FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
English: During drug product development, the Applicant optimised the applicator, modifying the shape of the device to make it possible to store the applicator in the two identified required storage orientations.
Bulgarian: По време на разработването на лекарствения продукт заявителят оптимизира апликатора, променяйки формата на устройството, за да може апликаторът да се съхранява в двете определени изисквани положения за съхранение.
English: The CHMP did not agree that this amount of drug is too small to be relevant and could furthermore not support the Applicant claim that stage 1 is related only to safety.
Bulgarian: СНМР не се съгласява, че това количество от лекарството е твърде малко, за да има практическо значение и освен това не може да подкрепи твърдението на заявителя, че етап 1 се отнася само до безопасността.
English: In addition, because two clinical studies are submitted for demonstration of in vivo equivalence and for confirming the in vitro data, the in vitro results obtained under humid condition become less important.
Bulgarian: В допълнение, тъй като за демонстриране на in vivo еквивалентността и за потвърждаване на in vitro данните са представени две клинични проучвания, in vitro резултатите, получени във влажни условия, стават по-маловажни.
English: c. The Applicant should discuss why the ranges of particles that are deposited in the large conducting intrathoracic airways are pooled instead of investigating them with the highest accuracy and precision in the large possible number of categories (stages).
Bulgarian: Заявителят трябва да обсъди защо диапазонът на частиците, които се отлагат в големите провеждащи интраторакални дихателни пътища, са обединени, вместо да се изследват с найвисока точност и прецизност във възможно най-голям брой категории (етапи).
English: The CHMP acknowledged the improved device design and agreed with the Applicant response, the issue was considered resolved.
Bulgarian: CHMP приема подобрения дизайн на устройството и се съгласява с отговора на заявителя, проблемът е счетен за разрешен.
English: The CHMP adopted a List of Questions summarising a number of unresolved issues to be addressed and substantiated by the Applicant.
Bulgarian: СНМР приема списък с въпроси, обобщаващ редица неразрешени проблеми, които да бъдат разгледани и подкрепени с доказателства от заявителя.
English: Major objections were raised and because the main issues on quality (in vitro equivalence to the reference product) and the insufficiency of the clinical studies could not be resolved, the procedure was referred to CHMP by a number of objecting concerned member states.
Bulgarian: Съществени възражения са повдигнати и тъй като основните проблеми относно качеството (in vitro еквивалентност на референтния продукт) и недостатъчното количество на клиничните проучвания не са могли да бъдат разрешени, редица възразяващи заинтересовани държави-членки отнасят процедурата CHMP.
English: However, for some substances, clinical efficacy and safety is not represented by a specific stage but a range of stages and therefore, comparison of individual stages cannot detect differences between formulations that may have clinical relevance.
Bulgarian: Въпреки това, за някои вещества клиничната ефикасност и безопасност не е представена от специфичен етап, а като поредица от етапи и поради това при сравнението на отделните етапи не може да се открият разлики между лекарствените формулировки, които могат да имат клинично значение.
English: The Applicant provided raw data obtained under humid condition clearly demonstrating that the aerodynamic characteristic of salbutamol sulphate particles do not change under humid conditions.
Bulgarian: Заявителят представя необработени данни, получени във влажни условия, ясно демонстриращи, че аеродинамичната характеристика на частиците на салбутамол сулфат не се променят във влажни условия.
English: The undesirable reflow from suspension formulation into the canister does not occur if the cans are stored in an inverted or lying position but may occur if the inhaler is stored in an upright position.
Bulgarian: Нежеланият поток от суспензията в кутията няма да се случи, ако кутиите се съхраняват в обърнато или легнало положение, но може да възникне, ако инхалаторът се съхранява в изправено положение.
English: The pooling method used and the addition of the spacer is likely to mask differences in quality between the two products.
Bulgarian: Използваният метод на сливане и добавянето на спейсър вероятно може да прикрие разликите в качеството между двата продукта.
English: The valid Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet are the final versions achieved during the Coordination group procedure.
Bulgarian: Валидните Кратка характеристика на продукта, означения върху опаковката и листовката са окончателните версии, получени в рамките на процедурата на Координационната група.
English: The Applicant should provide evidence based on sensitive clinical studies (preferably studies investigating the relative potency) that a 20 % difference lacks of clinical relevance.
Bulgarian: Заявителят трябва да представи доказателства, базирани на чувствителни клинични проучвания (за предпочитане проучвания, изследващи относителната активност), че разлика от 20% не е от клинична значимост.
English: In conclusion a Potential Serious Risk to Public Health was no longer identified and the CHMP concluded that the products are bioequivalent and that the benefit-risk ratio is positive.
Bulgarian: В заключение вече не е налице потенциален сериозен риск за общественото здраве и CHMP заключава, че продуктите са биоеквивалентни и че съотношението полза/риск е положително.
English: In addition, the study demonstrated indirectly the same lung deposition with a trend to a deeper lung deposition based on a higher ratio in Cmax and a shorter Tmax.
Bulgarian: В допълнение проучването показва индиректно същото белодробно отлагане с тенденция към по-дълбоко белодробно отлагане, основано на по-високо съотношение в Cmax и по-къс Tmax.
English: The CHMP stated that the draft guideline proposed a more conservative approach to the applied acceptance range mainly due to lack of experience in this filed and the fact that pooling may mask the differences in the evaluated products, as is the case for the current product.
Bulgarian: СНМР заявява, че проектонасоките предлагат по-консервативен подход към заявения диапазон за одобрение, главно поради липсата на опит в тази насока и факта, че обединяването може да замаскира разликите при оценяваните продукти, както е в случая за настоящия продукт.
English: The Applicant should provide in vivo equivalence when the products are used with and their spacers 2.
Bulgarian: Заявителят трябва да предостави in vivo еквивалентност при употреба на продуктите с техните спейсъри.
English: Question 2 - The Applicant´s justification of the selected pooling of stages is not acceptable.
Bulgarian: Обосновката на заявителя на избраното обединяване на етапите е неприемливо.
English: According to the Applicant, a comparison of the results for the different approaches (individual stages 3, 4 and 5 versus pooled stages 3/4/5) demonstrates that except for stage 3 (below the -15% limit), both approaches lead to comparable results.
Bulgarian: Според заявителя сравнение на резултатите от различните подходи (отделните етапи 3, 4 и 5 срещу обединените етапи 3/4/5) показва, че с изключение на етап 3 (по-ниски от границата -15%), двата подхода водят до съпоставими резултати.
English: However, equivalence between the test and reference products has still not been fully demonstrated although this may be addressed by submitting an analysis of the data from the ongoing study 2007-76-DOS-6, the CHMP addressed two outstanding issues to be discussed by the Applicant during an oral explanation:
Bulgarian: Еквивалентността между изследвания и референтния продукт обаче все още не е напълно доказана, въпреки че това може да бъде постигнато чрез подаване на анализ на данните от текущото проучване 2007-76-DOS-6; СНМР поставя два неразрешени проблема, които следва да бъдат обсъдени от заявителя по време на устно обяснение:
English: - the CHMP concluded that the products are bioequivalent and that the benefit-risk ratio is positive,
Bulgarian: - CHMP заключава, че продуктите са биоеквивалентни и че съотношението полза/риск е положително,
English: Applicant also decided to generate additional spacer data in order to obtain more reliable information on the particle size distribution when the compared inhalers are fitted with their respective spacer devices.
Bulgarian: Заявителят също така решава да генерира допълнителни спейсър данни с цел да получи по-достоверна информация за разпределението на частиците по размер, когато сравняваните инхалатори са снабдени с техните съответни спейсър устройства.
English: Following an additional request for clinical spacer studies, the Applicant decided to extend the previously submitted in vitro equivalence study with spacer use, including 7 generic and 10 reference batches (compared to 2 and 3 previously).
Bulgarian: След допълнителното искане за клинични проучвания със спейсър заявителят решава да разшири предварително представеното проучване за in vitro еквивалентност с употреба на спейсър, включващо 7 генерични и 10 референтни партиди (в сравнение с 2 и 3 преди това).
English: The CHMP concluded that the applied product had not shown enough similarity to the reference product to establish therapeutic equivalence with regards to efficacy and safety and therefore adopted a list of seven Outstanding Issues to be addressed by the Applicant.
Bulgarian: СНМР заключава, че продуктът, за който се кандидатства, не е показал достатъчно сходство с референтния продукт за установяване на терапевтична еквивалентност по отношение на ефикасността и безопасността и затова приема списък от седем неразрешени проблема, които следва да бъдат решени от заявителя.
English: The Applicant considered that the widening of the limits to +/- 20% is justifiable and demonstrated that the results obtained fall within the +/- 15% range, except for stage 3.
Bulgarian: Заявителят счита, че разширяването на границите на +/- 20% е оправдано и доказва, че получените резултати попадат в рамките на обхват от +/- 15%, с изключение на етап 3.
English: Question 5 - The Applicant should justify why the product is considered equivalent when the particle size comparison with spacer is not able to demonstrate equivalence in the pool of throat + stage 0 + stage 1, pooled as desired by the Applicant with the 20 % acceptance range and pool of stages 2 + 3, as desired by the Applicant, with the 15 % acceptance range, mainly because the sample size of this comparison has not been calculated appropriately.
Bulgarian: Въпрос 5 - Заявителят трябва да се обоснове защо продуктът се счита за еквивалентен, когато сравнението на големината на частиците със спейсър не е в състояние да докаже еквивалентност при обединяване на гърло+ етап 0 + етап 1, обединени, както е пожелано от заявителя с 20процентен диапазон на одобрение и обединяване на етапи 2 + 3, както е пожелано от заявителя, с 15-процентен диапазон на одобрение, главно защото обемът на извадката за това сравнение не е изчислен правилно.
English: Similarly, the final report of the three comparisons should be provided indicating the study dates, the raw data and the study results with its corresponding QA certificate.
Bulgarian: Също така трябва да се представи окончателният доклад от трите сравнения, посочващ датите на провеждане на проучването, необработените данни и резултатите от проучването, съответстващи на сертификата за качество.
English: For stages representing extra fine particles (<1.1µm), equivalence was also shown, with the exception of deposition in the filter stage (outside +15% but within +20%).
Bulgarian: За етапите, представляващи екстра фини частици (< 1,1μm), еквивалентността също е показана, с изключение на етапа на отлагане във филтър (извън 15%, но в рамките на 20%).
English: The CHMP noted the additional data but remained of the opinion that the pooling method masked the differences between the test products and that in addition, the used spacer decreased the amount of the larger particles and increased the amount of fine particles.
Bulgarian: СНМР отбелязва допълнителните данни, но остава на мнението, че обединяващият метод прикрива разликите между изследваните продукти и че в допълнение използваният спейсър понижава количеството на по-големите частици и увеличава количеството на фините частици.
English: Single stage comparison revealed that most of the values are within the ± 15 % range (except from stage 0, 1 and filter) and after pooling, all values were within the ± 15 % range.
Bulgarian: Сравнението на отделните етапи показва, че по-голямата част от стойностите са в рамките на ± 15-процентен диапазон (с изключение на етап 0, 1 и филтър), а след като се обединят, всички стойности са в рамките на обхват ± 15%.
English: The in vitro tests performed in humid environment show nonequivalence due to superiority in the stages with the finest particles both separately and after pooling.
Bulgarian: Проведените във влажна среда in vitro тестове не показват еквивалентност поради по високото количество в етапите с найфините частици както самостоятелно, така и след обединяването.
English: The CHMP was of the opinion that the bioequivalence study (2207-59-DOS-5) demonstrated equivalency in safety profile when used without a spacer, as well as similar Cmax and Tmax values.
Bulgarian: СНМР е на мнение, че проучването на биоеквивалентността (2207-59-DOS-5) показва еквивалентност в профила на безопасност, когато се използва без спейсър, както и сходни Cmax и Tmax стойности.
English: Following the assessment of the Applicants response to the CHMP List of Questions, the CHMP considered that the presented answers did not support the comparability of the Applicant's product to the reference product.
Bulgarian: След оценката на отговора на заявителите на списъка с въпроси от CHMP, CHMP счита, че представените отговори не подкрепят съпоставимостта на продукта на заявителя с референтния продукт.
English: The indication sought is “Symptomatic treatment of bronchoconstriction due to bronchial asthma, chronic bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and emphysema.
Bulgarian: Показанието, за което се кандидатства, е „симптоматично лечение на бронхоспазъм, дължащ се на бронхиална астма, хроничен бронхит, хронична обструктивна белодробна болест и емфизем.
English: The Applicant provided single issue specific protocols for test and generic products, demonstrating that the approach for demonstration of in vitro equivalence followed a planned and sound concept.
Bulgarian: Заявителят предоставя специфични протоколи за всеки проблем за изследваните и генеричните продукти, показващ, че подходът за демонстрация на in vitro еквивалентност следва планирана и разумна концепция.
English: The new formal protocol of the performed retrospective analysis and the new final report on the in vitro data indicated that the 90% CI remained outside the 15% or 20% acceptance range for stage 0, stage 1 and stage 2 and within the 20% CI but outside the 15% CI for stage 3 the 90% CI.
Bulgarian: Новият официален протокол от извършения ретроспективен анализ и новият окончателен доклад за in vitro данните показват, че 90% CI (доверителен интервал) остават извън приемливия диапазон за етап 0, етап 1 и етап 2 от 15% или 20% и в рамките на 20% CI, но извън 15% CI за етап 3, при 90% CI.
English: The Applicant stated that no protocol was established before the in vitro comparison but that in house documents with pre-specified criteria were used and that test product batches were subjected to release and stability testing according to protocols from the quality control department.
Bulgarian: Заявителят посочва, че преди сравнението in vitro не е създаден протокол, но са използвани работни документи с предварително определени критерии, както и че партидите на изследвания продукт са освободени и тествани за стабилност, според протоколите от отдела за контрол на качеството.
English: The in-vitro data without spacer suggests inferiority in stages 0, 1, 2 and 3 and similarity for stages 4, 5, 6, 7 and the filter stage, which suggests a similar Cmax and a superior AUC or similar AUC if the small amount in stages 0/1/2 were negligible.
Bulgarian: In vitro данните без спейсър предполагат по-ниско количество на етапи 0, 1, 2 и 3, както и сходството за етапи 4, 5, 6, 7 и филтър етапа, което предполага подобен Cmax и по-висока или подобна област под кривата (AUC), ако малкото количество в етапи 0/1/2 е незначително.
English: Moreover, the in vitro data for larger particle deposition together with the total (lung +gut) systemic bioavailability as AUC show evidence of overall systemic equivalence.
Bulgarian: Освен това in vitro данните за отлагане на по-големи частици, заедно с общата (бял дроб + черва) системна бионаличност като AUC, представят доказателства за цялостната системна еквивалентност.
English: a) The Applicant quoted the EMEA draft guideline on orally inhaled products (OIP) which offers the possibility to pool different stages of the Andersen Cascade Impactor.
Bulgarian: Заявителят цитира ръководството на ЕМЕА за орално вдишвани продукти, което предлага възможност за обединяване на различните етапи на Andersen каскаден импактор.
English: Question 4 - Raw data of the comparison with spacer have not been provided and neither the raw data nor results in humid conditions have been provided and discussed.
Bulgarian: Не са представени необработени данни на сравнението със спейсър, също така не са предоставени и обсъдени нито необработените данни, нито резултатите във влажни условия.
English: The CHMP noted the position of the Applicant but considered that this oversimplifies the effect of all generated particles on the respiratory and alimentary tract and that it is difficult to define the role of the individual stages in terms of safety and efficacy, effects such as differences in breathing patterns, aerosol velocity in entering the airways and the shape of the plume must be taken into account.
Bulgarian: СНМР отбелязва позицията на заявителя, но счита, че това опростява до голяма степен ефекта на всички генерирани частици върху респираторния и храносмилателния тракт, както и че е трудно да се определи ролята на отделните етапи от гледна точка на безопасността и ефикасността, а също така трябва да бъдат взети предвид ефекти като различия в начина на дишане, аерозолната скорост при навлизане в дихателните пътища и формата на струята
English: Based on the draft OIP guideline, the Applicant initiated two parmacokinetic studies, both with a single dose administration of 800 µg salbutamol in healthy volunteers: studies 2007-59-DOS-5 (systemic safety study) and 2007-76-DOS-6 (pulmonary deposition study).
Bulgarian: Въз основа на проектонасоката за орално вдишвани продукти заявителят започва две фармакокинетични проучвания с приложение на единична доза от 800 μg салбутамол при здрави доброволци: проучвания 2007-59-DOS-5 (проучване на системната безопасност) и 2007-76-DOS-6 (проучване на белодробно отлагане).
English: Sabumalin is a metered dose aerosol inhaler containing a suspension formulation of salbutamol sulphate 100 µg/spray, with HFA 134a as propellant.
Bulgarian: Sabumalin е дозиращ аерозолен инхалатор, съдържащ суспензия от салбутамол сулфат 100 µg/спрей с HFA 134a като пропелент.
English: Question 3 - The Applicant´s justification to widen the acceptance range taken from the draft guideline is not acceptable.
Bulgarian: - Обосновката на заявителя за разширяване обхвата за одобрение, взета от проектонасоките, е неприемлива.
English: The in vivo bioequivalence study shows an equivalent but statistically significant superiority for the test product for Cmax and a shorter Tmax, indicating that the test product has a slightly higher peripheral deposition.
Bulgarian: Проучването за in vivo биоеквивалентност показва равностойно, но статистически значимо превъзходство за изследвания продукт за Cmax и по-кратък период (Tmax), което показва, че изследваният продукт има малко повисоко периферно отлагане.
English: The Applicant stated that for pharmacokinetic studies, equivalence is conventionally demonstrated by applying a +/- 20% limit for the 90% CI and therefore applied these limits to the FDP comparison, despite the recent EMEA guidance recommending +/- 15% limits for in vitro equivalence and +/- 20% limits for in vivo pharmacokinetic equivalence.
Bulgarian: Заявителят посочва, че за фармакокинетичните проучвания еквивалентността е традиционно доказана чрез прилагане на граница от +/- 20% за 90% доверителен интервал и затова прилага тези ограничения към сравнението с фибрин деградационни продукти (FDP) въпреки неотдавнашните насоки на ЕМЕА, препоръчващи +/- 15% ограничения за in vitro еквивалентност и +/- 20% ограничения за in vivo фармакокинетична еквивалентност.
English: The CHMP noted the inclusion of the requested raw data but considered that the results did not demonstrate similarity in all stages and that it was therefore difficult to conclude on therapeutic equivalence.
Bulgarian: СНМР отбелязва включването на исканите необработени данни, но смята, че резултатите не демонстрират сходство във всички етапи и че е трудно да се направи заключение относно терапевтичната еквивалентност.
English: Regarding the storage stability, the Applicant complemented the already submitted repriming study with comparative data from inverted storage and found that all investigated shots for the generic product comply with the specified delivered dose up to a storage period of 7 days.
Bulgarian: По отношение стабилността при съхранение заявителят допълва вече подаденото проучване със сравнителни данни от съхранението в обърнато положение и установява, че всички изследвани пръскания на генеричния продукт отговарят на определените доставени дози до период на съхранение от 7 дни.
English: The particle size is considered to be one of the most significant characteristic influencing deposition in the respiratory tract and can be determined using Cascade Impactor measurements although the in vitro comparison should be performed per impactor stage or justified grouped stages which are relevant to efficacy and safety.
Bulgarian: Големината на частиците се смята за една от най-важните характеристики, влияещи на отлагането в респираторния тракт, и може да се определи чрез измервания на каскаден импактор, въпреки че in vitro сравнението трябва да се извърши за импакторния етап или за обосновани групирани етапи, които се отнасят се до ефикасността и безопасността.
English: As seen in the interim analysis, the intra-subject variability for the pulmonary deposition study is about twice as high as for the systemic safety study, demonstrating that variability increases when only pulmonary deposition is assessed.
Bulgarian: Както се вижда при междинния анализ, индивидуалната вариабилност при проучването на белодробното отлагане е около два пъти по-висока, отколкото при проучването на системната безопасност, което показва, че променливостта се увеличава, когато се оценява само белодробното отлагане.
English: The Applicant considered that the overall data demonstrate that spacer use results in the same high extent of in vitro equivalence as inhaler testing without this device.
Bulgarian: Заявителят счита, че като цяло данните показват, че използването на спейсър води до същата висока степен на in vitro еквивалентност като тестването на инхалатор без това устройство.
English: The Applicant considered that the results from study 2007-59-DOS-5 demonstrate bioequivalence in terms of rate and extent of the total systemic absorption of inhaled salbutamol.
Bulgarian: Заявителят счита, че резултатите от проучване 2007-59-DOS-5 демонстрират биоеквивалентност по отношение на скоростта и степента на общата системна абсорбция на инхалирания салбутамол.
English: The Applicant concluded that the in vitro data and the negligible clinical relevance of the differences detected were supported by the provided in vivo study.
Bulgarian: Заявителят заключава, че in vitro данните и много малкото клинично значение на установените разлики са подкрепени от представеното in vivo проучване.