FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
English: On 30 April 2014, the EMA received from the MAH a communication on the preliminary results of the SIGNIFY3 study.
Spanish: El 30 de abril de 2014, la EMA recibió del TAC un comunicado con los resultados preliminares del estudio SIGNIFY3.
English: The CHMP considered it necessary to introduce a statement in section 4.8 of the Summary of Product Characteristics reflecting the incidence of atrial fibrillation in the SIGNIFY study.
Spanish: El CHMP consideró necesario añadir texto en la sección 4.8 del Resumen de las Características del Producto para reflejar la incidencia de la fibrilación auricular en el estudio SIGNIFY.
English: The MAH shall distribute a Direct Healthcare Professional Communication (DHPC) to inform prescribers of the amendments to the product information.
Spanish: El TAC deberá distribuir una comunicación directa a los profesionales sanitarios (DHPC) para informar a los médicos de las modificaciones realizadas en la información sobre el producto.
English: The beneficial effect of symptomatic improvement of angina is considered of clinical relevance.
Spanish: El efecto beneficioso de la mejoría sintomática de la angina se considera de relevancia clínica.
English: This is further supported by some of the data indicating that a heart rate <50 bpm is associated with a trend toward a higher CV risk.
Spanish: Esto está también respaldado por ciertos datos que indican que una frecuencia cardíaca < 50 lmp se asocia a una tendencia a un mayor riesgo CV.
English: • The PRAC reviewed all data presented by the MAH on the safety and efficacy of ivabradine, including the results of the SIGNIFY study, as well as the views expressed by the cardiovascular scientific advisory group.
Spanish: • El PRAC ha revisado todos los datos presentados por el TAC sobre la seguridad y eficacia de ivabradina, incluyendo los resultados del estudio SIGNIFY, así como las opiniones del grupo de asesoramiento científico cardiovascular.
English: An additional risk minimisation activity was required by the PRAC.
Spanish: El PRAC ha solicitado medidas adicionales de minimización del riesgo.
English: The PRAC is of the opinion that the higher than approved dose used in the SIGNIFY study does not fully explain these findings.
Spanish: El CHMP opina que la dosis superior a la aprobada que se utilizó en el estudio SIGNIFY no puede explicar por completo estos resultados.
English: Scientific discussion
Spanish: Debate científico
English: Therefore it is considered that overall, the results of the SIGNIFY study do not impact on the heart failure indication.
Spanish: Por tanto, se consideró que, en general, los resultados del estudio SIGNIFY no tienen consecuencias para la indicación de insuficiencia cardíaca.
English: The PRAC has therefore recommended the variation to the terms of the marketing authorisation for Corlentor and Procoralan.
Spanish: El PRAC, en consecuencia, ha recomendado la modificación de los términos de la autorización de comercialización para Corlentor y Procoralan.
English: None of the factors identified in the SIGNIFY study had an impact on the beneficial effect of ivabradine observed in the SHIFT study.
Spanish: Ninguno de los factores identificados en el estudio SIGNIFY influyó en el efecto beneficioso de ivabradina que se observó en el estudio SHIFT.
English: The potential impact of the SIGNIFY results in the heart failure indication was considered, but the two populations are substantially different in terms of underlying cardiac function and presence or absence of clinical heart failure.
Spanish: Se tomó en consideración el posible impacto de los resultados del estudio SIGNIFY en la indicación de insuficiencia cardíaca, pero las dos poblaciones son sustancialmente distintas en lo que se refiere a la función cardíaca subyacente y la presencia o ausencia de insuficiencia cardíaca clínica.
English: Having reviewed the PRAC recommendation, the CHMP agreed with the overall scientific conclusions and grounds for recommendation.
Spanish: Tras revisar la recomendación del PRAC, el CHMP estuvo de acuerdo con las conclusiones científicas y los motivos generales para la recomendación.
English: Given the importance of ensuring that patient are not exposed to higher than recommended dose of ivabradine, the currently existing warning on concomitant intake of grapefruit juice should be strengthened to avoid a potential pharmacokinetic interaction.
Spanish: Dada la importancia de garantizar que el paciente no esté expuesto a dosis de ivabradina más altas de las recomendadas, la advertencia actual sobre la ingestión concomitante de zumo de pomelo debería reforzarse para evitar una posible interacción farmacocinética.
English: Although it does not fully explain the findings, a contributor to the increased risk of CV events appears to be the high starting dose and maximum dose used in the SIGNIFY study, exceeding the currently approved maximum dose.
Spanish: Aunque no explica por completo los resultados, un factor que contribuye al riesgo de episodios CV parece ser la elevada dosis inicial y la dosis máxima utilizada en el estudio SIGNIFY, que supera la dosis máxima aprobada actualmente.
English: Given that the subgroup of symptomatic angina patients may correspond to the population of patients for whom one of the therapeutic indications for ivabradine is currently approved, the European Commission initiated on 8 May 2014 a procedure under Article 20 of Regulation (EC) No 726/2004 and requested the Agency to assess the above concerns and their impact on the benefit
Spanish: Dado que el subgrupo de pacientes con angina sintomática puede corresponder a la población de pacientes para la cual está actualmente aprobada una de las indicaciones terapéuticas de ivabradina, la Comisión Europea inició el 8 de mayo de 2014 un procedimiento en virtud del artículo 20 del Reglamento (CE) Nº 726/2004 y solicitó a la Agencia que evaluara estas cuestiones y su efecto sobre la relación beneficio/riesgo de los medicamentos autorizados por el procedimiento centralizado Procoralan y Corlentor.
English: In addition, the higher dose of 10 mg could clarify the higher incidence of bradycardia during the SIGNIFY study in comparison to other large studies with ivabradine, BEAUTIFUL and SHIFT.
Spanish: Además, la dosis más alta, de 10 mg, podría aclarar la mayor incidencia de bradicardia en el estudio SIGNIFY, en comparación con los otros grandes estudios realizados con ivabradina: BEAUTIFUL y SHIFT.
English: The individual components of the endpoint were not significantly increased.
Spanish: Los componentes individuales de criterio de valoración combinado no aumentaron de forma significativa.
English: The safety profile was dominated by adverse reactions already described for the product, notably all forms of bradycardia (17.9% ivabradine vs 2.1% placebo) and phosphenes (5.3% ivabradine vs 0.5% placebo).
Spanish: El perfil de seguridad se ajustó mayoritariamente a las reacciones adversas ya descritas para el producto, en especial todas las formas de bradicardia (17,9 % con ivabradina frente a 2,1 % con placebo) y fosfenos (5,3 % con ivabradina frente a 0,5 % con placebo).
English: Due to the fact that the higher than approved dose used in the SIGNIFY study did not fully explain the findings of the study, it was considered key to benefit-risk balance to assess the effectiveness of the new risk minimisation measures and therefore this drug utilisation study is imposed as a condition to the marketing authorisation.
Spanish: Puesto que la dosis superior a la aprobada que se utilizó en el estudio SIGNIFY no puede explicar por completo los resultados del estudio, se consideró un elemento clave para la relación beneficio/riesgo evaluar la eficacia de las nuevas medidas de minimización del riesgo y, por tanto, este estudio de utilización del fármaco se ha impuesto como una condición para la autorización de comercialización.
English: There was no significant difference in the incidence of the primary endpoint between the ivabradine group and the placebo group (6.8% and 6.4%, respectively; HR=1.08, 95% CI [0.96 -1.20]; p=0.2).
Spanish: No hubo una diferencia significativa en la incidencia del criterio de valoración principal entre el grupo de ivabradina y el grupo de placebo (6,8 % y 6,4 %, respectivamente; CRI = 1,08, IC del 95 % [0,96 - 1,20]; p = 0,2).
English: As a precaution, up-titration should only occur if the initial dose is well tolerated and the resting heart rate remains above 60 bpm.
Spanish: A modo de precaución, solo se debe aumentar la dosis si la dosis inicial es bien tolerada y la frecuencia cardíaca en reposo se mantiene por encima de 60 lpm.
English: If atrial fibrillation develops during treatment, the benefits and risks of continued treatment with ivabradine should be carefully reconsidered.
Spanish: Si aparece fibrilación auricular durante el tratamiento, deberán sopesarse cuidadosamente los riesgos y beneficios de continuar el tratamiento con ivabradina.
English: In angina, the usual recommended starting dose of ivabradine is 5 mg twice daily (b.i.d.).
Spanish: En la angina, habitualmente la dosis inicial recomendada de ivabradina es de 5 mg dos veces al día.
English: This study used doses of ivabradine higher than the currently recommended in the product information (starting dose in SIGNIFY: 7.5 mg twice daily [5 mg twice daily if age>75 years], that could be increased up to 10 mg twice daily).
Spanish: En este estudio se utilizaron dosis de ivabradina superiores a las recomendadas actualmente en la información sobre el producto (dosis inicial en SIGNIFY: 7,5 mg dos veces al día [5 mg dos veces al día para pacientes > 75 años], que puede incrementarse hasta 10 mg dos veces al día).
English: • Warnings added on measurement of heart rate, lack of benefit on clinical outcomes, and atrial fibrillation.
Spanish: • Se añaden advertencias respecto a la medición de la frecuencia cardíaca, la ausencia de beneficios en cuanto a resultados clínicos y la fibrilación auricular.
English: Patients exposed to 10 mg dose versus not exposed to 10 mg showed a higher risk for bradycardia (E=2.54 [1.54-4.82]), observation supported by data from two small parallel studies also using the 10 mg dose.
Spanish: Los pacientes expuestos a la dosis de 10 mg mostraron, respecto a los no expuestos a esa dosis, un riesgo mayor de bradicardia (E = 2,54 [1,54 - 4,82]), observación respaldada por los datos de dos pequeños estudios en paralelo que también
English: In another clinical study evaluating the impact of grapefruit juice on ivabradine pharmacokinetics, an intake of 600 ml given as 200 ml three times a day for 3 days a moderate interaction level was observed with a 2.3-fold increase in ivabradine exposure.
Spanish: En otro estudio clínico en el que se evaluó el efecto del zumo de pomelo sobre la farmacocinética de ivabradina, la ingestión de 600 ml diarios repartidos en tres tomas de 200 ml durante 3 días produjo un grado de interacción moderado, con una exposición a ivabradina 2,3 veces superior.
English: • Concomitant use of grapefruit juice is now not recommended due to the potential for a pharmacokinetic interaction resulting in increased exposure to ivabradine.
Spanish: • Ahora no se recomienda la ingestión concomitante de zumo de pomelo, debido a las posibles interacciones farmacocinéticas resultantes en un aumento de la exposición a ivabradina.
English: On the basis of efficacy and safety data from studies that became available after the initial marketing authorisation including the BEAUTIFUL1 study, the indication was extended in October 2009 to include combination with beta-blockers in patients whose angina is inadequately controlled with an optimal beta-blocker dose and whose heart rate is >60 bpm.
Spanish: Basándose en los datos de eficacia y seguridad procedentes de los estudios disponibles después de la autorización de comercialización inicial, incluyendo el estudio BEAUTIFUL1, la indicación se amplió en octubre de 2009 para incluir la combinación con beta-bloqueantes en pacientes con angina no controlada adecuadamente con una dosis óptima de beta-bloqueante y con una frecuencia cardíaca > 60 lpm.
English: However, in the pre-specified subgroup of symptomatic angina patients (n=12049), a statistically significant increase in PCE was observed (HR=1.18; 95%CI [1.03-1.35]).
Spanish: Sin embargo, en el subgrupo preespecificado de pacientes con angina sintomática (n = 12 049), se observó un aumento estadísticamente significativo del CVCP (CRI = 1,18; IC del 95 % [1,03 - 1,35]).
English: However, AF was not related to the higher outcome risk as patients with AF in relation to the proportion of patients with a subsequent endpoint was similar for ivabradine as for the placebo patients.
Spanish: No obstante, la FA no estuvo relacionada con el aumento del riesgo de episodios, ya que los pacientes con FA en relación con la proporción de pacientes con un episodio posterior fueron similares para ivabradina y para placebo.
English: In addition to CAD, ivabradine is currently also indicated for treatment of chronic heart failure on the basis of results from the previous SHIFT study.
Spanish: Además de estar indicada en la AC, ivabradina está actualmente indicada en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica, basándose en los resultados del estudio SHIFT anterior.
English: • The PRAC considered that the increased risks observed can be minimised by reinforcing the recommendation not to exceed the authorised posology, excluding patients with a resting heart rate < 70 bpm who are likely to be at greater risk, recommending discontinuation of treatment in the absence of improvement in angina symptoms within 3 months and contraindicating concomitant use of verapamil and diltiazem.
Spanish: • El PRAC consideró que el aumento de los riesgos observado puede minimizarse reforzando la recomendación de no superar la posología autorizada, excluyendo a pacientes con una frecuencia cardíaca en reposo < 70 lmp (que probablemente tengan un riesgo mayor), recomendando la interrupción del tratamiento si los síntomas de la angina no mejoran en 3 meses y contraindicando el uso concomitante de verapamilo y diltiazem.
English: • The PRAC also noted a small but significant increase of the combined risk of cardiovascular death and non-fatal myocardial infarction in a subgroup of symptomatic angina patients in the SIGNIFY study.
Spanish: • El PRAC ha señalado también que se observó un aumento pequeño, aunque significativo, del riesgo combinado de muerte por causas cardiovasculares e infarto de miocardio no mortal en un subgrupo de pacientes con angina sintomática en el estudio SIGNIFY.
English: Several pre-specified subgroup analyses were performed and the only significant interaction identified was in the incidence of the primary composite endpoint in the angina Canadian Cardiovascular Society (CCS) class ≥ II patients.
Spanish: Se llevaron a cabo varios análisis de subgrupos preespecificados y la única interacción significativa identificada fue la incidencia del CVCP en los pacientes con angina de clase ≥ II de la Canadian Cardiovascular Society (CCS).
English: Atrial fibrillation (AF) occurred in 5.3% of patients on ivabradine vs. 3.8% of patients on placebo.
Spanish: Se produjo fibrilación auricular (FA) en el 5,3 % de los pacientes tratados con ivabradina frente al 3,8 % de los pacientes tratados con placebo.
English: These findings appear contradictory with findings from previous ivabradine studies in patients with CAD.
Spanish: Estos resultados aparentemente contradicen los resultados de estudios previos con ivabradina en pacientes con AC.
English: In the whole population (n=19102), ivabradine did not significantly affect the primary composite endpoint (PCE) or its individual components (CV death and non-fatal myocardial infarction).
Spanish: En el conjunto de la población (n = 19 102), ivabradina no tuvo un efecto significativo sobre el criterio de valoración combinado principal (CVCP) o sus componentes individuales (muerte por causas CV e infarto de miocardio no mortal).
English: Therefore it is justified that ivabradine is discontinued or down titrated if the heart rate falls under 50 bpm.
Spanish: Por tanto, está justificado interrumpir el tratamiento con ivabradina o disminuir la dosis si la frecuencia cardíaca baja de 50 lmp.
English: This will be a multinational retrospective cohort study that will collect data from medical record abstraction (chart review) for patients with chronic stable angina pectoris initiating treatment with ivabradine in routine clinical practice in selected European countries.
Spanish: Será un estudio de cohortes retrospectivo internacional que recopilará datos extraídos de historias clínicas (análisis de registros) de pacientes con angina de pecho crónica estable que inicien el tratamiento con ivabradina como práctica clínica habitual en determinados países europeos.
English: Although not reaching statistical significance, similar trends were observed for the individual components of CV death and non-fatal myocardial infarction (MI).
Spanish: Aunque no alcanzaron la significación estadística, se observaron tendencias similares en los componentes individuales de muerte por causas CV e infarto de miocardio (IM) no mortal.
English: • The PRAC further considered data on the incidence of atrial fibrillation, which is higher than previously recognised, and concluded that ivabradine treated patients should be monitored for the occurrence of atrial fibrillation to minimise the risk of atrial fibrillation.
Spanish: • El PRAC también tuvo en consideración los datos sobre la incidencia de fibrilación auricular, que es superior a la reconocida previamente, y concluyó que se debe monitorizar a los pacientes tratados con ivabradina para detectar la aparición de fibrilación auricular, a fin de minimizar el riesgo.
English: This indication concerns use in chronic heart failure New York Heart Association (NYHA) class II to IV with systolic dysfunction, in patients in sinus rhythm with heart rate ≥75 bpm, in combination with standard therapy including beta-blocker therapy or when beta-blocker therapy is contraindicated or not tolerated.
Spanish: Está indicación atañe al uso en la insuficiencia cardíaca crónica de clase II a IV de la New York Heart Association (NYHA) con disfunción sistólica, en pacientes en ritmo sinusal con frecuencia cardíaca ≥ 75 lpm, en combinación con el tratamiento estándar incluido el tratamiento con beta-bloqueantes o cuando el tratamiento con beta-bloqueantes está contraindicado o no se tolera.
English: The increased incidence of bradycardia in relation to the increased observed CV risk while on treatment with the higher initial dose and maximum dose (as in the SIGNIFY study), or concomitant diltiazem/verapamil or strong CYP3A4 inhibitors, indicates that the heart rate should not be extensively reduced.
Spanish: El aumento de la incidencia de bradicardia relacionada con el aumento observado de riesgo CV durante el tratamiento con una dosis inicial y una dosis máxima más altas (como en el estudio SIGNIFY) o con el uso concomitante de diltiazem/verapamilo o inhibidores potentes de la CYP3A4, indica que la frecuencia cardíaca no debe reducirse en exceso.
English: The SIGNIFY is a multicenter, randomized, double-blind, parallel-group, placebo-controlled, event-driven study which was designed to test the hypothesis that heart rate lowering with ivabradine reduces cardiovascular (CV) event rates in patients with stable coronary artery disease (CAD).
Spanish: El SIGNIFY es un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo, en función de episodios, que se diseñó para comprobar la hipótesis de que la bradicardización provocada por ivabradina reduce las tasas de episodios cardiovasculares (CV) en pacientes con arteriopatía coronaria (AC) estable.
English: Patients exposed to the 10 mg dose seemed to be at increased risk of a CV endpoint in comparison to patients not exposed to the 10 mg dose based on a time model evaluation.
Spanish: Los pacientes expuestos a la dosis de 10 mg tuvieron un riesgo mayor de sufrir un episodio CV, en comparación con los pacientes no expuestos a dicha dosis, basándose en una evaluación de modelos en el tiempo.
English: Also a lower dose and different titration method was used in the SHIFT study when compared to the SIGNIFY study.
Spanish: Además, en el estudio SHIFT se utilizó una dosis menor y un método de ajuste posológico distinto, comparado con el estudio SIGNIFY.
English: Based on the totality of the data assessed during the procedure and on the advice from the Scientific Advisory Group, the PRAC concluded that the benefit-risk balance of Procoralan/Corlentor remains favourable taking into account the product information amendments and subject to the risk minimisation measures and additional pharmacovigilance activity agreed.
Spanish: Sobre la base de todos los datos evaluados durante el procedimiento y contando con la opinión del grupo de asesoramiento científico, el PRAC concluyó que la relación beneficio/riesgo de Procoralan/Corlentor continúa siendo favorable, teniendo en cuenta los cambios en la información sobre el producto y sujeta a la adopción de medidas de minimización del riesgo y a actividades adicionales de farmacovigilancia.
English: Procoralan and Corlentor (both containing ivabradine) were granted a marketing authorisation in October 2005 for the indication “symptomatic treatment of chronic stable angina pectoris in patients with normal sinus rhythm, who have a contraindication or intolerance for beta-blockers”.
Spanish: En octubre de 2005 se concedió la autorización de comercialización a Procoralan y Corlentor (ambos contienen ivabradina) para la indicación «tratamiento sintomático de la angina de pecho estable crónica en pacientes con ritmo sinusal normal que presentan intolerancia o una contraindicación al uso de beta-bloqueantes».
English: Ivabradine is a heart rate lowering agent with specific effect on the sinus node with no effects on intra-atrial, atrioventricular or intraventricular conduction times, myocardial contractility or ventricular repolarisation.
Spanish: Ivabradina es un medicamento que reduce la frecuencia cardíaca, con acción específica sobre el nódulo sinusal y sin efectos sobre los tiempos de conducción intraauricular, auriculoventricular o intraventricular, la contractilidad miocárdica ni la repolarización ventricular.
English: The CHMP, having considered the PRAC recommendation, agrees with the overall scientific conclusions by the PRAC and is of the opinion that the marketing authorisations for Corlentor and Procoralan should be varied.
Spanish: El CHMP, tras tener en cuenta la recomendación del PRAC, coincide con las conclusiones científicas globales del PRAC y considera que las autorizaciones de comercialización de Corlentor y Procoralan deben modificarse.
English: Overall conclusion
Spanish: Conclusiones generales
English: • Concomitant treatment with moderate CYP3A4 inhibitors with heart rate reducing properties such as diltiazem or verapamil is now contraindicated.
Spanish: • El tratamiento concomitante con inhibidores moderados de la CYP3A4 con efecto bradicardizante, como diltiazem o verapamilo, está ahora contraindicado.
English: • In symptomatic treatment of chronic stable angina pectoris, treatment should only be initiated in patients with HR ≥ 70 bpm.
Spanish: • El tratamiento sintomático de la angina de pecho estable crónica solo debe iniciarse en pacientes con una frecuencia cardíaca ≥ 70 lpm.
English: The PRAC is therefore of the opinion that the benefit-risk balance of ivabradine remains favourable taking into account the product information amendments and subject to the risk minimisation measures and additional pharmacovigilance activities agreed.
Spanish: El PRAC es, por tanto, de la opinión de que la relación beneficio/riesgo de ivabradina continúa siendo favorable, teniendo en cuenta los cambios en la información sobre el producto y sujeta a la adopción de medidas de minimización del riesgo y a actividades complementarias de farmacovigilancia.