X染色体去活化

title: 发现.
content: 大野干团队在1959年所发表的研究结果显示,哺乳类体内有两种不同的X染色体,一种相似于一般的体染色体;另一种则以浓缩化且异染色质化的型式存在。而玛莉·里昂,也在1961年提出一项假说,认为有些异型合子的雌性老鼠之所以会有斑驳的毛色,是因为其中一个X染色体失去了活性,且毛色基因就位在此染色体上。此「里昂假说」同时也说明了为何雌性细胞内的其中一条X染色体是以浓缩型式存在,以及为何只有一条X染色体的雌性仍然拥有正常的生殖能力。另一方面,恩斯特·比尤特勒团队以异型合子女性研究G6PD缺乏症(蚕豆症)时,也发现正常与不正常的两种红血球,发表于1962年。
title: 去活化过程.
content: 所有老鼠细胞中的父系X染色体,都会在胚胎发育早期过程中的双细胞到四细胞阶段,经历因印记而失去活性的过程。其中属于胚外组织(extraembryonic tissue,未来的胎盘)中的X染色体,将会持续保留此失活状态,因此在此部位只有母系X染色体具有活性。  而属于内细胞团(inner cell mass,未来的胚胎)的X染色体,将会在囊胚(blastocyst)时期再度恢复活性,此时这些部位内的两条染色体皆有作用。之后两条染色体的其中之一,将会独立且随机地失去活性,而且包括此细胞后代的X染色体在内,其活性将再也不会恢复。  因此,当雌性拥有异型合子性联基因时,将会依据每个细胞保留活性染色体的不同,而产生不同性状同时存在于同一个体上的「镶嵌」(mosaic)现象,母三色猫的毛色为其中的例子。人类的第八号凝血因子的基因位于X染色体上,因此如果男性携带致病基因必然导致血友病;而女性两条X染色体如果携带致病基因与不携带致病基因的各占一条,那么她的一部分肝细胞不能合成第八号凝血因子,其他肝细胞能够合成第八号凝血因子,所以她不会发病。无汗症也是受X染色体基因控制,因此携带此基因的女性会非常明显地表现出部分皮肤无汗,其他皮肤有正常排汗功能的「镶嵌」现象。  雌性生殖细胞中失活的X染色体则会恢复活性,因此卵子中的两条X染色体皆有活性。
title: 机制.
content: 正常的雌性拥有两条X染色体,且在任何细胞中都会有一条保有活性,标记作Xa;另一条则失活,标记作Xi。研究显示即使是多于两条X染色体的细胞中,也只有一条染色体是Xa,其他将一律失去活性。此现象显示去活化才是默认状态,且只有一个X染色体会被选出成为具活性者。  目前的假说认为,体染色体上有某个基因会制造出「阻碍因子」(blocking factor)来与X染色体结合,进而防止此染色体失去活性。而且阻碍因子能力有限,当此因子与某个X染色体结合之后,剩下其他的染色体将不受保护。由于含有多条X染色体的细胞中只会有一条Xa;而且在体染色体数目为正常状况两倍的细胞中,也将会有两条保留活性的X染色体。使得上述模型获得支持。  X染色体上存在一种称为X去活化中心(X inactivation center,XIC)的序列,可调控X染色体的沉默化,是阻碍因子可能的结合位置。这些XIC序列是造成X染色体去活化的充要条件。当X染色体上含有XIC的部位与体染色体发生染色体易位时,将造成体染色体的去活化,同时失去XIC的X染色体将保留活性。XIC序列上含有两个非转译RNA基因,分别是Xist与Tsix,此两者参与了去活化作用。此外,XIC上含有一些结合位置,分别可供一些已知和未知调控蛋白(regulatory protein)结合。
title: Xist与Tsix基因.
content: Xist基因会转录出RNA分子,且此RNA将不会转译成蛋白质,Xist是X去活化的主要影响因子,失活的X染色体外围会被XistRNA包覆,而Xa则没有这种现象。Xist是唯一会由Xi表现的基因,缺乏Xist基因的X染色体将无法去活化。而若以人工方式将Xist基因表现于其他染色体,将导致此染色体的沉默化。  在去活化作用发生以前,每条X染色体上的Xist基因都会有微弱表现。而在去活化过程中,Xa将会中止Xist的表现,同时Xi则会增强,使RNA产物增加。XistRNA会从XIC位置开始,逐渐将Xi包覆起来,而且这些XistRNA并不会作用到Xa上。Xi被RNA包覆过后不久就会发生基因沉默现象。  Tsix基因同样也会转录出一条无蛋白质产物的RNA分子。Tsix基因是Xist基因的反义序列,也就是说,两者实际上是来自同一段DNA上互补的两股,而他们的产物RNA也因此具有互补性。这使Tsix成为Xist的负向调节因子,使没有表现Tsix的X染色体比较容易被去活化。Tsix在去活化作用发生以前,同样会在每条染色体上微弱表现。当X去活化启动之后,Xi将会中止表现TsixRNA;相较之下,Xa上的Tsix将会继续表现大约几天的时间。
title: 巴尔氏体与基因沉默作用.
content: Xi将不会表现其大多数的基因,原因在于Xi成为了受抑制的异染色质,其外围被包覆起来以防止大部分基因的表现,这种过程称为沉默作用(silencing)。包复成异染色质的染色体Xi,比起如Xa般的真染色质具有较高的浓缩程度。失活的X染色体会在细胞核内形成一种构造上不连续的巴尔氏体。这些构造主要分布于细胞核的边缘地带,在细胞周期中将会较晚进行复制。  与Xa相较之下,Xi受到了高度DNA甲基化与组蛋白H3离氨酸-9甲基化;以及低度的组蛋白乙醯化(histone acetylation)与H3离氨酸-4[甲基化。这些作用皆与基因沉默作用有关。此外,有一种称为macroH2A的变形组蛋白只会出现在Xi中的核小体,而不会在一般的染色体上。
title: 失活X染色体上的基因表现.
content: 即使遭受去活化的作用,Xi上除了Xist基因以外,还是有一些其他基因可以表现。这些维持作用的基因通常是以丛集方式存在,在老鼠体内只占有少量,在人类体内则占有约25%。许多得以在Xi上表现的基因,皆是一些同样表现于Y染色体的基因。这些可表现的区域称作假体染色体区(pseudoautosomal region),其中含有的基因不论是在哪一个性别,皆与体染色体一样两两成对,而不是像一般性染色体基因一样单独存在。  假体染色体区不受一般作用于Xi上的修饰过程,也只有较低量的Xist表现。由于这些区域中的基因可维持两倍表现,因此雌性不会因为Xi的失活而必须进行剂量补偿(dosage compensation)。此外,某些基因可在Xi维持表现的现象,解释了为何X染色体数量异常会造成健康上的缺陷。

Summary: X染色体去活化,又称X染色体失活或里昂化,是指雌性哺乳类细胞中两条X染色体的其中之一失去活性的现象。X染色体会被包装成异染色质,进而因功能受抑制而沉默化。

X-inactivation: X-inactivation (also called lyonization, after English geneticist Mary Lyon) is a process by which one of the copies of the X chromosome is inactivated in therian female mammals. The inactive X chromosome is silenced by it being packaged into a transcriptionally inactive structure called heterochromatin. As nearly all female mammals have two X chromosomes, X-inactivation prevents them from having twice as many X chromosome gene products as males, who only possess a single copy of the X chromosome (see dosage compensation).