FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
English: No food-effect study was identified with Diclofenac epolamine.
Dutch: Er werden geen voedingseffectstudies aan Diclofenac epolamine geïdentificeerd.
English: A summary of the bioequivalence study in the fasted state was presented as well as a review of the literature submitted.
Dutch: Er werd een samenvatting van de bio-equivalentiestudie in nuchtere toestand gepresenteerd en er werd een literatuuronderzoek ingediend.
English: Considering this, it was argued that it was necessary to request a fed study in order to rule out any risk of bio-in-equivalence under fed conditions.
Dutch: Gelet hierop werd aangevoerd dat het noodzakelijk zou zijn om een studie met gevoede proefpersonen aan te vragen om elk risico op bio-inequivalentie onder gevoede omstandigheden uit te sluiten.
English: Given the strong evidence of a food effect on the Cmax and Tmax, this effect is concluded to be both drug substance and formulation dependent.
Dutch: Gezien het sterke bewijs van een voedingseffect op de Cmax en Tmax, wordt geconcludeerd dat dit effect zowel afhankelijk is van de werkzame stof van het geneesmiddel als van de formulering.
English: However the objecting EU Member States argued that the effect of food on Cmax may be formulationdependent in the case of diclofenac, and that from the available evidence the potential difference in bioavailability (Cmax decrease of up to 70%) may reach such a high level so as to compromise the safe and effective use of the drug.
Dutch: De bezwaar aantekenende lidstaten stelden echter dat het effect van voeding op de Cmax in het geval van diclofenac afhankelijk kan zijn van de formulering, en dat op basis van het beschikbare bewijs het potentiële verschil in biologische beschikbaarheid (een afname van Cmax tot wel 70%) dermate hoog kan zijn dat dit een veilig en effectief gebruik van het geneesmiddel in gevaar brengt.
English: Diclofenac is a nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID) that inhibits prostaglandin synthesis via inhibition of both COX-1 and COX-2 isoenzymes of the arachidonic acid pathway.
Dutch: Diclofenac is een niet-steroïdaal anti-inflammatoir geneesmiddel (NSAID) dat de prostaglandinesynthese remt via remming van zowel de COX-1- als COX-2-iso-enzymen van de arachidonzuurroute.
English: In summary, the view of the PKWP was that under fed conditions the Cmax is highly variable; Cmax ratio fed/fasted ranged from 26-73% for the different formulations, and formulations that are bioequivalent in the fasted state may not be bioequivalent in the fed state, especially if the dosage form is different.
Dutch: Samengevat was het oordeel van de PKWP dat in gevoede toestand de Cmax zeer variabel is; de Cmax-verhouding voor de gevoede/nuchtere toestand varieerde van 26-73% voor de verschillende formuleringen, en formuleringen die bio-equivalent zijn in de nuchtere toestand, mogelijk niet bioequivalent zijn in de gevoede toestand, vooral als de toedieningsvorm anders is.
English: The Committee, as a consequence, considers that the benefit-risk balance of Diclofenac is not favourable.
Dutch: is het Comité van mening dat de baten/risicoverhouding van Diclofenac derhalve niet gunstig is.
English: • The Committee therefore concluded that there was a lack of appropriate data to support the positive benefit-risk of this medicinal product Diclofenac 50mg tablets.
Dutch: • het Comité derhalve concludeerde dat er sprake was van een tekort aan geschikte gegevens om de positieve baten/risicoverhouding van dit geneesmiddelproduct, 50 mg tabletten Diclofenac, te ondersteunen,
English: The pre-defined criteria for bioequivalence were met for both Cmax and AUC.
Dutch: Voor zowel Cmax als AUC werd voldaan aan de vooraf gedefinieerde criteria voor bio-equivalentie.
English: Diclofenac 50 mg Tablets contain diclofenac epolamine, a salt of diclofenac, formed by the combination of diclofenamic acid with the tertiary amine N-(2-hydroxyethyl)-pyrrolidine.
Dutch: Diclofenac (50 mg tabletten) bevat diclofenac epolamine, een zout van diclofenac dat wordt gevormd door het combineren van diclofenaminezuur met het tertiair amine N-(2-hydroxyethyl)-pyrrolidine.
English: Section 4.2 of the proposed SmPC for Diclofenac (epolamine) 50 mg immediate release tablets is in line with the reference product, and recommends that: '… tablets should be swallowed whole with a glass of water, preferably during or after meals.
Dutch: Paragraaf 4.2 van de voorgestelde samenvatting van de productkenmerken voor 50 mg tabletten Diclofenac (epolamine) met onmiddellijke afgifte stemt overeen met het referentieproduct, en beveelt aan dat: “… tabletten in hun geheel moeten worden doorgeslikt met een glas water, bij voorkeur tijdens of na de maaltijd.
English: According to Desjardins et al (2015)1, there was 60% decrease in Cmax for a diclofenac acid capsule, compared to a 43% decrease in Cmax for a potassium tablet, in the fed state vs fasted.
Dutch: Volgens Desjardins et al. (2015)1 was er sprake van een Cmax-afname van 60% voor een diclofenaczuurcapsule, vergeleken met een Cmax-afname van 43% voor een kaliumtablet, in de gevoede toestand t.o.v.
English: • The Committee reviewed the data submitted by the applicant in support of this particular medicinal product Diclofenac (Altergon) 50mg tablets;
Dutch: • het Comité de gegevens heeft beoordeeld die werden ingediend door de aanvrager ter ondersteuning van dit specifieke geneesmiddelproduct, 50 mg tabletten Diclofenac (Altergon);
English: Although it was argued by the applicant that a failure of bioequivalence under fasting state is predictive of a failure of bioequivalence under fed state based on the submitted literature, the CHMP was of the view that the reverse argument could not be upheld i.e that bioequivalence under fasting state is predictive of bioequivalence under fed state, without any evidence to support it.
Dutch: Hoewel de aanvrager aanvoerde dat, op basis van de ingediende literatuur, het ontbreken van bio-equivalentie in nuchtere toestand voorspellend is voor het ontbreken van bio-equivalentie in gevoede toestand, was het CHMP van mening dat de omgekeerde redenering niet staande kon worden gehouden, dat wil zeggen dat bioequivalentie in nuchtere toestand voorspellend is voor bio-equivalentie in gevoede toestand, zonder enig bewijs ter ondersteuning.
English: Therefore as Diclofenac epolamine tablets and the reference product diclofenac epolamine granules for solution are different oral pharmaceutical formulations, and because literature data show that the food effect on Cmax of diclofenac is not only dependent on the drug substance but also on the formulation, in this case, bioequivalence can only be concluded if bioequivalence is shown under fed as well as fasted conditions.
Dutch: Aangezien Diclofenac epolamine-tabletten en het referentieproduct, diclofenac epolamine-granulaat voor oplossing, verschillende orale farmaceutische formuleringen zijn, en omdat uit literatuurgegevens blijkt dat het voedingseffect op Cmax van diclofenac niet alleen afhankelijk is van de werkzame stof van het geneesmiddel maar ook van de formulering, kan in dit geval alleen worden geconcludeerd dat er sprake is van bio-equivalentie als bio-equivalentie is aangetoond in zowel gevoede als nuchtere toestand.
English: This was a single-dose openlabel randomised 2x2 crossover study of acceptable design.
Dutch: Het betrof een open-label gerandomiseerde 2x2 cross-overstudie met eenmalige dosis, waarvan de opzet aanvaardbaar was.
English: The CHMP agreed with the applicant that the food effect on Cmax of diclofenac is both drug substance and formulation dependent, based on the review of the literature, which includes potassium and sodium salts, and the acid.
Dutch: Het CHMP was het eens met de aanvrager dat het voedingseffect op de Cmax van diclofenac zowel afhankelijk is van de werkzame stof van het geneesmiddel als de formulering, op basis van het literatuuronderzoek, wat kalium- en natriumzouten en het zuur omvat.
English: Therefore the CHMP is of the opinion that the bioequivalence of Diclofenac epolamine tablets and the reference product diclofenac epolamine granules for solution has not been demonstrated for this Article 10(1) marketing authorisation application, since bioequivalence cannot be concluded in the absence of a bioequivalence study in the fed state.
Dutch: Daarom is het CHMP van mening dat de bio-equivalentie van Diclofenac epolamine-tabletten en het referentieproduct, diclofenac epolamine-granulaat voor oplossing, niet is aangetoond voor deze vergunningsaanvraag onder artikel 10, lid 1, aangezien niet kan worden geconcludeerd dat er sprake is van bio-equivalentie aangezien er geen bio-equivalentiestudie in de gevoede toestand beschikbaar is.
English: Differential pharmacokinetics of diclofenac sodium for oral solution vs immediate-release tablets from a randomised trial: effect of fed and fasting conditions.
Dutch: Chen C, Bujanover S, Kareht S, Rapoport AM. Differential pharmacokinetics of diclofenac sodium for oral solution vs immediate-release tablets from a randomised trial: effect of fed and fasting conditions.
English: One study demonstrating the bioequivalence of diclofenac epolamine tablets vs. Flector (diclofenac epolamine) granules for oral solution in healthy volunteers in the fasted state was submitted by the applicant in support of this MAA.
Dutch: Flector (diclofenac epolamine)-granulaat voor orale oplossing bij gezonde vrijwilligers in nuchtere toestand, werd door de aanvrager ingediend ter ondersteuning van deze MAA.
English: However no data was submitted to show the food effect between test and reference product to support this application, given that the SmPC recommendation in section 4.2 is that Diclofenac epolamine tablets should be swallowed whole with a glass of water, preferably during or after meals.
Dutch: het referentieproduct aantonen om deze aanvraag te ondersteunen, ondanks het feit dat de aanbeveling in paragraaf 4.2 van de samenvatting van de productkenmerken is om Diclofenac epolamine-tabletten in hun geheel door te slikken met een glas water, bij voorkeur tijdens of na de maaltijd.
English: Chen et al (2015)2 reported a 69% reduction in Cmax for a buffered potassium solution vs a 28% reduction for a potassium tablet, in the fed state vs. fasted state.
Dutch: Chen et al. (2015)2 meldden een Cmax-afname van 69% voor een gebufferde kaliumoplossing t.o.v.
English: The advice of PKWP was also sought during this procedure.
Dutch: Tijdens deze procedure werd ook het advies van de Werkgroep Farmacokinetiek (PKWP) ingewonnen.
English: • The Committee was of the view that in this case bioequivalence of Diclofenac 50 mg tablets vs. the reference product Flector granules for oral solution should be demonstrated in fed conditions as well, in view of the available literature demonstrating that the Cmax of different formulations of diclofenac is affected differently in fed conditions;
Dutch: het referentieproduct, Flector-granulaat voor orale oplossing, ook in gevoede toestand zou moeten worden aangetoond, gezien de beschikbare literatuur die laat zien dat de Cmax van verschillende formuleringen van diclofenac verschillend wordt beïnvloed in gevoede toestand;
English: The applicant submitted data from one bioequivalence study of diclofenac epolamine tablets vs. Flector granules for oral solution in healthy volunteers under fasted conditions.
Dutch: De aanvrager heeft gegevens ingediend van één bio-equivalentiestudie aan diclofenac epolaminetabletten t.o.v.
English: MA (EU) number (Invented) name Strength Pharmaceutical Form Route of Administration Immediate Packaging Pack size
Dutch: (Fantasie)naam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningsweg Primaire Verpakking
English: The therapeutic indication of Lartruvo is:
Dutch: De therapeutische indicatie van Lartruvo is:
English: However, this remains higher in the investigational arm.
Dutch: Deze blijft echter hoger in de onderzoeksarm.
English: The heterogeneity could also play a role in the two studies.
Dutch: De heterogeniteit zou ook een rol kunnen spelen in de twee studies.
English: Benefit-risk assessment and discussion
Dutch: Baten/risicobeoordeling en bespreking
English: The EC requested the CHMP to give its opinion on whether the marketing authorisation for this product should be maintained, varied, suspended or revoked.
Dutch: De EC heeft het CHMP verzocht advies uit te brengen over de vraag of de vergunning voor het in de handel brengen van dit product moet worden gehandhaafd, gewijzigd, geschorst of ingetrokken.
English: Even the post-discontinuation therapy is balanced.
Dutch: Zelfs de therapie na beëindiging is evenwichtig.
English: The results of the ANNOUNCE study confirmed the safety profile seen in the previous phase II study.
Dutch: De resultaten van het onderzoek ANNOUNCE bevestigden het veiligheidsprofiel dat in het vorige fase II-onderzoek is waargenomen.
English: Furthermore, there was no clinical benefit in key secondary efficacy endpoints.
Dutch: Bovendien was er geen klinisch voordeel in de belangrijkste secundaire werkzaamheidseindpunten.
English: STS is a disease which encompasses a wide range of different tumour histologies, some of them with different prognosis and specific treatments.
Dutch: STS is een ziekte die een breed scala van tumorhistologieën omvat, waarvan sommige met verschillende prognoses en specifieke behandelingen.
English: In addition, the rate of (consolidated) musculoskeletal pain was similar between the 2 treatment arms.
Dutch: Bovendien was het percentage (geconsolideerde) musculoskeletale pijn vergelijkbaar voor de twee behandelarmen.
English: Baseline patient and disease characteristics appeared overall well balanced.
Dutch: De baselinekenmerken van de patiënten en ziekte bleken over het geheel genomen evenwichtig te zijn.
English: The subgroup analyses do not reveal any subgroup of interest where there could be some benefit.
Dutch: De analyses van de subgroepen brengen geen enkele subgroep van belang aan het licht waar sprake zou kunnen zijn van een voordeel.
English: Immediate non-anaphylactic reactions were reported in 9.3% patients and were grade 1/2 in severity.
Dutch: Onmiddellijke nietanafylactische reacties werden bij 9,3% van de patiënten gemeld en waren van graad 1/2.
English: The strength of the evidence from the phase III ANNOUNCE study is necessarily higher due to higher patient numbers and the blinded design with no cross-over.
Dutch: De kracht van het bewijs uit het fase III-onderzoek ANNOUNCE is noodzakelijkerwijs groter door het hogere aantal patiënten en de blinde opzet zonder cross-over.
English: ANNOUNCE as the confirmatory trial was specifically designed to show differences in OS.
Dutch: ANNOUNCE was als bevestigend onderzoek specifiek ontworpen om verschillen in de OS aan te tonen.
English: No difference was observed in any of the other secondary endpoints analysed in the ITT population.
Dutch: Er werd geen verschil vastgesteld in een van de andere secundaire eindpunten die voor de ITTpopulatie werden geanalyseerd.
English: All anaphylactic reactions occurred during the first olaratumab infusion.
Dutch: Alle anafylactische reacties traden op tijdens de eerste infusie met olaratumab.
English: The baseline characteristics appear to be evenly balanced, both in histology and disease at randomization.
Dutch: De basiskenmerken lijken evenwichtig te zijn verdeeld, zowel in histologie als ziekte bij randomisering.
English: Safety analysis by age category (<65 vs >=65 years) showed higher toxicity in older subjects, although this occurred equally in both arms.
Dutch: Een veiligheidsanalyse per leeftijdscategorie (<65 tegenover ≥65 jaar) liet een hogere toxiciteit bij oudere proefpersonen zien, hoewel deze in beide armen in gelijke mate optrad.
English: • The Committee considered the procedure under Article 20 of Regulation (EC) No 726/2004 for Lartruvo.
Dutch: • het Comité de procedure krachtens artikel 20 van Verordening (EG) nr. 726/2004 voor Lartruvo heeft beoordeeld;
English: The study gave rise to concerns about lack of efficacy, because it did not meet the primary objective to prolong survival in the overall population or in the leiomyosarcoma sub-population.
Dutch: Het onderzoek gaf aanleiding tot bezorgdheid over het gebrek aan werkzaamheid, omdat de primaire doelstelling om de overleving in de totale populatie of in de subpopulatie met leiomyosarcoom te verlengen niet werd gehaald.
English: However, the median duration of doxorubicin treatment was 18 weeks and 23 weeks for the investigational and control groups, respectively.
Dutch: De mediane duur van de behandeling met doxorubicine was voor de onderzoeksgroep en de controlegroep echter respectievelijk 18 weken en 23 weken.
English: In January 2019, the marketing authorisation holder communicated to the European Medicines Agency high level preliminary results of the JGDJ study.
Dutch: In januari 2019 heeft de houder van de vergunning voor het in de handel brengen het Europees Geneesmiddelenbureau de belangrijkste voorlopige resultaten van het onderzoek JGDJ meegedeeld.
English: Unfavourable effects
Dutch: Ongunstige effecten
English: On 25 January 2019 the European Commission (EC) triggered a procedure under Article 20 of Regulation (EC) No 726/2004, and requested the CHMP to assess the above concerns and their impact on the benefit-risk balance of Lartruvo.
Dutch: De Europese Commissie (EC) heeft op 25 januari 2019 een procedure in gang gezet krachtens artikel 20 van Verordening (EG) nr. 726/2004 en het CHMP verzocht de hierboven genoemde zorgen en hun mogelijke invloed op de baten/risicoverhouding van Lartruvo te beoordelen.
English: It was designed to confirm the OS benefit previously shown in the smaller phase 1b/2 study JGDG.
Dutch: Het was bedoeld om het OSvoordeel te bevestigen dat eerder in het kleinere fase 1b/2-onderzoek JGDG werd aangetoond.
English: Neither the exploratory analysis of PDGFR-α expression nor the immunogenicity appear to explain the absence of benefit.
Dutch: Noch de explorerende analyse van PDGFR-α-expressie noch de immunogeniteit lijkt een verklaring te zijn voor het ontbreken van een voordeel.
English: The primary endpoint for this study was OS in the ITT population and in the LMS population.
Dutch: Het primaire eindpunt van deze studie was de OS in de ITT-populatie en in de LMS-populatie.
English: The sample size, conduct of the study, endpoints, statistical methods or randomisation do not seem to explain the discrepancy between ANNOUNCE and the phase II JGDG.
Dutch: De steekproefgrootte, uitvoering van het onderzoek, eindpunten, statistische methoden en randomisering lijken de discrepantie tussen ANNOUNCE en fase II JGDG niet te verklaren.
English: It seems no single reason can explain the discrepancy in results between phase II JGDG and phase III ANNOUNCE studies.
Dutch: Er lijkt niet één enkele reden te zijn die de discrepantie tussen de resultaten van fase II JGDG en van fase III ANNOUNCE kan verklaren.
English: Favourable effects
Dutch: Gunstige effecten
English: The latter showed an unexpected survival gain in patients with advanced/metastatic STS recruited in the United States.
Dutch: Het laatstgenoemde onderzoek toonde een onverwachte overlevingswinst aan bij patiënten met gevorderde/gemetastaseerde STS die in de Verenigde Staten werden aangetrokken.
English: All the sensitivity analyses carried out in the ANNOUNCE study, both in the ITT population an in the LMS group, point in the same direction (no favourable effect of olaratumab).
Dutch: Alle gevoeligheidsanalyses die in het onderzoek ANNOUNCE zijn uitgevoerd, zowel in de ITT-populatie als in de LMS-groep, wijzen in dezelfde richting (geen gunstig effect van olaratumab).
English: Even though the primary endpoint of that study (PFS) did not reveal a clear delay in the tumour progression for the experimental arm, the longer survival associated with the olaratumab combination treatment supported the granting of a conditional marketing authorisation.
Dutch: Hoewel het primaire eindpunt van dat onderzoek (PFS) geen duidelijke vertraging in de ontwikkeling van de tumor voor de experimentele arm aan het licht bracht, ondersteunde de langere overleving die werd geassocieerd met behandeling met de olaratumab-combinatie, de toekenning van een voorwaardelijke vergunning voor het in de handel brengen.
English: The different exposure to doxorubicin between investigational arm and the control group was noted.
Dutch: De verschillende blootstelling aan doxorubicine in de onderzoeksarm en de controlegroep werd genoteerd.
English: These data seem to suggest a different tolerability to doxorubicin depending on the group, which appears to be different from that observed in the previous phase II trial, where the exposure to doxorubicin was higher for patients in the investigational group as compared to the control group (7 vs 4).
Dutch: Deze gegevens lijken een andere verdraagbaarheid van doxorubicine te suggereren, afhankelijk van de groep, die verschilt van die in het vorige fase IIonderzoek, waarbij de blootstelling aan doxorubicine hoger was voor patiënten in de onderzoeksgroep dan in de controlegroep (7 tegenover 4).
English: It is plausible that a different rate of several histologies between the two studies could have had an impact in the dissimilar efficacy observed.
Dutch: Het is aannemelijk dat een verschil in de verhoudingen waarin de verschillende histologieën in de twee onderzoeken waren vertegenwoordigd, van invloed kan zijn geweest op de waargenomen verschillen in werkzaamheid.
English: The ANNOUNCE (JGDJ) study was then requested as a specific obligation to confirm the efficacy and safety of olaratumab in same population for whom Lartruvo is currently indicated.
Dutch: Daarna werd verzocht om het onderzoek ANNOUNCE (JGDJ) als een specifieke verplichting om de werkzaamheid en veiligheid van olaratumab in dezelfde populatie waarvoor Lartruvo momenteel is geïndiceerd, te bevestigen.
English: The Kaplan-Meier curves for OS are overlapping.
Dutch: De KaplanMeier-curven voor de OS overlappen.
English: No significant difference in PFS between the treatment arms in the LMS population was found.
Dutch: Er werd geen significant verschil in de PFS tussen de behandelingsarmen in de LMS-populatie gevonden.
English: There are also no data regarding the toxicity observed in subjects in the investigational arm when treated with olaratumab maintenance.
Dutch: Er zijn evenmin gegevens over de waargenomen toxiciteit in proefpersonen in de onderzoeksarm op onderhoudsbehandeling met olaratumab.
English: With regard to PDGFR-β, no significant association was found between PDGFR-β status and response to olaratumab in terms of OS or PFS. PDGFR-β did not seem to have a clear prognostic role in STS either.
Dutch: Ten aanzien van PDGFR-β werd geen significant verband gevonden tussen de PDGFR-βstatus en de respons op olaratumab in termen van de OS of de PFS. PDGFR-β leek evenmin een duidelijke prognostische rol in STS te hebben.
English: When excluding the event of oedema not associated with an AE suggestive of cardiac dysfunction or a significant decrease in left ventricular function, the true incidence of cardiac dysfunction was 9.3% in the investigational arm and 6.8% in the control arm.
Dutch: Als oedeem dat niet wordt geassocieerd met een bijwerking die wijst op hartfunctiestoornissen of een aanzienlijke functievermindering van het linkerventrikel werd uitgesloten, was de werkelijke incidentie van hartfunctiestoornissen 9,3% in de onderzoeksarm en 6,8% in de controlearm.
English: The rate of haematological toxicities (neutropenia, thrombocytopenia, anaemia and febrile neutropenia) and gastrointestinal toxicities (nausea, vomiting and diarrhoea) was balanced between the treatment arms.
Dutch: Het percentage hematologische toxiciteiten (neutropenie, trombocytopenie, anemie en febriele neutropenie) en gastro-intestinale toxiciteiten (misselijkheid, braken en diarree) waren evenwichtig verdeeld tussen de behandelarmen.
English: In the LMS population, ORR was in favour of the control arm (no statistical significance) and DCR was statistically significant in favour of the control arm.
Dutch: In de LMS-populatie was de ORR gunstiger voor de controlearm (statistisch niet significant) en was de DCR statistisch significant gunstiger voor de controlearm.