FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
Spanish: - Erupción en la piel - Dolor de cabeza - Mareo - Malestar general - Trastornos gastrointestinales como náuseas, vómitos, indigestión estreñimiento, diarrea - Aumento o disminución del apetito - Dolor muscular - Adelgazamiento o pérdida de huesos (osteoporosis), que provoca fracturas en los huesos en algunos casos (ver también la sección "Control del tratamiento con {Denominación (de fantasía)} en la sección 3") - Hinchazón de brazos, manos, pies, tobillos (edema) - Depresión - Aumento de peso - Pérdida de cabello - Aumento de la presión arterial (hipertensión) - Dolor abdominal - Sequedad de la piel - Hemorragia vaginal
Swedish: - Hudutslag - Huvudvärk - Yrsel - Allmän sjukdomskänsla - Magtarmrubbningar, som illamående, kräkning, matsmältningsbesvär, förstoppning, diarré - Ökad eller minskad aptit - Muskelvärk - Benskörhet (osteoporos), som i vissa fall leder till frakturer (se även "Uppföljning under behandling med {läkemedlets namn}" i avsnitt 3).
Spanish: Anorexia, aumento del apetito Trastornos psiquiátricos Frecuentes:
Swedish: Anorexi, ökad aptit
Spanish: El ensayo BIG 1-98 fue un estudio multicéntrico, doble ciego el que se aleatorizaron más de 8000 mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama temprano con receptor hormonal positivo, a uno de los siguientes tratamientos: A. tamoxifeno durante 5 años; B. {Denominación (de fantasía)} durante 5 años; C. tamoxifeno durante 2 años seguido por {Denominación (de fantasía)} durante 3 años; D. {Denominación (de fantasía)} durante 2 años seguido por tamoxifeno durante 3 años.
Swedish: BIG 1-98 var en dubbelblind multicenterstudie där över 8 000 postmenopausala kvinnor med tidig hormonreceptorpositiv bröstcancer randomiserades till någon av följande behandlingar: A. Tamoxifen under 5 år
Spanish: Tratamiento de segunda línea
Swedish: Sekundärbehandling
Spanish: Si interrumpe el tratamiento con {Denominación (de fantasía)} No deje de tomar {Denominación (de fantasía)} a menos que se lo diga su médico.
Swedish: Sluta inte att ta {läkemedlets namn} såvida inte läkaren ordinerar dig det. Se även avsnittet "Hur länge du ska ta {läkemedlets namn}" ovan.
Spanish: Considerando que:
Swedish: Mindre vanliga:
Spanish: Tabla 7 Análisis de Tratamientos Secuenciales desde la aleatorización (ATS-A) de la supervivencia libre de enfermedad (población IT ATS-A)
Swedish: Tabell 7 Resultat för sjukdomsfri överlevnad vid sekventiell behandling (ITT STA) från randomisering (STA-R)
Spanish: Tasa de respuesta objetiva (TRO)
Swedish: Objektiv tumörrespons
Spanish: • Tratamiento adyuvante del cáncer de mama temprano invasivo con receptor hormonal positivo en mujeres postmenopáusicas.
Swedish: • Adjuvant behandling av postmenopausala kvinnor med tidig hormonreceptorpositiv invasiv bröstcancer.
Spanish: Si se encuentra en alguno de los casos anteriores, informe a su médico inmediatamente.
Swedish: Om du upplever något av dessa symtom, ska du omedelbart tala om det för din läkare.
Spanish: Tamoxifeno→ {Denominación (de fantasía)}
Swedish: Tamoxifen-> {läkemedlets namn}
Spanish: Cefalea, mareo Poco frecuentes: Somnolencia, insomnio, deterioro de la memoria, disestesia (incluyendo parestesia,
Swedish: Sömnighet, sömnlöshet, minnesförsämring, dysestesi (inklusive parestesi, hypoestesi) , smakförändring, cerebrovaskulär sjukdom
Spanish: 3, incluyendo muertes por cualquier causa
Swedish: 4-års DFS-frekvens Sjukdomsfri överlevnad, inklusive död oavsett orsak
Spanish: N=4003
Swedish: {Läkemedlets namn} N=4003
Spanish: Si alguno de estos le afecta a usted de forma grave, informe a su médico.
Swedish: Om någon av dessa biverkningar är svår, ska du tala om det för din läkare.
Spanish: No se observaron cambios en las concentraciones plasmáticas de andrógenos (androstenediona y testosterona) en las mujeres postmenopáusicas sanas tratadas con dosis únicas de 0,1 mg, 0,5 mg y 2,5 mg de letrozol ni en las concentraciones plasmáticas de androstenediona en pacientes postmenopáusicas tratadas con dosis diarias de 0,1 a 5 mg de letrozol, lo que indica que el bloqueo de la síntesis de estrógenos no produce acumulación de precursores androgénicos.
Swedish: Inga förändringar i plasmakoncentrationen av androgener (androstendion och testosteron) har observerats hos friska postmenopausala kvinnor efter engångsdos på 0,1 mg, 0,5 mg och 2,5 mg letrozol.
Spanish: Trastornos de la sangre y del sistema linfático Poco frecuentes: Leucopenia Trastornos del sistema inmunológico Frecuencia no conocida:
Swedish: Tumörsmärta1 Blodet och lymfsystemet Mindre vanliga:
Spanish: Tamoxifeno, tasa de incidencia
Swedish: {Läkemedlets namn}, incidens Tamoxifen, incidens
Spanish: hipoestesia), trastorno del gusto, accidente cerebrovascular
Swedish: Lungemboli, arteriell trombos, cerebrovaskulär infarkt
Spanish: Hemorragia vaginal * Significativamente menor que con la monoterapia con {Denominación (de fantasía)} ** Significativamente mayor que con la monoterapia con {Denominación (de fantasía)} Nota : El periodo de notificación es durante el tratamiento o en los 30 días tras la finalización del tratamiento
Swedish: Vaginalblödning * Signifikant färre med {läkemedlets namn} i monoterapi ** Signifikant fler med {läkemedlets namn} i monoterapi Obs!
Spanish: Otras secciones
Swedish: Övriga avsnitt
Spanish: Resumen general de la evaluación científica de Femara y denominaciones asociadas (ver Anexo I)
Swedish: Övergripande sammanfattning av den vetenskapliga utvärderingen av Femara och associerade namn (se bilaga I)
Spanish: El CHMP cambió la frase de la Sección 4.4 a la Sección 5.1.
Swedish: CHMP flyttade yttrandet från avsnitt 4.4 till avsnitt 5.1.
Spanish: Por consiguiente se inició un procedimiento de arbitraje de conformidad con el Artículo 30(2) de la Directiva 2001/83/CE, modificado, con el fin de resolver estas divergencias y así armonizar la información sobre el producto en toda la UE.
Swedish: En hänskjutning i enlighet med artikel 30.2 i direktiv 2001/83/EG, i dess senaste lydelse, inleddes därför för att lösa olikheterna och därmed harmonisera produktinformationen inom hela EU.
Spanish: Por consiguiente, el CHMP consideró justificado calificar la indicación con «invasivo».
Swedish: CHMP ansåg det därför motiverat att kvalificera indikationen som "invasiv".
Spanish: Tampoco se consideró que letrozol tuviera un índice terapéutico estrecho.
Swedish: Dessutom anses inte letrozol ha ett smalt terapeutiskt index.
Spanish: Con respecto a los niños, el cáncer de mama invasivo es sumamente infrecuente en niños y adolescentes, pero se han documentado casos.
Swedish: Vad gäller barn är invasiv bröstcancer extremt sällsynt hos barn och ungdomar, även om det förekommer rapporter.
Spanish: Tampoco se han realizado estudios en pacientes con CDIS (carcinoma ductal in situ) ni con CLIS (carcinoma lobular in situ).
Swedish: Dessutom har inga studier utförts på patienter med DCIS (ductuskarcinom in situ) eller LCIS (lobulärt karcinom in situ).
Spanish: Aunque no se justifica incluir una contraindicación en estos pacientes, el CHMP incorporó una precaución.
Swedish: Även om ingen kontraindikation behövdes för dessa patienter så införde CHMP en försiktighetsåtgärd.
Spanish: Con respecto a «invasivo», no es práctica habitual prescribir inhibidores de la aromatasa a pacientes sin componente invasivo.
Swedish: Vad gäller "invasiv" är det inte allmän praxis att förskriva aromatashämmare till patienter utan en invasiv komponent.
Spanish: Femara se incluyó en la lista de productos para la armonización del resumen de las características del producto (RCP), debido a las decisiones nacionales divergentes adoptadas por los Estados miembros respecto a la autorización del producto mencionado anteriormente.
Swedish: Femara fördes upp på listan över produkter för en harmonisering av produktresumén till följd av medlemsstaternas olikartade nationella beslut angående godkännandet av ovanstående produkt.
Spanish: El CHMP consideró que la revisión de las bases de datos clínicos no era adecuada para valorar el riesgo de interacciones ni para valorar los informes sobre la falta de interacción y, por consiguiente, eliminó las referencias a estas revisiones.
Swedish: CHMP ansåg att granskningar av kliniska databaser inte är lämpliga för bedömning av risken för interaktioner eller för bedömning av rapporter om brist på interaktion, och tog därför bort hänvisningar till dessa granskningar.
Spanish: Las mujeres con antecedentes de fracturas y/u osteoporosis presentaron tasas más elevadas de fracturas óseas que las mujeres sin dicho historial, independientemente del tratamiento.
Swedish: Kvinnor med tidigare frakturer och/eller osteoporos upplevde en högre frekvens av benbrott än kvinnor utan denna bakgrund, oavsett behandling.
Spanish: Con respecto al uso preoperatorio del letrozol cuando el estado de los receptores es negativo o desconocido, el CHMP consideró que era innecesario incluir una contraindicación ya que esto se explica suficientemente en la Sección 4.4.
Swedish: Vad gäller preoperativ användning av letrozol om receptorstatusen är negativ eller okänd, så ansåg CHMP att en kontraindikation inte är nödvändig eftersom detta redan tillräckligt förklaras i avsnitt 4.4.
Spanish: No se ha demostrado la eficacia en pacientes con cáncer de mama negativo para receptores hormonales.»
Swedish: Effekten har inte fastställts hos patienter med hormonreceptornegativ bröstcancer."
Spanish: Sección 4.2 - Posología y forma de administración El CHMP avaló la dosis diaria de 2,5 mg en adultos, basándose en varios estudios de búsqueda de dosis.
Swedish: Avsnitt 4.2 - Dosering och administreringssätt CHMP gav sitt stöd för en daglig dos på 2,5 mg för vuxna, baserat på flera doseringsstudier.
Spanish: Sección 4.5 - Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción El CHMP revisó el potencial de interacción con numerosas sustancias, por ejemplo la cimetidina y otros agentes anticancerosos, así como el papel que desempeñan CYP2A6 y CYP3A4 en el metabolismo del letrozol.
Swedish: Avsnitt 4.5 - Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner CHMP granskade potentialen för interaktion mellan ett antal substanser, däribland cimetidin och anticancermedel, liksom den roll som spelas av CYP2A6 och CYP3A4 i metaboliseringen av letrozol.
Spanish: Femara contiene letrozol, un inhibidor de la aromatasa que inhibe la conversión de los andrógenos a estrógenos.
Swedish: Femara innehåller letrozol, en aromatashämmare som hämmar konverteringen av androgener till östrogener.
Spanish: El CHMP consideró el estudio fundamental para la indicación de tratamiento adyuvante, BIG 1-98, coordinado por el grupo colaborador IBCSG (Grupo Internacional para el Estudio del Cáncer de Mama) y la organización matriz BIG (Grupo Internacional de Mama), que excluía específicamente a los pacientes sin diagnóstico confirmado de cáncer de mama invasivo.
Swedish: CHMP noterade den centrala studien för adjuvant behandlingsindikation, BIG 1-98, vilken samordnades av samarbetsgruppen IBCSG (International Breast Cancer Study Group) och moderorganisationen BIG (Breast International Group), som specifikt uteslöt patienter som inte hade en bekräftad diagnos på invasiv bröstcancer.
Spanish: La indicación para el tratamiento neoadyuvante (preoperatorio) suponía la mayor desviación entre los RCP aprobados a nivel nacional, ya que se había aprobado en algunos Estados miembros en 2001 pero la solicitud se había retirado en otros, principalmente porque el tratamiento endocrino neoadyuvante no era un concepto validado en aquella época y porque todavía no se disponía de los resultados como adyuvante del estudio fundamental.
Swedish: Den neoadjuvanta (preoperativa) behandlingsindikationen utgjorde den största avvikelsen mellan de nationellt godkända produktresuméerna eftersom ansökan godkändes i vissa medlemsstater under 2001 men drogs in i andra, främst för att neoadjuvant endokrinbehandling ännu inte var ett godkänt koncept och för att resultaten av den centrala adjuvansstudien ännu inte fanns tillgängliga.
Spanish: Además, es esencial evitar el embarazo durante la terapia con letrozol debido al riesgo de toxicidad para el embrión y el feto.
Swedish: Det är dessutom av största vikt att graviditet undviks vid behandling med letrozol till följd av risken för embryo- och fostertoxicitet.
Spanish: En lugar de ello, el CHMP incluyó una advertencia en la Sección 4.4 indicando que se carece de datos sobre la seguridad en pacientes con insuficiencia orgánica importante.
Swedish: CHMP infogade istället en varning i avsnitt 4.4 som förklarade att det saknas säkerhetsdata för patienter med signifikant nedsatt organfunktion.
Spanish: Con respecto a la duración del tratamiento, el CHMP consideró que en los estudios se demostraba que el tratamiento con Femara debía continuar hasta que la progresión de la enfermedad fuera evidente.
Swedish: Vad gäller behandlingsduration ansåg CHMP att studierna visar att behandling med Femara bör fortsätta tills ytterligare sjukdomsutveckling har blivit tydlig.
Spanish: El CHMP también consideró que estaba justificada la información sobre la duración del tratamiento con tamoxifeno, basándose en estudios en los que se administró letrozol después de 5 años de tamoxifeno adyuvante.
Swedish: CHMP ansåg dessutom att informationen om behandlingsduration med tamoxifen är motiverad, baserat på studier där letrozol administrerades efter 5 år av adjuvant tamoxifen.
Spanish: El CHMP llegó a la conclusión de que no era necesario establecer advertencias ni ajustes de dosis específicos para las pacientes con un AcCr  10 ml/min.
Swedish: CHMP drog slutsatsen att inga särskilda varningar eller dosjusteringsrekommendationer är nödvändiga för patienter med CrCl  10 ml/min.
Spanish: Para el resto de las secciones, el CHMP adoptó una redacción armonizada en consonancia con los RCP aprobados a nivel nacional, aunque se realizaron revisiones menores.
Swedish: För de återstående avsnitten antog CHMP en harmoniserad ordalydelse som följer de nationellt godkända produktresuméerna, dock med mindre revideringar.
Spanish: El CHMP además añadió una advertencia de que los estrógenos y/o el tamoxifeno pueden reducir los niveles del letrozol en plasma, reduciendo así su acción farmacológica y que, por consiguiente, debe evitarse la administración concomitante.
Swedish: CHMP lade dessutom till en varning om att östrogener och/eller tamoxifen kan sänka plasmanivåerna av letrozol och därmed reducera dess farmakologiska verkan, och att samtidig administrering därför ska undvikas.
Spanish: El CHMP consideró que el término «hormonodependiente» estaba justificado ya que letrozol no presenta eficacia en el cáncer de mama negativo para receptores hormonales.
Swedish: CHMP ansåg att termen "hormonberoende" är motiverad eftersom letrozol saknar effekt vid hormonreceptornegativ bröstcancer.
Spanish: En ausencia de ensayos clínicos, el CHMP, por lo tanto, llegó a la conclusión de que no se ha establecido la seguridad ni la eficacia de Femara en esta población.
Swedish: I frånvaro av kliniska prövningar drog CHMP därför slutsatsen att Femaras säkerhet och effekt inte är fastställd i denna population.
Spanish: Con respecto al cáncer de mama en varones, el CHMP observó la ausencia de ensayos clínicos y de investigación sistemática específica sobre el uso de Femara en el cáncer de mama en varones.
Swedish: Vad gäller bröstcancer hos män noterade CHMP frånvaron av kliniska prövningar eller specifik systematisk undersökning av användningen av Femara vid bröstcancer hos män.
Spanish: El letrozol inhibe la enzima que participa en la síntesis de estrógenos, necesarios para un desarrollo embrionario y fetal adecuado.
Swedish: Letrozol hämmar det enzym som är involverat i syntesen av östrogener, vilka krävs för en korrekt embryo- och fosterutveckling.
Spanish: Con respecto al tratamiento adyuvante y adyuvante prolongado, en los estudios se demuestran que la eficacia se mantenía durante una mediana de duración de 5 años de tratamiento.
Swedish: Vad gäller adjuvant och utökad adjuvant behandling visar studierna att effekten kvarstod över en medianduration av 5 års behandling.
Spanish: Con respecto a la insuficiencia renal, el CHMP observó que es muy limitada la información sobre los pacientes cuyo nivel de aclaramiento de creatinina es inferior a 10 ml/min y, por lo tanto, acordó incluir una precaución para estos pacientes.
Swedish: Vad gäller nedsatt njurfunktion noterade CHMP att det finns mycket lite information om patienter vars kreatininclearance understiger 10 ml/min och enades därför om en försiktighetsåtgärd för dessa patienter.
Spanish: Con respecto al uso en ancianos, el CHMP no consideró que fuera necesario ajustar la dosis, basándose en los análisis de eficacia y seguridad realizados en todos los estudios fundamentales con Femara.
Swedish: Vad gäller användning hos äldre personer ansåg CHMP att dosjustering inte var nödvändig, baserat på analyser av effekt och säkerhet som hade utförts för alla centrala studier med Femara.
Spanish: El CHMP por consiguiente añadió una frase con respecto a los efectos sobre el hueso asociados al uso de Femara.
Swedish: CHMP lade därför till ett yttrande om skeletteffekter förknippade med användningen av Femara.
Spanish: El CHMP también aclaró las contraindicaciones en el embarazo y la lactancia, haciendo que la información fuera más visible e incluyó una contraindicación para la hipersensibilidad conocida a letrozol o a cualquiera de los excipientes.
Swedish: CHMP förtydligade dessutom kontraindikationerna för graviditet och amning så att informationen blev synligare och omfattade en kontraindikation för känd överkänslighet mot letrozol eller mot något av hjälpämnena.
Spanish: Con respecto a la insuficiencia hepática, el CHMP observó que en los estudios se ha demostrado que Femara es seguro en la insuficiencia hepática de leve a moderada, pero que es muy limitada la experiencia del uso en pacientes con función hepática gravemente afectada, en pacientes no afectados por cáncer con cirrosis hepática y/o con insuficiencia hepática con Child-Pugh en estadio C. Dado que duplicar la exposición a letrozol no está ligado a problemas de seguridad y dado que debe evitarse una exposición inferior a la óptima porque se ha demostrado que la eficacia es dependiente de la dosis, el CHMP llegó a la conclusión de que no es necesario realizar ajustes de la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática grave, pero que debe incluirse una advertencia en la sección 4.4.
Swedish: Vad gäller nedsatt leverfunktion noterade CHMP att studier har visat att Femara är säkert för användning vid lätt till måttligt nedsatt leverfunktion, men att erfarenheten är begränsad av användningen hos patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion, icke-cancerpatienter med levercirros och/eller leversvikt av typ Child-Pugh C. Då dubblering av exponeringen för letrozol inte är kopplad till säkerhetsrisker och då underexponering bör undvikas till följd av att effekten har visat sig vara dosberoende, drog CHMP slutsatsen att ingen dosjustering behövs för patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion men att en varning bör införas i avsnitt 4.4.
Spanish: El CHMP observó que, aunque cabe esperar que la eliminación de los metabolitos sea más lenta en los pacientes con insuficiencia renal, los datos disponibles demuestran que ello no afectaba al perfil de seguridad ni alteraba la farmacocinética en las pacientes con insuficiencia renal grave.
Swedish: CHMP noterade att elimineringen av metaboliter förväntas ske långsammare hos patienter med nedsatt njurfunktion, men att tillgängliga uppgifter visar att detta inte påverkar säkerhetsprofilen och inte ändrar farmakokinetiken hos patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion.
Spanish: Por lo tanto, es previsible que letrozol pueda provocar efectos adversos en el embrión/feto, como han confirmado los estudios en ratas y conejas preñadas.
Swedish: Letrozol förutspås därför ha en potential för biverkningar hos embryo-fostret, vilket bekräftas av studier av dräktiga råttor och kaniner.
Spanish: Con respecto a la insuficiencia hepática, el CHMP consideró que no era adecuado incluir una contraindicación estricta para letrozol, que es un tratamiento potencialmente salvavidas con un perfil de seguridad relativamente benigno.
Swedish: Vad gäller nedsatt leverfunktion ansåg CHMP att en strikt kontraindikation inte är lämpligt för letrozol, som är en potentiellt livsviktig behandling med en relativt gynnsam säkerhetsprofil.
Spanish: Femara se aprobó por vez primera en la Unión Europea (UE) en 1996 y se presenta en forma de comprimidos con cubierta pelicular de 2,5 mg. Femara está autorizado en numerosas indicaciones relativas al tratamiento del cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas con progresión de la enfermedad.
Swedish: Femara godkändes första gången inom Europeiska unionen (EU) år 1996 och finns som en 2,5 mg filmdragerad tablett.
Spanish: También se añadió una frase recomendando evitar el uso de Femara en los pacientes con problemas de intolerancia a la galactosa, intolerancia grave a la lactosa o malabsorpción de glucosa-galactosa.
Swedish: En rekommendation om att Femara inte ska användas hos patienter som har problem med galaktosintolerans, avsevärd laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption lades också till.
Spanish: Con respecto a los efectos sobre el hueso, el CHMP revisó los datos de estudios que demuestran que el uso a largo plazo de Femara se asocia a una tasa de osteoporosis y de fracturas óseas significativamente superior a la de tamoxfeno (en el uso como adyuvante) o placebo (en el uso prolongado como adyuvante).
Swedish: Vad gäller skeletteffekter granskade CHMP data från studier som visade att långvarig användning av Femara är förknippad med en signifikant högre frekvens av osteoporos och signifikant högre frekvens av benbrott än tamoxifen (adjuvant behandling) eller placebo (utökad adjuvant behandling).
Spanish: Por tanto, el CHMP llegó a la conclusión de que los datos actuales, entre los que se incluye la información sobre el seguimiento a largo plazo, eran suficientes para apoyar la indicación para el tratamiento neoadyuvante (preoperatorio) para Femara, en particular con el objetivo de reducir el tamaño de los tumores positivos para receptores hormonales de forma que sea posible practicar una CCM o que permita operar los tumores irresecables.
Swedish: CHMP drog därför slutsatsen att de aktuella uppgifterna, inklusive långsiktig uppföljningsinformation, räcker för att ge stöd åt den neoadjuvanta (preoperativa) behandlingsindikationen för Femara, i synnerhet med målsättningen att minska storleken på de hormonreceptorpositiva tumörerna för att möjliggöra operation med bibehållet bröst eller göra det möjligt att operera tidigare inoperabla tumörer.
Spanish: Con respecto al estado endocrino premenopáusico, el CHMP observó que, aunque no se han realizado ensayos clínicos sobre la seguridad ni la eficacia de Femara en mujeres premenopáusicas, existen razones de seguridad para no tratar a las mujeres premenopáusicas o incluso a las perimenopáusicas con letrozol.
Swedish: Vad gäller premenopausal endokrinstatus noterade CHMP att även om inga kliniska prövningar har utförts där Femaras säkerhet och effekt har testats hos premenopausala kvinnor, så finns det säkerhetsskäl för att inte behandla premenopausala eller till och med perimenopausala kvinnor med letrozol.
Spanish: Con respecto al tratamiento neoadyuvante, en estudios recientes en los que se investigaba la duración de la terapia se demuestran tasas de respuesta mayores y más pacientes a las que puede practicarse una CCM a los 4-8 meses, con muy poco beneficio incremental posterior y que la duración mínima es de 4-6 meses.
Swedish: Vad gäller neoadjuvant behandling visar aktuella studier av behandlingsdurationen högre responsfrekvenser och fler patienter som kan genomgå operation med bibehållet bröst vid 48 månader, med mycket begränsad gradvis ökande nytta efter denna tid och en kortaste duration på 4-6 månader.