men han valde att rösta för Mirziyojev - som illustrerar vem som har verklig makt.
Grannländernas ledare har också öppet stött Mirziyojevs kandidatur.
Islam Karimovs äldsta dotter, Gulnara Karimova, var en gång bland de mäktigaste människorna i landet och betraktades som en möjlig efterträdare till sin far.
Men hon föll från nåd för flera år sedan, när amerikanska och europeiska myndigheter satte igång en korruptionsundersökning mot henne. Uzbekistans åklagare namngav henne också i en separat utredning.
Efteråt försvann hon ur allmänhetens ögon. En del lokala medier rapporterade till och med att hon blivit förgiftad och begravd i en omärkt grav.
Men hennes son, i en intervju nyligen med BBC, förnekade ryktena och hävdade att hon fortfarande är i husarrest i Tashkent.
Islam Karimov Jr berättade för BBC Uzbek att myndigheterna kan försöka "eliminera" Karimova genom att förgifta henne.
"De är inte intresserade av att befria henne eftersom de kommer att behöva svara på en massa frågor då", sade han.
Lokala medier rapporterar också att svärsöner till blivande president Shavkat Mirziyojev har börjat ta över företag som tillhör familjen - i detta fall från maken till Karimovs andra dotter, Lola Tillayeva-Karimova.
BBC intervju: "Visa världen min mamma lever"
För att öka hans popularitet, har Shavkat Mirziyojev vänt några av de impopulära politik antas under islam Karimovs styre, och har börjat förbättra spända förbindelser med grannländerna.
Han föreslog och undertecknade lagar som har en tydlig populistisk agenda - om att bekämpa korruption, förbättra skyddet av medborgarnas rättigheter och förenkla företagsregistreringen.
Han föreslog också en avreglering av valutatransaktionerna - en av de mest hatade politikområdena - eftersom människor inte fritt kan växla valuta i Uzbekistan.
Men kritiker säger att dessa förändringar bara är tillfälliga åtgärder för att hjälpa Mirziyojev att få legitimitet.
Att upprätthålla det nuvarande repressiva systemet skulle säkerställa att han stannar vid makten, på samma sätt som Islam Karimov förblev president i nästan tre decennier.
När Mirziyojev väl fullständigt befäster makten, tror analytiker att han kommer att använda rädsla och tvång mer öppet för att säkra sitt ordförandeskap från potentiella rivaler.
Det kan dock fortfarande ske vissa ekonomiska förändringar. Uzbekistan vill locka utländska investeringar - vilket skulle bidra till att minska socialt missnöje.
Den fredliga övergången sedan Islam Karimovs död tyder på att den politiska eliten redan har nått en överenskommelse. Det ligger inte i deras intresse att ändra ett system som de drar nytta av.
Och en av Mirziyojevs möjliga rivaler, vice premiärminister Rustam Azimov, har hållit en låg profil under de senaste månaderna.
När Mirziyojev väl har valts kommer hans inflytande bara att öka.
Om hans potentiella motståndare inte agerar före omröstningen, då är det osannolikt att de öppet utmanar honom efter det.
Uzbekistan röstar för att välja en ny president efter Islam Karimovs död, den enda ledare som landet har känt sedan Sovjetunionens fall.