FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
Portuguese: Relativamente ao fundamento 3, o CHMP concluiu que a elevada taxa de abandono não é, per se, considerada como motivo suficiente para suspender a aprovação de uma opção de tratamento eficaz numa população com um risco CVS muito elevado mas, a nível da população, a baixa tolerabilidade resultante numa fraca adesão ao tratamento terá um impacto negativo na utilidade de um tratamento destinado a uma utilização a longo prazo/para toda a vida.
Dutch: Met betrekking tot reden 3 concludeerde het CHMP dat het hoge percentage patiënten dat de behandeling beëindigde niet per se wordt beschouwd als voldoende reden om de goedkeuring van een effectieve behandelmogelijkheid in een populatie met een zeer hoog cardiovasculair risico niet te verlenen, maar op populatieniveau zal de lage verdraagbaarheid met als gevolg een lage therapietrouw een negatief effect hebben op de bruikbaarheid van een behandeling die bedoeld is voor langdurig/levenslang gebruik.
Portuguese: Cerca de 70 % dos doentes dos grupos de mipomersen dos ensaios essenciais apresentavam pelo menos uma diminuição de 15 % dos níveis de LDL-C, desde o nível inicial até ao PET, em comparação com cerca de 20 % nos grupos do placebo.
Dutch: In de hoofdonderzoeken trad bij ongeveer 70% van de patiënten in de mipomersengroepen een daling van het LDL-C-gehalte op van minstens 15% ten opzichte van de uitgangswaarde tot het PET terwijl dit in de placebogroepen bij ongeveer 20% van de patiënten het geval was.
Portuguese: • Fundamento 2 do CHMP: mantêm-se incertezas relativamente aos efeitos do mipomersen no resultado cardiovascular a longo prazo.
Dutch: • Reden 2 van het CHMP: er blijven onzekerheden bestaan over het effect van mipomersen op de cardiovasculaire uitkomst op lange termijn.
Portuguese: Durante 2 anos de tratamento (no máximo), praticamente 50 % (18/38) destes doentes com HoFH abandonou o tratamento devido a acontecimentos adversos, essencialmente por causa de reações no local da injeção (RLI), sintomas do tipo gripal (STG) e aumentos das enzimas hepáticas.
Dutch: Binnen (maximaal) twee jaar behandeling beëindigde bijna 50% (18/38) van deze HoFH-patiënten de behandeling wegens bijwerkingen, vooral in verband met reacties op de injectieplaats, griepachtige symptomen en leverenzymstijgingen.
Portuguese: Dos 22 doentes no grupo do mipomersen com níveis de ALT ≥ 3 x LSN, 19 apresentaram diminuições dos níveis de ALT inferiores a 3 x LSN durante o tratamento continuado.
Dutch: Bij 19 van de 22 patiënten in de mipomersengroep met een ALT-spiegel ≥ 3 x ULN trad een verlaging van de ALT-spiegel op tot onder 3 x ULN tijdens de voortgezette behandeling.
Portuguese: A relação benefício-risco a longo prazo do mipomersen permanece por determinar, mesmo que a indicação se restrinja a doentes com HoFH.
Dutch: de baten-risicoverhouding van mipomersen is op lange termijn nog niet vastgesteld, ook al is de indicatie beperkt tot patiënten met HoFH.
Portuguese: Ainda que alguns doentes possam abandonar o tratamento, prevê-se que os doentes que o recebam durante mais tempo beneficiem de reduções substanciais do LDL-C.
Dutch: Sommige patiënten zullen de behandeling mogelijk beëindigen, maar bij de patiënten die de behandeling op lange termijn voortzetten zal naar verwachting een aanzienlijke LDL-C-verlaging optreden.
Portuguese: Por conseguinte, a inexistência de adjudicação predefinida de acontecimentos CVS é claramente uma deficiência e, caso se observe uma diferença marcada a nível dos acontecimentos CVS, tal pode gerar uma preocupação, apesar da base de dados de reduzidas dimensões.
Dutch: Het ontbreken van een vooraf gedefinieerde beoordeling van cardiovasculaire complicaties is derhalve duidelijk een tekortkoming en als er een opvallend verschil in cardiovasculaire complicaties wordt waargenomen, kan dit een reden tot bezorgdheid zijn ook al is er sprake van een kleine gegevensbank.
Portuguese: O tratamento com o mipomersen pode causar aumentos das enzimas hepáticas e esteatose hepática, o que pode induzir a ocorrência de esteatohepatite.
Dutch: De behandeling met mipomersen kan leverenzymstijgingen en leversteatose veroorzaken en dat kan steatohepatitis induceren.
Portuguese: Em 14 (5,4 %) destes doentes, o tratamento com o mipomersen foi descontinuado (os critérios de interrupção foram ≥8 x LSN para AST/ALT numa ocasião, ≥5 x LSN para AST/ALT ao longo de 7 dias ou ≥3 x LSN para AST/ALT e bilirrubina elevada).
Dutch: Voor 14 (5,4%) van deze patiënten werd de toediening van mipomersen beëindigd (de regels voor beëindiging waren ≥8 x ULN voor AST/ALT in één geval, ≥5 x ULN voor AST/ALT over een periode van 7 dagen of ≥3 x ULN voor AST/ALT en verhoogde bilirubine).
Portuguese: Considerando que os abandonos se devem sobretudo a intolerância, é improvável que as taxas de retenção possam melhorar na prática clínica.
Dutch: Aangezien patiënten de behandeling vooral beëindigen wegens intolerantie, is het onwaarschijnlijk dat het retentiepercentage in de klinische praktijk hoger zal zijn.
Portuguese: Mantêm-se incertezas relativamente aos efeitos do mipomersen no resultado cardiovascular a longo prazo.
Dutch: Er blijven onzekerheden bestaan over het effect van mipomersen op de cardiovasculaire uitkomst op lange termijn.
Portuguese: Como a biopsia hepática não foi realizada de forma regular no programa de estudos com o mipomersen, não é claro se uma proporção pequena ou significativa de doentes com esteatose induzida pelo mipomersen apresentava também alterações inflamatórias e fibrose, ou seja, se poderá desenvolver esteatohepatite, a qual poderá não ser reversível após a descontinuação do tratamento.
Dutch: Aangezien er in het mipomersenonderzoeksprogramma geen herhaalde leverbiopsieën werden uitgevoerd, is het niet duidelijk of bij een klein of een significant percentage van de patiënten met door mipomersen geïnduceerde steatose ook inflammatoire veranderingen en fibrose optraden, met andere woorden of deze patiënten mogelijk steatohepatitis ontwikkelden, die mogelijk irreversibel is na beëindiging van de behandeling.
Portuguese: Ainda que as análises dos acontecimentos CVS tenham sido realizadas post-hoc, o desequilíbrio observado nos ensaios essenciais é preocupante.
Dutch: Ondanks het feit dat cardiovasculaire complicaties achteraf werden geanalyseerd, is de in de hoofdonderzoeken waargenomen disbalans een punt van zorg.
Portuguese: Não foi demonstrado qualquer efeito prejudicial do mipomersen sobre o risco CVS mas, considerando que os dados são demasiado limitados, o mesmo não pode ser excluído.
Dutch: Een schadelijk effect van mipomersen op het cardiovasculaire risico werd niet aangetoond, maar kan niet worden uitgesloten aangezien de gegevens te beperkt zijn.
Portuguese: Nos estudos agregados de fase 3, trinta e seis (13,8 %) doentes tratados com mipomersen apresentaram aumentos das ALT e AST em conformidade com as regras de monitorização/segurança definidas pelo protocolo para a química hepática.
Dutch: In de samengevoegde fase 3-onderzoeken trad bij 36 (13,8%) van de met mipomersen behandelde patiënten een verhoging van het ALT en AST op die overeenkwam met de in het protocol gedefinieerde controle- en veiligheidsregels voor leverchemie.
Portuguese: Não se pode tomar por garantido que se aplicam as extrapolações propostas, ou seja, que a redução de LDL observada nos doentes com HoFH, a partir dos níveis de LDL na extremidade superior da escala, se irá traduzir em reduções do risco CVS igualmente elevadas, conforme afirmado relativamente às vastas populações hiperlipidémicas tratadas com estatinas, com estados de saúde diferentes.
Dutch: Er kan niet als vanzelfsprekend worden aangenomen dat de voorgestelde extrapolaties van toepassing zijn, d.w.z. dat de waargenomen LDLverlaging bij HoFH-patiënten, beginnend bij het LDL-gehalte aan de bovenkant van de schaal, zich laat vertalen in een even grote verlaging van het cardiovasculaire risico, zoals wordt geclaimd voor brede hyperlipidemische populaties met verschillende gezondheidstoestanden die met statines worden behandeld.
Portuguese: No estudo de extensão aberto, o número de doentes com dados disponíveis no nível inicial e nas semanas 26, 52 e 72 é demasiado restrito para se chegar a conclusões sólidas relativamente aos efeitos a longo prazo do tratamento com o mipomersen na acumulação de gordura hepática.
Dutch: In het OLE-onderzoek is het aantal patiënten van wie gegevens beschikbaar zijn die zijn verkregen bij aanvang van de behandeling en in week 26, week 52 en week 72, te klein om duidelijke conclusies te kunnen trekken over de langetermijneffecten op de levervetophoping bij de behandeling met mipomersen.
Portuguese: No caso do estudo essencial nos doentes com HoFH (ISIS 301012-CS5), foram igualmente excluídos os doentes com um historial documentado de doença hepática, cirrose hepática ou esteatose hepática.
Dutch: In het geval van het hoofdonderzoek met HoFH-patiënten (ISIS 301012-CS5) werden patiënten met een gedocumenteerde voorgeschiedenis van leverziekte, levercirrose of leversteatose ook uitgesloten.
Portuguese: Ainda que tal doença hepática se possa desenvolver após o tratamento a longo prazo e, como tal, os doentes possam ter tido um benefício CVS, a hepatotoxicidade poderá também desenvolver-se como sequela dos aumentos das enzimas hepáticas após apenas um tratamento a curto prazo, mesmo se os doentes descontinuarem precocemente o tratamento.
Dutch: Hoewel een dergelijke leverziekte kan ontstaan na langdurige behandeling en patiënten mogelijk dus cardiovasculair voordeel hebben gehad, kan hepatotoxiciteit ook ontstaan als gevolg van leverenzymstijgingen na een slechts kortdurende behandeling, zelfs als patiënten de behandeling eerder beëindigen.
Portuguese: A questão crucial consiste em saber como identificar doentes com risco específico de lesões hepáticas a longo prazo e se a hepatotoxicidade persistente pode evoluir em alguns doentes cujas transaminases e fração aumentada da gordura hepática não regressam ao nível inicial após a descontinuação do tratamento com o mipomersen e que estão, por esse motivo, em risco de desenvolver doença hepática progressiva.
Dutch: De cruciale vraag is hoe kan worden vastgesteld welke patiënten een bepaald risico op langdurige leverschade lopen en of aanhoudende hepatotoxiciteit kan ontstaan bij sommige patiënten bij wie de transaminases en de verhoogde levervetfractie na beëindiging van de behandeling met mipomersen niet terugkeren naar de uitgangswaarde en die dus het risico lopen progressieve leverziekte te ontwikkelen.
Portuguese: Considerando que os abandonos se devem sobretudo a intolerância, é improvável que as taxas de retenção possam melhorar numa população menos selecionada na prática padrão;
Dutch: Aangezien patiënten de behandeling vooral beëindigen wegens intolerantie, is het onwaarschijnlijk dat het retentiepercentage in een minder geselecteerde populatie in de standaardpraktijk hoger zal zijn.
Portuguese: A taxa de abandono foi semelhante nos doentes com HoFH e na população total do estudo de extensão aberto CS6 (56 %).
Dutch: Het percentage HoFH-patiënten dat de behandeling beëindigde was vergelijkbaar met dat van de volledige populatie van OLE CS6 (56%).
Portuguese: Para o doente individual, o pior cenário possível poderá ser a impossibilidade de obter o potencial benefício do mipomersen em termos de morbilidade/mortalidade CVS reduzidas porque não consegue tolerar o tratamento a longo prazo, mas poderá ser prejudicado pela doença hepática progressiva resultante da esteatohepatite induzida pelo mipomersen.
Dutch: Voor individuele patiënten is het mogelijke worstcasescenario dat ze geen potentieel voordeel hebben van mipomersen in termen van verlaagde cardiovasculaire morbiditeit/mortaliteit omdat ze geen langdurige behandeling verdragen, maar dat er een progressieve leverziekte kan optreden als gevolg van door mipomersen geïnduceerde steatohepatitis.
Portuguese: Prevê-se que os benefícios das reduções induzidas pelo mipomersen no LDL-C nesta população, em grande risco de morte prematura, sejam grandes (potencialmente superiores a uma redução de 50 % do risco de doença cardíaca coronária (DCC), com base na meta-análise de diversos ensaios clínicos), ao contrário dos riscos conhecidos e hipotéticos do tratamento com o mipomersen.
Dutch: De voordelen van een door mipomersen geïnduceerde verlaging van LDL-C in deze populatie, die een groot risico op prematuur overlijden loopt, zijn naar verwachting groot (op basis van meta-analyse van meerdere klinische proeven een risicoverlaging van potentieel meer dan 50% voor coronaire hartziekte) in tegenstelling tot de bekende en hypothetische risico's van behandeling met mipomersen.
Portuguese: • As taxas de descontinuação do tratamento com o mipomersen (tomando em linha de conta a duração consentida de tratamento do doente) são semelhantes às observadas com as estatinas e outras terapêuticas hipolipemiantes e com outras terapêuticas injetáveis SC aprovadas que foram analisadas em estudos semelhantes a longo prazo, ainda que, devido à inexistência de um controlo por placebo no estudo de extensão a longo prazo, não seja possível avaliar a verdadeira taxa de adesão neste estudo.
Dutch: • Het percentage patiënten dat de behandeling met mipomersen beëindigde (rekening houdend met de behandelingsduur waarmee de patiënt had ingestemd) is vergelijkbaar met het percentage dat werd waargenomen bij statines en andere lipideverlagende behandelingen en bij andere goedgekeurde subcutaan injecteerbare behandelingen die in vergelijkbare langlopende studies werden onderzocht, hoewel de werkelijke therapietrouw in dit onderzoek niet kan worden beoordeeld doordat het langlopende extensieonderzoek niet placebogecontroleerd was.
Portuguese: Os estudos clínicos não foram planeados de forma prospetiva nem adjudicados para os resultados de segurança CVS, pelo que só é possível chegar a conclusões limitadas a partir dos dados apresentados.
Dutch: Klinische onderzoeken zijn niet prospectief gepland of beoordeeld met betrekking tot de cardiovasculaire veiligheidsuitkomsten zodat slechts beperkte conclusies kunnen worden getrokken uit de overgelegde gegevens.
Portuguese: Os potenciais efeitos negativos nos fatores de risco cardiovascular podem neutralizar o potencial efeito benéfico no resultado CV devido à redução do LDL-C.
Dutch: Het potentiële negatieve effect op cardiovasculaire risicofactoren doet het potentiële gunstige effect op de cardiovasculaire uitkomst wegens een daling van het LDL-C mogelijk teniet.
Portuguese: Além disso, no braço de placebo da população agregada dos ensaios de fase 2 e 3, incluindo doentes com um risco CVS ligeiramente mais baixo (em comparação com o risco CV muito elevado nos doentes com HoFH), observou-se um número mais elevado de MACE, mais uma vez indicando potencialmente que a ausência de MACE nos grupos de placebo dos estudos essenciais de pequena dimensão poderá ser um achado aleatório.
Dutch: Verder werd in de placeboarm van de samengevoegde populatie van de fase 2- en 3-onderzoeken, waaronder patiënten met een iets lager cardiovasculair risico (ten opzichte van het zeer hoge cardiovasculaire risico bij HoFH-patiënten) een groter aantal gevallen van MACE waargenomen, wat er opnieuw op wijst dat het ontbreken van MACE in de placeboarmen van de hoofdonderzoeken, die in het algemeen gering van omvang waren, mogelijk aan toeval kan worden toegeschreven.
Portuguese: O requerente apresentou um RCM e um PGR propostos atualizados, bem como o estudo de segurança pós-autorização (PASS), e acredita que o mipomersen seria uma opção terapêutica importante para ajudar a responder à falta de terapêuticas para doentes com HoFH.
Dutch: De aanvrager overlegde een bijgewerkt(e) voorgesteld(e) SPC en risicobeheerplan en de veiligheidsstudie na de toelating (PASS), en is van mening dat mipomersen als een belangrijke behandelmogelijkheid zou kunnen dienen om tegemoet te komen aan de significante onvervulde medische behoefte van patiënten met HoFH.
Portuguese: O CHMP constatou ainda que os peritos não ficaram tranquilizados com o facto de o mipomersen não ser ligado de forma conclusiva a lesões renais e CVS, tendo concluído que uma redução >50 % do risco de DCC aos 5 anos, conforme pretendido pelo requerente para o tratamento com o mipomersen, é puramente hipotética.
Dutch: Het CHMP merkte ook op dat de deskundigen er niet van overtuigd waren dat er geen verband bestaat tussen het gebruik van mipomersen enerzijds en nierrisico en cardiovasculair risico anderzijds, en concludeerde dat een verlaging van >50% van het risico op coronaire hartziekte over vijf jaar zoals de aanvrager verwacht voor de behandeling met mipomersen volledig hypothetisch is.
Portuguese: Mais importante ainda, a esteatose está, plausivelmente, correlacionada com o efeito nos níveis de colesterol, o que introduz uma dúvida adicional quanto à sustentabilidade a longo prazo desta terapêutica, sobretudo nos doentes em que o efeito benéfico no perfil lipídico é mais marcado.
Dutch: Bovendien bestaat er een aannemelijk verband tussen steatose en het effect op het cholesterolgehalte, waardoor het duurzame effect van deze behandeling nog meer in twijfel kan worden getrokken, vooral wanneer bij patiënten sprake is van een opvallend gunstig effect op het lipideprofiel.
Portuguese: Não existe um limiar conhecido no qual a esteatose hepática ou a fração de gordura hepática resultam em inflamação e doença hepática progressiva, o que dificulta a monitorização do início dos acontecimentos adversos relacionados com o fígado.
Dutch: Er is geen drempel bekend waarboven hepatische steatose of levervetfractie leidt tot ontstekingen en progressieve leverziekte, zodat moeilijk te controleren is wanneer er levergerelateerde bijwerkingen optreden.
Portuguese: Uma taxa de acontecimentos anual de 6 % foi efetivamente descrita para um parâmetro de avaliação final composto de enfarte do miocárdio não fatal e morte cardíaca, numa população comparável (Scandinavian-Simvastatin Survival Study Group, 1995, Lancet).
Dutch: Het percentage complicaties beschreven voor een samengesteld eindpunt voor niet-fataal hartinfarct en cardiale dood in een vergelijkbare populatie (Scandinavische studiegroep inzake overleving bij gebruik van simvastatine, 1995, Lancet) dat zich per jaar voordoet, is namelijk 6%.
Portuguese: Posição do CHMP relativamente ao fundamento 1
Dutch: CHMP-standpunt over reden 1
Portuguese: O mipomersen apresenta efeitos adversos no fígado e não podem ser excluídos outros mecanismos de lesão hepática para além da acumulação de gordura.
Dutch: Bij gebruik van mipomersen blijkt een ongunstig effect op de lever en andere mechanismen van leverschade naast vetophoping niet te kunnen worden uitgesloten.
Portuguese: Contudo, ainda que se reconheça que a redução das LDL pode fazer prever uma redução do risco CVS a longo prazo, a dimensão implícita de redução de 50 % do risco de DCC é especulativa.
Dutch: Hoewel men het erover eens is dat de LDL-verlaging een voorspellende waarde heeft voor een verlaging van het cardiovasculaire risico op lange termijn, is de gesuggereerde omvang van de verlaging van het risico op coronaire hartziekte van 50% speculatief.
Portuguese: Os estudos essenciais com o mipomersen não foram planeados de forma prospetiva nem adjudicados em termos de resultado de segurança CVS e, como tal, só foi possível chegar a conclusões limitadas a partir dos dados apresentados.
Dutch: De hoofdonderzoeken met mipomersen zijn niet prospectief gepland of beoordeeld met betrekking tot de cardiovasculaire veiligheidsuitkomst en derhalve kunnen er slechts beperkte conclusies worden getrokken uit de overgelegde gegevens.
Portuguese: Poderá ser de esperar uma taxa de acontecimentos semelhante ou até maior no caso dos MACE (incluindo enfarte agudo do miocárdio, AVC, angina de peito instável, intervenção coronária percutânea e cirurgia de bypass coronário) numa população de doentes como a incluída nos estudos essenciais de fase 3 (doentes com HoFH e HeFH grave).
Dutch: Voor MACE (waaronder acuut myocardinfarct, beroerte of CVA, instabiele angina, PCI en CABG) is een vergelijkbaar of nog hoger percentage complicaties te verwachten in een patiëntenpopulatie zoals die van de fase 3-hoofdonderzoeken (HoFH- en ernstige HeFH-patiënten).
Portuguese: Posição do CHMP relativamente ao fundamento 3
Dutch: CHMP-standpunt over reden 3
Portuguese: Posição do CHMP relativamente ao fundamento 2
Dutch: CHMP-standpunt over reden 2
Portuguese: Os potenciais efeitos negativos, sobretudo efeitos inflamatórios, reatividade imunológica e toxicidade renal (conforme demonstrado pela proteinúria), noutros fatores de risco cardiovascular poderão neutralizar o potencial efeito benéfico no resultado CVS que resulta da redução do LDL-C.
Dutch: Het potentiële negatieve effect, vooral het inflammatoire effect en de immunologische en renale toxiciteit (zoals blijkt uit proteïnurie), op andere cardiovasculaire risicofactoren doet mogelijk het potentiële gunstige effect op de cardiovasculaire uitkomst wegens een daling van het LDL-C teniet.
Portuguese: de forma relevante mas, a longo prazo, poderá induzir outras alterações nos fatores de risco CV passíveis de neutralizar tal efeito.
Dutch: Mipomersen verlaagt het LDL-gehalte op relevante wijze maar kan bij gebruik op lange termijn andere veranderingen met betrekking tot cardiovasculaire risicofactoren induceren die dit effect tenietdoen.
Portuguese: No estudo de extensão aberto, os doentes mostraram aumentos da ALT (18 %), aumentos da AST (16 %), aumentos das enzimas hepáticas (3 %), testes anormais da função hepática (2 %) e aumentos das transaminases (0,7 %).
Dutch: In het open-label extensieonderzoek trad bij patiënten een verhoging van het ALT (18%), een verhoging van het AST (16%), een leverenzymverhoging (3%), abnormale leverfunctietests (2%) en een transaminaseverhoging (0,7%) op. Bij 22 (15,6%) van de patiënten trad een verhoging van het ALT en AST op die overeenkwam met de in het protocol gedefinieerde controle- en veiligheidsregels voor leverchemie; bij 8 (5,7%) van deze patiënten werd de toediening van mipomersen beëindigd.
Portuguese: A elevada taxa de abandono global com o mipomersen decorridos 2 a 3 anos, mesmo na população restrita com HoFH, continua a ser uma preocupação, limitando assim gravemente o número de doentes que poderão obter um potencial benefício do seu efeito hipolipemiante.
Dutch: Het hoge percentage patiënten dat de behandeling met mipomersen na 2-3 jaar had beëindigd, zelfs in de beperkte HoFH-populatie, blijft een punt van zorg, waardoor het aantal patiënten dat mogelijk baat heeft bij het lipideverlagende effect van het middel, ernstig wordt beperkt.
Portuguese: Observou-se uma associação entre os maiores aumentos do teor de gordura hepática e as maiores reduções percentuais da apo B consistentes com o mecanismo de ação do mipomersen, o que sugere a existência de uma relação direta entre o grau do efeito hipolipemiante do mipomersen e o grau de esteatose, que o CHMP considera ser uma preocupação ainda não abordada de forma adequada.
Dutch: Dit wijst op een rechtstreeks verband tussen de omvang van het lipideverlagende effect van mipomersen en de mate van steatose, wat het CHMP beschouwt als een punt van zorg dat nog steeds niet afdoende is behandeld.
Portuguese: • Fundamento 3 do CHMP: a elevada taxa de abandono global com o mipomersen após 2 a 3 anos, inclusivamente na população restrita com HoFH, continua a ser uma preocupação importante, limitando assim gravemente o número de doentes que poderão obter um potencial benefício na sequência do seu efeito hipolipemiante.
Dutch: • Reden 3 van het CHMP: het hoge percentage patiënten dat de behandeling met mipomersen na 2-3 jaar had beëindigd, zelfs in de beperkte HoFH-populatie, met als gevolg dat het aantal patiënten dat mogelijk baat heeft bij het lipideverlagende effect van het middel, ernstig wordt beperkt, blijft een belangrijk punt van zorg.