FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
English: In March 2016 the EMA was informed by the Marketing authorization holder (MAH) of canagliflozin about an approximately 2-fold increase of lower limb amputations in canagliflozin-treated subjects compared to placebo in the MAH sponsored ongoing cardiovascular (CV) event study CANVAS.
Swedish: I mars 2016 informerades EMA av innehavaren av godkännande för försäljning av kanagliflozin om en cirka fördubblad incidens av nedre extremitetsamputationer hos kanagliflozin-behandlade patienter jämfört med placebo i den pågående kardiovaskulära biverkningsstudien CANVAS, som sponsras av innehavaren av godkännande för försäljning.
English: • The PRAC was of the view that it is currently not possible to identify an underlying cause for the observed imbalances in amputation risk that would be specifically attributable to canagliflozin-containing medicines and not to the other products of the class;
Swedish: • PRAC ansåg att det för närvarande inte är möjligt att fastställa en bakomliggande orsak till de iakttagna obalanserna i amputationsrisken som skulle hänföra sig specifikt till kanagliflozininnehållande läkemedel och inte till de andra läkemedlen i klassen.
English: The PRAC was also of the view that it is currently not possible to identify an underlying cause for the observed imbalances in amputation risk that would be specifically attributable to canagliflozincontaining medicines and not to the other products of the class.
Swedish: PRAC ansåg även att det för närvarande inte är möjligt att fastställa en bakomliggande orsak till de iakttagna obalanserna i amputationsrisken som skulle hänföra sig specifikt till kanagliflozininnehållande läkemedel och inte till de andra läkemedlen i klassen.
English: The warning for canagliflozin also includes information that, in patients developing amputation preceding events, consideration may be given to discontinue treatment.
Swedish: Varningen för kanagliflozin innefattar även information om att avbruten behandling kan övervägas för patienter där utveckling av händelser som föregår amputation ses.
English: The PRAC also considered that data on amputation events from clinical trials and postmarketing surveillance for dapagliflozin and empagliflozin-containing medicines are either not available to the same extent as for canagliflozin-containing medicines or here were some limitations in the data collection.
Swedish: PRAC fann även att data om amputationshändelser från kliniska prövningar och övervakning efter godkännande för försäljning av dapagliflozin och empagliflozin-innehållande läkemedel antingen inte är tillgängliga i samma grad som för kanagliflozin-innehållande läkemedel eller att det fanns vissa begränsningar i datainsamlingen.
English: A Direct Healthcare Professional Communication (DHPC) was circulated on 2 May 2016 to inform healthcare professionals that a two-fold higher incidence of lower limb amputation (primarily of the toe) had been seen in a clinical trial with canagliflozin; in addition, the need to counsel patients about the importance of routine preventative foot care was highlighted.
Swedish: Den 2 maj 2016 spreds ett direktadresserat informationsbrev (DHPC-brev) till sjukvårdspersonal för att informera dem om att en fördubblad incidens av nedre extremitetsamputation (främst av tå) hade setts i en klinisk prövning med kanagliflozin.
English: • The PRAC noted that data on amputation events from clinical trials and post-marketing surveillance for dapagliflozin and empagliflozin-containing medicines are either not available to the same extent as for canagliflozin-containing medicines or there were some limitations in the data collection of these events;
Swedish: • PRAC noterade att data om amputationshändelser från kliniska prövningar och övervakning efter godkännande för försäljning av dapagliflozin och empagliflozin-innehållande läkemedel antingen inte är tillgängliga i samma grad som för kanagliflozin-innehållande läkemedel eller att det fanns vissa begränsningar i datainsamlingen av dessa biverkningar.
English: The PRAC, as a consequence, concluded that the benefit-risk balance of the SGLT2 inhibitor containing products identified in Annex A remains favourable, subject to the agreed amendments to the product information and additional pharmacovigilance activities to be reflected in the RMP.
Swedish: PRAC drog därför slutsatsen att nytta-riskförhållandet för läkemedlen som innehåller SGLT2-hämmare i bilaga A är fortsatt gynnsamt, förutsatt att avtalade ändringar införs i produktinformationen och kompletterande biverkningsbevakning återges i riskhanteringsplanen.
English: Therefore, having considered all the data submitted, in view of the above, the PRAC concluded that the benefit-risk balance of the bove listed products remains positive, but considered that changes to the product information of all authorised SGLT2 inhibitors adding information on the risk of lower limb amputations, as well as additional pharmacovigilance activities to be reflected in the RMP, are warranted.
Swedish: Efter att ha övervägt samtliga inlämnade data fann PRAC av denna anledning att nytta-riskförhållandet för läkemedlen i ovanstående förteckning är fortsatt positivt, men ansåg samtidigt att ändringar var nödvändiga i produktinformationen till alla godkända SGLT2-hämmare med tillägg av information om risken för nedre extremitetsamputationer, liksom att kompletterande biverkningsbevakning bör återges i riskhanteringsplanen.
English: GROUNDS FOR NEGATIVE OPINION
Swedish: SKÄL FÖR NEGATIVT YTTRANDE
English: Tel ská 1
Swedish: Telčská 1
English: The National Competent Authorities, coordinated by the Reference Member State, shall ensure that the following conditions are fulfilled by the Marketing Authorisation Holders:
Swedish: Berörda nationella myndigheter samordnas av referensmedlemsstaten och ska se till att följande villkor uppfylls av innehavaren av godkännandet för försäljning:
English: The product was authorised in the reference member state under Article 10.1 of Directive 2001/83/EC and the application was submitted in the concerned member states under the Mutual recognition procedure.
Swedish: Läkemedlet är godkänt i referensmedlemsstaten enligt artikel 10.1 i direktiv 2001/83/EG och ansökan har lämnats in i de berörda medlemsstaterna enligt förfarandet för ömsesidigt erkännande.
English: The problem is thus not only the five subjects of the original dossier but also the absence of pharmacokinetic calculations.
Swedish: Problemet är således inte enbart de fem frågorna i originaldokumentationen utan även avsaknaden av farmakokinetiska beräkningar.
English: ANNEX II SCIENTIFIC CONCLUSIONS
Swedish: BILAGA II VETENSKAPLIGA SLUTSATSER
English: As a consequence, all or almost all the volunteers had one or several points with values below the limit of quantification (BLQ).
Swedish: Följaktligen hade alla eller nästan alla frivilliga försökspersoner en eller flera punkter med värden under kvantifieringsgränsen (BLQ).
English: The Applicant argued that the fulfilment of both conditions is confirmed and that accuracy can be estimated.
Swedish: Sökanden ansåg det bekräftat att båda betingelserna var uppfyllda och att noggrannheten kan skattas.
English: ANNEX III CONDITIONS FOR THE LIFTING OF THE MARKETING AUTHORISATION SUSPENSION
Swedish: BILAGA III VILLKOR FÖR ÅTERTAGANDE AV UPPHÄVANDET
English: The procedure was therefore referred to the CHMP and a List of Questions was adopted:
Swedish: Ärendet hänsköts därför till CHMP och en förteckning med frågor antogs.
English: As it was stated in the protocol of the trial, the elimination half-life of the drug is about 26 hours.
Swedish: Som framgår av studieprotokollet är halveringstiden för elimination av läkemedlet omkring 26 timmar.
English: Therefore, bioequivalence can be considered to be proven for the 35 subjects who were included in the analysis.
Swedish: Bioekvivalens kan följaktligen anses bevisad för de 35 försökspersoner som ingick i analysen.
English: Peak plasma levels are reached within 3 to 4 hours following an oral dose.
Swedish: Maximala plasmanivåer uppnås 3-4 timmar efter en oral dos.
English: It is therefore unknown how the terminal phase and the residual area were calculated.
Swedish: Det framgår därför inte hur beräkningarna av terminalfasen och residualytan gått till.
English: Likewise it will be important to take into account the last quantified concentration in comparison with the value of the lower limit of quantification (LLOQ).
Swedish: Det är dessutom viktigt att ta hänsyn till den slutliga kvantifierade koncentrationen jämfört med värdet för den undre kvantifieringsgränsen (LLOQ).
English: ANNEX I LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM(S), STRENGTH(S) OF THE MEDICINAL PRODUCT(S), ROUTE(S) OF ADMINISTRATION, APPLICANT(S) / MARKETING AUTHORISATION HOLDER(S) IN THE MEMBER STATES
Swedish: BILAGA I FÖRTECKNING ÖVER NAMN, LÄKEMEDELSFORM(ER), STYRKOR, ADMINISTRERINGSSÄTT SAMT SÖKANDE OCH INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING I MEDLEMSSTATERNA
English: Itraconazole is an antimycoticum active against infections caused by dermatophytes, yeasts, Aspergillus spp, Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatitidis, and various other yeasts and fungi.
Swedish: Itrakonazol är ett antimykotikum som är aktivt mot infektioner orsakade av dermatofyter, jästsvampar, Aspergillus spp, Histoplasma spp, Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp, Cladosporium spp, Blastomyces dermatitidis samt flera andra jästsvampar och svampar.
English: Therefore the potential serious potential risk to public health due to the lack of bioequivalence remains unresolved.
Swedish: Därför råder det alltjämt tveksamheter om den potentiellt allvarliga folkhälsorisken på grund av bristen på bioekvivalens.
English: Moreover, in certain volunteers (based on the submitted data) the terminal phase was derived from Cmax.
Swedish: Hos vissa frivilliga försökspersoner (på grundval av inlämnade data) härleddes dessutom terminalfasen från Cmax.
English: Therefore, selecting the last sample point as being at +96 hours corresponds to more than 3 half-lives (based on the theoretical a priori information) and more than 5 half-lives (based on the experimental value obtained in the study).
Swedish: Följaktligen motsvarar valet av +96 timmar som slutlig stickprovspunkt mer än tre halveringstider (baserat på den teoretiska förhandsinformationen) och mer än fem halveringstider (baserat på det experimentella värde som erhölls i studien).
English: The analytical centre gives only numerical results when the concentration is not BLQ, so is not possible to perform any calculations with these results.
Swedish: Programvaran ger endast numeriska resultat när koncentrationen inte är BLQ och det är därför inte möjligt att utföra några beräkningar med dessa resultat.
English: In the Applicant study, mean results of this pharmacokinetic parameter were 19.3 and 19.0 hours for the reference and the test compounds, respectively.
Swedish: I sökandens studie var medelresultatet för denna farmakokinetiska parameter 19,3 respektive 19,0 timmar för referens- och testsubstanserna.
English: The CHMP therefore adopted a List of Outstanding Issues:
Swedish: CHMP antog därför följande förteckning över obesvarade frågor:
English: OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF PROKANAZOL AND ASSOCIATED NAMES (SEE ANNEX I)
Swedish: ÖVERGRIPANDE SAMMANFATTNING AV DEN VETENSKAPLIGA UTVÄRDERINGEN AV PROKANAZOL MED SYNONYMER (SE BILAGA I).
English: The oral bioavailability of itraconazole is maximal when the capsules are taken immediately after a full meal.
Swedish: Den orala biotillgängligheten av itrakonazol är högst när kapslarna tas omedelbart efter en komplett måltid.
English: If the actual LOQ of the method is much lower than that assumed, this may result in a greater error factor, in particular for the determination of terminal phase of extrapolated line and residual area.
Swedish: Om det faktiska LOQ-värdet enligt denna metod ligger långt under det antagna värdet kan detta resultera i en större felfaktor, i synnerhet för bestämning av terminalfasen av den extrapolerade linjen och residualytan.
English: The sampling schedule should cover the plasma concentration time curve long enough to provide a reliable estimate of the extent of exposure which is achieved if AUCt is at least 80% of the AUC .
Swedish: Stickprovstagningen bör täcka plasmakoncentrationens tidskurva tillräckligt länge för att kunna ge en tillförlitlig uppskattning av omfattningen av exponeringen som erhålls om AUCt är minst 80 procent av AUC∞.
English: The Applicant provided both values (precision and accuracy) for both products (hidroxi-itraconazol and itraconazol) from the 6 chromatograms obtained.
Swedish: Sökanden tillhandahöll dessa två värden (precision och noggrannhet) för båda läkemedlen (hydroxiitrakonazol och itrakonazol) från de 6 kromatogram som erhölls.
English: The confidence intervals and the value of relative bioavailability for the 3 parameters (Cmax, AUCt and AUCinf) were provided.
Swedish: Konfidensintervallen och värdet för relativ biotillgänglighet för de 3 parametrarna (Cmax, AUCt och AUCinf) tillhandahölls.
English: In nearly all cases (65/70), the obtained values were not higher than 3 times the LLOQ and in no cases was the last quantified sample higher than 4 times the LLOQ.
Swedish: I nästan samtliga fall (65/70) låg det erhållna värdet inte högre än tre gånger LLOQ och i inget fall låg det slutliga kvantifierade stickprovet högre än fyra gånger LLOQ.
English: One of the metabolites is hydroxy-itraconazole, which has in vitro antifungal activity comparable to itraconazole.
Swedish: En av metaboliterna är hydroxiitrakonazol som in vitro uppvisat en antifungal aktivitet jämförbar med itrakonazol.
English: Please produce calculations of the following after removal of volunteers with values below the LOQ: a. AUCinf; b. AUCt; c. Cmax
Swedish: Ta fram beräkningar av följande värden, efter det att frivilliga försökspersoner med värden under LOQ tagits bort: a. AUCinf; b. AUCt; c. Cmax
English: The confidence interval range for total and residual areas does not explain nor improve the credibility of the calculations, especially as no estimator points were provided.
Swedish: Konfidensintervallet för totaloch residualytan varken förklarar eller ökar beräkningarnas trovärdighet, speciellt med hänsyn till att inga uppskattade punkter tillhandahölls.
English: However, excluding subject 24 because of low itraconazole plasma concentrations is not acceptable.
Swedish: Det är emellertid inte godtagbart att försöksperson nr 24 tagits bort på grund av låga plasmakoncentrationer av itrakonazol.
English: Regarding the arbitrary acceptance of the lower limit of quantification (LLOQ), the Applicant considered that the LLOQ is complying with the requirements recommended by the FDA in relation to “response compared to blank response” and “precision and accuracy”.
Swedish: När det gäller det arbiträra godkännandet av den undre kvantifieringsgränsen (LLOQ) ansåg sökanden att LLOQ är i enlighet med de krav som rekommenderas av FDA för ”gensvar jämfört med inget gensvar” och ”precision och noggrannhet”.
English: Furthermore, the elimination half-life of itraconazole is about 26 hours and blood samples were obtained over at least 3-times the elimination half-life.
Swedish: Dessutom är halveringstiden för eliminationen av itrakonazol cirka 26 timmar och blodproven togs under minst 3 gånger halveringstiden för eliminationen.
English: The Applicant also provided all the different pharmacokinetic parameters, among others the area under the curve until the last quantified concentration (AUCt).
Swedish: Sökanden tillhandahöll även alla olika farmakokinetiska parametrar, bland annat ytan under kurvan fram till den slutliga kvantifierade koncentrationen (AUCt).
English: Strength Pharmaceutical
Swedish: Läkemedlets namn Styrka
English: A more detailed analysis of the quantifiable determinations indicated that in the case of the reference formulation, 4 of 9 concentrations did not reach values above 4xLOQ and none reached these levels for the test formulation.
Swedish: En mer ingående analys av de kvantifierbara bestämningarna visade att för referensformuleringen nådde 4 av 9 koncentrationer inte värden över 4xLOQ och för testformuleringen nådde inga koncentrationer dessa nivåer.
English: The CHMP recalculated the 90% confidence intervals and obtained comparable results to those provided by the Applicant.
Swedish: CHMP gjorde nya beräkningar av de 90-procentiga konfidensintervallen och fick fram resultat som var jämförbara med de som sökanden hade tillhandahållit.
English: The CHMP considers that the lack of assessment of the estimators of kinetic parameters analysis hampers the proper assessment of the data.
Swedish: CHMP anser att avsaknaden av en utvärdering av skattningarna av analysen av kinetiska parametrar försvårar en korrekt bedömning av uppgifterna.
English: Acceptable explanations to exclude pharmacokinetic data or to exclude a subject would be protocol violations, which are not observed in this study.
Swedish: Godtagbara förklaringar för uteslutning av farmakokinetiska data eller en försöksperson vore överträdelser av protokollet vilket inte har kunnat observeras i denna studie.
English: Some variability coefficients and data on the variability of the main pharmacokinetic parameters of the parent drug were provided but its origin could not be determined.
Swedish: Vissa koefficienter för variabilitet och uppgifter om variabiliteten för de främsta farmakokinetiska parametrarna hos modersubstansen tillhandahölls men källan kunde inte härledas.
English: When including the data for subject 24, bioequivalence cannot be proven, as the 90% confidence intervals for AUC and Cmax then fall outside the normal acceptance criteria of 80 - 125%.
Swedish: Om data för försöksperson nr 24 inkluderas kan bioekvivalens inte bevisas eftersom de 90-procentiga konfidensintervallen för AUC och Cmax i så fall faller utanför de normala kriterierna för godkännande på 80-125 procent.
English: The calculation of AUCinf and z could be affected by the fact that the elimination phase was not achieved in some volunteers, mainly due to the arbitrary acceptance of the limit of quantification (LOQ).
Swedish: Beräkningarna av AUCinf och λz kan påverkas av att eliminationsfasen inte uppnåddes hos vissa frivilliga försökspersoner, huvudsakligen på grund av det arbiträra godkännandet av kvantifieringsgränsen (LOQ).
English: Using this approach, the regression with the best adjustment is retained from the experimental data in order to provide a reliable estimation of the elimination constant and thereby of the pharmacokinetic parameters derived from it.
Swedish: Med detta förfarande väljs regressionen med den bästa justeringen ut från experimentella data för att få fram en tillförlitlig skattning av eliminationskonstanten och på så vis av de farmakokinetiska parametrar som härleds ur den.
English: No valid arguments were provided to justify the lack of credible pharmacokinetic calculations, as the LOQ value used in analytical method was not determined by a validation process, but arbitrarily accepted as 5 ng/ml (the lowest calibrator).
Swedish: Inga vägande argument presenterades som rättfärdigade avsaknaden av trovärdiga farmakokinetiska beräkningar, eftersom det LOQ-värde som användes i den analytiska metoden inte bestämdes genom en valideringsprocess utan godtyckligt godkändes som 5 ng/ml (den lägsta kalibratorn).
English: Inter-patient variability in serum concentrations following oral administration of itraconazole has been described in the literature, and is most notable with the capsule formulation (up to 15-fold differences).
Swedish: Interpatientvariabiliteten för serumkoncentrationer efter oral administrering av itrakonazol finns beskrivna i den vetenskapliga litteraturen och är mest uppenbar vid kapslar som läkemedelsform (upp till 15-faldiga skillnader).
English: In conclusion, the Applicant did not provide sufficient information on the sample size, the power test or the coefficients of inter- and intra-variability.
Swedish: Sammanfattningsvis tillhandahöll sökanden inte tillräckliga uppgifter om stickprovsstorlek, ”power test” eller koefficienterna för inter- och intravariabilitet.
English: The CHMP expressed doubts on the quality of LOQ, noting the lack of summary specifications and concluded that similar problems of residual areas are likely to affect further subjects beyond the five already identified.
Swedish: CHMP var tveksam till kvaliteten på LOQ och konstaterade att det saknades sammanfattande specifikationer och kom fram till att liknande problem med residualytan sannolikt kommer att påverka flera frågor förutom de fem som redan har identifierats.
English: Prokanaz 100 mg ciet s kapsulas
Swedish: Prokanaz 100 mg cietās kapsulas
English: The Applicant also provided the raw data for all volunteers as requested by the CHMP.
Swedish: Sökanden tillhandahöll även rådata för alla frivilliga försökspersoner enligt CHMP:s begäran.
English: Volunteer number 24 showed a decreased absorption with 52% of the sampling points BLQ, and only one sampling point with quantifiable values from his maximum concentration.
Swedish: Försöksperson nr 24 uppvisade en minskad absorption med 52 procent av stickprovspunkterna BLQ och endast en stickprovspunkt med kvantifierbara värden från den högsta koncentrationen.
English: Therefore, pharmacokinetic and bioequivalence results were analysed with all the data available obtained from 35 of the 36 volunteers included in the study, after removing volunteer 24 who presented a clearly atypical absorption pattern that prevented evaluating the area under the curve.
Swedish: Resultaten för farmakokinetik och bioekvivalens analyserades därför med utgångspunkt från tillgängliga data från 35 av 36 frivilliga försökspersoner som ingick i studien, efter det att försöksperson nr 24, som uppvisade ett klart atypiskt absorptionsmönster, tagits bort eftersom värdena hindrade utvärderingen av ytan under kurvan.
English: However, the CHMP noted that the Applicant did not properly determine the LOQ limits and did not provide detailed information on the choice of points for the calculation of the terminal phase, nor on the points chosen for the individual profile and segments.
Swedish: CHMP konstaterade emellertid att sökanden inte hade bestämt kvantifieringsgränserna (LOQ) på ett korrekt sätt och varken tillhandahöll detaljerade uppgifter om valet av punkter för beräkningen av terminalfasen eller punkter för den individuella profilen och segmenten.
English: With regards to the terminal phase being derived from Cmax in certain volunteers, this could be a matter of concern if the pharmacokinetic analysis applied had been compartmental, as it would suggest that a fast disposition phase did not exist in those cases compared with the remaining ones.
Swedish: När det gäller terminalfasen som härleddes från Cmax hos vissa frivilliga försökspersoner hade det kunnat leda till betänkligheter vid en kompartmental farmakokinetisk analys eftersom det skulle tyda på att det inte finns någon snabb dispositionsfas i dessa fall jämfört med övriga fall.
English: It is thus impossible to calculate any AUC with a minimum robustness.
Swedish: Det är därför omöjligt att beräkna några AUC-värden med någon som helst tillförlitlighet.
English: As a result, WinNonlin cannot calculate the portion of area until infinite and the AUCinf therefore appears to be missing.
Swedish: Till följd av detta kan WinNonlin inte beräkna den obegränsade ytan (oändligheten) och AUCinf verkar därför saknas.
English: The Applicant stated that because the method to calculate the area under the curve is not described in the European guide (EMA), the method described in the FDA guide (page 9, paragraph III.A.8c) was used, applying the software WinNonlin which uses the module NCA (“Non compartmental Analysis”).
Swedish: Sökanden påpekade att eftersom beräkningsmetoder för ytan under kurvan saknas i den europeiska vägledningen (EMA) tillämpades i stället den metod som beskrivs i vägledningen från FDA (sida 9, stycke III.A.8c) med hjälp av programvaran WinNonlin och modulen NCA (”Non compartmental Analysis”).