FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
English: Retrospectively analysed CVS risk
French: Analyse rétrospective du risque CV
English: Therefore, pursuant to Article 12 of Regulation (EC) No 726/2004, the CHMP has recommended the refusal of the granting of the marketing authorisation for Kynamro.
French: En conséquence, conformément à l'article 12 du règlement (CE) n° 726/2004, le CHMP a recommandé le refus de l'octroi de l'autorisation de mise sur le marché pour Kynamro.
English: Although most of the relevant risks are identified within the risk management plan, the risk management system is considered inadequate and the proposed risk minimization measures are deficient in a number of important areas.
French: Bien que la majorité des risques pertinents soient identifiés dans le plan de gestion des risques, le système de gestion des risques est jugé inadapté et les mesures de minimisation des risques proposées sont insuffisantes dans plusieurs domaines importants.
English: Potential effect of LDL reduction
French: Effet potentiel de la diminution du LDL-C
English: on 31 January 2013, the applicant submitted its detailed grounds for the request for re-examination of the CHMP opinion recommending the refusal of the granting of the marketing authorisation.
French: le 31 janvier 2013, le demandeur a présenté ses motifs détaillés pour la demande de réexamen de l'avis du CHMP recommandant le refus de l'octroi de l'autorisation de mise sur le marché.
English: At the time of opinion, there are no outstanding issues on the quality of the active substance or the medicinal product.
French: Au moment de l'adoption de l'avis, il n'y avait pas questions en suspens concernant la qualité du principe actif ou du médicament.
English: Physicochemical and biological aspects relevant to the uniform clinical performance of the product have been investigated and are controlled in a satisfactory way.
French: Les aspects physicochimiques et biologiques pris en considération pour la détermination de l'efficacité clinique uniforme du médicament ont été étudiés et contrôlés de manière satisfaisante.
English: The CHMP also discussed whether a conditional Marketing Authorisation for the claimed restricted indication could be considered.
French: Le CHMP a également discuté de la question de savoir si une autorisation de mise sur le marché conditionnelle pour l'indication restreinte revendiquée pourrait être envisagée.
English: Though considerable uncertainty remains, overall the analyses suggest an unfavourable effect of mipomersen treatment on several CVS risk factors.
French: Bien qu'il subsiste une grande incertitude, les analyses suggèrent globalement un effet défavorable du traitement par le mipomersen sur plusieurs facteurs de risque CV.
English: Furthermore, there is a potential risk of irreversibility of liver disease even if mipomersen-treatment is stopped.
French: De plus, il y a un risque potentiel d'irréversibilité de la maladie hépatique même si le traitement par le mipomersen est arrêté.
English: The adopted Guideline on Clinical Investigation of Medicinal Products in the Treatment of Lipid Disorders (CPMP/EWP/3020/03/2004), states on the matter that the safety database should be large enough to reasonably rule out any suspicion of a detrimental effect of the new drug on mortality and that this requirement acquires special relevance in case of drugs belonging to a new therapeutic class.
French: Les lignes directrices adoptées concernant l'investigation clinique des médicaments dans le traitement des troubles lipidiques (CPMP/EWP/3020/03/2004) énoncent sur ce sujet que la base des données de sécurité doit être suffisamment vaste pour écarter raisonnablement toute suspicion d'un effet préjudiciable du nouveau médicament sur la mortalité et que cette exigence revêt une importance spéciale dans le cas de médicaments appartenant à une nouvelle classe thérapeutique.
English: Therefore, the lack of predefined adjudication of CVS events is clearly a deficiency and, if a marked difference in CVS events is observed, this may raise a concern despite a small database.
French: Par conséquent, l'absence d'adjudication prédéfinie des événements CV est clairement un défaut et l'observation d'une différence marquée dans les événements CV peut susciter une inquiétude malgré la petite taille d'une base de données.
English: Finally, LDL reduction is only one mechanism affecting cardiovascular risk and as discussed above, no detrimental effect should be present that might counteract such improvements.
French: Enfin, la diminution du LDL-C n'est qu'un des mécanismes modifiant le risque cardiovasculaire et, comme discuté plus haut, aucun effet préjudiciable qui pourrait contrebalancer ces améliorations ne devrait exister.
English: From the available data, it is also not clear whether patients´ ALT or AST levels reached a maximal effect (plateau).
French: D'après les données disponibles, il n'est pas certain que les taux d'ALAT et d'ASAT des patients aient atteint des valeurs indiquant un effet maximal (plateau).
English: Despite the fact that CVS events analyses were performed post hoc, the imbalance observed in the pivotal trials is worrisome.
French: Malgré le fait que les analyses d'événements CV aient été réalisées post hoc, le déséquilibre observé dans les études pivots est préoccupant.
English: The CHMP concluded that such type of Marketing Authorisation could not be recommended in the present case as it does not fulfil the requirements of Article 14(8) of Regulation (EC) No 726/2004, in particular, as the applicant would be able to provide comprehensive data on the efficacy and safety under normal condition of use of Kynamro.
French: Le CHMP a conclu qu'une autorisation de mise sur le marché de ce type ne pouvait pas être recommandée en l'espèce, car elle ne répond pas aux exigences de l'article 14, paragraphe 8, du règlement (CE) n° 726/2004, en particulier parce que le demandeur serait en mesure de fournir des données détaillées relatives à l'efficacité et à la sécurité dans les conditions normales d'utilisation de Kynamro.
English: The following issues were addressed by the applicant;
French: Le demandeur a traité les questions suivantes:
English: The CHMP felt that this assumption would imply that the benefits of mipomersen treatment in HoFH patients would outweigh an unknown detrimental effect of this new substance.
French: Le CHMP a pensé que cette supposition impliquerait que les bénéfices du traitement par le mipomersen chez les patients atteints d'HFHo seraient supérieurs à un effet préjudiciable inconnu de cette nouvelle substance.
English: The CHMP assessed all the detailed grounds for re-examination and argumentations presented by the applicant and considered the views of the PRAC (PRAC meeting 4-7 February 2013) and the advisory expert group held on 12 March 2013.
French: Le CHMP a évalué l'ensemble des argumentations et des motifs présentés en détail par le demandeur pour le réexamen et a tenu compte des opinions du comité pour l'évaluation des risques en matière de pharmacovigilance (PRAC), exprimés lors de sa réunion du 4 au 7 février 2013, ainsi que du groupe consultatif d'experts, réuni le 12 mars 2013.
English: Mipomersen is also associated with a high incidence of flu-like symptoms, effect on inflammatory markers and decrease on complement component C3.
French: Le mipomersen est également associé à une incidence élevée de symptômes grippaux, un effet sur les marqueurs inflammatoires et une diminution du composant C3 du complément.
English: Exclusion criteria were also in place to ensure adequate hepatic function based on laboratory values (ALT, ALT > 1.5 x ULN).
French: Des critères d'exclusion étaient également définis pour assurer une fonction hépatique adéquate sur la base des analyses de laboratoire (ALAT, ASAT > 1,5 x LSN).
English: Furthermore, although the relevant risks (apart from the off label use) are identified within the RMP, the PRAC considers the RMP insufficient to adequately identify CVS risk.
French: De plus, bien que les risques pertinents (sauf l'utilisation hors indication) soient identifiés dans le PGR, le PRAC estime que le PGR est insuffisant pour identifier correctement le risque CV.
English: This was not considered applicable either, even if possible within the scope of Article 2 of Commission Regulation (EC) No. 507/2006, as the requirements as defined in Article 4 of the said Regulation were not met, in particular the demonstration by the applicant of a positive risk-benefit balance of the medicinal product and the likelihood to provide comprehensive clinical data by way of specific obligations.
French: Cela a été considéré comme n'étant pas non plus applicable, bien que possible dans le cadre de l'article 2 du règlement (CE) n° 507/2006 de la Commission, car les exigences telles de définies dans l'article 4 dudit règlement n'étaient pas satisfaites, en particulier la démonstration par le demandeur d'un rapport bénéfice/risque positif pour le médicament et la probabilité qu'il fournira des données cliniques détaillées en guise d'obligations spécifiques.
English: This may not be the case for all patients and for patients with sustained increase of ALT or AST level the risk in terms of hepatic damage still remains unclear.
French: Cela peut ne pas être le cas pour tous les patients et, chez les patients dont les augmentations des taux d'ALAT et d'ASAT se maintiennent, le risque en termes de dommage hépatique n'est toujours pas clair.
English: For a medicinal product that is intended to protect patients at high CV risk, the data on Major Adverse Cardiac Event (MACE) during the phase 3 studies raise a safety concern.
French: Pour un médicament destiné à protéger des patients à haut risque CV, les données relatives aux événements indésirables cardiaques majeurs (EICM) observés au cours des études de phase 3 suscitent une inquiétude quant à la sécurité.
English: Furthermore, the CHMP considered the input from the expert group meeting and noted that there was an agreement amongst the experts that the tolerability of mipomersen treatment was poor.
French: En outre, le CHMP a pris en compte la contribution de la réunion du groupe d'experts et a noté que ces derniers s'accordaient sur le fait que la tolérabilité du traitement par le mipomersen était faible.
English: Considering that liver fat accumulation correlates with its effects on LDL, this hepatic effect is likely to appear in virtually all patients in whom the drug is exerting a significant effect.
French: Étant donné que l'accumulation de graisse hépatique est en corrélation avec ses effets sur le LDLC, cet effet hépatique est susceptible d'apparaître chez pratiquement tous les patients chez lesquels le médicament exerce un effet important.
English: Thus, the CHMP concluded that with respect to mipomersen´s hepatotoxicity, no aspects other than the ones already assessed in the initial procedure, which could lead to different conclusions, were presented by the applicant.
French: Le CHMP a donc conclu qu'en ce qui concerne l'hépatotoxicité du mipomersen, le demandeur n'a pas présenté d'autres aspects que ceux déjà évalués au cours de la procédure initiale, qui pourraient conduire à des conclusions différentes.
English: To conclude on ground 2, the discussion provided by the applicant for the reexamination of Kynamro does not provide a new insight to the former CHMP assessment on mipomersen treatment and CVS risk.
French: Pour conclure, en ce qui concerne le motif 2, la discussion présentée par le demandeur pour le réexamen de Kynamro n'apporte pas d'élément nouveau par rapport à la précédente évaluation par le CHMP du traitement par le mipomersen et du risque CV.
English: A detrimental effect of mipomersen on CVS risk has not been shown but cannot be excluded since data are too limited.
French: Un effet préjudiciable du mipomersen sur le risque CV n'a pas été clairement démontré, mais ne peut être exclu, puisque les données sont trop limitées.
English: Following discussions at the Scientific Advisory Group (SAG) meeting in September 2012, the applicant restricted the indication to HoFH patients only, in which the lifetime exposure to extremely high low density lipoprotein cholesterol (LDL-C) levels is responsible for CVS morbidity and early age mortality.
French: À la suite des discussions menées lors de la réunion du groupe consultatif scientifique (SAG) de septembre 2012, le demandeur a limité l'indication aux seuls patients atteints d'HFHo, chez lesquels une exposition à vie à des taux extrêmement élevés de cholestérol des lipoprotéines de faible densité (LDL-C) est à l'origine de la morbidité par maladie CV et de la mortalité précoce.
English: As part of their discussions, the CHMP discussed whether a Marketing Authorisation under exceptional circumstances for Kynamro in the restricted claimed indication as presented by the applicant during the oral explanation could be considered.
French: Au cours de ses discussions, le CHMP a examiné si une autorisation de mise sur le marché dans des circonstances exceptionnelles pour Kynamro dans l'indication restreinte revendiquée, telle que présentée par le demandeur lors de l'explication orale, pourrait être envisagée.
English: There is no proven relationship between mipomersen treatment and the occurrence of neoplasm, mainly due to the low incidence rate, lack of systematic evaluation during the studies, and the short timing after start of mipomersen, but uncertainties about the clinical relevance of these findings remain.
French: Il n'y a pas de relation prouvée entre le traitement par le mipomersen et l'apparition de néoplasmes, principalement en raison du faible taux d'incidence, de l'absence d'une évaluation systématique durant les études et de la courte période d'observation après le début du traitement par mipomersen, mais il subsiste des incertitudes concernant l'importance clinique de ces résultats.
English: Withdrawal rate was similar in HoFH patients and in the full population of OLE CS6 (56%).
French: Les taux de sorties d'étude étaient similaires chez les patients atteints d'HFHo et dans la population totale de l'étude d'extension ouverte CS6 (56 %).
English: Following the CHMP scientific conclusions adopted on 13 December 2012 that Kynamro was not approvable for the treatment of
French: Suite à ses conclusions scientifiques du 13 décembre 2012, le CHMP était d'avis que Kynamro ne pouvait pas être approuvé pour l'indication
English: The studies proposed are poorly defined and it is questioned that these can solve the concerns of particular interest like CVS events/hepatic toxicity.
French: Les études proposées sont mal définies et il y a un doute quant à leur capacité de lever les inquiétudes concernant des points particulièrement importants, comme les événements CV et la toxicité hépatique:
English: According to literature (e.g. as summarised in the AWMF guideline on the histopathology of non-alcoholic and alcoholic fatty liver disease; German Society of Pathology, 2009), the natural course of hepatic steatosis/non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) in individual patients is not predictable; it is indicated that steatosis may progress to steatohepatitis/NASH in about 10-20% of cases, and of these less than 5% ultimately develop cirrhosis.
French: D'après la littérature (par exemple comme résumé dans les lignes directrices de l'association allemande des sociétés scientifiques médicales AWMF, relatives à l'histopathologie de la stéatose hépatique non alcoolique et alcoolique; Société allemande de pathologie, 2009), l'évolution naturelle de la stéatose hépatique/stéatose hépatique non alcoolique chez les patients individuels n'est pas prévisible; il est indiqué que la stéatose peut évoluer en stéato-hépatite ou SHNA (stéato-hépatite non alcoolique) dans environ 10 à 20 % des cas, et parmi ces patients moins de 5 % développent finalement une cirrhose.
English: Indeed, an annual event rate of 6% has been described for a composite endpoint of non-fatal MI and cardiac death in a comparable population (Scandinavian-Simvastatin Survival Study Group, 1995, Lancet).
French: Un taux annuel d'événements de 6 % a effectivement été décrit pour un critère d'évaluation composite d'infarctus de myocarde non fatal et de décès d'origine cardiaque dans une population comparable (Scandinavian-Simvastatin Survival Study Group, 1995, Lancet).
English: In the HoFH, the retention rate was only 8% at 3 years, with 63% withdrawing due to adverse events.
French: Pour l'HFHo, le taux de maintien dans l'étude n'était que de 8 % à 3 ans, avec 63 % de sorties d'étude dues à des événements indésirables.
English: Mipomersen reduces LDL level in a relevant manner, but in long term use might induce other changes in CV risk factors that could counteract such effect.
French: Le mipomersen réduit le taux de LDL-C de façon importante, mais son utilisation à long terme pourrait induire d'autres modifications au niveau des facteurs de risques, qui pourraient contrebalancer cet effet.
English: Given that withdrawals are mainly due to intolerance, it is unlikely that retention rates may be improved in a less selected population in standard practice;
French: Étant donné que les sorties d'étude sont principalement dues à l'intolérance, il est peu probable que les taux de maintien puissent être améliorés dans une population moins sélective en pratique courante,
English: There is a concern that this could progress to hepatic fibrosis and ultimately cirrhosis, over the course of several years still remained.
French: Il subsiste une inquiétude concernant une éventuelle évolution en fibrose hépatique et finalement en cirrhose, au cours d'un traitement de plusieurs années.
English: Mipomersen exhibits adverse effect on liver and other mechanisms of liver damage beyond fat accumulation cannot be excluded.
French: Le mipomersen a des effets indésirables sur le foie et d'autres mécanismes de nocivité hépatique au-delà de l'accumulation de graisse ne peuvent être exclus.
English: On the other hand, given the absence of events in the placebo arms of the combined pivotal phase 3 studies in patients at very high cardiovascular risk, the relatively small sample size and short study duration, this finding might also be attributed to a chance.
French: D'un autre côté, étant donné l'absence d'événements dans les groupes placebo des études pivots combinées de phase 3 chez des patients à très haut risque cardiovasculaire, la taille relativement petite de l'échantillon et la courte durée des études, ce résultat pourrait également être attribué à un hasard.
English: The mipomersen safety database from the conducted clinical programme is limited considering the original target population that intends to include patients with HeFH, even if it is limited to severe cases, and raises serious safety concerns for the both patient groups.
French: La base des données de sécurité du mipomersen, issue du programme clinique mené, est limitée compte tenu de la population cible initiale, pour laquelle il est prévu d'inclure des patients atteints d'HFHe, même si cela se limite aux cas graves, et soulève de graves inquiétudes quant à la sécurité pour les deux groupes de patients.
English: Given that withdrawals are mainly due to intolerance, it is unlikely that retention rates may be improved in clinical practice.
French: Étant donné que les sorties d'étude sont principalement dues à l'intolérance, il est peu probable que les taux de maintien puisse être améliorés en pratique clinique.
English: Overall, based on the assessment of the detailed grounds for re-examination submitted by the applicant, including the revised risk management proposals for monitoring of liver lipids and liver toxicity, and the revised restricted indication, as applied for by the applicant, the CHMP concluded that the benefit/risk of Kynamro remains unfavourable.
French: Globalement, sur la base de l'évaluation des motifs détaillés de réexamen présentés par le demandeur, notamment des propositions révisées de gestion des risques pour la surveillance des lipides hépatiques et de la toxicité pour le foie, ainsi que de l'indication restreinte révisée, telle que demandée par le requérant, le CHMP a estimé que le rapport bénéfice/risque de Kynamro reste défavorable.
English: In addition, it must also be considered that the estimates result from a small HoFH patient set, and though a treatment effect on LDL reduction is shown, the magnitude of this estimate is still prone to some variability.
French: De plus, il convient également de prendre en compte le fait que les estimations ont été faites à partir d'un petit groupe de patients atteints d'HFHo et que malgré la démonstration d'un effet du traitement sur la diminution du LDL-C, l'ampleur de cette estimation reste sujette à une certaine variabilité.
English: While some patients might discontinue, patients remaining long-term are anticipated to receive benefit from substantial reductions in LDL-C.
French: Alors que certains patients pourraient arrêter le traitement, il est anticipé que les patients poursuivant le traitement à long terme tireront un bénéfice des diminutions substantielles des taux de LDL-C.
English: • CHMP ground 1: The long-term consequences of mipomersen-induced liver steatosis are of major concern and difficult to monitor in clinical practice through non-invasive tests;
French: • Motif 1 du CHMP: les conséquences à long terme de la stéatose hépatique induite par le mipomersen suscitent une grande inquiétude et sont difficiles à surveiller en pratique clinique à l'aide de tests non invasifs;
English: With regard to ground 3, the CHMP concluded that the high withdrawal rate is not per se regarded as a sufficient reason to withhold approval of an effective treatment option in a population of very high CVS risk, but, on a population level, the low tolerability resulting in low treatment adherence will have a negative impact on the utility of a treatment intended for long-term/life-long use.
French: En ce qui concerne le motif 3, le CHMP a conclu que le taux élevé de sorties d'étude n'est pas considéré en soi comme une raison suffisante de refuser l'autorisation d'une option de traitement efficace dans une population à très haut risque CV, mais, au niveau d'une population, la faible tolérabilité conduisant à une faible adhésion au traitement aura un impact négatif sur l'utilité d'un traitement destiné à une utilisation de longue durée ou à vie.
English: There was an association between the higher increases in hepatic fat content and greater percent reductions in apo B consistent with the mipomersen mechanism of action, suggesting a direct relationship between the degree of mipomersen lipidlowering effect and the degree of steatosis, which the CHMP considers to be a concern still not adequately addressed.
French: Il a été observé une association entre les augmentations plus fortes de la teneur en graisse hépatique et des pourcentages plus importants des diminutions de l'apo-B, compatible avec le mécanisme d'action du mipomersen, suggérant une relation directe entre l'intensité de l'effet hypolipidémiant du mipomersen et le degré de stéatose, que le CHMP considère comme suscitant une inquiétude qui n'a pas encore été levée de façon appropriée.
English: Importantly, steatosis is plausibly correlated with the effect on cholesterol levels, which introduces an additional doubt on the long-term sustainability of this therapy, particularly in those patients where the beneficial effect in the lipid profile is more marked.
French: Fait important, une corrélation est plausible entre la stéatose et l'effet sur les taux de cholestérol, ce qui ajoute un doute supplémentaire concernant la durabilité à long terme de ce traitement, en particulier chez les patients chez lesquels l'effet bénéfique sur le profil lipidique est plus marqué.