抗原呈现

title: 历史.
content: 当Michael J. Bevan注射了携带有次要组织相容性抗原的移植细胞后,交叉呈现的证据于1976年被发现。他发现接受者的抗原呈现细胞诱导了CD8+毒杀T细胞对抗外来MHC细胞的反应。有鉴于此, Bevan说这些抗原呈现细胞必定吞噬这些外来的MHC细胞并将之呈现给CD8+T细胞,因而启动适应性免疫来对抗这些移植的组织,这种观察被称作「交叉致敏」。  接着,关于交叉呈递有很多争议。现在交叉呈递被相信是由于做实验时的限制或是特殊性造成的。
title: 交叉呈现细胞.
content: 虽然基本和最有效的交叉呈递细胞是树突细胞,但巨噬细胞、B细胞、和肝窦状内皮细胞也被发现具有呈现抗原的功能。然而,体内树突细胞是目前发现最有效且最常见利用MHC-1呈现抗原的抗原呈现细胞。有两种树突细胞的亚型,一种是浆树突细胞 (pDC)和骨髓树突细胞 (mDC)。浆树突细胞在血液中被发现,而且能够直接吞噬或透过附近凋亡细胞交叉呈现抗原,但他的主要功能还是在面对病毒感染时分泌第一型干扰素。骨髓树突细胞可以分为迁徙树突细胞、固定树突细胞、兰格汉氏细胞、以及发炎树突细胞。所有的骨髓树突细胞都有特殊的功能和分泌的物质,但他们都可以交叉呈递抗原来活化CD8+胞毒T细胞。  有很多因子决定交叉呈递的功能,像是抗原的摄入和加工机制,再加上环境讯号和交叉抗原呈现树突细胞的活化等等。交叉抗原呈现树突细胞的活化依赖著辅助型T细胞的刺激。共同刺激分子CD40/CD40L受体和危险的外源性抗原都能够帮助树突细胞辨认T细胞,并加速抗原呈现以及活化CD8+T胞毒细胞的功能。
title: 抗原在液泡和细胞质中转移.
content: 除了将抗原直接吞入之外,树突细胞的胞吞作用同时改变了抗原在细胞内的运输结构和成熟机制。最终,外在的可溶性抗体被MHC-1路径辨认,而非传统上的MHC-2路径。然而,对于抗原呈现细胞交叉呈递的方式还是有一些不确定性。目前,有液泡学说和细胞质学说。  液泡学说开始于树突细胞对于外在抗原的内吞作用。内胞吞形成了吞噬囊泡,在囊泡中,酸性环境和活化的酵素像是溶体蛋白酶将抗原分解为胜肽。这些胜肽接着被装载至吞噬泡中的MHC-1凹槽中。至于MHC-1是在胜肽装上去前即被送出内质网,还是MHC-1是直接从细胞膜上卸下来的尚不可知。当外来抗原被装到MHC-1后,这个复合体就会被送至细胞表面进行交叉呈递。  也有一些证据指出一部分的CD8+树突细胞利用另外一种方式进行交叉呈递。这个路径被称作细胞质路径。和液泡路径相似的是,抗原被内吞囊泡带入细胞,抗原的蛋白质被不明的机制运输到细胞质中。在细胞质中,外来的抗原被蛋白酶加工并分解为胜肽。这些加工过后的胜肽可以被TAP通道送进内质网,是回到一些胞内体然后被MHC-1装载。现在科学家大多相信MHC-1的装载胜肽程序可以在内质网或是吞噬囊泡,像是细胞质路径的胞内体中进行。对在内质网进行MHC-1装载路径来说,外来抗原借由Beta2微球蛋白、ERAP、tapapsin、calreticulin等「胜肽安装酶」和「伴护蛋白」的帮助才能顺利装到MHC-1上。在胜肽安装完以后,MHC分子被运输出内质网,透过高基氏体,然后进入细胞表面进行交叉呈递。  两种路径都可以在抗原呈现细胞中发生,而且可能会被蛋白酶体抑制剂和吞噬作用抑制剂等等环境因子影响。
title: 交叉呈现和免疫的关联性.
content: 交叉呈递在许多对抗病毒(疱疹病毒科,流感病毒、巨细胞病毒、人类疱疹病毒第四型、猴免疫缺陷病毒、乳头瘤病毒等)、细菌 (李斯特菌、沙门氏菌、大肠杆菌、肺结核菌等等)和肿瘤(脑瘤、胰脏癌、黑色素细胞瘤、白血病等等)的免疫反应中扮演重要角色。虽然很多病毒会抑制并且降低大多树突细胞的活性,交叉呈递树突细胞因为不会被侵袭,所以还是可以借由摄入被感染的周边组织来成外来抗原给cd8+胞毒T细胞。 交叉致敏可以大幅提升对抗「侵袭周边组织细胞内的抗原」,这种抗原无法被B细胞产生的抗体消灭。此外,交叉致敏避免了病毒逃避免疫系统的机制,像是抑制抗原不被细胞表现等等。因此,对于会抑制免疫反应的病毒(像是疱疹病毒)来说,交叉呈递是最佳的抗原呈现方法。总而言之,交叉呈递帮助适应性免疫去对抗细胞内的病毒和肿瘤细胞。  树突细胞的交叉呈递也可以做为癌症免疫疗法的疫苗。当注射某种肿瘤疫苗时,这些疫苗可以作用在周边皮下组织的特定树突细胞,像是迁徙树突细胞和兰格汉氏细胞等。当这些疫苗诱发免疫反应后,树突细胞能够移动至淋巴结并活化CD4+辅助T细胞和CD8+胞毒T细胞。当CD8+胞毒T细胞大量生产时,便可以增加抗癌效果,而且这可以减低肿瘤细胞本身带有的免疫抑制效果。
title: 和免疫耐受性的关联性.
content: 交叉呈递树突细胞对于中枢和周边免疫组织的免疫耐受性有巨大影响。在中枢耐受性中,树突细胞可以在胸腺(T细胞发展和成熟的地方)中表现抗原。胸腺树突细胞可以摄入死掉的胸腺髓质皮膜细胞 (mTEC)并且利用MHC-1交叉呈递自身抗原来进行CD8+胞毒T细胞的「负向筛选」,因为这些胞毒T细胞对于自身抗原有很大的亲和力。呈现自身组织抗原的过程是被胸腺髓质皮膜细胞驱动的,这些皮膜细胞在表现AIRE后被树突细胞吞噬。虽然中枢耐受性的树突细胞功能大多还是未知,但显然此处的树突细胞能够帮助胸腺髓质皮膜细胞来进行「负向筛选」的工作。  就周边组织的耐受性而言,周边组织的休眠树突细胞能够促进对自身抗原有亲和力的胞毒T细胞进行自体抗原耐受性的程序。他们能够在淋巴结表现特定抗原来调节胞毒T细胞启动适应性免疫反应,并且控制那些虽然对自体抗原有高亲和力,但还是逃出中枢耐受性的T细胞。交叉呈递树突细胞能够启动株落失能反应、凋亡反应,或是T细胞自我调控反应。这对于自体免疫性疾病和攻击自己抗原的胞毒T细胞之控制有很大的发展潜力。

Summary: 交叉呈递是特定抗原呈现细胞吞噬并利用MHC I呈现外来抗原给细胞毒性T细胞的能力。交叉致敏,是交叉呈递后的结果,其描述的是透过交成呈递而使初始T细胞变成活化的过程。 这个过程对于大多数对抗肿瘤或病毒的免疫反应是必须的。这些肿瘤或是细胞内的病毒不会感染抗原呈现细胞,反而是感染周边组织。交叉呈递对于「蛋白抗原疫苗」引起的免疫保护反应也是需要的,这类疫苗像是癌症疫苗等等。

Antigen presentation: Antigen presentation is a vital immune process that is essential for T cell immune response triggering. Because T cells recognise only fragmented antigens displayed on cell surfaces, antigen processing must occur before the antigen fragment, now bound to the major histocompatibility complex (MHC), is transported to the surface of the cell, a process known as presentation, where it can be recognized by a T cell receptor. If there has been an infection with viruses or bacteria, the cell will present an endogenous or exogenous peptide fragment derived from the antigen bound to MHC molecules. There are two types of MHC molecules which differ in the behaviour of the antigens: MHC class I molecules (MHC-I) bind peptides from the cell cytosol, while peptides generated in the endocytic vesicles after internalisation are bound to MHC class II (MHC-II). Cellular membranes separate these two cellular environments - intracellular and extracellular. Each T cell can finally recognise only ten to hundreds copies of a unique sequence of a single peptide among thousands of other peptides presented on the very same cell because MHC molecule in one cell can bind quite a large range of peptides.