FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
English: In March 2016 the EMA was informed by the Marketing authorization holder (MAH) of canagliflozin about an approximately 2-fold increase of lower limb amputations in canagliflozin-treated subjects compared to placebo in the MAH sponsored ongoing cardiovascular (CV) event study CANVAS.
Italian: Nel marzo 2016 il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio di canagliflozin ha informato l'EMA che, secondo lo studio clinico in corso (CANVAS) sugli eventi cardiovascolari (CV), sponsorizzato dal titolare stesso, è stato registrato un aumento di circa il doppio delle amputazioni di arti inferiori nei soggetti trattati con canagliflozin in confronto al placebo.
English: • The PRAC noted that data on amputation events from clinical trials and post-marketing surveillance for dapagliflozin and empagliflozin-containing medicines are either not available to the same extent as for canagliflozin-containing medicines or there were some limitations in the data collection of these events;
Italian: • il PRAC ha osservato che i dati relativi ai casi di amputazione emersi dalle sperimentazioni cliniche e dai controlli successivi all'immissione in commercio per i medicinali contenenti dapagliflozin ed empagliflozin non sono disponibili in egual misura rispetto ai medicinali contenenti canagliflozin o che si sono verificate alcune limitazioni nella raccolta dei dati relativi a tali casi;
English: The PRAC also considered that data on amputation events from clinical trials and postmarketing surveillance for dapagliflozin and empagliflozin-containing medicines are either not available to the same extent as for canagliflozin-containing medicines or here were some limitations in the data collection.
Italian: Il PRAC ritiene inoltre che i dati riguardanti i casi di amputazione emersi dalle sperimentazioni cliniche e dai controlli successivi all'immissione in commercio per i medicinali contenenti dapagliflozin ed empagliflozin non siano disponibili in egual misura rispetto ai medicinali contenenti canagliflozin o che si siano verificate alcune limitazioni nella raccolta dei dati.
English: Whereas
Italian: Considerando quanto segue:
English: GROUNDS FOR NEGATIVE OPINION
Italian: MOTIVI DEL PARERE NEGATIVO
English: It is thus impossible to calculate any AUC with a minimum robustness.
Italian: È quindi impossibile calcolare un AUC con un minimo di robustezza.
English: ANNEX III CONDITIONS FOR THE LIFTING OF THE MARKETING AUTHORISATION SUSPENSION
Italian: ALLEGATO III CONDIZIONI PER LA REVOCA DELLA SOSPENSIONE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
English: It is therefore unknown how the terminal phase and the residual area were calculated.
Italian: Non è perciò noto come siano stati calcolati la fase terminale o l'area residua.
English: The Applicant argued that the fulfilment of both conditions is confirmed and that accuracy can be estimated.
Italian: Il richiedente era del parere che l'adempimento di entrambe le condizioni fosse confermato e che l'accuratezza potesse essere stimata.
English: Tel ská 1
Italian: Telčská 1
English: Therefore the potential serious potential risk to public health due to the lack of bioequivalence remains unresolved.
Italian: La questione di un grave rischio potenziale per la salute pubblica, dovuto alla mancanza di bioequivalenza, resta quindi irrisolta.
English: OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF PROKANAZOL AND ASSOCIATED NAMES (SEE ANNEX I)
Italian: SINTESI GENERALE DELLA VALUTAZIONE SCIENTIFICA DI PROKANAZOL E DENOMINAZIONI ASSOCIATE (VEDI ALLEGATO I)
English: As a consequence, all or almost all the volunteers had one or several points with values below the limit of quantification (BLQ).
Italian: Di conseguenza, tutti o quasi tutti i volontari presentavano uno o più punti con valori sotto il limite di quantificazione (BLQ).
English: However, excluding subject 24 because of low itraconazole plasma concentrations is not acceptable.
Italian: Tuttavia, l'esclusione del soggetto numero 24 a motivo delle basse concentrazioni plasmatiche di itraconazolo non è accettabile.
English: The procedure was therefore referred to the CHMP and a List of Questions was adopted:
Italian: La procedura è stata quindi deferita al CHMP ed è stato adottato un elenco di domande:
English: - the exclusion of an outlier subject is not accepted, as the data must be interpreted in its totality,
Italian: - l'esclusione di un soggetto spurio non è accettata, perché i dati devono essere interpretati nella loro totalità;
English: The National Competent Authorities, coordinated by the Reference Member State, shall ensure that the following conditions are fulfilled by the Marketing Authorisation Holders:
Italian: Le autorità nazionali competenti, coordinate dagli Stati membri di riferimento, sono tenute a garantire che i titolari dell'autorizzazione all'immissione in commercio soddisfino le seguenti condizioni:
English: The product was authorised in the reference member state under Article 10.1 of Directive 2001/83/EC and the application was submitted in the concerned member states under the Mutual recognition procedure.
Italian: Il prodotto è stato autorizzato nello Stato membro di riferimento ai sensi dell'articolo 10, paragrafo 1, della direttiva 2001/83/CE, e la domanda di autorizzazione è stata presentata negli Stati membri interessati seguendo la procedura di mutuo riconoscimento.
English: - the benefit risk of the generic product Prokanazol is considered to be negative,
Italian: - il rapporto rischi/benefici del prodotto generico Prokanazol è considerato negativo,
English: ANNEX II SCIENTIFIC CONCLUSIONS
Italian: ALLEGATO II CONCLUSIONI SCIENTIFICHE
English: Moreover, in certain volunteers (based on the submitted data) the terminal phase was derived from Cmax.
Italian: Inoltre, in alcuni volontari (secondo i dati forniti) la fase terminale è stata derivata da Cmax.
English: As it was stated in the protocol of the trial, the elimination half-life of the drug is about 26 hours.
Italian: Come dichiarato nel protocollo dello studio, l'emivita di eliminazione del farmaco è pari a circa 26 ore.
English: The oral bioavailability of itraconazole is maximal when the capsules are taken immediately after a full meal.
Italian: La biodisponibilità orale di itraconazolo è massima quando le capsule sono assunte immediatamente dopo un pasto completo.
English: Please provide the raw data of all volunteers used for calculations.
Italian: Si prega di fornire i dati grezzi di tutti i volontari utilizzati nei calcoli.
English: The problem is thus not only the five subjects of the original dossier but also the absence of pharmacokinetic calculations.
Italian: Si deve così affrontare la questione non solo dei cinque soggetti nel dossier originale ma anche dell'assenza di calcoli farmacocinetici.
English: Likewise it will be important to take into account the last quantified concentration in comparison with the value of the lower limit of quantification (LLOQ).
Italian: È parimenti importante tener conto dell'ultima concentrazione rilevata rispetto al valore del limite inferiore di quantificazione (LLOQ).
English: Peak plasma levels are reached within 3 to 4 hours following an oral dose.
Italian: I picchi plasmatici vengono raggiunti da 3 a 4 ore dopo l'assunzione di una dose orale.
English: The analytical centre gives only numerical results when the concentration is not BLQ, so is not possible to perform any calculations with these results.
Italian: Il centro analitico fornisce solo risultati numerici quando la concentrazione non è BLQ, perciò non è possibile effettuare nessun calcolo con questi dati.
English: If the actual LOQ of the method is much lower than that assumed, this may result in a greater error factor, in particular for the determination of terminal phase of extrapolated line and residual area.
Italian: Se il vero LOQ del metodo fosse molto minore di quanto presunto, questo potrebbe portare ad un errore più grande, in particolare nel determinare la parte terminale della linea estrapolata e dell'area residua.
English: The CHMP recalculated the 90% confidence intervals and obtained comparable results to those provided by the Applicant.
Italian: Il CHMP ha ricalcolato gli intervalli di confidenza al 90%, ottenendo risultati paragonabili a quelli forniti dal richiedente.
English: As a result, WinNonlin cannot calculate the portion of area until infinite and the AUCinf therefore appears to be missing.
Italian: Il risultato è che WinNonlin non può calcolare la porzione dell'area tendente all'infinito e AUCinf sembra quindi mancante.
English: (Invented) Name
Italian: Nome (di fantasia)
English: Strength Pharmaceutical
Italian: Dosaggio Forma farmaceutica
English: Itraconazole is an antimycoticum active against infections caused by dermatophytes, yeasts, Aspergillus spp, Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatitidis, and various other yeasts and fungi.
Italian: Itraconazolo è un antimicotico che agisce nelle infezioni causate da dermatofiti, lieviti, Aspergillus spp., Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatitidis e vari altri lieviti e funghi.
English: The pharmacokinetic analysis applied, following the recommendations from the regulatory agencies, was non-compartmental amodelistic.
Italian: L'analisi farmacocinetica applicata, secondo le raccomandazioni degli enti normativi, era non-compartimentale amodellistica.
English: The confidence interval range for total and residual areas does not explain nor improve the credibility of the calculations, especially as no estimator points were provided.
Italian: L'intervallo di confidenza per aree totali e residue non giustifica né favorisce la credibilità dei calcoli, specialmente considerando che non sono stati forniti stimatori.
English: The Applicant also provided the raw data for all volunteers as requested by the CHMP.
Italian: Il richiedente ha anche fornito i dati grezzi per tutti i volontari, come richiesto dal CHMP.
English: Regarding the arbitrary acceptance of the lower limit of quantification (LLOQ), the Applicant considered that the LLOQ is complying with the requirements recommended by the FDA in relation to “response compared to blank response” and “precision and accuracy”.
Italian: Per quanto riguarda invece l'adozione arbitraria del limite inferiore di quantificazione (LLOQ), il richiedente ha ritenuto che il LLOQ ottemperasse ai requisiti posti dall'FDA in relazione alla “risposta paragonata alla risposta al blank” e alla “precisione e accuratezza”.
English: The CHMP therefore adopted a List of Outstanding Issues:
Italian: Il CHMP ha quindi adottato un elenco di questioni in sospeso, per cui:
English: In the Applicant study, mean results of this pharmacokinetic parameter were 19.3 and 19.0 hours for the reference and the test compounds, respectively.
Italian: Nello studio del richiedente, i valori medi risultanti per questo parametro farmacocinetico erano 19,3 e 19,0 ore rispettivamente per il composto di riferimento e quello in esame.
English: Therefore, pharmacokinetic and bioequivalence results were analysed with all the data available obtained from 35 of the 36 volunteers included in the study, after removing volunteer 24 who presented a clearly atypical absorption pattern that prevented evaluating the area under the curve.
Italian: I risultati farmacocinetici e di bioequivalenza sono stati quindi analizzati con tutti i dati disponibili per 35 dei 36 volontari inclusi nello studio, dopo aver tolto il volontario numero 24, il quale presentava uno schema di assorbimento chiaramente atipico che non permetteva di valutare l'area sotto la curva.
English: Please produce calculations of the following after removal of volunteers with values below the LOQ: a. AUCinf; b. AUCt; c. Cmax
Italian: Si prega di fornire i calcoli dei parametri seguenti dopo aver rimosso i volontari con valori inferiori a LOQ: a. AUCinf; b. AUCt; c. Cmax
English: The Applicant also provided all the different pharmacokinetic parameters, among others the area under the curve until the last quantified concentration (AUCt).
Italian: Il richiedente ha inoltre presentato tutti i vari parametri farmacocinetici, tra cui l'area sotto la curva fino all'ultima concentrazione rilevata (AUCt).
English: the CHMP has recommended the refusal of the granting of the Marketing Authorisations in the Concerned Member States and the suspension of the Marketing Authorisation in the Reference Member State, where the product is currently authorised, for Prokanazol and associated names (see Annex I).
Italian: il CHMP ha raccomandato che venga rifiutata l'autorizzazione all'immissione in commercio negli Stati membri interessati e che venga sospesa l'autorizzazione all'immissione in commercio nello Stato membro di riferimento, dove il prodotto è al momento autorizzato, per Prokanazol e denominazioni associate (vedi allegato I).
English: The calculation of AUCinf and z could be affected by the fact that the elimination phase was not achieved in some volunteers, mainly due to the arbitrary acceptance of the limit of quantification (LOQ).
Italian: Il calcolo di AUCinf e λz potrebbe essere influenzato dal fatto che la fase di eliminazione non è stata raggiunta in alcuni volontari, soprattutto perché si è arbitrariamente adottato il limite di quantificazione (LOQ).
English: The confidence intervals and the value of relative bioavailability for the 3 parameters (Cmax, AUCt and AUCinf) were provided.
Italian: Sono stati forniti intervalli di confidenza e valori di biodisponibilità relativa per i 3 parametri (Cmax, AUCt e AUCinf).
English: Therefore, bioequivalence can be considered to be proven for the 35 subjects who were included in the analysis.
Italian: La bioequivalenza per i 35 soggetti inclusi nell'analisi si può quindi considerare provata.
English: Using this approach, the regression with the best adjustment is retained from the experimental data in order to provide a reliable estimation of the elimination constant and thereby of the pharmacokinetic parameters derived from it.
Italian: Usando questo approccio si elabora dai dati sperimentali una regressione con il miglior aggiustamento possibile per poter ottenere una stima attendibile della costante di eliminazione e dei parametri farmacocinetici da essa derivanti.
English: One of the metabolites is hydroxy-itraconazole, which has in vitro antifungal activity comparable to itraconazole.
Italian: Uno dei metaboliti è idrossi-itraconazolo, che in vitro mostra un'attività antimicotica paragonabile a quella di itraconazolo.
English: Whereas
Italian: Considerando che
English: In nearly all cases (65/70), the obtained values were not higher than 3 times the LLOQ and in no cases was the last quantified sample higher than 4 times the LLOQ.
Italian: In quasi tutti i casi (65/70) i valori registrati non superavano il LLOQ più di 3 volte e in nessun caso l'ultimo campione rilevato superava il LLOQ più di 4 volte.
English: With regards to the terminal phase being derived from Cmax in certain volunteers, this could be a matter of concern if the pharmacokinetic analysis applied had been compartmental, as it would suggest that a fast disposition phase did not exist in those cases compared with the remaining ones.
Italian: Per quanto concerne il fatto che la fase terminale è stata derivata da Cmax in certi volontari, ciò potrebbe essere motivo di preoccupazione se l'analisi farmacocinetica applicata fosse stata di tipo compartimentale, perché suggerirebbe che in questi casi non esisteva una fase rapida di disposition rispetto agli altri.
English: Furthermore, the elimination half-life of itraconazole is about 26 hours and blood samples were obtained over at least 3-times the elimination half-life.
Italian: Inoltre, l'emivita di eliminazione dell'itraconazolo è di circa 26 ore e i campioni di sangue sono stati prelevati per un periodo di tempo pari ad almeno 3 volte l'emivita di eliminazione.
English: The Applicant stated that because the method to calculate the area under the curve is not described in the European guide (EMA), the method described in the FDA guide (page 9, paragraph III.A.8c) was used, applying the software WinNonlin which uses the module NCA (“Non compartmental Analysis”).
Italian: Il richiedente ha dichiarato che, poiché nelle linee guida europee (EMA) non è descritto il metodo per calcolare l'area sotto la curva, è stato usato il metodo descritto nelle linee guida dell'FDA (pagina 9, paragrafo III.A.8c), applicando il software WinNonlin, che utilizza il modulo NCA (“Non Compartmental Analysis”).
English: When including the data for subject 24, bioequivalence cannot be proven, as the 90% confidence intervals for AUC and Cmax then fall outside the normal acceptance criteria of 80 - 125%.
Italian: Se si includono i dati del soggetto numero 24, non si può provare la bioequivalenza, perché gli intervalli di confidenza al 90% per AUC e Cmax vengono a cadere al di fuori dei normali criteri di accettazione (80-125%).
English: A more detailed analysis of the quantifiable determinations indicated that in the case of the reference formulation, 4 of 9 concentrations did not reach values above 4xLOQ and none reached these levels for the test formulation.
Italian: Un'analisi più dettagliata delle determinazioni quantificabili ha indicato che, per la formulazione di riferimento, 4 su 9 concentrazioni non raggiungevano valori superiori a 4xLOQ e, per la formulazione sotto esame, nessuna concentrazione raggiungeva tali livelli.
English: The Applicant provided both values (precision and accuracy) for both products (hidroxi-itraconazol and itraconazol) from the 6 chromatograms obtained.
Italian: Il richiedente ha fornito valori di precisione e accuratezza per ambedue i prodotti (idrossi-itraconazolo e itraconazolo), come evidenziato dai 6 cromatogrammi ottenuti.
English: The sampling schedule should cover the plasma concentration time curve long enough to provide a reliable estimate of the extent of exposure which is achieved if AUCt is at least 80% of the AUC .
Italian: Il programma di campionamento deve coprire la curva della concentrazione plasmatica in funzione del tempo abbastanza a lungo da dare una stima attendibile del grado di esposizione ottenibile se AUCt è almeno pari a 80% AUC∞.
English: Some variability coefficients and data on the variability of the main pharmacokinetic parameters of the parent drug were provided but its origin could not be determined.
Italian: Sono stati forniti coefficienti di variabilità e una serie di dati sulla variabilità dei principali parametri farmacocinetici del farmaco base, ma non se ne è potuto determinare l'origine.
English: The Marketing Authorisation Holder should submit the result of a properly conducted bioequivalence study, in compliance with the Questions & Answers document of the CHMP EWP subgroup on pharmacokinetics on the Bioavailability and Bioequivalence Guideline.
Italian: Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve presentare i risultati di uno studio di bioequivalenza adeguatamente condotto, in conformità al documento domande e risposte del sottogruppo di lavoro EWP sulla farmacocinetica del CHMP relativo alle linee guida sulla biodisponibilità e la bioequivalenza.
English: - of the CHMP considered that bioequivalence could not be shown,
Italian: - il CHMP ritiene che non sia stato possibile dimostrare la bioequivalenza;
English: Volunteer number 24 showed a decreased absorption with 52% of the sampling points BLQ, and only one sampling point with quantifiable values from his maximum concentration.
Italian: Il volontario numero 24 mostrava un assorbimento ridotto, con 52% dei punti campione BLQ, e un punto campione con valori quantificabili dalla concentrazione massima.
English: However, the CHMP noted that the Applicant did not properly determine the LOQ limits and did not provide detailed information on the choice of points for the calculation of the terminal phase, nor on the points chosen for the individual profile and segments.
Italian: Il CHMP ha notato tuttavia che il richiedente non ha determinato in modo appropriato i limiti di LOQ e non ha fornito informazioni dettagliate sulla scelta dei punti per il calcolo della fase terminale, né per i profili individuali o segmenti.
English: In accordance with the Questions & Answers document of the CHMP EWP subgroup on pharmacokinetics on the bioavailability and bioequivalence guideline, exclusion of data is not justified and cannot be accepted on the basis of statistical analysis or for pharmacokinetic reasons alone, because it is impossible to distinguish between formulation effects and pharmacokinetic effects.
Italian: In conformità al documento domande e risposte del sottogruppo EWP sulla farmacocinetica del CHMP riguardante le linee guida sulla biodisponibilità e la bioequivalenza, l'esclusione di dati non è giustificata e non può essere accettata per ragioni di analisi statistica né per semplici ragioni di farmacocinetica, perché è impossibile distinguere tra effetti dovuti alla formulazione ed effetti farmacocinetici.
English: In conclusion, the Applicant did not provide sufficient information on the sample size, the power test or the coefficients of inter- and intra-variability.
Italian: In conclusione, il richiedente non ha dato informazioni sufficienti su: dimensioni del campione, test di potenza o coefficienti di inter- e intravariabilità.
English: The CHMP expressed doubts on the quality of LOQ, noting the lack of summary specifications and concluded that similar problems of residual areas are likely to affect further subjects beyond the five already identified.
Italian: Il CHMP ha espresso dubbi sulla qualità del LOQ, notando la mancanza di una sintesi delle specifich,e e ha concluso che il problema di aree residue potrebbe probabilmente interessare altri soggetti in aggiunta ai cinque già identificati.
English: Acceptable explanations to exclude pharmacokinetic data or to exclude a subject would be protocol violations, which are not observed in this study.
Italian: Eventuali spiegazioni, anche accettabili, per l'esclusione di dati farmacocinetici o di un soggetto costituirebbero violazioni del protocollo, che non si registrano in questo studio.
English: Prokanaz 100 mg ciet s kapsulas
Italian: Prokanaz 100 mg cietās kapsulas
English: Based on the totality of the data from all 36 subjects, bioequivalence has not been proven and as such the benefit risk ratio for this generic product is considered negative.
Italian: In base all'insieme dei dati da tutti i 36 soggetti la bioequivalenza non è stata provata e pertanto il rapporto beneficio/rischio per questo prodotto generico è considerato negativo.
English: No valid arguments were provided to justify the lack of credible pharmacokinetic calculations, as the LOQ value used in analytical method was not determined by a validation process, but arbitrarily accepted as 5 ng/ml (the lowest calibrator).
Italian: Non sono stati presentati argomenti validi per giustificare la mancanza di calcoli farmacocinetici credibili, considerando che il valore di LOQ usato nel metodo analitico non è stato determinato attraverso un processo di convalida dei dati, ma adottato arbitrariamente a 5 ng/ml (il calibratore più basso).
English: The applicant is asked to justify the results of the presented bioequivalence study, mainly the calculation of the AUCinf and z (last exponential elimination constant) as well as to provide all AUCt data.
Italian: Si invita il richiedente a giustificare i risultati dello studio presentato sulla bioequivalenza, specialmente il calcolo di AUCinf e λz (ultima costante di eliminazione esponenziale), e a fornire tutti i dati di AUCt.
English: Therefore, selecting the last sample point as being at +96 hours corresponds to more than 3 half-lives (based on the theoretical a priori information) and more than 5 half-lives (based on the experimental value obtained in the study).
Italian: Quindi, la scelta dell'ultimo punto campione a +96 ore corrisponderebbe a più di 3 emivite in base a considerazioni teoriche a priori e a più di 5 emivite in base al valore sperimentale ottenuto nello studio.