瑞德西韦

title: 临床表现.
content: 2020年1月31日权威医学期刊《新英格兰医学杂志》(NEJM)在线发表了一篇论文,介绍美国首例确诊新型冠状病毒病例的诊疗过程以及临床表现。在住院的第七天晚上,这名患者接受了瑞德西韦的静脉输注。第八天,这名患者的临床症状出现了立竿见影的改善。他不再需要吸氧,氧饱和度也恢复到了94%-96%。除了干咳和流鼻涕外,他已没有其他症状。瑞德西韦治疗新型冠状病毒(2019-nCoV)的临床试验已于2月3日在北京中日友好医院启动。总样本量270例,入组轻、中度新冠肺炎患者。2月2日,中国国家药监局药品审评中心(CDE)正式受理瑞德西韦的临床试验申请。  2月13日,美国国立卫生研究院发布报告称研究发现吉利德科学公司的瑞德西韦对猴子使用,可有效预防或显著缓解中东呼吸综合症。4月17日美国国立卫生研究院(NIH)过敏与传染性疾病研究所病毒学家Emmie de Wit团队等人在预印本平台bioRxiv发布了研究论文Clinical benefit of remdesivir in rhesus macaques infected with SARS-CoV-2,该药用于新冠病毒的试验恒河猴身上,发现猴子的肺部炎症明显减少病毒量降低,但上呼吸道的病毒量不变所以传播性并无下降,论文显示瑞德西韦在恒河猴体内半衰期较短(0.39小时),会较快地转化为丙氨酸代谢产物(GS-704277)和亲本核苷(parent nucleoside)GS-441524。此次实验意义可能显示瑞德西韦对新冠轻症有效性,猴子在患病轻症初期就施药表明能阻断病情发展,但对于重症者人体实验效果需等待结论。  2020年4月22日金融时报和Stat发布237名中重度新冠病毒患者的临床实验报告,结果却是瑞德西韦在人体上并无显著降低死亡效果,其中13.9%患者死亡,对照组无用药者12.8%死亡,并无统计学上太多意义显示于死亡率上有显著效益,此报告一度获准登录于世界卫生组织网站,而药厂吉利德认为该研究的参与率上有疑问所以表示该研究有疑虑且论文还未通过同行审查,随后文件暂时撤除于网站。此事件也造成4月24日美股盘中吉利德药厂股价一度大跌8%,许多投资机构认为该研究并不能完全显示瑞德西韦对新冠无疗效,但很可能效果没有想像中的大。  2020年5月1日,美国食品药品管理局批准冠状病毒患者在紧急下可以使用瑞德西韦,且只允许在2019冠状病毒病疫情期间使用。
title: 合成.
content: 瑞德西伟可以从核糖衍生物经由多步合成而得。如下图为吉利德科学公司的Chun等人所发明的瑞德西伟合成方法之一。该方法分别先以丙胺酸酯盐酸盐与二氯氧磷苯酚酯在三乙胺与二氯甲烷中制得中间体a;三苄基保护的核糖在乙酸酐、二甲基亚砜中氧化成内酯中间体b;吡咯并[2,1-f] [1,2,4]三嗪-4-胺先发生溴代、在过量的三甲基氯化硅将胺基保护后使用正丁基锂在-78 °C下进行发生锂卤交换反应得到中间体c。接着将中间体b缓慢加入含有中间体c的溶液中反应。弱酸性水溶液中淬灭反应后可以得到1:1的变旋异构物。接着与过量三甲基氰硅烷在二氯甲烷、-78 °C中反应10分钟。加入三氟甲磺酸三甲基硅脂反应1小时,在碳酸氢钠水溶液中淬灭,得到腈基化中间体。接着与三氯化硼于二氯甲烷中在-20 °C条件下进行苄基的保护基脱除。在碳酸钾与甲醇的混合物中淬灭过量的三氯化硼。得到脱除苄基的中间体。再经由反相HPLC分离变旋异构物。将光学纯的化合物与中间体a在磷酸三甲酯与甲基咪唑作用下反应得到瑞德西伟的非对映异构体混合物。最后,经由手性拆分等方法可以得到光学纯的瑞德西伟。
title: 专利争议.
content: 瑞德西韦是由美国吉利德科学公司的执行副总裁杨台莹博士所领导开发的药物,瑞德西韦化合物本身已取得美国(US9724360B2)、EP(EP3212174B1)、日本(JP6220484B1)、澳洲(AU2015339223B2)等地的专利,专利权期限至少到2035年10月29日,在其他许多国家和地区(包括中国大陆、加拿大等地)的专利正在审查中,该公司于2016年在全球(包括中国大陆)申请用此药物治疗冠状病毒的专利,但此药物尚未在美国以及任何国家获得批准上市。中国2019年冠状病毒大流行期间,吉利德免费向中国大陆的重症患者提供试用瑞德西韦,武汉P4实验室与合作单位在2020年1月21日抢先申报中国发明专利《瑞德西韦抗2019新型冠状病毒的用途》,声称是为了「保护国家利益」,引发争议与讨论。对此,吉利德则回应「公司的核心关注在于病人,不希望卷入专利纠纷」。亦有认为:在已知瑞德西韦是广效抗病毒药物,对于不同属的病毒都有治疗效果,且吉利德科学公司的专利已明确揭示可将此类化合物用于治疗冠状病毒感染的前提下,除非武汉病毒研究所的专利申请案中有非常突出的实验结果,并且请了非常厉害的专利代理人,否则这件PCT要取得中国大陆以外地区专利的难度应该非常非常地高。  上市企业博瑞生物医药于2020年2月11日发布其已成功仿制开发了瑞德西韦原料药合成工艺技术和制剂技术。但后续如要正式投入市场仍须吉利德的专利授权,以及通过临床试验、审批等环节。

Summary: 瑞德西韦(英语:Remdesivir),又译伦地西韦,是由美国吉利德科学公司开发的一种新型实验性广谱抗病毒药物,用来针对埃博拉病毒及被认为可以有效抑制呼吸道上皮细胞中SARS病毒和MERS病毒的复制。这是一种核苷酸类似物前药,能够抑制依赖RNA的RNA合成酶(RdRp)。据2020年的一项研究显示,瑞德西韦和干扰素IFNB1的联合用药对MERS有显著疗效。尽管这一药物还在针对埃博拉病毒的三期临床试验中,有猜测认为它是现今对SARS-CoV-2冠状病毒最理想的药物。

Remdesivir: Remdesivir is a broad-spectrum antiviral medication developed by the biopharmaceutical company Gilead Sciences. It is administered via injection into a vein. As of 2020, remdesivir is being tested as a specific treatment for COVID-19, and has been authorized for emergency use in the US, India, Singapore, and approved for use in Japan for people with severe symptoms. It also received approval in the UK in May 2020, however, it was going to be rationed due to limited supply. It may shorten the time it takes to recover from the infection. Side effects may include liver inflammation and an infusion-related reaction with nausea, low blood pressure, and sweating. It is a prodrug that is converted in the body into GS-441524, a ribonucleotide analog. Earlier studies found antiviral activity against several RNA viruses including SARS coronavirus and MERS coronavirus, but it is not approved for any indication. Remdesivir was originally developed to treat hepatitis C and was then tested against Ebola virus disease and Marburg virus disease, but was ineffective for all of these viral infections.