FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
English: The large majority of childhood respiratory infections with cough are caused by viral infections, which are self-limiting and only last for a few days whereas in the case of chronic cough, treatment should be directed at the underlying disease2,3 (American Academy of Paediatrics Committee on Drugs 1997, American Academy of Paediatrics, AAP publications retired or reaffirmed 2006).
Lithuanian: Didžiąją daugumą kosulį sukeliančių vaikų kvėpavimo takų infekcijų sukelia virusai, o virusinės infekcijos praeina savaime ir trunka vos kelias dienas, o esant lėtiniam kosuliui, turi būti gydoma jį sukelianti liga2,3 (Amerikos pediatrijos akademijos Vaistų komitetas, 1997 m., Amerikos pediatrijos akademija, APA publikacijos pašalintos arba pakartotinai patvirtintos 2006 m.).
English: Cough is a reflex response to mechanical, chemical, or inflammatory irritation of the tracheobronchial tree.
Lithuanian: Kosulys yra refleksinė reakcija į mechaninį, cheminį ar uždegiminį trachėjos ir bronchinio medžio dirginimą.
English: Therefore, consideration should be given at National level for this contraindication to be included in the labelling of codeine products approved only for adults via variation application submitted by the respective marketing authorisation holders.
Lithuanian: Todėl nacionaliniu lygmeniu reikėtų apsvarstyti galimybę įtraukti šią kontraindikaciją į tik suaugusiesiems skirtų kodeino preparatų ženklinimą ir ji turėtų būti įgyvendinta atitinkamiems rinkodaros leidimo turėtojams pateikus paraišką dėl rinkodaros leidimo sąlygų keitimo.
English: However, the CMDh considered that in view of the recommended contra indication of the use of codeine for cough and/or cold in children below 12 years of age, some marketing authorisations may have to be revoked.
Lithuanian: Vis dėlto CMD(h) laikėsi nuomonės, kad, atsižvelgiant į rekomendaciją neleisti vartoti kodeino gydant kosulį ir (arba) slogą vaikų iki 12 metų populiacijoje, kai kuriuos rinkodaros leidimus gali tekti panaikinti.
English: Therefore, in addition to the PRAC recommendation to vary the marketing authorisations, the CMDh also agreed that if a marketing authorisation cannot be varied in line with the terms of the CMDh agreement, member states may consider the revocation of that marketing authorisation.
Lithuanian: Todėl CMD(h) ne tik pritarė PRAC rekomendacijai keisti rinkodaros leidimų sąlygas, bet ir sutarė, kad jeigu rinkodaros leidimo sąlygų nebūtų galima pakeisti pagal CMD(h) susitarimo sąlygas, valstybės narės gali apsvarstyti galimybę panaikinti tą rinkodaros leidimą.
English: Therefore, whenever reference to codeine is made in these SmPC sections and the product is a combination of codeine and other active substances, the wording is amended to include the invented name of these products instead of the INN “codeine”.
Lithuanian: Todėl tais atvejais, kai šiuose preparato charakteristikų santraukos skyriuose minimas kodeinas ir tai yra sudėtinis preparatas, sudarytas iš kodeino ir kitų veikliųjų medžiagų, formuluotė iš dalies keičiama taip, kad vietoje tarptautinio nepatentinio pavadinimo „kodeinas“ būtų nurodytas sugalvotas šių preparatų pavadinimas.
English: Efficacy data is therefore limited, with no recent and well-established controlled scientific studies to clearly support the benefit of codeine in the approved indications for cough and/or cold for the paediatric population.
Lithuanian: Todėl veiksmingumą patvirtinančių duomenų yra nedaug ir nėra neseniai atliktų ar plačiai pripažįstamų kontroliuojamų mokslinių tyrimų, kurie aiškiai patvirtintų kodeino naudą vaikams, esant patvirtintoms kosulio ir (arba) slogos indikacijoms.
English: Overall, only four published studies investigating the use of codeine-containing medicines for the treatment of cough in children could be identified.
Lithuanian: Apskritai pavyko nustatyti tik keturis publikuotus tyrimus, kuriuos atliekant buvo tiriamas vaistų su kodeinu vartojimas gydant vaikų kosulį.
English: 1 Article 31 pharmacovigilance referral for codeine used for management of pain in paediatric patients (EMA/H/A-31/1342) http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/referrals/Codeinecontaining_medicines/human_referral_prac_000008.jsp&mid=WC0b01ac05805c516f symptomatic treatment of cough and/or cold as current evidence does not find codeine to be more effective than placebo for acute cough in children.
Lithuanian: 1 Article 31 pharmacovigilance referral for codeine used for management of pain in paediatric patients (EMA/H/A-31/1342) http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/referrals/Codeinecontaining_medicines/human_referral_prac_000008.jsp&mid=WC0b01ac05805c516f
English: Further to consideration of all data available at that time, the PRAC concluded that codeine remained an effective analgesic for the treatment of acute moderate pain in children above 12 years of age which is not considered to be relieved by other analgesics.
Lithuanian: Apsvarstęs visus tuo metu turėtus duomenis, PRAC priėjo prie išvados, kad kodeinas tebėra veiksmingas nuskausminamasis vaistas gydant vyresniems kaip 12 metų vaikams pasireiškiantį ūmų vidutinio stiprumo skausmą, kurio nepavyksta palengvinti kitais nuskausminamaisiais.
English: While acknowledging that uncertainties remain regarding the identification of particular paediatric populations at higher risk and the impact of age on codeine metabolism, the PRAC was of the opinion that neonates, toddlers and young children may be more vulnerable to opioid toxicity and therefore at special risk of life-threatening respiratory depression.
Lithuanian: Pripažindamas, kad vis dar yra neaiškumų dėl konkrečių vaikų populiacijos grupių, kurioms kyla didesnė rizika, nustatymo ir amžiaus poveikio kodeino metabolizmui, PRAC laikėsi nuomonės, kad naujagimiai, kūdikiai ir maži vaikai gali būti jautresni opioidiniam toksiškumui, todėl jiems kyla itin didelė grėsmę gyvybei keliančio kvėpavimo slopinimo rizika.
English: A randomised clinical trial (Jaffe G et al, 1983) and an epidemiological study (De Blasio F et al, 2012) did not show a significant effect of the treatment with codeine in cough and/or cold in children.
Lithuanian: Atlikus atsitiktinių imčių klinikinį tyrimą (Jaffe G et al, 1983) ir epidemiologinį tyrimą (De Blasio F et al, 2012), reikšmingo kodeino poveikio gydant vaikų kosulį ir (arba) slogą nenustatyta.
English: Codeine is converted into morphine in the body by cytochrome P450 2D6 (CYP2D6), an enzyme which shows genetic polymorphism.
Lithuanian: Į paciento organizmą patekusį kodeiną genetiškai polimorfiškas fermentas, citochromas P450 2D6 (CYP2D6), paverčia į morfiną.
English: The PRAC reviewed all available data from different sources: clinical trials, observational studies, metaanalyses, post-marketing data and further published literature data on the use of codeine containing products in children for treatment of cough and/or cold.
Lithuanian: PRAC peržiūrėjo visus turimus duomenis, gautus iš skirtingų šaltinių: klinikinių ir stebėjimo tyrimų, metaanalizių, po vaistų pateikimo rinkai surinktus duomenis ir vėliau publikuotus mokslinių tyrimų duomenis apie preparatų su kodeinu vartojimą vaikų kosuliui ir (arba) slogai gydyti.
English: Based on all the above, the PRAC recommended restrictions of the use of codeine for cough and/or cold in the paediatric population.
Lithuanian: Remdamasis visu tuo, kas išdėstyta pirmiau, PRAC rekomendavo apriboti kodeino vartojimą nuo kosulio ir (arba) slogos vaikų populiacijoje.
English: • The PRAC considered that there is limited evidence that support the efficacy of codeine in cough and cold and that these are generally self-limiting conditions.
Lithuanian: • PRAC laikėsi nuomonės, jog yra nedaug duomenų, patvirtinančių kodeino veiksmingumą gydant kosulį ir slogą ir kad paprastai šie sveikatos sutrikimai praeina savaime.
English: In 2012, the Taylor et al study was included in a Cochrane review of non-prescription/over-the-counter (OTC) medications for acute cough in children and adults in ambulatory settings; this review additionally identified two randomised controlled trials where codeine was tested in adults (Eccles et al, 1992; Freestone C, 1997): codeine was found to be no more effective than placebo.
Lithuanian: Taylor et al tyrimas buvo įtrauktas į nepriklausomo tinklo Cochrane atliktą ambulatorinėmis aplinkybėmis vaikų ir suaugusiųjų vartojamų nereceptinių vaistų nuo ūmaus kosulio peržiūrą; šios peržiūros metu buvo nustatyti dar du atsitiktinių imčių kontroliuojami tyrimai, kuriuos atliekant buvo vertinamas kodeino poveikis suaugusiesiems (Eccles et al, 1992; Freestone C, 1997): nustatyta, kad kodeinas nėra veiksmingesnis nei placebas.
English: Two studies (Kelly et al, 1963 and Jaffe et al, 1983), which did not include a placebo control group, suggested that efficacy was no greater for codeine than the other antitussives but that the incidence of side effects in the codeine group was higher than in the comparator group.
Lithuanian: Remiantis dviejų tyrimų (Kelly et al, 1963 ir Jaffe et al, 1983), kurių metu nebuvo suformuotos kontrolinės placebo grupės, duomenimis, kodeino veiksmingumas yra nedidesnis, nei kitų kosulį slopinančių vaistų, bet šalutinio poveikio atvejų skaičius kodeino grupėje buvo didesnis nei palyginamojoje grupėje.
English: Codeine, also known as methylmorphine, binds to µ-opioid receptors to produce analgesia and euphoria, as well as respiratory depression, miosis, and reduced gastric motility.
Lithuanian: Kodeinas, dar vadinamas metilmorfinu, jungiasi prie µ opioidų receptorių ir taip sukelia nuskausminamąjį poveikį ir euforiją, taip pat slopina kvėpavimą, sukelia miozę ir mažina skrandžio judrumą.
English: In addition, the CMDh considered that a minor change was necessary to the wording proposed in Sections 4.2 and 4.6 of the Summary of Product Characteristics (SmPC) and Section 2 of the Package Leaflet (PL), in order to facilitate the practical implementation at the National level, taking into account the range of combination products included in the procedure.
Lithuanian: Be to, CMD(h) laikėsi nuomonės, jog, atsižvelgiant į sudėtinių preparatų, kurie buvo įtraukti į šią procedūrą, įvairovę, pasiūlytoje preparato charakteristikų santraukos 4.2 ir 4.6 skyrių ir pakuotės lapelio 2 skyriaus formuluotėje būtina padaryti nedidelį pakeitimą, kad šiuos pakeitimus būtų lengviau praktiškai įgyvendinti nacionaliniu lygmeniu.
English: The unpredictable and variable metabolism of codeine in children, governed by CYP2D6 polymorphism, may cause some children to exhibit morphine-related serious adverse events such as breathing difficulties or respiratory depression even within the recommended doses.
Lithuanian: Dėl nenuspėjamo ir kintamo nuo CYP2D6 polimorfizmo priklausomo kodeino metabolizmo vaikų organizme, rekomenduojamomis dozėmis vartojamas šis vaistas gali kai kuriems vaikams sukelti su morfinu susijusius rimtus nepageidaujamus reiškinius, kaip antai kvėpavimo sunkumus ar kvėpavimo slopinimą.
English: In addition, the PRAC also recommended that the relevant risk minimisation measures from the previous referral should also apply to the use of codeine in the symptomatic treatment of cough and/or cold.
Lithuanian: Be to, PRAC taip pat rekomendavo ankstesnės kreipimosi procedūros metu patvirtintas atitinkamas rizikos mažinimo priemones taikyti ir kodeino vartojimui pagal simptominio kosulio ir (arba) slogos gydymo indikaciją.
English: Whereas EMs or UMs are at risk of morphine toxicity, PMs may be at an increased risk of a lack of therapeutic effect.
Lithuanian: EM ir UM metabolizuotojams gali pasireikšti morfino toksiškumas, o SM metabolizuotojams gali kilti didesnė nepakankamo terapinio poveikio rizika.
English: Similarly, it was not recommended to use codeine in children whose breathing could be compromised including children with neuromuscular disorders, severe cardiac or respiratory conditions, upper respiratory or lung infections, multiple trauma or extensive surgical procedures.
Lithuanian: Taip pat rekomenduota kodeino nevartoti vaikams, kurių kvėpavimas gali būti sutrikęs, įskaitant vaikus, kuriems diagnozuoti nerviniai raumenų veiklos sutrikimai, sunkios širdies ar kvėpavimo sistemos ligos, viršutinių kvėpavimo takų ar plaučių infekcijos, daugybinės traumos arba atliktos didelės operacijos.
English: Cough serves as a physiologic function to clear airways of obstructive or irritating material or to warn of noxious substances in inspired air.
Lithuanian: Kosėjimas atlieka fiziologinę - kvėpavimo takų išvalymo nuo obstrukcinės ar dirginančios medžiagos arba įspėjimo apie nuodingas medžiagas įkvepiamame ore - funkciją.
English: A review of serious and fatal cases in paediatric patients from the literature, global pharmacovigilance databases and regulatory authorities suggests that the respiratory depressant effects of codeine may influence the occurrence of respiratory complications.
Lithuanian: Remiantis moksliniuose straipsniuose aprašytų, į visuotines farmakologinio budrumo duomenų bazes įtrauktų ir reguliavimo institucijų pateiktų rimtų ir mirtinų su vaikais susijusių atvejų peržiūros rezultatais, galima teigti, kad slopinamasis kodeino poveikis kvėpavimui gali paskatinti kvėpavimo komplikacijas.
English: 2 - Detailed explanation of the scientific grounds for differences from the PRAC recommendation
Lithuanian: 2 - Išsamus CMD(h) nuomonės ir PRAC rekomendacijos skirtumų mokslinio pagrindo paaiškinimas
English: • The PRAC considered the procedure under Article 31 of Directive 2001/83/EC resulting from pharmacovigilance data for codeine containing medicinal products for the treatment of cough and/or cold in children.
Lithuanian: • PRAC apsvarstė Direktyvos 2001/83/EB 31 straipsnyje numatytą procedūrą dėl vaikų kosulio ir (arba) slogos gydymui skirtų vaistinių preparatų su kodeinu, kuri buvo pradėta įvertinus farmakologinio budrumo duomenis;
English: Therefore, the PRAC recommended the variation to the terms of the marketing authorisation for medicinal products containing codeine for cough and/or cold in children referred to in Annex I, for which the relevant sections of the summary of product characteristics and package leaflet are set out in Annex III of the PRAC recommendation.
Lithuanian: Todėl PRAC rekomendavo keisti I priede nurodytų nuo kosulio ir (arba) slogos vaikų populiacijoje vartojamų vaistinių preparatų rinkodaros leidimo sąlygas; atitinkami preparato charakteristikų santraukos ir pakuotės lapelio skyriai išdėstyti PRAC rekomendacijos III priede.
English: The PRAC also considered that the use of codeine in pain relief could be associated with serious adverse events of opioid toxicity due to the variable and unpredictable metabolism of codeine to morphine, in particular in the paediatric population below 12 years of age and therefore codeine should not be used in this population.
Lithuanian: PRAC taip pat laikėsi nuomonės, jog kodeino vartojimas skausmui malšinti gali būti susijęs su opioidinio toksiškumo, kuris pasireiškia dėl kintamo ir nenuspėjamo kodeino metabolizmo, kai jis pavirsta į morfiną, sukeliamais rimtais nepageidaujamais reiškiniais, ypač vaikų iki 12 metų populiacijoje, todėl šioje populiacijoje kodeinas neturėtų būti vartojamas.
English: Treatment guidelines recommend treatment of persistent chronic cough in paediatric patients based on aetiology.
Lithuanian: Gydymo gairėse nuolatinį lėtinį vaikų kosulį rekomenduojama gydyti atsižvelgiant į jo etiologiją;
English: Moreover, the CMDh noted as advised by the PRAC that the contraindication in women of all ages who are breastfeeding should also apply to all codeine containing products approved for adults and regardless of the indication.
Lithuanian: Be to, CMD(h) atkreipė dėmesį į tai, kad, kaip ir rekomendavo PRAC, kontraindikacija, susijusi su visų amžiaus grupių žindančiomis moterimis, taip pat turėtų būti taikoma visiems suaugusiesiems skirtiems preparatams su kodeinu, nepaisant indikacijos.
English: Apart from its use as an analgesic for relief of pain, it is also used for the symptomatic treatment of cough and/or cold.
Lithuanian: Ši medžiaga vartojama ne tik kaip nuskausminamasis vaistas skausmui malšinti, bet ir simptominiam kosulio ir (arba) slogos gydymui.
English: The CMDh, having considered the PRAC recommendation, agrees with the overall scientific conclusions by the PRAC and agreed that the marketing authorisation(s) for should be revoked or varied, as applicable.
Lithuanian: Apsvarsčiusi PRAC rekomendaciją, CMD(h) sutinka su visomis PRAC mokslinėmis išvadomis ir pritarė, kad vaistinių preparatų, kurių sudėtyje yra kodeino, rinkodaros leidimą (-us) reikia panaikinti ar reikia keisti jo (-ų) sąlygas.
English: The PRAC further considered that in children aged 12 years to 18 years with compromised respiratory function the use of codeine is not recommended.
Lithuanian: Taip pat PRAC laikėsi nuomonės, jog 12-18 metų vaikams, kurių kvėpavimo funkcija sutrikusi, vartoti kodeino nerekomenduojama;
English: This included contraindication in patients of any age known to be CYP2D6 ultra-rapid metabolisers and in women of all ages who are breastfeeding.
Lithuanian: Tarp tokių priemonių buvo draudimas vartoti kodeiną visų amžiaus grupių pacientams, kurie yra ultragreiti CYP2D6 metabolizuotojai, ir visų amžiaus grupių žindančioms moterims.
English: Codeine suppresses the cough reflex through a direct effect on the cough centre in the medulla.
Lithuanian: Kodeinas slopina kosėjimo refleksą tiesiogiai veikdamas pailgosiose smegenyse esantį kosėjimo centrą.
English: The PRAC further concluded that codeine should be contraindicated in paediatric patients below 18 years of age undergoing tonsillectomy and/or adenoidectomy for obstructive sleep apnoea syndrome as well as in women during breast-feeding and in patients known to be CYP2D6 ultra-rapid metabolisers.
Lithuanian: Be to, PRAC priėjo prie išvados, kad kodeiną turi būti uždrausta vartoti vaikams iki 18 metų, kuriems dėl obstrukcinės miego apnėjos sindromo atliekama tonzilektomija ir (arba) adenoidektomija, taip pat žindančioms moterims ir pacientams, kurie yra ultragreiti CYP2D6 metabolizuotojai.
English: The PRAC also considered that the risk of accidental overdose (four cases identified) could be minimised by the use of child resistant containers (CRC).
Lithuanian: PRAC taip pat laikėsi nuomonės, kad atsitiktinio perdozavimo riziką (nustatyti keturi atvejai) galima sumažinti kaip talpyklę naudojant vaikų neatidaromas talpykles.
English: The PRAC considered that children below 12 years are at special risk of life-threatening respiratory depression and therefore, contraindicated the use of codeine in children below 12 years.
Lithuanian: PRAC laikėsi nuomonės, kad vaikams iki 12 metų kyla itin didelė grėsmę gyvybei keliančio kvėpavimo slopinimo rizika, todėl uždraudė kodeiną vartoti vaikams iki 12 metų.
English: • The PRAC, in line with the restrictions introduced during the codeine referral for pain relief in children, also concluded that all codeine containing medicinal products for the treatment of cough and/or cold should be contraindicated in women when breastfeeding, as well as in patients known to be CYP2D6 ultra-rapid metabolisers.
Lithuanian: • atsižvelgdamas į apribojimus, nustatytus kreipimosi procedūros dėl pagal skausmo malšinimo indikaciją vaikų populiacijoje vartojamo kodeino metu, PRAC taip pat priėjo prie išvados, kad visus vaistinius preparatus, kurių sudėtyje yra kodeino, reikia uždrausti nuo kosulio ir (arba) slogos vartoti žindančioms moterims, taip pat pacientams, kurie yra ultragreiti CYP2D6 metabolizuotojai.
English: In addition, another randomised clinical trial (Taylor et al, 1993) in children with codeine, dextromethorphan as an active comparator, and a placebo group showed that neither codeine nor dextromethorphan were significantly better then placebo for the symptomatic treatment of cough in children under 12 years of age.
Lithuanian: Be to, su vaikais atlikus kitą atsitiktinių imčių klinikinį tyrimą Taylor et al, 1993), kurio metu buvo vartojamas kodeinas, dekstrometorfanas (kaip aktyvusis palyginamasis vaistas) ir placebas (suformuota placebo grupė), nustatyta, kad, taikant simptominį kosulio gydymą vaikams iki 12 metų, nei kodeinas, nei dekstrometorfanas nėra reikšmingai geresni už placebą.
English: The present referral under Article 31 of Directive 2001/83/EC concerns the use of codeine in paediatric patients for the cough and/or cold indications as triggered on 02 April 2014 by the German National Competent Authority (BfArM) due to the applicability of the above risk measures also to these indications.
Lithuanian: Ši Direktyvos 2001/83/EB 31 straipsnyje numatyta kreipimosi procedūra susijusi su kodeino vartojimu vaikų populiacijoje pagal kosulio ir (arba) slogos indikacijas; ją dėl pirmiau minėtų rizikos mažinimo priemonių taikymo esant šioms indikacijoms 2014 m.
English: • In addition, the PRAC considered that the current evidence suggests that children below 12 years are at special risk of life-threatening respiratory depression and therefore, concluded that the use of codeine containing medicinal products for the treatment of cough and/or cold is contraindicated in children below 12 years.
Lithuanian: • be to, PRAC laikėsi nuomonės, jog šiuo metu turimi įrodymai leidžia manyti, kad vaikams iki 12 metų kyla itin didelė grėsmę gyvybei keliančio kvėpavimo slopinimo rizika, todėl priėjo prie išvados, kad vaikams iki 12 metų vartoti vaistinių preparatų, kurių sudėtyje yra kodeino, gydant kosulį ir (arba) slogą, negalima.
English: In total, fourteen reports of codeine intoxication in children related to the treatment of cough and respiratory infection were identified in the published literature.
Lithuanian: Iš viso publikuotuose moksliniuose straipsniuose buvo nustatyta 14 pranešimų apie kodeino sukeltos vaikų intoksikacijos atvejus, susijusius su kosulio ir kvėpavimo infekcijos gydymu.
English: • The PRAC having reviewed the available evidence and in particular the risk of serious adverse reactions of opioid toxicity in children, the nature of the condition and the views of clinical experts considered that the use of codeine containing medicinal products for the treatment of cough and/or cold in the paediatric population is not recommended.
Lithuanian: • peržiūrėjęs turimus įrodymus, visų pirmą opioidinio toksiškumo vaikams sukeliamų rimtų nepageidaujamų reakcijų riziką, taip pat sveikatos sutrikimo pobūdį ir klinikinių tyrimų ekspertų nuomones, PRAC laikėsi nuomonės, kad vaistinių preparatų, kurių sudėtyje yra kodeino, nerekomenduojama vartoti gydant kosulį ir (arba) slogą vaikų populiacijoje;
English: Individuals are normally classified as poor (PM), extensive (EM) or ultrarapid metabolisers (UM), depending on the activity of the enzyme.
Lithuanian: Paprastai, pagal šio fermento aktyvumą žmonės skirstomi į silpnus (SM), ekstensyvius (EM) ir ultragreitus (UM) metabolizuotojus.
English: The CMDh also considered that the risk of accidental overdose (four cases identified) could be minimised by the use of child resistant containers (CRC) for all oral liquid codeine containing medicinal products.
Lithuanian: CMD(h) taip pat laikėsi nuomonės, kad atsitiktinio perdozavimo riziką (nustatyti keturi atvejai) galima sumažinti kaip pakuotę visų skystų geriamųjų vaistinių preparatų su kodeinu atveju naudojant vaikų neatidaromas talpykles.
English: Having noted all of the above, the PRAC concluded that the benefit-risk balance of codeine-containing products indicated in cough and/or cold in children remains favourable, subject to the agreed restrictions, contraindications, warnings and other changes to the product information as set out in Annex III to the opinion.
Lithuanian: Susipažinęs su visa pirmiau pateikta informacija, PRAC priėjo prie išvados, kad vaikų kosulio ir (arba) slogos gydymui skirtų preparatų, kurių sudėtyje yra kodeino, naudos ir rizikos santykis tebėra teigiamas, tačiau turi būti įgyvendinti nuomonės III priede išdėstyti apribojimai, kontraindikacijos, įspėjimai ir kiti preparato informacinių dokumentų pakeitimai, dėl kurių buvo sutarta.