FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
English: A relevant summary is presented hereinafter.
Dutch: Hieronder wordt een samenvatting gegeven van de relevante gegevens.
English: Thiocolchicoside (TCC) is a semi-synthetic sulfurated colchicoside derivative with a muscle relaxant pharmacological activity.
Dutch: Thiocolchicoside (TCC) is een semisynthetisch zwavelhoudend colchicosidederivaat met een spierontspannende farmacologische werking.
English: • four cases of spontaneous abortion,
Dutch: • vier gevallen van miskraam,
English: In the two in vitro and in vivo preclinical studies conducted, the findings (increase in the incidence of micronucleated cells) were observed at concentrations/exposures close to the exposures measured in human at therapeutic doses.
Dutch: In de beide preklinische onderzoeken die werden uitgevoerd, in vitro en in vivo, werden de bevindingen (verhoging van de incidentie van cellen met micronuclei) waargenomen bij concentraties/blootstellingen die dicht bij de in mensen bij therapeutische doses gemeten blootstellingen liggen.
English: The preclinical development of TCC was mainly performed during the 1980s, and then complemented in the 1990s to be compliant with the European guidelines on the non-clinical documentation for mixed marketing authorisation applications (CPMP/SWP/799/95) and to investigate a new active metabolite SL18.0740 (M1) identified at that time.
Dutch: De preklinische ontwikkeling van TCC heeft voornamelijk in de jaren 1980 plaatsgevonden en werd in de jaren 1990 aangevuld om te voldoen aan de Europese richtsnoeren voor niet-klinische documentatie voor gemengde vergunningaanvragen (CPMP/SWP/799/95) en om een toen ontdekte nieuwe werkzame metaboliet, SL18.0740 (M1), te onderzoeken.
English: Widely used by prescribers in the concerned Member States (see Annex I), the benefits of TCC containing medicinal products are recognised in clinical practice.
Dutch: TCC bevattende geneesmiddelen worden algemeen gebruikt door voorschrijvers in de betrokken lidstaten (zie bijlage I) en de voordelen ervan worden erkend in de klinische praktijk.
English: • 1 case due to exposure during the foetal period (i.e. a case of foetotoxic effects that resulted in foetal or neonatal type of achieving growth impact, or histological or functional maturation of organs in place (the period during which the greatest risk begins in the second quarter of pregnancy),
Dutch: • één geval als gevolg van blootstelling tijdens de foetale periode (te weten één geval van foetoxische effecten die leidden tot een foetaal of neonataal effect op de groei, of histologische of functionele rijping van aangelegde organen (de periode waarin het risico het grootst is begint in het tweede kwartaal van de zwangerschap),
English: But no NOAEL for aneugenic effects was identified in rat females (LOEL = 25 mg/kg) and no clear dose related effect was observed because only slight difference in exposure (AUC0-24 and Cmax) with 3demethylthiocolchicine (SL59.0955) were observed between the different doses in males and females.
Dutch: In vrouwtjesratten werd evenwel geen NOAEL gevonden voor aneugenische effecten (LOEL = 25 mg/kg) en er werd geen duidelijk dosisgerelateerd effect waargenomen, omdat slechts kleine verschillen in blootstelling (AUC0-24 en Cmax) met 3-demethylthiocolchicine (SL59.0955) werden waargenomen tussen de verschillende doses bij mannetjes en vrouwtjes.
English: To address it, the proposed RMM (indication limited to acute conditions, treatment duration limited to seven consecutive days, avoidance of long-term use) were considered appropriate by the CHMP.
Dutch: De voorgestelde risicobeperkende maatregelen ten aanzien hiervan (indicatie beperkt tot acute aandoeningen, behandelingsduur beperkt tot zeven opeenvolgende dagen, vermijding van langdurig gebruik) werden door het CHMP afdoende geacht.
English: • six cases of congenital abnormalities (i.e. one multiple malformations leading to abortion, one pulmonary hypoplasia, one cleft palate, one spina bifida, one Poland's syndrome, one patent ductus arteriosus),
Dutch: • zes gevallen van aangeboren afwijkingen (te weten één geval van meervoudige deformaties met abortus tot gevolg, één longhypoplasie, één palatoschisis, één spina bifida, één syndroom van Poland, één persisterende ductus arteriosus),
English: After discontinuation by a Company of a phase I clinical trial with TCC because of new non-clinical findings, the Italian medicines agency (AIFA) requested one of the Marketing Authorisation Holders (MAH) of TCC to further investigate the genotoxic potential of TCC and in particular of its metabolites; the MAH was requested to perform in vivo and in vitro preclinical studies to address the potential genotoxicity of the metabolites of TCC.
Dutch: Nadat een fase I klinische proef met TCC door een onderneming was stopgezet op grond van nieuwe, niet-klinische bevindingen, verzocht het Italiaanse geneesmiddelenbureau (AIFA) een van de houders van een vergunning voor het in de handel brengen van TCC om het genotoxisch potentieel van TCC en in het bijzonder de metabolieten ervan nader te onderzoeken; de houder van de handelsvergunning werd verzocht preklinische in-vivo- en in-vitro-onderzoeken uit te voeren naar de mogelijke genotoxiciteit van de metabolieten van TCC.
English: The use of the product should therefore be limited to acute conditions in patients over 16 years old; an updated SmPC with restriction for use and duration therapy was endorsed accordingly.
Dutch: Het gebruik van het geneesmiddel moet derhalve beperkt worden tot acute aandoeningen bij patiënten ouder dan 16 jaar; dienovereenkomstig werd een bijgewerkte samenvatting van de productkenmerken met beperkingen aan het gebruik en behandelingsduur goedgekeurd.
English: The CHMP considers that the clinical evidence within the cases reported by the MAHs concerning the consequences of aneuploidy in humans does not allow drawing definitive conclusions.
Dutch: Het CHMP is van oordeel dat op grond van het klinische bewijs in de door de houders van de handelsvergunningen gemelde gevallen met betrekking tot de gevolgen van aneuploïdie bij mensen geen definitieve conclusies kunnen worden getrokken.
English: Furthermore the CHMP requested a drug utilisation study (DUS) to be conducted in order to better characterise prescribing practices for these medicinal products during typical clinical use in representative groups of prescribers and to assess main reasons for prescription.
Dutch: Bovendien verzocht het CHMP om uitvoering van een onderzoek naar geneesmiddelgebruik (DUS, drug utilisation study) om een beter inzicht te krijgen in de voorschrijfpraktijk voor deze geneesmiddelen tijdens typisch klinisch gebruik in representatieve groepen voorschrijvers en om de hoofdredenen voor het voorschrijven ervan te evalueren.
English: • and 2 cases with unknown exposure period: o 1 case of teratogenic effects (malformations) associated with exposure in early pregnancy, o 1 case with an unknown evolution of the pregnancy due to lack of documentation.
Dutch: • en twee gevallen met een onbekende blootstellingsperiode: o één geval van teratogene effecten (deformaties) in verband met blootstelling in de vroege zwangerschap, o één geval met een onbekende ontwikkeling van de zwangerschap wegens gebrek aan documentatie.
English: In that respect, the CHMP was of the view that the indication in “Parkinson's disease and drug-induced Parkinsonism with special consideration to neurodyslectic syndrome” should be removed as this is an indication for chronic use.
Dutch: Wat dat betreft was het CHMP van mening dat de indicatie ”Ziekte van Parkinson en parkinsonisme door medicatie, in het bijzonder het neurodyslectisch syndroom” verwijderd moet worden omdat dit een indicatie is voor chronisch gebruik.
English: The CHMP considered that a Direct healthcare professional communication (DHPC) was needed to inform on the outcome of the present review, including the updated indication, the clinical use for these products (short-term) and to highlight the genotoxic risk.
Dutch: Het CHMP was van oordeel dat er een brief naar behandelaars en apothekers (DHPC, Direct Healthcare Professional Communication) nodig was om informatie te verstrekken over de uitkomst van deze herziening, waaronder de bijgewerkte indicatie en het klinisch gebruik voor deze geneesmiddelen (kortdurend) en om te wijzen op het risico van genotoxiciteit.
English: This was associated with M1 plasma AUC of 4073 ng.h/mL, which is more than 20 times higher than M1 exposure observed in human after a 8 mg bid oral dose of TCC (175 ng.h/mL at 30 min).
Dutch: Dit ging gepaard met een plasma-AUC voor M1 van 4 073 ng.h/ml, wat twintigmaal hoger is dan de blootstelling aan M1 die werd waargenomen in het menselijk lichaam na een tweemaal daagse orale dosis van 8 mg TCC (175 ng.h/ml na 30 minuten).
English: After discontinuation of the above-mentioned phase I clinical trial with TCC, the genotoxic potential of the aglycone metabolite SL59.0955 (M2) was further investigated.
Dutch: Na de stopzetting van bovengenoemde fase I klinische proef met TCC werd het genotoxisch potentieel van de metaboliet aglycon SL59.0955 (M2) nader onderzocht.
English: Continuous monitoring of any safety signal correlated with aneuploidy (i.e. teratogenicity, embryo-foetal toxicity / spontaneous abortion, impaired male fertility and cancer) and pregnancy reporting to collect structured data on accidental exposure to the drug should be performed.
Dutch: Er moet voortdurend worden toegezien op veiligheidssignalen in verband met aneuploïdie (d.w.z. teratogeniciteit, embryofoetale toxiciteit/miskraam, verminderde mannelijke fertiliteit en kanker) en zwangerschappen moeten worden gemeld om gestructureerde gegevens te verzamelen over onbedoelde blootstelling aan het geneesmiddel.
English: The aneugenic effect was observed at LOEL corresponding to only 1.6 x human Cmax and 4.1 x AUC (8mg bid, Per Os (PO)).
Dutch: Het aneugenische effect werd waargenomen bij een LOEL die overeenkomt met slechts 1,6 x humane Cmax en 4,1 x AUC (8 mg tweemaal daags oraal).
English: • The Committee concluded that there was a need for further risk minimisation measures such as a drug utilisation study to characterise the prescribing practices during typical clinical use, as well as adequate educational materials to be developed for patients and prescribers.
Dutch: • het Comité geconcludeerd heeft dat er verdere risicobeperkende maatregelen nodig zijn, zoals een onderzoek naar geneesmiddelengebruik om inzicht te krijgen in de voorschrijfpraktijk tijdens typisch klinisch gebruik en te ontwikkelen passend voorlichtingsmateriaal voor patiënten en voorschrijvers, die moeten worden opgenomen in het RMP,
English: However, more concern was raised in relation to the potential risk of foetal anomalies due to elevated sperm aneuploidy rather than to the male infertility per se.
Dutch: Het potentiële risico van foetale afwijkingen als gevolg van verhoogde sperma-aneuploïdie werd evenwel zorgwekkender geacht dan de mannelijke infertiliteit op zich.
English: In conclusion, the results of the above pre-clinical studies showed that M2 (SL59.0955) induced micronuclei in vitro and in vivo, generated via a predominantly aneugenic mechanism under all treatment conditions.
Dutch: Samenvattend lieten de resultaten van de bovenstaande preklinische onderzoeken zien dat M2 (SL59.0955) zowel in vitro als in vivo de vorming van micronuclei veroorzaakte, die onder alle behandelingsomstandigheden via een overwegend aneugenisch mechanisme werden gegenereerd.
English: The results obtained from one of the metabolites' studies (metabolite SL59.0955, M2) led to concerns: new data on the aneugenic effect of the M2 metabolite of TCC generated from the submitted preclinical studies indicated a signal of genotoxic potential
Dutch: De resultaten van onderzoeken naar een van de metabolieten (metaboliet SL59.0955, M2) gaven aanleiding tot bezorgdheid: nieuwe gegevens over het aneugenisch effect van de TCC-metaboliet M2 op basis van de ingediende preklinische onderzoeken wezen op een mogelijk genotoxisch potentieel.
English: Subsequent mechanistic analysis via the use of fluorescence in situ hybridization (FISH) with pan centromeric DNA probes demonstrated that micronuclei were predominantly generated via an aneugenic (numerical chromosome abnormality) mechanism under all treatment conditions; aneuploidy was clearly confirmed by centromere staining.
Dutch: Vervolgens werd aan de hand van een mechanistische analyse door middel van fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) met pancentromerische DNA-probes aangetoond dat de micronuclei onder alle behandelingsomstandigheden voornamelijk werden gegenereerd via een aneugenisch (numerieke chromosoomafwijking) mechanisme; centromeerkleuring leverde een duidelijke bevestiging van aneuploïdie.
English: Since no relevant genetic toxicology studies were previously performed with the aglycone metabolite SL59.0955, complementary studies (chromosome damage assays) were performed in order to investigate the genotoxic profile of this metabolite and its ability to induce aneuploidy in nonclinical in vitro (up to 600 µg/mL) and in vivo (up to 150 mg/kg):
Dutch: Aangezien er met de aglyconmetaboliet SL59.0955 (M2) nog geen eerdere relevante toxicologische onderzoeken waren gedaan, werden er aanvullende onderzoeken (tests op chromosoomafwijkingen) uitgevoerd naar het genotoxiciteitsprofiel van deze metaboliet en de mate waarin het aneuploïdie kan veroorzaken, zowel niet-klinisch in vitro (tot 600 µg/ml) als in vivo (tot 150 mg/kg):
English: Finally educational material for prescribers and for patients highlighting the risks and warnings of genotoxicity reactions will also be submitted to national competent authorities within the RMP.
Dutch: Tot slot zal via het RMP ook voorlichtingsmateriaal voor voorschrijvers en patiënten aan de nationale bevoegde instanties worden voorgelegd waarin wordt gewezen op de risico's en waarschuwingen met betrekking tot genotoxische reacties.
English: Genotoxicity data on aglycone metabolite SL59.0955 (M2)
Dutch: Gegevens over de genotoxiciteit van de aglyconmetaboliet SL59.0955 (M2)
English: However a follow-up study (in vivo micronucleus test) defined a no-effect level of 39.6 mg/kg.
Dutch: vivomicronucleustest) werd evenwel een dosis zonder effect van 39,6 mg/kg vastgesteld.
English: The CHMP was therefore of the view that risk minimisation measures (RMMs) should be undertaken in order to address the risks of teratogenicity, embryo-toxicity/spontaneous abortions, impaired male fertility and cancer.
Dutch: Het CHMP was daarom van mening dat risicobeperkende maatregelen genomen moeten worden om rekening te houden met de risico's van teratogeniciteit, embryotoxiciteit/miskramen, verminderde mannelijke fertiliteit en kanker.
English: Under the assay conditions, the No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) and lowest-observedadverse-effect level (LOAEL) were also considered but while acknowledging that chromosome non disjunction (CND) is the most appropriate end-point to investigate when looking for low-dose effects of spindle poisons, conclusion on the search for threshold doses for aneuploidy induction was not possible to draw.
Dutch: Onder de testomstandigheden werd eveneens gekeken naar de NOAEL (No Observed Adverse Effect Level - concentratie waarbij geen schadelijk effect werd vastgesteld) en de LOAEL (lowestobserved-adverse-effect level - laagste concentratie waarbij een schadelijk effect werd vastgesteld), maar hoewel werd erkend dat non-disjunctie van chromosomen (CND) het meest geschikte eindpunt is voor het onderzoeken van effecten bij lage doses van toxines die de spoelvorming beïnvloeden, was het niet mogelijk conclusies te trekken over drempeldoses voor het veroorzaken van aneuploïdie.
English: • 20 cases due to exposure during the embryonic period, of which: o two cases of teratogenic effects (malformations) associated with exposure in early pregnancy (the first quarter is the period during which the risk is the greatest), o four cases resulting in discontinuation of the pregnancy (3 spontaneous abortions and one voluntary abortion not due to medical reason), o five cases with a favourable evolution (no effect on the new born), o nine cases with an unknown evolution of the pregnancy due to lack of documentation.
Dutch: • twintig gevallen als gevolg van blootstelling tijdens de embryonale periode, waarvan: o twee gevallen van teratogene effecten (deformaties) samenhangend met blootstelling in de vroege zwangerschap (het eerste kwartaal is de periode waarin het risico het grootst is), o vier gevallen die leidden tot afbreken van de zwangerschap (drie miskramen en één abortus provocatus zonder medische noodzaak), o vijf gevallen met een gunstige ontwikkeling (geen effect op de pasgeborene), o negen gevallen met een onbekende ontwikkeling van de zwangerschap wegens gebrek aan documentatie.
English: To address the risks of teratogenicity and embryo-toxicity/spontaneous abortions the CHMP agreed on contraindicating TCC during the entire pregnancy period, during lactation, and in women of childbearing potential not using contraception.
Dutch: Ten aanzien van het risico van teratogeniciteit en embryotoxiciteit/miskramen besloot het CHMP tot contraindicatie van TCC tijdens de gehele zwangerschapsperiode, tijdens de borstvoeding, en bij vruchtbare vrouwen die geen contraceptie gebruiken.
English: Amendments to the warnings and pregnancy and lactation sections of the product information were also endorsed.
Dutch: Daarnaast werden wijzigingen in de rubrieken van de productinformatie met waarschuwingen en over zwangerschap en borstvoeding goedgekeurd.
English: Aneuploidy (variation in the number of chromosomes and loss of heterozygosity) is recognised as a potential risk factor for cancer when impacting somatic cells, and teratogenicity, embryotoxicity/spontaneous abortions and impaired male fertility when impacting germ cells1.
Dutch: Aneuploïdie (variatie in het aantal chromosomen en verlies van heterozygositeit) wordt in somatische cellen beschouwd als potentiële risicofactor voor kanker en in geslachtscellen als potentiële risicofactor voor teratogeniteit, embryotoxiciteit/miskraam en verminderde mannelijke fertiliteit1.
English: Pre-clinical studies
Dutch: Preklinische onderzoeken
English: The CHMP reviewed all available data from pre-clinical and clinical studies, literature and post-marketing experience on aneuploidy for TCC containing medicinal products for systemic use.
Dutch: Het CHMP heeft alle beschikbare gegevens uit preklinische en klinische onderzoeken, literatuur en ervaring na het in de handel brengen over aneuploïdie voor TCC bevattende geneesmiddelen voor systemisch gebruik bestudeerd.
English: • an in vitro micronucleus (MN) test in primary culture of human lymphocytes with the aglycone metabolite (SL59.0955), with centromere staining (Whitwell J., 2012);
Dutch: • een in-vitromicronucleustest in een primaire cultuur van humane lymfocyten met de metaboliet aglycon (SL59.0955) met centromeerkleuring (Whitwell J., 2012);
English: • an in vivo MN test in rat bone marrow following administration of aglycone metabolite (SL59.0955) by oral route in rats with centromere staining and with a full assessment of exposure to SL59.0955 and to 3-O-glucuronidated aglycone metabolite (SL18.0740) to better assess the threshold of exposure (Wase K., October 2012).
Dutch: • een in-vivomicronucleustest in rattenbeenmerg na orale toediening van de metaboliet aglycon (SL59.0955) bij ratten met centromeerkleuring en met een volledige beoordeling van de blootstelling aan SL59.0955 en de metaboliet 3-O-geglucuronideerde aglycon (SL18.0740) voor een betere beoordeling van de blootstellingsdrempel (Wase K., oktober 2012).
English: • The Committee considered all available data from pre-clinical, clinical studies, pharmacoepidemiological studies, published literature, post-marketing experience on the safety of thiocolchicoside containing medicinal products for systemic use with regards to its genotoxicity.
Dutch: • het Comité alle beschikbare gegevens uit preklinische onderzoeken, klinische onderzoeken, farmaco-epidemiologische onderzoeken, gepubliceerde literatuur en ervaringen na het in de handel brengen over de veiligheid van thiocolchicoside bevattende geneesmiddelen voor systemisch gebruik heeft bestudeerd;
English: Genotoxicity data on TCC and its main circulating metabolite SL18.0740 (M1)
Dutch: Gegevens over de genotoxiciteit van TCC en de voornaamste circulerende metaboliet ervan SL18.0740 (M1)
English: New studies were performed in 2011 and 2012 regarding the genotoxicity of the parent compound (TCC), its main circulating metabolite SL18.0740 and the aglycone metabolite SL59.0955.
Dutch: In 2011 en 2012 werden nieuwe onderzoeken verricht naar de genotoxiciteit van de oorspronkelijke verbinding (TCC), de voornaamste circulerende metaboliet ervan SL18.0740 en de metaboliet aglycon SL59.0955.
English: • Firstly, since the TCC metabolite M2 has been shown to be aneugenic at exposure levels close to human therapeutic exposure, the CHMP considered that the dose should be restricted (to 8 mg bid PO and 4 mg bid by IM) and long-term use avoided.
Dutch: • Ten eerste was het CHMP van oordeel dat, omdat is aangetoond dat TCC-metaboliet M2 aneugenisch is bij blootstellingsniveaus die dicht bij de menselijke therapeutische blootstelling liggen, de dosering beperkt moet blijven (tot tweemaal daags 8 mg oraal en tweemaal daags 4 mg intramusculair) en langdurig gebruik vermeden moet worden.
English: It was concluded that M1 (SL18.0740) is devoid of mutagenic (gene mutations) and clastogenic (structural chromosome damage) potential, but is able to induce aneuploidy (numerical chromosome damage).
Dutch: Geconcludeerd werd dat het mutagene (genmutaties) of clastogene (structurele chromosoomafwijkingen) potentieel van M1 (SL18.0740) nihil is, maar dat M1 wel aneuploïdie (numerieke chromosoomafwijkingen) kan veroorzaken.
English: Various genetic toxicology studies were conducted on TCC and on its major identified metabolite 3-O-glucuronidated aglycone (SL18.0740), which is the active metabolite.
Dutch: Er werden uiteenlopende genotoxicologische onderzoeken gedaan naar TCC en de voornaamste gevonden metaboliet 3-O-geglucuronideerd aglycon (SL18.0740), de werkzame metaboliet.
English: The in vitro MN test in human lymphocytes showed that M2 induced micronuclei in cultured human peripheral blood lymphocytes in all treatment conditions.
Dutch: De in-vivomicronucleustest in humane lymfocyten wees uit dat M2 in alle behandelingsomstandigheden de vorming van micronuclei veroorzaakte in gekweekte humane perifere lymfocyten.
English: Clinical trials and post marketing spontaneous reports were submitted by the MAHs.
Dutch: De houders van de handelsvergunningen dienden klinische proeven en spontane meldingen na het in de handel brengen in.
English: Having noted the above, the CHMP concluded that the benefit-risk balance of TCC containing medicinal products indicated as adjuvant treatment of painful muscle contractures in acute spinal pathology in adults and adolescents from 16 years onwards remains favourable subject to the restrictions, warnings, other changes to the product information, additional pharmacovigilance activities and RMMs agreed.
Dutch: Het bovenstaande in aanmerking nemende concludeerde het CHMP dat de baten/risicoverhouding van TCC bevattende geneesmiddelen geïndiceerd als adjuvante behandeling voor pijnlijke spiercontracturen bij acute spinale pathologie bij volwassenen en adolescenten vanaf 16 jaar gunstig blijft op voorwaarde van de goedgekeurde beperkingen, waarschuwingen, andere wijzigingen van de productinformatie, aanvullende maatregelen ten behoeve van de geneesmiddelenbewaking en risicobeperkende maatregelen.