FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
English: In January 2016, in the framework of a PSUSA procedure, the PRAC reviewed all available literature and data related to the accumulation of gadolinium in the brain and recommended the removal of statements from the product information of all GdCAs that the products do not pass the intact blood brain barrier.
French: En janvier 2016, dans le cadre d'une procédure PSUSA, le PRAC a évalué toutes les publications et données disponibles liées à l'accumulation de gadolinium dans le cerveau et a recommandé le retrait de mentions des informations sur le produit indiquant que ces produits ne franchissent pas la barrière hémato-encéphalique intacte pour l'ensemble des produits de contraste à base de gadolinium.
English: Therefore, pursuant to Article 116 of Directive 2001/83/EC, the CHMP recommends the suspension of the marketing authorisations for intravenous medicinal products containing gadodiamide, gadopentetic acid, and gadoversetamide.
French: Par conséquent, conformément à l'article 116 de la directive 2001/83/CE, le CHMP recommande la suspension des autorisations de mise sur le marché des médicaments en intraveineux contenant du gadodiamide, de l'acide gadopentétique et du gadoversetamide.
English: Furthermore, recent publications have shown that gadolinium also accumulates in the brain.
French: En outre, des publications récentes ont montré que le gadolinium s'accumule également dans le cerveau.
English: • the significance of the study by Welk et al. (2016) is limited and the conclusion that these results do not indicate an association between exposure to GdCAs and the development of parkinsonism is premature.
French: • la portée de l'étude réalisée par Welk et al. (2016) est limitée et la conclusion selon laquelle les résultats n'indiquent pas d'association entre l'exposition aux produits de contraste à base de gadolinium et le développement d'un parkinsonisme est prématurée.
English: Notwithstanding this, and given the detailed grounds provided by the MAHs, the PRAC carried out a new assessment of the available data in the context of the reexamination.
French: Néanmoins, compte tenu des motifs détaillés fournis par les TAMM, le PRAC a évalué les données disponibles une nouvelle fois dans le cadre du réexamen.
English: • CHMP considered options for risk minimisation measures.
French: • Le CHMP a examiné les options concernant les activités de réduction des risques.
English: With regards to the claim that virtually no Gd becomes liberated from gadodiamide in the body, PRAC noted that at 37°C in human serum Gd rapidly dissociates from its chelator in vitro (Frenzel et al. 2008).
French: En ce qui concerne l'affirmation selon laquelle le gadodiamide ne libère quasiment pas de Gd dans l'organisme, le PRAC a noté qu'à 37 °C dans le sérum humain, le Gd se dissocie rapidement de son chélateur in vitro (Frenzel et al. 2008).
English: It was also mentioned that there is currently little, if any, concern amongst experts specifically about the use of macrocyclic agents in clinical practice, and the current safety concern laying over all GdCAs arises from the clinical use of linear GdCAs.
French: Il a également été mentionné qu'il existe actuellement peu d'inquiétudes, voire aucune, parmi les experts concernant spécifiquement l'utilisation de produits macrocycliques dans la pratique clinique, et la préoccupation sécuritaire actuelle autour de tous les produits de contraste à base de gadolinium provient de l'utilisation clinique des produits de contraste à base de gadolinium linéaire.
English: Further studies have tried to characterise and quantify the amount of deposition of gadolinium in the brain.
French: Des études ultérieures ont tenté de caractériser et de quantifier le dépôt de gadolinium dans le cerveau.
English: • Gadolinium accumulation has also been reported in a range of other tissues including the liver, kidney, muscle, skin and bone in non-clinical and clinical studies.
French: • L'accumulation de gadolinium a également été rapportée dans d'autres tissus, y compris le foie, les reins, les muscles, la peau et les os, au cours d'études non cliniques et cliniques.
English: Repetitive administration of gadodiamide in rats with renal failure was associated with an increase in the T1 hypersignal in the deep cerebellar nuclei relative to controls with normal renal function.
French: Une administration répétée de gadodiamide chez des rats souffrant d'insuffisance rénale a été associée à une augmentation de l'hypersignal en T1 dans les noyaux cérébelleux profonds par rapport aux contrôles avec une fonction rénale normale.
English: An in vitro study in rat neurons reported gadolinium-induced cytotoxicity via oxidative injury.
French: Une étude in vitro sur des neurones de rat a révélé que le gadolinium induisait une cytotoxicité par le biais d'une lésion oxydative.
English: Also PRAC was not able to define a safe threshold level for exposure to gadolinium and retention of gadolinium in the brain, or to define a period of time during which a potential adverse effect would have time to manifest.
French: De plus, le PRAC n'a pas pu définir de seuil sûr d'exposition et de taux de rétention de gadolinium dans le cerveau ni définir une période pendant laquelle un effet indésirable potentiel pourrait se manifester.
English: Renal impairment is also known to increase the long term retention of Gd in rats in line with the propensity of GdCAs to release Gd in vivo.
French: L'insuffisance rénale est aussi connue pour augmenter la rétention de Gd à long terme chez les rats, ce qui correspond à la tendance des produits de contraste à base de gadolinium à libérer du Gd in vivo.
English: Another study showed that at one year, Gd levels in the brain following administration of gadoteric acid, a macrocyclic agent, are over 30 fold lower compared to gadodiamide (linear).
French: Une autre étude a montré qu'à un an, les taux de Gd dans le cerveau après administration d'acide gadotérique, un produit macrocyclique, sont plus de 30 fois inférieurs par rapport au gadodiamide (linéaire).
English: For all Gd contrast agents, the experts stated that the general “As Low As Reasonably Achievable” (ALARA) principles should be used and that the exposure to all GdCAs should be minimised, either by reducing the dose or using alternative diagnostic methods, if possible.
French: Pour tous les produits de contraste à base de Gd, les experts ont déclaré que les principes généraux ALARA (niveau le plus faible qu'il soit raisonnablement possible d'atteindre) doivent être utilisés et que l'exposition à tous les produits de contraste à base de gadolinium doit être réduite, en réduisant la dose ou en utilisant d'autres méthodes de diagnostic, si possible.
English: Cardiac MR including perfusion and delayed enhancement imaging provides relevant information in terms of viable tissue in various cardiovascular disorders needed for work up and management of these diseases.
French: La RM cardiaque, y compris la perfusion et l'imagerie à agrandissement différé, fournit des informations pertinentes en matière de viabilité tissulaire dans le cadre de divers troubles cardio-vasculaires, lesquelles sont nécessaires au traitement et à la prise en charge de ces maladies.
English: Accumulation in the brain
French: Accumulation dans le cerveau
English: Spontaneous release of Gd from its chelator, competition of Gd with other metals (e.g. in metal rich areas of the brain), and competition of the chelator with other chelators (e.g. macromolecules) can occur in the body.
French: La libération spontanée de Gd depuis son chélateur, la concurrence entre le Gd et d'autres métaux (par exemple, dans les zones du cerveau riches en métaux) et la concurrence entre le chélateur et d'autres chélateurs (par exemple, macromolécules) peuvent survenir dans l'organisme.
English: PRAC maintained its view that conducting clinical studies to fully address the potential risk associated with Gd accumulation in the brain would not be feasible within a reasonable period of time.
French: Le PRAC maintient que la réalisation d'études cliniques pour traiter pleinement le risque potentiel associé à l'accumulation de Gd dans le cerveau ne sera pas possible dans un délai raisonnable.
English: The macrocyclic agent gadobutrol did not show hyperintensity after this time period.
French: On n'a observé aucune hyper-intensité du produit macrocyclique gadobutrol après ce délai.
English: It is reasonable to suppose that gadolinium can de-chelate from linear GdCAs and bind to macromolecules in human brains similarly as what is observed in rodent brains.
French: Il est raisonnable de penser que le gadolinium peut déchélater à partir des produits de contraste à base de gadolinium linéaire et se lier aux macromolécules dans le cerveau humain de façon analogue à celle observée dans les cerveaux de rongeurs.
English: However linear agents are retained and persist for up to one year or longer.
French: Cependant, les produits linéaires sont retenus et restent présents pendant un an ou plus.
English: The PRAC also noted that high GdCAs doses were tested (20x2.5 mmol) by McDonald et al., and the study duration is comparably short (e.g. the total doses tested in Frenzel et al 2017 was half that of McDonald et al (10x2.5mmol), while the time period to the last tissue sampling in Frenzel et al 2017 was 24 days instead of 7 days in McDonald 2017.)
French: Le PRAC a également noté que les doses élevées de produits de contraste à base de gadolinium ont été évaluées (20x2,5 mmol) par McDonald et al. au cours d'une étude d'une durée relativement courte (par exemple, les doses totales évaluées par Frenzel et al., 2017, étaient la moitié de celles évaluées par McDonald et al. (10x2,5 mmol), tandis que le délai avant le dernier échantillonnage par Frenzel et al., 2017, était de 24 jours au lieu de 7 jours dans l'étude de McDonald, 2017).
English: Therefore, data shows that linear agents are deposited in the brain and are retained and persist for up to one year or longer.
French: Les données montrent donc que les produits linéaires sont déposés dans le cerveau où ils sont retenus et restent présents pendant un an, voire plus longtemps.
English: The increased potential to release gadolinium in the brain would be expected with the linear agents, which have a lower kinetic and thermodynamic stability and are thus more prone to release gadolinium in the tissue environment.
French: Il devrait y avoir une possibilité accrue d'une libération de gadolinium dans le cerveau avec les produits linéaires qui ont une stabilité cinétique et thermodynamique inférieure et ont donc plutôt tendance à libérer du gadolinium dans l'environnement tissulaire.
English: In view of the above, the PRAC concluded that:
French: Considérant ce qui suit:
English: Gadolinium bound to macromolecules is expected to have a higher relaxivity and would be capable of generating a T1-weighted signal at low concentration.
French: On s'attend à ce que le gadolinium lié à des macromolécules ait une relaxivité supérieure et la capacité de produire un signal pondéré en T1 à une faible concentration.
English: Repeat toxicity studies for gadodiamide showed that the absolute low levels of gadolinium in the brain were observed at 1 week post-dosing.
French: Les études de toxicité du gadolinium à expositions répétée ont montré que les faibles taux absolus de gadolinium dans le cerveau ont été observés 1 semaine après l'administration.
English: However, after the use of linear agents gadolinium is retained longer at measurable levels and persists for up to one year or more.
French: Cependant, après l'utilisation de produits linéaires, le gadolinium est retenu plus longtemps à des taux mesurables et reste présent pendant une période pouvant aller jusqu'à un an, voire plus.
English: In view of the above, the PRAC considered that the benefits of macrocyclic agents outweigh their risks.
French: Compte tenu des éléments ci-dessus, le PRAC a considéré que les bénéfices des produits macrocycliques l'emportaient sur les risques.
English: Enhancement after gadobenate dimeglumine (Multihance) or gadopentetate dimeglumine (Magnevist) appeared more progressively compared with gadodiamide.
French: Le contraste après administration de gadobénate de diméglumine (Multihance) ou de gadopentétate de diméglumine (Magnevist) est apparu de façon plus progressive qu'avec le gadodiamide.
English: Therefore, a conclusion that there are significant and clinically relevant differences in diagnostic performance between two GdCAs needs to be supported by robust evidence from clinical studies including evidence on a better clinical outcome and patient management, which is currently lacking; the impact on diagnostic thinking and patient management was not proven.
French: Par conséquent, une conclusion selon laquelle il existe des différences significatives et cliniquement pertinentes concernant la performance diagnostique de deux produits de contraste à base de gadolinium doit être étayée par des preuves solides tirées d'études cliniques, y compris des preuves démontrant l'amélioration des résultats cliniques et de la prise en charge des patients, ce qui manque actuellement; l'impact sur la réflexion diagnostique et la prise en charge des patients n'a pas été prouvé.
English: The highest amount of gadolinium recovered from the rat brain tissue was found to be with gadodiamide, followed by gadobenate and gadopentetate.
French: La plus grande quantité de gadolinium récupérée des tissus cérébraux de rats est survenue avec le gadodiamide, suivi du gadobénate et du gadopentétate.
English: In view of the very low potential for retention of gadolinium in tissues, their stability and low risk of dechelation, PRAC maintained its recommendation that the benefits of macrocyclic agents outweigh their risks.
French: Compte tenu du très faible potentiel de rétention du gadolinium dans les tissus, de leur stabilité et du faible risque de déchélation, le PRAC a maintenu sa recommandation selon laquelle les bénéfices des produits macrocycliques l'emportent sur leurs risques.
English: There is no strong evidence of a true difference in the rate of hypersensitivity reactions or other acute reactions associated with GdCAs or of a difference in the rate of ADRs with a fatal outcome across the class.
French: Il n'existe pas de preuve robuste d'une réelle différence dans le taux de réactions d'hypersensibilité ou d'autre réactions aigues associées aux produits de contraste à base de gadolinium ou d'une différence dans le taux d'EIM fatals dans la classe de médicaments.
English: • the study results from the Mayo Clinic Study of Ageing (MCSA) study (McDonald et al. 2017, manuscript in preparation), are limited by small sample sizes, relatively short follow-up with regard to potential long-term effects, lack of discussion of sensitivity of the envisaged endpoints regarding detection of potential adverse effects, lack of full detailed information on statistical methods and their robustness and that they are overall too limited to provide reassurance about the safety of usage of GdCAs.
French: • les résultats de l'étude MCSA (Mayo Clinic Study of Ageing) (McDonald et al. 2017, manuscrit en préparation), sont limités par la petite taille des échantillons, le suivi relativement court en ce qui concerne les effets potentiels à long terme, le manque de discussion sur la sensibilité des critères d'évaluation définis concernant la détection des effets indésirables potentiels, le manque d'informations détaillées sur les méthodes statistiques et leur robustesse, et qu'ils sont globalement trop limités pour garantir la sécurité de l'utilisation des produits de contraste à base de gadolinium.
English: These effects can be mimicked in vitro and will further diminish the stability of the GdCA complex in vivo.
French: Ces effets peuvent être reproduits in vitro et diminueront davantage la stabilité du complexe de produit de contraste à base de gadolinium in vivo.
English: Prolonged elimination time in patients with renal impairment and release of gadolinium from GdCAs are the main factors that contribute to the development of NSF.
French: Un délai d'élimination long chez des patients atteints d'une insuffisance rénale et la libération de gadolinium lié aux produits de contraste à base de gadolinium sont les principaux facteurs contribuant au développement de la FNS.
English: PRAC also maintained its conclusions that benefits of the intra-articular presentation of the linear GdCA Magnevist outweigh their risks (subject to changes to the product information) as they are administered at very low doses and present a low risk of tissue accumulation.
French: Le PRAC a également maintenu ses conclusions selon lesquelles les bénéfices de la présentation en intra-articulaire du produit de contraste à base de gadolinium linéaire Magnevist l'emportent sur ses risques (sous réserve des modifications des informations sur le produit) car il est administré à très faible dose et présente un faible risque d'accumulation dans les tissus.
English: Firstly, PRAC noted that accumulation in the brain is an intrinsic property of intravenous linear GdCAs and therefore, information on brain accumulation in the SmPC will not lead to a reduction of potential risks associated with this accumulation.
French: Tout d'abord, le PRAC a noté que l'accumulation dans le cerveau est une propriété intrinsèque des produits de contraste à base de gadolinium linéaire en intraveineux et que, par conséquent, l'information sur l'accumulation dans le cerveau dans le RCP n'entraînera pas de réduction des risques potentiels associés à cette accumulation.
English: Data from non-clinical electron microscopy (EM) studies of brain tissue have also provided evidence of filamentous electron-dense Gd deposits in the regions where T1 hyper intensity has been observed following dosing with gadodiamide.
French: Les données non cliniques issues d'études de microscopie électronique (ME) sur le tissu cérébral ont aussi fourni des preuves de dépôts de Gd filamenteux et denses en électrons dans les régions où l'on observe un hypersignal T1 suite à l'administration de gadodiamide.
English: In a previous referral under Article 31 of Directive 20010/83/EC finalised in 2010, the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) concluded that the use of GdCAs was associated with the risk of nephrogenic systemic fibrosis (NSF), a serious and life-threatening syndrome involving fibrosis of the skin, joints and internal organs in patients with renal impairment.
French: Dans une saisine antérieure au titre de l'article 31 de la directive n° 2010/83/CE finalisée en 2010, le Comité des médicaments à usage humain (CHMP) a conclu que l'utilisation des produits de contraste à base de gadolinium est associée à un risque de fibrose néphrogénique systémique (FNS), un syndrome grave mettant en jeu le pronostic vital qui implique une fibrose de la peau, des articulations et des organes internes chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
English: A rat study also confirmed the finding that dose-dependent level of Gd in the brain for linear agents was likely to be related to cumulative dose rather than a single large or repeat small dose regimens.
French: Une étude sur les rats a aussi confirmé le résultat selon lequel le taux de Gd dose-dépendant dans le cerveau pour les produits linéaires est probablement lié à la dose cumulée plutôt qu'à une forte dose unique ou un schéma posologique constitué de petites doses répétées.
English: Final benefit-risk balance
French: Rapport final bénéfice/risque
English: Macrocyclic GdCAs have a very low potential for retention of gadolinium in tissues, are very stable and have a low risk of dechelation.
French: Les produits de contraste à base de gadolinium macrocycliques ont un très faible potentiel de rétention de gadolinium par les tissus, sont très stables et sont associés à un faible risque de déchélation.
English: The MAHs provided several proposals for risk minimization measures with regards the accumulation and retention of GdCA in the brain of patients exposed to these agents during diagnostic procedures:
French: Les titulaires des autorisations de mise sur le marché ont fourni plusieurs propositions de mesures de réduction des risques concernant l'accumulation et la rétention de produits de contraste à base de gadolinium dans le cerveau des patients exposés à ces produits au cours de procédures de diagnostic:
English: With regards to the claim that gadodiamide (Omniscan) has a unique indication in myocardial perfusion imaging PRAC considered that the whole body MRI indication encompasses imaging of the heart, including myocardial perfusion imaging.
French: En ce qui concerne l'affirmation selon laquelle le gadodiamide (Omniscan) a une indication unique dans l'imagerie de perfusion myocardique, le PRAC a considéré que l'indication pour une IRM du corps entier englobe l'imagerie du cœur, y compris l'imagerie de perfusion myocardique.
English: Data appears to suggest that macrocyclic agents are also deposited in the brain but show only a transient increase in Gd and undergo early washout.
French: Les données semblent suggérer que les produits macrocycliques sont aussi déposés dans le cerveau mais qu'ils ne montrent qu'une augmentation transitoire du Gd, qui disparaît ensuite rapidement.
English: In addition, PRAC considered that it is not possible to restrict the use of intravenous linear GdCAs to certain indications or certain groups of patients as:
French: En outre, le PRAC a estimé qu'il n'était pas possible de limiter l'utilisation de produits de contraste à base de gadolinium linéaire en intraveineux à certaines indications ou à certains groupes de patients car:
English: With regards to the condition for lifting the suspension the MAH shall submit evidence “that the product (potentially modified or not) does not undergo significant dechelation and does not lead to retention of gadolinium in tissues, including the brain in humans”, CHMP agreed in general with the proposal, however considered it necessary clarifying the meaning of this condition to avoid misunderstandings.
French: En ce qui concerne la condition de levée de la suspension selon laquelle le TAMM devra fournir des données démontrant «que le produit (potentiellement modifié ou non) ne subit pas de déchélation significative et ne conduit pas à la rétention du gadolinium dans les tissus, y compris le cerveau chez l'Homme», le CHMP a approuvé la proposition, mais a considéré qu'il était nécessaire de clarifier le sens de cette condition pour éviter tout malentendu.
English: In view of a potential difference in the frequency of hypersensitivity reactions, PRAC pointed out that these are known infrequent reactions for all GdCAs.
French: Compte tenu d'une différence potentielle au niveau de la fréquence des réactions d'hypersensibilité, le PRAC a souligné qu'il s'agissait de réactions rares connues pour tous les produits de contraste à base de gadolinium.
English: In view of the claimed differences of hypersensitivity reactions with Omniscan versus other GdCAs based on meta-analyses of available epidemiological data, PRAC considered these differences are too subtle to influence the benefit-risk balance, and that extremely large clinical trials would be necessary to confirm a statistical difference in frequency of hypersensitivity reactions.
French: Compte tenu des différences alléguées en matière de réactions d'hypersensibilité avec Omniscan par rapport aux autres produits de contraste à base de gadolinium, lesquelles reposent sur des métaanalyses des données épidémiologiques disponibles, le PRAC considère que ces différences sont trop subtiles pour influencer le rapport bénéfice-risque et que des essais cliniques d'envergure seraient nécessaires pour confirmer une différence statistique au niveau de la fréquence des réactions d'hypersensibilité.