FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
English: Therefore as Diclofenac epolamine tablets and the reference product diclofenac epolamine granules for solution are different oral pharmaceutical formulations, and because literature data show that the food effect on Cmax of diclofenac is not only dependent on the drug substance but also on the formulation, in this case, bioequivalence can only be concluded if bioequivalence is shown under fed as well as fasted conditions.
French: Par conséquent, puisque les comprimés d'épolamine de diclofénac et les granulés d'épolamine de diclofénac pour solution, le produit de référence, sont des formulations pharmaceutiques orales différentes, et puisque les données de la littérature montrent que l'effet des aliments sur la Cmax du diclofénac ne dépend pas uniquement de la substance médicamenteuse, mais aussi de la formulation, il ne peut dans ce cas être conclu à la bioéquivalence que si la bioéquivalence est démontrée en cas d'administration pendant le repas ainsi qu'à jeun.
English: This was a single-dose openlabel randomised 2x2 crossover study of acceptable design.
French: Il s'agissait d'une étude croisée 2x2 ouverte randomisée, à dose unique, dont le plan était acceptable.
English: Chen et al (2015)2 reported a 69% reduction in Cmax for a buffered potassium solution vs a 28% reduction for a potassium tablet, in the fed state vs. fasted state.
French: Chen et al (2015)2 ont fait état d'une diminution de 69 % de Cmax pour une solution de sel de potassium tamponnée, contre une diminution de 28 % pour un comprimé de sel de potassium, en cas d'administration au moment du repas par rapport à à jeun.
English: Considering this, it was argued that it was necessary to request a fed study in order to rule out any risk of bio-in-equivalence under fed conditions.
French: Compte tenu de ces éléments, il a été avancé qu'une étude chez des sujets non à jeun était nécessaire afin d'écarter tout risque d'absence de bioéquivalence en cas d'administration au moment du repas.
English: Therefore the CHMP is of the opinion that the bioequivalence of Diclofenac epolamine tablets and the reference product diclofenac epolamine granules for solution has not been demonstrated for this Article 10(1) marketing authorisation application, since bioequivalence cannot be concluded in the absence of a bioequivalence study in the fed state.
French: Par conséquent, le CHMP estime que la bioéquivalence des comprimés d'épolamine de diclofénac et du produit de référence, les granulés d'épolamine de diclofénac pour solution, n'a pas été démontrée pour cette demande d'autorisation de mise sur le marché au titre de l'article 10, paragraphe 1, étant donné qu'il ne peut être conclu à la bioéquivalence en l'absence d'étude de bioéquivalence au moment des repas.
English: Although it was argued by the applicant that a failure of bioequivalence under fasting state is predictive of a failure of bioequivalence under fed state based on the submitted literature, the CHMP was of the view that the reverse argument could not be upheld i.e that bioequivalence under fasting state is predictive of bioequivalence under fed state, without any evidence to support it.
French: Même si le demandeur a fait valoir qu'une absence de bioéquivalence à jeun permet de prédire une absence de bioéquivalence au moment des repas d'après la littérature soumise, le CHMP a estimé que l'argument inverse, à savoir qu'une bioéquivalence à jeun permette de prédire une bioéquivalence au moment des repas, ne saurait être retenu sans qu'il y ait des preuves pour l'étayer.
English: According to Desjardins et al (2015)1, there was 60% decrease in Cmax for a diclofenac acid capsule, compared to a 43% decrease in Cmax for a potassium tablet, in the fed state vs fasted.
French: Selon Desjardins et al. (2015)1, il y a eu une diminution de 60 % de Cmax pour une gélule de diclofénac acide, contre une diminution de 43 % de Cmax pour un comprimé de diclofénac sel de potassium, en cas d'administration au moment du repas par rapport à à jeun.
English: One study demonstrating the bioequivalence of diclofenac epolamine tablets vs. Flector (diclofenac epolamine) granules for oral solution in healthy volunteers in the fasted state was submitted by the applicant in support of this MAA.
French: Une étude démontrant la bioéquivalence des comprimés d'épolamine de diclofénac avec Flector (épolamine de diclofénac), granulés pour solution buvable, chez des volontaires sains à jeun a été déposée par le demandeur à l'appui de cette AMM.
English: The applicant submitted data from one bioequivalence study of diclofenac epolamine tablets vs. Flector granules for oral solution in healthy volunteers under fasted conditions.
French: Le demandeur a fourni des données tirées d'une étude de bioéquivalence des comprimés d'épolamine de diclofénac avec Flector, granulés pour solution buvable, chez des volontaires sains à jeun.
English: Differential pharmacokinetics of diclofenac sodium for oral solution vs immediate-release tablets from a randomised trial: effect of fed and fasting conditions.
French: Chen C, Bujanover S, Kareht S, Rapoport AM. Differential pharmacokinetics of diclofenac sodium for oral solution vs immediate-release tablets from a randomised trial: effect of fed and fasting conditions.
English: Benefit-risk assessment and discussion
French: Évaluation bénéfice/risque et discussion
English: The therapeutic indication of Lartruvo is:
French: L'indication thérapeutique de Lartruvo est la suivante:
English: The heterogeneity could also play a role in the two studies.
French: L'hétérogénéité pourrait également jouer un rôle dans les deux études.
English: The EC requested the CHMP to give its opinion on whether the marketing authorisation for this product should be maintained, varied, suspended or revoked.
French: La CE a demandé au CHMP de donner son avis sur le point de savoir si l'autorisation de mise sur le marché pour ce produit devrait être maintenue, modifiée, suspendue ou révoquée.
English: However, this remains higher in the investigational arm.
French: Cela reste toutefois plus élevé dans le groupe expérimental.
English: It is plausible that a different rate of several histologies between the two studies could have had an impact in the dissimilar efficacy observed.
French: Il est plausible qu'un taux différent de plusieurs histologies entre les deux études ait pu avoir une incidence dans la divergence d'efficacité observée.
English: Therefore, pursuant to Article 116 of Directive 2001/83/EC, the Committee recommends the revocation of the marketing authorisation for Lartruvo.
French: Aussi, conformément à l'article 116 de la directive 2001/83/CE, le comité recommande le retrait de l'autorisation de mise sur le marché pour Lartruvo.
English: Even the post-discontinuation therapy is balanced.
French: Même la thérapie après l'arrêt du traitement est équilibrée.
English: However, the median duration of doxorubicin treatment was 18 weeks and 23 weeks for the investigational and control groups, respectively.
French: Cependant, la durée moyenne du traitement par doxorubicine était de 18 semaines et 23 semaines pour les groupes expérimental et témoin, respectivement.
English: The subgroup analyses do not reveal any subgroup of interest where there could be some benefit.
French: Les analyses du sous-groupe ne révèlent aucun sous-groupe d'intérêt pouvant présenter un quelconque bénéfice.
English: The results of the ANNOUNCE study confirmed the safety profile seen in the previous phase II study.
French: Les résultats de l'étude ANNOUNCE ont confirmé le profil de sécurité observé lors de l'étude de phase II antérieure.
English: In addition, the rate of (consolidated) musculoskeletal pain was similar between the 2 treatment arms.
French: De plus, le taux de douleur musculo-squelettique (consolidée) était semblable entre les deux groupes de traitement.
English: No new safety concerns arose from the ANNOUNCE study.
French: Aucun nouveau problème de sécurité n'est apparu à la suite de l'étude ANNOUNCE.
English: Furthermore, there was no clinical benefit in key secondary efficacy endpoints.
French: Par ailleurs, aucun bénéfice clinique n'a été observé pour les principaux critères secondaires d'efficacité.
English: All anaphylactic reactions occurred during the first olaratumab infusion.
French: Toutes les réactions anaphylactiques sont survenues au cours de la première perfusion d'olaratumab.
English: STS is a disease which encompasses a wide range of different tumour histologies, some of them with different prognosis and specific treatments.
French: Le STM est une maladie qui englobe un large éventail d'histologies tumorales diverses, certaines avec un pronostic et des traitements spécifiques différents.
English: In January 2019, the marketing authorisation holder communicated to the European Medicines Agency high level preliminary results of the JGDJ study.
French: En janvier 2019, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché a communiqué à l'Agence européenne des médicaments des résultats préliminaires de haut niveau issus de l'étude JGDJ.
English: Immediate non-anaphylactic reactions were reported in 9.3% patients and were grade 1/2 in severity.
French: Des réactions non anaphylactiques immédiates ont été rapportées chez 9,3 % des patients, avec une sévérité de grade 1/2.
English: Unfavourable effects
French: Effets défavorables
English: Neither the exploratory analysis of PDGFR-α expression nor the immunogenicity appear to explain the absence of benefit.
French: Ni l'analyse exploratoire de l'expression du PDGFR-α, ni l'immunogénicité ne semble expliquer l'absence de bénéfice.
English: On 25 January 2019 the European Commission (EC) triggered a procedure under Article 20 of Regulation (EC) No 726/2004, and requested the CHMP to assess the above concerns and their impact on the benefit-risk balance of Lartruvo.
French: Le 25 janvier 2019, la Commission européenne (CE) a entamé une procédure au titre de l'article 20 du règlement (CE) nº 726/2004 et a demandé au Comité des médicaments à usage humain (CHMP) d'évaluer les préoccupations susmentionnées et leur impact sur le rapport bénéfice-risque du Lartruvo.
English: • The Committee, as a consequence, concluded that Lartruvo lacks therapeutic efficacy and that the benefit-risk of Lartruvo is not favourable.
French: • Par conséquent, le comité a conclu que Lartruvo est dépourvu d'efficacité thérapeutique et que le rapport bénéfice/risque de Lartruvo est défavorable.
English: Favourable effects
French: Effets favorables
English: The baseline characteristics appear to be evenly balanced, both in histology and disease at randomization.
French: Les caractéristiques à l'inclusion semblent bien équilibrées, à la fois sur le plan de l'histologie et de la maladie, lors de la randomisation.
English: Safety analysis by age category (<65 vs >=65 years) showed higher toxicity in older subjects, although this occurred equally in both arms.
French: Une analyse de la sécurité par tranche d'âge (<65 ans contre ≥65 ans) a montré une toxicité plus élevée chez les patients plus âgés, bien que cette observation ait été équivalente dans les deux groupes.
English: The study gave rise to concerns about lack of efficacy, because it did not meet the primary objective to prolong survival in the overall population or in the leiomyosarcoma sub-population.
French: L'étude a suscité des préoccupations quant à l'absence d'efficacité car elle n'a pas répondu à l'objectif primaire de prolongation de la survie au sein de la population globale ou au sein de la sous-population atteinte d'un léiomyosarcome.
English: The strength of the evidence from the phase III ANNOUNCE study is necessarily higher due to higher patient numbers and the blinded design with no cross-over.
French: La solidité de la preuve issue de l'étude ANNOUNCE de phase III est nécessairement plus conséquente en raison du nombre plus important de patients et de sa conduite en aveugle sans crossing-over.
English: The latter showed an unexpected survival gain in patients with advanced/metastatic STS recruited in the United States.
French: En effet, cette dernière avait montré une amélioration inattendue de la survie chez des patients atteints d'un STM avancé/métastatique recrutés aux États-Unis.
English: • The Committee considered the procedure under Article 20 of Regulation (EC) No 726/2004 for Lartruvo.
French: • Le comité a examiné la saisine formée au titre de l'article 20, du règlement (CE) nº 726/2004 pour Lartruvo.
English: Annex Scientific conclusions
French: Annexe Conclusions scientifiques
English: All the sensitivity analyses carried out in the ANNOUNCE study, both in the ITT population an in the LMS group, point in the same direction (no favourable effect of olaratumab).
French: Toutes les analyses de la sensibilité menées dans l'étude ANNOUNCE, à la fois chez la population ITT et dans le groupe LMS, vont dans le même sens (aucun effet bénéfique de l'olaratumab).
English: The sample size, conduct of the study, endpoints, statistical methods or randomisation do not seem to explain the discrepancy between ANNOUNCE and the phase II JGDG.
French: La taille de l'échantillon, la conduite de l'étude, les critères d'évaluation, les méthodes statistiques ou la randomisation ne semblent pas expliquer l'écart entre l'étude ANNOUNCE et l'étude JGDG de phase II.
English: These data seem to suggest a different tolerability to doxorubicin depending on the group, which appears to be different from that observed in the previous phase II trial, where the exposure to doxorubicin was higher for patients in the investigational group as compared to the control group (7 vs 4).
French: Ces données semblent suggérer une tolérabilité différente à la doxorubicine selon le groupe, ce qui semble aller à l'encontre de ce qui a été observé lors de l'étude de phase II antérieure, où l'exposition à la doxorubicine était plus élevée pour les patients du groupe expérimental que pour ceux du groupe témoin (7 contre 4).
English: Consequently, as the ANNOUNCE study was imposed as a specific obligation to confirm the efficacy and safety of olaratumab in the authorised indication, the conditional marketing authorisation for Lartruvo should be revoked.
French: Par conséquent, puisque l'étude ANNOUNCE avait été imposée à titre d'obligation spécifique pour confirmer l'efficacité et la sécurité d''olaratumab dans l'indication autorisée, l'autorisation de mise sur le marché conditionnelle du Lartruvo doit être retirée.
English: Frequency of patients with TEAE leading to treatment discontinuation was similar in both arms (4.3% vs 4.4%).
French: La fréquence des patients présentant des TEAE entraînant un arrêt du traitement était similaire dans les deux groupes (4,3 % contre 4,4 %).
English: Overall, 6 patients in the investigational vs none in the control arm developed an anaphylactic reaction.
French: Dans l'ensemble, 6 patients dans le groupe expérimental contre aucun dans le groupe témoin n'ont développé une réaction anaphylactique.
English: No difference was observed in any of the other secondary endpoints analysed in the ITT population.
French: Aucune différence n'a été notée dans tous les autres critères d'évaluation secondaires analysés chez la population ITT.
English: The ANNOUNCE (JGDJ) study was then requested as a specific obligation to confirm the efficacy and safety of olaratumab in same population for whom Lartruvo is currently indicated.
French: Il avait ensuite été imposé à l'étude ANNOUNCE (JGDJ), au titre d'une obligation spécifique, de confirmer l'efficacité et la sécurité d'olaratumab chez la même population pour laquelle Lartruvo est actuellement indiqué.
English: According to the protocol, doxorubicin 75 mg/m2 was to be administered (after olaratumab or placebo) on day 1 of cycles 1 to 8 (of 3 weeks each).
French: Conformément au protocole, 75 mg/m2 de doxorubicine devait être administrés (après l'olaratumab ou un placebo) le jour 1 des cycles 1 à 8 (d'une durée de 3 semaines chacun).
English: Deaths due to adverse events were overall similar in both arms (7[2.7%] vs 6 [2.4%]).
French: Les décès dus à des événements indésirables ont été globalement similaires dans les deux groupes (7 [2,7 %] contre 6 [2,4 %]).
English: The patient disposition of the ANNOUNCE trial does not indicate major differences between arms in reasons for treatment discontinuation.
French: La répartition des patients de l'étude ANNOUNCE n'indique pas de différences majeures entre les groupes de traitement concernant les raisons de l'arrêt du traitement.
English: The rate of haematological toxicities (neutropenia, thrombocytopenia, anaemia and febrile neutropenia) and gastrointestinal toxicities (nausea, vomiting and diarrhoea) was balanced between the treatment arms.
French: Le taux de toxicités hématologiques (neutropénie, thrombocytopénie, anémie et neutropénie fébrile) et de toxicités gastro-intestinales (nausée, vomissement et diarrhée) était équilibré entre les deux groupes de traitement.
English: It seems no single reason can explain the discrepancy in results between phase II JGDG and phase III ANNOUNCE studies.
French: Il apparaît que rien ne semble expliquer la divergence des résultats entre l'étude JGDG de phase II et l'étude ANNOUNCE de phase III.
English: Overall, the results of the ANNOUNCE study are mature and robust to draw the conclusion that the study showed lack of therapeutic efficacy associated with olaratumab treatment in the authorised indication.
French: Dans l'ensemble, les résultats de l'étude ANNOUNCE sont aboutis et fiables et permettent de conclure que l'étude a montré l'absence d'efficacité thérapeutique associée à un traitement par olaratumab dans l'indication autorisée.
English: • The Committee reviewed the results of the ANNOUNCE (JGDJ) study, which was conducted to fulfil the specific obligation with a view to confirming a favourable benefit-risk balance for the conditional marketing authorisation for Lartruvo, pursuant to Article 14-a of Regulation (EC) No
French: • Le comité a examiné les résultats de l'étude ANNOUNCE (JGDJ), qui a été conduite pour satisfaire à l'obligation spécifique dans le but de confirmer un rapport bénéfice/risque favorable pour l'autorisation de mise sur le marché conditionnelle de Lartruvo, conformément à l'article 14-bis du règlement (CE) nº 726/2004.
English: Infusion related reactions, cardiac arrhythmia and cardiac dysfunction are considered events of special interest for olaratumab.
French: Des réactions liées à la perfusion, une arythmie cardiaque et une insuffisance cardiaque sont des événements présentant un intérêt particulier pour l'olaratumab.
English: Of those, 2 TEAE leading to deaths were considered related to study treatment in the investigational arm (pneumonia and aspiration) vs none in the control arm.
French: Parmi ces EI, 2 TEAE entraînant la mort ont été considérés comme étant liés au traitement de l'étude dans le groupe expérimental (pneumonie et aspiration) contre aucun dans le groupe témoin.
English: The different exposure to doxorubicin between investigational arm and the control group was noted.
French: Une exposition différente à la doxorubicine entre le groupe expérimental et le groupe témoin a été notée.
English: Even though no new safety concerns arose from the ANNOUNCE study, any safety concerns associated with olaratumab render the benefit-risk balance of Lartruvo negative in view of the lack of therapeutic efficacy observed in the study.
French: Même si aucun problème de sécurité n'est apparu à la suite de l'étude ANNOUNCE, tout problème de sécurité associé à l'olaratumab rend le rapport bénéfice/risque de Lartruvo négatif compte tenu de l'absence d'efficacité thérapeutique observée pendant l'étude.
English: In summary, no benefit of adding Lartruvo to doxorubicin in patients with advanced STS was observed in the ANNOUNCE study.
French: En résumé, aucun bénéfice lié à l'ajout de Lartruvo à la doxorubicine chez les patients atteints d'un STM avancé n'a été observé dans l'étude ANNOUNCE.
English: When excluding the event of oedema not associated with an AE suggestive of cardiac dysfunction or a significant decrease in left ventricular function, the true incidence of cardiac dysfunction was 9.3% in the investigational arm and 6.8% in the control arm.
French: À l'exception des œdèmes non associés à un évènement indésirable (EI) évocateur d'une insuffisance cardiaque ou d'une réduction significative de la fonction du ventricule gauche, la véritable incidence de l'insuffisance cardiaque était de 9,3 % dans le groupe expérimental et de 6,8 % dans le groupe témoin.
English: No data on AE adjusted by exposure are available.
French: Aucune donnée sur les évènements indésirables (EI) ajustés par l'exposition n'est disponible.
English: It was designed to confirm the OS benefit previously shown in the smaller phase 1b/2 study JGDG.
French: Elle avait été conçue pour confirmer le bénéfice sur la SG préalablement démontré dans le cadre de l'étude JGDG de phase Ib/II plus succincte.
English: The median of the number of cycles received were higher in the control arm (6 vs 7) and the median of cumulative dose per body surface area (mg/m2) was also higher for the control group (409 vs 483).
French: La moyenne du nombre de cycles suivis était supérieure dans le groupe témoin (6 contre 7) et la moyenne de la dose cumulée en fonction de la surface corporelle (en mg/m²) était également plus élevée pour le groupe témoin (409 contre 483).
English: A total of 170 (66.1%) vs 158 (63.5%) of patients died in the investigational vs control arm, respectively, mostly attributed to study disease (63.4% vs 61%).
French: Au total, 170 (66,1 %) patients sont décédés dans le groupe expérimental contre 158 (63,5 %) dans le groupe témoin, respectivement, la majorité des décès étant attribuée à la maladie faisant l'objet de l'étude (63,4 % contre 61 %).
English: Even though the primary endpoint of that study (PFS) did not reveal a clear delay in the tumour progression for the experimental arm, the longer survival associated with the olaratumab combination treatment supported the granting of a conditional marketing authorisation.
French: Même si le critère d'évaluation primaire de cette étude (à savoir la SSP) n'a pas révélé de ralentissement évident dans la progression de la tumeur du côté du groupe expérimental, la survie plus longue associée au traitement combiné incluant l'olaratumab a contribué à l'octroi d'une autorisation de mise sur le marché conditionnelle.
English: There are also no data regarding the toxicity observed in subjects in the investigational arm when treated with olaratumab maintenance.
French: Il n'y a pas non plus de donnée concernant la toxicité observée chez les patients du groupe expérimental traités par maintien du traitement par olaratumab.
English: ‘in combination with doxorubicin, for the treatment of adult patients with advanced soft tissue sarcoma who are not amenable to curative treatment with surgery or radiotherapy and who have not been previously treated with doxorubicin'.
French: «en association à la doxorubicine, est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un sarcome des tissus mous avancé non éligibles à un traitement curatif par chirurgie ou radiothérapie et qui n'ont pas préalablement été traités par doxorubicine».
English: Doxorubicin was administered for a maximum of 8 cycles every 3 weeks, along with olaratumab/placebo which was continued after 8 cycles until PD, unacceptable toxicity, death, or other withdrawal criteria.
French: La doxorubicine a été administrée pour une durée maximale de 8 cycles de 3 semaines, avec maintien de l'association olaratumab/placebo après 8 cycles jusqu'à progression de la maladie, survenue d'une toxicité inacceptable, d'un décès ou de tout autre critère d'arrêt du traitement.