Williams, siktar på en 22:a Grand Slam singlar titel, thrash Magdalena Rybarikova 6-2 6-0 på bara 42 minuter.
Djokovic, en besegrad finalist under tre av de senaste fyra åren, slog kinesiska Taipei Yen-Hsun Lu 6-4 6-1 6-1.
Tidigare blev Australian Open mästare Angelique Kerber slagen av världsnummer 58 Kiki Bertens.
Femte fröet Victoria Azarenka var en annan hög profil offer, tvingas dra sig tillbaka med en lårskada när släpa Italiens Karin Knapp 4-0 i den tredje uppsättningen.
Men nio-tiden mästare Rafael Nadal avancerade i hastighet och stil, tar bara en timme och 20 minuter att övervinna Sam Groth 6-1 6-1 6-1.
Den 29-åriga spanska fjärde fröet, som slog en häpnadsväckande vinnare genom benen i den tredje uppsättningen, kommer att möta argentinska världen nummer 99 Facundo Bagnis i den andra omgången efter att ha tagit sin karriär Franska Open rekord till 71 segrar och två förluster.
Djokovic kommer att möta belgiska Steve Darcis nästa, inför en potentiell tredje omgången möte med brittiska nummer två Aljaz Bedene i den tredje omgången.
Djokovic, som vann brons på Peking 2008 singlar och kom fjärde i London 2012, anser att ranking poäng bör erbjudas vid OS.
De olympiska spelen arrangeras av International Tennis Federation, som inte har nått en överenskommelse med mäns och kvinnors turnéer för att uppmärksamma spelarnas föreställningar i Rio 2016.
John Iser medgav att bristen på punkter som erbjöds var "en ganska stor faktor" i hans beslut att inte representera USA vid spelen. Australiska Bernard Tomic och Österrikes Dominic Thiem har också gjort sig otillgängliga för sina länder.
"Vi har de bästa spelarna i världen deltar i utan tvekan den femte Grand Slam. Det är av denna betydelse för oss alla, ännu mer, eftersom det händer vart fjärde år, säger Djokovic.
"Jag skulle definitivt uppmuntra människor att tänka över att få poäng där ute."
Tredje fröet Kerber, som ännu inte har kommit förbi kvartsfinalen på Roland Garros, förlorade 6-2 3-6 6-3.
Den tyska 28, förlorade sina öppningsmatcher på Madrid och Rom turneringar och en axelskada uteslöt henne från Nürnberg förra veckan.
Bertens, från Nederländerna, vann titeln i Nürnberg.
"Första ronderna är alltid tuffa i turneringen, särskilt för mig. Vad kan jag säga? Det händer", sade Kerber, som bedövade Serena Williams i Melbourne för att vinna sin jungfru Grand Slam titel tidigare i år.
Eugenie Bouchard är nu nere på 47 i rankingen men hennes form av sent har varit lite mer uppmuntrande och hon lättade förbi Tysklands Laura Siegemund 6-2 6-2.
Kanadensaren hade en svår säsong 2015 efter att ha nått topp 10 föregående år och fann hela upplevelsen så stressig att det ledde till en ätstörning.
Hon sade: " Jag kände en hel del press och typ av denna förväntan att om du vinner en match är det normalt och om du förlorar det är en katastrof.
"Innan matcherna var jag väldigt nervös och hade definitivt svårt att äta. Jag kände bara att det skulle komma upp igen. Det är en svårighet jag gick igenom. Och inte bara före matcher, men det hände mig vid andra måltider också.
"Så folk tror att jag var orolig för min kropp image och saker som det och jag gick ner i vikt med flit. Så var det egentligen inte. Jag var bara så stressad."
Francesca Schiavone var tvungen att förneka att hon gick i pension efter Roland Garros Twitter feed felaktigt meddelade detta som sitt slutliga utseende.
Den 35-årige italienaren, som vann titeln 2010 och nådde finalen igen året därpå, fick en förlängd ovation efter sin 6-2 6-4 förlust till Frankrikes Kristina Mladenovic.
"Jag uppskattar denna situation", sade Schiavone. "Men jag tror att alla trodde detta eftersom Roland Garros tillkännagav det. Det var inte den sista för mig."
Prenumerera på BBC Sport nyhetsbrev för att få vårt tips på nyheter, funktioner och video skickas till din inkorg.
Topp frön Serena Williams och Novak Djokovic lättade igenom till Franska Öppna andra omgången med omfattande segrar.