Han planerar en fullsatt, visselpipatur i Jordanien, de palestinska territorierna och Israel - en ny rytm för påvliga resor som påminner om entusiasmen för utländska pilgrimsfärder som visades av hans banbrytande föregångare som startade påvliga resor under 1900-talet.
Han kommer att hålla sammanlagt 13 tal, alla på italienska, som kommer att översättas till de övriga fem huvudspråken som används av Vatikanen: engelska, franska, tyska, spanska och portugisiska. Översättningar kommer också att ges till arabiska i Amman och Betlehem och till hebreiska i Jerusalem.
Påven Francis modersmål är spanska, men han kommunicerar normalt på flytande italienska; han är inte bekväm att tala eller arbeta på engelska.
Påven Francis kommer i själva verket att vara den fjärde ledaren för den romersk-katolska kyrkan för att besöka Jerusalem, efter påvarna Paul VI, Johannes Paulus II och Benedict XVI, som reste dit 2009.
Det är betecknande att påven Francis tar med sig två gamla vänner från Argentina - en rabbin, och en imam som brukade leda det islamiska centrumet i Buenos Aires.
Påven har medförfattare till en bok med sin judiska vän och var lika nära sin muslimska kollega när han var ärkebiskop i den argentinska huvudstaden.
Han är mycket medveten om de potentiella politiska och religiösa minfält som väntar honom under denna resa, och han har förberett sig väl för sin andra utländska sort och kan vända sig till sina vänner för omedelbar rådgivning.
Den officiella orsaken till påvens resa är i själva verket att fira 50-årsdagen av det historiska mötet i Jerusalem mellan påven Paul VI och chefen för den ortodoxa kyrkan, patriark Athenagoras.
Mötet slutade 900 år av separation och bestående antagonism mellan kristendomens östra och västra grenar. De två ledarna hävde de ömsesidiga dekreten om bannlysning.
Påven Francis kommer att ha inte mindre än fyra separata möten i Jerusalem med Athenagoras efterträdare, Bartholomew, "först bland jämlikar" i den ortodoxa världen.
Även om det är högst osannolikt att det kommer att bli någon spektakulär tillkännagivande om återförening, påven Francis gest om att hålla ett gemensamt bönemöte med chefen för den ortodoxa kyrkan i kyrkan i den heliga graven - den plats där, enligt traditionen, Jesus Kristus lades till vila efter sitt korsfästelse - kommer att vara en anmärkningsvärd händelse.
Det följer hans djärva beslut att bjuda in Bartholomew till Vatikanen för hans officiella invigning förra året, och det innebär att ansträngningar för att återupprätta kristen enhet är högt upp på listan över Francis prioriteringar.
Påvens namne, Saint Francis, kom aldrig till Jerusalem, eller till den heliga gravens kyrka.
Han reste emellertid så långt som Acre - som nu är en del av Israel - år 1219 och lade grunden för en franciskansk närvaro i Mellanöstern som, något mirakulöst, har hållit ut fram till denna dag.
Omkring 300 franciskaner är officiellt anförtrodda av Vatikanen med vårdnad och underhåll av de heliga platserna i Mellersta Östern.
Men de har blivit nedslagna av sitt kristna arv i den utsträckning som en ledande katolsk kyrkoman har beskrivit det heliga landet som ett slags "andligt Disneyland", fullt av turistattraktioner men i allt högre grad saknar religiös innebörd på grund av att en stor del av den tidigare inhemska kristna befolkningen har lämnat landet.
Den kristna utvandringen sträcker sig över ett stort område i Mellanöstern, inte bara från de palestinska områdena.
Två av de äldsta kristna samfunden i Mellanöstern, de kaldeiska katolikerna i Irak och de syriska katolikerna har decimerats genom krig.
Vid slutet av det brittiska mandatet i Palestina 1947 var invånarna i Betlehem 85 procent kristna. I dag är den 18 procent och fortsätter att minska till stor del till följd av en högre lokal muslimsk födelsetal och utvandring på grund av hårda ekonomiska förhållanden och faktorer i samband med den fortsatta palestinsk-israeliska konflikten.
I den gamla staden Jerusalem uppskattas den kristna närvaron nu till endast 1,5 procent.
Vatikanen har - hittills utan framgång - förhandlat med Israel i mer än två decennier, då fullständiga diplomatiska förbindelser slutligen upprättades med den judiska staten, om den rättsliga och skattemässiga statusen för heliga platser som är viktiga för de kristna.
Bland dem finns Cenacle, en historisk byggnad i Jerusalem där Jesus anses ha deltagit i den sista måltiden tillsammans med sina apostlar strax före sin korsfästelse.
Vid sin sista planerade händelse kommer påven Francis att fira mässan i den del av byggnaden som förknippas med den sista måltiden.
Men situationen kompliceras av att samma byggnad också är helig för både judar och muslimer. Kung Davids berömda begravningsplats ligger på bottenvåningen i Cenacle, medan en moské ligger på taket.
Vilka är då stötestenarna mot bättre förbindelser mellan Vatikanen och Israel?
Vatikanen har enat sig till förmån för en tvåstatslösning på den israelisk-palestinska konflikten och internationaliseringen av staden Jerusalem i den religiösa frihetens namn.
Den israeliska regeringen är mindre entusiastisk över en palestinsk stat och säger att Jerusalem kommer att förbli deras "eviga odelade huvudstad". Israel är också fortfarande djupt misstänksamt mot Vatikanens motvilja att öppna sitt andra världskrig Två arkiv om påven Pius XII:s inställning till förintelsen.
Den lokala politikens och religionens motstridiga krav kommer att vara uppenbara för påven Francis när han försöker gå försiktigt runt sin sicksackväg mellan Amman, Betlehem, Tel Aviv och Jerusalem.
Freden mellan israeler och palestinier har varit ett av motiven till hans utrikespolitiska uttalanden under hans första påvens år.
Nu när han har träffat många världsledare ansikte mot ansikte utöver huvudpersonerna, måste han bestämma hur långt han kan gå för att försöka skämma ut båda sidor tillbaka till fredssamtal som kom till ett rysande stopp i slutet av april.
Påven Francis avger denna helg från Rom vid sitt första besök i Mellanöstern som påve, särskilt i de länder som betecknas som "heliga" inte bara av världens kristna, utan också av medlemmar av de två andra stora monoteistiska trosriktningarna.