FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
English: However, while it is agreed that the LDL reduction is predictive of a long-term CVS risk reduction, the implied magnitude of reduction of CHD risk of 50% is speculative.
Polish: Choć przyznano, że obniżenie stężenia LDL jest czynnikiem predykcyjnym długoterminowego zmniejszenia ryzyka sercowo-naczyniowego, zakładana wartość zmniejszenia ryzyka wystąpienia choroby wieńcowej o 50% jest spekulatywna.
English: A similar or even higher event rate might be expected for MACE (including acute myocardial infarction, stroke or CVA, unstable angina, PCI, and CABG) in a patient population such as the one enrolled in the pivotal phase 3 studies (HoFH and severe HeFH patients).
Polish: Podobnej lub nawet wyższej częstości zdarzeń należy spodziewać się w odniesieniu do MACE (w tym ostrego zawału mięśnia sercowego, udaru lub incydentu mózgowo-naczyniowego, niestabilnej choroby wieńcowej, a także przezskórnej interwencji wieńcowej i pomostowania aortalnowieńcowego) w populacji pacjentów takiej jak ta zakwalifikowana do badań głównych fazy 3 (pacjenci z HoFH i ciężką postacią HeFH).
English: Mipomersen is a drug that is intended for life-long administration; therefore further long-term data on hepatic safety in HoFH patients are essential before marketing authorisation could be granted.
Polish: Mipomersen jest lekiem przeznaczonym do podawania przez całe życie; w związku z tym przed wydaniem pozwolenia na dopuszczenie do obrotu konieczne jest uzyskanie danych z długoterminowych badań nad bezpieczeństwem leku w odniesieniu do wątroby u pacjentów z HoFH.
English: - a median increase in hepatic fat fraction of 9.6% in mipomersen treated patients versus 0.02% in placebo-treated patients was observed,
Polish: - zaobserwowano medianę wzrostu zawartości frakcji tłuszczu wątrobowego u pacjentów otrzymujących mipomersen wynoszącą 9,6% w porównaniu ze wzrostem o 0,02% w przypadku pacjentów otrzymujących placebo;
English: In addition, complement activation was more pronounced in patients with antibody formation.
Polish: Dodatkowo u pacjentów produkujących przeciwciała obserwowano wyższy poziom aktywacji układu dopełniacza.
English: CHMP position on ground 2:
Polish: Stanowisko CHMP w sprawie podstawy 2:
English: The crucial question is how to identify patients at particular risk of long term liver damage and whether persistent hepatotoxicity can evolve for some patients whose transaminases and increased liver fat fraction do not return to baseline after discontinuation of mipomersen treatment and who are thus at risk to develop progressive liver disease.
Polish: Podstawowe pytania to w jaki sposób zidentyfikować pacjentów obciążonych szczególnym ryzykiem długoterminowego uszkodzenia wątroby oraz czy utrzymująca się hepatotoksyczność może postępować w przypadku pacjentów, u których stężenia aminotransferaz oraz zwiększona zawartość frakcji tłuszczu w wątrobie nie powrócą do poziomu wyjściowego po przerwaniu leczenia z użyciem mipomersenu i którzy w związku z tym są narażeni na wystąpienie postępującej choroby wątroby.
English: The applicant presented an updated proposed SmPC and RMP, and the postauthorisation safety study (PASS) and believes that mipomersen would serve as an important therapeutic option to help address the significant unmet medical need of patients with HoFH.
Polish: Wnioskodawca przedstawił propozycję aktualizacji ChPL i RMP, a także projekt badania bezpieczeństwa po wprowadzeniu leku do obrotu (ang. post-authorisation safety study, PASS) i wyraził przekonanie, że mipomersen stanowiłby ważną opcję umożliwiającą rozwiązanie kwestii wysokiego zapotrzebowania pacjentów z HoFH na leczenie z przyczyn medycznych.
English: The applicant presents a comprehensive approach to risk management for liver effects, including hepatic transaminase monitoring, liver imaging to assess hepatic fat, and observations of clinical signs/symptoms of possible liver damage.
Polish: Wnioskodawca przedstawił kompleksowy plan zarządzania ryzykiem dotyczący wpływu na czynność wątroby, obejmujący monitorowanie stężenia aminotransferaz, obrazowanie wątroby w celu oceny ilości tłuszczu wątrobowego, a także obserwację przedmiotowych i podmiotowych objawów potencjalnego uszkodzenia wątroby.
English: The long-term benefit/risk of mipomersen remains undetermined, even if the indication is restricted to patients with HoFH.
Polish: Stosunek korzyści do ryzyka długoterminowego stosowania mipomersenu pozostaje nieokreślony, nawet w przypadku zawężenia wskazania do stosowania leku do pacjentów z HoFH.
English: Considering that liver fat accumulation correlates with its effects on LDL, this hepatic effect is likely to appear in virtually all patients in whom the drug is exerting a significant effect.
Polish: Biorąc pod uwagę fakt, iż odkładanie się tłuszczu w wątrobie koreluje z wpływem leku na stężenie LDL, jest prawdopodobne, że taki wpływ leku na wątrobę wystąpiłby u praktycznie wszystkich pacjentów, u których uzyskano by istotną skuteczność leczenia.
English: In the pivotal study in HoFH patients (ISIS 301012-CS5), hepatic fat was not routinely measured postbaseline, however, according to the applicant, there were 11 patients from CS5 with liver fat content assessment at baseline and at 12 months or longer on mipomersen treatment.
Polish: W badaniu głównym z udziałem pacjentów z HoFH (ISIS 301012-CS5) poza początkiem badania nie mierzono rutynowo zawartości tłuszczu wątrobowego, jednak według wnioskodawcy w badaniu CS5 było 11 pacjentów, u których oszacowano zawartość tłuszczu w wątrobie na początku badania oraz po upływie 12 lub więcej miesięcy od chwili rozpoczęcia leczenia z użyciem mipomersenu.
English: • The rates of discontinuation from mipomersen treatment (taking into account the patient's consented length of treatment) are similar to those observed with statins and other lipid-lowering therapies and with other approved SC injectable therapies studied in similar long-term studies, although, due to a lack of placebo control in the long-term extension study, the true adherence rate in this study is not possible to assess.
Polish: • Odsetek pacjentów, którzy przerwali leczenie z użyciem mipomersenu (biorąc pod uwagę długość leczenia, na którą wyrazili zgodę), jest podobny jak w przypadku leczenia statynami i innymi środkami obniżającymi stężenie lipidów, a także leczenia za pomocą innych zatwierdzonych leków wstrzykiwanych podskórnie w ramach podobnych, długoterminowych badań, choć z uwagi na brak kontroli z użyciem placebo w długoterminowym badaniu przedłużonym nie jest możliwe oszacowanie prawdziwego odsetka pacjentów przestrzegających zaleceń w tym badaniu.
English: • CHMP ground 2: Uncertainties remain regarding effects of mipomersen on longterm cardiovascular outcome.
Polish: • 2. podstawa do decyzji CHMP: W dalszym ciągu występują wątpliwości dotyczące wpływu mipomersenu na długoterminowe wyniki sercowo-naczyniowe.
English: The benefits of mipomersen-induced reductions in LDL-C in this population, which is at great risk of premature death, are anticipated to be large (potentially greater than 50% risk reduction of CHD, based on meta-analysis of multiple clinical trials), in contrast to the known and hypothetical risks of treatment with mipomersen.
Polish: Oczekiwane korzyści z wywoływanego przez mipomersen obniżenia stężenia LDL-C w tej populacji, obarczonej wysokim ryzykiem przedwczesnej śmierci, są znaczne (z obniżeniem ryzyka wystąpienia choroby niedokrwiennej serca potencjalnie o ponad 50%, na podstawie metaanalizy wyników wielu badań klinicznych), choć występuje również znane i hipotetyczne ryzyko związane z leczeniem z użyciem mipomersenu.
English: CHMP position on ground 1
Polish: Stanowisko CHMP w sprawie podstawy 1
English: Furthermore, in the placebo arm of the pooled phase 2 and 3 trial population including patients at somewhat lower CVS risk (as compared with the very high CV risk in HoFH patients), a higher number of MACE was noted, again potentially indicating that the absence of MACE in the placebo arms of the pivotal studies of overall small size might be a chance finding.
Polish: Ponadto w grupie otrzymującej placebo łącznej populacji badań fazy 2 i 3, obejmującej pacjentów z nieco niższym ryzykiem sercowo-naczyniowym (w porównaniu z bardzo wysokim ryzykiem w pacjentów z HoFH), wykryto większą liczbę zdarzeń MACE, co ponownie potencjalnie wskazuje, że brak przypadków MACE w grupach otrzymujących placebo w badaniach głównych o niewielkiej próbie może być wynikiem przypadkowym.
English: On the other hand, given the absence of events in the placebo arms of the combined pivotal phase 3 studies in patients at very high cardiovascular risk, the relatively small sample size and short study duration, this finding might also be attributed to a chance.
Polish: Jednak z uwagi na brak zdarzeń w grupach otrzymujących placebo w przypadku pacjentów z bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym w łączonych badaniach głównych fazy 3, względnie mały rozmiar próby oraz krótki czas trwania badania obserwacja ta może być wynikiem przypadku.
English: However, based on data from pivotal studies and OLE CS6 study, withdrawal rates may be as high as 50%-70% at two years and mainly due to mipomersen treatment intolerability, thus, significantly decreasing the rate of patients that may benefit from the lipid-lowering effect of the drug in the long-term, which is considered a major concern.
Polish: Jednak na podstawie danych z badań głównych oraz otwartego badania przedłużonego CS6 odsetek pacjentów, którzy wycofali się z udziału w tych badaniach po dwóch latach od ich rozpoczęcia, głównie z powodu nietolerancji leku, mógł wynosić aż 50-70%, przez co istotnie zmniejszyła się liczba pacjentów, którzy mogliby odnieść korzyść z obniżenia stężenia lipidów wywołanego przez lek w dłuższej perspektywie, co wzbudziło poważne obawy.
English: Given that withdrawals are mainly due to intolerance, it is unlikely that retention rates may be improved in clinical practice.
Polish: Ponieważ główną przyczyną wycofywania się pacjentów jest nietolerancja leku, mało prawdopodobne jest, aby odsetek pacjentów kontynuujących leczenie mógł ulec poprawie w praktyce klinicznej.
English: Mipomersen exhibits adverse effect on liver and other mechanisms of liver damage beyond fat accumulation cannot be excluded.
Polish: Mipomersen wykazuje działania niepożądane względem wątroby i nie można wykluczyć działania innych mechanizmów uszkodzenia wątroby niż stłuszczenie.
English: In case of the pivotal study in HoFH patients (ISIS 301012-CS5) patients with a documented history of hepatic disease, liver cirrhosis, or liver steatosis were also excluded.
Polish: W przypadku badania głównego prowadzonego z udziałem pacjentów z HoFH (ISIS 301012-CS5) wykluczono również pacjentów z udokumentowanym upośledzeniem czynności wątroby, marskością lub stłuszczeniem wątroby w wywiadzie.
English: Concern remains about the potential progression of fatty liver disease to steatohepatitis and fibrosis, for which monitoring of patients at risk of developing inflammatory and fibrotic changes includes repeated liver biopsy.
Polish: W dalszym ciągu występują obawy dotyczące potencjalnej progresji stłuszczeniowej choroby wątroby w kierunku stłuszczeniowego zapalenia wątroby i zwłóknienia, z powodu której monitorowanie pacjentów zagrożonych rozwinięciem się zmian zapalnych lub zwłóknieniowych obejmuje wielokrotne biopsje wątroby.
English: For the individual patient, the worst case scenario could be that they might not obtain the potential benefit of mipomersen in terms of reduced CVS morbidity/mortality because they cannot tolerate long-term treatment, but might be harmed by progressive liver disease resulting from mipomersen-induced steatohepatitis.
Polish: W przypadku pojedynczego pacjenta najgorszy scenariusz zakłada nieuzyskanie potencjalnych korzyści ze stosowania mipomersenu w zakresie zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności związanej z układem krążenia z uwagi na nietolerancję leku przy długoterminowym stosowaniu, z jednoczesnym wystąpieniem postępującej choroby wątroby będącej wynikiem stłuszczenia wątroby wywołanego stosowaniem mipomersenu.
English: There is no known threshold at which hepatic steatosis or liver fat fraction results in inflammation and progressive liver disease, which renders the monitoring of onset of liver related adverse events difficult.
Polish: Nie jest znany próg, powyżej którego stłuszczenie wątroby lub zwiększenie udziału frakcji lipidów w wątrobie wywołuje stan zapalny i postępującą chorobę wątroby, co utrudnia monitorowanie początków występowania zdarzeń niepożądanych związanych z wątrobą.
English: CHMP position on ground 3
Polish: Stanowisko CHMP w sprawie podstawy 3
English: In absolute terms, it corresponds to a placebo-corrected reduction with mipomersen by -100 and -114 mg/dl in LDL-C at PET versus baseline, which may be considered of clinical relevance.
Polish: W wielkościach bezwzględnych odpowiada to obniżeniu stężenia LDL-C w punkcie PET, z użyciem mipomersenu po korekcji z uwzględnieniem placebo, wynoszącemu -100 mg/dl i -114 mg/dl, które można uznać za istotne kliniczne.
English: In particular, the numerical imbalance in overall CV events, MACE and CV hospitalisations is of concern.
Polish: W szczególności obawy budzi nierównowaga ogólnej liczby zdarzeń sercowonaczyniowych, zdarzeń MACE oraz hospitalizacji z powodu tych zdarzeń.
English: Potential negative effects, in particular inflammatory effects, immunological reactivity, increase in blood pressure and renal toxicity (as shown by proteinuria) on other cardiovascular risk factors may counteract the potential beneficial effect on CV outcome due to reduction in LDL-C;
Polish: Potencjalne skutki negatywne, zwłaszcza związane ze stanami zapalnymi, reaktywnością układu odpornościowego, podwyższonym ciśnieniem krwi oraz toksycznością względem nerek (na co wskazuje białkomocz), w stosunku do innych czynników ryzyka mogą przeciwdziałać potencjalnemu korzystnemu wpływowi na wyniki sercowo-naczyniowe w postaci obniżenia stężenia LDL-C;
English: Clinical studies have not been prospectively planned nor adjudicated for CVS safety outcomes so that only limited conclusions can be drawn from the presented data.
Polish: Badań klinicznych nie zaplanowano ani nie oceniano pod kątem bezpieczeństwa względem układu krążenia, zatem wnioski, które można wyciągnąć na podstawie przedstawionych danych, są ograniczone.
English: In the pooled phase 3 studies, thirty six (13.8%) mipomersen-treated patients experienced increases in ALT and AST that met protocol-defined monitoring/safety rules for liver chemistry.
Polish: W połączonych wynikach badań fazy 3 u trzydziestu sześciu pacjentów (13,8%) leczonych z użyciem mipomersenu wystąpiło podwyższenie stężenia enzymów ALT i AST spełniające zdefiniowane w protokole zasady dotyczące monitorowania bezpieczeństwa w zakresie badań biochemicznych wątroby.
English: Of the 22 patients in the mipomersen-group with ALT levels ≥ 3 x ULN, 19 experienced decreases in ALT levels below 3 x ULN during continued treatment.
Polish: W grupie przyjmującej mipomersen spośród 22 pacjentów ze stężeniem ALT ≥3-krotnie przekraczającym ULN w trakcie kontynuowanego leczenia u 19 z nich wystąpiło obniżenie stężenia ALT do wartości niższych niż 3-krotność ULN.
English: Given that withdrawals are mainly due to intolerance, it is unlikely that retention rates may be improved in a less selected population in standard practice;
Polish: Ponieważ główną przyczyną wycofywania się pacjentów jest nietolerancja leku, mało prawdopodobne jest, aby odsetek pacjentów kontynuujących leczenie mógł ulec poprawie w populacji poddanej mniej restrykcyjnej selekcji, jak ma to miejsce w codziennej praktyce;
English: • Effects of mipomersen on the liver (including increases in hepatic transaminases and hepatic fat) decrease or stabilize with continued treatment in most patients and return towards baseline when patients discontinue mipomersen treatment.
Polish: • W przypadku większości pacjentów wpływ mipomersenu na czynność wątroby (w tym wzrost stężenia aminotransferaz wątrobowych oraz tłuszczu wątrobowego) ulega zmniejszeniu lub stabilizacji wraz z kontynuacją leczenia, a po przerwaniu terapii z użyciem mipomersenu parametry te powracają do wartości wyjściowych.
English: Mipomersen treatment can cause liver enzyme elevations and hepatic steatosis and this may induce steatohepatitis.
Polish: Leczenie z użyciem mipomersenu może powodować podwyższenie stężenia enzymów wątrobowych we krwi oraz stłuszczenie wątroby, co może wywołać stłuszczeniowe zapalenie wątroby.
English: Overall summary of the scientific evaluation of Kynamro
Polish: Agencję Leków Ogólne podsumowanie oceny naukowej dotyczącej produktu leczniczego
English: The pivotal studies with mipomersen have neither been prospectively planned nor adjudicated for CVS safety outcome and thus, only limited conclusions can be drawn from the presented data.
Polish: Badań głównych z użyciem mipomersenu nie zaplanowano ani nie oceniano pod kątem bezpieczeństwa względem układu krążenia, zatem wnioski, które można wyciągnąć na podstawie przedstawionych danych, są ograniczone.
English: Statistically significant percent reductions with mipomersen compared to placebo were also observed for apo B, TC, and non HDL-C from baseline to PET.
Polish: Obserwowano również istotne statystycznie obniżenie stężeń apo B, TC oraz frakcji cholesterolu poza HDL-C uzyskane podczas stosowania mipomersenu w porównaniu z placebo.
English: There is a concern that this could progress to hepatic fibrosis and ultimately cirrhosis, over the course of several years still remained.
Polish: W dalszym ciągu występuje obawa, że w ciągu kilku lat mogłoby to prowadzić do wystąpienia zwłóknienia wątroby, a w końcu jej marskości.
English: 26, week 52 and week 72 is too small to draw firm conclusions regarding long-term effects on liver fat accumulation with mipomersen treatment.
Polish: W badaniu OLE liczba pacjentów z dostępnymi danymi z początku badania oraz z tygodni 26., 52. i 72. była zbyt mała, aby możliwe było wyciągnięcie wniosków dotyczących długoterminowego wpływu leczenia z użyciem mipomersenu na odkładanie się tłuszczu w wątrobie.
English: • A statistically significant mean reduction in LDL-C of approximately 25% (absolute change -2.92mmol/L) in patients with HoFH already receiving maximally tolerated lipid-lowering therapy is highly relevant for this small group of patients with a high unmet medical need;
Polish: • Dla tak niewielkiej grupy pacjentów, wykazującej wysokie zapotrzebowanie na leczenie z przyczyn medycznych, istotne statystycznie średnie obniżenie stężenia LDL-C, wynoszące około 25% (-2,92 mmol/l w wartościach bezwzględnych) u pacjentów z HoFH już przyjmujących najlepiej tolerowane leki obniżające stężenie lipidów, jest bardzo ważne.
English: Potential negative effects, in particular inflammatory effects, immunological and renal toxicity (as shown by proteinuria) on other cardiovascular risk factors may counteract the potential beneficial effect on CVS outcome due to reduction in LDL-C.
Polish: Potencjalne skutki negatywne, zwłaszcza związane ze stanami zapalnymi oraz toksycznością względem układu odpornościowego i nerek (na co wskazuje białkomocz), w stosunku do innych czynników ryzyka mogą przeciwdziałać potencjalnemu korzystnemu wpływowi na wyniki sercowo-naczyniowe w postaci obniżenia stężenia LDL-C.
English: In the clinical development programme increases in hepatic transaminases (ALT, AST) and liver fat were observed frequently in patients who received mipomersen therapy.
Polish: W programie klinicznym w trakcie opracowywania leku u pacjentów otrzymujących mipomersen często obserwowano podwyższenie stężenia aminotransferaz wątrobowych (ALT, AST) oraz ilości tłuszczu wątrobowego.
English: • CHMP ground 3: The high overall withdrawal rate with mipomersen after 2-3 years, even in the restricted HoFH population, remains a major concern, thus severely limiting the number of patients that may obtain a potential benefit from its lipid-lowering effect.
Polish: • 3. podstawa do decyzji CHMP: Poważne obawy wzbudza wysoki ogólny odsetek pacjentów, którzy wycofali się z udziału w badaniach z użyciem mipomersenu po 2-3 latach, nawet w przypadku zawężenia wyników do populacji z HoFH, co znacząco zmniejsza liczbę pacjentów mogących odnieść potencjalną korzyść wynikającą z działania obniżającego stężenie lipidów.
English: • Within the context of the small number of patients tested, the 6-month treatment time of placebo-controlled studies, and the 6-month follow-up time, final conclusions regarding CVS adverse effects as demonstrated in the clinical studies cannot be reached at this time; however, the results of analyses performed to date do not provide support for a difference in the rate of MACE between treatment groups.
Polish: • Z uwagi na niewielką liczbę pacjentów w badaniach z zastosowaniem 6miesięcznego leczenia i kontroli z użyciem placebo, a także 6-miesięcznego okresu kontrolnego, wyciągnięcie ostatecznych wniosków w odniesieniu do działań niepożądanych dotyczących układu krążenia, jak miało to miejsce w badaniach klinicznych, nie jest w tej chwili możliwe.
English: The CHMP concluded that such type of Marketing Authorisation could not be recommended in the present case as it does not fulfil the requirements of Article 14(8) of Regulation (EC) No 726/2004, in particular, as the applicant would be able to provide comprehensive data on the efficacy and safety under normal condition of use of Kynamro.
Polish: 8 rozporządzenia (WE) nr 726/2004, ponieważ wnioskodawca byłby w stanie przedłożyć kompleksowe dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa produktu Kynamro w normalnych warunkach użytkowania.
English: The high overall withdrawal rate with mipomersen after 2-3 years, even in the restricted HoFH population, remains a concern, thus severely limiting the number of patients that may obtain a potential benefit from its lipid-lowering effect.
Polish: Obawy wzbudza wysoki ogólny odsetek pacjentów, którzy wycofali się z udziału w badaniach z użyciem mipomersenu po 2-3 latach, nawet w przypadku zawężenia wyników do populacji z HoFH, co znacząco zmniejsza liczbę pacjentów mogących odnieść potencjalną korzyść wynikającą z działania obniżającego stężenie lipidów.
English: Twenty two (15.6%) patients experienced increases in ALT and AST that met protocol-defined monitoring/safety rules for liver chemistry; for 8 (5.7%) of these patients, dosing with mipomersen was stopped.
Polish: U dwudziestu dwóch pacjentów (15,6%) wystąpiło podwyższenie stężenia ALT oraz AST spełniające zdefiniowane w protokole zasady dotyczące monitorowania bezpieczeństwa w zakresie badań biochemicznych wątroby.
English: Whereas
Polish: Stłuszczenie
English: The Agency's Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) considered the increase in progression free survival to be clinically significant although it noted that a benefit in overall survival had not yet been shown.
Polish: Komitet ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (CHMP) Agencji uznał wydłużenie czasu przeżycia bez postępu choroby za istotne klinicznie, choć zauważył, że dotąd nie wykazano korzyści w zakresie całkowitego czasu przeżycia.
English: Patients are given the medicine for 8 cycles, and further 8 cycles of treatment are recommended in those that benefit.
Polish: Pacjenci otrzymują lek w 8 cyklach, a u pacjentów, którzy odnoszą korzyści z leczenia, zaleca się przeprowadzenie dalszych 8 cykli.
English: Farydak must not be used in women who are breast-feeding.
Polish: Produktu Farydak nie należy stosować u kobiet karmiących piersią.
English: It is not intended to provide practical advice on how to use Farydak.
Polish: Jego celem nie jest zapewnienie praktycznej porady dotyczącej stosowania produktu Farydak.
English: This is a summary of the European public assessment report (EPAR) for Farydak.
Polish: Niniejszy dokument jest streszczeniem Europejskiego Publicznego Sprawozdania Oceniającego (EPAR) dotyczącego leku Farydak.