I ett klubbuttalande stod det att Dortmund var "full av sorg" efter att en fan gick bort och en annan måste återuppväckas efter två separata incidenter.
Fellow fans såg resten av Dortmunds 2-0 seger i virtuell tystnad efter nyheten om döden spred sig genom läktarna.
Klubben sa att den andra supportern var i ett stabilt tillstånd på sjukhuset.
Klubbens uttalande löd: " Under matchen inträffade två tragiska händelser på stadion där två åskådare måste återuppväckas.
"Tyvärr klarade sig inte en enda person och har dött. Vi är fulla av sorg och familjerna är i våra tankar.
"Vi har fått nyheten från sjukhuset att den andra personens tillstånd tydligen är stabilt."
Tusentals fans sjöng Du kommer aldrig att gå ensam under matchen och följa den slutliga visselpipan som ett tecken på respekt.
Dortmund chef Thomas Tuchel: " Mina personliga sympatier, precis som de i hela laget och personalen på baksidan, går till de drabbade personernas familjer och nära och kära. Det var en hemsk situation.
"Vi vet alla att det finns viktigare saker i det här livet än fotboll. Det var mycket svårt att stå på kanten av planen eller på planen, inte veta vad som pågick men fortfarande måste uppfylla vår skyldighet att sätta i bästa möjliga prestanda. "
Mainz boss Martin Schimdt: " Naturligtvis är våra tankar med släktingar efter sådana tragiska händelser, och vi vill framföra våra djupaste kondoleanser.
"Jag tyckte det var inspirerande hur 80 000 fans blev tysta som ett tecken på respekt på bara några minuter. Sådan solidaritet är imponerande, alla på stadion samlades som en enhet. Så är tyvärr inte alltid fallet."
En fan har dött efter att ha blivit sjuk under Borussia Dortmunds Bundesliga match mot Mainz på söndagen.