FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
French: L'administration concomitante d'alogliptine 25 mg une fois par jour et de pioglitazone 45 mg une fois par jour pendant 12 jours chez des sujets sains n'a pas eu d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de l'alogliptine, de la pioglitazone ou de leurs métabolites actifs.
Portuguese: A coadministração de 25 mg de alogliptina um vez ao dia e 45 mg de pioglitazona uma vez ao dia, durante 12 dias, em indivíduos saudáveis não teve quaisquer efeitos clinicamente relevantes na farmacocinética da alogliptina, da pioglitazona ou dos seus metabolitos ativos.
French: Les études réalisées chez l'homme ne suggèrent pas d'induction des principales enzymes inductibles 1A, 2C8/9 et 3A4 du cytochrome P450.
Portuguese: Estudos realizados no ser humano não sugerem qualquer indução do principal citocromo induzível, o P450 (1A, 2C8/9 e 3A4).
French: Une analyse groupée des effets indésirables de fractures osseuses a été réalisée à partir des études cliniques randomisées, en double aveugle et contre comparateur, conduites auprès de plus de 8 100 patients traités par pioglitazone et de plus de 7 400 patients traités par comparateur pendant une durée allant jusqu'à 3,5 ans.
Portuguese: Foi realizada uma análise combinada das reações adversas de fraturas ósseas observadas em ensaios clínicos, aleatorizados, controlados por comparador e de dupla ocultação, realizadas em mais de 8.100 doentes nos grupos tratados com pioglitazona e 7.400 doentes nos grupos tratados com comparador durante um período de até 3,5 anos.
French: Insuffisance hépatique (voir rubrique 4.4).
Portuguese: • Compromisso hepático (ver secção 4.4)
French: sueurs, anxiété, vision trouble, picotement des lèvres, pâleur, changement d'humeur ou confusion.
Portuguese: Os sintomas podem incluir: tremores, suores, ansiedade, visão turva, formigueiro nos lábios, palidez, alterações de humor ou sentir-se confuso.
French: Étude en association contre placebo
Portuguese: Estudos controlados por placebo com terapêutica adjuvante de associação
French: - Si vous avez d'autres questions, demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien.
Portuguese: - Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico ou farmacêutico.
French: Evènements cardiovasculaires majeurs rapportés dans l'étude de tolérance cardiovasculaire.
Portuguese: Notificações de MACE em estudo de resultados cardiovasculares
French: L'administration concomitante d'alogliptine et de pioglitazone a été étudiée en bithérapie chez des patients initialement traités par pioglitazone en monothérapie (avec ou sans metformine ou un sulfamide hypoglycémiant) et en association à la metformine.
Portuguese: A coadministração de alogliptina e pioglitazona foi estudada como terapêutica dupla em doentes tratados inicialmente só com pioglitazona (com ou sem metformina ou uma sulfonilureia) e como terapêutica adjuvante da metformina.
French: Deux métabolites mineurs ont été détectés après administration orale d'une dose de [14C]alogliptine : l'alogliptine N-déméthylée, M-I (< 1 % de la molécule mère), et l'alogliptine N-acétylée, M-II (< 6 % de la molécule mère).
Portuguese: C]: alogliptina N-desmetilada, M-I (<1% do composto de origem), e alogliptina N-acetilada, M-II (<6% do composto de origem).
French: Les études in vitro n'ont montré aucun signe d'inhibition d'un sous-type quelconque du cytochrome P450 par la pioglitazone.
Portuguese: Os estudos in vitro não demonstraram qualquer evidência de que a pioglitazona inibe qualquer subtipo do citocromo P450.
French: Dans les études cliniques réalisées pour démontrer l'efficacité et la sécurité d'Incresync, l'alogliptine et la pioglitazone ont été administrées de façon concomitante sous la forme de comprimés distincts.
Portuguese: Os estudos clínicos realizados para corroborar a eficácia e segurança de Incresync envolveram a coadministração de alogliptina e pioglitazona em comprimidos separados.
French: Des cas de dysfonction hépatique, incluant des insuffisances hépatiques, ont été rapportés après la commercialisation d'alogliptine.
Portuguese: No período de pós-comercialização, foram recebidas notificações de disfunção hepática, incluindo insuficiência hepática, para a alogliptina.
French: Au cours de l'administration concomitante de pioglitazone et de rifampicine (un inducteur du cytochrome P450 2C8), une réduction de 54 % de l'aire sous la courbe de la pioglitazone a été rapportée.
Portuguese: Foi notificado que a coadministração de pioglitazona com rifampicina (um indutor do citocromo P450 2C8) resulta numa diminuição de 54% na AUC da pioglitazona.
French: Incresync n'est pas recommandé chez les patients en insuffisance rénale sévère ou en insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse.
Portuguese: Incresync não é recomendado em doentes com compromisso renal grave ou doença renal em fase terminal que necessitam de diálise.
French: Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 4.4).
Portuguese: Não é necessário qualquer ajuste posológico com base na idade (ver secção 4.4).
French: - Les autres composants sont : mannitol, cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, lactose monohydraté, hypromellose, talc, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), macrogol 8000, shellac, cire de carnauba et monooléate de glycéryle.
Portuguese: - Os outros componentes são: manitol, celulose microcristalina, hidroxipropilcelulose, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, lactose mono-hidratada, hipromelose, talco, dióxido de titânio (E171), óxido de ferro amarelo (E172), óxido de ferro vermelho (E172), macrogol 8000, goma laca, cera de carnaúba e monooleato de glicerol.
French: Tableau 2 : Variation de l'HbA1c (%) à la semaine 26 par rapport aux valeurs initiales avec l'alogliptine 25 mg selon des études contre placebo ou comparateur actif (EAI, LOCF) Étude
Portuguese: Tabela 5: Alteração na HbA1c (%) desde o início do estudo com 25 mg de alogliptina na Semana 26 num estudo controlado por placebo (FAS, LOCF)
French: Aucune adaptation de la dose d'Incresync n'est nécessaire chez les patients en insuffisance rénale légère (voir rubrique 4.2).
Portuguese: Não é necessário qualquer ajuste posológico de Incresync para doentes com compromisso renal ligeiro (ver secção 4.2).
French: Variation à la semaine 26 (n = 303)
Portuguese: (n=303)
French: En cas de détérioration de l'état cardiaque, le traitement par Incresync doit être arrêté.
Portuguese: Incresync deve ser interrompido se ocorrer qualquer deterioração do estado cardíaco.
French: Troubles généraux et anomalies au site d'administration œdème périphérique fréquent prise de poids fréquent
Portuguese: Perturbações gerais e alterações no local de administração
French: En outre, la variation moyenne de la glycémie à jeun à la semaine 52 par rapport à sa valeur initiale chez les patients recevant l'association alogliptine 25 mg, pioglitazone 30 mg et metformine a été significativement supérieure à celle observée chez les patients sous pioglitazone 45 mg et metformine (p < 0,001).
Portuguese: Além disso, a alteração média desde o início do estudo nos níveis plasmáticos de glucose em jejum na Semana 52 para a dose de 25 mg de alogliptina mais 30 mg de pioglitazona e metformina foi significativamente superior à de 45 mg de pioglitazona e metformina (p<0,001).
French: La pioglitazone subit un métabolisme hépatique important par hydroxylation des groupes méthylène aliphatiques, essentiellement via le cytochrome P450 2C8, bien que d'autres isoformes puissent jouer un rôle plus mineur.
Portuguese: Esta realiza-se predominantemente através do citocromo P450 2C8 embora outras isoformas possam estar envolvidas em menor grau.
French: Alogliptine en association à la pioglitazone
Portuguese: Alogliptina/ pioglitazona
French: 6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur Plaquettes thermoformées nylon/aluminium/polychlorure de vinyle (PVC) avec opercule en aluminium.
Portuguese: Blisters de nylon/alumínio/cloreto de polivinil (PVC) com película de alumínio destacável.
French: INFORMATIONS EN BRAILLE Incresync 25 mg/45 mg
Portuguese: INFORMAÇÃO EM BRAILLE incresync 25 mg/45 mg
French: Comparativement à l'ajout d'un placebo, l'ajout de 25 mg d'alogliptine une fois par jour au traitement par pioglitazone (dose moyenne = 35,0 mg, avec ou sans metformine ou un sulfamide hypoglycémiant) a entraîné à la semaine 26 des améliorations statistiquement significatives de l'HbA1c et de la glycémie à jeun par rapport à leurs valeurs initiales (Tableau 2).
Portuguese: Alogliptina como terapêutica adjuvante da pioglitazona A adição de 25 mg de alogliptina, uma vez por dia, à terapêutica com pioglitazona (dose média = 35,0 mg, com ou sem metformina ou uma sulfonilureia) resultou em melhorias estatisticamente significativas desde o início do estudo na HbA1c e nos níveis de glucose plasmática em jejum na Semana 26, em comparação com a adição de placebo (Tabela 5).
French: Populations particulières Patients âgés (65 ans et plus)
Portuguese: Idosos (idade ≥65 anos)
French: Incresync 12,5 mg/30 mg comprimé pelliculé Incresync 12,5 mg/45 mg comprimé pelliculé Incresync 25 mg/30 mg comprimé pelliculé Incresync 25 mg/45 mg comprimé pelliculé
Portuguese: Incresync 12,5 mg/30 mg comprimidos revestidos por película Incresync 12,5 mg/45 mg comprimidos revestidos por película Incresync 25 mg/30 mg comprimidos revestidos por película Incresync 25 mg/45 mg comprimidos revestidos por película
French: l'alogliptine et la pioglitazone doivent toutes deux être poursuivies à la dose quotidienne déjà prise par le patient.
Portuguese: Para os doentes que estivessem a tomar comprimidos separados de alogliptina e pioglitazona, tanto a alogliptina como a pioglitazona devem ser administrados na dose diária que já está a ser tomada.
French: Aucune augmentation de l'incidence des fractures n'a été observée chez les hommes traités par pioglitazone (1,3 %) par rapport à ceux traités par un comparateur (1,5 %).
Portuguese: Não se observou aumento nas taxas de fratura nos homens tratados com pioglitazona (1,3%) versus o comparador (1,5%).
French: Incresync 12,5 mg/30 mg comprimés pelliculés Incresync 12,5 mg/45 mg comprimés pelliculés Incresync 25 mg/30 mg comprimés pelliculés Incresync 25 mg/45 mg comprimés pelliculés alogliptine/pioglitazone
Portuguese: Incresync 25 mg/30 mg comprimidos revestidos por película Incresync 25 mg/45 mg comprimidos revestidos por película Incresync 12,5 mg/30 mg comprimidos revestidos por película Incresync 12,5 mg/45 mg comprimidos revestidos por película Alogliptina/Pioglitazona
French: INFORMATIONS EN BRAILLE Incresync 12,5 mg/30 mg
Portuguese: INFORMAÇÃO EM BRAILLE incresync 12,5 mg/30 mg
French: Affections gastro-intestinales douleurs abdominales fréquent fréquent reflux gastro-œsophagien fréquent
Portuguese: Doenças gastrointestinais Dor abdominal
French: Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou antécédents de réaction d'hypersensibilité grave, notamment réaction anaphylactique, choc anaphylactique et angiœdème, à un inhibiteur de la dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4) (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Portuguese: choque anafilático e angioedema, a qualquer inibidor da dipeptidil-peptidase-4 (DPP-4) (ver secções 4.4 e 4.8)
French: La dose maximale quotidienne recommandée est d'un comprimé de 25 mg/45 mg. Incresync doit être pris une fois par jour.
Portuguese: A dose diária máxima recomendada é um comprimido de 25 mg/45 mg.
French: INFORMATIONS EN BRAILLE Incresync 12,5 mg/45 mg
Portuguese: INFORMAÇÃO EM BRAILLE incresync 12,5 mg/45 mg
French: Au cours de l'administration concomitante de pioglitazone et de gemfibrozil (un inhibiteur du cytochrome P450 2C8), une augmentation d'un facteur de 3 de l'aire sous la courbe de la pioglitazone a été rapportée.
Portuguese: Foi notificado que a coadministração de pioglitazona com gemfibrozil (um inibidor do citocromo P450 2C8) resulta num aumento triplo na AUC da pioglitazona.
French: INFORMATIONS EN BRAILLE Incresync 25 mg/30 mg
Portuguese: INFORMAÇÃO EM BRAILLE incresync 25 mg/30 mg
French: Si vous prennez des médicaments anti-inflammatoires pouvant provoquer de la rétention hydrique et des gonflements, vous devez également en parler à votre médecin - si vous êtes âgé et prenez de l'insuline, car le risque de problème cardiaque pourrait être augmenté.
Portuguese: • se é idoso e está a tomar insulina, porque pode ter um risco acrescido de problemas cardíacos.
French: Le taux de fractures observé était plus élevé chez les femmes sous pioglitazone (2,6 %) que chez les femmes traitées par un comparateur (1,7 %).
Portuguese: Observou-se uma taxa de fraturas mais elevada em mulheres tratadas com pioglitazona (2,6%) versus o comparador (1,7%).
French: Le taux cible d'HbA1c ≤ 7,0 % a été atteint à la semaine 52 par un pourcentage significativement plus élevé de patients sous alogliptine 25 mg plus pioglitazone 30 mg et metformine (33,2 %) que de patients sous pioglitazone 45 mg et metformine (21,3 %) (p < 0,001).
Portuguese: Significativamente mais doentes a receber 25 mg de alogliptina mais 30 mg de pioglitazona e metformina (33,2%) atingiram os níveis alvo de HbA1c ≤7,0%, comparativamente aos que receberam 45 mg de pioglitazona e metformina (21,3%) na Semana 52 (p<0,001).
French: Aucune augmentation de l'incidence des fractures n'a été observée chez les hommes traités par pioglitazone (1,7 %) par rapport à ceux traités par un comparateur (2,1 %).
Portuguese: Não se observou aumento nas taxas de fratura nos homens tratados com pioglitazona (1,7%) versus o comparador (2,1%).
French: Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Portuguese: Os comprimidos de Incresync contêm lactose e, por conseguinte, não devem ser administrados a doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glucose-galactose.
French: Dans les études cliniques réalisées pour démontrer l'efficacité d'Incresync, l'alogliptine et la pioglitazone ont été administrées de façon concomitante sous forme de comprimés distincts.
Portuguese: Os estudos clínicos realizados, que suportam a eficácia de Incresync, envolveram a coadministração de alogliptina e pioglitazona em comprimidos separados.
French: Peu fréquent (peut affecter jusqu'à 1 utilisateur sur 100) : - Symptômes de cancer de la vessie, notamment sang dans les urines, douleur en urinant ou besoin urgent d'uriner.
Portuguese: • Sintomas de cancro da bexiga incluindo sangue na urina, dor ao urinar ou uma necessidade repentina de urinar.
French: Il est administré par voie orale une fois par jour.
Portuguese: É tomado por via oral, uma vez ao dia.
French: L'EPAR complet relatif à Incresync est disponible sur le site web de l'Agence, sous: ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public assessment reports.
Portuguese: O EPAR completo sobre o Incresync pode ser consultado no sítio Internet da Agência em: ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public assessment reports.
French: Les taux d'HbA1c ont été mesurés après 26 semaines dans la première étude et après 52 semaines dans la seconde étude.
Portuguese: Os níveis de HbA1c foram determinados ao fim de 26 semanas no primeiro estudo e de 52 semanas no segundo estudo.
French: Le présent document est un résumé du rapport européen public d'évaluation (EPAR) relatif à Incresync.
Portuguese: Este é um resumo do Relatório Público Europeu de Avaliação (EPAR) relativo ao Incresync.
French: Autres informations relatives à Incresync:
Portuguese: Outras informações sobre o Incresync
French: Il ne vise pas à fournir des conseils pratiques sur la façon d'utiliser Incresync.
Portuguese: Não tem por finalidade fornecer conselhos práticos sobre a utilização do Incresync.
French: Incresync alogliptine / pioglitazone
Portuguese: Incresync alogliptina / pioglitazona
French: Incresync a fait l'objet de deux études principales incluant 1 296 patients atteints d'un diabète de type 2 qui était insuffisamment contrôlé par le traitement précédent.
Portuguese: O Incresync foi investigado em dois estudos principais que incluíram 1296 doentes com diabetes tipo 2 inadequadamente controlada com o tratamento anterior.
French: La Commission européenne a délivré une autorisation de mise sur le marché valide dans toute l'Union européenne pour Incresync, le 19 septembre 2013.
Portuguese: Em 19 de Setembro de 2013, a Comissão Europeia concedeu uma Autorização de Introdução no Mercado, válida para toda a União Europeia, para o medicamento Incresync.
French: Concernant la sécurité, le profil de sécurité d'Incresync correspondait à celui observé pour les composants individuels.
Portuguese: Em termos de segurança, o perfil de segurança do Incresync foi consistente com o observado com os componentes individuais.
French: Quels sont les bénéfices d'Incresync démontrés au cours des études?
Portuguese: Quais os benefícios demonstrados pelo Incresync durante os estudos?
French: Le comité des médicaments à usage humain (CHMP) de l'Agence a estimé que les bénéfices d'Incresync sont supérieurs à ses risques et a recommandé que l'utilisation de ce médicament au sein de l'UE soit approuvée.
Portuguese: O Comité dos Medicamentos para Uso Humano (CHMP) da Agência concluiu que os benefícios do Incresync são superiores aos seus riscos e recomendou a sua aprovação para utilização na UE.
French: Sur la base de ce plan, des informations de sécurité ont été incluses dans le résumé des caractéristiques du produit et dans la notice d'Incresync, y compris les précautions à observer par les professionnels des soins de santé et les patients.
Portuguese: Com base neste plano, foram incluídas informações de segurança no Resumo das Características do Medicamento e no Folheto Informativo do Incresync, incluindo as precauções apropriadas a observar pelos profissionais de saúde e pelos doentes.
French: L'alogliptine est un est un inhibiteur de la dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4).
Portuguese: A alogliptina é um inibidor da dipeptidil-peptidase-4 (DPP-4).
French: Quelles sont les mesures prises pour assurer l'utilisation sûre et efficace d'Incresync?
Portuguese: Que medidas estão a ser adotadas para garantir a utilização segura e eficaz do Incresync?
French: Qu'est-ce qu'Incresync et dans quel cas est-il utilisé?
Portuguese: O que é o Incresync e para que é utilizado?
French: De plus, la société qui commercialise Incresync fournira des matériels éducatifs pour les médecins prescrivant le médicament, qui couvriront le risque possible d'insuffisance cardiaque et de cancer de la vessie que présentent les traitements à base de pioglitazone, les critères de sélection des patients et la nécessité de revoir le traitement régulièrement et de l'arrêter si les patients n'en tirent plus de bénéfice.
Portuguese: Além disso, a empresa responsável pela comercialização do Incresync irá criar materiais educacionais destinados aos médicos que prescrevem o medicamento, cobrindo o possível risco de insuficiência cardíaca e cancro da bexiga com tratamentos que contêm pioglitazona, os critérios de seleção dos doentes e a necessidade de revisão regular do tratamento e da sua suspensão, caso deixe de ser benéfico para os doentes.
French: Incresync est disponible sous la forme de comprimés (12,5 mg ou 25 mg d'alogliptine et 30 mg de pioglitazone; 12,5 mg ou 25 mg d'alogliptine et 45 mg de pioglitazone) et n'est délivré que sur ordonnance.
Portuguese: O Incresync está disponível sob forma de comprimidos (12,5 ou 25 mg de alogliptina e 30 mg de pioglitazona; 12,5 ou 25 mg de alogliptina e 45 mg de pioglitazona) e é um medicamento que só pode ser obtido mediante receita médica.
French: Les effets indésirables les plus couramment observés sous Incresync (qui peuvent toucher plus d'une personne sur 10) sont les suivants: infections des voies respiratoires supérieures (rhumes), sinusite, maux de tête, nausées (envie de vomir), dyspepsie (brûlures d'estomac), douleurs abdominales (mal au ventre), prurit (démangeaisons), myalgie (douleurs musculaires), œdème périphérique (gonflement des bras et des jambes) et prise de poids.
Portuguese: Os efeitos secundários mais frequentes associados ao Incresync (que podem afetar até 1 em cada 10 pessoas) são infeções do trato respiratório superior (constipações), sinusite, dor de cabeça, náuseas (sensação de enjoo), dispepsia (azia), dor abdominal (dor de barriga), prurido (comichão), mialgia (dor nos músculos), edema periférico (inchaço dos braços e das pernas) e aumento de peso.
French: Le diabète de type 2 est une maladie dans laquelle le pancréas ne produit pas suffisamment d'insuline pour contrôler le taux de glucose dans le sang ou lorsque le corps est incapable d'utiliser efficacement l'insuline.
Portuguese: A diabetes tipo 2 é uma doença na qual o pâncreas não produz insulina suficiente para controlar os níveis de glucose no sangue ou em que o organismo não é capaz de utilizar a insulina de forma eficaz.
French: La pioglitazone rend les cellules (graisseuses, musculaires et hépatiques) plus sensibles à l'insuline, ce qui signifie que le corps utilise mieux l'insuline qu'il produit.
Portuguese: A pioglitazona torna as células (adiposas [gordura], musculares e do fígado) mais sensíveis à insulina, o que significa que o organismo aproveita melhor a insulina que produz.
French: Si les patients prennent également de la metformine, il peut être nécessaire de donner des doses plus faibles de metformine ou de pioglitazone, afin de diminuer le risque d'hypoglycémie (faibles taux de sucre dans le sang).
Portuguese: Se os doentes se encontram a tomar também metformina, pode ser necessário reduzir as doses de metformina ou pioglitazona, para reduzir o risco de hipoglicemia (níveis baixos de açúcar no sangue).
French: Quels sont les risques associés à l'utilisation d'Incresync?
Portuguese: Quais são os riscos associados ao Incresync?
French: Pourquoi Incresync est-il approuvé?
Portuguese: Por que foi aprovado o Incresync?
French: Un plan de gestion des risques a été élaboré pour s'assurer qu'Incresync est utilisé d'une manière aussi sûre que possible.
Portuguese: Foi desenvolvido um Plano de Gestão do Risco para garantir a utilização segura do Incresync.
French: La pioglitazone est autorisée dans l'UE sous les noms de spécialités Actos et noms associés.
Portuguese: A pioglitazona é autorizada e comercializada na UE com o nome Actos e nomes associados.
French: L'alogliptine n'agit pas quand le taux de glucose dans le sang est bas.
Portuguese: A alogliptina não atua quando os níveis de glucose no sangue são baixos.
French: Pour obtenir des informations pratiques sur l'utilisation d'Incresync, les patients sont invités à consulter la notice ou à contacter leur médecin ou leur pharmacien.
Portuguese: Para obter informações práticas sobre a utilização do Incresync, os doentes devem ler o Folheto Informativo ou contactar o seu médico ou farmacêutico.
French: La dose doit être réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée.
Portuguese: A dose deve ser diminuída nos doentes com função renal moderadamente comprometida.
French: Elle agit en bloquant la dégradation des hormones «incrétines» dans le corps.
Portuguese: Atua bloqueando a decomposição das hormonas incretinas no organismo.
French: Incresync ne doit pas être utilisé chez les patients qui sont hypersensibles (allergiques) aux principes actifs ou à l'un des autres composants ou qui ont développé des réactions allergiques graves à l'un quelconque des inhibiteurs de la dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4).
Portuguese: O uso do Incresync é contraindicado em doentes que apresentam hipersensibilidade (alergia) às substâncias ativas ou a qualquer um dos componentes do medicamento ou que já tiveram reações alérgicas graves a qualquer inibidor da dipeptidil-peptidase-4 (DPP-4).