FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
English: There is no evidence of any clinically significant drug-drug interaction between cobimetinib and vemurafenib in unresectable or metastatic melanoma patients and therefore no dose adjustments is recommended.
Dutch: Er is geen bewijs van enige klinisch significante geneesmiddeleninteractie tussen cobimetinib en vemurafenib bij patiënten met een inoperabel of gemetastaseerd melanoom en daarom wordt geen doseringsaanpassing aanbevolen.
English: General dose modifications
Dutch: Algemene doseringsaanpassingen
English: The pharmacokinetics of cobimetinib are not altered when administered in the fed state (high-fat meal) compared with the fasted state in healthy subjects.
Dutch: De farmacokinetiek van cobimetinib is bij gezonde personen niet gewijzigd bij toediening in de nietnuchtere toestand (na maaltijd met hoog vetgehalte) vergeleken met de nuchtere toestand.
English: Mild to moderate renal impairment does not influence cobimetinib exposure based on the population pharmacokinetic analysis.
Dutch: Een licht tot matig verminderde nierfunctie is niet van invloed op cobimetinib-blootstelling gebaseerd op de farmacokinetische populatie-analyse.
English: If Grade ≥3 diarrhoea recurs, the dose of Cotellic and vemurafenib should be reduced (see section 4.2).
Dutch: Als graad ≥ 3 diarree terugkeert moeten de doseringen van Cotellic en vemurafenib worden verlaagd (zie rubriek 4.2).
English: Grade ≤2 (tolerable) photosensitivity should be managed with supportive care.
Dutch: Graad ≤ 2 (draaglijk) lichtgevoeligheid moet worden behandeld met ondersteunende zorg.
English: Before starting this treatment, patients must have BRAF V600 mutation-positive melanoma tumour status confirmed by a validated test (see sections 4.4 and 5.1).
Dutch: Voordat deze behandeling wordt gestart, moeten patiënten een bevestiging hebben dat de tumor positief is voor de BRAF V600-mutatie door middel van een gevalideerde test (zie rubriek 4.4 en 5.1).
English: Asymptomatic
Dutch: Asymptomatisch
English: For Grade ≥3 diarrhoea that occurs despite supportive care, Cotellic and vemurafenib should be withheld until diarrhoea has improved to Grade ≤1.
Dutch: Bij graad ≥ 3 diarree die optreedt ondanks ondersteunende zorg moeten Cotellic en vemurafenib worden gestopt tot de diarree is verbeterd tot graad ≤ 1.
English: It is important to keep taking Cotellic for as long as your doctor prescribes it.
Dutch: Als u stopt met het innemen van dit middel Het is belangrijk om Cotellic te blijven innemen zolang als uw arts dit voorschrijft.
English: Cobimetinib is the predominant moiety in plasma.
Dutch: Cobimetinib is de dominante component in plasma.
English: If rhabdomyolysis or symptomatic CPK elevations do not improve within 4 weeks, Cotellic treatment should be permanently discontinued.
Dutch: Als rabdomyolyse of symptomatisch verhoogde CPK niet binnen 4 weken verbeteren, moet de Cotellic-behandeling definitief worden gestaakt.
English: Serous retinopathy
Dutch: Sereuze retinopathie
English: * Please refer to the paragraph Haemorrhage in the “Description of selected adverse reactions” section ** Please refer to the paragraph Cutaneous squamous cell carcinoma, keratoacanthoma and hyperkeratosis in the “Description of selected adverse reactions” section.
Dutch: * Raadpleeg de paragraaf Bloeding in de rubriek ‘Omschrijving van specifieke bijwerkingen' ** Raadpleeg de paragraaf Cutaan plaveiselcelcarcinoom, keratoacanthoom en hyperkeratose in de rubriek ‘Omschrijving van specifieke bijwerkingen' *** Raadpleeg de paragraaf Rabdomyolyse in de rubriek ‘Omschrijving van specifieke bijwerkingen'
English: The objective response rate (ORR) in the Cotellic plus vemurafenib arm was 67.6% vs 44.8% in the placebo plus vemurafenib arm.
Dutch: Het objectief responspercentage (ORR) voor de behandelarm met Cotellic plus vemurafenib was 67,6% vs. 44,8% voor de behandelarm met placebo plus vemurafenib.
English: absolute decrease from baseline)
Dutch: absolute daling ten opzichte van baseline)
English: Figure 2: Forest plot for hazard ratios of final overall survival subgroup analyses - Intent to treat population (cut-off date: 28 August 2015)
Dutch: Figuur 2 Forestplot voor hazardratio's van finale totale overleving subgroepanalyses - ‘intentto-treat'-populatie (cut-off-datum: 28 augustus 2015)
English: Grade 2 (intolerable) or Grade ≥3 non-acneiform or maculopapular rash: Cotellic dosing can be continued without modification if clinically indicated.
Dutch: Graad 2 (ondraaglijk) of graad ≥ 3 niet-acnevormige of maculopapuleuze uitslag: de dosering van Cotellic kan ongewijzigd worden gehandhaafd, indien klinisch geïndiceerd.
English: Purpose of the medicine itraconazole, clarithromycin, erythromycin, telithromycin, voriconazole, rifampicin, posaconazole, fluconazole, miconazole for some fungal and bacterial infections ritonavir, cobicistat, lopinavir, delavirdine, amprenavir, fosamprenavir for HIV infection telaprevir for hepatitis C
Dutch: Doel van het geneesmiddel itraconazol, claritromycine, erytromycine, telitromycine, voriconazol, rifampicine, posaconazol, fluconazol, miconazol tegen sommige schimmel- en bacteriële infecties ritonavir, cobicistat, lopinavir, delavirdine, amprenavir, fosamprenavir tegen hiv-infectie telaprevir tegen hepatitis C
English: The 1-year (75 %) and 2-year (48 %) OS estimates for the Cotellic plus vemurafenib arm were greater than those for placebo plus vemurafenib arm (64 % and 38 % respectively).
Dutch: De OS-schattingen na 1 jaar (75%) en na 2 jaar (48%) voor de behandelarm met Cotellic plus vemurafenib waren groter dan die voor de behandelarm met placebo plus vemurafenib (respectievelijk 64% en 38%).
English: Heart problems (common: may affect up to 1 in 10 people) Cotellic can lower the amount of blood pumped by your heart.
Dutch: Hartproblemen (vaak: komen voor bij minder dan 1 op de 10 personen) Cotellic kan de hoeveelheid bloed verlagen die door uw hart wordt rondgepompt.
English: · It is not known if Cotellic passes into breast milk.
Dutch: • Het is niet bekend of Cotellic in de moedermelk wordt uitgescheiden.
English: 2nd Appearance
Dutch: 2e optreden
English: Effects of cobimetinib on other medicinal products
Dutch: Effecten van cobimetinib op andere geneesmiddelen
English: Signs include yellowing of the skin or eyes · inflammation of the lungs that may cause difficulty breathing, and can be life-threatening (called “pneumonitis”).
Dutch: • ontsteking van de longen die ademhalingsmoeilijkheden kan veroorzaken en levensbedreigend kan zijn (genaamd ‘pneumonitis')
English: Grade ≤3: After rhabdomyolysis has been ruled out, Cotellic dosing does not need to be modified.
Dutch: Graad ≤ 3: Nadat rabdomyolyse is uitgesloten, hoeft de Cotellic-dosering niet te worden aangepast.
English: Women of childbearing potential should be advised to use two effective contraceptive methods, such as a condom or other barrier method (with spermicide, if available) during treatment with Cotellic and for at least three months following treatment discontinuation.
Dutch: Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten geadviseerd worden om twee effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken, zoals een condoom of andere barrièremethode (met zaaddodend middel, indien beschikbaar) tijdens de behandeling met Cotellic en gedurende ten minste drie maanden na het stoppen van de behandeling.
English: In Study GO28141, the most common adverse reactions (>20%) observed with a higher frequency in the Cotellic plus vemurafenib arm were diarrhoea, rash, nausea, pyrexia, photosensitivity reaction, increased alanine aminotransferase, increased aspartate aminotransferase, increased blood creatine phosphokinase, and vomiting.
Dutch: In onderzoek GO28141 waren de meest voorkomende bijwerkingen (> 20%) die met een hogere frequentie werden waargenomen in de behandelarm met Cotellic plus vemurafenib diarree, uitslag, misselijkheid, koorts, lichtgevoeligheidsreactie, verhoogd alanineaminotransferase, verhoogd aspartaataminotransferase, verhoogd creatinefosfokinase in het bloed en braken.
English: In patients who were naive to BRAF inhibitor therapy, the median overall survival was 28.5 months (95% CI 23.3-34.6).
Dutch: Bij patiënten die niet eerder behandeld waren met een BRAF-remmer, was de mediane totale overleving 28,5 maanden (95%-BI 23,3-34,6).
English: In patients who had progressed on BRAF inhibitor therapy, the median overall survival was 8.4 months (95% CI 6.7-11.1).
Dutch: Bij patiënten met ziekteprogressie na behandeling met een BRAF-remmer was de mediane totale overleving 8,4 maanden (95%-BI 6,7-11,1).
English: There is no data on the effectiveness of Cotellic dose modification for haemorrhage events.
Dutch: Er zijn geen gegevens beschikbaar over de effectiviteit van doseringsaanpassing van Cotellic bij bloedingen.
English: Cotellic treatment and vemurafenib treatment should be discontinued if liver laboratory abnormalities do not resolve to Grade ≤1 within 4 weeks or if Grade 4 liver laboratory abnormalities recur after initial improvement.
Dutch: De behandeling met Cotellic en vemurafenib moet worden gestaakt als afwijkingen van de leverfunctiewaarden niet binnen 4 weken verbeteren tot graad ≤ 1, of als graad 4-afwijkingen van de leverfunctiewaarden terugkeren na aanvankelijke verbetering.
English: It is not known whether cobimetinib is excreted in human breast milk.
Dutch: Het is niet bekend of cobimetinib in de moedermelk wordt uitgescheiden.
English: Blood creatine phosphokinase increase
Dutch: Verhoogd creatinefosfokinase in bloed
English: Cotellic treatment and vemurafenib treatment should be interrupted.
Dutch: De behandeling met Cotellic en vemurafenib moet worden onderbroken.
English: Interrupt treatment until Grade ≤ 1, restart treatment at 20 mg once daily (1 tablet)
Dutch: Onderbreek behandeling tot verbetering naar graad ≤ 1, hervat behandeling met 20 mg eenmaal daags (1 tablet)
English: Women of childbearing potential should use two effective methods of contraception, such as a condom or other barrier method (with spermicide, if available) during treatment and for at least 3 months after treatment has finished.
Dutch: Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten twee doeltreffende anticonceptiemethoden gebruiken, zoals een condoom of andere barrièremethode (met zaaddodend middel, indien beschikbaar) tijdens de behandeling en gedurende ten minste 3 maanden nadat de behandeling is gestopt.
English: Hazard ratio (95% CI) b
Dutch: Hazardratio (95%-BI)b
English: Table 3 Adverse drug reactions in patients treated with Cotellic in combination with vemurafenib in Study GO28141^
Dutch: Tabel 3 Bijwerkingen bij patiënten die behandeld werden met Cotellic in combinatie met vemurafenib in onderzoek GO28141^
English: If concomitant use of a strong CYP3A inhibitor is unavoidable, patients should be carefully monitored for safety.
Dutch: Indien gelijktijdig gebruik met een sterke CYP3A-remmer onvermijdelijk is moet de veiligheid van de patiënt zorgvuldig worden gecontroleerd.
English: Asymptomatic and < 10% absolute decrease from baseline
Dutch: Asymptomatisch en < 10% absolute daling ten opzichte van baseline
English: One event of rhabdomyolysis was observed in each treatment arm of the study with concurrent increases in blood CPK.
Dutch: In elke behandelarm van het onderzoek werd een voorval van rabdomyolyse waargenomen met gelijktijdige verhoging van CPK in bloed.
English: Given that cobimetinib concentrations are likely to be significantly reduced when co-administered with moderate to strong CYP3A inducers, patient's efficacy may be compromised.
Dutch: Gezien het feit dat cobimetinib-concentraties waarschijnlijk aanzienlijk verlaagd worden bij gelijktijdige toediening van matige of sterke CYP3A-inductoren, zou de werkzaamheid bij de patiënt in het geding kunnen komen.
English: If haemorrhage occurs, treat as clinically indicated (see section 4.2 and 4.4).
Dutch: Als een bloeding optreedt behandel dan zoals klinisch geïndiceerd (zie rubriek 4.2 en 4.4).
English: Cotellic is indicated for use in combination with vemurafenib for the treatment of adult patients with unresectable or metastatic melanoma with a BRAF V600 mutation (see sections 4.4 and 5.1).
Dutch: Cotellic is geïndiceerd voor gebruik in combinatie met vemurafenib voor de behandeling van volwassen patiënten met een inoperabel of gemetastaseerd melanoom met een BRAF V600-mutatie (zie rubriek 4.4 en 5.1).
English: Cotellic treatment should be interrupted.
Dutch: De behandeling met Cotellic moet worden onderbroken.
English: Moderate CYP3A inhibitors include, but are not limited to, amiodarone, erythromycin, fluconazole, miconazole, diltiazem, verapamil, delavirdine, amprenavir, fosamprenavir, imatinib.
Dutch: Matige CYP3A-remmers omvatten, maar zijn niet beperkt tot, amiodaron, erytromycine, fluconazol, miconazol, diltiazem, verapamil, delavirdine, amprenavir, fosamprenavir en imatinib.
English: Significant improvement in the primary endpoint, investigator-assessed PFS, was observed in patients assigned to the Cotellic plus vemurafenib arm compared to the placebo plus vemurafenib arm (HR 0.51 (0.39; 0.68); p-value < 0.0001).
Dutch: Significante verbetering van het primaire eindpunt, de PFS beoordeeld door de onderzoeker, werd waargenomen bij patiënten die gerandomiseerd werden naar de behandelarm met Cotellic plus vemurafenib vergeleken met de behandelarm met placebo plus vemurafenib (HR 0,51 [0,39; 0,68]; p-waarde < 0,0001).
English: The recommended dose of Cotellic is 60 mg (3 tablets of 20 mg) once daily.
Dutch: De aanbevolen dosering van Cotellic is 60 mg (3 tabletten van 20 mg) eenmaal daags.
English: The dose of vemurafenib may be reduced as clinically appropriate.
Dutch: De dosering van vemurafenib kan verlaagd worden, zoals klinisch is aangewezen.
English: Rhabdomyolysis and CPK elevations
Dutch: Rabdomyolyse en verhoogde CPK
English: If symptoms of new or worsening visual disturbances are identified, an ophthalmologic examination is recommended.
Dutch: Als symptomen van nieuwe of verergerde visusstoornissen worden vastgesteld, wordt een oogheelkundig onderzoek aanbevolen.
English: Serum CPK and creatinine levels should be measured before initiation of treatment, to establish baseline values, and then monitored monthly during treatment, or as clinically indicated.
Dutch: Serum CPK en creatininewaarden moeten worden bepaald voor aanvang van de behandeling om baselinewaarden vast te stellen en moeten vervolgens maandelijks worden gecontroleerd, of zoals klinisch geïndiceerd.
English: Grade 4: Cotellic treatment should be interrupted.
Dutch: Graad 4: De behandeling met Cotellic moet worden onderbroken.
English: (or ≥ 10% absolute decrease from baseline)
Dutch: (of ≥ 10% absolute daling ten opzichte van baseline)
English: Table 1 below gives general Cotellic dose modification guidance.
Dutch: Tabel 1 hieronder geeft algemene richtlijnen voor doseringsaanpassing van Cotellic.
English: Interrupt treatment until Grade ≤ 1, restart treatment at 40 mg once daily (2 tablets)
Dutch: Onderbreek behandeling tot verbetering naar graad ≤ 1, hervat behandeling met 40 mg eenmaal daags (2 tabletten)
English: Increased blood bilirubin Other laboratory abnormalities Increased blood CPK
Dutch: Verhoogd bloedbilirubine Andere afwijkende laboratoriumtesten Verhoogd CPK in bloed
English: Significant improvement in OS was observed in patients assigned to the Cotellic plus vemurafenib arm compared to the placebo plus vemurafenib arm (Figure 1).
Dutch: Significante verbetering van OS werd waargenomen bij patiënten die gerandomiseerd werden naar de behandelarm met Cotellic plus vemurafenib vergeleken met de behandelarm met placebo plus vemurafenib (figuur 1).
English: If you get side effects your doctor may decide to lower your dose, stop treatment temporarily or permanently.
Dutch: Als u bijwerkingen krijgt, kan uw arts besluiten om uw dosering te verlagen, de behandeling tijdelijk te onderbreken of de behandeling te staken.
English: Visual disturbances have been reported in some patients treated with cobimetinib during clinical trials (see sections 4.4 and 4.8).
Dutch: Er zijn visusstoornissen gemeld bij enkele patiënten die behandeld werden met cobimetinib tijdens klinische onderzoeken (zie rubriek 4.4 en 4.8).
English: Treatment can be restarted with no change in Cotellic dose.
Dutch: De behandeling kan worden hervat zonder aanpassing van de dosering van Cotellic.
English: Table 1 Recommended Cotellic dose modifications
Dutch: Tabel 1 Aanbevolen doseringsaanpassingen voor Cotellic
English: In the preclinical models, the combination of cobimetinib and vemurafenib showed that by simultaneously targeting mutated BRAF V600 proteins and MEK proteins in melanoma cells, the combination of the two products inhibits MAPK pathway reactivation through MEK1/2, resulting in a stronger inhibition of intracellular signalling and decreased tumour cell proliferation
Dutch: In de preklinische modellen toonde de combinatie van cobimetinib en vemurafenib aan dat bij een gelijktijdig gerichte werking op gemuteerde BRAF V600-eiwitten en MEK-eiwitten in melanoomcellen, de combinatie van de twee producten de reactivering van de MAPK-signaalroute via MEK1/2 remt.
English: Dose adjustment is not recommended for mild to moderate renal impairment based on the results of the population pharmacokinetic analysis.
Dutch: Doseringsaanpassing wordt niet aanbevolen bij een licht tot matig verminderde nierfunctie op basis van resultaten van de farmacokinetische populatieanalyse.
English: The median estimate for investigator-assessed PFS was 9.9 months for the Cotellic plus vemurafenib arm vs. 6.2 months for the placebo plus vemurafenib arm.
Dutch: De geschatte mediane PFS beoordeeld door de onderzoeker was 9,9 maanden voor de behandelarm met Cotellic plus vemurafenib vs. 6,2 maanden voor de behandelarm met placebo plus vemurafenib.
English: The median estimate for independent review of PFS was 11.3 months for the Cotellic plus vemurafenib arm vs. 6.0 months for the placebo plus vemurafenib arm (HR 0.60 (0.45; 0.79); p-value = 0.0003).
Dutch: De onafhankelijk beoordeelde geschatte mediane PFS was 11,3 maanden voor de behandelarm met Cotellic plus vemurafenib vs. 6,0 maanden voor de behandelarm met placebo plus vemurafenib (HR 0,60 (0,45; 0,79); p-waarde = 0,0003).
English: Vemurafenib dosing should be reduced as clinically appropriate, please refer to its SmPC for further information.
Dutch: De dosering van vemurafenib dient zoals klinisch aangewezen te worden verlaagd, raadpleeg de SmPC van vemurafenib voor meer informatie.
English: Grade 4 events or cerebral haemorrhage: Cotellic treatment should be interrupted.
Dutch: Graad 4-voorvallen of cerebrale bloeding: De behandeling met Cotellic moet worden onderbroken.
English: Dose modification of Cotellic is independent of vemurafenib dose modification.
Dutch: Doseringsaanpassing van Cotellic is onafhankelijk van de doseringsaanpassing van vemurafenib.
English: Objective response rate (ORR) (95% CI) for ORR
Dutch: Objectief responspercentage (ORR) (95%-BI) voor ORRc Verschil in ORR % (95%-BI)d
English: Taking the medicine · Swallow the tablets whole with water.
Dutch: • Slik de tabletten in hun geheel door met water.
English: LVEF should be evaluated before initiation of treatment to establish baseline values, then after the first month of treatment and at least every 3 months or as clinically indicated until treatment discontinuation.
Dutch: LVEF moet beoordeeld worden voor aanvang van de behandeling om de baselinewaarden vast te stellen, daarna na de eerste maand van de behandeling en ten minste elke 3 maanden, of zoals klinisch geïndiceerd tot het staken van de behandeling.
English: DATE OF FIRST AUTHORISATION/RENEWAL OF THE AUTHORISATION 20 November 2015
Dutch: DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING
English: Non-Caucasian patients
Dutch: Niet-Indo-Europese patiënten
English: For patients reporting new or worsening visual disturbances, an ophthalmologic examination is recommended.
Dutch: Bij patiënten die nieuwe of verergerde visusstoornissen melden, wordt een oogheelkundig onderzoek aanbevolen.
English: Ejection fraction decreased, Blood bilirubin increased
Dutch: Verlaagde ejectiefractie (EF), verhoogd bilirubine in bloed
English: Grade 2 (intolerable) or Grade ≥3 acneiform rash: General dose modification recommendations in Table 1 for Cotellic should be followed.
Dutch: Graad 2 (ondraaglijk) of graad ≥ 3 acnevormige uitslag: De algemene aanbevelingen voor doseringsaanpassingen voor Cotellic in tabel 1 moeten worden gevolgd.
English: Diarrhoea, Nausea, Vomiting
Dutch: Diarree, misselijkheid, braken
English: If during treatment the QTc exceeds 500 msec, please refer to the vemurafenib SmPC sections 4.2 and
Dutch: Als tijdens behandeling de QTc de 500 msec overschrijdt, raadpleeg rubriek 4.2 en 4.4 van de SmPC van vemurafenib.
English: This can be a sign of muscle damage (rhabdomyolysis) (see also “Muscle problems” in Section 4).
Dutch: Dit kan een teken zijn van spierschade (rabdomyolyse) (zie ook ‘Spierproblemen' in rubriek 4).
English: · Bleeding
Dutch: • bloeding
English: Increased GGT
Dutch: Verhoogd GGT
English: What Cotellic is and what it is used for
Dutch: Wat is Cotellic en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
English: Grade ≤2 (tolerable) rash should be managed with supportive care.
Dutch: Graad ≤ 2 (draaglijke) uitslag moet behandeld worden met ondersteunende zorg.
English: Asymptomatic increases in blood CPK levels were observed with a higher frequency in the Cotellic plus vemurafenib arm vs placebo plus vemurafenib arm in Study GO28141 (see section 4.2 and 4.4).
Dutch: Asymptomatisch verhoogde CPK-waarden in het bloed werden met een hogere frequentie waargenomen in de behandelarm met Cotellic plus vemurafenib vs. behandelarm met placebo plus vemurafenib in onderzoek GO28141 (zie rubriek 4.2 en 4.4).
English: < 10% absolute decrease from baseline
Dutch: < 10% absolute daling ten opzichte van baseline
English: Signs or symptoms of rhabdomyolysis warrant an appropriate clinical evaluation and treatment as indicated, along with Cotellic dose modification or discontinuation according to the severity of the adverse reaction (see section 4.2 and 4.4).
Dutch: Symptomen van rabdomyolyse vereisen een geschikte klinische beoordeling en behandeling zoals geïndiceerd, met daarnaast dosisaanpassing van Cotellic of staken van de behandeling naargelang de ernst van de bijwerking (zie rubriek 4.2 en 4.4).
English: The median time to first onset was 6.1 months in the Cotellic plus vemurafenib arm.
Dutch: De mediane tijd tot ontstaan was 6,1 maanden in de behandelarm met Cotellic plus vemurafenib.
English: No dedicated fertility studies in animals have been performed with cobimetinib.
Dutch: Er zijn geen specifieke vruchtbaarheidsonderzoeken bij dieren uitgevoerd met cobimetinib.
English: In juvenile rats, cobimetinib administration resulted in similar changes as seen in the pivotal toxicity studies in adults, including reversible degenerative changes in the thymus and liver, decreased spleen and thyroid/parathyroid weights, increased phosphorus, bilirubin and red blood cell mass and decreased triglycerides.
Dutch: Bij jonge ratten resulteerde de toediening van cobimetinib in soortgelijke veranderingen als waargenomen in de kernonderzoeken naar toxiciteit bij volwassenen, waaronder reversibele degeneratieve veranderingen in de thymus en lever, verlaagd gewicht van de milt en schildklier/bijschildklier, verhoogd fosfor, bilirubine en rode bloedcelmassa en verlaagde triglyceriden.
English: If CPK elevations do not improve to Grade ≤3 within 4 weeks following dose interruption, Cotellic treatment should be permanently discontinued.
Dutch: Als de verhoogde CPK niet binnen 4 weken verbetert tot graad ≤ 3 na onderbreking van de dosering moet de Cotellic-behandeling definitief worden gestaakt.