FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
French: L'instauration du traitement par BLINCYTO est responsable d'un relargage transitoire de cytokines pendant les premiers jours du traitement, ce qui peut inhiber les enzymes CYP450.
Portuguese: O início do tratamento com BLINCYTO provoca a libertação temporária de citocinas durante os primeiros dias de tratamento, as quais podem suprimir as enzimas do CYP450.
French: BLINCYTO vous sera administré dans une veine (voie intraveineuse) en continu pendant 4 semaines à l'aide d'une pompe à perfusion (ceci représente 1 cycle de traitement).
Portuguese: BLINCYTO será administrado numa veia (via intravenosa) de forma contínua ao longo de 4 semanas através de uma bomba de perfusão (isto corresponde a 1 ciclo de tratamento).
French: 14 Douleur thoracique inclut gêne thoracique, douleur thoracique, douleur musculo-squelettique du thorax et douleur thoracique non cardiaque.
Portuguese: 14 Dor torácica inclui mal-estar torácico, dor torácica, dor torácica musculosquelética e dor torácica não cardíaca.
French: 48 heures
Portuguese: 48 horas
French: À l'aide d'une seringue, reconstituer chaque flacon de poudre pour solution à diluer de BLINCYTO avec 3 mL d'eau pour préparations injectables.
Portuguese: Com uma seringa, reconstitua cada frasco para injetáveis de pó para concentrado de BLINCYTO com 3 ml de água para preparações injetáveis.
French: D'un point de vue microbiologique, la solution reconstituée doit être diluée immédiatement, sauf si la méthode de reconstitution permet d'exclure tout risque de contamination microbienne.
Portuguese: Do ponto de vista microbiológico, exceto se o método de reconstituição impedir o risco de contaminação microbiológica, a solução reconstituída deve ser diluída imediatamente.
French: L'activité antitumorale de l'immunothérapie par le blinatumomab ne dépend pas des lymphocytes T portant un TCR spécifique ou des peptides antigéniques présentés par les cellules cancéreuses, mais est de nature polyclonale et indépendante des molécules HLA (human leukocyte antigen) présentes sur les cellules cibles.
Portuguese: A atividade antitumoral da imunoterapia com blinatumomab não está dependente das células T com um RCT específico nem dos antigénios peptídicos apresentados pelas células cancerígenas, mas é de natureza policlonal e independente das moléculas de antigénio do leucócito humano (HLA) nas células alvo.
French: Au total, 456 patients âgés de ≥ 18 ans présentant une LAL à précurseurs B en rechute ou réfractaire ont été exposés à BLINCYTO lors des études cliniques de phase II et de phase III décrites ci-dessous.
Portuguese: Um número total de 456 doentes com ≥ 18 anos de idade com LLA de células B precursoras, em recaída ou refratária, foram expostos ao BLINCYTO durante os estudos clínicos de fase II e fase III descritos abaixo.
French: La SG médiane était de 15,6 mois (IC 5,5 ; non estimable) pour le groupe sous BLINCYTO et de 5,3 mois (IC 1,1 ; non estimable) pour le groupe sous chimiothérapie conventionnelle.
Portuguese: A OS mediana foi 15,6 meses (IC 5,5 - não estimável) para o grupo BLINCYTO e 5,3 meses (IC 1,1 - não estimável) para o grupo de quimioterapia SOC.
French: Les surdosages ont entraîné des effets indésirables qui étaient cohérents avec les réactions observées à la dose thérapeutique recommandée et consistaient notamment en fièvre, tremblements et céphalées.
Portuguese: Os casos de sobredosagem causaram reações adversas compatíveis com as reações observadas com a dose terapêutica recomendada e incluíram febre, tremores e cefaleias.
French: L'expérience avec BLINCYTO chez les patients présentant une infection active non contrôlée est limitée.
Portuguese: A experiência de utilização de BLINCYTO em doentes com infeções ativas não controladas é limitada.
French: Des effets indésirables neurologiques graves et de grade ≥ 3 ont été observés respectivement chez 11,6 % et 12,1 % des patients ; les effets indésirables graves les plus fréquents étaient : encéphalopathie, tremblement, aphasie et état confusionnel.
Portuguese: Foram observadas reações adversas neurológicas graves e de grau ≥ 3 em 11,6% e 12,1% dos doentes respetivamente, entre as quais, as reações adversas graves mais frequentes foram encefalopatia, tremores, afasia e estado confusional.
French: • 10 mL de solution dans un flacon (verre de type I) muni d'un bouchon (caoutchouc élastomère),
Portuguese: • 10 ml de solução num frasco para injetáveis (vidro tipo I) com tampa (borracha elastomérica),
French: La randomisation était stratifiée en fonction de l'âge (< 35 ans versus ≥ 35 ans), du recours antérieur à un traitement de rattrapage (oui versus non) et des antécédents d'allogreffe de CSH (oui versus non) tels qu'évalués au moment du consentement.
Portuguese: A aleatorização foi estratificada por idade (idade < 35 anos versus idade ≥ 35 anos), por terapêutica de resgate prévia (sim versus não) e por TCEH alogénico prévio (sim versus não), avaliados no momento do consentimento.
French: Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère.
Portuguese: Utilize sempre este medicamento exatamente como indicado pelo seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.
French: Quatre-vingt-huit patients sur 113 évaluables (77,9 %) ont obtenu une réponse complète de la MRD après un cycle de traitement ; voir tableau 5 .
Portuguese: Oitenta e oito em 113 (77,9%) dos doentes avaliáveis atingiram uma resposta DRM completa após um ciclo de tratamento; ver tabela 5.
French: Poudre de BLINCYTO (poudre pour solution à diluer) : Poudre de couleur blanche à blanc cassé.
Portuguese: BLINCYTO pó (pó para concentrado): Pó branco a esbranquiçado.
French: 16 Immunoglobulines diminuées incluent immunoglobulines G sanguines diminuées, globulines diminuées, hypogammaglobulinémie, hypoglobulinémie et immunoglobulines diminuées.
Portuguese: 16 Imunoglobulinas diminuídas inclui imunoglobulina G no sangue diminuída, globulinas diminuídas, hipogamaglobulinemia, hipoglobulinemia e imunoglobulinas diminuídas.
French: Délai jusqu'à l'allogreffe de CSH chez tous les patients transplantés Délai médian jusqu'à l'événement (écart interquartile)
Portuguese: Tempo até TCEH alogénico de todos os doentes transplantados Tempo mediano até ao acontecimento [intervalo interquartil]
French: La dose thérapeutique cible de BLINCYTO délivrée ne change pas.
Portuguese: A dose terapêutica alvo administrada de BLINCYTO não sofre alterações.
French: Aucune étude de l'effet du traitement sur la fertilité n'a été réalisée.
Portuguese: Não foram conduzidos estudos com o objetivo de estudar os efeitos relacionados com o tratamento na fertilidade.
French: • activation excessive des globules blancs associés à une inflammation (histiocytose hémophagocytaire)
Portuguese: • ativação excessiva de glóbulos brancos associados a inflamação (histiocitose hemofagocítica)
French: Le délai médian de survenue d'un événement de SRC était de 2 jours.
Portuguese: O tempo mediano até ao aparecimento de SLC foi de 2 dias.
French: Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice.
Portuguese: Isto inclui possíveis efeitos secundários não indicados neste folheto.
French: Les taux d'alanine aminotransférase (ALAT), d'aspartate aminotransférase (ASAT), de gamma-glutamyl transférase (GGT) et de bilirubinémie totale doivent être contrôlés avant le début du traitement et pendant le traitement par BLINCYTO, en particulier pendant les 48 premières heures des 2 premiers cycles.
Portuguese: Deve ser realizada a monitorização dos níveis de alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), gama-glutamil transferase (GGT) e de bilirrubina total no sangue antes do início e durante o tratamento com BLINCYTO, especialmente durante as primeiras 48 horas dos primeiros 2 ciclos de tratamento.
French: Chez les patients recevant des médicaments qui sont des substrats du CYP450 et des protéines de transport, avec une marge thérapeutique étroite, les effets indésirables (par exemple warfarine) et les concentrations du médicament (par exemple ciclosporine) doivent être surveillés pendant cette période.
Portuguese: Os doentes tratados com medicamentos substratos do CYP450 ou do transportador e que apresentem um índice terapêutico estreito devem ser monitorizados relativamente a efeitos adversos (p. ex., varfarina) ou às concentrações do medicamento (p. ex., ciclosporina) durante esse período.
French: Perfuser la solution de BLINCYTO en suivant les instructions figurant sur l'étiquette de pharmacie collée sur la poche préparée, selon l'un des débits constants de perfusion suivants :
Portuguese: Administre a solução de BLINCYTO de acordo com as instruções do rótulo farmacêutico constante na bolsa preparada, com uma das seguintes taxas de perfusão constantes:
French: 9 Hypertension inclut pression artérielle augmentée et hypertension.
Portuguese: 9 Hipertensão inclui pressão arterial aumentada e hipertensão.
French: Durée de perfusion (heures)
Portuguese: Tempo de perfusão (horas)
French: • diminution du taux de globules rouges (anémie), diminution du taux de plaquettes
Portuguese: • diminuição dos níveis de glóbulos vermelhos (anemia), diminuição dos níveis de plaquetas
French: • respiration sifflante ou difficultés pour respirer (dyspnée), essoufflement (insuffisance respiratoire)
Portuguese: • pieira ou dificuldade em respirar (dispneia), falta de ar (insuficiência respiratória)
French: 72 heures
Portuguese: 72 horas
French: Qu'est-ce que BLINCYTO et contenu de l'emballage extérieur
Portuguese: Qual o aspeto de BLINCYTO e conteúdo da embalagem
French: • nausées, diarrhée, vomissements, constipation, douleurs abdominales
Portuguese: • náuseas, diarreia, vómitos, obstipação, dor abdominal
French: BLINCYTO est utilisé pour traiter les enfants (≥ 1 an), les adolescents et les jeunes adultes présentant une leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) lorsque les traitements précédents n'ont pas fonctionné ou ont cessé de fonctionner.
Portuguese: BLINCYTO é utilizado para tratar crianças (idade ≥ 1 ano), adolescentes e jovens adultos com leucemia linfoblástica aguda (LLA) quando os tratamentos anteriores não resultaram ou deixaram de resultar.
French: Aucune étude formelle d'interaction n'a été réalisée.
Portuguese: Não foram realizados estudos de interações medicamentosas.
French: Les catégories de fréquence ont été déterminées à partir du taux d'incidence brut rapporté pour chaque effet indésirable dans des études cliniques réalisées chez des patients atteints de LAL à précurseurs B (N = 843).
Portuguese: As categorias de frequência foram determinadas com base na taxa de incidência bruta notificada para cada reação adversa em estudos clínicos de doentes com LLA de células B precursoras (n = 843).
French: La population traitée (au cours des phases de recherche de dose, d'extension d'analyse de la PK, et d'évaluation de l'efficacité) incluait 70 patients ayant reçu au moins 1 perfusion de BLINCYTO à la dose recommandée ; le nombre moyen de cycles de traitement était de 1,5.
Portuguese: A população tratada (nas fases de determinação da dose, expansão FC e eficácia) incluiu 70 doentes, os quais receberam, pelo menos, 1 perfusão de BLINCYTO na dose recomendada; o número médio de ciclos de tratamento foi 1,5.
French: 6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation Préparation aseptique
Portuguese: 6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento
French: BLINCYTO est utilisé pour traiter les patients adultes présentant une leucémie aiguë lymphoblastique.
Portuguese: BLINCYTO é utilizado para tratar adultos com leucemia linfoblástica aguda.
French: L'innocuité de la vaccination avec des vaccins à virus vivant pendant ou après le traitement par BLINCYTO n'a pas été étudiée.
Portuguese: Não foi estudada a segurança da administração de vacinas de vírus vivos durante ou após o tratamento com BLINCYTO.
French: Syndrome de relargage de cytokines et réactions à la perfusion
Portuguese: Síndrome de libertação de citocinas e reações relacionadas com a perfusão
French: • Une solution (stabilisant) est fournie dans la boîte de BLINCYTO et sert à tapisser l'intérieur de la poche à perfusion préremplie avant l'ajout de la solution reconstituée de BLINCYTO.
Portuguese: • A solução (estabilizadora) é fornecida no interior da embalagem de BLINCYTO e é utilizada para revestir a bolsa de perfusão pré-cheia antes da adição da solução reconstituída de BLINCYTO.
French: Si vous présentez une leucémie aiguë lymphoblastique avec une maladie résiduelle minimale, votre dose de BLINCYTO sera de 28 microgrammes par jour au cours du premier cycle.
Portuguese: Se tiver doença residual mínima de leucemia linfoblástica aguda, a sua dose de BLINCYTO será de 28 microgramas por dia durante o primeiro ciclo.
French: • si vous avez déjà présenté une réaction à la perfusion lors d'une administration précédente de BLINCYTO.
Portuguese: • se alguma vez tiver tido uma reação relacionada com a perfusão após uma utilização anterior de BLINCYTO.
French: Les patients étaient randomisés selon un rapport de 2 : 1 pour recevoir BLINCYTO ou 1 des 4 protocoles de chimiothérapie conventionnelle prédéfinis au choix de l'investigateur.
Portuguese: Os doentes foram aleatorizados de 2:1 para receber BLINCYTO ou 1 de 4 regimes de quimioterapia SOC pré-especificados, selecionados pelo investigador.
French: Les patients pesant 45 kg ou plus reçoivent une dose fixe et, pour les patients pesant moins de 45 kg, la dose est calculée en fonction de la surface corporelle (SC).
Portuguese: Doentes com peso igual ou superior a 45 kg recebem uma dose fixa e para os doentes com peso inferior a 45 kg, a dose é calculada com base na área de superfície corporal (ASC).
French: • 1 flacon en verre contenant une solution limpide, incolore à légèrement jaune.
Portuguese: • 1 frasco para injetáveis de vidro com uma solução transparente, incolor a ligeiramente amarela.
French: La reprise du traitement par BLINCYTO à la dose thérapeutique correcte doit être envisagée après la résolution de toutes les toxicités et au moins 12 heures après l'interruption de la perfusion (voir rubrique 4.2).
Portuguese: Deve ser considerado o reinício da administração de BLINCYTO na dose terapêutica correta quando todas as reações de toxicidade tiverem sido resolvidas e não antes de 12 horas após a interrupção da perfusão (ver secção 4.2).
French: Céphalées Tremblement
Portuguese: Cefaleia Tremor
French: • Date de début de traitement par BLINCYTO
Portuguese: • Data de início do tratamento com BLINCYTO
French: Neutropénie inclut neutropénie et numération des neutrophiles diminuée.
Portuguese: 2 Neutropenia inclui neutropenia e número de neutrófilos diminuído.
French: Cycles 2 à 4 : Consolidation Jours 1 à 28
Portuguese: Ciclos de consolidação 2-4 Dias 1-28
French: Une déplétion incomplète en cellules B a été constatée aux doses de 0,5 microgrammes/m2/jour et 1,5 microgrammes/m2/jour et chez quelques patients non-répondeurs à des doses plus élevées.
Portuguese: Ocorreu uma depleção incompleta de células B com doses de 0,5 mcg/m2/dia e 1,5 mcg/m2/dia e, em alguns doentes que não responderam ao tratamento com doses mais elevadas.
French: Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium pour une durée de perfusion de 24 heures, c'est-à-dire qu'il est considéré essentiellement « sans sodium ».
Portuguese: Este medicamento contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio ao longo de 24 horas de perfusão, ou seja, é praticamente "isento de sódio".
French: DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Portuguese: NOME DO MEDICAMENTO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO Solução (estabilizadora).
French: Douleurs dorsales Douleurs dans les extrémités
Portuguese: Dorsalgia Dor nas extremidades
French: • Description de la surveillance du patient et de la prise en charge des signes et symptômes précoces d'événements neurologiques
Portuguese: • Descrição da monitorização do doente e do controlo dos primeiros sinais e sintomas dos acontecimentos neurológicos
French: Compte tenu de la possibilité de déplétion en cellules B chez les nouveau-nés suite à l'exposition au blinatumomab pendant la grossesse, les nouveau-nés doivent être surveillés pour détecter une déplétion en cellules B et les vaccinations avec des vaccins à virus vivant doivent être reportées jusqu'à la récupération du nombre de cellules B du nourrisson (voir rubrique 4.6).
Portuguese: Dada a potencial depleção de células B nos recém-nascidos após exposição a blinatumomab durante a gravidez, os recém-nascidos devem ser monitorizados para a depleção de células B e as vacinações com vacinas de vírus vivos devem ser adiadas até que a contagem das células B dos lactentes tenha recuperado (ver secção 4.6).
French: Амджен България ЕООД Тел.
Portuguese: България Амджен България ЕООД
French: Trente-deux patients sur 189 (17 %) ont reçu une allogreffe de CSH pendant la RC/RCh* induite par BLINCYTO (voir tableau 3).
Portuguese: Trinta e dois dos 189 (17%) doentes receberam um TCEH alogénico durante a RC/RP* induzida por BLINCYTO (ver tabela 3).
French: BLINCYTO 271 Chimio.
Portuguese: BLINCYTO 271 Quimio convencional
French: Une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) et un syndrome de fuite capillaire (SFC, par exemple hypotension, hypoalbuminémie, œdème et hémoconcentration) ont été associés fréquemment au SRC (voir rubrique 4.8).
Portuguese: A coagulação intravascular disseminada (CID) e a síndrome de extravasamento capilar (SEC, p. ex., hipotensão, hipoalbuminemia, edema e hemoconcentração) estiveram frequentemente associadas à SLC (ver secção 4.8).
French: Les effets indésirables observés plus fréquemment (différence ≥ 10 %) dans la population pédiatrique que dans la population adulte étaient l'anémie, la thrombopénie, la leucopénie, la fièvre, les réactions liées à la perfusion, la prise de poids et l'hypertension.
Portuguese: As reações adversas que foram observadas com maior frequência (diferença ≥ 10%) na população pediátrica comparativamente com a população adulta foram anemia, trombocitopenia, leucopenia, pirexia, reações relacionadas com a perfusão, peso aumentado e hipertensão.
French: Cycle 1 : Induction Jours 1 à 28
Portuguese: Ciclo de indução 1 Dias 1-28
French: Le diagnostic repose sur un examen clinique du patient, un dosage de l'amylase et la lipase sériques et une imagerie abdominale, telle que l'échographie et autres techniques diagnostiques appropriées.
Portuguese: A avaliação do doente pode incluir exame físico, avaliação laboratorial de amilase sérica ou lipase sérica, e imagiologia abdominal, tal como ecografia e outros meios de diagnóstico apropriados.
French: • maux de tête, secousses (ou tremblements)
Portuguese: • dores de cabeça, tremelico (ou tremor)
French: Aux doses cliniques de 9 microgrammes/jour et 28 microgrammes/jour dans le traitement de la LAL en rechute ou réfractaire, la Css moyenne (ET) était respectivement de 230 (359) pg/mL et 612 (532) pg/mL.
Portuguese: Nas doses clínicas de 9 mcg/dia e 28 mcg/dia para o tratamento da LLA em recaída/refratária, a Css média (DP) foi de 230 (359) pg/ml e 612 (532) pg/ml, respetivamente.
French: BLINCYTO peut provoquer des troubles neurologiques tels que sensations vertigineuses, crises convulsives, confusion et troubles de la coordination et de l'équilibre.
Portuguese: BLINCYTO pode provocar problemas neurológicos como tonturas, convulsões, confusão e perturbações da coordenação e do equilíbrio.
French: Caractéristiques démographiques à l'inclusion dans l'étude de la MRD
Portuguese: Características demográficas de base no estudo de DRM
French: Les déplétions attendues en cellules B et T ont été observées chez les souris gestantes, mais les effets hématologiques n'ont pas été évalués chez les fœtus.
Portuguese: Foi observada depleção expectável de células B e T nos ratos fêmeas grávidas, mas os efeitos hematológicos não foram avaliados nos fetos.
French: Après reconstitution avec de l'eau pour préparations injectables, chaque flacon contient 12,5 microgrammes/mL de blinatumomab.
Portuguese: Após reconstituição com água para preparações injetáveis, cada frasco contém 12,5 microgramas/ml de blinatumomab.
French: Ceci pour tenir compte du volume mort de la ligne de perfusion intraveineuse et garantir que le patient recevra la dose complète de BLINCYTO.
Portuguese: Este volume tem em consideração as perdas na linha de perfusão intravenosa e serve para garantir que o doente irá receber a dose completa de BLINCYTO.
French: Afin de tapisser l'intérieur de la poche à perfusion, à l'aide d'une seringue, transférer en conditions aseptiques 5,5 mL de la solution (stabilisant) dans la poche à perfusion.
Portuguese: Para revestir a bolsa de perfusão, utilize uma seringa para transferir asseticamente 5,5 ml de solução (estabilizadora) para a bolsa de perfusão.
French: 24 heures
Portuguese: 24 horas
French: L'excrétion dans le lait maternel du BLINCYTO n'est pas connue, mais un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu.
Portuguese: Não se sabe se BLINCYTO é excretado no leite materno humano, mas o risco para o lactente não pode ser excluído.
French: Pendant le traitement, en particulier durant les premiers jours après le début du traitement, vous pourrez présenter une diminution sévère du taux de globules blancs (neutropénie), une diminution sévère du taux de globules blancs accompagnée de fièvre (neutropénie fébrile), une élévation des enzymes hépatiques ou une élévation du taux d'acide urique.
Portuguese: Durante o tratamento, especialmente nos primeiros dias após o início do tratamento, pode sofrer uma redução grave da contagem de glóbulos brancos (neutropenia), uma redução grave da contagem de glóbulos brancos com presença de febre (neutropenia febril), um aumento das enzimas hepáticas ou um aumento dos níveis de ácido úrico.
French: Les analyses de pharmacocinétique ont montré une différence dans les valeurs moyennes de la clairance du blinatumomab d'environ 2 fois entre les patients atteints d'insuffisance rénale modérée et ceux ayant une fonction rénale normale.
Portuguese: As análises farmacocinéticas revelaram uma diferença nos valores de depuração média do blinatumomab cerca de 2 vezes superior nos doentes com disfunção renal moderada em comparação com os doentes com função renal normal.
French: Si vous pesez moins de 45 kilogrammes, la dose initiale recommandée pendant votre premier cycle sera calculée en fonction de votre poids et votre taille.
Portuguese: Se o seu peso corporal for inferior a 45 quilogramas, a dose inicial recomendada para o seu primeiro ciclo será baseada no seu peso e altura.
French: Les patients âgés présentant une LAL avec MRD positive traités par BLINCYTO peuvent être susceptibles de présenter un risque plus élevé d'hypogammaglobulinémie que les patients plus jeunes.
Portuguese: Os doentes idosos com LLA com DRM positiva, tratados com BLINCYTO, podem ter um risco aumentado de hipogamaglobulinemia comparativamente com doentes mais jovens.
French: n/N Taux (IC 95%)
Portuguese: n/N Taxa (IC 95%)
French: Le matériel éducationnel infirmier/ère doit comprendre :
Portuguese: O material educacional para o enfermeiro deve conter:
French: Les patients doivent être surveillés étroitement pour détecter des signes ou symptômes de ces événements.
Portuguese: Os doentes devem ser atentamente monitorizados relativamente a sinais e sintomas destes acontecimentos.
French: Cinquante pourcents (5/10) ont obtenu une réponse de la MRD comparé à 0 % (0/5) et 20 % (2/10) ont reçu une allogreffe de CSH après le traitement comparé à 40 % (2/5).
Portuguese: Cinquenta por cento (5/10) em comparação com 0% (0/5) atingiram resposta DRM e 20% (2/10) em comparação com 40% (2/5) receberam um TCEH alogénico após o tratamento.
French: Les femmes susceptibles de tomber enceintes doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 48 heures après votre dernier traitement.
Portuguese: As mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar métodos contracetivos eficazes durante o tratamento e por, pelo menos, durante 48 horas após o seu último tratamento.