FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
English: Heart rate and rhythm
Czech: Srdeční frekvence a rytmus
English: Average cumulative number of Gd-enhancing T1 weighted lesions (95% CI) Rate reduction
Czech: Průměrný kumulativní počet T1 vážených lézí zvýrazněných Gd (95% CI) Snížení počtu
English: • Contact details of the siponimod prescriber.
Czech: • Kontaktní údaje lékaře předepisujícího siponimod.
English: These may be symptoms of macular oedema.
Czech: To mohou být příznaky makulárního otoku.
English: Active disease in SPMS is when there are still relapses or when MRI (magnetic resonance imaging) results show signs of inflammation.
Czech: O aktivní SPRS se jedná tehdy, když stále dochází k relapsům (znovuvzplanutí) nebo když výsledky MRI (zobrazování magnetickou rezonancí) vykazují známky zánětu.
English: The study involved randomisation of 1,651 patients to either siponimod 2 mg (N=1,105) or placebo (N=546); 82% of patients treated with siponimod and 78% of placebo-treated patients completed the study.
Czech: Studie zahrnovala randomizaci 1651 pacientů buď k léčbě siponimodem v dávce 2 mg (N = 1105) nebo na placebem (N = 546); Studii dokončilo 82 % pacientů léčených siponimodem a 78 % pacientů léčených placebem.
English: If macular oedema is confirmed, your doctor may advise you to stop Mayzent treatment.
Czech: Pokud je makulární otok potvrzen, může Vám lékař doporučit ukončení léčby přípravkem Mayzent.
English: Physicians should be vigilant for clinical symptoms or MRI findings suggestive of PML.
Czech: Lékaři mají být ostražití ohledně klinických příznaků nebo nálezů MRI naznačujících PML.
English: Investigations Very common
Czech: Vyšetření Velmi časté:
English: Siponimod readily crosses the blood-brain barrier.
Czech: Siponimod snadno přestupuje hematoencefalickou bariéru.
English: • Patients must use effective contraception during the treatment with siponimod.
Czech: • Pacientky musí během léčby siponimodem používat účinnou antikoncepci,
English: Contains lactose and soya lecithin.
Czech: Obsahuje laktózu a sójový lecithin.
English: The negative chronotropic effect of co-administration of siponimod and propranolol was evaluated in a dedicated pharmacodynamic/safety study.
Czech: Negativně chronotropní účinek současného podávání siponimodu a propranololu byl zkoumán ve speciální farmakodynamické/bezpečnostní studii.
English: • Pack containing 120 tablets
Czech: • balení obsahující 120 tablet.
English: If you forget to take Mayzent for 4 or more days in a row, call your doctor before you take the next dose.
Czech: Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Mayzent po dobu 4 nebo více dní v řadě, kontaktujte svého lékaře dříve, než užijete další dávku.
English: In certain cases the patient may not receive treatment with siponimod due to specific CYP2C9 genotype status.
Czech: V některých případech pacient nebude léčen siponimodem kvůli specifickému genotypu CYP2C9.
English: UV therapy during Mayzent treatment may increase your risk of developing skin cancer.
Czech: Léčba UV světlem během užívání přípravku Mayzent může zvýšit riziko vzniku kožních nádorů.
English: While in rats a higher number of foetuses with external, skeletal and visceral malformations (e.g. cleft palate and misshapen clavicles, cardiomegaly and oedema) were noted, in rabbit foetuses skeletal and visceral variations were predominantly observed.
Czech: Zatímco u potkanů byl zaznamenán vyšší počet plodů s externími, skeletálními a viscerálními malformacemi (např. rozštěpy patra a znetvoření klíční kosti, kardiomegalie a edémy), u králičích plodů byly pozorovány převážně skeletální a viscerální změny.
English: Medical advice should be given regarding the risk of harmful effects to the foetus associated with treatment and ultrasonography examinations should be performed.
Czech: Lékař má poradit ohledně rizika škodlivých účinků na plod spojených s léčbou a mají být provedena ultrasonografické vyšetření.
English: - Severe liver impairment (Child-Pugh class C).
Czech: - Těžká porucha funkce jater (Child-Pugh třída C).
English: • Have a negative pregnancy test before starting siponimod, which should be repeated at suitable intervals.
Czech: • mít k dispozici před zahájením léčby siponimodem negativní těhotenský test, který má být ve vhodných intervalech opakován.
English: Siponimod causes a transient reduction in heart rate and atrioventricular conduction on treatment initiation (see sections 4.4 and 4.8), which is mechanistically related to the activation of G-protein-coupled inwardly rectifying potassium (GIRK) channels via S1P1 receptor stimulation leading to cellular hyperpolarisation and reduced excitability.
Czech: Siponimod působí po zahájení léčby přechodné snížení srdeční frekvence a atrioventrikulárního vedení (viz body 4.4 a 4.8), což se mechanisticky vztahuje k aktivaci vnitřně rektifikovaných draslíkových kanálů spřažených s G proteinem (GIRK) prostřednictvím stimulace receptoru S1P1, což vede k buněčné hyperpolarizaci a snížené excitabilitě.
English: The majority of elevations occurred within 6 months of starting treatment.
Czech: Zvýšení se většinou objevilo během prvních 6 měsíců po zahájení léčby.
English: • Patients need to have chickenpox vaccination 1 month before starting siponimod treatment, if the patient is not protected against the virus.
Czech: • Pacienti musí být očkování proti planým neštovicím 1 měsíc před zahájením léčby siponimodem, pokud nejsou chráněni před virem.
English: Up to month 24
Czech: Do 24 měsíců
English: • Caution should be exercised in elderly patients with multiple co-morbidities, or advanced disease/disability (due to possible increased risks of, for example, infections, bradyarrhythmic events during treatment initiation).
Czech: • U starších pacientů s četnými komorbiditami nebo s pokročilým onemocněním/zdravotním postižením (např. možné zvýšené riziko infekcí, bradyarytmických příhod během zahajování léčby) je nutná obezřetnost.
English: Siponimod binds selectively to two out of five G-protein-coupled receptors (GPCRs) for S1P, namely S1P1 and S1P5.
Czech: Siponimod se selektivně váže na dva z pěti receptorů spřažených s G proteinem (GPCRs) pro S1P, jmenovitě S1P1 a S1P5.
English: • medicines for an irregular heartbeat, such as amiodarone, procainamide, quinidine or sotalol.
Czech: • léky na nepravidelnou srdeční činnost, jako jsou amiodaron, prokainamid, chinidin, nebo sotalol.
English: Your doctor may want you to have eye examinations before you start treatment and regularly while you are on treatment.
Czech: Váš lékař může požadovat oční vyšetření před zahájením léčby a pravidelně v jejím průběhu.
English: Patients with symptoms and signs consistent with CM should undergo prompt diagnostic evaluation.
Czech: Pacienti se známkami a příznaky odpovídajícími CM mají být neprodleně diagnosticky vyšetřeni.
English: Treatment needs to be reinitiated with a new titration pack.
Czech: Léčba musí být v těchto případech znovu zahájena novým titračním balením.
English: Nervous system disorders Very common
Czech: Poruchy nervového systému Velmi časté:
English: If you are taking a beta blocker, such as atenolol or propranolol, your doctor may ask you to temporarily stop your beta-blocker treatment until you have reached your full daily dose of Mayzent.
Czech: Pokud užíváte betablokátory, jako jsou atenolol nebo propranolol, může Vás lékař požádat o dočasné vysazení těchto přípravků do doby, než dosáhnete plné denní dávky přípravku Mayzent.
English: Due to its functional antagonism at S1P1 receptors, initial titration of siponimod successively desensitises GIRK channels until the maintenance dose is reached.
Czech: Vzhledem k jeho funkčnímu antagonismu na receptorech S1P1 počáteční titrace siponimodu postupně desenzibilizuje kanály GIRK, dokud není dosažena udržovací dávka.
English: If you have taken too many Mayzent tablets, or if you take your first tablet from the treatment dose pack instead of the titration pack by mistake, call your doctor straight away.
Czech: Jestliže jste užil(a) více přípravku Mayzent, než jste měl(a) Pokud jste užil(a) příliš mnoho tablet přípravku Mayzent, nebo pokud si omylem vezmete první tabletu z balení s léčebnou dávkou namísto titračního balení, okamžitě kontaktujte svého lékaře.
English: Patients treated with siponimod should be cautioned against exposure to sunlight without protection.
Czech: Pacienty léčené siponimodem je nutné varovat před expozicí slunečnímu světlu bez ochranných prostředků.
English: Consequently, siponimod is contraindicated during pregnancy (see section 4.3).
Czech: Proto je siponimod kontraindikován v těhotenství (viz bod 4.3).
English: ALT levels returned to normal within approximately 1 month after discontinuation of siponimod (see section 4.4).
Czech: Hladiny ALT se vrátily k normálu během přibližně 1 měsíce po ukončení léčby siponimodem (viz bod 4.4).
English: The differences in T2 lesion volume change and in percentage of brain volume change (average over months 12 and 24) compared to placebo were -1163 mm
Czech: Rozdíly ve změně objemu lézí T2 a v procentech změny objemu mozku (průměr za 12 a 24 měsíců) ve srovnání s placebem byly -1163 mm CI: -1484, -843 mm
English: Infections and infestations Common
Czech: Infekce a infestace Časté:
English: Mayzent is indicated for the treatment of adult patients with secondary progressive multiple sclerosis (SPMS) with active disease evidenced by relapses or imaging features of inflammatory activity (see section 5.1).
Czech: Přípravek Mayzent je indikován k léčbě dospělých pacientů se sekundárně progresivní roztroušenou sklerózou (SPMS) s aktivním onemocněním doloženým relapsy nebo zánětlivou aktivitou pomocí zobrazovacích metod (viz bod 5.1).
English: The addition of propranolol on top of siponimod pharmacokinetic/pharmacodynamic steady state had less pronounced negative chronotropic effects (less than additive) in comparison to addition of siponimod on top of propranolol pharmacokinetic/pharmacodynamic steady state (additive HR effect).
Czech: Přidání propranololu k siponimodu ve farmakokinetickém/farmakodynamickém ustáleném stavu vykazovalo méně výrazné negativně chronotropní účinky (méně než aditivní) v porovnání s přidáním siponimodu k propranololu ve farmakokinetickém/farmakodynamickém ustáleném stavu (aditivní HR účinek).
English: Respiratory effects
Czech: Účinky na respirační systém
English: • modafinil and certain other medicines can lower the levels of Mayzent in the blood of certain patients and can therefore stop it from working properly.
Czech: • modafinil a některé další přípravky mohou snižovat hladinu přípravku Mayzent v krvi některých pacientů a mohou mu tak bránit ve správném působení.
English: • Patients should be informed about the risk of skin malignancies while on treatment with siponimod and should be cautioned against exposure to sunlight without protection.
Czech: • Pacienti mají být informováni o riziku kožních malignit během léčby siponimodem a mají být upozorněni nevystavovat se bez ochrany slunečnímu záření.
English: - Active malignancies.
Czech: - Aktivní maligní onemocnění.
English: Since siponimod reduces blood lymphocyte counts via re-distribution in secondary lymphoid organs, peripheral blood lymphocyte counts cannot be utilised to evaluate the lymphocyte subset status of a patient treated with siponimod.
Czech: Protože siponimod snižuje počet periferních lymfocytů v krvi redistribucí do sekundárních lymfoidních orgánů, počty periferních lymfocytů nelze u pacientů léčených siponimodem použít k hodnocení populace lymfocytů.
English: You may not notice any symptoms in the early stages of macular oedema, and it can cause some of the same visual symptoms as an MS attack (optic neuritis).
Czech: V počátečních stádiích makulárního otoku nemusíte pozorovat žádné příznaky, a ten může vyvolat podobné zrakové příznaky jako ataka roztroušené sklerózy (optická neuritida).
English: In the extension part of the phase III clinical study, a case of cryptococcal meningitis (CM) has been reported (see section 4.4).
Czech: V extenzi klinické studie fáze III byl hlášen případ kryptokokové meningitidy (CM) (viz bod 4.4).
English: The receptor affected by siponimod (sphinosine-1-phosphate receptor) is known to be involved in vascular formation during embryogenesis.
Czech: Je známo, že receptor ovlivňovaný siponimodem (receptor pro sfingosin-1-fosfát) se podílí na formování cév během embryogeneze.
English: An up-titration regimen is used to reach the clinically therapeutic dose of 2 mg siponimod after 6 days and 4 additional days of dosing are required to reach the steady-state plasma concentrations.
Czech: Pro dosažení klinické terapeutické dávky 2 mg siponimodu po 6 dnech se používá titrační režim a k dosažení rovnovážných plazmatických koncentrací jsou zapotřebí 4 další dny podávání.
English: - Hypersensitivity to the active substance, or to peanut, soya or any of the excipients listed in section 6.1.
Czech: - Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na arašídy, sóju nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
English: • Patients should inform their doctor straight away if there is worsening of multiple sclerosis after stopping treatment with siponimod.
Czech: • Pacientky mají ihned informovat svého lékaře, pokud se po ukončení léčby siponimodem zhorší roztroušená skleróza.
English: The maximum decline in heart rate is seen in the first 6 hours post-dose.
Czech: Maximální pokles srdeční frekvence je pozorován během prvních 6 hodin po podání dávky.
English: After the first titration dose, the heart rate decrease starts within one hour and the day 1 decline is maximal at approximately 3 to 4 hours.
Czech: Pokles srdeční frekvence po první titrační dávce začíná během jedné hodiny a pokles v den 1 je nejvyšší po dobu přibližně 3-4 hodin.
English: No patients over 61 years of age were enrolled in clinical studies.
Czech: Pacienti nad 61 let věku nebyli do klinických hodnocení zařazeni.
English: With continued daily dosing, the lymphocyte count continues to decrease, reaching a nadir median (90% CI) lymphocyte count of approximately 0.560 (0.271-1.08) cells/nL in a typical CYP2C9*1*1 or *1*2 non-Japanese SPMS patient, corresponding to 20-30% of baseline.
Czech: Při pokračujícím denním dávkování pokračuje pokles počtu lymfocytů a dosahuje nejnižšího mediánu (90% CI) počtu lymfocytů přibližně 0,560 (0,271-1,08) buněk/nl u typického CYP2C9*1*1 nebo *1*2 u nejaponského pacienta s SPMS, odpovídající 20-30 % hodnot před léčbou.
English: On your first day of treatment with Mayzent, therefore, you should not drive or use machines.
Czech: První den léčby přípravkem Mayzent neřiďte a neobsluhujte stroje.
English: Compared to CYP2C9*1*1 subjects, individuals with the CYP2C9*2*2, *1*3, *2*3 and *3*3 genotypes have 20%, 35-38%, 45-48% and 74% smaller CL/F values, respectively.
Czech: Ve srovnání se subjekty s CYP2C9*1*1 mají jednotlivci s genotypy CYP2C9*2*2, *1*3, *2*3 a *3*3 o 20 %, 35-38 %, 45-48 %, respektive 74 % nižší hodnoty CL/F.
English: Absolute lymphocyte counts <0.2 x 10
Czech: Absolutní počet lymfocytů <0,2x10
English: Median age was 49 years, median disease duration was 16 years and median EDSS score was 6.0 at baseline.
Czech: Medián věku byl 49 let, medián doby trvání onemocnění byla 16,0 let a medián hodnoty EDSS před léčbou byl 6,0.
English: Animal studies have demonstrated siponimod-induced embryotoxicity and foetotoxicity in rats and rabbits and teratogenicity in rats, including embryo-foetal deaths and skeletal or visceral malformations at exposure levels comparable to the human exposure at the daily dose of 2 mg (see section 5.3).
Czech: Studie na zvířatech prokázaly siponimodem indukovanou embryotoxicitu a foetotoxicitu u potkanů a králíků a teratogenitu u potkanů, včetně ztráty plodu a malformací skeletu a vnitřních orgánů při expozičních hladinách srovnatelných s expozicí u člověka při denní dávce 2 mg (viz bod 5.3).
English: Treatment starts with 0.25 mg once daily on days 1 and 2, followed by once-daily doses of 0.5 mg on day 3, 0.75 mg on day 4, and 1.25 mg on day 5, to reach the patient's prescribed maintenance dose of siponimod starting on day 6 (see Table 1).
Czech: Léčba začíná dávkou 0,25 mg jednou denně ve dnech 1 a 2, následovaná dávkou 0,5 mg v den 3, 0,75 mg v den 4, a 1,25 mg v den 5, aby bylo u pacienta dosaženo předepsané udržovací dávky siponimodu počínaje dnem 6 (viz tabulka 1).
English: • Patients should call the doctor if a dose is missed during the first 6 days of treatment or for 4 or more consecutive days after initiating treatment with siponimod.
Czech: • Pacient má informovat lékaře, pokud je vynechána dávka během prvních 6 dnů léčby nebo po dobu 4 nebo více po sobě následujících dnů léčby siponimodem udržovací dávkou.
English: Difference in T2 lesion volume change
Czech: Rozdíl ve změně objemu T2 lézí
English: - During pregnancy and in women of childbearing potential not using effective contraception (see sections 4.4 and 4.6).
Czech: - Během těhotenství nebo u žen, které mohou otěhotnět a nepoužívají účinnou antikoncepci (viz body 4.4 a 4.6).
English: There is no experience with Mayzent in elderly patients.
Czech: Zkušenosti s použitím přípravku Mayzent u starších pacientů nejsou k dispozici.
English: Before initiation of treatment, women of childbearing potential must be informed of this risk to the foetus, must have a negative pregnancy test and must use effective contraception during treatment and for at least 10 days after treatment discontinuation (see sections 4.3 and 4.6).
Czech: Před zahájením léčby musí být ženy ve fertilním věku informovány o riziku pro plod, musí mít negativní těhotenský test a musí používat účinnou antikoncepci během léčby a po dobu nejméně 10 dní po ukončení léčby (viz body 4.3 a 4.6).
English: Two population pharmacokinetic analyses indicated that CYP2C9*1*1 and *1*2 subjects behave as extensive metabolisers, *2*2 and *1*3 subjects as intermediate metabolisers and *2*3 and *3*3 subjects as poor metabolisers.
Czech: Dvě populační farmakokinetické analýzy ukázaly, že subjekty s CYP2C9*1*1 a *1*2 se chovají jako silní metabolizéři, subjekty s *2*2 a *1*3 jako středně silní metabolizéři a subjekty s *2*3 a *3*3 jako slabí metabolizéři.
English: Your blood may also be tested before the start of treatment and periodically during treatment to check the white blood cell count.
Czech: Krevní testy mohou být též nutné před zahájením léčby a opakovaně během léčby kvůli kontrole počtu bílých krvinek.
English: If you are a woman who could become pregnant, your doctor will inform you about this risk before you start treatment with Mayzent and will ask you to do a pregnancy test in order to ensure that you are not pregnant.
Czech: Pokud jste žena, která může otěhotnět, lékař Vám vysvětlí toto riziko před zahájením léčby přípravkem Mayzent a požádá Vás, abyste si provedla těhotenský test k vyloučení možného těhotenství.
English: Siponimod did not affect male and female fertility in rats up to the highest dose tested, representing an approximate 19-fold safety margin based on human systemic exposure (AUC) at a daily dose of 2 mg.
Czech: Siponimod neovlivňoval samčí a samičí fertilitu u potkanů až do nejvyšší testované dávky, představující přibližně 19násobek bezpečné hodnoty odvozené od systémové expozice člověka (AUC) při denní dávce 2 mg.
English: • if you have ever had any of the following conditions (even if you are receiving treatment for them): severe heart disease, irregular or abnormal heartbeat (arrhythmia), stroke or other disease related to the blood vessels in the brain, a slow heart rate, fainting, disturbance of heart rhythm (indicated by abnormal ECG results).
Czech: • jestliže trpíte kterýmkoliv z následujících stavů (i pokud jste kvůli těmto stavům léčen(a)): závažná srdeční choroba, nepravidelný nebo nenormální srdeční puls (arytmie), mozková mrtvice nebo jiná choroba související s mozkovými cévami, pomalý srdeční puls, mdloby, poruchy srdečního rytmu (zjištěné z abnormálních výsledků EKG).
English: Siponimod exposure is therefore approximately 25%, 61%, 91% and 284% higher in CYP2C9*2*2, *1*3, *2*3 and *3*3 subjects, respectively, as compared to *1*1 subjects (see Table 4) (see sections 4.2 and 4.4).
Czech: Expozice siponimodu je proto přibližně o 25 %, 61 %, 91 %, respektive o 284 % vyšší u subjektů s CYP2C9*2*2, *1*3, *2*3 a *3*3, v porovnání se subjekty s *1*1 (viz tabulka 4) (viz body 4.2 a 4.4).
English: The upper bound of the one-sided 95% CI for the ΔΔQTcF at all time points remained below 10 ms. Categorical analysis revealed no treatment-emergent QTc values above 480 ms, no QTc increases from baseline of more than 60 ms and no corrected or uncorrected QT/QTc value exceeded 500 ms.
Czech: Analýza kategorií neodhalila žádné léčbou vyvolané hodnoty QTc nad 480 ms, neobjevilo se žádné zvýšení QTc ze základní hodnoty větší než 60 ms a žádná korigovaná nebo nekorigovaná hodnota QT/QTc nepřesáhla 500 ms.
English: Multiple doses of siponimod were associated with mild to moderate changes in FEV1 and FEF25-75% which were not dose- and daytime-dependent and were not associated with any clinical signs of increased airway resistance.
Czech: Opakované dávky siponimodu byly spojeny s mírnými až středně závažnými změnami FEV1 a FEF25-75%, které nebyly závislé na dávce a denní době a nebyly spojeny s žádnými klinickými známkami zvýšené rezistence dýchacích cest.
English: You must use effective contraception during treatment and up to 10 days after stopping treatment (see “Pregnancy, breast-feeding and fertility”).
Czech: Během léčby a po dobu nejméně 10 dnů po jejím ukončení musíte používat účinnou antikoncepci (viz “ Těhotenství, kojení a plodnost ”).
English: A transient, dose-dependent decrease in heart rate was observed during the initial dosing phase and plateaued at doses ≥5 mg. Bradyarrhythmic events (AV blocks and sinus pauses) were detected with a higher incidence under siponimod treatment compared to placebo.
Czech: Přechodný, na dávce závislý pokles srdeční frekvence byl pozorován během iniciální dávkovací fáze a dosáhl plató při dávkách ≥5 mg. Bradyarytmické příhody (AV blokády a sinusové pauzy) byly detekovány s vyšší incidencí při léčbě siponimodem v porovnání s placebem.
English: What Mayzent is and what it is used for
Czech: Co je přípravek Mayzent a k čemu se používá
English: In the subgroup of patients (n=827) without signs and symptoms of disease activity (defined as patients without relapse in the 2 years prior to the study and without presence of Gd-enhancing T1 lesions at baseline), effects on 3-month and 6-month CDP were small (risk reductions were 7% and 13%, respectively).
Czech: V podskupině pacientů (n=827) bez příznaků a symptomů aktivity onemocnění (definovaných jako pacienti bez relapsů během 2 let před studií a bez přítomnosti T1 lézí zvýrazněných Gd na začátku studie) byl vliv na 3měsíční a 6měsíční CDP malý (snížení rizika bylo 7 %, respektive 13 %).
English: Discontinuation of treatment 1 week prior to planned vaccination until 4 weeks after is recommended.
Czech: Doporučuje se přerušit léčbu 1 týden před plánovanou vakcinací a nezahajovat ji dříve než 4 týdny po vakcinaci.
English: • The signs and symptoms of infection during, and up to one month after treatment with siponimod need to be reported immediately to the prescriber.
Czech: • Známky a příznaky infekce během léčby a do jednoho měsíce po léčbě siponimodem je potřeba okamžitě hlásit předepisujícímu lékaři.
English: Although no dose adjustment is needed in patients with mild or moderate hepatic impairment, caution should be exercised when initiating treatment in these patients (see sections 4.4 and 5.2).
Czech: Ačkoliv u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávky, je třeba dbát opatrnosti při zahájení léčby u těchto pacientů (viz body 4.4 a 5.2).
English: • if you have ever had, or have, difficulties with your vision (in particular a condition called macular oedema) or an infection or inflammation of the eye (uveitis).
Czech: • jestliže jste trpěl(a) nebo trpíte poruchami zraku (zejména stavem zvaným makulární otok) nebo infekcí nebo zánětem oka (uveitida).
English: Mayzent 2 mg film-coated tablets are available in packs containing 28 tablets.
Czech: Přípravek Mayzent 2 mg potahované tablety je dostupný v balení obsahujícím 28 tablet.