FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
English: Having considered all available data, the PRAC was of the view that the growing data on amputation in the CANVAS and CANVAS-R trial confirm an increased amputation risk for canagliflozin; it is unlikely that the difference in amputation risk seen with canagliflozin compared to placebo is a finding by chance.
Danish: Efter gennemgang af alle tilgængelige data var PRAC af den opfattelse, at de stadig flere data om amputationer i CANVAS- og CANVAS-R-undersøgelserne bekræfter en øget risiko for amputation ved canagliflozin; det er usandsynligt, at den forskel i amputationsrisiko, der er observeret ved canagliflozin i forhold til placebo, er et tilfældigt fund.
English: For canagliflozin, lower limb amputations (mainly of the toe) have been also included, as an adverse drug reaction, in the product information;
Danish: For så vidt angår canagliflozin bør amputation af nedre ekstremiteter (primært tæer) også tilføjes produktinformationen som en bivirkning
English: The CHMP, as a consequence, considers that the benefit-risk balance of Invokana, Vokanamet, Forxige, Edistride, Xigduo, Ebymect, Jardiance and Synjardy remain favourable subject to the amendments to the product information described above.
Danish: CHMP finder følgelig, at benefit/risk-forholdet fortsat er positivt for Invokana, Vokanamet, Forxige, Edistride, Xigduo, Ebymect, Jardiance og Synjardy, forudsat at der foretages ovennævnte ændringer i produktinformationen.
English: • The PRAC also considered that additional information on amputation events should be collected through appropriate case report forms (CRFs) for clinical trials, follow-up questionnaires for post-marketing cases, use of common MedDRA preferred term (PT) lists for amputation preceding events, and appropriate meta-analyses of large studies including cardiovascular outcome studies.
Danish: • PRAC fandt også, at der bør indsamles yderligere oplysninger om amputationshændelser via forsøgsjournaler i kliniske undersøgelser, opfølgningsspørgeskemaer i forbindelse med hændelser efter markedsføring, brug af de almindelige foretrukne MedDRA-termer for tilstande, der kan føre til amputation, og relevante metaanalyser af store undersøgelser, herunder af kardiovaskulære udfald.
English: In March 2016 the EMA was informed by the Marketing authorization holder (MAH) of canagliflozin about an approximately 2-fold increase of lower limb amputations in canagliflozin-treated subjects compared to placebo in the MAH sponsored ongoing cardiovascular (CV) event study CANVAS.
Danish: I marts 2016 informerede indehaveren af markedsføringstilladelsen for canagliflozin EMA om en stigning til ca. det dobbelte i amputationer af nedre ekstremiteter hos canagliflozinbehandlede forsøgspersoner sammenholdt med placebo i virksomhedens igangværende undersøgelse af kardiovaskulære hændelser (CANVAS).
English: The PRAC was also of the view that it is currently not possible to identify an underlying cause for the observed imbalances in amputation risk that would be specifically attributable to canagliflozincontaining medicines and not to the other products of the class.
Danish: PRAC var endvidere af den opfattelse, at det ikke på nuværende tidspunkt er muligt at identificere en underliggende årsag til de observerede ubalancer i amputationsrisikoen, som specifikt kan henføres til canagliflozinholdige lægemidler og ikke til de andre lægemidler i klassen.
English: • The PRAC was of the view that it is currently not possible to identify an underlying cause for the observed imbalances in amputation risk that would be specifically attributable to canagliflozin-containing medicines and not to the other products of the class;
Danish: • PRAC fandt, at det ikke på nuværende tidspunkt er muligt at identificere en underliggende årsag til de observerede ubalancer i amputationsrisikoen, som specifikt kan henføres til canagliflozinholdige lægemidler og ikke til de andre lægemidler i klassen
English: • The PRAC noted that data on amputation events from clinical trials and post-marketing surveillance for dapagliflozin and empagliflozin-containing medicines are either not available to the same extent as for canagliflozin-containing medicines or there were some limitations in the data collection of these events;
Danish: • PRAC bemærkede, at data om amputationshændelser i kliniske undersøgelser og overvågning efter markedsføring for dapagliflozin- og empagliflozinholdige lægemidler enten ikke er tilgængelige i samme grad som for canagliflozinholdige lægemidler, eller at der er begrænsninger i indsamlingen af data om disse hændelser
English: Therefore, having considered all the data submitted, in view of the above, the PRAC concluded that the benefit-risk balance of the bove listed products remains positive, but considered that changes to the product information of all authorised SGLT2 inhibitors adding information on the risk of lower limb amputations, as well as additional pharmacovigilance activities to be reflected in the RMP, are warranted.
Danish: Efter gennemgang af de indsendte data og i lyset af ovenstående har PRAC konkluderet, at benefit/risk-forholdet for de ovenfor nævnte lægemidler fortsat er positivt, men at der er behov for ændringer i produktinformationen for alle godkendte SGLT2-hæmmere ved tilføjelse af oplysninger om risikoen for amputationer af nedre ekstremiteter samt tilføjelse af yderligere lægemiddelovervågning i risikostyringsplanen.
English: The PRAC also considered that data on amputation events from clinical trials and postmarketing surveillance for dapagliflozin and empagliflozin-containing medicines are either not available to the same extent as for canagliflozin-containing medicines or here were some limitations in the data collection.
Danish: PRAC fandt også, at data om amputationshændelser i kliniske undersøgelser og overvågning efter markedsføring for dapagliflozinog empagliflozinholdige lægemidler enten ikke er tilgængelige i samme grad som for canagliflozinholdige lægemidler, eller at der er begrænsninger i dataindsamlingen.
English: The PRAC, as a consequence, concluded that the benefit-risk balance of the SGLT2 inhibitor containing products identified in Annex A remains favourable, subject to the agreed amendments to the product information and additional pharmacovigilance activities to be reflected in the RMP.
Danish: PRAC konkluderede følgelig, at benefit/risk-forholdet for de i bilag A nævnte lægemidler indeholdende SGLT2-hæmmere fortsat er positivt, under forudsætning af at de vedtagne ændringer indarbejdes i produktinformationen, og at den supplerende lægemiddelovervågning indarbejdes i risikostyringsplanen.
English: A Direct Healthcare Professional Communication (DHPC) was circulated on 2 May 2016 to inform healthcare professionals that a two-fold higher incidence of lower limb amputation (primarily of the toe) had been seen in a clinical trial with canagliflozin; in addition, the need to counsel patients about the importance of routine preventative foot care was highlighted.
Danish: Der blev udsendt en direkte henvendelse til sundhedspersoner (DHPC) den 2. maj 2016 for at gøre dem opmærksomme på, at der i en klinisk undersøgelse af canagliflozin er observeret en fordoblet forekomst af amputationer af nedre ekstremiteter (primært tæer) ved brug af canagliflozin.
English: GROUNDS FOR NEGATIVE OPINION
Danish: BEGRUNDELSER FOR NEGATIV UDTALELSE
English: ANNEX III CONDITIONS FOR THE LIFTING OF THE MARKETING AUTHORISATION SUSPENSION
Danish: BILAG III BETINGELSER FOR OPHÆVELSE AF SUSPENDERINGEN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
English: The National Competent Authorities, coordinated by the Reference Member State, shall ensure that the following conditions are fulfilled by the Marketing Authorisation Holders:
Danish: De nationale kompetente myndigheder, koordineret af referencemedlemsstaten, skal sikre, at følgende betingelser opfyldes af indehaverne af markedsføringstilladelsen:
English: It is therefore unknown how the terminal phase and the residual area were calculated.
Danish: Det er derfor uvist, hvordan den terminale fase og residualområdet blev beregnet.
English: OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF PROKANAZOL AND ASSOCIATED NAMES (SEE ANNEX I)
Danish: SAMLET RESUMÉ AF DEN FAGLIGE VURDERING AF PROKANAZOL OG TILKNYTTEDE NAVNE (SE BILAG I)
English: Therefore the potential serious potential risk to public health due to the lack of bioequivalence remains unresolved.
Danish: Således er spørgsmålet om den potentielt alvorlige risiko for folkesundheden på grund af manglende bioækvivalens fortsat ubesvaret.
English: The Applicant argued that the fulfilment of both conditions is confirmed and that accuracy can be estimated.
Danish: Ansøgeren fremførte, at det er bekræftet, at begge forhold er opfyldt, og at nøjagtigheden kan estimeres.
English: It is thus impossible to calculate any AUC with a minimum robustness.
Danish: Det er således umuligt at beregne et hvilket som helst AUC med blot et minimum af pålidelighed.
English: Likewise it will be important to take into account the last quantified concentration in comparison with the value of the lower limit of quantification (LLOQ).
Danish: På samme måde vil det være vigtigt at tage den sidste kvantificerede koncentration med i betragtning sammenlignet med værdien af den nedre grænse for kvantificering (LLOQ).
English: As a consequence, all or almost all the volunteers had one or several points with values below the limit of quantification (BLQ).
Danish: Som følge heraf havde alle eller næsten alle de frivillige forsøgspersoner ét eller flere punkter med værdier under grænsen for kvantificering (BLQ).
English: The procedure was therefore referred to the CHMP and a List of Questions was adopted:
Danish: Proceduren blev derfor henvist til CHMP, som vedtog en liste med spørgsmål:
English: The problem is thus not only the five subjects of the original dossier but also the absence of pharmacokinetic calculations.
Danish: Problemet er således ikke blot de fem forsøgspersoner i den oprindelige dossier, men også fraværet af farmakokinetiske beregninger.
English: ANNEX II SCIENTIFIC CONCLUSIONS
Danish: BILAG II FAGLIGE KONKLUSIONER
English: ANNEX I LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM(S), STRENGTH(S) OF THE MEDICINAL PRODUCT(S), ROUTE(S) OF ADMINISTRATION, APPLICANT(S) / MARKETING AUTHORISATION HOLDER(S) IN THE MEMBER STATES
Danish: BILAG I FORTEGNELSE OVER LÆGEMIDLETS/LÆGEMIDLERNES NAVNE, LÆGEMIDDELFORM(ER), STYRKE(R), INDGIVELSESVEJ(E), ANSØGER(E), INDEHAVER(E) AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE I MEDLEMSSTATERNE
English: Moreover, in certain volunteers (based on the submitted data) the terminal phase was derived from Cmax.
Danish: Hos visse af de frivillige forsøgspersoner (baseret på de indsendte data) var den terminale fase desuden afledt fra Cmax.
English: Peak plasma levels are reached within 3 to 4 hours following an oral dose.
Danish: Den maksimale plasmakoncentration nås efter 3-4 timer efter en oral dosis.
English: The analytical centre gives only numerical results when the concentration is not BLQ, so is not possible to perform any calculations with these results.
Danish: Analysecentret forelægger kun numeriske resultater, når koncentrationen ikke er BLQ, så det er ikke muligt at foretage nogen beregninger med disse resultater.
English: As it was stated in the protocol of the trial, the elimination half-life of the drug is about 26 hours.
Danish: Som anført i forsøgsprotokollen er lægemidlets eliminationshalveringstid ca. 26 timer.
English: Therefore, bioequivalence can be considered to be proven for the 35 subjects who were included in the analysis.
Danish: Bioækvivalensen kan derfor betragtes som værende bevist for de 35 forsøgspersoner, som indgik i analysen.
English: Therefore, selecting the last sample point as being at +96 hours corresponds to more than 3 half-lives (based on the theoretical a priori information) and more than 5 half-lives (based on the experimental value obtained in the study).
Danish: Valget af det sidste prøvetagningstidspunkt ved +96 timer svarer derfor til mere end 3 halveringstider (baseret på de teoretiske a priori oplysninger) og mere end 5 halveringstider (baseret på den eksperimentelle værdi, der blev opnået i undersøgelsen).
English: One of the metabolites is hydroxy-itraconazole, which has in vitro antifungal activity comparable to itraconazole.
Danish: En af metabolitterne er hydroxy-itraconazol, som in vitro har sammenlignelig antifungal aktivitet med itraconazol.
English: The product was authorised in the reference member state under Article 10.1 of Directive 2001/83/EC and the application was submitted in the concerned member states under the Mutual recognition procedure.
Danish: Produktet havde opnået markedsføringstilladelse i referencemedlemsstaten under artikel 10, stk.1, i direktiv 2001/83/EF, og ansøgningen blev indsendt i de berørte medlemsstater via proceduren for gensidig anerkendelse.
English: (Invented) Name
Danish: (Handels)navn
English: The CHMP therefore adopted a List of Outstanding Issues:
Danish: CHMP vedtog derfor en liste med uafklarede spørgsmål:
English: If the actual LOQ of the method is much lower than that assumed, this may result in a greater error factor, in particular for the determination of terminal phase of extrapolated line and residual area.
Danish: Hvis metodens faktiske LOQ er meget lavere end antaget, kan det resultere i en meget større fejlmargin, særligt ved bestemmelse af den terminale fase af den ekstrapolerede linje og residualområdet.
English: The Applicant provided both values (precision and accuracy) for both products (hidroxi-itraconazol and itraconazol) from the 6 chromatograms obtained.
Danish: Ansøgeren fremsendte begge værdier (præcision og nøjagtighed) for begge produkter (hidroxi-itraconazol og itraconazol) fra de 6 indhentede kromatogrammer.
English: In nearly all cases (65/70), the obtained values were not higher than 3 times the LLOQ and in no cases was the last quantified sample higher than 4 times the LLOQ.
Danish: I næsten alle tilfælde (65/70) var de opnåede værdier ikke højere end 3 gange LLOQ, og i ingen tilfælde var den sidste kvantificerede prøvetagning højere end 4 gange LLOQ.
English: The oral bioavailability of itraconazole is maximal when the capsules are taken immediately after a full meal.
Danish: Den orale biotilgængelighed af itraconazol er maksimal, når kapslerne tages umiddelbart efter et måltid.
English: In the Applicant study, mean results of this pharmacokinetic parameter were 19.3 and 19.0 hours for the reference and the test compounds, respectively.
Danish: I ansøgerens undersøgelse var de gennemsnitlige resultater af dette farmakokinetiske parameter 19,3 og 19,0 timer for henholdsvis referenceog teststoffet.
English: The Applicant also provided all the different pharmacokinetic parameters, among others the area under the curve until the last quantified concentration (AUCt).
Danish: Ansøgeren fremlagde også alle de forskellige farmakokinetiske parametre, blandt andet arealet under kurven indtil den sidste kvantificerede koncentration (AUCt).
English: Itraconazole is an antimycoticum active against infections caused by dermatophytes, yeasts, Aspergillus spp, Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatitidis, and various other yeasts and fungi.
Danish: Itraconazol er et antimykotikum med virkning mod infektioner forårsaget af dermatofytter, gærtyper, Aspergillus spp, Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatitidis og forskellige andre gær- og svampetyper.
English: The sampling schedule should cover the plasma concentration time curve long enough to provide a reliable estimate of the extent of exposure which is achieved if AUCt is at least 80% of the AUC .
Danish: Prøvetagningsskemaet skulle dække tidskurven for plasmakoncentration længe nok til at give et pålideligt estimat af omfanget af den eksponering, der opnås, hvis AUCt er mindst 80 % af AUC.
English: The confidence interval range for total and residual areas does not explain nor improve the credibility of the calculations, especially as no estimator points were provided.
Danish: Konfidensintervalområdet for det samlede område og residualområdet kan hverken forklare eller forbedre troværdigheden af beregningernes, særligt fordi der ikke blev fremlagt estimatorpunkter.
English: The confidence intervals and the value of relative bioavailability for the 3 parameters (Cmax, AUCt and AUCinf) were provided.
Danish: Konfidensintervallerne og værdien af relativ biotilgængelighed for de tre parametre (Cmax, AUCt og AUCinf) blev fremlagt.
English: Regarding the arbitrary acceptance of the lower limit of quantification (LLOQ), the Applicant considered that the LLOQ is complying with the requirements recommended by the FDA in relation to “response compared to blank response” and “precision and accuracy”.
Danish: Med hensyn til den vilkårlige accept af den nedre grænse for kvantificering (LLOQ) anså ansøgeren, at LLOQ overholder kravene i FDA's anbefaling med hensyn til "respons sammenlignet med respons af reagensblind" og "præcision og nøjagtighed".
English: Inter-patient variability in serum concentrations following oral administration of itraconazole has been described in the literature, and is most notable with the capsule formulation (up to 15-fold differences).
Danish: Interpatientvariabiliteten i serumkoncentrationer efter oral administration af itraconazol er beskrevet i litteraturen, og den er mest udtalt med kapselformuleringen (forskelle på op til 15 gange).
English: Czech Republic PRO.MED.CS Praha a.s. Tel ská 1
Danish: PRO.MED.CS Praha a.s. Telčská 1
English: Therefore, pharmacokinetic and bioequivalence results were analysed with all the data available obtained from 35 of the 36 volunteers included in the study, after removing volunteer 24 who presented a clearly atypical absorption pattern that prevented evaluating the area under the curve.
Danish: Derfor blev resultaterne af farmakokinetik og bioækvivalens analyseret med alle de tilgængelige data fra 35 af de 36 frivillige forsøgspersoner, der indgik i undersøgelsen, efter at man havde frasorteret forsøgsperson nummer 24, som viste et tydeligvis atypisk mønster, som forhindrede evaluering af areal under kurven.
English: However, excluding subject 24 because of low itraconazole plasma concentrations is not acceptable.
Danish: Det er dog ikke acceptabelt at ekskludere forsøgsperson nummer 24 på grund af lave plasmakoncentrationer af itraconazol.
English: As a result, WinNonlin cannot calculate the portion of area until infinite and the AUCinf therefore appears to be missing.
Danish: Følgelig kan WinNonlin ikke beregne andelen af areal under kurven i et uendeligt interval, og AUCinf synes derfor at mangle.
English: Furthermore, the elimination half-life of itraconazole is about 26 hours and blood samples were obtained over at least 3-times the elimination half-life.
Danish: Desuden er eliminationshalveringstiden for itraconazol ca. 26 timer, og der blev indsamlet blodprøver over mindst tre gange eliminationshalveringstiden.
English: The calculation of AUCinf and z could be affected by the fact that the elimination phase was not achieved in some volunteers, mainly due to the arbitrary acceptance of the limit of quantification (LOQ).
Danish: Beregningen af AUCinf og λz kan være påvirket af den kendsgerning, at eliminationsfasen ikke blev opnået hos nogle af de frivillige forsøgspersoner, primært på grund af den vilkårlige accept af kvantificeringsgrænsen (LOQ).
English: The CHMP recalculated the 90% confidence intervals and obtained comparable results to those provided by the Applicant.
Danish: CHMP genberegnede 90 %-konfidensintervallerne og kom frem til lignende resultater som ansøgeren.
English: Using this approach, the regression with the best adjustment is retained from the experimental data in order to provide a reliable estimation of the elimination constant and thereby of the pharmacokinetic parameters derived from it.
Danish: Når denne fremgangsmåde anvendes, bevares regressionen med den bedste justering fra de eksperimentelle data, så der opnås et pålideligt estimat af eliminationskonstanten og derved af de farmakokinetiske parametre, der er udledt heraf.
English: Please produce calculations of the following after removal of volunteers with values below the LOQ: a. AUCinf; b. AUCt; c. Cmax
Danish: Der bedes fremlagt beregninger af følgende, efter at frivillige forsøgspersoner med værdier under LOQ er frasorteret: a. AUCinf; b. AUCt; c. Cmax
English: When including the data for subject 24, bioequivalence cannot be proven, as the 90% confidence intervals for AUC and Cmax then fall outside the normal acceptance criteria of 80 - 125%.
Danish: Når man medtager data for forsøgsperson nummer 24, kan bioækvivalensen ikke bevises, eftersom 90 %konfidensintervallet for AUC og Cmax derved falder uden for det normale acceptkriterie på 80-125 %.
English: With regards to the terminal phase being derived from Cmax in certain volunteers, this could be a matter of concern if the pharmacokinetic analysis applied had been compartmental, as it would suggest that a fast disposition phase did not exist in those cases compared with the remaining ones.
Danish: Med hensyn til den terminale fase afledt af Cmax blandt visse frivillige forsøgspersoner kunne dette give anledning til bekymring, hvis den anvendte farmakokinetiske analyse havde været kompartmental, da dette ville være et tegn på, at dispositionsfasen ikke var hurtig i disse tilfælde sammenlignet med de øvrige.
English: A more detailed analysis of the quantifiable determinations indicated that in the case of the reference formulation, 4 of 9 concentrations did not reach values above 4xLOQ and none reached these levels for the test formulation.
Danish: En mere detaljeret analyse af de kvantificerbare bestemmelser indikerede, at, for referenceformuleringen nåede 4 ud af 9 koncentrationer ikke værdier over 4xLOQ, og ingen koncentrationer i testformuleringen nåede disse værdier.
English: The Applicant stated that because the method to calculate the area under the curve is not described in the European guide (EMA), the method described in the FDA guide (page 9, paragraph III.A.8c) was used, applying the software WinNonlin which uses the module NCA (“Non compartmental Analysis”).
Danish: Ansøgeren fremførte, at eftersom metoden til beregning af arealet under kurven ikke er beskrevet i den europæiske vejledning (EMA), anvendte man den metode, der er beskrevet i FDA's vejledning (side 9, afsnit III.A.8c), ved brug af programmet WinNonlin, som anvender modulet NCA ("Non-compartmental Analysis").
English: Please provide the raw data of all volunteers used for calculations.
Danish: Der bedes fremlagt rådata for alle frivillige forsøgspersoner, der er anvendt ved beregningerne.
English: Some variability coefficients and data on the variability of the main pharmacokinetic parameters of the parent drug were provided but its origin could not be determined.
Danish: Der blev fremlagt visse variabilitetskoefficienter og data om variabilitet for de primære farmakokinetiske parametre for moderstoffet, men deres oprindelse kunne ikke fastslås.
English: However, the CHMP noted that the Applicant did not properly determine the LOQ limits and did not provide detailed information on the choice of points for the calculation of the terminal phase, nor on the points chosen for the individual profile and segments.
Danish: CHMP bemærkede dog, at ansøgeren ikke fastslog LOQ-grænserne korrekt og hverken fremlagde detaljerede oplysninger om valget af punkter til beregningen af den terminale fase eller om de punkter, der blev valgt til den individuelle profil og de individuelle segmenter.
English: The Applicant also provided the raw data for all volunteers as requested by the CHMP.
Danish: Ansøgeren fremlagde også rådata for alle frivillige forsøgspersoner, efter CHMP's anmodning.
English: Acceptable explanations to exclude pharmacokinetic data or to exclude a subject would be protocol violations, which are not observed in this study.
Danish: Acceptable forklaringer på, hvorfor man ekskluderer farmakokinetiske data eller ekskluderer en forsøgsperson, ville være protokolovertrædelser, som der ikke er observeret nogen af i denne undersøgelse.