FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
English: Progression-free survival (PFS) and overall response rate were similar between treatment arms: median PFS was 4.8 months for pemetrexed plus cisplatin versus 5.1 months for gemcitabine plus cisplatin (adjusted hazard ratio (HR) 1.04; 95% CI= 0.94-1.15), and overall response rate was 30.6% (95% CI= 27.3- 33.9) for pemetrexed plus cisplatin versus 28.2% (95% CI= 25.0-31.4) for gemcitabine plus cisplatin.
Swedish: Progressionsfri överlevnadstid (PFS) och total responsfrekvens var lika mellan behandlingsarmarna: median PFS var 4,8 månader för pemetrexed plus cisplatin mot 5,1 månader för gemcitabin plus cisplatin (justerat riskförhållande 1,04; 95 % KI 0,94-1,15) och total responsfrekvens var 30,6 % (95 % KI 27,3-33,9) för pemetrexed plus cisplatin mot 28,2 % (95 % KI 25,0-31,4) för gemcitabin plus cisplatin.
English: In patients treated for non-small cell lung cancer after prior chemotherapy, the recommended dose of pemetrexed is 500 mg/m2 BSA administered as an intravenous infusion over 10 minutes on the first day of each 21-day cycle.
Swedish: För patienter som behandlas för icke-småcellig lungcancer efter tidigare kemoterapi är den rekommenderade dosen 500 mg/m2 kroppsyta administrerad som en intravenös infusion under 10 minuter den första dagen i varje 21-dagarscykel.
English: Single use only SPECIAL WARNING THAT THE MEDICINAL PRODUCT MUST BE STORED OUT OF THE SIGHT AND REACH OF CHILDREN Keep out of the sight and reach of children.
Swedish: SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS UTOM SYNOCH RÄCKHÅLL FÖR BARN
English: * Refer to National Cancer Institute CTC version 2 for each grade of toxicity except the term “creatinine clearance decreased”.
Swedish: *Toxicitetsgrader enligt National Cancer Institute CTC version 2 utom för termen ”minskat kreatininclearance” ** vilken ingår i CTC-termen ”renal/genitourinary other”.
English: The recommended dose of cisplatin is 75 mg/m2 BSA infused over two hours approximately 30 minutes after completion of the pemetrexed infusion on the first day of each 21-day cycle.
Swedish: Den rekommenderade dosen av cisplatin är 75 mg/m2 kroppsyta, som infunderas under två timmar cirka 30 minuter efter pemetrexedinfusionens slut den första dagen i varje 21-dagarscykel.
English: Rarely, immune-mediated haemolytic anaemia has been reported in patients treated with pemetrexed.
Swedish: Immunmedierad hemolytisk anemi har rapporterats sällsynt hos patienter som behandlats med pemetrexed.
English: Efficacy of pemetrexed + cisplatin vs. gemcitabine + cisplatin in first-line non-small cell lung cancer - ITT population and histology subgroups
Swedish: Jämförelse av effekt mellan pemetrexed + cisplatin och gemcitabin + cisplatin som initial behandling vid icke-småcellig lungcancer - ITT-population och histologisk undergrupp
English: If you get any side effects, talk to your doctor.
Swedish: Om du får biverkningar, tala med läkare apotekspersonal.
English: An insufficient number of patients have been studied with creatinine clearance of below 45 ml/min.
Swedish: Tillräckligt antal patienter med kreatininclearance under 45 ml/min har inte studerats.
English: Use an inactivated vaccine where it exists (poliomyelitis) (see section 4.4).
Swedish: Användning av inaktiverat vaccin (polio) rekommenderas då sådant finns (se avsnitt 4.4).
English: There were no clinically relevant differences observed for the safety profile of pemetrexed plus cisplatin within the histology subgroups.
Swedish: Det observerades inga kliniskt relevanta skillnader med avseende på säkerhetsprofilen för pemetrexed plus cisplatin inom de histologiska undergrupperna.
English: In the absence of data regarding potential interaction with NSAIDs having longer half-lives such as piroxicam or rofecoxib, the concomitant administration with pemetrexed in patients with mild to moderate renal insufficiency should be interrupted for at least 5 days prior to, on the day of, and at least 2 days following pemetrexed administration (see section 4.4).
Swedish: Då data saknas avseende potentiell interaktion med NSAIDs med längre halveringstider, såsom piroxikam eller rofecoxib, skall samtidig administrering med pemetrexed till patienter med lätt till måttlig njurinsufficiens avbrytas från minst 5 dagar före till minst 2 dagar efter pemetrexedadministreringen (se avsnitt 4.4).
English: In clinical trials, cases of colitis (including intestinal and rectal bleeding, sometimes fatal, intestinal perforation, intestinal necrosis and typhlitis) have been reported uncommonly in patients treated with pemetrexed.
Swedish: I kliniska studier har mindre vanliga fall av kolit (inkluderande intestinal och rektal blödning, ibland med dödlig utgång, tarmperforation, intestinal nekros och tyflit) rapporterats hos patienter som behandlats med pemetrexed.
English: Patients treated with pemetrexed and cisplatin required fewer transfusions (16.4% versus 28.9%, p < 0.001), red blood cell transfusions (16.1% versus 27.3%, p < 0.001) and platelet transfusions (1.8% versus 4.5%, p =0.002).
Swedish: Patienter som behandlades med pemetrexed och cisplatin behövde färre transfusioner (16,4 % mot 28,9 %, p<0,001), transfusioner av röda blodkroppar (16,1 % mot 27,3 %, p<0,001 och trombocyttransfusioner (1,8 % mot 4,5 %, p=0,002).
English: Preparation and administration precautions
Swedish: ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG
English: Rarely seen events include Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis.
Swedish: Sällsynta biverkningar är Stevens-Johnson syndrom och toxisk epidermal nekrolys.
English: Patients should be monitored for myelosuppression during therapy and pemetrexed should not be given to patients until absolute neutrophil count (ANC) returns to ≥ 1,500 cells/mm3 and platelet count returns to ≥ 100,000 cells/mm3.
Swedish: Patienterna skall kontrolleras med avseende på myelosuppression under behandlingen, och pemetrexed skall inte ges till patienter förrän totalantalet neutrofila granulocyter återgår till ≥ 1 500/mm
English: Abbreviations: CI = confidence interval; HR = hazard ratio; ITT = intent-to-treat; N = total population size.
Swedish: • Stabil sjukdom (%) Förkortningar: KI = konfidensintervall; HR = riskförhållande; ITT = intent to treat; n = total populationsstorlek
English: Dose reductions for subsequent cycles are based on nadir ANC, platelet count, and maximum non-haematologic toxicity seen from the previous cycle (see section 4.2).
Swedish: Dosreduktion för efterföljande cykler baseras på lägsta värdet för totalantalet neutrofila leukocyter, trombocytvärdet och maximal icke-hematologisk toxicitet som observerats vid föregående cykels slut (se avsnitt 4.2).
English: Patients with hepatic impairment
Swedish: Patienter med försämrad leverfunktion
English: Uncommon (may affect up to 1 in 100 people)
Swedish: Mindre vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 100 personer):
English: Anticipated complications of overdose include bone marrow suppression as manifested by neutropenia, thrombocytopenia, and anaemia.
Swedish: De förväntade komplikationerna av överdosering innefattar benmärgssuppression, yttrande sig som neutropeni, trombocytopeni och anemi.
English: Common Leucocytes decreased
Swedish: Sänkt hemoglobin Vanliga Minskat antal leukocyter
English: Reported symptoms of overdose include neutropenia, anaemia, thrombocytopenia, mucositis, sensory polyneuropathy, and rash.
Swedish: Symtom som rapporteras efter överdosering inkluderar neutropeni, anemi, trombocytopeni, mukosit, sensorisk polyneuropati och hudutslag.
English: Efficacy parameter pemetrexed / cisplatin (N = 226)
Swedish: Effektparameter pemetrexed/ cisplatin (n=226)
English: Serious cardiovascular events, including myocardial infarction and cerebrovascular events have been uncommonly reported during clinical studies with pemetrexed, usually when given in combination with another cytotoxic agent.
Swedish: Allvarliga kardiovaskulära händelser, inkluderande hjärtinfarkt, och cerebrovaskulära händelser har rapporterats mindre vanligt i kliniska studier med pemetrexed, vanligtvis då det administrerats i kombination med andra cytotoxiska läkemedel.
English: Pemetrexed has a steady-state volume of distribution of
Swedish: Pemetrexed har en distributionsvolym vid steady-state på 9 l/m2.
English: Pack of 1 vial.
Swedish: Förpackning med 1 injektionsflaska.
English: Serious renal events, including acute renal failure, have been reported with pemetrexed alone or in association with other chemotherapeutic agents.
Swedish: Allvarliga njurbiverkningar, inkluderande akut njursvikt, har rapporterats för pemetrexed enbart eller i kombination med andra kemoterapeutika.
English: Caution should be made when these medicinal products are combined with pemetrexed.
Swedish: Kombination av pemetrexed och dessa läkemedel skall ske med försiktighet.
English: Grade 3 or 4 mucositis
Swedish: Mukosit, grad 3 eller 4
English: Log rank p-value*
Swedish: Log Rank p-värde* Total responsfrekvens**
English: In both treatment arms, these chemonaive patients were fully supplemented with folic acid and vitamin B12.
Swedish: I båda behandlingsarmarna intog de kemoterapinaiva patienterna full dos av folsyra och vitamin B12.
English: Not known: frequency cannot be estimated from the available data
Swedish: Ingen känd frekvens: kan inte beräknas från tillgängliga data Svullnad med smärta och rodnad av nedre extremiteterna Ökad urinavgång
English: Efficacy of pemetrexed vs. docetaxel in NSCLC - ITT population pemetrexed docetaxel
Swedish: Effekt av pemetrexed jämfört med docetaxel för icke-småcellig lungcancer - ITT population pemetrexed docetaxel
English: Type I glass vial with bromobutyl rubber stopper containing 100 mg, 500 mg or 1,000 mg of pemetrexed
Swedish: Injektionsflaska av typ I-glas med gummipropp i brombutyl, som innehåller 100 mg, 500 mg eller 1 000 mg pemetrexed.
English: EMPHACIS, a multi-centre, randomised, single-blind Phase 3 study of pemetrexed plus cisplatin versus cisplatin in chemonaive patients with malignant pleural mesothelioma, has shown that patients treated with pemetrexed and cisplatin had a clinically meaningful 2.8-month median survival advantage over patients receiving cisplatin alone.
Swedish: EMPHACIS, en enkelblind, randomiserad, fas 3-multicenterstudie i vilken pemetrexed plus cisplatin jämfördes med cisplatin, på kemoterapinaiva patienter med malignt pleuramesoteliom, har visat att patienter som behandlats med pemetrexed och cisplatin hade en kliniskt betydelsefull överlevnadsfördel på 2,8 månader (median) jämfört med patienter som fick enbart cisplatin.
English: If you have had or are going to have radiation therapy, please tell your doctor, as there may be an early or late radiation reaction with Pemetrexed Pfizer.
Swedish: Om du har fått strålbehandling eller om sådan behandling planeras ska du tala om det för din läkare, eftersom strålbehandling och Pemetrexed Pfizer kan ge omedelbara eller sena biverkningar.
English: In clinical trials, cases of interstitial pneumonitis with respiratory insufficiency, sometimes fatal, have been reported uncommonly in patients treated with pemetrexed.
Swedish: Mindre vanliga fall av interstitiell pneumonit med respiratorisk insufficiens, ibland med dödlig utgång, har rapporterats i de kliniska studierna hos patienter som behandlats med pemetrexed.
English: Efficacy of pemetrexed plus cisplatin vs. cisplatin in malignant pleural mesothelioma Randomised and treated patients Fully supplemented patients
Swedish: Effekt av pemetrexed plus cisplatin jämfört med cisplatin för malignt pleuramesoteliom Randomiserade och behandlade patienter
English: Patients in both study arms were fully supplemented with folic acid and vitamin B12.
Swedish: Patienterna i de båda grupperna fick komplett tillägg av folsyra och vitamin B12.
English: Treatment with pemetrexed should be discontinued if a patient experiences any haematologic or nonhaematologic Grade 3 or 4 toxicity after 2 dose reductions or immediately if Grade 3 or 4 neurotoxicity is observed.
Swedish: Behandling med pemetrexed skall avbrytas om hematologisk eller icke-hematologisk toxicitet grad 3 eller 4 uppkommit efter 2 dosreduceringar.
English: UNIQUE IDENTIFIER- 2D BARCODE
Swedish: UNIK IDENTITETSBETECKNING - TVÅDIMENSIONELL STRECKKOD
English: *Refer to National Cancer Institute CTC version 2 for each grade of toxicity.
Swedish: *Toxicitetsgrader enligt National Cancer Institute CTC version 2.
English: Clinical efficacy
Swedish: Klinisk effekt och säkerhet
English: Kidney: abnormal blood tests
Swedish: Njurar: onormala blodvärden
English: Pemetrexed infusion solutions prepared as directed above are compatible with polyvinyl chloride and polyolefin- lined administration sets and infusion bags.
Swedish: Infusionslösningar av pemetrexed, som beretts enligt ovan, är kompatibla med administreringsset och infusionspåsar invändigt belagda med polyvinylklorid och polyolefin.
English: N = 244 10.8
Swedish: 9,4 n=244 10,8 n=229
English: Survival time (months)
Swedish: Total överlevnad i månader (median)
English: Sepsis, sometimes fatal, has been commonly reported during clinical trials with pemetrexed.
Swedish: Sepsis, i några fall fatal, har rapporterats som en vanlig biverkning i kliniska studier med pemetrexed.
English: The table below provides the frequency and severity of undesirable effects that have been reported in >5% of 168 patients with mesothelioma who were randomised to receive cisplatin and pemetrexed, and 163 patients with mesothelioma randomised to receive single-agent cisplatin.
Swedish: Nedanstående tabell redovisar frekvensen och svårighetsgraden av biverkningar som rapporterats hos > 5 % av 168 patienter med mesoteliom, som randomiserats att erhålla cisplatin och pemetrexed, och 163 patienter med mesoteliom som randomiserats till att erhålla enbart cisplatin.
English: This suggests that pemetrexed may impair male fertility.
Swedish: Detta tyder på att pemetrexed kan försämra fertiliteten hos män.
English: Nephrogenic diabetes insipidus and renal tubular necrosis were also reported in post marketing setting with pemetrexed alone or with other chemotherapeutic agents.
Swedish: Nefrogen diabetes insipidus och renal tubulär nekros rapporterades också efter försäljningsgodkännandet för pemetrexed, i monoterapi eller tillsammans med andra kemoterapeutika.
English: If you have been recently vaccinated, please tell your doctor, as this can possibly cause bad effects with Pemetrexed Pfizer.
Swedish: Om du nyligen vaccinerats bör du tala om det för din läkare, eftersom Pemetrexed Pfizer i anslutning till vaccination eventuellt kan ge upphov till icke önskvärda reaktioner.
English: Pemetrexed Pfizer is given in combination with cisplatin, another anti-cancer medicine, as treatment for malignant pleural mesothelioma, a form of cancer that affects the lining of the lung, to patients who have not received prior chemotherapy.
Swedish: Pemetrexed Pfizer ges tillsammans med cisplatin, ett annat läkemedel mot cancer, för behandling av malignt pleuramesoteliom, en form av lungsäckscancer, till patienter som inte tidigare har fått läkemedelsbehandling mot cancer.
English: AST (SGOT) elevation
Swedish: Förhöjt ASAT (GOT)
English: N = 863 0.94a
Swedish: ITT-population n=862 10,3 n=863 0,94a
English: A multi-centre, randomised, open-label, Phase-3 study of pemetrexed plus cisplatin versus gemcitabine plus cisplatin in chemonaive patients with locally advanced or metastatic (Stage IIIb or IV) non-small cell lung cancer (NSCLC) showed that pemetrexed plus cisplatin (Intent-To-Treat [ITT] population N = 862) met its primary endpoint and showed similar clinical efficacy as gemcitabine plus cisplatin (ITT N = 863) in overall survival (HR 0.94; 95% CI= 0.84-1.05).
Swedish: En multicenter, randomiserad, öppen, fas 3-studie som jämförde pemetrexed plus cisplatin med gemcitabin plus cisplatin på kemoterapinaiva patienter med lokalt avancerad eller metastaserad (Stage IIIb eller IV) icke-småcellig lungcancer visade att ITT-populationen (Intent-To-Treat n=862) som fick pemetrexed plus cisplatin uppnådde primär endpoint och visade liknande klinisk effekt som gemcitabin plus cisplatin (ITT n=863) med avseende på total överlevnad (HR 0,94; 95 % KI 0,841,05).
English: Rarely, skin reactions may be severe and could lead to death.
Swedish: Hudreaktioner kan vara allvarliga och leda till döden (sällsynt).
English: Oesophagitis/ radiation oesophagitis has been uncommonly reported during clinical trials with pemetrexed.
Swedish: Esofagit/strålningsesofagit har rapporterats som en mindre vanlig biverkning i kliniska studier med pemetrexed.
English: Patients received a median of 5 cycles of maintenance treatment with pemetrexed and 3.5 cycles of placebo.
Swedish: Medianvärdet på antal cykler underhållsbehandling som patienterna erhöll var 5 för pemetrexed och 3,5 för placebo.
English: A multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled Phase-3 study (JMEN), compared the efficacy and safety of maintenance treatment with pemetrexed plus best supportive care (BSC) (N = 441) with that of placebo plus BSC (N = 222) in patients with locally advanced (Stage IIIB) or metastatic (Stage IV) Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) who did not progress after 4 cycles of first-line doublet therapy containing cisplatin or carboplatin in combination with gemcitabine, paclitaxel, or docetaxel.
Swedish: I en multicenter, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas 3-studie (JMEN) jämfördes effekt och säkerhet av underhållsbehandling med pemetrexed i tillägg till bästa understödjande vård (BSC) (n=441) med placebo plus BSC (n=222) hos patienter med lokalt avancerad (Stage IIIb) eller metastaserad (Stage IV) icke-småcellig lungcancer (NSCLC) som inte progredierat efter 4 cykler initialt med en kombinationsbehandling av cisplatin eller karboplatin och endera gemcitabin, paklitaxel eller docetaxel.
English: Uncommon cases of radiation pneumonitis have been reported in patients treated with radiation either prior, during or subsequent to their pemetrexed therapy (see section 4.4).
Swedish: Mindre vanliga fall av strålningspneumonit har rapporterats hos patienter som behandlats med strålning före, under eller efter pemetrexedbehandlingen (se avsnitt 4.4)
English: During the study, low-dose folic acid and vitamin B12 supplementation was introduced to patients' therapy to reduce toxicity.
Swedish: Tillägg av folsyra i låg dos och vitamin B12 infördes under studien för att reducera de toxiska effekterna av behandlingen.
English: Women of childbearing potential must use effective contraception during treatment with pemetrexed.
Swedish: Kvinnor i fertil ålder skall använda effektiv preventivmetod under behandling med pemetrexed.
English: Rash Alopecia
Swedish: Hudutslag Alopeci
English: Pemetrexed Pfizer is also given in combination with cisplatin for the initial treatment of patients with advanced stage of lung cancer.
Swedish: Pemetrexed Pfizer används även tillsammans med cisplatin vid den inledande behandlingen av långt framskriden lungcancer.
English: Pemetrexed Pfizer must only be reconstituted with sterile water for injections.
Swedish: Pemetrexed Pfizer får endast lösas upp i sterilt vatten för injektionsvätskor.
English: Patients received a median of 4 cycles of maintenance treatment with pemetrexed and 4 cycles of placebo.
Swedish: Medianvärdet på antal cykler underhållsbehandling som patienterna erhöll var 4 för pemetrexed och 4 för placebo.
English: Patients with mild to moderate renal insufficiency (creatinine clearance from 45 to 79 ml/min) should avoid taking non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), such as ibuprofen, and acetylsalicylic acid (>1.3 g daily) for 2 days before, on the day of, and 2 days following pemetrexed administration (see section 4.5).
Swedish: Patienter med lätt till måttlig njurinsufficiens (kreatininclearance från 45 till 79 ml/min) skall undvika att ta icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAIDs), såsom ibuprofen och acetylsalicylsyra (> 1,3 g per dag), från 2 dagar före till 2 dagar efter pemetrexedadministreringen (se avsnitt 4.5).
English: In vitro studies have shown that pemetrexed behaves as a multi-targeted antifolate by inhibiting thymidylate synthase (TS), dihydrofolate reductase (DHFR), and glycinamide ribonucleotide formyltransferase (GARFT), which are key folate-dependent enzymes for the de novo biosynthesis of thymidine and purine nucleotides.
Swedish: Det hämmar tymidylatsyntas (TS), dihydrofolatreduktas (DHFR) och glycinamidribonukleotidformyltransferas (GARFT), som är kritiska folatberoende enzymer involverade i de novo biosyntes av tymidin och purinnukleotider.
English: Rash/ desquamation Common Pruritus Alopecia
Swedish: Deskvamation Vanliga Klåda Alopeci
English: The median time from the start of pemetrexed plus cisplatin induction therapy to the start of maintenance treatment was 2.96 months on both the pemetrexed arm and the placebo arm. Randomised patients received maintenance treatment until disease progression.
Swedish: Mediantiden från start av pemetrexed och cisplatin induktionsbehandling till start av underhållsbehandling var 2,96 månader för både pemetrexed-armen och placebo-armen.
English: 50% of previous dose a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998)
Swedish: 100 % av tidigare dos National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC; v2.0; NCI 1998).
English: The recommended dose of pemetrexed is 500 mg/m2 of body surface area (BSA) administered as an intravenous infusion over 10 minutes on the first day of each 21-day cycle.
Swedish: Den rekommenderade dosen av pemetrexed är 500 mg/m2 kroppsyta administrerad som en intravenös infusion under 10 minuter den första dagen i varje 21-dagarscykel.
English: The table below provides the frequency and severity of undesirable effects considered possibly related to study medicinal product that have been reported in > 5% of 800 patients randomly assigned to receive single-agent pemetrexed and 402 patients randomly assigned to receive placebo in the singleagent pemetrexed maintenance (JMEN: N= 663) and continuation pemetrexed maintenance (PARAMOUNT: N=539) studies.
Swedish: Nedanstående tabell redovisar frekvensen och svårighetsgraden av biverkningar som bedömts ha ett möjligt samband med studieläkemedlet och som har rapporterats hos > 5 % av de 800 patienter som randomiserats till att erhålla enbart pemetrexed och de 402 patienter som randomiserats till att erhålla placebo i underhållsstudien med enbart pemetrexed (JMEN; N=663) och fortsättningsstudien av pemetrexed underhållsbehandling (PARAMOUNT; N=539).
English: Breast-feeding must be discontinued during pemetrexed treatment.
Swedish: Amning ska avbrytas under behandling med pemetrexed.
English: Clinically relevant CTC toxicities that were reported in < 1% of the patients that were randomly assigned to pemetrexed include supraventricular arrhythmias.
Swedish: Kliniskt relevant CTC-toxicitet som rapporterats hos < 1 % av patienterna som randomiserats till pemetrexed inkluderar supraventrikulär arytmi.
English: Pemetrexed Pfizer in combination with cisplatin is indicated for the treatment of chemotherapy naïve patients with unresectable malignant pleural mesothelioma.
Swedish: Pemetrexed Pfizer används i kombination med cisplatin för behandling av kemoterapinaiva patienter med icke-resektabelt, malignt pleuramesoteliom.
English: The expiry date refers to the last day of that month.
Swedish: Används före utgångsdatum som anges på förpackningen efter EXP. Utgångsdatumet är den sista dagen i angiven månad.
English: The table below provides the frequency and severity of undesirable effects that have been reported in > 5% of 265 patients randomly assigned to receive single-agent pemetrexed with folic acid and vitamin B12 supplementation, and 276 patients randomly assigned to receive single-agent docetaxel.
Swedish: Nedanstående tabell redovisar frekvensen och svårighetsgraden av biverkningar som rapporterats hos > 5 % av 265 patienter som randomiserats till att erhålla pemetrexed enbart, med tillägg av folsyra och vitamin B12 och 276 patienter som randomiserats till att enbart erhålla docetaxel.