FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
Spanish: En estudios in vitro en microsomas de hígado humano, temsirolimus inhibió la actividad catalítica de CYP3A4/5, CYP2D6, CYP2C9 y CYP2C8 con valores Ki de 3,1; 1,5; 14 y 27 M, respectivamente.
Italian: In studi in vitro effettuati su microsomi di fegato umano, temsirolimus ha inibito l'attività catalitica di CYP3A4/5, CYP2D6, CYP2C9 e CYP2C8 con valori di Ki rispettivamente di 3,1; 1,5; 14 e 27 μM.
Spanish: Para aquellos pacientes que requieran el uso de corticosteroides, se debe considerar un tratamiento profiláctico frente a la PCP de acuerdo a los actuales estándares de atención médica.
Italian: Per i pazienti che necessitano dell'uso di corticosteroidi deve essere presa in considerazione la profilassi della PCP sulla base degli attuali standard terapeutici.
Spanish: La eliminación de temsirolimus por vía renal es despreciable; no se han realizado estudios en pacientes con distintos grados de insuficiencia renal (ver las secciones 4.2 y 5.2).
Italian: L'eliminazione del temsirolimus attraverso i reni è trascurabile; non sono stati condotti studi in pazienti con compromissione renale di vario grado (vedere paragrafo 4.2 e 5.2).
Spanish: Durante la manipulación y la preparación de las mezclas, Torisel debe estar protegido de la luz ambiente excesiva y de la luz solar.
Italian: Durante la manipolazione e la preparazione della miscela, Torisel deve essere tenuto al riparo dall'eccessiva luce artificiale e solare.
Spanish: Cuando se inhibe la actividad de mTOR, se bloquea su capacidad de fosforilar y, en consecuencia, de controlar la actividad de los factores implicados en la traducción proteica (4E-BP1 y S6K, ambos en situación posterior a mTOR en la vía de la quinasa P13/AKT) que controlan la división celular.
Italian: Quando l'attività mTOR è inibita, la sua capacità di fosforilare, e quindi controllare l'attività dei fattori di traduzione proteica (4E-BP1 e S6K, entrambi a valle di mTOR nella via di P13 chinasi/AKT) che controllano la divisione cellulare, risulta bloccata.
Spanish: Los pacientes que presentan tumores en el sistema nervioso central (SNC) (tumores primarios de SNC o metástasis) y/o reciben tratamiento anticoagulante podrían presentar un aumento en el riesgo de desarrollar una hemorragia intracerebral (incluidos casos de desenlace mortal) durante el tratamiento con temsirolimus.
Italian: I pazienti con tumori del sistema nervoso centrale (SNC) (tumori primari del SNC o metastasi) e/o sottoposti a terapia anticoagulante potrebbero essere esposti ad un maggior rischio di sanguinamento intracerebrale (compresi esiti fatali) durante la terapia con temsirolimus.
Spanish: Se desconoce si temsirolimus se excreta en la leche materna.
Italian: Non è noto se il temsirolimus sia escreto nel latte materno umano.
Spanish: El análisis farmacocinético de la población basado en un pequeño muestreo indicó que no había un efecto de interacción clínicamente significativo sobre el AUC y la Cmax del sustrato de CYP2D6, desipramina.
Italian: L'analisi della farmacocinetica di popolazione basata su un campionamento sparso non ha evidenziato effetti di interazione clinicamente significativi sull'AUC e sulla Cmax del substrato del CYP2D6 desipramina.
Spanish: En el análisis de los datos de farmacocinética poblacional, un mayor peso corporal (desde 38,6 a 158,9 kg) se asoció a un aumento al doble de las concentraciones valle de sirolimus en sangre completa.
Italian: In analisi di dati sulla popolazione basati sulla farmacocinetica, l'aumentato peso corporeo (compreso tra 38,6 e 158,9 kg) era associato con un range di due volte delle concentrazioni ematiche di sirolimus nel sangue in toto.
Spanish: Temsirolimus no se ha estudiado en pacientes sometidos a hemodiálisis.
Italian: Temsirolimus non è stato studiato in pazienti sottoposti ad emodialisi.
Spanish: Se encontró que temsirolimus no era eficaz en pacientes pediátricos con neuroblastoma, rabdomiosarcoma y glioma de alto grado (n = 52).
Italian: Temsirolimus è risultato inefficace nei pazienti pediatrici con neuroblastoma, rabdomiosarcoma e glioma di alto grado (n = 52).
Spanish: La evaluación de la enfermedad se basó en la revisión de la radiología por radiólogos independientes y la revisión de los datos clínicos por oncólogos independientes.
Italian: La valutazione della malattia è basata sull'esame radiografico di un radiologo indipendente e sull'esame dei dati clinici effettuata da un oncologo indipendente.
Spanish: El temsirolimus se ha asociado a fosfolipidosis en ratas.
Italian: Temsirolimus è stato associato a fosfolipidosi nei ratti.
Spanish: En pacientes con LCM, se recomienda evitar la coadministración de inductores de CYP3A4/5, debido a la dosis más alta de temsirolimus (ver sección 4.5).
Italian: Nei pazienti con MCL, si raccomanda di evitare la co-somministrazione di induttori del CYP3A4/5 a causa delle dosi maggiori di temsirolimus (vedere paragrafo 4.5).
Spanish: Conservar los viales en el embalaje exterior para protegerlos de la luz.
Italian: Tenere i flaconcini nell'imballaggio esterno per tenerli al riparo dalla luce.
Spanish: Fecha de primera autorización: 19/noviembre/2007 Fecha de la última revalidación: 13/julio/2017
Italian: Data del rinnovo più recente: 13 luglio 2017
Spanish: En un estudio in vitro, temsirolimus inhibió el transporte de sustratos de la glicoproteína P (gp-P) con un valor de CI50 de 2 M.
Italian: In uno studio in vitro, temsirolimus ha inibito il trasporto dei substrati della glicoproteina-P (P-gp) con un valore IC50 pari a 2µM.
Spanish: Tasa de supervivencia a 1 año % (IC al 97,5%)
Italian: Tasso di sopravvivenza di un anno % (97,5% CI)
Spanish: Por tanto, en pacientes con CCR deberá evitarse la administración continua durante más de 5-7 días de agentes con potencial de inducción de CYP3A4/5.
Italian: Pertanto, nei pazienti con RCC, deve essere evitata la somministrazione continua oltre 5-7 giorni con agenti che sono potenziali induttori del CYP3A4/5.
Spanish: Los efectos adversos pueden ser más pronunciados con la dosis más alta, de 175 mg a la semana, durante el tratamiento inicial del linfoma de células del manto.
Italian: Gli effetti indesiderati potrebbero essere più pronunciati con le dosi più alte da 175 mg alla settimana, nel trattamento iniziale del linfoma a cellule mantellari.
Spanish: Dosis de temsirolimus
Italian: Dose di temsirolimus
Spanish: Para la administración se recomienda un filtro de poliétersulfona en línea con un tamaño de poro no mayor de 5 micras para evitar la posibilidad de que se perfundan partículas de más de 5 micras.
Italian: Per la somministrazione è raccomandato un filtro in-linea in polietere sulfone con una grandezza dei pori non superiore ai 5 micron per evitare la possibilità che particelle più grandi di 5 micron possano essere infuse.
Spanish: Torisel, tras su dilución, contiene polisorbato 80, que se sabe que aumenta la tasa de extracción del di(2-etilhexil) ftalato (DEHP) a partir del cloruro de polivinilo (PVC).
Italian: Torisel, una volta diluito, contiene polisorbato 80, che è noto aumentare la velocità di estrazione del di-(2-etilesil)ftalato (DEHP) dal polivinilcloruro (PVC).
Spanish: En el ensayo clínico en LCM se han observado trombocitopenia y/o neutropenia de grados 3 y 4 (ver sección 4.8).
Italian: Nello studio clinico per il MCL sono stati osservati casi di trombocitopenia e/o neutropenia di grado 3 e 4 (vedere paragrafo 4.8).
Spanish: No se han desarrollado estudios de carcinogenicidad con temsirolimus; no obstante, sirolimus, que es el principal metabolito del temsirolimus en el ser humano, fue carcinogénico en ratón y rata.
Italian: Studi di carcinogenicità non sono stati effettuati per temsirolimus; tuttavia, sirolimus, il principale metabolita del temsirolimus nella specie umana, è risultato cancerogeno nei ratti e nei topi.
Spanish: En ratas macho, se observó disminución de la fertilidad y reducciones parcialmente reversibles del número de espermatozoides (ver sección 5.3).
Italian: Nei maschi di ratto, sono state riportate diminuzione della fertilità e riduzioni parzialmente reversibili della conta dello sperma (vedere paragrafo 5.3).
Spanish: Los pacientes que reciban la dosis inicial de 175 mg a la semana para el tratamiento de un LCM deberán ser seguidos estrechamente para decidir si precisan reducciones/retrasos de la dosis.
Italian: I pazienti che ricevono la dose iniziale di 175 mg a settimana per il trattamento del MCL devono essere attentamente monitorati per decidere sull'eventualità di ridurre/ritardare la dose.
Spanish: Diabetes mellitus Deshidratación Hipocalcemia Hipofosfatemia Hiperlipemia
Italian: Diabete mellito Disidratazione Ipocalcemia Ipofosfatemia Iperlipidemia
Spanish: - Linfoma de células del manto, un tipo de cáncer que afecta a los ganglios linfáticos, que ya ha sido tratado previamente.
Italian: - Linfoma a cellule mantellari precedentemente trattato, un tipo di cancro che colpisce i linfonodi.
Spanish: Se recomienda realizar a los pacientes una evaluación radiológica basal mediante tomografía computerizada pulmonar o radiografía de tórax antes de iniciar el tratamiento con temsirolimus.
Italian: Si raccomanda di sottoporre i pazienti a valutazione radiografica di base, mediante tomografia computerizzata polmonare o radiografia del torace, prima di iniziare la terapia con temsirolimus.
Spanish: Si aparecen síntomas respiratorios clínicamente relevantes, se puede interrumpir la administración de temsirolimus hasta que el paciente se haya recuperado de los síntomas y los hallazgos radiológicos relacionados con la neumonitis hayan mejorado.
Italian: Se si manifestano sintomi respiratori clinicamente significativi, la somministrazione di temsirolimus può essere sospesa fino a dopo la risoluzione dei sintomi e il miglioramento dei referti radiografici relativi a polmonite.
Spanish: La seguridad y la eficacia de temsirolimus intravenoso en el tratamiento del LCM en recaída y/o resistente se han examinado en el siguiente estudio clínico de Fase 3.
Italian: La sicurezza e l'efficacia di Torisel per via endovenosa nel trattamento del MCL refrattario e/o recidivante sono state studiate nel seguente studio clinico di Fase 3.
Spanish: Modificaciones de la dosis de temsirolimus según los valores semanales de RAN y plaquetas RAN
Italian: Modifiche della dose di temsirolimus in base ai valori settimanali di ANC e conta delle piastrine ANC
Spanish: En la población pediátrica, el aclaramiento de temsirolimus fue inferior y la exposición (área bajo la curva, AUC) fue superior a la de los adultos.
Italian: Nella popolazione pediatrica, la clearance del temsirolimus era più bassa e l'esposizione (AUC) era più alta rispetto a quella riscontrata negli adulti.
Spanish: Por tanto, debe evitarse el tratamiento concomitante con agentes con potencial de inducción de CYP3A4/5 (por ejemplo, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina e hipérico) (ver sección 4.4).
Italian: Pertanto, il trattamento concomitante con agenti che hanno un potenziale di induzione del CYP3A4/5 deve essere evitato (es. carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina e Hypericum perforatum) (vedere paragrafo 4.4).
Spanish: Algunos de estos pacientes eran asintomáticos o presentaban síntomas mínimos, detectándose la neumonitis en la tomografía computerizada o en la radiografía de tórax.
Italian: Alcuni pazienti risultavano asintomatici o avevano sintomi minimi con polmoniti che venivano diagnosticate tramite tomografia computerizzata o radiografia del torace.
Spanish: En pacientes que reciben la dosis más alta de Torisel para el tratamiento del linfoma de células del manto, la cantidad de alcohol de este medicamento puede disminuir su capacidad para conducir o usar máquinas (ver sección "Torisel contiene etanol [alcohol]" a continuación).
Italian: Per i pazienti che assumono la dose più alta di Torisel per il trattamento del linfoma a cellule mantellari, la quantità di alcool in questo medicinale può compromettere la capacità di guidare veicoli o usare macchinari (vedere il paragrafo seguente "Torisel contiene etanolo [alcool]").
Spanish: La cantidad de alcohol en este medicamento puede disminuir la capacidad para conducir o manejar maquinaria (ver sección 4.7).
Italian: La quantità di alcool contenuta in questo medicinale può compromettere l'abilità a guidare veicoli o usare macchinari (vedere paragrafo 4.7).
Spanish: No se recomienda el uso del temsirolimus en pacientes pediátricos (ver secciones 4.2, 4.8 y 5.1).
Italian: L'uso di temsirolimus in pazienti in età pediatrica non è raccomandato (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e
Spanish: Este medicamento contiene etanol (alcohol), en cantidad equivalente a 17,6 ml de cerveza o 7,3 ml de vino por dosis de 25 mg.
Italian: Questo medicinale contiene etanolo (alcool) equivalente a 17,6 ml di birra o a 7,3 ml di vino per dose da 25 mg.
Spanish: La inmunosupresión puede originar la aparición de linfoma y otros tumores malignos, especialmente cutáneos.
Italian: L'immunosoppressione può comportare il possibile sviluppo di linfoma o di altri tumori maligni, soprattutto a carico della cute.
Spanish: Resumen de los resultados de eficacia de temsirolimus en el ensayo clínico 1 en CCR Parámetro temsirolimus n = 209
Italian: Riassunto dei risultati di efficacia nello studio clinico RCC 1 con temsirolimus Parametro temsirolimus n = 209
Spanish: Debe contactar inmediatamente con su médico si se siente confundido, más cansado de lo habitual, tiene dificultad para hablar o para tragar y sus pupilas tienen tamaños diferentes.
Italian: Deve consultare immediatamente il medico se si sente confuso, stranamente stanco, ha difficoltà a parlare o ad ingoiare e le sue pupille hanno dimensioni diverse.
Spanish: En los estudios de carcinogénesis practicados se señalaron los siguientes efectos en ratón y/o rata: leucemia granulocítica, linfoma, adenoma y carcinoma hepatocelulares y adenoma testicular.
Italian: Nell'ambito degli studi di carcinogenicità condotti, sono stati riportati i seguenti effetti in topi e/o ratti: leucemia granulocitica, linfoma, adenoma e carcinoma epatocellulare ed adenoma testicolare.
Spanish: Pueden usarse diferentes filtros de extremo cuyo tamaño de poro oscila desde 0,2 micras hasta 5 micras.
Italian: Possono essere utilizzati filtri terminali differenti con una dimensione dei pori del filtro che varia da 0,2 micron fino a 5 micron.
Spanish: Meses (IC al 95% ) Mediana de la supervivencia libre de progresión por una evaluación independiente Meses (IC al 95% ) Mediana de la supervivencia libre de progresión por evaluación del investigador Meses (IC al 95% ) Tasa de respuesta global por una evaluación independiente % (IC al 95%)
Italian: Mediana della sopravvivenza complessiva Mesi (95% CI) Mediana della sopravvivenza libera da progressione di malattia da valutazione indipendente Mesi (95% CI) Mediana della sopravvivenza libera da progressione di malattia da valutazione dello sperimentatore Mesi (95% CI) Tasso di risposta complessiva da valutazione indipendente % (95% CI)
Spanish: Por tanto, deberá evitarse el tratamiento concomitante con agentes con potencial de inhibición potente de CYP3A4.
Italian: Pertanto, deve essere evitato il trattamento concomitante con agenti con forte potenziale di inibizione del CYP3A4.
Spanish: Torisel 30 mg concentrado no debe añadirse directamente a soluciones para perfusión acuosas.
Italian: Torisel 30 mg concentrato non deve essere aggiunto direttamente alle soluzioni acquose per infusione.
Spanish: El uso de temsirolimus se ha asociado a elevaciones de triglicéridos y colesterol séricos.
Italian: L'uso di temsirolimus è stato associato ad aumento dei livelli sierici di trigliceridi e colesterolo.
Spanish: Basándose en el estudio Fase 1, no se recomienda ajuste de la dosis de temsirolimus en pacientes con CCR con recuentos de plaquetas en el momento basal 100 x 10
Italian: Sulla base dello studio di Fase 1, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose di temsirolimus nei pazienti con RCC con conta piastrinica di base ≥ 100 x 10
Spanish: El temsirolimus se une a una proteína intracelular (FKBP-12), y el complejo proteína/temsirolimus se une e inhibe la actividad de mTOR, que controla la división celular.
Italian: Temsirolimus si lega ad una proteina intracellulare (FKBP-12), ed il complesso proteina-temsirolimus lega ed inibisce l'attività di mTOR che controlla la divisione cellulare.
Spanish: Embolismo en el pulmón, perforación intestinal, problemas en la cicatrización de heridas después de una cirugía, inflamación e hinchazón de la laringe.
Italian: Embolia polmonare, perforazione intestinale, problemi di cicatrizzazione in seguito ad un intervento chirurgico, infiammazione e gonfiore della laringe.
Spanish: No se anticipa que haya un efecto clínicamente significativo cuando se administra temsirolimus junto con medicamentos que sean metabolizados por el CYP2D6.
Italian: Non sono attesi effetti clinicamente significativi quando il temsirolimus è somministrato in concomitanza con agenti metabolizzati dal CYP2D6.
Spanish: Las mujeres potencialmente fértiles deben evitar el embarazo mediante un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con Torisel.
Italian: Le donne in età potenzialmente fertile devono evitare l'inizio di una gravidanza utilizzando un metodo di contraccezione efficace durante il trattamento con Torisel.
Spanish: La concentración de desipramina, un sustrato del CYP2D6, no se vió afectada tras la administración concomitante de 25 mg de temsirolimus en 23 sujetos sanos.
Italian: La concentrazione di desipramina, un substrato del CYP2D6, non è stata modificata se somministrata in concomitanza con 25 mg di temsirolimus in 23 soggetti sani.
Spanish: Los valores CI50 para la inhibición de CYP2B6 y CYP2E1 por temsirolimus fueron 48 y 100 M, respectivamente.
Italian: I valori di IC50 per l'inibizione del CYP2B6 e del CYP2E1 ad opera del temsirolimus sono stati rispettivamente di 48 e 100 μM.
Spanish: El tratamiento con Torisel debe continuar hasta que ya no se obtengan más beneficios del tratamiento o hasta que aparezcan efectos adversos inaceptables.
Italian: Il trattamento con Torisel deve continuare fino a quando non sta più traendo beneficio dalla terapia o fino a quando si verificano effetti indesiderati non tollerabili.
Spanish: En los estudios de reproducción en animales, temsirolimus causó toxicidad embriofetal que se manifestó con mortalidad y disminución del peso fetal (acompañado de retrasos de la osificación del esqueleto) en ratas y conejos.
Italian: In studi sulla riproduzione condotti su animali, temsirolimus ha causato embrio/fetotossicità che si è manifestata come mortalità e peso ridotto del feto (con ritardo associato nella ossificazione scheletrica) nei ratti e nei conigli.
Spanish: Si está embarazada o en periodo de lactancia, cree que podría estar embarazada o tiene intención de quedarse embarazada, consulte a su médico antes de utilizar este medicamento.
Italian: Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, o se sta allattando con latte materno chieda consiglio al medico prima di assumere questo medicinale.
Spanish: No se ha observado fosfolipidosis ni en ratones ni en monos tratados con temsirolimus, ni tampoco se ha notificado en pacientes tratados con temsirolimus.
Italian: La fosfolipidosi non è stata osservata nei topi e nelle scimmie trattate con temsirolimus, né è stata documentata nei pazienti trattati con temsirolimus.
Spanish: Un vial de 1,2 ml de concentrado.
Italian: Un flaconcino da 1,2 ml di concentrato.
Spanish: A continuación se listan las reacciones adversas que fueron notificadas en la experiencia poscomercialización (Tabla 2).
Italian: Le reazioni avverse osservate dopo la commercializzazione sono elencate nella tabella sottostante (Tabella 2).
Spanish: También deberá avisar a su médico inmediatamente: - si tiene tos, dolor en el pecho, dificultad para respirar.
Italian: Deve informare subito il medico anche: - se ha tosse, dolore al torace, difficoltà a respirare.
Spanish: Torisel puede dar lugar a un aumento del riesgo de hemorragia en su cerebro.
Italian: Torisel può determinare un rischio più elevato di sanguinamenti al cervello.
Spanish: Deberá continuarse el tratamiento con Torisel hasta que el paciente deje de mostrar beneficio clínico o hasta que presente una toxicidad inaceptable.
Italian: Il trattamento con Torisel deve continuare fino a quando il paziente non stia più traendo beneficio clinico dalla terapia, o fino alla comparsa di tossicità non tollerabile.
Spanish: No se recomienda el ajuste de la dosis en pacientes que presentan insuficiencia renal.
Italian: Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale.
Spanish: El tratamiento de las sospechas de reacciones adversas podría requerir la interrupción temporal y/o la reducción de la dosis de la terapia con temsirolimus.
Italian: Il trattamento delle sospette reazioni avverse può richiedere l'interruzione temporanea e/o la riduzione della dose della terapia con temsirolimus.
Spanish: Se debe tener precaución cuando temsirolimus se administre de forma concomitante con inhibidores de la ECA (p. ej., ramipril) y/o antagonistas del calcio (p. ej., amlodipino).
Italian: Deve essere prestata attenzione quando temsirolimus viene somministrato contemporaneamente ad ACE inibitori (ad es. ramipril) e/o calcio-antagonisti (ad es. amlodipina).
Spanish: Ver el prospecto
Italian: Vedere il foglio illustrativo
Spanish: No deben utilizarse bolsas y dispositivos médicos de PVC para la administración de preparados que contengan polisorbato 80, ya que el polisorbato 80 lixivia el DEHP del PVC.
Italian: Sacche e dispositivi medici in PVC non devono essere utilizzati per la somministrazione di preparazioni contenenti polisorbato 80, in quanto il polisorbato 80 provoca il rilascio di DEHP dal PVC.
Spanish: Aunque no se ha determinado el efecto sobre las concentraciones no ligadas de sirolimus, es de esperar que sea mayor que el efecto sobre las concentraciones en sangre completa, como consecuencia de que la unión a los hematíes es saturable.
Italian: L'effetto sulle concentrazioni libere di sirolimus non è stato determinato, ma si ritiene sia maggiore dell'effetto sulle concentrazioni nel sangue intero, a causa del legame di saturazione con gli eritrociti.
Spanish: Tras la administración de temsirolimus marcado con C
Italian: In seguito alla somministrazione di temsirolimus marcato con [
Spanish: Muy frecuentes Náuseas Diarrea
Italian: Molto comune Nausea Diarrea
Spanish: Durante los estudios de metabolismo in vitro con temsirolimus, se hallaron sirolimus, seco-temsirolimus y seco-sirolimus; las vías metabólicas adicionales consistieron en hidroxilación, reducción y desmetilación.
Italian: Durante gli studi in vitro sul metabolismo del temsirolimus, sono stati rilevati sirolimus, seco-temsirolimus e seco-sirolimus; idrossilazione, riduzione e demetilazione sono vie addizionali di metabolizzazione.
Spanish: No se ha estudiado el efecto de una dosis de 175 o 75 mg de temsirolimus sobre los sustratos de CYP3A4/5.
Italian: L'effetto di una dose di temsirolimus da 175 o 75 mg sui substrati CYP3A4/5 non è stato studiato.
Spanish: El tratamiento de las sospechas de reacciones adversas podría requerir la interrupción temporal y/o la reducción de la dosis de la terapia con temsirolimus de acuerdo a las directrices que se señalan en las siguientes tablas.
Italian: Il trattamento delle sospette reazioni avverse può richiedere la temporanea interruzione e/o la riduzione della dose della terapia di temsirolimus in accordo alle linee guida riportate nelle tabelle seguenti.
Spanish: Los pacientes con temsirolimus que desarrollen una trombocitopenia podrían presentar un aumento del riesgo de eventos hemorrágicos, incluida epistaxis (ver sección 4.8).
Italian: I pazienti che assumono temsirolimus che sviluppino trombocitopenia possono essere esposti ad un maggior rischio di eventi emorragici, inclusa epistassi (vedere paragrafo 4.8).