FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
English: The safety and efficacy of Naglazyme was assessed in a randomised, double blind, placebo controlled, Phase 3 study of 39 MPS VI patients, ranging in age from 5 to 29 years.
Dutch: De veiligheid en werkzaamheid van Naglazyme werden beoordeeld in een gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd fase-3-onderzoek met 39 MPS-VI-patiënten in de leeftijd van 5 tot 29 jaar.
English: Interim results will be provided in the annual re-assessment reports.
Dutch: Tussentijdse resultaten worden verstrekt in de jaarlijkse herbeoordelingsrapporten
English: Naglazyme should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
Dutch: Naglazyme dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
English: Reproduction studies have been performed in rats and rabbits at doses up to 3 mg/kg/day and have revealed no evidence of impaired fertility or harm to the embryo or foetus due to Naglazyme.
Dutch: Er is onderzoek naar reproductieonderzoek verricht bij ratten en konijnen met doses tot maximaal 3 mg/kg/dag en dit onthulde geen aanwijzingen voor een fertiliteitsstoornis of beschadiging van de foetus als gevolg van Naglazyme.
English: 46 Galli Drive, Novato, CA 94949 United States of America
Dutch: BioMarin Pharmaceutical Inc. 46 Galli Drive, Novato, CA 94949 Verenigde Staten
English: What Naglazyme contains
Dutch: Wat bevat Naglazyme
English: The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan.
Dutch: De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich tot het verrichten van onderzoek en de aanvullende farmacovigilantie-activiteiten die in het farmacovigilantieplan zijn uiteengezet.
English: Laryngeal oedema, hypoxia, tachypnoea
Dutch: Laryngeaal oedeem, hypoxie, tachypneu
English: Although a larger proportion of subjects with high total antibody titres experienced recurrent infusion reactions, neither frequency nor severity could be predicted based on the anti-galsulfase antibody titre.
Dutch: Hoewel een groter deel van de proefpersonen met een hoog totaal antilichaamtiter herhaaldelijk een infusiereactie doormaakte, kon op basis van het anti-galsulfase antilichaamtiter de frequentie noch de ernst worden voorspeld.
English: 1Reactions reported more frequently in the active arm of the placebo-controlled study than the placebo arm; frequency determined from 39 patients of the blinded Phase 3 study.
Dutch: 1Bijwerkingen die vaker werden gemeld in de actieve groep van het placebogecontroleerde onderzoek dan in de placebogroep; de frequentie is bepaald aan de hand van 39 patiënten in het geblindeerde fase 3-onderzoek.
English: Each vial of Naglazyme is intended for single use only.
Dutch: Elke injectieflacon Naglazyme is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
English: All patients treated with NAGLAZYME (59/59) reported at least one AE.
Dutch: Alle patiënten die met NAGLAZYME (59/59) werden behandeld, rapporteerden minimaal één bijwerking.
English: Table 1: Frequency of adverse drug reactions with Naglazyme
Dutch: Tabel 1: Frequentie van bijwerkingen bij gebruik van Naglazyme
English: Likewise, antibody development is not predictive of decreased efficacy although subjects with limited response in endurance parameters or urinary glycosaminoglycans (GAGs) tended to have higher peak anti-galsulfase titres than those with good response.
Dutch: Zo is aan de hand van de ontwikkeling van antilichamen ook geen verminderde werkzaamheid te voorspellen, hoewel proefpersonen met een beperkte respons op de parameters voor verdraagzaamheid of urinaire glycosaminoglycanen (GAG's) een hogere piek van de anti-galsulfasetiters bleken te hebben dan degenen met een goede respons.
English: Each 5 ml vial contains 0.8 mmol (18.4 mg) of sodium.
Dutch: Elke injectieflacon van 5 ml bevat 0,8 mmol (18,4 mg) natrium.
English: Adverse reactions reported during the Post Marketing period are included at a frequency category of “unknown”.
Dutch: Bijwerkingen die tijdens de postmarketingperiode zijn gemeld, zijn ook in de tabel opgenomen, waarbij de frequentie is aangegeven als 'niet bekend'.
English: Naglazyme treatment should be supervised by a physician experienced in the management of patients with MPS VI or other inherited metabolic diseases.
Dutch: Behandeling met Naglazyme moet worden gecontroleerd door een arts met ervaring op het gebied van behandeling van patiënten met MPS VI of andere erfelijke stofwisselingsziekten.
English: The number of vials to be diluted based on the individual patient's weight must be determined and removed from the refrigerator approximately 20 minutes in advance in order to allow them to reach room temperature.
Dutch: Het aantal te verdunnen injectieflacons moet op grond van het gewicht van de individuele patiënt worden bepaald en deze flacons moeten ongeveer 20 minuten van tevoren uit de koelkast worden gehaald om op kamertemperatuur te kunnen komen.
English: After 24 weeks of treatment the mean ( Standard Deviation [SD]) maximum plasma concentration (Cmax) was 2,357 (± 1,560) ng/ml and the mean ( SD) area under the plasma concentration-time curve (AUC0-t) was 5,860 ( 4,184) h  ng/ml.
Dutch: Na 24 weken behandeling bedroeg de gemiddelde ( standaard deviatie [SD]) maximum plasmaconcentratie (Cmax) 2.357 (± 1.560) ng/ml en de gemiddelde ( SD) oppervlakte onder de plasmaconcentratie-tijdcurve (AUC0-t) bedroeg 5.860 ( 4.184) uur  ng/ml.
English: The cause of clinical relevance of the hepatic toxicity (bile duct hyperplasia / periportal inflammation) seen at clinically relevant doses in the repeated dose monkey toxicity study is not known.
Dutch: De oorzaak van de klinische relevantie van de hepatoxiciteit (galganghyperplasie / periportale ontsteking) die werd waargenomen bij toxiciteitsonderzoek met klinisch relevante doses bij herhaalde toediening met apen is onbekend.
English: For the first hour the infusion rate will be slow (approximately 2.5% of the total solution), with the remaining volume (approximately 97.5%) being taken over the next 3 hours.
Dutch: Tijdens het eerste uur is de infusiesnelheid laag (ongeveer 2,5% van de totale oplossing), waarna het resterende volume (ongeveer 97,5%) gedurende de volgende 3 uur wordt gegeven.
English: Vial (type I glass) with a stopper (siliconized chlorobutyl rubber) and a seal (aluminium) with a flipoff cap (polypropylene).
Dutch: Injectieflacon (glas type I) met een stop (gesiliconiseerd chloorbutylrubber) en een verzegeling (aluminium) met een ‘flip-off'-dop (polypropyleen).
English: Following 24 weeks of therapy, Naglazyme-treated patients experienced a 92 ± 40 m improvement in the distance walked in 12 minutes relative to placebo-treated patients (p = 0.025).
Dutch: Na 24 weken behandeling vertoonden met Naglazyme behandelde patiënten een verbetering van 92 ± 40 m van de in 12 minuten gewandelde afstand in vergelijking met patiënten behandeld met placebo (p = 0,025).
English: PSURs The MAH will continue to submit yearly PSURs, unless otherwise specified by the CHMP.
Dutch: De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal jaarlijks een PSUR (periodieke veiligheidsupdate) blijven indienen, tenzij door de CHMP anders wordt gespecificeerd.
English: Due to the low number of patients in clinical trials, adverse event (AE) data from all Naglazyme studies have been pooled and reviewed in a single, clinical trial safety analysis.
Dutch: Vanwege het lage aantal patiënten in klinisch onderzoek zijn alle gegevens van bijwerkingen uit Naglazyme-onderzoek samengevoegd en beoordeeld in een enkel, klinisch onderzoek voor een analyse van de veiligheid.
English: In the Naglazyme clinical trials, IARs were usually manageable by interrupting or slowing the rate of infusion and by (pre-) treating the patient with antihistamines and/or antipyretics (paracetamol), thus enabling the patient to continue treatment.
Dutch: In de klinische onderzoeken van Naglazyme waren IAR's doorgaans behandelbaar door de infusie te onderbreken of de inloopsnelheid te verlagen en door de patiënt (vooraf) te behandelen met antihistaminica en/of antipyretica (paracetamol), zodat de behandeling van de patiënt kon worden voortgezet.
English: If you experience any reaction like this, please tell your doctor immediately.
Dutch: Als u een dergelijke bijwerking ervaart, vertel dit dan onmiddellijk aan uw arts.
English: Information will also be collected on clinical status, adverse events, assessments of immunogenicity and potential effects on antibody formation.
Dutch: Er wordt ook informatie verzameld over klinische toestand, ongewenste voorvallen, potentiële effecten op de vorming van antilichamen en er vindt beoordeling van de immunogeniciteit plaats.
English: The most serious side effects were swollen face and fever (very common); longer than normal gaps between breaths, difficulty breathing, asthma and hives (common); and swelling of the tongue and throat, and serious allergic reaction to this medicine (unknown frequency).
Dutch: De ernstigste bijwerkingen waren een gezwollen gezicht en koorts (kwam heel vaak voor), langer dan normale pauzes tussen ademhalingen, moeizame ademhaling, astma en galbulten (kwam vaak voor), zwelling van de tong en keel en een ernstige allergische reactie op dit middel (frequentie niet bekend).
English: The secondary efficacy endpoints were the rate of stairs climbed in three minutes and the urinary glycosaminoglycan excretion of treated patients compared to placebo at Week 24.
Dutch: De secundaire eindpunten voor de werkzaamheid waren het aantal in drie minuten beklommen traptreden en de uitscheiding van glycosaminoglycaan in de urine bij behandelde patiënten in vergelijking met placebo bij week 24.
English: • Poor hearing
Dutch: • Slecht gehoor
English: In patients who have experienced allergic reactions during infusion with Naglazyme, caution should be exercised upon rechallenge; appropriately trained personnel and equipment for emergency resuscitation (including epinephrine) should be available during infusions.
Dutch: Bij patiënten die een allergische reactie hebben ervaren tijdens infusie met Naglazyme is voorzichtigheid geboden bij het gecontroleerd opnieuw toedienen; tijdens de infusies moet zowel personeel dat is opgeleid als apparatuur voor reanimatie (inclusief epinefrine) beschikbaar zijn.
English: Interim results will be provided in the CSP Annual Reports.
Dutch: Tussentijdse resultaten worden verstrekt in de CSP-jaarrapporten
English: Treated patients also experienced a mean decrease in urinary glycosaminoglycan excretion of 238 ± 17.8 μg/mg creatinine ( Standard Error [SE]) following 24 weeks of treatment relative to placebo-treated patients.
Dutch: Behandelde patiënten vertoonden ook een gemiddelde afname in de uitscheiding van glycosaminoglycaan in de urine van 238 ± 17,8 µg/mg creatinine ( Standaardfout [SF]) na 24 weken behandeling in vergelijking met patiënten behandeld met placebo.
English: Naglazyme should not be given during pregnancy unless clearly necessary.
Dutch: Naglazyme mag niet tijdens de zwangerschap worden toegediend, tenzij strikt noodzakelijk.
English: In an additional Phase 4, randomised, two-dose level study, four MPS VI patients <1 year of age were treated at 1 or 2 mg/kg/week for 53 to 153 weeks.
Dutch: In een extra gerandomiseerd, fase-4-onderzoek met twee dosiswaarden werden vier MPS VI-patiënten jonger dan 1 jaar oud gedurende 53 tot 153 weken met 1 of 2 mg/kg/week behandeld.
English: Mucopolysaccharide storage disorders are caused by the deficiency of specific lysosomal enzymes required for the catabolism of glycosaminoglycans (GAGs).
Dutch: Mucopolysacharide-stapelingsziekten worden veroorzaakt door de deficiëntie van specifieke lysosomale enzymen die nodig zijn voor het katabolisme van glycosaminoglycanen (GAG's).
English: If a physician suspects an IgE mediated reaction they have been advised in the protocol to request IgE antibody presence to be conducted by the MAH.
Dutch: Als een arts een IgE-gemedieerde reactie vermoedt, adviseert het protocol hem/haar de houder van de vergunning voor het in de handel brengen te verzoeken onderzoek te verrichten naar de aanwezigheid van IgE-antilichamen.
English: Naglazyme is supplied as a concentrate for solution for infusion.
Dutch: Naglazyme wordt geleverd als concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie.
English: The mean ( SD) volume of distribution (Vz) was 316 ( 752) ml/kg and the mean ( SD) plasma clearance (CL) was 7.9 ( 14.7) ml/min/kg.
Dutch: Het gemiddelde ( SD) verdelingsvolume (Vz) bedroeg 316 ( 752) ml/kg en de gemiddelde ( SD) plasmaklaring (CL) bedroeg 7,9 ( 14,7) ml/min/kg.
English: Patients treated with Naglazyme have developed infusion-associated reactions (IARs), defined as any adverse reactions occurring during the infusion or until the end of the infusion day (see section 4.8).
Dutch: Bij met Naglazyme behandelde patiënten hebben zich infusiegerelateerde reacties (infusion-associated reactions, IAR's) ontwikkeld, gedefinieerd als elke bijwerking die optrad tijdens de infusie of tot het einde van de infusiedag (zie rubriek 4.8).
English: Severe, or potentially life-threatening hypersensitivity is a contraindication to rechallenge, if hypersensitivity is not controllable.
Dutch: Ernstige of mogelijk levensbedreigende overgevoeligheid is een contra-indicatie voor het opnieuw gecontroleerd toedienen, indien de overgevoeligheid niet onder controle te krijgen is.
English: The initial infusion rate is adjusted so that approximately 2.5% of the total solution is infused during the first hour, with infusion of the remaining volume (approximately 97.5%) over the next 3 hours.
Dutch: De initiële infusiesnelheid wordt zo ingesteld dat ongeveer 2,5% van de totale oplossing tijdens het eerste uur wordt geïnfundeerd, met infusie van de resterende hoeveelheid (ongeveer 97,5%) in de daaropvolgende 3 uur.
English: Only clear and colourless solutions without visible particles should be used.
Dutch: Er mogen uitsluitend heldere en kleurloze oplossingen zonder zichtbare deeltjes worden gebruikt.
English: With administration of Naglazyme it is recommended that patients be administered pre-treatment medicinal products (antihistamines with or without antipyretics) approximately 30-60 minutes prior to the start of the infusion, to minimise the potential occurrence of IARs.
Dutch: Bij toediening van Naglazyme wordt toediening van voorbehandelingsgeneesmiddelen (antihistaminica met of zonder antipyretica) ongeveer 30-60 minuten voor aanvang van de infusie aanbevolen, om het potentiële optreden van IAR's zo veel mogelijk te beperken.
English: Talk to your doctor if you have kidney or liver insufficiency.
Dutch: Bespreek het met uw arts als u nier- of leverinsufficiëntie hebt.
English: Evaluate the effect of Naglazyme on pregnancy and lactation.
Dutch: 1. het effect van Naglazyme op zwangerschap en borstvoeding beoordelen
English: Treatment has been shown to improve walking and stairclimbing ability, and to reduce the levels of glycosaminoglycans in the body.
Dutch: Van de behandeling is aangetoond dat deze het vermogen tot lopen en tot het de trap oplopen vergroot, en dat deze de glycosaminoglycaanwaarden in het lichaam verlaagt.
English: You must not receive this medicine - If you have experienced severe or life-threatening allergic (hypersensitive) reactions to galsulfase or any of the other ingredients of Naglazyme and re-administration of the medicine was not successful.
Dutch: - U heeft een ernstige of levensbedreigende allergische reactie (overgevoeligheidsreactie) op galsulfase doorgemaakt of op één van de andere bestanddelen van Naglazyme en het opnieuw toedienen van het geneesmiddel was niet succesvol.
English: The European Medicines Agency will review any new information which may become available every year and this SmPC will be updated as necessary.
Dutch: Het Europese Geneesmiddelen Bureau zal alle nieuwe informatie die ieder jaar beschikbaar kan komen, beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast.
English: The recommended dose is 1 mg/kg body weight administered once every week through a drip into a vein (by intravenous infusion).
Dutch: De aanbevolen dosis is 1 mg/kg lichaamsgewicht eens per week toegediend als een infuus in een ader (via een intraveneuze infusie).
English: Naglazyme is indicated for long-term enzyme replacement therapy in patients with a confirmed diagnosis of Mucopolysaccharidosis VI (MPS VI; N-acetylgalactosamine 4-sulfatase deficiency; Maroteaux-Lamy syndrome) (see section 5.1).
Dutch: Naglazyme is geïndiceerd voor langdurige enzymvervangende therapie bij patiënten met een bevestigde diagnose van mucopolysacharidose VI (MPS VI, N-acetylgalactosamine 4-sulfatasedeficiëntie, Maroteaux-Lamy-syndroom) (zie rubriek 5.1).
English: The European Medicines Agency will review any new information on the medicine every year and this leaflet will be updated as necessary.
Dutch: Het Europese Geneesmiddelen Bureau zal ieder jaar mogelijke nieuwe informatie over dit geneesmiddel beoordelen en zonodig zal deze bijsluiter zal worden aangepast.
English: Reduced or absent N-acetylgalactosamine 4-sulfatase activity results in the accumulation of dermatan sulfate in many cell types and tissues.
Dutch: Verminderde of ontbrekende activiteit van N-acetylgalactosamine 4-sulfatase leidt tot de stapeling van dermataansulfaat in een groot aantal celtypen en weefsels.
English: To evaluate the long-term safety and efficacy data from Naglazyme treatment a Clinical Surveillance Program (CSP) will be conducted.
Dutch: Ter beoordeling van de gegevens over behandeling met Naglazyme betreffende langetermijnveiligheid en werkzaamheid zal een programma voor klinische surveillance (Clinical Surveillance Program, CSP) worden uitgevoerd.
English: Patients should be monitored for signs and symptoms of spinal/cervical cord compression (including back pain, paralysis of limbs below the level of compression, urinary and faecal incontinence) and given appropriate clinical care.
Dutch: Patiënten moeten worden gecontroleerd op aanwijzingen voor of symptomen van hals-/ruggenmergcompressie (zoals rugpijn, verlammingsverschijnselen aan ledematen onder het compressieniveau, incontinentie voor urine en feces) en moeten de juiste klinische zorg ontvangen.
English: Severe or life-threatening hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients, if hypersensitivity is not controllable.
Dutch: Ernstige of levensbedreigende overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen, indien de overgevoeligheid niet onder controle te krijgen is.
English: This medicinal product contains 0.8 mmol (18.4 mg) sodium per vial and is administered in sodium chloride 9 mg/ml solution for injection (see section 6.6).
Dutch: Dit geneesmiddel bevat 0,8 mmol (18,4 mg) natrium per injectieflacon en wordt toegediend in natriumchloride 9 mg/ml oplossing voor injectie (zie rubriek 6.6).
English: Adverse reactions are listed in Table 1 by System Organ Class.
Dutch: De bijwerkingen worden vermeld in tabel 1, ingedeeld naar systeem/orgaanklasse.
English: Very common side effects (these may affect more than 1 in 10 people):
Dutch: Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
English: 100 ml infusion bags should be considered for patients who are susceptible to fluid volume overload and weigh less than 20 kg; in this case the infusion rate (ml/min) should be decreased so that the total duration remains no less than 4 hours.
Dutch: Het gebruik van infusiezakken van 100 ml moet worden overwogen bij patiënten die vatbaar zijn voor overvulling door een te hoog vochtvolume en die minder wegen dan 20 kg; in dit geval moet de infusiesnelheid (ml/min) worden verlaagd, zodat de totale duur niet minder dan 4 uur blijft.
English: For Naglazyme, no clinical data on exposed pregnancies are available.
Dutch: Er zijn voor Naglazyme geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
English: Galsulfase is a protein and is expected to be metabolically degraded through peptide hydrolysis.
Dutch: Galsulfase is een eiwit en wordt waarschijnlijk gemetaboliseerd door middel van peptidehydrolyse.
English: There have been post-marketing reports of patients treated with Naglazyme who experienced the onset or worsening of SCC requiring decompression surgery.
Dutch: Er zijn postmarketing meldingen ontvangen van patiënten die met Naglazyme werden behandeld bij wie zich hals- of ruggenmergcompressie ontwikkelde of bij wie dit verergerde, waardoor decompressiechirurgie noodzakelijk was.
English: - The other ingredients are: sodium chloride, sodium phosphate monobasic, monohydrate, sodium phosphate dibasic, heptahydrate, polysorbate 80, water for injections.
Dutch: - De andere bestanddelen zijn: natriumchloride, monobasisch natriumfosfaatmonohydraat, dibasisch natriumfosfaatheptahydraat, polysorbaat 80, water voor injecties.
English: In case of a recurrent moderate IAR or re-challenge after a single severe IAR, pre-treatment should be considered (antihistamines and paracetamol and/or corticosteroids) and a reduction of the infusion rate to 50% - 25% of the rate at which the previous reaction occurred.
Dutch: In geval van een recidiverende matige IAR of een nieuwe provocatie na een enkele ernstige IAR moet voorbehandeling (antihistaminica en paracetamol en/of corticosteroïden) worden overwogen, evenals een verlaging van de infusiesnelheid tot 50% - 25% van de snelheid waarbij de eerdere reactie optrad.
English: A comprehensive antibody analysis based on data from three clinical studies has been carried out in 48 patients.
Dutch: Bij 48 patiënten is een uitgebreide analyse van de antilichamen verricht op basis van de gegevens uit drie klinische onderzoeken.
English: Other reactions with known frequency were reported from 59 patients treated with Naglazyme from all five clinical trials.
Dutch: Andere bijwerkingen waarvan de frequentie bekend was, werden gemeld van de in totaal 59 patiënten die in vijf klinische onderzoeken met Naglazyme werden behandeld.
English: Pain1, chest pain1, rigors1, malaise1, pyrexia
Dutch: Pijn1, pijn op de borst1, rigors1, malaise1, pyrexie
English: Purified galsulfase, a recombinant form of human N-acetylgalactosamine 4-sulfatase, is a glycoprotein with a molecular weight of approximately 56 kD. Galsulfase is comprised of 495 amino acids after cleavage of the N-terminus.
Dutch: Gezuiverde galsulfase, een recombinante vorm van humaan N-acetylgalactosamine 4-sulfatase, is een glycoproteïne met een molecuulgewicht van ongeveer 56 kD. Galsulfase bestaat uit 495 aminozuren na splitsing van het N-uiteinde.
English: please tell your doctor.
Dutch: Vertel dat dan uw arts of apotheker.
English: The majority of the patients presented with short stature, impaired endurance, and musculoskeletal symptoms.
Dutch: Het merendeel van de patiënten presenteerde zich met een kleine gestalte, een verstoord uithoudingsvermogen en verschijnselen met betrekking tot het bewegingsapparaat.
English: The recommended dose regimen for galsulfase is 1 mg/kg body weight administered once every week as an intravenous infusion over 4 hours.
Dutch: Het aanbevolen doseringsschema voor galsulfase is 1 mg/kg lichaamsgewicht eens per week toegediend als een intraveneuze infusie gedurende 4 uur.
English: MPS VI is a heterogeneous and multisystemic disorder characterized by the deficiency of N-acetylgalactoasamine 4-sulfatase, a lysosomal hydrolase which catalyses the hydrolysis of sulfate moiety of the glycosaminoglycan, dermatan sulfate.
Dutch: MPS VI is een heterogene en multisystemische aandoening die wordt gekenmerkt door de deficiëntie van N-acetylgalactosamine 4-sulfatase, een lysosomaal hydrolase dat de hydrolyse van het sulfaatgedeelte van het glycosaminoglycaan dermataansulfaat katalyseert.
English: UNIQUE IDENTIFIER - 2D BARCODE 2D barcode carrying the unique identifier included
Dutch: 2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk
English: Final CSP Study Report: 31 July activities.
Dutch: Laatste CSPonderzoeksrapport: 31 juli 2020
English: 5 years of age will be treated with the 1 mg/kg dose for at least one year.
Dutch: 10 kinderen jonger dan 5 jaar die gedurende ten minste één jaar zijn behandeld met de dosis van 1 mg/kg.