FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
English: A neutralizing antibody to CYP2C9 showed a minimal effect on cabozantinib metabolite formation (ie, a <20% reduction).
Swedish: En neutraliserande antikropp mot CYP2C9 uppvisade en minimal effekt på cabozantinibs metabolitbildning (dvs en minskning på <20%).
English: Monitor for adverse events and adjust dose or use dosing interruption as needed (see section 4.2).
Swedish: Övervaka med avseende på biverkningar och justera dosen eller använd doseringsavbrott efter behov (se avsnitt 4.2).
English: Uncommon (1/1,000 to
Swedish: Mindre vanliga (1/1,000 till
English: Effect of other medicinal products on cabozantinib
Swedish: Effekt av andra läkemedel på cabozantinib
English: Patients should therefore be closely monitored during the first eight weeks of therapy (see section 4.4).
Swedish: Patienter bör därför övevakas noggrant under behandlingens åtta första veckor (se avsnitt 4.4).
English: Talk to your doctor about which methods of contraception are appropriate while you are taking COMETRIQ.
Swedish: Rådfråga din läkare om vilka preventivmetoder som är lämpliga när du tar COMETRIQ.
English: There is little experience with cabozantinib in non-White patients.
Swedish: Erfarenheten av cabozantinib i icke-vita patienter är begränsad.
English: Dose reductions and dose interruptions occurred in 79% and 72%, respectively, of cabozantinib-treated patients in the pivotal clinical trial.
Swedish: Dosreducering och avbrott i behandlingen förekom hos 79% respektive 72% av de patienter som behandlades med cabozantinib i den pivotala kliniska studien.
English: A replacement sample will be requested if an original sample fails during the PCR quality or the Sanger sequencing tests.
Swedish: Ett ersättningsprov kommer att begäras om originalprovet inte klarar PCRkvalitets- eller Sanger-sekvenseringstesten.
English: Adverse reactions are listed in Table 1 according to MedDRA system organ class and frequency categories.
Swedish: Biverkningarna är listade i tabell 1 efter organsystemklass i MedDRA-systemet och efter frekvenskategori.
English: In addition, cabozantinib inhibits other tyrosine kinases including RET, the GAS6 receptor (AXL), the stem cell factor receptor (KIT), and Fms-like tyrosine kinase-3 (FLT3).
Swedish: Dessutom hämmar cabozantinib andra tyrosinkinaser, inklusive RET, GAS6-receptorn (AXL), stamcellsfaktorreceptorn (KIT) och Fms-liknande tyrosinkinas-3 (FLT3).
English: • Decreased appetite, weight loss, altered sense of taste
Swedish: • Minskad aptit, viktnedgång, förändrat smaksinne
English: It is not known whether cabozantinib and/or its metabolites are excreted in human milk.
Swedish: Det är okänt om cabozantinib och/eller dess metaboliter utsöndras i modersmjölk.
English: • Hair colour changes (lightening), hair loss
Swedish: • Förändrad hårfärg (ljusare), håravfall
English: • Protein or blood in the urine, gallstones, painful urination
Swedish: • Protein eller blod i urinen, gallsten, smärta vid urinering
English: A multi-center, randomized double-blind study comparing cabozantinib (N = 219) with placebo (N = 111) was conducted in patients with unresectable locally advanced or metastatic MTC and documented radiographic disease progression within 14 months prior to study entry.
Swedish: En randomiserad, dubbelblind multicenterstudie som jämförde cabozantinib (N = 219) med placebo (N = 111) genomfördes i patienter med inoperabel lokalt avancerad eller metastaserande MTC och dokumenterad radiologisk sjukdomsprogression inom 14 månader före inträdet i studien.
English: Cabozantinib has shown no mutagenic or clastogenic potential in a standard battery of genotoxicity assays.
Swedish: Cabozantinib har inte uppvisat någon mutagen eller klastogen potential i en standarduppsättning genotoxiska tester.
English: A thyroid stimulating hormone (TSH) value above normal after first dose was observed in 57% of patients on cabozantinib versus 19% of patients on placebo (regardless of baseline values).
Swedish: Ett TSH (tyreoideastimulerande hormon)-värde över det normala efter första dosen observerades hos 57% av patienterna på cabozantinib kontra 19% av patienterna på placebo (oavsett utgångsvärden).
English: The active substance is cabozantinib (S)-malate.
Swedish: Den aktiva substansen är cabozantinib-(S)-malat.
English: A dose-comparison study (XL-184-401) (140 mg vs 60 mg) in 112 patients with hereditary or sporadic medullary thyroid cancer.
Swedish: En dosjämförande studie (XL-184-401) (140 mg vs 60 mg) hos 112 patienter med ärftlig eller sporadisk medullär sköldkörtelcancer.
English: You should also tell your dentist that you are taking COMETRIQ.
Swedish: Berätta för din tandläkare att du tar COMETRIQ.
English: RET mutation negative patients with no evidence of RAS mutation (n=33) showed a decreased PFS benefit on cabozantinib (HR of 0.87) and a lower response rate of 18% compared to other mutational subgroups.
Swedish: RET-mutationsnegativa patienter utan tecken på RAS-mutation (n=33) uppvisade en minskad PFS-nytta på cabozantinib (HR på 0,87) och en lägre svarsfrekvens på 18% jämfört med andra mutationssubgrupper.
English: • 60 mg (3 grey 20 mg capsules) Your doctor will decide on the right dose for you.
Swedish: • 60 mg (3 grå 20 mg kapslar) Din läkare avgör vilken dos som är lämplig för dig.
English: Within a 48-day collection period after a single dose of 14C-cabozantinib in healthy volunteers, approximately 81% of the total administered radioactivity was recovered with 54% in faeces and 27% in urine.
Swedish: Inom en samlingsperiod på 48 dagar efter en engångsdos 14C-cabozantinib i friska frivilliga försökspersoner utsöndrades cirka 81% av den totala administrerade radioaktiviteten, varav 54% i avföring och 27% i urin.
English: The ORR was 27.9% and 0% for subjects in the cabozantinib arm and placebo arm, respectively (p<0.0001; Table 2).
Swedish: ORR var 27,9% och 0% för patienter i cabozantinibarmen respektive placeboarmen (p<0,0001; Tabell 2).
English: 14.6 months
Swedish: 14,6 månader
English: Of the 215 subjects with sufficient data to determine mutational status, 78.6% (n=169) were classified as RET mutation positive (126 of which were positive for the M918T mutation), and 21.4% (n=46) were classified as RET mutation negative.
Swedish: Av de 215 patienterna med tillräckliga data för att bedöma mutationsstatus klassificerades 78,6% (n=169) som RET-mutationspositiva (av vilka 126 var positiva för M918T-mutationen), och 21,4% (n=46) som RET-mutationsnegativa.
English: Selection of an alternative concomitant medicinal product with no or minimal potential to induce or inhibit CYP3A4 should be considered.
Swedish: Val av ett annat läkemedel för samtidig administrering som har låg eller obefintlig potential att inducera eller hämma CYP3A4 bör övervägas.
English: What you need to know before you take COMETRIQ 3.
Swedish: Vad du behöver veta innan du tar COMETRIQ 3.
English: COMETRIQ is indicated for the treatment of adult patients with progressive, unresectable locally advanced or metastatic medullary thyroid carcinoma.
Swedish: COMETRIQ är indicerat för behandling av vuxna patienter med progressiv, icke-resektabel lokalt avancerad eller metastaserad medullär tyreoideacancer.
English: 21.1 months HR: 0.85 (0.64, 1.12) p = 0.2409
Swedish: 21,1 månader HR: 0,85 (0,64, 1,12) p = 0,2409
English: Median Overall Survival
Swedish: Medianvärde, total överlevnad
English: Also, some medicines can affect the way COMETRIQ works.
Swedish: Dessutom kan vissa andra läkemedel påverka hur COMETRIQ verkar.
English: Adverse reactions such as fatigue and weakness have been associated with cabozantinib.
Swedish: Biverkningar som trötthet och svaghet har förknippats med cabozantinib.
English: Figure 1: Kaplan Meier curve of progression free survival
Swedish: Figur 1: Kaplan Meier-diagram över progressionsfri överlevnad
English: • Atrial fibrillation (a fast and erratic heartbeat)
Swedish: • Förmaksflimmer (en snabb och oregelbunden hjärtrytm)
English: Cabozantinib should be used with caution in patients with a history of QT interval prolongation, patients who are taking antiarrhythmics, or patients with relevant pre-existing cardiac disease, bradycardia, or electrolyte disturbances.
Swedish: Cabozantinib bör användas med försiktighet till patienter med en historia av förlängt QT-intervall, patienter som behandlas med antiarytmika och patienter med relevant tidigare hjärtsjukdom, bradykardi eller störningar i elektrolytbalansen.
English: Disease Control Rate b (95% CI) Calcitonin Responsea
Swedish: Sjukdomskontroll b (95% CI) Kalcitoninresponsa
English: When PPES is severe, interruption of treatment with cabozantinib should be considered.
Swedish: Vid allvarlig PPES bör man överväga att avbryta behandlingen med cabozantinib.
English: • Inflammation at the root of your hair, acne, blisters (on parts of your body other than the hands or feet)
Swedish: • Inflammation i hårrötterna, finnar, blåsor (på andra kroppsdelar än händerna eller fötterna)
English: Because of high plasma protein binding levels of cabozantinib (section 5.2) a plasma protein displacement interaction with warfarin may be possible.
Swedish: På grund av cabozantinibs höga plasmaproteinbindningsgrad (avsnitt 5.2) kan interaktion med warfarin vara möjlig genom bortträngning från bindningsställen (”displacement”).
English: Your capsules are also available as a 28 day pack, which contains enough capsules to last for 28 days, in 4 blister cards with seven days of capsules on each card.
Swedish: Kapslarna är även tillgängliga som 28dagarsförpackning som innehåller tillräckligt många kapslar för 28 dagar, i 4 blisterkartor med tillräckligt med kapslar för att räcka i sju dagar för varje blisterkarta.
English: • Loss of attention, loss of consciousness, changes in speech, delirium, abnormal dreams
Swedish: • Bristande uppmärksamhetsförmåga, medvetslöshet, talförändringar, delirium, onormala drömmar
English: Because of the potential harm to the infant, mothers should discontinue breast-feeding during treatment with cabozantinib, and for at least 4 months after completing therapy.
Swedish: På grund av den potentiella risken för skada på barnet ska mödrar avbryta amningen vid behandling med cabozantinib och undvika amning i minst 4 månader efter att behandlingen har avslutats.
English: COMETRIQ may slow or stop the growth of medullary thyroid cancer.
Swedish: COMETRIQ kan bromsa eller stoppa den medullära sköldkörtelcancern från att växa.
English: Figure 2: Kaplan-Meier curve of overall survival
Swedish: Figur 2: Kaplan Meier-diagram över total överlevnad
English: This is because COMETRIQ can affect the way some other medicines work.
Swedish: Detta för att COMETRIQ kan påverka hur vissa andra läkemedel verkar, eller förändra deras effekter.
English: All three subgroups showed increased PFS in the cabozantinib arm compared to the placebo arm (HRs of 0.23, 0.53, and 0.30 for RET mutation positive, negative, and unknown subgroups, respectively).
Swedish: Alla tre subgrupperna uppvisade förhöjt PFS I cabozantinibarmen jämfört med placeboarmen (HR på 0,23, 0,53 respektive 0,30 för den RET-mutationspositiva, -negativa och okända subgruppen).
English: Depending on the dose you were prescribed, the number of capsules to take are as follows:
Swedish: Beroende på vilken dos läkaren givit dig ska du ta så här många kapslar:
English: Non-GI fistula should be ruled out as appropriate in cases of onset of mucositis after start of therapy.
Swedish: Icke-gastrointestinala fistlar bör vid behov uteslutas när mukosit uppstår efter behandlingsstart.
English: The European Medicines Agency will review new information on this medicine at least every year and this leaflet will be updated as necessary.
Swedish: Europeiska läkemedelsmyndigheten går igenom ny information om detta läkemedel minst varje år och uppdaterar denna produktresumé när så behövs .
English: An increase from baseline in corrected QT interval by Fridericia (QTcF) of 10 - 15 ms on Day 29 (but not on Day 1) following initiation of cabozantinib treatment (at a dose of 140 mg qd) was observed in a controlled clinical study in cancer patients.
Swedish: En ökning från baseline i korrigerat QT-intervall enligt Fridericia (QTcF) på 10 - 15 ms på dag 29 (men inte på dag 1) efter påbörjad cabozantinibbehandling (med en dos på 140 mg dagligen) observerades i en kontrollerad klinisk studie i cancerpatienter.
English: PVC/PE/PCTFE-Al blisters with foil backing, sealed into a secondary heat-sealed card packaging.
Swedish: PVC/PE/PCTFE-aluminiumblister med baksida av aluminiumfolie, förseglad i en värmeförseglad förpackning av kartong.
English: Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome (RPLS), also known as Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome (PRES) has been observed with cabozantinib.
Swedish: Reversibelt posteriort leukoencefalopatisyndrom Reversibelt posteriort leukoencefalopatisyndrom (RPLS), även känt som Posteriort reversibelt Encefalopatisyndrom (PRES), har observerats vid behandling med cabozantinib.
English: When using cabozantinib, periodic monitoring with on-treatment ECGs and electrolytes (serum calcium, potassium, and magnesium) should be considered.
Swedish: Vid användning av cabozantinib ska regelbunden övervakning med on-treatment EKG och elektrolyter (serumkalcium, serumkalium, serummagnesium) övervägas.
English: Further genetic analysis showed that a small proportion of patients harboured somatic tumour mutations in HRAS, KRAS, or NRAS.
Swedish: Ytterligare genetisk analys påvisade somatiska tumörmutationer i HRAS, KRAS eller NRAS hos en liten del av patienterna.
English: All patients should be monitored for hypertension and treated as needed with standard anti-hypertensive therapy.
Swedish: Alla patienter ska kontrolleras avseende hypertension och vid behov få vanlig blodtryckssänkande behandling.
English: The decision to resume cabozantinib therapy after surgery should be based on clinical judgment of adequate wound healing.
Swedish: Beslut om återupptagande av behandling efter kirurgi ska baseras på klinisk bedömning av adekvat sårläkning.
English: If you have taken more COMETRIQ than you have been instructed to, talk to a doctor or go to the hospital with the capsules and this leaflet straight away.
Swedish: Om du har tagit för stor mängd av COMETRIQ Om du har tagit mer COMETRIQ än du har ordinerats ska du omedelbart kontakta läkare eller åka till sjukhuset med kapslarna och den här bipacksedeln.
English: Findings in uterus/ovaries and decreased haematopoiesis appeared to be transient, while effects on bone parameters and liver pigmentation were sustained.
Swedish: Fynden i livmoder/äggstockar och minskad hematopoes tycks vara övergående, medan effekterna på benparametrar samt leverpigmentering kvarstod.
English: 26.6 months
Swedish: 26,6 månader
English: • Hypertension (increase in blood pressure)
Swedish: • Hypertoni (förhöjt blodtryck)
English: The European Medicines Agency will review new information on this medicinal product at least every year and this SmPC will be updated as necessary
Swedish: Europeiska läkemedelsmyndigheten går igenom ny information om detta läkemedel minst varje år och uppdaterar denna bipacksedel när så behövs.
English: Avoid becoming pregnant while being treated with COMETRIQ.
Swedish: Undvik att bli gravid medan du tar COMETRIQ.
English: Dose interruptions are recommended for management of CTCAE grade 3 or greater toxicities or intolerable grade 2 toxicities.
Swedish: Utsättning rekommenderas för att hantera toxicitet av CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) grad 3 eller högre eller intolerabel toxicitet av grad 2.
English: Patients who have evidence of involvement of the trachea or bronchi by tumour or a history of haemoptysis prior to treatment initiation should be carefully evaluated before initiating cabozantinib therapy.
Swedish: Patienter med tecken på involvering av tumör i luftstrupen eller bronkerna eller en historia av hemoptys före behandlingsstart bör noggrant utvärderas före insättande av cabozantinib.
English: Your capsules will come in a blister card organised by prescribed dose.
Swedish: Kapslarna sitter i en blisterkarta sorterad efter den ordinerade dosen.
English: SPECIAL PRECAUTIONS FOR DISPOSAL OF UNUSED MEDICINAL PRODUCTS OR WASTE MATERIALS DERIVED FROM SUCH MEDICINAL PRODUCTS, IF APPROPRIATE Any unused product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements.
Swedish: SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
English: Patients with severe renal impairment have not been studied.
Swedish: Patienter med gravt nedsatt leverfunktion har inte studerats.
English: To help you remember your doses, write the date when you took your first dose in the space next to the capsules.
Swedish: Anteckna datumet då du tog din första dos på utrymmet bredvid kapslarna för att hålla ordning på dina doser.
English: MedDRA System Organ Class
Swedish: MedDRAorgansystemklass
English: Cabozantinib is a small molecule that inhibits multiple receptor tyrosine kinases (RTKs) implicated in tumour growth and angiogenesis, pathologic bone remodeling, and metastatic progression of cancer.
Swedish: Cabozantinib är en liten molekyl som hämmar flera receptortyrosinkinaser (RTK) inblandade i tumörtillväxt och angiogenes, patologisk benremodellering och metastasutveckling av cancer.
English: 20 mg and 80 mg
Swedish: 20 mg och 80 mg
English: Concomitant medicinal products that are strong inhibitors of CYP3A4 should be used with caution, and chronic use of concomitant medicinal products that are strong inducers of CYP3A4 should be avoided (see sections 4.4 and 4.5).
Swedish: Samtidig behandling med läkemedel som är starka hämmare av CYP3A4 bör användas med försiktighet, och kronisk användning av samtidigt administrerade administrerade läkemedel som är starka inducerare av CYP3A4 bör undvikas (se avsnitt 4.4 och 4.5).
English: Black iron oxide (E172) (20 mg capsules only) Red iron oxide (E172) (80 mg capsules only) Titanium dioxide (E171)
Swedish: Svart järnoxid (E172) (endast 20 mg kapslar) Röd järnoxid (E172) (endast 80 mg kapslar) Titandioxid (E171)
English: Four metabolites were present in plasma at exposures (AUC) greater than 10% of parent: XL184-N-oxide, XL184 amide cleavage product, XL184 monohydroxy sulfate, and 6-desmethyl amide cleavage product sulfate.
Swedish: Fyra metaboliter observerades i plasma vid exponeringar (AUC) större än 10% av moderföreningen: XL184-N-oxid, XL184 amid-spjälkningsprodukt, XL184-monohydroxisulfat, och 6-desmetylamid-spjälkningsprodukt-sulfat.
English: • Blood clots in the arteries
Swedish: • Blodproppar i artärerna
English: Psychiatric disorders anxiety, depression, confusional state abnormal dreams, delirium
Swedish: Psykiska störningar ångest, depression, förvirringstillstånd onormala drömmar, delirium
English: 4.0 months HR: 0.28 (0.19, 0.40) p <0.0001
Swedish: 4,0 månader HR: 0,28 (0,19, 0,40) p <0,0001
English: In case of hypertensive crisis, cabozantinib should be discontinued.
Swedish: Vid hypertonisk kris bör cabozantinib avbrytas.
English: Cabozantinib was evaluated for its inhibitory activity against a variety of kinases and was identified as an inhibitor of MET (hepatocyte growth factor receptor protein) and VEGF (vascular endothelial growth factor) receptors.
Swedish: Cabozantinib utvärderades med avseende på dess hämmande aktivitet mot en mängd olika kinaser och identifierades som en hämmare av MET- (hepatocyttillväxtfaktor) och VEGF- (vaskulär endotelial tillväxtfaktor) receptorerna.
English: Cabozantinib should be used with caution in patients who are at risk for, or who have a history of, these events.
Swedish: Cabozantinib bör användas med försiktighet i patienter som löper risk för eller som har en historia av sådana biverkningar.
English: There is a possibility your fertility could be affected by treatment with COMETRIQ.
Swedish: Det finns en risk att din fruktsamhet (möjlighet att bli gravid) påverkas av behandling med COMETRIQ.
English: In the 2-year rat carcinogenicity study, cabozantinib-related neoplastic findings consisted of an increased incidence of benign pheochromocytoma, alone or in combination with malignant pheochromocytoma/complex malignant pheochromocytoma of the adrenal medulla in both sexes at exposures well below the intended exposure in humans.
Swedish: I den 2 år långa karcinogenicitetsstudien på råttor bestod de cabozantinibrelaterade neoplastiska fynden av en ökad incidens av godartad feokromocytom, ensamt eller i kombination med malign feokromocytom/komplex malign feokromocytom, i binjuremärgen hos båda könen vid exponeringar långt under den avsedda exponeringen hos människa.
English: • Pain in the arms, hands, legs or feet
Swedish: • Smärta i armar, händer, ben eller fötter
English: Urine protein should be monitored regularly during cabozantinib treatment.
Swedish: Övervaka urinprotein regelbundet under behandling med cabozantinib.
English: Pharmacotherapeutic group: antineoplastic agent, protein kinase inhibitor, ATC code: L01XE26.
Swedish: 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: cytostatikum, proteinkinashämmare, ATC-kod: L01XE26
English: What you need to know before you take COMETRIQ
Swedish: Vad du behöver veta innan du tar COMETRIQ
English: • An enlargement and weakening of a blood vessel wall or a tear in a blood vessel wall (aneurysms and artery dissections).
Swedish: • En förstoring och försvagning av en kärlvägg eller en bristning i en kärlvägg (aneurysmer och arteriella dissektioner)
English: Taking COMETRIQ with food
Swedish: COMETRIQ med mat
English: The safety and efficacy of cabozantinib in children aged <18 years have not yet been established.
Swedish: Säkerhet och effekt hos barn under 18 år har inte fastställts.
English: Cabozantinib should be discontinued in patients who develop nephrotic syndrome.
Swedish: Cabozantinib bör sättas ut i patienter som utvecklar nefrotiskt syndrom.
English: In rabbits, cabozantinib produced foetal soft tissue changes (reduced spleen size, small or missing intermediate lung lobe) and increased foetal incidence of total malformations.
Swedish: Hos kaniner gav cabozantinib upphov till fetala mjukdelsförändringar (minskad mjältstorlek, liten eller saknad mellanliggande lunglob) och ökade den totala förekomsten av fostermissbildningar.
English: Therefore chronic administration of agents that are strong CYP3A4 inducers with cabozantinib should be avoided (see sections 4.2 and 4.5).
Swedish: Därför bör kronisk administrering av ämnen med starkt CYP3A4-inducerande effekt tillsammans med cabozantinib undvikas (se avsnitt 4.2 och 4.5)
English: Women of childbearing potential/Contraception in males and females Women of childbearing potential must be advised to avoid pregnancy while on cabozantinib.
Swedish: Kvinnor i fertil ålder/Preventivmedel för män och kvinnor Kvinnor i fertil ålder måste tillrådas att undvika graviditet medan de tar cabozantinib.
English: NAME AND ADDRESS OF THE MARKETING AUTHORISATION HOLDER Ipsen Pharma
Swedish: INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS) Ipsen Pharma
English: These could be signs of bone damage in the jaw (osteonecrosis).
Swedish: Dessa symtom kan tyda på benskada i käken (osteonekros).
English: Protein binding was not altered in subjects with mild or moderately impaired renal or hepatic function.
Swedish: Proteinbindningen var oförändrad hos patienter med lätt eller måttligt nedsatt njur- eller leverfunktion.
English: Cabozantinib should be discontinued if hypertension is severe and persistent despite anti-hypertensive therapy and dose reduction of cabozantinib.
Swedish: Cabozantinib ska sättas ut vid allvarlig och ihållande hypertension trots blodtryckssänkande behandling och dosreducering av cabozantinib.
English: If you forget to take COMETRIQ
Swedish: Om du har glömt att ta COMETRIQ
English: It is important for you to practice good mouth care during treatment with COMETRIQ.
Swedish: Det är viktigt att du är noga med korrekt munhygien när du behandlas med COMETRIQ.
English: If your next dose is due in less than 12 hours then do not take the dose that you have missed.
Swedish: Om det är mindre än 12 timmar tills nästa dostillfälle ska du inte ta dosen som du glömde.