Polisen kallades först till St James Boulevard i Newcastle strax efter midnatt på grund av oro för en man, 21, och en 18-årig kvinna.
Hennes tillstånd beskrivs som potentiellt livshotande.
En timme senare måste också ett annat par, båda 18, föras till sjukhus efter att ha blivit sjuka i stadens centrum.
Northumbria polisen sa att en mängd droger, som tros vara ecstasy, hade beslagtagits och undersökningar pågick.
Det Inst Sally MacDonald sa: "Att ta olagliga droger är otroligt farligt och det faktum att fyra personer har blivit sjuka på bara en kväll är särskilt oroande."
Fyra personer måste behandlas på sjukhus efter att ha tagit det som anses vara ecstasy.