FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
English: Teduglutide treatment induced expansion of the absorptive epithelium by significantly increasing villus height in the small intestine.
German: Die Behandlung mit Teduglutid bewirkte durch eine signifikante Zunahme der Darmzottenhöhe im Dünndarm die Ausdehnung des absorbierenden Darmepithels.
English: The injection volume per body weight when using the 5 mg strength vial is provided in Table 2 below.
German: Das pro Körpergewicht zu injizierende Volumen bei Anwendung der Durchstechflasche der 5-mg-Dosierungsstärke ist in Tabelle 2 unten angegeben.
English: Medical check-ups before and during treatment with Revestive Before starting treatment with this medicine, your child will have a test done to see if there is blood in the stool.
German: Medizinische Untersuchungen vor und während der Behandlung mit Revestive Bevor mit der Anwendung dieses Arzneimittels begonnen wird, muss sich Ihr Kind einem Test unterziehen, um festzustellen, ob Blut im Stuhl ist.
English: It is strongly recommended that every time you or your child receive a dose of Revestive, the name and lot number of the product are recorded in order to maintain a record of the lots used.
German: Es wird dringend dazu geraten, bei jeder Dosis Revestive, die Sie oder Ihr Kind erhalten, den Namen und die Chargenbezeichnung des Arzneimittels zu dokumentieren, damit Aufzeichnungen über die verwendeten Chargen geführt werden.
English: Revestive contains less than 1 mmol sodium (23 mg) per dose.
German: Revestive enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.
English: The physician should at each visit weigh the patient, determine the daily dose to be administered until next visit and inform the patient accordingly.
German: Es sollte die bis zum nächsten Besuchstermin anzuwendende Dosis bestimmt werden, und der Arzt sollte diese dem Patienten mitteilen.
English: 3.1 Remove the reconstitution syringe from the reconstitution needle which is still in the vial and discard the reconstitution syringe.
German: 3.1 Entfernen Sie die Rekonstitutionsspritze von der Rekonstitutionsnadel, die sich noch immer in der Durchstechflasche befindet, und entsorgen Sie die Rekonstitutionsspritze.
English: In total 88 patients participated in this extension study, thereof 39 treated with placebo and 12 enrolled, but not randomised, in the previous study; 65 of 88 patients completed the extension study.
German: Davon waren 39 mit Placebo behandelt worden und 12 waren Patienten, die bereits in die vorherige Studie aufgenommen, aber nicht randomisiert worden waren.
English: Adenomas of the jejunal mucosa were observed in 1 out of 50 males and 5 out of 50 males exposed to teduglutide plasma levels approximately 10- and 155-fold higher than obtained in patients administered the recommended daily dose.
German: 5 von 50 männlichen Tieren beobachtet, welche Teduglutid-Plasmawerte aufwiesen, die ca. 10- bis 155-mal höher lagen als bei Patienten, welchen die empfohlene tägliche Dosis verabreicht wurde.
English: Materials provided in the pack: - 1 or 28 vials with 5 mg teduglutide as a powder - 1 or 28 pre-filled syringes with solvent
German: Bestandteile in der Packung: - 1 oder 28 Durchstechflaschen mit 5 mg Teduglutid als Pulver - 1 oder 28 Fertigspritzen mit Lösungsmittel
English: Your doctor will consider this when prescribing this medicine.
German: Ihr Arzt wird dies bei der Verschreibung dieses Arzneimittels berücksichtigen.
English: Treatment with teduglutide resulted in a 2.5 l/week reduction in parenteral nutrition requirements (from a pre-treatment baseline of 9.6 litres) versus 0.9 l/week (from a pre-treatment baseline of 10.7 litres) for placebo at 24 weeks.
German: Die Behandlung mit Teduglutid resultierte innerhalb von 24 Wochen in einer Reduktion des Bedarfs an parenteraler Ernährung um 2,5 l/Woche (im Vergleich zur Ausgangsmenge von 9,6 l in der Vorbehandlungsphase) versus 0,9 l/Woche (im Vergleich zur Ausgangsmenge von 10,7 l in der Vorbehandlungsphase) innerhalb der Placebo-Gruppe.
English: Teduglutide was studied in a 12-week, open-label, clinical study in 42 paediatric subjects aged 1 year through 14 years with SBS who were dependent on parenteral nutrition.
German: Teduglutid wurde in einer 12-wöchigen offenen klinischen Studie an 42 pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 14 Jahren mit KDS untersucht, die von einer parenteralen Ernährung abhängig waren.
English: 2.3 Taking the powder vial, insert the reconstitution needle attached to the assembled pre-filled syringe into the centre of the rubber stopper and gently push the plunger all the way down to inject all the solvent into the vial.
German: 2.3 Nehmen Sie eine Durchstechflasche mit Pulver und stechen Sie die Rekonstitutionsnadel, die sich an der zusammengesetzten Fertigspritze befindet, durch die Mitte des Gummistopfens und drücken Sie den Spritzenkolben vorsichtig ganz hinein, um das gesamte Lösungsmittel in die Durchstechflasche zu füllen.
English: Your doctor may have to change your dose of other medicines.
German: Ihr Arzt kann es für erforderlich halten, die Dosierung Ihrer anderen Arzneimittel entsprechend anzupassen.
English: 1.1 Take the pre-filled syringe with the solvent and flip off the top part of the white plastic cap on the pre-filled syringe so that it is ready for the reconstitution needle to be attached.
German: 1.1 Nehmen Sie die Fertigspritze mit Lösungsmittel und entfernen Sie den oberen Teil der weißen Plastikkappe auf der Fertigspritze, damit die Rekonstitutionsnadel angebracht werden kann.
English: Caution is needed if you are hypersensitive to tetracycline (see “Do not use Revestive” section).
German: Vorsicht ist geboten, wenn Sie allergisch gegen Tetracyclin sind (siehe Abschnitt „Revestive darf nicht angewendet werden“).
English: Treatment with teduglutide resulted in a 4.4 l/week reduction in parenteral nutrition requirements (from a pre-treatment baseline of 12.9 litres) versus 2.3 l/week (from a pre-treatment baseline of 13.2 litres) for placebo at 24 weeks.
German: Die Behandlung mit Teduglutid resultierte innerhalb von 24 Wochen in einer Reduktion des Bedarfs an parenteraler Ernährung um 4,4 l/Woche (im Vergleich zur Ausgangsmenge von 12,9 l in der Vorbehandlungsphase) versus 2,3 l/Woche (im Vergleich zur Ausgangsmenge von 13,2 l in der Vorbehandlungsphase) innerhalb der Placebo-Gruppe.
English: Uncommon (may affect up to 1 in 100 people) - Polyps (small abnormal growths) in your small bowel
German: Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen): - Polypen (kleine abnormale Wucherungen) im Dünndarm
English: All needles and syringes should be disposed of in a sharps disposal container.
German: Alle Nadeln und Spritzen müssen in einem durchstichsicheren Behältnis entsorgt werden.
English: - After reconstitution, from a microbiological point of view, the solution should be used immediately.
German: - Nach Rekonstitution sollte die Lösung aus mikrobiologischer Sicht sofort verwendet werden.
English: The recommended daily dose is 0.05 mg per kg body weight.
German: Die empfohlene tägliche Dosis beträgt 0,05 mg pro kg Körpergewicht.
English: The reactions included injection site haematoma, injection site erythema, injection site pain, injection site swelling and injection site haemorrhage (see also section 5.3).
German: Die Reaktionen schlossen Hämatome, Erytheme, Schmerzen, Schwellungen und Blutungen an der Injektionsstelle ein (siehe auch Abschnitt 5.3).
English: 5 mg strength Volume to be injected
German: 5-mg-Dosierungsstärke Injektionsvolumen
English: Patients on teduglutide maintained their previous dose assignment throughout the extension phase, while placebo patients were randomised to active treatment, either 0.05 or 0.10 mg/kg/day.
German: Die mit Teduglutid behandelten Patienten behielten ihre vorherige DosisZuordnung während der Verlängerungsphase bei, im Gegensatz zu den Placebo-behandelten Patienten, die in der Folge randomisiert mit 0,05 oder 0,10 mg/kg/Tag Teduglutid behandelt wurden.
English: Powder 3 ml vial (glass) with rubber stopper (bromobutyl) containing 1.25 mg teduglutide.
German: Pulver 3 ml-Durchstechflasche (Glas) mit einem Gummistopfen (Brombutyl), die 1,25 mg Teduglutid enthält.
English: The recommended daily dose for your child is 0.05 mg per kg body weight.
German: Die empfohlene tägliche Dosis für Ihr Kind beträgt 0,05 mg pro kg Körpergewicht.
English: In another phase 3 double-blind, placebo-controlled study in patients with SBS, who required parenteral nutrition, patients received a 0.05 mg/kg/day dose (n=35), a 0.10 mg/kg/day dose (n=32) of teduglutide or placebo (n=16) for up to 24 weeks.
German: In einer anderen Placebo-kontrollierten Doppelblindstudie der Phase 3 an Patienten mit KDS, die parenterale Ernährung benötigten, wurden 0,05 mg/kg/Tag (n=35) oder 0,10 mg/kg/Tag (n=32) Teduglutid oder Placebo (n=16) bis zu 24 Wochen lang der jeweiligen Patientengruppe verabreicht.
English: Materials provided in the pack: - 28 vials with 1.25 mg teduglutide as a powder - 28 pre-filled syringes with solvent
German: Bestandteile in der Packung: - 28 Durchstechflaschen mit 1,25 mg Teduglutid als Pulver - 28 Fertigspritzen mit Lösungsmittel
English: Influenza-like illness
German: Atemwegsinfektion Grippeähnliche Erkrankung
English: In rats, mean teduglutide concentration in milk was less than 3% of the maternal plasma concentration following a single subcutaneous injection of 25 mg/kg.
German: Nach einmaliger subkutaner Injektion von 25 mg/kg lag die mittlere Teduglutid-Konzentration in der Milch bei Ratten bei weniger als 3% der mütterlichen Teduglutid-Plasmakonzentration.
English: Based on subject diary data, 18 (69.2%) subjects in the 0.05 mg/kg/day group achieved the primary endpoint of ≥20% reduction in PN/IV volume at end of treatment, compared to baseline; in the SOC arm, 1 (11.1%) subject achieved this endpoint.
German: Auf der Grundlage der Patiententagebuchdaten erreichten 18 (69,2 %) der Teilnehmer in der Gruppe mit 0,05 mg/kg/Tag den primären Endpunkt einer Reduktion des parenteralen/intravenösen (PN/IV) Volumens um ≥20 % am Ende der Behandlung verglichen mit dem Ausgangswert;
English: At the end of study, 21 (70%), 18 (60%) and 18 (60%) of the 30 completers achieved a reduction of 1, 2, or 3 days per week in parenteral support, respectively.
German: Am Ende der Studie erreichten 21 (70 %), 18 (60 %) und 18 (60 %) von den 30 Patienten, die die Studie abschlossen, eine Reduktion des Bedarfs an parenteraler Ernährung von 1, 2 bzw.
English: These observations were potentially associated with the expected intended pharmacology of teduglutide and were to a varying degree reversible within an 8-13 week recovery period following chronic administration.
German: Sie waren jedoch innerhalb eines 8- bis 13-wöchigen Erholungszeitraums nach chronischer Gabe in unterschiedlichem Ausmaß reversibel.
English: Contact your doctor or the emergency unit if you experience yellowing of the skin and the whites in the eyes, itching, dark urine and light-coloured stools or pain in the upper right side or middle of the stomach area
German: Wenden Sie sich an Ihren Arzt oder an die Notaufnahme, wenn bei Ihnen eine Gelbfärbung der Haut und des Augenweiß, Juckreiz, dunkler Urin und heller Stuhl oder Schmerzen in der oberen rechten oder mittleren Bauchseite auftreten.
English: At Week 16, the parenteral nutrition calories consumption continued to decrease with percentage mean changes from baseline of -39.15% (±39.08) compared to -0.87% (±9.25) for the standard of care cohort.
German: In Woche 16 nahm die Kalorienaufnahme durch die parenterale Ernährung weiter ab und es ergab sich eine mittlere Veränderung gegenüber dem Studienbeginn von -39,15 % (± 39,08) im Vergleich zu 0,87 % (± 9,25) für die Kohorte mit Standardbehandlung.
English: After reconstitution, from a microbiological point of view, the solution should be used immediately.
German: Nach Rekonstitution sollte die Lösung aus mikrobiologischer Sicht sofort verwendet werden.
English: Powder and solvent for solution for injection 1 vial of powder containing 5 mg teduglutide 1 pre-filled syringe containing 0.5 ml of solvent 28 vials of powder containing 5 mg teduglutide 28 pre-filled syringes containing 0.5 ml of solvent
German: Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung 1 Durchstechflasche mit Pulver und 5 mg Teduglutid 1 Fertigspritze mit 0,5 ml Lösungsmittel 28 Durchstechflaschen mit Pulver und 5 mg Teduglutid 28 Fertigspritzen mit 0,5 ml Lösungsmittel
English: - Do not inject Revestive into a vein (intravenously) or muscle (intramuscularly).
German: Wenden Sie sich an Ihren Arzt oder an die Notaufnahme, wenn bei Ihnen schwere Bauchschmerzen, Erbrechen und Verstopfung auftreten.
English: Contact the doctor or the emergency unit if your child experiences yellowing of the skin and the whites in the eyes, itching, dark urine and light-coloured stools or pain in the upper right side or middle of the stomach area
German: Wenden Sie sich an den Arzt oder an die Notaufnahme, wenn bei Ihrem Kind eine Gelbfärbung der Haut und des Augenweiß, Juckreiz, dunkler Urin und heller Stuhl oder Schmerzen in der oberen rechten oder mittleren Bauchseite auftreten.
English: Revestive is a powder and solvent for solution for injection (1.25 mg teduglutide in vial, 0.5 ml solvent in pre-filled syringe).
German: Revestive ist ein Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung (1,25 mg Teduglutid pro Durchstechflasche, 0,5 ml Lösungsmittel in einer Fertigspritze).
English: Allow the area to air-dry.
German: Lassen Sie die Hautstelle anschließend trocknen.
English: 2.2 Uncap the reconstitution needle on the assembled pre-filled syringe with solvent without touching the tip of the needle.
German: 2.2 Ziehen Sie die Schutzkappe der Rekonstitutionsnadel der zusammengesetzten Fertigspritze mit Lösungsmittel ab, ohne die Nadelspitze zu berühren.
English: The doctor will take special care and monitor your child's small bowel function and monitor for signs and symptoms indicating problems with the gallbladder, bile ducts and pancreas.
German: Während der Behandlung mit Revestive wird der Arzt mit besonderer Sorgfalt die Funktion des Dünndarms Ihres Kindes überwachen sowie auf Anzeichen und Symptome achten, die eine Funktionsstörung der Gallenblase, der Gallengänge sowie der Bauchspeicheldrüse anzeigen.
English: Increases in enteral nutrition volume and enteral calories Based on prescribed data, the mean percentage change from baseline at Week 12 in enteral volume, in the ITT population, was 25.82% (±41.59) compared to 53.65% (±57.01) in the standard of care cohort.
German: Zunahmen des enteralen Ernährungsvolumens und der enteralen Kalorienzufuhr Auf der Grundlage der Verschreibungsdaten betrug die mittlere prozentuale Veränderung gegenüber dem Studienbeginn in Woche 12 für das enterale Volumen im ITT-Kollektiv 25,82 % (± 41,59) verglichen mit 53,65 % (± 57,01) in der Kohorte mit Standardbehandlung.
English: The mean decrease from baseline at Week 24 in the number of days/week on parenteral nutrition, based on subject diary data, was -1.34 (±2.24) days/week corresponding to a percentage decrease of -21.33% (±34.09).
German: Die mittlere Abnahme der Anzahl von Tagen/Woche mit parenteraler Ernährung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24 betrug gemäß den Patiententagebuchdaten -1,34 (± 2,24) Tage/Woche, entsprechend einer prozentualen Abnahme um -21,33 % (± 34,09).
English: This is because there is no experience with Revestive in this age group.
German: Dieses Arzneimittel soll Kindern unter 1 Jahr nicht gegeben werden, da keine Erfahrungen mit der Anwendung von Revestive in dieser Altergruppe vorliegen.
English: - Keep Revestive out of the sight and reach of children.
German: - Bewahren Sie Revestive für Kinder unzugänglich auf.
English: 3.4 Remove the injection syringe from reconstitution needle leaving the needle in the vial.
German: 3.4 Entfernen Sie die Injektionsspritze von der Rekonstitutionsnadel, wobei die Nadel in der Durchstechflasche bleibt.
English: Revestive is used to treat adults, children and adolescents (aged 1 year and above) with Short Bowel Syndrome.
German: Revestive wird zur Behandlung von Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen (im Alter von 1 Jahr und älter) mit Kurzdarmsyndrom angewendet.
English: 1.25 mg strength Volume to be injected
German: 1,25-mg-Dosierungsstärke Injektionsvolumen
English: Common (may affect up to 1 in 10 people): - Flu (influenza) or flu-like symptoms - Decreased appetite - Swelling of hands and/or feet - Problems sleeping, anxiety - Cough, shortness of breath - Polyps (small abnormal growths) in your child's large bowel - Passing gas (flatulence) - Narrowing or blockage of your child's pancreatic duct, which may cause inflammation of the pancreas - Inflammation of the gallbladder
German: Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen): - Grippe (Influenza) oder grippeähnliche Symptome - Verminderter Appetit - Schwellung der Hände und/oder Füße - Schlafstörung, Angst - Husten, Kurzatmigkeit - Polypen (kleine abnormale Wucherungen) im Dickdarm Ihres Kindes - Blähungen - Verengung oder Verschluss des Bauchspeicheldrüsengangs bei Ihrem Kind, was zu einer
English: Cases of intestinal obstruction have been reported in clinical studies.
German: In klinischen Studien sind Fälle von Darmverschluss berichtet worden.
English: Uncommon (may affect up to 1 in 100 people): - Fainting.
German: Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen): - Ohnmachtsanfall.
English: - Do not use Revestive if you notice that the solution is cloudy or contains particulate matter.
German: - Sie dürfen Revestive nicht verwenden, wenn Sie feststellen, dass die Lösung trüb ist oder
English: Colonoscopy/sigmoidoscopy is required if there is evidence of unexplained blood in the stool.
German: Kontrollkoloskopie/-sigmoidoskopie, die auch dann notwendig ist, wenn neue oder ungeklärte gastrointestinale Blutungen auftreten.
English: If polyps are found either before or during your treatment with Revestive, your doctor will decide whether you should continue using this medicine.
German: Falls bei Ihnen vor oder während der Behandlung mit Revestive Darmpolypen gefunden werden, wird Ihr Arzt entscheiden, ob die Behandlung mit diesem Arzneimittel bei Ihnen fortgesetzt werden kann.
English: The mean decrease from baseline at Week 12 in the number of days/week on parenteral nutrition, in the ITT population based on physician-prescribed data, was -1.36 (±2.37) days/week corresponding to a percentage decrease of -24.49% (±42.46).
German: Die mittlere Abnahme gegenüber dem Studienbeginn in Woche 12 in Bezug auf die Zahl der Tage pro Woche mit parenteraler Ernährung auf der Grundlage der Verschreibungsdaten des Arztes betrug im ITT-Kollektiv -1,36 (± 2,37) Tage pro Woche, was einer prozentualen Abnahme von -24,49 % (± 42,46) entsprach.
English: It is strongly recommended that every time your child receives a dose of Revestive, the name and lot number of the product are recorded in order to maintain a record of the lots used.
German: Es wird dringend dazu geraten, bei jeder Dosis Revestive, die Ihr Kind erhält, den Namen und die Chargenbezeichnung des Arzneimittels zu dokumentieren, damit Aufzeichnungen über die verwendeten Chargen geführt werden.
English: 4.2 Clean the intended site of injection on your child's skin with an alcohol swab, using a circular motion, working outwards.
German: 4.2 Desinfizieren Sie die zur Injektion gewählte Hautstelle Ihres Kindes mit einem Alkoholtupfer durch eine kreisförmige Bewegung von der Mitte nach außen.
English: 3.3 Turn the vial upside down, slide the tip of the reconstitution needle close to the stopper and allow all the medicine to fill the syringe by pulling the plunger back gently.
German: 3.3 Drehen Sie die Durchstechflasche um, schieben Sie die Spitze der Rekonstitutionsnadel bis kurz vor den Stopfen und ziehen Sie das Arzneimittel durch vorsichtiges und langsames Zurückziehen des Spritzenkolbens vollständig in die Injektionsspritze auf.
English: If polyps are found before treatment with Revestive, the doctor will decide whether your child should use this medicine.
German: Wenn vor dem Beginn der Behandlung mit Revestive Darmpolypen festgestellt werden, wird der Arzt entscheiden, ob Ihr Kind dieses Arzneimittel anwenden soll oder nicht.
English: The mean reduction of weekly parenteral nutrition volume was 4.9 l/week (52% reduction from baseline) after one year of continuous teduglutide treatment.
German: Die durchschnittliche Reduktion des wöchentlichen Bedarfs an parenteraler Ernährung betrug 4,9 l/Woche nach einem Jahr Dauerbehandlung mit Teduglutid (52% Reduktion im Vergleich zur Ausgangsmenge).
English: What you need to know before you use Revestive
German: Was sollten Sie vor der Anwendung von Revestive beachten?
English: No data are available for paediatric patients with moderate to severe renal impairment and end-stage renal disease (ESRD).
German: Für Kinder und Jugendliche mit mäßiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung und terminaler Niereninsuffizienz liegen keine Daten vor.
English: Revestive is a powder and solvent for solution for injection (5 mg teduglutide in vial, 0.5 ml solvent in pre-filled syringe).
German: Revestive besteht aus einem Pulver und einem Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung (5 mg Teduglutid pro Durchstechflasche, 0,5 ml Lösungsmittel in einer Fertigspritze).
English: EU/1/12/787/002 1 vial EU/1/12/787/001 28 vials
German: EU/1/12/787/002 1 Durchstechflasche EU/1/12/787/001 28 Durchstechflaschen
English: Ten (10) subjects were weaned off their parenteral support while on teduglutide treatment for 30 months.
German: Bei 10 Patienten wurde die parenterale Ernährung während der 30-monatigen Behandlung mit Teduglutid abgesetzt.
English: Your doctor will take special care and monitor your small bowel function and monitor for signs and symptoms indicating problems with your gallbladder, bile ducts and pancreas.
German: Während der Behandlung mit Revestive wird Ihr Arzt mit besonderer Sorgfalt die Funktion des Dünndarms überwachen sowie auf Anzeichen und Symptome achten, die eine Funktionsstörung Ihrer Gallenblase, der Gallengänge sowie der Bauchspeicheldrüse anzeigen.
English: A colonoscopy with removal of polyps should be performed at the time of starting treatment with Revestive.
German: Zu Beginn der Behandlung mit Revestive sollte eine Koloskopie zur Entfernung von Darmpolypen durchgeführt werden.
English: If there is still some undissolved powder, discard the vial and start the preparation again from the beginning with a new vial.
German: Falls kleine Mengen Pulver ungelöst bleiben, verwerfen Sie diese Durchstechflasche und wiederholen Sie die Herstellung mit einer neuen Durchstechflasche.
English: Powder and solvent for solution for injection 28 vials of powder containing 1,25 mg teduglutide 28 pre-filled syringes containing 0.5 ml of solvent
German: Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung 28 Durchstechflaschen mit Pulver mit 1,25 mg Teduglutid 28 Fertigspritzen mit 0,5 ml Lösungsmittel
English: Do not use this medicine if you notice that the solution is cloudy or contains particulate matter.
German: Sie dürfen dieses Arzneimittel nicht verwenden, wenn Sie Folgendes bemerken: es ist trüb oder enthält Schwebstoffe.
English: In case of gallbladder or bile duct-related symptoms, the need for continued Revestive treatment should be reassessed.
German: Beim Auftreten von Symptomen, die der Gallenblase oder den Gallengängen zuzuordnen sind, muss die Notwendigkeit einer Fortsetzung der t Revestive-Behandlung erneut beurteilt werden.