FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
English: 4) The fourth issue raised by CHMP was about the food effect on ciclosporin.
Italian: 4) Il quarto problema sollevato dal CHMP era relativo all'effetto del cibo sulla ciclosporina.
English: Summary of Grounds for Re-Examination
Italian: Sintesi dei motivi per il riesame
English: In clinical routine practice therapeutic drug monitoring is done in order to control for and monitor safety.
Italian: Nella pratica clinica ordinaria il monitoraggio terapeutico dei farmaci viene eseguito per controllare e monitorare la sicurezza.
English: In the MRP procedure (NL/H/1402/001-003/MR) potential serious risk for public health concern was raised on the following grounds: bioequivalence has not been sufficiently demonstrated.
Italian: Nella procedura di mutuo riconoscimento (NL/H/1402/001-003/MR) è stato evidenziato un potenziale grave rischio per la salute pubblica sulla base dei seguenti motivi: la bioequivalenza non è stata sufficientemente dimostrata.
English: ANNEX I LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTHS OF THE MEDICINAL PRODUCTS, ROUTE OF ADMINISTRATION, APPLICANT / MARKETING AUTHORISATION HOLDER IN THE MEMBER STATES
Italian: ELENCO DEI NOMI DEI MEDICINALI, DELLA FORMA FARMACEUTICA, DEL DOSAGGIO, DELLA VIA DI SOMMINISTRAZIONE, DEL RICHIEDENTE, DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO NEGLI STATI MEMBRI
English: The CHMP addressed a list of questions to the Marketing Authorisation Holder and to the Efficacy Working Party PK expert group for consultation on the following points:
Italian: Il CHMP ha rivolto un elenco di domande al titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio e al gruppo di esperti Efficacy Working Party PK per una consultazione sui seguenti argomenti:
English: A generic product should be possible to use interchangeably with an originator product without taking any extra measurements.
Italian: Il prodotto generico deve poter essere utilizzato in maniera interscambiabile rispetto al prodotto originale senza dover prendere nessuna misura aggiuntiva.
English: 2) The second question raised by CHMP was whether the same acceptance range (either normal or narrowed) should be applied both for AUC and Cmax.
Italian: 2) La seconda questione sollevata dal CHMP chiede se applicare lo stesso intervallo di accettazione (normale o ridotto) sia all'AUC che alla Cmax.
English: The MAH stated that in the particular case of ciclosporin, and because of inter-subject variability, the monitoring of blood concentrations is the most important criterion to prevent from any public health issue.
Italian: Il MAH ha dichiarato che nel caso particolare della ciclosporina, e a causa della variabilità interindividuale, il monitoraggio delle concentrazioni ematiche è il criterio più importante per prevenire qualsiasi problema relativo alla salute pubblica.
English: The MAH decided to appeal, and triggered a re-examination of the CHMP opinion on the following grounds:
Italian: Il MAH ha deciso di presentare ricorso e ha avviato un riesame del parere del CHMP sulla base dei seguenti motivi:
English: This narrow range should apply to both AUC and Cmax as outside range values for any of both parameters can lead to efficacy and/or safety unwanted consequences.
Italian: L'intervallo ridotto deve essere applicato sia all'AUC che alla Cmax, in quanto valori esterni all'intervallo per ciascuno dei due parametri possono portare a conseguenze indesiderate dal punto di vista dell'efficacia e/o della sicurezza.
English: The MAH stated that this issue needs to be addressed by the Regulatory Authorities and should be taken into consideration when evaluating IDL test product formulation, because this could play a definite role for safety issues, knowing that efficacy was preserved in any case as shown by the AUCs results.
Italian: Il MAH ha dichiarato che tale questione deve essere affrontata dalle autorità normative e andrebbe presa in considerazione nella valutazione della formulazione del prodotto testato IDL, in quanto potrebbe svolgere un ruolo fondamentale nei problemi di sicurezza, posto che l'efficacia è stata in ogni caso preservata, come dimostrano i risultati AUC.
English: The Efficacy Working Party PK expert group, consulted by the CHMP, understood that in clinical practice, ciclosporin is often recommended to be taken in a standardised way in relation to food.
Italian: Il gruppo di esperti Efficacy Working Party PK, consultato dal CHMP, ha compreso che nella pratica clinica spesso si raccomanda di assumere la ciclosporina seguendo un metodo standard in relazione al cibo.
English: The RMS, the Netherlands, will assess data from a new bioequivalence study and, if the following condition is fulfilled and satisfactory data provided, the suspension of the Marketing Authorisations can be lifted:
Italian: Lo SMR, i Paesi Bassi, valuterà i dati desunti da un nuovo studio sulla bioequivalenza e, se le seguenti condizioni sono soddisfatte, potrà essere revocata la sospensione dell'autorizzazione all'immissione in commercio.
English: The classification of ciclosporin as an NTI drug could have been based on the adverse events associated with its use or on the concomitant use of other drugs.
Italian: La classificazione della ciclosporina come farmaco NTI avrebbe potuto basarsi sugli eventi avversi associati al suo utilizzo o all'assunzione concomitante di altri farmaci.
English: The Reference medicinal product authorised in Germany is: Sandimmun Optoral 25 mg Kapseln.
Italian: Il medicinale di riferimento autorizzato in Germania è Sandimmun Optoral 25 mg Kapseln.
English: In particular the upper confidence limit for the comparison of Cmax was outside even the standard acceptance range.
Italian: In particolare il limite di confidenza superiore per il confronto della Cmax è risultato fuori dall'intervallo di accettazione standard.
English: Ciclosporin is considered a ‘critical dose drug' with narrow therapeutic index.
Italian: La ciclosporina è considerata un “farmaco a dosaggio critico” con indice terapeutico ristretto.
English: In addition, in the Transplant Patient Guide (University of Southern California-Cardiothoracic Surgery and Pancreas Transplant Program), it is recommended to take ciclosporin before meals, for better absorption by the stomach.
Italian: Inoltre, nella Transplant Patient Guide (University of Southern California-Cardiothoracic Surgery and Pancreas Transplant Program), si raccomanda di assumere la ciclosporina prima dei pasti per favorire un migliore assorbimento gastrico.
English: Differences in Cmax were considered less important, because a peak level is maintained for only a short period of time, whereas AUC represents the total exposure to the drug, but it was felt that the conventional range should be used.
Italian: Le differenze nella Cmax sono state considerate meno importanti, poiché la concentrazione di picco permane solo per un breve lasso di tempo, mentre l'AUC rappresenta l'esposizione totale al farmaco; si è comunque ritenuto corretto utilizzare l'intervallo convenzionale.
English: Ciclosporin is indicated in transplantation (e.g. prevention or treatment of rejection of solid organ transplantation, bone marrow transplantation, graft-versus-host-disease) and auto-immune diseases (e.g nephrotic syndrome, rheumatoid arthritis, psoriasis, atopic dermatitis).
Italian: La ciclosporina è indicata per i trapianti (ad esempio per la prevenzione o il trattamento del rigetto in trapianti di organi solidi, trapianto di midollo osseo, malattia del trapianto contro l'ospite) e nelle malattie autoimmuni (ad esempio sindrome nefrosica, artrite reumatoide, psoriasi, dermatite atopica).
English: The CHMP did not agree upon the lack of safety concerns in fasting conditions and did not endorse the use of asymmetric CIs.
Italian: Il CHMP non concorda sulla mancanza di problemi di sicurezza a digiuno e non approva l'utilizzo di CI asimmetrici.
English: However, in the absence of other data, it is not possible to confirm that under fed conditions the test product is bioequivalent and therefore will have the same efficacy and safety profile of the innovator.
Italian: Tuttavia, in mancanza di altri dati, non è possibile confermare che a stomaco pieno il prodotto testato sia bioequivalente, e quindi abbia la stessa efficacia e sicurezza del prodotto innovatore.
English: Fasting Point estimate (%) for test / reference (90% CI)
Italian: Stima puntuale (%) per il test / riferimento (90% CI)
English: 25 mg capsule
Italian: 25 mg capsula
English: The MAH claimed that these results showed efficacy equivalence without safety issues in fast conditions.
Italian: Il MAH ritiene che tali risultati dimostrino l'equivalenza dell'efficacia senza problemi di sicurezza a digiuno.
English: The upper 90% interval confidence limit for Cmax, which should be considered for safety issues, is below the accepted limit (111%) for NTI products.
Italian: Il limite superiore dell'intervallo di confidenza del 90% per la Cmax che andrebbe considerato per i problemi di sicurezza, è al di sotto del limite accettato (111%) per i prodotti NTI.
English: Further, the MAH did not submit any data showing that Cmax values outside the bioequivalence criteria do not change the efficacy/safety performance of the product in comparison to the reference product.
Italian: Inoltre il MAH non ha presentato dati per dimostrare che i valori di Cmax al di fuori dei criteri di bioequivalenza non modificano le prestazioni di efficacia/sicurezza del prodotto in confronto al farmaco di riferimento.
English: Slightly smaller particles size of Ciclosporin IDL should be seen as an advantage for the absorption regarding food intake.
Italian: Le dimensioni leggermente minori delle particelle di Ciclosporin IDL dovrebbero essere considerate un vantaggio per l'assorbimento rispetto all'assunzione di cibo.
English: The EWP PK expert group advised that since ciclosporin may be given either with or without food, the requirements with regard to bioequivalence should be the same in both fasted and fed states.
Italian: Secondo il gruppo di esperti EWP PK, poiché la ciclosporina può essere somministrata con o senza cibo, i requisiti di bioequivalenza devono essere gli stessi a digiuno e a stomaco pieno.
English: For generic applications no other data than bioequivalence is assessed and therefore approval should be based with confidence that such risk is reduced at maximum by narrowing the CI.
Italian: Per le applicazioni generiche non sono valutati altri dati oltre alla bioequivalenza, quindi l'approvazione dovrebbe basarsi sulla presunzione che una riduzione del CI porti a una diminuzione del rischio.
English: The issue here is clearly not a problem of interchangeability between Sandimmune and its optimized formulation of Neoral, but a lack of proof of bioequivalence, since this is a generic procedure.
Italian: Il problema in questione non è affatto l'interscambiabilità tra Sandimmune e la relativa formulazione ottimizzata (Neoral), ma una mancanza di prove di bioequivalenza, poiché si tratta di una procedura relativa ad un farmaco generico.
English: The SPC for Sandimmun Optoral allows administration regardless of food, indicating that the known food effect for ciclosporin (approximately 26% reduction of Cmax and 15% reduction of AUC) is considered not clinically relevant.
Italian: L'SPC del Sandimmun Optoral consente la somministrazione del farmaco indipendentemente dall'assunzione di cibo e indica che gli effetti noti del cibo sulla ciclosporina (circa il 26% di riduzione della Cmax e il 15% di riduzione dell'AUC) non sono considerati rilevanti dal punto di vista clinico.
English: Ciclosporin is considered a NTI drugs, and the MAH accepted this in the grounds for re-examination.
Italian: La ciclosporina è considerata un farmaco NTI e il MAH ha accettato questa classificazione nei motivi per il riesame.
English: The CHMP adopted a final negative opinion recommending the refusal of the Marketing Authorisation in the Concerned Member States and the suspension of the Marketing Authorisation where the product is currently authorised.
Italian: Il CHMP esprime dunque un parere finale negativo e raccomanda il rifiuto dell'autorizzazione all'immissione in commercio negli Stati membri interessati e la sospensione dell'autorizzazione laddove il prodotto sia attualmente autorizzato.
English: For ciclosporin IDL, it was argued that because the differences observed between test and reference products under fed conditions were not due to the test product, but to the very profound effect of food on the blood levels of the reference product, no safety concern arose and the upper 90% confidence limit for comparison of Cmax (137%) was acceptable (see 4 below).
Italian: Per Ciclosporin IDL è stato sostenuto che, poiché le differenze osservate tra prodotto testato e prodotto di riferimento, assunti a stomaco pieno, non erano dovute al prodotto testato, ma all'intenso effetto del cibo sui livelli ematici del prodotto di riferimento, non sono emersi problemi di sicurezza e il limite di confidenza superiore del 90% per il confronto della Cmax (137%) è stato ritenuto accettabile (vedere il punto 4 di seguito).
English: There is emerging data indeed to suggest that appropriate therapeutic monitoring may radically reduce the incidence of acute rejection in de-novo recipients and ameliorate chronic rejection and secondary effects in maintenance transplant patients, as for ciclosporin, the patients inter and intra-variability is actually more problematic than the therapeutic index.
Italian: Recenti dati suggeriscono che un appropriato monitoraggio terapeutico può ridurre radicalmente l'incidenza del rigetto acuto in pazienti trapiantati ex novo e migliorare il rigetto cronico e gli effetti secondari nei pazienti in terapia di mantenimento; riguardo alla ciclosporina, l'inter- e intra-variabilità tra i pazienti in realtà è più problematica dell'indice terapeutico.
English: It is essential the therapeutic monitoring of renal, liver functions and blood pressure as adverse events are reported as very common and in a transplant population can be clinically devastating.
Italian: È fondamentale effettuare un monitoraggio terapeutico delle funzioni renali ed epatiche e della pressione arteriosa, poiché gli eventi avversi sono molto comuni e nei pazienti trapiantati possono risultare devastanti dal punto di vista clinico.
English: Thus the CHMP retains its opinion and assessment report dated 23 April 2009 that the bioequivalence to the originator has not been shown and the benefit/risk ratio of Ciclosporin IDL is considered to be negative.
Italian: Pertanto il CHMP conferma il proprio parere e la relazione di valutazione datata 23 aprile 2009, secondo cui la bioequivalenza nei confronti del prodotto originale non è stata dimostrata e il rapporto rischi/benefici di Ciclosporin IDL è da considerare negativo.
English: 3) The third point raised by CHMP was whether the same set of requirements should be applied for assessing bioequivalence under high-fat fed conditions.
Italian: 3) Il terzo punto sollevato dal CHMP è relativo al problema se applicare gli stessi requisiti per la valutazione della bioequivalenza in caso di assunzione a stomaco pieno con alimentazione ricca di grassi.
English: The number of adverse events may be associated with the huge variation in blood concentrations of the reference drug that will follow if it is taken regardless of food intake and the lack of instructions given regarding food intake.
Italian: Il numero di eventi avversi è associabile all'enorme variazione nelle concentrazioni plasmatiche che si verifica quando il farmaco di riferimento viene assunto a prescindere dal consumo di alimenti, e alla mancanza di istruzioni riguardanti l'assunzione di cibo.
English: In the case of Ciclosporin IDL, the MAH argued that bioequivalence has been proven in the fasting state in CI (80-125%).
Italian: Nel caso di Ciclosporin IDL il MAH sosteneva che la bioequivalenza è stata provata per lo stato a digiuno nel CI (80-125%).
English: The CHMP, after the oral explanation, found that the data and the justification presented were not adequate to confirm the bioequivalence between the test and the originator.
Italian: Il CHMP, dopo la spiegazione verbale, ha ritenuto che le giustificazioni e i dati presentati non fossero adeguati per confermare la bioequivalenza tra il prodotto testato e l'originale.
English: The authors considered both cyclosporine and tacrolimus to be critical-dose drugs.
Italian: Secondo gli autori sia la ciclosporina, sia il tacrolimus rientrano nella categoria dei farmaci a dosaggio critico.
English: This may result in major swings in blood concentrations, since it has been shown that the intake of food has a very negative effect on absorption (up to about 30% reduction of Cmax and 15% reduction in AUC) of the reference product.
Italian: Ciò potrebbe portare a notevoli variazioni nelle concentrazioni plasmatiche, in quanto è stato dimostrato che l'assunzione di cibo ha un effetto molto negativo sull'assorbimento del prodotto di riferimento (riduzione di Cmax fino a circa il 30% e di AUC fino al 15%).
English: - the Scope of the Referral was about the bioequivalence (BE) of the generic Ciclosporin IDL to the originator.
Italian: - l'ambito del deferimento riguardava la bioequivalenza (BE) del farmaco generico Ciclosporin IDL rispetto al prodotto originale.
English: The CHMP in principle agreed that a decreased sensitivity of the ciclosporin absorption to food intake could be seen as an advantage, however a generic product should be bioequivalent and possible to be used interchangeably with an originator product based on bioequivalence and this has not been demonstrated.
Italian: Il CHMP in linea di principio concorda sul fatto che una minore sensibilità dell'assorbimento della ciclosporina all'assunzione di cibo può essere considerata un vantaggio, tuttavia i prodotti generici devono essere bioequivalenti e utilizzabili in maniera interscambiabile con il prodotto originale in base alla bioequivalenza, e questo non è stato dimostrato.
English: Pharmaceutical properties of Sandimmune Optoral and Ciclosporin IDL micro emulsions
Italian: Proprietà farmaceutiche delle microemulsioni Sandimmune Optoral e Ciclosporin IDL
English: Taking this into account, the question was whether a reduced effect of food on generic ciclosporin pharmacokinetics could be considered acceptable for a ‘generic application', even in case that this results in a failure to comply with the predefined acceptance criteria (e.g. 80-125%) for concluding bioequivalence under fed conditions (in this case with a 90% CI for Cmax of 1.09-1.37).
Italian: Tenendo conto di questo fatto, il problema è se il ridotto effetto del cibo sulla farmacocinetica della ciclosporina generica possa essere considerato accettabile per un'applicazione generica, anche nel caso in cui questo comporti una mancata conformità con i criteri di accettazione predefiniti (ad esempio 80-125%) per dimostrare la bioequivalenza a stomaco pieno (in questo caso con CI del 90% per una Cmax di 1,09-1,37).
English: The CHMP considered that the size of the particles is not a relevant argument for accepting wider bioequivalence range for ciclosporin.
Italian: Il CHMP ritiene che le dimensioni delle particelle non siano un argomento rilevante che possa indurre ad accettare una bioequivalenza più ampia per la ciclosporina.
English: The MAH answered that ciclosporin, in spite of being highly variable drug, is not to be considered a Narrow Therapeutic Index (NTI) drug because the clinical evidence for such a classification is lacking.
Italian: Il MAH ha risposto che la ciclosporina, pur essendo un farmaco ad elevata variabilità, non deve essere considerato un farmaco con indice terapeutico ristretto (NTI) poiché non esistono prove cliniche che giustifichino tale classificazione.
English: The MAH divided its argumentation into 2 parts: bioequivalence and safe switch, and pharmaceutical properties of Sandimmune Optoral and Ciclosporin IDL micro emulsions
Italian: Il MAH ha suddiviso le proprie argomentazioni in due parti: bioequivalenza e sicurezza nel cambiamento terapeutico e proprietà farmaceutiche delle microemulsioni Sandimmune Optoral e Ciclosporin IDL.
English: The effect of food on the blood concentrations, the large variation of the blood levels, and the resultant adverse events might well be other reasons for branding the reference product a NTI drug.
Italian: L'effetto del cibo sulle concentrazioni plasmatiche, l'ampia variazione nei livelli ematici e gli eventi avversi risultanti possono costituire altre ragioni per classificare il prodotto di riferimento come farmaco NTI.
English: The CHMP concluded that bioequivalence has not been satisfactorily demonstrated, the benefit/risk ratio is considered negative and Ciclosporin IDL cannot be recommended for approval.
Italian: Il CHMP ha quindi concluso che la bioequivalenza non è stata dimostrata in maniera soddisfacente, il rapporto rischi/benefici è da considerare negativo e non è possibile raccomandare l'approvazione di Ciclosporin IDL.
English: The CHMP agreed with the EWP PK expert group position that if ciclosporin is considered a narrow therapeutic index drug, a narrowed (90-111%) acceptance range should be applied for AUC.
Italian: Il CHMP concorda con la posizione del gruppo di esperti EWP PK secondo cui, se la ciclosporina è da considerare un farmaco con indice terapeutico ristretto, è necessario applicare per l'AUC un intervallo di accettazione ridotto (90-111%).
English: The MAH quoted a publication from The National Kidney Foundation of 1999 raising inequivalence concerns for transplant organ immunosuppressants and introduced the term “critical-dose drug”.
Italian: Bioequivalenza e sicurezza nel cambiamento terapeutico Il MAH ha citato una pubblicazione risalente al 1999 della National Kidney Foundation, la quale solleva problemi sull'inequivalenza degli immunosoppressori utilizzati nel trapianto di organi e introduce il termine “critical-dose drug” (farmaco a dosaggio critico).
English: The MAH answered that there doesn't seem to be a convincing reason why the range (80-125%) should be different for Cmax and AUC.
Italian: Secondo il MAH non sembrano esistere ragioni convincenti per cui l'intervallo (80-125%) dovrebbe differire per i due parametri (Cmax e AUC).
English: 1) The first issue raised by the CHMP was whether a normal (80-125%) or narrowed (90-111%) acceptance range should be applied for assessing bioequivalence under fasting conditions, considering ciclosporin is to be regarded a 'highly variable drug' with a Narrow Therapeutic Range.
Italian: 1) La prima questione sollevata dal CHMP era relativa al problema se applicare un intervallo di accettazione normale (80-125%) o ridotto (90-111%) per valutare la bioequivalenza a digiuno, considerando che la ciclosporina deve essere ritenuta un “farmaco ad elevata variabilità” con indice terapeutico ristretto.
English: In the ‘fasting' bioequivalence trial presented, the 90% confidence interval for Cmax does not meet the tighter 90-111% acceptance criteria.
Italian: Nello studio sulla bioequivalenza “a digiuno” presentato, l'intervallo di confidenza del 90% per la Cmax non soddisfa il più severo criterio di accettazione del 90-111%.
English: CHMP concluded that the bioequivalence data observed were inadequate to establish efficacy and safety.
Italian: Il CHMP ha concluso che i dati relativi alla bioequivalenza osservati sono inadeguati per stabilire l'efficacia e la sicurezza del farmaco.
English: Although this may be the explanation of the diminished food effect of the product, do not add any additional information with regard to Ciclosporin IDL possibly being approved as a generic bioequivalent to a reference product.
Italian: Anche se possono spiegare il ridotto effetto del cibo, non aggiungono nessuna informazione utile per quanto concerne l'eventualità di approvare Ciclosporin IDL come bioequivalente generico rispetto al prodotto di riferimento.