Antécédents

Il s’agit du cas d’un jeune homme caucasien ayant reçu le diagnostic, à l’âge de 12 ans, d’une tumeur desmoplasique de stade IV ainsi que de métastases pulmonaires. Au moment du diagnostic, la masse comprime le rein droit et est à l’origine d’une hydronéphrose sévère. M. Azouni reçoit cinq cycles de chimiothérapie néoadjuvante (ifosfamide, carboplatin, étoposide). Après la chirurgie d’exérèse de la tumeur, un cycle de chimiothérapie (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine) est administré en association avec de la radiothérapie abdominale. Huit mois après le diagnostic initial, le patient subit une greffe de moelle osseuse autologue de consolidation avec conditionnement par étoposide, thiotépa et cyclophosphamide en raison du pronostic défavorable de sa maladie. Les traitements ainsi instaurés vont permettre de contrôler la maladie au prix d’une insuffisance rénale chronique modérée d’abord puis terminale. Ainsi, des séances d’hémodialyse à raison de deux fois par semaine sont instaurées quatre ans et demi après le diagnostic de cancer.

Cinq ans après la greffe autologue, alors que M. Azouni est âgé de 17 ans, un syndrome myélodysplasique est objectivé par biopsie médullaire. Une greffe allogénique non apparentée de sang de cordon est réalisée après un conditionnement d’intensité réduite associant busulfan, fludarabine et globuline antithymocytaire de lapin. L’épisode de greffe se déroule sans incident particulier, et le patient quitte l’hôpital 34 jours après la greffe, mais doit subir des dialyses à domicile deux à trois fois par semaine.

Épisode décrit

Cinq mois après sa greffe de moelle allogénique, M. Azouni consulte à l’urgence pour un œdème du visage apparu depuis quelques jours. Il est dans un bon état général et est apyrétique. La formule sanguine à son arrivée montre une absence complète de polynucléaires neutrophiles. Parmi les tests sanguins, plusieurs résultats sont anormaux, mais attendus de la part d’un patient hémodialysé : créatinine à 584 µmol/L (normale = 80 à 115), urée à 10,1 mmol/L (normale = 2,5 à 7,0), albumine à 31 g/L (normale = 38 à 48), phosphore à 1,4 mmol/L (normale 0,8 à 1,2) et magnésium à 1,14 mmol/L (normale 0,70 à 1,00). Les tests hépatiques (bilirubine, transaminases) sont normaux et le resteront pendant toute l’hospitalisation. À ce moment-là, le patient pèse 58,8 kg et mesure 172 cm pour une surface corporelle de 1,67 m2. À la maison, le patient était traité par de l’alfacalcidol, de l’amlodipine, du calcium, de la cyclosporine (en sevrage), de la darbépoïétine, du famciclovir et de la pentamidine en inhalation une fois par mois. Dans ce contexte de neutropénie profonde, évocateur d’un rejet et d’une infection probable, le patient est hospitalisé. Un traitement empirique antibiotique intraveineux est instauré. Le tableau II présente le profil médicamenteux du patient pour cet épisode de soins ainsi que les séances d’hémodialyse. Les doses des médicaments administrés étaient les doses adultes recommandées ou ajustées en fonction de l’insuffisance rénale lorsque cela était nécessaire. Une hypertrophie gingivale sévère est objectivée et un diagnostic de cellulite sous-mandibulaire est posé. À ce moment-là, une ponction de moelle révèle une moelle pauvre avec un chimérisme à 86 % donneur dans le sang.

Dix jours après son admission, la neutropénie est toujours présente et reste inexpliquée. L’hypertrophie gingivale initialement attribuée à la cyclosporine s’aggrave, et la tuméfaction cellulitique du visage tend à s’indurer. Devant ce tableau d’infection non contrôlée et l’apparition de fièvre, M. Azouni est soumis à une nouvelle ponction et biopsie de la moelle et à une biopsie gingivale. La ponction et la biopsie de la moelle confirment le rejet de la greffe de moelle osseuse en raison d’un chimérisme médullaire à 0 % donneur. La biopsie des gencives et les prélèvements microbiologiques effectués sur la langue révèlent de rares éléments fongiques pouvant être du Candida Albicans.

Au jour 12, l’état du patient se dégrade avec l’apparition des symptômes suivants : une fièvre à 40 °C, une détresse respiratoire avec oxygénodépendance (saturation en oxygène à 84 % à l’air ambiant) et l’apparition de crépitants bilatéraux à l’auscultation pulmonaire. L’image radiologique montre une augmentation de l’opacité de la base droite évoquant une infection fongique. Le lavage broncho-alvéolaire, effectué au jour 13, révèle la présence de levures compatibles avec le Candida albicans. La thérapie antifongique est entreprise au jour 12 avec de la caspofongine (une première dose de 70 mg suivie de 50 mg toutes les 24 heures) en association avec deux doses de voriconazole à 360 mg (3 mg/kg/dose) intraveineux toutes les 12 heures suivies de 250 mg (2,1 mg/kg/dose) en intraveineuse chaque 12 heures. Les trois premières doses sont effectivement données à un intervalle de 12 heures, mais la quatrième dose est administrée 24 heures après la troisième. En effet, ce jour-là, M. Azouni avait été admis pour un court séjour (moins de 24 heures) aux soins intensifs en raison d’une instabilité hémodynamique d’allure septique. Les traitements, les investigations et l’hémodialyse ont donc retardé l’administration de cette dose. Dans la soirée du jour 14, soit après la quatrième dose de voriconazole, des hallucinations visuelles apparaissent. Le patient voit des objets qu’il décrit comme des « mascottes » et au réveil sa vision est gênée par la présence de « flocons de neige ». Un changement de comportement est également noté. Une tomodensitométrie cérébrale et sinusale, qui s’avère normale, est effectuée devant ce tableau neurologique. Sans argument soutenant la présence d’une infection à Aspergillus et en raison d’une toxicité suspectée au voriconazole, celui-ci est retiré après quatre doses. Ce n’est que 48 heures après la dernière dose que les troubles visuels et les hallucinations disparaissent complètement, sans laisser de séquelles.

Les dosages de voriconazole réalisés par chromatographie liquide haute performance (HPLC) (avec détecteur à barrette de diodes) montrent une concentration plasmatique maximale de 9,4 µg/mL environ 12 heures après la dernière dose. La figure 1 montre l’évolution des dosages plasmatiques de voriconazole. Par intérêt scientifique, une mesure du voriconazole dans le dialysat a aussi été réalisée. Les mesures de la concentration de voriconazole dans le dialysat sont de 0,5 µg/mL lors de la première séance de dialyse et de 0,2 µg/mL lors de la deuxième.

Compte tenu des effets indésirables apparus et des valeurs plasmatiques particulièrement élevées de voriconazole, un génotypage du CYP2C19 par hybridation allèle-spécifique pour la mutation CYP2C19*2 (681G>A) a été réalisé par le laboratoire de recherche en pharmacogénomique du CHU Sainte-Justine. Les résultats ont révélé un polymorphisme (681G>A) sur l’une des deux allèles du gène du CYP2C19 conférant au patient le statut de métaboliseur lent hétérozygote.

M. Azouni obtient son congé de l’hôpital 46 jours après son admission. Il doit poursuivre à domicile le traitement antiinfectieux intraveineux à la caspofongine et à la vancomycine. Une seconde greffe allogénique non apparentée de sang de cordon est réalisée environ 16 mois après la première en raison du rejet de cette dernière. Quatre ans après cette seconde greffe allogénique, le patient est en bon état général, bien qu’il subisse une dialyse trois fois par semaine.