Andy Carroll petade hem sitt sjätte mål i sex matcher, och Mark Noble lade till två straff för att sätta värdarna 3-0 upp.
Den första spot-kick tilldelades efter Jose Holebas fällde Diafra Sakho, och Almen Abdi tog ner Michail Antonio för den andra efter pausen.
Sebastian Prodl kopplade en tillbaka för Watford och de förtjänade också ett sent straff, men Troy Deeney såg det räddades.
Och i sista minuten av skada tid, Hornets ytter Nordin Amrabat skickades iväg för att plocka upp sitt andra gula kort.
Hammers förblir sjätte i Premier League, fortfarande tre poäng efter femte plats Manchester United efter deras 2-0 seger över Crystal Palace.
Liverpool slog också Everton 4-0 på onsdag och är två punkter bakom West Ham i sjunde.
Watford förblir 12:e och kommer nu att fokusera på söndagens FA Cup semifinal på Wembley mot Palace.
Båda sidor har fått sin del av straffåtgärder denna vecka.
Carroll gjorde en för Hammers innan de medgav en sen spot-kick och utjämnare mot Leicester på söndag.
Och Watford tjänade en 1-0 seger över West Brom på lördag - deras första seger i sju ligamatcher - till stor del tack vare Heurelho Gomes "två straff räddningar.
Gomes kunde dock inte spara sin sida för en tredje och fjärde gång i 135 minuters spel.
Noble slitsade båda straff hem med lätthet, efter att Carroll hade gett Hammers ledningen genom att peking i från nära håll efter en prickboll från Dimitri Payet.
Watford kom in sent, när Angelo Ogbonna dömdes att ha störtat målskytt Prodl i området, men Deeney - på som en andra hälften substitut - förnekades av Adrian.
West Ham kom upp mot en mycket förändrad Watford sida, som manager Quique Sanchez Flores höll sju första lag spelare utvilade för söndagens resa till Wembley.
Och Hammers delade ut Hornetet med lätthet för att tjäna en ny klubbskiva.
Slaven Bilics sida har nu gått 15 matcher utan att förlora hemma i Premier League - deras sista nederlag på Upton Park kommer mot Bournemouth den 22 augusti.
Skivan kom i tredje-från-slutspelet på Upton Park före Hammers flytt till Olympiastadion.
West Ham manager Slaven Bilic: "Vi kan säga att de hade hälften av sitt sinne på helgen och de vilade spelare, men deras line-up fortfarande hade internationella.
Mediauppspelning stöds inte på den här enheten
"Vi är offer för vår framgång eftersom baren alltid stiger. Vi klarar det bra. Detta spel var en stor en eftersom jag sa till spelarna "säsongen är bra eller mycket bra ändå men efter detta spel kommer vi att titta upp och försöka fånga dessa lag". Ändå måste vi se ner eftersom Liverpool är i god form."
Watford manager Quique Sanchez Flores: " Ansökan var mycket bra från oss. Vi medgav verkligen tidigt och sedan var det mycket svårt att spela mot ett hårt lag som West Ham som de hade förtroende.
"I andra halvan reagerade vi riktigt bra men inte tillräckligt bra för att minska tre mål.
Mediauppspelning stöds inte på den här enheten
"Vi har använt en hel del spelare nyligen och planen var att försöka bevara och vara lämplig för helgen. Praktiskt taget alla spelare kommer att passa för helgen."
West Ham reser till West Brom lördagen den 30 april, medan Watford gör den korta resan till Wembley för FA Cup semifinal mot Crystal Palace på söndag.
Matchen slutar, West Ham United 3, Watford 1.
Andra halvlek, West Ham United 3, Watford 1.
Substitution, West Ham United. James Collins ersätter Dimitri Payet.
Andra gula kortet till Nordin Amrabat (Watford) för en dålig foul.
Foul av Nordin Amrabat (Watford).
Winston Reid (West Ham United) vinner en frispark i den defensiva halvan.
Hörnet, Watford. Sammankallad av Adrián.
Straffet är räddat! Troy Deeney (Watford) misslyckas med att utnyttja denna stora möjlighet, höger fotade skott räddade i nedre vänstra hörnet.
Straffet är Watford. Sebastian Prödl drar ett brott i straffområdet.
Straffet medgavs av Angelo Ogbonna (West Ham United) efter ett brott i straffområdet.
Hörnet, Watford. Sammankallad av Adrián.
Försök blockerat. Manuel Lanzini (West Ham United) höger fotade skott utanför lådan är blockerad.
Foul av Valon Behrami (Watford).
Mark Noble (West Ham United) vinner en frispark på högerkanten.
Substitution, West Ham United. Emmanuel Emenike ersätter Andy Carroll.
Nordin Amrabat (Watford) vinner en frispark i anfallshalvan.
Foul av Victor Moses (Väst Ham United).
Försök missade. Manuel Lanzini (West Ham United) höger fotade skott från mitten av lådan är bara lite för hög. Hjälpt av Michail Antonio med en genomgångsboll.
Försöket räddades. Victor Moses (West Ham United) höger fotade skott från mitten av lådan sparas i nedre högra hörnet. Hjälpt av Andy Carroll med en genomboll.
Foul av José Holebas (Watford).
Victor Moses (West Ham United) vinner en frispark på högerkanten.
Juan Carlos Paredes (Watford) vinner en frispark i defensiva halvan.
Foul av Andy Carroll (West Ham United).
Craig Cathcart (Watford) vinner en frispark i defensiva halvan.
Foul av Andy Carroll (West Ham United).
Substitution, West Ham United. Victor Moses ersätter Diafra Sakho.
Ersättning, Watford. Troy Deeney ersätter Almen Abdi.
Nordin Amrabat (Watford) visas det gula kortet för en dålig foul.
Foul av Nordin Amrabat (Watford).
Cheikhou Kouyaté (West Ham United) vinner en frispark i defensiva halvan.
Foul av Steven Berghuis (Watford).
Angelo Ogbonna (West Ham United) vinner en frispark i den defensiva halvan.
Mario Suárez (Watford) visas det gula kortet för en dålig foul.
Foul av Mario Suárez (Watford).
Manuel Lanzini (West Ham United) vinner en frispark på högerkanten.
Foul av Steven Berghuis (Watford).
Angelo Ogbonna (West Ham United) vinner en frispark i den defensiva halvan.
Försök missade. Steven Berghuis (Watford) vänster fotade skott utanför lådan är nära, men missar till höger. Hjälpt av José Holebas efter en snabb paus.
Försöket räddades. Andy Carroll (West Ham United) header från mitten av lådan sparas i mitten av målet. Hjälpt av Dimitri Payet med ett kors.
Hörnet, West Ham United. Förföljd av Juan Carlos Paredes.
West Ham slog Watford i ett dramatiskt möte i Upton Park för att upprätthålla sin strävan efter en plats i Europa.