FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
English: The CHMP assessed the dossier and the available data, including the issues raised by the objecting CMS.
Portuguese: O CHMP avaliou o dossiê e os dados disponíveis, incluindo as questões levantadas pelos EME discordantes.
English: SAS User Group International (SUGI) Conference Proceedings 27, Paper 261-27 (2002)), the Applicant recalculated the logistic mixed model using the SAS Procedure NLMIXED (SAS Version 9.1.3).
Portuguese: SAS User Group International (SUGI) Conference Proceedings 27, Paper 261-27 (2002)), o Requerente recalculou o modelo misto logístico utilizando o procedimento NLMIXED do SAS (SAS Versão 9.1.3).
English: In order to assess the applicability of this objection, the CHMP took into account that the subsequent points:
Portuguese: De modo a avaliar a aplicabilidade desta objecção, o CHMP teve em consideração os pontos subsequentes:
English: These findings have been corroborated by a comparable tolerability profile determined in clinical studies (see below).
Portuguese: Estas observações foram corroboradas por um perfil de tolerância comparável determinado em estudos clínicos (ver em baixo).
English: It was therefore argued that this could not be used as supportive of a similar safety profile as required by the guideline.
Portuguese: Argumentou-se, por conseguinte, que estes não poderiam ser utilizados para apoiar um perfil de segurança semelhante, conforme requerido pela orientação.
English: It was therefore argued that specific dermal irritation studies are required according to the guidelines mentioned above.
Portuguese: Por conseguinte, argumentou-se que são necessários estudos específicos de irritação dérmica, em conformidade com a norma orientadora acima mencionada.
English: This reservoir was introduced between the layer exposed to the skin (donor layer) and the backing film.
Portuguese: Este reservatório foi introduzido entre a camada exposta à pele (camada dadora) e a película traseira.
English: ANNEX II SCIENTIFIC CONCLUSIONS AND GROUNDS FOR POSITIVE OPINION
Portuguese: ANEXO II CONCLUSÕES CIENTÍFICAS E FUNDAMENTOS DO PARECER FAVORÁVEL
English: Fentanyl has a high lipid solubility which makes it suitable for transdermal administration.
Portuguese: O fentanilo apresenta uma elevada solubilidade em lípidos, o que o torna adequado para administração transdérmica.
English: Fentanyl is 75-100 times more potent than parenteral morphine.
Portuguese: O fentanilo é 75-100 vezes mais potente do que a morfina parentérica.
English: Single dose: OR estimate: 5.67, 95 % CI [1.12; 28.78] p = 0.0371 Multiple dose: OR estimate: 1.41, 95 % CI [0.97; 2.05] p = 0.0716
Portuguese: Dose única: Estimativa de OR: 5,67, IC de 95 % [1,12; 28,78] p = 0,0371 Doses múltiplas: Estimativa de OR: 1,41, IC de 95 % [0,97; 2,05] p = 0,0716
English: As absence of any sensitising potential is also well-known for the active substance and all other excipients of the patch and could be clinically confirmed (see below), no new information can be reasonably expected from additional studies in animals.
Portuguese: Dado que a inexistência de qualquer potencial de sensibilização é também bem conhecida no que respeita à substância activa e a todos os outros excipientes do sistema transdérmico, e pôde ser clinicamente confirmada (ver em baixo), não é razoável esperar que novas informações possam resultar de estudos adicionais em animais.
English: The rate controlling step of drug absorption is commonly the permeation through the skin.
Portuguese: A etapa que controla a velocidade de absorção do fármaco é habitualmente a permeação através da pele.
English: The McNemar test was then used investigating whether significant differences between the test and the reference in the number of patients who suffered adverse events were observed or not.
Portuguese: Foi então utilizado o teste de McNemar para determinar se existiam ou não diferenças significativas entre o medicamento de teste e o medicamento de referência em relação ao número de doentes que sofreram eventos adversos.
English: As there is currently no explicit EU guidance available on the evaluation of local tolerability of transdermal systems, and considering previous experience with marketing authorisations of several other transdermal patches in the EU, the CHMP noted that skin tolerability had always been assessed as part of the pharmacokinetic studies.
Portuguese: Dado que actualmente não se encontra disponível uma orientação explícita na UE sobre a avaliação da tolerância local de sistemas transdérmicos, e tendo em consideração a experiência prévia com as autorizações de introdução no mercado de vários outros sistemas transdérmicos na UE, o CHMP notou que a tolerância dérmica tem sempre sido avaliada como parte de estudos farmacocinéticos.
English: The guideline on non-clinical investigations of local tolerance was developed before the introduction of transdermal systems.
Portuguese: A norma orientadora sobre investigações não clínicas de tolerância local foi desenvolvida antes da introdução dos sistemas transdérmicos.
English: Fentanyl has been marketed as iv anaesthetic since the 1960s.
Portuguese: O fentanilo é comercializado como anestésico iv desde a década de 1960.
English: On the contrary, the visual inspection of the data was suggestive of a worse skin irritation potential.
Portuguese: Pelo contrário, a inspecção visual dos dados sugeria um potencial de irritação cutânea menos favorável.
English: More importantly, the Applicant reproduced the statistically significant product effect for the single dose study (p= 0.0371), whereas for the multiple dose study the differences were not statistically significant (p=0.0716).
Portuguese: Mais importante é o facto de o Requerente ter reproduzido o efeito estatisticamente significativo do medicamento para o estudo de dose única (p= 0,0371), enquanto que no estudo de doses múltiplas as diferenças não foram estatisticamente significativas (p=0,0716).
English: The reference medicinal product is Dorogesic 25 - 100 µg/h, (MAH Janssen-Cilag, Neuss, Germany).
Portuguese: O medicamento de referência é o Dorogesic 25 - 100 µg/h, (TAIM: Janssen-Cilag, Neuss, Alemanha).
English: Taking all these aspects into consideration, the CHMP accepted the argument that the available nonclinical data sufficiently demonstrate the comparable local tolerability of Fentrix and Dorogesic.
Portuguese: Tomando todos estes aspectos em consideração, o CHMP aceitou o argumento de que os dados não clínicos disponíveis demonstram de forma suficiente a tolerância local comparável entre o Fentrix e o Dorogesic.
English: Skin reactions with a score 1 were not included in the analysis because these are very mild and could be found in any transdermal product in the market.
Portuguese: As reacções cutâneas com uma pontuação 1 não foram incluídas na análise dado que são muito ligeiras e podem ser causadas por qualquer sistema transdérmico disponível no mercado.
English: If it can be agreed that irritation scores at or below 1 are without clinical relevance and that more than 90 % of the reported incidences are well within this accepted range, it would consequently be erroneous to base the decision about a potential serious risk solely on a small portion (less than 4 % (SD) respectively 9 % (MD)) of the entity.
Portuguese: Caso se concorde que as pontuações de irritação iguais ou inferiores a 1 não têm relevância clínica, e que mais de 90 % dos casos comunicados se encontram bem dentro deste intervalo aceite, seria errado basear uma decisão sobre um risco potencial grave apenas numa proporção reduzida (inferior a 4 % (SD) e 9 % (MD)) da entidade.
English: This proves that even the visually inspected, slightly increased incidence of skin irritations obviously has no further influence on the permeability of the drug substance, if compared to the reference medicinal product.
Portuguese: Isto prova que mesmo o ligeiro aumento da incidência de irritação cutânea determinado por inspecção visual não tem, obviamente, influência sobre a permeabilidade à substância do fármaco, em comparação com o medicamento de referência.
English: This test does not take into account the temporal evolution of events - only if the subject suffered adverse events with the test, or with reference, or with both, or with none.
Portuguese: Este teste não tem em consideração a evolução temporal dos eventos - apenas tem em conta o facto de um participante sofrer um evento adverso com o medicamento de teste, com o medicamento de referência, com ambos os medicamentos ou com nenhum dos medicamentos.
English: However, the objecting Concerned Member State (CMS) considered that the authorisation of this medicinal product Fentrix, transdermal patch, may present a potential serious risk to public health on the grounds of non-clinical and clinical safety.
Portuguese: No entanto, o Estado-Membro Envolvido (EME) que levantou objecções considerou que a autorização do medicamento Fentrix, sistema transdérmico, pode representar um potencial risco grave para a saúde pública, com base na segurança não clínica e clínica.
English: The valid Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet are the final versions achieved during the Coordination group procedure.
Portuguese: O Resumo das Características do Medicamento, a rotulagem e o folheto informativo validados correspondem às versões finais obtidas durante o procedimento do grupo de Coordenação.
English: ANNEX I LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTHS OF THE MEDICINAL PRODUCTS, ROUTE OF ADMINISTRATION, APPLICANT IN THE MEMBER STATES
Portuguese: ANEXO I LISTA DAS DENOMINAÇÕES, FORMA FARMACÊUTICA, DOSAGENS, VIA DE ADMINISTRAÇÃO DO MEDICAMENTOS, DO REQUERENTES E TITULARES DAS AUTORIZAÇÃES DE INTRODUÇÃO NO MERCADO NOS ESTADOS-MEMBROS
English: To clarify the clinical relevance of these concerns and to assess the significance of the statistical analysis performed by the CMS, the following points were considered by the CHMP:
Portuguese: Para clarificar a relevância clínica destas preocupações e avaliar o significado da análise estatística efectuada pelos EME, o CHMP teve em consideração os seguintes pontos:
English: The analgesic and sedative action of fentanyl is proposed to be mediated mainly through µ-opioid-receptors.
Portuguese: Supõe-se que a acção analgésica e sedativa do fentanilo seja principalmente mediada pelos receptores µ-opióides.
English: Once the patch is applied to the skin the drug diffuses in the subcutaneous tissues and forms a reservoir.
Portuguese: Uma vez aplicado o sistema transdérmico na pele, o medicamento difunde-se no tecido subcutâneo e forma um reservatório.
English: Today fentanyl is extensively used as an anaesthetic and analgesic.
Portuguese: Actualmente, o fentanilo é amplamente utilizado como anestésico e analgésico.
English: GROUNDS FOR POSITIVE OPINION
Portuguese: FUNDAMENTOS DO PARECER FAVORÁVEL
English: The OR estimates are close to the ones reported by the objecting CMS, although not exactly identical.
Portuguese: As estimativas dos OR são semelhantes às referidas pelos EME que levantaram objecções, apesar de não serem exactamente idênticas.
English: Fentanyl is a synthetic opioid analgesic, belonging to the piperidine derivatives, and is chemically related to pethidine.
Portuguese: O fentanilo é um analgésico opióide sintético que pertence ao grupo dos derivados da piperidina e está quimicamente relacionado com a petidina.
English: The objecting MS argued that although this study was neither designed nor powered to assess the tolerability profile, its results suggest a worse safety profile for the test product.
Portuguese: O EM que levantou objecções argumentou que, apesar de este estudo não ter sido desenhado para avaliar o perfil de tolerância, nem ter a potência para avaliar esse mesmo perfil, os seus resultados sugerem que o medicamento de teste apresenta um perfil de segurança inferior.
English: Therefore, the objecting CMS performed a new statistical analysis based on a logistic regression mixed model where the likelihood of having an AE depended both on the number of observations and treatments (fixed effects) and subject (as a random effect).
Portuguese: Por conseguinte, os EME que levantaram objecções executaram uma nova análise estatística baseada num modelo misto de regressão logística, no qual a probabilidade de apresentar um EA dependia tanto do número de observações, como do número de tratamentos (efeitos fixos) e do participante (como efeito aleatório).
English: Therefore, the elimination half-life is longer compared to other administration routes, with about 17 h for fentanyl after transdermal administration, compared to parenteral and transmucosal administered drug of 7 h. The release of the drug from the patch is controlled without membrane.
Portuguese: Por conseguinte, a semi-vida de eliminação é mais longa quando comparada com a de outras vias de administração, sendo de aproximadamente 17 h para o fentanilo após administração transdérmica, em comparação com 7 h para a administração parentérica e transmucosa do fármaco.
English: Choosing the binary endpoint ("skin reaction > 1") included treatment (test vs. reference) and observation (in h from first administration) as fixed explanatory variables and a random subject effect.
Portuguese: A escolha do parâmetro de avaliação final binário (“reacção cutânea > 1”) incluiu o tratamento (teste vs. referência) e a observação (em h a partir da primeira administração) como variáveis fixas explicativas e um efeito aleatório relacionado com os participantes.
English: Due to the mechanical stressing during the detachment of the adhesive layer from the upper skin area, irritation is unavoidable; therefore slight skin irritation is always induced by the repetitive use of transdermal patches.
Portuguese: A irritação causada pela acção mecânica da retirada da camada adesiva da superfície da pele é inevitável; por conseguinte, uma ligeira irritação é sempre induzida pela utilização repetitiva de sistemas transdérmicos.
English: The current bilayer patch differs from the earlier monolayer formulation only by the additional insertion of a reservoir layer.
Portuguese: O sistema transdérmico actual com duas camadas é diferente da formulação anterior de camada única exclusivamente pela adição de uma camada de reservatório.
English: From experience, these values were considered to be well in line with the results of other fentanyl generic patches.
Portuguese: A partir da experiência obtida, estes valores foram considerados como estando perfeitamente de acordo com os resultados de outros sistemas transdérmicos genéricos que contêm fentanilo.
English: In principle, the non-clinical data on local tolerance of the bilayer patch should have been complemented by an analysis of its sensitisation potential.
Portuguese: Em princípio, os dados não clínicos de tolerância local do sistema transdérmico de camada dupla deveriam ter sido complementados por uma análise do seu potencial de sensibilização.
English: Both clinical pharmacokinetic studies, single dose (SD) as well as multiple dose (MD), confirmed that the Fentrix patch is in general well tolerated when applied to the human skin.
Portuguese: Ambos os estudos clínicos farmacocinéticos, de dose única (SD) e de doses múltiplas (MD), confirmaram que o sistema transdérmico Fentrix é em geral bem tolerado quando aplicado na pele de seres humanos.
English: Multiple dose study: the number of observations with skin irritation above score 1 was 77 for the test and 56 for the reference, in the same number (26) of subjects with skin irritation.
Portuguese: Estudo de doses múltiplas: o número de observações com irritação cutânea acima da pontuação 1 foi de 77 para o medicamento de teste e de 56 para o medicamento de referência, no mesmo número (26) de indivíduos com irritação cutânea.
English: In the statistical analysis performed by the objecting CMS, only a small percentage of incidences of skin irritations, calculated as 3.28 % (SD)/8.46%(MD) for the Fentrix patch and 0.64 % (SD)/5.93%(MD) for the reference patch, have been included to evaluate the comparability of the safety profile.
Portuguese: Na análise estatística efectuada pelos EME que levantaram objecções, apenas uma pequena percentagem de observações de irritação cutânea, calculada em 3,28 % (SD)/8,46 %(MD) para o sistema transdérmico Fentrix e 0,64 % (SD)/5,93 %(MD) para o sistema transdérmico de referência, foi incluída para avaliar a comparabilidade do perfil de segurança.
English: The transdermal fentanyl patch technology has been used clinically to provide analgesia since 1991.
Portuguese: A tecnologia dos sistemas transdérmicos de fentanilo tem sido utilizada clinicamente para a analgesia desde 1991.
English: Performing this model, statistically significant differences were found between treatments in both studies (the single dose study and the multiple dose study), and the point estimate of the odds ratio was 8.35 in the single dose study and 1.45 in the multiple dose study.
Portuguese: De acordo com este modelo, foram detectadas diferenças estatisticamente significativas entre os tratamentos, em ambos os estudos (estudo de dose única e estudo de doses múltiplas), sendo a estimação pontual do risco relacional (odds ratio - OR) de 8,35 no estudo de dose única e de 1,45 no estudo de doses múltiplas.
English: Transdermal patches are applied to intact skin in order to deliver at a constant rate the active substance to the systemic circulation.
Portuguese: Os sistemas transdérmicos são aplicados na pele intacta, proporcionando uma taxa constante de penetração da substância activa na circulação sanguínea.
English: The dermal tolerability of the current bilayer patch formulation was non-clinically analysed in comparison to the reference product “Dorogesic 25” in rabbits as part of the pharmacokinetic studies A/PK 02-P012 and A/PK 02-P013.
Portuguese: A tolerância dérmica da formulação actual do sistema transdérmico em camada dupla foi analisada num estudo não clínico em coelhos, onde foi comparada com a do medicamento de referência “Dorogesic 25”, como parte dos estudos farmacocinéticos A/PK 02-P012 e A/PK 02-P013.
English: The Applicant acknowledged that only non-clinical single dose studies have been performed in spite of the fact that section 4.2 “Dermal tolerance testing” of the Note for Guidance on Non-clinical Tolerance Testing of Medicinal Products (CPMP/SWP/2145/00), indicates that dermal tolerance is tested by a single and repeat dose administration and an evaluation of the sensitising potential.
Portuguese: O Requerente reconheceu que apenas foram efectuados estudos não clínicos de dose única, apesar de na secção 4.2 “Testes de tolerância dérmica” da Norma Orientadora dos testes de tolerância não clínicos de medicamentos (Note for Guidance on Non-clinical Tolerance Testing of Medicinal Products - CPMP/SWP/2145/00) se indicar que a tolerância dérmica é testada pela administração de dose única e de doses repetidas e por uma avaliação do potencial de sensibilização.
English: However it was the view of the objecting Member States (MS) that the excipients in this application are qualitatively different to those of the reference product and that the Applicant had used the monolayer instead of the bilayer version of the patch in some non-clinical investigations.
Portuguese: No entanto, os Estados-Membros (EM) que levantaram objecções consideraram que os excipientes no presente pedido são qualitativamente diferentes dos do medicamento de referência e que o Requerente tinha utilizado uma versão de camada única em vez da versão de camada dupla do sistema transdérmico em algumas das investigações não clínicas.
English: For this reason, it was argued that the non-clinical studies testing the monolayer version should also be accounted for when the local tolerability is assessed.
Portuguese: Por esta razão, argumentou-se que os estudos não clínicos que testaram a versão de camada única também devem ser tidos em consideração na avaliação da tolerância local.
English: Based on the bioequivalence studies, Fentrix patches have confirmed comparability to the reference medicinal product, Dorogesic SMAT.
Portuguese: Com base nos estudos de bioequivalência, os sistemas transdérmicos Fentrix confirmaram ser comparáveis ao medicamento de referência Dorogesic SMAT.
English: Single dose study: the mean score for test was 0.39 and 0.25 for the reference.
Portuguese: Estudo de dose única: a pontuação média do medicamento de teste foi 0,39 e a do medicamento de referência 0,25.
English: However, the predominant constituents of the patch - mainly two of the adhesives, were not found to be sensitive to the skin of guinea pigs when tested alone according to guidelines CPMP/SWP/2145/00 and OECD 406 (Buehler method).
Portuguese: No entanto, os componentes predominantes do sistema transdérmico - em particular dois dos adesivos, não demonstraram causar sensibilização na pele de cobaias quando testados isoladamente de acordo com a norma orientadora CPMP/SWP/2145/00 e OECD 406 (método de Buehler).
English: Each of the clinical pharmacokinetic studies (single dose (SD) as well as multiple dose (MD)), confirmed that for the Fentrix patch, the percentage of skin irritation scores of 0 (no irritation) and score 1 (minimal erythema, barely perceptible, scoring according to the FDA Guidance for industry, Skin Irritation and Sensitization Testing of Generic Transdermal Products) reached more than 90 %.
Portuguese: Cada um dos estudos farmacocinéticos clínicos (dose única (SD) e doses múltiplas (MD)), confirmou que, em relação ao sistema transdérmico Fentrix, a percentagem de participantes com pontuação de irritação cutânea de 0 (sem irritação) e 1 (eritema mínimo, pouco perceptível, pontuação de acordo com a Orientação sobre testes de irritação e sensibilização cutânea de medicamentos transdérmicos genéricos da FDA (FDA Guidance for industry, Skin Irritation and Sensitization Testing of Generic Transdermal Products)) era superior a 90 %.
English: Nevertheless, the crucial donor layer has the identical composition in both monolayer and bilayer patches.
Portuguese: Não obstante, a camada dadora crucial tem uma composição idêntica em ambos os sistemas transdérmicos, o de camada única e o de camada dupla.
English: The justification for this was that the evaluation of the local tolerance after repeat dose administration had been carried out during the multiple dose bioequivalence study in humans.
Portuguese: A justificação foi de que a avaliação da tolerância local após administração de doses repetidas tinha sido efectuada durante o estudo de bioequivalência de doses múltiplas em seres humanos.
English: The Applicant's justification was that the evaluation of the local tolerance after repeat dose administration has been carried out during the multiple dose bioequivalence study in humans.
Portuguese: A justificação do Requerente foi de que a avaliação da tolerância local após administração de doses repetidas tinha sido efectuada durante o estudo de bioequivalência de doses múltiplas em seres humanos.
English: In Study A/PK 02-P013, skin reactions were assessed in compliance with existing guidance on single dermal tolerance tests (CPMP/SWP/2145/00) and were rated negligible to slightly irritant for both test item and reference patch.
Portuguese: No estudo A/PK 02-P013, as reacções cutâneas foram avaliadas em conformidade com a norma orientadora existente sobre testes de tolerância dérmica de dose única (CPMP/SWP/2145/00), tendo sido classificadas como negligenciáveis a ligeiramente irritantes, tanto em relação ao produto testado como ao sistema transdérmico de referência.