FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
Spanish: Además, se analizaron los datos sobre los parámetros farmacocinéticos del estudio 2009-2106.
Dutch: Daarnaast werden gegevens over de farmacokinetische parameters uit onderzoek 2009-2106 geleverd.
Spanish: Los parámetros estudiados, los métodos utilizados para el análisis y los criterios de éxito parecen ser los normales y se consideran aceptables; aun así, el CHMP pidió al solicitante que explicara porque no se había podido demostrar la bioequivalencia en relación con el parámetro Cmax en el informe del estudio.
Dutch: De vastgestelde parameters, de gebruikte analysemethoden en de criteria voor succes zijn standaard en worden als aanvaardbaar beschouwd; het CHMP verzocht de aanvrager echter om een verklaring te geven voor het onvoldoende bewijs in het onderzoeksrapport voor bio-equivalentie op het gebied van de parameter Cmax.
Spanish: Análisis principal
Dutch: Primaire analyse
Spanish: Solicitante
Dutch: Aanvrager
Spanish: Estudio confirmatorio de la interacción con alimentos -2009-2106
Dutch: Bevestigend voedselinteractieonderzoek -2009-2106
Spanish: Polonia
Dutch: Polen
Spanish: El experto hacía también referencia a los resultados del estudio 2009-2106 y llegaba a la conclusión de que no se apreciaba ningún riesgo de liberación brusca del fármaco, que con la primera dosis se observaba un inicio diferido del efecto antisecretor y que con las dosis siguientes se observaba un ligero efecto en la supresión de ácido.
Dutch: De deskundige verwees naar de resultaten van onderzoek 2009-2106 en concludeerde dat er geen dosis dumping optreedt, dat een vertraagde start van het antisecretoire effect werd waargenomen na de eerste dosis en dat volgende doses een gering effect hadden op de remming van de maagzuurproductie.
Spanish: Eso se consigue, en general, cuando el AUC resultante de las determinaciones es por lo menos igual al 80% del AUC extrapolada al infinito.
Dutch: Dit wordt over het algemeen bereikt als de uit de metingen berekende AUC ten minste 80% bedraagt van de naar oneindig geëxtrapoleerde AUC.
Spanish: A continuación, el experto hacía referencia a dos estudios más recientes (De Campos DR y cols: Drug Res 2007; Filipe A y cols., Drug Res 2008; y Mendes Drug Res 2008), según los cuales la administración de pantoprazol con alimentos puede provocar descensos de la Cmax y el AUC y retrasar notablemente la absorción.
Dutch: Daarna verwees de deskundige naar twee nieuwere studies (De Campos DR et al: Drug Res 2007; Filipe A et al. Drug Res 2008; en Mendes Drug Res 2008) waaruit bleek dat toediening van pantoprazol met voedsel een afname van Cmax en AUC en een duidelijke vertraging van de resorptie kan veroorzaken.
Spanish: Para la Cmax, el intervalo de confianza es de 77,6-95,6%, lo que está ligeramente por debajo del intervalo de aceptación (80-125), pero la variabilidad entre individuos (diseño de 2 períodos y 2 secuencias) es superior al 30% (36%) y similar a los datos publicados en la bibliografía del pantoprazol.
Dutch: Voor Cmax ligt het betrouwbaarheidsinterval van 77,6-95,6% enigszins onder het acceptatie-interval (80-125), maar de inter-individuele variabiliteit (2 perioden 2 sequenties opzet) is hoger dan 30% (36%); dit komt overeen met de literatuurgegevens over pantoprazol.
Spanish: Se presentó como análisis principal el análisis estadístico realizado de acuerdo con los criterios predefinidos en el protocolo.
Dutch: De statistische analyse die werd uitgevoerd volgens criteria die vooraf waren vastgesteld in het protocol, werd gepresenteerd als de primaire analyse.
Spanish: Todos ellos fueron de intensidad leve y algunos se atribuyeron finalmente a la medicación del estudio.
Dutch: Al deze bijwerkingen waren licht, een aantal van hen bleek uiteindelijk gerelateerd te zijn aan de studiemedicatie.
Spanish: Asimismo presentó datos detallados de la estabilidad a largo plazo de muestras humanas.
Dutch: De aanvrager overlegde uitgebreide gegevens over de stabiliteit op lange termijn van menselijke monsters.
Spanish: Las directrices europeas establecen los criterios aplicables al diseño de los estudios de biodisponibilidad y de bioequivalencia (CPMP/EWP/QWP/1401/98).
Dutch: De Europese richtsnoeren bevatten criteria voor de opzet van onderzoek naar biologische beschikbaarheid en bio-equivalentie (CPMP/EWP/QWP/1401/98).
Spanish: ANEXO III FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO, ETIQUETADO Y PROSPECTO
Dutch: BIJLAGE III SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN, ETIKETTERING EN BIJSLUITER
Spanish: Tras estimar la semivida de eliminación terminal en aproximadamente 1 hora, se consideró que tres veces la semivida era suficiente para cubrir la eliminación del 83% del fármaco y que cinco veces la semivida era suficiente para cubrir una eliminación casi completa.
Dutch: Uitgaande van een terminale eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 1 uur werd aangenomen dat na drie maal de halfwaardetijd een eliminatie van 83% van het geneesmiddel bereikt is; na vijf maal de halfwaardetijd zal de eliminatie vrijwel volledig zijn.
Spanish: Se consideró que el diseño de ese estudio era inadecuado en los siguientes aspectos: - los tiempos de extracción de muestras (tendrían que haber sido como mínimo de 24 h); - las especificaciones del protocolo referentes a los valores atípicos (outliers) y la posterior exclusión de éstos.
Dutch: De studieopzet werd ongeschikt geacht om het volgende: - tijden van monstername (zou ten minste 24 uur moeten zijn); - specificaties in het protocol betreffende uitschieters en de daarop volgende uitsluiting van uitschieters.
Spanish: Al haberse utilizado lotes diferentes en los anteriores estudios de bioequivalencia y en el estudio confirmatorio, el solicitante presentó estudios comparativos de disolución con un pH de 6 y de 6,8 para esos lotes diferentes.
Dutch: Aangezien er in de vorige bio-equivalentiestudies verschillende partijen van het middel gebruikt werden en in het bevestigend onderzoek slechts één, presenteerde de aanvrager vergelijkende oplosbaarheidsstudies bij pH 6 en 6,8 voor deze verschillende partijen.
Spanish: Estudio farmacocinético confirmatorio (código del estudio: 2009-2106)
Dutch: Bevestigend farmacokinetisch onderzoek (onderzoekscode: 2009-2106)
Spanish: La fase de lavado fue suficientemente larga si se tiene en cuenta la corta semivida del compuesto.
Dutch: De wash-out fase was voldoende lang, gezien de korte halfwaardetijd van de stof.
Spanish: Tras considerar los resultados del análisis principal, el solicitante estimó la probabilidad de bioinequivalencia en menos del 1% para la Cmax y 0,02% para el AUCúlt.
Dutch: Aan de hand van de belangrijkste analyseresultaten werd door de aanvrager de waarschijnlijkheid van biologische inequivalentie bepaald; deze was minder dan 1% voor de Cmax en 0,02% voor AUClast.
Spanish: Se incluyeron todos los datos disponibles y no se realizaron imputaciones ni extrapolaciones.
Dutch: Alle beschikbare gegevens werden in de analyse opgenomen, zonder imputatie of extrapolatie.
Spanish: El solicitante presentó un estudio adicional de validación que incluía los datos solicitados sobre estabilidad a largo plazo de las muestras de plasma humano, junto con datos sobre la estabilidad a largo plazo de las soluciones de reserva (749 días a -25°C) y la estabilidad del muestreador automático (122,5 horas a 5ºC).
Dutch: Deze studie omvatte de gevraagde gegevens over de stabiliteit op lange termijn van menselijke plasmamonsters, samen met stabiliteitsgegevens over de opslagcondities op lange termijn (749 dagen bij -25ºC) en gegevens over de stabiliteit van de auto-sampler (122,5 uur bij 5ºC).
Spanish: - el período de extracción de muestras, - la definición previa de los valores atípicos, - los resultados del estudio confirmatorio, el ensayo de disolución y el resultado de estabilidad a largo plazo del plasma congelado.
Dutch: - het schema van monstername, - het vooraf definiëren van uitschieters, - de uitkomsten van het bevestigende onderzoek, het onderzoek naar oplosbaarheid en de uitkomst van het onderzoek naar stabiliteit op lange termijn van het bevroren plasma
Spanish: El solicitante justificó la farmacocinética altamente variable del pantoprazol cuando se administra después de la toma de alimentos e hizo referencia al sistema de clasificación biofarmacéutica (SCB).
Dutch: De aanvrager verklaarde de sterk variabele farmacokinetiek van pantoprazol na opname van voedsel door verwijzing naar het biofarmaceutische classificatiesysteem (BCS).
Spanish: El CHMP consideró el análisis de la muestra total, incluidos todos los casos y concluyó que las dos formulaciones estudiadas podían considerarse bioequivalentes.
Dutch: Het CHMP nam kennis van de analyse van de gehele steekproef en was van mening dat de beide formuleringen beschouwd kunnen worden als bio-equivalent.
Spanish: Tras considerar los resultados del estudio, el CHMP concluyó que era extremadamente improbable que existiera una diferencia en el mecanismo farmacocinético del producto en investigación y el producto original, al haberse demostrado claramente la bioequivalencia en los análisis principal y secundario (análisis completo con valores cuantificables).
Dutch: Op grond van de studieresultaten was het CHMP van mening dat een verschil in farmacokinetiek tussen het testmiddel en de originator bijzonder onwaarschijnlijk is, aangezien de bio-equivalentie in de primaire en de secundaire analyse (volledige analyse met meetbare waarden) duidelijk werd aangetoond.
Spanish: Todos los casos menos uno se consideraron clínicamente no significativos o se resolvieron después del seguimiento realizado por el solicitante.
Dutch: Op één na werden deze afwijkingen beschouwd als klinisch niet-significant of zij waren bij een controleonderzoek door de aanvrager verdwenen.
Spanish: Variables farmacocinéticas
Dutch: Farmacokinetische variabelen
Spanish: El CHMP consideró que esta cuestión quedaba resuelta.
Dutch: Het CHMP was van mening dat dit punt van zorg opgelost is.
Spanish: El pantoprazol es un inhibidor de la bomba de protones (IBP) indicado para el tratamiento de las enfermedades digestivas que cursan con hipersecreción de ácido como la úlcera gástrica y duodenal, el tratamiento y la prevención de recaídas de esofagitis por reflujo, el tratamiento de la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) no erosivo, la prevención de úlceras relacionadas con fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), el tratamiento del síndrome de Zollinger-Ellison y la erradicación de Helicobacter pylori.
Dutch: Pantoprazol, een protonpompremmer (PPI), is geïndiceerd voor de behandeling van maagdarmaandoeningen die gepaard gaan met overproductie van maagzuur, zoals ulcera (zweren) van maag en twaalfvingerige darm, reflux-oesofagitis (behandeling en preventie van recidieven), behandeling van niet-erosieve gastrooesofageale reflux (GERD), preventie van ulcera door niet-steroïde ontstekingsremmers (NSAID's), het syndroom van Zollinger-Ellison en bestrijding van H. pylori.
Spanish: Métodos analíticos y variables farmacocinéticas
Dutch: Analysemethoden en farmacokinetische variabelen
Spanish: El pantoprazol pertenece a la clase III de la SCB provisional; es decir, a la de los compuestos con una alta solubilidad y una baja permeabilidad.
Dutch: Volgens dit systeem wordt pantoprazol geclassificeerd als een voorlopige BCS klasse III, dat wil zeggen een geneesmiddel met hoge oplosbaarheid en lage permeabiliteit.
Spanish: El solicitante presentó la población reclutada para el estudio confirmatorio.
Dutch: De aanvrager gaf een beschrijving van de bestudeerde populatie van het bevestigend onderzoek.
Spanish: Eslovaquia
Dutch: Slowakije
Spanish: El CHMP consideró que el solicitante había respondido satisfactoriamente a la cuestión planteada y presentado los datos solicitados, así como otros datos relativos a la estabilidad del pantoprazol en diferentes condiciones.
Dutch: Het CHMP was van mening dat de aanvrager aan het verzoek heeft voldaan door het indienen van deze gegevens samen met aanvullende gegevens over de stabiliteit van pantoprazol onder verschillende omstandigheden.
Spanish: El CHMP consideró que la documentación analítica era globalmente satisfactoria, pero volvió a plantear la cuestión de la estabilidad a largo plazo como una objeción importante y pidió al solicitante que presentara los datos sobre la estabilidad a largo plazo en su respuesta a la lista de cuestiones pendientes.
Dutch: Het CHMP was van mening dat de documentatie over de verschillende analyses globaal voldoende was, maar herinnerde de aanvrager aan het probleem van de stabiliteit op lange termijn als belangrijk bezwaar; het comité verzocht de aanvrager om bij het antwoord op de LoOIs gegevens te overleggen over de stabiliteit op lange termijn.
Spanish: (ii) Los resultados de los análisis de los datos del estudio y los motivos por los que el solicitante consideraba que se descartaba una posible diferencia de formulación en condiciones posprandiales.
Dutch: (ii) De uitkomsten van de analyses van de onderzoeksgegevens en waarom de aanvrager van mening is dat hierdoor verschillen tussen de formuleringen bij inname na de maaltijd uitgesloten worden.
Spanish: Esta alteración cinética aparece frecuentemente con el pantoprazol y es el motivo de que en el resumen de las características del producto de los medicamentos que contienen pantoprazol en la Unión Europea se diga: «Trague el comprimido entero con agua antes de comer».
Dutch: Deze kinetische verandering komt vaak voor bij pantoprazol; daarom vermeldt de Europese samenvatting van de productkenmerken de volgende aanbeveling: "Tablet geheel doorslikken met een glas water, voor de maaltijd".
Spanish: La solicitud de Pantoprazole Olinka se basa en la bioequivalencia demostrada entre la formulación genérica propuesta y el producto original (Pantecta 40 mg, de Altana Pharma AG, España).
Dutch: Het belangrijkste onderdeel van de aanvraag voor Pantoprazol Olinka is het vaststellen van bio-equivalentie tussen de voorgestelde generieke formulering en de originator (Pantecta 40 mg van Altana Pharma AG, Spanje).
Spanish: El análisis principal se realizó con el AUCúlt y la Cmax, utilizando cocientes transformados logarítmicamente e intervalos de confianza (IC) del 90%.
Dutch: De primaire analyse werd uitgevoerd op AUClast en Cmax, waarbij gebruik gemaakt werd van de loggetransformeerde ratio's en 90% betrouwbaarheidsintervallen (CI's).
Spanish: Su objetivo era evaluar el efecto de los alimentos en la cinética de las dos formulaciones de pantoprazol y en su estabilidad/degradación, comprobar la ausencia de liberación brusca del fármaco y descartar una diferencia de formulación.
Dutch: Het doel van dit onderzoek was het testen van het effect van voedsel op de kinetiek van de twee pantoprazolformuleringen en hun stabiliteit/afbraak, de aan/afwezigheid van dosis dumping en het uitsluiten van verschillen tussen de beide formuleringen.
Spanish: Introducción al estudio PAN-2006-006 de interacción con los alimentos El solicitante presentó el análisis principal de las muestras de plasma, excluidos los valores atípicos, del estudio PAN-2006/006 y asimismo el análisis de todas las muestras, incluidos todos los casos.
Dutch: Inleiding tot het onderzoek - PAN-2006-006, voedselinteractie De aanvrager presenteerde de primaire analyse van de plasmamonsters exclusief de uitschieters in onderzoek PAN-2006/006 en ook de analyse van de gehele steekproef, met inbegrip van alle gevallen.
Spanish: El CHMP consideró que los resultados eran coherentes con la información ya publicada sobre la interacción de las formulaciones de pantoprazol con alimentos, que indica una posible absorción diferida y un aumento de la variabilidad.
Dutch: Het CHMP merkte op dat de resultaten overeenkwamen met de beschikbare gegevens uit publicaties over voedselinteractie van pantoprazolformuleringen, waarin de mogelijkheid van vertraagde resorptie en toegenomen variabiliteit beschreven wordt.
Spanish: • Se considerarán atípicos los casos en que se cumpla al menos una de las siguientes condiciones: - Ausencia total o casi total de absorción del fármaco (AUCúlt inferior al 10% de los valores medios de la formulación correspondiente); - Tmax >12 h
Dutch: • In de volgende gevallen werd gesproken van een uitschieter: - als het geneesmiddel niet of nauwelijks geresorbeerd wordt (AUClast is minder dan 10% van de gemiddelde waarden van de overeenkomstige formulering); - als Tmax >12 uur is.
Spanish: El medicamento original utilizado en los estudios de bioequivalencia fue Pantecta 40 mg, desarrollado por Altana Pharma AG, España.
Dutch: De originator (het oorspronkelijke geneesmiddel) die in het bio-equivalentieonderzoek gebruikt werd, was Pantecta 40 mg van Altana Pharma AG, Spanje.
Spanish: Forma farmacéutica Route de administration
Dutch: Farmaceutische vorm Toedieningsweg
Spanish: Alemania
Dutch: Duitsland
Spanish: Se sabe que el pantoprazol muestra una absorción diferida y una mayor variabilidad farmacocinética cuando se administra conjuntamente con alimentos en algunos sujetos, aunque en general se considera que el grado de absorción [AUC] no se ve afectado (Radhofer-Welte, 1999 y Fitton y Wiseman y 1996 Andersson).
Dutch: Het is ook bekend dat bij sommige personen de resorptie van pantoprazol vertraagd wordt en de farmacokinetische variabiliteit toeneemt als het na de maaltijd wordt ingenomen, hoewel de mate van resorptie [AUC] waarschijnlijk niet beïnvloed wordt (Radhofer-Welte, 1999 en Fitton en Wiseman en 1996 Andersson).
Spanish: Considerando que el CHMP aceptó como satisfactorias las justificaciones relativas al diseño del estudio con respecto a:
Dutch: Overwegende dat het CHMP de huidige studieopzet heeft beoordeeld als volledig verdedigbaar op het gebied van:
Spanish: El Resumen de las Características del Producto, el etiquetado y el prospecto válidos son las versiones últimas propuestas durante el procedimiento del Grupo de Coordinación, según se menciona en el Anexo III para Pantoprazole Olinka y nombres asociados (ver Anexo I).
Dutch: De geldige samenvatting van de productkenmerken (SPC), etikettering en bijsluiter zijn de definitieve versies van de coördinatiegroep, zoals vermeld in bijlage III voor Pantoprazol Olinka en aanverwante namen.
Spanish: El CHMP, tras considerar los datos presentados, llegó a la conclusión de que no había ninguna diferencia de formulación que fuera clínicamente significativamente.
Dutch: Het CHMP was na bestudering van de gerapporteerde gegevens van mening dat er tussen beide formuleringen geen klinisch significant verschil bestaat.
Spanish: Cuestión importante en la lista de cuestiones pendientes-C1: Se pidió al solicitante que presentara los datos de estabilidad a largo plazo del plasma congelado, para documentar plenamente la exactitud de las determinaciones de laboratorio.
Dutch: Belangrijke punten van zorg - LoOIs - vraag 1: De aanvrager werd verzocht om documentatie in te dienen over de stabiliteit op lange termijn van bevroren plasma, om de juistheid van de laboratoriumgegevens na te kunnen gaan.
Spanish: Según Fleisher y cols., 1996 y de Campos y cols., 2007, los fármacos pertenecientes a esa clase presentan características farmacocinéticas muy variables cuando se toman con alimentos, puesto que su absorción disminuye debido a simples barreras físicas.
Dutch: Fleisher et al, 1996 en de Campos et al. 2007 beschreven dat de farmacokinetiek van geneesmiddelen uit BCS klasse III sterk variabel is bij inname na de maaltijd; de resorptie wordt vertraagd door eenvoudige fysische barrières.
Spanish: El solicitante presentó los resultados de dos estudios de bioequivalencia con una dosis oral única de 40 mg, en voluntarios sanos: PAN-2006/007 (en ayunas) y PAN-2006/006 (en condiciones posprandiales).
Dutch: De aanvrager presenteerde de uitkomsten van twee bio-equivalentiestudies met een enkelvoudige orale dosis van 40 mg bij gezonde vrijwilligers: PAN-2006/007 (nuchter) en PAN-2006/006 (onderzoek na de maaltijd).
Spanish: CONDICIONES PARA GARANTIZAR UN USO SEGURO Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO El solicitante se compromete a actualizar el resumen de las características del producto y el prospecto de conformidad con el resultado del procedimiento de armonización del RCP en curso, en virtud del artículo 30 de la Directiva 2001/83/CE, siendo el producto de referencia Protium y nombres asociados.
Dutch: De aanvrager heeft zich verplicht tot herziening van de samenvatting van de productkenmerken en de bijsluiter, conform het resultaat van de lopende harmonisatieprocedure van de SPC krachtens artikel 30 van Richtlijn 2001/83/EG met het referentiemiddel Protium en aanverwante namen.
Spanish: El solicitante presentó la evaluación de los tiempos de espera y el % de AUC extrapolado.
Dutch: De aanvrager overlegde gegevens over de beoordeling van lag-times en het percentage geëxtrapoleerde AUC.
Spanish: La primera parte del informe de experto contenía datos básicos sobre la farmacocinética y la farmacodinamia del pantoprazol: las propiedades ya conocidas del pantoprazol, como una biodisponibilidad del 77%, un ligero retraso en la absorción y una mayor variabilidad, pero la misma velocidad y el mismo grado de absorción, cuando se administra con alimentos.
Dutch: In het eerste gedeelte van het deskundigenrapport worden de belangrijkste feiten over de farmacokinetiek en farmacodynamie van pantoprazol uiteengezet: de reeds bekende eigenschappen van pantoprazol, zoals 77% biologische beschikbaarheid, een bescheiden vertraging van de resorptie, toegenomen variabiliteit, maar onveranderde snelheid en mate van resorptie bij inname na de maaltijd.
Spanish: La Ficha Técnica, etiquetado y prospecto válidos son las versiones finales alcanzadas por el Grupo de Coordinación durante el procedimiento.
Dutch: De geldige samenvatting van de productkenmerken, etikettering en bijsluiter zijn de vastgestelde versies welke tot stand zijn gekomen tijdens de Coördinatie groep procedure.
Spanish: El solicitante demostró que la «definición previa» de los valores atípicos cumplía los requisitos de las directrices actuales sobre la investigación de la bioequivalencia (CPMP/EWP/QWP/1401/98 y EMEA CHMP/EWP/40326/2006).
Dutch: De aanvrager heeft aangetoond dat het vooraf definiëren van uitschieters in overeenstemming was met het huidige richtsnoer voor bio-equivalentieonderzoek (CPMP/EWP/QWP/1401/98 en in EMEA/CHMP/EWP/40326/2006).
Spanish: Se remitió al CMP la cuestión siguiente por existir un riesgo potencial grave para la salud pública: en el estudio PAN 2006/006 (bioequivalencia en condiciones posprandiales) no se evaluaron debidamente las propiedades de la formulación del producto en investigación con relación a la toma de alimentos, por lo que no puede descartarse del todo la posibilidad de una diferencia de formulación entre el producto en investigación y el producto de referencia.
Dutch: Daarom werd het volgende, potentieel ernstige risico voor de volksgezondheid (PSRPH) verwezen naar het CHMP: in het onderzoek PAN 2006/006 (bio-equivalentie bij inname na de maaltijd) werden de eigenschappen van het testmiddel in relatie met voedselopname niet voldoende bestudeerd; de mogelijkheid van verschillen tussen de formuleringen van het testmiddel en het referentiemiddel is daarom niet geheel uitgesloten.
Spanish: Durante el procedimiento descentralizado, uno de los EMC planteó importantes objeciones relativas a la bioequivalencia con el producto original en condiciones posprandiales.
Dutch: Tijdens de gedecentraliseerde procedure werden door een CMS grote bezwaren ingebracht aangaande de bioequivalentie met de originator bij inname van het middel na de maaltijd.
Spanish: Se considera que el uso de un intervalo de aceptación más amplio (75-133%) está justificado para la bioequivalencia, puesto que se sabe que el pantoprazol es altamente variable en condiciones posprandiales.
Dutch: Het grotere acceptatie-interval (75-133%) voor bio-equivalentie wordt beschouwd als gerechtvaardigd, omdat gebleken is dat de farmacokinetiek van pantoprazol bij innemen na de maaltijd zeer variabel is.