FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
Portuguese: Em suma, os seguintes pontos não foram adequadamente abordados pelo requerente: (i) o impacto da utilização de diferentes estudos para comparação dos efeitos da formulação, (ii) a escolha de pontos temporais que não são consistentes com a fase de absorção e que não fornecem evidência da taxa e extensão da absorção, (iii) a solidez dos dados relativamente à precisão das estimativas necessárias para fornecer uma comparação adequada entre formulações.
Dutch: Samenvattend kan worden gesteld dat de volgende punten niet adequaat werden behandeld door de aanvrager: (i) de invloed van het gebruik van verschillende onderzoeken bij het vergelijken van de werking van formuleringen, (ii) de keuze van tijdstippen die niet in de absorptiefase vallen en geen informatie geven over de snelheid en mate van absorptie, (iii) de robuustheid van de gegevens in verhouding tot de nauwkeurigheid van de schattingen die nodig is voor een nauwkeurige vergelijking van de formuleringen.
Portuguese: Os dados fornecidos não são suficientes para garantir que as condições do estudo têm uma influência negligenciável nos dados até ao nível necessário para este tipo de pedido de âmbito regulamentar.
Dutch: De overgelegde gegevens zijn niet voldoende om te waarborgen dat de onderzoeksomstandigheden volgens de eisen voor dit type wettelijke indiening een verwaarloosbare invloed hebben op de gegevens.
Portuguese: Chegou-se a acordo durante o procedimento descentralizado relativamente aos dados submetidos para suportar a segurança e eficácia nas espécies alvo, bovinos e equinos.
Dutch: Tijdens de gedecentraliseerde procedure werd overeenstemming bereikt ten aanzien van gegevens die werden ingediend ter ondersteuning van de veiligheid en werkzaamheid voor de doeldiersoorten rundvee en paarden.
Portuguese: Ambos os estudos demonstraram que o meloxicam é rapidamente eliminado dos tecidos do suíno, situando-se abaixo dos LMR na maioria dos tecidos no espaço de um dia a contar da administração.
Dutch: Uit beide onderzoeken bleek dat meloxicam snel uit de weefsels van het varken wordt geëlimineerd en het gehalte ervan in de meeste weefsels binnen een dag na toediening minder dan de MRL bedraagt.
Portuguese: A substância ativa está incluída em medicamentos veterinários atualmente autorizados na União Europeia através do procedimento centralizado, bem como a nível nacional, para utilização em bovinos, suínos, equinos, cães e gatos.
Dutch: De werkzame stof wordt gebruikt in diergeneesmiddelen die momenteel in de Europese Unie via de gecentraliseerde toelatingsprocedure en ook nationaal zijn goedgekeurd voor gebruik bij rundvee, varkens, paarden, honden en katten.
Portuguese: O CVMP não considera que a comparação de resíduos de dois medicamentos diferentes num único ponto temporal permita que se tirem conclusões quanto ao perfil concentração no sangue-tempo ou que os estudos forneçam uma estimativa precisa da biodisponibilidade relativa.
Dutch: Het CVMP accepteert niet dat op basis van de vergelijking van residuen van twee verschillende geneesmiddelen op één tijdstip conclusies over het bloedconcentratie-tijdprofiel kunnen worden getrokken of dat de onderzoeken een nauwkeurige schatting van de relatieve biologische beschikbaarheid geven.
Portuguese: Os medicamentos experimental e de referência são soluções aquosas qualitativamente idênticas, que diferem apenas a nível da concentração de meloxicam e de um dos excipientes;
Dutch: Het onderzoeksgeneesmiddel en het referentiemiddel zijn kwalitatief identieke waterige oplossingen, die alleen verschillen wat betreft de concentratie van meloxicam en een van de excipiëntia;
Portuguese: Relatos da literatura sugerem que a taxa de absorção de uma substância pode aumentar com o decréscimo do volume injetável e o crescimento da concentração.
Dutch: Rapporten uit de literatuur wijzen erop dat de absorptiesnelheid van een stof hoger kan zijn bij een lager injectievolume en een hogere concentratie.
Portuguese: Contudo, no caso da aprovação regulamentar de um medicamento genérico/híbrido na qual a finalidade do estudo é demonstrar quaisquer efeitos de formulação, espera-se que os dados farmacocinéticos comparativos sejam recolhidos a partir de um único estudo com condições de estudo controladas (por exemplo, métodos de amostragem, métodos analíticos, grupo animal homogéneo) de modo a minimizar o efeito de outras variáveis.
Dutch: Voor de wettelijke goedkeuring van een generiek/hybride middel waarbij het doel van het onderzoek is de werking van de formulering aan te tonen, wordt echter verwacht dat vergelijkende farmacokinetische gegevens worden verkregen uit één enkel onderzoek met gecontroleerde onderzoeksomstandigheden (bijv. monsternamemethoden, analytische methoden, homogene diergroep) om het effect van andere variabelen te minimaliseren.
Portuguese: Para tal, o requerente deve estabelecer uma ligação entre o medicamento experimental e o medicamento de referência e, na medida em que o medicamento se apresenta sistemicamente ativo, as suposições por detrás do conceito de bioequivalência permitiriam isto.
Dutch: Hiertoe moet de aanvrager vaststellen of er een verband bestaat tussen het onderzoeksgeneesmiddel en het referentiemiddel, en aangezien het middel een systemische werking heeft, is dit op basis van de veronderstellingen achter het concept van bio-equivalentie mogelijk.
Portuguese: Momento e número de pontos de amostragem e como estes se relacionam com a caracterização da taxa e extensão da absorção e IV.
Dutch: De tijdstippen en het aantal van de monsternamepunten en hoe dit in verband staat tot de bepaling van de snelheid en mate van absorptie, en IV.
Portuguese: • na medida em que este é um pedido "híbrido" genérico, na ausência de outros dados, os princípios da bioequivalência teriam de ser aplicados para determinar a segurança e eficácia esperadas do medicamento por extrapolação dos dados pré-clínicos e clínicos do medicamento de referência.
Dutch: • aangezien dit een generieke ‘hybride' aanvraag betreft, bij het ontbreken van andere gegevens de principes van bio-equivalentie dienen te worden toegepast om de verwachte veiligheid en werkzaamheid van het geneesmiddel te bepalen door extrapolatie van de preklinische en klinische gegevens van het referentiemiddel.
Portuguese: Estas questões não foram resolvidas e, por conseguinte, foram remetidas para o CMD(v), o qual deu início a um procedimento de consulta nos ternos do n.º 1 do artigo 33.º da Diretiva 2001/82/CE.
Dutch: Aangezien deze kwesties onopgelost bleven, werd een verwijzingsprocedure krachtens artikel 33, lid 1, van Richtlijn 2001/82/EG ingeleid door de CMD(v).
Portuguese: Nesta situação, os princípios da bioequivalência teriam de ser aplicados de modo a permitir a extrapolação dos dados de segurança e eficácia a partir do medicamento de referência.
Dutch: In dit geval zouden de principes van bio-equivalentie moeten worden toegepast om de veiligheids- en werkzaamheidsgegevens van het referentiemiddel te kunnen extrapoleren.
Portuguese: Os estudos apresentados avaliam a depleção dos resíduos tecidulares após a administração dos medicamentos nas espécies alvo na taxa de dose e via de administração recomendadas ou propostas, com a finalidade de determinar quando é que esses atingem níveis inferiores aos limites máximos de resíduos (LMR).
Dutch: In de overgelegde onderzoeken wordt de depletie beoordeeld van residuen in weefsel na de toediening van de middelen bij de doeldiersoort met de aanbevolen of voorgestelde dosis en toedieningsweg, met het doel te bepalen wanneer de gehaltes ervan minder dan de MRL's bedragen.
Portuguese: Apesar de os níveis do meloxicam no tecido do fígado e dos músculos serem semelhantes no ponto de amostragem às 4 horas no caso de ambos os medicamentos, isto reflete um único ponto temporal, não dando qualquer indicação sobre se os níveis plasmáticos seriam semelhantes ao longo de toda a duração da curva de concentração no sangue-tempo.
Dutch: Hoewel de meloxicamspiegels in lever- en spierweefsel voor beide middelen vergelijkbaar zijn bij de monstername na 4 uur, gaat het slechts om één enkel tijdstip en hieruit is niet op te maken of de plasmaspiegels gedurende de hele duur van de bloedconcentratie-tijdcurve vergelijkbaar zijn.
Portuguese: O principal risco restante deriva da incerteza causada pela ausência de dados relativamente ao perfil farmacocinético e exposição ao meloxicam após a injeção intramuscular da dose de 40 mg/ml do medicamento experimental em suínos.
Dutch: Het voornaamste resterende risico vloeit voort uit de onzekerheid door het ontbreken van gegevens over het farmacokinetische profiel en de blootstelling aan meloxicam na intramusculaire injectie van het 40 mg/ml-onderzoeksmiddel bij varkens.
Portuguese: Contudo, no caso dos suínos, nos quais o medicamento é administrado por via intramuscular, o requerente não forneceu evidência suficiente da taxa e extensão relativas da absorção que permitissem proceder a uma extrapolação dos dados a partir do medicamento de referência.
Dutch: Voor varkens, waarbij het geneesmiddel intramusculair wordt toegediend, heeft de aanvrager echter niet voldoende informatie overgelegd over de relatieve snelheid en mate van absorptie om extrapolatie van de gegevens van het referentiemiddel mogelijk te maken.
Portuguese: É de notar que, no caso dos bovinos e equinos, o requerente está isento do fornecimento de um estudo de bioequivalência in vivo ao abrigo da isenção nos termos do artigo 7.1.a da norma orientadora do CVMP relativa à realização de estudos de bioequivalência para medicamentos veterinários (EMA/CVMP/016/00-Rev.2)1 (NO Bioequivalência).
Dutch: Er dient te worden opgemerkt dat de aanvrager voor rundvee en paarden is vrijgesteld van overlegging van een in-vivobioequivalentieonderzoek krachtens vrijstelling 7.1.a van de richtlijn van het CVMP over de uitvoering van bio-equivalentieonderzoeken voor diergeneesmiddelen (EMA/CVMP/016/00-Rev.2)1 (bioequivalentierichtlijn).
Portuguese: Resumo da avaliação científica do Melosolute 40 mg/ml solução injetável
Dutch: Algehele samenvatting van de wetenschappelijke beoordeling van Melosolute 40 mg/ml oplossing voor injectie
Portuguese: Comité para a formulação de Metacam 5 mg/ml.
Dutch: Comité geaccepteerd voor de Metacam 5 mg/ml-formulering.
Portuguese: Este é um pedido "híbrido" e os requisitos diferem dos requisitos de um medicamento genérico devido ao facto de a formulação experimental conter um aumento da concentração da substância ativa em comparação com a formulação de referência.
Dutch: Dit betreft een ‘hybride' aanvraag, waarvoor andere eisen gelden dan voor een generiek middel vanwege het feit dat de onderzoeksformulering een hogere concentratie van de werkzame stof bevat vergeleken met de referentieformulering.
Portuguese: Apesar do risco teórico existente de aumento da inflamação no local da injeção devido ao aumento da tonicidade da formulação de 40 mg/ml, em comparação com a concentração inferior do medicamento de referência, as observações clínicas do local da injeção e a patologia macroscópica e microscópica realizada durante o estudo dos resíduos indicaram ser mínimas as respostas inflamatórias locais.
Dutch: Hoewel er theoretisch gezien een verhoogd risico bestaat op ontsteking op de injectieplaats vanwege de hogere toniciteit van de 40 mg/ml-formulering vergeleken met de lagere concentratie van het referentiemiddel, wezen klinische waarnemingen ter hoogte van de injectieplaats en tijdens het residuonderzoek uitgevoerde macroscopische en microscopische pathologie erop dat er sprake was van minimale lokale ontstekingsresponsen.
Portuguese: Efeito do número de animais submetidos a colheita de amostras na fiabilidade dos resultados (tendo em conta que, no caso de um estudo de bioequivalência padrão, a relação medicamento experimental/referência dos parâmetros essenciais se deve situar dentro de limites estatísticos predefinidos).
Dutch: Het effect dat het aantal onderzochte dieren heeft op de betrouwbaarheid van de resultaten (daarbij rekening houdend met het feit dat voor een standaardbio-equivalentieonderzoek de verhouding tussen de centrale parameters van onderzoeks- en referentiemiddel binnen vooraf gedefinieerde statistische grenzen moet vallen)
Portuguese: Nos casos em que não é possível ou cientificamente relevante realizar um estudo de bioequivalência/farmacocinético a nível do sangue, devem ser utilizados meios alternativos (como estudos de parâmetros clínicos de avaliação final) para demonstrar a equivalência terapêutica.
Dutch: In gevallen waarbij het niet mogelijk of wetenschappelijk relevant is om een bloedspiegelbio-equivalentie-/farmacokinetisch onderzoek uit te voeren, moet de therapeutische equivalentie op een alternatieve wijze (zoals met onderzoeken met klinische eindpunten) worden aangetoond.
Portuguese: Não foi quantificado qualquer aumento da taxa/extensão da absorção para Melosolute 40 mg/ml num estudo farmacocinético comparativo com o medicamento de referência e poderia ter implicações em termos de segurança para o animal alvo.
Dutch: Er is geen verhoging in de snelheid/mate van absorptie gekwantificeerd voor Melosolute 40 mg/ml in een vergelijkend farmacokinetisch onderzoek met het referentiemiddel, en dit zou gevolgen kunnen hebben met betrekking tot de veiligheid voor het doeldier.
Portuguese: O número de animais utilizado em cada um dos estudos de resíduos foi insuficiente para alcançar a precisão necessária.
Dutch: Voor de vereiste nauwkeurigheid werd een ontoereikend aantal dieren gebruikt in elk van de residuonderzoeken.
Portuguese: Na lista de perguntas do CVMP, foi solicitado ao requerente que abordasse (i) o efeito de comparação dos resultados de estudos realizados em separado, (ii) o efeito do número de animais sujeitos à colheita de amostras na fiabilidade dos resultados (tendo em conta que, no caso de um estudo de bioequivalência padrão, a relação medicamento experimental/referência dos parâmetros essenciais se deve situar dentro de limites estatísticos predefinidos); (iii) o momento e o número de pontos de amostragem e como estes se relacionam com a caracterização da taxa e extensão da absorção; e (iv) o modo como as concentrações de meloxicam nos tecidos colhidos para amostras (fígado, rim, músculo e local de injeção) se relacionam com a farmacocinética plasmática.
Dutch: In de lijst met vragen van het CVMP werd de aanvrager verzocht het volgende te bespreken: (i) het effect van vergelijking van resultaten van afzonderlijk uitgevoerde onderzoeken, (ii) het effect dat het aantal onderzochte dieren heeft op de betrouwbaarheid van de resultaten (daarbij rekening houdend met het feit dat voor een standaardbio-equivalentieonderzoek de verhouding tussen de centrale parameters van onderzoeks- en referentiemiddel binnen vooraf gedefinieerde statistische grenzen moet vallen), (iii) de tijdstippen en het aantal van de monsternamepunten en hoe dit in verband staat tot de bepaling van de snelheid en mate van absorptie, en (iv) hoe de meloxicamconcentraties in de weefselmonsters (lever, nieren, spieren en injectieplaats) in verband staan met de plasmafarmacokinetiek.
Portuguese: Esta é a abordagem padrão que foi aplicada no passado para as injeções administradas por via intramuscular ou subcutânea quando a concentração da substância ativa era alterada, e seria possível e cientificamente válido para o requerente realizar um estudo farmacocinético comparativo destinado a comparar a formulação de Melosolute 40 mg/ml com a formulação de Metacam 20 mg/ml.
Dutch: Dit is de standaardaanpak die in het verleden is toegepast voor intramusculair of subcutaan toe te dienen injecties bij wijziging van de concentratie van de werkzame stof, en het zou voor de aanvrager mogelijk en wetenschappelijk valide zijn om een vergelijkend farmacokinetisch onderzoek uit te voeren om de Melosolute 40 mg/ml-formulering te vergelijken met de Metacam 20 mg/ml-formulering.
Portuguese: As concentrações de meloxicam nos tecidos colhidos para amostras (fígado, rim, músculo e local de injeção) e a sua relação com a farmacocinética plasmática.
Dutch: De meloxicamconcentraties in de weefselmonsters (lever, nieren, spieren en injectieplaats) en hoe deze in verband staan met de plasmafarmacokinetiek
Portuguese: Os níveis de concentração tecidulares foram obtidos em amostras colhidas às 4 horas e aos 2, 4 e 8 dias (estudo de 20 mg/ml) ou 1, 3 e 5 dias após a administração final (estudo de 40 mg/ml).
Dutch: De weefselconcentraties werden verkregen van monsters genomen na 4 uur en 2, 4 en 8 dagen (onderzoek met 20 mg/ml) of 1, 3 en 5 dagen na de laatste toediening (onderzoek met 40 mg/ml).
Portuguese: Constata-se também que a NO Bioequivalência não confere uma isenção dos estudos in vivo para as soluções destinadas a injeção parentérica, quando existe uma diferença a nível da concentração da substância ativa.
Dutch: Er wordt ook opgemerkt dat de bio-equivalentierichtlijn geen vrijstelling geeft van in-vivo-onderzoeken voor oplossingen die zijn bestemd voor parenterale injectie indien er sprake is van een verschil in concentratie van de werkzame stof.
Portuguese: Isto é suportado tanto pela evidência do estudo de bioequivalência realizado entre Metacam 5 mg/ml e Metacam 20 mg/ml, que demonstrou que a Cmax e a AUC foram mais elevadas na formulação de concentração superior, como pelos achados em estudos de resíduos que sugerem uma absorção mais rápida do medicamento de 40 mg/ml.
Dutch: Dit wordt ondersteund door de informatie uit het bio-equivalentieonderzoek tussen Metacam 5 mg/ml en Metacam 20 mg/ml, waaruit bleek dat Cmax en AUC hoger waren voor de hoger geconcentreerde formulering, alsook door de bevindingen in residuonderzoeken, die wijzen op een snellere absorptie bij het 40 mg/ml-middel.
Portuguese: Com base nos dados disponíveis, o Comité ponderou se a bioequivalência do medicamento experimental com o medicamento de referência na espécie alvo suínos fora comprovada.
Dutch: Het Comité heeft bestudeerd of de bio-equivalentie van het onderzoeksgeneesmiddel met het referentiemiddel in de doeldiersoort varkens was bewezen, op grond van de beschikbare gegevens.
Portuguese: Contudo, o requerente reivindica a ocorrência de uma distribuição muito rápida do meloxicam do local de injeção intramuscular para a circulação geral e, subsequentemente, uma eliminação muito rápida de tecidos como fígado, rins e músculo, tomando em consideração a semivida de eliminação idêntica em suínos após a administração intravenosa ou intramuscular, o que justifica o pedido para a isenção de um estudo de bioequivalência em suínos baseado nos resultados do estudo de depleção dos resíduos, em comparação com o medicamento Metacam 20 mg/ml.
Dutch: De aanvrager stelt echter dat meloxicam zich erg snel van de plaats van de intramusculaire injectie in de bloedsomloop verspreidt en vervolgens erg snel uit weefsels zoals de lever, de nieren en de spieren wordt geëlimineerd, rekening houdend met de identieke eliminatiehalfwaardetijd bij varkens na intraveneuze of intramusculaire toediening, wat de claim voor vrijstelling van een bio-equivalentieonderzoek bij varkens rechtvaardigt op grond van de resultaten van het residudepletieonderzoek in vergelijking met die van het Metacam 20 mg/ml-middel.
Portuguese: Por conseguinte, o CVMP recomenda a recusa da concessão da Autorização de Introdução no Mercado para Melosolute 40 mg/ml solução injetável para a espécie alvo suínos.
Dutch: Het CVMP adviseert daarom de weigering van het verlenen van de handelsvergunning voor Melosolute 40 mg/ml oplossing voor injectie voor de doeldiersoort varkens.
Portuguese: Com base nos dados apresentados e nas respostas dadas às perguntas, o CVMP concluiu que os dados relativos a Melosolute 40 mg/ml solução injetável para bovinos, suínos e equinos não estiveram em conformidade com os requisitos da Diretiva 2001/82/CE e que, atualmente, a relação risco-benefício não é favorável.
Dutch: Op grond van de overgelegde gegevens en de antwoorden op de vragen heeft het CVMP geconcludeerd dat de gegevens voor Melosolute 40 mg/ml oplossing voor injectie voor rundvee, varkens en paarden niet in overeenstemming waren met de eisen van Richtlijn 2001/82/EG en dat de batenrisicoverhouding momenteel niet als positief kan worden beschouwd.
Portuguese: Foram identificados potenciais riscos graves durante o procedimento descentralizado pela Irlanda e pelo Reino Unido, dado que estes países consideraram que a bioequivalência de Melosolute 40 mg/ml solução injetável com o medicamento de referência, Metacam 20 mg/ml solução injetável não fora demonstrada de forma suficiente para a espécie alvo suínos, não tendo sido fornecidos outros dados satisfatórios que permitissem a extrapolação dos dados de segurança e eficácia a partir do medicamento de referência para essa espécie.
Dutch: Er werden tijdens de gedecentraliseerde procedure mogelijke ernstige risico's vastgesteld door Ierland en het Verenigd Koninkrijk aangezien zij van oordeel waren dat de bio-equivalentie van Melosolute 40 mg/ml oplossing voor injectie met het referentiemiddel, Metacam 20 mg/ml oplossing voor injectie, niet voldoende was aangetoond voor de doeldiersoort varkens en er geen andere toereikende gegevens waren overgelegd om veiligheids- en werkzaamheidsgegevens van het referentiemiddel te kunnen extrapoleren voor deze diersoort.
Portuguese: Possui também propriedades antiendotóxicas que inibem a produção do tromboxano B2 induzida por administração da endotoxina da E. coli em vitelos, vacas lactantes e suínos.
Dutch: Het middel heeft ook anti-endotoxische eigenschappen die de productie van tromboxaan B2 remmen die wordt geïnduceerd door de toediening van E. coli-endotoxine bij kalveren, melkgevende koeien en varkens.
Portuguese: Contudo, num estudo de bioequivalência, o princípio é que as concentrações no sangue são determinadas ao longo de um determinado quadro temporal, incluindo de forma crítica a fase de absorção, para obter uma estimativa da Cmax e da AUC, com o conhecimento de que estas se correlacionam com o efeito terapêutico.
Dutch: Een bio-equivalentieonderzoek bestaat er in principe in dat in een bepaald tijdsbestek, waarbij het cruciaal is dat de absorptiefase wordt omvat, bloedconcentraties worden bepaald waaruit een schatting wordt gemaakt van Cmax en AUC, die zoals bekend correleren met therapeutische werking.
Portuguese: • os dados de depleção dos resíduos não forneceram evidência sólida que permitisse quantificar qualquer diferença na taxa e extensão da absorção de meloxicam entre Melosolute 40 mg/ml e Metacam 20 mg/ml e, por conseguinte, quantificar o seu impacto na segurança e eficácia clínicas; os pormenores relativos à espécie alvo suínos que foram submetidos em suporte do pedido não estão em conformidade com o artigo 13.º da Diretiva 2001/82/CE e, por conseguinte, não satisfazem os critérios de autorização em termos de segurança e eficácia para a espécie alvo suínos.
Dutch: • de overgelegde residudepletiegegevens geen robuuste informatie gaven waaruit verschillen in de snelheid en mate van absorptie van meloxicam tussen Melosolute 40 mg/ml en Metacam 20 mg/ml, en daardoor de invloed ervan op de klinische veiligheid en werkzaamheid, kunnen worden gekwantificeerd; de gegevens over de doeldiersoort varkens die werden ingediend ter ondersteuning van de aanvraag niet voldoen aan artikel 13 van Richtlijn 2001/82/EG, en dientengevolge ten aanzien van de veiligheid en werkzaamheid voor de doeldiersoort varkens niet voldoen aan de criteria voor toelating.
Portuguese: Para este pedido "híbrido" genérico, os benefícios são extrapolados a partir dos dados de segurança e eficácia para o medicamento de referência, Metacam 20 mg/ml.
Dutch: Voor deze generieke ‘hybride' aanvraag worden de voordelen geëxtrapoleerd van de veiligheids- en werkzaamheidsgegevens voor het referentiemiddel, Metacam 20 mg/ml.
Portuguese: Por conseguinte, o requerente não forneceu dados satisfatórios em suínos que permitam a extrapolação dos dados de segurança e eficácia do medicamento Metacam 20 mg/ml e que possibilitem a inclusão desta espécie na informação do medicamento.
Dutch: De aanvrager heeft daarom geen toereikende gegevens voor varkens overgelegd om de veiligheids- en werkzaamheidsgegevens van het Metacam 20 mg/ml-middel te kunnen extrapoleren en deze diersoort in de productinformatie te kunnen vermelden.