FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
English: For Grade ≥3 diarrhoea that occurs despite supportive care, Cotellic and vemurafenib should be withheld until diarrhoea has improved to Grade ≤1.
Italian: Per diarrea di grado ≥3 che si manifesta nonostante la terapia di supporto, Cotellic e vemurafenib devono essere interrotti fino al miglioramento della diarrea al grado ≤1.
English: The median estimate for investigator-assessed PFS was 9.9 months for the Cotellic plus vemurafenib arm vs. 6.2 months for the placebo plus vemurafenib arm.
Italian: La stima della mediana di PFS valutata dallo sperimentatore è stata di 9,9 mesi per il braccio di trattamento con Cotellic più vemurafenib vs. 6,2 mesi per il braccio di trattamento con placebo più vemurafenib.
English: Grade 2 (intolerable) or Grade ≥3 photosensitivity: Cotellic and vemurafenib should be interrupted until resolution to Grade ≤1.
Italian: Fotosensibilità di Grado 2 (intollerabile) o Grado ≥ 3: La somministrazione di Cotellic e di vemurafenib deve essere interrotta fino alla risoluzione al Grado ≤1.
English: The safety of Cotellic in combination with vemurafenib has also been evaluated in 129 patients with advanced BRAF V600 mutated melanoma in Study NO25395.
Italian: La sicurezza di Cotellic in associazione con vemurafenib è stata altresì valutata in 129 pazienti affetti da melanoma in stadio avanzato con mutazione del gene BRAF V600 nell'ambito dello Studio NO25395.
English: Objective response rate (ORR) (95% CI) for ORR
Italian: Tasso di risposta obiettiva (ORR)
English: Significant improvement in the primary endpoint, investigator-assessed PFS, was observed in patients assigned to the Cotellic plus vemurafenib arm compared to the placebo plus vemurafenib arm (HR 0.51 (0.39; 0.68); p-value < 0.0001).
Italian: È stato osservato un significativo miglioramento nell'endpoint primario, PFS valutata dallo sperimentatore, nei pazienti assegnati al braccio di trattamento con Cotellic più vemurafenib rispetto al braccio trattato con placebo più vemurafenib (HR 0,51 (0,39; 0,68), p-value < 0,0001).
English: Additionally, for:
Italian: Inoltre:
English: In vitro, cobimetinib produced moderate hERG ion channel inhibition (IC50= 0.5 µM [266 ng/mL]), which is approximately 18 fold higher than peak plasma concentrations (Cmax) at the 60 mg to be marketed dose (unbound Cmax=14 ng/mL [0.03 µM]).
Italian: In base a dati in vitro, cobimetinib ha prodotto un'inibizione moderata del canale ionico hERG (IC50꞊ 0,5 µM [266 ng/ml]), circa 18 volte superiore alle concentrazioni plasmatiche di picco (Cmax) alla dose di 60 mg destinata alla commercializzazione (Cmax non legata꞊14 ng/ml [0,03 µM]).
English: Heart problems (common: may affect up to 1 in 10 people) Cotellic can lower the amount of blood pumped by your heart.
Italian: Problemi cardiaci (comuni: possono interessare fino a 1 persona su 10) Cotellic può diminuire la quantità di sangue pompato dal cuore.
English: The recommended dose is 3 tablets (a total of 60 mg) once a day.
Italian: La dose raccomandata è di 3 compresse (per un totale di 60 mg) una volta al giorno.
English: ): Caution should be exercised if cobimetinib is coadministered with moderate CYP3A inhibitors.
Italian: ): deve essere usata cautela se cobimetinib è cosomministrato con inibitori moderati del CYP3A.
English: The most common adverse reactions (>20%) observed with a higher frequency in the placebo plus vemurafenib arm were arthralgia, alopecia, and hyperkeratosis.
Italian: Le reazioni averse più comuni (>20%) osservate con maggior frequenza nel braccio trattato con placebo più vemurafenib sono state artralgia, alopecia e ipercheratosi.
English: The median PFS for patients who had progressed on vemurafenib was 2.8 months, with median follow-up time of 8.1 months.
Italian: PFS mediana per i pazienti trattati con vemurafenib che avevano manifestato progressione della malattia è stata di 2,8 mesi, con un tempo mediano di follow-up di 8,1 mesi.
English: If Grade ≥3 diarrhoea recurs, the dose of Cotellic and vemurafenib should be reduced (see section 4.2).
Italian: Alla ricomparsa di diarrea di grado ≥3, la dose di Cotellic e vemurafenib deve essere ridotta (vedere paragrafo 4.2).
English: Basal cell carcinoma, Cutaneous squamous cell carcinoma**, Keratoacanthoma**
Italian: Carcinoma basocellulare, carcinoma cutaneo a cellule squamose**, cheratoacantoma**
English: Cotellic can cause eye problems (see also “Eye (vision) problems” in Section 4).
Italian: Cotellic può causare problemi all'occhio (vedere anche “Problemi agli occhi” nel paragrafo 4).
English: ): Avoid concurrent use of strong CYP3A inhibitors during treatment with cobimetinib.
Italian: ): Evitare l'uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A durante il trattamento con cobimetinib.
English: The 1-year (75 %) and 2-year (48 %) OS estimates for the Cotellic plus vemurafenib arm were greater than those for placebo plus vemurafenib arm (64 % and 38 % respectively).
Italian: Le stime di OS a 1 anno (75%) e a 2 anni (48%) per il braccio con Cotellic più vemurafenib sono state maggiori rispetto a quelle del braccio con placebo più vemurafenib (64% e
English: If you get side effects your doctor may decide to lower your dose, stop treatment temporarily or permanently.
Italian: Se manifesta effetti indesiderati, il medico potrebbe decidere di ridurre la dose, interrompere temporaneamente o permanentemente il trattamento.
English: Signs or symptoms of rhabdomyolysis warrant an appropriate clinical evaluation and treatment as indicated, along with Cotellic dose modification or discontinuation according to the severity of the adverse reaction (see section 4.2 and 4.4).
Italian: Segni o sintomi di rabdomiolisi necessitano di un'adeguata valutazione clinica e di un opportuno trattamento, a seconda di quanto indicato, nonché di una modifica della dose di Cotellic o della sospensione del trattamento in funzione della severità della reazione avversa (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
English: Cotellic is indicated for use in combination with vemurafenib for the treatment of adult patients with unresectable or metastatic melanoma with a BRAF V600 mutation (see sections 4.4 and 5.1).
Italian: Cotellic è indicato in associazione a vemurafenib per il trattamento di pazienti adulti con melanoma inoperabile o metastatico con mutazione del BRAF V600 (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
English: If during treatment the QTc exceeds 500 msec, please refer to the vemurafenib SmPC (section 4.2) for dose modifications for vemurafenib.
Italian: Se durante il trattamento il QTc supera 500 msec, consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto di vemurafenib (paragrafo 4.2) per le modifiche della dose di vemurafenib.
English: Always take Cotellic exactly as your doctor or pharmacist has told you.
Italian: Prenda Cotellic seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico o del farmacista.
English: Grade 4 events or cerebral haemorrhage: Cotellic treatment should be interrupted.
Italian: Eventi di grado 4 o emorragia cerebrale: il trattamento con Cotellic deve essere sospeso.
English: For patients reporting new or worsening visual disturbances, an ophthalmologic examination is recommended.
Italian: Per i pazienti che riferiscono disturbi alla vista di nuova insorgenza o in peggioramento si raccomanda un esame oftalmologico.
English: When cobimetinib is co-administered with a moderate CYP3A inhibitor, patients should be carefully monitored for safety.
Italian: Quando cobimetinib è co-somministrato con un inibitore del CYP3A moderato, i pazienti devono essere attentamente monitorati per la sicurezza.
English: Serum CPK and creatinine levels should be measured before initiation of treatment, to establish baseline values, and then monitored monthly during treatment, or as clinically indicated.
Italian: I livelli sierici di CPK e creatinina devono essere misurati prima dell'inizio del trattamento, al fine di determinare i valori basali, ed essere successivamente monitorati mensilmente durante la terapia o secondo quanto clinicamente indicato.
English: Maintain Cotellic at a dose of 60 mg once daily (3 tablets)
Italian: Mantenere Cotellic a una dose di 60 mg una volta al giorno (3 compresse)
English: In vitro studies show that cobimetinib is not a substrate of the liver uptake transporters OATP1B1, OATP1B3 and OCT1, however, it weakly inhibits these transporters.
Italian: Effetti di cobimetinib sui sistemi di trasporto di medicinali Studi in vitro dimostrano che, sebbene non sia un substrato dei trasportatori di captazione epatica OATP1B1, OATP1B3 e OCT1, cobimetinib ha un debole potenziale inibitorio su di essi.
English: Dose modification of Cotellic is independent of vemurafenib dose modification.
Italian: La modifica della dose di Cotellic è indipendente da quella di vemurafenib.
English: 1st occurrence: 40 mg nd occurrence: 20 mg rd occurrence: permanent discontinuation
Italian: <10% rispetto al basale a manifestazione: 40 mg a manifestazione: 20 mg 3a manifestazione: interruzione permanente
English: · Muscle problems
Italian: • Problemi muscolari
English: Mild CYP3A inhibitors: Cobimetinib can be co-administered with mild inhibitors of CYP3A without dose adjustment.
Italian: Deboli inibitori del CYP3A: Cobimetinib può essere co-somministrato con deboli inibitori del CYP3A senza aggiustamento della dose.
English: Your doctor will do blood tests to check these amounts and monitor how well your liver is working.
Italian: Il medico effettuerà alcune analisi del sangue per monitorare la funzionalità del fegato.
English: 2nd Appearance
Italian: 2a manifestazione
English: No studies have been conducted to investigate the pharmacokinetics of cobimetinib in paediatric patients.
Italian: Non sono stati condotti studi finalizzati all'analisi della farmacocinetica di cobimetinib nei pazienti in età pediatrica.
English: The recommended dose of Cotellic is 60 mg (3 tablets of 20 mg) once daily.
Italian: La dose raccomandata di Cotellic è 60 mg (3 compresse da 20 mg) una volta al giorno.
English: Please also refer to the Package Leaflet for vemurafenib, which is used in combination with Cotellic.
Italian: Vedere anche il foglio illustrativo di vemurafenib, che viene usato in associazione a Cotellic.
English: Strong CYP3A inhibitors (see section 4.4.
Italian: Forti inibitori del CYP3A (vedere paragrafo 4.4.
English: Treatment can be restarted with no change in Cotellic dose.
Italian: Il trattamento può essere ripreso senza alcuna modifica della dose di Cotellic.
English: In toxicology studies, degenerative changes were observed in reproductive tissues including increased apoptosis/necrosis of corpora lutea and seminal vesicle, epididymal and vaginal epithelial cells in rats, and epididymal epithelial cells in dogs.
Italian: In studi di tossicologia sono state osservate alterazioni degenerative nei tessuti riproduttivi, compreso l'aumento dell'apoptosi/necrosi delle cellule del corpo luteo e della vescicola seminale, delle cellule epiteliali epididimali e vaginali nei ratti e delle cellule epiteliali epididimali nei cani.
English: One event of rhabdomyolysis was observed in each treatment arm of the study with concurrent increases in blood CPK.
Italian: È stato osservato un evento di rabdomiolisi in ciascun braccio dello studio con incremento concomitante della CPK ematica.
English: No oxidative metabolites greater than 10% of total circulating radioactivity or human specific metabolites were observed in plasma.
Italian: Cobimetinib è il componente predominante nel plasma, dove è stata riscontrata l'assenza di metaboliti ossidativi superiori al 10% della radioattività totale circolante e di specifici metaboliti umani.
English: Hypertension, Haemorrhage*
Italian: Ipertensione, emorragia*
English: In case of suspected overdose, cobimetinib should be withheld and supportive care instituted.
Italian: In caso di sospetto sovradosaggio, si deve interrompere la somministrazione di cobimetinib e istituire una terapia di supporto.
English: Dose limiting toxicities included skin ulcerations, surface exudates, and acanthosis in the rat and chronic active inflammation and degeneration of the oesophagus associated with varying degrees of gastroenteropathy in dogs.
Italian: Le tossicità dose-limitanti hanno compreso ulcerazioni cutanee, essudati di superficie e acantosi nel ratto, nonché infiammazione cronica attiva e degenerazione a carico dell'esofago associate a gastroenteropatia di vario grado nei cani.
English: If rhabdomyolysis or symptomatic CPK elevations do not improve within 4 weeks, Cotellic treatment should be permanently discontinued.
Italian: Se la rabdomiolisi o l'aumento sintomatico dei livelli di CPK non migliorano entro 4 settimane, il trattamento con Cotellic deve essere interrotto definitivamente.
English: Blood CPK increased, ALT increased, AST increased, GammaGlutamyltransferase (GGT) increased, Blood ALP increased
Italian: Aumento della CPK ematica, aumento dell'ALT, aumento dell'AST, aumento della gamma-glutamil transferasi (GGT), aumento dell'ALP ematica
English: Moderate CYP3A inhibitors (see section 4.4.
Italian: Moderati inibitori del CYP3A (vedere paragrafo 4.4.
English: Your doctor should examine your eyes if you have any new or worsening problems with your sight while you are taking Cotellic.
Italian: Deve essere effettuato un controllo degli occhi da parte del medico in caso di comparsa di nuovi problemi alla vista o peggioramento durante l'assunzione di Cotellic.
English: Before starting this treatment, patients must have BRAF V600 mutation-positive melanoma tumour status confirmed by a validated test (see sections 4.4 and 5.1).
Italian: Prima di iniziare questo trattamento, occorre accertare la presenza della mutazione di BRAF V600 nel tessuto tumorale dei pazienti mediante un test validato (vedere paragrafo 4.4 e 5.1).
English: Grade 2 (intolerable) or Grade ≥3 non-acneiform or maculopapular rash: Cotellic dosing can be continued without modification if clinically indicated.
Italian: Rash non acneiforme o maculopapulare di Grado 2 (intollerabile) o Grado ≥ 3: Se clinicamente indicato, la somministrazione di Cotellic può essere continuata senza alcuna modifica.
English: NAME OF THE MARKETING AUTHORISATION HOLDER Roche Registration GmbH
Italian: Roche Registration GmbH
English: · Eye problems
Italian: • Problemi agli occhi
English: Cobimetinib is a reversible, selective, allosteric, oral inhibitor that blocks the mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway by targeting the mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase (MEK) 1 and MEK 2 which results in inhibition of phosphorylation of the extracellular signalregulated kinase (ERK) 1 and ERK 2.
Italian: Cobimetinib è un inibitore orale reversibile, selettivo, allosterico, che blocca la via della proteina chinasi mitogeno - attivata (MAPK) attraverso il legame con la chinasi regolata dal segnale extracellulare attivata da mitogeno (MEK) 1 e MEK 2.
English: The efficacy of Cotellic was evaluated in Phase Ib Study, NO25395, which was designed to assess the safety, tolerability, pharmacokinetics and efficacy of Cotellic when added to vemurafenib for the treatment of patients with BRAFV600 mutation-positive (as detected by the cobas® 4800 BRAF V600
Italian: L'efficacia di Cotellic è stata analizzata nello Studio di fase Ib NO25395, il cui disegno prevedeva la valutazione della sicurezza, della tollerabilità, della farmacocinetica e dell'efficacia di Cotellic in aggiunta a vemurafenib per il trattamento di pazienti affetti da melanoma inoperabile o metastatico positivo alla mutazione del gene BRAFV600 (come determinato attraverso il Test cobas® 4800 per la mutazione BRAF V600).
English: In juvenile rats, cobimetinib administration resulted in similar changes as seen in the pivotal toxicity studies in adults, including reversible degenerative changes in the thymus and liver, decreased spleen and thyroid/parathyroid weights, increased phosphorus, bilirubin and red blood cell mass and decreased triglycerides.
Italian: Nei ratti giovani la somministrazione di cobimetinib ha comportato alterazioni analoghe a quelle osservate negli studi cardine di tossicità sugli esemplari adulti, comprese alterazioni degenerative reversibili a carico di timo e fegato, riduzione del peso della milza e della tiroide/paratiroide, aumento di fosforo, bilirubina e della massa eritrocitaria, e diminuzione dei trigliceridi.
English: In the preclinical models, the combination of cobimetinib and vemurafenib showed that by simultaneously targeting mutated BRAF V600 proteins and MEK proteins in melanoma cells, the combination of the two products inhibits MAPK pathway reactivation through MEK1/2, resulting in a stronger inhibition of intracellular signalling and decreased tumour cell proliferation
Italian: In modelli preclinici, agendo selettivamente e simultaneamente sulle proteine BRAFV600 mutate e sulle proteine MEK nelle cellule del melanoma, l'associazione di cobimetinib e vemurafenib ha dimostrato di inibire la riattivazione della via metabolica della MAP-chinasi attraverso MEK1/2, comportando un'inibizione più potente della trasduzione del segnale intracellulare e una riduzione della proliferazione delle cellule tumorali.
English: Toxicity studies in rats and dogs identified generally reversible degenerative changes in the bone marrow, gastrointestinal tract, skin, thymus, adrenal gland, liver, spleen, lymph node, kidney, heart, ovary, and vagina at plasma exposures below clinical efficacious levels.
Italian: In linea generale, studi di tossicità nei ratti e nei cani hanno identificato alterazioni degenerative reversibili a carico di midollo osseo, tratto gastrointestinale, cute, timo, surreni, fegato, milza, linfonodi, reni, cuore, ovaie e vagina a esposizioni plasmatiche inferiori ai livelli di efficacia clinica.
English: The pharmacokinetics of cobimetinib are not altered when administered in the fed state (high-fat meal) compared with the fasted state in healthy subjects.
Italian: In soggetti sani la farmacocinetica di cobimetinib non subisce alterazioni quando il medicinale viene somministrato a stomaco pieno (pasto standard ad elevato contenuto di grassi) rispetto a quando viene somministrato a digiuno.
English: Blood creatine phosphokinase increase
Italian: Aumenti della creatinfosfochinasi ematica
English: If you forget to take Cotellic · If it is more than 12 hours before your next dose, take the missed dose as soon as you remember.
Italian: • Se mancano più di 12 ore alla dose successiva, prenda la dose dimenticata non appena se ne ricorda.
English: Tell your doctor straight away if you get any of these symptoms: muscle aches, muscle spasms, weakness, or dark- or redcoloured urine.
Italian: Informi immediatamente il medico se manifesta uno qualsiasi dei seguenti sintomi: dolori muscolari, spasmi muscolari, debolezza, o urine di colore scuro o rossastro.
English: Table 1 Recommended Cotellic dose modifications
Italian: Tabella 1 Schema di modifica della dose di Cotellic raccomandata
English: Purpose of the medicine itraconazole, clarithromycin, erythromycin, telithromycin, voriconazole, rifampicin, posaconazole, fluconazole, miconazole for some fungal and bacterial infections ritonavir, cobicistat, lopinavir, delavirdine, amprenavir, fosamprenavir for HIV infection telaprevir for hepatitis C
Italian: Scopo del medicinale itraconazolo, claritromicina, eritromicina, telitromicina, voriconazolo, rifampicina, posaconazolo, fluconazolo, miconazolo per alcune infezioni fungine e batteriche ritonavir, cobicistat, lopinavir, delavirdine, amprenavir, fosamprenavir per infezioni da HIV
English: Only patients with ECOG performance status 0 and 1 were enrolled in Study GO28141.
Italian: Nello studio GO28141 sono stati arruolati solo pazienti con ECOG performance status 0 e 1.
English: Within each frequency grouping, ADRs are presented in order of decreasing severity and were reported according to NCICTCAE v 4.0 (common toxicity criteria) for assessment of toxicity in Study GO28141.
Italian: Le ADR sono state segnalate secondo i criteri NCI-CTCAE v 4.0 (criteri comuni di tossicità) per la valutazione della tossicità nello Studio GO28141.
English: No dose adjustment is recommended in patients with hepatic impairment (see section 5.2).
Italian: Non è raccomandato alcun aggisutamento della dose in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2).
English: Other anti-cancer agents
Italian: Altri medicinali antitumorali
English: If CPK improves to Grade ≤3 within 4 weeks, Cotellic could be restarted, if clinically indicated, at a dose reduced by 20 mg and the patient should be closely monitored.
Italian: In caso di miglioramento dei livelli di CPK al grado ≤ 3 entro 4 settimane, ove clinicamente indicato, la terapia con Cotellic può essere ripresa ad una dose ridotta di 20 mg ed il paziente deve essere attentamente monitorato.
English: and ≥ 10%
Italian: ≥ 10% rispetto al basale)
English: Drug-drug interactions: CYP3A inhibitors
Italian: Interazioni farmaco-farmaco: inibitori di CYP3A
English: Signs include yellowing of the skin or eyes · inflammation of the lungs that may cause difficulty breathing, and can be life-threatening (called “pneumonitis”).
Italian: • infiammazione polmonare che può causare difficoltà di respirazione, e che può essere potenzialmente mortale (chiamata “polmonite”).
English: Dehydration, Hypophosphataemia, Hyponatremia, Hyperglycaemia
Italian: Disidratazione, ipofosfatemia, iponatremia, iperglicemia
English: During this 7 day break in Cotellic treatment, you should keep taking vemurafenib as told by your doctor.
Italian: giorni di pausa dal trattamento con Cotellic, continui ad assumere vemurafenib seguendo le istruzioni del medico.
English: There are minimal data for Cotellic in patients with severe renal impairment.
Italian: Sono disponibili dati limitati sull'uso di Cotellic in pazienti con severa compromissione renale.
English: Dose modification advice for left ventricular dysfunction Permanent discontinuation of Cotellic treatment should be considered if cardiac symptoms are attributed to Cotellic and do not improve after temporary interruption.
Italian: L'interruzione permanente del trattamento con Cotellic deve essere considerata se i sintomi cardiaci sono attribuiti a Cotellic e non migliorano dopo un'interruzione temporanea.
English: QT prolongation
Italian: Prolungamento intervallo QT
English: Unbound cobimetinib exposures were similar between subjects with mild and moderate hepatic impairment compared to subjects with normal hepatic function while subjects with severe hepatic impairment had approximately 2-fold higher exposures (see section 4.2).
Italian: Le esposizioni a cobimetinib libero sono state simili tra i soggetti con compromissione epatica lieve e moderata rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale mentre i soggetti con compromissione epatica severa hanno mostrato esposizioni circa 2 volte più elevate (vedere paragrafo 4.2).
English: Grade ≥3 photosensitivity events in the Cotellic plus vemurafenib arm were treated with primary topical medicinal products in conjunction with dose interruptions of both cobimetinib and vemurafenib (see section 4.2).
Italian: Gli eventi di fotosensibilità di Grado ≥3 manifestatisi nel braccio Cotellic più vemurafenib sono stati trattati con farmaci primari ad uso topico unitamente alla sospensione delle dosi di cobimetinib e vemurafenib (vedere paragrafo 4.2).
English: Tell your doctor straight away if you have any unusual bleeding or any of these symptoms: headaches, dizziness, feeling weak, blood in the stools or black stools and vomiting blood.
Italian: Informi immediatamente il medico se manifesta sanguinamenti insoliti o uno qualsiasi dei seguenti sintomi: mal di testa, capogiri, sensazione di debolezza, sangue nelle feci o feci nere ed emissione di sangue con il vomito.
English: * Please refer to the paragraph Haemorrhage in the “Description of selected adverse reactions” section ** Please refer to the paragraph Cutaneous squamous cell carcinoma, keratoacanthoma and hyperkeratosis in the “Description of selected adverse reactions” section.
Italian: ** Fare riferimento al paragrafo Carcinoma cutaneo a cellule squamose, cheratoacantoma e ipercheratosi nella sezione “Descrizione di reazioni avverse selezionate”.