Englands Paul Casey (68) och Sydkorea-född Nya Zeelander Danny Lee (69) är gemensamma andra på sju under.
Simpson, 2012 US Open mästare, överlevde ytterligare en blåsig dag att posta en nio-under 201 totalt på Colonial Country Club i Fort Worth.
31-åringen såg också en 15-fots fågellips i det sista hålet.
Amerikanerna Stewart Cink (66) och Kevin Kisner (70) är tre av takten, medan försvara mästare Jordan Spieth (68) och mästare Sergio Garcia (71) är båda fem skott bakom.
Nordirlands Graeme McDowell tappade skott vid tre på varandra följande hål på hans front nio när han sköt en två-över 72 för att falla sju slag på drift.
World nummer 14 Casey, utan en PGA Tour seger sedan 2009, började dagen i en grupp med Garcia en bakom en fyrkantig slips för ledningen.
39-åringen hade tre fågelungar i fyra hål i början av den bakre nioan, och skickade sitt tee skott till inom fyra meter vid par-tre trettonde.
Efter att ha avslutat med en 23-fots putt för en fågel till sist, sade han: "Veckor jag har satt bra jag har alltid haft en chans att vinna, eller vann. Vi kan inte förutsäga framtiden men jag är väldigt glad över hur jag har spelat."
Tidigare värld nummer ett Spieth spelade de sista sju hålen med tränare Damon Goddard bär sin väska efter vanliga caddie Michael Greller blev sjuk i den förtryckande värme och fuktighet.
"Michael gick ner med värme utmattning", sade Spieth, som avslutade med två fåglar i de tre sista hålen och är i en andel av åttonde.
"När vi gick ner den 11:e sade han: 'Detta är mitt sista hål.' Jag tyckte att han betedde sig lite konstigt, lite tyst."
American Webb Simpson kortade en tre-under-par 67 för att öppna en två-takts ledning efter den tredje omgången av Dean & Deluca Invitational i Texas.