FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
English: Formoterol fumarate is a selective long-acting ß2 adrenergic agonist and exerts a preferential effect on ß2 adrenergic receptors on bronchial smooth muscle to produce relaxation and bronchodilatation.
Dutch: Formoterolfumaraat is een selectieve langwerkende ß2-adrenerge agonist met een preferentieel effect op ß2-adrenerge receptoren op bronchiale gladde spieren waardoor deze ontspannen en bronchodilatatie optreedt.
English: With regard to the duration of the pivotal studies (8-12 weeks), literature data support the view that treatment effects upon asthma control variables are maximal within 3 months and sustained thereafter.
Dutch: Wat betreft de looptijd van de hoofdonderzoeken (8-12 weken) wordt het standpunt dat het effect van de behandeling op de astmacontrolevariabelen binnen maximaal 3 maanden optreedt en daarna aanhoudt, door de literatuur ondersteund.
English: In the frame of the referral under article 29(4), the Applicant was requested to respond to the following: “In the light of the available pharmacokinetic data showing a lower systemic exposure of the fluticasone propionate component of this fixed-dose combination product, there is concern that patients receiving this fixed-dose combination, whether for the 'substitution' indication or for the 'step-up' indication, may not experience the same level of efficacy in respect of long-term asthma control.
Dutch: In het kader van de verwijzing krachtens artikel 29, lid 4 werd de aanvrager verzocht op het hiernavolgende te reageren: “In het licht van de beschikbare farmacokinetische gegevens waaruit een lagere systemische blootstelling van de fluticasonpropionaatcomponent van dit vastedosiscombinatiemiddel blijkt, heerste er bezorgdheid over het feit dat patiënten die deze vastedosiscombinatie kregen toegediend, ofwel voor de '”substitutie”-indicatie dan wel voor de “step-up'”indicatie, mogelijk niet dezelfde mate van werkzaamheid ervaren bij langdurige astmacontrole.
English: Iffeza 50/5, 125/5 and 250/10 microgram pressurised inhalation, suspension is a new fixed-dose combination of two well-known active drug substances fluticasone propionate and formoterol fumarate.
Dutch: Iffeza 50/5, 125/5 en 250/10 microgram aerosol suspensie is een nieuwe vaste-dosiscombinatie van de twee bekende werkzame stoffen fluticasonpropionaat en formoterolfumaraat.
English: This endpoint (i.e. change in FEV1 from pre-dose at baseline) was designated a priori as the primary endpoint to assess corticosteroid effect.
Dutch: Dit eindpunt (d.w.z. de verandering van FEV1 ten opzichte van de pre-dosis bij aanvang) werd vooraf als het primaire eindpunt aangewezen voor de beoordeling van het effect van corticosteroïden.
English: The Applicant stated that the choice of this endpoint is consistent with the Note for Guidance on Clinical Investigation of Medicinal Products for Treatment of Asthma - CPMP/EWP/2922/01); it is accepted as an appropriate endpoint to measure inhaled corticosteroid effect as per the CHMP OIP Guideline (CPMP/EWP/4151/00 Rev.1); and it is advocated as an essential endpoint in asthma studies by a joint expert committee of the American Thoracic Society and European Respiratory Society (ATS/ERS).
Dutch: De aanvrager stelde dat de keuze voor dit eindpunt in overeenstemming is met de “Note for Guidance on Clinical Investigation of Medicinal Products for Treatment of Asthma - CPMP/EWP/2922/01”; het wordt erkend als een geschikt eindpunt om het effect van inhalatiecorticosteroïden te meten overeenkomstig het CHMP-richtsnoer voor OIP's (CPMP/EWP/4151/00 Rev.1) en het wordt door een gezamenlijk comité van deskundigen van de American Thoracic Society en de European Respiratory Society (ATS/ERS) ondersteund als een essentieel eindpunt bij onderzoeken naar astma.
English: Furthermore, the CHMP noted that the need to demonstrate either pharmacokinetic equivalence or therapeutic equivalence to a reference product is not a requirement for this development, which was submitted according to Directive 2001/83/EC, Article 10b fixed combination application - requiring complete administrative and complete quality, non-clinical and clinical data on the combination only; the specific combination of these two well known active substances, fluticasone propionate and formorerol fumarate, is new, and therefore equivalence/therapeutic equivalence does not have to be proven.
Dutch: Verder wees het CHMP erop dat het niet noodzakelijk is om de farmacokinetische equivalentie of therapeutische equivalentie aan een referentiegeneesmiddel aan te tonen voor deze ontwikkeling, die werd ingediend krachtens Richtlijn 2001/83/EG, artikel 10 ter, aanvraag voor combinatiegeneesmiddelen - waarvoor alleen de volledige administratieve en kwalitatieve, nietklinische en klinische gegevens over de combinatie dienen te worden ingevuld; de specifieke combinatie van deze twee bekende werkzame stoffen, fluticasonpropionaat en formorerolfumaraat, is nieuw, en de equivalentie/therapeutische equivalentie hoeft derhalve niet te worden aangetoond.
English: The Applicant should discuss this concern in the light of the relatively short duration of the clinical study and the fact that the formoterol fumarate component in this fixed-dose combination might have masked a loss of control by controlling symptoms and bronchodilatation.”
Dutch: De aanvrager dient deze bezorgdheid te bespreken in het licht van de betrekkelijk korte looptijd van het klinische onderzoek en het feit dat de formoterolfumaraatcomponent in deze vaste-dosiscombinatie het verlies aan werkzaamheid bij de behandeling van de symptomen en bronchodilatatie mogelijk heeft gemaskeerd.”
English: These PK and PD studies both included the same strengths/doses of Iffeza, GSK fluticasone propionate pMDI and Novartis formoterol fumarate pMDI, and all products in both studies were administered via the same spacing device, so allowing a valid comparison of PK and PD data.
Dutch: Bij deze PK- en PD-onderzoeken werden dezelfde sterkten/doses van Iffeza, fluticasonpropionaat pMDI van GSK en formoterolfumaraat pMDI van Novartis toegediend en bij beide onderzoeken werden alle middelen toegediend met behulp van hetzelfde “spacing device”, zodat een valide vergelijking van PK- en PDgegevens mogelijk was.
English: The question posed by CHMP implied that the 67% relative bioavailability of the fluticasone propionate component of Iffeza compared with GSK fluticasone propionate pMDI may translate to a lesser inhaled corticosteroid effect and that this lesser effect would be best evaluated in a 6- to 12-month exacerbations study.
Dutch: De door het CHMP gestelde vraag duidt erop dat de relatieve biobeschikbaarheid van 67% van de fluticasonpropionaatcomponent van Iffeza ten opzichte van fluticasonpropionaat pMDI van GSK zich laat vertalen naar een kleiner effect van de inhalatiecorticosteroïden en dat dit kleinere effect het beste kan worden geëvalueerd in een onderzoek naar exacerbaties met een looptijd van 6-12 maanden.
English: Formoterol fumarate is particularly useful in patients with reversible airways obstruction who continue to experience symptoms despite treatment with an anti-inflammatory agent such as an inhaled corticosteroid.
Dutch: Formoterolfumaraat is vooral zinvol bij patiënten met omkeerbare luchtwegverstopping die ondanks behandeling met een anti-inflammatoire stof zoals een inhalatiecorticosteroïde last van symptomen blijven houden.
English: Again a similar pattern was evident from the Applicant's own long-term study.
Dutch: Uit het langetermijnonderzoek van de aanvrager zelf kwam een vergelijkbaar patroon naar voren.
English: Fluticasone propionate is an inhaled glucocortosteroid with high local anti-inflammatory activity and a lower incidence of adverse effects than is seen with oral corticosteroids.
Dutch: Fluticasonpropionaat is een inhalatieglucocortosteroïde met een hoge plaatselijke anti-inflammatoire werkzaamheid en een lagere incidentie van bijwerkingen dan orale corticosteroïden.
English: The PK study (Study FLT1501) which has given rise to concerns was conducted to evaluate the comparative safety of Iffeza when compared with the marketed monoproduct pMDIs.
Dutch: Het PK-onderzoek (onderzoek FLT1501) dat tot bezorgdheid leidde, werd uitgevoerd om de veiligheid van Iffeza ten opzicht van de in de handel gebrachte pMDI's voor monoproducten te evalueren.
English: These data were generated from the five pivotal 8- to 12-week studies and demonstrate the protective benefit of Iffeza against exacerbations compared with fluticasone propionate monotherapy.
Dutch: Deze gegevens werden gegenereerd uit de vijf hoofdonderzoeken van 8-12 weken en tonen aan dat het gebruik van Iffeza meer bescherming biedt tegen exacerbaties dan monotherapie met fluticasonpropionaat.
English: The products are orally inhaled products and the combined therapy of an inhaled glucocorticosteroid and a selective long-acting ß2 adrenergic agonist is well established for use in the regular treatment of adults and children with asthma where the use of such a combination is deemed appropriate.
Dutch: De combinatiebehandeling van een inhalatieglucocorticosteroïde en een selectieve langwerkende ß2-adrenerge agonist wordt veel toegepast bij de regelmatige behandeling van volwassenen en kinderen met astma bij wie het gebruik van een dergelijke combinatie zinvol wordt geacht.
English: • For patients already adequately controlled on both an inhaled corticosteroid and a long-acting β2
Dutch: • bij patiënten die stabiel zijn op een inhalatiecorticosteroïde en een langwerkende β2-agonist
English: The Applicant presented some reasons which could potentially explain such discordance: this could be a function of the deviation of orally inhaled product (OIP) pulmonary PK from standard PK principles, i.e. unlike conventional PK analysis (e.g. for tablets) blood concentrations of OIPs are a “post-event” (rather than “pre-event”) surrogate for efficacy and standard PK analysis does not necessarily define drug residence at the pulmonary site of action.
Dutch: De aanvrager voerde enkele redenen aan als mogelijke verklaring voor dergelijke verschillen: het verschil kan een functie zijn van de afwijking van pulmonale PK-gegevens voor oraal geïnhaleerde middelen (OIP) ten opzichte van standaard PK-beginselen; anders dan bij conventionele PK-analyse (bijvoorbeeld voor tabletten) zijn concentraties OIP's in het bloed een “post-event” (in plaats van een “pre-event”) surrogaat voor de werkzaamheid en duidt de standaard PK-analyse niet per se op de aanwezigheid van het geneesmiddel op de pulmonale werkingsplaats.
English: The CHMP noted that the differences of the magnitude observed between Iffeza and GSK fluticasone propionate in Study FLT1501 (67% relative bioavailability) are within the same range of variance as observed within patients (from inhalation to inhalation), between different batches of the same product and between different inhalers containing the same or more than one of the same active substances and are without adverse clinical consequences, and therefore are likely to be clinically irrelevant.
Dutch: Het CHMP wees erop dat de waargenomen verschillende waarden tussen Iffeza en fluticasonpropionaat van GSK in onderzoek FLT1501 (67% relatieve biobeschikbaarheid) binnen dezelfde afwijkingsmarges vallen als bij individuele patiënten (van inhalatie tot inhalatie), tussen verschillende batches van hetzelfde product en tussen verschillende inhalators met een of meer dezelfde werkzame stoffen, dat er geen sprake is van negatieve klinische gevolgen en dat de verschillen derhalve waarschijnlijk klinisch irrelevant zijn.
English: The designs of the clinical studies were not appropriate to establish equivalent control of inflammation because in order to distinguish a potential difference between two ICS products, exacerbations (particularly severe exacerbations) are the indicated parameter.
Dutch: De opzet van de klinische onderzoeken was niet geschikt om de equivalente remming van ontstekingen aan te tonen omdat exacerbaties (vooral ernstige exacerbaties) de geïndiceerde parameter zijn om vast te stellen of er sprake is van een potentieel verschil tussen twee ICS-middelen.
English: An annual exacerbation rate ratio of 0.98, i.e. very close to unity for the comparison of Iffeza 500µg/20µg versus fluticasone propionate 500µg + formoterol fumarate 24µg was therefore suggestive of non-inferiority but was not statistically definitive.
Dutch: Een jaarlijks relatief risico op exacerbaties van 0,98, d.w.z. zeer dicht bij eenheid, bij de vergelijking van Iffeza 500µg/20µg met fluticasonpropionaat 500µg + formoterolfumaraat 24µg duidde derhalve op non-inferioriteit maar was niet statistisch definitief.
English: Formoterol fumarate is used via the orally inhaled route in the management of patients with reversible airways obstruction.
Dutch: Formoterolfumaraat wordt toegediend via orale inhalatie bij de behandeling van patiënten met omkeerbare luchtwegverstopping.
English: Assessment of the pre-dose FEV1 data in the three specified studies demonstrated that in two of the three studies formoterol fumarate has no effect upon pre-dose FEV1 whilst in the third study there was some residual formoterol effect upon pre-dose FEV1 but it was insufficient to explain the magnitude of the predose FEV1 treatment effect difference between Iffeza and fluticasone propionate pMDI.
Dutch: Uit een beoordeling van de gegevens over de pre-dosis-FEV1 bij de drie genoemde onderzoeken bleek dat in twee van de drie onderzoeken formoterolfumaraat geen effect heeft op pre-dosis-FEV1; bij het derde onderzoek was sprake van een klein resteffect van formoterol op pre-dosis-FEV1, maar dit was onvoldoende om het grote verschil van het effect van de behandeling met pre-dosis-FEV1 tussen Iffeza en fluticasonpropionaat pMDI te verklaren.
English: • In the pharmacokinetic data presented systemic exposure of fluticasone was lower (67%) following Iffeza inhalation than following the concurrent inhalation of fluticasone and formoterol from monoproduct pMDIs.
Dutch: • de systemische blootstelling van fluticason volgens de overgelegde farmacokinetische gegevens lager was (67%) na inhalatie van Iffeza dan na gelijktijdige inhalatie van fluticason en formoterol uit pMDI's voor monoproducten.
English: The apparent lower systemic availability of fluticasone propionate in Iffeza compared with GSK fluticasone propionate pMDI would not appear to result in a lesser clinical effect.
Dutch: De waarneembaar lagere systemische beschikbaarheid van fluticasonpropionaat in Iffeza ten opzichte van fluticasonpropionaat pMDI van GSK lijkt niet te leiden tot een kleiner klinisch effect.
English: The CHMP was of the opinion that these findings suggest that the PK data from study FLT1501 do not reflect pulmonary deposition accurately and therefore in this study are not a valid surrogate for clinical efficacy of Iffeza.
Dutch: Het CHMP was van oordeel dat deze bevindingen erop duiden dat de PK-gegevens uit onderzoek FLT1501 geen precieze weergave zijn van de pulmonale depositie en derhalve geen valide surrogaat zijn voor de klinische werkzaamheid van Iffeza.
English: In conclusion, given the long-term predictive value of FEV1, given the static nature of FEV1 after 8 to 12 weeks of treatment, and given the pattern of the FEV1 data observed in the five pivotal studies, the CHMP considers there to be no reason to anticipate that the long-term exacerbation risk with Iffeza may exceed that with fluticasone propionate alone (the “Step-up” indication) or fluticasone propionate in combination with formoterol fumarate (the “Switch” indication).
Dutch: Gezien de voorspellende waarde voor de lange termijn van FEV1, gezien de statische aard van FEV1 na 8-12 weken behandeling en gezien het in de vijf hoofdonderzoeken waargenomen patroon van de FEV1-gegevens, is het CHMP tot slot van oordeel dat er geen reden is te verwachten dat het risico op exacerbaties op de lange termijn bij gebruik van Iffeza groter is dan bij fluticasonpropionaat als monotherapie (de “step-up”-indicatie) of fluticasonpropionaat in combinatie met formoterolfumaraat (de “switch”-indicatie).
English: These findings should be taken together with the results that show that the clinical effects of Iffeza are comparable with the clinical effects of GSK fluticasone propionate and Novartis formoterol fumarate given concomitantly.
Dutch: Deze bevindingen dienen te worden samengenomen met de resultaten waaruit blijkt dat de klinische effecten van Iffeza vergelijkbaar zijn met de klinische effecten van gelijktijdig toegediende fluticasonpropionaat van GSK en formoterolfumaraat van Novartis.
English: Furthermore, the discordance between the PK and PD data for Iffeza suggests that the PK data do not accurately reflect comparative pulmonary deposition and are not a valid surrogate for clinical effect.
Dutch: Verder duiden de verschillen tussen de PKen de PD-gegevens voor Iffeza erop dat de PK-gegevens geen precieze weergave zijn van de comparatieve pulmonale depositie en geen valide surrogaat voor het klinische effect zijn.
English: With regard to the “Switch” indication, the proportion of patients experiencing exacerbations in the pivotal “Switch” study (Study FLT3503) was similar in Iffeza and fluticasone propionate + formoterol fumarate treated patients (36.4% and 35.3%, respectively) although this analysis lacked discriminative capacity as the proportion of fluticasone propionate monotherapy-treated patients experiencing exacerbations was similar (37.4%).
Dutch: Wat de “switch”-indicatie betreft, was het percentage patiënten dat in het “switch”-hoofdonderzoek (onderzoek FLT3503) exacerbaties vertoonde, bij patiënten die werden behandeld met Iffeza vergelijkbaar met dat van patiënten die fluticasonpropionaat + formoterolfumaraat kregen toegediend (respectievelijk 36,4% en 35,3%), hoewel het onderscheidend vermogen in deze analyse ontbreekt, aangezien het percentage patiënten dat een monotherapie met fluticasonpropionaat ontving en exacerbaties kreeg, vergelijkbaar was (37,4%).
English: It is intended for use in the management of asthma, formulated as a pressurised inhalation suspension in three strengths, and administered via a pressurised metered dose inhaler (pMDI).
Dutch: Het middel is bestemd voor de beheersing van astma, is geformuleerd als aerosol suspensie in drie sterkten en wordt toegediend via een dosisaerosol (pMDI).
English: Of the five pivotal studies submitted with this Marketing Authorisation Application three studies were designed such that they facilitate a rigorous, internally validated examination as to whether the long-acting β2 agonist formoterol fumarate “masks” deficient corticosteroid effects of Iffeza upon pre-dose FEV1.
Dutch: Drie van de vijf hoofdonderzoeken die samen met de aanvraag voor een handelsvergunning werden ingediend, waren erop gericht om een rigoureus intern gevalideerd onderzoek naar de vraag of de langwerkende β2-agonist formoterolfumaraat een kleiner effect van corticosteroïden van Iffeza op predosis-FEV1 “maskeert”, mogelijk te maken.
English: Committee was also of the opinion that the corticosteroid effects seen with Iffeza are no less than those seen with GSK fluticasone propionate pMDI and that formoterol fumarate does not appreciably “mask” any lesser corticosteroid effect.
Dutch: Het CHMP was ook van oordeel dat de effecten van corticosteroïden die bij Iffeza werden waargenomen, niet kleiner zijn dan bij fluticasonpropionaat pMDI van GSK, en dat formoterolfumaraat een kleiner effect van corticosteroïden niet waarneembaar “maskeert”.
English: Data submitted by the Applicant demonstrated that asthma control with Iffeza is superior to that with fluticasone propionate pMDI alone and that asthma control with Iffeza is similar to that with fluticasone propionate pMDI + formoterol fumarate pMDI.
Dutch: Uit de door de aanvrager ingediende gegevens blijkt dat astmacontrole met Iffeza effectiever is dan met fluticasonpropionaat pMDI als monotherapie en dat astmacontrole met Iffeza vergelijkbaar is met die met fluticasonpropionaat pMDI + formoterolfumaraat pMDI.
English: The CHMP was of the view that clinical data generated over 6 to 12 months to further elucidate the level of asthma control and to further assess exacerbation rates seen with Iffeza compared with fluticasone propionate administered concomitantly with formoterol fumarate or administered alone, are not required.
Dutch: Het CHMP was van oordeel dat het niet nodig is om gedurende 6-12 maanden klinische gegevens te genereren ten behoeve van een nadere toelichting van het niveau van astmacontrole en een verdere beoordeling van de exacerbatiepercentages zoals deze zijn waargenomen bij Iffeza ten opzichte van fluticasonpropionaat toegediend in combinatie met formoterolfumaraat of als monotherapie.
English: the CHMP has recommended the granting of the marketing authorisation for which the summary of product characteristics, labelling and package leaflet remain as per the final versions achieved during the Coordination group procedure as mentioned in Annex III for Iffeza and associated names (see Annex I).
Dutch: • het CHMP derhalve concludeerde dat de baten/risicoverhouding van Iffeza voor de toegepaste indicaties gunstig is, adviseert het CHMP de toekenning van de vergunning voor het in de handel brengen waarvoor de samenvatting van de productkenmerken, de etikettering en de bijsluiter in overeenstemming blijven met de definitieve versies die tijdens de coördinatiegroepprocedure tot stand zijn gekomen, zoals vermeld in bijlage III voor Iffeza en verwante namen (zie bijlage I).
English: These endpoints were demonstrably inhaled cortocosteroid-driven and/or inhaled corticosteroid dose-responsive and all provided rigorous statistical evidence that the inhaled corticosteroid effects of Iffeza were not less than those of fluticasone propionate + formoterol fumarate.
Dutch: Het was aantoonbaar dat deze eindpunten gestuurd werden door inhalatiecorticosteroïden en/of gevoelig waren voor de dosis inhalatiecorticosteroïden en uit alle eindpunten kwam het rigoureuze statistische bewijs naar voren dat de effecten van inhalatiecorticosteroïden bij gebruik van Iffeza niet kleiner waren dan die van fluticasonpropionaat + formoterolfumaraat.
English: Literature data indicate that even if the PK data accurately reflect comparative pulmonary drug deposition for Iffeza versus GSK fluticasone propionate pMDI, such differences are not of clinical relevance.
Dutch: Uit de literatuur blijkt dat, zelfs wanneer de PK-gegevens een precieze weergave zijn van de comparatieve pulmonale depositie van Iffeza ten opzichte van die van fluticasonpropionaat pMDI van GSK, dergelijke verschillen niet van klinisch belang zijn.
English: Turning to the data in the Applicant's clinical studies: For the “Step-up” indication both pre-dose and post-dose FEV1 effects at 8 to 12 weeks were significantly greater with Iffeza than with fluticasone propionate; for the “Switch” indication both pre-dose and post-dose FEV1 effects numerically favoured Iffeza over fluticasone propionate + formoterol fumarate (in both Per Protocol and Intention-to-Treat population comparisons).
Dutch: Uit de gegevens in de klinische onderzoeken van de aanvrager blijkt het volgende: voor de “step-up”indicatie waren zowel de pre-dosis- als de post-dosis-FEV1-effecten bij 8-12 weken aanzienlijk groter bij Iffeza dan bij fluticasonpropionaat; voor de “switch”-indicatie waren zowel de pre-dosis- als de post-dosis-FEV1-effecten numeriek gunstiger voor Iffeza dan voor fluticasonpropionaat + formoterolfumaraat (zowel in per-protocol- als in intention-to-treat-populatievergelijkingen).
English: The pivotal clinical studies were designed to compare the efficacy and safety of Iffeza with its individual components administered separately and with its individual components administered together but inhaled from separate inhalers.
Dutch: De klinische hoofdonderzoeken waren erop gericht de werkzaamheid en veiligheid van Iffeza te vergelijken met de verschillende componenten van het middel bij gescheiden toediening en met de verschillende componenten bij gecombineerde toediening met verschillende inhalators.