FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
English: This approach has generally been accepted and supported by other EU and non-EU authorities as well.
Italian: Tale approccio è stato accettato e sostenuto in generale da altre autorità comunitarie ed extracomunitarie.
English: Local irritation potential
Italian: Potenziale di irritazione locale
English: Local tolerance
Italian: Tolleranza locale
English: This can be possibly attributed to different algorithms/specifications of the model or similar reasons.
Italian: Ciò può forse essere attribuito a differenze degli algoritmi o delle specifiche del modello o a ragioni analoghe.
English: Belgium20097 Hamburg
Italian: 20097 Hamburg
English: The results the Applicant obtained for the treatment effect using this model are as follows:
Italian: I risultati ottenuti dal richiedente con questo modello per quanto riguarda l'effetto del trattamento sono i seguenti:
English: Following the approach of Kuss (Kuss O: How to use SAS for logistic regression with correlated data.
Italian: Applicando il metodo di Kuss (Kuss O: How to use SAS for logistic regression with correlated data.
English: The legal basis for this application refers to: Article 10(1) of Directive 2001/83/EC, as amended.
Italian: La base giuridica della domanda è costituita dalla direttiva 2001/83/CE, articolo 10 paragrafo 1 e successive modifiche.
English: Initially, the Applicant submitted the data comparing the adverse events without any statistical analysis and a statistical comparison was requested.
Italian: Inizialmente il richiedente aveva presentato dati di confronto degli eventi avversi senza un'analisi statistica ed è stato pertanto richiesto un confronto statistico.
English: SAS User Group International (SUGI) Conference Proceedings 27, Paper 261-27 (2002)), the Applicant recalculated the logistic mixed model using the SAS Procedure NLMIXED (SAS Version 9.1.3).
Italian: SAS User Group International (SUGI) Conference Proceedings 27, Paper 261-27 (2002)), il richiedente ha ricalcolato il modello logistico misto secondo la procedura NLMIXED del SAS (SAS versione 9.1.3).
English: ANNEX II SCIENTIFIC CONCLUSIONS AND GROUNDS FOR POSITIVE OPINION
Italian: ALLEGATO II CONCLUSIONI SCIENTIFICHE E MOTIVAZIONI DEL PARERE FAVOREVOLE
English: OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF FENTRIX AND ASSOCIATED NAMES (SEE ANNEX I)
Italian: SINTESI GENERALE DELLA VALUTAZIONE SCIENTIFICA DI FENTRIX E DENOMINAZIONI ASSOCIATE (CFR.
English: It was therefore argued that specific dermal irritation studies are required according to the guidelines mentioned above.
Italian: Si è pertanto ritenuto che fossero necessari specifici studi sull'irritazione dermica conformemente alle linee guida innanzi richiamate.
English: The objecting MS were of the view that the study results needed to be reanalysed because initially the irritation data had not been appropriately assessed.
Italian: Gli Stati membri dissenzienti erano del parere che i risultati dello studio dovessero essere rianalizzati in quanto inizialmente i dati sull'irritazione non erano stati valutati in modo corretto.
English: The issue was referred to the CMD(h) and an assessment was carried out by the Reference Member State (RMS).
Italian: La questione è stata deferita al CMD(h) e lo Stato membro di riferimento ha condotto una valutazione.
English: The reference medicinal product is Dorogesic 25 - 100 µg/h, (MAH Janssen-Cilag, Neuss, Germany).
Italian: Il medicinale di riferimento è Dorogesic 25 - 100 µg/h, (MAH Janssen-Cilag, Neuss, Germania).
English: Single dose: OR estimate: 5.67, 95 % CI [1.12; 28.78] p = 0.0371 Multiple dose: OR estimate: 1.41, 95 % CI [0.97; 2.05] p = 0.0716
Italian: Dose singola - stima OR: 5,67, IC 95% [1,12; 28,78] p = 0,0371 Dose multipla - stima OR: 1,41, IC 95% [0,97; 2,05] p = 0,0716
English: The Applicant acknowledged that only non-clinical single dose studies have been performed.
Italian: Il richiedente ha riconosciuto il fatto che siano stati condotti solo studi non clinici con dose singola.
English: Therefore, the objecting MS were of the view that the difference was not only statistically significant but that the difference was also considered to be clinically relevant.
Italian: Pertanto gli Stati membri dissenzienti erano del parere che la differenza fosse non solo statisticamente significativa ma anche clinicamente rilevante.
English: More importantly, the Applicant reproduced the statistically significant product effect for the single dose study (p= 0.0371), whereas for the multiple dose study the differences were not statistically significant (p=0.0716).
Italian: Fatto ancor più importante, il richiedente ha riprodotto l'effetto statisticamente significativo del prodotto per lo studio con dose singola (p= 0,0371), mentre per quanto riguarda lo studio a dose multipla le differenze non erano statisticamente significative (p=0,0716).
English: On the contrary, the visual inspection of the data was suggestive of a worse skin irritation potential.
Italian: Al contrario il controllo visivo dei dati suggeriva l'esistenza di un potenziale maggiore di irritazione cutanea.
English: The objecting MS argued that although this study was neither designed nor powered to assess the tolerability profile, its results suggest a worse safety profile for the test product.
Italian: Lo Stato membro dissenziente ha sostenuto che, sebbene lo studio non fosse né disegnato né calibrato per valutare il profilo di tolleranza, i suoi risultati suggerivano che il profilo di sicurezza del prodotto in esame fosse peggiore.
English: As there is currently no explicit EU guidance available on the evaluation of local tolerability of transdermal systems, and considering previous experience with marketing authorisations of several other transdermal patches in the EU, the CHMP noted that skin tolerability had always been assessed as part of the pharmacokinetic studies.
Italian: Non esistendo attualmente una linea guida esplicita a livello comunitario sulla valutazione della tollerabilità locale dei sistemi transdermici e considerando le esperienze precedenti maturate con le autorizzazioni all'immissione sul mercato comunitario di vari altri cerotti transdermici, il CHMP ha osservato che la tollerabilità cutanea è sempre stata valutata nell'ambito degli studi di farmacocinetica.
English: ANNEX I LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTHS OF THE MEDICINAL PRODUCTS, ROUTE OF ADMINISTRATION, APPLICANT IN THE MEMBER STATES
Italian: ELENCO DEI NOMI DEI MEDICINALI, DELLA FORME FARMACEUTICHE, DEL DOSAGGIO, DELLA VIA DI SOMMINISTRAZIONE, DEL RICHIEDENTI, DEL TITOLARE DELL' AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO NEGLI STATI MEMBRI
English: The OR estimates are close to the ones reported by the objecting CMS, although not exactly identical.
Italian: Le stime OR sono prossime a quelle segnalate dagli Stati membri interessati dissenzienti, anche se non perfettamente identiche.
English: However, the objecting Concerned Member State (CMS) considered that the authorisation of this medicinal product Fentrix, transdermal patch, may present a potential serious risk to public health on the grounds of non-clinical and clinical safety.
Italian: Tuttavia lo Stato membro interessato dissenziente ha ritenuto che l'autorizzazione del medicinale in oggetto, Fentrix cerotto transdermico, possa presentare un potenziale grave rischio per la salute pubblica in termini di sicurezza non clinica e clinica.
English: The valid Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet are the final versions achieved during the Coordination group procedure.
Italian: Il riassunto delle caratteristiche del prodotto, le etichette e il foglietto illustrativo in vigore, sono le versioni finali validati nel corso della procedura di coordinamento del gruppo.
English: Skin reactions with a score 1 were not included in the analysis because these are very mild and could be found in any transdermal product in the market.
Italian: Le reazioni cutanee con punteggio 1 non sono state inserite nell'analisi in quanto si tratta di reazioni molto lievi riscontrabili con qualsiasi prodotto transdermico in commercio.
English: Fentanyl is 75-100 times more potent than parenteral morphine.
Italian: Il fentanil è da 75 a 100 volte più potente della morfina parenterale.
English: - Non-clinical issues
Italian: - Aspetti non clinici
English: The CHMP assessed the dossier and the available data, including the issues raised by the objecting CMS.
Italian: Il CHMP ha valutato il fascicolo e i dati a disposizione, compresi i timori sollevati dallo Stato membro interessato dissenziente.
English: Nordkanalstrasse 28 20097 Hamburg Germany transdermico
Italian: Nordkanalstrasse 28 20097 Hamburg Germania transdermico
English: For this reason, it was considered reliable to assume that further investigations would not substantially add to this favourable safety profile and should hence be avoided for reasons of animal welfare as has been common practice in other European procedures in the past.
Italian: Per tale motivo si è ritenuto fondato presumere che ulteriori studi non avrebbero aggiunto alcunché d'importante a conforto del profilo di sicurezza favorevole esistente e che andavano per ciò evitati per motivi attinenti al benessere degli animali, secondo la prassi consolidatasi in altre procedure a livello europeo.
English: From experience, these values were considered to be well in line with the results of other fentanyl generic patches.
Italian: In base all'esperienza, tali valori sono stati giudicati perfettamente in linea con i risultati di altri cerotti generici a base di fentanil.
English: Hence, efficacy and systemic tolerability of the active substance remains unaffected.
Italian: Pertanto non vi sono conseguenze per l'efficacia e la tollerabilità sistemica del principio attivo.
English: If it can be agreed that irritation scores at or below 1 are without clinical relevance and that more than 90 % of the reported incidences are well within this accepted range, it would consequently be erroneous to base the decision about a potential serious risk solely on a small portion (less than 4 % (SD) respectively 9 % (MD)) of the entity.
Italian: Se si accetta che i punteggi di irritazione pari o inferiori a 1 non hanno rilevanza clinica e che oltre il 90% delle incidenze segnalate rientrano ampiamente in tale range accettato, sarebbe errato basare la decisione su un potenziale grave rischio esclusivamente su una piccola percentuale (meno del 4% per dose singola e del 9% per dose multipla).
English: Fentanyl has a high lipid solubility which makes it suitable for transdermal administration.
Italian: Il fentanil è altamente liposolubile, il che lo rende idoneo per la somministrazione transdermica.
English: It was therefore argued that this could not be used as supportive of a similar safety profile as required by the guideline.
Italian: Si è pertanto sostenuto che non potessero essere usati per confermare che il profilo di sicurezza era comparabile, come richiesto dalla linea guida.
English: Germany transdermique/transdermales Pflaster
Italian: Germania transdermique/transdermales Pflaster
English: Taking all these aspects into consideration, the CHMP accepted the argument that the available nonclinical data sufficiently demonstrate the comparable local tolerability of Fentrix and Dorogesic.
Italian: Prendendo in considerazione tutti questi aspetti il CHMP ha accolto la giustificazione secondo la quale i dati non clinici disponibili dimostrano sufficientemente che Fentrix e Dorogesic hanno tollerabilità locale simile.
English: This reservoir was introduced between the layer exposed to the skin (donor layer) and the backing film.
Italian: Tale serbatoio è stato inserito tra lo strato a contatto con la pelle (strato donatore) e la pellicola di rivestimento.
English: These findings have been corroborated by a comparable tolerability profile determined in clinical studies (see below).
Italian: Tali risultanze sono state confortate dalla comparabilità del profilo di tollerabilità emersa negli studi clinici (cfr. più avanti).
English: Today fentanyl is extensively used as an anaesthetic and analgesic.
Italian: Attualmente viene largamente impiegato come anestetico e analgesico.
English: The McNemar test was then used investigating whether significant differences between the test and the reference in the number of patients who suffered adverse events were observed or not.
Italian: È stato impiegato il test di McNemar per vedere se fossero osservabili o meno differenze significative tra prodotto di test e prodotto di riferimento in quei pazienti in cui si erano avuti eventi avversi.
English: Fentanyl is a synthetic opioid analgesic, belonging to the piperidine derivatives, and is chemically related to pethidine.
Italian: Il fentanil è un analgesico oppioide sintetico appartenente alla classe dei derivati della piperidina ed è chimicamente correlato alla petidina.
English: To clarify the clinical relevance of these concerns and to assess the significance of the statistical analysis performed by the CMS, the following points were considered by the CHMP:
Italian: Per chiarire la rilevanza clinica di tali dubbi e per valutare significato dell'analisi statistica effettuata dallo Stato membro interessato, il CHMP ha preso in considerazione i seguenti punti:
English: It is an accepted clinical reality that for transdermal therapy a skin irritation score of 1 is common and without further clinical relevance.
Italian: È un fatto clinicamente accettato che nelle terapie transdermiche un punteggio di irritazione cutanea di 1 sia comune e non abbia ulteriore rilevanza clinica.
English: This test does not take into account the temporal evolution of events - only if the subject suffered adverse events with the test, or with reference, or with both, or with none.
Italian: Il test non esamina l'andamento temporale degli eventi ma solo se il paziente ha avuto eventi avversi con il prodotto di test, il prodotto di riferimento, con entrambi o nessuno dei due.
English: In principle, the non-clinical data on local tolerance of the bilayer patch should have been complemented by an analysis of its sensitisation potential.
Italian: In linea di principio i dati non clinici sulla tolleranza locale del cerotto a doppio strato avrebbero dovuto essere integrati da un'analisi del potenziale di sensibilizzazione.
English: In order to assess the applicability of this objection, the CHMP took into account that the subsequent points:
Italian: Al fine di valutare la pertinenza di tale obiezione il CHMP ha preso in considerazione i punti esposti in seguito.
English: The dermal tolerability of the current bilayer patch formulation was non-clinically analysed in comparison to the reference product “Dorogesic 25” in rabbits as part of the pharmacokinetic studies A/PK 02-P012 and A/PK 02-P013.
Italian: La tollerabilità dermica dell'attuale formulazione a doppio strato è stata analizzata a livello non clinico su conigli rispetto al prodotto di riferimento “Dorogesic 25” negli studi di farmacocinetica A/PK 02P012 e A/PK 02-P013.
English: Fentanyl has been marketed as iv anaesthetic since the 1960s.
Italian: Il fentanil è in commercio quale anestetico per via intramuscolare fin dagli anni Sessanta.
English: Therefore, the objecting CMS performed a new statistical analysis based on a logistic regression mixed model where the likelihood of having an AE depended both on the number of observations and treatments (fixed effects) and subject (as a random effect).
Italian: Pertanto lo Stato membro interessato e dissenziente ha condotto una nuova analisi statistica utilizzando un modello misto a regressione logistica in cui le probabilità di evento avverso dipendevano sia dal numero delle osservazioni e dei trattamenti (effetti fissi) sia dal paziente (come effetto random).
English: However, the predominant constituents of the patch - mainly two of the adhesives, were not found to be sensitive to the skin of guinea pigs when tested alone according to guidelines CPMP/SWP/2145/00 and OECD 406 (Buehler method).
Italian: Tuttavia i costituenti principali del cerotto - principalmente due degli adesivi - non sono risultati sensibilizzanti per la cute delle cavie quando sono stati testati da soli conformemente alle linee guida CPMP/SWP/2145/00 e OCSE 406 (metodo di Buehler).
English: This proves that even the visually inspected, slightly increased incidence of skin irritations obviously has no further influence on the permeability of the drug substance, if compared to the reference medicinal product.
Italian: Questo dimostra che anche l'incidenza leggermente maggiore rilevata visivamente delle irritazioni cutanee non ha alcun ulteriore effetto sulla permeabilità del principio attivo rispetto al prodotto di riferimento.
English: The rate controlling step of drug absorption is commonly the permeation through the skin.
Italian: La fase di regolazione della velocità di assorbimento del farmaco è costituita di norma dalla permeazione attraverso la cute.
English: Transdermal patches are applied to intact skin in order to deliver at a constant rate the active substance to the systemic circulation.
Italian: Il cerotto viene applicato sulla cute intatta in modo da immettere il principio attivo nel circolo sistemico a velocità costante.
English: The analgesic and sedative action of fentanyl is proposed to be mediated mainly through µ-opioid-receptors.
Italian: Si ipotizza che l'azione analgesica e sedativa del fentanil venga mediata principalmente attraverso i recettori oppioidi µ.
English: The Applicant acknowledged that only non-clinical single dose studies have been performed in spite of the fact that section 4.2 “Dermal tolerance testing” of the Note for Guidance on Non-clinical Tolerance Testing of Medicinal Products (CPMP/SWP/2145/00), indicates that dermal tolerance is tested by a single and repeat dose administration and an evaluation of the sensitising potential.
Italian: Il richiedente ha riconosciuto che sono stati effettuati solo studi non clinici con dose singola, nonostante nel paragrafo 4.2 sui test di tolleranza dermica della “Note for Guidance on Non-clinical Tolerance Testing of Medicinal Products” (nota guida sui test non clinici di tolleranza dei prodotti medicinali, CPMP/SWP/2145/00) venga indicato che la tolleranza dermica va testata tramite somministrazione sia singola sia ripetuta e tramite una valutazione del potenziale sensibilizzante.
English: As absence of any sensitising potential is also well-known for the active substance and all other excipients of the patch and could be clinically confirmed (see below), no new information can be reasonably expected from additional studies in animals.
Italian: Essendo noto che il principio attivo e tutti gli altri eccipienti del cerotto sono privi di potenziale sensibilizzante, come confermato a livello clinico (cfr. più avanti), non sono ragionevolmente da attendersi nuovi dati da ulteriori studi condotti sugli animali.
English: However it was the view of the objecting Member States (MS) that the excipients in this application are qualitatively different to those of the reference product and that the Applicant had used the monolayer instead of the bilayer version of the patch in some non-clinical investigations.
Italian: Tuttavia gli Stati membri dissenzienti erano del parere che gli eccipienti di cui alla presente domanda fossero qualitativamente diversi da quelli del prodotto di riferimento e che il richiedente avesse utilizzato la versione a strato singolo e non doppio del cerotto in alcune sperimentazioni non cliniche.
English: Both clinical pharmacokinetic studies, single dose (SD) as well as multiple dose (MD), confirmed that the Fentrix patch is in general well tolerated when applied to the human skin.
Italian: Entrambi gli studi clinici sulla farmacocinetica, sia a dose singola sia a dose multipla, hanno confermato che il cerotto Fentrix è generalmente ben tollerato se applicato sulla cute umana.
English: Based on the bioequivalence studies, Fentrix patches have confirmed comparability to the reference medicinal product, Dorogesic SMAT.
Italian: Sulla base degli studi di bioequivalenza è stato confermato che i cerotti Fentrix sono paragonabili al prodotto di riferimento Dorogesic SMAT.
English: Once the patch is applied to the skin the drug diffuses in the subcutaneous tissues and forms a reservoir.
Italian: Una volta applicato il cerotto, il farmaco si diffonde ai tessuti sottocutanei e va a costituire un cosiddetto “serbatoio”.
English: Each of the clinical pharmacokinetic studies (single dose (SD) as well as multiple dose (MD)), confirmed that for the Fentrix patch, the percentage of skin irritation scores of 0 (no irritation) and score 1 (minimal erythema, barely perceptible, scoring according to the FDA Guidance for industry, Skin Irritation and Sensitization Testing of Generic Transdermal Products) reached more than 90 %.
Italian: Tutti gli studi clinici sulla farmacocinetica (sia a dose singola sia a dose multipla) hanno confermato che la percentuale dei punteggi di irritazione cutanea 0 (nessuna irritazione) e 1 (eritema minimo, appena percettibile, in base al punteggio del documento guida dell'FDA valido per il settore, Skin Irritation and Sensitization Testing of Generic Transdermal Products) del cerotto Fentrix superava il 90%.
English: In the statistical analysis performed by the objecting CMS, only a small percentage of incidences of skin irritations, calculated as 3.28 % (SD)/8.46%(MD) for the Fentrix patch and 0.64 % (SD)/5.93%(MD) for the reference patch, have been included to evaluate the comparability of the safety profile.
Italian: Nell'analisi statistica effettuata dagli Stati membri interessati dissenzienti solo una piccola percentuale di incidenze di irritazioni cutanee, calcolate nella misura di 3,28% (dose singola)/8,46% (dose multipla) per il cerotto Fentrix e di 0,64% (dose singola)/5,93% (dose multipla) per il cerotto di riferimento, è stata inclusa nella valutazione della comparabilità dei profili di sicurezza.
English: Therefore, the elimination half-life is longer compared to other administration routes, with about 17 h for fentanyl after transdermal administration, compared to parenteral and transmucosal administered drug of 7 h. The release of the drug from the patch is controlled without membrane.
Italian: Pertanto l'emivita di eliminazione è più lunga rispetto ad altre vie di somministrazione, ovvero circa 17 ore per il fentanil somministrato per via transdermica rispetto alle 7 ore della somministrazione parenterale e transmucosale.
English: Multiple dose study: the number of observations with skin irritation above score 1 was 77 for the test and 56 for the reference, in the same number (26) of subjects with skin irritation.
Italian: Studio a dose multipla: il numero di irritazioni cutanee con punteggio maggiore di 1 era di 77 casi per il prodotto di test e 56 per il prodotto di riferimento, osservati negli stessi pazienti (26) con irritazione cutanea.
English: The current bilayer patch differs from the earlier monolayer formulation only by the additional insertion of a reservoir layer.
Italian: L'attuale cerotto a strato doppio si differenzia dalla precedente versione a strato singolo solo per l'inserimento di uno strato serbatoio.
English: In Study A/PK 02-P013, skin reactions were assessed in compliance with existing guidance on single dermal tolerance tests (CPMP/SWP/2145/00) and were rated negligible to slightly irritant for both test item and reference patch.
Italian: Nello studio A/PK 02-P013 le reazioni cutanee sono state valutate conformemente all'attuale nota guida relativa ai test di tolleranza dermica con somministrazione singola (CPMP/SWP/2145/00) e sono state classificate da trascurabili a leggermente irritanti sia per il cerotto di test sia per quello di riferimento.