FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
English: • A case will be considered to be an outlier if at least one of the following conditions apply: - There is complete or almost complete lack of absorption of the drug (AUClast is less than 10 % of the mean values of the corresponding formulation) - If T-max is >12 h
Spanish: • Se considerarán atípicos los casos en que se cumpla al menos una de las siguientes condiciones: - Ausencia total o casi total de absorción del fármaco (AUCúlt inferior al 10% de los valores medios de la formulación correspondiente); - Tmax >12 h
English: Furthermore a complete analytical certificate (of test and reference product) was provided with all results being compliant with specifications.
Spanish: Además, presentó un certificado analítico completo (del producto en investigación y del producto de referencia), según el cual todos los resultados cumplían las especificaciones.
English: The Applicant stated that the reference product in all bioequivalence studies conducted was Pantecta, marketed in Spain.
Spanish: El solicitante respondió que el producto de referencia en todos los estudios de bioequivalencia realizados era Pantecta, comercializado en España.
English: In this study, the AUC met the required acceptance interval for bioequivalence (80-125).
Spanish: En este estudio, el AUC estuvo dentro del intervalo de aceptación requerido para la bioequivalencia (80-125).
English: For Cmax the confidence interval is 77.6-95.6% which is slightly below the acceptance interval (80-125) but the intraindividual variability (2 period 2 sequence design) is higher than 30% (36%), similar to the data reported in the literature for pantoprazole.
Spanish: Para la Cmax, el intervalo de confianza es de 77,6-95,6%, lo que está ligeramente por debajo del intervalo de aceptación (80-125), pero la variabilidad entre individuos (diseño de 2 períodos y 2 secuencias) es superior al 30% (36%) y similar a los datos publicados en la bibliografía del pantoprazol.
English: Based on a terminal elimination half-life of approximately 1 hour, three times the half-life was considered sufficient to cover the elimination of 83 % of the drug, and five times the half-life was considered to allow for almost complete elimination.
Spanish: Tras estimar la semivida de eliminación terminal en aproximadamente 1 hora, se consideró que tres veces la semivida era suficiente para cubrir la eliminación del 83% del fármaco y que cinco veces la semivida era suficiente para cubrir una eliminación casi completa.
English: This, in general, is achieved if the AUC derived from measurements is at least 80 % of the AUC extrapolated to infinity.
Spanish: Eso se consigue, en general, cuando el AUC resultante de las determinaciones es por lo menos igual al 80% del AUC extrapolada al infinito.
English: The mean ratio “test over reference” was calculated as 85.6 with 90 % confidence intervals of 77.6-95.6 %.
Spanish: Se calculó un cociente medio «entre el producto en investigación y el producto de referencia» de 85,6, con intervalos de confianza del 90% de 77,6-95,6%.
English: Because different batches were used in the previous bioequivalence studies and in the confirmatory one, the Applicant presented comparative dissolution studies at pH 6 and 6.8 for these different batches.
Spanish: Al haberse utilizado lotes diferentes en los anteriores estudios de bioequivalencia y en el estudio confirmatorio, el solicitante presentó estudios comparativos de disolución con un pH de 6 y de 6,8 para esos lotes diferentes.
English: The parameters determined, methods used for analysis, and success criteria appear to be standard and are considered acceptable; however the CHMP asked the Applicant to clarify the failed demonstration of bioequivalence regarding the parameter Cmax in the study report.
Spanish: Los parámetros estudiados, los métodos utilizados para el análisis y los criterios de éxito parecen ser los normales y se consideran aceptables; aun así, el CHMP pidió al solicitante que explicara porque no se había podido demostrar la bioequivalencia en relación con el parámetro Cmax en el informe del estudio.
English: The reference product patients' leaflet was also provided.
Spanish: Se remitió asimismo el prospecto del producto de referencia.
English: -the sampling schedule, -the pre-definition of outliers, -the results of the confirmatory study, the dissolution testing, and the result of long term stability of the frozen plasma.
Spanish: - el período de extracción de muestras, - la definición previa de los valores atípicos, - los resultados del estudio confirmatorio, el ensayo de disolución y el resultado de estabilidad a largo plazo del plasma congelado.
English: All of them were of mild severity, some adverse events were eventually related to the study medication.
Spanish: Todos ellos fueron de intensidad leve y algunos se atribuyeron finalmente a la medicación del estudio.
English: The CHMP found satisfactory justifications regarding the study design in respect to:
Spanish: Considerando que el CHMP aceptó como satisfactorias las justificaciones relativas al diseño del estudio con respecto a:
English: The CHMP concluded that both formulations are equivalent and are therapeutically equivalent and that there is no risk to the clinical management of the patients.
Spanish: El CHMP concluyó que las dos formulaciones son equivalentes, también desde el punto de vista terapéutico, y que no suponen ningún riesgo para el tratamiento clínico de los pacientes.
English: Furthermore, the in vitro gastro-resistance and in vitro dissolution data presented and discussed in this response support bioequivalence conclusion.
Spanish: Además, los datos sobre la gastrorresistencia in vitro y la disolución in vitro presentados y comentados en la respuesta respaldan la conclusión sobre la bioequivalencia.
English: The statistical analysis carried out according to the predefined criteria established in the protocol was presented as the main analysis.
Spanish: Se presentó como análisis principal el análisis estadístico realizado de acuerdo con los criterios predefinidos en el protocolo.
English: The wider acceptance interval (75-133 %) for bioequivalence is considered justified, since pantoprazole is found to be highly variable under fed conditions.
Spanish: Se considera que el uso de un intervalo de aceptación más amplio (75-133%) está justificado para la bioequivalencia, puesto que se sabe que el pantoprazol es altamente variable en condiciones posprandiales.
English: The Applicant pointed out that in defined situations, as for pantoprazole, wider interval (75-133 %) for Cmax may be acceptable “if justified, addressing in particular any safety or efficacy concerns for patients switched between formulations”.
Spanish: El solicitante recordó que, en determinadas situaciones, como en el caso del pantoprazol, se puede aceptar un intervalo más amplio (75-133%) para la Cmax «si está justificado para resolver sobre todo cuestiones de seguridad y eficacia en los pacientes que cambian de una formulación a otra».
English: In the food-interaction study, the protocol set-out criteria for outliers based on pilot data that defined possible exclusions based on the following:
Spanish: En el protocolo del estudio de interacción con alimentos se establecían criterios para los valores atípicos basados en datos piloto que definían las posibles exclusiones teniendo en cuenta lo siguiente:
English: (ii) The results of the analyses of the data from the study and why the applicant considers they exclude a formulation difference under fed conditions.
Spanish: (ii) Los resultados de los análisis de los datos del estudio y los motivos por los que el solicitante consideraba que se descartaba una posible diferencia de formulación en condiciones posprandiales.
English: The CHMP considered that the overall analytical documentation was satisfactory, however retrieved the issue of long-term stability as a major objection and requested the Applicant to submit long-term stability data in the answer to the adopted LoOI.
Spanish: El CHMP consideró que la documentación analítica era globalmente satisfactoria, pero volvió a plantear la cuestión de la estabilidad a largo plazo como una objeción importante y pidió al solicitante que presentara los datos sobre la estabilidad a largo plazo en su respuesta a la lista de cuestiones pendientes.
English: The design of this study was considered inappropriate with respect to the following: - sampling times (should have been at least 24 h) - protocol specifications regarding outliers, and the subsequent exclusion of the outliers.
Spanish: Se consideró que el diseño de ese estudio era inadecuado en los siguientes aspectos: - los tiempos de extracción de muestras (tendrían que haber sido como mínimo de 24 h); - las especificaciones del protocolo referentes a los valores atípicos (outliers) y la posterior exclusión de éstos.
English: SCIENTIFIC CONCLUSIONS AND GROUNDS FOR POSITIVE OPINION
Spanish: ANEXO II CONCLUSIONES CIENTÍFICAS Y MOTIVOS DEL DICTAMEN FAVORABLE
English: The wash-out phase was sufficiently long considering the short half-life of the compound.
Spanish: La fase de lavado fue suficientemente larga si se tiene en cuenta la corta semivida del compuesto.
English: The European Guidelines lay down the criteria for the design of bioavailability and bioequivalence studies (CPMP/EWP/QWP/1401/98).
Spanish: Las directrices europeas establecen los criterios aplicables al diseño de los estudios de biodisponibilidad y de bioequivalencia (CPMP/EWP/QWP/1401/98).
English: The CHMP concluded that the overall study design was acceptable.
Spanish: El CHMP llegó a la conclusión de que, globalmente, el diseño del estudio era aceptable.
English: The expert referred to the results of study 2009-2106 and concluded that there was no dose dumping effect, that a delayed start of the antisecretory effect was observed corresponding to the first dose, and subsequent doses had a minor effect on acid suppression.
Spanish: El experto hacía también referencia a los resultados del estudio 2009-2106 y llegaba a la conclusión de que no se apreciaba ningún riesgo de liberación brusca del fármaco, que con la primera dosis se observaba un inicio diferido del efecto antisecretor y que con las dosis siguientes se observaba un ligero efecto en la supresión de ácido.
English: The valid Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet are the final versions achieved during the Coordination group procedure as mentioned in Annex III for Pantoprazole Bluefish and associated names (see Annex I).
Spanish: El Resumen de las Características del Producto, el etiquetado y el prospecto válidos son las versiones últimas propuestas durante el procedimiento del Grupo de Coordinación, según se menciona en el Anexo III para Pantoprazole Bluefish y nombres asociados (ver Anexo I).
English: Pharmacokinetic Variables
Spanish: Variables farmacocinéticas
English: The primary analysis was conducted on AUClast and Cmax, using the log-transformed ratios and 90 % Confidence Intervals (CIs).
Spanish: El análisis principal se realizó con el AUCúlt y la Cmax, utilizando cocientes transformados logarítmicamente e intervalos de confianza (IC) del 90%.
English: Given the main analysis results, the probability for bioinequivalency was evaluated by the Applicant and it resulted to be less than 1 % for Cmax and 0.02 % for AUClast.
Spanish: Tras considerar los resultados del análisis principal, el solicitante estimó la probabilidad de bioinequivalencia en menos del 1% para la Cmax y 0,02% para el AUCúlt.
English: Then the expert referred to two newer studies (De Campos DR et al: Drug Res 2007; Filipe A et al. Drug Res 2008; and Mendes Drug Res 2008) which revealed that administration of pantoprazole with food can provoke decreases in Cmax and AUC and markedly delay the absorption.
Spanish: A continuación, el experto hacía referencia a dos estudios más recientes (De Campos DR y cols: Drug Res 2007; Filipe A y cols., Drug Res 2008; y Mendes Drug Res 2008), según los cuales la administración de pantoprazol con alimentos puede provocar descensos de la Cmax y el AUC y retrasar notablemente la absorción.
English: This kinetic alteration appears frequently with pantoprazole and is the basis as to why the Summary of Product Characteristics for Pantoprazole products in the EU state: ‘Swallow whole with water before a meal'.
Spanish: Esta alteración cinética aparece frecuentemente con el pantoprazol y es el motivo de que en el resumen de las características del producto de los medicamentos que contienen pantoprazol en la Unión Europea se diga: «Trague el comprimido entero con agua antes de comer».
English: The CHMP noted that the results were coherent with the available published information on food interaction of pantoprazole formulations, which describe a potential delayed absorption and an increase in variability.
Spanish: El CHMP consideró que los resultados eran coherentes con la información ya publicada sobre la interacción de las formulaciones de pantoprazol con alimentos, que indica una posible absorción diferida y un aumento de la variabilidad.
English: Furthermore, an increase in T-max from 1-4 hours under fasting conditions to between 5 and 12 hours (attributed to delayed absorption with food) was published by the FDA in their Summary of Approval of the originator, Protonix 20 mg and Protonix 40 mg. [US FDA Summary of Approval Protonix 20 mg and Protonix 40 mg].
Spanish: Además, el aumento de la Tmax de 1-4 horas en ayunas a 5-12 horas en condiciones posprandiales, atribuido a una absorción más lenta en presencia de alimentos, ya consta en el resumen de la aprobación del producto original, Protonix 20 mg y Protonix 40 mg. [Resumen de la aprobación de Protonix 20 mg y Protonoxi 40 mg de la FDA de los Estados Unidos].
English: The Applicant justified the highly variable pharmacokinetics of pantoprazole, after food administration, referring to the biopharmaceutical classification system (BCS).
Spanish: El solicitante justificó la farmacocinética altamente variable del pantoprazol cuando se administra después de la toma de alimentos e hizo referencia al sistema de clasificación biofarmacéutica (SCB).
English: Confirmatory Pharmacokinetic Study (study code: 2009-2106)
Spanish: Estudio farmacocinético confirmatorio (código del estudio: 2009-2106)
English: The Applicant provided the evaluation of lag-times and % extrapolated AUC.
Spanish: El solicitante presentó la evaluación de los tiempos de espera y el % de AUC extrapolado.
English: Confirmatory Food Interaction Study -2009-2106
Spanish: Estudio confirmatorio de la interacción con alimentos -2009-2106
English: (iii) The results of additional dissolution testing, designed to mimic the gastric environment under fed conditions, and the further support provided by these data together with the discussion of the possible clinical relevance/applicability.
Spanish: (iii) Los resultados de ensayos de disolución adicionales diseñados para reproducir el medio gástrico en condiciones posprandiales y el apoyo adicional que aportaban esos datos, junto con comentarios sobre su posible importancia y aplicación clínica.
English: The originator medicinal product used in the bioequivalence studies was Pantecta 40 mg developed by Altana Pharma AG, Spain.
Spanish: El medicamento original utilizado en los estudios de bioequivalencia fue Pantecta 40 mg, desarrollado por Altana Pharma AG, España.
English: Pantoprazole is a proton pump inhibitor (PPI), indicated for the treatment of gastrointestinal diseases associated with acid hypersecretion as gastric and duodenal ulcer, reflux oesophagitis (treatment and prevention of relapse) treatment of non-erosive gastroesophageal reflux disease (GERD), prevention non steroid anti-inflammatory drugs (NSAIDs) related ulcers, Zollinger-Ellison-Syndrome and eradication of H. pylori.
Spanish: El pantoprazol es un inhibidor de la bomba de protones (IBP) indicado para el tratamiento de las enfermedades digestivas que cursan con hipersecreción de ácido como la úlcera gástrica y duodenal, el tratamiento y la prevención de recaídas de esofagitis por reflujo, el tratamiento de la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) no erosivo, la prevención de úlceras relacionadas con fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), el tratamiento del síndrome de Zollinger-Ellison y la erradicación de Helicobacter pylori.
English: It included the requested data about long-term stability of human plasma samples along with long-term stability data of stock solutions (749 days at -25°C) and auto-sampler stability (122.5 hours at 5°C).
Spanish: El solicitante presentó un estudio adicional de validación que incluía los datos solicitados sobre estabilidad a largo plazo de las muestras de plasma humano, junto con datos sobre la estabilidad a largo plazo de las soluciones de reserva (749 días a -25°C) y la estabilidad del muestreador automático (122,5 horas a 5ºC).
English: As such, the planned sampling schedule should provide an adequate estimation of the Cmax and should cover the plasma concentration time curve sufficiently to provide a reliable estimate of the extent of absorption.
Spanish: En su virtud, el período de extracción de muestras debe planificarse de forma que se obtenga una estimación adecuada de la Cmax y se abarque la curva de concentración plasmática frente al tiempo de forma suficiente para obtener una estimación fiable del grado de absorción.
English: No extrapolation or imputation has been used in the statistical analysis.
Spanish: En el análisis estadístico no se realizaron extrapolaciones ni imputaciones.
English: Pantoprazole is also known to exhibit delayed absorption and increased pharmacokinetic variability when taken with food in some individuals, though the extent of absorption [AUC] is generally considered not to be affected (Radhofer-Welte, 1999, and Fitton and Wiseman and 1996 Andersson).
Spanish: Se sabe que el pantoprazol muestra una absorción diferida y una mayor variabilidad farmacocinética cuando se administra conjuntamente con alimentos en algunos sujetos, aunque en general se considera que el grado de absorción [AUC] no se ve afectado (Radhofer-Welte, 1999 y Fitton y Wiseman y 1996 Andersson).
English: The statistical analysis carried out with all the evaluable data for all volunteers was presented as the secondary analysis.
Spanish: Se presentó como análisis secundario el análisis estadístico realizado con todos los datos evaluables de todos los voluntarios.
English: The CHMP, considering the data reported, concluded that there was no formulation difference of any clinical significance.
Spanish: El CHMP, tras considerar los datos presentados, llegó a la conclusión de que no había ninguna diferencia de formulación que fuera clínicamente significativamente.
English: In addition, data on the PK parameters from study 2009-2106 were provided.
Spanish: Además, se analizaron los datos sobre los parámetros farmacocinéticos del estudio 2009-2106.
English: Analytical Methods and Pharmacokinetic Variables
Spanish: Métodos analíticos y variables farmacocinéticas
English: The CHMP considered that the Applicant has complied with the requested response and submitted the data, along with additional data regarding stability of pantoprazole under different conditions.
Spanish: El CHMP consideró que el solicitante había respondido satisfactoriamente a la cuestión planteada y presentado los datos solicitados, así como otros datos relativos a la estabilidad del pantoprazol en diferentes condiciones.
English: The CHMP considers that bioequivalence between the test and the originator has been demonstrated also under fed conditions;
Spanish: El CHMP estima que la bioequivalencia entre el producto en investigación y el producto original ha quedado demostrada también en condiciones posprandiales;
English: Fleisher et al, 1996 and de Campos et al. 2007, described that BCS class III drugs present a highly variable pharmacokinetic disposition when taken with a meal due to a reduction of the absorption by simple physical barriers.
Spanish: Según Fleisher y cols., 1996 y de Campos y cols., 2007, los fármacos pertenecientes a esa clase presentan características farmacocinéticas muy variables cuando se toman con alimentos, puesto que su absorción disminuye debido a simples barreras físicas.
English: The evaluation of the lag-time showed clinically negligible differences regarding the delay of absorption of pantoprazole from the two preparations.
Spanish: La evaluación de los tiempos de espera indicaba diferencias clínicamente insignificantes entre los dos preparados con respecto al retraso de la absorción de pantoprazol.
English: The basis of Pantoprazole Bluefish application is the establishment of bioequivalence between the proposed generic formulation and the originator (Pantecta 40 mg by Altana Pharma AG, Spain).
Spanish: La solicitud de Pantoprazole Bluefish se basa en la bioequivalencia demostrada entre la formulación genérica propuesta y el producto original (Pantecta 40 mg, de Altana Pharma AG, España).
English: All tests revealed acceptable results.
Spanish: En todos los análisis se obtuvieron resultados aceptables.
English: Within the response, the Applicant submitted also the results of the confirmatory bioequivalence study (2009-2106), with sampling period up to 30 hours.
Spanish: El solicitante presentó también los resultados del estudio de bioequivalencia confirmatorio (2009-2106), en el que se observó un período de extracción de muestras de hasta 30 horas.
English: • The rate of outlying cases from the test formulation must be no greater than the reference + 20 %
Spanish: • El porcentaje de casos atípicos en la formulación en investigación no puede ser mayor que el valor de referencia de + 20% (redondeado al entero más próximo).
English: The valid Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet are the final versions achieved during the Coordination group procedure.
Spanish: La fiche técnica, prospecto y material de acondicionamiento son las versiones finales alcanzadas durante el procedimiento de coordinación.
English: The aim of this study was to test the effect of food on the kinetics of the two pantoprazole formulations and their stability/degradation, the absence of dose dumping, and to exclude formulation differences.
Spanish: Su objetivo era evaluar el efecto de los alimentos en la cinética de las dos formulaciones de pantoprazol y en su estabilidad/degradación, comprobar la ausencia de liberación brusca del fármaco y descartar una diferencia de formulación.
English: Introduction to the Study - PAN-2006-006, Food Interaction The Applicant presented the main analysis of the plasma samples excluding outliers in study PAN-2006/006 and also the analysis of the whole sample including all cases.
Spanish: Introducción al estudio PAN-2006-006 de interacción con los alimentos El solicitante presentó el análisis principal de las muestras de plasma, excluidos los valores atípicos, del estudio PAN-2006/006 y asimismo el análisis de todas las muestras, incluidos todos los casos.
English: According to this, pantoprazole is classified as a provisional BCS class III, i.e. a high solubility-low permeability drug.
Spanish: El pantoprazol pertenece a la clase III de la SCB provisional; es decir, a la de los compuestos con una alta solubilidad y una baja permeabilidad.
English: There were laboratory abnormalities in the post-study laboratory evaluations for altogether 11 subjects.
Spanish: Se observaron anomalías de laboratorio en los análisis realizados a 11 sujetos después del estudio.
English: The CHMP concluded that the evaluation of the percentage of the extrapolated AUC showed completely appropriate sampling period/sampling times.
Spanish: El CHMP llegó a la conclusión de que la evaluación del % de AUC extrapolado mostraba un período y unos tiempos de extracción de muestras totalmente adecuados.
English: The Applicant presented the results of a further confirmatory fed study, with a final sampling point of 30 hours.
Spanish: El solicitante presentó los resultados de otro estudio confirmatorio realizado en condiciones posprandiales, con un momento final de extracción de muestras a las 30 horas.