FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
Spanish: Posaconazol, tras la administración de 300 mg de posaconazol concentrado para solución para perfusión, se elimina lentamente, con una semivida (t½) media de 27 horas y un aclaramiento medio de 7,3 l/h.
Italian: Posaconazolo, dopo somministrazione di 300 mg di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione, viene eliminato lentamente con un'emivita media (t½) di 27 ore e una clearance media di 7,3 l/h.
Spanish: Excipiente con efecto conocido Cada vial contiene 462 mg (20 mmol) de sodio.
Italian: Eccipiente con effetti noti: Ogni flaconcino contiene 462 mg (20 mmol) di sodio.
Spanish: Es particularmente importante intentar asegurar que se alcanzan los niveles plasmáticos máximos en pacientes infectados por Aspergillus (ver secciones 4.2 y 5.2 sobre los regímenes de dosificación recomendados y los efectos de los alimentos sobre la absorción).
Italian: Ciò è particolarmente importante nel tentativo di assicurare che siano raggiunti i massimi livelli plasmatici nei pazienti infettati con Aspergillus (vedere paragrafi 4.2 e 5.2 sul regime posologico raccomandato e sugli effetti del cibo sull'assorbimento).
Spanish: Noxafil no se debe administrar con medicamentos que sean sustratos del CYP3A4 y que prolonguen el intervalo QTc (ver secciones 4.3 y 4.5).
Italian: Noxafil non deve essere somministrato con medicinali che sono substrati per CYP3A4 e che sono noti per il loro effetto di prolungare l'intervallo QTc (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
Spanish: Durante los ensayos clínicos, los pacientes que recibieron dosis de posaconazol suspensión oral de hasta 1.600 mg/día no mostraron reacciones adversas diferentes a las notificadas en pacientes con las dosis más bajas.
Italian: Nel corso degli studi clinici, i pazienti che hanno ricevuto posaconazolo sospensione orale a dosi fino a 1.600 mg/die non hanno avuto reazioni avverse diverse da quelle riportate con i pazienti trattati a dosi più basse.
Spanish: • presión sanguínea alta en los vasos sanguíneos de los pulmones (hipertensión pulmonar), que puede ocasionar daños graves a los pulmones y al corazón
Italian: • pressione sanguigna alta nei vasi sanguigni dei polmoni (ipertensione polmonare) che può causare un serio danno ai polmoni e al cuore
Spanish: Se desconoce el efecto de posaconazol sobre sirolimus en pacientes, pero se espera que sea variable debido a la variable exposición de posaconazol.
Italian: L'effetto di posaconazolo su sirolimus nei pazienti non è noto, ma si suppone che sia variabile a causa dell'esposizione variabile a posaconazolo nei pazienti.
Spanish: Se recomienda precaución durante la administración concomitante de posaconazol con sustratos de CYP3A4 administrados por vía intravenosa, y es posible que se tenga que reducir la dosis del sustrato de CYP3A4.
Italian: Si raccomanda cautela durante la somministrazione concomitante di posaconazolo e substrati di CYP3A4 somministrati per via endovenosa e può essere necessario ridurre la dose del substrato di CYP3A4.
Spanish: Efectos de posaconazol sobre otros medicamentos
Italian: Effetti di posaconazolo su altri medicinali
Spanish: La atención al paciente debe incluir una evaluación de laboratorio de la función hepática (particularmente, pruebas de función hepática y de bilirrubina).
Italian: La gestione del paziente deve comprendere la valutazione dei parametri di laboratorio della funzionalità epatica (in particolare test della funzionalità del fegato e bilirubina).
Spanish: Consulte a su médico, farmacéutico o enfermero antes de empezar a tomar Noxafil si:
Italian: Si rivolga al medico, al farmacista o all'infermiere prima di prendere Noxafil se:
Spanish: Noxafil posiblemente aumente el riesgo de efectos adversos de otros medicamentos aumentando la cantidad de éstos en la sangre.
Italian: Noxafil può verosimilmente aumentare il rischio di effetti indesiderati di alcuni altri medicinali aumentando la quantità di questi medicinali nel sangue.
Spanish: En base a los datos farmacocinéticos en 10 de estos pacientes pediátricos, el perfil farmacocinético parece ser similar al de pacientes ≥ 18 años de edad.
Italian: Sulla base di dati di farmacocinetica ottenuti in 10 di questi pazienti pediatrici, il profilo di farmacocinetica sembra essere simile a quello dei pazienti di età ≥ 18 anni.
Spanish: Noxafil comprimidos gastrorresistentes se envasa en blíster en cajas de 24 (2x12) ó 96 (8x12) comprimidos.
Italian: Noxafil compresse gastroresistenti è confezionato in blister in astucci da 24 (2x12) o 96 (8x12) compresse.
Spanish: Tratamiento de la Candidiasis Orofaríngea (COF) sensible a azoles Se realizó un estudio aleatorizado, ciego para el evaluador y controlado, en pacientes infectados por VIH con candidiasis orofaríngea sensible a azoles (en la mayoría de los pacientes estudiados se había aislado C. albicans en la evaluación basal).
Italian: Trattamento di Candidiasi Orofaringea sensibile agli azolici (OPC) Uno studio controllato, randomizzato e in cieco per il valutatore è stato completato in pazienti infetti con HIV con candidiasi orofaringea sensibile agli azolici (la maggior parte dei pazienti dello studio aveva C. albicans isolata al basale).
Spanish: Después de la administración a voluntarios sanos de una dosis única de 300 mg de posaconazol comprimidos tras una comida rica en grasas, el AUC0-72 horas y la Cmax fueron superiores en comparación con su administración en ayunas (51 % y 16 % para el AUC0-72 horas y la Cmax, respectivamente).
Italian: A seguito della somministrazione di una dose singola di 300 mg di posaconazolo in compresse dopo un pasto ricco di grassi a volontari sani, l'AUC0-72 ore e la Cmax erano più alte rispetto alla somministrazione in condizione di digiuno (rispettivamente 51 % e 16 % per AUC0-72 ore e Cmax).
Spanish: Sin embargo, dado que posaconazol no se elimina significativamente por vía renal, no se espera un efecto por insuficiencia renal grave sobre la farmacocinética de posaconazol y no se recomienda un ajuste de la dosis.
Italian: Tuttavia, poiché posaconazolo non viene eliminato significativamente per via renale, non ci si aspetta che la compromissione renale grave abbia un effetto sulla farmacocinetica di posaconazolo e non si raccomanda un aggiustamento del dosaggio.
Spanish: • si es alérgico a posaconazol o a alguno de los demás componentes de este medicamento (incluidos en la sección 6).
Italian: • se è allergico al posaconazolo o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale
Spanish: Las concentraciones de posaconazol se pueden reducir de forma significativa con la combinación; por lo tanto, el uso concomitante con posaconazol se debe evitar salvo que el beneficio para el paciente supere el riesgo (ver sección 4.5).
Italian: Le concentrazioni di posaconazolo possono essere significativamente ridotte in combinazione; per questo motivo, l'uso concomitante con posaconazolo deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio (vedere paragrafo 4.5).
Spanish: Noxafil también se puede utilizar para prevenir infecciones fúngicas en adultos con riesgo alto de contraer una infección fúngica, tales como:
Italian: Noxafil può essere utilizzato anche per prevenire le infezioni fungine in adulti che sono ad alto rischio di contrarre un'infezione fungina, come:
Spanish: No es necesario el ajuste de la dosis de los comprimidos de posaconazol cuando se usan de forma concomitante con antiácidos, antagonistas del receptor H2 e inhibidores de la bomba de protones.
Italian: Non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio delle compresse di posaconazolo quando le compresse di posaconazolo sono usate in concomitanza con antiacidi, antagonisti del recettore H2 e inibitori della pompa protonica.
Spanish: No se espera un efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de posaconazol, y no se recomienda ningún ajuste de la dosis (ver sección 5.2).
Italian: Non è atteso un effetto della compromissione renale sulla farmacocinetica del posaconazolo e non è raccomandato alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Spanish: Los pacientes fueron reclutados en un ensayo farmacocinético y de seguridad no comparativo de posaconazol comprimidos cuando se administraba como profilaxis antifúngica.
Italian: I pazienti sono stati arruolati in uno studio non-comparativo di farmacocinetica e di sicurezza di posaconazolo in compresse quando veniva somministrato come profilassi antifungina.
Spanish: Si es usted una mujer que puede quedarse embarazada debe utilizar medidas anticonceptivas eficaces mientras esté tomando este medicamento.
Italian: Se è una donna in età fertile deve usare un efficace metodo contraccettivo mentre sta prendendo questo medicinale.
Spanish: La seguridad de posaconazol comprimidos ha sido evaluada en 230 pacientes incluidos en el estudio clínico fundamental.
Italian: La sicurezza di posaconazolo in compresse è stata valutata in 230 pazienti arruolati nello studio clinico pilota.
Spanish: La administración concomitante de posaconazol con sustratos de CYP3A4 puede causar aumentos importantes en la exposición a sustratos de CYP3A4 tal y como se ejemplifica con los efectos de tacrolimus, sirolimus, atazanavir y midazolam incluidos más abajo.
Italian: La co-somministrazione di posaconazolo e substrati di CYP3A4 può provocare un elevato aumento dell'esposizione ai substrati di CYP3A4, come viene esemplificato più sotto dagli effetti su tacrolimus, sirolimus, atazanavir e midazolam.
Spanish: La mayoría de los pacientes incluidos tenía al inicio del estudio EICH aguda de grado 2 ó 3 (377/600, [63 %]) o EICH extensiva crónica (195/600, [32,5 %]).
Italian: All'inizio dello studio, la maggioranza dei pazienti inclusi (377/600, [63 %]) era affetta da GVHD acuta di grado 2 o 3 oppure cronica estensiva (195/600, [32,5 %]).
Spanish: Frecuentes: lo siguiente puede afectar hasta 1 de cada 10 pacientes
Italian: Comune: i seguenti possono interessare fino a 1 persona su 10
Spanish: Se trató a los pacientes con posaconazol o fluconazol suspensión oral (tanto posaconazol como fluconazol se administraron de la siguiente manera: 100 mg dos veces al día durante 1 día, seguidos de 100 mg una vez al día durante 13 días).
Italian: I pazienti sono stati trattati con sospensione orale di posaconazolo o fluconazolo (sia posaconazolo che fluconazolo sono stati somministrati come segue: 100 mg due volte al giorno per 1 giorno, seguiti da 100 mg una volta al giorno per 13 giorni).
Spanish: En general, las pruebas de función hepática elevadas fueron reversibles al suspender el tratamiento, y en algunos casos estas pruebas se normalizaron sin la interrupción del tratamiento.
Italian: L'aumento dei parametri di funzionalità epatica è risultato generalmente reversibile dopo interruzione della terapia e in qualche caso questi parametri si sono normalizzati senza interrompere il trattamento.
Spanish: Terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, halofantrina y quinidina (sustratos del CYP3A4) La administración concomitante de posaconazol y terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, halofantrina o quinidina está contraindicada.
Italian: Terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantrina e chinidina (substrati di CYP3A4) La co-somministrazione di posaconazolo e terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantrina o chinidina è controindicata.
Spanish: Las concentraciones plasmáticas de posaconazol, después de la administración de una dosis única de posaconazol concentrado para solución para perfusión, aumentaron de una forma mayor a la proporcional a la dosis por encima del intervalo de 50-200 mg; por el contrario, se observaron incrementos dependientes de la dosis por encima del intervalo de 200-300 mg.
Italian: Le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo dopo somministrazione di una dose singola di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione aumentavano in misura maggiore rispetto al modo proporzionale alla dose per dosi comprese tra 50-200 mg; in confronto, aumenti dosedipendenti sono stati osservati per dosi comprese tra 200-300 mg.
Spanish: El aclaramiento renal es una vía de eliminación menor, con un 14 % de la dosis radiomarcada excretada en la orina (< 0,2 % de la dosis radiomarcada es compuesto parental).
Italian: La clearance renale è una via di eliminazione minore, con il 14 % della dose radiomarcata escreta nelle urine (< 0,2 % della dose radiomarcata è composto madre).
Spanish: Además de los medicamentos mencionados anteriormente, hay otros medicamentos que presentan riesgo de problemas en el ritmo cardíaco, que puede ser mayor cuando se toman con Noxafil.
Italian: Oltre ai medicinali indicati sopra ci sono altri medicinali che comportano un rischio di alterazioni del ritmo che può essere maggiore qualora vengano presi con Noxafil.
Spanish: Candidiasis orofaríngea
Italian: Candidiasi orofaringea
Spanish: La variable secundaria de valoración fue la incidencia de IFI probadas/probables 100 días después de la aleatorización.
Italian: Un endpoint chiave secondario era l'incidenza di IFI provate/probabili 100 giorni dopo la randomizzazione.
Spanish: • "síndrome urémico hemolítico" que aparece cuando se produce la destrucción de los glóbulos rojos (hemolisis), que puede darse con o sin insuficiencia renal
Italian: • "sindrome emolitica uremica" quando i globuli rossi si rompono (emolisi), condizione che può verificarsi con o senza insufficienza renale
Spanish: En la Tabla 3 se muestra una comparación de la exposición (Cm) alcanzada después de la administración de posaconazol comprimidos y posaconazol suspensión oral a dosis terapéuticas en pacientes representados según los análisis por cuartiles.
Italian: Nella Tabella 3 vengono messe a confronto le esposizioni (Cav) dopo la somministrazione di posaconazolo compresse e di posaconazolo sospensione orale a dosi terapeutiche nei pazienti, presentate come analisi per quartili.
Spanish: • está tomando vincristina, vinblastina y otros "alcaloides de la vinca" (medicamentos utilizados para tratar el cáncer).
Italian: • sta assumendo vincristina, vinblastina o altri "alcaloidi della vinca" (medicinali usati per il trattamento del cancro).
Spanish: El AUC de posaconazol es: 4 veces mayor cuando se administra con una comida rica en grasas (~ 50 gramos de grasa) y sobre 2,6 veces mayor cuando se administra durante una comida no grasa o un suplemento alimenticio (14 gramos de grasa) con respecto al estado de ayuno (ver secciones 4.2 y 4.5).
Italian: L'AUC di posaconazolo è: 4 volte maggiore se somministrato con un pasto ad alto contenuto di grassi ( 50 grammi di grasso) e circa 2,6 volte maggiore se somministrato durante un pasto a basso contenuto di grassi o con un integratore alimentare (14 grammi di grasso) in confronto ad uno stato di digiuno (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
Spanish: • interrupción del aporte de oxígeno al bazo (infarto esplénico), lo que puede producir dolor de estómago intenso
Italian: • interruzione dell'apporto di ossigeno alla milza (infarto della milza) - ciò può causare un grave dolore di stomaco
Spanish: Los sujetos a los que se administró 300 mg una vez al día alcanzaron una media de Cm en el estado de equilibrio de 1.500 ng/ml.
Italian: I soggetti trattati con 300 mg una volta al giorno hanno raggiunto una Cav media allo stato stazionario di 1.500 ng/mL.
Spanish: De acuerdo con los resultados farmacocinéticos y de seguridad de las cohortes 1 y 2, todos los sujetos de la cohorte 3 recibieron 300 mg dos veces al día el día 1, seguidos de 300 mg una vez al día a partir de ese momento.
Italian: Sulla base dei risultati di farmacocinetica e di sicurezza delle coorti 1 e 2, tutti i soggetti della coorte 3 sono stati trattati con 300 mg due volte al giorno il giorno 1, seguiti da 300 mg una volta al giorno nel periodo successivo.
Spanish: Posaconazol muestra una farmacocinética proporcional a la dosis tras la administración de dosis únicas y múltiples que se encuentran dentro del intervalo de dosis terapéuticas (200-300 mg).
Italian: Posaconazolo mostra una farmacocinetica proporzionale alla dose dopo somministrazione di dose singola e di dosi multiple nell'intervallo di dosaggio terapeutico (200300 mg).
Spanish: Efecto de los alimentos sobre la absorción oral en voluntarios sanos La absorción de posaconazol se incrementó considerablemente al administrarse 400 mg de posaconazol (una vez al día) durante o inmediatamente después de consumir una comida rica en grasas (~ 50 gramos de grasa), comparado con la administración antes de una comida, aumentándose la Cmáx y AUC aproximadamente un 330 % y 360 % respectivamente.
Italian: Effetto del cibo sull'assorbimento per via orale nei volontari sani L'assorbimento di posaconazolo è significativamente aumentato quando posaconazolo 400 mg (una volta al giorno) è stato somministrato durante e immediatamente dopo l'assunzione di un pasto ad alto contenuto di grassi ( 50 grammi di grasso) in confronto alla somministrazione prima di un pasto, con Cmax e AUC aumentate rispettivamente circa del 330 % e del 360 %.
Spanish: • rifabutina y rifampicina (utilizadas para tratar ciertas infecciones).
Italian: • rifabutina e rifampicina (usate per il trattamento di alcune infezioni).
Spanish: Si no se dispone de un catéter venoso central, se puede administrar una única perfusión a través de un catéter venoso periférico.
Italian: Qualora non sia disponibile un catetere venoso centrale è possibile somministrare una singola infusione mediante un catetere venoso periferico.
Spanish: 200 mg tres veces al día
Italian: 200 mg tre volte al giorno
Spanish: La reacción adversa más frecuente (˃1 %) que provocó la suspensión del tratamiento con posaconazol concentrado para solución para perfusión 300 mg una vez al día fue LMA (1 %).
Italian: La reazione avversa più comune (>1 %) che ha portato alla sospensione del trattamento con posaconazolo concentrato per soluzione per infusione alla dose di 300 mg una volta al giorno è stata l'AML (1 %).
Spanish: Este análisis farmacocinético en serie demostró que el 94 % de los sujetos tratados con la dosis de 300 mg una vez al día alcanzó una Cm en el estado de equilibrio de entre 500 y 2.500 ng/ml [Cm era la concentración media de posaconazol en el estado de equilibrio, calculada como AUC/intervalo de dosificación (24 horas)].
Italian: Questa analisi seriata di farmacocinetica ha dimostrato che il 94 % dei soggetti trattati con la dose da 300 mg una volta al giorno raggiungeva una Cav allo stato stazionario compresa tra 500 e 2.500 ng/mL [La Cav consisteva nella concentrazione media di posaconazolo allo stato stazionario, calcolata come AUC/intervallo di somministrazione (24 ore)].
Spanish: Cm = la concentración media medida en el estado de equilibrio *20 pacientes recibieron 200 mg una vez al día (Día 1, 200 mg dos veces al día)
Italian: Cav = concentrazione media misurata allo stato stazionario *20 pazienti trattati con 200 mg una volta al giorno (200 mg due volte al giorno al giorno 1)
Spanish: Para obtener más información, ver sección 4.
Italian: Vedere paragrafo 4 per maggiori informazioni.
Spanish: En pacientes con trasplante cardíaco con dosis estables de ciclosporina, 200 mg de posaconazol suspensión oral una vez al día aumentaron las concentraciones de ciclosporina, lo que requirió reducciones de la dosis.
Italian: In pazienti sottoposti a trapianto di cuore trattati stabilmente con ciclosporina, posaconazolo sospensione orale alla dose di 200 mg una volta al giorno ha aumentato le concentrazioni di ciclosporina, rendendo necessarie riduzioni della dose.
Spanish: La seguridad de posaconazol comprimidos se ha evaluado en 336 pacientes y voluntarios sanos reclutados en los ensayos clínicos.
Italian: La sicurezza di posaconazolo in compresse è stata valutata in 336 pazienti e volontari sani arruolati negli studi clinici.
Spanish: Monitorización de pacientes con insuficiencia renal grave Debido a la variabilidad observada en la exposición, se debe monitorizar estrechamente a los pacientes con insuficiencia renal grave en relación a la aparición de infecciones fúngicas intercurrentes (ver secciones 4.2 y 5.2).
Italian: Monitoraggio di pazienti con grave compromissione renale Data la variabilità dell'esposizione, i pazienti con grave compromissione renale devono essere sottoposti ad attento monitoraggio per l'insorgenza di infezioni fungine intercorrenti (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Spanish: Algunos medicamentos pueden aumentar el riesgo de efectos adversos de Noxafil por aumentar la cantidad de Noxafil en la sangre.
Italian: Alcuni medicinali possono aumentare il rischio di effetti indesiderati di Noxafil aumentando la quantità di Noxafil nel sangue.
Spanish: parestesia, mareo, somnolencia, cefalea, disgeusia
Italian: parestesia, capogiro, sonnolenza, cefalea, disgeusia
Spanish: Rifabutina (300 mg una vez al día) disminuyó la Cmáx (concentración plasmática máxima) y el AUC (área bajo la curva temporal de concentración plasmática) de posaconazol al 57 % y 51 %, respectivamente.
Italian: Rifabutina (300 mg una volta al giorno) ha ridotto la Cmax (massima concentrazione plasmatica) e l'AUC (area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo) di posaconazolo al 57 % e 51 %, rispettivamente.
Spanish: • quinidina (utilizada para tratar alteraciones del ritmo cardíaco).
Italian: • chinidina (usata per il trattamento delle anomalie del ritmo cardiaco).
Spanish: • daño neurológico (neuropatía)
Italian: • danno ai nervi (neuropatia)
Spanish: Se obtuvieron ECG múltiples, coincidentes en el tiempo, recogidos durante un periodo de 12 horas antes y durante la administración de posaconazol suspensión oral (400 mg dos veces al día con comidas ricas en grasas) de 173 voluntarios sanos varones y mujeres de entre 18 y 85 años de edad.
Italian: ECG multipli sono stati eseguiti a tempi corrispondenti, nell'arco di 12 ore, prima e durante la somministrazione di posaconazolo sospensione orale (400 mg due volte al giorno con pasti ad alto contenuto di grassi) in 173 volontari sani maschi e femmine di età compresa fra 18 e 85 anni.
Spanish: En caso de que éste no estuviera disponible de forma inmediata, los pacientes podrían recibir una única perfusión durante 30 minutos a través de un catéter venoso periférico.
Italian: Quando un catetere venoso centrale non era prontamente disponibile, i pazienti potevano ricevere un'infusione singola nell'arco di 30 minuti mediante catetere venoso periferico.
Spanish: detectada en los análisis de sangre
Italian: (rilevato nelle analisi del sangue)
Spanish: Relaciones farmacocinética / farmacodinámica
Italian: Rapporto farmacocinetica / farmacodinamica
Spanish: Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fueron náuseas, vómitos, diarrea, pirexia y aumento de la bilirrubina.
Italian: Le reazioni avverse gravi correlate al trattamento riportate più frequentemente comprendevano nausea, vomito, diarrea, piressia e aumento della bilirubina.
Spanish: • hinchazón de la boca
Italian: • gonfiore della bocca
Spanish: Por tanto, reservar los antifúngicos azólicos, incluyendo posaconazol, para pacientes que reciben un alcaloide de la vinca, incluyendo vincristina, y no tienen opciones de tratamiento antifúngico alternativo.
Italian: Pertanto, destinare gli antifungini azolici, incluso posaconazolo, ai pazienti trattati con un alcaloide della vinca, inclusa vincristina, che non hanno opzioni di trattamento alternative con antifungini.
Spanish: Se produjo fosfolipidosis neuronal en perros tratados durante > 3 meses con exposiciones sistémicas menores a las obtenidas con dosis terapéuticas en seres humanos.
Italian: Fosfolipidosi neuronale si è verificata in cani trattati per  3 mesi a livelli di esposizione sistemica più bassi rispetto a quelli ottenuti a dosi terapeutiche nell'uomo.
Spanish: • vincristina, vinblastina y otros "alcaloides de la vinca" (utilizados para tratar cáncer)
Italian: • vincristina, vinblastina ed altri "alcaloidi della vinca" (usati per il trattamento di tumori)
Spanish: Si es usted una mujer que puede quedarse embarazada debe utilizar medidas anticonceptivas eficaces mientras esté usando Noxafil.
Italian: Se è una donna in età fertile deve usare un efficace metodo contraccettivo mentre sta usando Noxafil.