FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
Spanish: El CHMP emitió un dictamen positivo recomendando la modificación de los términos de las autorizaciones de comercialización, para las cuales el resumen de las características del producto y el prospecto se recogen en el Anexo III del dictamen del CHMP para Ikorel y denominaciones asociadas y Dancor y denominaciones asociadas (ver Anexo I).
Dutch: Het CHMP stelde een positief advies vast en adviseerde de wijziging van de voorwaarden verbonden aan de vergunningen voor het in de handel brengen met betrekking tot de samenvatting van de productkenmerken, de etikettering en de bijsluiter zoals uiteengezet in bijlage III van het CHMP-advies voor Ikorel en verwante namen en Dancor en verwante namen (zie bijlage I).
Spanish: Diversos estudios clínicos1,2,3,4 en pacientes con angina de pecho han demostrado que nicorandil 10 y 20 mg dos veces al día aumenta el tiempo hasta la aparición de la isquemia de esfuerzo y la duración total del esfuerzo.
Dutch: Uit verschillende klinische onderzoeken1,2,3,4 bij patiënten met angina pectoris is gebleken dat behandeling met nicorandil 10 en 20 mg tweemaal daags de tijd tot het ontstaan van ischemie tijdens inspanning en de totale inspanningsduur verlengt.
Spanish: Sin embargo, no se dispone de datos sobre la eficacia de la administración oral de dosis repetidas de nicorandil en pacientes con insuficiencia cardíaca de clases III-IV de la NYHA.
Dutch: Er zijn echter geen gegevens beschikbaar over de werkzaamheid van herhaalde orale toediening van nicorandil bij patiënten met hartfalen NYHA-klasse III-IV.
Spanish: La acción global mejora el flujo sanguíneo de las regiones post-estenóticas y el equilibrio de oxígeno en el miocardio.
Dutch: Het algehele effect verbetert de bloedtoevoer naar poststenotische gebieden en de zuurstofbalans in het myocard.
Spanish: La eficacia en el programa de estudios clínicos se basó en la medición de las tasas de episodios con el tratamiento antianginoso en las pruebas de esfuerzo.
Dutch: De werkzaamheid in het klinische programma was gebaseerd op de meting van de frequentie van angina-aanvallen bij inspanningstests.
Spanish: Esto da como resultado un aumento del acúmulo en los vasos de capacitancia y una disminución de la precarga.
Dutch: Dit resulteert in toegenomen 'pooling' in capaciteitsvaten met een afname van de preload.
Spanish: En resumen, el IONA era un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, en el que se incluyó a 5 126 pacientes mayores de 45 años con angina de pecho crónica estable y tratamiento antianginoso estándar, en situación de alto riesgo de episodios cardiovasculares definidos por cualquiera de los siguientes factores: infarto de miocardio previo o injerto de derivación coronaria o enfermedad coronaria confirmada mediante angiografía o una prueba de esfuerzo positiva en los 2 años previos.
Dutch: Samengevat was het IONA-onderzoek een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek onder 5 126 patiënten van meer dan 45 jaar oud met chronische stabiele angina pectoris die werden behandeld met standaard anti-angineuze therapieën en een hoog risico hadden op cardiovasculaire voorvallen op basis van eerder myocardinfarct of een coronary bypass-operatie, of kransslagaderziekte bevestigd via angiografie, of een positieve inspanningstest in de voorafgaande twee jaar.
Spanish: Debido al componente «nitrato» de la molécula, el nicorandil relaja también el músculo liso vascular, especialmente en el sistema venoso, mediante un aumento del guanosina-monofosfato (GMP) cíclico intracelular.
Dutch: Vanwege het nitraatdeel ontspant nicorandil ook vasculair glad spierweefsel, met name in het veneuze systeem, via een toename van intracellulair cyclisch guanosinemonofosfaat (GMP).
Spanish: En consecuencia, el CHMP recomendó incluir en esta sección del RCP un texto relativo a la interacción con los AINE, también con una referencia cruzada a la sección 4.4.
Dutch: Daarom werd door het CHMP voor deze rubriek van de samenvatting van de productkenmerken een mededeling met betrekking tot de interactie met NSAID's aanbevolen, waarbij ook een kruisverwijzing wordt gemaakt naar rubriek 4.4.
Spanish: Las actuales directrices de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) para el tratamiento de la angina de pecho estable5, elaboradas en 2013, ofrecen las siguientes recomendaciones para el uso de nicorandil como tratamiento farmacológico para mejorar los síntomas o reducir la isquemia en pacientes con angina de pecho estable:
Dutch: De huidige richtlijnen van de European Society of Cardiology (ESC) voor de behandeling van stabiele angina pectoris5 uit 2013 geven de volgende aanbevelingen voor het gebruik van nicorandil bij farmacologische therapie om symptomen te verbeteren en/of ischemie te verminderen bij patiënten met stabiele angina pectoris:
Spanish: Etiquetado Durante el procedimiento se revisó el etiquetado No se introdujeron cambios.
Dutch: Tijdens deze procedure werd de etikettering beoordeeld.
Spanish: <Nombre de fantasía> está indicado en adultos para el tratamiento sintomático de pacientes con angina de pecho estable que no está adecuadamente controlada o que presentan contraindicaciones o intolerancia a los tratamientos antianginosos de primera línea (como los betabloqueantes y los antagonistas del calcio).
Dutch: <Fantasienaam> is bij volwassenen geïndiceerd voor de symptomatische behandeling van patiënten met stabiele angina pectoris die onvoldoende onder controle zijn of een contra indicatie of intolerantie hebben voor eerstelijns anti-angineuze therapieën (zoals bètablokkers en/of calciumantagonisten).
Spanish: La mejor medida de minimización del riesgo identificada hasta el momento es la información/formación para adquirir unos conocimientos que permitan el diagnóstico.
Dutch: Het verstrekken van de informatie/voorlichting om de kennis te verkrijgen die deze diagnose mogelijk maakt is de beste risicobeperkende maatregel die tot nu toe is vastgesteld.
Spanish: El estudio IONA se llevó a cabo en un momento en el que el estándar asistencial del tratamiento de los pacientes con CI difería del actual en cuanto a revascularización, estrategias antianginosas, etc., y no permite extraer conclusiones respecto a la prevención de episodios cardiovasculares para los pacientes con CI y angina de pecho.
Dutch: Het IONA-onderzoek werd uitgevoerd in een periode waarin de standaardzorg voor de behandeling van patiënten met CHZ anders was dan tegenwoordig in termen van revascularisatie, antiangineuze strategieën etc. en hieruit kan geen conclusie worden getrokken over de preventie van cardiovasculaire voorvallen bij CHZ-patiënten met angina pectoris.
Spanish: Con los conocimientos actuales, el diagnóstico precoz y la identificación del tratamiento con nicorandil como una posible causa de la aparición de úlceras son las mejores medidas para impedir su agravamiento y garantizar la recuperación.
Dutch: Afgaand op de huidige kennis zijn vroegtijdige diagnose en vaststelling van behandeling met nicorandil als mogelijke oorzaak van het optreden van ulceratie de beste manier om ernstige ulceratie te voorkomen en herstel te verzekeren.
Spanish: En última instancia, todo ello mejora el equilibrio de oxígeno en el miocardio y el flujo sanguíneo en las zonas miocárdicas postestenóticas.
Dutch: Dit resulteert uiteindelijk in een verbeterde zuurstofbalans in het myocard en verbeterde bloedstroming in de poststenotische gebieden van het myocard.
Spanish: En pacientes que reciben AINE de forma concomitante, incluido el ácido acetilsalicílico (tanto en dosis de prevención cardiovascular como en dosis antiinflamatorias) existe un aumento del riesgo de complicaciones graves como úlceras, perforaciones y hemorragias gastrointestinales (ver sección
Dutch: Bij patiënten die gelijktijdig NSAID's waaronder acetylsalicylzuur krijgen voor zowel cardiovasculaire preventie als anti-inflammatoire doseringen, bestaat een verhoogd riscio op ernstige complicaties, zoals gastro-intestinale ulceratie, perforatie en hemorragie (zie rubriek 4.4).
Spanish: En resumen, a partir de la evaluación de la propuesta y las respuestas de los TAC, y tras los correspondientes debates internos, el CHMP aprobó los documentos armonizados de información sobre el producto para Ikorel y denominaciones asociadas y Dancor y denominaciones asociadas.
Dutch: Tot slot keurde het CHMP, op grond van de beoordeling van de voorstellen en de antwoorden van de vergunninghouders en na de discussies binnen het CHMP, geharmoniseerde sets van de productinformatiedocumenten voor Ikorel en verwante namen en Dancor en verwante namen goed.
Spanish: El nicorandil tiene un efecto farmacológico doble: activa los canales de potasio rectificadores de entrada sensibles al ATP y aumenta la producción de óxido nítrico (similar a la nitroglicerina).
Dutch: Nicorandil heeft dubbele farmacologische effecten: activering van ATP-gevoelige 'inward-rectifier' kaliumkanalen en (vergelijkbaar met nitroglycerine) verhoogde productie van stikstofoxide.
Spanish: el CHMP decidió que la relación beneficio/riesgo de Ikorel y denominaciones asociadas y Dancor y denominaciones asociadas era favorable.
Dutch: was het CHMP van mening dat de baten-risicobalans van Ikorel en verwante namen en Dancor en verwante namen gunstig is.
Spanish: Existe un aumento destacado de acontecimientos adversos como úlceras GI, úlceras cutáneas y hemorragias GI a dosis de 40 mg/día.
Dutch: Er is sprake van een sterke toename in ongewenste voorvallen zoals gastrointestinale ulceratie, dermale ulceratie en gastro-intestinale hemorragie die optreden bij 40 mg per dag.
Spanish: Se observó hipotensión ortostática, aunque solo tras la primera administración de 40 o 60 mg.
Dutch: Hoewel dit alleen na de eerste toediening gebeurde, werd posturele hypotensie waargenomen (zowel bij 40 als 60 mg).
Spanish: Faltan datos clínicos relativos a la seguridad del uso de nicorandil en la insuficiencia cardíaca de clase IIIIV de la NYHA.
Dutch: Er is een gebrek aan klinische gegevens met betrekking tot de veiligheid van het gebruik van nicorandil bij hartfalen NYHA III-IV.
Spanish: El nicorandil ha demostrado un efecto directo sobre las arterias coronarias, tanto en los segmentos normales como estenóticos, sin producir fenómenos de robo.
Dutch: Er is aangetoond dat nicorandil een direct effect heeft op de kransslagaders, zowel op normale als stenotische segmenten, zonder te leiden tot een 'steal'-fenomeen.
Spanish: En la mayor parte de los estudios se utilizó una pauta posológica de 10 mg dos veces al día, seguida de 20 mg dos veces al día.
Dutch: De meeste onderzoeken werden uitgevoerd met behulp van 10 mg tweemaal daags en daarna 20 mg tweemaal daags.
Spanish: En otros estudios no se incluyeron pacientes con angina de pecho estable y, por tanto, no sor pertinentes para evaluar su eficacia en el tratamiento de este trastorno.
Dutch: Omdat bij andere onderzoeken geen patiënten met stabiele angina pectoris werden ingeschreven, zijn deze niet relevant voor het evalueren van de werkzaamheid van het middel bij de behandeling van angina pectoris.
Spanish: Los resultados hemodinámicos llevaron a la conclusión de que el nicorandil tenía un efecto positivo sobre los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) evaluados, al ejercer un efecto de descarga y mejorar el funcionamiento de la bomba cardíaca.
Dutch: De hemodynamische resultaten leidden tot de conclusie dat nicorandil een gunstig effect had bij voor congestief hartfalen (CHF) geëvalueerde patiënten, door een ontlastend effect uit te oefenen en de cardiale pompfunctie te verbeteren.
Spanish: Sin embargo, el criterio principal de valoración es débil ya que incluye el parámetro de «reducción de la hospitalización», que es un parámetro subjetivo de prevención cardiovascular en pacientes con CI y angina de pecho.
Dutch: Het primaire eindpunt is echter zwak aangezien dit het criterium 'afname van ziekenhuisopname' omvat, wat een subjectief criterium is voor cardiovasculaire preventie bij patiënten met coronaire hartziekte (CHZ) die angina pectoris hebben.
Spanish: Además, concurría uno de los siguientes factores: hipertrofia del ventrículo izquierdo en el ECG, fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≤ 45 % o una dimensión telediastólica > 55 mm, edad ≥ 65 años, diabetes,
Dutch: Daarnaast was ook sprake van één van de volgende punten: linkerventrikelhypertrofie op het ECG, linkerventrikelejectiefractie ≤45%, of een einddiastolische afmeting van >55mm, leeftijd ≥65, diabetes, hypertensie, perifere vaatziekte of cerebrovasculaire ziekte.
Spanish: El estudio IONA es el único que demuestra un efecto beneficioso del nicorandil asociado al tratamiento antianginoso estándar para la prevención de episodios cardiovasculares en pacientes con angina de pecho estable.
Dutch: IONA is het enige onderzoek waaruit een gunstig effect van nicorandil in combinatie met standaard anti-angineuze therapie blijkt op de preventie van cardiovasculaire voorvallen bij patiënten met stabiele angina pectoris.
Spanish: Por consiguiente, la administración simultánea de nicorandil y AINE puede aumentar el riesgo de hiperpotasemia debido a un efecto sinérgico.
Dutch: Derhalve kan gelijktijdige toediening van nicorandil met NSAID's het risico op hyperkaliëmie als gevolg van een synergetisch effect verhogen.
Spanish: A continuación se resumen los principales puntos examinados para la armonización de las distintas secciones del RCP.
Dutch: Hieronder worden de belangrijkste punten inzake de harmonisatie van de verschillende rubrieken van de samenvatting van de productkenmerken samengevat.
Spanish: Por otra parte, el nicorandil ha demostrado una capacidad antiespasmódica tanto en estudios {i>in vitro<i} como {i>in vivo<i} y revierte el espasmo coronario inducido por la metacolina o la noradrenalina.
Dutch: Verder heeft nicorandil spasmolytische activiteit vertoond bij zowel in-vitro- als in-vivostudies en heeft het door methacholine of noradrenaline geïnduceerd coronairspasme omgekeerd.
Spanish: Pharmacol 1992;20(Suppl 3):S67-73.
Dutch: J Cardiovasc Pharmacol 1992;20(Suppl 3):S67-73.
Spanish: La activación de los canales de potasio provoca la hiperpolarización de las membranas de las células vasculares con un efecto relajante sobre la musculatura de las arterias, lo que induce dilatación arterial y reduce la poscarga.
Dutch: Deze activering van kaliumkanalen induceert hyperpolarisatie van het vasculaire celmembraan met een arterieel spierontspannend effect, wat leidt tot arteriële dilatatie en afterload-afname.
Spanish: Tiene un efecto de apertura de los canales de potasio.
Dutch: Het middel heeft een kaliumkanaal openend effect.
Spanish: A tenor de lo anterior, el CHMP opinaba que el nicorandil debe considerarse como tratamiento de segunda línea para la angina estable sintomática.
Dutch: Rekening houdend met het bovenstaande was het CHMP van mening dat voor de behandeling van symptomatische stabiele angina pectoris nicorandil in de tweede lijn dient te worden overwogen.
Spanish: Los AINE pueden provocar daños clínicamente importantes en el tubo digestivo, aumentar la incidencia de hemorragias digestivas superiores y de perforación, aunque las complicaciones graves y los fallecimientos son relativamente infrecuentes.
Dutch: NSAID's kunnen klinisch belangrijke schade aan het maag-darmkanaal veroorzaken, waardoor de incidentie van bloedingen in het bovenste gedeelte van het maag-darmkanaal en perforatie toeneemt, hoewel ernstige complicaties en overlijden relatief weinig voorkomen.
Spanish: No obstante, el CHMP opina que el grado de oxidación podría no ser clínicamente relevante, ya que solo se ha notificado un caso de metahemoglobinemia con el uso de nicorandil Por tanto no se considera justificada una contraindicación, aunque el CHMP ha solicitado la inclusión de una frase de advertencia.
Dutch: Het CHMP is echter van mening dat het niveau van het oxidatieproces mogelijk niet klinisch relevant is aangezien slechts één enkel geval van methemoglobinemie is gemeld bij gebruik van nicorandil.
Spanish: La acción de apertura de los canales de potasio provoca vasodilatación arterial, lo que reduce la poscarga, mientras que el componente «nitrato» favorece la relajación venosa y la reducción de la precarga.
Dutch: Een kaliumkanaal openend effect zorgt voor arteriële vasodilatatie, waardoor de afterload afneemt, terwijl de nitraatcomponent veneuze relaxatie en afname van de preload bevordert.
Spanish: Esta sección del RCP se ha armonizado para incluir la información relevante disponible.
Dutch: Deze rubriek van de samenvatting van de productkenmerken is geharmoneerd om de relevante beschikbare informatie op te nemen.
Spanish: El nicorandil tiene un mecanismo de acción doble que induce la relajación del músculo liso vascular.
Dutch: Nicorandil biedt een dubbel werkingsmechanisme dat leidt tot ontspanning van het vasculaire gladde spierweefsel.
Spanish: Además, la reducción de la presión telediastólica y la tensión en las paredes de los vasos disminuye el componente extravascular de la resistencia vascular.
Dutch: Verder zorgt de verlaging van de einddiastolische druk en wandspanning voor een afname van de extravasculaire component van vaatweerstand.
Spanish: Sección 5.3 - Datos preclínicos sobre seguridad Esta sección del RCP se ha armonizado para incluir la información relevante disponible.
Dutch: Rubriek 5.1 - Farmacodynamische eigenschappen Deze rubriek van de samenvatting van de productkenmerken is geharmoneerd om de relevante beschikbare informatie op te nemen.
Spanish: La hiperpotasemia se produce de forma poco frecuente con los AINE.
Dutch: Hyperkaliëmie komt bij gebruik van NSAID's niet vaak voor.
Spanish: Cuando se comparó con placebo, nicorandil 5 mg dos veces al día no demostró ninguna mejora objetiva en la capacidad de esfuerzo.
Dutch: Vijf (5) mg nicorandil tweemaal daags liet geen objectieve verbetering zien in inspanningsprestaties in vergelijking met placebo.
Spanish: El CHMP presentó una lista de preguntas a los TAC, señalando las secciones del RCP en las que existían divergencias.
Dutch: Het CHMP zond de vergunninghouders een vragenlijst toe waarin werd aangegeven in welke rubrieken van de samenvatting van de productkenmerken de verschillen waren aangetroffen.
Spanish: Se evaluaron y volvieron a redactar diversas secciones del resumen de las características del producto.
Dutch: Verschillende rubrieken van de samenvatting van de productkenmerken werden beoordeeld en geherformuleerd.
Spanish: El nicorandil tiene un efecto directo sobre las arterias coronarias sin producir fenómenos de robo.
Dutch: Nicorandil heeft een direct effect op de kransslagaders, zonder tot een 'steal'fenomeen te leiden.
Spanish: No hubo discrepancias importantes entre la redacción de los distintos RCP.
Dutch: Er bestonden geen grote verschillen tussen de bestaande bewoordingen in de verschillende samenvattingen van de productkenmerken.
Spanish: El nicorandil puede inducir también úlceras, perforación y hemorragias gastrointestinales; por tanto, su administración simultánea con AINE puede aumentar el riesgo de estos episodios debido a un efecto sinérgico.
Dutch: Nicorandil kan ook gastro-intestinale ulceratie, perforatie en hemorragie teweegbrengen; derhalve kan gelijktijdige toediening van nicorandil met NSAID's het risico op gastro-intestinale ulceratie, perforatie en hemorragie als gevolg van een synergetisch effect verhogen.
Spanish: El nicorandil puede actual en parte a través del componente nitrato de la molécula, lo cual puede ser el desencadenante de una metahemoglobinemia mediante un proceso de oxidación.
Dutch: Nicorandil kan deels werken door het nitraatdeel, dat via een oxidatieproces de uitlokkende factor lijkt te zijn voor methemoglobinemie.
Spanish: • En caso de falta de eficacia o intolerancia a los betabloqueantes, se intentará la monoterapia con antagonistas del calcio (AC): nitrato de acción prolongada o nicorandil (clase I, nivel de evidencia C).
Dutch: • Probeer in geval van bètablokker-intolerantie of slechte werkzaamheid monotherapie met een calciumkanaalblokker (CKB): gebruik langwerkend nitraat, of nicorandil (klasse I,
Spanish: Además los acontecimientos adversos detectados en las actividades de farmacovigilancia sobrepasan a los escasos beneficios para la prevención de episodios cadiovasculares en pacientes con angina de pecho estable.
Dutch: Daarnaast doen de ongewenste voorvallen die zijn waargenomen na het op de markt brengen het marginale voordeel bij de preventie van cardiovasculaire voorvallen bij patiënten met stabiele angina pectoris teniet.
Spanish: La recomendación posológica para la prevención de episodios de CI en pacientes con angina de pecho estable se ha eliminado del RCP.
Dutch: De dosisaanbeveling voor preventie van CHZ-voorvallen bij patiënten met stabiele angina pectoris is uit de samenvatting van de productkenmerken geschrapt.
Spanish: Así, los criterios de valoración se analizaron para la pauta posológica de 20 mg dos veces al día.
Dutch: Derhalve werden de eindpunten geanalyseerd voor de dosering 20 mg tweemaal daags.
Spanish: El nicorandil es un agente vasodilatador con un mecanismo de acción doble, que induce la relajación del músculo liso vascular, tanto en las venas como en las arterias.
Dutch: Nicorandil is een vaatverwijdend middel met een dubbel werkingsmechanisme, dat leidt tot ontspanning van glad tonisch vasculair spierweefsel in zowel het veneuze als het arteriële deel van bloedvaten.
Spanish: Mientras tanto, en el caso de las úlceras, el CHMP reconoce que el diagnóstico precoz y la retirada del nicorandil son las medidas más adecuadas para conseguir la cicatrización y una rápida recuperación del paciente.
Dutch: Ondertussen wordt door het CHMP erkend dat, in de context van ulceratie, vroegtijdige diagnose van ulceraties en afbouwen van nicorandil de meest adequate maatregel lijken te zijn die leidt tot genezing en snel herstel.
Spanish: En dicho estudio, nicorandil 10 mg dos veces al día fue tan eficaz como 20 mg dos veces al día para aumentar el tiempo hasta el comienzo de la angina de pecho y para reducir el tiempo hasta el descenso del segmento ST de 1 mm. Nicorandil 20 mg fue más eficaz para reducir la presión arterial sistólica (PAS) en reposo y aumentar la carga total de esfuerzo (55 % frente a 94 %).
Dutch: Nicorandil 20 mg was effectiever bij het verlagen van de systolische bloeddruk (SBD) in rust en bij het verhogen van de totale inspanningsbelasting (55% vs 94%).
Spanish: Pacientes con cardiopatía isquémica
Dutch: Patiënten met coronaire hartziekte (CHZ)
Spanish: En el caso de las úlceras, el diagnóstico precoz y la retirada del nicorandil fueron las medidas más adecuadas para conseguir la cicatrización y una rápida recuperación del paciente.
Dutch: In de context van ulceratie lijken vroegtijdige diagnose van ulceraties en afbouwen van nicorandil de meest adequate maatregel te zijn die leidt tot genezing en snel herstel.
Spanish: Prospecto A los cambios en el RCP le siguieron modificaciones del prospecto.
Dutch: Naar aanleiding van alle veranderingen in de samenvatting van de productkenmerken zijn er wijzigingen in de bijsluiter doorgevoerd.
Spanish: Sección 4.5 - Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Dutch: Rubriek 4.5 - Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Nicorandil kan hyperkaliëmie induceren.
Spanish: Resumen general de la evaluación científica de Ikorel y denominaciones asociadas y Dancor y denominaciones asociadas (ver Anexo I)
Dutch: Algehele samenvatting van de wetenschappelijke beoordeling van Ikorel en verwante namen, en Dancor en verwante namen (zie bijlage I) Nicorandil is een vaatverwijdend middel dat wordt gebruikt voor het behandelen van angina pectoris.
Spanish: 5 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease European Heart Journal (2013) 34, 2949-3003 6 The IONA Study group: Effect of nicorandil on coronary events in patients with stable angina: the Impact Of Nicorandil in angina (IONA) randomized trial.
Dutch: 6 The IONA Study group: Effect of nicorandil on coronary events in patients with stable angina: the Impact Of Nicorandil in angina (IONA) randomized trial.