FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
English: In this final analysis, extending Herceptin treatment for a duration of two years did not show additional benefit over treatment for 1 year [DFS HR in the intent to treat (ITT) population of 2 years versus 1 year=0.99 (95 % CI: 0.87, 1.13), p-value=0.90 and OS HR=0.98 (0.83, 1.15); p-value= 0.78].
Romanian: În această analiză finală, prelungirea tratamentului cu Herceptin la 2 ani nu a arătat beneficii suplimentare în comparaţie cu tratamentul cu durata de 1 an [RR al SFSB la populaţia cu intenţie de tratament (ITT) la 2 ani comparativ cu 1 an=0,99 (IÎ 95%: 0,87, 1,13), valoarea p=0,90 iar RR pentru SG=0,98 (0,83, 1,15); valoarea p=0,78].
English: Patients with history of myocardial infarction (MI), angina pectoris requiring medical treatment, history of or existing CHF (NYHA Class II -IV), LVEF of < 55%, other cardiomyopathy, cardiac arrhythmia requiring medical treatment, clinically significant cardiac valvular disease, poorly controlled hypertension (hypertension controlled by standard medical treatment eligible), and hemodynamic effective pericardial effusion were excluded from adjuvant and neoadjuvant EBC pivotal trials with Herceptin and therefore treatment cannot be recommended in such patients.
Romanian: Pacienţii cu antecedente de infarct miocardic (IM), angină pectorală care a necesitat tratament medical, cei care au avut sau au ICC (clasa II-IV NYHA), FEVS < 55%, alte cardiomiopatii, aritmie cardiacă care necesită tratament medical, boală valvulară cardiacă semnificativă clinic, hipertensiune arterială slab controlată (hipertensiune arterială controlată prin tratament medical standard optim) şi exudat pericardic semnificativ din punct de vedere hemodinamic, au fost excluşi din studiile clinice pivot cu tratamente adjuvante şi neoadjuvante cu Herceptin desfăşurate la pacienţii cu CMI şi prin urmare,
English: • Do not use Herceptin if you notice any particulate matter or discoloration prior to administration.
Romanian: • Nu utilizaţi Herceptin dacă observaţi orice particule străine sau modificări de culoare înainte de administrare.
English: In this trial, 2 cohorts (one using subcutaneous formulation in vial and one using subcutaneous formulation in administration system) were investigated using a 2-arm, cross-over design with 488 patients being randomized to one of two different three-weekly Herceptin treatment sequences (IV [Cycles 1-4]→ SC [Cycles 5-8], or SC [Cycles 1-4]→ IV [Cycles 5-8]).
Romanian: În acest studiu clinic au fost evaluate 2 cohorte (una la care s-a administrat forma farmaceutică subcutanată în flacon şi una la care s-a administrat forma farmaceutică subcutanată în sistem de administrare), utilizând un design încrucişat, cu 2 braţe, cu 488 de pacienţi randomizaţi în una dintre cele două secvenţe diferite de tratament cu Herceptin administrat o dată la trei săptămâni (i.v. [Ciclurile 1-4]→ s.c. [Ciclurile 5-8] sau s.c. [Ciclurile 1-4]→ i.v. [Ciclurile 5-8]).
English: Description of selected adverse reactions with the subcutaneous formulation
Romanian: Descrierea reacţiilor adverse selectate în cazul formei subcutanate
English: For instructions on use and handling of Herceptin subcutaneous formulation refer to section 6.6.
Romanian: Pentru instrucţiuni privind utilizarea şi manipularea Herceptin forma subcutanată, vezi pct. 6.6.
English: The median duration of follow up was 2.9 years in the AC→D arm and 3.0 years in each of the AC→DH and DCarbH arms.
Romanian: Durata mediană a perioadei de urmărire a fost de 2,9 ani pentru pacienţii din braţul AC→D şi de 3,0 ani pentru fiecare din braţele AC→DH şi DCarbH.
English: Patients who receive anthracyclines after stopping Herceptin may possibly be at increased risk of cardiac dysfunction.
Romanian: Pacienţii trataţi cu antracicline după oprirea tratamentului cu Herceptin pot prezenta risc crescut de disfuncţie cardiacă.
English: Herceptin may be prescribed in combination with the chemotherapy medicines paclitaxel or docetaxel as first treatment for metastatic breast cancer or it may be prescribed alone if other treatments have proved unsuccessful.
Romanian: Herceptin poate fi prescris în asociere cu medicamentele chimioterapice paclitaxel sau docetaxel ca prim tratament pentru cancerul de sân metastazat sau poate fi prescris singur în condiţiile în care alte tratamente s-au dovedit fără succes.
English: After reconstitution 1 ml concentrate contains 21 mg of trastuzumab
Romanian: După reconstituire, 1 ml concentrat conţine trastuzumab
English: After aseptic dilution in polyvinylchloride, polyethylene or polypropylene bags containing sodium chloride 9 mg/mL (0.9 %) solution for injection, chemical and physical stability of Herceptin has been demonstrated for up to 30 days at 2 oC - 8oC, and 24 hours at temperatures not exceeding 30°C.
Romanian: După diluarea aseptică în pungi din clorură de polivinil, polietilenă sau polipropilenă, care conţin soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), stabilitatea chimică și fizică a soluției de Herceptin a fost demonstrată pentru cel mult 30 zile la 2°C -8°C şi 24 de ore la temperaturi ce nu depășesc 30°C.
English: Total CL range from Cmax,ss to
Romanian: Limitele Cl total între Cmax,ss şi
English: In the pivotal trial (BO22227) Herceptin subcutaneous formulation was administered in the neoadjuvant/adjuvant setting in patients with early breast cancer.
Romanian: În studiul clinic pivot (BO22227), Herceptin forma subcutanată a fost administrat ca tratament neoadjuvant/adjuvant la pacienţii cu cancer mamar incipient.
English: In the neoadjuvant setting, the experience of concurrent administration of Herceptin and low dose anthracycline regimen is limited (see section 4.4).
Romanian: În tratamentul neoadjuvant, experienţa privind administrarea concomitentă de Herceptin cu scheme terapeutice ce conţin doze reduse de antracicline este limitată (vezi pct. 4.4).
English: t1/2 range from Cmax,ss to
Romanian: Limitele t1/2 între Cmax,ss şi Cmin,ss
English: If the patient has missed a dose of Herceptin by one week or less, then the usual maintenance dose (weekly regimen: 2 mg/kg; three-weekly regimen: 6 mg/kg) should be administered as soon as possible.
Romanian: Dacă pacientul a omis administrarea unei doze de Herceptin, în interval de o săptămână sau mai puţin, atunci doza uzuală de întreţinere (schema terapeutică săptămânală: 2 mg/kg; schema terapeutică la trei săptămâni: 6 mg/kg) trebuie administrată cât mai curând posibil.
English: Patients were either naïve to Herceptin IV treatment (20.3%) or preexposed to Herceptin IV (79.7%).
Romanian: Pacienţii au fost fie netrataţi anterior cu Herceptin i.v. (20,3%), fie trataţi anterior cu Herceptin i.v. (79,7%).
English: The efficacy results from the BCIRG 006 are summarized in Tables 8 and 9.
Romanian: Rezultatele privind eficacitatea din studiul clinic BCIRG 006 sunt prezentate în Tabelele 8 şi 9.
English: No incompatibilities between Herceptin subcutaneous formulation and polypropylene or polycarbonate syringe material or stainless steel transfer and injection needles and polyethylene Luer cone stoppers have been observed.
Romanian: Nu au fost observate incompatibilităţi între Herceptin forma farmaceutică subcutanată şi materialul seringii de polipropilenă sau policarbonat sau acele de transfer din oţel inoxidabil şi acele de injecţie şi dopurile din polietilenă con Luer.
English: Congestive heart failure (NYHA Class II-IV) is a common adverse reaction to Herceptin.
Romanian: Insuficienţa cardiacă congestivă (clasa II-IV NYHA) este o reacţie adversă frecventă care a fost observată la administrarea de Herceptin.
English: • the other is given as a subcutaneous injection over 2 to 5 minutes.
Romanian: • celălalt se administrează sub formă de injecţie subcutanată în decurs de 5 minute.
English: Primary tumor type and Regimen
Romanian: Tipul tumorii primare şi schema de tratament
English: However, capecitabine itself showed higher concentrations and a longer half-life when combined with Herceptin.
Romanian: Cu toate acestea, capecitabina a prezentat concentraţii mai mari şi un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare mai lung atunci când a fost administrată în asociere cu Herceptin.
English: The appropriate amount of solution should be withdrawn from the vial and added to an infusion bag containing 250 mL of 0.9 % sodium chloride solution.
Romanian: Cantitatea necesară de soluţie trebuie extrasă din flacon şi se adaugă într-o pungă de perfuzie, care conţine 250 ml soluţie de clorură de sodiu 0,9%.
English: Caution is recommended with Herceptin subcutaneous formulation as severe pulmonary events have been reported with the use of the intravenous formulation in the post-marketing setting (see section 4.8).
Romanian: Se recomandă precauţie la utilizarea de Herceptin forma subcutanată deoarece în perioada ulterioară punerii pe piaţă, au fost raportate evenimente pulmonare severe la utilizarea formei farmaceutice intravenoase (vezi pct. 4.8).
English: Manufacturer Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1
Romanian: Emil-Barell-Strasse 1
English: Detailed information on this medicine is available on the European Medicines Agency web site:
Romanian: DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru
English: During treatment with Herceptin, chills, fever and other flu like symptoms may occur.
Romanian: În timpul tratamentului cu Herceptin, pot să apară frisoane, febră şi alte simptome asemănătoare gripei.
English: Patients with MBC or MGC should be treated with Herceptin until progression of disease.
Romanian: Pacienţii cu CMM sau CGM trebuie trataţi cu Herceptin până la progresia bolii.
English: • one is given as an infusion into a vein over 30 to 90 minutes
Romanian: • unul dintre ele se administrează sub formă de perfuzie într-una din vene, în decurs de 30 până la
English: Some of the side-effects you experience may be due to your underlying cancer.
Romanian: O parte din reacţiile adverse pe care le prezentaţi pot fi determinate de cancerul de sân de care suferiţi.
English: The rate of severe infections (NCI CTCAE grade ≥3) was 5.0 % versus 7.1 %, in the Herceptin intravenous formulation arm and the Herceptin subcutaneous formulation arm respectively.
Romanian: Incidenţa infecţiilor severe (NCI CTCAE grad ≥ 3) a fost de 5,0% în braţul cu Herceptin forma intravenoasă, comparativ cu 7,1% în braţul cu Herceptin forma subcutanată.
English: Refer to the Summary of Product Characteristics (SmPC) for paclitaxel, docetaxel or aromatase inhibitor for information on dose reduction or delays.
Romanian: A se studia Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP-ul) pentru paclitaxel, docetaxel sau inhibitor de aromatază, pentru informaţii privind reducerea dozelor sau întârzierea administrării.
English: Currently no data from clinical trials are available on re-treatment of patients with previous exposure to Herceptin in the adjuvant setting.
Romanian: În prezent, nu sunt disponibile date din studiile clinice privind repetarea tratamentului la pacienţii trataţi anterior cu Herceptin ca tratament adjuvant.
English: In study MO16432, Herceptin (8 mg/kg loading dose, followed by 6 mg/kg maintenance every 3 weeks) was administered concurrently with 10 cycles of neoadjuvant chemotherapy as follows:
Romanian: În studiul clinic MO16432, Herceptin (8 mg/kg doză de încărcare, urmată de 6 mg/kg doză de întreţinere la interval de 3 săptămâni) a fost administrat concomitent cu 10 cicluri terapeutice de chimioterapie neoadjuvantă după cum urmează:
English: The European Medicines Agency has waived the obligation to submit the results of studies with Herceptin in all subsets of the paediatric population for breast and gastric cancer (see section 4.2 for information on paediatric use).
Romanian: Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Herceptin la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în cancerul mamar şi cancerul gastric (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
English: DATE OF FIRST AUTHORISATION/RENEWAL OF THE AUTHORISATION
Romanian: DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 28 august 2000
English: Study MO22982 investigated switching between the Herceptin intravenous and Herceptin subcutaneous formulation with a primary objective to evaluate patient preference for either the intravenous or the subcutaneous route of trastuzumab administration.
Romanian: Studiul MO22982 a analizat trecerea de la forma farmaceutică intravenoasă a Herceptin la cea subcutanată a Herceptin, având ca obiectiv principal evaluarea preferinţei pacientului fie pentru calea intravenoasă, fie pentru cea subcutanată, în cazul administrării trastuzumab.
English: Patients with HER2+ tumours were randomised to receive either neoadjuvant chemotherapy concurrently with neoadjuvant-adjuvant Herceptin, or neoadjuvant chemotherapy alone.
Romanian: Pacienţii cu tumori HER2 pozitiv au fost repartizaţi randomizat pentru a li se administra fie chimioterapie neoadjuvantă concomitent cu Herceptin neoadjuvant-adjuvant, fie numai chimioterapie neoadjuvantă.
English: Patients who develop asymptomatic cardiac dysfunction may benefit from more frequent monitoring (e.g. every 6-8 weeks).
Romanian: La pacienţii care dezvoltă disfuncţie cardiacă asimptomatică se pot face evaluări mai frecvente (de exemplu, la interval de 6-8 săptămâni).
English: Administration-related reactions
Romanian: Reacţii adverse legate de administrare
English: - in combination with docetaxel for the treatment of those patients who have not received chemotherapy for their metastatic disease.
Romanian: în asociere cu docetaxel pentru tratamentul pacienţilor care nu au urmat tratament chimioterapic pentru boala lor metastatică.
English: The highest rate of cardiac dysfunction was seen in patients receiving Herceptin concurrently with anthracycline/cyclophosphamide (27 %), and was significantly higher than for anthracycline/cyclophosphamide alone (7 % - 10 %).
Romanian: Cea mai mare incidenţă a disfuncţiei cardiace a fost observată la pacienţii cărora li s-a administrat Herceptin concomitent cu antracicline/ciclofosfamidă (27%) şi a fost semnificativ mai mare decât în cazul monoterapiei cu antracicline/ciclofosfamidă (7%-10%).
English: Other side effects can occur at any time during treatment with Herceptin, not just related to an infusion.
Romanian: Alte reacţii adverse pot apărea oricând în timpul tratamentului cu Herceptin, fără a avea legătură imediată cu perfuzia.
English: Pharmacokinetic Properties.
Romanian: Proprietăţi farmacocinetice.
English: The efficacy results from the BO16348 trial following 12 months* and 8 years** median follow-up are summarized in Table 6:
Romanian: Rezultatele privind eficacitatea din studiul clinic BO16348, după o perioadă mediană de urmărire de 12 luni* şi de 8 ani**, sunt rezumate în Tabelul 6:
English: Hazard Ratio versus Observation *Co-primary endpoint of DFS of 1 year versus observation met the pre-defined statistical boundary **Final analysis (including crossover of 52 % of patients from the observation arm to Herceptin) *** There is a discrepancy in the overall sample size due to a small number of patients who were randomized after the cut-off date for the 12-month median follow-up analysis
Romanian: Riscul relativ comparativ cu braţul observaţional *Criteriile finale co-primare pentru SFSB în cazul tratamentului cu durata de 1 an comparativ cu braţul observaţional, s-au încadrat în limitele statistice predefinite **Analiza finală (inclusiv trecerea a 52% dintre pacienţii din braţul observaţional în braţul cu Herceptin) ***Există o discrepanţă în mărimea totală a lotului din cauza unui număr mic de pacienţi care au fost randomizaţi după data de închidere a bazei de date, în cazul analizei perioadei mediane de urmărire de 12 luni
English: All but one patient who reported severe hypertension had a history of hypertension before they entered the study.
Romanian: Toţi pacienţii la care a fost raportată hipertensiunea arterială severă, au avut antecedente de hipertensiune arterială înainte de a participa în studiul clinic, cu excepţia unui singur pacient.
English: Median duration of response (months) (range)
Romanian: Durata mediană a răspunsului (luni) (limite)
English: Infusion related reaction
Romanian: Reacţii asociate perfuziei
English: - in combination with paclitaxel for the treatment of those patients who have not received chemotherapy for their metastatic disease and for whom an anthracycline is not suitable.
Romanian: în asociere cu paclitaxel pentru tratamentul pacienţilor care nu au urmat tratament chimioterapic pentru boala lor metastatică şi pentru care nu este indicat tratamentul cu antracicline.
English: In study BCIRG 006, 213/1075 patients in the DCarbH (TCH) arm, 221/1074 patients in the AC→DH (AC→TH) arm, and 217/1073 in the AC→D (AC→T) arm had a Karnofsky performance status ≤90
Romanian: În studiul clinic BCIRG 006, 213/1075 pacienţi din braţul DCarbH (TCH), 221/1074 pacienţi din braţul AC→DH (AC→TH) şi 217/1073 pacienţi din braţul AC→D (AC→T) au avut un indice de performanţă fizică Karnofsky ≤ 90 (80 sau 90).
English: Herceptin IV is provided in sterile, preservative-free, non-pyrogenic, single use vials.
Romanian: Herceptin IV este disponibil în flacoane pentru o doză unică, fără conservanți, apirogene, sterile.
English: Cardiac assessments, as performed at baseline, should be repeated every 3 months during treatment and every 6 months following discontinuation of treatment until 24 months from the last administration of Herceptin.
Romanian: Evaluările cardiace, aşa cum au fost efectuate iniţial, trebuie repetate la interval de 3 luni în timpul tratamentului şi la interval de 6 luni după încetarea tratamentului, timp de până la 24 de luni de la ultima administrare a Herceptin.
English: Although serious ARRs, including dyspnoea, hypotension, wheezing, bronchospasm, tachycardia, reduced oxygen saturation and respiratory distress, were not reported in the clinical trial with the Herceptin subcutaneous formulation, caution should be exercised as these have been associated with the intravenous formulation.
Romanian: Cu toate că RAA grave, incluzând dispnee, hipotensiune arterială, wheezing, bronhospasm, tahicardie, reducere a saturaţiei în oxigen şi detresă respiratorie nu au fost raportate în studiile clinice cu Herceptin forma subcutanată, se recomandă precauţie deoarece aceste reacţii au fost asociate cu administrarea formei farmaceutice intravenoase.
English: The non-linear elimination parameter values were 8.81 mg/day for the maximum elimination rate (Vmax) and 8.92
Romanian: Valorile parametrilor de eliminare non-lineară au fost de 8,81 mg/zi pentru rata maximă de eliminare (Vmax) şi de 8,92 µg/ml pentru constanta MichaelisMenten (Km) la pacienţii cu CMM, CMI şi CGA.
English: If not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user, and would not normally be longer than 24 hours at 2°C - 8°C.
Romanian: responsabilitatea în ceea ce priveşte timpul şi condiţiile de depozitare înainte de folosire revine utilizatorului și acest timp nu trebuie să fie în mod normal mai lung de 24 ore la 2 oC - 8oC.
English: (vs. AC→D) (BCIRG 006)
Romanian: (BCIRG 006)
English: Switching treatment between Herceptin intravenous and Herceptin subcutaneous formulations and vice versa, using the three-weekly (q3w) dosing regimen, was investigated in study MO22982 (see section 4.8).
Romanian: Trecerea de la forma farmaceutică intravenoasă a Herceptin la cea subcutanată şi invers, utilizând schema de administrare o dată la trei săptămâni (q3w), a fost investigată în studiul MO22982 (vezi pct. 4.8).
English: Overall survival (death) - No. patients with event - No. patients without event
Romanian: Supravieţuirea globală (decesul) - Nr. pacienţi cu evenimente - Nr. pacienţi fără evenimente
English: 1) Using a sterile syringe, slowly inject 7.2 mL of sterile water for injection in the vial containing the lyophilised Herceptin, directing the stream into the lyophilised cake.
Romanian: 1) Cu ajutorul unei seringi sterile se injectează lent 7,2 ml apă sterilă pentru preparate injectabile în flaconul care conţine Herceptin sub formă de liofilizat, direcţionând jetul către masa de liofilizat.
English: • one is given as an infusion into a vein (intravenous infusion)
Romanian: • unul dintre ele se administrează sub formă de perfuzie într-una din vene (perfuzie intravenoasă)
English: Body weight and serum alanine aminotransferase (SGPT/ALT) showed a statistically significant influence on PK, however, simulations demonstrated that no dose adjustments are required in EBC patients.
Romanian: Greutatea corporală şi valorile serice ale alanin aminotransferazei (SGPT/ALT) au demonstrat o influenţă semnificativă statistic asupra farmacocineticii.
English: In the pivotal metastatic trials of intravenous Herceptin, the incidence of cardiac dysfunction varied between 9 % and 12 % when it was combined with paclitaxel compared with 1 % - 4 % for paclitaxel alone.
Romanian: În studiile clinice pivot în care Herceptin forma intravenoasă a fost administrat pacienţilor cu CMM, incidenţa disfuncţiei cardiace a variat între 9% şi 12% atunci când a fost administrat în asociere cu paclitaxel, comparativ cu 1%-4% atunci când paclitaxel a fost administrat în monoterapie.
English: Three-weekly and weekly schedule
Romanian: Schema terapeutică săptămânală şi la trei săptămâni
English: Overall Survival, Median months Progression-Free Survival, Median months
Romanian: Perioada de supravieţuire fără progresia bolii, valoarea mediană în luni
English: Hazard ratios (95 % CI) A: doxorubicin; C: cyclophosphamide; P: paclitaxel; D: docetaxel; Carb: carboplatin; H: trastuzumab CI = confidence interval
Romanian: Perioada de urmărire pe termen lung** Riscul relativ (IÎ 95%) A: doxorubicină; C: ciclofosfamidă; P: paclitaxel; D: docetaxel; Carb: carboplatină; H: trastuzumab; IÎ = interval de încredere
English: During a Herceptin infusion, chills, fever and other flu like symptoms may occur.
Romanian: În timpul perfuziei cu Herceptin, pot să apară frisoane, febră şi alte simptome asemănătoare gripei.
English: In an exploratory subgroup analysis performed in the TOGA (BO18255) trial there was no apparent benefit on overall survival with the addition of Herceptin in patients with ECOG PS 2 at baseline [HR 0.96 (95 % CI 0.51-1.79)], non measurable [HR 1.78 (95 % CI 0.87-3.66)] and locally advanced disease [HR 1.20 (95 % CI 0.29-4.97)].
Romanian: Într-o analiză exploratorie de subgrup efectuată în studiul clinic TOGA (BO18255), nu a existat un beneficiu aparent privind supravieţuirea generală la administrarea suplimentară de Herceptin la pacienţii cu ECOG PS 2 la momentul iniţial [RR 0,96 (0,51-1,79 IÎ 95%)], la cei cu boală necuantificabilă [RR 1,78 (0,87-3,66 IÎ 95%)] şi la cei cu boală avansată local [RR 1,20 (0,29-4,97 IÎ 95%)].
English: 1) Using a sterile syringe, slowly inject 7.2 mL of water for injections in the vial containing the lyophilised Herceptin, directing the stream into the lyophilised cake.
Romanian: 1) Cu ajutorul unei seringi sterile, se injectează lent 7,2 ml apă purificată pentru preparate injectabile în flaconul care conţine Herceptin sub formă de liofilizat, direcţionând jetul către masa de liofilizat.
English: The rate of ARRs of all grades varied between studies depending on the indication, the data collection methodology, and whether trastuzumab was given concurrently with chemotherapy or as monotherapy.
Romanian: Frecvenţa RAA de toate gradele a variat între studii în funcţie de indicaţie, de metodologia de colectare a datelor şi de administrarea trastuzumab fie concomitent cu chimioterapie, fie ca monoterapie.
English: Herceptin should only be used in patients with metastatic or early breast cancer whose tumours have either HER2 overexpression or HER2 gene amplification as determined by an accurate and validated assay (see sections 4.4 and 5.1).
Romanian: Herceptin trebuie utilizat numai la pacienţii cu cancer mamar metastazat sau incipient, ale căror tumori exprimă HER2 în exces sau care prezintă amplificarea genei HER2, determinate prin metode precise şi validate (vezi pct. 4.4 şi 5.1).