FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
English: NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT RILUTEK 50 mg film-coated tablets
French: RILUTEK 50 mg comprimés pelliculés
English: Liver impairment
French: Insuffisants rénaux
English: RE-EXAMINATION OF THE CHMP OPINION ADOPTED ON 23 APRIL 2009
French: NOUVEL EXAMEN DE L'AVIS DU CHMP ADOPTÉ LE 23 AVRIL 2009
English: Benefit/risk assessment
French: Évaluation du rapport bénéfice/risque
English: -The safety profile of ciclosporin is also critical.
French: -Le profil de sécurité de la ciclosporine est également critique.
English: ANNEX II SCIENTIFIC CONCLUSIONS AND GROUNDS FOR REFUSAL
French: ANNEXE II CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES ET MOTIFS DE REFUS
English: ANNEX III CONDITION FOR THE LIFTING OF THE MARKETING AUTHORISATIONS SUSPENSION
French: ANNEXE III CONDITIONS DE LA LEVÉE DE LA SUSPENSION DES AUTORISATIONS DE MISE SUR LE MARCHÉ
English: GROUNDS FOR REFUSAL
French: MOTIFS DE REFUS
English: ANNEX I LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTHS OF THE MEDICINAL PRODUCTS, ROUTE OF ADMINISTRATION, APPLICANT / MARKETING AUTHORISATION HOLDER IN THE MEMBER STATES
French: ANNEXE I LISTE REPRENANT LES NOMS, LA FORME PHARMACEUTIQUE, LES DOSAGES DES MÉDICAMENTS, LA VOIE D'ADMINISTRATION, LE DEMANDEUR/TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ DANS LES ÉTATS MEMBRES
English: 4) The fourth issue raised by CHMP was about the food effect on ciclosporin.
French: 4) La quatrième question soulevée par le CHMP concernait l'effet des aliments sur la ciclosporine.
English: In clinical routine practice therapeutic drug monitoring is done in order to control for and monitor safety.
French: Dans la pratique clinique de routine, on procède à une surveillance thérapeutique du médicament afin de contrôler et de surveiller la sécurité.
English: Summary of Grounds for Re-Examination
French: Résumé des motifs du nouvel examen
English: In the MRP procedure (NL/H/1402/001-003/MR) potential serious risk for public health concern was raised on the following grounds: bioequivalence has not been sufficiently demonstrated.
French: Au cours de la procédure de reconnaissance mutuelle (NL/H/1402/001-003/MR), une préoccupation concernant un risque potentiel sérieux pour la santé publique a été soulevée sur les motifs suivants: la bioéquivalence n'a pas été suffisamment démontrée.
English: A generic product should be possible to use interchangeably with an originator product without taking any extra measurements.
French: Un produit générique doit pouvoir être utilisé de manière interchangeable avec le produit d'origine sans effectuer aucune mesure supplémentaire.
English: The MAH decided to appeal, and triggered a re-examination of the CHMP opinion on the following grounds:
French: Le TAMM a décidé de former un recours et de solliciter un nouvel examen de l'avis du CHMP pour les motifs suivants:
English: The Reference medicinal product authorised in Germany is: Sandimmun Optoral 25 mg Kapseln.
French: Le médicament de référence autorisé en Allemagne est: Sandimmun Optoral 25 mg Kapseln.
English: The MAH stated that this issue needs to be addressed by the Regulatory Authorities and should be taken into consideration when evaluating IDL test product formulation, because this could play a definite role for safety issues, knowing that efficacy was preserved in any case as shown by the AUCs results.
French: Le TAMM a indiqué que cette question doit être traitée par les autorités de règlementation et doit être prise en compte lors de l'évaluation de la formulation du produit test IDL, du fait que cela pourrait jouer un rôle évident dans les questions de sécurité, sachant que l'efficacité était préservée dans tous les cas comme le montraient les résultats concernant l'AUC.
English: The issue here is clearly not a problem of interchangeability between Sandimmune and its optimized formulation of Neoral, but a lack of proof of bioequivalence, since this is a generic procedure.
French: Dans le cas présent, la question n'est pas un problème d'interchangeabilité entre Sandimmune et la formulation optimisée de Neoral, mais un manque de preuve de la bioéquivalence puisqu'il s'agit d'une procédure générique.
English: 2) The second question raised by CHMP was whether the same acceptance range (either normal or narrowed) should be applied both for AUC and Cmax.
French: 2) La deuxième question posée par le CHMP était la suivante: les mêmes plages d'acceptation (normale ou plus étroite) doivent-elles être appliquées à l'AUC comme à la Cmax.
English: The CHMP addressed a list of questions to the Marketing Authorisation Holder and to the Efficacy Working Party PK expert group for consultation on the following points:
French: Le CHMP a adressé une liste de questions au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et au groupe d'experts en matière de pharmacocinétique du groupe de travail sur l'efficacité à des fins de consultation sur les points suivants:
English: Differences in Cmax were considered less important, because a peak level is maintained for only a short period of time, whereas AUC represents the total exposure to the drug, but it was felt that the conventional range should be used.
French: Des différences de Cmax étaient considérées comme moins importantes puisque le niveau du pic n'est maintenu que pendant une courte période, alors que l'AUC représente l'exposition totale au médicament, mais il estimait que la plage classique devait être utilisée.
English: In addition, in the Transplant Patient Guide (University of Southern California-Cardiothoracic Surgery and Pancreas Transplant Program), it is recommended to take ciclosporin before meals, for better absorption by the stomach.
French: De plus, dans le guide destiné au patient transplanté du programme de greffe de pancréas et de chirurgie cardiothoracique de l'université de Californie du sud (Transplant Patient Guide, University of Southern California-Cardiothoracic Surgery and Pancreas Transplant Program), il est recommandé de prendre la ciclosporine avant les repas pour une meilleure absorption par l'estomac.
English: The MAH answered that there doesn't seem to be a convincing reason why the range (80-125%) should be different for Cmax and AUC.
French: Le TAMM a répondu qu'il ne semble pas y avoir de raison convaincante pour laquelle la plage (80125%) devrait être différente pour la Cmax et l'AUC.
English: The authors considered both cyclosporine and tacrolimus to be critical-dose drugs.
French: Les auteurs considéraient que la ciclosporine comme le tacrolimus étaient des médicaments à dose critique.
English: This narrow range should apply to both AUC and Cmax as outside range values for any of both parameters can lead to efficacy and/or safety unwanted consequences.
French: Cette plage étroite devrait s'appliquer à l'AUC comme à la Cmax puisque des valeurs en dehors de cette plage pour l'un de ces deux paramètres peuvent avoir des conséquences indésirables sur le plan de l'efficacité et/ou de la sécurité.
English: The classification of ciclosporin as an NTI drug could have been based on the adverse events associated with its use or on the concomitant use of other drugs.
French: La classification de la ciclosporine en tant que médicament à ITE aurait pu être fondée sur les événements indésirables associés à son utilisation ou à l'utilisation concomitante d'autres médicaments.
English: In particular the upper confidence limit for the comparison of Cmax was outside even the standard acceptance range.
French: En particulier, pour la comparaison des Cmax, la limite supérieure de l'intervalle de confiance était même en dehors de la gamme d'acceptation normale.
English: Ciclosporin is indicated in transplantation (e.g. prevention or treatment of rejection of solid organ transplantation, bone marrow transplantation, graft-versus-host-disease) and auto-immune diseases (e.g nephrotic syndrome, rheumatoid arthritis, psoriasis, atopic dermatitis).
French: La ciclosporine est indiquée en cas de transplantation (notamment pour la prévention ou le traitement du rejet de greffes d'organes solides, de transplantation de moelle osseuse, de la réaction du greffon contre l'hôte) et de maladies auto-immunes (comme le syndrome néphrotique, la polyarthrite rhumatoïde, le psoriasis, la dermatite atopique).
English: The CHMP did not agree upon the lack of safety concerns in fasting conditions and did not endorse the use of asymmetric CIs.
French: Le CHMP n'a pas reconnu l'absence d'inquiétude concernant la sécurité dans des conditions d'administration à jeun et n'a pas approuvé l'utilisation d'IC asymétriques.
English: Slightly smaller particles size of Ciclosporin IDL should be seen as an advantage for the absorption regarding food intake.
French: La taille légèrement inférieure des particules de Ciclosporin IDL pourrait être considérée comme un avantage pour l'absorption en ce qui concerne la prise d'aliments.
English: The CHMP adopted a final negative opinion recommending the refusal of the Marketing Authorisation in the Concerned Member States and the suspension of the Marketing Authorisation where the product is currently authorised.
French: Le CHMP a adopté un avis final négatif et recommandé le refus de l'autorisation de mise sur le marché dans les États membres concernés et la suspension de l'autorisation de mise sur le marché là où le produit est actuellement autorisé.
English: For generic applications no other data than bioequivalence is assessed and therefore approval should be based with confidence that such risk is reduced at maximum by narrowing the CI.
French: Pour les demandes génériques, l'évaluation ne porte que sur la donnée de bioéquivalence et, par conséquent, l'approbation doit être fondée sur la certitude que ce risque est réduit au maximum grâce à un intervalle de confiance plus étroit.
English: Further, the MAH did not submit any data showing that Cmax values outside the bioequivalence criteria do not change the efficacy/safety performance of the product in comparison to the reference product.
French: De plus, le TAMM n'a fourni aucune donnée montrant que des valeurs de Cmax se situant en dehors des critères de bioéquivalence ne modifiaient pas les performances d'efficacité/sécurité du produit par comparaison au produit de référence.
English: The MAH stated that in the particular case of ciclosporin, and because of inter-subject variability, the monitoring of blood concentrations is the most important criterion to prevent from any public health issue.
French: Le TAMM a indiqué que dans le cas particulier de la ciclosporine, et du fait de la variabilité d'un sujet à l'autre, la surveillance des concentrations plasmatiques est le critère le plus important pour éviter tout problème de santé publique.
English: 3) The third point raised by CHMP was whether the same set of requirements should be applied for assessing bioequivalence under high-fat fed conditions.
French: 3) Le troisième point soulevé par le CHMP était le suivant: la même série de conditions doit-elle être appliquée à l'évaluation de la bioéquivalence après un repas riche en matières grasses.
English: The Efficacy Working Party PK expert group, consulted by the CHMP, understood that in clinical practice, ciclosporin is often recommended to be taken in a standardised way in relation to food.
French: Le groupe d'experts en matière de pharmacocinétique du groupe de travail sur l'efficacité, consulté par le CHMP, a compris que, dans la pratique clinique, il est souvent recommandé de prendre la ciclosporine d'une manière normalisée par rapport à la prise d'aliments.
English: As ciclosporin is administered in high doses and for long periods of time in the clinical setting of transplantation, the CHMP refer to this indication for the justification of ciclosporin as being a NTI
French: Comme la ciclosporine est administrée à des doses élevées et pendant de longues périodes dans le cadre clinique de la transplantation, le CHMP se réfère à cette indication pour justifier que la ciclosporine est un médicament à ITE.
English: Ciclosporin is considered a ‘critical dose drug' with narrow therapeutic index.
French: La ciclosporine est considérée comme un «médicament à dose critique» dont l'index thérapeutique est étroit.
English: The upper 90% interval confidence limit for Cmax, which should be considered for safety issues, is below the accepted limit (111%) for NTI products.
French: La limite supérieure de l'intervalle de confiance à 90% pour la Cmax, qui doit être envisagée pour les questions de sécurité est inférieure à la limite acceptée (111%) pour les médicaments à ITE.
English: The RMS, the Netherlands, will assess data from a new bioequivalence study and, if the following condition is fulfilled and satisfactory data provided, the suspension of the Marketing Authorisations can be lifted:
French: L'État membre de référence, les Pays Bas, évaluera les données d'une nouvelle étude de bioéquivalence et, si les conditions ci-dessous sont remplies, la suspension des autorisations de mise sur le marché pourra être levée.
English: For ciclosporin IDL, it was argued that because the differences observed between test and reference products under fed conditions were not due to the test product, but to the very profound effect of food on the blood levels of the reference product, no safety concern arose and the upper 90% confidence limit for comparison of Cmax (137%) was acceptable (see 4 below).
French: Pour Ciclosporin IDL, l'argument avancé était que, comme les différences observées entre le produit test et le produit de référence dans des conditions non à jeun n'étaient pas dues au produit test mais à l'effet très important des aliments sur le taux plasmatique du produit de référence, aucune inquiétude en termes de sécurité ne se posait et la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 90% pour la comparaison des Cmax (137%) était acceptable (voir point 4 ci-dessous).
English: However, in the absence of other data, it is not possible to confirm that under fed conditions the test product is bioequivalent and therefore will have the same efficacy and safety profile of the innovator.
French: Toutefois, en l'absence d'autres données, il n'est pas possible de confirmer la bioéquivalence du médicament test dans des conditions d'administration non à jeun et, dès lors, qu'il aura le même profil d'efficacité et de sécurité que le produit innovateur.
English: Thus the CHMP retains its opinion and assessment report dated 23 April 2009 that the bioequivalence to the originator has not been shown and the benefit/risk ratio of Ciclosporin IDL is considered to be negative.
French: Le CHMP maintient donc son avis et le rapport d'évaluation daté du 23 avril 2009 selon lequel la bioéquivalence avec le produit d'origine n'a pas été démontrée et le rapport bénéfice/risque de Ciclosporin IDL est considéré comme négatif.
English: The CHMP has recommended the refusal of the granting of the Marketing Authorisations in the Concerned Member States and the suspension of the Marketing Authorisations for Ciclosporin IDL where the product is currently authorised.
French: Le CHMP a recommandé le refus des autorisations de mise sur le marché dans les États membres concernés et la suspension des autorisations de mise sur le marché pour Ciclosporin IDL là où le produit est actuellement autorisé
English: The CHMP in principle agreed that a decreased sensitivity of the ciclosporin absorption to food intake could be seen as an advantage, however a generic product should be bioequivalent and possible to be used interchangeably with an originator product based on bioequivalence and this has not been demonstrated.
French: Le CHMP a accepté en principe qu'une sensibilité réduite de l'absorption de la ciclosporine à la prise d'aliments pourrait être considérée comme un avantage; cependant, un produit générique doit être bioéquivalent et doit pouvoir être utilisé de manière interchangeable avec un produit d'origine sur la base de sa bioéquivalence, ce qui n'a pas été démontré.
English: Key results from the dossier supporting the MAA are reproduced below.
French: Les résultats clés du dossier fourni à l'appui de la demande d'autorisation de mise sur le marché sont indiqués ci-dessous.
English: The MAH claimed that these results showed efficacy equivalence without safety issues in fast conditions.
French: Le TAMM a fait valoir que ces résultats montraient l'équivalence de l'efficacité sans problèmes de sécurité dans des conditions d'administration à jeun.
English: There is emerging data indeed to suggest that appropriate therapeutic monitoring may radically reduce the incidence of acute rejection in de-novo recipients and ameliorate chronic rejection and secondary effects in maintenance transplant patients, as for ciclosporin, the patients inter and intra-variability is actually more problematic than the therapeutic index.
French: De nouveaux résultats suggèrent en fait qu'une surveillance thérapeutique appropriée pourrait réduire radicalement la survenue d'un rejet aigu chez des receveurs de-novo et améliorer le rejet chronique et les effets indésirables en traitement d'entretien chez les patients transplantés, puisque, pour la ciclosporine, la variabilité chez un patient ou d'un patient à l'autre pose actuellement davantage de problèmes que l'index thérapeutique.
English: In the MAH view the same set of requirements should usually be applied in the case of studies under high fat fed conditions.
French: Le TAMM était d'avis que les mêmes exigences doivent, d'une manière générale, s'appliquer dans le cas des études menées après un repas riche en matières grasses.
English: CHMP concluded that the bioequivalence data observed were inadequate to establish efficacy and safety.
French: Le CHMP a conclu que les données de bioéquivalence observées n'étaient pas appropriées pour établir l'efficacité et la sécurité.
English: The CHMP considered that the size of the particles is not a relevant argument for accepting wider bioequivalence range for ciclosporin.
French: Le CHMP considérait que la taille des particules n'est pas un argument pertinent pour accepter une plage de bioéquivalence plus large pour la ciclosporine.
English: The SPC for Sandimmun Optoral allows administration regardless of food, indicating that the known food effect for ciclosporin (approximately 26% reduction of Cmax and 15% reduction of AUC) is considered not clinically relevant.
French: Le RCP de Sandimmun Optoral prévoit une administration ne tenant pas compte de la prise des repas, ce qui indique que l'effet connu des aliments sur la ciclosporine (une réduction d'approximativement 26% de la Cmax et une réduction de 15% de l'AUC) n'est pas considéré comme pertinent sur le plan clinique.
English: In the case of Ciclosporin IDL, the MAH argued that bioequivalence has been proven in the fasting state in CI (80-125%).
French: Dans le cas de Ciclosporin IDL, le TAMM a argumenté que la bioéquivalence a été démontrée à jeun dans l'IC (80 à 125%).
English: The MAH divided its argumentation into 2 parts: bioequivalence and safe switch, and pharmaceutical properties of Sandimmune Optoral and Ciclosporin IDL micro emulsions
French: Le TAMM a divisé son argumentation en deux parties: la bioéquivalence et le changement de traitement sans risque et les propriétés pharmaceutiques des microémulsions de Sandimmune Optoral et de Ciclosporin IDL
English: Although this may be the explanation of the diminished food effect of the product, do not add any additional information with regard to Ciclosporin IDL possibly being approved as a generic bioequivalent to a reference product.
French: Bien que celle-ci puisse expliquer l'effet réduit des aliments sur le produit, elle n'apporte aucune explication supplémentaire concernant l'approbation éventuelle de Ciclosporin IDL en tant que bioéquivalent générique d'un produit de référence.
English: The CHMP acknowledged that a therapeutic index (TI) calculation has not been reported for ciclosporin but disagreed with the statement from MAH that it is based on the adverse events profile.
French: Le CHMP a reconnu que le calcul d'un index thérapeutique (IT) n'a pas été décrit pour la ciclosporine mais n'est pas d'accord avec le TAMM lorsque celui-ci affirme qu'il est basé sur le profil d'événements indésirables.
English: Taking this into account, the question was whether a reduced effect of food on generic ciclosporin pharmacokinetics could be considered acceptable for a ‘generic application', even in case that this results in a failure to comply with the predefined acceptance criteria (e.g. 80-125%) for concluding bioequivalence under fed conditions (in this case with a 90% CI for Cmax of 1.09-1.37).
French: Dès lors, la question est de savoir si un effet réduit des aliments sur les pharmacocinétiques de la ciclosporine générique pourrait être considéré comme acceptable pour une «demande générique», même dans le cas où cela aboutit à un manque de conformité aux critères d'acceptation définis au préalable (comme de 80 à 125%) pour conclure à une bioéquivalence dans des conditions d'administration non à jeun (dans ce cas avec un IC à 90% pour une Cmax de 1,09 à 1,37).
English: The CHMP, after the oral explanation, found that the data and the justification presented were not adequate to confirm the bioequivalence between the test and the originator.
French: Le CHMP trouvait, après l'explication orale, que les résultats et la justification présentés ne permettaient pas de confirmer la bioéquivalence entre les produits test et d'origine.
English: As result, the size of the emulsion droplets of the test and the reference are comparable and the slight difference of the particles size could explain the lower impact of food on the intestinal absorption.
French: Les résultats obtenus montrent que la taille des gouttelettes de l'émulsion des produits test et de référence est comparable et que la légère différence de taille des particules pourrait expliquer le plus faible impact des aliments sur l'absorption intestinale.
English: Pharmaceutical properties of Sandimmune Optoral and Ciclosporin IDL micro emulsions
French: Propriétés pharmaceutiques des microémulsions de Sandimmune Optoral et de Ciclosporin IDL
English: The data showed that the variability with each formulation between fed versus fasted is much lower for the test then for the reference drug, although the area under the curve is not much different.
French: Les données montraient que la variabilité avec chaque formulation entre une administration non à jeun versus à jeun est beaucoup plus faible pour le produit test que pour le produit de référence, bien que l'AUC (aire sous la courbe) ne soit pas très différente.
English: The effect of food on the blood concentrations, the large variation of the blood levels, and the resultant adverse events might well be other reasons for branding the reference product a NTI drug.
French: L'effet des aliments sur la concentration plasmatique, la variation considérable de la concentration sanguine et les événements indésirables résultants pourraient constituer d'autres raisons pour désigner le produit de référence en tant que médicament à ITE.
English: The MAH answered that ciclosporin, in spite of being highly variable drug, is not to be considered a Narrow Therapeutic Index (NTI) drug because the clinical evidence for such a classification is lacking.
French: Le TAMM a répondu que la ciclosporine, en dépit du fait qu'il s'agisse d'un médicament très variable, n'est pas considérée comme un médicament à index thérapeutique étroit (ITE), aucune preuve clinique ne soutenant une telle classification.
English: In the ‘fasting' bioequivalence trial presented, the 90% confidence interval for Cmax does not meet the tighter 90-111% acceptance criteria.
French: Dans l'étude de bioéquivalence ‘à jeun' présentée, l'intervalle de confiance à 90% pour la Cmax ne satisfait pas au critère d'acceptation plus étroit de 90 à 111%.