Rol de la Calcineurina en los procesos de Plasticidad Sináptica en modelos preclínicos de la enfermedad de Alzheimer: revisión sistemática
Facultad: medicina

 Introducción: La EA representa más de la mitad de los casos de demencia a nivel mundial con un aumento importante en la incidencia proyectada dentro de los siguientes 40 años. Se caracteriza por un conjunto de cambios histopatológicos consistentes en disminución de la densidad neuronal junto con la acumulación de proteína beta amiloide (Aβ) y proteína tau, que compromete las funciones cognitivas, comportamentales, emocionales e incluso motoras, por lo cual es indispensable comprender su relación molecular y clínica. Con relación a la plasticidad sináptica, se ha visto que los oligómeros de Aβ afectan su adecuado funcionamiento. Adicionalmente, la calcineurina (CaN) se ha asociado con el deterioro cognitivo inicial en la EA y aumenta en etapas posteriores conforme empeora la patología amiloide. Por lo tanto, comprender cómo su aumento y/o disminución puede afectar la progresión de la EA y cambios en la plasticidad sináptica es fundamental para establecer posibles blancos terapéuticos. Objetivos: Identificar en la literatura el rol de la CaN en los procesos de plasticidad sináptica en modelos preclínicos de la EA y con ello plantear los posibles cambios en la progresión de la enfermedad. Metodología: Se realizó una revisión sistemática de la literatura en diferentes bases de datos (PubMed, Scopus, Web of Science) en estudios en modelos animales en los que se  evidenciaron la relación de la CaN en procesos de plasticidad sináptica en modelos con EA. Registro PROSPERO: El protocolo de la revisión sistemática se registró en la plataforma PROSPERO el 12 de septiembre de 2023, bajo el código CRD42023446993. Resultados: Se identificaron inicialmente 119 artículos, de los cuales se seleccionaron 42 para su análisis. Sin embargo, sólo 22 de estos artículos cumplieron con los criterios de intervención, indicación y resultados primarios necesarios para evaluar el deterioro o aumento de la Plasticidad a Largo Plazo (LTP) y Depresión a Largo Plazo (LTD) en diversos modelos preclínicos de la Enfermedad de Alzheimer (EA). Entre los estudios seleccionados, se encontraron resultados significativos, como el aumento de la actividad de la calcineurina (CaN) tras la infusión de Aβ en la región CA1 del hipocampo, en respuesta al estrés (véase pj: 59-85% de las ratas, tabla 5). También se observó una variabilidad en la expresión de CaN debido a alteraciones en la LTP/LTD inducidas por estímulos de alta frecuencia (HFS) o baja frecuencia (LFS), modulados por condiciones como el ejercicio o mediante el uso de inhibidores, con diferencias estadísticamente significativas (véase pj: p<0.01, tabla 6). Estos hallazgos sugieren cambios relevantes en las cascadas de señalización celular y en la plasticidad sináptica (p<0.05), que podrían contribuir al deterioro sináptico observado en modelos preclínicos de EA. La mayoría de los estudios analizados indican que los oligómeros de Aβ inhibir tanto la inducción como la expresión de la LTP. Estos compuestos también promueven alteraciones en el calcio intracelular, lo que favorece una señalización intracelular desregulada y alteraciones morfológicas en las estructuras sinápticas. Se destaca que la activación de la CaN contribuye a la depresión a largo plazo (LTD), mientras que su inhibición parece mitigar el déficit de expresión de la LTP hipocampal inducido agudamente por los oligómeros de Aβ. Como resultado secundario, esta intervención logra restaurar la composición de los componentes sinápticos y mitigar el deterioro cognitivo asociado. Discusión: Se ha podido determinar que la CaN tiene un rol fundamental en la fisiopatología de la EA aumentando la progresión de la misma y alterando los procesos de plasticidad sináptica, en términos de LTP, LTD y de potenciación. En la mayoría de los estudios encontrados el uso de FK506 como inhibidor de la CaN revirtió eficazmente la abolición de la expresión de LTP inducida por Aβ, sin embargo, se requiere de la realización de ensayos clínicos que puedan corroborar esta hipótesis en el ámbito clínico.