FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
Spanish: No tome Activelle
Italian: Non prenda Activelle
Spanish: Dos ensayos clínicos importantes (WHI y HERS, es decir, Heart and estrogen/progestin Replacement Study) mostraron un posible aumento en el riesgo de morbilidad cardiovascular en el primer año de uso y ningún beneficio general.
Italian: Due grandi studi clinici (WHI e HERS ovvero Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) hanno dimostrato un possibile aumento del rischio di morbidita' cardiovascolare nel primo anno di trattamento e assenza di benefici.
Spanish: La THS, especialmente el tratamiento combinado estrógeno-progestágeno, aumenta la densidad de las imágenes mamográficas, lo que puede afectar de forma adversa a la detección radiológica del cáncer de mama.
Italian: La TOS, specialmente il trattamento combinato estro-progestinico, aumenta la densità delle immagini mammografiche che può interferire negativamente nell'individuazione radiologica del carcinoma mammario
Spanish: Efectos adversos muy frecuentes • Hemorragia vaginal
Italian: Effetti indesiderati molto comuni Sanguinamento vaginale
Spanish: Clínicamente, un aumento en el metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede producir una disminución del efecto y cambios en el perfil hemorrágico uterino.
Italian: Clinicamente, un incremento del metabolismo degli estrogeni e dei progestinici puo' portare ad un effetto ridotto ed a variazioni del profilo di sanguinamento uterino.
Spanish: DATOS CLINICOS
Italian: INFORMAZIONI CLINICHE
Spanish: No tome Activelle si está embarazada o en período de lactancia.
Italian: Gravidanza e allattamento Non assuma Activelle se è in gravidanza o sta allattando.
Spanish: El metabolismo del 17β-estradiol ocurre principalmente en el hígado y el intestino pero también en otros órganos diana, e implica la formación de metabolitos menos activos o inactivos, incluyendo la estrona, catecolestrona y diversos sulfatos de estrógenos y glucurónidos.
Italian: Il metabolismo del 17β-estradiolo avviene prevalentemente nel fegato e nell'intestino, ma anche in altri organi bersaglio, e coinvolge la formazione di metaboliti meno attivi o inattivi, compreso l'estrone, i catecolestrogeni e diversi estrogeni solfati e glucuronidi.
Spanish: c. El tratamiento combinado continuo frente al tratamiento secuencial en la prevención de la hiperplasia o el carcinoma endometriales
Italian: c. Terapia combinata continua a confronto con la terapia sequenziale nella prevenzione dell'iperplasia o del carcinoma endometriale
Spanish: Los factores de riesgo de TEV generalmente reconocidos incluyen una historia personal o historia familiar de tromboembolismo, obesidad severa (Índice de Masa Corporal > 30 kg/m2) y lupus eritematoso sistémico (LES).
Italian: I fattori di rischio per la TEV generalmente riconosciuti comprendono un'anamnesi familiare positiva, l'obesita' grave (Indice di Massa Corporea > 30 kg/m2) ed il lupus eritematoso sistemico (LES).
Spanish: • Trastornos psiquiátricos: Insomnio, ansiedad, descenso de la libido, aumento de la libido.
Italian: • Disturbi psichiatrici: insonnia, ansia, riduzione della libido, aumento della libido
Spanish: CÓMO TOMAR ACTIVELLE
Italian: COME PRENDERE ACTIVELLE
Spanish: Está indicado para la administración una vez al día a mujeres posmenopáusicas con el útero intacto.
Italian: Il medicinale è indicato per la somministrazione una volta al giorno alle donne in post-menopausa con un utero intatto.
Spanish: CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN No conservar por encima de 25ºC
Italian: PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE Non conservare al di sopra di 25°C
Spanish: La THS va asociada con un mayor riesgo relativo de desarrollar trombo-embolismo venoso (TEV), es decir, trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar.
Italian: La TOS si associa ad un rischio relativo piu' elevato di sviluppare tromboembolie venose (TEV), es. trombosi venosa profonda o embolia polmonare.
Spanish: Activelle está indicada para aliviar los síntomas molestos, como los sofocos, sudores nocturnos y sequedad vaginal, que aparecen cuando los niveles de estrógenos disminuyen y desaparece el período (menopausia)
Italian: Activelle è prescritto per alleviare sintomi spiacevoli, come vampate, sudorazione notturna, secchezza vaginale, che si verificano quando i livelli di estrogeno diminuiscono e i cicli mestruali terminano (menopausa).
Spanish: Si ha tenido angina o ha sufrido un ataque cardiaco, debe hablar con su médico sobre los riesgos y beneficios de la THS.
Italian: Se non ha mai avuto angina o attacchi cardiaci, dovrebbe chiedere al medico i rischi ed i benefici del trattamento con TOS.
Spanish: • Dolor en la espalda o el cuello
Italian: • Mal di schiena o di collo
Spanish: - que la adición de un progestágeno durante 12 días del ciclo de tratamiento mensual se considera suficiente para proteger el endometrio frente a un aumento del riesgo de hiperplasia (y, a la larga, de cáncer endometrial), e incluso durante períodos más largos, y que una combinación continua aportará más efectos protectores;
Italian: - l'aggiunta di un progestinico per 12 giorni di un ciclo di trattamento mensile si considera sufficiente per proteggere l'endometrio da un eccessivo rischio di iperplasia (e, di conseguenza, di cancro dell'endometrio), e anche periodi più lunghi e una combinazione continua conferiscono maggiori effetti protettivi.
Spanish: No se apreciaron diferencias significativas en la tasa de hiperplasia endometrial con combinaciones continuas de estrógenoprogestágeno en comparación con el placebo al cabo de 12 y 24 meses.
Italian: Non c'era nessuna differenza significativa nell'incidenza di iperplasia endometriale delle combinazioni estrogeno-progestinico continue rispetto al placebo dopo 12 e 24 mesi.
Spanish: Esta observación es también compatible con los efectos farmacodinámicos conocidos sobre el endometrio de la adición de progestágenos, por ejemplo, regulación a la baja de los niveles de receptores estrogénicos y atrofia endometrial.
Italian: Tale osservazione è anche coerente con i noti effetti farmacodinamici dell'aggiunta di progestinici sull'endometrio, ad es. riduzione dei livelli dei recettori degli estrogeni e atrofia endometriale.
Spanish: Por ello, siempre debe comentar con su médico las enfermedades graves que han tenido sus familiares más cercanos y también debe comentarle cualquier cambio que usted observe o pueda encontrar en sus mamas.
Italian: Pertanto deve sempre dire al suo medico che dei parenti stretti sono affetti da gravi malattie e deve anche informare il medico di ogni alterazione che potrebbe trovare al seno.
Spanish: • Presión sanguínea elevada
Italian: • pressione sanguigna elevata
Spanish: • Si es alérgica (hipersensible) al estradiol, acetato de noretisterona o a cualquiera de los componentes de Activelle (ver en la sección 6.
Italian: • se è allergica (ipersensibile) all'estradiolo, al noretisterone acetato o ad uno qualsiasi degli eccipienti di Activelle (elencati nella paragrafo 6 " Altre informazioni").
Spanish: La experiencia post-comercialización está sujeta a una información deficiente, en especial con relación a reacciones de poca importancia y bien conocidas.
Italian: Nella fase post-marketing le segnalazioni sono normalmente meno frequenti soprattutto per quel che riguarda le reazioni avverse banali e ben note.
Spanish: Los resultados de la mayoría de los estudios epidemiológicos hasta la fecha relativos a la exposición involuntaria del feto a la combinación de los estrógenos y progestágenos, indican que no hay efectos teratógenos o feto-tóxicos.
Italian: I risultati della maggior parte degli studi epidemiologici su esposizioni fetali involontarie a combinazioni di estrogeni e progestinici indicano che non sussistono effetti teratogeni o fetotossici.
Spanish: Como otros progestágenos, noretisterona causa la virilización de fetos hembra en ratas y monos.
Italian: Il noretisterone, come gli altri progestinici, ha causato la virilizzazione dei feti femmina nei ratti e nelle scimmie.
Spanish: Hemorragia vaginal
Italian: Emorragia vaginale
Spanish: • Si la hemorragia se mantiene después de pasar los primeros meses
Italian: • il sanguinamento continua oltre i primi mesi
Spanish: No obstante, algunos miembros del CHMP consideraron que los datos presentados eran insuficientes para respaldar que no sucede así con E2 0,5 mg.
Italian: Tuttavia, alcuni membri del CHMP erano del parere che i dati forniti non siano sufficienti a sostenere che questo non avviene con l'E2 da 0,5 mg.
Spanish: Distensión abdominal
Italian: Distensione addominale
Spanish: Extraer el siguiente comprimido.
Italian: Estragga la compressa successiva.
Spanish: Para otros productos de THS, solamente hay datos limitados procedentes de ensayos clínicos que examinaron el riesgo de enfermedad cardiovascular.
Italian: Per altri tipi di TOS, ci sono dati limitati provenienti da studi clinici che esaminano il rischio di malattie cardiovascolari.
Spanish: En esa revisión, la adición de un progestágeno como tratamiento continuo fue más eficaz que el tratamiento secuencial para reducir el riesgo de hiperplasia endometrial en tratamientos prolongados.
Italian: In questa analisi, l'aggiunta di progestinici come terapia continua era più efficace della terapia sequenziale nel ridurre il rischio di iperplasia endometriale in caso di durata più lunga del trattamento.
Spanish: En conclusión, el CHMP aceptó que el efecto proliferativo de los estrógenos solos sobre el endometrio depende de la dosis administrada.
Italian: In conclusione, il CHMP ha convenuto sul fatto che l'effetto proliferativo degli estrogeni non contrastati sull'endometrio dipende dalla dose di estrogeni.
Spanish: 6.4 Precauciones especiales de conservación No conservar a temperatura superior a 25ºC.
Italian: 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Non conservare al di sopra dei 25°C.
Spanish: • Infección por hongos en los genitales o inflamación vaginal
Italian: • Infezioni da funghi dei genitali o infiammazione alla vagina
Spanish: No obstante, la mayoría de los miembros del CHMP respaldó el planteamiento del solicitante/TAC de proporcionar una alternativa en dosis muy bajas de una THS combinada continua.
Italian: Tuttavia, la maggioranza dei membri del CHMP appoggiava l'offerta da parte del richiedente/titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio di un'alternativa a bassissimo dosaggio per la terapia ormonale sostitutiva continua combinata.
Spanish: a. el efecto proliferativo de los estrógenos solos sobre el endometrio depende de la dosis, b. este efecto proliferativo de los estrógenos solos depende del tiempo, sobre todo cuando se administran dosis altas, c. el tratamiento combinado continuo de larga duración confiere una mayor protección que el tratamiento secuencial en la prevención de la hiperplasia o del carcinoma endometriales.
Italian: a. l'effetto proliferativo degli estrogeni non contrastati sull'endometrio è dipendente dal dosaggio, b. tale effetto proliferativo degli estrogeni non contrastati dipende dal tempo, specialmente per gli estrogeni ad alto dosaggio, c. la terapia combinata continua nel lungo periodo è più protettiva della terapia sequenziale nella prevenzione dell'iperplasia o del carcinoma endometriale.
Spanish: Los metabolitos más importantes son isómeros de 5α-dihidro-NET y de tetrahidro-NET, que son excretados principalmente en la orina como sulfatos o glucurónidos conjugados.
Italian: I metaboliti più importanti sono isomeri del 5α-diidro-NET e del tetraidro-NET, che vengono escreti soprattutto nelle urine come coniugati solfati e glucuronidi.
Spanish: Además, una muestra de endometrio procedente de una mujer que había recibido la combinación de E2 1 mg/NETA 0,1 mg se clasificó como estado "proliferativo alterado".
Italian: Inoltre, un campione endometriale di una donna che riceveva la combinazione E2 1 mg/NETA 0,1 mg è stato considerato come stato di "proliferazione disordinata".
Spanish: Añadiendo un progestágeno a la terapia única con estrógeno, se reduce enormemente este aumento del riesgo.
Italian: Aggiungendo un progestinico alla terapia con soli estrogeni, si riduce notevolmente tale elevato rischio.
Spanish: Dado que en algunos ensayos se han demostrado los efectos negativos del THS combinado en el riesgo de cáncer de mama y la existencia de complicaciones cardiovasculares, la recomendación general para la THS es tratar únicamente a las mujeres con síntomas importantes que afecten de forma negativa a su calidad de vida.
Italian: Dal momento che vi sono studi che dimostrano gli effetti negativi della terapia ormonale sostitutiva combinata sul rischio di cancro al seno e di complicanze cardiovascolari, la raccomandazione generale per la terapia ormonale sostitutiva è di trattare solo le donne con sintomi severi che influiscono negativamente sulla loro qualità della vita.
Spanish: El metabolismo de estrógenos y progestágenos puede verse aumentado con el uso concomitante de sustancias que se conoce /sabe actúan como inductoras de enzimas metabolizadoras de medicamentos, específicamente enzimas citocromo P450 tales como anticonvulsivantes (por ej. fenobarbital, fenitoina, carbamazepina) y anti-infecciosos (por ej. rifampicina, rifabutina, nevirapina y efavirenz).
Italian: Il metabolismo degli estrogeni e dei progestinici puo'aumentare con l'utilizzo concomitante di sostanze note nell'indurre gli enzimi del metabolismo dei farmaci, in particolare gli enzimi del citocromo P450, come gli anticonvulsivi (es. fenobarbitale, fenitoina, carbamazepina) e gli antinfettivi (es. rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).
Spanish: En dicha directriz se afirma que "cuando se trate de una nueva combinación de estrógeno/progestágeno (es decir, una nueva pauta de administración o una nueva dosis) o de un progestágeno nuevo en una combinación fija, se tendrán que presentar datos endometriales, salvo que se trate de un progestágeno conocido, administrado por la misma vía y en la misma dosis de progestágeno que en la combinación fija conocida con estrógeno, siempre que los datos sobre la seguridad endometrial puedan extrapolarse de la combinación fija y la exposición a estrógeno sea similar o menor".
Italian: La linea guida dichiara che "per una nuova combinazione di estrogeno/progestinico (ad es. nuovo programma di somministrazione o nuovo dosaggio) oppure un nuovo progestinico in combinazione fissa, sono necessari i dati endometriali, fatta eccezione per un progestinico già conosciuto con la stessa via di somministrazione e lo stesso dosaggio di progestinico della combinazione fissa nota con l'estrogeno, in cui i dati sulla sicurezza endometriale possono essere estrapolati dalla combinazione fissa se l'esposizione all'estrogeno è simile o inferiore".
Spanish: Activelle no producirá hemorragias mensuales de forma regular, pero con los primeros comprimidos muchas mujeres pueden experimentar ligeras hemorragias o manchados vaginales.
Italian: Activelle non causa un regolare sanguinamento mensile, ma all'inizio del trattamento, in molte donne si verifica un leggero sanguinamento vaginale o spotting.
Spanish: El riesgo parece ser mayor en mujeres que utilizan estrógenos en combinación con progestágenos cuando se comparó con el uso de estrógenos solamente.
Italian: Il rischio sembra essere più alto in donne che assumono estrogeni in combinazione con progestinici rispetto all'assunzione di soli estrogeni.
Spanish: Añadiendo un progestágeno, como el contenido en Activelle, se reduce de forma importante este riesgo.
Italian: L'aggiunta di un progestinico, come in Activelle, riduce molto questo rischio.
Spanish: Por lo tanto, es incierto si estos hallazgos también se pueden extender a otros productos de THS.
Italian: Pertanto, non è sicuro che tali conclusioni siano applicabili anche ad altri prodotti TOS.
Spanish: • Si tiene porfiria (enfermedad enzimática del hígado)
Italian: • se ha la porfiria (malattia legata ad un enzima del fegato)
Spanish: Cómo extraer el primer comprimido Romper la lengüeta de plástico y extraer el primer comprimido.
Italian: Staccare la linguetta di plastica e far uscire la prima compressa.
Spanish: Debe contactar con su médico lo antes posible:
Italian: Tuttavia contatti il medico prima possibile se:
Spanish: • Medicamentos utilizados para la tuberculosis (tales como rifampicina, rifabutina)
Italian: • medicinali usati per la tubercolosi (come rifampicina, rifabutina)
Spanish: • Leiomioma (fibromas uterinos) o endometriosis
Italian: • Leiomioma (fibroma uterino) o endometriosi
Spanish: La captación de T3 está disminuida, reflejando la GUT elevada.
Italian: L'uptake su resina di T3 è ridotto:,cio' riflette l'incremento della TBG.
Spanish: Si a usted le preocupa el riesgo de padecer cáncer de mama, debe hablar con su médico sobre los riesgos y beneficios de la THS.
Italian: Se ha dubbi sui rischi di un tumore al seno, discuta con il medico dei rischi e dei benefici della TOS.
Spanish: - Los datos agrupados de distintas combinaciones de estrógeno/progestágeno autorizadas recientemente como THS secuencial y continuo en Europa indican que la incidencia de hiperplasia y de otros resultados endometriales adversos más graves fue aproximadamente del 0,26% durante el primer año de tratamiento, valor que está muy por debajo de la incidencia de hiperplasia del 0,8% observada en el estudio de KLIM/PD/USA.
Italian: - Dati cumulativi di diverse combinazioni recentemente autorizzate in Europa per la terapia ormonale sostitutiva con estrogeni/progestinici sequenziale e continua mostrano che l'incidenza di iperplasia o di esiti endometriali indesiderati più seri era di circa lo 0,26% durante il primo anno di trattamento, che è ben al di sotto dell'incidenza di iperplasia osservata dello 0,8% nello studio KLIM/PD/7/USA.
Spanish: En este estudio, el límite superior del intervalo de confianza bilateral del 95% para la incidencia de hiperplasia endometrial fue mayor que el límite superior del 2 % y, por tanto, no se considero aceptable.
Italian: In questo studio, il limite superiore dell'IC al 95% a due code dell'incidenza di iperplasia endometriale era più alto del limite superiore del 2% e quindi non viene considerato accettabile.
Spanish: • Si tiene o ha tenido trombos en la sangre (como la trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar) o ha tenido anteriormente formación de coágulos sanguíneos sin causa obvia, por ej. en relación con cirugía o embarazo.
Italian: • se ha o ha avuto presenza di coaguli di sangue (come trombosi venosa profonda o embolia polmonare) senza una causa evidente, ad esempio in occasione di un intervento chirurgico o una gravidanza
Spanish: Todavía no se conoce si otros tipos de THS aumentan el riesgo de cáncer de ovario de forma similar.
Italian: Non è ancora noto se altri tipi di TOS possano aumentare il rischio in maniera analoga.
Spanish: Sin embargo, algunos miembros del CHMP advirtieron que dicho estudio no demostraba la seguridad endometrial de la combinación de E2 1 mg y NETA 0,1 mg, puesto que el límite superior del intervalo de confianza bilateral del 95% para la frecuencia observada de hiperplasia endometrial era de 2,90% y, por tanto, sobrepasaba el límite aceptable del 2%.
Italian: Tuttavia, alcuni membri del CHMP hanno notato che questo studio non era riuscito a dimostrare la sicurezza endometriale della combinazione di E2 1 mg e NETA 0,1 mg, dal momento che il limite superiore dell'intervallo di confidenza al 95% a due code della frequenza osservata di iperplasia endometriale era del 2,90% e superava il limite accettabile del 2%.
Spanish: También hay que señalar que el control del grosor endometrial mediante resonancia pélvica mostró un aumento significativo, incluso con 0,5 mg de E2, lo que no se observó en el grupo de placebo.
Italian: Si può anche notare che il monitoraggio dello spessore endometriale mediante ecografia pelvica mostrava un notevole aumento, anche con l'E2 da 0,5 mg, che non veniva segnalato nel gruppo placebo.
Spanish: 1 x 28 comprimidos ó 3 x 28 comprimidos en envases disco-calendario.
Italian: 1 x 28 compresse o 3 x 28 compresse in confezione-calendario.
Spanish: Sin embargo, el CHMP señaló que las dosis estudiadas no incluían las de E2 0,5 mg/NETA 0,1 mg.
Italian: Tuttavia, il CHMP ha osservato che i dosaggi studiati non comprendevano E2 0,5 mg/NETA 0,1 mg.
Spanish: FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN {Día/mes/año} [Para completar a nivel nacional]
Italian: DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE [Completare con i dati nazionali] 10.
Spanish: FABRICANTE Novo Nordisk A/S
Italian: PRODUTTORE Novo Nordisk A/S
Spanish: Datos adicionales sobre los efectos de las combinaciones de estrógeno-progestágeno de uso continuo en la hiperplasia endometrial.
Italian: Dati aggiuntivi sugli effetti dei prodotti combinati estrogeno-progestinico continui sull'iperplasia endometriale.
Spanish: Siguiendo esta recomendación, el solicitante presentó los datos de un estudio (KLIM/PD/7/USA) en el que se había examinado la seguridad endometrial de la combinación de E2 1 mg y NETA 0,1 mg.
Italian: Nel rispetto di questa raccomandazione, il richiedente ha fornito dati di uno studio (KLIM/PD/7/USA) che sperimentava la sicurezza endometriale della combinazione di E2 1 mg e NETA 0,1 mg.
Spanish: Si se desarrolla TEV después de iniciar la terapia, se debe suspender el medicamento.
Italian: Se la TEV si sviluppa dopo aver iniziato la terapia, è bene sospendere subilto il trattamento.
Spanish: Tromboembolismo venoso
Italian: Tromboembolie venose
Spanish: No comience a tomar Activelle:
Italian: Non assuma Activelle:
Spanish: El riesgo aumenta con la duración de la toma de la THS, pero vuelve a su normalidad depués de unos años (como mucho 5) de haber dejado la THS.
Italian: Il rischio aumenta con la durata del consumo della TOS, ma ritorna alla normalità entro pochi anni (al massimo entro 5 anni) dall'interruzione del trattamento.
Spanish: • Trastornos vasculares: Hipertensión agravada
Italian: • Patologie vascolari: ipertensione aggravata
Spanish: Mantener el envase en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.
Italian: Conservare il contenitore nell'imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce.
Spanish: Para todos los productos de THS, se evidencia un riesgo excesivo a los pocos años de uso y aumenta con la duración del tratamiento, pero vuelve a la basal en unos pocos años (como máximo cinco) después de suspender el tratamiento.
Italian: Per tutte le TOS, un eccesso di rischio diventa evidente entro pochi anni di utilizzo e aumenta con la durata dell'assunzione ma ritorna allo stato iniziale entro pochi (al massimo cinque) anni dopo l'interruzione del trattamento.
Spanish: En el estudio KLIM/PD/11/USA, el tamaño de la muestra puede considerarse insuficiente para extraer conclusiones definitivas sobre la seguridad endometrial.
Italian: Per quanto riguarda lo studio KLIM/PD/11/USA, le dimensioni del campione potrebbero essere considerate troppo ridotte per trarre conclusioni certe in merito alla sicurezza endometriale.
Spanish: Este estudio se centró en la prevención de la osteoporosis, pero se evaluó también la seguridad endometrial de E2 0,5 mg o 1 mg en solitario durante 2 años.
Italian: Questo studio si concentrava sulla prevenzione dell'osteoporosi ma veniva anche valutata la sicurezza endometriale dell'E2 non contrastato 0,5 mg o 1 mg per 2 anni.
Spanish: El envase disco-calendario, que contiene 28 comprimidos, está constituido por las siguientes 3 partes: - la base, de polipropileno coloreado opaco - la tapa, con forma de anillo, de poliestireno transparente - el disco central, de poliestireno coloreado opaco No todos los tamaños están comercializados.
Italian: La confezione calendario con 28 compresse è costituita dalle seguenti 3 parti: - La base di polipropilene colorata non trasparente - La copertura rotonda di polistirene trasparente
Spanish: Para otros productos de THS hay solamente datos limitados procedentes de ensayos controlados randomizados que examinan los efectos sobre morbilidad o mortalidad cardiovascular.
Italian: Per altri prodotti TOS ci sono soltanto dati limitati provenienti da studi randomizzati controllati che hanno esaminato gli effetti sulla morbidita' o mortalita' cardiovascolare.