FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
English: For patients switching from eculizumab to ravulizumab, the loading dose of ravulizumab should be administered 2 weeks after the last eculizumab infusion, and then maintenance doses are administered once every 8 weeks, starting 2 weeks after loading dose administration, as shown in Table 1.
German: Bei Patienten, die von Eculizumab auf Ravulizumab umstellen, sollte die Initialdosis 2 Wochen nach der letzten Eculizumab-Infusion verabreicht werden, anschließend wird alle 8 Wochen eine Erhaltungsdosis verabreicht, beginnend 2 Wochen nach Verabreichung der Initialdosis, wie in Tabelle 1 gezeigt.
English: o Signs and symptoms of meningococcal infection and the need to obtain urgent medical care.
German: o Anzeichen und Symptome einer Meningokokkeninfektion und die Notwendigkeit, dringend einen Arzt zu konsultieren.
English: The physician educational material should contain: o The Summary of Product Characteristics o Guide for healthcare professionals
German: Die Schulungsmaterialien für Ärzte müssen enthalten: o Die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels o Eine Richtlinie für Ärzte
English: The European Medicines Agency has deferred the obligation to submit the results of studies with Ultomiris in one or more subsets of the paediatric population in paroxysmal nocturnal haemoglobinuria (see section 4.2 for information on paediatric use).
German: Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Ultomiris eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl.
English: There are no clinical data from the use of ravulizumab in pregnant women.
German: Bisher liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Ravulizumab bei Schwangeren vor.
English: The most serious side effect was meningococcal infection/sepsis.
German: Die schwerwiegendste Nebenwirkung war Meningokokkeninfektion/-Sepsis.
English: The mean (standard deviation [SD]) volume of distribution at steady state for patients with PNH on the studied weight-based dose regimen was 5.34 (0.92) L.
German: Das mittlere (Standardabweichung [SD]) Verteilungsvolumen im Gleichgewichtszustand (Steady State) bei Patienten mit PNH, die nach dem untersuchten körpergewichtsbasierten Dosierungsschema behandelt wurden, betrug 5,34 (0,92) l.
English: If the patient is being switched from eculizumab treatment, physicians should verify that meningococcal vaccination is current according to national guidelines for vaccination use.
German: Wird der Patient von einer Eculizumab-Behandlung umgestellt, sollte der Arzt überprüfen, dass gemäß den nationalen Impfempfehlungen ein ausreichender Impfschutz gegen Meningokokken besteht.
English: Figure 2: Analysis of primary and secondary endpoints - full analysis set (eculizumabexperienced study)
German: Abbildung 2: Analyse des primären und der sekundären Endpunkte - Full Analysis Set (Studie bei zuvor mit Eculizumab behandelten Patienten)
English: Within each frequency grouping, adverse reactions are presented in order of decreasing seriousness.
German: Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die Nebenwirkungen nach absteigendem Schweregrad aufgeführt.
English: 1- How is Ultomiris supplied?
German: 1- Wie wird Ultomiris bereitgestellt?
English: Table 3 gives the adverse reactions observed from clinical trials.
German: In Tabelle 3 sind die in klinischen Studien beobachteten Nebenwirkungen aufgeführt.
English: The primary endpoint was haemolysis as measured by LDH percent change from baseline.
German: Der primäre Endpunkt war Hämolyse, gemessen an der prozentualen Veränderung der LDH-Werte gegenüber Baseline.
English: Body weight at time of treatment.
German: Körpergewicht zum Zeitpunkt der Behandlung.
English: Consult your doctor before you start Ultomiris to be sure that you receive vaccination against Neisseria meningitidis at least 2 weeks before beginning therapy.
German: Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie mit der Anwendung von Ultomiris beginnen, um sicherzustellen, dass Sie spätestens 2 Wochen vor Therapiebeginn eine Impfung gegen Neisseria meningitidis erhalten.
English: Common (≥ 1/100 to < 1/10)
German: häufig (≥ 1/100, < 1/10);
English: o No clinical data on exposed pregnancies is available.
German: o Es liegen keine klinischen Daten zur Exposition während der Schwangerschaft vor.
English: No specific test-article related reproductive toxicities were identified in these studies.
German: In diesen Studien wurden keine spezifischen Testproduktbezogenen Reproduktionstoxizitäten nachgewiesen.
English: Meningococcal infection/sepsis
German: Meningokokkeninfektion/-Sepsis
English: PNH medical history was similar between ravulizumab and eculizumab treatment groups.
German: Die Krankengeschichte in Bezug auf PNH war in der Ravulizumab- und der EculizumabBehandlungsgruppe ähnlich.
English: Any patient who discontinues ravulizumab should be monitored for at least 16 weeks to detect haemolysis and other reactions.
German: Patienten, bei denen die Therapie mit Ravulizumab abgesetzt wird, sollten mindestens 16 Wochen lang überwacht werden, damit Hämolysen und andere Reaktionen erkannt werden können.
English: Immunization
German: Immunisierung
English: If signs and symptoms of haemolysis occur after discontinuation, including elevated LDH, consider restarting treatment with ravulizumab.
German: Wenn nach Absetzen Anzeichen oder Symptome einer Hämolyse auftreten, einschließlich erhöhter LDH-Werte, sollte eine erneute Anwendung von Ravulizumab in Betracht gezogen werden.
English: At least 2 weeks before you start treatment with Ultomiris, your doctor will give you a vaccine against meningococcal infections if you have not previously had one or if your vaccination is outdated.
German: Mindestens 2 Wochen, bevor Sie die Behandlung mit Ultomiris beginnen, wird Ihr Arzt Ihnen einen Impfstoff gegen Meningokokkeninfektionen verabreichen, falls dies nicht bereits zuvor geschehen ist oder Ihr Impfschutz aufgefrischt werden muss.
English: Ultomiris must be diluted to a final concentration of 5 mg/mL.
German: Ultomiris muss auf eine Endkonzentration von 5 mg/ml verdünnt werden.
English: However, chemical and physical stability of the diluted product have been demonstrated for up to 24 hours at 2°C-8°C and up to 6 hours at room temperature.
German: Es wurde jedoch nachgewiesen, dass das verdünnte Arzneimittel bis zu 24 Stunden bei 2 °C - 8 °C und bis zu 6 Stunden bei Raumtemperatur chemisch und physikalisch stabil ist.
English: Mean (SD) Median
German: Mittelwert (SD) Median
English: If you have not been vaccinated against meningococcal infection.
German: wenn Sie nicht gegen Meningokokkeninfektion geimpft sind.
English: Following ravulizumab treatment in both complement-inhibitor naïve patients and eculizumab-experienced patients with PNH in Phase 3 studies, immediate and complete inhibition of serum free C5 (concentration of < 0.5 µg/mL) was observed by the end of the first infusion and sustained throughout the entire 26-week treatment period in all patients.
German: Nach der Ravulizumab-Behandlung wurde sowohl bei zuvor nicht mit Komplementinhibitoren behandelten Patienten als auch bei mit Eculizumab-vorbehandelten Patienten mit PNH in Phase-3Studien eine unmittelbare und vollständige Hemmung von freiem Serum-C5 (Konzentration von < 0,5 µg/ml) am Ende der ersten Infusion beobachtet und über den gesamten 26-wöchigen Behandlungszeitraum aufrechterhalten, und zwar bei allen Patienten.
English: The patient information pack should contain: o Package leaflet o A patient guide o A patient alert card
German: Das Informationspaket für Patienten muss enthalten: o Packungsbeilage o Eine Richtlinie für Patienten o Eine Patientenkarte
English: When maternal exposure to the antibody occurred during organogenesis, two cases of retinal dysplasia and one case of umbilical hernia were observed among 230 offspring born to mothers exposed to the higher antibody dose (approximately 4 times the maximum recommended human ravulizumab dose, based on a body weight comparison); however, the exposure did not increase foetal loss or neonatal death.
German: Bei der Exposition von Muttertieren gegenüber dem Antikörper während der Organogenese wurden zwei Fälle von Retinadysplasie und ein Fall von Nabelhernie unter 230 Nachkommen von Muttertieren, die den höheren Antikörperdosen (etwa dem Vierfachen der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis von Ravulizumab, basierend auf einem Körpergewichtsvergleich) ausgesetzt waren, beobachtet;
English: Each vial of Ultomiris contains 300 mg of active substance in 30 mL of product solution.
German: Jede Durchstechflasche mit Ultomiris enthält 300 mg Wirkstoff in 30 ml Arzneimittellösung.
English: Withdraw the required amount of Ultomiris from the vial(s) using a sterile syringe.
German: • Die benötigte Menge Ultomiris aus der (den) Durchstechflasche(n) in eine sterile Spritze aufziehen.
English: INFORMATION IN BRAILLE Justification for not including braille accepted.
German: ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT Der Begründung, keine Angaben in Blindenschrift aufzunehmen, wird zugestimmt.
English: Ultomiris should only be administered via intravenous infusion.
German: • Ultomiris sollte nur als intravenöse Infusion verabreicht werden.
English: Secondary endpoints included the proportion of patients with breakthrough haemolysis, quality-of-life (FACITFatigue), transfusion avoidance (TA), and proportion of patients with stabilised haemoglobin.
German: Die sekundären Endpunkte umfassten den Anteil an Patienten mit Durchbruchhämolyse, die Lebensqualität (FACIT-Fatigue-Score), die Transfusionsvermeidung und den Anteil an Patienten mit stabilisiertem Hämoglobinspiegel.
English: Weight-based dosing is proposed in section 4.2, Table
German: Die körpergewichtsbasierte Dosierung ist in Abschnitt 4.2, Tabelle 1 angegeben.
English: Key secondary endpoints included the percent change from baseline in LDH levels, change in quality of life (FACITFatigue), the proportion of patients with breakthrough haemolysis and proportion of patients with stabilized haemoglobin.
German: Die wichtigen sekundären Endpunkte umfassten die prozentuale Veränderung der LDH-Werte von der Baseline, die Veränderung der Lebensqualität (FACIT-Fatigue-Score), den Anteil an Patienten mit Durchbruchhämolyse und den Anteil an Patienten mit stabilisiertem Hämoglobinspiegel.
English: The MAH shall send annually to prescribers or pharmacists who prescribe/dispense ravulizumab, a reminder in order that prescriber/pharmacist checks if a (re)-vaccination against Neisseria meningitidis is needed for his/her patients on ravulizumab.
German: Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen muss jährlich Erinnerungsschreiben an die behandelnden Ärzte oder bestellenden Apotheker verschicken, damit diese die Notwendigkeit einer (Nach-)Impfung gegen Neisseria meningitidis ihrer mit Ravulizumab behandelten Patienten überprüfen.
English: In patients with PNH, the complement system is overactive and attacks their red blood cells, which can lead to low blood counts (anaemia), tiredness, difficulty in functioning, pain, abdominal pain, dark urine, shortness of breath, difficulty swallowing, erectile dysfunction and blood clots.
German: Bei Patienten mit PNH ist das Komplementsystem überaktiv und greift die roten Blutkörperchen an, was eine erniedrigte Anzahl von Blutzellen (Anämie), Müdigkeit, eingeschränkte Funktionsfähigkeit, Schmerzen, Bauchschmerzen, dunklen Urin, Kurzatmigkeit, Schluckbeschwerden, Erektionsstörungen und Blutgerinnsel zur Folge haben kann.
English: If you suspect that you have been accidentally given a higher dose of Ultomiris than prescribed, please contact your doctor for advice.
German: Wenn Sie eine größere Menge von Ultomiris erhalten, als Sie sollten Wenn Sie vermuten, dass Ihnen versehentlich eine höhere Dosis von Ultomiris als verordnet gegeben wurde, sprechen Sie bitte sofort mit Ihrem Arzt.
English: Meningococcal infection*
German: Meningokokkeninfektion*
English: Study in PNH patients previously treated with eculizumab
German: Studie mit PNH-Patienten, die zuvor mit Eculizumab behandelt wurden
English: o The importance of meningococcal vaccination prior to treatment and/or to receive antibiotic prophylaxis.
German: o Die Notwendigkeit einer Meningokokken-Impfung vor der Behandlung und/oder einer Antibiotikaprophylaxe.
English: The mean total PNH RBC clone size was 60.05 %, mean total PNH granulocyte clone size was 83.30 %, and the mean total PNH monocyte clone size was 85.86 %.
German: Die mittlere Gesamt-PNH-Erythrozyten-Klongröße betrug 60,05 %, die mittlere Gesamt-PNHGranulozyten-Klongröße betrug 83,30 % und die mittlere Gesamt-PNH-Monozyten-Klongröße betrug
English: It should not be shaken.
German: Nicht schütteln.
English: Meningococcal infection symptoms Because of the importance of rapidly identifying and treating meningococcal infection in patients who receive Ultomiris, you will be provided a ‘patient safety card' to carry with you at all times, listing relevant signs and symptoms of meningococcal infection/sepsis.
German: Symptome einer Meningokokkeninfektion Weil eine schnelle Feststellung und Behandlung einer Meningokokkeninfektion bei Patienten, die Ultomiris erhalten, wichtig ist, wird Ihnen eine „Patientenkarte“ ausgehändigt, die Sie stets bei sich tragen sollten und auf der typische Anzeichen und Symptome einer Meningokokkeninfektion/Blutvergiftung aufgelistet sind.
English: Body weight at time of treatment b
German: Körpergewicht zum Behandlungszeitpunkt b
English: Reproductive toxicology studies were conducted in mice using the murine surrogate molecule BB5.1, which assessed effect of C5 blockade on the reproductive system.
German: Es wurden reproduktionstoxikologische Studien an Mäusen mithilfe des murinen Surrogatmoleküls BB5.1 durchgeführt, in denen die Auswirkung der C5-Blockade auf das Reproduktionssystem bewertet wurde.
English: Pack size of one vial.
German: Packungsgröße mit einer Durchstechflasche.
English: 2- Before administration Dilution should be performed in accordance with good practices rules, particularly for the respect of asepsis.
German: Die Verdünnung sollte unter Beachtung ordnungsgemäßer Arbeitstechniken, insbesondere im Hinblick auf Sterilität, durchgeführt werden.
English: DATE OF FIRST AUTHORISATION/RENEWAL OF THE AUTHORISATION Date of first authorisation: 02 July 2019
German: Datum der Erteilung der Zulassung: 02.
English: Ultomiris should be prepared for administration by a qualified healthcare professional using aseptic technique.
German: Ultomiris sollte von qualifiziertem medizinischem Fachpersonal unter aseptischen Kautelen für die Verabreichung zubereitet werden.
English: What Ultomiris looks like and contents of the pack Ultomiris is presented as a concentrate for solution for infusion (30 mL in a vial - pack size of 1).
German: Ultomiris wird als Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung angeboten (30 ml in einer Durchstechflasche - Packungsgröße: 1).
English: Prior to launch of Ultomiris in each Member State the Marketing Authorisation Holder (MAH) must agree about the content and format of the educational and controlled distribution programme, including communication media, distribution modalities, and any other aspects of the programme, with the National Competent Authority.
German: Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen hat sich vor der Markteinführung von Ultomiris mit den zuständigen nationalen Behörden der einzelnen Mitgliedstaaten über Inhalt und Format des Programms hinsichtlich Schulung und eines kontrollierten Arzneimittel-Vertriebeseinschließlich Kommunikationsmedien, Vertriebsmodalitäten und andere Aspekte des Programmsabzustimmen.
English: Gently agitate the infusion bag containing the diluted Ultomiris solution to ensure thorough mixing of the medicinal product and diluent.
German: • Den Infusionsbeutel mit der verdünnten Ultomiris-Lösung leicht hin- und herbewegen, um sicherzustellen, dass das Arzneimittel und das Verdünnungsmittel gut vermischt werden.
English: PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING Carton Label
German: ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG Etikett des Umkartons
English: After dilution, the final concentration of the solution to be infused is 5 mg/mL.
German: Nach Verdünnung beträgt die endgültige Konzentration der zu infundierenden Lösung 5 mg/ml.
English: One vial of 30 mL contains 300 mg of ravulizumab, produced in Chinese hamster ovary (CHO) cell culture by recombinant DNA technology.
German: QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Eine Durchstechflasche mit 30 ml enthält 300 mg Ravulizumab, das mit einer rekombinanten DNATechnologie in Zellkultur aus Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (Chinese Hamster Ovary, CHO) hergestellt wurde.
English: Maintenance doses should be administered at a once every 8-week interval, starting 2 weeks after loading dose administration.
German: Die Erhaltungsdosen müssen jeweils im Abstand von 8 Wochen verabreicht werden, beginnend 2 Wochen nach Verabreichung der Initialdosis.
English: Pyrexia, Influenza like illness, Fatigue, Chills, Asthenia
German: Fieber, grippeähnliche Erkrankung, Fatigue, Schüttelfrost, Asthenie
English: o The need for patients to be vaccinated against N. meningitidis two weeks prior to receiving ravulizumab and/or to receive antibiotic prophylaxis.
German: o Die Notwendigkeit einer Impfung von Patienten gegen N. meningitidis zwei Wochen vor Behandlungsbeginn mit Ravulizumab und/oder einer Antibiotikaprophylaxe.
English: Treatment discontinuation
German: Behandlungsabbruch
English: After dilution with sodium chloride 9 mg/mL (0.9 %) solution for injection, the final concentration of the solution is 5 mg/mL.
German: Nach der Verdünnung mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung beträgt die endgültige Konzentration der Lösung 5 mg/ml.
English: What Ultomiris is and what it is used for
German: Was ist Ultomiris und wofür wird es angewendet?
English: The other ingredients are: - sodium dihydrogen phosphate dihydrate - disodium phosphate dihydrate - sodium chloride - polysorbate 80 Solvent: water for injections
German: − Die sonstigen Bestandteile sind: - Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat - Dinatriumphosphat-Dihydrat - Natriumchlorid - Polysorbat 80
English: In case of infusion reaction, infusion of ravulizumab should be interrupted and appropriate supportive measures should be instituted if signs of cardiovascular instability or respiratory compromise occur.
German: Bei Fällen von Infusionsreaktionen und Anzeichen einer kardiovaskulären Instabilität oder einer Beeinträchtigung der Atmung sollte die Ravulizumab-Infusion unterbrochen und es sollten geeignete unterstützende Maßnahmen ergriffen werden.
English: Vaccines against serogroups A, C, Y, W135 and B where available, are recommended in preventing the commonly pathogenic meningococcal serogroups.
German: Zur Vorbeugung gegen die häufig pathogenen Meningokokken-Serogruppen werden, sofern verfügbar, Impfstoffe gegen die Serogruppen A, C, Y, W135 und B empfohlen.
English: Marketing Authorisation Holder Alexion Europe SAS 103-105 rue Anatole France 92300 Levallois-Perret France
German: INHABER DER ZULASSUNG Alexion Europe SAS 103-105 rue Anatole France 92300 Levallois-Perret FRANKREICH
English: Body weight range (kg)
German: Körpergewicht (kg)
English: Ravulizumab has not been studied in patients with PNH who weigh less than 40 kg.
German: Ravulizumab wurde nicht bei Patienten mit PNH und einem Körpergewicht unter 40 kg untersucht.
English: Ultomiris is used to treat adult patients with a disease called Paroxysmal Nocturnal Haemoglobinuria (PNH).
German: Ultomiris wird zur Behandlung von Erwachsenen mit einer bestimmten Erkrankung des Blutsystems angewendet, die als paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) bezeichnet wird.
English: Total PNH RBC clone size
German: Gesamt-PNH-GranulozytenKlongröße
English: Renal impairment No dose adjustment is required for patients with renal impairment, see section 5.2.
German: Bei Patienten mit einer Nierenfunktionsbeeinträchtigung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
English: In clinical trials, some patients with PNH experienced infusion reactions which were mild in severity and transient (e.g., lower back pain and drop in blood pressure).
German: In klinischen Prüfungen kam es bei manchen PNH-Patienten zu leicht ausgeprägten und vorübergehenden Infusionsreaktionen (z. B. Schmerzen im unteren Rückenbereich und Abfall des Blutdrucks).
English: Visually inspect Ultomiris solution for particulate matter and discolouration.
German: • Die Ultomiris-Lösung visuell im Hinblick auf Partikel und Verfärbungen überprüfen.
English: This medicinal product when diluted with sodium chloride 9 mg/mL (0.9 %) solution for injection contains 2.65 g sodium per 720 mL at the maximal dose, equivalent to 133 % of the WHO recommended maximum daily intake of 2 g sodium for an adult.
German: Die Höchstdosis dieses Arzneimittels enthält nach Verdünnung mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung 2,65 g Natrium pro 720 ml, entsprechend 133 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
English: Table 1: Ultomiris weight-based dosing regimen
German: Tabelle 1: Körpergewichtsbasiertes Dosierungsschema für Ultomiris
English: Tell your doctor or pharmacist if you are using or have recently used or might use any other medicines.
German: Anwendung von Ultomiris zusammen mit anderen Arzneimitteln Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel anwenden, kürzlich andere Arzneimittel angewendet haben oder beabsichtigen, andere Arzneimittel anzuwenden.
English: However, based on population-PK assessment no impact of sex, age, race and hepatic or renal function on ravulizumab PK was identified in the studied healthy volunteers subjects and patients with PNH, and as a result, no dosing adjustment is considered necessary.
German: Auf Basis einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wurde bei den untersuchten gesunden Probanden und Patienten mit PNH jedoch keine Auswirkung von Geschlecht, Alter, ethnischer Herkunft sowie Vorliegen einer Leber- oder Nierenfunktionsbeeinträchtigung auf die PK von Ravulizumab festgestellt, weshalb Dosisanpassungen als nicht erforderlich angesehen werden.
English: Patients should be informed of the signs and symptoms of meningococcal septicaemia and advised to seek medical care immediately.
German: Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome einer Meningokokken-Septikämie sowie über eine unverzügliche ärztliche Behandlung informiert werden.
English: The coprimary endpoints were transfusion avoidance, and haemolysis as directly measured by normalisation of LDH levels (LDH levels ≤ 1 × ULN; the ULN for LDH is 246 U/L).
German: Die koprimären Endpunkte waren Transfusionsvermeidung und Hämolyse, direkt gemessen an der Normalisierung der LDH-Werte (LDH-Werte ≤ 1 × ULN;
English: The eculizumab-experienced study was a 26-week, multicentre, open-label, randomised, active-controlled Phase 3 study conducted in 195 patients with PNH who were clinically stable (LDH ≤ 1.5 x ULN) after having been treated with eculizumab for at least the past 6 months.
German: Die Studie bei zuvor mit Eculizumab behandelten Patienten war eine 26-wöchige, multizentrische, offene, randomisierte, aktiv kontrollierte Phase-3-Studie, die mit 195 PNH-Patienten, die klinisch stabil waren (LDH ≤ 1,5 x ULN), nachdem sie mindestens in den 6 Monaten zuvor mit Eculizumab behandelt worden waren, durchgeführt wurde.
English: What is Ultomiris
German: Was ist Ultomiris?
English: The diluted solution should be allowed to warm to room temperature (18°C-25°C) prior to administration by exposure to ambient air during approximately 30 min.
German: • Die verdünnte Lösung vor der Verabreichung an der Umgebungsluft für etwa 30 Minuten auf Raumtemperatur (18 ºC - 25 ºC) erwärmen lassen.