FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
English: Slightly smaller particles size of Ciclosporin IDL should be seen as an advantage for the absorption regarding food intake.
Swedish: Den något mindre partikelstorleken hos Ciclosporin IDL bör ses som en fördel för upptaget vad gäller intag av föda.
English: The CHMP did not agree upon the lack of safety concerns in fasting conditions and did not endorse the use of asymmetric CIs.
Swedish: CHMP höll inte med om att det inte finns några säkerhetsproblem vid fasta och godkände inte användningen av asymmetriska CI.
English: The authors considered both cyclosporine and tacrolimus to be critical-dose drugs.
Swedish: Författarna ansåg att både ciklosporin och takrolimus var läkemedel med kritisk dos.
English: The MAH decided to appeal, and triggered a re-examination of the CHMP opinion on the following grounds:
Swedish: Innehavaren av godkännandet för försäljning beslutade att överklaga och inledde en omprövning av CHMP:s yttrande på följande grunder:
English: The MAH answered that there doesn't seem to be a convincing reason why the range (80-125%) should be different for Cmax and AUC.
Swedish: Innehavaren av godkännande för försäljning svarade att det inte tycks finnas några övertygande skäl till varför intervallet (80-125 %) skulle vara olika för Cmax och AUC.
English: In particular the upper confidence limit for the comparison of Cmax was outside even the standard acceptance range.
Swedish: Den övre konfidensgränsen för jämförelse av Cmax låg till och med utanför det vedertagna toleransintervallet.
English: This may result in major swings in blood concentrations, since it has been shown that the intake of food has a very negative effect on absorption (up to about 30% reduction of Cmax and 15% reduction in AUC) of the reference product.
Swedish: Detta kan resultera i stora svängningar i blodkoncentrationen eftersom man har visat att födointag har en mycket negativ inverkan på upptaget av referensläkemedlet (en minskning av Cmax med upp till omkring 30 % och en minskning av AUC med 15 %).
English: The MAH stated that in the particular case of ciclosporin, and because of inter-subject variability, the monitoring of blood concentrations is the most important criterion to prevent from any public health issue.
Swedish: Innehavaren av godkännandet för försäljning påstod att just vad gäller ciklosporin, och på grund av variationerna mellan olika personer, är övervakningen av blodkoncentrationen det viktigaste kriteriet för att förhindra folkhälsoproblem.
English: The CHMP addressed a list of questions to the Marketing Authorisation Holder and to the Efficacy Working Party PK expert group for consultation on the following points:
Swedish: CHMP riktade en lista med frågor till innehavaren av godkännandet för försäljning och till expertgruppen för farmakokinetik inom arbetsgruppen för läkemedelseffekt,(EWP-PK) för samråd om följande punkter:
English: For generic applications no other data than bioequivalence is assessed and therefore approval should be based with confidence that such risk is reduced at maximum by narrowing the CI.
Swedish: För generiska läkemedel bedöms endast bioekvivalens och därför bör man vid godkännande kunna förlita sig på att sådana risker reduceras så mycket som möjligt genom att minska CI.
English: The MAH quoted a publication from The National Kidney Foundation of 1999 raising inequivalence concerns for transplant organ immunosuppressants and introduced the term “critical-dose drug”.
Swedish: Innehavaren av godkännandet för försäljning citerade en publikation från The Nationa Kidne Foundation 1999 som handlade om oro för bristande ekvivalens hos immunsuppressiva läkemedel för transplanerade organ och introducerade begreppet läkemedel med kritisk dos (critical-dose drug).
English: The CHMP concluded that bioequivalence has not been satisfactorily demonstrated, the benefit/risk ratio is considered negative and Ciclosporin IDL cannot be recommended for approval.
Swedish: CHMP drog slutsatsen att bioekvivalens inte har påvisats på ett tillfredsställande sätt, att nytta/riskförhållandet anses som negativt och att Ciclosporin IDL inte kan rekommenderas för godkännande.
English: However, in the absence of other data, it is not possible to confirm that under fed conditions the test product is bioequivalent and therefore will have the same efficacy and safety profile of the innovator.
Swedish: I avsaknad av andra data är det dock omöjligt att bekräfta att det undersökta läkemedlet är bioekvivalent vid födointag och således kommer att ha samma effekt- och säkerhetsprofil som originalläkemedlet.
English: The number of adverse events may be associated with the huge variation in blood concentrations of the reference drug that will follow if it is taken regardless of food intake and the lack of instructions given regarding food intake.
Swedish: Antalet biverkningar kan ha samband med de stora variationer i blodkoncentrationen av referensläkemedlet som blir följden om det tas utan hänsyn till intag av föda och avsaknaden av anvisningar om födointag.
English: Although this may be the explanation of the diminished food effect of the product, do not add any additional information with regard to Ciclosporin IDL possibly being approved as a generic bioequivalent to a reference product.
Swedish: Även om detta skulle kunna förklara den lägre inverkan av föda på produkten, så ger det inte någon ytterligare information vad gäller möjligheten att godkänna Ciclosporin IDL som en generisk bioekvivalent till ett referensläkemedel.
English: The MAH claimed that these results showed efficacy equivalence without safety issues in fast conditions.
Swedish: Innehavaren av godkännandet för försäljning hävdar att dessa resultat visar likvärdig effekt utan säkerhetsproblem i fastande tillstånd.
English: Strength Pharmaceutical Form
Swedish: Läkemedlets namn Styrka LäkemedelsformAdministreringssätt
English: Ciclosporin is considered a ‘critical dose drug' with narrow therapeutic index.
Swedish: - Ciklosporin anses vara ett läkemedel med kritisk dos med ett smalt terapeutiskt index.
English: Further, the MAH did not submit any data showing that Cmax values outside the bioequivalence criteria do not change the efficacy/safety performance of the product in comparison to the reference product.
Swedish: Dessutom hade innehavaren av godkännandet för försäljning inte lämnat in några data som visar att Cmax-värden utanför kriterierna för bioekvivalens inte förändrar läkemedlets effekt/säkerhet i jämförelse med referensläkemedlet.
English: The CHMP in principle agreed that a decreased sensitivity of the ciclosporin absorption to food intake could be seen as an advantage, however a generic product should be bioequivalent and possible to be used interchangeably with an originator product based on bioequivalence and this has not been demonstrated.
Swedish: CHMP instämmer i princip i att en minskad känslighet hos ciklosporin när det gäller intag av föda kan betraktas som en fördel, men en generisk produkt bör vara bioekvivalent och det bör vara möjligt att använda den omväxlande med ett originalläkemedel grundat på bioekvivalens och detta har inte påvisats.
English: For ciclosporin IDL, it was argued that because the differences observed between test and reference products under fed conditions were not due to the test product, but to the very profound effect of food on the blood levels of the reference product, no safety concern arose and the upper 90% confidence limit for comparison of Cmax (137%) was acceptable (see 4 below).
Swedish: För Ciclosporin IDL hävdade man att de skillnader som observerats mellan det undersökta läkemedlet och referensläkemedlet vid intag av föda inte berodde på det undersökta läkemedlet utan på den starka effekt som födan hade på blodnivåerna av referensläkemedlet och att det därför inte förelåg några säkerhetsproblem, samt att den övre 90-procentiga konfidensgränsen för jämförelse av Cmax (137 %) var godtagbar (se 4 nedan).
English: Thus the CHMP retains its opinion and assessment report dated 23 April 2009 that the bioequivalence to the originator has not been shown and the benefit/risk ratio of Ciclosporin IDL is considered to be negative.
Swedish: CHMP vidhöll således sitt yttrande och sin utvärderingsrapport av den 23 april 2009 med innebörden att bioekvivalens med originalläkemedlet inte har påvisats och att förhållandet mellan nytta och risk för Ciclosporin IDL anses vara negativt.
English: The EWP PK expert group advised that since ciclosporin may be given either with or without food, the requirements with regard to bioequivalence should be the same in both fasted and fed states.
Swedish: EWP:s expertgrupp för farmakokinetik förordade att eftersom ciklosporin kan ges antingen med eller utan samtidigt födointag, bör kraven när det gäller bioekvivalens vara de samma både vid fasta och vid intag av föda.
English: 1) The first issue raised by the CHMP was whether a normal (80-125%) or narrowed (90-111%) acceptance range should be applied for assessing bioequivalence under fasting conditions, considering ciclosporin is to be regarded a 'highly variable drug' with a Narrow Therapeutic Range.
Swedish: 1) Den första fråga som CHMP tog upp gällde huruvida man borde tillämpa ett normalt (80-125 %) eller ett smalt (90-111 %) toleransintervall för bedömning av bioekvivalens vid fasta med tanke på att ciklosporin bör betraktas som ett läkemedel med ”mycket stor variabilitet” (highly variable drug) med ett smalt terapeutiskt index.
English: The CHMP considered that the size of the particles is not a relevant argument for accepting wider bioequivalence range for ciclosporin.
Swedish: CHMP ansåg att partiklarnas storlek inte är ett relevant argument för att acceptera ett större intervall för bioekvivalens för ciklosporin.
English: The CHMP adopted a final negative opinion recommending the refusal of the Marketing Authorisation in the Concerned Member States and the suspension of the Marketing Authorisation where the product is currently authorised.
Swedish: CHMP antog ett slutligt negativt yttrande som rekommenderade att godkännande för försäljning ska avslås i de berörda medlemsstaterna och att godkännandet för försäljning ska dras in i de medlemsstater där läkemedlet för närvarande är godkänt.
English: Taking this into account, the question was whether a reduced effect of food on generic ciclosporin pharmacokinetics could be considered acceptable for a ‘generic application', even in case that this results in a failure to comply with the predefined acceptance criteria (e.g. 80-125%) for concluding bioequivalence under fed conditions (in this case with a 90% CI for Cmax of 1.09-1.37).
Swedish: Mot denna bakgrund var frågan om en reducerad inverkan av föda på farmakokinetiken för generiskt ciklosporin kan anses vara godtagbart vid ansökan om ett generiskt läkemedel, även om det skulle innebära att det inte uppfyller det fördefinierade acceptanskriteriet (t.ex. 80-125 %) för att fastställa bioekvivalens efter intag av föda (i detta fall med ett 90-procentigt konfidensintervall för Cmax på 1,09-1,37).
English: In the case of Ciclosporin IDL, the MAH argued that bioequivalence has been proven in the fasting state in CI (80-125%).
Swedish: När det gäller Ciclosporin IDL hävdade innehavaren av godkännandet för försäljning att bioekvivalens har fastställts vid fasta i CI (80-125 %).
English: The Reference medicinal product authorised in Germany is: Sandimmun Optoral 25 mg Kapseln.
Swedish: Det referensläkemedel som har godkänts i Tyskland är Sandimmun Optoral 25 mg kapslar.
English: The SPC for Sandimmun Optoral allows administration regardless of food, indicating that the known food effect for ciclosporin (approximately 26% reduction of Cmax and 15% reduction of AUC) is considered not clinically relevant.
Swedish: Enligt produktresumén för Sandimmun Optoral är det tillåtet att administrera läkemedlet utan hänsyn till födointag, vilket innebär att den kända effekten på ciklosporin av födointag (ungefär 26 % minskning av Cmax och 15 % minskning av AUC) inte anses vara kliniskt relevant.
English: The upper 90% interval confidence limit for Cmax, which should be considered for safety issues, is below the accepted limit (111%) for NTI products.
Swedish: Den övre 90-procentiga konfidensgränsen för Cmax, vilket är det som bör beaktas när det gäller säkerheten, ligger under den accepterade gränsen (111 %) för läkemedel med smalt terapeutiskt index.
English: The MAH noted that the SPCs of Sandimune and Neoral state that these two products are not bioequivalent, but a switch between these products is allowed with an appropriate therapeutic drug monitoring (TDM), indicating that this is well established common practice blood concentration guided dosing of ciclosporin.
Swedish: Innehavaren av godkännandet för försäljning konstaterade att det i produktresuméerna för Sandimmun och Neoral sägs att de två läkemedlen inte är bioekvivalenta, men att det är tillåtet att byta mellan dessa läkemedel med en lämplig terapeutisk läkemedelsövervakning (therapeutic drug monitoring, TDM), vilket tyder på att det är etablerad praxis att låta blodkoncentrationerna styra doseringen av ciklosporin.
English: The data showed that the variability with each formulation between fed versus fasted is much lower for the test then for the reference drug, although the area under the curve is not much different.
Swedish: Dessa data visade att variationerna för varje formulering mellan födointag respektive fasta var mycket mindre för det undersökta läkemedlet än för referensläkemedlet, även om det inte finns några stora skillnader i arean under kurvan.
English: The CHMP, after the oral explanation, found that the data and the justification presented were not adequate to confirm the bioequivalence between the test and the originator.
Swedish: Efter den muntliga förklaringen kom CHMP fram till att de data och den motivering som lagt fram inte var tillräckliga för att bekräfta bioekvivalens mellan det undersökta läkemedlet och originalläkemedlet.
English: As ciclosporin is administered in high doses and for long periods of time in the clinical setting of transplantation, the CHMP refer to this indication for the justification of ciclosporin as being a NTI
Swedish: Ciklosporin administreras i höga doser och under långa tidsperioder i en klinisk transplantationsmiljö och CHMP hänvisar till denna indikation för att motivera klassificeringen av ciklosporin som ett läkemedel med smalt terapeutiskt index.
English: In view of the MAH, from the data generated by the bioequivalence studies, the ciclosporin test product is in the range 90%-111% for the AUC and less than 111% of the reference for the Cmax in the fasted conditions study which reflects the pharmacokinetic parameters without any interaction.
Swedish: Innehavaren av godkännandet för försäljning anser, på grundval av data från bioekvivalensstudierna, att det undersökta ciklosporinläkemedlet ligger i intervallet 90 %-111 % för AUC och mindre än 111 % av referensläkemedlet för Cmax i de studier som utförts vid fasta, vilket återspeglar de farmakokinetiska parametrarna utan någon interaktion.
English: The MAH divided its argumentation into 2 parts: bioequivalence and safe switch, and pharmaceutical properties of Sandimmune Optoral and Ciclosporin IDL micro emulsions
Swedish: Innehavaren av godkännandet för försäljning delade upp sin bevisföring i två delar: bioekvivalens och säkert byte samt farmaceutiska egenskaper för mikroemulsioner med Sandimmun Optoral och Ciclosporin IDL
English: The Efficacy Working Party PK expert group, consulted by the CHMP, understood that in clinical practice, ciclosporin is often recommended to be taken in a standardised way in relation to food.
Swedish: CHMP rådfrågade EWP:s expertgrupp för farmakokinetik, som menade att det i klinisk praxis ofta rekommenderas att ciklosporin ska tas på ett standardiserat sätt i förhållande till föda.
English: As result, the size of the emulsion droplets of the test and the reference are comparable and the slight difference of the particles size could explain the lower impact of food on the intestinal absorption.
Swedish: Resultaten visade att emulsionsdropparnas storlek är jämförbara för det undersökta läkemedlet och referensläkemedlet och att den lilla skillnaden i partiklarnas storlek kunde förklara den lägre inverkan av föda på upptagningen i tarmarna.
English: The MAH answered that ciclosporin, in spite of being highly variable drug, is not to be considered a Narrow Therapeutic Index (NTI) drug because the clinical evidence for such a classification is lacking.
Swedish: Innehavaren av godkännande för försäljning svarade att ciklosporin, trots att det har stor variabilitet, inte bör betraktas som ett läkemedel med smalt terapeutiskt index eftersom det saknas kliniska belägg för en sådan klassificering.
English: The CHMP agreed with the EWP PK expert group position that if ciclosporin is considered a narrow therapeutic index drug, a narrowed (90-111%) acceptance range should be applied for AUC.
Swedish: CHMP instämde med EWP:s expertgrupp för farmakokinetik om att om ciklosporin betraktas som ett läkemedel med smalt terapeutiskt index bör man använda ett smalare toleransintervall (90-111 %) för AUC.
English: In the MAH view the same set of requirements should usually be applied in the case of studies under high fat fed conditions.
Swedish: Innehavaren av godkännande för försäljning ansåg att samma krav vanligtvis bör tillämpas när det gäller studier vid fettrikt födointag.
English: They therefore advised that a generic ciclosporin product should be bioequivalent with the originator product both in the fasting and in the fed state.
Swedish: De förordade därför att ett generiskt läkemedel med ciklosporin bör vara bioekvivalent med originalläkemedlet både vid fasta och efter intag av föda.
English: The effect of food on the blood concentrations, the large variation of the blood levels, and the resultant adverse events might well be other reasons for branding the reference product a NTI drug.
Swedish: Effekten av födointag på blodkoncentrationen, de stora variationerna i nivåerna i blodet samt de biverkningar som kan bli resultatet kan mycket väl vara andra skäl för att klassificera referensläkemedlet som ett läkemedel med smalt terapeutiskt index.
English: In the ‘fasting' bioequivalence trial presented, the 90% confidence interval for Cmax does not meet the tighter 90-111% acceptance criteria.
Swedish: I den provning av bioekvivalens vid fasta som har lagts fram uppfyller inte konfidensintervallet på 90 % för Cmax de smalare acceptanskriterierna på 90-111 %.
English: The CHMP considered that similar argumentation (using TDM) must not be used to excuse any failed bioequivalence for any generic product.
Swedish: CHMP ansåg att sådana argument (användning av TDM) inte kan användas för att bortförklara ett misslyckande att påvisa bioekvivalens för något generiskt läkemedel.
English: The CHMP acknowledged that the food effect seen on Ciclosporin IDL is lower then the effect on the innovator and that it may represent an advantage for a product that can be administered with or without food.
Swedish: CHMP medgav att den effekt av födointag som iakttagits på Ciclosporin IDL är lägre än effekten på originalläkemedlet och att det kan vara en fördel för ett läkemedel som kan administreras både med och utan föda.
English: CHMP concluded that the bioequivalence data observed were inadequate to establish efficacy and safety.
Swedish: CHMP kom fram till att observerade data om bioekvivalens inte var tillräckliga för att fastställa effekt och säkerhet.
English: The MAH answered that the reduced effect of food on generic ciclosporin pharmacokinetics as compared to the innovator formulation could be seen as an advantage over the reference product and a compelling argument for the acceptance of the former.
Swedish: Innehavaren av godkännandet för försäljning svarade att den reducerade effekten av föda på farmakokinetiken för generiskt ciklosporin jämfört med originalformuleringen kan betraktas som en fördel jämfört med referensläkemedlet och ett övertygande argument för att godkänna det förra.
English: There is emerging data indeed to suggest that appropriate therapeutic monitoring may radically reduce the incidence of acute rejection in de-novo recipients and ameliorate chronic rejection and secondary effects in maintenance transplant patients, as for ciclosporin, the patients inter and intra-variability is actually more problematic than the therapeutic index.
Swedish: Det finns nya data som tyder på att lämplig terapeutisk övervakning radikalt kan minska incidensen av akut avstötning hos nya mottagare och förbättra kronisk avstötning och sekundära effekter hos transplanterade patienter på underhållsbehandling.
English: The CHMP maintained its conclusion that bioequivalence of Ciclosporin IDL to the originator has not been adequately demonstrated, either in fed or fasted conditions.
Swedish: CHMP vidhöll sin slutsats att bioekvivalens för Ciclosporin IDL med originalläkemedlet inte hade visats i tillräcklig grad, vare sig vid fasta eller efter födointag.
English: The CHMP noted that MAH stressed the need for routine TDM and from experienced physicians to prescribe ciclosporin, but these arguments could not counterbalance any failed bioequivalence for any compound being proposed as generic of the reference product.
Swedish: CHMP konstaterade att innehavaren av godkännandet för försäljning framhöll behovet av rutinmässig TDM och att endast erfarna läkare ska tillåtas skriva ut ciklosporin, men dessa argument kan inte uppväga ett misslyckande att påvisa bioekvivalens för en förening som föreslås som generiskt läkemedel till referensläkemedlet.
English: Bioequivalence in fed conditions
Swedish: Bioekvivalens vid fasta
English: The Marketing Authorisation Holder should conduct a new fasting and fed bioequivalence study showing the bioequivalence of Ciclosporin IDL under a tightened acceptance range (90-111%) for the 90% CI.
Swedish: Innehavaren av försäljningsgodkännandet ska genomföra en ny bioekvivalensstudie om fastande och icke-fastande tillstånd för att påvisa bioekvivalens för Ciclosporin IDL med ett snävare acceptansintervall (90-111 %) för det 90-procentiga konfidensintervallet.
English: The classification of ciclosporin as an NTI drug could have been based on the adverse events associated with its use or on the concomitant use of other drugs.
Swedish: Det är möjligt att klassificeringen av ciklosporin som ett läkemedel med smalt terapeutiskt index har varit baserad på biverkningar i samband med användningen av läkemedlet eller samtidig användning av andra läkemedel.
English: Pharmaceutical properties of Sandimmune Optoral and Ciclosporin IDL micro emulsions
Swedish: Farmaceutiska egenskaper hos mikroemulsioner med Sandimmun Optoral och Ciclosporin IDL
English: The CHMP acknowledged that a therapeutic index (TI) calculation has not been reported for ciclosporin but disagreed with the statement from MAH that it is based on the adverse events profile.
Swedish: CHMP bekräftade att det inte finns någon inrapporterad beräkning av terapeutiskt index (TI) för ciklosporin men bestred påståendet från innehavaren av godkännandet för försäljning att detta bygger på biverkningsprofilen.
English: The evidence for bioequivalence, which meets narrow (90-111%) acceptance criteria for AUC under fasting conditions, meets standard (80-125%) acceptance criteria for Cmax in the fasted state, and fails to meet even standard acceptance criteria the fed state, is regarded as inadequate to support a conclusion of bioequivalence.
Swedish: Beläggen för bioekvivalens uppfyller snäva acceptanskriterier (90-111 %) för AUC i fastande tillstånd, uppfyller vedertagna acceptanskriterier (80-125 %) för Cmax i fastande tillstånd, men uppfyller inte ens vedertagna acceptanskriterier efter intag av föda vilket inte anses tillräckligt för att stödja en slutsats om bioekvivalens.