FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
French: Considérés globalement, il y a suffisamment de données pour étayer un lien de causalité entre l'administration de nusinersen et l'hypersensibilité ; l'information sur le produit doit donc être actualisée en conséquence.
Swedish: Sammantaget finns det tillräcklig evidens till stöd för ett orsakssamband mellan administrering av nusinersen och överkänslighet, varför produktinformationen bör uppdateras på motsvarande sätt.
French: L'injection ne doit pas être effectuée au niveau de zones cutanées présentant des signes d'infection ou d'inflammation.
Swedish: Injektionen får inte administreras i områden på huden som uppvisar tecken på infektion eller inflammation.
French: Spinraza n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Swedish: Spinraza har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
French: Les patients de cette étude étaient considérés comme très susceptibles de développer une SMA de type I. L'âge médian lors de la première dose était de 162 jours.
Swedish: Patienterna i denna studie ansågs sannolikt utveckla SMA av typ I. Medianåldern vid första dos var 162 dagar.
French: Dans 11 de ces 20 cas, le délai d'apparition de l'événement allait d'une survenue immédiatement après l'injection à 1 semaine après l'injection.
Swedish: Tid till debut hade rapporterats för 11 av dessa 20 fall och varierade mellan omedelbart efter injektionen till 1 vecka efter injektionen.
French: Ces résultats sont corroborés par deux études en ouvert (études CS2 et CS12).
Swedish: Dessa resultat stöds av 2 öppna studier (studie CS2 och studie C12).
French: Chez les patients présentant une altération de la conscience, un bilan pour le diagnostic d'hydrocéphalie doit être envisagé.
Swedish: Hos patienter med sänkt medvetande ska en utvärdering för hydrocefalus övervägas.
French: Sur la base des conclusions scientifiques relatives au nusinersen, le CHMP estime que le rapport bénéfice-risque du/des médicament(s) contenant du nusinersen demeure inchangé, sous réserve des modifications proposées des informations sur le produit.
Swedish: Baserat på de vetenskapliga slutsatserna för nusinersen anser CHMP att nytta-riskförhållandet för läkemedlet (läkemedlen) som innehåller nusinersen är oförändrat under förutsättning att de föreslagna ändringarna görs i produktinformationen.
French: Pour toute question sur la façon dont Spinraza est administré, adressez-vous à votre médecin.
Swedish: Om du har några frågor om hur Spinraza ges, kontakta din läkare.
French: En date du 19 octobre 2018, 100 EI d'hypersensibilité dus à l'administration de nusinersen ont été identifiés dans la base de données des essais cliniques.
Swedish: Den 19 oktober 2018 hade 100 fall av biverkningar i form av överkänslighet på grund av administrering av nusinersen identifierats i databasen för kliniska prövningar.
French: Il n'a pas été effectué d'études à long terme chez l'animal pour évaluer le potentiel cancérogène du nusinersen.
Swedish: Långtidsstudier på djur för att utvärdera karcinogen risk för nusinersen har inte genomförts.
French: Les patients ont atteint des étapes non attendues lors d'une SMA de type I ou II et qui concordent plutôt avec un développement normal.
Swedish: Patienterna uppnådde milstolpar som var oväntade vid SMA av typ I eller II och mer förenliga med normal utveckling.
French: Si des particules sont observées et/ou si le liquide dans le flacon n'est pas incolore et limpide, ne pas utiliser le flacon.
Swedish: Om partiklar observeras och/eller vätskan i injektionsflaskan inte är klar och färglös, ska injektionsflaskan inte användas.
French: Nourrissons présymptomatiques
Swedish: Presymtomatiska spädbarn
French: L'impact de l'immunogénicité sur la sécurité n'a pas été formellement analysé car le nombre des patients présentant des AAM était faible.
Swedish: Immunogenicitetens inverkan på säkerhet analyserades inte formellt då antalet patienter med ADA var litet.
French: 3 Moyenne des moindres carrés.
Swedish: 3Minsta kvadratmedelvärde.
French: L'âge médian lors de la sélection était de 3 ans et l'âge médian lors de l'apparition des signes et symptômes cliniques de SMA était de 11 mois.
Swedish: Medianåldern vid screening var 3 år och medianåldern vid debut av kliniska tecken och symtom på SMA var 11 månader.
French: Étapes de développement moteur de l'OMS
Swedish: Motoriska milstolpar enligt WHO
French: N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte après « EXP ».
Swedish: Används före utgångsdatum som anges på kartongen efter "EXP.".
French: Une recherche cumulative de données post commercialisation a identifié 37 possibles événements d'hypersensibilité ; parmi eux, 20 événements ont été confirmés sur le plan médical.
Swedish: Vid en sammantagen sökning i data efter godkännandet för försäljning fann man 37 möjliga fall av överkänslighet, varav 20 var medicinskt konstaterade.
French: 5 Sur la base d'une régression logistique avec effet du traitement et ajustement pour l'âge de chaque patient lors de la sélection et son score HFMSE lors de l'inclusion.
Swedish: 5Baserat på logistisk regression med behandlingseffekt och justering för varje patients ålder vid screening och HFMSE-poäng vid baslinjen.
French: Cela provoque la perte de neurones dans la moelle épinière, ce qui entraîne une faiblesse des muscles des épaules, des hanches, des cuisses et du haut du dos.
Swedish: Detta resulterar i förlust av nervceller i ryggraden, som leder till muskelsvaghet i axlarna, höfterna, låren och övre delen av ryggen.
French: Patients symptomatiques
Swedish: Symtomatiska patienter
French: Au moment de l'analyse intermédiaire, 22 de ces 24 patients (92 %) étaient toujours en vie.
Swedish: Vid tiden för interimanalys var 22 av 24 patienter (92 %) vid liv.
French: Dans les études de toxicologie chez l'animal, il n'a pas été observé d'effets sur la fertilité chez le mâle ou la femelle (voir rubrique 5.3).
Swedish: I toxicitetsstudier på djur observerades inga effekter på manlig eller kvinnlig fertilitet (se avsnitt 5.3).
French: L'analyse a inclus 28 patients qui avaient reçu leur première dose dans l'étude CS2 et sont ensuite entrés dans la phase d'extension, l'étude CS12.
Swedish: I analysen ingick 28 patienter som fick sin första dos i studie CS2 och därefter överfördes till förlängningsfasen, studie CS12.
French: Les difficultés éventuelles de cette voie d'administration peuvent être observées chez les patients très jeunes et chez les patients présentant une scoliose.
Swedish: Potentiella svårigheter med denna administreringsväg kan ses hos mycket unga patienter samt de med skolios.
French: Une sédation peut être nécessaire pour administrer Spinraza en fonction de l'état clinique du patient.
Swedish: Sedering kan krävas för att ge Spinraza beroende på patientens kliniska tillstånd.
French: Il n'y a pas d'accumulation dans les mesures de l'exposition plasmatique (Cmax et ASC) après administration de doses répétées.
Swedish: Det finns ingen ackumulering i uppmätta plasmaexponeringar (Cmax och AUC) efter flera doser.
French: Chaque dose de Spinraza contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium.
Swedish: Varje dos Spinraza innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium.
French: Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de Spinraza pendant la grossesse.
Swedish: Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av Spinraza under graviditet.
French: Un second gène, SMN2, situé près de SMN1, est responsable de la synthèse d'une faible quantité de protéine SMN.
Swedish: En andra gen SMN2, som finns nära SMN1, svarar för produktionen av en liten mängd SMN-protein.
French: La nécessité de la poursuite du traitement doit être évaluée régulièrement et envisagée au cas par cas en fonction du tableau clinique et de la réponse du patient au traitement.
Swedish: Behovet av fortsatt behandling ska utvärderas regelbundet och övervägas individuellt beroende på kliniska symtom och svar på behandlingen.
French: Les patients présentant une hypotonie et une insuffisance respiratoire sévères à la naissance, chez lesquels Spinraza n'a pas été étudié, peuvent ne pas présenter de bénéfice cliniquement significatif en raison du déficit grave en protéine SMN.
Swedish: Patienter med svår hypotoni och andningsinsufficiens vid födseln, där Spinraza inte har studerats, kanske inte upplever någon kliniskt betydelsefull fördel på grund av svår brist på SMNprotein.
French: Le TM6 (test de marche de 6 minutes) n'était réalisé que chez les patients ambulatoires.
Swedish: 6MWT (6-minuters gångtest) genomfördes endast på uppegående patienter.
French: De plus, aucun des patients du groupe Spinraza ou du groupe de traitement simulé n'a nécessité l'utilisation d'une ventilation permanente.
Swedish: Inga patienter i vare sig Spinraza- eller simuleringskontrollgruppen behövde använda permanent ventilation.
French: Spinraza contient la substance active nusinersen, qui appartient à un groupe de médicaments appelés oligonucléotides antisens.
Swedish: Spinraza innehåller den aktiva substansen nusinersen som tillhör en grupp läkemedel som kallas för antisens-oligonukleotider.
French: Cela peut inclure des maux de tête, des vomissements et des douleurs dorsales.
Swedish: Dessa kan omfatta huvudvärk, kräkningar och ryggsmärta.
French: Le délai médian jusqu'au décès ou jusqu'à la ventilation permanente était de 50,9 semaines après instauration du traitement par Spinraza dans l'étude CS11.
Swedish: Mediantiden till död eller permanent ventilation var 50,9 veckor efter inledd Spinrazabehandling i studie CS11.
French: Douze des 20 patients (60 %) de l'étude avaient atteint le critère principal, avec une amélioration de l'atteinte moyenne des étapes du développement moteur au cours du temps.
Swedish: Tolv av 20 patienter (60 %) i studien uppfyllde det primära effektmåttet med en förbättring i medelprestation i motorisk milstolpe med tiden.
French: Au moment de l'analyse intermédiaire de l'étude CS11, 61 des 65 patients (94 %) étaient toujours en vie.
Swedish: Vid tiden för interimanalys i studie CS11 var 61 av 65 patienter (94 %) vid liv.
French: L'exception était un déficit aigu transitoire de réflexes spinaux qui est survenu aux doses les plus élevées dans chaque étude (3 ou 4 mg par dose, équivalant à 30 ou 40 mg par dose intrathécale chez les patients).
Swedish: Undantaget var en akut, övergående brist på reflexer från nedre delen av ryggmärgen, som inträffade vid de högsta dosnivåerna i varje studie (3 eller 4 mg per dos, motsvarande 30 eller 40 mg per intratekal dos hos patienter.
French: 5 mL de solution dans un flacon en verre de type I avec bouchon en caoutchouc bromobutyle, capsule en aluminium et opercule en plastique.
Swedish: 5 ml i injektionsflaska av glas av typ I med gummipropp av bromobutyl och en försegling av aluminium och ett plastlock.
French: Dans l'étude CS11, tous les patients ont reçu Spinraza et la durée du traitement était comprise entre 65 et 592 jours (médiane de 289 jours) au moment de l'analyse intermédiaire.
Swedish: I studie CS11 fick alla patienter Spinraza och behandlingen varade mellan 65 och 592 dagar (median 289 dagar) vid tiden för interimanalys.
French: Chaque flacon est à usage unique.
Swedish: Varje injektionsflaska är avsedd för engångsbruk.
French: Pourcentage répondant aux critères prédéfinis de répondeur en termes d'atteinte des étapes du développement moteur (HINE section 2)4,5
Swedish: Andel som uppnår kriterier för fördefinierat svar på motorisk milstolpe (HINE avsnitt 2)4,5
French: La principale voie d'élimination serait l'excrétion urinaire du nusinersen et de ses métabolites.
Swedish: Den primära elimineringsvägen förväntas vara utsöndring av nusinersen och dess metaboliter via urinen.
French: Spinraza contient une faible quantité de sodium
Swedish: Spinraza innehåller en liten mängd natrium
French: L'amyotrophie spinale est une maladie neuromusculaire progressive due à des mutations du gène SMN1 dans le chromosome 5q.
Swedish: SMA är en progressiv neuromuskulär sjukdom till följd av mutationer i kromosom 5q i SMN1-genen.
French: Une majorité des patients traités par Spinraza a montré une stabilisation ou une amélioration de la fonction motrice, le bénéfice le plus important étant observé chez ceux pour qui l'instauration du traitement avait été plus précoce.
Swedish: En majoritet av Spinraza-behandlade patienter upplevde motorisk funktionsstabilisering eller -förbättring och den största nyttan observerades hos dem som inlett behandlingen tidigare.
French: Le pourcentage de patients présentant des symptômes cliniques de SMA a été évalué chez les patients qui avaient atteint la visite du jour 700 lors de l'analyse intermédiaire (n = 16).
Swedish: Andelen patienter som utvecklade kliniskt manifesterad SMA bedömdes bland patienter som nådde besöket på dag 700 vid interimsanalysen (n = 16).
French: Fonction motrice Étapes du développement moteur3
Swedish: Motorisk funktion Motoriska milstolpar3
French: Deux patients ambulatoires non autonomes antérieurement (type III) sont devenus capables de marcher sans assistance, ainsi qu'un patient qui n'était pas ambulatoire auparavant (type II).
Swedish: Två tidigare oberoende uppgående patienter (typ III) uppnådde oberoende gång och en patient som inte var uppgående (typ II) uppnådde oberoende gång.
French: Survie globale2
Swedish: Total överlevnad2
French: Ces résultats sont corroborés par une étude de phase II en ouvert menée chez des patients ayant un diagnostic de SMA symptomatiques (CS3A).
Swedish: Dessa resultat stöds av en öppen studie i fas 2 på symtomatiska patienter med diagnosen SMA (CS3A).
French: Dans l'étude d'administration intrathécale de 53 semaines chez le singe cynomolgus, il n'a pas été observé d'effets toxiques à des doses représentant jusqu'à 14 fois la dose d'entretien annuelle recommandée chez l'homme.
Swedish: I studien på 53 veckor av intratekal dosering till cynomolgusapor sågs inga toxiska effekter vid nivåer upp till 14 gånger den rekommenderade årliga kliniska underhållsdosen.
French: • méningite non provoquée par une infection (inflammation de la membrane entourant la moelle épinière et le cerveau, pouvant se traduire par une raideur de la nuque, des maux de tête, de la fièvre, des nausées et des vomissements).
Swedish: • Meningit som inte orsakas av en infektion (inflammation i hinnorna runt ryggmärgen och hjärnan, som kan manifesteras som nackstelhet, huvudvärk, feber, illamående och kräkningar).
French: Traitement simulé (N = 42)
Swedish: Kontroll (N=42)
French: Le critère principal, à savoir le délai jusqu'au décès ou jusqu'à une intervention d'assistance respiratoire (définie comme une ventilation invasive ou non invasive pendant ≥ 6 heures par jour en continu pendant ≥ 7 jours consécutifs OU une trachéotomie), n'a pas pu être évalué en raison du nombre trop faible d'événements.
Swedish: Det primära effektmåttet, tiden till död eller andningsåtgärd (definierad som invasiv eller icke-invasiv ventilation under ≥ 6 timmar/dag kontinuerligt under ≥ 7 efterföljande dagar ELLER trakeostomi), kunde inte uppskattas då det fanns för få fall.
French: Dans les études de toxicologie à doses répétées (d'une durée de 14 semaines et 53 semaines) avec administration par voie intrathécale chez des singes cynomolgus juvéniles, le nusinersen a été bien toléré.
Swedish: I toxicitetsstudier vid upprepad dosering (14 veckor och 53 veckor) av intratekal administrering till ungar från cynomolgusapor tolererades nusinersen väl.
French: Les bénéfices et les risques du traitement par le nusinersen chez les patients porteurs d'une dérivation ventriculo-péritonéale ne sont pas connus actuellement et le maintien du traitement doit être évalué attentivement.
Swedish: Fördelarna och riskerna med nusinersenbehandling hos patienter med en ventrikuloperitoneal shunt är inte kända för närvarande och underhåll av behandlingen behöver noga övervägas.
French: Le déplacement de ces facteurs entraîne la rétention de l'exon 7 dans l'ARNm de SMN2 et lorsque l'ARNm de SMN2 est synthétisé, il peut donc être traduit en protéine SMN fonctionnelle de pleine longueur.
Swedish: Ersättande av dessa faktorer leder till att exon 7 hålls kvar i SMN2-mRNA och på grund härav kan SMN2-mRNA när det produceras överföras in i funktionellt fullängds-SMN-protein.
French: Tous les patients étaient capables de sucer etde déglutir lors de la dernière évaluation, et 22 (88 %) nourrissons avaient atteint le score maximal au sur l'échelle HINE section 1.
Swedish: Alla patienter hade förmågan att suga och svälja vid den sista bedömningen, med 22 (88 %) spädbarn som uppnådde ett maximumpoäng på HINE avsnitt 1.
French: La demi-vie terminale moyenne dans le LCR estimée est de 135 à 177 jours.
Swedish: Den genomsnittliga elimineringen med en slutlig halveringstid i cerebrospinalvätska uppskattades vid 135 till 177 dagar.
French: À l'issue de l'étude CS4 (CHERISH), 125 patients ont été inclus dans l'étude CS11 (SHINE) dans laquelle tous les patients recevaient Spinraza.
Swedish: Då studie CS4 (CHERISH) avslutats inkluderades 125 patienter från CS4 i studie CS11 (SHINE), där alla patienter fick Spinraza.
French: On ne sait pas si le nusinersen ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.
Swedish: Det är okänt om nusinersen/metaboliter utsöndras i bröstmjölk.
French: DONNÉES PHARMACEUTIQUES 6.1 LISTE DES EXCIPIENTS
Swedish: FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen
French: Spinraza agit en aidant l'organisme à produire une quantité plus importante de la protéine SMN qui est déficitaire chez les personnes atteintes de SMA.
Swedish: Spinraza verkar genom att underlätta för kroppen att producera mer av SMN-proteinet som personer med SMA lider brist på.
French: Ces événements peuvent être considérés comme des manifestations du syndrome post-ponction lombaire.
Swedish: Dessa biverkningar kan anses vara tecken på postlumbalpunktionsyndrom.
French: Les études in vitro indiquent une faible probabilité d'interactions avec le nusinersen en relation avec un mécanisme de compétition pour la liaison aux protéines plasmatiques ou avec un mécanisme de compétition ou d'inhibition avec les transporteurs.
Swedish: In vitro-studier tyder på att sannolikheten för interaktioner med nusinersen på grund av konkurrens om plasmaproteinbindning eller att konkurrens om eller hämmande av transportörer är låg.
French: L'étude CS11 était une étude d'extension en ouvert menée chez des patients atteints de SMA et ayant précédemment participé aux autres études cliniques sur Spinraza.
Swedish: Studie CS11 är en öppen förlängningsstudie för SMA-patienter som tidigare deltagit i de andra kliniska studierna av Spinraza.
French: Une technique aseptique doit être utilisée pour préparer la solution de Spinraza pour l'administration intrathécale.
Swedish: Aseptisk teknik ska användas vid beredning av Spinraza lösning för intratekal administrering.
French: Dans la population d'analyse de l'efficacité, 18 patients (25 %) du groupe Spinraza et 12 patients (32 %) du groupe de traitement simulé ont eu besoin d'une ventilation permanente.
Swedish: I effektutvärderingsgruppen krävde 18 patienter (25 %) i Spinraza-gruppen och 12 patienter (32 %) i simuleringskontrollgruppen permanent ventilation.
French: Cependant, les données de sécurité individuelles des patients ayant développé des AAM sous traitement ont été examinées et aucun EI d'intérêt n'a été identifié.
Swedish: Individuella säkerhetsdata för de behandlingsutlösta ADA-positiva fallen granskades dock och inga biverkningar av intresse identifierades.
French: Spinraza est administré par injection dans le bas du dos.
Swedish: Spinraza ges som injektion i nedre delen av ryggen.
French: Cette injection, appelée ponction lombaire, est réalisée en insérant une aiguille dans l'espace qui entoure la moelle épinière.
Swedish: Denna injektion, som kallas lumbalpunktion, utförs genom att en kanyl införs i rummet runt ryggmärgen.
French: En cas de surdosage, des traitements symptomatiques doivent être dispensés, avec la consultation d'un médecin et une surveillance étroite de l'état clinique du patient.
Swedish: I händelse av överdos ska stödjande medicinsk vård ges inklusive kontakt med hälso- och sjukvårdspersonal och noggrann observation av patientens kliniska status.
French: Terme préférentiel MedDRA Catégorie de fréquence dans le groupe Spinraza, n = 84
Swedish: MedDRA föredragen term Spinraza frekvenskategori, n=84
French: La dose habituelle de Spinraza est de 12 mg.
Swedish: Normaldosen av Spinraza är 12 mg.
French: La présence du nusinersen dans les neurones et dans d'autres types de cellules de la moelle épinière et du cerveau et dans des tissus périphériques tels que le muscle squelettique, le foie et le rein, a également été démontrée.
Swedish: nusinersen fanns också i neuroner och andra celltyper i ryggmärgen, hjärnan och perifer vävnad såsom skelettmuskel, lever och njure.
French: Il existe un risque de survenue d'effets indésirables dans le cadre de la ponction lombaire (par exemple céphalées, dorsalgies, vomissements ; voir rubrique 4.8).
Swedish: Det finns en risk för att biverkningar inträffar i samband med lumbalpunktionen (t.ex.huvudvärk, ryggsmärta, kräkningar, se avsnitt 4.8).
French: 1 Chez les patients sans visite du mois 15, les données ont été imputées selon la méthode d'imputation multiple.
Swedish: 1Data för patienter utan besök i månad 15 imputerades med hjälp av flerimputeringsmetoden
French: Il n'a pas été observé de complications graves des ponctions lombaires, telles que des infections graves, dans les études cliniques de Spinraza.
Swedish: Inga allvarliga komplikationer till lumbalpunktion, såsom allvarliga infektioner, har observerats i kliniska prövningar med Spinraza.
French: Pour CS3B, les données sont présentées en fonction du temps écoulé depuis l'inclusion.
Swedish: För CS3B ramades data i intervaller baserat på tid från baslinjen.
French: * Effets indésirables jugés comme étant liés à la ponction lombaire.
Swedish: *Biverkningar som anses förknippade med lumbalpunktionen.
French: Avant que vous ou votre enfant receviez Spinraza, votre médecin pourrait décider de demander une analyse de sang afin de vérifier que votre sang ou le sang de votre enfant coagule correctement.
Swedish: Innan du eller ditt barn ges Spinraza kan din läkare besluta att blodprover ska tas för att kontrollera om ditt eller ditt barns blod stelnar ordentligt.
French: Pourcentage de patients ayant atteint de nouvelles étapes du développement moteur au mois 154
Swedish: Andel patienter som uppnådde ny motorisk milstolpe vid 15 månader4
French: Une analyse intermédiaire a été réalisée quand la durée médiane de participation des patients à l'étude a atteint 27,1 mois (15,1 - 35,5 mois) et que l'âge médian lors de la dernière visite a atteint 26,0 mois (14,0 - 34,3 mois).
Swedish: En interimanalys utfördes när patienterna hade varit i studien under en mediantid av 27,1 månader (15,1-35.5 månader) och hade en medianålder vid sista besöket på minst 26,0 månader (14,034,3 månader).
French: Immédiatement avant l'administration, retirer l'opercule en plastique et insérer l'aiguille de la seringue dans le flacon au centre de la capsule en aluminium pour prélever le volume approprié.
Swedish: Precis före administrering, avlägsna plastlocket och för in sprutans injektionskanyl i mitten av injektionsflaskans försegling för att dra upp lämplig volym.
French: Si vous ou votre enfant n'avez pas reçu une dose de Spinraza, parlez-en à votre médecin afin de garantir que Spinraza peut être administré dès que possible.
Swedish: Om du eller ditt barn har missat en dos Spinraza, tala med din läkare för att säkerställa att Spinraza kan ges så snart som möjligt.
French: Une étude clinique supplémentaire, l'étude CS7 (EMBRACE), a été ouverte pour les patients qui ne répondaient pas aux critères de participation à l'étude CS3B ou à l'étude CS4 en raison de leur âge à la sélection ou du nombre de copies du gène SMN2.
Swedish: En ytterligare klinisk studie, CS7 (EMBRACE), var öppen för patienter som inte kunde inkluderas för deltagande i studie CS3B eller studie CS4 på grund av screeningålder eller antal SMN2 kopior.