FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
French: Si une grossesse survient lors du traitement, la patiente devra être informée du risque potentiel pour le fœtus.
Spanish: Si una paciente se queda embarazada mientras toma este medicamento, se le debe informar del posible riesgo para el feto.
French: Tableau 5 : Débits de perfusion pour l'administration de DARZALEX (16 mg/kg)
Spanish: Tabla 5: Velocidades de perfusión para la administración de DARZALEX (16 mg/kg)
French: Chez les patients présentant une RLP de grade 1, 2 ou 3, le débit de perfusion doit être réduit lors de la reprise de la perfusion.
Spanish: En los pacientes con RRP de Grado 1, 2 o 3, al reanudar la perfusión se debe reducir la velocidad de perfusión.
French: Moins de 1 % des patients ont présenté une réaction liée à la perfusion de grade 3/4 lors de la perfusion de la Semaine 2 ou des suivantes.
Spanish: Menos del 1% de los pacientes presentó una reacción relacionada con la perfusión de Grado 3/4 con la perfusión de la semana 2 y con las perfusiones subsiguientes.
French: Les patients avaient reçu un nombre médian de 5 lignes de traitement antérieures.
Spanish: Los pacientes habían recibido una mediana de 5 líneas de tratamiento previas.
French: Dans les cohortes traitées par 1 à 24 mg/kg, le pic de concentration sérique (Cmax) après la première dose a augmenté dans une proportion proche de la dose et le volume de distribution était cohérent avec la distribution initiale dans le compartiment plasmatique.
Spanish: En las cohortes de 1 a 24 mg/kg, las concentraciones séricas máximas (Cmax) tras la primera dosis aumentaron en proporción aproximada a la dosis y el volumen de distribución fue consistente con la distribución inicial en el compartimento plasmático.
French: Informez votre médecin si vous avez eu ou pourriez avoir une hépatite B. DARZALEX pourrait rendre votre virus de l'hépatite B de nouveau actif.
Spanish: Informe a su médico si alguna vez ha estado o pudiera estar actualmente infectado por el virus de la Hepatitis B. Esto se debe a que DARZALEX podría causar que el virus de la Hepatitis B se reactivara nuevamente.
French: • battements irréguliers du cœur (fibrillation auriculaire)
Spanish: • latido cardiaco irregular (fibrilación auricular)
French: Après dilution
Spanish: Tras la dilución
French: Cette interférence peut impacter l'évaluation de la réponse complète et de la progression de la maladie chez certains patients ayant un myélome à IgG kappa.
Spanish: Esta interferencia puede tener impacto en la determinación de la respuesta completa y de la progresión de la enfermedad en algunos pacientes con mieloma de proteína IgG kappa.
French: Œdème périphérique Fièvre
Spanish: Edema periférico Fiebre
French: Le titulaire de l'AMM doit s'assurer que dans chaque EM où DARZALEX (daratumumab) est commercialisé, tous les professionnels de santé et les patients qui sont amenés à prescrire, dispenser et recevoir ce produit ont accès/ont eu les documents décrits ci-dessous.
Spanish: El TAC se asegurará de que en cada EM donde DARZALEX (daratumumab) se comercialice, todos los profesionales sanitarios y todos los pacientes susceptibles de prescribir, dispensar o recibir este medicamento tengan acceso/se les entrege lo siguiente.
French: Vous pourrez avoir besoin d'autres médicaments, ou la perfusion pourrait être ralentie ou arrêtée.
Spanish: Es posible que necesite otros medicamentos, o que sea necesario ralentizar o detener la perfusión.
French: Phase de traitement
Spanish: Fase de tratamiento Semanas
French: Alternativement, le phénotypage ou le génotypage peut être également envisagé (voir rubrique 4.4).
Spanish: De forma alternativa, se puede considerar también fenotipar o genotipar (ver sección 4.4).
French: Une décision doit être prise pour déterminer si l'allaitement doit être interrompu ou si le traitement par DARZALEX doit être arrêté, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Spanish: Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con DARZALEX tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.
French: Le génotypage des globules rouges n'est pas impacté par daratumumab et peut être réalisé à tout moment.
Spanish: La genotipación de los eritrocitos no se ve afectada por daratumumab y se puede realizar en cualquier momento.
French: • lésions au niveau des nerfs pouvant entraîner des picotements, des engourdissements ou des douleurs
Spanish: • lesión nerviosa que puede causar hormigueo, entumecimiento o dolor
French: Une augmentation progressive du débit de perfusion pourra être envisagée uniquement en l'absence de réactions liées à la perfusion.
Spanish: Los incrementos de la velocidad de perfusión se deben considerar sólo en ausencia de reacciones relacionadas con la perfusión.
French: Les lymphocytes T (CD3+, CD4+ et CD8+) sont également connus pour exprimer le CD38, en fonction de leur stade de développement et de leur niveau d'activation.
Spanish: También se sabe que los linfocitos T (CD3+, CD4+ y CD8+) expresan CD38 en función de la fase de desarrollo y del nivel de activación.
French: 17,4 (17,4 à NE)
Spanish: 17,4 (17,4; NE)
French: La désignation « Réaction liée à la perfusion » inclut les réactions considérées par les investigateurs comme liées à la perfusion ; voir ci-dessous.
Spanish: Reacción relacionada con la perfusión incluye términos definidos por los investigadores como asociados a la perfusión, ver más adelante
French: Informez la personne qui réalisera l'examen que vous recevez DARZALEX.
Spanish: Indique a la persona que realice la prueba que está usando DARZALEX.
French: Pour utilisation par voie intraveineuse après dilution.
Spanish: Por vía intravenosa tras dilución.
French: • accumulation de liquide dans les poumons, entraînant un essoufflement
Spanish: • acumulación de líquido en los pulmones, lo que conlleva dificultad para respirar
French: Les durées médianes des perfusions étaient de 4,2 h pour le Jour 1 de la Semaine 1, de 4,2 h pour le Jour 2 de la Semaine 1 et de 3,4 heures pour les perfusions suivantes.
Spanish: La mediana de la duración de las perfusiones fue de 4,2 h para el Día 1 de la semana 1, de 4,2 h para el Día 2 de la semana 1 y de 3,4 horas para las perfusiones subsiguientes.
French: En cas de surdosage, le patient doit être surveillé pour déceler tout signe ou symptôme d'effets indésirables et un traitement symptomatique approprié doit être immédiatement instauré.
Spanish: En caso de sobredosis, se debe vigilar la posible aparición de signos o síntomas de reacciones adversas en el paciente y debe instaurarse de inmediato el tratamiento sintomático apropiado.
French: Il doit être administré en perfusion intraveineuse après dilution dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %).
Spanish: Se administra en forma de perfusión intravenosa tras su dilución con una solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%).
French: • Ne pas conserver la fraction de solution pour perfusion non utilisée pour une utilisation ultérieure.
Spanish: • No se debe conservar y reutilizar ninguna parte sobrante de la solución para perfusión sin usar.
French: • Antipyrétiques (650 à 1 000 mg de paracétamol par voie orale).
Spanish: • Antipirético (paracetamol 650 mg a 1.000 mg por vía oral).
French: L'effet du daratumumab sur les nouveau-nés/nourrissons n'est pas connu.
Spanish: No se conoce el efecto de daratumumab en recién nacidos/lactantes.
French: L'étude MMY3006 est une étude de phase III en deux parties, en ouvert, randomisée, contrôlée versus comparateur actif.
Spanish: El estudio MMY3006, es la Parte 2, de un ensayo de fase 3 abierto, aleatorizado y con control activo.
French: Si vous avez une réaction liée à la perfusion, vous pourriez avoir besoin d'autres médicaments ou la perfusion pourrait être ralentie ou arrêtée.
Spanish: Si presenta reacciones relacionadas con la perfusión, es posible que necesite otros medicamentos o que sea necesario ralentizar o detener la perfusión.
French: La clairance a également diminué après l'administration de doses multiples, ce qui peut être dû à la diminution de la masse tumorale.
Spanish: El aclaramiento también disminuyó con dosis múltiples, lo cual puede estar relacionado con la disminución de la carga tumoral.
French: • Grade 4 (engageant le pronostic vital) : arrêter définitivement le traitement par DARZALEX.
Spanish: • Grado 4 (potencialmente mortal): Suspender de forma permanente el tratamiento con DARZALEX.
French: La survie globale médiane n'a été atteinte dans aucun des deux groupes de traitement.
Spanish: No se alcanzó la mediana de la SG en ninguno de los grupos de tratamiento.
French: Après la dernière perfusion hebdomadaire, la Cmax a augmenté de façon plus que proportionnelle à la dose, ce qui est cohérent avec une élimination du médicament médiée par la cible.
Spanish: Después de la última perfusión semanal, la Cmax aumentó en una proporción superior a la dosis, que es consistente con la disponibilidad del fármaco mediada por la diana.
French: • des médicaments utilisés contre les réactions allergiques (antihistaminiques)
Spanish: • medicamentos para tratar las reacciones alérgicas (antihistamínicos)
French: Daratumumab, étant une grande protéine, a une faible probabilité d'interagir directement avec les canaux ioniques.
Spanish: Daratumumab al tratarse de una proteina de gran tamaño, tiene una baja probabilidad de interacción directa sobre el canal iónico.
French: L'analyse intermédiaire programmée a montré que le traitement par daratumumab à la dose de 16 mg/kg a conduit à une ORR de 36 %, avec 5 % de RC et 5 % de TBRP.
Spanish: El análisis intermedio previsto mostró que el tratamiento con daratumumab en dosis de 16 mg/kg dio lugar a una TRG del 36%, con una RC del 5% y una RPMB del 5%.
French: Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité, le cas échéant.
Spanish: Las reacciones adversas se presentan, según proceda, en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.
French: Le volume de distribution moyen (σ) dans le compartiment central est de 56,98 (18,07) mL/kg.
Spanish: La media (DE) del volumen de distribución central es de 56,98 (18,07) ml/kg.
French: Chez les patients ayant une très bonne réponse partielle persistante, lorsqu'une interférence avec daratumumab est suspectée, considérer le recours à une méthode validée de dosage d'IFE spécifique au daratumumab pour distinguer ce dernier de toute protéine M endogène présente dans le sérum du patient afin de faciliter la détermination d'une réponse complète.
Spanish: En pacientes con respuesta parcial persistente muy buena, cuando se sospeche interferencia con daratumumab, se considerará el uso de un ensayo IF específico de daratumumab validado para diferenciar daratumumab de cualquier resto de proteína M endógena en el suero del paciente, con el fin de facilitar la determinación de una respuesta completa.
French: Dans l'étude MMY3006, le nombre de cellules CD34+ collectées était numériquement plus faible dans le bras D-VTd que dans le bras VTd (médiane : D-VTd : 6,3 x 10
Spanish: En el estudio MMY3006, el número de células CD34+ obtenidas fue numéricamente menor en el grupo de D-VTd que en el de VTd (mediana: D-VTd: 6,3 x 10
French: Dans les études contrôlées versus comparateur actif, les interruptions de traitement dues à des infections (1 à 4 %) et les infections ayant conduit au décès étaient peu fréquentes et réparties de façon relativement équilibrée entre les bras contenant DARZALEX et les bras contrôles actifs.
Spanish: En los estudios con control activo, las interrupciones del tratamiento debidas a infecciones (1-4%) y las infecciones mortales fueron en general poco frecuentes y bien equilibradas entre los grupos de tratamiento con DARZALEX y los grupos de control activo.
French: De plus, le séquençage ADN des récepteurs des lymphocytes T a confirmé que la clonalité des lymphocytes T augmentait avec le traitement par le daratumumab, indiquant des effets immunomodulateurs qui pourraient contribuer à la réponse clinique.
Spanish: Además, se constató por secuenciación de ADN de receptores de linfocitos T que la clonalidad de los linfocitos T aumentaba con el tratamiento con daratumumab, lo que indica efectos inmunomoduladores que podrían contribuir a la respuesta clínica.
French: L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec DARZALEX dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour l'indication du myélome multiple (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Spanish: La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con DARZALEX en todos los grupos de la población pediátrica en mieloma múltiple (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).
French: La première semaine de traitement, votre médecin peut décider de vous administrer la dose de DARZALEX en 2 fois sur deux jours consécutifs.
Spanish: En la primera semana, su médico podrá administrarle la dosis de DARZALEX dividida en dos días consecutivos.
French: Qu'est-ce que DARZALEX et dans quel cas est-il utilisé Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir DARZALEX Comment DARZALEX est-il administré Quels sont les effets indésirables éventuels Comment conserver DARZALEX
Spanish: Qué es DARZALEX y para qué se utiliza Qué necesita saber antes de empezar a recibir DARZALEX Cómo se administra DARZALEX Posibles efectos adversos
French: Dans les essais cliniques, des RLP ont été rapportées chez environ la moitié des patients traités par DARZALEX.
Spanish: En ensayos clínicos, se han notificado RRP en aproximadamente la mitad de todos los pacientes tratados con DARZALEX.
French: Induction
Spanish: Inducción
French: Ne pas l'utiliser si des particules visibles opaques, un changement de couleur ou des particules étrangères sont observés.
Spanish: No usar si se observan partículas opacas visibles, cambios de color o partículas extrañas.
French: D'après les études in vitro, le daratumumab pourrait utiliser de multiples fonctions effectrices conduisant à la mort de la cellule tumorale par médiation immunitaire.
Spanish: De acuerdo con estudios in vitro, daratumumab puede utilizar diversas funciones efectoras y causar la muerte de las células tumorales mediada inmunológicamente.
French: DARZALEX est un traitement contre le cancer qui contient la substance active appelée daratumumab.
Spanish: DARZALEX es un medicamento para el tratamiento del cáncer que contiene el principio activo daratumumab.
French: Le taux de réponse globale était de 90 % dans le groupe D-VMP et de 74 % dans le groupe VMP (taux de TBRP : 29 % dans le groupe D-VMP et 26 % dans le groupe VMP ; RC : 22% dans le groupe D-VMP et 18% dans le groupe VMP ; Taux de RCs : 20% dans le groupe D-VMP et 7% dans le groupe VMP).
Spanish: La tasa de respuesta global fue del 90% en el grupo de D-VMP y del 74% en el grupo de VMP (tasa de MBRP: 29% en el grupo de D-VMP y 26% en el grupo de VMP; RC: 22% en el grupo de D-VMP y 18% en el grupo de VMP; tasa de RCe: 20% en el grupo de D-VMP y 7% en el grupo de VMP).
French: Les poches/flacons de perfusion utilisés doivent être constituées de polychlorure de vinyle (PVC), polypropylène (PP), polyéthylène (PE) ou polyoléfine mixte (PP + PE).
Spanish: Las bolsas/envases de perfusión deben ser de polivinilcloruro (PVC), polipropileno (PP), polietileno (PE) o mezcla de poliolefinas (PP + PE).
French: S'il n'est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation en cours d'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures au réfrigérateur (2 °C - 8 °C) à l'abri de la lumière, suivies de 15 heures (incluant la durée de la perfusion) à température ambiante (15 °C - 25 °C) et à la lumière ambiante.
Spanish: Si no se usa inmediatamente, las condiciones y los tiempos de conservación en uso son responsabilidad del usuario y no deben ser superiores a 24 horas en condiciones de refrigeración (entre 2°C y 8°C) protegido de la luz, seguidas de 15 horas (incluido el tiempo de perfusión) a temperatura ambiente (entre 15°C y 25°C) y con luz ambiente.
French: Cependant, la méthode employée a des limites pour la détection des anticorps anti-daratumumab en présence de concentrations élevées du daratumumab.
Spanish: Sin embargo, el ensayo empleado para la detección de anticuerpos anti-daratumumab tiene limitaciones en presencia de altas concentraciones de daratumumab.
French: Les données reflètent l'exposition à DARZALEX (16 mg/kg) chez 2 066 patients atteints d'un myélome multiple dont 1 910 patients ayant reçu DARZALEX en association avec des traitements standards et 156 patients ayant reçu DARZALEX en monothérapie.
Spanish: Los datos reflejan la exposición a DARZALEX (16 mg/kg) en 2.066 pacientes con mieloma múltiple, entre ellos 1.910 pacientes que recibieron DARZALEX en combinación con tratamientos estándar y 156 pacientes que recibieron DARZALEX en monoterapia.
French: Daratumumab a été conçu pour se fixer à des cellules cancéreuses spécifiques dans votre corps, afin que votre système immunitaire puisse les détruire.
Spanish: Daratumumab está diseñado para unirse a células cancerosas específicas del organismo, permitiendo al sistema inmunitario destruirlas.
French: Chaque flacon de 5 mL et de 20 mL de DARZALEX contient respectivement 0,4 mmol et 1,6 mmol (9,3 mg et 37,3 mg) de sodium.
Spanish: Cada vial de 5 ml y de 20 ml de DARZALEX contiene 0,4 mmol y 1,6 mmol (9,3 mg y 37,3 mg) de sodio, respectivamente.
French: Un débit initial modifié (100 mL/heure) pour les perfusions suivantes (à partir de la Semaine 3) pourra être appliqué uniquement si aucune RLP ne s'est produite au cours des précédentes perfusions.
Spanish: Sólo se debe usar una velocidad inicial modificada (100 ml/h) para las perfusiones subsiguientes (es decir, a partir de la semana 3) si no se han producido RRP durante las perfusiones anteriores.
French: Des simulations de la pharmacocinétique du daratumumab ont été réalisées pour tous les schémas posologiques recommandés, chez 1 309 patients atteints d'un myélome multiple.
Spanish: Se realizó una simulación de la farmacocinética de daratumumab para todas las pautas posológicas recomendadas en 1.309 pacientes con mieloma múltiple.
French: Si une dose prévue de DARZALEX a été oubliée, la dose doit être administrée dès que possible et le calendrier d'administration doit être ajusté en conséquence, en maintenant l'intervalle sans traitement.
Spanish: Si se omite una dosis prevista de DARZALEX, la dosis se debe administrar lo antes posible y la pauta posológica se debe ajustar consecuentemente, manteniendo el intervalo de tratamiento.
French: Tous les patients doivent être surveillés tout au long de la perfusion pour détecter une RLP.
Spanish: Se debe controlar a todos los pacientes durante toda la perfusión por si presentan RRP.
French: Si vous devenez enceinte lors du traitement par ce médicament, prévenez immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ère.
Spanish: Si se queda embarazada durante el tratamiento con este medicamento, informe de inmediato a su médico o enfermero.
French: Les patients avaient un myélome à IgG/IgA/chaînes légères dans 64 %/22 %/10 % des cas, 19 % avaient une maladie de stade ISS I, 42 % de stade ISS II, 38 % de stade ISS III, et 84 % avaient un risque cytogénétique standard.
Spanish: Los pacientes presentaban mieloma de IgG/IgA/cadenas ligeras en el 64%/22%/10% de los casos, el 19% tenían enfermedad en estadio ISS I, el 42% tenían un estadio ISS II, el 38% tenían un estadio ISS III y el 84% tenían citogenética de riesgo estándar.
French: Les résultats de tolérance de ce sous-groupe étaient également cohérents avec l'ensemble de la population de l'étude.
Spanish: Los resultados de seguridad de este subgrupo también fueron consistentes con los obtenidos en la población global.
French: Traitement en association avec le bortézomib :
Spanish: Tratamiento en combinación con bortezomib:
French: Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin ou votre infirmier/ère avant de recevoir DARZALEX :
Spanish: Advertencias y precauciones Consulte a su médico o enfermero antes de empezar a recibir DARZALEX:
French: lymphopénie, leucopénie)
Spanish: linfopenia, leucopenia)
French: études menées chez les patients nouvellement diagnostiqués : D-VMP : 23 %, VMP : 15 %, DRd : 32 %, Rd : 23 % ; D-VTd : 22 %, VTd : 20 %.
Spanish: Estudios en pacientes de nuevo diagnóstico: D-VMP: 23%, VMP: 15%; DRd: 32%, Rd: 23%; D-VTd: 22%, VTd: 20%.
French: Acide acétique glacial Mannitol (E421) Polysorbate 20
Spanish: Ácido acético glacial Manitol (E421)
French: Avant le lancement de DARZALEX (daratumumab) dans chaque Etat Membre (EM), le titulaire de l'AMM doit s'accorder sur le contenu et le format des documents éducationnels destinés à sensibiliser les personnes concernées sur le risque important identifié d'«Interférence avec les examens immunohématologiques (antigène mineur) (test de Coombs indirect positif) » et leur fournir des conseils sur la façon de le prendre en charge.
Spanish: Antes de comercializar DARZALEX (daratumumab) en cada Estado Miembro (EM) el Titular de Autorización de Comercialización (TAC) acordará el contenido y el formato de los materiales informativos, con la finalidad de concienciar sobre el Riesgo Importante Identificado de "Interferencia en la tipificación sanguínea (antígeno menor) (Prueba de Coombs Indirecta Positiva)" y ofrecer pautas sobre cómo manejarlo.
French: Surveiller les signes d'infection chez les patients présentant une neutropénie.
Spanish: Controle a los pacientes con neutropenia en búsqueda de signos de infección.
French: Daratumumab induit l'apoptose in vitro par le mécanisme de « cross-linking » médié par le fragment Fc.
Spanish: Daratumumab induce la apoptosis in vitro tras entrecruzamiento mediado por el fragmento Fc.
French: Il n'existe aucun antidote spécifique connu pour un surdosage de daratumumab.
Spanish: No se conoce ningún antídoto específico para la sobredosis de daratumumab.
French: Si le patient ne présente pas de nouveaux symptômes de RLP, l'augmentation du débit de perfusion peut être reprise en respectant les paliers et intervalles cliniquement appropriés, jusqu'à un débit maximal de 200 mL/heure (tableau 5).
Spanish: Si el paciente no presenta más síntomas de RRP, se puede reanudar el aumento escalonado de la velocidad de perfusión con los incrementos e intervalos clínicamente adecuados hasta una velocidad máxima de 200 ml/h (Tabla 5).
French: Excipients : acide acétique glacial, mannitol (E421), polysorbate 20, acétate de sodium trihydraté, chlorure de sodium, eau pour préparations injectables.
Spanish: Excipientes: ácido acético glacial, manitol (E421), polisorbato 20, acetato de sodio trihidratado, cloruro de sodio, agua para preparaciones inyectables.
French: Ce médicament contient 9,3 mg de sodium (principal composant du sel de table) dans chaque flacon de 5 mL.
Spanish: Este medicamento contiene 9,3 mg de sodio (componente principal de la sal de mesa/para cocinar) en cada vial de 5 ml.
French: • Administrer la solution diluée en perfusion intraveineuse à l'aide d'un kit de perfusion équipé d'un régulateur de débit et d'un filtre intégré, stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines, en polyéthersulfone (PES) (pores de 0,22 ou 0,2 micromètre).
Spanish: • Administrar la solución diluida mediante perfusión intravenosa utilizando para ello un equipo de perfusión con regulador de flujo y filtro incorporado estéril y apirógeno de polietersulfona (PES) con escasa fijación proteínica (tamaño de poro, 0,22 o 0,2 µm).
French: Les femmes traitées par DARZALEX doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement.
Spanish: Las mujeres que reciban DARZALEX deben usar un método anticonceptivo efectivo durante el tratamiento y durante los 3 meses siguientes al tratamiento.
French: Une estimation de Mantel-Haenszel est utilisée pour l'Odds ratio commun pour les tableaux stratifiés.
Spanish: Se utiliza una estimación de Mantel-Haenszel de la odds ratio común para las tablas estratificadas.