FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
English: Though such liver disease could develop after long-term treatment, and thus patients could have experienced CVS benefit, hepatotoxicity could also develop as sequel to liver enzyme elevations following only short term treatment, even if patients are discontinued early.
Estonian: Kuigi selline maksahaigus võib välja kujuneda pärast pikaajalist ravi ja patsientidel võib seega ilmneda kardiovaskulaarne kasulikkus, võib hepatotoksilisus areneda maksaensüümide sisalduse suurenemise tulemusena isegi pärast lühiajalist ravi ka siis, kui see katkestatakse varakult.
English: This corresponds to a reduction by 21% and 48% with mipomersen when corrected with placebo (for HoFH and HeFH, respectively).
Estonian: See näitab mipomerseeni kasutamisel 21% ja 48% vähenemist (vastavalt HoFH ja HeFH) platseeboga korrigeerimise järel.
English: • CHMP ground 1: The long-term consequences of mipomersen-induced liver steatosis are of major concern and difficult to monitor in clinical practice through non-invasive tests;
Estonian: • Inimravimite komitee 1. põhjendus: mipomerseeni indutseeritud maksasteatoosi pikaajalised tagajärjed on oluline probleem ja neid on kliinilises praktikas mitteinvasiivsete testidega raske jälgida.
English: Despite the fact that CVS events analyses were performed post hoc, the imbalance observed in the pivotal trials is worrisome.
Estonian: Ehkki kardiovaskulaarsete juhtude analüüsid tehti post hoc, teeb põhiuuringutes täheldatud tasakaalustamatus ettevaatlikuks.
English: In absolute terms, it corresponds to a placebo-corrected reduction with mipomersen by -100 and -114 mg/dl in LDL-C at PET versus baseline, which may be considered of clinical relevance.
Estonian: Absoluutarvudes näitab see platseeboga korrigeeritud vähenemist mipomerseeni kasutamisel -100 ja -114 mg/dl võrra PET ajapunktis võrreldes uuringu algusega, mida võib pidada kliiniliselt oluliseks.
English: For a medicinal product that is intended to protect patients at high CV risk, the data on Major Adverse Cardiac Event (MACE) during the phase 3 studies raise a safety concern.
Estonian: Kuna ravim on ette nähtud suure kardiovaskulaarse riskiga patsientide kaitsmiseks, viitavad oluliste kardiaalsete kõrvalnähtude (MACE) andmed III faasi uuringutes ohutusprobleemile.
English: As liver biopsy was not performed on a regular basis in the mipomersen study programme, it is not clear whether a small or a significant proportion of patients with mipomersen-induced steatosis also had inflammatory changes and fibrosis, i.e. might develop steatohepatitis, which may not be reversible after stopping the treatment.
Estonian: Et mipomerseeni uuringuprogrammis ei tehtud regulaarselt maksabiopsiat, ei ole selge, kas mipomerseenist tingitud steatoosiga patsientidel esinesid vähestel või paljudel ka põletikulised muutused ja fibroos, st neil võis tekkida steatohepatiit, mis ei pruugi olla pärast ravi lõpetamist pöörduv.
English: The CHMP noted that in two phase 3 studies (ISIS 301012-CS7 and ISIS 301012CS12) hepatic fat fraction was assessed with magnetic resonance imaging (MRI) at baseline and Week 28 (or early termination):
Estonian: Inimravimite komitee märkis, et kahes III faasi uuringus (ISIS 301012-CS7 ja ISIS 301012-CS12) hinnati maksa rasvafraktsiooni magnetresonantstomograafiaga (MRT) uuringu alguses ja 28. nädalal (või uuringu enneaegsel katkestamisel):
English: The applicant requested a re-examination of the CHMP's opinion for mipomersen, to re-assess the benefit/risk in the very rare Homozygous Familial Hypercholesterolaemia (HoFH) population (estimated size in the European Union, 500 patients) with a high unmet medical need.
Estonian: Taotleja soovis inimravimite komitee arvamuse taasläbivaatamist mipomerseeni kohta, et hinnata uuesti kasulikkuse ja riski suhet väga väikeses homosügootse familiaalse hüperkolesteroleemia (HoFH) populatsioonis (hinnanguline suurus Euroopa Liidus 500 patsienti) täitmata meditsiinilise vajaduse rahuldamiseks.
English: • Quality issues
Estonian: • Kvaliteet
English: Considering that liver fat accumulation correlates with its effects on LDL, this hepatic effect is likely to appear in virtually all patients in whom the drug is exerting a significant effect.
Estonian: Arvestades, et rasva akumuleerumine maksa on korrelatsioonis ravimi toimega LDL-kolesteroolile, ilmneb toime maksale tõenäoliselt peaaegu kõigil patsientidel, kellele ravim avaldab olulist mõju.
English: Therefore, the lack of predefined adjudication of CVS events is clearly a deficiency and, if a marked difference in CVS events is observed, this may raise a concern despite a small database.
Estonian: Seetõttu on kardiovaskulaarsete juhtude eelneva määratlemise puudumine ilmselge puudujääk ja juhul, kui kardiovaskulaarsetes juhtudes täheldatakse olulisi erinevusi, võib see väikesest andmebaasist hoolimata probleeme tekitada.
English: For the individual patient, the worst case scenario could be that they might not obtain the potential benefit of mipomersen in terms of reduced CVS morbidity/mortality because they cannot tolerate long-term treatment, but might be harmed by progressive liver disease resulting from mipomersen-induced steatohepatitis.
Estonian: Patsiendi jaoks on kõige halvem stsenaarium see, et ta ei saa mipomerseenist võimalikku kasu vähenenud kardiovaskulaarse haigestumuse/suremuse näol, sest ta ei talu pikaajalist ravi, kuid tal võib tekkida maksakahjustus mipomerseenist tingitud steatohepatiidi tõttu.
English: In all phase 3 studies, patients were excluded for “significant hepatic disease”.
Estonian: Kõigist III faasi uuringutest arvati välja olulise maksahaigusega patsiendid.
English: Furthermore, there is a potential risk of irreversibility of liver disease even if mipomersen-treatment is stopped.
Estonian: Samuti võib maksahaigus olla pöördumatu isegi mipomerseenravi lõpetamisel.
English: Following discussions at the Scientific Advisory Group (SAG) meeting in September 2012, the applicant restricted the indication to HoFH patients only, in which the lifetime exposure to extremely high low density lipoprotein cholesterol (LDL-C) levels is responsible for CVS morbidity and early age mortality.
Estonian: Pärast arutelu teadusliku nõuanderühma istungil 2012. aasta septembris piiras taotleja näidustuse ainult HoFH-d põdevate patsientidega, kelle kardiovaskulaarse haigestumuse ja varases eas suremuse põhjustab eluaegne kokkupuude äärmiselt suure LDL-kolesterooli sisaldusega.
English: According to literature (e.g. as summarised in the AWMF guideline on the histopathology of non-alcoholic and alcoholic fatty liver disease; German Society of Pathology, 2009), the natural course of hepatic steatosis/non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) in individual patients is not predictable; it is indicated that steatosis may progress to steatohepatitis/NASH in about 10-20% of cases, and of these less than 5% ultimately develop cirrhosis.
Estonian: Kirjanduse alusel (nt kokkuvõtlikult AWMF-i juhistes maksa mittealkohoolse ja alkohoolse rasvtõve histopatoloogia kohta; Saksa patoloogiaühing, 2009) ei ole maksasteatoosi / maksa mittealkohoolse rasvtõve (NAFLD) loomulik kulg üksikutel juhtudel ennustatav; steatoos võib progresseeruda steatohepatiidiks /
English: On the other hand, given the absence of events in the placebo arms of the combined pivotal phase 3 studies in patients at very high cardiovascular risk, the relatively small sample size and short study duration, this finding might also be attributed to a chance.
Estonian: Teiselt poolt, arvestades nende juhtude puudumist kombineeritud III faasi põhiuuringute platseeborühmade väga suure kardiovaskulaarse riskiga patsientidel, suhteliselt väikest valimi suurust ja uuringu lühikest kestust, võib see leid olla ka juhuslik.
English: In the HoFH, the retention rate was only 8% at 3 years, with 63% withdrawing due to adverse events.
Estonian: HoFH korral jäi 3 aasta pärast uuringusse ainult 8% patsientidest, 63% katkestas uuringu kõrvalnähtude tõttu.
English: The long-term benefit/risk of mipomersen remains undetermined, even if the indication is restricted to patients with HoFH.
Estonian: Mipomerseeni pikaajalise kasulikkuse ja riski suhe ei ole kindlaks määratud, kuigi näidustus on piiratud HoFH-ga patsientidega.
English: While some patients might discontinue, patients remaining long-term are anticipated to receive benefit from substantial reductions in LDL-C.
Estonian: Kuigi mõned patsiendid võivad ravi katkestada, eeldatakse, et pikka aega ravimit võtvad patsiendid saavad LDL-kolesterooli olulisest vähenemisest kasu.
English: Clinical studies have not been prospectively planned nor adjudicated for CVS safety outcomes so that only limited conclusions can be drawn from the presented data.
Estonian: Kliinilised uuringud ei olnud prospektiivselt plaanitud ega ette nähtud kardiovaskulaarse ohutuse tulemusnäitajate määratlemiseks, nii et esitatud andmetest saab teha ainult piiratud järeldusi.
English: Mipomersen treatment can cause liver enzyme elevations and hepatic steatosis and this may induce steatohepatitis.
Estonian: Mipomerseenravi võib põhjustada maksaensüümide sisalduse suurenemist ja maksasteatoosi ning see võib põhjustada steatohepatiiti.
English: The applicant presents a comprehensive approach to risk management for liver effects, including hepatic transaminase monitoring, liver imaging to assess hepatic fat, and observations of clinical signs/symptoms of possible liver damage.
Estonian: Taotleja esitab laiahaardelise kava maksale avalduva mõjuga seotud riskide juhtimiseks, mis hõlmab maksa transaminaaside jälgimist, maksauuringuid maksa rasvasisalduse hindamiseks ja võimaliku maksakahjustuse kliiniliste nähtude/sümptomite jälgimist.
English: There is a concern that this could progress to hepatic fibrosis and ultimately cirrhosis, over the course of several years still remained.
Estonian: Kardetakse, et see võib omakorda järgnevate aastate jooksul progresseeruda maksafibroosiks ja lõpuks tsirroosiks.
English: The CHMP felt that this assumption would imply that the benefits of mipomersen treatment in HoFH patients would outweigh an unknown detrimental effect of this new substance.
Estonian: Inimravimite komitee arvates tähendaks selline eeldus, et mipomerseenravi kasulikkus HoFH-ga patsientide ravis on suurem kui uue ravimi teadmata negatiivsed toimed.
English: In the Open-Label Extention study, patients showed ALT increases (18%), AST increases (16%), hepatic enzyme increases (3%), abnormal liver function tests (2%), and transaminases increases (0.7%).
Estonian: Avatud laiendusuuringus esines patsientidel ALT sisalduse suurenemist (18%), AST sisalduse suurenemist (16%), maksaensüümide sisalduse suurenemist (3%), normist kõrvalekalduvaid maksatalitluse testitulemusi (2%) ja transaminaaside sisalduse suurenemist (0,7%).
English: Mipomersen reduces LDL level in a relevant manner, but in long term use might induce other changes in CV risk factors that could counteract such effect.
Estonian: Mipomerseen vähendab LDL-kolesterooli sisaldust asjakohasel viisil, kuid pikaajalisel kasutamisel võib see indutseerida muid kardiovaskulaarseid riskitegureid, mis võivad neutraliseerida ravimi toime.
English: With regard to ground 3, the CHMP concluded that the high withdrawal rate is not per se regarded as a sufficient reason to withhold approval of an effective treatment option in a population of very high CVS risk, but, on a population level, the low tolerability resulting in low treatment adherence will have a negative impact on the utility of a treatment intended for long-term/life-long use.
Estonian: 3. põhjendusega seoses leidis inimravimite komitee, et suurt ravi katkestamise sagedust ei saa iseenesest pidada piisavaks põhjuseks jätta heaks kiitmata efektiivne ravivõimalus väga suure kardiovaskulaarse riskiga populatsiooni jaoks, kuid populatsiooni tasemel mõjutab ravimi kehv talutavus, mis põhjustab vähest ravirežiimi järgimist, pikaajaliseks/eluaegseks kasutamiseks ettenähtud ravimi kasutamist negatiivselt.
English: The applicant presented an updated proposed SmPC and RMP, and the postauthorisation safety study (PASS) and believes that mipomersen would serve as an important therapeutic option to help address the significant unmet medical need of patients with HoFH.
Estonian: Taotleja esitas uuendatud ravimi omaduste kokkuvõtte, riskijuhtimiskava ja müügiloa andmise järgse ohutusuuringu (PASS) ning usub, et mipomerseen võiks olla oluline ravivahend, mis aitaks rahuldada HoHF-iga patsientide olulist vastamata meditsiinilist vajadust.
English: These patients would not have experienced any CVS benefit.
Estonian: Neil patsientidel ei esine kardiovaskulaarset kasulikkust.
English: Though considerable uncertainty remains, overall the analyses suggest an unfavourable effect of mipomersen treatment on several CVS risk factors.
Estonian: Kuigi ebaselgust on palju, viitavad analüüsid üldiselt sellele, et mipomerseenravi mõjub mitmele kardiovaskulaarsele riskitegurile ebasoodsalt.
English: Approximately 70% of patients in the mipomersen groups of pivotal trials had at least a 15% decrease in LDL-C levels from baseline to PET in comparison with approximately 20% of patients in the placebo groups.
Estonian: Umbes 70%-l põhiuuringute mipomerseenirühmade patsientidest täheldati LDL-kolesterooli sisalduse vähemalt 15% vähenemist alates uuringu algusest kuni PET ajapunktini võrreldes umbes 20%-ga platseeborühmade patsientidest.
English: There was an association between the higher increases in hepatic fat content and greater percent reductions in apo B consistent with the mipomersen mechanism of action, suggesting a direct relationship between the degree of mipomersen lipidlowering effect and the degree of steatosis, which the CHMP considers to be a concern still not adequately addressed.
Estonian: Esines seos maksa rasvasisalduse suurenemise ja apo B sisalduse suurema protsentuaalse vähenemise vahel, mis on kooskõlas mipomerseeni toimemehhanismiga ja viitab otseseosele mipomerseeni lipiidisisaldust vähendava toime ja steatoosi raskusastme vahel, mida inimravimite komitee peab seni väheuuritud probleemiks.
English: - a median increase in hepatic fat fraction of 9.6% in mipomersen treated patients versus 0.02% in placebo-treated patients was observed,
Estonian: - mipomerseeniga ravitud patsientidel oli maksa rasvafraktsiooni suurenemise mediaan 9,6% võrreldes 0,02%-ga platseeboga ravitud patsientidest;
English: Of the 22 patients in the mipomersen-group with ALT levels ≥ 3 x ULN, 19 experienced decreases in ALT levels below 3 x ULN during continued treatment.
Estonian: Mipomerseenirühma 22 patsiendist, kelle ALT sisaldus oli ≥3×ULN, vähenes 19-l ALT sisaldus ravi jätkumisel alla 3×ULN.
English: • Within the context of the small number of patients tested, the 6-month treatment time of placebo-controlled studies, and the 6-month follow-up time, final conclusions regarding CVS adverse effects as demonstrated in the clinical studies cannot be reached at this time; however, the results of analyses performed to date do not provide support for a difference in the rate of MACE between treatment groups.
Estonian: • Uuritud patsientide väikese arvu, platseebokontrollitud uuringute 6-kuulise ravikestuse ja 6-kuulise jälgimisaja tõttu ei saa praegu teha lõplikke järeldusi kliinilistes uuringutes täheldatud kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete osas; siiski ei näita seniste analüüside tulemused ravirühmade erinevust oluliste kardiaalsete kõrvalnähtude esinemissageduses.
English: The crucial question is how to identify patients at particular risk of long term liver damage and whether persistent hepatotoxicity can evolve for some patients whose transaminases and increased liver fat fraction do not return to baseline after discontinuation of mipomersen treatment and who are thus at risk to develop progressive liver disease.
Estonian: Põhiküsimus on, kuidas tuvastada patsiente, kellel esineb suur pikaajalise maksakahjustuse risk, ning kas mõnel patsiendi, kelle transaminaaside sisaldus ja maksa suurenenud rasvafraktsioon pärast mipomerseenravi lõpetamist ei taastu, võib tekkida püsiv hepatotoksilisus ning seega esineda progresseeruva maksahaiguse tekkimise risk.
English: Given that withdrawals are mainly due to intolerance, it is unlikely that retention rates may be improved in a less selected population in standard practice;
Estonian: Arvestades, et ravi katkestamise põhjuseks on peamiselt talumatus, ei ole tõenäoline, et ravi jätkajate arv suureneks standardses praktikas vähem valitud populatsioonis.
English: - 61.8% (63/102) of mipomersen treated patients with paired MRI studies experienced a ≥5% increase from baseline in hepatic fat.
Estonian: - 61,8%-l (63 patsienti 102-st) mipomerseeniga ravitud patsientidest, kellel tehti kaks MRT uuringut, suurenes maksa rasvasisaldus ≥5% võrreldes esialgsega.
English: There is no proven relationship between mipomersen treatment and the occurrence of neoplasm, mainly due to the low incidence rate, lack of systematic evaluation during the studies, and the short timing after start of mipomersen, but uncertainties about the clinical relevance of these findings remain.
Estonian: Kuigi mipomerseenravi ja kasvajate esinemise vahel puudub tõestatud seos peamiselt väikese esinemissageduse, uuringuaegse süstemaatilise hindamise puudumise ja mipomerseenravi lühiduse tõttu, püsib ebaselgus nende leidude kliinilise tähenduse osas.
English: Concern remains about the potential progression of fatty liver disease to steatohepatitis and fibrosis, for which monitoring of patients at risk of developing inflammatory and fibrotic changes includes repeated liver biopsy.
Estonian: Ettevaatlikkust põhjustab maksa rasvtõve võimalik progresseerumine steatohepatiidiks ja fibroosiks, mille jälgimine patsientidel, kellel esineb põletikuliste ja fibrootiliste muutuste risk, nõuab muuhulgas korduvat maksabiopsiat.
English: Overall summary of the scientific evaluation of Kynamro
Estonian: Euroopa Ravimiameti esitatud teaduslikud järeldused ja keeldumise alused Kynamro teadusliku hindamise üldkokkuvõte
English: It cannot be taken for granted that the proposed extrapolations apply, i.e. whether the observed LDL reduction in HoFH patients, starting from LDL levels at the upper end of the scale, will translate into equally large CVS risk reductions as claimed for statin treated broad hyperlipidaemic populations of different states of health.
Estonian: Ei saa pidada iseenesestmõistetavaks, et väljapakutud ekstrapoleerimised kehtivad, st et täheldatud LDL-kolesterooli sisalduse vähenemine HoFH-ga patsientidel (alates skaala ülaosas paiknevatest LDL-väärtustest) tooks kaasa samavõrra suure kardiovaskulaarse riski vähenemise, nagu statiinidega ravitud ja erineva tervisliku seisundiga ulatuslikes hüperlipideemilistes populatsioonides.
English: Treatment with mipomersen results in a statistically significant decline of 24.7% and 35.9% in LDL-C levels at Primary Efficacy Time point (PET) versus baseline in patients with homozygous familial hypercholesterolaemia (HoFH) and severe heterozygous familial hypercholesterolaemia (HeFH) on top of statins, respectively.
Estonian: Ravi mipomerseeniga vähendas koos satiinidega kasutamisel statistiliselt olulise 24,7% ja 35,9% võrra vastavalt homosügootse familiaalse hüperkolesteroleemiaga (HoFH) ja raske heterosügootse familiaalse hüperkolesteroleemiaga (HeFH) patsientide LDL-kolesterooli sisaldust esmase efektiivsuse tulemusnäitaja ajapunktis (PET) võrreldes uuringu algusega.
English: Twenty two (15.6%) patients experienced increases in ALT and AST that met protocol-defined monitoring/safety rules for liver chemistry; for 8 (5.7%) of these patients, dosing with mipomersen was stopped.
Estonian: 22-l patsiendil (15,6%) esines ALT ja AST suurenemine, mis vastas uuringukavas määratletud maksanäitajate jälgimise ja ohutuse reeglitele; neist 8 patsiendil (5,7%) peatati mipomerseeni manustamine.
English: • Effects of mipomersen on the liver (including increases in hepatic transaminases and hepatic fat) decrease or stabilize with continued treatment in most patients and return towards baseline when patients discontinue mipomersen treatment.
Estonian: • Mipomerseeni toime maksale (sealhulgas maksa transaminaaside ja rasvasisalduse suurenemine) väheneb või stabiliseerub enamikul patsientidel ravi jätkudes ja esialgsed näidud taastuvad pärast mipomerseenravi lõpetamist.
English: A similar or even higher event rate might be expected for MACE (including acute myocardial infarction, stroke or CVA, unstable angina, PCI, and CABG) in a patient population such as the one enrolled in the pivotal phase 3 studies (HoFH and severe HeFH patients).
Estonian: Sarnane või isegi suurem juhtude sagedus võiks olla ootuspärane MACE puhul (müokardiinfarkt, insult või kardiovaskulaarne juht, ebastabiilne stenokardia, perkutaanne koronaarne interventsioon ja koronaararteri šunteerimine) patsientide populatsioonis, kes osalesid III faasi põhiuuringutes (HoFH ja raske HeFH-ga patsiendid).
English: Overall, based on the assessment of the detailed grounds for re-examination submitted by the applicant, including the revised risk management proposals for monitoring of liver lipids and liver toxicity, and the revised restricted indication, as applied for by the applicant, the CHMP concluded that the benefit/risk of Kynamro remains unfavourable.
Estonian: Kokkuvõttes järeldas inimravimite komitee taotleja, lähtudes taasläbivaatamise üksikasjalikest põhjendustest, sealhulgas uuendatud riskijuhtimise ettepanekutest maksa lipiidide ja maksatoksilisuse jälgimiseks ning uuendatud piiratud näidustuse hindamiseks, et Kynamro kasulikkuse ja riski suhe on endiselt ebasoodne.
English: Furthermore, in the placebo arm of the pooled phase 2 and 3 trial population including patients at somewhat lower CVS risk (as compared with the very high CV risk in HoFH patients), a higher number of MACE was noted, again potentially indicating that the absence of MACE in the placebo arms of the pivotal studies of overall small size might be a chance finding.
Estonian: Pealegi täheldati II ja III faasi koonduuringute populatsiooni platseeborühmades, kuhu kuulusid veidi väiksema kardiovaskulaarse riskiga patsiendid (võrreldes väga suure kardiovaskulaarse riskiga HoFH-ga patsientidega), suuremat MACE hulka, mis viitab jällegi sellele, et MACE puudumine väikese suurusega põhiuuringute platseeborühmades võib olla juhuslik leid.
English: For 14 (5.4%) of these patients, dosing with mipomersen was stopped (stopping rules were ≥8 x ULN for AST/ALT on one occasion, ≥5 x ULN for AST/ALT over 7 days, or ≥3 x ULN for AST/ALT and elevated bilirubin).
Estonian: 14 patsiendil (5,4%) lõpetati mipomerseeni manustamine (lõpetamise alus oli üks kord mõõdetud ≥8×ULN AST/ALT, 7 päeva jooksul mõõdetud ≥5×ULN AST/ALT või ≥3×ULN AST/ALT koos bilirubiinisisalduse suurenemisega).
English: In the pivotal study in HoFH patients (ISIS 301012-CS5), hepatic fat was not routinely measured postbaseline, however, according to the applicant, there were 11 patients from CS5 with liver fat content assessment at baseline and at 12 months or longer on mipomersen treatment.
Estonian: HoFH-ga patsientide põhiuuringus (ISIS 301012-CS5) ei mõõdetud pärast uuringu algust enam regulaarselt maksa rasvasisaldust, ent siiski oli taotleja sõnul uuringus CS5 11 patsienti, kelle maksa rasvasisaldust hinnati uuringu algul ja 12 kuud või kauem kestnud mipomerseenravi järel.
English: Numerical imbalance in CVS events
Estonian: Kardiovaskulaarsete juhtude arvuline tasakaalustamatus