FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
English: Avoid giving your child food or drink containing grapefruit or Seville oranges during treatment with Kalydeco as they may increase the side effects of Kalydeco by increasing the amount of ivacaftor in your child's body.
Spanish: Evite dar a su hijo alimentos o bebidas que contengan pomelo o naranjas amargas durante el tratamiento con Kalydeco ya que pueden aumentar los efectos adversos de Kalydeco al aumentar la cantidad de ivacaftor en el organismo de su hijo.
English: An appropriate dose for children under 6 years of age and weighing less than 25 kg cannot be achieved with Kalydeco tablets.
Spanish: Con Kalydeco comprimidos no se puede conseguir una dosis adecuada para niños menores de 6 años con un peso inferior a 25 kg.
English: Following a single dose of 150 mg of ivacaftor, adult subjects with moderately impaired hepatic function (Child-Pugh Class B, score 7 to 9) had similar ivacaftor Cmax (mean [± SD] of 735 [331] ng/mL) but an approximately two-fold increase in ivacaftor AUC0-∞ (mean [± SD] of 16800 [6140] ng*hr/mL) compared with healthy subjects matched for demographics.
Spanish: Tras una sola dosis de 150 mg de ivacaftor, los sujetos adultos con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B, puntuación 7 a 9) presentaron una Cmáx de ivacaftor similar (media [± DE] de 735 [331] ng/ml), pero el AUC0-∞ de ivacaftor aumentó aproximadamente el doble (media [± DE] de 16 800 [6140] ng*h/ml) en comparación con los sujetos sanos emparejados conforme a los datos demográficos.
English: No treatment differences for ivacaftor versus placebo were observed except for the respiratory domain of the CFQ-R (the treatment difference through 24 weeks of ivacaftor versus placebo was 8.4 [95% CI 2.2, 14.6] points) and for the mean change from baseline in sweat chloride (see Pharmacodynamic effects).
Spanish: No se observaron diferencias del tratamiento para ivacaftor frente a placebo, excepto en el dominio respiratorio del cuestionario CFQ-R (la diferencia del tratamiento durante 24 semanas para ivacaftor frente a placebo fue de 8,4 puntos [IC del 95 %: 2,2; 14,6]) y en el cambio medio desde el valor basal del cloruro en el sudor (ver Efectos farmacodinámicos).
English: Ivacaftor, either in monotherapy or in a combination regimen with tezacaftor/ivacaftor, has not been studied in patients with CF who have undergone organ transplantation.
Spanish: Ivacaftor, en monoterapia o en un esquema combinado con tezacaftor/ivacaftor, no se ha estudiado en pacientes con FQ que se han sometido a un trasplante de órganos.
English: When the mean (SD) absolute change in percent predicted FEV1 is compared from study 4 baseline for patients in the ivacaftor/ivacaftor group (n = 72) who rolled over from study 1, the mean (SD) absolute change in percent predicted FEV1 was 0.0% (9.05), while for patients in the ivacaftor/ivacaftor group (n = 25) who rolled over from study 2 this figure was 0.6% (9.1).
Spanish: Cuando se compara el cambio absoluto medio (DE) en el porcentaje predicho de VEF1 desde el valor basal del estudio 4 para los pacientes del grupo de ivacaftor/ivacaftor (n = 72) que pasaron del estudio 1, el cambio absoluto medio (DE) en el porcentaje predicho de VEF1 fue del 0,0 % (9,05), mientras que para los pacientes del grupo de ivacaftor/ivacaftor (n = 25) que pasaron del estudio 2 este valor fue del 0,6 % (9,1).
English: Study 1 evaluated 161 patients who were 12 years of age or older; 122 (75.8%) patients had the F508del mutation in the second allele.
Spanish: El estudio 1 evaluó a 161 pacientes de 12 años o mayores; 122 (75,8 %) pacientes presentaban la mutación F508del en el segundo alelo.
English: Light blue, capsule-shaped film-coated tablets, printed with “V 150” in black ink on one side and plain on the other (16.5 mm x 8.4 mm in modified tablet shape).
Spanish: Comprimido recubierto con película (comprimido) Comprimidos recubiertos con película con forma de cápsula de color azul claro, con la impresión “V 150” en tinta negra en una cara y nada en la otra (16,5 mm x 8,4 mm en la forma de comprimido modificada).
English: Do not give this medicine in combination with tezacaftor/ivacaftor to children under 12 years of age as it is not known if they are safe and effective for them.
Spanish: Este medicamento no se debe dar en combinación con tezacaftor/ivacaftor a niños menores de 12 años, ya que se desconoce si ivacaftor es seguro y eficaz en ellos.
English: The mean (SD) overall (both ivacaftor dosing groups combined) absolute change from baseline in BMI at week 24 was 0.32 kg/m2 (0.54) and the mean (SD) overall change in BMI-for-age z-score was 0.37 (0.42).
Spanish: El cambio absoluto medio (DE) global (los dos grupos de ivacaftor combinados) desde el valor basal en el IMC en la semana 24 fue de 0,32 kg/m2 (0,54) y el cambio medio (DE) global en la puntuación z del IMC por edad fue de 0,37 (0,42).
English: Study 2 evaluated 52 patients who were 6 to 11 years of age at screening; mean (SD) body weight was 30.9 (8.63) kg; 42 (80.8%) patients had the F508del mutation in the second allele.
Spanish: El estudio 2 evaluó a 52 pacientes de 6 a 11 años en el momento de la selección; el peso corporal medio (DE) era de 30,9 (8,63) kg; 42 (80,8 %) pacientes presentaban la mutación F508del en el segundo alelo.
English: For patients in the placebo/ivacaftor group from study 1, the annualised rate of pulmonary exacerbations was higher in the initial study when patients were on placebo (1.34 events/year) than during the subsequent study 4 when patients rolled over to ivacaftor (0.48 events/year across day 1 to week 48, and 0.67 events/year across weeks 48 to 96).
Spanish: Para los pacientes del grupo de placebo/ivacaftor del estudio 1, la tasa anualizada de exacerbaciones pulmonares fue más alta en el estudio inicial cuando los pacientes recibían placebo (1,34 acontecimientos/año) que durante el estudio 4 siguiente cuando los pacientes pasaron a recibir ivacaftor (0,48 acontecimientos/año desde el día 1 hasta la semana 48, y 0,67 acontecimientos/año desde la semana 48 hasta la semana 96).
English: Kalydeco in combination with tezacaftor/ivacaftor should not be prescribed in patients with CF who are heterozygous for the F508del mutation and have a second CFTR mutation not listed in section 4.1.
Spanish: No se debe prescribir Kalydeco en combinación con tezacaftor/ivacaftor a pacientes con FQ heterocigóticos para la mutación F508del con una segunda mutación en el gen CFTR que no se mencione en la sección 4.1.
English: Pharmacokinetic studies have not been performed with ivacaftor in patients with renal impairment.
Spanish: No se han realizado estudios farmacocinéticos con ivacaftor en pacientes con insuficiencia renal.
English: Ivacaftor, administered as monotherapy or in combination with tezacaftor, should be administered with fat-containing food.
Spanish: Ivacaftor, administrado en monoterapia o en combinación con tezacaftor, se debe administrar con alimentos que contengan grasas.
English: In the cohort of patients aged 6 months to less than 12 months, one patient (9.1%) had elevated ALT of > 3 to ≤ 5 x ULN.
Spanish: En la cohorte de pacientes de 6 meses a menos de 12 meses, un paciente (9,1 %) presentó un aumento de la ALAT de >3 a ≤5 veces el LSN.
English: In vitro studies showed that ivacaftor is not a substrate for OATP1B1 or OATP1B3.
Spanish: Capacidad de ivacaftor para interactuar con transportadores Los estudios in vitro demostraron que ivacaftor no es un sustrato de OATP1B1 ni de OATP1B3.
English: Secondary and exploratory efficacy endpoints evaluated were absolute change from baseline in sweat chloride through 24 weeks of treatment, absolute change from baseline in weight, body mass index (BMI) and stature (supported by weight, BMI and stature z-scores) at 24 weeks of treatment, and measures of pancreatic function such as Faecal Elastase-1.
Spanish: Las variables secundarias y exploratorias de eficacia evaluadas fueron el cambio absoluto desde el valor basal en el cloruro en el sudor durante 24 semanas de tratamiento, el cambio absoluto desde el valor basal en el peso, el índice de masa corporal (IMC) y la estatura (apoyado con las puntuaciones z de peso, IMC y estatura) tras 24 semanas de tratamiento y las determinaciones de la función pancreática como la elastasa-1 fecal.
English: Cases of non-congenital lens opacities without impact on vision have been reported in paediatric patients treated with ivacaftor.
Spanish: Se han notificado casos de opacidad del cristalino no congénita sin afectar a la visión en pacientes pediátricos tratados con ivacaftor.
English: BMI-for-age z-score at week 48e
Spanish: Puntuaciones z del IMC por edad en la semana 48e
English: Race had no clinically meaningful effect on the PK of ivacaftor in white (n = 379) and non-white (n = 29) patients based on a population PK analysis.
Spanish: En función del análisis de FC poblacional, la raza no tuvo ningún efecto clínicamente significativo en la FC de ivacaftor en pacientes blancos (n = 379) y no blancos (n = 29).
English: Gastrointestinal disorders
Spanish: Trastornos gastrointestinales Dolor abdominal
English: The efficacy of Kalydeco monotherapy in patients less than 18 years of age with an R117H mutation in the CFTR gene has not been established.
Spanish: No se ha establecido la eficacia de Kalydeco en monoterapia en pacientes menores de 18 años con una mutación R117H en el gen CFTR.
English: Do not stop unless your child's doctor advises you to.
Spanish: No interrumpa el tratamiento a menos que el médico de su hijo se lo indique.
English: In children aged 6 to less than 12 years, the incidence of patients experiencing transaminase elevations (ALT or AST) > 3 x ULN was 15.0% (6/40) in ivacaftor-treated patients and 14.6% (6/41) in patients who received placebo.
Spanish: En niños de 6 a menos de 12 años, la incidencia de pacientes que presentaron un aumento de las aminotransferasas (ALAT o ASAT) >3 veces el LSN fue del 15,0 % (6/40) en los pacientes tratados con ivacaftor y del 14,6 % (6/41) en los pacientes que recibieron placebo.
English: Kalydeco tablets can also be used in combination with tezacaftor/ivacaftor tablets for the treatment of adults and adolescents aged 12 years and older with CF who have two F508del mutations in the CFTR gene (homozygous for the F508del mutation) or who have an F508del mutation and certain other second mutations (heterozygous for the F508del mutation).
Spanish: Kalydeco comprimidos también se puede utilizar en combinación con los comprimidos de tezacaftor/ivacaftor para el tratamiento de adultos y adolescentes de 12 años o mayores con FQ que tienen dos mutaciones F508del en el gen CFTR (homocigóticos para la mutación F508del) o que tienen una mutación F508del y una segunda mutación concreta (heterocigóticos para la mutación F508del).
English: In patients aged 6 months to less than 24 months, with both baseline and week 24 values available, sixteen patients were pancreatic insufficient at baseline (defined as Faecal Elastase-1 < 200 µg/g) with mean (SD) Faecal Elastase-1 values at baseline and week 24 of 19.8 µg/g (23) and 248.2 µg/g (135.6), respectively (mean [SD] absolute change 228.4 µg/g [136.5]).
Spanish: En los pacientes de 6 meses a menos de 24 meses, con valores iniciales y de la semana 24 disponibles, había 16 pacientes con insuficiencia pancreática al inicio (definida como valores de elastasa-1 fecal <200 µg/g) con valores medios (DE) de elastasa-1 fecal al inicio y en la semana 24 de 19,8 µg/g (23) y 248,2 µg/g (135,6), respectivamente (cambio absoluto medio [DE] de 228,4 µg/g [136,5]).
English: In patients with a confirmed R117H-7T genetic variant, the treatment difference between ivacaftor and placebo was 0.2% (95% CI -8.1, 8.5).
Spanish: En los pacientes con una variante genética R117H-7T confirmada, la diferencia del tratamiento entre el grupo de ivacaftor y placebo fue del 0,2 % (IC del 95 %: −8,1; 8,5).
English: The mean (SD) overall change from baseline in Faecal Elastase-1 (n = 27) was 99.8 µg/g (138.4).
Spanish: El cambio medio (DE) global desde el valor basal en la elastasa-1 fecal (n = 27) fue de 99,8 µg/g (138,4).
English: In a subgroup analysis in patients 6 to 11 years of age (8 patients on placebo and 9 patients on ivacaftor), the placebo group showed an improvement in mean percent predicted FEV1 from 94.0% at baseline to 98.4% post-baseline; the ivacaftor group showed a slight decline in mean FEV1 from 97.5% at baseline to 96.2% overall post-baseline.
Spanish: En un análisis de subgrupos en pacientes de 6 a 11 años (8 pacientes con placebo y 9 pacientes con ivacaftor), el grupo de placebo mostró una mejoría en el porcentaje predicho medio de VEF1 desde el 94,0 % en la línea base hasta el 98,4 % posbasal; el grupo de ivacaftor mostró un ligero descenso en el valor medio de VEF1 desde el 97,5 % en la línea base hasta el 96,2 % global posbasal.
English: Table 2 reflects the adverse reactions observed with ivacaftor in clinical trials (placebo-controlled and uncontrolled studies) in which the length of exposure to ivacaftor ranged from 16 weeks to 144 weeks.
Spanish: La Tabla 2 muestra las reacciones adversas observadas con ivacaftor en los ensayos clínicos (estudios controlados con placebo y estudios no controlados) en los que la duración de la exposición a ivacaftor osciló entre 16 semanas y 144 semanas.
English: The mean (SD) Faecal Elastase-1 value at baseline (n = 27) was 28 µg/g (95).
Spanish: El valor basal medio (DE) de la elastasa-1 fecal (n = 27) era de 28 µg/g (95).
English: The active substance is ivacaftor.
Spanish: El principio activo es ivacaftor.
English: Secondary efficacy variables included absolute change from baseline in sweat chloride through 24 weeks of treatment, absolute change from baseline in BMI at 24 weeks of treatment, absolute change in the CFQ-R respiratory domain score through 24 weeks of treatment and time to first pulmonary exacerbation.
Spanish: Las variables secundarias de eficacia incluían el cambio absoluto desde el valor basal del cloruro en el sudor durante 24 semanas de tratamiento, el cambio absoluto desde el valor basal en el IMC a las 24 semanas de tratamiento, el cambio absoluto en la puntuación del dominio respiratorio del cuestionario CFQ-R durante 24 semanas de tratamiento y el tiempo hasta la primera exacerbación pulmonar.
English: The most common adverse reactions experienced by patients aged 6 years and older who received ivacaftor in the pooled 48-week placebo-controlled Phase 3 studies that occurred with an incidence of at least 3% and up to 9% higher than in the placebo arm were headache (23.9%), oropharyngeal pain (22.0%), upper respiratory tract infection (22.0%), nasal congestion (20.2%), abdominal pain (15.6%), nasopharyngitis (14.7%), diarrhoea (12.8%), dizziness (9.2%), rash (12.8%) and bacteria in sputum (12.8%).
Spanish: Las reacciones adversas más frecuentes experimentadas por los pacientes de 6 años o mayores que recibieron ivacaftor en los estudios agrupados de fase 3, controlados con placebo, de 48 semanas de duración que ocurrieron con una incidencia de al menos un 3 % y hasta un 9 % mayor que en el grupo de placebo fueron cefalea (23,9 %), dolor bucofaríngeo (22,0 %), infección en las vías respiratorias altas (22,0 %), congestión nasal (20,2 %), dolor abdominal (15,6 %), nasofaringitis (14,7 %), diarrea (12,8 %), mareos (9,2 %), exantema (12,8 %) y bacterias en el esputo (12,8 %).
English: • Ringing in the ears
Spanish: • Pitidos en los oídos
English: Your child's doctor may decide to adjust your child's dose or if extra check-ups are needed.
Spanish: El médico de su hijo puede decidir ajustarle la dosis o que necesite más revisiones.
English: Your child's doctor may need to adjust your child's dose.
Spanish: Puede ser necesario que el médico de su hijo le ajuste la dosis a su hijo.
English: Food or drink containing grapefruit or Seville oranges should be avoided during treatment (see section 4.5).
Spanish: Se deben evitar los alimentos o bebidas que contienen pomelo o naranjas amargas durante el tratamiento (ver sección 4.5).
English: Table 1: Dosing recommendations for patients aged 6 months and older Weight
Spanish: Tabla 1: Recomendaciones posológicas para los pacientes de 6 meses o mayores Peso
English: The mean (SD) sweat chloride at baseline (n = 25) was 97.88 mmol/L (14.00).
Spanish: El valor basal medio (DE) del cloruro en el sudor (n = 25) era de 97,88 mmol/l (14,00).
English: Cmin, ss (ng/mL) AUCτ,ss (ng*h/mL)
Spanish: Cmín, ee (ng/ml) AUCτ, ee (ng*h/ml)
English: • Abnormality of the eye lens (cataract) without any effect on vision has been noted in some children and adolescents during treatment.
Spanish: • En algunos niños y adolescentes se ha observado una anomalía en el cristalino del ojo (catarata) sin ningún efecto en la visión durante el tratamiento.
English: Findings of cataracts were observed in juvenile rats dosed from postnatal day 7 through 35 at ivacaftor exposure levels of 0.22 times the MRHD based on systemic exposure of ivacaftor and its metabolites when administered as ivacaftor monotherapy.
Spanish: Se observaron cataratas en las ratas jóvenes tratadas desde el día 7 después de nacer hasta el día 35 a niveles de exposición de ivacaftor de 0,22 veces la dosis máxima recomendada en humanos según la exposición sistémica de ivacaftor y de sus metabolitos cuando se administró como ivacaftor en monoterapia.
English: Table 4: Effect of ivacaftor for efficacy variables in the overall population and for specific CFTR mutations Absolute change in percent predicted FEV1
Spanish: Tabla 4: Efecto de ivacaftor para las variables de eficacia en la población global y para las mutaciones específicas en el gen CFTR Cambio absoluto en el porcentaje predicho de VEF1
English: No ivacaftor-treated patients experienced a transaminase elevation > 3 x ULN associated with elevated total bilirubin > 1.5 x ULN.
Spanish: Ningún paciente tratado con ivacaftor experimentó un aumento de las aminotransferasas >3 veces el LSN asociado a un aumento de la bilirrubina total >1,5 veces el LSN.
English: Table 3 reflects the adverse reactions observed with ivacaftor monotherapy in clinical trials (placebocontrolled and uncontrolled studies) in which the length of exposure to ivacaftor ranged from 16 weeks to 144 weeks.
Spanish: La Tabla 3 muestra las reacciones adversas observadas con ivacaftor en monoterapia en los ensayos clínicos (estudios controlados con placebo y estudios no controlados) en los que la duración de la exposición a ivacaftor osciló entre 16 semanas y 144 semanas.
English: The estimated treatment difference for ivacaftor versus placebo was 1.7 percentage points (95% CI -0.6, 4.1); this difference was not statistically significant (P = 0.15).
Spanish: La diferencia del tratamiento estimada para ivacaftor frente a placebo fue de 1,7 puntos porcentuales (IC del 95 %: -0,6; 4,1); esta diferencia no fue estadísticamente significativa (p = 0,15).
English: Administration of Kalydeco (as monotherapy or in a combination regimen with tezacaftor/ivacaftor) may increase systemic exposure of medicinal products that are sensitive substrates of P-gp, which may increase or prolong their therapeutic effect and adverse reactions.
Spanish: La administración de Kalydeco (en monoterapia o en un esquema combinado con tezacaftor/ivacaftor) puede aumentar la exposición sistémica a los medicamentos que son sustratos sensibles de P-gp, lo que puede aumentar o prolongar su efecto terapéutico y las reacciones adversas.
English: • Antifungal medicines such as ketoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole and fluconazole, used for the treatment of fungal infections
Spanish: • Antifúngicos tales como ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol y fluconazol, utilizados para el tratamiento de las infecciones causadas por hongos.
English: Co-administration with digoxin, a sensitive P-gp substrate, increased digoxin exposure by 1.3-fold, consistent with weak inhibition of P-gp by ivacaftor.
Spanish: La administración conjunta con digoxina, un sustrato sensible de la P-gp, aumentó la exposición a digoxina en 1,3 veces, lo que es coherente con la inhibición débil de la P-gp por ivacaftor.
English: The impact of severe hepatic impairment (Child Pugh Class C, score 10 to15) on the pharmacokinetics of ivacaftor monotherapy or in combination with tezacaftor/ivacaftor have not been studied.
Spanish: No se ha estudiado el impacto de la insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C, puntuación 10 a 15) en la farmacocinética de ivacaftor en monoterapia o en combinación con tezacaftor/ivacaftor.
English: The mean (SD) overall change in percent predicted FEV1 from baseline at week 24 (exploratory endpoint) was 1.8 (17.81).
Spanish: El cambio medio (DE) global desde el valor basal en el porcentaje predicho de VEF1 en la semana 24 (variable exploratoria) fue de 1,8 (17,81).
English: Do not stop unless your doctor advises you to.
Spanish: No interrumpa el tratamiento a menos que su médico se lo indique.
English: No dose adjustment is recommended when Kalydeco is used with moderate or weak CYP3A inducers.
Spanish: No se recomienda un ajuste de la dosis cuando se utilice Kalydeco junto con inductores débiles o moderados de CYP3A.
English: If you forget to give your child Kalydeco
Spanish: Si olvidó dar Kalydeco a su hijo
English: • Tear or cut sachet open along cut line.
Spanish: • Abra el sobre rompiendo o cortando por la línea para cortar.
English: Each sachet contains 36.6 mg of lactose (as monohydrate) Kalydeco 50 mg granules in sachet Each sachet contains 50 mg of ivacaftor.
Spanish: Cada sobre contiene 36,6 mg de lactosa (como monohidrato) Kalydeco 50 mg granulado en sobre Cada sobre contiene 50 mg de ivacaftor.
English: Table 5 shows the results of the mean (SD) absolute change in percent predicted FEV1 for both groups of patients.
Spanish: La Tabla 5 muestra los resultados del cambio absoluto medio (DE) en el porcentaje predicho de VEF1 para ambos grupos de pacientes.
English: Table 6 shows the results of the mean (SD) absolute change in percent predicted FEV1 for both groups of patients.
Spanish: La Tabla 6 muestra los resultados del cambio absoluto medio (DE) en el porcentaje predicho de VEF1 para ambos grupos de pacientes.
English: Kalydeco dosing recommendations are provided in Table 1.
Spanish: En la Tabla 1 se facilitan las recomendaciones posológicas de Kalydeco.
English: The duration of continuous ivacaftor treatment was 24 weeks for patients randomised to the part 1 placebo/ivacaftor treatment sequence and 16 weeks for patients randomised to part 1 ivacaftor/placebo treatment sequence.
Spanish: La duración del tratamiento continuado con ivacaftor fue de 24 semanas para los pacientes aleatorizados a la secuencia de tratamiento placebo/ivacaftor de la parte 1 y de 16 semanas para los pacientes aleatorizados a la secuencia de tratamiento ivacaftor/placebo de la parte 1.
English: The recommended dose is one Kalydeco 150 mg tablet taken orally every 12 hours (300 mg total daily dose) with fat-containing food (see Method of administration).
Spanish: La dosis recomendada es un comprimido de 150 mg de Kalydeco por vía oral cada 12 horas (dosis total diaria de 300 mg) con alimentos que contengan grasas (ver Forma de administración).
English: c Study 1 data were pooled from CFQ-R for adults/adolescents and CFQ-R for children 12 to 13 years of age; Study 2 data were obtained from CFQ-R for children 6 to 11 years of age.
Spanish: c Los datos del estudio 1 fueron agrupados a partir del CFQ-R para adultos/adolescentes y del CFQ-R para niños de 12 a
English: Table 5: Effect of ivacaftor for efficacy variables in the overall population and for specific CFTR mutations Absolute change in percent predicted FEV1
Spanish: Tabla 5: Efecto de ivacaftor para las variables de eficacia en la población global y para las mutaciones específicas en el gen CFTR Cambio absoluto en el porcentaje predicho de VEF1
English: Treatment with ivacaftor resulted in a mean absolute change in percent predicted FEV1 through week 24 of 4.5 percentage points in the ivacaftor group versus -0.46 percentage points in the placebo group.
Spanish: El tratamiento con ivacaftor produjo un cambio absoluto medio en el porcentaje predicho de VEF1 hasta la semana 24 de 4,5 puntos porcentuales en el grupo de ivacaftor frente a -0,46 puntos porcentuales en el grupo de placebo.