FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
English: Very common side effects (affects more than 1 user in 10) include: • nausea, headache, sleepiness/tiredness, dizziness.
Dutch: Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (meer dan 1 op de 10 gebruikers): • misselijkheid, hoofdpijn, slaperigheid/vermoeidheid, duizeligheid.
English: • Certain types of antiviral medicines used to treat infections caused by viruses (called protease inhibitors, containing e.g. ritonavir).
Dutch: • Bepaalde types antivirale geneesmiddelen om infecties veroorzaakt door virussen te behandelen (proteaseremmers genaamd, met v.b.
English: Vascular disorders Common: Vasodilation
Dutch: Bloedvataandoeningen Vaak: Vasodilatie
English: Skin and subcutaneous tissue disorders Very common: Sweating
Dutch: Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer vaak: Zweten
English: Fentanyl should therefore be given to patients with caution if administered concomitantly with CYP3A4 inhibitors.
Dutch: Wees daarom voorzichtig bij het toedienen van Fentanyl tegelijk met CYP3A4-inhibitoren aan patiënten.
English: Rapinyl should be used with caution in patients with bradyarrhythmias.
Dutch: Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van Rapinyl bij patiënten met bradyaritmie.
English: Rapinyl is a quick dissolving sublingual tablet formulation.
Dutch: Rapinyl is een snel oplossende Tablet voor sublinguaal gebruik.
English: Fentanyl is excreted into breast milk and may cause sedation and respiratory depression in the breastfed child. Fentanyl should only be used by breast-feeding women if the benefits clearly outweigh the potential risks for both mother and child.
Dutch: Fentanyl mag enkel door vrouwen die borstvoeding geven gebruikt worden als de voordelen duidelijk groter zijn dan de mogelijke risico's voor zowel moeder en kind.
English: General disorders and administration site conditions Very common: Fatigue
Dutch: Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak: Vermoeidheid
English: Applicant for analyzing only SAEs at this stage are endorsed, and the absence of new important safety issues was considered re-assuring by the CHMP, a full safety analysis should be provided by the Applicant.
Dutch: De door de aanvrager gegeven redenen om in dit stadium alleen ernstige ongewenste voorvallen te analyseren, werden aanvaard en de afwezigheid van nieuwe, belangrijke veiligheidsproblemen werd door het CHMP geruststellend gevonden.
English: Respiratory thoracic and mediastinal disorders Uncommon: Hypoventilation, asthma, dyspnoea, Very rare: Apnoea, haemoptysis
Dutch: Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Soms: Hypoventilatie, astma, dyspneu Zeer zelden: Apneu, hemoptyse
English: For Rapinyl to work successfully, your doctor will need to identify the most appropriate dose for treating a single episode of breakthrough pain.
Dutch: Om u goed te kunnen behandelen met Rapinyl moet uw arts de meest gepaste dosering voor een episode doorbraakpijn bepalen.
English: Vascular disorders Common: Orthostatic hypotension, flushing, hot flush
Dutch: Bloedvataandoeningen Vaak: Orthostatische hypotensie, blozen, opvliegers
English: While not validated, the results obtained from the extrapolations compared favourably to Effentora and Actiq.
Dutch: De uit de extrapolaties verkregen resultaten waren sterk vergelijkbaar met die voor Effentora en Actiq, hoewel ze niet werden gevalideerd.
English: To be dissolved under the tongue.
Dutch: Sublinguaal gebruik Onder de tong oplossen.
English: reduced sensitivity to touch, numbness or tingling
Dutch: zich flauw voelen, verminderde gevoeligheid voor aanraken, gevoelloosheid of prikkeling
English: This allows the extrapolation of the conclusions from these studies to Rapinyl.
Dutch: Daarom kunnen de conclusies van deze studies worden geëxtrapoleerd naar Rapinyl.
English: Take special care with Rapinyl
Dutch: Wees extra voorzichtig met Rapinyl
English: PHARMACOLOGICAL PROPERTIES
Dutch: FARMACOLOGISHE EIGENSCHAPPEN
English: Rapinyl is intended for the treatment of breakthrough pain in patients using opioid therapy for chronic cancer pain.
Dutch: Rapinyl is bestemd voor de behandeling van 'doorbraakpijn' bij patiënten die opioïden krijgen toegediend voor chronische kankerpijn.
English: No more than two (2) sublingual tablets should be administered for a single episode of breakthrough pain during this titration phase.
Dutch: Voor een enkele episode doorbraakpijn tijdens deze titratiefase mogen niet meer dan twee (2) Tabletten voor sublinguaal gebruik toegediend worden.
English: Common: Gastro-intestinal occlusion, dysphagia, mouth ulcers/stomatitis, tongue disorder Uncommon: Enlarged abdomen, flatulence, thirst Rare: Hiccups
Dutch: Vaak: Gastro-intestinale occlusie, dysfagie, mondzweren/stomatitis, tongstoornissen Soms: Vergroot abdomen, flatulentie, dorst Zelden: Hik
English: The 100 microgram tablet is a white round tablet The 200 microgram tablet is a white oval-shaped tablet The 300 microgram tablet is a white triangle-shaped tablet The 400 microgram tablet is a white diamond-shaped tablet The 600 microgram tablet is a white “D”-shaped tablet The 800 microgram tablet is a white capsule-shaped tablet
Dutch: De 50 microgram tablet is een witte vijfhoekige tablet De 100 microgram tablet is een witte ronde tablet De 200 microgram tablet is een witte ovale tablet De 300 microgram tablet is een witte driehoekige tablet De 400 microgram tablet is een witte diamantvormige tablet De 600 microgram tablet is een witte “D”-vormige tablet De 800 microgram tablet is een witte capsulevormige tablet
English: Do not take Rapinyl
Dutch: Gebruik Rapinyl niet
English: You may need to try different strengths of Rapinyl sublingual tablets over a number of episodes of breakthrough pain to find the most appropriate dose.
Dutch: Om de meest gepaste dosering te vinden kan het nodig zijn om een reeks verschillende doseringen van de Rapinyl Tabletten voor sublinguaal gebruik uit te proberen gedurende een aantal episodes doorbraakpijn.
English: (Invented) Name Strength
Dutch: Fantasienaam Naam
English: The Applicant provided further reassurances on the use of Rapinyl in patiens with mucositis, based on publications and guidelines, concluding that patients with mild/moderate mucositis can use oral medication, while transmucosal forms of fentanyl are not suitable for use in patients with severe mucositis where other routes of analgesia administration are preferable.
Dutch: De aanvrager verstrekte verdere geruststelling over het gebruik van Rapinyl bij patiënten met mucositis op basis van publicaties en richtsnoeren en concludeerde dat patiënten met lichte/matige mucositis orale medicatie kunnen gebruiken.
English: Fentanyl is a potent µ-opioid analgesic with rapid onset of analgesia and short duration of action.
Dutch: ATC-code: N02AB03 Fentanyl is een krachtig µ-opioïd analgeticum met een snel optreden van de analgesie en een korte werkingsduur.
English: PHARMACEUTICAL FORM AND CONTENTS Sublingual tablet
Dutch: FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Tablet voor sublinguaal gebruik 10 tabletten
English: Up to this date there were no reports of any SAEs assessed as being related to Rapinyl in either study.
Dutch: Tot die datum waren er (voor beide studies samen) geen meldingen van met Rapinyl verband houdende ernstige ongewenste voorvallen.
English: What Rapinyl contains
Dutch: Wat bevat Rapinyl
English: The concomitant use of partial opioid agonists/antagonists (e.g. buprenorphine, nalbuphine, pentazocine) is not recommended.
Dutch: buprenorfine, nalbufine, pentazocine) is niet aanbevolen.
English: 50 microgram sublingual tablet is a white pentagon-shaped tablet 100 microgram sublingual tablet is a white round tablet 200 microgram sublingual tablet is a white oval-shaped tablet 300 microgram sublingual tablet is a white triangle-shaped tablet 400 microgram sublingual tablet is a white diamond-shaped tablet 600 microgram sublingual tablet is a white “D”-shaped tablet 800 microgram sublingual tablet is a white capsule-shaped tablet
Dutch: 50 microgram Tablet voor sublinguaal gebruik is een witte vijfhoekige tablet 100 microgram Tablet voor sublinguaal gebruik is een witte ronde tablet 200 microgram Tablet voor sublinguaal gebruik is een witte ovale tablet 300 microgram Tablet voor sublinguaal gebruik is een witte driehoekige tablet 400 microgram Tablet voor sublinguaal gebruik is een witte diamantvormige tablet 600 microgram Tablet voor sublinguaal gebruik is een witte “D”-vormige tablet 800 microgram Tablet voor sublinguaal gebruik is een witte capsulevormige tablet
English: Maintenance therapy:
Dutch: Onderhoudstherapie:
English: Particular caution should be exercised during dose titration with Rapinyl in patients with chronic obstructive pulmonary disease or other medical conditions predisposing them to respiratory depression (e.g. myasthenia gravis) because of the risk of further respiratory depression, which could lead to respiratory failure.
Dutch: Bijzondere voorzichtigheid is geboden tijdens de dosistitratie van Rapinyl bij patiënten met chronische obstructieve longziekten of andere medische aandoeningen die hen aanleg geven tot ademhalingsdepressie (v.b.
English: Opioid-naïve patients because of the risk of life-threatening respiratory depression.
Dutch: Het gebruik van Rapinyl is gecontra-indiceerd in opioïd-naïeve patiënten omwille van het risico op levensbedreigende ademhalingsdepressie.
English: However, due to the quite low number of patients exposed for a long time, the Applicant was asked to provide the final results of the studies EN3267-005 and EN3267-007 and the full safety analysis data on SAEs as conditions to the Marketing Authorisations.
Dutch: Maar door het vrij lage aantal langdurig blootgestelde patiënten werd de aanvrager als voorwaarde voor de vergunningen voor het in de handel brengen verzocht de definitieve resultaten van studies EN3267-005 en EN3267-007 en de volledige resultaten van de veiligheidsanalyse over ernstige ongewenste voorvallen te verstrekken.
English: The CHMP considered that while there are no reasons to suspect that individualised dose titration would not work for the majority of the patients, the CHMP noted that the highest dose was not studied and considered the study size (n=8) to be too small to draw any reliable conclusions due to the limited number of observations and the absence of statistical analysis of the available data.
Dutch: Het CHMP oordeelde dat de studieomvang (n=8) te klein was om betrouwbare conclusies te kunnen trekken, als gevolg van het beperkte aantal waarnemingen en de afwezigheid van een statistische analyse van de beschikbare gegevens.
English: The Applicant also defended the 800ug dose and discussed the safety of Rapinyl when superimposed on a continuous fentanyl or non-fentanyl opioid pain therapy and considered that the transmucosal delivery of fentanyl produces consistent results, independent of the type of baseline therapy.
Dutch: De aanvrager verdedigde eveneens de dosis van 800ug en besprak de veiligheid van Rapinyl gecombineerd met een chronische pijnbehandeling met fentanyl- of nietfentanyl-opioïden.
English: Common: Vomiting, abdominal pain, diarrhoea, constipation, stomach discomfort, dyspepsia, dry mouth
Dutch: Vaak: Overgeven, buikpijn, diarree, constipatie, maagongemak, dyspepsie, droge mond
English: In addition, the oral cavity was inspected by the clinician or nurse 15-20 minutes after treatment to check for local irritation, no abnormal results were identified and the tablets were well tolerated after both single and repeat doses.
Dutch: Daarnaast werd de mondholte 15-20 minuten na de behandeling door de arts of verpleegkundige op lokale irritatie gecontroleerd.
English: If you stop taking Rapinyl
Dutch: Als u stopt met het innemen van Rapinyl
English: • muscle relaxants
Dutch: • Spierrelaxantia
English: Each sublingual tablet contains 50 micrograms fentanyl (as citrate) 100 micrograms fentanyl (as citrate)
Dutch: Elke sublinguale tablet bevat 50 microgram fentanyl (als citraat) 100 microgram fentanyl (als citraat)
English: If you think someone has taken Rapinyl by accident seek emergency medical help immediately.
Dutch: Zoek onmiddellijk medische spoedhulp als u denkt dat iemand Rapinyl per ongeluk heeft ingenomen.
English: However, if you are concerned about your pain relief, you should talk to your doctor.
Dutch: Praat echter met uw arts als u bezorgd bent over de verlichting van uw pijn.
English: One patient had a successful suicide attempt but while suicidal ideation is known to be more common in patients with cancer than in the general population, neither suicide nor suicidal ideation has been reported as an adverse event associated with Actiq nor with Fentora/Effentora and based on the similar pharmacokinetic profile of Rapinyl and Actiq, the Applicant believes that this was a sporadic case, consistent with the investigator's assessment as being unrelated.
Dutch: Maar aangezien bekend is dat zelfmoordgedachten meer voorkomen bij kankerpatiënten dan bij de algemene bevolking, werden zelfmoord noch zelfmoordgedachten gerapporteerd als een met Actiq of Fentora/Effentora verband houdend ongewenst voorval.
English: Rapinyl 100 microgram sublingual tablets Rapinyl 200 microgram sublingual tablets Rapinyl 300 microgram sublingual tablets Rapinyl 400 microgram sublingual tablets Rapinyl 600 microgram sublingual tablets Rapinyl 800 microgram sublingual tablets
Dutch: Rapinyl 100 microgram Tabletten voor sublinguaal gebruik Rapinyl 200 microgram Tabletten voor sublinguaal gebruik Rapinyl 300 microgram Tabletten voor sublinguaal gebruik Rapinyl 400 microgram Tabletten voor sublinguaal gebruik Rapinyl 600 microgram Tabletten voor sublinguaal gebruik Rapinyl 800 microgram Tabletten voor sublinguaal gebruik
English: In conclusion, the CHMP considered that the Applicant provided limited information on the patient treatment (titration towards an efficient dose, multiple administrations, administration up to the highest dosage) which prevented an evaluation of efficacy and safety of Rapinyl in the clinical setting and characterisation of the full clinically relevant time effect profile of the drug.
Dutch: Tot slot oordeelde het CHMP dat de aanvrager beperkte informatie verschafte over de behandeling van de patiënt (titratie tot een werkzame dosis, meerdere toedieningen, toediening tot de hoogste dosering).
English: • You should not drink or eat anything until the tablet has completely dissolved under your tongue.
Dutch: • Tot de tablet onder uw tong volledig is opgelost mag u niets eten of drinken.
English: If you feel dizzy, sleepy or have blurred vision when you take Rapinyl, do not drive or use machinery.
Dutch: Rijd niet of bedien geen machines als u zich duizelig voelt, slaperig of troebel zicht heeft wanneer u Rapinyl inneemt.
English: Therefore, although the CHMP considers that Rapinyl could be used for the treatment of breakthrough pain in cancer patients the combined available pharmacokinetic, pharmacological and clinical data were considered insufficient and the CHMP requested the Applicant to provide clinical demonstration of the efficacy and safety of Rapinyl at the proposed dosages, including the highest one.
Dutch: Hoewel het CHMP van oordeel is dat Rapinyl zou kunnen worden gebruikt voor de behandeling van doorbraakpijn bij kankerpatiënten, werden de gecombineerde, beschikbare farmacokinetische, farmacologische en klinische gegevens als onvoldoende beschouwd.
English: PACKAGE LEAFLET
Dutch: Blisterverpakkingen
English: General disorders and administration site conditions Uncommon: Malaise
Dutch: Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms: Malaise
English: Pharmacotherapeutic group: Phenylpiperidine derivatives, ATC code: N02ABO3
Dutch: Farmacotherapeutische categorie: Fenylpiperidine-derivaten.
English: Furthermore, the CHMP was not convinced by the Applicant claim of bioavailability of fentanyl comparison between Rapinyl and Actiq, requesting a robust demonstration of similarity in systemic exposure.
Dutch: Verder was het CHMP niet overtuigd van de claim van de aanvrager met betrekking tot de biologische beschikbaarheid van fentanyl en meer in het bijzonder de vergelijking tussen Rapinyl en Actiq.
English: Skin and subcutaneous tissue disorders Common: Rash, pruritus
Dutch: Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: Huiduitslag, pruritus
English: The active substance is fentanyl.
Dutch: Het werkzaam bestanddeel is fentanyl.
English: It is imperative that any dose re-titration of any analgesic is monitored by a health professional.
Dutch: Het is noodzakelijk dat een zorgverlener elke hertritatie van een dosis voor elke pijnstiller opvolgt.
English: The pharmacokinetics of Rapinyl are dose proportional and predictable with single and multiple dosing and this simple and quick to administer formulation therefore fulfils an unmet need for a product indicated for the treatment of breakthrough pain in cancer patients.
Dutch: Deze eenvoudige en snel toe te dienen formulering beantwoordt dan ook aan een nog niet ingevulde behoefte aan een middel geïndiceerd voor de behandeling van doorbraakpijn bij kankerpatiënten.
English: HOW TO TAKE RAPINYL
Dutch: HOE BEWAART U RAPINYL
English: Rapinyl 800 µg sublingual tablets
Dutch: Rapinyl 800 µg Tabletten voor sublinguaal gebruik
English: Your doctor will advise you which strength of tablet to use.
Dutch: Uw arts zal de dosering (vorm) en hoeveelheid van de voor u gepaste tabletten voorschrijven.
English: Rapinyl 800 microgram sublingual tablets
Dutch: Rapinyl 800 microgram Tabletten voor sublinguaal gebruik
English: BEFORE YOU TAKE RAPINYL
Dutch: WAT U MOET WETEN VOORDAT U RAPINYL INNEEMT
English: Rapinyl 400 microgram sublingual tablets
Dutch: Rapinyl 400 microgram Tabletten voor sublinguaal gebruik
English: Rapinyl 300 µg sublingual tablets
Dutch: Rapinyl 300 µg Tabletten voor sublinguaal gebruik
English: 800 micrograms fentanyl (as citrate)
Dutch: 800 microgram fentanyl (als citraat)
English: Rapinyl 600 µg sublingual tablets
Dutch: Rapinyl 600 µg Tabletten voor sublinguaal gebruik
English: Rapinyl 200 µg sublingual tablets
Dutch: Rapinyl 200 µg Tabletten voor sublinguaal gebruik
English: Rapinyl 600 microgram sublingual tablets
Dutch: Rapinyl 600 microgram Tabletten voor sublinguaal gebruik
English: Rapinyl 300 microgram sublingual tablets
Dutch: Rapinyl 300 microgram Tabletten voor sublinguaal gebruik
English: Rapinyl 100 µg sublingual tablets
Dutch: Rapinyl 100 µg Tabletten voor sublinguaal gebruik
English: 200 micrograms fentanyl (as citrate)
Dutch: 200 microgram fentanyl (als citraat)
English: 600 micrograms fentanyl (as citrate)
Dutch: 600 microgram fentanyl (als citraat)
English: 300 micrograms fentanyl (as citrate)
Dutch: 300 microgram fentanyl (als citraat)
English: Rapinyl 200 microgram sublingual tablets
Dutch: Rapinyl 200 microgram Tabletten voor sublinguaal gebruik
English: One sublingual tablet contains 50 micrograms fentanyl (as citrate) 100 micrograms fentanyl (as citrate)
Dutch: Een Tablet voor sublinguaal gebruik bevat: 50 microgram fentanyl (als citraat)
English: 400 micrograms fentanyl (as citrate)
Dutch: 400 microgram fentanyl (als citraat)
English: Rapinyl 400 µg sublingual tablets
Dutch: Rapinyl 400 µg Tabletten voor sublinguaal gebruik
English: Rapinyl 100 microgram sublingual tablets
Dutch: Rapinyl 100 microgram Tabletten voor sublinguaal gebruik
English: In conclusion, the CHMP noted that no new data was provided by the Applicant during the procedure but disagreed with the Applicant point of view that further clinical efficacy and safety data are not needed, indeed the justification relies entirely on a bridging strategy that assumes that the bioavailability obtained with Rapinyl is twice higher than that obtained with Actiq at the same molar dose.
Dutch: De motivering berust inderdaad volledig op een verbindingsstrategie, waarbij ervan uitgegaan wordt dat de met Rapinyl verkregen biologische beschikbaarheid dubbel zo hoog is als die welke in dezelfde molaire concentratie wordt verkregen met Actiq.
English: Marketing Authorisation Holder
Dutch: Lidstaat Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
English: Actiq.
Dutch: Dosistitratie:
English: Annex I List of the names, pharmaceutical form, strengths of the medicinal products, route of administration, Marketing Authorisation Holders in the Member States
Dutch: Bijlage I Lijst met namen, farmaceutische vormen, sterktes van de geneesmiddelen, toedieningswegen, houders van de vergunning voor het in de handel brengen in de lidstaten
English: Netherlands Sanofi-Aventis Netherlands B.V.
Dutch: Nederland Sanofi-Aventis Netherlands B.V. Kampenringweg 45 D-E
English: Kampenringweg 45 D-E Gouda Netherlands
Dutch: 2803 PE Gouda
English: Five main studies were carried out.
Dutch: Er werden vijf hoofdstudies uitgevoerd.
English: However, the duration of protection is not known.
Dutch: De duur van de bescherming is echter niet bekend.
English: It is not yet known how long the protection will last.
Dutch: Het is nog niet bekend hoelang de bescherming zal aanhouden.
English: Imvanex has been authorised under ‘exceptional circumstances'.
Dutch: Imvanex is goedgekeurd onder ‘uitzonderlijke omstandigheden'.
English: Further information on Imvanex can be found on the Agency's website: ema.europa.eu/medicines/human/EPAR/imvanex.
Dutch: Meer informatie over Imvanex is te vinden op de website van het Geneesmiddelenbureau: ema.europa.eu/medicines/human/EPAR/imvanex.
English: Imvanex received a marketing authorisation valid throughout the EU on 31 July 2013.
Dutch: Imvanex heeft op 31 juli 2013 een in de hele EU geldige vergunning voor het in de handel brengen gekregen.
English: Two of the studies specifically looked at the effectiveness of Imvanex as a booster.
Dutch: In twee van de studies werd specifiek gekeken naar de werkzaamheid van Imvanex als een booster.
English: Imvanex (live modified vaccinia ankara virus)
Dutch: Imvanex (levend, gemodificeerd vacciniavirus Ankara)
English: Vaccines containing vaccinia viruses were effective in the campaign to eradicate smallpox.
Dutch: Vaccins die vacciniavirussen bevatten, waren effectief bij de campagne om de pokken uit te roeien.
English: Vaccines work by ‘teaching' the immune system how to defend itself against a disease.
Dutch: Vaccins werken door het immuunsysteem te ‘leren' zich tegen ziekten te verdedigen.
English: Recommendations and precautions to be followed by healthcare professionals and patients for the safe and effective use of Imvanex have been included in the summary of product characteristics and the package leaflet.
Dutch: Aanbevelingen en voorzorgsmaatregelen die professionele zorgverleners en patiënten in acht moeten nemen voor een veilig en doeltreffend gebruik van Imvanex zijn ook opgenomen in de samenvatting van de productkenmerken en de bijsluiter.
English: Since Imvanex has been authorised under exceptional circumstances, the company that markets Imvanex will provide data on the vaccine's benefits and risks from observational studies in patients who are given the vaccine, and if ever there is an outbreak of the disease in the future.
Dutch: Aangezien Imvanex onder uitzonderlijke omstandigheden is goedgekeurd, zal de firma die Imvanex in de handel brengt gegevens over de voordelen en risico's van het vaccin verstrekken uit observationele studies bij patiënten die het vaccin krijgen toegediend, en als zich in de toekomst ooit een uitbraak van de ziekte zou voordoen.
English: As for all medicines, data on the use of Imvanex are continuously monitored.
Dutch: Zoals voor alle geneesmiddelen worden gegevens over het gebruik van Imvanex continu gevolgd.
English: What measures are being taken to ensure the safe and effective use of Imvanex?
Dutch: Welke maatregelen worden er genomen om een veilig en doeltreffend gebruik van Imvanex te waarborgen?
English: The most common side effects with Imvanex (which may affect more than 1 in 10 people) are headache, nausea, myalgia (muscle pain), tiredness and injection site reactions (pain, redness, swelling, hardening and itching).
Dutch: De meest voorkomende bijwerkingen van Imvanex (die bij meer dan 1 op de 10 personen kunnen optreden) zijn hoofdpijn, misselijkheid, spierpijn, vermoeidheid en reacties op de injectieplaats (pijn, roodheid, zwelling, verharding en jeuk).