Reference number : GC-2017-Q1-02702, amendment number : , agreement type : G, recipient legal name : Bernier, Gilbert (Université de Montréal), recipient country : CA, recipient province : nan, recipient city : Quebec|Québec, recipient postal code : nan, program name english : Discovery Grants Program - Individual, program name french : Programme de subventions à la découverte - individuelles, program purpose english : Le vieillissement se caract&eacute;rise par une r&eacute;duction de la capacit&eacute; r&eacute;g&eacute;n&eacute;ratrice des organes, une perturbation du fonctionnement cellulaire et des alt&eacute;rations dans la structure de la chromatine. Le g&egrave;ne BMI1 code pour une prot&eacute;ine du &laquo; Polycomb group Repressive Complex 1 &raquo; (PRC1) qui agit comme un modulateur de la compaction des histones et un r&eacute;presseur de la transcription via sont action mono-ubiquitine ligase &agrave; la lysine 119 de l&rsquo;histone H2A (H2Aub). L&rsquo;expression du g&egrave;ne BMI1 diminue lors de la s&eacute;nescence r&eacute;plicative et dans les tissues &acirc;g&eacute;s, et l&rsquo;inactivation de BMI1 induit la s&eacute;nescence cellulaire. Nos travaux r&eacute;v&egrave;lent que les cellules humaines d&eacute;ficientes pour BMI1 pr&eacute;sentent une perte de compaction de l&rsquo;h&eacute;t&eacute;rochromatine constitutive (HTC), une r&eacute;activation de la transcription des s&eacute;quences r&eacute;p&eacute;titives et une instabilit&eacute; g&eacute;nomique. De plus, BMI1 est fortement enrichit &agrave; l&rsquo;HTC et immuno-pr&eacute;cipite avec les prot&eacute;ines architecturales de l&rsquo;HTC. 
 
Objectifs &agrave; long terme 
&Agrave; long terme, l&rsquo;objectif de mon programme de recherche est de poursuivre la d&eacute;couverte des m&eacute;canismes mol&eacute;culaires fondamentaux contr&ocirc;lant le maintient de la compaction de la chromatine en lien avec l&rsquo;expression des g&egrave;nes et la stabilit&eacute; du g&eacute;nome en utilisant des mod&egrave;les g&eacute;n&eacute;tiques ainsi que des approches de bioinformatique, g&eacute;nomique et de biologie mol&eacute;culaire. Ces connaissances seront int&eacute;gr&eacute;es &agrave; des applications biotechnologiques, incluant la mod&eacute;lisation du d&eacute;veloppement normal et pathologique du syst&egrave;me nerveux humain in vitro &agrave; partir de la diff&eacute;renciation dirig&eacute;e de cellules souches pluripotentes. 
Objectifs sp&eacute;cifiques (5ans) 
1- &Eacute;tudier la fonction de BMI1 dans le maintient de la compaction de la chromatine en lien avec la transcription, les t&eacute;lom&egrave;res et la stabilit&eacute; du g&eacute;nome. 
2- &Eacute;tudier le lien entre la perte de compaction de la chromatine et le vieillissement cellulaire. 
Hypoth&egrave;ses 1-2 : BMI1 permet la transcription de certains g&egrave;nes en emp&ecirc;chant la formation de structures G4 &agrave; leur promoteur. BMI1 favorise la stabilit&eacute; g&eacute;nomique en inhibant la formation de structures G4 aux r&eacute;gions r&eacute;p&eacute;titives du g&eacute;nome et aux t&eacute;lom&egrave;res. 
Hypoth&egrave;se 3: La perte de l&rsquo;HCT est suffisante pour induire le vieillissement cellulaire chez les mammif&egrave;res. 
Incidence : Ces &eacute;tudes nouvelles devraient nous permettre de comprendre comment la compaction de l&rsquo;HCT par BMI1 promeut la stabilit&eacute; g&eacute;nomique dans les cellules en division en pr&eacute;venant la formation de structures G4 et les dommages &agrave; l&rsquo;ADN, et comment la perte de l&rsquo;HCT dans des cellules quiescentes comme les neurones peut induire un vieillissement cellulaire acc&eacute;l&eacute;r&eacute;., program purpose french : Le vieillissement se caract&eacute;rise par une r&eacute;duction de la capacit&eacute; r&eacute;g&eacute;n&eacute;ratrice des organes, une perturbation du fonctionnement cellulaire et des alt&eacute;rations dans la structure de la chromatine. Le g&egrave;ne BMI1 code pour une prot&eacute;ine du &laquo; Polycomb group Repressive Complex 1 &raquo; (PRC1) qui agit comme un modulateur de la compaction des histones et un r&eacute;presseur de la transcription via sont action mono-ubiquitine ligase &agrave; la lysine 119 de l&rsquo;histone H2A (H2Aub). L&rsquo;expression du g&egrave;ne BMI1 diminue lors de la s&eacute;nescence r&eacute;plicative et dans les tissues &acirc;g&eacute;s, et l&rsquo;inactivation de BMI1 induit la s&eacute;nescence cellulaire. Nos travaux r&eacute;v&egrave;lent que les cellules humaines d&eacute;ficientes pour BMI1 pr&eacute;sentent une perte de compaction de l&rsquo;h&eacute;t&eacute;rochromatine constitutive (HTC), une r&eacute;activation de la transcription des s&eacute;quences r&eacute;p&eacute;titives et une instabilit&eacute; g&eacute;nomique. De plus, BMI1 est fortement enrichit &agrave; l&rsquo;HTC et immuno-pr&eacute;cipite avec les prot&eacute;ines architecturales de l&rsquo;HTC. 
 
Objectifs &agrave; long terme 
&Agrave; long terme, l&rsquo;objectif de mon programme de recherche est de poursuivre la d&eacute;couverte des m&eacute;canismes mol&eacute;culaires fondamentaux contr&ocirc;lant le maintient de la compaction de la chromatine en lien avec l&rsquo;expression des g&egrave;nes et la stabilit&eacute; du g&eacute;nome en utilisant des mod&egrave;les g&eacute;n&eacute;tiques ainsi que des approches de bioinformatique, g&eacute;nomique et de biologie mol&eacute;culaire. Ces connaissances seront int&eacute;gr&eacute;es &agrave; des applications biotechnologiques, incluant la mod&eacute;lisation du d&eacute;veloppement normal et pathologique du syst&egrave;me nerveux humain in vitro &agrave; partir de la diff&eacute;renciation dirig&eacute;e de cellules souches pluripotentes. 
Objectifs sp&eacute;cifiques (5ans) 
1- &Eacute;tudier la fonction de BMI1 dans le maintient de la compaction de la chromatine en lien avec la transcription, les t&eacute;lom&egrave;res et la stabilit&eacute; du g&eacute;nome. 
2- &Eacute;tudier le lien entre la perte de compaction de la chromatine et le vieillissement cellulaire. 
Hypoth&egrave;ses 1-2 : BMI1 permet la transcription de certains g&egrave;nes en emp&ecirc;chant la formation de structures G4 &agrave; leur promoteur. BMI1 favorise la stabilit&eacute; g&eacute;nomique en inhibant la formation de structures G4 aux r&eacute;gions r&eacute;p&eacute;titives du g&eacute;nome et aux t&eacute;lom&egrave;res. 
Hypoth&egrave;se 3: La perte de l&rsquo;HCT est suffisante pour induire le vieillissement cellulaire chez les mammif&egrave;res. 
Incidence : Ces &eacute;tudes nouvelles devraient nous permettre de comprendre comment la compaction de l&rsquo;HCT par BMI1 promeut la stabilit&eacute; g&eacute;nomique dans les cellules en division en pr&eacute;venant la formation de structures G4 et les dommages &agrave; l&rsquo;ADN, et comment la perte de l&rsquo;HCT dans des cellules quiescentes comme les neurones peut induire un vieillissement cellulaire acc&eacute;l&eacute;r&eacute;., agreement title english : Étude des mécanismes de déstabilisation du génome dans le vieillissement normal et pathologique, agreement title french : Étude des mécanismes de déstabilisation du génome dans le vieillissement normal et pathologique, agreement number : RGPIN, agreement value : 140000.0, agreement start date : 2017-05-10, agreement end date : nan, description english : nan, description french : nan, expected results english : nan, expected results french : nan, additional information english : Grant or Award spanning more than one fiscal year. (2017-2018 to 2022-2023), additional information french : Subvention ou bourse octroyée s'appliquant à plus d'un exercice financier. (2017-2018 à 2022-2023), owner organization : nserc-crsng, owner organization title : Natural Sciences and Engineering Research Council of Canada | Conseil de recherches en sciences naturelles et en génie du Canada