Stjärnan, som är av egyptiskt arv, vann priset för sin roll i USA Network dramat Mr Robot.
Han sade att han hoppades att hans seger skulle öppna dörren för fler etniska minoritetsaktörer.
"För mig att stå här som inte den typiska ledande mannen och att ha kommit hem med detta talar en hel del om vart vi är på väg", sade han.
"Jag tror att vi kan fortsätta att gå mycket längre i den riktningen, inte bara i underhållning, utan socialt och politiskt, och sträva efter att vara så progressiv som möjligt."
Malek höll av konkurrensen från skådespelare inklusive bookmakers favorit Kevin Spacey, som nominerades till House of Cards, Amerikanernas Matthew Rhys och Better Call Saul stjärnan Bob Odenkirk.
Den sista icke-vita vinnaren att vinna trofén var Andre Braugher för mord: Livet på gatan 1998.
Sedan dess har vinnarna inkluderat James Gandolfini för Sopranos, Damian Lewis för Homeland, Sköldens Michael Chiklis, Jeff Daniels för The Newsroom och Breaking Bads Bryan Cranston.
I sitt acceptanstal sa Malek: "Jag är hedrad att stå här och representera min familj och varenda person som har hjälpt mig att komma så här långt."
Skådespelaren, vars karaktär ser saker som inte är verkliga, som reagerar på sin överraskningsvinst, skämtade för publiken: "Snälla säg att du också ser det här."
Malek föddes 1981 i Los Angeles av egyptiska föräldrar. Han gick på Notre Dame High School i Sherman Oaks i Kalifornien - utexaminerades 1999 tillsammans med skådespelaren Rachel Bilson.
År 2004 fick Malek sin första stora TV-roll i Gilmore Girls och fortsatte att dyka upp i 24, The Pacific, Over There och The War at Home.
Hans filmroller hittills inkluderar Larry Crowne, Twilight: Breaking Dawn - Del 2, en återkommande roll i Natten på museet serien.
Malek började huvudrollen i Mr Robot 2015, en roll som också har netting honom en Critics' Choice Award.
Malek var en av flera etniska minoritetsaktörer att triumfera vid söndagens ceremoni.
Courtney B Vance och Sterling K Brown, som båda dök upp i The People vs OJ Simpson, vann den bästa ledande skådespelaren och stödjande skådespelare i en begränsad serie kategorier respektive.
Regina King utsågs till framstående understödjande skådespelerska i en begränsad serie eller film för sin roll i amerikansk brottslighet.
Samtidigt, Alan Yang och Aziz Ansari efterlyste bättre asiatiska representation på skärmen efter att ha vunnit Emmy för enastående skrivande för en komedi serie för Netflix serien Master of None.
Värd Jimmy Kimmel gjorde flera hänvisningar till mångfald under ceremonin i ljuset av "Oscars So White" kontroversen tidigare i år.
"Här i Hollywood det enda vi värdesätter mer än mångfald är att gratulera oss själva till hur mycket vi värdesätter mångfald", sade han i sin inledande monolog.
"Emmys är så olika i år Oscars berättar nu att vi är en av deras närmaste vänner."
Han skämtade om att ceremonin var nästan för olika - med andra anmärkningsvärda vinnare, däribland Susanne Bier, som var den enda kvinnan nominerad i sin kategori av bästa begränsad serie regissör.
Kate McKinnon, Saturday Night Lives första öppet lesbiska skådespelare, vann också sin kategori av enastående stödjande skådespelerska i en komediserie.
Följ oss på Twitter @BBCNewsEnts, på Instagram, eller om du har ett storyförslag e-postunderhållning.news@bbc.co.uk.
Rami Malek har blivit den första minoritetsskådespelaren på 18 år för att vinna Emmy Award för bästa ledande skådespelare i en dramaserie.