FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
English: Before starting Kyprolis, and during treatment, you will undergo blood testing.
Dutch: Voordat u met Kyprolis begint en tijdens de behandeling wordt er bloedonderzoek uitgevoerd.
English: The effect of carfilzomib on cardiac repolarisation using the QT interval with Fridericia's correction (QTcF interval) and the analysis of concentration-QTc relationships show no clear signal of any dose-related effect.
Dutch: Het effect van carfilzomib op hartrepolarisatie gebruikmakend van het QT-interval met Fridericia's correctie (QTcF-interval) en de analyse van concentratie-QTc-relaties, tonen geen duidelijk signaal van enig dosis gerelateerd effect.
English: No fertility studies have been performed in animals (see section 5.3).
Dutch: Er is geen vruchtbaarheidsonderzoek uitgevoerd in dieren (zie rubriek 5.3).
English: Adverse reactions are presented below by system organ class and frequency category (table 5).
Dutch: Hieronder worden de bijwerkingen vermeld per systeem/orgaanklasse en frequentiecategorie (tabel 5).
English: No clinical trial was conducted with a dose of 56 mg/m2.
Dutch: Er is geen klinisch onderzoek gedaan met een dosis van 56 mg/m2.
English: Nonetheless, considering the fast elimination of carfilzomib, notably a rapid decline in systemic concentration 5 minutes after the end of infusion, the risk of clinically relevant interactions with substrates of OATP1B1 and UGT1A1 is probably low.
Dutch: Gezien de snelle eliminatie van carfilzomib, met name een snelle afname in systemische concentratie 5 minuten na beëindiging van de infusie, is het risico op klinisch relevante interacties met substraten van OATP1B1 en UGT1A1 echter waarschijnlijk laag.
English: A statistically significant advantage in OS was observed in patients in the KRd arm compared to patients in the Rd arm.
Dutch: Een statistisch significant voordeel in totale overleving werd waargenomen bij patiënten in de KRd-arm in vergelijking met patiënten in de Rd-arm.
English: Concomitant medicinal products
Dutch: Gelijktijdige geneesmiddelen
English: Evaluate dyspnoea to exclude cardiopulmonary conditions including cardiac failure and pulmonary syndromes.
Dutch: Evalueer dyspneu om cardiopulmonale aandoeningen, waaronder hartfalen en pulmonale syndromen, uit te sluiten.
English: Based on its pharmacological properties, a risk to the suckling child cannot be excluded.
Dutch: Op grond van de farmacologische eigenschappen, kan een risico voor pasgeborenen/zuigelingen niet worden uitgesloten.
English: Non-haematologic toxicity (renal)
Dutch: Niet-hematologische toxiciteit (renale)
English: All patients should be screened for HBV before initiation of treatment with carfilzomib.
Dutch: Alle patiënten moeten op HBV worden gescreend voordat behandeling met carfilzomib wordt gestart.
English: A pre-planned second interim OS analysis was performed after 189 deaths in the Kd arm and 209 deaths in the Vd arm. At the time of the analysis, 80% of the targeted events were registered.
Dutch: Een vooraf geplande secundaire OS-interimanalyse werd uitgevoerd na 189 doden in de Kd-arm en 209 doden in de Vd-arm. Ten tijde van de analyse waren 80% van de beoogde voorvallen geregistreerd.
English: There have been cases of QT interval prolongation reported in clinical studies.
Dutch: Er zijn gevallen van QT-intervalverlenging gemeld in klinische onderzoeken.
English: a. Infusion time is 30 minutes and remains consistent throughout the regimen
Dutch: a. De infusietijd is 30 minuten en dit blijft constant gedurende het behandelschema
English: If foaming occurs, allow the solution to settle in the vial until foaming subsides (approximately 5 minutes) and the solution is clear.
Dutch: Als schuimvorming optreedt, laat de oplossing in de injectieflacon rusten totdat het schuim afneemt (ongeveer 5 minuten) en de oplossing helder is.
English: What Kyprolis is and what it is used for
Dutch: Wat is Kyprolis en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
English: Cytochrome P450 mediated mechanisms played a minor role in overall carfilzomib metabolism.
Dutch: Door cytochroom-P450-gemedieerde mechanismen speelden een kleine rol in het totale carfilzomibmetabolisme.
English: Based on its mechanism of action and findings in animals, Kyprolis can cause foetal harm when administered to a pregnant woman.
Dutch: Afgaande op het werkingsmechanisme van Kyprolis en de bevindingen bij dieren, kan Kyprolis schade aan de foetus veroorzaken bij toediening aan een zwangere vrouw.
English: • Heart failure and heart problems including rapid, strong or irregular heartbeat
Dutch: • Hartfalen en hartproblemen, waaronder snelle, krachtige of onregelmatige hartslag
English: The marketing authorisation holder shall submit the first PSUR for this product within 6 months following authorisation.
Dutch: De vergunninghouder zal het eerste periodieke veiligheidsverslag voor dit geneesmiddel binnen 6 maanden na toekenning van de vergunning indienen.
English: In vitro, carfilzomib was found to have minimal neurotoxicity and minimal reaction to non-proteasomal proteases.
Dutch: In vitro bleek carfilzomib een minimale neurotoxiciteit en minimale reactie op niet-proteasomale proteasen te vertonen.
English: Lenalidomide and dexamethasone are other medicines used to treat multiple myeloma.
Dutch: Lenalidomide en dexamethason zijn andere geneesmiddelen die voor de behandeling van multipel myeloom worden gebruikt.
English: The conditions of the Pregnancy Prevention Programme for lenalidomide must be fulfilled for all patients unless there is reliable evidence that the patient does not have child bearing potential.
Dutch: Alle patiënten moeten voldoen aan de voorwaarden van het zwangerschapspreventieprogramma voor lenalidomide, tenzij er betrouwbaar bewijs is dat de patiënt niet zwanger kan worden.
English: Kyprolis is used to treat adult patients with multiple myeloma who have had at least one previous treatment for this disease.
Dutch: Kyprolis wordt gebruikt voor de behandeling van volwassen patiënten met multipel myeloom die eerder ten minste één andere behandeling voor deze ziekte hebben gehad.
English: At doses between 20 and 56 mg/m2, there was a dose-dependent increase in exposure.
Dutch: Bij doses tussen 20 en 56 mg/m2 was sprake van een dosisafhankelijke toename van de blootstelling.
English: The reconstituted solution contains carfilzomib at a concentration of 2 mg/mL.
Dutch: De gereconstitueerde oplossing bevat carfilzomib in een concentratie van 2 mg/ml.
English: Carfilzomib works by blocking the proteasome.
Dutch: Carfilzomib werkt door het blokkeren van het proteasoom.
English: An evaluation of possible effects of carfilzomib on cardiac function was performed by analysing, via central blind reading, triplicate ECG in 154 subjects with advanced malignancies, including multiple myeloma.
Dutch: Een evaluatie van de mogelijke effecten van carfilzomib op de hartfunctie werd uitgevoerd door het analyseren, via centraal blind lezen, van een drievoudig ECG in 154 patiënten met gevorderde maligniteiten, waaronder multipel myeloom.
English: The results of study PX-171-009 are summarised in table 6 and in figure 1 and figure 2.
Dutch: De resultaten van onderzoek PX-171-009 zijn samengevat in tabel 6 en in afbeelding 1 en afbeelding 2.
English: This includes any medicines obtained without a prescription, such as vitamins or herbal remedies.
Dutch: Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen, zoals vitaminen of kruidensupplementen.
English: If you have ever had hepatitis B infection, treatment with this medicine may cause the hepatitis B infection to become active again.
Dutch: Als u al eens eerder een hepatitis B-infectie heeft gehad, kan de behandeling met dit geneesmiddel ervoor zorgen dat de hepatitis B-infectie opnieuw actief wordt.
English: The elapsed time from reconstitution to administration should not exceed 24 hours.
Dutch: Tussen reconstitutie en toediening mag niet meer dan 24 uur zitten.
English: • Pain, swelling, irritation or discomfort where you received the injection into your vein
Dutch: • Pijn, zwelling, irritatie of ongemak op de plaats waar u de injectie in uw ader heeft gekregen
English: Chemical and physical in-use stability of reconstituted solutions in the vial, syringe or intravenous bag has been demonstrated for 24 hours at 2°C - 8°C or for 4 hours at 25°C.
Dutch: Chemische en fysische stabiliteit van de gereconstitueerde oplossing in de injectieflacon, spuit of infuuszak is aangetoond voor een periode van 24 uur bij 2 °C - 8 °C of 4 uur bij 25 °C.
English: If you had these symptoms prior to treatment with carfilzomib, tell your doctor about any change in these symptoms.
Dutch: Als u al last had van deze klachten voordat uw behandeling met carfilzomib werd gestart, vertel het uw arts dan als deze klachten veranderen.
English: The systemic clearance ranged from 151 to 263 L/hour, and exceeded hepatic blood flow, suggesting that carfilzomib was largely cleared extrahepatically.
Dutch: De systemische klaring varieerde van 151 tot 263 l/uur en overschreed de bloedstroom door de lever, wat suggereert dat carfilzomib grotendeels buiten de lever werd geklaard.
English: Kyprolis treatment should be supervised by a physician experienced in the use of anti-cancer therapy.
Dutch: Behandeling met Kyprolis dient plaats te vinden onder toezicht van een arts die ervaring heeft met het gebruik van antikankertherapie.
English: Carfilzomib does not inhibit human UGT2B7 but inhibits human UGT1A1 with an IC50 of 5.5 µM.
Dutch: Carfilzomib remt humaan UGT2B7 niet, maar het remt humaan UGT1A1 met een IC50 van 5,5 µM.
English: Store refrigerated (2°C to 8°C).
Dutch: Bewaren in de koelkast (2 °C tot 8 °C).
English: Kyprolis is supplied in a glass vial as a white to off-white powder for solution for infusion, which is reconstituted (dissolved) before use.
Dutch: Kyprolis wordt geleverd in een injectieflacon als een wit tot gebroken wit poeder voor oplossing voor infusie, dat voor gebruik wordt gereconstitueerd (opgelost).
English: This is because this medicine could cause hepatitis B virus to become active again.
Dutch: Dit geneesmiddel kan er namelijk voor zorgen dat het hepatitis B-virus opnieuw actief wordt.
English: The predominant metabolites measured in human plasma and urine, and generated in vitro by human hepatocytes, were peptide fragments and the diol of carfilzomib, suggesting that peptidase cleavage and epoxide hydrolysis were the principal pathways of metabolism.
Dutch: De belangrijkste metabolieten gemeten in humaan plasma en urine, en in vitro gegenereerd door humane hepatocyten, waren peptidefragmenten en het diol van carfilzomib, wat suggereert dat peptidasesplijting en epoxidehydrolyse de voornaamste metabole routes waren.
English: Within each system organ class and frequency category, adverse reactions are presented in order of decreasing seriousness.
Dutch: Binnen elke systeem/orgaanklasse en frequentiecategorie worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
English: Kyprolis has minor influence on the ability to drive and use machines.
Dutch: Kyprolis heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
English: The overall incidence of venous thromboembolic events was higher in the Kyprolis arms of two phase 3 studies.
Dutch: De totale incidentie van veneuze trombo-embolische voorvallen was hoger in de Kyprolis-armen van twee fase 3-onderzoeken.
English: It is not known if Kyprolis passes into breast milk in humans.
Dutch: Het is niet bekend of Kyprolis bij de mens in de moedermelk terechtkomt.
English: If Kyprolis is used during pregnancy, or if the patient becomes pregnant while taking this medicinal product, the patient should be apprised of the potential hazard to the foetus.
Dutch: Als Kyprolis tijdens de zwangerschap wordt gebruikt, of als de patiënt tijdens het gebruik van dit geneesmiddel zwanger wordt, moet de patiënt op de hoogte worden gesteld van het mogelijke risico voor de foetus.
English: Gently swirl and/or invert the vial slowly for approximately 1 minute, or until complete dissolution.
Dutch: Draai de injectieflacon voorzichtig rond en/of ondersteboven gedurende ongeveer 1 minuut, of totdat het geneesmiddel volledig is opgelost.
English: Carfilzomib is eliminated primarily via metabolism with subsequent excretion of its metabolites in urine.
Dutch: Carfilzomib wordt voornamelijk via het metabolisme geklaard met daaropvolgende uitscheiding van de metabolieten in de urine.
English: * Frequency is calculated based on data from clinical trials in which most patients used prophylaxis
Dutch: Infusiegerelateerde reactie * De frequentie werd berekend op basis van gegevens uit klinische studies waarin de meeste patiënten profylaxe gebruikten
English: Kyprolis powder for solution for infusion must not be mixed with sodium chloride 9 mg/mL (0.9%) solution for injection.
Dutch: Kyprolis poeder voor oplossing voor infusie mag niet worden gemengd met 0,9% (9 mg/ml) natriumchloride-oplossing voor injectie.
English: Hypertension including hypertensive crises
Dutch: Hypertensie waaronder hypertensieve crises
English: Study PX-171-011 was an open-label randomised phase 3 study (N = 315; exposure to ≥ 3 prior therapies required).
Dutch: Onderzoek PX-171-011 was een open-label gerandomiseerd fase 3-onderzoek (N = 315; blootstelling aan ≥ 3 eerdere therapieën vereist).
English: In line with the labelling and risk minimisation activities proposed by Segec et al, inclusion of a warning on PML in section 4.4 of the SmPC is warranted.
Dutch: Volgens de voorgestelde werkwijze van Segec et al. voor etikettering en risicobeperking is het gegrond een waarschuwing voor PML in rubriek 4.4 van de SmPC op te nemen.
English: • Creatinine clearance < 15 mL/min (or creatinine clearance decreases to ≤ 50% of baseline) or need for dialysis (see section 4.4)
Dutch: • Creatinineklaring < 15 ml/min (of daling van creatinineklaring tot ≤ 50% van beginwaarde) of noodzaak tot dialyse (zie rubriek 4.4)
English: There are limited efficacy and safety data on patients with baseline creatinine clearance < 30 mL/min.
Dutch: Er zijn beperkte gegevens over de werkzaamheid en veiligheid bij patiënten met een creatinineklaring bij baseline < 30 ml/min.
English: The metabolites have no known biologic activity.
Dutch: De metabolieten hebben geen bekende biologische activiteit.
English: Tell your doctor right away if you get worsening tiredness, or yellowing of your skin or white part of your eyes.
Dutch: Laat het uw arts direct weten als u last krijgt van vermoeidheid die steeds erger wordt of als uw huid of het wit van uw ogen geel kleurt.
English: • Absolute neutrophil count < 0.5 x 109/L (see section 4.4)
Dutch: • Absolute neutrofielentelling < 0,5 x 109/l (zie rubriek 4.4)
English: The safety and efficacy of Kyprolis were evaluated in a phase 3, randomised, open-label, multicentre study of Kyprolis plus dexamethasone (Kd) versus bortezomib plus dexamethasone (Vd).
Dutch: De veiligheid en werkzaamheid van Kyprolis werden geëvalueerd in een fase 3, gerandomiseerd, open-label, multicenter onderzoek van Kyprolis plus dexamethason (Kd) versus bortezomib plus dexamethason (Vd).
English: Progressive Multifocal Leukoencephalopathy
Dutch: Progressieve multifocale leuko-encefalopathie
English: Pharmacotherapeutic group: Antineoplastic agents, ATC code: L01XX45 Mechanism of action
Dutch: Farmacotherapeutische categorie: oncolytica, ATC-code: L01XX45
English: 25 mg daily a. Infusion time is 10 minutes and remains consistent throughout the regimen
Dutch: 25 mg per dag a. De infusietijd is 10 minuten en dit blijft constant gedurende het behandelschema
English: From cycle 13, the day 8 and 9 doses of Kyprolis are omitted.
Dutch: Vanaf cyclus 13 worden de Kyprolis-doses van dag 8 en 9 weggelaten.
English: Thromboprophylaxis should be considered based on an individual benefit/risk assessment.
Dutch: Tromboseprofylaxe dient te worden overwogen op basis van een individuele beoordeling van de baten en de risico's.
English: No effects on reproductive tissues were noted during 28-day repeat-dose rat and monkey toxicity studies or in 6-month rat and 9-month monkey chronic toxicity studies.
Dutch: Er zijn geen effecten op de geslachtsorganen waargenomen tijdens toxiciteitsonderzoeken van 28 dagen met herhaalde doses bij ratten en apen of tijdens onderzoeken naar chronische toxiciteit bij ratten en bij apen van respectievelijk 6 maanden en 9 maanden.
English: Kyprolis is a medicine that contains the active substance carfilzomib.
Dutch: Kyprolis is een geneesmiddel dat de werkzame stof carfilzomib bevat.
English: Hypertension, including hypertensive crisis and hypertensive emergency, has been observed with Kyprolis.
Dutch: Hypertensie, waaronder hypertensieve crisis en hypertensief noodgeval, is waargenomen met Kyprolis.
English: Carfilzomib is a tetrapeptide epoxyketone proteasome inhibitor that selectively and irreversibly binds to the N terminal threonine containing active sites of the 20S proteasome, the proteolytic core particle within the 26S proteasome, and displays little to no activity against other protease classes.
Dutch: Carfilzomib is een tetrapeptide-epoxyketon dat als proteasoomremmer werkt en selectief en irreversibel bindt aan de N-terminale threoninebevattende actieve domeinen van het 20S-proteasoom, het proteolytische kerndeeltje in het 26S-proteasoom, en weinig tot geen activiteit tegen andere klassen van proteasen vertoont.
English: Stop Kyprolis until TLS is resolved (see section 4.2).
Dutch: Stop Kyprolis totdat TLS is verholpen (zie rubriek 4.2).
English: In the second study, the exposures for M14 were greater (approximately 4-fold) in subjects with ESRD than in subjects with normal renal function.
Dutch: In het tweede onderzoek was de blootstelling aan M14 hoger (ongeveer 4 keer zo hoog) bij proefpersonen met ESRD dan bij proefpersonen met een normale nierfunctie.
English: Patients should be instructed to seek medical care if they develop symptoms such as shortness of breath, chest pain, haemoptysis, arm or leg swelling or pain.
Dutch: Patiënten dienen te worden geïnstrueerd om medische hulp in te roepen als ze symptomen ontwikkelen zoals kortademigheid, pijn op de borst, bloedspuwing, zwelling of pijn van arm of been.
English: Proportion Surviving
Dutch: Aandeel Overleving
English: In vitro, at concentrations (3 µM) lower than those expected at therapeutic doses, carfilzomib inhibits the efflux transport of digoxin, a P-gp substrate, by 25%.
Dutch: In vitro, bij concentraties (3 µM) lager dan de bij therapeutische doses verwachte concentraties, remt carfilzomib het effluxtransport van digoxine, een P-gp-substraat, met 25%.
English: • Liver problems including an increase in liver enzymes in the blood
Dutch: • Leverproblemen, waaronder een verhoging van de leverenzymen in het bloed
English: Tell your doctor straight away if you get notice any of the following symptoms:
Dutch: Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u een of meer van de volgende klachten ervaart:
English: Lenalidomide and dexamethasone administration could continue until progression or unacceptable toxicity.
Dutch: Toediening van lenalidomide en dexamethason kon worden voortgezet tot progressie of onaanvaardbare toxiciteit.
English: Increased alanine aminotransferase Increased aspartate aminotransferase Gammaglutamyltransferase increased
Dutch: Verhoogde alanineaminotransferase Verhoogde aspartaataminotransferase
English: There is no known specific antidote for carfilzomib overdose.
Dutch: Er is geen specifiek antidotum voor overdosering van carfilzomib bekend.
English: • Serious lung infection (pneumonia)
Dutch: • Ernstige longontsteking (pneumonie)
English: A total of 929 patients with relapsed or refractory multiple myeloma who had received 1 to 3 prior lines of therapy were enrolled and randomised (464 in the Kd arm; 465 in the Vd arm).
Dutch: In totaal werden 929 patiënten met gerecidiveerd of refractair multipel myeloom, die 1 tot 3 voorafgaande behandelingslijnen hadden gehad, geïncludeerd en gerandomiseerd (464 in de Kd-arm; 465 in de Vd-arm).
English: Hypertensive emergency
Dutch: Hypertensief noodgeval
English: Patients receiving carfilzomib should be monitored for any new or worsening neurologic, cognitive or behavioural signs and symptoms that may be suggestive of PML as part of the differential diagnosis of CNS disorders.
Dutch: Patiënten die met carfilzomib worden behandeld, moeten worden gecontroleerd op nieuwe of verslechterende neurologische, cognitieve of gedragsmatige klachten en symptomen die op PML kunnen duiden als onderdeel van de differentiële diagnose van een aandoening van het centrale zenuwstelsel.
English: Instructions for reconstitution and preparation of Kyprolis powder for solution for infusion for intravenous administration
Dutch: Instructies voor reconstitutie en bereiding van Kyprolis poeder voor oplossing voor infusie voor intraveneuze toediening
English: Caution should be used in the concomitant administration of other agents that may increase the risk of thrombosis (e.g. erythropoietic agents or hormone replacement therapy).
Dutch: Er moet voorzichtigheid worden betracht bij de gelijktijdige toediening van andere stoffen die het risico op trombose kunnen verhogen (bijv. erytropoëtische stoffen of hormoonsubstitutietherapie).
English: Patients with a BSA greater than 2.2 m2 should receive a dose based upon a BSA of 2.2 m2.
Dutch: Patiënten met een lichaamsoppervlak groter dan 2,2 m2 dienen een dosis te krijgen die is gebaseerd op een lichaamsoppervlak van 2,2 m2.
English: Following repeated doses of Kyprolis at 15 and 20 mg/m2, systemic exposure (AUC) and half-life were similar on days 1 and 15 or 16 of cycle 1, suggesting there was no systemic carfilzomib accumulation.
Dutch: Na herhaalde doses van Kyprolis van 15 en 20 mg/m2 waren de systemische blootstelling (AUC) en halfwaardetijd op dag 1 en 15 of 16 van cyclus 1 vergelijkbaar, wat suggereert dat er geen sprake was van systemische accumulatie van carfilzomib.
English: 25 mg daily Cycles 2-12
Dutch: 25 mg per dag Cycli 2-12
English: As lenalidomide may be used in combination with Kyprolis, particular attention to the lenalidomide pregnancy testing and prevention requirements is needed (see section 4.6).
Dutch: Omdat lenalidomide in combinatie met Kyprolis kan worden gebruikt, dient bijzondere aandacht te worden besteed aan de voor lenalidomide geldende vereisten voor het testen op en voorkomen van zwangerschap (zie rubriek 4.6).
English: The median OS improved by 7.9 months in patients in the KRd arm compared with those in the Rd arm (see Table 6 and Figure 2).
Dutch: De mediane totale overleving verbeterde met 7,9 maanden bij patiënten in de KRd-arm in vergelijking met deze in de Rd-arm (zie tabel 6 en figuur 2).
English: In vitro, carfilzomib inhibits OATP1B1 with an IC50 = 2.01 µM whereas it is unknown whether carfilzomib may or not inhibit other transporters OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2 and BSEP, at the systemic level.
Dutch: In vitro remt carfilzomib OATP1B1 met een IC50 = 2,01 μM, terwijl het onbekend is of carfilzomib wel of niet de andere transporteiwitten OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2 en BSEP remt op het systemisch niveau.
English: Calculate the dose (mg/m2) and number of vials of Kyprolis required using the patient's BSA at baseline.
Dutch: Bereken de dosis (mg/m2) en het benodigde aantal injectieflacons met Kyprolis aan de hand van het lichaamsoppervlak van de patiënt bij baseline.
English: Carfilzomib is a cytotoxic agent.
Dutch: Carfilzomib is een cytotoxisch middel.
English: A 30 minute infusion resulted in a similar half-life and AUC, but 2- to 3-fold lower Cmax compared to that observed with a 2 to 10 minute infusion of the same dose.
Dutch: Een 30 minuten durende infusie resulteerde in een vergelijkbare halfwaardetijd en AUC, maar in een 2 tot 3 keer lagere Cmax vergeleken met de waarden die werden gezien na een 2 tot 10 minuten durende infusie van dezelfde dosis.
English: Antiviral prophylaxis should be considered in patients being treated with Kyprolis to decrease the risk of herpes zoster reactivation (see section 4.8).
Dutch: Antivirale profylaxe dient te worden overwogen bij patiënten die behandeld worden met Kyprolis, om het risico op reactivatie van herpes zoster te verlagen (zie rubriek 4.8).