FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
English: Both metabolites, M-2 and M-5, exhibit non-linear accumulation, which might be caused by enterohepatic recycling or saturation of the UGT1A9 pathway.
Dutch: Beide metabolieten, M-2 en M-5, vertonen een niet-lineaire accumulatie, die veroorzaakt zou kunnen worden door enterohepatische hercirculatie of door verzadiging van de UGT1A9-route.
English: - liver cancer in adult patients who have been previously treated with another anticancer medicine (sorafenib).
Dutch: - leverkanker bij volwassen patiënten die eerder behandeld zijn met een ander geneesmiddel tegen kanker (sorafenib).
English: § Best Supportive Care * Hazard ratio < 1 favours Stivarga ** NR: not reached
Dutch: § Beste ondersteunende zorg * Hazard ratio < 1 is ten gunste van Stivarga ** NB: niet bereikt
English: If no improvement occurs despite dose reduction, interrupt therapy for a minimum of 7 days, until toxicity resolves to Grade 0-1.
Dutch: Indien ondanks de dosisverlaging geen verbetering optreedt, de behandeling onderbreken gedurende minimaal 7 dagen totdat de toxiciteit is verminderd tot Graad 0-1.
English: Patients with a history of ischaemic heart disease should be monitored for clinical signs and symptoms of myocardial ischaemia.
Dutch: Patiënten met een voorgeschiedenis van ischemische hartziekten dienen te worden gemonitord op klinische klachten en symptomen van myocardischemie.
English: An example of a light (low-fat) meal would include 1 portion of cereal (about 30 g), 1 glass of skimmed milk, 1 slice of toast with jam, 1 glass of apple juice, and 1 cup of coffee or tea (520 calories, 2 g fat).
Dutch: Een voorbeeld van een lichte (vetarme) maaltijd kan zijn: 1 portie ontbijtgranen (ongeveer 30 g), 1 glas magere melk, 1 sneetje toast met jam, 1 glas appelsap en 1 kop koffie of thee (520 calorieën, 2 g vet).
English: Subgroup analyses for OS and PFS according to age (<65; ≥65), gender, ECOG PS, primary site of disease, time from first diagnosis of metastatic disease, prior anticancer treatment, prior treatment lines for metastatic disease, and KRAS mutation status showed a treatment effect favouring the regorafenib regimen over the placebo regimen.
Dutch: Subgroepanalyses voor OS en PFS voor leeftijd (<65; ≥65), geslacht, ECOG PS, primaire plaats van de ziekte, tijd vanaf eerste diagnose van gemetastaseerde ziekte, eerdere antikankerbehandelingen, eerdere behandellijnen voor gemetastaseerde ziekte, en KRAS-mutatiestatus toonden een behandeleffect in het voordeel van het regorafenibschema in vergelijking met het placeboschema.
English: Treatment-emergent laboratory abnormalities observed in the placebo-controlled phase III trials are shown in Table 4 and Table 4a (see also section 4.4).
Dutch: Tijdens de behandeling opgetreden afwijkingen in laboratoriumtesten die werden waargenomen in de placebogecontroleerde fase III-studies zijn weergegeven in Tabel 4 en Tabel 4a (zie ook rubriek 4.4).
English: Before you start taking Stivarga and during treatment your doctor will check how well your heart is working.
Dutch: Stivarga en tijdens de behandeling zal uw arts controleren hoe goed uw hart werkt.
English: NA Best Supportive Care Hazard ratio < 1 favours Stivarga ** based on investigator's assessment of tumour response by modified RECIST Response rate (complete or partial response), DCR (complete response, partial response and stable disease maintained for 6 weeks)
Dutch: § Beste ondersteunende zorg * Hazardratio < 1 is ten gunste van Stivarga ** op basis van de beoordeling van de tumorrespons door de onderzoeker met de gewijzigde RECIST # Responspercentage (complete of gedeeltelijke respons), DCR (patiënten met complete respons, partiële respons of stabiele ziekte behouden gedurende 6 weken)
English: Each bottle contains 28 film-coated tablets.
Dutch: Elke fles bevat 28 filmomhulde tabletten.
English: Patients receiving placebo who experienced disease progression were offered open-label regorafenib (cross-over option).
Dutch: Patiënten die placebo kregen en bij wie ziekteprogressie optrad, kregen open-label regorafenib aangeboden (crossover-optie).
English: In clinical studies, no relevant differences in exposure or efficacy were observed between patients of different ethnic groups.
Dutch: In klinisch onderzoek zijn er geen relevante verschillen in blootstelling of werkzaamheid waargenomen tussen patiënten van verschillende etnische groepen.
English: Grade b
Dutch: Graad b
English: The in vitro inhibitory potency towards CYP3A4 (Ki value of 11.1 micromolar) and CYP2C19 (Ki value of 16.4 micromolar) was less pronounced.
Dutch: De in-vitro-remmende potentie voor CYP3A4 (Ki-waarde van 11,1 micromolair) en CYP2C19 (Ki-waarde van 16,4 micromolair) was minder duidelijk.
English: No dosage adjustment is necessary if you have a mildly, moderately or severely impaired kidney function.
Dutch: De dosis hoeft niet te worden aangepast als u een licht, matig of ernstig verminderde nierfunctie heeft.
English: In cases of severe or persistent hypertension despite adequate medical management, treatment should be temporarily interrupted and/or the dose reduced at the discretion of the physician (see section 4.2).
Dutch: In geval van ernstige of aanhoudende hypertensie, ondanks adequate medische behandeling, dient de behandeling tijdelijk te worden onderbroken en/of de dosis te worden verlaagd, op basis van het oordeel van de arts (zie rubriek 4.2).
English: The overall safety profile of Stivarga is based on data from more than 4,800 treated patients in clinical trials including placebo-controlled phase III data for 636 patients with metastatic colorectal cancer (CRC), 132 patients with gastrointestinal stromal tumours (GIST) and 374 patients with hepatocellular carcinoma (HCC).
Dutch: Het totale veiligheidsprofiel van Stivarga is gebaseerd op gegevens van meer dan 4.800 behandelde patiënten in klinische studies, waaronder placebogecontroleerde fase III-gegevens van 636 patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom (CRC),132 patiënten met gastro-intestinale stromale tumoren (GIST) en 374 patiënten met hepatocellulair carcinoom (HCC).
English: Increased Amylase a Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Version 3.0 b Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Version 4.0
Dutch: Verhoogd Amylase a Algemene terminologiecriteria voor bijwerkingen (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)), versie 3.0 b Algemene terminologiecriteria voor bijwerkingen (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)), versie 4.0 * International normalized ratio
English: There is insufficient data on patients who discontinued sorafenib therapy due to sorafenib-related toxicity or only tolerated a low dose (< 400 mg daily) of sorafenib.
Dutch: Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar over patiënten die gestopt zijn met de behandeling van sorafenib als gevolg van sorafenibgerelateerde toxiciteit óf die alleen een lage dosis sorafenib konden verdragen (<400 mg dagelijks).
English: Regorafenib, M-2 and M-5 are likely to undergo enterohepatic circulation (see section 5.2).
Dutch: Regorafenib, M-2 en M-5 ondergaan waarschijnlijk de enterohepatische kringloop (zie rubriek 5.2).
English: Whereas plasma concentrations of M-2 and M-5 after a single dose of regorafenib are much lower than those of parent compound, steady-state plasma concentrations of M-2 and M-5 are comparable to those of regorafenib.
Dutch: Hoewel de plasmaconcentraties van M-2 en M-5 na een enkelvoudige dosis regorafenib veel lager zijn dan die van de oorspronkelijke verbinding, zijn de plasmaconcentraties van M-2 en M-5 bij steady-state vergelijkbaar met die van regorafenib.
English: Patients continued therapy with Stivarga until clinical or radiological disease progression or unacceptable toxicity.
Dutch: De behandeling met Stivarga werd bij patiënten voortgezet tot klinische of radiologische ziekteprogressie óf niet acceptabele toxiciteit.
English: In patients developing PRES, discontinuation of Stivarga, along with control of hypertension and supportive medical management of other symptoms is recommended.
Dutch: Bij patiënten die PRES ontwikkelen wordt staken van de behandeling met Stivarga aanbevolen, in combinatie met behandeling van de hypertensie en ondersteunende medische behandeling van andere symptomen.
English: Dose modifications are to be applied in 40 mg (one tablet) steps.
Dutch: Aanpassing van de dosis dient in stappen van 40 mg (één tablet) te worden gedaan.
English: The exposure for regorafenib was increased by 48% when administered with a high-fat breakfast, and 36% when administered with a low fat breakfast, compared to fasting.
Dutch: De blootstelling aan regorafenib was met 48% toegenomen bij toediening met een vetrijk ontbijt en met 36% bij toediening met een vetarm ontbijt, in vergelijking met toediening in nuchtere toestand.
English: - metastatic colorectal cancer (CRC) who have been previously treated with, or are not considered candidates for, available therapies.
Dutch: - gemetastaseerd colorectaal carcinoom (CRC), die eerder zijn behandeld met, of niet in aanmerking komen voor beschikbare therapieën.
English: These effects occurred at systemic exposures in the range of or below the anticipated human exposure (based on AUC comparison).
Dutch: Deze effecten traden op bij systemische blootstellingen in het bereik van, of lager dan, de voorziene blootstelling bij mensen (op basis van AUC-vergelijking).
English: The adverse drug reactions reported in clinical trials in patients treated with Stivarga are shown in Table 3.
Dutch: De bijwerkingen die werden gemeld in klinische studies met patiënten die werden behandeld met Stivarga worden weergegeven in Tabel 3.
English: If you have a mildly or moderately impaired liver function while you are being treated with Stivarga, your doctor should monitor you closely.
Dutch: Als u een licht of matig verstoorde leverfunctie heeft terwijl u wordt behandeld met Stivarga, moet uw arts u regelmatig controleren.
English: Patients with unstable angina or new onset angina (within 3 months of starting Stivarga therapy), recent myocardial infarction (within 6 months of starting Stivarga therapy) and those with cardiac failure New York Heart Association (NYHA) Classification 2 or higher were excluded from the clinical studies.
Dutch: Patiënten met instabiele angina pectoris of met een nieuwe presentatie van angina pectoris (binnen 3 maanden na het starten met de behandeling met Stivarga), met recent myocardinfarct (binnen 6 maanden na het starten met de behandeling met Stivarga) en patiënten met hartfalen van NYHA-klasse II of hoger (NYHA: New York Heart Association) werden uitgesloten van deelname aan de klinische onderzoeken.
English: In most cases of severe liver injury, liver dysfunction had an onset within the first 2 months of therapy, and was characterized by a hepatocellular pattern of injury with transaminase elevations >20xULN, followed by bilirubin increase.
Dutch: In de meeste gevallen van ernstige leverschade trad leverdisfunctie binnen de eerste 2 maanden van de behandeling op. Deze werd gekenmerkt door een hepatocellulair patroon van schade met transaminasestijgingen van > 20 x ULN, gevolgd door stijging van bilirubine.
English: P-value (one-sided)
Dutch: p-waarde (éénzijdig)
English: The safety and efficacy of regorafenib in patients below 18 years of age in the indication gastrointestinal stromal tumours (GIST) have not been established.
Dutch: De veiligheid en werkzaamheid van regorafenib bij patiënten jonger dan 18 jaar voor de indicatie gastro-intestinale stromale tumoren (GIST) zijn niet vastgesteld.
English: Inhibitors of CYP3A4 and UGT1A9/inducers of CYP3A4
Dutch: Remmers van CYP3A4 en UGT1A9/inductoren van CYP3A4
English: 28 film-coated tablets 84 (3 x 28) film-coated tablets
Dutch: 28 filmomhulde tabletten 84 (3 x 28) filmomhulde tabletten
English: Abnormalities of liver function tests (alanine aminotransferase [ALT], aspartate aminotransferase [AST] and bilirubin) have been frequently observed in patients treated with Stivarga.
Dutch: Afwijkingen in leverfunctietesten (alanineaminotransferase [ALAT], aspartaataminotransferase [ASAT] en bilirubine) zijn vaak waargenomen bij patiënten die werden behandeld met Stivarga.
English: Package Leaflet: Information for the user Stivarga 40 mg film-coated tablets regorafenib
Dutch: Bijsluiter: informatie voor de gebruiker Stivarga® 40 mg filmomhulde tabletten regorafenib
English: Women of childbearing potential/Contraception in males and females Women of childbearing potential must be informed that regorafenib may cause foetal harm.
Dutch: Vrouwen die zwanger kunnen worden / Contraceptie bij mannen en vrouwen Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten geïnformeerd worden over de schade die regorafenib kan veroorzaken aan de foetus.
English: The maximum daily dose is 160 mg.
Dutch: De maximale dagelijkse dosis is 160 mg.
English: Patients receiving regorafenib who experienced disease progression and for whom in the investigator's opinion, treatment with regorafenib was providing clinical benefit, were offered the opportunity to continue open-label regorafenib.
Dutch: Patiënten die regorafenib kregen en bij wie ziekteprogressie optrad, en die naar het oordeel van de onderzoeker klinisch voordeel hadden van de behandeling met regorafenib, werd de mogelijkheid geboden om verder te gaan met open-label regorafenib.
English: Regorafenib is a uridine diphosphate glucuronosyl transferase (UGT) 1A1 inhibitor (see section 4.5).
Dutch: Regorafenib is een uridinedifosfaatglucuronosyltransferase (UGT) 1A1-remmer (zie rubriek 4.5).
English: Administration of regorafenib with a 5-day break prior to administration of irinotecan resulted in an increase of approximately 44% in AUC of SN-38, a substrate of UGT1A1 and an active metabolite of irinotecan.
Dutch: Toediening van regorafenib met een onderbreking van 5 dagen voorafgaand aan de toediening van irinotecan resulteerde in een verhoging van ongeveer 44% van de AUC van SN-38, een substraat van UGT1A1 en een actieve metaboliet van irinotecan.
English: Other strong CYP3A4 inducers (e.g. phenytoin, carbamazepine, phenobarbital and St. John's wort) may also increase metabolism of regorafenib.
Dutch: Andere sterke CYP3A4-inductoren (bijv. fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital en sint-janskruid) kunnen eveneens het metabolisme van regorafenib verhogen.
English: Inhibitors of P-glycoprotein and BCRP/Inducers of P-glycoprotein and BCRP In vitro studies indicate that the active metabolites M-2 and M-5 are substrates for P-glycoprotein and BCRP.
Dutch: Remmers van P-glycoproteïne en BCRP/inductoren van P-glycoproteïne en BCRP Gegevens uit in-vitro-onderzoek wijzen erop dat de actieve metabolieten M-2 en M-5 substraten zijn voor P-glycoproteïne en BCRP.
English: Inhibitors and inducers of BCRP and P-glycoprotein may interfere with the exposure of M-2 and M-5.
Dutch: Remmers en inductoren van BCRP en P-glycoproteïne kunnen de blootstelling aan M-2 en M-5 verstoren.
English: Mechanism of action and pharmacodynamic effects Regorafenib is an oral tumour deactivation agent that potently blocks multiple protein kinases, including kinases involved in tumour angiogenesis (VEGFR1, -2, -3, TIE2), oncogenesis (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E), metastasis (VEGFR3, PDGFR, FGFR) and tumour immunity (CSF1R).
Dutch: Werkingsmechanisme en farmacodynamische effecten Regorafenib is een oraal, tumor-deactiverend middel dat meerdere proteïnekinases sterk blokkeert, waaronder kinases die betrokken zijn bij tumor-angiogenese (VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, TIE2), oncogenese (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E) metastase (VEGFR3, PDGFR, FGFR) en tumorimmuniteit (CSF1R).
English: Interrupt therapy until toxicity resolves to Grade 0-1.
Dutch: Behandeling onderbreken totdat de toxiciteit is verminderd tot Graad 0-1.
English: In cases of worsening infection events, interruption of Stivarga treatment should be considered.
Dutch: In geval van verslechtering van infecties moet worden overwogen de behandeling met Stivarga te onderbreken.
English: Recommended measures and dose modification
Dutch: Aanbevolen maatregelen en dosisaanpassing
English: In addition, 56 placebo plus BSC patients received open-label Stivarga after cross-over following disease progression and a total of 41 Stivarga plus BSC patients continued Stivarga treatment after disease progression.
Dutch: Daarnaast kregen 56 patiënten met ziekteprogressie uit de placebo-arm plus BSC, na crossover openlabel Stivarga, en zetten in totaal 41 patiënten uit de arm met Stivarga plus BSC de behandeling met Stivarga na ziekteprogressie voort.
English: In the event of severe bleeding necessitating urgent medical intervention, permanent discontinuation of Stivarga should be considered.
Dutch: In geval van ernstige bloedingen waarvoor direct medisch ingrijpen noodzakelijk is, moet worden overwogen de behandeling met Stivarga permanent te stoppen.
English: Blood counts and coagulation parameters should be monitored in patients with conditions predisposing to bleeding, and in those treated with anticoagulants (e.g. warfarin and phenprocoumon) or other concomitant medicinal products that increase the risk of bleeding.
Dutch: Bloedbeeld en stollingsparameters dienen te worden gecontroleerd bij patiënten met aandoeningen met een verhoogd bloedingsrisico en bij patiënten die worden behandeld met antistollingsmiddelen (bijv. warfarine en fenprocoumon) of andere gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die het risico op bloedingen verhoogt.
English: Elderly Age did not affect the regorafenib pharmacokinetics over the studied age range (29 - 85 years).
Dutch: De leeftijd had in het onderzochte leeftijdsbereik (29 - 85 jaar) geen invloed op de farmacokinetiek van regorafenib.
English: Fatal outcomes associated with infection were observed more often in patients treated with Stivarga (1.0%), compared to patients receiving placebo (0.3%), and were mainly respiratory events.
Dutch: Fatale afloop gepaard gaande met infectie werd meer geobserveerd bij patiënten die behandeld werden met Stivarga (1,0%) vergeleken met patiënten die placebo kregen (0,3%) en betrof voornamelijk respiratoire voorvallen.
English: Metabolites may be reduced or hydrolysed in the gastrointestinal tract by microbial flora, allowing reabsorption of the unconjugated active substance and metabolites (enterohepatic circulation).
Dutch: De metabolieten kunnen worden gereduceerd of gehydrolyseerd door de microbiële flora in de gastrointestinale tractus, waardoor de niet-geconjugeerde werkzame stof en metabolieten opnieuw kunnen worden geresorbeerd (enterohepatische kringloop).
English: Discontinuation of Stivarga is recommended in patients developing gastrointestinal perforation or fistula.
Dutch: Het wordt aanbevolen de behandeling met Stivarga stop te zetten bij patiënten die gastro-intestinale perforatie of fistels ontwikkelen.
English: Subgroup analysis results by historical KRAS mutational status showed a treatment effect for OS in favour of regorafenib over placebo for patients with KRAS wild-type tumours whereas a numerically lower effect was reported in patients with KRAS mutant tumours; the treatment effect for PFS favouring regorafenib was observed regardless of KRAS mutational status.
Dutch: De resultaten van de subgroepanalyse voor historische KRAS-mutatiestatus toonden een behandeleffect voor OS, in het voordeel van regorafenib in vergelijking met placebo, bij patiënten met KRAS wild-type tumoren terwijl een numeriek lager effect werd gerapporteerd bij patiënten met KRAS-gemuteerde tumoren; het behandeleffect voor PFS in het voordeel van regorafenib was waargenomen ongeacht de KRAS-mutatiestatus.
English: In addition, regorafenib reduced the levels of tumour associated macrophages and has shown anti-metastatic effects in vivo.
Dutch: Daarnaast is aangetoond dat regorafenib de concentratie tumorgeassocieerde macrofagen verlaagt en in vivo antimetastatische effecten heeft.
English: It is not known whether Stivarga alters the ability to drive or use machines.
Dutch: Het is niet bekend of Stivarga invloed heeft op de rijvaardigheid of het gebruik van machines.
English: Stivarga is not recommended for use in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh C) as Stivarga has not been studied in this population and exposure might be increased in these patients.
Dutch: Stivarga wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C), omdat Stivarga in deze groep niet is onderzocht en de blootstelling bij deze patiënten verhoogd kan zijn.
English: Since only limited data are available for patients with moderate hepatic impairment (Child Pugh B), no dose recommendation can be provided.
Dutch: Omdat slechts een beperkte hoeveelheid gegevens beschikbaar is voor patiënten met matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B), kan voor deze patiëntgroep geen doseringsadvies worden gegeven.
English: Hand-foot skin reaction** Rash
Dutch: Hand-voethuidreactie** Huiduitslag
English: Light pink film-coated tablets, oval shaped with a length of 16 mm and a width of 7 mm marked with ‘BAYER' on one side and ‘40' on the other side.
Dutch: Lichtroze, filmomhulde tabletten, ovaal met een lengte van 16 mm en een breedte van 7 mm, met aan de ene zijde ‘BAYER' en aan de andere zijde ‘40'.
English: - The other ingredients are: cellulose microcrystalline, croscarmellose sodium, magnesium stearate, povidone (K-25) and silica colloidal anhydrous, iron oxide red (E172), iron oxide yellow (E172), lecithin (derived from soya), macrogol 3350, polyvinyl alcohol (partially hydrolysed), talc and titanium dioxide (E171) (see also section ‘Important information about some of the ingredients of Stivarga').
Dutch: - De andere stoffen in dit middel zijn: microkristallijne cellulose, croscarmellosenatrium, magnesiumstearaat, povidon (K-25) en colloïdaal watervrij siliciumdioxide, rood ijzeroxide (E172), geel ijzeroxide (E172), lecithine (afkomstig van soja), macrogol 3350, polyvinylalcohol (gedeeltelijk gehydrolyseerd), talk en titaandioxide (E171) (zie ook rubriek 'Stivarga bevat natrium en lecithine'.
English: Each film-coated tablet contains 40 mg regorafenib.
Dutch: Elke filmomhulde tablet bevat 40 mg regorafenib.
English: - hepatocellular carcinoma (HCC) who have been previously treated with sorafenib.
Dutch: - hepatocellulair carcinoom (HCC) die eerder zijn behandeld met sorafenib.
English: Stivarga should be permanently discontinued if there is no resolution.
Dutch: Behandeling met Stivarga dient permanent te worden stop gezet als er geen herstel optreedt.
English: Keratoacanthoma/ Squamous cell carcinoma of the skin
Dutch: Keratoacanthoom/ plaveiselcelcarcinoom van de huid
English: These may be signs of bleeding.
Dutch: Dit kunnen tekenen zijn van een bloeding.
English: In case of hypertensive crisis, Stivarga should be discontinued.
Dutch: In geval van een hypertensieve crisis dient de behandeling met Stivarga te worden stopgezet.
English: Arterial hypertension
Dutch: Arteriële hypertensie
English: Cardiac electrophysiology/QT prolongation
Dutch: Cardiale elektrofysiologie / verlenging QT-interval
English: Treatment with Stivarga may also lead to a higher risk of fungal infections of the mucous membrane, skin or the body.
Dutch: De behandeling met Stivarga kan ook het risico op schimmelinfecties in de slijmvliezen, huid of het lichaam verhogen.
English: Pharmacokinetic data indicate that regorafenib may be given concomitantly with substrates of CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, and CYP2C19 without a clinically meaningful drug interaction (see also section 4.4).
Dutch: Gegevens afkomstig van farmacokinetisch onderzoek geven aan dat regorafenib gelijktijdig kan worden gegeven met substraten van CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 en CYP2C19, zonder klinisch relevante geneesmiddeleninteracties (zie ook rubriek 4.4).
English: Severe liver function test abnormalities (Grade 3 to 4) and hepatic dysfunction with clinical manifestations (including fatal outcomes) have been reported in a small proportion of patients (see section 4.8).
Dutch: Ernstige afwijkingen van leverfunctietesten (Graad 3 tot 4) en leverdisfunctie met klinische manifestaties (waaronder met fatale afloop) zijn gemeld bij een kleine proportie patiënten (zie rubriek 4.8).