FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
Spanish: Para reacciones graves, ver síndrome de
Italian: Per le reazioni gravi vedere la sindrome da rilascio di
Spanish: También puede comunicarlos directamente a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V. Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.
Italian: Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'Allegato V. Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di
Spanish: A. FABRICANTE DEL PRINCIPIO ACTIVO BIOLÓGICO Y FABRICANTES
Italian: A. PRODUTTORE DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORI
Spanish: Los medicamentos inmunomoduladores pueden aumentar el riesgo de neoplasias malignas.
Italian: I medicinali immunomodulatori possono aumentare il rischio di neoplasie.
Spanish: Estimación según las curvas de Kaplan- Meier de la mediana del tiempo hasta evento (meses)
Italian: Stima di Kaplan-Meier della mediana del tempo all'evento (mesi)
Spanish: • si tiene insuficiencia cardíaca grave o enfermedad cardíaca grave no controlada y tiene granulomatosis con poliangeítis o poliangeítis microscópica.
Italian: • se soffre di insufficienza cardiaca grave o grave malattia cardiaca non controllata e ha la granulomatosi con poliangite o poliangite microscopica.
Spanish: Las RAFs identificadas solo durante los estudios de post comercialización, y cuya frecuencia no puede ser estimada, se definen como "frecuencia no conocida" .
Italian: Le ADR identificate solo durante la sorveglianza post-marketing e per le quali non è possibile stimare una frequenza, sono elencate sotto la voce "non nota".
Spanish: Tabla 8 Remisión complete a los 6 meses por estado de la enfermedad Ciclofosfamida
Italian: Tabella 8 Remissione completa a 6 mesi in base allo stato di malattia Ciclofosfamide
Spanish: La tabla 4 resume los resultados clave de los cuatro estudios.
Italian: I risultati più importanti di tutti e quattro gli studi sono riassunti nella tabella 4.
Spanish: Ninguno de los 99 pacientes tratados con rituximab fue positivo para HACA en el cribado.
Italian: Nessuno dei 99 pazienti trattati con rituximab era positivo ad HACA allo screening.
Spanish: Rituzena es una solución transparente e incolora que se presenta como un concentrado para solución para perfusión en un vial de vidrio.
Italian: Rituzena è una soluzione limpida e incolore, fornita come concentrato per soluzione per infusione in un flaconcino di vetro.
Spanish: pérdida grave de visión5
Italian: perdita grave della vista5
Spanish: Biotec House, Central Park, Western Avenue
Italian: Biotec Services International Ltd. Biotec House, Central Park, Western Avenue
Spanish: Si no se usa de forma inmediata, el tiempo de almacenamiento hasta su uso y las condiciones antes de su empleo serán responsabilidad del usuario y no deberían ser superiores a 24 horas a 2 °C - 8 °C, a menos que la dilución se haya realizado bajo condiciones asépticas
Italian: Se non viene utilizzata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono sotto la responsabilità dell'utilizzatore e non si dovrebbero normalmente superare le 24 ore a temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C, a meno che la diluizione sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.
Spanish: Medicamentos administrados antes de cada perfusión de Rituzena
Italian: Medicinali somministrati prima di ciascuna infusione di Rituzena
Spanish: Antes de la administración de Rituzena se le administrarán otros medicamentos (pre-medicación) para prevenir o reducir posibles efectos adversos.
Italian: Prima dell'infusione di Rituzena le verranno somministrati altri medicinali (premedicazione) per evitare o ridurre la comparsa di possibili effetti indesiderati.
Spanish: Conservar el envase dentro del embalaje exterior para protegerlo de la luz.
Italian: Tenere il contenitore nell'imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.
Spanish: Esto se debe a que algunos efectos adversos pueden aparecer tras varios meses después de haber recibido el
Italian: È possibile che gli effetti indesiderati si manifestino diversi mesi dopo aver terminato il trattamento.
Spanish: de 500 mg y 1.000 mg en el segundo ciclo de re-tratamiento.
Italian: da 500 mg e 1.000 mg dopo il ritrattamento nel secondo ciclo.
Spanish: Durante o pasadas las 2 horas siguientes a la primera perfusión, puede tener fiebre, escalofríos y temblores.
Italian: Durante o entro le prime 2 ore dalla prima infusione lei può sviluppare febbre, brividi e tremore.
Spanish: Tres de estos pacientes habían recibido dos ciclos de rituximab antes de ser incluidos en el ensayo, lo que significa que recibieron su tercer ciclo de tratamiento en el ensayo.
Italian: Tre di questi pazienti avevano ricevuto due cicli di rituximab prima di essere arruolati e, così, hanno ricevuto un terzo ciclo nello studio.
Spanish: Al igual que todos los medicamentos, Rituzena puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.
Italian: Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.
Spanish: La incidencia de RAFs de cualquier grado fue
Italian: L'incidenza di ADR di ogni grado è stata simile in
Spanish: No se ha establecido la eficacia y seguridad de rituximab en el tratamiento de mantenimiento.
Italian: L'efficacia e la sicurezza di rituximab nella terapia di mantenimento non è stata stabilita.
Spanish: Desde el mes 12 al mes 18, se observaron 8 recaídas en el grupo de rituximab en comparación con las cuatro en el grupo de
Italian: Dal mese 12 al mese 18, nel gruppo rituximab, sono state osservate 8 recidive rispetto a 4 nel gruppo ciclofosfamide.
Spanish: Se desconoce si Rituzena tiene algún efecto sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar
Italian: Non è noto se Rituzena abbia effetti sulla capacità di guidare e sull'uso di strumenti o macchinari.
Spanish: Se notificaron casos graves de neutropenia (grado 3/4) en un 4,2 %, anemias en un 1,1 % y trombocitopenias en el 1,7 % de los pacientes.
Italian: Neutropenia grave (grado 3/4) è stata riportata nel 4,2 % dei pazienti, anemia nell'1,1 % e trombocitopenia nell'1,7 % dei pazienti.
Spanish: Se desconoce si la detección precoz de LMP y la suspensión del tratamiento con rituximab pueden llevar a una estabilización similar o a una mejoría del
Italian: Non è noto se la diagnosi precoce di PML e la sospensione della terapia con rituximab possano portare ad una stabilizzazione o ad un miglioramento
Spanish: Su médico puede recetarle Rituzena para el tratamiento de:
Italian: Il medico può prescrivere Rituzena per il trattamento di:
Spanish: Tabla 7 Porcentaje de pacientes que alcanzaron la remisión completa a los 6 meses (población Ciclofosfamida (n = 98)
Italian: Tabella 7 Percentuale di pazienti che hanno raggiunto la remissione completa a 6 mesi Ciclofosfamide (n = 98)
Spanish: Todas ellas están incluidas más abajo como "Otros efectos adversos".
Italian: Queste condizioni figurano nell'elenco sotto riportato al paragrafo "Altri effetti indesiderati".
Spanish: Esta variabilidad en el V1 (27,1 % y 19,0 %) a la que contribuyeron el rango de la variable superficie corporal (1,53 a 2,32 m2) y la terapia CHOP concomitante, respectivamente, fue relativamente pequeña.
Italian: Questa variabilità nel V1 (27, 1 % e 19,0 %) determinata dall'intervallo della BSA (da 1,53 a 2,32 m2) e dalla terapia CHOP concomitante, rispettivamente, è stata relativamente piccola.
Spanish: Existe una mayor incidencia en las RAFs de grado 3/4 en pacientes con enfermedad de Bulky que en pacientes sin enfermedad de Bulky (25,6 % vs 15,4 %).
Italian: Si è verificata un'incidenza più elevata di ADR di grado 3/4 in pazienti con malattia bulky rispetto a pazienti senza malattia bulky (25,6 % vs 15,4 %).
Spanish: Un total de 23/99 (23 %) pacientes tratados con rituximab en el ensayo dieron un resultado positivo de HACA a los 18 meses.
Italian: Un totale di 23/99 (23 %) di pazienti trattati con rituximab nello studio sono risultati positivi a HACA entro 18 mesi.
Spanish: La solución preparada de rituximab es física y químicamente estable durante 24 horas a 2 °C - 8 °C y, posteriormente, durante 12 horas a temperatura ambiente (no superior a 30 °C).
Italian: La soluzione di rituximab preparata per l'infusione è stabile fisicamente e chimicamente per 24 ore a temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C e successivamente per 12 ore a temperatura ambiente (non
Spanish: aumento transitorio en los niveles séricos de IgM3
Italian: linfoadenopati a aumento transitorio nel siero del livello delle IgM3
Spanish: Rituzena está indicado en pacientes adultos para las siguientes indicaciones:
Italian: Rituzena è indicato negli adulti per le seguenti indicazioni:
Spanish: Los eventos notificados más frecuentemente fueron taquicardia (4 %) y la fibrilación auricular (3 %) (ver sección 4.4).
Italian: L'evento avverso segnalato più frequentemente è stata la tachicardia (4 %) e la fibrillazione atriale (3 %) (vedere paragrafo 4.4).
Spanish: El tratamiento con Rituzena utiliza cuatro perfusiones separadas, administradas a intervalos semanales.
Italian: Il trattamento con Rituzena prevede quattro infusioni distinte date ad intervalli settimanali.
Spanish: Rituzena en combinación con quimioterapia destruye estas células.
Italian: Rituzena in associazione alla chemioterapia distrugge queste cellule.
Spanish: Tabla 5a Tratamiento de primera línea de leucemia linfática crónica.
Italian: Tabella 5b Trattamento di prima linea della leucemia linfatica cronica
Spanish: Basado en el criterio del investigador, 15 pacientes recibieron un segundo ciclo de tratamiento con rituximab para el tratamiento de la recaída de la actividad de la enfermedad, que ocurrió entre los 6 y 18 meses después del primer ciclo de rituximab.
Italian: In base al giudizio dello sperimentatore, 15 pazienti hanno ricevuto un secondo ciclo di terapia con rituximab per il trattamento della recidiva dell'attività di malattia che si è osservata tra i 6 e i 18 mesi dopo il primo ciclo di rituximab.
Spanish: • La necesidad de llevar la tarjeta todo el tiempo y mostrarla a cualquier profesional
Italian: • La necessità di portare con sé la Scheda in ogni momento e di mostrarla a tutti gli operatori sanitari che trattano la patologia;
Spanish: Insuficiencia cardiaca 4 y 6
Italian: insufficienza cardiaca4 e 6
Spanish: El ensayo demostró no inferioridad de rituximab frente a ciclofosfamida para remisión completa (RC) a los 6 meses (Tabla 7).
Italian: Lo studio ha dimostrato la non inferiorità di rituximab rispetto a ciclofosfamide per la remissione completa (CR) a 6 mesi (tabella 7).
Spanish: Estos pacientes fueron tratados con rituximab en monoterapia (como tratamiento de inducción o como tratamiento de mantenimiento tras el tratamiento de inducción) o en combinación con quimioterapia.
Italian: Questi pazienti sono stati trattati con rituximab in monoterapia (come trattamento di induzione o come trattamento di mantenimento post-induzione) o in associazione a chemioterapia.
Spanish: • si ha tomado alguna vez medicamentos que afecten a su sistema inmunitario - tales como quimioterapia o medicamentos inmunosupresores.
Italian: • se in passato ha assunto medicinali che hanno effetti sul sistema immunitario - quali chemioterapia o farmaci immunosoppressivi.
Spanish: Los pacientes con títulos de anticuerpos humanos anti-murinos o anti-quiméricos (HAMA/HACA) pueden sufrir reacciones alérgicas o de hipersensibilidad al ser tratados con otros anticuerpos monoclonales terapéuticos o de diagnóstico.
Italian: I pazienti che hanno sviluppato anticorpi anti-proteine murine o anti-chimerici (HAMA/HACA) possono avere reazioni allergiche o di ipersensibilità quando vengono trattati con altri anticorpi monoclonali diagnostici o terapeutici.
Spanish: Un ligero, pero no significativo aumento en la supervivencia global fue notificado en la comparación del R-FC con el
Italian: Un lieve ma non significativo miglioramento nella sopravvivenza globale è stato riportato nel braccio R-FC confrontato con il braccio FC.
Spanish: Además en los pacientes tratados con rituximab, se han notificado otras infecciones virales graves, ya sean nuevas, reactivaciones o exacerbaciones, algunas de las cuales fueron mortales.
Italian: In aggiunta, durante il trattamento con rituximab sono state riportate altre infezioni virali gravi, sia nuove, che riattivate o esacerbate, alcune delle quali sono state fatali.
Spanish: No se han realizado estudios de los efectos de rituximab sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas, aunque la actividad farmacológica y las reacciones adversas notificadas hasta la fecha sugieren que la influencia de rituximab sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas sería nula
Italian: Non sono stati effettuati studi sugli effetti di rituximab sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari, anche se l'attività farmacologica e le reazioni avverse ad oggi riportate suggeriscono che rituximab non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Spanish: • si tiene alguna infección activa, grave
Italian: • se attualmente ha un'infezione attiva grave;
Spanish: En los ensayos clínicos menos del 1 % (17/3189) de los pacientes experimentaron una RRP grave.
Italian: Negli studi clinici meno dell'1 % (17/3.189) dei pazienti hanno manifestato un IRR grave.
Spanish: En los pacientes que experimenten sobredosis se debe interrumpir inmediatamente la perfusión y se
Italian: I pazienti che manifestano sovradosaggio devono interrompere immediatamente l'infusione ed essere
Spanish: No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en el envase y en el vial después de CAD.
Italian: Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sul cartone e sul flaconcino dopo Scad.
Spanish: La terapia inmunosupresora continuada puede ser especialmente adecuada en pacientes con riesgo de recaídas (es decir, con una historia previa de recaída y granulomatosis con poliangeítis, o pacientes con reconstitución de linfocitos B además de PR3-ANCA al seguimiento).
Italian: Una terapia continuativa immunosoppressiva può essere particolarmente appropriata nei pazienti a rischio di recidive (ad esempio con una storia di recidive precedenti e granulomatosi con poliangite, o pazienti con la ricostituzione dei linfociti B, oltre a PR3-ANCA durante il monitoraggio).
Spanish: Las reacciones adversas graves al fármaco, notificadas u observadas con mayor frecuencia fueron: • RRP (incluyendo síndrome de liberación de citoquinas, síndrome de lisis tumoral), ver
Italian: Le reazioni avverse da farmaco gravi più frequentemente riportate o osservate sono state: • IRR (incluse la sindrome da rilascio di citochine e la sindrome da lisi tumorale), vedere
Spanish: La infección grave notificada más frecuentemente en el grupo de rituximab fue neumonía con una frecuencia del
Italian: L'infezione grave più frequentemente segnalata nel gruppo rituximab è stata la polmonite con una
Spanish: Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico murino/humano, obtenido por ingeniería genética que representa una inmunoglobulina glucosilada con las regiones constantes de la IgG1 humana y las secuencias de la región variable de las cadenas ligeras y cadenas pesadas murinas.
Italian: Rituximab è un anticorpo monoclonale chimerico murino/umano ottenuto con tecniche di ingegneria genetica, costituito da una immunoglobulina glicosilata con le regioni costanti IgG1 di origine umana e con le sequenze della regione variabile della catena leggera e della catena pesante di origine murina.
Spanish: La información de seguridad recogida durante la experiencia post-comercialización refleja el perfil esperado de reacciones adversas de los ensayos clínicos de rituximab (ver sección 4.4).
Italian: Le informazioni sulla sicurezza raccolte durante l'esperienza post marketing riflettono il profilo atteso per le reazioni avverse già osservato negli studi clinici per rituximab (vedere paragrafo 4.4).
Spanish: Neutropenia tardía3,
Italian: neutropenia tardiva3
Spanish: En pacientes con LLC se recomienda una profilaxis con una adecuada hidratación y administración de uricostáticos 48 horas antes de comenzar la terapia para disminuir el riesgo del síndrome de lisis tumoral.
Italian: Per i pazienti con LLC si raccomanda la profilassi con adeguata idratazione e somministrazione di uricostatici con inizio 48 ore prima dell'inizio della terapia per ridurre il rischio di sindrome da lisi tumorale.
Spanish: Los pacientes con gran masa tumoral o con un elevado número de células tumorales circulantes (≥ 25 x 109/L) como los pacientes con leucemia linfática crónica (LLC), que pueden tener un riesgo mayor de desarrollar un síndrome de liberación de citoquinas especialmente grave, solo se deben tratar extremando las precauciones.
Italian: I pazienti con elevata massa tumorale o con elevato numero (≥ 25 x 109/l) di cellule neoplastiche circolanti come i pazienti con LLC, che possono essere esposti a un rischio maggiore di sindrome da rilascio di citochine particolarmente grave, devono essere trattati soltanto con estrema cautela.
Spanish: Se pueden repetir los ciclos de tratamiento con Rituzena.
Italian: Sono possibili cicli ripetuti di trattamento con Rituzena.
Spanish: La relevancia clínica de la formación de HACA en pacientes tratados con rituximab es incierta.
Italian: Il significato clinico dello sviluppo di HACA nei pazienti trattati con rituximab non è chiaro.
Spanish: Las RAMs enumeradas en la Tabla 3 fueron todas las reacciones adversas que ocurrieron con una incidencia ≥ 5 % en el grupo tratado con rituximab.
Italian: Le ADR elencate nella tabella 3 rappresentano tutti gli eventi avversi che si sono verificati con un'incidenza ≥ 5 % nel gruppo rituximab.
Spanish: Las células contra las que va dirigido Rituzena ayudan a combatir las infecciones, por lo que debe esperar a que la infección haya pasado antes de utilizar Rituzena.
Italian: Le cellule che sono colpite da Rituzena servono per combattere le infezioni ed è necessario aspettare che l'infezione sia guarita prima di prendere Rituzena.
Spanish: Esto se debe continuar con prednisona por vía oral a una dosis de 1 mg/kg/día (sin exceder los 80 mg/día, y reducir la dosis tan rápido como sea posible, basándose en la necesidad clínica) durante y después del tratamiento con Rituzena.
Italian: Questa deve essere seguita da prednisone per via orale alla dose di 1 mg/kg/die (non si devono superare gli 80 mg/die e la riduzione a scalare della dose deve avvenire quanto più rapidamente possibile secondo la condizione clinica) durante e dopo il trattamento con Rituzena.
Spanish: Si padece alguna enfermedad cardiaca o una angina de pecho, estas reacciones a la perfusión podrían empeorar.
Italian: Se lei presenta malattie cardiache o angina, si può verificare un peggioramento di queste reazioni correlate all'infusione.
Spanish: Mediana TFT/SLP/SLE, meses
Italian: Mediana TTF/PFS/ EFS mesi
Spanish: En estos pacientes se debe considerar reducir la velocidad de la primera perfusión o un fraccionamiento de la dosis durante más de dos días durante el primer ciclo y algún ciclo posterior si el recuento de linfocitos es aún> 25 x 109/L.
Italian: In tali pazienti deve essere preso in considerazione, per la prima infusione, l'utilizzo di una velocità di infusione ridotta o una suddivisione della dose in due giorni durante il primo ciclo e in ogni ciclo successivo se la conta dei linfociti è ancora > 25 x 109/l.
Spanish: Cuando se ha conseguido la remisión con rituximab, la terapia inmunosupresora continuada puede considerarse para prevenir las recaídas.
Italian: Quando la remissione con rituximab è stata raggiunta, il proseguimento della terapia immunosoppressiva può essere considerato per prevenire le ricadute.
Spanish: neuropatía periférica con parálisis del nervio facial5
Italian: neuropatia periferica, paralisi del nervo facciale5
Spanish: Se trataron noventa y nueve pacientes con rituximab y el 12 % experimentaron al menos una RRP.
Italian: Novantanove pazienti sono stati trattati con rituximab e il 12 % ha manifestato almeno una IRR.
Spanish: Conservación de Rituzena
Italian: Come conservare Rituzena
Spanish: Fecha de la primera autorización: 13 / Julio / 2017
Italian: Data della prima autorizzazione: 13 luglio 2017 Data del rinnovo più recente:
Spanish: Esta tarjeta le proporciona
Italian: La presente scheda le fornisce informazioni su:
Spanish: Envase de 2 viales.
Italian: Confezioni da 2 flaconcini.
Spanish: No debe ser tratado con este medicamento si padece una infección activa o problemas graves
Italian: Non deve essere trattato con Rituzena se ha un'infezione attiva o un problema grave al
Spanish: El TAC realizará las actividades e intervenciones de farmacovigilancia necesarias según lo acordado en la versión del PGR incluido en el Módulo 1.8.2 de la Autorización de Comercialización y en cualquier actualización del PGR que se acuerde posteriormente.
Italian: Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell'autorizzazione all'immissione in commercio e in qualsiasi successivo aggiornamento approvato del RMP.
Spanish: Tabla 4 Resumen de los resultados clave de cuatro ensayos aleatorizados de fase III para evaluar el beneficio de rituximab con diferentes regímenes de quimioterapia en
Italian: Tabella 4 Riassunto dei risultati più importanti dei quattro studi randomizzati di fase III che hanno valutato il beneficio di rituximab con diversi regimi di chemioterapia nel linfoma follicolare.
Spanish: Aunque rituximab en monoterapia no tiene efecto mielosupresor, se recomienda prudencia antes de aplicar el tratamiento a pacientes con un recuento de neutrófilos < 1,5 x 109/l y/o plaquetas < 75 x 109/l, puesto que la experiencia clínica en esta población es limitada.
Italian: Sebbene rituximab non sia mielosoppressivo in monoterapia, deve essere posta particolare attenzione nel considerare il trattamento di pazienti con neutrofili < 1,5 x 109/l e/o con conta delle piastrine < 75 x 109/l, poiché per questo tipo di popolazione si ha una limitata esperienza clinica.
Spanish: La media de la Cmax fue del 16 al 19 % mayor después de la segunda perfusión comparándolo con la primera perfusión para ambas
Italian: Il valore medio della Cmax era tra 16 e 19 % più alto dopo la seconda infusione rispetto alla prima infusione per
Spanish: Rituzena puede utilizarse en adultos para el tratamiento de varias enfermedades distintas.
Italian: Rituzena può essere usato per il trattamento di molte e diverse condizioni negli adulti.
Spanish: (leucoencefalopatía multifocal progresiva o LMP).
Italian: (leucoencefalopatia multifocale progressiva o PML).
Spanish: perforación gastrointestinal7
Italian: infiltrati polmonari perforazione gastrointestinale7
Spanish: Pacientes en un estado inmunocomprometido grave Insuficiencia cardiaca grave (clase IV de la New York Heart Association) o enfermedades cardiacas graves no controladas (ver sección 4.4 sobre otros trastornos cardiovasculares).
Italian: Scompenso cardiaco grave (classe IV New York Heart Association) o malattia cardiaca grave e non controllata (vedere paragrafo 4.4 per altri disordini cardiaci).
Spanish: Las RRP en pacientes con granulomatosis con poliangeítis y poliangeítis microscópica fueron similares a las observadas en ensayos clínicos en pacientes con artritis reumatoide (ver sección 4.8).
Italian: Le IRR per i pazienti con granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica erano simili a quelle osservate negli studi clinici condotti in pazienti con artrite reumatoide (vedere paragrafo 4.8).
Spanish: Rituzena se suministra en viales monodosis, apirógenos, estériles, sin conservantes.
Italian: Rituzena viene fornito in flaconcini sterili, senza conservanti, apirogeni, monouso.