FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
English: Reproduction, peri- and postnatal development studies were conducted in rats.
Norwegian Bokmål: Reproduksjons-, peri- og postnatale utviklingsstudier ble gjennomført hos rotter.
English: It is used to prevent and treat many different fungal infections.
Norwegian Bokmål: Det brukes til å forebygge og behandle mange ulike soppinfeksjoner.
English: This belongs to a group of medicines called “antifungals”.
Norwegian Bokmål: Dette tilhører en gruppe legemidler som kalles “antifungale” legemidler.
English: The critical ratio for subjects with Aspergillus infections was ~200.
Norwegian Bokmål: Det kritiske forholdet for pasienter med Aspergillus-infeksjoner var ~200.
English: The tablets should be swallowed whole with water and should not be crushed, chewed, or broken.
Norwegian Bokmål: Tablettene skal svelges hele med vann og må ikke knuses, tygges eller deles.
English: Taking this medicine - Swallow the tablet whole with some water.
Norwegian Bokmål: Bruk av dette legemidlet - Tabletten svelges hel med vann.
English: ● Risk Management Plan (RMP)
Norwegian Bokmål: AV LEGEMIDLET - Risikohåndteringsplan (RMP)
English: Carcinogenicity studies did not reveal special hazards for humans.
Norwegian Bokmål: Karsinogenitetstudier indikerte ingen spesiell fare for mennesker.
English: Children Posaconazole Accord should not be used in children (17 years of age and younger).
Norwegian Bokmål: Barn Posaconazole Accord skal ikke brukes av barn (17 år og yngre).
English: d: All randomized e: All treated
Norwegian Bokmål: e: Alle behandlet.
English: A higher incidence of adverse reactions cannot be ruled out.
Norwegian Bokmål: En høyere forekomst av bivirkninger kan ikke utelukkes.
English: MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S) EU/1/19/1379/001-004
Norwegian Bokmål: MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) EU/1/19/1379/001-004
English: Five of these patients had chromoblastomycosis due to Fonsecaea pedrosoi and 4 had mycetoma, mostly due to Madurella species.
Norwegian Bokmål: Fem av disse pasientene hadde kromoblastmykose på grunn av Fonsecaea pedrosoi og 4 hadde mycetom, mest på grunn av Madurella-arter.
English: You can also report side effects directly via the national reporting system listed in Appendix V By reporting side effects you can help provide more information on the safety of this medicine.
Norwegian Bokmål: Du kan også melde fra om bivirkninger direkte via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V. Ved å melde fra om bivirkninger bidrar du med informasjon om sikkerheten ved bruk av dette legemidlet.
English: New diagnosis of acute myelogenous leukaemia was the most common underlying condition (435/602, [72%]).
Norwegian Bokmål: Ny diagnose av akutt myelogen leukemi var den mest vanlige underliggende tilstanden (435/602, [72 %]).
English: Recommended dose according to indication.
Norwegian Bokmål: Anbefalt dose etter indikasjon Indikasjon
English: Dose adjustment of calcium channel blockers may be required.
Norwegian Bokmål: Dosejustering av kalsiumkanalblokkere kan være nødvendig.
English: Clinical outcomes were compared with those in an external control group derived from a retrospective review of medical records.
Norwegian Bokmål: Kliniske resultater ble sammenlignet med de i en ekstern kontrollgruppe tatt ut fra en retrospektiv gjennomgang av medisinske journaler.
English: As shown in Table 4, a successful response (complete or partial resolution) at the end of treatment was seen in 42% of posaconazole-treated patients compared to 26% of the external group.
Norwegian Bokmål: Som vist i tabell 4, ble en vellykket respons (fullstendig eller delvis løsning) ved slutten av behandlingen sett i 42 % av de posakonazolbehandlede pasientene sammenlignet med 26 % i den eksterne kontrollgruppen.
English: This finding was not seen in monkeys dosed for one year.
Norwegian Bokmål: Dette ble ikke sett hos aper ved dosering i ett år.
English: Budapest, 1045, Hungary
Norwegian Bokmål: Budapest, 1045, UNGARN
English: Gastrointestinal dysfunction
Norwegian Bokmål: Gastrointestinal dysfunksjon
English: This medicine works by killing or stopping the growth of some types of fungi that can cause infections.
Norwegian Bokmål: Dette legemidlet virker ved å drepe eller stoppe veksten av noen typer sopp som kan forårsake infeksjoner hos mennesker.
English: If this happens, do not drive or use any tools or machines and contact your doctor.
Norwegian Bokmål: Du må ikke kjøre bil eller bruke noen verktøy eller maskiner dersom dette oppstår, og kontakt legen din.
English: Interaction studies have only been performed in adults.
Norwegian Bokmål: Pediatrisk populasjon Interaksjonsstudier er kun blitt utført hos voksne.
English: See Section 4 for more information
Norwegian Bokmål: Se avsnitt 4 for ytterligere informasjon.
English: - Do not crush, chew, break or dissolve the tablet.
Norwegian Bokmål: - Ikke knus, tygg, del eller løs opp tabletten.
English: A correlation between total medicinal product exposure divided by MIC (AUC/MIC) and clinical outcome was observed.
Norwegian Bokmål: Det er sett en sammenheng mellom total legemiddeleksponering delt på MIC (AUC/MIC) og klinisk resultat.
English: Unbound concentrations were not determined and it cannot be excluded that there is a larger increase in unbound posaconazole exposure than the observed 60% increase in total AUC.
Norwegian Bokmål: Frie konsentrasjoner ble ikke fastslått og det kan ikke utelukkes at det er en større økning i ubundet posakonazoleksponering enn den observerte 60 % økningen i total AUC.
English: Electrocardiogram evaluation
Norwegian Bokmål: Evaluering av elektrokardiogram
English: Monitoring of glucose concentrations is recommended in diabetic patients.
Norwegian Bokmål: Kontroll av glukosekonsentrasjoner er anbefalt hos diabetespasienter.
English: The principle mechanism of resistance is the acquisition of substitutions in the target protein, CYP51.
Norwegian Bokmål: Den viktigste resistensmekanismen er evne til substitusjoner i målproteinet, CYP51.
English: Within the organ system classes, adverse reactions are listed under headings of frequency using the following categories: very common (≥1/10); common (≥1/100 to <1/10); uncommon (≥1/1,000 to <1/100); rare (≥ 1/10,000 to <1/1,000); very rare (<1/10,000); not known.
Norwegian Bokmål: Innenfor hvert organklassesystem er bivirkningene oppført under følgende kategorier av frekvensgrupper: svært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100), sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1000), svært sjeldne (<1/10 000) eller ikke kjent.
English: Prophylaxis in AML and HSCT Study 5615
Norwegian Bokmål: Profylakse ved AML og HSCT studie 5615
English: No clinically relevant changes in the mean QTc (Fridericia) interval from baseline were observed.
Norwegian Bokmål: Ingen klinisk relevante endringer i gjennomsnittlig QTc (Fridericia)intervall fra baseline ble sett.
English: Polyvinyl alcohol-part hydrolyzed Titanium dioxide (E171) Macrogol
Norwegian Bokmål: Polyvinylalkohol, delvis hydrolysert Titandioksid (E 171) Makrogol
English: No data are available for the tablet formulation.
Norwegian Bokmål: Det er ingen tilgjengelige data for tablettformuleringen.
English: The external control group included 86 patients treated with available therapy (as above) mostly at the same time and at the same sites as the patients treated with posaconazole.
Norwegian Bokmål: Den eksterne kontrollgruppen inkluderte 86 pasienter som fikk tilgjengelig behandling (som over) for det meste på samme tid og samme sted som pasientene behandlet med posakonazol.
English: Among eighteen patients who were intolerant or had infections refractory to amphotericin B or itraconazole, seven patients were classed as responders.
Norwegian Bokmål: Av 18 pasienter som ikke tolererte eller hadde infeksjoner som var motstandsdyktige mot amfotericin B eller itrakonazol, ble syv pasienter klassifiserte som respondere.
English: Elevated liver function tests were generally reversible on discontinuation of therapy and in some instances these tests normalised without interruption of therapy.
Norwegian Bokmål: Forhøyede leverfunksjonstester var generelt reversible ved seponering av behandling og i noen tilfeller normaliserte disse testene seg uten avbrudd i behandlingen.
English: FLU = fluconazole; ITZ = itraconazole; POS = posaconazole.
Norwegian Bokmål: FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol.
English: Each dose may be taken without regard to food intake.
Norwegian Bokmål: Hver dose kan tas uavhengig av måltid.
English: Therefore, trough concentrations that fall in the upper part of the usual therapeutic range should be targeted and careful attention should be paid to clinical signs and symptoms, laboratory parameters and tissue biopsies.
Norwegian Bokmål: Det er derfor ønskelig med konsentrasjoner som ligger i den øvre delen av det normale terapeutiske vinduet, og man bør følge nøye med på kliniske tegn og symptomer, laboratorieparametre og vevsbiopsier.
English: Administration of other azoles has been associated with increases in digoxin levels.
Norwegian Bokmål: Administrering av andre azoler er blitt assosiert med økninger i digoksinnivåer.
English: TreatmentInvasive Aspergillosis Study 0041
Norwegian Bokmål: Behandlinginvasiv aspergillose studie 0041
English: - if you develop severe diarrhoea or vomiting, as these conditions may limit the effectiveness of this medicine.
Norwegian Bokmål: - dersom du utvikler alvorlig diaré eller oppkast da disse tilstandene kan begrense effektiviteten av dette legemidlet.
English: The excreted metabolites in urine and faeces account for approximately 17% of the administered radiolabelled dose.
Norwegian Bokmål: De utskilte metabolittene i urin og feces tilsvarer ca. 17 % av den administrerte radiomerkede dosen.
English: Overall Response Success by Species All mycologically confirmed Aspergillus spp.1
Norwegian Bokmål: Total Respons Resultat i forhold til arter Alle er mykologisk bekreftet Aspergillus spp.1
English: Refractoriness is defined as progression of infection or failure to improve after a minimum of 7 days of prior therapeutic doses of effective antifungal therapy.
Norwegian Bokmål: Motstandsdyktighet er definert som progresjon av infeksjon eller mangel på bedring etter minimum 7 dager med terapeutiske doser av effektiv soppbehandling.
English: - a “statin” such as simvastatin, atorvastatin or lovastatin used to treat high cholesterol.
Norwegian Bokmål: - et “statin” som simvastatin, atorvastatin eller lovastatin som brukes til behandling av høyt kolesterol.
English: Safety data mainly derive from studies with the oral suspension.
Norwegian Bokmål: Sikkerhetsdata er hovedsakelig fra studier med mikstur, suspensjon.
English: If you forget to take Posaconazole Accord - If you forget a dose, take it as soon as you remember it. - However, if it is almost time for your next dose, skip the missed dose and go back to your regular schedule.
Norwegian Bokmål: Dersom du har glemt å ta Posaconazole Accord - Dersom du har glemt en dose, ta den så fort du husker det. - Dersom det imidlertid nesten er tid for din neste dose, hopp over den glemte dosen og fortsett med din vanlige doseringsplan.
English: Pharmacokinetic modeling with an oral tablet formulation suggests that patients weighing greater than 120 kg may have lower posaconazole exposure.
Norwegian Bokmål: Farmakokinetisk modellering med en oral tablettformulering antyder at pasienter som veier mer enn 120 kg kan ha en lavere eksponering av posakonazol.
English: Refractory invasive fungal infections (IFI)/patients with IFI intolerant to 1st line therapy
Norwegian Bokmål: Refraktære invasive soppinfeksjoner (IFI)/pasienter med IFI intolerante overfor førstelinjebehandling
English: c: In 1899, this was the period from randomization to 100 days post-randomization; in 316 it was the period from the baseline day to 111 days post-baseline.
Norwegian Bokmål: c: I 1899 var det perioden fra randomisering til 100 dager etter randomisering; i 316 var det perioden fra baseline-dagen til dag 111 etter baseline.
English: ECOFF values do not equate to clinical breakpoints.
Norwegian Bokmål: ECOFF-verdier tilsvarer ikke kliniske verdier.
English: The majority (377/600, [63%]) of patients included had Acute Grade 2 or 3 or chronic extensive (195/600, [32.5%])
Norwegian Bokmål: Majoriteten (377/600, [63 %]) av inkluderte pasienter hadde Akutt grad 2 eller 3 eller kronisk ekstensiv (195/600, [32,5 %]) GVHD ved studiens start.
English: The pharmacokinetics and safety data from Study 5615 were bridged to the existing data (including efficacy data) with the oral suspension.
Norwegian Bokmål: Farmakokinetiske- og sikkerhetsdata fra studie 5615 ble overført til allerede tilgjengelige data (inkludert effektdata) for mikstur, suspensjon.
English: Renal clearance is a minor elimination pathway, with 14% of the radiolabelled dose excreted in urine (< 0.2% of the radiolabelled dose is parent compound).
Norwegian Bokmål: Nyreclearance er en mindre eliminasjonsvei der 14 % av den radiomerkede dosen ble utskilt i urinen (< 0,2 % av den radiomerkede dosen er utgangsstoffet).
English: In both prophylaxis studies, aspergillosis was the most common breakthrough infection.
Norwegian Bokmål: I begge profylaksestudiene var aspergillose den mest vanlige gjennombruddsinfeksjonen.
English: Do not adapt your dose yourself before consulting your doctor or change your treatment regimen.
Norwegian Bokmål: Ikke tilpass dosen selv eller endre behandlingsregimet før du har snakket med legen din.
English: It is recommended to exercise caution due to the potential for higher plasma exposure.
Norwegian Bokmål: Det er anbefalt å utvise forsiktighet på grunn av risikoen for økt plasmaeksponering.
English: Patient management should include laboratory evaluation of hepatic function (particularly liver function tests and bilirubin).
Norwegian Bokmål: Pasientoppfølging skal omfatte laboratorieevaluering av leverfunksjon (spesielt leverfunksjonstester og bilirubin).
English: Some azoles have been associated with prolongation of the QTc interval.
Norwegian Bokmål: Noen azoler er blitt forbundet med forlenget QTc-intervall.
English: Q4 pCav: predicted Cav
Norwegian Bokmål: pCav: forventet Cav.
English: Most of the cases of aspergillosis were considered to be refractory to prior therapy in both the posaconazole group (88%) and in the external control group (79%).
Norwegian Bokmål: De fleste aspergillosetilfellene var å betrakte som motstandsdyktige mot tidligere behandling i både posakonazolgruppen (88 %) og i den eksterne kontrollgruppen (79 %).
English: Prophylaxis in GVHD Study 316
Norwegian Bokmål: Profylakse ved GVHD studie 316
English: Combination with other antifungal agents
Norwegian Bokmål: Kombinasjon med andre antifungale legemidler
English: If you are a woman who could become pregnant you should use effective contraception while you are taking this medicine.
Norwegian Bokmål: Dersom du er en kvinne som kan bli gravid, må du bruke sikkert prevensjonsmiddel når du tar dette legemidlet.
English: There are currently insufficient data to set clinical breakpoints for other Candida species.
Norwegian Bokmål: Det finnes per i dag ikke tilstrekkelige data til å bestemme kliniske verdier for andre Candida-arter.
English: Results from clinical studies in prophylaxis of Invasive Fungal Infections Study
Norwegian Bokmål: Resultat fra kliniske studier ved profylakse av invasive soppinfeksjoner Studie
English: Electrolyte disturbances, especially those involving potassium, magnesium or calcium levels, should be monitored and corrected as necessary before and during posaconazole therapy.
Norwegian Bokmål: Elektrolyttforstyrrelser, spesielt de som involverer kalium-, magnesium- eller kalsiumnivåer, skal overvåkes og korrigeres om nødvendig før og under posakonazolbehandling.
English: Duration of therapy should be based on the severity of the underlying disease, recovery from immunosuppression, and clinical response.
Norwegian Bokmål: Behandlingsvarighet skal baseres på alvorligheten av den underliggende sykdom, bedring fra immunsuppresjon og klinisk respons.
English: Pharmacotherapeutic group: Antimycotics for systemic use, triazole derivatives, ATC code: J02AC04
Norwegian Bokmål: Farmakoterapeutisk gruppe: Antimykotika til systemisk bruk, triazolderivater, ATC-kode: J02A C04.
English: In Study 316, overall mortality was similar (POS, 25%; FLU, 28%); however, the proportion of IFI- related deaths was significantly lower in the POS group (4/301) compared with the FLU group (12/299; P= 0.0413).
Norwegian Bokmål: I studie 316 var total dødelighet lik (POS, 25 %; FLU, 28 %); imidlertid var andelen IFI-relaterte dødstilfeller signifikant lavere i POS-gruppen (4/301) sammenlignet med FLU-gruppen (12/299; P= 0,0413).
English: Prophylaxis of Invasive Fungal Infections (IFIs) (Studies 316 and 1899) Two randomised, controlled prophylaxis studies were conducted among patients at high risk for developing invasive fungal infections.
Norwegian Bokmål: Profylakse mot invasive soppinfeksjoner (IFIs) (studie 316 og 1899) To randomiserte, kontrollerte profylaksestudier ble gjort blant pasienter med høy risiko for å utvikle invasive soppinfeksjoner.
English: Posaconazole is highly protein bound (> 98%), predominantly to serum albumin.
Norwegian Bokmål: Posakonazol har høy proteinbinding (> 98 %), hovedsakelig til serumalbumin.
English: Midazolam and other benzodiazepines
Norwegian Bokmål: Midazolam og andre benzodiazepiner
English: fluconazole, itraconazole or voriconazole.
Norwegian Bokmål: flukonazol, itrakonazol eller vorikonazol.
English: In Study 1899, a significant decrease in all cause mortality in favour of posaconazole was observed [POS 49/304 (16%) vs. FLU/ITZ 67/298 (22%) p= 0.048].
Norwegian Bokmål: I studie 1899 ble det observert en signifikant nedgang i alle dødsårsaker i favør av posakonazol [POS 49/304 (16 %) vs. FLU/ITZ 67/298 (22 %) p= 0,048].
English: 200 mg three times daily
Norwegian Bokmål: 200 mg tre ganger daglig
English: Cav Range (ng/mL)
Norwegian Bokmål: Cav område (ng/ml)
English: hypersensitivity reaction
Norwegian Bokmål: allergisk reaksjon hypersensitivitetsreaksjon
English: Triplex (PVC/PE/PVdC) white opaque-aluminium blister or perforated unit dose blister in cartons of 24 or 96 tablets.
Norwegian Bokmål: Triplex (PVC/PE/PVdC) hvite, ugjennomsiktige blisterpakninger av aluminium eller perforerte endoseblisterpakinger som leveres i esker med 24 eller 96 tabletter.
English: Posaconazole must not be used during pregnancy unless the benefit to the mother clearly outweighs the potential risk to the foetus.
Norwegian Bokmål: Posakonazol må ikke brukes under graviditet hvis ikke fordelen til moren klart oppveier den potensielle risikoen for fosteret.
English: You may feel dizzy, sleepy, or have blurred vision while taking Posaconazole Accord, which may affect your ability to drive or use tools or machines.
Norwegian Bokmål: Du kan føle deg svimmel, søvnig eller ha tåkesyn mens du bruker Posaconazole Accord, noe som kan påvirke evnen din til å kjøre bil eller bruke verktøy eller maskiner.
English: Rarely, more severe hepatic reactions with fatal outcomes have been reported.
Norwegian Bokmål: Mer alvorlige leverreaksjoner med fatal utgang er sjelden rapportert.
English: Do not throw away any medicines via wastewater or household waste.
Norwegian Bokmål: - Legemidler skal ikke kastes i avløpsvann eller sammen med husholdningsavfall.
English: Pharmacokinetic / Pharmacodynamic relationships
Norwegian Bokmål: Farmakokinetiske/farmakodynamiske forhold
English: Co-administration of posaconazole with sirolimus is not recommended and should be avoided whenever possible.
Norwegian Bokmål: Samtidig administrering av posakonazol og sirolimus er ikke anbefalt og bør unngås om mulig.
English: The addition of posaconazole to therapy with atazanavir or with atazanavir plus ritonavir was associated with increases in plasma bilirubin levels.
Norwegian Bokmål: Tillegg av posakonazol til behandling med atazanavir eller atazanavir pluss ritonavir var forbundet med økte nivåer av bilirubin i plasma.
English: The subject population included: 1) patients with AML or MDS who had recently received chemotherapy and had developed or were anticipated to develop significant neutropenia, or 2) patients who had undergone a HSCT and were receiving immunosuppressive therapy for prevention or treatment of GVHD.
Norwegian Bokmål: Populasjonen inkluderte: 1) pasienter med AML eller MDS som nylig hadde fått kjemoterapi og som hadde utviklet eller ble forventet å utvikle betydelig nøytropeni, eller 2) pasienter som hadde gjennomgått en HSCT og som fikk immunsuppressiv behandling til forebygging eller behandling av GVHD.
English: No dose adjustment is recommended for patients with mild to severe hepatic impairment but caution is advised due to the potential for higher plasma exposure.
Norwegian Bokmål: Ingen dosejustering er anbefalt hos pasienter med lett til alvorlig nedsatt leverfunksjon, men forsiktighet anbefales på grunn av mulighet for høyere plasmaeksponering.
English: No pharmacokinetic data are available from paediatric patients less than 8 years of age.
Norwegian Bokmål: Ingen farmakokinetiske data er tilgjengelige hos barn yngre enn 8 år.
English: In addition to the medicines named above there are other medicines that carry a risk of rhythm problems that may be greater when they are taken with Posaconazole Accord.
Norwegian Bokmål: I tillegg til legemidlene nevnt over, er det andre legemidler som medfører risiko for rytmeproblemer som kan bli større når de tas med Posaconazole Accord.
English: If you are already taking rifabutin, you will need a blood test and you will need to look out for some possible side effects of rifabutin.
Norwegian Bokmål: trenger du å få tatt en blodprøve og du må være oppmerksom på enkelte mulige bivirkninger av rifabutin.
English: Chromoblastomycosis/Mycetoma
Norwegian Bokmål: Kromoblastmykose/mycetom
English: There is insufficient information on the use of posaconazole in pregnant women.
Norwegian Bokmål: Det foreligger ikke tilstrekkelig informasjon på bruk av posakonazol hos gravide kvinner.
English: Safety data at higher exposure levels achieved with posaconazole tablets are at present limited.
Norwegian Bokmål: Sikkerhetsdata ved høyere eksponeringsnivåer med posakonazol tabletter er på det nåværende tidspunkt begrenset.
English: Other side effects Tell your doctor, pharmacist or nurse if you notice any of the following side effects:
Norwegian Bokmål: Andre bivirkninger Kontakt lege, apotek eller sykepleier dersom du merker noen av følgende bivirkninger:
English: If concomitant administration is required, close monitoring for breakthrough fungal infections is recommended.
Norwegian Bokmål: Dersom samtidig administrering er nødvendig anbefales nøye overvåkning av gjennombruddsinfeksjoner av sopp.
English: Discontinuation of Posaconazole Accord should be considered if clinical signs and symptoms are consistent with development of liver disease.
Norwegian Bokmål: Seponering av Posaconazole Accord skal vurderes dersom kliniske tegn og symptomer samsvarer med utvikling av leversykdom.
English: Plasma exposure
Norwegian Bokmål: Eksponering i plasma
English: Endocrine disorders Rare:
Norwegian Bokmål: Endokrine sykdommer Sjeldne:
English: As a result, sirolimus trough concentrations that fall within the usual therapeutic range may result in sub-therapeutic levels.
Norwegian Bokmål: Som et resultat kan bunnkonsentrasjoner av sirolimus som ligger innen det normale terapeutiske vinduet gi subterapeutiske nivåer.
English: Most of the vinca alkaloids (e.g., vincristine and vinblastine) are substrates of CYP3A4.
Norwegian Bokmål: De fleste vinkaalkaloidene (f.eks. vinkristin og vinblastin) er substrater til CYP3A4.
English: The safety and efficacy of posaconazole in children aged below 18 years have not been established.
Norwegian Bokmål: Sikkerhet og effekt av posakonazol hos barn under 18 år har ikke blitt fastslått.
English: Posaconazole is metabolised via UDP glucuronidation (phase 2 enzymes) and is a substrate for pglycoprotein (P-gp) efflux in vitro.
Norwegian Bokmål: Posakonazol metaboliseres via UDP-glukuronidering (fase 2-enzymer) og er et substrat for p-glykoprotein (P-gp)-utstrømning in vitro.