FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
English: Following the approach of Kuss (Kuss O: How to use SAS for logistic regression with correlated data.
French: Suivant l'approche de Kuss (Kuss O: How to use SAS for logistic regression with correlated data.
English: Initially, the Applicant submitted the data comparing the adverse events without any statistical analysis and a statistical comparison was requested.
French: Initialement, le demandeur a soumis les données comparant les événements indésirables sans aucune analyse statistique et une comparaison statistique a été demandée.
English: It was therefore argued that specific dermal irritation studies are required according to the guidelines mentioned above.
French: Il a par conséquent été soutenu que des études spécifiques d'irritation cutanée sont requises, conformément aux lignes directrices mentionnées ci-dessus.
English: Hence, efficacy and systemic tolerability of the active substance remains unaffected.
French: L'efficacité et la tolérabilité systémique du principe actif restent donc inchangées.
English: - Non-clinical issues
French: - Aspects non cliniques
English: The current bilayer patch differs from the earlier monolayer formulation only by the additional insertion of a reservoir layer.
French: L'actuel patch bicouche diffère de la formulation monocouche antérieure uniquement par l'insertion supplémentaire d'une couche réservoir.
English: These findings have been corroborated by a comparable tolerability profile determined in clinical studies (see below).
French: Ces résultats ont été corroborés par un profil de tolérabilité comparable, déterminé dans le cadre d'études cliniques (voir ci-dessous).
English: Therefore, the objecting MS were of the view that the difference was not only statistically significant but that the difference was also considered to be clinically relevant.
French: Les EM ayant soulevé des objections ont donc estimé que la différence était non seulement statistiquement significative, mais qu'elle était aussi considérée comme cliniquement importante.
English: Skin reactions with a score 1 were not included in the analysis because these are very mild and could be found in any transdermal product in the market.
French: Les réactions cutanées de score 1 n'ont pas été incluses dans l'analyse, parce qu'elles sont très légères et pouvaient se produire avec n'importe quel produit transdermique du marché.
English: Because no agreement was reached at Day 60, the procedure was referred to the CHMP.
French: Compte tenu qu'aucun accord n'a été trouvé au bout du 60e jour, la procédure a été renvoyée au comité des médicaments à usage humain (CHMP).
English: The Applicant acknowledged that only non-clinical single dose studies have been performed.
French: Le demandeur a reconnu que seules des études non cliniques à dose unique ont été réalisées.
English: The objecting MS were of the view that the study results needed to be reanalysed because initially the irritation data had not been appropriately assessed.
French: Les EM ayant soulevé des objections estimaient que les résultats de l'étude devaient faire l'objet d'une nouvelle analyse, parce qu'initialement les données d'irritation n'avaient pas été évaluées correctement.
English: For this reason, it was considered reliable to assume that further investigations would not substantially add to this favourable safety profile and should hence be avoided for reasons of animal welfare as has been common practice in other European procedures in the past.
French: C'est la raison pour laquelle il a été considéré qu'il était raisonnable de supposer que de nouvelles investigations n'apporteraient rien de plus à ce profil de sécurité favorable et qu'elles doivent par conséquent être évitées pour des raisons de bien-être des animaux, comme cela est déjà devenu une pratique courante dans d'autres procédures européennes.
English: Single dose: OR estimate: 5.67, 95 % CI [1.12; 28.78] p = 0.0371 Multiple dose: OR estimate: 1.41, 95 % CI [0.97; 2.05] p = 0.0716
French: Dose unique: OR estimé: 5,67, IC à 95 % [1,12; 28,78] p = 0,0371 Doses multiples: OR estimé: 1,41, IC à 95 % [0,97; 2,05] p = 0,0716
English: The guideline on non-clinical investigations of local tolerance was developed before the introduction of transdermal systems.
French: La ligne directrice relative aux investigations non cliniques de la tolérance locale a été élaborée avant l'introduction des systèmes transdermiques.
English: The valid Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet are the final versions achieved during the Coordination group procedure.
French: La validité du Résumé des Caractéristiques du Produit,de l'étiquetage et de la notice sont les versions finales réalisées au cours de la procédure du Groupe de coordination.
English: This test does not take into account the temporal evolution of events - only if the subject suffered adverse events with the test, or with reference, or with both, or with none.
French: Ce test ne prend pas en compte l'évolution temporelle des événements, mais uniquement le fait que le sujet souffrait d'événements indésirables avec le produit à tester ou avec le médicament de référence, ou avec les deux, ou avec aucun.
English: ANNEX I LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTHS OF THE MEDICINAL PRODUCTS, ROUTE OF ADMINISTRATION, APPLICANT IN THE MEMBER STATES
French: LISTE REPRENANT LES NOMS, LA FORME PHARMACEUTIQUE, LES DOSAGES DES MÉDICAMENT, LA VOIE D'ADMINISTRATION, LES DEMANDEUR LES TITULAIRES DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ DANS LES ÉTATS MEMBRES
English: Once the patch is applied to the skin the drug diffuses in the subcutaneous tissues and forms a reservoir.
French: Une fois le patch appliqué sur la peau, le médicament diffuse dans les tissus sous-cutanés et constitue un réservoir.
English: It was therefore argued that this could not be used as supportive of a similar safety profile as required by the guideline.
French: Il a donc été argumenté qu'elles ne pouvaient pas être utilisées pour étayer une similitude en matière de profil de sécurité, comme l'exige la ligne directrice.
English: More importantly, the Applicant reproduced the statistically significant product effect for the single dose study (p= 0.0371), whereas for the multiple dose study the differences were not statistically significant (p=0.0716).
French: Point plus important, le demandeur a reproduit l'effet significatif produit statistiquement pour l'étude à dose unique (p= 0,0371), alors que pour l'étude à doses multiples les différences n'étaient pas statistiquement significatives (p=0,0716).
English: As there is currently no explicit EU guidance available on the evaluation of local tolerability of transdermal systems, and considering previous experience with marketing authorisations of several other transdermal patches in the EU, the CHMP noted that skin tolerability had always been assessed as part of the pharmacokinetic studies.
French: Comme actuellement aucun document d'orientation communautaire explicite n'est disponible pour l'évaluation de la tolérabilité locale des systèmes transdermiques et compte tenu de l'expérience passée en matière d'autorisations de mise sur le marché de plusieurs autres patchs transdermiques dans l'UE, le CHMP a fait remarquer que la tolérabilité cutanée avait toujours été évaluée dans le cadre des études pharmacocinétiques.
English: If it can be agreed that irritation scores at or below 1 are without clinical relevance and that more than 90 % of the reported incidences are well within this accepted range, it would consequently be erroneous to base the decision about a potential serious risk solely on a small portion (less than 4 % (SD) respectively 9 % (MD)) of the entity.
French: S'il est possible d'accepter que des scores d'irritations égaux ou inférieurs à 1 sont sans importance clinique et que plus de 90 % des incidences signalées sont bien comprises dans cet intervalle accepté, il serait erroné de fonder la décision concernant un risque potentiel grave uniquement sur une petite partie (moins de 4 % (DU) respectivement 9 % (DM)) de la totalité.
English: Fentanyl has been marketed as iv anaesthetic since the 1960s.
French: Le fentanyl est commercialisé comme anesthésique IV depuis les années 1960.
English: The CHMP assessed the dossier and the available data, including the issues raised by the objecting CMS.
French: Le CHMP a évalué le dossier et les données disponibles, notamment les aspects soulevés par l'EMC en cause.
English: The McNemar test was then used investigating whether significant differences between the test and the reference in the number of patients who suffered adverse events were observed or not.
French: Le test de McNemar a alors été utilisé pour chercher si l'on observait ou non des différences significatives entre le produit testé et le médicament de référence quant au nombre de patients souffrant d'événements indésirables.
English: The objecting MS argued that although this study was neither designed nor powered to assess the tolerability profile, its results suggest a worse safety profile for the test product.
French: L'EM ayant soulevé des objections a argumenté que bien que cette étude ne fût ni conçue ni mise en œuvre pour évaluer le profil de tolérabilité, ses résultats suggèrent un profil de sécurité moins favorable pour le produit testé.
English: SAS User Group International (SUGI) Conference Proceedings 27, Paper 261-27 (2002)), the Applicant recalculated the logistic mixed model using the SAS Procedure NLMIXED (SAS Version 9.1.3).
French: SAS User Group International (SUGI) Conference Proceedings 27, Paper 261-27 (2002) - Comment utiliser le logiciel SAS pour la régression logistique avec des données corrélées), le demandeur a recalculé le modèle logistique mixte en utilisant la procédure NLMIXED du logiciel SAS (version 9.1.3).
English: However, the objecting Concerned Member State (CMS) considered that the authorisation of this medicinal product Fentrix, transdermal patch, may present a potential serious risk to public health on the grounds of non-clinical and clinical safety.
French: Cependant, l'État membre concerné (EMC) ayant soulevé des objections a considéré que l'autorisation du médicament Fentrix, patch transdermique, peut présenter un risque potentiel grave pour la santé publique pour des raisons de sécurité non clinique et clinique.
English: The OR estimates are close to the ones reported by the objecting CMS, although not exactly identical.
French: Les OR estimés sont proches de ceux mentionnés par l'EMC ayant soulevé des objections, bien que non exactement identiques.
English: This reservoir was introduced between the layer exposed to the skin (donor layer) and the backing film.
French: Ce réservoir a été introduit entre la couche en contact avec la peau (couche donneuse) et le film de support.
English: Transdermal patches are applied to intact skin in order to deliver at a constant rate the active substance to the systemic circulation.
French: Les patchs transdermiques sont appliqués sur une peau intacte, pour libérer à une vitesse constante le principe actif dans la circulation systémique.
English: To clarify the clinical relevance of these concerns and to assess the significance of the statistical analysis performed by the CMS, the following points were considered by the CHMP:
French: Pour clarifier l'importance clinique de ces problèmes et pour évaluer la signification de l'analyse statistique réalisée par l'EMC, les points suivants ont été examinés par le CHMP:
English: Today fentanyl is extensively used as an anaesthetic and analgesic.
French: De nos jours, le fentanyl est largement utilisé comme anesthésique et analgésique.
English: The rate controlling step of drug absorption is commonly the permeation through the skin.
French: L'étape de contrôle de la vitesse de l'absorption du médicament est en général la perméation à travers la peau.
English: Due to the mechanical stressing during the detachment of the adhesive layer from the upper skin area, irritation is unavoidable; therefore slight skin irritation is always induced by the repetitive use of transdermal patches.
French: En raison du stress mécanique produit au moment du détachement de la couche adhésive de la surface de la peau, une irritation est inévitable; l'usage répété de patchs transdermiques induit donc toujours une légère irritation cutanée.
English: This proves that even the visually inspected, slightly increased incidence of skin irritations obviously has no further influence on the permeability of the drug substance, if compared to the reference medicinal product.
French: Cela prouve que même la légère augmentation de l'incidence des irritations cutanées révélées par l'inspection visuelle n'a manifestement aucune autre influence sur la perméabilité de la substance médicamenteuse, comparée à celle du médicament de référence.
English: However it was the view of the objecting Member States (MS) that the excipients in this application are qualitatively different to those of the reference product and that the Applicant had used the monolayer instead of the bilayer version of the patch in some non-clinical investigations.
French: Le point de vue des États membres (EM) ayant soulevé des objections était cependant que les excipients mentionnés dans cette demande sont qualitativement différents de ceux du médicament de référence et que le demandeur a utilisé la version monocouche au lieu de la version bicouche du patch dans certaines investigations non cliniques.
English: (Invented) Name
French: Nom de fantaisie Nom
English: Fentanyl is 75-100 times more potent than parenteral morphine.
French: Le fentanyl est 75 à 100 fois plus puissant que la morphine par voie parentérale.
English: In principle, the non-clinical data on local tolerance of the bilayer patch should have been complemented by an analysis of its sensitisation potential.
French: En principe, les données non cliniques sur la tolérance locale du patch bicouche auraient dû être complétées par une analyse de son pouvoir de sensibilisation.
English: Taking all these aspects into consideration, the CHMP accepted the argument that the available nonclinical data sufficiently demonstrate the comparable local tolerability of Fentrix and Dorogesic.
French: Tenant compte de l'ensemble de ces aspects, le CHMP a accepté l'argument que les données non cliniques disponibles démontrent suffisamment que Fentrix et Dorogesic présentent une tolérabilité locale comparable.
English: The analgesic and sedative action of fentanyl is proposed to be mediated mainly through µ-opioid-receptors.
French: L'action analgésique et sédative du fentanyl s'exercerait principalement par l'intermédiaire des récepteurs µ-opioïdes.
English: From experience, these values were considered to be well in line with the results of other fentanyl generic patches.
French: Par expérience, ces valeurs ont été considérées comme étant bien en concordance avec les résultats d'autres patchs génériques contenant du fentanyl;
English: The dermal tolerability of the current bilayer patch formulation was non-clinically analysed in comparison to the reference product “Dorogesic 25” in rabbits as part of the pharmacokinetic studies A/PK 02-P012 and A/PK 02-P013.
French: La tolérabilité cutanée de l'actuelle formulation du patch bicouche a fait l'objet d'une analyse non clinique par comparaison au médicament de référence «Dorogesic 25» chez le lapin, dans le cadre des études pharmacocinétiques A/PK 02-P012 et A/PK 02-P013.
English: On the contrary, the visual inspection of the data was suggestive of a worse skin irritation potential.
French: Au contraire, l'inspection visuelle des données suggérait un pouvoir irritant pour la peau moins favorable.
English: Therefore, the objecting CMS performed a new statistical analysis based on a logistic regression mixed model where the likelihood of having an AE depended both on the number of observations and treatments (fixed effects) and subject (as a random effect).
French: Par conséquent, l'EMC ayant soulevé des objections a réalisé une nouvelle analyse statistique basée sur un modèle mixte de régression logistique, dans lequel la probabilité d'avoir un événement indésirable dépendait à la fois du nombre d'observations et de traitements (effets fixes) et du sujet (effet aléatoire).
English: The reference medicinal product is Dorogesic 25 - 100 µg/h, (MAH Janssen-Cilag, Neuss, Germany).
French: Le médicament de référence est Dorogesic 25 - 100 µg/h, (titulaire de l'autorisation de mise sur le marché: Janssen-Cilag, Neuss, Allemagne).
English: In order to assess the applicability of this objection, the CHMP took into account that the subsequent points:
French: Pour évaluer l'applicabilité de cette objection, le CHMP a pris en compte les points ci-dessous.
English: For this reason, it was argued that the non-clinical studies testing the monolayer version should also be accounted for when the local tolerability is assessed.
French: De ce fait, il a été soutenu que les études non cliniques visant à tester la version monocouche devaient également être prises en compte lors de l'évaluation de la tolérabilité locale.
English: Both clinical pharmacokinetic studies, single dose (SD) as well as multiple dose (MD), confirmed that the Fentrix patch is in general well tolerated when applied to the human skin.
French: Les deux études cliniques pharmacocinétiques, à dose unique (DU) et à doses multiples (DM), ont confirmé que le patch Fentrix est en général bien toléré quand il est appliqué sur la peau humaine.
English: In the statistical analysis performed by the objecting CMS, only a small percentage of incidences of skin irritations, calculated as 3.28 % (SD)/8.46%(MD) for the Fentrix patch and 0.64 % (SD)/5.93%(MD) for the reference patch, have been included to evaluate the comparability of the safety profile.
French: dans l'analyse statistique réalisée par l'EMC ayant soulevé des objections, seul un petit pourcentage d'incidences d'irritations cutanées, calculé à 3,28 % (DU)/8,46 % (DM) pour le patch Fentrix et à 0,64 % (DU)/5,93 % (DM) pour le patch de référence, ont été incluses pour évaluer la comparabilité du profil de sécurité.
English: Therefore, the elimination half-life is longer compared to other administration routes, with about 17 h for fentanyl after transdermal administration, compared to parenteral and transmucosal administered drug of 7 h. The release of the drug from the patch is controlled without membrane.
French: La demi-vie d'élimination est donc plus longue par comparaison avec d'autres voies d'administration, avec environ 17 h pour le fentanyl après administration transdermique, contre 7 h pour le médicament administré par voie parentérale et transmuqueuse.
English: The transdermal fentanyl patch technology has been used clinically to provide analgesia since 1991.
French: La technologie du patch transdermique de fentanyl est utilisée en clinique pour produire une analgésie depuis 1991.
English: However, the predominant constituents of the patch - mainly two of the adhesives, were not found to be sensitive to the skin of guinea pigs when tested alone according to guidelines CPMP/SWP/2145/00 and OECD 406 (Buehler method).
French: Toutefois, les composants prédominants du patch - principalement deux des adhésifs, ne se sont pas avérés sensibilisants pour la peau de cobayes quand ils étaient testés seuls conformément aux lignes directrices CPMP/SWP/2145/00 et OCDE 406 (méthode de Buehler).
English: Performing this model, statistically significant differences were found between treatments in both studies (the single dose study and the multiple dose study), and the point estimate of the odds ratio was 8.35 in the single dose study and 1.45 in the multiple dose study.
French: La réalisation de ce modèle a fait apparaître des différences statistiquement significatives entre les traitements dans les deux études (à dose unique et à doses multiples) et le point estimé pour l'odds ratio (OR, rapport des probabilités) était de 8,35 dans l'étude à dose unique et de 1,45 dans l'étude à doses multiples.
English: Nevertheless, the crucial donor layer has the identical composition in both monolayer and bilayer patches.
French: La couche donneuse cruciale présente néanmoins une composition identique dans les deux types de patchs, monocouche et bicouche.
English: Multiple dose study: the number of observations with skin irritation above score 1 was 77 for the test and 56 for the reference, in the same number (26) of subjects with skin irritation.
French: Étude à doses multiples: le nombre d'observations d'une irritation de la peau de score supérieur à 1 était de 77 pour le produit à tester et de 56 pour le médicament de référence, chez le même nombre de sujets (26) présentant une irritation de la peau.
English: As absence of any sensitising potential is also well-known for the active substance and all other excipients of the patch and could be clinically confirmed (see below), no new information can be reasonably expected from additional studies in animals.
French: Comme il est également bien connu que le principe actif et tous les autres composants du patch n'ont pas de pouvoir sensibilisant et que cela a pu être confirmé cliniquement (voir ci-dessous), on peut raisonnablement s'attendre à ce que des études animales supplémentaires n'apportent aucune nouvelle information.
English: Fentanyl has a high lipid solubility which makes it suitable for transdermal administration.
French: Le fentanyl est hautement soluble dans les lipides, ce qui permet une administration transdermique.
English: The Applicant acknowledged that only non-clinical single dose studies have been performed in spite of the fact that section 4.2 “Dermal tolerance testing” of the Note for Guidance on Non-clinical Tolerance Testing of Medicinal Products (CPMP/SWP/2145/00), indicates that dermal tolerance is tested by a single and repeat dose administration and an evaluation of the sensitising potential.
French: Le demandeur a reconnu que seules des études non cliniques à dose unique ont été réalisées, bien que le paragraphe 4.2 «Test de la tolérance dermique» de la note d'orientation relative aux tests non cliniques de la tolérance des médicaments (CPMP/SWP/2145/00) indique que la tolérance dermique est testée par l'administration d'une dose unique et répétée ainsi que par une évaluation du pouvoir sensibilisant.
English: Each of the clinical pharmacokinetic studies (single dose (SD) as well as multiple dose (MD)), confirmed that for the Fentrix patch, the percentage of skin irritation scores of 0 (no irritation) and score 1 (minimal erythema, barely perceptible, scoring according to the FDA Guidance for industry, Skin Irritation and Sensitization Testing of Generic Transdermal Products) reached more than 90 %.
French: chacune des études cliniques pharmacocinétiques (à dose unique (DU) et à doses multiples (DM)), a confirmé que pour le patch Fentrix, le pourcentage de scores 0 pour l'irritation cutanée (aucune irritation) et de scores 1 (érythème minime, à peine perceptible, évalué sur l'échelle du document d'orientation de la FDA pour l'industrie, Skin Irritation and Sensitization Testing of Generic Transdermal Products (Tests de l'irritation et de la sensibilisation cutanées pour les produits transdermiques génériques) atteignait plus de 90 %.
English: Fentanyl is a synthetic opioid analgesic, belonging to the piperidine derivatives, and is chemically related to pethidine.
French: Le fentanyl est un analgésique opioïde de synthèse de la famille des dérivés de la pipéridine; il est chimiquement apparenté à la péthidine.
English: Choosing the binary endpoint ("skin reaction > 1") included treatment (test vs. reference) and observation (in h from first administration) as fixed explanatory variables and a random subject effect.
French: Le choix du critère binaire d'évaluation («réaction cutanée > 1») incluait le traitement (produit à tester vs. médicament de référence) et l'observation (en h à partir de la première administration) comme variables explicatives fixes et un effet sujet aléatoire.
English: Based on the bioequivalence studies, Fentrix patches have confirmed comparability to the reference medicinal product, Dorogesic SMAT.
French: Sur la base des études de bioéquivalence, la comparabilité des patchs Fentrix avec ceux du médicament de référence, Dorogesic SMAT, a été confirmée.