FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
English: • Description of the main signs and symptoms of the following safety concerns and reminder of the importance of notifying their treating physician immediately if symptoms occur, persist or worsen: o Immune-Related Pneumonitis o Immune-Related Hepatitis o Immune-Related Colitis o Immune-Related Pancreatitis o Immune-Related Myocarditis o Immune-Related Endocrinopathies (diabetes mellitus, thyroid disorders, adrenal insufficiency) o Immune-related nephritis and renal dysfunction o Other immune-related adverse reactions including myositis, hypopituitarism, uveitis and Guillain-Barre Syndrome o Infusion-Related Reactions
Italian: • Descrizione dei segni e dei sintomi principali dei seguenti problema di sicurezza e un promemoria relativo all'importanza di segnalare immediatamente al proprio medico l'eventuale comparsa, persistenza o peggioramento dei sintomi: o Polmonite immuno-correlata o Epatite immuno-correlata o Colite immuno-correlata o Pancreatite immuno-correlata o Miocardite immuno-correlata o Endocrinopatie immuno-correlate (diabete mellito, disturbi della tiroide, insufficienza surrenalica) o Nefrite immuno-correlata e disfunzione renale o Altre reazioni avverse immuno-correlate, tra cui miosite, ipopituitarismo, uveite e sindrome di Guillain-Barre o Reazioni correlate all'infusione
English: • Redness in the skin
Italian: • Arrossamento alla pelle
English: Negative (n=31)
Italian: Negativo (n=31)
English: Women of childbearing potential should be advised to avoid becoming pregnant while receiving avelumab and should use effective contraception during treatment with avelumab and for at least 1 month after the last dose of avelumab.
Italian: Le donne in età fertile devono essere avvisate di evitare la gravidanza durante la somministrazione di avelumab e devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con avelumab e per almeno 1 mese dopo l'ultima dose di avelumab.
English: Merkel cell carcinoma
Italian: Carcinoma a cellule di Merkel
English: Bavencio can cause harm to your unborn baby.
Italian: Bavencio può danneggiare il feto.
English: The recommended dose of Bavencio in combination with axitinib is 800 mg administered intravenously over 60 minutes every 2 weeks and axitinib 5 mg orally taken twice daily (12 hours apart) with or without food until disease progression or unacceptable toxicity.
Italian: La dose raccomandata di Bavencio in associazione con axitinib è di 800 mg somministrati per via endovenosa nell'arco di 60 minuti ogni 2 settimane e axitinib 5 mg per via orale due volte al giorno (a distanza di 12 ore), con o senza pasti, fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
English: PD-L1 is found on the surface of certain tumour cells, and helps protect them from the immune system (the body's natural defences).
Italian: L'interazione PD-L1 permette ad alcune cellule tumorali di proteggersi dal sistema immunitario (le difese naturali dell'organismo).
English: • inflammation of your muscles (myositis).
Italian: • infiammazione ai muscoli (miosite).
English: In patients with ALT ≥ 3 times ULN (Grades 2-4, n=82), ALT resolved to Grades 0-1 in 92%.
Italian: Nei pazienti con ALT ≥ 3 volte il LSN (gradi 2-4, n=82), la ALT è regredita al grado 0‑1 nel 92% dei casi.
English: The educational programme is aimed at increasing awareness and providing information concerning the signs and symptoms of certain important identified risks of avelumab, including immune-related pneumonitis, hepatitis, colitis, pancreatitis, myocarditis, thyroid disorders, adrenal insufficiency, type 1 diabetes mellitus, nephritis and renal dysfunction, myositis, hypopituitarism, uveitis, GuillainBarre syndrome and infusion related reactions, and how to manage them.
Italian: Il programma educazionale si prefigge di aumentare la consapevolezza e fornire informazioni sui segni e sintomi di alcuni importanti rischi identificati di avelumab, tra cui polmonite immunocorrelata, epatite, colite, pancreatite, miocardite, disturbi della tiroide, insufficienza surrenalica, diabete mellito di tipo 1, nefrite e disfunzione renale, miosite, ipopituitarismo, uveite, sindrome di Guillain-Barre e reazioni correlate all'infusione, e su come gestirli.
English: Table 4 summarises efficacy endpoints in patients receiving avelumab at the recommended dose for study EMR100070-003, Part A, with a minimum follow-up of 36 months.
Italian: La Tabella 4 riassume gli endpoint di efficacia nei pazienti trattati con avelumab alla dose raccomandata per lo studio EMR100070-003, parte A, con un follow-up minimo di 36 mesi.
English: How much Bavencio you will receive
Italian: Quanto Bavencio le sarà somministrato
English: There are insufficient data in patients with moderate or severe hepatic impairment for dosing recommendations.
Italian: I dati disponibili in pazienti con insufficienza epatica moderata o severa non sono sufficienti per formulare raccomandazioni posologiche.
English: Pancreatitis*
Italian: Pancreatite*
English: Colitis*, autoimmune colitis*, enterocolitis*, ileus
Italian: Colite*, colite autoimmune*, enterocolite*, ileo
English: In this patient population, the most common adverse reactions with avelumab were fatigue (32.4%), nausea (25.1%), diarrhoea (18.9%), decreased appetite (18.4%), constipation (18.4%), infusion-related reactions (17.1%), weight decreased (16.6%), and vomiting (16.2%).
Italian: In questa popolazione di pazienti, le reazioni avverse più comuni con avelumab sono state affaticamento (32,4%), nausea (25,1%), diarrea (18,9%), riduzione dell'appetito (18,4%), stipsi (18,4%), reazioni correlate all'infusione (17,1%), riduzione del peso (16,6%) e vomito (16,2%).
English: Avelumab plus axitinib
Italian: Avelumab più axitinib
English: Bavencio binds to PD-L1, and blocks this protective effect, allowing the immune system to attack the tumour cells.
Italian: Bavencio inattiva PD-L1 presente sulla superficie delle cellule tumorali e blocca questo effetto protettivo; ciò consente al sistema immunitario di combattere il tumore.
English: Other immune-related adverse reactions (including myositis, hypopituitarism, uveitis, Guillain-Barré syndrome)
Italian: Altre reazioni avverse immuno-correlate (comprendenti miosite, ipopituitarismo, uveite, sindrome di Guillain-Barré)
English: Figure 1: Kaplan-Meier estimates of progression-free survival (PFS) per RECIST v1.1, IERC (Part A, minimum follow-up of 36 months)
Italian: Figura 1: Stime di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione (PFS) secondo RECIST v1.1, IERC (parte A, follow-up minimo di 36 mesi)
English: Avelumab pharmacokinetics (PK) was assessed using a population PK approach for avelumab as monotherapy and avelumab in combination with axitinib.
Italian: La farmacocinetica (PK) di avelumab è stata valutata mediante un approccio farmacocinetico (PK) di popolazione per avelumab in monoterapia e avelumab in associazione con axitinib.
English: Thyroid disorders resolved in 15 (12.4%) of the 121 patients at the time of data cut-off.
Italian: I disturbi della tiroide si sono risolti in 15 (12,4%) dei 121 pazienti al momento del cut-off dei dati.
English: Hypertension, hypotension
Italian: Ipertensione, ipotensione
English: Table 6 summarises the subsequent interim analysis of efficacy endpoints including an estimate of the 6-month rates by Kaplan-Meier for DOR and PFS, in patients receiving avelumab at the recommended dose for study EMR100070-003, Part B.
Italian: La Tabella 6 riassume la successiva analisi preliminare degli endpoint di efficacia, inclusa una stima secondo Kaplan-Meier delle percentuali a 6 mesi per DOR e PFS, nei pazienti che ricevevano avelumab alla dose raccomandata nello studio EMR100070-003, parte B.
English: In this patient population, the most common adverse reactions were diarrhoea (62.8%), hypertension (49.3%), fatigue (42.9%), nausea (33.5%), dysphonia (32.7%), decreased appetite (26.0%), hypothyroidism (25.2%), cough (23.7%), headache (21.3%), dyspnoea (20.9%), and arthralgia
Italian: In questa popolazione di pazienti, le reazioni avverse più comuni sono state diarrea (62,8%), ipertensione (49,3%), affaticamento (42,9%), nausea (33,5%), disfonia (32,7%), riduzione dell'appetito (26,0%), ipotiroidismo (25,2%), tosse (23,7%), cefalea (21,3%), dispnea (20,9%) e artralgia (20,9%).
English: Handling instructions An aseptic technique for the preparation of the solution for infusion should be used.
Italian: Istruzioni per l'uso Adottare una tecnica asettica per la preparazione della soluzione per infusione.
English: Severity*
Italian: Severità*
English: Median, months (95% CI)
Italian: Mediana, mesi (IC 95%)
English: Bavencio contains the active substance avelumab, a monoclonal antibody (a type of protein) that attaches to a specific target in the body called PD-L1.
Italian: Bavencio contiene il principio attivo avelumab, un anticorpo monoclonale (un particolare tipo di proteina) che si lega a un bersaglio specifico dell'organismo denominato ligando del recettore di morte cellulare programmata (PD-L1).
English: • Dryness in the mouth
Italian: • Secchezza alla bocca
English: Figure 4: Forest plot of progression-free survival based on BICR assessment in patients irrespective of PD-L1 expression
Italian: Figura 4: Forest plot per la sopravvivenza libera da progressione in base alla valutazione BICR nei pazienti indipendentemente dall'espressione di PD-L1
English: • Signs of inflammation of the muscles (myositis) may include muscle pain or weakness.
Italian: • Segni di infiammazione dei muscoli (miosite) come dolore o debolezza muscolare.
English: Suspected myocarditis
Italian: Sospetta miocardite
English: Twenty-eight (90.3%) of the 31 patients received high dose corticosteroids for a median of 2.4 weeks (range: 1 day to 10.2 months).
Italian: Ventotto (90,3%) dei 31 pazienti sono stati trattati con corticosteroidi a dosi elevate per un tempo mediano di 2,4 settimane (intervallo: da 1 giorno a 10,2 mesi).
English: Tumour samples were evaluated for PD-L1 tumour cell expression, and for Merkel cell polyomavirus (MCV) using an investigational immunohistochemistry (IHC) assay.
Italian: I campioni tumorali sono stati analizzati per l'espressione di PD-L1 nelle cellule tumorali e per il poliomavirus delle cellule di Merkel (Merkel cell polyomavirus, MCV) con un test immunoistochimico (immunohistochemistry, IHC) sperimentale.
English: The safety of avelumab as monotherapy has been evaluated in 1,738 patients with solid tumours including metastatic MCC receiving 10 mg/kg every 2 weeks of avelumab in clinical studies.
Italian: La sicurezza di avelumab in monoterapia è stata valutata in 1.738 pazienti con tumori solidi, tra cui il MCC metastatico, trattati negli studi clinici con 10 mg/kg di avelumab ogni 2 settimane.
English: Decreased appetite
Italian: Molto comune Riduzione dell'appetito Comune
English: Patients with prior systemic therapy directed at advanced or metastatic RCC; prior systemic immunotherapy treatment with IL-2, IFN-α, anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti-CTLA-4 antibodies, or active brain metastasis; active autoimmune disease that might deteriorate when receiving an immunostimulatory agents; a history of other malignancies within the last 5 years; organ transplant were ineligible.
Italian: Sono stati classificati non eleggibili i pazienti con pregressa terapia sistemica diretta contro l'RCC avanzato o metastatico, pregressa immunoterapia sistemica con IL-2, IFN-α, anti-PD-1, anti-PD-L1 o anticorpi anti-CTLA-4 o metastasi cerebrali attive, malattia autoimmune attiva suscettibile di peggioramento con la somministrazione di agenti immunostimolanti, anamnesi di altre neoplasie maligne negli ultimi 5 anni, trapianto d'organo.
English: Hazard ratio (95% CI) p-value*
Italian: Mediana in mesi (IC 95%) Hazard ratio (IC 95%) p-value*
English: Table 2: Adverse reactions in patients treated with avelumab as monotherapy in clinical study EMR100070-003 and adverse reactions from a phase I study (EMR100070-001) in solid tumours
Italian: Tabella 2: Reazioni avverse in pazienti trattati con avelumab in monoterapia nello studio clinico EMR100070-003 e reazioni avverse in uno studio di fase I (EMR100070-001) su tumori solidi
English: Positive (n=58) Negative (n=16)
Italian: Positivo (n=58) Negativo (n=16)
English: Positive (n=19) Negative (n=55)
Italian: Positivo (n=19) Negativo (n=55)
English: Alanine aminotransferase (ALT) increased*, aspartate aminotransferase (AST) increased*, blood creatine phosphokinase increased*, transaminases increased*
Italian: Aumento dell'alanina aminotransferasi (ALT)*, aumento dell'aspartato aminotransferasi (AST)*, aumento della creatina fosfochinasi ematica*, aumento delle transaminasi*
English: Response rate, CR+PR** n (%) (95% CI)
Italian: Percentuale di risposta, CR+PR** n (%) (IC 95%)
English: Complete response (CR) n (%) Partial response (PR) n (%)
Italian: Risposta completa (CR) n (%) Risposta parziale (PR) n (%)
English: • problems with your hormone producing glands (the thyroid, adrenal and pituitary glands) that may affect how these glands work;
Italian: • problemi alle ghiandole ormonali (tiroide, surreni e ipofisi) che possono comprometterne il funzionamento;
English: Lymphopenia, eosinophilia
Italian: Linfopenia, eosinofilia
English: Headache, dizziness, neuropathy peripheral
Italian: Cefalea, vertigini, neuropatia periferica
English: • Decrease in the number of a type of white blood cells (lymphocytes)
Italian: • Riduzione del numero di un tipo di globuli bianchi (linfociti)
English: Adrenal insufficiency*, hyperthyroidism*, thyroiditis*, autoimmune thyroiditis*, adrenocortical insufficiency acute*, autoimmune hypothyroidism*, hypopituitarism*
Italian: Insufficienza surrenalica*, ipertiroidismo*, tiroidite*, tiroidite autoimmune*, insufficienza corticosurrenalica acuta*, ipotiroidismo autoimmune*, ipopituitarismo*
English: Table 7: Efficacy results from study B9991003 in patients irrespective of PD-L1 expression Efficacy endpoints (Based on BICR assessment)
Italian: Tabella 7: Risultati di efficacia dello studio B9991003 nei pazienti indipendentemente dall'espressione di PD-L1
English: Type 1 diabetes mellitus Avelumab can cause Type 1 diabetes mellitus, including diabetic ketoacidosis (see section 4.8).
Italian: Avelumab può indurre diabete mellito di tipo 1, compresa la chetoacidosi diabetica (vedere paragrafo 4.8).
English: For Grade 1 infusion-related reactions, the infusion rate should be slowed by 50% for the current infusion.
Italian: In presenza di reazioni correlate all'infusione di grado 1, la velocità dell'infusione in corso va ridotta del 50%.
English: Patients should be monitored for hyperglycaemia or other signs and symptoms of diabetes.
Italian: I pazienti devono essere monitorati per iperglicemia o altri segni e sintomi di diabete.
English: Objective response rate (ORR) n (%) (95% CI)
Italian: Percentuale di risposta obiettiva (ORR) n (%) (IC 95%)
English: Frequencies are defined as: very common (≥ 1/10); common (≥ 1/100 to < 1/10); uncommon (≥ 1/1,000 to < 1/100); rare (≥ 1/10,000 to
Italian: Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune
English: • Numbness, tingling, weakness, burning sensation in arms or legs
Italian: • Intorpidimento, formicolio, debolezza, sensazione di bruciore ad arti superiori o inferiori
English: The safety of avelumab in combination with axitinib has been evaluated in 489 patients with advanced RCC receiving 10 mg/kg avelumab every 2 weeks and axitinib 5 mg orally twice daily in two clinical studies.
Italian: La sicurezza di avelumab in associazione con axitinib è stata valutata in 489 pazienti con RCC avanzato trattati in due studi clinici con 10 mg/kg di avelumab ogni 2 settimane e axitinib 5 mg per via orale due volte al giorno.
English: For patients with Grade 2 infusion-related reactions, the infusion should be temporary discontinued until Grade 1 or resolved, then the infusion will restart with a 50% slower infusion rate (see section 4.2).
Italian: Nei pazienti con reazioni correlate all'infusione di grado 2, l'infusione va temporaneamente sospesa fino alla regressione al grado 1 o alla risoluzione della reazione, quindi ripresa con una velocità ridotta del 50% (vedere paragrafo 4.2).
English: • Recurrent Grade 3 immune-related adverse reaction
Italian: • Reazione avversa immuno-correlata recidivante di grado 3
English: Figure 2: Kaplan-Meier estimates of progression-free survival (PFS) per RECIST v1.1, IERC (Part B, N=116)
Italian: Figura 2: Stime di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione (PFS) secondo RECIST v1.1, IERC (parte B, N=116)
English: Myocarditis
Italian: Miocardite
English: Rash pruritic*, erythema*, rash generalised*, psoriasis*, rash erythematous*, rash macular*, rash papular*, dermatitis exfoliative*, erythema multiforme*, pemphigoid*, pruritus generalised*, eczema, dermatitis
Italian: Rash pruriginoso*, eritema*, rash generalizzato*, psoriasi*, rash eritematoso*, rash maculare*, rash papulare*, dermatite esfoliativa*, eritema multiforme*, pemfigoide*, prurito generalizzato*, eczema, dermatite
English: NE (16.4, NE)
Italian: NS (16,4; NS)
English: • Increases in blood pressure
Italian: • Aumento della pressione sanguigna
English: The median time to onset of Type 1 diabetes mellitus was 1.9 months (range: 1.1 months to 7.3 months).
Italian: Il tempo mediano all'esordio del diabete mellito di tipo 1 è stato di 1,9 mesi (intervallo: da 1,1 mesi a 7,3 mesi).
English: The required volume of Bavencio should be withdrawn from the vial(s) and transferred to the infusion bag.
Italian: Prelevare il volume necessario di Bavencio dal flaconcino o dai flaconcini e trasferirlo nella sacca per infusione.
English: Uveitis*
Italian: Uveite*
English: • Decrease in the number of red blood cells
Italian: • Riduzione del numero di globuli rossi
English: • Type 1 diabetes, including acid in the blood produced from diabetes (diabetic ketoacidosis);
Italian: • diabete di tipo 1, comprendente la presenza nel sangue di acidi prodotti dal diabete
English: Efficacy endpoints (Part A) (per RECIST v1.1, IERC)
Italian: Endpoint di efficacia (parte A) (secondo RECIST v1.1, IERC)
English: How to use Bavencio
Italian: Come usare Bavencio
English: This is very common for thyroid gland, common for adrenal glands, and uncommon for pituitary gland.
Italian: Questi effetti sono molto comuni per la tiroide, comuni per le ghiandole surrenali e non comuni per l'ipofisi.
English: Rash pustular
Italian: Rash pustoloso
English: Efficacy endpoints (Part B) (per RECIST v1.1, IERC)
Italian: Endpoint di efficacia (parte B) (secondo RECIST v1.1, IERC)
English: The recommended dose of Bavencio as monotherapy is 800 mg administered intravenously over 60 minutes every 2 weeks.
Italian: La dose raccomandata di Bavencio in monoterapia è di 800 mg somministrati per via endovenosa nell'arco di 60 minuti ogni 2 settimane.
English: Patients were included irrespective of prognostic risk groups or tumour PD-L1 expression and had to have at least one measurable lesion as defined by Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) version 1.1 that was not been previously irradiated.
Italian: I pazienti sono stati inclusi indipendentemente dal gruppo di rischio prognostico o dall'espressione tumorale di PD-L1 e dovevano presentare almeno una lesione misurabile, definita secondo i criteri
English: Fatigue, pyrexia, oedema peripheral
Italian: Molto comune Affaticamento, piressia, edema periferico Comune
English: Patients should be more frequently monitored for changes in liver function and symptoms as compared to when avelumab is used as monotherapy.
Italian: I pazienti devono essere monitorati più frequentemente per variazioni della funzionalità epatica e relativi sintomi rispetto ad avelumab in monoterapia.
English: If ALT or AST ≥ 5 times ULN or > 3 times ULN with concurrent total bilirubin ≥ 2 times ULN or total bilirubin ≥ 3 times ULN, both Bavencio and axitinib should be permanently discontinued and corticosteroid therapy should be considered.
Italian: Se ALT o AST è ≥ 5 volte il LSN o > 3 volte il LSN con concomitante bilirubina totale ≥ 2 volte il LSN o bilirubina totale ≥ 3 volte il LSN, interrompere definitivamente il trattamento con Bavencio e axitinib e prendere in considerazione una terapia con corticosteroidi.
English: Premedication
Italian: Premedicazione
English: AST or ALT greater than 5 times ULN or total bilirubin greater than 3 times ULN
Italian: AST o ALT superiori a 5 volte il LSN o bilirubina totale superiore a 3 volte il LSN
English: Patients should be monitored for clinical signs and symptoms of endocrinopathies.
Italian: I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi clinici di endocrinopatie.
English: < 1/1,000); very rare (< 1/10,000).
Italian: (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000).
English: There are insufficient data in patients with severe renal impairment for dosing recommendations.
Italian: I dati disponibili in pazienti con insufficienza renale severa non sono sufficienti per formulare raccomandazioni posologiche.
English: Avelumab should be withheld and antihyperglycaemics in patients with Grade ≥ 3 hyperglycaemia should be administered.
Italian: Avelumab deve essere sospeso e nei pazienti con iperglicemia di grado ≥3 devono essere somministrati antiiperglicemici.
English: No clinically important differences in the clearance of avelumab were found between patients with mild hepatic impairment (bilirubin ≤ ULN and AST > ULN or bilirubin between 1 and 1.5 times ULN, n=217) and normal hepatic function (bilirubin and AST ≤ ULN, n=1,388) in a population PK analysis.
Italian: Non sono state riscontrate differenze clinicamente rilevanti nella clearance di avelumab tra pazienti con insufficienza epatica lieve (bilirubina ≤LSN e AST >LSN o bilirubina compresa tra 1 e 1,5 volte il LSN, n=217) e pazienti con funzione epatica normale (bilirubina e AST ≤LSN, n=1.388) in un'analisi farmacocinetica di popolazione.
English: Minimum, maximum (months) ≥ 3 months by K-M, (95% CI) ≥ 6 months by K-M, (95% CI) ≥ 12 months by K-M, (95% CI)
Italian: Minimo, massimo (mesi) ≥3 mesi in base a K-M, (IC 95%) ≥6 mesi in base a K-M, (IC 95%) ≥12 mesi in base a K-M, (IC 95%)
English: Figure 3: Kaplan-Meier estimates for progression-free survival based on BICR assessment in patients irrespective of PD-L1 expression
Italian: Figura 3: Stime di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione in base alla valutazione BICR nei pazienti indipendentemente dall'espressione di PD-L1
English: Adrenal insufficiency resolved in 4 (44.4%) of the 9 patients at the time of data cut-off.
Italian: L'insufficienza surrenalica si è risolta in 4 (44,4%) dei 9 pazienti al momento del cut‑off dei dati.
English: Hypothyroidism*
Italian: Ipotiroidismo*
English: Avelumab has not been studied in patients with moderate hepatic impairment (bilirubin between 1.5 and 3 times ULN) or severe hepatic impairment (bilirubin > 3 times ULN).
Italian: Avelumab non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica moderata (bilirubina compresa tra 1,5 e 3 volte il LSN) o severa (bilirubina >3 volte il LSN).
English: Endocrinopathies (hypothyroidism, hyperthyroidism, adrenal insufficiency, hyperglycaemia)
Italian: Endocrinopatie (ipotiroidismo, ipertiroidismo, insufficienza surrenalica, iperglicemia)
English: Hepatotoxicity occurred in patients treated with avelumab in combination with axitinib with higher than expected frequencies of Grade 3 and Grade 4 ALT and AST elevation compared to avelumab alone (see section 4.8).
Italian: Nei pazienti trattati con avelumab in associazione con axitinib si è verificata epatotossicità con una frequenza maggiore del previsto di aumenti di ALT e AST di grado 3 e 4 rispetto ad avelumab in monoterapia (vedere paragrafo 4.8).
English: It may cause side effects (see section 4).
Italian: Il medicinale può provocare i seguenti effetti indesiderati (vedere paragrafo 4).