FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
English: The treating physician must ensure that patients do not receive ganciclovir or valganciclovir within 24 hours prior to the administration of Zalmoxis.
Czech: Ošetřující lékař musí zajistit, že pacienti nebudou dostávat ganciklovir nebo valganciklovir během 24 hodinách před podáním přípravku Zalmoxis.
English: There was no significant difference regarding leukaemia free survival and the chance for relapse.
Czech: Žádný významný rozdíl nebyl zjištěn v přežití bez známek leukémie a riziku relapsu.
English: Frequency and Adverse reactions Very common
Czech: Četnost výskytu a nežádoucí účinky Velmi časté
English: For the patients who achieved immune reconstitution, a nonrelapse mortality (NRM) of 17% was reported, with 35% of these patients being disease free at 5 years and 34% alive at 10 years.
Czech: byla hlášena mortalita bez relapsu (NRM) u 17 %, kdy 35 % těchto pacientů bylo bez známek onemocnění po 5 letech a 34 % bylo naživu po 10 letech.
English: Opaque, off-white frozen dispersion.
Czech: Neprůhledná, téměř bílá zmrazená disperze.
English: Healthcare professionals handling Zalmoxis should therefore take appropriate precautions (wearing gloves and glasses) to avoid potential transmission of infectious diseases.
Czech: Zdravotnický personál manipulující s přípravkem Zalmoxis proto musí přijmout vhodná bezpečnostní opatření (nosit ochranné rukavice a brýle), aby se předešlo možnému přenosu infekčních onemocnění.
English: Zalmoxis can only be prescribed and administered in a hospital by a doctor or a nurse who is trained in administering this medicine.
Czech: Přípravek Zalmoxis smí být předepisován a podáván pouze v nemocnici lékařem nebo zdravotní sestrou, která je k podávání tohoto léčivého přípravku vyškolena.
English: - If you have any further questions, ask your doctor, or a physician experienced in the medical treatment of blood cancer.
Czech: - Máte-li jakékoliv další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékaře, který má zkušenosti s léčbou krevního nádorového onemocnění.
English: Precautions to be taken before handling or administering the medicinal product Before infusion it must be confirmed that the patient identity matches the essential unique information reported on the Zalmoxis bag label and on the related Certificate of Analysis (CoA).
Czech: Opatření, která je nutno učinit před manipulací s léčivým přípravkem nebo jeho podáním Před infuzí se musí potvrdit, že identita pacienta odpovídá zásadním jedinečným informacím uvedeným na štítku vaku s přípravkem Zalmoxis a na souvisejícím certifikátu o analýze (CoA).
English: • Zalmoxis must be used be immediately after removal from the shipping container.
Czech: • Přípravek Zalmoxis se musí použít neprodleně po vyjmutí z přepravního obalu.
English: Zalmoxis has been manufactured specifically for you and cannot be administered to any other patient.
Czech: Přípravek Zalmoxis byl vyroben specificky pro Vás a nelze jej podat žádnému jinému pacientovi.
English: Cases in which Zalmoxis cannot be supplied / infused In some cases, the patient may be unable to receive Zalmoxis because of manufacturing issues.
Czech: Případy, kdy přípravek Zalmoxis není možné dodat/podat infuzí V některých případech nemusí pacient přípravek Zalmoxis dostat kvůli problémům ve výrobě.
English: The recommended dose and schedule is 1 ± 0.2 x 107 cells/kg given as an intravenous infusion at a time interval of 21-49 days from transplantation, in the absence of spontaneous immune reconstitution and/or development of graft-versus-host disease (GvHD).
Czech: Doporučená dávka a schéma je 1 ± 0,2 x 107 buněk/kg v podobě intravenózní infuze v časovém intervalu 21-49 dnů od transplantace za nepřítomnosti spontánní imunitní rekonstituce a/nebo rozvoje reakce štěpu proti hostiteli (GvHD).
English: Additional infusions are administered at approximately one month intervals for a maximum of four times, until a circulating T lymphocyte count is equal to or more than 100 per µL.
Czech: Další infuze se podávají v přibližně jednoměsíčních intervalech maximálně čtyřikrát, dokud nebude počet cirkulujících T-lymfocytů roven, nebo větší než 100 na µl.
English: No detrimental effects on such activities are predicted from the pharmacology of the medicinal product.
Czech: Na základě farmakologie léčivého přípravku se nepředpovídají žádné škodlivé účinky pro takové činnosti.
English: • When completely thawed, remove the Zalmoxis bag out from the double envelopment, dry it off and disinfect the outside.
Czech: • Po úplném rozmrazení vyjměte vak s přípravkem Zalmoxis z dvojitého obalu, osušte ho a vnější povrch dezinfikujte.
English: Of 30 patients receiving Zalmoxis, 23 patients (77%) obtained immune reconstitution, with a median time of 31 days after the first infusion.
Czech: Z 30 pacientů, jimž byl podáván přípravek Zalmoxis, u 23 pacientů (77 %) došlo k imunitní rekonstituci se střední dobou 31 dnů po první infuzi.
English: Globally, acute episodes of GvHD occurred in 10 patients (33%) with a median time to onset of 90 days after HSCT and 42 days after last infusion of Zalmoxis cells.
Czech: Globálně se vyskytly akutní epizody GvHD u 10 pacientů (33 %) se střední dobou do nástupu 90 dnů po HSCT a 42 dnů po poslední infuzi buněk přípravku Zalmoxis.
English: However myeloablative conditioning regimens performed in the context of a haploidentical bone marrow transplantation is associated with sterility.
Czech: Režimy myeloablačního kondicionování prováděného v kontextu transplantace haploidentické kostní dřeně jsou však spojeny se sterilitou.
English: In some cases you may not be able to receive a scheduled infusion of Zalmoxis.
Czech: V některých případech nemusí být možné, abyste dostal(a) naplánovanou infuzi přípravku Zalmoxis.
English: If the medicinal product is not immediately prepared for infusion, transfer the bag in liquid nitrogen vapour.
Czech: Pokud léčivý přípravek nebude bezprostředně připraven k infuzi, přeneste vak do kapalného dusíku.
English: Other medicines and Zalmoxis
Czech: Další léčivé přípravky a přípravek Zalmoxis
English: Zalmoxis is obtained by donor blood cells.
Czech: Zalmoxis je získáván z dárcovských krevních buněk.
English: Obligation to complete post-authorisation measures
Czech: Povinnost dokončit poregistrační opatření
English: In addition to T cells, NK cells and residual levels of monocytes and of B cells may be present.
Czech: Kromě Tlymfocytů mohou být přítomny NK buňky a zbytkové hladiny monocytů a B-lymfocytů.
English: Patients characterized by condition a) could be administered Zalmoxis 24 hours following the antiviral therapy discontinuation; patients characterized by conditions b) and c) could be administered Zalmoxis after an adequate wash out period.
Czech: Pacienti, u nichž platí podmínka a), mohou dostat přípravek Zalmoxis 24 hodin po vysazení antivirové terapie; pacienti, u nichž platí podmínky b) a c), mohou dostat přípravek Zalmoxis po adekvátním vymývacím období.
English: OTHER SPECIAL WARNING(S), IF NECESSARY Patient specific product not to be administered to other patients
Czech: DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ Přípravek specifický pro daného pacienta, který nesmí být podáván jiným pacientům
English: • While holding the top of the envelope bag out of the water, put it in a 37±1°C water bath being careful not to allow water to penetrate the seal.
Czech: • Držte horní okraj obálky mimo dosah vody a současně ji vložte do vodní lázně o teplotě 37 ± 1 °C, přičemž dbejte na to, aby voda nepronikla spojem.
English: Treatment plan consisted of the administration of genetically modified donor's T lymphocytes (ranging from 1 x 106 to 1 x 107 cells/kg body weight).
Czech: Léčebný plán zahrnoval podávání geneticky modifikovaných dárcovských T-lymfocytů (v rozsahu od 1 x 106 až 1 x 107 buněk/kg tělesné hmotnosti).
English: These cells will be genetically modified by introducing a “suicide” gene (HSV-TK Mut2) in their genetic code which can be activated later on in case of graft-versus-host disease.
Czech: Tyto buňky budou geneticky upraveny zavedením „sebevražedného“ genu (HSV-TK Mut2) do jejich genetického kódu, který lze aktivovat později v případě reakce štěpu proti hostiteli.
English: Immunosuppressive therapy also affects immunocompetent cells as such infused with Zalmoxis.
Czech: Imunosupresivní terapie má také vliv na imunokompetentní buňky, které jsou v přípravku Zalmoxis podávány.
English: - If you are taking medicines to suppress your immune system or you are taking G-CSF (that stimulates the bone marrow to produce blood cells) after receiving stem-cell transplantation .
Czech: - užíváte léky na potlačení imunitního systému nebo užíváte G-CSF (který stimuluje kostní dřeň k tvorbě krvinek) po transplantaci kmenových buněk.
English: Please inform your doctor if you are taking, have recently taken or might take any other medicines.
Czech: Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.
English: • Shelf life after thawing is of 2 hours.
Czech: • Doba použitelnosti po rozmrazení jsou 2 hodiny.
English: It is strongly recommended that, at the end of Zalmoxis infusion, the product label is removed from the bag and placed in the patient record sheet.
Czech: Důrazně se doporučuje, aby na konci infuze přípravku Zalmoxis byl z vaku sejmut štítek s označením přípravku a uložen do dokumentace pacienta.
English: Zalmoxis is given intravenously (into a vein) as a drip infusion over approximately 20-60 minutes at a time interval of 21-49 days from transplantation.
Czech: Přípravek Zalmoxis se podává intravenózně (do žíly) jako infuze (kapačka) po dobu přibližně 2060 minut a v časovém intervalu 21-49 dnů od transplantace.
English: Zalmoxis is given to prevent a complication of transplantations that are not fully matched known as ‘graft-versus-host disease' whereby the cells of the donor attack the patient's own cells.
Czech: Přípravek Zalmoxis je podáván jako prevence proti komplikaci při transplantacích tkání, které navzájem zcela neodpovídají a jsou známy jako „reakce štěpu proti hostiteli“, kdy buňky dárce útočí na vlastní buňky pacienta.
English: Primary aims of the TK007 study were to evaluate incidence and time to immune reconstitution, defined by the number of circulating CD3+ ≥ 100/μL for two consecutive observations, and incidence of GvHD and response to GCV.
Czech: Primárním cílem studie TK007 bylo vyhodnotit incidenci a dobu do rekonstituce imunity definované počtem CD3+ ≥ 100/μl v krevním oběhu po dvou po sobě následujících pozorováních a incidence GvHD a odpověď na ganciklovir.
English: The identity of the patient must be matched with the essential unique donor information prior to infusion.
Czech: Totožnost pacienta se musí před infuzí sladit se zásadními informacemi o jedinečném dárci.
English: It is unlikely that you will be given too much.
Czech: Je nepravděpodobné, že dostanete více přípravku, než máte.
English: The MAH shall ensure that in each Member State where Zalmoxis is marketed, all HCPs who are expected to prescribe, dispense, and administer Zalmoxis are provided with a guidance document containing the following key elements:
Czech: MAH zajistí, aby v každém členském státě, kde je Zalmoxis na trhu, obdrželi všichni zdravotníci, kteří jej podle všeho budou předepisovat, vydávat a podávat, metodickou příručku obsahující následující klíčové prvky:
English: • Zalmoxis has a shelf life of 18 months when stored in liquid nitrogen vapour.
Czech: • Přípravek Zalmoxis má dobu použitelnosti 18 měsíců při uchovávání v kapalném dusíku.
English: In particular, at immune reconstitution Zalmoxis represents a high proportion of the circulating lymphocytes, while at later time points the proportion of Zalmoxis progressively decreases and untransduced lymphocytes expand from donor-derived precursors.
Czech: Při rekonstituci imunity obzvláště představuje přípravek Zalmoxis vysoký podíl lymfocytů v krevním oběhu, zatímco v pozdějších časovým bodech podíl přípravku Zalmoxis progresivně klesá a netransdukované lymfocyty expandují z prekurzorů odvozených z dárce.
English: Triphosphate GCV competitively, inhibits incorporation of deoxyguanosine triphosphate (dGTP) into elongating DNA, thus killing the proliferating cells.
Czech: Trifosfátový GCV kompetitivně inhibuje začleňování deoxyguanosin trifosfátu (dGTP) do prodlužující se DNA, čímž zabíjí proliferující buňky.
English: If at any time during or after treatment with Zalmoxis an acute GvHD of grade equal to or greater than 2 or a chronic GvHD develop, the patient has to be treated with ganciclovir at a dose of 10 mg/kg/day divided into 2 administrations intravenously, or valganciclovir 900 mg two times per day orally for 14 days.
Czech: Pokud se během léčby přípravkem Zalmoxis či po ní rozvine akutní GvHD 2. či vyššího stupně nebo vznikne chronická GvHD, pacient musí být zaléčen ganciklovirem v dávce 10 mg/kg/den, rozdělené do dvou infuzí, nebo valganciklovirem 900 mg dvakrát denně, perorálně po 14 dní.
English: Practical information for handling and administration of Zalmoxis for the doctor or nurse can be found at the end of this leaflet.
Czech: Praktické informace o manipulaci s přípravkem Zalmoxis a jeho podávání pro lékaře a zdravotní sestry můžete nalézt na konci této příbalové informace.
English: • Proceed with the infusion as quickly as possible, avoiding keeping the bag in the water bath after thawing.
Czech: • Co nejdříve přistupte k infuzi, nepřechovávejte vak ve vodní lázni po rozmrazení.
English: What Zalmoxis is and what it is used for What you need to know before you are given Zalmoxis How Zalmoxis is given to you Possible side effects
Czech: Co je přípravek Zalmoxis a k čemu se používá Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Zalmoxis podán Jak se přípravek Zalmoxis podává
English: • Check that the patient identity matches the essential and unique patient information reported on the Zalmoxis bag and on the Certificate of Analysis.
Czech: • Zkontrolujte, že identita pacienta odpovídá zásadním a jedinečným informacím o pacientovi uvedeným na vaku s přípravkem Zalmoxis a na certifikátu o analýze.
English: The primary mechanism of action of Zalmoxis relies on its ability to engraft and stimulate immunereconstitution.
Czech: Mechanismus účinku Primární mechanismus účinku přípravku Zalmoxis je postaven na jeho schopnosti naroubovat a stimulovat rekonstituci imunity.
English: Each bag contains approximately 13.3 mmol (305.63 mg) of sodium per dose.
Czech: Jeden vak obsahuje přibližně 13,3 mmol (305,63 mg) sodíku v jedné dávce.
English: • The outer and intermediate package should be checked to verify the product and patient-specificlabel located on the top of the box and on the intermediate bag.
Czech: • Vnější a vnitřní obal je nutné zkontrolovat, aby se ověřil štítek označující přípravek a specifického pacienta na horní straně krabice a na vnitřním obalu.
English: One year post-Zalmoxis administration the newly reconstituted T cell repertoire is dominated by untransduced cells of donor origin which displayed a polyclonal pattern comparable to healthy individuals.
Czech: Za jeden rok od podání přípravku Zalmoxis v repertoáru nově rekonstituovaných T-buněk dominují netransdukované buňky dárcovského původu, které se vyznačují polyklonálním vzorcem srovnatelným se zdravými jedinci.
English: In this case treatment with Zalmoxis should be delayed until 24 hours after the end of the antiviral therapy.
Czech: V tomto případě bude léčba přípravkem Zalmoxis odložena o 24 hodin po skončení antivirové léčby.
English: - If you have previously experienced any adverse reaction following Zalmoxis administration and this has not been resolved within 30 days after its occurrence.
Czech: - jste již dříve měl(a) jakýkoliv nežádoucí účinek po podání přípravku Zalmoxis a ten neodezněl během 30 dnů od jeho výskytu.
English: In the event of pregnancy following Zalmoxis treatment adverse effect on pregnancy and the developing foetus are not expected as lymphocytes do not pass the placenta.
Czech: V případě těhotenství po podání léčby přípravkem Zalmoxis se neočekává nežádoucí účinek na těhotenství a vyvíjející se plod, protože lymfocyty neprocházejí placentou.
English: The decision to proceed with a new treatment depends on the immune reconstitution status of the patient achieved when a circulating T lymphocyte count is equal to or more than 100 per µL.
Czech: Rozhodnutí o přistoupení k nové léčbě závisí na stavu dosažené rekonstituce imunity pacienta, když je počet cirkulujících T-lymfocytůroven, nebo větší než 100 na µl.
English: The decision to proceed with the next treament is determined by your physician/doctor and is related to your immune status.
Czech: Rozhodnutí přistoupit k další léčbě učiní Váš lékař a bude záviset na stavu Vaší imunity.
English: The bag is put in a second bag (intermediate container) and this one is placed in an aluminium box (outer container).
Czech: Vak se vloží do druhého vaku (vnitřní obal) a ten se umístí do hliníkové krabice (vnější obal).
English: What Zalmoxis looks like and contents of the pack Zalmoxis is a cell dispersion for infusion appearing as opaque, off-white frozen dispersion of cells.
Czech: Jak přípravek Zalmoxis vypadá a co obsahuje toto balení Přípravek Zalmoxis je buněčná infuzní disperze, která vypadá jako neprůhledná, téměř bílá zmražená disperze buněk.
English: The bag should be removed from the liquid nitrogen, put in a double bag container and thawed in a pre-warmed water bath at 37 °C.
Czech: Vak se vyjme z kapalného dusíku, vloží do dvojitého obalu na vaky a nechá rozmrazit v předehřáté vodní lázni při 37 °C.
English: • Once the patient is prepared for infusion, inspect the Zalmoxis bag for integrity.
Czech: • Jakmile bude pacient připraven k infuzi, zkontrolujte neporušenost vaku přípravku Zalmoxis.
English: CONDITIONS OR RESTRICTIONS REGARDING SUPPLY AND USE Medicinal product subject to restricted medical prescription (see Annex I: Summary of Product Characteristics, section 4.2).
Czech: Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz Příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).
English: Do not infuse Zalmoxis if
Czech: Infuzi přípravku Zalmoxis nepodávejte, pokud
English: It is given after haploidentical bone marrow transplantation (haematopoietic cell transplantation).
Czech: Podává se po transplantaci haploidentické kostní dřeně (transplantace hematopoetických (krvetvorných) buněk).
English: The bag should appear as an opaque, off-white frozen cell dispersion.
Czech: Vak by měl vypadat jako neprůhledná, téměř bílá zmražená buněčná disperze.
English: This allows the selective killing of dividing cells upon administration of the pro-drug GCV, which is enzymatically phosphorylated to an active triphosphate analogue by HSV-TK.
Czech: To umožňuje selektivní zabíjení dělicích se buněk po podání gancikloviru jako proléčiva (GCV), které se enzymaticky fosforyluje na aktivní trifosfátový analog HSV-TK.
English: Human serum albumine, dimethyl sulphoxide, sodium chloride.
Czech: SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK Lidský albumin, dimethylsulfoxid, chlorid sodný.
English: The activated, transduced T lymphocytes that are causing the GvHD should convert the GCV to its toxic form and thereby undergo apoptosis.
Czech: T-lymfocyty, které způsobují GvHD, by měly přeměnit GCV na jeho toxickou formu a touto cestou podstoupit apoptózu.
English: Both male and female patients (to be) treated with Zalmoxis and their partners need to use effective contraception during and up to 6 months after treatment with Zalmoxis.
Czech: Pacienti (muži i ženy) léčení (kteří budou léčeni) přípravkem Zalmoxis a jejich partneři/ky musí používat v době léčby přípravkem Zalmoxis (a až 6 měsíců poté) účinnou antikoncepci.
English: CONTENTS BY WEIGHT, BY VOLUME OR BY UNIT Total cell number: ____x10X
Czech: OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET Celkový počet buněk: ___x10X
English: o The room requirements for Zalmoxis administration o Storage, transport and thawing of Zalmoxis bag o Surveillance of Zalmoxis efficacy (Immune reconstitution - IR)
Czech: o Požadavky na prostor při podání přípravku Zalmoxis o Uchovávání, přeprava a rozmrazení vaku s přípravkem Zalmoxis o Sledování účinnosti přípravku Zalmoxis (imunitní rekonstituce)
English: The other ingredients are sodium chloride, human serum albumin and dimethyl sulfoxide (see section
Czech: Dalšími složkami jsou chlorid sodný, lidský albumin a dimethylsulfoxid (viz bod 2).
English: However, you should pay attention to your overall status when considering performing tasks that require judgment, motor or cognitive skills.
Czech: Při posuzování schopnosti provádět úkoly, které vyžadují úsudek, motorické nebo kognitivní dovednosti, byste však měl(a) brát v úvahu svůj celkový stav.
English: EXP: Shelf life after thawing: 2 hours at room temperature (15 °C - 30 °C)
Czech: EXP: Doba použitelnosti po rozmrazení: 2 hodiny při pokojové teplotě (15-30 °C)
English: Zalmoxis is a patient specific product and should under no circumstances be administered to other patients.
Czech: Přípravek Zalmoxis je přípravek specifický pro daného pacienta a za žádných okolností se nesmí podávat jiným pacientům.
English: PHARMACEUTICAL FORM Dispersion for infusion.
Czech: LÉKOVÁ FORMA Infuzní disperze
English: Non Interventional PASS: In order to investigate the safety and effectiveness in real clinical practice as well as long-term safety and effectiveness in all patients treated with Zalmoxis, the MAH should conduct and submit the results of study TK011 using the EBMT registry including all patients treated with Zalmoxis.
Czech: Neintervenční poregistrační studie bezpečnosti (PASS): Aby bylo možno ověřit bezpečnost a účinnost přípravku Zalmoxis v reálné klinické praxi, stejně jako dlouhodobou bezpečnost a účinnost u všech pacientů léčených tímto přípravkem, MAH by měl realizovat studii TK011 s využitím registru EBMT a vyhodnocením všech pacientů léčených tímto přípravkem a předložit získané výsledky.
English: In case of IR achievement, documented by two consecutive CD3+ cell counts ≥ 100/µL, Zalmoxis treatment has to be stopped.
Czech: Při dosažení imunitní rekonstituce (doložené dvěma po sobě následujícími hodnotami CD3+ buněk ≥ 100/µl), musí být léčba přípravkem Zalmoxis zastavena.
English: Name and address of the manufacturer of the biological active substance
Czech: Název a adresa výrobce biologické léčivé látky/biologických léčivých látek
English: Zalmoxis is intended for use in adults with certain tumours of the blood known as high-risk haemotological malignancies.
Czech: Přípravek Zalmoxis je určen k použití u dospělých s určitými krevními nádorovými onemocněními známými jako vysoce rizikové hematologické malignity.
English: The infusion solution should be used immediately after thawing.
Czech: Infúzní roztok se má použít bezprostředně po rozmrazení.
English: As a precautionary measure, Zalmoxis must not be administered during pregnancy and in women of childbearing potential not using contraception.
Czech: Jako bezpečnostní opatření se přípravek Zalmoxis nesmí podávat během těhotenství a ženám ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci.
English: As this medicine is prescribed by a doctor, each dose is prepared for you only and each preparation consists of a single dose.
Czech: Jestliže jste dostal(a) více přípravku Zalmoxis, než jste měl(a) Protože tento lék předepisuje lékař, každá dávka se připravuje pouze pro Vás a každý přípravek zahrnuje jednu dávku.
English: Shelf life after thawing: 2 hours
Czech: Doba použitelnosti po rozmrazení: 2 hodiny
English: The entire volume of the bag has to be infused.
Czech: Je nutné podat celý objem vaku.
English: The product should be administered immediately after thawing.
Czech: Přípravek je zapotřebí podávat bezprostředně po rozmrazení.
English: - If you get any side effects, talk to your doctor, or a physician experienced in the medical treatment of blood cancer.
Czech: - Pokud se u Vás vyskytne kterýkoliv z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékaři, který má zkušenosti s léčbou krevního nádorového onemocnění.
English: - If, before infusion, the value of CD3+ lymphocytes in your tests is equal to or more than 100 per μL.
Czech: - jestliže budete v testech před infuzí mít hodnotu CD3+ lymfocytů rovnou 100 na µl nebo vyšší,