Hallel Yaffa Ariel, 13 år, som hade amerikanskt medborgarskap, blev attackerad när hon sov inne i sitt sovrum i Kiryat Arba.
En säkerhetsvakt som reagerade på händelsen skadades innan angriparen sköts ihjäl av andra vakter.
Senare på torsdagen knivhögg en palestinsk och skadade två israeler i kuststaden Netanya innan de sköts ihjäl av en passerande civil.
Den palestinska hälsovårdsministeriet identifierade Kiryat Arba-överträdaren som Mohammed Tarayreh, 19, från den närbelägna byn Bani Naim.
34 israeler har nu dödats i en våg av kniv-, pistol- och billarmattacker sedan oktober. Mer än 200 palestinier - mest angripare, säger Israel - har också dödats under den perioden.
De angripare som har dödats har blivit skjutna antingen av sina offer eller av säkerhetsstyrkor när de utförde attacker. Några angripare har gripits.
Under torsdagens händelse infiltrerade angriparen Kiryat Arba innan han kom in i Hallel Ariels hem, som ligger bredvid ett staket som omger bosättningen.
Israeliska medier rapporterar att flickan upprepade gånger knivhöggs i överkroppen.
Hon fördes i ett kritiskt tillstånd till Shaare Sidek Medical Centre i Jerusalem, där hon dog kort efter ankomsten, säger sjukhustjänstemännen.
Säkerhetsvakten, som tros vara en 30-årig man, led flera knivhugg och skottskador när han konfronterade angriparen. Han är i ett allvarligt tillstånd på Hadassah Medical Centre i Ein Karem.
Efter attacken spärrade israeliska trupper av Bani Naim och började förbereda sig för att riva Tarayrehs hem.
"Det fasansfulla mordet på en ung flicka i hennes säng understryker blodtörsten och omänskligheten hos de uppviglingsdrivna terrorister som vi står inför," Israels premiärminister Benjamin Netanyahu sade i ett uttalande.
"Hela nationen identifierar sig djupt med familjens smärta och förklarar för mördarna: Du kommer inte att krossa oss."
Den amerikanska talesmannen bekräftade att offret hade varit amerikansk medborgare.
Adnan Tarayreh, en kusin till mördaren, sade Mohammed Tarayreh hade hoppat av skolan och hade arbetat i ett bageri, Associated Press nyhetsbyrå rapporter.
Familjen, sade han, hade blivit överraskad av attacken och han spekulerade om att hans kusin kunde ha sporrats till handling genom en annan kusins död dödad medan han försökte ramma in sitt fordon i israeler i Kiryat Arba.
Kiryat Arba ligger i utkanten av flashpoint staden Hebron, där många av den senaste vågen av attacker har ägt rum.
Även på torsdag citerade en högre FN-tjänsteman en efterlängtad rapport från Mellanösternkvartetten som sade att förhoppningarna om fred mellan Israel och palestinierna allvarligt undergrävdes av tre "negativa tendenser".
Nickolay Mladenov berättade för FN:s säkerhetsråd att de fortsatte med våld, terrorism och anstiftan, Israels bosättningsexpansion på Västbanken och den palestinska myndighetens bristande kontroll över Gazaremsan.
Han sade att kvartetten - som består av FN, Europeiska unionen, Förenta staterna och Ryssland - sannolikt skulle släppa rapporten på fredag.
Den sista omgången fredsförhandlingar mellan Israel och palestinierna avslutades mitt i akromonin i april 2014.
Palestinierna anklagade Israel för att avstå från ett avtal med fria fångar, medan Israel sade att det inte skulle fortsätta förhandlingarna efter det att palestinierna beslutat att föra in den militanta islamistiska Hamas-rörelsen i en enhetsregering.
En israelisk flicka har knivhuggits till döds vid en judisk bosättning på den ockuperade Västbanken av en palestinier.