FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
Spanish: Los estudios en animales son insuficientes, si bien han mostrado toxicidad reproductiva a niveles de exposición sistémicos elevados (ver sección 5.3).
Portuguese: Os estudos em modelos animais são insuficientes mas demonstram toxicidade reprodutiva quando os níveis de exposição sistémica ao fármaco são elevados (ver secção 5.3).
Spanish: Los síntomas que puede experimentar y las instrucciones sobre que debe hacer en estos casos están descritas en la sección 4 de este prospecto.
Portuguese: Os sintomas que pode sentir bem como as instruções sobre o que fazer em tais casos estão descritos na seccção 4 deste folheto.
Spanish: Infección ocular o periocular activa o sospecha de éstas.
Portuguese: Infeção ocular ou periocular, ativa ou suspeita.
Spanish: Macugen no debe utilizarse en niños ni adolescentes menores de 18 años de edad.
Portuguese: Crianças e adolescentesMacugen não deve ser utilizado em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos.
Spanish: En ninguno de estos casos se ha establecido una relación directa con Macugen, con otros tratamientos administrados como parte del procedimiento de preparación de la inyección, o con otros factores.
Portuguese: Nestes casos, não se estabeleceu uma relação direta ao Macugen ou a qualquer dos variados tratamentos administrados como parte da técnica de preparação da injeção, ou a outros fatores.
Spanish: El principio activo es pegaptanib.
Portuguese: - A substância ativa é pegaptanib.
Spanish: La solución para inyección debe alcanzar la temperatura ambiente (por debajo de 25ºC) antes de la inyección.
Portuguese: A solução a injetar deverá atingir a temperatura ambiente (abaixo de 25ºC) antes da administração.
Spanish: Antes de administrar el tratamiento, su médico puede pedirle que use antibiótico en gotas oftálmicas, o que se lave los ojos cuidadosamente.
Portuguese: Antes de iniciar o tratamento, o seu médico poderá pedir-lhe para utilizar um colírio com antibiótico, ou para lavar cuidadosamente os seus olhos.
Spanish: La farmacocinética de pegaptanib es similar tanto en pacientes mujeres y hombres, como dentro del rango de edad comprendido entre 50 y 90 años.
Portuguese: A farmacocinética do pegaptanib é semelhante em mulheres e homens com idades compreendidas entre os 50 e os 90 anos.
Spanish: Los procedimientos de inyección intravítrea se asocian con un riesgo de endoftalmitis; en los ensayos clínicos de Macugen, la incidencia de endoftalmitis fue de 0,1 % por inyección (ver sección 4.2)
Portuguese: Os procedimentos de injeção intravítrea estão associados a um risco de endoftalmite; nos ensaios clínicos com Macugen, a incidência de endoftalmite foi de 0,1% por injeção (ver secção 4.2).
Spanish: Estos nuevos vasos sanguíneos pueden tener fugas de sangre o líquido que provocan que la mácula aumente de grosor y se levante, y en consecuencia, se distorsione o se destruya la visión central.
Portuguese: Estes novos vasos sanguíneos podem sangrar e derramar fluido, causando uma saliência ou elevação da mácula, distorcendo ou destruindo a visão central.
Spanish: • Manual de seguridad para el médico.
Portuguese: • Brochura de segurança para o médico
Spanish: Si se le ha administrado más Macugen del que se debe En caso de que se haya inyectado un volumen de Macugen en exceso, podría producirse un aumento de la presión intraocular grave.
Portuguese: Se lhe foi administardo mais Macugen do que o necessário No caso de ser injetado um volume de Macugen em excesso, pode ocorrer um grave aumento da pressão intraocular.
Spanish: Asimismo, se debe realizar un estrecho seguimiento de los pacientes por si hubiera hemorragia del vítreo y endoftalmitis en las dos semanas posteriores a la inyección.
Portuguese: Adicionalmente, os doentes deverão também ser cuidadosamente monitorizados para hemorragia vítrea e endoftalmite durante as duas semanas após a injeção.
Spanish: Esta enfermedad provoca una pérdida de visión como resultado del daño en la parte central de la retina (llamada mácula), localizada en la zona posterior del ojo.
Portuguese: Esta doença leva à perda de visão resultante da lesão na parte central da retina (designada de mácula), na parte posterior do olho.
Spanish: La jeringa precargada se suministra con un excedente de volumen de producto.
Portuguese: A seringa pré-cheia é fornecida com um volume de produto em excesso.
Spanish: No se ha valorado la biodisponibilidad absoluta de pegaptanib después de la administración intravítrea en seres humanos, siendo de aproximadamente 70-100% en conejos, perros y monos.
Portuguese: A biodisponibilidade absoluta de pegaptanib após administração intravítrea não foi avaliada no ser humano, mas é aproximadamente 70-100% no coelho, no cão e no macaco.
Spanish: Se trató un total de 1.190 pacientes [892 con pegaptanib, 298 con tratamiento simulado o sham (control)], con una edad media de 77 años.
Portuguese: Um total de 1190 doentes foi tratado (892 com pegaptanib, 298 com simulação da administração do fármaco (controlo)), sendo a média de idades de 77 anos.
Spanish: Macugen sólo debe ser administrado por oftalmólogos que tengan experiencia en inyecciones intravítreas.
Portuguese: Macugen deve ser administrado apenas por oftalmologistas com experiência em injeções intravítreas.
Spanish: Pegaptanib no produjo toxicidad materna ni evidencias de teratogenicidad o mortalidad fetal en ratones con dosis intravenosas de 1 a 40 mg/kg/día.
Portuguese: O pegaptanib não produziu toxicidade materna nem evidência de teratogenicidade ou mortalidade fetal em ratinhos com doses intravenosas de 1 a 40 mg/kg/dia.
Spanish: Resumen de los cambios medios en la AV desde el inicio a las semanas 6, 12, 54 y 102 (LOCF) EOP 1003
Portuguese: Resumo das alterações médias na acuidade visual relativamente aos valores basais nas semanas 6, 12, 54 e 102 (LOCF) EOP 1003
Spanish: En un estudio observacional post-comercialización también se ha notificado un pequeño riesgo de que se produzca un aumento lento y sostenido de la presión intraocular (ver sección 4.8).
Portuguese: Um estudo observacional pós-comercialização também indicou um pequeno risco de aumento lento e sustentado da pressão intraocular (ver secção 4.8).
Spanish: Se estima que la exposición sistémica a pegaptanib es muy baja después de la administración ocular.
Portuguese: Espera-se que a exposição sistémica ao pegaptanib seja muito baixa, após administração ocular.
Spanish: Los pacientes que tras la nueva aleatorización interrumpieron el tratamiento con pegaptanib después de un año, perdieron agudeza visual durante el segundo año.
Portuguese: Os doentes que na realeatorização interromperam o tratamento com pegaptanib após um ano, tiveram perdas da acuidade visual durante o segundo ano.
Spanish: No existe ningún estudio sobre el potencial carcinogénico de pegaptanib.
Portuguese: Não se estudou o potencial carcinogénico do pegaptanib.
Spanish: • opacificación del cristalino (catarata)
Portuguese: • opacificação do cristalino (catarata)
Spanish: Si no puede contactar con su médico, contacte inmediatamente con otro médico.
Portuguese: No caso de não conseguir contactar o seu médico por qualquer razão, deverá contactar imediatamente um médico substituto.
Spanish: Pegaptanib no se acumula en el plasma cuando se administra de forma intravítrea cada 6 semanas.
Portuguese: Pegaptanib não se acumula no plasma quando administrado por via intravítrea a cada 6 semanas.
Spanish: • pesadillas, depresión, sordera, vértigo
Portuguese: • pesadelos, depressão, surdez, vertigem
Spanish: El TAC debe garantizar que, tras la discusión y el acuerdo con las autoridades nacionales competentes de cada uno de los Estados Miembros en los que Macugen está comercializado, durante el lanzamiento y tras el lanzamiento, todas las clínicas oftalmológicas donde se pueda utilizar Macugen tengan materiales educacionales actualizados que incluyan los siguientes elementos:
Portuguese: O Titular da AIM deve garantir que, no seguimento das discussões e do acordo com a Autoridade Nacional Competente de cada Estado Membro onde o Macugen será comercializado, no momento ou após o lançamento, todas as clínicas oftalmológicas onde se espera que o Macugen seja utilizado recebam um pacote de informações médicas atualizadas com os seguintes elementos:
Spanish: Existen datos limitados sobre la seguridad en pacientes con antecedentes previos de accidentes cerebrovasculares o ataques isquémicos transitorios.
Portuguese: São limitados os dados de segurança em doentes com história prévia de ataque cardíaco ou de ataques isquémicos passageiros.
Spanish: Después de cada inyección puede que se le recomiende que utilice un antibiótico en gotas oftálmicas (o algún otro tipo de tratamiento antibiótico) con el fin de evitar la aparición de una infección ocular.
Portuguese: Após cada injeção poder-lhe-á ser pedido para utilizar um colírio com antibiótico (ou outro tipo de tratamento antibiótico) para prevenir uma infeção ocular.
Spanish: Se estima que la exposición sistémica esté dentro de un rango bien tolerado en pacientes con insuficiencia hepática, dado que se toleró bien una dosis 10 veces más alta (3 mg/ojo).
Portuguese: Espera-se que a exposição sistémica esteja incluída num intervalo bem tolerado em doentes com insuficiência hepática, uma vez que uma dose 10 vezes superior (3 mg/olho) foi bem tolerada.
Spanish: Se permitió el uso de terapia fotodinámica con verteporfina (TFD) en pacientes con lesiones predominantemente clásicas a criterio de los investigadores.
Portuguese: Permitiu-se a utilização de terapia fotodinâmica com verteporfina (TFV), à consideração dos investigadores, nos doentes com lesões predominantemente clássicas.
Spanish: Si es alérgico a pegaptanib o a cualquiera de los demás componentes de este medicamento (incluidos en la sección 6).
Portuguese: Se tem alergia (hipersensibilidade) ao pegaptanib ou a qualquer outro componente deste medicamento (indicados na secção 6).
Spanish: En los dos ensayos se reclutaron pacientes con todos los subtipos de lesiones de DMAE neovascular (25% con predominantemente clásica, 39% con oculta no clásica y 36% con mínimamente clásica), con tamaños de lesiones de hasta 12 áreas de discos, de las cuales hasta un 50% pudieron estar constituidas por una hemorragia subretiniana y/o hasta un 25% por una cicatriz fibrótica o daño atrófico.
Portuguese: Os dois ensaios envolveram doentes com todos os sub-tipos de lesões de DMI neovascular (25% predominantemente clássicas, 39% ocultas sem lesões clássicas e 36% minimamente clássicas), de dimensões de lesão até áreas de 12 discos das quais mais de 50% poderiam estar comprometidas pela existência de hemorragia subretinal e/ou, até 25%, pela existência de cicatrizes fibróticas ou danos atróficos.
Spanish: No se encontró ninguna diferencia estadística en la incidencia de PIO elevada entre pacientes con antecedentes de PIO alta o glaucoma respecto a los pacientes sin estos antecedentes.
Portuguese: Não foi observada qualquer diferença estatística na incidência de PIO aumentada entre os doentes com história de PIO aumentada ou glaucoma versus os doentes sem história.
Spanish: Pegaptanib se metaboliza por endo- y exonucleasas.
Portuguese: Pegaptanib é metabolizado pelas endo- e exonucleases.
Spanish: Pegaptanib fue estudiado en dos ensayos aleatorizados, controlados, doble ciego y de idéntico diseño (EOP1003; EOP1004) en pacientes con DMAE neovascular.
Portuguese: O pegaptanib foi estudado em dois estudos controlados, com dupla ocultação, de desenho idêntico e aleatorizados (EOP1003; EOP1004) em doentes com DMI neovascular.
Spanish: No se han notificado casos de sobredosis con Macugen en los ensayos clínicos.
Portuguese: Não foram notificados casos de sobredosagem com Macugen em ensaios clínicos.
Spanish: De forma general, se mantuvo el beneficio del tratamiento a lo largo de las 102 semanas, conservándose la agudeza visual de forma continuada en aquellos pacientes que volvieron a ser aleatorizados para continuar con pegaptanib.
Portuguese: Em média, os benefícios do tratamento mantiveram-se por 102 semanas com a manutenção da acuidade visual dos doentes que foram realeatorizados para continuarem o tratamento com pegaptanib.
Spanish: N Cambio medio en la AV en la semana 6 Cambio medio en la AV en la semana 12 Cambio medio en la AV en la semana 54 Cambio medio en la AV en la semana 102
Portuguese: N Alteração média na AV Semana 6 Alteração média na AV Semana 12 Alteração média na AV Semana 54 Alteração média na AV Semana 102
Spanish: Se debe instruir a los pacientes en la necesidad de comunicar inmediatamente cualquier síntoma que sugiera alguna de estas condiciones (ver sección 4.4).
Portuguese: Os doentes devem ser instruídos para relatar imediatamente quaisquer sintomas sugestivos destas situações (ver secção 4.4).
Spanish: En animales, pegaptanib se absorbe lentamente hacia la circulación sistémica desde el ojo después de una administración intravítrea.
Portuguese: Em animais, pegaptanib é absorvido lentamente para a circulação sistémica a partir do olho, após administração intravítrea.
Spanish: Después de la inyección, se han observado casos de elevación transitoria de la presión intraocular en pacientes tratados con Macugen.
Portuguese: Após a injeção, observaram-se aumentos transitórios da pressão intraocular em doentes tratados com Macugen.
Spanish: • inflamación del tracto respiratorio superior, vómitos, indigestión
Portuguese: • inflamação do trato respiratório superior, vómitos, indigestão
Spanish: Los datos de seguridad que se describen a continuación resumen las reacciones adversas y las debidas al procedimiento de inyección de los 295 pacientes del grupo de tratamiento que recibió 0,3 mg.
Portuguese: Os dados de segurança abaixo descritos resumem todas as reações adversas, nos 295 doentes do grupo de tratamento com 0,3 mg.
Spanish: La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Macugen en los diferentes grupos de la población pediátrica en degeneración macular asociada a la edad.
Portuguese: A Agência Europeia do Medicamento dispensou a obrigação de submissão dos resultados dos estudos com Macugen em todos os sub-grupos da população pediátrica para a degenerescência macular relacionada com a idade.
Spanish: No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Macugen en niños menores de 18 años.
Portuguese: A segurança e eficácia de Macugen em crianças com idade inferior a 18 anos não foram ainda estabelecidas.
Spanish: Una disminución en el aclaramiento de creatinina por debajo de 20 ml/min puede asociarse con un incremento de hasta 2,3 veces el AUC de pegaptanib.
Portuguese: A diminuição da depuração da creatinina para valores inferiores a 20 ml/min pode estar associada com um aumento de até 2,3 vezes a AUC do pegaptanib.
Spanish: Por favor no olvide informar a su médico si sabe que usted es alérgico a algún medicamento.
Portuguese: Por favor contacte o seu médico no caso de ser alérgico a qualquer substância.
Spanish: La mayoría de las reacciones adversas reportadas de Macugen están relacionadas con el procedimiento de inyección intravítrea.
Portuguese: A maioria das reações adversas reportadas após a administração de Macugen estão relacionadas com o procedimento da injeção intravítrea.
Spanish: El VEGF165 es la isoforma de VEGF que está implicada de forma preferencial en la neovascularización ocular patológica.
Portuguese: O VEFG165 é a isoforma do VEFG preferencialmente envolvido na neurovascularização ocular patológica.
Spanish: Pegaptanib se metaboliza mediante nucleasas, por lo que no son previsibles interacciones farmacológicas mediadas por el citocromo P450.
Portuguese: O pegaptanib é metabolizado pelas nucleases e, portanto, as interações medicamentosas mediadas pelo citocromo P450 são improváveis.
Spanish: No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en la etiqueta y en el envase después de CAD.
Portuguese: Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso no rótulo e embalagem exterior após EXP.
Spanish: A las veinticuatro horas de una administración intravítrea de una dosis radiomarcada de pegaptanib en ambos ojos de conejos, la radioactividad fue principalmente distribuida en el humor vítreo, la retina y el humor acuoso.
Portuguese: Vinte e quatro horas após a administração intravítrea de uma dose de pegaptanib marcada radioactivamente em ambos os olhos de coelhos, a radioatividade distribuiu-se principalmente no humor vítreo, retina e humor aquoso.
Spanish: Incremento de la presión intraocular
Portuguese: Aumento da pressao intraocular
Spanish: Qué es Macugen y para qué se utiliza Qué necesita saber antes de que le administrenr Macugen Cómo le administrarán Macugen Posibles efectos adversos
Portuguese: O que é Macugen e para que é utilizado O que precisa de saber antes de lhe ser administrado Macugen Como lhe será administrado Macugen Efeitos secundários possíveis
Spanish: En estudios con animales no se observaron efectos en la fertilidad de machos y hembras de ratones.
Portuguese: Em estudos animais não se observaram efeitos na fertilidade de ratos machos e fêmeas.
Spanish: Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, esto es, esencialmente "exento de sodio".
Portuguese: Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, isto é, essencialmente "isento de sódio".
Spanish: En conejos, pegaptanib es eliminado tanto en su forma inalterada como sus metabolitos, principalmente en la orina.
Portuguese: Nos coelhos, pegaptanib é eliminado na sua forma inalterada e respetivos metabolitos, principalmente na urina.
Spanish: Si esto le ocurriera, no conduzca ni utilice máquinas hasta que desaparezcan estos síntomas.
Portuguese: Neste caso, não conduza nem utilize máquinas até ao desaparecimento dos sintomas.
Spanish: Se observó una reducción del peso de las crías (del 5%) y un ligero retraso en la osificación de las falanges de las patas delanteras; esto sólo tuvo lugar a unos niveles de exposición (calculados en base al AUC) 300 veces superiores a los que se estiman en el ser humano.
Portuguese: Observou-se peso corporal reduzido (5%) e atraso mínimo na ossificação nas falanges das patas dianteiras; apenas em níveis de exposição baseados numa AUC cerca de 300 vezes superior à esperada em seres humanos.
Spanish: Macugen es una solución que se inyecta en el ojo.
Portuguese: Macugen é uma soluçãopara injetar no olho.
Spanish: Se han comunicado casos graves de aumento de la presión intraocular cuando no se eliminaba el excedente de volumen de la jeringa pre-cargada antes de la inyección.
Portuguese: Têm sido notificados casos graves de aumento da pressão intraocular quando o volume em excesso na seringa pré-cheia não foi eliminado antes da injeção.
Spanish: Los pacientes no deben conducir ni utilizar maquinaria hasta que estos síntomas hayan desaparecido.
Portuguese: Os doentes devem ser advertidos para não conduzir nem utilizar máquinas até ao desaparecimento destes sintomas.
Spanish: Pegaptanib es un oligonucleótido modificado y pegilado que liga con una especificidad y afinidad altas al Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular (VEGF165) extracelular, inhibiendo su actividad.
Portuguese: O pegaptanib é um oligonucleótido peguilado modificado, que se liga com elevada especificidade e afinidade ao Fator de Crescimento Endotelial Vascular extracelular (VEGF165), inibindo a sua atividade.
Spanish: Conservar en nevera (entre 2ºC y 8oC).
Portuguese: Conservar no frigorífico (2ºC a 8oC).
Spanish: Se demostró un beneficio con 0,3 mg de pegaptanib, independientemente del subtipo de lesión inicial, del tamaño de lesión inicial y de la agudeza visual inicial, así como de la edad, del sexo, de la pigmentación del iris y de la utilización de TFD previa y/o al inicio del ensayo.
Portuguese: O pegaptanib a 0,3 mg apresentou benefício terapêutico independentemente do sub-tipo de lesão, dimensão da lesão e acuidade visual iniciais, bem como da idade, sexo, pigmentação da íris e utilização anterior e/ou no período inicial de TFV.
Spanish: Para prevenir de la contaminación, la jeringa no debe sacarse de la bolsa hasta que el paciente esté preparado para la inyección.
Portuguese: De forma a prevenir a contaminação, a seringa só deve ser retirada da bolsa quando o doente estiver pronto para a injeção.
Spanish: El VEGF es una proteína secretada que induce la angiogénesis, la permeabilidad vascular y la inflamación; se cree que todos estos procesos contribuyen a la progresión de la forma exudativa (húmeda) de la degeneración macular asociada a la edad (DMAE).
Portuguese: O VEGF é uma proteína secretada que induz a angiogénese, a permeabilidade vascular e a inflamação; pensa-se que todas elas contribuem para a progressão da forma neovascular (húmida) da DMI.
Spanish: Al cabo de 1 año, se obtuvo un beneficio estadísticamente significativo con 0,3 mg de pegaptanib para la variable primaria de eficacia, es decir, la proporción de pacientes que perdieron menos de 15 letras de agudeza visual (según un análisis combinado pre-especificado: 0,3mg de pegaptanib, 70% vs. tratamiento simulado, 55%, p= 0,0001; EOP1003: 0,3mg de pegaptanib, 73% vs. tratamiento simulado, 59%, p= 0,0105; EOP1004: 0,3mg de pegaptanib, 67% vs. tratamiento simulado, 52%, p=
Portuguese: Ao fim de um ano, o pegaptanib 0,3 mg demonstrou benefício terapêutico estatisticamente significativo em relação ao endpoint primário de eficácia, proporção de doentes com perda da acuidade visual inferior a 15 letras (análise de pool de dados pré-estabelecida, pegaptanib 0,3 mg 70% versus a simulação da administração do fármaco 55%, p=0,0001; EOP 1003 pegaptanib a 0,3 mg 73% versus a simulação da administração 59%, p= 0,0105; EOP 1004 pegaptanib a 0,3 mg 67% versus a simulação da administração 52%, p=0,0031).
Spanish: Macugen solución inyectable se presenta en un envase de un solo uso.
Portuguese: Macugen solução injetável apresenta-se numa embalagem de dose única.
Spanish: Endoftalmitis
Portuguese: Endoftalmites
Spanish: Si está embarazada o en periodo de lactancia, cree que podría estar embarazada o tiene intención de quedarse embarazada, consulte a su médico antes del tratamiento con Macugen.
Portuguese: Gravidez e amamentação Se está grávida ou a amamentar, pensa estar grávida ou planeia engravidar, consulte o seu médico antes de utilizar este medicamento..
Spanish: Las notificaciones procedentes de la experiencia post-comercialización se incluyen en cursiva.
Portuguese: As notificações pós-comercialização estão em itálico.
Spanish: En el adaptador luer lock se ha de insertar una aguja de 27 ó 30 G x ½ pulgada, de forma que permita la administración del medicamento (Ver Figura 1 abajo).
Portuguese: Uma agulha de 27 ou 30 G x ½ polegadas deve ser adicionada ao adaptador luer lock, para permitir a administração do medicamento (ver Fig. 1 abaixo).
Spanish: En algunos pacientes, la presión dentro del ojo tratado puede verse incrementada durante un corto periodo de tiempo inmediatamente después de la inyección.
Portuguese: Em alguns doentes pode ocorrer um aumento da pressão no interior do olho tratado durante um curto período após a injeção.
Spanish: Macugen es administrado como una única inyección (0,3 mg) en el ojo a intervalos de 6 semanas (es decir, 9 veces al año).
Portuguese: Macugen é administrado através de uma injeção única (0,3 mg) dentro do seu olho, de 6 em 6 semanas (isto é, 9 vezes por ano).
Spanish: En los animales que recibieron dosis de pegaptanib de hasta 0,5 mg/ojo en ambos ojos, las concentraciones plasmáticas fueron 0,03% a 0,15% de las alcanzadas en el humor vítreo.
Portuguese: Os modelos animais que receberam doses de pegaptanib até 0,5 mg/olho em ambos os olhos, as concentrações plasmáticas atingiram 0,03% a 0,15% das registadas no humor vítreo.
Spanish: • alteración de la reacción de los ojos a la luz (reflejo pupilar alterado)
Portuguese: • perturbações na reação do seu olho à luz (reflexo pupilar diminuído)
Spanish: En ratones, ratas, conejos, perros y monos, después de una administración intravenosa, pegaptanib se distribuye principalmente en el plasma y no llega a los tejidos periféricos en cantidades apreciables.
Portuguese: Em ratinhos, ratos, coelhos, cães e macacos, pegaptanib distribui-se principalmente no volume plasmático e não se distribui extensivamente nos tecidos periféricos após administração intravenosa.