FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
English: The supportive information on safety of phentermine from the literature provided by the applicant was considered by CHMP to be very limited due to factors such as only retrospective, cohort studies submitted, absence of a reliable control group, etc..
German: Die vom Antragsteller zur Sicherheit von Phentermin vorgelegten unterstützenden Daten aus der Literatur wurden vom CHMP aufgrund von Faktoren, zu denen unter anderem die Vorlage von ausschließlich retrospektiven Kohortenstudien und das Fehlen einer verlässlichen Kontrollgruppe zählten, als sehr begrenzt betrachtet.
English: Many of these adverse events were also reported with Qsiva as a fixed-dose combination of phentermine/topiramate in four pivotal Phase III studies and two supportive Phase II studies.
German: Viele dieser Nebenwirkungen wurden auch im Zusammenhang mit Qsiva als Fixdosiskombination aus Phentermin und Topiramat in vier zulassungsrelevanten Phase-III-Studien und zwei unterstützenden Phase-II-Studien berichtet.
English: There were no outstanding issues on the quality of the active substances, however minor issues remained unresolved regarding the quality of the finished medicinal product: no process validation for the proposed production scale batch size had been performed, therefore the largest batch size that would have been accepted is that of the pilot scale batches.
German: Im Hinblick auf die Qualität der Wirkstoffe gab es keine offenstehenden Fragen, jedoch blieben einige weniger bedeutende Fragen zur Qualität des Fertigarzneimittels ungeklärt: es wurde keine Prozessvalidierung für die Chargengröße im vorgeschlagenen Produktionsmaßstab durchgeführt und deshalb wäre als größte Chargengröße die der Chargen im Pilotmaßstab akzeptiert worden.
English: Even though there was no overall signal of an increased risk of cardiovascular events in the studies, the consequences of an increased heart rate in subjects with history of, or with ongoing cardiovascular disease, are unknown.
German: Auch wenn es in den Studien insgesamt keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse gab, sind die Folgen einer erhöhten Herzfrequenz für Personen mit anamnestisch bekannter oder bestehender kardiovaskulärer Krankheit unbekannt.
English: The Applicant presented hazard ratios for major cardiovascular events in Qsiva-treated subjects.
German: Der Antragsteller legte Hazard Ratios zu schweren kardiovaskulären Ereignissen bei mit Qsiva behandelten Probanden vor.
English: Therefore, the lack of power, and thus reliability, of the post-hoc analysis of cardiovascular events during the Qsiva clinical development program remains a major concern, since with a total number of 1526 patients of low CV risk treated for one year the expected rate of CV events is extremely low and thus of little significance for the assessment of the CV risk.
German: Deshalb stellt die mangelnde Teststärke und folglich auch die mangelnde Zuverlässigkeit der im Rahmen des klinischen Entwicklungsplans von Qsiva durchgeführten Post-hoc-Analyse der kardiovaskulären Ereignisse weiterhin ein wesentliches Problem dar, da bei einer Anzahl von insgesamt 1 526 Patienten mit niedrigem kardiovaskulären Risiko, die über ein Jahr behandelt wurden, die Zahl der zu erwartenden kardiovaskulären Ereignisse äußerst niedrig und folglich für die Bewertung des kardiovaskulären Risikos von geringer Bedeutung ist.
English: Existing data from phentermine use has major limitations and cannot be extrapolated with regard to conclusions on the safety profile of Qsiva.
German: Die zur Anwendung von Phentermin vorliegenden Daten weisen wesentliche Einschränkungen auf und können nicht extrapoliert werden, um hinsichtlich des Sicherheitsprofils von Qsiva Schlüsse zu ziehen.
English: There was a dose-dependent increase in the incidence of depression (3.8% in the mid dose group vs. 7.7% in the highest dose group, with 3.4% in the placebo group), anxiety (4.8% vs. 7.9%, respectively, with 2.6% in the placebo group), insomnia (6.8% vs. 10.8%, respectively, with 5.7% in the placebo group), paraesthesia (11.8% vs. 17.3%, respectively, with 1.2% in the placebo group) and cognitive disorders (5.0% vs. 7.6%, respectively, with 1.5% in the placebo group; mainly attention disturbances, memory impairment and language disorders).
German: In diesen Studien zeigte sich eine dosisabhängige Steigerung der Inzidenz von Depressionen (3,8 % in der mit der mittleren Dosis behandelten Gruppe vs. 7,7 % in der mit der höchsten Dosis behandelten Gruppe und 3,4 % in der Placebo-Gruppe), Angst (4,8 % vs. 7,9 % und 2,6 % in der Placebogruppe), Insomnie (6,8 % vs. 10,8 % und 5,7 % in der Placebo-Gruppe), Parästhesie (11,8 % vs. 17,3 % und 1,2 % in der Placebogruppe) und kognitiven Störungen (5,0 % vs. 7,6 % und 1,5 % in der Placebogruppe, dabei überwiegend Aufmerksamkeits-, Gedächtnis- und Sprachstörungen).
English: The effect was similar in examined subpopulations, but experience in older subjects and patients with cardiovascular disease was very limited.
German: Bei den untersuchten Subgruppen zeigte sich eine ähnliche Wirkung, allerdings lagen nur sehr begrenzte Erkenntnisse zu älteren Personen und Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen vor.
English: The applicant's claim that by applying the 3 month stopping rule for non-responders, the number of drop-outs due to neuropsychiatric AEs in the Qsiva group would not exceed those in the placebo group was questioned by CHMP.
German: Die Behauptung des Antragstellers, durch Anwendung der Stoppregel für Non-Responder in Monat 3 würde die Zahl der durch psychiatrische UE bedingten Studienabbrüche in der Qsiva-Gruppe die der Placebo-Gruppe nicht überschreiten, wurde vom CHMP infrage gestellt.
English: Following the CHMP scientific conclusions adopted on 18 October 2012 that Qsiva was not approvable for the treatment of
German: Oktober 2012 die wissenschaftlichen Schlussfolgerungen verabschiedet hatte, dass Qsiva für die Behandlung von
English: Cardiovascular safety - The CHMP had methodological concerns with regard to the quality of the data source (with dropout rates of about 40%, and lost to follow up rate above 10%) and the magnitude of the dose-dependent increase in heart rate (as heart rate measurement was not an end point in the Qsiva clinical program and no standardised methodology for accurate assessment was implemented).
German: Kardiovaskuläre Sicherheit - Der CHMP hatte methodologische Bedenken im Hinblick auf die Qualität der Datenquelle (mit Abbrecherquoten von über 40 % und einer Rate von über 10 %, die zur Nachbeobachtung nicht zur Verfügung stand [lost-to-follow-up]) und das Ausmaß der dosisabhängigen Steigerung der Herzfrequenz (da die Messung der Herzfrequenz kein Endpunkt des klinischen Prüfplans für Qsiva war und keine standardisierten Methoden für eine präzise Bewertung angewendet wurden).
English: Cardiovascular safety - According to the applicant, the only concern about a potential increase in CV risk arises from a small (1.6 bpm) dose-related increase in heart rate that differed significantly from placebo only with the top-dose, but not for the mid-dose, whereas blood pressure was consistently and significantly reduced by both the mid- and top-doses of Qsiva.
German: Kardiovaskuläre Sicherheit - Nach Aussage des Antragstellers beruhen die einzigen Bedenken hinsichtlich einer potenziellen Erhöhung des kardiovaskulären Risikos auf einer geringen (1,6 bpm) dosisabhängigen Erhöhung der Herzfrequenz, die ausschließlich unter Anwendung der Höchstdosis und nicht unter Anwendung der mittleren Dosis einen signifikanten Unterschied im Vergleich zu Placebo aufwies, während der Blutdruck sowohl mit den mittleren als auch den Höchstdosen von Qsiva konsistent und signifikant gesenkt wurde.
English: The applicant presented in writing and at an oral explanation their grounds that the adopted CHMP Opinion may not have considered the data fully and also provided further analyses to support the clinical safety of Qsiva in the proposed indication.
German: Der Antragsteller führte schriftlich und im Rahmen einer Anhörung als Gründe auf, dass das verabschiedete CHMP-Gutachten vielleicht nicht alle Daten komplett berücksichtigt hätte, und legte weitere Analysen vor, um die klinische Sicherheit von Qsiva für das vorgeschlagene Anwendungsgebiet zu untermauern.
English: The applicant further cited supportive CV safety data from published results of clinical studies with other sympathomimetic agents in other indications and from historical data with phentermine.
German: Der Antragsteller führte zudem unterstützende Daten zur kardiovaskulären Sicherheit aus veröffentlichten Ergebnissen klinischer Studien zu anderen sympathomimetischen Stoffen in anderen Anwendungsgebieten sowie historische Daten zu Phentermin an.
English: Known adverse events with the use of phentermine are palpitations, tachycardia, elevation of blood pressure, psychosis, CNS and gastrointestinal effects and with the use of topiramate paraesthesia, changes in taste, ocular disorders, psychiatric and cognitive disorders.
German: Bekannte Nebenwirkungen von Phentermin sind Palpitationen, Tachykardie, erhöhter Blutdruck, Psychose, ZNS- und gastrointestinale Wirkungen, bekannte Nebenwirkungen von Topiramat sind Parästhesie, Geschmacksveränderungen, Sehstörungen sowie psychiatrische und kognitive Störungen.
English: Outcomes using various accepted MACE composite endpoints in the Qsiva programme showed no increase in risk for any of these endpoints compared to placebo (hazard ratios <1.0).
German: Ergebnisse zu verschiedenen anerkannten kombinierten Endpunkten für schwere unerwünschte kardiale Ereignisse (major adverse cardiac events, MACE), zeigten bei keinem dieser Endpunkte ein erhöhtes Risiko im Vergleich zu Placebo auf (Hazard Ratios <1,0).
English: However, it was recognised that effectiveness of the PPP in clinical practice will be difficult to maintain in the long term use.
German: Es wurde allerdings anerkannt, dass es in der klinischen Praxis schwierig sein würde, die Wirksamkeit des Schwangerschaftsverhütungsprogramms bei langfristigen Anwendungen aufrechtzuerhalten.
English: In the view of the CHMP an unmet medical need in the treatment of patients with obesity is acknowledged.
German: Nach Ansicht des CHMP ist anerkannt, dass der medizinische Bedarf an Behandlungen für Patienten mit Fettleibigkeit ungedeckt ist.
English: The applicant provided with the grounds for re-examination revised Summary of Product Characteristics (SmPC) and risk management plan (RMP) proposals.
German: Der Antragsteller legte neben den Begründungen für eine Überprüfung eine überarbeitete Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SmPC) und Vorschläge zu einem Risikomanagementplan vor.
English: With regard to the general safety profile, the applicant pointed out that Qsiva is a combination of two approved drugs with long histories of use at higher doses and well established safety profiles of both components.
German: Im Hinblick auf das allgemeine Sicherheitsprofil hob der Antragsteller hervor, dass Qsiva eine Kombination aus zwei zugelassenen Wirkstoffen mit langer Anwendungsgeschichte unter höheren Dosen und bekanntem Sicherheitsprofil ist.
English: Qsiva should be prescribed by physicians experienced in the management of obesity and obesity-related co-morbidities.
German: Qsiva sollte von Ärzten verschrieben werden, die in der Behandlung von Fettleibigkeit und Begleiterkrankungen von Fettleibigkeit erfahren sind.
English: Phentermine as amphetamine-like substance has a well known drug abuse potential.
German: Phentermin hat als amphetaminähnlicher Wirkstoff ein bekanntes Abususpotenzial.
English: The applicant emphasised that Qsiva is highly effective in achieving and maintaining weight loss in obese patients, of a magnitude greater than that of any other pharmacological treatment to date with expected improvement of cardiovascular, metabolic, and other outcomes, as well as demonstrated improvements in blood pressure, glycaemic control, lipids, quality of life, incidence of new onset type 2 diabetes and other outcomes.
German: Der Antragsteller betonte, dass Qsiva im Hinblick auf die Gewichtsabnahme und die Erhaltung des reduzierten Gewichts bei fettleibigen Patienten hochwirksam sei, und zwar in einem größeren Ausmaß als alle anderen bislang zugelassenen medikamentösen Behandlungen und bei einer zu erwartenden Verbesserung von kardiovaskulären, metabolischen und anderen Ergebnissen sowie einer nachgewiesenen Verbesserung im Hinblick auf Blutdruck, Blutzuckerkontrolle, Lipide, Lebensqualität, Inzidenz von neu auftretendem Typ-2-Diabetes und anderen Ergebnissen.
English: During the re-examination procedure, the applicant proposed a further revised SmPC which forgoes the top dose of Qsiva, associated with the highest rate of psychiatric and cardiovascular adverse events.
German: Im Rahmen des Überprüfungsverfahrens schlug der Antragsteller eine weiter überarbeitete SmPC vor, in der auf die mit der höchsten Zahl psychiatrischer und kardiovaskulärer unerwünschter Ereignisse verbundenen Höchstdosis von Qsiva verzichtet wird.
English: Off-label use - The CHMP considers that Qsiva is expected to have a high probability of off-label use, particularly in patients with some nutritional disorders (e.g. bulimia, Binge Eating Disorder) as well as in psychiatric patients, paediatric populations, adults with high CV risk, and elderly patients.
German: Zulassungsüberschreitende Anwendung - Der CHMP vertritt die Ansicht, dass die Wahrscheinlichkeit einer zulassungsüberschreitenden Anwendung von Qsiva voraussichtlich hoch ist, insbesondere bei Patienten mit verschiedenen Ernährungsstörungen (z. B Bulimie, Fressattacken) sowie bei psychiatrischen Patienten, Kindern und Jugendlichen, Erwachsenen mit hohem kardiovaskulärem Risiko und älteren Patienten.
English: However, weight reducing agents with a mechanism of action with a detrimental influence on heart rate, such as Qsiva, or on other cardiovascular parameters, may require further exclusion of a harmful CV effect.
German: Allerdings ist es für gewichtsreduzierende Mittel wie Qsiva, die einen Wirkmechanismus haben, der die Herzfrequenz oder andere kardiovaskuläre Parameter negativ beeinflusst, unter Umständen erforderlich, eine schädliche Auswirkung auf das kardiovaskuläre System weiter auszuschließen.
English: The applicant's proposal to retain restricted prescribing (to physicians experienced in management of obesity and/or obesity-related co-morbidities) but to remove restricted distribution and dispensing requirements remained a concern to CHMP as this may still represent a broad prescriber base not limited to specialists.
German: Der Vorschlag des Antragstellers, die eingeschränkte Verschreibung (durch Ärzte mit Erfahrung in der Behandlung von Fettleibigkeit und/oder Begleiterkrankungen der Fettleibigkeit) beizubehalten, aber den eingeschränkten Vertrieb und die Bedingungen für die Ausgabe aufzuheben, gab dem CHMP weiterhin Anlass zu Bedenken, da die verschreibenden Personen somit nach wie vor nicht unbedingt Fachärzte sein müssen.
English: Importantly, there were no increases in major depression diagnoses (by PHQ-9 questionaire), emergent antidepressant use, or suicidality (by C-SSRS questionaire) in the programme.
German: Hervorzuheben ist, dass es im Rahmen des Programms weder im Hinblick auf die Anzahl der Diagnosen von schwerer Depression (gemäß Fragebogen PHQ-9) noch auf neu eingeleiteten Behandlungen mit Antidepressiva oder die Suizidalität (gemäß Fragebogen C-SSRS) zu einem Anstieg kam.
English: Pregnancies have been reported in rather high numbers in the clinical trial program raising concerns with regard to the teratogenic risk of the product when used in a less controlled real life setting.
German: Im klinischen Prüfprogramm wurden Schwangerschaften in eher großer Anzahl berichtet, was im Hinblick auf das teratogene Risiko des Arzneimittels bei Anwendung unter weniger kontrollierten, realen Anwendungsbedingungen Bedenken aufwarf.
English: However, due to the voluntary nature of the registry the expected participation was considered to be low and hence its capacity to minimise off-label use remained uncertain.
German: Da die Eintragung in das Patientenregister auf Freiwilligkeit beruht, wurde die zu erwartende Teilnahme allerdings als gering eingestuft und deshalb bleibt ungewiss, in welchem Ausmaß es die zulassungsüberschreitende Anwendung reduzieren kann.
English: Following a request from the applicant at the time of the re-examination, the CHMP convened a Scientific Advisory Group (SAG) Diabetes Endocrinology with additional experts, inviting the experts to provide their views on the CHMP grounds for refusal, taking into account the applicant's response.
German: Auf Ersuchen des Antragstellers zum Zeitpunkt der Überprüfung berief der CHMP eine wissenschaftliche Beratungsgruppe für Diabetes und Endokrinologie sowie zusätzliche Sachverständige und bat sie, unter Berücksichtigung der Antworten des Antragstellers, ihre Sicht auf die Versagungsgründe des CHMP darzulegen.
English: Therefore, the currently available cardiovascular outcome data for Qsiva was considered inconclusive and the long term cardiovascular safety of Qsiva has not been sufficiently established.
German: Daher war man der Ansicht, dass die derzeit verfügbaren Daten zu den kardiovaskulären Ergebnissen von Qsiva nicht eindeutig waren, und die langfristige kardiovaskuläre Sicherheit von Qsiva nicht ausreichend belegt wurde.
English: In the 1 year cohort the frequency of cardiac disorders (mostly palpitations and increase in heart rate) was higher in the Qsiva groups (4.2% and 4.7% in the mid dose and high dose group, respectively) compared to placebo (1.8%).
German: In der einjährigen Kohortenstudie war die Häufigkeit der Herzstörungen (überwiegend Palpitationen und erhöhte Herzfrequenz) in den Qsiva-Gruppen höher (4,2 % in der mit mittlerer Dosis behandelten Gruppe und 4,7 % in der mit hoher Dosis behandelten Gruppe) als unter Placebo (1,8 %).
English: The Applicant addressed the need for effective contraception and the risk of teratogenesis in the SmPC and the RMP, which included a detailed healthcare provider checklist as well as patient education card.
German: Der Antragsteller weist in der SmPC auf die Notwendigkeit einer wirksamen Empfängnisverhütung und das Teratogenitätsrisiko hin und berücksichtigte dies auch im Risikomanagementplan, der eine Checkliste für Gesundheitsdienstleister und eine Schulungskarte für Patienten umfasste.
English: There remains uncertainty whether off-label use can be sufficiently mitigated by the measures proposed by the applicant.
German: Über die Frage, ob eine zulassungsüberschreitende Anwendung ausreichend durch die vom Antragsteller vorgeschlagenen Maßnahmen reduziert werden kann, herrscht weiterhin Ungewissheit.
English: Qsiva has proven to be very effective in reducing body weight, with a mean weight loss from baseline of approximately 8 and 10% for the mid and high dose, respectively, in the first year.
German: Es wurde nachgewiesen, dass Qsiva das Körpergewicht im ersten Jahr, mit einer im Vergleich zu den Ausgangswerten mittleren Gewichtsabnahme um etwa 8 % unter der mittleren Dosis und um etwa 10 % unter der Höchstdosis, sehr wirksam reduziert.
English: Reported rates for most CNS-related side effects were similar between the mid-dose and placebo.
German: Bei den meisten Nebenwirkungen, die das zentrale Nervensystem betreffen, waren unter der mittleren Dosis und Placebo ähnliche Berichtzahlen zu verzeichnen.
English: In the view of the CHMP, any increase in heart rate can remain a concern with regard to CV risk.
German: Nach Ansicht des CHMP kann ein Anstieg der Herzfrequenz im Hinblick auf das kardiovaskuläre Risiko immer ein Problem sein.
English: In addition, the cognitive effects of such combination during long term treatment remain uncertain in absence of adequate studies;
German: In Ermangelung geeigneter Studien bleiben zudem die kognitiven Wirkungen einer solchen Kombination bei langfristigen Behandlungen ungewiss.
English: The probability of off-label use - A robust SmPC and state-of-the art education-based RMP, further strengthened by the use of comprehensive prescriber checklist and patient education card, was proposed to be put in place by the applicant to be uniformly and easily implementable across all EU countries.
German: Die Wahrscheinlichkeit einer zulassungsüberschreitenden Anwendung - Der Antragsteller schlug eine robuste SmPC und einen auf modernster Schulung basierenden Risikomanagementplan vor, der, durch den Einsatz einer umfassenden Checkliste für verschreibende Ärzte und eine Patientenschulungskarte unterstützt, in allen EU-Ländern einheitlich und einfach umsetzbar sein sollte.
English: The currently available cardiovascular outcome data for Qsiva remains inconclusive;
German: Die gegenwärtig verfügbaren Daten zu den kardiovaskulären Ergebnissen von Qsiva sind nach wie vor nicht eindeutig.
English: The proposed removal of the top dose for the use of Qsiva does not alleviate the concerns.
German: Höchstdosis für die Anwendung von Qsiva zu streichen, nicht entkräftet.
English: Reduction of weight can be assumed as surrogate parameter for a beneficial cardiovascular (CV) outcome and current EMA guidance on medicinal products used in weight control does not require demonstration of a positive effect on CV morbidity and mortality prior to approval.
German: Die Gewichtsreduktion kann als Surrogatparameter für ein positives kardiovaskuläres Ergebnis angesehen werden, und gemäß der geltenden Leitlinien der EMA zu Arzneimitteln, die zur Gewichtskontrolle angewendet werden, ist der Nachweis einer positiven Wirkung auf die kardiovaskuläre
English: Teratogenic risk - Topiramate has been associated with an increased risk of teratogenesis; however, topiramate has been approved for 16 years and is currently in widespread use within the EU for migraine prophylaxis and epilepsy, which requires treatment at higher doses.
German: Es ist allerdings seit 16 Jahren zugelassen und wird derzeit in der EU weitverbreitet zur Vorbeugung von Migräne und zur Behandlung von Epilepsie angewendet, wo die Behandlung höherer Dosen bedarf.
English: Overall, the availability of psychiatric expertise at sites of treatment with Qsiva was considered to be necessary by CHMP.
German: Insgesamt hielt der CHMP es für erforderlich, dass in den Zentren, in denen Behandlungen mit Qsiva durchgeführt werden, psychiatrisches Fachwissen zur Verfügung steht.
English: The frequency of adverse psychiatric effects and their consequences, in particular resulting from the topiramate component, is unknown in the setting of long term use of this product in a large population.
German: Es liegen keine Erkenntnisse zu der Häufigkeit psychiatrischer Nebenwirkungen und deren Folgen oder der kognitiven Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer langfristigen Anwendung dieses Arzneimittels an einer großen Population vor.
English: Furthermore, the applicant cited the example of topiramate as further evidence that this risk can be effectively mitigated by SmPC and RMP.
German: Darüber hinaus führte der Antragsteller als Beweis dafür, dass dieses Risiko wirksam durch die SmPC und den Risikomanagementplan minimiert werden kann, das Beispiel von Topiramat an.
English: Qsiva is recommended for obese patients (BMI ≥ 35 kg/m2), or obese patients (BMI ≥
German: Qsiva wird für fettleibige Patienten (BMI ≥ 35 kg/m2) oder fettleibige Patienten (BMI ≥ 30 kg/m2) mit gewichtsbedingten Begleiterkrankungen wie Bluthochdruck, Typ-2-Diabetes oder Dyslipidämie empfohlen.
English: Psychiatric safety - Although there was an increase in reports of psychiatric and cognitive symptoms with the top-dose of Qsiva, the majority of these events were of mild severity, occurred early in treatment, resolved spontaneously or with discontinuation of study drug.
German: Psychiatrische Sicherheit - Obwohl im Zusammenhang mit der Höchstdosis von Qsiva vermehrt über psychiatrische und kognitive Symptome berichtet wurde, waren diese Ereignisse überwiegend von geringem Schweregrad.