FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
English: Renal impairment REZOLSTA has not been investigated in patients with renal impairment.
Italian: Compromissione renale REZOLSTA non è stato studiato in pazienti con compromissione renale.
English: Tell your doctor if you take: - Bosentan (to treat heart disease) - Dexamethasone (injectable) (corticosteroid) - Efavirenz, etravirine, nevirapine (to treat HIV infection) - Rifapentine, rifabutin (to treat bacterial infections).
Italian: Informi il medico se prende: - Bosentan (per trattare malattie del cuore) - Desametasone (iniettabile) (corticosteroide) - Efavirenz, etravirina, nevirapina (per trattare l'infezione da HIV) - Rifapentina, rifabutina (per trattare infezioni batteriche)
English: Amiodarone, bepridil, dronedarone, ivabradine, quinidine, ranolazine to treat certain heart disorders e.g. abnormal heart beat
Italian: Amiodarone, bepridile, dronedarone, ivabradina, chinidina, ranolazina per trattare alcuni problemi cardiaci, ad esempio anomalie del battito cardiaco
English: The most frequent serious reactions are acute renal failure, myocardial infarction, immune reconstitution inflammatory syndrome, thrombocytopenia, osteonecrosis, diarrhoea, hepatitis, and pyrexia.
Italian: Le reazioni gravi più frequenti sono insufficienza renale acuta, infarto del miocardio, sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, trombocitopenia, osteonecrosi, diarrea, epatite e piressia.
English: - Ciclosporin, everolimus, tacrolimus, sirolimus (for dampening down your immune system) as the therapeutic effect or side effects of these medicines might be increased.
Italian: - Ciclosporina, everolimus, tacrolimus, sirolimus (per sopprimere il sistema immunitario) Poiché l'effetto terapeutico o gli effetti indesiderati di questi medicinali possono essere aumentati, è possibile che il medico desideri effettuare ulteriori analisi.
English: Therefore, REZOLSTA must not be used in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh Class C) (see sections 4.3, 4.4 and 5.2).
Italian: Pertanto, REZOLSTA non deve essere somministrato nei pazienti con compromissione epatica severa (Classe C di Child-Pugh) (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).
English: No mechanistic interaction expected based on theoretical consideration.
Italian: Non ci si aspettano interazioni sul meccanismo in base a considerazioni teoriche.
English: Skin and subcutaneous tissue disorders Very common rash (including macular, maculopapular, papular, erythematous, pruritic rash, generalised rash, and allergic dermatitis)
Italian: Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune eruzione cutanea (incluso rash maculare, maculopapulare, papulare, eritematoso, rash con prurito, rash generalizzato e dermatite allergica)
English: Non-inferiority in virologic response to the darunavir/ritonavir treatment, defined as the percentage of patients with plasma HIV-1 RNA level < 50 copies/mL, was demonstrated (at the pre-defined 12% non-inferiority margin) for both Intent-To-Treat (ITT) and On Protocol (OP) populations in the 48 week analysis.
Italian: La non inferiorità della risposta virologica del trattamento darunavir/ritonavir, definita come percentuale di pazienti con livelli plasmatici di HIV RNA < 50 copie/mL, è stata dimostrata (con il margine di non inferiorità predefinito del 12%) sia nella popolazione Intent-To-Treat (ITT) che nella On Protocol (OP) alla settimana 48.
English: No human data on the effect of darunavir or cobicistat on fertility are available.
Italian: Non sono disponibili dati sull'effetto di darunavir o cobicistat sulla fertilità negli esseri umani.
English: Rare side effects (may affect up to 1 in 1,000 people) - a reaction called DRESS [severe rash, which may be accompanied by fever, fatigue, swelling of the face or lymph glands, increase of eosinophils (type of white blood cells), effects on liver, kidney or lung].
Italian: Effetti indesiderati rari (può interessare fino a 1 paziente su 1.000) - una reazione chiamata DRESS [eruzione cutanea grave che può essere accompagnata da febbre, affaticamento, gonfiore della faccia o dei linfonodi, aumento degli eosinofili (un tipo di globuli bianchi del sangue), effetti sul fegato, reni o polmoni].
English: Co-administration of REZOLSTA and other medicinal products that inhibit CYP3A may decrease the clearance of darunavir and cobicistat and may result in increased plasma concentrations of darunavir and cobicistat (e.g. azole antifungals such as clotrimazole).
Italian: La co-somministrazione di REZOLSTA con altri medicinali che inibiscono il CYP3A può diminuire la clearance di darunavir e cobicistat e può determinarne un aumento delle concentrazioni plasmatiche (ad es. azoli antifungini come ilclotrimazolo).
English: REZOLSTA can be co-administered with proton pump inhibitors without dose adjustments.
Italian: REZOLSTA può essere cosomministrato con inibitori della pompa protonica senza aggiustamenti di dose.
English: No dosage adjustment of REZOLSTA is necessary for patients with mild to moderate hepatic impairment.
Italian: Non è necessario alcun aggiustamento della dose di REZOLSTA nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata.
English: The recommended dose of maraviroc is 150 mg twice daily when co-administered with REZOLSTA.
Italian: La dose raccomandata di maraviroc in cosomministrazione con REZOLSTA è di 150 mg due volte al giorno.
English: If you take more REZOLSTA than you should Contact your doctor, pharmacist or nurse immediately.
Italian: Se prende più REZOLSTA di quanto deve Informi immediatamente il medico, il farmacista o l'infermiere.
English: REZOLSTA should not be initiated in patients with creatinine clearance less than 70 mL/min, if any co-administered medicinal product (e.g. emtricitabine, lamivudine, tenofovir disoproxil (as fumarate, phosphate or succinate), or adefovir dipivoxil) requires dose adjustment based on creatinine clearance (see sections 4.4, 4.8 and 5.2).
Italian: REZOLSTA non deve essere iniziato in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 70 mL/min, se un eventuale farmaco somministrato congiuntamente (ad es. emtricitabina, lamivudina, tenofovir disoproxil (come fumarato, fosfato o succinato) o adefovir dipivoxil) richiede un aggiustamento della dose basato sulla clearance della creatinina (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.2).
English: HIV Non-nucleo(s/t)ide reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) Efavirenz
Italian: Inibitori non nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa dell'HIV (NNRTI) Efavirenz
English: Musculoskeletal and connective tissue disorders Common
Italian: Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune mialgia
English: REZOLSTA should not be initiated in patients with creatinine clearance less than 70 mL/min when co-administered with one or more agent requiring dose adjustment based on creatinine clearance (e.g. emtricitabine, lamivudine, tenofovir disoproxil (as fumarate, phosphate or succinate) or adefovir dipivoxil) (see sections 4.2, 4.8 and 5.2).
Italian: REZOLSTA non deve essere iniziato in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 70 mL/min quando co-somministrato con uno o più medicinali che richiedono un aggiustamento della dose basato sulla clearance della creatinina (ad es. emtricitabina, lamivudina, tenofovir disoproxil (come fumarato, fosfato o succinato) o adefovir dipivoxil) (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2).
English: REZOLSTA should not be used concurrently with products or regimens containing ritonavir or cobicistat.
Italian: REZOLSTA non deve essere usato in concomitanza a farmaci o regimi contenenti ritonavir o cobicistat.
English: Based on theoretical considerations REZOLSTA may increase the exposure to glecaprevir and pibrentasvir.
Italian: Sulla base di considerazioni teoriche, REZOLSTA potenziato può aumentare l'esposizione a glecaprevir e pibrentasvir.
English: Co-administration of REZOLSTA and these anticoagulants is not recommended.
Italian: L'uso di REZOLSTA e questi anticoagulanti non è raccomandato.
English: The combination of colchicine and REZOLSTA is contraindicated in patients with renal or hepatic impairment (see section 4.3).
Italian: La co-somministrazione di colchicina e REZOLSTA è controindicata nei pazienti con compromissione renale o epatica (vedere paragrafo 4.3).
English: It is not recommended to co-administer REZOLSTA with glecaprevir/pibrentasvir.
Italian: Non è raccomandata la cosomministrazione di REZOLSTA potenziato e glecaprevir/pibrentasvir.
English: Rifampicin to treat some infections such as tuberculosis Lurasidone, pimozide, quetiapine or sertindole to treat psychiatric conditions Ergot alkaloids like ergotamine, dihydroergotamine, ergometrine and methylergonovine to treat migraine headaches
Italian: Rifampicina per trattare alcune infezioni, come la tubercolosi Lurasidone, pimozide, quetiapina o sertindolo per trattare disturbi psichiatrici Alcaloidi della segale cornuta come ergotamina, diidroergotamina, ergometrina e metilergonovina per trattare emicrania, cefalea (mal di testa)
English: Co-administration of REZOLSTA and naloxegol is contraindicated.
Italian: La co-somministrazione di REZOLSTA e naloxegol è controindicata.
English: There are no data regarding the use of darunavir or cobicistat in patients with severe hepatic impairment.
Italian: Non ci sono dati riguardanti l'uso di darunavir o cobicistat in pazienti con grave compromissione epatica.
English: Concomitant use of everolimus and REZOLSTA is not recommended.
Italian: L'uso concomitante di everolimus e REZOLSTA non è raccomandato.
English: Please see section ‘Other medicines and REZOLSTA'.
Italian: Sildenafil può avere anche altri usi: vedere paragrafo “Altri medicinali e REZOLSTA”.
English: (P-glycoprotein inhibition)
Italian: (inibizione di glicoproteina-p)
English: Hepatobiliary disorders Common hepatic enzyme increased
Italian: Patologie epatobiliari Comune aumento degli enzimi epatici
English: Uncommon side effects (may affect up to 1 in 100 people) - symptoms of infection or of autoimmune disorders (immune reconstitution inflammatory syndrome) - osteonecrosis (death of bone tissue caused by loss of blood supply to the bone) - enlargement of breasts - abnormal blood test results such as some tests for your pancreas, high level of sugar, abnormal levels of ‘lipids' (fats).
Italian: Effetti indesiderati non comuni (può interessare fino a 1 paziente su 100) - sintomi di infezione o di disordini autoimmuni (sindrome infiammatoria da ricostituzione immunitaria) - osteonecrosi (morte del tessuto osseo causato dalla perdita di afflusso di sangue all'osso) - ingrossamento del seno risultati anormali delle analisi del sangue come alcune analisi per il pancreas, livello elevato di zucchero, livelli anormali di lipidi (grassi).
English: ANTACIDS Aluminium/magnesium hydroxide
Italian: Alluminio/magnesio idrossido Calcio carbonato
English: REZOLSTA can be used with these NRTIs without dose adjustment.
Italian: REZOLSTA può essere somministrato con questi NRTI senza aggiustamenti della dose.
English: ART-naïve patients The recommended dose regimen is one film-coated tablet of REZOLSTA once daily taken with food.
Italian: La dose raccomandata è di una compressa rivestita di REZOLSTA una volta al giorno assunta con il cibo.
English: Low rates of developing resistant HIV-1 virus were observed in ART-naïve patients who are treated for the first time with REZOLSTA or darunavir/ritonavir 800/100 mg once daily in combination with other ART, and in ART-experienced patients with no darunavir RAMs receiving REZOLSTA or darunavir/ritonavir 800/100 mg once daily in combination with other ART.
Italian: Bassi tassi di sviluppo di virus HIV-1 resistenti sono stati osservati in pazienti naïve alla ART trattati per la prima volta con REZOLSTA o darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in associazione con altre ART, e in pazienti precedentemente trattati con ART senza RAM a darunavir che ricevevano REZOLSTA o darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in combinazione con altre ART.
English: There have been reports of increased spontaneous bleeding in haemophiliac patients receiving antiretroviral protease inhibitors (see section 4.4).
Italian: Sono stati segnalati casi di emorragia spontanea in pazienti emofiliaci trattati con gli inibitori della proteasi di HIV (vedere paragrafo 4.4).
English: Co-administration with the following medicinal products due to the potential for serious and/or life-threatening adverse reactions (see section 4.5): - alfuzosin - amiodarone, bepridil, dronedarone, ivabradine, quinidine, ranolazine - astemizole, terfenadine - colchicine, when used in patients with renal and/or hepatic impairment (see section 4.5) - rifampicin - ergot derivatives (e.g. dihydroergotamine, ergometrine, ergotamine, methylergonovine) - cisapride - dapoxetine - domperidone - naloxegol - lurasidone, pimozide, quetiapine, sertindole (see section 4.5) - elbasvir/grazoprevir - triazolam, midazolam administered orally (for caution on parenterally administered midazolam,
Italian: Co-somministrazione dei seguenti medicinali, per il potenziale rischio di eventi avversi gravi e/o che mettono a rischio la vita del paziente (vedere paragrafo 4.5): - alfuzosina - amiodarone, bepridile, dronedarone, ivabradina, chinidina, ranolazina - astemizolo, terfenadina - colchicina, quando utilizzata in pazienti con compromissione renale e/o epatica (vedere paragrafo 4.5) - rifampicina - derivati dell'ergot (come diidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergonovina) - cisapride - dapoxetina - domperidone - naloxegol - lurasidone, pimozide, quetiapina, sertindolo (vedere paragrafo 4.5) - elbasvir/grazoprevir - triazolam, midazolam somministrati per via orale (per le precauzioni sull'uso di midazolam somministrato per via parenterale vedere paragrafo 4.5) - sildenafil (quando utilizzato per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare), avanafil - simvastatina, lovastatina e lomitapide (vedere paragrafo 4.5) - dabigatran, ticagrelor.
English: ODIN is a Phase III, randomised, open-label trial comparing darunavir/ritonavir 800/100 mg once daily versus darunavir/ritonavir 600/100 mg twice daily in ART-experienced HIV-1 infected patients with screening genotype resistance testing showing no darunavir RAMs (i.e. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) and a screening HIV-1 RNA > 1,000 copies/mL.
Italian: Efficacia di darunavir 800 mg una volta al giorno co-somministrato con 100 mg di ritonavir una volta al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART ODIN è uno studio di Fase III, randomizzato, in aperto che ha confrontato darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART infetti da HIV-1, con test di resistenza genotipica allo screening che non presentava RAM per darunavir (cioè V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) e con HIV-1 RNA >1.000 copie/mL allo screening.
English: EXP Do not use after 6 weeks of first opening the bottle.
Italian: Non utilizzare dopo 6 settimane dalla prima apertura del flacone.
English: Based on theoretical considerations REZOLSTA may increase buprenorphine and/or norbuprenorphine plasma concentrations.
Italian: In base a considerazioni teoriche REZOLSTA può aumentare le concentrazioni plasmatiche di buprenorfina e/o norbuprenorfina.
English: HIV-1 infected patients who were eligible for this trial had a plasma HIV-1 RNA ≥ 1,000 copies/mL.
Italian: Erano eleggibili per questo studio pazienti con infezione da HIV-1 che avevano livelli plasmatici di HIV-1 RNA ≥ 1.000 copie/mL.
English: Common side effects (may affect up to 1 in 10 people) - allergic reactions such as itching - decreased appetite - abnormal dreams - vomiting, pain or swelling of the belly, indigestion, flatulence - muscle pain - tiredness - abnormal blood test results such as some tests for your liver or kidney.
Italian: Effetti indesiderati comuni (può interessare fino a 1 paziente su 10) - reazioni allergiche come prurito - diminuzione dell'appetito - sogni anormali - vomito, dolore o gonfiore della pancia, indigestione, flatulenza - dolori muscolari - stanchezza - risultati anormali delle analisi del sangue come alcune analisi per il fegato o il rene.
English: - Tell your doctor if you have had problems with your liver before, including hepatitis B or C infection.
Italian: - Informi il medico se ha avuto problemi di fegato in precedenza, inclusa l'infezione da epatite B o C. Il medico può valutare la gravità della sua malattia epatica prima di decidere se somministrarle REZOLSTA.
English: (most often the lips or the eyes) - severe rash with blisters and peeling skin, particularly around the mouth, nose, eyes and genitals.
Italian: - reazioni allergiche come orticaria, gonfiore grave della pelle e di altri tessuti (specialmente labbra o occhi) - eruzione cutanea grave con vescicole ed esfoliazione della pelle, in particolare attorno alla bocca, al naso, agli occhi e ai genitali.
English: Each tablet contains 800 mg of darunavir (as ethanolate) and 150 mg cobicistat.
Italian: Ogni compressa contiene 800 mg di darunavir (come etanolato) e 150 mg di cobicistat.
English: In these pharmacokinetic trials, the exposure of darunavir 800 mg boosted with cobicistat 150 mg was consistent with that observed when boosted with ritonavir 100 mg. Darunavir as a component of REZOLSTA is bioequivalent to darunavir 800 mg once daily in combination with cobicistat 150 mg once daily co-administered as single medicinal products (see section 5.2).
Italian: L'attività di cobicistat come potenziatore farmacocinetico di darunavir è stata dimostrata in studi farmacocinetici, nei quali l'esposizione di darunavir 800 mg potenziato con cobicistat 150 mg era coerente con quella osservata per darunavir potenziato con ritonavir 100 mg. Darunavir come componente di REZOLSTA è bioequivalente a darunavir 800 mg una volta al giorno in associazione con cobicistat 150 mg una volta al giorno co-somministrati come singoli medicinali (vedere paragrafo 5.2).
English: A reduction in colchicine dosage or an interruption of colchicine treatment is recommended in patients with normal renal or hepatic function if treatment with REZOLSTA is required.
Italian: Se è necessario il trattamento con REZOLSTA si raccomanda una riduzione del dosaggio della colchicina o una interruzione del trattamento con la colchicina nei pazienti con normale funzione epatica o renale.
English: Concomitant use of salmeterol and REZOLSTA is not recommended.
Italian: L'uso concomitante di salmeterolo e REZOLSTA non è raccomandato.
English: For further details, consult the maraviroc Summary of Product Characteristics.
Italian: Per ulteriori dettagli consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di maraviroc.
English: There were insufficient pharmacokinetic data in the clinical trials to determine the effect of hepatitis B and/or C virus infection on the pharmacokinetics of darunavir and cobicistat (refer to sections 4.4 and
Italian: Coinfezione con il virus dell'epatite B e/o dell'epatite C Negli studi clinici non ci sono dati farmacocinetici sufficienti a determinare l'effetto dell'infezione da virus dell'epatite B e/o C sulla farmacocinetica di darunavir e cobicistat (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
English: The evidence of efficacy of REZOLSTA once daily is based on the analysis of 48 week data from trial GS-US-216-130 in ART-naïve and ART-experienced patients, trial TMC114FD2HTX3001 in ART-naïve patients, and two Phase III trials ARTEMIS and ODIN conducted with darunavir/ritonavir 800/100 mg q.d.
Italian: L'evidenza dell'efficacia di REZOLSTA una volta al giorno è basata sull'analisi dei dati a 48 settimane dello studio GS-US-216-130 in pazienti naïve alla ART e precedentemente trattati con ART, dello studio TMC114FD2HTX3001 in pazienti naïve alla ART e dei due studi di Fase III, ARTEMIS e ODIN, condotti con darunavir/ritonavir 800/100 mg q.d.
English: lopinavir/ ritonavir 800/200 mg per day N = 346
Italian: lopinavir/ ritonavir 800/200 mg al giorno N = 346
English: One film-coated tablet of REZOLSTA once daily taken with food may be used in patients with prior exposure to antiretroviral medicinal products, but without darunavir resistance associated mutations (DRV-RAMs)* and who have plasma HIV-1 RNA < 100,000 copies/mL and CD4+ cell count ≥ 100 cells x 10
Italian: Il regime posologico di una compressa rivestita di REZOLSTA una volta al giorno assunta con il cibo può essere utilizzato in pazienti con precedente esposizione a farmaci antiretrovirali che non presentano mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV-RAM)* e che abbiano livelli plasmatici di HIV-1 RNA < 100.000 copie/mL e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cellule x 10
English: REZOLSTA 800 mg/150 mg film-coated tablets darunavir/cobicistat
Italian: REZOLSTA 800 mg/150 mg compresse rivestite con film darunavir/cobicistat
English: Co-administration of oral midazolam or triazolam and REZOLSTA is contraindicated (see section 4.3).
Italian: La co-somministrazione di midazolam orale o triazolam e REZOLSTA è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
English: Darunavir binds predominantly to 1-acid glycoprotein.
Italian: Darunavir si lega in modo predominante alla α1-glicoproteina acida.
English: Refer to the Summary of Product Characteristics of other antiretroviral medicinal products for dosing information.
Italian: Per la posologia vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto degli altri farmaci antiretrovirali.
English: The combination of lurasidone, pimozide, quetiapine or sertindole and REZOLSTA is contraindicated (see section 4.3).
Italian: La co-somministrazione di lurasidone, pimozide, quetiapina o sertindolo con REZOLSTA è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
English: HIV-1 RNA < 50 copies/mL mean HIV-1 RNA log change from baseline (log10 copies/mL) CD4+ cell count mean change from baseline
Italian: HIV-1 RNA < 50 copie/mL Variazione media di HIV1 RNA log dal basale (log10 copie/mL) Variazione media della conta di cellule CD4+ dal basale
English: Amiodarone Bepridil Dronedarone Ivabradine Quinidine Ranolazine
Italian: Amiodarone Bepridile Dronedarone Ivabradina Chinidina Ranolazina
English: Cobicistat is a mechanism based inhibitor of CYP3A, and a weak CYP2D6 inhibitor.
Italian: Cobicistat è un potente inibitore non reattivo di CYP3A e un debole inibitore CYP2D6.
English: Efficacy of darunavir 800 mg once daily co-administered with 100 mg ritonavir once daily in ART-naïve patients
Italian: Efficacia di darunavir 800 mg una volta al giorno co-somministrato con 100 mg di ritonavir una volta al giorno in pazienti naïve alla ART
English: Metabolism and nutrition disorders Common anorexia, hypercholesterolaemia, hypertriglyceridaemia
Italian: Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune anoressia, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia
English: BOTTLE LABEL
Italian: ETICHETTATURA FLACONE
English: For patients with renal impairment the Summary of Product Characteristics for clarithromycin should be consulted for the recommended dose.
Italian: Per la dose raccomandata in pazienti con compromissione renale consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di claritromicina.
English: At least 3 oxidative metabolites of darunavir have been identified in humans; all showed activity that was at least 10-fold less than the activity of darunavir against wild type HIV.
Italian: Tutti hanno mostrato un'attività che era almeno 10 volte inferiore a quella di darunavir contro l'HIV del ceppo di riferimento.
English: Each film-coated tablet contains 800 mg of darunavir (as ethanolate) and 150 mg of cobicistat.
Italian: Ogni compressa rivestita con film contiene 800 mg di darunavir (come etanolato) e 150 mg di cobicistat.
English: Medicinal products that affect darunavir/cobicistat exposure
Italian: Medicinali che influenzano l'esposizione a darunavir/cobicistat
English: REZOLSTA should not be used in paediatric patients below 3 years of age (see sections 4.2 and 5.3).
Italian: REZOLSTA non deve essere utilizzato nei pazienti pediatrici al di sotto dei 3 anni di età (vedere paragrafi 4.2 e 5.3).
English: The combination of avanafil and REZOLSTA is contraindicated (see section 4.3).
Italian: La combinazione di avanafil e REZOLSTA è controindicata (vedere paragrafo 4.3).