FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
French: Le mipomersen réduit le taux de LDL-C de façon importante, mais son utilisation à long terme pourrait induire d'autres modifications au niveau des facteurs de risques, qui pourraient contrebalancer cet effet.
Spanish: Mipomersen reduce los niveles de LDL de forma relevante, pero el uso a largo plazo podría inducir otros cambios en los factores de riesgo CV que podrían contrarrestar dicho efecto.
French: Globalement, sur la base de l'évaluation des motifs détaillés de réexamen présentés par le demandeur, notamment des propositions révisées de gestion des risques pour la surveillance des lipides hépatiques et de la toxicité pour le foie, ainsi que de l'indication restreinte révisée, telle que demandée par le requérant, le CHMP a estimé que le rapport bénéfice/risque de Kynamro reste défavorable.
Spanish: En general, basándose en la evaluación de los motivos detallados para la revisión presentados por el solicitante, incluidas las propuestas revisadas de gestión del riesgo para controlar los niveles de lípidos hepáticos y la toxicidad hepática, y la indicación restringida revisada, según solicitó el solicitante, el CHMP concluyó que la relación riesgo/beneficio de Kynamro sigue siendo desfavorable.
French: Suite à ses conclusions scientifiques du 13 décembre 2012, le CHMP était d'avis que Kynamro ne pouvait pas être approuvé pour l'indication
Spanish: Tras las conclusiones científicas del CHMP adoptadas el 13 de diciembre de 2012 se deduce que no se podía autorizar Kynamro para el tratamiento de
French: Pour un médicament destiné à protéger des patients à haut risque CV, les données relatives aux événements indésirables cardiaques majeurs (EICM) observés au cours des études de phase 3 suscitent une inquiétude quant à la sécurité.
Spanish: Para un medicamento destinado a proteger a los pacientes de riesgo CV alto, los datos sobre Acontecimientos Adversos Cardíacos Graves (AACG) durante los estudios de fase 3 plantean una reserva sobre la seguridad.
French: Les études proposées sont mal définies et il y a un doute quant à leur capacité de lever les inquiétudes concernant des points particulièrement importants, comme les événements CV et la toxicité hépatique:
Spanish: Los estudios propuestos están mal definidos y se ha cuestionado que puedan resolver las reservas de particular interés como acontecimientos CVS/toxicidad hepática.
French: Il n'y a pas de relation prouvée entre le traitement par le mipomersen et l'apparition de néoplasmes, principalement en raison du faible taux d'incidence, de l'absence d'une évaluation systématique durant les études et de la courte période d'observation après le début du traitement par mipomersen, mais il subsiste des incertitudes concernant l'importance clinique de ces résultats.
Spanish: No se ha demostrado la existencia de una relación entre el tratamiento con mipomersen y la aparición de neoplasias, principalmente debido a la baja tasa de incidencias, la falta de evaluación sistemática durante los estudios y el corto plazo de tiempo tras el inicio del tratamiento con mipomersen, pero todavía existen incertidumbres sobre la relevancia clínica de estos hallazgos.
French: À la suite des discussions menées lors de la réunion du groupe consultatif scientifique (SAG) de septembre 2012, le demandeur a limité l'indication aux seuls patients atteints d'HFHo, chez lesquels une exposition à vie à des taux extrêmement élevés de cholestérol des lipoprotéines de faible densité (LDL-C) est à l'origine de la morbidité par maladie CV et de la mortalité précoce.
Spanish: Tras el debate en la reunión del Grupo Asesor Científico (SAG) celebrada en septiembre de 2012, el solicitante restringió la indicación a únicamente pacientes con HFHo, en los que la exposición durante toda su vida a niveles extremadamente altos de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) produce morbididad CVS y mortalidad a una edad temprana.
French: D'un autre côté, étant donné l'absence d'événements dans les groupes placebo des études pivots combinées de phase 3 chez des patients à très haut risque cardiovasculaire, la taille relativement petite de l'échantillon et la courte durée des études, ce résultat pourrait également être attribué à un hasard.
Spanish: Por otro lado, dada la ausencia de acontecimientos en los grupos de placebo de los estudios fundamentales combinados de fase 3 con pacientes con un riesgo cardiovascular muy alto, el tamaño de la muestra relativamente pequeño y la corta duración del estudio, este hallazgo podría atribuirse al azar.
French: Un effet préjudiciable du mipomersen sur le risque CV n'a pas été clairement démontré, mais ne peut être exclu, puisque les données sont trop limitées.
Spanish: No se ha demostrado un efecto perjudicial de mipomersen sobre el riesgo CVS, pero no se puede excluir ya que se dispone de muy pocos datos.
French: Fait important, une corrélation est plausible entre la stéatose et l'effet sur les taux de cholestérol, ce qui ajoute un doute supplémentaire concernant la durabilité à long terme de ce traitement, en particulier chez les patients chez lesquels l'effet bénéfique sur le profil lipidique est plus marqué.
Spanish: Cabe destacar que la esteatosis se correlaciona plausiblemente con el efecto sobre los niveles de colesterol, lo que supone otra duda sobre la sostenibilidad a largo plazo de este tratamiento, en concreto para los pacientes en los que el efecto beneficioso sobre el perfil lipídico es más marcado.
French: D'après la littérature (par exemple comme résumé dans les lignes directrices de l'association allemande des sociétés scientifiques médicales AWMF, relatives à l'histopathologie de la stéatose hépatique non alcoolique et alcoolique; Société allemande de pathologie, 2009), l'évolution naturelle de la stéatose hépatique/stéatose hépatique non alcoolique chez les patients individuels n'est pas prévisible; il est indiqué que la stéatose peut évoluer en stéato-hépatite ou SHNA (stéato-hépatite non alcoolique) dans environ 10 à 20 % des cas, et parmi ces patients moins de 5 % développent finalement une cirrhose.
Spanish: De acuerdo con la bibliografía (p. ej., como se resume en la guía de la AWMF sobre la histopatología de la enfermedad del hígado graso no alcohólico o alcohólico; German Society of Pathology, 2009), la evolución natural de la esteatosis hepática/enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) en pacientes individuales no se puede predecir; se ha indicado que la esteatosis puede progresar a esteatohepatitis/esteatohepatitis no alcohólica en aproximadamente el 10-20 % de los casos y, de estos, menos del 5% termina desarrollando cirrosis.
French: Cela peut ne pas être le cas pour tous les patients et, chez les patients dont les augmentations des taux d'ALAT et d'ASAT se maintiennent, le risque en termes de dommage hépatique n'est toujours pas clair.
Spanish: Es posible que este no sea el caso para todos los pacientes y para aquéllos con un incremento sostenido de los niveles de ALT o AST el nivel de riesgo en términos de daño hepático sigue estando poco claro.
French: En ce qui concerne le motif 3, le CHMP a conclu que le taux élevé de sorties d'étude n'est pas considéré en soi comme une raison suffisante de refuser l'autorisation d'une option de traitement efficace dans une population à très haut risque CV, mais, au niveau d'une population, la faible tolérabilité conduisant à une faible adhésion au traitement aura un impact négatif sur l'utilité d'un traitement destiné à une utilisation de longue durée ou à vie.
Spanish: Con respecto al motivo 3, el CHMP concluyó que la elevada tasa de abandono no está considerada per se como motivo suficiente para suspender la autorización de una opción de tratamiento eficaz en una población con riesgo CVS muy alto, pero, a nivel de población, la baja tolerabilidad que da lugar a un bajo cumplimiento del tratamiento tendrá una repercusión negativa sobre la utilidad de un tratamiento destinado al uso durante un tiempo prolongado/toda la vida.
French: Le demandeur a présenté une proposition de RCP et de PGR actualisés, ainsi que l'étude de sécurité post-autorisation (étude PASS, post-authorisation safety study) et estime que le mipomersen pourrait constituer une option thérapeutique importante pour contribuer à répondre au besoin médical aigu reconnu des patients atteints d'HFHo.
Spanish: El solicitante presentó una propuesta de RCP y PGR actualizados y el estudio de seguridad postautorización (PASS) y piensa que mipomersen podría suponer una importante opción terapéutica para ayudar a abordar la fundamental necesidad médica no cubierta de los pacientes con HFHo.
French: Dans l'étude d'extension ouverte, le nombre de patients pour lesquels des données sont disponibles en ligne de base et pour les semaines 26, 52 et 72 est trop faible pour tirer des conclusions fermes concernant les effets à long terme sur l'accumulation de graisse dans le foie au cours du traitement par mipomersen.
Spanish: En el estudio OLE, el número de pacientes con datos disponibles en el momento basal y en las semanas 26, 52 y 72 es demasiado bajo como para extraer conclusiones sólidas con respecto a los efectos a largo plazo sobre la acumulación de grasa hepática con el tratamiento con mipomersen.
French: Au cours de ses discussions, le CHMP a examiné si une autorisation de mise sur le marché dans des circonstances exceptionnelles pour Kynamro dans l'indication restreinte revendiquée, telle que présentée par le demandeur lors de l'explication orale, pourrait être envisagée.
Spanish: Como parte de sus debates, el CHMP analizó si se podía considerar la concesión de una Autorización de Comercialización en circunstancias excepcionales para Kynamro en la indicación restringida reivindicada que presentó el solicitante durante su explicación oral.
French: Alors que certains patients pourraient arrêter le traitement, il est anticipé que les patients poursuivant le traitement à long terme tireront un bénéfice des diminutions substantielles des taux de LDL-C.
Spanish: Aunque algunos pacientes podrían abandonar el tratamiento, se prevé que los pacientes que continúen a largo plazo obtengan el beneficio de una reducción considerable en los niveles de C-LDL.
French: Le mipomersen a des effets indésirables sur le foie et d'autres mécanismes de nocivité hépatique au-delà de l'accumulation de graisse ne peuvent être exclus.
Spanish: Mipomersen provoca efectos adversos sobre el hígado y no se pueden descartar otros mecanismos de daños hepáticos, además de la acumulación de grasa.
French: • Motif 1 du CHMP: les conséquences à long terme de la stéatose hépatique induite par le mipomersen suscitent une grande inquiétude et sont difficiles à surveiller en pratique clinique à l'aide de tests non invasifs;
Spanish: • Motivo 1 del CHMP: las consecuencias a largo plazo de esteatosis hepática inducida por mipomersen suponen una importante reserva y son difíciles de vigilar en la práctica clínica mediante pruebas no invasivas;
French: Cependant, alors qu'il est accepté que la diminution du LDL-C est prédictive d'une réduction du risque CV à long terme, l'ampleur supposée de 50 % pour la diminution du risque de maladie coronarienne est spéculative.
Spanish: No obstante, aunque se está de acuerdo en que la reducción de LDL predice una reducción del riesgo CVS a largo plazo, la magnitud indicada para la reducción del riesgo de cardiopatía coronaria del 50 % es especulativa.
French: Étant donné que les sorties d'étude sont principalement dues à l'intolérance, il est peu probable que les taux de maintien puisse être améliorés en pratique clinique.
Spanish: Dado que los abandonos se deben principalmente a intolerancia, es improbable que se puedan mejorar las tasas de permanencia en la práctica clínica;
French: En ce qui concerne les augmentations des enzymes ALAT et ASAT, les résultats des études de phase 3 regroupées (mipomersen n = 261, placebo n = 129, incluant des patients atteints d'HFHo et d'HFHe) ont été résumés.
Spanish: Con respecto al incremento de los niveles de ALT y AST, se resumen los resultados de los estudios combinados de fase 3 (mipomersen n = 261, placebo n = 129, que incluyen pacientes con HFHo y HFHe).
French: Par conséquent, l'absence d'adjudication prédéfinie des événements CV est clairement un défaut et l'observation d'une différence marquée dans les événements CV peut susciter une inquiétude malgré la petite taille d'une base de données.
Spanish: Por tanto, la falta de una evaluación predefinida de los acontecimientos CVS es claramente una deficiencia, si se observa una marcada diferencia en los acontecimientos CVS, esto puede plantear una reserva a pesar de que la base de datos sea pequeña.
French: L'indication proposée initialement dans la demande d'autorisation de mise sur le marché pour le mipomersen incluait à la fois l'HFHo et l'HFHe sévère.
Spanish: La indicación propuesta inicialmente en la AC de mipomersen incluía HFHo y HFHe grave.
French: Parmi les 22 patients du groupe mipomersen avec des taux d'ALAT ≥ 3 x LSN, 19 ont ensuite présenté des baisses des taux d'ALAT en dessous de 3 x LSN lors de la poursuite du traitement.
Spanish: De los 22 pacientes del grupo tratado con mipomersen con niveles de ALT ≥ 3 x LSN, 19 experimentaron disminuciones de los niveles de ALT por debajo de 3 x LSN durante el tratamiento continuado.
French: Dans l'étude d'extension ouverte, des patients présentaient des augmentations des taux d'ALAT (18 %), des augmentations des taux d'ASAT (16 %), des augmentations des taux d'enzymes hépatiques (3 %), des résultats anormaux aux tests de la fonction hépatique (2 %) et des augmentations des transaminases (0,7 %).
Spanish: En el estudio de extensión abierto, los pacientes mostraron incrementos de los niveles de ALT (18%), de AST (16%), de enzimas hepáticas (3%), resultados anómalos en las pruebas de función hepática (2%) e incrementos de los niveles de las transaminasas (0,7%).
French: La base des données de sécurité du mipomersen, issue du programme clinique mené, est limitée compte tenu de la population cible initiale, pour laquelle il est prévu d'inclure des patients atteints d'HFHe, même si cela se limite aux cas graves, et soulève de graves inquiétudes quant à la sécurité pour les deux groupes de patients.
Spanish: La base de datos de seguridad de mipomersen del programa de estudios clínicos realizado es reducida, considerando la población diana original que pretende incluir a los pacientes con HFHe, aunque se limite a los casos graves, lo que plantea graves reservas de seguridad para ambos grupos de pacientes.
French: D'après les données disponibles, il n'est pas certain que les taux d'ALAT et d'ASAT des patients aient atteint des valeurs indiquant un effet maximal (plateau).
Spanish: A partir de los datos disponibles, tampoco queda claro si los niveles de ALT o AST habían alcanzado un efecto máximo (meseta).
French: Le demandeur présente une approche détaillée pour la gestion du risque d'effets sur le foie, incluant une surveillance des transaminases hépatiques, des techniques d'imagerie du foie pour évaluer la graisse hépatique et des observations des symptômes et signes cliniques d'une possible atteinte du foie.
Spanish: El solicitante presenta un enfoque global para la gestión del riesgo de efectos hepáticos, que incluye el control de los niveles de transaminasas hepáticas, pruebas de imagen del hígado para evaluar la grasa hepática y observaciones de signos/síntomas clínicos de posibles daños hepáticos.
French: Le CHMP a noté que dans deux études de phase 3 (ISIS 301012-CS7 et ISIS 301012-CS12) la fraction de graisse hépatique a été évaluée par imagerie par résonance magnétique (IRM) en ligne de base et à la semaine 28 (ou au moment de l'arrêt anticipé):
Spanish: El CHMP observó que en dos estudios de fase 3 (ISIS 301012-CS7 e ISIS 301012CS12), la fracción de grasa hepática se había evaluado con pruebas de resonancia magnética (RMN) al inicio y en la semana 28 (o interrupción prematura).
French: Le traitement par le mipomersen peut entraîner des augmentations des enzymes hépatiques et une stéatose hépatique, ce qui peut induire une stéato-hépatite.
Spanish: El tratamiento con mipomersen puede elevar los niveles de enzimas hepáticas y producir esteatosis hepática, lo que puede inducir esteatohepatitis.
French: Aucun élément de preuve concluant n'a été présenté pour étayer l'hypothèse que la stéatose hépatique induite par le mipomersen, qui est liée à son mécanisme d'action, reste bénigne.
Spanish: No se aportaron pruebas concluyentes sobre la suposición de que la esteatosis hepática inducida por mipomersen, que se asocia a su mecanismo de acción, tenga una evolución benigna.
French: Il a été observé une association entre les augmentations plus fortes de la teneur en graisse hépatique et des pourcentages plus importants des diminutions de l'apo-B, compatible avec le mécanisme d'action du mipomersen, suggérant une relation directe entre l'intensité de l'effet hypolipidémiant du mipomersen et le degré de stéatose, que le CHMP considère comme suscitant une inquiétude qui n'a pas encore été levée de façon appropriée.
Spanish: Se observó una asociación entre los mayores incrementos del contenido en grasa hepática y las mayores reducciones porcentuales de la apo B consistentes con el mecanismo de acción de mipomersen, lo que indica una relación directa entre el grado del efecto hipolipemiante de mipomersen y el grado de esteatosis, que el CHMP considera un problema que todavía no se ha abordado de forma adecuada.
French: Se concentrant sur la population cible des patients atteints d'HFHo, le CHMP a noté que le taux de sortie d'étude pour cette catégorie de patients qui avaient été inclus dans l'étude pivot CS5, menée en double aveugle sur une durée de 6 mois, et qui avaient consenti à participer ensuite à l'étude d'extension ouverte CS6 (pendant un ou deux ans, les 6 mois de l'étude CS5 compris), était environ de 60 % (23/38) au cours des deux premières années.
Spanish: Centrándose en la población objetivo con HFHo, el CHMP observó que la tasa de abandono para los pacientes con HFHo inscritos en el estudio fundamental DB CS5 a 6 meses y que consintieron en participar también en el estudio de extensión OL CS6 (durante uno o dos años, incluido el tiempo en el CS5), fue aproximadamente del 60 % (23/38) durante los dos primeros años.
French: • Une réduction moyenne statistiquement significative des taux de LDL-C d'environ 25 % (modification absolue de - 2,92 mmol/l) chez les patients souffrant d'HFHo recevant déjà un traitement hypolipidémiant à la dose maximale tolérée a un intérêt hautement significatif pour ce petit groupe de patients, pour lequel il existe un besoin médical aigu reconnu.
Spanish: • Una reducción media estadísticamente significativa de los niveles de C-LDL de aproximadamente un 25 % (cambio absoluto -2,92 mmol/l) en pacientes con HFHo que ya están recibiendo la terapia hipolipemiante máxima tolerada es muy relevante para este pequeño grupo de pacientes con una alta necesidad médica no cubierta;
French: La question cruciale est de savoir comment identifier les patients présentant un risque particulier de dommage hépatique à long terme et si une hépatotoxicité constante peut évoluer chez certains patients dont les transaminases et une fraction de graisse hépatique augmentée ne reviennent pas aux valeurs de la ligne de base après l'arrêt du traitement par le mipomersen et qui présentent donc un risque de développer une maladie hépatique évolutive.
Spanish: La pregunta más importante es cómo identificar a los pacientes con un riesgo concreto de daño hepático a largo plazo y si la hepatotoxicidad persistente puede evolucionar en algunos pacientes cuyas transaminasas y aumento de la fracción de grasa hepática no vuelven a los valores basales tras la suspensión del tratamiento con mipomersen y que, por tanto, presentan riesgo de desarrollar hepatopatía progresiva.
French: Le demandeur a traité les questions pour lesquelles le CHMP avait des inquiétudes, concernant la sécurité hépatique et cardiovasculaire, la tolérabilité et le maintien des patients dans les études, ainsi que les plans de gestion postapprobation, à la lumière du rapport bénéfice/risque dans la population des patients atteints d'HFHo, dont le demandeur pense qu'il est positif.
Spanish: El solicitante abordó las reservas del CHMP sobre la seguridad hepática y cardiovascular, la tolerabilidad y la permanencia del paciente, así como plantes de gestión post-autorización, a la luz de la relación riesgo/beneficio en la población HFHo, que el solicitante cree que es positiva.
French: • Dans le contexte du faible nombre de patients testés, de la durée de traitement de 6 mois des études contrôlées contre placebo et d'un suivi sur 6 mois, il n'est pas possible, à ce stade, de tirer des conclusions définitives en ce qui concerne les effets indésirables CV démontrés dans les études cliniques; cependant, les résultats d'analyses réalisées à ce jour n'étayent pas une différence de taux d'EICM entre les groupes de traitement.
Spanish: • Dentro del contexto del pequeño número de pacientes analizados, la duración de 6 meses del tratamiento de los estudios controlados con placebo y la duración de 6 meses del seguimiento, en este momento no se pueden llegar a conclusiones finales sobre los efectos adversos sobre el SVC como se demuestran en los estudios clínicos; no obstante, los resultados de los análisis realizados hasta la fecha no respaldan la existencia de una diferencia en la tasa de AACG entre los grupos de tratamiento.
French: Dans les 2 ans (au maximum) de traitement, presque 50 % (18/38) de ces patients atteints d'HFHo ont arrêté le traitement en raison d'EI, principalement dus à des réactions au niveau du site d'injection (RSI), des symptômes grippaux (SG) et des augmentations des enzymes hépatiques.
Spanish: Durante los 2 años de tratamiento (máximo), casi el 50 % (18/38) de estos pacientes con HFHo abandonó tratamiento por AA, principalmente a causa de reacciones en el punto de inyección (RPI), síntomas pseudogripales (SPG) e incremento en los niveles de las enzimas hepáticas.
French: Il subsiste une inquiétude concernant l'évolution potentielle de l'accumulation de graisse hépatique en stéatohépatite et en fibrose, pour laquelle la surveillance des patients présentant un risque de développer des modifications inflammatoires et fibrotiques comprend des biopsies répétées du foie.
Spanish: Sigue habiendo reservas sobre la posible progresión de la enfermedad de hígado graso a esteatohepatitis y fibrosis, cuyo control en los pacientes con riesgo de desarrollar cambios inflamatorios y fibróticos incluye las biopsias hepáticas repetidas.
French: Comme il n'a pas été réalisé de biopsie du foie de façon régulière au cours du programme d'étude du mipomersen, on ne sait pas exactement si une proportion faible ou importante des patients souffrant d'une stéatose induite par le mipomersen présentaient également des modifications inflammatoires et une fibrose, c'est-à-dire seraient susceptibles de développer une stéato-hépatite pouvant ne pas être réversible après l'arrêt du traitement.
Spanish: Dado que en el programa de estudio de mipomersen no se realizó biopsia hepática de forma rutinaria, no está claro si una proporción pequeña o importante de los pacientes con esteatosis inducida por mipomersen también sufría cambios inflamatorios y fibrosis, es decir si podrían desarrollar esteatohepatitis, que puede no se reversible tras la suspensión del tratamiento.
French: Le demandeur soutient que le degré de diminution du LDL-C observé lors du traitement par le mipomersen est censé entraîner une réduction potentielle du risque de maladie coronarienne supérieure à 50 %, d'après des méta-analyses de données issues de plusieurs études (Baigent, 2010, The Lancet).
Spanish: El solicitante argumenta que cabe esperar que el grado de reducción de LDL observado con el tratamiento con mipomersen dé lugar a una posible reducción del riesgo de cardiopatía coronaria superior al 50 %, en base a los metanálisis de los datos procedentes de varios estudios (Baigent, 2010, the Lancet).