Christine Lagarde sa att hon inte hade sett något positivt om Brexit och varnade för att det kunde leda till en teknisk recession.
Hon upprepade liknande kommentarer från Bank of Englands guvernör Mark Carney på torsdag.
Rösta Lämna sade IMF hade haft fel i det förflutna och var "fel nu".
IMF sade i ett betänkande om Förenade kungarikets ekonomi att en omröstning om ledighet skulle kunna ha en "negativ och väsentlig effekt". Man har tidigare sagt att ett sådant resultat skulle kunna leda till "allvarlig regional och global skada".
Fonden sade att en Brexit-omröstning skulle resultera i en "protrerad period av ökad osäkerhet" och skulle kunna leda till en kraftig ökning av räntorna, orsaka volatilitet på finansmarknaderna och skada Londons ställning som ett globalt finansiellt centrum.
Lagarde ansåg att IMF var skyldig att bedöma riskerna med Brexit. Den har mandat att övervaka det internationella monetära och finansiella systemet.
Fonden förväntas offentliggöra detaljerade uppskattningar av de ekonomiska konsekvenserna av en omröstning om att lämna EU veckan före folkomröstningen den 23 juni, vars tidpunkt har kritiserats av personer som arbetar med ledighet.
Det var inte bara en inrikesfråga, utan också en internationell fråga, lagarde berättade en genomgång vid statskassan där förbundskanslern George Osborne deltog.
EU:s vägledning för folkomröstningsfrågor: Utforska argumenten
Storbritanniens EU-röst: Allt du behöver veta
EU:s folkomröstningskampanj senast
"Jag tror inte att jag under de senaste sex månaderna har besökt ett land någonstans i världen där jag inte har blivit tillfrågad "vad kommer att bli de ekonomiska konsekvenserna av Brexit?" sade hon.
Hur handeln och Storbritanniens ekonomi påverkas av EU-medlemskapet.
Hon frågade om statskassan hade haft något med IMF:s slutsatser att göra och svarade: " Nej! Om du föreslår det, så känner du inte IMF."
Priti Patel MP, som stöder ledighet kampanj, sade IMF var "fel då och de har fel nu. Det verkar som om förbundskanslern inkasserar tjänster till Lagarde för att uppmuntra IMF att mobba det brittiska folket."
Lord Lamont, en före detta kansler, sade: " Denna dagliga lavin av institutionell propaganda håller på att bli löjlig och ömklig.  Viktiga institutioner politiseras och används för att göra blodstillande prognoser.
"Det finns gott om respekterade enskilda ekonomer, många respekterade professionella investerare och många entreprenörer som har en helt annan uppfattning än Christine Lagarde och som förmodligen har varit bättre på att förutse framtiden än IMF."
Storbritannien Stronger i Europa ordförande Lord Rose sade: "Detta är ännu en ekonomisk expert som håller med Storbritannien är starkare i Europa, lägga till kommentarerna från Bank of England."
Före detta finansminister Lord Myners, som backar upp sin vistelse i EU, tillade: "Varje större oberoende ekonomisk institution, från Bank of England till IMF, har klargjort att det skulle skada den brittiska ekonomin att lämna EU. Detta är ännu mer bevis för att det är en risk vi inte har råd att ta."
Enligt fonden förväntas den brittiska tillväxten sjunka under 2 % för helåret 2016 innan den återgår till ett genomsnitt på 2,25 % på medellång sikt.
IMF sade dock att denna "bredt positiva" prognos var föremål för betydande risker, varav den största var EU-omröstningen, men också den låga nivån på hushållens sparande, hushållens höga skuldsättning, ett stort underskott i bytesbalansen och oron för att produktivitetstillväxten inte kommer att öka nämnvärt.
Enligt fonden kan oron för en möjlig Brexit ha påverkat de brittiska marknaderna under de senaste månaderna.
Det pekade på en 40-procentig minskning av antalet kommersiella fastighetstransaktioner under årets tre första månader.
Att besluta om att stanna kvar i EU var ett val för väljarna, sade IMF och tillade att "deras beslut kommer att återspegla både ekonomiska och icke-ekonomiska faktorer".
Internationella valutafondens chef har sagt att en omröstning i Storbritannien om att lämna Europeiska unionen skulle få "pretty bad, to very, very bad" konsekvenser.