FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
Spanish: Trastuzumab fue administrado por vía intravenosa con una dosis inicial de 8 mg/kg, seguida de 6 mg/kg cada tres semanas.
Dutch: Trastuzumab werd intraveneus gegeven, in een initiële dosis van 8 mg/kg, gevolgd door 6 mg/kg om de drie weken.
Spanish: Tasa libre de evento a los 3 años2 [IC 95%]
Dutch: Verschil in pCRpercentages2 [95% CI]3
Spanish: Número (%) de pacientes con evento HR [IC 95%] valor-p (test Log-Rank, estratificado1) Tasa libre de evento a los 3 años2 [IC 95%]
Dutch: Aantal (%) patiënten met voorval HR [95% BI] p-waarde (log-ranktoets, gestratificeerd1) 3 jaar voorvalvrij percentage2 [95% BI]
Spanish: Debe utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con Perjeta y en los 6 meses siguientes a la interrupción del tratamiento.
Dutch: Tijdens uw behandeling met Perjeta en in de 6 maanden na het einde van uw behandeling moet u een effectieve anticonceptiemethode gebruiken.
Spanish: afectando al 18,1% de los pacientes en el brazo con Perjeta vs al 9,2% de los pacientes en el brazo con placebo en el período de terapia dirigida posterior a la quimioterapia.
Dutch: De incidentie van diarree was veel lager na beëindiging van chemotherapie en betrof 18,1% van de patiënten in de Perjetagroep versus 9,2% van de patiënten in de placebogroep gedurende de periode van gerichte therapie na de behandeling met chemotherapie.
Spanish: En el ensayo TRYPHAENA, la erupción ocurrió en el 36,8% de los pacientes tratados en neoadyuvancia con Perjeta + TCH y en el 20,0% de los pacientes tratados en neoadyuvancia con Perjeta, trastuzumab y docetaxel seguido de FEC.
Dutch: In het TRYPHAENA-onderzoek kwam uitslag voor bij 36,8% van de patiënten die neoadjuvant behandeld werden met Perjeta en TCH en bij 20,0% van de patiënten die neoadjuvant behandeld werden met Perjeta, trastuzumab en docetaxel na FEC.
Spanish: FEC Perjeta+ Trastuzumab
Dutch: Perjeta+ Trastuzumab
Spanish: Se dio una dosis estándar de Perjeta y trastuzumab en una pauta cada 3 semanas.
Dutch: Perjeta en trastuzumab werden gegeven in standaarddoseringen in een driewekelijks regime.
Spanish: La albúmina basal y el peso corporal magro fueron las covariables más importantes que influían en el CL.
Dutch: De meest significante covarianten die de CL beïnvloedden waren de albumineconcentratie bij aanvang van de behandeling en het vetvrije lichaamsgewicht.
Spanish: • Sangrado de nariz
Dutch: • Neusbloedingen
Spanish: Placebo + trastuzumab + Quimioterapia N=2.404
Dutch: Placebo + trastuzumab + chemotherapie N = 2404
Spanish: Para más información sobre la administración de trastuzumab y quimioterapia (que también pueden causar efectos adversos), ver el prospecto de estos productos.
Dutch: Lees de bijsluiters van trastuzumab en chemotherapie voor uitgebreidere informatie over de dosering van deze producten (die ook bijwerkingen kunnen veroorzaken).
Spanish: En el ensayo NEOSPHERE, la erupción ocurrió en el 40,2% de los pacientes tratados en neoadyuvancia con Perjeta, trastuzumab y docetaxel en comparación con el 29,0% de los pacientes tratados con trastuzumab y docetaxel.
Dutch: In het NEOSPEHERE-onderzoek kwam uitslag voor bij 40,2% van de patiënten die neoadjuvant behandeld werden met Perjeta, trastuzumab en docetaxel, in vergelijking met 29,0% bij patiënten die behandeld werden met trastuzumab en docetaxel.
Spanish: • Perjeta más trastuzumab y docetaxel
Dutch: • Perjeta plus trastuzumab en docetaxel
Spanish: En el ensayo TRYPHAENA, la incidencia de neutropenia de Grado 3-4 del NCI-CTCAE v.3 fue del 85,3% en pacientes tratados en neoadyuvancia con Perjeta + TCH y del 77,0% en pacientes tratados en neoadyuvancia con Perjeta, trastuzumab y docetaxel seguido de FEC, incluyendo un 66,7% y 59,5% de neutropenia de Grado 4, respectivamente.
Dutch: In het TRYPHAENA-onderzoek was de incidentie van NCI-CTCAE v.3 graad 3-4 neutropenie 85,3% bij patiënten die neoadjuvant behandeld werden met Perjeta en TCH en 77,0% bij patiënten die neoadjuvant behandeld werden met Perjeta, trastuzumab en docetaxel na FEC, waaronder respectievelijk 66,7% en 59,5% graad 4 neutropenie.
Spanish: En el ensayo NEOSPHERE, la incidencia de neutropenia de Grado 3-4 del NCI-CTCAE v.3 fue del 74,5% en pacientes tratados en neoadyuvancia con Perjeta, trastuzumab y docetaxel en comparación con el 84,5% de los pacientes tratados con trastuzumab y docetaxel, incluyendo un 50,9% y 60,2% de neutropenia de Grado 4, respectivamente.
Dutch: In het NEOSPHERE-onderzoek was de incidentie van NCI-CTCAE v.3 graad 3-4 neutropenie 74,5% in patiënten die neoadjuvant behandeld werden met Perjeta, trastuzumab en docetaxel, vergeleken met 84,5% in patiënten die behandeld werden met trastuzumab en docetaxel, waaronder respectievelijk 50,9% en 60,2% graad 4 neutropenie.
Spanish: • Mayor producción de lágrimas
Dutch: Toegenomen traanproductie
Spanish: En el ensayo TRYPHAENA, se produjo neutropenia febril en un 17,1% de los pacientes tratados en neoadyuvancia con Perjeta + TCH, y en un 9,3% de los pacientes tratados en neoadyuvancia con Perjeta, trastuzumab y docetaxel seguido de FEC.
Dutch: In het TRYPAENA-onderzoek, kwam febriele neutropenie voor bij 17,1% van de patiënten die neoadjuvant behandeld werden met Perjeta en TCH en 9,3% van de patiënten die neoadjuvant behandeld werden met Perjeta, trastuzumab en docetaxel na FEC.
Spanish: En el ensayo NEOSPHERE, la diarrea ocurrió en un 45,8% de los pacientes tratados en neoadyuvancia con Perjeta, trastuzumab y docetaxel en comparación con el 33,6% de los pacientes tratados con trastuzumab y docetaxel.
Dutch: In het NEOSPHERE-onderzoek kwam diarree bij 45,8% van de patiënten voor die neoadjuvant met Perjeta, trastuzumab en docetaxel werden behandeld, in vergelijking tot 33,6% bij patiënten die behandeld werden met trastuzumab en docetaxel.
Spanish: NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN Perjeta 420 mg concentrado para solución para perfusión pertuzumab
Dutch: NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN) Perjeta 420 mg concentraat voor oplossing voor infusie pertuzumab
Spanish: Si interrumpe el tratamiento con Perjeta
Dutch: Als u stopt met het gebruik van dit middel
Spanish: En el ensayo TRYPHAENA, la diarrea ocurrió en un 72,3% de los pacientes tratados en neoadyuvancia con Perjeta+TCH y en un 61,4% de los pacientes tratados con Perjeta, trastuzumab y docetaxel en neoadyuvancia seguido de FEC.
Dutch: In het TRYPAENA-onderzoek kwam diarree bij 72,3% van de patiënten voor die behandeld werden met Perjeta en TCH en bij 61,4% van de patiënten die neoadjuvant behandeld werden met Perjeta, trastuzumab en docetaxel na FEC.
Spanish: Fallo cardíaco congestivo**
Dutch: Congestief hartfalen**
Spanish: (TRO), duración de la respuesta y tiempo hasta progresión de los síntomas según el cuestionario FACT B Calidad de Vida.
Dutch: Secundaire werkzaamheidseindpunten waren totale overleving (OS), progressievrije overleving (PFS) (beoordeeld door de onderzoeker), objectieve responspercentage (ORR), duur van de respons en de tijd tot symptoomprogressie gebaseerd op de FACT B kwaliteit-van-leven-enquête.
Spanish: • 3 ciclos de FEC solo seguidos de 3 ciclos de docetaxel, con trastuzumab y Perjeta administrados simultáneamente
Dutch: • 3 cycli FEC gevolgd door 3 cycli docetaxel, allen gelijktijdig gegeven met Perjeta en trastuzumab;
Spanish: Los síntomas de diarrea volvieron a niveles basales después del tratamiento con HER2 en el brazo con Perjeta.
Dutch: Bij de Perjetagroep keerden de diarreeklachten terug naar de uitgangswaarden na afloop van de HER2therapie.
Spanish: • Sensación de mareo
Dutch: • Brandend maagzuur
Spanish: Enfermedad pulmonar intersticial
Dutch: Interstitiële longziekte Pleura-effusie
Spanish: Cáncer de mama metastásico
Dutch: Gemetastaseerde borstkanker
Spanish: CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN MEDICAMENTO SUJETO A PRESCRIPCIÓN MÉDICA
Dutch: ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift.
Spanish: Si no está seguro, hable con su médico o enfermero antes de que le administren Perjeta.
Dutch: Neem bij twijfel contact op met uw arts of verpleegkundige voordat u dit middel toegediend krijgt.
Spanish: El día 60 del procedimiento del CMDh fue el 2 de agosto de 2018.
Dutch: Dag 60 van de CMD(h)-procedure was op 2 augustus 2018.
Spanish: También se consultó al Grupo de Trabajo sobre Farmacocinética (PKWP) y al Grupo de Trabajo sobre Elaboración de Modelos y Simulación (MSWP) durante el procedimiento del CMDh.
Dutch: De werkgroep farmacokinetiek (PKWP) en de werkgroep modellering en simulatie (MSWP) werden ook geraadpleegd tijdens de CMD(h)-procedure.
Spanish: Se mantiene la información sobre el producto según la versión final acordada durante el procedimiento del Grupo de Coordinación que se menciona en el Anexo III del dictamen del CHMP.
Dutch: De productinformatie blijft zoals de definitieve versie die werd overeengekomen tijdens de procedure van de Coördinatiegroep als vermeld in bijlage III bij het advies van het CHMP.
Spanish: Dado que no pudo alcanzarse ningún acuerdo durante el procedimiento del CMDh, el 7 de agosto de 2018 el Estado miembro de referencia, el Reino Unido (UK), puso en marcha un procedimiento de arbitraje de conformidad con el apartado 4 del artículo 29 de la Directiva 2001/83/CE.
Dutch: Aangezien tijdens de CMD(h)-procedure geen overeenstemming kon worden bereikt, werd op 7 augustus 2018 een verwijzing krachtens artikel 29, lid 4, van Richtlijn 2001/83/EG in gang gezet door de rapporterende lidstaat het Verenigd koninkrijk.
Spanish: El efecto anticonceptivo del sistema de administración vaginal se basa en diversos mecanismos, el más importante de los cuales es la inhibición de la ovulación.
Dutch: Het anticonceptieve effect van het vaginale toedieningssysteem berust op verschillende mechanismen, waarvan de remming van de ovulatie de belangrijkste is.
Spanish: Además, no se espera que la integridad del anillo vaginal resulte afectada si se mantiene insertado durante el periodo de 28 días.
Dutch: Verder wordt de integriteit van de vaginale ring naar verwachting niet aangetast als deze gedurende een periode van 28 dagen wordt gebruikt.
Spanish: • El Comité ha examinado la totalidad de los datos presentados por el solicitante en relación con las objeciones planteadas como un grave riesgo potencial para la salud pública.
Dutch: • het CHMP heeft het geheel aan door de aanvrager ingediende gegevens beoordeeld in het kader van de aangevoerde bezwaren die erop wijzen dat het middel een potentieel ernstig risico voor de volksgezondheid is.
Spanish: Aunque se reconoce que el modelo no es un sustituto para demostrar la bioequivalencia (ya que, en general, no se aceptan datos in vitro para demostrar la bioequivalencia), existen excepciones como en el caso de la bioexención basada en el sistema de clasificación de biofármacos (SCB).
Dutch: Hoewel wordt erkend dat het model geen substituut is voor het bewijs van bio-equivalentie (aangezien in-vitrogegevens in het algemeen niet worden aanvaard als bewijs van bio-equivalentie), bestaan er uitzonderingen zoals in het geval van een op het BCS gebaseerde biowaiver.
Spanish: Perlinring 0,12 mg/0,015 mg/día es un sistema de administración vaginal que contiene etonogestrel y etinilestradiol.
Dutch: Perlinring 0,12 mg/0,015 mg per 24 uur is een vaginaal toedieningssysteem dat etonogestrel en ethinylestradiol bevat.
Spanish: Por consiguiente, el CHMP acordó por mayoría que el uso ampliado durante hasta 28 días está respaldado por la totalidad de los datos presentados por el solicitante.
Dutch: Het CHMP was derhalve bij meerderheid van oordeel dat het verlengde gebruik tot maximaal 28 dagen wordt ondersteund door het geheel aan door de aanvrager ingediende gegevens.
Spanish: En consecuencia, el Comité considera que la relación riesgo/beneficio de Perlinring y denominaciones asociadas es favorable, por lo que recomienda la concesión de las autorizaciones de comercialización de los medicamentos que se citan en el Anexo I del dictamen del CHMP.
Dutch: Het CHMP is derhalve van oordeel dat de baten-risicoverhouding van Perlinring en verwante namen gunstig is en adviseert daarom de vergunning(en) voor het in de handel brengen van de geneesmiddelen die in bijlage I van het CHMP-advies worden genoemd, te verlenen.
Spanish: Además, se ha demostrado que la estabilidad de la formulación se mantiene en condiciones de conservación extremas, con mantenimiento del rendimiento in vitro.
Dutch: Bovendien bleken de stabiliteit van de formulering en de in-vitroprestaties onder extreme bewaarcondities gehandhaafd te blijven.
Spanish: Se consideró que esta elaboración de modelos, junto con la siguiente información, aportaba más garantías para el uso ampliado hasta 28 días:
Dutch: Deze modellering werd samen met de onderstaande informatie geacht meer zekerheid te bieden voor het verlengde gebruik tot maximaal 28 dagen:
Spanish: Sin embargo, los Estados miembros afectados (EMA) que se oponían (DE, NL y FR) afirmaban que el sistema de administración vaginal Perlinring 0,12 mg/0,015 mg cada 24 horas no podía aprobarse porque las pruebas de su uso entre los días 21 y 28 se basan únicamente en la extrapolación y se considera que la bioequivalencia en este periodo no está demostrada.
Dutch: De bezwaar aantekenende betrokken lidstaten (CMS's) (DE, NL en FR) stelden echter dat het vaginale toedieningssysteem Perlinring 0,12 mg/0,015 mg per 24 uur niet kan worden goedgekeurd aangezien het bewijs voor het gebruik ervan tussen dag 21 en dag 28 alleen berust op extrapolatie en dat bioequivalentie in deze periode niet bewezen wordt geacht.
Spanish: El anillo vaginal anticonceptivo combinado de etonogestrel/etinilestradiol libera esteroides anticonceptivos de forma continua a través de la vagina, evitando la necesidad de administrar el fármaco a diario.
Dutch: De gecombineerde vaginale anticonceptiering met etonogestrel/ethinylestradiol biedt continue afgifte van anticonceptiesteroïden via de vagina, waardoor dagelijkse toediening van een geneesmiddel niet nodig is.
Spanish: La bioequivalencia entre el producto propuesto y el medicamento de referencia se demostró únicamente durante el periodo de 21 días, pero no durante 28 días.
Dutch: De bio-equivalentie van het voorgestelde middel ten opzichte van het referentiegeneesmiddel werd alleen aangetoond voor de periode van 21 dagen, maar niet voor 28 dagen.
Spanish: El etinilestradiol (EE) es un estrógeno muy utilizado en productos anticonceptivos.
Dutch: Ethinylestradiol (EE) is een oestrogeen dat algemeen wordt gebruikt in anticonceptiemiddelen.
Spanish: El Estado miembro de referencia (EMR), el Reino Unido, consideraba que, basándose en la totalidad de los datos disponibles y, en particular, debido a los datos farmacéuticos comparables y al contenido residual similar de EE y ENG, es posible concluir con un grado suficiente de certeza que la bioequivalencia de los medicamentos en investigación y de referencia se mantiene durante el periodo de 28 días.
Dutch: De rapporterende lidstaat (RMS) het Verenigd Koninkrijk was van oordeel dat op basis van het geheel aan beschikbare gegevens en met name vanwege de vergelijkbare farmaceutische gegevens en het vergelijkbare residu van EE en ENG met een voldoende mate van zekerheid kan worden geconcludeerd dat de bio-equivalentie van het testmiddel en het referentiegeneesmiddel gedurende de periode van 28 dagen wordt gehandhaafd.
Spanish: El anillo con ENG/EE está indicado como anticonceptivo para mujeres en edad fértil.
Dutch: De ENG/EE-ring is geïndiceerd voor anticonceptie en is bedoeld voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd.
Spanish: El etonogestrel (ENG) es un progestágeno derivado de la 19nortestosterona que se une con gran afinidad a los receptores de progesterona en los órganos diana.
Dutch: Etonogestrel (ENG) is een van 19-nortestosteron afgeleid progestageen dat met hoge affiniteit bindt aan progesteronreceptoren in de doelorganen.
Spanish: En resumen, los datos científicos respaldan que el producto genérico y el medicamento de referencia se comportarían de forma similar desde el día 21 hasta el día 28 de uso.
Dutch: Samengevat wordt door wetenschappelijk bewijs ondersteund dat het generieke middel en het referentiegeneesmiddel zich na 21 tot 28 dagen gebruik op een vergelijkbare manier zouden gedragen.
Spanish: • El Comité ha examinado el procedimiento de arbitraje conforme al apartado 4 del artículo 29 de la
Dutch: • het CHMP heeft de verwijzing krachtens artikel 29, lid 4, van Richtlijn 2001/83/EG beoordeeld;
Spanish: Como ya se ha mencionado, existe una cantidad residual significativa de fármaco tanto en el medicamento en investigación como en el de referencia a los 21 días (el contenido residual de EE y de ENG en los productos en investigación y de referencia es aproximadamente del 87 % frente al 86 % y del 78 % frente al 75 %, respectivamente, de la concentración inicial restante).
Dutch: Zoals hierboven vermeld, is er zowel bij het testmiddel als bij het referentiegeneesmiddel na 21 dagen een significant residu van het middel (het residu ten opzichte van de beginconcentratie voor het testmiddel en het referentiegeneesmiddel is respectievelijk circa 87% en 86% voor EE en respectievelijk 78% en 75% voor ENG).
Spanish: Tampoco existe el riesgo de que los principios activos no se liberen durante 28 días, ya que el anillo contiene un exceso de principios activos.
Dutch: Er bestaat ook geen risico dat de werkzame stoffen over een periode van 28 dagen niet worden afgegeven aangezien er een overmaat aan werkzame stoffen in de ring aanwezig is.
Spanish: Se realizan pruebas de tensión manual (control durante el proceso) y resistencia a la tracción (especificación del producto terminado) con el anillo durante la fabricación, y no se espera que el anillo pierda su integridad después de 3 semanas de uso.
Dutch: Tijdens de fabricage worden de manuele belasting (in-procescontrole) en de treksterkte (eindproductspecificatie) getest en de integriteit van de ring zal na drie weken gebruik naar verwachting nog steeds intact zijn.
Spanish: Teniendo en cuenta que la posología recomendada de 21 días está respaldada por un estudio de bioequivalencia, la cuestión planteada y discutida por el CHMP hacía referencia a los datos adicionales presentados en apoyo del uso entre los días 21 y 28 y si estos datos se consideraban aceptables para respaldar el uso ampliado de hasta 28 días (igual que con el medicamento de referencia).
Dutch: Aangezien de aanbevolen dosering van 21 dagen wordt ondersteund door een bioequivalentieonderzoek, had de door het CHMP naar voren gebrachte en besproken kwestie betrekking op de aanvullende gegevens die werden ingediend ter ondersteuning van het gebruik tussen dag 21 en dag 28 en de vraag of deze gegevens aanvaardbaar werden geacht om het verlengde gebruik tot 28 dagen (in lijn met het referentiegeneesmiddel) te ondersteunen.
Spanish: • El Comité consideró que la totalidad de los datos presentados justificaba el mantenimiento de la eficacia anticonceptiva de Perlinring durante 28 días, en línea con el medicamento de referencia NuvaRing.
Dutch: • het CHMP was van mening dat met het geheel aan ingediende gegevens werd onderbouwd dat de anticonceptieve werkzaamheid van Perlinring tot 28 dagen aanhoudt, wat in lijn is met het referentiegeneesmiddel NuvaRing.
Spanish: La falta de datos in vivo que respalden el uso prolongado del anillo (hasta 28 días), que constituye una desviación de la pauta recomendada (21 días) de acuerdo con la información incluida en la información sobre el producto de referencia NuvaRing, se considera un posible riesgo grave para la salud pública (PSRPH).
Dutch: Het ontbreken van in-vivo-gegevens ter ondersteuning van het verlengde gebruik van de ring (tot maximaal 28 dagen), wat wordt beschouwd als een afwijking van het aanbevolen doseringsschema (21 dagen) in lijn met de informatie in de productinformatie van het referentiegeneesmiddel NuvaRing, werd geacht een ernstig risico voor de volksgezondheid te zijn (PSRPH).
Spanish: El Comité ha examinado los datos disponibles presentados en apoyo del uso de Perlinring durante una semana más hasta 28 días, entre ellos datos de correlación in vivo-in vitro, datos farmacéuticos como disolución in vitro y contenido residual e integridad y tolerabilidad del anillo.
Dutch: Het CHMP heeft de beschikbare gegevens ter ondersteuning van het gebruik van Perlinring gedurende een extra week, tot maximaal 28 dagen, beoordeeld, waaronder gegevens over in-vitro/in-vivo-correlatie, farmaceutische gegevens zoals de in-vitro-oplosbaarheid en residuen, en de integriteit en verdraagbaarheid van de ring;
Spanish: Tampoco se espera que la tolerabilidad del anillo después de 28 días plantee problemas, dado que el polímero y las cantidades de principio activo, así como las dimensiones del anillo son similares en los medicamentos en investigación y de referencia.
Dutch: De verdraagbaarheid van de ring na 28 dagen zal naar verwachting ook geen aanleiding voor bezorgdheid zijn aangezien het polymeer, de hoeveelheid werkzame stoffen en de ringafmetingen van het testmiddel en het referentiegeneesmiddel vergelijkbaar zijn.
Spanish: El periodo de muestreo de 21 días en el estudio de bioequivalencia realizado concuerda con el uso recomendado del producto, y no hay duda de que las pruebas de bioequivalencia entre el producto en investigación Perlinring y el medicamento de referencia NuvaRing han quedado debidamente demostradas durante el periodo de uso recomendado.
Dutch: De bemonsteringsperiode van 21 dagen in het uitgevoerde bio-equivalentieonderzoek is in lijn met het aanbevolen gebruik van het middel en dat het bewijs voor bio-equivalentie van het testmiddel Perlinring aan het referentiegeneesmiddel NuvaRing voor de aanbevolen gebruiksduur afdoende is aangetoond, wordt niet betwist.
Spanish: El periodo recomendado de uso de este producto es de 21 días; sin embargo, según la ficha técnica o resumen de las características del producto del medicamento de referencia, la eficacia anticonceptiva del producto de referencia se mantiene hasta 28 días, aunque esta no sea la pauta recomendada.
Dutch: De aanbevolen gebruiksduur van dit middel is 21 dagen; volgens de samenvatting van de productkenmerken (SPC) van het referentiegeneesmiddel houdt de anticonceptieve werkzaamheid van het referentiegeneesmiddel echter tot 28 dagen aan, hoewel dit niet het aanbevolen doseringsschema is.
Spanish: Se ha demostrado la equivalencia farmacéutica entre los medicamentos en investigación y de referencia, y se han obtenido datos comparables de disolución in vitro que evalúan la velocidad de liberación de ambos durante 28 días.
Dutch: De farmaceutische equivalentie van het testmiddel en het referentiegeneesmiddel en vergelijkbare gegevens over de in-vitro-oplosbaarheid waarin de afgiftesnelheid van beide middelen over een periode van 28 dagen wordt beoordeeld, is aangetoond.