FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
English: If you experience any of these side effects, tell your doctor immediately as this might have lifethreatening consequences.
Czech: Pokud se u Vás objeví jakýkoliv z těchto nežádoucích účinků, informujte okamžitě svého lékaře, jelikož tyto nežádoucí účinky mohou být život ohrožující.
English: Check with your doctor or pharmacist if you are not sure.
Czech: Kontaktujte svého lékaře nebo lékárníka, pokud si nejste jistý(á).
English: The entire contents of the glass should be administered.
Czech: Musí se podat celý obsah sklenice.
English: Results showed that Votubia was superior to placebo for the primary endpoint of best overall SEGA response (p<0.0001).
Czech: Výsledky prokázaly, že přípravek Votubia byl superiorní vůči placebu v primárním cílovém parametru nejlepší celkové odpovědi SEGA (p<0,0001).
English: Percentage reduction from baseline, n (%)
Czech: Procentuální snížení od výchozího stavu, n (%)
English: There are no adequate data from the use of everolimus in pregnant women.
Czech: Příslušná data o použití everolimu u těhotných žen nejsou dostupná.
English: Removing air
Czech: Odstranění vzduchu
English: This will look like a cloudy liquid (known as an oral suspension).
Czech: Vypadá jako zakalená tekutina (známá jako perorální suspenze).
English: If, despite these measures, you think you may have become pregnant, ask your doctor for advice before taking any more Votubia.
Czech: Jestliže si navzdory těmto opatřením myslíte, že jste mohla otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než užijete další dávku přípravku Votubia.
English: In summary, everolimus is highly active in this neuronal model of TSC, with benefit apparently attributable to effects on mTORC1 inhibition.
Czech: Everolimus je tedy podle všeho vysoce účinný u neuronálního modelu TSC, kde lze jeho prospěch přičíst k jeho účinkům na inhibici mTORC1.
English: Management of stomatitis may therefore include prophylactic (in adults) and/or therapeutic use of topical treatments, such as an alcohol-free corticosteroid oral solution as a mouthwash.
Czech: Léčba stomatitidy může proto zahrnovat profylaktické (u dospělých) a/nebo terapeutické použití topické léčby v podobě orálního roztoku kortikosteroidu bez alkoholu k výplachu úst.
English: However, a clinically relevant effect on the exposure of systemically administered CYP3A4 substrates is not expected (see section 4.4).
Czech: Nicméně není očekáván klinicky významný vliv na expozici systémově podávaných substrátů CYP3A4 (viz bod 4.4).
English: Ask your pharmacist how to throw away the oral syringe.
Czech: Zeptejte se svého lékarníka, jak zlikvidovat perorální stříkačku.
English: If you had allergic reactions before, please ask your doctor for advice.
Czech: Jestliže jste měl(a) již dříve alergické reakce, požádejte svého lékaře o radu.
English: These findings were generally observed at systemic exposure levels within the range of therapeutic exposure or above, with the exception of the findings in rats, which occurred below therapeutic exposure due to a high tissue distribution.
Czech: Tyto nálezy byly obvykle pozorovány při hladinách systémové expozice v rozmezí terapeutické expozice nebo vyšší, s výjimkou nálezů u potkanů, které se vzhledem k vysoké tkáňové distribuci vyskytly i při expozici nižší, než je terapeutická.
English: The analysis was stratified by use of enzyme-inducing antiepileptics at randomisation (yes/no).
Czech: Analýza byla stratifikována podle použití enzymy indukujících antiepileptik v čase randomizace (ano/ne).
English: According to independent central radiology review Angiomyolipoma responses were confirmed with a repeat scan.
Czech: Na základě nezávislého radiologického vyhodnocení Odpovědi angiomyolipomu byly potvrzeny opakovaným vyšetřením.
English: Everolimus is a selective mTOR (mammalian target of rapamycin) inhibitor.
Czech: Everolimus je selektivním inhibitorem mTOR (cílové místo rapamycinu u savců).
English: • The most you can take at one time using the oral syringe or small glass is 10 mg, using a maximum of 5 dispersible tablets.
Czech: • Nejvyšší množství, které můžete užít při použití perorální stříkačky nebo malé sklenice najednou, je 10 mg při užití maximálně 5 dispergovatelných tablet.
English: Long-term follow-up to a median duration of 67.8 months (range: 4.7 to 83.2) demonstrated sustained efficacy.
Czech: Dlouhodobé sledování s mediánem trvání 67,8 měsíců (rozmezí: 4,7 až 83,2) prokázalo trvalou účinnost.
English: If a higher dose or number of tablets is required, an additional glass must be prepared.
Czech: Pokud jsou požadovány vyšší dávky nebo počet tablet, musí být připravena další sklenice.
English: Table 8 Change in primary SEGA volume over time
Czech: Tabulka 8 Změna objemu primárního SEGA v průběhu času
English: Furthermore, almost twice as many patients in the placebo arm experienced seizure exacerbation relative to the Votubia LT and HT arms.
Czech: Mimoto skoro dvakrát tolik pacientů v rameni s placebem zaznamenalo exacerbaci záchvatů oproti pacientům v rameni Votubia LT a HT.
English: Genotoxicity studies covering relevant genotoxicity endpoints showed no evidence of clastogenic or mutagenic activity.
Czech: Studie genotoxicity, pokrývající relevantní cíle sledování genotoxicity, neprokázaly klastogenní nebo mutagenní účinky.
English: ≥18 years b n=21
Czech: ≥18 let b n=21
English: The number of oncology patients with an adverse reaction leading to discontinuation of everolimus was higher in patients ≥65 years of age (20% versus 13%).
Czech: Počet onkologických pacientů s nežádoucí reakcí vedoucí k přerušení podávání everolimu byl vyšší u pacientů ve věku 65 let nebo starších (20 % oproti 13 %).
English: Odds ratio and its 95% CI obtained using logistic regression stratified by age subgroup.
Czech: OR a jeho 95% CI na základě logistické regresní analýzy napříč věkovými podskupinami.
English: Crospovidone type A Mannitol
Czech: Krospovidon typ A Mannitol
English: Gently stir the contents of the glass until the tablet(s) break apart (approximately 7 minutes) and then drink the contents immediately.
Czech: Mírně míchejte obsah sklenice, dokud se tableta(y) nerozpadnou (přibližně 7 minut) a poté okamžitě vypijte.
English: Patients were randomised in a 2:1 ratio to receive either Votubia or matching placebo.
Czech: Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 pro užívání přípravku Votubia nebo odpovídajícího placeba.
English: The estimated angiomyolipoma progression-free rates at 24 months and 48 months were 91.6% and 83.1%, respectively.
Czech: Odhadované míry přežití bez progrese angiomyolipomu ve 24 měsících a ve 48 měsících byly 91,6% a 83,1%.
English: In clinical studies, everolimus has been associated with serious cases of hepatitis B reactivation, including fatal outcome.
Czech: V klinických studiích bylo použití everolimu spojeno s vážnými případy reaktivace hepatitidy B, včetně fatálních následků.
English: Adverse reactions are listed according to MedDRA system organ class.
Czech: Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle MedDRA tříd orgánových systémů.
English: The stability of the ready to use suspension has been demonstrated for 30 minutes when using an oral syringe or 60 minutes when using a small glass.
Czech: Stabilita suspenze připravené k použití byla prokázána na dobu 30 minut při použití perorální stříkačky nebo na dobu 60 minut při použití malé sklenice.
English: Inhibition of the mTORC1 signalling pathway interferes with the translation and synthesis of proteins by reducing the activity of S6 ribosomal protein kinase (S6K1) and eukaryotic elongation factor 4E-binding protein (4EBP-1) that regulate proteins involved in the cell cycle, angiogenesis and glycolysis.
Czech: Inhibice signální kaskády mTORC1 interferuje s translací a syntézou proteinů redukcí aktivity ribozomální protein-S6-kinázy (S6K1) a vazebného proteinu 4E (4EBP-1) eukaryotického elongačního faktoru, které regulují proteiny zapojené do buněčného cyklu, angiogeneze a glykolýzy.
English: If a dose is missed, the patient should not take an additional dose, but take the usual prescribed next dose.
Czech: V případě vynechání dávky pacient nemá užít vynechanou dávku dodatečně, ale má užít až příští předepsanou dávku v obvyklou dobu.
English: However, there are no clinical data with this dose adjustment.
Czech: Nicméně klinická data spojená s touto úpravou dávkování neexistují.
English: Antiepileptics (e.g. carbamazepine, phenobarbital, phenytoin)
Czech: Antiepileptika (např. karbamazepin, fenobarbital, fenytoin)
English: In addition, serial radiological evidence of SEGA growth, presence of a new SEGA lesion ≥1 cm in longest diameter, or new or worsening hydrocephalus was required for entry.
Czech: Dále byla pro vstup vyžadovaná sériová radiologická evidence růstu SEGA, výskyt nové léze SEGA ≥1 cm v nejdelším průměru, nebo nový anebo zhoršující se hydrocefalus.
English: Carefully remove the oral syringe from the patient's mouth.
Czech: Opatrně vyjměte perorální stříkačku z úst pacienta.
English: The study independently tested two different primary endpoints: 1) response rate defined as at least a 50% reduction from baseline in frequency of partial-onset seizures during the maintenance period of the core phase; and 2) percentage reduction from baseline in frequency of partial-onset seizures during the maintenance period of the core phase.
Czech: Ve studii byly nezávisle na sobě testovány dva různé primární cílové parametry: 1) výskyt odpovědi na léčbu definováný jako nejméně 50% snížení frekvence parciálních záchvatů oproti výchozímu stavu v průběhu udržovací léčby hlavní léčebné fáze a 2) procento snížení frekvence parciálních záchvatů oproti výchozímu stavu v průběhu udržovací léčby hlavní léčebné fáze.
English: Response rate (95% CI)
Czech: Výskyt odpovědi (95% CI)
English: Symptoms may include swelling and/or pain in one of your legs, usually in the calf, redness or warm skin in the affected area
Czech: Příznaky mohou zahrnovat otoky a/nebo bolest v jedné z dolních končetin, obvykle v lýtku, zarudnutí nebo zvýšená teplota kůže v postiženém místě
English: Hypersensitivity to the active substance, to other rapamycin derivatives or to any of the excipients listed in section 6.1.
Czech: Hypersenzitivita na léčivou látku, na jiné deriváty rapamycinu nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
English: When possible optimal glycaemic control should be achieved before starting a patient on Votubia.
Czech: Pokud je to možné, má být před zahájením léčby přípravkem Votubia u pacienta dosaženo optimální úpravy glykémie.
English: Votubia dispersible tablets are to be taken as a suspension only and must not be swallowed whole, chewed, or crushed.
Czech: Votubia dispergovatelné tablety se mají užívat pouze jako suspenze a nesmí být polykány celé, rozkousané nebo rozdrcené.
English: The prescribed dose of Votubia dispersible tablets should be placed in a small glass (maximum size 100 ml) containing approximately 25 ml of water.
Czech: Předepsaná dávka přípravku Votubia dispergovatelné tablety se vloží do malé sklenice (maximální objem 100 ml), která obsahuje přibližně 25 ml vody.
English: • If you need to take a higher dose or need to use more than 5 dispersible tablets, split the dose and repeat the steps using the same oral syringe or small glass.
Czech: • Pokud potřebujete užít větší množství nebo vyšší počet než 5 dispergovatelných tablet, rozdělte dávku a zopakujte kroky při použití stejné perorální stříkačky nebo malé sklenice.
English: Progressions were observed in 3.8% of patients in the everolimus arm compared with 20.5% in the placebo arm.
Czech: Progrese byly zjištěny u 3,8 % pacientů v rameni s everolimem oproti 20,5 % v rameni s placebem.
English: The suspension can be prepared either in an oral syringe or in a small glass.
Czech: Suspenze může být připravena v perorální stříkačce nebo v malé sklenici.
English: However, in rats, everolimus and/or its metabolites readily pass into the milk (see section 5.3).
Czech: Bylo však zjištěno, že everolimus a/nebo jeho metabolity snadno přestupují do mléka potkaních samic (viz bod 5.3).
English: Everolimus had no impact on pre-dose concentrations of antiepileptics that are substrates of CYP3A4 (clonazepam, diazepam, felbamate and zonisamide).
Czech: Everolimus neměl žádný vliv na změnu koncentrace před podáním dávky u antiepileptik, která jsou substráty CYP3A4 (klonazepam, diazepam, felbamát a zonisamid).
English: Approximately 5 ml of water and 4 ml of air should be drawn into the syringe.
Czech: Přibližně 5 ml vody a 4 ml vzduchu se natáhne do stříkačky.
English: Reproductive system and breast disorders Very common Amenorrhoea d, menstruation irregular d
Czech: Poruchy reprodukčního systému a prsu Velmi časté Amenorea d, nepravidelná menstruace d
English: Ritonavir, atazanavir, saquinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir Moderate CYP3A4/PgP inhibitors Erythromycin
Czech: Ritonavir, atazanavir, sachinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir Středně silné inhibitory CYP3A4/PgP Erythromycin
English: Limited data in patients <3 years of age (n=13) indicate that BSA-normalised clearance is about two-fold higher in patients with low BSA (BSA of 0.556 m2) than in adults.
Czech: Omezené množství údajů u pacientů do 3 let (n=13) naznačuje, že clearance vztažená k ploše povrchu těla (BSA) je přibližně 2krát vyšší u pacientů s malým tělesným BSA (BSA 0,556 m2) než u dospělých.
English: However, oral doses of everolimus in female rats at ≥ 0.1 mg/kg (approximately 4% of the AUC0-24h in patients receiving the 10 mg daily dose) resulted in increases in pre-implantation loss.
Czech: Nicméně perorální dávky everolimu u samic potkanů v dávkách ≥ 0,1 mg/kg (přibližně 4% AUC0-24h u pacientů léčených denní dávkou 10 mg) vedly ke zvýšení preimplantační ztráty.
English: Patients were treated with concomitant and stable dose of 1 to 3 antiepileptics prior to study entry.
Czech: Pacienti byli před vstupem do studie léčeni souběžným podáváním stabilních dávek 1 až 3 antiepileptik.
English: mTOR is a key serine-threonine kinase, the activity of which is known to be upregulated in a number of human cancers.
Czech: mTOR je klíčová serin/threonin kináza, jejíž aktivita je u mnoha lidských nádorů zvýšená.
English: Prepare the oral suspension by mixing the dispersible tablets with water either in an oral syringe or in a small glass.
Czech: Perorální suspenzi připravíte smícháním dispergovatelných tablet s vodou buď v perorální stříkačce nebo v malé sklenici.
English: The effect is likely to be due to inhibition of intestinal CYP3A4 by everolimus.
Czech: Tento účinek je pravděpodobně způsoben inhibicí intestinálního CYP3A4 everolimem.
English: Responders - n (%) Response rate 95% CI
Czech: Respondéři - n (%) Výskyt odpovědi 95% CI
English: The incidence of Grade ≥2 stomatitis at 8 weeks was 2.4% (n=2/85 evaluable patients) which was lower than historically reported.
Czech: Výskyt stomatitidy stupně ≥2 v týdnu 8 byl 2,4 % (n=2/85 hodnotitelných pacientů), což bylo méně než dříve hlášený výskyt.
English: After administration of the prepared suspension, 25 ml of water should be added and be stirred with the same spoon to re-suspend any remaining particles.
Czech: Po podání připravené suspenze se přidá 25 ml vody a zamíchá stejnou lžičkou, aby se rozpustily veškeré zbývající částice.
English: Everolimus crossed the placenta and was toxic to the foetus.
Czech: Everolimus přestupoval přes placentu a působil toxicky na plod.
English: Includes pneumocystis jirovecii (carinii) pneumonia (PJP, PCP)
Czech: Zahrnuje pneumonii způsobenou pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP)
English: Similarly, at the same timepoints, ≥50% reductions in volume were observed in 44.2%, 63.3%, and 68.9% of the treated patients, respectively.
Czech: Podobně ve stejném období bylo pozorováno ≥50% zmenšení objemu u 44,2%, 63,3% a 68,9% léčených pacientů.
English: <6 years n=33
Czech: <6 let n=33
English: Three randomised, double-blind, placebo-controlled pivotal phase III studies, including double-blind and open label treatment periods, and a non-randomised, open-label, single-arm phase II study contribute to the safety profile of Votubia (n=612, including 409 patients <18 years of age; median duration of exposure 36.8 months [range 0.5 to 83.2]).
Czech: Tři randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované pivotní studie fáze III, zahrnující dvojitě zaslepené a otevřené (open-label) období léčby a nerandomizovaná, otevřená, jednoramenná studie fáze II přispěly k bezpečnostnímu profilu přípravku Votubia (n=612 včetně 409 pacientů <18 let; medián trvání expozice 36,8 měsíců [rozmezí 0,5 až 83,2]).
English: If you receive Votubia for the treatment of TSC with angiomyolipoma of the kidney, the usual dose is 10 mg, to be taken once daily.
Czech: Pokud užíváte přípravek Votubia k léčbě TSC s angiomyolipomem ledvin, je obvyklá denní dávka 10 mg užívaná jednou denně.
English: Pour the water from the dose cup into the small glass.
Czech: Vodu z dávkovače na léky nalijte do malé sklenice.
English: What Votubia is and what it is used for What you need to know before you take Votubia How to take Votubia
Czech: Co je přípravek Votubia a k čemu se používá Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Votubia užívat Jak se přípravek Votubia užívá
English: Missing
Czech: Chybějící
English: Votubia tablets are to be swallowed whole with a glass of water.
Czech: Tablety Votubia se polykají celé a zapíjejí se sklenicí vody.
English: Therefore it is assumed that steady-state could be reached earlier in patients <3 years of age (see section 4.2 for dosing recommendations).
Czech: Proto se předpokládá, že by ustáleného stavu mohlo být u pacientů do 3 let dosaženo dříve (viz bod 4.2 doporučená dávkování).
English: If you are following a specific diet to reduce the frequency of your seizures, please inform your doctor before taking Votubia.
Czech: Pokud držíte speciální dietu ke snížení četnosti výskytu záchvatů, informujte před užitím přípravku Votubia svého lékaře.
English: After preparation the suspension must be taken straight away.
Czech: Po přípravě musí být suspenze okamžitě podána.
English: Votubia dispersible tablets are given together with other medicines for epilepsy.
Czech: Přípravek Votubia dispergovatelné tablety se užívá společně s dalšími léky k léčbě epilepsie.
English: In the pivotal phase II study, 22 of the 28 SEGA patients studied were below the age of 18 years and in the pivotal phase III study, 101 of the 117 SEGA patients studied were below the age of 18 years.
Czech: V pivotní studii fáze II bylo 22 z 28 sledovaných pacientů se SEGA mladších 18 let a v pivotní studii fáze III bylo 101 ze 117 sledovaných pacientů se SEGA mladších 18 let.
English: Therefore, your doctor will monitor your kidney function while you are taking Votubia.
Czech: Proto bude lékař sledovat funkci ledvin v období, kdy budete užívat přípravek Votubia.
English: Further dose reduction may be required to manage adverse reactions (see sections 4.2 and 4.4).
Czech: Může být vyžadováno další snížení dávky ke zvládnutí nežádoucích účinků (viz body 4.2 a 4.4).
English: Non-infectious pneumonitis is a class effect of rapamycin derivatives, including everolimus.
Czech: Neinfekční pneumonitida je skupinový účinek derivátů rapamycinu, včetně everolimu.
English: Caution should be exercised when Votubia is taken in combination with orally administered CYP3A4 substrates with a narrow therapeutic index due to the potential for drug interactions.
Czech: Opatrnost má být uplatněna při užívání přípravku Votubia v kombinaci s perorálně podávanými substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem z důvodu potenciálních lékových interakcí.
English: Headache, dizziness, signs of high blood pressure (hypertension)
Czech: Bolest hlavy, závratě, známky vysokého krevního tlaku (hypertenze)
English: Two primary regulators of mTORC1 signalling are the oncogene suppressors tuberin-sclerosis complexes 1 & 2 (TSC1, TSC2).
Czech: Dva primární regulátory signalizace mTORC1 jsou tuberin-sklerózní komplexy 1 & 2 (TSC1, TSC2) patřící mezi onkogenní supresory.
English: dexamethasone, a corticosteroid used to treat a wide variety of conditions including inflammatory or immune problems.
Czech: dexamethason, kortikosteroidy používané k léčbě různých stavů včetně zánětlivých nebo imunitních potíží.
English: Push the plunger in until it touches the dispersible tablets.
Czech: Tlačte na píst, dokud se nedotkne dispergovatelných tablet.
English: This is to measure the amount of Votubia in your blood and find the best daily dose for you.
Czech: Slouží ke stanovení množství přípravku Votubia v krvi a k nalezení pro Vás nejvhodnější dávky přípravku.
English: Healthcare professionals and patients should be vigilant for signs and symptoms of bleeding throughout the treatment period, especially if risk factors for haemorrhage are combined.
Czech: Zdravotničtí pracovníci a pacienti mají sledovat případné známky a příznaky krvácení v době léčby, zejména v případech, kdy jsou rizikové faktory pro krvácení sdružené.
English: Preclinical studies in models of mTOR dysregulation in the brain demonstrated that treatment with an mTOR inhibitor such as everolimus could prolong survival, suppress seizures, prevent the development of new-onset seizures and prevent premature death.
Czech: Z preklinických studií u modelových mTOR dysregulací v mozku vyplývá, že léčba inhibitorem mTOR jako everolimus může vést k prodloužení přežití, k potlačení záchvatů i bránit v rozvoji nových záchvatů a tím může zabránit předčasnému úmrtí.
English: ciclosporin, a medicine used to stop the body from rejecting organ transplants.
Czech: cyklosporin užívaný k zastavení odmítnutí transplantovaných orgánů tělem.
English: SEGA associated with TSC
Czech: SEGA spojená s TSC
English: Six main metabolites of everolimus have been detected in human blood, including three monohydroxylated metabolites, two hydrolytic ring-opened products, and a phosphatidylcholine conjugate of everolimus.
Czech: V lidské krvi bylo detekováno šest hlavních metabolitů everolimu zahrnujících tři monohydroxylované metabolity, dva hydrolytické produkty s otevřeným kruhem a fosfatidylcholinový konjugát everolimu.
English: Higher proportions of responders were evident for all response categories in the Votubia LT and HT arms relative to placebo (Figure 1).
Czech: Byl patrný vyšší podíl respondérů pro všechny odpovídající kategorie v rameni Votubia LT a v rameni HT v porovnání s placebem (obrázek 1).
English: The study consisted of three phases: an 8-week baseline observation phase; an 18-week double-blind, placebo-controlled core treatment phase (composed of titration and maintenance periods), an extension phase of ≥48 weeks in which all patients received Votubia and a post-extension phase of ≤48 weeks in which all patients received Votubia.
Czech: Studie se skládala ze tří částí: 8týdenní výchozí observační fáze; 18týdenní dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná hlavní léčebná fáze (kombinace období titrace a udržovací léčby), rozšířená fáze ≥ 48 týdnů, kde byl všem pacientům podáván přípravek Votubia a následná fáze ≤48 týdnů, kde byl všem pacientům podáván přípravek Votubia.
English: This outcome was consistent with the results of a linear regression model predicting the log of absolute seizure frequency during the maintenance period of the core phase, which indicated that for a 2-fold increase in TN-Cmin there was a statistically significant 28% reduction (95% CI: 12%, 42%) in absolute seizure frequency.
Czech: Tento výsledek byl konzistentní s výsledky na základě lineárního regresního modelu předpovídající absolutní frekvenci záchvatů v průběhu udržovací léčby hlavní léčebné fáze, které naznačily, že při 2násobném zvýšení TN-Cmin došlo ke statisticky významnému snížení absolutní frekvence záchvatů o 28 % (95% CI: 12%, 42%).
English: Everolimus has immunosuppressive properties and may predispose patients to bacterial, fungal, viral or protozoal infections, including infections with opportunistic pathogens (see section 4.8).
Czech: Everolimus má imunosupresivní vlastnosti a pacienti mohou být náchylnější k bakteriálním, mykotickým, virovým nebo protozoárním infekcím, včetně infekcí oportunními patogeny (viz bod 4.8).
English: Table 7 Change in primary SEGA volume over time
Czech: Tabulka 7 Změna objemu primárního SEGA v průběhu času