X染色體去活化

title: 发现.
content: 大野干团队在1959年所发表的研究结果显示,哺乳类体内有两种不同的X染色体,一种相似于一般的体染色体;另一种则以浓缩化且异染色质化的型式存在。而玛莉·里昂,也在1961年提出一项假说,认为有些异型合子的雌性老鼠之所以会有斑驳的毛色,是因为其中一个X染色体失去了活性,且毛色基因就位在此染色体上。此「里昂假说」同时也说明了为何雌性细胞内的其中一条X染色体是以浓缩型式存在,以及为何只有一条X染色体的雌性仍然拥有正常的生殖能力。另一方面,恩斯特·比尤特勒团队以异型合子女性研究G6PD缺乏症(蚕豆症)时,也发现正常与不正常的两种红血球,发表于1962年。
title: 去活化过程.
content: 所有老鼠细胞中的父系X染色体,都会在胚胎发育早期过程中的双细胞到四细胞阶段,经历因印记而失去活性的过程。其中属于胚外组织(extraembryonic tissue,未来的胎盘)中的X染色体,将会持续保留此失活状态,因此在此部位只有母系X染色体具有活性。  而属于内细胞团(inner cell mass,未来的胚胎)的X染色体,将会在囊胚(blastocyst)时期再度恢复活性,此时这些部位内的两条染色体皆有作用。之后两条染色体的其中之一,将会独立且随机地失去活性,而且包括此细胞后代的X染色体在内,其活性将再也不会恢复。  因此,当雌性拥有异型合子性联基因时,将会依据每个细胞保留活性染色体的不同,而产生不同性状同时存在于同一个体上的「镶嵌」(mosaic)现象,母三色猫的毛色为其中的例子。人类的第八号凝血因子的基因位于X染色体上,因此如果男性携带致病基因必然导致血友病;而女性两条X染色体如果携带致病基因与不携带致病基因的各占一条,那么她的一部分肝细胞不能合成第八号凝血因子,其他肝细胞能够合成第八号凝血因子,所以她不会发病。无汗症也是受X染色体基因控制,因此携带此基因的女性会非常明显地表现出部分皮肤无汗,其他皮肤有正常排汗功能的「镶嵌」现象。  雌性生殖细胞中失活的X染色体则会恢复活性,因此卵子中的两条X染色体皆有活性。
title: 机制.
content: 正常的雌性拥有两条X染色体,且在任何细胞中都会有一条保有活性,标记作Xa;另一条则失活,标记作Xi。研究显示即使是多于两条X染色体的细胞中,也只有一条染色体是Xa,其他将一律失去活性。此现象显示去活化才是默认状态,且只有一个X染色体会被选出成为具活性者。  目前的假说认为,体染色体上有某个基因会制造出「阻碍因子」(blocking factor)来与X染色体结合,进而防止此染色体失去活性。而且阻碍因子能力有限,当此因子与某个X染色体结合之后,剩下其他的染色体将不受保护。由于含有多条X染色体的细胞中只会有一条Xa;而且在体染色体数目为正常状况两倍的细胞中,也将会有两条保留活性的X染色体。使得上述模型获得支持。  X染色体上存在一种称为X去活化中心(X inactivation center,XIC)的序列,可调控X染色体的沉默化,是阻碍因子可能的结合位置。这些XIC序列是造成X染色体去活化的充要条件。当X染色体上含有XIC的部位与体染色体发生染色体易位时,将造成体染色体的去活化,同时失去XIC的X染色体将保留活性。XIC序列上含有两个非转译RNA基因,分别是Xist与Tsix,此两者参与了去活化作用。此外,XIC上含有一些结合位置,分别可供一些已知和未知调控蛋白(regulatory protein)结合。
title: Xist与Tsix基因.
content: Xist基因会转录出RNA分子,且此RNA将不会转译成蛋白质,Xist是X去活化的主要影响因子,失活的X染色体外围会被XistRNA包覆,而Xa则没有这种现象。Xist是唯一会由Xi表现的基因,缺乏Xist基因的X染色体将无法去活化。而若以人工方式将Xist基因表现于其他染色体,将导致此染色体的沉默化。  在去活化作用发生以前,每条X染色体上的Xist基因都会有微弱表现。而在去活化过程中,Xa将会中止Xist的表现,同时Xi则会增强,使RNA产物增加。XistRNA会从XIC位置开始,逐渐将Xi包覆起来,而且这些XistRNA并不会作用到Xa上。Xi被RNA包覆过后不久就会发生基因沉默现象。  Tsix基因同样也会转录出一条无蛋白质产物的RNA分子。Tsix基因是Xist基因的反义序列,也就是说,两者实际上是来自同一段DNA上互补的两股,而他们的产物RNA也因此具有互补性。这使Tsix成为Xist的负向调节因子,使没有表现Tsix的X染色体比较容易被去活化。Tsix在去活化作用发生以前,同样会在每条染色体上微弱表现。当X去活化启动之后,Xi将会中止表现TsixRNA;相较之下,Xa上的Tsix将会继续表现大约几天的时间。
title: 巴尔氏体与基因沉默作用.
content: Xi将不会表现其大多数的基因,原因在于Xi成为了受抑制的异染色质,其外围被包覆起来以防止大部分基因的表现,这种过程称为沉默作用(silencing)。包复成异染色质的染色体Xi,比起如Xa般的真染色质具有较高的浓缩程度。失活的X染色体会在细胞核内形成一种构造上不连续的巴尔氏体。这些构造主要分布于细胞核的边缘地带,在细胞周期中将会较晚进行复制。  与Xa相较之下,Xi受到了高度DNA甲基化与组蛋白H3离氨酸-9甲基化;以及低度的组蛋白乙醯化(histone acetylation)与H3离氨酸-4[甲基化。这些作用皆与基因沉默作用有关。此外,有一种称为macroH2A的变形组蛋白只会出现在Xi中的核小体,而不会在一般的染色体上。
title: 失活X染色体上的基因表现.
content: 即使遭受去活化的作用,Xi上除了Xist基因以外,还是有一些其他基因可以表现。这些维持作用的基因通常是以丛集方式存在,在老鼠体内只占有少量,在人类体内则占有约25%。许多得以在Xi上表现的基因,皆是一些同样表现于Y染色体的基因。这些可表现的区域称作假体染色体区(pseudoautosomal region),其中含有的基因不论是在哪一个性别,皆与体染色体一样两两成对,而不是像一般性染色体基因一样单独存在。  假体染色体区不受一般作用于Xi上的修饰过程,也只有较低量的Xist表现。由于这些区域中的基因可维持两倍表现,因此雌性不会因为Xi的失活而必须进行剂量补偿(dosage compensation)。此外,某些基因可在Xi维持表现的现象,解释了为何X染色体数量异常会造成健康上的缺陷。

Summary: X染色体去活化,又称X染色体失活或里昂化,是指雌性哺乳类细胞中两条X染色体的其中之一失去活性的现象。X染色体会被包装成异染色质,进而因功能受抑制而沉默化。

Inactivation du chromosome X: L'inactivation du chromosome X, aussi appelée lyonisation, est un processus à partir duquel un des deux chromosomes X de la femelle mammifère est inactivé. Au terme de ce processus, la majorité des gènes du chromosome X inactif cessent d'être exprimés. L'inactivation du chromosome X est un mécanisme de compensation de dose. En effet la femelle mammifère possède deux chromosomes X, et le mâle un seul. Or ce chromosome, contrairement au chromosome Y, possède de nombreux gènes impliqués dans le fonctionnement des cellules. Sans l'inactivation, la femelle produirait donc deux fois plus de certaines protéines que le mâle.