Inter är 12: e i Serie A bordet efter en 1-0 förlust på Sampdoria på söndag, deras fjärde nederlag i fem liga matcher.
Tidigare Nederländernas försvarare och ex-Ajax boss De Boer, 46, var starkt kopplad till lediga platser på Premier League klubbar Everton och Southampton på sommaren.
Interbesök Southampton i Europaligan på torsdag (20:05 GMT).
Ungdomslagstränare Stefano Vecchi tar hand om det första laget för den fixturen.
De Boer twittrade att "för att genomföra detta projekt behövde mer tid" och tackade Inter supportrar för deras stöd.
Innan de gick med i Inter, hade De Boer tagit Ajax till fyra på varandra följande holländska titlar men förlorade ut till PSV Eindhoven på sista dagen i förra säsongen.
Han undertecknade ett treårigt avtal med Inter i augusti och ersatte tidigare Manchester City manager Roberto Mancini.
Det är sex år sedan Inter vann treble av Serie A, Coppa Italia och Champions League under Jose Mourinho, nu Manchester United chef, men sedan kommande andra i 2011 de har avslutat sjätte, nionde, femte, åttonde och fjärde.
De söker nu en nionde chef sedan Mourinho lämnade sommaren 2010.
Newcastle boss Rafael Benitez, Leicester manager Claudio Ranieri och Watford chef Walter Mazarri har alla tränat på San Siro under de senaste sex åren.
Tidigare Inter Milan midfielder Paul Ince på BBC World Service
Jag tycker synd om Frank. Han är en topp manager. Han fick inte mycket tid.
Ibland när man är på en stor klubb får man inte tid. Resultaten har inte varit så bra. En av de viktigaste sakerna som inte har hjälpt honom är AC Milan har gjort bra ifrån sig under Vincenzo Montella.
Inter av de senaste tre eller fyra åren har inte varit Inter av gamla. De lockar inte de bästa spelarna som Juve, Roma och Napoli. Eftersom Massimo Moratti sålde sin stora andel har de inte varit desamma.
De har gått igenom så många chefer de senaste sex eller sju åren. När jag var där 1995-96, var det fullt av italienska spelare som brydde sig om klubben och fans. Jag såg deras spel häromdagen och de hade bara tre italienska spelare.
Inter Milan har sparkat manager Frank de Boer efter bara 85 dagar som chef för den italienska klubben.