FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
French: Étant donné qu'une absence de réponse en alloanticorps est prévue, ce qui conduirait à des résultats négatifs, ces vaccins devront être comparés à des données disponibles sur Pregsure BVD en utilisant un contrôle interne positif approprié.
Danish: Da manglende alloantistofrespons forventes at medføre negative resultater, skal disse sammenholdes med tilgængelige data om Pregsure BVD og med en passende intern positiv kontrol.
French: Conclusions scientifiques et motifs de l'octroi des autorisations de mise sur le marché
Danish: Videnskabelige konklusioner og begrundelser for udstedelse af markedsføringstilladelserne
French: Ces résultats montrent que la teneur en protéines totale par ml est supérieure dans les lots d'antigènes BVDV-1 par rapport aux lots d'antigènes BoHV-1.
Danish: Resultaterne viser, at det samlede proteinindhold pr. ml er højere i BVDV-1-antigen-batcher end i BoHV-1-antigen-batcher.
French: Le CVMP a été chargé de prendre en considération les questions soulevées par l'Allemagne et de déterminer si les autorisations de mise sur le marché pour CattleMarker IBR Inactivated devaient être accordées.
Danish: CVMP er blevet bedt om at forholde sig til de problemstillinger, som Tyskland har rejst, og afgøre, om der skal udstedes markedsføringstilladelser for CattleMarker IBR Inactivated.
French: − utiliser des procédures de rappel de lots/produits conformes aux bonnes pratiques de fabrication (BPF).
Danish: − Bruge de eksisterende produkt/batch-tilbagekaldelsesprocedurer i henhold til god fremstillingspraksis.
French: Espèce animale Voie d'administration
Danish: Lægemiddelform Dyreart Indgivelsesvej
French: Les résultats de l'étude mentionnée ci-dessus devront être fournis aux autorités nationales compétentes concernées afin d'être évalués avant la mise sur le marché de l'UE de CattleMarker IBR Inactivated et dans les 24 mois suivant la décision de la Commission.
Danish: Ovennævnte studieresultater skal indsendes til og vurderes af de nationale kompetente myndigheder, før CattleMarker IBR Inactivated lanceres på det europæiske marked, og senest 24 måneder efter Kommissionens afgørelse.
French: − utiliser les pratiques existantes en matière de colostrum en cas de cas de PNB et élaborer des mesures d'atténuation supplémentaires concernant le colostrum.
Danish: − Benytte den eksisterende råmælk-praksis, der anvendes i BNP-tilfælde, og udarbejde yderligere risikominimeringsforanstaltninger for råmælk.
French: En 2010, en raison de ces inquiétudes, une procédure au titre de l'article 78 de la directive 2001/82/CE a été ouverte au cours de laquelle le CVMP a conclu que, bien que l'étiologie de la PNB doive encore être déterminée, certains éléments suggéraient qu'il y existe peut-être un lien entre PregSure BVD et la PNB et que le rapport bénéfice/risque du produit était défavorable.
Danish: I 2010 blev der på grund af disse bekymringer indbragt en sag for CVMP i henhold til artikel 78 i direktiv 2001/82/EF, hvor CVMP konkluderede, at der - selv om BNP's ætiologi stadig ikke var fastlagt - forelå evidens for, at PregSure BVD kunne være forbundet med BNP, og at produktets benefit/risk-forhold var ugunstigt.
French: 1348 Louvain-la-Neuve Belgium
Danish: 1348 Louvain-la-Neuve Belgien
French: CattleMarker IBR Inactivated satisfait aux critères déterminés pour un vaccin marqueur RIB efficace et apporte tous les bénéfices thérapeutiques.
Danish: CattleMarker IBR Inactivated opfylder kriterierne for en effektiv IBR-markørvaccine og giver fyldestgørende terapeutisk udbytte.
French: Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché s'est engagé à mener des investigations approfondies pour toute mortalité inexpliquée chez les descendants des animaux vaccinés après une utilisation documentée des vaccins.
Danish: Indehaveren af markedsføringstilladelsen har forpligtet sig til at gennemføre grundige undersøgelser, hvis der ses uventet mortalitet blandt afkommet fra vaccinerede dyr efter dokumenteret brug af vacciner.
French: Cependant, lors de l'évaluation dans le cadre de cette procédure au titre de l'article 78 de la directive 2001/82/CE, la fréquence de PNB causée par PregSure BVD a été estimée par le CVMP à approximativement 0,01 %.
Danish: I forbindelse med denne vurderingsprocedure, jf. artikel 78 i direktiv 2001/82/EF, skønner CVMP imidlertid, at forekomsten af PregSure BVD-forårsaget BNP ligger på omkring 0,01 %.
French: Plusieurs vaccins vivants et marqueurs RIB inactivés sont autorisés et utilisés avec succès dans l'UE.
Danish: I hele EU har man godkendt mange levende og inaktiverede IBR-markørvacciner, der benyttes med god virkning.
French: L'immunisation active des bovins femelles à partir de l'âge de 6 mois est également indiquée:
Danish: Produktet er også indiceret til aktiv immunisering af kviekalve i alderen 6 måneder og derover:
French: Évaluation du rapport global bénéfice/risque
Danish: Vurdering af det generelle benefit/risk-forhold
French: • pour réduire l'incidence des avortements associés aux infections au BoHV-1, tel que cela a été démontré durant le second trimestre de gestation après épreuve virulente.
Danish: • med henblik på at reducere forekomsten af aborter i forbindelse med BoHV-1-infektion, typisk i drægtighedsperiodens andet trimester, efter eksponering.
French: 3. si l'animal est vivant, une thrombocytopénie profonde (avec ou sans neutropénie, lymphopénie et anémie non régénérative).
Danish: Hos levende dyr: kontrol af, om der er tegn på omfattende trombocytopeni (med eller uden neutropeni, lymfopeni og non-regenerativ anæmi).
French: La vaccination avec PregSure BVD dans les années 2000 a considérablement augmenté la fréquence de cette maladie, ce qui a conduit à la caractérisation d'une forte association entre l'apparition de la PNB et l'utilisation de Pregsure BVD.
Danish: Forekomsten af denne sygdom er steget drastisk i takt med PregSure BVD-vaccination i 2000'erne, hvilket har ført til en mistanke om, at der er en stærk sammenhæng mellem forekomsten af BNP og brugen af Pregsure BVD.
French: La mise en place de l'immunité pour les bovins femelles est de 2 semaines ou de 19 jours avant la reproduction ou l'insémination et sa durée est de 12 mois après la fin de la primo-vaccination.
Danish: Hos kviekalve virker vaccinen efter 2 uger eller 19 dage inden bedækning eller insemination, og beskyttelsens varighed er 12 måneder efter den primære vaccine.
French: Motifs justifiant l'octroi des autorisations de mise sur le marché
Danish: Begrundelser for udstedelse af markedsføringstilladelserne
French: Dans l'ensemble, le rapport bénéfice/risque pour CattleMarker IBR Inactivated émulsion injectable est considéré comme étant positif, sous réserve de la réalisation d'études supplémentaires et de la mise en œuvre de mesures complémentaires précisées dans le plan de gestion des risques.
Danish: Benefit/risk-forholdet for CattleMarker IBR Inactivated, en injicerbar emulsion til kvæg, vurderes generelt at være positivt, forudsat at der gennemføres supplerende studier og yderligere foranstaltninger som angivet i risikostyringsplanen.
French: Cependant, la fréquence de PNB causée par la vaccination avec PregSure BVD n'a pas été solidement déterminée et varie entre 5 % et 0,004 % selon la source; le CVMP a estimé cette fréquence à 0,01 % au cours de la procédure réalisée au titre de l'article 78.
Danish: Hyppigheden af BNP, der skyldes PregSure BVD-vaccination, er dog ikke blevet sikkert fastlagt, idet denne varierer fra 5 % til 0,004 % alt efter kilde.
French: − avant le lancement du vaccin sur le marché et annuellement par la suite, fournir une formation spécifique aux équipes techniques et responsables de ventes bovines quant au profil de sécurité du produit CattleMarker IBR Inactivated, à la PNB et aux obligations en matière de pharmacovigilance;
Danish: − Før vaccinen lanceres på markedet og derefter én gang årligt: sørge for målrettede kurser til sælgere og teknikere, der beskæftiger sig med CattleMarker IBR Inactivated, vedrørende produktets sikkerhedsprofil, BNP og pligten til lægemiddelovervågning.
French: En outre, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché s'est engagé pour la phase postautorisation à définir un taux maximal de protéines totales pour la libération des lots et à réaliser deux études supplémentaires afin d'examiner les interactions possibles des vaccinations avec CattleMarker IBR Inactivated chez les animaux ayant été antérieurement vaccinés avec PregSure BVD ou d'autres vaccins.
Danish: Derudover har indehaveren af markedsføringstilladelsen forpligtet sig til efter tilladelse til markedsføring at fastsætte et maksimalt proteinniveau for batchfrigivelse og gennemføre to yderligere studier til undersøgelse af mulige interaktioner ved CattleMarker IBR Inactivated-vaccination af dyr, der tidligere er blevet vaccineret med PregSure BVD eller andre vacciner.
French: Avant la mise sur le marché de l'UE de CattleMarker IBR Inactivated, les résultats devront être soumis aux autorités nationales compétentes afin qu'elles puissent les évaluer jusqu'à ce qu'elles aient obtenu entière satisfaction.
Danish: Før CattleMarker IBR Inactivated markedsføres på det europæiske marked, skal resultaterne indsendes til og vurderes af de nationale kompetente myndigheder, der skal godkende dem.
French: Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché a proposé un programme de surveillance pharmacologique après la mise sur le marché reposant sur son système de pharmacovigilance habituel pour le suivi des animaux vaccinés avec CattleMarker IBR Inactivated.
Danish: Indehaveren af markedsføringstilladelsen har foreslået at foretage lægemiddelovervågning efter tilladelse af markedsføring ved at anvende sit sædvanlige lægemiddelovervågningssystem til monitorering af dyr, der er vaccineret med CattleMarker IBR Inactivated.
French: − outre le système de pharmacovigilance mis en place pour le suivi des animaux vaccinés avec CattleMarker IBR Inactivated, mener des investigations approfondies pour toute mortalité inexpliquée chez les descendants des animaux vaccinés après une utilisation documentée de CattleMarker IBR Inactivated.
Danish: − Ud over det sædvanlige lægemiddelovervågningssystem til monitorering af dyr, der er vaccineret med CattleMarker IBR Inactivated: gennemføre grundige undersøgelser, hvis der ses uventet mortalitet blandt afkommet fra vaccinerede dyr efter dokumenteret brug af CattleMarker IBR Inactivated.
French: Dans le passé, d'abord des informations épidémiologiques, puis rapidement de plus en plus de données de pharmacovigilance sont venues documenter une augmentation de la fréquence de cette réaction alloimmune entre la femelle et le fœtus, avant que finalement un lien étroit entre les cas de PNB et la vaccination répétée des femelles par PregSure BVD ne soit établi.
Danish: Tidligere har først epidemiologiske data og sidenhen hurtigt voksende lægemiddelovervågningsdata påvist en hyppigere forekomst af denne alloimmune reaktion mellem moderdyret og fosteret.
French: Ce produit est indiqué pour l'immunisation active des bovins séronégatifs à partir de l'âge de 2 semaines afin de réduire les signes cliniques (pyrexie et dépression) de la RIB et la durée de l'excrétion virale causée par l'infection au BoHV-1.
Danish: Produktet er indiceret til aktiv immunisering af seronegative kalve i alderen 2 uger og derover med henblik på at reducere de kliniske tegn på IBR (navnlig pyreksi og depression) og spredning af virus, der skyldes BoHV-1-infektion.
French: Des données ont été fournies pour démontrer que CattleMarker IBR Inactivated, contrairement à PregSure BVD, possède une portion réduite d'une quantité significative immunologiquement d'ANLPA restant à la fin du processus de fabrication sur la lignée cellulaire rénale d'origine bovine dans le produit final.
Danish: Der er fremlagt data til påvisning af, at CattleMarker IBR Inactivated i modsætning til PregSure BVD har en beskeden mængde immunologisk signifikante ANAS-rester i det endelige produkt fra fremstillingsprocessen i den bovin-baserede nyrecellelinje.
French: 2. si l'animal est mort, une histopathologie de la moelle osseuse montre une hypoplasie trilignée;
Danish: Hos døde dyr: kontrol af, om knoglemarvshistopatologien viser tegn på trilineær hypoplasi.
French: • Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché devra mener une étude de laboratoire contrôlée pour confirmer que l'hyperimmunisation des bovins avec CattleMarker IBR Inactivated n'induit pas de réponse en alloanticorps significative au niveau des cellules CMH-I et MDBK et aussi pour évaluer si la vaccination avec d'autres vaccins pour bovins produits sur des lignées cellulaires bovines et ayant une quantité élevée d'ANLPA, suivie par un rappel avec CattleMarker IBR Inactivated, conduit à une augmentation importante en titres en alloanticorps par rapport aux cellules CMH-I et MDBK.
Danish: • Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal gennemføre et kontrolleret laboratoriestudie for at få bekræftet, at hyperimmunisering af kvæg ved brug af CattleMarker IBR Inactivated ikke inducerer et signifikant alloantistofrespons over for MHC-I- og MDBK-celler, samt for at vurdere, om vaccination med andre kvægvacciner, der er fremstillet i bovine cellelinjer, som indeholder en stor mængde ANAS, og som efterfølgende boostes med CattleMarker IBR Inactivated, medfører en signifikant stigning i alloantistoftitre mod MHC-I og MDBK-celler.
French: Au cours de la PRM, l'Allemagne a fait part de ses préoccupations à propos de la sécurité immunologique de CattleMarker IBR Inactivated, car la composition de ce produit est similaire à celle de PregSure BVD, un vaccin connu pour induire une production d'anticorps allogéniques de longue durée qui a été associée à la Pancytopénie Néonatale Bovine (PNB), une maladie allo-immune néonatale, chez la progéniture des femelles vaccinées.
Danish: Under den gensidige anerkendelsesprocedure gav Tyskland udtryk for bekymring, hvad angår den immunologiske sikkerhed ved CattleMarker IBR Inactivated, fordi produktet har samme sammensætning som PregSure BVD, en vaccine, som man har påvist inducerer langvarig allogen antistofrespons, hvilket har været forbundet med bovin neonatal pancytopeni (BNP), en neonatal alloimmun sygdom hos afkommet fra vaccinerede moderdyr.
French: Zoetis Belgium SA Rue Laid Burniat 1 1348 Louvain-la-Neuve Belgium
Danish: Zoetis Belgium SA Rue Laid Burniat 1 1348 Louvain-la-Neuve Belgien
French: Les vaccins RIB délétés gE tels que CattleMarker IBR Inactivated sont des vaccins «DIVA» («Differentiating Infected from Vaccinated Animals»), différenciant les animaux infectés des animaux vaccinés.
Danish: gE-deleterede IBR-vacciner som f.eks. CattleMarker IBR Inactivated er "DIVA-vacciner", der skelner mellem smittede og vaccinerede dyr.
French: Les mesures proposées, qui seront incluses dans le plan de gestion des risques, sont considérées comme étant proportionnelles et comme représentant la manière la plus efficace de lutter contre le risque de PNB.
Danish: vurderes at stå i rimeligt forhold til BNP-risikoen og skønnes at være den mest effektive måde at imødegå den på.
French: Une association entre la PNB et une réaction allo-immune aux antigènes non liés au principe actif (ANLPA) (par ex. la lignée cellulaire rénale bovine et toutes les substances antigéniques restantes à la fin du processus de fabrication) est communément admise.
Danish: Det er bredt accepteret, at der er en sammenhæng mellem BNP og alloimmun reaktion over for antigener, der ikke er relateret til det aktive stof (ANAS) (f.eks. bovin nyrecellelinje-baserede antigener og de rester af antigenstoffer, som fremstillingsprocessen medfører).
French: Le veau doit avoir moins d'un mois, 2) le veau doit présenter une pancytopénie sanguine résultant d'une aplasie médullaire, 3) d'autres maladies/pathologies non liées au système immunitaire dont les signes cliniques similaires sont inclus dans le diagnostic différentiel (tels que le BVD, un traitement par nitrofurane) doivent être exclues.
Danish: Ifølge definitionen af bovin neonatal pancytopeni kan en kalv få stillet denne diagnose, hvis følgende tre kriterier er opfyldt: 1) Kalven skal være under en 1 måned gammel, 2) kalven skal have pancytopeni forbundet med knoglemarvsaplasi og 3) andre ikke-immune sygdomme/tilstande med lignende kliniske tegn i differentialdiagnosen (f.eks. BVD, nitrofuran-behandling) skal udelukkes.
French: Des mises à jour du plan de gestion des risques devront être proposées le cas échéant dès que des problèmes surviendront, sinon le plan de gestion des risques devra être révisé au moins une fois par an, conjointement avec la soumission des PSUR.
Danish: Risikostyringsplanen skal revideres med det samme, hvis der opstår problemer.
French: Demandeur / titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Danish: Ansøger/markedsføringstilladelsens indehaver
French: Cependant, le processus de fabrication de CattleMarker IBR Inactivated conduit à une quantité de restes d'ANLPA (par ex. des débris cellulaires de MDBK) inférieure à celle de PregSure BVD.
Danish: Fremstillingsprocessen for CattleMarker IBR Inactivated giver imidlertid færre ANAS-rester (f.eks. MDBK-cellerester) end fremstillingsprocessen for PregSure BVD.
French: Mesures d'atténuation des risques
Danish: Risikostyringsforanstaltninger
French: La mise en place et la durée de la protection pour les bovins séronégatifs âgés de 2 semaines ou plus sont respectivement de 2 semaines et de 6 mois après la fin de la primo-vaccination.
Danish: Seronegative kalve i alderen 2 uger og derover opnår beskyttelse 2 uger efter administration af den primære vaccine, og de vil være beskyttet 6 måneder frem.
French: • pour réduire les signes cliniques (pyrexie et durée de la dyspnée) de la rhinotrachéite infectieuse bovine (RIB) et la durée de l'excrétion virale causée par l'infection au BoHV-1;
Danish: • med henblik på at reducere de kliniske tegn på IBR (navnlig pyreksi og varigheden af dyspnø) og spredning af virus, der skyldes BoHV-1-infektion
French: L'émulsion injectable pour bovins CattleMarker IBR Inactivated (ci-après dénommée CattleMarker IBR Inactivated) est un vaccin inactivé contre la rhinotrachéite infectieuse bovine (RIB) qui contient de la glycoprotéine E (gE) négatif de l'herpès virus bovin de type 1 (BoHV-1), souche Difivac.
Danish: CattleMarker IBR Inactivated, en injicerbar emulsion til kvæg, er en inaktiveret infektiøs bovin rhinotracheitis (IBR)-vaccine, der indeholder glykoprotein E (gE)-negativ bovin herpesvirus 1 (BoHV-1) af Difivac-stammen.
French: Le risque potentiel de déclenchement d'une PNB qui découlerait de l'utilisation prévue de CattleMarker IBR Inactivated est associé à la composition et à la fabrication du vaccin et, plus précisément, à la quantité d'antigènes non liés au principe actif (ANLPA).
Danish: Den potentielle risiko for udvikling af BNP ved den tilsigtede anvendelse af CattleMarker IBR Inactivated hænger sammen med sammensætningen og fremstillingen af vaccinen og mere specifikt med mængden af antigener, der ikke er relateret til det aktive stof (ANAS), ligesom det også er af betydning, at vaccinen anvendes til kviekalve, der skal vaccineres flere gange.
French: Dans une étude d'hyperimmunisation, il a été démontré que ces ANLPA restants à l'issue du processus de fabrication de CattleMarker IBR Inactivated ne déclenchaient pas la production d'alloanticorps à un taux semblable à celui des animaux hyperimmunisés avec PregSure BVD.
Danish: I et hyperimmuniseringsundersøgelse er det blevet påvist, at disse ANAS-rester, som fremstillingsprocessen for CattleMarker IBR Inactivated medfører, ikke bevirker udvikling af alloantistoffer i samme omfang som PregSure BVD ved hyperimmunisering af dyr.
French: Dans une étude d'hyperimmunisation, des injections répétées de CattleMarker IBR Inactivated ne déclenchaient pas la production d'alloanticorps à un taux semblable à celui des animaux hyperimmunisés par PregSure BVD.
Danish: I et hyperimmuniseringsundersøgelse bevirkede gentagne injektioner af CattleMarker IBR Inactivated ikke udvikling af alloantistoffer i samme omfang som PregSure BVD ved hyperimmunisering af dyr.
French: • le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché a fourni des données démontrant que le risque que des injections répétées avec CattleMarker IBR Inactivated puissent induire une PNB est significativement moins élevé qu'avec PregSure BVD;
Danish: • Indehaveren af markedsføringstilladelsen har fremlagt data, der påviser, at risikoen for BNP er signifikant lavere ved gentagne vaccinationer med CattleMarker IBR Inactivated end ved brug af PregSure BVD.
French: • Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalisera une étude pour évaluer le rappel potentiel de CattleMarker IBR Inactivated sur les cellules CMH-I ou les réponses en anticorps par opsonisation chez les bovins ayant été précédemment vaccinés avec PregSure BVD.
Danish: • Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal gennemføre et studie til vurdering af CattleMarker IBR Inactivated-vaccinens potentielle boostereffekt på et eventuelt MHC-I- eller opsoniserende alloantistofrespons hos kvæg, der tidligere er blevet vaccineret med PregSure BVD.
French: Des analyses seront réalisées sur tout veau présentant un diagnostic de PNB confirmé afin de détecter des alloanticorps CMH-1.
Danish: Kalve, der har bekræftet BNP, skal også kontrolleres for MHC-I-alloantistoffer.
French: Le risque potentiel d'une récurrence de PNB liée à l'utilisation de ce vaccin chez les vaches en gestation a été examiné par le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché; cependant, l'Allemagne a considéré que la gestion des risques proposée était inadéquate et qu'une étude post-autorisation à grande échelle devait être menée par le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.
Danish: Tyskland mener imidlertid, at den foreslåede håndtering af risiciene er utilstrækkelig, og at indehaveren af markedsføringstilladelsen bør iværksætte en omfattende undersøgelse efter tilladelse til markedsføring.
French: CattleMarker IBR Inactivated contient le même adjuvant (Procision-A) que PregSure BVD et la production virale utilise également une lignée cellulaire rénale d'origine bovine (MDBK).
Danish: CattleMarker IBR Inactivated indeholder den samme adjuvans, Procision-A, som PregSure BVD, og i virusfremstillingen benyttes også en bovin-baseret nyrecellelinje (MDBK).
French: CattleMarker IBR Inactivated est produit à partir de la même lignée cellulaire bovine que PregSure BVD et emploie le même adjuvant hautement puissant, le Procision-A.
Danish: CattleMarker IBR Inactivated fremstilles i samme bovine cellelinje og tilføres den samme højpotente adjuvans, Procision-A, som PregSure BVD.
French: Considérant ce qui suit:
Danish: Anbefalingen fremsættes ud fra følgende betragtninger
French: CattleMarker IBR Inactivated possède le même adjuvant hautement puissant (le Procision-A) que PregSure BVD et est produit à partir de la même lignée cellulaire rénale d'origine bovine (MDBK).
Danish: CattleMarker IBR Inactivated har den samme højpotente adjuvans, Procision-A, og produceres i den samme bovinbaserede nyrecellelinje (MDBK) som PregSure BVD.
French: Il existe également un lien avec l'utilisation du vaccin chez les bovins femelles soumis à des vaccinations répétées.
Danish: Endelig har man påvist en tæt forbindelse mellem forekomsten af BNP og den gentagne PregSure BVDvaccinering af moderdyrene.
French: Division des médicaments à usage vétérinaire
Danish: Afdelingen for veterinærlægemidler
French: Résultat d'une procédure au titre de l'article 33, paragraphe 4, de la directive 2001/82/CE, telle que modifiée
Danish: Resultatet af en procedure i henhold til artikel 33, stk. 4, i direktiv 2001/82/EF, som ændret
French: 10 juin 2016
Danish: 10. juni 2016
French: La Commission européenne a adopté une décision le 10 juin 2016.
Danish: Europa-Kommissionen traf en afgørelse den 10. juni 2016.
French: Quelles sont les conclusions du CVMP ?
Danish: Hvilke konklusioner traf CVMP?