FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
French: Les réponses des TAMM renvoyaient à une série d'études observationnelles publiées (études CANAL, RODIN, FranceCoag, UKHCDO, etc.) qui visaient à évaluer les risques différentiels potentiels du développement d'inhibiteurs entre les catégories de facteur pdFVIII et de facteur rFVIII, ainsi que les risques différentiels potentiels du développement d'inhibiteurs entre les différents produits de la catégorie de facteur rFVIII.
Dutch: De antwoorden van de vergunninghouders hadden betrekking op een reeks gepubliceerde observationele onderzoeken (o.a. CANAL, RODIN, FranceCoag en UKHCDO) die erop gericht waren differentiële risico's op de vorming van remmers tussen de pdFVIII-klasse en de rFVIII-klasse te beoordelen alsook het differentiële risico op de vorming van remmers tussen middelen binnen de rFVIII-klasse te beoordelen.
French: Le critère principal et le critère secondaire évalués pendant l'étude étaient l'incidence de tous les inhibiteurs confondus (≥ 0,4 UB/ml) et l'incidence des inhibiteurs à titre élevé (≥ 5 UB/ml), respectivement.
Dutch: De in het onderzoek beoordeelde primaire en secundaire uitkomsten waren respectievelijk de incidentie van alle remmers (≥0,4 BE/ml) en de incidentie van remmers in een hoge titer (≥5 BE/ml).
French: Les patients traités qui ont développé des inhibiteurs requièrent une prise en charge individuelle et attentive et peuvent avoir développé une résistance au traitement.
Dutch: Iedere patiënt die remmers heeft ontwikkeld moet een zorgvuldige individuele behandeling krijgen.
French: L'étude SIPPET est un essai multicentrique, multinational, randomisé et ouvert visant à évaluer l'incidence des alloanticorps neutralisant chez les patients atteints d'hémophilie A congénitale grave (concentration plasmatique de facteur FVIII < 1 %) et traités soit à l'aide de concentrations de facteur pdFVIII, soit à l'aide de concentrations de facteur rFVIII.
Dutch: Het SIPPET-onderzoek was een open-label, gerandomiseerde, multicentrische, multinationale proef waarin de incidentie van neutraliserende allo-antilichamen werd onderzocht bij patiënten met ernstige congenitale hemofilie A (plasmaconcentraties FVIII <1%) bij gebruik van pdFVIII- of rFVIIIconcentraten.
French: Par conséquent, le PRAC a conclu que le rapport bénéfice/risque des médicaments de facteur VIII de coagulation humain recombinant ou d'origine plasmatique demeure favorable et a recommandé des modifications de la formulation des autorisations de mise sur le marché.
Dutch: concludeerde het PRAC derhalve dat de baten-risicoverhouding van de geneesmiddelen die van menselijk plasma afgeleide en recombinante stollingsfactor VIII bevatten, gunstig blijft, en adviseerde tot wijzigingen in de voorwaarden verbonden aan de handelsvergunningen.
French: À l'inverse, ces inhibiteurs sont moins susceptibles de se développer chez les patients préalablement traités (PTP).
Dutch: De kans dat remmers worden gevormd is geringer bij eerder behandelde patiënten (PTP's).
French: Un traitement par association de facteurs pdFVIII et rFVIII peut entraîner le développement d'inhibiteurs (évalués à l'aide de la modification de Nijmegen du dosage Bethesda; ≥ 0,6 unité Bethesda (UB) pour un inhibiteur à «faible titre» et > 5 UB pour un inhibiteur à «titre élevé»).
Dutch: De behandeling met pdFVIII en rFVIII kan leiden tot de vorming van remmers (getest met de Bethesda-test volgens de Nijmegen-methode en gedefinieerd als ≥0,6 Bethesda-eenheden (BE) voor een remmer "in een lage titer" en >5 BE voor een remmer "in een hoge titer").
French: Cependant, l'étude a démontré l'existence d'un risque accru de développement d'inhibiteurs (tous confondus et à titre élevé) pour le facteur rFVIII octocog alfa de deuxième génération (Kogenate FS/Helixate NexGen) comparé au facteur rFVIII octocog alfa de troisième génération (démontré uniquement par des données relatives à Advate).
Dutch: In het onderzoek werd echter wel bewijs gevonden voor een verhoogd risico op remmers (alle remmers en remmers in hoge titer) voor tweedegeneratie rFVIII-octocog alfa (Kogenate FS/Helixate NexGen) ten opzichte van derde-generatie rFVIIIoctocog alfa (dat uitsluitend gebaseerd was op gegevens voor Advate).
French: • L'analyse SIPPET ne permet pas de tirer de conclusions spécifiques aux produits étant donné qu'elle ne s'applique qu'à un nombre restreint de produits de facteur FVIII.
Dutch: • De SIPPET-analyse laat geen ruimte voor productspecifieke conclusies aangezien de analyse betrekking heeft op slechts een klein aantal specifieke FVIII-middelen.
French: Des études individuelles ont identifié un large éventail de fréquences de développement d'inhibiteurs d'un produit à l'autre chez les patients non préalablement traités et l'étude SIPPET n'a pas été conçue pour établir une différence entre les produits individuels de chaque catégorie.
Dutch: In individuele onderzoeken zijn uiteenlopende frequenties voor de vorming van remmers bij PUP's vastgesteld voor alle middelen en het SIPPET-onderzoek was niet opgezet om onderscheid te maken tussen individuele middelen in iedere klasse.
French: Pour la plupart des produits de facteur rFVIII, des informations plus pertinentes et plus récentes, issues d'essais cliniques réalisés auprès de patients non préalablement traités, sont disponibles.
Dutch: Voor de meeste rFVIII-middelen is nieuwere en relevantere informatie van klinische proeven bij PUP's
French: • Le type de mutation du gène F8, la sévérité de l'hémophilie, l'ethnicité, les antécédents familiaux éventuels de développement d'inhibiteurs et la possible constitution de HLA-DR (antigènes des leucocytes humains de type DR) sont autant de facteurs de risques liés au patient.
Dutch: • Patiëntgerelateerde risicofactoren zijn onder andere het type F8-genmutatie, de ernst van de hemofilie, etniciteit, familiaire voorgeschiedenis van de vorming van remmers en mogelijk HLADR-constitutie (humaan leukocytenantigeen - D-antigeen-gerelateerde constitutie).
French: Par conséquent, le PRAC recommande que les résumés des caractéristiques des produits soient alignés sur ces fréquences, à moins que des données spécifiques au produit concerné ne justifient d'ignorer cette recommandation.
Dutch: Het PRAC doet daarom de aanbeveling om de SPC's in overeenstemming te brengen met deze frequenties tenzij het op basis van productspecifieke gegevens gerechtvaardigd is dit niet te doen.
French: En 2013, le PRAC a estimé que les conclusions de l'étude RODIN/Pednet n'étaient pas suffisamment solides pour permettre d'affirmer que Kogenate FS/Helixate NexGen était associé à un risque accru de développement d'inhibiteurs de facteur VIII par rapport à d'autres produits.
Dutch: In 2013 had het PRAC geconcludeerd dat de resultaten van RODIN/Pednet niet robuust genoeg waren om de conclusie te ondersteunen dat Kogenate FS/Helixate NexGen ten opzichte van andere middelen wordt geassocieerd met een verhoogd risico op de vorming van factor VIII-remmers.
French: En 2016, le PRAC a examiné les conclusions de la métaanalyse des trois études (RODIN/Pednet, UKHCDO et FranceCoag) et a de nouveau conclu que les données disponibles ne permettaient pas de confirmer que Kogenate Bayer/Helixate NexGen était associé à un risque accru de développement d'inhibiteurs de facteur VIII chez les patients non préalablement traités par rapport à d'autres produits de facteur VIII recombinant.
Dutch: In 2016 had het PRAC de resultaten van een meta-analyse van alle drie de onderzoeken (RODIN/Pednet, UKHCDO en FranceCoag) beoordeeld en opnieuw geconcludeerd dat het momenteel beschikbare bewijs niet bevestigt dat Kogenate Bayer/Helixate NexGen geassocieerd wordt met een verhoogd risico op factor VIII-remmers ten opzichte van andere recombinante factor VIII-middelen bij PUP's.
French: Résumé général de l'évaluation scientifique réalisée par le PRAC Considérant que:
Dutch: Algehele samenvatting van de wetenschappelijke beoordeling door het PRAC
French: Le 6 juillet 2016, le Paul-Ehrlich-Institut (Allemagne) a engagé une procédure de saisine au titre de l'article 31 de la directive 2001/83/CE à partir de données de pharmacovigilance et a demandé au PRAC d'évaluer les conséquences potentielles des résultats de l'étude SIPPET sur les autorisations de mise sur le marché des produits de facteur FVIII concernés.
Dutch: Paul-Ehrlich-Institut Germany zette op 6 juli 2016 naar aanleiding van gegevens over geneesmiddelenbewaking een verwijzing krachtens artikel 31 van Richtlijn 2001/83/EG in gang en verzocht het PRAC de potentiële gevolgen van de resultaten van het SIPPET-onderzoek voor de vergunningen voor het in de handel brengen van relevante FVIII-middelen te beoordelen en een aanbeveling te doen over de vraag of deze moeten worden gehandhaafd, gewijzigd, geschorst of ingetrokken en of er risicobeperkende maatregelen dienen te worden toegepast.
French: Suite à la récente publication de l'étude SIPPET, il a été demandé aux TAMM d'évaluer les conséquences que pourraient avoir les résultats de cette étude ainsi que les autres données de sécurité pertinentes relatives au développement d'inhibiteurs chez les patients non préalablement traités pour les AMM de leur produit de facteur FVIII, y compris en envisageant l'adoption de mesures de réduction du risque.
Dutch: Naar aanleiding van de recente publicatie over het SIPPET-onderzoek werd de houders van de vergunningen voor het in de handel brengen verzocht het potentiële effect van de resultaten van dit onderzoek en andere relevante veiligheidsgegevens over de vorming van remmers bij PUP's op de handelsvergunning van hun FVIII-middel te beoordelen met inbegrip van een beoordeling van de risicobeperkende maatregelen.
French: 1 F. Peyvandi et al. "A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies in Hemophilia A" N Engl J Med. 2016 May qui explique que des comparaisons strictes de produits ne soient pas toujours possibles.
Dutch: 1 F. Peyvandi et al. "A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies in Hemophilia A" N Engl J Med. 2016 May remmers te beoordelen bij patiënten die met pdFVIII werden behandeld ten opzichte van patiënten die met rFVIII werden behandeld.
French: À partir des données disponibles, le PRAC a estimé qu'il était nécessaire de modifier le résumé des caractéristiques du produit pour les produits de facteur FVIII: une mise en garde sur l'importance clinique du suivi des patients afin de surveiller le développement éventuel d'inhibiteurs du facteur FVIII devrait être ajoutée à la rubrique 4.4.
Dutch: Op basis van de beschikbare gegevens was het PRAC van mening dat aanpassingen van de SPC voor de FVIII-middelen gerechtvaardigd zijn: in rubriek 4.4 moet een waarschuwing worden opgenomen over het klinische belang van controle van patiënten op de vorming van FVIII-remmers.
French: Étant données les différentes méthodes utilisées, les populations de patients étudiées au fil du temps et les conclusions qui divergent d'une étude à l'autre, le PRAC a conclu que l'ensemble des données disponibles ne corroborent pas une conclusion selon laquelle les médicaments de facteur VIII recombinant, en tant que catégorie, présentent un risque accru de développement d'inhibiteurs par rapport à la catégorie de produit d'origine plasmatique.
Dutch: Vanwege de zeer verschillende onderzoeksmethoden en patiëntenpopulaties die verspreid over de tijd zijn onderzocht en inconsistente bevindingen in verschillende onderzoeken was het PRAC van oordeel dat het geheel aan bewijs geen ondersteuning biedt voor de conclusie dat recombinante factor VIII-middelen, als klasse, een groter risico op de vorming van remmers vormen dan de van plasma afgeleide klasse.
French: Le PRAC a estimé qu'en tant qu'essai prospectif et randomisé, l'étude SIPPET avait échappé à de nombreuses limitations propres à la conception des études observationnelles et des études basées sur des données issues de registres conduites jusqu'à présent dans le but d'évaluer le risque du développement d'inhibiteurs chez les patients non préalablement traités.
Dutch: Het PRAC was van mening dat in het SIPPET-onderzoek, dat een prospectieve gerandomiseerde proef was, veel van de beperkingen werden vermeden in de opzet van de observationele en op registergegevens gebaseerde onderzoeken die tot nu toe waren uitgevoerd om het risico op de vorming van remmers bij PUP's te beoordelen.
French: • Enfin, le PRAC a constaté que la plupart des études réalisées jusqu'à présent et visant à évaluer le risque différentiel de développement d'inhibiteurs entre les différentes catégories de produits de facteur FVIII présentaient de nombreuses limitations méthodologiques potentielles et, à partir des données disponibles, a estimé qu'aucune preuve claire et manifeste ne venait étayer l'existence de différences dans le risque relatif aux différentes catégories de produits de facteur FVIII.
Dutch: • Ten slotte merkte het PRAC op dat de meeste onderzoeken waarin een differentieel risico op de vorming van remmers tussen klassen FVIII-middelen wordt beoordeeld, tot op heden te kampen hebben met diverse potentiële methodologische beperkingen, en was het op basis van de beschikbare gegevens van mening dat er geen duidelijk en consistent bewijs is dat wijst op verschillen in het relatieve risico tussen klassen FVIII-middelen.
French: • Le PRAC a également estimé que les études réalisées jusqu'à ce jour sont soumises à de nombreuses limitations méthodologiques et que, dans l'ensemble, les données disponibles ne sont pas suffisamment claires et manifestes pour permettre d'affirmer l'existence de différences dans les risques relatifs d'une catégorie de produit de facteur FVIII à l'autre.
Dutch: • Het PRAC was ook van mening dat onderzoeken tot op heden te kampen hebben met diverse methodologische beperkingen en dat er op basis van de beschikbare gegevens per saldo geen duidelijk en consistent bewijs is dat wijst op verschillen in relatieve risico's tussen klassen FVIII-middelen.
French: Pour conclure, à la suite de l'évaluation initiale et de la procédure de réexamen, le PRAC maintient ses conclusions selon lesquelles le rapport bénéfice/risque des médicaments contenant le facteur VIII de coagulation humain recombinant ou d'origine plasmatique reste favorable, sous réserve de la modification des informations sur le produit (rubrique 4.4, 4.8 et 5.1 du résumé des caractéristiques du produit).
Dutch: Naar aanleiding van de oorspronkelijke beoordeling en de heronderzoeksprocedure handhaaft het PRAC zijn conclusie dat de baten-risicoverhouding van de geneesmiddelen die van menselijk plasma afgeleide en recombinante stollingsfactor VIII bevatten, gunstig blijft onder voorbehoud van de overeengekomen wijzigingen in de productinformatie (rubrieken 4.4, 4.8 en 5.1 van de SPC).
French: L'incidence cumulée de tous les inhibiteurs confondus était de 26,8 % (IC de 95 %, 18,4-35,2) pour les facteurs pdFVIII et de 44,5 % (IC de 95 %, 34,7-54,3) pour les facteurs rFVIII; l'incidence cumulée des inhibiteurs à titre élevé était de 18,6 % (IC de 95 %, 11,2
Dutch: De cumulatieve incidentie van alle remmers was 26,8% (95% betrouwbaarheidsinterval [BI], 18,4-35,2) bij pdFVIII en 44,5% (95% BI, 34,7-54,3) bij rFVIII; de cumulatieve incidentie van remmers in een hoge titer was respectievelijk 18,6% (95% BI, 11,2-26,0) en 28,4% (95% BI, 19,6-37,2).
French: En ce qui concerne la rubrique 5.1, tout renvoi à des études portant sur le développement d'inhibiteurs chez les patients non préalablement traités et chez les patients préalablement traités devrait être supprimé à moins que les études en question aient été réalisées conformément à un plan d'investigation pédiatrique ou qu'elles fournissent des preuves solides du fait que le développement d'inhibiteurs chez les patients non préalablement traités est inférieur à « très fréquent » ou que ce même développement n'est pas « peu fréquent » chez les patients préalablement traités (voir les annexes du rapport d'évaluation du PRAC).
Dutch: >), dienen de bovenstaande frequentie voor PUP's niet te worden geïmplementeerd.Met betrekking tot rubriek 5.1 moeten alle verwijzingen naar onderzoeken naar de vorming van remmers bij PUP's en PTP's worden geschrapt tenzij de onderzoeken werden uitgevoerd overeenkomstig een pediatrisch onderzoeksplan of de onderzoeken robuust bewijs leveren van een frequentie voor remmers bij PUP's die lager is dan ‘zeer vaak' of bij PTP's wanneer deze anders is dan ‘soms' (zoals vastgesteld in de bijlagen van de PRAC AR).
French: Par ailleurs, le PRAC a constaté que plusieurs produits de facteur FVIII renvoient actuellement dans leurs informations sur le produit à des données issues d'études qui ne permettent pas de titrer de conclusions définitives sur le risque de développement d'inhibiteurs pour les produits individuels.
Dutch: Daarnaast merkte het PRAC op dat in de productinformatie voor verschillende FVIII-middelen momenteel wordt verwezen naar gegevens van onderzoeksresultaten die geen ruimte laten voor een definitieve conclusie over het risico op remmers voor individuele middelen.
French: Eu égard à ce qui précède, le PRAC a conclu que le rapport bénéfice/risque des produits de facteur VIII indiqués dans le traitement et la prophylaxie des saignements chez les patients atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) reste favorable, sous réserve de l'application des modifications convenues des informations sur le produit (rubrique 4.4, 4.8 et 5.1 du résumé des caractéristiques du produit).
Dutch: Gezien het bovenstaande concludeerde het PRAC dat de baten-risicoverhouding van factor VIIImiddelen geïndiceerd voor de behandeling en profylaxe van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (congenitale factor VIII-deficiëntie) gunstig blijft onder voorbehoud van de overeengekomen wijzigingen in de productinformatie (rubriek 4.4, 4.8 en 5.1 van de SPC).
French: Dans les modèles de régression de Cox pour le critère d'évaluation principal de tous les inhibiteurs confondus, le facteur rFVIII a été associé à une incidence 87 % supérieure à celle du facteur pdFVIII (risque relatif, 1,87; IC de 95 %, 1,17-2,96).
Dutch: In Cox-regressiemodellen voor het primaire eindpunt van alle remmers werd rFVIII geassocieerd met een 87% hogere incidentie dan pdFVIII (hazard ratio 1,87; 95% BI, 1,17-2,96).
French: Bien que cela relève encore du domaine théorique, les résultats d'études expérimentales suggèrent que le facteur FVW joue un rôle dans la protection des épitopes de facteur FVIII contre leur identification par les cellules présentatrices d'antigène, permettant ainsi de réduire l'immunogénicité.
Dutch: Uit sommige experimentele onderzoeken komt naar voren dat vWF mogelijk een rol speelt bij de bescherming van FVIII-epitopen tegen herkenning door de antigeen-presenterende cellen en zo de immunogeniciteit vermindert, hoewel dit nog steeds theoretisch is.
French: Étant donné qu'il s'agit de produits hétérogènes, cela n'empêche pas que des produits individuels soient associés à un risque accru de développement d'inhibiteurs dans le cadre d'études réalisées actuellement ou à l'avenir auprès de patients non préalablement traités.
Dutch: Aangezien het heterogene middelen betreft, wordt hiermee niet uitgesloten dat individuele middelen in lopende of toekomstige onderzoeken bij PUP's in verband zullen worden gebracht met een verhoogd risico op de vorming van remmers.
French: A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies in Hemophilia A. The New England journal of medicine 2016 May 26;374(21):2054-64
Dutch: 6 Peyvandi F, Mannucci PM, Garagiola I, et al. A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies in Hemophilia A. The New England journal of medicine 2016 May 26;374(21):2054-64
French: • Une mise en garde concernant l'importance clinique du suivi des patients pour surveiller le développement potentiel d'inhibiteurs du facteur FVIII (notamment, une mise en garde sur les conséquences cliniques d'inhibiteurs à titre faible par rapport aux inhibiteurs à titre élevé) doit être ajoutée à la rubrique 4.4 du résumé des caractéristiques du produit.
Dutch: • In rubriek 4.4 van de SPC moet een waarschuwing worden opgenomen over het klinische belang van controle van patiënten op de vorming van FVIII-remmers (met name een waarschuwing over de klinische gevolgen van remmers in een lage titer ten opzichte van die in een hoge titer).
French: L'étude RODIN/Pednet3 n'a pas non plus apporté de preuve de l'existence d'une différence entre le risque de développement de tous inhibiteurs confondus du facteur pdFVIII et de tous inhibiteurs confondus du facteur rFVIII; le risque relatif ajusté était de 0,96 (IC de 95 %; 0,62 - 1,49) pour les inhibiteurs «cliniquement pertinents» et de 0,95 (IC de 95 %; 0,56 - 1,61) pour les inhibiteurs à titre élevé (≥ 5 UB/ml).
Dutch: In het RODIN/Pednet-onderzoek3 werd ook geen bewijs gevonden voor een klasseverschil in het risico op remmers tussen alle pdFVIII-middelen ten opzichte van alle rFVIII-middelen; voor ‘klinisch relevante' remmers was de gecorrigeerde hazard ratio 0,96 (95% BI 0,62-1,49) en voor remmers in een hoge titer (≥5 BE/ml) 0,95 (95% BI 0,56-1,61).
French: L'étude CANAL2 n'a pas apporté de preuve de l'existence d'une différence entre catégories, y compris en ce qui concerne les produits de facteur pdFVIII contenant des quantités considérables de facteur von Willebrand; le risque relatif ajusté était de 0,7 (IC de 95 %; 0,4 - 1,1) pour les inhibiteurs «cliniquement pertinents», et de 0,8 (IC de 95 %; 0,4 - 1,3) pour les inhibiteurs à titre élevé (≥ 5 UB).
Dutch: In het CANAL-onderzoek2 werd geen bewijs gevonden voor een klasseverschil, ook niet voor pdFVIIImiddelen met aanzienlijke hoeveelheden von Willebrand-factor; voor ‘klinisch relevante' remmers was de gecorrigeerde hazard ratio 0,7 (95% BI 0,4-1,1) en voor remmers in een hoge titer (≥5 BE) 0,8 (95% BI 0,4-1,3).
French: L'étude a démontré que les patients recevant un traitement par facteur rFVIII présentaient, pour tous les inhibiteurs, une incidence 87 % supérieure à celle des patients traités par facteur pdFVIII (lesquels contiennent le facteur FVW) (risque relatif, 1,87; IC de 95 %; 1,17 - 2,96).
Dutch: Uit het onderzoek bleek dat bij patiënten die met rFVIII-middelen werden behandeld de vorming van alle remmers 87% hoger was dan bij patiënten die werden behandeld met pdFVIII (met vWF) (hazard ratio 1,87; 95% BI, 1,17-2,96).
French: Cependant, le PRAC a estimé que des doutes subsistaient en ce qui concerne les conclusions de l'étude SIPPET et que ces derniers empêcheraient d'affirmer qu'il existe un risque accru de développement d'inhibiteurs chez les patients non préalablement traités par des produits de facteur rFVIII par rapport aux produits de facteur pdFVIII étudiés dans le cadre de cette étude clinique.
Dutch: Het PRAC is echter van mening dat er onzekerheid bestaat over de bevindingen van het SIPPET-onderzoek waardoor het onmogelijk is te concluderen dat er een hoger risico op de vorming van remmers bestaat bij PUP's die met de in deze klinische proef onderzochte rFVIII-middelen worden behandeld dan bij PUP's die met de onderzochte pdFVIIImiddelen worden behandeld, zoals hieronder uiteengezet:
French: La conception et l'ampleur de l'étude ne permettent pas d'obtenir suffisamment de données spécifiques aux produits et, par conséquent, de tirer de conclusions sur le risque de développement d'inhibiteurs pour des produits individuels.
Dutch: Het onderzoek was niet opgezet om voldoende productspecifieke gegevens te genereren en was daar ook niet gedegen genoeg voor; er konden derhalve geen conclusies worden getrokken over het risico op de vorming van remmers voor individuele middelen.