蓝伯-伊顿肌无力症候群

title: 症候和征象.
content: LEMS造成的肌肉无力通常会影响到手与脚的近端肌肉(也就是靠近躯体的肌肉);这和重症肌无力主要影响脚,而对手的影响较少不同。肢体无力会造成患者难以爬楼梯或从坐姿起身,借由体能锻炼通常能暂时缓解无力的问题。LEMS之肌肉无力在肌肉最大等长收缩后会有短暂的恢复,重症肌无力的肌力则不会短暂恢复。体温过高会使LEMS症状恶化。有些患者的延髓肌(即口腔和喉咙的肌肉)也会无力,眼框肌无力则不常见,部分患者会有复视、眼睑下垂和吞咽困难等症状,但通常都会伴随下肢无力,这点也和眼部症状较早发生的重症肌无力不同。较严重的LEMS患者也可能发生呼吸肌无力,也可能发生运动协调(共济失调)等问题。整体而言,重症肌无力之肌肉无力发展为头端向尾端(craniocaudal),LEMS则为尾端向头端发展。  四分之三的LEMS患者也会有自主神经系统症状,患者可能会口干、便秘、视力模糊、汗液减少和姿位性低血压(站起身时血压迅速下降,可能导致昏厥),某些人会有味觉改变,男性则常见勃起异常。  神经学检查中,部分患者肌力测试会呈现为正常的结果,严重度可能较预期的轻。重复测试的话,患者的肌力会逐渐改善,蓝伯征候(Lambert's sign)即是指患者重复抓握后握力变强的现象。患者在休息时的反射较弱,运动后则会增强,这也是LEMS的特征。病患的瞳孔反射则可能较为迟钝。  单纯自体免疫类型和有肿瘤伴随症候群类型之LEMS有相似的症状,但前者较早发且神经症状的进程也较慢。和肺癌有关的LEMS患者最初通常没有明显和癌症有关的症状,咳嗽、咳血和体重下降等表现通常会更晚才发生。和癌症有关的LEMS可能较单纯自体免疫的LEMS还严重。
title: 病因.
content: LEMS常和肺癌有关(50–70%),特别是小细胞癌,在这种情况下LEMS被视为一种肿瘤伴随症候群。小细胞肺癌的患者中,约1–3%有LEMS,在此类患者中,LEMS常是肺癌第一个表现的症状,除此之外没有其他症状。  LEMS也可能和自体免疫性疾病有关,例如活性不足的甲状腺机能低下症或1型糖尿病。重症肌无力也可能伴随肿瘤出现(特别是胸腺瘤),无伴随肿瘤的重症肌无力患者和无伴随肿瘤的LEMS患者有相似的基因变异,HLA-DR3-B8(一种HLA亚型)似乎和LEMS特别有关系。
title: 致病机转.
content: 正常的神经肌肉传递由脊髓发出,神经冲动传递至神经元末梢的神经肌肉接点,突触前神经元的动作电位开启电压闸式钙离子通道(VGCC),使钙离子流入突触末梢,促使突触小泡向细胞膜融合。突触小泡中含有的乙醯胆碱释出至突触间隙,并与突触后肌肉细胞上之乙酰胆碱受体进而使肌肉收缩。  在LEMS中,自体抗体结合到VGCC上(特别是P/Q型电压闸式钙离子通道,神经肌肉接点中大于95%的VGCC属此类通道),因此能进入突触末梢的钙离子数量减少,释放到神经肌肉突触间隙的乙醯胆碱也因此减少,使得肌肉无法正常收缩。不仅骨骼肌,自主神经系统也需要依靠乙醯胆碱传递神经信息,这也是LEMS会出现自主神经症状的原因。此外,小脑中也有P/Q型电压闸式钙离子通道,因此说明了协调问题(共济失调)的成因。LEMS的自体抗体专一性的结合到VGCC上的第III结构域S5–S6键结胜肽(domain III S5–S6 linker peptide),该抗体也可能结合到其他种类的VGCC上。部分患者则有能结合到突触结合蛋白的抗体,这种蛋白质负责感知细胞内的钙离子浓度,调控突触囊泡与细胞膜的结合。 许多LEMS的患者(无论该患者有无抗VGCC抗体)体内都能侦测到抗M1型乙酰胆碱受体抗体,此类抗体会导致患者无法有效代偿突触末梢钙离子流入不足的问题。  除了钙离子流入减少之外,LEMS的抗体也可能结合到突触滤泡的活化区(包括VGCC),干扰突触滤泡释出,这些异常的生理机制将使肌肉的收缩力下降。虽然钙离子流入减少,但重复刺激约10秒后仍能达到足够的钙离子数量,使肌肉的收缩力增加到正常强度,因此就能看到针极肌电图上的在重复刺激后振幅会逐渐增加。  和肺癌有关的LEMS也会有结合到钙离子通道的抗体,目前认为这些抗体原本是为了对抗肿瘤细胞而产生的,一些研究指出这些对癌症的免疫反应能压制癌细胞生长,并改善癌症的预后。
title: 诊断.
content: LEMS的诊断需借助神经传导检查(NCS)和(EMG),后者也是其他不明原因肌肉无力的标准检查。EMG的作法为将细针插入患部肌肉;NCS则是由电极贴片释出电位冲动刺激神经,并量测患部肌肉的反应。LEMS的患者在做NCS时,通常会先量测患部肌肉的复合运动动作电位(CMAPs),有时则会加做单纤维肌电图检查。  LEMS患者的CMAPs振幅较低,但迟滞时间和传导速度正常。如果给予重复的电刺激(2 Hz),正常人的CMAP会因为运动终板的乙醯胆碱耗尽而振幅变小;但LEMS的患者,由于振幅减少的幅度比正常来得大,乙醯胆碱没有完全耗尽,持续一段时间后又能释出,振幅于是再次增加;然而即便如此,由于患者神经末梢的钙离子浓度不足,因此释出的乙醯胆碱仍不足以传递电讯号到肌肉,类似的情形也发生在重症肌无力当中。LEMS的患者在经过肌肉锻炼之后,CMAP的振幅会大幅增加(超过200%,常常更多),若给予快速脉冲波的电刺激(每秒20个脉冲,持续10秒)也会有这样的效果,这是因为高强度的刺激使钙离子得以流入神经末梢。在单纤维肌电图检查中,患者可能出现颤移(jitter)增加(在其他神经肌肉传导疾病中也可见到)和传导阻塞(blocking)等特色。  为了排除其他肌肉疾病,医师可能会做血液检验,例如肌酸激酶上升可能表示肌肉发炎、异常可能为。以肌电图确诊的LEMS患者中,有85%能验出抗VGCC抗体。一旦确诊为LEMS,通常便会安排胸部电脑断层扫描(CT)等检查来确认是否有肺癌,大约有50–60%的患者在被诊断为LEMS后,会立即诊断出肺癌,剩下的患者可能在之后才会发现,但通常在2-4年内,因此一般建议前两年每六个月做一次检查。虽然电脑断层扫描通常足以诊断肺癌,但正子断层照影也可用于搜寻潜藏的肿瘤,特别是肺部肿瘤。
title: 治疗.
content: 如果LEMS是由潜在的癌症造成,直接治疗癌症通常能缓减相关症状,治疗一般会有化学疗法,在特定的情快下也会包含放射疗法。
title: 免疫抑制.
content: 一些研究证据支持使用静脉注射免疫球蛋白(IVIG)来治疗LEMS,但相较于其他自体免疫疾病,免疫抑制对LEMS的效果较差。去氢皮质醇(Prednisolone,一种糖皮质醇或类固醇)也能抑制免疫反应,在达到疗效后则能使用非类固醇类的药物硫唑嘌呤替代。血浆置换能移除血浆中的蛋白质(包括抗体)并以正常的血浆替代,因此能缓解急性发作的严重无力,但同样地,血浆置换对LEMS的效果比其他疾病(如重症肌无力)差,因此通常需要加上其他免疫抑制药物。
title: 其他.
content: 另外有三种药物能改善LEMS的症状,即、和胍,它们能改善神经肌肉的传导。  3,4-二氨基吡啶为治疗中度以上LEMS的第一线药物,研究证据显示该药物能改善患者的肌力,该药可以游离碱或水溶性磷酸盐的形式使用,上述两者都会抑制电压闸式钾离子通道开启,而延迟神经末梢的再极化,因此能让更多钙离子累积在突触前的神经细胞内。  吡啶斯的明则能减少突触间隙中乙醯胆碱的降解,因此能改善肌肉收缩的问题。胍则是一种较老的药物,能抑制电压闸式钾离子通道和增加乙醯胆碱释放,但因为肾毒性和骨髓抑制目前已不建议使用。4-氨基吡啶(dalfampridine)是一种和3,4-二氨基吡啶类似的物质,但由于会造成的副作用比3,4-二氨基吡啶多,目前也不建议使用。
title: 流行病学.
content: 研究一致显示大约有50%的LEMS病例和恶性肿瘤相关,主要为小细胞肺癌;但在小细胞肺癌患者中,LEMS的发生率大约仅3%。目前LEMS真正的发生率仍未知,但较重症肌无力低。在荷兰的一项研究中,9年期间内170万居民中有220例重症肌无力和10例LEMS,相当于LEMS的发生率为0.48(每年每百万人)、盛行率为2.32(每百万人)。另一种和LEMS相关的肿瘤为淋巴瘤,特别是霍奇金淋巴瘤。同时患有LEMS和小细胞肺癌的病人中,约11%的患者亦有其他自体免疫疾病,例如第一型糖尿病或甲状腺疾病。  LEMS主要发生于中年人,有时也会发生于青年或老年人身上,偶有儿童病例。
title: 历史.
content: 1953年,伦敦圣托马斯医院的安德森医师等人发表了与LEMS相似的临床症状,这可能是LEMS的首次记述。但要到1956年,梅奥医院的蓝伯(Lambert)、伊顿(Earon)和路克(Rooke)才第一次详细描述了LEMS的临床症状和电生理特色。由于LEMS有时会和其他自体免疫疾病同时发生,因此1972年有人提出了假说认为LEMS也是一种自体免疫疾病,而其自体免疫的本质也在1980年代的研究得到确认,1990年代的研究指出它和P/Q型电压闸式钙离子通道的关联。

Summary: 蓝伯-伊顿肌无力症候群(Lambert–Eaton myasthenic syndrome,简称LEMS)是一种会导致患者四肢无力的罕见自体免疫疾病。患者因体内产生特殊的自体抗体,对抗神经肌肉接点中突触前神经细胞的和其他蛋白质。此病的盛行率约每百万人3.4人,约60%的患者本身患有癌症,最常见的为小细胞肺癌,因此LEMS常被视为是一种肿瘤伴随症候群(即因癌症而在身体其他部位造成的症状)。

Lambert–Eaton myasthenic syndrome: Lambert–Eaton myasthenic syndrome (LEMS) is a rare autoimmune disorder characterized by muscle weakness of the limbs. Around 60% of those with LEMS have an underlying malignancy, most commonly small-cell lung cancer; it is therefore regarded as a paraneoplastic syndrome (a condition that arises as a result of cancer elsewhere in the body). It is the result of antibodies against presynaptic voltage-gated calcium channels, and likely other nerve terminal proteins, in the neuromuscular junction (the connection between nerves and the muscle that they supply). The diagnosis is usually confirmed with electromyography and blood tests; these also distinguish it from myasthenia gravis, a related autoimmune neuromuscular disease. If the disease is associated with cancer, direct treatment of the cancer often relieves the symptoms of LEMS. Other treatments often used are steroids, azathioprine, which suppress the immune system, intravenous immunoglobulin, which outcompetes autoreactive antibody for Fc receptors, and pyridostigmine and 3,4-diaminopyridine, which enhance the neuromuscular transmission. Occasionally, plasma exchange is required to remove the antibodies. The condition affects about 3.4 per million people. LEMS usually occurs in people over 40 years of age, but may occur at any age.