Den obesegrade Manchester kämpen, 26, tilldelades en 117-110, 115-112, 117-110 dom över sin Liverpool motståndare.
Flanagan var dockad en punkt i den åttonde rundan av domare Phil Edwards för att använda sin underarm, efter att ha fått upprepade varningar för att trycka.
Men det gjorde ingen skillnad på Liverpool Echo Arena som 32-åriga Mathews halkade till ett 10: e nederlag.
Flanagan har nu vunnit alla 30 av sina professionella matcher.
Hans promotor, Frank Warren, säger "den uppenbara nästa kampen" för honom är mot kollegan Mancunian och innehavaren av WBA lätt världstiteln Anthony Crolla.
"Vi har gett honom ett stort erbjudande", sa Warren på Box Nation. "Låt dem slåss. Det är inga problem från vår sida. Det är en kamp som kan utkämpas.
"Annars gillar jag Linares kamp", tillade han, hänvisar till venezuelanska tre-vikts mästare Jorge Linares, som för närvarande innehar WBC-versionen av världens lättviktstitel.
Crolla ska försvara sin lättviktstitel WBA mot Ismael Barroso på Manchester Arena den 7 maj.
Terry Flanagan behöll sin världslätta WBO-titel med ett enhälligt beslut om Derry Mathews.