FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
English: Physicochemical and biological aspects relevant to the uniform clinical performance of the product have been investigated and are controlled in a satisfactory way.
Czech: Fyzikálně chemické a biologické aspekty týkající se jednotné klinické výkonnosti přípravku byly zkoumány a kontrolovány uspokojivým způsobem.
English: However, no correction for multiplicity was performed when evaluating individual doses.
Czech: Při hodnocení jednotlivých dávek však nebyla provedena žádná korekce na multiplicitu.
English: Overall summary of the scientific evaluation of Fanaptum
Czech: Celkové shrnutí vědeckého hodnocení přípravku Fanaptum
English: Late onset of action is regarded as a considerable drawback.
Czech: Pozdní nástup účinku se považuje za významný nedostatek.
English: Very little detailed information is available from the post-marketing setting.
Czech: Z období po uvedení přípravku na trh je k dispozici velmi málo bližších informací.
English: Thus, Study 3101 was the only positive short-term study exclusively conducted in schizophrenia patients.
Czech: Studie 3101 tak byla jedinou pozitivní krátkodobou studií prováděnou výhradně u schizofrenických pacientů.
English: In addition, there is at least one literature case report of arrhythmia.
Czech: Dále je v literatuře zaznamenán alespoň jeden případ arytmie.
English: However, post-hoc analyses presented in support of this argument were based on patients completing at least 2 weeks of treatment, which is a different population from that originally assigned to treatment.
Czech: Avšak post-hoc analýzy předložené na podporu tohoto argumentu se zakládaly na pacientech, kteří absolvovali alespoň 2 týdny léčby, což je jiná populace než ta, která byla k léčbě původně přiřazena.
English: Iloperidone is also associated with a clinically significant body weight increase.
Czech: Iloperidonu se také přisuzuje klinicky významný nárůst tělesné hmotnosti.
English: In addition, whether the correct implementation of the complete set of measures would be feasible in all clinical settings is questionable due to practical reasons (for example the availability of suitably trained cardiologists), as also mentioned by the Experts in the ad-hoc meeting.
Czech: Dále je otázka, zda by správné zavedení kompletního souboru opatření bylo ve všech klinických zařízeních vůbec proveditelné, a to z praktických důvodů (například dostupnost vhodně proškolených kardiologů), jak rovněž upozornili odborníci na ad-hoc zasedání.
English: It is not considered that the risk minimization measures proposed would appropriately address the risk identified in this specific case.
Czech: Navrhovaná opatření k minimalizaci rizik nejsou považována za dostatečně účinná, aby v odpovídající míře odvrátila riziko zjištěné v tomto konkrétním případě.
English: However, Study 3004 also included patients with schizoaffective disorder and efficacy was not demonstrated in the schizophrenia subgroup.
Czech: Studie 3004 však zahrnovala i pacienty se schizoafektivní poruchou a v podskupině schizofrenických pacientů se účinnost neprokázala.
English: The quality of this product is considered to be acceptable when used in accordance with the conditions defined in the SmPC.
Czech: Kvalita tohoto přípravku se považuje za přijatelnou, pokud se používá v souladu s podmínkami uvedenými v souhrnu údajů o přípravku.
English: The efficacy of daily doses lower than 24 mg was insufficiently characterised.
Czech: Účinnost denních dávek pod 24 mg byla charakterizována nedostatečně.
English: Several approaches to various data sets support the notion that full efficacy of Fanaptum is not achieved before Week 3.
Czech: Řada přístupů k různým souborům údajů podporuje domněnku, že až do třetího týdne nedosahuje přípravek Fanaptum plného účinku.
English: There were 33 deaths of which 3 patients died during sleep, 6 were sudden deaths, and 6 cases were of cardiac origin.
Czech: Z celkového počtu 33 úmrtí jsou uvedeny 3 případy úmrtí ve spánku, 6 případů náhlé smrti a 6 případů úmrtí na srdeční selhání.
English: Therefore, and taking into account the overall safety and efficacy profile of Iloperidone a patient population cannot be identified where the benefit of treatment is considered to outweigh the major safety concerns.
Czech: Z tohoto důvodu a při zvážení celkového profilu bezpečnosti a účinnosti iloperidonu nelze určit populaci pacientů, kde by výhody léčby převažovaly nad hlavními obavami z hlediska bezpečnosti.
English: Scientific conclusions and grounds for refusal presented by the European Medicines Agency
Czech: Vědecké závěry a zdůvodnění zamítnutí předkládané Evropskou agenturou pro léčivé přípravky
English: Iloperidone and the metabolite P88 shows relatively high affinity for hERG channel (IC50 of 12.4 and 24.1 ng/mL).
Czech: Iloperidon a metabolit P88 vykazují poměrně vysokou afinitu k hERG kanálu (IC50 12,4 a 24,1 ng/ml).
English: Compared to other antipsychotics, Fanaptum has a late onset of action.
Czech: V porovnání s dalšími antipsychotiky má přípravek Fanaptum delší nástup účinku.
English: Additional data has been provided from the open-label Study US01 comparing two ways of switching to Fanaptum from another treatment, gradual (over two weeks) or immediate.
Czech: Další údaje byly získány z otevřené studie US01, kde byly porovnávány dva způsoby přechodu na přípravek Fanaptum z jiné léčby - postupný (v průběhu dvou týdnů) a okamžitý.
English: Therefore, the CHMP has recommended the refusal of the granting of the marketing authorisation for Fanaptum.
Czech: Výbor CHMP proto doporučil zamítnout udělení rozhodnutí o registraci přípravku Fanaptum.
English: Hence, the safety of Iloperidone has not been sufficiently demonstrated.
Czech: Bezpečnost iloperidonu tudíž nebyla dostatečně prokázána.
English: In addition, it has shown a delayed onset of action, which is a significant concern in the treatment of acute exacerbation of schizophrenia.
Czech: Kromě toho se projevil zpožděný nástup účinku tohoto přípravku, což je závažný nedostatek při léčbě akutního zhoršení schizofrenie.
English: Annex I Scientific conclusions and grounds for refusal presented by the European Medicines Agency
Czech: Příloha I Vědecké závěry a zdůvodnění zamítnutí předkládané Evropskou agenturou pro léčivé přípravky
English: This means that, from a precautionary approach, patients could not safely be concomitantly treated with a large number of other medicines.
Czech: To znamená, že v zájmu bezpečnosti nelze pacientům podávat souběžně celou řadu dalších léčivých přípravků bez rizika.
English: However, the exposure in the dog studies appears to be lower than in the clinical setting, and therefore the absence of any QT prolongation in the in vivo dog studies is not considered to alleviate the concerns raised based on the in vitro studies.
Czech: Expozice ve studiích na psech je však zřejmě nižší než v klinických zařízeních, proto se absencí prodloužení intervalu QT ve studiích na psech in vivo nezmírňují obavy, které pramení z výsledků studií in vitro.
English: • Furthermore, Iloperidone has a modest efficacy.
Czech: • Iloperidon má navíc slabší účinnost.
English: The short-term efficacy of Fanaptum in patients with an acute episode of schizophrenia has been mainly characterised in five placebo-controlled studies.
Czech: Krátkodobá účinnost přípravku Fanaptum u pacientů s akutní epizodou schizofrenie byla vymezena zejména v rámci pěti placebem kontrolovaných klinických studií.
English: However, this study - with an open label design and lacking of a group of patients randomised to a treatment other than Fanaptum or to placebo - was not designed to establish efficacy in patients switching from another treatment.
Czech: Ovšem účelem této studie - s otevřeným plánem a nezahrnující skupinu pacientů randomizovaných k jiné léčbě než přípravkem Fanaptum nebo placebem - nebylo stanovit účinnost u pacientů, kteří přešli z léčby jiným léčivým přípravkem.
English: Iloperidone is associated with extrapyramidal effects, but to a modest degree.
Czech: Iloperidonu se přisuzují extrapyramidové syndromy, avšak v menší míře.
English: Thus, efficacy has not been convincingly established for 12 mg/day dose.
Czech: U dávky 12 mg/den nebyla tudíž účinnost přesvědčivě stanovena.
English: Similarly, at Week 2 it was 4.2 for ziprasidone i.e. almost full efficacy, whereas the difference was still only 2.8 for Fanaptum.
Czech: Podobně ve 2. týdnu dosáhl ziprasidon 4,2 bodu, což je téměř plná účinnost, kdežto u přípravku Fanaptum byl rozdíl stále ještě pouze 2,8 bodu.
English: • Quality
Czech: • Kvalita
English: For example, the proposal to perform ECGs at the estimated Tmax could miss the actual Tmax due to intrinsic or extrinsic factors, leading to an underestimation of the QTcF prolongation.
Czech: Například u návrhu provádět EKG při odhadovaném Tmax se nemusí zachytit skutečná doba Tmax kvůli interním nebo externím faktorům a prodloužení intervalu QTcF tak může být podceněno.
English: However, the metabolism of Iloperidone is still of concern in relation to its exposure-dependent risks.
Czech: Metabolismus iloperidonu však stále vzbuzuje obavy v souvislosti s riziky, které tento přípravek představuje v závislosti na expozici.
English: Furthermore, risperidone was still associated with a numerically superior effect estimate - even for patients treated for >2 weeks.
Czech: Kromě toho je risperidon i dále spojován s početně lepším odhadem účinku, dokonce i u pacientů léčených déle než 2 týdny.
English: PK-PD analyses presented were fundamentally flawed in that placebo patients were included with an assigned value of zero - impacting the results of the analysis.
Czech: Základní vadou předložených PK-PD analýz byla skutečnost, že zde byli zařazeni pacienti, jimž bylo podáváno placebo, s přidělenou hodnotou nula, což ovlivnilo výsledky analýzy.
English: It is currently unknown if Iloperidone can be safely administered with weak and/or moderate inhibitors of CYP2D6 and/or CYP3A4 given the likely variability of the efficiency of minor metabolic pathways.
Czech: V současnosti není známo, zda lze iloperidon bezpečně podávat společně se slabými nebo středně silnými inhibitory CYP2D6 a/nebo CYP3A4, uvážíme-li pravděpodobnou variabilitu účinnosti méně významných metabolických drah.
English: In conclusion, there was no robust support for statements concerning dose-response relationship below 24 mg/day (the dose used in study 3101).
Czech: Z výše uvedeného lze vyvodit, že tvrzení o vztahu mezi dávkou a odezvou u dávek nižších než 24 mg/den (což je dávka použitá ve studii 3101) není významněji podpořeno.
English: In consideration of the complex causal chain linking the exposure to Iloperidone to events such as Torsade de Pointes, including unknown and stochastic elements and elements subject to an unpredictable variability, it is considered that the risk minimization measures proposed would not adequately address in clinical practice the risk identified.
Czech: Při zvážení komplexního kauzálního řetězce spojujícího expozici iloperidonem s příhodami, jako je torsade de pointes, včetně neznámých a stochastických účinků a účinků podléhajících nepředvídatelné variabilitě, lze usoudit, že navrhovaná opatření k minimalizaci rizik v klinické praxi nezmírní zjištěné riziko v dostatečné míře.
English: Based on the above, the risk-benefit balance of Iloperidone is considered negative.
Czech: Na základě výše uvedených skutečností se poměr přínosů a rizik považuje za nepříznivý.
English: The overall nonclinical safety pharmacology data point to a risk of QT prolongation (hERG blockade, APD prolongation in dog Purkinje fibres).
Czech: Celkové neklinické farmakologické údaje týkající se bezpečnosti poukazují na riziko prodloužení intervalu QT (blokáda hERG, prodloužení doby akčního potenciálu Purkyňových vláken u psů).
English: This indicates that Iloperidone could cause QT prolongation.
Czech: Z toho vyplývá, že by iloperidon mohl vést k prodloužení intervalu QT.
English: Continued, long-term efficacy after stabilisation with Fanaptum has been studied and demonstrated in Study 2301, in which patients continuing on Fanaptum had a significantly lower rate of relapses or impending relapses compared to patients switched to placebo.
Czech: Dále byla dlouhodobá účinnost přípravku Fanaptum po stabilizaci zkoumána a prokázána v rámci studie 2301, kde pacienti, kteří i nadále užívali přípravek Fanaptum, vykazovali v porovnání s pacienty, kteří přešli na placebo, významně nižší četnost vzniku relapsů nebo hrozících relapsů.
English: For instance, in Study 3101 where full effect vs placebo would correspond to a reduction of 5 PANSS-T points, it is remarkable that the difference at Week 1 was already 2.4 for ziprasidone, whereas it was 0.1 for Fanaptum.
Czech: Například ve studii 3101, kde by plný účinek v porovnání s placebem odpovídal snížení o 5 bodů na škále PANSS-T, je pozoruhodné, že v 1. týdnu byl rozdíl u ziprasidonu již 2,4 bodu, kdežto u přípravku Fanaptum činil pouze 0,1 bodu.
English: The main safety issue with Iloperidone is that it causes QTc prolongation with the subsequent risks of arrhythmia and sudden death.
Czech: Hlavním problémem iloperidonu z hlediska bezpečnosti je skutečnost, že způsobuje prodloužení intervalu QTc s následným rizikem arytmie a náhlého úmrtí.
English: In this study, the PANSS reduction with Iloperidone 24 mg differed in a statistically significant manner from placebo at Week 4 but the magnitude of the effect was modest with a reduction of approximately 5 points on the PANNS-T scale compared to placebo.
Czech: V této studii se snížení skóre PANSS při použití iloperidonu 24 mg ve 4. týdnu statisticky významně lišilo od placeba, účinek však nebyl výrazně velký - snížení dosáhlo na škále PANNS-T přibližně 5 bodů v porovnání s placebem.
English: Furthermore, as the metabolism of iloperidone relies heavily on CYP3A4 and CYP2D6, this creates the potential of increased exposure to the drug as a consequence of drug-drug interactions and genetic polymorphisms.
Czech: Kromě toho je známo, že metabolismus iloperidonu ve velké míře závisí na CYP3A4 a CYP2D6, tudíž zde existuje potenciál zvýšené expozice léku v důsledku mezilékových interakcí a genetických polymorfismů.
English: The Applicant argued that the apparent difference between Fanaptum and risperidone could be partially due to a greater number of patients on Fanaptum discontinuing early due to lack of efficacy during titration.
Czech: Žadatel namítal, že patrný rozdíl mezi přípravkem Fanaptum a risperidonem mohl být částečně způsoben větším počtem pacientů užívajících přípravek Fanaptum, kteří léčbu předčasně ukončili kvůli neúčinnosti během titrace.
English: The indirect comparison for efficacy proposed by the Applicant does not fulfil the methodological standards of systematic reviews (for instance, comprehensive search strategy, transparent and replicable inclusion criteria), and this limits the reliability of the conclusions that can be drawn from it.
Czech: Nepřímé porovnání účinnosti navrhované žadatelem nesplňuje metodické normy pro systematické přezkumy (např. strategie komplexního vyhledávání, transparentní a replikovatelná kritéria pro zařazení), což omezuje spolehlivost závěrů, které lze z takového porovnání vyvodit.
English: An active comparator was included in studies 3000 (Haloperidol), 3004 and 3005 (Risperidone), and 3101 (Ziprasidone).
Czech: Do studií 3000 (haloperidol), 3004 a 3005 (risperidon) a 3101 (ziprasidon) by zařazen aktivní komparátor.
English: Action potential prolongation was observed in ventricular dog Purkinje fibres, confirming the pro-arrhythmogenic potential of Iloperidone.
Czech: Prodloužení akčního potenciálu bylo pozorováno u ventrikulárních Purkyňových vláken u psů, což je potvrzením arytmogenního potenciálu iloperidonu.
English: Thus, mechanisms that could potentially mitigate the prominent pro-arrhythmogenic potential of iloperidone are not present.
Czech: Neexistují tedy žádné mechanismy, které by mohly případně zmírnit onen výrazný arytmogenní potenciál iloperidonu.
English: In the clinical trial programme, 4.5% of the patients treated with iloperidone regardless of dose (4-24 mg/day) had an increase more than 60 msec at some time point.
Czech: V programu klinického hodnocení se u 4,5 % pacientů léčených jakoukoliv dávkou iloperidonu (424 mg/den) projevil v určitém okamžiku nárůst převyšující 60 ms.
English: Iloperidone has a high affinity to the hERG channels and causes QTc exposure-dependent prolongation.
Czech: Iloperidon vykazuje vysokou afinitu k hERG kanálům a vyvolává prodloužení intervalu QTc v závislosti na expozici.
English: • Considering all available non-clinical and clinical data (including the thorough QTc study, the overall clinical program and the cases of cardiac-related/sudden unexplained death in clinical trials and post-marketing), Iloperidone has a substantial and exposure-dependent arrhythmogenic potential.
Czech: • jestliže se vezmou v úvahu všechny dostupné neklinické i klinické údaje (včetně podrobné studie QTc, celkového klinického programu a případů náhlého nevysvětleného úmrtí nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin během klinických hodnocení a období po uvedení přípravku na trh), je zřejmé, že iloperidon má výrazný arytmogenní potenciál závislý na dávce.
English: In conclusion, Iloperidone has a substantial arrhythmogenic potential, which becomes obvious if all available non-clinical and clinical data (including the thorough QTc study, the overall clinical program and also the cases of cardiac-related/sudden unexplained death in clinical trials and post-marketing) are taken into account.
Czech: Z toho vyplývá, že iloperidon má výrazný arytmogenní potenciál, který je evidentní po zvážení všech dostupných neklinických i klinických údajů (včetně podrobné studie QTc, celkového klinického programu a rovněž případů náhlého nevysvětleného úmrtí nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin během klinických hodnocení a v období po uvedení přípravku na trh).
English: Acknowledging the relationship between QTc prolongation (and the connected risks) and exposure, the Applicant proposed for this re-examination a contraindication in CYP2D6 poor metabolisers or in those patients with unknown CYP2D6 metaboliser status, and for concomitant use with drugs that are known strong CYP2D6 or CYP3A4 inhibitors.
Czech: Žadatel uznává vztah mezi prodloužením intervalu QTc (a s tím spojenými riziky) a expozicí a navrhuje opakované přezkoumání a kontraindikaci u pacientů s nedostatečnou metabolickou aktivitou CYP2D6 nebo s dosud nezjištěnou aktivitou CYP2D6, a dále navrhuje přezkoumat souběžné používání léčivých přípravků, které jsou známými silnými inhibitory CYP2D6 nebo CYP3A4.
English: Although comparative efficacy was not the primary objective of those studies, the magnitude of effect of Fanaptum appeared similar to Ziprasidone but compared negatively with
Czech: Komparativní účinnost sice nebyla v těchto studiích primárním cílem, nicméně rozsahem účinku se přípravek Fanaptum blížil ziprasidonu, ale v porovnání s haloperidolem a risperidonem byl výsledek nepříznivý.
English: As mentioned for the one related to Efficacy, the indirect comparison for Akathisia proposed by the Applicant does not fulfil the methodological standards of systematic reviews (for instance, comprehensive search strategy, transparent and replicable inclusion criteria), and this limits the reliability of the conclusions that can be drawn from it.
Czech: Jak je uvedeno v části týkající se účinnosti, nepřímé porovnání u akatizie navrhované žadatelem nesplňuje metodické normy pro systematické přezkumy (např. strategie komplexního vyhledávání, transparentní a replikovatelná kritéria pro zařazení), což omezuje spolehlivost závěrů, které lze z takového porovnání vyvodit.
English: Grounds for refusal
Czech: Zdůvodnění zamítnutí Vzhledem k těmto důvodům:
English: In reviewing the results of the thorough QTc study, out of 94 patients exposed to Iloperidone at different doses without metabolic inhibition in the Secondary QTc population 43 and 2 patients respectively developed a prolongation of the QTcF of more than 30 and 60 msec.
Czech: Při přezkumu výsledků této podrobné studie QTc se z 94 pacientů, jimž byl podáván iloperidon v různých dávkách bez inhibice metabolismu v sekundární populaci QTc, projevilo prodloužení QTcF o více než 30 ms u 43 pacientů a o více než 60 ms u 2 pacientů.
English: The arrhythmogenicity of Iloperidone is mechanistically related to its selective inhibition of cardiac potassium channels leading to delayed repolarization which is seen in the characteristic action potential prolongations in ventricular dog Purkinje fibres.
Czech: Arytmogenicita iloperidonu se dává automaticky do souvislosti s jeho selektivní inhibicí srdečních draslíkových kanálů, která vede ke zpožděné repolarizaci, jež se u psů projevuje prodloužením trvání charakteristického akčního potenciálu ventrikulárních Purkyňových vláken.
English: Of those, three - B202, 3000, and 3005 - failed to show superiority over placebo according to their pre-specified primary endpoints and analysis plans, and two3004 and 3101 - met their pre-specified criteria for superiority over placebo.
Czech: Z těchto pěti studií se ve třech - B202, 3000 a 3005, vycházejících z předem stanovených primárních cílových parametrů a plánů analýz, neprokázalo, že by byl přípravek účinnější než placebo, zatímco ve dvou - 3004 a 3101 - byla předem stanovená kritéria vyšší účinnosti v porovnání s placebem splněna.
English: In particular, Akathisia was reported at lower rates in patients treated with Iloperidone than in patients treated with the active comparators in the active-controlled trials submitted, where the comparators were antipsychotics with an acknowledged degree of propensity to cause Akathisia at the doses studied.
Czech: Například akatizie byla v předložených aktivně kontrolovaných klinických hodnoceních hlášena s menší četností u pacientů léčených iloperidonem než u pacientů léčených aktivními komparátory, což byla antipsychotika s potvrzeným sklonem vyvolat akatizii při zkoumaných dávkách.
English: Doses as low as 4-8 mg/day appeared effective in one study (3004), and in some studies doses of 12 mg/day (3000), 10-16 mg/day (3004) or 12-16 mg/day (3005) likewise showed superiority to placebo.
Czech: V jedné studii (3004) se jako účinné jevily dávky pouhých 4-8 mg/den; v jiných studiích vykázaly podobně vyšší účinnost než placebo dávky 12 mg/den (3000), 10-16 mg/den (3004) nebo 12-16 mg/den (3005).
English: At least one fatal case could possibly have been preceded by ventricular arrhythmia and Torsades de Pointes.
Czech: Minimálně v jednom fatálním případě mohla úmrtí předcházet ventrikulární arytmie a arytmie typu torsades de pointes.
English: In the thorough QTc study (Study CILO522A2328), the mean change in QTcF from baseline to steady state at Tmax was approximately 9 msec in the 8 mg and 12 mg BID groups and was 15.4 msec in the group receiving Iloperidone 24 mg q.d.
Czech: V podrobné studii QTc (studie CILO522A2328) ve skupině s 8 mg a 12 mg podávanými 2x denně činila průměrná změna QTcF od výchozího stavu do ustáleného stavu při Tmax přibližně 9 ms a ve skupině, které byl podáván iloperidon 24 mg jednou denně, byla zjištěna doba 15,4 ms, při porovnání s hodnotou 1,3 ms ve skupině, jíž byl podáván quetiapin (negativní kontrola).
English: As 4423 patients were exposed to Iloperidone, this accounts for 0.14% of all treated patients.
Czech: 0,14 % všech léčených pacientů.
English: There were 6 cases of sudden deaths or deaths due to cardiac AE in the clinical trials.
Czech: Během klinických hodnocení došlo k 6 náhlým úmrtím nebo úmrtím v důsledku kardiovaskulárních nežádoucích účinků.
English: No QT prolongation was observed in the in vivo dog studies.
Czech: V rámci studií na psech in vivo žádné prodloužení intervalu QT pozorováno nebylo.
English: In conclusion, Iloperidone has a modest efficacy.
Czech: Z toho vyplývá, že iloperidon má slabší účinnost.
English: However, as the randomised withdrawal study by design has to include the responders only i.e., the population is enriched, the magnitude of the effect can only be derived from the short term studies.
Czech: populace je rozšířena, lze rozsah účinku vyvozovat pouze z krátkodobých studií.