FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
English: For stages with a small deposition of particles and a relatively high standard deviation it is particularly critical to reach a confidence interval within the defined limits.
Danish: For faser med lille aflejring af partikler og en relativt høj standardafvigelse er det særlig kritisk at nå et konfidensinterval, der ligger inden for de fastsatte grænser.
English: This difference is not expected to be of clinical relevance and the two products are therefore considered to exhibit an equivalent bronchodilator response.
Danish: Denne forskel forventes ikke at være klinisk relevant, og de to produkter anses derfor for at udvise en ækvivalent bronkodilationsreaktion.
English: Question 2 - The Applicant´s justification of the selected pooling of stages is not acceptable.
Danish: Spørgsmål 2 - Ansøgerens begrundelse for den valgte gruppering af faser er ikke acceptabel.
English: The CHMP did not agree that this amount of drug is too small to be relevant and could furthermore not support the Applicant claim that stage 1 is related only to safety.
Danish: CHMP var ikke enig i, at denne mængde medicin er for lille til at være relevant, og kunne endvidere ikke tilslutte sig ansøgerens påstand om, at fase 1 kun vedrører sikkerhed.
English: a) The Applicant quoted the EMEA draft guideline on orally inhaled products (OIP) which offers the possibility to pool different stages of the Andersen Cascade Impactor.
Danish: a) Ansøgeren citerede EMEA's udkast til retningslinjer om oralt inhalerede produkter, der åbner mulighed for at gruppere forskellige faser af Andersen-kaskadeimpaktoren.
English: Question 4 - Raw data of the comparison with spacer have not been provided and neither the raw data nor results in humid conditions have been provided and discussed.
Danish: Spørgsmål 4 - Rådata vedrørende sammenligning med spacer er ikke fremsendt, og hverken rådata eller resultater under fugtige forhold er fremsendt eller drøftet.
English: In the opinion of the CHMP, this small difference is not expected to be clinically significant and a pharmacodynamic study does not seem to be required.
Danish: CHMP mener, at denne lille forskel ikke forventes at være klinisk signifikant, og en farmakokinetisk undersøgelse forekommer ikke at være nødvendig.
English: c. The Applicant should discuss why the ranges of particles that are deposited in the large conducting intrathoracic airways are pooled instead of investigating them with the highest accuracy and precision in the large possible number of categories (stages).
Danish: c. Ansøgeren skal redegøre for, hvorfor man har grupperet de partikelstørrelser, der aflejres i de store intrathorakale luftveje, i stedet for at undersøge dem med den største nøjagtighed og præcision i det størst mulige antal kategorier (faser).
English: On the basis of these data the two formulations are considered to exhibit an equivalent therapeutic ratio and to be clinically interchangeable”.
Danish: På grundlag af disse data anses de to formuleringer for at fremvise et ensartet terapeutisk forhold og for at være klinisk substituerbare".
English: The Applicant should provide evidence based on sensitive clinical studies (preferably studies investigating the relative potency) that a 20 % difference lacks of clinical relevance.
Danish: Ansøgeren skal fremlægge beviser baseret på sensitive kliniske undersøgelser (helst undersøgelser, der undersøger den relative styrke) for, at en forskel på 20 % ikke er klinisk relevant.
English: The fine particle dose ratio was 1.01 and the corresponding confidence interval was 0.97 - 1.04 and the data therefore clearly demonstrate that the expected spacer effect is identical for test and reference product.
Danish: Dosisforholdet for fine partikler var 1,01, det tilsvarende konfidensinterval var på 0,97 - 1,04, og det fremgår derfor klart af dataene, at den forventede spacereffekt er identisk for test- og referenceproduktet.
English: Major objections were raised and because the main issues on quality (in vitro equivalence to the reference product) and the insufficiency of the clinical studies could not be resolved, the procedure was referred to CHMP by a number of objecting concerned member states.
Danish: Der blev gjort omfattende indsigelser, og da de vigtigste spørgsmål om kvalitet (in vitro-ækvivalens med referenceproduktet) og de kliniske undersøgelsers utilstrækkelighed ikke kunne løses, blev proceduren henvist til CHMP af en række berørte medlemsstater, der gjorde indsigelse.
English: During drug product development, the Applicant optimised the applicator, modifying the shape of the device to make it possible to store the applicator in the two identified required storage orientations.
Danish: Under udviklingen af lægemidlet optimerede ansøgeren applikatoren og ændrede anordningens form for at gøre det muligt at opbevare applikatoren i de to krævede opbevaringsstillinger.
English: The functionality of the applicator is not affected and therefore the aerosol cloud and the aerodynamic particle size distribution remain the same.
Danish: Applikatorens funktionalitet berøres ikke, og aerosolskyen og den aerodynamiske partikelstørrelsesfordeling forbliver derfor den samme.
English: Question 3 - The Applicant´s justification to widen the acceptance range taken from the draft guideline is not acceptable.
Danish: Spørgsmål 3 - Ansøgerens begrundelse for at udvide godkendelsesintervallet hentet fra udkastet til retningslinjer er ikke acceptabel.
English: Furthermore, the CHMP did not agree that particles larger then 6 µm are not relevant for the demonstration of efficacy, as even such large particles may penetrate to the peripheral airways.
Danish: CHMP var desuden ikke enig i, at partikler, der er større end 6 µm, ikke er relevante for påvisning af effekten, da selv så store partikler kan trænge ind i de perifere luftveje.
English: The marketing applications were submitted as hybrid applications under Article 10(3) of Directive 2001/83/EC and the EU reference product is Sultanol Dosier-Aerosol 100 µg/dose, Druckgasinhalation, suspension, (GlaxoSmithKline).
Danish: Ansøgningerne om markedsføringstilladelse blev indsendt som hybridansøgninger i henhold til artikel 10, stk. 3, i direktiv 2001/83/EF, og EUreferenceproduktet er Sultanol Dosier-Aerosol 100 μg/dosis, Druckgasinhalation, suspension, (GlaxoSmithKline).
English: In addition, the Applicant provided a consolidated final protocol consisting of all single protocols retrospectively combined and a retrospectively combined report from all the corresponding study reports including the raw data and study results.
Danish: Derudover fremsendte ansøgeren en konsolideret endelig protokol bestående af alle de enkelte protokoller retrospektivt kombineret og en rapport retrospektivt kombineret på grundlag af alle de tilsvarende undersøgelsesrapporter, herunder rådata og undersøgelsesresultater.
English: The indication sought is “Symptomatic treatment of bronchoconstriction due to bronchial asthma, chronic bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and emphysema.
Danish: Den ansøgte indikation er "symptombehandling af bronkokonstriktion som følge af astma bronchiale, kronisk bronkitis, kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) og emfysem.
English: The CHMP requested the Applicant to provide data from a PK study with concomitant use of a spacer.
Danish: CHMP anmodede ansøgeren om at fremlægge data fra en PK-undersøgelse med samtidig brug af spacer.
English: The CHMP adopted a List of Questions summarising a number of unresolved issues to be addressed and substantiated by the Applicant.
Danish: CHMP vedtog en liste med spørgsmål vedrørende en række uafklarede emner, som ansøgeren skulle tage op og underbygge.
English: The CHMP acknowledged the improved device design and agreed with the Applicant response, the issue was considered resolved.
Danish: CHMP anerkendte den forbedrede udformning af anordningen og var enig i ansøgerens svar, og spørgsmålet blev derfor anset for at være løst.
English: In addition, the study demonstrated indirectly the same lung deposition with a trend to a deeper lung deposition based on a higher ratio in Cmax and a shorter Tmax.
Danish: Derudover viste undersøgelsen indirekte den samme lungeaflejring med en tendens til en dybere lungeaflejring baseret på et højere forhold i Cmax og en kortere Tmax.
English: However, for some substances, clinical efficacy and safety is not represented by a specific stage but a range of stages and therefore, comparison of individual stages cannot detect differences between formulations that may have clinical relevance.
Danish: For nogle stoffer repræsenteres den kliniske effekt og sikkerhed imidlertid ikke ved en specifik fase men ved en række faser, og derfor kan der ikke ved en sammenligning af de individuelle faser påvises forskelle mellem formuleringer, der kan være klinisk relevante.
English: The reference product in SE is Ventoline Evohaler, 0.1 mg/dose (GlaxoSmithKline AB).
Danish: Referenceproduktet i SE er Ventoline Evohaler, 0,1 mg/dosis (GlaxoSmithKline AB).
English: However, equivalence between the test and reference products has still not been fully demonstrated although this may be addressed by submitting an analysis of the data from the ongoing study 2007-76-DOS-6, the CHMP addressed two outstanding issues to be discussed by the Applicant during an oral explanation:
Danish: Ækvivalensen mellem test- og referenceprodukterne er dog stadig ikke fuldt ud påvist, selv om dette kan ske ved at indsende en analyse af dataene fra den igangværende undersøgelse 2007-76-DOS-6, og CHMP fandt frem til to uafklarede spørgsmål, som ansøgeren skulle redegøre for under en mundtlig redegørelse:
English: The results provided as a whole clearly indicate the non inferiority of the generic product to the reference product and the Applicant considered both products to be fully interchangeable.
Danish: Det fremgår klart af de samlede fremsendte resultater, at det generiske produkt ikke er inferiørt i forhold til referenceproduktet, og ansøgeren mente, at de to produkter var fuldt substituerbare.
English: Similarly, the final report of the three comparisons should be provided indicating the study dates, the raw data and the study results with its corresponding QA certificate.
Danish: Den endelige rapport om de tre sammenligninger skal ligeledes fremsendes med angivelse af undersøgelsesdatoer, rådata og undersøgelsesresultaterne med det tilsvarende kvalitetssikringscertifikat.
English: The Applicant provided raw data obtained under humid condition clearly demonstrating that the aerodynamic characteristic of salbutamol sulphate particles do not change under humid conditions.
Danish: Ansøgeren fremsendte rådata indhentet under fugtige forhold, hvoraf det klart fremgår, at salbutamolsulfatpartiklers aerodynamiske karakteristika ikke ændrer sig under fugtige forhold.
English: The CHMP stated that the draft guideline proposed a more conservative approach to the applied acceptance range mainly due to lack of experience in this filed and the fact that pooling may mask the differences in the evaluated products, as is the case for the current product.
Danish: CHMP fastslog, at der i udkastet til retningslinjer foreslås en mere konservativ fremgangsmåde i forbindelse med det anvendte godkendelsesinterval, hovedsageligt på grund af manglende erfaringer på dette område og den omstændighed, at gruppering kan maskere forskelle ved de evaluerede produkter, som det er tilfældet med det aktuelle produkt.
English: Following an additional request for clinical spacer studies, the Applicant decided to extend the previously submitted in vitro equivalence study with spacer use, including 7 generic and 10 reference batches (compared to 2 and 3 previously).
Danish: Efter en supplerende anmodning om kliniske spacerundersøgelser besluttede ansøgeren at udvide den tidligere fremsendte in vitro-ækvivalensundersøgelse med 7 generiske batcher og 10 referencebatcher (sammenlignet med 2 og 3 tidligere).
English: The undesirable reflow from suspension formulation into the canister does not occur if the cans are stored in an inverted or lying position but may occur if the inhaler is stored in an upright position.
Danish: Den uønskede tilbagestrømning af suspension til beholderen optræder ikke, hvis beholderne opbevares i omvendt eller liggende stilling, men kan optræde, hvis beholderen opbevares i opretstående stilling.
English: The new formal protocol of the performed retrospective analysis and the new final report on the in vitro data indicated that the 90% CI remained outside the 15% or 20% acceptance range for stage 0, stage 1 and stage 2 and within the 20% CI but outside the 15% CI for stage 3 the 90% CI.
Danish: Det fremgik af den nye formelle protokol for den udførte retrospektive analyse og den nye endelige rapport om in vitro-data, at CI 90 % fortsat lå uden for det godkendte interval på 15 % eller 20 % for fase 0, fase 1 og fase 2 og inden for 20 % CI, men uden for 15 % CI ved 90 % CI i fase 3.
English: The CHMP concluded that the applied product had not shown enough similarity to the reference product to establish therapeutic equivalence with regards to efficacy and safety and therefore adopted a list of seven Outstanding Issues to be addressed by the Applicant.
Danish: CHMP konkluderede, at det anvendte produkt ikke havde vist tilstrækkelige ligheder med referenceproduktet til at fastslå terapeutisk ækvivalens med hensyn til effekt og sikkerhed, og vedtog derfor en liste med syv uafklarede spørgsmål, som ansøgeren skal tage op.
English: The in vitro tests performed in humid environment show nonequivalence due to superiority in the stages with the finest particles both separately and after pooling.
Danish: In vitro-test udført i et fugtigt miljø viser manglende ækvivalens som følge af overlegenhed i faserne med de fineste partikler både separat og efter gruppering.
English: Applicant also decided to generate additional spacer data in order to obtain more reliable information on the particle size distribution when the compared inhalers are fitted with their respective spacer devices.
Danish: Ansøgeren besluttede også at indhente yderligere data om spacer for at opnå mere pålidelige oplysninger om partikelstørrelsesfordelingen, når de sammenlignede inhalatorer udstyres med deres respektive spaceranordninger.
English: The Applicant considered that the results from study 2007-59-DOS-5 demonstrate bioequivalence in terms of rate and extent of the total systemic absorption of inhaled salbutamol.
Danish: Ansøgeren mente, at resultaterne af undersøgelse 2007-59-DOS-5 viser bioækvivalens med hensyn til hastigheden og omfanget af den samlede systemiske absorption af inhaleret salbutamol.
English: In conclusion a Potential Serious Risk to Public Health was no longer identified and the CHMP concluded that the products are bioequivalent and that the benefit-risk ratio is positive.
Danish: Det konkluderes, at der ikke længere findes en potentiel alvorlig risiko for folkesundheden, og CHMP konkluderede, at produkterne er bioækvivalente, og at benefit/risk-forholdet er positivt.
English: In addition, because two clinical studies are submitted for demonstration of in vivo equivalence and for confirming the in vitro data, the in vitro results obtained under humid condition become less important.
Danish: Da der er indsendt to kliniske undersøgelser til demonstration af in vivo-ækvivalens og til bekræftelse af in vitro-data, bliver in vitro-dataene indhentet under fugtige forhold desuden mindre betydningsfulde.
English: Question 6 - The first part of question 5 of the LoQ, “The Applicant should discuss the storage stability of the product, in light of studies demonstrating that the inverted and lying orientations of the device are the most stable” has not been fully answered, since only discussions about upright and lying position, but not about inverted orientation has been submitted.
Danish: Spørgsmål 6 - Første del af spørgsmål 5 på listen med spørgsmål "Ansøgeren bør redegøre for produktets stabilitet ved opbevaring i lyset af undersøgelser, der viser, at anordningens omvendte og liggende stilling er den mest stabile" er ikke blevet fuldt besvaret, da kun redegørelser for opretstående og liggende stilling, men ikke af omvendt stilling er indsendt.
English: The CHMP noted the additional data but remained of the opinion that the pooling method masked the differences between the test products and that in addition, the used spacer decreased the amount of the larger particles and increased the amount of fine particles.
Danish: CHMP noterede sig de supplerende data, men mente fortsat, at metoden med gruppering maskerede forskelle mellem de testede produkter, og at den anvendte spacer desuden mindskede mængden af større partikler og øgede mængden af fine partikler.
English: The Applicant considered that the widening of the limits to +/- 20% is justifiable and demonstrated that the results obtained fall within the +/- 15% range, except for stage 3.
Danish: Ansøgeren mente, at udvidelsen af grænserne til +/- 20 % er berettiget, og påviste, at de opnåede resultater falder inden for +/- 15-%-intervallet, undtagen for fase 3.
English: (Invented) Name Strength
Danish: Særnavn Navn
English: Following the assessment of the Applicants response to the CHMP List of Questions, the CHMP considered that the presented answers did not support the comparability of the Applicant's product to the reference product.
Danish: Efter vurderingen af ansøgerens svar på CHMP's liste med spørgsmål vurderede CHMP, at de fremlagte svar ikke støttede sammenligneligheden af ansøgerens produkt med referenceproduktet.
English: The Applicant considered that the overall data demonstrate that spacer use results in the same high extent of in vitro equivalence as inhaler testing without this device.
Danish: Ansøgeren mente, at de generelle data viser, at anvendelse af spacer resulterer i den samme høje grad af in vitro-ækvivalens som inhalatortestning uden denne anordning.
English: The in vivo bioequivalence study shows an equivalent but statistically significant superiority for the test product for Cmax and a shorter Tmax, indicating that the test product has a slightly higher peripheral deposition.
Danish: In vivobioækvivalensundersøgelsen viser en tilsvarende, men statistisk signifikant overlegenhed for testproduktet for Cmax og en kortere Tmax, hvilket tyder på, at testproduktet har en lidt større perifer aflejring.
English: The Applicant stated that no protocol was established before the in vitro comparison but that in house documents with pre-specified criteria were used and that test product batches were subjected to release and stability testing according to protocols from the quality control department.
Danish: Ansøgeren oplyste, at der ikke var udarbejdet nogen protokol forud for in vitro-sammenligningen, men at man anvendte interne dokumenter med forudfastsatte kriterier, og at testproduktbatcherne blev underlagt frigivelses- og stabilitetstestning i henhold til protokoller fra kvalitetskontrolafdelingen.
English: The CHMP noted the position of the Applicant but considered that this oversimplifies the effect of all generated particles on the respiratory and alimentary tract and that it is difficult to define the role of the individual stages in terms of safety and efficacy, effects such as differences in breathing patterns, aerosol velocity in entering the airways and the shape of the plume must be taken into account.
Danish: CHMP noterede sig ansøgerens holdning, men mente, at denne overforenkler alle de genererede partiklers effekt på luftveje og spiserør, og at det er vanskeligt at definere de enkelte fasers rolle med hensyn til sikkerhed og effekt, virkninger som f.eks. forskelle i åndedrætsmønstre, aerosolens hastighed, når den kommer ind i luftvejene, og fanens form skal tages i betragtning.
English: The Applicant stated that for pharmacokinetic studies, equivalence is conventionally demonstrated by applying a +/- 20% limit for the 90% CI and therefore applied these limits to the FDP comparison, despite the recent EMEA guidance recommending +/- 15% limits for in vitro equivalence and +/- 20% limits for in vivo pharmacokinetic equivalence.
Danish: Ansøgeren forklarede, at ækvivalensen i forbindelse med farmakokinetiske undersøgelser almindeligvis påvises ved at anvende en +/- 20 % grænse for 90 % CI, og at disse grænser derfor var blevet anvendt på FDP-sammenligning til trods for, at der i den seneste vejledning fra EMEA anbefales +/- 15-%-grænser for in vitro-ækvivalens og +/- 20-%-grænser for in vivo-farmakokinetisk ækvivalens.
English: The CHMP was of the opinion that the bioequivalence study (2207-59-DOS-5) demonstrated equivalency in safety profile when used without a spacer, as well as similar Cmax and Tmax values.
Danish: CHMP mente, at bioækvivalensundersøgelsen (2207-59-DOS-5) viste ækvivalens i sikkerhedsprofilen, når produktet anvendes uden spacer, samt ensartede Cmax og Tmax værdier.
English: Therefore the CHMP considered in vivo data to be necessary to confirm therapeutic equivalence.
Danish: CHMP anså derfor in vivo-data for at være nødvendige til at bekræfte terapeutisk ækvivalens.
English: - the CHMP considered that a similar particle size distribution between the test and the reference product was demonstrated,
Danish: - CHMP mente, at der var påvist en ensartet partikelstørrelsesfordeling mellem test- og referenceproduktet.
English: Question 5 - The Applicant should justify why the product is considered equivalent when the particle size comparison with spacer is not able to demonstrate equivalence in the pool of throat + stage 0 + stage 1, pooled as desired by the Applicant with the 20 % acceptance range and pool of stages 2 + 3, as desired by the Applicant, with the 15 % acceptance range, mainly because the sample size of this comparison has not been calculated appropriately.
Danish: Spørgsmål 5 - Ansøgeren skal begrunde, hvorfor produktet anses for at være ækvivalent, når der ved sammenligningen af partikelstørrelse med spacer ikke kan påvises ækvivalens i gruppen hals + fase 0 + fase 1 grupperet som ønsket af ansøgeren med godkendelsesintervallet på 20 % og gruppering af faserne 2 + 3 som ønsket af ansøgeren med godkendelsesintervallet på 15 %, hovedsageligt fordi prøvestørrelsen af denne sammenligning ikke er blevet beregnet korrekt.
English: As seen in the interim analysis, the intra-subject variability for the pulmonary deposition study is about twice as high as for the systemic safety study, demonstrating that variability increases when only pulmonary deposition is assessed.
Danish: Som det fremgår af den foreløbige analyse, er variabiliteten hos den enkelte forsøgsperson i undersøgelsen af aflejringer i lungerne omkring dobbelt så høj som for undersøgelsen af systemisk sikkerhed, hvilket viser, at variabiliteten stiger, når kun aflejringer i lungerne vurderes.
English: Single stage comparison revealed that most of the values are within the ± 15 % range (except from stage 0, 1 and filter) and after pooling, all values were within the ± 15 % range.
Danish: Sammenligning af de enkelte faser viste, at de fleste værdier ligger inden for intervallet ± 15 % (undtagen fase 0, 1 og filter), og efter gruppering lå alle værdierne inden for intervallet ± 15 %.
English: The in-vitro data without spacer suggests inferiority in stages 0, 1, 2 and 3 and similarity for stages 4, 5, 6, 7 and the filter stage, which suggests a similar Cmax and a superior AUC or similar AUC if the small amount in stages 0/1/2 were negligible.
Danish: In vitro-data uden spacer tyder på inferioritet i fase 0, 1, 2 og 3 og lighed for fase 4, 5, 6, 7 og filterfasen, hvilket tyder på en ensartet Cmax og en bedre AUC eller ensartet AUC, hvis den lille mængde i fase 0/1/2 var ubetydelig.
English: Sabumalin is a metered dose aerosol inhaler containing a suspension formulation of salbutamol sulphate 100 µg/spray, with HFA 134a as propellant.
Danish: Sabumalin er en inhalationsspray med afmålte doser indeholdende en opløsning af salbutamolsulfat 100 µg/spray, med HFA 134a som drivmiddel.