FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
Portuguese: No entanto, na ausência de outros dados, não é possível confirmar que, em condições de ingestão de alimentos, o medicamento de teste é bioequivalente e que, por conseguinte, tem o mesmo perfil de eficácia e segurança que o medicamento inovador.
Dutch: Omdat er geen andere gegevens zijn, is het echter niet mogelijk om te bevestigen of het testgeneesmiddel onder niet-nuchtere omstandigheden bioequivalent is en dus hetzelfde werkzaamheids- en veiligheidsprofiel heeft als de innovator.
Portuguese: O titular da AIM afirmou que, no caso específico da ciclosporina, e devido à variabilidade entre os doentes, a monitorização de concentrações sanguíneas é o critério mais importante para a prevenção de qualquer problema de saúde pública.
Dutch: De houder van de handelsvergunning beweerde dat met name in het geval van ciclosporine, waarbij de interindividuele variabiliteit groot is, monitoring van de bloedconcentratie het belangrijkste criterium is om volksgezondheidsproblemen te voorkomen.
Portuguese: Avaliação benefício/risco
Dutch: Beoordeling van de baten-risicoverhouding
Portuguese: O titular da AIM citou uma publicação do The National Kidney Foundation, de 1999, que levanta preocupações quanto à não equivalência de imunossupressores utilizados no transplante de órgãos, e introduz o termo "medicamento de dose crítica".
Dutch: De houder van de handelsvergunning haalde een publicatie aan van de The National Kidney Foundation van 1999, waarin inequivalentie-problemen worden besproken voor immunosuppressiva die bij orgaantransplantaties worden gebruikt, en waarin de term "geneesmiddel met kritische dosis" wordt geïntroduceerd.
Portuguese: Em particular, o limite de confiança superior para a comparação da Cmax não cumpria sequer o intervalo de aceitação normal.
Dutch: De bovenste betrouwbaarheidslimiet voor de vergelijking van de Cmax lag zelfs buiten het standaard acceptatiebereik.
Portuguese: 3) A terceira questão levantada pelo CHMP foi se o mesmo conjunto de requisitos deveria ser aplicado para a avaliação da bioequivalência em condições de ingestão de alimentos ricos em gordura.
Dutch: 3) Het derde punt dat door het CHMP aan de orde werd gesteld, was of voor de beoordeling van de bio-equivalentie in geval van een vetrijke voeding hetzelfde pakket van eisen zou moeten gelden.
Portuguese: Estado de jejum Estimação pontual (%) de teste / referência (IC 90 %)
Dutch: Puntschatting (%) voor test-/ referentiemiddel (90%-BI)
Portuguese: O titular da AIM decidiu recorrer, tendo desencadeado um reexame do parecer do CHMP, com base nos seguintes fundamentos:
Dutch: Samenvatting van de redenen voor het heronderzoek De houder van de handelsvergunning besloot in beroep te gaan en diende een verzoek in voor een heronderzoek van het advies van het CHMP, op de volgende gronden:
Portuguese: O titular da AIM reivindicou que estes resultados demonstram a equivalência da eficácia, sem questões de segurança, em condições de jejum.
Dutch: De houder van de handelsvergunning claimde dat uit deze resultaten blijkt dat er onder nuchtere omstandigheden equivalentie is wat de werkzaamheid betreft, zonder dat er veiligheidsproblemen zijn.
Portuguese: O CHMP adoptou um parecer negativo final, recomendando a recusa da Autorização de Introdução no Mercado nos Estados-Membros Envolvidos e a suspensão da Autorização de Introdução no Mercado nos Estados-Membros onde o medicamento se encontra actualmente autorizado.
Dutch: Het CHMP bracht een definitief negatief advies uit, dat het volgende inhield: weigering van de vergunning voor het in de handel brengen in de betrokken lidstaten en schorsing van de vergunning voor het in de handel brengen in de landen waar het geneesmiddel momenteel is toegelaten.
Portuguese: O titular da AIM dividiu a sua argumentação em duas partes: bioequivalência e alteração segura do tratamento, e propriedades farmacêuticas das microemulsões Sandimmune Optoral e Ciclosporin IDL.
Dutch: De houder van de handelsvergunning splitste zijn argumentatie in tweeën: bio-equivalentie en veilig switchen, en de farmaceutische eigenschappen van Sandimmune Optoral en ciclosporine IDL-microemulsies.
Portuguese: Dado que a ciclosporina é administrada em doses elevadas e durante períodos de tempo prolongados no cenário clínico da transplantação, o CHMP refere-se a esta indicação para justificar que a ciclosporina é um medicamento com ITE.
Dutch: Omdat ciclosporine in hoge doses en gedurende lange perioden in de klinische setting van transplantaties wordt toegediend, verwijst het CHMP naar deze indicatie ter motivering van zijn standpunt dat ciclosporine als geneesmiddel met een smalle therapeutische breedte moet worden beschouwd.
Portuguese: O titular da AIM respondeu que, aparentemente, não existe uma justificação convincente para que o intervalo (80-125 %) seja diferente para Cmax e AUC.
Dutch: De houder van de handelsvergunning antwoordde hierop dat er geen overtuigende reden lijkt te bestaan waarom het bereik (80-125%) voor de Cmax en de AUC zou moeten verschillen.
Portuguese: O titular da AIM afirmou que esta questão deveria ser abordada pelas Autoridades Reguladoras e deveria ser tida em consideração na avaliação da formulação IDL do medicamento de teste, dado que este facto poderá ser importante no que respeita a questões de segurança, sabendo-se que a eficácia se manteve em qualquer dos casos, conforme foi demonstrado através dos resultados relativos às AUC.
Dutch: De houder van de handelsvergunning was van mening dat dit punt door de registratieautoriteiten zou moeten worden behandeld en zou moeten worden meegewogen bij de beoordeling van een testgeneesmiddel met een IDL (‘International Drug Licensing')-formulering, omdat dit absoluut een rol kan spelen bij veiligheidskwesties, in de wetenschap dat de werkzaamheid in elk geval intact was gebleven, zoals uit de AUC-waarden blijkt.
Portuguese: Este facto pode resultar em variações importantes a nível das concentrações sanguíneas, uma vez que foi demonstrado que a ingestão de alimentos tem um efeito muito negativo sobre a absorção (até cerca de 30 % de redução da Cmax e 15 % de redução da AUC) do medicamento de referência.
Dutch: Dit zou tot grote schommelingen in de concentratie van het middel in het bloed kunnen leiden, omdat is aangetoond dat de inname van voedsel een sterk negatief effect op de absorptie (verlaging van de Cmax met ongeveer 30% en verlaging van de AUC met 15%) van het referentiegeneesmiddel heeft.
Portuguese: O titular da AIM comparou o Neoral e 3 lotes de Ciclosporin IDL.
Dutch: De houder van de handelsvergunning vergeleek Neoral en 3 batches ciclosporine IDL.
Portuguese: Bioequivalência em condições de jejum
Dutch: Bio-equivalentie in nuchtere omstandigheden
Portuguese: Os dados mostraram que a variabilidade de cada formulação, nos estados alimentado versus jejum, é muito mais reduzida no caso do medicamento de teste que no caso do medicamento de referência, apesar de a área sob a curva não ser muito diferente.
Dutch: De gegevens lieten zien dat de variabiliteit tussen de nuchtere en niet-nuchtere toestand bij beide formuleringen voor het testgeneesmiddel veel lager is dan voor het referentiegeneesmiddel, hoewel het gebied onder de curve niet veel verschilt.
Portuguese: Propriedades farmacêuticas das microemulsões Sandimmune Optoral e Ciclosporin IDL
Dutch: Farmaceutische eigenschappen van Sandimmune Optoral en ciclosporine IDL-micro-emulsies
Portuguese: O CHMP reconheceu que o efeito dos alimentos sobre o Ciclosporin IDL é inferior ao efeito sobre o medicamento inovador, e que este facto pode representar uma vantagem relativamente a um medicamento que pode ser administrado com ou sem alimentos.
Dutch: Het CHMP erkende dat het effect van voedsel dat bij ciclosporine IDL werd gezien, lager is dan het effect van voedsel op de innovator en dat dit een voordeel zou kunnen zijn voor een geneesmiddel dat met en zonder voedsel kan worden toegediend.
Portuguese: O CHMP enviou uma lista de perguntas ao titular da Autorização de Introdução no Mercado e ao grupo de peritos de farmacocinética do Grupo de Trabalho "Eficácia", para consulta sobre as seguintes questões:
Dutch: Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) stelde een vragenlijst op voor de houder van de handelsvergunning en de deskundigengroep Farmacokinetiek van de werkgroep inzake werkzaamheid (‘Efficacy Working Party PK expert group', EWP-PK) voor consultatie over de volgende punten:
Portuguese: O CHMP não concordou com a inexistência de preocupações de segurança em condições de jejum, não tendo aprovado a utilização de IC assimétricos.
Dutch: Het CHMP was het er niet mee eens dat er in nuchtere omstandigheden geen veiligheidsproblemen zijn en keurde het gebruik van asymmetrische betrouwbaarheidsintervallen niet goed.
Portuguese: Por conseguinte, o CHMP mantém o seu parecer e o relatório de avaliação datado de 23 de Abril de 2009, de que a bioequivalência com o medicamento originador não foi demonstrada e o perfil de benefício/risco de Ciclosporin IDL é considerado negativo.
Dutch: Het CHMP blijft dan ook bij zijn advies en beoordelingsrapport van 23 april 2009 dat bioequivalentie met de originator niet is aangetoond en dat de baten-risicoverhouding van ciclosporine IDL negatief wordt bevonden.
Portuguese: Em resultado, o tamanho das gotículas da emulsão do medicamento de teste e do medicamento de referência são comparáveis e a ligeira diferença a nível dos tamanhos das partículas poderá explicar o impacto mais reduzido da ingestão de alimentos na absorção intestinal.
Dutch: Het resultaat hiervan was dat de grootte van de emulsiedruppels van het test- en het referentiegeneesmiddel vergelijkbaar zijn en dat het geringe verschil in deeltjesgrootte mogelijk de verklaring vormt voor de geringere invloed van voedsel op de absorptie uit de darm.
Portuguese: O CHMP considerou ainda os dados submetidos pelo titular da AIM relativos às simulações farmacocinéticas de concentrações de ciclosporina de ambos os medicamentos, de referência e de teste, em doses repetidas, em condições de jejum e de ingestão de alimentos.
Dutch: Het CHMP bestudeerde ook de gegevens die door de houder van de handelsvergunning werden ingediend inzake farmacokinetische simulaties van de ciclosporineconcentratie voor zowel het referentie- als het testgeneesmiddel, bij herhaalde toediening in nuchtere en niet-nuchtere toestand.
Portuguese: De facto, dados recentes sugerem que uma monitorização terapêutica apropriada poderá reduzir radicalmente a incidência de rejeições agudas em receptores de novo e melhorar a rejeição crónica e os efeitos secundários no tratamento de manutenção de doentes transplantados, uma vez que, em relação à ciclosporina, a variabilidade inter- e intra-doentes é, na verdade, mais problemática que o índice terapêutico.
Dutch: Er verschijnen inderdaad gegevens die het aannemelijk maken dat adequate therapeutische monitoring de incidentie van acute afstoting bij de-novo-ontvangers drastisch zou kunnen verminderen en chronische afstoting en neveneffecten bij stabiele transplantatiepatiënten zou kunnen verbeteren, omdat voor ciclosporine geldt dat de inter- en intra-variabiliteit van de patiënten feitelijk problematischer is dan de therapeutische breedte.
Portuguese: Apesar de poder constituir a explicação para o efeito mais reduzido da ingestão de alimentos sobre o medicamento, não acrescenta qualquer informação adicional quanto à possível aprovação de Ciclosporin IDL como bioequivalente genérico do medicamento de referência.
Dutch: Hoewel die deeltjesgrootte mogelijk de verklaring vormt voor het geringere effect van voedsel bij dit product, voegt dit geen extra informatie toe voor een mogelijke goedkeuring van ciclosporine IDL als een genericum dat bio-equivalent is aan het referentiegeneesmiddel.
Portuguese: 1) A primeira questão levantada pelo CHMP referia-se à aplicação de um intervalo de aceitação normal (80-125 %) ou estreito (90-111 %) na avaliação da bioequivalência em condições de jejum, tendo em consideração que a ciclosporina deve ser considerada um "medicamento altamente variável" com um Intervalo Terapêutico Estreito.
Dutch: 1) De eerste kwestie die door het CHMP aan de orde werd gesteld, was of een normaal (80-125%) of een versmald (90-111%) acceptatiebereik van toepassing zou moeten zijn voor de beoordeling van bio-equivalentie onder nuchtere omstandigheden, gezien het feit dat ciclosporine als een ‘uiterst variabel geneesmiddel' met een smalle therapeutische breedte moet worden beschouwd.
Portuguese: O CHMP, depois da explicação oral, concluiu que os dados e a justificação apresentada não eram adequados para confirmar a bioequivalência entre o medicamento de teste e o originador.
Dutch: Het CHMP was na de mondelinge toelichting van mening dat de overgelegde gegevens en de verdediging ontoereikend waren om te bevestigen dat het testgeneesmiddel en de originator bioequivalent zijn.
Portuguese: O CHMP concluiu que a bioequivalência não foi demonstrada em condições de jejum.
Dutch: Het CHMP concludeerde dat in nuchtere omstandigheden geen bio-equivalentie is aangetoond.
Portuguese: O grupo de peritos de farmacocinética do Grupo de Trabalho "Eficácia", consultado pelo CHMP, compreendeu que na prática clínica é frequentemente recomendado que a ciclosporina seja tomada de forma padronizada, em relação aos alimentos.
Dutch: Volgens de EWP-PK-deskundigengroep, die door het CHMP werd geconsulteerd, wordt in de klinische praktijk vaak aanbevolen om ciclosporine in relatie tot voedsel op gestandaardiseerde wijze in te nemen.
Portuguese: A classificação da ciclosporina como medicamento com ITE poderia basear-se nos eventos adversos associados à sua utilização ou no uso concomitante com outros medicamentos.
Dutch: De classificatie van ciclosporine als een geneesmiddel met een smalle therapeutische breedte is mogelijk gebaseerd op de complicaties die met het gebruik zijn geassocieerd of op het gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen.
Portuguese: No caso de Ciclosporin IDL, o titular da AIM argumentou que a bioequivalência foi provada no estado de jejum através do IC (80-125 %).
Dutch: In geval van ciclosporine IDL, argumenteert de houder van de handelsvergunning dat binnen het BI (80-125%) bio-equivalentie is bewezen bij nuchtere proefpersonen.
Portuguese: O tamanho de partículas ligeiramente inferior do Ciclosporin IDL pode ser considerado uma vantagem no que se refere à absorção, em condições de ingestão de alimentos.
Dutch: De iets kleinere deeltjesgrootte van ciclosporine IDL dient als een pluspunt te worden beschouwd voor de absorptie in relatie tot de inname van voedsel.
Portuguese: Dosagem Forma Farmacêutica Via de administração
Dutch: (Fantasie)naam Sterkte Farmaceutische vormToedieningsweg
Portuguese: No ensaio de bioequivalência em "jejum" apresentado, o intervalo de confiança de 90 % para Cmax não cumpre o critério de aceitação mais estreito de 90-111 %.
Dutch: In de ‘nuchtere' bio-equivalentiestudie die werd overgelegd, voldoet het 90%betrouwbaarheidsinterval voor de Cmax niet aan de strengere acceptatiecriteria van 90-111%.
Portuguese: O CHMP concluiu que os dados de bioequivalência observados não eram adequados para estabelecer a eficácia e a segurança.
Dutch: Het CHMP concludeerde dat de bio-equivalentiegegevens die waren verkregen, ontoereikend waren om werkzaamheid en veiligheid vast te stellen.
Portuguese: A ciclosporina é considerada um "medicamento de dose crítica", com um índice terapêutico estreito.
Dutch: - ciclosporine als een ‘geneesmiddel met kritische dosis' met een smalle therapeutische breedte wordt beschouwd,
Portuguese: O procedimento incluiu uma explicação oral durante a qual o titular da AIM apresentou o seu ponto de vista, de que: - A classificação do Ciclosporin como medicamento com ITE, com base na evidência clínica, ainda não existe, é difícil de calcular e baseia-se apenas nos eventos adversos relativamente aos quais uma explicação já foi fornecida, - O IC de 90 % está relacionado com os efeitos sobre a população, enquanto na prática clínica a substancial variabilidade intra-individual é decisiva para os níveis sanguíneos variáveis de ciclosporina, e esta é a razão pela qual estes são monitorizados por análises frequentes da concentração plasmática mínima, mesmo com o líder de marca e estas determinações, que são efectuadas por rotina, irão permitir a correcção imediata do desvio de 10 % ou 20 %.
Dutch: Bij de procedure hoorde ook een mondelinge toelichting, waarbij de houder van de handelsvergunning aangaf van mening te zijn dat: - de classificatie van ciclosporine als een geneesmiddel met een smalle therapeutische breedte tot dusver niet op klinisch bewijs is gebaseerd, moeilijk te berekenen is en uitsluitend op de bijwerkingen is gebaseerd en dat hiervoor reeds een verklaring was gegeven, - het 90%-BI betrekking heeft op populatie-effecten, terwijl de substantiële intra-individuele variabiliteit in de klinische praktijk van essentieel belang is voor de wisselende bloedspiegel van ciclosporine, dit de reden is waarom de spiegel wordt gemonitord door frequente bepaling van de plasma-dalconcentratie (zelfs bij de merkleider), en deze routinematig uitgevoerde bepalingen het mogelijk maken afwijkingen van 10% of 20% onmiddellijk te corrigeren.
Portuguese: Esta justificação baseia-se num julgamento clínico, tanto do ponto de vista da eficácia, como da segurança, conforme se explica a seguir: - No que se refere à eficácia, não atingir os níveis terapêuticos pode ter consequências devastadoras e, por conseguinte, o RCM estipula claramente que a monitorização dos níveis sanguíneos é essencial durante o tratamento com ciclosporina e quando se muda para outra formulação.
Dutch: Deze motivering is vanuit het oogpunt van zowel de werkzaamheid als van de veiligheid op klinische oordelen gebaseerd, te weten: - Wat de werkzaamheid betreft zou het niet bereiken van een therapeutische spiegel desastreuze gevolgen kunnen hebben en om deze reden wordt in de samenvatting van de productkenmerken (SPC) duidelijk gesteld dat monitoring van de bloedspiegel van essentieel belang is tijdens behandeling met ciclosporine en wanneer naar een andere formulering wordt overgegaan.
Portuguese: A ciclosporina é considerada um medicamento com ITE, e o titular da AIM aceitou esse facto nos fundamentos para o reexame.
Dutch: Ciclosporine wordt als een geneesmiddel met een smalle therapeutische breedte beschouwd, en de houder van de handelsvergunning erkende dit in de redenen voor het heronderzoek.
Portuguese: Na opinião do titular da AIM, a partir dos dados gerados pelos estudos de bioequivalência, o medicamento de ciclosporina testado encontra-se no intervalo de 90 %-111 % em relação à AUC e inferior a 111 % do valor de referência de Cmax no estudo de condições de jejum que reflecte os parâmetros farmacocinéticos sem qualquer interacção.
Dutch: Naar de mening van de houder van de handelsvergunning bevindt de AUC van het testgeneesmiddel ciclosporine zich, op basis van de gegevens die in de bio-equivalentiestudies zijn gegenereerd, binnen het bereik van 90%-111% van het referentiegeneesmiddel, terwijl de Cmax lager is dan 111% van het referentiemiddel in de studie met nuchtere proefpersonen, hetgeen een afspiegeling vormt van de farmacokinetische parameters zonder dat er interacties zijn.
Portuguese: O titular da AIM respondeu que o efeito reduzido da ingestão de alimentos sobre a farmacocinética da ciclosporina genérica, em comparação com a formulação inovadora, podia ser considerado uma vantagem em relação ao medicamento de referência, bem como um forte argumento para a aceitação da primeira.
Dutch: De houder van de handelsvergunning antwoordde dat het feit dat voedsel een geringer effect op de farmacokinetiek van generiek ciclosporine heeft dan op die van de innovatorformulering als een voordeel zou kunnen worden beschouwd ten opzichte van het referentiegeneesmiddel en een sterk argument om eerstgenoemd middel te accepteren.
Portuguese: O titular da AIM resumiu estudos anteriores que demonstram que o tamanho das gotículas da emulsão e a ingestão concomitante de alimentos têm um efeito sobre a absorção no intestino delgado da ciclosporina administrada por via oral, o que poderá afectar os parâmetros farmacocinéticos do medicamento.
Dutch: De houder van de handelsvergunning maakte een samenvatting van eerdere studies en toonde daarmee aan dat de grootte van de emulsiedruppels en gelijktijdige voedselinname een effect hebben op de absorptie van ciclosporine (bij orale toediening) uit de dunne darm, wat mogelijk invloed heeft op de farmacokinetische parameters van het geneesmiddel.
Portuguese: Segundo o titular da AIM, mesmo que o Ciclosporin fosse considerado um fármaco com ITE, o intervalo de aceitação normal 80-125 % devia ser utilizado.
Dutch: De houder van de handelsvergunning was van mening dat, zelfs indien ciclosporine als een geneesmiddel met een smalle therapeutische breedte moet worden beschouwd, het normale acceptatiebereik van 80-125% dient te worden gehanteerd.
Portuguese: No caso do ciclosporin IDL, referiu-se que, dado que as diferenças observadas entre o medicamento de teste e o medicamento de referência, em condições de ingestão de alimentos, não são devidas ao medicamento de teste, mas sim ao efeito muito pronunciado dos alimentos sobre os níveis sanguíneos do medicamento de referência, não se colocava qualquer questão de segurança e o limite superior do intervalo de confiança de 90 % para a comparação da Cmax (137 %) era aceitável (ver número 4, em baixo).
Dutch: De houder van de handelsvergunning wees erop er dat voor ciclosporine IDL geen veiligheidsproblemen bestaan, aangezien de verschillen die tussen het test- en referentiegeneesmiddel onder niet-nuchtere omstandigheden werden waargenomen niet aan het testgeneesmiddel zijn toe te schrijven maar aan de uitermate sterke invloed van voedsel op de bloedspiegel van het referentiegeneesmiddel, voor ciclosporine IDL geen veiligheidsproblemen speelden, en dat de bovenste 90%betrouwbaarheidslimiet voor vergelijking van de Cmax (137%) acceptabel was (zie punt 4 hieronder).
Portuguese: O titular da AIM respondeu que a ciclosporina, apesar de ser um medicamento altamente variável, não deve ser considerada um medicamento com um Índice Terapêutico Estreito (ITE), dado que não existe evidência clínica para essa classificação.
Dutch: De houder van de handelsvergunning antwoordde hierop dat ciclosporine weliswaar een uiterst variabel geneesmiddel is, maar niet als een geneesmiddel met een smalle therapeutische breedte dient te worden beschouwd, omdat voor deze classificatie geen klinisch bewijs bestaat.
Portuguese: Tendo este facto em consideração, a questão era se um efeito reduzido dos alimentos sobre a farmacocinética da ciclosporina genérica podia ser considerado aceitável para uma "aplicação genérica", mesmo no caso de este resultar na não conformidade com os critérios de aceitação pré-definidos (p. ex. 80-125 %) para a conclusão da bioequivalência em condições de ingestão de alimentos (neste caso, com um IC de 90 % para a Cmax de 1,09-1,37).
Dutch: Dit in aanmerking nemend, was de vraag of een geringer effect van voedsel op de farmacokinetiek van generiek ciclosporine, zelfs indien dit ertoe leidt dat niet aan de vooraf gedefinieerde acceptatiecriteria (bijv. 80-125%) kan worden voldaan, voor een ‘generieke aanvraag' acceptabel zou kunnen worden geacht om tot de conclusie te komen dat er onder niet-nuchtere omstandigheden bioequivalentie bestaat (in dit geval met een 90%-BI voor Cmax van 1,09-1,37).
Portuguese: Os resultados mais importantes do dossiê que apoiam o PAIM encontram-se reproduzidos em baixo.
Dutch: De belangrijkste resultaten uit het dossier dat ter onderbouwing van de aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen is ingediend, zijn hieronder weergegeven.
Portuguese: O CHMP considerou que o tamanho das partículas não é um argumento relevante para aceitar um intervalo mais alargado para a demonstração de bioequivalência em relação à ciclosporina.
Dutch: Het CHMP was van mening dat de deeltjesgrootte geen relevant argument is om voor ciclosporine een breder bio-equivalentiebereik te accepteren.