FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
English: A Direct Healthcare Professional Communication (DHPC) was circulated on 2 May 2016 to inform healthcare professionals that a two-fold higher incidence of lower limb amputation (primarily of the toe) had been seen in a clinical trial with canagliflozin; in addition, the need to counsel patients about the importance of routine preventative foot care was highlighted.
Portuguese: Em 2 de maio de 2016, foi distribuída uma Comunicação Direta aos Profissionais de Saúde (CDPS) para informar os profissionais de saúde de que foi observada, num ensaio clínico com canagliflozina, uma incidência duas vezes maior de amputação dos membros inferiores (principalmente dos dedos dos pés); além disso, foi realçada a necessidade de aconselhar os doentes sobre a importância de cuidados podológicos preventivos de rotina.
English: The CHMP, as a consequence, considers that the benefit-risk balance of Invokana, Vokanamet, Forxige, Edistride, Xigduo, Ebymect, Jardiance and Synjardy remain favourable subject to the amendments to the product information described above.
Portuguese: Consequentemente, o CHMP considera que a relação benefício-risco de Invokana, Vokanamet, Forxige, Edistride, Xigduo, Ebymect, Jardiance e Synjardy permanece favorável, sob reserva das alterações à informação do medicamento descritas anteriormente.
English: Having considered all available data, the PRAC was of the view that the growing data on amputation in the CANVAS and CANVAS-R trial confirm an increased amputation risk for canagliflozin; it is unlikely that the difference in amputation risk seen with canagliflozin compared to placebo is a finding by chance.
Portuguese: Após considerar todos os dados disponíveis, o PRAC foi da opinião de que os dados crescentes relativos a amputações nos ensaios CANVAS e CANVAS-R confirmam um risco aumentado de amputação para a canagliflozina; é improvável que a diferença no risco de amputação verificada com a canagliflozina em comparação com o placebo seja um fruto do acaso.
English: In March 2016 the EMA was informed by the Marketing authorization holder (MAH) of canagliflozin about an approximately 2-fold increase of lower limb amputations in canagliflozin-treated subjects compared to placebo in the MAH sponsored ongoing cardiovascular (CV) event study CANVAS.
Portuguese: Em março de 2016, a EMA foi informada pelo titular da autorização de introdução no mercado (titular da AIM) da canagliflozina acerca da quase duplicação dos casos de amputações dos membros inferiores em indivíduos tratados com canagliflozina em comparação com o placebo, no estudo em curso CANVAS, promovido pelo titular da AIM, relativo a acontecimentos cardiovasculares (CV).
English: Whereas
Portuguese: Considerando o seguinte:
English: • The PRAC considered that the available data on amputation in the CANVAS and CANVAS-R trials confirm that treatment with canagliflozin may contribute to an increased risk of amputation of the lower limb, mainly of the toe;
Portuguese: • O PRAC considerou que os dados disponíveis relativos a amputações nos ensaios CANVAS e CANVAS-R confirmam que o tratamento com canagliflozina pode contribuir para um risco aumentado de amputações dos membros inferiores, principalmente dos dedos dos pés;
English: The PRAC, as a consequence, concluded that the benefit-risk balance of the SGLT2 inhibitor containing products identified in Annex A remains favourable, subject to the agreed amendments to the product information and additional pharmacovigilance activities to be reflected in the RMP.
Portuguese: O PRAC concluiu, por conseguinte, que a relação benefício-risco dos medicamentos que contêm inibidores do SGLT2 identificados no Anexo A permanece favorável, sob reserva das alterações acordadas da informação do medicamento e das atividades adicionais de farmacovigilância a refletir no PGR.
English: Therefore, having considered all the data submitted, in view of the above, the PRAC concluded that the benefit-risk balance of the bove listed products remains positive, but considered that changes to the product information of all authorised SGLT2 inhibitors adding information on the risk of lower limb amputations, as well as additional pharmacovigilance activities to be reflected in the RMP, are warranted.
Portuguese: Por conseguinte, tendo considerado todos os dados submetidos, face ao acima exposto, o PRAC concluiu que a relação benefício-risco dos medicamentos supramencionados permanece positiva, mas considerou que são necessárias alterações à informação do medicamento de todos os inibidores do SGLT2 autorizados, adicionando informação relativa ao risco de amputações dos membros inferiores, bem como atividades de farmacovigilância adicionais a refletir no PGR.
English: • The PRAC was of the view that it is currently not possible to identify an underlying cause for the observed imbalances in amputation risk that would be specifically attributable to canagliflozin-containing medicines and not to the other products of the class;
Portuguese: • O PRAC foi da opinião de que, atualmente, não é possível identificar uma causa subjacente para as desproporções observadas no risco de amputação que seja atribuível especificamente aos medicamentos que contêm canagliflozina e não aos outros medicamentos da classe;
English: The PRAC also considered that data on amputation events from clinical trials and postmarketing surveillance for dapagliflozin and empagliflozin-containing medicines are either not available to the same extent as for canagliflozin-containing medicines or here were some limitations in the data collection.
Portuguese: O PRAC também considerou que os dados provenientes de ensaios clínicos e da vigilância pós-comercialização relativos a acontecimentos de amputação para os medicamentos que contêm dapagliflozina e empagliflozina não estão disponíveis na mesma medida que para os medicamentos que contêm canagliflozina ou existiam algumas limitações na recolha de dados.
English: The PRAC was also of the view that it is currently not possible to identify an underlying cause for the observed imbalances in amputation risk that would be specifically attributable to canagliflozincontaining medicines and not to the other products of the class.
Portuguese: O PRAC foi também da opinião de que, atualmente, não é possível identificar uma causa subjacente para as desproporções observadas no risco de amputação que seja atribuível especificamente aos medicamentos que contêm canagliflozina e não aos outros medicamentos da classe.
English: • The PRAC noted that data on amputation events from clinical trials and post-marketing surveillance for dapagliflozin and empagliflozin-containing medicines are either not available to the same extent as for canagliflozin-containing medicines or there were some limitations in the data collection of these events;
Portuguese: • O PRAC observou que os dados provenientes de ensaios clínicos e da vigilância póscomercialização relativos a acontecimentos de amputação para os medicamentos que contêm dapagliflozina e empagliflozina não estão disponíveis na mesma medida que para os medicamentos que contêm canagliflozina ou existiam algumas limitações na recolha de dados desses acontecimentos;
English: GROUNDS FOR NEGATIVE OPINION
Portuguese: FUNDAMENTOS PARA O PARECER NEGATIVO
English: ANNEX III CONDITIONS FOR THE LIFTING OF THE MARKETING AUTHORISATION SUSPENSION
Portuguese: ANEXO III CONDIÇÕES PARA O LEVANTAMENTO DA SUSPENSÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
English: It is thus impossible to calculate any AUC with a minimum robustness.
Portuguese: Deste modo, é impossível calcular qualquer valor AUC com um mínimo de robustez.
English: The National Competent Authorities, coordinated by the Reference Member State, shall ensure that the following conditions are fulfilled by the Marketing Authorisation Holders:
Portuguese: As Autoridades Competentes Nacionais, coordenadas pelo Estado-Membro de Referência, deverão assegurar que as seguintes condições são cumpridas pelos titulares das Autorizações de Introdução no Mercado:
English: Therefore the potential serious potential risk to public health due to the lack of bioequivalence remains unresolved.
Portuguese: Por conseguinte, o potencial risco grave para a saúde pública devido à falta de bioequivalência continua por resolver.
English: The Applicant argued that the fulfilment of both conditions is confirmed and that accuracy can be estimated.
Portuguese: O Requerente defendeu que o cumprimento de ambas as condições foi confirmado e que é possível estimar a exactidão.
English: Tel ská 1
Portuguese: Telčská 1
English: As a consequence, all or almost all the volunteers had one or several points with values below the limit of quantification (BLQ).
Portuguese: Como consequência, todos ou quase todos os voluntários tiveram um ou vários pontos com valores abaixo do limite de quantificação (BLQ).
English: The procedure was therefore referred to the CHMP and a List of Questions was adopted:
Portuguese: Por conseguinte, o procedimento foi apresentado ao CHMP e foi adoptada uma lista de perguntas:
English: OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF PROKANAZOL AND ASSOCIATED NAMES (SEE ANNEX I)
Portuguese: RESUMO DA AVALIAÇÃO CIENTÍFICA DE PROKANAZOL E DENOMINAÇÕES ASSOCIADAS (VIDE ANEXO I)
English: ANNEX II SCIENTIFIC CONCLUSIONS
Portuguese: ANEXO II CONCLUSÕES CIENTÍFICAS
English: The CHMP therefore adopted a List of Outstanding Issues:
Portuguese: Por conseguinte, o CHMP adoptou uma Lista de Questões Pendentes:
English: Therefore, bioequivalence can be considered to be proven for the 35 subjects who were included in the analysis.
Portuguese: Deste modo, a bioequivalência pode ser considerada provada no que respeita às 35 pessoas incluídas na análise.
English: Likewise it will be important to take into account the last quantified concentration in comparison with the value of the lower limit of quantification (LLOQ).
Portuguese: Do mesmo modo, também será importante ter em consideração a última concentração quantificada, em comparação com o valor do limite inferior da quantificação (LLOQ).
English: It is therefore unknown how the terminal phase and the residual area were calculated.
Portuguese: Desta forma, o modo como a fase terminal e a área residual foram calculadas não é conhecido.
English: ANNEX I LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM(S), STRENGTH(S) OF THE MEDICINAL PRODUCT(S), ROUTE(S) OF ADMINISTRATION, APPLICANT(S) / MARKETING AUTHORISATION HOLDER(S) IN THE MEMBER STATES
Portuguese: ANEXO I LISTA DAS DENOMINAÇÕES, FORMA(S) FARMACÊUTICA(S), DOSAGEM(NS) DO(S) MEDICAMENTO(S), VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO, REQUERENTE(S) / TITULAR(ES) DA(S) AUTORIZAÇÃO(ÕES) DE INTRODUÇÃO NO MERCADO NOS ESTADOS-MEMBROS
English: As it was stated in the protocol of the trial, the elimination half-life of the drug is about 26 hours.
Portuguese: Conforme indicado no protocolo do ensaio, a semi-vida de eliminação do fármaco é aproximadamente de 26 horas.
English: The product was authorised in the reference member state under Article 10.1 of Directive 2001/83/EC and the application was submitted in the concerned member states under the Mutual recognition procedure.
Portuguese: O medicamento foi autorizado no Estado-Membro de referência em conformidade com o n.º 1 do artigo 10.º da Directiva 2001/83/CE, sendo apresentado um pedido aos Estados-Membros Envolvidos ao abrigo do Procedimento de reconhecimento mútuo.
English: Therefore, selecting the last sample point as being at +96 hours corresponds to more than 3 half-lives (based on the theoretical a priori information) and more than 5 half-lives (based on the experimental value obtained in the study).
Portuguese: Por conseguinte, a selecção do último ponto de amostragem como ocorrendo em +96 horas corresponde a mais de 3 semi-vidas (com base nas informações teóricas a priori) e a mais de 5 semi-vidas (com base no valor experimental obtido no estudo).
English: Moreover, in certain volunteers (based on the submitted data) the terminal phase was derived from Cmax.
Portuguese: Além disso, em determinados voluntários (de acordo com os dados apresentados) a fase terminal foi derivada do valor Cmax.
English: The CHMP recalculated the 90% confidence intervals and obtained comparable results to those provided by the Applicant.
Portuguese: O CHMP recalculou os intervalos de confiança de 90 % e obteve resultados comparáveis aos fornecidos pelo Requerente.
English: However, excluding subject 24 because of low itraconazole plasma concentrations is not acceptable.
Portuguese: No entanto, a exclusão do participante n.º 24, devido às reduzidas concentrações plasmáticas de itraconazol, não é aceitável.
English: If the actual LOQ of the method is much lower than that assumed, this may result in a greater error factor, in particular for the determination of terminal phase of extrapolated line and residual area.
Portuguese: Se o valor LOQ real do método for muito inferior ao assumido, poderá resultar num factor de erro maior, em particular na determinação da fase terminal da área residual e da linha extrapolada.
English: Peak plasma levels are reached within 3 to 4 hours following an oral dose.
Portuguese: Os níveis plasmáticos mais elevados são atingidos 3 a 4 horas após a dose oral.
English: The problem is thus not only the five subjects of the original dossier but also the absence of pharmacokinetic calculations.
Portuguese: O problema não incide apenas nas cinco pessoas do dossier original, incide também na ausência de cálculos farmacocinéticos.
English: In the Applicant study, mean results of this pharmacokinetic parameter were 19.3 and 19.0 hours for the reference and the test compounds, respectively.
Portuguese: No estudo do Requerente, os resultados médios deste parâmetro farmacocinético foram de 19,3 e de 19,0 horas para os compostos de referência e de teste, respectivamente.
English: The oral bioavailability of itraconazole is maximal when the capsules are taken immediately after a full meal.
Portuguese: A biodisponibilidade oral do itraconazol atinge o valor máximo quando as cápsulas são tomadas imediatamente após uma refeição completa.
English: The confidence interval range for total and residual areas does not explain nor improve the credibility of the calculations, especially as no estimator points were provided.
Portuguese: O intervalo de confiança das áreas totais e residuais não explica, nem melhora a credibilidade dos cálculos, especialmente por não terem sido fornecidos pontos de estimativa.
English: (Invented) Name
Portuguese: Nome (de fantasia)
English: Itraconazole is an antimycoticum active against infections caused by dermatophytes, yeasts, Aspergillus spp, Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatitidis, and various other yeasts and fungi.
Portuguese: O itraconazol é um antimicótico activo contra infecções provocadas por dermatófitos, leveduras, Aspergillus spp., Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatitidis e vários outros fungos e leveduras.
English: One of the metabolites is hydroxy-itraconazole, which has in vitro antifungal activity comparable to itraconazole.
Portuguese: Um dos metabolitos é o hidroxi-itraconazol, que tem uma actividade antifúngica in vitro comparável ao itraconazol.
English: Therefore, pharmacokinetic and bioequivalence results were analysed with all the data available obtained from 35 of the 36 volunteers included in the study, after removing volunteer 24 who presented a clearly atypical absorption pattern that prevented evaluating the area under the curve.
Portuguese: Por conseguinte, os resultados relativos à farmacocinética e à bioequivalência foram analisados com todos os dados disponíveis, obtidos a partir de 35 dos 36 voluntários incluídos no estudo, após remoção do voluntário 24 que apresentava um padrão de absorção claramente atípico, que impediu uma avaliação da área sob a curva.
English: Furthermore, the elimination half-life of itraconazole is about 26 hours and blood samples were obtained over at least 3-times the elimination half-life.
Portuguese: Além disso, a semi-vida de eliminação do itraconazol é aproximadamente de 26 horas e as amostras de sangue foram obtidas durante, pelo menos, 3 vezes o período da semi-vida de eliminação.
English: A more detailed analysis of the quantifiable determinations indicated that in the case of the reference formulation, 4 of 9 concentrations did not reach values above 4xLOQ and none reached these levels for the test formulation.
Portuguese: Uma análise mais detalhada das determinações quantificáveis indicou que, no caso da formulação de referência, 4 de 9 concentrações não atingiram valores acima de 4xLOQ e nenhuma atingiu estes valores no que respeita à formulação de teste.
English: The confidence intervals and the value of relative bioavailability for the 3 parameters (Cmax, AUCt and AUCinf) were provided.
Portuguese: Os intervalos de confiança e o valor da biodisponibilidade relativa dos 3 parâmetros (Cmax, AUCt e AUCinf) foram disponibilizados.
English: The analytical centre gives only numerical results when the concentration is not BLQ, so is not possible to perform any calculations with these results.
Portuguese: O centro analítico só fornece resultados numéricos quando a concentração não é um valor BLQ, não sendo possível efectuar cálculos com estes resultados.
English: In nearly all cases (65/70), the obtained values were not higher than 3 times the LLOQ and in no cases was the last quantified sample higher than 4 times the LLOQ.
Portuguese: Em quase todos os casos (65/70), os valores obtidos não foram superiores a 3 vezes o valor LLOQ e não houve nenhum caso em que a última amostra quantificada fosse superior a 4 vezes o valor LLOQ.
English: Strength Pharmaceutical
Portuguese: Dosagem Forma farmacêutica
English: Using this approach, the regression with the best adjustment is retained from the experimental data in order to provide a reliable estimation of the elimination constant and thereby of the pharmacokinetic parameters derived from it.
Portuguese: Com esta abordagem, foi retida a melhor regressão dos dados experimentais, de modo a permitir uma estimativa fiável da constante de eliminação e, como tal, dos parâmetros farmacocinéticos derivados da mesma.
English: The Applicant also provided all the different pharmacokinetic parameters, among others the area under the curve until the last quantified concentration (AUCt).
Portuguese: O Requerente também forneceu todos os parâmetros farmacocinéticos, nomeadamente a área sob a curva até à última concentração quantificada (AUCt).
English: Volunteer number 24 showed a decreased absorption with 52% of the sampling points BLQ, and only one sampling point with quantifiable values from his maximum concentration.
Portuguese: O voluntário n.º 24 apresentou uma menor absorção com 52 % de pontos de amostragem BLQ e apenas um ponto de amostragem com valores quantificáveis de concentração máxima.
English: The Applicant provided both values (precision and accuracy) for both products (hidroxi-itraconazol and itraconazol) from the 6 chromatograms obtained.
Portuguese: O Requerente forneceu os dois valores (precisão e exactidão) no que respeita às duas substâncias (hidroxiitraconazol e itraconazol) com base nos 6 cromatogramas obtidos.
English: The calculation of AUCinf and z could be affected by the fact that the elimination phase was not achieved in some volunteers, mainly due to the arbitrary acceptance of the limit of quantification (LOQ).
Portuguese: O cálculo dos valores AUCinf e λz poderia ser afectado pelo facto de a fase de eliminação não ter sido atingida nalguns voluntários, especialmente devido à aceitação arbitrária do limite de quantificação (LOQ).
English: In conclusion, the Applicant did not provide sufficient information on the sample size, the power test or the coefficients of inter- and intra-variability.
Portuguese: Em conclusão, o Requerente não disponibilizou informações suficientes sobre a dimensão da amostra, o teste de potência ou os coeficientes de inter- e intravariabilidade.
English: Inter-patient variability in serum concentrations following oral administration of itraconazole has been described in the literature, and is most notable with the capsule formulation (up to 15-fold differences).
Portuguese: A variabilidade entre doentes no que respeita às concentrações séricas após a administração oral de itraconazol tem sido descrita na literatura científica e é mais perceptível na formulação de cápsula (diferenças até 15 vezes).
English: Values for the pharmacokinetic parameters were presented, but without any documentation of their calculation, preventing verification.
Portuguese: Os valores dos parâmetros farmacocinéticos foram apresentados, mas sem qualquer documentação dos cálculos, impedindo a respectiva verificação.
English: The CHMP expressed doubts on the quality of LOQ, noting the lack of summary specifications and concluded that similar problems of residual areas are likely to affect further subjects beyond the five already identified.
Portuguese: O CHMP manifestou dúvidas quanto à qualidade do valor LOQ, notando a falta de um resumo das especificações e concluiu que problemas semelhantes relacionados com as áreas residuais poderão afectar outras pessoas além das cinco já identificadas.
English: Regarding the statement that elimination phase was not achieved in some volunteers, the Applicant considered that the assessment of whether a volunteer has achieved elimination phase needs to take into account the experimental sample points and the concentrations values obtained.
Portuguese: No que respeita à afirmação de que a fase de eliminação não foi atingida nalguns voluntários, o Requerente considerou que, ao avaliar se um voluntário atingiu ou não a fase de eliminação, é necessário ter em conta os pontos de amostragem experimental e os valores de concentrações obtidos.
English: The CHMP considers that the lack of assessment of the estimators of kinetic parameters analysis hampers the proper assessment of the data.
Portuguese: O CHMP considera que a falta de avaliação dos estimadores de análise dos parâmetros cinéticos impede uma avaliação adequada dos dados.
English: With regards to the terminal phase being derived from Cmax in certain volunteers, this could be a matter of concern if the pharmacokinetic analysis applied had been compartmental, as it would suggest that a fast disposition phase did not exist in those cases compared with the remaining ones.
Portuguese: O facto de a fase terminal ser obtida com base no valor Cmax em determinados voluntários poderá constituir um motivo de preocupação se a análise farmacocinética aplicada tiver sido compartimental, uma vez que isso sugeriria que não ocorreu uma fase de disposição rápida nesses casos, em comparação com os restantes.
English: As a result, WinNonlin cannot calculate the portion of area until infinite and the AUCinf therefore appears to be missing.
Portuguese: Como resultado, o WinNonlin não consegue calcular a parte da área até ao infinito, pelo que o valor AUCinf não é apresentado.
English: Some variability coefficients and data on the variability of the main pharmacokinetic parameters of the parent drug were provided but its origin could not be determined.
Portuguese: Alguns coeficientes de variabilidade e dados sobre a variabilidade dos principais parâmetros farmacocinéticos do fármaco original foram fornecidos, mas não foi possível determinar a sua origem.
English: The Applicant stated that because the method to calculate the area under the curve is not described in the European guide (EMA), the method described in the FDA guide (page 9, paragraph III.A.8c) was used, applying the software WinNonlin which uses the module NCA (“Non compartmental Analysis”).
Portuguese: O Requerente referiu que, devido ao facto de o método de cálculo da área sob a curva não estar descrito no guia europeu (EMA), foi aplicado o método descrito no guia da FDA (página 9, parágrafo III.A.8c), sendo utilizado o software WinNonlin que recorre ao módulo NCA (análise não compartimental - Non compartmental Analysis).