FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
English: Scientific conclusions and grounds for refusal presented by the EMA
Italian: Conclusioni scientifiche e motivazioni del rifiuto presentati dall'EMA
English: Puberty development is also delayed and often incomplete.
Italian: Anche lo sviluppo puberale è ritardato e, spesso, è incompleto.
English: The safety profile of somatropin-containing products is well known.
Italian: Il profilo di sicurezza dei prodotti contenenti somatropina è ben conosciuto.
English: The majority of events were of mild/moderate severity.
Italian: La maggior parte di queste reazioni sono state di gravità leggera/moderata.
English: The latter two may lead to childhood obesity.
Italian: Le ultime due caratteristiche possono provocare obesità infantile.
English: PWS is a genetic disorder.
Italian: La PWS è una malattia genetica.
English: The diagnosis is based on a genetic test and on clinical findings.
Italian: La diagnosi si basa su un test genetico e su criteri clinici.
English: Thus body composition would have been a key endpoint.
Italian: Di conseguenza il controllo della composizione corporea avrebbe dovuto rappresentare un obiettivo chiave.
English: Overall, the retrospective data collected were insufficient and of poor quality.
Italian: In generale, i dati retrospettivi raccolti sono insufficienti e di scarsa qualità.
English: Even children who had only received one dose of Norditropin could be included.
Italian: Potevano essere inclusi anche i bambini che avevano ricevuto solo una dose di Norditropin.
English: Data from 11 out of 41 children were too scarce to draw any conclusion on this endpoint.
Italian: I dati raccolti in 11 bambini su 41 sono risultati troppo scarsi per trarre conclusioni su questo obiettivo.
English: Children with PWS often have concomitant growth hormone deficiency (GHD) (40 to 100%, depending on the provocation test used).
Italian: I bambini affetti da PWS spesso presentano un concomitante deficit dell'ormone della crescita (GHD) (dal 40 al 100%, a seconda del test di provocazione utilizzato).
English: Norditropin was approved in accordance with Article 8(3) of Directive 2001/83/EC.
Italian: Norditropin è stato approvato in conformità all'articolo 8, paragrafo 3 della direttiva 2001/83/CE.
English: The CHMP was requested to give its opinion on whether the marketing authorisations should be varied to include the indication:
Italian: È stato richiesto al CHMP di esprimere un parere relativo alla necessità o meno di modificare le autorizzazioni all'immissione in commercio in modo tale da includere l'indicazione:
English: However, the practice of data collection on body composition differed across the three centers.
Italian: Eppure, la raccolta dei dati sulla composizione corporea è stata eseguita in maniera differente nei tre centri.
English: As the reference and concerned Member States were not able to reach an agreement in respect of the variation, on 20 April 2011, Denmark triggered a referral under Article 13 of Commission Regulation EC No 1234/2008.
Italian: Visto che gli Stati membri e di riferimento non sono stati in grado di raggiungere un accordo relativo alla variazione, il 20 aprile 2011 la Danimarca ha presentato un deferimento ai sensi dell'articolo 13 del regolamento CE n. 1234/2008 della Commissione.
English: No additional information was given by the MAH on the other PWS children for which informed consent was not obtained.
Italian: Non è stata fornita alcuna informazione aggiuntiva dal MAH sugli altri bambini affetti da PWS per i quali non è stato ottenuto il consenso informato.
English: • The Committee considered the notification of the referral triggered by Denmark under Article 13 of Commission Regulation (EC) No 1234/2008.
Italian: • Il comitato ha considerato la notifica di deferimento presentata dalla Danimarca in conformità all'articolo 13 del regolamento (CE) n. 1234/2008 della Commissione.
English: The efficacy of Norditropin on key secondary endpoints such as body composition and height velocity is unknown.
Italian: L'efficacia di Norditropin sugli obiettivi chiave secondari come la composizione corporea e la velocità di crescita in altezza, non sono noti.
English: Safety was assessed by adverse events, HbA1c, IGF-I, haematology, TSH, total T3 and T4, free T3 and T4.
Italian: La sicurezza è stata valutata mediante le reazioni negative, l'HbA1c, l'IGF-I, il quadro ematologico, il TSH, il T3 e il T4 totale, il T3 ed il T4 libero.
English: IGF-1 SDS at baseline was only available for 28 patients.
Italian: IGF-1 SDS alla visita basale era disponibile solo per 28 pazienti.
English: In conclusion, the data provided by the MAH in particular to support efficacy are insufficient to sustain the extension of indication in PWS.
Italian: In conclusione, i dati forniti dal MAH, in particolare per supportare l'efficacia, sono insufficienti per sostenere l'estensione di indicazione nella PWS.
English: Another point of concern was the fact that based on the wording of the inclusion criteria it was doubtful whether all patients have been included in the study from the respective centres.
Italian: Un'altra perplessità è rappresentata dal dubbio che tutti i pazienti, in base alla formulazione dei criteri di inclusione, siano stati inclusi nello studio dai rispettivi centri.
English: One center did not collect body composition data at all and from the other two centers data were only available in 11 children.
Italian: Un centro non ha raccolto alcun dato sulla composizione corporea e gli altri due centri hanno raccolto i dati solo su 11 bambini.
English: The CHMP concluded that given the retrospective design of the study, selection bias cannot be excluded.
Italian: Il CHMP ha concluso che, dato il disegno retrospettivo dello studio, non sia da escludere un bias di selezione.
English: In the GHLiquid-1961 study forty-one (41) children in Europe with genetically documented PWS were enrolled (19 girls and 22 boys).
Italian: Nello studio GHLiquid-1961 sono stati arruolati in Europa quarantuno (41) bambini affetti da PWS geneticamente documentata (19 bambine e 22 bambini).
English: “Improvement of growth and body composition in children with Prader-Willi syndrome (PWS) confirmed by appropriate genetic testing”.
Italian: "Miglioramento della crescita e della composizione corporea in bambini affetti da sindrome di Prader-Willi (PWS) confermato da idoneo test genetico".
English: Only 33 children were included in the primary efficacy analysis and selection bias cannot be excluded due to the design of the study.
Italian: Solo 33 bambini sono stati inclusi nell'analisi di efficacia primaria e, a causa del progetto dello studio, non può essere escluso un bias di selezione.
English: Norditropin contains somatropin which is a human growth hormone produced by recombinant DNA technology that has received marketing authorisation in the European Union through the Mutual Recognition Procedure (MRP).
Italian: Norditropin contiene somatropina, un ormone della crescita umano prodotto con la tecnologia del DNA ricombinante, che ha ottenuto l'autorizzazione all'immissione in commercio nell'Unione europea attraverso la procedura di mutuo riconoscimento (MRP).
English: • The Committee is of the opinion that the data submitted by the MAH in particular to support efficacy are considered limited since they are derived from a retrospective, observational, noncomparative study.
Italian: • È opinione del Comitato che i dati forniti dal MAH, in particolare per supportare l'efficacia, siano limitati in quanto derivati da uno studio non comparativo, osservazionale e retrospettivo.
English: Height velocity would also have been a valuable endpoint, however no data are available.
Italian: Anche la velocità di crescita in altezza avrebbe potuto rappresentare un obiettivo interessante, eppure non è disponibile alcun dato.
English: In order to demonstrate efficacy and safety in the applied indication, the application dossier was based on the study GHLiquid-1961.
Italian: Per dimostrare l'efficacia e la sicurezza relative alle indicazioni di applicazione, la documentazione della richiesta di autorizzazione è stata messa a punto sulla base dello studio GHLiquid-1961.
English: In Europe, two recombinant GH products are approved for the treatment of children with PWS.
Italian: In Europa sono stati approvati due prodotti a base di GH ricombinante per il trattamento della PWS nei bambini.
English: Thirty-three (33.26%) adverse events in 17 (41.5%) children were assessed as probably/possibly related to Norditropin treatment.
Italian: Trentatre (33,26%) reazioni negative in 17 (41,5%) bambini sono state valutate come probabilmente/possibilmente associate al trattamento con Norditropin.
English: The incidence of PWS is 1 in about 10,000 to 29,000 live births.
Italian: L'incidenza della PWS è compresa tra circa 1:10000 e 1:29000 nati vivi.
English: Grounds for refusal Whereas
Italian: Motivazioni del rifiuto Considerando che:
English: Data on change in height velocity were not considered valid, as data on pre-trial height measurements were incomplete.
Italian: I dati sulla modifica della velocità di crescita in altezza non sono stati considerati validi, in quanto i dati pre-clinici sulle misurazioni dell'altezza erano incompleti.
English: Regarding efficacy on the basis of the available data the CHMP concluded that the demonstration of efficacy for Norditropin in PWS is based on limited and unreliable data of apparent poor quality.
Italian: In relazione all'efficacia sulla base dei dati disponibili il CHMP ha concluso che la dimostrazione di efficacia di Norditropin nella PWS è basata su dati limitati e inaffidabili di evidente scarsa qualità.
English: However, considering requests from some Concerned Member States (CMS) during the CMDh referral, the MAH agreed that the dose recommendation for PWS could be 0.035 mg/kg/day, the same as for the other two GH products approved in the same indication.
Italian: Tuttavia, considerando le richieste provenienti da alcuni Stati membri interessati (CSM) nel corso del deferimento al CMDh, il MAH ha concordato che dose raccomandata per la PWS può essere 0,035 mg/kg/giorno, la stessa degli altri due prodotti GH approvati per la stessa indicazione.
English: Body composition was improved, with an estimated mean increase in body mass of 9.9% and a corresponding reduction in fat mass of 9.9% after 1 year of Norditropin treatment.
Italian: La composizione corporea è migliorata, con un aumento medio stimato della massa corporea del 9,9% e una corrispondente riduzione della massa grassa del 9,9% dopo 1 anno di trattamento con Norditropin.
English: The data from the study that were submitted with the application of Novo Nordisk to support the proposed indication were not considered sufficient (open-label, non-controlled and retrospective study) and of good quality (wide range of doses used, height measurements incomplete) by the objecting Member States.
Italian: I dati dello studio presentati con la richiesta di autorizzazione di Novo Nordisk per supportare le indicazioni proposte non sono stati considerati sufficienti (studio retrospettivo, non controllato, in aperto) e di buona qualità (ampio intervallo di dosi utilizzato, misurazioni di altezza incomplete) dagli Stati membri in oggetto.
English: Height at baseline was only available for 37 patients.
Italian: L'altezza alla visita basale era disponibile solo per 37 pazienti.
English: There was no restriction on the degree of short stature and the children had to be pre-pubertal at start of treatment.
Italian: Nessuna restrizione relativa al livello di bassa statura è stata applicata e i bambini dello studio dovevano essere in fase prepuberale all'inizio del trattamento.
English: Sleep apnoea and sudden death have been reported in clinical practice after initiating therapy in patients with Prader-Willi syndrome who had one or more of the following risk factors: severe obesity, history of upper airway obstruction or sleep apnoea, or unidentified respiratory infection.
Italian: L'apnea notturna e la morte improvvisa sono stati riportati nella pratica clinica dopo l'inizio della terapia in pazienti affetti dalla sindrome di Prader-Willi che presentavano uno o più dei seguenti fattori di rischio: obesità grave, storia clinica di ostruzione delle vie aeree superiori o apnea notturna, o infezione respiratoria ad eziologia non identificata.
English: Hence, 35 of 41 (85%) children with PWS had a height within the reference range for normal children after Norditropin treatment.
Italian: Per cui 35 dei 41 bambini (85%) affetti da PWS avevano un'altezza entro l'intervallo di riferimento per i bambini di statura nella norma dopo il trattamento con Norditropin.
English: The number of children with an HSDS above -2 was 19 (46%) children at baseline, 27 (66%) children after 1 year of treatment and 35 (85%) children at last observation.
Italian: I bambini con HSDS superiore a -2 erano 19 (46%) alla visita basale, 27 (66%) dopo 1 anno di trattamento e 35 (85%) all'ultima osservazione.
English: The recommended dose is not the same as the one studied in the GHLiquid-1961 which was chosen at the discretion of the physician and was on average 0.03 mg/kg/day.
Italian: Il dosaggio raccomandato non è lo stesso di quello esaminato nello studio GHLiquid1961 che era scelto a discrezione del medico ed era in media 0.03 mg/kg/giorno.
English: The most frequent adverse events were respiratory tract infections which are common in young children (14.6% of children) and scoliosis which is common in PWS (19.5% of children).
Italian: Le reazioni negative più frequenti sono state infezioni del tratto respiratorio che sono comuni nei bambini piccoli (14,6% dei bambini), e la scoliosi che è comune nella PWS (19,5% dei bambini).
English: Benefit-Risk
Italian: Profilo rischio-beneficio
English: On 14 May 2010, the MAH submitted a type II variation via the MRP for Norditropin SimpleXx, Norditropin NordiFlex, Norditropin FlexPro and associated names (DK/H/0001/005-007 and 011016/II/078), to request an extension of the indications.
Italian: Il 14 maggio 2010, il MAH ha inoltrato tramite MRP una variazione di tipo II relativa a Norditropin SimpleXx, Norditropin NordiFlex, Norditropin FlexPro e denominazioni associate (DK/H/0001/005007 e 011-016/II/078), per richiederne un'estensione delle indicazioni.
English: Apart from the aforementioned general deficiency some other aspects of the GHLiquid-1961 study raised concerns to the CHMP namely the validity and the quality of the study results and are summarised below.
Italian: Oltre la sopramenzionata lacuna generale il CHMP ha evidenziato altri aspetti dello studio GHLiquid1961 che destano perplessità come la validità e la qualità dei risultati dello studio e che sono elencati di seguito.
English: The mean age at inclusion was 3.8 years (min 0.4 years; max 12.2 years).
Italian: L'età media al momento dell'inclusione nello studio era di 3,8 anni (minimo 0,4 anni; massimo 12,2 anni).
English: In addition, accepting the same recommended dose as for other GH products was not considered appropriate as Norditropin has not shown comparable efficacy and those two products have different dose recommendations for other indications, i.e. Turner syndrome and chronic renal disease.
Italian: Inoltre, non è stato considerato opportuno accettare lo stesso dosaggio raccomandato degli altri prodotti GH, in quanto Norditropin non ha dimostrato un'efficacia comparabile e quei due prodotti hanno differenti raccomandazioni di dosaggio per altre indicazioni, cioè la sindrome di Turner e l'insufficienza renale cronica.
English: A total of 128 adverse events were reported in 31 (75.6%) children with PWS during Norditropin exposure (mean exposure 4.1 years, range 0.3 to 9.5 years).
Italian: Sono state riportate 128 reazioni negative in 31 bambini (75,6%) affetti da PWS durante l'esposizione a Norditropin (esposizione media 4,1 anni, intervallo da 0,3 a 9,5 anni).
English: The inclusion criteria were pre-pubertal children with genetically diagnosed PWS, treated with Norditropin for at least 1 year in the centre.
Italian: I criteri di inclusione erano bambini in età prepuberale con diagnosi genetica di PWS, trattati con Norditropin per almeno 1 anno nel centro.
English: Furthermore, a wide range of doses has been used in the retrospective study (mean dose 0.03 mg/kg/day - up to 0.06 mg/kg/day).
Italian: Inoltre, nello studio retrospettivo è stato utilizzato un ampio intervallo di dosi (dosaggio medio da 0,03 mg/kg/giorno - fino a 0,06 mg/kg/giorno).
English: Short stature, mental retardation, behavioural problems, hormonal dysfunctions, poor muscle tone and hyperphagia as well as hypoactivity are among its features.
Italian: Tra le caratteristiche della sindrome ci sono: bassa statura, ritardo mentale, problemi comportamentali, disfunzioni ormonali, debolezza muscolare e iperfagia, così come ipoattività.
English: The secondary objectives were to evaluate in the same population the change in HSDS from start of treatment to last observation during Norditropin treatment (referenced to a PWS population), change in body composition (lean body mass and fat mass), height velocity (HV) and change in HV.
Italian: Gli obiettivi secondari erano quelli di valutare nella stessa popolazione la variazione di HSDS, dall'inizio del trattamento fino all'ultima osservazione durante il trattamento con Norditropin (riferita alla popolazione PWS), la variazione in composizione corporea (massa magra e massa grassa), la velocità di crescita in altezza (HV) e la sua variazione.
English: Moreover, it was considered inappropriate for the MAH to refer to data from another GH product to claim the same indication since Norditropin was not authorised as a similar biological medicinal product.
Italian: Inoltre, è stato giudicato inappropriato il riferimento, fatto dal MAH, ai dati relativi ad altri prodotti GH per ottenere la stessa indicazione in quanto Norditropin non è stato autorizzato come prodotto medicinale biosimilare.
English: Taking into consideration the above mentioned data, the CHMP concluded that the provided study GHLiquid-1961 forming the basis for the application to extend the indication for Norditropin in children with PWS was uncontrolled, open-label and retrospective and not in accordance with the methodological standards for pivotal evidence.
Italian: Considerando i dati sopra menzionati, il CHMP ha concluso che lo studio GHLiquid-1961 fornito, sul quale si fonda la base per la richiesta di autorizzazione all'estensione dell'indicazione di Norditropin ai bambini affetti da PWS, era non controllato, in aperto e retrospettivo e non conforme agli standard metodologici per la dimostrazione cardine.
English: • The Committee reviewed all available data submitted by the marketing authorisation holder, to support the safety and efficacy of Norditropin SimpleXx, Norditropin NordiFlex, Norditropin FlexPro and associated names in the applied indication “Improvement of growth and body composition in children with Prader-Willi syndrome (PWS) confirmed by appropriate genetic testing”.
Italian: • Il comitato ha revisionato tutti i dati disponibili presentati dal titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio, a supporto della sicurezza e dell'efficacia di Norditropin SimpleXx, Norditropin NordiFlex, Norditropin FlexPro e denominazioni associate nell'indicazione di applicazione "Miglioramento della crescita e della composizione corporea in bambini affetti da sindrome di Prader-Willi (PWS) confermato da idoneo test genetico".
English: Data on final adult heights are not available.
Italian: Non sono disponibili dati sui pesi finali di adulti.
English: The most frequent probably/possibly related adverse events were scoliosis (in 8 children, 19.5%) and sleep apnoea (in 3 children, 7.3%).
Italian: Le più frequenti di queste reazioni negative probabilmente/possibilmente associate al trattamento sono stati la scoliosi (in 8 bambini, 19,5%) e l'apnea notturna (in 3 bambini, 7,3%).
English: In the variation application dossier, the recommended dose from Novo Nordisk for the treatment of short stature and altered body composition in children with PWS was 0.025 to 0.035 mg/kg/day.
Italian: Nella documentazione relativa alla richiesta di autorizzazione alla variazione, il dosaggio raccomandato da Novo Nordisk per il trattamento della bassa statura e dell'alterata composizione corporea nei bambini affetti da PWS era compreso tra 0,025 e 0,035 mg/kg/giorno.
English: • The Committee is also of the opinion that the particulars submitted in support of the application to extend the indications of Norditropin SimpleXx, Norditropin NordiFlex, Norditropin FlexPro and associated names do not comply with the requirements of a product authorised on the basis of Article 8(3) of Directive 2001/83/EC.
Italian: • È altresì opinione del comitato che i dettagli presentati a supporto della richiesta di autorizzazione ad estendere le indicazioni di Norditropin SimpleXx, Norditropin NordiFlex, Norditropin FlexPro e denominazioni associate non siano conformi ai requisiti di un prodotto autorizzato in base all'articolo 8, paragrafo 3, della direttiva 2001/83/CE.
English: No data on final adult height were provided.
Italian: Non è stato fornito alcun dato neanche sull'altezza finale da adulti.
English: This was a retrospective, observational, open-label, multicentre, multinational study in children with PWS treated with Norditropin off-label for short stature.
Italian: Si tratta di uno studio multinazionale, multicentrico, in aperto, osservazionale, retrospettivo condotto su bambini affetti da PWS trattati per la bassa statura con Norditropin al di fuori delle indicazioni approvate.
English: The quality of the data was also considered questionable given the fact that basic information such as baseline height was missing in 10% of patients.
Italian: Anche la qualità dei dati è stata considerata discutibile a causa della mancanza, nel 10% dei pazienti, di alcune informazioni basilari, come l'altezza alla visita basale.
English: HSDS improved from a baseline mean of -1.8 to -1.2 after 1 year and to0.7 at last observation (approximately 6 years).
Italian: La HSDS è migliorata da una media basale di1,8 a -1,2 dopo 1 anno ed a -0,7 all'ultima osservazione (approssimativamente 6 anni).
English: In this study the dose of Norditropin administered was chosen at the discretion of the physician and adjusted accordingly during the treatment period (the mean dose was 0.03 mg/kg/day).
Italian: In questo studio il dosaggio di Norditropin somministrato è stato scelto a discrezione del medico e aggiustato di volta in volta durante il periodo di trattamento (il dosaggio medio era 0.03 mg/kg/giorno).
English: The estimated gain in HSDS was 1.3 to last observation (approximately 6 years).
Italian: L'aumento stimato di HSDS era di 1,3 all'ultima osservazione (approssimativamente 6 anni).
English: Regarding safety, no new safety concern emerged from the submitted retrospective data.
Italian: In merito alla sicurezza, i dati retrospettivi presentati non hanno prodotto nuove perplessità.
English: The CHMP concluded that the rationale for the proposed dose (i.e. 0.035 mg/kg/day) is still unclear.
Italian: Il CHMP ha concluso che il razionale per il dosaggio proposto (cioè 0,035 mg/kg/giorno) è ancora poco chiaro.
English: The CHMP concluded that the rationale for the proposed dose (i.e. 0.035 mg/kg/day) is unclear.
Italian: Il CHMP ha concluso che il razionale relativo alla dose proposta (cioè 0,035 mg/kg/giorno) è poco chiaro.
English: The actual fat mass percentage was 38.2% at baseline, 28.1% at Year 1 and 27.1% at last observation.
Italian: La percentuale di massa grassa reale era il 38,2% alla visita basale, 28,1% dopo 1 anno e 27,1% all'ultima osservazione.
English: The primary objective of the study was to investigate changes in height standard deviation score (HSDS) in response to 1 year of Norditropin treatment in children with PWS (referenced to a PWS population).
Italian: L'obiettivo primario dello studio era quello di valutare le variazioni della deviazione standard dell'altezza (HSDS) dopo 1 anno di trattamento con Norditropin, nei bambini affetti da PWS (riferite alla popolazione PWS).