FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
English: Consequently the CHMP expressed concern that the increase in rates of POEs in the sibutramine arm compared with placebo was in fact sufficient to be statistically significant.
German: Demzufolge äußerte der CHMP seine Besorgnis, dass die Zunahme der Raten primärer Endpunktereignisse in dem Sibutramin-Arm im Vergleich zu Placebo in der Tat ausreichte, um statistisch signifikant zu sein.
English: Sibutramine should be used in conjunction with a reduced calorie diet and increased physical activity in - Patients with nutritional obesity and a body mass index (BMI) of 30 kg/m2 or higher.
German: Sibutramin sollte in Verbindung mit kalorienreduzierter Diät und vermehrter körperlicher Bewegung angewendet werden bei - Patienten mit ernährungsbedingter Adipositas und einem Körpermasseindex (BMI) von 30 kg/m2 oder mehr;
English: Sibutramine-treated patients in SCOUT had a statistically significantly higher incidence of primary outcome events compared with placebo treatment (hazard ratio HR 1.161, p=0.016), driven by non-fatal MI (HR 1.275, p=0.022) and non-fatal stroke (HR 1.354, 0.026).
German: Die mit Sibutramin behandelten Patienten der SCOUTStudie hatten im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten eine statistisch signifikant höhere Inzidenz primärer Endpunktereignisse (Hazard Ratio HR 1,161, p = 0,016), was durch nicht tödlichen Herzinfarkt (HR 1,275, p = 0,022) und nicht tödlichen Schlaganfall (HR 1,354, 0,026) bedingt ist.
English: In conclusion, the CHMP considered that the proposed risk minimisation measures were inadequate to ensure SPC compliance or to adequately minimise the potential cardiovascular and cerebrovascular risks.
German: Abschließend vertrat der CHMP die Ansicht, dass die für die Risikominimierung vorgeschlagenen Maßnahmen nicht geeignet sind, um die SPC-Compliance zu gewährleisten und die potenziellen kardiovaskulären und zerebrovaskulären Risiken hinreichend zu minimieren.
English: • The Committee considered that the cardiovascular safety concerns are not adequately counterbalanced by the beneficial effects of sibutramine as, on average, the weight loss achieved with the drug is modest, and may not be sustained after cessation of treatment,
German: • Der Ausschuss vertrat die Ansicht, dass die kardiovaskulären Sicherheitsbedenken durch den Nutzen von Sibutramin nicht hinreichend ausgeglichen werden, da die mit dem Medikament erreichte Gewichtsreduktion im Durchschnitt gering ist und nach Absetzung der Behandlung möglicherweise nicht aufrechterhalten werden kann.
English: In addition, an increase in duration of use tended to increase the risk of non-fatal POE in this subgroup and the point estimate for non-fatal POE tended towards harm at the three year time point.
German: Darüber hinaus hatte eine Steigerung der Anwendungsdauer die Tendenz, das Risiko für nicht tödliche primäre Endpunktereignisse in dieser Subgruppe zu erhöhen, und die Punktschätzung für nicht tödliche primäre Endpunktereignisse tendierte drei Jahre nach Beginn zu Schaden.
English: Furthermore, given the clear divergence of risks between sibutramine and placebo treated patients early on in therapy, the CHMP did not agree that the data supports a treatment duration of one year.
German: Angesichts des bereits zu Beginn der Therapie bestehenden eindeutigen Unterschieds bei den Risiken zwischen den mit Sibutramin und den mit Placebo behandelten Patienten war der CHMP darüber hinaus nicht der Meinung, dass die Daten die Behandlungsdauer von einem Jahr untermauern.
English: The CHMP assessed the proposed risk minimisation measures but noted no changes to the current indicated population and no additional testing for covert cardiovascular conditions besides those already listed in the SPC.
German: Der CHMP bewertete die vorgeschlagenen Maßnahmen zur Risikominimierung, stellte aber keine Änderungen bezüglich der aktuellen indizierten Population und keine zusätzliche Testung auf versteckte kardiovaskuläre Krankheiten außer den bereits in der SPC (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels) enthaltenen Auflistungen fest.
English: The CHMP also concluded that the SCOUT study confirms that sibutramine has, on average, only a modest effect on weight reduction in obese patients.
German: Der CHMP gelangte ebenfalls zu folgendem Schluss: Die SCOUT-Studie bestätigt, dass Sibutramin im Durchschnitt nur geringe Auswirkung auf die Gewichtsreduktion adipöser Patienten hat.
English: A revision of the packaging to limit availability to a 1-month supply was not considered to reduce the increased cardiovascular risk associated with sibutramine and restriction to a one month prescription may not be appropriate for a primary care prescribed product for an increasingly prevalent condition.
German: Eine Überarbeitung der Verpackung zur Begrenzung der Verfügbarkeit und Einnahme des Arzneimittels auf 1 Monat wurde für die Senkung des mit Sibutramin verbundenen erhöhten kardiovaskulären Risikos nicht für wirksam gehalten, und die Einschränkung auf eine einmonatige Verschreibung ist für ein zur Primärversorgung verschriebenes Medikament bei einer zunehmend verbreiteten Krankheit u.U.
English: The MAHs provided data on improvements in surrogate markers associated with sibutramine treatment but the CHMP noted that despite these effects an increased cardiovascular risk had been observed, and there were no other benefits other than those indirectly related to weight loss.
German: Die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen legten Daten über Verbesserungen der Surrogatmarker in Verbindung mit der Sibutramin-Therapie vor, aber der CHMP stellte fest, dass trotz dieser Wirkungen ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko festgestellt wurde und dass es außer den indirekt mit der Gewichtsreduktion verbundenen Nutzeffekten keinen weiteren Nutzen gab.
English: Teva Pharmaceuticals Bulgaria EOOD 15 N.V. Gogol str.
German: Teva Pharmaceuticals Bulgaria EOOD 15 N.V.
English: Sibutramine significantly increased blood pressure (BP) and heart rate (HR) when compared with placebo (although both reduced diastolic blood pressure and heart rate in patients losing weight) which may have contributed to the observed difference in CV event rates.
German: Sibutramin erhöhte den Blutdruck (BP) und die Herzfrequenz (HR) im Vergleich zu Placebo signifikant (obwohl beide den diastolischen Blutdruck und die Herzfrequenz bei Patienten mit Gewichtsreduktion senkten), was möglicherweise zu der beobachteten Differenz in den kardiovaskulären Ereignisraten beigetragen hat.
English: In light of the above findings, the CHMP concluded that the benefit/risk ratio for sibutramine-containing medicinal products is not considered favourable and recommended the suspension of the Marketing Authorisations for the sibutramine-containing medicinal products referred to in Annex I.
German: Angesichts der vorstehenden Ergebnisse gelangte der CHMP zu dem Schluss, dass das NutzenRisiko-Verhältnis für Sibutramin-haltige Arzneimittel nicht für positiv erachtet wird, und er empfahl die Aussetzung der Genehmigungen für das Inverkehrbringen für die in Anhang I aufgeführten Sibutramin-haltigen Arzneimittel.
English: An Article 31 referral was triggered in March 2002 due to safety concerns based on fatal adverse reactions.
German: Aufgrund von Sicherheitsbedenken wegen tödlicher Nebenwirkungen wurde im März 2002 ein Schiedsverfahren gemäß Artikel 31 eingeleitet.
English: 2610 Wilrijk
German: 2610 Wilrijk Belgien
English: In all trials including SCOUT the average weight loss with sibutramine was 2-4 kg more than with placebo.
German: In allen klinischen Studien (einschließlich SCOUT-Studie) betrug die Gewichtsreduktion mit Sibutramin 2-4 kg mehr als mit Placebo.
English: Abbott Scandinavia AB Box 509 169 29 Solna Sweden
German: Abbott Scandinavia AB Box 509 169 29 Solna Schweden
English: 251 10 Helsingborg Sweden
German: 251 10 Helsingborg Schweden
English: The MAHs also emphasised the benefit from weight loss induced by sibutramine during the Lead-in period and suggested that this would bias the placebo group results.
German: Die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen hoben ebenfalls den Nutzen der durch Sibutramin während der Einleitungsphase ausgelösten Gewichtsreduktion hervor und äußerten die Vermutung, dass dies zu einer Verzerrung der Ergebnisse der Placebo-Gruppe führen würde.
English: Convincing data to identify a patient population in which sustained and clinically-important efficacy of sibutramine-containing products can be demonstrated, and in which the benefit clearly outweighs its risks.
German: Überzeugende Daten, um eine Patientenpopulation zu identifizieren, bei der eine nachhaltige und klinisch bedeutende Wirksamkeit Sibutramin-haltiger Arzneimittel nachgewiesen werden kann und der Nutzen die Risiken eindeutig überwiegt.
English: Data stratified by CV risk group shows that the “CV + DM” (cardiovascular disease plus Type 2 diabetes) group carried the highest risk of POE, followed by the “CV Only” (cardiovascular disease) group and the “DM Only” (Type 2 diabetes) group.
German: Die nach kardiovaskulären Risikogruppen stratifizierten Daten zeigen, dass das höchste Risiko für primäre Endpunktereignisse in der Gruppe „CV + DM“ (kardiovaskuläre Erkrankung + Typ-2Diabetes) besteht, gefolgt von der Gruppe „Nur CV“ (kardiovaskuläre Erkrankung) und der Gruppe „Nur DM“ (Typ-2-Diabetes).
English: No firm conclusion was reached with regards to these reactions and on the basis of the available data on sibutramine, the CHMP therefore considered the benefit-risk balance to be favourable and adopted an Opinion recommending the maintenance of the Marketing Authorisations.
German: Bezüglich dieser Nebenwirkungen wurde keine sichere Schlussfolgerung erreicht, und der CHMP vertrat daher auf der Grundlage der für Sibutramin verfügbaren Daten die Ansicht, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis positiv ist und nahm ein Gutachten an, das die Aufrechterhaltung der Genehmigungen für das Inverkehrbringen empfahl.
English: Additionally, the CHMP noted the exclusion of 231 high-risk patients with increased HR and/or BP during the Lead-in Period, which is likely to dilute and underestimate the true risk of CV events in the sibutramine arm as such regular and careful BP and HR monitoring is unlikely to be fully implemented in clinical practice.
German: Darüber hinaus verwies der CHMP auf den Ausschluss von 231 Hochrisikopatienten mit erhöhter Herzfrequenz und/oder erhöhtem Blutdruck während der Einleitungsphase, was wahrscheinlich das tatsächliche Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse in dem Sibutramin-Arm abschwächt oder unterschätzt, da eine derartige regelmäßige und sorgfältige Überwachung des Blutdrucks und der Herzfrequenz in der klinischen Praxis unwahrscheinlich ist.
English: Moreover, although sophisticated CV screening tests are available such tests are neither reliable to predict future CV events nor practical for detection of CV disease prior to sibutramine treatment.
German: Darüber hinaus gibt es zwar hochentwickelte kardiovaskuläre Screening-Tests, aber solche Tests sind weder zuverlässig für die Voraussage künftiger kardiovaskulärer Ereignisse, noch sinnvoll für den Nachweis einer kardiovaskulären Erkrankung vor der Behandlung mit Sibutramin.
English: The CHMP acknowledged that identification and exclusion of patients at risk of CV disease is difficult, as obesity itself is a risk factor for CV disease.
German: Der CHMP erkannte durchaus an, dass die Identifikation und der Ausschluss von Patienten mit einem Risiko für kardiovaskuläre Erkrankung schwer ist, da Adipositas selbst einen Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankung darstellt.
English: In addition, it is impossible to exclude patients with covert cardiovascular disease from receiving sibutramine even with risk minimisation measures in place.
German: Darüber hinaus ist es unmöglich, Patienten mit versteckter kardiovaskulärer Krankheit selbst bei Anwendung von Maßnahmen zur Risikominimierung von der Behandlung mit Sibutramin auszuschließen.
English: Medcor Pharmaceuticals B.V. Ketelmeerstraat 142-144 8226 JX, Lelystad Netherlands
German: Ketelmeerstraat 142-144 8226 JX, Lelystad Niederlande
English: The mean change in weight from lead-in period baseline to treatment period final visit thus shows that patients receiving sibutramine lost 1.9 kg more weight than those taking placebo (3.5 kg vs. 1.6 kg).
German: Damit zeigt die von den Ausgangswerten (Baseline) der Einleitungsphase bis zu dem Abschlussbesuch der Behandlungsphase erfolgte mittlere Gewichtsveränderung, dass mit Sibutramin behandelte Patienten 1,9 kg mehr Gewicht abnahmen als mit Placebo behandelte Patienten (3,5 kg vs. 1,6 kg).
English: The CHMP adopted a List of Questions requesting the MAHs to discuss the results of SCOUT, focusing in particular on drop outs, adverse events, statistical data and the implications of the data on the benefit/risk balance and risk minimisation measures.
German: Der CHMP nahm eine Liste von Fragen an, wobei die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen aufgefordert wurden, zu den Ergebnissen der SCOUT-Studie Stellung zu nehmen und dabei insbesondere auf Studienabbrecher, Nebenwirkungen, statistische Daten sowie auf die Bedeutung der Daten für das Nutzen-Risiko-Verhältnis und auf Maßnahmen zur Risikominimierung einzugehen.
English: For the suspension to be lifted the Marketing Authorisation Holders would need to provide convincing data to identify a patient population in which sustained and clinically-important efficacy of sibutraminecontaining products can be demonstrated, and in which the benefit clearly outweighs its risks (see Annex III)
German: Zur Aufhebung der Aussetzung müssten die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen überzeugende Daten vorlegen, um eine Patientenpopulation zu identifizieren, bei der eine nachhaltige und klinisch bedeutende Wirksamkeit Sibutramin-haltiger Arzneimittel nachgewiesen werden kann und der Nutzen die Risiken eindeutig überwiegt (siehe Anhang III).
English: Radlická 3185/Ic
German: Radlická 3185/Ic 150 00 Prague 5
English: Given its modest efficacy and the known risks of sibutramine, the statistically robust evidence of an increased risk of non-fatal MI and stroke in patients with CV disease or Type 2 diabetes with sibutramine treatment compared with placebo is therefore of considerable concern.
German: Angesichts der geringen Wirksamkeit und der bekannten Risiken von Sibutramin ist der statistisch robuste Nachweis eines erhöhten Risikos für nicht tödlichen Herzinfarkt und Schlaganfall bei Patienten mit kardiovaskulärer Erkrankung oder Typ-2-Diabetes unter der Sibutramin-Therapie im Vergleich zu der Behandlung mit Placebo äußerst bedenklich.
English: However, although there was no evidence of increased risk of POE or mortality within the DM Only group, the evidence of benefit was considered to be weak.
German: Innerhalb der Gruppe „Nur DM“ bestanden zwar keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für primäre Endpunktereignisse oder Mortalität, aber der Nachweis des Nutzens wurde für schwach erachtet.
English: During the December 2009 meeting, following the MAHs Oral Explanation, the CHMP therefore adopted a List of Outstanding Issues, asking the MAHs to further discuss, based on the SCOUT data, any potential patient population in which a positive benefit/risk balance could be established, the evidence of any favourable effect of sibutramine treatment compared to placebo and further risk minimisation measures.
German: Deshalb nahm der CHMP auf seiner Sitzung im Dezember 2009 nach der mündlichen Erklärung der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen eine Liste offener Fragen an und ersuchte die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen, anhand der Daten aus der SCOUT-Studie weitere Stellungnahmen zu potenziellen Patientenpopulationen, bei denen ein positives Nutzen-RisikoVerhältnis festgestellt werden konnte, zu dem Nachweis positiver Auswirkungen einer SibutraminBehandlung im Vergleich zu Placebo und zu weiteren Maßnahmen der Risikominimierung abzugeben.
English: Although most of the patients included in the SCOUT study would not normally be prescribed sibutramine, as this drug is contra-indicated in patients with known CV disease, an increased CV risk is also relevant to clinical use of sibutramine because overweight or obese patients are likely to be at risk of CV disease.
German: Obwohl den meisten der in die SCOUT-Studie einbezogenen Patienten Sibutramin normalerweise nicht verschrieben werden würde, da dieses Medikament bei Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung kontraindiziert ist, gilt ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko auch für die klinische Anwendung von Sibutramin, da bei übergewichtigen oder adipösen Patienten mit Wahrscheinlichkeit ein Risiko für kardiovaskuläre Erkrankung besteht.
English: Sandoz d.d., Verovskova 57 SI - 1000 Ljubljana Slovenia
German: Sandoz d.d., Verovskova 57 SI - 1000 Ljubljana Slowenien
English: • The Committee concluded that the SCOUT study showed an increased risk of serious cardiovascular events in subjects with cardiovascular disease using sibutramine and because obese subjects are likely to be at risk of cardiovascular disease, the risks identified in the SCOUT study are considered relevant to the clinical use of sibutramine,
German: • Der Ausschuss gelangte zu folgendem Schluss: Die SCOUT-Studie zeigte ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse bei Patienten mit kardiovaskulärer Erkrankung, die Sibutramin erhalten, und da für adipöse Patienten wahrscheinlich die Gefahr einer kardiovaskulären Erkrankung besteht, werden die in der SCOUT-Studie identifizierten Risiken für die klinische Anwendung von Sibutramin für relevant erachtet.
English: The SCOUT data shows a lower benefit compared to previous trials and to the meta-analysis by Rucker et al. (2007).
German: Im Vergleich zu früheren klinischen Studien und zu der Metaanalyse von Rucker et al. (2007) ergeben die Daten der SCOUT-Studie einen geringeren Nutzen.
English: However, the MAHs were required to conduct a large cardiovascular outcome study designed to compare sibutramine to placebo under standard care for weight management in overweight or obese subjects aged 55 years or older, who were at risk of cardiovascular (CV) events on the basis of a history of documented disease or the presence of additional CV risk factors such as diabetes.
German: Die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen wurden jedoch aufgefordert, eine großangelegte Studie über kardiovaskuläre Auswirkungen anhand eines Vergleichs zwischen Sibutramin und Placebo im Rahmen einer Standardbehandlung zum Gewichtsmanagement bei übergewichtigen oder adipösen Patienten im Alter von 55 Jahren oder älter durchzuführen, bei denen aufgrund einer dokumentierten Erkrankung in der Vorgeschichte oder aufgrund des Vorhandenseins zusätzlicher kardiovaskulärer Risikofaktoren wie Diabetes ein Risiko für kardiovaskuläre (CV) Ereignisse besteht.
English: In patients treated according to the approved SPC, i.e. conformers, which accounted for less than 10% of enrolled patients, a numerically slightly increased risk of cardiovascular events was observed when compared to placebo, although the numbers are small and the confidence intervals are wide in this subgroup.
German: Patienten, die der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels entsprechen), die weniger als 10 % der aufgenommenen Studienteilnehmer ausmachten, wurde im Vergleich zu Placebo ein zahlenmäßig leicht erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse festgestellt, obwohl die Zahlen dieser Subgruppe klein und die Vertrauensintervalle groß sind.
English: SCOUT was powered as a superiority study with the aim of showing a decrease in the CV primary outcome event (POE, including, non-fatal myocardial infarction (MI), non-fatal stroke resuscitated cardiac arrest and cardiovascular death due to MI or stroke) rate in the sibutramine treated patients compared to placebo.
German: SCOUT war als Überlegenheitsstudie angelegt, und hatte das Ziel, eine Abnahme der Rate kardiovaskulärer primärer Endpunktereignisse (POE, einschließlich nicht tödlicher Herzinfarkt (MI), nicht tödlicher Schlaganfall, Wiederbelebung nach Herzstillstand und Tod durch kardiovaskuläre Ursachen infolge von Herzinfarkt oder Schlaganfall) bei den mit Sibutramin behandelten Patienten im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten zu zeigen.
English: Abott GmbH Perfektastraße 84A A-1230 Wien Austria
German: Abott GmbH Perfektastraße 84A A-1230 Wien Österreich
English: Abbott GmbH Perfektastraße 84A A-1230 Wien Austria
German: Abbott GmbH Perfektastraße 84A A-1230 Wien Österreich
English: SI - 1000 Ljubljana Slovenia
German: SI - 1000 Ljubljana Slowenien
English: Abbott Laboratories Kft. Teve u. 1/a-c 1139 Budapest Hungary
German: 1/a-c 1139 Budapest Ungarn
English: Abbot Scandinavia AB Box 509
German: Abbott Scandinavia AB Box 509
English: This was acknowledged, however the CHMP considered that the data shows that the risk of CV events for patients continued on sibutramine was higher than if continued on placebo.
German: Dies wurde zwar anerkannt, aber nach Ansicht des CHMP zeigen die Daten, dass das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse bei Patienten, die weiter Sibutramin einnahmen, höher war als bei Patienten, die weiter Placebo einnahmen.
English: Following the assessment of the MAHs responses, the CHMP considered that the SCOUT results provide evidence of increased cardiovascular and cerebrovascular risks associated with the use of sibutramine in high risk patients.
German: Nach einer Bewertung der von den Inhabern der Genehmigung für das Inverkehrbringen erhaltenen Antworten vertrat der CHMP die Ansicht, dass die Ergebnisse der SCOUT-Studie die erhöhten kardiovaskulären und zerebrovaskulären Risiken belegen, die mit der Verwendung von Sibutramin bei Hochrisikopatienten verbunden sind.
English: • The Committee further considered that a patient population in which sibutramine-containing medicinal products have a clear positive benefit/risk cannot be identified based on the current data,
German: • Der Ausschuss vertrat weiterhin die Ansicht, dass anhand der aktuellen Daten keine Patientenpopulation identifiziert werden kann, bei der Sibutramin-haltige Arzneimittel ein eindeutiges positives Nutzen-Risiko-Verhältnis haben.
English: Dolenjska c. 242c SI-1000 Ljubljana Slovenia
German: 242c SI-1000 Ljubljana Slowenien
English: Tietgens Boulevard 40 5220 Odense SØ Denmark
German: Tietgens Boulevard 40 5220 Odense SØ Dänemark
English: SI-1000 Ljubljana Slovenia
German: SI-1000 Ljubljana Slowenien
English: The CHMP concluded that the benefit/risk balance of sibutramine-containing medicinal products is affected adversely by the results from the SCOUT study and is considered to be negative.
German: die öffentliche Gesundheit nicht hinreichend schützen gelangte der CHMP zu dem Schluss, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis Sibutramin-haltiger Arzneimittel aufgrund der Ergebnisse aus der SCOUT-Studie ein nachteiliges Bild ergibt und als negativ betrachtet wird.
English: Abbott Laboratories (Hellas) S.A. 512, Vouliagmenis Avenue GR 17456, Alimos Athens
German: Griechenland Abbott Laboratories (Hellas) S.A. 512, Vouliagmenis Avenue
English: The SCOUT study was powered as a superiority study aiming to show a decrease in the POE rate in the sibutramine treated patients compared to placebo.
German: Die SCOUT-Studie war als Überlegenheitsstudie angelegt und sollte eine Abnahme der Rate primärer Endpunktereignisse bei den mit Sibutramin behandelten Patienten im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten aufzeigen.
English: Sibutramine treatment of all patients during the Lead-in Phase may have contributed to the smaller difference in weight loss between sibutramine and placebo-treated patients observed in the SCOUT trial compared to previous studies.
German: Die Behandlung aller Patienten mit Sibutramin während der Einleitungsphase hat möglicherweise dazu beigetragen, dass in der SCOUT-Studie im Vergleich zu früheren Studien ein geringerer Unterschied in der Gewichtsreduktion zwischen den mit Sibutramin und den mit Placebo behandelten Patienten festgestellt wurde.
English: Teva Pharma B.V. Computerweg 10 3542 Dr Utrecht Netherlands
German: Computerweg 10 3542 DR Utrecht Niederlande