FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
Spanish: Cabe destacar que la esteatosis se correlaciona plausiblemente con el efecto sobre los niveles de colesterol, lo que supone otra duda sobre la sostenibilidad a largo plazo de este tratamiento, en concreto para los pacientes en los que el efecto beneficioso sobre el perfil lipídico es más marcado.
Portuguese: Mais importante ainda, a esteatose está, plausivelmente, correlacionada com o efeito nos níveis de colesterol, o que introduz uma dúvida adicional quanto à sustentabilidade a longo prazo desta terapêutica, sobretudo nos doentes em que o efeito benéfico no perfil lipídico é mais marcado.
Spanish: No se conoce el umbral a partir del que la esteatosis hepática o la fracción grasa hepática produzcen inflamación y hepatopatía progresiva, lo que dificulta la vigilancia del inicio de acontecimientos adversos relacionados con el hígado.
Portuguese: Não existe um limiar conhecido no qual a esteatose hepática ou a fração de gordura hepática resultam em inflamação e doença hepática progressiva, o que dificulta a monitorização do início dos acontecimentos adversos relacionados com o fígado.
Spanish: El solicitante presenta un enfoque global para la gestión del riesgo de efectos hepáticos, que incluye el control de los niveles de transaminasas hepáticas, pruebas de imagen del hígado para evaluar la grasa hepática y observaciones de signos/síntomas clínicos de posibles daños hepáticos.
Portuguese: O requerente apresenta uma abordagem abrangente à gestão dos riscos no caso dos efeitos hepáticos, incluindo monitorização das transaminases hepáticas, imagiologia hepática para avaliação da gordura hepática e observação de sintomas/sinais clínicos de possíveis lesões hepáticas.
Spanish: Además, el CHMP consideró la información procedente de la reunión de grupo de expertos y observó que los expertos estaban de acuerdo en que la tolerabilidad del tratamiento con mipomersen era mala.
Portuguese: Além disso, o CHMP considerou os dados abordados na reunião do grupo de peritos e constatou existir uma concordância entre os peritos quanto à fraca tolerabilidade ao tratamento com o mipomersen.
Spanish: Además, aunque en el RMP se identifican los riesgos relevantes (aparte del uso no autorizado), el PRAC considera que el RMP es insuficiente para identificar adecuadamente el riesgo CVS.
Portuguese: Além disso, ainda que os riscos relevantes (excluindo a utilização não conforme) sejam identificados no PGR, o PRAC considera o PGR insuficiente para identificar adequadamente o risco CVS.
Spanish: Por otro lado, dada la ausencia de acontecimientos en los grupos de placebo de los estudios fundamentales combinados de fase 3 con pacientes con un riesgo cardiovascular muy alto, el tamaño de la muestra relativamente pequeño y la corta duración del estudio, este hallazgo podría atribuirse al azar.
Portuguese: Por outro lado, dada a ausência de acontecimentos nos braços de placebo dos estudos essenciais combinados de fase 3 em doentes com um risco cardiovascular muito elevado, o tamanho relativamente pequeno da amostra e a curta duração do estudo, este achado poderá ser igualmente atribuído a um acaso.
Spanish: En el estudio de extensión abierto, los pacientes mostraron incrementos de los niveles de ALT (18%), de AST (16%), de enzimas hepáticas (3%), resultados anómalos en las pruebas de función hepática (2%) e incrementos de los niveles de las transaminasas (0,7%).
Portuguese: No estudo de extensão aberto, os doentes mostraram aumentos da ALT (18 %), aumentos da AST (16 %), aumentos das enzimas hepáticas (3 %), testes anormais da função hepática (2 %) e aumentos das transaminases (0,7 %).
Spanish: De los 22 pacientes del grupo tratado con mipomersen con niveles de ALT ≥ 3 x LSN, 19 experimentaron disminuciones de los niveles de ALT por debajo de 3 x LSN durante el tratamiento continuado.
Portuguese: Dos 22 doentes no grupo do mipomersen com níveis de ALT ≥ 3 x LSN, 19 apresentaram diminuições dos níveis de ALT inferiores a 3 x LSN durante o tratamento continuado.
Spanish: De lo contrario se necesitan estudios adicionales para aclarar el efecto del fármaco sobre estos parámetros».El asunto de la planificación prospectiva para el resultado de seguridad CVS se aborda todavía más específicamente en el reciente Borrador de la Guía sobre Investigación Clínica de Medicamentos en el Tratamiento de Trastornos Lipídicos (EMA/CHMP/718840/2012).
Portuguese: A questão do planeamento prospetivo para o resultado de segurança CVS é abordada de forma ainda mais específica no recente projeto de orientações relativas à investigação clínica de medicamentos no tratamento de dislipidemias (EMA/CHMP/718840/2012).
Spanish: Centrándose en la población objetivo con HFHo, el CHMP observó que la tasa de abandono para los pacientes con HFHo inscritos en el estudio fundamental DB CS5 a 6 meses y que consintieron en participar también en el estudio de extensión OL CS6 (durante uno o dos años, incluido el tiempo en el CS5), fue aproximadamente del 60 % (23/38) durante los dos primeros años.
Portuguese: Centrando-se na população HoFH visada, o CHMP constatou que a taxa de abandono dos doentes com HoFH incluídos no estudo essencial CS5 de 6 meses em dupla ocultação e que consentiram em participar adicionalmente no estudo de extensão aberto CS6 (durante um ou dois anos, incluindo a duração do CS5), foi de cerca de 60 % (23/38) nos primeiros dois anos.
Spanish: Como parte de sus debates, el CHMP analizó si se podía considerar la concesión de una Autorización de Comercialización en circunstancias excepcionales para Kynamro en la indicación restringida reivindicada que presentó el solicitante durante su explicación oral.
Portuguese: No âmbito das suas discussões, o CHMP abordou a possibilidade de considerar uma Autorização de Introdução no Mercado em circunstâncias excecionais para o Kynamro, na indicação restrita reivindicada, conforme apresentado pelo requerente durante a explicação oral.
Spanish: Dado que los abandonos se deben principalmente a intolerancia, es improbable que se puedan mejorar las tasas de permanencia en la práctica clínica;
Portuguese: Considerando que os abandonos se devem sobretudo a intolerância, é improvável que as taxas de retenção possam melhorar na prática clínica.
Spanish: En el programa de desarrollo clínico se observaron con frecuencia incrementos de los niveles de transaminasas hepáticas (ALT, AST) y de la grasa hepática en pacientes tratados con mipomersen.
Portuguese: No programa de desenvolvimento clínico, observaram-se com frequência aumentos das transaminases hepáticas (ALT e AST) e da gordura hepática nos doentes que receberam a terapêutica com o mipomersen.
Spanish: Para un medicamento destinado a proteger a los pacientes de riesgo CV alto, los datos sobre Acontecimientos Adversos Cardíacos Graves (AACG) durante los estudios de fase 3 plantean una reserva sobre la seguridad.
Portuguese: Dado que se trata de um medicamento concebido para proteger doentes com um elevado risco CV, os dados relativos aos acontecimentos adversos cardíacos major (MACE) durante os estudos de fase 3 geram uma preocupação de segurança.
Spanish: Sigue habiendo reservas sobre la posible progresión de la enfermedad de hígado graso a esteatohepatitis y fibrosis, cuyo control en los pacientes con riesgo de desarrollar cambios inflamatorios y fibróticos incluye las biopsias hepáticas repetidas.
Portuguese: Mantêm-se as preocupações quanto à potencial progressão da doença do fígado gordo para esteatohepatite e fibrose, para as quais a monitorização dos doentes em risco de desenvolvimento de alterações inflamatórias e fibróticas inclui biopsias hepáticas repetidas.
Spanish: Kynamro es un inhibidor de la síntesis de apolipoproteína B (apo B) indicado como tratamiento complementario de los medicamentos hipolipemiantes a la dosis máxima tolerada y de la dieta para reducir el colesterol asociado a lipoproteína de baja densidad (C-LDL) en pacientes adultos con hipercolesterolemia familiar homocigota (HFHo).
Portuguese: O Kynamro é um inibidor da síntese da apolipoproteína B (apo B) indicado como adjuvante dos medicamentos hipolipemiantes de tolerância máxima e da dieta para reduzir o colesterol ligado a lipoproteínas de baixa densidade (LDL-C) em doentes adultos com hipercolesterolemia familiar homozigótica (HoFH).
Spanish: El solicitante reivindica que en la mayoría de los pacientes, los niveles de ALT y AST se estabilizan o disminuyen, incluso con un tratamiento continuado o vuelven a los valores basales (o cerca de ellos) tras la interrupción del tratamiento con mipomersen.
Portuguese: O requerente afirma que, na maioria dos doentes, os níveis de ALT e AST estabilizam ou diminuem, mesmo com tratamento continuado, ou regressam ao nível inicial (ou próximo deste) após a descontinuação do tratamento com o mipomersen.
Spanish: • Una reducción media estadísticamente significativa de los niveles de C-LDL de aproximadamente un 25 % (cambio absoluto -2,92 mmol/l) en pacientes con HFHo que ya están recibiendo la terapia hipolipemiante máxima tolerada es muy relevante para este pequeño grupo de pacientes con una alta necesidad médica no cubierta;
Portuguese: • Uma redução média estatisticamente significativa do LDL-C de cerca de 25 % (alteração absoluta de -2,92 mmol/l) nos doentes com HoFH já a receber a terapêutica hipolipemiante máxima tolerada é altamente relevante para este pequeno grupo de doentes com uma importante necessidade médica ainda por satisfazer.
Spanish: El solicitante presentó una propuesta de RCP y PGR actualizados y el estudio de seguridad postautorización (PASS) y piensa que mipomersen podría suponer una importante opción terapéutica para ayudar a abordar la fundamental necesidad médica no cubierta de los pacientes con HFHo.
Portuguese: O requerente apresentou um RCM e um PGR propostos atualizados, bem como o estudo de segurança pós-autorização (PASS), e acredita que o mipomersen seria uma opção terapêutica importante para ajudar a responder à falta de terapêuticas para doentes com HoFH.
Spanish: Dado que en el programa de estudio de mipomersen no se realizó biopsia hepática de forma rutinaria, no está claro si una proporción pequeña o importante de los pacientes con esteatosis inducida por mipomersen también sufría cambios inflamatorios y fibrosis, es decir si podrían desarrollar esteatohepatitis, que puede no se reversible tras la suspensión del tratamiento.
Portuguese: Como a biopsia hepática não foi realizada de forma regular no programa de estudos com o mipomersen, não é claro se uma proporção pequena ou significativa de doentes com esteatose induzida pelo mipomersen apresentava também alterações inflamatórias e fibrose, ou seja, se poderá desenvolver esteatohepatite, a qual poderá não ser reversível após a descontinuação do tratamento.
Spanish: En 14 (5,4 %) de estos pacientes, se suspendieron las dosis de mipomersen (las normas de suspensión eran ≥8 x LSN para AST/ALT una vez, ≥5 x LSN para AST/ALT durante 7 días o ≥3 x LSN para AST/ALT y niveles elevados de bilirrubina).
Portuguese: Em 14 (5,4 %) destes doentes, o tratamento com o mipomersen foi descontinuado (os critérios de interrupção foram ≥8 x LSN para AST/ALT numa ocasião, ≥5 x LSN para AST/ALT ao longo de 7 dias ou ≥3 x LSN para AST/ALT e bilirrubina elevada).
Spanish: El tratamiento con mipomersen puede elevar los niveles de enzimas hepáticas y producir esteatosis hepática, lo que puede inducir esteatohepatitis.
Portuguese: O tratamento com o mipomersen pode causar aumentos das enzimas hepáticas e esteatose hepática, o que pode induzir a ocorrência de esteatohepatite.
Spanish: No se ha demostrado la existencia de una relación entre el tratamiento con mipomersen y la aparición de neoplasias, principalmente debido a la baja tasa de incidencias, la falta de evaluación sistemática durante los estudios y el corto plazo de tiempo tras el inicio del tratamiento con mipomersen, pero todavía existen incertidumbres sobre la relevancia clínica de estos hallazgos.
Portuguese: Não existe uma relação comprovada entre o tratamento com o mipomersen e a ocorrência de neoplasia, essencialmente devido à taxa de incidência baixa, à inexistência de uma avaliação sistemática durante os estudos e ao curto período de tempo após o início da administração do mipomersen, mas mantêm-se as incertezas acerca da relevância clínica destes achados.
Spanish: En el estudio OLE, el número de pacientes con datos disponibles en el momento basal y en las semanas 26, 52 y 72 es demasiado bajo como para extraer conclusiones sólidas con respecto a los efectos a largo plazo sobre la acumulación de grasa hepática con el tratamiento con mipomersen.
Portuguese: No estudo de extensão aberto, o número de doentes com dados disponíveis no nível inicial e nas semanas 26, 52 e 72 é demasiado restrito para se chegar a conclusões sólidas relativamente aos efeitos a longo prazo do tratamento com o mipomersen na acumulação de gordura hepática.
Spanish: En términos absolutos, corresponde a una reducción corregida para placero con mipomersen de -100 y -114 mg/dl de C-LDL en el PET frente al valor basal, que se puede considerar de relevancia clínica.
Portuguese: Em termos absolutos, corresponde a uma redução corrigida por placebo com o mipomersen de -100 e -114 mg/dl de LDL-C no PET versus nível inicial, o que pode ser considerado como tendo relevância clínica.
Spanish: Dado que las abandonos se deben principalmente a intolerancia, es improbable que se puedan mejorar las tasas de permanencia en una población menos seleccionada en la práctica clínica normal;
Portuguese: Considerando que os abandonos se devem sobretudo a intolerância, é improvável que as taxas de retenção possam melhorar numa população menos selecionada na prática padrão;
Spanish: La base de datos de seguridad de mipomersen del programa de estudios clínicos realizado es reducida, considerando la población diana original que pretende incluir a los pacientes con HFHe, aunque se limite a los casos graves, lo que plantea graves reservas de seguridad para ambos grupos de pacientes.
Portuguese: A base de dados de segurança do mipomersen derivada do programa clínico realizado é limitada tendo em conta a população-alvo original que pretende incluir doentes com HeFH, mesmo estando limitada aos casos graves, e gera preocupações de segurança significativas para ambos os grupos de doentes.
Spanish: El solicitante argumenta que cabe esperar que el grado de reducción de LDL observado con el tratamiento con mipomersen dé lugar a una posible reducción del riesgo de cardiopatía coronaria superior al 50 %, en base a los metanálisis de los datos procedentes de varios estudios (Baigent, 2010, the Lancet).
Portuguese: O requerente defende que se prevê que o grau de redução das LDL observado no tratamento com o mipomersen resulte numa potencial redução do risco de doença cardíaca coronária superior a 50 %, de acordo com meta-análises de dados derivados de vários estudos (Baigent, 2010, the Lancet).
Spanish: • Dentro del contexto del pequeño número de pacientes analizados, la duración de 6 meses del tratamiento de los estudios controlados con placebo y la duración de 6 meses del seguimiento, en este momento no se pueden llegar a conclusiones finales sobre los efectos adversos sobre el SVC como se demuestran en los estudios clínicos; no obstante, los resultados de los análisis realizados hasta la fecha no respaldan la existencia de una diferencia en la tasa de AACG entre los grupos de tratamiento.
Portuguese: • No contexto do reduzido número de doentes testados, do tempo de tratamento de 6 meses nos estudos controlados por placebo e do tempo de acompanhamento de 6 meses, não é possível, para já, chegar a conclusões finais relativas aos efeitos adversos CVS, conforme demonstrado nos estudos clínicos; contudo, os resultados das análises realizadas até à data não fornecem suporte para uma diferença a nível da taxa de MACE entre grupos de tratamento.
Spanish: Aunque dicha enfermedad hepática se podría desarrollar tras el tratamiento prolongado y, por tanto, los pacientes podrían haber experimentado un beneficio CVS, la hepatotoxicidad también podría aparecer como secuela del incremento del nivel de las enzimas hepáticas incluso tras un tratamiento a corto plazo, aunque los pacientes hayan dejado el tratamiento de forma prematura.
Portuguese: Ainda que tal doença hepática se possa desenvolver após o tratamento a longo prazo e, como tal, os doentes possam ter tido um benefício CVS, a hepatotoxicidade poderá também desenvolver-se como sequela dos aumentos das enzimas hepáticas após apenas um tratamento a curto prazo, mesmo se os doentes descontinuarem precocemente o tratamento.
Spanish: El CHMP también indicó que los expertos no estaban seguros de que mipomersen no estuviera relacionado de forma concluyente con daños renales y CVS y concluyó que la reducción > 50 % del riesgo de cardiopatía coronaria a 5 años según indica el solicitante para el tratamiento con mipomersen es puramente hipotética.
Portuguese: O CHMP constatou ainda que os peritos não ficaram tranquilizados com o facto de o mipomersen não ser ligado de forma conclusiva a lesões renais e CVS, tendo concluído que uma redução >50 % do risco de DCC aos 5 anos, conforme pretendido pelo requerente para o tratamento com o mipomersen, é puramente hipotética.
Spanish: Aunque algunos pacientes podrían abandonar el tratamiento, se prevé que los pacientes que continúen a largo plazo obtengan el beneficio de una reducción considerable en los niveles de C-LDL.
Portuguese: Ainda que alguns doentes possam abandonar o tratamento, prevê-se que os doentes que o recebam durante mais tempo beneficiem de reduções substanciais do LDL-C.
Spanish: • Motivo 1 del CHMP: las consecuencias a largo plazo de esteatosis hepática inducida por mipomersen suponen una importante reserva y son difíciles de vigilar en la práctica clínica mediante pruebas no invasivas;
Portuguese: • Fundamento 1 do CHMP: as consequências a longo prazo da esteatose hepática induzida por mipomersen são extremamente preocupantes e difíceis de monitorizar na prática clínica através de exames não invasivos;
Spanish: No se puede dar por sentado que se puedan aplicar las extrapolaciones propuestas, es decir si la reducción observada en los niveles de LDL en pacientes con HFHo, a partir de los niveles de LDL en el extremo superior de la escala, se traducirá una reducción del riesgo CVS de la misma magnitud según se reivindica para las poblaciones de hiperlipidémicos tratados con estatinas con diferentes estados de salud.
Portuguese: Não se pode tomar por garantido que se aplicam as extrapolações propostas, ou seja, que a redução de LDL observada nos doentes com HoFH, a partir dos níveis de LDL na extremidade superior da escala, se irá traduzir em reduções do risco CVS igualmente elevadas, conforme afirmado relativamente às vastas populações hiperlipidémicas tratadas com estatinas, com estados de saúde diferentes.
Spanish: La tasa de abandono, aunque sea «similar a la observada con estatinas y otros tratamientos hipolipemiantes y con otros tratamientos inyectables s.c. autorizados estudiados en estudios similares a largo plazo», según lo reivindicado el solicitante, debe verse en el contexto de las reservas de seguridad identificadas y de la limitada población estudiada.
Portuguese: A taxa de abandono - ainda que «semelhante à observada com as estatinas e outras terapêuticas hipolipemiantes e com outras terapêuticas aprovadas injetáveis por via SC que foram analisadas em estudos semelhantes a longo prazo», conforme reivindicado pelo requerente - deve ser interpretada no contexto das preocupações de segurança identificadas e da população limitada estudada.
Spanish: Para los pacientes a nivel individual, el peor escenario podría ser que es posible que no obtengan los posibles beneficios de mipomersen en términos de menor morbididad/mortalidad por CVS porque no puedan tolerar el tratamiento a largo plazo, pero podrían sufrir daños por la hepatopatía progresiva debida a la esteatohepatitis inducida por mipomersen.
Portuguese: Para o doente individual, o pior cenário possível poderá ser a impossibilidade de obter o potencial benefício do mipomersen em termos de morbilidade/mortalidade CVS reduzidas porque não consegue tolerar o tratamento a longo prazo, mas poderá ser prejudicado pela doença hepática progressiva resultante da esteatohepatite induzida pelo mipomersen.
Spanish: Existe la reserva de que, con el transcurrir de los años, podría progresar a fibrosis hepática y, en última instancia, a cirrosis.
Portuguese: Existe a preocupação de que esta possa progredir para fibrose hepática e, em última análise, para cirrose, ao longo de vários anos.
Spanish: El CHMP observó que en dos estudios de fase 3 (ISIS 301012-CS7 e ISIS 301012CS12), la fracción de grasa hepática se había evaluado con pruebas de resonancia magnética (RMN) al inicio y en la semana 28 (o interrupción prematura).
Portuguese: O CHMP constatou que, em dois estudos de fase 3 (ISIS 301012-CS7 e ISIS 301012CS12), a fração da gordura hepática foi avaliada com imagiologia por ressonância magnética (IRM) no nível inicial e na Semana 28 (ou abandono precoce):
Spanish: El solicitante pidió una revisión del dictamen del CHMP sobre la relación riesgo/beneficio de mipomersen en la muy rara población con hipercolesterolemia familiar homocigota (HFHo) (tamaño estimado en la Unión Europea, 500 pacientes) con una alta necesidad médica no cubierta.
Portuguese: O requerente solicitou uma reexaminação do parecer do CHMP relativo ao mipomersen, para a reavaliação da relação benefício-risco na população com a muito rara hipercolesterolemia familiar homozigótica (HoFH) (tamanho estimado na União Europeia: 500 doentes), com uma importante necessidade médica ainda por satisfazer.
Spanish: En los estudios de fase 3 combinados, treinta y seis (13,8 %) pacientes tratados con mipomersen experimentaron incrementos de los niveles de ALT y AST que cumplían las normas de seguridad/monitorización definidas por el protocolo para la bioquímica hepática.
Portuguese: Nos estudos agregados de fase 3, trinta e seis (13,8 %) doentes tratados com mipomersen apresentaram aumentos das ALT e AST em conformidade com as regras de monitorização/segurança definidas pelo protocolo para a química hepática.
Spanish: No obstante, aunque se está de acuerdo en que la reducción de LDL predice una reducción del riesgo CVS a largo plazo, la magnitud indicada para la reducción del riesgo de cardiopatía coronaria del 50 % es especulativa.
Portuguese: Contudo, ainda que se reconheça que a redução das LDL pode fazer prever uma redução do risco CVS a longo prazo, a dimensão implícita de redução de 50 % do risco de DCC é especulativa.
Spanish: El tratamiento con mipomersen consigue una disminución estadísticamente significativa del 24,7 % y 35,9 % de los niveles de C-LDL en el punto temporal de eficacia primaria (PET) frente al valor basal en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota (HFHo) e hipercolesterolemia familiar heterocigota (HFHe) como complemento a las estatinas, respectivamente.
Portuguese: O tratamento com o mipomersen resulta num declínio estatisticamente significativo de 24,7 % e 35,9 % dos níveis de LDL-C no ponto temporal de eficácia primário (PET) versus nível inicial em doentes com hipercolesterolemia familiar homozigótica (HoFH) e hipercolesterolemia familiar heterozigótica grave (HeFH), respetivamente, em associação com estatinas.
Spanish: Durante los 2 años de tratamiento (máximo), casi el 50 % (18/38) de estos pacientes con HFHo abandonó tratamiento por AA, principalmente a causa de reacciones en el punto de inyección (RPI), síntomas pseudogripales (SPG) e incremento en los niveles de las enzimas hepáticas.
Portuguese: Durante 2 anos de tratamento (no máximo), praticamente 50 % (18/38) destes doentes com HoFH abandonou o tratamento devido a acontecimentos adversos, essencialmente por causa de reações no local da injeção (RLI), sintomas do tipo gripal (STG) e aumentos das enzimas hepáticas.