FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
Spanish: Se aprecia que los medicamentos que sufren un metabolismo extenso por el CYP3A y que tienen un elevado metabolismo de primer paso son sensibles a aumentos grandes de la exposición, al administrarse de forma concomitante con cobicistat.
Portuguese: Os medicamentos que são extensivamente metabolizados pelo CYP3A e que apresentam um elevado metabolismo de primeira passagem parecem ser os mais suscetíveis a grandes aumentos da exposição quando coadministrados com cobicistate.
Spanish: Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (ITIAN) Tenofovir disoproxilo1
Portuguese: Inibidores Nucleosídeos da Transcriptase Reversa (NRTIs) Tenofovir disoproxil1
Spanish: Cobicistat se metaboliza a través de una oxidación mediada por el CYP3A (vía principal) y el CYP2D6 (vía secundaria) y no sufre glucuronidación.
Portuguese: O cobicistate é metabolizado por oxidação mediada pelo CYP3A (principal) e CYP2D6 (de menor importância) e não sofre glucuronidação.
Spanish: Por tanto, no se recomienda el uso de Tybost en estos pacientes (ver las secciones 4.2 y 5.2).
Portuguese: Por conseguinte, a utilização de Tybost não é recomendada nestes doentes (ver secções 4.2 e 5.2).
Spanish: No interrumpa el tratamiento con Tybost No interrumpa el tratamiento con Tybost sin hablar antes con su médico.
Portuguese: Não pare de tomar Tybost Não pare de tomar Tybost sem falar com o seu médico.
Spanish: Luego, tome la dosis siguiente de la forma habitual, en combinación con atazanavir o darunavir.
Portuguese: Depois tome a sua dose seguinte como é habitual em associação com atazanavir ou darunavir.
Spanish: A diferencia de ritonavir, cobicistat no es un inductor del CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o UGT1A1.
Portuguese: Ao contrário do ritonavir, o cobicistate não é um indutor de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou da UGT1A1.
Spanish: La combinación de atazanavir + cobicistat + combinación a dosis fija de emtricitabina y tenofovir disoproxilo fumarato no fue inferior en el logro de ARN del VIH-1 < 50 copias/ml, en comparación con atazanavir + ritonavir + combinación a dosis fija de emtricitabina y tenofovir disoproxilo fumarato.
Portuguese: Atazanavir + cobicistate + associação de doses fixas de emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato foi não inferior na obtenção de um ARN VIH-1 < 50 cópias/ml quando comparado com atazanavir + ritonavir + associação de doses fixas de emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato.
Spanish: El tratamiento con cobicistat y darunavir durante el embarazo produce una menor exposición a darunavir.
Portuguese: O tratamento com cobicistate e darunavir durante a gravidez resulta num nível mais baixo de exposição ao darunavir.
Spanish: Efectos sobre las concentraciones del fármaco Cambio porcentual medio en AUC, Cmax, Cmin
Portuguese: Efeitos sobre os níveis dos fármacos Alteração média em percentagem das AUC,
Spanish: Se recomienda realizar una monitorización clínica de los efectos terapéuticos y de las reacciones adversas cuando estos medicamentos se administren de forma concomitante con Tybost.
Portuguese: Recomenda-se monitorização clínica dos efeitos terapêuticos e acontecimentos adversos quando estes medicamentos são coadministrados com Tybost.
Spanish: La concentración máxima de digoxina aumenta al administrarse de forma concomitante con Tybost.
Portuguese: A concentração máxima da digoxina aumenta quando coadministrada com Tybost.
Spanish: Se debe sopesar el uso de otros métodos anticonceptivos (ver sección 4.5).
Portuguese: Devem ser consideradas formas alternativas de contraceção (ver secção 4.5).
Spanish: La inhibición del metabolismo mediado por el CYP3A por parte de cobicistat potencia la exposición sistémica a los sustratos del CYP3A (como atazanavir o darunavir) que tienen una biodisponibilidad oral limitada y una semivida corta a causa del metabolismo dependiente del CYP3A.
Portuguese: A inibição do metabolismo mediado pelo CYP3A pelo cobicistate aumenta a exposição sistémica aos substratos do CYP3A (como o atazanavir ou darunavir) que têm uma biodisponibilidade oral limitada e uma semivida curta devido ao metabolismo dependente do CYP3A.
Spanish: Las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos pueden aumentar al administrarse de forma concomitante con cobicistat, dando como resultado una reducción de las concentraciones séricas de cortisol.
Portuguese: As concentrações plasmáticas destes medicamentos podem estar aumentadas quando coadministrados com cobicistate, resultando em concentrações séricas de cortisol reduzidas.
Spanish: En el estudio GS-US-216-0114, la hiperbilirrubinemia (>1 x LSN) fue frecuente: el 97,7% en el grupo que recibió tratamiento con atazanavir reforzado con cobicistat más la combinación a dosis fija de emtricitabina y tenofovir disoproxilo fumarato y el 97,4% en el grupo que recibió atazanavir reforzado con ritonavir más la combinación a dosis fija de emtricitabina y tenofovir disoproxilo fumarato a las 144 semanas de tratamiento.
Portuguese: No estudo GS-US-216-0114, a hiperbilirrubinemia (> 1 x LSN) foi frequente: 97,7% no grupo de atazanavir potenciado pelo cobicistate mais a associação de doses fixas de emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato e 97,4% no grupo de atazanavir potenciado pelo ritonavir mais a associação de doses fixas de emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato durante 144 semanas de tratamento.
Spanish: Se recomienda monitorizar el cociente internacional normalizado (international normalised ratio, INR) durante la administración concomitante con Tybost.
Portuguese: Recomenda-se que o Índice Normalizado Internacional (INR) seja monitorizado durante a coadministração com Tybost.
Spanish: Atazanavir, 300 mg una vez al día Darunavir, 800 mg una vez al día
Portuguese: Atazanavir 300 mg uma vez por dia Darunavir 800 mg uma vez por dia
Spanish: No se observaron diferencias significativas en la farmacocinética de cobicistat entre los pacientes con insuficiencia renal grave y los individuos sanos, lo cual es congruente con el bajo aclaramiento renal de cobicistat.
Portuguese: Não se observaram diferenças relevantes na farmacocinética do cobicistate entre indivíduos com compromisso renal grave e indivíduos saudáveis, consistentes com a depuração renal baixa do cobicistate.
Spanish: No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de cobicistat entre los pacientes con insuficiencia moderada y los individuos sanos.
Portuguese: Não se observaram diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética de cobicistate entre indivíduos com compromisso moderado e indivíduos saudáveis.
Spanish: En el caso de estos neurolépticos, se puede sopesar la disminución de la dosis de neuroléptico con la administración concomitante con Tybost.
Portuguese: Para estes neuroléticos, considere reduzir a dose do neurolético durante a coadministração com Tybost.
Spanish: La administración concomitante con cobicistat puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de sildenafilo, tadalafilo y vardenafilo, que pueden provocar reacciones adversas asociadas a los inhibidores de la PDE-5.
Portuguese: A coadministração com cobicistate pode resultar no aumento das concentrações plasmáticas de sildenafil, tadalafil e vardenafil, podendo resultar em reações adversas associadas aos inibidores da PDE-5.
Spanish: No se requiere un ajuste de la dosis de rilpivirina al usar atazanavir/cobicistat o darunavir/cobicistat de forma concomitante con rilpivirina.
Portuguese: Não é necessário um ajuste posológico da rilpivirina ao utilizar-se atazanavir/cobicistate ou darunavir/cobicistate concomitantemente com rilpivirina.
Spanish: Las reacciones adversas descritas con mayor frecuencia con atazanavir reforzado con cobicistat se asociaron a un aumento de las concentraciones de bilirrubina (ver la tabla 3).
Portuguese: As reações adversas mais frequentemente relatadas de atazanavir potenciado pelo cobicistate foram associadas a níveis elevados de bilirrubina (ver Tabela 3).
Spanish: No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh) sobre la farmacocinética de cobicistat.
Portuguese: O efeito do compromisso hepático grave (Classe C de Child-Pugh) na farmacocinética de cobicistate não foi estudado.
Spanish: Es preciso tomar precauciones y se recomienda realizar una monitorización clínica durante la administración concomitante de estos medicamentos antiarrítmicos y Tybost.
Portuguese: É necessário tomarem-se precauções e recomenda-se monitorização clínica durante a coadministração destes medicamentos antiarrítmicos com Tybost.
Spanish: El uso concomitante de cobicistat y corticosteroides que se metabolizan por CYP3A (p. ej., propionato de fluticasona u otros corticosteroides inhalados o nasales) puede aumentar el riesgo de desarrollar efectos sistémicos de los corticosteroides, incluido síndrome de Cushing y supresión suprarrenal.
Portuguese: A utilização concomitante de cobicistate e corticosteroides que são metabolizados pelo CYP3A (por exemplo propionato de fluticasona ou outros corticosteroides inalados ou nasais) poderá aumentar o risco de desenvolvimento de efeitos sistémicos dos corticosteroides, incluindo síndrome de Cushing e supressão adrenal.
Spanish: Se debe tener precaución cuando se administre de forma concomitante cobicistat con pitavastatina.
Portuguese: Devem tomar-se precauções durante a coadministração de cobicistate com pitavastatina.
Spanish: Se puede considerar como alternativa darunavir/ritonavir.
Portuguese: A administração de darunavir/ritonavir pode ser considerada uma alternativa.
Spanish: • amlodipino, digoxina, diltiazem, disopiramida, felodipino, flecainida, lidocaína,
Portuguese: • amlodipina, digoxina, diltiazem, disopiramida, felodipina, flecainida, lidocaína,
Spanish: Está contraindicada la administración concomitante de cobicistat con medicamentos como la dihidroergotamina, ergotamina, ergometrina, midazolam administrado por vía oral, triazolam, amiodarona, quinidina, pimozida, lurasidona, alfuzosina, simvastatina, lovastatina y sildenafilo, que dependen en gran medida del CYP3A para su aclaramiento y cuyas concentraciones plasmáticas altas se asocian a reacciones adversas graves o potencialmente mortales (ver sección 4.3).
Portuguese: A coadministração de cobicistate é contraindicada com medicamentos como a di-hidroergotamina, ergotamina, ergometrina, midazolam administrado por via oral, triazolam, amiodarona, quinidina, pimozida, lurasidona, alfuzosina, sinvastatina, lovastatina e sildenafil, que são altamente dependentes do CYP3A para a depuração e para os quais as elevadas concentrações plasmáticas estão associadas a acontecimentos graves e/ou potencialmente fatais (ver secção 4.3).
Spanish: Por tanto, no se recomienda el uso de Tybost en estos pacientes (ver las secciones 4.4 y 5.2).
Portuguese: Por conseguinte, a utilização de Tybost não é recomendada nestes doentes (ver secções 4.4 e 5.2).
Spanish: No se prevé que cobicistat inhiba a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 o CYP2C19.
Portuguese: Não é de esperar que cobicistate iniba o CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ou CYP2C19.
Spanish: Cobicistat es un inhibidor reversible de MATE1 y las concentraciones de metformina pueden aumentar cuando se administra de forma concomitante con cobicistat.
Portuguese: Cobicistate inibe o MATE1 de forma reversível, e as concentrações de metformina podem aumentar quando coadministrado com cobicistate.
Spanish: La administración concomitante de Tybost con sildenafilo para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar está contraindicada (ver sección 4.3).
Portuguese: A coadministração de Tybost com sildenafil para o tratamento da hipertensão arterial pulmonar é contraindicada (ver secção 4.3).
Spanish: Tybost se emplea en combinación con atazanavir o darunavir, por tanto se debe consultar la Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto de atazanavir o de darunavir.
Portuguese: Tybost é utilizado em associação com atazanavir ou darunavir, por conseguinte, deve consultar-se o Resumo das Características do Medicamento de atazanavir ou darunavir.
Spanish: No se debe utilizar Tybost como potenciador farmacocinético de ningún otro inhibidor de la proteasa del VIH-1 ni de ningún otro medicamento antirretroviral que precise refuerzo, dado que no se han establecido las recomendaciones de dosificación en cuanto a dicha administración concomitante, y pueden provocar una concentración plasmática insuficiente del medicamento o medicamentos antirretrovirales, lo que se traduce en la pérdida del efecto terapéutico y la aparición de resistencia (ver sección 4.2).
Portuguese: Tybost não pode ser utilizado como potenciador farmacocinético de qualquer outro inibidor da protease do VIH-1 ou de qualquer outro medicamento antirretroviral que requeira potenciação, já que não foram estabelecidas recomendações posológicas para a referida coadministração, podendo resultar em nível plasmático insuficiente do(s) medicamento(s) antirretroviral(ais), levando à perda do efeito terapêutico e ao desenvolvimento de resistência (ver secção 4.2).
Spanish: Tabla 7: Resultado virológico del tratamiento aleatorizado en el estudio GS-US-236-0114 en las semanas 48 y 144
Portuguese: Tabela 7: Resultado virológico do tratamento aleatorizado do estudo GS-US-216-0114 nas semanas 48 e 144
Spanish: Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (ITINN) Efavirenz (dosis única de
Portuguese: Inibidores Não Nucleosídeos da Transcriptase Reversa (NNRTIs) Efavirenz (dose única de
Spanish: • vómitos, diarrea, dolor de estómago, problemas digestivos que dan lugar a dolor después de las comidas (dispepsia), sentirse hinchado, gases (flatulencias)
Portuguese: • vómitos, diarreia, dor de estômago, problemas com a digestão que causam dor após as refeições
Spanish: La administración concomitante de cobicistat con carbamazepina está contraindicada (ver sección 4.3).
Portuguese: A coadministração de cobicistate com carbamazepina é contraindicada (ver secção 4.3).
Spanish: En un análisis de los sujetos con fracaso del tratamiento en el estudio GS-US-216-0114, hasta la semana 144, se dispuso de datos genotípicos evaluables de aislados basales y de fracaso del tratamiento, emparejados, correspondientes a los 21 fracasos virológicos, en el grupo que recibió cobicistat.
Portuguese: Numa análise dos indivíduos considerados com falência terapêutica no estudo GS-US-216-0114 até à semana 144, os dados genotípicos avaliáveis de isolados emparelhados entre o início do estudo e as falências terapêuticas estavam disponíveis para todas as 21 falências virológicas no grupo de cobicistate.
Spanish: Contiene laca de aluminio de amarillo anaranjado FCF (E110); para mayor información, consultar el prospecto.
Portuguese: Contém laca de alumínio amarelo-sol FCF (E110), consultar o folheto informativo para mais informação.
Spanish: Se recomienda comenzar con la menor dosis posible de rosuvastatina y realizar un ajuste de la dosis en función de la respuesta clínica, junto con la monitorización por seguridad (p. ej.: miopatía).
Portuguese: Recomenda-se iniciar com a dose mais baixa recomendada de rosuvastatina e titular com base na resposta clínica em simultâneo com monitorização de segurança (p. ex., miopatia).
Spanish: No se requiere un ajuste de la dosis de cobicistat en los pacientes con insuficiencia renal, incluidos los que padecen una insuficiencia renal grave.
Portuguese: Não é necessário um ajuste posológico de cobicistate em doentes com compromisso renal, incluindo aqueles com compromisso renal grave.
Spanish: No se recomienda la administración concomitante de cobicistat con rifabutina.
Portuguese: A coadministração de cobicistate com rifabutina não é recomendada.
Spanish: • No dé el pecho a su hijo durante el tratamiento con Tybost.
Portuguese: • Não amamente durante o tratamento com Tybost.
Spanish: En los estudios clínicos, se administró cobicistat de forma concomitante con atazanavir o darunavir, junto con alimentos, de conformidad con la Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto de estos fármacos.
Portuguese: Em estudos clínicos, cobicistate foi coadministrado com atazanavir ou darunavir após a alimentação, de acordo com o Resumo das Características do Medicamento destes agentes.
Spanish: No se ha evaluado por completo la farmacocinética de cobicistat en los sujetos con infección concomitante por el virus de la hepatitis B y/o C.
Portuguese: Coinfeção pelo o vírus da hepatite B e/ou hepatite C A farmacocinética de cobicistate não foi completamente avaliada em indivíduos coinfetados pelo vírus da hepatite B e/ou hepatite C.
Spanish: No se ha identificado ninguna diferencia farmacocinética clínicamente relevante en relación con el sexo para cobicistat.
Portuguese: Não foram identificadas diferenças farmacocinéticas clinicamente relevantes devidas ao sexo com o cobicistate.
Spanish: Si se cambia de farmacopotenciador de ritonavir a cobicistat, hay que tener precaución durante las dos primeras semanas de tratamiento con cobicistat, en particular si las dosis de cualquier medicamento administrado de forma concomitante se han titulado o ajustado durante el uso de ritonavir como farmacopotenciador (ver sección 4.5).
Portuguese: No caso de mudança de potenciador farmacocinético de ritonavir para cobicistate, é necessária precaução durante as primeiras duas semanas de tratamento com cobicistate, especialmente se as doses de quaisquer medicamentos administrados concomitantemente tiverem sido tituladas ou ajustadas durante a utilização de ritonavir como potenciador farmacocinético (ver secção 4.5).
Spanish: Se recomienda realizar una monitorización clínica y puede ser necesario reducir la dosis cuando estos betabloqueantes se administren de forma concomitante con Tybost.
Portuguese: Recomenda-se monitorização clínica e pode ser necessária uma diminuição da dose quando estes bloqueadores beta são coadministrados com Tybost.
Spanish: Existen datos disponibles, obtenidos de ensayos controlados aleatorizados, de la eficacia antiviral de atazanavir reforzado con cobicistat, pero no de darunavir reforzado con cobicistat (ver las secciones 5.1 y 5.2).
Portuguese: Estão disponíveis dados de eficácia antiviral obtidos de estudos controlados e aleatorizados de atazanavir potenciado pelo cobicistate, mas não de darunavir potenciado pelo cobicistate (ver secções 5.1 e 5.2).
Spanish: No se prevé que rilpivirina afecte a la concentración plasmática de cobicistat.
Portuguese: Não é de se esperar que a rilpivirina afete a concentração plasmática de cobicistate.
Spanish: Si se cambia de farmacopotenciador de ritonavir a cobicistat, hay que tener precaución durante las dos primeras semanas de tratamiento con Tybost, en particular si las dosis de cualquier medicamento administrado de forma concomitante se han titulado o ajustado durante el uso de ritonavir como farmacopotenciador (ver sección 4.4).
Portuguese: No caso de mudança de potenciador farmacocinético de ritonavir para cobicistate, é necessária precaução durante as primeiras duas semanas de tratamento com Tybost, especialmente se as doses de quaisquer medicamentos administrados concomitantemente tiverem sido tituladas ou ajustadas durante a utilização de ritonavir como potenciador farmacocinético (ver secção 4.4).
Spanish: Se aleatorizó a los pacientes en una proporción 1:1, para recibir 300 mg de atazanavir + 150 mg de cobicistat, una vez al día, o 300 mg de atazanavir + 100 mg de ritonavir, una vez al día, cada uno administrado con una pauta de fondo fija, que contenía 300 mg de tenofovir disoproxilo fumarato y 200 mg de emtricitabina, administrados como un comprimido en combinación a dosis fija.
Portuguese: Os doentes foram aleatorizados numa razão de 1:1 de modo a receberem atazanavir 300 mg + cobicistate 150 mg uma vez por dia ou atazanavir 300 mg + ritonavir 100 mg uma vez por dia, cada um administrado com um regime de base fixo contendo tenofovir disoproxil fumarato 300 mg e emtricitabina 200 mg, administrados na forma de um comprimido da associação de doses fixas.
Spanish: Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Poco frecuentes:
Portuguese: Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos: Pouco frequentes: mialgia
Spanish: Tabla 5: Parámetros farmacocinéticos [media ± DE (%CV)] de 800 mg de darunavir, administrado de forma concomitante con 150 mg de cobicistat o 100 mg de ritonavir, una vez al día
Portuguese: Tabela 5: Parâmetros farmacocinéticos [média ± DP (%CV)] de darunavir 800 mg coadministrado com cobicistate 150 mg ou ritonavir 100 mg, uma vez por dia
Spanish: El cambio medio (± DE) de la velocidad de filtración glomerular estimada (VFGe) por el método de CockcroftGault después de 144 semanas de tratamiento fue de -15,1 ± 16,5 ml/min en el grupo que recibió tratamiento con atazanavir reforzado con cobicistat más la combinación a dosis fija de emtricitabina y tenofovir disoproxilo fumarato, y de -8,0 ± 16,8 ml/min, en el grupo que recibió atazanavir reforzado con ritonavir más la combinación a dosis fija de emtricitabina y tenofovir disoproxilo fumarato.
Portuguese: A alteração média (± DP) da velocidade de filtração glomerular estimada (eGFR) pelo método de Cockcroft-Gault após 144 semanas de tratamento foi de -15,1 ± 16,5 ml/min no grupo do atazanavir potenciado pelo cobicistate mais a associação de doses fixas de emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato e de -8,0 ± 16,8 ml/min no grupo do atazanavir potenciado pelo ritonavir mais a associação de doses fixas de emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato.
Spanish: Cobicistat es un potente inhibidor del mecanismo basado en CYP3A y es un sustrato del CYP3A.
Portuguese: O cobicistate é um forte inibidor baseado no mecanismo do CYP3A e é um substrato do CYP3A.
Spanish: Digoxina (dosis única de 0,5 mg)/Cobicistat (dosis múltiples de 150 mg)
Portuguese: Digoxina (dose única de 0,5 mg)/Cobicistate (150 mg em doses múltiplas)
Spanish: Tybost contiene laca de aluminio de amarillo anaranjado FCF, que puede provocar reacciones de tipo alérgico.
Portuguese: Tybost contém laca de alumínio amarelo-sol FCF, a qual pode causar reações alérgicas.
Spanish: • sangre en la orina (hematuria)
Portuguese: • sangue na urina (hematúria)
Spanish: No se recomienda la administración concomitante de salmeterol con Tybost (ver sección 4.4).
Portuguese: A coadministração de salmeterol e Tybost não é recomendada (ver secção 4.4).
Spanish: La seguridad de Tybost en 73 pacientes infectados por el VIH-1 previamente tratados, con insuficiencia renal leve o moderada (VFGe por el método de Cockcroft-Gault: 50-89 ml/min), a los que se les cambió el potenciador farmacocinético de ritonavir a cobicistat, se evaluó en un ensayo clínico de régimen abierto (GS-US-236-0118) sobre atazanavir o darunavir reforzados con cobicistat más dos ITIAN.
Portuguese: A segurança de Tybost em 73 doentes infetados com o VIH-1 com experiência terapêutica prévia com compromisso renal ligeiro a moderado (eGFR pelo método de Cockcroft-Gault de 50-89 ml/min) que mudaram o potenciador farmacocinético de ritonavir para cobicistate foi avaliada num estudo clínico aberto (GS-US-236-0118) de atazanavir ou darunavir potenciado pelo cobicistate mais dois NRTIs.
Spanish: Para más información sobre los efectos adversos de atazanavir o de darunavir, consulte los prospectos de estos medicamentos.
Portuguese: Para obter mais informações sobre os efeitos secundários de atazanavir ou darunavir, consulte o folheto informativo destes medicamentos.
Spanish: Se puede considerar como alternativa darunavir administrado con ritonavir a dosis bajas.
Portuguese: A administração de darunavir com uma dose baixa de ritonavir pode ser considerada uma alternativa.
Spanish: No se ha identificado ninguna diferencia farmacocinética clínicamente relevante en relación con la etnia para cobicistat.
Portuguese: Não foram identificadas diferenças farmacocinéticas clinicamente relevantes devidas à etnicidade com o cobicistate.