FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
Italian: La cinetica di inibizione del proteosoma è stata valutata in vitro e bortezomib si dissocia dal proteosoma con un t½ di 20 minuti, dimostrando così che l'inibizione di bortezomib è reversibile.
Portuguese: As cinéticas da inibição do proteosoma foram avaliadas in vitro, e o bortezomib mostrou dissociar-se do proteosoma com um tempo de semivida de 20 minutos, demonstrando que a inibição do proteosoma pelo bortezomib é reversível.
Italian: Non esistono prove cliniche che suggeriscano la necessità di un aggiustamento della dose in pazienti al di sopra dei 65 anni di età con mieloma multiplo o con linfoma mantellare.
Portuguese: Não há evidência que sugira a necessidade de ajuste posológico em doentes com mais de 65 anos de idade com mieloma múltiplo ou linfoma de células do manto.
Italian: Moderata
Portuguese: Moderada
Italian: • Deperimento o perdita di massa corporea.
Portuguese: • Caquexia ou perda de massa corporal
Italian: Per le due coorti di dosaggio associate, la sopravvivenza a 1 anno è risultata dell'88,1%.
Portuguese: Para estes cohorts de dose, a taxa anual de sobrevida combinada foi de 88,1%.
Italian: Il trattamento con bortezomib è molto spesso associato a effetti tossici ematologici (trombocitopenia, neutropenia e anemia).
Portuguese: O tratamento com bortezomib é muito frequentemente associado a toxicidade hematológica (trombocitopenia, neutropenia e anemia).
Italian: All'interno di ogni raggruppamento, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente.
Portuguese: Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.
Italian: Tossicità ematologica durante un ciclo:
Portuguese: Toxicidade hematológica durante o ciclo
Italian: I pazienti a rischio di sviluppo della sindrome da lisi tumorale, sono quelli che hanno evidenziato una elevata massa tumorale prima dell'inizio del trattamento.
Portuguese: Os doentes em risco de síndrome de lise tumoral são aqueles que apresentam elevada carga tumoral antes do tratamento.
Italian: Pertanto, i livelli piastrinici devono essere monitorati prima della somministrazione di ogni dose di bortezomib.
Portuguese: Portanto, a contagem de plaquetas deve ser monitorizada antes da administração de cada dose de bortezomib.
Italian: Inoltre, gli endpoint secondari di efficacia correlati alla risposta e al tempo all'evento hanno mostrato risultati costanti sia per la via di somministrazione sottocutanea sia per quella endovenosa (Tabella
Portuguese: Adicionalmente, as respostas secundárias relacionadas e o tempo para eventos relacionados com a eficácia, demonstraram resultados consistentes para a administração subcutânea e intravenosa (Quadro 15).
Italian: È richiesta particolare cura in caso di trattamento di pazienti a rischio di convulsioni.
Portuguese: Deve-se ter cuidado especial ao tratar doentes com quaisquer fatores de risco para convulsões.
Italian: La soluzione deve essere iniettata sottocute con un angolo di 45-90°.
Portuguese: A solução deve ser injetada subcutâneamete, sob um ângulo de 45-90º.
Italian: Studi farmacologici di sicurezza cardiovascolare condotti nella scimmia e nel cane mostrano che la somministrazione endovenosa di dosi in mg/mq da 2 a 3 volte superiori a quella clinicamente raccomandata, provoca incremento della frequenza cardiaca, diminuzione della contrattilità cardiaca, ipotensione e morte.
Portuguese: Estudos farmacológicos de segurança cardiovascular em macacos e cães demonstraram que doses intravenosas correspondendo a, aproximadamente, o dobro ou triplo da dose clínica recomendada em mg/m2 estão associadas a aumento da frequência cardíaca, diminuição da contractilidade, hipotensão e morte.
Italian: Bortezomib Accord verrà somministrato da un operatore sanitario con esperienza sull'utilizzo di medicinali citotossici.
Portuguese: Bortezomib Accord será administrado por um profissional de saúde com experiência na utilização de medicamentos citotóxicos.
Italian: Informi il medico in caso di:
Portuguese: Fale com o seu médico se tiver alguma das seguintes situações:
Italian: Il trattamento con Bortezomib Accord può causare molto comunemente una diminuzione del numero dei globuli rossi e bianchi e delle piastrine del sangue.
Portuguese: O tratamento com Bortezomib Accord pode muito frequentemente causar uma diminuição no número de glóbulos brancos, glóbulos vermelhos e plaquetas no sangue.
Italian: Se ha il linfoma mantellare e le viene somministrato rituximab insieme a Bortezomib Accord deve informare il medico:
Portuguese: Se tem linfoma de células do manto e lhe é administrado o medicamento rituximab com Bortezomib Accord deve informar o seu médico:
Italian: Poiché bortezomib è una sostanza citotossica ed è quindi in grado di distruggere rapidamente le plasmacellule maligne e le cellule del MCL, è possibile osservare complicanze da sindrome da lisi tumorale.
Portuguese: Devido ao facto do bortezomib ser um agente citotóxico e poder matar rapidamente os plasmócitos malignos e as células do LCM, podem ocorrer as complicações da síndrome de lise tumoral.
Italian: • La soluzione ricostituita viene somministrata sottocute nelle cosce (destra o sinistra) o nell'addome (destro o sinistro)
Portuguese: • A solução reconstituída é administrada subcutaneamente através das coxas (direita ou esquerda)
Italian: Alcune sperimentazioni hanno dimostrato che bortezomib è citotossico verso numerosi tipi di cellule cancerose e che tali cellule sono molto più sensibili agli effetti proapoptotici dell'inibizione del proteosoma rispetto a quelle normali.
Portuguese: Experiências têm demonstrado que o bortezomib é citotóxico para diversos tipos de células cancerígenas e que as células cancerígenas são mais sensíveis aos efeitos pró-apoptóticos da inibição do proteosoma do que as células normais.
Italian: Molto Comune
Portuguese: Muito frequentes
Italian: Per uso sottocutaneo o endovenoso.
Portuguese: Para administração subcutânea ou intravenosa.
Italian: • Perdita dei capelli o anormale consistenza dei capelli.
Portuguese: • Perda de cabelo e textura do cabelo anormal
Italian: Altri medicinali e Bortezomib Accord
Portuguese: Outros medicamentos e Bortezomib Accord
Italian: > 3x LSN
Portuguese: > 3x LSIN
Italian: Le caratteristiche demografiche dei pazienti e della malattia al basale erano simili tra i due gruppi di trattamento.
Portuguese: As características demográficas e da doença na avaliação basal foram semelhantes entre os grupos de tratamento.
Italian: Riceverà 9 cicli (54 settimane).
Portuguese: Irá receber 9 ciclos (54 semanas).
Italian: I parametri di risposta così come il TTP sono stati significativamente migliori per bortezomib indipendentemente dall'età.
Portuguese: Os parâmetros de resposta, bem como o tempo até à progressão (TTP), mostraram resultados significativamente melhores com bortezomib, independentemente da idade.
Italian: I pazienti con insufficienza cardiaca o con fattori di rischio per la stessa, devono essere attentamente controllati.
Portuguese: Doentes com fatores de risco ou doença cardíaca devem ser cuidadosamente monitorizados.
Italian: La neuropatia del sistema autonomo può essere correlata a bortezomib oppure è possibile che il farmaco possa aggravare una condizione preesistente, come la neuropatia diabetica o amiloidotica.
Portuguese: A neuropatia autónoma pode estar relacionada com o bortezomib ou o bortezomib pode agravar uma condição subjacente como a neuropatia diabética ou neuropatia amiloidótica.
Italian: • Aumento o diminuzione della produzione di urina (danno a livello renale), urinare con dolore o presenza di sangue/proteine nelle urine, ritenzione idrica.
Portuguese: • Aumento ou diminuição da produção de urina (devido a uma lesão renal), dor ao urinar ou sangue/proteínas na urina, retenção de líquidos
Italian: Il rapporto rischio/beneficio deve essere considerato prima di continuare la terapia con bortezomib .
Portuguese: Deverá ser avaliada a relação benefício/risco antes da continuação do tratamento com bortezomib.
Italian: Qualora si sospetti diagnosi di PML, i pazienti devono essere indirizzati ad un medico specializzato nella gestione di PML e devono essere attuate misure diagnostiche appropriate per la PML.
Portuguese: Se existe a suspeita de um diagnóstico de LMP, o doente deve ser reencaminhado para um especialista em LMP e devem ser iniciadas as medidas adequadas de diagnóstico para a LMP.
Italian: b 222 pazienti che sono stati arruolati nello studio; 221 pazienti sono stati trattati con bortezomib c Stima dell'Hazard ratio basata sul modello di Cox aggiustato per i seguenti fattori di stratificazione: stadio ISS e numero di linee precedenti di trattamento.
Portuguese: b foram envolvidos no estudo 222 doentes; 221 doentes foram tratados com bortezomib c Risco Relativo estimado com base no modelo de Cox ajustado para os fatores de estratificação: estadiamento ISS e número de linhas anteriores.
Italian: Questi effetti sono stati osservati in pazienti con mieloma multiplo con malattia osteolitica avanzata e trattati con bortezomib.
Portuguese: Estes efeitos foram observados em doentes com mieloma múltiplo afetados por uma doença osteolítica avançada e tratados com bortezomib.
Italian: • Perdita di peso, perdita del gusto.
Portuguese: • Perda de peso, perda de paladar
Italian: L'incidenza di neuropatia periferica aumenta nella fase iniziale del trattamento e raggiunge il picco al ciclo 5.
Portuguese: A incidência de neuropatia periférica aumenta no início do tratamento e a sua incidência máxima foi observada durante o quinto ciclo.
Italian: Se ha avuto in passato una infezione da epatite B il medico dovrà controllarla attentamente per segni e sintomi di epatite B attiva.
Portuguese: Se tem um histórico de infeção por hepatite B, o seu médico vai verificar cuidadosamente se há sinais de hepatite B ativa.
Italian: • Prurito della pelle, noduli sulla pelle o pelle secca.
Portuguese: • Comichão na pele, altos na pele ou pele seca
Italian: Non sono stati condotti studi sugli animali per determinare gli eventuali effetti sul parto e sullo sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3).
Portuguese: Não foram efetuados estudos em animais para avaliar os efeitos de bortezomib no parto e no desenvolvimento pós-natal (ver secção 5.3).
Italian: I soggetti affetti da ALL o LL arruolati nello studio e valutabili per la sicurezza sono 140, con età mediana pari a 10 anni (range da 1 a 26).
Portuguese: Foram incluídos e avaliados para segurança 140 doentes com LLA ou LL; a mediana de idade foi de 10 anos (intervalo de 1 a 26).
Italian: • Sensazione di malessere generale.
Portuguese: • sensação de mal estar geral
Italian: Nei pazienti con insufficienza epatica di grado moderato o grave si raccomanda una dose iniziale più bassa, e tali pazienti devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafo 4.2, Tabella 6).
Portuguese: Em doentes com compromisso hepático moderado ou grave é recomendada uma dose inicial mais baixa, e os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados (ver secção 4.2, Quadro 6).
Italian: Giornaliero
Portuguese: Diário
Italian: • Reazioni allergiche.
Portuguese: • Reações alérgicas
Italian: 56,4 mesi
Portuguese: 56,4 me
Italian: Bortezomib Accordè somministrato per via sottocutanea nelle cosce (destra o sinistra) o nell'addome (destro o sinistro).
Portuguese: Bortezomib Accord é administrada subcutaneamente através das coxas (direita ou esquerda) ou abdomén (direito ou esquerdo).
Italian: Il principio attivo è bortezomib.
Portuguese: A substância ativa é bortezomib.
Italian: Durata mediana della rispostaa
Portuguese: Medianaa da duração de resposta
Italian: Bortezomib non ha mostrato genotossicità nel test di mutagenesi in vitro (test di Ames), né nel test del micronucleo in vivo effettuato nei topi.
Portuguese: O bortezomib não foi genotóxico quando testado em ensaios de mutagenicidade in vitro (teste de Ames) e em ensaio de micronúcleos in vivo em ratinhos.
Italian: a Popolazione valutabile per l'analisi "Intent to Treat (ITT)" b p-value dal test log-rank stratificato; l'analisi per linea di terapia esclude la stratificazione per storia terapeutica;
Portuguese: a População de Intenção de Tratar (ITT) b Valor de p do teste log-rank estratificado; a análise por linha de terapêutica exclui a estratificação por história terapêutica;
Italian: In caso di sovradosaggio, le funzioni vitali del paziente devono essere monitorate e deve essere istituita una adeguata terapia di supporto (liquidi, vasopressori e/o agenti inotropi) per il controllo della pressione sanguigna e della temperatura corporea (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Portuguese: No caso de sobredosagem, os sinais vitais dos doentes devem ser monitorizados e devem ser prestados cuidados de suporte apropriados para manter a tensão arterial (tais como os fluidos, pressores e/ou agentes inotrópicos) e a temperatura corporal (ver secções 4.2 e 4.4).
Italian: • Perdita dell'appetito.
Portuguese: • Perda de apetite
Italian: Tabella 15: Riassunto delle analisi di efficacia confrontando le somministrazioni sottocutanea ed endovenosa di bortezomib
Portuguese: Quadro 15: Resumo de análises de eficácia comparando as administrações subcutânea e intravenosa de bortezomib.
Italian: I portatori di epatite B e i pazienti con una storia di epatite B devono essere monitorati attentamente per segni clinici e di laboratorio di infezione attiva da HBV durante e dopo il trattamento di rituximab in associazione con bortezomib .
Portuguese: Os portadores de hepatite B e os doentes com histórico de hepatite B devem ser cuidadosamente monitorizados para sinais clínicos e laboratoriais de infeção ativa pelo VHB, durante e após o tratamento com rituximab em combinação com bortezomib.
Italian: irrequietezza o agitazione, cambiamenti dello stato mentale, disorientamento.
Portuguese: inquietação ou agitação, alterações no seu estado mental, desorientação
Italian: Sono state riportate altre reazioni epatiche quali incremento degli enzimi epatici, iperbilirubinemia ed epatite.
Portuguese: Outras reações hepáticas relatadas incluem aumento das enzimas hepáticas, hiperbilirrubinémia, e hepatite.
Italian: La durata del ciclo di trattamento è 21 giorni (3 settimane).
Portuguese: A duração de um ciclo de tratamento é de 21 dias (3 semanas).
Italian: • istruzioni per la prescrizione e la somministrazione, inclusi la durata e il numero dei cicli, ciò al fine di minimizzare il rischio di errori terapeutici e di dispensazione potenzialmente indotti dall'esistenza di due differenti regimi di associazione di bortezomib nell'induzione al trapianto (Bortezomib Accord più desametasone e Bortezomib Accord più desametasone e talidomide).
Portuguese: • intruções relativas à prescrição e administração, incluindo a duração e número de ciclos de tratamento, para minimizar o risco de erros de medicação e dispensa, potencialmente induzidos pela existência de dois regimes diferentes com bortezomib em contexto de indução para transplante (Bortezomib Accord com dexametasona e Bortezomib Accord com dexametasona e talidomida).
Italian: Emorragia dell'orecchio, Neuronite vestibolare, Disturbi dell'orecchio NOS
Portuguese: Hemorragia dos ouvidos, Neuronite vestibular, Afeções do ouvido NE
Italian: Tabella 7: Reazioni avverse in pazienti con mieloma multiplo trattati con bortezomib negli studi clinici e tutte le reazioni avverse riportate dopo la commercializzazione indipendentemente dall'indicazione
Portuguese: Quadro 7: Reações adversas em doentes com mieloma múltiplo tratados com bortezomib em ensaios clínicos, e todas as reações adversas pós-comercialização independentemente da indicação
Italian: Complessivamente l'incidenza di diarrea, dolore gastrointestinale ed addominale, astenia, infezioni del tratto respiratorio superiore e neuropatie periferiche è risultata inferiore del 12%-15% nel gruppo con trattamento sottocutaneo rispetto al gruppo con trattamento endovenoso.
Portuguese: A incidência global de diarreia, dor gastrointestinal e abdominal, astenia, infeções do trato respiratório superior e neuropatias periféricas era 12%-15% menor no grupo subcutâneo do que no grupo intravenoso.
Italian: Si consiglia di monitorare attentamente i pazienti per individuare i sintomi della neuropatia quali sensazione di bruciore, iperestesia, ipoestesia, parestesia, malessere, dolore neuropatico o debolezza.
Portuguese: Recomenda-se que os doentes sejam cuidadosamente monitorizados em relação aos sintomas de neuropatia, tais como a sensação de queimadura, hiperestesia, hipoestesia, parestesia, desconforto, dor neuropática ou falta de forças.
Italian: Assicurarsi che la corretta dose venga somministrata per via sottocutanea (2,5 mg/ml).
Portuguese: Assegure-se de que está a ser administrada a dose correta por via subcutânea (2,5 mg/ml).
Italian: Gli endpoint secondari includevano, tempo alla progressione (TTP), tempo al successivo trattamento anti-linfoma (TNT), durata dell'intervallo senza trattamento (TFI), tasso di risposta globale (ORR) e tasso di risposta completa (CR/CRu), sopravvivenza globale (OS) e durata della risposta.
Portuguese: Os objetivos secundários incluíram, tempo até progressão (TTP), o tempo até ao próximo tratamento anti-linfoma (TNT), duração do intervalo livre de tratamento (ILT), taxa de resposta global (TRG) e taxa de resposta completa (RC/RCu), sobrevivência global (SG ) e duração da resposta.
Italian: • Ulcere intestinali.
Portuguese: • Úlceras intestinais
Italian: Per gli studi sui dati preclinici di tossicità cardiovascolare, vedere paragrafo 5.3.
Portuguese: Para os estudos farmacológicos de segurança cardiovascular pré-clínica, ver secção 5.3.
Italian: Bortezomib viene metabolizzato dagli enzimi epatici.
Portuguese: Bortezomib é metabolizado pelas enzimas hepáticas.
Italian: L'incidenza dell'herpes zoster tra i pazienti nel braccio BzR-CAP è stata del 10,7% per i pazienti ai quali non è stata somministrata la profilassi antivirale rispetto al 3,6% per i pazienti ai quali è stata somministrata la profilassi antivirale (vedere paragrafo 4.4).
Portuguese: A incidência de herpes zoster entre os doentes do braço de BzR-CAP foi de 10,7% para os doentes em que não foi administrada profilaxia antiviral, em comparação com 3,6% para os doentes em que foi administrada profilaxia antiviral (ver secção 4.4).
Italian: La sopravvivenza media globale di tutti i pazienti arruolati nello studio è stata di 17 mesi (range <1 a +36 mesi).
Portuguese: A mediana da sobrevida para todos os doentes envolvidos foi de 17 meses (intervalo <1 a 36+ meses).
Italian: Tossicità
Portuguese: Toxicidade
Italian: Dolore muscoloscheletrico*
Portuguese: Dor musculoesquelética*
Italian: Questa include anche le reazioni avverse al farmaco identificate nel braccio BzR-CAP considerate dagli sperimentatori aventi una possibile o probabile relazione causale con bortezomib sulla base dei dati storici provenienti dagli studi sul mieloma multiplo.
Portuguese: Também estão incluídas reações adversas identificadas no braço de BzR-CAP que foram consideradas pelos investigadores tendo pelo menos uma relação causal possível ou provável com bortezomib com base em dados históricos dos estudos do mieloma múltiplo.
Italian: La concentrazione della soluzione ottenuta è pari a 2,5 mg/ml.
Portuguese: A concentração da solução final será de 2,5 mg/ml.
Italian: Il medicinale talidomide causa difetti congeniti e morte del feto.
Portuguese: A Talidomida causa defeitos à nascença e morte do feto.
Italian: Bortezomib Accord è stato somministrato solo nei Blocchi 1 e 2 al fine di evitare potenziali tossicità da accumulo con i farmaci co-somministrati nel Blocco 3.
Portuguese: Bortezomib Accord foi administrado somente nos Blocos 1 e 2 para evitar a potencial toxicidade decorrente da sobreposição da administração concomitante de medicamentos no bloco 3.
Italian: • consigli sul metodo di somministrazione sia per l'uso endovenoso sia per l'uso sottocutaneo, inclusa la necessità di cambiare a rotazione il sito di iniezione per l'uso sottocutaneo
Portuguese: • aconselhamento sobre o modo de administração para ambas as vias de administração, intravenosa e subcutânea, incluindo a necessidade de alternar o local de injeção para a via subcutânea
Italian: Non Comune Sindrome di Cushing*, Ipertiroidismo*, Secrezione inappropriata dell'ormone antidiuretico
Portuguese: Síndrome de Cushing*, Hipertiroidismo*, Secreção inapropriada da hormona antidiurética
Italian: Giorno 8, 11
Portuguese: Dia 8, 11
Italian: Ai pazienti con una prima risposta documentata al ciclo 6, sono stati somministrati due ulteriori cicli di trattamento.
Portuguese: Para os doentes com uma primeira resposta documentada no ciclo 6, foram administrados dois ciclos de tratamento adicionais.
Italian: La neuropatia è stata gestita con terapie di supporto o di altra natura.
Portuguese: Aneuropatia tem sido tratada com cuidados de suporte e outras terapêuticas.
Italian: La concentrazione della soluzione ottenuta è pari a 1 mg/ml.
Portuguese: A concentração da solução final será de 1 mg/ml.
Italian: Pertanto è necessario prestare particolare attenzione durante la manipolazione e la preparazione di Bortezomib Accord.
Portuguese: Por isso, recomenda-se precaução durante o manuseamento e a preparação de Bortezomib Accord.
Italian: Si è verificata neuropatia periferica di Grado ≥3 nel 6% dei pazienti del gruppo di trattamento per via sottocutanea rispetto al 16% del gruppo in trattamento per via endovenosa (p=0,0264).
Portuguese: Ocorreu neuropatia periférica de grau ≥3 em 6% dos doentes do grupo tratado subcutâneamente, comparado com 16% do grupo tratado intravenosamente (p=0,0264).
Italian: • Aumento dell'appetito.
Portuguese: • Aumento do apetite
Italian: Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di talidomide per informazioni aggiuntive.
Portuguese: Consultar o Resumo das Características do Medicamento de talidomida para obter informação adicional.
Italian: • Infiammazione della membrana che circonda il cuore o presenza di fluido intorno al cuore.
Portuguese: • Inflamação do pericárdio (membrana que reveste o coração) ou presença de fluído à volta do coração
Italian: Ad un range di concentrazione di bortezomib compreso fra 0,01 e 1,0 μg/ml, il legame con le proteine plasmatiche umane in vitro si è attestato a una media di 82,9%.
Portuguese: Num intervalo de concentração de bortezomib de 0,01 a 1,0 μg/ml, a ligação proteica média in vitro foi de 82,9% no plasma humano.
Italian: • Alterazione della funzionalità del fegato.
Portuguese: • Alteração no funcionamento do fígado
Italian: In associazione al trattamento con bortezomib sono stati riportati emorragia gastrointestinale e intracerebrale.
Portuguese: No tratamento com bortezomib, têm sido reportadas hemorragias gastrointestinais e intracerebrais.
Italian: A concentrazioni di 10 µM, bortezomib non inibisce nessuno dei numerosi recettori e delle proteasi valutati ed è oltre 1.500 volte più selettivo per il proteosoma rispetto al secondo enzima target.
Portuguese: Em concentrações de 10 µM, o bortezomib não inibe nenhum duma grande variedade de recetores e proteases selecionadas e é 1.500 vezes mais seletivo para o proteosoma do que para a enzima preferida seguinte.
Italian: Nei pazienti trattati con una dose superiore al doppio di quella raccomandata, il sovradosaggio ha determinato l'insorgenza acuta di ipotensione sintomatica e trombocitopenia con esito fatale.
Portuguese: Em doentes, a sobredosagem correspondendo a mais do dobro da dose recomendada tem sido associada ao aparecimento agudo de hipotensão sintomática e trombocitopénia que pode resultar em morte.
Italian: Mieloma multiplo
Portuguese: Mieloma múltiplo
Italian: Dolore neuropatico e /o neuropatia periferica
Portuguese: Dor neuropática e/ou neuropatia periférica
Italian: Quando viene somministrata talidomide è necessario prestare particolare attenzione al test di gravidanza e alle norme di prevenzione della gravidanza (vedere paragrafo 4.6).
Portuguese: Quando a talidomida é utilizada, é necessária especial atenção ao teste de gravidez e aos requisitos de prevenção (ver seção 4.6).