FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
French: • Avalez les comprimés pelliculés entiers avec de l'eau.
Italian: • Deglutisca le compresse rivestite con film intere con acqua.
French: Ne modifiez pas la posologie vous-même.
Italian: Non modifichi da solo la dose prescritta.
French: Une surveillance de la neutropénie et des taux d'enzymes hépatiques est recommandée en raison de l'augmentation attendue de l'exposition à la rifabutine..
Italian: E' raccomandato il controllo della neutropenia e del livello degli enzimi epatici a causa di un previsto aumento dell'esposizione alla rifabutina.
French: L'association entre le nombre de ces mutations de résistance associées au saquinavir et la réponse virologique a été confirmée dans une étude clinique indépendante (RESIST 1 et 2) faisant participer une population de patients plus lourdement prétraitées, dont 54% avaient reçu du saquinavir antérieurement (p=0,0133, voir Tableau 5).
Italian: La correlazione tra il numero di queste mutazioni di resistenza associata a saquinavir e la risposta virologica è stata confermata in uno studio clinico indipendente (RESIST 1 e 2) che ha coinvolto una popolazione di pazienti già esposta ad un più severo trattamento, incluso il 54 % che aveva ricevuto in precedenza saquinavir (p=0,0133, vedere Tabella 5).
French: Des modifications très fréquentes des paramètres biologiques (comme des examens sanguins et urinaires) ont été également rapportées.
Italian: Inoltre, sono state riportate molto comunemente modifiche negli indicatori di laboratorio (ad es. esami del sangue o delle urine).
French: Une interaction similaire avec astémizole est probable.
Italian: E' probabile una interazione con astemizolo.
French: Il a été montré que le phénotype à l'inclusion pour le saquinavir (exprimant la modification de la sensibilité virale par rapport à la référence, PhenoSense Assay) est un facteur prédictif de la réponse virologique.
Italian: E'stato dimostrato che il fenotipo basale di saquinavir (cambio di sensibilità rispetto allo standard, PhenoSense Assay) è un fattore predittivo della risposta virologica.
French: • la lurasidone - utilisée pour traiter la schizophrénie
Italian: • lurasidone - utilizzato per il trattamento della schizofrenia.
French: Tableau 1 : Interactions et doses recommandées avec d'autres médicaments
Italian: Tabella 1: Interazioni con altri medicinali e raccomandazioni sulla dose
French: Les patients doivent être informés que le saquinavir n'est pas un traitement curatif de l'infection par le VIH, et qu'ils peuvent donc continuer à présenter des maladies associées aux stades avancés de cette infection, notamment des infections opportunistes.
Italian: I pazienti devono essere informati che saquinavir non costituisce una cura dell'infezione da HIV e che essi possono continuare a sviluppare malattie associate all'infezione da HIV in fase avanzata, comprese le infezioni opportunistiche.
French: Le volume de distribution moyen à l'équilibre, après administration intraveineuse d'une dose de 12 mg de saquinavir, est de 700 l (CV 39 %).
Italian: La media del volume di distribuzione allo stato stazionario dopo somministrazione per endovena di una dose di 12 mg di saquinavir è stata di 700 l (CV 39 %).
French: • certains médicaments (appelés inhibiteurs de la tyrosine kinase) utilisés pour traiter certains types de cancer tels que la dasatinib et le sunitinib.
Italian: • alcuni medicinali (chiamati inibitori della tirosin-chinasi) usati per trattare alcune tipologie di tumori, come dasatinib e sunitinib.
French: ASC Ketoconazole ↑ 168%
Italian: AUC di ketoconazolo ↑ 168 %
French: Ne pas prendre Invirase si vous êtes concerné par une des situations mentionnées ci-dessus.
Italian: Non assuma Invirase se verifica una qualsiasi delle precedenti condizioni.
French: Catégorie C du CDC (%) % de naïfs d'antirétroviraux % de naïfs d'IP
Italian: Categoria C CDC (%) Naive agli antiretrovirali (%) Naive ai PI (%)
French: Lorsqu'elle est utilisée avec Invirase/ritonavir, la posologie la plus faible possible d'atorvastatine doit être administrée et le patient doit être attentivement surveillé en ce qui concerne les signes/symptômes de myopathie (faiblesse musculaire, douleur musculaire, élévation de la créatinine kinase plasmatique, voir rubrique 4.4).
Italian: Se usata con Invirase/ritonavir, deve essere somministrata la dose minima possibile di atorvastatina e il paziente deve essere accuratamente monitorato per identificare segni/sintomi di miopatia (debolezza muscolare, dolore muscolare, aumento della creatinchinasi plasmatica, vedere paragrafo 4.4).
French: L'association de saquinavir et de ritonavir a montré une activité virologique supérieure par rapport au bras indinavir plus ritonavir, lorsque le changement de traitement par rapport au traitement attribué était considéré comme un échec virologique.
Italian: La associazione di saquinavir e ritonavir ha mostrato un'attività virologica superiore rispetto al braccio indinavir e ritonavir quando il cambio del trattamento assegnato veniva contato come fallimento virologico.
French: Activité antivirale selon le génotype et le phénotype à l'inclusion :
Italian: Attività antivirale secondo il genotipo e il fenotipo basale:
French: Si votre médecin vous a dit que vous aviez une intolérance à certains sucres, contactez votre médecin avant de prendre ce médicament.
Italian: Se il medico le ha diagnosticato una intolleranza ad alcuni zuccheri lo contatti prima di prendere questo medicinale.
French: La surveillance du traitement antirétroviral du patient est également recommandée.
Italian: E' altresì raccomandato il monitoraggio della terapia HIV del paziente.
French: Pour obtenir des recommandations complètes sur l'ajustement des doses ainsi que sur les réactions indésirables liées au ritonavir et aux autres médicaments utilisés en association avec le saquinavir, les prescripteurs doivent se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.
Italian: Per raccomandazioni complete su aggiustamenti del dosaggio e reazioni avverse farmaco-associate per ritonavir ed altri medicinali utilizzati in associazione con saquinavir, i medici devono fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ciascuno di questi medicinali.
French: Mutagénèse : les études de génotoxicité et de mutagénèse, avec et sans activation métabolique selon les cas, ont montré que le saquinavir n'a aucune activité mutagène in vitro ni sur les bactéries (test d'Ames) ni sur les cellules de mammifères (test HPRT/V79 sur le poumon de hamster Chinois).
Italian: Mutagenesi: gli studi di mutagenicità e genotossicità, con o senza attivazione metabolica dove appropriato, hanno mostrato che saquinavir non presenta attività mutagenica in vitro sia in cellule batteriche (test di Ames) che in cellule di mammiferi (test con cellule V79/HPRT di polmone di criceto cinese).
French: Toxicité aiguë et chronique : le saquinavir a été bien toléré lors des études de toxicité aiguë et chronique par voie orale chez la souris, le rat, le chien et le marmouset.
Italian: Tossicità acuta e cronica: il saquinavir è stato ben tollerato in studi sulla tossicità orale acuta e cronica condotti nel topo, nel ratto, nel cane e nella marmosetta.
French: Les valeurs correspondantes dans le groupe contrôle étaient de 28,5 µg.h/ml (71 %) et 4,3 µg/ml (68 %).
Italian: I corrispondenti valori nel gruppo di controllo sono stati 28,5 (71 %) µg·hr/ml e di 4,3 (68 %) µg/ml.
French: La présence de 3 mutations ou plus était associée à une diminution de la réponse virologique au saquinavir/ritonavir.
Italian: La presenza di 3 o più mutazioni è stata associata ad una ridotta risposta a saquinavir/ritonavir.
French: La faible biodisponibilité est vraisemblablement due à la combinaison d'une absorption incomplète et d'un effet de premier passage hépatique important.
Italian: Si ritiene che la bassa biodisponibilità sia dovuta alla associazione di un assorbimento incompleto e di un intenso metabolismo di primo passaggio.
French: Pharmacologie de sécurité : L'activité in vitro du canal cardiaque potassique humain cloné (hERG) a été inhibée de 75 % avec une concentration de saquinavir de 30 µM.
Italian: Sicurezza farmacologica: Il traffico dei canali del potassio cardiaci umani clonati (hERG) in vitro è risultato inibito del 75 % ad una concentrazione di saquinavir di 30 µM.
French: Invirase à la dose de 2000 mg une fois par jour associé au ritonavir à la dose de 100 mg une fois par jour n'a pas été étudié par rapport au risque d'allongement de l'espace QT, et n'est pas recommandé.
Italian: Invirase potenziato con ritonavir al dosaggio di 2000 mg una volta al giorno in associazione a ritonavir 100 mg una volta al giorno, non è stato studiato in relazione al rischio di prolungamento di QT e pertanto non è raccomandato.
French: ASC Méthadone ↓ 19 % (IC 90 % : 9 % à 29 %) Aucun des 12 patients évalués n'a présenté de symptôme de sevrage.
Italian: AUC di metadone ↓ 19 % (90 % IC 9 % - 29 %) Nessuno dei 12 pazienti ha manifestato sintomi di astinenza.
French: - Le prescripteur doit rappeler à chaque patient (ou à chaque soignant s'occupant du patient) de lire la Notice fournie dans le conditionnement d'Invirase.
Italian: A ciascun paziente (o persona che si prende cura del paziente) deve essere ricordato di leggere il foglio illustrativo presente nella confezione di Invirase.
French: Adultes de plus de 60 ans : l'expérience avec Invirase chez les adultes de plus de 60 ans est limitée.
Italian: Adulti sopra i 60 anni: L'esperienza con Invirase negli adulti sopra i 60 anni è limitata
French: Vous devez savoir qu'Invirase/ritonavir n'est pas un traitement curatif de l'infection par le VIH et que vous pouvez continuer à présenter des infections ou d'autres maladies associées à la maladie liée au VIH.
Italian: Deve sapere che Invirase/ritonavir non cura l'infezione da HIV ed è possibile che continui a sviluppare infezioni o altre patologie associate alla malattia da HIV.
French: • certains médicaments utilisés pour les troubles mentaux sévères tel que le pimozide
Italian: • alcuni medicinali usati per trattare disturbi mentali gravi, come pimozide
French: Certaines affections que vous pouvez avoir, ou avoir eu, exigent une attention particulière avant ou pendant le traitement par Invirase/ritonavir.
Italian: Esistono altre condizioni, che può avere o di cui può aver sofferto in passato, che richiedono particolare attenzione prima o in corso di assunzione di Invirase/ritonavir.
French: Les seuils cliniques génotypiques et phénotypiques prédictifs de l'efficacité clinique du saquinavir « boosté » par le ritonavir sont issus de l'analyse rétrospective des études cliniques RESIST 1 et 2 ainsi que de l'analyse d'une large cohorte hospitalière (Marcelin et al 2007).
Italian: I cut-off clinici genotipici e fenotipici in grado di predire l'efficacia clinica di saquinavir potenziato con ritonavir sono stati dedotti da analisi retrospettive degli studi clinici RESIST 1 e 2 e dall'analisi di una grande coorte ospedaliera (Marcelin et al 2007).
French: Invirase contient du lactose
Italian: Invirase contiene lattosio
French: Triacétate de glycérol Oxyde de fer jaune et rouge (E 172).
Italian: Glicerolo triacetato, Ossido di ferro giallo e rosso (E 172).
French: Proportion avec CV < 50 copies/ml à la semaine 48, ITT/e#
Italian: Percentuale con VL < 50 copie/ml alla settimana 48, ITT/e#
French: Des augmentations des concentrations de simvastatine et de lovastatine ont été associées à des rhabdomyolyses.
Italian: L'aumento delle concentrazioni di simvastatina e lovastatina è stato associato a rabdomiolisi.
French: Dans une étude de distribution myocardique chez le rat, il a été observé une accumulation de saquinavir dans le cœur environ 2 fois supérieure à celle observée dans le plasma, après une coadministration de saquinavir et de ritonavir.
Italian: In uno studio di distribuzione miocardica nel ratto si è osservato un accumulo di saquinavir nel cuore di circa 2 volte rispetto al plasma, dopo co-somministrazione di saquinavir/ritonavir.
French: • le triazolam et le midazolam - administré par voie orale- utilisés pour faciliter votre sommeil ou pour l'anxiété
Italian: • triazolam e midazolam (presi per bocca) - utilizzati per aiutarla a dormire o per alleviare l'ansia
French: Il fait partie de la classe thérapeutique des inhibiteurs de protéase.
Italian: Appartiene ad una classe di medicinali chiamati inibitori della proteasi.
French: Dans ce cas, une réduction de la posologie de l'atorvastatine doit être considérée.
Italian: In questa situazione bisogna considerare di somministrare una dose ridotta di atorvastatina.
French: Il a été montré qu'environ 97 % du saquinavir était lié aux protéines plasmatiques jusqu'à 30 µg/ml.
Italian: E' stato dimostrato che saquinavir è approssimativamente legato alle proteine plasmatiche per il 97 % fino ad una concentrazione di 30 µg/ml.
French: L'étude comprenait un groupe contrôle de 7 patients infectés par le VIH ayant une fonction hépatique normale, appariés pour les critères de l'âge, du sexe, du poids et de l'usage de tabac à des patients ayant une insuffisance hépatique.
Italian: Lo studio ha incluso anche un gruppo di controllo costituito da 7 pazienti con infezione da HIV con normale funzionalità epatica confrontati con i pazienti con insufficienza epatica paragonabili per età, sesso, peso e uso di tabacco.
French: Carcinogénèse : il n'a pas été montré d'activité carcinogène chez le rat et la souris ayant reçu du mésilate de saquinavir pendant 96 à 104 semaines.
Italian: Carcinogenesi: non ci sono indicazioni di attività carcinogenetica dopo la somministrazione di saquinavir mesilato per 96-104 settimane a ratti e topi.
French: ASC0-72 ↑ 134 %
Italian: AUC0-72 ↑ 134 %
French: Aucune étude d'interaction pharmacocinétique n'a été conduite.
Italian: - Non sono stati completati studi di interazione farmacocinetica.
French: • une maladie hépatique décompensée (voir rubrique 4.4)
Italian: • malattia epatica scompensata (vedere paragrafo 4.4)
French: Maprotiline
Italian: Maprotilina
French: Invirase/ritonavir peut augmenter les concentrations des antidépresseurs tricycliques.
Italian: Invirase/ritonavir può aumentare le concentrazioni di antidepressivi triciclici.
French: • Prenez Invirase en même temps que les gélules de ritonavir (Norvir).
Italian: • Assuma Invirase nello stesso momento in cui assume le capsule di ritonavir (Norvir).
French: Des effets indésirables tels que nausée, vertige, hypotension et syncope ont été observés à la suite de la co-administration de trazodone et de ritonavir.
Italian: Sono stati osservati eventi avversi quali nausea, vertigini, ipotensione e sincope a seguito della cosomministrazione di trazodone e ritonavir.
French: Tableau 5 : Réponse virologique au saquinavir/ritonavir en fonction du nombre de mutations de résistance associées au saquinavir à l'inclusion
Italian: Tabella 5: Risposta virologica a saquinavir/ritonavir stratificata per il numero di mutazioni di resistenza associata a saquinavir al basale
French: Une surveillance des concentrations plasmatiques de saquinavir peut être indiquée.
Italian: Può essere indicato il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di saquinavir.
French: fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (<
Italian: Le frequenze raggruppate in accordo alla classificazione MedDRA sono: Molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1000); molto raro (<1/10.000) non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
French: Une augmentation des concentrations plasmatiques de quétiapine peut conduire à un coma (voir rubrique 4.3).
Italian: L'aumento della concentrazione plasmatica di quetiapina può portare al coma (vedere paragrafo 4.3).
French: Aucune modification cliniquement significative des concentrations de saquinavir ou de l'efavirenz n'a été observée lors d'études chez le volontaire sain ou le patient séropositif au VIH (voir rubrique 4.5).
Italian: Non sono state notate alterazioni clinicamente significative nella concentrazione sia di saquinavir che di efavirenz negli studi in volontari sani o in pazienti affetti da HIV (vedere paragrafo 4.5).
French: Pour la zidovudine (200 mg toutes les 8 heures) une diminution de 25 % de l'ASC a été rapportée en association avec le ritonavir (300 mg toutes les 6 heures).
Italian: Per la zidovudina (200 mg ogni 8 ore) è stata riportata una diminuzione del 25 % dell'AUC quando somministrata in associazione con ritonavir (300 mg ogni 6 ore).
French: Invirase « boosté » par le ritonavir doit être arrêté si des arythmies ou si un allongement de l'espace QT ou PR sont observés.
Italian: Invirase potenziato con ritonavir deve essere interrotto se le aritmie vengono dimostrate, o se si verifica un prolungamento dell'intervallo QT o PR.
French: * Score de mutation du saquinavir (mutations : L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M)
Italian: * Mutazioni secondo il Punteggio di Mutazione di Saquinavir: L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M
French: Cortisol endogène ↓ 86 % (IC 90 % : 82 %-89 %) Des effets plus importants sont attendus lorsque le propionate de fluticasone est inhalé.
Italian: Cortisolo intrinseco ↓ 86 % (90 % IC 82 %-89 %) E' possibile riscontrare maggiori effetti quando fluticasone propionato viene inalato.
French: B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D'UTILISATION
Italian: CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E DI UTILIZZO
French: 4 heures † Différence dérivée du QTcS corrigé à l'état initial avant traitement entre les bras avec traitement actif et placebo ^ 400 mg ont été administrés uniquement à J3 Remarque : le QTcS dans cette étude était QT/RR0,319 pour les hommes et QT/RR0,337 pour les femmes, ce qui est similaire à la correction de Fridericia (QTcF = QT/RR0,333).
Italian: 4 ore † Differenza derivata del QTcS pre-dose corretto al basale tra i bracci di trattamento con principio attivo e con placebo ^ 400 mg sono stati somministrati solo il giorno 3 Nota: il QTcS in questo studio era QT/RR0,319 per gli uomini e QT/RR0,337 per le donne, che sono valori simili alle correzioni di Fridericia (QTcF=QT/RR0,333).
French: Dans une étude clinique 11 des 17 volontaires sains (65 %) ont développé, après 1 à 5 jours de co-administration, une toxicité hépatocellulaire sévère avec une augmentation des transaminases de plus de 20 fois par rapport à la limite supérieure de la normale.
Italian: In uno studio clinico 11 su 17 volontari sani (65 %) hanno sviluppato tossicità epatocellulare severa con aumento delle transaminasi fino a più di 20 volte il limite superiore della norma dopo 1 - 5 giorni di co-somministrazione.
French: Le risque de réactions indésirables au saquinavir chez l'enfant nourri au sein ne peut être évalué, et par conséquent il est préférable d'interrompre l'allaitement avant tout traitement par saquinavir.
Italian: Le possibili reazioni avverse a saquinavir nei bambini allattati non possono essere valutate e, pertanto, l'allattamento deve essere interrotto prima di assumere saquinavir.
French: Flacons en plastique (PEHD) contenant 120 comprimés.
Italian: Flaconi in plastica (HDPE) contenenti 120 compresse.
French: Compte tenu du fait que le degré d'allongement des espaces QT et PR augmente avec des concentrations croissantes de saquinavir, la dose recommandée d'Invirase « boosté » par le ritonavir ne doit pas être dépassée.
Italian: Dal momento che l'entità del prolungamento degli intervalli QT e PR aumenta con l'aumentare delle concentrazioni di saquinavir, non si devono superare le dosi raccomandate di Invirase potenziato con ritonavir.
French: Invirase avec des aliments et boissons Invirase doit être pris en même temps que le ritonavir et pendant ou après le repas.
Italian: Invirase con cibi e bevande Invirase deve essere assunto con ritonavir e durante o dopo un pasto.
French: Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne du médicament http://www.ema.europa.eu
Italian: Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu
French: Maladie des reins : Consultez votre médecin si vous avez déjà eu une maladie des reins.
Italian: Malattia renale: Consulti il medico se ha una storia di malattia renale.
French: Par conséquent, les médicaments qui utilisent cette voie métabolique ou qui modifient l'activité du CYP3A4 et/ou de la P-gp peuvent modifier la pharmacocinétique du saquinavir (voir « Autres interactions potentielles »).
Italian: Pertanto, i medicinali che condividono questa via metabolica o che modificano l'attività di CYP3A4 e/o della P-gp (vedere "Altre potenziali interazioni") possono modificare la farmacocinetica del saquinavir.
French: Les patients traités par saquinavir ne doivent pas prendre de gélules contenant de l'ail en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques, d'une perte d'efficacité virologique et d'une possible résistance à une ou plusieurs molécules du traitement antirétroviral.
Italian: - I pazienti in trattamento con saquinavir non devono assumere aglio in capsule dato il rischio di diminuzione delle concentrazioni plasmatiche e di una riduzione della risposta virologica, e la possibile resistenza ad uno o più componenti del regime antiretrovirale.
French: Les patients doivent également savoir qu'ils peuvent ressentir les effets indésirables des autres médicaments administrés en association.
Italian: I pazienti devono essere inoltre avvertiti che possono manifestarsi effetti indesiderati associati alla somministrazione contemporanea di altri medicinali.
French: Ritonavir ↓ (efficacité en tant qu'agent boosteur non modifiée).
Italian: saquinavir ↔ ritonavir ↓ (la sua efficacia come agente potenziante non è modificata).
French: Ceci est dû à l'induction par le millepertuis d'enzymes métabolisant le médicament et/ou de protéines de transport.
Italian: Questo perché l'erba di S. Giovanni ha un effetto di induzione sugli enzimi che metabolizzano il medicinale e/o sulle proteine di trasporto.
French: La co-administration de saquinavir et de ritonavir a entraîné des événements indésirables graves, principalement des acidocétoses diabétiques et des troubles hépatiques, particulièrement chez les patients présentant une maladie hépatique pré-existante.
Italian: La somministrazione concomitante di saquinavir e ritonavir ha provocato eventi avversi gravi, rappresentati principalmente da chetoacidosi diabetica e disordini epatici, specialmente in pazienti con malattia epatica pre-esistente.
French: 20 heures
Italian: 20 ore
French: Des cas de douleurs musculaires, de sensibilité douloureuse ou de faiblesse musculaire ont été rapportés, particulièrement sous traitement antirétroviral comportant des inhibiteurs de la protéase et des analogues nucléosidiques.
Italian: Sono stati segnalati dolore, dolorabilità o debolezza muscolari, in particolare associati a terapia antiretrovirale comprendente inibitori della proteasi e analoghi nucleosidici.
French: Tableau 10 : Paramètres pharmacocinétiques du saquinavir à l'état d'équilibre chez les enfants infectés par le VIH
Italian: Tabella 10: Parametri farmacocinetici di saquinavir allo steady-state in pazienti pediatrici con infezione da HIV
French: Le ritonavir inhibe le métabolisme du saquinavir et de ce fait augmente (« booste ») les concentrations plasmatiques du saquinavir.
Italian: Ritonavir inibisce il metabolismo di saquinavir, aumentando ("potenziando") quindi i livelli plasmatici di saquinavir.
French: (IC 90 % : 109 % - 162 %) Fraction active de la rifabutine*
Italian: (90 % IC 109 %-162 %) Parte attiva della rifabutina*
French: La réalisation d'électrocardiogrammes doit être envisagée avant l'instauration du traitement et pendant le suivi, notamment chez les patients prenant également des médicaments connus pour augmenter l'exposition au saquinavir (voir rubrique 4.5).
Italian: Deve essere considerata la possibilità di eseguire esami elettrocardiografici prima di iniziare la terapia ed in follow-up dopo l'inizio della terapia, ad esempio in pazienti che assumono contemporaneamente medicinali noti per aumentare l'esposizione a saquinavir (vedere paragrafo 4.5).