Harry Potter et le Prince de sang-mêlé est le sixième des sept tomes de la saga Harry Potter, de J. K. Rowling. Il raconte les événements de la sixième année de Harry Potter à Poudlard.

Le premier chapitre est écrit du point de vue du Premier ministre moldu, qui s'apprête à rencontrer Cornelius Fudge (ministre de la Magie). Fudge explique au Premier ministre que Voldemort est de retour et que tous les crimes et les accidents étranges du monde des Moldus sont liés à lui.

Bellatrix Lestrange et Narcissa Malefoy se rendent chez Severus Rogue, à qui Narcissa raconte que le Seigneur des Ténèbres a confié une tâche à son fils Drago. Pensant qu'il ne peut accomplir ce travail seul, elle fait un Serment Inviolable avec Rogue : il doit promettre d'aider Drago et de faire la mission à sa place si celui-ci échoue.

Harry Potter, lui, quitte Privet Drive avec Albus Dumbledore. Il remarque que le directeur a la main brûlée et noircie, mais Dumbledore refuse de lui expliquer pourquoi. Ils se rendent chez Horace Slughorn, un ancien professeur de potions, pour le convaincre de reprendre son poste. Après avoir parlé de Lily, la mère de Harry, à ce dernier, il accepte finalement de quitter sa retraite.
Dumbledore emmène Harry au Terrier où il va passer la fin de l'été avec les Weasley.

Avant la rentrée, Harry et les Weasley vont au Chemin de Traverse pour acheter des fournitures. Ils visitent le magasin de farces et attrapes des jumeaux Fred et George, puis Ron, Hermione et Harry aperçoivent Drago Malefoy qui se dirige vers la boutique de magie noire, Barjow et Beurk. Ils l'espionnent et entendent Malefoy demander à Barjow de ne pas vendre un certain objet, en le menaçant de quelque chose sur son bras, que Harry interprète comme la Marque des Ténèbres. Il conclut que Malefoy est un Mangemort, mais Ron et Hermione trouvent cette théorie impossible.

Dans le Poudlard Express, Harry se glisse dans le compartiment de Malefoy et ses amis, sous sa cape d'invisibilité. Malefoy confie à ses amis que Lui (Voldemort) l'a choisi pour une mission à Poudlard. Manque de chance, Malefoy s'aperçoit de la présence de Harry dans le train et lui jette le maléfice du Saucisson. Heureusement, Nymphadora Tonks, qui a l'air très triste et qui a changé de Patronus, vient le libérer.

À Poudlard, Harry devient brillant en cours de potions, à présent assurés par Slughorn (la Défense contre les Forces du Mal est reprise par Rogue). Harry a en fait déniché un livre de potions couvert de petites notes écrites à la main par le mystérieux Prince de Sang-Mêlé. Ces petites notes aident Harry à préparer des potions parfaites, ce qui lui permet de gagner un flacon de Felix Felicis, une potion qui porte chance.
Harry découvre aussi ses sentiments envers Ginny Weasley, la sœur de Ron, car l'Amortentia (une potion qui prend l'odeur de ce qu'on aime le plus) a l'odeur du parfum de Ginny quand il la respire.
Ginny se révèle être une excellente poursuiveuse et Harry la prend ainsi que Ron dans son équipe de Quidditch car il est capitaine.
Cependant, Harry devient très jaloux de Dean Thomas, le petit ami de Ginny, surtout quand celui-ci embrasse la jeune fille sous ses yeux et ceux de Ron, qui reproche à Ginny de "bécoter des gens en public". Furieuse, Ginny lui réplique qu'il n'y a que lui que ça gêne pace qu'il n'a personne à embrasser, ce qui vexe beaucoup Ron.

Harry se rend régulièrement dans le bureau de Dumbledore qui lui montre des souvenirs du passé de Voldemort dans la Pensine. Dans le premier, on découvre que l'ancêtre du mage noir est un certain Elvis Gaunt, qui porte une bague sertie d'une pierre noire avec les armoiries des Peverell dessus. Sa fille, Merope, tombe amoureuse d'un Moldu. Voilà les parents de Voldemort.

Le premier match de Quidditch est remporté par Gryffondor, malgré le stress de Ron. Lors de la fête dans la salle commune, Ron embrasse passionnément Lavande Brown, ce qui rend Hermione très triste et jalouse.