Sigma-2-reseptori

Sigma-2-reseptori (σ2R) on sigma-reseptorin alatyyppi, joka on herättänyt huomiota, koska se on osallinen sairauksiin kuten neurologisiin sairauksiin, neurodegeneratiivisiin, neuro-oftalmiseen ja syöpään. Sitä tutkitaan parhaillaan sen mahdollisten diagnostisten ja terapeuttisten käyttötarkoitusten vuoksi.van Waarde A., Rybczynska A. A., Ramakrishnan N. K., Ishiwata K., Elsinga P. H., Dierckx R. A. (Aug 2014). "Potential applications for sigma receptor ligands in cancer diagnosis and therapy". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes. 1848 (10): 2703–14. doi:10.1016/j.bbamem.2014.08.022. PMID 25173780. Vaikka sigma-2-reseptori tunnistettiin sigma-1-reseptorista erilliseksi farmakologiseksi kokonaisuudeksi vuonna 1990,Hellewell S. B., Bowen W. D. (September 1990). "A sigma-like binding site in rat pheochromocytoma (PC12) cells: decreased affinity for (+)-benzomorphans and lower molecular weight suggest a different sigma receptor form from that of guinea pig brain". Brain Research. 527 (2): 244–53. doi:10.1016/0006-8993(90)91143-5. PMID 2174717. S2CID 24546226. reseptoria koodaava geeni tunnistettiin TMEM97:ksi vasta vuonna 2017.Alon A., Schmidt H. R., Wood M. D., Sahn J. J., Martin S. F., Kruse A. C. (July 2017). "Identification of the gene that codes for the σ2 receptor". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 114 (27). PNAS (Early edition): 7160–7165. Bibcode:2017PNAS..114.7160A. doi:10.1073/pnas.1705154114. PMC 5502638. PMID 28559337. TMEM97:n osoitettiin säätelevän kolesterolikuljettaja NPC1:tä ja osallistuvan kolesterolin homeostaasiin. Sigma-2-reseptori on nelikulkuinen transmembraaniproteiini, joka sijaitsee endoplasmisessa retikulumissa. Sillä on havaittu olevan rooli sekä hormonisignaloinnissa että kalsiumsignaloinnissa, hermosolujen signaloinnissa, solujen lisääntymisessä ja kuolemassa sekä psykoosilääkkeiden sitoutumisessa.Ahmed I. S., Chamberlain C., Craven R. J. (March 2012). "S2RPgrmc1: the cytochrome-related sigma-2 receptor that regulates lipid and drug metabolism and hormone signaling". Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. 8 (3): 361–370. doi:10.1517/17425255.2012.658367. PMID 22292588. S2CID 207491179. == Luokitus == Sigma-2-reseptori sijaitsee lipidilautassa.Gebreselassie D., Bowen W. D. (June 2004). "Sigma-2 receptors are specifically localized to lipid rafts in rat liver membranes". European Journal of Pharmacology. 493 (1–3): 19–28. doi:10.1016/j.ejphar.2004.04.005. PMID 15189760. Sigma-2-reseptoria esiintyy useilla aivojen alueilla, mukaan lukien suuret tiheydet pikkuaivoissa, motorisessa aivokuoressa, hippokampuksessa ja substantia nigrassa.Skuza G. (November 2003). "Potential antidepressant activity of sigma ligands" (PDF). Polish Journal of Pharmacology. 55 (6): 923–34. PMID 14730086. Se ilmenee myös voimakkaasti keuhkoissa, maksassa ja munuaisissa. == Funktio == Sigma-2-reseptori osallistuu useisiin normaalin toiminnan rooleihin, mukaan lukien solujen lisääntyminen, autofagia,Thom. Mov. Disord. 2022 kolesterolin homeostaasi,Riad. Sci. Rep. 2018 ja sekä ei-hermosolujen että hermosolujen signalointi. Suuri osa sigma-2-reseptorin toiminnasta perustuu signalointikaskadeihin. Reseptorin vuorovaikutus EGFR- ja PGRMC1-proteiinien kanssa mahdollistaa sigma-2-reseptorien monipuolisen roolin solussa Ras-, Fosfolipaasi C- ja PI3K-signaloinnin kautta. === Ei-hermosolujen signalointi === Useiden hormonien ja steroidien, kuten testosteronin, progesteronin ja kolesterolin, sitoutumisen on havaittu tapahtuvan sigma-2-reseptoreihin, vaikkakin joissakin tapauksissa pienemmällä affiniteettilla kuin sigma-1-reseptoriin. Tämän sitoutumisen aiheuttaman signaloinnin uskotaan tapahtuvan kalsiumin sekundaarisen sanansaattajanNarayanan S., Bhat R., Mesangeau C., Poupaert J. H., McCurdy C. R. (Jan 2011). "Early development of sigma-receptor ligands". Future Medicinal Chemistry. 3 (1): 79–94. doi:10.4155/fmc.10.279. PMID 21428827. ja kalsiumista riippuvaisen fosforylaation kautta, ja yhdessä sfingolipidien kanssa kalsiumin endoplasmisen retikulumin vapautumisen jälkeen. Tunnettuja vaikutuksia ovat efektorien ilmentymisen väheneminen mTOR-reitillä sekä sykliini D1:n ja PARP-1:n suppressio. === Hermosolujen signalointi === Sigma-2-reseptorien ja niihin liittyvien ligandien signalointivaikutus hermosoluissa johtaa toimintapotentiaalin laukaisun modulaatioon säätelemällä kalsiumkanavia ja kaliumkanavia. Ne osallistuvat myös dopamiinin, serotoniinin ja glutamaatin synaptiseen vesikulaariseen vapautumiseen ja modulaatioon, aktivoimalla ja lisäämällä neuronien dopaminergistä, serotonergistä ja noradrenergistä aktiivisuutta. === Solujen lisääntyminen === Sigma-2-reseptorien on havaittu ilmentyvän voimakkaasti lisääntyvissä soluissa, mukaan lukien kasvainsolut,Damaskos C., Karatzas T., Kostakis I. D., Nikolidakis L, Kostakis A, Kouraklis G (Dec 2014). "Nuclear receptors in pancreatic tumor cells". Anticancer Research. 34 (12): 6897–6912. PMID 25503115. ja niillä on rooli näiden solujen erilaistumisessa, morfologiassa ja selviytymisessä. Vuorovaikutuksessa EGFR-kalvoproteiinien kanssa sigma-2-reseptoreilla on rooli alavirran signaalien, kuten PKC:n ja RAF-kinaasin, säätelyssä. Sekä PKC että RAF-kinaasi säätelevät transkriptiota ja solujen lisääntymistä. == Ligandit == Sigma-2-reseptorin ligandit ovat eksogeenisiä ja endosytoosin sisäistämiä, ja ne voivat toimia joko agonisteina tai antagonisteina. Ne voidaan tyypillisesti luokitella neljään ryhmään, jotka liittyvät rakenteellisesti toisiinsa. Ei ole täysin ymmärretty, miten sitoutuminen sigma-2-reseptoriin tapahtuu. Ehdotetut mallit sisältävät yleensä yhden pienen ja yhden tilaa vievän hydrofobisen taskun, sähköstaattiset vetyvuorovaikutukset ja harvemmin kolmannen hydrofobisen taskun. Luokka Yhdisteet 6,7-dimetoksitetrahydroisokinoliinianalogit RHM-4, [18F]ISO-1, [125I]ISO-2 tropaani and granataanianalogit BIMU-1, FEM-1689, SW107, SW116, SW120 indolianalogit Siramesiini, Ibogaiini sykloheksyylipiperatsiinianalogit PB28, F281 == Lähteet == Luokka:Reseptorit