FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
English: If rash worsens or does not improve within 2 weeks with treatment, binimetinib should be withheld until improved to Grade 0 or 1 and then resumed at the same dose if first occurrence or resumed at a reduced dose if recurrent Grade2.
Swedish: Om utslagen förvärras eller inte förbättras inom 2 veckor med behandling ska uppehåll göras med binimetinib tills grad 0 eller 1 uppnåtts.
English: Table 2: Recommended dose modifications for binimetinib (used in combination with encorafenib) for other adverse reactions
Swedish: Tabell 2: Rekommenderade dosjusteringar för binimetinib (använt i kombination med enkorafenib) vid andra biverkningar Biverkningens svårighetsgrad
English: Effect of transporters on binimetinib
Swedish: Effekten av transportproteiner på binimetinib
English: Colitisg
Swedish: Kolitg
English: Dermatologic reactions Dermatologic reactions may occur when binimetinib is used in combination with encorafenib.
Swedish: Hudreaktioner Hudreaktioner kan förekomma när binimetinib används i kombination med enkorafanib.
English: In the pooled Combo 450 population, diarrhoea was observed in 38 % (104/274) of patients and was Grade 3 or 4 in 3.3 % (9/274) of patients.
Swedish: I den poolade Combo 450 populationen observerades diarré hos 38 % (104/274) av patienterna och var av grad 3 eller 4 hos 3,3 % (9/274) av patienterna.
English: • First occurrence of Grade 3 adverse reactions
Swedish: • Första händelsen av biverkning grad 3
English: Binimetinib pharmacokinetics have been shown to be approximately dose-linear.
Swedish: Binimetinib har en ungefär doslinjär farmakokinetik.
English: The median time to first occurrence of LVD (any grade) was 4.4 months (range 0.03 to 21.3 months) in patients who developed an LVEF below 50 %.
Swedish: Hos patienter som utvecklade LVEF under 50 % var mediantiden till den första LVD-händelsen (oavsett grad) 4,4 månader (mellan 0,03 och 21,3 månader).
English: The occurrence of Grade ≥ 3 haemorrhagic events should be managed with dose interruption, reduction or treatment discontinuation (see Table 2 in section 4.2) and as clinically indicated.
Swedish: Förekomsten av blödningar grad ≥ 3 ska hanteras genom behandlingsuppehåll, dosreduktion eller utsättning av behandlingen (se tabell 2 i avsnitt 4.2) och enligt klinisk indikation.
English: Panniculitis*
Swedish: Pannikulit*
English: In the pooled Combo 450 population, headache occurred in 21.5% (59/274) of patients including Grade 3 in 1.5% (4/274) of patients.
Swedish: I den poolade Combo 450 populationen inträffade huvudvärk hos 21,5 % (59/274) av patienterna och var av grad 3 hos 1,5 % (4/274) av patienterna.
English: HRa (95 % CI) (vs Enco 300) p value (stratified log-rank)b
Swedish: HR (95% CI) (vs Enco 300) p-värde (stratifierad log-rank)
English: The management of adverse reactions may require dose reduction, temporary interruption or treatment discontinuation (see below, Table 1 and Table 2).
Swedish: För att hantera biverkningar kan dosen behöva sänkas, behandlingen avbrytas tillfälligt eller sättas ut helt (se nedan, tabell 1 och tabell 2).
English: Haemorrhages, including major haemorrhagic events, can occur when binimetinib is administered (see section 4.8).
Swedish: Blödningar, inklusive kraftiga blödningshändelser, kan inträffa när binimetinib administreras (se avsnitt 4.8).
English: • Grade 3 or 4 LVEF decrease or symptomatic left ventricular dysfunction (LVD)
Swedish: • Sänkt LVEF av grad 3 eller 4 eller symtomatisk vänsterkammardysfunktion
English: Table 1: Recommended dose modifications for binimetinib (used in combination with encorafenib) for selected adverse reaction Severity of adverse reactiona
Swedish: Tabell 1 Rekommenderade dosjusteringar för binimetinib (använt i kombination med enkorafenib) vid utvalda biverkningar Biverkningens svårighetsgrada
English: Abdominal pain was reported in 27.4 % (75/274) of patients and was Grade 3 in 2.6 % (7/274) patients.
Swedish: Buksmärtor rapporterades hos 27,4 % (75/274) av patienterna och var av grad 3 hos 2,2 % (6/274).
English: • Binimetinib should be permanently discontinued.
Swedish: • Binimetinib ska sättas ut permanent.
English: Therefore, the extent of drug interactions mediated by UGT1A1 is minimal, and unlikely clinically relevant; however, as this has not been evaluated in a formal clinical study, UGT1A1 inducers or inhibitors should be administered with caution.
Swedish: Omfattningen av läkemedelsinteraktioner medierade av UGT1A1 är därför minimal och sannolikt utan klinisk relevans.
English: • If not resolved within 4 weeks, binimetinib should be permanently discontinued.
Swedish: • Om tillståndet inte återgått inom 4 veckor ska binimetinib sättas ut permanent.
English: Rash led to treatment discontinuation in 0.4 % (1/274) of patients and to dose interruption or dose modification in 1.1 % (3/274) of patients.
Swedish: Utslag ledde till behandlingsutsättning hos 0,4 % (1/274) av patienterna och till behandlingsuppehåll eller dosjustering hos 1,1 % (3/274) av patienterna.
English: • an herbal treatment for depression: St. John's wort
Swedish: • (Traditionella) växtbaserade läkemedel mot nedstämdhet: Johannesört
English: Skin papilloma*
Swedish: Hudpapillom*
English: The occurrence of symptomatic RPED can be managed with treatment interruption, dose reduction or with treatment discontinuation (see Table 1 in section 4.2).
Swedish: Symtomatisk RPED kan hanteras genom tillfälligt behandlingsuppehåll, dosreduktion eller permanent utsättning av behandlingen (se tabell 1 avsnitt 4.2).
English: Heart problems: Mektovi can affect how well your heart works (left ventricular ejection fraction decrease); signs and symptoms can include:
Swedish: Hjärtproblem: Mektovi kan påverka hur väl ditt hjärta fungerar(minska vänsterkammarens ejektionsfraktion).
English: Blood clots: Mektovi may cause blood clots (venous thromboembolism including pulmonary embolism); signs and symptoms can include:
Swedish: Blodproppar: Mektovi kan orsaka blodproppar (venös tromboembolism och lungemboli).
English: Basal cell carcinoma*
Swedish: Basalcellscarcinom*
English: Vomiting occurred in 28.1 % (77/274) of patients with Grade 3 or 4 reported in 2.2 % (6/274) of patients.
Swedish: Kräkningar inträffade hos 28,1 % (77/274) av patienterna och var av grad 3 eller 4 hos 2,2 % (6/274).
English: Haemorrhagic events led to discontinuation of treatment in 1.1 % (3/274) of patients.
Swedish: Blödningshändelser ledde till utsättning av behandlingen hos 1,1 % (3/274) av patienterna.
English: If you take more tablets than you should, contact your doctor, pharmacist or nurse straightaway.
Swedish: Om du har tagit för många tabletter, kontakta läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska omedelbart.
English: Mektovi is not recommended while breast-feeding.
Swedish: Mektovi rekommenderas inte under amning.
English: • First occurrence of Grade 4 adverse reactions
Swedish: • Första biverkningshändelsen av grad 4
English: Facial paresis was reported when binimetinib was used in combination with encorafenib (see section 4.8 of encorafenib SmPC).
Swedish: Ansiktspares rapporterades när binimetinib användes i kombination med enkorafenib (se avsnitt 4.8 i produktresumén för enkorafenib).
English: • eye pain, swelling or redness
Swedish: • smärta i ögat, svullnad eller rodnad.
English: In the pooled Combo 450 population, rash occurred in 19.7 % (54/274) of patients.
Swedish: I den poolade Combo 450 mg populationen förekom hudutslag hos 19,7 % (54/274) av patienterna.
English: HRa (95 % CI) (vs Vem) p-value (stratified log-rank) HRa (95 % CI) (vs. Enco 300) p-value (stratified log-rank)
Swedish: HRa (95 % CI) (vs. Vem) Nominellt p-värde HRa (95 % CI) (vs Enco 300) p-värde (stratifierat logrank)b
English: Photosensitivity*
Swedish: Ljuskänslighet*
English: Overall response rate, n (%) (95 % CI)
Swedish: Total responsfrekvens, n (%) 121 (63,0) (95 % CI)
English: Cutaneous squamous cell carcinomaa
Swedish: Kutan skivepitelcarcinoma
English: Common (may affect up to 1 in 10 people) - some types of skin tumours such as skin papilloma and basal cell carcinoma - allergic reaction that may include swelling of the face and difficulty breathing - changes in the way things taste - inflammation of the eye (uveitis) - inflammation of the colon (colitis) - redness, chapping or cracking of the skin - inflammation of the fatty layer under the skin, symptoms include tender skin nodules - skin rash with a flat discoloured area or raised bumps like acne (dermatitis acneiform) - redness, skin peeling or blisters on hand and feet (palmar plantar erythrodysesthesia or hand and foot syndrome) - kidney failure - abnormal kidney test results (creatinine elevations) - abnormal blood test results for liver function (blood alkaline phosphatase) - abnormal blood test results for pancreas function (amylase, lipase) - increased skin sensitivity to sunlight
Swedish: Vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 10 personer) - vissa typer av hudtumörer såsom hudpapillom och basalcellscarcinom - allergisk reaktion som kan innefatta svullnad i ansiktet och andningssvårigheter - förändrad smakkänsla - inflammation i ögat (uveit) - inflammation i tjocktarmen (kolit) - rodnad eller sprucken hud - inflammation i fettlagret under huden, symtom kan vara ömmande knutor i huden - hudutslag med platta missfärgade områden eller upphöjda knutor som påminner om akne
English: Most events were mild, with Grade 3 or 4 events reported in 0.7 % (2/274) of patients.
Swedish: Biverkningar av grad 3 eller 4 rapporterades hos 0,7 % (2/274) av patienterna.
English: Binimetinib should be withheld until improved to Grade 0 or 1 and resumed at the same dose if first occurrence or resumed at a reduced dose if recurrent Grade 3.
Swedish: Återuppta samma dos om det var den första händelsen eller reducerad dos om det var en återkommande grad 3-biverkning.
English: Uveitis*
Swedish: Uveit*
English: Liver laboratory abnormalities should be managed with dose interruption, reduction or treatment discontinuation (see Table 1 in section 4.2).
Swedish: Avvikande levervärden ska hanteras genom behandlingsuppehåll, dosreduktion eller utsättning av behandlingen (se tabell 1 i avsnitt 4.2).
English: Binimetinib should be permanently discontinued.
Swedish: Binimetinib ska sättas ut permanent.
English: Gamma-glutamyl transferase increased*
Swedish: Förhöjt gammaglutamyltransferas*
English: • feeling dizzy, tired or lightheaded
Swedish: • yrsel, trötthet eller ostadighetskänsla
English: Visual impairment*
Swedish: Njursvikt*
English: In Study CMEK162B2301-Part 2, in the Combo 300 arm, RPED was observed in 12.5% (32/257) of patients with 0.4% (1/257) Grade 4 event.
Swedish: I Combo 300-armen i studie CMEK162B2301-del 2 observerades RPED hos 12,5 % (32/257) av patienterna varav 0,4 % (1/257) av grad 4.
English: In Study CMEK162B2301-Part 2, in the Combo 300 arm, anaemia was observed in 9.7% (25/257) of patients with Grade 3-4 reported in 2.7% (7/257) patients.
Swedish: I Combo 300-armen i studie CMEK162B2301-del 2observerades anemi hos 9,7 % (25/257) av patienterna och var av grad 3-4 hos 2,7 % (7/257) av patienterna.
English: • If improved to Grade 0 or 1 or baseline levels, binimetinib should be resumed at a reduced dose level, or
Swedish: • Vid förbättring till grad 0 eller 1 eller baslinjevärdena, ska behandlingen återupptas med reducerad dos, eller
English: CK elevation and rhabdomyolysis
Swedish: Förhöjt kreatinfosfokinas (CK) och rabdomyolys
English: Constipation
Swedish: Överkänslighetb
English: Fatal gastric ulcer haemorrhage with multiple organ failure as a concurrent cause of death, occurred in one patient.
Swedish: En patient drabbades av fatalt blödande magsår med samtidig multiorgansvikt och avled .
English: In Study CMEK162B2301-Part 2, in the Combo 300 arm, fatigue was observed in 33.5% (86/257) of patients with 1.6% (4/257) Grade 3-4 events.
Swedish: I Combo 300-armen i studie CMEK162B2301-del 2observerades trötthet hos 33,5 % (86/257) av patienterna och var av grad 3-4 hos 1,6 % (4/257) av patienterna.
English: Left ventricular dysfunction
Swedish: Vänsterkammardysfunktiond
English: Binimetinib should be resumed at a reduced dose if all of the following are present within 4 weeks: o LVEF is at or above the LLN o Absolute decrease from baseline is 10 % or less.
Swedish: Behandlingen med binimetinib ska återupptas med reducerad dos om allt av följande inträffar inom 4 veckor:
English: HRa (95 % CI) (vs. Vem) Nominal p-value
Swedish: HRa (95 % CI) (vs. Vem) p-värde (stratifierat logrank)b
English: Adverse reaction
Swedish: Responsduration
English: Dizziness*
Swedish: Synnedsättning*
English: Erythema*
Swedish: Utslag*
English: If you take more Mektovi than you should
Swedish: Om du har tagit för stor mängd av Mektovi
English: carbamazepine
Swedish: B. BIPACKSEDEL
English: Cut-off date: 19 May 2016
Swedish: Sista datum för datainsamling: 19 maj 2016 PFS (primär analys)
English: If you miss a dose of Mektovi, take it as soon as you remember.
Swedish: Det är viktigt att du tar Mektovi så länge som läkaren har ordinerat.
English: Binimetinib should be maintained.
Swedish: Behandling med binimetinib bör fortsätta.
English: Or, binimetinib should be permanently discontinued.
Swedish: Alternativt, ska binimetinib sättas ut permanent.
English: Blood creatinine elevation and renal failure occurred when binimetinib was used in combination with encorafenib (see section 4.8 of encorafenib SmPC).
Swedish: Förhöjt blodkreatininvärde och njursvikt inträffade när binimetinib användes i kombination med enkorafenib.
English: In the pooled Combo 450 population, anaemia was reported in 19.7 % (54/274) of patients; 4.7 % (13/274) of patients had Grade 3 or 4.
Swedish: I den poolade Combo 450 populationen rapporterades anemi hos 19,7 % (54/274) av patienterna.
English: Uveitis was also reported when binimetinib was used in combination with encorafenib (see section 4.8 of encorafenib SmPC).
Swedish: Uveit rapporterades också när binimetinib användes i kombination med enkorafenib.
English: Pruritus*
Swedish: Kräkningar*
English: Cardiac disorders
Swedish: Hjärtbiverkningar
English: The first dose is taken in the morning and the second dose in the evening around 12 hours later.
Swedish: Den första dosen tas på morgonen och den andra på kvällen ungefär 12 timmar senare.
English: Each dose can be taken with or without food, but Zelboraf should be taken in the same way day-to-day.
Swedish: Varje dos kan tas med eller utan mat, men Zelboraf ska tas på samma sätt varje dag.
English: Further information on Zelboraf can be found on the Agency's website: ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports.
Swedish: Mer information om Zelboraf finns på EMA:s webbplats ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports.
English: The recommended dose is 960 mg (four tablets) twice daily.
Swedish: Den rekommenderade dosen är 960 mg (fyra tabletter) två gånger dagligen.
English: What measures are being taken to ensure the safe and effective use of Zelboraf?
Swedish: Vad görs för att garantera säker och effektiv användning av Zelboraf?
English: Other information about Zelboraf
Swedish: Mer information om Zelboraf
English: What benefits of Zelboraf have been shown in studies?
Swedish: Vilka fördelar med Zelboraf har visats i studierna?
English: What is Zelboraf and what is it used for?
Swedish: Vad är Zelboraf och vad används det för?
English: Why is Zelboraf authorised in the EU?
Swedish: Varför är Zelboraf godkänt i EU?
English: Zelboraf is available as tablets (240 mg).
Swedish: Zelboraf finns som tabletter (240 mg).
English: The Agency considered the side effects to be manageable and included recommendations for doctors to help reduce the risks in the product information.
Swedish: Myndigheten fann biverkningarna hanterbara och inkluderade rekommendationer för läkare i produktinformationen för att hjälpa till att minska riskerna.
English: Side effects reported with Zelboraf are carefully evaluated and any necessary action taken to protect patients.
Swedish: Biverkningar som har rapporterats för Zelboraf utvärderas noggrant och nödvändiga åtgärder vidtas för att skydda patienter.
English: As for all medicines, data on the use of Zelboraf are continuously monitored.
Swedish: Liksom för alla läkemedel övervakas de vetenskapliga uppgifterna för Zelboraf kontinuerligt.
English: Treatment should be continued until the disease worsens or the side effects become too severe.
Swedish: Behandlingen ska pågå tills sjukdomen förvärras eller biverkningarna blir för svåra.
English: Zelboraf was shown to be effective at prolonging patients' lives and delaying the worsening of the disease.
Swedish: Zelboraf visade sig vara effektivt när det gäller att öka patienternas livslängd och fördröja sjukdomsförloppet.
English: The study showed that patients taking Zelboraf lived on average for 13.2 months compared with 9.9 months for patients on dacarbazine, and it took on average 5.3 months for the disease to worsen in the Zelboraf group compared with 1.6 months in the dacarbazine group.
Swedish: Studien visade att patienter som fick Zelboraf levde i genomsnitt 13,2 månader jämfört med 9,6 månader för patienter som fick dakarbazin, och att det i genomsnitt tog 5,3 månader innan sjukdomen förvärrades i Zelboraf-gruppen jämfört med 1,6 månader i dakarbazin-gruppen.
English: Zelboraf received a marketing authorisation valid throughout the EU on 17 February 2012.
Swedish: Den 17 februari 2012 beviljades Zelboraf godkännande för försäljning som gäller i hela EU.
English: The European Medicines Agency decided that Zelboraf's benefits are greater than its risks and it can be authorised for use in the EU.
Swedish: Europeiska läkemedelsmyndigheten fann att fördelarna med Zelboraf är större än riskerna och att Zelboraf skulle godkännas för försäljning i EU.
English: An overview of Zelboraf and why it is authorised in the EU
Swedish: Sammanfattning av Zelboraf och varför det är godkänt inom EU
English: Zelboraf contains the active substance vemurafenib.
Swedish: Zelboraf innehåller den aktiva substansen vemurafenib.
English: Recommendations and precautions to be followed by healthcare professionals and patients for the safe and effective use of Zelboraf have been included in the summary of product characteristics and the package leaflet.
Swedish: Rekommendationer och försiktighetsåtgärder som hälso- och sjukvårdpersonal och patienter ska iaktta för säker och effektiv användning av Zelboraf har tagits med i produktresumén och bipacksedeln.
English: Zelboraf can only be obtained with a prescription and treatment should be started and supervised by a specialist doctor experienced in treating cancer.
Swedish: Zelboraf är receptbelagt och behandlingen ska påbörjas och övervakas av en specialistläkare som har erfarenhet av att behandla cancer.
English: For more information about using Zelboraf, see the package leaflet or contact your doctor or pharmacist.
Swedish: För mer information om hur du använder Zelboraf, läs bipacksedeln eller tala med läkare eller apotekspersonal.
English: The most common side effects with Zelboraf (which may affect more than 3 in 10 patients) include arthralgia (joint pain), tiredness, rash, photosensitivity reaction (sunburn-like reactions following exposure to light), nausea and vomiting (feeling sick and being sick), alopecia (hair loss), diarrhoea, headache, pruritus (itching), skin papilloma (warts) and hyperkeratosis (thickening and toughening of the skin).
Swedish: Bland de vanligaste biverkningarna som orsakas av Zelboraf (kan uppträda hos fler än 3 av 10 patienter) noteras artralgi (ledvärk), trötthet, hudutslag, ljuskänslighetsreaktioner (solbränneliknande reaktioner efter exponering för ljus), illamående och kräkningar, alopeci (håravfall), diarré, huvudvärk, klåda, hudpapillom (vårtor) och hyperkeratos (förtjockningar och förhårdningar i huden).
English: What are the risks associated with Zelboraf?
Swedish: Vilka är riskerna med Zelboraf?
English: Zelboraf is only for patients whose melanoma tumour cells have a specific mutation (genetic change) called ‘BRAF V600'.
Swedish: Zelboraf ges endast till patienter vars melanomtumörceller har en särskild mutation (genetisk förändring) som kallas BRAF V600.
English: Zelboraf is a cancer medicine used to treat adults with melanoma (a type of skin cancer) that has spread to other parts of the body or cannot be surgically removed.
Swedish: Zelboraf är ett cancerläkemedel som används för att behandla vuxna med melanom (en typ av hudcancer) som har spridit sig till andra delar av kroppen eller som inte kan opereras bort.
English: The main measures of effectiveness were how long the patients lived (overall survival) and how long they lived without their disease getting worse (progression-free survival).
Swedish: Patienterna skulle få ett av läkemedlen tills sjukdomen förvärrades eller behandlingen blivit för giftig för dem. Huvudeffektmåtten var hur länge patienterna levde (total överlevnad) och hur länge de levde utan att sjukdomen förvärrades (progressionsfri överlevnad).
English: With regard to its risks, in the main study around half of the patients taking Zelboraf experienced a severe side effect and about one fifth developed cutaneous squamous cell carcinoma.
Swedish: När det gäller riskerna drabbades omkring hälften av patienterna som fick Zelboraf i huvudstudien av en allvarlig biverkning och omkring en femtedel utvecklade kutant skivepitelcarcinom.
English: For the full list of side effects and restrictions with Zelboraf, see the package leaflet.
Swedish: En fullständig förteckning över biverkningar och restriktioner för Zelboraf finns i bipacksedeln.
English: The most common serious side effects include another type of skin cancer called ‘cutaneous squamous cell carcinoma', which is commonly treated by local surgery, keratoacanthoma (benign skin tumour), rash, arthralgia and change in liver test results (increased gamma-glutamyltransferase [GGT]).
Swedish: Bland de vanligaste allvarliga biverkningarna noteras en annan typ av hudcancer som kallas kutant skivepitelcarcinom som vanligtvis behandlas med lokal kirurgi, keratoakantom (benign hudtumör), hudutslag, artralgi och förändrade levertestresultat (förhöjt gammaglutamyltransferas [GGT]).
English: Before starting treatment a test must be carried out to make sure that the patient's tumours have the BRAF V600 mutation.
Swedish: Innan behandlingen påbörjas måste patienterna genomgå ett test som bekräftar att deras tumörceller har BRAF V600-mutationen.
English: The Agency noted that Zelboraf had been convincingly shown to improve overall survival and to delay the worsening of ‘BRAF V600 positive' melanoma which has spread or cannot be surgically removed.
Swedish: Myndigheten noterade att Zelboraf på ett övertygande sätt har visat sig förbättra den totala överlevnaden och fördröja sjukdomsförloppet för BRAF V600mutationspositiva melanom som har spridit sig eller inte kan opereras bort.
English: Zelboraf was compared with the cancer medicine dacarbazine in a main study involving 675 patients with melanoma containing the BRAF V600 mutation whose tumours had spread or could not be surgically removed.
Swedish: Zelboraf jämfördes med cancerläkemedlet dakarbazin i en huvudstudie på 675 patienter med melanom som innehöll BRAF V600-mutationen vars tumörer hade spridit sig eller inte kunde opereras bort.
English: By blocking the action of the abnormal BRAF, Zelboraf helps to slow down the growth and spread of the cancer.
Swedish: Genom att blockera det onormala BRAF-proteinets effekt hjälper Zelboraf till att hämma cancerns tillväxt och spridning.
English: In melanoma tumours with the BRAF V600 mutation, an abnormal form of BRAF is present which plays a role in the development of the cancer by allowing uncontrolled division of the tumour cells.
Swedish: I melanomtumörer med BRAF V600-mutationen finns det en onormal form av BRAF som bidrar till cancerns utveckling genom att den gör det möjligt för tumörcellerna att dela sig okontrollerat.
English: How is Zelboraf used?
Swedish: Hur används Zelboraf?
English: The active substance in Zelboraf, vemurafenib, is an inhibitor of BRAF, a protein involved in stimulating cell division.
Swedish: Den aktiva substansen i Zelboraf, vemurafenib, är en BRAF-hämmare, dvs. den hämmar proteinet BRAF som medverkar till att stimulera celldelningen.