FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
English: From the available data, it is also not clear whether patients´ ALT or AST levels reached a maximal effect (plateau).
Portuguese: Com base nos dados disponíveis, também não é claro se os níveis de ALT ou AST dos doentes alcançaram um nível máximo (plateau).
English: Liver enzyme increase
Portuguese: Aumento das enzimas hepáticas
English: The experts felt, however, that potentially a restricted prescription programme in dedicated centres capable of providing support on individual patient basis might be helpful.
Portuguese: No entanto, os peritos consideraram que um programa de prescrição restrito em centros dedicados com capacidade para fornecer apoio individual a cada doente poderia ser útil.
English: In the HoFH, the retention rate was only 8% at 3 years, with 63% withdrawing due to adverse events.
Portuguese: Na HoFH, a taxa de retenção foi apenas de 8 % aos 3 anos, com 63 % de abandonos devido a acontecimentos adversos.
English: Following the CHMP scientific conclusions adopted on 13 December 2012 that Kynamro was not approvable for the treatment of
Portuguese: Na sequência das conclusões científicas do CHMP adotadas em 13 de dezembro de 2012 de que o Kynamro não poderia ser aprovado para o tratamento de
English: In addition, complement activation was more pronounced in patients with antibody formation.
Portuguese: Além disso, a ativação do complemento foi mais marcada nos doentes com formação de anticorpos.
English: With respect to the Kynamro Patient Support programme, the CHMP considered that its usefulness, suitability and applicability in different EU countries are difficult to foresee.
Portuguese: No que se refere ao Programa de Apoio ao Doente do Kynamro, o CHMP considerou ser difícil prever a sua utilidade, adequação e capacidade de aplicação em diferentes países da UE.
English: Numerical imbalance in CVS events
Portuguese: Desequilíbrio numérico dos acontecimentos CVS
English: Exclusion criteria were also in place to ensure adequate hepatic function based on laboratory values (ALT, ALT > 1.5 x ULN).
Portuguese: Foram também implementados critérios de exclusão para assegurar uma função hepática adequada com base nos valores laboratoriais (ALT, ALT > 1,5 x LSN).
English: The CHMP concluded that such data has not been presented by the applicant at this time point.
Portuguese: O CHMP concluiu que, até à data, o requerente não apresentou tais dados.
English: Nevertheless, the relevance of the direct comparison to mipomersen within the two trials must not be disregarded.
Portuguese: Não obstante, não se deve ignorar a relevância da comparação direta com o mipomersen no contexto dos dois ensaios.
English: Steatosis
Portuguese: Esteatose
English: The studies proposed are poorly defined and it is questioned that these can solve the concerns of particular interest like CVS events/hepatic toxicity.
Portuguese: Os estudos propostos apresentam-se fracamente definidos e questiona-se se os mesmos poderão dissipar as preocupações de particular interesse, como os acontecimentos CVS/toxicidade hepática.
English: The CHMP assessed all the detailed grounds for re-examination and argumentations presented by the applicant and considered the views of the PRAC (PRAC meeting 4-7 February 2013) and the advisory expert group held on 12 March 2013.
Portuguese: O CHMP avaliou todos os fundamentos detalhados para a reexaminação e argumentações apresentados pelo requerente e teve em conta os pareceres do Comité de Avaliação do Risco de Farmacovigilância (PRAC) (reunião do PRAC de 4-7 de fevereiro de 2013) e do grupo de aconselhamento de peritos reunido em 12 de março de 2013.
English: Therefore, the lack of predefined adjudication of CVS events is clearly a deficiency and, if a marked difference in CVS events is observed, this may raise a concern despite a small database.
Portuguese: Por conseguinte, a inexistência de adjudicação predefinida de acontecimentos CVS é claramente uma deficiência e, caso se observe uma diferença marcada a nível dos acontecimentos CVS, tal pode gerar uma preocupação, apesar da base de dados de reduzidas dimensões.
English: on 31 January 2013, the applicant submitted its detailed grounds for the request for re-examination of the CHMP opinion recommending the refusal of the granting of the marketing authorisation.
Portuguese: em 31 de janeiro de 2013, o requerente apresentou os seus fundamentos detalhados para o pedido de reexaminação do parecer do CHMP que recomendava a recusa da concessão da Autorização de Introdução no Mercado.
English: Therefore, pursuant to Article 12 of Regulation (EC) No 726/2004, the CHMP has recommended the refusal of the granting of the marketing authorisation for Kynamro.
Portuguese: Por conseguinte, nos termos do artigo 12.º do Regulamento (CE) n.º 726/2004, o CHMP recomendou a recusa da concessão da Autorização de Introdução no Mercado para o medicamento Kynamro.
English: Finally, LDL reduction is only one mechanism affecting cardiovascular risk and as discussed above, no detrimental effect should be present that might counteract such improvements.
Portuguese: Por último, a redução das LDL é apenas um mecanismo que afeta o risco cardiovascular e, tal como previamente referido, não deve estar presente qualquer efeito prejudicial que possa neutralizar tais melhorias.
English: Retrospectively analysed CVS risk
Portuguese: Risco CVS analisado de forma retrospetiva
English: This may not be the case for all patients and for patients with sustained increase of ALT or AST level the risk in terms of hepatic damage still remains unclear.
Portuguese: É possível que tal não suceda em todos os doentes e, nos doentes com um aumento sustentado do nível de ALT ou AST, o risco de lesões hepáticas ainda não é claro.
English: Therefore, the CHMP concluded on 13 December 2012 that the benefit/risk ratio of mipomersen is negative.
Portuguese: Por conseguinte, em 13 de dezembro de 2012, o CHMP concluiu que a relação benefício-risco do mipomersen é negativa.
English: Although most of the relevant risks are identified within the risk management plan, the risk management system is considered inadequate and the proposed risk minimization measures are deficient in a number of important areas.
Portuguese: Ainda que a maioria dos riscos relevantes sejam identificados no plano de gestão dos riscos, o sistema de gestão dos riscos é considerado inadequado e as medidas propostas de minimização dos riscos são tidas como deficientes numa série de áreas importantes.
English: There is a concern that this could progress to hepatic fibrosis and ultimately cirrhosis, over the course of several years still remained.
Portuguese: Existe a preocupação de que esta possa progredir para fibrose hepática e, em última análise, para cirrose, ao longo de vários anos.
English: Mipomersen may be immunogenic and antibodies were detected in 65% of subjects taking the product.
Portuguese: O mipomersen poderá ser imunogénico e foram detetados anticorpos em 65 % dos participantes a tomar o medicamento.
English: The CHMP concluded that such type of Marketing Authorisation could not be recommended in the present case as it does not fulfil the requirements of Article 14(8) of Regulation (EC) No 726/2004, in particular, as the applicant would be able to provide comprehensive data on the efficacy and safety under normal condition of use of Kynamro.
Portuguese: O CHMP concluiu que esse tipo de Autorização de Introdução no Mercado não poderia ser recomendado no presente caso, dado que não cumpre os requisitos do n.º 8 do artigo 14.º do Regulamento (CE) n.º 726/2004, nomeadamente, na medida em que o requerente estaria em condições de fornecer dados abrangentes sobre a eficácia e a segurança do Kynamro, em condições normais de utilização.
English: The adopted Guideline on Clinical Investigation of Medicinal Products in the Treatment of Lipid Disorders (CPMP/EWP/3020/03/2004), states on the matter that the safety database should be large enough to reasonably rule out any suspicion of a detrimental effect of the new drug on mortality and that this requirement acquires special relevance in case of drugs belonging to a new therapeutic class.
Portuguese: Nas orientações adotadas sobre a investigação clínica de medicamentos no tratamento de dislipidemias (CPMP/EWP/3020/03/2004), afirma-se que a base de dados de segurança deverá ser suficientemente grande para excluir de forma razoável qualquer suspeita de um efeito prejudicial do novo fármaco na taxa de mortalidade e que este requisito adquire uma relevância especial no caso dos fármacos pertencentes a uma nova classe terapêutica.
English: Furthermore, there is a potential risk of irreversibility of liver disease even if mipomersen-treatment is stopped.
Portuguese: Além disso, existe um risco potencial de irreversibilidade da doença hepática, mesmo se o tratamento com o mipomersen for interrompido.
English: The CHMP felt that this assumption would imply that the benefits of mipomersen treatment in HoFH patients would outweigh an unknown detrimental effect of this new substance.
Portuguese: O CHMP considerou que este pressuposto implicaria que os benefícios do tratamento com o mipomersen nos doentes com HoFH fossem superiores a um efeito prejudicial desconhecido desta substância nova.
English: Mipomersen is also associated with a high incidence of flu-like symptoms, effect on inflammatory markers and decrease on complement component C3.
Portuguese: O mipomersen está também associado a uma incidência elevada de sintomas do tipo gripal, efeito nos marcadores inflamatórios e diminuição do componente C3 do complemento.
English: Considering that liver fat accumulation correlates with its effects on LDL, this hepatic effect is likely to appear in virtually all patients in whom the drug is exerting a significant effect.
Portuguese: Considerando que a acumulação de gordura hepática está correlacionada com os seus efeitos no LDL, é provável que este efeito hepático surja praticamente em todos os doentes nos quais o fármaco exerce um efeito significativo.
English: This was not considered applicable either, even if possible within the scope of Article 2 of Commission Regulation (EC) No. 507/2006, as the requirements as defined in Article 4 of the said Regulation were not met, in particular the demonstration by the applicant of a positive risk-benefit balance of the medicinal product and the likelihood to provide comprehensive clinical data by way of specific obligations.
Portuguese: Tal também não foi considerado aplicável, apesar de ser possível no âmbito do artigo 2.º do Regulamento (CE) n.º 507/2006 da Comissão, na medida em que os requisitos definidos no artigo 4.º do dito Regulamento não eram respeitados, nomeadamente a demonstração pelo requerente de uma relação benefício-risco positiva do medicamento e a probabilidade de fornecimento de dados clínicos completos na sequência de obrigações específicas.
English: This corresponds to a reduction by 21% and 48% with mipomersen when corrected with placebo (for HoFH and HeFH, respectively).
Portuguese: Isto corresponde a uma redução de 21 % e 48 % com o mipomersen quando corrigido com o placebo (para a HoFH e a HeFH, respetivamente).
English: For a medicinal product that is intended to protect patients at high CV risk, the data on Major Adverse Cardiac Event (MACE) during the phase 3 studies raise a safety concern.
Portuguese: Dado que se trata de um medicamento concebido para proteger doentes com um elevado risco CV, os dados relativos aos acontecimentos adversos cardíacos major (MACE) durante os estudos de fase 3 geram uma preocupação de segurança.
English: Though considerable uncertainty remains, overall the analyses suggest an unfavourable effect of mipomersen treatment on several CVS risk factors.
Portuguese: Ainda que permaneça uma incerteza considerável, globalmente, as análises sugerem um efeito desfavorável do tratamento com o mipomersen a nível de diversos fatores de risco CVS.
English: To conclude on ground 2, the discussion provided by the applicant for the reexamination of Kynamro does not provide a new insight to the former CHMP assessment on mipomersen treatment and CVS risk.
Portuguese: Para concluir quanto ao fundamento 2, a discussão fornecida pelo requerente para a reexaminação do Kynamro não fornece novos conhecimentos relativamente à avaliação anterior do CHMP sobre o tratamento com o mipomersen e o risco CVS.
English: Withdrawal rate was similar in HoFH patients and in the full population of OLE CS6 (56%).
Portuguese: A taxa de abandono foi semelhante nos doentes com HoFH e na população total do estudo de extensão aberto CS6 (56 %).
English: Despite the fact that CVS events analyses were performed post hoc, the imbalance observed in the pivotal trials is worrisome.
Portuguese: Ainda que as análises dos acontecimentos CVS tenham sido realizadas post-hoc, o desequilíbrio observado nos ensaios essenciais é preocupante.
English: In addition, it must also be considered that the estimates result from a small HoFH patient set, and though a treatment effect on LDL reduction is shown, the magnitude of this estimate is still prone to some variability.
Portuguese: Além disso, também é necessário considerar que as estimativas resultam de um pequeno grupo de doentes com HoFH e, apesar da demonstração de um efeito do tratamento na redução das LDL, a dimensão desta estimativa apresenta ainda predisposição para alguma variabilidade.
English: The mipomersen safety database from the conducted clinical programme is limited considering the original target population that intends to include patients with HeFH, even if it is limited to severe cases, and raises serious safety concerns for the both patient groups.
Portuguese: A base de dados de segurança do mipomersen derivada do programa clínico realizado é limitada tendo em conta a população-alvo original que pretende incluir doentes com HeFH, mesmo estando limitada aos casos graves, e gera preocupações de segurança significativas para ambos os grupos de doentes.
English: The CHMP acknowledged that in a small population like that of HoFH patients, the collection of a large database is not likely; nevertheless the importance of monitoring the CVS safety data as stressed in this guidance still applies.
Portuguese: O CHMP reconheceu que, numa população de pequena dimensão como a dos doentes com HoFH, é improvável constituir uma base de dados considerável; não obstante, continua a aplicar-se a importância da monitorização dos dados de segurança CVS, conforme enfatizado nesta diretriz.
English: Importantly, steatosis is plausibly correlated with the effect on cholesterol levels, which introduces an additional doubt on the long-term sustainability of this therapy, particularly in those patients where the beneficial effect in the lipid profile is more marked.
Portuguese: Mais importante ainda, a esteatose está, plausivelmente, correlacionada com o efeito nos níveis de colesterol, o que introduz uma dúvida adicional quanto à sustentabilidade a longo prazo desta terapêutica, sobretudo nos doentes em que o efeito benéfico no perfil lipídico é mais marcado.
English: Thus, the CHMP concluded that with respect to mipomersen´s hepatotoxicity, no aspects other than the ones already assessed in the initial procedure, which could lead to different conclusions, were presented by the applicant.
Portuguese: Deste modo, o CHMP concluiu que, relativamente à hepatotoxicidade do mipomersen, o requerente não apresentou outros aspetos além daqueles já avaliados no procedimento inicial, que poderiam levar a conclusões diferentes.
English: Following discussions at the Scientific Advisory Group (SAG) meeting in September 2012, the applicant restricted the indication to HoFH patients only, in which the lifetime exposure to extremely high low density lipoprotein cholesterol (LDL-C) levels is responsible for CVS morbidity and early age mortality.
Portuguese: Após discussões na reunião do Grupo de Aconselhamento Científico (SAG) que teve lugar em setembro de 2012, o requerente restringiu a indicação apenas aos doentes com HoFH, nos quais a exposição ao longo de toda a vida a níveis extremamente altos do colesterol ligado a lipoproteínas de baixa densidade (LDL-C) é responsável pela morbilidade CVS e pela mortalidade precoce.
English: No conclusive evidence was provided to support the assumption that mipomersen-induced liver steatosis, which is associated with its mechanism of action, has a benign course.
Portuguese: Não foram fornecidas evidências conclusivas que apoiem o pressuposto de que a esteatose hepática induzida por mipomersen, a qual está associada ao seu mecanismo de ação, tem uma evolução benigna.
English: Otherwise, additional studies to clarify the drug effect on these parameters are mandatory.” The issue of prospective planning for CVS safety outcome is even more specifically addressed in the recent Draft Guideline on Clinical Investigation of Medicinal Products in the Treatment of Lipid Disorders (EMA/CHMP/718840/2012).
Portuguese: A questão do planeamento prospetivo para o resultado de segurança CVS é abordada de forma ainda mais específica no recente projeto de orientações relativas à investigação clínica de medicamentos no tratamento de dislipidemias (EMA/CHMP/718840/2012).
English: Given that withdrawals are mainly due to intolerance, it is unlikely that retention rates may be improved in a less selected population in standard practice;
Portuguese: Considerando que os abandonos se devem sobretudo a intolerância, é improvável que as taxas de retenção possam melhorar numa população menos selecionada na prática padrão;
English: Furthermore, the CHMP considered the input from the expert group meeting and noted that there was an agreement amongst the experts that the tolerability of mipomersen treatment was poor.
Portuguese: Além disso, o CHMP considerou os dados abordados na reunião do grupo de peritos e constatou existir uma concordância entre os peritos quanto à fraca tolerabilidade ao tratamento com o mipomersen.
English: The CHMP also discussed whether a conditional Marketing Authorisation for the claimed restricted indication could be considered.
Portuguese: O CHMP abordou também a possibilidade de considerar uma Autorização de Introdução no Mercado condicional para a indicação restrita reivindicada.
English: The long-term benefit/risk of mipomersen remains undetermined, even if the indication is restricted to patients with HoFH.
Portuguese: A relação benefício-risco a longo prazo do mipomersen permanece por determinar, mesmo que a indicação se restrinja a doentes com HoFH.
English: The indication originally proposed in the mipomersen MAA included both HoFH and severe HeFH.
Portuguese: A indicação originalmente proposta no pedido de AIM relativo ao mipomersen incluía a HoFH e a HeFH grave.
English: Focusing on the targeted HoFH population, the CHMP noted that the withdrawal rate for HoFH patients who had been enrolled in the pivotal 6 months DB study CS5 and consented to further participate in the OL extension study CS6 (for one or two years, including the time in CS5), was approximately 60% (23/38) within the first two years.
Portuguese: Centrando-se na população HoFH visada, o CHMP constatou que a taxa de abandono dos doentes com HoFH incluídos no estudo essencial CS5 de 6 meses em dupla ocultação e que consentiram em participar adicionalmente no estudo de extensão aberto CS6 (durante um ou dois anos, incluindo a duração do CS5), foi de cerca de 60 % (23/38) nos primeiros dois anos.
English: Given that withdrawals are mainly due to intolerance, it is unlikely that retention rates may be improved in clinical practice.
Portuguese: Considerando que os abandonos se devem sobretudo a intolerância, é improvável que as taxas de retenção possam melhorar na prática clínica.
English: In the Open-Label Extention study, patients showed ALT increases (18%), AST increases (16%), hepatic enzyme increases (3%), abnormal liver function tests (2%), and transaminases increases (0.7%).
Portuguese: No estudo de extensão aberto, os doentes mostraram aumentos da ALT (18 %), aumentos da AST (16 %), aumentos das enzimas hepáticas (3 %), testes anormais da função hepática (2 %) e aumentos das transaminases (0,7 %).
English: According to literature (e.g. as summarised in the AWMF guideline on the histopathology of non-alcoholic and alcoholic fatty liver disease; German Society of Pathology, 2009), the natural course of hepatic steatosis/non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) in individual patients is not predictable; it is indicated that steatosis may progress to steatohepatitis/NASH in about 10-20% of cases, and of these less than 5% ultimately develop cirrhosis.
Portuguese: De acordo com a literatura (por exemplo, conforme resumido nas orientações da AWMF relativas à histopatologia da doença do fígado gordo alcoólica e não alcoólica; Sociedade Alemã de Patologia, 2009), o curso natural da esteatose hepática/doença do fígado gordo não alcoólica (DFGNA) em doentes individuais não é previsível; vem indicado que a esteatose pode progredir para a esteatohepatite/esteatohepatite não alcoólica (EHNA) em cerca de 10 a 20 % dos casos e, destes, menos de 5 % acabam por desenvolver cirrose.
English: Overall, based on the assessment of the detailed grounds for re-examination submitted by the applicant, including the revised risk management proposals for monitoring of liver lipids and liver toxicity, and the revised restricted indication, as applied for by the applicant, the CHMP concluded that the benefit/risk of Kynamro remains unfavourable.
Portuguese: Globalmente, com base na avaliação dos fundamentos detalhados para reexaminação apresentados pelo requerente, incluindo as propostas revistas de gestão dos riscos para monitorização dos lípidos hepáticos e da toxicidade hepática e a indicação restrita revista, conforme solicitado pelo requerente, o CHMP concluiu que a relação benefício-risco do Kynamro se mantém desfavorável.
English: However, while it is agreed that the LDL reduction is predictive of a long-term CVS risk reduction, the implied magnitude of reduction of CHD risk of 50% is speculative.
Portuguese: Contudo, ainda que se reconheça que a redução das LDL pode fazer prever uma redução do risco CVS a longo prazo, a dimensão implícita de redução de 50 % do risco de DCC é especulativa.
English: As part of their discussions, the CHMP discussed whether a Marketing Authorisation under exceptional circumstances for Kynamro in the restricted claimed indication as presented by the applicant during the oral explanation could be considered.
Portuguese: No âmbito das suas discussões, o CHMP abordou a possibilidade de considerar uma Autorização de Introdução no Mercado em circunstâncias excecionais para o Kynamro, na indicação restrita reivindicada, conforme apresentado pelo requerente durante a explicação oral.
English: Furthermore, although the relevant risks (apart from the off label use) are identified within the RMP, the PRAC considers the RMP insufficient to adequately identify CVS risk.
Portuguese: Além disso, ainda que os riscos relevantes (excluindo a utilização não conforme) sejam identificados no PGR, o PRAC considera o PGR insuficiente para identificar adequadamente o risco CVS.
English: There is no proven relationship between mipomersen treatment and the occurrence of neoplasm, mainly due to the low incidence rate, lack of systematic evaluation during the studies, and the short timing after start of mipomersen, but uncertainties about the clinical relevance of these findings remain.
Portuguese: Não existe uma relação comprovada entre o tratamento com o mipomersen e a ocorrência de neoplasia, essencialmente devido à taxa de incidência baixa, à inexistência de uma avaliação sistemática durante os estudos e ao curto período de tempo após o início da administração do mipomersen, mas mantêm-se as incertezas acerca da relevância clínica destes achados.
English: Indeed, an annual event rate of 6% has been described for a composite endpoint of non-fatal MI and cardiac death in a comparable population (Scandinavian-Simvastatin Survival Study Group, 1995, Lancet).
Portuguese: Uma taxa de acontecimentos anual de 6 % foi efetivamente descrita para um parâmetro de avaliação final composto de enfarte do miocárdio não fatal e morte cardíaca, numa população comparável (Scandinavian-Simvastatin Survival Study Group, 1995, Lancet).