GWAS

Genominlaajuinen assosiaatiotutkimus (GWAS) on genomiikkaan liittyvä tutkimusmenetelmä, jossa tutkitaan geneettisiä variantteja useiden eri genomien välillä, ja pyritään löytämään niiden tilastollisia yhteyksiä ominaisuuksiin tai sairauksiin väestötasolla. Ensimmäinen onnistunut GWAS- tutkimus julkaistiin vuonna 2002, minkä jälkeen tutkimusmenetelmä on yleistynyt nopeasti. Ihmisiin perustuvissa GWAS-tutkimuksissa verrataan sellaisten tutkimusyksilöiden DNA:ta, joilla on erilaiset fenotyypit tietyn piirteen tai sairauden osalta. Mikäli tutkimuksissa saadaan merkittävää näyttöä siitä, että tietyn piirteen tai sairauden omaavilla ihmisillä on tavallista useammin tietty geneettinen variantti, voidaan tämä variantti assosioida kyseiseen piirteeseen tai sairauteen. Harvinaisia geneettisiä sairauksia lukuun ottamatta nämä assosiaatiot ovat heikkoja eli ne eivät itsessään selitä fenotyyppiä, mutta ne voivat antaa käsitystä kriittisistä geeneistä, ja näin olla tärkeitä kokonaisuutta tarkastellessa. GWAS- tutkimuksissa yleisimmin tutkitut geneettiset variantit ovat yhden nukleotidin polymorfismeja (SNP), mutta tutkimuksissa voidaan ottaa huomioon myös esimerkiksi kopiolukumuutokset (CNV). Tyypillisesti GWAS-tutkimuksissa raportoidaan korreloivista SNP-alueista, jotka osoittavat tilastollisesti merkittävää yhteyttä kiinnostavaan piirteeseen. Tällaisista alueista puhutaan “geneettisinä riskialueina” (genomic risk loci) Uffelmann, E., Huang, Q. Q., Munung, N. S., De Vries, J., Okada, Y., Martin, A. R., Martin, H. C., Lappalainen, T., & Posthuma, D. (2021). Genome-wide association studies. Nature Reviews Methods Primers, 1(1). https://doi.org/10.1038/s43586-021-00056-9. Ensimmäinen onnistunut, vuonna 2002 julkaistu GWAS-tutkimus liittyi sydäninfarktiin Ozaki, K., Ohnishi, Y., Iida, A., et al. (2002). Functional SNPs in the lymphotoxin-α gene that are associated with susceptibility to myocardial infarction. Nature Genetics, 32, 650–654. https://doi.org/10.1038/ng1047. Kolme vuotta myöhemmin tutkimustapaa alettiin hyödyntämään enemmän silmänpohjan rappeuman geneettisten riskitekijöiden (AMD) tutkimuksessa Klein, R. J., Zeiss, C., Chew, E. Y., Tsai, J. Y., Sackler, R. S., Haynes, C., Henning, A. K., SanGiovanni, J. P., Mane, S. M., Mayne, S. T., Bracken, M. B., Ferris, F. L., Ott, J., Barnstable, C., & Hoh, J. (2005). Complement factor H polymorphism in age-related macular degeneration. Science, 308(5720), 385–389. https://doi.org/10.1126/science.1109557. Tutkimuksessa tutkittiin henkilöitä, joilla oli ikään liittyvä silmänpohjan rappeuma, ja löydettiin kaksi SNP:tä, joiden alleelifrekvenssi oli merkittävästi eri suuruinen terveisiin kontrolleihin verrattuna. Vuonna 2023 GWAS-tutkimuksia oli julkaistu jo yli 5700 kappaletta, ja niitä julkaistaan lisää jatkuvasti Abdel Abdellaoui, L., Yengo, L., Verweij, K. J. H., & Visscher, P. M. (2023). 15 years of GWAS discovery: Realizing the promise. The American Journal of Human Genetics, 110(2), 179–194. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2022.12.011. GWAS- tutkimuksilla on useita eri sovellutuksia. Tutkimukset auttavat ymmärtämään ominaisuuksien periytymistä sekä riskitekijöiden ja terveysvaikutusten syy- seuraussuhteita. Niiden avulla voidaan myös laskea geneettisiä yhteyksiä, arvioida terveysriskejä ja kehittää uusia lääkkeitä . === Taustaa === Ihmisten genomit eroavat toisistaan miljoonilla eri tavoilla. Genomeissa voi olla niin pientä vaihtelua kuin myös suurempia kromosomimutaatioita, esim. deleetiot, insertiot ja kopiolukumuutokset. Kaikki variaatiot voivat aiheuttaa muutoksia yksilön ominaisuuksissa, ja nämä muutokset voivat aiheuttaa esimerkiksi suuremman riskin tietyn sairauden saamiseen. Ennen GWAS-tutkimusten yleistymistä, geneettinen tutkimus keskittyi ensisijaisesti yksinkertaisempaan perinnöllisyyteen. Koko genominlaajuiset tutkimukset yleistyivät vasta GWAS- tutkimusten myötä. Yksinkertaisemmat perinnöllisyystutkimukset olivat hyödyllisiä menetelmiä erityisesti harvinaisia monogeenisiä sairauksia tutkiessa. Yleisten ja monimutkaisempien sairauksien osalta niukemmat geneettiset perinnöllisyystutkimukset eivät toimineet yhtä hyvin Altmüller, J., Palmer, L. J., Fischer, G., Scherb, H., & Wjst, M. (2001). Genomewide scans of complex human diseases: True linkage is hard to find. American Journal of Human Genetics, 69(5), 936–950. https://doi.org/10.1086/324069. GWAS-tutkimuksien teon mahdollistavat ihmisen geneettisen materiaalin varastot, biopankit. Biopankkien sisältämä materiaali vähentää tutkimusten kuluja ja vaikeuksia kerätä riittävä määrä biologisia näytteitä tutkimusta varten Greely, H. T. (2007). The uneasy ethical and legal underpinnings of large-scale genomic biobanks. Annual Review of Genomics and Human Genetics, 8, 343–364. https://doi.org/10.1146/annurev.genom.7.080505.115721. == Menetelmät == === Tutkimusasettelu === GWAS tutkimukset voidaan jaotella kahteen erilaiseen tutkimusasetelmaan riippuen tutkittavan fenotyypin ominaisuuksista. Ensimmäinen lähestymistapa on tapaus-verrokkitutkimus, jossa fenotyyppi voidaan luokitellaan binäärisesti kahteen kategoriaan (ominaisuus on läsnä tai ei). Tässä asetelmassa tutkittavat yksilöt jaetaan kahteen ryhmään ominaisuuden esiintyvyyden perusteella (tapaus- ja kontrolliryhmä). Näiden ryhmien SNP esiintyvyyksiä verrataan keskenään, ja tavoitteena on havaita mahdollisia ominaisuuteen liittyviä assosiaatioita. Kun tutkitaan ihmisissä esiintyviä sairauksia, niitä ei ole aina helppo luokitella binäärisesti. Esimerkiksi MS-taudin diagnoosiin vaaditaan muiden mahdollisten tautien poissulkua ​Bush, W. S., & Moore, J. H. (2012). Chapter 11: Genome-wide association studies. PLoS Computational Biology, 8(12), e1002822. https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1002822​ ja sen ajatellaan olevan kirjo useita eri sairauksia yhden sairauden sijasta. Luokitteluhaasteista huolimatta, tapaus-verrokkitutkimusasetelma MS-taudin tutkimuksessa on ollut menestys ja GWAS:lla on löydetty kymmeniä geenejä, jotka assosioituvat MS- taudin kanssa. Nämä 12 geeniä selittävät vain 3 % varianssista taudin riskissä ​Habek, M., Brinar, V. V., & Borovečki, F. (2010). Genes associated with multiple sclerosis: 15 and counting. Expert Review of Molecular Diagnostics, 10(7), 857–861. https://doi.org/10.1586/erm.10.77​. Toinen lähestymistapa on kvantitatiivinen, jossa fenotyyppiä voidaan mitata määrällisesti. Tilastollisesta näkökulmasta tämä lähestymistapa on suositeltavampi, koska kvantitatiivisesti mitattavat fenotyypit parantavat geneettisen vaikutuksen arvioimista ​​. Voidaan ajatella esimerkiksi mittausvirheissä olevaa suurta eroa, joka liittyy yksilöiden luokitteluun joko ”tapaukseksi” tai ”kontrolliryhmäksi” verrattuna kvantitatiivisen ominaisuuden tarkkaan mittaamiseen. === Assosiaatiotesti === GWAS-tutkimuksissa SNP:n assosiaatiota analysoidaan pääasiassa suorittamalla useita itsenäisiä tilastollisia testejä jokaiselle SNP:lle tutkittavaa fenotyyppiä vasten. GWAS-tutkimuksissa voidaan käyttää erilaisia tilastollisia testejä, ja valittuun testiin vaikuttaa moni eri muuttuja, varsinkin onko kyseessä kategorinen- vai kvantitatiivinen fenotyyppi. Kvantitatiivisessa tutkimusasetelmassa käytetään yleensä yleistettyjä lineaarisia malleja (GLM), erityisesti varianssianalyysia (ANOVA) ​​. Yksittäisen SNP:n analyysissä nollahypoteesi olettaa, että fenotyypin keskiarvo ei eroa SNP:n eri alleeliryhmien välillä. Tapaus-verrokki tutkimusasetelmassa lasketaan yleensä eri ryhmien vetosuhdetta (Odds ratio) ja tämän vetosuhteen tilastollista merkitsevyyttä khiin neliö- testillä. Siinä nollahypoteesina on, että kahden eri fenotyypin ja SNP-genotyyppien välillä ei ole assosiaatiota. Tapaus-verrokki tutkimusasetelmassa voidaan käyttää myös logistista regressiota tilastollisena testinä. Logistinen regressio on yleensä suositumpi, koska siinä voidaan ottaa muitakin kliinisiä muuttujia huomioon, kuten esimerkiksi ikä ja sukupuoli ​​​. Tilastollisessa testauksessa on tärkeää huomioida muuttujia, jotka saattavat vaikuttaa fenotyypin esiintymiseen. Näitä voivat olla jo mainitut ikä ja sukupuoli tai jokin muu tunnettu kliininen muuttuja. Näiden huomioimisen tarkoitus tilastollisessa analyysissä on vähentää väärien positiivisten tulosten määrää. Väärällä positiivisella tuloksella tarkoitetaan löydettyä assosiaatiota, joka ei todellisuudessa olekaan assosiaatio. Fenotyypin esiintyvyys vaihtelee usein eri etnisissä ryhmissä, ja myös alleelifrekvenssit voivat erota huomattavasti ryhmien välillä. Tämä tarkoittaa, että jos tutkimuksessa on mukana monia etnisiä ryhmiä, jotkut SNP:t voivat vaikuttaa olevan yhteydessä fenotyyppiin vain siksi, että ihmisryhmien geneettinen tausta on erilainen ​Hellwege, J. N., Keaton, J. M., Giri, A., Gao, X., Edwards, D. R. V., & Edwards, T. L. (2017). Population stratification in genetic association studies. Current Protocols in Human Genetics, 95(1), 1.22.1-1.22.23. https://doi.org/10.1002/cphg.48​. Tätä ilmiötä kutsutaan väestökerrostumiseksi. Väestökerrostumista voidaan analysoida sitä varten luoduilla työkaluilla, esimerkiksi STRUCTURE ​. Kaikissa tilastollisissa testeissä lasketaan p-arvo, joka on todennäköisyys sille, että nollahypoteesin ollessa tosi testisuure on yhtä suuri tai suurempi kuin havaittu testisuure ​​. Käytännössä tämä tarkoittaa sitä, että jos p-arvo on pienempi kuin sovittu raja-arvo, niin nollahypoteesi hylätään. Tämä raja-arvo on yleensä asetettu olemaan 0,05, mikä tarkoittaa, että väärän positiivisen tuloksen todennäköisyys on 5 %. GWAS-tutkimuksissa tehdään usein tuhansia tilastollisia testejä, joten yksittäisen testin 5 % todennäköisyys virheelle muuttuu paljon suuremmaksi luvuksi ja vääriä positiivisia tuloksia voisi tulla paljonkin. Jotta tältä moninkertaisen testaamisen aiheuttamalta kumulatiiviselta vaikutukselta vältyttäisiin, voidaan raja-arvoa säätää esimerkiksi Bonferronin korjauksella tai FDR:llä (false discovery rate) ​​​. GWAS-tutkimuksissa usein päädytään käyttämään raja-arvona 5*10^-8 Clarke, G. M., Anderson, C. A., Pettersson, F. H., Cardon, L. R., & Andrew, P. (2011). Basic statistical analysis in genetic case-control studies. Nature Protocols, 6(2), 121–133. https://doi.org/10.1038/nprot.2010.182​. GWAS-tutkimukset mahdollistavat myös yksittäisten SNP lokusten testaamisen lisäksi usean eri lokuksen yhteisvaikutusten tutkimisen genomin tasolla ​​​. Tämä ei ole kuitenkaan yhtä helppoa kuin yksittäisten SNP:n testaaminen, koska se on laskennallisesti ja tilastollisesti erittäin haastavaa. Jos tutkimuksessa analysoidaan esimerkiksi 500 000 SNP-lokusta, kahdenvälisiä yhdistelmiä voi syntyä yli 124 miljardia. Tämä tarkoittaa, että kaikkien mahdollisten yhteisvaikutusten huomioiminen vaatii valtavasti laskentatehoa. Näin suuri määrä yhdistelmiä tekee analyysistä todella raskaan, erityisesti isoilla aineistoilla. == Tuloksia == Niin tapaus-verrokki kuin kvantitatiivisessakin tutkimusasetelmassa, tilastollisten analyysien pääasiallinen tulos on lista SNP:tä, niiden kromosomaalinen sijainti ja p-arvo, joka kuvaa assosiaation tilastollista merkitsevyyttä ​Purcell, S., Neale, B., Todd-Brown, K., Thomas, L., Ferreira, M. A., Bender, D., Maller, J., Sklar, P., De Bakker, P. I., Daly, M. J., & Sham, P. C. (2007). PLINK: A tool set for whole-genome association and population-based linkage analyses. The American Journal of Human Genetics, 81(3), 559–575. https://doi.org/10.1086/519795​. Yleinen tapa tulkita tuloksia on luoda Manhattan-kuvaaja, jossa y-akselilla esitetään p-arvo ja x-akselilla SNP:n kromosomaalinen sijainti ​. Kuvaajalla kromosomaaliset alueet, joissa on paljon assosioituneita SNP:tä, ovat ns. kytkentäepätasapainossa. Nämä alueet näkyvät pylväinä kuvaajalla. Toinen yleinen lähestymistapa on luoda Q-Q- kuvaaja, joka vertaa SNP:den havaittuja p-arvoja niiden odotettuihin p-arvoihin nollahypoteesin mukaisesti . Selvästi assosioituneet SNP:t poikkeavat kuvaajan oikeassa yläkulmassa diagonaalilta ​​. Jos kuvaajassa esiintyy systemaattista poikkeamaa diagonaalilta, se voi viitata mahdollisiin virheisiin datassa, esim. väestökerrostumiseen ​​. GWAS on saanut kritiikkiä, että sillä löydetyt assosiaatiot eivät selitä fenotyypin muuntelua tarpeeksi paljon. Vaikka löydettyjä assosiaatioita on lukuisia monille eri ominaisuuksille, selittävät ne vain pienen osan fenotyyppisestä muuntelusta ​Sun, N., & Zhao, H. (2020). Statistical methods in genome-wide association studies. Annual Review of Biomedical Data Science, 3, 265–288. https://doi.org/10.1146/annurev-biodatasci-030320-041026​. Esimerkiksi ihmisen pituudelle on löydetty yli 3200 assosiatiivista SNP:tä, on niiden vaikutus pituuden muunteluun vain 24,5 % pituuden kokonaisvaihtelusta ​​. Tämä eroaa huomattavasti arvioista, kuinka suuri osuus pituuden vaihtelusta selittyy perinnöllisistä tekijöistä (ks. Heritabiliteetti). Tämä arvioi on noin 80 % ​​​. GWAS soveltuukin mahdollisten assosiaatioiden löytämiseen, joiden merkitsevyyttä voidaan myöhemmin tutkia tarkemmin. == Käyttökohteet == GWAS- tutkimuksilla on monia erilaisia käyttökohteita mm. lääketieteessä, luonnonsuojelussa sekä maataloudessa. === Lääketiede === Lääketieteessä GWAS- tutkimusta on käytetty tunnistamaan erilaisia riskitekijöitä useille sairauksille. GWAS-tutkimuksia on tehty esimerkiksi hepatiitti c:sta, sydän- ja verisuonitaudeista, skitsofreniasta ja diabeteksesta Ge, D., Fellay, J., Thompson, A. J., Simon, J. S., Shianna, K. V., Urban, T. J., Heinzen, E. L., Qiu, P., Bertelsen, A. H., Muir, A. J., Sulkowski, M., McHutchison, J. G., & Goldstein, D. B. (2009). Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance. Nature, 461(7262), 399–401. https://doi.org/10.1038/nature08309Thomas, D. L., Thio, C. L., Martin, M. P., Qi, Y., Ge, D., O’hUigin, C., Kidd, J., Kidd, K., Khakoo, S. I., Alexander, G., Goedert, J. J., Kirk, G. D., Donfield, S. M., Rosen, H. R., Tobler, L. H., Busch, M. P., McHutchison, J. G., Goldstein, D. B., & Carrington, M. (2009). Genetic variation in IL28B and spontaneous clearance of hepatitis C virus. Nature, 461(7265), 798–801. https://doi.org/10.1038/nature08463Strawbridge, R. J., Dupuis, J., Prokopenko, I., Barker, A., Ahlqvist, E., Rybin, D., Petrie, J. R., Travers, M. E., Bouatia-Naji, N., Dimas, A. S., Nica, A., Wheeler, E., Chen, H., Voight, B. F., Taneera, J., Kanoni, S., Peden, J. F., Turrini, F., Gustafsson, S., . . . Florez, J. C. (2011). Genome-Wide Association identifies nine common variants associated with fasting proinsulin levels and provides new insights into the pathophysiology of type 2 diabetes. Diabetes, 60(10), 2624–2634. https://doi.org/10.2337/db11-0415Ganapathiraju, M. K., Thahir, M., Handen, A., Sarkar, S. N., Sweet, R. A., Nimgaonkar, V. L., Loscher, C. E., Bauer, E. M., & Chaparala, S. (2016). Schizophrenia interactome with 504 novel protein-protein interactions. npj Schizophrenia, 2, 16012. https://doi.org/10.1038/npjschz.2016.12Folkersen, L., van't Hooft, F., Chernogubova, E., Agardh, H. E., Hansson, G. K., Hedin, U., Liska, J., Syvänen, A. C., Paulsson-Berne, G., Franco-Cereceda, A., Hamsten, A., Gabrielsen, A., & Eriksson, P. (2010). Association of genetic risk variants with expression of proximal genes identifies novel susceptibility genes for cardiovascular disease. Circulation: Cardiovascular Genetics, 3(4), 365–373Peden, J. F., Hopewell, J. C., Saleheen, D., Chambers, J. C., Hager, J., Soranzo, N., Collins, R., Danesh, J., Elliott, P., Farrall, M., Stirrups, K., Zhang, W., Hamsten, A., Parish, S., Lathrop, M., Watkins, H., Clarke, R., Deloukas, P., Kooner, J. S., . . . Anand, S. S. (2011). A genome-wide association study in Europeans and South Asians identifies five new loci for coronary artery disease. Nature Genetics, 43(4), 339–344. https://doi.org/10.1038/ng.782. Sitä on esimerkiksi käytetty hepatiitti c:n hoidon tutkimuksessa ja on löydetty linkki yksilön geneettisten varianttien ja hepatiitti c:n hoitovasteen välillä . Tietyt geneettiset variantit voivat siis ennustaa, toimivatko tietyt hoidot hyvin tai poistuuko virus jopa ilman hoitoa. Tämän ansiosta lääkärit voivat tehdä hoitosuunnitelman potilaan geneettisten ominaisuuksien perusteella. === Luonnonsuojelu === GWAS- tutkimusta käytetään tunnistamaan genomin alueita, jotka voivat vaikuttaa esimerkiksi siihen, miten laji tai populaatio sopeutuu ympäristön muutoksiin, kuten ilmastonmuutokseen Willi, Y., Kristensen, T. N., Sgrò, C. M., Weeks, A. R., Ørsted, M., & Hoffmann, A. A. (2022). Conservation genetics as a management tool: The five best-supported paradigms to assist the management of threatened species. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 119(1), e2105076119. https://doi.org/10.1073/pnas.2105076119. Kun GWAS yhdistetään ympäristö- ja piirredataan, voidaan analysoida, löytyykö tietyissä populaatioissa geneettistä vaihtelua, joka mahdollistaa niiden paremman selviytymisen muuttuvissa olosuhteissa . Tämä auttaa ymmärtämään, onko lajilla tai populaatiolla geneettistä potentiaalia sopeutua ja säilyä elinvoimaisena tulevaisuudessa . === Maatalous === GWAS-tutkimusta on hyödynnetty kasvijalostuksessa. Sen avulla on tutkittu satoon vaikuttavia perinnöllisiä tekijöitä, kuten jyvien lukumäärää, painoa, kasvin rakennetta ja vastustuskykyä Bartoli, C., & Roux, F. (2017). Genome-Wide Association Studies in Plant Pathosystems: Toward an Ecological Genomics Approach. Frontiers in Plant Science, 8, 763. https://doi.org/10.3389/fpls.2017.00763Zhao, K., Tung, C. W., Eizenga, G. C., Wright, M. H., Ali, M. L., Price, A. H., et al. (2011). Genome-wide association mapping reveals a rich genetic architecture of complex traits in Oryza sativa. Nature Communications, 2, 467. https://doi.org/10.1038/ncomms1467Turuspekov, Y., Baibulatova, A., Yermekbayev, K., Tokhetova, L., Chudinov, V., Sereda, G., et al. (2017). GWAS for plant growth stages and yield components in spring wheat (Triticum aestivum L.) harvested in three regions of Kazakhstan. BMC Plant Biology, 17(Suppl 1), 190. https://doi.org/10.1186/s12870-017-1131-2. Tutkimuksista saatua tietoa käytetään tuottavampien ja vastustuskykyisempien lajikkeiden jalostukseen. == Rajoitteet == GWAS tunnistaa usein laajoja alueita yksittäisten kausaalisten varianttien sijaan, erityisesti ei-koodaavilla alueilla Tam, V., Patel, N., Turcotte, M., Bossé, Y., Paré, G., & Meyre, D. (2019). Benefits and limitations of genome-wide association studies. Nature Reviews Genetics, 20(8), 467–484. https://doi.org/10.1038/s41576-019-0127-1. Menetelmät kuten monietniset tutkimukset, funktionaaliset analyysit ja hienokartoitus voivat auttaa kausaalisten varianttien tunnistamisessa, mutta niiden käyttö on usein rajallista ja kallista . SNP-array-pohjaiset GWAS- tutkimukset perustuvat usein eurooppalaisiin väestöpohjaisiin referenssipaneeleihin, mikä vähentää tarkkuutta muissa väestöryhmissä . Tämä rajoittaa löytöjä aliedustetuissa väestöissä ja estää harvinaisten varianttien löytämisen, joilla voi olla merkittäviä vaikutuksia sairauksiin . SNP-array- pohjaiset GWAS-tutkimukset eivät pysty kunnolla tunnistamaan todella harvinaisia variantteja . Niiden tunnistaminen vaatisi poikkeuksellisen suuria otoskokoja . == Lähteet == == Aiheesta muualla == * Carré, C., Carluer, J. B., Chaux, C., Estoup-Streiff, C., Roche, N., Hosy, E., Mas, A., & Krouk, G. (2024). Next-gen GWAS: Full 2D epistatic interaction maps retrieve part of missing heritability and improve phenotypic prediction. Genome Biology, 25, Article 76. https://doi.org/10.1186/s13059-024-03202-0 * Kere, J., Ripatti, S., & Perola, M. (2010). Leena Peltonen-Palotie: Monitekijäisten tautien genetiikka. Lääketieteellinen Aikakauskirja Duodecim, 126(19), 2305–2310. https://www.duodecimlehti.fi/duo99113 * Kurki, M. I., Karjalainen, J., Palta, P., et al. (2023). FinnGen provides genetic insights from a well-phenotyped isolated population. Nature, 613, 508–518. https://doi.org/10.1038/s41586-022-05473-8 * Manolio, T. A. (2010). Genomewide association studies and assessment of the risk of disease. New England Journal of Medicine, 363(2), 166–176. https://doi.org/10.1056/NEJMra0905980 * Qiu, B., Jiang, W., Olyaee, M., Shimura, K., Miyakawa, A., Hu, H., Zhu, Y., & Tang, L. (2017). Advances in the genome-wide association study of chronic hepatitis B susceptibility in Asian population. European Journal of Medical Research, 22(1), 55. https://doi.org/10.1186/s40001-017-0288-3 * Rosenberg, N. A., Huang, L., Jewett, E. M., Szpiech, Z. A., Jankovic, I., & Boehnke, M. (2010). Genome-wide association studies in diverse populations. Nature Reviews Genetics, 11(5), 356–366. https://doi.org/10.1038/nrg2760 * The Wellcome Trust Case Control Consortium. (2007). Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls. Nature, 447, 661–678. https://doi.org/10.1038/nature05911 * Wang, M. H., Cordell, H. J., & Van Steen, K. (2018). Statistical methods for genome-wide association studies. Seminars in Cancer Biology, 55, 53–60. https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2018.04.008 Luokka:Genomiikka