FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
English: Chen et al (2015)2 reported a 69% reduction in Cmax for a buffered potassium solution vs a 28% reduction for a potassium tablet, in the fed state vs. fasted state.
German: Chen et al. (2015)2 beschrieben eine Verringerung der Cmax im Vergleich zwischen Nicht-Nüchtern- und Nüchtern-Zustand um 69 % bei Einnahme einer gepufferten Lösung des Kaliumsalzes und um 28 % mit einer Tablette mit dem Kaliumsalz.
English: Although it was argued by the applicant that a failure of bioequivalence under fasting state is predictive of a failure of bioequivalence under fed state based on the submitted literature, the CHMP was of the view that the reverse argument could not be upheld i.e that bioequivalence under fasting state is predictive of bioequivalence under fed state, without any evidence to support it.
German: Wenngleich der Antragsteller argumentierte, dass, der eingereichten Literatur zufolge, ein Nichtvorhandensein einer Bioäquivalenz im Nüchtern-Zustand ein Nichtvorhandensein einer Bioäquivalenz im Nicht-Nüchtern-Zustand vorhersagt, vertrat der CHMP die Ansicht, dass das umgekehrte Argument nicht vertretbar sei, d. h., dass Bioäquivalenz im
English: According to Desjardins et al (2015)1, there was 60% decrease in Cmax for a diclofenac acid capsule, compared to a 43% decrease in Cmax for a potassium tablet, in the fed state vs fasted.
German: Desjardins et al. (2015)1 zufolge war die Cmax im Vergleich zwischen Nicht-Nüchtern- und Nüchtern-Zustand bei Einnahme einer Kapsel mit Diclofenac als Säure um 60 % und bei Einnahme einer Tablette mit dem Kaliumsalz um 43 % verringert.
English: In summary, the view of the PKWP was that under fed conditions the Cmax is highly variable; Cmax ratio fed/fasted ranged from 26-73% for the different formulations, and formulations that are bioequivalent in the fasted state may not be bioequivalent in the fed state, especially if the dosage form is different.
German: Das Verhältnis der Cmax-Werte im Nicht-Nüchtern-/Nüchtern-Zustand lag bei den verschiedenen Formulierungen zwischen 26 % und 73 %, und Formulierungen, die im Nüchternzustand bioäquivalent sind, sind unter Umständen im Nicht-Nüchtern-Zustand nicht bioäquivalent, insbesondere dann, wenn sich die Dosierungsform unterscheidet.
English: 1 Desjardins PJ, Olugemo K, Solorio D, Young CL. Pharmaocokinetic propertiesand tolerability of low-dose SoluMatrix diclofenac.
German: 1 Desjardins PJ, Olugemo K, Solorio D, Young CL.
English: The CHMP agreed with the applicant that the food effect on Cmax of diclofenac is both drug substance and formulation dependent, based on the review of the literature, which includes potassium and sodium salts, and the acid.
German: Der CHMP stimmte mit dem Antragsteller dahingehend überein, dass, ausgehend von der Überprüfung der Literatur, in der die Kalium- und Natriumsalze sowie die Säure untersucht wurden, der Einfluss von Nahrung auf die Cmax von Diclofenac sowohl vom Wirkstoff als auch von der Formulierung abhängig ist.
English: The advice of PKWP was also sought during this procedure.
German: Im Rahmen dieses Verfahrens wurde auch eine Arbeitsgruppe für Pharmakokinetik (PKWP) um eine Stellungnahme ersucht.
English: The applicant submitted data from one bioequivalence study of diclofenac epolamine tablets vs. Flector granules for oral solution in healthy volunteers under fasted conditions.
German: Der Antragsteller reichte Daten aus einer Bioäquivalenzstudie mit Diclofenac-Epolamin-Tabletten im Vergleich zu Flector-Granula zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen bei gesunden Probanden nach Nahrungskarenz ein.
English: Section 4.2 of the proposed SmPC for Diclofenac (epolamine) 50 mg immediate release tablets is in line with the reference product, and recommends that: '… tablets should be swallowed whole with a glass of water, preferably during or after meals.
German: Abschnitt 4.2 der vorgeschlagenen Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für Diclofenac (Diclofenac-Epolamin) 50 mg Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung steht im Einklang mit dem des Referenzarzneimittels und enthält die folgende Empfehlung: „…
English: However no data was submitted to show the food effect between test and reference product to support this application, given that the SmPC recommendation in section 4.2 is that Diclofenac epolamine tablets should be swallowed whole with a glass of water, preferably during or after meals.
German: In Anbetracht dessen, dass in Abschnitt 4.2 der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels empfohlen wird, Diclofenac-Epolamin-Tabletten im Ganzen mit einem Glas Wasser möglichst während oder nach einer Mahlzeit einzunehmen, wurden jedoch keine Belegdaten für diesen Antrag eingereicht, die den Einfluss von Nahrung im Vergleich zwischen Prüf- und Referenzarzneimittel zeigen würden.
English: One study demonstrating the bioequivalence of diclofenac epolamine tablets vs. Flector (diclofenac epolamine) granules for oral solution in healthy volunteers in the fasted state was submitted by the applicant in support of this MAA.
German: Zur Unterstützung dieses Antrags auf Genehmigung für das Inverkehrbringen reichte der Antragsteller eine Studie ein, in der die Bioäquivalenz von Diclofenac(Diclofenac-Epolamin)-Tabletten und Flector(Diclofenac-Epolamin)-Granula zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen bei gesunden Probanden nach Nahrungskarenz aufgezeigt wird.
English: Benefit-risk assessment and discussion
German: Nutzen-Risiko-Bewertung und Diskussion
English: The heterogeneity could also play a role in the two studies.
German: Die Heterogenität könnte ebenfalls eine Rolle bei den zwei Studien spielen.
English: However, this remains higher in the investigational arm.
German: Allerdings bleibt sie im Studienarm höher.
English: The EC requested the CHMP to give its opinion on whether the marketing authorisation for this product should be maintained, varied, suspended or revoked.
German: Die Europäische Kommission ersuchte den CHMP um eine Stellungnahme dazu, ob die Genehmigung für das Inverkehrbringen dieses Produkts aufrechterhalten, geändert, ausgesetzt oder widerrufen werden sollte.
English: Furthermore, there was no clinical benefit in key secondary efficacy endpoints.
German: Darüber hinaus zeigte sich kein klinischer Nutzen bei wichtigen sekundären Wirksamkeitsendpunkten.
English: The subgroup analyses do not reveal any subgroup of interest where there could be some benefit.
German: Die Untergruppenanalysen decken keine Untergruppe von Interesse auf, bei der ein gewisser Nutzen bestehen könnte.
English: It is plausible that a different rate of several histologies between the two studies could have had an impact in the dissimilar efficacy observed.
German: Es ist plausibel, dass eine unterschiedliche Rate verschiedener Histologien in den zwei Studien einen Einfluss auf die beobachtete ungleiche Wirksamkeit haben könnte.
English: Therefore, pursuant to Article 116 of Directive 2001/83/EC, the Committee recommends the revocation of the marketing authorisation for Lartruvo.
German: empfiehlt der Ausschuss daher gemäß Artikel 116 der Richtlinie 2001/83/EG den Widerruf der Genehmigung für das Inverkehrbringen von Lartruvo.
English: Even the post-discontinuation therapy is balanced.
German: Sogar die Therapien nach Behandlungsabbruch sind ausgeglichen.
English: All anaphylactic reactions occurred during the first olaratumab infusion.
German: Alle anaphylaktischen Reaktionen traten während der ersten Infusion von Olaratumab auf.
English: The results of the ANNOUNCE study confirmed the safety profile seen in the previous phase II study.
German: Die Ergebnisse der ANNOUNCE-Studie bestätigten das Sicherheitsprofil, das in der vorherigen Studie der Phase II beobachtet wurde.
English: In addition, the rate of (consolidated) musculoskeletal pain was similar between the 2 treatment arms.
German: Darüber hinaus war die Rate der (konsolidierten) muskuloskelettalen Schmerzen in den zwei Behandlungsarmen ähnlich.
English: Immediate non-anaphylactic reactions were reported in 9.3% patients and were grade 1/2 in severity.
German: Unmittelbare nicht-anaphylaktische Reaktionen wurden bei 9,3 % der Patienten berichtet und wiesen einen Schweregrad von 1/2 auf.
English: • The Committee considered the procedure under Article 20 of Regulation (EC) No 726/2004 for Lartruvo.
German: • Der Ausschuss berücksichtigte die Befassung gemäß Artikel 20 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 für Lartruvo.
English: Safety analysis by age category (<65 vs >=65 years) showed higher toxicity in older subjects, although this occurred equally in both arms.
German: Die Sicherheitsanalyse nach Alter (< 65 gegenüber ≥ 65 Jahre) zeigte eine höhere Toxizität bei älteren Teilnehmern, obwohl sie in beiden Armen in gleicher Weise auftrat.
English: Favourable effects
German: Positive Wirkungen
English: Baseline patient and disease characteristics appeared overall well balanced.
German: Die Baselinemerkmale der Patienten und der Erkrankung schienen insgesamt gut ausgeglichen zu sein.
English: Neither the exploratory analysis of PDGFR-α expression nor the immunogenicity appear to explain the absence of benefit.
German: Weder die exploratorischen Analysen der PDGFR-α-Expression noch die Immunogenität scheinen eine Erklärung für den fehlenden Nutzen zu sein.
English: STS is a disease which encompasses a wide range of different tumour histologies, some of them with different prognosis and specific treatments.
German: Weichgewebesarkome sind eine Erkrankung, die eine große Vielfalt verschiedener Tumorhistologien umfasst, von denen einige unterschiedliche Prognosen und spezifische Behandlungen aufweisen.
English: The different exposure to doxorubicin between investigational arm and the control group was noted.
German: Der Unterschied bei der Exposition gegenüber Doxorubicin zwischen dem Studienarm und der Kontrollgruppe wurde zur Kenntnis genommen.
English: The therapeutic indication of Lartruvo is:
German: Lartruvo ist für folgendes therapeutisches Anwendungsgebiet indiziert:
English: The primary endpoint for this study was OS in the ITT population and in the LMS population.
German: Der primäre Endpunkt dieser Studie war das OS in der ITT-Population sowie in der LMS-Population.
English: However, the median duration of doxorubicin treatment was 18 weeks and 23 weeks for the investigational and control groups, respectively.
German: Allerdings betrug die mediane Dauer der Doxorubicin-Behandlung 18 Wochen in der Studiengruppe und 23 Wochen in der Kontrollgruppe.
English: The Kaplan-Meier curves for OS are overlapping.
German: Die Kaplan-Meier-Kurven für das OS überschneiden sich.
English: On 25 January 2019 the European Commission (EC) triggered a procedure under Article 20 of Regulation (EC) No 726/2004, and requested the CHMP to assess the above concerns and their impact on the benefit-risk balance of Lartruvo.
German: Januar 2019 leitete die Europäische Kommission ein Verfahren nach Artikel 20 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 ein und beauftragte den CHMP mit der Prüfung der oben genannten Bedenken und ihrer möglichen Auswirkungen auf das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Lartruvo.
English: The baseline characteristics appear to be evenly balanced, both in histology and disease at randomization.
German: Die Baselinemerkmale scheinen ausgeglichen zu sein, sowohl bezüglich der Histologie als auch der Erkrankung bei der Randomisierung.
English: No difference was observed in any of the other secondary endpoints analysed in the ITT population.
German: Es wurde kein Unterschied bei einem der anderen sekundären Endpunkte, die in der ITT-Population analysiert wurden, beobachtet.
English: Infusion related reactions, cardiac arrhythmia and cardiac dysfunction are considered events of special interest for olaratumab.
German: Infusionsbedingte Reaktionen, Herzrhythmusstörungen und kardiale Dysfunktionen werden als Ereignisse von besonderem Interesse bei Olaratumab erachtet.
English: The latter showed an unexpected survival gain in patients with advanced/metastatic STS recruited in the United States.
German: Letztere zeigte eine unerwartete Verlängerung des Überlebens bei in den Vereinigten Staaten rekrutierten Patienten mit fortgeschrittenem/metastasiertem Weichgewebesarkom.
English: The sample size, conduct of the study, endpoints, statistical methods or randomisation do not seem to explain the discrepancy between ANNOUNCE and the phase II JGDG.
German: Die Stichprobengröße, die Durchführung der Studie, die Endpunkte, die statistischen Methoden oder die Randomisierung scheinen keine Begründung für die Diskrepanz zwischen der ANNOUNCE-Studie und der Phase-II-JGDG-Studie zu sein.
English: The ANNOUNCE (JGDJ) study was then requested as a specific obligation to confirm the efficacy and safety of olaratumab in same population for whom Lartruvo is currently indicated.
German: Die ANNOUNCEStudie (JGDJ) wurde daraufhin als spezifische Verpflichtung zur Bestätigung der Wirksamkeit und Sicherheit von Olaratumab in der gleichen Population, bei der Lartruvo derzeit indiziert ist, gefordert.
English: All the sensitivity analyses carried out in the ANNOUNCE study, both in the ITT population an in the LMS group, point in the same direction (no favourable effect of olaratumab).
German: Alle im Zuge der ANNOUNCE-Studie durchgeführten Sensitivitätsanalysen deuten sowohl bei der ITTPopulation als auch in der LMS-Gruppe in die gleiche Richtung (keine positive Wirkung von Olaratumab).
English: Overall, the results of the ANNOUNCE study are mature and robust to draw the conclusion that the study showed lack of therapeutic efficacy associated with olaratumab treatment in the authorised indication.
German: Insgesamt sind die Ergebnisse der ANNOUNCE-Studie hinreichend ausgereift und solide, um die Schlussfolgerung ziehen zu können, dass die Studie eine mangelnde therapeutische Wirksamkeit im Zusammenhang mit der Olaratumab-Behandlung im zugelassenen Anwendungsgebiet gezeigt hat.
English: Nausea, neutropenia and fatigue were the most frequently reported TEAEs.
German: Übelkeit, Neutropenie und Ermüdung waren die am häufigsten berichteten behandlungsbedingten UE.
English: These data seem to suggest a different tolerability to doxorubicin depending on the group, which appears to be different from that observed in the previous phase II trial, where the exposure to doxorubicin was higher for patients in the investigational group as compared to the control group (7 vs 4).
German: Diese Daten scheinen auf einen Unterschied bei der Verträglichkeit von Doxorubicin in Abhängigkeit von der Gruppe hinzuweisen, was sich von dem unterscheidet, was in der vorherigen Phase-II-Studie beobachtet wurde, in der die Exposition gegenüber Doxorubicin bei den Patienten in der Studiengruppe höher als in der Kontrollgruppe war (7 gegenüber 4).
English: The strength of the evidence from the phase III ANNOUNCE study is necessarily higher due to higher patient numbers and the blinded design with no cross-over.
German: Die Evidenz aus der Phase-IIIANNOUNCE-Studie ist aufgrund der höheren Anzahl der Patienten und des verblindeten Designs ohne Crossover zwangsläufig stärker.
English: Unfavourable effects
German: Negative Wirkungen
English: The rate of haematological toxicities (neutropenia, thrombocytopenia, anaemia and febrile neutropenia) and gastrointestinal toxicities (nausea, vomiting and diarrhoea) was balanced between the treatment arms.
German: Die Rate der hämatologischen Toxizitäten (Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie und febrile Neutropenie) sowie der gastrointestinalen Toxizitäten (Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö) waren zwischen den Behandlungsarmen ausgeglichen.
English: ANNOUNCE as the confirmatory trial was specifically designed to show differences in OS.
German: ANNOUNCE war als konfirmatorische Studie spezifisch so angelegt, dass sie Unterschiede beim OS aufzeigen sollte.
English: • The Committee, as a consequence, concluded that Lartruvo lacks therapeutic efficacy and that the benefit-risk of Lartruvo is not favourable.
German: • Der Ausschuss schlussfolgerte infolgedessen, dass es Lartruvo an therapeutischer Wirksamkeit mangelt und das Nutzen-Risiko-Verhältnis nicht positiv ist.
English: No significant difference in PFS between the treatment arms in the LMS population was found.
German: Es wurde kein signifikanter Unterschied beim PFS zwischen den Behandlungsarmen in der LMS-Population festgestellt.
English: Deaths due to adverse events were overall similar in both arms (7[2.7%] vs 6 [2.4%]).
German: Todesfälle aufgrund unerwünschter Ereignisse waren insgesamt in beiden Armen ähnlich (7 [2,7 %] gegenüber 6 [2,4 %]).
English: Annex Scientific conclusions
German: Anhang Wissenschaftliche Schlussfolgerungen
English: The median of the number of cycles received were higher in the control arm (6 vs 7) and the median of cumulative dose per body surface area (mg/m2) was also higher for the control group (409 vs 483).
German: Die mediane Anzahl an erhaltenen Zyklen war in der Kontrollgruppe höher (6 gegenüber 7) und die mediane kumulierte Dosis pro Körperoberfläche (mg/m2) war in der Kontrollgruppe ebenfalls höher (409 gegenüber 483).
English: Of those, 2 TEAE leading to deaths were considered related to study treatment in the investigational arm (pneumonia and aspiration) vs none in the control arm.
German: Von diesen wurden zwei behandlungsbedingte UE, die zum Tod führten, mit der Studienbehandlung im Studienarm in Zusammenhang gebracht (Pneumonie und Aspiration), verglichen mit keinem im Kontrollarm.
English: There are also no data regarding the toxicity observed in subjects in the investigational arm when treated with olaratumab maintenance.
German: Es liegen auch keine Daten in Bezug auf die Toxizität vor, die bei Teilnehmern im Studienarm bei Behandlung mit der Olaratumab-Erhaltungstherapie beobachtet wurden.
English: It seems no single reason can explain the discrepancy in results between phase II JGDG and phase III ANNOUNCE studies.
German: Anscheinend gibt es keinen einzelnen Grund für die Diskrepanz der Ergebnisse zwischen der Phase-IIJGDG-Studie und der Phase-III-ANNOUNCE-Studie.
English: When excluding the event of oedema not associated with an AE suggestive of cardiac dysfunction or a significant decrease in left ventricular function, the true incidence of cardiac dysfunction was 9.3% in the investigational arm and 6.8% in the control arm.
German: Bei Ausschluss von Ödem-Ereignissen, die nicht mit einem UE assoziiert waren, das auf eine kardiale Dysfunktion oder eine signifikante Reduktion der linksventrikulären Funktion hinweist, betrug die tatsächliche Inzidenz kardialer Dysfunktionen 9,3 % im Studienarm und 6,8 % im Kontrollarm.
English: • The Committee reviewed the results of the ANNOUNCE (JGDJ) study, which was conducted to fulfil the specific obligation with a view to confirming a favourable benefit-risk balance for the conditional marketing authorisation for Lartruvo, pursuant to Article 14-a of Regulation (EC) No
German: • Der Ausschuss überprüfte die Ergebnisse der ANNOUNCE-Studie (JGDJ), die durchgeführt wurden, um die spezifische Verpflichtung im Hinblick auf die Bestätigung eines positiven Nutzen-Risiko-Verhältnisses für die Zulassung unter besonderen Bedingungen von Lartruvo gemäß Artikel 14-a der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 zu erfüllen.
English: Frequency of patients with TEAE leading to treatment discontinuation was similar in both arms (4.3% vs 4.4%).
German: Die Häufigkeit von Patienten mit behandlungsbedingten UE, die zum Behandlungsabbruch führten, war in beiden Armen ähnlich (4,3 % gegenüber 4,4 %).
English: No data on AE adjusted by exposure are available.
German: Es sind keine an die Exposition angepassten Daten zu UE verfügbar.
English: Even though no new safety concerns arose from the ANNOUNCE study, any safety concerns associated with olaratumab render the benefit-risk balance of Lartruvo negative in view of the lack of therapeutic efficacy observed in the study.
German: Obwohl die ANNOUNCE-Studie keine neuen Sicherheitsbedenken aufkommen ließ, erweisen sich jegliche Sicherheitsbedenken im Zusammenhang mit Olaratumab für das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Lartruvo angesichts der in der Studie beobachteten mangelnden therapeutischen Wirksamkeit als negativ.
English: According to the protocol, doxorubicin 75 mg/m2 was to be administered (after olaratumab or placebo) on day 1 of cycles 1 to 8 (of 3 weeks each).
German: Gemäß dem Studienplan sollte Doxorubicin 75 mg/m2 (nach Olaratumab oder Placebo) an Tag 1 der (jeweils dreiwöchigen) Zyklen 1 bis 8 verabreicht werden.
English: The analyses of ANNOUNCE study showed that PDGFR-α status did not have any predictive role of the response to olaratumab in terms of OS or PFS, and that PDGFR-α was a poor prognostic factor, consistently with literature data.
German: Die Analysen der ANNOUNCE-Studie zeigten, dass der PDGFR-α-Status keine prädiktive Rolle beim Ansprechen auf Olaratumab bezüglich des OS oder des PFS spielte und dass der PDGFR-α ein geringer prognostischer Faktor war, was mit den Daten aus der Literatur übereinstimmt.
English: It was designed to confirm the OS benefit previously shown in the smaller phase 1b/2 study JGDG.
German: Ihr Design zielte darauf ab, den Nutzen für das OS, der zuvor in der kleineren Phase-Ib/II-JGDG-Studie beobachtet wurde, zu bestätigen.
English: The rate of TEAE was overall similar in both treatment arms (98.1% vs 99.2%).
German: Die Rate der behandlungsbedingten UE war insgesamt in beiden Behandlungsarmen ähnlich (98,1 % gegenüber 99,2 %).
English: Even though the primary endpoint of that study (PFS) did not reveal a clear delay in the tumour progression for the experimental arm, the longer survival associated with the olaratumab combination treatment supported the granting of a conditional marketing authorisation.
German: Obwohl der primäre Endpunkt dieser Studie (PFS) im Studienarm keine deutliche Verzögerung beim Fortschreiten des Tumors zeigte, unterstützte das längere Überleben im Zusammenhang mit der Behandlung mit der Olaratumab-Kombination die Erteilung der Zulassung unter besonderen Bedingungen.
English: Overall, 6 patients in the investigational vs none in the control arm developed an anaphylactic reaction.
German: Insgesamt erlitten 6 Patienten im Studienarm im Vergleich zu keinem Patienten im Kontrollarm eine anaphylaktische Reaktion.
English: Doxorubicin was administered for a maximum of 8 cycles every 3 weeks, along with olaratumab/placebo which was continued after 8 cycles until PD, unacceptable toxicity, death, or other withdrawal criteria.
German: Doxorubicin wurde über maximal 8 Zyklen alle 3 Wochen zusammen mit Olaratumab/Placebo verabreicht, die nach den 8 Zyklen bis zum Fortschreiten der Erkrankung, einer inakzeptablen Toxizität, dem Tod oder dem Erfüllen anderer Kriterien für das Absetzen weiter verabreicht wurden.
English: The patient disposition of the ANNOUNCE trial does not indicate major differences between arms in reasons for treatment discontinuation.
German: Die Patientendisposition der ANNOUNCE-Studie scheint nicht auf größere Unterschiede bei den Gründen für Behandlungsabbrüche zwischen den Armen hinzuweisen.
English: The only significant difference found in PFS was in the ITT population, but in favour of the control arm.
German: Der einzige signifikante Unterschied, der beim PFS festgestellt wurde, fand sich in der ITT-Population, allerdings zugunsten des Kontrollarms.
English: There was a significant difference in PFS in the ITT population based on investigator assessment, but in favour of the control arm.
German: Es gab einen signifikanten Unterschied beim PFS in der ITT-Population beruhend auf der Beurteilung durch den Versuchsleiter, allerdings zugunsten des Kontrollarms.