Oceanens elva stjärnor kommer att ha premiär '50-talets brottskomedi Suburbicon på evenemanget, som Damon stjärnor i och Clooney co-skriver och regisserar.
Damon kommer också att ses i festivalen öppnare Downsizing, regisserad av Alexander Payne.
Efter att ha premierat tre stora Oscarspristagare i rad ses Venedig som en lyckoamulett för Oscarsgalan.
Tidigare filmer till debut på evenemanget inkluderar Birdman och Spotlight, som fortsatte att vinna Academy Award för bästa bild.
Förra årets öppnare La La Land fick också namnet "bästa bilden" - men bara som resultat av en förväxling av kuvert.
I Suburbicon, Damon karaktär försöker förstå de mörka mysterierna i hans till synes fridfulla stad tillsammans med fru Margaret, spelas av Julianne Moore.
I Downsizing, som också stjärnorna Kristen Wiig, Neil Patrick Harris och Jason Sudeikis, spelar han en man som bokstavligen krymper sig själv i jakten på ett bättre liv.
Guillermo Del Toro kommer att debutera sin andra världsliga saga Vattenform. Mot bakgrund av det kalla kriget i Amerika står Sally Hawkins, Michael Shannon och Octavia Spencer.
Darren Aronofsky kommer också att premiär hans senaste film Mor!, med Jennifer Lawrence och Javier Bardem.
Regissören sa att han var "upphetsad" att presentera skräckfilmen, som också kommer att visas i Toronto.
Kinesisk samtida konstnär och aktivist Ai Weiwei kommer också att tävla i festivalen med sin film Human Flow, en film om den globala flyktingkrisen.
Under loppet av ett år spanning 23 länder, fokuserar filmen både på krisens omfattning och dess personliga mänskliga inverkan.
Weiwei sade: " Det finns ingen flyktingkris, bara en mänsklig kris. Gränsen är inte vid Lesbos, utan i själva verket i våra hjärtan och sinnen."
Jane Fonda och Robert Redford kommer att firas med Golden Lion livstids utmärkelse på festivalen.
Netflix film Våra själar på natten, där de båda stjärnan, kommer att premiäreras ur konkurrensen.
Alberto Barbera, festivalens konstnärlige regissör, kallade Fonda "en av de stora huvudpersonerna i samtida internationell film" och Redford "en omtänksam, instinktiv skådespelare med en skarp känsla för detaljer".
Nytt för årets festligheter är Venedig Virtual Reality, som räknas som den första tävlingen för VR arbetar på en stor filmfestival.
Den 74: e upplagan av Venedig Film Festival pågår från 30 augusti till 5 september.
Följ oss på Facebook, på Twitter @BBCNewsEnts, eller på Instagram på bbcnewsents. Om du har en berättelse förslag e-post underhållning.news@bbc.co.uk.
George Clooney och Matt Damon ska ta med lite Hollywood glitz till årets filmfestival i Venedig.