FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
English: Blister
Dutch: Blozen
English: Hypersensitivity Angioedema
Dutch: Duizeligheid Hoofdpijn Dysgeusie
English: Renal function
Dutch: Abnormale leverfunctie
English: What Sutent contains
Dutch: Welke stoffen zitten er in dit middel?
English: l
Dutch: w
English: Hepatic impairment
Dutch: Hersenbloedi ng
English: General disorders and administration site conditions
Dutch: Algemene aandoenin gen en toedienings plaatsstoornissen
English: Transient ischaemic attack
Dutch: Huidreactie Eczeem
English: Mucosal inflammation Fatiguex
Dutch: Linkerventrike lfalen
English: Leukopoenia
Dutch: Anemie Leukopenie
English: Haemoptysis Dyspnoea exertional Oropharyngeal painn
Dutch: Immuunsy steemaand oeningen
English: Hyperthyroidism Thyroiditis
Dutch: Hyperthyreoï die
English: The CHMP considers that:
Dutch: Het CHMP is van oordeel dat:
English: This is in agreement with the conclusions of the Scientific Advisory Group (SAG) consulted.
Dutch: Dit komt overeen met de conclusies van de geraadpleegde wetenschappelijke adviesgroep.
English: Similar limitations apply to the determination of performance status.
Dutch: Dezelfde beperkingen zijn van toepassing bij de bepaling van de performance-status.
English: Scientific conclusions and grounds for refusal of the variation presented by the European Medicines Agency
Dutch: Wetenschappelijke conclusies en redenen voor weigering van de wijziging, opgesteld door het Europees Geneesmiddelenbureau
English: According to this analysis, 84% of the PFS events could be considered unequivocal.
Dutch: Volgens deze analyse kon 84% van de PFS-events beschouwd worden als duidelijk aangetoond.
English: The applicant presented his rationale in writing and at an oral explanation.
Dutch: De aanvrager presenteerde zijn redenen op schrift en gaf een mondelinge verklaring.
English: These apparent responses are not always necessarily indicative of a true antiglioma effect.
Dutch: Deze schijnbare responsen wijzen niet altijd op een werkelijk antiglioomeffect.
English: The CHMP assessed all the detailed grounds for re-examination and argumentations presented by the applicant.
Dutch: Het CHMP beoordeelde alle gedetailleerde redenen voor heronderzoek en bewijsvoeringen die door de aanvrager waren gepresenteerd.
English: In addition, some assessments may have been influenced by knowledge of progression status.
Dutch: Bovendien kunnen bepaalde beoordelingen beïnvloed zijn door kennis van de progressiestatus.
English: Disease progression was assessed using adapted Macdonald criteria (Chinot et al., 2013).
Dutch: De ziekteprogressie werd beoordeeld met de aangepaste Macdonald-criteria (Chinot et al., 2013).
English: Furthermore, it was unclear to what extent HRQoL data collection could have been influenced by knowledge of the response status.
Dutch: Bovendien was het niet duidelijk in welke mate het verzamelen van HRQoLgegevens beïnvloed is door kennis van de responsstatus.
English: The median PFS was estimated to be 10.6 months in the bevacizumab arm and 6.2 months in the placebo arm.
Dutch: De mediane PFS werd geschat op 10,6 maanden in de bevacizumab-arm en 6,2 maanden in de placebo-arm.
English: However, there are no established methods of analysis that can remedy this after cross-over has occurred.
Dutch: Er zijn echter geen analysemethoden bekend die dit kunnen herstellen nadat deze crossover heeft plaatsgevonden.
English: Recommendations following re-examination
Dutch: Aanbevelingen na heronderzoek
English: Changes in corticosteroid use, normally considered indicative for disease progression are confounded by the overlapping physiological effects of corticosteroids and bevacizumab.
Dutch: Veranderingen in het corticosteroïdgebruik, die meestal beschouwd worden als indicatief voor de ziekteprogressie, worden vertroebeld door de overlappende fysiologische effecten van corticosteroïden en bevacizumab.
English: Overall conclusion on grounds for re-examination
Dutch: Algehele conclusie over de redenen voor heronderzoek
English: However, in this analysis, progressive disease (which suffers of the limitations described above) was included as a deterioration event.
Dutch: In deze analyse was echter progressieve ziekte (PD) (zie de bovenbeschreven beperkingen) opgenomen als verslechtering.
English: These analyses should be interpreted with caution since relevant data were not collected systematically after disease progression and the consequent impact of (potentially informative) censoring on the results is unclear.
Dutch: Deze analyses dienen met voorzichtigheid geïnterpreteerd te worden omdat er na ziekteprogressie niet op systematische wijze gegevens verzameld zijn en de invloed van (mogelijk informatieve) censuur niet duidelijk is.
English: The number of PD events may have been overestimated in the placebo arm and underestimated in the bevacizumab arm.
Dutch: Het aantal PD-events kan in de placebo-arm overschat en in de bevacizumab-arm onderschat zijn.
English: Reliability of PFS: The applicant considered that the robustness and reliability of the primary analysis of PFS was confirmed in a number of predefined and post-hoc sensitivity analyses.
Dutch: Betrouwbaarheid van PFS: de aanvrager was van mening dat de robuustheid en betrouwbaarheid van de primaire PFS-analyse bevestigd waren in een aantal vooraf gedefinieerde en post-hocgevoeligheidsanalyses.
English: Due to these reasons, the clinical relevance of the observed difference in the primary analysis of PFS is unknown.
Dutch: Om deze redenen is de klinische relevantie van de waargenomen verschillen in de primaire PFS-analyse niet bekend.
English: Thus, with the evidence provided, the efficacy of bevacizumab has not been convincingly demonstrated.
Dutch: Op grond van de ingediende gegevens is de werkzaamheid van bevacizumab daarom niet overtuigend aangetoond.
English: • In the absence of established efficacy, a positive benefit-risk balance has not been established.
Dutch: • omdat de werkzaamheid niet afdoende is aangetoond, kon geen positieve baten risicoverhouding vastgesteld worden.
English: Other endpoints including corticosteroid use, and sign and symptoms of GMB also need special consideration in light of the nature of the mechanism of bevacizumab.
Dutch: Andere eindpunten zoals het gebruik van corticosteroïden en symptomen van GMB verdienen ook speciale aandacht in het licht van het werkingsmechanisme van bevacizumab.
English: Regarding the MRI evaluation of disease progression, the CHMP maintained the view that the impact of the use of adapted criteria in Study BO21990 remains unclear.
Dutch: Wat betreft de MRI-beoordeling van ziekteprogressie bleef het CHMP bij zijn mening dat de invloed van het gebruik van aangepaste criteria in onderzoek BO21990 onduidelijk blijft.
English: This analysis resulted in an estimated benefit of smaller magnitude, based on an analysis that, necessarily but problematically, introduces some informative censoring.
Dutch: Uit deze analyse bleek dat het geschatte voordeel kleiner was, op grond van een analyse die, helaas maar noodzakelijk, een zekere informatiecensuur veroorzaakt.
English: Bevacizumab was administered at a dose of 10 mg/kg every two weeks in the concurrent phase and the maintenance phase, and at a dose of 15 mg/kg every three weeks in the monotherapy phase.
Dutch: Bevacizumab werd toegediend in een dosis van 10 mg/kg eenmaal per twee weken in de fase gelijktijdig gebruik en de onderhoudsfase en in een dosis van 15 mg/kg eenmaal per drie weken in de monotherapiefase.
English: Several strategies were applied prospectively in Avaglio in order to minimize the possibility of incorrectly interpreting the MRI scan including implementation of an algorithm for the determination of pseudo-progression.
Dutch: Een aantal strategieën werden in Avaglio prospectief toegepast om de kans op onjuiste interpretatie van de MRI-scan zo klein mogelijk te houden, bijvoorbeeld de toepassing van een algoritme voor vaststelling van pseudoprogressie.
English: Based on the arguments of the applicant and all the supporting data on safety and efficacy, the CHMP re-examined its initial opinion and in its final opinion concluded by majority decision that the efficacy of the above mentioned medicinal product is not sufficiently demonstrated, and, therefore maintains its recommendation for the refusal of the variation of the Marketing Authorisation for the above mentioned medicinal product.
Dutch: Op basis van de argumenten van de aanvrager en alle ondersteunende gegevens inzake kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid, heeft het CHMP het oorspronkelijke advies opnieuw onderzocht en kwam het in zijn definitieve advies met meerderheid van stemmen tot de conclusie dat de werkzaamheid van het bovengenoemde geneesmiddel niet voldoende is aangetoond; het CHMP handhaaft derhalve zijn advies tot weigering van de wijziging van de handelsvergunning voor het bovengenoemde geneesmiddel.
English: The applicant provided an additional post-hoc PFS analysis where all progressions exclusively based on non-index lesions were not regarded as a PFS event.
Dutch: De aanvrager overlegde een aanvullende post-hoc PFS-analyse achteraf waarin alle progressie die uitsluitend gebaseerd was op non-indexlaesies, niet beschouwd werd als PFS-event.
English: Regarding clinical outcomes, the applicant proposed that only maintenance of QoL to the time of disease progression may be expected, and this can be accepted.
Dutch: Wat betreft de klinische resultaten meende de aanvrager dat alleen handhaving van de levenskwaliteit tot aan ziekteprogressie verwacht kan worden; dit is aanvaardbaar.
English: The applicant concluded that despite the obvious flaws and biases of the exploratory survival analyses these analyses indicated a beneficial effect of bevacizumab.
Dutch: De aanvrager besloot dat ondanks de duidelijke onvolkomenheden van de verkennende overlevingsanalyses, deze analyses een gunstig effect van bevacizumab hebben aangetoond.
English: Although standard response assessment criteria have been further developed (RANO criteria) aiming to minimise this issue and inform treatment decisions, validation of these criteria as clinical benefit endpoints is still ongoing (Wen et al., 2010).
Dutch: Hoewel de standaardcriteria voor de responsbeoordeling verder zijn ontwikkeld (RANO-criteria) om dit probleem te verkleinen zodat er beslissingen genomen kunnen worden over de behandeling, is de validatie van deze criteria als eindpunten voor klinische werkzaamheid nog niet afgerond (Wen et al., 2010).
English: The analyses of the secondary endpoint health-related quality of life (HRQoL) did not show an advantage of addition of bevacizumab to standard treatment.
Dutch: Bij de analyse van het secundaire eindpunt 'gezondheidsgerelateerde levenskwaliteit (HRQoL)' werd geen voordeel van toevoeging van bevacizumab aan de standaardbehandeling aangetoond.
English: Radiotherapy and TMZ were administered in line with standard regimens used in the setting of newly diagnosed glioblastoma (Stupp et al., 2005).
Dutch: Radiotherapie en TMZ werden toegediend volgens de standaardschema's voor nieuw-gediagnosticeerd glioblastoom (Stupp et al., 2005).
English: However, in the absence of established efficacy, the toxicity of this regiment cannot be considered acceptable.
Dutch: Maar omdat de werkzaamheid van dit behandelschema niet is vastgesteld, wordt deze toxiciteit niet aanvaardbaar geacht.
English: All the additional analyses cannot exclude the possibility of important bias and the estimated effect is not regarded as sufficiently reliable to conclude that a clinically relevant therapeutic efficacy has been established.
Dutch: Alle aanvullende analyses kunnen de mogelijkheid van ernstige fouten niet uitsluiten en het geschatte effect wordt niet gezien als voldoende betrouwbaar om te besluiten dat een klinisch relevante therapeutische werkzaamheid is aangetoond.
English: The primary analysis of PFS showed a statistically significant difference in favour of bevacizumab (HR 0.64, 95%CI 0.55-0.74; p<0.0001).
Dutch: De primaire analyse van PFS liet een statistisch significant verschil zien in het voordeel van bevacizumab (HR 0.64, 95%BI 0.55-0.74; p<0.0001).
English: Overall the conclusion on the efficacy of bevacizumab in this setting was that the clinical relevance of the observed effect on PFS cannot be determined and that a relevant effect has not been established on the basis of any other clinical relevant endpoint.
Dutch: De algemene conclusie betreffende de werkzaamheid van bevacizumab in deze setting was dat de klinische relevantie van het waargenomen effect op de PFS niet kan worden vastgesteld en dat een relevant effect niet is vastgesteld op grond van een ander klinisch relevant eindpunt.
English: However, the CHMP concluded that the positive effects claimed by the applicant are mainly driven by the inclusion of PD as an event in these analyses, and therefore, they cannot provide independent support or insight into the clinical benefits of delaying progression.
Dutch: Het CHMP besloot echter dat de geclaimde positieve effecten vooral het gevolg zijn van het opnemen in deze analyses van PD als event en daarom bieden zij geen onafhankelijke ondersteuning voor of inzicht in de klinische voordelen van uitstel van ziekteprogressie.
English: In particular, the applicant did not clearly justify how the criteria chosen to exclude specific patients or events in the various sensitivity analyses were able to address the biases/uncertainties around the assessment of progression.
Dutch: De aanvrager heeft met name niet duidelijk laten zien hoe de gekozen criteria voor het uitsluiten van bepaalde patiënten of events in de verschillende gevoeligheidsanalyses de fouten en onzekerheden rond de beoordeling van ziekteprogressie konden wegnemen.
English: Arterial thromboembolic events, mainly ischaemic strokes, were observed at a slightly higher incidence rate in this trial (5.0%) than in previous bevacizumab trials (up to 3.8% in combination with different chemotherapies), and higher than in the placebo group (1.6%).
Dutch: De incidentie van arteriële trombo-embolische voorvallen, vooral ischemische beroerte, was in dit onderzoek iets hoger (5,0%) dan in eerdere onderzoeken met bevacizumab (tot 3,8% in combinatie met verschillende chemotherapeutica) en hoger dan in de placebogroep (1,6%).
English: Finally, the applicant provided a post-hoc analysis in line with the RANO criteria (Wen et al., 2010), which are the current standard used in clinical trials.
Dutch: Tenslotte overlegde de aanvrager een post-hocanalyse in lijn met de RANO-criteria (Wen et al., 2010), de huidige standaard voor klinisch onderzoek.
English: It has not been established that the most likely cause for the failure to demonstrate an OS benefit is confounded by post-progression treatments (including crossover to bevacizumab) rather than lack of an effect.
Dutch: Het is niet vastgesteld wat de meest waarschijnlijke reden is waarom er geen OS-voordeel is aangetoond: onduidelijkheid door de therapie die is ingesteld nadat progressie is opgetreden (met inbegrip van crossover naar bevacizumab) of door uitblijven van een effect.
English: Following the above CHMP opinion, the applicant requested re-examination and submitted on 22 July 2014 its detailed grounds for the request for re-examination of the CHMP opinion recommending the refusal of the granting of the marketing authorisation.
Dutch: Na het bovengenoemde CHMP-advies verzocht de aanvrager om een heronderzoek en overlegde op 22 juli 2014 gedetailleerde redenen voor het heronderzoek van het advies van het CHMP om geen handelsvergunning te verlenen.
English: The main efficacy issue was about the clinical relevance of the radiological endpoint PFS in the absence of a clinically relevant effect on OS. Antiangiogenic agents, especially those targeting vascular endothelial growth factor (VEGF), such as bevacizumab, can produce marked decrease in contrast enhancement and commonly result in high radiologic response rates.
Dutch: Het belangrijkste vraagstuk op het gebied van de werkzaamheid betrof de klinische relevantie van het radiologische eindpunt PFS bij het ontbreken van een klinisch relevant effect op de OS. Antiangiogene stoffen, vooral stoffen die aangrijpen op de vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) zoals bevacizumab, kunnen een duidelijke vermindering van de contrastversterking veroorzaken en leiden vaak tot hoge radiologische responspercentages.
English: Absence of OS benefit: According to the applicant, the use of subsequent lines of therapy, that often included bevacizumab, may have confounded the result.
Dutch: Geen voordelen op het gebied van OS: volgens de aanvrager heeft het gebruik van een opeenvolging van therapielijnen die vaak bevacizumab omvatten, de resultaten vertroebeld.
English: The demonstration of efficacy was based on a randomized, double-blind, placebo controlled, multicenter phase III trial (study BO21990, “AVAglio”) of bevacizumab, temozolomide and radiotherapy (concomitant phase) followed by bevacizumab and temozolomide (maintenance phase) followed by bevacizumab (monotherapy phase) versus placebo, temozolomide (TMZ) and radiotherapy followed by placebo and temozolomide followed by placebo in patients with newly diagnosed glioblastoma (GBM).
Dutch: De werkzaamheid werd aangetoond met een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, multicenter fase III-onderzoek (onderzoek BO21990, “AVAglio”) naar bevacizumab, temozolomide en radiotherapie (fase gelijktijdig gebruik), gevolgd door bevacizumab en temozolomide (onderhoudsfase), gevolgd door bevacizumab (monotherapiefase), in vergelijking met placebo, temozolomide (TMZ) en radiotherapie, gevolgd door placebo en temozolomide gevolgd door placebo bij patiënten met nieuwgediagnosticeerd glioblastoom (GBM).
English: According to the applicant, the KPS results showed a delay in time to definitive deterioration in KPS in favour of bevacizumab irrespective of whether PD was included (pre-specified) or excluded (exploratory) as an event.
Dutch: Volgens de aanvrager lieten de KPSresultaten een verlenging zien van de tijd tot definitieve verslechtering ten gunste van bevacizumab, ongeacht inclusie (vooraf gespecificeerd) of exclusie (verkennend) van PD als event.
English: At the time of disease progression, the data indicated a trend for deterioration in functional status and HRQoL compared to the assessments prior to progression, which underscores the clinical importance for the patients of delaying the time until disease progression.
Dutch: Op het moment van ziekteprogressie wezen de gegevens op een trend naar verslechtering van de functionele status en HRQoL ten opzichte van de status voor ziekteprogressie; dit toont aan wat het belang van uitstel van ziekteprogressie is voor de patiënt.
English: Concerning overall survival, the CHMP acknowledged that no OS benefit had been observed in Study BO21990, a finding consistent with the result of the RTOG 0825 trial.
Dutch: Wat betreft de totale overleving bevestigde het CHMP dat er in onderzoek BO21990 geen voordelen op het gebied van de OS waren gevonden, een bevinding die consistent is met het resultaat van onderzoek RTOG 0825.
English: Clinical relevance of PFS: The applicant considered that Avaglio study used a variety of validated and reliable measures to assess the clinical status that captured the patient's perspective (health-related quality of life [HRQOL]), neurocognitive function (Mini Mental Status Examination [MMSE]), and functional status (Karnofsky Performance Status [KPS]).
Dutch: Klinische relevantie van PFS: de aanvrager was van mening dat in het Avaglio-onderzoek een aantal gevalideerde en betrouwbare maten werd gehanteerd om de klinische status te beoordelen vanuit het perspectief van de patiënt (gezondheidsgerelateerde levenskwaliteit [HRQoL]), neurocognitief functioneren (Mini Mental Status Examination [MMSE]) en functionele status (Karnofsky Performance Status [KPS]).
English: Overall, the toxicity of bevacizumab in this regimen and combination did not, in itself, raise major concerns.
Dutch: Op zichzelf leidde de toxiciteit van bevacizumab in dit behandelschema niet tot grote bezorgdheid.
English: The analysis OS showed no statistically significant difference in survival time between the bevacizumab arm and the placebo arm (HR 0.89, 95% CI 0.75-1.07, p=0.2135).
Dutch: In de analyse van OS werd geen statistisch significant verschil in de overleving gevonden tussen de bevacizumabarm en de placebo-arm (HR 0.89, 95% BI 0.75-1.07, p=0.2135).
English: In conclusion, as the clinical relevance of the efficacy results is uncertain, and the benefit-risk balance of bevacizumab as an add-on therapy to standard of care for newly diagnosed glioblastoma is considered negative.
Dutch: Conclusie: omdat de klinische relevantie van de resultaten op het gebied van werkzaamheid onzeker zijn, wordt de baten-risicobalans van bevacizumab als aanvullende therapie bij de standaardbehandeling van nieuw-gediagnosticeerd glioblastoom beschouwd als negatief.
English: Key post-hoc sensitivity analyses that took into account the concerns raised by the CHMP on the reliability of the imaging technique to detect disease progression excluded patients 1) with potential or confirmed pseudo-progression, 2) with possible pseudo-progression in the Pl+RT/T arm and possible pseudo-response in the Bv+RT/T arm and 3) with PFS < Day 93 to avoid any potential impact of pseudo-progression and post-radiation imaging changes at the first disease assessment.
Dutch: In de belangrijkste gevoeligheidsanalyses achteraf die tegemoet kwamen aan de bezorgdheid van het CHMP over de betrouwbaarheid van de beeldvormende techniek bij het detecteren van ziekteprogressie, werden de volgende patiënten uitgesloten: 1. patiënten met mogelijke of bevestigde pseudoprogressie, 2. patiënten met mogelijke pseudoprogressie in de Pl+RT/T-arm en mogelijke pseudorespons in de Bv+RT/T-arm en 3. patiënten met PFS < dag 93 om de mogelijke invloed van pseudoprogressie en MRI-veranderingen na radiotherapie bij de eerste ziektebeoordeling te voorkomen.
English: Nominally, statistically significant results were retained for some parameters when PD was not counted as a deterioration event.
Dutch: Voor een aantal parameters werden statistisch significante resultaten gevonden als PD niet in de analyse werd opgenomen als verslechtering.
English: The applicant did not convincingly show that the sensitivity analyses performed were able to mitigate the risk of systematic biases in the evaluation of PFS and were adequate to provide sufficient reassurance that bevacizumab produces a PFS increase of clinically important magnitude.
Dutch: De aanvrager heeft niet overtuigend aangetoond dat de uitgevoerde gevoeligheidsanalyses het risico van systematische fouten in de evaluatie van progressievrije overleving konden verkleinen en dat zij voldoende waren om aan te tonen dat bevacizumab een klinisch relevante verlenging van progressievrije overleving geeft.
English: The observed efficacy results in study BO21990 were overall consistent with the results reported from another trial investigating the effect of bevacizumab in glioblastoma (RTOG0825), i.e., no effect on OS, no benefit in terms of HRQoL, and possibly even a detriment in neurocognitive functioning (as suggested in study RTOG0825).
Dutch: De waargenomen resultaten op het gebied van werkzaamheid in onderzoek BO21990 waren over het algemeen consistent met de resultaten uit een ander onderzoek naar de effecten van bevacizumab bij glioblastoom (RTOG0825), dat wil zeggen geen effect op de OS, geen verbetering van HRQoL en mogelijk zelfs een verslechtering in het neurocognitieve functioneren (zoals gesuggereerd in onderzoek RTOG0825).
English: The results of the post hoc analysis according to the RANO criteria were not considered sufficiently robust to resolve the uncertainties around the PFS results.
Dutch: De resultaten van de post-hocanalyse volgens de RANO-criteria werden niet beschouwd als voldoende robuust om de onzekerheden rond de progressievrije overleving weg te nemen.