Försvarsminister Ashton Carter sade att dödsfallen av Abdul Rahman Mustafa al-Qaduli och andra medlemmar av gruppens "kabinett" skulle hindra dess verksamhet.
Han gav inga detaljer om hur Qaduli, en irakier även känd som Hajji Iman, dog.
NBC News rapporterade dock tidigare att han dödades under en räd av amerikanska specialstyrkor i Syrien på torsdagsmorgonen.
Försvarstjänstemän sa att trupperna landade i helikoptrar och låg i kö när Qaduli körde förbi dem i en bil.
Det gjordes ett försök att fånga Qaduli levande, men situationen trappades upp och de militanta och tre andra människor i fordonet dödades, tillade tjänstemännen.
De amerikanska myndigheterna hade erbjudit en belöning på 7 miljoner dollar (5 miljoner pund) för Qaduli.
Med hjälp av en akronym för IS baserad på sitt tidigare namn, berättade Mr Carter en nyhetskonferens i Washington på fredag: "Vi eliminerar systematiskt Isils kabinett."
Han beskrev Qaduli som en "seniorledare", som tjänstgjorde som finansminister och som också var ansvarig för "externa angelägenheter och tomter".
De etniska turkmenerna föddes 1957 eller 1959 i den norra irakiska staden Mosul, som har kontrollerats av IS sedan 2014, enligt USA.
Han anslöt sig 2004 till al-Qaida i Irak (AQI) - en föregångare till IS - under ledning av den framlidne Abu Musab al-Zarqawi, som tjänstgjorde som hans ställföreträdare och ledare i Mosul.
Efter frigivningen från ett irakiskt fängelse i början av 2012 anslöt han sig till IS-styrkorna i Syrien.
Förra året identifierades Qaduli som IS:s andre befälhavare, känd som "Abu Alaa al-Afari", som sades ha tagit tillfälligt ansvar för IS efter att dess ledare Abu Bakr al-Baghdadi påstods ha skadats i ett flyganfall.
"Avskaffandet av denna Isil ledare kommer att hämma organisationens förmåga att genomföra operationer både inom och utanför Irak och Syrien," Mr Carter sade.
"Det här är den andra äldre Isil-ledaren vi har siktat in oss på den här månaden, efter att ha bekräftat Isils så kallade krigsministers död för en kort tid sedan."
Tarkhan Batirashvili, en georgier som kallas Omar Shishani, dog av de skador han lidit i ett amerikanskt flyganfall i nordöstra Syrien den 4 mars, sade amerikanska tjänstemän förra veckan. Men IS-länkade Amaq nyhetsbyrå senare citerade en oidentifierad källa som förnekande Sishani var död.
Mr Carter sa att USA: s militär hade dödat andra äldre IS-personer de senaste dagarna.
De inkluderade en man känd som Abu Sara, som fick i uppdrag att betala fighters i norra Irak, och "ett antal Isil medarbetare som var direkt involverade i extern planering och utbildning", tillade försvarsministern.
Men han varnade: " Som ni vet kan ledare ersättas. Dessa ledare har funnits länge - de är äldre och erfarna, och att eliminera dem är ett viktigt mål och resultat. De kommer att ersättas och vi kommer att fortsätta att följa deras ledarskap."
USA har meddelat att man har dödat ett antal ledande islamiska statsaktivister under den senaste veckan, inklusive den påstådda andre befälhavaren.