FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
English: The efficacy and safety of Thelin co-administration with other treatments for PAH (eg, epoprostenol, sildenafil, iloprost) has not been studied in controlled clinical trials.
Dutch: De werkzaamheid en veiligheid van Thelin bij gelijktijdige toediening met andere geneesmiddelen voor de behandeling van PAH (bijv. epoprostenol, sildenafil en iloprost) zijn niet onderzocht in gecontroleerde klinische studies.
English: •That Thelin is hepatotoxic and they will need to attend for regular blood tests
Dutch: • dat Thelin hepatotoxisch is en de patiënten regelmatig op controle moeten komen voor bloedonderzoek
English: Effects of Thelin on other medicinal products
Dutch: Effecten van Thelin op andere geneesmiddelen
English: Sitaxentan sodium is more than 99% protein bound to plasma proteins, predominantly albumin.
Dutch: Meer dan 98% van natriumsitaxentan is gebonden aan plasma-eiwitten, voornamelijk albumine.
English: If you notice any of these signs:
Dutch: Indien u een van de volgende tekenen opmerkt:
English: ET-1 actions are mediated through endothelin A receptors (ETA), present on smooth muscle cells, and endothelin B receptors (ETB), present on endothelial cells.
Dutch: De werking van ET-1 komen tot stand via endotheline A-receptoren (ETA), die aanwezig zijn op gladde spiercellen, en endotheline B-receptoren (ETB), aanwezig op endotheelcellen.
English: Pulmonary veno-occlusive disease (PVOD)
Dutch: Pulmonale veno-occlusieve aandoening (POVD)
English: Large / abnormally shaped livers, a delay in auditory function development, a delay in preputial separation and a reduction in the number of embryonic implants occurred at higher maternal doses.
Dutch: Grote/abnormaal gevormde levers, vertraagde ontwikkeling van het gehoor, vertraagde separatie van het preputium en een vermindering van het aantal geïmplanteerde embryo's werd waargenomen wanneer de moederdieren hogere doses ontvingen.
English: Elevations of AST and/or ALT associated with Thelin occur both early and late in treatment, usually progress slowly, and are typically asymptomatic.
Dutch: Een met Thelin gerelateerde verhoging van de AST- en/of ALT-waarden kan zowel in een vroeg als een laat stadium van de behandeling voorkomen; de toename is meestal geleidelijk en verloopt typisch asymptomatisch.
English: • If you have raised levels of some liver enzymes (detected by blood tests);
Dutch: • Als u verhoogde spiegels heeft van bepaalde leverenzymen (vastgesteld door middel van bloedonderzoek);
English: Sub-maximal exercise capacity: This was assessed by measuring distance walked in 6 minutes (6-minute walk test) at 12 weeks for STRIDE-1 and 18 weeks for STRIDE-2 and STRIDE-4.
Dutch: Submaximale inspanningscapaciteit: Deze werd voor STRIDE-1 na 12 weken en voor STRIDE-2 en STRIDE-4 na 18 weken beoordeeld aan de hand van de afstand die in 6 minuten gelopen werd (6minuten looptest).
English: Thelin is to be taken orally as a dose of 100 mg once daily.
Dutch: Thelin dient oraal ingenomen te worden in een dosis van 100 mg eenmaal per dag.
English: System Organ Class / Adverse reaction
Dutch: Systeem/Orgaan Klasse
English: It is expected that a similar increase in anticoagulant effect will be seen with warfarin analogues, including acenocoumarol, fenprocoumon and fluindione.
Dutch: Naar verwachting zal een vergelijkbare toename in bloedverdunnend effect te zien zijn met warfarineanalogen waaronder acenocoumarol, fenprocoumon en fluindion.
English: When administered with a high fat meal, the rate of absorption (Cmax) of Thelin was decreased by 43% and the Tmax delayed (2-fold increase) compared to fasted conditions, but the extent of absorption was the same.
Dutch: Bij gelijktijdige toediening met een vetrijke maaltijd was de absorptiesnelheid (Cmax) van Thelin verminderd met 43% en de Tmax vertraagd (2voudige toename) vergeleken met de nuchtere toestand, maar de mate van absorptie was dezelfde.
English: However, cases of life threatening pulmonary oedema have been reported with vasodilators (mainly prostacyclin) when used in those patients.
Dutch: Er zijn echter gevallen van levensbedreigend longoedeem gemeld bij het gebruik van vaatverwijders (voornamelijk prostacyclines) bij deze patiënten.
English: As this could result in raised plasma levels of sitaxentan sodium, patients in need of the combination should be closely monitored for adverse events related to sitaxentan sodium (see section 4.5).
Dutch: Aangezien dit zou kunnen leiden tot verhoogde plasmaspiegels van natriumsitaxentan, moeten patiënten die beide preparaten nodig hebben, zorgvuldig op met natriumsitaxentan gerelateerde ongewenste voorvallen gecontroleerd te worden (zie rubriek 4.5).
English: • your blood may take longer to clot.
Dutch: • uw bloed stolt mogelijk langzamer
English: No data are available with Thelin in patients with pulmonary hypertension associated with pulmonary veno-occlusive disease.
Dutch: Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van Thelin bij patiënten met pulmonale hypertensie geassocieerd met pulmonale veno-occlusieve aandoening.
English: In the 26-week study, moderate to marked diffuse seminiferous tubular atrophy was present at a very low incidence, whereas in the 99-week study there was a dose-related, slightly increased incidence of minimal to mild focal atrophy at doses providing 29 to 94 times the human exposure.
Dutch: In het 26 weken durende onderzoek was de incidentie van matige tot duidelijke diffuse atrofie van de zaadbuisjes zeer laag, terwijl in het 99 weken durende onderzoek de incidentie van een dosisafhankelijke, minimale tot lichte focale atrofie bij doses die overeenkwamen met een 29 tot 94-voudige menselijke blootstelling, enigszins verhoogd was.
English: Rare side effects (likely to affect less than 1 in 1000 people):
Dutch: Zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen bij minder dan 1 op 1000 patiënten optreden):
English: Thelin increases the plasma levels of Vitamin K antagonists such as warfarin, acenocoumarol and fenprocoumon (see section 4.5).
Dutch: Thelin verhoogt de plasmaspiegels van vitamine K-antagonisten zoals warfarine, acenocoumarol en fenprocoumon (zie rubriek 4.5).
English: Sitaxentan sodium caused teratogenicity in rats (see section 5.3).
Dutch: Natriumsitaxentan is teratogeen bij ratten (zie rubriek 5.3).
English: Efficacy has been shown in primary pulmonary hypertension and in pulmonary hypertension associated with connective tissue disease.
Dutch: Werkzaamheid is aangetoond bij primaire pulmonale hypertensie en bij pulmonale hypertensie geassocieerd met bindweefselziekten.
English: Endothelin receptor antagonists, as a class, have been associated with liver function abnormalities.
Dutch: De endotheline-receptorantagonisten, beschouwd als een klasse, worden in verband gebracht met leverfunctiestoornissen.
English: Elevated direct bilirubin > 2 x ULN prior to initiation of treatment.
Dutch: Verhoogde directe bilirubine > 2 x ULN voor het begin van de behandeling.
English: The following two blood tests will be carried out before you first take Thelin and at intervals during treatment
Dutch: De twee volgende bloedonderzoeken zullen, voordat u begint met Thelin in te nemen en op vaste tijdstippen gedurende de behandeling, worden uitgevoerd.
English: No clinical interaction study was performed with a substrate of CYP 2C8.
Dutch: Er is geen klinische interactiestudie ondernomen met een substraat van CYP2C8.
English: Endothelin-1 (ET-1) is a potent vascular paracrine and autocrine peptide in the lung, and can also promote fibrosis, cell proliferation, cardiac hypertrophy, and remodelling and is pro-inflammatory.
Dutch: Endotheline-1 (ET-1) is een krachtig vasculair paracrien en autocrien peptide in de longen dat tevens fibrose, celproliferatie, hypertrofie van het hart, remodellering en ontsteking kan bevorderen.
English: Predominant actions of ET-1 binding to ETA are vasoconstriction and vascular remodelling, while binding to ETB results in ET-1 clearance, and vasodilatory/ antiproliferative effects due in part to nitric oxide and prostacyclin release.
Dutch: De voornaamste effecten van binding van ET-1 aan ETA zijn vasoconstrictie en vasculaire remodellering, terwijl binding van ETB leidt tot klaring van ET-1 en tot vasodilatoire/antiproliferatieve effecten, die voor een deel veroorzaakt worden door vrijkomen van stikstofmonoxide en prostacycline.
English: Oral contraceptives (substrate of CYP3A4/5): Concomitant administration of Thelin and OrthoNovum 1/35 (1 mg norethindrone/ 0.035 mg ethinyl estradiol) resulted in increases in exposure to ethinyl estradiol (substrate of CYP3A4/5) and norethindrone (CYP3A4/5) of 59 % and 47%, respectively.
Dutch: Orale anticonceptiva (substraat van CYP3A4/5): gelijktijdige toediening van Thelin en OrthoNovum 1/35 (1 mg norethindron/ 0,035 mg ethinylestradiol), resulteerde in een toename van de blootstelling aan ethinylestradiol (substraat van CYP3A4/5) en norethindron (CYP3A4/5) van respectievelijk 59 % en 47%.
English: Dosage in renal impairment: No dose adjustment is required in patients with renal impairment.
Dutch: Dosering bij nierinsufficiëntie: Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk voor patiënten met nierinsufficiëntie.
English: Sitaxentan sodium does not affect the p-glycoprotein transporter, but it is postulated to be a substrate of OATP transporter proteins.
Dutch: Thelin beïnvloedt de p-glycoproteïne transporter niet en is een substraat voor OATP-transportproteïnen.
English: In an open-label PAH study, one fatal case of hepatic failure has been reported after chronic dosing of sitaxentan at 600 mg/day administered as 300 mg bid.
Dutch: In een open-label PAH studie is één geval van leverfalen met fatale afloop gemeld na chronisch gebruik van sitaxentan in een dosis van 600 mg per dag, toegediend als tweemaal daags 300 mg.
English: • If you could get pregnant or are pregnant (please read the section “Pregnancy and breast-feeding”
Dutch: • Indien u zwanger zou kunnen worden of zwanger bent (lees het gedeelte "Zwangerschap en borstvoeding" hieronder);
English: If any of the side effects become serious, or if you notice any other side effects not listed in this leaflet, please tell your doctor or pharmacist.
Dutch: Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
English: Thelin comes in blister packs of 14, 28, 56, and 84 tablets and bottles of 28 tablets.
Dutch: Thelin wordt geleverd in blisterverpakkingen van 14, 28, 56 of 84 tabletten en in flessen van 28 tabletten.
English: Blood and lymphatic system disorders Haemoglobin decrease (rarely resulting in anaemia), haematocrit decrease
Dutch: Bloed- en lymfestelselaandoeningen Verlaagd hemoglobine (zelden leidend tot anemie), verlaagde hematocriet Soms
English: At high doses, dose-related increases in prothrombin time (PT) and activated partial thromboplastin time (APTT) were also seen, most prominently in rats, and coagulopathy (bleedings) in rats and dogs, but not mice.
Dutch: Bij hoge doses werd ook een dosisafhankelijke toename van de protrombinetijd (PT) en de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) - meest uitgesproken in ratten - en stollingsstoornissen (bloedingen) in ratten en honden, maar niet in muizen, waargenomen.
English: Drugs which inhibit Organic Anion Transporting Polypeptides (OATP) The extent of interaction with potent OATP inhibitors (e.g. some statins, proteinase inhibitors, tuberculostatics) is unknown.
Dutch: OATP (Organic Anion Transporting Peptides)-remmende geneesmiddelen De mate van interactie met sterke OATP-remmers (bijv. sommige statines, proteïnaseremmers, tuberculostatica) is onbekend.
English: MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON BLISTERS OR STRIPS
Dutch: EGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
English: Treatment with Thelin was associated with a dose-related decrease in haemoglobin (see section 4.8).
Dutch: Behandeling met Thelin is geassocieerd met een dosisafhankelijke afname van het hemoglobinegehalte (zie rubriek 4.8).
English: In an open-label hypertension study, 10 patients received 480 mg twice daily (approximately a 10-fold increase in daily dose compared to the MRHD) for up to 2 weeks.
Dutch: In een open-label hypertensie-studie kregen 10 patiënten tot 2 weken lang tweemaal daags 480 mg (een ongeveer 10-voudige toename van de dagelijkse dosis vergeleken bij de maximum aanbevolen dosis).
English: • If you are taking a statin (e.g. pravastatin or simvastatin).
Dutch: • Indien u een statine inneemt (bijv. pravastatine of simvastatine).
English: Plasma concentrations of drugs principally metabolized by CYP2C9 may be increased during sitaxentan sodium co-administration.
Dutch: Plasmaconcentraties van geneesmiddelen die hoofdzakelijk door CYP2C9 worden gemetaboliseerd, kunnen verhoogd zijn bij gelijktijdige toediening van natriumsitaxentan.
English: • That Thelin is teratogenic o Use of effective contraception in women of child bearing age o Possible interaction with oral contraceptives and increased risk of thromboembolism o Need to advise female patients about teratogenicity, contraception, if necessary the need for pregnancy testing and what to do if they become pregnant o Referral of patients who become pregnant to a physician specialised or experienced in teratology and its diagnosis for evaluation and advice
Dutch: • dat Thelin teratogeen is o Gebruik van effectieve voorbehoedsmiddelen door vrouwen in de vruchtbare leeftijd o Mogelijke interactie met orale anticonceptiva en verhoogde kans op trombo-embolie o De noodzaak vrouwelijke patiënten te informeren over teratogeniteit, anticonceptie en indien nodig de noodzaak van zwangerschapstests en wat zij moeten doen als ze zwanger worden o Verwijzing van patiënten die zwanger werden naar een arts die gespecialiseerd of ervaren is in teratologie en de diagnose daarvan, voor evaluatie en advies
English: Thelin tablets contain lactose monohydrate.
Dutch: Thelin-tabletten bevatten lactosemonohydraat.
English: Patients had moderate to severe (NYHA/WHO functional class II-IV) PAH resulting from idiopathic pulmonary arterial hypertension (IPAH, also known as primary pulmonary hypertension), connective tissue disease (CTD), or congenital heart disease (CHD).
Dutch: Patiënten leden aan matige tot ernstige PAH (NYHA/WHO functionele klasse II-IV) als gevolg van idiopathische pulmonale arteriële hypertensie (IPAH, ook bekend onder de naam primaire arteriële hypertensie), bindweefselziekten (CTD) of een congenitale hartafwijking (CHD).
English: When initiating vitamin K antagonist therapy in a patient taking sitaxentan sodium, it is recommended to start at the lowest available dose.
Dutch: Bij aanvang van de behandeling met een vitamine K-antagonist bij een patiënt die natriumsitaxentan inneemt, wordt aangeraden met de laagst mogelijke dosis te beginnen.
English: Elevations in ALT values > 5 ULN were 4% (36/887) for sitaxentan 100 mg QD and 0.6% in the placebo group (1/155).
Dutch: Verhoging van de ALT-waarde > 5 ULN bedroeg 4% (36/887) voor sitaxentan 100 mg eenmaal daags, en 0,6% voor de placebogroep (1/155).
English: Patients with pre-existent hepatic disease and patients using nonconventional PAH treatments (eg, iloprost) were excluded.
Dutch: Patiënten met een voorafbestaande leveraandoening en patiënten die een niet-conventionele PAH-behandeling ondergingen (bijv. met iloprost) waren uitgesloten.
English: >8 x ULN: treatment must be stopped and reintroduction of Thelin is not to be considered.
Dutch: >8 x ULN: Behandeling dient te worden gestaakt en hervatting van behandeling met Thelin is geen optie.
English: The most common metabolic products are at least 10 times less potent as ETA antagonists than sitaxentan sodium in a standard in vitro test of activity.
Dutch: De meest voorkomende metabolieten zijn in een standaard in vitro activiteitstest minstens 10 maal minder krachtig als ETA-antagonisten dan natriumsitaxentan.
English: What Thelin tablets look like and contents of the pack Thelin 100 mg film-coated tablets are yellow-to-orange, capsule-shaped tablets, marked with T-100 on one side.
Dutch: Hoe zien Thelin-tabletten er uit en wat is de inhoud van de verpakking Thelin 100 mg filmomhulde tabletten zijn geel-oranje, capsulevormige tabletten, waarop aan één kant “T-100” is ingebracht.
English: The 18 week STRIDE-2 trial, conducted in 246 patients, included 4 treatment arms: placebo once daily, Thelin 50 mg once daily, Thelin 100 mg once daily, and open-label bosentan twice daily (efficacy-rater blinded, administered according to the approved package insert).
Dutch: De 18 weken durende STRIDE-2 proef met 246 patiënten, omvatte 4 behandelingsarmen: placebo eenmaal daags, Thelin 50 mg eenmaal daags, Thelin 100 mg eenmaal daags en open-label bosentan tweemaal daags (met geblindeerde beoordeling van de werkzaamheid, toegediend volgens goedgekeurde bijsluiter).
English: In phase 2 and 3 oral studies in patients with PAH, elevations in ALT and/or AST > 3 ULN were observed in 5% of placebo-treated patients (N = 155) and 7% of Thelin 100 mg-treated patients (N = 887).
Dutch: In fase 2 en 3-orale onderzoeken bij patiënten met PAH werd verhoging van de ALT- en/of AST-waarden > 3 ULN gezien bij 5% van de met placebo behandelde patiënten (N=155) en 7% van de met 100 mg Thelin behandelde patiënten (N=887).
English: Cases of concurrent elevations of transaminases (ALT and/or AST) > 8 x ULN and total bilirubin > 2 x ULN have been reported following administration of sitaxentan sodium.
Dutch: Gevallen van gelijktijdige verhogingen van transaminasen (AST- en/of ALT-waarden) > 8 x ULN en totale bilirubine > 2 x ULN werden gemeld na toediening van natriumsitaxentan.
English: If liver transferase elevations are accompanied by clinical symptoms of liver injury (such as nausea, vomiting, anorexia, fever, abdominal pain, jaundice, or unusual lethargy or fatigue) or increases in total bilirubin > 2x ULN, treatment should be stopped and re-introduction of Thelin is not to be considered.
Dutch: Als de verhoging van de levertransferasespiegels gepaard gaat met klinische symptomen van leverbeschadiging (zoals misselijkheid, braken, verlies van eetlust, koorts, abdominale pijn, geelzucht, of ongebruikelijke slaperigheid of moeheid) of met een verhoging van de totale bilirubinewaarde >2 x ULN, dient de behandeling te worden gestaakt en is hervatting van de behandeling met Thelin geen optie.
English: Insomnia, dizziness
Dutch: Slapeloosheid, duizeligheid
English: Consequently, should signs of pulmonary oedema occur when Thelin is administered in patients with pulmonary hypertension, the possibility of associated veno-occlusive disease should be considered.
Dutch: Bij het optreden van tekenen van longoedeem bij toediening van Thelin aan patiënten met pulmonale hypertensie dient daarom de mogelijkheid van gerelateerde venoocclusieve aandoening te worden overwogen.
English: Increases in the vitamin K antagonist dose should be done in small increments to reach an appropriate target INR.
Dutch: Verhoging van de dosis vitamine K-antagonist, om de gewenste INR streefwaarde te bereiken, dient in kleine stappen te gebeuren.
English: (See Annex I: Summary of Product Characteristics, section 4.2)
Dutch: Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
English: Administration of Thelin to female rats from late-pregnancy through lactation reduced pup survival, and caused testis tubular aplasia and delayed vaginal opening at the lowest exposure tested (17-45 times the human exposure).
Dutch: Het veroorzaakte aplasie van de zaadbuisjes en vertraagde opening van de vagina bij de laagst geteste blootstelling (17 - 45 maal de menselijke blootstelling).
English: A known undesirable effect is dizziness, which could influence the ability to drive or use machines.
Dutch: Een bekende bijwerking is duizeligheid die van invloed kan zijn op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
English: Due to possible teratogenicity, Thelin must not be initiated in women of child-bearing potential unless they practise reliable contraception.
Dutch: Wegens mogelijke teratogeniteit, moet de behandeling met Thelin niet te worden gestart bij vruchtbare vrouwen tenzij zij betrouwbare anticonceptiva gebruiken.
English: In repeated-dose toxicity studies, dose-related liver changes (weight, centrilobular hypertrophy, occasionally necrosis), induction of hepatic drug metabolising enzymes and slightly decreased erythron parameters were seen in mice, rats and dogs.
Dutch: Bij toxiciteitsonderzoek met herhaalde doses werden dosisafhankelijke leververanderingen (gewicht, centrilobulaire hypertrofie, soms necrose), inductie van geneesmiddel-metaboliserende leverenzymen en licht verlaagde erythronparameters waargenomen bij muizen, ratten en honden.
English: It is unknown whether or not sitaxentan sodium is excreted into human milk.
Dutch: Het is niet bekend of natriumsitaxentan in humane moedermelk uitgescheiden wordt.
English: STRIDE-1, which included 178 patients, compared 2 oral doses of Thelin (100 mg once daily and 300 mg once daily) with placebo during 12 weeks of treatment.
Dutch: STRIDE-1, waaraan 178 patiënten deelnamen, vergeleek 2 orale doses Thelin (100 mg eenmaal daags en 300 mg eenmaal daags) met een placebo gedurende een behandeling van 12 weken.
English: Studies in patients with pre-existing liver impairment have not been conducted.
Dutch: Er is geen onderzoek gedaan bij patiënten met een bestaande leverinsufficiëntie.
English: PVC/ACLAR/paper-backed aluminium blisters containing 14 tablets.
Dutch: Aluminium blisterverpakkingen met rug in PVC/ACLAR/papier met 14 tabletten.
English: Testing for liver problems
Dutch: Onderzoek naar leverproblemen
English: Digoxin (substrate of p-Glycoprotein): Concomitant administration of Thelin did not alter the pharmacokinetics of digoxin indicating no effect on the p-glycoprotein transporter
Dutch: Digoxine (substraat van p-glycoproteïne): gelijktijdige toediening van Thelin leidde niet tot veranderingen in de farmacokinetiek van digoxine, hetgeen aangeeft dat er geen effect is op de pglycoproteïne transporter.
English: • If you are breast-feeding (please read the section ‘Pregnancy and breast-feeding' below);
Dutch: • Indien u borstvoeding geeft (lees het gedeelte "Zwangerschap en borstvoeding" hieronder);
English: STRIDE-4 included 98 patients randomised to sitaxentan sodium 50 mg, 100 mg, and placebo once daily for 18 weeks.
Dutch: Aan STRIDE-4 namen 98 patiënten deel die werden gerandomiseerd naar natriumsitaxentan 50 mg, 100 mg en placebo eenmaal daags gedurende 18 weken.
English: The clearance of nelfinavir was not clinically significantly changed in one subject that was classified as a CYP2C19 poor metaboliser.
Dutch: De nelfinavirklaring verschilde niet klinisch significant in een persoon die geclassificeerd werd als trage metaboliseerder van CYP2C19.
English: Discontinuation of treatment
Dutch: Onderbreking van de behandeling:
English: In placebo-controlled studies, marked decreases in haemoglobin (> 15% decrease from baseline with value < lower limit of normal) were observed in 7% of patients treated with Thelin (N = 149) and 3% of placebo-treated patients (N = 155).
Dutch: In placebo-gecontroleerde studies werden significante afnamen van de hemoglobine (> 15% afname vanaf de uitgangswaarde met een waarde lager dan de onderste limiet van de normaalwaarde) waargenomen bij 7% van de met Thelin behandelde patiënten (N = 149) en bij 3% van de met placebo behandelde patiënten (N = 155).
English: > 5 and ≤ 8 x ULN: Confirm by another liver test; if confirmed, stop treatment and monitor aminotransferase levels at least every 2 weeks until levels have normalised.
Dutch: > 5 en ≤8 x ULN: Bevestig door nogmaals een levertest uit te voeren; indien bevestigd, de behandeling beëindigen en de aminotransferasespiegels tenminste om de 2 weken controleren totdat de waarden zich genormaliseerd hebben.