FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
Spanish: El TAC indicó además que no se había demostrado la bioequivalencia en condiciones de ayuno, pues la FC de la formulación de Ciclosporin IDL resulta mucho menos afectada por los alimentos que el producto de referencia.
Dutch: De houder van de handelsvergunning stelde tevens dat bio-equivalentie onder niet-nuchtere omstandigheden niet is aangetoond, omdat de farmacokinetiek van de ciclosporine IDL-formulering veel minder door voedsel wordt beïnvloed dan die van het referentiegeneesmiddel.
Spanish: El CHMP no admitió la falta de problemas de seguridad en condiciones de ayuno y no aprobó el uso de IC asimétricos.
Dutch: Het CHMP was het er niet mee eens dat er in nuchtere omstandigheden geen veiligheidsproblemen zijn en keurde het gebruik van asymmetrische betrouwbaarheidsintervallen niet goed.
Spanish: El CHMP aceptó que el efecto observado de los alimentos sobre Ciclosporin IDL es menor que el observado sobre el producto original y que la posibilidad de administrar el producto con o sin alimentos puede constituir una ventaja.
Dutch: Het CHMP erkende dat het effect van voedsel dat bij ciclosporine IDL werd gezien, lager is dan het effect van voedsel op de innovator en dat dit een voordeel zou kunnen zijn voor een geneesmiddel dat met en zonder voedsel kan worden toegediend.
Spanish: El CHMP tomó nota de la insistencia del TAC en la necesidad de realizar una VETF sistemática y de limitar la prescripción de ciclosporina a médicos con experiencia, pero estos argumentos no pueden compensar la falta de bioequivalencia de un medicamento que pretenda considerarse genérico del producto de referencia.
Dutch: Het CHMP merkte op dat de houder van de handelsvergunning veel nadruk legde op de noodzaak van routinematige geneesmiddelmonitoring en dat ciclosporine door ervaren artsen moet worden voorgeschreven, maar dat deze argumenten niet opwegen tegen niet-aangetoonde bio-equivalentie voor een verbinding die als genericum voor het referentiegeneesmiddel wordt voorgelegd.
Spanish: Relación entre beneficio y riesgo
Dutch: Beoordeling van de baten-risicoverhouding
Spanish: El TAC alegó que estos resultados demostraban una eficacia equivalente y la ausencia de problemas de seguridad en condiciones de ayuno.
Dutch: De houder van de handelsvergunning claimde dat uit deze resultaten blijkt dat er onder nuchtere omstandigheden equivalentie is wat de werkzaamheid betreft, zonder dat er veiligheidsproblemen zijn.
Spanish: Además, el TAC no presentó datos que demostraran que los valores de Cmax fuera de los criterios de bioequivalencia no modificaran el perfil de eficacia y seguridad del producto en comparación con el medicamento de referencia.
Dutch: Bovendien heeft de houder van de handelsvergunning geen gegevens overgelegd die aantonen dat de werkzaamheid en veiligheid van het product in geval van Cmax-waarden buiten de bio-equivalentiecriteria niet verschillen van die van het referentiegeneesmiddel.
Spanish: La ciclosporina se considera un medicamento con un índice terapéutico estrecho y el TAC aceptó este dato para solicitar la revisión.
Dutch: Ciclosporine wordt als een geneesmiddel met een smalle therapeutische breedte beschouwd, en de houder van de handelsvergunning erkende dit in de redenen voor het heronderzoek.
Spanish: El CHMP mantuvo su conclusión de que la bioequivalencia de Ciclosporin IDL con el producto original no ha quedado debidamente demostrada ni en ayunas ni en condiciones posprandiales.
Dutch: Het CHMP bleef bij zijn conclusie dat niet voldoende was aangetoond dat ciclosporine IDL bioequivalent is aan de originator, noch in nuchtere noch in niet-nuchtere omstandigheden.
Spanish: El CHMP consideró que no debían utilizarse este tipo de argumentos (uso de VETF) para excusar la falta de bioequivalencia de ningún producto genérico.
Dutch: Het CHMP was van mening dat deze argumentatie (toepassing van geneesmiddelmonitoring) niet mag worden gebruikt om goed te praten dat voor een generiek middel geen bio-equivalentie kan worden aangetoond.
Spanish: El TAC respondió que el efecto reducido de los alimentos en la farmacocinética de la ciclosporina genérica frente a la formulación del producto original puede considerarse una ventaja y un argumento atractivo para la aceptación de la primera.
Dutch: De houder van de handelsvergunning antwoordde dat het feit dat voedsel een geringer effect op de farmacokinetiek van generiek ciclosporine heeft dan op die van de innovatorformulering als een voordeel zou kunnen worden beschouwd ten opzichte van het referentiegeneesmiddel en een sterk argument om eerstgenoemd middel te accepteren.
Spanish: El CHMP reconoció que no se había realizado un cálculo del índice terapéutico (IT) para la ciclosporina, pero se mostró en desacuerdo con la afirmación del TAC de que éste se habría basado en el perfil de acontecimientos adversos.
Dutch: Het CHMP erkende dat er geen berekening voor de therapeutische breedte van ciclosporine is gerapporteerd, maar was het niet eens met de opvatting van de houder van de handelsvergunning dat de smalle therapeutische breedte op het profiel van ongunstige effecten is gebaseerd.
Spanish: Las pruebas de bioequivalencia, que cumplen los criterios del estrecho margen de aceptación (90-111 %) para el AUC en condiciones de ayuno, cumplen los criterios de los márgenes de aceptación estándar (80-125 %) para la Cmax en condiciones de ayuno y no cumplen ni siquiera los criterios de aceptación estándar en condiciones posprandiales, se consideran insuficientes para respaldar la conclusión de bioequivalencia.
Dutch: - het bewijs voor bio-equivalentie, namelijk dat voor de AUC onder nuchtere omstandigheden aan nauwe (90-111%) acceptatiecriteria is voldaan en voor de Cmax in nuchtere omstandigheden aan de standaard (80-125%) acceptatiecriteria, ontoereikend wordt geacht om een conclusie van bioequivalentie te ondersteunen,
Spanish: El TAC decidió recurrir y solicitó una revisión del dictamen del CHMP por los motivos siguientes: El TAC explicó que, según los datos generados por los estudios de bioequivalencia, el producto de ensayo ciclosporina tiene un AUC en el intervalo del 90 %-111 % y una Cmax inferior al 111 % del producto de referencia en el estudio realizado en condiciones de ayuno, lo que refleja los parámetros farmacocinéticos y la ausencia de interacciones.
Dutch: Naar de mening van de houder van de handelsvergunning bevindt de AUC van het testgeneesmiddel ciclosporine zich, op basis van de gegevens die in de bio-equivalentiestudies zijn gegenereerd, binnen het bereik van 90%-111% van het referentiegeneesmiddel, terwijl de Cmax lager is dan 111% van het referentiemiddel in de studie met nuchtere proefpersonen, hetgeen een afspiegeling vormt van de farmacokinetische parameters zonder dat er interacties zijn.
Spanish: La vigilancia terapéutica de las funciones renal y hepática y de la presión arterial es esencial, ya que se han comunicado acontecimientos adversos muy frecuentes que pueden tener consecuencias médicamente devastadoras en los pacientes trasplantados.
Dutch: Het is noodzakelijk om tijdens de behandeling de nier- en leverfunctie en de bloeddruk te monitoren, omdat ongewenste effecten hierop als ‘zeer vaak' zijn gerapporteerd en in een transplantatiepopulatie klinisch desastreus kunnen zijn.
Spanish: El procedimiento incluyó alegaciones verbales, durante las cuales el TAC presentó sus opiniones: - la clasificación de la ciclosporina como un medicamento con un índice terapéutico estrecho sobre la base de datos clínicos todavía no se había presentado, era difícil de calcular y se basaba únicamente en los acontecimientos adversos, para los que ya se había dado una explicación; - el IC del 90 % se refiere a los efectos en la población, mientras que en la práctica clínica resulta fundamental la marcada variabilidad intraindividual en las concentraciones sanguíneas variables de la ciclosporina.
Dutch: Bij de procedure hoorde ook een mondelinge toelichting, waarbij de houder van de handelsvergunning aangaf van mening te zijn dat: - de classificatie van ciclosporine als een geneesmiddel met een smalle therapeutische breedte tot dusver niet op klinisch bewijs is gebaseerd, moeilijk te berekenen is en uitsluitend op de bijwerkingen is gebaseerd en dat hiervoor reeds een verklaring was gegeven, - het 90%-BI betrekking heeft op populatie-effecten, terwijl de substantiële intra-individuele variabiliteit in de klinische praktijk van essentieel belang is voor de wisselende bloedspiegel van ciclosporine, dit de reden is waarom de spiegel wordt gemonitord door frequente bepaling van de plasma-dalconcentratie (zelfs bij de merkleider), en deze routinematig uitgevoerde bepalingen het mogelijk maken afwijkingen van 10% of 20% onmiddellijk te corrigeren.
Spanish: El TAC debe realizar un nuevo estudio de bioequivalencia en ayunas y en condiciones posprandiales que demuestre la bioequivalencia de Ciclosporin IDL con un margen de aceptación más estrecho (90111%) para el IC del 90%.
Dutch: De vergunninghouder moet een nieuw bio-equivalentieonderzoek, zowel onder nuchtere omstandigheden als onder omstandigheden na voedselinname, uitvoeren dat bij toepassing van een smaller acceptatiebereik (90-111 %) voor het 90 %-betrouwbaarheidsinterval de bio-equivalentie van Ciclosporin IDL aantoont.
Spanish: El grupo de expertos en farmacocinética del EWP indicó que, puesto que la ciclosporina puede administrarse con o sin alimentos, los requisitos con respecto a la bioequivalencia deben ser los mismos en ayunas y en condiciones posprandiales.
Dutch: De EWP-PK-deskundigengroep adviseerde dat de eisen met betrekking tot bio-equivalentie in nuchtere en niet-nuchtere toestand gelijk zouden moeten zijn, omdat ciclosporine zowel met als zonder voedsel kan worden toegediend.
Spanish: Los datos presentados evidenciaron que el IC del 90 % para la Cmax estaba fuera del margen de aceptación estándar (80%-125%) en condiciones de ayuno y fuera del margen restringido de aceptación (90-111%) en condiciones posprandiales y que el valor respectivo del AUC superaba el margen restringido de aceptación en condiciones posprandiales.
Dutch: De overgelegde gegevens lieten zien dat het 90%-BI voor de Cmax buiten het normale (80-125%) acceptatiebereik lag onder de niet-nuchtere omstandigheden en buiten het versmald (90-111%)
Spanish: Por tanto, recomendó que un producto genérico de ciclosporina ha de ser equivalente al producto original tanto en ayunas como en condiciones posprandiales.
Dutch: Om deze reden adviseerde de EWP-PK-deskundigengroep dat een generiek ciclosporineproduct zowel in nuchtere als in niet-nuchtere toestand bio-equivalent aan het originatormiddel zou moeten zijn.
Spanish: Los Países Bajos, en calidad de EMR, evaluarán los datos de un nuevo estudio de bioequivalencia y, si se cumplen las siguientes condiciones, podrá revocarse la suspensión de las autorizaciones de comercialización.
Dutch: De rapporterende lidstaat, Nederland, zal de gegevens van een nieuw bio-equivalentieonderzoek beoordelen.
Spanish: El TAC advirtió que en los RCP de Sandimune y Neoral se indica que estos dos medicamentos no son bioequivalentes, pero se permite intercambiarlos siempre que se realice una vigilancia de los efectos terapéuticos del fármaco (VETF), lo que indica que la administración de dosis de ciclosporina basadas en las concentraciones sanguíneas es una práctica habitual consolidada.
Dutch: De houder van de handelsvergunning merkte op dat in de samenvattingen van de productkenmerken van Sandimune en Neoral wordt gezegd dat deze twee producten niet bio-equivalent zijn, maar dat het met adequate geneesmiddelmonitoring toegestaan is om tussen deze twee producten te switchen.
Spanish: Condiciones para el levantamiento de la suspensión de las autorizaciones de comercialización
Dutch: Voorwaarden voor het opheffen van de schorsing van de vergunningen voor het in de handel brengen
Spanish: Las Autoridades nacionales competentes de los Estados miembros, coordinadas por el Estado miembro de referencia, deben asegurarse de que el TAC cumple las siguientes condiciones:
Dutch: De nationale bevoegde instanties van de lidstaten, gecoördineerd door de rapporterende lidstaat, zullen erop toezien dat de volgende voorwaarden door de houder van de handelsvergunning worden vervuld:
Spanish: El TAC debe aportar datos adecuados y satisfactorios que confirmen la bioequivalencia de su producto con el producto de referencia en el plazo de un año desde la publicación de la decisión de la Comisión Europea.
Dutch: De houder van de handelsvergunning dient binnen een jaar na het besluit van de Europese Commissie adequate en toereikende gegevens te verstrekken die de bio-equivalentie van zijn geneesmiddel ten opzichte van het referentiemiddel bevestigen.
Spanish: Anexo III Condiciones para el levantamiento de la suspensión de las autorizaciones de comercialización
Dutch: Bijlage III Voorwaarden voor het opheffen van de schorsing van de vergunningen voor het in de handel brengen
Spanish: Conclusión general y relación riesgo/beneficio
Dutch: Algehele conclusie en baten/risicoverhouding
Spanish: En la Unión Europea se consideró que esto podría afectar a las autorizaciones de comercialización de varios medicamentos.
Dutch: In de Europese Unie werd geoordeeld dat dit mogelijk van invloed kan zijn op de handelsvergunningen van een aantal geneesmiddelen.
Spanish: Por tanto, se repetirá el estudio, cuyos resultados finales se espera que estén listos para finales de junio de 2013.
Dutch: Derhalve wordt het onderzoek herhaald; de eindresultaten ervan worden eind juni 2013 verwacht.
Spanish: En los tres medios, ambos productos liberaban más del 85% o cerca del 85% del principio activo en 15 minutos y más del 95% en 20 minutos.
Dutch: In alle drie de media bedroeg de afgifte van de werkzame stof bij beide middelen binnen 15 minuten meer dan 85% of bijna 85% en in 20 minuten meer dan 95%.
Spanish: Motivos de la suspensión de las autorizaciones de comercialización
Dutch: Redenen voor schorsing van de vergunningen voor het in de handel brengen
Spanish: Las condiciones para el levantamiento de la suspensión de las autorizaciones de comercialización se exponen en el Anexo III del dictamen del CHMP.
Dutch: De voorwaarden voor het opheffen van de schorsing van de handelsvergunningen worden uiteengezet in bijlage III van het advies van het CHMP.
Spanish: En la inspección se identificaron casos importantes de ejecución incorrecta e infracciones de la normativa federal, incluida la falsificación de documentos y la manipulación de muestras.
Dutch: Bij de inspectie werden belangrijke gevallen van fouten en overtredingen van de federale regelgeving vastgesteld, waaronder vervalsing van documenten en manipulatie van monsters.
Spanish: Anexo II Conclusiones científicas y motivos para la suspensión de las autorizaciones de comercialización
Dutch: Bijlage II Wetenschappelijke conclusies en redenen voor schorsing van de vergunningen voor het in de handel brengen
Spanish: Resumen general de la evaluación científica de Cilazapril Teva y denominaciones asociadas (ver el Anexo I)
Dutch: Algehele samenvatting van de wetenschappelijke beoordeling van Cilazapril Teva en verwante namen (zie bijlage I)
Spanish: Otros centros de Cetero Research no se vieron afectados.
Dutch: Bij andere locaties van Cetero Research was daarvan geen sprake.
Spanish: Cilazapril Teva se comercializa en comprimidos de 0,5 mg, 1 mg y 2,5 mg y 5 mg.
Dutch: Cilazapril Teva is verkrijgbaar in de vorm van tabletten van 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg en 5 mg.
Spanish: El 1 de agosto de 2012, el Reino Unido inició un procedimiento de arbitraje de conformidad con el Artículo 31 de la Directiva 2001/83/CE para los productos con autorización nacional identificados.
Dutch: Op 1 augustus 2012 zette het Verenigd Koninkrijk een verwijzingsprocedure in gang krachtens artikel 31 van Richtlijn 2001/83/EG voor de betreffende nationaal goedgekeurde geneesmiddelen.
Spanish: Finalmente, el TAC señaló que el informe periódico de seguridad actualizado (PSUR) n.º 383/01/12, de fecha 13 de febrero de 2012, no recogía un mayor número de problemas de seguridad con cilazapril.
Dutch: Ten slotte merkte de houder van de handelsvergunning op dat in de periodieke veiligheidsupdate (periodic safety update report, PSUR) nr. 383/01/12 van 13 februari 2012 een verhoogd aantal veiligheidsproblemen met cilazapril werd gemeld.
Spanish: La EMA, el CMD(h) y el CHMP iniciaron un proceso para identificar y valorar todos los expedientes de medicamentos que incluyeran estudios realizados en la instalación anteriormente mencionada durante el periodo de tiempo identificado.
Dutch: Het EMA, de CMD(h) en het CHMP startten een proces ter vaststelling en beoordeling van alle geneesmiddelendossiers waarin onderzoeken worden beschreven die zijn uitgevoerd op de bovengenoemde faciliteit tijdens de betreffende periode.
Spanish: • El Comité consideró el procedimiento conforme al Artículo 31 de la Directiva 2001/83/CE para Cilazapril Teva y denominaciones asociadas.
Dutch: • het Comité de procedure krachtens artikel 31 van Richtlijn 2001/83/EG voor Cilazapril Teva en verwante namen heeft beoordeeld;
Spanish: Únicamente se identificaron deficiencias menores, que no se consideró que influyeran sobre el resultado de la bioequivalencia clínica (por ejemplo no se especificó la matriz de EDTA exacta, no se citaba el tamaño del lote validado, no se mostraba la influencia de plasma hemolítico ni lipidémico, el efecto de la matriz se mostraba en 4 lotes de plasma diferentes).
Dutch: Er werden slechts kleine tekortkomingen vastgesteld, die niet werden beschouwd als van invloed op de uitkomst van de klinische bio-equivalentie (zo werd de exacte EDTA-matrix niet vermeld, de gevalideerde partijgrootte niet gegeven, de invloed van hemolytisch of lipidemisch plasma niet aangetoond en werd er een matrixeffect in 4 verschillende plasmapartijen gezien).
Spanish: Por consiguiente, el CHMP recomendó la suspensión de las autorizaciones de comercialización hasta que se disponga de datos adecuados sobre la bioequivalencia.
Dutch: Het CHMP adviseerde daarom de schorsing van de handelsvergunningen tot er adequate bioequivalentiegegevens beschikbaar zijn gekomen.
Spanish: El CHMP también consideró los datos del PSUR, que no indican problemas de seguridad; no obstante esto es insuficiente para confirmar la bioequivalencia del producto.
Dutch: Het CHMP nam ook kennis van de PSUR-gegevens, die niet wezen op veiligheidsproblemen; dit is echter onvoldoende om de bio-equivalentie van het middel te bevestigen.
Spanish: La FDA (Food and Drug Administration) estadounidense informó a la Agencia Europea de Medicamentos de que, a raíz de una inspección, se habían suscitado reservas sobre la ejecución de los estudios bioanalíticos realizados en las instalaciones de Cetero Research en Houston (Texas, EE.UU.) durante el periodo de abril de 2005 a junio de 2010.
Dutch: De Amerikaanse Food and Drug Administration heeft het Europees Geneesmiddelenbureau ervan op de hoogte gesteld dat er na een inspectie zorgen zijn gerezen over de uitvoering van bioanalytische onderzoeken die in de periode van april 2005 tot juni 2010 zijn uitgevoerd door de faciliteiten van Cetero Research in Houston (Texas, VS).
Spanish: El CHMP consideró que estos resultados no podían extrapolarse para confirmar la fiabilidad del estudio fundamental de bioequivalencia 2005-980.
Dutch: Het CHMP oordeelde dat deze resultaten niet konden worden geëxtrapoleerd om de betrouwbaarheid van het centrale bio-equivalentieonderzoek 2005-980 te bevestigen.
Spanish: Se solicitó al CHMP que valorara si las deficiencias en la realización de los estudios bioanalíticos realizados en las instalaciones de Cetero Research en Houston (Texas, EE. UU.) afectaban a la relación riesgo/beneficio de los medicamentos concernidos y que emitiera un dictamen sobre si las autorizaciones de comercialización de los medicamentos autorizados para los que Cetero Research ha realizado estudios o ha analizado muestras durante el periodo de tiempo identificado debían mantenerse, modificarse, suspenderse o retirarse.
Dutch: Het CHMP werd verzocht te beoordelen of de tekortkomingen in de uitvoering van de door de Cetero Research-faciliteiten in Houston (Texas, VS) uitgevoerde bioanalytische onderzoeken van invloed zijn op de baten/risicoverhoudingen van de betreffende geneesmiddelen en om advies te geven over de vraag of de handelsvergunningen voor de goedgekeurde geneesmiddelen waarvoor onderzoeken zijn uitgevoerd of monsters zijn geanalyseerd door Cetero Research tijdens de betreffende tijdsperiode moeten worden gehandhaafd, gewijzigd, geschorst, dan wel ingetrokken.
Spanish: El CHMP consideró que será necesario confirmar las conclusiones previas sobre la bioequivalencia repitiendo el estudio de bioequivalencia.
Dutch: Het CHMP was van mening dat de eerdere conclusies met betrekking tot bioequivalentie dienen te worden bevestigd door het bio-equivalentieonderzoek te herhalen.
Spanish: El TAC afirmó que los valores de f2 calculados indicaban similitud en la disolución entre los principios activos en los tres medios y, por tanto, consideró que la probabilidad de que el fármaco fuera liberado en el estómago era alta.
Dutch: De houder van de handelsvergunning verklaarde dat de berekende f2-waarden wezen op een vergelijkbare oplosbaarheid van de geneesmiddelen in alle drie de media, en achtte daarom de kans dat de werkzame stof in de maag wordt afgegeven hoog.
Spanish: Cilazapril Teva contiene cilazapril, una piridazina inhibidora de la enzima conversora de la angiotensina (inhibidor de ECA) que se emplea para el tratamiento de la hipertensión y la insuficiencia cardíaca congestiva.
Dutch: Cilazapril Teva bevat cilazapril, een angiotensineconverterend-enzymremmer (ACE-remmer) op basis van pyridazine, en wordt gebruikt voor de behandeling van hypertensie en congestief hartfalen.
Spanish: Después de valorar los datos disponibles, el CHMP seguía teniendo dudas graves, debido a los hallazgos realizados en la inspección de las instalaciones de Cetero Research en Houston (Texas, EE. UU.), sobre la fiabilidad y la corrección de los datos del importante estudio fundamental de bioequivalencia presentado para apoyar la autorización de comercialización.
Dutch: Na beoordeling van de beschikbare gegevens bleef het CHMP ernstige twijfels houden vanwege de bevindingen van de inspectie van de Cetero Research-faciliteiten in Houston (Texas, VS) ten aanzien van de betrouwbaarheid en de juistheid van de gegevens van het cruciale centrale bioequivalentieonderzoek die ter ondersteuning van de handelsvergunning werden ingediend.
Spanish: Sin embargo, el TAC afirmó que, para Cilazapril Teva, no se disponía de muestras del estudio 2005-980 y que, por tanto, no había posibilidad de reanalizar los datos.
Dutch: De houder van de handelsvergunning verklaarde echter dat er voor Cilazapril Teva geen onderzoeksmonsters beschikbaar waren voor onderzoek 2005-980 en dat heranalyse van de gegevens daarom niet mogelijk is.
Spanish: Por tanto, y en ausencia de un estudio de bioequivalencia fiable diseñado específicamente para establecer la bioequivalencia de Cilazapril Teva con su producto de referencia en la UE, la relación riesgo/beneficio de Cilazapril Teva no puede considerarse favorable.
Dutch: Daarom, en bij het ontbreken van een betrouwbaar bio-equivalentieonderzoek met een opzet die specifiek is gericht op het vaststellen van de bio-equivalentie van Cilazapril Teva ten opzichte van het EU-referentiemiddel ervan, kan de baten/risicoverhouding van Cilazapril Teva niet als gunstig worden beschouwd.
Spanish: El TAC consideró que los datos que se describen en este PSUR no afectaban a la relación riesgo/beneficio de Cilazapril Teva.
Dutch: De houder van de handelsvergunning was van oordeel dat de in deze PSUR beschreven gegevens niet van invloed waren op de baten/risicoverhouding van Cilazapril Teva.
Spanish: No es de esperar que la solución resultante precipite a valores de pH más altos más adelante, en el intestino, por la buena solubilidad en agua del compuesto.
Dutch: De resulterende oplossing precipiteert naar verwachting later niet in de darm bij de hogere pHwaarden vanwege de goede wateroplosbaarheid van de verbinding.