Nemia Kenatale och Leone Nakarawa, plus två straffförsök, hjälpte Pacific Islanders leda 26-10 på halvtid, tjäna en bonus punkt innan pausen.
Uruguay hade inte gjort ett VM försök sedan 2003, men Carlos Arboleya och Agustin Ormaechea korsade i varje halv.
Fiji lättade i sista kvartalet med ytterligare tre försök, eftersom Uruguay reducerades till 14 män när Ormaechea såg rött.
Uruguay reser nu till Manchester för sin sista pool match på lördag mot värdar England, som också redan har eliminerats från turneringen.
Fiji stod alltid inför en svår uppgift att nå World Cup kvartsfinalen för en tredje gång, efter att ha dragits tillsammans med Australien, England och Wales i "Grupp of Death".
Men det fanns uppmuntrande tecken i var och en av de tre nederlagen mot deras lysande motståndare, med deras varumärke rugby - oförutsägbart och fritt flödande - kompletterat med ett hårdare försvar.
Det innebar att de förväntades skjuta åt sidan en Uruguaysk sida som hade tittat ut ur sitt djup för att krossa nederlag mot Wales och Australien.
Fiji producerade emellertid en ojämn föreställning mot sydamerikanerna. Moment av angrepp briljans, särskilt när andra raden Nakarawa dummed sin väg igenom för att köra in från 30 meter, motverkades av brister i koncentrationen på baksidan.
Ändå var det mer än tillräckligt att tjäna en välförtjänt första seger i turneringen som Tevita Cavubati, Kini Murimurivalu och Nemani Nadolo korsade i de sista 20 minuterna.
Efter två försökslösa nederlag mot Wales och Australien, Uruguay tränare Pablo Lemoine satte sitt lag uppgiften att göra sin första av turneringen mot Pool A andra nivå två sida.
I själva verket hade Uruguay inte gjort ett VM försök sedan 2003 - när Lemoine själv korsade linjen i 111-13 nederlag av England.
Och de lyckades få slut på den ofruktsamma springa när horan Arboleya slog sig över linjen från nära håll.
Ögonblicket utlöste vilda festligheter bland Uruguay lägret - och den största jubel natten från en skiva 30.048 publiken på en regndränkt Stadium MK.
Det gav Los Teros, som för första gången sedan 2003 kvalificerade sig genom att slå play-off motståndare Ryssland, förnyade förtroendet mot en fijiansk sida som nu har medgett ett försök i var och en av sina 28 VM-matcher.
Uruguay lyckades dubbla sina försök när Ormaechea upptäckte en lucka att dyka över efter lagkamrat Andres Vilaseca sparkade framåt på jakten.
Scrum-halv Ormaechea kommer att missa Uruguays sista match mot England på lördag efter att ha blivit den första spelaren att skickas iväg vid 2015 års VM.
Den 24-årige var synd-bined för en olaglig tackling som ledde till Fijis första straffförsök, sedan fick ett rött kort för att reagera argt på Cavubatis poäng.
Uruguay tränare Pablo Lemoine:
"Jag är verkligen stolt över mitt team, det var en fantastisk prestation men vi gjorde två eller tre misstag som kostade oss. Jag är glad att se min skiva gå och det är fantastiskt att göra två försök. Jag tror att vi hade otur att inte få fler poäng.
"Jag såg TMO efter Ormaecheas röda kort och jag såg ingenting där. Vi kommer också att få vänta på resultatet av de disciplinära tjänstemännen.
"Återvänder England kommer vi att försöka spela ett tufft spel som vi alltid gör och gör vårt bästa."
Fiji: Murimurivalu; Tikoirotuma, Goneva, Botia, Nadolo; Volavola, Kenatale; Ma'afu, Koto, Atalifo; Ratuniyarawa, Nakarawa; Waqaniburotu, Qera, Matadigo.
Ersättningar: Veikoso för Koto (74), Ravai för Waqaniburotu (66), Koroi för Atalifo (74), Cavubati för Ratuniyarawa (55), Talei för Matadigo (55), Seniloli för Kenatale (60), Matavasi för Volavola (68), Nagusa för Goneva (64).
Uruguay: Mieres; Gibernau, Prada, Vilaseca, Silva; A Duran, Ormaechea; Corral, Arboleya, Sagario; Vilaseca, Zerbino; Gaminara, Beer, Nieto.
Ersättningar: O Duran för Sagario (64), Sanguinetti för Corral (40), Palomeque för Zerbino (64), Lamanna för Beer (69), De Freitas för Gaminara (74), Etcheverry för A Duran (64), Bulanti för Gibernau (74).
Ej använd: Kessler.
Att: 30,048
Domare: JP Doyle
Fiji avslutade en uppmuntrande VM-kampanj med en sju-försöks seger över Pool A minnows Uruguay i Milton Keynes.