FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
English: Haematuria was observed in 13% of patients overall.
Dutch: Bij 13% van alle patiënten werd hematurie geconstateerd.
English: Neoplasms benign and malignant (including cysts and polyps) and Immune systems disorders Administration of clofarabine results in a rapid reduction in peripheral leukaemia cells.
Dutch: Neoplasmata, benigne en maligne (inclusief cysten en poliepen) en Immuunsysteemaandoeningen Toediening van clofarabine leidt tot een zeer snelle afname van het aantal leukemiecellen in het perifere bloed.
English: Efficacy results from the pivotal study in patients (≤ 21 years old at initial diagnosis) with relapsed or refractory ALL after at least two prior regimens
Dutch: De werkzaamheidsresultaten van het kernonderzoek bij patiënten (bij de initiële diagnose ≤ 21 jaar) met recidief of refractaire ALL na minimaal twee eerdere regimes Respons categorie
English: Your doctor will carry out regular blood tests to check whether your body is working properly; - liver damage (liver failure).
Dutch: Uw arts zal regelmatig bloedonderzoek uitvoeren om te controleren of uw lichaam goed werkt.
English: Suggested dilution schedule based on the recommended dosage of 52 mg/m2/day clofarabine
Dutch: Voorgesteld verdunningsschema op basis van de aanbevolen dosis van 52 mg/m2/dag clofarabine
English: Glomerulonephropathy was reported in rats at exposure levels 3 to 5 fold higher than the clinical AUC after 6 dosing cycles of clofarabine.
Dutch: Bij ratten werd glomerulonefropathie gerapporteerd bij blootstellingswaarden die na 6 doseringscycli van clofarabine 3 tot 5 maal hoger waren dan de klinische AUC.
English: The pharmacokinetics of clofarabine were studied in 40 patients aged between 2 to 19 years old with relapsed or refractory ALL or AML.
Dutch: De farmacokinetiek van clofarabine werd bestudeerd bij 40 patiënten in leeftijd variërend van 2 tot 19 jaar met recidief of refractaire ALL of AML.
English: Two paediatric reports (1.7%) of veno-occlusive disease (VOD) were considered related to study drug.
Dutch: Twee meldingen (1,7%) van veno-occlusieve ziekte (VOD) bij pediatrische patiënten werden beschouwd als gerelateerd aan het gebruik van clofarabine.
English: To date, the highest daily dose administered to human beings is 70 mg/m2 for 5 consecutive days (2 paediatric ALL patients).
Dutch: Tot op heden is de hoogste dagelijkse dosis die aan mensen werd toegediend gedurende 5 opeenvolgende dagen 70 mg/m2 (aan 2 kinderen met ALL).
English: Stevens - Johnson syndrome (SJS) and toxic epidermal necrolysis (TEN), including fatal cases, have been reported in patients who were receiving or had recently been treated with clofarabine.
Dutch: Stevens-Johnson syndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN), waaronder fatale gevallen, werden gemeld bij patiënten die clofarabine kregen of die recentelijk met clofarabine waren behandeld.
English: Dose related toxicities on male reproductive organs have been observed in mice, rats and dogs, and toxicities on female reproductive organs have been observed in mice (see section 5.3).
Dutch: Bij muizen, ratten en honden zijn dosisgerelateerde toxiciteiten op de mannelijke voortplantingsorganen waargenomen, en bij muizen zijn toxiciteiten op de vrouwelijke voortplantingsorganen waargenomen (zie rubriek 5.3).
English: Response durations are confounded in patients who received a HSCT.
Dutch: Bij patiënten die een HSCT hebben ontvangen is de responsduur verstoord.
English: However, these data indicate that clofarabine may accumulate in such patients (see figure below).
Dutch: Deze beperkte gegevens duiden er echter wel op dat clofarabine zich bij dergelijk patiënten kan ophopen (zie de afbeelding hieronder).
English: Three of these events were subsequently assessed as being related to clofarabine: pericardial effusion (2 events; 1 of which was serious) and pericarditis (1 event; not serious).
Dutch: In drie gevallen ging men er vervolgens van uit dat deze bijwerkingen aan het gebruik van clofarabine waren gerelateerd: pericardeffusie (2 voorvallen, waarvan één ernstig van aard) en pericarditis (één voorval, niet ernstig van aard).
English: Stevens-Johnson syndrome (SJS) and toxic epidermal necrolysis (TEN), including fatal cases, have been reported (see section 4.8).
Dutch: Stevens-Johnson-syndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN), waaronder gevallen met fatale afloop, werden gemeld (zie rubriek 4.8).
English: The threshold for developmental toxicity was considered to be 6 mg/m2/day in rats and 1.2 mg/m2/day in rabbits.
Dutch: Als drempel voor de ontwikkelingstoxiciteit werd bij ratten 6 mg/m2/dag en bij konijnen 1,2 mg/m2/dag aangehouden.
English: Cardiac effects were observed in rats consistent with cardiomyopathy and contributed to signs of cardiac failure after repeated cycles of treatment.
Dutch: Bij ratten werden cardiale effecten waargenomen die passen bij cardiomyopathie en dit droeg na herhaalde behandelingscycli bij aan symptomen van hartfalen.
English: It is supplied in 20 ml glass vials.
Dutch: Het wordt in glazen injectieflacons van 20 ml geleverd.
English: (58.6 to -)
Dutch: (58,6 tot -)
English: Common: Hypersensitivity
Dutch: Vaak: overgevoeligheid
English: amphotericin B); - any other medicines including those obtained without a prescription.
Dutch: ibuprofen, amfotericine B); - om een andere reden, inclusief geneesmiddelen die vrij verkrijgbaar zijn.
English: Very common: Anxiety Common: Agitation, restlessness, mental status change
Dutch: Vaak: agitatie, rusteloosheid, verandering in mentale toestand
English: Very common: Flushing* Common: Hypotension*, capillary leak syndrome, haematoma
Dutch: Zeer vaak: blozen* Vaak: hypotensie*, capillaire leksyndroom, hematoom
English: In the post-marketing period, following treatment with clofarabine, serious hepatotoxic adverse reactions of VOD in paediatric and adult patients have been associated with a fatal outcome.
Dutch: Tijdens de postmarketingperiode werden, na behandeling met clofarabine, ernstige hepatotoxische bijwerkingen van veno-occlusieve ziekte (VOD) in pediatrische en volwassen patiënten in verband gebracht met een fatale afloop.
English: Clofarabine may cause serious birth defects when administered during pregnancy.
Dutch: Clofarabine veroorzaakt mogelijk ernstige aangeboren afwijkingen indien het tijdens de zwangerschap wordt gebruikt.
English: Ivozall contains sodium
Dutch: Ivozall bevat natrium
English: Therefore, the potential benefit and risks associated with continued therapy in patients who do not show haematological and/or clinical improvement after 2 treatment cycles should be assessed by the treating physician (see section 4.4).
Dutch: Daarom moeten de potentiële voordelen en risico's die samenhangen met een voortgezette behandeling bij patiënten die na 2 behandelcycli geen hematologische en/of klinische verbetering vertonen door de behandeld arts worden beoordeeld (zie rubriek 4.4).
English: These effects included bilateral degeneration of the seminiferous epithelium with retained spermatids and atrophy of interstitial cells in rats at exaggerated exposure levels (150 mg/m2/day), and cell degeneration of the epididymis and degeneration of the seminiferous epithelium in dogs at clinically relevant exposure levels (≥ 7.5 mg/m2/day clofarabine).
Dutch: Deze bijwerkingen waren bij ratten onder meer bilaterale degeneratie van het seminifeer epitheel met ingesloten spermatiden en atrofie van de interstitiële cellen na buitensporige blootstellingswaarden (150 mg/m2/dag), en bij honden celdegeneratie van de epididymis en degeneratie van het seminifeer epitheel bij klinisch relevante blootstellingswaarden (> 7,5 mg/m2/dag clofarabine).
English: - little or no urine, drowsiness, nausea, vomiting, breathlessness, loss of appetite and /or weakness (possible signs of acute kidney failure or kidney failure).
Dutch: - weinig tot niets urineren, suf voelen, misselijkheid, braken, kortademigheid, verlies van eetlust en/of zwakte (mogelijk tekenen van acuut nierfalen of nierfalen)
English: METHOD AND ROUTE(S) OF ADMINISTRATION Intravenous use after dilution Dilute before use.
Dutch: WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Intraveneus gebruik na verdunning Verdunnen voor gebruik.
English: A 25% dose reduction may be warranted in patients experiencing significant toxicities (see below).
Dutch: Bij patiënten die significante toxiciteiten ervaren, kan een dosisreductie van 25% gerechtvaardigd zijn (zie hieronder).
English: As the effect of clofarabine treatment on human fertility is unknown, reproductive planning should be discussed with patients as appropriate.
Dutch: Omdat het effect van behandeling met clofarabine op de menselijke fertiliteit niet bekend is, moeten mogelijke maatregelen om later nog kinderen te krijgen, met de patiënt besproken worden.
English: Six events were considered to be related to clofarabine of which acute cholecystitis (1 event), cholelithiasis (1 event), hepatocellular damage (1 event; patient died (see above)) and hyperbilirubinaemia (1 event; the patient discontinued therapy (see above)) were considered to be serious.
Dutch: In 6 gevallen ging men ervan uit dat er een verband was met het gebruik van clofarabine, waarbij acute cholecystitis (één voorval), cholelithiasis (één voorval), hepatocellulaire beschadiging (één voorval; patiënt is overleden (zie hierboven)) en hyperbilirubinemie (één voorval; patiënt staakte de therapie (zie hierboven)) als ernstig werden beschouwd.
English: Therefore, the potential benefit and risks associated with continued therapy in patients who do not show haematological and/or clinical improvement after 2 treatment cycles should be assessed by the treating physician.
Dutch: Daarom moeten de potentiële voordelen en risico's die samenhangen met een voortgezette behandeling bij patiënten die na 2 behandelcycli geen hematologische of klinische verbetering laten zien door de behandeld arts worden beoordeeld.
English: Intravenous infusion of 52 mg/m2 clofarabine produced equivalent exposure across a wide range of weights.
Dutch: Bij intraveneuze infusie van 52 mg/m2 clofarabine werd bij patiënten met een groot aantal verschillende gewichten een gelijke blootstelling waargenomen.
English: Each vial contains 70.77mg sodium (main component of cooking/table salt).
Dutch: Elke injectieflacon bevat 70,77 mg natrium (hoofdbestanddeel van keukenzout).
English: Patients should be instructed to seek medical advice if they experience symptoms of dizziness, fainting spells, or decreased urine output.
Dutch: Patiënten dienen erop te worden gewezen dat ze medische hulp moeten inroepen als ze symptomen krijgen van duizeligheid, regelmatig flauwvallen of verminderde urinelozing.
English: Thirteen events of tumour lysis syndrome, capillary leak syndrome or SIRS have been reported; SIRS (2 events; both were considered to be serious), capillary leak syndrome (4 events; 3 of which were considered serious and related) and tumour lysis syndrome (7 events; 6 of which were considered related and 3 of which were serious).
Dutch: Er zijn dertien gevallen van het tumorlysissyndroom, het capillaire leksyndroom of SIRS gerapporteerd: SIRS (2 voorvallen; beide beschouwd als ernstig), capillaire leksyndroom (4 voorvallen, waarvan er 3 werden beschouwd als ernstig en gerelateerd aan het gebruik van clofarabine) en tumorlysissyndroom (7 voorvallen, waarvan er 6 werden beschouwd als gerelateerd aan het gebruik van clofarabine en 3 ernstig waren).
English: There are currently limited data on the safety and efficacy of clofarabine when administered for more than 3 treatment cycles.
Dutch: Er zijn momenteel onvoldoende gegevens beschikbaar over de veiligheid en werkzaamheid van clofarabine wanneer het in meer dan drie behandelcycli wordt toegediend.
English: Treatment of acute lymphoblastic leukaemia (ALL) in paediatric patients who have relapsed or are refractory after receiving at least two prior regimens and where there is no other treatment option anticipated to result in a durable response.
Dutch: Behandeling van acute lymfoblastische leukemie (ALL) bij pediatrische patiënten met een recidief of die refractair zijn na minimaal al met twee eerdere regimes te zijn behandeld en waarbij van geen van de andere behandelopties mag worden verwacht dat deze in een blijvende reactie resulteert.
English: Renal failure or acute renal failure have been observed as a consequence of infections, sepsis and tumour lysis syndrome (see section 4.8).
Dutch: Nierfalen of acuut nierfalen zijn waargenomen als gevolg van infecties, sepsis en tumorlysissyndroom (zie rubriek 4.8).
English: However, for patients with a body surface area > 0.38 m2, the contents of between 1 to 7 vials will be required to produce the recommended daily dosage of clofarabine.
Dutch: Voor een patiënt met een lichaamsoppervlak van > 0,38 m2 is voor het produceren van de aanbevolen dagelijkse dosis clofarabine echter de inhoud van 1 tot 7 injectieflacons noodzakelijk.
English: (6.7 to 12.6)
Dutch: (6,7 tot 12,6)
English: Common: Anorexia, decreased appetite, dehydration Frequency not known: Hyponatremia
Dutch: Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak: anorexia, verminderde eetlust, dehydratie Frequentie niet bekend: hyponatriëmie
English: LIST OF EXCIPIENTS Excipients: Sodium chloride and water for injections.
Dutch: LIJST VAN HULPSTOFFEN Hulpstoffen: Natriumchloride en water voor injecties.
English: D. CONDITIONS OR RESTRICTIONS WITH REGARD TO THE SAFE AND EFFECTIVE USE OF THE MEDICINAL PRODUCT
Dutch: D VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
English: There is no experience in patients with hepatic impairment (serum bilirubin > 1.5 x ULN plus AST and ALT > 5 x ULN) and the liver is a potential target organ for toxicity.
Dutch: Er is geen ervaring opgedaan bij patiënten met een leverfunctiestoornis (serumbilirubine > 1,5 x ULN plus ASAT en ALAT > 5 x ULN) en de lever is een potentieel doelorgaan voor toxiciteit.
English: Severe bone marrow suppression, including neutropaenia, anaemia and thrombocytopaenia have been observed in patients treated with clofarabine.
Dutch: Ernstige beenmergsuppressie, waaronder neutropenie, anemie en trombocytopenie zijn waargenomen bij patiënten die werden behandeld met clofarabine.
English: In addition, clofarabine treatment should be discontinued if the patient develops hypotension for any reason during the 5 days of administration.
Dutch: Daarnaast dient de behandeling met clofarabine te worden stopgezet als zich bij de patiënt in de 5 dagen dat clofarabine wordt toegediend hypotensie ontwikkelt.
English: Common: Hyperbilirubinaemia, jaundice, veno-occlusive disease, increases in alanine (ALT)* and aspartate (AST)* aminotransferases, hepatic failure Uncommon: Hepatitis
Dutch: Vaak: hyperbilirubinemie, geelzucht, veno-occlusieve ziekte, stijgingen in de waarden van alanineaminotransferase (ALAT)* en aspartaataminotransferase (ASAT)*, leverfalen Soms : Hepatitis
English: The reference medicine for Ivozall has been authorised under ‘exceptional circumstances'.
Dutch: Het referentiegeneesmiddel dat clofarabine bevat, is geregistreerd onder ‘uitzonderlijke omstandigheden'.
English: However, the pericardial effusion was clinically significant in 2 patients with some associated haemodynamic compromise.
Dutch: Bij 2 patiënten werd pericardeffusie echter als klinisch significant beschouwd, met enige ermee samenhangende hemodynamische problemen.
English: If a patient experiences one or more severe toxicities (US National Cancer Institute (NCI) Common Toxicity Criteria (CTC) Grade 3 toxicities excluding nausea and vomiting), treatment should be delayed until the toxicities resolve to baseline parameters or to the point where they are no longer severe and the potential benefit of continued treatment with clofarabine outweighs the risk of such continuation.
Dutch: Als een patiënt een of meer ernstige toxiciteiten doormaakt (US National Cancer Institute (NCI) Common Toxicity Criteria (CTC) - Graad 3 toxiciteiten met uitzondering van misselijkheid en overgeven), moet de behandeling worden uitgesteld totdat de toxiciteiten zijn verdwenen en de parameters weer zijn teruggekeerd naar de uitgangssituatie of naar het punt waarop ze niet langer ernstig zijn en het mogelijke voordeel van een voortgezette behandeling met clofarabine groter is dan het risico van een dergelijke voortzetting.
English: Half-life of clofarabine triphosphate
Dutch: Halfwaardetijd van clofarabinetrifosfaat
English: Forty-one patients of 115 (35.7%) experienced at least one renal and urinary disorders adverse reaction.
Dutch: Bij 41 van de 115 patiënten (35,7%) trad ten minste één bijwerking op het gebied van nier- en urinewegaandoeningen op.
English: It is then recommended that clofarabine be administered at a further 25% dose reduction.
Dutch: In dat geval wordt aanbevolen om clofarabine met een dosisreductie van nogmaals 25% toe te dienen.
English: Sixty-eight patients (59%) experienced at least one serious clofarabine-related adverse event.
Dutch: Bij 68 patiënten (59%) trad minimaal één ernstige, aan clofarabine gerelateerde, bijwerking op.
English: (4.0 to 6.1)
Dutch: (4,0 tot 6,1)
English: The concomitant use of medicinal products that have been associated with hepatic toxicity should be avoided wherever possible (see sections 4.5 and 4.8).
Dutch: Het gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die in verband zijn gebracht met levertoxiciteit moet daar waar mogelijk worden vermeden (zie de rubrieken 4.5 en 4.8).
English: (42.0 to -)
Dutch: (42,0 tot -)
English: However, the pharmacokinetics of clofarabine in adults with relapsed or refractory AML following administration of a single dose of 40 mg/m2 clofarabine by intravenous infusion over 1 hour were comparable to those described above in patients aged between 2 to 19 years old with relapsed or refractory ALL or AML following administration of 52 mg/m2 clofarabine by intravenous infusion over 2 hours for 5 consecutive days.
Dutch: De farmacokinetiek van clofarabine bij volwassenen met recidief of refractaire AML na toediening van een enkele dosis van 40 mg/m2 clofarabine gedurende 1 uur via intraveneuze infusie was echter vergelijkbaar met de farmacokinetiek die hierboven werd beschreven bij patiënten in de leeftijd van 2 tot 19 jaar met recidief of refractaire ALL of AML na het gedurende 5 opeenvolgende dagen gedurende 2 uur toedienen van 52 mg/m2 clofarabine door middel van intraveneuze infusie.
English: One patient discontinued treatment due to grade 4 hyperbilirubinaemia considered as related to clofarabine after receiving 52 mg/m2/day clofarabine.
Dutch: Eén patiënt staakte de behandeling als gevolg van hyperbilirubinemie graad 4 waarvan werd aangenomen dat deze was gerelateerd aan het gebruik van 52 mg/m2/dag clofarabine.
English: There is no experience in patients with hepatic impairment (serum bilirubin > 1.5 x ULN plus AST and ALT > 5 x ULN) and the liver is a potential target organ for toxicity (see sections 4.3 and 4.4).
Dutch: Er is geen ervaring opgedaan bij patiënten met een leverfunctiestoornis (serumbilirubine > 1,5 x ULN plus ASAT en ALAT > 5 x ULN) en de lever is een potentieel doelorgaan voor toxiciteit (zie de rubrieken 4.3 en 4.4).
English: The liver is a potential target organ for clofarabine toxicity and 25.2% of patients experienced at least one hepato-biliary disorders adverse reaction (see sections 4.3 and 4.4).
Dutch: De lever is een potentieel doelorgaan voor toxiciteit als gevolg van het gebruik van clofarabine en bij 25,2% van de patiënten trad minimaal één bijwerking op het gebied van lever- en galaandoeningen op (zie de rubrieken 4.3 en 4.4).
English: • An M2 bone marrow (≥ 5% and ≤ 25% blasts) and appearance of normal progenitor cells • An M1 marrow that did not qualify for CR or CRp
Dutch: • een M2-beenmerg (≥ 5% en ≤ 25% blasten) en het verschijnen van normale progenitorcellen
English: There are currently insufficient data to establish the safety and efficacy of clofarabine in patients 65 years of age or older.
Dutch: Er zijn momenteel onvoldoende gegevens beschikbaar om de veiligheid en werkzaamheid van clofarabine vast te stellen bij patiënten van 65 jaar of ouder.
English: The active substance is clofarabine.
Dutch: - De werkzame stof in dit middel is clofarabine.
English: Capillary leak syndrome cases reported during the post-marketing period have been associated with a fatal outcome (See section 4.4).
Dutch: Gevallen van het capillaire leksyndroom, gemeld tijdens de postmarketingperiode, zijn in verband gebracht met een fatale afloop (zie rubriek 4.4).
English: No relationship between clofarabine or clofarabine triphosphate exposure and either efficacy or toxicity has been established in this population.
Dutch: Er is in deze populatie geen relatie vastgesteld tussen blootstelling aan clofarabine of clofarabinetrifosfaat en hun werkzaamheid of toxiciteit.
English: Very common: Headache Common: Somnolence, peripheral neuropathy, paraesthesia, dizziness, tremor
Dutch: Vaak: somnolentie, perifere neuropathie, paresthesie, duizeligheid, tremor
English: The European Medicines Agency will review any new information on the reference medicine every year and any updates for the reference medicine will also be included as appropriate in the information for Ivozall, such as this leaflet.
Dutch: Het Europees Geneesmiddelenbureau zal alle nieuwe informatie die beschikbaar kan komen, ieder jaar beoordelen en deze SPC zal zo nodig aangepast worden met de beschikbare informatie van het referentiegeneesmiddel.
English: In vitro studies have demonstrated that clofarabine inhibits cell growth in and is cytotoxic to a variety of rapidly proliferating haematological and solid tumour cell lines.
Dutch: Farmacodynamische effecten: in in vitro onderzoek is aangetoond dat clofarabine de celgroei remt in, en cytotoxisch is voor, een verscheidenheid aan zich snel vermeerderende hematologische en vaste tumorcellijnen.
English: Common: Tumour lysis syndrome*
Dutch: Vaak: tumorlysissyndroom*
English: Ivozall 1 mg/ml concentrate for solution for infusion must be diluted prior to administration.
Dutch: Ivozall 1 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie moet voorafgaand aan toediening worden verdund.
English: It is then recommended that clofarabine be administered at a 25% dose reduction.
Dutch: In dat geval wordt aanbevolen om clofarabine toe te dienen met een dosisreductie van 25%.
English: Pharmacokinetic data indicate that clofarabine may accumulate in patients with decreased creatinine clearance (see section 5.2).
Dutch: Farmacokinetische gegevens duiden erop dat clofarabine zich bij patiënten met een verlaagde creatinineklaring kan ophopen (zie rubriek 5.2).
English: (66.6 to -)
Dutch: (66,6 tot -)
English: Administration of clofarabine resulted in a dramatic and rapid reduction in peripheral leukaemia cells in 31 of the 33 patients (94%) who had a measurable absolute blast count at baseline.
Dutch: Toediening van clofarabine resulteerde bij 31 van de 33 patiënten (94%) met een meetbaar aantal absolute blasten bij de uitgangssituatie in een spectaculaire en snelle reductie van perifere leukemiecellen.
English: Patients undergoing treatment with clofarabine should be evaluated and monitored for signs and symptoms of tumour lysis syndrome and cytokine release (e.g. tachypnoea, tachycardia, hypotension, pulmonary oedema) that could develop into Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS), capillary leak syndrome and/or organ dysfunction (see section 4.8).
Dutch: Patiënten die behandeling met clofarabine ondergaan, moeten worden beoordeeld voor en bewaakt op aanwijzingen voor en symptomen van tumorlysissyndroom en het vrijkomen van cytokinen (bv. tachypneu, tachycardie, hypotensie, longoedeem) wat zich kan ontwikkelen tot SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome), capillaire leksyndroom en/of orgaandisfunctie (zie rubriek 4.8).
English: The safety profile of clofarabine has not been established in patients with severe renal insufficiency or patients receiving renal replacement therapy (see section 4.3).
Dutch: Het veiligheidsprofiel van clofarabine is niet aangetoond bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie of patiënten die nierfunctievervangende therapie kregen (zie rubriek 4.3).