FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
English: As bacterial overgrowth in the gut is associated with the development of necrotising enterocolitis, coadministration of caffeine citrate with medicinal products that suppress gastric acid secretion (antihistamine H2 receptor blockers or proton-pump inhibitors) may in theory increase the risk of necrotising enterocolitis (see section 4.4 and 4.8).
Dutch: Omdat overmatige bacteriegroei in de darm in verband wordt gebracht met de ontwikkeling van necrotiserende enterocolitis, kan gelijktijdige toediening van cafeïnecitraat met geneesmiddelen die de afscheiding van maagzuur onderdrukken (antihistamine-H2-receptorblokkers of protonpompremmers) in theorie de kans op necrotiserende enterocolitis vergroten (zie rubriek 4.4 en 4.8).
English: Peyona is a solution for infusion and oral solution.
Dutch: Peyona is een oplossing voor infusie en drank.
English: Treatment with caffeine citrate should be initiated under the supervision of a physician experienced in neonatal intensive care.
Dutch: Behandeling met cafeïnecitraat moet worden gestart onder supervisie van een ervaren arts op het gebied van neonatale intensive care.
English: Infants randomised to caffeine citrate received an intravenous loading dose of 20 mg/kg, followed by a daily maintenance dose of 5 mg/kg.
Dutch: Tot cafeïnecitraat gerandomiseerde baby's kregen een intraveneuze oplaaddosis van 20 mg/kg, gevolgd door een dagelijkse onderhoudsdosis van 5 mg/kg.
English: These effects are not relevant with regard to short term administration in the preterm infant population (see section
Dutch: Deze effecten zijn niet relevant met betrekking tot kortetermijntoediening bij te vroeg geboren baby's (zie rubriek 5.3).
English: Ampoules of all parenteral solutions must be inspected visually for particulate matter prior to administration.
Dutch: Ampullen van alle parenterale oplossingen moeten vóór toediening visueel worden gecontroleerd op minuscule deeltjes.
English: When given intravenously, caffeine citrate should be administered by controlled intravenous infusion, using a syringe infusion pump or other metered infusion device only.
Dutch: Wanneer cafeïnecitraat intraveneus wordt toegediend, moet dit plaatsvinden door middel van gecontroleerde intraveneuze infusie, uitsluitend met gebruikmaking van een infusiespuitpomp of ander volumetrisch infusiehulpmiddel.
English: No deaths associated with caffeine overdose have been reported in preterm infants.
Dutch: Er werden geen sterfgevallen onder te vroeg geboren baby's gemeld in verband met cafeïneoverdosering.
English: The medicinal product must be used immediately after diluting by aseptic technique
Dutch: Het geneesmiddel moet onmiddellijk na verdunning door middel van aseptische techniek worden gebruikt.
English: Peyona 20 mg/ml solution for infusion and oral solution
Dutch: Peyona 20 mg/ml oplossing voor infusie en orale oplossing
English: Route and method of administration
Dutch: Toedieningsweg en wijze van toediening
English: In newborn infants, caffeine clearance is almost entirely by renal excretion.
Dutch: Bij neonaten verloopt de cafeïneklaring bijna volledig via nieruitscheiding.
English: Caffeine citrate can be either used without dilution or diluted in sterile solutions for infusion such as glucose 50 mg/ml (5%), or sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) or calcium gluconate 100 mg/ml (10%) immediately after withdrawal from the ampoule (see section 6.6).
Dutch: Cafeïnecitraat kan onverdund worden gebruikt of verdund in steriele oplossingen voor infusie, zoals glucose 50 mg/ml (5%) of natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) of calciumgluconaat 100 mg/ml (10%), onmiddellijk nadat het uit de ampul is opgezogen (zie rubriek 6.6).
English: Peyona can be either used without dilution or diluted in sterile solutions for infusion such as glucose 50 mg/ml (5%) or sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) or calcium gluconate 100 mg/ml (10%) immediately after withdrawal from the ampoule.
Dutch: Peyona kan ofwel onverdund ofwel verdund in steriele oplossingen voor infusie worden gebruikt, zoals glucose 50 mg/ml (5%), of natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) of calciumgluconaat 100 mg/ml (10%) onmiddellijk nadat het uit de ampul is opgezogen.
English: Undiluted and diluted parenteral solutions must be inspected visually for particulate matter and discoloration prior to administration.
Dutch: Onverdunde en verdunde parenterale oplossingen moeten vóór toediening visueel worden gecontroleerd op minuscule deeltjes en verkleuring.
English: In premature infants with cholestatic hepatitis a prolonged caffeine elimination half-life with an increase of plasma levels above the normal limit of variation has been found suggesting a particular caution in the dosage of these patients (see sections 4.2 and 4.4).
Dutch: Bij prematuren met cholestatische hepatitis is een verlengde halfwaardetijd voor cafeïne-eliminatie met een verhoging van de plasmaspiegels boven de normale variatielimiet gevonden, wat vraagt om bijzondere voorzichtigheid bij het bepalen van de dosering voor deze patiënten (zie rubriek 4.2 en 4.4).
English: Caffeine citrate can be administered by intravenous infusion and by the oral route.
Dutch: Cafeïnecitraat kan via intraveneuze infusie en oraal worden toegediend.
English: Caffeine citrate readily dissociates in aqueous solution.
Dutch: Cafeïnecitraat is gemakkelijk te ontbinden in waterige oplossingen.
English: Your newborn may experience fever, rapid breathing (tachypnoea), jitteriness, muscular tremor vomiting, high blood levels of sugar (hyperglycemia), low blood levels of potassium (hypokalaemia), high blood levels of certain chemicals (urea), elevated number of certain cells (leukocyte) in blood and seizures if he/she receives more caffeine citrate than he/she should.
Dutch: Uw pasgeborene kan last krijgen van koorts, een snelle ademhaling (tachypneu), nervositeit, spierbevingen, braken, hoge bloedglucosespiegels (hyperglykemie), lage bloedspiegels kalium (hypokaliëmie), hoge bloedspiegels van bepaalde chemische stoffen (ureum), een verhoogd aantal van bepaalde cellen (leukocyten) in het bloed en epileptische aanvallen als hij/zij meer cafeïnecitraat krijgt dan hij/zij zou mogen.
English: In newborns previously treated with theophylline, baseline plasma caffeine concentrations should be measured prior to initiation of treatment with caffeine citrate because preterm infants metabolise theophylline to caffeine.
Dutch: Bij neonaten die eerder zijn behandeld met theofylline, moet de uitgangsplasmaconcentratie cafeïne worden gemeten voordat met de cafeïnecitraatbehandeling wordt begonnen, omdat prematuren theofylline omzetten in cafeïne.
English: Citric acid monohydrate, sodium citrate, water for injections.
Dutch: Citroenzuurmonohydraat, natriumcitraat, water voor injectie.
English: • If your newborn suffers from any heart disease
Dutch: • als uw pasgeborene aan een hartaandoening lijdt
English: As for all preterm infants, those treated with caffeine citrate should be carefully monitored for the development of necrotising enterocolitis (see section 4.8).
Dutch: Net als alle prematuren moeten baby's die met cafeïnecitraat worden behandeld, zorgvuldig worden gecontroleerd op het ontstaan van necrotiserende enterocolitis (zie rubriek 4.8).
English: − infants receiving co-administration of medicinal products known to interfere with caffeine metabolism (see section 4.5)
Dutch: − baby's die gelijktijdig geneesmiddelen krijgen waarvan bekend is dat deze de cafeïnestofwisseling verstoren (zie rubriek 4.5);
English: In a post-authorisation safety study, the frequency of adverse reactions in a small number of very premature infants with renal/hepatic impairment appeared to be higher as compared to premature infants without organ impairment (see sections 4.2, 4.8 and 5.2).
Dutch: In een veiligheidsonderzoek na goedkeuring voor het in de handel brengen, bleek de frequentie van bijwerkingen bij een klein aantal zeer premature baby's met een nier-/leverfunctiestoornis groter te zijn in vergelijking met premature baby's zonder orgaanfunctiestoornis (zie rubrieken 4.2, 4.8 en 5.2).
English: After oral administration of 10 mg caffeine base/kg body weight to preterm newborn infants, the peak plasma caffeine concentration (Cmax) ranged from 6 to 10 mg/l and the mean time to reach peak concentration (tmax) ranged from 30 min to 2 h. The extent of absorption is not affected by formula feeding but tmax may be prolonged.
Dutch: Na orale toediening van 10 mg cafeïnebase/kg lichaamsgewicht aan te vroeg geboren neonaten, varieerde de piekplasmaconcentratie cafeïne (Cmax) tussen 6 en 10 mg/l en varieerde de gemiddelde tijd om de piekconcentratie (tmax) te bereiken van 30 min tot 2 uur.
English: Although few data exist on interactions of caffeine with other active substances in preterm newborn infants, lower doses of caffeine citrate may be needed following co-administration of active substances which are reported to decrease caffeine elimination in adults (e.g., cimetidine and ketoconazole) and higher caffeine citrate doses may be needed following co-administration of active substances that increase caffeine elimination (e.g., phenobarbital and phenytoin).
Dutch: Hoewel er weinig gegevens bestaan over interacties van cafeïne met andere werkzame stoffen bij te vroeg geboren neonaten, zijn er misschien lagere doses cafeïnecitraat nodig als gevolg van gelijktijdige toediening van werkzame stoffen waarvan is gerapporteerd dat ze de cafeïne-eliminatie bij volwassenen verminderen (bijvoorbeeld cimetidine en ketoconazol).
English: Apnoea
Dutch: Apneu
English: Therefore, caffeine citrate should be used with caution in newborns with known cardiovascular disease.
Dutch: Daarom moet cafeïnecitraat voorzichtig worden gebruikt bij neonaten van wie bekend is dat ze aan een cardiovasculaire aandoening lijden.
English: Treatment of primary apnoea of premature newborns.
Dutch: Behandeling van primaire apneu bij premature neonaten.
English: Peyona should be inspected visually for particulate matter and discoloration prior to administration.
Dutch: Peyona moet vóór toediening visueel worden gecontroleerd op minuscule deeltjes en verkleuring.
English: • If your newborn is allergic to caffeine citrate or any of the other ingredients of this medicine (listed in section 6).
Dutch: • Uw pasgeborene is allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel.
English: 0.25 ml/kg body weight
Dutch: 0,25 ml/kg lichaamsgewicht
English: Caffeine citrate should be administered with caution in preterm newborn infants with impaired renal or hepatic function.
Dutch: Cafeïnecitraat moet voorzichtig worden toegediend aan te vroeg geboren neonaten met een nier- of leverfunctiestoornis.
English: Where clinically indicated, caffeine plasma levels should be monitored.
Dutch: Wanneer dit klinisch geïndiceerd is, dient de cafeïneplasmaconcentratie te worden bewaakt.
English: There were more days without any apnoea under caffeine citrate treatment (3.0 days, versus 1.2 days for placebo; p=0.005); also, there was a higher percentage of patients with no apnoeas for > 8 days (caffeine 22% versus placebo 0%).
Dutch: Er waren meer dagen zonder enige aanval van apneu in de groep met cafeïnecitraatbehandeling (3,0 dagen, versus 1,2 dagen voor placebo; p=0,005).
English: Signs and symptoms reported in the literature after caffeine overdose in preterm infants include hyperglycaemia, hypokalaemia, fine tremor of the extremities, restlessness, hypertonia, opisthotonus, tonic clonic movements, seizures, tachypnoea, tachycardia, vomiting, gastric irritation, gastrointestinal haemorrhage, pyrexia, jitteriness, increased blood urea and increased white blood cell count, non-purposeful jaw and lip movements.
Dutch: In de literatuur gerapporteerde verschijnselen na overdosering van cafeïne bij te vroeg geboren baby's zijn onder andere hyperglykemie, hypokaliëmie, lichte tremor van de extremiteiten, rusteloosheid, hypertonie, opisthotonus, tonisch-klonische bewegingen, epileptische aanvallen, tachypneu, tachycardie, braken, maagirritatie, maag-darmbloeding, pyrexie, nervositeit, verhoogd ureumgehalte in het bloed en een verhoogd aantal witte bloedcellen, onbewuste kaak- en lipbewegingen.
English: In a post authorisation safety study, the frequency of adverse reactions in a small number of very premature infants with renal/hepatic imparment appeared to be higher as compared to premature infants without organ impairment (see sections 4.4 and 4.8).
Dutch: In een veiligheidsonderzoek na goedkeuring voor het in de handel brengen, bleek de frequentie van bijwerkingen bij een klein aantal zeer premature baby's met een nier-/leverfunctiestoornis groter te zijn in vergelijking met premature baby's zonder orgaanfunctiestoornis (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
English: What Peyona looks like and content of the pack
Dutch: Hoe ziet Peyona eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
English: The dose expressed as caffeine base is one-half the dose when expressed as caffeine citrate (20 mg caffeine citrate are equivalent to 10 mg caffeine base).
Dutch: De dosis uitgedrukt als cafeïnebase is de helft van de dosis uitgedrukt als cafeïnecitraat (20 mg cafeïnecitraat is gelijk aan 10 mg cafeïnebase).
English: − infants with seizure disorders
Dutch: − baby's met epileptische aandoeningen;
English: Chiesi Farmaceutici S.p.A, Via Palermo 26/A, 43122 Parma, Italy
Dutch: Chiesi Farmaceutici S.p.A, Via Palermo 26/A, 43122 Parma, Italië
English: − infants whose mothers may have ingested large quantities of caffeine prior to delivery (see section
Dutch: − baby's van wie de moeder grote hoeveelheden cafeïne tot zich kan hebben genomen vóór de bevalling (zie rubriek 4.4);
English: Package leaflet: Information for the user Peyona 20 mg/ml solution for infusion and oral solution caffeine citrate
Dutch: Bijsluiter: informatie voor de gebruiker Peyona 20 mg/ml oplossing voor infusie en drank cafeïnecitraat
English: In newborn infants born to mothers who consumed large quantities of caffeine prior to delivery, baseline plasma caffeine concentrations should be measured prior to initiation of treatment with caffeine citrate (see section 4.4).
Dutch: Bij neonaten van moeders die grote hoeveelheden cafeïne innamen vóór de bevalling, moeten de plasmaconcentraties cafeïne worden gemeten voordat met de behandeling met cafeïnecitraat wordt begonnen (zie rubriek 4.4).
English: If you have any further questions on the use of this medicinal product, ask your baby's doctor.
Dutch: Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel?
English: Infants received 20 mg/kg caffeine citrate loading dose intravenously.
Dutch: De baby's kregen een oplaaddosis van 20 mg/kg cafeïnecitraat intraveneus.
English: Caffeine's main action is as a CNS stimulant.
Dutch: Cafeïne werkt voornamelijk prikkelend op het czs.
English: Read the package leaflet before use Intravenous use
Dutch: Lees voor het gebruik de bijsluiter.
English: CHIESI Farmaceutici SpA Via Palermo 26/A 43122 PARMA-ITALY
Dutch: CHIESI Farmaceutici SpA Via Palermo 26/A 43122 PARMA-ITALIË
English: In newborn infants born to mothers who consumed large quantities of caffeine prior to delivery, baseline plasma caffeine concentrations should be measured prior to initiation of treatment with caffeine citrate, since caffeine readily crosses the placenta into the foetal circulation (see sections 4.2 and 5.2).
Dutch: Bij neonaten met een moeder die vóór de bevalling grote hoeveelheden cafeïne heeft geconsumeerd, moet de uitgangsplasmaconcentratie cafeïne worden gemeten voordat met de cafeïnecitraatbehandeling wordt begonnen, omdat cafeïne de placenta gemakkelijk passeert en zo in de bloedsomloop van de foetus terechtkomt (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
English: Loading dose 1.0 ml/kg body weight
Dutch: 1,0 ml/kg lichaamsgewicht
English: Peyona 20 mg/ml solution for infusion and oral solution Caffeine citrate (equivalent to 10 mg/ml of caffeine base) IV/oral use
Dutch: Peyona 20 mg/ml oplossing voor infusie en drank Cafeïnecitraat (gelijk aan 10 mg/ml cafeïnebase) IV/oraal gebruik
English: Peyona contains the active substance caffeine citrate, which is a stimulant of the central nervous system, belonging to a group of medicines called methylxanthines.
Dutch: Peyona bevat de werkzame stof cafeïnecitraat, die het centrale zenuwstelsel prikkelt.
English: Caffeine has a prolonged half-life in premature newborn infants and there is potential for accumulation which may necessitate monitoring infants treated for an extended period (see section
Dutch: Cafeïne heeft een langere halfwaardetijd bij premature neonaten en deze stof kan zich ophopen, waardoor bewaking van baby's die langdurig worden behandeld noodzakelijk kan zijn (zie rubriek 5.2).
English: Alternatively, maintenance doses of 5 mg per kg body weight may be administered by oral administration, such as through a nasogastric tube every 24 hours.
Dutch: Anders kunnen elke 24 uur onderhoudsdoses van 5 mg per kg lichaamsgewicht oraal worden toegediend, bijvoorbeeld via een neussonde.
English: 5 mg/kg body weight Intravenous infusion (over 10 minutes) or by oral administration
Dutch: Intraveneuze infusie (in 10 minuten) of via orale
English: Non-clinical data revealed no major hazard for humans based on studies of repeated dose toxicity of caffeine.
Dutch: Niet-klinische gegevens duiden niet op een belangrijk risico voor mensen.
English: Extreme caution must be exercised if caffeine citrate is used in newborns with seizure disorders.
Dutch: Wees uiterst voorzichtig wanneer cafeïnecitraat wordt gebruikt bij neonaten met een epileptische aandoening.
English: Peyona 20 mg/ml solution for infusion and oral solution Caffeine citrate (equivalent to 10 mg/ml of caffeine base)
Dutch: Peyona 20 mg/ml oplossing voor infusie en drank Cafeïnecitraat (gelijk aan 10 mg/ml cafeïnebase)
English: Infusion site phlebitis, infusion site inflammation
Dutch: Flebitis op de infusieplaats, ontsteking op de infusieplaats
English: Contents of the pack and other information What Peyona contains
Dutch: Inhoud van de verpakking en overige informatie Welke stoffen zitten er in dit middel?
English: Talk to your baby's doctor before your newborn is given Peyona.
Dutch: Neem contact op met de arts van uw baby voordat uw pasgeborene dit middel krijgt.
English: 20 mg/kg body weight Intravenous infusion (over 30 minutes)
Dutch: Intraveneuze infusie (in 30 minuten)
English: After opening the ampoule, the medicinal product should be used immediately.
Dutch: Het geneesmiddel moet onmiddellijk na opening van de ampul worden gebruikt.
English: Side effects where the frequency cannot be estimated from the available data - bloodstream infection (sepsis) - changes of sugar in blood or serum (hypoglycaemia ), failure to grow, feeding intolerance - stimulation of central nervous system such as irritability, nervousness and restlessness; brain injury - deafness - regurgitation, increase in stomach aspirate - increase of urine flow, increase of certain urine components (sodium and calcium) - changes in blood tests (reduced levels of haemoglobin after prolonged treatment and reduced thyroid hormone at the start of treatment)
Dutch: hersenletsel - doofheid - regurgitatie, toename van maagaspiraat - toename van urinestroom, toename van bepaalde urinebestanddelen (natrium en calcium) - veranderingen in bloedtests (verlaagde hemoglobinespiegels na langdurige behandeling en verlaagd schildklierhormoon aan het begin van de behandeling)
English: Caffeine has been shown to increase heart rate, left ventricular output, and stroke volume in published studies.
Dutch: In gepubliceerd onderzoek is aangetoond dat cafeïne de hartslag, de uitstroom van het linkerventrikel en het slagvolume vergroot.
English: Seizures
Dutch: Doofheid
English: • If your newborn suffers from seizures
Dutch: • als uw pasgeborene aan epileptische aanvallen lijdt
English: Tell your baby's doctor if your newborn is taking, have recently taken or might take any other medicines.
Dutch: Gebruikt uw pasgeborene naast Peyona nog andere geneesmiddelen, of heeft uw pasgeborene dat kort geleden gedaan of bestaat de mogelijkheid dat uw pasgeborene in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken?
English: After opening the ampoules, the medicinal product should be used immediately.
Dutch: Het geneesmiddel moet onmiddellijk na opening van de ampullen worden gebruikt.
English: Hepatic caffeine metabolism develops progressively in the weeks following birth and for the older infants, hepatic disease may indicate a need for monitoring caffeine plasma levels and may require dose adjustments (see sections 4.4 and 5.2).
Dutch: Voor de oudere baby's kan een leveraandoening een indicatie zijn voor het bewaken van de plasmaspiegels cafeïne en een dosisaanpassing vereisen (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
English: Each 3 ml ampoule contains 60 mg caffeine citrate (equivalent to 30 mg of caffeine base).
Dutch: Elke ampul van 3 ml bevat 60 mg cafeïnecitraat (gelijk aan 30 mg cafeïnebase).
English: Once
Dutch: Eenmalig
English: However, caffeine metabolism in preterm newborn infants is limited due to their immature hepatic enzyme systems.
Dutch: Bij te vroeg geboren neonaten is de cafeïnestofwisseling echter beperkt door hun onvolgroeide leverenzymsysteem.
English: Apnoea of prematurity is a diagnosis of exclusion.
Dutch: De diagnose apneu bij prematuren wordt gesteld door andere mogelijke oorzaken uit te sluiten.
English: Each ml contains 20 mg caffeine citrate (equivalent to 10 mg/ml of caffeine base).
Dutch: Elke ml bevat 20 mg cafeïnecitraat (gelijk aan 10 mg/ml cafeïnebase).
English: Oral use
Dutch: Intraveneus gebruik Oraal gebruik
English: Each ml of solution contains 20 mg of caffeine citrate (equivalent to 10 mg of caffeine base).
Dutch: Elke ml oplossing bevat 20 mg cafeïnecitraat (gelijk aan 10 mg cafeïnebase).
English: Each ml contains 20 mg caffeine citrate (equivalent to 10 mg caffeine).
Dutch: Elke ml bevat 20 mg cafeïnecitraat (gelijk aan 10 mg cafeïne).
English: Inter-conversion between caffeine and theophylline occurs in preterm newborn infants.
Dutch: Bij te vroeg geboren neonaten treedt interconversie tussen cafeïne en theofylline op. Deze werkzame stoffen moeten niet gelijktijdig worden gebruikt.
English: Each 1 ml ampoule contains 20 mg caffeine citrate (equivalent to 10 mg of caffeine base).
Dutch: Elke ampul van 1 ml bevat 20 mg cafeïnecitraat (gelijk aan 10 mg cafeïnebase).
English: Posology
Dutch: toediening
English: MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON SMALL IMMEDIATE PACKAGING UNITS AMPOULE LABEL
Dutch: GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
English: Solution for infusion Oral solution 10 ampoules
Dutch: Oplossing voor infusie Drank
English: Continued treatment is needed to maintain the beneficial effects and may lead to further improvement.
Dutch: Voortzetting van de behandeling is noodzakelijk om het gunstige effect in stand te houden en kan leiden tot verdere verbetering.
English: This is a summary of the European public assessment report (EPAR) for Vaniqa.
Dutch: Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) voor Vaniqa.
English: The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union, for Vaniqa on 20 March 2001.
Dutch: De Europese Commissie heeft op 20 maart 2001 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Vaniqa verleend.
English: When this enzyme is blocked, the growth of hair is slowed down.
Dutch: Wanneer dit enzym wordt geblokkeerd, neemt de haargroei af.
English: The full EPAR for Vaniqa can be found on the Agency's website ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports.
Dutch: Zie voor het volledige EPAR voor Vaniqa de website van het Geneesmiddelenbureau onder: ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports.
English: Vaniqa should be stopped if no improvements are noticed within four months of starting treatment.
Dutch: De behandeling met Vaniqa moet worden gestaakt als binnen vier maanden na het begin van de behandeling geen verbetering wordt waargenomen.