FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
English: The PRAC also considered that data on amputation events from clinical trials and postmarketing surveillance for dapagliflozin and empagliflozin-containing medicines are either not available to the same extent as for canagliflozin-containing medicines or here were some limitations in the data collection.
German: Der PRAC war auch der Auffassung, dass Daten zu Amputationsereignissen aus klinischen Prüfungen und der Überwachung nach der Zulassung für Dapagliflozin und Empagliflozin enthaltende Arzneimittel entweder nicht in gleichem Ausmaß wie für Canagliflozin enthaltende Arzneimittel verfügbar sind oder hier einige Beschränkungen bei der Datenerfassung vorliegen.
English: • The PRAC was of the view that it is currently not possible to identify an underlying cause for the observed imbalances in amputation risk that would be specifically attributable to canagliflozin-containing medicines and not to the other products of the class;
German: • Der PRAC war der Ansicht, dass es derzeit nicht möglich ist, eine zugrunde liegende Ursache für die beobachteten Ungleichgewichte beim Amputationsrisiko zu identifizieren, die spezifisch auf Canagliflozin enthaltende Arzneimittel zurückzuführen wäre und nicht auf andere Arzneimittel dieser Klasse.
English: The PRAC was also of the view that it is currently not possible to identify an underlying cause for the observed imbalances in amputation risk that would be specifically attributable to canagliflozincontaining medicines and not to the other products of the class.
German: Der PRAC war zudem der Ansicht, dass es derzeit nicht möglich ist, eine zugrunde liegende Ursache für die beobachteten Ungleichgewichte beim Amputationsrisiko zu identifizieren, die spezifisch auf Canagliflozin enthaltende Arzneimittel zurückzuführen wäre und nicht auf andere Arzneimittel dieser Klasse.
English: • The PRAC noted that data on amputation events from clinical trials and post-marketing surveillance for dapagliflozin and empagliflozin-containing medicines are either not available to the same extent as for canagliflozin-containing medicines or there were some limitations in the data collection of these events;
German: • Der PRAC stellte fest, dass Daten zu Amputationsereignissen aus klinischen Prüfungen und der Überwachung nach der Zulassung für Dapagliflozin und Empagliflozin enthaltende Arzneimittel entweder nicht in gleichem Ausmaß wie für Canagliflozin enthaltende Arzneimittel verfügbar sind oder hier einige Beschränkungen bei der Datenerfassung dieser Ereignisse vorliegen.
English: PRAC noted that an increased amputation risk has only become apparent with canagliflozin so far, but one large cardiovascular outcome study (DECLARE) is still on-going for dapagliflozin and amputation events were not been systematically captured within the completed large cardiovascular outcome study conducted with empagliflozin (EMPA-REG).
German: Jedoch läuft noch eine großangelegte kardiovaskuläre Ergebnisstudie (DECLARE) zu Dapagliflozin und in der abgeschlossenen großangelegten kardiovaskulären Ergebnisstudie zu Empagliflozin (EMPA-REG) wurden Amputationsereignisse nicht systematisch erfasst.
English: The European Commission (EC) triggered a procedure under Article 20 of Regulation (EC) No 726/2004 on 15 April 2016; the PRAC was requested to assess the impact on the benefit-risk balance of canagliflozin containing medicinal products, to assess whether this is a class issue and to issue a recommendation by 31 March 2017 on whether the relevant marketing authorisations should be maintained, varied, suspended or revoked and whether provisional measures are necessary to ensure the safe and effective use of these medicinal products.
German: März 2017 eine Empfehlung auszugeben, ob die entsprechenden Genehmigungen für das Inverkehrbringen aufrechterhalten, geändert, ausgesetzt oder widerrufen werden sollten und ob provisorische Maßnahmen erforderlich sind, um die sichere und wirksame Anwendung dieser Arzneimittel sicherzustellen.
English: A Direct Healthcare Professional Communication (DHPC) was circulated on 2 May 2016 to inform healthcare professionals that a two-fold higher incidence of lower limb amputation (primarily of the toe) had been seen in a clinical trial with canagliflozin; in addition, the need to counsel patients about the importance of routine preventative foot care was highlighted.
German: Mai 2016 in Umlauf gebracht, um Angehörige der Gesundheitsberufe darüber zu informieren, dass in einer klinischen Prüfung zu Canagliflozin ein um das Zweifache erhöhter Anstieg von Amputationen in den unteren Gliedmaßen (vor allem des Zehs) beobachtet wurde;
English: Having considered all available data, the PRAC was of the view that the growing data on amputation in the CANVAS and CANVAS-R trial confirm an increased amputation risk for canagliflozin; it is unlikely that the difference in amputation risk seen with canagliflozin compared to placebo is a finding by chance.
German: Unter Berücksichtigung aller verfügbaren Daten war der PRAC der Ansicht, dass die zunehmenden Daten zu Amputationen in den Studien CANVAS und CANVAS-R ein erhöhtes Amputationsrisiko für Canagliflozin bestätigen;
English: The PRAC, as a consequence, concluded that the benefit-risk balance of the SGLT2 inhibitor containing products identified in Annex A remains favourable, subject to the agreed amendments to the product information and additional pharmacovigilance activities to be reflected in the RMP.
German: Alle Risikomanagementpläne sollten entsprechend über eine angemessene Änderung, die bis spätestens einen Monat nach dem Beschluss der Europäischen Kommission einzureichen ist, aktualisiert werden gelangte der PRAC zu der Schlussfolgerung, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis der SGLT2-Inhibitoren enthaltenden Arzneimittel, die in Anhang A aufgeführt sind, vorbehaltlich der vereinbarten Änderungen an den Produktinformationen und zusätzlichen Pharmakovigilanzaktivitäten, die im Risikomanagementplan dargelegt werden sollten, weiterhin positiv ist.
English: GROUNDS FOR NEGATIVE OPINION
German: GRÜNDE FÜR EIN NEGATIVES GUTACHTEN
English: It is thus impossible to calculate any AUC with a minimum robustness.
German: Daher ist es nicht möglich, eine AUC mit einem Minimum an Robustheit zu berechnen.
English: ANNEX III CONDITIONS FOR THE LIFTING OF THE MARKETING AUTHORISATION SUSPENSION
German: ANHANG III BEDINGUNGEN FÜR DIE AUFHEBUNG DES AUSSETZENS DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN
English: The National Competent Authorities, coordinated by the Reference Member State, shall ensure that the following conditions are fulfilled by the Marketing Authorisation Holders:
German: Die vom Referenzmitgliedstaat koordinierten nationalen zuständigen Behörden müssen gewährleisten, dass folgende Auflagen vom Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen erfüllt werden:
English: Tel ská 1
German: Telčská 1
English: The Applicant argued that the fulfilment of both conditions is confirmed and that accuracy can be estimated.
German: Der Antragsteller argumentierte, dass die Erfüllung beider Bedingungen bestätigt sei und die Richtigkeit geschätzt werden könne.
English: OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF PROKANAZOL AND ASSOCIATED NAMES (SEE ANNEX I)
German: KOMPLETTE ZUSAMMENFASSUNG DER WISSENSCHAFTLICHEN BEURTEILUNG FÜR PROKANAZOL UND DAMIT VERBUNDENE BEZEICHNUNGEN (SIEHE ANHANG I)
English: It is therefore unknown how the terminal phase and the residual area were calculated.
German: Daher ist nicht bekannt, wie die Terminalphase und die Restfläche berechnet wurden.
English: The product was authorised in the reference member state under Article 10.1 of Directive 2001/83/EC and the application was submitted in the concerned member states under the Mutual recognition procedure.
German: Das Arzneimittel wurde im Referenzmitgliedstaat gemäß Artikel 10 Absatz 1 der Richtlinie 2001/83/EG zugelassen und der Antrag wurde in den betroffenen Mitgliedstaaten im Rahmen des Verfahrens der gegenseitigen Anerkennung gestellt.
English: However, excluding subject 24 because of low itraconazole plasma concentrations is not acceptable.
German: Allerdings ist ein Ausschluss von Proband 24 wegen niedriger Itrakonazol-Plasmakonzentrationen inakzeptabel.
English: ANNEX I LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM(S), STRENGTH(S) OF THE MEDICINAL PRODUCT(S), ROUTE(S) OF ADMINISTRATION, APPLICANT(S) / MARKETING AUTHORISATION HOLDER(S) IN THE MEMBER STATES
German: VERZEICHNIS DER BEZEICHNUNGEN, DARREICHUNGSFORM(EN), STÄRKE(N) DES/DER ARZNEIMITTEL(S), ART(EN) DER ANWENDUNG, DES(DER) ANTRAGSTELLER(S) / INHABER(S) DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN IN DEN MITGLIEDSTAATEN
English: Therefore the potential serious potential risk to public health due to the lack of bioequivalence remains unresolved.
German: Somit wird das potenzielle schwerwiegende Risiko für die öffentliche Gesundheit aufgrund von fehlender Bioäquivalenz nicht ausgeräumt.
English: Likewise it will be important to take into account the last quantified concentration in comparison with the value of the lower limit of quantification (LLOQ).
German: Desgleichen ist es wichtig, die letzte quantifizierte Konzentration im Vergleich mit dem Wert der unteren Quantifizierungsgrenze (LLOQ) zu berücksichtigen.
English: ANNEX II SCIENTIFIC CONCLUSIONS
German: ANHANG II WISSENSCHAFTLICHE SCHLUSSFOLGERUNGEN
English: The problem is thus not only the five subjects of the original dossier but also the absence of pharmacokinetic calculations.
German: Das Problem liegt daher nicht nur bei den fünf Probanden der Originalakte sondern auch im Fehlen von pharmakokinetischen Berechnungen.
English: The CHMP therefore adopted a List of Outstanding Issues:
German: Daher erstellte der CHMP eine Liste von ausstehenden Punkten:
English: As a consequence, all or almost all the volunteers had one or several points with values below the limit of quantification (BLQ).
German: In Folge dessen hatten alle oder fast alle Probanden einen oder mehrere Entnahmezeitpunkte mit Werten unter der Quantifizierungsgrenze (BLQ).
English: As it was stated in the protocol of the trial, the elimination half-life of the drug is about 26 hours.
German: Wie im Studienprotokoll dargelegt, beträgt die Eliminationshalbwertzeit des Arzneimittels etwa 26 Stunden.
English: (Invented) Name
German: Name (Phantasiebezeichnung)
English: As a result, WinNonlin cannot calculate the portion of area until infinite and the AUCinf therefore appears to be missing.
German: Dies bedeutet, dass WinNonlin den Anteil der Fläche gegen unendlich nicht berechnen kann und die AUCinf somit fehlt.
English: Peak plasma levels are reached within 3 to 4 hours following an oral dose.
German: Die maximalen Plasmaspiegel werden innerhalb von 3 bis 4 Stunden nach oraler Gabe erreicht.
English: If the actual LOQ of the method is much lower than that assumed, this may result in a greater error factor, in particular for the determination of terminal phase of extrapolated line and residual area.
German: Wenn die tatsächliche LOQ der Methode wesentlich niedriger als die angenommene ist, kann dies zu einem größeren Fehlerfaktor führen, insbesondere für die Bestimmung der Terminalphase von extrapolierter Kurve und Restfläche.
English: The analytical centre gives only numerical results when the concentration is not BLQ, so is not possible to perform any calculations with these results.
German: Das Analysezentrum gibt nur dann numerische Werte aus, wenn die Konzentration nicht BLQ ist, also sind mit diesen Ergebnissen keine Berechnungen möglich.
English: Moreover, in certain volunteers (based on the submitted data) the terminal phase was derived from Cmax.
German: Außerdem wurde bei bestimmten Probanden (wie aus den vorgelegten Daten hervorgeht) die Terminalphase von Cmax hergeleitet.
English: The Applicant also provided all the different pharmacokinetic parameters, among others the area under the curve until the last quantified concentration (AUCt).
German: Der Antragsteller lieferte zudem alle verschiedenen pharmakokinetischen Parameter, unter anderem die Fläche unter der Kurve bis zur letzten quantifizierten Konzentration (AUCt).
English: The procedure was therefore referred to the CHMP and a List of Questions was adopted:
German: Daher wurde der CHMP befasst und es wurde eine Fragenliste erstellt:
English: Itraconazole is an antimycoticum active against infections caused by dermatophytes, yeasts, Aspergillus spp, Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatitidis, and various other yeasts and fungi.
German: Itrakonazol ist ein Antimykotikum, das gegen Infektionen durch Dermatophyten, Hefen, Aspergillus spp., Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatitidis und verschiedene anderen Hefen und Pilze wirkt.
English: The oral bioavailability of itraconazole is maximal when the capsules are taken immediately after a full meal.
German: Die orale Bioverfügbarkeit von Itrakonazol ist am höchsten, wenn die Kapseln unmittelbar nach einer vollständigen Mahlzeit eingenommen werden.
English: The Applicant provided both values (precision and accuracy) for both products (hidroxi-itraconazol and itraconazol) from the 6 chromatograms obtained.
German: Der Antragsteller legte beide Werte (Präzision und Richtigkeit) für beide Arzneimittel (Hydroxyitrakonazol und Itrakonazol) aus den 6 erhaltenen Chromatogrammen vor.
English: The CHMP considers that the lack of assessment of the estimators of kinetic parameters analysis hampers the proper assessment of the data.
German: Der CHMP gelangt zu der Auffassung, dass das Fehlen von Schätzungen einer kinetischen Parameteranalyse die korrekte Datenbeurteilung beeinträchtigt.
English: The CHMP recalculated the 90% confidence intervals and obtained comparable results to those provided by the Applicant.
German: Der CHMP rechnete die 90 %-Konfidenzintervalle nach und erhielt vergleichbare Ergebnisse wie diejenigen, die vom Antragsteller vorgelegt wurden.
English: The Applicant also provided the raw data for all volunteers as requested by the CHMP.
German: Der Antragsteller lieferte außerdem die Rohdaten für alle Probanden wie vom CHMP gefordert.
English: In nearly all cases (65/70), the obtained values were not higher than 3 times the LLOQ and in no cases was the last quantified sample higher than 4 times the LLOQ.
German: In nahezu allen Fällen (65/70) lagen die erhalten Werte nicht über dem Dreifachen der LLOQ und in keinem Fall lag die letzte quantitativ bestimmte Probe über dem Vierfachen der LLOQ.
English: The confidence intervals and the value of relative bioavailability for the 3 parameters (Cmax, AUCt and AUCinf) were provided.
German: Die Konfidenzintervalle und der Wert der relativen Bioverfügbarkeit für die 3 Parameter Cmax, AUCt und AUCinf wurden vorgelegt.
English: The calculation of AUCinf and z could be affected by the fact that the elimination phase was not achieved in some volunteers, mainly due to the arbitrary acceptance of the limit of quantification (LOQ).
German: Die Berechnung von AUCinf und λz könnte durch die Tatsache beeinflusst sein, dass die Eliminationsphase bei einigen Probanden nicht erreicht wurde, hauptsächlich aufgrund der willkürlichen Annahme der Quantifizierungsgrenze (LOQ).
English: One of the metabolites is hydroxy-itraconazole, which has in vitro antifungal activity comparable to itraconazole.
German: Einer der Metaboliten ist Hydroxyitrakonazol, das in vitro eine mit Itrakonazol vergleichbare antimykotische Wirkung besitzt.
English: Regarding the arbitrary acceptance of the lower limit of quantification (LLOQ), the Applicant considered that the LLOQ is complying with the requirements recommended by the FDA in relation to “response compared to blank response” and “precision and accuracy”.
German: Was die willkürliche Annahme der untere Quantifizierungsgrenze anbelangt (LLOQ), war der Antragsteller der Auffassung, die LLOQ stehe im Einklang mit den empfohlenen FDA-Anforderungen bezüglich „Messwert verglichen mit Leerwert“ und „Genauigkeit und Richtigkeit“.
English: In the Applicant study, mean results of this pharmacokinetic parameter were 19.3 and 19.0 hours for the reference and the test compounds, respectively.
German: In der Studie des Antragstellers lagen die mittleren Ergebnisse dieses pharmakokinetischen Parameters bei 19,3 Stunden für das Referenzarzneimittel und 19.0 Stunden für das Prüfarzneimittel.
English: Therefore, bioequivalence can be considered to be proven for the 35 subjects who were included in the analysis.
German: Daher kann eine Bioäquivalenz für die 35 Probanden, die in die Analyse aufgenommen wurden, als nachgewiesen angesehen werden.
English: When including the data for subject 24, bioequivalence cannot be proven, as the 90% confidence intervals for AUC and Cmax then fall outside the normal acceptance criteria of 80 - 125%.
German: Werden die Daten für Proband 24 mit einbezogen, kann keine Bioäquivalenz nachgewiesen werden, da die 90 %-Konfidenzintervalle für AUC und Cmax außerhalb der normalen Akzeptanzkriterien von 80 % - 125 % liegen.
English: Using this approach, the regression with the best adjustment is retained from the experimental data in order to provide a reliable estimation of the elimination constant and thereby of the pharmacokinetic parameters derived from it.
German: Mit diesem Verfahren wird aus den Versuchsdaten die Regression mit der besten Anpassung erhalten, um eine zuverlässige Schätzung der Eliminationskonstante und damit der daraus abgeleiteten pharmakokinetischen Parameter zu ermöglichen.
English: The confidence interval range for total and residual areas does not explain nor improve the credibility of the calculations, especially as no estimator points were provided.
German: Der Konfidenzintervallbereich für die Gesamtfläche und Restfläche kann die Glaubwürdigkeit der Berechnungen weder erklären noch verbessern, insbesondere weil keine Schätzpunkte vorgelegt wurden.
English: The CHMP noted that no values were used below the estimated LOQ of 5 ng/ml and that the last value above the LOQ was used for the estimation of AUCinf.
German: Der CHMP stellte fest, dass keine Werte unter der geschätzten LOQ von 5 ng/ml verwendet wurden und dass der letzte Wert über der LOQ für die Schätzung von AUCinf herangezogen wurde.
English: Based on the totality of the data from all 36 subjects, bioequivalence has not been proven and as such the benefit risk ratio for this generic product is considered negative.
German: Auf der Grundlage der Gesamtheit der Daten von allen 36 Probanden wurde eine Bioäquivalenz nicht nachgewiesen, daher wird das Nutzen-Risiko-Verhältnis für dieses Generikum als negativ eingestuft.
English: The sampling schedule should cover the plasma concentration time curve long enough to provide a reliable estimate of the extent of exposure which is achieved if AUCt is at least 80% of the AUC .
German: Der Probennahmeplan sollte die PlasmakonzentrationsZeitkurve über einen ausreichen langen Zeitraum abdecken, so dass eine zuverlässige Schätzung des Ausmaßes der Exposition möglich ist, was erreicht wird, wenn die AUCt mindestens 80 % der AUC∞ ausmacht.
English: Furthermore, the elimination half-life of itraconazole is about 26 hours and blood samples were obtained over at least 3-times the elimination half-life.
German: Im Übrigen beträgt die Eliminationshalbwertzeit von Itrakonazol ca. 26 Stunden und es wurden Blutproben über mindestens dem 3fachen Zeitraum der Eliminationshalbwertzeit entnommen.
English: However, the CHMP noted that the Applicant did not properly determine the LOQ limits and did not provide detailed information on the choice of points for the calculation of the terminal phase, nor on the points chosen for the individual profile and segments.
German: Jedoch stellte der CHMP fest, dass der Antragsteller die Quantifizierungsgrenzen nicht korrekt bestimmt habe und keine detaillierten Informationen zur Wahl der Punkte für die Berechnung der Terminalphase und auch nicht für die gewählten Punkte für die individuellen Profile und Abschnitte vorgelegt habe.
English: Prokanaz 100 mg ciet s kapsulas
German: Prokanaz 100 mg cietās kapsulas
English: Some variability coefficients and data on the variability of the main pharmacokinetic parameters of the parent drug were provided but its origin could not be determined.
German: Einige Variabilitätskoeffizienten und Daten zur Variabilität der wichtigsten pharmakokinetischen Parameter der Ausgangssubstanz wurden vorgelegt, aber der Ursprung konnte nicht ermittelt werden.
English: No valid arguments were provided to justify the lack of credible pharmacokinetic calculations, as the LOQ value used in analytical method was not determined by a validation process, but arbitrarily accepted as 5 ng/ml (the lowest calibrator).
German: Es wurden keine stichhaltigen Argumente geliefert, die das Fehlen von glaubwürdigen pharmakokinetischen Berechnungen rechtfertigen würden, da der in der Analysemethode verwendete LOQWert nicht durch einen Validierungsprozess bestimmt wurde sondern willkürlich auf 5 ng/ml (den niedrigsten Kalibrator) festgesetzt wurde.
English: With regards to the terminal phase being derived from Cmax in certain volunteers, this could be a matter of concern if the pharmacokinetic analysis applied had been compartmental, as it would suggest that a fast disposition phase did not exist in those cases compared with the remaining ones.
German: Was die bei manchen Probanden von der Cmax hergeleitete Terminalphase anbelangt, könnte dies Anlass zu Bedenken geben, wenn es sich bei der angewendeten pharmakokinetischen Auswertung um eine Kompartiment-Analyse handelt, da es vermuten lassen würde, dass es in diesen Fällen, verglichen mit den anderen Fällen, keine schnelle Verteilungsphase gab.
English: In accordance with the Questions & Answers document of the CHMP EWP subgroup on pharmacokinetics on the bioavailability and bioequivalence guideline, exclusion of data is not justified and cannot be accepted on the basis of statistical analysis or for pharmacokinetic reasons alone, because it is impossible to distinguish between formulation effects and pharmacokinetic effects.
German: Gemäß dem Frage- und Antwort-Dokument der CHMP EWP-PK-Subgruppe zur Leitlinie über die Bioverfügbarkeit und Bioäquivalenz ist ein Ausschluss von Daten nicht gerechtfertigt und kann auf der Basis der statistischen Auswertung oder allein aus pharmakokinetischen Gründen nicht hingenommen werden, da zwischen Effekten der Formulierung und pharmakokinetischen Effekten nicht unterschieden werden kann.
English: The CHMP expressed doubts on the quality of LOQ, noting the lack of summary specifications and concluded that similar problems of residual areas are likely to affect further subjects beyond the five already identified.
German: Der CHMP äußerte Zweifel an der Qualität der LOQ, stellte das Fehlen von zusammenfassenden Spezifikationen fest und schloss, dass ähnliche Probleme bezüglich der Restfläche neben den fünf bereits identifizierten Probanden wahrscheinlich auch weitere Probanden betreffen.
English: Please provide the raw data of all volunteers used for calculations.
German: Bitte stellen Sie die Rohdaten aller in die Berechnungen eingegangenen Probanden zur Verfügung.
English: The Marketing Authorisation Holder should submit the result of a properly conducted bioequivalence study, in compliance with the Questions & Answers document of the CHMP EWP subgroup on pharmacokinetics on the Bioavailability and Bioequivalence Guideline.
German: Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen muss das Ergebnis einer ordnungsgemäß durchgeführten Bioäquivalenzstudie gemäß dem Frage- und Antwort-Dokument der CHMP EWP-PKSubgruppe zur Leitlinie über die Bioverfügbarkeit und Bioäquivalenz einreichen.
English: Acceptable explanations to exclude pharmacokinetic data or to exclude a subject would be protocol violations, which are not observed in this study.
German: Akzeptable Begründungen für den Ausschluss von pharmakokinetischen Daten oder den Ausschluss eines Probanden wären Prüfplanverletzungen, die aber in dieser Studie nicht beobachtet wurden.