FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
English: However, whether the exposure to M2 would be below a threshold of aneugenicity (including a sufficient safety margin) is unknown since M2 has not been analysed in the available clinical kinetic studies.
Bulgarian: Въпреки това дали експозицията на M2 ще бъде под прага на анеугенност (включително достатъчна граница на безопасност), е неизвестно, тъй като в наличните клинични кинетични проучвания M2 не е бил анализиран.
English: Muscle relaxants are one of the many treatments currently employed in the management of non-specific low back pain.
Bulgarian: Мускулните релаксанти са едни от многото лекарства, използвани понастоящем в управлението на неспецифична болка в кръста.
English: • one case of threat of premature delivery.
Bulgarian: един случай на опасност от преждевременно раждане.
English: For the purpose of the review of this risk, the MAHs provided an analysis of this genotoxic potential for each systemic route of administration, together with an analysis of possible risk factors, including relevant criteria such as dose and duration of treatment.
Bulgarian: За целите на преразглеждането на този риск, ПРУ предоставят анализ на генотоксичния потенциал за всеки системен начин на приложение заедно с анализ на възможните рискови фактори, включително съответните критерии като доза и продължителност на лечението.
English: In females, a positive response was observed at doses of 25, 50, 70 and 100 mg/kg/d based on group mean and individual data.
Bulgarian: При женските плъхове положителен отговор е наблюдаван при дози от 25, 50, 70 и 100 mg/kg/ден въз основа на усреднени данни за група и на индивидуални данни.
English: However a follow-up study (in vivo micronucleus test) defined a no-effect level of 39.6 mg/kg.
Bulgarian: Въпреки това проследяващо проучване (in vivo микроядрен тест) определя недействаща доза от 39,6 mg/kg.
English: These products should also be contraindicated in women of childbearing potential not using contraception and during lactation.
Bulgarian: Тези продукти следва също така да бъдат противопоказани при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция, и по време на кърмене.
English: In addition males and females showed only a slight gender difference in exposure.
Bulgarian: В допълнение, при експозицията мъжките и женски плъхове показват само незначителна разлика между половете.
English: In addition the CHMP reviewed the PSUR frequency for TCC containing medicines for systemic use and requested PSURs to be submitted on a three-yearly basis (instead of a 13-yearly basis as it is currently recommended).
Bulgarian: В допълнение, СНМР преразгледа честотата на ПДБ за лекарства за системна употреба, съдържащи TCC, и поиска ПДБ да се подават на всеки три години (вместо на 13 - годишен период, както се препоръчва в момента).
English: Therefore, on the basis of the above-mentioned available data, the CHMP considered the safety margins and benefit/risk for TCC and SL18.0740 (M1) acceptable.
Bulgarian: Поради това, въз основа на посочените по-горе наличните данни, СНМР счита за приемливи границите на безопасност и съотношението полза/риск за TCC и SL18.0740 (M1).
English: However, more concern was raised in relation to the potential risk of foetal anomalies due to elevated sperm aneuploidy rather than to the male infertility per se.
Bulgarian: По-голяма загриженост обаче е повдигната по отношение на потенциалния риск от фетални аномалии, дължащи се на повишена анеуплоидия в сперматозоидите отколкото на мъжкото безплодие само по себе си.
English: The CHMP considers that the clinical evidence within the cases reported by the MAHs concerning the consequences of aneuploidy in humans does not allow drawing definitive conclusions.
Bulgarian: СНМР счита, че клиничните данни в рамките на докладваните от ПРУ случаи относно последиците от анеуплоидия при хора не позволяват изготвяне на окончателни заключения.
English: In addition, the CHMP was of the view that the package size should be restricted according to the new treatment-days scheme recommended (up to 30 tablets or capsules/4 mg pack, up to 14 tablets or capsules/8 mg pack and up to 10 vials/ampoules).
Bulgarian: В допълнение, CHMP е на мнение, че размерът на опаковката трябва да бъде ограничен в съответствие с препоръчваната нова схема на лечение по дни (до 30 таблетки или капсули/4 mg опаковка, до 14 таблетки или капсули/8 mg опаковка и до 10 флакони/ампули).
English: Furthermore the CHMP requested a drug utilisation study (DUS) to be conducted in order to better characterise prescribing practices for these medicinal products during typical clinical use in representative groups of prescribers and to assess main reasons for prescription.
Bulgarian: Освен това СНМР изисква да се проведе проучване за лекарствена използваемост (ПЛИ), за да се характеризират по-добре практиките за предписване на тези лекарствени продукти по време на типична клинична употреба в представителни групи на предписващи лекари и да се оценят основните причини за предписването.
English: In the two in vitro and in vivo preclinical studies conducted, the findings (increase in the incidence of micronucleated cells) were observed at concentrations/exposures close to the exposures measured in human at therapeutic doses.
Bulgarian: В проведените две in vitro и in vivo предклинични проучвания, находките (увеличение в честотата на клетките с микроядра) са наблюдавани при концентрации/експозиции, близки до експозициите, измерени при хората при терапевтични дози.
English: • The Committee concluded that there was a need for further risk minimisation measures such as a drug utilisation study to characterise the prescribing practices during typical clinical use, as well as adequate educational materials to be developed for patients and prescribers.
Bulgarian: Комитетът заключава, че е налице необходимост от по-нататъшни мерки за минимизиране на риска като например проучване за лекарствената използваемост за характеризиране на практиките за предписване по време на типична клинична употреба, както и да бъдат разработени адекватни образователни материали за пациентите и лекарите, предписващи лекарството.
English: • The Committee considered the procedure under Article 31 of Directive 2001/83/EC for thiocolchicoside containing medicinal products for systemic use (see annex I).
Bulgarian: Комитетът разглежда процедурата по член 31 от Директива 2001/83/ЕО за лекарствени продукти за системна употреба, съдържащи тиоколхикозид (вж.
English: It was concluded that M1 (SL18.0740) is devoid of mutagenic (gene mutations) and clastogenic (structural chromosome damage) potential, but is able to induce aneuploidy (numerical chromosome damage).
Bulgarian: Направено е заключението, че M1 (SL18.0740) не притежава мутагенен (генни мутации) и кластогенен (структурно увреждане на хромозомата) потенциал, но е в състояние да предизвика анеуплоидия (числено увреждане на хромозомите).
English: Taking the totality of data into account, the CHMP considered that causality cannot be excluded and that aneuploidy should be considered as a cancer risk factor on theoretical grounds.
Bulgarian: Като взема предвид съвкупността от данни, СНМР счита, че причинно-следствена връзка не може да се изключи и теоретично анеуплоидията трябва да се разглежда като рисков фактор за развитие на рак.
English: These PSURs should include a report compiling continuous monitoring of any safety signal correlated with aneuploidy and pregnancy on accidental exposure to the drug.
Bulgarian: Тези ПДБ трябва да включват доклад, съставен въз основа на постоянен мониторинг на всеки сигнал за безопасност, който има връзка с анеуплоидия и бременност при случайна експозиция на действието на лекарството.
English: • The CHMP also agreed on the need of a RMP.
Bulgarian: СНМР постигна съгласие и относно необходимостта от ПУР.
English: Genotoxic mechanisms, such as aneuploidy, involving cell division and non-DNA targets, are known to occur above a certain threshold of exposure.
Bulgarian: Известно е, че генотоксични механизми като анеуплоидия, включващи клетъчно делене и таргети, различни от ДНК, се проявяват над определен праг на експозиция.
English: After parenteral use, the plasma concentration of M2 is expected to be much lower as the M2 transformation occurs after oral administration mainly by intestinal metabolism.
Bulgarian: След парентерално приложение плазмената концентрация на М2 се очаква да бъде много пониска, тъй като трансформацията на M2 настъпва след перорално приложение главно от чревния метаболизъм.
English: Under the assay conditions, the No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) and lowest-observedadverse-effect level (LOAEL) were also considered but while acknowledging that chromosome non disjunction (CND) is the most appropriate end-point to investigate when looking for low-dose effects of spindle poisons, conclusion on the search for threshold doses for aneuploidy induction was not possible to draw.
Bulgarian: Съгласно условията на анализа са разгледани също нивото без наблюдавано въздействие (NOAEL) и най-ниската доза, при която се наблюдава неблагоприятен ефект (LOAEL), но същевременно признавайки, че най-подходящата крайна точка за изследване е неспособност на хромозомите за отделяне (CND), когато се търсят ефекти на ниските дози на отрови за делителното вретено, не е било възможно да се направи заключение относно търсенето на праговите дози за индуциране на анеуплоидия.
English: Post marketing experience
Bulgarian: Опит след пускане на пазара
English: The preclinical development of TCC was mainly performed during the 1980s, and then complemented in the 1990s to be compliant with the European guidelines on the non-clinical documentation for mixed marketing authorisation applications (CPMP/SWP/799/95) and to investigate a new active metabolite SL18.0740 (M1) identified at that time.
Bulgarian: Предклиничното развитие на TCC се извършва основно през 1980 г. и след това е допълнено през 1990 г., за да бъде съвместимо с европейските насоки относно неклиничната документация за смесени заявления за разрешаване за употреба (CPMP/SWP/799/95) и да изследва нов активен метаболит SL18.0740 (M1), идентифициран по това време.
English: The use of the product should therefore be limited to acute conditions in patients over 16 years old; an updated SmPC with restriction for use and duration therapy was endorsed accordingly.
Bulgarian: Употребата на продукта трябва да се ограничи до остри състояния при пациенти над 16-годишна възраст; съответно е одобрена актуализирана кратка характеристика на продукта с ограничение за употреба и продължителност на лечението.
English: Since no relevant genetic toxicology studies were previously performed with the aglycone metabolite SL59.0955, complementary studies (chromosome damage assays) were performed in order to investigate the genotoxic profile of this metabolite and its ability to induce aneuploidy in nonclinical in vitro (up to 600 µg/mL) and in vivo (up to 150 mg/kg):
Bulgarian: Тъй като преди това не са извършени подходящи проучвания за генетична токсичност с агликоновия метаболит SL59.0955, са проведени допълнителни проучвания (анализи за увреждане на хромозомите), с цел да се изследва генотоксичният профил на този метаболит и способността му да индуцира анеуплоидия в неклинични in vitro (до 600 µg/mL) и in vivo (до 150 mg/kg) проучвания:
English: Thiocolchicoside (TCC) is a semi-synthetic sulfurated colchicoside derivative with a muscle relaxant pharmacological activity.
Bulgarian: Тиоколхикозид (TCC) е полусинтетичен сулфуриран колхикозид, производно с фармакологично действие на мускулен релаксант.
English: • 1 case due to exposure during the foetal period (i.e. a case of foetotoxic effects that resulted in foetal or neonatal type of achieving growth impact, or histological or functional maturation of organs in place (the period during which the greatest risk begins in the second quarter of pregnancy),
Bulgarian: 1 случай, дължащ се на експозиция по време на феталния период (т.е. един случай на фетотоксични ефекти, които водят до фетален или неонатален тип на постигане на въздействие върху растежа, или хистологично или функционално съзряване на органите на място (периодът, през който започва най-големият риск, е през второто тримесечие на бременността),
English: The results obtained from one of the metabolites' studies (metabolite SL59.0955, M2) led to concerns: new data on the aneugenic effect of the M2 metabolite of TCC generated from the submitted preclinical studies indicated a signal of genotoxic potential
Bulgarian: Резултатите, получени от проучванията на един от метаболитите (метаболит SL59.0955, M2), водят до опасения: нови данни за анеугенен ефект на M2 метаболита на TCC, генерирани от представените предклинични проучвания, показват сигнал за генотоксичен потенциал.
English: Postmarketing spontaneous cases were collected based on the reports recorded in two MAHs' global pharmacovigilance databases (cut-off dates of 15 February 2013 and 29 April 2013 respectively).
Bulgarian: Въз основа на докладите, регистрирани в две световни бази данни за проследяване на лекарствената безопасност на ПРУ, са събрани спонтанни случаи след пускане на пазара (крайни дати съответно 15 февруари 2013 г. и 29 април 2013 г.).
English: • The Committee considered also that thiocolchicoside containing medicinal products for systemic use should be contraindicated during the entire pregnancy period.
Bulgarian: Комитетът счита също така, че лекарствени продукти за системна употреба, съдържащи тиоколхикозид, трябва да бъдат противопоказани по време на целия период на бременността.
English: To address the risks of teratogenicity and embryo-toxicity/spontaneous abortions the CHMP agreed on contraindicating TCC during the entire pregnancy period, during lactation, and in women of childbearing potential not using contraception.
Bulgarian: За да се отговори на рисковете от тератогенност и ембриотоксичност/спонтанни аборти, СНМР изразява съгласие относно противопоказаност на TCC по време на целия период на бременността, по време на кърмене и при жени в детеродна възраст, които не използват контрацепция.
English: The aneugenic effect was observed at LOEL corresponding to only 1.6 x human Cmax and 4.1 x AUC (8mg bid, Per Os (PO)).
Bulgarian: Анеугенният ефект е наблюдаван при LOEL, съответстваща само на 1,6 х човешки Cmax и 4,1 х AUC (8 mg два пъти дневно, перорално (ПО)).
English: This was associated with M1 plasma AUC of 4073 ng.h/mL, which is more than 20 times higher than M1 exposure observed in human after a 8 mg bid oral dose of TCC (175 ng.h/mL at 30 min).
Bulgarian: Това е свързано с M1 плазмена AUC от 4073 ng.h/mL, която е повече от 20 пъти по-висока от тази при експозиция на M1, наблюдавана при хората след 8 mg два пъти дневно перорално приложение на ТСС (175 ng.h/mL на 30 минути).
English: The in vitro MN test in human lymphocytes showed that M2 induced micronuclei in cultured human peripheral blood lymphocytes in all treatment conditions.
Bulgarian: in vitro МЯ тест в човешки лимфоцити показва, че M2 индуцира микроядра в култивирани човешки лимфоцити от периферна кръв при всички условия на лечение.
English: In the in vivo MN test in rat bone marrow, after M2 oral administration once daily for two consecutive days at doses of 25, 50, 70, 100 or 150 mg/kg/d, the rats bone marrow micronucleus test was found negative in males.
Bulgarian: В in vivo МЯ тест в костен мозък на плъхове, след перорално приложение на M2 веднъж дневно в продължение на два последователни дни на дози от 25, 50, 70, 100 или 150 mg/kg/ден, е установено, че микроядреният тест в костен мозък на плъхове е отрицателен при мъжките екземпляри.
English: In view of the above, on 15 February 2013, Italy requested the CHMP, under Article 31 of Directive 2001/83/EC, to assess the above concerns regarding aneuploidy and its impact on the benefit-risk balance for TCC containing medicinal products for systemic use.
Bulgarian: Италия поиска от CHMP, съгласно член 31 от Директива 2001/83/ЕО, да оцени гореизложените опасения по отношение на анеуплоидията и нейното въздействие върху съотношението полза/риск за лекарствени продукти за системна употреба, съдържащи TCC.
English: Continuous monitoring of any safety signal correlated with aneuploidy (i.e. teratogenicity, embryo-foetal toxicity / spontaneous abortion, impaired male fertility and cancer) and pregnancy reporting to collect structured data on accidental exposure to the drug should be performed.
Bulgarian: Трябва да се извършва непрекъснато наблюдение по отношение на всеки сигнал за безопасност, който има връзка с анеуплоидия (т.е. тератогенност, ембриофетална токсичност/спонтанен аборт, увредена мъжка фертилност и рак) и съобщаване на бременност, за да се съберат структурирани данни за случайна експозиция на лекарството.
English: In conclusion, the results of the above pre-clinical studies showed that M2 (SL59.0955) induced micronuclei in vitro and in vivo, generated via a predominantly aneugenic mechanism under all treatment conditions.
Bulgarian: В заключение, резултатите от горните предклинични проучвания показват, че M2 (SL59.0955) индуцира микроядра in vitro и in vivo, генерирани предимно чрез анеугенен механизъм при всички условия на лечение.
English: • The Committee considered that thiocolchicoside containing medicinal products for systemic use remain an effective adjuvant treatment of painful muscle contractures in acute spinal pathology.
Bulgarian: Комитетът счита, че лекарствените продукти за системна употреба, съдържащи тиоколхикозид, остават ефективно адювантно лечение на болезнени мускулни контрактури при остра гръбначна патология.
English: • and 2 cases with unknown exposure period: o 1 case of teratogenic effects (malformations) associated with exposure in early pregnancy, o 1 case with an unknown evolution of the pregnancy due to lack of documentation.
Bulgarian: и 2 случая с неизвестен период на експозиция: o 1 случай на тератогенни ефекти (малформации), свързани с експозиция в началото на бременността, o 1 случай с неизвестно развитие на бременността, поради липса на документация.
English: • 20 cases due to exposure during the embryonic period, of which: o two cases of teratogenic effects (malformations) associated with exposure in early pregnancy (the first quarter is the period during which the risk is the greatest), o four cases resulting in discontinuation of the pregnancy (3 spontaneous abortions and one voluntary abortion not due to medical reason), o five cases with a favourable evolution (no effect on the new born), o nine cases with an unknown evolution of the pregnancy due to lack of documentation.
Bulgarian: 20 случая, дължащи се на експозиция по време на ембрионалния период, от които : o два случая на тератогенни ефекти (малформации), свързани с експозиция в началото на бременността (първото тримесечие е периодът с най-голям риск), o четири случая, довели до прекъсване на бременността (3 спонтанни аборта и един доброволен аборт не по медицински причини), o пет случая с благоприятно развитие (без въздействие върху новороденото), o девет случая с неизвестно развитие на бременността поради липса на документация.
English: But no NOAEL for aneugenic effects was identified in rat females (LOEL = 25 mg/kg) and no clear dose related effect was observed because only slight difference in exposure (AUC0-24 and Cmax) with 3demethylthiocolchicine (SL59.0955) were observed between the different doses in males and females.
Bulgarian: Не е определена обаче NOAEL за анеугенни ефекти при женски плъхове (LOEL = 25 mg/kg) и не е наблюдаван ясен дозо-зависим ефект, тъй като между различните дози при мъжки и женски плъхове е наблюдавана само незначителна разлика в експозицията (AUC0-24 и Cmax) с 3-деметилтиоколхицин (SL59.0955).
English: • six cases of congenital abnormalities (i.e. one multiple malformations leading to abortion, one pulmonary hypoplasia, one cleft palate, one spina bifida, one Poland's syndrome, one patent ductus arteriosus),
Bulgarian: шест случая на конгенитални аномалии (т.е. един на множество малформации, водещи до аборт, един на белодробна хипоплазия, един на цепнатина на небцето, един на спина бифида, един на синдром на Поланд, един на патент дуктус артериозус),
English: However, having considered the risks, thiocolchicoside containing medicinal products for systemic use should only be administered to patients over 16 years of age in acute conditions, with treatment duration limited to 7 (oral) and 5 (IM) consecutive days.
Bulgarian: Въпреки това, след като разгледа рисковете, лекарствените продукти за системна употреба, съдържащи тиоколхикозид, трябва да се прилагат само при пациенти над 16-годишна възраст при остри състояния с ограничаване на продължителността на лечението до 7 (перорално приложение) и 5 (интрамускулно приложение) последователни дни.
English: Overall summary of the scientific evaluation of thiocolchicoside containing medicinal products for systemic use (see Annex I)
Bulgarian: Цялостно обобщение на научната оценка на лекарствени продукти за системна употреба, съдържащи тиоколхикозид (вж.
English: Aneuploidy (variation in the number of chromosomes and loss of heterozygosity) is recognised as a potential risk factor for cancer when impacting somatic cells, and teratogenicity, embryotoxicity/spontaneous abortions and impaired male fertility when impacting germ cells1.
Bulgarian: Анеуплоидията (вариация в броя на хромозомите и загуба на хетерозиготност) е призната като потенциален рисков фактор за развитие на рак, когато въздействието е върху соматичните клетки и за тератогенност, ембриотоксичност/спонтанни аборти и увреждане на мъжката фертилност, при въздействие върху зародишните клетки1.
English: On 21 February 2013, the CHMP started a referral procedure for TCC containing medicinal products.
Bulgarian: СНМР започна процедура по сезиране за лекарствените продукти, съдържащи TCC.
English: In that respect, the CHMP was of the view that the indication in “Parkinson's disease and drug-induced Parkinsonism with special consideration to neurodyslectic syndrome” should be removed as this is an indication for chronic use.
Bulgarian: В това отношение СНМР е на мнение, че показанието при „болест на Паркинсон и лекарствено-индуциран паркинсонизъм със специално разглеждане на невродислектичен синдром“ трябва да бъде премахнато, тъй като това е индикация за хронична употреба.
English: Genotoxicity data on aglycone metabolite SL59.0955 (M2)
Bulgarian: Данни за генотоксичност на агликоновия метаболит SL59.0955 (M2)
English: • an in vitro micronucleus (MN) test in primary culture of human lymphocytes with the aglycone metabolite (SL59.0955), with centromere staining (Whitwell J., 2012);
Bulgarian: in vitro микроядрен (MЯ) тест в първична култура от човешки лимфоцити с агликоновия метаболит (SL59.0955) с оцветяване на центромерите (Whitwell J., 2012);
English: In that respect, the CHMP was of the view that the indication in “Parkinson's disease and druginduced Parkinsonism with special consideration to neurodyslectic syndrome” should be removed as this is a chronic condition which requires longer treatment duration.
Bulgarian: В това отношение СНМР е на мнение, че показанието „при болест на Паркинсон и лекарственоиндуциран паркинсонизъм със специално разглеждане на невродислектичен синдром“ трябва да бъде премахнато, тъй като това е хронично състояние, което изисква поголяма продължителност на лечение.
English: • The Committee considered all available data from pre-clinical, clinical studies, pharmacoepidemiological studies, published literature, post-marketing experience on the safety of thiocolchicoside containing medicinal products for systemic use with regards to its genotoxicity.
Bulgarian: Комитетът разглежда всички налични данни от предклинични, клинични проучвания, фармакоепидемиологични проучвания, публикуваната литература, опита след пускането на пазара за безопасността на лекарствени продукти за системна употреба, съдържащи тиоколхикозид, по отношение на тяхната генотоксичност.
English: After discontinuation of the above-mentioned phase I clinical trial with TCC, the genotoxic potential of the aglycone metabolite SL59.0955 (M2) was further investigated.
Bulgarian: След спиране на гореспоменатото фаза I клинично изпитване с ТСС допълнително е изследван генотоксичният потенциал на агликоновия метаболит SL59.0955 (М2).