FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
English: The Applicant, given the degree of overlap between the first two parts of the question [(i) and (ii)] combined its response to these.
Portuguese: Dada a sobreposição existente entre as duas primeiras partes da pergunta [(i) e (ii)], o Requerente apresentou uma resposta conjunta para (i) e (ii).
English: Secondary Analysis
Portuguese: Análise Secundária
English: Furthermore, the in vitro gastro-resistance and in vitro dissolution data presented and discussed in this response support bioequivalence conclusion.
Portuguese: Além disso, a gastro-resistência in vitro e os dados da dissolução in vitro apresentados e discutidos nesta resposta apoiam a conclusão de que existe bioequivalência.
English: The Applicant submitted analytical reports for the studies.
Portuguese: O Requerente submeteu relatórios analíticos referentes aos estudos.
English: This, in general, is achieved if the AUC derived from measurements is at least 80 % of the AUC extrapolated to infinity.
Portuguese: Em geral, isto consegue-se quando o valor de AUC derivado das medições corresponde a pelo menos 80 % do valor de AUC extrapolado ao infinito.
English: As such, the planned sampling schedule should provide an adequate estimation of the Cmax and should cover the plasma concentration time curve sufficiently to provide a reliable estimate of the extent of absorption.
Portuguese: Como tal, o esquema de amostragem planeado deverá proporcionar uma estimativa adequada da Cmax e deverá abranger a curva temporal da concentração plasmática durante um período suficiente para a elaboração de uma estimativa fiável da extensão da absorção.
English: The Applicant pointed out that in defined situations, as for pantoprazole, wider interval (75-133 %) for Cmax may be acceptable “if justified, addressing in particular any safety or efficacy concerns for patients switched between formulations”.
Portuguese: O Requerente salientou que, em situações específicas, como no caso do pantoprazol, poderão ser aceitáveis intervalos maiores (75 a 133 %) para a Cmax “caso se justifique, abordando em particular quaisquer preocupações relativas à segurança ou eficácia em doentes que mudem de formulação”.
English: Because different batches were used in the previous bioequivalence studies and in the confirmatory one, the Applicant presented comparative dissolution studies at pH 6 and 6.8 for these different batches.
Portuguese: Como foram utilizados lotes diferentes nos estudos de bioequivalência anteriores e no estudo de confirmação, o Requerente apresentou estudos de dissolução comparativos a pH 6 e 6,8 relativamente a estes diferentes lotes.
English: The CHMP considered the Applicant's response acceptable.
Portuguese: O CHMP considerou que a resposta do Requerente foi aceitável.
English: The wash-out phase was sufficiently long considering the short half-life of the compound.
Portuguese: A fase de eliminação foi suficientemente longa, tendo em conta a semi-vida curta do composto.
English: The Applicant submitted an additional validation study.
Portuguese: O Requerente submeteu um estudo adicional de validação.
English: No extrapolation or imputation has been used in the statistical analysis.
Portuguese: Na análise estatística não foi utilizada qualquer extrapolação ou imputação.
English: The Applicant answered that a less strict requirement may apply for pantoprazole and submitted a report on the expected clinical relevance of the delayed absorption of pantoprazole observed in the study 2009-2106.
Portuguese: O Requerente respondeu que, relativamente ao pantoprazol, talvez fosse aplicável um requisito menos estrito e submeteu um relatório sobre a relevância clínica prevista para o atraso da absorção do pantoprazol observado no estudo 2009-2106.
English: Pharmaceutical Form Route of administration
Portuguese: Dosagem Forma farmacêutica Via de administração
English: (ii) The results of the analyses of the data from the study and why the applicant considers they exclude a formulation difference under fed conditions.
Portuguese: (ii) Os resultados das análises dos dados obtidos no estudo e as razões pelas quais o requerente considera que esses resultados excluem uma diferença ao nível da formulação em condições de ingestão de alimentos.
English: It included the requested data about long-term stability of human plasma samples along with long-term stability data of stock solutions (749 days at -25°C) and auto-sampler stability (122.5 hours at 5°C).
Portuguese: Esse estudo incluía os dados solicitados referentes à estabilidade a longo prazo das amostras de plasma humano, bem como os dados sobre a estabilidade a longo prazo das soluções-mãe (749 dias a -25 °C) e a estabilidade do auto-amostrador (122,5 horas a 5 °C).
English: The Applicant justified the highly variable pharmacokinetics of pantoprazole, after food administration, referring to the biopharmaceutical classification system (BCS).
Portuguese: O Requerente justificou a farmacocinética extremamente variável do pantoprazol, após a administração de alimentos, referindo-se ao sistema de classificação biofarmacêutica (BCS).
English: Based on a terminal elimination half-life of approximately 1 hour, three times the half-life was considered sufficient to cover the elimination of 83 % of the drug, and five times the half-life was considered to allow for almost complete elimination.
Portuguese: Com base numa semi-vida de eliminação terminal de aproximadamente 1 hora, considerou-se que um valor três vezes superior à semi-vida era suficiente para garantir a eliminação de 83 % do fármaco, e que um valor cinco vezes superior à semi-vida garantia uma eliminação quase completa.
English: In this study, the AUC met the required acceptance interval for bioequivalence (80-125).
Portuguese: Neste estudo, a AUC satisfez o intervalo de aceitação necessário para a bioequivalência (80 a 125).
English: The evaluation of the lag-time showed clinically negligible differences regarding the delay of absorption of pantoprazole from the two preparations.
Portuguese: A avaliação do tempo de latência revelou diferenças clinicamente negligenciáveis no que respeita ao atraso da absorção do pantoprazol com as duas preparações.
English: There were laboratory abnormalities in the post-study laboratory evaluations for altogether 11 subjects.
Portuguese: Ocorreram anomalias laboratoriais nas avaliações realizadas em laboratório após o estudo relativamente a um total de 11 indivíduos.
English: The CHMP considered that the Applicant has complied with the requested response and submitted the data, along with additional data regarding stability of pantoprazole under different conditions.
Portuguese: O CHMP considerou que o Requerente cumpriu a resposta solicitada e submeteu os dados, juntamente com dados adicionais, referentes à estabilidade do pantoprazol em diferentes condições.
English: The design of this study was considered inappropriate with respect to the following: - sampling times (should have been at least 24 h) - protocol specifications regarding outliers, and the subsequent exclusion of the outliers.
Portuguese: A concepção deste estudo foi considerada inadequada no que respeita aos seguintes aspectos: - Tempos de amostragem (deveriam ter sido de pelo menos 24 h) - Especificações do protocolo relativas aos valores extremos e subsequente exclusão destes valores.
English: For Cmax the confidence interval is 77.6-95.6% which is slightly below the acceptance interval (80-125) but the intraindividual variability (2 period 2 sequence design) is higher than 30% (36%), similar to the data reported in the literature for pantoprazole.
Portuguese: Para a Cmax, o intervalo de confiança situa-se entre 77,6 e 95,6 %, o que é ligeiramente inferior ao intervalo de aceitação (80 a 125), mas a variabilidade intra-individual (um desenho com 2 períodos e 2 sequências) é superior a 30 % (36 %), um valor semelhante aos dados relatados na literatura relativamente ao pantoprazol.
English: The expert referred to the results of study 2009-2106 and concluded that there was no dose dumping effect, that a delayed start of the antisecretory effect was observed corresponding to the first dose, and subsequent doses had a minor effect on acid suppression.
Portuguese: O especialista remeteu para os resultados do estudo 2009-2106 e concluiu que não existia um efeito de libertação rápida e prematura do fármaco, que foi observado um início retardado do efeito anti-secretório na sequência da primeira dose, e que as doses subsequentes tiveram um efeito menor a nível da supressão ácida.
English: According to this, pantoprazole is classified as a provisional BCS class III, i.e. a high solubility-low permeability drug.
Portuguese: De acordo com o BCS, o pantoprazol é classificado como um fármaco provisório da classe III do BCS, i.e. um fármaco de elevada solubilidade e baixa permeabilidade.
English: In the food-interaction study, the protocol set-out criteria for outliers based on pilot data that defined possible exclusions based on the following:
Portuguese: No estudo de interacção com a ingestão de alimentos, o protocolo estabelece critérios para os valores extremos que se baseiam nos dados do estudo piloto que definem as exclusões possíveis com base no seguinte:
English: (iii) The results of additional dissolution testing, designed to mimic the gastric environment under fed conditions, and the further support provided by these data together with the discussion of the possible clinical relevance/applicability.
Portuguese: (iii) Os resultados dos testes de dissolução adicionais, concebidos para simular o ambiente gástrico em condições de ingestão de alimentos, e a fundamentação adicional fornecida por estes dados, juntamente com a discussão da possível relevância/aplicabilidade clínica.
English: Within the response, the Applicant submitted also the results of the confirmatory bioequivalence study (2009-2106), with sampling period up to 30 hours.
Portuguese: Na sua resposta, o Requerente incluiu também os resultados do estudo de bioequivalência de confirmação (20092106), com um período de amostragem até 30 horas.
English: All tests revealed acceptable results.
Portuguese: Em todos os testes se obtiveram resultados aceitáveis.
English: -the sampling schedule, -the pre-definition of outliers, -the results of the confirmatory study, the dissolution testing, and the result of long term stability of the frozen plasma.
Portuguese: - ao esquema de amostragem, - à predefinição dos valores extremos, - aos resultados do estudo de confirmação, aos testes de dissolução e ao resultado referente à estabilidade a longo prazo do plasma congelado.
English: Furthermore, an increase in T-max from 1-4 hours under fasting conditions to between 5 and 12 hours (attributed to delayed absorption with food) was published by the FDA in their Summary of Approval of the originator, Protonix 20 mg and Protonix 40 mg. [US FDA Summary of Approval Protonix 20 mg and Protonix 40 mg].
Portuguese: Além disso, a FDA relatou um aumento do T-max de 1 a 4 horas em condições de jejum para 5 a 12 horas (atribuído ao atraso na absorção na presença de alimento) no seu Resumo de aprovação do medicamento originador, Protonix 20 mg e Protonix 40 mg (US FDA Summary of Approval Protonix 20 mg and Protonix 40 mg).
English: The statistical analysis carried out with all the evaluable data for all volunteers was presented as the secondary analysis.
Portuguese: A análise estatística realizada com todos os dados avaliáveis, relativamente a todos os voluntários, foi apresentada como a análise secundária.
English: Fleisher et al, 1996 and de Campos et al. 2007, described that BCS class III drugs present a highly variable pharmacokinetic disposition when taken with a meal due to a reduction of the absorption by simple physical barriers.
Portuguese: Fleisher et al, 1996 e de Campos et al. 2007, referiram que os fármacos da classe III do BCS apresentam uma disposição farmacocinética extremamente variável quando tomados com uma refeição, devido à redução da absorção que resulta de simples barreiras físicas.
English: The Applicant stated that the reference product in all bioequivalence studies conducted was Pantecta, marketed in Spain.
Portuguese: O Requerente informou que o medicamento de referência usado em todos os estudos de bioequivalência foi o Pantecta, comercializado em Espanha.
English: Whereas,
Portuguese: Considerando que:
English: The CHMP noted that the expansion of the stated confidence interval for Cmax was not prospectively defined in the study protocol.
Portuguese: O CHMP notou que a expansão do intervalo de confiança estabelecido para a Cmax não foi definida prospectivamente no protocolo do estudo.
English: The CHMP noted that the results were coherent with the available published information on food interaction of pantoprazole formulations, which describe a potential delayed absorption and an increase in variability.
Portuguese: O CHMP notou que os resultados eram coerentes com a informação publicada disponível sobre a interacção da ingestão de alimentos com formulações de pantoprazol, que descreve um potencial atraso da absorção e um aumento da variabilidade.
English: CONDITIONS OF THE MARKETING AUTHORISATION
Portuguese: ANEXO IV CONDIÇÕES DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
English: the CHMP has recommended the granting of the Marketing Authorisations subject to the conditions, as set out in Annex IV.
Portuguese: O CHMP recomendou a concessão das Autorizações de Introdução no Mercado, sob reserva do estabelecido no Anexo IV.
English: Given the main analysis results, the probability for bioinequivalency was evaluated by the Applicant and it resulted to be less than 1 % for Cmax and 0.02 % for AUClast.
Portuguese: Considerando os resultados da análise principal, a probabilidade de não existência de bioequivalência foi avaliada pelo Requerente e o resultado obtido foi inferior a 1 % para a Cmax e 0,02 % para a AUClast.
English: The CHMP adopted also a LoOIs asking the Applicant to further clarify the pending issues.
Portuguese: O CHMP adoptou também uma LdQP, solicitando ao Requerente que clarificasse de forma mais detalhada as questões pendentes.
English: Then the expert referred to two newer studies (De Campos DR et al: Drug Res 2007; Filipe A et al. Drug Res 2008; and Mendes Drug Res 2008) which revealed that administration of pantoprazole with food can provoke decreases in Cmax and AUC and markedly delay the absorption.
Portuguese: Em seguida, o especialista referiu dois estudos mais recentes (De Campos DR et al: Drug Res 2007; Filipe A et al. Drug Res 2008; e Mendes Drug Res 2008) que revelaram que a administração do pantoprazol com alimentos pode provocar reduções da Cmax e AUC e atrasar de forma acentuada a absorção.
English: The reference product patients' leaflet was also provided.
Portuguese: Também foi fornecido o folheto informativo do medicamento de referência.
English: The wider acceptance interval (75-133 %) for bioequivalence is considered justified, since pantoprazole is found to be highly variable under fed conditions.
Portuguese: Considera-se que o alargamento do intervalo de aceitação (75 % a 133 %) para a bioequivalência é justificado, uma vez que se observa que o pantoprazol é extremamente variável em condições de ingestão de alimentos.
English: The CHMP concluded that the evaluation of the percentage of the extrapolated AUC showed completely appropriate sampling period/sampling times.
Portuguese: O CHMP concluiu que a avaliação da percentagem da AUC extrapolada revelou um período de amostragem e tempos de amostragem completamente adequados.
English: SCIENTIFIC CONCLUSIONS AND GROUNDS FOR POSITIVE OPINION
Portuguese: ANEXO II CONCLUSÕES CIENTÍFICAS E FUNDAMENTOS PARA O PARECER POSITIVO
English: The European Guidelines lay down the criteria for the design of bioavailability and bioequivalence studies (CPMP/EWP/QWP/1401/98).
Portuguese: As Normas Orientadoras Europeias estabelecem os critérios para o desenho de estudos de biodisponibilidade e bioequivalência (CPMP/EWP/QWP/1401/98).
English: This kinetic alteration appears frequently with pantoprazole and is the basis as to why the Summary of Product Characteristics for Pantoprazole products in the EU state: ‘Swallow whole with water before a meal'.
Portuguese: Esta alteração cinética ocorre frequentemente com o pantoprazol e é a razão porque nos Resumos das Características do Medicamento relativos a medicamentos que contêm pantoprazol na UE se pode ler: “Engolir inteiro com água antes de uma refeição”.
English: Pharmacokinetic Variables
Portuguese: Variáveis Farmacocinéticas
English: Sampling Schedule
Portuguese: Esquema de Amostragem
English: Confirmatory Pharmacokinetic Study (study code: 2009-2106)
Portuguese: Estudo Farmacocinético de Confirmação (código do estudo: 2009-2106)
English: The Applicant provided the evaluation of lag-times and % extrapolated AUC.
Portuguese: O Requerente forneceu a avaliação dos tempos de latência e da % da AUC extrapolada.
English: Pantoprazole is a proton pump inhibitor (PPI), indicated for the treatment of gastrointestinal diseases associated with acid hypersecretion as gastric and duodenal ulcer, reflux oesophagitis (treatment and prevention of relapse) treatment of non-erosive gastroesophageal reflux disease (GERD), prevention non steroid anti-inflammatory drugs (NSAIDs) related ulcers, Zollinger-Ellison-Syndrome and eradication of H. pylori.
Portuguese: O pantoprazol é um inibidor da bomba de protões (IBP), indicado para o tratamento de doenças gastrointestinais associadas a hiper-secreção ácida, como úlcera gástrica e duodenal, esofagite de refluxo (tratamento e prevenção de recaídas), tratamento da doença de refluxo gastroesofágico (DRGE) não erosiva, prevenção de úlceras relacionadas com medicamentos anti-inflamatórios não esteróides (AINE), síndrome de Zollinger-Ellison e erradicação de H. pylori.
English: To carry out the main analysis, the data of those volunteers that were identified as outliers was excluded from the set of data included in the analysis.
Portuguese: Para a realização da análise principal, os dados correspondentes aos voluntários que foram identificados como valores extremos foram excluídos do conjunto de dados incluído na análise.
English: Confirmatory Food Interaction Study -2009-2106
Portuguese: Estudo de Confirmação sobre a Interacção com Alimentos - 2009-2106
English: The valid Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet are the final versions achieved during the Coordination group procedure as mentioned in Annex III for Pantoprazole Bluefish and associated names (see Annex I).
Portuguese: O Resumo das Características do Medicamento, rotulagem e folheto informativo válidos são as versões finais redigidas durante o procedimento do Grupo de Coordenação, conforme mencionado no Anexo III relativamente ao Pantoprazole Bluefish e denominações associadas (ver Anexo I).
English: In addition, data on the PK parameters from study 2009-2106 were provided.
Portuguese: Além disso, foram fornecidos dados relativos aos parâmetros farmacocinéticos referentes ao estudo 2009-2106.
English: Pantoprazole is also known to exhibit delayed absorption and increased pharmacokinetic variability when taken with food in some individuals, though the extent of absorption [AUC] is generally considered not to be affected (Radhofer-Welte, 1999, and Fitton and Wiseman and 1996 Andersson).
Portuguese: Também se sabe que, em alguns indivíduos, o pantoprazol apresenta um atraso da absorção e um aumento da variabilidade farmacocinética quando é ingerido com alimentos, embora geralmente se considere que o nível de absorção (AUC) não é afectado (Radhofer-Welte, 1999, e Fitton e Wiseman e 1996 Andersson).
English: The valid Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet are the final versions achieved during the Coordination group procedure.
Portuguese: O Resumo das Características do Medicamento, rotulagem e folheto informativo válidos são as versões finais concluídas no procedimento do Grupo de Coordenação.
English: The Applicant committed to update the Summary of Product Characteristics and Package Leaflet in accordance to the outcome of the ongoing SPC harmonisation procedure under Article 30 of Directive 2001/83/EC with the reference product Protium and associated names.
Portuguese: O Requerente comprometeu-se a actualizar o Resumo das Características do Medicamento e o Folheto Informativo de acordo com o resultado do procedimento de harmonização do RCM em curso, em conformidade com o artigo 30.º da Directiva 2001/83/CE, em relação ao medicamento de referência Protium e denominações associadas.
English: The CHMP found satisfactory justifications regarding the study design in respect to:
Portuguese: O CHMP concluiu que as justificações referentes ao desenho do estudo são satisfatórias em relação:
English: The primary analysis was conducted on AUClast and Cmax, using the log-transformed ratios and 90 % Confidence Intervals (CIs).
Portuguese: A análise principal foi realizada em relação aos valores AUClast e Cmax, através de índices sujeitos a transformação logarítmica e intervalos de confiança (IC) de 90 %.
English: The originator medicinal product used in the bioequivalence studies was Pantecta 40 mg developed by Altana Pharma AG, Spain.
Portuguese: O medicamento originador usado nos estudos de bioequivalência foi o Pantecta 40 mg, desenvolvido pela Altana Pharma AG, Espanha.
English: The CHMP concluded that the overall study design was acceptable.
Portuguese: O CHMP concluiu que a concepção global do estudo era aceitável.
English: • The rate of outlying cases from the test formulation must be no greater than the reference + 20 %
Portuguese: • A taxa de casos da formulação de teste que apresentam valores extremos não deve ser superior à referência + 20 % (arredondado ao número inteiro mais próximo).
English: Introduction to the Study - PAN-2006-006, Food Interaction The Applicant presented the main analysis of the plasma samples excluding outliers in study PAN-2006/006 and also the analysis of the whole sample including all cases.
Portuguese: Introdução ao Estudo - PAN-2006-006, Interacção com Alimentos O Requerente apresentou a análise principal das amostras de plasma, excluindo os valores extremos, do estudo PAN-2006/006 e também a análise de todas as amostras, incluindo todos os casos.
English: The Applicant presented the results of a further confirmatory fed study, with a final sampling point of 30 hours.
Portuguese: O Requerente apresentou os resultados de um estudo adicional de confirmação realizado em condições de ingestão de alimentos, com um ponto final de amostragem de 30 horas.
English: • A case will be considered to be an outlier if at least one of the following conditions apply: - There is complete or almost complete lack of absorption of the drug (AUClast is less than 10 % of the mean values of the corresponding formulation) - If T-max is >12 h
Portuguese: • Um caso será considerado como um valor extremo se pelo menos se verificar uma das seguintes condições: - Observa-se uma ausência completa ou quase completa de absorção do fármaco (a AUClast é inferior a
English: Analytical Methods and Pharmacokinetic Variables
Portuguese: Métodos Analíticos e Variáveis Farmacocinéticas
English: The Applicant presented several literature references to justify the PK variability of pantoprazole.
Portuguese: O Requerente apresentou várias referências da literatura para justificar a variabilidade farmacocinética do pantoprazol.
English: The basis of Pantoprazole Bluefish application is the establishment of bioequivalence between the proposed generic formulation and the originator (Pantecta 40 mg by Altana Pharma AG, Spain).
Portuguese: A base do pedido relativo ao Pantoprazole Bluefish consiste na determinação da bioequivalência entre a formulação genérica proposta e o medicamento originador (Pantecta 40 mg da Altana Pharma AG, Espanha).
English: Major concern- LoOI - Q1: The Applicant was requested to submit the documentation of long-term stability of frozen plasma in order to fully document the accuracy of laboratory evaluations.
Portuguese: Preocupação importante - LdQP - Q1: Solicitou-se ao Requerente que submetesse a documentação referente à estabilidade a longo prazo do plasma congelado para documentar de forma completa a exactidão das avaliações laboratoriais.