Den 26-årige slog Nordirlands Graeme McDowell och amerikanske Michael Thompson med ett skott mot en dimmig olympisk klubb i San Francisco.
Simpson sköt 68 för att sätta målet på en över och såg 2010 mästare McDowell missade en 25ft putt för att tvinga en play-off på 18: e.
Lee Westwood tog 73 för fem över, medan Tiger Woods (73) var sju över.
Klubbhusets poäng i sin helhet
Simpson, som klättrar till femte i världen, blir den 15: e olika stora vinnaren i rad, den nionde raka förstagångsvinnaren och den tredje på varandra följande amerikanen att vinna en av golfens stora slam händelser.
"Jag har aldrig känt nerver som jag kände idag", sade Simpson, som var pippad till den amerikanska pengalistan titeln av Englands Luke Donald förra året. "Jag var tvungen att slå i benen för att jag inte kunde känna dem.
"Jag bad nog mer de sista tre hålen än jag någonsin gjort i mitt liv."
Med början den sista dagen fyra skott bakom medledare McDowell och Jim Furyk, Simpson gjorde sitt drag med en förtrollning av fyra fåglar i fem hål från den sjätte.
På sin väg hem, han bättre klubbhuset märket av första-round ledare Thompson, som sköt 67, och tog direkt ledning när Furyk, som hade varit i fronten hela dagen och leddes av två i ett skede, bogeyed 16.
Både 2003 mästare Furyk och McDowell hade en chans att tvinga en 18-håls play-off på måndag, men 42-åriga amerikan slutade med en annan bogey via vänster bunker på 18 för en 74 till slut två tillbaka och McDowell kunde bara göra par för en 73.
"Det var mal och en slog, men jag kommer tillbaka", sade den 32-årige McDowell, som hade hoppats att göra det tre nordirländska segrar i rad efter Rory McIlroy framgång i juni förra året.
"Det finns en blandning av känslor inom mig just nu, besvikelse, deflation, stolthet men mestadels bara frustration."
Furyk, vars hook drive på par-fem 16: e tände hans fall, sade: "Jag vet inte hur man sätter den i ord, men jag hade mina möjligheter och mina chanser och det var precis där.
"På den baksidan nio, var det min turnering att vinna. Jag har bara mig själv att skylla."
Irlands Padraig Harrington satte upp en allvarlig utmaning för en fjärde stor titel och först sedan 2008 med en omgång av fem fågelarter i 11 hål. Men när han behövde en fågel till sist för att ansluta sig till Thompson, sprang han upp en bogey fem efter att ha hittat sand med sin inflygning och slutade med en 68 för att avsluta tre över.
Amerikanerna David Toms (68), John Peterson (70) och Jason Dufner (70) avslutade också tre över med 1994 och 1997 US Open vinnaren Ernie Els på fyra om.
Sydafrikanen, som var tredje till McDowell på Pebble Beach, var ett slag utanför ledningen efter 15 men bogeyed den 16: e och 18: e för en 72.
Vi borde inte bli alltför förvånade över Simpsons seger. Två gånger en vinnare av stora turneringar på PGA Tour förra året han är en del av vågen av yngre amerikanska spelare som visar att hur bra europeisk golf verkar vara för närvarande, saker är ganska ljusa på andra sidan Atlanten också.
Englands värld nummer tre Lee Westwood var i strid för sin första stora titel vid 57: e försöket, men spårade ur när han förlorade en boll, till synes stack upp en tall på femte. Han var tvungen att gå tillbaka till tee och spela en annan och sprang upp en dubbel bogey som han aldrig helt återhämtat sig från, trots en örn på 17.
Woods, jagar en 15: e stor titel och först i fyra år, började bogey-bogey-dubbel bogey och tappade sex skott i hans första sex hål. Den tidigare världen nummer ett kämpade tillbaka med fåglar på åttonde, 14: e och 17: e men kunde bara avsluta i en slips för 21: a med, bland annat, Englands Justin Rose (72).
"Totalt, sättet jag slog golfbollen, sättet jag kontrollerade det hela veckan är något som är mycket positivt framöver," sade 36-åriga Woods.
"Jag var bara en bråkdel av bara några meter här och där och det är allt som krävs. Jag hade så många bollar som landade i fairway som gick in i grov."
American Webb Simpson knuffade sin jungfru stora titel med seger på en absorberande sista dagen i US Open.