Stormar och tornador har piskat regionen under de senaste dagarna, sväller floder och orsakar översvämningar.
Missouri guvernör Jay Nixon sa att 13 personer i delstaten hade dött.
Ytterligare sju har dött i Illinois, där det finns en katastrofproklamation i sju län.
Herr Nixon sade att nationalgardet hade kallats in för att hjälpa lokala myndigheter.
Flygfoton visade vatten från Mississippifloden som omger byggnader i den evakuerade staden West Alton, norr om St Louis, på tisdag.
I staden Union, omkring 80 kilometer väster om St Louis, var byggnaderna delvis översvämmade av svåra översvämningar från floderna Missouri, Meramec och Bourbeuse.
Kustbevakningens talesman Kapten Martin Malloy sade att de höga vattennivåerna och snabba strömmar hade lett dem att stänga den del av Mississippi nära St Louis - en upptagen rutt för kommersiell sjöfart.
Flodnivåerna beräknas nå sin topp på torsdag och Nixon varnade för att situationen kan förvärras innan den blir bättre.
Han sa att nationalgardet skulle ge säkerhet i evakuerade områden och direkt trafik bort från stängda vägar.
"Dessa medborgare soldater kommer att ge välbehövligt stöd till staten och lokala första responders, av vilka många har tillbringat de senaste dagarna arbetar dygnet runt som svar på rekord nederbörd och översvämningar," sade han i ett uttalande.
Nr Nixon tillade att tre nya översvämningsrelaterade dödsfall hade upptäckts på tisdagen, vilket höjde dödssiffran i staten sedan stormarna började under helgen till 13.
Många av offren har blivit instängda i fordon som sopats bort från översvämmade vägar.
Sydväst om St Louis stängdes en del av delstat 44 av översvämningar nära staden Rolla medan en del av delstat 70 också stängdes i grannstaten Illinois.
Många andra mindre vägar stängdes också över de två staterna, där översvämningsvarningar var i kraft.
Översvämningar översvämmade också ett reningsverk söder om St Louis på måndagen, vilket fick avloppsvattnet att strömma direkt in i floder och vattendrag.
Översvämningarna i Missouri och södra Illinois började under helgen efter så mycket som 10ins (25cm) regn föll i vissa områden på några timmar.
Det kom efter kraftiga stormar över julhelgen hävdade minst 49 liv i södra och västra USA.
Delar av östra Oklahoma, Arkansas och Illinois är fortfarande föremål för översvämningsvarningar.
En åtta kilometer lång del av Mississippifloden nära St Louis, Missouri, har stängts för fartyg eftersom stigande vattennivåer orsakade "farliga förhållanden", sade den amerikanska kustbevakningen.