Tekijä VIII

Hyytymistekijä VIII (geeni F8) on ihmisten ja monien muiden eläinten veressä oleva inaktiivinen proteiini. Veren hyytymisreaktiossa se katkeaa aktiiviseksi tekijäksi VIIIa. VIIIa on tekijä IXa:n kofaktori VIIIa-IXa-kompleksissa eli tenaasissa, joita muodostuu verenvuotoalueen solukalvoille. Tenaasi aktivoi veren tekijä X:ää tekijäksi Xa. Xa:t ovat yksi tärkeä osa muiden hyytymisen osallisten proteiinien joukossa. VIII tunnetaan myös nimellä antihemofiilinen tekijä A. ==Geeni== Ihmisillä tekijän VIII geeni on F8. Tämä on X-kromosomissa kohdassa Xq28. Geenin pituus on noin 186 kiloemäsparia (kbp). Siinä on 26 intronia, joiden pituus on noin 207–32400 bp, ja 26 eksonia, joiden pituus on noin 69–3106 bp. Varsinaisen koodaavan alueen pituus on noin 9 kbp. ==Rakenne== Ihmisillä tekijässä VIII on 2 332 aminohappoa (AH) translaation jälkeen. Se laskostuu 6 proteiinidomeenia (A1, A2, B, A3, C1 ja C2) sisältäväksi proteiiniksi, jossa on myös 3 "aladomeenia": a1, a2 ja a3. Domeenien järjestys N-terminaalista C-terminaaliin on A1-a1-A2-a2-B-a3-A3-C1-C2. VIII:n esiasteesta poistuu 19 aminohapon signaalisekvenssi. Esiaste muun muassa glykosyloituu ja muodostaa sisäisiä disulfidisidoksia translaation jälkeisesti. Lopuksi Golgin laitteen trans- kalvolla furiini (EC-numero 3.4.21.75) katkaisee R1313 ja R1648 välisen peptidisidoksen B-domeenin kohdalta. Muodostuu raskas ja kevyt ketju. Raskaan ketjun massa on noin 200 kDa – siinä ovat domeenit A1-a1-A2-a2-(B) (noin puolet B-domeenista). Kevyen ketjun massa on noin 80 kDa ja sen domeenit ovat a3-A3-C1-C2. Veressä raskas ja kevyt ketju ovat toisissaan kiinni, mutta sidos ei ole kovalenttinen. Tämä proteiinikompleksi on inaktiivinen tekijä VIII. Kompleksissa on kiinni kupari- ja kalsiumioneita. ==Toiminta== Ihmisillä tekijää VIII muodostuu maksan sinusoidien (hiussuonia) endoteelisoluissa, muttei maksasoluissa. Veriplasmassa VIII:n puoliintumisaika on noin 10–12 tuntia ja pitoisuus 0.1–0.2 μg/ml. Veressä von Willebrand-tekijät (vWF) ovat kiinni kevyen ketjun C2-domeenissa. Veren hyytymisreaktiossa vWF:t mahdollistavat VIII:n kohdennetun sitoutumisen verihiutaleiden solukalvojen fosfatidyyliseriineihin. Hyytymisreaktion alussa trombiini aktivoi VIII:n katkaisemalla sidokset raskaan ketjun aminohappojen R372 ja R740 vierestä sekä kevyen ketjun R1689 vierestä. Vaihtoehtoisesti tekijä Xa voi aktivoida VIII:n, jolloin K36, R336 ja R1721 viereiset sidokset katkeavat. Kummassakin tapauksessa a3-domeeni poistuu kevyestä ketjusta (jäljelle jää A3-C1-C2) ja raskas ketju muuntuu vain A1:n ja A2:n sisältäväksi "ketjuksi" – A1 ja A2 eivät enää ole kovalenttisesti kiinni toisissaan. Raskas ja kevyt ketju pysyvät toisissaan kiinni ja ovat nyt aktiivinen VIIa-kompleksi. VIIa tuottaa tekijä IXa:n kanssa tenaasin eli VIIIa-IXa-kompleksin. Xa:n aktivoima VIIIa on kuitenkin katalyyttisesti paljon heikkotehoisempi kuin trombinaasin aktivoima, joten lähinnä vain trombinaasin tenaasi-aktivaatio on tärkeää hyytymisen kannalta. Tenaasi voi inaktivoitua esimerkiksi raskaan ketjun A1:n tai A2:n poistuessa kompleksista, sillä ne eivät ole missään kovalenttisesti kiinni. ==Mutaatiot ja puutokset== ===Hemofilia A=== Tekijän VIII toiminnan heikkous sitä koodaavan mutaation takia aiheuttaa X-kromosomaalisesti periytyvää hemofilia A:ta. Tämä verenvuototauti ilmenee useimmin siksi pojilla/miehillä. Arviolta 1/3-osa kaikista tapauksista todetaan lääketieteellisesti. Hemofilian on arvioitu ilmenevän 3–20:llä ihmisellä 100 000:sta. 1/3-osassa uusista todetuista tapauksista tauti ei johdu viallisen geenin periytymisestä, vaan sen on aiheuttanut spontaani mutaatio. Naiset ovat lähinnä oireettomia viallisen geenin kantajia, mutta hemofilia A voi ilmetä oireellisena myös naisilla vaikkapa homotsygooteilla, joilla viallinen geeni on tullut isältä ja äidiltä, tai Turnerin oireyhtymää potevilla, joilla on vain yksi X-kromosomi. Hemofilialle A on useita oireisiin pohjautuvia luokituksia. Vakavissa tapauksissa ilmenee spontaanisti tai pienistäkin vammoista johtuvaa verenvuotoa 1–6-kertaa kuukaudessa. Vuotoja ilmenee lähinnä nivelissä ja lihaksissa. Tila todetaan usein pian syntymän jälkeen. Lieviä tapauksia ei välttämättä todeta kuin vasta esimerkiksi leikkausten yhteydessä tai sitten niitä ei havaita lainkaan. Yhdistelmä-DNA-tekniikkaa käyttämällä tuotettua tekijää VIII voidaan antaa lääkkeenä vakavaa hemofilia A:ta poteville infuusiolla. ===F5F8D=== Yhdistetty tekijä V:n ja VIII:n puutos eli F5F8D on harvinainen ja lähinnä autosomaalisesti ja resessiivisesti periytyvä verenvuototauti. Se ei johdu tekijän VIII tai V geenien mutaatiosta. Tautia ilmenee kaikkialla maailmassa, mutta eritoten sisäsiittoisuuden yhteydessä. Potilailla veriplasman V- ja VIII-pitoisuudet ovat 5–30 % normaalia alemmat. Potilailla ilmenee lieviä tai keskivaikeita verenvuotoja. F5F8D:tä aiheuttavat ainakin LMAN1- tai MCFD2-geenien mutaatiot. Nämä koodaavat V ja VIII kuljetukseen liittyviä proteiineja. ==Lähteet== ==Aiheesta muualla== *DrugBank: Antihemophilic factor human Luokka:Veren hyytymisjärjestelmä