FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
Spanish: Preparados vegetales que contengan hipérico hierba de San Juan (Hypericum perforatum) debido al riesgo del descenso plasmático de la concentración y eficacia de ritonavir (ver sección 4.5).
Italian: Preparati a base di piante medicinali contenenti l'erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) a causa del rischio di una riduzione delle concentrazioni plasmatiche e degli effetti clinici di ritonavir (vedere paragrafo 4.5).
Spanish: Sólo debe administrarse saquinavir en combinación con ritonavir.
Italian: Saquinavir deve essere somministrato solo in associazione a ritonavir.
Spanish: Niños y adolescentes (a partir de 2 años de edad) La dosis recomendada de Norvir en niños es 350 mg/m dos veces al día, por vía oral, sin sobrepasar 600 mg dos veces al día.
Italian: Bambini e adolescenti (di età pari o superiore a 2 anni) Il dosaggio raccomandato di Norvir nei bambini è di 350 mg/m per bocca due volte al giorno e non si devono superare i 600 mg due volte al giorno.
Spanish: Para mayor información sobre las recomendaciones de dosificación, consulte la ficha técnica de otros inhibidores de proteasa aprobados para la administración conjunta con ritonavir.
Italian: Per ulteriori raccomandazioni sul dosaggio, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto relativo agli altri inibitori della proteasi approvati in co-somministrazione con ritonavir.
Spanish: d. Limpie y seque la superficie donde preparó la dosis.
Italian: d. Lavi e asciughi l'area utilizzata per miscelare il medicinale.
Spanish: Los siguientes medicamentos están contraindicados cuando se utilizan en combinación con ritonavir y a menos que se indique lo contrario, las contraindicaciones se basan en la capacidad del ritonavir para inhibir el metabolismo del medicamento coadministrado, que da lugar a un aumento de la exposición al medicamento coadministrado y del riesgo de sufrir reacciones adversas clínicamente significativas.
Italian: L'impiego dei seguenti medicinali in associazione a ritonavir è controindicato e, se non diversamente specificato, la controindicazione è basata sulla potenziale potenziale inibizione da parte di ritonavir del metabolismo del medicinale co-somministrato, con conseguente incremento dei livelli del medicinale co-somministrato e rischio di effetti indesiderati clinicamente significativi.
Spanish: Cuando se utiliza Norvir con otros medicamentos antirretrovirales los efectos adversos también dependen de esos otros medicamentos.
Italian: Inoltre, gli effetti indesiderati di Norvir utilizzato insieme ad altri medicinali antiretrovirali dipendono da questi altri medicinali.
Spanish: La seguridad y eficacia de Norvir en niños menores a 2 años no ha sido demostrada.
Italian: La sicurezza e l'efficacia di Norvir nei bambini al di sotto di 2 anni d'età non sono state stabilite.
Spanish: Los parámetros farmacocinéticos observados con varios régimenes de dosis de ritonavir en monoterapia se muestran en la siguiente tabla.
Italian: I parametri farmacocinetici osservati con diversi schemi di dosaggio studiati somministrando solo ritonavir sono riportati nella tabella sotto.
Spanish: No existen datos humanos sobre el efecto de ritonavir en la fertilidad.
Italian: Non sono disponibili dati relativi agli effetti di ritonavir sulla fertilità negli esseri umani.
Spanish: Inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE5) Avanafilo
Italian: Inibitori della Fosfodiesterasi (PDE 5)
Spanish: Basándonos en datos históricos, no parece que ritonavir modifique la farmacocinética de la delavirdina.
Italian: In base al confronto con dati storici, la farmacocinetica di delavirdina non sembra essere influenzata da ritonavir.
Spanish: Tenga siempre a mano una cantidad suficiente de Norvir para no quedarse sin nada.
Italian: Si accerti di avere sempre una quantità sufficiente di medicinale, in modo da non rimanerne sprovvisto.
Spanish: No hay datos disponibles en humanos sobre el efecto de ritonavir en la fertilidad.
Italian: Non ci sono dati disponibili sull'effetto che ritonavir ha sulla fertilità.
Spanish: Informe a su médico si se siente mareado (náuseas), está vomitando o tiene dolor de estómago, porque estos pueden ser síntomas de una inflamación del páncreas.
Italian: Informi il medico se avverte una sensazione di malessere (nausea), vomito o dolore di stomaco, perché possono essere sintomi di una infiammazione al pancreas.
Spanish: Por consiguiente, no se recomienda la administración concomitante de ritonavir dosificado como agente antirretroviral o como potenciador farmacocinético y estos glucocorticoides salvo que el beneficio del tratamiento supere al riesgo de los efectos sistémicos de los corticoesteroides (ver sección 4.4).
Italian: Di conseguenza, non è raccomandata la co-somministrazione di ritonavir, usato come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico, e di questi glicocorticoidi a meno che i potenziali benefici derivanti dalla terapia combinata non risultino superiori al rischio di insorgenza degli effetti sistemici provocati dai corticosteroidi (vedere paragrafo 4.4).
Spanish: Antidepresivos Amitriptilina, fluoxetina, imipramina, nortriptilina, paroxetina, sertralina
Italian: Antidepressivi Amitriptilina, fluoxetina, imipramina, nortriptilina, paroxetina, sertralina
Spanish: Informe a su médico si experimenta:
Italian: Informi il medico in caso si manifestino:
Spanish: ↑15 veces
Italian: ↑ 15 volte
Spanish: • sangrado estomacal
Italian: • sanguinamento dello stomaco
Spanish: El uso concomitante de ritonavir dosificado como agente antirretroviral y voriconazol está contraindicado debido a la reducción de las concentraciones de voriconazol (ver sección 4.3).
Italian: L'uso concomitante di ritonavir, come agente antiretrovirale, e voriconazolo è controindicato a causa della riduzione delle concentrazioni di voriconazolo (vedere 4.3).
Spanish: Trazodona es un sustrato de CYP3A4 y se espera que la coadministración con ritonavir que aumente los niveles de trazodona.
Italian: Trazodone è un substrato del CYP3A4 ed è atteso un aumento dei livelli di trazodone quando co-somministrato con ritonavir.
Spanish: Hay informes de un aumento de hemorragias, incluyendo hematomas espontáneos de la piel y hemartrosis, en pacientes con hemofilia tipo A y B tratados con inhibidores de proteasa.
Italian: Sono stati segnalati casi di aumento degli episodi emorragici, tra cui ematomi cutanei ed emartro spontanei, nei pazienti affetti da emofilia di tipo A e B trattati con gli inibitori della proteasi.
Spanish: El envase contiene además un vasito mezclador y dos jeringas calibradas de 10 ml para administración oral.
Italian: Confezionato con un bicchiere dosatore per la miscelazione e due siringhe calibrate da 10 ml per il dosaggio orale.
Spanish: La administración junto con una comida de alto contenido graso (917 kcal, 60% calorías de origen graso) se asoció con una reducción media de 32 y 49% de la AUCinf y Cmax respectvamente, en comparación con la administración en ayunas.
Italian: La somministrazione con un pasto ad alto tenore di grassi (917 kcal, 60% delle calorie dai grassi) era associata ad un decremento medio di AUCinf e Cmax di ritonavir rispettivamente del 32% e del 49% , rispetto all'assunzione a digiuno.
Spanish: C en ratas mostraron que los tejidos que presentan mayor concentración de ritonavir son el hígado, las glándulas suprarrenales, páncreas, riñones y tiroides.
Italian: marcato nei ratti hanno dimostrato che ritonavir si concentra con valori massimi in fegato, ghiandole surrenali, pancreas, reni e tiroide.
Spanish: Amiodarona, bepridil, dronedarona, encainida, flecainida, propafenona, quinidina.
Italian: Amiodarone, bepridil, dronedarone, encainide, flecainide, propafenone, chinidina
Spanish: Por tanto, se debe evitar el uso de bedaquilina en combinación con ritonavir.
Italian: Pertanto, l'associazione di bedaquilina con ritonavir deve essere evitata.
Spanish: - Esteroides (por ejemplo dexametasona, propionato de fluticasona, prednisolona, triamcinolona), ya que Norvir puede aumentar los niveles en sangre de estos medicamentos, lo cual puede conducir a un síndrome de Cushing (desarrollo de una cara redondeada) y reducir la producción de la hormona cortisol.
Italian: Steroidi (ad es. desametasone, fluticasone propionato, prednisolone, triamcinolone), in quanto Norvir può aumentare i livelli di questi medicinali nel sangue, ciò può portare a sviluppare la sindrome di Cushing (comparsa di faccia tonda) e alla riduzione della produzione dell'ormone cortisolo.
Spanish: El metabolismo de provastatina y fluvastatina no depende del CYP3A, y no se esperan interacciones con ritonavir.
Italian: Il metabolismo di pravastatina e fluvastatina non è dipendente dal CYP3A, e non sono attese interazioni con ritonavir.
Spanish: El incremento de los niveles de digoxina observado en pacientes que recibían ritonavir puede disminuir en el tiempo por el desarrollo de la inducción (ver sección 4.4).
Italian: I livelli elevati di digossina osservati nei pazienti in terapia con ritonavir possono ridursi con il tempo a causa del fenomeno di induzione (vedere paragrafo 4.4).
Spanish: - Esteroides (por ejemplo dexametasona, propionato de fluticasona, prednisolona, triamcinolona), ya que Norvir puede aumentar los niveles en sangre de estos medicamentos, lo cual puede conducir a un sindrome de Cushing (desarrollo de una cara redondeada) y reducir la producción de la hormona cortisol.
Italian: Steroidi (ad es. desametasone, fluticasone propionato, prednisolone, triamcinolone) in quanto Norvir può aumentare i livelli di questi medicinali nel sangue, ciò può portare a sviluppare la sindrome di Cushing (comparsa di faccia tonda) e alla riduzione della produzione dell'ormone cortisolo.
Spanish: Cuando ritonavir se coadministre dosificado como potenciador farmacocinético con determinados inhibidores de proteasa puede estar indicada la reducción de la dosis de rifabutina a 150 mg tres veces por semana.
Italian: Nel caso di co-somministrazione con inibitori della proteasi selezionati associato a ritonavir usato come potenziatore farmacocinetico potrebbe essere necessaria una riduzione del dosaggio della rifabutina a 150 mg tre volte la settimana.
Spanish: Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético
Italian: Ritonavir usato come potenziatore farmacocinetico
Spanish: ↑17 veces
Italian: ↑ 17 volte
Spanish: Abra el sobre rasgando la parte superior (ver figura 3).
Italian: Apra la bustina (vedere Figura 3).
Spanish: Solamente está contraindicado cuando se usa para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP).
Italian: Controindicato quando usato solo per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare.
Spanish: Norvir 100 mg polvo para suspensión oral ritonavir
Italian: Norvir 100 mg polvere per sospensione orale ritonavir
Spanish: Se ha observado la aparición de pancreatitis en pacientes en tratamiento con ritonavir, incluyendo aquellos que desarrollaron hipertrigliceridemia.
Italian: Pazienti in terapia con ritonavir hanno manifestato pancreatite, compresi coloro che hanno sviluppato ipertrigliceridemia, in alcuni casi con esito fatale.
Spanish: Consulte la ficha técnica de darunavir para mayor información en dosificación ujna vez al día para pacientes ya tratados con TAR.
Italian: Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di darunavir per ulteriori informazioni sulla posologia "una volta al giorno" in pazienti precedentemente trattati con ART.
Spanish: En un ensayo clínico abierto finalizado en 1998, en niños infectados por VIH clínicamente estables , hubo una diferencia significativa (p = 0,03) en los niveles detectables de ARN en favor del régimen triple (ritonavir, zidovudina y lamivudina), después de 48 semanas de tratamiento.
Italian: In uno studio clinico concluso nel 1998, aperto su bambini infetti da HIV, in condizioni cliniche stabili, dopo 48 settimane di trattamento, c'è stata una differenza significativa (p = 0,03) nei livelli di RNA rilevabili a favore di un triplo regime (ritonavir, zidovudina e lamivudina).
Spanish: Deberá prestarse especial atención cuando se prescribe ritonavir con digoxina, ya que de la coadministración se espera un aumento de los niveles de digoxina.
Italian: Deve essere prestata particolare cautela nel prescrivere ritonavir a pazienti sottoposti a trattamento a base di digossina dal momento che è atteso un aumento dei livelli di digossina in caso di co-somministrazione di ritonavir e digossina.
Spanish: Esta interacción puede ser debida la modificación del eflujo de digoxina mediado por la glicoproteina P producido por ritonavir dosificado como agente antirretroviral o como potenciador farmacocinético.
Italian: Tale interazione potrebbe essere dovuta alla modifica dell'efflusso di digossina mediato dalla P-glicoproteina da parte di ritonavir usatocome potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale.
Spanish: Cada sobre de polvo para suspensión oral contiene 100 mg de ritonavir.
Italian: Ogni bustina di polvere per sospensione orale contiene 100 mg di ritonavir.
Spanish: Interacciones con otros medicamentos - Ritonavir con inhibidores de proteasa
Italian: Interazioni con altri medicinali - Ritonavir associato ad Inibitori della Proteasi
Spanish: NORVIR COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELÍCULA - CAJA CON BLUE BOX
Italian: NORVIR COMPRESSE RIVESTITE CON FILM ASTUCCIO CON BLUE BOX
Spanish: Descenso del nivel de ritonavir Preparados a base de especies vegetales medicinales
Italian: Diminuzione dei livelli di Ritonavir Prodotti a base di piante medicinali
Spanish: Es importante que los comprimidos de Norvir se traguen enteros y no se mastiquen, rompan o machaquen.
Italian: È importante che le compresse di Norvir siano ingoiate intere e non masticate, divise o frantumate.
Spanish: La administración de una dosis de 100 mg de ritonavir polvo para suspensión oral junto con una comida con contenido graso medio (617 kcal, 29 % calorías de origen graso) se asoció con una reducción media de 23 y 39% en la AUCinf y Cmax respectivamente, en comparación con la administración en ayunas.
Italian: La somministrazione di una dose singola da 100 mg di Norvir polvere per sospensione orale con un pasto moderatamente grasso (617 kcal, 29% delle calorie dai grassi) era associata ad un decremento medio di AUCinf e Cmax di ritonavir rispettivamente del 23% e del 39% , rispetto all'assunzione a digiuno.
Spanish: Los estudios de distribución tisular con ritonavir marcado con
Italian: Gli studi di distribuzione tissutale con ritonavir-C
Spanish: En base a un grupo de control paralelo
Italian: In base ad un confronto con un gruppo parallelo
Spanish: Se han notificado interacciones medicamentosas mortales y potencialmente mortales en pacientes tratados con colchicina y con potentes inhibidores de CYP3A, como ritonavir (ver las secciones 4.3 y 4.5).
Italian: Sono state riportate reazioni da interazione farmacologica potenzialmente fatali e ad esito fatale in pazienti in trattamento con colchicina e forti inibitori del CYP3A come il ritonavir (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
Spanish: Cuando se administre ritonavir a dosis bajas o terapéuticas, deberán considerarse métodos anticonceptivos barrera u otros medicamentos anticonceptivos no hormonales porque es probable que cuando se coadministre ritonavir con anticonceptivos que contienen estradiol, disminuya su efecto y cambie el perfil del sangrado uterino.
Italian: Nel caso in cui ritonavir venga somministrato alle dosi terapeutiche o a basse dosi, si deve ricorrere ad anticoncezionali barriera o ad altri metodi contraccettivi non ormonali in quanto è probabile che ritonavir riduca il loro effetto ed alteri il profilo emorragico uterino nel caso in cui venga co-somministrato a contraccettivi contenenti estradiolo.
Spanish: • Deseche los restos de la mezcla que puedan haber quedado en el vasito.
Italian: • Eliminare qualsiasi miscela rimanente nel bicchiere dosatore per la miscelazione.
Spanish: • periodos anormalmente pesados
Italian: • ciclo mestruale atipicamente abbondante
Spanish: En pacientes sin tratamiento TAR previos, iniciar el tratamiento con saquinavir 500 mg dos veces al día junto con ritonavir 100 mg dos veces al día durante los 7 primeros días, después saquinavir 1000 mg dos veces al día junto con ritonavir 100 mg dos veces al día.
Italian: In pazienti ART-naïve il trattamento deve iniziare con saquinavir 500 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno per i primi 7 giorni, quindi saquinavir 1000 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno.
Spanish: Para más información, los médicos deben consultar la ficha técnica de tipranavir.
Italian: Per ulteriori informazioni in merito, i medici devono fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di tipranavir.
Spanish: En un ensayo clínico abierto finalizado en 1998 en niños infectados por VIH clínicamente estables, hubo una diferencia significativa (p = 0,03) en los niveles detectables de ARN en favor del régimen triple (ritonavir, zidovudina y lamivudina), después de 48 semanas de tratamiento.
Italian: In uno studio clinico concluso nel 1998, aperto su bambini infetti da HIV, in condizioni cliniche stabili, dopo 48 settimane di trattamento, c'è stata una differenza significativa (p = 0,03) nei livelli di RNA rilevabili a favore di un triplo regime (ritonavir, zidovudina e lamivudina) .
Spanish: La administración concomitante de lurasidona está contraindicada (ver sección 4.3).
Italian: La concomitante somministrazione di lurasidone è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Spanish: Haloperidol, risperidona, tioridazina
Italian: Aloperidolo, risperidone, tioridazina
Spanish: No se recomienda la administración conjunta de vorapaxar con Norvir (ver sección 4.4 y consultar la ficha técnica de vorapaxar).
Italian: La co-somministrazione di vorapaxar con Norvir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di vorapaxar).
Spanish: ↑ 4,7-veces
Italian: ↑ 4.7 volte
Spanish: Se debe iniciar el tratamiento con 300 mg (3 sobres) dos veces al día durante 3 días, aumentando a incrementos de 100 mg (un sobre) dos veces al día, hasta alcanzar la dosis de 600 mg dos veces al día, en un periodo no superior a 14 días.
Italian: Il trattamento deve essere iniziato con 300 mg (3 comprese) due volte al giorno per un periodo di 3 giorni ed incrementato di 100 mg (1 compresa) due volte al giorno fino a 600 mg due volte al giorno in un periodo di tempo non superiore a 14 giorni.
Spanish: Uso de Norvir con otros medicamentos
Italian: Altri medicinali e Norvir
Spanish: Las concentraciones séricas pueden aumentar debido a la inhibición de P-gp, BCRP y OATP1B por ritonavir.
Italian: Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell'inibizione della glicoproteina-P, del BCRP e del OATP1B da parte di ritonavir.
Spanish: El sabor amargo que deja Norvir polvo para suspensión oral puede enmascararse tomando mantequilla de cacahuete, crema de chocolate y avellanas o sirope de grosellas negras inmediatamente después de la administración de la dosis.
Italian: Il retrogusto amaro della polvere per sospensione orale di Norvir può essere ridotto se viene preso immediatamente dopo l'assunzione di burro di noccioline, cioccolato alle nocciole spalmabile oppure sciroppo di ribes.
Spanish: Los inhibidores de la bomba de protones y los antagonistas de los receptores de histamina 2 (p. ej. omeprazol o ranitidina) pueden reducir las concentraciones de los inhibidores de la proteasa cuando se administran de forma conjunta con ritonavir.
Italian: Gli inibitori di pompa protonica e gli antagonisti del recettore H2 (ad es. omeprazolo o ranitidina) potrebbero diminuire le concentrazioni di inibitori della proteasi co-somministati.
Spanish: No se recomienda la administración conjunta de riociguat con Norvir (ver sección 4.4 y consultar la ficha técnica de riociguat).
Italian: La co-somministrazione di riociguat con Norvir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di riociguat).
Spanish: No se debe administrar Ritonavir como potenciador farmacocinético ni como agente antirretroviral en pacientes con la función hepática descompensada.
Italian: Ritonavir non deve essere somministrato come potenziatore farmacocinetico o come ART ai pazienti affetti da malattia epatica scompensata.
Spanish: Ritonavir inhibe el CYP3A4 y por lo tanto se espera un aumento en las concentraciones plasmáticas de salmeterol.
Italian: Ritonavir inibisce CYP3A4 e come risultato è previsto un aumento marcato delle concentrazioni plasmatiche di salmeterolo.
Spanish: Inhibidores de la Proteasa del VHC
Italian: HCV Inibitori della Proteasi
Spanish: En pacientes que recibieron ritonavir con propionato de fluticasona inhalado o intranasal Se han notificado efectos sistémicos de los corticoesteroides que incluyeron síndrome de Cushing y supresión suprarrenal (se registró un descenso de un 86% en los niveles plasmáticos de cortisol en el estudio anterior); también pueden aparecer efectos similares con otros corticoesteroides metabolizados por CYP3A, ej.
Italian: Nei pazienti sottoposti a terapia a base di ritonavir co-somministratocon fluticasone proprionato inalato o nebulizzato sotto forma di spray nasale, è stata segnalata la comparsa di effetti sistemici da corticosteroidi tra cui la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica (è stato notato che i livelli plasmatici di cortisolo hanno subito, nel corso dello studio effettuato, una diminuzione dell' 86%); potrebbero verificarsi effetti simili anche nel caso in cui si usino altri corticosteroidi metabolizzati dal CYP3A, come ad esempio, budesonide e triamcinolone.
Spanish: 30 comprimidos recubiertos con película 60 comprimidos recubiertos con película
Italian: 30 comprese rivestite con film 60 comprese rivestite con film
Spanish: Paso 5.
Italian: Step 5.
Spanish: Los perfiles de interacción de los inhibidores de la proteasa coadministrados con dosis bajas de ritonavir, dependen del inhibidor de la proteasa VIH coadministrado en concreto.
Italian: I profili di interazione degli inibitori della proteasi di HIV, somministrati in associazione a ritonavir a basse dosi dipendono dall'inibitore della proteasi specifico co-somministrato.
Spanish: Si está indicado el tratamiento con Inhibidores de la HMG-Co A reductasa, se recomienda el uso de pravastatina o fluvastatina (ver sección 4.5).
Italian: Nei casi in cui sia necessario intraprendere una terapia con inibitori dell'HMG-CoA -reduttasi, si raccomanda l'utilizzo di pravastatina o fluvastatina (vedere paragrafo 4.5).
Spanish: Como ritonavir se metaboliza principalmente en el hígado, se debe tener especial cuidado cuando se administre como potenciador farmacocinético a pacientes con insuficiencia renal dependiendo del inhibidor de proteasa específico que se le administre de forma conjunta.
Italian: Poiché ritonavir viene principalmente metabolizzato a livello epatico, potrebbe essere appropriato utilizzare con estrema cautela ritonavir come potenziatore farmacocinetico nei pazienti affetti da insufficienza renale, a seconda dello specifico inibitore della proteasi insieme al quale viene co-somministrato.
Spanish: Al inicio de la terapia antirretroviral combinada (TARC), en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas.
Italian: In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria severa al momento dell'inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali.
Spanish: Se han notificado fallo renal, insuficiencia renal, elevación de creatinina, hipofosfatemia y tubulopatía proximal (incluyendo síndrome de Fanconi) con el uso de tenofovir disoproxil fumarato (DF) en la práctica clínica (ver sección 4.8).
Italian: Con l'uso di tenofovir disoproxil fumarato (DF) nella pratica clinica sono stati riportati insufficienza renale, danno renale, creatinina elevata, ipofosfatemia e tubulopatia prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi) (vedere paragrafo 4.8).