人類基因組

title: 组成.
title: 染色体.
content: 人类拥有23对不同的染色体,其中22对属于常染色体,另外还有1对能够决定性别的性染色体,分别是X染色体与Y染色体。1号到22号染色体的编号顺序,大致符合他们由大到小的尺寸排列。最大的染色体约含有2亿5千万个碱基对,最小的则约有3800万个碱基对。这些染色体通常以细丝状存于细胞核内,若将单一细胞内的染色体拉成直线,那么将大约有1.83米(6英尺)长(1英尺=30.48公分)。  在人类个体的体细胞中,通常含有来自亲代的1到22对体染色体,再加上来自母亲的X染色体,以及来自父亲的X或Y染色体,总共是46个(23对)染色体。科学家将这些染色体分为7组:1号到3号是A组;4号与5号是B组;X染色体以及6号到12号是C组;13号到15号是D组;16号到18号是E组;19号与20号是F组;21号、22号与Y染色体是G组。对于一般人类来说,每个细胞核内只有两套染色体。
title: 基因.
content: 人体内估计约有20000到25000个蛋白质编码基因。原本这个估计的数目超过100000,在更好的基因组序列品质与基因识别技术出现之后,才逐渐向下修正为现在的数字。虽然人类的基因数量比起某些较为原始的生物(如线虫与果蝇)更少,但是在人类细胞中使用了大量的选择性剪接(alternative splicing;将穿插在内含子中的外显子以选择性的方式进行转录),这使得一个基因能够制造出多种不同的蛋白质,且人类的蛋白质组规模也较前述的两个物种更庞大。  大多数人类基因拥有许多的外显子,且人类的内含子比位在其两端的外显子更长。这些基因参差不齐地分布在染色体中,每一个染色体皆含有一些基因较多的区段与基因较少的区段。这些区段的差异,则与染色体带(chromosome bands)及GC含量相关。基因密度所显现的非随机模式之涵义与重要性尚未明了。  除了蛋白质编码基因之外,人类的基因组还包含了数千个RNA基因(制造非编码RNA),其中包括用来转录转运RNA(tRNA)、核糖体RNA(rRNA)与信使RNA(mRNA)的基因。其中转录rRNA的基因称为rDNA,分布在许多不同的染色体上。
title: 调控序列.
content: 人类基因组含有许多不同的调控序列,并以此来控制基因表现。这些序列是典型的短序列,会出现在靠近基因的位置。由于高通量表达(high-throughput expression;指利用电脑与机器辅助以进行大量的序列分析)技术与比较基因组学研究的出现,人们开始系统性地了解这些调控序列,以及它们共同构成的基因调控网络(gene regulatory network)。  人们之所以能够出辨认哪些基因序列是调控序列,是因为生物在演化过程中对基因的保留。以大约7千万年前到9千万年前分支的人类与老鼠为例:若以电脑比较两者的基因序列,并且将两者皆保有的非编码序列辨识出来,就可以知道哪些基因序列可能对于基因调控来说相当重要。  人类所拥有的调控序列所在位置,可以利用河豚的基因定位出来。因为河豚与人类拥有相同的基因,同时也拥有和人类相同的调控序列,但是「垃圾」基因比人类更少。如此较为简洁的DNA序列,使得调控基因的位置较容易定位。
title: 其他DNA.
content: 蛋白质编码序列(也就是外显子)在人类基因组中少于1.5%。在基因与调控序列之外,仍然有许多功能未知的广大区域。科学家估计这些区域在人类基因组中约占有97%,其中许多是属于重复序列(重复序列)、转位子(transposon)与伪基因(pseudogene)。除此之外,还有大量序列不属于上述的已知分类。  这些序列大多数可能是演化的产物,现在已经没有作用,也因此有时会被称作是「垃圾DNA」(junk DNA)。不过有一些迹象显示,这些序列可能会经由某些仍然未知的方式产生作用。最近一些使用微阵列技术所作的实验发现,大量非基因DNA事实上会被转录成为RNA,这显示转录作用背后可能还存在一些未知的机制。此外,不同种类的哺乳动物在演化的过程中共同保留了这些序列,也显示基因组中还有很多作用未知的部分。人类基因组内大量功能未知的序列,是目前科学研究的重点之一。
title: 变异.
content: 大多数对于人类遗传变异的研究集中在单一核苷酸多型性(single nucleotide polymorphisms;SNPs),也就是DNA中的个别碱基变换。科学家分析估计,在人类的真染色质(富含基因的染色质)中,平均每100到1000个碱基会出现1个SNPs,不过密度并不均匀。由于SNPs的存在,如「所有人类的基因有99%都是相同的」一的说法并不精确。国际人类基因组单体型图计划(International HapMap Project),便是为了要将人类基因组中的SNP变异作编录,而组成的一个大规模合作计划。  基因组中有一些小型的重复序列,它们所拥有的基因座与基因长度,在不同的人类个体之间有很大的变异性。这也是DNA指纹(DNA fingerprinting)与亲子鉴定(paternity testing)技术得以应用的基础。异染色质(heterochromatin)是人类基因组的一些部分,总共包括有数百万个碱基对,这些碱基对在人类族群之中的变异性也相当大。而且由于异染色质的重复性很高而且长度很长,因此目前的技术仍然无法精确地解出它们的序列。此外异染色质不含基因,对于表现型也没有显著的作用。  配子细胞中大多数的基因组突变,可能会造成胚胎不正常发育,而人类的一些疾病也与大尺度的基因组异常有关。例如唐氏症、透纳氏症(Turner Syndrome),以及许多其他疾病,是染色体的不分离(nondisjunction)现象所造成。在癌细胞中的染色体,则是频繁地出现非整倍性(aneuploidy)现象,不过这种现象与癌症之间的关系仍然不明。  2006年一篇发表在《自然》的研究报告中,研究人员发现在人类与其他哺乳类DNA序列中的拷贝数变异(copy number variation;CNV),可能非常重要。拷贝数变异又称为拷贝数多型性(copy number polymorphisms;CNPs),是缺失(deletion)、插入(insertion)、复写(duplication),以及复杂多位置变异(complex multi-site variants)的合称,在所有人类以及其他已测试的哺乳动物中皆可发现。
title: 遗传疾病.
content: 当一个或多个基因发生不正常表现时,便可能会使某个相对应的表型产生一些症状。遗传异常的原因包括了基因突变、染色体数目异常,或是三联体扩张重复突变(triplet expansion repeat mutations)。如果受损的基因会从亲代遗传到子代,那就会成为一种遗传性疾病。目前已知有大约4000种遗传疾病,囊肿性纤维化是其中最普遍的疾病之一。  科学家通常会以群体遗传学的方法进行遗传疾病的研究,对于疾病的治疗,则是由一些经过临床遗传学训练,且同时也是遗传学家的医生来进行。人类基因组计划的成果,使遗传检测技术能够更有效地检查出一些与基因有关的疾病,并且改进治疗方法。父母能够透过遗传咨询来侦询一些遗传症状的严重性、遗传的几率,以及如何避免或是改善这些症状。  基因剂量(Gene dosage)会对人类的表现型产生庞大的影响,对于染色体中造成疾病的复写、省略与分裂等现象的形成拥有一定的角色。例如唐氏症患者(21号染色体为三体)有较高的比率得到阿兹海默症,可能是因为与阿兹海默症有关的类淀粉前趋蛋白基因(位在21号染色体上)的过度表现所致。而且相对而言,唐氏症患者中则有较低的比率得到乳癌,可能是因为肿瘤抑制基因(tumor-suppressor gene)的过度表现。
title: 演化.
content: 比较基因组学(Comparative genomics)对于哺乳类基因组的研究显示,人类与大约两亿年前就已经分化的各物种相比,有大约5%的比例在人类基因组中保留了下来,其中包含许多的基因与调控序列。而且人类与大多数已知的脊椎动物间,也享有了一些相同的基因。  黑猩猩的基因组与人类的基因组之间,有98.77%是相似的。而平均每一个属于人类的标准蛋白质编码基因,只与属于黑猩猩的同源基因相差两个氨基酸;并且有将近三分之一的人类基因与黑猩猩的同源基因,能够转译出相同的蛋白质。人类的2号染色体,是人类与黑猩猩基因组之间的主要差异,这一条染色体是由黑猩猩的染色体12号与13号融合而成。  人类在晚近的演化过程中失去了嗅觉受器基因,这解释了为何人类比起其他的哺乳动物来说,拥有较差的嗅觉。演化上的证据显示,人类与某些灵长类所拥有的彩色视觉,降低了这些物种对于嗅觉能力的需求。
title: 粒线体基因组.
content: 大多数的基因是存在细胞核中,但是细胞中一个称为粒线体的胞器,也拥有自己的基因组。粒线体基因组在粒线体疾病(mitochondrial disease)中具有一定的重要性。而且这些基因也可以用来研究人类的演化,举例而言,若分析人类粒线体基因组的变异情况,将能够使科学家描绘出人类的共同祖先,称为「粒线体夏娃」(Mitochondrial Eve)。之所以称为夏娃,是因为粒线体是位于细胞质中,而人类的精子与卵子结合时,源自母亲(女性)的卵子提供了绝大多数的细胞质,因此人类细胞中的粒线体基因皆是来自母亲。  由于粒线体缺乏用来检查复制错误的能力,因此粒线体DNA(mDNA)的变异速率比细胞核DNA(一般所指的DNA)更快。粒线体的突变速率快了20倍,这使mDNA能够用来较为精确地追溯出母系祖先。研究族群中的mDNA,也能使人们得知此族群过去的迁移路径,例如来自西伯利亚的美洲原住民;以及来自东南亚的波里尼西亚人。更有甚者,mDNA研究显示在欧洲人的基因中并无参杂尼安德塔人的DNA。  与每个细胞核皆只有两套染色体组成的核基因组不同,粒线体基因组在每个粒线体当中,皆有大约10个以环状DNA,整个细胞里则约有8000个。每个环DNA上有16569个碱基对,共组成37个基因,其中13个是蛋白质编码,22个是RNA基因。这些基因大多与呼吸作用有关。
title: 研究.
title: 人类基因组计划.
content: 罗纳德·杜尔贝科(Renato Dulbecco;主要研究基因与肿瘤的关系)是最早提出人类基因组定序的科学家之一。他认为如果能够知道所有人类基因的序列,对于癌症的研究将会很有帮助。不过以1986年的技术而言,若要将所有人类的DNA都定序完成,需要花上1500年。美国能源部(DOE)与美国国家卫生研究院(NIH),分别在1986年与1987年加入人类基因组计划。除了美国之外,日本在1981年就已经开始研究相关问题,但是并没有美国那样积极。  到了1988年,詹姆士·华生(DNA双螺旋结构发现者之一)成为NIH的基因组部门主管。1990年,开始国际合作。1996年,多个国家招开百慕大会议,以2005年完成定序为目标,分配了各国负责的工作,并且宣布研究结果将会即时公布,并完全免费。  1998年,克莱格·凡特的塞雷拉基因组公司成立,邀请具基因定序之父的陈奕雄博士担任首席科学家,开发出全世界第一台全自动定序仪,启动了全自动定序的时代来到;赛雷拉宣布将在2001年完成定序工作。随后,国际团队也将完成工作的期限提前。2000年6月26日,塞雷拉公司的代表凡特,以及国际合作团队的代表弗朗西斯·柯林斯(Francis Collins),在美国总统克林顿的陪同下发表演说,宣布人类基因组的概要已经完成。2001年2月,国际团队与塞雷拉公司,分别将研究成果发表于《自然》与《科学》两份期刊。  在基因组计划的研究过程中,陈奕雄博士使用的是霰弹枪定序法(shotgun sequencing),这种方法较为迅速,但是仍需以传统定序来分析细节。
title: 专利问题.
content: 从1981年到1995年间,全世界共有1175件DNA序列的专利许可。早期的申请对象主要是机能已知的基因,后来原属于美国国家卫生研究院的克莱格·凡特,将2716件尚未了解功能的基因,反转录成cDNA型式,并且提交专利申请。这些申请受到了当时掌管NIH基因组部门的詹姆士·华生等许多科学家的反对,并且被专利局驳回。  目前人们对于基因资讯是否应该登记专利仍有争议。由于学术研究并非营利性,因此通常不受这些专利所拘束。此外由于美国政府近年来将专利申请条件提高,因此与DNA有关的专利许可,在2001年之后已逐渐减少。到2005年4月为止,美国国家生计资讯中心所记载的基因资料中,有82%没有专利标示,另外有14%属于私人机构,3%属于公家单位。  右表显示2006年时每条染色体上的基因数目与专利数目,由于有时候会有多个基因登记成一项专利;或者是一个基因拥有多项专利,因此表中的基因与专利不一定有一对一的关系。
title: 图谱.
content: 基因组图谱主要可以分成两种,一种是遗传图谱(genetic map),另一种则是物理图谱(physical map)。遗传图谱是利用基因的重组率来做分析,单位是分莫甘(centimorgan)。这种图谱表现出来的是基因或特定DNA片段之间的相对位置,而不是它们各自的绝对位置。物理图谱则是DNA两点的实际距离,是实际将DNA片段排序而得,单位是碱基的数目(如Kb;kilobase)。有时候物理图谱上相隔很远的基因,可能会因为发生互换的几率较少(虽然理论上相隔愈远互换率愈高),而在遗传图谱上显得较相近。

Summary: 人类基因组,又称人类基因体,是指人的基因组,由23对染色体组成,其中包括22对体染色体、2或1条X染色体和0或1条Y染色体。人类基因组含有约30亿个DNA碱基对,碱基对是以氢键相结合的两个含氮碱基,以胸腺嘧啶(T)、腺嘌呤(A)、胞嘧啶(C)和鸟嘌呤(G)四种碱基排列成碱基序列,其中A与T之间由两个氢键连接,G与C之间由三个氢键连接,碱基对的排列在DNA中也只能是A对T,G对C。其中一部分的碱基对组成了大约20000到25000个基因。