FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
French: MIKA Pharma GmbH a demandé que l'autorisation de mise sur le marché pour Diclofenac Sodium Spray Gel 4% octroyée par le Royaume-Uni en 2001, puis par l'Autriche, l'Estonie, la Hongrie, l'Irlande, la Lettonie, la Lituanie et la Slovénie, soit également reconnue en Allemagne, en Italie et en Espagne dans le cadre d'une «deuxième vague» de la procédure de reconnaissance mutuelle (PRM).
Italian: MIKA Pharma GmbH ha chiesto che l'autorizzazione all'immissione in commercio di Diclofenac Sodium Spray Gel 4 %, concessa dal Regno Unito nel 2001 e successivamente da Austria, Estonia, Ungheria, Irlanda, Lettonia, Lituania e Slovenia, sia riconosciuta anche in Germania, Italia e Spagna nel quadro del "secondo ciclo" della procedura di mutuo riconoscimento.
French: Les soumissions du demandeur dans le cadre de la procédure de saisine incluent des données issues de la littérature et des débats portant sur des aspects de la qualité, de la pharmacologie clinique, de l'efficacité clinique et de la sécurité clinique.
Italian: Le osservazioni presentate dal richiedente nell'ambito della procedura di rinvio comprendono dati della letteratura e discussioni su aspetti relativi a qualità, farmacologia clinica, efficacia clinica e sicurezza clinica.
French: Une incidence a été observée sur le critère d'évaluation secondaire critique de l'échelle visuelle analogique des douleurs spontanées (EVA).
Italian: È stato osservato un effetto sull'endpoint secondario critico della scala visiva analogica (VAS) del dolore spontaneo.
French: D'un point de vue chiffré, l'exposition du Spray Gel est inférieure à celle de l'Emulgel et son incidence sur l'efficacité ne peut être établie avec exactitude.
Italian: Dal punto di vista numerico, l'esposizione con Spraygel è inferiore a quella di Emulgel e il suo impatto sull'efficacia non può essere accertato con precisione.
French: Pharmacologie clinique
Italian: Farmacologia clinica
French: Plus particulièrement, leur utilisation et leur substitution par des AINS administrés par voie orale et par d'autres voies systémiques contribuent fortement au bien-être des patients selon les données de sécurité disponibles, ce qui vient soutenir un risque significativement inférieur d'événements indésirables graves potentiels par comparaison avec des produits contenant du diclofénac administrés par voie systémique.
Italian: In particolare, il loro uso e il fatto che si sostituiscano ai FANS somministrati per via orale e altra via sistemica forniscono un importante contributo al benessere dei pazienti, alla luce dei dati di sicurezza disponibili, che confermano un rischio decisamente inferiore di eventi avversi potenzialmente gravi rispetto ai prodotti contenenti diclofenac somministrati per via sistemica.
French: Le demandeur a inclus un examen de l'étude Predel de 2013 (auparavant connue comme l'étude 9702SUV) sur l'efficacité du Spray Gel dans les blessures aiguës de la cheville.
Italian: Il richiedente ha incluso una revisione dello studio Predel 2013 [noto anteriormente alla pubblicazione come studio 9702SUV] sull'efficacia di Spraygel in lesioni acute della caviglia.
French: Cependant, cette étude ne peut être considérée comme offrant des preuves confirmant l'efficacité du Spray Gel dans la mesure où le critère d'évaluation primaire n'est pas validé et l'analyse statistique ne satisfait pas aux exigences réglementaires.
Italian: Tuttavia, non si può ritenere che tale studio fornisca prove a conferma dell'efficacia di Spraygel perché l'endpoint primario non è convalidato e l'analisi statistica non soddisfa i requisiti normativi.
French: Toutes ces études apportent des preuves de l'efficacité modeste pour les formulations de diclofénac topique autorisées, la plus fiable étant l'étude Predel 2012 consacrée à l'Emulgel.
Italian: Tutti questi studi forniscono prove di scarsa efficacia per le formulazioni autorizzate di diclofenac per uso topico, tra i quali il più solido è lo studio Predel 2012 con Emulgel.
French: L'étude peut toutefois être considérée comme permettant d'étayer l'efficacité et de déduire que Spray Gel présente une activité bénéfique dans le contexte de cette application bibliographique.
Italian: Tuttavia, si può considerare che lo studio sostenga l'efficacia al fine di dedurre che Spraygel abbia un'attività benefica nel contesto della presente domanda di revisione bibliografica.
French: Résumé général de l'évaluation scientifique réalisée par le CHMP En résumé, lorsqu'elles sont considérées dans leur ensemble, la totalité des preuves scientifiques confortent le fait que Diclofenac Sodium Spray Gel 4 % a un profil de sécurité et d'efficacité acceptable.
Italian: Riassunto generale della valutazione scientifica del CHMP In sintesi, tutte le prove scientifiche nel loro complesso indicano che il Diclofenac Sodium Spray Gel 4 % ha un profilo di sicurezza e di efficacia accettabile.
French: La demande faisant l'objet de la présente saisine concerne donc une utilisation répétée de la procédure de reconnaissance mutuelle (UK-H-0563-001-E-002) pour la solution pour pulvérisation cutanée de diclofénac sodique 4 % (PL 18017/0006) auprès du Royaume-Uni en tant qu'État membre de référence et qui concerne l'Italie, l'Espagne, l'Allemagne en tant qu'États membres concernés.
Italian: La domanda oggetto del presente rinvio riguarda pertanto una procedura di mutuo riconoscimento con uso ripetuto (UK-H-0563-001-E-002) per Diclofenac sodium 4 % spray cutaneo, soluzione (PL 18017/0006) con il Regno Unito come SMR e che coinvolge l'Italia, la Spagna e la Germania come Stati membri interessati.
French: Quoi qu'il en soit, on observe systématiquement dans ces études que des taux de diclofénac mesurables ont été rapportés après application du Spray Gel, que ce soit par exposition systémique ou par exposition topique (tissu sous-cutané et tissu musculaire) au niveau du site d'action.
Italian: Tuttavia, in tutti gli studi viene ripetutamente osservato che sono stati riscontrati livelli misurabili di diclofenac dopo l'applicazione del gel spray in termini sia di esposizione sistemica sia di esposizione topica (tessuto sottocutaneo e tessuto muscolare) nel sito di azione.
French: La demande originale soumise en 2000 en vertu de l'article 4, point 8, sous a), alinéa ii), de la directive 65/65/CEE - une documentation bibliographique d'une nouvelle forme pharmaceutique et d'une nouvelle concentration, a été étayée par la littérature publiée sur l'efficacité du diclofénac administré par voie topique ainsi que par des données issues de la pharmacocinétique et d'une étude clinique (9702 SUV) consacrée à la formulation à 4 % pour pulvérisation cutanée proposée.
Italian: La domanda originaria presentata nel 2000 ai sensi dell'articolo 4, paragrafo 8, lettera a), punto ii), della direttiva 65/65/CEE - documentazione bibliografica per la nuova forma e posologia farmaceutica, era supportata dalla letteratura pubblicata sull'efficacia di diclofenac topico nonché dai dati farmacocinetici e da uno studio clinico (9702 SUV) inerente alla proposta di formulazione spray cutaneo 4 %.
French: Les données pharmacocinétiques du SprayGel dans le plasma et les tissus chez des volontaires sains ainsi que des patients présentant une inflammation aiguë, sont comparées à celles du gel Voltaren Sodium et Voltaren Emulgel.
Italian: I dati farmacocinetici del plasma e dei tessuti relativi al gel spray nei volontari sani e nei pazienti affetti da un'infiammazione acuta sono confrontati con quelli di Voltaren Sodium Gel e Voltaren Emulgel.
French: Les seules données comparatives inter-étude disponibles proviennent de l'étude de Martin et al. en 1997 qui indiquait que l'absorption systémique est comparable pour Spray Gel et Emulgel, mais aucune conclusion sur l'équivalence - et la pertinence clinique de l'absorption systémique - ne peut être tirée.
Italian: Gli unici dati comparativi tra gli studi disponibili sono quelli dello studio Martin et al. 1997, che indicava che l'assorbimento sistemico è paragonabile tra Spraygel ed Emulgel, ma non è possibile trarre conclusioni sull'equivalenza e sulla rilevanza clinica dell'assorbimento sistemico.
French: Une réponse au critère d'évaluation primaire défini, exprimé sous la forme d'une diminution de l'œdème d'au moins 50 % pendant les 10 jours du traitement pour la «série d'analyses complète», a été obtenue chez 87 patients sur 97 au total traités par gel pulvérisateur de diclofénac (89.7%) par comparaison avec 74 patients sur 94 traités avec un placebo (78,7 %); p = 0,0292 (unilatéral) et p = 0,0467 (bilatéral).
Italian: La risposta definita all'endpoint primario, espressa come diminuzione del gonfiore almeno del 50 % nei 10 giorni di trattamento per la "serie completa di analisi" (SCA), è stata raggiunta in 87/97 pazienti trattati con diclofenac gel spray (89,7 %) rispetto ai 74/94 che hanno ricevuto placebo (78,7 %); p = 0,0292 (una coda) e p = 0,0467 (due code).
French: Bien que la concentration du pulvérisateur cutané proposé soit de 4 %, alors qu'Emulgel offre une concentration de 1 ou 2 %, cette différence dans le pulvérisateur cutané a été conçue pour pouvoir administrer une dose de diclofénac dans les tissus locaux similaire à celle de l'Emulgel.
Italian: Anche se il dosaggio dello spray cutaneo proposto è del 4 % rispetto a Emulgel, che è dell'1 % o del 2 %, questa differenza nello spray cutaneo è stata concepita per somministrare una quantità di diclofenac nei tessuti locali simile a quella di Emulgel.
French: Le 60e jour de la procédure menée par le Groupe de coordination pour la procédure de reconnaissance mutuelle et la procédure décentralisée - médicaments à usage humain (CMDh) correspondait au 29 mars 2018, et étant donné que deux États membres ont soulevé des préoccupations à l'égard d'un risque potentiel grave pour la santé publique associé à l'absence d'efficacité du produit Spray Gel 4 % spécifique et de relais adéquat dans la littérature, notamment avec d'autres formulations de diclofénac topique (dont le Voltarol Emulgel) pour lequel il a été admis qu'il existait suffisamment de preuves adéquates de son efficacité et de sa sécurité, le 5 avril 2018, l'État membre de référence (le RoyaumeUni) a déclenché une saisine en vertu de l'article 29, paragraphe 4, de la directive 2001/83/CE, demandant au Comité des médicaments à usage humain (CHMP) d'évaluer l'incidence des objections soulevées qui constituent un risque potentiel grave pour la santé humaine.
Italian: Il 60° giorno della procedura in seno al CMDh era il 29 marzo 2018 e, dal momento che due Stati membri hanno espresso dubbi in merito a un potenziale rischio grave per la salute pubblica a causa della mancanza di efficacia dello specifico prodotto gel spray 4 % e dell'insufficiente riscontro nella letteratura, in particolare per altre formulazioni topiche di diclofenac (compreso Voltarol Emulgel) per le quali esistevano prove adeguate dell'efficacia e della sicurezza, il 5 aprile 2018 lo Stato membro di riferimento (Regno Unito) ha attivato un rinvio ai sensi dell'articolo 29, paragrafo 4, della direttiva 2001/83/CE, invitando il CHMP a valutare l'impatto delle obiezioni sollevate circa un potenziale rischio grave per la salute pubblica.
French: En conséquence, le CHMP est convenu à la majorité de ses membres que le rapport bénéfice/risque du Diclofenac Sodium Spray Gel 4 % est favorable.
Italian: Pertanto, il CHMP ha concluso a maggioranza che il rapporto rischi/benefici di Diclofenac Sodium Spray Gel 4 % è favorevole.
French: • le comité était d'avis que la totalité des données soumises justifiait l'efficacité du produit médicinal demandé ainsi que l'établissement d'un lien avec la littérature, et plus particulièrement avec les données existantes concernant les formulations de diclofénac topique, telles que les formulations d'Emulgel.
Italian: • il comitato ritiene che la totalità dei dati presentati abbia giustificato l'efficacia del medicinale richiesto e il rimando alla letteratura, in particolare per quanto riguarda i dati esistenti sulle formulazioni contenenti diclofenac per uso topico, comprese le formulazioni di Voltarol Emulgel;
French: Le demandeur a également examiné la littérature disponible publiée, issue des essais cliniques, et consacrée au diclofénac topique, notamment une étude sur les effets de l'Emulgel sur les douleurs articulaires (Predel 2012), une étude sur le plâtre d'HEPD (hydroxyéthylpyrrolidine de diclofénac), le plâtre d'héparine ou le plâtre placebo (Constantino C et al., 2011) et une étude non contrôlée portant sur le gel d'HEPD.
Italian: Il richiedente ha inoltre riesaminato la letteratura pubblicata in materia di sperimentazione clinica disponibile su diclofenac per uso topico, che include uno studio sugli effetti di Emulgel sul dolore articolare (Predel 2012), uno studio sul DHEP (cerotto con diclofenac idrossietilpirrolidina), cerotto con eparina o cerotto con placebo (Constantino C. et al. 2011), e uno studio non controllato sul gel DHEP.
French: Le CHMP est convenu que les AINS topiques, dont le Diclofenac Sodium Spray Gel 4 %, présentent un profil de sécurité éprouvé depuis bien plus de 10 ans, ce que vient confirmer leur faible biodisponibilité systémique en comparaison avec, par exemple, des formes pharmaceutiques orales.
Italian: Il CHMP ha concordato che i FANS per uso topico, compreso Diclofenac Sodium Spray Gel 4 %, hanno una sicurezza comprovata per molto più di 10 anni, il che è suffragato dalla loro bassa biodisponibilità sistemica rispetto, ad esempio, alle forme farmaceutiche orali.
French: S'il est admis que l'efficacité d'Emulgel ne saurait être directement attribuée au Diclofenac Sodium Spray Gel 4 %, il reste cependant raisonnable de déduire que le Diclofenac Sodium Spray Gel 4 % présente un bénéfice positif d'après l'étude justificative Predel 2013, la comparaison des pharmacocinétiques et les comparaisons entre études dans une plage similaire à celle observée pour les autres produits de diclofénac topique.
Italian: Tuttavia, pur riconoscendo che l'efficacia di Emulgel non può essere direttamente attribuita a Diclofenac Sodium Spray Gel 4 %, è altresì ragionevole dedurre che Diclofenac Sodium Spray Gel 4 % ha un effetto benefico sulla base dello studio Predel 2013, di confronti farmacocinetici e confronti incrociati in una gamma simile a quella osservata per altri prodotti topici contenenti diclofenac.
French: En conséquence, le comité estime que le rapport bénéfice/risque de la solution pour vaporisation cutanée de Diclofenac Sodium Spray Gel 4 % et noms associés est favorable et a donc recommandé l'octroi de la/des autorisation(s) de mise sur le marché pour les produits médicinaux mentionnés à l'annexe I de l'avis du CHMP.
Italian: di conseguenza, il comitato ritiene che il rapporto rischi/benefici di Diclofenac Sodium Spray Gel 4 %, spray cutaneo, soluzione e denominazioni associate sia favorevole e raccomanda pertanto il rilascio dell'autorizzazione/delle autorizzazioni all'immissione in commercio per i medicinali di cui all'allegato I del parere del CHMP.
French: Dans la mesure où des données sur l'exposition systémique et topique de l'Emulgel sont disponibles et peuvent être comparées à celles du Spray Gel, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché a établi un lien entre l'efficacité de l'Emulgel et celle du Spray Gel en s'appuyant sur une comparaison croisée des critères d'évaluation de l'efficacité, lesquels sont toutefois marqués par des différences dans les méthodes et les populations des études concernées.
Italian: Inoltre, poiché sono disponibili i dati sull'esposizione sistemica e topica di Emulgel per il confronto con Spraygel, il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio è riuscito a collegare l'efficacia di Emulgel con Spraygel sulla base di un confronto incrociato tra gli endpoint di efficacia, che sono tuttavia confusi dalle differenze tra i metodi di studio e le popolazioni.
French: Le comité a examiné les données disponibles soumises à l'appui de l'utilisation de la solution pour pulvérisation cutanée Diclofenac Sodium Spray Gel 4 % et noms associés, lesquelles incluaient une comparaison des aspects de la qualité associés aux produits à base de diclofénac topique autorisés, la littérature portant sur la pharmacocinétique (locale et systémique) ainsi que les données sur l'efficacité et la sécurité;
Italian: • il comitato ha esaminato la totalità dei dati presentati dal richiedente in relazione alle obiezioni sollevate in merito al potenziale rischio grave per la salute pubblica; il comitato ha preso in esame i dati disponibili presentati a sostegno dell'uso di Diclofenac Sodium Spray Gel 4 %, spray cutaneo, soluzione e denominazioni associate, che comprendevano un confronto degli aspetti qualitativi in relazione a prodotti contenenti diclofenac per uso topico autorizzati e alla letteratura relativa ai dati farmacocinetici (locali e sistemici) nonché i dati relativi all'efficacia e alla sicurezza;
French: Annexe I Liste des médicaments et des présentations
Italian: Allegato I Elenco dei medicinali e delle presentazioni farmaceutiche
French: 5 Waterside, Citywest Business Campus, Naas Road
Italian: 5 Waterside, Citywest Business Campus, Naas Road Dublin 24
French: Diclofenac Giuliani
Italian: Diclofenac Giuliani 40 mg/g
French: Spraymik 4 % 40 mg/g Solution pour pulvérisation cutanée
Italian: Spraymik 40 mg/g Spray zur Anwendung auf der Haut, Lösung
French: L'EMA achève un examen entrepris à la suite d'un désaccord entre certains États membres de l'UE
Italian: L'EMA conclude il riesame a seguito del mancato accordo tra gli Stati membri dell'UE
French: L'examen a été mené par le comité des médicaments à usage humain (CHMP) de l'EMA, chargé des questions liées aux médicaments à usage humain.
Italian: Il riesame è stato condotto dal comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) dell'EMA, responsabile delle questioni relative a tali medicinali.
French: Quelles étaient les raisons de l'examen du médicament?
Italian: Perché il medicinale è stato sottoposto al riesame?
French: MIKA Pharma GmbH a demandé que l'autorisation de mise sur le marché pour Diclofenac Sodium Spray Gel 4 % octroyée par le Royaume-Uni (l'«État membre de référence») en 2001, puis par l'Autriche, l'Estonie, la Hongrie, l'Irlande, la Lettonie, la Lituanie et la Slovénie, soit également reconnue en Allemagne, en Espagne et en Italie (les «États membres concernés»).
Italian: MIKA Pharma GmbH ha chiesto che l'autorizzazione all'immissione in commercio di Diclofenac Sodium Spray Gel 4%, rilasciata dal Regno Unito (lo "Stato membro di riferimento") nel 2001 e successivamente da Austria, Estonia, Irlanda, Lettonia, Lituania, Slovenia e Ungheria, sia riconosciuta anche in Germania, Italia e Spagna (gli "Stati membri interessati").
French: EMA/631720/2018 Rév.1 EMEA/H/A-29(4)/1467
Italian: EMA/631720/2018 Rev.1 EMEA/H/A-29(4)/1467
French: L'Agence a également considéré que, malgré l'efficacité plutôt modeste du diclofénac et d'autres AINS appliqués sur la peau, ces médicaments sont autorisés et utilisés depuis des décennies et leur sécurité n'est pas remise en cause.
Italian: Inoltre, l'Agenzia ha considerato che, sebbene l'efficacia di diclofenac e di altri FANS applicati sulla cute sia piuttosto modesta, questi medicinali sono stati autorizzati e utilizzati per decenni e la loro sicurezza non è in discussione.
French: Le gel en atomiseur est appliqué sur la peau des régions touchées pour atténuer la douleur et le gonflement consécutifs aux traumatismes des articulations de petit et moyen calibre et des tissus environnants.
Italian: Il gel spray viene applicato sulla cute delle zone interessate per alleviare il dolore e il gonfiore dovuti a traumi alle piccole e medie articolazioni e ai tessuti circostanti.
French: Toutefois, les États membres n'ont pas pu parvenir à un accord et l'agence britannique de réglementation des médicaments a saisi l'EMA pour arbitrage le 4 avril 2018.
Italian: Tuttavia, gli Stati membri non hanno raggiunto un accordo e il 4 aprile 2018 l'agenzia di regolamentazione dei medicinali del Regno Unito ha deferito la questione all'EMA per lo svolgimento di una procedura di arbitrato.
French: L'examen de Diclofenac Sodium Spray Gel 4 % a débuté à la demande du Royaume-Uni au titre de l'article 29, paragraphe 4, de la directive 2001/83/CE.
Italian: Il riesame relativo a Diclofenac Sodium Spray Gel 4% è stato avviato su richiesta del Regno Unito ai sensi dell'articolo 29, paragrafo 4, della direttiva 2001/83/CE.
French: L'Agence a conclu que les bénéfices du médicament sont supérieurs à ses risques et que l'autorisation de mise sur le marché octroyée au Royaume-Uni peut être reconnue dans les autres États membres de l'UE dans lesquels la société a demandé une autorisation de mise sur le marché.
Italian: L'Agenzia ha concluso che i benefici del medicinale sono superiori ai rischi e che l'autorizzazione all'immissione in commercio rilasciata nel Regno Unito può essere riconosciuta negli altri Stati membri dell'UE in cui la ditta ha presentato una domanda di autorizzazione all'immissione in commercio.
French: L'Agence en a donc conclu que les bénéfices du médicament sont supérieurs à ses risques et a recommandé que l'autorisation de mise sur le marché soit accordée dans les États membres concernés.
Italian: L'Agenzia ha concluso quindi che i benefici del medicinale sono superiori ai rischi e che pertanto l'autorizzazione all'immissione in commercio debba essere rilasciata negli Stati membri interessati.
French: La saisine avait pour motif des inquiétudes exprimées par l'Allemagne et l'Espagne sur le fait que les données présentées par la société ne suffisaient pas à montrer que le produit était efficace pour traiter la douleur et le gonflement des articulations.
Italian: I motivi del deferimento sono da ricondurre alle preoccupazioni espresse da Germania e Spagna, secondo cui i dati forniti dalla ditta non erano sufficienti a dimostrare l'efficacia del prodotto nel trattamento del dolore e del gonfiore articolare.
French: Qu'est-ce que Diclofenac Sodium Spray Gel 4 %?
Italian: Che cos'è Diclofenac Sodium Spray Gel 4%?
French: Diclofenac Sodium Spray Gel 4 % contient la substance active diclofénac, qui appartient au groupe des médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).
Italian: Diclofenac Sodium Spray Gel 4% contiene il principio attivo diclofenac, che appartiene al gruppo dei farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS).
French: Le 15 novembre 2018, l'Agence européenne des médicaments a achevé l'examen de Diclofenac Sodium Spray Gel 4 % qu'elle avait entrepris à la suite d'un désaccord entre certains États membres de l'UE concernant son autorisation.
Italian: Il 15 novembre 2018 l'Agenzia europea per i medicinali ha ultimato un riesame relativo a Diclofenac Sodium Spray Gel 4% a seguito del mancato accordo tra gli Stati membri dell'UE in merito all'autorizzazione del medicinale.
French: Étant donné que Diclofenac Sodium Spray Gel 4 % est absorbé d'une manière similaire à d'autres médicaments contenant du diclofénac appliqués sur la peau et que l'étude à l'appui a mis en évidence un effet similaire à celui d'autres médicaments contenant du diclofénac dans la littérature publiée, l'Agence a considéré qu'il était acceptable d'utiliser des données publiées sur l'efficacité et la sécurité d'autres médicaments contenant du diclofénac pour appuyer l'utilisation de Diclofenac Sodium Spray Gel 4 %.
Italian: Poiché Diclofenac Sodium Spray Gel 4% viene assorbito in modo simile ad altri medicinali contenenti diclofenac applicati sulla cute e, secondo lo studio di supporto, ha un effetto analogo a quello ottenuto con altri medicinali contenenti diclofenac trattati nella letteratura pubblicata, l'Agenzia ha ritenuto accettabile l'utilizzo dei dati divulgati sull'efficacia e sulla sicurezza di altri medicinali contenenti diclofenac per avvalorare l'uso di Diclofenac Sodium Spray Gel 4%.
French: La société a également fourni les résultats d'une étude indiquant que Diclofenac Sodium Spray Gel 4 % est efficace pour réduire le gonflement des articulations et soulager la douleur.
Italian: La ditta ha anche fornito i risultati di uno studio in base al quale Diclofenac Sodium Spray Gel 4% è efficace nel ridurre il gonfiore articolare e alleviare il dolore.