FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
Portuguese: Nas condições de ensaio, o nível sem efeitos adversos observados (NOAEL) e o nível mínimo sem efeitos adversos observados (LOAEL) foram também considerados mas, embora confirmando que a não disjunção cromossómica (CND) é o parâmetro de avaliação final mais adequado a estudar quando se investigam os efeitos de dose baixa das toxinas de fuso, não foi possível chegar a qualquer conclusão quanto à busca de doses limiares para indução da aneuploidia.
Romanian: În condiţiile testului, nivelul la care nu s-au observat efecte adverse (NOAEL) şi nivelul cel mai scăzut la care au fost observate efecte adverse (LOAEL) au fost, de asemenea, avute în vedere, însă, deşi a fost recunoscut faptul că non-disjuncţia cromozomială (NDC) este criteriul final cel mai adecvat care trebuie investigat pentru determinarea efectelor toxinelor fusocelulare în doză mică, nu a fost posibil să se ajungă la o concluzie privind identificarea unui prag al dozelor pentru inducţia aneuploidiei.
Portuguese: Nos dois estudos pré-clínicos in vitro e in vivo realizados, os achados (aumento da incidência de células micronucleadas) foram observados em concentrações/exposições próximas das exposições medidas nos seres humanos com doses terapêuticas.
Romanian: În cadrul celor două studii pre-clinice in vitro şi in vivo, rezultatele (creşterea incidenţei celulelor micronucleate) au fost observate la concentraţii/expuneri apropiate de expunerile măsurate la om, la dozele terapeutice.
Portuguese: Após o uso parentérico, prevê-se que a concentração plasmática do M2 seja substancialmente inferior, na medida em que a transformação de M2 ocorre após a administração oral essencialmente por metabolismo intestinal.
Romanian: După administrarea pe cale parenterală, se preconizează o concentraţie plasmatică a M2 mult mai mică, deoarece metabolizarea M2 se produce după administrarea pe cale orală, în principal prin metabolizare la nivelul intestinului.
Portuguese: micronúcleo in vivo) definiu um nível sem efeito de 39,6 mg/kg.
Romanian: Cu toate acestea, într-un studiu de urmărire (testul in vivo pe micronuclei) a fost definit un nivel la care nu s-a observat niciun efect, la 39,6 mg/kg.
Portuguese: • O Comité considerou serem necessárias medidas adicionais de minimização dos riscos, tais como um estudo de utilização do medicamento destinado a caracterizar as práticas prescritoras durante a utilização clínica típica, bem como o desenvolvimento de materiais educacionais adequados para doentes e prescritores.
Romanian: • Comitetul a concluzionat că era necesară luarea unor măsuri suplimentare de reducere la minimum a riscurilor, cum ar fi un studiu privind modul de utilizare a medicamentului pentru a caracteriza practicile de prescriere din timpul administrării clinice tipice, precum şi elaborarea materialelor educaţionale adecvate pentru pacienţi şi medicii prescriptori.
Portuguese: O tiocolquicosido (TCC) é um derivado do colquicosido sulfurado semissintético com uma atividade farmacológica de relaxante muscular.
Romanian: Tiocolchicozida (TCC) este un derivat semisintetic sulfurat al colchicozidei, cu activitate farmacologică de miorelaxare.
Portuguese: Adicionalmente, o CHMP solicitou a realização de um estudo de utilização do medicamento (DUS) para melhor caracterizar as práticas prescritoras para estes medicamentos durante a utilização clínica típica em grupos representativos de prescritores, e ainda para avaliar os principais motivos da prescrição.
Romanian: În plus, CHMP a solicitat efectuarea unui studiu privind modul de utilizare a medicamentului (DUS) în scopul unei caracterizări mai bune a practicilor de prescriere a acestor medicamente în timpul utilizării clinice tipice de către grupurile reprezentative de medici prescriptori şi pentru evaluarea principalelor motive de prescriere.
Portuguese: No teste MN in vivo em medula óssea de rato, após a administração oral de M2 uma vez por dia durante dois dias consecutivos nas doses de 25, 50, 70, 100 ou 150 mg/kg/d, o teste do micronúcleo na medula óssea de ratos teve um resultado negativo nos machos.
Romanian: În testul in vivo al MN din măduva osoasă de şobolan, în urma administrării pe cale orală a M2 o dată pe zi, timp de două zile consecutive, la doze de 25, 50, 70, 100 sau 150 mg/kg/zi, testul micronucleilor din măduva osoasă la masculii de şobolan a dat rezultat negativ.
Portuguese: Por conseguinte, com base nos dados disponíveis supraindicados, o CHMP considerou aceitáveis as margens de segurança e a relação benefício-risco do TCC e do SL18.0740 (M1).
Romanian: Prin urmare, pe baza datelor disponibile menţionate mai sus, CHMP a considerat că limitele de siguranţă şi raportul beneficiu-risc pentru TCC şi SL18.0740 (M1) sunt acceptabile.
Portuguese: Contudo, foram geradas mais preocupações relativamente ao potencial risco de anomalias fetais causadas mais por aneuploidia cromossómica elevada do que pela infertilidade masculina per se.
Romanian: Cu toate acestea, au fost ridicate mai multe motive de îngrijorare în ceea ce priveşte potenţialul risc de anomalii fetale din cauza aneuploidiei caracterizate prin număr crescut de spermatozoizi decât în ceea ce priveşte infertilitatea masculină în sine.
Portuguese: O CHMP considera que a evidência clínica obtida nos casos notificados pelos titulares das AIM relativamente às consequências da aneuploidia nos seres humanos não permite chegar a conclusões definitivas.
Romanian: CHMP consideră că dovezile clinice din ansamblul de cazuri raportate de deţinătorii autorizaţiilor de punere pe piaţă cu privire la consecinţele aneuploidiei la om nu permit stabilirea unor concluzii definitive.
Portuguese: • seis casos de anomalias congénitas (ou seja, um caso de malformações múltiplas causadoras de aborto, um caso de hipoplasia pulmonar, um caso de fenda palatina, um caso de espinha bífida, um caso de síndrome de Poland e um caso de canal arterial aberto),
Romanian: • şase cazuri de malformaţii congenitale (adică un caz de malformaţii multiple care au dus la avort, un caz de hipoplazie pulmonară, un caz de palatoschizis, un caz de spina bifida, un caz de sindrom Poland, un caz de persistenţă a canalului arterial),
Portuguese: Com base na utilização habitual em cenários agudos, foram incluídas outras recomendações para a posologia, como a limitação da duração do tratamento para 7 dias no caso de administração oral e para 5 dias no caso de administração IM; foi também recomendada uma referência à dose máxima admissível.
Romanian: Pe baza utilizării frecvente în cadrul afecţiunilor acute, au fost incluse alte recomandări privind dozele pentru limitarea duratei tratamentului la 7 zile în cazul administrării pe cale orală şi la 5 zile în cazul administrării intramusculare; de asemenea, a fost recomandată referirea la doza maximă permisă.
Portuguese: Para abordar os riscos de teratogenicidade e embriotoxicidade/abortos espontâneos, o CHMP concordou em contraindicar o uso do TCC durante o período total da gravidez, durante o período de amamentação e em mulheres em idade fértil que não utilizam contraceção.
Romanian: Pentru a aborda riscurile de teratogenitate şi embriotoxicitate/avorturi spontane, CHMP a fost de acord ca TCC să fie contraindicată pe parcursul întregii perioade de sarcină, în timpul lactaţiei şi la femeile cu potenţial fertil care nu utilizează medicamente contraceptive.
Portuguese: O PGR deve fornecer um protótipo do formulário de notificação de gravidez supramencionado e os RPS devem incluir um relatório relativo a esses dados recolhidos.
Romanian: În cadrul PMR trebuie furnizată o mostră a formularului de raportare a sarcinilor menţionate mai sus şi trebuie depus un raport al acestor date colectate în cadrul RPAS.
Portuguese: O CHMP considerou ser necessária uma Comunicação direta aos médicos e profissionais de saúde (DHPC), para informá-los do resultado da presente revisão, incluindo a indicação atualizada, o uso clínico para estes medicamentos (de curta duração) e para realçar o rico genotóxico.
Romanian: CHMP a considerat că era necesară o Comunicare directă către profesioniştii din domeniul sănătăţii (DHPC) pentru a informa cu privire la rezultatul acestei evaluări, inclusiv cu privire la indicaţia actualizată, utilizarea clinică pentru aceste produse (pe termen scurt) şi pentru a evidenţia riscul genotoxic.
Portuguese: Por conseguinte, o CHMP considerou ser necessário implementar medidas de minimização dos riscos (MMR) para abordar os riscos de teratogenicidade, embriotoxicidade/abortos espontâneos, redução da fertilidade masculina e cancro.
Romanian: Prin urmare, CHMP a fost de părere că trebuie luate măsuri de reducere la minimum a riscurilor (MRMR) în scopul abordării riscurilor de teratogenitate, embriotoxicitate/avorturi spontane, afectarea fertilităţii masculine şi cancer.
Portuguese: Estes RPS devem incluir um relatório que compile a monitorização contínua de qualquer sinal de segurança correlacionado com a aneuploidia e a gravidez em caso de exposição acidental ao medicamento.
Romanian: Aceste RPAS trebuie să cuprindă un raport care prezintă date ale monitorizării continue a tuturor semnalelor privind siguranţa, corelate cu aneuploidia şi sarcina în cazul expunerii accidentale la medicament.
Portuguese: Não foram recuperados casos de cancro, anomalias congénitas, aborto espontâneo e redução da fertilidade masculina numa análise de ensaios clínicos e literatura.
Romanian: Nu au fost identificate cazuri de cancer, malformaţii congenitale, avort spontan şi afectare a fertilităţii masculine în evaluarea studiilor clinice şi în literatura de specialitate.
Portuguese: Foi pedido ao CHMP que fornecesse o seu parecer sobre se a indicação dos medicamentos contendo TCC para uso sistémico deveria ser restringida e/ou se deveriam ser tomadas outras medidas regulamentares.
Romanian: A fost solicitat avizul CHMP privind restricţionarea indicaţiei pentru medicamentele care conţin TCC şi/sau luarea altor măsuri de reglementare.
Portuguese: Considerando que não tinham sido previamente realizados estudos relevantes de toxicologia genética com o metabolito aglicona SL59.0955, foram efetuados estudos complementares (ensaios de lesões cromossómicas) com o propósito de se estudar o perfil genotóxico deste metabolito e a sua capacidade para induzir aneuploidia em testes não clínicos in vitro (até 600 µg/ml) e in vivo (até 150 mg/kg):
Romanian: Întrucât nu a fost efectuat anterior niciun studiu relevant de toxicologie genetică cu metabolitul aglicon SL59.0955, au fost desfăşurate studii complementare (teste ale leziunilor cromozomiale) în scopul investigării profilului genotoxic al acestui metabolit şi al capacităţii sale de a induce aneuploidia, prin teste non-clinice in vitro (până la 600 µg/ml) şi in vivo (până la 150 µg/ml):
Portuguese: • A carcinogenicidade e a fertilidade reduzida são consideradas importantes riscos potenciais.
Romanian: • Carcinogenitatea şi afectarea fertilităţii sunt clasificate ca fiind importante riscuri potenţiale.
Portuguese: Contudo, é ainda objeto de controvérsia se a aneuploidia é uma causa contribuidora ou uma mera consequência da transformação neoplásica.
Romanian: Cu toate acestea, dacă aneuploidia are o contribuţie cauzală sau este pur şi simplu o consecinţă a transformărilor neoplazice continuă să fie un subiect controversat.
Portuguese: Deve realizar-se uma monitorização contínua de qualquer sinal de segurança correlacionado com a aneuploidia (ou seja, teratogenicidade, toxicidade embriofetal/aborto espontâneo, redução da fertilidade masculina e cancro) e gravidez por forma a recolher dados estruturados relativos à exposição acidental ao medicamento.
Romanian: Trebuie să se efectueze o monitorizare continuă a tuturor semnalelor privind siguranţa care sunt corelate cu aneuploidia (adică teratogenitate, toxicitate embrio-fetală / avort spontan, afectarea fertilităţii masculine şi cancer) şi trebuie să se urmărească raportarea sarcinilor pentru colectarea datelor structurate privind expunerea accidentală la medicament.
Portuguese: Além disso, o CHMP considerou que o tamanho da embalagem se deve restringir, de acordo com o novo esquema de dias de tratamento recomendado (até 30 comprimidos ou cápsulas/embalagem de 4 mg, até 14 comprimidos ou cápsulas/embalagem de 8 mg e até 10 frascos/ampolas).
Romanian: În plus, CHMP a fost de părere că mărimea ambalajului trebuie limitată în funcţie de noua schemă de tratament recomandată, în funcţie de numărul de zile (ambalaj cu maximum 30 de comprimate sau capsule/4 mg sau ambalaj cu maximum 14 comprimate sau capsule/8 mg şi ambalaj cu maximum 10 flacoane/fiole).
Portuguese: • 1 caso provocado por exposição durante o período fetal (ou seja, um caso de efeitos fetotóxicos que resultaram num tipo fetal ou neonatal de impacto no crescimento), ou maturação histológica ou funcional dos órgãos no lugar (o período durante o qual começa o maior risco no segundo quarto da gravidez),
Romanian: • 1 caz provocat de expunerea în perioada de dezvoltare fetală [adică un caz de efecte feto-toxice care a avut ca rezultat un tip de afectare fetală sau neonatală cu impact asupra realizării creşterii sau a maturizării histologice sau funcţionale a organelor în perioada de dezvoltare a acestora (perioada în care apar riscurile cele mai mari din al doilea trimestru de sarcină)],
Portuguese: O efeito aneugénico foi observado no nível LOEL, correspondendo apenas a 1,6 x Cmax e 4,1 x AUC humanas (8 mg bid, Per Os (PO)).
Romanian: Efectul aneugenic a fost observat la nivelul LOEL care a corespuns cu numai 1,6 x Cmax umană şi cu 4,1 x ASC [8 mg de două ori pe zi, Per Os (PO)].
Portuguese: Relativamente ao risco de infertilidade masculina: sabe-se que a aneuploidia cromossómica espermática elevada está associada a infertilidade masculina.
Romanian: Referitor la riscul de infertilitate masculină, se ştie că aneuploidia caracterizată printr-un număr crescut de cromozomi în spermă este asociată cu infertilitatea masculină.
Portuguese: O desenvolvimento pré-clínico do TCC foi realizado essencialmente durante a década de 80, tendo sido posteriormente complementado na década de 90, para respeitar as normas orientadoras europeias relativas à documentação não clínica para pedidos mistos de Autorizações de Introdução no Mercado (CPMP/SWP/799/95), e ainda para investigar um novo metabolito ativo, o SL18.0740 (M1), identificado nessa altura.
Romanian: Dezvoltarea preclinică a TCC s-a realizat în principal în anii 1980 şi a fost completată în anii 1990 pentru a fi în conformitate cu „European guidelines on the non-clinical documentation for mixed marketing authorisation applications" (Ghidurile europene privind documentaţia non-clinică pentru cererile mixte de acordare a autorizaţiei de introducere pe piaţă) (CPMP/SWP/799/95) şi pentru a investiga un metabolit activ nou, SL18.0740 (M1), care a fost identificat în acea perioadă.
Portuguese: Dados de genotoxicidade do metabolito aglicona SL59.0955 (M2)
Romanian: Date de genotoxicitate referitoare la metabolitul aglicon SL59.0955 (M2)
Portuguese: Contudo, em ratos fêmea, não se identificou qualquer NOAEL a nível de efeitos aneugénicos (LOEL = 25 mg/kg) e não se observou um efeito claro ligado à dose, porque apenas se observou uma ligeira diferença a nível da exposição (AUC0-24 e Cmax) com 3-demetiltiocolcicina (SL59.0955) entre as diferentes doses em machos e fêmeas.
Romanian: Cu toate acestea, în cazul efectelor aneugenice, la femelele de şobolan nu a fost identificat niciun nivel la care nu s-au observat efecte adverse (LOEL = 25 mg/kg) şi nu s-a observat niciun efect evident asociat dozei, deoarece a fost remarcată doar o uşoară diferenţă de expunere (ASC0-24 şi Cmax) cu 3-demetiltiocolchicină (SL59.0955) între dozele diferite administrate la masculi şi femele.
Portuguese: O teste MN in vitro em linfócitos humanos demonstrou que o M2 induziu micronúcleos em linfócitos de sangue periférico humano de cultura em todas as condições de tratamento.
Romanian: Testul in vitro al MN din limfocitele umane a arătat că M2 a determinat inducţia micronucleară pe culturile de limfocite umane din sângele periferic în toate condiţiile de tratament.
Portuguese: Os resultados obtidos no estudo de um dos metabolitos (metabolito SL59.0955, M2) geraram preocupações: novos dados relativos ao efeito aneugénico do metabolito M2 do TCC provenientes dos estudos pré-clínicos submetidos forneceram um sinal de potencial genotóxico.
Romanian: Rezultatele obţinute din unul dintre studiile care au analizat metaboliţii (metabolitul SL59.0955, M2) au determinat motive de îngrijorare: noile date obţinute din studiile preclinice cu privire la efectul aneugenic al metabolitului M2 al TCC au indicat un semnal de potenţial genotoxic.
Portuguese: Foram também aprovadas alterações nas secções dedicadas às advertências e à gravidez e aleitamento da informação do medicamento.
Romanian: De asemenea, au fost aprobate modificările de la punctele privind atenţionările şi perioada de sarcină şi lactaţie din informaţiile referitoare la produs.
Portuguese: • O Comité reviu todos os dados disponíveis derivados de estudos pré-clínicos, estudos clínicos, estudos farmacoepidemiológicos, literatura publicada e experiência pós-comercialização no mercado relativos à segurança dos medicamentos contendo tiocolquicosido para uso sistémico em termos de genotoxicidade.
Romanian: • Comitetul a evaluat toate datele disponibile din studiile pre-clinice, din studiile clinice, din studiile farmacoepidemiologice, din literatura de specialitate publicată şi din experienţa ulterioară punerii pe piaţă privind siguranţa medicamentelor care conţin tiocolchicozidă pentru uz sistemic, în ceea ce priveşte genotoxicitatea acesteia.
Portuguese: • e 2 casos com um período de exposição desconhecido: o 1 caso de efeitos teratogénicos (malformações) associados à exposição no início da gravidez, o 1 caso com uma evolução desconhecida da gravidez devido a falta de documentação.
Romanian: • şi 2 cazuri provocate de expunerea într-o perioadă necunoscută a sarcinii: o 1 caz de efecte teratogene (malformaţii) asociate cu expunerea la începutul sarcinii, o 1 caz cu evoluţie necunoscută a sarcinii din cauza lipsei de documentaţie.
Portuguese: Em conclusão, os resultados dos estudos pré-clínicos supramencionados demonstraram que o M2 (SL59.0955) induziu micronúcleos in vitro e in vivo, gerados através de um mecanismo predominantemente aneugénico em todas as condições de tratamento.
Romanian: În concluzie, rezultatele din studiile pre-clinice menţionate mai sus au arătat că M2 (SL59.0955) a determinat inducţia micronucleară in vitro şi in vivo, micronucleii fiind produşi în mod predominant prin intermediul mecanismului aneugen în toate condiţiile de tratament.
Portuguese: A aneuploidia (variação do número de cromossomas e perda de heterozigosidade) é reconhecida como um potencial fator de risco de cancro com impacto nas células somáticas, e teratogenicidade, embriotoxicidade/abortos espontâneos e redução da fertilidade masculina com impacto nas células germinativas1.
Romanian: Aneuploidia (modificarea numărului de cromozomi şi pierderea heterozigozităţii) este recunoscută ca fiind un factor de risc cu potenţial cancerigen atunci când are impact asupra celulelor somatice şi un factor de risc de teratogenitate, embriotoxicitate/avorturi spontane şi afectarea fertilităţii masculine când are impact asupra celulelor embrionare1.
Portuguese: • 20 casos provocados por exposição durante o período embriónico, dos quais: o dois casos de efeitos teratogénicos (malformações) associados à exposição no início da gravidez (o primeiro trimestre é o período durante o qual o risco é maior), o quatro casos que resultaram na interrupção da gravidez (3 abortos espontâneos e um aborto voluntário não por motivo médico), o cinco casos com uma evolução favorável (nenhum efeito no recém-nascido), o nove casos com uma evolução desconhecida da gravidez devido a falta de documentação.
Romanian: • 20 de cazuri provocate de expunerea pe parcursul perioadei de dezvoltare embrionară, dintre care: o două cazuri de efecte (malformaţii) teratogene asociate cu expunerea la începutul sarcinii (primul trimestru este perioada în care riscul este cel mai semnificativ), o patru cazuri care au avut ca rezultat întreruperea sarcinii (3 avorturi spontane şi un avort indus, care nu s-a datorat unui motiv medical) o cinci cazuri cu evoluţie favorabilă (fără efect asupra nou-născutului) o nouă cazuri cu evoluţie necunoscută a sarcinii din cauza lipsei de documentaţie.
Portuguese: Os relaxantes musculares são um dos muitos tratamentos atualmente utilizados para o tratamento da dor lombar inferior não específica.
Romanian: Administrarea miorelaxantelor reprezintă unul dintre numeroasele tratamente utilizate în prezent în gestionarea terapeutică a durerilor lombare nespecifice.
Portuguese: Nesse ponto, o CHMP considerou que a indicação na «doença de Parkinson e Parkinsonismo induzido por medicamento, com consideração especial para a síndrome neurodislética» deve ser removida, dado que esta é uma indicação para um uso crónico.
Romanian: În această privinţă, CHMP a fost de părere că indicaţia în „boala Parkinson şi simptome parkinsoniene induse medicamentos, cu atenţie deosebită la sindromul dislexiei neurologice" trebuie eliminată, deoarece aceasta este o indicaţie pentru utilizare cronică.
Portuguese: Nesse ponto, o CHMP considerou que a indicação na «doença de Parkinson e Parkinsonismo induzido por medicamento, com consideração especial para a síndrome neurodislética» deve ser removida, dado que esta é uma patologia crónica que requer uma duração de tratamento mais longa.
Romanian: În această privinţă, CHMP a fost de părere că indicaţia în „boala Parkinson şi simptome parkinsoniene induse medicamentos, cu atenţie deosebită la sindromul dislexiei neurologice" trebuie eliminată deoarece aceasta este o afecţiune cronică care necesită o durată mai mare de tratament.
Portuguese: Este nível foi associado à AUC plasmática do M1 de 4073 ng.h/ml, ou seja, mais de 20 vezes a exposição a M1 observada no ser humano após uma dose oral de 8 mg bid de TCC (175 ng.h/ml aos 30 minutos).
Romanian: Acest fapt a fost asociat cu o ASC plasmatică a lui M1 egală cu 4073 ng.h/ml, care este de 20 de ori mai mare decât expunerea la M1 observată la om după administrarea pe cale orală a unei doze de 8 mg de TCC de două ori pe zi (175 ng.h/ml la 30 de minute).
Portuguese: Por conseguinte, o CHMP considerou que os dados disponíveis permitem confirmar um claro efeito aneugénico do metabolito M2 do tiocolquicosido em concentrações que são 4 vezes superiores à exposição humana no plasma após tratamento com 8 mg TCC bid por via oral (dose recomendada) e a partir de 25 mg/kg dose.
Romanian: Prin urmare, în opinia CHMP, datele disponibile permit confirmarea unui efect aneugenic evident al metabolitului tiocolchicozidă M2 la concentraţii care sunt de 4 ori mai mari decât expunerea plasmatică la om după un tratament cu TCC în doză orală de 8 mg de două ori pe zi (doza recomandată) şi cu o doză iniţială de 25 mg/kg.
Portuguese: • um teste do micronúcleo (MN) in vitro em culturas primárias de linfócitos humanos com o metabolito aglicona (SL59.0955), com coloração do centrómero (Whitwell J., 2012);
Romanian: • un test in vitro al micronucleilor (MN) prin utilizarea unei culturi primare de limfocite umane cu metabolitul aglicon (SL59.0955), prin colorare centromerică (Whitwell J., 2012);
Portuguese: Sabe-se que, acima de um determinado limiar de exposição, ocorrem mecanismos genotóxicos, como a aneuploidia, que envolvem divisão celular e alvos não ADN.
Romanian: Este cunoscut faptul că mecanismele genotoxice, precum aneuploidia, care implică diviziunea celulară şi segmente ţintă, altele decât ADN, apar peste un anumit prag de expunere.
Portuguese: • Primeiro, considerando que foi demonstrado que o metabolito M2 do TCC é aneugénico com níveis de exposição próximos da exposição terapêutica humana, o CHMP considerou que a dose deve ser restringida (para 8 mg bid PO e 4 mg bid IM) e a utilização de longa duração evitada.
Romanian: • În primul rând, întrucât s-a demonstrat că metabolitul M2 al TCC este aneugen la niveluri de expunere apropiate celor de expunere terapeutică la om, CHMP a considerat că doza trebuie restricţionată (la 8 mg de două ori pe zi PO şi la 4 mg de două ori pe zi pe cale intramusculară) şi că trebuie evitată utilizarea pe termen lung.