FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
French: Pour les patients individuels, le scénario le plus défavorable pourrait être qu'ils n'obtiennent pas le bénéfice potentiel du mipomersen sur le plan de la diminution de la morbidité/mortalité CV, parce qu'ils ne peuvent pas tolérer un traitement de longue durée, mais pourraient souffrir d'une maladie évolutive du foie résultant d'une stéato-hépatite induite par le mipomersen.
Spanish: Para los pacientes a nivel individual, el peor escenario podría ser que es posible que no obtengan los posibles beneficios de mipomersen en términos de menor morbididad/mortalidad por CVS porque no puedan tolerar el tratamiento a largo plazo, pero podrían sufrir daños por la hepatopatía progresiva debida a la esteatohepatitis inducida por mipomersen.
French: Le demandeur prétend que, chez la majorité des patients, les taux d'ALAT et d'ASAT se stabilisent ou diminuent même en cas de poursuite du traitement ou reviennent à (ou près de) la ligne de base après l'arrêt du traitement par mipomersen.
Spanish: El solicitante reivindica que en la mayoría de los pacientes, los niveles de ALT y AST se estabilizan o disminuyen, incluso con un tratamiento continuado o vuelven a los valores basales (o cerca de ellos) tras la interrupción del tratamiento con mipomersen.
French: Les taux de sorties d'étude, bien que «similaires à ceux observés avec les statines, avec d'autres traitements hypolipidémiants et avec d'autres médicaments autorisés administrés par injection SC, étudiés dans des études de longue durée similaires», comme le revendique le demandeur, doivent être considérés dans le contexte des inquiétudes identifiées en matière de sécurité et de la population limitée étudiée.
Spanish: La tasa de abandono, aunque sea «similar a la observada con estatinas y otros tratamientos hipolipemiantes y con otros tratamientos inyectables s.c. autorizados estudiados en estudios similares a largo plazo», según lo reivindicado el solicitante, debe verse en el contexto de las reservas de seguridad identificadas y de la limitada población estudiada.
French: Le CHMP a également noté que les experts n'avaient pas l'assurance d'une absence concluante d'association entre le mipomersen et un effet nocif rénal et CV et a conclu qu'une diminution >50 % sur 5 ans du risque de maladie coronarienne, comme l'envisage le demandeur pour le traitement par le mipomersen, est purement hypothétique.
Spanish: El CHMP también indicó que los expertos no estaban seguros de que mipomersen no estuviera relacionado de forma concluyente con daños renales y CVS y concluyó que la reducción > 50 % del riesgo de cardiopatía coronaria a 5 años según indica el solicitante para el tratamiento con mipomersen es puramente hipotética.
French: • Les effets du mipomersen sur le foie (notamment des augmentations des taux des transaminases hépatiques et de la graisse hépatique) diminuent ou se stabilisent lors du traitement en continu chez la plupart des patients et reviennent à la ligne de base lorsque les patients arrêtent le traitement par mipomersen.
Spanish: • Los efectos de mipomersen sobre el hígado (como el incremento de los niveles de transaminasas hepáticas y de grasa hepática) disminuyen o se estabilizan con el tratamiento continuo en la mayoría de los pacientes y vuelven a su valor basal cuando los pacientes suspenden el tratamiento con mipomersen.
French: Dans l'absolu, cela correspond à une réduction sous mipomersen, effet placebo déduit, de -100 et114 mg/dl de LDL-C au PECEP par rapport à la ligne de base, ce qui peut être considéré comme cliniquement pertinent.
Spanish: En términos absolutos, corresponde a una reducción corregida para placero con mipomersen de -100 y -114 mg/dl de C-LDL en el PET frente al valor basal, que se puede considerar de relevancia clínica.
French: Bien qu'une telle maladie puisse se développer après un traitement de longue durée et que les patients aient ainsi pu en tirer des bénéfices CV, l'hépatotoxicité pourrait également avoir pour conséquence une augmentation des enzymes hépatiques après seulement un traitement de courte durée, même si les patients arrêtent rapidement le traitement.
Spanish: Aunque dicha enfermedad hepática se podría desarrollar tras el tratamiento prolongado y, por tanto, los pacientes podrían haber experimentado un beneficio CVS, la hepatotoxicidad también podría aparecer como secuela del incremento del nivel de las enzimas hepáticas incluso tras un tratamiento a corto plazo, aunque los pacientes hayan dejado el tratamiento de forma prematura.
French: Environ 70 % des patients inclus dans les groupes mipomersen dans les essais pivots présentaient une baisse des taux de LDLC d'au moins 15 % par rapport à la ligne de base au PECEP, par comparaison avec près de 20 % des patients inclus dans les groupes placebo.
Spanish: En aproximadamente el 70 % de los pacientes de los grupos tratados con mipomersen en los ensayos fundamentales se observó una disminución de al menos el 15 % en los niveles de C-LDL desde el valor basal al PET frente a aproximadamente el 20 % de los pacientes de los grupos tratados con placebo.
French: Cependant, sur la base des données des études pivots et de l'étude d'extension ouverte CS6, les taux de sorties d'étude peuvent atteindre 50 % à 70 % à deux ans et être principalement dus à une intolérance au traitement par le mipomersen, diminuant ainsi fortement la proportion de patients pouvant bénéficier de l'effet hypolipidémiant du médicament à long terme, ce qui est considéré comme un problème majeur.
Spanish: No obstante, según los datos de los estudios fundamentales y del estudio OLE CS6, las tasas de abandono pueden ser de hasta el 50-70 % a dos años principalmente a causa de intolerancia al tratamiento con mipomersen, lo que disminuye significativamente el índice de pacientes que pueden beneficiarse del efecto hipolipemiante del fármaco a largo plazo, lo que se considera un problema importante.
French: Il ne peut être considéré comme acquis que les extrapolations proposées sont applicables, à savoir que la diminution du LDL-C observée chez les patients atteints d'HFHo, partant du plus haut de l'échelle des taux de LDL-C, se traduira par des réductions de la même ampleur du risque CV, comme revendiqué pour les vastes populations présentant une hyperlipidémie et différents états de santé, traitées par des statines.
Spanish: No se puede dar por sentado que se puedan aplicar las extrapolaciones propuestas, es decir si la reducción observada en los niveles de LDL en pacientes con HFHo, a partir de los niveles de LDL en el extremo superior de la escala, se traducirá una reducción del riesgo CVS de la misma magnitud según se reivindica para las poblaciones de hiperlipidémicos tratados con estatinas con diferentes estados de salud.
French: Kynamro est un inhibiteur de la synthèse de l'apolipoprotéine B (apo-B), indiqué en complément de médicaments hypolipidémiants aux doses maximales tolérées et d'un régime visant à réduire le taux de cholestérol des lipoprotéines de faible densité (LDL-C) chez les patients adultes atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo).
Spanish: Kynamro es un inhibidor de la síntesis de apolipoproteína B (apo B) indicado como tratamiento complementario de los medicamentos hipolipemiantes a la dosis máxima tolerada y de la dieta para reducir el colesterol asociado a lipoproteína de baja densidad (C-LDL) en pacientes adultos con hipercolesterolemia familiar homocigota (HFHo).
French: Étant donné que les sorties d'étude sont principalement dues à l'intolérance, il est peu probable que les taux de maintien puissent être améliorés dans une population moins sélective en pratique courante,
Spanish: Dado que las abandonos se deben principalmente a intolerancia, es improbable que se puedan mejorar las tasas de permanencia en una población menos seleccionada en la práctica clínica normal;
French: Il est anticipé que les bénéfices des diminutions des taux de LCL-C par le mipomersen dans cette population, qui présente un risque élevé de décès prématuré, seront importants (réduction du risque potentiellement supérieure à 50 % de la maladie coronarienne, sur la base de méta-analyses d'essais cliniques multiples), par opposition aux risques connus et hypothétiques du traitement par le mipomersen.
Spanish: Se prevé que los beneficios derivados de las reducciones de los niveles de C-LDL inducidas por mipomersen en esta población, que presenta un gran riesgo de muerte prematura, sean grandes (potencialmente una reducción del riesgo de cardiopatía coronaria mayor del 50 %, en base al metanálisis de múltiples ensayos clínicos), en contraste con los riesgos conocidos e hipotéticos del tratamiento con mipomersen.
French: Vingt-deux patients (15,6 %) ont présenté des augmentations des enzymes ALAT et ASAT répondant aux règles de surveillance/sécurité définies dans le protocole pour les paramètres chimiques hépatiques; pour 8 de ces patients (5,7 %), la prise de mipomersen a été arrêtée.
Spanish: Veintidós pacientes (15,6 %) experimentaron incrementos de los niveles de ALT y AST que cumplían las normas de control/seguridad definidas por el protocolo para la bioquímica hepática; en 8 (5,7%) de estos pacientes se suspendieron las dosis de mipomersen.
French: Le traitement par mipomersen induit une baisse statistiquement significative de 24,7 % et 35,9 % des taux de LDL-C au point d'évaluation du critère d'efficacité primaire (PECEP) par rapport à la ligne de base chez les patients présentant respectivement une hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo) et une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HFHe) sévère sous doses maximales de statines.
Spanish: El tratamiento con mipomersen consigue una disminución estadísticamente significativa del 24,7 % y 35,9 % de los niveles de C-LDL en el punto temporal de eficacia primaria (PET) frente al valor basal en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota (HFHo) e hipercolesterolemia familiar heterocigota (HFHe) como complemento a las estatinas, respectivamente.
French: • Les taux d'arrêt du traitement par le mipomersen (compte tenu de la durée du traitement à laquelle le patient a consenti) sont similaires à ceux observés pour les statines et d'autres médicaments hypolipidémiants, ainsi que pour d'autres médicaments autorisés administrés par injection SC ayant fait l'objet d'études de longue durée similaires, bien qu'en raison d'une absence de contrôle contre placebo dans l'étude d'extension de longue durée, il soit impossible d'évaluer le taux réel d'adhésion au traitement dans cette étude.
Spanish: • Las tasas de abandono del tratamiento con mipomersen (teniendo en cuenta la duración del tratamiento consentida por el paciente) son similares a las observadas con estatinas y otros tratamientos hipolipemiantes y con otros tratamientos inyectables s.c. autorizados estudiados en estudios a largo plazo similares aunque, debido a la falta de un control con placebo en el estudio de extensión a largo plazo, no es posible evaluar la tasa verdadera de cumplimiento en este estudio.
French: De possibles effets négatifs sur les facteurs de risques cardiovasculaires peuvent contrebalancer l'effet positif potentiel sur les résultats CV dû à une réduction du LDL-C.
Spanish: Los posibles efectos negativos sobre los factores de riesgo cardiovascular pueden contrarrestar el posible efecto beneficioso sobre el resultado CV por la reducción de los niveles de C-LDL.
French: Dans les études de phase 3 regroupées, trente six patients (13,8 %) traités par le mipomersen ont présenté des augmentations des enzymes ALAT et ASAT, répondant aux règles de surveillance/sécurité définies dans le protocole pour les paramètres chimiques hépatiques.
Spanish: En los estudios de fase 3 combinados, treinta y seis (13,8 %) pacientes tratados con mipomersen experimentaron incrementos de los niveles de ALT y AST que cumplían las normas de seguridad/monitorización definidas por el protocolo para la bioquímica hepática.
French: Il n'y a pas de seuil connu à partir duquel une stéatose hépatique ou la fraction de graisse hépatique provoque une inflammation et une maladie évolutive du foie, ce qui rend difficile la surveillance pour détecter l'apparition d'événements indésirables touchant le foie.
Spanish: No se conoce el umbral a partir del que la esteatosis hepática o la fracción grasa hepática produzcen inflamación y hepatopatía progresiva, lo que dificulta la vigilancia del inicio de acontecimientos adversos relacionados con el hígado.
French: Dans le cas de l'étude pivot menée chez des patients atteints d'HFHo (ISIS 301012-CS5), les patients ayant des antécédents documentés de maladie hépatique, de cirrhose du foie ou de stéatose du foie ont aussi été exclus.
Spanish: En el caso del estudio fundamental en pacientes con HFHo (ISIS 301012-CS5) también se excluyó a los pacientes con antecedentes documentados de enfermedad hepática, cirrosis hepática o esteatosis hepática.
French: Le demandeur a demandé le réexamen de l'avis du CHMP sur le mipomersen, afin que celui-ci réévalue le rapport bénéfice/risque dans la population des très rares patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo), dont la taille dans l'Union européenne est estimée à 500 patients et dont le besoin médical aigu est reconnu.
Spanish: El solicitante pidió una revisión del dictamen del CHMP sobre la relación riesgo/beneficio de mipomersen en la muy rara población con hipercolesterolemia familiar homocigota (HFHo) (tamaño estimado en la Unión Europea, 500 pacientes) con una alta necesidad médica no cubierta.
French: De plus, dans le groupe placebo des populations regroupées des essais de phase 2 et 3, incluant des patients présentant un risque CV quelque peu inférieur (par comparaison avec le risque CV très élevé des patients atteints d'HFHo), il a été noté un nombre plus élevé d'EICM, indiquant potentiellement là aussi que l'absence d'EICM dans les groupes placebo des études pivots globalement de petite taille pourrait être un résultat dû au hasard.
Spanish: Además, en el grupo de placebo de la población de los ensayos de fase 2 y 3 combinados, con pacientes con un riesgo CVS algo menor (en comparación con el riesgo CV muy alto de los pacientes con HFHo), se observó un número más alto de AACG, lo que de nuevo puede indicar que la ausencia de AACG en los grupos de placebo de los estudios fundamentales del tamaño pequeño global podría ser un hallazgo aleatorio.
French: • Motif 2 du CHMP: il subsiste des incertitudes concernant les effets du mipomersen sur les résultats cardiovasculaires à long terme.
Spanish: • Motivo 2 del CHMP: siguen existiendo incertidumbres sobre los efectos de mipomersen sobre el resultado cardiovascular a largo plazo.
French: Chez 14 de ces patients (5,4 %), la prise de mipomersen a été arrêtée [les règles applicables pour l'arrêt étaient ≥ 8 x LSN (limite supérieure de la normale) pour les enzymes ASAT/ALAT une seule fois, ≥ 5 x LSN pour les enzymes ASAT/ALAT pendant 7 jours ou ≥ 3 x LSN pour les enzymes ASAT/ALAT avec une augmentation de la bilirubine].
Spanish: En 14 (5,4 %) de estos pacientes, se suspendieron las dosis de mipomersen (las normas de suspensión eran ≥8 x LSN para AST/ALT una vez, ≥5 x LSN para AST/ALT durante 7 días o ≥3 x LSN para AST/ALT y niveles elevados de bilirrubina).
French: Le rapport bénéfice/risque à long terme du mipomersen reste indéterminé, même si l'indication est limitée aux patients atteints d'HFHo.
Spanish: La relación riesgo/beneficio a largo plazo de mipomersen sigue indeterminada, aunque la indicación se restrinja a los pacientes con HFHo.
French: - 61,8 % (63/102) des patients sous mipomersen évalués par deux IRM ont présenté une augmentation de la graisse hépatique ≥ 5 % par rapport à la ligne de base.
Spanish: - el 61,8 % (63/102) de los pacientes tratados con mipomersen con estudios de RMN agrupados experimentó un incremento ≥5% de la grasa hepática con respecto a la situación basal.
French: Dans le programme de développement clinique, des augmentations des taux des transaminases alanine aminotransaminase (ALAT) et aspartate aminotransaminase (ASAT) et de la graisse hépatique ont été fréquemment observées chez les patients traités par mipomersen.
Spanish: En el programa de desarrollo clínico se observaron con frecuencia incrementos de los niveles de transaminasas hepáticas (ALT, AST) y de la grasa hepática en pacientes tratados con mipomersen.
French: Dans l'étude pivot menée chez des patients atteints d'HFHo (ISIS 301012-CS5), la graisse hépatique n'a pas été systématiquement mesurée après sa détermination en ligne de base; cependant, selon le demandeur, il y avait 11 patients de l'étude CS5 dont la teneur en graisse hépatique a été évaluée en ligne de base et à 12 mois ou plus de traitement par le mipomersen.
Spanish: En el estudio fundamental en pacientes con HFHo (ISIS 301012-CS5) no se efectuaron mediciones rutinarias de la grasa hepática después del momento basal, no obstante, según el solicitante, a 11 pacientes del CS5 se les realizó una evaluación del contenido de grasa al inicio y a los 12 meses o más durante el tratamiento con mipomersen.
French: En particulier, le déséquilibre numérique entre l'ensemble des événements CV, les EICM et les hospitalisations CV, suscite des inquiétudes.
Spanish: En concreto, el desequilibrio numérico de los acontecimientos CV globales, los AACG y las hospitalizaciones por CV es motivo de reserva.
French: De possibles effets négatifs, en particulier des effets inflammatoires, une réactivité immunologique, une augmentation de la tension artérielle et une toxicité rénale (comme le montre une protéinurie), sur d'autres facteurs de risques cardiovasculaires, peuvent contrebalancer l'effet bénéfique potentiel sur les résultats CV dû à la diminution des taux de LDL-C;
Spanish: Los posibles efectos negativos, en concreto los efectos inflamatorios, la reactividad inmunológica, el aumento de la tensión arterial y la toxicidad renal (como muestra la proteinuria) sobre otros factores de riesgo cardiovascular pueden contrarrestar el posible efecto beneficioso sobre el resultado CV debido a la reducción de los niveles de C-LDL;
French: Des incertitudes subsistent concernant les effets du mipomersen sur les résultats cardiovasculaires à long terme.
Spanish: Siguen existiendo incertidumbres sobre los efectos de mipomersen sobre los resultados cardiovasculares a largo plazo.
French: • Motif 3 du CHMP: le taux global élevé de sorties d'étude avec le mipomersen après 2 à 3 ans, même dans la population restreinte des patients atteints d'HFHo, reste une préoccupation majeure, ce qui limite très fortement le nombre de patients pouvant tirer un bénéfice potentiel de son effet hypolipidémiant.
Spanish: • Motivo 3 del CHMP: la elevada tasa de abandonos global con mipomersen tras 2-3 años, incluso en la población con HFHo restringida, sigue siendo una importante reserva, ya que limita considerablemente el número de pacientes que pueden obtener un posible beneficio de su efecto hipolipemiante.
French: Il subsiste une inquiétude concernant une éventuelle évolution en fibrose hépatique et finalement en cirrhose, au cours d'un traitement de plusieurs années.
Spanish: Existe la reserva de que, con el transcurrir de los años, podría progresar a fibrosis hepática y, en última instancia, a cirrosis.
French: Les études cliniques n'ont pas fait l'objet d'une programmation prospective, ni d'une adjudication des données de sécurité cardiovasculaire, de sorte que seules des conclusions limitées peuvent être tirées à partir des données présentées.
Spanish: Los estudios clínicos no se han planificado de forma prospectiva ni han evaluado objetivos de seguridad CVS, por tanto, con los datos disponibles actualmente solo se pueden extraer algunas conclusiones.
French: Un taux d'événements similaire voire même plus élevé pourrait être attendu pour les EICM [y compris l'infarctus aigu du myocarde, la crise cardiaque ou l'accident vasculaire cérébral (AVC), l'angine de poitrine instable, l'intervention coronarienne percutanée (ICP) et le pontage aorto-coronarien (PAC)] dans une population de patients telle que celle incluse dans les études pivots de phase 3 (patients atteints d'HFHo et d'HFHe sévère).
Spanish: Para los AACG (que incluyen infarto agudo de miocardio, ictus o ACV, angina inestable, PCI y CABG) podría esperarse una tasa de acontecimientos similar o incluso mayor en una población de pacientes como las de los estudios fundamentales de fase 3 (pacientes con HFHo y HFHe grave).
French: Avis du CHMP concernant le motif 2:
Spanish: Postura del CHMP sobre el motivo 2:
French: Les études pivots menées avec le mipomersen n'ont fait l'objet ni d'une programmation prospective, ni d'une adjudication des données de sécurité cardiovasculaires; elles ne permettent donc de tirer que des conclusions limitées à partir de ces données.
Spanish: Los estudios fundamentales con mipomersen no se han planificado de forma prospectiva ni han evaluado ningún objetivo de seguridad CVS y, por tanto, con los datos disponibles actualmente solo se pueden extraer algunas conclusiones.
French: Des réductions en pourcentage, statistiquement significatives, ont également été observées pour le mipomersen par rapport au placebo pour l'apolipoprotéine (apo-b), le cholestérol total (CT) et le cholestérol non lié aux lipoprotéines de haute densité (non HDL-C), par rapport à la ligne de base au PECEP.
Spanish: También se observaron reducciones porcentuales estadísticamente significativas con mipomersen frente al placebo para apo B, TC, y colesterol no HDL desde el valor basal al PET.
French: Des effets négatifs potentiels, en particulier des effets inflammatoires, une toxicité immunologique et rénale (démontrée par une protéinurie), sur d'autres facteurs de risques cardiovasculaires peuvent contrebalancer l'effet bénéfique potentiel sur les résultats CV dû à la diminution du LDL-C.
Spanish: Los posibles efectos negativos, en concreto los efectos inflamatorios, la toxicidad inmunológica y renal (como muestra la proteinuria) sobre otros factores de riesgo cardiovascular pueden contrarrestar el posible efecto beneficioso sobre el resultado CVS debido a la reducción de los niveles de C-LDL.
French: 3. le taux global de sorties d'étude pour le mipomersen après 2 à 3 ans, même dans la population limitée aux patients atteints d'HFHo, reste préoccupant, ce qui limite fortement le nombre de patients pouvant tirer un bénéfice potentiel de son effet hypolipidémiant.
Spanish: La elevada tasa global de abandonos con mipomersen tras 2-3 años, incluso en la población restringida con HFHo, sigue suponiendo una importante reserva, de modo que limita considerablemente el número de pacientes que puede obtener un posible beneficio de su efecto hipolipemiante.
French: Avis du CHMP concernant le motif 1
Spanish: Postura del CHMP sobre el motivo 1:
French: Avis du CHMP concernant le motif 3
Spanish: Postura del CHMP sobre el motivo 3:
French: Par conséquent, des données à long terme complémentaires, relatives à la sécurité hépatique chez les patients atteints d'HFHo, sont indispensables avant qu'une autorisation de mise sur le marché puisse être accordée.
Spanish: Mipomersen es un fármaco destinado a administrarse durante toda la vida, por lo que es esencial disponer de datos a largo plazo sobre la seguridad hepática en pacientes con HFHo antes de poder conceder la autorización de comercialización.
French: Le CHMP a reconnu que dans une population de petite taille comme celle des patients atteints d'HFHo, la constitution d'une vaste base de données est peu probable.
Spanish: El CHMP reconoció que en una población pequeña como la de los pacientes con HFHo no es probable que se obtenga una gran base de datos; no obstante, se subraya la importancia de controlar los datos de seguridad CVS como se indica en esta guía.
French: 6 (3 x 2) seringues préremplies (conditionnem ent multiple)
Spanish: 6 (3 x 2) jeringas precargadas (envase múltiple)
French: Pour des raisons de sécurité :
Spanish: Por razones de seguridad:
French: Date de première autorisation : 17 juillet 2017
Spanish: Fecha de la primera autorización: 17 Julio 2017
French: C. Rassemblez tous les éléments nécessaires.
Spanish: C. Reúna todos los materiales necesarios
French: Par la suite, vous aurez besoin d'une injection toutes les deux semaines.
Spanish: Después, tendrá que ponerse una inyección cada dos semanas.