FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
English: Therefore, having considered all the data submitted, in view of the above, the PRAC concluded that the benefit-risk balance of the bove listed products remains positive, but considered that changes to the product information of all authorised SGLT2 inhibitors adding information on the risk of lower limb amputations, as well as additional pharmacovigilance activities to be reflected in the RMP, are warranted.
French: Par conséquent, après évaluation de l'ensemble des données soumises, au vu de ce qui précède, le PRAC a conclu que le rapport bénéfice/risque des produits visés ci-dessus reste positif, mais a estimé que des modifications des informations sur le produit de tous les inhibiteurs du SGLT2 autorisés, à savoir l'ajout d'informations sur le risque d'amputation d'un membre inférieur, ainsi que des activités de pharmacovigilance supplémentaires à refléter dans le plan de gestion des risques, sont justifiées.
English: The warning for canagliflozin also includes information that, in patients developing amputation preceding events, consideration may be given to discontinue treatment.
French: La mise en garde relative à la canagliflozine comprend également des informations selon lesquelles il peut être envisagé d'interrompre le traitement chez les patients qui développent des facteurs de risque d'amputation.
English: A Direct Healthcare Professional Communication (DHPC) was circulated on 2 May 2016 to inform healthcare professionals that a two-fold higher incidence of lower limb amputation (primarily of the toe) had been seen in a clinical trial with canagliflozin; in addition, the need to counsel patients about the importance of routine preventative foot care was highlighted.
French: Une communication directe aux professionnels de la santé (DHPC) a été distribuée le 2 mai 2016 afin d'informer ceux-ci qu'une incidence deux fois plus élevée d'amputations d'un membre inférieur (principalement de l'orteil) avait été observée dans un essai clinique portant sur la canagliflozine.
English: The PRAC also considered that data on amputation events from clinical trials and postmarketing surveillance for dapagliflozin and empagliflozin-containing medicines are either not available to the same extent as for canagliflozin-containing medicines or here were some limitations in the data collection.
French: Le PRAC a également considéré que les données sur les cas d'amputation issues des essais cliniques et de la surveillance après mise sur le marché relatives aux médicaments à base de dapagliflozine et d'empagliflozine ne sont pas disponibles dans la même mesure que celles relatives aux médicaments à base de canagliflozine, ou que la collecte de données présentait certaines limites.
English: • The PRAC noted that data on amputation events from clinical trials and post-marketing surveillance for dapagliflozin and empagliflozin-containing medicines are either not available to the same extent as for canagliflozin-containing medicines or there were some limitations in the data collection of these events;
French: • le PRAC a constaté que les données sur les cas d'amputation issues des essais cliniques et de la surveillance après mise sur le marché relatives aux médicaments à base de dapagliflozine et d'empagliflozine ne sont pas disponibles dans la même mesure que celles relatives aux médicaments à base de canagliflozine, ou que la collecte de données présentait certaines limites;
English: GROUNDS FOR NEGATIVE OPINION
French: MOTIFS DE L'AVIS NÉGATIF
English: OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF PROKANAZOL AND ASSOCIATED NAMES (SEE ANNEX I)
French: RÉSUMÉ GÉNÉRAL DE L'ÉVALUATION SCIENTIFIQUE DE PROKANAZOL ET DÉNOMINATIONS ASSOCIÉES (VOIR ANNEXE I)
English: It is thus impossible to calculate any AUC with a minimum robustness.
French: Il est donc impossible de calculer une ASC quelconque avec un minimum de robustesse.
English: ANNEX III CONDITIONS FOR THE LIFTING OF THE MARKETING AUTHORISATION SUSPENSION
French: ANNEXE III CONDITIONS RELATIVES À L'ANNULATION DE LA SUSPENSION DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
English: Therefore the potential serious potential risk to public health due to the lack of bioequivalence remains unresolved.
French: Par conséquent, le risque potentiel grave pour la santé publique dû à l'absence de bioéquivalence reste non résolu.
English: Tel ská 1
French: Telčská 1
English: The Applicant argued that the fulfilment of both conditions is confirmed and that accuracy can be estimated.
French: Le demandeur a soutenu que le respect des deux conditions est confirmé et que l'exactitude peut être estimée.
English: The procedure was therefore referred to the CHMP and a List of Questions was adopted:
French: La procédure a par conséquent été transmise au CHMP et une liste de questions a été adoptée:
English: It is therefore unknown how the terminal phase and the residual area were calculated.
French: On ne sait donc pas comment la phase terminale et l'aire résiduelle ont été calculées.
English: Therefore, bioequivalence can be considered to be proven for the 35 subjects who were included in the analysis.
French: Par conséquent, la bioéquivalence peut être considérée comme étant prouvée pour les 35 sujets qui ont été inclus dans l'analyse.
English: The product was authorised in the reference member state under Article 10.1 of Directive 2001/83/EC and the application was submitted in the concerned member states under the Mutual recognition procedure.
French: Le produit a été autorisé dans l'État membre de référence au titre de l'article 10, paragraphe 1 de la directive 2001/83/CE et la demande a été soumise dans les États membres concernés dans le cadre de la procédure de reconnaissance mutuelle.
English: The National Competent Authorities, coordinated by the Reference Member State, shall ensure that the following conditions are fulfilled by the Marketing Authorisation Holders:
French: Les Autorités compétentes nationales, coordonnées par l'État membre de référence, doivent s'assurer que les conditions ci-dessous sont remplies par les titulaires de l'autorisation de mise sur le marché.
English: ANNEX II SCIENTIFIC CONCLUSIONS
French: ANNEXE II CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES
English: The problem is thus not only the five subjects of the original dossier but also the absence of pharmacokinetic calculations.
French: Le problème ne réside donc pas seulement dans les cinq sujets du dossier original, mais aussi dans l'absence de calculs pharmacocinétiques.
English: Moreover, in certain volunteers (based on the submitted data) the terminal phase was derived from Cmax.
French: En outre, chez certains volontaires (sur la base des données soumises), la phase terminale était déduite à partir de la Cmax.
English: However, excluding subject 24 because of low itraconazole plasma concentrations is not acceptable.
French: Cependant, l'exclusion du sujet numéro 24 pour des raisons de faibles concentrations plasmatiques en itraconazole n'est pas acceptable.
English: The CHMP therefore adopted a List of Outstanding Issues:
French: Le CHMP a par conséquent adopté une liste de questions en suspens:
English: As it was stated in the protocol of the trial, the elimination half-life of the drug is about 26 hours.
French: Comme énoncé dans le protocole de l'essai, la demivie d'élimination du médicament est d'environ 26 heures.
English: Therefore, selecting the last sample point as being at +96 hours corresponds to more than 3 half-lives (based on the theoretical a priori information) and more than 5 half-lives (based on the experimental value obtained in the study).
French: Choisir le dernier point d'échantillonnage comme étant à +96 heures correspond donc à plus de trois demi-vies (sur la base des informations théoriques a priori) et à plus de 5 demi-vies (sur la base des valeurs expérimentales obtenues dans l'étude).
English: Likewise it will be important to take into account the last quantified concentration in comparison with the value of the lower limit of quantification (LLOQ).
French: De même, il sera important de tenir compte de la dernière concentration quantifiée, comparée à la valeur de la limite inférieure de quantification (LIQ).
English: ANNEX I LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM(S), STRENGTH(S) OF THE MEDICINAL PRODUCT(S), ROUTE(S) OF ADMINISTRATION, APPLICANT(S) / MARKETING AUTHORISATION HOLDER(S) IN THE MEMBER STATES
French: LISTE REPRENANT LES NOMS, LA (LES) FORME(S) PHARMACEUTIQUE(S), LE(LES) DOSAGE(S) DU MÉDICAMENT, LA(LES) VOIE(S) D'ADMINISTRATION, LE(LES) DEMANDEUR(S), LE(S) TITULAIRE(S) DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ DANS LES ÉTATS MEMBRES
English: As a consequence, all or almost all the volunteers had one or several points with values below the limit of quantification (BLQ).
French: Il en résulte que tous ou presque tous les volontaires avaient un ou plusieurs points présentant des valeurs inférieures à la limite de quantification (LIQ).
English: Please provide the raw data of all volunteers used for calculations.
French: Veuillez fournir les données brutes de tous les volontaires, utilisées pour les calculs.
English: The CHMP recalculated the 90% confidence intervals and obtained comparable results to those provided by the Applicant.
French: Le CHMP a recalculé les intervalles de confiance à 90% et a obtenu des résultats comparables à ceux présentés par le demandeur.
English: As a result, WinNonlin cannot calculate the portion of area until infinite and the AUCinf therefore appears to be missing.
French: Par conséquent, WinNonlin ne peut pas calculer la partie de l'aire jusqu'à l'infini et de ce fait l'ASCinf semble manquer.
English: Peak plasma levels are reached within 3 to 4 hours following an oral dose.
French: Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 3 à 4 heures après une dose orale.
English: In the Applicant study, mean results of this pharmacokinetic parameter were 19.3 and 19.0 hours for the reference and the test compounds, respectively.
French: Dans l'étude du demandeur, les moyennes des résultats de ce paramètre pharmacocinétique étaient de 19,3 et 19,0 heures respectivement pour le composé de référence et le composé à tester.
English: The oral bioavailability of itraconazole is maximal when the capsules are taken immediately after a full meal.
French: La biodisponibilité orale de l'itraconazole est maximale quand les gélules sont prises immédiatement après un repas complet.
English: Furthermore, the elimination half-life of itraconazole is about 26 hours and blood samples were obtained over at least 3-times the elimination half-life.
French: De plus, la demi-vie d'élimination de l'itraconazole est d'environ 26 heures et des prélèvements de sang ont été obtenus sur une période d'au moins 3 fois la demi-vie d'élimination.
English: The confidence interval range for total and residual areas does not explain nor improve the credibility of the calculations, especially as no estimator points were provided.
French: L'étendue de l'intervalle de confiance pour les aires totale et résiduelle n'apporte ni explication ni amélioration de la crédibilité des calculs, notamment parce qu'aucun point d'estimation n'a été fourni.
English: One of the metabolites is hydroxy-itraconazole, which has in vitro antifungal activity comparable to itraconazole.
French: L'un des métabolites est l'hydroxy-itraconazole, qui possède une activité antifongique in vitro comparable à celle de l'itraconazole.
English: Using this approach, the regression with the best adjustment is retained from the experimental data in order to provide a reliable estimation of the elimination constant and thereby of the pharmacokinetic parameters derived from it.
French: L'utilisation de cette approche permet de conserver la régression avec le meilleur ajustement à partir des données expérimentales, afin de fournir une estimation fiable de la constante d'élimination et donc des paramètres pharmacocinétiques qui en découlent.
English: If the actual LOQ of the method is much lower than that assumed, this may result in a greater error factor, in particular for the determination of terminal phase of extrapolated line and residual area.
French: Si la LQ réelle de la méthode est beaucoup plus basse que supposée, cela peut entraîner un facteur d'erreur plus important, en particulier pour la détermination de la phase terminale de la ligne et de l'aire résiduelle extrapolées.
English: Acceptable explanations to exclude pharmacokinetic data or to exclude a subject would be protocol violations, which are not observed in this study.
French: Des explications acceptables pour exclure des données pharmacocinétiques ou pour exclure un sujet seraient des violations de protocole, mais cela n'a pas été observé dans cette étude.
English: Therefore, pharmacokinetic and bioequivalence results were analysed with all the data available obtained from 35 of the 36 volunteers included in the study, after removing volunteer 24 who presented a clearly atypical absorption pattern that prevented evaluating the area under the curve.
French: Par conséquent, les résultats pharmacocinétiques et de bioéquivalence ont été analysés avec toutes les données disponibles obtenues chez 35 des 36 volontaires inclus dans l'étude, après avoir retiré le volontaire numéro 24, qui présentait un schéma d'absorption clairement atypique empêchant l'évaluation de l'aire sous la courbe.
English: The analytical centre gives only numerical results when the concentration is not BLQ, so is not possible to perform any calculations with these results.
French: Le centre analytique ne donne des résultats numériques que si la concentration n'est pas LIQ, de sorte qu'il n'est pas possible d'effectuer un calcul quelconque avec ces résultats.
English: A more detailed analysis of the quantifiable determinations indicated that in the case of the reference formulation, 4 of 9 concentrations did not reach values above 4xLOQ and none reached these levels for the test formulation.
French: Une analyse plus détaillée des déterminations quantifiables a indiqué que dans le cas de la formulation de référence, 4 des 9 concentrations n'atteignaient pas des valeurs supérieures à 4xLQ et aucune n'atteignait ces niveaux pour la formulation à tester.
English: The Applicant provided both values (precision and accuracy) for both products (hidroxi-itraconazol and itraconazol) from the 6 chromatograms obtained.
French: Le demandeur a fourni les deux valeurs (précision et exactitude) pour les deux produits (hydroxy-itraconazol et itraconazol) des 6 chromatogrammes obtenus.
English: Regarding the arbitrary acceptance of the lower limit of quantification (LLOQ), the Applicant considered that the LLOQ is complying with the requirements recommended by the FDA in relation to “response compared to blank response” and “precision and accuracy”.
French: Concernant l'acceptation arbitraire de la limite inférieure de quantification (LIQ), le demandeur a considéré que la LIQ répond aux exigences recommandées par la FDA par rapport à la «réponse comparée à la réponse à blanc» et «précision et exactitude».
English: Itraconazole is an antimycoticum active against infections caused by dermatophytes, yeasts, Aspergillus spp, Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatitidis, and various other yeasts and fungi.
French: L'itraconazole est un antimycotique actif contre les infections dues à des dermatophytes, des levures, Aspergillus spp, Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatitidis et divers autres champignons et levures.
English: The pharmacokinetic analysis applied, following the recommendations from the regulatory agencies, was non-compartmental amodelistic.
French: L'analyse pharmacocinétique appliquée, en suivant les recommandations des agences de régulation, était non-compartimentale amodélistique.
English: The confidence intervals and the value of relative bioavailability for the 3 parameters (Cmax, AUCt and AUCinf) were provided.
French: Les intervalles de confiance et la valeur de la biodisponibilité relative pour les 3 paramètres (Cmax, ASCt et ASCinf) ont été fournis.
English: The Applicant also provided the raw data for all volunteers as requested by the CHMP.
French: Le demandeur a également présenté les données brutes de tous les volontaires, comme demandé par le CHMP.
English: With regards to the terminal phase being derived from Cmax in certain volunteers, this could be a matter of concern if the pharmacokinetic analysis applied had been compartmental, as it would suggest that a fast disposition phase did not exist in those cases compared with the remaining ones.
French: Concernant la déduction de la phase terminale à partir de la Cmax chez certains volontaires, cela pourrait soulever des inquiétudes si l'analyse pharmacocinétique appliquée avait été compartimentale, car cela suggérerait qu'une phase de disposition rapide n'existait pas dans ces cas, par comparaison avec les autres cas.
English: Some variability coefficients and data on the variability of the main pharmacokinetic parameters of the parent drug were provided but its origin could not be determined.
French: Certains coefficients de variabilité et données sur la variabilité des principaux paramètres pharmacocinétiques du médicament parent ont été présentés, mais leur origine n'a pas pu être déterminée.
English: When including the data for subject 24, bioequivalence cannot be proven, as the 90% confidence intervals for AUC and Cmax then fall outside the normal acceptance criteria of 80 - 125%.
French: En incluant les données du sujet numéro 24, la bioéquivalence ne peut être prouvée, car les intervalles de confiance à 90% pour l'ASC et la Cmax tombent alors en dehors des critères normaux d'acceptation de 80 - 125%.
English: Volunteer number 24 showed a decreased absorption with 52% of the sampling points BLQ, and only one sampling point with quantifiable values from his maximum concentration.
French: Le volontaire numéro 24 présentait une absorption réduite, avec 52% des points d'échantillonnage LIQ et seulement un point d'échantillonnage avec des valeurs quantifiables à partir de sa concentration maximale.
English: In nearly all cases (65/70), the obtained values were not higher than 3 times the LLOQ and in no cases was the last quantified sample higher than 4 times the LLOQ.
French: Dans presque tous les cas (65/70), les valeurs obtenues n'étaient pas supérieures à 3 fois la LIQ et dans aucun des cas le dernier échantillon quantifié n'était supérieur à 4 fois la LIQ.
English: No volunteers had to be removed by misinterpretation or an incorrect use of values below the LOQ and furthermore, the Applicant provided the calculated 90% confidence intervals for all 36 subjects and by exclusion of subject 24.
French: Aucun volontaire n'a dû être retiré pour mauvaise interprétation ou utilisation incorrecte des valeurs inférieures à la LQ et en outre, le demandeur a fourni les intervalles de confiance à 90% calculés pour l'ensemble des 36 sujets et en excluant le sujet numéro 24.
English: The Applicant also provided all the different pharmacokinetic parameters, among others the area under the curve until the last quantified concentration (AUCt).
French: Le demandeur a également fourni tous les différents paramètres pharmacocinétiques, entre autres l'aire sous la courbe jusqu'à la dernière concentration quantifiée (ASCt).
English: Values for the pharmacokinetic parameters were presented, but without any documentation of their calculation, preventing verification.
French: Des valeurs des paramètres pharmacocinétiques ont été présentées, mais sans aucune documentation de leur calcul, ce qui empêche leur vérification.
English: The sampling schedule should cover the plasma concentration time curve long enough to provide a reliable estimate of the extent of exposure which is achieved if AUCt is at least 80% of the AUC .
French: Le plan d'échantillonnage doit couvrir la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps suffisamment longtemps pour fournir une estimation fiable de l'ampleur de l'exposition qui est atteinte si l'ASCt est de 80% au moins de l'ASC∞.
English: Inter-patient variability in serum concentrations following oral administration of itraconazole has been described in the literature, and is most notable with the capsule formulation (up to 15-fold differences).
French: La variabilité inter-personnelle chez les patients dans les concentrations sériques après une administration orale d'itraconazole a été décrite dans la littérature et est la plus remarquable pour la formulation en capsules (différences d'un facteur allant jusqu'à 15).
English: Please produce calculations of the following after removal of volunteers with values below the LOQ: a. AUCinf; b. AUCt; c. Cmax
French: Veuillez présenter des calculs des paramètres suivants, après avoir retiré les volontaires dont les valeurs sont inférieures à la LQ: a. ASCinf; b. ASCt; c. Cmax;
English: The CHMP considers that the lack of assessment of the estimators of kinetic parameters analysis hampers the proper assessment of the data.
French: Le CHMP considère que l'absence d'évaluation des facteurs d'estimations de l'analyse des paramètres cinétiques gêne l'évaluation correcte des données.
English: The CHMP expressed doubts on the quality of LOQ, noting the lack of summary specifications and concluded that similar problems of residual areas are likely to affect further subjects beyond the five already identified.
French: Le CHMP a émis des doutes quant à la qualité de la LQ, constatant l'absence d'un résumé des spécifications et a conclu que des problèmes similaires d'aires résiduelles sont susceptibles de concerner d'autres sujets en plus des cinq déjà identifiés.
English: Due to these outstanding concerns and the lack of documentation, the CHMP was unable to consider Prokanazol as being bioequivalent to the reference product and considered that more data was needed before an opinion could be provided.
French: En raison de la persistance de ces inquiétudes et de l'absence de documentation, le CHMP n'a pas pu considérer Prokanazol comme étant bioéquivalent au produit de référence et a estimé que davantage de données étaient nécessaires avant qu'un avis puisse être émis.
English: The calculation of AUCinf and z could be affected by the fact that the elimination phase was not achieved in some volunteers, mainly due to the arbitrary acceptance of the limit of quantification (LOQ).
French: Le calcul de l'ASCinf et de λz peut être influencé par le fait que la phase d'élimination n'était pas atteinte chez certains volontaires, essentiellement en raison de l'acceptation arbitraire de la limite de quantification (LQ).
English: Regarding the statement that elimination phase was not achieved in some volunteers, the Applicant considered that the assessment of whether a volunteer has achieved elimination phase needs to take into account the experimental sample points and the concentrations values obtained.
French: Concernant la déclaration que la phase d'élimination n'était pas atteinte chez certains volontaires, le demandeur a considéré que l'évaluation du fait qu'un volontaire a atteint ou non la phase d'élimination nécessite la prise en compte des points des échantillons expérimentaux et des valeurs des concentrations obtenues.
English: Strength Pharmaceutical
French: Forme pharmaceutique
English: The Applicant stated that because the method to calculate the area under the curve is not described in the European guide (EMA), the method described in the FDA guide (page 9, paragraph III.A.8c) was used, applying the software WinNonlin which uses the module NCA (“Non compartmental Analysis”).
French: Le demandeur a déclaré que du fait que la méthode de calcul de l'aire sous la courbe n'est pas décrite dans le guide européen (EMA), la méthode décrite dans le guide de la FDA (page 9, paragraphe III.A.8c) a été utilisée, en appliquant le logiciel WinNonlin qui utilise l'analyse non compartimentale NCA («Non compartmental Analysis»).