FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
English: The PRAC, as a consequence, concluded that the benefit-risk balance of the SGLT2 inhibitor containing products identified in Annex A remains favourable, subject to the agreed amendments to the product information and additional pharmacovigilance activities to be reflected in the RMP.
Spanish: El PRAC concluyó, por consiguiente, que la relación riesgo/beneficio de los medicamentos que contienen inhibidores del SGLT2 señalados en el Anexo A continúa siendo favorable, sujeta a las modificaciones acordadas de la información sobre el producto y las actividades de farmacovigilancia complementarias que deben reflejarse en el plan de gestión de riesgos.
English: Therefore, having considered all the data submitted, in view of the above, the PRAC concluded that the benefit-risk balance of the bove listed products remains positive, but considered that changes to the product information of all authorised SGLT2 inhibitors adding information on the risk of lower limb amputations, as well as additional pharmacovigilance activities to be reflected in the RMP, are warranted.
Spanish: Por tanto, una vez valorados todos los datos presentados, y a la vista de lo anterior, el PRAC concluyó que la relación riesgo/beneficio de los medicamentos indicados anteriormente sigue siendo positiva, pero consideró necesario introducir cambios en la información sobre el producto de todos los inhibidores del SGLT2 autorizados para añadir información sobre el riesgo de amputación de miembros inferiores, así como reflejar actividades de farmacovigilancia adicionales en el plan de gestión de riesgos (PGR).
English: The PRAC was also of the view that it is currently not possible to identify an underlying cause for the observed imbalances in amputation risk that would be specifically attributable to canagliflozincontaining medicines and not to the other products of the class.
Spanish: El PRAC también dictaminó que, actualmente, no es posible identificar una causa subyacente para los desequilibrios observados en el riesgo de amputación que pueda atribuirse específicamente a los medicamentos que contienen canagliflozina y no a otros productos de su clase.
English: The PRAC also considered that data on amputation events from clinical trials and postmarketing surveillance for dapagliflozin and empagliflozin-containing medicines are either not available to the same extent as for canagliflozin-containing medicines or here were some limitations in the data collection.
Spanish: El PRAC también consideró que no se dispone de la misma cantidad de datos sobre amputaciones en ensayos clínicos y durante el seguimiento en la comercialización de los medicamentos que contienen dapagliflozina y empagliflozina que de los medicamentos que contienen canagliflozina, o bien que hubo alguna limitación en la recopilación de datos.
English: • The PRAC noted that data on amputation events from clinical trials and post-marketing surveillance for dapagliflozin and empagliflozin-containing medicines are either not available to the same extent as for canagliflozin-containing medicines or there were some limitations in the data collection of these events;
Spanish: • El PRAC indicó que no se dispone de la misma cantidad de datos sobre amputaciones en ensayos clínicos y durante el seguimiento en la comercialización de los medicamentos que contienen dapagliflozina y empagliflozina que de los medicamentos que contienen canagliflozina, o bien que hubo alguna limitación en la recopilación de datos sobre estos acontecimientos;
English: GROUNDS FOR NEGATIVE OPINION
Spanish: MOTIVOS DEL DICTAMEN DESFAVORABLE
English: ANNEX III CONDITIONS FOR THE LIFTING OF THE MARKETING AUTHORISATION SUSPENSION
Spanish: ANEXO III CONDICIONES PARA LA REVOCACIÓN DE LA SUSPENSIÓN DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
English: It is therefore unknown how the terminal phase and the residual area were calculated.
Spanish: No se sabe, por tanto, cómo se calcularon la fase terminal y el área residual.
English: OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF PROKANAZOL AND ASSOCIATED NAMES (SEE ANNEX I)
Spanish: RESUMEN GENERAL DE LA EVALUACIÓN CIENTÍFICA DE PROKANAZOL Y NOMBRES ASOCIADOS (VÉASE ANEXO I)
English: The National Competent Authorities, coordinated by the Reference Member State, shall ensure that the following conditions are fulfilled by the Marketing Authorisation Holders:
Spanish: Las autoridades nacionales competentes, coordinadas por el Estado miembro de referencia, deberán asegurarse de que los titulares de las autorizaciones de comercialización cumplan las siguientes condiciones:
English: It is thus impossible to calculate any AUC with a minimum robustness.
Spanish: Por tanto, no se puede calcular ningún valor del AUC con una mínima robustez.
English: The Applicant argued that the fulfilment of both conditions is confirmed and that accuracy can be estimated.
Spanish: El solicitante alegó que se ha confirmado el cumplimiento de ambas condiciones y que se puede estimar la exactitud.
English: Tel ská 1
Spanish: Telčská 1
English: The procedure was therefore referred to the CHMP and a List of Questions was adopted:
Spanish: En consecuencia, el procedimiento se remitió al CHMP y se aprobó una lista de preguntas:
English: ANNEX II SCIENTIFIC CONCLUSIONS
Spanish: ANEXO II CONCLUSIONES CIENTÍFICAS
English: Therefore the potential serious potential risk to public health due to the lack of bioequivalence remains unresolved.
Spanish: Por consiguiente, sigue existiendo un riesgo grave potencial para la salud pública debido a la falta de bioequivalencia.
English: Therefore, bioequivalence can be considered to be proven for the 35 subjects who were included in the analysis.
Spanish: Por consiguiente, se puede considerar demostrada la bioequivalencia para los 35 sujetos incluidos en el análisis.
English: The product was authorised in the reference member state under Article 10.1 of Directive 2001/83/EC and the application was submitted in the concerned member states under the Mutual recognition procedure.
Spanish: El producto fue autorizado en el Estado miembro de referencia en virtud de la Directiva 2001/83/CE, artículo 10, apartado 1, y la solicitud se presentó en los Estados miembros concernidos con arreglo al procedimiento de reconocimiento mutuo.
English: The CHMP therefore adopted a List of Outstanding Issues:
Spanish: En consecuencia, el CHMP aprobó una Lista de cuestiones pendientes:
English: The problem is thus not only the five subjects of the original dossier but also the absence of pharmacokinetic calculations.
Spanish: El problema reside no sólo en los cinco sujetos del expediente original, sino también en la ausencia de cálculos farmacocinéticos.
English: However, excluding subject 24 because of low itraconazole plasma concentrations is not acceptable.
Spanish: Sin embargo, la exclusión del sujeto 24 por sus bajas concentraciones plasmáticas de itraconazol no es aceptable.
English: As it was stated in the protocol of the trial, the elimination half-life of the drug is about 26 hours.
Spanish: Como se señalaba en el protocolo del ensayo, la semivida de eliminación del fármaco es de unas 26 horas.
English: As a consequence, all or almost all the volunteers had one or several points with values below the limit of quantification (BLQ).
Spanish: Como consecuencia, todos o casi todos los voluntarios tenían uno o varios puntos con valores por debajo del límite de cuantificación.
English: The oral bioavailability of itraconazole is maximal when the capsules are taken immediately after a full meal.
Spanish: La biodisponibilidad oral del itraconazol es máxima cuando las cápsulas se toman inmediatamente después de una comida completa.
English: The confidence interval range for total and residual areas does not explain nor improve the credibility of the calculations, especially as no estimator points were provided.
Spanish: El intervalo de confianza para las áreas total y residual no explica ni mejora la credibilidad de los cálculos, especialmente porque no se proporcionaron puntos de estimación.
English: The CHMP recalculated the 90% confidence intervals and obtained comparable results to those provided by the Applicant.
Spanish: El CHMP recalculó los intervalos de confianza del 90% y obtuvo resultados similares a los presentados por el solicitante.
English: As a result, WinNonlin cannot calculate the portion of area until infinite and the AUCinf therefore appears to be missing.
Spanish: Como resultado, WinNonlin no puede calcular la parte del área hasta el infinito y, por esa razón, parece que falta el AUCinf.
English: Moreover, in certain volunteers (based on the submitted data) the terminal phase was derived from Cmax.
Spanish: Además, en algunos voluntarios (según los datos presentados) la fase terminal se calculó a partir de la Cmáx.
English: If the actual LOQ of the method is much lower than that assumed, this may result in a greater error factor, in particular for the determination of terminal phase of extrapolated line and residual area.
Spanish: Si el límite de cuantificación real del método es muy inferior al supuesto, el factor de error podría ser mayor, sobre todo para la determinación de la fase terminal de la línea extrapolada y el área residual.
English: Therefore, pharmacokinetic and bioequivalence results were analysed with all the data available obtained from 35 of the 36 volunteers included in the study, after removing volunteer 24 who presented a clearly atypical absorption pattern that prevented evaluating the area under the curve.
Spanish: Por tanto, los resultados farmacocinéticos y de bioequivalencia se analizaron con todos los datos disponibles obtenidos de 35 de los 36 voluntarios que participaron en el estudio, después de retirar al voluntario 24, cuyo patrón de absorción claramente atípico impedía evaluar el área bajo la curva.
English: Likewise it will be important to take into account the last quantified concentration in comparison with the value of the lower limit of quantification (LLOQ).
Spanish: También es importante tener en cuenta la última concentración cuantificada, en comparación con el valor del límite inferior de cuantificación.
English: The Applicant provided both values (precision and accuracy) for both products (hidroxi-itraconazol and itraconazol) from the 6 chromatograms obtained.
Spanish: El solicitante presentó ambos valores (precisión y exactitud) para los dos productos (hidroxiitraconazol e itraconazol) a partir de los 6 cromatogramas obtenidos.
English: Using this approach, the regression with the best adjustment is retained from the experimental data in order to provide a reliable estimation of the elimination constant and thereby of the pharmacokinetic parameters derived from it.
Spanish: Con este método, se conserva la regresión con el ajuste óptimo obtenida de los datos experimentales para proporcionar una estimación fiable de la constante de eliminación y, por tanto, de los parámetros farmacocinéticos derivados de ella.
English: The confidence intervals and the value of relative bioavailability for the 3 parameters (Cmax, AUCt and AUCinf) were provided.
Spanish: Se proporcionaron los intervalos de confianza y el valor de la biodisponibilidad relativa para los 3 parámetros (Cmax, AUCt y AUCinf).
English: Regarding the arbitrary acceptance of the lower limit of quantification (LLOQ), the Applicant considered that the LLOQ is complying with the requirements recommended by the FDA in relation to “response compared to blank response” and “precision and accuracy”.
Spanish: En cuanto a la aceptación arbitraria del límite inferior de cuantificación, el solicitante respondió que este límite cumple los requisitos recomendados por la FDA en relación con la «respuesta comparada con la respuesta del blanco» y la «precisión y exactitud».
English: ANNEX I LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM(S), STRENGTH(S) OF THE MEDICINAL PRODUCT(S), ROUTE(S) OF ADMINISTRATION, APPLICANT(S) / MARKETING AUTHORISATION HOLDER(S) IN THE MEMBER STATES
Spanish: ANEXO I RELACIÓN DE LOS NOMBRES DEL MEDICAMENTO, FORMAS FARMACÉUTICAS, DOSIS, VÍAS DE ADMINISTRACIÓN, SOLICITANTES Y TITULARES DE LAS AUTORIZACIONES DE COMERCIALIZACIÓN EN LOS ESTADOS MIEMBROS
English: Please provide the raw data of all volunteers used for calculations.
Spanish: Deben presentarse los datos brutos de todos los voluntarios utilizados para los cálculos.
English: One of the metabolites is hydroxy-itraconazole, which has in vitro antifungal activity comparable to itraconazole.
Spanish: Uno de los metabolitos es el hidroxiitraconazol, que tiene una actividad antifúngica in vitro similar a la del itraconazol.
English: The pharmacokinetic analysis applied, following the recommendations from the regulatory agencies, was non-compartmental amodelistic.
Spanish: El análisis farmacocinético realizado, siguiendo las recomendaciones de las autoridades reguladoras, fue un análisis amodelístico no compartimental.
English: Therefore, selecting the last sample point as being at +96 hours corresponds to more than 3 half-lives (based on the theoretical a priori information) and more than 5 half-lives (based on the experimental value obtained in the study).
Spanish: Por tanto, el intervalo hasta el último punto de obtención de muestras a las +96 horas equivale a más de tres semividas (según la información teórica a priori) y a más de cinco semividas (según el valor experimental obtenido en el estudio).
English: In the Applicant study, mean results of this pharmacokinetic parameter were 19.3 and 19.0 hours for the reference and the test compounds, respectively.
Spanish: En el estudio del solicitante, los valores medios de este parámetro farmacocinético fueron de 19,3 horas con el compuesto de referencia y 19,0 horas con el compuesto de ensayo, respectivamente.
English: The Applicant also provided all the different pharmacokinetic parameters, among others the area under the curve until the last quantified concentration (AUCt).
Spanish: El solicitante presentó además todos los parámetros farmacocinéticos, entre otros, el área bajo la curva hasta la última concentración cuantificada (AUCt).
English: The Applicant also provided the raw data for all volunteers as requested by the CHMP.
Spanish: El solicitante presentó también los datos brutos de todos los voluntarios, como solicitaba el CHMP.
English: Acceptable explanations to exclude pharmacokinetic data or to exclude a subject would be protocol violations, which are not observed in this study.
Spanish: La única explicación aceptable para la exclusión de datos farmacocinéticos o la exclusión de un sujeto sería una infracción del protocolo, que no se observa en este estudio.
English: When including the data for subject 24, bioequivalence cannot be proven, as the 90% confidence intervals for AUC and Cmax then fall outside the normal acceptance criteria of 80 - 125%.
Spanish: Cuando se incluyen los datos del sujeto 24, no se puede demostrar la bioequivalencia, ya que los intervalos de confianza del 90% para el AUC y la Cmax quedan fuera de los criterios de aceptación normal del 80%-125%.
English: Furthermore, the elimination half-life of itraconazole is about 26 hours and blood samples were obtained over at least 3-times the elimination half-life.
Spanish: Además, la semivida de eliminación del itraconazol es aproximadamente de 26 horas y las muestras de sangre se obtuvieron durante un período equivalente a 3 semividas como mínimo.
English: Itraconazole is an antimycoticum active against infections caused by dermatophytes, yeasts, Aspergillus spp, Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatitidis, and various other yeasts and fungi.
Spanish: El itraconazol es un antimicótico activo frente a las infecciones causadas por dermatofitos, levaduras, especies de Aspergillus, especies de Histoplasma, Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, especies de Fonsecaea, especies de Cladosporium, Blastomyces dermatitidis y algunas otras levaduras y hongos.
English: Peak plasma levels are reached within 3 to 4 hours following an oral dose.
Spanish: Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan entre 3 y 4 horas después de la administración de una dosis oral.
English: Please produce calculations of the following after removal of volunteers with values below the LOQ: a. AUCinf; b. AUCt; c. Cmax
Spanish: Deben calcularse los siguientes parámetros, una vez retirados los voluntarios con valores por debajo del límite de cuantificación: a. AUCinf; b. AUCt; c. Cmax
English: No volunteers had to be removed by misinterpretation or an incorrect use of values below the LOQ and furthermore, the Applicant provided the calculated 90% confidence intervals for all 36 subjects and by exclusion of subject 24.
Spanish: No fue necesario retirar a ningún voluntario por una mala interpretación o por un uso incorrecto de los valores por debajo del límite de cuantificación y, además, el solicitante presentó los intervalos de confianza del 90% calculados para los 36 sujetos, con exclusión del sujeto 24.
English: The calculation of AUCinf and z could be affected by the fact that the elimination phase was not achieved in some volunteers, mainly due to the arbitrary acceptance of the limit of quantification (LOQ).
Spanish: El cálculo del AUCinf y de λz podría haber resultado afectado al no haberse alcanzado la fase de eliminación en algunos voluntarios, principalmente debido a la aceptación arbitraria del límite de cuantificación.
English: Some variability coefficients and data on the variability of the main pharmacokinetic parameters of the parent drug were provided but its origin could not be determined.
Spanish: Se presentaron algunos coeficientes de variabilidad y datos sobre la variabilidad de los principales parámetros farmacocinéticos del fármaco original, pero no se pudo determinar su origen.
English: In nearly all cases (65/70), the obtained values were not higher than 3 times the LLOQ and in no cases was the last quantified sample higher than 4 times the LLOQ.
Spanish: En casi todos los casos (65 de 70), los valores obtenidos no fueron más de 3 veces mayores que el límite inferior de cuantificación y en ningún caso la última muestra cuantificada superó dicho límite en más de 4 veces.
English: The sampling schedule should cover the plasma concentration time curve long enough to provide a reliable estimate of the extent of exposure which is achieved if AUCt is at least 80% of the AUC .
Spanish: El programa de obtención de muestras debe abarcar la curva de la concentración plasmática frente al tiempo durante un período suficiente como para obtener una estimación fiable del grado de exposición que se consigue cuando el AUCt es por lo menos el 80% del AUC∞.
English: In conclusion, the Applicant did not provide sufficient information on the sample size, the power test or the coefficients of inter- and intra-variability.
Spanish: En conclusión, el solicitante no presentó información suficiente sobre el tamaño de la muestra, la prueba de potencia ni los coeficientes de intervariabilidad e intravariabilidad.
English: The analytical centre gives only numerical results when the concentration is not BLQ, so is not possible to perform any calculations with these results.
Spanish: El centro analítico produce sólo resultados numéricos cuando la concentración no está por debajo del límite de cuantificación, de manera que no se pueden realizar cálculos con esos resultados.
English: Regarding the statement that elimination phase was not achieved in some volunteers, the Applicant considered that the assessment of whether a volunteer has achieved elimination phase needs to take into account the experimental sample points and the concentrations values obtained.
Spanish: En cuanto a la afirmación de que no se había alcanzado la fase de eliminación en algunos voluntarios, el solicitante respondió que para saber si un voluntario ha alcanzado la fase de eliminación, hay que tener en cuenta los puntos de obtención de muestras experimentales y los valores de las concentraciones obtenidos.
English: The Applicant stated that because the method to calculate the area under the curve is not described in the European guide (EMA), the method described in the FDA guide (page 9, paragraph III.A.8c) was used, applying the software WinNonlin which uses the module NCA (“Non compartmental Analysis”).
Spanish: El solicitante respondió que el método para calcular el área bajo la curva no aparece descrito en la guía europea (EMA), por lo que se utilizó el método descrito en la guía de la FDA (página 9, apartado III.A.8c) y se aplicó el programa informático WinNonlin, que utiliza el módulo NCA («análisis no compartimental»).
English: The Marketing Authorisation Holder should submit the result of a properly conducted bioequivalence study, in compliance with the Questions & Answers document of the CHMP EWP subgroup on pharmacokinetics on the Bioavailability and Bioequivalence Guideline.
Spanish: El titular de la autorización de comercialización debe presentar los resultados de un estudio de bioequivalencia correctamente realizado, de conformidad con el documento de preguntas y respuesta del Grupo de expertos en farmacocinética del EWP del CHMP sobre la Directriz relativa a la biodisponibilidad y la bioequivalencia.
English: Prokanaz 100 mg ciet s kapsulas
Spanish: Prokanaz 100 mg cietās kapsulas
English: Inter-patient variability in serum concentrations following oral administration of itraconazole has been described in the literature, and is most notable with the capsule formulation (up to 15-fold differences).
Spanish: La variabilidad interindividual de la concentración sérica tras la administración oral de itraconazol está descrita en la bibliografía científica, y es mayor con la formulación en cápsulas (hasta 15 veces mayor).
English: In accordance with the Questions & Answers document of the CHMP EWP subgroup on pharmacokinetics on the bioavailability and bioequivalence guideline, exclusion of data is not justified and cannot be accepted on the basis of statistical analysis or for pharmacokinetic reasons alone, because it is impossible to distinguish between formulation effects and pharmacokinetic effects.
Spanish: De conformidad con el documento de preguntas y respuestas del Grupo de expertos en farmacocinética del EWP del CHMP sobre la Directriz relativa a la biodisponibilidad y la bioequivalencia, la exclusión de los datos no se justifica ni puede aceptarse sobre la base del análisis estadístico o exclusivamente por razones farmacocinéticas, porque es imposible distinguir entre los efectos de la formulación y los efectos farmacocinéticos.
English: A more detailed analysis of the quantifiable determinations indicated that in the case of the reference formulation, 4 of 9 concentrations did not reach values above 4xLOQ and none reached these levels for the test formulation.
Spanish: Un análisis más detallado de las determinaciones cuantificables indicó que, en el caso de la formulación de referencia, 4 de 9 concentraciones no alcanzaron valores más de cuatro veces superiores al límite de cuantificación y ninguna alcanzó esos valores en el caso de la formulación de ensayo.
English: Due to these outstanding concerns and the lack of documentation, the CHMP was unable to consider Prokanazol as being bioequivalent to the reference product and considered that more data was needed before an opinion could be provided.
Spanish: Debido a estas cuestiones pendientes y a la falta de documentación, el CHMP no pudo considerar que Prokanazol fuera bioequivalente al producto de referencia y concluyó que se necesitaban más datos para poder emitir un dictamen.
English: The CHMP considers that the lack of assessment of the estimators of kinetic parameters analysis hampers the proper assessment of the data.
Spanish: El CHMP considera que el hecho de no haberse evaluado los puntos de estimación en el análisis de los parámetros cinéticos dificulta la correcta evaluación de los datos.
English: The Applicant included data on Clast, providing the last quantified concentration for each volunteer and formulation and the individual semi-logarithm pharmacokinetic figures.
Spanish: El solicitante incluyó los datos de la Clast, que representa la última concentración cuantificada en cada voluntario, así como la formulación y las cifras farmacocinéticas semilogarítmicas individuales.