Rex Tillerson, som inte har någon tidigare politisk erfarenhet, kommer att besöka länder i skuggan av Nordkoreas kärnkraftsprogram.
Den globala supermakten Kina kan vara nyckeln till detta problem och till stabilitet i regionen, men förbindelserna med USA är för närvarande ansträngda, delvis på grund av Tillersons egna kommentarer.
Hans första riktiga prov som diplomat är en potentiell krutdurk. Klarar den före detta oljechefen av uppgiften?
Rex Tillerson har hållit en anmärkningsvärt låg profil i sin första månad eller så på kontoret, ger inga pressgenomgångar på sex veckor, och håller sig till förberedda uttalanden.
Alla förhoppningar om att reportrar skulle se honom i aktion på den här Asienresan var dock krossade, när det visade sig att han inte skulle ta med UD: s presskår.
I stället kommer herr Tillerson att ta en enda reporter från en konservativ webbplats, Independent Journal Review - på grund av det lilla plan som används, sade UD. Journalisten Erin McPike skrev nyligen om Tillerson i ett stycke om Exxon Mobils speciella behandling från Vita huset.
Resan anses vara viktig eftersom Tillerson kommer att försöka genomföra diplomati på hög nivå i en region som skakas av presidentens offentliga kommentarer.
Donald Trump har tweeted att Kina behöver "tas på" och kritiserade landets "militära komplex" i södra Kina havet. Presidenten har sagt att Sydkorea "gör en förmögenhet på oss" medan USA försvarar det, och har anklagat Japan för "valuta manipulation".
Sådana kommentarer har lett till osäkerhet i regionen om inriktningen på USA:s utrikespolitik, något som Tillerson måste ta itu med.
Mr Tillersons resa börjar med Japan, som troligen kommer att bli den enklaste delen av resan. Han är planerad att träffa utrikesministern, liksom premiärminister Shinzo Abe - som Trump redan har träffat, och "hade en bra tid" med.
Men det militära hotet från Nordkorea kommer sannolikt att dominera diskussionen.
Den hemlighetsfulla isoleringsnationen har fortsatt sin utveckling av kärnvapen trots sanktioner och hot från det internationella samfundet. Två kärnvapenexplosioner och mer än 20 missiluppskjutningar under det senaste året har ökat spänningarna.
Både Japan och Sydkorea, som är amerikanska militära allierade och är värdar för amerikanska trupper, befinner sig inom missilavstånd från Nordkorea.
Men det är Kina, som Nordkoreas enda allierade på jorden, som har makten att påverka förändringar.
Donald Trump har anklagat Kina för att ignorera Nordkoreas situation, och i huvudsak tillåta det att förvärras.
Men Peking har tagit relativt starka steg under de senaste veckorna. I början av mars bad kommissionen Pyongyang att upphöra med sina missiltester för att "avväpna en hotande kris" och tidigare hanterade dess allierade ett hårt ekonomiskt slag genom att förbjuda kolimport.
Tillerson kommer sannolikt att uppmana Kina att göra ännu mer. Men samtidigt måste han jämna ut en annan rad som USA är inblandat i.
USA har utplacerat Thaad missilförsvaret (det är Terminal High Altitude Area Defence) i Sydkorea för att försvara det från kärnvapenattack.
Tyvärr är missilförsvarets radar extremt lång räckvidd, som sträcker sig in i Kina.
"Det är otroligt hur snabbt Kinas ledare bara kan slå på anti-Sydkorea känslor här," BBC: s China Correspondent, Stephen McDonnell, sade i ett blogginlägg denna vecka.
Kinas utveckling av konstgjorda öar med försvarskapacitet i Sydkinesiska havet är djupt kontroversiell.
"Vi kommer att vara tvungna att skicka Kina en tydlig signal om att för det första, öbygget stannar och för det andra, din tillgång till dessa öar kommer inte heller att tillåtas," Mr Tillerson berättade senatens utrikesutskott i januari, liknar det Rysslands annektering av Krim från Ukraina.
"De tar territorium eller kontroll eller deklarerar kontroll över territorier som inte är rättmätigt Kinas", sade han, i kommentarer som kan välkomnas av Japan och andra som bestrider Kinas territoriella anspråk.
Men det gör de känsliga förhandlingarna med Kina så mycket svårare.
För Kinas del varnade statskontrollerade medier Tillerson för att sådana handlingar skulle kunna orsaka "devastating konfrontation" eller till och med "ett storskaligt krig".
En något mer uppmjukande utrikesminister berättade för sin årliga nyhetskonferens i Peking att Tillerson "är en person som är villig att lyssna och är en djupkommunikator."
Även om mr Tillerson kan lugna Sydkinesiska havstvisten och övertala Peking att öka sanktionerna mot Pyongyang, finns det ännu ett problem - ett ekonomiskt problem.
En av president Trumps första åtgärder var att dra sig ur Trans Pacific Partnership, som skulle ha öppnat handeln med Japan och 11 andra nationer genom att sänka tullar. Det är goda nyheter för Kina, som såg TPP som ett försök att begränsa sin ekonomiska makt, men innebär att Japan måste börja om.
Och Kina har sina egna problem med USA:s handelspolitik.
Under valkampanjen, Mr Trump flöt idén om en 45% taxa på varor från Kina, och i januari, en högre akademisk rådgivare varnade den nuvarande handelsavtal var "mer fördelaktigt för Kina än oss".
Anthony Scaramucci sa till BBC att ett handelskrig "kommer att kosta dem mycket mer än det någonsin kommer att kosta oss, och jag tror att de vet det."
Och även om förbindelserna med Sydkorea kan ha varit stabila länge, befinner sig landet i djupet av en stor politisk kris efter det att president Park Geun-hye åtalats.
Hon hade länge stött USA:s utrikespolitik i regionen, särskilt när det gällde att isolera Nordkorea.
Men den nuvarande föregångaren att ersätta henne, Moon Jae-in, har föreslagit en ny strategi kan krävas för att hantera Nordkorea - och har uttryckt oro över USA: s införande av Thaad försvarssystem i söder.
Med så många konkurrerande intressen i ekonomiska och territoriella tvister, och ett hotande militärt hot, måste herr Tillerson försiktigt ta den diplomatiska nålen - och väga varje nations mål mot USA:s, och alla andra inblandades, önskan om regional stabilitet.
USA:s nya utrikesminister åker på sin första resa till Asien, där de diplomatiska spänningarna är höga.