FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
Spanish: Helixate NexGen solo se puede obtener con receta médica y debe ser un médico con experiencia en el tratamiento de los trastornos de sueño quien comience el tratamiento.
Dutch: Helixate NexGen is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar en de behandeling moet worden ingeleid door een arts die ervaring heeft in de behandeling van hemofilie.
Spanish: El principio activo de Helixate NexGen, el factor VIII humano de coagulación, es una sustancia que favorece la coagulación de la sangre.
Dutch: De werkzame stof van Helixate NexGen, octocog alfa, is een menselijke stollingsfactor VIII, een stof die een rol speelt bij de bloedstolling.
Spanish: Helixate NexGen no debe administrarse a personas que sean hipersensibles (alérgicas) al factor VIII humano de coagulación o a cualquiera de los demás componentes.
Dutch: Helixate NexGen mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) zijn voor humane stollingsfactor VIII, voor eiwit van muizen of hamsters of enig ander bestanddeel van het middel.
Spanish: ¿Qué es Helixate NexGen y para qué se utiliza?
Dutch: Wat is Helixate NexGen en wanneer wordt het voorgeschreven?
Spanish: ¿Cómo actúa Helixate NexGen?
Dutch: Hoe werkt Helixate NexGen?
Spanish: La principal medida de valoración de la eficacia de los estudios fue el número de tratamientos necesarios para detener cada hemorragia.
Dutch: De belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid was de beoordeling van de arts wat betreft het vermogen de bloeding te stoppen.
Spanish: Algunos pacientes pueden producir inhibidores del factor VIII, es decir, anticuerpos (proteínas) que el sistema inmunitario elabora contra el factor VIII y que pueden hacer que el medicamento deje de actuar, con el resultado de la pérdida del control de la hemorragia.
Dutch: Dit zijn antilichamen (eiwitten) die het immuunsysteem van het lichaam aanmaakt tegen factor VIII en die ertoe kunnen leiden dat het geneesmiddel niet meer werkt met als gevolg dat bloedingen minder goed onder controle te krijgen zijn.
Spanish: ¿Cuáles son los riesgos asociados a Helixate NexGen?
Dutch: Welke risico's houdt het gebruik van Helixate NexGen in?
Spanish: ¿Cómo se usa Helixate NexGen?
Dutch: Hoe wordt Helixate NexGen gebruikt?
Spanish: Para más información sobre el tratamiento con Helixate NexGen, lea el prospecto (también incluido en el EPAR) o consulte a su médico o farmacéutico.
Dutch: Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker voor meer informatie over de behandeling met Helixate NexGen.
Spanish: La lista completa de efectos secundarios comunicados sobre Helixate NexGen puede consultarse en el prospecto.
Dutch: Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Helixate NexGen.
Spanish: Estos productos se aprobaron en la Unión Europea el 4 de agosto de 2000.
Dutch: Deze middelen werden op 4 augustus 2000 in de Europese Unie goedgekeurd.
Spanish: También se presentaron los resultados actualizados del registro EUHASS.
Dutch: Er werden ook bijgewerkte resultaten uit het EUHASS-register overgelegd.
Spanish: El PRAC revisó los datos preliminares a tres años.
Dutch: Het PRAC beoordeelde de voorlopige gegevens over een periode van drie jaar.
Spanish: Ambos registros formaban parte del plan de gestión de riesgos de los productos respectivos.
Dutch: Beide registers maakten deel uit van het risicobeheerplan (RMP) van de respectieve middelen.
Spanish: El Instituto Federal de Vacunas y Biomedicinas (Alemania) informó a la Comisión sobre los hallazgos el 1 de marzo de 2013.
Dutch: Het Duitse Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel stelde de Commissie op 1 maart 2013 in kennis van de bevindingen.
Spanish: El PRAC no consideró necesario actualizar el RMP.
Dutch: Het PRAC achtte een herziening van het RMP niet nodig.
Spanish: Anexo IV Conclusiones científicas y motivos para la modificación de las condiciones de las autorizaciones de comercialización
Dutch: Bijlage IV Wetenschappelijke conclusies en redenen voor de wijziging in de voorwaarden van de vergunningen voor het in de handel brengen
Spanish: Las modificaciones de las secciones pertinentes del Resumen de las Características del Producto y del prospecto se exponen en los Anexos I y III.
Dutch: De wijzigingen in de betreffende rubrieken van de samenvatting van de productkenmerken en de bijsluiter worden uiteengezet in de bijlagen I en III.
Spanish: • Conclusiones
Dutch: • Conclusies
Spanish: Nueve de estos cambios tenían la capacidad de afectar a la formación de inhibidores.
Dutch: Negen van deze wijzigingen hadden mogelijk invloed op de vorming van remmers.
Spanish: • Ensayos clínicos patrocinados y financiados por el TAC
Dutch: • Door de vergunninghouder gesponsorde en ondersteunde klinische proeven
Spanish: Estudio EUHASS
Dutch: EUHASS-onderzoek
Spanish: Por ello, la Comisión Europea (CE) inició un procedimiento de conformidad con el artículo 20 del Reglamento (CE) nº 726/2004 y solicitó a la Agencia que evaluara los datos disponibles y su repercusión sobre la relación riesgo/beneficio de los medicamentos en cuestión y que emitiera un dictamen sobre si las autorizaciones de comercialización se debían mantener, modificar, suspender o revocar.
Dutch: De Europese Commissie zette daarom een procedure in gang krachtens artikel 20 van Verordening (EG) nr. 726/2004 en verzocht het Geneesmiddelenbureau om de beschikbare gegevens en de invloed ervan op de batenrisicoverhouding van de desbetreffende geneesmiddelen te beoordelen en een advies uit te brengen over de vraag of de handelsvergunningen zouden moeten worden gehandhaafd, gewijzigd, geschorst, of ingetrokken.
Spanish: - el registro EUHASS (European Haemophilia Safety Surveillance System o Sistema europeo de vigilancia de la seguridad en la hemofilia).
Dutch: - het EUHASS-register (EUHASS = European Haemophilia Safety Surveillance System).
Spanish: Estudio RODIN/PedNet
Dutch: RODIN/PedNet-onderzoek
Spanish: • Datos sobre la calidad
Dutch: • Kwaliteitsgegevens
Spanish: • Estudios de observación
Dutch: • Observationele onderzoeken
Spanish: Los resultados del estudio RODIN/PedNet (S. C. Gouw et al., N. Engl.
Dutch: De resultaten van het RODIN/PedNet-onderzoek (S. C. Gouw e.a., N. Engl.
Spanish: Globalmente, en 9 de 60 (15 %) se detectaron inhibidores.
Dutch: In totaal ontwikkelden 9 van de 60 patiënten (15%) remmers.
Spanish: En este estudio, la incidencia de la formación de inhibidores osciló entre el 28,2 % y el 37,7 % para todos los medicamentos con FVIII.
Dutch: In dit onderzoek varieerde de remmerincidentie van 28,2% tot 37,7% voor alle FVIII-middelen.
Spanish: Estos estudios fueron patrocinados o financiados por el TAC.
Dutch: Deze onderzoeken werden door de vergunninghouder gesponsord of ondersteund.
Spanish: El estudio EUHASS se estableció en 2008 como sistema de notificación de acontecimientos adversos para los pacientes con trastornos hemorrágicos congénitos, como la hemofilia A, en Europa.
Dutch: Het EUHASS-onderzoek werd in 2008 opgezet als een meldsysteem voor bijwerkingen voor patiënten met een erfelijke stollingsstoornis, waaronder hemofilie A, in Europa.
Spanish: El PRAC constató que todos los parámetros estaban dentro de las especificaciones y que no había correlación entre los cambios y los acontecimientos de formación de inhibidores.
Dutch: Het PRAC merkte op dat alle parameters binnen de specificatie vielen en dat er geen verband is tussen de wijzigingen en de vorming van remmers.
Spanish: Según el TAC, desde las autorizaciones de comercialización, se han introducido 42 cambios en el proceso de fabricación de KOGENATE Bayer.
Dutch: Volgens de vergunninghouder zijn er sinds het verlenen van de handelsvergunningen 42 wijzigingen in het productieproces van Kogenate Bayer doorgevoerd.
Spanish: La formación de inhibidores del FVIII es la complicación más importante de la terapia de sustitución para la hemofilia A. Estos anticuerpos inactivan la actividad procoagulante del FVIII e inhiben la respuesta de los pacientes a la terapia de sustitución con FVIII, lo que puede provocar hemorragias potencialmente mortales y secuelas.
Dutch: Vorming van FVIII-remmers is de meest significante complicatie bij vervangingstherapie voor hemofilie A. Deze antilichamen inactiveren de procoagulansactiviteit van FVIII en remmen de reactie van de patiënten op FVIII-vervangingstherapie, wat kan leiden tot levensbedreigende bloedingen en naverschijnselen.
Spanish: En 2006, en una reunión de expertos de la EMA1 sobre medicamentos con FVIII y la formación de inhibidores, se llegó a la conclusión de que era necesario recopilar datos clínicos comparativos sobre la inmunogenicidad de los medicamentos con FVIII recombinante y derivado de plasma como objetivo a largo plazo.
Dutch: In 2006 werd tijdens een bijeenkomst van deskundigen van EMA1 over FVIII-middelen en de vorming van remmers geconcludeerd dat als doelstelling voor de lange termijn vergelijkbare klinische gegevens over de immunogeniteit van recombinante en uit plasma afkomstige FVIIImiddelen moeten worden verzameld.
Spanish: Un paciente se perdió para el seguimiento y en otro paciente se observó un título bajo de inhibidores durante el seguimiento posterior al estudio.
Dutch: Eén patiënt was buiten de follow-up gevallen en één patiënt ontwikkelde een remmer in een lage titer in de follow-up na de studie.
Spanish: Además, a solicitud del PRAC, el TAC presentó un análisis sobre los resultados generales de la incidencia observada de inhibidores teniendo en cuenta el diseño del estudio y la selección de los pacientes.
Dutch: Bovendien overlegde de vergunninghouder op verzoek van het PRAC analyses van de algemene resultaten met betrekking tot de waargenomen remmerincidentie in het licht van de onderzoeksopzet en de selectie van patiënten.
Spanish: Sin embargo, los datos presentados por el TAC indican que, desde la autorización de comercialización de Kogenate Bayer, no ha habido cambios importantes en las modificaciones postraslacionales, el perfil de agregación, la actividad específica o los excipientes que puedan haber aumentado el riesgo de formación de inhibidores con el tiempo.
Dutch: De door de vergunninghouder gepresenteerde gegevens wijzen er echter op dat er, sinds de handelsvergunningen voor Kogenate Bayer werden verleend, geen sprake is geweest van significante wijzigingen voor wat betreft posttranslationele veranderingen, aggregatieprofiel, specifieke activiteit of hulpstoffen die in de loop van de tijd mogelijk tot een groter risico op de vorming van remmers zouden hebben geleid.
Spanish: Por ello, el titular de la autorización de comercialización (TAC) de Kogenate Bayer y Helixate NexGen apoyó dos registros comunitarios:
Dutch: De houder van de vergunning voor het in de handel brengen (MAH) voor Kogenate Bayer en Helixate NexGen ondersteunde dientengevolge twee EU-registers:
Spanish: El PRAC consideró que el perfil de mutación génica del Factor VIII de esta población estudiada (en los estudios 200021EU y 100074US) refleja la distribución habitual observada en los pacientes con hemofilia A grave, lo que indica que no hubo sesgos en la selección de los pacientes del estudio.
Dutch: Het PRAC merkte op dat het factor VIIIgenmutatieprofiel van deze onderzoekspopulatie (in onderzoeken 200021EU en 100074US) wijst op de typische distributie die wordt waargenomen bij patiënten met ernstige hemofilie A, waaruit blijkt dat er geen sprake was van vertekening bij de werving van patiënten.
Spanish: - el registro RODIN (Research of Determinants of Inhibitor development o Investigación de determinantes de la formación de inhibidores)/PedNet; y
Dutch: - het RODIN/PedNet-register (RODIN = Research of Determinants of Inhibitor development); en
Spanish: Resumen general de la evaluación científica de Kogenate Bayer y Helixate NexGen (ver Anexo A)
Dutch: Algehele samenvatting van de wetenschappelijke beoordeling van Kogenate Bayer en Helixate NexGen (zie bijlage A)
Spanish: El CHMP estudió la siguiente recomendación del PRAC de fecha 5 de diciembre de 2013 relativa al procedimiento conforme al artículo 20 del Reglamento (CE) nº 726/2004 para Kogenate Bayer y Helixate NexGen.
Dutch: Het CHMP heeft onderstaande aanbeveling van het PRAC van 5 december 2013 met betrekking tot de procedure krachtens artikel 20 van Verordening (EG) nr. 726/2004 voor Kogenate Bayer en Helixate NexGen beoordeeld.
Spanish: El PRAC estimó que los datos disponibles son coherentes con la experiencia general, que indica que la mayoría de los inhibidores se forman en los primeros 20 días de exposición y que los datos globales no demuestran que los medicamentos con factor VIII difieran entre sí en cuanto a la formación de inhibidores en los PNTP.
Dutch: Het PRAC was van oordeel dat de beschikbare gegevens overeenkomen met de algemene ervaring dat de meeste remmers worden gevormd tijdens de eerste 20 blootstellingsdagen en dat het geheel aan gegevens er niet op wijst dat factor VIII-middelen van elkaar verschillen in termen van de vorming van remmers bij niet eerder behandelde patiënten.
Spanish: Finalmente, en apoyo de los datos clínicos mencionados, el TAC presentó datos sobre calidad relativos al proceso de fabricación de Kogenate Bayer y Helixate Nexgen.
Dutch: Ten slotte overlegde de vergunninghouder ter ondersteuning van de bovengenoemde klinische gegevens kwaliteitsgegevens met betrekking tot het productieproces voor Kogenate Bayer en Helixate Nexgen.
Spanish: En apoyo de los datos clínicos anteriores, el TAC presentó información relativa al proceso de fabricación (es decir, condiciones de cultivo, purificación) de Kogenate Bayer/Helixate Nexgen y analizó los cambios producidos desde los estudios 200021EU y 100074US.
Dutch: Ter ondersteuning van de bovengenoemde klinische gegevens overlegde de vergunninghouder informatie met betrekking tot het productieproces (d.w.z. groeiomstandigheden, zuivering) van Kogenate Bayer/Helixate NexGen en werden eventuele wijzigingen besproken die sinds de onderzoeken 200021EU en 100074US hadden plaatsgevonden.
Spanish: El objetivo del estudio RODIN/Pednet fue examinar la presencia de inhibidores en los PNTP con hemofilia A grave a quienes se administran medicamentos con FVIII recombinante o derivado de plasma.
Dutch: De doelstelling van het RODIN/Pednet-onderzoek was de vorming van remmers te onderzoeken bij PUP's met ernstige hemofilie A die recombinante of uit plasma afkomstige FVIII-middelen toegediend kregen.
Spanish: Varios centros especializados en hemofilia de Europa occidental y los principales centros especializados en hemofilia de América del Norte inscribieron a un total de 60 PNTP/PTM sin inhibidores preexistentes en dos estudios (200021EU y 100074US).
Dutch: Hemofiliecentra in West-Europa en grote hemofiliecentra in Noord-Amerika schreven in totaal 60 niet eerder behandelde patiënten en minimaal behandelde patiënten zonder reeds bestaande remmers in voor twee onderzoeken (200021EU en 100074US).
Spanish: De acuerdo con las disposiciones del artículo 20 del Reglamento (CE) n.º 726/2004, el CHMP, habiendo estudiado la recomendación del PRAC de fecha 5 de diciembre de 2013, considera que se deben modificar las autorizaciones de comercialización para Kogenate Bayer y Helixate NexGen tal y como recomendó el PRAC (ver Anexo A).
Dutch: In overeenstemming met het bepaalde in artikel 20 van Verordening (EG) nr. 726/2004 en gelet op de aanbeveling van het PRAC van 5 december 2013, is het CHMP van oordeel dat de handelsvergunningen voor Kogenate Bayer en Helixate NexGen gewijzigd moeten worden zoals aanbevolen door het PRAC (zie bijlage A).
Spanish: De los 183 pacientes a los que se administró KOGENATE Bayer/Helixate NexGen, se detectó un inhibidor en 64 (37,7 %) y de ellos 40 presentaron títulos altos (25,2 %).
Dutch: Bij 64 van de 183 patiënten die KOGENATE Bayer/Helixate NexGen toegediend kregen (37,7%), trad vorming van een remmer op en bij 40 van hen was sprake van een remmer in een hoge titer (25,2%).
Spanish: El TAC presentó además datos de cuatro ensayos clínicos intervencionistas y seis estudios de observación, en los que se investigó la seguridad y eficacia de Kogenate Bayer/Helixate NexGen en pacientes con hemofilia A, entre los que se incluían los estudios 200021EU y 100074US en PNTP y en pacientes con tratamiento mínimo (PTM).
Dutch: De vergunninghouder overlegde ook gegevens van vier interventionele klinische onderzoeken en zes observationele onderzoeken, waarin de veiligheid en werkzaamheid van Kogenate Bayer/Helixate NexGen bij patiënten met hemofilie A werden onderzocht, waaronder onderzoeken 200021EU en 100074US bij niet eerder behandelde en minimaal behandelde patiënten.
Spanish: • Sin embargo, el PRAC consideró que la frecuencia de desarrollo inhibidores en los PNTP debe cambiarse de «frecuente» a «muy frecuente» en la sección 4.8 del RCP y también recomendó actualizar la información sobre el producto para que refleje los resultados más recientes del estudio RODIN.
Dutch: • het PRAC echter van oordeel was dat de frequentie van de vorming van remmers bij niet eerder behandelde patiënten in rubriek 4.8 van de SPC moet worden gewijzigd van "vaak" in "zeer vaak" en ook adviseerde de productinformatie bij te werken om de meest recente resultaten van het RODIN-onderzoek weer te geven;
Spanish: En este contexto, el PRAC observó que la potencia nominal de Kogenate Bayer y Helixate Nexgen se basa en una prueba de coagulación de una etapa, según la documentación aprobada sobre calidad para el producto, y no en el ensayo cromogénico de la Farmacopea Europea.
Dutch: In dit verband merkte het PRAC op dat de sterkte van Kogenate Bayer en Helixate Nexgen bepaald wordt op basis van een enkelvoudige stollingstest, overeenkomstig de goedgekeurde kwaliteitsdocumentatie voor het middel, en niet op basis van de chromogene test uit de Europese Farmacopee.
Spanish: J. Med. 368, 231 (2013)) publicados parecían indicar que Kogenate Bayer/Helixate NexGen estaban asociados a un mayor riesgo de formación de inhibidores en los pacientes no tratados previamente (PNTP) en comparación con otro factor VIII antihemofílico recombinante, después de ajustar por los factores de confusión.
Dutch: J. Med. 368, 231 (2013)) werden beschikbaar gesteld en leken erop te wijzen dat Kogenate Bayer/Helixate NexGen geassocieerd werden met een verhoogd risico op de vorming van remmers bij niet eerder behandelde patiënten ten opzichte van een andere recombinant antihemofilie factor VIII, na correctie voor interfererende factoren.
Spanish: 1 http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Report/2009/11/WC500015512.pdf
Dutch: De vergunninghouder overlegde gegevens over bovengenoemde observationele onderzoeken met betrekking tot het risico op de vorming van remmers bij PUP's die FVIII-middelen, waaronder http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Report/2009/11/WC500015512.pdf
Spanish: En un estudio de observación, la incidencia de formación de inhibidores en pacientes con hemofilia A grave no tratados previamente fue de 64/183 (37,7 %) con Helixate NexGen (después de 75 días de exposición).
Dutch: In één observationeel onderzoek was de remmerincidentie bij niet eerder behandelde patiënten met ernstige hemofilie A (die tot 75 blootstellingsdagen gevolgd werden) 64/183 (37,7%) bij gebruik van Helixate NexGen.
Spanish: • El PRAC consideró el procedimiento conforme al artículo 20 del Reglamento (CE) n.º726/2004 para Kogenate Bayer y Helixate NexGen (ver anexo A).
Dutch: • het PRAC de procedure krachtens artikel 20 van Verordening (EG) nr. 726/2004 voor Kogenate Bayer en Helixate NexGen (zie bijlagen A) heeft beoordeeld;
Spanish: Estos dos estudios intervencionistas se realizaron con un diseño prospectivo, no controlado, para el tratamiento de episodios de hemorragia en 37 PNTP y 23 PTM con un FVIII:C residual < 2 UI/dl.
Dutch: Beide interventionele onderzoeken werden uitgevoerd als prospectieve, niet-gecontroleerde proeven voor de behandeling van bloedingsperioden bij 37 niet eerder behandelde en 23 minimaal behandelde patiënten met resterende FVIII: C < 2 IE/dl.
Spanish: • El PRAC estimó que no se pone en duda la eficacia de Kogenate Bayer/Helixate NexGen y, basándose en los datos disponibles, concluyó que los actuales resultados no confirman que el riesgo de formación de anticuerpos contra Kogenate Bayer y Helixate NexGen sea mayor que el observado para otros medicamentos con factor VIII en PNTP que padecen el trastorno hemorrágico hemofilia A.
Dutch: • het PRAC opmerkte dat de werkzaamheid van Kogenate Bayer/Helixate NexGen niet wordt betwijfeld en op basis van de beschikbare gegevens concludeerde dat de huidige resultaten geen bevestiging zijn van een verhoogd risico op de ontwikkeling van antilichamen tegen Kogenate Bayer en Helixate NexGen ten opzichte van andere factor VIII-middelen bij niet eerder behandelde patiënten met de stollingsstoornis hemofilie A;
Spanish: Kogenate Bayer y Helixate NexGen contienen el factor VIII antihemofílico humano recombinante completo (octocog alfa) producido en células renales de crías de hámster (BHK).
Dutch: Kogenate Bayer en Helixate NexGen zijn geneesmiddelen op basis van recombinant humaan antihemofilie factor VIII (octocog alfa) in volle lengte die wordt aangemaakt in niercellen van babyhamsters (BHK).
Spanish: El TAC continuará financiando el registro RODIN/PedNet además del registro EUHASS, conforme a las actuales obligaciones definidas en el RMP, para investigar en más detalle los factores de riesgo individuales de formación de inhibidores y la reducción del riesgo en los PNTP.
Dutch: De vergunninghouder zal het RODIN/PedNet-register alsook het EUHASS-register op basis van de huidige verplichtingen zoals beschreven in het RMP blijven ondersteunen om verder onderzoek te kunnen doen naar individuele risicofactoren voor de vorming van remmers en risicobeperkende maatregelen bij niet eerder behandelde patiënten.
Spanish: El análisis post hoc del estudio RODIN demostró que los PNTP con hemofilia A grave tratados con Kogenate Bayer tenían una probabilidad mayor de presentar inhibidores que los tratados con otro factor VIII antihemofílico recombinante (cociente de riesgo ajustado: 1,60; IC del 95 %: 1,08
Dutch: Uit post-hocanalyse van het RODIN-onderzoek bleek dat niet eerder behandelde patiënten met ernstige hemofilie A die Kogenate Bayer toegediend kregen, een grotere kans op de vorming van remmers liepen dan degenen die een andere recombinant antihemofilie factor VIII kregen (gecorrigeerde risicoverhouding: 1,60; 95%-BI: 1,08 -2,37).
Spanish: Además, el PRAC estudió una actualización de los datos del EUHASS, todavía en curso, y los resultados demostraron que la incidencia de inhibidores para Kogenate Bayer y Helixate Nexgen era comparable a la de otros productos: aunque no fue posible ajustar por los factores de riesgo conocidos de inducción de inhibidores debido al diseño del estudio, el PRAC observó que los IC del 95 % de las estimaciones puntuales de la incidencia de inhibidores en PNTP se superponían sustancialmente entre los distintos productos.
Dutch: Bovendien merkte het PRAC op dat de EUHASS-gegevens bijgewerkt zijn en dat de resultaten wezen op een remmerincidentie voor Kogenate Bayer en Helixate NexGen die vergelijkbaar is met die van andere middelen: door de onderzoeksopzet kon weliswaar geen correctie voor bekende risicofactoren voor de vorming van remmers worden uitgevoerd, maar het PRAC merkte op dat de 95%-BI's van de puntschattingen van de remmerincidentie bij niet eerder behandelde patiënten van de verschillende middelen een aanzienlijke overlap vertonen.