FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
Spanish: Sin embargo, habiendo considerado los riesgos, los medicamentos que contienen tiocolchicósido para uso sistémico solo se deben administrar a pacientes mayores de 16 años para enfermedades agudas, con una duración del tratamiento limitada a 7 días (oral) y 5 días (IM) consecutivos.
Italian: Tuttavia, considerati i rischi, i medicinali contenenti tiocolchicoside per uso sistemico devono essere somministrati esclusivamente a pazienti di età superiore a 16 anni in condizioni cliniche acute, con una durata di trattamento limitata a 7 (orale) e 5 (i.m.)
Spanish: Después de que una empresa interrumpiera un ensayo clínico de fase I con TCC, debido a nuevos datos no clínicos, la agencia italiana de medicamentos (AIFA) solicitó a uno de los titulares de una autorización de comercialización (TAC) de este fármaco que investigara más en profundidad su potencial genotóxico y, en especial el de sus metabolitos; se solicitó al TAC que realizara estudios preclínicos in vivo e in vitro para estudiar el potencial genotóxico de los metabolitos del TCC.
Italian: Dopo la sospensione da parte di una ditta di una sperimentazione clinica di fase I con TCC a causa di nuovi risultati non clinici, l'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha richiesto a uno dei titolari dell'autorizzazione all'immissione in commercio di medicinali contenenti TCC di approfondire il potenziale genotossico del TCC e in particolare dei suoi metaboliti; al titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio è stato richiesto di eseguire studi preclinici in vivo e in vitro per affrontare la questione della potenziale genotossicità dei metaboliti del TCC.
Spanish: Datos sobre la genotoxicidad del metabolito aglicona SL59.0955 (M2)
Italian: Dati di genotossicità sul metabolita agliconico SL59.0955 (M2)
Spanish: • 1 caso debido a la exposición durante el periodo fetal (es decir, un caso de efectos fetotóxicos que afectó al crecimiento fetal o neonatal, o a la maduración histológica o funcional de los órganos en su lugar (el periodo durante el que comienza el mayor riesgo en el segundo trimestre de embarazo),
Italian: • 1 caso dovuto a esposizione durante il periodo fetale (ossia un caso di effetti fetotossici che hanno provocato un tipo di impatto sulla crescita a livello fetale o neonatale oppure maturazione istologica o funzionale degli organi in posizione (il periodo durante il quale inizia il rischio maggiore nel secondo trimestre di gravidanza);
Spanish: Por lo tanto, la opinión del CHMP fue que deben tomarse medidas de minimización de riesgos para hacer frente a los riesgos de teratogenicidad, embriotoxicidad/abortos espontáneos, afectación de la fertilidad masculina y cáncer.
Italian: Il CHMP è quindi del parere che debbano essere adottate misure di minimizzazione del rischio per affrontare i rischi di teratogenicità, embriotossicità/aborti spontanei, alterata fertilità maschile e cancro.
Spanish: Sin embargo, suscita más reserva la relación con el riesgo de anomalías fetales debidas a la aneuploidía elevada en los espermatozoides que la infertilidad masculina en sí.
Italian: Tuttavia, maggiori timori sono stati sollevati in relazione al potenziale rischio di anomalie fetali, dovute all'elevata aneuploidia degli spermatozoi, piuttosto che all'infertilità maschile in sé.
Spanish: Los resultados obtenidos de los estudios de uno de los metabolitos (el metabolito SL59.0955, M2) suscitaron reservas: los nuevos datos sobre el efecto aneugénico del metabolito M2 del TCC obtenidos de los estudios preclínicos presentados fueron una señal indicativa de potencial genotóxico.
Italian: I risultati ottenuti da uno degli studi sui metaboliti (metabolita SL59.0955, M2) hanno destato preoccupazione: i nuovi dati sull'effetto aneugenico del metabolita M2 del TCC, acquisiti tramite gli studi preclinici presentati, evidenziavano una potenziale genotossicità.
Spanish: • 20 casos debidos a exposición durante el periodo embrionario, de los cuales: o dos casos de efectos teratógenos (malformaciones) asociadas a la exposición al principio del embarazo (el primer trimestre es el periodo durante el que el riesgo es mayor), o cuatro casos que terminaron con interrupción del embarazo (3 abortos espontáneos y un aborto voluntario no debido a razones médicas), o cinco casos con una evolución favorable (sin efecto en el recién nacido) o nueve casos con evolución desconocida del embarazo debido a la falta de documentación.
Italian: • 20 casi dovuti a esposizione durante il periodo embrionale, di cui: o due casi di effetti teratogeni (malformazioni), associati a esposizione nelle prime fasi della gravidanza (il primo trimestre è il periodo in cui il rischio è maggiore), o quattro casi che hanno condotto all'interruzione della gravidanza (3 aborti spontanei e un aborto volontario non dovuto a ragioni mediche), o cinque casi con evoluzione favorevole (nessun effetto sul neonato), o nove casi con evoluzione non nota della gravidanza, a causa dell'assenza di documentazione;
Spanish: Se sabe que por encima de cierto nivel de exposición se producen mecanismos genotóxicos, como la aneuploidía, que afectan a la división celular y a objetivos diferentes al DNA.
Italian: È noto il verificarsi di meccanismi genotossici, come l'aneuploidia, che interessano la divisione cellulare e bersagli diversi dal DNA, al di sopra di una determinata soglia di esposizione.
Spanish: En conclusión, los resultados de los estudios preclínicos antes mencionados demostraron que el M2 (SL59.0955) indujo la formación de micronúcleos in vitro e in vivo, por medio de un mecanismo predominantemente aneugénico en todas las condiciones de tratamiento.
Italian: In conclusione, i risultati dei succitati studi preclinici dimostrano che M2 (SL59.0955) induce micronuclei in vitro e in vivo, generati attraverso un meccanismo prevalentemente aneugenico in tutte le condizioni di trattamento.
Spanish: Además, el CHMP solicitó que se realizara un estudio sobre el consumo de los fármacos para caracterizar mejor las prácticas de prescripción para estos medicamentos durante el uso clínico habitual en grupos representativos de los profesionales sanitarios que los recetan y para evaluar las principales razones para la prescripción.
Italian: Inoltre, il CHMP ha richiesto che fosse effettuato uno studio sull'utilizzazione del medicinale (DUS), al fine di meglio caratterizzarne le prassi di prescrizione durante l'uso clinico tipico in gruppi rappresentativi di prescriventi e per valutare i principali motivi in base ai quali vengono prescritti.
Spanish: En el análisis mecanístico posterior mediante hibridación fluorescente in situ (FISH) con sondas Pan de DNA centromérico, se demostró que los micronúcleos se generaban predominantemente por mecanismos aneugénicos (anomalía del número de cromosomas) en todas las condiciones de tratamiento; la aneuploidía se confirmó claramente por la tinción del centrómero.
Italian: La successiva analisi meccanicistica mediante l'uso di ibridazione fluorescente in situ (FISH) con sonde di DNA pancentromerico ha dimostrato che i micronuclei venivano generati prevalentemente attraverso un meccanismo aneugenico (anomalia numerica dei cromosomi) in tutte le condizioni di trattamento; l'aneuploidia è stata chiaramente confermata dalla colorazione dei centromeri.
Spanish: El efecto aneugénico se observó con un LOEL que correspondió a solo 1,6 veces la Cmax humana y a 4,1 veces la AUC (8 mg dos veces al día, por vía oral).
Italian: L'effetto aneugenico è stato osservato a un LOEL corrispondente a solo 1,6 volte la Cmax umana e a 4,1 volte l'AUC (8 mg BID, per os (PO)).
Spanish: Dado que no se habían llevado a cabo estudios previos de toxicología genética importantes con el metabolito aglicona SL59.0955, se realizaron estudios complementarios (ensayos de alteración cromosómica) para investigar el perfil genotóxico de este metabolito y su capacidad de inducir aneuploidía no clínica in vitro (hasta 600 µg/ml) e in vivo (hasta 150 mg/kg):
Italian: Non essendo stati eseguiti in precedenza studi di tossicologia genetica pertinenti sul metabolita agliconico SL59.0955, sono stati condotti studi complementari (test del danno cromosomico), al fine di approfondire il profilo genotossico di questo metabolita e la sua capacità di indurre aneuploidia in contesti preclinici in vitro (fino a 600 µg/ml) e in vivo (fino a 150 mg/kg), ossia:
Spanish: Esta concentración se asoció a una AUC plasmática del M1 de 4.073 ng.h/ml, que es más de 20 veces superior a la exposición al M1 observada en los seres humanos después de una dosis oral de TCC de 8 mg dos veces al día (175 ng.h/ml a los 30 min).
Italian: Questa era stata associata a un'AUC plasmatica di M1 di 4073 ng.h/ml, che è oltre 20 volte più elevata dell'esposizione a M1 osservata nell'uomo dopo una dose orale di TCC di 8 mg BID (175 ng.h/ml a 30 min).
Spanish: Pero no se determinó un NOAEL para los efectos aneugénicos en las ratas hembra (LOEL = 25 mg/kg) y tampoco se observó un efecto claro de la dosis debido a que las diferencias en la exposición a 3-desmetiltiocolchicina (SL59.0955) fueron muy leves (AUC0-24 y Cmax) con las distintas dosis en machos y hembras.
Italian: Tuttavia, non è stato individuato un NOAEL per gli effetti aneugenici nelle femmine di ratto (LOEL = 25 mg/kg) e non è stato osservato un chiaro effetto dipendente dalla dose, poiché sono state rilevate solo lievi differenze nell'esposizione (AUC0-24 e Cmax) con 3-demetilltiocolchicina (SL59.0955) tra le diverse dosi nei maschi e nelle femmine.
Spanish: • y 2 casos con periodo de exposición desconocido: o 1 caso de efectos teratógenos (malformaciones) asociados a exposición al principio del embarazo, o 1 caso con evolución desconocida del embarazo debido a la falta de documentación.
Italian: • 2 casi con periodo di esposizione non noto: o 1 caso di effetti teratogeni (malformazioni), associati all'esposizione nelle prime fasi della gravidanza; o 1 caso con evoluzione non nota della gravidanza, a causa dell'assenza di documentazione.
Spanish: Por lo tanto, el CMP consideró que los datos disponibles permiten confirmar un claro efecto aneugénico del metabolito M2 del tiocolchicósido a concentraciones 4 veces superiores a la exposición humana en plasma después de un tratamiento oral con TCC de 8 mg dos veces al día (dosis recomendada) y partiendo de una dosis de 25 mg/kg.
Italian: Il CHMP era quindi del parere che i dati disponibili consentissero di confermare un chiaro effetto aneugenico del metabolita M2 del tiocolchicoside, a concentrazioni pari a quattro volte l'esposizione umana nel plasma dopo il trattamento con una dose orale di 8 mg di TCC BID (dose raccomandata) e a partire da una dose di 25 mg/kg.
Spanish: Después de la interrupción del ensayo clínico de fase I con TCC antes mencionada, se siguió investigando el potencial genotóxico del metabolito aglicona SL59.0955 (M2).
Italian: Dopo la sospensione della succitata sperimentazione clinica di fase I con il TCC è stato ulteriormente approfondito il potenziale genotossico del metabolita agliconico SL59.0955 (M2).
Spanish: • El Comité consideró todos los datos disponibles de los estudios preclínicos, los estudios clínicos, los estudios farmacoepidemiológicos, la bibliografía publicada, la experiencia de la actividad posterior a la comercialización sobre la seguridad de los medicamentos que contienen tiocolchicósido para uso sistémico con respecto a su genotoxicidad.
Italian: • il comitato ha preso in esame tutti i dati disponibili derivati dagli studi preclinici e clinici, dagli studi farmacoepidemiologici, dalla letteratura pubblicata e dall'esperienza postimmissione in commercio sulla sicurezza dei medicinali contenenti tiocolchicoside per uso sistemico in riferimento alla genotossicità;
Spanish: En el ensayo de micronúcleos in vitro en linfocitos humanos se demostró que el M2 indujo la aparición de micronúcleos en los linfocitos de sangre periférica humanos cultivados en todas las condiciones de tratamiento.
Italian: Il test del MN in vitro nei linfociti umani ha dimostrato che M2 induce micronuclei in linfociti del sangue periferico umano in coltura, in tutte le condizioni di trattamento.
Spanish: • seis casos de anomalía congénita (es decir, uno de malformaciones múltiples que terminó con interrupción, uno de hipoplasia pulmonar, uno de fisura palatina, uno de espina bífida,
Italian: • sei casi di anomalie congenite (uno di malformazioni multiple che hanno condotto ad aborto, uno di ipoplasia polmonare, uno di palatoschisi, uno di spina bifida, uno di sindrome di Poland e uno di dotto arterioso pervio);
Spanish: Los TAC presentaron las notificaciones de los ensayos clínicos y las espontáneas de la actividad posterior a la comercialización.
Italian: I titolari dell'autorizzazione all'immissione in commercio hanno presentato sperimentazioni cliniche e segnalazioni spontanee post-immissione in commercio.
Spanish: • un ensayo de micronúcleos (MN) in vitro en un cultivo primario de linfocitos humanos con el metabolito aglicona (SL59.0955), con tinción del centrómero (Whitwell J., 2012);
Italian: • un test del micronucleo (MN) in vitro in coltura primaria di linfociti umani con il metabolita agliconico (SL59.0955), con colorazione dei centromeri (Whitwell J., 2012);
Spanish: A ese respecto, la opinión del CHMP fue que se debe eliminar la indicación «Enfermedad de Parkinson y parkinsonismo iatrogénico con consideración especial del síndrome neuroléptico» ya que se trata de una indicación de uso crónico.
Italian: A tale riguardo, il CHMP era del parere che l'indicazione "malattia di Parkinson e parkinsonismo da farmaci con particolare riferimento alla sindrome neurodislettica" dovesse essere eliminata, poiché si tratta di un'indicazione per uso cronico.
Spanish: En los Estados miembros interesados, los profesionales sanitarios utilizan mucho los medicamentos que contienen TCC y su beneficio es muy reconocido en la práctica clínica (ver Anexo I).
Italian: Diffusamente utilizzati dai medici prescrittori negli Stati membri interessati (vedere allegato I), i medicinali contenenti TCC apportano benefici riconosciuti nella pratica clinica.
Spanish: Se realizaron diversos estudios de toxicología genética sobre el TCC y su principal metabolito aglicona 3-O-glucuronidada (SL18.0740) identificado, que es el metabolito activo.
Italian: Vari studi di tossicologia genetica sono stati condotti sul TCC e sul principale metabolita individuato, aglicone 3-O-glucuronidato (SL18.0740), che è il metabolita attivo.
Spanish: En 2011 y 2012, se realizaron nuevos estudios relativos a la genotoxicidad del compuesto parental (TCC), su principal metabolito circulante SL18.0740 y el metabolito aglicona SL59.0955.
Italian: Nuovi studi sono stati effettuati nel 2011 e 2012 riguardo alla genotossicità del composto progenitore (TCC), del suo principale metabolita in circolo SL18.0740 e del metabolita agliconico SL59.0955.
Spanish: • un ensayo de de micronúcleos in vivo en médula ósea de rata, tras la administración del metabolito aglicona (SL59.0955) por vía oral a ratas con tinción del centrómero y con una evaluación completa de la exposición al SL59.0955 y al metabolito aglicona 3-O-glucuronidada (SL18.0740) para evaluar mejor el umbral de exposición (Wase K., octubre de 2012).
Italian: • un test del MN in vivo nel midollo osseo di ratto, dopo somministrazione del metabolita agliconico (SL59.0955) per via orale nei ratti con colorazione dei centromeri e con valutazione completa dell'esposizione a SL59.0955 e al metabolita aglicone 3-O-glucuronidato (SL18.0740), per valutare meglio la soglia di esposizione (Wase K., ottobre 2012).
Spanish: A ese respecto, la opinión del CHMP era que se debe eliminar la indicación «Enfermedad de Parkinson, parkinsonismo iatrogénico, con consideración especial del síndrome neuroléptico» ya que se trata de una enfermedad crónica y requiere un tratamiento más prolongado.
Italian: A tale riguardo, il CHMP è del parere che l'indicazione "malattia di Parkinson e parkinsonismo da farmaci con particolare riferimento alla sindrome neurodislettica" debba essere eliminata, poiché si tratta di una condizione clinica cronica che richiede una durata di trattamento maggiore.
Spanish: Además, todos los TAC deben presentar PSUR de estos productos cada tres años.
Italian: Inoltre, PSUR triennali devono essere presentati da tutti i titolari dell'autorizzazione all'immissione in commercio di questi medicinali.
Spanish: Datos sobre la genotoxicidad del TCC y su principal metabolito circulante SL18.0740 (M1)
Italian: Dati di genotossicità sul TCC e sul suo principale metabolita in circolo SL18.0740 (M1)
Spanish: Basándose en el uso habitual en situaciones agudas, se incluyeron otras recomendaciones posológicas como la limitación de la duración del tratamiento a 7 días en caso de administración oral y a 5 días en caso de administración IM; también se recomendó incluir una referencia a la dosis máxima permitida.
Italian: Sulla base dell'uso comune in contesti acuti sono state incluse altre raccomandazioni per la posologia, come la limitazione della durata del trattamento a 7 giorni in caso di somministrazione orale e a 5 giorni in caso di somministrazione i.m.
Spanish: El CHMP, en consecuencia, concluyó que la relación riesgo/beneficio de los medicamentos que contienen tiocolchicósidopara uso sistémico como tratamiento complementario de las contracturas musculares en la patología dorsal aguda en adultos y adolescentes a partir de los 16 años sigue siendo favorable, sujeta a las restricciones, las advertencias y otras modificaciones a la información sobre el producto, las actividades adicionales de farmacovigilancia y las medidas de minimización de riesgos acordadas.
Italian: Di conseguenza, il comitato ha concluso che il rapporto rischi/benefici dei medicinali contenenti tiocolchicoside per uso sistemico come trattamento adiuvante delle contratture muscolari dolorose nelle patologie del rachide acute in adulti e adolescenti dai 16 anni di età rimane favorevole, fatte salve le limitazioni, le avvertenze, le altre modifiche alle informazioni sul prodotto, le attività di farmacovigilanza supplementari e le misure di minimizzazione del rischio concordate.
Spanish: El CHMP analizó todos los datos sobre la aneuploidía disponibles de los estudios preclínicos y clínicos, la bibliografía y la experiencia posterior a la comercialización de los medicamentos que contienen TCC para uso sistémico cuyo resumen correspondiente se presenta a continuación.
Italian: Il CHMP ha preso in esame tutti i dati disponibili sull'aneuploidia derivati dagli studi preclinici e clinici, dalla letteratura e dall'esperienza postimmissione in commercio per i medicinali contenenti TCC per uso sistemico.
Spanish: Habiendo considerado lo anterior, el CHMP concluyó que la relación riesgo/beneficio de los medicamentos que contienen TCC indicados como tratamiento complementario de las contracturas musculares en la patología dorsal aguda en adultos y adolescentes a partir de los 16 años sigue siendo favorable, sujeta a las restricciones, las advertencias y otras modificaciones a la información sobre el producto, las actividades adicionales de farmacovigilancia y las medidas de minimización de riesgos acordadas.
Italian: Considerati gli elementi sopra riportati, il CHMP ha concluso che il rapporto rischi/benefici dei medicinali contenenti TCC, indicati come trattamento adiuvante delle contratture muscolari dolorose nelle patologie del rachide acute in adulti e adolescenti dai 16 anni di età, rimane favorevole, fatte salve le limitazioni, le avvertenze, le altre modifiche alle informazioni sul prodotto, le attività di farmacovigilanza supplementari e le misure di minimizzazione del rischio concordate.
Spanish: El CHMP consideró adecuadas las medidas de minimización de riesgo propuestas para contrarrestarlo (indicación limitada a enfermedades agudas, tratamiento de duración limitada a siete días consecutivos y evitar el uso prolongado).
Italian: Le misure di minimizzazione proposte per fare fronte a tale rischio (indicazione limitata a condizioni cliniche acute, durata del trattamento limitata a sette giorni consecutivi, evitare l'uso a lungo termine) sono state ritenute appropriate dal CHMP.
Spanish: • En primer lugar, como se ha demostrado que el metabolito M2 del TCC es aneugénico a niveles de exposición próximos a los de la exposición terapéutica humana, el CHMP consideró que se debe restringir la dosis (a 8 mg dos veces al día por vía oral y a 4 mg dos veces al día por vía IM) y evitarse el uso a largo plazo.
Italian: • In primo luogo, essendo stato evidenziato che il metabolita M2 del TCC è aneugenico a livelli di esposizione vicini all'esposizione terapeutica umana, il CHMP ha ritenuto che la dose dovesse essere limitata (a 8 mg BID PO e a 4 mg BID i.m.)
Spanish: Sin embargo, en un estudio de seguimiento (ensayo de micronúcleos in vivo) se definió una concentración sin efecto de 39,6 mg/kg.
Italian: definito una dose senza effetto di 39,6 mg/kg.
Spanish: La aneuploidía (variación del número de cromosomas y pérdida de la heterocigosidad) es reconocida como posible factor de riesgo de cáncer cuando afecta a las células somáticas y de teratogenicidad, toxicidad embrionaria/abortos espontáneos y alteración de la fertilidad masculina cuando afecta a las células germinales.1 Para valorar este riesgo, los TAC facilitaron un análisis de este potencial genotóxico para cada vía de administración sistémica, junto con un análisis de los posibles factores de riesgo, entre ellos criterios importantes como la dosis y la duración del tratamiento.
Italian: L'aneuploidia (variazione del numero di cromosomi e perdita di eterozigosi) è riconosciuta come potenziale fattore di rischio di cancro quando interessa le cellule somatiche e di rischio di teratogenicità, embriotossicità/aborto spontaneo e alterata fertilità maschile quando interessa le cellule germinali1.
Spanish: el 4 de julio de 2015
Italian: 4 luglio 2015
Spanish: noviembre de 2017
Italian: Novembre 2017
Spanish: Informe final del estudio antes de:
Italian: Rapporto finale dello studio entro:
Spanish: En un plazo máximo de 30 días desde la decisión de la CE.
Italian: Entro 30 giorni dalla decisione CE
Spanish: El tiocolchicósido está incluido en el proyecto de sincronización de PSUR de los responsables de las agencias de medicamentos.
Italian: Il tiocolchicoside fa parte del progetto di sincronizzazione degli PSUR dei responsabili delle agenzie per i medicinali.
Spanish: Los TAC deben hacer circular la DHPC en coordinación con las autoridades nacionales competentes, conforme al plan de acción acordado por el CHMP.
Italian: I titolari dell'autorizzazione all'immissione in commercio devono diffondere la DHPC concordata, in coordinamento con le autorità nazionali competenti, in base al piano d'azione concordato dal CHMP.
Spanish: Los TAC deben incluir en la presentación del plan de gestión de riesgos un protocolo para el estudio de consumo de los fármacos en el que se caractericen las prácticas de prescripción del medicamento durante el uso clínico habitual en grupos representativos de profesionales sanitarios que los prescriben y se evalúen las razones principales para la prescripción.
Italian: Il(i) titolare(i) dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve(ono) fornire, nell'ambito della presentazione del piano di gestione del rischio, un protocollo per lo studio sull'utilizzazione del medicinale, al fine di caratterizzare le prassi di prescrizione per i medicinali durante l'uso clinico tipico in gruppi rappresentativi di prescriventi e di valutare i principali motivi di prescrizione.
Spanish: Las autoridades nacionales competentes de los Estados miembros coordinadas por los Estados miembros de referencia, en su caso, garantizarán que los TAC cumplan las siguientes condiciones:
Italian: Le autorità nazionali competenti dello(gli) Stato(i) membro(i), coordinate dallo(gli) Stato(i) membro(i) di riferimento, se pertinente, sono tenute ad assicurare che il(i) titolare(i) dell'autorizzazione all'immissione in commercio provveda(no) a soddisfare le condizioni seguenti: