FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
English: Case review reports from 2004 up to 29 April 2013 from the second database reported 23 cases secondary to exposure during pregnancy and / or exposition in utero:
Swedish: I fallgranskningsrapporter mellan 2004 och den 29 april 2013 från den andra databasen rapporterades 23 fall sekundärt till exponering under graviditet och/eller in utero exponering:
English: • The CHMP also agreed on the need of a RMP.
Swedish: • CHMP enades också om behovet av en riskhanteringsplan.
English: In the first database, 11 cases secondary to exposure during pregnancy were reported:
Swedish: I den första databasen rapporterades 11 fall sekundärt till exponering under graviditet:
English: Grounds for the maintenance of the marketing authorisations
Swedish: Skäl till upprätthållandet av godkännandena för försäljning
English: In most cases the treatment is for short-term use and not associated with the perception of increased cancer risk for both physicians and patients, therefore a causal relationship between cancer occurrence and treatment is difficult to establish.
Swedish: I de flesta fall är behandlingen indicerad för kortvarig användning och inte förenad med intrycket av ökad cancerrisk för både läkare och patienter, varför det är svårt att fastställa ett orsakssamband mellan cancerförekomst och behandling.
English: A risk management plan (RMP) will be submitted to national competent authorities in accordance with agreed timelines and periodic safety update reports (PSURs) will be submitted every 3 years.
Swedish: En riskhanteringsplan kommer att lämnas in till nationella behöriga myndigheter i enlighet med den avtalade tidsplanen, och periodiska säkerhetsrapporter kommer att lämnas in vart tredje år.
English: However a follow-up study (in vivo micronucleus test) defined a no-effect level of 39.6 mg/kg.
Swedish: Vid en uppföljningsstudie (in vivo-mikrokärntest) fastställdes dock en nivå för ingen effekt på 39,6 mg/kg.
English: • one case of threat of premature delivery.
Swedish: • ett fall av hotande prematur förlossning.
English: In addition, the lack of evidence for the correlation between the use of TCC and cancer could be due to the difficulty of establishing a causal relationship between the medicine and the effect, which may occur years after intake.
Swedish: Dessutom kan bristen på belägg för ett samband mellan användning av tiokolchikosid och cancer bero på svårigheten att fastställa ett orsakssamband mellan läkemedlet och effekten, som kan uppträda åratal efter intaget.
English: Overall summary of the scientific evaluation of thiocolchicoside containing medicinal products for systemic use (see Annex I)
Swedish: Övergripande sammanfattning av den vetenskapliga utvärderingen av tiokolchikosidinnehållande läkemedel för systemiskt bruk (se bilaga I)
English: In addition males and females showed only a slight gender difference in exposure.
Swedish: Dessutom uppvisade hanar och honor bara en mindre skillnad mellan könen vad gäller exponering.
English: No case was registered for neonatal effects related to exposure occurred in late pregnancy or during childbirth.
Swedish: Inget fall registrerades avseende nyföddhetseffekter förknippade med exponering sent under graviditeten eller under förlossningen.
English: Genotoxic mechanisms, such as aneuploidy, involving cell division and non-DNA targets, are known to occur above a certain threshold of exposure.
Swedish: Det är känt att genotoxiska mekanismer, såsom aneuploidi, i vilka ingår celldelning och icke-DNA-mål, uppstår ovanför en bestämd exponeringströskel.
English: Finally educational material for prescribers and for patients highlighting the risks and warnings of genotoxicity reactions will also be submitted to national competent authorities within the RMP.
Swedish: Slutligen kommer också utbildningsmaterial för förskrivare och för patienter med fokus på risker och varningar om genotoxicitetsreaktioner att lämnas in till nationella behöriga myndigheter som del av riskhanteringsplanen.
English: The CHMP was asked to give its opinion on whether the indication of TCC containing medicinal products should be restricted and/or other regulatory measures should be taken.
Swedish: CHMP ombads avge ett yttrande om huruvida indikationen för tiokolchikosid-innehållande läkemedel bör begränsas och/eller andra regleringsåtgärder vidtas.
English: A significantly increased cancer risk would in general be dependent on long-term/chronic exposure/dosing with the aneugen.
Swedish: En signifikant förhöjd cancerrisk skulle vanligtvis vara beroende av långvarig/kronisk exponering/dosering med aneugenet.
English: Muscle relaxants are one of the many treatments currently employed in the management of non-specific low back pain.
Swedish: Muskelavslappande medel är en de många behandlingar som för närvarande tillämpas vid hantering av ospecifik ländryggsmärta.
English: • The Committee considered the procedure under Article 31 of Directive 2001/83/EC for thiocolchicoside containing medicinal products for systemic use (see annex I).
Swedish: • Kommittén övervägde förfarandet enligt artikel 31 i direktiv 2001/83/EG för tiokolchikosidinnehållande läkemedel för systemiskt bruk (se bilaga I).
English: The CHMP also considered that the use of TCC should be avoided during puberty (12 to 16-18 years) due to potential risk on fertility.
Swedish: CHMP fann även att tiokolchikosid bör undvikas under puberteten (12 till 16-18 år) till följd av en potentiell fertilitetsrisk.
English: For the purpose of the review of this risk, the MAHs provided an analysis of this genotoxic potential for each systemic route of administration, together with an analysis of possible risk factors, including relevant criteria such as dose and duration of treatment.
Swedish: För granskningen av denna risk tillhandahöll innehavarna av godkännande för försäljning en analys av den genotoxiska potentialen för varje systemisk administreringsväg, tillsammans med en analys av möjliga riskfaktorer, inräknat relevanta kriterier såsom dos och behandlingstid.
English: In females, a positive response was observed at doses of 25, 50, 70 and 100 mg/kg/d based on group mean and individual data.
Swedish: Hos honor sågs ett positivt svar vid doserna 25, 50, 70 och 100 mg/kg/dag baserat på gruppens medelvärde och individdata.
English: Taking the totality of data into account, the CHMP considered that causality cannot be excluded and that aneuploidy should be considered as a cancer risk factor on theoretical grounds.
Swedish: Efter att ha beaktat samtliga data fann CHMP att kausalitet inte kan uteslutas och att aneuploidi bör övervägas på teoretiska grunder som en riskfaktor för cancer.
English: After parenteral use, the plasma concentration of M2 is expected to be much lower as the M2 transformation occurs after oral administration mainly by intestinal metabolism.
Swedish: Efter parenteral användning förväntas plasmakoncentrationen av M2 vara mycket lägre till följd av att M2-transformationen efter oral administrering främst sker genom metabolism i tarmen.
English: In view of the above, on 15 February 2013, Italy requested the CHMP, under Article 31 of Directive 2001/83/EC, to assess the above concerns regarding aneuploidy and its impact on the benefit-risk balance for TCC containing medicinal products for systemic use.
Swedish: Mot denna bakgrund begärde Italien den 15 februari 2013 att CHMP, i enlighet med artikel 31 i direktiv 2001/83/EG, skulle bedöma ovanstående farhågor vad gäller aneuploidi och dess påverkan på nytta-riskförhållandet för tiokolchikosid-innehållande läkemedel för systemiskt bruk.
English: These measures are to be included in the RMP.
Swedish: Dessa åtgärder ska ingå i riskhanteringsplanen.
English: The CHMP also noted that the limited number of cases of malformations/embryo-foetal toxicities may be due to the fact that, in most of the Member States, the medicine is contraindicated in pregnancy.
Swedish: CHMP noterade även att det begränsade antalet fall av missbildningar/embryo-fetal toxicitet kan bero på att läkemedlet är kontraindicerat vid graviditet i de flesta medlemsstater.
English: Given the treatment conditions with TCC (short-term, potentially aneugenic at maximum doses) effects on male fertility will be low and a rapid recover to normal levels can be expected.
Swedish: Med tanke på behandlingsförhållandena med tiokolchikosid (kortvarig, potentiellt aneugen vid maximala doser) kommer effekterna på fertiliteten hos män att vara små och en snabb återhämtning till normala nivåer kan förväntas.
English: Amendments to the warnings and pregnancy and lactation sections of the product information were also endorsed.
Swedish: Ändringar godkändes även av avsnitten om varningar och om graviditet och amning i produktinformationen.
English: On 21 February 2013, the CHMP started a referral procedure for TCC containing medicinal products.
Swedish: Den 21 februari 2013 inledde CHMP ett skiljedomsförfarande för tiokolchikosid-innehållande läkemedel.
English: Postmarketing spontaneous cases were collected based on the reports recorded in two MAHs' global pharmacovigilance databases (cut-off dates of 15 February 2013 and 29 April 2013 respectively).
Swedish: Spontana fall efter godkännandet för försäljning samlades in utifrån de rapporter som registrerats i de globala databaserna över säkerhetsövervakning tillhörande två innehavare av godkännande för försäljning (begränsningsdatum den 15 februari 2013 respektive 29 april 2013).
English: However, more concern was raised in relation to the potential risk of foetal anomalies due to elevated sperm aneuploidy rather than to the male infertility per se.
Swedish: Fler farhågor uttrycktes dock över den möjliga risken för fosteranomalier till följd av förhöjd spermieaneuploidi än över infertiliteten hos män i sig.
English: The CHMP considered that a Direct healthcare professional communication (DHPC) was needed to inform on the outcome of the present review, including the updated indication, the clinical use for these products (short-term) and to highlight the genotoxic risk.
Swedish: CHMP fann att ett direktadresserat informationsbrev till sjukvårdspersonal (DHPC-brev) var nödvändigt för att informera om utfallet av den aktuella granskningen, däribland den aktualiserade indikationen, den klinisk användningen för dessa produkter (kortvarig) och för att betona den genotoxiska risken.
English: The CHMP considers that the clinical evidence within the cases reported by the MAHs concerning the consequences of aneuploidy in humans does not allow drawing definitive conclusions.
Swedish: CHMP finner att de kliniska fynden i fallen som rapporterats av innehavarna av godkännande för försäljning gällande följderna av aneuploidi hos människa inte medger några definitiva slutsatser.
English: However, whether the exposure to M2 would be below a threshold of aneugenicity (including a sufficient safety margin) is unknown since M2 has not been analysed in the available clinical kinetic studies.
Swedish: Det är okänt huruvida exponeringen för M2 skulle underskrida en tröskel för aneugenicitet (inräknat en tillräcklig säkerhetsmarginal) eftersom M2 inte har analyserats i de tillgängliga kliniska kinetiksstudierna.
English: These products should also be contraindicated in women of childbearing potential not using contraception and during lactation.
Swedish: Dessa produkter bör dessutom vara kontraindicerade hos kvinnor i fertil ålder som inte använder preventivmedel och under amning.
English: No cases of cancer, congenital abnormalities, spontaneous abortion and impaired male fertility were retrieved from a review of clinical trials and literature.
Swedish: Inga fall av cancer, medfödda missbildningar, spontan abort och nedsatt fertilitet hos män hämtades från en granskning av kliniska prövningar och litteraturen.
English: • The Committee concluded that there was a need for further risk minimisation measures such as a drug utilisation study to characterise the prescribing practices during typical clinical use, as well as adequate educational materials to be developed for patients and prescribers.
Swedish: • Kommittén drog slutsatsen att det behövs ytterligare riskminimeringsåtgärder, såsom en studie av läkemedelsanvändning för att karakterisera de förskrivningspraxis som gäller vid vanlig klinisk användning, och att lämpligt utbildningsmaterial bör tas fram för patienter och förskrivare.
English: In addition, the CHMP was of the view that the package size should be restricted according to the new treatment-days scheme recommended (up to 30 tablets or capsules/4 mg pack, up to 14 tablets or capsules/8 mg pack and up to 10 vials/ampoules).
Swedish: Dessutom ansåg CHMP att förpackningsstorleken bör begränsas i enlighet med den nya rekommendationen om behandlingsdagar (upp till 30 tabletter eller kapslar/4 mg förpackning, upp till 14 tabletter eller kapslar/8 mg förpackning och upp till 10 injektionsflaskor/ampuller).
English: • The Committee considered also that thiocolchicoside containing medicinal products for systemic use should be contraindicated during the entire pregnancy period.
Swedish: • Kommittén fann att tiokolchikosid-innehållande läkemedel för systemiskt bruk även bör vara kontraindicerade under hela graviditeten.
English: The preclinical development of TCC was mainly performed during the 1980s, and then complemented in the 1990s to be compliant with the European guidelines on the non-clinical documentation for mixed marketing authorisation applications (CPMP/SWP/799/95) and to investigate a new active metabolite SL18.0740 (M1) identified at that time.
Swedish: Den prekliniska utvecklingen av tiokolchikosid utfördes främst under 1980-talet, och kompletterades under 1990-talet för att överensstämma med EU:s riktlinjer om icke-klinisk dokumentation i blandade ansökningar om godkännande för försäljning (CPMP/SWP/799/95) och för att undersöka en ny aktiv metabolit SL18.0740 (M1) som då identifierades.
English: • The Committee considered that thiocolchicoside containing medicinal products for systemic use remain an effective adjuvant treatment of painful muscle contractures in acute spinal pathology.
Swedish: • Kommittén fann att tiokolchikosid-innehållande läkemedel för systemiskt bruk fortsätter att vara en effektiv tilläggsbehandling för smärtsamma muskelkontrakturer vid akut spinalpatologi.
English: It was concluded that M1 (SL18.0740) is devoid of mutagenic (gene mutations) and clastogenic (structural chromosome damage) potential, but is able to induce aneuploidy (numerical chromosome damage).
Swedish: Slutsatsen drogs att M1 (SL18.0740) saknar mutagen (genmutationer) och klastogen (strukturell kromosomskada) potential, men kan orsaka aneuploidi (numerisk kromosomskada).
English: Under the assay conditions, the No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) and lowest-observedadverse-effect level (LOAEL) were also considered but while acknowledging that chromosome non disjunction (CND) is the most appropriate end-point to investigate when looking for low-dose effects of spindle poisons, conclusion on the search for threshold doses for aneuploidy induction was not possible to draw.
Swedish: Enligt analysförhållandena beaktades även NOAEL (”No Observed Adverse Effect Level”) och LOAEL (”lowest-observed-adverse-effect level”), men medan CND (”chromosome non disjunction”) erkänns som det lämpligaste effektmåttet för undersökning när man söker efter lågdoseffekter av spindelgifter, kunde ingen slutsats dras om sökandet efter tröskeldoser för inducering av aneuploidi.
English: Furthermore the CHMP requested a drug utilisation study (DUS) to be conducted in order to better characterise prescribing practices for these medicinal products during typical clinical use in representative groups of prescribers and to assess main reasons for prescription.
Swedish: CHMP begärde dessutom att en studie av läkemedelsanvändning utförs för att bättre karakterisera de förskrivningspraxis som gäller för dessa läkemedel vid vanlig klinisk användning i representativa förskrivargrupper och för att bedöma de främsta skälen till förskrivning.
English: The aneugenic effect was observed at LOEL corresponding to only 1.6 x human Cmax and 4.1 x AUC (8mg bid, Per Os (PO)).
Swedish: Den aneugena effekten sågs vid LOEL motsvarande bara 1,6 x mänskligt Cmax och 4,1 x AUC (8 mg två gånger dagligen, per os).
English: This was associated with M1 plasma AUC of 4073 ng.h/mL, which is more than 20 times higher than M1 exposure observed in human after a 8 mg bid oral dose of TCC (175 ng.h/mL at 30 min).
Swedish: Detta förknippades med M1-plasma AUC på 4073 ng.h/ml, vilket är mer än 20 gånger högre än den M1-exponering som setts i människa efter en oral dos på 8 mg två gånger dagligen av tiokolchikosid (175 ng.h/ml vid 30 min).
English: These PSURs should include a report compiling continuous monitoring of any safety signal correlated with aneuploidy and pregnancy on accidental exposure to the drug.
Swedish: I dessa periodiska säkerhetsrapporter bör ingå en rapport med sammanställd kontinuerlig övervakning av alla säkerhetssignaler i samband med aneuploidi och graviditet om oavsiktlig exponering för läkemedlet.
English: Thiocolchicoside (TCC) is a semi-synthetic sulfurated colchicoside derivative with a muscle relaxant pharmacological activity.
Swedish: Tiokolchikosid är ett halvsyntetiskt svavelbehandlat kolchikosid-derivat med muskelavslappande farmakologisk aktivitet.
English: In the in vivo MN test in rat bone marrow, after M2 oral administration once daily for two consecutive days at doses of 25, 50, 70, 100 or 150 mg/kg/d, the rats bone marrow micronucleus test was found negative in males.
Swedish: I MN-testet in vivo i benmärg på råttor, efter M2 oral administrering en gång om dagen två dagar i sträck vid doserna 25, 50, 70, 100 eller 150 mg/kg/dag, visade sig testet av mikrokärnor i råttors benmärg vara negativt hos hanar.
English: Since no relevant genetic toxicology studies were previously performed with the aglycone metabolite SL59.0955, complementary studies (chromosome damage assays) were performed in order to investigate the genotoxic profile of this metabolite and its ability to induce aneuploidy in nonclinical in vitro (up to 600 µg/mL) and in vivo (up to 150 mg/kg):
Swedish: Eftersom inga relevanta genetiska toxicitetsstudier tidigare utförts med aglykonmetaboliten SL59.0955 utfördes kompletterande studier (analyser av kromosomskada) för att undersöka denna metabolits genotoxiska profil och förmåga att orsaka aneuploidi icke-kliniskt in vitro (upp till 600 µg/ml) och in vivo (upp till 150 mg/kg):
English: In addition, three-yearly PSURs should be submitted by all MAHs of these products.
Swedish: Dessutom bör periodiska säkerhetsrapporter lämnas in på treårsbasis av alla innehavare av godkännande för försäljning av dessa produkter.
English: In addition the CHMP reviewed the PSUR frequency for TCC containing medicines for systemic use and requested PSURs to be submitted on a three-yearly basis (instead of a 13-yearly basis as it is currently recommended).
Swedish: Dessutom granskade CHMP frekvensen av periodiska säkerhetsuppdateringsrapporter för tiokolchikosid-innehållande läkemedel för systemiskt bruk, och begärde att de lämnas in på treårsbasis (i stället för vart 13:e år enligt dagens rekommendationer).
English: • 1 case due to exposure during the foetal period (i.e. a case of foetotoxic effects that resulted in foetal or neonatal type of achieving growth impact, or histological or functional maturation of organs in place (the period during which the greatest risk begins in the second quarter of pregnancy),
Swedish: • 1 fall orsakat av exponering under fostertiden (dvs. ett fall av fostertoxiska effekter som ledde till foster- eller nyföddhetstyp av uppnådd tillväxtpåverkan, eller histologisk eller funktionell mognad av organ på plats (tiden med störst risk börjar under graviditetens andra trimester),
English: Genotoxicity data on aglycone metabolite SL59.0955 (M2)
Swedish: Genotoxicitetsdata om aglykonmetaboliten SL59.0955 (M2)
English: • and 2 cases with unknown exposure period: o 1 case of teratogenic effects (malformations) associated with exposure in early pregnancy, o 1 case with an unknown evolution of the pregnancy due to lack of documentation.
Swedish: • samt 2 fall med okänd exponeringstid: o 1 fall av teratogena effekter (missbildningar) förknippade med exponering tidigt under graviditeten, o 1 fall med okänd utveckling av graviditeten till följd av bristande dokumentation.
English: In the two in vitro and in vivo preclinical studies conducted, the findings (increase in the incidence of micronucleated cells) were observed at concentrations/exposures close to the exposures measured in human at therapeutic doses.
Swedish: I de två prekliniska studier som utfördes in vitro och in vivo, sågs fynden (ökad incidens för celler med mikrokärnor) vid koncentrationer/exponeringar som låg nära de exponeringar som uppmätts i människa vid terapeutiska doser.
English: Continuous monitoring of any safety signal correlated with aneuploidy (i.e. teratogenicity, embryo-foetal toxicity / spontaneous abortion, impaired male fertility and cancer) and pregnancy reporting to collect structured data on accidental exposure to the drug should be performed.
Swedish: Kontinuerlig övervakning av alla säkerhetssignaler i samband med aneuploidi (dvs. teratogenicitet, embryo-fetal toxicitet/spontana aborter, nedsatt fertilitet hos män och cancer) samt rapportering om graviditet bör utföras för att samla in strukturerade data om oavsiktlig exponering för läkemedlet.
English: The in vitro MN test in human lymphocytes showed that M2 induced micronuclei in cultured human peripheral blood lymphocytes in all treatment conditions.
Swedish: In vitro MN-testet på mänskliga lymfocyter visade att M2 inducerade mikrokärnor i odlade mänskliga perifera blodlymfocyter vid alla behandlingsförhållanden.
English: The results obtained from one of the metabolites' studies (metabolite SL59.0955, M2) led to concerns: new data on the aneugenic effect of the M2 metabolite of TCC generated from the submitted preclinical studies indicated a signal of genotoxic potential
Swedish: Resultaten från en av metabolitstudierna (metabolit SL59.0955, M2) väckte farhågor: nya data om den aneugena effekten av tiokolchikosids M2-metabolit som skapats av de inlämnade prekliniska studierna visar på en signal av genotoxisk potential.
English: Pre-clinical studies
Swedish: Prekliniska studier
English: The CHMP was therefore of the view that risk minimisation measures (RMMs) should be undertaken in order to address the risks of teratogenicity, embryo-toxicity/spontaneous abortions, impaired male fertility and cancer.
Swedish: CHMP ansåg därför att riskminimeringsåtgärder bör genomföras för att ta itu med riskerna för teratogenicitet, embryo-toxicitet/spontana aborter, nedsatt fertilitet hos män och cancer.
English: However, having considered the risks, thiocolchicoside containing medicinal products for systemic use should only be administered to patients over 16 years of age in acute conditions, with treatment duration limited to 7 (oral) and 5 (IM) consecutive days.
Swedish: Efter att ha övervägt riskerna finner den dock att tiokolchikosidinnehållande läkemedel för systemiskt bruk endast bör administreras till patienter över 16 års ålder vid akuta tillstånd, där behandlingstiden begränsas till 7 (orala) och 5 (intramuskulära) dagar i sträck.
English: • The Committee considered all available data from pre-clinical, clinical studies, pharmacoepidemiological studies, published literature, post-marketing experience on the safety of thiocolchicoside containing medicinal products for systemic use with regards to its genotoxicity.
Swedish: • Kommittén har beaktat alla tillgängliga data från prekliniska och kliniska studier, farmakoepidemiologiska studier, publicerad litteratur, erfarenhet efter godkännande för försäljning avseende säkerheten av tiokolchikosid-innehållande läkemedel för systemiskt bruk vad gäller genotoxicitet.
English: Therefore, on the basis of the above-mentioned available data, the CHMP considered the safety margins and benefit/risk for TCC and SL18.0740 (M1) acceptable.
Swedish: Utifrån de ovan nämnda tillgängliga uppgifterna ansåg CHMP därför att säkerhetsmarginalerna och nytta-riskförhållandet för tiokolchikosid och SL187.0740 (M1) är acceptabla.