Stagecoach 585 service och 4x4 kraschade nära Rowan Tree restaurang, norr om Ardrossan, omkring 14:15.
Scottish Ambulance Service har förklarat scenen som en stor händelse. Två flygambulanser deltog, tillsammans med specialiserade traumateam.
Vägen var stängd medan räddningspersonal hanterade kraschen.
Polisen i Skottland sade: " Omkring 1415 timmar måndagen den 21 mars svarade polisen och räddningstjänsten på rapporter om en allvarlig trafikkollision mellan en tjänstebuss och ett 4x4-fordon på A78, norr om Ardrossan, nära Rowan Tree Restaurant.
"Det har varit 12 personer skadade till följd av denna incident. En person har förklarats död på platsen för händelsen.
"Två personer har förts till Queen Elizabeth University Hospital med flyg och med väg ambulans. Nio andra har behandlats på platsen eller överförts till Crosshouse Hospital för observationer."
En talesman för ambulansen sade: "Det finns 11 skadade, av vilka flera är i ett kritiskt tillstånd."
En talesman för Stagecoach bekräftade att 585-tjänsten från Ayr till Greenock hade "ingripits i en allvarlig incident... på A78 nära Ardrossan".
Hon sade: " Våra första tankar är hos dem som påverkas av denna händelse.
"Våra passagerares och vår personals säkerhet är vår högsta prioritet och vi bistår polisen fullt ut med deras utredning av omständigheterna."
En talesman för Scottish Fire and Rescue Service sade: " Våra besättningar befinner sig på platsen för en allvarlig vägkollision på A78.
"Vi fick ett samtal från ambulansen klockan 14.15 idag och brandmän nådde händelsen tre minuter senare.
"Det fanns sex apparater på platsen och brandmän arbetade tillsammans med polis och sjukvårdare för att hjälpa de inblandade."
En person har dött och 11 andra har skadats - två av dem kritiskt - efter att en buss och 4x4 fordon kolliderade på A78 i norra Ayrshire.