Fottaget från området visar att en enorm lava- och askapelare har sänts ut flera kilometer i luften.
Myndigheterna har meddelat en röd varning och evakuerat mer än 4.000 personer inom en radie av 20 km.
Calbuco vulkanen är en av de mest aktiva i Chile, men dess utbrott tog tjänstemän i området med överraskning.
Alejandro Verges, en krischef för regionen, sade att Calbuco inte hade varit under någon särskild form av observation.
Calbuco utbrott: dina bilder
Invånarna i den närbelägna staden Ensenada - tillsammans med invånarna från två andra mindre samhällen - har beordrats att evakuera sina hem.
Skolor i området har stängts och vissa flyg har ställts in.
Den närliggande staden Puerto Montt - en port till den populära Patagonien regionen - har redan täckts i ett moln av aska.
TV-filmer visade trafikstockningar i staden och långa köer på bensinstationer. Den närbelägna staden Puerto Varas befann sig också under beredskap.
Borgmästare Gervoy Paredes sa att invånarna var "mycket, mycket rädda".
"Jag hade aldrig sett det här förut. Det skrämmer dig i början. Du börjar undra vad som kommer att hända med dig, "sade en namnlös kvinna.
"Alla börjar tänka på att hämta vatten och jag vet inte vad. Vi kom tillsammans med grannarna för att se vad vi skulle göra och vänta på nyheter via radion eftersom vi visste att de evakuerade Ensenada och andra platser nära vulkanen."
Inrikesminister Rodrigo Penaillo uppmanade människor som drabbats att "behålla lugnet och hålla sig informerade".
Grannarna i Argentina har också vidtagit nödåtgärder för staden Bariloche - ca 100 km från Calbuco - där askmoln förväntas.
Invånarna där har blivit varnade för att stanna inomhus.
Chile har den näst största vulkankedjan i världen efter Indonesien, med cirka 500 som potentiellt är aktiva.
Det är södra Chiles andra vulkanutbrott på lika många månader.
I mars bröt vulkanen Villarrica ut tidigt på morgonen och spydde aska och lava. Myndigheterna säger att det senaste utbrottet är allvarligare.
Calbuco vulkanen i södra Chile har brutit ut två gånger i loppet av några timmar - att ha legat vilande i årtionden.