Den dubbla världsmästaren har fullt godkännande och stöd av McLaren och motorpartner Honda, som har en svår säsong i Formel 1.
Alonso, 35, kommer att tävla för Honda-drivna Andretti laget den 28 maj, och bilen kommer att märkas en McLaren.
McLaren har ännu inte bestämt vem som ska ersätta honom i Monaco den helgen, men Jenson Button är en möjlighet.
Världsmästaren 2009 har gått i pension från F1 men är kontrakterad till McLaren som ambassadör. Det är inte känt om Briton skulle vilja komma tillbaka för att köra en okompetent bil.
Alonso sade att han länge hade haft en ambition att vinna Monacos så kallade "triple crown", Indy 500 och Le Mans.
Bara en man har vunnit alla tre i sin karriär - den sena Graham Hill på 1960-talet.
Alonso, som vann Monaco Grand Prix 2006 och 2007, sade: "Det är en tuff utmaning, men jag är redo för det.
"Jag vet inte när jag ska tävla på Le Mans, men en dag tänker jag göra det. Jag är bara 35. Jag har gott om tid för det."
Spanjoren tillade att han definitivt skulle tävla för McLaren för resten av säsongen, avfärda spekulation han kunde sluta delvis genom året på grund av Honda F1-motorns dåliga prestanda.
"Det är naturligtvis ett beklagande att jag inte kommer att kunna tävla på Monaco i år", sade han. "Men Monaco kommer att vara den enda 2017 grand prix jag kommer att saknas, och jag kommer att vara tillbaka i cockpit för Canadian Grand Prix i Montreal i början av juni.
"Jag har aldrig kört en IndyCar bil tidigare, och inte heller har jag någonsin kört på en super-speedway, men jag är säker på att jag kommer att få grepp om det snabbt.
"Jag har sett en hel del IndyCar åtgärder på TV och online, och det är tydligt att stor precision krävs för att tävla i nära anslutning med andra bilar på långtsidan av 220mph [354km/h]."
Alonso erkände att han skulle vara på "en brant inlärningskurva".
Men han tillade: "Jag kommer att flyga till Indianapolis från Barcelona omedelbart efter den spanska Grand Prix, öva vår McLaren-Honda-Andretti bil på Indy från 15 maj och framåt, förhoppningsvis klocka upp ett stort antal miles varje dag, och jag vet hur bra Andretti Autosport killarna är.
"Jag ska vara stolt över att tävla med dem, och jag har för avsikt att minera deras kunskap och expertis för så mycket information som möjligt."
McLaren har stött Alonsos önskemål eftersom de erkänner de insatser han har lagt ner - och den frustration han känner - efter tre okonkurrenskraftiga säsonger sedan han gick med i laget 2015.
McLaren verkställande direktör Zak Brown sade: "Kan Fernando vinna årets Indy 500? Tja, jag skulle inte vara så dum som att göra några sådana förhastade förutsägelser, men jag förväntar mig att han är i mixen.
"Sätt det så här: laget han kommer att tävla om vann loppet förra året, med samma Honda motor, och han är den bästa racing föraren i världen. Det är en ganska övertygande kombination.
"Han kommer att ha sitt arbete klippt ut för att acklimatisera till att köra på super hastigheter, men i slutändan är det kvalitet som räknas i alla former av motorsport, och Fernando är mycket definitivt kvalitet. Han är modig och modig också."
Alonso gick med McLaren-Honda i syfte att vinna en tredje världstitel, men paketet har varit okonkurrenskraftigt, med den stora majoriteten av skulden ligger med Honda motorn. Hans bästa resultat har varit tre femte platser.
Han har vunnit 32 grands prix - sjätte i all-time-listan - men har inte stått på toppen av podiet sedan 2013 spanska Grand Prix i en Ferrari.
Alonsos kontrakt löper ut i slutet av den här säsongen. McLaren vill att han omsignerar och det finns ett hopp om att detta kommer att hjälpa honom att göra det.
Den oväntade utvecklingen markerar McLarens återkomst till Indy 500 för första gången på 38 år. De vann loppet med egen bil 1974 och 1976.
IndyCars är nu en "spec" formel, där alla team använder samma bil, även om de olika motortillverkarna får utforma sina egna aerodynamiska karosser.
Den Indy 500 är den mest prestigefyllda rasen i USA och blå rihand händelse av IndyCar-serien.
Det unika övningsschemat ger Alonso mer än vanligt tid att förbereda sig för ett lopp.
Det är en hel vecka av träning, sex timmar om dagen i fem dagar, före kvalhelgen den 20-21 maj, och ytterligare två dagar av träning före loppet den 28 maj.
Andretti laget, som drivs av före detta IndyCar och Grand Prix förare Michael Andretti, är en av de ledande lagen i mästerskapet och vann evenemanget förra året med American Alexander Rossi, som tävlade fem gånger i F1 för Manor laget 2015.
Andretti tävlade för McLaren i F1 1993 som Ayrton Sennas lagkamrat, fullföljde 13 tävlingar med en podium finish innan han ersattes av Finn Mika Hakkinen och återvände till loppet i USA.
Andretti sade: "Fernando's brist på erfarenhet på super-hastighetsvägar är inte av intresse för mig.
"Jag tror att Indianapolis 500 är en av de bästa platserna för en nybörjare att börja eftersom det finns möjlighet till så mycket övningstid på banan - och, som vi har visat, det kan vinnas av en nybörjare.
"Fernando är en stor talang och jag har fullt förtroende för att han kommer att representera mycket starkt för McLaren, Honda och Andretti Autosport."
Detta är ett djärvt och spännande drag av Alonso men ett med många risker.
Spaniard är fortfarande i den allra högsta echelon Formel 1 förare och har mer än tillräckligt med talang för att lyckas i någon bil, men den typ av racing han kommer att stöta på i Indianapolis är olikt allt han ännu har upplevt.
Om han tävlade på en vägbana - vad amerikaner kallar F1-typ spår - skulle han förväntas vara helt konkurrenskraftig direkt.
Men Indianapolis är en så kallad "super-speedway" - ett ultrasnabbt ovalt spår där genomsnittliga varvhastigheter kan överstiga 230mph.
Alonso måste inte bara vänja sig vid intriken i racing på en banked oval, inklusive alla tekniska utmaningar inblandade, han måste också lära sig konsten att "utkast" - med hjälp av slipstream av en annan bil för att få fart - som är avgörande för oval racing.
Och på grund av de höga hastigheter som är inblandade och närheten av bilarna, IndyCar racing har ett rykte om sig att vara särskilt farligare än F1, och varje olycka kan få allvarliga konsekvenser.
Men vad han gör är inte utan prejudikat.
Hill, Jim Clark och Emerson Fittipaldi alla vann F1 världstiteln och Indy 500, medan Nigel Mansell bytte till IndyCars 1993 efter att ha misslyckats med att komma överens med Williams efter hans titel framgång 1992.
Alonso kommer att kunna räkna med råd inte bara från lagägaren Andretti, utan även lagkamrat Takuma Sato, som tävlade i F1 i mitten av 2000-talet.
Och före detta Indy 500 vinnaren Juan Pablo Montoya, som också är i årets fält, också tävlade mot Alonso i F1 från 2001-2005.
Detta innehåll fungerar inte på din enhet, kontrollera Javascript och cookies är aktiverade eller uppdatera din webbläsare
McLaren chaufför Fernando Alonso kommer att sakna Monaco Grand Prix i maj så att han kan tävla i Indianapolis 500.