FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
Portuguese: O CHMP considera que a falta de avaliação dos estimadores de análise dos parâmetros cinéticos impede uma avaliação adequada dos dados.
Dutch: Het CHMP is van mening dat het ontbreken van een beoordeling van de schatters van de analyse van kinetische parameters de juiste beoordeling van de gegevens belemmert.
Portuguese: O Requerente também forneceu todos os parâmetros farmacocinéticos, nomeadamente a área sob a curva até à última concentração quantificada (AUCt).
Dutch: De aanvrager verstrekte ook alle verschillende farmacokinetische parameters, waaronder het gebied onder de curve tot de laatste gekwantificeerde concentratie (AUCt).
Portuguese: Por conseguinte, os resultados relativos à farmacocinética e à bioequivalência foram analisados com todos os dados disponíveis, obtidos a partir de 35 dos 36 voluntários incluídos no estudo, após remoção do voluntário 24 que apresentava um padrão de absorção claramente atípico, que impediu uma avaliação da área sob a curva.
Dutch: Daarom werden de farmacokinetische resultaten en de resultaten voor bio-equivalentie geanalyseerd met gebruikmaking van alle beschikbare resultaten afkomstig van 35 van de 36 in het onderzoek opgenomen vrijwilligers, na verwijdering van vrijwilliger 24 die zich presenteerde met een duidelijk atypisch absorptiepatroon waardoor beoordeling van het gebied onder de curve niet mogelijk was.
Portuguese: Com esta abordagem, foi retida a melhor regressão dos dados experimentais, de modo a permitir uma estimativa fiável da constante de eliminação e, como tal, dos parâmetros farmacocinéticos derivados da mesma.
Dutch: Bij toepassing van deze benadering wordt de regressie met de beste correctie uit de experimentele gegevens aangehouden teneinde een betrouwbare schatting te geven van de eliminatieconstante en dus van de hieruit afgeleide farmacokinetische parameters.
Portuguese: Explicações aceitáveis para a exclusão de dados farmacocinéticos ou de uma pessoa seriam violações do protocolo, o que não se verificou neste estudo.
Dutch: Aanvaardbare verklaringen om farmacokinetische gegevens of een proefpersoon uit te sluiten zouden schendingen van het protocol betekenen, die in dit onderzoek niet worden waargenomen.
Portuguese: Como resultado, o WinNonlin não consegue calcular a parte da área até ao infinito, pelo que o valor AUCinf não é apresentado.
Dutch: Hierdoor kan WinNonlin het deel van het gebied tot oneindig niet berekenen en lijkt de AUCinf dus te ontbreken.
Portuguese: PRO.MED.CS Praha a.s.
Dutch: PRO.MED.CS Praha a.s. Telčská 1
Portuguese: Se o valor LOQ real do método for muito inferior ao assumido, poderá resultar num factor de erro maior, em particular na determinação da fase terminal da área residual e da linha extrapolada.
Dutch: Als de feitelijke grens voor kwantificering van de methode veel lager is dan aangenomen, kan dit resulteren in een grotere foutenmarge, in het bijzonder voor de bepaling van de terminale fase van de geëxtrapoleerde lijn en het restgebied.
Portuguese: O cálculo dos valores AUCinf e λz poderia ser afectado pelo facto de a fase de eliminação não ter sido atingida nalguns voluntários, especialmente devido à aceitação arbitrária do limite de quantificação (LOQ).
Dutch: De berekening van AUCinf en λz zou kunnen worden beïnvloed door het feit dat bij enkele vrijwilligers de eliminatiefase niet werd bereikt, voornamelijk als gevolg van de arbitraire aanname van de grens voor kwantificering (LOQ).
Portuguese: Por conseguinte, o potencial risco grave para a saúde pública devido à falta de bioequivalência continua por resolver.
Dutch: Door het ontbreken van bio-equivalentie blijft het potentieel ernstig risico voor de volksgezondheid dan ook een onopgeloste kwestie.
Portuguese: Devido a estas preocupações pendentes e à falta de documentação, o CHMP não pôde considerar o Prokanazol bioequivalente ao medicamento de referência e considerou que são necessários mais dados antes de um parecer poder ser fornecido.
Dutch: Vanwege deze onopgeloste problemen en het gebrek aan documentatie was het CHMP niet in staat Prokanazol aan te merken als bio-equivalent aan het referentiemiddel en was het van oordeel dan er meer gegevens nodig waren alvorens een advies kon worden uitgebracht.
Portuguese: No entanto, o CHMP referiu que o Requerente não determinou correctamente os limites LOQ e não disponibilizou informações detalhadas sobre a escolha dos pontos para o cálculo da fase terminal, nem sobre os pontos escolhidos para os segmentos e perfil individual.
Dutch: Het CHMP merkte echter op dat de aanvrager de grenzen voor kwantificering niet correct heeft vastgesteld en geen gedetailleerde informatie heeft verstrekt over de keuze van de punten voor berekening van de terminale fase, noch over de punten die voor het afzonderlijke profiel en de segmenten werden gekozen.
Portuguese: Quando os dados do participante n.º 24 são incluídos, a bioequivalência não fica provada, uma vez que os intervalos de confiança de 90 % relativos aos valores AUC e Cmax não cumprem assim os critérios de aceitação normais de 80 - 125 %.
Dutch: Wanneer de gegevens voor proefpersoon 24 worden meegenomen, kan bio-equivalentie niet worden aangetoond, aangezien het 90 % betrouwbaarheidsinterval voor AUC en Cmax dan buiten de normale criteria van 80 - 125 % voor acceptatie zouden vallen.
Portuguese: Alguns coeficientes de variabilidade e dados sobre a variabilidade dos principais parâmetros farmacocinéticos do fármaco original foram fornecidos, mas não foi possível determinar a sua origem.
Dutch: Er werden een aantal variabiliteitcoëfficiënten en gegevens over de variabiliteit van de belangrijkste farmacokinetische parameters van het moedergeneesmiddel overgelegd, maar de herkomst ervan kon niet worden vastgesteld.
Portuguese: No que respeita à afirmação de que a fase de eliminação não foi atingida nalguns voluntários, o Requerente considerou que, ao avaliar se um voluntário atingiu ou não a fase de eliminação, é necessário ter em conta os pontos de amostragem experimental e os valores de concentrações obtidos.
Dutch: Inzake de vermelding dat bij enkele vrijwilligers de eliminatiefase niet werd bereikt, was de aanvrager van mening dat bij de beoordeling of een vrijwilliger wel of niet de eliminatiefase heeft bereikt, rekening moet worden gehouden met de tijdstippen van monsterafname tijdens de experimenten en de voor de concentraties verkregen waarden.
Portuguese: O esquema de amostragem deveria cobrir a curva temporal da concentração plasmática durante um período suficiente para a elaboração de uma estimativa fiável da extensão da exposição, obtida se o valor AUCt for, pelo menos, 80 % do valor AUC∞.
Dutch: Het schema voor monsterafname moet een voldoende groot deel van de plasmaconcentratietijdcurve beslaan om een betrouwbare schatting te verkrijgen van de mate van blootstelling die wordt bereikt als de AUCt ten minste 80 % van de AUC∞ bedraagt.
Portuguese: Em quase todos os casos (65/70), os valores obtidos não foram superiores a 3 vezes o valor LLOQ e não houve nenhum caso em que a última amostra quantificada fosse superior a 4 vezes o valor LLOQ.
Dutch: In vrijwel alle gevallen (65/70) waren de verkregen waarden niet hoger dan drie keer de ondergrens voor kwantificering en in geen enkel geval was het laatste gekwantificeerde monster hoger dan vier keer de ondergrens voor kwantificering.
Portuguese: O intervalo de confiança das áreas totais e residuais não explica, nem melhora a credibilidade dos cálculos, especialmente por não terem sido fornecidos pontos de estimativa.
Dutch: De marge van het betrouwbaarheidsinterval voor het totale en resterende gebied verklaart noch verbetert de betrouwbaarheid van de berekeningen, vooral niet omdat er geen puntschatters werden overgelegd.
Portuguese: O facto de a fase terminal ser obtida com base no valor Cmax em determinados voluntários poderá constituir um motivo de preocupação se a análise farmacocinética aplicada tiver sido compartimental, uma vez que isso sugeriria que não ocorreu uma fase de disposição rápida nesses casos, em comparação com os restantes.
Dutch: Wat betreft de terminale fase die bij sommige vrijwilligers van Cmax werd afgeleid: dit zou een punt van zorg kunnen zijn als de uitgevoerde farmacokinetische analyse een compartimentele analyse zou zijn geweest, aangezien het erop zou duiden dat er in die gevallen geen sprake was van een snelle dispositiefase in vergelijking met de overige gevallen.
Portuguese: O Requerente forneceu ainda os dados não trabalhados relativos a todos os voluntários, conforme pedido pelo CHMP.
Dutch: De aanvrager verstrekte ook de ruwe gegevens voor alle vrijwilligers zoals was verzocht door het CHMP.
Portuguese: O Requerente referiu que, devido ao facto de o método de cálculo da área sob a curva não estar descrito no guia europeu (EMA), foi aplicado o método descrito no guia da FDA (página 9, parágrafo III.A.8c), sendo utilizado o software WinNonlin que recorre ao módulo NCA (análise não compartimental - Non compartmental Analysis).
Dutch: De aanvrager verklaarde dat, omdat de methode om het gebied onder de curve te berekenen niet in de Europese gids (EMEA) wordt beschreven, de in de FDA-gids beschreven methode werd gebruikt (pagina 9, paragraaf III.A.8c), met toepassing van WinNonlin-software inclusief de module NCA ("nietcompartimentele analyse").
Portuguese: Em conclusão, o Requerente não disponibilizou informações suficientes sobre a dimensão da amostra, o teste de potência ou os coeficientes de inter- e intravariabilidade.
Dutch: Concluderend kan worden gesteld dat de aanvrager onvoldoende informatie heeft verstrekt over de steekproefgrootte, het onderscheidend vermogen van de test of de coëfficiënten van de intra- en intervariabiliteit.
Portuguese: O centro analítico só fornece resultados numéricos quando a concentração não é um valor BLQ, não sendo possível efectuar cálculos com estes resultados.
Dutch: Het analytische centrum geeft alleen numerieke resultaten wanneer de concentratie niet lager is dan de grens voor kwantificering, waardoor het niet mogelijk is berekeningen met deze resultaten uit te voeren.
Portuguese: Por conseguinte, a selecção do último ponto de amostragem como ocorrendo em +96 horas corresponde a mais de 3 semi-vidas (com base nas informações teóricas a priori) e a mais de 5 semi-vidas (com base no valor experimental obtido no estudo).
Dutch: De keuze van het laatste tijdstip van monsterafname als +96 uur komt dus overeen met meer dan drie keer de halfwaardetijd gebaseerd op de theoretische, vooraf bekende informatie en met meer dan vijf keer de halfwaardetijd gebaseerd op de in het onderzoek verkregen experimentele waarde.
Portuguese: Com base na globalidade dos dados de todas as 36 pessoas, a bioequivalência não fica provada e o perfil de benefício/risco deste medicamento genérico foi considerado negativo.
Dutch: Op grond van het totaal aan gegevens van alle 36 proefpersonen is bio-equivalentie niet aangetoond en dus wordt de batenrisicoverhouding voor dit generieke geneesmiddel als negatief beoordeeld.
Portuguese: De acordo com o documento Perguntas e Respostas do subgrupo EWP do CHMP relativo à farmacocinética, referente à Orientação sobre biodisponibilidade e bioequivalência, a exclusão de dados não é justificada e não pode ser aceite, com base na análise estatística ou por razões exclusivamente farmacocinéticas, uma vez que não é possível distinguir entre os efeitos da formulação e os efeitos farmacocinéticos.
Dutch: Conform het vragen-en-antwoorden-document van de EWP-subgroep voor farmacokinetiek van het CHMP inzake het richtsnoer voor biologische beschikbaarheid en bio-equivalentie is uitsluiting van gegevens niet toegestaan en kan op grond van de statistische analyse of om uitsluitend farmacokinetische redenen niet worden geaccepteerd, omdat er geen onderscheid kan worden gemaakt tussen effecten van de formulering en farmacokinetische effecten.
Portuguese: Não foram fornecidos argumentos válidos que justificassem a falta de cálculos farmacocinéticos credíveis, na medida em que o valor LOQ utilizado no método analítico não foi determinado por um processo de validação, mas arbitrariamente aceite como 5 ng/ml (o calibrador mais baixo).
Dutch: Er werden geen geldige argumenten overgelegd als motivering voor de afwezigheid van betrouwbare farmacokinetische berekeningen, aangezien de in de analytische methode gebruikte grenswaarde voor kwantificering niet door een validatieproces was vastgesteld, maar arbitrair was aangenomen als 5 ng/ml (de laagste ijkwaarde).
Portuguese: O Requerente forneceu os dois valores (precisão e exactidão) no que respeita às duas substâncias (hidroxiitraconazol e itraconazol) com base nos 6 cromatogramas obtidos.
Dutch: De aanvrager verstrekte voor beide producten (hydroxy-itraconazol en itraconazol) de beide waarden (precisie en nauwkeurigheid) uit de 6 verkregen chromatogrammen.
Portuguese: Os valores dos parâmetros farmacocinéticos foram apresentados, mas sem qualquer documentação dos cálculos, impedindo a respectiva verificação.
Dutch: Er werden waarden voor de farmacokinetische parameters gepresenteerd, maar zonder documentatie over hoe deze werden berekend, waardoor verificatie niet mogelijk is.
Portuguese: A análise farmacocinética aplicada, em conformidade com as recomendações das agências reguladoras, não seguiu um modelo e era não compartimental.
Dutch: De farmacokinetische analyse die werd uitgevoerd, na de aanbevelingen van de regelgevende instanties, was een niet-compartimentele, amodellistische analyse.
Portuguese: O Requerente incluiu dados sobre a Clast, fornecendo a última concentração quantificada para cada voluntário e formulação, bem como os valores farmacocinéticos semilogarítmicos individuais.
Dutch: De aanvrager voegde gegevens bij over Clast, met voor iedere vrijwilliger en formulering de laatste gekwantificeerde concentratie en de afzonderlijke semilogaritmische farmacokinetische cijfers.
Portuguese: O CHMP manifestou dúvidas quanto à qualidade do valor LOQ, notando a falta de um resumo das especificações e concluiu que problemas semelhantes relacionados com as áreas residuais poderão afectar outras pessoas além das cinco já identificadas.
Dutch: Het CHMP uitte twijfels over de kwaliteit van de grens voor kwantificering, waarbij werd gewezen op het ontbreken van samenvattende specificaties, en concludeerde dat vergelijkbare problemen van restgebieden waarschijnlijk op meer proefpersonen dan de reeds geïdentificeerde vijf proefpersonen van invloed zijn.
Portuguese: Uma análise mais detalhada das determinações quantificáveis indicou que, no caso da formulação de referência, 4 de 9 concentrações não atingiram valores acima de 4xLOQ e nenhuma atingiu estes valores no que respeita à formulação de teste.
Dutch: Uit een gedetailleerdere analyse van de kwantificeerbare bepalingen bleek dat, in het geval van de referentieformulering, vier van de negen concentraties geen waarden bereikten die hoger waren dan vier keer de grens voor kwantificering en met de testformulering deze waarde helemaal niet werd bereikt.
Portuguese: A correcção dos cálculos dos pontos de estimativa não pôde ser avaliada e não existe um resumo dos cálculos da especificação para a análise da variância e da intra- e intervariabilidade, dos perfis individuais e das diferenças nos parâmetros farmacocinéticos.
Dutch: De juistheid van de puntschatterberekeningen kon niet worden beoordeeld en er is geen samenvatting gegeven van de specificatieberekeningen voor de variantieanalyse en de intra- en inter-variabiliteit, afzonderlijke ratio's en verschillen voor farmacokinetische parameters.
Portuguese: O CHMP considerou que os métodos aplicados no cálculo dos valores AUCt e AUCinf e da "última constante de eliminação exponencial" são métodos padrão e gerais aceites e fez notar que os dados pedidos foram fornecidos, sendo utilizados, pelo menos, 3 pontos de dados na estimativa da fase de eliminação.
Dutch: Het CHMP was van oordeel dat de methoden die voor het berekenen van de AUCt, AUCinf en de 'laatste exponentiële eliminatieconstante' werden toegepast, algemeen aanvaarde standaardmethoden zijn en nam er kennis van dat de gevraagde gegevens werden overgelegd, waarbij voor de schatting van de eliminatiefase ten minste 3 gegevenspunten waren gebruikt.
Portuguese: O Requerente apresentou os valores Cmax, AUCt e AUCinf relativos a todos os voluntários e indicou que o desenho do estudo incluía os tempos de amostragem na fase de absorção e na fase posterior de eliminação, de modo a utilizar resultados que não excedessem o limite de quantificação.
Dutch: De aanvrager legde voor alle vrijwilligers waarden over voor Cmax, AUCt en AUCinf en verklaarde dat in de opzet van het onderzoek tijdstippen van monsterafname in de absorptiefase en late eliminatiefase waren opgenomen om resultaten te gebruiken die de grens voor kwantificering niet overschreden.
Portuguese: Nenhum voluntário foi removido devido a má interpretação ou utilização incorrecta de valores inferiores ao LOQ e o Requerente forneceu os intervalos de confiança de 90 % calculados relativos a todos os 36 participantes, com a exclusão do participante n.º 24.
Dutch: Er hoefden geen vrijwilligers te worden verwijderd vanwege verkeerde interpretatie of een incorrect gebruik van waarden lager dan de grens voor kwantificering en bovendien legde de aanvrager de 90 % betrouwbaarheidsintervallen over die waren berekend voor alle 36 proefpersonen én met uitsluiting van proefpersoon 24.
Portuguese: O CHMP considerou que a bioequivalência entre o medicamento de referência e o medicamento de teste não ficou suficientemente provada e, como tal, não se considerou que o medicamento possa ser aprovado para as indicações pretendidas.
Dutch: Het CHMP is van oordeel dat de bio-equivalentie tussen het test- en referentiemiddel niet voldoende is aangetoond en dat het middel dus niet voor de gewenste indicaties kan worden goedgekeurd.
Portuguese: No entanto, subsistiram divergências entre os Estados-Membros envolvidos quanto à bioequivalência do Prokanazol com o seu originador, uma vez que não foi atingido um consenso no que respeita aos limites de quantificação (LOQ) do itraconazol, à validação do método de cálculo da relação Cx/λz (correspondendo Cx à última concentração avaliável e λz à última constante de eliminação exponencial) ou à justificação dos valores residuais de AUC, acima de 20 % da AUC total.
Dutch: De betrokken lidstaten bleven echter van mening verschillen inzake de bioequivalentie van Prokanazol ten opzichte van het oorspronkelijke middel, aangezien er geen overeenstemming kon worden bereikt over de grenzen voor kwantificering (LOQ) voor itraconazol, de validatie van de methode voor berekening van de Cx/λz-ratio (met Cx als de laatste beoordeelbare concentratie en λz de laatste exponentiële eliminatieconstante) of de onderbouwing van de waarden van AUC-rest hoger dan 20 % van AUC-totaal.
Portuguese: O algoritmo utilizado para calcular a "última constante de eliminação exponencial" no módulo NCA é baseado no ajuste e na regressão, segundo o método dos mínimos quadrados, pelo coeficiente de determinação (R quadrado), como função do número de pontos utilizados nos cálculos.
Dutch: Het stroomdiagram dat werd toegepast om in de NCA-module de "laatste exponentiële eliminatieconstante" te berekenen, is gebaseerd op kleinste-kwadraten regressie en correctie aan de hand van de determinatiecoëfficiënt (R-kwadraat) als functie van het aantal in de berekening gebruikte punten.
Portuguese: Foi solicitado ao Requerente que justificasse os resultados do estudo de bioequivalência apresentado, principalmente, o cálculo do valor AUCinf e λz (última constante de eliminação exponencial), e que fornecesse todos os dados relativos ao valor AUCt.
Dutch: De aanvrager wordt gevraagd de resultaten van het gepresenteerde onderzoek naar bio-equivalentie te onderbouwen, met name de berekening van de AUCinf en λz (laatste exponentiële eliminatieconstante), en ook alle gegevens voor AUCt over te leggen.
Portuguese: O voluntário n.º 24 apresentou uma menor absorção com 52 % de pontos de amostragem BLQ e apenas um ponto de amostragem com valores quantificáveis de concentração máxima.
Dutch: Vrijwilliger nummer 24 vertoonde een verminderde absorptie waarbij 52 % van de afgenomen monsters lager was dan de grens voor kwantificering en slechts voor één afgenomen monster kwantificeerbare waarden ten opzichte van zijn maximale concentratie werden verkregen.
Portuguese: Deste modo, a bioequivalência pode ser considerada provada no que respeita às 35 pessoas incluídas na análise.
Dutch: Daarom kan voor de 35 in de analyse opgenomen proefpersonen worden aangenomen dat bio-equivalentie is aangetoond.
Portuguese: A variabilidade entre doentes no que respeita às concentrações séricas após a administração oral de itraconazol tem sido descrita na literatura científica e é mais perceptível na formulação de cápsula (diferenças até 15 vezes).
Dutch: In de vakliteratuur is interpatiëntvariabiliteit van serumconcentraties na orale toediening van itraconazol beschreven en deze is met de capsuleformulering het opvallendst (verschillen tot wel een factor 15).
Portuguese: O CHMP salientou que não foram utilizados valores inferiores ao LOQ estimado de 5 ng/ml e que o último valor acima do LOQ foi utilizado para estimar o valor AUCinf.
Dutch: Het CHMP merkte op dat er geen waarden werden gebruikt lager dan de geschatte grens voor kwantificering van 5 ng/ml en dat voor de schatting van de AUCinf de laatste waarde boven de grens voor kwantificering werd gebruikt.
Portuguese: Após a remoção de voluntários com valores inferiores ao LOQ, apresentar cálculos dos seguintes parâmetros: a. AUCinf; b. AUCt; c. Cmax
Dutch: De aanvrager wordt verzocht berekeningen over te leggen van de volgende parameters na verwijdering van de vrijwilligers met waarden lager dan de grens voor kwantificering: a. AUCinf, b. AUCt en c. Cmax
Portuguese: O Titular da Autorização de Introdução no Mercado deve apresentar o resultado de um estudo de bioequivalência correctamente elaborado, em conformidade com o documento de Perguntas e Respostas do subgrupo EWP do CHMP relativo à farmacocinética, referente à Orientação sobre biodisponibilidade e bioequivalência.
Dutch: De vergunninghouder moet, conform het vragen-en-antwoorden-document van de EWP-subgroep voor farmacokinetiek van het CHMP inzake het richtsnoer voor biologische beschikbaarheid en bio-equivalentie, het resultaat overleggen van een correct uitgevoerd onderzoek naar bio-equivalentie.
Portuguese: Fornecer os dados não trabalhados relativos a todos os voluntários incluídos nos cálculos.
Dutch: De aanvrager wordt verzocht de ruwe gegevens over te leggen van alle vrijwilligers die voor de berekeningen zijn gebruikt.
Portuguese: No que respeita à aceitação arbitrária do limite inferior da quantificação (LLOQ), o Requerente considerou que o valor LLOQ está em conformidade com os requisitos recomendados pela FDA relativamente à
Dutch: Wat betreft de arbitraire acceptatie van de ondergrens voor kwantificering (LLOQ) was de aanvrager van mening dat deze ondergrens voldoet aan de door de FDA aanbevolen eisen met betrekking tot "respons versus blanco respons" en "precisie en nauwkeurigheid".
Portuguese: No entanto, a estimativa do valor AUC foi, no mínimo, 4 vezes o valor tmax, o que indica que, nestas pessoas, a substância foi absorvida no tracto gastrointestinal e que a substância no organismo não está dependente das diferenças entre as 2 formulações.
Dutch: Als gevolg van de lange eliminatiehalfwaardetijd vertoont itraconazol een tamelijk lange tmax (ongeveer 6 uur), maar de schatting van de AUC was ten minste vier keer de Tmax, wat erop wijst dat bij deze proefpersonen het geneesmiddel uit het maag-darmkanaal is opgenomen en dat het geneesmiddel in het lichaam niet beïnvloed wordt door verschillen tussen de beide formuleringen.