En 1720, la ville de Marseille compte 90 000 habitants. C'est un des premiers ports et la plus vieille ville de France. La ville s'est récemment agrandie et un nouveau rempart a été construit à l'époque du roi Louis XIV. Son vieux quartier au nord de la ville est pauvre et les habitants y vivent nombreux et entassés. Les riches sont plutôt installés dans les quartiers sud.

Au début du XVIII° siècle, Marseille possède un système performant en matière de lutte et de défense contre la peste. Ce système est basé sur 3 éléments.

- L'intendance de la santé : une administration chargée de garantir que les bateaux qui entraient dans la ville étaient sains.

- Les patentes : des documents signés par le consul du port d'où le bateau partait et qui indiquait si la ville ou le bateau étaient sains ou non. Si le consul signait une patente brute cela voulait dire que la peste était présente dans la ville ou sur le bateau. Si la patente était soupçonnée cela voulait dire alors que la peste n'était pas loin de la ville ou que l'équipage avait subi des morts suspectes. Si la patente était nette, cela voulait dire que la peste n'était pas présente ni sur le bateau, ni dans le port et que tout le monde allait bien. L'affaire était sérieuse et si un capitaine avait oublié ou falsifié une patente alors il était condamné à mort.

- La quarantaine : un système de sécurité pour les bateaux arrivant du Levant. Ils étaient placés dans un endroit à part pendant un certain temps pour voir si des maladies se déclaraient à bord. Aucune marchandise ne pouvait être déchargée et l'équipage ne pouvait pas quitter le bateau. Si un bateau arrivait avec une patente brute du Levant, il était emmené le plus loin possible de Marseille, en quarantaine sur l'île de Jarre. C'est ce qui aurait dû arriver au Grand Saint Antoine.

Le Grand-Saint-Antoine est le navire qui apporta la peste à Marseille en 1720.

Le 25 mai, le Grand-Saint-Antoine arrive à Marseille. Il y a déjà eu neuf morts à bord. Malgré cela, les marchandises sont débarquées aux infirmeries d'Arenc. Plusieurs morts suspectes surviennent, en particulier dans les vieux quartiers pauvres du nord de la ville. Les premiers jours, les autorités refusent de reconnaître qu'il s'agit de la peste. Le 9 juillet, le docteur Peyssonnel reconnaît avec certitude les symptômes de la peste et avertit les autorités. Ces dernières reconnaissent officiellement la présence de la peste à Marseille.

Le pic de l'épidémie à Marseille se situe entre juillet et octobre 1720. Le 31 juillet 1720, le parlement d'Aix fait interdire aux Marseillais de sortir de leur ville et aux habitants de la Provence de communiquer avec eux. Fin août, l'épidémie fait plus de 1000 morts par jour. Début septembre tout Marseille est touché sans exception. Les églises ferment toutes peu à peu. Plus personne ne peut entrer ni sortir de la ville. Le port est fermé. Le commerce est impossible. La ville est condamnée. Non seulement les gens meurent de la peste mais ils subissent la faim et l'isolement. Beaucoup de riches sont partis avant que la ville ne soit fermée mais certains sont restés pour soutenir la population, notamment Monseigneur de Belsunce.

Les gens cherchent à se protéger de la peste par des moyens plus ou moins efficaces. On murait les maisons des pestiférés. On enterrait les morts sous de la chaux. Il existait des moyens de se protéger de la contamination, notamment en se baignant dans du vinaigre par exemple, qui était le moyen le plus connu. Pour savoir si on avait la peste, le médecin regardait si le malade présentait des bubons ou des taches noires (autrement appelées charbons) sur le corps. Au plus fort de la peste, la question de l'évacuation des cadavres était compliquée. Les galériens, qui étaient des prisonniers condamnés aux galères, étaient chargés d'évacuer les corps des morts et de les jeter dans des fosses communes. Le chevalier Roze s'est particulièrement illustré en déblayant la Tourette.

La peste se répand dans toute la Provence. Dans l'actuel Vaucluse, les autorités décident de construire un mur pour isoler les régions atteintes. C'est le mur de la peste encore visible par endroits de nos jours. Arles, Aix-en-Provence, Toulon, Allauch et Aubagne sont touchés. Seule la ville de La Ciotat est épargnée par l'épidémie. La ville ferme ses portes. Les femmes jouent un rôle important dans la défense de la ville.

Au total, l'épidémie fait entre 90 000 et 120 000 victimes environ (Marseille y compris) sur une population de 400 000 personnes.

À partir du mois d'octobre 1720, la maladie recule dans la ville. Il ne meurt plus que 20 personnes par jour et les personnes atteintes guérissent plus facilement.

Cette baisse se poursuit au début de l'année 1721. La mortalité journalière est alors de une ou deux personnes par jour. Les églises rouvrent, les boutiques aussi et le travail reprend. Mais le port reste fermé pendant 30 mois.

En avril 1722, de nouveaux cas de peste réapparaissent. Mais rien à voir avec le premier épisode. Dès le début du  mois d'août 1722, l'épidémie est enrayée. Il n'y a plus de malades ni de décès causés par la peste.

Cette épidémie est la dernière peste de l'histoire de France.

A la fin de l'épidémie de peste, sur les 90 000 habitants que comptait Marseille, 40 000 sont morts, soit un habitant sur deux. C'est dans les quartiers pauvres que les morts sont les plus nombreux. Après cet épisode, en moins de quatre ans, le nombre d'habitants est redevenu le même qu'en 1720. Les mariages et les naissances augmentent beaucoup dans les années qui suivent. De nombreuses personnes venues d'ailleurs s'installent aussi dans la ville.

La peste a nécessité la fermeture de la ville aussi bien vers les terres que vers la mer. Personne ne pouvait ni entrer ni sortir. Le port ferme pendant trente mois. Les usines sont arrêtées.

De nombreux artistes ont choisi la peste de Marseille comme sujet de leur œuvre :

- Quelques années après la fin de l'épidémie, le peintre Michel Serre qui vivait à Marseille pendant l'épidémie a réalisé trois tableaux sur la peste. Ceux-ci sont aujourd'hui exposés au Musée des Beaux-Arts de Marseille et au Musée Atger de Montpellier.

- Joseph Marius Ramus a réalisé une sculpture de Mgr de Belsunce en 1853. Cette statue est aujourd'hui devant la cathédrale de la Major.

- Marcel Pagnol écrit en 1977 un texte, nommé Les pestiférés.

- François-René de Chateaubriand parle de la peste de Marseille dans les Mémoires d'outre-tombe.

- Raymond Jean écrit L'or et la soie et Bruno Leydet "Sortez vos morts", deux romans sur la peste de Marseille.