FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
English: FVIII Inhibition (PUPs)*
German: Faktor-VIIIInhibition (PUPs)*
English: It is uncertain whether the findings of SIPPET can be extrapolated to the risk of inhibitors in PUPs in current clinical practice in the EU as treatment modality and intensity have been suggested as risk factors for inhibitor development in previous studies.
German: Es ist unklar, ob sich die Ergebnisse der SIPPET-Studie in Bezug auf die Risiken von Hemmkörpern bei nicht vorbehandelten Patienten auf die aktuelle klinische Praxis in der EU übertragen lassen, da Behandlungsmodalität und -intensität laut früheren Untersuchungen als Risikofaktoren für die Hemmkörperentwicklung vermutet werden.
English: KOGENATE Bayer is used for treatment and prophylaxis of bleeding in adults, adolescents and children of all ages with haemophilia A (congenital factor VIII deficiency).
German: KOGENATE Bayer wird zur Behandlung und Vorbeugung von Blutungen bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern in jedem Alter mit Hämophilie A (angeborener Faktor VIII-Mangel) eingesetzt.
English: You are filtering by following the reconstitution and/or administration steps as described below.
German: Zum Filtern befolgen Sie dazu die unten beschriebenen Schritte zur Herstellung und/oder Anwendung.
English: The experts also agreed that the degree of immunogenicity of different products was adequately described overall with the amendments to the SmPC proposed by the PRAC highlighting the clinical relevance of inhibitor development (in particular low compared to high titre inhibitors), as well as the frequency of ‘very common' in PUPs and ‘uncommon' in PTPs.
German: Die Experten stimmten ebenfalls darin überein, dass der Grad der Immunogenität unterschiedlicher Präparate mit den vom PRAC vorgeschlagenen Änderungen der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SmPC) durch Hervorhebung der klinischen Bedeutung der Hemmkörperentwicklung (besonders niedrig im Vergleich zu hochtitrigen Inhibitoren) sowie durch die Häufigkeitsangabe „sehr häufig“ bei nicht vorbehandelten Patienten und „gelegentlich“ bei vorbehandelten Patienten insgesamt angemessen beschrieben sei.
English: • The PRAC considered the procedure under Article 31 of Directive 2001/83/EC resulting from pharmacovigilance data, for human plasma derived and recombinant coagulation factor VIII containing medicinal products (see Annex I and Annex A).
German: • Der PRAC prüfte das Verfahren nach Artikel 31 der Richtlinie 2001/83/EG aufgrund von Pharmakovigilanzdaten für Arzneimittel, die humanen, aus Plasma gewonnenen Gerinnungsfaktor VIII bzw.
English: Sodium chloride Calcium chloride Histidine Polysorbate 80 Sucrose
German: Natriumchlorid Calciumchlorid Histidin Polysorbat 80 Saccharose
English: Each vial of KOGENATE Bayer contains nominally 250, 500, 1000, 2000 or 3000 IU octocog alfa.
German: Jede Durchstechflasche von KOGENATE Bayer enthält nominal 250, 500, 1000, 2000 oder 3000 I.E.
English: If you want to stop using KOGENATE Bayer Do not stop using KOGENATE Bayer without consulting your doctor.
German: Wenn Sie die Anwendung von KOGENATE Bayer abbrechen wollen Brechen Sie nicht die Anwendung von KOGENATE Bayer ab, ohne vorher Ihren Arzt zu konsultieren.
English: If you have any questions about KOGENATE Bayer and compatible separate filters contact Bayer AG.
German: Bei Fragen zu KOGENATE Bayer und kompatiblen, separaten Filtern wenden Sie sich bitte an die Bayer AG.
English: Expected factor VIII rise (% of normal) = 2 × administered IU
German: Erwarteter Faktor VIII-Anstieg (% d. Norm) = 2 x verabreichte I.E.
English: If this occurs, stop administering the product immediately and seek medical advice.
German: In diesem Fall beenden Sie sofort die Anwendung des Arzneimittels und holen Sie ärztlichen Rat ein.
English: Contents of the pack and other information What KOGENATE Bayer contains
German: Inhalt der Packung und weitere Informationen Was KOGENATE Bayer enthält
English: The group also agreed that specific data about frequency of inhibitors for each product should not be included in the SmPC as the available studies are not adequately powered to draw precise conclusions on the absolute frequency for each product or on the relative frequency of inhibitors between products.
German: Die Gruppe stimmte ebenfalls darin überein, dass keine konkreten Angaben zur Häufigkeit von Inhibitoren einzelner Präparate in die SmPC aufgenommen werden sollten, da die vorliegenden Studien nicht über die entsprechende Teststärke verfügten, um exakte Schlüsse über die absolute Häufigkeit für ein einzelnes Präparat oder über die relative Inhibitorhäufigkeit zwischen den Präparaten zu ziehen.
English: Haemophilic patients with cardiovascular risk factors or diseases may be at the same risk to develop cardiovascular events as non-haemophilic patients when clotting has been normalised by treatment with FVIII.
German: Bei Hämophilie-Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren oder Erkrankungen kann das gleiche Risiko kardiovaskulärer Ereignisse bestehen wie bei Patienten ohne Hämophilie, nachdem die Gerinnung durch eine Behandlung mit FVIII normalisiert wurde.
English: The degree and duration of aPTT normalisation observed after administration of KOGENATE Bayer is similar to that achieved with plasma-derived factor VIII.
German: Ausmaß und Dauer der aPTT-Normalisierung nach Anwendung von KOGENATE Bayer sind ähnlich wie nach Gabe eines aus Plasma isolierten Faktor VIII.
English: Name and address of the manufacturer(s) of the biological active substance
German: Name und Anschrift des Herstellers des Wirkstoffs biologischen Ursprungs
English: For continuous infusion, clinical and in vitro stability has been demonstrated using ambulatory pumps with a PVC reservoir.
German: Die klinische und die in vitro Stabilität einer kontinuierlichen Infusion konnte für ambulante Pumpen mit PVC Behältnis gezeigt werden.
English: The SIPPET study was an open-label, randomized, multi-centre, multi-national trial investigating the incidence of neutralising allo-antibodies in patients with severe congenital haemophilia A (plasma FVIII concentration<1%) with either the use of pdFVIII or rFVIII concentrates.
German: Bei der SIPPET-Studie handelte es sich um eine offene, randomisierte, multinationale Multicenterstudie zur Untersuchung der Inzidenz neutralisierender Alloantikörper bei Patienten mit schwerer angeborener Hämophilie A (FVIII-Plasmaspiegel < 1 %) unter Anwendung von entweder pdFVIII- oder rFVIII-Konzentraten.
English: Due to very different study methods and patient populations that have been studied over time, and inconsistent findings across studies, the PRAC found that the totality of evidence does not support a conclusion that recombinant factor VIII medicines, as a class, poses a greater risk of inhibitor development than the class derived from plasma.
German: Aufgrund äußerst unterschiedlicher Studienmethoden und Patientenpopulationen, die im Lauf der Zeit untersucht wurden, sowie der inkonsistenten Ergebnisse aus den Studien stützen die Nachweise nach Ansicht des PRAC insgesamt nicht die Schlussfolgerung, dass rekombinanter-Faktor-VIII-Präparate als Klasse mit einem höheren Risiko für die Entwicklung hemmender Antikörper verbunden sind als die Klasse der aus Plasma gewonnenen Faktor-VIIIPräparate.
English: Every 24 hours, at least 1 day, until healing is achieved.
German: mindestens 1 Tag, bis die Wundheilung erreicht ist.
English: You may be at risk of CVAD-related complications including local infections, bacteria in the blood (bacteremia) and the formation of a blood clot in the blood vessel (thrombosis) where the catheter is inserted.
German: Hierzu zählen lokale Infektionen, Bakterien im Blut (Bakteriämie) sowie die Bildung eines Katheter-bedingten Blutgerinnsels (Thrombose) in einem Blutgefäß.
English: The other ingredients are glycine, sodium chloride, calcium chloride, histidine, polysorbate 80, and sucrose (see end of section 2).
German: Die sonstigen Bestandteile sind Glycin, Natriumchlorid, Calciumchlorid, Histidin, Polysorbat 80 und Saccharose (siehe auch Ende Abschnitt 2).
English: Inhibitors developed in 76 patients, 50 of whom had high-titre inhibitors (≥5 BU).
German: Insgesamt entwickelten 76 Patienten Hemmkörper, 50 von ihnen hochtitrige Hemmkörper (≥ 5 BU).
English: VWF is not present in rFVIII, but there is significant heterogeneity within the rFVIII class for instance due to the different manufacturing processes used, with a wide range of products from different manufacturers produced over the past 20 years.
German: Die Klasse der rFVIII weist jedoch eine erhebliche Heterogenität auf, etwa aufgrund unterschiedlicher Herstellungsverfahren, und das Spektrum der von den verschiedenen Herstellern im Verlauf der letzten beiden Jahrzehnte produzierten Präparate ist äußerst vielfältig.
English: No interactions of KOGENATE Bayer with other medicinal products have been reported.
German: Wechselwirkungen von KOGENATE Bayer mit anderen Arzneimitteln wurden nicht gemeldet.
English: If this dose does not control your bleeding your doctor may consider giving you an additional product, factor VIIa concentrate or (activated) prothrombin complex concentrate.
German: Kann die Blutung auch mit dieser Dosis nicht kontrolliert werden, wird Ihr Arzt die Gabe von Faktor VIIa-Konzentrat oder (aktiviertem) Prothrombin-Komplex-Konzentrat erwägen.
English: Further to the recent publication on the SIPPET study, the MAHs were requested to assess the potential impact of the results of this study and other relevant safety data on inhibitor development in PUPs on the MA of their FVIII product including consideration on risk minimisation measures.
German: Auf die jüngste Publikation über die SIPPET-Studie hin wurden die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen ersucht, mögliche Auswirkungen der Ergebnisse dieser Studie und anderer einschlägiger Sicherheitsdaten über die Entwicklung von Hemmkörpern bei PUP auf die Genehmigung für das Inverkehrbringen für ihr FVIII-Präparat zu beurteilen und dabei etwaige Maßnahmen zur Risikominimierung zu prüfen.
English: The available data showed that in many studies including the EUHASS registry (Iorio A, 20174; Fischer K, 20155) the frequency could be classified as “uncommon”.
German: Die vorliegenden Daten zeigten, dass die Häufigkeit in zahlreichen Studien einschließlich des EUHASSRegisters (Iorio A, 20174;
English: Repeat every 12 to 24 hours.
German: Injektion alle 12 bis 24 Stunden;
English: Keep the vial and the pre-filled syringe in the outer carton in order to protect from light.
German: Die Durchstechflasche und die Fertigspritze im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
English: 2 plasters
German: 2 Pflaster
English: Holding the vial adapter in place, remove the syringe from the vial adapter (the latter should remain attached to the vial).
German: Halten Sie den Adapter der Durchstechflasche fest und nehmen Sie die Spritze vom Adapter ab (letzterer sollte an der Durchstechflasche bleiben).
English: Mean baseline clearance for 14 adult patients undergoing major surgeries with continuous infusion are 188 mL/h corresponding to 3.0 mL/h/kg (range 1.6-4.6 mL/h/kg).
German: Die mittlere präoperative Clearance von 14 erwachsenen Patienten vor größeren chirurgischen Eingriffen lag bei 188 ml/h entsprechend 3,0 ml/h/kg (1,6 - 4,6 ml/h/kg).
English: PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING OUTER CARTON - FOR BIO-SET SYSTEM
German: ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG UMKARTON - FÜR DAS BIO-SET-SYSTEM
English: This medicinal product contains less than 1 mmol sodium (23 mg) per vial, i.e. essentially “sodium free”.
German: Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.
English: In situations where the venipuncture set provided cannot be used (e.g. when infusing into a peripheral or central line), a separate filter compatible with KOGENATE Bayer should be used.
German: Wenn das mitgelieferte Venenpunktionsbesteck nicht verwendet werden kann (z. B. bei Infusion mit einem peripheren oder zentralen Venenkatheter), ist ein mit KOGENATE Bayer kompatibler Filter zu verwenden.
English: Allergic type hypersensitivity reactions are possible with KOGENATE Bayer.
German: Allergische Überempfindlichkeitsreaktionen können bei Anwendung von KOGENATE Bayer auftreten.
English: The amount to be administered and the frequency of administration should always be adapted according to the clinical effectiveness in the individual case.
German: Die Dosis und die Häufigkeit der Gabe sollte im Einzelfall entsprechend der klinischen Wirksamkeit festgesetzt werden.
English: Treatment with both pdFVIII and rFVIII can lead to development of inhibitors (tested with the Nijmegen method of the Bethesda assay and defined as ≥0.6 Bethesda units (BU) for “a low titre” inhibitor and >5 BU for a “high-titre” inhibitor).
German: Bei der Behandlung sowohl mit pdFVIII als auch mit rFVIII kann es zur Entwicklung von hemmenden Antikörpern (Hemmkörpern, Inhibitoren) kommen (gemessen mithilfe der NijmegenModifikation des Bethesda-Tests und definiert als ≥ 0,6 BU (Bethesda-Einheiten) für „niedrigtitrige“ Inhibitoren und > 5 BU für „hochtitrige“ Inhibitoren).
English: The study was not designed and powered to generate sufficient product-specific data and, therefore, to draw any conclusions on the risk of inhibitor development for individual products.
German: Die Studie verfügt weder über das Design noch die Teststärke, um produktspezifische Daten in ausreichender Menge zu generieren und so Schlussfolgerungen bezüglich des Risikos für eine Hemmkörperentwicklung für einzelne Präparate ziehen zu können.
English: The risk of inhibitor development is multifactorial (aside from any putative product-specific risk), and such studies have not always been able to collect information on relevant covariates and to adjust the analyses accordingly; residual confounding is inevitably a significant uncertainty.
German: Das Risiko für eine Hemmkörperentwicklung ist - abgesehen von einem mutmaßlichen produktspezifischen Risiko - multifaktoriell, und in derartigen Studien gelingt es nicht immer, Daten über relevante Kovariaten zu erheben und die Auswertungen entsprechend anzupassen.
English: Required IU = body weight (kg) × desired factor VIII rise (% of normal) × 0.5 II.
German: = Körpergewicht (in kg) x gewünschter Faktor VIII-Anstieg (% d. Norm) x 0,5 II.
English: The occurrence of inhibitor development in haemophilia A patients receiving FVIII products mostly occurs in previously-untreated patients (PUPs) or minimally treated patients (MTPs) who are still within the first 50 days of exposure (EDs) to the treatment.
German: Zur Entwicklung von Hemmkörpern bei Patienten mit Hämophilie A, die FVIII-Präparate erhalten, kommt es meist bei nicht vorbehandelten Patienten (previously untreated patients, PUP) oder minimal behandelten Patienten (minimally treated patients, MTP) innerhalb der ersten 50 Tage der Exposition (days of exposure, ED) gegenüber der Behandlung.
English: Swirl vial gently until all material is dissolved (H).
German: Schwenken Sie die Durchstechflasche vorsichtig in kreisenden Bewegungen, bis der gesamte Inhalt gelöst ist (H).
English: Furthermore, the PRAC examined clinical trials and the scientific literature for de novo inhibitors in PTPs.
German: Ferner prüfte der PRAC klinische Studien und die wissenschaftliche Literatur für De-novoInhibitoren bei vorbehandelten Patienten (PTP).
English: In view of the above, the PRAC recommended the following updates of sections 4.4, 4.8 and 5.1 of the SmPC as well as sections 2 and 4 of the Package Leaflet for the FVIII products indicated for the treatment and prophylaxis of bleeding in patients with haemophilia A (congenital factor VIII deficiency) as follows:
German: Vor dem Hintergrund der oben genannten Punkte empfahl der PRAC die folgenden Aktualisierungen der Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1 der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SmPC) sowie der Abschnitte 2 und 4 der Packungsbeilage für die zur Behandlung und Prophylaxe von Blutungsepisoden bei Patienten mit Hämophilie A (angeborener Faktor-VIII-Mangel) angezeigten FVIII-Präparate:
English: Inhibitors are less likely to occur in previously-treated patients (PTPs).
German: Die Wahrscheinlichkeit einer Entwicklung von Hemmkörpern ist bei vorbehandelten Patienten (previously-treated patients, PTP) weit geringer.
English: Remove the cap from the powder vial by gently moving it from side to side several times, whilst at the same time pulling upwards.
German: Entfernen Sie die Kappe von der Durchstechflasche mit Pulver durch mehrfaches, seitliches Hin- und Herbewegen und gleichzeitiges Ziehen.
English: Do not use this medicine after the expiry date which is stated on labels and cartons.
German: Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Etikett und dem Umkarton angegebenen Verfalldatum nicht mehr anwenden.
English: Of the larger and more relevant studies for pdFVIII products, inhibitor rates observed (often not stated if high or low titre) ranged from 3.5 to 33%, with most around 10-25%.
German: Bei den größeren und bedeutenderen Studien mit pdFVIII-Präparaten betrugen die beobachteten Hemmkörperraten zwischen 3,5 % und 33 %, die meisten lagen etwa bei 10 %-25 % (wobei oftmals keine Angaben über die Höhe des Titers vorliegen).
English: INSTRUCTIONS ON USE Read package leaflet before use.
German: HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH Packungsbeilage vor Anwendung lesen!
English: What KOGENATE Bayer is and what it is used for
German: Was ist KOGENATE Bayer und wofür wird es angewendet?
English: No conclusions can be drawn on any role of VWF in protecting against inhibitor development.
German: Hinsichtlich der Frage, welche Rolle der VWF als Schutzfaktor gegen die Entwicklung hemmender Antikörper spielt, lassen sich keine Schlüsse ziehen.
English: • The PRAC considered the totality of the data submitted with regards to the risk of inhibitor development for the classes of recombinant and plasma derived FVIII products, in previously untreated patients (PUPs).
German: • Der PRAC berücksichtigte die gesamten Daten, die in Bezug auf das Risiko einer Entwicklung hemmender Antikörper für die Klassen der Präparate mit rekombinantem FVIII und der Präparate mit aus Plasma gewonnenem FVIII bei nicht vorbehandelten Patienten (PUP) vorgelegt worden waren.
English: If no further dose is required, remove the venipuncture set and syringe.
German: Wenn keine weitere Dosis erforderlich ist, entfernen Sie das Venenpunktionsbesteck und Spritze.
English: Even doses several fold higher than the recommended clinical dose (related to body weight) failed to demonstrate any acute or subacute toxic effects for KOGENATE Bayer in laboratory animals (mouse, rat, rabbit, and dog).
German: Auch das Mehrfache der empfohlenen therapeutischen Dosis (bezogen auf das Körpergewicht) zeigte bei verschiedenen Tierspezies (Maus, Ratte, Kaninchen und Hund) keine akuten oder subakuten toxischen Effekte von KOGENATE Bayer.
English: • The FVIII products are heterogenous, and the plausibility of different rates of inhibitor development between individual products cannot be excluded.
German: • Die FVIII-Präparate sind heterogen, und unterschiedliche Raten der Hemmkörperentwicklung zwischen den einzelnen Arzneimitteln sind durchaus plausibel.
English: FVIII replacement therapy can be generally categorised into two broad classes of products; plasma derived (pdFVIII) and recombinant (rFVIII) FVIII.
German: Bei der FVIIISubstitutionstherapie kommen generell zwei allgemeine Klassen von Präparaten zum Einsatz: aus Plasma gewonnener FVIII (pdFVIII) und rekombinanter FVIII (rFVIII).
English: Data on Immune Tolerance Induction have been collected in patients with haemophilia A who had developed inhibitors to FVIII.
German: Es wurden Daten zur Immuntoleranzinduktion bei Patienten mit Hämophilie A erhoben, bei denen es zur Bildung von Hemmkörpern gegen FVIII gekommen war.
English: The venipuncture set provided with the product must not be used for drawing blood because it contains an in-line filter.
German: Das mitgelieferte Venenpunktionsbesteck darf nicht für Blutentnahmen verwendet werden, da es einen Filter enthält.
English: Patients should be informed of the early signs of hypersensitivity reactions including hives, nausea, generalised urticaria, tightness of the chest, wheezing, hypotension, and anaphylaxis.
German: Die Patienten sollten über die Frühzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen informiert werden, wie Nesselsucht, Übelkeit, generalisierte Urtikaria, Brustenge, pfeifende Atmung, Hypotonie und Anaphylaxie.
English: Repeat infusion every 8 to 24 hours until threat is resolved
German: Injektion alle 8 bis 24 Stunden wiederholen, bis die Gefahr für den Patienten vorüber ist.
English: Do not use solutions that contain visible particles or that are cloudy.
German: Verwenden Sie keine Lösungen mit sichtbaren Partikeln oder Trübungen.
English: Apply a tourniquet to your arm 13.
German: Legen Sie einen Stauschlauch an Ihren Arm an.
English: If you forget to use KOGENATE Bayer
German: Wenn Sie die Anwendung von KOGENATE Bayer vergessen haben
English: Recombinant coagulation factor VIII (octocog alfa)
German: Rekombinanter Blutgerinnungsfaktor VIII (Octocog alfa)
English: This trial, known as the SIPPET study (“Survey of Inhibitors in PlasmaProduct Exposed Toddlers”) was conducted to evaluate the relative risk of inhibitors in patients treated with pdFVIII compared to rFVIII.
German: Ziel dieser als SIPPET-Studie („Survey of Inhibitors in Plasma-Product Exposed Toddlers“) bezeichneten Untersuchung war die Beurteilung des relativen Risikos durch Hemmkörper bei mit pdFVIII bzw.
English: 5 Fischer K, Lassila R, Peyvandi F, Calizzani G, Gatt A, Lambert T, Windyga J, Iorio A, Gilman E, Makris M; EUHASS participants Inhibitor development in haemophilia according to concentrate.
German: 5 Fischer K, Lassila R, Peyvandi F, Calizzani G, Gatt A, Lambert T, Windyga J, Iorio A, Gilman E, Makris M;
English: Inject the solution into a vein over 2 to 5 minutes, keeping an eye on the position of the needle.
German: Die Lösung über 2 bis 5 Minuten in eine Vene injizieren, dabei die Nadelposition kontrollieren!
English: The responses of MAHs referred to a range of published observational studies (the CANAL, RODIN, FranceCoag, UKHCDO, amongst others) which have sought to evaluate any differential risks of inhibitor development between the classes of pdFVIII and rFVIII, as well as any differential risk of inhibitor development between products within the rFVIII class.
German: Die Zulassungsinhaber bezogen sich in ihren Antworten auf mehrere veröffentlichte Beobachtungsstudien (u. A. die Studien CANAL, RODIN, FranceCoag, UKHCDO), deren Ziel darin bestand, Unterschiede bezüglich des Risikos für eine Entwicklung von Hemmkörpern zwischen den Klassen der pdFVIII- und rFVIII-Präparate sowie etwaige Unterschiede bezüglich des Risikos für eine Hemmkörperentwicklung unter Präparaten der rFVIII-Klasse zu beurteilen.
English: At least 1 day, until the bleeding episode as indicated by pain is resolved or healing is achieved.
German: mindestens 1 Tag, bis die (durch Schmerzen erkennbare) Blutung sistiert bzw.
English: For calculation of mL/hour, multiply infusion rate in IU/h/kg by kg bw/concentration of solution (IU/mL).
German: Zur Berechnung der Infusionsrate in ml/Stunde muss die Infusionsrate in I.E./h/kg mit dem Körpergewicht (in kg) / Konzentration der Lösung (in I.E./ml) multipliziert werden.
English: In relation to section 5.1, any reference to inhibitor development studies in PUPs and PTPs should be deleted unless the studies were conducted in compliance with a Paediatric Investigation Plan or the studies provide robust evidence of a frequency of inhibitors in PUP which is less than ‘very common' or for PTPs which is different from ‘uncommon' (as laid down in the attachments of the PRAC AR).
German: In Bezug auf Abschnitt 5.1 sollte jeglicher Verweis auf Studien zur Hemmkörperentwicklung bei nicht vorbehandelten und vorbehandelten Patienten gestrichen werden, sofern die Untersuchungen nicht gemäß einem pädiatrischen Prüfkonzept durchgeführt wurden oder belastbare Belege für folgende Häufigkeiten von Hemmkörpern liefern: seltener als „sehr häufig“ bei nicht vorbehandelten Patienten bzw.