FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
English: In order to determine the optimal starting dose of Iclusig and characterise the safety and efficacy of Iclusig following dose reductions after achieving MCyR in patients with CP-CML, the MAH should conduct and submit the results of a doseranging study.
Portuguese: Para determinar a dose inicial ideal de Iclusig e caracterizar a eficácia e a segurança de Iclusig no seguimento de reduções da dose após a obtenção de uma RCyM em doentes com LMC-FC, o titular da AIM deve realizar um estudo de determinação do intervalo de dosagens e submeter os respetivos resultados.
English: Table 1 Dose modifications for myelosuppression
Portuguese: Quadro 1 Modificações da dose no caso de mielosupressão
English: Anaemia (Hgb decreased)
Portuguese: Anemia (Hgb diminuída)
English: - amylase
Portuguese: - amilase
English: An effective method of contraception should be used during treatment.
Portuguese: Deve ser utilizado um método contracetivo eficaz durante o tratamento.
English: Haematological Response Rate
Portuguese: Taxa de resposta hematológica
English: Patients should be advised not to swallow the desiccant canister found in the bottle.
Portuguese: Os doentes devem ser alertados para não engolir a embalagem pequena com exsicante que se encontra no frasco.
English: Consider discontinuation of ponatinib in patients who develop serious heart failure (see sections 4.2 and 4.8).
Portuguese: Considerar a descontinuação de ponatinib em doentes que desenvolvam insuficiência cardíaca grave (ver secções 4.2 e 4.8).
English: The European Medicines Agency has deferred the obligation to submit the results of studies with Iclusig in paediatric patients from 1 year to less than 18 years in CML and Ph+ ALL (see section 4.2 for information on paediatric use).
Portuguese: A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Iclusig em doentes pediátricos desde 1 ano a menos de 18 anos em LMC e LLA Ph+ (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).
English: Table 2 Dose modifications for pancreatitis and elevation of lipase/amylase Grade 2 pancreatitis and/or asymptomatic elevation of lipase/amylase
Portuguese: Quadro 2 Modificações da dose no caso de pancreatite e elevação da lipase/amilase Pancreatite de Grau 2 e/ou elevação assintomática da lipase/amilase
English: For every BCR-ABL mutation detected in more than one CP-CML patient at entry, a MCyR was achieved following treatment with Iclusig.
Portuguese: Para cada mutação BCR-ABL detetada em mais do que um doente com LMC-FC no início, obteve-se uma RCyM a seguir ao tratamento com Iclusig.
English: All patients were administered 45 mg of Iclusig once-daily with the possibility of dose de-escalations and dose interruptions followed by dose resumption and re-escalation.
Portuguese: Todos os doentes receberam 45 mg de Iclusig uma vez por dia com a possibilidade de diminuições da dose e interrupções da dose seguidas pela retoma e aumento da dose.
English: • rifabutin, rifampicin: medicines to treat tuberculosis or certain other infections.
Portuguese: • rifabutina, rifampicina: medicamentos para tratar a tuberculose ou outras determinadas infeções.
English: Ponatinib at doses of 3, 10, and 30 mg/kg produced increases in urine output and electrolyte excretions and caused a decrease in gastric emptying in safety pharmacology studies in rats.
Portuguese: Ponatinib em doses de 3, 10, e 30 mg/kg produziu aumentos no débito de urina e excreções de eletrólitos e provocou uma diminuição no esvaziamento gástrico em estudos de segurança farmacológica em ratos.
English: Iclusig treatment should be temporarily interrupted if hypertension is not medically controlled.
Portuguese: O tratamento com Iclusig deve ser temporariamente interrompido se a hipertensão não estiver clinicamente controlada.
English: Factors to take into account if considering dose reduction in CP-CML patients who have achieved a MCyR in the absence of an adverse event.
Portuguese: Fatores a ter em conta caso se considere a redução da dose em doentes com LMC-FC que alcançaram uma RCyM na ausência de um evento adverso.
English: • a 15 mg film-coated tablet to allow for dose adjustments.
Portuguese: • um comprimido revestido por película de 15 mg para permitir ajustes da dose.
English: Gender, race and body weight were not predictive in explaining ponatinib pharmacokinetic intersubject variability.
Portuguese: O sexo, a raça e o peso corporal não foram preditivos na explicação da variabilidade farmacocinética do ponatinib entre os participantes.
English: • increased or reduced sense of touch or sensation, abnormal sensation such as prickling, tingling and itchiness
Portuguese: • tato ou sensação aumentados ou diminuídos, sensação anormal como picadas, formigueiro e comichão
English: Within the range of clinically relevant doses evaluated in patients (15 mg to 60 mg), ponatinib exhibited dose proportional increases in both Cmax and AUC.
Portuguese: Dentro do intervalo de doses clinicamente relevantes avaliadas em doentes (15 mg a 60 mg), o ponatinib exibiu aumentos proporcionais da dose tanto em Cmax como AUC.
English: Poly(vinyl alcohol) Titanium dioxide (E171)
Portuguese: Álcool polivinílico Dióxido de titânio (E171)
English: Dose reduction in CP-CML patients
Portuguese: Redução da dose em doentes com LMC-FC
English: • Recommendation to consider discontinuing ponatinib if a complete haematologic response has not occurred by 3 months (90 days).
Portuguese: • Recomendação para se considerar a descontinuação de ponatinib se não ocorrer resposta hematológica completa no prazo de 3 meses (90 dias).
English: It is unknown whether ponatinib affects the effectiveness of systemic hormonal contraceptives.
Portuguese: Desconhece-se se ponatinib afeta a efetividade de contracetivos hormonais sistémicos.
English: AST increased
Portuguese: AST aumentada
English: In juvenile rats, mortality related to inflammatory effects was observed in animals treated with 3 mg/kg/day, and reductions in body weight gain were observed at doses of 0.75, 1.5 and 3 mg/kg/day during the pre weaning and early post weaning treatment phases.
Portuguese: Observou-se, em ratos juvenis, mortalidade relacionada com efeitos inflamatórios em animais tratados com 3 mg/kg/dia e observaram-se reduções do aumento de peso corporal com doses de 0,75, 1,5 e 3 mg/kg/dia durante as fases de tratamento pré-desmame e pós-desmame inicial.
English: Discontinuation due to myelosuppression was infrequent (thrombocytopenia 4.5%, neutropenia and anaemia <1% each).
Portuguese: A descontinuação devida a mielosupressão foi pouco frequente (trombocitopenia 4,5%, neutropenia e anemia <1% cada).
English: Iclusig therapy should be prescribed by a doctor experienced in leukaemia treatment.
Portuguese: A terapia com Iclusig deve ser prescrita por um médico com experiência no tratamento da leucemia.
English: Overall, 55% of patients had one or more BCR-ABL kinase domain mutation at entry with the most frequent being: T315I (29%), F317L (8%), E255K (4%) and E359V (4%).
Portuguese: No geral, 55% dos doentes tinham uma ou mais mutações no domínio da quinase BCR-ABL no início sendo as mais frequentes: T315I (29%), F317L (8%), E255K (4%) e E359V (4%).
English: Co administration of strong CYP3A4 inducers such as carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, rifabutin, rifampicin, and St. John's Wort with ponatinib should be avoided, and alternatives to the CYP3A4 inducer should be sought, unless the benefit outweighs the possible risk of ponatinib underexposure.
Portuguese: Deve evitar-se a administração concomitante de indutores de CYP3A4 fortes, tais como a carbamazepina, o fenobarbital, a fenitoína, a rifabutina, a rifampicina e a Erva de S. João, com ponatinib, devendo procurar-se alternativas ao indutor de CYP3A4, a menos que o benefício supere o eventual risco de subexposição do ponatinib.
English: In vitro studies suggested that ponatinib is either not a substrate or is a weak substrate for both P-gp and breast cancer resistance protein BCRP.
Portuguese: Estudos in vitro sugeriram que o ponatinib ou não é um substrato ou é um substrato fraco para a P-gp e para a proteína de resistência do cancro da mama BCRP.
English: ALT=alanine aminotransferase, ANC=absolute neutrophil count, AST=aspartate aminotransferase, Hgb=haemoglobin, WBC=white blood cell count.
Portuguese: ALT=alanina aminotransferase, ANC=número absoluto de neutrófilos, AST=aspartato aminotransferase, Hgb=hemoglobina, WBC=número de leucócitos.
English: The most common serious adverse reactions >1% (treatment-emergent frequencies) were pancreatitis (5.6%), pyrexia (4.2%), abdominal pain (4.0%), myocardial infarction (3.6%), atrial fibrillation (3.3%), anaemia, (3.3%), platelet count decreased (3.1%), febrile neutropenia (2.9%), cardiac failure (2.0%), lipase increased (1.8%), dyspnea (1.6%), diarrhoea (1.6%), neutrophil count decreased (1.3%), pancytopenia (1.3%), and pericardial effusion (1.3%).
Portuguese: As reações adversas graves mais frequentes >1% (frequências decorrentes do tratamento) foram pancreatite (5,6%), pirexia (4,2%), dor abdominal (4,0%), enfarte do miocárdio (3,6%), fibrilhação auricular (3,3%), anemia (3,3%), número de plaquetas diminuído (3,1%), neutropenia febril (2,9%), insuficiência cardíaca (2,0%), lipase aumentada (1,8%), dispneia (1,6%), diarreia (1,6%), número de neutrófilos diminuído (1,3%), pancitopenia (1,3%) e efusão pericárdica (1,3%).
English: Haematological Response Rate Majora (MaHR)
Portuguese: Taxa de resposta hematológica Maiora (RHM)
English: In rats, inflammatory changes accompanied by increases in neutrophils, monocytes, eosinophils, and fibrinogen levels were found in the preputial and clitoral glands following chronic dosing.
Portuguese: Em ratos, foram descobertas alterações inflamatórias acompanhadas por aumentos nos neutrófilos, monócitos, eosinófilos e nos níveis de fibrinogénios nas glandes do prepúcio e do clítoris após dosagem crónica.
English: At doses of 30 mg or greater plasma steady state trough concentrations of ponatinib typically exceed 21 ng/mL (40 nM).
Portuguese: Em doses de 30 mg ou superiores, o estado estacionário do plasma através de concentrações de ponatinib excedeu tipicamente 21 ng/mL (40 nM).
English: Common pneumonia, sepsis, folliculitis
Portuguese: Frequentes pneumonia, sepsis, foliculite
English: Table 3 Adverse reactions observed in CML and Ph+ ALL patients - frequency reported by incidence of treatment emergent events System organ class
Portuguese: Quadro 3 Reações adversas observadas em doentes com LMC e LLA Ph+ - frequência notificada por incidência dos acontecimentos decorrentes do tratamento Classe de órgãos de sistema
English: • increased blood level of bilirubin - the yellow breakdown substance of the blood pigment
Portuguese: • nível aumentado no sangue de bilirrubina - a substância amarela do pigmento do sangue
English: Ponatinib inhibits the tyrosine kinase activity of ABL and T315I mutant ABL with IC50 values of 0.4 and 2.0 nM, respectively.
Portuguese: O ponatinib inibe a atividade tirosina quinase do ABL e do mutante T315I de ABL com valores IC50 de 0,4 e 2,0 nM, respetivamente.
English: For all patients in the phase 2 trial, the dose intensity-safety relationship indicated that there are significant increases in grade ≥ 3 adverse events (cardiac failure, arterial thrombosis, hypertension, thrombocytopenia, pancreatitis, neutropenia, rash, ALT increase, AST increase, lipase increase, myelosuppression) over the dose range of 15 to 45 mg once-daily.
Portuguese: Para todos os doentes no ensaio de fase 2, a relação intensidade-segurança da dose indicou a existência de aumentos significativos nos eventos adversos de grau ≥ 3 (insuficiência cardíaca, trombose arterial, hipertensão, trombocitopenia, pancreatite, neutropenia, erupção cutânea, aumento de ALT, aumento de AST, aumento da lipase, mielosupressão) no intervalo posológico de 15 a 45 mg uma vez ao dia.
English: Multiple foetal soft tissue and skeletal alterations were also observed at maternal nontoxic dosages.
Portuguese: Foram também observadas múltiplas alterações dos tecidos moles e esqueleto em doses não tóxicas maternas.
English: The risk of vascular occlusive events is likely to be dose-related (see sections 4.2 and 5.1).
Portuguese: É provável que o risco de eventos oclusivos vasculares esteja relacionado com a dose (ver secções 4.2 e 5.1).
English: Table 10 shows these data for patients who achieved MCyR and MMR at 45 mg; similar data are available for patients who achieved MCyR and MMR at 30 mg.
Portuguese: A tabela 10 mostra estes dados de doentes que alcançaram RCyM e RMM com a dose de 45 mg; estão disponíveis dados similares para doentes que alcançaram RCyM e RMM com a dose de 30 mg.
English: Dose modifications for neutropenia (ANC* < 1.0 x 109/L) and thrombocytopenia (platelet < 50 x 109/L) that are unrelated to leukaemia are summarized in Table 1.
Portuguese: Modificações da dose para neutropenia (NAN* < 1,0 x 109/L) e trombocitopenia (plaquetas < 50 x 109/L) que não estão relacionadas com a leucemia estão apresentadas no Quadro 1.
English: - increased levels of the serum proteins lipase or amylase.
Portuguese: - níveis aumentados das proteínas séricas lipase ou amilase.
English: Fatal and serious heart failure or left ventricular dysfunction occurred in Iclusig-treated patients, including events related to prior vascular occlusive events.
Portuguese: Insuficiência cardíaca grave e fatal ou disfunção ventricular esquerda ocorreram em doentes tratados com Iclusig, incluindo eventos relacionados com eventos oclusivos vasculares anteriores.
English: Serious bleeding events and haemorrhage, including fatalities, occurred in Iclusig-treated patients.
Portuguese: Eventos de sangramento e hemorragia graves, incluindo fatalidades, ocorreram em doentes tratados com Iclusig.
English: • mini stroke, cerebral infarction
Portuguese: • mini AVC, enfarte cerebral
English: Adverse reactions reported in all CML and Ph+ ALL patients are presented in Table 3.
Portuguese: As reações adversas notificadas em todos os doentes com LMC e LLA Ph+ estão apresentadas no Quadro 3.
English: • increased blood sugar or uric acid levels in the blood, high blood fat values of triglycerides
Portuguese: • níveis aumentados de açúcar ou ácido úrico no sangue, valores elevados de gordura no sangue ou triglicéridos
English: • palpitation
Portuguese: • palpitação
English: Very common alanine aminotransferase increased, aspartate aminotransferase increased
Portuguese: Muito frequentes alanina aminotransferase aumentada, aspartato aminotransferase aumentada
English: - aspartate aminotransferase
Portuguese: - aspartato aminotransferase
English: Iclusig has not been studied in patients with renal impairment.
Portuguese: O Iclusig não foi estudado em doentes com compromisso renal.
English: Consider discontinuing ponatinib if a complete haematologic response has not occurred by 3 months (90 days).
Portuguese: Considerar a descontinuação de ponatinib se não tiver ocorrido resposta hematológica completa até 3 meses (90 dias).
English: Glucose increased
Portuguese: Glucose aumentada
English: PHARMACEUTICAL FORM AND CONTENTS 60 tablets
Portuguese: FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO 60 comprimidos
English: Grade 3 or 4 asymptomatic elevation of lipase/amylase (> 2.0 x IULN*) only
Portuguese: Pancreatite assintomática de Grau 3 ou 4 e elevação da lipase/amilase (> 2.0 x IULN*)
English: At the time of reporting, 25 CP-CML patients were in MCyR (median duration of MCyR had not been reached).
Portuguese: Na altura da comunicação, 25 doentes com LMC-FC estavam em RCyM (a duração média da RCyM ainda não tinha sido obtida).
English: • The other ingredients are lactose monohydrate, microcrystalline cellulose, sodium starch glycolate, silica (colloidal anhydrous), magnesium stearate, talc, macrogol 3000, polyvinyl alcohol, titanium dioxide (E171).
Portuguese: • Os outros excipientes são lactose mono-hidratada, celulose microcristalina, carboximetilamido sódico, sílica (coloidal anidra) estearato de magnésio, talco, macrogol 4000, álcool polivinílico, dióxido de titânio (E171).
English: At the time of updated reporting with minimum follow-up for all ongoing patients of 27 months, the median durations of MCyR and MMR had not yet been reached.
Portuguese: Na altura da comunicação atualizada, com acompanhamento mínimo de 27 meses para todos os doentes no ensaio, as durações médias de RCyM e de RMM ainda não tinham sido obtidas.
English: If you forget to take Iclusig
Portuguese: Caso se tenha esquecido de tomar Iclusig
English: Of the CP-CML patients previously treated with one, two, or three prior TKIs, 81% (13/16), 61% (65/105), and 46% (66/143) achieved a MCyR while on Iclusig, respectively.
Portuguese: Dos doentes com LMC-FC anteriormente tratados com um, dois ou três ITQs anteriores, 81% (13/16), 61% (65/105), e 46% (66/143) obtiveram uma RCyM durante o tratamento com Iclusig, respetivamente.
English: The geometric mean (CV%) Cmax and AUC(0-τ) exposures achieved for ponatinib 45 mg daily at steady state were 77 ng/mL (50%) and 1296 ng•hr/mL (48%), respectively.
Portuguese: A média geométrica (CV%) das exposições Cmax e AUC(0-τ) obtidas para o 45 mg de ponatinib diários em estado estacionário foram de 77 ng/mL (50%) e 1296 ng•hr/mL (48%), respetivamente.
English: Overall arterial and venous occlusive adverse reactions have occurred in 23% of Iclusig-treated patients from the phase 2 trial, with serious adverse reactions occurring in 18% of patients.
Portuguese: No geral, ocorreram reações adversas oclusivas arteriais e venosas em 23% dos doentes tratados com Iclusig no ensaio de fase 2, tendo ocorrido reações adversas graves em 18% dos doentes.
English: • you develop heart or blood vessel problems.
Portuguese: • desenvolver problemas cardíacos ou relacionados com os vasos sanguíneos.
English: Surrey KT22 9AD, United Kingdom
Portuguese: Leatherhead, Surrey KT22 9AD, Reino Unido
English: Table 6 Efficacy of Iclusig in resistant or intolerant chronic phase CML patients Overall (N=267)
Portuguese: Quadro 6 Eficácia do Iclusig em doentes com LMC de fase crónica resistentes ou intolerantes Geral (N=267)
English: • the number of white blood cells called neutrophils is reduced.
Portuguese: • número reduzido de glóbulos brancos chamados neutrófilos.
English: Age Median, years (range) Gender, n (%) Male Race, n (%) Asian Black/African American White Other ECOG Performance Status, n (%) ECOG=0 or 1 Disease History Median time from diagnosis to first dose, years (range) Resistant to Prior TKI Therapy*, n (%) Prior TKI therapy- number of regimens, n (%)
Portuguese: Idade Média, anos (intervalo) Sexo, n (%) Masculino Raça, n (%) Asiática Negra/Afro-americana Branca Outros Índice de desempenho ECOG, n (%) ECOG=0 ou 1 Histórico da doença Tempo médio desde o diagnóstico até à primeira dose, anos (intervalo) Resistente a anterior tratamento ITQ*, n (%) Tratamento anterior ITQ- número de regimes, n (%)
English: • narrowing of the blood vessels, poor blood circulation
Portuguese: • estreitamento dos vasos sanguíneos, circulação sanguínea deficiente
English: The rates of treatment-related adverse events resulting in discontinuation were 14% in CP-CML, 7% in APCML and 4% in BP-CML/Ph+ ALL.
Portuguese: As taxas de efeitos adversos relacionados com o tratamento que resultaram na descontinuação foram 14% na LMC-FC, 7% em LMC-FA e 4% em LMC-FB/LLA Ph+.
English: How to store Iclusig Keep this medicine out of the sight and reach of children.
Portuguese: Manter este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.
English: • heart problems, problems of the blood vessels in the heart muscle, left sided chest pain, dysfunction of the left heart chamber
Portuguese: • problemas cardíacos, problemas dos vasos sanguíneos no músculo cardíaco, dor no peito do lado esquerdo, disfunção da cavidade esquerda do coração
English: Leukopenia (WBC decreased)
Portuguese: Leucopenia (WBC diminuído)
English: • a liver or pancreas disorder or reduced kidney function.
Portuguese: • uma alteração do fígado ou pâncreas ou função do rim reduzida.
English: Of the CP-CML patients with no mutation detected at entry, 46% (63/136) achieved a MCyR.
Portuguese: Dos doentes com LMC-FC sem mutação detetada no início, 46% (63/136) obtiveram uma RCyM.
English: • heartburn caused by reflux of stomach juices, inflammation in the mouth, abdominal swelling or discomfort or indigestion, dry mouth
Portuguese: • azia provocada pelo refluxo dos sucos do estômago, inflamação na boca, inchaço abdominal ou desconforto ou indigestão, boca seca
English: The MAH shall complete, within the stated timeframe, the below measures: Description
Portuguese: O Titular da Autorização de Introdução no Mercado deverá completar, dentro dos prazos indicados, as seguintes medidas:
English: An in vitro study in human hepatocytes indicated that clinical medicinal product interactions are also unlikely to occur as a result of ponatinib-mediated induction of the metabolism of substrates for CYP1A2, CYP2B6, or CYP3A.
Portuguese: Um estudo in vitro em hepatócitos humanos indicou que é igualmente pouco provável ocorrerem interações medicamentosas clínicas em resultado de indução mediada pelo ponatinib do metabolismo dos substratos relativamente a CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A.
English: In patients with moderate or severe hepatic impairment, ponatinib Cmax and AUC0-∞ were lower and ponatinib plasma elimination half-life was longer in patients with mild, moderate, and severe hepatic impairment but not clinically significantly different than in healthy volunteers with normal hepatic function.
Portuguese: Nos doentes com afeção hepática moderada ou grave, a Cmax e a AUC0-∞ do ponatinib foram inferiores e a semivida de eliminação plasmática do ponatinib foi mais prolongada em doentes com afeção hepática ligeira, moderada e grave, mas não significativamente diferente em termos clínicos de voluntários saudáveis com função hepática normal.
English: The safety and efficacy of Iclusig in CML and Ph+ ALL patients who were resistant or intolerant to prior tyrosine kinase inhibitor (TKI) therapy were evaluated in a single-arm, open-label, international, multicenter trial.
Portuguese: A eficácia e segurança do Iclusig em doentes com LMC e LLA Ph+ que foram resistentes ou intolerantes ao anterior tratamento com inibidor da tirosina quinase (ITQ) foram avaliadas num ensaio multicêntrico de um único braço, aberto, internacional.
English: For a dose of 30 mg or 15 mg once daily, 15 mg film-coated tablets are available.
Portuguese: Para uma dose de 30 mg ou 15 mg uma vez por dia, estão disponíveis comprimidos revestidos por película de 15 mg.
English: In the phase 2 trial, 87 CP-CML patients achieved MCyR at a dose of 45 mg, 45 CP-CML patients achieved MCyR after a dose reduction to 30 mg, mostly for adverse events.
Portuguese: No ensaio de fase 2, 87 doentes com LMC-FC alcançaram uma RCyM com uma dose de 45 mg, 45 doentes com LMC-FC alcançaram uma RCyM após uma redução da dose para 30 mg, a maioria devido a eventos adversos.
English: Serious vascular occlusion has occurred in patients treated with Iclusig, including cardiovascular, cerebrovascular and peripheral vascular events, and venous thrombotic events.
Portuguese: Ocorreram casos de oclusão vascular grave em doentes tratados com Iclusig, incluindo eventos cardiovasculares, vasculares cerebrais e vasculares periféricos, e eventos trombóticos venosos.
English: How to take Iclusig
Portuguese: Como tomar Iclusig
English: In vitro studies indicate that clinical medicinal product interactions are unlikely to occur as a result of ponatinib-mediated inhibition of the metabolism of substrates for CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A or CYP2D6.
Portuguese: Os estudos in vitro indicam que há pouca probabilidade de ocorrerem interações medicamentosas clínicas em resultado de inibição mediada pelo ponatinib do metabolismo dos substratos relativamente a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A ou CYP2D6.
English: • blood circulation problems (symptoms include: pain in the legs or arms, coldness of the extremities of the limbs)
Portuguese: • problemas de circulação sanguínea (sintomas incluem: dor nas pernas ou nos braços, frio nas extremidades dos membros)