FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
English: Cardiac toxicity with Pixuvri may occur whether or not cardiac risk factors are present.
Spanish: Se puede producir toxicidad cardíaca con Pixuvri independientemente de la presencia de factores de riesgo cardíaco.
English: The development of haematological malignancies such as secondary acute myeloid leukaemia (AML) or myelodysplastic syndrome (MDS) is a recognised risk associated with anthracycline treatment and other topoisomerase II inhibitors.
Spanish: El desarrollo de un cáncer hematológico, como la leucemia mielógena aguda (LMA) secundaria o el síndrome mielodisplásico (SMD), es un riesgo reconocido asociado con el tratamiento con antraciclinas y otros inhibidores de la topoisomerasa II.
English: Pixuvri contains sodium
Spanish: Pixuvri contiene sodio
English: Uncommon Anxiety, insomnia, sleep disorder
Spanish: Ansiedad, insomnio, trastornos del sueño.
English: Upon reconstitution and dilution, this medecine contains approximately 1g (43 mmol) sodium (main component of cooking salt) per dose.
Spanish: Tras la reconstitución y dilución, este medicamento contiene aproximadamente 1 g (43 mmol) de sodio (componente principal de la sal de mesa) por dosis.
English: The results in the rituximab pretreated patients still showed superior treatment benefit with Pixuvri over the comparator for overall response rate (31.6% with Pixuvri versus 17.9% with the comparator) and median progression-free survival (3.3 months with Pixuvri versus 2.5 months with the comparator).
Spanish: Los resultados en los pacientes tratados previamente con rituximab todavía mostraban un beneficio del tratamiento superior con Pixuvri que con el fármaco de comparación en cuanto al índice de respuesta global (31,6 % con Pixuvri frente al 17,9 % con el fármaco de comparación) y a la mediana de supervivencia libre de progresión (3,3 meses con Pixuvri frente a 2,5 meses con el fármaco de comparación).
English: SPECIAL STORAGE CONDITIONS Store in a refrigerator (2°C - 8°C).
Spanish: CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN Conservar en nevera (entre 2 ºC y 8 ºC).
English: Immunisation may be ineffective when given during Pixuvri therapy.
Spanish: La inmunización puede ser ineficaz cuando se administra durante el tratamiento con Pixuvri.
English: The other ingredients are lactose monohydrate, sodium hydroxide, hydrochloric acid, and sodium chloride.
Spanish: Los demás componentes son lactosa monohidrato, hidróxido sódico, ácido clorhídrico y cloruro sódico.
English: Pixuvri is a cytotoxic agent.
Spanish: Pixuvri es un agente citotóxico.
English: Bronchitis, candidiasis, cellulitis, herpes zoster, meningitis, nail infection, oral fungal infection, oral herpes, pneumonia, salmonella gastroenteritis, septic shock
Spanish: Bronquitis, candidiasis, celulitis, herpes zóster, meningitis, infección de las uñas, infección fúngica oral, herpes oral, neumonía, gastroenteritis por Salmonella, choque séptico.
English: Decreases in white and red blood cells and alterations in bone marrow, spleen, kidney, and testes were observed.
Spanish: Se observaron disminuciones de los glóbulos blancos y rojos y alteraciones en la médula ósea, el bazo, los riñones y los testículos.
English: Cardiac function should be monitored before initiation and during the treatment with Pixuvri .
Spanish: Se debe controlar la función cardíaca antes de iniciar el tratamiento con Pixuvri y durante el mismo.
English: Patients treated with Pixuvri are likely to experience myelosuppression (neutropenia, leukopenia, anaemia, thrombocytopenia, and lymphopenia) with the predominant manifestation being neutropenia.
Spanish: Los pacientes tratados con Pixuvri son propensos a experimentar mielodepresión (neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia y linfopenia), cuya manifestación predominante es la neutropenia.
English: You might get infections more easily after you have been given Pixuvri.
Spanish: Puede contraer infecciones más fácilmente después de la administración de Pixuvri.
English: After reconstitution with 5 ml sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) solution for injection, each ml of concentrate contains pixantrone dimaleate equivalent to 5.8 mg pixantrone.
Spanish: Después de la reconstitución con 5 ml de cloruro sódico de 9 mg/ml (0,9 %) solución inyectable, cada ml de concentrado contiene dimaleato de pixantrona equivalente a 5,8 mg de pixantrona.
English: The European Medicines Agency has waived the obligation to submit the results of studies with Pixuvri in all subsets of the paediatric population in treatment of non-Hodgkin lymphoma.
Spanish: La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido de la obligación de presentar los resultados de los ensayos con Pixuvri en todos los subgrupos de población pediátrica en tratamiento de linfoma no Hodgkin (ver sección 4.2 para obtener información sobre el uso pediátrico).
English: In-use storage conditions
Spanish: Condiciones de conservación en uso
English: Theophylline: when co-administering the narrow-therapeutic index medicinal product theophylline, which is primarily metabolised by CYP1A2, there is a theoretical concern that this substrate may increase in concentration resulting in theophylline toxicity.
Spanish: Teofilina: cuando se coadministra este medicamento de estrecho índice terapéutico, que se metaboliza principalmente por el CYP1A2, existe la inquietud teórica de que pueda aumentar la concentración de este sustrato, ocasionando toxicidad teofilínica.
English: Uncommon Chills, injection site coldness, local reaction
Spanish: Escalofríos, frialdad en el lugar de la inyección, reacción local.
English: Reconstitution/preparation for intravenous administration Each single-use vial of Pixuvri contains pixantrone dimaleate equivalent to 29 mg pixantrone.
Spanish: Reconstitución/preparación para administración intravenosa Cada vial de un solo uso de Pixuvri contiene pixantrona dimaleato equivalente a 29 mg de pixantrona.
English: Type I glass vial with grey butyl rubber stopper with aluminium seal and red plastic cap containing 50 mg pixantrone dimaleate equivalent to 29 mg pixantrone.
Spanish: Vial de vidrio del tipo I con tapón de caucho de butilo gris con cierre de aluminio y tapa de plástico rojo que contiene 50 mg de pixantrona dimaleato equivalentes a 29 mg de pixantrona.
English: The recommended dose is 50 mg/m2 of pixantrone on days 1, 8, and 15 of each 28-day cycle for up to
Spanish: Posología La dosis recomendada es de 50 mg/m2 de pixantrona los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días hasta un máximo de 6 ciclos.
English: Breast-feeding should be discontinued during treatment with Pixuvri.
Spanish: Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con Pixuvri.
English: Delay treatment and monitor until recovery.Consider discontinuation for persistent decline in LVEF** of ≥ 15% of baseline value.
Spanish: Contemplar la interrupción por una reducción persistente de la FEVI** ≥15 % del valor basal.
English: Very common Skin discolouration, alopecia
Spanish: Coloración de la piel, alopecia.
English: Pixuvri should be used with caution in patients with mild or moderate liver impairment.
Spanish: Pixuvri se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada.
English: After reconstitution, each ml of concentrate contains pixantrone dimaleate equivalent to 5.8 mg pixantrone.
Spanish: Después de la reconstitución, cada ml de concentrado contiene dimaleato de pixantrona equivalente a 5,8 mg de pixantrona.
English: Pixuvri is not recommended during pregnancy and in women of childbearing potential not using contraception.
Spanish: No se recomienda utilizar Pixuvri durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos.
English: To be taken into consideration by patients on a controlled sodium diet.
Spanish: Deberá tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en sodio.
English: somnolence
Spanish: Somnolencia.
English: The median overall survival for patients treated with Pixuvri was 2.6 months longer compared to patients treated with comparator (HR=0.79, logrank p=0.25) (see Figure 2 below).
Spanish: La mediana de la supervivencia global en pacientes tratados con Pixuvri fue 2,6 meses mayor que la de los pacientes tratados con el fármaco de comparación (CRI = 0,79, p = 0,25 de orden logarítmico; ver la figura 2 más abajo).
English: It appears as a dark blue powder which comes in vials containing 29 mg of pixantrone.
Spanish: Se presenta como un polvo de color azul oscuro envasado en viales que contienen 29 mg de pixantrona.
English: ORR (CR, Cru, and
Spanish: IRO (RC, RCsc y RP)
English: Reconstituted pixantrone solution is stable for up to 24 hours at room temperature (15°C to 25°C) in standard infusion bags.
Spanish: La solución de pixantrona reconstituida es estable durante un máximo de 24 horas a temperatura ambiente (15ºC a 25ºC) en bolsas de perfusión convencionales.
English: Lactose monohydrate, sodium chloride, hydrochloric acid, sodium hydroxide.
Spanish: Lactosa monohidrato, cloruro sódico, ácido clorhídrico, hidróxido sódico.
English: Any unused medicinal product or waste material, including materials used for reconstitution, dilution, and administration should be disposed of in accordance with local requirements.
Spanish: La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, incluyendo los materiales utilizados para la reconstitución, dilución y administración, se realizará de acuerdo con la normativa local.
English: * NYHA: New York Heart Association ** LVEF: Left Ventricular Ejection Fraction
Spanish: ** FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo.
English: log rank p-value = 0.251 HR = 0.79 (95% CI 0.53, 1.18)
Spanish: Valor de p = 0,251 de orden logarítmico CRI = 0,79 (IC del 95 %: 0,53; 1,18)
English: Changes in cardiac function including decreased LVEF or fatal congestive heart failure (CHF) may occur during or after treatment with Pixuvri.
Spanish: Se pueden producir cambios de la función cardíaca, entre ellos disminución de la FEVI o insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) mortal, durante el tratamiento con Pixuvri o después de él.
English: Pixuvri is not recommended for use in patients with severe excretory hepatic impairment, (see section 4.3).
Spanish: No se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia hepática excretora grave (ver sección 4.3).
English: Tabulated list of adverse reactions Adverse drug reactions (ADR) reported with Pixuvri are from final data from all completed single agent studies (n=197).
Spanish: Las reacciones adversas (RA) notificadas con Pixuvri proceden de los datos finales de todos los estudios como agente único (n=197) ya finalizados.
English: Chemical and physical in-use stability has been demonstrated for 24 hours at room temperature (15°C to 25°C) and daylight exposure in polyethylene (PE) standard infusion bags.
Spanish: Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante 24 horas a temperatura ambiente (15 °C a 25 °C) y con exposición a la luz natural en bolsas de perfusión convencionales de polietileno (PE).
English: Neoplasm progression
Spanish: Progresión de una neoplasia.
English: PARTICULARS TO APPEAR ON THE IMMEDIATE PACKAGING VIAL
Spanish: INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO VIAL
English: Arthralgia, arthritis, back pain, muscular weakness, musculoskeletal chest pain, musculoskeletal stiffness, neck pain, pain in extremity
Spanish: Artralgia, artritis, dolor de espalda, debilidad muscular, dolor torácico musculoesquelético, rigidez musculoesquelética, dolor de cuello, dolor en las extremidades.
English: Pixuvri is intended for administration as a slow intravenous infusion using an in-line filter (over a minimum of 60 minutes) only after reconstitution with 5 ml sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) solution for injection and after further dilution with sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) solution for injection to a final volume of 250 ml.
Spanish: Pixuvri está indicado para su administración en perfusión intravenosa lenta utilizando un filtro en línea (durante un mínimo de 60 minutos) solo después de su reconstitución con 5 ml de cloruro sódico de 9 mg/ml (0,9 %) solución inyectable y tras su posterior dilución con cloruro sódico de 9 mg/ml (0,9 %) solución inyectable hasta un volumen final de 250 ml.
English: log rank p-value = 0.005 HR = 0.60 (95% CI 0.42, 0.86)
Spanish: Valor de p = 0,005 de orden logarítmico CRI = 0,60 (IC del 95 %: 0,42; 0,86)
English: Common Left ventricular dysfunction, cardiac disorder, cardiac failure congestive, bundle branch block, tachycardia Uncommon Arrhythmia
Spanish: Disfunción ventricular izquierda, trastorno cardíaco, insuficiencia cardíaca congestiva, bloqueo de rama, taquicardia.
English: Pixuvri is for intravenous use only.
Spanish: Forma de administración Pixuvri es solo para uso intravenoso.
English: Dose modification guidelines
Spanish: Pautas para modificar la dosis
English: Uncommon Hyperbilirubinaemia, hepatotoxicity
Spanish: Hiperbilirrubinemia, hepatotoxicidad.
English: The safety and efficacy of Pixuvri in patients with impaired hepatic function has not been established.
Spanish: No se ha establecido la seguridad y eficacia de Pixuvri en pacientes con insuficiencia hepática.
English: The terminal half-life ranged from 14.5 to 44.8 hr with a mean of 23.3 ± 8.0 (n=14, CV=34%) and a median of 21.2 hr. Due to the limited contribution of renal clearance, plasma clearance is mainly non-renal.
Spanish: La semivida terminal varió desde 14,5 hasta 44,8 horas con una media de 23,3 ± 8,0 (n = 14, CV = 34 %) y una mediana de 21,2 horas.
English: From an analysis of population PK data, for a target recorded dose of 50 mg/m2 of pixantrone the median 28-day cycle exposure was 6320 ng.hr/ml (90% CI, 5990-6800 ng.hr/ml), for 3 doses / 4 week cycle.
Spanish: A partir del análisis de los datos farmacocinéticos de la población, para una dosis diana registrada de 50 mg/m2 de pixantrona, la media de la exposición del ciclo de 28 días fue de 6.320 ng.h/ml (IC del 90
English: Delay treatment until recovery to platelet count ≥ 50 x 109/l and ANC** ≥ 1.0 x 109/l.
Spanish: Retrasar el tratamiento hasta la recuperación de un recuento de plaquetas ≥50 x 109/l y CAN** ≥1,0 x 109/l.
English: Any unused medicinal product or waste material including materials used for reconstitution, dilution, and administration should be disposed of in accordance with local requirements applicable to cytotoxic agents.
Spanish: La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, incluyendo los materiales utilizados para la reconstitución, dilución y administración, se realizará de acuerdo con la normativa local aplicable a los agentes citotóxicos.
English: How often Pixuvri is given
Spanish: Con qué frecuencia se administra Pixuvri
English: Patients with impaired hepatic function
Spanish: Pacientes con insuficiencia hepática
English: Bilirubin urine, blood phosphorus increased, blood urea increased, gamma-glutamyltransferase increased, neutrophil count increased, weight decreased
Spanish: Bilirrubina en la orina, aumento del fósforo sanguíneo, aumento de la urea sanguínea, aumento de la γ-glutamiltransferasa, aumento del recuento de neutrófilos, pérdida de peso.
English: 1-2 LLN* - 50 x 10 9/l LLN - 1.0 x 10 9/l No change in dose or schedule.
Spanish: Modificación de la dosis 1-2 LIN* - 50 x 109/l LIN - 1,0 x 109/l Sin cambios en la dosis o pauta.
English: Patients treated with Pixuvri demonstrated 40% improvement in progression-free-survival compared to patients treated with comparator agents with 2.7 months longer median PFS ( hazard ratio (HR)=0.60, logrank p=0.005) (see Figure 1 below).
Spanish: Los pacientes tratados con Pixuvri mostraron una mejora del 40 % en la supervivencia libre de progresión con respecto a los pacientes tratados con los agentes de comparación, con una mediana de la SLP 2,7 meses mayor (cociente de riesgos instantáneos [CRI] = 0,60, p = 0,005 de orden logarítmico; ver la figura 1 más abajo).
English: Each vial contains 50 mg pixantrone dimaleate (equivalent to 29 mg pixantrone).
Spanish: Cada vial contiene 50 mg de pixantrona dimaleato (equivalentes a 29 mg de pixantrona).
English: Event (death) Median OS (95% CI)
Spanish: Evento (muerte) 47 (67 %) Mediana de la SG (IC del 95 %)
English: CR/CRu
Spanish: RC/RCsc
English: * LLN: Lower Limit of the Normal range ** ANC: Absolute Neutrophil Count
Spanish: ** CAN: Cifra absoluta de neutrófilos.
English: Mantle cell lymphoma patients were not included in the pivotal study.
Spanish: En el ensayo fundamental no se incluyó a pacientes con linfoma del manto.
English: The safety and efficacy of Pixuvri has not been established in patients with impaired renal function.
Spanish: No se ha establecido la seguridad y eficacia de Pixuvri en pacientes con insuficiencia renal.
English: Pixuvri is indicated as monotherapy for the treatment of adult patients with multiply relapsed or refractory aggressive Non-Hodgkin B-cell Lymphomas (NHL).
Spanish: Pixuvri está indicado como monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con linfomas no hodgkinianos (LNH) de linfocitos B agresivos, multirrecidivantes o resistentes al tratamiento.
English: Pixuvri is used for the treatment of adult patients with multiply relapsed or refractory aggressive Non-Hodgkin Lymphomas.
Spanish: Pixuvri se utiliza para el tratamiento de pacientes adultos con linfomas no hodgkinianos agresivos, multirrecidivantes o resistentes al tratamiento.
English: The reconstituted and diluted solution is stable for up to 24 hours at room temperature (15°C to 25°C) and daylight exposure in standard polyethylene (PE) infusion bags.
Spanish: La solución reconstituida y diluida es estable durante un máximo de 24 horas a temperatura ambiente (15ºC a 25ºC) y con exposición a la luz natural en bolsas de perfusión convencionales de polietileno (PE).
English: Comparator (n=70)
Spanish: Fármaco de comparación (n = 70)
English: Frequency Undesirable effect
Spanish: Frecuencia Reacción adversa
English: This medicinal product contains approximately 1000 mg (43 mmol) sodium per dose after dilution.
Spanish: Pacientes que siguen una dieta con restricción de sodio Este medicamento contiene aproximadamente 1.000 mg (43 mmol) de sodio por dosis, después de la dilución.
English: Pixuvri 29 mg powder for concentrate for solution for infusion pixantrone
Spanish: Pixuvri 29 mg polvo para concentrado para solución para perfusión Pixantrona
English: If on day 1 of any cycle the Absolute Neutrophil Count (ANC) is < 1.0 x 109/l or platelet count is
Spanish: Si el día 1 de cualquier ciclo la cifra absoluta de neutrófilos (CAN) es <1,0 x 109/l o el recuento de plaquetas es <75 x 109/l, se recomienda retrasar el tratamiento hasta que la CAN se recupere hasta
English: End-of-Study
Spanish: Final del ensayo
English: Patients on a sodium restricted diet
Spanish: Si sigue una dieta específica con restricción de sodio.
English: Common Stomatitis, diarrhoea, constipation, abdominal pain,
Spanish: Estomatitis, diarrea, estreñimiento, dolor abdominal, sequedad de boca, dispepsia.
English: Aseptically withdraw the volume needed for the required dose (based on 5.8 mg/ml concentration) and transfer to a 250 ml infusion bag of sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) solution for injection.
Spanish: Extraer de forma aséptica el volumen necesario para la dosis requerida (basada en la concentración de 5,8 mg/ml) y transferirlo a una bolsa de perfusión de 250 ml de cloruro sódico de 9 mg/ml (0,9 %) solución inyectable.
English: Severe myelosuppression may occur.
Spanish: Se puede producir una mielodepresión intensa.
English: Pharmacokinetics of pixantrone proved to be linear in a broad range of doses, from 3 mg/m2 to 105 mg/m2.
Spanish: Linealidad/no linealidad La farmacocinética de la pixantrona resultó ser lineal en una amplia gama de dosis, desde 3 mg/m2
English: Using sterile procedures, withdraw the volume needed for the required dose (based on 5.8 mg/ml concentration) and further dilute with sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) solution for injection to a final volume of 250 ml.
Spanish: Utilizando procedimientos estériles, extraer el volumen necesario para la dosis requerida (basada en la concentración de 5,8 mg/ml) y diluir a continuación con cloruro sódico de 9 mg/ml (0,9 %) solución inyectable hasta un volumen final de 250 ml.
English: Uncommon Esophagitis, oral paresthesia, rectal haemorrhage
Spanish: Esofagitis, parestesia oral, hemorragia rectal.
English: Aseptically reconstitute each 29 mg vial with 5 ml of sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) solution for injection.
Spanish: Reconstituir asépticamente cada vial de 29 mg con 5 ml de cloruro sódico de 9 mg/ml (0,9 %) solución inyectable.
English: Event (PD or death) Median PFS (months) 5.3 (2.3, 6.2)
Spanish: Evento (PE o la muerte) 58 (83 %) Mediana de SLP (meses)
English: Special precautions for use
Spanish: Precauciones especiales de empleo
English: In some trials and publications, the recommended dose is based on the salt form (pixantrone dimaleate) However, the dose has to be adjusted before the start of each cycle based on nadir haematologic counts or maximum toxicity from the preceding cycle of therapy.
Spanish: Sin embargo, se debe ajustar la dosis antes del inicio de cada ciclo basándose en los recuentos hematológicos mínimos o en la toxicidad máxima del ciclo de tratamiento anterior.
English: Pharmacokinetic/pharmacodynamic relationship(s) A relationship between plasma exposure to pixantrone and neutrophil count has been observed.
Spanish: Se ha observado una relación entre la exposición plasmática a la pixantrona y el recuento de neutrófilos.
English: Using sterile procedures, reconstitute each 29 mg vial with 5 ml of sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) solution for injection.
Spanish: Utilizando procedimientos estériles, reconstituir asépticamente cada vial de 29 mg con 5 ml de cloruro sódico de 9 mg/ml (0,9 %) solución inyectable.
English: One vial contains pixantrone dimaleate equivalent to 29 mg pixantrone
Spanish: Un vial contiene dimaleato de pixantrona equivalente a 29 mg de pixantrona.
English: Common Taste disturbances, paraesthesia, headache,
Spanish: Alteraciones del gusto, parestesia, dolor de cabeza, somnolencia.
English: NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT Pixuvri 29 mg powder for concentrate for solution for infusion pixantrone
Spanish: NOMBRE DEL MEDICAMENTO Pixuvri 29 mg polvo para concentrado para solución para perfusión pixantrona
English: Common Fatigue, mucosal inflammation, pyrexia, chest pain,
Spanish: Fatiga, inflamación de las mucosas, pirexia, dolor torácico, edema.
English: 5.2 Pharmacokinetic properties Absorption
Spanish: 5.2 Propiedades farmacocinéticas
English: Common Anorexia, hypophosphataemia Uncommon Hyperuricaemia, hypocalcaemia, hyponatraemia,
Spanish: Hiperuricemia, hipocalcemia, hiponatremia.
English: Uncommon Dizziness, lethargy
Spanish: Mareo, letargo.
English: What Pixuvri looks like and contents of the pack Pixuvri is a powder for concentrate for solution for infusion.
Spanish: Pixuvri es un polvo para concentrado para solución para perfusión.
English: NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT Pixuvri 29 mg powder for concentrate for solution for infusion
Spanish: NOMBRE DEL MEDICAMENTO Pixuvri 29 mg polvo para concentrado para solución para perfusión.
English: Tell your doctor if you think you have any of the following reactions
Spanish: Informe a su médico de inmediato si advierte alguno de estos efectos adversos
English: Common Erythema, nail disorder, pruritus Uncommon Night sweats, petechiae, rash macular, skin ulcer
Spanish: Sudoración nocturna, petequias, exantema macular, úlceras cutáneas.
English: < 75 x 109/l it is recommended to delay treatment until ANC recovers to ≥ 1.0 x 109/l and platelet count to ≥ 75 x 109/l.
Spanish: ≥1,0 x 109/l y el recuento de plaquetas hasta ≥75 x 109/l.
English: dry mouth, dyspepsia,
Spanish: Ojo seco, queratitis.