FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
Spanish: La guía para el ajuste de la dosis para el paciente utilizada por los profesionales sanitarios durante las visitas con los pacientes debe contener los siguientes elementos clave:
Romanian: Ghidul pentru creșterea treptată a dozelor destinat pacientului, care va fi utilizat de profesioniștii din domeniul sănătății în cadrul discuțiilor cu pacientul, trebuie să conțină următoarele elemente-cheie:
Spanish: No se deben partir, triturar ni masticar los comprimidos; estos se deben tragar con agua.
Romanian: Comprimatele nu trebuie sparte, zdrobite sau mestecate și trebuie înghițite cu apă.
Spanish: Los efectos adversos más frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas) que puede experimentar mientras toma Uptravi son:
Romanian: Reacțiile adverse cele mai frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) pe care le puteți manifesta în timpul tratamentului cu Uptravi sunt:
Spanish: El tratamiento empezará a una dosis de 200 microgramos por la mañana y por la noche, y tras discutirlo con su médico o enfermero aumentará la dosis hasta la siguiente fase.
Romanian: Veți începe cu doza de 200 micrograme dimineața și seara, iar după discuții cu medicul dumneavoastră sau cu asistenta medicală veți crește la doza următoare.
Spanish: • Defecto valvular congénito o adquirido, con alteraciones clínicamente relevantes en la función miocárdica no relacionadas con la hipertensión pulmonar.
Romanian: • Defecte valvulare congenitale sau dobândite, cu tulburări relevante clinic ale funcției miocardice, care nu sunt asociate cu hipertensiunea arterială pulmonară.
Spanish: En perros adultos y jóvenes, se identificaron los intestinos y huesos / médula ósea como los principales órganos diana tras el tratamiento con selexipag.
Romanian: La câinii adulți și tineri, intestinul și oasele/măduva osoasă au fost identificate ca principalele ținte după tratamentul cu selexipag.
Spanish: Interrupciones y suspensiones
Romanian: Întreruperi temporare și permanente
Spanish: El volumen de distribución de selexipag en estado estacionario es de 11,7 l.
Romanian: Volumul de distribuție al selexipagului la starea de echilibru este de 11,7 l. Metabolizare
Spanish: La excreción en individuos sanos se completó en 5 días tras la administración y tuvo lugar principalmente a través de las heces (contabilizando un 93 % de la dosis administrada), frente al 12 % por vía urinaria.
Romanian: Excreția la subiecți sănătoși s-a efectuat complet la 5 zile după administrare și s-a produs în primul rând prin materiile fecale (reprezentând 93% din doza administrată) în comparație cu 12% prin urină.
Spanish: Los márgenes de seguridad para los efectos potenciales sobre la reproducción relacionados con el receptor IP fueron de 20 para la fertilidad y 5 y 1 (en base a la no exposición) para el desarrollo embrio-fetal en ratas y conejos cuando se adaptaron las diferencias en la potencia del receptor.
Romanian: Limitele de siguranță pentru efectele potențiale asociate cu receptorul IP asupra funcției de reproducere au fost de 20 pentru fertilitate și de 5 și 1 (bazate pe expunerea liberă) pentru dezvoltarea embriofetală la șobolani și respectiv iepuri, după adaptarea pentru diferențele de potență a receptorului.
Spanish: Su médico le indicará que aumente la dosis en fases, generalmente cada semana, aunque el intervalo entre incrementos puede ser mayor.
Romanian: Medicul dumneavoastră vă va spune să vă măriți doza în pași, de obicei în fiecare săptămână, însă intervalul dintre măririle dozei ar putea fi mai lung.
Spanish: Recuerde anotar el número de comprimidos que toma cada día en su diario de ajuste de la dosis.
Romanian: Nu uitați să înregistrați numărul comprimatelor pe care le luați în fiecare zi, în jurnalul dumneavoastră de creștere treptată a dozelor.
Spanish: Los pacientes fueron asignados aleatoriamente al grupo de tratamiento con placebo (N = 582) o selexipag (N = 574) dos veces al día.
Romanian: Pacienții au fost randomizați pentru a utiliza fie placebo (N = 582), fie selexipag (N = 574) de două ori pe zi.
Spanish: Mantenimiento Selexipag Placebo Selexipag Placebo
Romanian: Selexipag Placebo Selexipag Placebo
Spanish: En el estudio sobre desarrollo pre y posnatal realizado en ratas, selexipag no provocó ningún efecto sobre la función reproductiva materna y fetal.
Romanian: În studiul privind dezvoltarea pre-/post-natală la șobolan, selexipagul nu a indus efecte asupra funcției de reproducere a mamei sau a puilor.
Spanish: Efecto de selexipag sobre otros medicamentos
Romanian: Efectul selexipagului asupra altor medicamente
Spanish: Selexipag y su metabolito activo no inhiben ni inducen las enzimas del citocromo P450 y las proteínas transportadoras a concentraciones clínicamente relevantes.
Romanian: Selexipagul și metabolitul său activ nu inhibă sau nu induc enzimele citocromului P450 și proteinele transportoare la concentrații relevante clinic.
Spanish: La carta de presentación para el profesional sanitario debe explicar que el propósito de los materiales informativos es reducir el riesgo de errores en la medicación debido a la disponibilidad de diferentes comprimidos y dosis, y debe contener una lista con el contenido del Kit del Prescriptor.
Romanian: Scrisoarea de intenție către profesionistul din domeniul sănătății trebuie să explice că scopul materialelor educaționale este de a reduce riscul de erori de medicație, din cauza faptului că sunt disponibile comprimate și doze cu concentrații multiple, și trebuie să pună la dispoziție o listă cu conținutul Trusei prescriptorului.
Spanish: La selectividad frente a los receptores EP2, EP4 y DP1 es importante, ya que se trata de receptores que median los efectos depresores inmunitarios.
Romanian: Selectivitatea față de EP2, EP4 și DP1 este importantă pentru că acești receptori mediază efectele imuno-depresive.
Spanish: En los pacientes con insuficiencia hepática moderada, se debe administrar Uptravi una vez al día (ver sección 4.2).
Romanian: La pacienții cu insuficiență hepatică moderată, Uptravi trebuie administrat o dată pe zi (vezi pct. 4.2).
Spanish: Esto hace que al corazón le resulte más fácil bombear la sangre a lo largo de las arterias pulmonares.
Romanian: Aceasta ușurează efortul inimii de a pompa sânge prin arterele pulmonare.
Spanish: Selexipag y su metabolito activo no son genotóxicos considerando la totalidad de los datos obtenidos en los estudios sobre genotoxicidad realizados.
Romanian: Selexipagul și metabolitul activ nu sunt genotoxici pe baza ansamblului dovezilor obținute în studiile de genotoxicitate efectuate.
Spanish: Disminución del apetito Pérdida de peso
Romanian: Apetit alimentar scăzut Scădere ponderală
Spanish: Actua en los vasos sanguíneos de forma similar a la sustancia natural prostaciclina, haciendo que se relajen y ensanchen.
Romanian: El acționează asupra vaselor de sânge într-un mod asemănător cu substanța naturală numită prostaciclină, având ca efect relaxarea și lărgirea lor.
Spanish: Anote las indicaciones de su médico o enfermero:
Romanian: Notați-vă instrucțiunile medicului dumneavoastră sau ale asistentei medicale:
Spanish: La selectividad frente a los receptores EP1, EP3, FP y TP es importante, ya que se trata de receptores contráctiles bien definidos en el tracto gastrointestinal y los vasos sanguíneos.
Romanian: Selectivitatea față de EP1, EP3, FP și TP este importantă pentru că aceștia sunt receptori contractili bine descriși la nivelul tractului gastro-intestinal și al vaselor sanguine.
Spanish: • Registro de la recepción de kits por parte de los prescriptores.
Romanian: • Monitorizarea primirii truselor de către prescriptori.
Spanish: Ajuste de la dosis adecuada para usted
Romanian: Stabilirea dozei potrivite pentru dumneavoastră
Spanish: Teniendo en cuenta la potencia 37 veces mayor del metabolito activo, este efecto no resulta clínicamente relevante.
Romanian: Având în vedere potența de 37 de ori mai mare a metabolitului activ, acest efect nu este relevant clinic.
Spanish: Si experimenta alguno de los signos anteriores o su enfermedad se modifica, informe inmediatamente a su médico.
Romanian: Dacă remarcați oricare dintre semnele de mai sus sau dacă starea dumneavoastră se schimbă, anunțați-l imediat pe medicul dumneavoastră.
Spanish: Los requerimientos para la presentación de los informes periódicos de seguridad para este medicamento se establecen en la lista de fechas de referencia de la Unión (lista EURD) prevista en el artículo 107quater, apartado 7, de la Directiva 2001/83/CE y posteriores actualizaciones publicadas en el portal web europeo sobre medicamentos.
Romanian: Uniunii (lista EURD) menţionată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE şi orice actualizări ulterioare ale acesteia, publicată pe portalul web european privind medicamentele.
Spanish: Si no puede tolerar los efectos adversos incluso después de que su médico o enfermero los haya intentado tratar, puede que le recomiende que disminuya la dosis.
Romanian: Dacă nu puteți tolera reacțiile adverse nici după ce medicul dumneavoastră sau asistenta medicală a încercat să le trateze, el sau ea v-ar putea recomanda să utilizați o doză mai mică.
Spanish: Efecto de otros medicamentos sobre selexipag
Romanian: Efectul altor medicamente asupra selexipagului
Spanish: - si es alérgico a selexipag o a alguno de los demás componentes de este medicamento (incluidos en la sección 6).
Romanian: Nu luați Uptravi - dacă sunteţi alergic la selexipag sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6).
Spanish: En estudios sobre toxicidad inducida por la administración de dosis repetidas realizados en roedores, la importante disminución de la tensión arterial como resultado de una farmacología exagerada provocó signos clínicos transitorios, una disminución en la ingesta alimentaria y una ganancia de peso.
Romanian: În studiile de toxicitate după doze repetate la rozătoare, scăderea accentuată a tensiunii arteriale ca urmare a farmacologiei exagerate a indus semne clinice tranzitorii și a redus consumul de alimente și creșterea ponderală.
Spanish: En ratas, selexipag o sus metabolitos se excretan en la leche (ver sección 5.3).
Romanian: La şobolan, selexipagul sau metaboliţii săi sunt excretaţi în lapte (vezi pct. 5.3).
Spanish: Selexipag no resultó teratogénico en ratas y conejos (márgenes de exposición por encima de la exposición terapéutica 13 veces superior para selexipag y 43 veces para el metabolito activo, basándose en la exposición total).
Romanian: Selexipagul nu a fost teratogen la șobolani și iepuri (cu limitele de expunere peste expunerea terapeutică de 13 ori mai mari pentru selexipag și de 43 de ori pentru metabolitul activ, bazate pe expunerea totală).
Spanish: Estas reacciones son más frecuentes durante la fase de aumento de la dosis.
Romanian: Aceste reacții sunt mai frecvente în timpul fazei de modificare în sens crescător a dozelor.
Spanish: Poliamida / aluminio / HDPE / PE con agente desecante integrado / blíster de HDPE sellado con lámina de aluminio.
Romanian: Poliamidă/aluminiu/HDPE/PE cu un agent deshidratant încorporat/blister HDPE sigilat cu o folie de aluminiu.
Spanish: Si en cualquier momento, tras tomar la misma dosis durante un largo periodo, experimenta efectos adversos que no puede tolerar o efectos adversos que afectan a las actividades de la vida diaria, contacte con su médico, ya que puede requerir una reducción de la dosis.
Romanian: În cazul în care, în orice moment după ce ați luat aceeași doză pentru o perioadă lungă de timp, prezentați reacții adverse pe care nu le puteți tolera sau reacții adverse care vă afectează în activitățile dumneavoastră normale de zi cu zi, adresați-vă medicului dumneavoastră, deoarece este posibil ca doza să trebuiască scăzută.
Spanish: El médico puede, en ese caso, recetarle un único comprimido con una concentración menor.
Romanian: Medicul v-ar putea prescrie apoi un comprimat unic cu concentrație mai mică.
Spanish: El metabolismo oxidativo catalizado principalmente por CYP2C8 y en menor medida por CYP3A4 da lugar a la formación de productos hidroxilados y desalquilados.
Romanian: Metabolizarea oxidativă, catalizată în principal de CYP2C8 și, în mai mică măsură, de CYP3A4, duce la formarea de produse hidroxilate și dezalchilați.
Spanish: IC = intervalo de confianza; FT = final del tratamiento; hazard ratio, HR; i.v.
Romanian: IÎ = interval de încredere; ST = sfârșitul tratamentului; RR = raportul de risc; i.v. = intravenos;
Spanish: No se han observado efectos clínicamente relevantes del sexo, la raza, la edad o el peso corporal en la farmacocinética de selexipag y su metabolito activo en individuos sanos o en pacientes con HAP.
Romanian: Nu au fost observate efecte relevante clinic ale sexului, rasei, vârstei sau greutății corporale asupra farmacocineticii selexipagului sau a metabolitului său activ, la subiecți sănătoși și pacienți cu HTAP.
Spanish: En estudios de fase I y de fase II se observó una leve disminución en los niveles plasmáticos del factor de von Willebrand (FvW) con el tratamiento con selexipag; los valores de FvW se mantuvieron por encima del límite inferior del intervalo de normalidad.
Romanian: În studiile de faza 1 și 2 a fost observată o ușoară scădere a valorii factorului von Willebrand (vWF) din plasmă după administrarea de selexipag; valorile vWF s-au menținut peste limita inferioară a valorilor normale.
Spanish: También puede comunicarlos directamente a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V. Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.
Romanian: Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect.De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament.
Spanish: Variables y estadística
Romanian: Obiective şi statistici
Spanish: Selexipag no alteró el efecto farmacodinámico de la warfarina sobre el índice internacional normalizado (INR).
Romanian: Selexipagul nu a influențat efectul farmacodinamic al warfarinei asupra raportului internațional normalizat.
Spanish: La guía para el ajuste de la dosis para el profesional sanitario en tarjeta laminada A4 pretende reducir el riesgo de errores en la medicación debido a la fase de ajuste de la dosis en el inicio del tratamiento con Uptravi y debe contener los siguientes elementos clave:
Romanian: Ghidul pentru creșterea treptată a dozelor destinat profesionistului în domeniul sănătății, în format A4 laminat, este menit să reducă riscul de eroare de medicație din cauza fazei de creștere treptată a dozelor la inițierea tratamentului cu Uptravi și trebuie să conțină următoarele elemente-cheie:
Spanish: El 7,5 % de los pacientes en tratamiento con selexipag abandonaron el tratamiento a causa de estas reacciones adversas.
Romanian: dintre pacienții tratați cu selexipag au întrerupt permament tratamentul din cauza acestor reacții adverse.
Spanish: Teléfono y correo electrónico del médico:
Romanian: Numărul de telefon de la cabinet al medicului și adresa de e-mail:
Spanish: • Las fases hasta la dosis de mantenimiento ( fase de ajuste de la dosis);
Romanian: • Trecerea la doza de întreținere (faza de creștere treptată a dozelor);
Spanish: Reacciones adversas relacionadas con la prostaciclina
Romanian: Reacții adverse asociate de tip prostaciclină
Spanish: Igual que todos los medicamentos, Uptravi puede producir efectos adversos.
Romanian: Ca toate medicamentele, Uptravi poate provoca reacții adverse.
Spanish: Por tanto, los márgenes de seguridad para los posibles efectos asociados al receptor IP sobre la reproducción son menores a los efectos no asociados al IP. (ver sección 5.3).
Romanian: Prin urmare, limitele de siguranță pentru efectele posibile asociate cu receptorul (IP) al prostaciclinei asupra funcției de reproducere au fost corespunzător inferioare în comparație cu efectele care nu au fost asociate cu IP (vezi pct. 5.3).
Spanish: Esto puede ser debido al efecto de primer paso ya que las concentraciones en plasma del metabolito activo son similares después de la misma administración de la dosis por vía oral e intravenosa.
Romanian: Acest fapt se datorează cel mai probabil unui efect de prim pasaj al selexipagului, deoarece concentrațiile plasmatice ale metabolitului activ sunt similare după adminstrarea unei doze identice pe cale orală și intravenoasă.
Spanish: Selexipag es hidrolizado por las carboxilesterasas para dar lugar a su metabolito activo, que es aproximadamente 37 veces más potente que selexipag.
Romanian: Selexipagul este hidrolizat de carboxilesteraze pentru a produce metabolitul său activ, care este de aproximativ 37 de ori mai puternic decât selexipagul.
Spanish: Es poco probable que la diálisis resulte efectiva, ya que selexipag y su metabolito activo se encuentran mayoritariamente unidos a proteínas.
Romanian: Dializa este puțin probabil să fie eficace, deoarece selexipagul și metabolitul său activ sunt puternic legate de proteine.
Spanish: Antes de prescribir Uptravi, el médico debe considerar con detenimiento la posibilidad de que los pacientes con determinadas enfermedades subyacentes pudieran verse afectados negativamente por los efectos vasodilatadores (p. ej., los pacientes en tratamiento con antihipertensivos o con hipotensión en reposo, hipovolemia, obstrucción grave del flujo de salida del ventrículo izquierdo o disfunción autonómica).
Romanian: Înainte de a prescrie Uptravi, medicii trebuie să analizeze cu atenție dacă pacienții cu anumite afecțiuni de bază ar putea fi afectați în mod negativ de efectele vasodilatatoare (de exemplu pacienți care utilizează tratament antihipertensiv sau cu hipotensiune arterială de repaus, hipovolemie, obstrucție severă a tractului de ejecție al ventriculului stâng sau disfuncție autonomă).
Spanish: Si le han recetado comprimidos tanto de 200 como de 800 microgramos, utilice las páginas 30 a 37.
Romanian: 200 și de 800 micrograme, utilizați paginile 30 până la 37.
Spanish: Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos fiables durante el tratamiento con selexipag.
Romanian: Femei aflate la vârstă fertilă Femeile aflate la vârstă fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului cu selexipag.
Spanish: El metabolito activo es un sustrato débil de la proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP).
Romanian: Metabolitul activ este un substrat slab al proteinei rezistenței în neoplasmul mamar (breast cancer resistance protein, BCRP).
Spanish: La duración mediana total del tratamiento doble ciego fue de 63,7 semanas en el grupo de placebo y de 70,7 semanas en el grupo de selexipag.
Romanian: Durata totală mediană a tratamentului dublu-orb a fost de 63,7 săptămâni pentru grupul cu placebo și de 70,7 săptămâni pentru grupul cu selexipag.
Spanish: Al inicio del tratamiento y en cada fase de aumento progresivo de la dosis, se recomienda la administración de la primera dosis por la noche.
Romanian: La începutul tratamentului și la fiecare pas de modificare în sens crescător se recomandă ca prima doză să fie administrată seara.
Spanish: Consulte a su médico o enfermero si presenta efectos adversos.
Romanian: Discutați cu medicul dumneavoastră sau cu asistenta medicală dacă aveți reacții adverse.
Spanish: Esta dosis será su dosis de mantenimiento.
Romanian: Această doză va fi doza dumneavoastră de întreținere.
Spanish: Se han notificado casos de edema pulmonar asociado al tratamiento con vasodilatadores (principalmente con las prostaciclinas) en pacientes con enfermedad pulmonar venooclusiva.
Romanian: Au fost raportate cazuri de edem pulmonar în cazul utilizării vasodilatatoarelor (în principal prostacicline) la pacienţii cu boală veno-ocluzivă pulmonară.
Spanish: No se requieren ajustes de la dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2).
Romanian: Nu este necesară ajustarea schemei de administrare a dozei la vârstnici (vezi pct. 5.2).
Spanish: Aspecto de Uptravi y contenido del envase
Romanian: Cum arată Uptravi și conținutul ambalajului
Spanish: Informe a su médico si experimenta efectos adversos, ya que podría recomendarle que cambie su dosis de Uptravi.
Romanian: Spuneți medicului dumneavoastră dacă aveți reacții adverse, deoarece medicul vă poate recomanda să vă modificați doza de Uptravi.
Spanish: La HAP idiopática o heredable fue la etiología más frecuente en la población del estudio (58 %), seguida por la HAP debida a trastornos del tejido conectivo (29 %), la HAP asociada a cardiopatía congénita corregida simple (10 %) y la HAP asociada a otras etiologías (fármacos y toxinas [2 %] y VIH [1 %]).
Romanian: HTAP idiopatică sau congenitală a reprezentat cea mai frecventă etiologie la populaţia inclusă în studiu (58%), urmată de HTAP datorată tulburărilor de ţesutului conjunctiv (29%), HTAP asociată cu boală cardiacă congenitală simplă corectată (10%) şi HTAP asociată cu alte etiologii (medicamente şi toxine [2%] şi HIV [1%]).
Spanish: La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Uptravi en uno o más subgrupos de la población pediátrica para el tratamiento de la hipertensión pulmonar (ver sección 4.2 para obtener información sobre el uso en la población pediátrica).
Romanian: Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Uptravi la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în tratamentul hipertensiunii pulmonare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
Spanish: El porcentaje de pacientes que presentaron un evento en el mes 36 fue del 28,9 % y 41,3 % en los grupos de selexipag y placebo, respectivamente, con una reducción del riesgo absoluto del 12,4%.
Romanian: Procentele de pacienți cu un eveniment în Luna 36 au fost de 28,9% și de 41,3% în grupurile cu selexipag, respectiv cu placebo, cu o scădere a riscului absolut de 12,4%.
Spanish: Tomar otros medicamentos puede afectar al funcionamiento de Uptravi.
Romanian: Administrarea altor medicamente ar putea afecta modul în care acționează Uptravi.
Spanish: Estas suelen ser transitorias o controlables con un tratamiento sintomático (ver sección 4.8).
Romanian: Acestea au de regulă caracter tranzitoriu sau pot fi gestionate cu tratament simptomatic (vezi pct. 4.8)
Spanish: Selexipag y su metabolito principal presentaron una potencia in vitro del receptor de prostaciclina (IP) entre 20 y 80 veces inferior en especies animales en un modelo de toxicidad para la reproducción comparada con humanos.
Romanian: Selexipagul și metabolitul său principal au prezentat o potență in vitro de 20 până la 80 de ori mai mică a receptorului (IP) al prostaciclinei pentru speciile de animale folosite în testele privind toxicitatea asupra funcției de reproducere, comparativ cu oamenii.
Spanish: La exposición al metabolito activo permaneció prácticamente inalterada en individuos con insuficiencia hepática leve y se dobló en los pacientes con insuficiencia hepática moderada.
Romanian: Expunerea la metabolitul activ a rămas aproape neschimbată la subiecții cu insuficiență hepatică ușoară și a fost dublată la subiecții cu insuficiență hepatică moderată.
Spanish: La eficacia de selexipag sobre el criterio principal de valoración fue constante en todos los subgrupos de edad, sexo, raza, etiología, zona geográfica y clase funcional según la OMS, así como en monoterapia, en combinación con un ARE o un inhibidor de la PDE-5 o en triple combinación con un ARE y un inhibidor de la FDE-5.
Romanian: Eficacitatea selexipagului asupra criteriului final principal a fost omogenă în toate subgrupurile de vârstă, sex, rasă, etiologie, regiune geografică, CF OMS, precum și în monoterapie sau în asociere cu un ARE sau un inhibitor PDE-5 sau în combinație triplă cu un ARE și un inhibitor PDE-5.
Spanish: • El concepto de ajuste de la dosis y dosificación;
Romanian: • Conceptul privind dozarea și creșterea treptată a dozelora;