FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
English: The SAG was also of the opinion that the pharmacokinetics / pharmacodynamics profile of ketoconazole presents similar limitations as the other systemic antifungal treatments (i.e. limited absorption, distribution) and the drug-drug interaction profile could be even worse.
Polish: Grupa uznała także, że profil farmakokinetyczny/farmakodynamiczny ketokonazolu wskazuje na podobne ograniczenia jak w przypadku innych układowych metod leczenia grzybic (tj. ograniczone wchłanianie i dystrybucję), a profil interakcji między lekami może być jeszcze bardziej niekorzystny.
English: The clinical safety of oral ketoconazole was evaluated in 4735 subjects in 92 company-sponsored clinical trials of ketoconazole tablets (or suspension), administered either to treat a variety of fungal infections in patients or to healthy-volunteer subjects.
Polish: Bezpieczeństwo kliniczne stosowania doustnego ketokonazolu oceniono u 4735 uczestników 92 finansowanych przez firmę badań klinicznych ketokonazolu w tabletkach (lub zawiesinie), który podawano osobom z różnymi zakażeniami grzybiczymi lub zdrowym ochotnikom.
English: In order to assess the general safety of ketoconazole, relevant information from pre-clinical studies, clinical trials, post-marketing spontaneous case reports, pharmaco-epidemiological studies and published literature was assessed.
Polish: W celu przeprowadzenia ogólnej oceny bezpieczeństwa stosowania ketokonazolu poddano ocenie dane z badań przedklinicznych, klinicznych, spontanicznych zgłoszeń po wprowadzeniu produktu do obrotu, badań farmakoepidemiologicznych i opublikowanego piśmiennictwa.
English: • The Committee reviewed all the available data on the efficacy and safety of ketoconazolecontaining medicines for oral use, in particular data in relation to the risk of hepatotoxicity provided by the MAHs in writing and in the oral explanations;
Polish: • Komitet dokonał przeglądu wszystkich dostępnych danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa leków zawierających ketokonazol do stosowania doustnego, a w szczególności danych dotyczących ryzyka wystąpienia hepatotoksyczności, przedłożonych przez podmiot odpowiedzialny na piśmie oraz w formie wyjaśnień ustnych;
English: In addition, a literature review retrieved more than 100 publications related to hepatotoxicity of ketoconazole.
Polish: Dodatkowo przegląd literatury wyłonił ponad 100 publikacji opisujących toksyczne działanie ketokonazolu względem wątroby.
English: Characteristics of acute injuries mainly included cytolysis and may lead to serious outcomes including liver transplantation.
Polish: W przypadkach uszkodzenia ostrego dochodziło głównie do cytolizy mogącej prowadzić do ciężkich następstw, w tym konieczności przeszczepu wątroby.
English: It was also considered that no restrictive use could be adequately substantiated.
Polish: Uznano także, że brak jest dostatecznych argumentów na ograniczenie stosowania leku.
English: The experts unanimously agreed that there was no scientific evidence to support the MAH's revised indication proposal.
Polish: Eksperci jednogłośnie uznali, że nie istnieją dowody naukowe, które uzasadniałyby zmienione wskazanie zaproponowane przez podmiot odpowiedzialny.
English: From 1985 to 2010, around a hundred cases of hepatic disorders with oral ketoconazole were reported to the French Pharmacovigilance Regional Centres network, including hepatitis NOS, toxic hepatitis, cytolytic hepatitis, cholestatic hepatitis, hepatic failure.
Polish: Od 1985 do 2010 r. do francuskich regionalnych ośrodków nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii zgłoszono około stu przypadków zaburzeń czynności wątroby spowodowanych przyjmowaniem doustnego ketokonazolu, w tym zapalenie wątroby BNO, toksyczne, cytolityczne lub cholestatyczne zapalenie wątroby oraz niewydolność wątroby.
English: The potential for hepatotoxicity is a class effect of azole antifungals and has been long reported for ketoconazole in numerous nonclinical and clinical references.
Polish: Potencjalna hepatotoksyczność jest typowa dla leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli i jest od dawna zgłaszana w związku ze stosowaniem ketokonazolu w wielu źródłach nieklinicznych i klinicznych.
English: The experts all concurred that ketoconazole safety profile was worse than the other systemic antifungal treatments, and there's no evidence that it would represent an option when other azoles are not tolerated.
Polish: Wszyscy eksperci zgodzili się, że profil bezpieczeństwa ketokonazolu jest gorszy niż innych leków stosowanych w układowym leczeniu grzybic i nie ma dowodów na to, że stanowiłby właściwą opcję w przypadku nietolerancji innych azoli.
English: Systemic fungal infections.
Polish: • przewlekła nawracająca drożdżyca pochwy układowe zakażenia grzybicze.
English: A cumulative search through 15 July 2011 for adverse events coded to the MedDRA (version 14.0) Preferred Terms (PTs) listed in the Standardised MedDRA Queries (SMQ) Hepatic disorders (broad terms) retrieved 1,512 cases, of which 1,505 cases were part of the sub-SMQ Drug related hepatic disorders (comprehensive search excluding non-drug related events such as congenital, infection, alcohol and pregnancy related events).
Polish: Wyszukiwanie zbiorcze przeprowadzone na dzień 15 lipca 2011 r. i dotyczące zdarzeń niepożądanych sklasyfikowanych według preferowanych terminów (PT) MedDRA (wersja 14.0), wymienionych w standardowych zapytaniach słownika MedDRA (SMQ) jako „Zaburzenia wątroby” (zakres szeroki), wykazało 1512 przypadków, z których 1505 przypadków należało do podkategorii SMQ „Zaburzenia wątroby związane ze stosowaniem leków” (szeroko zakrojone wyszukiwanie z wykluczeniem zdarzeń niezwiązanych ze stosowaniem leków, takich jak zdarzenia związane z chorobami wrodzonymi, zakażeniami, alkoholem i ciążą).
English: Given its level of efficacy and its poor distribution in the central nervous system, the use of ketoconazole in systemic mycoses might expose patients to sub-optimal management, as translated in the therapeutic guidelines.
Polish: Mając na uwadze poziom skuteczności oraz ograniczoną dystrybucję ketokonazolu w ośrodkowym układzie nerwowym, jego stosowanie w leczeniu grzybic układowych może narazić pacjentów na nieotrzymanie optymalnego leczenia w przełożeniu na wytyczne terapeutyczne.
English: In addition, the claimed indications concern superficial fungal infections which are mainly confined to skin involvement (also mucous membranes for CMC), and while the social burden/inconvenience of this type of infections is not denied, the fact that they are mostly benign is also per se to be balanced with the level of hepatotoxicity of the drug.
Polish: Dodatkowo zaproponowane wskazania dotyczą powierzchniowych zakażeń grzybiczych, które są ograniczone głównie do powierzchni skóry (oraz błon śluzowych w przypadku przewlekłej drożdżycy śluzówkowo-skórnej) i choć obciążenie społeczne / dyskomfort pacjentów w tego typu zakażeniach jest niezaprzeczalny, ich na ogół łagodną postać należy przeciwstawić poziomowi hepatotoksyczności leku.
English: Based on this analysis, the point-estimate risk, in terms of the commonly-used Frequency Categories in the Summary of Product Characteristics (SmPCs), was “Common” (≥ 1/100 to < 1/10) for any Hepatic Function Test result being abnormal, and “Rare” (≥ 1/10,000 to < 1/1,000) for Hepatitis and/or Jaundice.
Polish: W oparciu o tę analizę za pomocą estymacji punktowej współczynnika ryzyka, w ujęciu powszechnie stosowanych kategorii częstości występowania podawanych w charakterystyce produktu leczniczego (ChPL), określono jako „częste” (od ≥ 1/100 do < 1/10) przypadki jakichkolwiek nieprawidłowości w wynikach badania czynności wątroby, a jako „rzadkie” (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000) - przypadki zapalenia wątroby i/lub żółtaczki.
English: The Committee could not identify a fungal infection where the level of hepatotoxicity of the drug could be balanced by an adequately substantiated benefit and therefore concluded that the benefits of oral ketoconazole in the treatment of all antifungal indications listed above do not outweigh the risks.
Polish: Komitet nie zidentyfikował przypadków zakażenia grzybiczego, w których poziom hepatotoksyczności leku byłby równoważony właściwie udowodnioną korzyścią, i dlatego uznał, że korzyści ze stosowania doustnego ketokonazolu w leczeniu wszystkich wskazań przeciwgrzybiczych wymienionych powyżej nie przewyższają ryzyka.
English: - hepatotoxicity with ketoconazole has been reported at a daily dose of 200 mg (median) which is the recommended daily dose; - the incidence and seriousness of hepatotoxicity associated with the use of oral ketoconazole is higher than with the use of other antifungals in the treatment of superficial, sub-cutaneous and systemic fungal infections, with the highest crude incidence rate per 10 000 patients for acute liver injury among other oral antifungals and with its use associated with the development of chronic hepatitis and cirrhosis (Chien et al, 1997; Garcia et al, 1999); - the onset of hepatotoxicity with ketoconazole usually occurs between 1 and 6 months after initiation of treatment (55% of the cases when the time to onset was documented) but has also be reported earlier than 1 month (including few days) after initiation of treatment (35% of the cases when the time to onset was documented);
Polish: Przegląd publikacji oraz danych po wprowadzeniu produktu do obrotu, przekazanych przed podmiot odpowiedzialny, wykazał, że - zgłaszano hepatotoksyczność ketokonazolu w dawce 200 mg/dobę (mediana), która jest zalecaną dawka dobową; - w związku z doustnym stosowaniem ketokonazolu częstość występowania i nasilenie hepatotoksyczności są większe niż w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych stosowanych w leczeniu powierzchniowych, podskórnych i układowych zakażeń grzybiczych, występuje najwyższy surowy współczynnik zachorowalności na 10 000 pacjentów dotyczący ostrych uszkodzeń wątroby w porównaniu z innymi doustnymi lekami przeciwgrzybiczymi, a także dochodzi do rozwoju przewlekłego zapalenia wątroby oraz marskości wątroby (Chien i wsp., 1997; Garcia i wsp., 1999); - do pojawienia się hepatotoksyczności związanej ze stosowaniem zazwyczaj dochodzi między 1. a 6. miesiącem od rozpoczęcia leczenia (55% przypadków z udokumentowaną datą pojawienia się choroby), ale zgłaszano także przypadki w czasie krótszym niż 1 miesiąc (w tym po kilku dniach) od rozpoczęcia leczenia (35% przypadków z udokumentowaną datą pojawienia się choroby).
English: • The Committee could not identify a fungal infection where the level of hepatotoxicity of the drug could be balanced by an adequately substantiated benefit; the Committee noted that there are currently alternatives available for the treatment of fungal infections;
Polish: • Komitet nie zidentyfikował przypadków zakażenia grzybiczego, w których poziom hepatotoksyczności leku byłby równoważony właściwie udowodnioną korzyścią, i zauważył, że obecnie dostępne są inne metody leczenia zakażeń grzybiczych;
English: Although the efforts of the company to substantiate the use of ketoconazole in rescue therapy of other azoles in superficial fungal infections was acknowledged, the cases series were limited and could not adequately ascertain the benefit of the drug in rescue therapy as claimed by the company.
Polish: Choć doceniono wysiłki firmy mające na celu uzasadnienie stosowania ketokonazolu, obok innych azoli, w leczeniu doraźnym powierzchniowych zakażeń grzybiczych, liczba takich przypadków była ograniczona i nie mogła w wystarczający sposób dowieść korzyści ze stosowania leku w leczeniu doraźnym, co postulowała firma.
English: In addition, based on the literature review, ketoconazole seemed to be the only antifungal agent associated with development of chronic hepatitis and cirrhosis.
Polish: Dodatkowo w oparciu o przegląd literatury stwierdzono, że ketokonazol wydaje się jedynym środkiem przeciwgrzybiczym związanym z występowaniem przewlekłego zapalenia wątroby oraz marskości wątroby.
English: Taking into account all the above, the CHMP could not identify any situation that could justify exposing a patient to the level of hepatotoxicity of ketoconazole for oral use.
Polish: Uwzględniając wszystkie powyższe czynniki CHMP uznał, że nie istnieją sytuacje, w których narażenie pacjenta na poziom hepatotoksyczności doustnych postaci ketokonazolu byłoby uzasadnione.
English: The SAG was of the opinion that there are no data to support the efficacy of ketoconazole when other treatments (including other azoles) have failed or resistance has been detected.
Polish: Naukowa grupa doradcza wyraziła opinię, iż brak jest danych potwierdzających skuteczność ketokonazolu w przypadku, gdy inne metody leczenia (w tym z użyciem innych azoli) okazały się nieskuteczne lub stwierdzono oporność na leczenie.
English: Results from non-clinical toxicity studies indicated the liver and endocrine system as primary target organs.
Polish: Wyniki nieklinicznych badań toksyczności wskazywały, że głównymi narządami docelowymi są wątroba i elementy układu dokrewnego.
English: The analysis also showed that the use of oral ketoconazole was associated with the highest crude incidence rate per 10 000 patients for acute liver injury among other oral antifungals as well as with the development of chronic hepatitis and cirrhosis.
Polish: Analiza wykazała też, że w związku z doustnym stosowaniem ketokonazolu występuje najwyższy surowy współczynnik zachorowalności na 10 000 pacjentów dotyczący ostrych uszkodzeń wątroby w porównaniu z innymi doustnymi lekami przeciwgrzybiczymi, a także dochodzi do rozwoju przewlekłego zapalenia wątroby oraz marskości wątroby.
English: Amongst other risk minimisation activities proposed by the MAH were the restriction of prescribing by physicians experienced in treating rare fungal skin disease and rare sub-sets of common fungal disease, Limitation of the use: short treatment periods and treatment of susceptible infecting pathogens only (Candida) and enhanced communication on the risks.
Polish: Do innych zaproponowanych przez podmiot odpowiedzialny działań służących zminimalizowaniu ryzyka należy ograniczenie przepisywania ketokonazolu do lekarzy z doświadczeniem w leczeniu rzadkich skórnych zakażeń grzybiczych oraz rzadkich postaci często występujących grzybic, ograniczenie stosowania do krótkich okresów leczenia oraz leczenia jedynie podatnych patogenów sprawczych (Candida), a także rozszerzona akcja informacyjna dotycząca zagrożeń.
English: • The Committee considered that available data from pre-clinical studies, clinical trials, postmarketing spontaneous case reports, pharmaco-epidemiological studies and published literature have shown that the use of oral ketoconazole-containing products is associated with a high risk of serious hepatotoxicity, best demonstrated by the causality assessments of fatal/life-threatening hepatotoxicity cases;
Polish: • Komitet uznał, że dostępne dane z badań przedklinicznych, klinicznych, spontanicznych zgłoszeń po wprowadzeniu produktu do obrotu, badań farmakoepidemiologicznych i opublikowanego piśmiennictwa wykazały, że doustne stosowanie produktów zawierających ketokonazol jest związane z wysokim ryzykiem wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności, co najlepiej wykazano w ocenie przyczynowości śmiertelnych lub zagrażających życiu przypadków hepatotoksyczności;
English: The experts were asked to discuss any restricted indication where the benefit/risk could be regarded as positive in the current armamentarium, and particularly the restricted indication proposed by the MAH.
Polish: Eksperci mieli omówić, czy istnieją jakiekolwiek ograniczone wskazania, w których stosunek korzyści do ryzyka stosowania leku byłby korzystny, biorąc pod uwagę dostępne obecnie inne metody leczenia, ze szczególnym uwzględnieniem ograniczonego wskazania zaproponowanego przez podmiot odpowiedzialny.
English: • Dermatophytosis
Polish: • dermatofitoza
English: The Committee, as a consequence, concluded that the benefit-risk balance of ketoconazole-containing products for oral use is not favourable in the treatment of fungal infections.
Polish: w konsekwencji Komitet stwierdził, że stosunek korzyści do ryzyka doustnego stosowania produktów zawierających ketokonazol w leczeniu zakażeń grzybiczych jest niekorzystny.
English: All but 5 tinea capitis (no case of Malassezia folliculitis) corresponded to Chronic Mucocutaneous Candidiasis (n=16).
Polish: Wszystkie z wyjątkiem 5 przypadków grzybicy skóry głowy (brak przypadków zapalenia mieszków włosowych wywołanego przez grzyby z rodzaju Malassezia) odpowiadały przewlekłej grzybicy śluzówkowo-skórnej (n=16).
English: In addition, the experts would not easily foresee the utility of ketoconazole when resistance to agent(s) of the class is detected as cross resistance is frequent and there is a lack of evidence around the potential susceptibility to ketoconazole when resistance to other azoles occurs.
Polish: Dodatkowo eksperci nie byli w stanie dostrzec użyteczności ketokonazolu w przypadku wykrycia oporności na leki z tej grupy z powodu częstego występowania oporności krzyżowej, a także braku dowodów na potencjalną wrażliwość na ketokonazol w sytuacji wystąpienia oporności na inne leki z grupy azoli.
English: Marketing authorisations have been withdrawn by the MAH in several Member States for commercial reasons and only the 200mg tablet formulation is still available in the EEA.
Polish: W kilku państwach członkowskich pozwolenia na dopuszczenie do obrotu zostały wycofane przez podmiot odpowiedzialny z przyczyn komercyjnych i obecnie na terenie EOG dostępne są jedynie tabletki 200 mg. Ketokonazol w postaci zawiesiny doustnej 20 mg/ml oraz tabletek 100 mg został wycofany z obrotu we wszystkich państwach członkowskich EOG.
English: Since no additional study was provided, the hypothesis that high cumulative dose of ketoconazole is a possible risk factor for the development of serious hepatotoxicity could not be supported at this stage.
Polish: Ponieważ nie przedłożono wyników żadnych dodatkowych badań, na obecnym etapie nie można potwierdzić hipotezy, że wysoka skumulowana dawka ketokonazolu stanowi możliwy czynnik ryzyka wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności.
English: • Histoplasmosis
Polish: • histoplazmoza
English: Positive rechallenge was noted in some cases.
Polish: W niektórych przypadkach odnotowano dodatni wynik testu prowokacji.
English: • Blastomycosis
Polish: • blastomykoza.
English: • The Committee could not identify any further adequate measures to reduce the risks of ketoconazole for oral use as antifungal treatment to an acceptable level.
Polish: • Komitet uznał, że żadne działania służące zminimalizowaniu ryzyka nie są wystarczające, aby zmniejszyć ryzyko związane z doustnym stosowaniem ketokonazolu w leczeniu grzybic do dopuszczalnego poziomu;
English: Indeed, the SAG considered that the activity of the newer systemic antifungals is expected to be superior to ketoconazole.
Polish: Grupa stwierdziła wręcz, że nowsze leki przeciwgrzybicze do stosowania układowego powinny być skuteczniejsze od ketokonazolu.
English: There was also insufficient evidence to claim or refute a benefit for any antifungal agent in treating candidiasis and the studies presented by the MAHs on the efficacy of ketoconazole on other Candida spp.
Polish: Zgromadzone dane były również niewystarczające do stwierdzenia lub wykluczenia korzyści ze stosowania jakiegokolwiek środka przeciwgrzybiczego w leczeniu drożdżycy, a dane z badań dotyczących skuteczności ketokonazolu w leczeniu innych zakażeń grzybami z rodzaju Candida były ograniczone.
English: In order to minimise the risks, the MAH has proposed to eliminate all indications that require prolonged treatment at higher dosages, e.g., systemic mycoses requiring treatment for 6 months or longer, taking into account that hepatotoxicity has usually been reported after extensive cumulative exposure to ketoconazole, and to limit indications to Malassezia folliculitis, Tinea capitis and chronic mucocutaneous candidiasis in patients who had either developed intolerance or failed to respond to alternative oral and/or IV antifungal therapy.
Polish: W celu zminimalizowania ryzyka podmiot odpowiedzialny zaproponował usunięcie wszystkich wskazań, w których wymagane jest przedłużone leczenie z zastosowaniem wyższych dawek, np. grzybic układowych wymagających leczenia przez 6 miesięcy lub dłużej, uwzględniając fakt, że hepatotoksyczność na ogół zgłaszano po intensywnym, skumulowanym narażeniu na ketokonazol, a także ograniczenie wskazań do zapalenia mieszków włosowych wywołanego przez grzyby z rodzaju Malassezia, grzybicy skóry owłosionej głowy oraz przewlekłej drożdżycy śluzówkowo-skórnej u pacjentów, u których rozwinęła się nietolerancja lub wystąpił brak odpowiedzi na leczenie alternatywnymi środkami przeciwgrzybiczymi stosowanymi doustnie i/lub dożylnie.
English: The results of the current analysis of all cases of potential hepatotoxicity with oral ketoconazolecontaining medicinal product confirmed the risk of serious hepatotoxicity associated with the use of oral ketoconazole, best demonstrated by the causality assessments of fatal/life-threatening hepatotoxicity cases.
Polish: Wyniki bieżącej analizy wszystkich przypadków potencjalnej hepatotoksyczności związanej z doustnym stosowaniem produktów leczniczych zawierających ketokonazol potwierdziły ryzyko wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności w związku z doustnym stosowaniem ketokonazolu, co najlepiej wykazano w ocenie przyczynowości śmiertelnych lub zagrażających życiu przypadków hepatotoksyczności.
English: It was concluded that the results of the current analysis of all cases of potential hepatotoxicity with oral ketoconazole-containing medicinal product confirm the risk of serious hepatotoxicity associated with the use of oral ketoconazole, best demonstrated by the causality assessments of fatal/lifethreatening hepatotoxicity cases.
Polish: Stwierdzono, że wyniki bieżącej analizy wszystkich przypadków potencjalnej hepatotoksyczności związanej z doustnym stosowaniem produktów leczniczych zawierających ketokonazol potwierdzają ryzyko wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności w związku z doustnym stosowaniem ketokonazolu, co najlepiej wykazano w ocenie przyczynowości śmiertelnych lub zagrażających życiu przypadków hepatotoksyczności.
English: The MAH proposed to withdraw all indications that require prolonged treatment at higher dosages, e.g., systemic mycoses requiring treatment for 6 months or longer taking into account the fact that hepatotoxicity has usually been reported after extensive cumulative exposure to ketoconazole and to limit indications to Malassezia folliculitis, Tinea capitis and chronic mucocutaneous candidiasis in patients who had either developed intolerance or failed to respond to alternative oral and/or IV antifungal therapy.
Polish: Podmiot odpowiedzialny zaproponował wycofanie wszystkich wskazań, w których wymagane jest przedłużone leczenie z zastosowaniem wyższych dawek, np. grzybic układowych wymagających leczenia przez 6 miesięcy lub dłużej, uwzględniając fakt, że hepatotoksyczność na ogół zgłaszano po intensywnym, skumulowanym narażeniu na ketokonazol, a także ograniczenie wskazań do zapalenia mieszków włosowych wywołanego przez grzyby z rodzaju Malassezia, grzybicy skóry owłosionej głowy oraz przewlekłej drożdżycy śluzówkowo-skórnej u pacjentów, u których rozwinęła się nietolerancja lub wystąpił brak odpowiedzi na leczenie alternatywnymi środkami przeciwgrzybiczymi stosowanymi doustnie i/lub dożylnie.
English: Infections of the skin, hair, and mucosa, induced by dermatophytes and/or yeasts that cannot be treated topically because of the site or the extent of the lesion or deepinfection of the skin.
Polish: Wskazania terapeutyczne wymienione w aktualnej wersji arkusza CCDS (ang. core company data sheet) produktu innowacyjnego są następujące: zakażenia skóry, włosów i błon śluzowych wywołane przez dermatofity i/lub drożdże, których nie można leczyć miejscowo z powodu umiejscowienia lub nasilenia zmian bądź głębokiej infekcji skórnej;
English: Uncertainties still remain about the liver toxicity mechanism of ketoconazole.
Polish: Mechanizm hepatotoksyczności ketokonazolu jest w dalszym ciągu niejasny.