Helicobacter pylori

Helicobacter pylori eli helikobakteeri on globaalisti hyvin yleinen gramnegatiivinen bakteeri, joka pesii mahan limakalvolla aiheuttaen siellä mahan limakalvon kroonisen tulehduksen. Tartunta saadaan yleensä syljen mukana lapsuudessa vanhemmilta tai isovanhemmilta. Helikobakteeritulehdus on suurella osalla oireeton, mutta johtaa 10–20 prosentilla vuosien myötä maha- tai pohjukaissuolen haavan kehittymiseen. Helikobakteeritulehdus lisää mahasyövän riskiä 2–6-kertaiseksi.Sipponen P, Marshall BJ. Gastritis and gastric cancer. Western countries. Gastroenterol Clin North Am 2000;29:579–92 Helikobakteeri voi aiheuttaa mahalaukun limakalvon tuhoutumista sekä normaalin epiteelikerroksen korvautumisen jakautumiskykyisellä epiteelikerroksella, mikä lisää syövän riskiä. Helikobakteeri kykenee myös aloittamaan epiteeli- mesenkyymi muutoksen (EMT), lisäämään solujen jakautumista, vaeltamista ja invaasiota. Infektio aiheuttaa myös tulehdustekijöiden, kuten interleukiini 8:n, erityksen. == Esiintyvyys == Noin 80 prosenttia kehittyvien maiden väestöstä kantaa helikobakteeria. Länsimaissa helikobakteerin esiintyvyys on vähentynyt suuresti. Se löytyy Suomessa 70–50 prosentilta vuosina 1915–1935 syntyneistä, mutta enää 35–15 prosentilta vuosina 1955–1975 syntyneistä.Sipponen P. Helicobacter pylori gastritis - epidemiology. J Gastroenterol 1997;32: sivut 273–277. == Historia == Barry Marshall ja Robin Warren löysivät helikobakteerin 1980-luvulla ja kykenivät osoittamaan, että se aiheuttaa mahahaavaa. Suuri osa lääkäreistä kiisti kuitenkin löydöksen tieteellisen merkityksen, mikä johti siihen, ettei löydön tehneille tutkijoille myönnettu enää apurahoja eikä heidän artikkeleitaan julkaistu. Löytö kumosi yleisesti hyväksytyt käsitykset mahahaavan luonteesta. Sairautta oltiin pidetty aikaisemmin psyykkisistä syistä johtuvanaEpämääräisestä oireilusta ympäristösairauteen. Sisäilmasta sairastuminen lääketieteellisenä kiistana. Milja Mansukoski. Pro gradu -työ. Helsingin yliopisto 2013. https://helda.helsinki.fi/bitstream/handle/10138/39893/gradumansukoski.pdf?sequence=2. Tiedeyhteisö oli valmis tunnustamaan Marshallin ja Warrenin löydön vuonna 2005, kun heidät palkittiin siitä Nobelin palkinnolla. == Helikobakteerin erityispiirteitä == Helikobakteeri infektoi epiteelikudosta, ja tähän sillä on erilaisia mekanismeja. On tutkittu, että helikobakteeri hyödyntää infektiossa kemotaksista, jonka avulla se aistii elimistön aineenvaihdunnan tuotteita kuten ureaa. Helikobakteeri aistii epiteelisolujen erittämää ureaa TlpB kemoreseptorillaan ja liikkuu 4-6 flagellansa avulla korkeampaa ureakonsentraatiota päin. Helikobakteeri pyrkii lähelle mahan epiteelisoluja ja syvälle mahanesterauhasten uurteisiin, sillä pH on huomattavasti korkeampi näillä alueilla paksun limakerroksen takia. Lisäksi bakteeri hankkii ravintonsa kuolleista epiteelisoluista, joka tekee epiteelistä suotuisan kasvuympäristön. Bakteeri suojautuu mahan matalalta pH:lta tuottamalla mahanesteen suolahappoa neutraloivaa ureaasientsyymiä. Ureaasin avulla helikobakteeri katalysoi urean hajoamista hiilidioksidiksi ja ammoniakiksi: (NH₂)₂CO + H₂O → CO₂ + 2NH₃. Reaktiossa vapautuva ammoniakki neutralisoi mahalaukun suolahappoa ja näin ollen vähentää suolahapon aiheuttamaa happamoittavaa vaikutusta. Helikobakteerin ureanhajoitusreaktiota hyödynnetään myös helikobakteeri-infektion diagnostiikassa. Helikobakteerin ureareseptori on erittäin herkkä, sillä sen täytyy aistia pienetkin muutokset ympäröivässä ureakonsentraatiossa samalla kun ureaasientsyymi hajottaa aistittavaa ureaa jatkuvasti. Bakteerin ureaasiaktiivisuus on tiukasti kytköksissä reseptorin toimintaan eikä reseptori ole toimintakykyinen ilman ureaasientsyymiä, sillä se on kehittynyt aistimaan ainoastaan hyvin pieniä pitoisuuksia ureaa. == Virulenssitekijät == Helikobakteerilla on useita virulenssitekijöitä, jotka liittyvät helikobakteeri-infektion patogeneesiin . Niitä ovat esimerkiksi sytoksiiniin liittyvä geeni A (CagA) sekä vakuolisoiva sytotoksiini A (VacA). VacA:lla on toksisia vaikutuksia isäntäsoluun. Se liittyy esimerkiksi solujen vakuolisaatioon, muutoksiin mitokondrioiden kalvon läpäisevyydessä sekä T-lymfosyyttien inhibitioon. Muita patogeneesiin liitettyjä virulenssitekijöitä ovat erilaiset adhesiinit, kuten sialihappoa sitova adhesiini (SabA), veriryhmän antigeenia sitova adhesiini (BabA), ulompi tulehdusproteiini A (OipA) sekä tarttumiseen liittyvät lipoproteiinit (AlpA ja AlpB). Edellä mainitut adhesiinit auttavat helikobakteeria kiinnittymään ruoansulatuskanavan epiteelisolujen reseptoreihin ja aiheuttamaan infektion. === CagA === CagA on huolestuttavin virulenssitekijä, sillä se liittyy karsinogeneesiin eli syövän syntymiseen. Se voidaan jakaa maantieteellisesti kahteen ryhmään: läntinen CagAW ja Itäinen CagAE. Ne eroavat toisistaan EPIYA (Glu-Pro-Ile-Tyr-Ala)-motiivin C- ja D-osioiden perusteella. Tutkimukset ovat osoittaneet, että CagAE:n liittyy suurempi syövän riski. Helikobakteeri kykenee injektoimaan CagA:n soluihin IV-tyypin eritysjärjestelmän avulla. CagA fosforyloidaan osittain EPIYA-motiivien tyrosiinitähteissä isännän Src-perheen kinaaseilla. CagA vaatii fosforylaation aktivoituakseen ja kyetäkseen vuorovaikuttamaan erilaisten signaalitekijöiden kanssa. Fosforyloitu CagA vuorovaikuttaa erityisesti Src homologi 2 -domeenin (SH2) sisältävien proteiinien kanssa. Tähän kuuluvat tyrosiinifosfataasit SHP1 sekä SHP2. SHP2 on esisyöpägeeninen fosfataasi, joka vuorovaikuttaessaan CagA:n kanssa vaikuttaa epiteelisolujen transformaatioon. CagA-SHP2-kompleksin muodostuminen pidentää ERK-reitin aktivaatiota, mikä johtaa epiteelisolujen morfologian muutokseen. Tätä muuntunutta fenotyyppiä kutsutaan nimellä "hummingbird". Siinä on neulamaisesti pidentyneet ulokkeet, jotka vaikuttavat sen invasiivisuutta lisäävästi, lisäten syöpäriskiä. == SHP1 toimii antagonistina helikobakteeri-infektiossa == SHP1 on liitetty helikobakteeri-infektioon, sillä se vuorovaikuttaa CagA:n kanssa. Se on SHP2:n homologi, mutta ne vaikuttavat CagA:n päinvastaisesti. CagA:n sitoutuminen SHP1:een häiritsee SHP1:n itseinhibitorista rakennetta, mikä aktivoi sen defosforyloivan aktiivisuuden. SHP1 kykenee poistamaan fosfaattiryhmiä CagA:n EPIYA- motiivista, vähentäen sen aktivaatiota ja heikentäen näin helikobakteeri- infektion patogeneesiä. Helikobakteeri-infektio lisää epiteelisolujen vaeltamista ja invaasiota aktivoimalla JAK2/STAT3-signaalireitin. SHP1:n ylituotto kuitenkin estää tämän signaalireitin aktivoitumista. Infektio lisää myös interleukiini 8:n erittymistä, joka on riippuvainen NF-κB:n aktivaatiosta ja translokaatiosta. Helikobakteeri kykenee myös aktivoimaan epänormaalisti PI3K/Akt-signaalireitin, joka liittyy myös interleukiini 8:n erittymiseen. SHP1:n ylituotto kuitenkin estää NF-κB:n translokaation sekä PI3K/Akt:n aktivoitumisen, estäen täten interleukiini 8:n erittymisen. SHP1 vähentää fosforyloituneen CagA:n määrää, joka taas puolestaan estää CagA- SHP2-kompleksin muodostumisen. Kompleksi kykenisi aktivoimaan ERK- signaalireitin, joka johtaa "hummingbird"-fenotyypin muodostumiseen. == Hoito == Helikobakteerin hoitaminen vaatii useamman lääkkeen yhdistelmäkuurin. Tällä hetkellä parhaaksi havaittu hoitomenetelmä on yhdistelmähoito, jossa käytetään protonipumpuninhibiittoria sekä kahta eri antibioottia, joko amoksisilliinia, klaritromysiiniä tai metronidatsolia. Protonipumppuinhibiittori tukee antibioottien vaikutusta. Oireilevien potilaiden helikobakteeritulehdus kannattaa hoitaa, mutta oireettomien potilaiden tulehduksen hoitamisen hyödyllisyydestä ei ole näyttöä.The European Helicobacter pylori study Group. Leading article. Current European concepts in the management of Helicobacter pylori infection. The Maastricht Consensus Report. Gut 1997;41: sivut 8–13. == Katso myös == * Kasvainvirus == Lähteet == == Aiheesta muualla == *Laji.fi: Helicobacter pylori. *Terveyskirjasto: Helicobacter pylori. *National Center for Biotechnology Information (NCBI): Helicobacter pylori, taxonomy *UniProt, taxonomy: Helicobacter pylori Luokka:Gramnegatiiviset bakteerit Luokka:Proteobacteria Luokka:Karsinogeenit Luokka:Seulonnan keskeiset artikkelit