FrancophonIA/ELRC3.0 huggingface dataset:
English: 1,000 mg per day for patients < 75 kg and 1,200 mg for those weighing ≥ 75 kg
Italian: 1.000 mg al giorno per pazienti < 75 kg e 1.200 mg per pazienti di peso ≥ 75 kg
English: • The active substances are ledipasvir and sofosbuvir.
Italian: • I principi attivi sono ledipasvir e sofosbuvir.
English: Ledipasvir was not carcinogenic in the 26-week rasH2 transgenic mouse and the 2-year rat carcinogenicity studies at exposures up to 26-times in mice and 8-times in rats higher than human exposure.
Italian: Ledipasvir non è risultato cancerogeno nello studio di 26 settimane su topi transgenici rasH2 e negli studi di carcinogenicità di 2 anni su ratti a esposizioni fino a 26 volte superiori nei topi e 8 volte superiori nei ratti rispetto all'esposizione nell'uomo.
English: In this limited clinical safety data set, the rate of adverse events was not clearly elevated from what is expected in patients with severe renal impairment.
Italian: In questa limitata serie di dati sulla sicurezza clinica, il tasso di eventi avversi non era chiaramente elevato rispetto a quello previsto nei pazienti con compromissione renale severa.
English: In clinical studies - Adults-Genotype 2, 3, 4, 5 and 6
Italian: In studi clinici - Adulti - Genotipo 2, 3, 4, 5 e 6
English: For hepatitis C virus (HCV) genotype-specific activity see sections 4.4 and 5.1.
Italian: Per l'attività specifica per il genotipo del virus dell'epatite C (HCV), vedere paragrafi 4.4 e 5.1.
English: c Administered as Harvoni.
Italian: c. Somministrato come Harvoni.
English: Sofosbuvir activity (EC50, nM)
Italian: Attività di sofosbuvir (EC50, nM)
English: In clinical studies - Adults-Genotype 1
Italian: In studi clinici - Adulti - Genotipo 1
English: The relative efficacy of a 12-week regimen consisting of ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin, compared to a 24-week regimen of sofosbuvir + ribavirin has not been investigated.
Italian: L'efficacia relativa di un regime di 12 settimane costituito da ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina in confronto a un regime di 24 settimane con sofosbuvir + ribavirina non è stata studiata.
English: When ribavirin is added to Harvoni, refer also to the Summary of Product Characteristics of ribavirin.
Italian: Quando viene aggiunta ribavirina ad Harvoni, fare riferimento anche al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ribavirina.
English: If a dose is missed and it is within 18 hours of the normal time, patients should be instructed to take the tablet as soon as possible and then patients should take the next dose at the usual time.
Italian: Se viene dimenticata una dose e ciò avviene entro 18 ore dal normale orario di assunzione, i pazienti devono essere informati di assumere la compressa appena possibile; la dose successiva deve poi essere assunta all'orario abituale.
English: The safety assessment of Harvoni was mainly based on pooled Phase 3 clinical studies, without a control, in 1952 patients who received Harvoni for 8, 12 or 24 weeks, including 872 patients who received Harvoni in combination with ribavirin.
Italian: La valutazione della sicurezza di Harvoni si basa principalmente sui dati raggruppati di studi clinici di fase 3 senza un controllo, condotti su 1952 pazienti che hanno ricevuto Harvoni per 8, 12 o 24 settimane (inclusi 872 pazienti che hanno ricevuto Harvoni in associazione a ribavirina).
English: When ledipasvir/sofosbuvir was studied with ribavirin, the most frequent adverse drug reactions to ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin combination therapy were consistent with the known safety profile of ribavirin, without increasing the frequency or severity of the expected adverse drug reactions.
Italian: Quando ledipasvir/sofosbuvir è stato studiato in associazione con ribavirina, le reazioni avverse al farmaco più frequenti nei confronti della terapia di associazione ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina sono state compatibili con il profilo di sicurezza noto per ribavirina, senza che la frequenza o la severità delle reazioni avverse al farmaco previste fossero aumentate.
English: In the rat studies, exposure to sofosbuvir could not be determined but exposure margins based on the major human metabolite was approximately 5 times higher than the clinical exposure at 400 mg sofosbuvir.
Italian: In studi sul ratto non è stato possibile determinare l'esposizione a sofosbuvir ma i margini di esposizione basati sul principale metabolita umano erano superiori di circa 5 volte rispetto all'esposizione clinica a 400 mg di sofosbuvir.
English: The efficacy of ledipasvir [LDV]/sofosbuvir [SOF] was evaluated in three open-label Phase 3 studies with data available for a total of 1,950 patients with genotype 1 CHC.
Italian: L'efficacia di ledipasvir [LDV]/sofosbuvir [SOF] è stata valutata in tre studi di fase 3 in aperto con dati disponibili per un totale di 1.950 pazienti con CHC di genotipo 1.
English: No major differences in outcomes were observed by the presence or absence of baseline NS5A RAVs.
Italian: Non sono state osservate differenze importanti in termini di esito in base alla presenza o assenza di RAV dell'NS5A al basale.
English: This patient was subsequently retreated with ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin for 24 weeks and achieved SVR following retreatment.
Italian: Questo paziente è stato successivamente ritrattato con ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina per 24 settimane e ha ottenuto una SVR dopo il ritrattamento.
English: Patients were on a stable HIV-1 antiretroviral therapy that included emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate, administered with efavirenz, rilpivirine or raltegravir.
Italian: I pazienti ricevevano una terapia antiretrovirale stabile per l'HIV-1 comprendente emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato, somministrati con efavirenz, rilpivirina o raltegravir.
English: Oxcarbazepine
Italian: Oxcarbazepina
English: • if you are awaiting a liver transplant; • if you have a current or previous infection with the hepatitis B virus, since your doctor may want to monitor you more closely;
Italian: • se ha in corso o ha avuto un'infezione da virus dell'epatite B, in quanto il medico può desiderare di monitorarla più da vicino;
English: Harvoni can be administered without regard to food.
Italian: Harvoni può essere somministrato indipendentemente dall'assunzione di cibo.
English: Table 2: Guidance for ribavirin dosing when administered with Harvoni to patients with decompensated cirrhosis
Italian: Tabella 2: Guida per il dosaggio di ribavirina quando somministrata con Harvoni in pazienti con cirrosi scompensata
English: Reduced susceptibility to ledipasvir was associated with the primary NS5A substitution Y93H in both genotype 1a and 1b.
Italian: La ridotta suscettibilità a ledipasvir è stata associata alla sostituzione primaria Y93H dell'NS5A in entrambi i genotipi 1a e 1b.
English: a Twelve patients transplanted prior to post-treatment Week 12 with HCV RNA< LLOQ at last measurement prior to transplant were excluded.
Italian: a. Dodici pazienti con trapianto prima della Settimana 12 post-trattamento con HCV-RNA <LLOQ all'ultima misurazione prima del trapianto sono stati esclusi.
English: • If it's 18 hours or more after the time you usually take Harvoni, wait and take the next dose at your usual time.
Italian: • Se sono trascorse 18 o più ore dal momento in cui solitamente assume Harvoni, attenda e prenda la dose successiva all'ora abituale.
English: Starting dose of 600 mg, which can be titrated up to a maximum of 1,000/1,200 mg (1,000 mg for patients weighing < 75 kg and 1,200 mg for patients weighing ≥ 75 kg) if well tolerated.
Italian: Dose iniziale di 600 mg che può essere titolata fino a un massimo di 1.000/1.200 mg (1.000 mg per pazienti di peso <75 kg e 1.200 mg per pazienti di peso ≥75 kg), se ben tollerata.
English: Harvoni has been shown to increase tenofovir exposure, especially when used together with an HIV regimen containing tenofovir disoproxil fumarate and a pharmacokinetic enhancer (ritonavir or cobicistat).
Italian: Harvoni ha dimostrato di aumentare l'esposizione a tenofovir, in particolare quando usato insieme a un regime anti-HIV contenente tenofovir disoproxil fumarato e un potenziatore farmacocinetico (ritonavir o cobicistat).
English: The pharmacokinetics of ledipasvir, sofosbuvir, and GS-331007 have not been established in paediatric patients aged < 12 years (see section 4.2).
Italian: La farmacocinetica di ledipasvir, sofosbuvir e GS-331007 non è stata stabilita in pazienti pediatrici di età < 12 anni (vedere paragrafo 4.2).
English: a Mean ratio (90% CI) of co-administered drug pharmacokinetics of study medicinal products alone or in combination.
Italian: a. Rapporto medio (90% CI) della farmacocinetica dei farmaci co-somministrati con uno o entrambi i medicinali sperimentali.
English: The EC50 values of ledipasvir and sofosbuvir against full-length or chimeric replicons encoding NS5A and NS5B sequences from clinical isolates are detailed in Table 7.
Italian: I valori di EC50 di ledipasvir e sofosbuvir nei confronti di repliconi interi o chimerici codificanti sequenze NS5A e NS5B di isolati clinici sono riportati in dettaglio nella Tabella 7.
English: Table 3: Guidance for ribavirin dosing when administered with Harvoni to adolescents aged 12 to < 18 years.
Italian: Tabella 3: Linee guida per il dosaggio di ribavirina quando somministrata con Harvoni ad adolescenti di età compresa tra 12 e < 18 anni.
English: Changes in MELD and CPT score from baseline to post-treatment Week 12 were analyzed for all patients with decompensated cirrhosis (pre- or post-transplant) who achieved SVR12 and for whom data were available (n = 123) to assess the effect of SVR12 on hepatic function.
Italian: Le variazioni nel punteggio MELD e CPT dal basale alla settimana 12 post-trattamento sono state analizzate per tutti i pazienti con cirrosi scompensata (in fase pre o post-trapianto) che hanno raggiunto la SVR12 e per i quali erano disponibili dati (n=123) per valutare l'effetto della SVR12 sulla funzionalità epatica.
English: - Harvoni (without ribavirin) for 12 weeks (in patients without cirrhosis) or 24 weeks (in patients with cirrhosis) may be considered for patients who are ineligible for or intolerant to ribavirin.
Italian: - Harvoni (senza ribavirina) per 12 settimane (in pazienti senza cirrosi) o 24 settimane (in pazienti con cirrosi) può essere preso in considerazione per i pazienti non eleggibili o intolleranti a ribavirina.
English: All patients in the study were treated with ledipasvir/sofosbuvir for 12 weeks.
Italian: Tutti i pazienti nello studio sono stati trattati con ledipasvir/sofosbuvir per 12 settimane.
English: a HCV RNA values were determined using the Roche TaqMan Assay; a patient's HCV RNA may vary from visit to visit.
Italian: a. I valori di HCV RNA sono stati determinati con il test TaqMan Roche; il valore di HCV RNA di un paziente può variare da una visita all'altra.
English: • Tell your doctor or pharmacist if you are taking any of the medicines below:
Italian: Informi il medico o il farmacista se sta assumendo uno qualsiasi dei seguenti medicinali:
English: Cirrhosis was defined by biopsy, Fibroscan (> 12.5 kPa) or FibroTest > 0.75 and an AST:platelet ratio index (APRI) of > 2.
Italian: La cirrosi è stata definita mediante biopsia, Fibroscan (> 12,5 kPa) o FibroTest > 0,75 e un indice rapporto AST:piastrine (AST:platelet ratio index, APRI) > 2.
English: However, patients should be advised that fatigue was more common in patients treated with ledipasvir/sofosbuvir compared to placebo.
Italian: Tuttavia, i pazienti devono essere avvertiti che l'affaticamento è stato più comune nei pazienti trattati con ledipasvir/sofosbuvir che in quelli trattati con placebo.
English: • tenofovir disoproxil fumarate or any medicine containing tenofovir disoproxil fumarate,
Italian: • tenofovir disoproxil fumarato, o qualsiasi medicinale contenente tenofovir disoproxil fumarato, usato per trattare l'infezione da HIV;
English: The improvement in MELD scores observed was driven largely by improvements in total bilirubin.
Italian: Il miglioramento osservato nel punteggio MELD era riconducibile soprattutto al miglioramento della bilirubina totale.
English: No specific antidote is available for overdose with Harvoni.
Italian: Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di Harvoni.
English: Following a single 400 mg oral dose of [14C]-sofosbuvir, mean total recovery of the dose was greater than 92%, consisting of approximately 80%, 14%, and 2.5% recovered in urine, faeces, and expired air, respectively.
Italian: Dopo una singola dose orale da 400 mg di [14C]-sofosbuvir, il recupero totale medio della dose è stato superiore al 92% e costituito all'80%, 14% e 2,5% circa, rispettivamente, dal recupero nelle urine, nelle feci e nell'aria espirata.
English: When co-administered with Harvoni, a reduced dose of statins should be considered and careful monitoring for statin adverse reactions should be undertaken (see section 4.4).
Italian: In caso di cosomministrazione con Harvoni deve essere presa in considerazione una riduzione della dose delle statine e le reazioni avverse delle statine devono essere monitorate con attenzione (vedere paragrafo 4.4).
English: Genotype-specific activity
Italian: Attività specifica per il genotipo
English: Biochemical confirmation of NS5A inhibition by ledipasvir is not currently possible as NS5A has no enzymatic function.
Italian: Attualmente non è possibile confermare con metodi biochimici l'inibizione dell'NS5A da parte di ledipasvir, dal momento che NS5A non possiede alcuna funzione enzimatica.
English: Co-administration with medicinal products that inhibit P-gp and/or BCRP may increase ledipasvir and sofosbuvir plasma concentrations without increasing GS-331007 plasma concentration; Harvoni may be co-administered with P-gp and/or BCRP inhibitors.
Italian: La cosomministrazione con medicinali che inibiscono P-gp e/o BCRP può aumentare le concentrazioni plasmatiche di ledipasvir e sofosbuvir senza che aumenti la concentrazione plasmatica di GS-331007; Harvoni può essere somministrato in associazione con gli inibitori di P-gp e/o BCRP.
English: Decreases in haemoglobin to < 10 g/dL and < 8.5 g/dL during treatment were experienced by 39% and 13% of patients treated with ledipasvir/sofosbuvir with ribavirin, respectively.
Italian: Riduzioni dell'emoglobina fino a < 10 g/dL e < 8,5 g/dL durante il trattamento sono state osservate, rispettivamente, nel 39% e nel 13% dei pazienti trattati con ledipasvir/sofosbuvir con ribavirina.
English: f Staggered administration (12 hours apart) of atazanavir/ritonavir + emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate or darunavir/ritonavir + emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate and Harvoni provided similar results.
Italian: f. La somministrazione sfalsata (a distanza di 12 ore) di atazanavir/ritonavir + emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o darunavir/ritonavir + emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato e Harvoni ha fornito risultati simili.
English: Median peak plasma concentration of GS-331007 was observed at 4 hours post-dose.
Italian: Il picco di concentrazione plasmatica mediano di GS-331007 è stato osservato 4 ore dopo la somministrazione.
English: There were no effects on survival, physical and behavioural development and reproductive performance in the offspring at maternal exposures similar to the exposure in humans at the recommended clinical dose.
Italian: Nella prole non vi sono stati effetti sulla sopravvivenza, sullo sviluppo fisico e comportamentale e sulla capacità riproduttiva a esposizioni materne simili all'esposizione nell'uomo alla dose clinica raccomandata.
English: d Metavir score = 4 or Ishak score ≥ 5 by liver biopsy, or FibroTest score of > 0.75 and (APRI) of > 2.
Italian: d. Punteggio Metavir = 4 o punteggio di Ishak ≥ 5 determinato tramite biopsia epatica o punteggio FibroTest > 0,75 e (APRI)
English: In cirrhotic patients relapses occurred with both regimens, and in the absence and presence of baseline NS5A RAVs.
Italian: Nei pazienti cirrotici si sono verificate recidive con entrambi i regimi e in assenza e presenza di RAV dell'NS5A al basale.
English: HCV-Negative Subjects
Italian: Soggetti HCV negativi
English: HCV replicons with reduced susceptibility to ledipasvir have been selected in cell culture for genotype 1a and 1b.
Italian: Repliconi HCV con suscettibilità ridotta a ledipasvir sono stati selezionati in colture cellulari per i genotipi 1a e 1b.
English: Harvoni contains lactose
Italian: Harvoni contiene lattosio
English: FibroTest-Determined Metavir scoreb F0-F1
Italian: Punteggio Metavir determinato con FibroTestb F0-F1
English: • antacids (such as aluminium/magnesium hydroxide or calcium carbonate).
Italian: • antiacidi (come idrossido di alluminio/magnesio o carbonato di calcio).
English: In patients who fail treatment with ledipasvir/sofosbuvir, selection of NS5A resistance mutations that substantially reduce the susceptibility to ledipasvir is seen in the majority of cases (see section 5.1).
Italian: Nei pazienti che non rispondono al trattamento con ledipasvir/sofosbuvir, si osserva, nella maggior parte dei casi, una selezione di mutazioni dell'NS5A associate a resistenza che riducono in misura significativa la suscettibilità a ledipasvir (vedere paragrafo 5.1).
English: Exposure to sofosbuvir in rodent studies could not be detected likely due to high esterase activity; however, exposure to the major metabolite GS-331007 at doses which cause adverse effects was 16 times (rat) and 71 times (dog) higher than the clinical exposure at 400 mg sofosbuvir.
Italian: Non è stato possibile rilevare l'esposizione a sofosbuvir in studi su roditori probabilmente a causa dell'elevata attività delle esterasi; l'esposizione al principale metabolita GS-331007 a dosi che causano effetti avversi è stata tuttavia superiore di 16 volte (ratto) e 71 volte (cane) rispetto all'esposizione clinica a 400 mg di sofosbuvir.
English: There are presently no data to support the effectiveness of retreatment of patients who have failed ledipasvir/sofosbuvir with a subsequent regimen that contains an NS5A inhibitor.
Italian: Al momento non vi sono dati a supporto dell'efficacia di una ripetizione del trattamento nei pazienti che non hanno risposto a ledipasvir/sofosbuvir con un successivo regime contenente un inibitore dell'NS5A.
English: • You or your partner must use an effective birth control method during treatment with Harvoni together with ribavirin and for some time afterwards.
Italian: • Lei o il/la partner dovete utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante e per un po' di tempo dopo il trattamento con Harvoni insieme a ribavirina.
English: SVR Outcome for patients without SVR On-treatment virologic failure Relapsea Otherb SVR rates for selected subgroups Genotype Genotype 1a Genotype 1b Cirrhosis No
Italian: SVR Risultati nei pazienti senza SVR Fallimento virologico durante il trattamento Recidivaa Altrob Percentuali di SVR per sottogruppi selezionati Genotipo Genotipo 1a Genotipo 1b Cirrosi No
English: 1.6-fold↑ 2.1-fold↑ 2.7-fold↑ 1.3-fold↑ 1.6-fold↑ ~2-fold↑ 1.9-fold↑ GS-331007 1.6-fold↑ 1.9-fold↑ 5.5-fold↑ ≥10-fold↑ ≥20-fold↑ ~6-fold↑ 23-fold↑ Ledipasvir
Italian: ↑1,6 volte ↑2,1 volte ↑2,7 volte ↑1,3 volte ↑1,6 volte ↑~2 volte ↑1,9 volte GS-331007 ↑1,6 volte ↑1,9 volte ↑5,5 volte ↑≥10 volte ↑≥20 volte ↑~6 volte ↑23 volte
English: Following oral administration of ledipasvir/sofosbuvir to HCV-infected patients, ledipasvir median peak plasma concentration was observed at 4.0 hours post-dose.
Italian: Dopo somministrazione orale di ledipasvir/sofosbuvir in pazienti con infezione da HCV, il picco di concentrazione plasmatica mediano per ledipasvir è stato osservato 4,0 ore dopo la somministrazione.
English: In the SIRIUS study (see “Clinical efficacy and safety”, below) 5 patients with genotype 1 infection relapsed after treatment with ledipasvir/sofosbuvir with or without ribavirin.
Italian: Nello studio SIRIUS (vedere “Efficacia e sicurezza clinica” in basso), 5 pazienti con infezione da genotipo 1 hanno presentato recidive dopo il trattamento con ledipasvir/sofosbuvir con o senza ribavirina.
English: • oxcarbazepine (a medicine used to treat epilepsy and prevent seizures);
Italian: • oxcarbazepina (medicinale usato per trattare l'epilessia e prevenire le convulsioni);
English: In rabbit studies exposure to sofosbuvir was 6 times the expected clinical exposure.
Italian: In studi sul coniglio, l'esposizione a sofosbuvir è stata superiore di 6 volte rispetto all'esposizione clinica prevista.
English: Similarly, there are presently no data to support the effectiveness of NS3/4A protease inhibitors in patients who previously failed prior therapy that included an NS3/4A protease inhibitor.
Italian: Parimenti, al momento non vi sono dati a supporto dell'efficacia degli inibitori della proteasi NS3/4A in pazienti che non hanno risposto a una terapia precedente comprendente un inibitore della proteasi NS3/4A.
English: The median terminal half-lives of sofosbuvir and GS-331007 following administration of ledipasvir/sofosbuvir were 0.5 and 27 hours, respectively.
Italian: L'emivita terminale mediana di sofosbuvir e GS-331007 dopo la somministrazione di ledipasvir/sofosbuvir è stata, rispettivamente, di 0,5 e 27 ore.
English: • H2-receptor antagonists (such as famotidine, cimetidine, nizatidine or ranitidine).
Italian: • antagonisti dei recettori H2 (come famotidina, cimetidina, nizatidina o ranitidina).
English: A total of 80 patients (80%) were treatment-naïve, while 20 patients (20%) were treatment-experienced.
Italian: 80 pazienti in totale (80%) erano naïve al trattamento, mentre 20
English: Treatment-naïve adults without cirrhosis - ION-3 (study 0108) - Genotype 1
Italian: Adulti naïve al trattamento senza cirrosi - ION-3 (studio 0108) - Genotipo 1
English: The proportion of such baseline NS5A RAVs seen with deep sequencing varied from very low (cut off for assay = 1%) to high (main part of the plasma population).
Italian: La percentuale di tali RAV dell'NS5A al basale osservate con sequenziamento massivo era compresa tra un valore molto basso (valore soglia del test = 1%) e un valore alto (la maggior parte della popolazione plasmatica).
English: Some medicines should not be taken with Harvoni.
Italian: Alcuni medicinali non devono essere assunti con Harvoni:
English: NS5A RAVs: No genotype 2 infected patients experienced relapse in the clinical study and therefore there are no data regarding NS5A RAVs at the time of failure.
Italian: RAV dell'NS5A: nessun paziente con infezione da genotipo 2 ha presentato recidive durante lo studio clinico e quindi non esistono dati relativi alle RAV dell'NS5A al momento del fallimento virologico.
English: Polyvinyl alcohol, titanium dioxide, macrogol 3350, talc, sunset yellow FCF aluminium lake (E110)
Italian: Film di rivestimento: polivinil alcool, biossido di titanio, macrogol 3350, talco, lacca alluminio giallo tramonto FCF (E110)
English: Sofosbuvir had no effects on embryo-foetal viability or on fertility in rat and was not teratogenic in rat and rabbit development studies.
Italian: Sofosbuvir non ha avuto effetti sulla vitalità embrio-fetale o sulla fertilità nel ratto e non è stato teratogeno in studi sullo sviluppo del ratto e del coniglio.
English: and <50 mL/min/1.73 m2)
Italian: <50 mL/ min/1,73 m2)
English: Patients were randomised in a 1:1:1 ratio to one of the three treatment groups and stratified by HCV genotype (1a versus 1b).
Italian: I pazienti sono stati randomizzati 1:1:1 a uno dei tre gruppi di trattamento e stratificati in base al genotipo HCV (1a versus 1b).
English: Ledipasvir (90 mg once daily)
Italian: Ledipasvir (90 mg una volta al giorno)
English: It is unknown whether ledipasvir or sofosbuvir and its metabolites are excreted in human milk.
Italian: Non è noto se ledipasvir o sofosbuvir e i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno.
English: Patients who are post-liver transplant without cirrhosis or with compensated cirrhosis
Italian: Pazienti in fase post-trapianto di fegato, senza cirrosi o con cirrosi compensata
English: If you forget to take Harvoni
Italian: Se dimentica di prendere Harvoni