FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
English: The PRAC, as a consequence, concluded that the benefit-risk balance of the SGLT2 inhibitor containing products identified in Annex A remains favourable, subject to the agreed amendments to the product information and additional pharmacovigilance activities to be reflected in the RMP.
Dutch: concludeerde het PRAC dientengevolge dat de baten-risicoverhouding van de in bijlage A genoemde producten die SGLT2-remmers bevatten gunstig blijft, met inachtneming van de overeengekomen wijzigingen in de productinformatie en in het risicobeheerplan op te nemen aanvullende geneesmiddelenbewakingsactiviteiten.
English: Whereas
Dutch: Overwegende hetgeen volgt:
English: • The PRAC was therefore of the view that the risk of lower limb amputation should be included in the product information for all products listed in Annex A, with a warning highlighting to healthcare professional and patients the importance of routine preventative foot care.
Dutch: • het PRAC was derhalve van mening dat het risico op amputatie van de onderste ledematen moet worden opgenomen in de productinformatie van alle in bijlage A vermelde producten, met een waarschuwing waarin professionele zorgverleners en patiënten wordt gewezen op het belang van preventieve standaardvoetverzorging; de waarschuwing voor canagliflozine bevat ook de informatie dat, bij patiënten bij wie voorvallen voorafgaand aan amputatie optreden, kan worden overwogen de behandeling stop te zetten; voor canagliflozine zijn amputaties van de onderste ledematen (vooral van tenen) ook als bijwerking opgenomen in de productinformatie;
English: GROUNDS FOR NEGATIVE OPINION
Dutch: REDENEN VOOR EEN NEGATIEF ADVIES
English: It is thus impossible to calculate any AUC with a minimum robustness.
Dutch: Het is dus niet mogelijk een AUC met een minimale robuustheid te berekenen.
English: ANNEX III CONDITIONS FOR THE LIFTING OF THE MARKETING AUTHORISATION SUSPENSION
Dutch: BIJLAGE III VOORWAARDEN VOOR DE OPHEFFING VAN DE SCHORSING VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
English: OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF PROKANAZOL AND ASSOCIATED NAMES (SEE ANNEX I)
Dutch: ALGEHELE SAMENVATTING VAN DE WETENSCHAPPELIJKE BEOORDELING VAN PROKANAZOL EN AANVERWANTE NAMEN (ZIE BIJLAGE I)
English: It is therefore unknown how the terminal phase and the residual area were calculated.
Dutch: Het is dan ook niet bekend hoe de terminale fase en het restgebied zijn berekend.
English: The National Competent Authorities, coordinated by the Reference Member State, shall ensure that the following conditions are fulfilled by the Marketing Authorisation Holders:
Dutch: De nationale bevoegde instanties, gecoördineerd door de rapporterende lidstaat, zullen erop toezien dat door de vergunninghouders aan de volgende voorwaarden wordt voldaan:
English: ANNEX II SCIENTIFIC CONCLUSIONS
Dutch: BIJLAGE II WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES
English: The Applicant argued that the fulfilment of both conditions is confirmed and that accuracy can be estimated.
Dutch: De aanvrager voerde aan dat is bevestigd dat aan beide voorwaarden is voldaan en dat de nauwkeurigheid kan worden geschat.
English: The procedure was therefore referred to the CHMP and a List of Questions was adopted:
Dutch: De procedure werd daarom doorverwezen naar het CHMP en er werd een lijst met vragen vastgesteld:
English: ANNEX I LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM(S), STRENGTH(S) OF THE MEDICINAL PRODUCT(S), ROUTE(S) OF ADMINISTRATION, APPLICANT(S) / MARKETING AUTHORISATION HOLDER(S) IN THE MEMBER STATES
Dutch: LIJST MET NAMEN, FARMACEUTISCHE VORM(EN), STERKTE(N) VAN HET GENEESMIDDEL/DE GENEESMIDDELEN, TOEDIENINGSWEG(EN), AANVRAGER(S)/HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN IN DE LIDSTATEN
English: (Invented) Name
Dutch: (Fantasie)naam Sterkte
English: As it was stated in the protocol of the trial, the elimination half-life of the drug is about 26 hours.
Dutch: Zoals vermeld in het onderzoeksprotocol, bedraagt de eliminatiehalfwaardetijd van het geneesmiddel ongeveer 26 uur.
English: The product was authorised in the reference member state under Article 10.1 of Directive 2001/83/EC and the application was submitted in the concerned member states under the Mutual recognition procedure.
Dutch: Het geneesmiddel werd in de rapporterende lidstaat goedgekeurd onder artikel 10, lid 1 van Richtlijn 2001/83/EG en de aanvraag werd in de betrokken lidstaten ingediend conform de procedure voor wederzijdse erkenning.
English: The problem is thus not only the five subjects of the original dossier but also the absence of pharmacokinetic calculations.
Dutch: Het probleem betreft dus niet alleen de vijf proefpersonen van het oorspronkelijke dossier, maar ook het ontbreken van farmacokinetische berekeningen.
English: However, excluding subject 24 because of low itraconazole plasma concentrations is not acceptable.
Dutch: Uitsluiting van proefpersoon 24 vanwege lage plasmaconcentraties itraconazol is echter niet aanvaardbaar.
English: As a result, WinNonlin cannot calculate the portion of area until infinite and the AUCinf therefore appears to be missing.
Dutch: Hierdoor kan WinNonlin het deel van het gebied tot oneindig niet berekenen en lijkt de AUCinf dus te ontbreken.
English: Moreover, in certain volunteers (based on the submitted data) the terminal phase was derived from Cmax.
Dutch: Bovendien werd bij sommige vrijwilligers (op grond van de overgelegde gegevens) de terminale fase afgeleid van Cmax.
English: Peak plasma levels are reached within 3 to 4 hours following an oral dose.
Dutch: Piekplasmaconcentraties worden binnen 3 tot 4 uur na een orale dosis bereikt.
English: The oral bioavailability of itraconazole is maximal when the capsules are taken immediately after a full meal.
Dutch: De orale biologische beschikbaarheid van itraconazol is maximaal wanneer de capsules onmiddellijk na een volledige maaltijd worden ingenomen.
English: The CHMP therefore adopted a List of Outstanding Issues:
Dutch: Het CHMP stelde daarom een lijst met onopgeloste kwesties vast:
English: As a consequence, all or almost all the volunteers had one or several points with values below the limit of quantification (BLQ).
Dutch: Als gevolg daarvan werden voor alle of vrijwel alle vrijwilligers een of meer punten gevonden met waarden die lager waren dan de grens voor kwantificering (BLQ).
English: In the Applicant study, mean results of this pharmacokinetic parameter were 19.3 and 19.0 hours for the reference and the test compounds, respectively.
Dutch: In het onderzoek van de aanvrager waren de gemiddelde resultaten van deze farmacokinetische parameter 19,3 en 19,0 uur voor respectievelijk de referentie- en testverbinding.
English: - the exclusion of an outlier subject is not accepted, as the data must be interpreted in its totality,
Dutch: - de uitsluiting van een proefpersoon met uitschietende waarden niet aanvaardbaar is, aangezien de gegevens in hun totaliteit moeten worden geïnterpreteerd,
English: Itraconazole is an antimycoticum active against infections caused by dermatophytes, yeasts, Aspergillus spp, Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatitidis, and various other yeasts and fungi.
Dutch: Itraconazol is een antimycoticum dat werkzaam is tegen infecties veroorzaakt door dermatofyten, gisten, Aspergillus spp., Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatitidis en diverse andere gisten en schimmels.
English: The Applicant also provided the raw data for all volunteers as requested by the CHMP.
Dutch: De aanvrager verstrekte ook de ruwe gegevens voor alle vrijwilligers zoals was verzocht door het CHMP.
English: Likewise it will be important to take into account the last quantified concentration in comparison with the value of the lower limit of quantification (LLOQ).
Dutch: Ook moet rekening worden gehouden met de laatste gekwantificeerde concentratie in vergelijking met de waarde van de ondergrens voor kwantificering (LLOQ).
English: Furthermore, the elimination half-life of itraconazole is about 26 hours and blood samples were obtained over at least 3-times the elimination half-life.
Dutch: Bovendien bedraagt de eliminatiehalfwaardetijd van itraconazol ongeveer 26 uur en de bloedmonsters werden verkregen gedurende een periode die ten minste drie keer de eliminatiehalfwaardetijd bedroeg.
English: The confidence intervals and the value of relative bioavailability for the 3 parameters (Cmax, AUCt and AUCinf) were provided.
Dutch: De betrouwbaarheidsintervallen en de waarde van de relatieve biologische beschikbaarheid voor de drie parameters (Cmax, AUCt en AUCinf) werden overgelegd.
English: Czech Republic PRO.MED.CS Praha a.s. Tel ská 1
Dutch: PRO.MED.CS Praha a.s. Telčská 1
English: The Applicant also provided all the different pharmacokinetic parameters, among others the area under the curve until the last quantified concentration (AUCt).
Dutch: De aanvrager verstrekte ook alle verschillende farmacokinetische parameters, waaronder het gebied onder de curve tot de laatste gekwantificeerde concentratie (AUCt).
English: The CHMP considers that the lack of assessment of the estimators of kinetic parameters analysis hampers the proper assessment of the data.
Dutch: Het CHMP is van mening dat het ontbreken van een beoordeling van de schatters van de analyse van kinetische parameters de juiste beoordeling van de gegevens belemmert.
English: Regarding the arbitrary acceptance of the lower limit of quantification (LLOQ), the Applicant considered that the LLOQ is complying with the requirements recommended by the FDA in relation to “response compared to blank response” and “precision and accuracy”.
Dutch: Wat betreft de arbitraire acceptatie van de ondergrens voor kwantificering (LLOQ) was de aanvrager van mening dat deze ondergrens voldoet aan de door de FDA aanbevolen eisen met betrekking tot "respons versus blanco respons" en "precisie en nauwkeurigheid".
English: One of the metabolites is hydroxy-itraconazole, which has in vitro antifungal activity comparable to itraconazole.
Dutch: Een van de metabolieten is hydroxy-itraconazol, dat in vitro een antifungale werking vertoont die vergelijkbaar is met die van itraconazol.
English: The CHMP recalculated the 90% confidence intervals and obtained comparable results to those provided by the Applicant.
Dutch: Het CHMP berekende nogmaals de 90 % betrouwbaarheidsintervallen en verkreeg resultaten die vergelijkbaar waren met die van de aanvrager.
English: Using this approach, the regression with the best adjustment is retained from the experimental data in order to provide a reliable estimation of the elimination constant and thereby of the pharmacokinetic parameters derived from it.
Dutch: Bij toepassing van deze benadering wordt de regressie met de beste correctie uit de experimentele gegevens aangehouden teneinde een betrouwbare schatting te geven van de eliminatieconstante en dus van de hieruit afgeleide farmacokinetische parameters.
English: - of the CHMP considered that bioequivalence could not be shown,
Dutch: - het CHMP van oordeel is dat bio-equivalentie niet kon worden aangetoond,
English: Therefore, pharmacokinetic and bioequivalence results were analysed with all the data available obtained from 35 of the 36 volunteers included in the study, after removing volunteer 24 who presented a clearly atypical absorption pattern that prevented evaluating the area under the curve.
Dutch: Daarom werden de farmacokinetische resultaten en de resultaten voor bio-equivalentie geanalyseerd met gebruikmaking van alle beschikbare resultaten afkomstig van 35 van de 36 in het onderzoek opgenomen vrijwilligers, na verwijdering van vrijwilliger 24 die zich presenteerde met een duidelijk atypisch absorptiepatroon waardoor beoordeling van het gebied onder de curve niet mogelijk was.
English: - the benefit risk of the generic product Prokanazol is considered to be negative,
Dutch: - de baten-risicoverhouding van het geneesmiddel Prokanazol als negatief wordt beoordeeld,
English: The calculation of AUCinf and z could be affected by the fact that the elimination phase was not achieved in some volunteers, mainly due to the arbitrary acceptance of the limit of quantification (LOQ).
Dutch: De berekening van AUCinf en λz zou kunnen worden beïnvloed door het feit dat bij enkele vrijwilligers de eliminatiefase niet werd bereikt, voornamelijk als gevolg van de arbitraire aanname van de grens voor kwantificering (LOQ).
English: The sampling schedule should cover the plasma concentration time curve long enough to provide a reliable estimate of the extent of exposure which is achieved if AUCt is at least 80% of the AUC .
Dutch: Het schema voor monsterafname moet een voldoende groot deel van de plasmaconcentratietijdcurve beslaan om een betrouwbare schatting te verkrijgen van de mate van blootstelling die wordt bereikt als de AUCt ten minste 80 % van de AUC∞ bedraagt.
English: If the actual LOQ of the method is much lower than that assumed, this may result in a greater error factor, in particular for the determination of terminal phase of extrapolated line and residual area.
Dutch: Als de feitelijke grens voor kwantificering van de methode veel lager is dan aangenomen, kan dit resulteren in een grotere foutenmarge, in het bijzonder voor de bepaling van de terminale fase van de geëxtrapoleerde lijn en het restgebied.
English: The Applicant stated that because the method to calculate the area under the curve is not described in the European guide (EMA), the method described in the FDA guide (page 9, paragraph III.A.8c) was used, applying the software WinNonlin which uses the module NCA (“Non compartmental Analysis”).
Dutch: De aanvrager verklaarde dat, omdat de methode om het gebied onder de curve te berekenen niet in de Europese gids (EMEA) wordt beschreven, de in de FDA-gids beschreven methode werd gebruikt (pagina 9, paragraaf III.A.8c), met toepassing van WinNonlin-software inclusief de module NCA ("nietcompartimentele analyse").
English: Therefore the potential serious potential risk to public health due to the lack of bioequivalence remains unresolved.
Dutch: Door het ontbreken van bio-equivalentie blijft het potentieel ernstig risico voor de volksgezondheid dan ook een onopgeloste kwestie.
English: The pharmacokinetic analysis applied, following the recommendations from the regulatory agencies, was non-compartmental amodelistic.
Dutch: De farmacokinetische analyse die werd uitgevoerd, na de aanbevelingen van de regelgevende instanties, was een niet-compartimentele, amodellistische analyse.
English: Some variability coefficients and data on the variability of the main pharmacokinetic parameters of the parent drug were provided but its origin could not be determined.
Dutch: Er werden een aantal variabiliteitcoëfficiënten en gegevens over de variabiliteit van de belangrijkste farmacokinetische parameters van het moedergeneesmiddel overgelegd, maar de herkomst ervan kon niet worden vastgesteld.
English: When including the data for subject 24, bioequivalence cannot be proven, as the 90% confidence intervals for AUC and Cmax then fall outside the normal acceptance criteria of 80 - 125%.
Dutch: Wanneer de gegevens voor proefpersoon 24 worden meegenomen, kan bio-equivalentie niet worden aangetoond, aangezien het 90 % betrouwbaarheidsinterval voor AUC en Cmax dan buiten de normale criteria van 80 - 125 % voor acceptatie zouden vallen.
English: Acceptable explanations to exclude pharmacokinetic data or to exclude a subject would be protocol violations, which are not observed in this study.
Dutch: Aanvaardbare verklaringen om farmacokinetische gegevens of een proefpersoon uit te sluiten zouden schendingen van het protocol betekenen, die in dit onderzoek niet worden waargenomen.
English: Due to these outstanding concerns and the lack of documentation, the CHMP was unable to consider Prokanazol as being bioequivalent to the reference product and considered that more data was needed before an opinion could be provided.
Dutch: Vanwege deze onopgeloste problemen en het gebrek aan documentatie was het CHMP niet in staat Prokanazol aan te merken als bio-equivalent aan het referentiemiddel en was het van oordeel dan er meer gegevens nodig waren alvorens een advies kon worden uitgebracht.
English: With regards to the terminal phase being derived from Cmax in certain volunteers, this could be a matter of concern if the pharmacokinetic analysis applied had been compartmental, as it would suggest that a fast disposition phase did not exist in those cases compared with the remaining ones.
Dutch: Wat betreft de terminale fase die bij sommige vrijwilligers van Cmax werd afgeleid: dit zou een punt van zorg kunnen zijn als de uitgevoerde farmacokinetische analyse een compartimentele analyse zou zijn geweest, aangezien het erop zou duiden dat er in die gevallen geen sprake was van een snelle dispositiefase in vergelijking met de overige gevallen.
English: The Applicant provided both values (precision and accuracy) for both products (hidroxi-itraconazol and itraconazol) from the 6 chromatograms obtained.
Dutch: De aanvrager verstrekte voor beide producten (hydroxy-itraconazol en itraconazol) de beide waarden (precisie en nauwkeurigheid) uit de 6 verkregen chromatogrammen.
English: In nearly all cases (65/70), the obtained values were not higher than 3 times the LLOQ and in no cases was the last quantified sample higher than 4 times the LLOQ.
Dutch: In vrijwel alle gevallen (65/70) waren de verkregen waarden niet hoger dan drie keer de ondergrens voor kwantificering en in geen enkel geval was het laatste gekwantificeerde monster hoger dan vier keer de ondergrens voor kwantificering.
English: Strength Pharmaceutical
Dutch: Farmaceutische vorm
English: The analytical centre gives only numerical results when the concentration is not BLQ, so is not possible to perform any calculations with these results.
Dutch: Het analytische centrum geeft alleen numerieke resultaten wanneer de concentratie niet lager is dan de grens voor kwantificering, waardoor het niet mogelijk is berekeningen met deze resultaten uit te voeren.
English: However, the CHMP noted that the Applicant did not properly determine the LOQ limits and did not provide detailed information on the choice of points for the calculation of the terminal phase, nor on the points chosen for the individual profile and segments.
Dutch: Het CHMP merkte echter op dat de aanvrager de grenzen voor kwantificering niet correct heeft vastgesteld en geen gedetailleerde informatie heeft verstrekt over de keuze van de punten voor berekening van de terminale fase, noch over de punten die voor het afzonderlijke profiel en de segmenten werden gekozen.
English: Prokanaz 100 mg ciet s kapsulas
Dutch: Prokanaz 100 mg cietās kapsulas
English: No volunteers had to be removed by misinterpretation or an incorrect use of values below the LOQ and furthermore, the Applicant provided the calculated 90% confidence intervals for all 36 subjects and by exclusion of subject 24.
Dutch: Er hoefden geen vrijwilligers te worden verwijderd vanwege verkeerde interpretatie of een incorrect gebruik van waarden lager dan de grens voor kwantificering en bovendien legde de aanvrager de 90 % betrouwbaarheidsintervallen over die waren berekend voor alle 36 proefpersonen én met uitsluiting van proefpersoon 24.
English: Therefore, selecting the last sample point as being at +96 hours corresponds to more than 3 half-lives (based on the theoretical a priori information) and more than 5 half-lives (based on the experimental value obtained in the study).
Dutch: De keuze van het laatste tijdstip van monsterafname als +96 uur komt dus overeen met meer dan drie keer de halfwaardetijd gebaseerd op de theoretische, vooraf bekende informatie en met meer dan vijf keer de halfwaardetijd gebaseerd op de in het onderzoek verkregen experimentele waarde.
English: Based on the totality of the data from all 36 subjects, bioequivalence has not been proven and as such the benefit risk ratio for this generic product is considered negative.
Dutch: Op grond van het totaal aan gegevens van alle 36 proefpersonen is bio-equivalentie niet aangetoond en dus wordt de batenrisicoverhouding voor dit generieke geneesmiddel als negatief beoordeeld.
English: The confidence interval range for total and residual areas does not explain nor improve the credibility of the calculations, especially as no estimator points were provided.
Dutch: De marge van het betrouwbaarheidsinterval voor het totale en resterende gebied verklaart noch verbetert de betrouwbaarheid van de berekeningen, vooral niet omdat er geen puntschatters werden overgelegd.
English: Values for the pharmacokinetic parameters were presented, but without any documentation of their calculation, preventing verification.
Dutch: Er werden waarden voor de farmacokinetische parameters gepresenteerd, maar zonder documentatie over hoe deze werden berekend, waardoor verificatie niet mogelijk is.
English: No valid arguments were provided to justify the lack of credible pharmacokinetic calculations, as the LOQ value used in analytical method was not determined by a validation process, but arbitrarily accepted as 5 ng/ml (the lowest calibrator).
Dutch: Er werden geen geldige argumenten overgelegd als motivering voor de afwezigheid van betrouwbare farmacokinetische berekeningen, aangezien de in de analytische methode gebruikte grenswaarde voor kwantificering niet door een validatieproces was vastgesteld, maar arbitrair was aangenomen als 5 ng/ml (de laagste ijkwaarde).
English: In accordance with the Questions & Answers document of the CHMP EWP subgroup on pharmacokinetics on the bioavailability and bioequivalence guideline, exclusion of data is not justified and cannot be accepted on the basis of statistical analysis or for pharmacokinetic reasons alone, because it is impossible to distinguish between formulation effects and pharmacokinetic effects.
Dutch: Conform het vragen-en-antwoorden-document van de EWP-subgroep voor farmacokinetiek van het CHMP inzake het richtsnoer voor biologische beschikbaarheid en bio-equivalentie is uitsluiting van gegevens niet toegestaan en kan op grond van de statistische analyse of om uitsluitend farmacokinetische redenen niet worden geaccepteerd, omdat er geen onderscheid kan worden gemaakt tussen effecten van de formulering en farmacokinetische effecten.
English: The applicant is asked to justify the results of the presented bioequivalence study, mainly the calculation of the AUCinf and z (last exponential elimination constant) as well as to provide all AUCt data.
Dutch: De aanvrager wordt gevraagd de resultaten van het gepresenteerde onderzoek naar bio-equivalentie te onderbouwen, met name de berekening van de AUCinf en λz (laatste exponentiële eliminatieconstante), en ook alle gegevens voor AUCt over te leggen.
English: Regarding the statement that elimination phase was not achieved in some volunteers, the Applicant considered that the assessment of whether a volunteer has achieved elimination phase needs to take into account the experimental sample points and the concentrations values obtained.
Dutch: Inzake de vermelding dat bij enkele vrijwilligers de eliminatiefase niet werd bereikt, was de aanvrager van mening dat bij de beoordeling of een vrijwilliger wel of niet de eliminatiefase heeft bereikt, rekening moet worden gehouden met de tijdstippen van monsterafname tijdens de experimenten en de voor de concentraties verkregen waarden.
English: The correctness of the estimator point calculations could not be assessed and there is no summary of the specification calculations for the analysis of variance and intra- and inter-variability, individual ratios and differences for pharmacokinetic parameters.
Dutch: De juistheid van de puntschatterberekeningen kon niet worden beoordeeld en er is geen samenvatting gegeven van de specificatieberekeningen voor de variantieanalyse en de intra- en inter-variabiliteit, afzonderlijke ratio's en verschillen voor farmacokinetische parameters.