FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
French: Le nombre de rapports post-commercialisation relatifs à une fracture atypique fémorale possible, suspectée d'être associée aux bisphosphonates, a augmenté depuis l'examen du PhVWP en 2008.
German: Die Zahl der Berichte möglicher atypischer Femurfrakturen, bei denen ein Zusammenhang mit Bisphosphonaten vermutet wird, hat seit der Prüfung durch die PhVWP im Jahr 2008 zugenommen.
French: Les bisphosphonates sont des médicaments qui sont utilisés pour le traitement et la prévention de troubles osseux, notamment l'hypercalcémie, la prévention de problèmes osseux chez les patients atteints d'un cancer, ainsi que pour le traitement de l'ostéoporose et de la maladie de Paget.
German: Bisphosphonate sind Arzneimittel, die zur Behandlung und Prävention von Knochenerkrankungen wie Hyperkalziämie und zur Prävention von Knochenproblemen bei Patienten mit Krebs und zur Behandlung von Osteoporose und der Paget-Krankheit verwendet werden.
French: • le comité a pris en considération toutes les données disponibles présentées (études pré-cliniques, cliniques, épidémiologiques, rapports post-commercialisation, littérature publiée) relatives au risque de fractures atypiques du fémur associées aux bisphosphonates;
German: • Der Ausschuss berücksichtigte alle verfügbaren vorgelegten Daten (präklinische, klinische, epidemiologische Studien, Berichte nach Markteinführung, veröffentlichte Literatur) im Zusammenhang mit dem Risiko für atypische Femurfrakturen unter Bisphosphonaten.
French: Dernier accès le 15 février 2011.)
German: Aufgerufen 15. Februar 2011
French: Définition de la fracture atypique du fémur
German: Definition von atypischer Femurfraktur
French: Cette question a été reconsidérée par le PhVWP en avril 2010, car des cas associés à d'autres bisphosphonates ont été signalés, étayant le point de vue que les fractures atypiques de contrainte constituent un effet de classe des bisphosphonates.
German: Im April 2010 wurde diese Angelegenheit erneut von der PhVWP aufgegriffen, da Fälle berichtet wurden, die die Einschätzung stützen, dass es sich bei den atypischen Stressfrakturen um einen Klasseneffekt von Bisphosphonaten handelt.
French: Prenant en compte l'ensemble des preuves disponibles, le CHMP a conclu que l'utilisation des bisphosphonates peut être associée à un risque de fractures atypiques du fémur; par conséquent, il a recommandé que les informations suivantes soient incluses dans les informations sur le produit de tous les bisphosphonates:
German: Unter Berücksichtigung aller verfügbarer Anhaltspunkte schloss der CHMP, dass die Verwendung von Bisphosphonaten ein Risiko für atypische Femurfrakturen darstellen kann und empfahl deshalb die Aufnahme folgender Angaben in die Produktinformation aller Bisphosphonate:
French: L'absence de rapports concernant les autres bisphosphonates, acide clodronique, acide néridronique et acide tiludronique, peut être liée à la faible exposition à ces médicaments par rapport à celle des autres bisphosphonates et une absence de lien ne peut être exclue.
German: Das Fehlen von Berichten im Zusammenhang mit den übrigen Bisphosphonaten Clodronsäure, Neridronsäure und Tiludronsäure kann durch die geringere Exposition dieser Arzneimittel im Vergleich mit anderen Bisphosphonaten bedingt sein, und es kann nicht ausgeschlossen werden, dass hier kein Zusammenhang besteht.
French: 14 Schilcher J et al.
German: Hofstaetter JG et al.
French: A retrospective analysis of all atypical femur fractures seen in a large California HMO from the years
German: 13 Dell R et al. A retrospective analysis of all atypical femur fractures seen in a large California HMO from the years
French: Pour le moment, il n'y a que peu de preuves issues de la littérature et des rapports spontanés pour étayer un lien entre les bisphosphonates et une fracture atypique au niveau de sites autres que le fémur.
German: Derzeit liegen aus der Literatur und spontanen Berichten wenig Hinweise vor, die einen Zusammenhang zwischen Bisphosphonaten und atypischen Frakturen an anderen Stellen als am Femur stützen würden.
French: Suite aux discussions du PhVWP et aux données émergentes issues de la littérature publiée, ainsi qu'aux rapports post-commercialisation, qui suggèrent que les fractures atypiques de contrainte pourraient être un effet de classe des bisphosphonates, le Royaume-Uni a demandé au CHMP en septembre 2010 de rendre un avis au titre de l'article 31 de la directive 2001/83 CEE, telle que modifiée, sur la question de savoir si les autorisations de mise sur le marché des médicaments contenant des bisphosphonates doivent être maintenues, modifiées, suspendues ou retirées.
German: Aufgrund der Diskussionen des PhVWP und dem Auftauchen von Daten aus der veröffentlichten Literatur und Berichten nach der Markteinführung, die darauf hindeuten, dass atypische Stressfrakturen ein Klasseneffekt von Bisphosphonaten sein könnten, ersuchte Großbritannien den Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) im September 2010 um Erstellung eines Gutachtens nach Artikel 31 der Richtlinie 2001/83 EWG in der geänderten Fassung bezüglich der Frage, ob die Genehmigungen für das Inverkehrbringen für Arzneimittel, die Bisphosphonate enthalten, beibehalten, geändert, ruhen gelassen oder entzogen werden sollen.
French: • le comité a conclu que les informations sur le produit de tous les bisphosphonates doivent comprendre une mise en garde dans la rubrique 4.4 concernant le risque de fractures atypiques du fémur et que cette réaction indésirable doit également figurer dans la liste des effets indésirables dans la rubrique 4.8 des RCP.
German: • Der Ausschuss schloss, dass die Produktinformation aller Bisphosphonate einen Warnhinweis in Kapitel 4.4 zum Risiko atypischer Femurfrakturen enthalten sollte, und diese unerwünschte Wirkung sollte auch im Kapitel 4.8 der Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels aufgeführt werden.
French: le CHMP, au vu des éléments ci-dessus, a recommandé la modification des termes des autorisations de mise sur le marché pour les médicaments contenant des bisphosphonates (voir Annexe I) pour lesquels les rubriques concernées du résumé des caractéristiques du produit et les notices figurent dans l'annexe III et sous réserve des conditions exposées dans l'annexe IV du présent avis.
German: hat der CHMP die Änderung der Bedingungen der Genehmigung für das Inverkehrbringen für Arzneimittel, die Bisphosphonate enthalten (siehe Anhang I), deren relevante Kapitel der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels und Packungsbeilagen in Anhang III aufgeführt sind, und unter den in Anhang IV dieses Gutachtens dargelegten Bedingungen empfohlen.
French: Les glucocorticoïdes et les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) ont été identifiés comme représentant d'importants facteurs de risque possibles pour les fractures atypiques du fémur.
German: Glukokortikoide und Protonenpumpeninhibitoren (PPI) wurden als mögliche wichtige Risikofaktoren für eine atypische Femurfraktur genannt.
French: Suite à un examen du groupe de travail Pharmacovigilance (PhVWP) réalisé en 2008, il a été conclu qu'une mise en garde concernant les fractures atypiques de contrainte de la région proximale du col du fémur serait ajoutée dans toute l'Europe aux informations sur le produit pour les médicaments contenant de l'acide alendronique.
German: Nach einer Prüfung durch die Arbeitsgruppe Pharmakovigilanz (PhVWP) im Jahr 2008 wurde beschlossen, dass in Europa eine Warnung bezüglich atypischer Stressfrakturen des proximalen Femurschafts in die Produktinformation für Arzneimittel, die Alendronsäure enthalten, aufgenommen werden soll.
French: Le comité a également estimé que des indications doivent être ajoutées dans la rubrique 4.2 des informations sur le produit pour les bisphosphonates autorisés pour l'ostéoporose, concernant l'obligation d'évaluer périodiquement la nécessité de poursuivre le traitement par des bisphosphonates, en particulier après 5 ans de traitement, pour chaque patient individuel,
German: Der Ausschuss gelangte außerdem zu der Auffassung, dass ein Hinweis in Kapitel 4.2. der Produktinformation für Bisphosphonate, die für Osteoporose zugelassen sind, aufgenommen werden soll, der besagt, dass die Notwendigkeit für die Fortsetzung der Bisphosphonat-Behandlung regelmäßig, insbesondere nach 5-jähriger Behandlung, für jeden Patienten individuell zu prüfen ist.
French: • ajout de la fracture atypique du fémur dans la rubrique 4.8 (Effets indésirables) du RCP, en précisant que cet effet indésirable constitue un effet de classe de tous les bisphosphonates.
German: • Aufnahme der atypischen Femurfraktur in Kapitel 4.8 (Nebenwirkungen) der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, zusammen mit einer Aussage, dass diese unerwünschte Wirkung ein Klasseneffekt aller Bisphosphonate ist.
French: Hofstaetter JG et al. The effects of high-dose, long-term alendronate treatment on microarchitecture and bone mineral density of compact and trabecular bone in the proximal femur of adult male rabbits.
German: The effects of high-dose, long-term alendronate treatment on microarchitecture and bone mineral density of compact and trabecular bone in the proximal femur of adult male rabbits.
French: Le manque de preuves peut être dû à l'absence de reconnaissance et de signalement de fractures atypiques autres que fémorales lors de l'utilisation de bisphosphonates; il est également possible que les caractéristiques uniques du fémur en tant que principal os supportant le poids du corps signifient que les fractures atypiques ne surviennent qu'au niveau de ce site.
German: Die fehlenden Hinweise können dadurch bedingt sein, dass atypische Frakturen an anderen Stellen als am Femur während der Verwendung von Bisphosphonaten oft nicht erkannt bzw. nicht berichtet werden, oder es ist möglich, dass die einzigartigen Charakteristika des Femurs als dem bedeutendsten gewichtstragenden Knochen des Körpers bedeuten, dass atypische Frakturen nur an dieser Stelle auftreten.
French: du RCP, pour indiquer ce risque, les caractéristiques principales de ces fractures et la nécessité éventuelle d'interrompre le traitement en cas de suspicion de fracture;
German: Risiko, die Hauptmerkmale dieser Frakturen und die potenzielle Notwendigkeit eines Abbruchs der
French: Des éléments de preuves provenant d'études qui fournissent des informations spécifiques sur des fractures atypiques du fémur, identifiées sur des radiographies, suggèrent que ces fractures pourraient avoir un lien causal avec l'utilisation de bisphosphonates.
German: Erkenntnisse aus Studien, die spezifische Angaben bezüglich radiographisch bestätigter atypischer Femurfrakturen enthalten, deuten darauf hin, dass diese Frakturen mit der Verwendung von Bisphosphonaten zusammenhängen können.
French: À part l'ostéoporose, les états co-morbides les plus prévalents chez les patients présentant une fracture atypique du fémur se sont avérés être la bronchopneumopathie obstructive chronique ou l'asthme, la polyarthrite rhumatoïde et le diabète.
German: Außer Osteoporose waren die häufigsten Komorbiditäten bei Patienten mit atypischer Femurfraktur chronisch obstruktive Lungenerkrankung oder Asthma, rheumatoide Arthritis und Diabetes.
French: Bien que le nombre le plus élevé de fractures atypiques fémorales possibles continue à être signalé en liaison avec l'utilisation de l'acide alendronique pour l'ostéoporose, les rapports post-commercialisation ont également mentionné des cas pour d'autres bisphosphonates utilisés pour l'ostéoporose (acide étidronique, acide ibandronique, acide risédronique et zolédronate), ainsi que pour la maladie de Paget (zolédronate) et des indications en oncologie (acide ibandronique, acide pamidronique et zolédronate), suggérant que ces fractures pourraient constituer un effet de classe des bisphosphonates.
German: Auch wenn die höchste Zahl möglicher atypischer Femurfrakturen weiterhin im Zusammenhang mit Alendronsäure für Osteoporose berichtet wird, gab es auch Berichte nach der Markteinführung für andere Bisphosphonate zur Osteoporosebehandlung (Etidronsäure, Ibandronsäure, Risedronsäure und Zoledronat), für die Paget-Krankheit (Zoledronat) sowie für onkologische Anwendungsgebiete (Ibandronsäure, Pamidronsäure und Zoledronat), was darauf hindeutet, dass es sich bei diesen Frakturen um einen Klasseneffekt von Bisphosphonaten handeln kann.
French: Toutefois, plusieurs mécanismes possibles de la fracture atypique associée à l'utilisation de bisphosphonates ont été avancés.
German: Es wurden jedoch eine Reihe von möglichen Mechanismen atypischer Frakturen im Zusammenhang mit der Verwendung von Bisphosphonaten postuliert.
French: Au vu du faible nombre de signalements spontanés de fractures atypiques comminutives du fémur, associées aux bisphosphonates, d'une étude de cas publiée (Schneider, 20064), ainsi que des données préliminaires présentées lors de la réunion de l'ASBMR du mois d'octobre (Nitche et al., 20105), le CHMP a accepté, aux fins de son évaluation, une définition de cas modifiée, qui classe le qualificatif «non comminutive» dans les caractéristiques mineures et non dans les caractéristiques majeures de la fracture atypique du fémur.
German: Aufgrund der kleinen Zahl von spontanen Berichten einer atypischen Femurtrümmerfraktur im Zusammenhang mit Bisphosphonaten, einem veröffentlichten Fallbericht (Schneider, 20064) sowie vorläufigen Daten, die auf der Oktobersitzung des ASBMR präsentiert wurden (Nitche et al., 20105), einigte sich der CHMP für den Zweck seiner Beurteilung auf eine modifizierte Falldefinition, bei der „Nicht-Trümmerfraktur" als Nebenkriterium statt als Hauptkriterium für eine atypische Femurfraktur aufgeführt wird.
French: De plus, étant donné l'absence de preuves en ce qui concerne la durée optimale du traitement par les bisphosphonates pour l'ostéoporose et compte tenu du fait que la durée de traitement est un facteur de risque pour les fractures atypiques du fémur, le CHMP a également recommandé que des informations doivent être ajoutées dans la rubrique 4.2 des informations sur le produit pour les bisphosphonates autorisés pour l'ostéoporose, concernant l'obligation d'évaluer périodiquement la nécessité de poursuivre le traitement par des bisphosphonates, en particulier après 5 ans de traitement, pour chaque patient individuel.
German: Außerdem empfahl der CHMP angesichts des Mangels an Hinweisen bezüglich der optimalen Dauer der Behandlung mit Bisphosphonaten bei Osteoporose und angesichts der Tatsache, dass die Dauer der Behandlung ein Risikofaktor für atypische Femurfrakturen ist, dass ein Hinweis in Kapitel 4.2. der Produktinformation für Bisphosphonate, die für Osteoporose zugelassen sind, aufgenommen werden soll, dass die Notwendigkeit der Fortsetzung der Bisphosphonat-Behandlung regelmäßig individuell für jeden Patienten geprüft werden muss, insbesondere nach 5-jähriger Behandlung.
French: Bien que des études pré-cliniques aient fourni des informations limitées relatives au risque de fractures atypiques avec les bisphosphonates, certaines d'entre elles ont démontré que la suppression du remodelage osseux par les bisphosphonates peut augmenter l'accumulation de microlésions et de produits finals de glycosylation avancée, entraînant des modifications des propriétés biomécaniques de l'os (Brennan et al., 2011, Hofstaetter et al., 2010, Mashiba et al., 2000, O'Neal et al., Tang et al., 20091).
German: Auch wenn präklinische Studien nur beschränkte Informationen über das Risiko atypischer Frakturen mit Bisphosphonaten geliefert haben, haben einige von ihnen gezeigt, dass die Hemmung des Knochenumbaus durch Bisphosphonate die Anhäufung von Mikroschäden und die Anhäufung von glykierten Endprodukten („advanced glycation end-products") steigern kann, was zu Veränderungen der biomechanischen Eigenschaften des Knochens führt (Brennan et al., 2011, Hofstaetter et al., 2010, Mashiba et al., 2000, O'Neal et al., Tang et al., 20091).
French: 1 Brennan O et al. The effects of estrogen deficiency and bisphosphonate treatment on tissue mineralisation and stiffness in an ovine model of osteoporosis.
German: The effects of estrogen deficiency and bisphosphonate treatment on tissue mineralisation and stiffness in an ovine model of osteoporosis.
French: Des études de cas ont mentionné une association significative entre le profil de fracture atypique du fémur et l'utilisation de bisphosphonates (Lenart et al., 200911, Isaacs et al., 201012).
German: Fall-Kontroll-Studien berichteten einen signifikanten Zusammenhang zwischen atypischem Femurfrakturmuster und der Verwendung von Bisphosphonaten (Lenart et al., 200911, Isaacs et al., 201012).
French: • ajout d'une mise en garde dans la rubrique 4.4 (Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)
German: • Aufnahme eines Warnhinweises in Kapitel 4.4 der Zusammenfassung der Merkmale des
French: J Bone Miner Res 25 (Suppl 1) 2010; Available at http://www.asbmr.org/Meetings/AnnualMeeting/AbstractDetail.aspx?aid=05caf316-b73e-47b8-a011-bf0766b062c0.
German: J Bone Miner Res 25 (Suppl 1) 2010; Zugang unter http://www.asbmr.org/Meetings/AnnualMeeting/AbstractDetail.aspx?aid=05caf316-b73e-47b8-a011-bf0766b062c0.
French: Conclusion générale
German: Zusammenfassende Schlussfolgerungen
French: Incidence of stress fractures of the femoral shaft in women treated with bisphosphonates.
German: 14 Schilcher J et al. Incidence of stress fractures of the femoral shaft in women treated with bisphosphonates.
French: Le groupe de travail de la Société américaine pour la recherche minérale et osseuse (ASBMR, American Society for Bone et Mineral Research) sur les fractures atypiques subtrochantériennes et diaphysaires du fémur a défini des caractéristiques majeures et mineures de la fracture atypique du fémur (Shane et al., 20103) et a recommandé que pour qu'un cas soit considéré comme une fracture atypique du fémur, il faut que toutes les caractéristiques majeures soient présentes, alors que des caractéristiques mineures ont fréquemment été décrites dans les cas de fractures atypiques du fémur, mais ne sont pas présentes chez tous les patients.
German: Die Task Force der American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR) zu atypischen subtrochantären und diaphysären Femurfrakturen hat Haupt- und Nebenkriterien der atypischen Femurfraktur definiert (Shane et al., 20103) und empfahl, dass ein Fall dann als atypische 1 Brennan O et al.
French: J Orthop Res 2009; 27: 1288-1292
German: Osteoporosis Int 2009; 20: 887-894
French: J Bone Miner Res 25 (Suppl 1) 2010; Available at http://www.asbmr.org/Meetings/AnnualMeeting/AbstractDetail.aspx?aid=223582c5-f5bb-4d66-bd16d073267b2a47.
German: J Bone Miner Res 25 (Suppl 1) 2010; Zugang unter http://www.asbmr.org/Meetings/AnnualMeeting/AbstractDetail.aspx?aid=223582c5-f5bb-4d66-bd16
French: • se fondant sur les preuves disponibles, provenant essentiellement des études épidémiologiques et des rapports post-commercialisation, le comité a conclu que l'utilisation de bisphosphonates peut être associée au risque de fractures atypiques du fémur.
German: • Auf der Basis der verfügbaren Hinweise, hauptsächlich aus epidemiologischen Studien und Berichten nach der Markteinführung, schloss der Ausschuss, dass die Verwendung von
French: D'autres études avec des preuves radiographiques ont également fait état d'une augmentation de l'incidence des fractures atypiques du fémur chez des patients traités par des bisphosphonates, par comparaison avec des patients non exposés, qui peut s'amplifier avec la durée du traitement pas des bisphosphonates (Dell et al., 201013, Schilcher et al.,
German: Bisphosphonaten behandelt wurden, im Vergleich mit nicht exponierten Patienten berichtet, die mit der Dauer der Bisphosphonat-Behandlung zunehmen kann (Dell et al., 201013, Schilcher et al., 200914).
French: Motifs de la modification des résumés des caractéristiques du produit et des notices Considérant que
German: Begründung für die Änderung der Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels und der Packungsbeilagen
French: J Clin Endocrinol Metab 2010; 95:5258-5265 (Dose cumulée d'alendronate et risque absolu à long terme de fractures subtrochantériennes et diaphysaires du fémur: une analyse nationale de cohorte sur la base des registres.)
German: J Clin Endocrinol Metab 2010; 95:5258-5265 8 Vestergaard P et al. Risk of femoral shaft and subtrochanteric fractures among users of bisphosphonates and raloxifene.
French: Alors que certaines études épidémiologiques suggèrent que les fractures subtrochantériennes et du col du fémur pourraient être des fractures ostéoporotiques normales (Abrahamsen et al., 20096, Abrahamsen, 20107, Vestergaard et al., 20108), d'autres études suggèrent qu'une utilisation de longue
German: Während einige epidemiologische Studien nahelegen, dass es sich bei den subtrochantären Frakturen und Femurschaftfrakturen um normale osteoporotische Frakturen handeln könnte (Abrahamsen et al., 20096, Abrahamsen, 20107, Vestergaard et al., 20108) deuten andere Studien darauf hin, dass die Langzeitverwendung von Bisphosphonaten das Risiko für subtrochantäre und Femurschaftfrakturen erhöhen kann (Park-Wyllie et al., 20119, Wang & Bhattacharyya, 201110).
French: Le CHMP a également estimé que le facteur de risque principal lié à ces fractures s'avère être le traitement de longue durée par des bisphosphonates;
German: Außerdem schloss der CHMP, dass der Hauptrisikofaktor im Zusammenhang mit diesen Frakturen die
French: Osteoporos Int 2009; 20: 1353-1362 (Association entre des fractures fémorales à basse énergie et l'utilisation prolongée de bisphosphonates: une étude de cas.)
German: Osteoporos Int 2009; 20: 1353-1362 12 Isaacs JD et al. Femoral insufficiency fractures associated with prolonged bisphosphonate therapy.
French: J Bone Miner Res 2010; 25: 2267-2294 (Fractures atypiques subtrochantériennes et diaphysaires du fémur: rapport du groupe de travail de la Société américaine de recherche minérale et osseuse.)
German: J Orthop Res 2009; 27: 1288-1292 3 Shane E et al. Atypical subtrochanteric and diaphyseal femoral fractures: report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research.
French: J Bone Miner Res 2009; 24: 1095-1102 (Fractures subtrochantériennes et diaphysaires du fémur chez des patients traités par l'alendronate: une étude nationale de cohorte sur la base des registres.)
German: J Bone Miner Res 2009; 24: 1095-1102 7 Abrahamsen B et al. Cumulative alendronate dose and the long term absolute risk of subtrochanteric and diaphyseal femur fractures: a register-based national cohort analysis.
French: 5 Nitche J et al. Subtrochanteric femoral stress fractures in patients on chronic bisphosphonate therapy: a case series.
German: Geriatrics 2006; 61: 31-33 5 Nitche J et al. Subtrochanteric femoral stress fractures in patients on chronic bisphosphonate therapy: a case series.
French: JAMA 2011; 305:783-789 (Utilisation de bisphosphonates et risque de fractures subtrochantériennes ou du col du fémur chez les femmes âgées.)
German: JAMA 2011; 305:783-789 10 Wang Z & Bhattacharyya T Trends in Incidence of Subtrochanteric Fragility Fractures and Bisphosphonate Use
French: La communication doit se faire sur la base du «document de messages clés pour la communication» accepté par le CHMP et annexé au rapport d'évaluation.
German: Die Mitteilung sollte auf dem vom CHMP abgestimmten „Key Communication Messages Document" basieren, das dem Bewertungsbericht beigefügt ist.
French: Les autorités nationales compétentes doivent s'assurer que les professionnels de la santé seront informés des mesures adoptées par le CHMP pour minimiser le risque de fractures atypiques du fémur.
German: Die zuständigen nationalen Behörden haben zu gewährleisten, dass die Ärzteschaft über die vom CHMP abgestimmten Maßnahmen zur Minimierung des Risikos atypischer Femurfrakturen informiert wird.
French: Les titulaires des AMM doivent présenter/actualiser les plans de gestion des risques, afin de mentionner les «fractures atypiques du fémur» comme un risque potentiel.
German: Die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen haben Risikomanagementpläne vorzulegen bzw. dahingehend zu aktualisieren, dass „atypische Femurfrakturen" als potenzielles Risiko aufgenommen werden.