Crowd favorit Molinari och Englands Willett började dag nivån på 16 under par, men italienaren slog en runda på 65 till kanten hem i en spännande final.
Spaniens Nacho Elvira avslutade fyra skott tillbaka på 18 under par, bundna för tredje med Englands Chris Paisley.
Engelsmännen David Horsey, Richard Bland knuten för femte på 15 under.
Tommy Fleetwood och Skottlands Scott Jamieson var bland fem spelare bundna för sjunde.
Molinari, 33, slog en örn och fem fågelungar i söndags sista omgången för att bli den första italienaren som vann sin nationella Open två gånger sedan evenemanget blev en del av den europeiska turnén 1972.
Segern var Italiens fjärde på ett europeiskt turnéevenemang och en första sedan Reale Seguros Open de Espana 2012.
Sju av European Ryder Cup laget, som inkluderar Willett, tävlade i Monza när de förbereder sig för att ta sig an USA på Hazeltine i Minnesota från 30 September till 2 Oktober.
Vi har lanserat ett nytt BBC Sport nyhetsbrev, med alla de bästa berättelserna, funktioner och video direkt till din inkorg. Du kan anmäla dig här.
Francesco Molinari kortade en sex-under-par final runda för att slå Masters mästare Danny Willett till den italienska öppna titeln med ett enda skott i Monza.