FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
Danish: Hvis der under behandlingen sker en forværring inden for et af de ovennævnte organsystemer, skal passende forholdsregler tages og seponering af behandlingen med celecoxib bør overvejes.
Czech: Jestliže během léčby dojde u pacienta ke zhoršení funkce jakéhokoliv orgánového systému popsaného výše, musejí být přijata vhodná opatření a musí být zváženo ukončení léčby celekoxibem.
Danish: Plasmaproteinbindingen er ca. 97% ved terapeutiske plasmakoncentrationer og celecoxib har ikke præference for binding til erytrocytterne.
Czech: Vazba na bílkoviny v plasmě činí při terapeutické plazmatické koncentraci zhruba 97% a léčivá látka se preferenčně neváže na erytrocyty.
Danish: Beslutningen om at ordinere en selektiv COX-2 hæmmer bør bero på en vurdering af den samlede risiko for den enkelte patient (se pkt.
Czech: Rozhodnutí předepisovat selektivní inhibitor COX-2 musí vycházet z posouzení celkového rizika každého jednotlivého pacienta (viz 4.3, 4.4).
Danish: Den absolutte risiko for det kombinerede endepunkt var 3,0% for den høje dosis af celecoxib, 2,2% for den laveste dosis af celecoxib, og 0,9 for placebo.
Czech: Absolutní riziko kombinovaného výstupu bylo 3% u vyšší dávky celekoxibu, 2,2% u nižší dávky celekoxibu a 0,9% u placeba.
Danish: Eksempler på lægemidler, som metaboliseres af CYP2C19 er diazepam, citalopram og imipramin.
Czech: Příkladem látek metabolizovaných prostřednictvím CYP2C19 jsou diazepam, citalopram a imipramin.
Danish: Inden for dette dosisinterval er der hos raske frivillige personer ikke observeret nogen statistisk signifikant hæmning af COX-1 (vurderet som ex vivo hæmning af tromboxan B2 (TxB2) dannelse).
Czech: V tomto rozmezí dávek nebyla u zdravých dobrovolníků pozorována statisticky významná inhibice COX-1 (posuzovaná ex vivo jako inhibice tvorby thromboxanu B2 [ TxB2]).
Danish: På CHMP's møde i februar 2005 blev den kardiovaskulære sikkerhed drøftet.
Czech: Diskuse na téma kardiovaskulární bezpečnosti se odehrály i během zasedání výboru CHMP v únoru 2005.
Danish: Forskellen i antitrombocytaktivitet mellem COX-1 hæmmende NSAID og COX-2 selektive hæmmere kan være af klinisk betydning for patienter med risiko for udvikling af tromboemboliske hændelser.
Czech: Rozdíl v protidestičkové aktivitě mezi některými NSAID inhibujícími COX-1 a selektivními inhibitory COX-2 může být klinicky významný u pacientů s rizikem tromboembolických reakcí.
Danish: Konstateret iskæmisk hjertesygdom, perifer arteriel sygdom og/eller cerebrovaskulær sygdom.
Czech: Pacienti s prokázanou ischemickou chorobou srdeční, periferní arteriální insuficiencí a/nebo cerebrovaskulárním onemocněním.
Danish: Da celecoxib overvejende metaboliseres af CYP2C9, bør det bruges i halvdelen af den anbefalede dosis hos patienter, som får fluconazol.
Czech: Protože je celekoxib převážně metabolizován CYP2C9, měl by být užit v poloviční než doporučené dávce u nemocných užívajících též flukonazol.
Danish: Virkningen af celecoxib på andre lægemidler
Czech: Účinek celekoxibu na jiné léky
Danish: I et 2-årigt toksicitetstudie med høje doser er der set en stigning i ikke-binyrebetinget trombose hos hanrotter.
Czech: V rámci dvouleté studie zabývající se toxicitou byl u samců potkanů pozorován nárůst neadrenální trombózy při vysokých dávkách.
Danish: COX-2 selektive hæmmere reducerer dannelsen af systemiske (og dermed muligvis endotel-deriveret) prostacyclin uden at påvirke thromboxan i blodpladerne.
Czech: Selektivní inhibitory COX-2 omezují tvorbu systémového (a tudíž případně endoteliálního) prostacyklinu, aniž by byl tímto ovlivněn destičkový tromboxan.
Danish: Ketoconazol eller antacida er ikke set at påvirke celecoxibs farmakokinetik.
Czech: U ketokonazolu nebo antacid nebylo ovlivnění farmakokinetiky celekoxibu pozorováno.
Danish: Det er vist, at COX-2 er isoformen af det enzym, som induceres af pro-inflammatoriske stimuli, og som man mener, hovedsagelig har ansvaret for syntese af prostanoide mediatorer af smerte, inflammation og feber.
Czech: COX-2 je izoforma enzymu, která je produkována jako odpověď na zánětlivé podněty a předpokládá se, že je primárně zodpovědná za syntézu prostanoidních mediátorů bolesti, zánětu a horečky.
Danish: fremskaffer indehaveren af markedsføringstilladelsen publikationer/dokumenter i stedet for undersøgelsesrapporten(-erne).
Czech: Držitel rozhodnutí o registraci souhlasil s tím, že pokud nebude mít k dispozici zprávu v plném znění, poskytne místo této zprávy (těchto zpráv) publikace/rukopisy.
Danish: I fortsættelse af drøftelserne på CHMP's plenarmøde i oktober 2004 henstillede EuropaKommissionen til, at dette folkesundhedsspørgsmål, der vedrører alle aspekter af den kardiovaskulære sikkerhed, herunder thrombotiske hændelser og kardiorenale hændelser, indbringes for CHMP for at få det behandlet efter artikel 31 ("Referrals") i direktiv 2001/83/EF, med senere ændringer, når det gælder decentralt godkendte produkter indeholdende celecoxib, etoricoxib og lumiracoxib, og underkastes en en gennemgang af CHMP i henhold til artikel 18 i Rådets forordning (EF) nr. 2309/93, med senere ændringer, når det gælder de centralt godkendte produkter indeholdende celecoxib (Onsenal), parecoxib (Dynastat/Rayzon) og valdecoxib (Bextra/Valdyn), hvilket blev påbegyndt i november 2004.
Czech: V návaznosti na diskuse probíhající na plenárním zasedání výboru CHMP v říjnu 2004 Evropská komise doporučila, aby tato otázka veřejného zdraví týkající se všech aspektů kardiovaskulární bezpečnosti, včetně trombotických a kardiorenálních příhod, byla předmětem postoupení záležitosti Společenství dle článku 31 směrnice č. 2001/83/ES, v platném znění, o národně registrovaných přípravcích obsahujících celekoxib, etorikoxib a lumirakoxib, jakož i předmětem přezkoumání dle článku 18 nařízení Rady (EHS) č. 2309/93, v platném znění, o centrálně registrovaných přípravcích obsahujících celekoxib (Onsenal), parekoxib (Dynastat/Rayzon) a valdekoxib (Bextra/Valdyn), jež byly zahájeny v listopadu 2004.
Danish: Antikoagulationsparametrene bør monitoreres især i de første dage efter behandlingsstart eller dosisændring af celecoxib hos patienter, som tager warfarin eller andre antikoagulantia, da disse patienter har en øget risiko for blødningskomplikationer.
Czech: Antikoagulační aktivita by měla být sledována zejména během prvních několika dnů po zahájení léčby nebo po změně dávkování celekoxibu u pacientů užívajících warfarin nebo jiná antikoagulancia, jelikož u těchto pacientů je zvýšené riziko krvácení.
Danish: Celecoxib kan tages sammen med acetylsalicylsyre i lavdosis, men er ikke en erstatning for acetylsalicylsyre ved kardiovaskulær profylakse.
Czech: Celekoxib může být užit s nízkými dávkami kyseliny acetylsalicylové, ale není náhradou kyseliny acetylsalicylové v kardiovaskulární profylaxi.
Danish: 4.1 Terapeutiske indikationer
Czech: Terapeutické indikace
Danish: Der er i kontrollerede undersøgelser behandlet ca. 7400 patienter med celecoxib, heraf har ca. 2300 fået celecoxib i et år eller længere.
Czech: V kontrolovaných klinických studiích bylo léčeno celekoxibem kolem 7400 nemocných, z nichž zhruba 2300 užívalo celekoxib po dobu 1 roku a déle.
Danish: Ved mistanke om overdosering skal relevant medicinsk behandling iværksættes for eksempel ventrikeltømning, klinisk overvågning og hvis nødvendigt iværksættes symptomatisk behandling.
Czech: V případě podezření na předávkování je na místě podpůrná léčebná péče, tzn. vyprázdnění žaludku, lékařský dohled a v případě potřeby symptomatická léčba.
Danish: Adskillige kliniske studier bekræfter effekt og sikkerhed ved behandling af osteoarthrosis og rheumatoid arthritis.
Czech: Bylo provedeno několik studií potvrzujících účinnost a bezpečnost přípravku v léčbě osteoartrózy a revmatoidní artritidy.
Danish: Doseringen af individuelt dosistitrerede CYP2D6-substrater, bør måske nedsættes, når samtidig behandling med celecoxib initieres, eller øges, hvis behandling med celecoxib afsluttes.
Czech: Dávka individuálně dávkovaných substrátů CYP2D6 může vyžadovat redukci po zahájení léčby celekoxibem nebo zvýšení, pokud byla léčba celekoxibem ukončena.
Danish: Igangværende kliniske studier: Foreløbige sikkerhedsdata fra 3 langtidsstudier med celecoxib til patienter med sporadisk adenomatøs polypose eller patienter, som er i særlig risiko for at udvikle Alzheimers sygdom er tilgængelige.
Czech: Probíhající klinické studie: K dispozici jsou předběžné výsledky ze tří dlouhodobých studií léčby celekoxibem zahrnující pacienty se sporadickými adenomatózními polypy nebo s rizikem vzniku Alzheimerovy demence.
Danish: Celecoxib påvirker ikke i klinisk relevant grad farmakokinetikken af tolbutamid (CYP2C9 substrat), eller glibenclamid.
Czech: Celekoxib klinicky významně neovlivňuje farmakokinetiku tolbutamidu (substrát CYP2C9) či glibenklamidu.
Danish: Under behandling med celecoxib steg plasmakoncentrationen af CYP2D6-substratet dextromethorphan med 136%.
Czech: Během léčby celekoxibem vzrostly plazmatické koncentrace dextromethorfanu, substrátu CYP2D6, o 136%.
Danish: Dosis kan om nødvendigt senere øges til 200 mg 2 gange daglig.
Czech: Tuto dávku je později možné zvýšit na 200 mg 2x denně.
Danish: Disse reaktioner optræder i de fleste tilfælde inden for den første måned af behandlingen.
Czech: Nejvyššímu riziku těchto reakcí jsou pacienti vystaveni v časné fázi terapie, nástup těchto reakcí se objevil ve většině případů během prvního měsíce léčby.
Danish: Som for NSAID kan risikoen for akut nyreinsufficiens, som sædvanligvis er reversibel, muligvis være øget hos nogle patienter med kompromitteret nyrefunktion (f.eks. dehydrerede patienter eller ældre patienter), hvis ACE-hæmmere eller angiotension II receptor antagonister kombineres med NSAID, inklusive celecoxib.
Czech: Obdobně jako u NSAID, se může zvýšit riziko akutní renální nedostatečnosti (obvykle reversibilní) u některých pacientů s ohroženou funkcí ledvin (např. dehydratovaní nebo starší pacienti), jsou-li ACE inhibitory nebo antagonisté receptorů pro angiotensin II kombinovány s NSAID, včetně celekoxibu.
Danish: Efter Europa-Kommissionens beslutning vil denne text blive opdateret om nødvendigt af myndighederne i medlemsstaterne.
Czech: Poté, co Komise přijme rozhodnutí, aktualizují příslušné orgány členských států informaci o přípravku dle požadavků.
Danish: Sådanne lægemidler, der metaboliseres af CYP2D6, omfatter antidepressiva (tricycliske og SSRI), neuroleptika, antiarrytmika og andre.
Czech: Příkladem látek, které jsou metabolizovány CYP2D6, jsou antidepresiva (tricyklická a SSRI), neuroleptika, antiarytmika apod.
Danish: Antithrombotisk behandling bør derfor ikke seponeres (se pkt.
Czech: Proto nesmí být antiagregační léčba přerušena (viz bod 5.1).
Danish: Forsøg med dyr (rotter og kaniner) har vist reproduktionstoksicitet inklusiv misdannelser (se 4.3 og 5.3).
Czech: Ve studiích na zvířatech (potkan a králík) byla pozorována reprodukční toxicita, včetně malformací (viz body 4.3 a 5.3).
Danish: Celecoxib er inden for det kliniske dosisinterval (200-400 mg daglig) en oral, selektiv cyclooxygenase-2 (COX-2) hæmmer.
Czech: Celekoxib je v terapeutickém rozmezí (200-400 mg denně) perorální selektivní inhibitor cyklooxygenázy-2 (COX-2).
Danish: Celecoxib metaboliseres i leveren ved hydroxylering, oxidation og til dels glucuronidation.
Czech: Celekoxib je metabolizován v játrech hydroxylací, oxidací a v určité míře glukuronidací.
Danish: Den metaboliske kapacitet hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion kunne bedst korreleres til deres albuminværdier.
Czech: Metabolická kapacita u nemocných s mírným až středním stupněm jaterního selhání nejlépe korelovala s jejich hodnotami albuminu.
Danish: Den relative risiko (RR) for det kombinerede endepunkt (kardiovaskulær død, MI eller slagtilfælde) var henholdsvis 3,4 (95% CI 1,4-8,5) for den høje dosis og 2,5 (95% CI 1,0-6,4) for den laveste dosis af celecoxib sammenlignet med placebo.
Czech: Relativní riziko (RR) kombinovaného výstupu (kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda) bylo 3,4 (95% CI 1,4-8,5) u vyšší dávky a 2,5 (95% CI 1,0-6,4) u nižší dávky celekoxibu, v porovnání s placebem.
Danish: Hos patienter med rheumatoid arthritis havde celecoxib ingen signifikant effekt på farmakokinetikken (plasma- eller renal clearence) af methotrexat (i reumatologiske doser).
Czech: U nemocných s revmatoidní artritidou neměl celekoxib statisticky významný účinek na farmakokinetiku (plazmatická nebo renální clearance) methotrexátu (v revmatologických dávkách).
Danish: Som for andre lægemidler, der hæmmer prostaglandinsyntesen, kan celecoxib i tredje trimester af graviditeten hæmme uterus kontraktioner og give præmatur lukning af ductus arteriosus.
Czech: Stejně jako jiné přípravky inhibující syntézu prostaglandinů, může celekoxib, je-li užíván ve třetím trimestru, způsobit děložní inerci a předčasný uzávěr ductus arteriosus.
Danish: Der er yderligere øget risiko for gastrointestinale bivirkninger (gastrointestinale ulcera eller andre gastrointestinale komplikationer), hvis celecoxib tages samtidig med acetylsalicylsyre (selv ved lave doser).
Czech: Existuje další zvýšení rizika gastrointestinálních nežádoucích účinků (vzniku gastrointestinálních vředů nebo jiných gastrointestinálních komplikací), pokud je celekoxib podáván současně s kyselinou acetylsalicylovou (i při nízkých dávkách).
Danish: Ikke almindelig: sløret syn, hypertoni, parestæsi Sjælden: ataksi, smagsforandringer
Czech: Méně časté: neostré vidění, hypertonie, parestézie Vzácné: ataxie, změny chuti
Danish: Børn: Celecoxib er ikke indiceret til børn.
Czech: Celekoxib není určen pro použití u dětí.
Danish: Patienter, der tidligere har haft sulfonamidallergi eller anden lægemiddelallergi, kan have større risiko for alvorlige hudreaktioner og overfølsomhedsreaktioner (se pkt.
Czech: U pacientů s anamnézou alergie na sulfonamidy nebo na jiné přípravky může být zvýšené riziko závažných kožních reakcí nebo reakcí z přecitlivělosti (viz bod 4.3).
Danish: Kvinder i behandling med celecoxib bør ikke amme.
Czech: Ženy užívající celekoxib nesmí kojit.
Danish: Derfor bør celecoxib anvendes med forsigtighed til patienter, der tidligere har haft hjertesvigt, venstre ventrikulær dysfunktion eller hypertension og hos patienter med kendt ødem af anden årsag, da prostaglandin-hæmning kan medføre en forværring af nyrefunktion og væskeretention.
Czech: Z tohoto důvodu by se měl celekoxib nasazovat opatrně u pacientů s anamnézou srdečního selhání, dysfunkce levé komory srdeční nebo hypertenze, a dále u pacientů s již přítomným otokem z jakéhokoliv jiného důvodu, jelikož inhibice prostaglandinů může vést ke zhoršení funkce ledvin a k zadržování tekutiny.
Danish: Konventionelle embryo-føtale toksicitetsforsøg viste en dosisafhængig forekomst af diafragmabrok hos rottefostre og af kardiovaskulære misdannelser hos kaninfostre ved plasmakoncentration ca. 5 gange (rotter) og 3 gange (kaniner) højere end opnået ved behandling med den maksimalt anbefalede daglige dosis til mennesker (400 mg).
Czech: Konvenční studie na embryo-fetální toxicitu ukázaly na dávce závislý výskyt diafragmatické hernie u potkaních plodů a kardiovaskulární malformace u králičích plodů v dávkách přibližně 5x (potkan) a 3x (králík) vyšších než maximální doporučená denní dávka u člověka (400 mg).
Danish: Svær leverdysfunktion (serumalbumin < 25 g/l eller Child-Pugh score ³ 10).
Czech: Pacienti se závažnou dysfunkcí jater (hladina albuminu v séru <25 g/l nebo Child-Pughovo skóre
Danish: Samtidig behandling med NSAID og ciclosporin eller tacrolimus kan forøge den nyretoksiske effekt af ciclosporin og tacrolimus.
Czech: Současné podávání NSAID a cyklosporinu nebo takrolimu by mohlo zvyšovat nefrotoxický účinek cyklosporinu a takrolimu.
Danish: Yderligere bivirkninger rapporteret efter markedsføring omfattende > 70 millioner behandlede patienter omfatter hovedpine, kvalme, artralgi samt de bivirkninger, som i følgende liste er skrevet med kursiv, og som er anført under meget sjælden.
Czech: Hlášení z postmarketingových zkušeností s více než 70 miliony pacientů zahrnovala bolest hlavy, nauseu, artralgii a reakce popsané níže jako velmi vzácné.
Danish: Også for den kombinerede NSAID-gruppe var der ingen statistisk signifikant forskel for komplicerede mavesår (relativ risiko 0,77, 95%, CI 0,411,46, set over hele studieperioden).
Czech: Také v případě kombinované skupiny NSAID nebyl zjištěn žádný statisticky významný rozdíl z hlediska komplikovaných vředů (relativní riziko 0,77; 95% interval spolehlivosti 0,41 - 1,46; vychází z celkové délky trvání studie).
Danish: COX-2 er påvist i vævet omkring gastriske ulcera hos mennesker, men dets relevans ved heling af ulcera er ikke fastslået.
Czech: U člověka byla COX-2 izoforma identifikována ve tkáních okolo žaludečních vředů, ale její vztah k hojení vředů nebyl stanoven.
Danish: Patienter, der får orale antikoagulantia, bør derfor monitoreres omhyggeligt med hensyn til INR, især i de første dage efter behandling med celecoxib er startet eller hvis dosis af celecoxib ændres (se 4.4).
Czech: Z tohoto důvodu by měl být u pacientů užívajících perorální antikoagulancia pečlivě sledován INR čas protrombinu, zejména během prvních několika dnů po zahájení léčby celekoxibem nebo po změně jeho dávkování (viz bod 4.4).
Danish: Alligevel anbefales det at overveje passende monitorering af metotrexatrelateret toksicitet, når disse to lægemidler kombineres.
Czech: Při současném podávání těchto látek je však nutné zvážit adekvátní monitorování toxicity související s methotrexátem.
Danish: Der er observeret en dosisafhængig effekt på TxB2 dannelse med høje doser af celecoxib.
Czech: Na dávce závislý účinek na tvorbu TxB2 byl pozorován po vysokých dávkách celekoxibu.
Danish: Patienter, som mærker svimmelhed, vertigo eller somnolens, bør undlade at føre bil eller betjene maskiner.
Czech: Nemocní, kteří během užívání celekoxibu pociťují vertigo nebo somnolenci, by se měli zdržet řízení motorových vozidel a obsluhy strojů.
Danish: Hyppigheden af klinisk betydende fald i hæmoglobin (> 2 g/dl), bekræftet ved gentagne målinger, var signifikant lavere hos patienter med celecoxib i forhold til NSAID-gruppen (relativ risiko 0,29, 95% CI 0,17-0,48).
Czech: Výskyt klinicky významného poklesu hemoglobinu (>2 g/dl), potvrzený na základě opakovaného testování, byl významně nižší u pacientů s celekoxibem v porovnání se skupinou s NSAID, relativní riziko 0,29; 95% interval spolehlivosti 0,17 - 0,48.
Danish: De patienter, som fik celecoxib og lavdosis acetylsalicylsyre samtidig, oplevede 4 gange hyppigere komplicerede mavesår i forhold til dem, der fik celecoxib alene.
Czech: U pacientů užívajících celekoxib a současně nízkou dávku kyseliny acetylsalicylové se vyskytovalo 4x více komplikovaných vředů v porovnání s pacienty užívajícími pouze celekoxib.
Danish: Celecoxibs farmakokinetik er ikke undersøgt hos patienter med nedsat nyrefunktion, men det er usandsynligt, at den er meget ændret i denne patientgruppe.
Czech: Farmakokinetika celekoxibu u nemocných s ledvinnou nedostatečností nebyla studována, nepředpokládá se však, že by u těchto nemocných byla výrazně změněna.
Danish: De følgende hændelser er rapporteret for patienter, som fik celecoxib i 12 kontrollerede undersøgelser med placebo eller aktiv kontrol.
Czech: Byly pozorovány následující nežádoucí účinky, které se projevily u nemocných léčených celekoxibem v rámci 12 kontrolovaných studií, které zahrnovaly placebo a/nebo aktivní kontrolní skupinu.
Danish: På grund af deres manglende virkning på trombocytfunktionen kan selektive COX-2 hæmmere ikke erstatte acetylsalicylsyre som profylakse mod kardiovaskulær tromboembolisk sygdom.
Czech: Vzhledem k absenci účinku na funkci destiček nepředstavují selektivní inhibitory COX-2 náhradu kyseliny acetylsalicylové při profylaxi kardiovaskulární tromboembolické choroby.
Danish: Celecoxib bliver udskilt i rottemælk.
Czech: Celekoxib byl vylučován do mléka potkanů.
Danish: Disse virkninger er forventet for hæmmere af prostaglandinsyntesen.
Czech: Tyto účinky lze předpokládat na základě inhibice syntézy prostaglandinů.
Danish: Da den kardiovaskulære risiko ved brug af celecoxib kan øges med dosis og behandlingsvarighed, bør den kortest mulige behandlingstid og den lavest effektive daglige dosis anvendes.
Czech: Kardiovaskulární rizika celekoxibu se mohou zvyšovat s dávkou a délkou expozice, je proto nutno použít nejkratší možnou dobu léčby a nejnižší účinnou denní dávku.
Danish: 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata
Czech: Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Danish: I et prospektivt langtidsstudie (6-15 måneders varighed, CLASS studiet), fik 5.800 OA og 2.200 RA patienter celecoxib 400 mg 2 gange daglig (4 gange og 2 gange den anbefalede dosis til henholdsvis OA og RA), ibuprofen 800 mg 3 gange daglig eller diclofenac 75 mg 2 gange daglig (begge i terapeutiske doser).
Czech: V prospektivní studii sledující dlouhodobou bezpečnost (délka trvání 6 až 15 měsíců, studie CLASS) dostávalo 5800 pacientů s OA a 2200 pacientů s RA celekoxib v dávce 400 mg 2x denně (čtyřnásobná a dvojnásobná dávka, než jaká je doporučovaná pro pacienty s OA, resp. s RA), ibuprofen 800 mg 3x denně nebo diklofenak 75 mg 2x denně (v obou případech se jedná o léčebné dávky).
Danish: Osteoarthrosis:
Czech: Osteoartróza
Danish: Hos patienter med moderat nedsat leverfunktion (serumalbumin 25-35 g/l) bør behandlingen indledes med halvdelen af den anbefalede dosis.
Czech: U nemocných se středním stupněm jaterní nedostatečnosti (sérový albumin 25-35 g/l) by měla být léčba zahájena s polovinou doporučené dávky.