FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
English: The CHMP also discussed whether a conditional Marketing Authorisation for the claimed restricted indication could be considered.
Swedish: CHMP diskuterade också om ett villkorligt godkännande för försäljning med den yrkade begränsade indikationen kunde övervägas.
English: Despite the fact that CVS events analyses were performed post hoc, the imbalance observed in the pivotal trials is worrisome.
Swedish: Trots det faktum att analyserna av kardiovaskulära händelser utfördes i efterhand (post hoc), är den obalans som observerades i pivotala prövningar oroande.
English: Following discussions at the Scientific Advisory Group (SAG) meeting in September 2012, the applicant restricted the indication to HoFH patients only, in which the lifetime exposure to extremely high low density lipoprotein cholesterol (LDL-C) levels is responsible for CVS morbidity and early age mortality.
Swedish: Efter diskussioner vid den vetenskapliga rådgivande gruppens (SAG) möte i september 2012 begränsade sökanden indikationen till enbart patienter med HoFH, hos vilka den livslånga exponeringen för extremt höga nivåer av LDL (Low Density Lipoprotein)-kolesterol är orsak till kardiovaskulär morbiditet och tidig dödlighet.
English: The long-term benefit/risk of mipomersen remains undetermined, even if the indication is restricted to patients with HoFH.
Swedish: Det långsiktiga nytta-riskförhållandet för mipomersen är fortfarande inte fastställt, även om indikationen är begränsad till patienter med HoFH.
English: In addition, it must also be considered that the estimates result from a small HoFH patient set, and though a treatment effect on LDL reduction is shown, the magnitude of this estimate is still prone to some variability.
Swedish: Vidare måste man också ta hänsyn till att uppskattningarna härrör från en liten grupp av patienter med HoFH, och även om en behandlingseffekt på LDL-sänkning visas, uppvisar storleken hos denna uppskattning ändå en viss variabilitet.
English: This may not be the case for all patients and for patients with sustained increase of ALT or AST level the risk in terms of hepatic damage still remains unclear.
Swedish: Detta kanske inte är fallet för alla patienter och för patienter med kvarstående förhöjd ALAT- eller ASAT-nivå är risken när det gäller leverskada fortfarande oklar.
English: Numerical imbalance in CVS events
Swedish: Numerisk obalans i kardiovaskulära händelser
English: Indeed, an annual event rate of 6% has been described for a composite endpoint of non-fatal MI and cardiac death in a comparable population (Scandinavian-Simvastatin Survival Study Group, 1995, Lancet).
Swedish: Faktum är att en årlig händelsefrekvens på 6 % har beskrivits för ett sammansatt effektmått av icke-fatal myokardinfarkt och hjärtdöd i en jämförbar population (Scandinavian-Simvastatin Survival Study Group, 1995, Lancet).
English: Though considerable uncertainty remains, overall the analyses suggest an unfavourable effect of mipomersen treatment on several CVS risk factors.
Swedish: Även om betydande osäkerhet kvarstår, tyder analyserna generellt på en ogynnsam effekt av mipomersenbehandling på flera kardiovaskulära riskfaktorer.
English: Mipomersen is also associated with a high incidence of flu-like symptoms, effect on inflammatory markers and decrease on complement component C3.
Swedish: Mipomersen är också förknippat med en hög förekomst av influensaliknande symtom, effekt på inflammatoriska markörer och minskning av komplementkomponenten C3.
English: To conclude on ground 2, the discussion provided by the applicant for the reexamination of Kynamro does not provide a new insight to the former CHMP assessment on mipomersen treatment and CVS risk.
Swedish: Till sist, när det gäller skäl 2 ger den diskussion som sökanden tillhandahöll för omprövningen av Kynamro inte någon ny insikt till CHMP:s tidigare bedömning av mipomersenbehandling och kardiovaskulär risk.
English: The indication originally proposed in the mipomersen MAA included both HoFH and severe HeFH.
Swedish: Den indikation som ursprungligen föreslogs i ansökan om godkännande för försäljning av mipomersen omfattade både HoFH och svår HeFH.
English: The CHMP acknowledged that in a small population like that of HoFH patients, the collection of a large database is not likely; nevertheless the importance of monitoring the CVS safety data as stressed in this guidance still applies.
Swedish: CHMP bekräftade att i en liten population som den med patienter som har HoFH är insamling av en stor databas inte trolig, men det är ändå viktigt att övervaka kardiovaskulära säkerhetsdata, vilket betonas i denna riktlinje.
English: In the HoFH, the retention rate was only 8% at 3 years, with 63% withdrawing due to adverse events.
Swedish: Vid HoFH var retentionsfrekvensen bara 8 % efter 3 år, med 63 % som avbröt behandlingen på grund av biverkningar.
English: Focusing on the targeted HoFH population, the CHMP noted that the withdrawal rate for HoFH patients who had been enrolled in the pivotal 6 months DB study CS5 and consented to further participate in the OL extension study CS6 (for one or two years, including the time in CS5), was approximately 60% (23/38) within the first two years.
Swedish: Vid fokusering på den avsedda HoFH-populationen, noterade CHMP att avbrytandefrekvensen för patienter med HoFH som hade rekryterats till den pivotala dubbelblinda 6-månadersstudien CS5 och som samtyckt till att delta i den öppna förlängningsstudien CS6 (i ett eller två år, inklusive tiden i CS5) var ungefär 60 % (23/38) inom de första två åren.
English: Importantly, steatosis is plausibly correlated with the effect on cholesterol levels, which introduces an additional doubt on the long-term sustainability of this therapy, particularly in those patients where the beneficial effect in the lipid profile is more marked.
Swedish: Det som är viktigt är att steatos antagligen är korrelerad med effekten på kolesterolnivåer, vilket ger ytterligare tvivel om den långsiktiga hållbarheten hos denna behandling, särskilt hos de patienter där den fördelaktiga effekten på lipidprofilen är mer uttalad.
English: Mipomersen reduces LDL level in a relevant manner, but in long term use might induce other changes in CV risk factors that could counteract such effect.
Swedish: Mipomersen sänker LDL-nivån på ett relevant sätt, men långtidsanvändning kan orsaka andra förändringar av kardiovaskulära riskfaktorer som skulle kunna motverka en sådan effekt.
English: As liver biopsy was not performed on a regular basis in the mipomersen study programme, it is not clear whether a small or a significant proportion of patients with mipomersen-induced steatosis also had inflammatory changes and fibrosis, i.e. might develop steatohepatitis, which may not be reversible after stopping the treatment.
Swedish: Eftersom leverbiopsi inte utfördes regelbundet i studieprogrammet för mipomersen är det inte säkert om en liten eller en betydande andel patienter med mipomerseninducerad steatos även hade inflammatoriska förändringar och fibros, dvs. kan utveckla steatohepatit som kanske inte är reversibel efter att behandlingen stoppats.
English: With regard to ground 3, the CHMP concluded that the high withdrawal rate is not per se regarded as a sufficient reason to withhold approval of an effective treatment option in a population of very high CVS risk, but, on a population level, the low tolerability resulting in low treatment adherence will have a negative impact on the utility of a treatment intended for long-term/life-long use.
Swedish: Beträffande skäl 3 drog CHMP slutsatsen att den höga avbrytandefrekvensen i sig inte betraktas som tillräckligt skäl för att neka godkännande av ett effektivt behandlingsalternativ i en population med mycket hög kardiovaskulär risk, men på populationsnivå kommer den låga tolerabiliteten som leder till låg behandlingsföljsamhet att ha negativ inverkan på användbarheten av en behandling avsedd för långsiktig/livslång användning.
English: Uncertainties remain regarding effects of mipomersen on long-term cardiovascular outcome.
Swedish: Osäkerhet kvarstår beträffande effekter av mipomersen på långsiktigt kardiovaskulärt utfall.
English: • A statistically significant mean reduction in LDL-C of approximately 25% (absolute change -2.92mmol/L) in patients with HoFH already receiving maximally tolerated lipid-lowering therapy is highly relevant for this small group of patients with a high unmet medical need;
Swedish: • En statistiskt signifikant genomsnittlig sänkning av LDL-kolesterol på ungefär 25 % (absolut förändring -2,92 mmol/l) hos patienter med HoFH som redan fått maximalt tolererad lipidsänkande behandling är mycket relevant för denna lilla grupp av patienter med ett stort medicinskt behov.
English: The applicant argues that the degree of LDL reduction observed with mipomersen treatment is expected to result in a potential reduction in coronary heart disease risk greater than 50%, which is based on meta-analyses of data from multiple studies (Baigent, 2010, the Lancet).
Swedish: Sökanden hävdar att graden av LDL-sänkning som observerats med mipomersenbehandling förväntas resultera i en potentiell minskning av risken för koronar hjärtsjukdom som är större än 50 %, vilket baseras på meta-analyser av data från flera studier (Baigent, 2010, the Lancet).
English: There was an association between the higher increases in hepatic fat content and greater percent reductions in apo B consistent with the mipomersen mechanism of action, suggesting a direct relationship between the degree of mipomersen lipidlowering effect and the degree of steatosis, which the CHMP considers to be a concern still not adequately addressed.
Swedish: Det fanns ett samband mellan de större ökningarna av leverfettsinnehåll och större procentuella sänkningarna av apo B som stämmer med mipomersens verkningsmekanism, vilket tyder på ett direkt samband mellan graden av lipidsänkande effekt och graden av steatos med mipomersen, vilket CHMP anser vara ett problem som man ännu inte löst på ett tillfredsställande sätt.
English: Therefore, the lack of predefined adjudication of CVS events is clearly a deficiency and, if a marked difference in CVS events is observed, this may raise a concern despite a small database.
Swedish: Därför är avsaknaden av en fördefinierad bedömning av kardiovaskulära händelser en klar brist och om en tydlig skillnad i kardiovaskulära händelser observeras kan detta ge anledning till oro, trots en liten databas.
English: • CHMP ground 1: The long-term consequences of mipomersen-induced liver steatosis are of major concern and difficult to monitor in clinical practice through non-invasive tests;
Swedish: • CHMP:s skäl 1: De långsiktiga konsekvenserna av leversteatos som induceras av mipomersen är ett stort problem och de är svåra att övervaka i klinisk praxis med icke-invasiva tester.
English: Overall, based on the assessment of the detailed grounds for re-examination submitted by the applicant, including the revised risk management proposals for monitoring of liver lipids and liver toxicity, and the revised restricted indication, as applied for by the applicant, the CHMP concluded that the benefit/risk of Kynamro remains unfavourable.
Swedish: Sammantaget, baserat på bedömningen av de utförliga skälen för omprövning som sökanden lämnat in, inklusive de reviderade förslagen på riskhantering för övervakning av leverlipider och levertoxicitet samt den reviderade begränsade indikationen som sökanden ansökt om, fann CHMP att nytta-riskförhållandet för Kynamro fortfarande är ogynnsamt.
English: Given that withdrawals are mainly due to intolerance, it is unlikely that retention rates may be improved in a less selected population in standard practice;
Swedish: Med tanke på att avbrytandena främst beror på intolerans, är det osannolikt att retentionsfrekvenserna kan förbättras i en mindre selekterad population i vanlig praxis.
English: Overall summary of the scientific evaluation of Kynamro
Swedish: EMA:s vetenskapliga slutsatser och skäl till avslag Övergripande sammanfattning av den vetenskapliga utvärderingen av Kynamro
English: A detrimental effect of mipomersen on CVS risk has not been shown but cannot be excluded since data are too limited.
Swedish: Någon skadlig effekt av mipomersen på kardiovaskulär risk har inte visats, men kan inte uteslutas eftersom uppgifterna är alltför begränsade.
English: The applicant requested a re-examination of the CHMP's opinion for mipomersen, to re-assess the benefit/risk in the very rare Homozygous Familial Hypercholesterolaemia (HoFH) population (estimated size in the European Union, 500 patients) with a high unmet medical need.
Swedish: Sökanden begärde omprövning av CHMP:s yttrande om mipomersen, för att på nytt bedöma nytta-riskförhållandet i den mycket sällsynta populationen med homozygot familjär hyperkolesterolemi (HoFH) (uppskattad storlek i Europeiska unionen är 500 patienter) med ett stort medicinskt behov.
English: Kynamro is an apolipoprotein B (apo B) synthesis inhibitor indicated as an adjunct to maximally tolerated lipid-lowering medicines and diet to reduce low density lipoprotein-cholesterol (LDL-C) in adult patients with homozygous familial hypercholesterolaemia (HoFH).
Swedish: Kynamro är en apolipoprotein B (apo B)-synteshämmare avsedd som tillägg till maximalt tolererat lipidsänkande läkemedel och kost för att sänka nivån av LDL (Low Density Lipoprotein)-kolesterol hos vuxna patienter med homozygot familjär hyperkolesterolemi (HoFH).
English: - a median increase in hepatic fat fraction of 9.6% in mipomersen treated patients versus 0.02% in placebo-treated patients was observed,
Swedish: - En medianökning av leverfettsfraktionen på 9,6 % hos mipomersenbehandlade patienter mot 0,02 % hos placebobehandlade patienter observerades.
English: For 14 (5.4%) of these patients, dosing with mipomersen was stopped (stopping rules were ≥8 x ULN for AST/ALT on one occasion, ≥5 x ULN for AST/ALT over 7 days, or ≥3 x ULN for AST/ALT and elevated bilirubin).
Swedish: Hos 14 (5,4 %) av dessa patienter stoppades behandlingen med mipomersen (stoppreglerna var ≥8 x ULN för ASAT/ALAT vid ett tillfälle, ≥5 x ULN för ASAT/ALAT under 7 dagar eller ≥3 x ULN för ASAT/ALAT och förhöjd bilirubinnivå).
English: On the basis of the following grounds for the refusal of the Marketing Authorisation:
Swedish: Avslaget på ansökan om godkännande för försäljning baseras på följande skäl:
English: The CHMP also noted that the experts were not reassured that mipomersen is not conclusively linked to renal and CVS harm, and concluded that a >50% reduction in 5-year CHD risk as envisaged by the applicant for mipomersen treatment is purely hypothetical.
Swedish: CHMP konstaterade också att experterna inte var övertygade om att mipomersen inte slutligen är kopplat till njurskada och kardiovaskulär skada, och drog slutsatsen att >50 % reduktion av 5-årsrisken för cerebrovaskulär händelse, såsom sökanden föreställer sig med mipomersenbehandling, är rent hypotetisk.
English: Approximately 70% of patients in the mipomersen groups of pivotal trials had at least a 15% decrease in LDL-C levels from baseline to PET in comparison with approximately 20% of patients in the placebo groups.
Swedish: Ungefär 70 % av patienterna i mipomersengrupperna i pivotala prövningar fick minst 15 % sänkning av LDL-kolesterolnivåerna från studiestart till PET jämfört med ungefär 20 % av patienterna i placebogrupperna.
English: On the other hand, given the absence of events in the placebo arms of the combined pivotal phase 3 studies in patients at very high cardiovascular risk, the relatively small sample size and short study duration, this finding might also be attributed to a chance.
Swedish: Å andra sidan, med tanke på avsaknaden av händelser i placeboarmarna i de kombinerade pivotala fas 3-studierna på patienter med mycket hög kardiovaskulär risk, den relativt lilla provstorleken och studiens korta durationen, kan detta fynd också tillskrivas en tillfällighet.
English: Mipomersen treatment can cause liver enzyme elevations and hepatic steatosis and this may induce steatohepatitis.
Swedish: Mipomersenbehandling kan orsaka förhöjda nivåer av leverenzymer och leversteatos och detta kan inducera steatohepatit.
English: For the individual patient, the worst case scenario could be that they might not obtain the potential benefit of mipomersen in terms of reduced CVS morbidity/mortality because they cannot tolerate long-term treatment, but might be harmed by progressive liver disease resulting from mipomersen-induced steatohepatitis.
Swedish: För den enskilda patienten kan det värsta scenario vara att kanske inte få den potentiella nyttan av mipomersen när det gäller reducerad kardiovaskulär morbiditet/mortalitet, eftersom patienten inte kan tolerera långtidsbehandling, men kanske ändå skadas av progressiv leversjukdom till följd av mipomerseninducerad steatohepatit.
English: A similar or even higher event rate might be expected for MACE (including acute myocardial infarction, stroke or CVA, unstable angina, PCI, and CABG) in a patient population such as the one enrolled in the pivotal phase 3 studies (HoFH and severe HeFH patients).
Swedish: En liknande eller ännu högre händelsefrekvens kan förväntas för allvarliga hjärtbiverkningar (inklusive akut myokardinfarkt, stroke eller cerebrovaskulär händelse, instabil angina, PCI och CABG) i en patientpopulation såsom den som rekryterades till de pivotala fas 3-studierna (patienter med HoFH och svår HeFH).
English: Withdrawal rate was similar in HoFH patients and in the full population of OLE CS6 (56%).
Swedish: Avbrytandefrekvensen var likartad hos patienter med HoFH och den fullständiga populationen i den öppna förlängningsstudien CS6 56 %.
English: Concern remains about the potential progression of fatty liver disease to steatohepatitis and fibrosis, for which monitoring of patients at risk of developing inflammatory and fibrotic changes includes repeated liver biopsy.
Swedish: Farhågor kvarstår beträffande den möjliga progressionen av fettleversjukdom till steatohepatit och fibros, där övervakningen av patienter som riskerar att utveckla inflammatoriska och fibrotiska förändringar omfattar upprepad leverbiopsi.
English: In absolute terms, it corresponds to a placebo-corrected reduction with mipomersen by -100 and -114 mg/dl in LDL-C at PET versus baseline, which may be considered of clinical relevance.
Swedish: I absoluta termer motsvarar det en placebokorrigerad sänkning med mipomersen på -100 och -114 mg/dl av LDL-kolesterolnivån vid PET jämfört med utgångsnivån, vilket kan anses ha klinisk relevans.
English: With regard to ALT and AST elevations, results from the pooled phase 3 studies (mipomersen n=261, placebo n=129, including patients with HoFH and HeFH) are summarized.
Swedish: Beträffande förhöjda ALAT- och ASAT-nivåer sammanfattas resultaten från de poolade fas 3-studierna (mipomersen n=261, placebo n=129; inklusive patienter med HoFH och HeFH).
English: The CHMP noted that in two phase 3 studies (ISIS 301012-CS7 and ISIS 301012CS12) hepatic fat fraction was assessed with magnetic resonance imaging (MRI) at baseline and Week 28 (or early termination):
Swedish: CHMP konstaterade att i två fas 3-studier (ISIS 301012-CS7 och ISIS 301012-CS12) bedömdes leverfettsfraktionen med magnetresonanstomografi (MRT) vid studiestart och vecka 28 (eller tidigt avbrytande):
English: There is no known threshold at which hepatic steatosis or liver fat fraction results in inflammation and progressive liver disease, which renders the monitoring of onset of liver related adverse events difficult.
Swedish: Det finns ingen känd tröskel vid vilken leversteatos eller leverfettfraktion resulterar i inflammation och progressiv leversjukdom, vilket gör övervakningen av debut av leverrelaterade biverkningar svår.
English: • CHMP ground 2: Uncertainties remain regarding effects of mipomersen on longterm cardiovascular outcome.
Swedish: • CHMP:s skäl 2: Osäkerhet kvarstår beträffande effekter av mipomersen på långsiktigt kardiovaskulärt utfall.
English: As part of their discussions, the CHMP discussed whether a Marketing Authorisation under exceptional circumstances for Kynamro in the restricted claimed indication as presented by the applicant during the oral explanation could be considered.
Swedish: I sina diskussioner diskuterade CHMP om ett godkännande för försäljning i undantagsfall för Kynamro med den begränsade indikation som sökanden presenterat under den muntliga förklaringen skulle kunna övervägas.
English: In the Open-Label Extention study, patients showed ALT increases (18%), AST increases (16%), hepatic enzyme increases (3%), abnormal liver function tests (2%), and transaminases increases (0.7%).
Swedish: I den öppna förlängningsstudien visade patienter förhöjda ALAT-nivåer (18 %), förhöjda ASAT-nivåer (16 %), förhöjda nivåer av leverenzymer (3 %), onormala leverfunktionstester (2 %) och förhöjda nivåer av transaminaser (0,7 %).
English: It cannot be taken for granted that the proposed extrapolations apply, i.e. whether the observed LDL reduction in HoFH patients, starting from LDL levels at the upper end of the scale, will translate into equally large CVS risk reductions as claimed for statin treated broad hyperlipidaemic populations of different states of health.
Swedish: Det kan inte tas för givet att de föreslagna extrapoleringarna gäller, dvs. om den observerade LDL-sänkningen hos patienter med HoFH, vilken börjar från LDL-nivåer i den övre delen av skalan, kommer att leda till lika stora reduktioner av den kardiovaskulära risken som hävdas för statinbehandlade, stora hyperlipidemiska populationer med annorlunda hälsotillstånd.
English: Of the 22 patients in the mipomersen-group with ALT levels ≥ 3 x ULN, 19 experienced decreases in ALT levels below 3 x ULN during continued treatment.
Swedish: Av de 22 patienterna i mipomersengruppen med ALAT-nivåer ≥3 x ULN fick 19 patienter sänkningar av ALAT-nivåerna till under 3 x ULN vid fortsatt behandling.
English: The withdrawal rate - even if “similar to that observed with statins and other lipidlowering therapies and with other approved SC injectable therapies studied in similar long-term studies” as claimed by the applicant - must be seen in the context of the identified safety concerns and the limited population studied.
Swedish: Även om avbrytandefrekvenserna ”liknar dem som observerats med statiner och andra lipidsänkande behandlingar och med andra godkända subkutant injicerbara behandlingar i liknande långtidsstudier”, vilket sökanden hävdade, måste de ses mot bakgrund av de identifierade säkerhetsproblemen och den begränsade population som studerats.
English: Twenty two (15.6%) patients experienced increases in ALT and AST that met protocol-defined monitoring/safety rules for liver chemistry; for 8 (5.7%) of these patients, dosing with mipomersen was stopped.
Swedish: Tjugotvå (15,6 %) patienter fick förhöjda ALAT- och ASAT-nivåer som uppfyllde protokolldefinierade övervaknings-/säkerhetsregler för leverkemi; hos 8 (5,7 %) av dessa patienter stoppades behandlingen med mipomersen.
English: The applicant claims that in the majority of patients ALT and AST levels stabilize or decrease even with continued treatment or they return to (near) baseline following discontinuation of mipomersen treatment.
Swedish: Sökanden hävdar att hos flertalet patienter stabiliseras eller sjunker ALAT- och ASAT-nivåerna även vid fortsatt behandling eller återgår till (nästan) utgångsnivå efter att behandling med mipomersen avbrutits.
English: The applicant addressed the CHMP's concerns of liver and cardiovascular safety, tolerability and patient retention, as well as post-approval management plans, in light of the benefit/risk in the HoFH population, which the applicant believes is positive.
Swedish: Sökanden besvarade CHMP:s frågor om leversäkerhet och kardiovaskulär säkerhet, tolerabilitet och patientretention, samt planer för hantering efter godkännande, mot bakgrund av nytta-riskförhållandet i HoFH-populationen, vilket sökanden anser är positivt.
English: Given that withdrawals are mainly due to intolerance, it is unlikely that retention rates may be improved in clinical practice.
Swedish: Med tanke på att avbrytandena främst beror på intolerans, är det osannolikt att retentionsfrekvenserna kan förbättras i vanlig praxis.