FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
English: A large randomized trial compared the safety and efficacy of treatment for 48 weeks with two peginterferon alfa-2b/Rebetol regimens [peginterferon alfa-2b 1.5 µg/kg and 1 µg/kg subcutaneously once weekly both in combination with Rebetol 800 to 1,400 mg p.o. daily (in two divided doses)] and peginterferon alfa-2a 180 µg subcutaneously once weekly with ribavirin 1,000 to 1,200 mg p.o. daily (in two divided doses) in 3,070 treatment-naïve adults with chronic hepatitis C genotype 1.
Swedish: En stor randomiserad studie jämförde säkerhet och effekt av behandling i 48 veckor med två behandlingsarmar peginterferon alfa-2b/Rebetol [peginterferon alfa-2b 1,5 μg/kg och 1 μg/kg subkutant en gång i veckan, båda i kombination med Rebetol 800 och 1 400 mg peroralt dagligen (fördelat på två doser)] och peginterferon alfa-2a 180 μg subkutant en gång i veckan med ribavirin 1 000 till 1 200 mg peroralt dagligen (fördelat på två doser)] hos 3 070 tidigare obehandlade vuxna med kronisk hepatit C genotyp 1.
English: The following side effects have been reported with the combination of this medicine hard capsules and an alpha interferon product in adults:
Swedish: Följande biverkningar har rapporterats vid kombinationsbehandling med hårda kapslar av detta läkemedel och en alfainterferon-produkt hos vuxna:
English: In a separate trial, 224 patients with genotype 2 or 3 received peginterferon alfa-2b, 1.5 microgram/kg subcutaneously, once weekly, in combination with ribavirin 800 mg -1,400 mg p.o. for 6 months (based on body weight, only three patients weighing > 105 kg, received the 1,400 mg dose) (Table 8).
Swedish: I en enskild studie fick 224 patienter med genotyp 2 eller 3 peginterferon alfa-2b 1,5 mikrogram/kg subkutant en gång i veckan i kombination med Rebetol 800 mg - 1 400 mg p.o. i 6 månader (baserat på kroppsvikt fick endast tre patienter som vägde > 105 kg dosen på 1 400 mg) (Tabell 8).
English: During combination therapy for up to 48 weeks with interferon alfa-2b and Rebetol, growth inhibition was observed that resulted in reduced final adult height in some patients.
Swedish: Under kombinationsbehandling i upp till 48 veckor med interferon alfa-2b och Rebetol observerades tillväxthämning som resulterade i minskad kroppslängd hos vissa patienter.
English: For complete information be sure to read the “How to use” section of the Package Leaflet for the other medicines used in combination with Rebetol.
Swedish: För fullständig information, läs avsnittet ”Hur du tar” i bipacksedlarna för de andra läkemedlen som används i kombination med Rebetol.
English: In a non-comparative trial, 235 patients with genotype 1 and low viral load (< 600,000 IU/mL) received peginterferon alfa-2b, 1.5 microgram/kg subcutaneously, once weekly, in combination with weight adjusted Rebetol.
Swedish: I en icke-jämförande studie fick 235 patienter med genotyp 1 och låg virusmängd (< 600 000 IE/ml) peginterferon alfa-2b 1,5 mikrogram/kg subkutant en gång i veckan i kombination med en viktanpassad mängd Rebetol.
English: Table 3 Dosage Modification for Renal Impairment in Adult Patients Creatinine Clearance
Swedish: Tabell 3 Dosjustering för nedsatt njurfunktion hos vuxna patienter Kreatininclearance
English: The additional following side effectshave occurred with the combination of this medicineand an alpha interferon product in adults but not in children:
Swedish: Dessutom har följande biverkningar inträffat vid kombinationsbehandling med detta läkemedel och en alfainterferon-produkt hos vuxna men inte hos barn:
English: Table 4 Dosage Modification for Renal Impairment in Adult Patients Creatinine Clearance
Swedish: Tabell 4 Dosjustering för nedsatt njurfunktion hos vuxna patienter Kreatininclearance
English: Table 1 Rebetol dose based on body weight when used in combination with interferon alfa-2b or peginterferon alfa-2b in paediatric patients Patient weight (kg)
Swedish: Tabell 1 Rebetoldos baserad på kroppsvikt när det används i kombination med interferon alfa-2b eller peginterferon alfa-2b hos pediatriska patienter Patientens vikt (kg)
English: Undetectable HCV-RNA at treatment week 12 End of treatment response* Relapse* SVR*
Swedish: Ej påvisbart HCV-RNA behandlingsvecka 12 Svar vid slutet av behandlingen Relaps
English: Haematological abnormalities in HCV/HIV co-infected patients HCV/HIV co-infected patients receiving peginterferon alfa-2b/ribavirin treatment and cART may be at increased risk to develop haematological abnormalities (as neutropenia, thrombocytopenia and anaemia) compared to HCV mono-infected patients.
Swedish: Onormala hematologiska värden hos patienter med samtidig HCV-/hiv-infektion Patienter med samtidig HCV-/hiv-infektion som får behandling med peginterferon alfa-2b/ribavirin och cART kan ha en ökad risk för att utveckla onormala hematologiska värden (som neutropeni, trombocytopeni och anemi) jämfört med patienter som enbart har HCV-infektion.
English: Not known side effects(frequency cannot be estimated from the available data): thoughts about threatening the life of others, mania (excessive or unreasonable enthusiasm), pericarditis (inflammation of the lining of the heart), pericardial effusion [a fluid collection that develops between the pericardium (the lining of the heart) and the heart itself], change in colour of the tongue.
Swedish: Ingen känd biverkningsfrekvens (förekommer hos ett okänt antal användare): - tankar på att hota andra till livet, - mani (överdriven eller ogrundad entusiasm), - perikardit (inflammation i hjärtsäcken), hjärtsäcksutgjutning (vätskeansamling som utvecklas mellan hjärtsäcken och själva hjärtat), - färgförändring av tungan.
English: The following side effects have been reported with the combination of this medicine and an interferon alfa-2b product in children and adolescents:
Swedish: Följande biverkningar har rapporterats vid kombinationsbehandling med detta läkemedel och en interferon alfa-2b-produkt hos barn och ungdomar:
English: Each capsule contains 200 mg of ribavirin.
Swedish: Varje kapsel innehåller 200 mg ribavirin.
English: Some data suggest that HIV/HCV co-infected patients receiving abacavir-containing ART may be at risk of a lower response rate to pegylated interferon/Rebetol therapy.
Swedish: Vissa studier talar för att patienter med HIV/HCV co-infektion som får abacavir-innehållande ART kan ha lägre responsfrekvens vid behandling med pegylerat interferon och Rebetol.
English: Table 12 Rates of Response to retreatment in prior treatment failures Patients with undetectable HCV-RNA at treatment week 12 and SVR upon retreatement interferon alpha/ribavirin peginterferon alpha/ribavirin
Swedish: Patienter med ej påvisbara nivåer av HCV-RNA vecka 12 och med bestående virologiskt svar vid förnyad behandling interferon alfa/ribavirin peginterferon alfa/ribavirin
English: Hepatic decompensation in HCV/HIV co-infected patients with advanced cirrhosis Co-infected patients with advanced cirrhosis receiving combined anti-retroviral therapy (cART) may be at increased risk of hepatic decompensation and death.
Swedish: Leverdekompensation hos patienter med samtidig HCV-/hiv-infektion med framskriden cirros Patienter med samtidig infektion, med framskriden cirros och som får antiretroviral kombinationsbehandling (cART) kan ha en ökad risk för leverdekompensation och död.
English: Table 14 Sustained virological response in previously untreated children and adolescents Rebetol 15 mg/kg/day interferon alfa-2b 3 MIU/m2 3 times a week
Swedish: Tabell 14 Bestående virologiskt svar hos tidigare obehandlade barn och ungdomar Rebetol 15 mg/kg/dag interferon alfa-2b 3 MIE/m2 3 gånger i veckan
English: • Rebetol (1,000/1,200 mg/day) + interferon alfa-2b (3 MIU three times a week) (n = 505).
Swedish: • Rebetol (1 000/1 200 mg/dag) + interferon alfa-2b (3 MIE tre gånger per vecka) (n=505).
English: Rebetol 200 mg capsules ribavirin
Swedish: Rebetol 200 mg kapslar ribavirin
English: Endocrine disorders Very common:
Swedish: Endokrina systemet Mycket vanliga:
English: Table 7 Sustained response rates with Rebetol + peginterferon alfa-2b
Swedish: Tabell 7 Bestående behandlingssvar Rebetol + peginterferon alfa-2b
English: Table 3 provides guidelines for dose modification for patients with renal dysfunction.
Swedish: Tabell 3 visar riktlinjer för dosjustering för patienter med nedsatt njurfunktion.
English: Although Rebetol has no direct cardiovascular effects, anaemia associated with Rebetol may result in deterioration of cardiac function, or exacerbation of the symptoms of coronary disease or both.
Swedish: Även om Rebetol inte har några direkta kardiovaskulära effekter, kan anemi associerad med Rebetol leda till försämring av hjärtfunktion eller förvärrande av symtomen på koronarsjukdom eller både och.
English: Rebetol (1,000/1,200 mg) + interferon alfa-2b (3 MIU)
Swedish: Rebetol (1 000/1 200 mg) + interferon alfa-2b (3 MIE)
English: For HCV/HIV co-infected patients receiving Rebetol in combination with peginterferon alfa-2b, other adverse reactions (that were not reported in mono-infected patients) which have been reported in the studies with a frequency > 5 % were: oral candidiasis (14 %), lipodystrophy acquired (13 %), CD4 lymphocytes decreased (8 %), appetite decreased (8 %), gamma-glutamyltransferase increased (9 %), back pain (5 %), blood amylase increased (6 %), blood lactic acid increased (5 %), cytolytic hepatitis (6 %), lipase increased (6 %) and pain in limb (6 %).
Swedish: Dessa var: oral candidiasis (14 %), förvärvad lipodystrofi (13 %), minskat antal CD4-lymfocyter (8 %), minskad aptit (8 %), ökat gamma-glutamyltransferas (9 %), ryggsmärta (5 %), ökat blodamylas (6 %), ökad mjölksyra i blodet (5 %), cytolytisk hepatit (6 %), ökat lipas (6 %) och smärta i extremiteter (6 %).
English: For use in patients with decompensated cirrhosis, see the corresponding SmPC of the medicinal products used in combination with Rebetol.
Swedish: För användning hos patienter med dekompenserad cirros se motsvarande produktresuméer för de läkemedel som används i kombination med Rebetol.
English: Cardiomyopathy, arrhythmia*
Swedish: Kardiomyopati, arytmi*
English: P1.5/R Rebetol (800 mg) + peginterferon alfa-2b (1.5 micrograms/kg) P0.5/R Rebetol (1,000/1,200 mg) + peginterferon alfa-2b (1.5 to 0.5 microgram/kg) I/R
Swedish: P1,5/R Rebetol (800 mg) + peginterferon alfa-2b (1,5 mikrogram/kg) P0,5/R Rebetol (1 000/1 200 mg) + peginterferon alfa-2b (1,5 till 0,5 mikrogram/kg) I/R
English: Patients were randomized to receive either Rebetol (800 mg/day) plus peginterferon alfa-2b (1.5 µg/kg/week) or Rebetol (800 mg/day) plus interferon alfa-2b (3 MIU TIW) for 48 weeks with a follow-up period of 6 months.
Swedish: Patienterna randomiserades till antingen Rebetol (800 mg/dag) plus peginterferon alfa-2b (1,5 µg/kg/vecka) eller Rebetol (800 mg/dag) plus interferon alfa-2b (3 miljoner IE tre gånger i veckan) i 48 veckor med en uppföljningsperiod på 6 månader.
English: In females of childbearing potential, Rebetol must not be initiated until a report of a negative pregnancy test has been obtained immediately prior to initiation of therapy.
Swedish: Hos fertila kvinnor får behandling med Rebetol inte påbörjas förrän ett negativt graviditetstest erhållits omedelbart före initieringen av behandlingen.
English: HCV-RNA negative or ≥ 2 log decrease in viral load
Swedish: HCV-RNA -negativt eller ≥ 2 logs minskning i virusmängd
English: Please refer to the corresponding SmPC of the antiretroviral medicinal products that are to be taken concurrently with HCV therapy for awareness and management of toxicities specific for each product and the potential for overlapping toxicities with Rebetol in combination with other medicinal products.
Swedish: Se motsvarande produktresuméer för de antiretrovirala läkemedel som ska tas samtidigt med HCV-behandlingen för att uppmärksamma och behandla toxicitet, som är specifik för varje läkemedel samt risken för överlappande toxicitet med Rebetol i kombination med med andra läkemedel.
English: Table 3 Management of Adverse Reactions Laboratory values
Swedish: Tabell 3 Hantering av biverkningar Laboratorievärden
English: • Rebetol (1,000/1,200 mg/day) + peginterferon alfa-2b (1.5 micrograms/kg/week for one month followed by 0.5 microgram/kg/week for 11 months) (n = 514).
Swedish: • Rebetol (1 000/1 200 mg/dag) + peginterferon alfa-2b (1,5 mikrogram/kg/vecka i en månad följt av 0,5 mikrogram/kg/vecka i 11 månader) (n=514).
English: In clinical trials with Rebetol used in combination with interferon alfa-2b, the maximum overdose reported was a total dose of 10 g of Rebetol (50 x 200 mg capsules) and 39 MIU of interferon alfa-2b (13 subcutaneous injections of 3 MIU each) taken in one day by a patient in an attempt at suicide.
Swedish: I kliniska studier med Rebetol använt i kombination med interferon alfa-2b, var den maximala rapporterade överdosen en total dos på 10 g Rebetol (50 x 200 mg kapslar) och 39 MIE interferon alfa-2b (13 subkutana injektioner på 3 MIE vardera) som intogs under en dag av en patient i samband med ett självmordsförsök.
English: Children and adolescents 3 to 16 years of age with compensated chronic hepatitis C and detectable HCV-RNA (assessed by a central laboratory using a research-based RT-PCR assay) were enrolled in two multicentre trials and received Rebetol 15 mg/kg per day plus interferon alfa-2b 3 MIU/m 3 times a week for 1 year followed by 6 months follow-up after treatment.
Swedish: Barn och ungdomar mellan 3 och 16 år med kompenserad kronisk hepatit C och detekterbart HCV-RNA (fastställt av ett centralt laboratorium som använder ett forskningsbaserat RT-PCR test) inkluderades i två multicenterstudier och behandlades med Rebetol 15 mg/kg per dag plus interferon alfa-2b 3 MIE/m2 tre gånger i veckan under 1 år följt av 6 månaders uppföljning efter behandlingen.
English: th percentile, which was below the median of the normative population and less than their mean baseline height (48
Swedish: Under uppföljningsperioden på 5 år efter behandlingen hade barnen en genomsnittlig längd i 44:e percentilen, vilket var under medianen i normalpopulationen och mindre än deras genomsnittliga längd vid baseline (48:e percentilen).
English: No interaction studies have been conducted with Rebetol and other medicinal products, except for interferon alfa-2b and antacids.
Swedish: Inga interaktionsstudier har utförts med Rebetol i kombination med andra läkemedel, med undantag av interferon alfa-2b och antacida.
English: Rebetol (800 mg/day) + interferon alfa-2b (3 MIU TIW)
Swedish: Rebetol (800 mg/dag) + interferon alfa-2b (3 MIE TIW)
English: Table 1 Rebetol oral solution - Children and adolescents dosage to be administered with interferon alfa-2b or peginterferon alfa-2b Body Weight (kg)
Swedish: Tabell 1 Rebetol oral lösning - dosering till barn och ungdomar att administrera tillsammans med interferon alfa-2b eller peginterferon alfa-2b Kroppsvikt (kg)
English: In a clinical trial with 107 children and adolescent patients (3 to 17 years of age) treated with combination therapy of peginterferon alfa-2b and Rebetol, dose modifications were required in 25 % of patients, most commonly for anaemia, neutropenia and weight loss.
Swedish: Kombinationsbehandling med peginterferon alfa-2b I en klinisk studie på 107 barn och ungdomar (3 till 17 år) behandlade i kombinationsterapi med peginterferon alfa-2b och Rebetol, krävdes dosmodifiering hos 25 % av patienterna, vanligast vid anemi, neutropeni och viktminskning.
English: The use of Rebetol in combination treatment with peginterferon alfa-2b or interferon alfa-2b was evaluated in a number of clinical trials.
Swedish: Användningen av Rebetol i kombination med peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b har utvärderats i ett antal kliniska studier.
English: The adverse reactions listed in this section are primarily derived from clinical trials and/or as adverse drug reactions from spontaneous reports when Rebetol was used in combination with interferon alfa-2b or peginterferon alfa-2b.
Swedish: De biverkningar som listas i det här avsnittet härrör främst från kliniska studier och/eller biverkningar från spontanrapporter när Rebetol användes i kombination med interferon alfa-2b eller peginterferon alfa-2b.
English: Rebetol 200 mg capsules
Swedish: Rebetol 200 mg kapslar
English: Reminder: Please read the “Warnings and precautions” section of the Package Leaflet for the other medicines used in combination with Rebetol before you begin combination treatment.
Swedish: Påminnelse: Läs avsnittet ”Varningar och försiktighet” i bipacksedlarna för de andra läkemedlen som används i kombination med Rebetol innan du påbörjar kombinationsbehandlingen.
English: Female: amenorrhea, menorrhagia, menstrual disorder, dysmenorrhea, breast pain, ovarian disorder, vaginal disorder.
Swedish: Kvinnor: amenorré, menorragi, menstruationsrubbningar, dysmenorré, bröstsmärtor, äggstocksbesvär, vaginala besvär.
English: Table 2 provides guidelines for dose modifications and discontinuation based on the patient's haemoglobin concentration and indirect bilirubin concentration.
Swedish: Tabell 2 visar riktlinjer för dosjustering och avbruten behandling baserat på patientens hemoglobinkoncentration och indirekt bilirubinkoncentration.
English: Sustained Virologic Response (SVR) is defined as undetectable HCV-RNA at 24 weeks post-treatment (Table 12).
Swedish: Bestående virologiskt svar definieras som icke påvisbara nivåer av HCV-RNA 24 veckor efter behandling (tabell 12).
English: However, response rates in this trial were shown to be dependent also on the dose of Rebetol administered in combination with peginterferon alfa-2b or interferon alfa-2b.
Swedish: Behandlingssvaret i denna studie visade sig emellertid också vara beroende av Rebetoldosen som gavs i kombination med peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b.
English: interferon alfa-2b (3 MIU TIW)
Swedish: d + interferon alfa-2b (3 MIE TIW)
English: - Retreatment of relapse patients with Rebetol and interferon alfa-2b combination treatment Two trials examined the use of Rebetol and interferon alfa-2b combination treatment in relapse patients (C95-144 and I95-145); 345 chronic hepatitis patients who had relapsed after previous interferon treatment were treated for six months with a six month follow-up.
Swedish: Två studier undersökte användningen av kombinationsbehandlingen med Rebetol + interferon alfa-2b hos patienter med relaps (C95-144 och I95-143), 345 patienter med kronisk hepatit som recidiverat efter tidigare interferonbehandling behandlades i sex månader med en uppföljningsperiod på sex månader.
English: As the solution fills the syringe, you will see the numbers on the rod go up, such as 1.5 mL, 2.0 mL, 2.5 mL, etc.
Swedish: Medan lösningen fyller sprutan kommer du att se talen på kolven gå upp såsom 1,5 ml, 2,0 ml, 2,5 ml osv Påminnelse: Din doktor kan ha ändrat mängden baserat på nya provresultat.
English: Each hard capsule contains 200 mg of ribavirin.
Swedish: Varje hård kapsel Rebetol innehåller 200 mg ribavirin.
English: Lack of early virologic response by treatment week 12 (detectable HCV-RNA with a < 2 log10 reduction from baseline) was a criterion for discontinuation of treatment.
Swedish: * HCV-RNA-PCR-bestämning, med en nedre kvantifieringsgräns på 27 IE/ml Uteblivet virologiskt svar behandlingsvecka 12 (påvisbart HCV-RNA med en < 2 log10 reduktion från baseline) var ett kriterium för att avbryta behandlingen.
English: HCV-RNA negative
Swedish: (n=915) HCV-RNA -negativt
English: In clinical trials with Rebetol used in combination with peginterferon alfa-2b or interferon alfa-2b, the maximum overdose reported was a total dose of 10 g of Rebetol (50 x 200 mg capsules) and 39 MIU of interferon alfa-2b (13 subcutaneous injections of 3 MIU each) taken in one day by a patient in an attempt at suicide.
Swedish: I kliniska studier med Rebetol använt i kombination med peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b, var den maximala rapporterade överdosen en total dos på 10 g Rebetol (50 x 200 mg kapslar) och 39 MIE interferon alfa-2b (13 subkutana injektioner på 3 MIE vardera) som intogs under en dag av en patient i samband med ett självmordsförsök.
English: No pharmacokinetic interactions were noted between Rebetol and interferon alfa-2b in a multiple-dose pharmacokinetic study.
Swedish: Inga farmakokinetiska interaktioner sågs mellan Rebetol och interferon alfa-2b i en farmakokinetisk flerdosstudie.
English: If you are aHCV/HIV co-infected adult patient receiving anti-HIV treatment, the addition of this medicineand peginterferon alfa may increase your risk of worsening liver function (combined anti-retroviral therapy (cART))and increase your risk of lactic acidosis, liver failure, and blood abnormalities development (reduction in number of red blood cells which carry oxygen, certain white blood cells that fight infection, and blood clotting cells called platelets) (NRTI).
Swedish: Om du är vuxen och är infekterad med både HCV/hiv och får anti-hiv behandling, kan tillägg av detta läkemedel och peginterferon alfa öka risken för försämrad leverfunktion (kombinerad antiretroviral behandling (cART)) och öka risken för mjölksyraacidos, leversvikt och utveckling av onormala blodvärden (minskning av antalet röda blodkroppar, som transporterar syre, vissa vita blodkroppar som bekämpar infektioner och blodkroppar som koagulerar och som kallas trombocyter) (NRTI).
English: How to store Rebetol
Swedish: Hur Rebetol ska förvaras
English: No interaction studies have been conducted with Rebetol and other medicinal products, except for peginterferon alfa-2b, interferon alfa-2b and antacids.
Swedish: Inga interaktionsstudier har utförts med Rebetol i kombination med andra läkemedel, med undantag av peginterferon alfa-2b, interferon alfa-2b och antacida.
English: Also, refer to peginterferon alfa-2b and interferon alfa-2b SmPCs for adverse reactions that may be attributable to interferons monotherapy.
Swedish: Se även produktresuméerna för peginterferon alfa-2b och interferon alfa-2b avseende biverkningar som kan bero på monoterapi med interferoner.
English: Genotype 2/3 67.9 (74/109) 70.3 (52/74)
Swedish: Genotyp 2/3 67,9 (74/109)
English: The recommended dose and duration of Rebetol depends on how much the patient weighs and the medicines that are used in combination.
Swedish: Den rekommenderade dosen av Rebetol och behandlingens varaktighet beror på patientens vikt och på de läkemedel som används i kombination.
English: SVR after treatment of chronic HCV with interferon alfa-2b (pegylated and non-pegylated, with or without Rebetol) results in long-term clearance of the virus providing resolution of the hepatic infection and clinical 'cure' from chronic HCV.
Swedish: Bestående virologiskt svar efter behandling av kronisk HCV med interferon alfa-2b (pegylerat och icke-pegylerat, med eller utan Rebetol) resulterar i långtidseliminering av viruset vilket medför resolution av leverinfektionen och en klinisk bild som vid utläkning av den kroniska HCV-infektionen.
English: Retinal haemorrhages*, retinopathies (including macular oedema)*, retinal artery occlusion*, retinal vein occlusion*, optic neuritis*, papilloedema*, loss of visual acuity or visual field*, retinal exudates
Swedish: Blödningar i retina*, retinopatier (inklusive makulaödem)*, ocklusion i retinalartär*, ocklusion i retinalven*, synnervsneurit*, papillödem*, förlust av synskärpa eller synfält*, bomullsexsudat
English: In case of serious adverse reaction potentially related to medicinal products used in combination with Rebetol, refer to the corresponding SmPC of these medicinal products as some combination regimens do not adhere to the Rebetol dose modification and/or discontinuation guidelines as described in Table 2.
Swedish: Vid allvarliga biverkningar som potentiellt är relaterade till de läkemedel som används i kombination med Rebetol, se motsvarande produktresuméer för dessa läkemedel eftersom vissa kombinationsbehandligar inte följer vägledningen för dosjustering och avbruten behandling för Rebetol, som beskrivs i tabell 2.