Italien, fast i recession, hoppas att mässan kommer att bli en stor pengaspinner. Tio miljoner biljetter har redan sålts för sexmånadersevenemanget.
Men strax efter invigningen råkade demonstranterna i Milano i konflikt med polisen, som svarade med tårgas.
Representanter för 145 länder är i staden för mässan, som har 54 nationella paviljonger på en spretig plats.
Mattemat fokuserar på kost och bekämpning av hunger globalt. Men det är också en showcase för italienska köket.
Utställningen har redan fördärvats av skandaler efter att flera tjänstemän i organisationsorganet har gripits för korruption.
Och våld bröt ut på fredag när dussintals människor protesterade mot Expo brände bilar och krossade butiker fönster.
Vissa grupper har kritiserat mässan, kallat den en symbol för stora affärsintressen och protesterat.
På torsdag hölls en antiglobaliseringsmarsch av studenter i Milano.
Påven Francis, som talade via en TV-länk till invigningsceremonin, sade att han ville att varje person som besökte Expo skulle tänka på "ansikten av miljontals människor som är hungriga idag".
Under tiden sade den italienske premiärministern Matteo Renzi: "I dag är det som om Italien omfamnar världen."
Italien hoppas att mässan, som täcker en miljon kvm (10,7 m2) plats, kommer att locka cirka 20 miljoner besökare och generera intäkter på cirka $10 miljarder pund (5,6 miljarder pund; â ¬ 8,9 miljarder).
En stor global kommersiell mässa - Milan Expo 2015 - har öppnat i norra Italien med mat som tema.