FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
English: These limitations include the open-label study design with no study medication in the control arm, the small magnitude of effect, the unusual and unexpected observation of an effect on fatal cardiovascular events only in the absence of any effect on non-fatal events and poor precision of the results.
Portuguese: Estas limitações incluem o desenho do estudo em regime aberto sem qualquer medicação do estudo no grupo de controlo, a pequena magnitude do efeito, a observação invulgar e inesperada de um efeito nos acontecimentos cardiovasculares fatais apenas na ausência de um efeito nos acontecimentos não fatais, e a insuficiente exatidão dos resultados.
English: In GISSI-P at the most, 5% of the patients received lipid lowering therapy over the whole period of the first year.
Portuguese: No GISSI-P, no máximo 5 % dos doentes receberam terapêutica hipolipidemiante durante o primeiro ano completo.
English: Grounds for re-examination have been submitted by BASF AF and ALFASIGMA S.p.A, representing eleven MAHs.
Portuguese: Os fundamentos para o reexame foram submetidos pela BASF AF e pela ALFASIGMA S.p.A, representando onze titulares de AIM.
English: In addition, in other prospective randomised trials performed after the original approval (GISSI-HF, ORIGIN study and SU.FOL.OM3 performed between 2003 and 2012), as well as in meta-analyses (e.g. by Aung et al. 20184), the results from the GISSI-P study could also not be reproduced.
Portuguese: Além disso, noutros ensaios prospetivos aleatorizados realizados após a aprovação original (estudos GISSI-HF, ORIGIN e SU.FOL.OM3 realizados entre 2003 e 2012), bem como em meta-análises (p. ex., de Aung et al. 20184), também não foi possível reproduzir os resultados do estudo GISSI-P.
English: These were not rich enough to allow for a full adjustment of differences in risk profiles or to mirror real life post MI situations (e.g. no data regarding smoking history, BMI/obesity, physical exercise were reported in the Macchia study).
Portuguese: Estes não eram suficientemente robustos para permitir um ajustamento completo das diferenças em perfis de risco ou para refletir situações pós-EM da vida real (p. ex., não foram referidos dados sobre o historial de tabagismo, IMC/obesidade e exercício físico no estudo Macchia).
English: • The CHMP considered that, even though it is acknowledged that the GISSI-P clinical trial was the basis for the original approval of the secondary prevention indication in the light of more recent data and information, the study is considered to have some serious limitations that cast doubts on the results.
Portuguese: • O CHMP considerou que, embora se reconheça que o ensaio clínico GISSI-P foi a base para a aprovação original da indicação de prevenção secundária, à luz de dados e informações mais recentes, o estudo tem limitações graves que lançam dúvidas sobre os resultados.
English: The original approval of Omacor (EU reference medicinal product) was based on an open-label study (GISSI-P) from 1999.
Portuguese: A aprovação original de Omacor (medicamento de referência na UE) teve por base um estudo em regime aberto (GISSI-P) de 1999.
English: However, ignoring double blind by using no treatment as comparator (as in GISSI-P) ignores another important concept in clinical trials, i.e. the use of a (blinded) comparator in order to control the other effects than the investigational drug, and deviation of this principle should only be needed or suitable "when it is difficult or impossible to avoid" (ICH E10 guideline on Choice of control group in clinical trials).
Portuguese: No entanto, ignorar a dupla ocultação ao não utilizar qualquer tratamento como comparador (tal como no GISSI-P) ignora outro conceito importante nos ensaios clínicos, ou seja, a utilização de um comparador (em ocultação) para controlar os outros efeitos que não o medicamento experimental, e o desvio deste princípio deve ser necessário ou adequado apenas «quando for difícil ou impossível de evitar» (orientação ICH E10 sobre a escolha do grupo de controlo em ensaios clínicos).
English: Moreover, the American Heart Association states that use of omega-3 fatty acid supplements is ‘reasonable' for patients with prevalent coronary heart disease such as MI, indication that strength of recommendation is therefore low (Class IIa/IIb Recommendation).
Portuguese: Além disso, a American Heart Association afirma que a utilização de suplementação com ácidos gordos ómega 3 é «razoável» para doentes com doença cardíaca coronária predominante, tal como o EM, indicando que a força da recomendação é, portanto, baixa (Recomendação de Classe IIa/IIb).
English: The increase in bleeding time may be relevant for patients post MI most of which are on single or dual antiplatelet therapy and/or on anticoagulants post MI or for associated diseases.
Portuguese: O aumento no tempo de hemorragia pode ser relevante para doentes pós-EM, a maioria dos quais a receber terapêutica antiplaquetária única ou dupla e/ou anticoagulantes pós-EM ou para doenças associadas.
English: Recently published RCTs (ASCEND by Bowman et al. 201812, VITAL by Manson et al. 201913, REDUCEIT by Bhatt et al. 201914) do not provide evidence for the efficacy of omega-3 administration (1 g daily) for the indication under review.
Portuguese: Os ECA recentemente publicados (ASCEND por Bowman et al. 201812, VITAL por Manson et al. 201913, REDUCE-IT por Bhatt et al. 201914) não fornecem provas da eficácia da administração de ómega 3 (1 g por dia) para a indicação em análise.
English: Therefore, the CHMP considers that the validity of the meta-analyses is rather limited and that the meta-analyses can only be interpreted as being indicative, but not conclusive, with regards to potential efficacy or the lack of efficacy of omega-3 fatty acids in reducing the risk of cardiovascular events.
Portuguese: Por conseguinte, o CHMP considera que a validade das meta-análises é bastante limitada e que as meta-análises só podem ser interpretadas como sendo indicativas, mas não conclusivas, no que respeita à potencial eficácia ou à ausência de eficácia dos ácidos gordos ómega 3 na redução do risco de acontecimentos cardiovasculares.
English: • The OMEGA trial (performed in 2010 after the original approval of the secondary prevention indication) was a well performed, double blind trial evaluating a population well representative of the currently approved secondary prevention indication, including the use of standard of care treatment.
Portuguese: • O ensaio OMEGA (realizado em 2010 após a aprovação original da indicação de prevenção secundária) foi um ensaio bem executado, em dupla ocultação, que avaliou uma população bem representativa da indicação atualmente aprovada de prevenção secundária, incluindo a utilização de tratamento padrão.
English: Total mortality was also numerically higher in the omega-3 fatty acids group OR 1.25 (0.90-1.72).
Portuguese: A mortalidade total foi também numericamente mais elevada no grupo dos ácidos gordos ómega 3, OR 1,25 (0,90-1,72).
English: The OMEGA study included close to 2000 patients in both arms and over 300 MACE events were reported, more in the omega-3 group than in the placebo group OR 1.25 (0.96-1.52).
Portuguese: O estudo OMEGA incluiu cerca de 2000 doentes em ambos os braços e foram notificados mais de 300 acontecimentos MACE, mais no grupo do ómega 3 do que no grupo do placebo, OR 1,25 (0,96-1,52).
English: • It has been hypothesised that the results of the GISSI-P trial was driven by a reduced risk of sudden death, potentially based on an antiarrhythmic effect of omega-3.
Portuguese: • Foi formulada a hipótese de os resultados do ensaio GISSI-P se deverem a um risco reduzido de morte súbita, provavelmente baseado num efeito antiarrítmico do ómega 3.
English: Moreover, the population included in the REDUCE-IT trial is not comparable with the population of the GISSI-P trial and the indication under review (patients with history of MI), since in addition to established cardiovascular disease or diabetes and other risk factors, patients in the REDUCE-IT trial suffered also from hypertriglyceridemia (> 60% of the patients had TG levels ≥ 200 mg/dL)
Portuguese: Além disso, a população incluída no ensaio REDUCE-IT não é comparável com a população do ensaio GISSI-P e com a indicação em análise (doentes com antecedentes de EM), uma vez que, para além da doença cardiovascular estabelecida ou diabetes e de outros fatores de risco, os doentes no ensaio REDUCE-IT também sofriam de hipertrigliceridemia (> 60% dos doentes apresentavam níveis de TG ≥ 200 mg/dl)
English: • As a consequence, the CHMP considered that the indication “Secondary prevention after myocardial infarction” at the dose of 1 g/day should be deleted with additional consequential changes in the product information.
Portuguese: • Consequentemente, o CHMP considerou que a indicação «Prevenção secundária após enfarte do miocárdio» na dose de 1 g/dia deve ser suprimida, com as consequentes alterações adicionais na informação do medicamento.
English: All these studies carry the risk of a selection bias, which is supported by baseline data provided, e.g. in the retrospective cohort study by Polle (2013)7 only 1 % of post MI patients who were screened were included in the analysis.
Portuguese: estudos comportam o risco de um enviesamento na seleção, que é sustentada pelos dados iniciais fornecidos, p. ex., no estudo de coortes retrospetivo de Polle (2013)7, apenas 1 % dos doentes pós-EM selecionados foram incluídos na análise.
English: The patient representative considered there was value to having these products available and not to discourage this aspect of patients' choice given the long history of the use of fish oils in adjunctive medicine and as dietary supplements particularly as there was no evidence of harm with omega-3 supplementation.
Portuguese: O representante dos doentes considerou ser de valor ter estes medicamentos disponíveis e não desencorajar este aspeto da escolha dos doentes, dado o longo historial de utilização de óleos de peixe em medicamentos adjuvantes e como suplementos alimentares, especialmente porque não havia evidência de danos com a suplementação com ómega 3.
English: Considering that the high-risk groups of patients with type 2 diabetes, patients with no acute PCI after MI, and patients with impaired systolic function (EF < 50%) have been identified based on post-hoc subgroup analyses conducted on GISSI-P and that these specific groups are not treated according to the current standard of care, the results of these subgroups are not representative and therefore do not support the proposed indication.
Portuguese: Considerando que os grupos de doentes de alto risco com diabetes tipo 2, doentes sem ICP aguda após EM e doentes com função sistólica comprometida (FE < 50%) foram identificados com base em análises de subgrupos post-hoc realizadas no ensaio GISSI-P e que estes grupos específicos não são tratados de acordo com o padrão de cuidados atual, os resultados destes subgrupos não são representativos e, por conseguinte, não sustentam a indicação proposta.
English: The opinion of the Group was split: most experts believed that the level of evidence from GISSI-P together with the results from OMEGA is not supportive for using these products in secondary prevention after MI in addition to current standard of care.
Portuguese: O parecer do grupo dividiu-se: a maioria dos peritos considerou que o nível de evidência do GISSI-P, juntamente com os resultados do OMEGA, não era favorável à utilização destes medicamentos na prevenção secundária após EM em adição ao padrão de cuidados atual.
English: Following the adoption of the CHMP opinion in December 2018, a re-examination request was received from the MAHs involved in the procedure, BASF AS (representing Mylan Hrvatska D.O.O, BGP Products Ltd, Ferrer-Galenica S.A and Strides Arcolab International Limited) and ALFASIGMA S.p.A (on behalf of DOC GENERICI S.r.l., EG S.p.A., IBSA FARMACEUTICI ITALIA S.r.l., PFIZER ITALIA S.r.l., SPA SOCIETÀ PRODOTTI ANTIBIOTICI S.p.A.).
Portuguese: Na sequência da adoção do parecer do CHMP em dezembro de 2018, foi recebido um pedido de reexame por parte dos titulares das AIM envolvidos no procedimento, a BASF AS (representando a Mylan Hrvatska D.O.O, a BGP Products Ltd, a Ferrer-Galenica S.A e a Strides Arcolab International Limited) e a ALFASIGMA S.p.A (em nome da DOC GENERICI S.r.l., da EG S.p.A., da IBSA FARMACEUTICI ITALIA S.r.l., da PFIZER ITALIA S.r.l.
English: The therapeutic effect of omega-3 fatty acids has been attributed to their possible involvement on eicosanoid balance, lipid metabolism, and cell membranes.
Portuguese: O efeito terapêutico dos ácidos gordos ómega 3 foi atribuído ao seu possível envolvimento no equilíbrio dos eicosanoides, no metabolismo dos lípidos e nas membranas celulares.
English: actually reflect biologically plausible effects or more likely reflect a selection bias problem.
Portuguese: Alguns dos resultados suscitam dúvidas quando a saber se as associações observadas refletem realmente efeitos biologicamente plausíveis ou se, muito provavelmente, refletem um problema de enviesamento de seleção.
English: Despite the lack of statistical power for the specific “sudden cardiac death” endpoint, the lack of substantial benefit can be concluded from this trial in a statistically valid way, as evidenced by the narrow confidence intervals.
Portuguese: Apesar da ausência de poder estatístico para o parâmetro de avaliação específico «morte cardíaca súbita», a ausência de benefícios substanciais deste ensaio pode ser concluída de uma forma estatisticamente válida, tal como evidenciado pelos intervalos de confiança estreitos.
English: If there was a relevant beneficial antiarrhythmic effect of omega-3 acid ethyl esters, as has been stated, it should also have been relevant for those patient populations at increased cardiovascular risk included in these studies.
Portuguese: Se os ésteres etílicos do ácido ómega 3 produzissem um efeito antiarrítmico benéfico relevante, como foi afirmado, tal deveria ter sido pertinente para as populações de doentes em risco cardiovascular acrescido incluídas nestes estudos.
English: The latter concern also applies to post-hoc analyses in patients with or without anti-platelet medicinal products, betablockers or ACE-inhibitors.
Portuguese: Esta última preocupação aplica-se igualmente às análises post-hoc em doentes com ou sem medicamentos antiplaquetários, bloqueadores beta ou inibidores da ECA.
English: The three retrospective studies (Poole et al 2013, Greene et al 2016, Macchia et al 2013) are considered to have sufficiently large populations of subjects diagnosed with acute MI and studied omega-3-fatty acids in the relevant dose of 1 g daily with all-cause mortality as the main endpoint.
Portuguese: Considera-se que os três estudos retrospetivos (Poole et al. 2013, Greene et al 2016, Macchia et al. 2013) têm populações suficientemente grandes de participantes diagnosticados com EM agudo e ácidos gordos ómega 3 estudados na dose relevante de 1 g por dia, com mortalidade por todas as causas como principal parâmetro de avaliação.
English: Even though doses and populations in these studies do not fully represent the approved secondary prevention indication, all studies include patients with cardiovascular disease and therefore, these studies are relevant in the context of omega-3 in secondary prevention after MI.
Portuguese: Embora as doses e as populações nestes estudos não representem na íntegra a indicação de prevenção secundária aprovada, todos os estudos incluem doentes com doença cardiovascular e, por conseguinte, estes estudos são relevantes no contexto da utilização de ómega 3 na prevenção secundária após EM.
English: With respect to the high risk group of known intolerance to one or more guideline recommended cardiovascular medications, there is no data available supporting better adherence to omega-3 acid ethyl esters compared to other pharmacological interventions and evidence for efficacy of Omacor in this specific population is lacking.
Portuguese: Relativamente ao grupo de alto risco de intolerância conhecida a um ou mais medicamentos cardiovasculares recomendados nas linhas de orientação, não existem dados disponíveis que sustentem uma melhor adesão aos ésteres etílicos do ácido ómega 3, em comparação com outras intervenções farmacológicas, e há ausência de evidência de eficácia de Omacor nesta população específica.
English: However, although the retrospective cohort studies seem to confirm the results of the GISSI-P study, they should be interpreted with caution given the known limitations of retrospective cohort studies.
Portuguese: Contudo, embora os estudos de coorte retrospetivos pareçam confirmar os resultados do estudo GISSI-P, estes devem ser interpretados com precaução, tendo em conta as limitações conhecidas dos estudos de coorte retrospetivos.
English: As the European guidelines do not recommend omega-3 fatty acid medicinal products, they apparently consider the level of evidence and the strength of the recommendation of omega-3 fatty acids in prevention of cardiovascular events both in patients after MI and in patients with other CV conditions rather weak.
Portuguese: Uma vez que as linhas de orientação europeias não recomendam os medicamentos contendo ácidos gordos ómega 3, aparentemente consideram o nível de evidência e a força da recomendação dos ácidos gordos ómega 3 na prevenção de acontecimentos cardiovasculares, tanto em doentes após EM como em doentes com outras condições cardiovasculares, bastante fracos.
English: The randomised controlled trials were considered most relevant for the evaluation of the efficacy of omega-3 fatty acids, in particular the results of the GISSI-P and OMEGA trials.
Portuguese: Os ensaios controlados e aleatorizados foram considerados mais relevantes para avaliar a eficácia dos ácidos gordos ómega 3, em especial os resultados dos ensaios GISSI-P e OMEGA.
English: The OMEGA trial was a large prospective, double blind, randomized study including a population highly representative of the target population including the use of standard of care treatment.
Portuguese: O ensaio OMEGA foi um grande estudo aleatorizado, prospetivo e em dupla ocultação que incluiu uma população altamente representativa da população-alvo e a utilização do tratamento padrão.
English: Omega-3 acid ethyl esters are an ethyl esters of long-chain polyunsaturated fatty acids with an eicosapentaenoic acid (EPA), and docosahexaenoic acid (DHA) content of no less than 85% and an EPA to DHA ratio of 0.9 to 1.5.
Portuguese: Os ésteres etílicos do ácido ómega 3 são ésteres etílicos de ácidos gordos polinsaturados de cadeia longa com um conteúdo em ácido eicosapentanoico (EPA) e ácido docosahexanoico (DHA) não inferior a 85% e uma relação EPA/DHA de 0,9 para 1,5.
English: For this, RCT data are available which included sufficient number of patients and resulted in estimates of treatment effect with sufficient precision.
Portuguese: Para tal, estão disponíveis dados de ECA que incluíram um número suficiente de doentes e resultaram em estimativas do efeito do tratamento com precisão suficiente.
English: However CHMP still considered that the results of the GISSI-P trial are inconclusive, since the study has several limitations.
Portuguese: No entanto, o CHMP continuou a considerar que os resultados do ensaio GISSI-P são inconclusivos, uma vez que o estudo tem várias limitações.
English: As stated above, RCT data are available which included sufficient number of patients and resulted in estimates of treatment effect with sufficient precision.
Portuguese: Conforme indicado acima, estão disponíveis dados de ECA que incluíram um número suficiente de doentes e resultaram em estimativas do efeito do tratamento com precisão suficiente.
English: A meta-analysis using individual participant data (IPD), selecting patients with a history of MI and treated with the same dose as for the indication under review (1 g) would have been more appropriate.
Portuguese: Teria sido mais adequada uma metaanálise utilizando dados de participantes individuais (DPI), selecionando doentes com antecedentes de EM e tratados com a mesma dose que para a indicação em análise (1 g).
English: • Whilst the results of the submitted retrospective cohort studies seemed to be in line with the results of the GISSI-P study, they suffered from methodological limitations which prevent drawing definite conclusions, in particular the lack of randomisation, selection bias and residual confounding.
Portuguese: • Ainda que os resultados dos estudos de coorte retrospetivos submetidos parecessem estar em consonância com os resultados do estudo GISSI-P, estes apresentavam limitações metodológicas que impediam a obtenção de conclusões definitivas, nomeadamente ausência de aleatorização, enviesamento de seleção e confundimento residual.
English: Therefore omega-3 fatty acids are also termed n-3 polyunsaturated fatty acids (n-3 PUFA).
Portuguese: Por conseguinte, os ácidos gordos ómega 3 são também designados por ácidos gordos polinsaturados n-3 (AGPI n-3).
English: The MAHs proposed, as part of their grounds for re-examination, a modification of the indication for use in high-risk patients, i.e. type 2 diabetes, no acute PCI after MI, impaired systolic function (EF < 50%), known intolerance to one or more guideline recommended cardiovascular medications.
Portuguese: Os titulares das AIM propuseram, como parte dos seus fundamentos para o reexame, uma alteração da indicação para utilização em doentes de alto risco, isto é, diabetes tipo 2, ausência de ICP aguda após EM, função sistólica comprometida (FE < 50%), intolerância conhecida a um ou mais medicamentos cardiovasculares recomendados nas linhas de orientação.
English: Even though the incidence of sudden death may have been too low to draw firm conclusions, the OR was 1.25 (0.90-1.72) for total mortality and 1.21 for MACE (0.96 - 1.52), so it is considered unlikely that a beneficial effect could have been shown with a larger trial.
Portuguese: Embora a incidência de morte súbita possa ter sido demasiado baixa para retirar conclusões sólidas, a razão de probabilidades (odds ratio) foi de 1,25 (0,90-1,72) para a mortalidade total e de 1,21 para MACE (0,96 - 1,52), pelo que se considera improvável ter-se observado um efeito benéfico com um ensaio maior.
English: In conclusion, the totality of data does not support the efficacy of omega-3 fatty acids in prevention after myocardial infarction, including in high-risk patients.
Portuguese: Em conclusão, a totalidade dos dados não sustenta a eficácia dos ácidos gordos ómega 3 na prevenção após o enfarte do miocárdio, incluindo em doentes de alto risco.
English: The primary objective of the OMEGA trial was to study the rate of sudden cardiac death testing one of the postulated mechanisms of action (antiarrhythmic) of Omega-3 in GISSI-P.
Portuguese: O objetivo primário do ensaio OMEGA foi estudar a taxa de morte cardíaca súbita testando um dos mecanismos de ação (antiarrítmico) postulados do ómega 3 no GISSIP.
English: The ASCEND and VITAL studies did not show an effect of omega3 fatty acids on the primary or secondary cardiovascular endpoints and, as such, were considered as negative studies.
Portuguese: Os estudos ASCEND e VITAL não mostraram um efeito dos ácidos gordos ómega 3 nos parâmetros de avaliação cardiovasculares primários ou secundários e, como tal, foram considerados estudos negativos.
English: The provided meta-analyses showed both positive and negative effects of omega-3 fatty acid treatment on the risk of cardiovascular events.
Portuguese: As meta-análises fornecidas mostraram efeitos positivos e negativos do tratamento com ácidos gordos ómega 3 no risco de acontecimentos cardiovasculares.
English: The OMEGA study has several strengths compared to the GISSI-P study, e.g. administration of study drug within few days of a MI, a placebo-controlled double-blind design, optimal baseline therapy and endpoints investigated.
Portuguese: O estudo OMEGA tem vários pontos fortes em comparação com o estudo GISSI-P, p. ex., a administração do medicamento experimental no espaço de poucos dias após um EM, um desenho em dupla ocultação controlado por placebo, terapêutica de base adequada e parâmetros de avaliação final investigados.