FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
Spanish: La balanitis o la balanopostitis afectó principalmente a pacientes varones no circuncidados y en algunos casos ocasionó fimosis y/o circuncisión.
Italian: Balaniti e balanopostiti si sono verificate soprattutto in pazienti non circoncisi, che in alcuni casi sono esitate in fimosi e/o circoncisione.
Spanish: En un análisis conjunto de 13 estudios controlados con placebo y con control activo, el perfil de seguridad de canagliflozina en pacientes de edad avanzada fue generalmente similar al de los pacientes más jóvenes.
Italian: In una analisi aggregata di 13 studi clinici controllati con placebo e controllati con attivo, il profilo di sicurezza nei pazienti anziani era generalmente consistente con quello nei pazienti più giovani.
Spanish: Puesto que se recomienda administrar la metformina con comida para reducir la incidencia de efectos adversos gastrointestinales, se recomienda tomar Vokanamet con comidas para reducir la intolerancia gastrointestinal asociada a la metformina.
Italian: Poiché si raccomanda la somministrazione di metformina con il cibo al fine di ridurre l'incidenza di reazioni avverse gastrointestinali, si raccomanda di assumere Vokanamet con il cibo per ridurre l'intollerabilità gastrointestinale associata a metformina.
Spanish: Uso en pacientes con riesgo de reacciones adversas relacionadas con la depleción del volumen
Italian: Uso nei pazienti a rischio di reazioni avverse correlate a deplezione di volume
Spanish: • hinchazón de la cara, labios, boca, lengua o garganta que puede provocar dificultad para respirar o tragar.
Italian: • gonfiore del viso, delle labbra, della bocca, della lingua o della gola che può portare a difficoltà di respirazione o deglutizione.
Spanish: El tratamiento de larga duración con metformina se ha asociado a una menor absorción de vitamina B12, lo que muy rara vez puede producir una deficiencia clínicamente significativa de vitamina B12 (p. ej., anemia megaloblástica).
Italian: Il trattamento a lungo termine con metformina è stato associato con una diminuzione dell'assorbimento della vitamina B12, che molto raramente può risultare in una deficienza di vitamina B12 (ad es., anemia megaloblastica).
Spanish: El 58% de los pacientes tenían un índice de masa corporal (IMC) ≥ 30 kg/m2.
Italian: Il 58% dei pazienti aveva un indice di massa corporea (BMI) ≥ 30 kg/m2.
Spanish: En el momento basal, los pacientes recibían tratamiento con uno o más antidiabéticos, incluyendo metformina (77%), insulina (50%) y sulfonilurea (43%).
Italian: Al basale, i pazienti sono stati trattati con uno o più medicinali antidiabetici tra cui metformina (77%), insulina (50%) e sulfonilurea (43%).
Spanish: El tratamiento con Vokanamet puede ser restablecido cuando los valores de cuerpos cetónicos sean normales y la enfermedad del paciente se haya estabilizado.
Italian: Il trattamento con Vokanamet può essere riavviato quando i valori dei chetoni sono normali e le condizioni del paziente si sono stabilizzate.
Spanish: Las variables secundarias, incluidos un análisis de hipótesis condicionales secuenciales, fueron la mortalidad por todas las causas y la mortalidad cardiovascular.
Italian: Gli endpoint secondari all'interno di un test di ipotesi condizionale sequenziale erano la mortalità per tutte le cause e la mortalità per evento cardiovascolare.
Spanish: Para consultar los resultados de los ensayos respecto a las combinaciones, los efectos en el control glucémico y los acontecimientos cardiovasculares, así como las poblaciones estudiadas, ver las secciones 4.4, 4.5 y 5.1.
Italian: Per i risultati degli studi relativi all'associazione di terapie, agli effetti sul controllo glicemico e sugli eventi cardiovascolari e alle popolazioni studiate, vedere i paragrafi 4.4, 4.5 e 5.1.
Spanish: • Enfermedad aguda o crónica que pueda causar hipoxia tisular como: insuficiencia cardiaca o respiratoria, infarto de miocardio reciente, shock;
Italian: • Patologia acuta o cronica che può causare ipossia tissutale come: insufficienza cardiaca o respiratoria, recente infarto del miocardio, shock.
Spanish: Balanitis o balanopostitis b, l
Italian: Balanite o balanopostite b,l
Spanish: Anomalías en las pruebas de función hepática, Hepatitis
Italian: Test della funzionalità epatica anomali, epatite
Spanish: Sin embargo, si ya es la hora de la dosis siguiente, omita la dosis olvidada.
Italian: Tuttavia se è l'ora di prendere la dose successiva, salti la dose che aveva dimenticato.
Spanish: Éstos son dos medicamentos que actúan juntos en diferentes vías para disminuir los niveles de glucosa (azúcar) en sangre y pueden ayudar a prevenir la enfermedad cardíaca en adultos con diabetes tipo 2.
Italian: Questi sono due medicinali che lavorano insieme con un meccanismo differente per ridurre i livelli di glucosio (zucchero) nel sangue, contribuendo a prevenire le malattie cardiache negli adulti con diabete di tipo 2.
Spanish: Combinaciones que requieren precauciones de empleo
Italian: Associazioni che richiedono precauzioni per l'uso
Spanish: La cetoacidosis es un trastorno en el que las sustancias llamadas "cuerpos cetónicos" se acumulan en la sangre, lo que puede conducir a un pre-coma diabético.
Italian: La chetoacidosi è una condizione nella quale sostanze chiamate "corpi chetonici" si accumulano nel sangue e possono portare al pre-coma diabetico.
Spanish: En los sujetos que sufrieron una amputación, los lugares más frecuentes (71%) fueron los dedos y el mediopié en los dos grupos de tratamiento (ver tabla 2).
Italian: Tra i soggetti che hanno subito un'amputazione, le dita del piede e il metatarso sono risultati i siti più frequenti (71%) in entrambi i gruppi di trattamento (vedere Tabella 2).
Spanish: Grupo farmacoterapéutico: Fármacos usados en la diabetes, combinación de fármacos antihiperglucemiantes.
Italian: Categoria farmacoterapeutica: Farmaci usati nel diabete, associazione di ipoglicemizzanti.
Spanish: Canagliflozina/metformina
Italian: Canagliflozin/metformina
Spanish: Cetoacidosis diabética b, h
Italian: Chetoacidosi diabetica b,h
Spanish: Asociado a depleción de volumen; ver sección 4.4 y descripción de la reacción adversa (RA) a continuación.
Italian: Correlate alla deplezione di volume; vedere paragrafo 4.4 e la descrizione delle reazioni avverse (RA) riportata di seguito.
Spanish: La metformina se elimina inalterada en la orina.
Italian: La metformina viene escreta immodificata nelle urine.
Spanish: Otros síntomas son reducción de la temperatura corporal y de la frecuencia cardiaca.
Italian: Ulteriori sintomi sono la riduzione della temperatura corporea e del battito cardiaco.
Spanish: Canagliflozina N = 5.790
Italian: canagliflozin N = 5.790
Spanish: • cimetidina (medicamento utilizado para tratar los problemas de estómago)
Italian: • cimetidina (medicinale usato per trattare problemi di stomaco)
Spanish: Se realizaron otros análisis de seguridad (incluidos datos a largo plazo) a partir de los datos obtenidos durante todo el programa de canagliflozina (estudios controlados con placebo y con control activo) para evaluar los eventos adversos notificados e identificar reacciones adversas (ver tabla 1) (ver secciones 4.2 y 4.4).
Italian: Altre analisi della sicurezza (compresi i dati a lungo termine) utilizzando i dati dell'intero programma di studi di canagliflozin (studi controllati con placebo e con medicinale attivo) sono state condotte per valutare le reazioni avverse riportate in modo da identificare le reazioni avverse (vedere Tabella 1) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Spanish: • en pacientes no suficientemente controlados con las dosis máximas toleradas de metformina en monoterapia
Italian: • nei pazienti non sufficientemente controllati con la dose massima tollerata di metformina in monoterapia
Spanish: Los síntomas gastrointestinales como náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetito, aparecen con mayor frecuencia durante el inicio del tratamiento y remiten espontáneamente en la mayoría de los casos.
Italian: Sintomi gastrointestinali come nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e perdita dell'appetito si verificano molto frequentemente durante l'inizio della terapia e si risolvono spontaneamente in molti casi.
Spanish: Tratamiento añadido a insulina d (18 semanas) Canagliflozina + insulina
Italian: Terapia aggiuntiva con insulina d (18 settimane) Canagliflozin + insulina
Spanish: Deje de tomar este medicamento inmediatamente y contacte enseguida con un médico o con el hospital más cercano (ver sección 2).
Italian: Interrompa immediatamente l'assunzione del medicinale e consulti immediatamente un medico o si rechi all'ospedale più vicino (vedere paragrafo 2).
Spanish: Para evaluar los factores de riesgo asociados a estas reacciones adversas, se realizó un análisis conjunto mayor (N = 12.441) de los pacientes de 13 estudios controlados de fase 3 y fase 4 incluyendo las dos dosis de canagliflozina.
Italian: Per valutare i fattori di rischio di queste reazioni avverse è stata condotta un'analisi aggregata più ampia (N = 12.441) dei pazienti di 13 studi clinici di fase 3 e fase 4 controllati, che includevano entrambe le dosi di canagliflozin.
Spanish: Se debe evaluar la TFGe antes de iniciar el tratamiento y, de forma regular a partir de entonces, ver sección 4.2.
Italian: L'eGFR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento e, successivamente, a intervalli regolari, (vedere paragrafo 4.2).
Spanish: Los perfiles de seguridad obtenidos en estudios pivotales independientes (incluidos estudios en pacientes con insuficiencia renal moderada, pacientes de edad más avanzada [de ≥ 55 a ≤ 80 años de edad]; pacientes con un alto riesgo CV) fueron en general consistentes con las reacciones adversas que se indican en esta tabla.
Italian: I profili dei dati di sicurezza dei singoli studi registrativi (inclusi studi nei pazienti con insufficienza renale moderata; pazienti anziani [≥ 55 anni a ≤ 80 anni]; pazienti con aumentato rischio di malattia cardiovascolare) erano generalmente in linea con le reazioni avverse identificate in questa tabella.
Spanish: • cambios en la orina (incluyendo necesidad más frecuente de orinar o mayor producción de orina, necesidad urgente de orinar, necesidad de orinar por la noche)
Italian: • cambiamenti del modo di urinare (urinare più di frequente o in quantità maggiori, bisogno urgente di urinare, necessità di urinare di notte)
Spanish: Acidosis láctica (muy rara, puede afectar hasta a 1 de cada 10.000 personas) Vokanamet puede causar un efecto adverso muy raro (puede afectar hasta 1 usuario de cada 10.000), pero muy grave, llamado acidosis láctica (ver sección "Advertencias y precauciones").
Italian: Acidosi lattica (molto rara, può interessare fino a 1 persona su 10.000) Vokanamet può causare un effetto indesiderato molto raro (può manifestarsi fino a 1 persona su 10.000) ma molto grave chiamato acidosi lattica (vedere paragrafo "Avvertenze e precauzioni").
Spanish: TFGe ml/min/1,73 m
Italian: eGFR mL/min/1,73 m
Spanish: • corticosteroides (utilizados para el tratamiento de una serie de trastornos, como inflamación grave de la piel o asma) que se administran por vía oral, mediante inyección o inhalados
Italian: • corticosteroidi (usati per trattare una varietà di condizioni, come infiammazione grave della pelle o l'asma) che vengono somministrati per bocca, per via iniettiva o tramite inalazione
Spanish: • amputaciones en miembros inferiores (principalmente los dedos de los pies) especialmente si tiene alto riesgo de enfermedad cardiaca
Italian: • amputazioni a carico degli arti inferiori (principalmente delle dita dei piedi) soprattutto se si è ad alto rischio di malattie cardiovascolari.
Spanish: • si ha sufrido recientemente un infarto de miocardio o tiene problemas graves de circulación sanguínea, como "shock" o dificultades para respirar
Italian: • se ha avuto di recente un attacco di cuore o ha gravi problemi circolatori, come uno ‘shock' o difficoltà respiratorie
Spanish: • efavirenz o ritonavir (medicamentos utilizado para tratar la infección por el VIH)
Italian: • efavirenz o ritonavir (usati per il trattamento dell'infezione da HIV)
Spanish: • por reducción de la producción hepática de glucosa por inhibición de la gluconeogénesis y la glucogenolisis
Italian: • riduzione della produzione di glucosio epatico tramite inibizione della gluconeogenesi e della glicogenolisi,
Spanish: Dado que Vokanamet contiene metformina, si toma más medicamento del que debe, podría presentar acidosis láctica.
Italian: Dal momento che Vokanamet contiene metformina, se ne prende più di quanto deve, potrebbe manifestare acidosi lattica.
Spanish: 2, como ibuprofeno y celecoxib)
Italian: COX-2, come ibuprofene e colecoxib)
Spanish: Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por comprimido; esto es, esencialmente "exento de sodio".
Italian: Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è essenzialmente "senza sodio".
Spanish: • rifampicina (un antibiótico utilizado para tratar la tuberculosis)
Italian: • rifampicina (antibiotico usato per trattare la tubercolosi)
Spanish: Si esto le sucede a usted, puede necesitar tratamiento inmediato en el hospital, ya que la acidosis láctica puede causar coma.
Italian: Qualora ciò accada, potrebbe aver bisogno di un trattamento ospedaliero immediato, in quanto l'acidosi lattica può indurre il coma.
Spanish: Puede que necesite análisis más frecuentes de la glucosa en sangre y de la función renal, o puede que su médico tenga que ajustar la dosis de Vokanamet.
Italian: Può aver bisogno di effettuare più spesso le analisi della glicemia e della funzionalità dei reni, oppure il medico può decidere di aggiustare la dose di Vokanamet.
Spanish: Algunos estudios indican que tomar canagliflozina puede haber contribuído al riesgo de amputación en miembros inferiores (principalmente amputaciones de los dedos de los pies y mediopié)
Italian: Alcuni studi indicano che l'assunzione di canagliflozin può contribuire al rischio di amputazione a carico degli arti inferiori (principalmente delle dita dei piedi e il metatarso).
Spanish: Datos limitados de estudios clínicos sugieren que la CAD ocurre frecuentemente cuando pacientes con diabetes tipo 1 son tratados con inhibidores de SGLT2.
Italian: Dati limitati provenienti da studi clinici suggeriscono che la DKA si verifica con frequenza "comune" quando i pazienti con diabete di tipo 1 vengono trattati con inibitori SGLT-2.
Spanish: • muy raros: disminución de los niveles de vitamina B12 (puede causar anemia - recuento bajo de células sanguíneas rojas), alteración de los análisis de la función hepática, hepatitis (un problema del hígado) y picor.
Italian: • molto raro: livelli di vitamina B12 diminuiti (possono causare anemia - bassa conta di globuli rossi), disordini nei test della funzionalità del fegato, epatite (un problema del fegato) e prurito.
Spanish: • frecuentes: sabor metálico (alteración del gusto)
Italian: • comune: gusto metallico (disturbo del gusto)
Spanish: Debido a la depleción del volumen, se observaron descensos medios generalmente pequeños de la TFGe durante las 6 primeras semanas después de iniciar el tratamiento con canagliflozina.
Italian: A causa della deplezione di volume, generalmente si osservano piccole diminuzioni medie di eGFR entro le prime 6 settimane dall'inizio del trattamento con canagliflozin.
Spanish: En un número de casos, la presentación de la enfermedad fue atípica con sólo un aumento moderado de los niveles de glucosa en sangre, por debajo de 14 mmol/l (250 mg/dl).
Italian: In diversi casi, la condizione clinica si è presentata in maniera atipica, con valori di glucosio nel sangue solo moderatamente aumentati, inferiori a 14 mmol/L (250 mg/dL).
Spanish: • y retrasa la absorción intestinal de glucosa.
Italian: • ritardo dell'assorbimento intestinale di glucosio.
Spanish: Ver descripción de RA a continuación.
Italian: Vedere la descrizione delle RA riportata di seguito.
Spanish: Se realizó un seguimiento de los pacientes de CANVAS y CANVAS-R durante una media de 5,7 y 2,1 años respectivamente.
Italian: I pazienti partecipanti agli studi CANVAS e CANVAS R sono stati seguiti, rispettivamente, per una media di 5,7 e 2,1 anni.
Spanish: La administración de Vokanamet 150 mg/1.000 mg con alimentos no alteró la exposición global a la canagliflozina.
Italian: La somministrazione di Vokanamet 150 mg/1.000 mg con il cibo non ha modificato l'esposizione globale a canagliflozin.
Spanish: En un estudio a dosis única realizado en pacientes con diabetes tipo 2, el tratamiento con 300 mg antes de una comida variada retrasó la absorción intestinal de glucosa y redujo la glucosa posprandial a través de un mecanismo tanto renal como no renal.
Italian: In uno studio a dose singola in pazienti con diabete di tipo 2, il trattamento con 300 mg prima di un pasto misto ha ritardato l'assorbimento intestinale del glucosio e ha ridotto la glicemia postprandiale attraverso un meccanismo sia renale sia non-renale.
Spanish: Población por intención de tratar en la que se utiliza la última observación en el estudio antes del tratamiento de rescate glucémico.
Italian: Popolazione intent-to-treat utilizzando l'ultima osservazione in studio prima di una terapia di emergenza glicemica.
Spanish: Después de administrar dosis repetidas de 500 mg dos veces al día durante 7 días a pacientes pediátricos, la Cmax y el AUC0-t se redujeron en torno a un 33% y un 40%, respectivamente, en comparación con adultos diabéticos que recibieron dosis repetidas de 500 mg dos veces al día durante 14 días.
Italian: Dopo dosi ripetute di 500 mg due volte al giorno per 7 giorni in pazienti pediatrici il picco di Cmax e AUC0-t erano ridotti rispettivamente di circa 33% e 40%, rispetto ai diabetici adulti che hanno ricevuto dosi ripetute di 500 mg due volte al giorno per 14 giorni.
Spanish: Para los pacientes que estén recibiendo Vokanamet, en caso de enfermedades intercurrentes que puedan conducir a una depleción del volumen (como una enfermedad gastrointestinal), se recomienda una estrecha monitorización del estado del volumen (p.ej., exploración física, medición de la presión sanguínea, pruebas analíticas incluidas pruebas de la función renal) y de los electrolitos séricos.
Italian: Per i pazienti che ricevono Vokanamet, in caso di condizioni concomitanti che possono portare a deplezione di volume (come le malattie gastrointestinali), è raccomandato un attento monitoraggio dello stato del volume (ad es. esame fisico, misurazioni della pressione arteriosa, test di laboratorio compresi i test di funzionalità renale), e degli elettroliti nel siero.
Spanish: • Insuficiencia renal grave (TFGe < 30 ml/min) (ver secciones 4.2 y 4.4);
Italian: • Insufficienza renale severa (eGFR < 30 mL/min) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Spanish: • muy frecuentes: sentirse enfermo (náuseas), estar enfermo (vómitos), diarrea, dolor de estómago y pérdida de apetito
Italian: • molto comune: nausea, vomito, diarrea, mal di stomaco e perdita di appetito
Spanish: • agonistas beta-2 (como salbutamol o terbutalina) utilizados para tratar el asma
Italian: • beta-2-agonisti (come salbutamolo o terbutalina) usati per trattare l'asma.
Spanish: • Insuficiencia hepática, intoxicación etílica aguda, alcoholismo (ver secciones 4.2 y 4.5).
Italian: • Compromissione epatica, intossicazione acuta da alcol, alcolismo (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
Spanish: • dabigatrán (medicamento anticoagulante que disminuye el riesgo de formación de coágulos de sangre)
Italian: • dabigatran (medicinale anticoagulante che diminuisce il rischio di formazione di trombi)
Spanish: La seguridad de canagliflozina fue evaluada en 18.248 pacientes con diabetes tipo 2, incluidos 13.791 pacientes tratados con canagliflozina en combinación con metformina.
Italian: La sicurezza di canagliflozin è stata valutata in 18.248 pazienti con diabete di tipo 2, che comprendevano 13.791 pazienti trattati con canagliflozin in associazione a metformina.
Spanish: La evaluación principal de la seguridad y la tolerabilidad se basó en el análisis conjunto (N = 2.313) de cuatro estudios clínicos controlados con placebo de 26 semanas de duración (monoterapia y tratamiento en combinación con metformina, metformina y sulfonilurea, y metformina y pioglitazona).
Italian: La valutazione primaria di sicurezza e tollerabilità è stata condotta in un'analisi aggregata (n = 2.313) di quattro studi clinici della durata di 26 settimane controllati con placebo (in monoterapia e in terapia aggiuntiva con metformina, metformina e una sulfonilurea, metformina e pioglitazone).
Spanish: Tras la coadministración de canagliflozina con rifampicina (un inductor de diversos transportadores activos y enzimas metabolizadoras de medicamentos), se observaron una disminución del 51% y el 28% en la exposición sistémica (área bajo la curva, AUC) y la concentración máxima (Cmax) de canagliflozina.
Italian: In seguito alla co-somministrazione di canagliflozin e rifampicina (un induttore di vari trasportatori attivi ed enzimi che metabolizzano i medicinali), sono state osservate riduzioni del 51% e 28% rispettivamente dell'esposizione sistemica (area sotto la curva, AUC) e della concentrazione di picco (Cmax) di canagliflozin.
Spanish: En estudios in vitro, canagliflozina, a concentraciones más altas que las concentraciones terapéuticas, no inhibió al citocromo P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, o CYP2E1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, ni indujo a CYP1A2, CYP2C19, CYP2B6, CYP3A4.
Italian: Negli studi in vitro, canagliflozin non ha inibito i citocromi P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, o CYP2E1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, né indotto CYP1A2, CYP2C19, CYP2B6, CYP3A4 a concentrazioni maggiori di quelle terapeutiche.
Spanish: • si tiene un precoma diabético
Italian: • se ha pre-coma diabetico
Spanish: La variable primaria del programa CANVAS fue el tiempo hasta la primera aparición de un AACM.
Italian: L'endpoint primario nel Programma CANVAS era il tempo alla prima manifestazione di un MACE.
Spanish: Vokanamet está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática debido al principio activo metformina (ver secciones 4.3 y 5.2).
Italian: Vokanamet è controindicato nei pazienti con compromissione epatica a causa della presenza del principio attivo metformina (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).
Spanish: Deje de tomar Vokanamet de forma temporal si tiene un trastorno que pueda estar asociado con la deshidratación (pérdida significativa de líquidos corporales), como vómitos intensos, diarrea, fiebre, exposición al calor o si bebe menos líquido de lo normal.
Italian: Interrompa temporaneamente l'assunzione di Vokanamet se ha una condizione medica che può essere associata a disidratazione (notevole perdita di liquidi organici) come grave vomito, diarrea, febbre, esposizione al calore o se beve meno liquidi del normale.
Spanish: Este efecto observado con la dosis de 300 mg de canagliflozina se puede deber, en parte, a la inhibición local del SGLT1 intestinal (un importante transportador de glucosa en el intestino) que se asocia a concentraciones elevadas transitorias de canagliflozina en la luz del intestino antes de la absorción del medicamento (canagliflozina es un inhibidor de baja potencia del transportador SGLT1).
Italian: Questo effetto di canagliflozin alla dose di 300 mg può, in parte, essere dovuto all'inibizione locale di SGLT-1 intestinale (un importante trasportatore intestinale del glucosio) correlata a concentrazioni elevate transitorie di canagliflozin nel lume intestinale prima dell'assorbimento del medicinale (canagliflozin è un inibitore di SGLT-1 a bassa potenza).
Spanish: Canagliflozina no ha mostrado efectos sobre la fertilidad y el desarrollo embrionario temprano en ratas con exposiciones de hasta 19 veces la exposición humana con la dosis máxima humana recomendada (DMHR).
Italian: Canagliflozin non ha mostrato effetti sulla fertilità e sullo sviluppo iniziale dell'embrione nei ratti esposti a dosi fino a 19 volte superiori alla dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD, Maximum Recommended Human Dose).