FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
English: Avoid grapefruit juice during treatment with Ivabradine Zentiva.
Romanian: Prin urmare, consumul de suc de grepfrut trebuie evitat în timpul tratamentului cu ivabradină.
English: Talk to your doctor or pharmacist before taking Ivabradine Zentiva - If you suffer from heart rhythm disorders (such as irregular heartbeat, palpitation, increase in chest pain) or sustained atrial fibrillation (a type of irregular heartbeat), or an abnormality of electrocardiogram (ECG) called “long QT syndrome”.
Romanian: - Dacă aveţi tulburări de ritm al inimii (cum sunt bătăi neregulate ale inimii, palpitaţii, creştere a durerilor în piept) sau de fibrilaţie atrială persistentă (un tip de bătaie neregulată a inimii) sau de o anomalie a electrocardiogramei (ECG) numită „sindrom QT prelungit”.
English: - If you suffer from severe heart failure or heart failure with abnormality of ECG called “bundle branch block”.
Romanian: - Dacă aveţi insuficienţă cardiacă severă sau insuficienţă cardiacă cu anomalii pe ECG numită
English: rd degree block Sick sinus syndrome
Romanian: Foarte rare Bloc AV gradul 2, bloc AV gradul 3 Sindromul sinusului bolnav
English: Ivabradine Zentiva 7.5 mg film-coated tablets: White to off white, round tablet with diameter 7.1 mm.
Romanian: Ivabradine Zentiva 7,5 mg comprimate filmate sunt comprimate rotunde de culoare albă până la aproape albă cu diametrul 7,1 mm.
English: Any unused medicinal product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements.
Romanian: 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
English: How does Ivabradine Zentiva work?
Romanian: Cum acţionează Ivabradine Zentiva?
English: The intake of St. John's Wort should be restricted during the treatment with ivabradine.
Romanian: Consumul de sunătoare trebuie restricţionat în timpul tratamentului cu ivabradină.
English: st degree block (ECG prolonged PQ interval)
Romanian: Bloc AV de gradul 1 (prelungirea intervalului PQ pe ECG) Extrasistole ventriculare Fibrilație atrială
English: The concomitant use of potent CYP3A4 inhibitors such as azole antifungals (ketoconazole, itraconazole), macrolide antibiotics (clarithromycin, erythromycin per os, josamycin, telithromycin), HIV protease inhibitors (nelfinavir, ritonavir) and nefazodone is contra-indicated (see section 4.3).
Romanian: Este contraindicată administrarea concomitentă a ivabradinei cu inhibitorii puternici ai CYP3A4, cum sunt antifungicele de tip azolic (ketoconazol, itraconazol), antibioticele macrolidice (claritromicina, eritromicina per os, josamicina, telitromicina), inhibitorii de protează HIV (nelfinavir, ritonavir) şi nefazodona (vezi pct.4.3).
English: Do not take Ivabradine Zentiva if you are breast-feeding (see “Do not take Ivabradine Zentiva”).
Romanian: Nu luaţi Ivabradine Zentiva dacă alăptaţi (vezi pct. “Nu luaţi Ivabradine Zentiva”).
English: Asthenia, possibly related to bradycardia Fatigue, possibly related to bradycardia
Romanian: Astenie, posibil legată de bradicardie Fatigabilitate, posibil legată de bradicardie
English: About stable angina pectoris (usually referred to as “angina”) Stable angina is a heart disease which happens when the heart does not receive enough oxygen.
Romanian: Angina stabilă este o boală cardiacă ce se produce când inima nu primeşte suficient oxigen.
English: The study showed no difference in the rate of the primary composite endpoint (PCE) in the ivabradine group by comparison to the placebo group (relative risk ivabradine/placebo 1.08, p = 0.197).
Romanian: Studiul nu a evidențiat nicio diferenţă în ceea ce priveşte rata rezultatului compus primar (RCP) în grupul cu ivabradină, comparativ cu grupul placebo (riscul relativ ivabradină/placebo
English: Cardiac arrhythmias
Romanian: Tulburări cardiace
English: If, during treatment, resting heart rate decreases persistently below 50 bpm or the patient experiences symptoms related to bradycardia such as dizziness, fatigue or hypotension, the dose must be titrated downward or treatment discontinued if heart rate below 50 bpm or symptoms of bradycardia persist (see section 4.2).
Romanian: Dacă, în timpul tratamentului, frecvenţa cardiacă de repaus scade şi se menţine la valori sub 50 bpm sau dacă pacientul prezintă simptome de bradicardie, cum sunt ameţeli, oboseală sau hipotensiune arterială, doza trebuie redusă treptat sau, în cazul în care scăderea frecvenţei cardiace este sub 50 bpm sau simptomele de bradicardie persistă, tratamentul trebuie oprit (vezi pct. 4.2).
English: If during treatment, heart rate decreases persistently below 50 beats per minute (bpm) at rest or the patient experiences symptoms related to bradycardia, the dose must be titrated downward to the next lower dose in patients receiving 7.5 mg twice daily or 5 mg twice daily.
Romanian: Dacă, în timpul tratamentului, frecvenţa cardiacă scade persistent sub 50 bătăi pe minut (bpm) în repaus sau dacă pacientul prezintă simptome asociate bradicardiei, doza trebuie diminuată treptat până la următoarea doză mai mică, la pacienţii care primesc 7,5 mg de două ori pe zi sau 5 mg de două ori pe zi.
English: Romania
Romanian: Republica Cehă
English: - If you suffer from severe renal problems.
Romanian: - Dacă aveţi afecţiuni severe ale rinichilor.
English: in the age subsets [1 - 3] years, [3 - 18] years and < 40 kg and [318] years and ≥ 40 kg, respectively.
Romanian: Doza de inițiere a fost de 0,02 mg/kg de două ori pe zi în subgrupul de vârstă [6-12] luni, 0,05 mg/kg de două ori pe zi în subgrupele de vârstă [1-3] ani și [3-18] ani cu greutatea <40 kg şi 2,5 mg de două ori pe zi în subgrupul de vârstă [3 - 18 ani] şi ≥ 40 kg.
English: Women that need treatment with ivabradine should stop breastfeeding, and choose for another way of feeding their child.
Romanian: În consecinţă, ivabradina este contraindicată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).Femeile care necesită tratament cu ivabradină trebuie să întrerupă alăptarea și să opteze pentru altă cale de alimentație a copilului.
English: In the subgroup of patients with HR ≥ 75 bpm (n = 4,150), a greater reduction was observed in the primary composite endpoint of 24% (hazard ratio: 0.76, 95% CI [0.68; 0.85], p < 0.0001) and for other secondary endpoints, including all cause death (hazard ratio: 0.83, 95% CI [0.72; 0.96], p = 0.0109) and CV death (hazard ratio: 0.83, 95% CI [0.71; 0.97], p = 0.0166).
Romanian: În subgrupul pacienţilor cu FC ≥ 75 bpm (n=4150) a fost observată o reducere mai mare în ceea ce priveşte criteriul principal final de evaluare compus, de 24% (rata de risc: 0,76; IÎ 95% [0,68; 0,85], p<0,0001), precum şi pentru alte criterii secundare finale de evaluare, inclusiv decesul de orice cauză (rata de risc: 0,83;
English: Abdominal pain
Romanian: Durere abdominală*
English: If, during treatment, heart rate decreases below 50 beats per minute (bpm) at rest or the patient experiences symptoms related to bradycardia such as dizziness, fatigue or hypotension, the dose must be titrated downward including the lowest dose of 2.5 mg twice daily (one half 5 mg tablet twice daily).
Romanian: Dacă, în timpul tratamentului, frecvenţa cardiacă scade sub 50 bătăi pe minut(bpm) în repaus sau pacientul prezintă simptome asociate bradicardiei, cum sunt: ameţeli, oboseală sau hipotensiune arterială, doza trebuie diminuată treptat, până la cea mai mică doză de 2,5 mg de două ori pe zi (o jumătate de comprimat de 5 mg de două ori pe zi).
English: - If you suffer from mild to moderate low blood pressure.
Romanian: - Dacă aveţi tensiune arterială mică sau moderat scăzută.
English: - If you suffer from severe liver problems.
Romanian: - Dacă aveţi afecţiuni severe ale ficatului.
English: - If you are already taking medicines for the treatment of fungal infections (such as ketoconazole,
Romanian: - Dacă urmaţi deja tratament cu medicamente pentru infecţii fungice (de exemplu, cu ketoconazol, itraconazol), cu antibiotice macrolidice (cum sunt: josamicină, claritromicină,
English: Each film-coated tablet contains 5 mg ivabradine (as hydrochloride) or 7.5 mg ivabradine (as hydrochloride).
Romanian: Fiecare comprimat filmat conţine ivabradină 5 mg (sub formă de clorhidrat) sau ivabradină 7,5 mg (sub formă de clorhidrat).
English: The usual recommended starting dose is one tablet of Ivabradine Zentiva 5 mg twice daily increasing if necessary to one tablet of Ivabradine Zentiva 7.5 mg twice daily.
Romanian: Dacă urmați tratament pentru insuficiență cardiacă cronică Doza uzuală de început recomandată este de un comprimat Ivabradine Zentiva 5 mg, de două ori pe zi, cu posibilitatea creşterii ei, dacă este necesar, la un comprimat Ivabradine Zentiva 7,5 mg, de două ori pe zi.
English: Syncope, possibly related to bradycardia
Romanian: Sincopă, posibil legată de bradicardie
English: Erythema Pruritus Urticaria
Romanian: Erupţie cutanată tranzitorie
English: Uncommon Hyperuricaemia
Romanian: Hiperuricemie
English: What Ivabradine Zentiva looks like and contents of the pack
Romanian: Cum se păstrează Ivabradine Zentiva Conţinutul ambalajului şi alte informaţii
English: The mean ivabradine doses allowing to achieve a 20% HRR were 0.13±0.04 mg/kg b.i.d., 0.10±0.04 mg/kg b.i.d.
Romanian: Dozele medii de ivabradină care au permis reducerea cu 20% a frecvenței cardiace au fost 0,13 ± 0,04 mg/kg de două ori pe zi, 0,10 ± 0,04 mg/kg de două ori pe zi și 4,1 ± 2,2 mg de două ori pe zi pentru subgrupele de vârstă [1-3] ani, [3-18] ani și<40 kg şi respectiv [3-18] ani și≥ 40 kg.
English: Ventricular extrasystoles Atrial fibrillation Uncommon Palpitations Supraventricular extrasystoles
Romanian: Palpitaţii Extrasistole supraventriculare
English: The concomitant use of cardiovascular and non-cardiovascular QT prolonging medicinal products with ivabradine should be avoided since QT prolongation may be exacerbated by heart rate reduction.
Romanian: Administrarea concomitentă a ivabradinei cu medicamentele mai sus menţionate, care prelungesc intervalul QT, trebuie evitată, deoarece prelungirea intervalului QT poate fi exacerbată prin reducerea frecvenţei cardiace.Dacă asocierea se dovedeşte necesară, trebuie efectuată o monitorizare cardiacă atentă (vezi pct. 4.4).
English: FRI [moon]
Romanian: Lu[seară]
English: Uncommon Nausea Constipation Diarrhoea
Romanian: Greaţă Constipaţie
English: SAT [sun]
Romanian: Vi [seară]
English: One film-coated tablet contains 5 mg ivabradine (as hydrochloride).
Romanian: Un comprimat filmat conţine ivabradină 5 mg (sub formă de clorhidrat).
English: - Non-cardiovascular QT prolonging medicinal products (e.g. pimozide, ziprasidone, sertindole,
Romanian: - Medicamente utilizate în tratamentul altor boli decât cele cardiovasculare şi care prelungesc intervalul QT (de exemplu pimozidă, ziprasidonă, sertindol, meflochină, halofantrină,
English: Ivabradine Zentiva 5 mg film-coated tablets Ivabradine Zentiva 7.5 mg film-coated tablets
Romanian: Ivabradine Zentiva 5 mg comprimate filmate Ivabradine Zentiva 7,5 mg comprimate filmate
English: - In patients with left ventricular dysfunction (left ventricular ejection fraction (LVEF) between 30 and 45%), ivabradine did not have any deleterious influence on LVEF.
Romanian: 30 şi 45%), ivabradina nu a prezentat nici o influenţă nocivă asupra FEVS.
English: How to take Ivabradine Zentiva
Romanian: Cum se păstrează Ivabradine Zentiva
English: Ivabradine Zentiva 7.5 mg film-coated tablets:
Romanian: Ivabradine Zentiva 7,5 mg comprimate filmate:
English: Hypotension, possibly related to bradycardia
Romanian: Hipotensiune arterială, posibil legată de bradicardie
English: or nefazodone (medicine to treat depression) or diltiazem, verapamil (used for high blood pressure or angina pectoris).
Romanian: telitromicină sau eritromicină, administrate oral), cu medicamente pentru infecţii cu HIV (cum sunt: nelfinavir, ritonavir) sau cu nefazodonă (medicament pentru tratamentul depresiei) sau diltiazem, verapamil (utilizate pentru tensiune arterială mărită sau angină pectorală).
English: Blood and lymphatic system disorders Uncommon Eosinophilia Metabolism and nutrition disorders
Romanian: Tulburări metabolice şi de nutriţie Mai puţin frecvente
English: About chronic heart failure
Romanian: Informaţii despre insuficienţa cardiacă cronică
English: Name and address of the manufacturer responsible for batch release S.C. Zentiva S.A
Romanian: Numele şi adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei
English: Hypromellose Titanium dioxide Macrogol 400
Romanian: Macrogol 400
English: Uncommon Muscle cramps
Romanian: Crampe musculare
English: Dizziness, possibly related to bradycardia
Romanian: Ameţeală, posibil legată de bradicardie
English: Ivabradine Zentiva 5 mg film-coated tablets Ivabradine
Romanian: Ivabradine Zentiva 5 mg comprimate filmate
English: One film-coated tablet contains 7.5 mg ivabradine (as hydrochloride).
Romanian: Un comprimat filmat conţine ivabradină 7,5 mg (sub formă de clorhidrat).
English: Ivabradine Zentiva 5 mg film-coated tablets:
Romanian: Ivabradine Zentiva 5 mg comprimate filmate:
English: The starting dose should not exceed one tablet of Ivabradine Zentiva 5 mg twice daily.
Romanian: Dacă urmați tratament pentru angină pectorală stabilă Doza de început nu trebuie să depășească un comprimat de Ivabradine Zentiva 5 mg de două ori pe zi.
English: TUE [moon]
Romanian: Mi [dmineaţă]
English: Ivabradine Zentiva 7.5 mg film-coated tablets are white to off white, round tablet with diameter 7.1 mm. Ivabradine Zentiva is packed in OPA/Alu/PVC-Alu blisters and in paper carton.
Romanian: Ivabradine Zentiva este ambalat în blisere OPA/Alu/PVC-Alu şi în cutii de carton.
English: Ivabradine Zentiva 7.5 mg film-coated tablets Ivabradine
Romanian: Ivabradine Zentiva 7,5 mg comprimate filmate
English: QT prolonging medicinal products - Cardiovascular QT prolonging medicinal products (e.g. quinidine, disopyramide, bepridil, sotalol, ibutilide, amiodarone).
Romanian: (de exemplu chinidină, disopiramidă, bepridil, sotalol, ibutilid, amiodaronă).
English: What you need to know before you take Ivabradine Zentiva Do not take Ivabradine Zentiva
Romanian: Ce este Ivabradine Zentiva şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Ivabradine Zentiva Cum să luaţi Ivabradine Zentiva Reacţii adverse posibile
English: Marketing authorisation holder
Romanian: DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
English: itraconazole), macrolide antibiotics (such as josamycin, clarithromycin, telithromycin or erythromycin given orally), medicines to treat HIV infections (such as nelfinavir, ritonavir)
Romanian: (ketoconazol, itraconazol), antibiotice macrolidice (claritromicină, eritromicină per os, josamicină,
English: In the subgroup of patients with HR ≥ 75 bpm and on the recommended target dose of beta-blocker, no statistically significant benefit was observed on the primary composite endpoint (hazard ratio: 0.97, 95% CI [0.74; 1.28]) and other secondary endpoints, including hospitalisation for worsening heart failure (hazard ratio: 0.79, 95% CI [0.56; 1.10]) or death from heart failure (hazard ratio: 0.69, 95% CI [0.31; 1.53]).
Romanian: În subgrupul pacienţilor cu FC ≥ 75 bpm şi trataţi cu doza ţintă recomandată de betablocant, nu s-a observat un beneficiu semnificativ statistic în ceea ce priveşte criteriul principal final de evaluare compus (rata de risc: 0,97;
English: - Unstable angina.
Romanian: - Angină pectorală instabilă.
English: and 4.1±2.2 mg b.i.d.
Romanian: 1,08, p=0,197).
English: - Combination with strong cytochrome P450 3A4 inhibitors such as azole antifungals (ketoconazole, itraconazole), macrolide antibiotics (clarithromycin, erythromycin per os, josamycin, telithromycin), HIV protease inhibitors (nelfinavir, ritonavir) and nefazodone (see sections 4.5 and 5.2).
Romanian: telitromicină), inhibitori de protează HIV (nelfinavir, ritonavir) şi nefazodonă (vezi pct. 4.5 şi 5.2), - Asociere cu verapamil sau diltiazem, care sunt inhibitori moderați de CYP3A4 cu proprietăți de reducere a frecvenței cardiace (vezi pct. 4.5), - Sarcină, alăptare și femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri de contracepţie adecvate
English: If you are being treated for stable angina pectoris
Romanian: Informaţii despre angina pectorală stabilă (în mod curent numită „angină”):
English: Other medicines and Ivabradine Zentiva
Romanian: Ce conţine Ivabradine Zentiva
English: CONDITIONS OR RESTRICTIONS REGARDING SUPPLY AND USE Medicinal product subject to medical prescription.
Romanian: Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.
English: Children
Romanian: Fabricantul
English: There are, however, methodological problems with this study.
Romanian: În acest studiu există însă probleme metodologice.
English: The CHMP was therefore asked to consider:
Romanian: Prin urmare, s-a solicitat CHMP să analizeze:
English: However, the number of responders increased to 33 (92%) after both stimulants were tried.
Romanian: Totuşi, numărul de pacienţi cu răspuns a crescut la 33 (92 %) după ce au fost experimentate ambele stimulante.
English: At the final CMDh discussion, there were two major issues where agreement could not be reached by Member States.
Romanian: La ultima dezbatere a CMDh, au existat două probleme majore în privinţa cărora statele membre nu au putut ajunge la un acord.
English: Overall summary of the scientific evaluation of Dexamed (see Annex I)
Romanian: Rezumat general al evaluării ştiinţifice pentru Dexamed (vezi Anexa I)
English: The number of patients was small and the statistical significance of the findings is uncertain.
Romanian: Numărul de pacienţi a fost redus, iar semnificaţia statistică a rezultatelor este incertă.
English: The reason for the different responses could be different pharmacological mechanisms of action.
Romanian: Motivul pentru răspunsul diferit ar putea fi mecanismele farmacologice de acţiune diferite.
English: Risks associated with long term use
Romanian: Riscurile asociate cu utilizarea pe termen lung
English: The relevant sections of the product information were updated accordingly.
Romanian: Punctele relevante din informaţiile referitoare la produs au fost actualizate în mod corespunzător.
English: The experts' panel recognises this risk but considers its frequency to be low.
Romanian: Grupul de experţi recunoaşte acest risc, însă consideră că frecvenţa acestuia este redusă.
English: In addition, this was an independent study published in 1991 which precludes the assessment of the original data.
Romanian: În plus, acesta a fost un studiu independent publicat în 1991, ceea ce face imposibilă evaluarea datelor originale.
English: In the Elia et al. study, approximately 30% of participants did not respond to one treatment but only 4% were non-responders to both.
Romanian: În studiul Elia et al., aproximativ 30 % din participanţi nu au răspuns la unul din tratamente, însă numai 4 % nu au răspuns la nici unul.
English: • Introduction of a statement in section 4.8 on reporting of suspected adverse reactions.
Romanian: • introducerea unei menţiuni la punctul 4.8 privind raportarea reacţiilor adverse suspectate.
English: The CHMP therefore considered that this publication can be regarded as supportive of efficacy but does not provide conclusive evidence.
Romanian: Prin urmare, CHMP a considerat că această publicaţie poate fi privită ca susţinătoare a eficacităţii, însă nu furnizează o dovadă concludentă.
English: In addition, the CHMP recommended that the risk management plan should be further updated (see annex IV).
Romanian: În plus, CHMP a recomandat ca planul de management al riscurilor să fie actualizat în continuare (vezi anexa IV).
English: Risk for abuse and dependence
Romanian: Riscul de consum abuziv şi dependenţă
English: The Netherlands considered that the granting of the marketing authorisation constitutes a potential serious risk to public health.
Romanian: Ţările de Jos au considerat că acordarea autorizaţiei de introducere pe piaţă constituie un risc grav potenţial pentru sănătatea publică.
English: During the assessment of the application at Member State level, advice from the PRAC on the risk management plan was sought and the applicant agreed with the recommendation to:
Romanian: În cursul evaluării cererii la nivelul statului membru, s-a solicitat recomandarea PRAC privind planul de management al riscurilor, iar solicitantul a fost de acord cu recomandarea:
English: While the review has methodological limitations, the conclusions reached are based on relevant evidence.
Romanian: Deşi această analiză a avut limitări metodologice, concluziile obţinute se bazează pe dovezi relevante.
English: During the referral procedure, the CHMP recommended safety related changes to the product information:
Romanian: În cursul procedurii de sesizare, CHMP a recomandat modificări ale informaţiilor referitoare la produs în legătură cu siguranţa:
English: However it is noted that overall very few data is available in clinical practice to support this.
Romanian: Cu toate acestea, s-a remarcat faptul că, în general, sunt disponibile doar foarte puţine date din practica clinică care să susţină această influenţă.
English: It is a Central Nervous System stimulant, more potent than the racemic mixture.
Romanian: Este un stimulent al sistemului nervos central mai puternic decât amestecul racemic.
English: Treatment optimisation may be also easier to achieve with immediate-release forms when an initial titration phase is needed to determine the correct dosing levels.
Romanian: De asemenea, optimizarea tratamentului poate fi realizată mai uşor cu formele cu eliberare imediată atunci când este necesară o fază iniţială de titrare pentru a determina nivelurile corecte ale dozei.
English: The author concludes that the individual patient response profiles are non-congruent, and that non-response or intolerable side effects with one stimulant do not preclude a good response to the other.
Romanian: Autorul concluzionează că profilurile răspunsurilor pacienţilor individuali nu concordă şi că lipsa de răspuns sau efectele secundare intolerabile asociate cu un stimulant nu împiedică un răspuns bun la celălalt.
English: Therefore, the assessment of efficacy is based on an intensive literature search as well as on current European treatment guidelines.
Romanian: Prin urmare, evaluarea eficacităţii se bazează pe o examinare intensivă a literaturii de specialitate, precum şi pe ghidurile europene de tratament actuale.
English: It is noted that all the guidelines mentioned in this article are from countries where dexamfetamine is already marketed for ADHD.
Romanian: S-a remarcat că toate ghidurile menţionate în acest articol provin din ţări în care dexamfetamina este deja comercializată pentru ADHD.
English: This retrospective (new users) study will also compare the relative risk between dexamfetamine and other stimulants in the patient population.
Romanian: Acest studiu retrospectiv (utilizatori noi) va compara, de asemenea, riscul relativ între dexamfetamină şi alte medicamente stimulante la populaţia de pacienţi.
English: Experimentation with recreational drugs generally starts during adolescence, whereas treatment of ADHD can begin at an earlier age.
Romanian: Experimentarea drogurilor recreaţionale începe de obicei în adolescenţă, în timp ce tratamentul ADHD poate începe la o vârstă mai precoce.
English: All of these measures, taken together with existing national laws concerning manufacture, distribution and prescription of controlled drugs are considered to balance the risk.
Romanian: Se consideră că toate aceste măsuri, împreună cu legislaţia naţională privind producerea, distribuţia şi prescrierea drogurilor reglementate, compensează riscul.
English: The identified risk of cardiomyopathy is mainly associated with chronic use, especially with high dose use.
Romanian: Riscul de cardiopatie identificat este asociat în principal cu utilizarea cronică, în special cu utilizarea la doză mare.