Colten, tränad av Doug O'Neill, gjorde en åttonde raka seger och gav jockey Mario Gutierrez sin andra seger från två rider i loppet.
Nyquist höll av utmaningen av den snabbfinishing Exagger, med Gun Runner tredje, före en 167.227 publiken.
Kentucky Derby är det första benet i den amerikanska Triple Crown, som vanns av American Pharoah förra året.
Nyquist kommer nu att försöka efterlikna American Pharoah genom att fortsätta att vinna Preakness Stakes och Belmont Stakes.
Det var en andra triumf i loppet, känd som Run for the Roses, för Gutierrez, O'Neill och ägaren J Paul Reddam, som lyckades för fyra år sedan med jag ska ha en annan.
"Det var en fantastisk känsla. Jag har 100 procents rekord på Nyquist. Jag behövde bara knuffa ut honom, sa jockeyn.
"Om han ser något komma fortsätter han att gå så fort han behöver gå."
Unbeaten favorit Nyquist vann 142:a körningen av Kentucky Derby på Churchill Downs.