FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
English: Among the 122 subjects with measurable lymph nodes at both baseline and post-baseline, 71 subjects (58.2%) achieved a ≥ 50% decrease from baseline in the sum of the products of the diameters (SPD) of index lesions.
Italian: Dei 122 soggetti con linfonodi misurabili al basale e nel post-basale, 71 (58,2%) hanno raggiunto una riduzione ≥ 50% rispetto al basale della somma dei prodotti dei diametri (SPD) delle lesioni indice.
English: Following oral administration of a single dose of idelalisib, peak plasma concentrations were observed 2 to 4 hours post-dose under fed conditions and after 0.5 to 1.5 hours under fasted conditions.
Italian: In seguito a somministrazione orale di una singola dose di idelalisib, le concentrazioni plasmatiche di picco sono state osservate 2-4 ore dopo la somministrazione a stomaco pieno e 0,5-1,5 ore dopo la somministrazione a digiuno.
English: ↑ serum concentrations Caution should be exercised and patients closely observed for bosentan-related toxicity.
Italian: ↑ concentrazioni sieriche Si deve prestare attenzione e monitorare attentamente i pazienti per un'eventuale tossicità correlata a bosentan.
English: Table 2: Adverse drug reactions reported in clinical studies in subjects with haematologic malignancies receiving idelalisib
Italian: Tabella 2: Reazioni avverse al farmaco segnalate in studi clinici su soggetti affetti da neoplasie ematologiche che ricevevano idelalisib
English: If SJS or TEN is suspected, idelalisib should be immediately interrupted and the patient treated accordingly.
Italian: Se si sospetta una SJS o una TEN, il trattamento con idelalisib deve essere sospeso immediatamente e il paziente deve essere trattato di conseguenza.
English: • Zydelig should not be used during pregnancy.
Italian: Gravidanza e allattamento • Zydelig non deve essere usato durante la gravidanza.
English: When idelalisib is co-administered with other medicinal products, the Summary of Product Characteristics (SmPC) for the other product must be consulted for the recommendations regarding co-administration with CYP3A4 inhibitors.
Italian: Quando idelalisib è co-somministrato con altri medicinali, si deve consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto degli altri medicinali per le raccomandazioni relative alla co-somministrazione con inibitori del CYP3A4.
English: There is very limited experience from the treatment of patients with a history of inflammatory bowel disease.
Italian: L'esperienza relativa al trattamento di pazienti con precedenti di malattia intestinale infiammatoria è molto limitata.
English: Gastrointestinal disorders Diarrhoea/colitis
Italian: Patologie gastrointestinali Diarrea/colite
English: Relative to fasting conditions, administration of an early capsule formulation of idelalisib with a highfat meal resulted in no change in Cmax and a 36% increase in mean AUCinf.
Italian: Rispetto alla somministrazione a digiuno, la somministrazione di una formulazione in capsule realizzata in uno stadio precoce dello sviluppo di idelalisib insieme a un pasto ricco di grassi non ha determinato alcuna variazione della Cmax e un aumento del 36% dell'AUCinf media.
English: ↑ serum concentrations Anticonvulsant drug levels should be monitored.
Italian: ↑ concentrazioni sieriche I livelli dei medicinali anticonvulsivanti devono essere monitorati.
English: The safety and efficacy of idelalisib were assessed in a single-arm, multicentre clinical study (study 101-09) conducted in 125 subjects with indolent B-cell non-Hodgkin lymphoma (iNHL, including: FL, n = 72; SLL, n = 28; lymphoplasmacytic lymphoma/Waldenström macroglobulinaemia [LPL/WM], n = 10; and marginal zone lymphoma [MZL], n = 15).
Italian: La sicurezza e l'efficacia di idelalisib sono state valutate in uno studio clinico multicentrico, a braccio singolo (studio 101-09) condotto su 125 soggetti affetti da linfoma non Hodgkin a cellule B indolente (LNHi, inclusi: FL, n = 72; SLL, n = 28; linfoma linfoplasmocitico/macroglobulinemia di Waldenström [lymphoplasmacytic lymphoma/Waldenström macroglobulinaemia, LPL/WM], n = 10 e linfoma della zona marginale (marginal zone lymphoma, MZL), n = 15).
English: There is a potential risk that idelalisib, via its major metabolite, GS-563117, may cause photosensitivity in treated patients.
Italian: Vi è un rischio potenziale che idelalisib, attraverso il suo metabolita principale, GS-563117, possa causare fotosensibilità nei pazienti trattati.
English: Breast-feeding It is not known whether idelalisib and its metabolites are excreted in human milk.
Italian: Allattamento Non è noto se idelalisib e i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno.
English: ANC 1,000 to < 1,500/mm3
Italian: ANC da 1.000 a < 1.500/mm3
English: Subjects were randomised 1:1 to receive 8 cycles of rituximab (first cycle at 375 mg/m2 body surface area [BSA], subsequent cycles at 500 mg/m2 BSA) in combination with either an oral placebo twice daily or with idelalisib 150 mg taken twice daily until disease progression or unacceptable toxicity.
Italian: I soggetti sono stati randomizzati 1:1 a ricevere 8 cicli di rituximab (primo ciclo con 375 mg/m2 di superficie corporea [body surface area, BSA], cicli successivi con 500 mg/m2 di BSA) in associazione a un placebo orale assunto due volte al giorno o a idelalisib 150 mg assunto due volte al giorno fino a progressione della malattia o a tossicità inaccettabile.
English: Idelalisib and GS-563117 are substrates of P-gp and BCRP.
Italian: Idelalisib e GS-563117 sono substrati della P-gp e della BCRP.
English: Women of childbearing potential must use highly effective contraception while taking idelalisib and for 1 month after stopping treatment (see section 4.6).
Italian: Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante l'assunzione di idelalisib e per 1 mese dopo l'interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.6).
English: Zydelig is indicated as monotherapy for the treatment of adult patients with follicular lymphoma (FL) that is refractory to two prior lines of treatment (see section 4.4).
Italian: Zydelig è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti affetti da linfoma follicolare (follicular lymphoma, FL) refrattario a due precedenti linee di trattamento (vedere paragrafo 4.4).
English: Blood tests may also show: • increased blood levels of liver enzymes
Italian: Le analisi del sangue possono anche mostrare: • aumentati livelli degli enzimi epatici nel sangue
English: • pimozide, a medicine used to treat abnormal thoughts or feelings
Italian: • pimozide, un medicinale usato per trattare pensieri o sensazioni anomali
English: • diarrhoea/inflammation of the large intestine
Italian: • diarrea/infiammazione dell'intestino crasso
English: The first infusion of ofatumumab was administered at a dose of 300 mg and was continued at a dose of either 1,000 mg in the idelalisib + ofatumumab group or a dose of 2,000 mg in the ofatumumab only group, weekly for 7 doses, and then every 4 weeks for 4 doses.
Italian: La prima infusione di ofatumumab è stata effettuata a una dose di 300 mg e continuata a una dose di 1.000 mg nel gruppo idelalisib + ofatumumab oppure a una dose di 2.000 mg nel gruppo del solo ofatumumab, settimanalmente per 7 dosi e successivamente ogni 4 settimane per 4 dosi.
English: If any doubt exists, referral to a neurologist and appropriate diagnostic measures for PML including MRI scan preferably with contrast, cerebrospinal fluid (CSF) testing for JC viral DNA and repeat neurological assessments should be considered.
Italian: In presenza di dubbi, consultare un neurologo e considerare misure diagnostiche opportune per la PML, quali un esame RM preferibilmente con mezzo di contrasto, l'esame del liquido cerebrospinale per valutare la presenza di DNA del virus JC e la ripetizione delle valutazioni neurologiche.
English: • rifabutin, a medicine used to treat bacterial infections including tuberculosis
Italian: • rifabutina, un medicinale usato per trattare infezioni batteriche tra cui la tubercolosi
English: No specific dose adjustment is required for elderly patients (aged ≥ 65 years) (see section 5.2).
Italian: Non è richiesto alcun aggiustamento specifico della dose per i pazienti anziani (età ≥ 65 anni) (vedere paragrafo 5.2).
English: Solid line: idelalisib + R (N = 110), dashed line: placebo + R (N = 110) R: rituximab; N: number of subjects per group
Italian: Linea continua: idelalisib + R (N = 110), linea tratteggiata: placebo + R (N = 110) R: rituximab; N: numero di soggetti per gruppo
English: Substrates of inducible enzymes (e.g., CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 and UGT) In vitro, idelalisib was an inducer of several enzymes, and a risk for decreased exposure and thereby decreased efficacy of substrates of inducible enzymes such as CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 and UGT cannot be excluded.
Italian: Substrati di enzimi inducibili (ad es. CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 e UGT) In vitro, idelalisib ha indotto diversi enzimi e non può essere escluso il rischio di riduzione dell'esposizione, e quindi di riduzione dell'efficacia, per i substrati di enzimi inducibili come CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 e UGT.
English: Treatment with Zydelig must be permanently discontinued in the event of moderate or severe symptomatic pneumonitis or organising pneumonia (see sections 4.4 and 4.8).
Italian: Il trattamento con Zydelig deve essere interrotto definitivamente in caso di polmonite non infettiva sintomatica moderata o grave o polmonite in via di organizzazione (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
English: Of these, 5.7% who received idelalisib + an anti-CD20 monoclonal antibody (rituximab or ofatumumab) and 1.5% who received an anti-CD20 monoclonal antibody only (rituximab or ofatumumab) had rash of Grade 3, and no subjects had an adverse reaction of Grade 4.
Italian: Di questi, il 5,7% di quelli che avevano ricevuto idelalisib + un anticorpo monoclonale anti-CD20 (rituximab o ofatumumab) e l'1,5% dei soggetti che avevano ricevuto solo un anticorpo monoclonale anti-CD20 (rituximab o ofatumumab) hanno presentato un rash di grado 3 e nessun soggetto ha presentato una reazione avversa di grado 4.
English: Diarrhoea/colitis
Italian: Diarrea/colite
English: The adverse drug reactions reported with idelalisib alone or in combination with anti-CD20 monoclonal antibodies (rituximab or ofatumumab) are provided in Table 2.
Italian: Le reazioni avverse al farmaco segnalate con idelalisib in monoterapia o in associazione con anticorpi monoclonali anti-CD20 (rituximab o ofatumumab) sono riportate nella Tabella 2.
English: There have been cases of PJP after stopping idelalisib treatment.
Italian: Sono stati osservati casi di PJP dopo il termine del trattamento con idelalisib.
English: How to take Zydelig
Italian: Come prendere Zydelig
English: • inflammation of the lungs
Italian: • infiammazione dei polmoni
English: Expected effect of idelalisib on drug levels
Italian: Effetto previsto di idelalisib sui livelli del farmaco
English: • quetiapine, a medicine used to treat schizophrenia, bipolar disorder and major depressive disorder
Italian: • quetiapina, un medicinale usato per trattare la schizofrenia, il disturbo bipolare e disturbi depressivi importanti
English: Idelalisib was not carcinogenic at exposures up to 1.4/7.9-fold (male/female) in mice compared to the exposure in patients with haematologic malignancies administered the recommended dose of 150 mg twice daily.
Italian: Idelalisib non si è dimostrato cancerogeno a esposizioni fino a 1,4/7,9 volte (maschi/femmine) nei topi rispetto all'esposizione nei pazienti con neoplasie ematologiche che hanno ricevuto la dose raccomandata di 150 mg due volte al giorno.
English: You should take additional medicine provided by your doctor while you are taking Zydelig to prevent one type of infection.
Italian: Mentre sta prendendo Zydelig deve assumere un medicinale aggiuntivo che le fornirà il medico per impedire un certo tipo di infezione.
English: Fentanyl, alfentanil, methadone, buprenorphine/naloxone
Italian: Fentanil, alfentanil, metadone, buprenorfina/naloxone
English: Serum transaminase elevations correlated with hepatic necrosis in dogs, but were not observed in rats.
Italian: Gli aumenti delle transaminasi nel siero erano correlati a necrosi epatica nel cane, ma non sono stati osservati nel ratto.
English: ANALGESICS
Italian: ANALGESICI
English: Treatment with Zydelig should be withheld in patients while absolute neutrophil count (ANC) is below 500 per mm3.
Italian: Il trattamento con Zydelig deve essere sospeso nel caso la conta assoluta dei neutrofili (absolute neutrophil count, ANC) risulti inferiore a 500 per mm3.
English: Concomitant treatment of idelalisib with CYP3A substrates with serious and/or life-threatening adverse reactions (e.g., alfuzosin, amiodarone, cisapride, pimozide, quinidine, ergotamine, dihydroergotamine, quetiapine, lovastatin, simvastatin, sildenafil, midazolam, triazolam) should be avoided and alternative medicinal products that are less sensitive to CYP3A4 inhibition should be used if possible.
Italian: Il trattamento concomitante con idelalisib e substrati del CYP3A associati a reazioni avverse gravi e/o potenzialmente fatali (ad es. alfuzosina, amiodarone, cisapride, pimozide, chinidina, ergotamina, diidroergotamina, quetiapina, lovastatina, simvastatina, sildenafil, midazolam, triazolam) deve essere evitato e, se possibile, deve essere usato un medicinale alternativo meno sensibile all'inibizione del CYP3A4.
English: If you forget to take Zydelig
Italian: Se dimentica di prendere Zydelig
English: For patients with evidence of CMV viraemia and clinical signs of CMV infection, consideration should be given to interrupting idelalisib until the infection has resolved.
Italian: Nei pazienti con evidenza di viremia da CMV e segni clinici di infezione da CMV deve essere valutata l'interruzione di idelalisib fino a che l'infezione non si sia risolta.
English: Population pharmacokinetic analyses indicated that gender and race had no clinically relevant effect on the exposures to idelalisib or GS-563117.
Italian: Le analisi farmacocinetiche di popolazione hanno indicato che il sesso e la razza non hanno alcun effetto clinicamente rilevante sull'esposizione a idelalisib o a GS-563117.
English: Buspirone, clorazepate, diazepam, estazolam, flurazepam, zolpidem
Italian: Buspirone, clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, zolpidem
English: In general, the SmPC for the other product must be consulted for the recommendations regarding co-administration with CYP3A4 inhibitors (see section 4.4).
Italian: In generale, si deve consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto dell'altro medicinale per le raccomandazioni riguardanti la co-somministrazione con inibitori del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.4).
English: Zydelig contains sunset yellow FCF which may cause allergic reactions.
Italian: Zydelig contiene giallo tramonto FCF, che può causare reazioni allergiche.
English: ENDOTHELIN RECEPTOR ANTAGONISTS
Italian: ANTAGONISTI DEI RECETTORI DELL'ENDOTELINA
English: The Phase 1 and 2 studies assessed the safety of idelalisib in a total of 536 subjects with haematologic malignancies, including 400 subjects who received idelalisib (any dose) as a single agent and 136 subjects who received idelalisib in combination with an anti-CD20 monoclonal antibody (rituximab or ofatumumab).
Italian: Gli studi di fase I e II hanno valutato la sicurezza di idelalisib su un totale di 536 soggetti affetti da neoplasie ematologiche, inclusi 400 soggetti che avevano ricevuto idelalisib (a qualsiasi dose) in monoterapia e 136 soggetti che avevano ricevuto idelalisib in associazione con un anticorpo monoclonale anti-CD20 (rituximab o ofatumumab).
English: SEDATIVES/HYPNOTICS
Italian: SEDATIVI/IPNOTICI
English: A study of pharmacokinetics and safety of idelalisib was performed in healthy subjects and subjects with moderate (Child-Pugh Class B) or severe (Child-Pugh Class C) hepatic impairment.
Italian: Uno studio sulla farmacocinetica e la sicurezza di idelalisib è stato condotto su soggetti sani e soggetti con compromissione epatica moderata (Classe B di Child-Pugh) o severa (Classe C di Child-Pugh).
English: • trazodone, a medicine used to treat depression
Italian: • trazodone, un medicinale usato per trattare la depressione
English: Co-administration of multiple doses of idelalisib 150 mg twice daily to healthy subjects resulted in comparable exposures for rosuvastatin (AUC 90% CI: 87, 121) and digoxin (AUC 90% CI: 98, 111), suggesting no clinically relevant inhibition of BCRP, OATP1B1/1B3 or systemic P-gp by idelalisib.
Italian: La co-somministrazione di dosi multiple di idelalisib 150 mg due volte al giorno a soggetti sani ha determinato esposizioni comparabili per rosuvastatina (AUC IC 90%: 87; 121) e digossina (AUC IC 90%: 98; 111), il che suggerisce che idelalisib non esercita alcuna inibizione clinicamente rilevante su BCRP, OATP1B1/1B3 o P-gp sistemica.
English: Idelalisib is a selective inhibitor of adenosine-5'-triphosphate (ATP) binding to the catalytic domain of PI3Kδ, resulting in inhibition of the phosphorylation of the key lipid second messenger phosphatidylinositol and prevention of Akt (protein kinase B) phosphorylation.
Italian: Idelalisib è un inibitore selettivo del legame dell'adenosina-5'-trifosfato (ATP) al dominio catalitico di PI3Kδ, inibendo così la fosforilazione del fosfatidilinositolo, un messaggero lipidico secondario chiave, e prevenendo la fosforilazione di Akt (proteina chinasi B).
English: Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis (see section 4.4) Rarely, cases of SJS and TEN have occurred when idelalisib was administered concomitantly with other medicinal products associated with these syndromes (bendamustine, rituximab, allopurinol, and amoxicillin).
Italian: Sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica (vedere paragrafo 4.4) Raramente si sono manifestati casi di SJS e TEN in caso di somministrazione concomitante di idelalisib con altri medicinali associati a queste sindromi (bendamustina, rituximab, allopurinolo e amoxicillina).
English: Women of childbearing potential / contraception
Italian: Donne in età fertile / contraccezione
English: In rats, idelalisib has the potential to inhibit T-dependent antibody responses.
Italian: Nel ratto, idelalisib è in grado di inibire le risposte anticorpali T-dipendenti.
English: The idelalisib AUC (unbound), after accounting for differences in protein binding, was ~80% (1.8-fold) higher in moderate and ~152% (2.5-fold) higher in severe impairment compared to matched controls.
Italian: L'AUC di idelalisib (non legato), dopo aver tenuto conto delle differenze in termini di legame con le proteine, era dell'80% circa (1,8 volte) superiore in caso di compromissione moderata e del 152% circa (2,5 volte) superiore in caso di compromissione severa rispetto ai controlli abbinati.
English: Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis Cases of Stevens-Johnson syndrome (SJS) and toxic epidermal necrolysis (TEN) with fatal outcomes have been reported when idelalisib was administered concomitantly with other medicinal products associated with these syndromes.
Italian: Sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica Casi di sindrome di Stevens-Johnson (Stevens-Johnson syndrome, SJS) e necrolisi epidermica tossica (toxic epidermal necrolysis, TEN) con esito fatale sono stati segnalati in caso di somministrazione concomitante di idelalisib con altri medicinali associati a queste sindromi.
English: In studies 312-0116/0117 and 312-0119, rash (reported as dermatitis exfoliative generalised, drug eruption, rash, rash erythematous, rash generalised, rash macular, rash maculo-papular, rash papular, rash pruritic, rash pustular, rash vesicular, papule and skin plaque) occurred in 31.1% of subjects who received idelalisib + an anti-CD20 monoclonal antibody (rituximab or ofatumumab) and 8.2% who received an anti-CD20 monoclonal antibody only (rituximab or ofatumumab).
Italian: Negli studi 312-0116/0117 e 312-0119, si è verificato rash (segnalato come dermatite esfoliativa generalizzata, eruzione da farmaci, rash, rash eritematoso, rash generalizzato, rash maculare, rash maculo-papulare, rash papulare, rash pruriginoso, rash pustoloso, rash vescicolare, papula e placca cutanea) nel 31,1% dei soggetti che hanno ricevuto idelalisib + un anticorpo monoclonale anti-CD20 (rituximab o ofatumumab) e nel 8,2% dei soggetti che hanno ricevuto solo un anticorpo monoclonale anti-CD20 (rituximab o ofatumumab).
English: IMMUNOSUPPRESSANTS
Italian: IMMUNOSOPPRESSIVI
English: < 1/1,000), very rare (< 1/10,000), and not known (cannot be estimated from available data).
Italian: (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
English: Table 5: Efficacy results from study 312-0119 Idelalisib + O N = 174
Italian: Tabella 5: Risultati di efficacia dello studio 312-0119 Idelalisib + O N = 174
English: Subjects were randomised 2:1 to receive idelalisib 150 mg twice daily and 12 infusions of ofatumumab over 24 weeks, or 12 infusions of ofatumumab only over 24 weeks.
Italian: I soggetti sono stati randomizzati 2:1 a ricevere idelalisib 150 mg due volte al giorno e 12 infusioni di ofatumumab per 24 settimane oppure solo 12 infusioni di ofatumumab per 24 settimane.
English: Subjects received idelalisib 150 mg twice daily and rituximab 375 mg/m2 BSA weekly for 8 doses.
Italian: I soggetti hanno ricevuto idelalisib 150 mg due volte al giorno e rituximab 375 mg/m2 di BSA una volta alla settimana per 8 dosi.
English: A study of pharmacokinetics and safety of idelalisib was performed in healthy subjects and subjects with severe renal impairment (estimated CrCl 15 to 29 mL/min).
Italian: Uno studio sulla farmacocinetica e la sicurezza di idelalisib è stato condotto su soggetti sani e soggetti con compromissione renale severa (CrCl stimata compresa tra 15 e 29 mL/min).
English: Idelalisib should not be co-administered with midazolam (oral) or triazolam.
Italian: Idelalisib non deve essere co-somministrato con midazolam (orale) o triazolam.
English: Caution is advised if Zydelig is used together with narrow therapeutic index drugs that are substrates of CYP2C8 (paclitaxel).
Italian: Si consiglia di prestare attenzione se Zydelig è usato insieme a medicinali che presentano bassi indici terapeutici e che sono substrati del CYP2C8 (paclitaxel).
English: GS-563117 is not an inhibitor of the metabolising enzymes CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 or UGT1A1, or of the transporters P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, or OCT2.
Italian: GS-563117 non è un inibitore degli enzimi metabolizzanti CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o UGT1A1 o dei trasportatori P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 o OCT2.
English: Through inhibition of chemokine receptors CXCR4 and CXCR5 signalling induced by the chemokines CXCL12 and CXCL13, respectively, idelalisib inhibits homing and retention of malignant B-cells in the tumour microenvironment including lymphoid tissues and the bone marrow.
Italian: Attraverso l'inibizione della trasmissione dei segnali dovuta ai recettori delle chemochine CXCR4 e CXCR5 e indotta rispettivamente dalle chemochine CXCL12 e CXCL13, idelalisib inibisce la migrazione e la ritenzione delle cellule B neoplastiche nel microambiente del tumore, che include i tessuti linfatici e il midollo osseo.
English: The recommended dose is 150 mg idelalisib twice daily.
Italian: La dose raccomandata è 150 mg di idelalisib due volte al giorno.
English: Idelalisib in combination with rituximab
Italian: Idelalisib in associazione a rituximab
English: No dose adjustment is required when initiating treatment with Zydelig in patients with mild or moderate hepatic impairment, but an intensified monitoring of adverse reactions is recommended (see sections 4.4 and 5.2).
Italian: Non è richiesto alcun aggiustamento della dose quando si inizia il trattamento con Zydelig in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata, ma si raccomanda un'intensificazione del monitoraggio delle reazioni avverse (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).