FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
French: Pour une description complète des effets indésirables et des restrictions associés à Riximyo, voir la notice.
Bulgarian: За пълния списък на всички нежеланите реакции и ограниченията на Riximyo вижте листовката.
French: Les recommandations et les précautions à observer par les professionnels de santé et les patients pour assurer l'utilisation sûre et efficace de Riximyo ont également été incluses dans le résumé des caractéristiques du produit et dans la notice.
Bulgarian: Препоръките и предпазните мерки за безопасната и ефективна употреба на Riximyo, които следва да се спазват от медицинските специалисти и пациентите, са включени също в кратката характеристика на продукта и в листовката.
French: En outre, Riximyo s'est révélé aussi efficace que MabThera dans une étude principale portant sur 629 patients présentant un lymphome folliculaire non traité à un stade avancé, Riximyo ou MabThera étant associés à une autre chimiothérapie pendant une partie du traitement.
Bulgarian: Освен това Riximyo е също толкова ефективен, колкото MabThera, в едно основно проучване при 629 пациенти с напреднал, нелекуван фоликуларен лимфом, в което Riximyo или MabThera се добавят към друг вид химиотерапия за част от лечението.
French: L'Agence européenne des médicaments a considéré que, conformément aux exigences de l'UE pour les médicaments biosimilaires, Riximyo est hautement similaire à MabThera en termes de structure, de pureté et d'activité biologique et est distribué dans l'organisme de la même façon.
Bulgarian: Европейската агенция по лекарствата реши, че в съответствие с изискванията на ЕС относно биоподобните лекарства Riximyo има много подобна на MabThera структура, чистота и биологична активност и се разпределя в организма по същия начин.
French: Elle fournira également aux médecins et aux patients utilisant le médicament pour le traitement de la GPA, de la PAM ou du pemphigus des supports éducatifs relatifs aux risques d'infection, notamment celui d'une infection grave rare, la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP).
Bulgarian: Освен това тя ще предостави на лекарите и пациентите, прилагащи лекарството за ГПА, МПА или пемфигус, обучителни материали за риска от инфекции, включително риска от прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ), рядка тежка инфекция.
French: Les effets indésirables les plus couramment observés sous Riximyo sont des réactions liées à la perfusion (telles que la fièvre et les frissons), tandis que les effets indésirables graves les plus couramment observés sont des réactions liées à la perfusion, des infections et des problèmes cardiaques.
Bulgarian: Най-честите нежелани реакции при Riximyo са реакции, свързани с инфузията (напр. повишена температура, втрисане и студени тръпки), а най-честите тежки нежелани реакции са реакции, свързани с инфузията, инфекции и сърдечни проблеми.
French: Le médicament de référence pour Riximyo est MabThera.
Bulgarian: Референтното лекарство на Riximyo е MabThera.
French: Quels sont les bénéfices de Riximyo démontrés au cours des études?
Bulgarian: Какви ползи от Riximyo са установени в проучванията?
French: • la granulomatose avec polyangéite (GPA ou granulomatose de Wegener) et la polyangéite microscopique (PAM), qui sont des maladies inflammatoires des vaisseaux sanguins;
Bulgarian: грануломатоза с полиангиит (ГПА или грануломатоза на Вегенер) и микроскопски полиангиит (МПА), които представляват възпалителни състояния на кръвоносните съдове;
French: Autres informations relatives à Riximyo:
Bulgarian: Допълнителна информация за Riximyo
French: Riximyo ne doit pas être utilisé chez les personnes présentant une hypersensibilité (allergie) au rituximab, aux protéines d'origine murine ou à l'un des autres composants, ou chez les patients souffrant d'une infection grave ou dont le système immunitaire (les défenses du corps) est gravement affaibli.
Bulgarian: Riximyo не трябва да се прилага при хора, които са свръхчувствителни (алергични) към ритуксимаб, миши протеини или към някоя от останалите съставки, или при пациенти с тежка инфекция или тежко отслабена имунна система (защитата на организма).
French: Riximyo contient la substance active rituximab.
Bulgarian: Riximyo съдържа активното вещество ритуксимаб (rituximab).
French: En outre, une étude menée chez des patients atteints de lymphome folliculaire a montré que la sécurité et l'efficacité de Riximyo sont équivalentes à celles de MabThera.
Bulgarian: Освен това проучване при пациенти с фоликуларен лимфом е показало, че безопасността и ефективността на Riximyo са същите като при MabThera.
French: Selon la pathologie qu'il est amené à traiter, Riximyo peut être administré seul ou avec une chimiothérapie (médicaments anticancéreux) ou des médicaments utilisés pour traiter des affections inflammatoires (méthotrexate ou un corticostéroïde).
Bulgarian: В зависимост от състоянието, за чието лечение се използва, Riximyo може да се прилага самостоятелно или в комбинация с химиотерапия (противоракови лекарства) или с лекарства, използвани за възпалителни нарушения (метотрексат или кортикостероид).
French: Des études de laboratoire comparant Riximyo avec le médicament de référence MabThera ont montré que la substance active de Riximyo est hautement similaire à celle de MabThera en termes de structure, de pureté et d'activité biologique.
Bulgarian: Лабораторните проучвания, които сравняват Riximyo с референтното лекарство MabThera, показват, че активното вещество в Riximyo е много подобно на това в MabThera по структура, чистота и биологична активност.
French: Qu'est-ce que Riximyo et dans quel cas est-il utilisé?
Bulgarian: Какво представлява Riximyo и за какво се използва?
French: Comment Riximyo agit-il?
Bulgarian: Как действа Riximyo?
French: Aperçu de Riximyo et pourquoi il est autorisé dans l'Union européenne (UE)
Bulgarian: Общ преглед на Riximyo и основания за разрешаване в ЕС
French: Riximyo ne doit pas non plus être administré aux patients atteints de GPA, de PAM ou de pemphigus vulgaris si ceux-ci souffrent de problèmes cardiaques graves.
Bulgarian: Пациентите с ГПА, MПA или пемфигус вулгарис също не трябва да получават Riximyo, ако имат тежки сърдечни проблеми.
French: Des études ont montré également que l'administration de Riximyo produit des taux de substance active dans l'organisme similaires à ceux produits par l'administration de MabThera.
Bulgarian: Освен това проучванията показват, че приемът на Riximyo води до нива на активното вещество в организма, които са сходни на нивата, произведени от приема на MabThera.
French: Comment Riximyo est-il utilisé?
Bulgarian: Как се използва Riximyo?
French: Quels sont les risques associés à l'utilisation de Riximyo?
Bulgarian: Какви са рисковете, свързани с Riximyo?
French: Riximyo étant un médicament biosimilaire, il n'est pas nécessaire de répéter pour Riximyo toutes les études sur l'efficacité et la sécurité du rituximab menées sur MabThera.
Bulgarian: Тъй като Riximyo е биоподобно лекарство, проучванията за ефективността и безопасността на ритуксимаб, направени за MabThera, не е нужно да бъдат повтаряни за Riximyo.
French: Riximyo est un médicament «biosimilaire».
Bulgarian: Riximyo e „биоподобно" лекарство.
French: La substance active de Riximyo, le rituximab, est un anticorps monoclonal conçu pour se lier à une protéine appelée CD20, présente sur les cellules B. Lorsque le rituximab se lie à la CD20, il entraîne la mort des cellules B, ce qui contribue à lutter contre le lymphome et la LLC (où les cellules B sont devenues cancéreuses) et contre le pemphigus (où les cellules B sont impliquées dans l'inflammation).
Bulgarian: Активното вещество в Riximyo, ритуксимаб, е моноклонално антитяло, разработено да се свързва с протеин, наречен CD20, които се намира по повърхността на B-клетките.
French: Durée de la réponse*
Bulgarian: Продължителност на отговора*
French: Riximyo vous sera administré une fois par semaine pendant 4 semaines.
Bulgarian: Riximyo ще Ви се прилага веднъж седмично за 4 седмици.
French: 6336 Langkampfen AUTRICHE
Bulgarian: 6336 Langkampfen
French: Autres médicaments et Riximyo
Bulgarian: Други лекарства и Riximyo
French: Vous ne devez pas recevoir Riximyo si vous avez une infection active ou un problème grave du système immunitaire.
Bulgarian: Не трябва да Ви се прилага Riximyo, ако имате активна инфекция или сериозен проблем с имунната система.
French: Avant que Riximyo ne vous soit administré, vous recevrez d'autres médicaments (prémédication) afin d'éviter ou de réduire les éventuels effets indésirables.
Bulgarian: Преди да Ви се приложи Riximyo, ще Ви бъдат дадени други лекарства (премедикация) за предотвратяване или намаляване на възможни нежелани реакции.
French: Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
Bulgarian: Изискванията за подаване на ПАДБ за този лекарствен продукт са, посочени в списъка с референтните дати на Европейския съюз (EURD списък), предвиден в чл. 107в, ал. 7 от Директива 2001/83/ЕО, и във всички следващи актуализации, публикувани на европейския уебпортал за лекарства.
French: Riximyo en association à une chimiothérapie détruit ces cellules qui sont progressivement éliminées de l'organisme par des processus biologiques.
Bulgarian: Riximyo в комбинация с химиотерапия разрушава тези клетки, които постепенно се отстраняват от организма чрез биологичните процеси.
French: Vous ne devez pas recevoir Riximyo si l'une des situations ci-dessus s'applique à vous.
Bulgarian: Не трябва да Ви се прилага Riximyo, ако някое от изброените по-горе се отнася за Вас.
French: Pour ces raisons, Riximyo ne doit pas être administré à la femme enceinte, sauf dans les cas où le bénéfice attendu paraît supérieur au risque potentiel.
Bulgarian: Поради тези причини Riximyo не трябва да се прилага при бременни жени, освен ако възможната полза не надвишава потенциалния риск.
French: Les patients doivent recevoir Riximyo pendant au moins 24 mois après rémission complète (absence de signes et de symptômes cliniques).
Bulgarian: На пациентите трябва да се прилага Riximyo в продължение на най-малко 24 месеца след постигане на ремисия (липса на клинични признаци и симптоми).
French: Quand dois-je ne pas recevoir Riximyo ?
Bulgarian: Кога не трябва да ми се прилага Riximyo?
French: Il pourra vous être demandé de ne pas prendre ces médicaments 12 heures avant que vous ne receviez Riximyo.
Bulgarian: Може да Ви бъде казано да не приемате тези лекарства 12 часа преди да Ви се приложи Riximyo.
French: L'efficacité a été observée chez les patients présentant une maladie nouvellement diagnostiquée et chez les patients présentant une maladie récidivante (Tableau 13).
Bulgarian: Ефикасност е наблюдавана както при пациенти с новодиагностицирано заболяване, така и при пациенти с рецидивиращо заболяване (Таблица 13).
French: IC à 95,1 %b (−3,2 % ; 24,3 %) a
Bulgarian: CI (-3,2 %, 24,3 %) a
French: La multiplication de ces lymphocytes B anormaux est responsable de certains symptômes que vous pouvez présenter.
Bulgarian: Размножаването на тези необичайни B-лимфоцити е причина за симптомите, които може да имате.
French: Aucune réduction de la dose de Riximyo n'est recommandée.
Bulgarian: Не се препоръчва намаляване на дозата на Riximyo.
French: Cela est dû au fait que Riximyo peut traverser la barrière placentaire et atteindre votre bébé.
Bulgarian: Това се налага, защото Riximyo може да премине през плацентата и да засегне бебето Ви.
French: Toutes les vaccinations devront être terminées au moins 4 semaines avant la première administration de Riximyo.
Bulgarian: Ваксинацията трябва да завърши най-малко 4 седмици преди първото приложение на Riximyo.
French: Riximyo peut être utilisé pour traiter différentes pathologies de l'adulte.
Bulgarian: Riximyo може да се използва за лечение на няколко различни заболявания при възрастни.
French: Votre médecin pourra décider d'interrompre votre traitement par Riximyo si ces réactions sont graves.
Bulgarian: Вашият лекар може да реши да спре лечението Ви с Riximyo, ако тези реакции са сериозни.
French: Ceci est dû au fait que certaines personnes ont eu une diminution brutale de leur pression artérielle pendant qu'ils recevaient Riximyo.
Bulgarian: Това е, защото при някои хора има понижаване на кръвното налягане, докато се прилага Riximyo.
French: Cela est dû au fait que Riximyo peut affecter la manière dont certains autres médicaments agissent.
Bulgarian: Това е, защото Riximyo може да повлияе действието на някои други лекарства.
French: Pour les patients chez lesquels le traitement fonctionne, Riximyo peut être utilisé en traitement d'entretien pendant 2 ans après avoir terminé le traitement initial.
Bulgarian: При пациенти, при които лечението е ефикасно, Riximyo може да се използва като поддържащо лечение в продължение на 2 години след приключване на първоначалното лечение.
French: Si vous utilisez Riximyo avec d'autres médicaments, certains des effets secondaires que vous pourriez présenter peuvent être dus à ces autres médicaments.
Bulgarian: Ако получавате Riximyo с други лекарства, някои от нежеланите реакции, които може да получите, може да се дължат на другите лекарства.
French: • infections telles que l'herpès et les infections oculaires
Bulgarian: • инфекции, като например херпесни инфекции и очна инфекция
French: Riximyo vous sera administré par un médecin ou un(e) infirmier/ère expérimenté(e) dans l'utilisation de ce traitement.
Bulgarian: Riximyo ще Ви се прилага от лекар или медицинска сестра, които имат опит в използването на това лечение.
French: • Présentez cette carte lors de toute prise en charge par un médecin, infirmier/ère ou dentiste, et pas uniquement à votre médecin spécialiste qui vous a prescrit Riximyo.
Bulgarian: Показвайте тази карта на всеки лекар, сестра или стоматолог, който Ви преглежда - не само на специалиста, който Ви предписва Riximyo.
French: Gardez cette carte avec vous pendant les 2 années suivant la dernière administration de Riximyo.
Bulgarian: Носете тази карта със себе си в продължение на 2 години след последната доза Riximyo.
French: Votre médecin peut vous prescrire Riximyo dans le traitement du :
Bulgarian: Вашият лекар може да Ви предпише Riximyo за лечение на:
French: Vous devez aussi les informer de votre traitement par Riximyo.
Bulgarian: Трябва да ги уведомите също и за Вашето лечение с Riximyo.
French: Chez les patients qui présentent un risque plus élevé de rechute, les médecins peuvent envisager un traitement d'entretien par Riximyo d'une durée plus longue, jusqu'à 5 ans.
Bulgarian: При пациентите, които може да са с по-висок риск от рецидив, лекарите трябва да имат предвид по-голяма продължителност на поддържащата терапия с Riximyo, до 5 години.
French: Le traitement par Riximyo comprend quatre perfusions administrées chacune à une semaine d'intervalle.
Bulgarian: Лечението с Riximyo се състои от четири отделни инфузии, които се прилагат през интервали от една седмица.
French: * : applicable uniquement aux patients ayant atteint une RC, RPn, RP ; NA : non atteint n.a. : non applicable ** : applicable uniquement aux patients ayant atteint une RC ;
Bulgarian: *: приложимо само при пациенти, достигащи CR, nPR, PR; NR: не е достигнато n.a. неприложимо **: приложимо само при пациенти, достигащи CR;
French: Il n'a pas été observé d'incompatibilité entre Riximyo et les poches et tubulures de perfusion en chlorure de polyvinyle ou en polyéthylène.
Bulgarian: Не са наблюдавани несъвместимости между Riximyo и саковете от поливинил хлорид или полиетилен или инфузионната система.
French: Riximyo peut également provoquer des perturbations des analyses biologiques effectuées par votre médecin.
Bulgarian: Riximyo може също да предизвика промени в лабораторните изследвания, назначени от Вашия лекар.
French: • Ce que vous devez savoir avant de recevoir Riximyo
Bulgarian: Какво трябва да знаете, преди да Ви се приложи Riximyo
French: Les cellules ciblées par Riximyo aidant à combattre l'infection, vous devrez attendre la guérison de cette infection avant de recevoir Riximyo.
Bulgarian: Клетките, на които въздейства Riximyo, помагат в борбата с инфекцията и трябва да изчакате докато инфекцията отзвучи, преди да Ви се приложи Riximyo.
French: Médicaments administrés avant chaque traitement par Riximyo
Bulgarian: Лекарства, давани преди всяко приложение на Riximyo
French: Rarement, Riximyo peut entraîner une infection grave du cerveau, appelée leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP).
Bulgarian: Рядко Riximyo може да предизвика сериозна мозъчна инфекция, наречена „Прогресивна мултифокална енцефалопатия" или ПМЛ.
French: Comment conserver Riximyo
Bulgarian: Как да съхранявате Riximyo
French: Ce traitement doit être poursuivi par l'administration de prednisone orale à la dose de 1 mg/kg/jour (sans dépasser 80 mg/jour, et avec réduction progressive de la posologie aussi rapide que possible en fonction de la clinique) pendant et après les 4 semaines d'induction du traitement par Riximyo.
Bulgarian: Това трябва да се последва от перорално приложение на преднизон 1 mg/kg/дневно (не повече от 80 mg/дневно, като се намали възможно най-бързо въз основа на клиничните нужди) по време на и след 4-седмичния индукционен курс на лечение с Riximyo.
French: Pendant le traitement par Riximyo, une surveillance régulière de la numération formule sanguine, incluant une numération des neutrophiles et des plaquettes, doit être réalisée.
Bulgarian: По време на лечението с Riximyo е необходимо редовно да се изследва пълна кръвна картина, включително брой на неутрофили и тромбоцити.
French: Tableau 12 Pourcentage de patients ayant atteint une rémission complète à 6 mois (Population en intention de traiter*)
Bulgarian: Процент на пациентите, постигнали пълна ремисия на 6-ия месец (популация Intent-to-treat*)
French: La prophylaxie de la pneumonie à Pneumocystis jirovecii est recommandée chez les patients atteints de GPA/PAM ou de PV pendant et après le traitement par Riximyo, conformément aux recommandations cliniques locales.
Bulgarian: Препоръчва се профилактика на пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii (PCP) при пациенти с ГПА/МПА или ПВ по време на и след лечение с Riximyo, както е подходящо в съответствие с местните клинични ръководства.
French: Une Carte de Surveillance du Patient sera incluse dans l'emballage.
Bulgarian: В картонената кутия ще бъде включена сигнална карта на пациента.
French: La clairance moyenne et le volume de distribution du rituximab ont été respectivement de 0,313 L/jour (comprise entre 0,116 et 0,726 L/jour) et de 4,50 L (compris entre 2,25 et 7,39 L).
Bulgarian: Средният клирънс и обем на разпределение на ритуксимаб са съответно 0,313 l дневно (граници, 0,116 до 0,726 l дневно) и 4,50 l (граници 2,25
French: Riximyo contient du sodium
Bulgarian: Riximyo съдържа натрий
French: Riximyo est un médicament biosimilaire.
Bulgarian: Riximyo е биологично подобен лекарствен продукт.
French: L'analyse d'efficacité a porté sur un total de 810 patients (403 R-FC, 407 FC) pour l'étude LLC en première ligne (Tableau 10a et 10b) et 552 patients (276 R-FC, 276 FC) pour l'étude LLC en rechute ou réfractaire (Tableau 11).
Bulgarian: Общо 810 пациенти (403 R-FC, 407 FC) в проучването за лечение от първа линия (Таблица 10а и Таблица 10б) и 552 пациенти (276 R-FC, 276 FC) в проучването при рецидивиращо/
French: Les patients atteints de LLC présentent trop de lymphocytes anormaux, qui s'accumulent principalement dans la moelle osseuse et le sang.
Bulgarian: Пациентите с ХЛЛ имат твърде много необичайни (нетипични) лимфоцити, които се натрупват предимно в костния мозък и кръвта.
French: Lorsque Riximyo est associé à une chimiothérapie, la réduction de dose pour les médicaments de chimiothérapie doit être appliquée selon le schéma habituel.
Bulgarian: Когато Riximyo се прилага в комбинация с химиотерапия, трябва да се прилагат стандартните намаления на дозата за химиотерапевтичните лекарствени продукти.
French: Arthralgie/douleurs ostéo-musculaires, arthrose, bursite
Bulgarian: Артралгия / мускулноскелетна болка, остеоартрит, бурсит
French: La mesure du taux d'immunoglobulines est recommandée avant l'initiation d'un traitement par Riximyo.
Bulgarian: Препоръчва се да се определят нивата на имуноглобулините, преди да се започне лечение с Riximyo.
French: Lors de votre traitement par Riximyo en association à une chimiothérapie, vous recevrez une perfusion de Riximyo la veille du 1er jour du 1er cycle puis le 1er jour de chaque cycle suivant, pour un total de 6 cycles.
Bulgarian: Когато се лекувате с Riximyo в комбинация с химиотерапия, Вие ще получавате инфузия с Riximyo на ден 0 от цикъл 1 и след това на ден 1-ви от всеки цикъл в продължение на общо 6 цикъла.
French: • Si vous répondez bien au traitement, Riximyo vous sera administré en traitement d'entretien tous les 2 à 3 mois pendant deux ans.
Bulgarian: Ако се повлиявате добре от лечението, Riximyo може да Ви се прилага като поддържащо лечение на всеки 2 или 3 месеца в продължение на две години.
French: Si vous êtes traité pour une granulomatose avec polyangéite, une polyangéite microscopique ou un pemphigus vulgaris, vous trouverez également ces informations dans la carte de surveillance du patient que votre médecin vous a donnée.
Bulgarian: Ако се лекувате за грануломатоза с полиангиит или микроскопски полиангиит или пемфигус вулгарис, ще намерите тази информация също и в Сигналната карта за пациента, която Ви е дадена от Вашия лекар.
French: Les courbes de taux d'incidence cumulée ont montré que le délai avant la première rechute majeure était plus long chez les patients traités par le rituximab à partir du 2e mois et se maintenait jusqu'au 28e mois (Figure 1).
Bulgarian: Кривите на кумулативната честота показват, че времето до първия значителен рецидив е попродължително при пациенти с ритуксимаб, като се започне от 2-ия месец и се поддържа до 28ия месец (Фигура 1).
French: Riximyo doit être administré sous étroit contrôle d'un professionnel de santé expérimenté et dans un environnement où l'ensemble des moyens de réanimation sont immédiatement disponibles (voir rubrique 4.4).
Bulgarian: Riximyo трябва да се прилага под внимателното наблюдение на опитен медицински специалист и при наличие на условия за незабавно извършване на пълна ресусцитация (вж. точка 4.4).
French: Résumé des résultats d'efficacité du rituximab + FC vs FC seule - durée médiane d'observation : 48,1 mois
Bulgarian: Преглед на резултатите за ефикасност при ритуксимаб плюс FC спрямо FC самостоятелно - време на наблюдение с медиана 48,1 месеца
French: Liquide limpide et incolore à légèrement jaunâtre.
Bulgarian: Бистра, безцветна до леко жълтеникава течност.
French: Riximyo doit être administré en deux perfusions IV de 500 mg espacées de deux semaines, suivies d'une perfusion IV de 500 mg tous les 6 mois.
Bulgarian: Riximyo трябва да се приложи като две i.v. инфузии от 500 mg през две седмици, последвани от една i.v. инфузия от 500 mg на всеки 6 месеца след това.
French: • si vous avez une insuffisance cardiaque sévère ou une pathologie cardiaque non contrôlée sévère et que vous êtes atteint de granulomatose avec polyangéite, de polyangéite microscopique ou de pemphigus vulgaris.
Bulgarian: имате тежка сърдечна недостатъчност или тежко неконтролирано сърдечно заболяване и имате грануломатоза с полиангиит, микроскопски полиангиит или пемфигус вулгарис.
French: NA : non atteint n.a. : non applicable * : applicable uniquement aux patients ayant atteint une RC, RPn, RP ; ** : applicable uniquement aux patients ayant atteint une RC ;
Bulgarian: NR: не е достигнато; n.a. неприложимо *: приложимо само при пациенти, достигащи CR, nPR, PR **: приложимо само при пациенти, достигащи CR;
French: L'essai a démontré la non-infériorité du rituximab par rapport au cyclophosphamide pour l'obtention d'une rémission complète (RC) à 6 mois (Tableau 12).
Bulgarian: Клиничното изпитване показва не по-малка ефективност на ритуксимаб в сравнение с циклофосфамид по отношение на пълна ремисия (complete remission, CR) на 6-ия месец (Таблица 12).