D-vitamiini

D-vitamiineja ovat elimistön D-vitamiinireseptoreita aktivoiva kalsitrioli- hormoni C27H44O3 sekä sen ravinnossa esiintyvät esiasteet. Lisäksi tunnetaan yli 2000 ihmisen valmistamaa keinotekoista D-vitamiinia. D-vitamiinit ovat rasvaliukoisia 9,10-sekosteroideja. Elimistö osaa valmistaa kalsitriolia auringonvalosta, mikäli iho altistuu sille riittävästi. Muussa tapauksessa ihminen tarvitsee eläinperäisestä ravinnosta tai ravintolisistä peräisin olevaa D3-vitamiinia. Toisena vaihtoehtona on D2-vitamiiniLauri Miettinen: D-vitamiineissa isot hintaerot. Yle 6.10.2016, jonka käyttö on kuitenkin harvinaista sen heikomman biologisen hyödynnettävyyden vuoksi. D3-vitamiinia kutsutaan kolekalsiferoliksi ja D2-vitamiinia ergokalsiferoliksi. D3-vitamiinin kemiallinen kaava on C27H44O ja D2-vitamiinin C28H44O. == Tehtävät == D-vitamiini ehkäisee muun muassa riisitautia, osteomalasiaa ja osteoporoosia. D-vitamiini edistää kalsiumin imeytymistä, mikä puolestaan ehkäisee luuston haurastumista. D-vitamiinia tehostaa myös immuunipuolustuksen toimintaa edistäen infektiotautien torjumista ja vähentäen autoimmuunisairauksien riskiä. On olemassa viitteitä siitä, että D-vitamiini liittyisi epäsuorasti myös syövän ehkäisyyn. D-vitamiini säätelee myös veren fosfaattipitoisuuksia. Muita D-vitamiinin tehtäviä ovat solujen kasvun ja hormonitasapainon säätely. Kalsitrioli ja muut D-vitamiinit tai yhdistekohtaisesti vasta niiden aineenvaihduntatuotteet sitoutuvat D-vitamiinireseptoreihin (VDR). VDR:ien kautta ne vaikuttavat suoraan vähintään 200:aan ja epäsuoraan jopa noin 2 000 geeniin lisäten tai vähentäen niiden koodaamien proteiinien tuottoa. == Teollinen valmistus == Lisäravinteena käytetty D3-vitamiini valmistetaan yleensä lampaanvillasta, mutta sitä voidaan valmistaa myös jäkälästä. == D-vitamiinin tuotanto elimistössä == Ihmisten ja muiden eläinten iho tuottaa 7-dehydrokolesterolia altistuessaan auringonvalon tai muiden lähteiden UVB-säteilylle. 7-dehydrokolesteroli muuttuu sen jälkeen D3-vitamiiniksi, joka muuntuu maksassa kalsidioliksi. Munuaiset puolestaan muuntavat kalsidiolin D-vitamiinitoimintoiseksi kalsitrioliksi. D-vitamiinien tuotto on vähäistä, jos ihminen oleskelee paljon sisätiloissa, elää lähellä maapallon napa-alueita tai savusumuisella alueella. Myös tumma ihonväri, peittävien vaatteiden ja aurinkorasvan käyttö altistavat D-vitamiinipuutokselle estämällä UVB-säteilyn pääsyä ihoon. Kalsitriolin tuotto alenee lisäksi iän myötä.Combs, s. 146–175 Suomessa ihmisten kalsitriolin tuotto auringonvalon avulla on liian pientä talvisin. Valtaväestön tulisi talvisin Suomen ravitsemussuositusten mukaan huolehtia D-vitamiinien riittävästä saannista ruuasta tai ravintolisistä. Lasten, vanhusten ja vähän auringossa oleskelevien tulisi pääsääntöisesti nauttia D-vitamiinia sisältäviä ruokia tai ravintolisiä läpi vuoden. == Liikasaanti == D-vitamiinien liikasaanti aiheuttaa ihmisillä hyperkalsemiaa ja mahdollisesti muun muassa hyperkalsemiasta johtuvaa pahoinvointia, janoisuutta ja pidemmällä aikavälillä vaarallista kalsiumkertymien muodostumista pehmytkudoksiin. Esimerkiksi munuaisissa kertymät voivat aiheuttaa munuaisten vajaatoimintaa. D-vitamiinin liikasaanti voi tappaa. Auringonvalo ei käytännössä aiheuta yliannostusta, mutta ravintolisät voivat. Ruoka aiheuttaa yliannostuksen vain harvoin ja tällöin kyse on esimerkiksi hyvin D-vitamiinirikkaiden ruokien, kuten kalanmaksaöljyjen, liikakäytöstä. == Saanti Suomessa == FinRavinto 2017 -tutkimukseen osallistuneiden D-vitamiinin saannin keskiarvo ravinto ja ravintolisät huomioiden oli sekä miehillä että naisilla 36 mikrogrammaa vuorokaudessa. FinRavinto 2017 -tutkimukseen osallistuneiden D-vitamiini­valmisteiden käyttäjien osuus ja D-vitamiinin keskimääräinen saanti ruoasta ja ravintolisistä. Lisäksi D-vitamiinin saanti ruoasta niille, jotka eivät käyttäneet ravintolisiä. Miehet Naiset Käyttäjien osuus, % 40 57 Saanti ravintolisistä käyttäjillä, μg 23 26 Saanti ruoasta käyttäjillä, μg 13 9,9 Kokonaissaanti käyttäjillä, μg 36 36 Saanti ruoasta ei- käyttäjillä, μg 13 9,1 == Tarve ja saantisuositukset == Lihavilla ihmisillä muodostuu tavallista enemmän D-vitamiinia jos he altistuvat voimakkaalle auringonvalolle, koska heidän ihonsa pinta-ala on keskivertoa suurempi. Tutkimuksissa on kuitenkin huomattu, että paljon rasvakudosta omaavien veressä kiertää selvästi tavallista vähemmän D-vitamiinia. D-vitamiinin tarvetta tutkinut biolääketieteen professori Carsten Carlberg on esittänyt, että lihavat ihmiset tarvitsevat sen vuoksi pimeänä vuodenaikana tavanomaista suuremman D-vitamiinilisän. Pienemmät veripitoisuudet ovat hänen mukaansa osoitus siitä, ettei rasvakudoksesta vapaudukaan D-vitamiinia, kuten yleensä ajatellaan. Toiset tutkijat ovat kuitenkin sitä mieltä, että paljon rasvakudosta omaavien ihmisten verenkierrossa on vähemmän D-vitamiinia sen vuoksi, että heidän on helppo vapauttaa sitä tarpeen mukaan D-vitamiinivarastona toimivasta rasvakudoksestaan. D-vitamiinin tarve vaihtelee myös yksilöllisesti perimän mukaan. D-vitamiinia ei tarvitse saada ruuasta tai ravintolisistä sellaisena aikana, jolloin ihmisen iho altistuu riittävästi auringonvalolle, koska iho tuottaa D-vitamiinia auringon UV- säteilyn avulla (katso kohta ihotuotto). Ihon altistaminen auringonvalolle 1/4-osan ajasta, joka aiheuttaa lievän auringonpolttaman, takaa riittävän vitamiinituoton, jos altistus toistuu 2–3 kertaa viikossa. Vaadittu altistusaika on siten pidempi tumma- kuin vaaleaihoisilla. === Suomessa === Asiantuntija-arvion mukaan kesällä Suomessa noin 15 minuutin kokovartaloaltistus auringonvalolle 2–3 kertaa viikossa takaa riittävän D-vitamiinisaannin valkoihoisella väestöllä. Auringonvalosta voi saada Suomen leveysasteilla kesällä D-vitamiinia vähissä vaatteissa jopa 200 mikrogrammaa puolessa tunnissa. Aurinkovoiteet vähentävät kuitenkin D-vitamiinin muodostumista. Auringossa oleskelua ilman suojavoiteita ei suositella siihen liittyvän ihosyöpäriskin vuoksi. Auringonvalolle runsaasti altistuvien veressä voi olla jopa 100–200 nanomoolia kalsidiolia per litra verta (nmol/l). Tämä pitoisuus ei yleensä voi ylittyä auringonvalon vaikutuksesta. Auringonvalo on Suomessa pääosan vuodesta niin heikkoa, että D3-vitamiinia on saatava ravinnosta tai ravintolisistä ainakin talvisin, sillä kesällä kehoon kertynyt D-vitamiinivarasto ehtyy noin 1–2 kuukaudessa (katso myös kohta varastoituminen). Kesälläkään saanti ei aina ole riittävää eri syiden takia, joista on esimerkkejä kohdassa puutos. On arvoitu, että päivittäinen 15–20 mikrogramman D3-vitamiinilisä nostaa veren kalsidiolipitoisuuden keskimäärin tasolle 50 nmol/l ja 40–50 mikrogramman annos tasolle 75 nmol/l. *Vähintään 2-viikkoiset ja enintään vuoden ikäiset vauvat: 2–10 mikrogrammaa D3-vitamiinia vuorokaudessa (µg/vrk) äidinmaidonkorvikkeen tai vieroitusvalmisteen D3-vitamiinimäärästä riippuen. *1-vuotiaat: 10 μg/vrk. *2–17-vuotiaat: 7,5 μg/vrk. *18–74-vuotiaat, jotka eivät syö päivittäin D-vitaminoituja maitotuotteita ja rasvalevitteitä ja/tai kalaa 2–3 kertaa viikossa: 10 µg/vrk lokakuun ja maaliskuun välillä. Muina kuukausina on mahdollista saavuttaa saannin tavoitetaso ilman vitamiinilisää. *Yli 75-vuotiaat: 20 μg/vrk, mutta 10 μg/vrk riittää, jos käyttää säännöllisesti paljon kalaa tai D-vitaminoituja maitotuotteita tai ravintorasvoja. *Hyvin vähän kesäisin ulkona oleskelevat täysi-ikäiset: ravinnosta ja/tai lisäravinteista yhteensä jopa 20 μg/vrk. *Raskaana olevat ja imettävät: 10 μg/vrk. Helsingin ja Uudenmaan sairaanhoitopiirin (HUS) suositteli 2020 COVID-19-pandemian aikana D-vitamiinilisän käyttöä puutokselle alttiille ryhmille, kuten vanhuksille, ympärivuorokautisessa hoidossa oleville ja tummaihoisille. Lisän oli tutkimuksissa havaittu pienentävän jonkin verran akuutin hengitystieinfektion riskiä === Muissa maissa === Euroopan elintarviketurvallisuusviraston suositus aikuisille on 15 µg päivässä. Pohjoismaiden vuoden 2023 ravitsemussuosituksissa D-vitamiinia suositellaan aikuisille 10 µg päivässä ja yli 75-vuotiaille 20 µg päivässä. Saksassa aikuisten D-vitamiinisuositus on 20 µg päivässä, Isossa-Britanniassa 10 µg päivässä ja Ranskassa 15 µg päivässä. Yhdysvalloissa aikuisille suositellaan 15 µg päivässä ja yli 71-vuotiaille 20 µg päivässä. ==Kansainvälinen yksikkö IU== Joidenkin maiden tai järjestöjen ravitsemussuosituksissa käytetään Maailman terveysjärjestön kansainvälistä yksikköä, jonka symboli on IU. D-vitamiinien kohdalla 1 IU vastaa vitamiiniteholtaan 0,025 mikrogrammaa (µg) eli noin 65 pikomoolia (pmol) kolekalsiferolia (D3-vitamiinia). ==Veren viitearvot ja mittaus== Euroopan elintarviketurvallisuusviraston (EFSA) ravitsemusta, uuselintarvikkeita ja ruoka-allergeeneja käsittelevä tiedepaneeli (NDA) arvioi, että 50 nmol:n/l pitoisuus on sopiva tavoitearvo kaikille ikä- ja sukupuoliryhmille, jos vuorovaikutuksessa olevien ravintoaineiden (esim. kalsium) saanti on riittävä. Näyttö on vakuuttavaa sen osalta, että 50 nmol:n/l ylittävästä seerumin 25(OH)D-pitoisuudesta ei ole lisähyötyä. Eri laboratorioissa tehtyjen kokeiden on havaittu voivan antaa hyvin erilaisia tuloksia veren D-vitamiinipitoisuudesta. Vaihtelu voi johtua erilaisista mittausmenetelmistä. Pääosassa suomalaisia laboratorioita käytetään immunologista mittausmenetelmää, jossa D-vitamiinipitoisuuksia mitataan D-vitamiineihin kiinnittyvin vasta-ainein. Liittymisen jälkeinen reaktio voidaan mitata. Eri laboratoriot kuitenkin käyttävät eri vasta- aineita, josta yksilötason vaihtelu voi johtua. ==Puutos== Vakava D-vitamiinipuutos aiheuttaa lapsilla riisitautia ja aikuisilla osteomalasiaa. Näiden pääoireita ovat luiden pehmeneminen ja murtumaherkkyys. Pitkäaikainen puutos altistaa myös osteoporoosille. Puutoksen syy voi olla muun muassa liian vähäinen D-vitamiinin saanti auringonvalosta tai ruuasta, ruuansulatuksen imeytymishäiriöt, maksan toimintahäiriöt (esimerkiksi kirroosi), munuaisten vajaatoiminta, lisäkilpirauhasen häiriöt, kuten sen liikatoiminta eli hyperparatyroidismi, ja monet geenivirheet, kuten X-kromosomaalinen hypofosfatemia. Kyky tuottaa D-vitamiinia heikkenee iän myötä. Auringonvalon saantia vähentäviä ja siten D-vitamiinipuutosriskiä lisääviä asioita ovat muun muassa Maan napa-alueiden lähellä asuminen, savusumuisella alueella asuminen, tumma ihonväri, peittävien vaatteiden, aurinkorasvan käyttö ja pilvisyys. Vakava D-vitamiinipuutos oli harvinaista Suomessa vuonna 2011. Tuolloin vain 0,6 %:lla väestöstä oli alle 30 nanomoolia 25-hydroksyloitua D-vitamiinia litrassa veriseerumia (nM), jota voidaan pitää vakavana puutoksena. Keskimäärin pitoisuus suomalaisilla oli 65 nM. Länsimaissa D-vitamiinipuutos voi olla yleistä etenkin tummaihoisen väestön keskuudessa. ==Liikasaanti== ===Saannin ylärajat=== Euroopan elintarviketurvallisuusviraston (EFSA) ravitsemusta, uuselintarvikkeita ja ruoka-allergeeneja käsittelevä tiedepaneeli (NDA) arvioi kesällä 2023 D-vitamiinin turvallisen saannin ylärajaksi aikuisille 100 µg/vrk. D2\- tai D3-vitamiinisaannin turvalliset ylärajat (µg/vrk) Ikä tai ryhmä 0–6 kk 6–12 kk 1–10 v yli 11 v Raskaana olevat Imettävät µg/vrk 25 35 50 100 100 100 ===Syyt=== D-vitamiinien yliannostuksesta johtuvaa tilaa sanotaan D-hypervitaminoosiksi. Tila ilmenee yleensä pitkän ajan kuluessa verrattain pienin annoksin. Isoista kerta- annoksista johtuvat myrkytykset ovat harvinaisia. Aikuisilla useita vuosia jatkuvan yli 100 µg/vrk annostelun D3-vitamiinia (kolekalsiferolia) on arveltu voivan johtaa hypervitaminoosiin. Ainakin 1 000 µg/vrk (1 mg/vrk) annokset D3:a ovat aiheuttaneet aikuisilla hypervitaminoosin 12 viikossa. Ihmisille D3 on 10–20 kertaa myrkyllisempi kuin D2 (ergokalsiferoli). Hypervitaminoosi voi johtua D-vitamiinin liikasaannista ravintolisästä, kuten vitamiinitableteista tai kalanmaksaöljystä. Vitaminoimaton ruoka on harvoin syy hypervitaminoosiin. Lääkekäytön synteettiset D-vitamiinijohdannaisetkin voivat johtaa hypervitaminoosiin. Vaikkei auringonotto tiettävästi koskaan ole johtanut hypervitaminoosiin, on harvinaisissa tapauksissa runsas solariumin käyttö yhdessä runsaan auringonoton kanssa johtanut hypervitaminoosiin. On myös sairauksia, joissa on kohonnut hypervitaminoosin riski. Williamsin oireyhtymä on tästä esimerkki. Sitä poteville ei yleensä suositella D-vitamiinilisien käyttöä, muttei myöskään saannin rajoittamista alle yleisten D-vitamiinisuositusten. D-hypervitaminoosi voi ilmetä myös joissakin lymfoomissa tai granuloomia muodostavissa sairauksissa, kuten sarkoidoosissa. Näitä potevien voi olla suotavaa välttää D-vitamiinilisien lisäksi auringonvaloa ja ylimääräistä ravinnosta saatua kalsiumia. ===Oireet=== D-hypervitaminoosissa ilmenee hyperkalsemia eli liian suuri veren kalsiumpitoisuus, jonka seurausta monet muut oireet ovat. Oireiden vakavuus kasvaa annosten kasvaessa. Oireita voivat olla runsasjanoisuus (polydipsia), ruokahaluttomuus, pahoinvointi, oksentelu, vatsakivut, ummetus, mahahaavat, haimatulehdus, tihentynyt virtsaustarve, nestehukka, virtsan kohonnut kalsiumpitoisuus (hyperkalsiuria), munuaisten kalkkeutumat (nefrokalsinoosi), munuaisten vajaatoiminta, sarveiskalvojen kalsiumkertymät (eng. band keratopathy), kivulias nivelten kalkkeutuminen, kuulonmenetys, korkea verenpaine, sydämen harvalyöntisyys ja EKG:ssä voi näkyä lyhyt QT-intervalli ja ST-välin kohoaminen. Hermo-oireita ovat keskittymisvaikeudet, väsymys, masennus, apatia, sekavuus, psykoosi ja ääritapauksissa sulkutila tai kooma. Hoitamaton ja vakava hypervitaminoosi voi tappaa. ===Hoito=== D-hypervitaminoosin varhaiset haittavaikutukset usein paranevat, mutta pitkittyneessä hypervitaminoosissa ilmenevä elinten kalkkeutuminen on peruuttamatonta ja vaarallista. Hypervitaminoosin hoitona toimii D-vitamiiniannosten normalisointi tai tarvittaessa lyhytkestoinen vähentäminen alle saantisuositusten. Hypervitaminoosissa ehkä ilmenevään nestehukkaan ja munuaisten toimintahäiriöön saatetaan antaa tiputuksena suolaliuosta. Glukokortikoidit alentavat veren kalsiumpitoisuuksia ja niitä saatetaan tarvittaessa antaa hypervitaminoosin hoitoon. Vakavassa hyperkalsemiassa veren kalsiumpitoisuuden alentamiseen käytetään kalsitoniinia ja bisfosfonaatteja, kuten tsoledronihappoa. ==Lääkekäyttö== Joissain maissa hyväksyttyjä D-vitamiinijohdannaisten käyttökohteita ovat *psoriasis. Lääkkeitä ovat kalsipotrioli (kauppanimenä mm. Daivonex), takalsitoli (mm. Curatoderm). *sekundäärinen hyperparatyroidismi eli parathormonin liikatuotto vasteena veren alhaiseen kalsiumpitoisuuteen. Lääkkeitä ovat parikalsitoli (mm. Zemplar), dokserkalsiferoli (mm. Hectorol), falekalsitrioli (mm. Fulstan), maksakalsitoli (mm. Oxarol). *osteoporoosi. Lääkkeitä ovat eldekalsitoli (mm. Edirol). D-vitamiinin eri muotoja voidaan käyttää myös riisitaudin ja osteomalasian hoitoon. Isoja annoksia kalsitriolia käytetään myös joihinkin riisitautia aiheuttaviin geenipuutoksiin, kuten VDDR1A:han eli CYP27B1-puutokseen, johon esimerkiksi kolekalsiferoli ei toimi hoitona. == Markkinat == Euroopassa D-vitamiinilisien markkinoiden koko vuonna 2021 oli 0,5 miljardia euroa ja sen on ennakoitu kasvavan 0,8 miljardiin euroon vuonna 2026. ==Saannin vaikutus sairauksiin== === Kuolleisuus === Vuonna 2017 julkaistussa 54 meta-analyysin systemaattisessa kirjallisuuskatsauksessa havaittiin, että D3-lisän säännöllinen käyttö vähensi todennäköisesti kokonaiskuolleisuutta ihmisillä, joiden veren D-vitamiinipitoisuus oli matala ennen vitamiinilisän käyttöä (alle 50 nM kalsidiolia). Kuolleisuus väheni ehkä vain, jos D3-lisän kanssa käytettiin kalsiumlisää. === Luuston sairaudet === 20 mikrogramman (µg) tai isomman vuorokausittain käytetyn kolekalsiferoli- eli D3-lisän todettiin vähentävän luunmurtumariskiä ainoastaan D-vitamiinipuutoksesta kärsivillä vuonna 2018 julkaistussa satunnaistettujen vertailukokeiden meta-analyysissä. Puutoksen rajana analyysissä pidettiin alle 50 nanomoolin kalsidiolipitoisuutta litrassa verta (nM). Vuonna 2019 julkaistussa satunnaistettujen vertailukokeiden meta-analyysissä 10–20 µg:n suuruisen vuorokausittaisen D3-lisän todettiin vähentävän luunmurtumariskiä erittäin vakavaa D-vitamiinipuutosta potevilla (21–23 nM kalsidiolia veressä) ainoastaan silloin, jos D-vitamiiniin yhdistettiin 1–1,2 gramman päivittäinen kalsiumlisä. Murtumien yleisyys väheni 6 prosenttia kuuden seurantavuoden aikana suhteessa verrokkeihin. Tutkimusten osanottajat olivat keskimäärin 66-vuotiaita. Geenitutkimukset tukevat päätelmää pelkän D-vitamiinilisän riittämättömyydestä murtumien ehkäisyssä, sillä geneettisesti korkean veren D-vitamiinipitoisuuden ei ole havaittu vahvistavan luustoa 2019 julkaistussa Mendelistisessä satunnaistamiskokeessa. ===Aivosairaudet=== Vuonna 2020 julkaistussa kohortti- ja muita havaintotutkimuksia sekä satunnaistettuja vertailukokeita koskeneessa systemaattisessa kirjallisuuskatsauksessa ei havaittu, että veren D-vitamiinipitoisuus olisi vaikuttanut MS-taudin, Parkinsonin taudin, Alzheimerin taudin tai ALS-taudin riskiin. Myöskään geneettisistä syistä matalan D-vitamiinipitoisuuden ei havaittu vaikuttavan Parkinsonin taudin ilmenemisriskiin vuonna 2017 julkaistussa Mendelistisessä satunnaistamiskokeessa . Edellä mainitusta vuoden 2020 kirjallisuuskatsauksesta poiketen vuosina 2018 ja 2020 julkaistuissa MS- kokeissa geneettisesti matala D-vitamiinipitoisuus lisäsi riskiä sairastua Alzheimerin tautiin – vuoden 2018 kokeessa jokainen kalsidiolipitoisuuden lasku 20–30 nM verran lisäsi sairastumisriskiä 14%. Lisäksi 2015 julkaistussa MS-kokeessa geneettisesti matala D-vitamiinipitoisuus lisäsi riskiä sairastua MS-tautiin. ===COVID-19=== Tieteellisissä tutkimuksissa D-vitamiinista ei ole havaittu hyötyä taudin ehkäisyssä tai hoidossa. Väitteet D-vitamiinin hyödyistä ovat perustuneet tutkimukseen, joka paljastui huijaukseksi. On kuitenkin mahdollista, että D-vitamiinin puutostila altistaa taudin vakavammalle muodolle. D-vitamiinin puutoksesta yleisesti kärsivät ryhmät, kuten vanhukset ja tummaihoiset, ovat saaneet taudin muita useammin. Normaali D-vitamiinitaso (eli 75–150 nM kaldidiolipitoisuus veressä) suojaa todennäköisesti COVID-19:n vakavilta komplikaatioilta. Tätä matalamman D-vitamiinitason on todettu lisäävän sairauden vakavuutta noin 30:ssä tutkimuksessa vuoden 2020 lokakuuhun mennessä. Helsingin ja Uudenmaan sairaanhoitopiiri suositteli koronaepidemian aikana yli 70-vuotiaita, ympärivuorokautisessa hoidossa asuvia ja tummaihoisia käyttämään tavallista suurempaa 20 mikrogramman D-vitamiiniannosta vuorokaudessa. Ylipainoisille, joiden painoindeksi on yli 30, suositeltiin 50 mikrogramman vuorokausiannosta. ===Muut sairaudet=== Vuonna 2017 julkaistussa 54:n meta-analyysin systemaattisessa kirjallisuuskatsauksessa havaittiin, että D3-lisän säännöllinen käyttö saattoi vähentää hengitystieinfektioiden saantiriskiä ihmisillä, joiden veren D-vitamiinipitoisuus oli alle 50 nM kalsidiolia, mutta todisteet tästä eivät olleet kuitenkaan vahvoja. D-vitamiinilisien ei voitu todeta vaikuttavan sydän- ja verisuonitautien, korkean verenpaineen, tyypin 2 diabeteksen, ylipainon, vauvan alhaisen syntymäpainon, masennuksen tai syöpien ilmenemisriskiin. Joissain tutkimuksissa D-vitamiinipuutoksessa havaittu sydän- ja verisuonitautikuolleisuuden kasvu johtuu ehkä muista tekijöistä, kuin D-vitamiinista, sillä geneettisistä syistä johtuvan alhaisen D-vitamiinipitoisuuden ei voitu todeta liittyvän sydän- ja verisuonikuolleisuuteen 2014 ja 2019 julkaistuissa mendelistisissä satunnaistamiskokeissa, koska geneettisen puutoksen vaikutuksista kokonaiskuolleisuuteen ja syöpäkuolleisuuteen saatiin ristiriitaisia tuloksia. ==Ruokapitoisuudet == Ruokien kolekalsiferoli- (D3) ja kalsidiolipitoisuuksia (25OHD3) (µg/100 g)a D3 25OHD3 Ahven 0,29–24,40 Edamjuusto 0,11 0,09 Hauki 1,20–4,70 Kana, lihas 0–0,3 0,2–0,25 Kananmuna 0,8–1,6 0,38 Kananmuna, keltuainen 3,4–5,6 0,50–1,30 Kerma 0,07–0,094 0,059–0,09 Lahna 13,80 Maito, lehmän, vitaminoimaton 0 0,05 Makrilli, maksa 249,9 Nauta, munuainen 0,13–2,71 0,09–2,33 Nauta, lihas 0–0,53 0,03–0,34 Nauta, maksa 0,05–14,08 0,07–0,77 Sika, lihas 0,05–1,39 Sika, maksa 0,40–1,25 0,44 Silli 17,10 Tonnikala, maksa 3250 Turska 6,90 Voi, lehmän 0,196–10 0,096 a: pitoisuudet ovat keskimääräisiä ja yksikössä mikrogrammaa per 100 grammaa ruokaa. D3-vitamiinin eli kolekalsiferolin (25OHD3) teho on 1,7–8-kertainen D2-vitamiiniin verrattuna. Kalsitrioli ylläpitää 20-40 prosenttia tehokkaammin veren D-vitamiinipitoisuutta D2-vitamiiniin verrattunaD-vitamiinitietoisuus. Hanna-Leena Kokkonen 2012. Sivu 3\. https://www.theseus.fi/bitstream/handle/10024/56113/Opinnaytetyokokkonen_hanna- leena.pdf?sequence=1&isAllowed;=y. Ruoan yleisimmät D-vitamiinit ovat D3 ja ergokalsiferoli eli D2-vitamiini. D3:a saadaan lähinnä eläinperäisistä ruuista ja D2:ta sienistä. Hyviä D3:n lähteitä ovat rasvaiset kalat, maksat ja D-vitamiinilla täydennetyt ruuat, kuten jotkin maitotuotteet ja rasvalevitteet ja kananmunat. Kalsidiolia on eritoten muun muassa kananmunan keltuaisissa ja joissain sisäelimissä, kuten nautojen maksoissa ja munuaisissa. Kasviperäisissä ruuissa D-vitamiineja ei yleensä ole. === Ergokalsiferoli === D2:ta ja eritoten sen ergosteroli-esiastetta on usein sienissä, jäkälissä ja selkärangattomissa, kuten etanoissa ja madoissa. Leivinhiivassa, Aspergillus niger-homeessa ja joissain muissa mikrobeissa ergosterolia voi olla yli 10 % niiden kuivapainosta. Nisäkkäät, linnut ja matelijat eivät tuota ergosterolia, mutta sitä tuottavien eliöiden syönnin takia sitä voi olla eläimissä vähän. Sienten D2-pitoisuudet voivat kasvaa paljon 280–315 nm UVB-altistuksessa. Eri sienilajeilla sopivissa oloissa tehdyn säteilykäsittelyn jälkeen D2-pitoisuudet voivat olla jopa noin 320 mikrogrammaa per 100 grammaa sientä (µg/100 g) ja kuivauksen jälkeen noin 4 000 µg/100 g. UV-lamppuja käytetään joskus kaupallisessa sieniviljelyssä D-vitamiinipitoisuuksien lisäämiseen. Kasvit eivät tuota D2:ta tai ergosterolia, mutta kasveissa kasvavat endofyytti- tai haittasienet voivat johtaa kasvien D2-pitoisuuksien kasvuun. Kasvien D2-pitoisuudet ovat kuitenkin usein olemattomia.Combs, s. 527–560 ===Kolekalsiferoli === D3:a on useissa eläimissä. Sen rikkaimpia lähteitä ovat maksat, eritoten kalojen – runsaimpia ovat muun muassa tonnikala, tietyt turskat ja makrillit, joiden kalanmaksaöljyissä D3-pitoisuudet voivat luonnostaan olla jopa 100 000 µg/100 g. Maksoissa D3 ja sen esiaste ovat vapaana, mutta myös pitkien rasvahappojen estereinä. Kalojen lihoissakin voi olla paljon D3:a. Eräs hyvä lähde ovat myös kananmunat. D-vitamiinilisien syöttö eläimille lisää niiden kehon D3-pitoisuuksia. Lisät voivat siksi vaikuttaa paljonkin esimerkiksi lihojen D3-pitoisuuksiin. Kasveissa D3:a tai sen esiastetta ei pääsääntöisesti ole. Poikkeuksia ovat muun muassa keltakaura, Solanum glaucophyllum, Solanum malacoxylon ja Cestrum diurnum, joiden syönti on aiheuttanut märehtijöillä jopa D3-yliannostuksesta johtuvia kalsiumkertymiä kehoon. Näiden kasvien vitamiinimuodot ovat lähinnä D3:n, kalsidiolin ja kalsitriolin vesiliukoisia β-glykosidejä. ===Ruokien D-vitaminointi=== Ruokien D-vitamiinipitoisuudet ovat usein pieniä. Siksi monissa maissa D2:ta tai D3:a lisätään esimerkiksi maitotuotteisiin, vauvanruokiin ja viljatuotteisiin. Suomessa laki vaatii lisäämään D3:a 1 µg/100 ml rasvatonta homogenoitua maitoa. Sitä tulee lisätä myös luomumaitoon. Piimään, viiliin ja jugurttiin saatetaan lisätä 1 µg/100 ml D3:a ja rasvalevitteisiin 20 µg/100 g, mutta laki ei edellytä näitä lisäyksiä. ==Kemia== ===Rakenne=== D-vitamiinien rakenteet ovat nelirenkaisten steroidien tapaisia, mutta steroidien B-renkaan 9,10-hiilisidos on vitamiineissa katkennut. Tämä jättää B-renkaan alueelle konjugoituneen trieenirakenteen. Auenneen renkaan takia D-vitamiinit ovat kolmirenkaisia 9,10-sekosteroideja, joissa hiilten numerointi ja renkaiden nimet ovat samat kuin steroideissa. Vitamiineissa ei siis ole B-rengasta. Muista renkaista erillisen sykloheksaanin symboli on A; kaksoisrengasrakenteen sykloheksaanin C ja syklopentaanin D. Vitamiinien trieenin 6,7-yksöissidos ilmentää s-cis/s-trans- konformeriaa. s-trans-konformeeri on yleisempi, sillä sen kemiallinen energia on pienempi. Trieenin 5,6-kaksoissidos on cis. A-rengas läpikäy huoneenlämmössä nopeaa muunnosta kahden tuoli-konformaation välillä. D-vitamiinien A-renkaassa on usein metyleeni- (=CH2) ja OH-ryhmä. D-renkaan hiilessä 17 on sivuketju. Ketjurakenne vaihtelee ja sen perusteella eri D-vitamiinit eroavat toisistaan. Joissain D-vitamiinijohdannaisissa tosin renkaiden substituutio on eri kuin mitä edellä. Esimerkiksi parikalsitolin A-renkaassa ei ole metyleeniä. ===D2\- ja D3-vitamiinien ominaisuudet=== Ergokalsiferoli ja kolekalsiferoli eli D2-vitamiini ja D3-vitamiini ovat luonnon yleisimmät D-vitamiinit. Ne ovat rasvaliukoisia valkeita tai kellertäviä kiinteitä aineita. D2\- ja D3-vitamiini ja liukenevat parhaiten asetoniin, etanoliin ja petrolieetteriin. Niiden absorptiomaksimi on noin 265 nm. Ne ovat vakaita kuivana, mutta liuoksissa sähkömagneettinen säteily tai jodi voivat muuntaa 5,6-cis kaksoissidoksen trans-muotoon (5,6-trans-D), jolla ei juuri ole vitamiiniaktiivisuutta. Lämpö tai happamuuskin voi hajottaa liuenneita D-vitamiineja. 30 min 100 °C:ssa muuntaa jopa 1/4-osan D2:n tai D3:n 6,7-yksöissidoksista ei-vitamiinitoimintoiseen s-cis-konformaatioon, mutta muutos ei ole peruuttamaton.Combs, s. 46 Kuumennus tuottaa peruuttamattomasti myös monia supra- ja toksisteroleita. Esimerkkejä ovat suprasteroli II ja toksisteroli-E. Ruokaöljyissä tai muissa liuoksissa hapettumisenestoaineet, kuten alfa-tokoferoli, suojaavat D-vitamiineja hapettumiselta. ===Johdannaiset=== D-vitamiinitoimintoisia aineita tunnetaan yli 2 000. Keinotekoisia eli luonnossa esiintymättömiä D-vitamiineja ovat muun muassa 2MD, CD578, dokserkalsiferoli, ILX23-7553, maksakalsitoli, PRI-2205, TX527, WY1112, dokserkalsiferoli, eldekalsitoli, falekalsitrioli, inekalsitoli, kalsipotrioli, leksikalsitoli, parikalsitoli, seokalsitoli ja takalsitoli. Osa näistä on lääkkeitä, kuten takalsitoli. Lääkkeistä monet ovat 3 OH-ryhmää sisältävän kalsitriolin eli 1,25(OH)2D3:n johdannaisia, joka on D3:n todellinen aktiivinen muoto kehossa – tämä 1,25-dihydroksylaatio lisää johdannaisten samankaltaisuutta kalsitriolin kanssa ja siten niiden lääkevaikutusta. Luonnon D-vitamiineja ja esiasteita Esiaste Vitamiini Sivuketju Kuva Ergosteroli Ergokalsiferoli (D2) -(C-C)-C=C-(C-C)-(C-C)-C 7-dehydrokolesteroli Kolekalsiferoli (D3) -(C-C)-C-C-C-(C-C)-C 22,23-dihydroergosteroli 22,23-dihydroergokalsiferoli (D4) -(C-C)-C-C-(C-C)-(C-C)-C 7-dehydrositosteroli Sitokalsiferoli (D5) -(C-C)-C-C-(C-C-C)-(C-C)-C 7-dehydrostigmasteroli Stigmakalsiferoli (D6) -(C-C)-C=C-(C-C-C)-(C-C)-C 7-dehydrokampesteroli Kampekalsiferoli (D7) -(C-C)-C-C-(C-C)-(C-C)-C ===Valmistus=== Teollisesti D3:n 7-dehydrokolesteroli-esiastetta saadaan lampaiden villarasvasta eli lanoliinista ja D2:n ergosteroli-esiastetta mikrobikäymisellä esimerkiksi hiivojen avulla. Myytävä villa pestään ja sivutuotteena saadaan rasvainen pesuliuos, jossa on noin 15 % kolesterolia. Liuos saippuoidaan suoloiksi ja siitä poistetaan rasvahapposuolat muuhun käyttöön. Kolesteroli eristetään muista ei-saippuoituvista alkoholeista kompleksoimalla se esimerkiksi CaCl2:n tai MgCl2:n avulla. Se puhdistetaan uudelleenkiteyttämällä.Feldman, s. 74–82 7-Dehydrokolesterolia saadaan kolesterolista monin tavoin. Eräässä teollisuudessa yleisessä synteesissä kolesterolin OH-ryhmään liitetään esteri, kuten asetaatti tai bentsoaatti. Bromi substituoi kolesteroliesterin allyylihiilen 7 vedyn radikaalimekanismilla. Bromi saadaan esimerkiksi 1,3-dibromi-5,5-dimetyylihydantoiinista. Reaktio ei ole stereospesifinen. Siksi olot optimoidaan tarkoin, jotta saadaan enemmän 7α-bromattua isomeeriä 7β:n sijaan. 7α-bromi eliminoituu 8β-vedyn kanssa tuottaen konjugoidun 5,7-dieenin eli 7-dehydrokolesterolin esterin. 4-vetykin voi eliminoitua 7β-bromin irrotessa samalla: syntyy ei-haluttua ja puhdistuksen osalta ongelmallista 4,6-dieeniä. Saanto on kohtalainen (noin 60 %) käytettäessä esimerkiksi 2,4,6-trimetyylipyridiiniä liuottimena – dehydrobrominaatio suoritetaan usein siinä ja noin 120 °C:ssa. 7-Dehydrokolesteroliesterin hydrolyysi emäksellä poistaa esterin. Tuote puhdistetaan uudelleenkiteyttämällä ja saanto kolesterolista lähtien on noin 50 %. Uudemmissa synteeseissä kolesterolin OH-ryhmä esteröidään. Sitten 7-hiili hapetetaan karbonyyliksi esimerkiksi kromitrioksidin avulla. Substituoitu hydratsiini reagoi karbonyylin hydratsoniksi, joka reagoidaan sitten emäksissä oloissa 7-dehydrokolesteroliksi. Menetelmät ovat halogeenittomia ja niiden saanto on parempi, sillä puhdistusta haittaavia sivutuotteita syntyy vähemmän. 7-Dehydrokolesteroli tai ergosteroli liuotetaan inerttiin liuottimeen, kuten peroksidittomaan dietyylieetteriin tai hapettomaan etanoliin. Liuos pumpataan siitä suoraan eristettyjen 250–350 nm UVB-lamppujen valaisemaan reaktorisammioon. 7-Dehydrokolesterolissa tai ergosterolissa π-elektronit virittyvät π*-tasolle absorboidessaan fotoneita, dieenisidos katkeaa ja esiasteista syntyy vastaavasti D3:a tai D2:a. Jos reaktorissa käytetään jopa 800 °C asti kuumenevia suuripaineisia UV-elohopealamppuja, on reaktorissa vesikiertoviilennys. Epäsopivissa lämpötiloissa syntyy liikaa sivutuotteita. Usein kun 25 % esiasteesta on muuntunut D-vitamiiniksi, sen liuokseen lisätään alle 1 massaprosentti hapettumisenestoainetta, kuten butyylihydroksianisolia tai butyylihydroksitolueenia. Liuos siirretään eristyssammioon, jossa liuotin haihdutetaan ja kerätään jälleenkäyttöä varten. Vitamiini eristetään uudelleenkiteytyksellä reagoimattomasta 7-dehydrokolesterolista, joka syötetään taas UV-reaktoriin. Pääosin s-cis-muotoista vitamiinia kuumennetaan, jolloin se muuntuu s-trans-muotoon (katso Ihotuotto). ==Toiminta eliöissä== Ihmisillä ja muilla eläimillä on lähes kaikissa solutyypeissä D-vitamiinireseptoreita (VDR). Nämä ovat tumareseptoreita, joihin luontaiset ja synteettiset D-vitamiinit sitoutuvat. Näiden sitoutumisherkkyys VDR:iin eriää keskenään. Kalsitrioli on pääasiallinen luontainen VDR:ien aktivoija eli agonisti. Kalsitriolin kalsidioli- ja kolekalsiferoli-esiasteiden sitoutuminen reseptoriin taas on lähes olematonta. Agonisti liittyy tumassa VDR:ään. VDR yhtyy tyhjään retinoidireseptori-X:ään (RXR). Tämä RXR-VDR-yhdistelmä eli heterodimeeri yhtyy DNA:n VDRE-sekvensseihin (eng. vitamin D-responsive elements). VDRE:itä on D-vitamiinin vaikuttamien geenien lähellä. Geenistä riippuen RXR-VDR:n liitos lisää tai alentaa geenin transkriptiota mRNA:ksi ja siten sen koodaamien proteiinien tuottoa eli translaatiota. Ihmisillä VDR:än toimintaan osallistuu myös monia säätelytekijöitä. Näitä ovat koaktivaattorit, kuten DRIPS, NCOA1 ja SNW1, sekä korepressorit, kuten NCOR2.Feldman, s. 193–204 On arvioitu että kalsitrioli vaikuttaa VDR:n kautta suoraan vähintään 200:aan ja epäsuoraan jopa 2 000:een geeniin. ===Kalsium ja fosfori=== Kalsiumia ja fosforia vaaditaan kehossa moniin eri toimintoihin. Siksi keho pyrkii pitämään niiden pitoisuuksia veressä tietyn suuruisina. Luiden mineraalit koostuvat kalsiumista ja fosfaateista, jotka ovat luussa lähinnä hydroksiapatiittina. Nämä ainesosat tulevat luustolle verestä. Kalsitrioli osallistuu veren normaalin kalsium- ja fosfaattipitoisuuden ylläpitoon ja luuston kehitykseen. Kalsitrioli lisää ruuan kalsiumkationien (Ca2+) aktiivista imeytymistä ohutsuolesta mekanismilla, jossa TRPV6:n (geeni TRPV6), calbindin-D9k:n (S100G) ja PMCA1b:n (ATP2B1) tuotto kasvaa kalsitriolin aktivoidessa D-vitamiinireseptoreita (VDR). TRPV6 on kalsiumkanava, jonka läpi virtaa ohutsuolesta suolisoluihin kalsiumia. Calbindin-D9k kuljettaa kalsiumia solun halki ja estää sitoutumisella liiallisen sitoutumattoman kalsiumin solulle haitallisia vaikutuksia. PMCA1b-ATPaasi pumppaa suolisoluista kalsiumia vereen. Imeytymistä ilmenee muidenkin pienemmän roolin omaavien aktiivisten reittien kautta ja passiivisesti diffuusiolla. Munuaisissa kalsitrioli lisää VDR:n kautta kalsiumin takaisin imeytymistä virtsasta vereen lähinnä TRPV5:n (TRPV5) ja calbindin-D28k:n (CALB1) avulla – nämä vastaavat toiminnoiltaan ohutsuolen kuljetusmekanismin proteiineja. Kalsitrioli lisää VDR:n kautta RANKL-kalvoproteiinin (TNFSF11) tuottoa osteoblastisoluissa. RANKL yhtyy epäkypsien osteoklastien solukalvon RANK-reseptoreihin (TNFRSF11A). RANK:n aktivoituminen johtaa solun kasvuun osteoklastiksi, joka hajottaa luita kalsiumiksi ja fosfaatiksi verenkiertoon. Osa veren fosfaatista ja kalsiumista päätyy takaisin luihin. Luun muodostuksella ja hajotuksella, ja näiden kahden välisellä sopivalla tasapainolla on rooli normaalissa luuston kehityksessä. Eritoten ihmisen kasvun aikana lapsesta aikuiseksi luiden kasvu on nopeaa ja luuta tulee syntyä ja hajottaa nopeasti. Osteoklastit myös ylläpitävät veren fosfaatti- ja kalsiumpitoisuuksia jos niitä ei saada kylliksi ravinnosta. Pitkittyneessä puutoksessa luun fosfaattien ja kalsiumin uhraus vereen ja siitä välittömästi tärkeämpiin käyttökohteisiin johtaa luukatoon. Ruuan fosfori imeytyy ohutsuolesta suolisoluihin fosfaatteina pääosin NPT2b:n (geeni SLC34A2) avulla, mutta myös passiivisesti diffuusiolla. Munuaisissa imeytyminen tapahtuu pääosin NPT2a:n (SLC34A1) ja NPT2c:n (SLC34A3) kautta. NPT:t ovat Na+-riippuvaisia symporttereita. Soluista fosfaatit päätyvät vereen tuntemattomalla tavalla. Kalsitrioli tehostaa fosfaattien imeytymistä ohutsuolessa ja munuaisissa tuntemattomalla tavalla. Hypokalsemiassa joko kalsitriolin tai lisäkilpirauhasen pääsolujen parathormonin (PTH) eritys vereen kasvaa. Tällä keho pyrkii normalisoimaan veren kalsiumpitoisuuden. D-vitamiini alentaa PTH:n tuottoa VDR:n kautta ja on tällöin pääasiallinen veren kalsiumsäätelijä, mutta D-vitamiinipuutoksessa PTH on veren kalsiumin pääsäätelijä. PTH lisää kalsiumin vapautumista luista ja sen takaisinottoa virtsasta munuaisissa. Fosforin takaisinotto ei lisäänny, joten varhaisessa D-vitamiinipuutoksessa voi ilmetä hypofosfatemiaa, mutta veren kalsiumpitoisuus on normaali. Hyperkalsemiassa kilpirauhasen erittämä kalsitoniini alentaa ohutsuolessa, munuaisissa ja luissa kalsiumin päätymistä vereen. Se myös estää PTH:n vaikutuksen. ==Muu biokemia== ===Ihotuotto=== Ihmisillä kolekalsiferolin eli D3-vitamiinin tuotto alkaa asetyyli-CoA:sta, joka muuntuu skvaleenin kautta lanosteroliksi. Tämä siirtyy Kandutsch-Russell- eli KR-synteesireitille, jonka välituote on 7-dehydrokolesteroli (7DK). KR- reitillä syntyy kolesterolia, josta ei kuitenkaan synny 7DK:ta eikä siten D3:a. Talirauhasista 7DK erittyy talina iholle, josta se imeytyy ihosoluihin. Ihmisillä orvaskedessä on tuplaten enemmän 7DK:ta kuin verinahassa. Sitä on eritoten orvaskeden tyvi- (stratum basale) ja okasolukerroksessa (stratum pinosum), joissa ihmisillä sitä on yhteensä usein 25–50 µg/cm2 ihoa. Eläinten ihon 7DK:n absorboidessa UVB-säteilyä 7DK:n 9,10-hiilisidos katkeaa ja syntyy kolekalsiferoli (D3). Muunnos on nopeinta kun säteilyn aallonpituus on 293 nm. Rengas aukeaa ja lämpöliike muuntaa katkeamisessa muodostuneen s-cis-muodon vakaammaksi s-trans-konformeeriksi. Enintään 5–15 % kaikesta ihon 7DK:sta muuntuu kerralla D3:ksi. Pidempi UV-altistus lisää tuottoa, mutta säteilyvoimakkuuden kasvu ei juuri lisää tuottoa – se päinvastoin lisää ei- vitamiinitoimintoisten hajoamistuotteiden, kuten lumisteroli-3:n (CAS-numero 5226-01-7) ja takysteroli-3:n (CAS 115-61-7), tuottoa 7DK:sta sekä jo tuotetun D3:n hajoamista 5,6-trans-D3:ksi. Ihonväristä pääosin vastaava melaniini absorboi 290–320 nm alueen UV-säteitä ja heikentää siten D3:n tuottoa. Siksi Fitzpatrick-asteikolla ihotyypin II valkoihoisilla 20–30 % 295 nm säteistä absorboituu ja tyypin V tummaihoisilla vain 2–5 %. Vanhoilla ihmisillä D3:n tuotto on nuoria paljon heikompaa, sillä vanhuksilla iho ohuempi ja siten sen 7DK-pitoisuus on alempi. ===Imeytyminen ja kuljetus=== Ruuan D-vitamiini päätyy ohutsuolessa sappinesteen liuottamana miselleihin. Näistä se päätyy suolisoluihin. Imeytymismekanismi suolisoluihin on tuntematon, mutta se tapahtuu ilmeisesti osin samoin kuljetinproteiinein kuin kolesterolin imeytyminen. Suolisoluista vitamiini päätyy imunesteen kylomikroneihin, jotka päätyvät lopuksi vereen. Ihmisillä ja useimmilla eläimillä on veressä D-vitamiinia sitovia proteiineja (DBP, geeni GC), joita syntyy maksassa. Kylomikronit luovuttavat DBP:ille osan D2:sta ja D3:sta, joihin DBP:t sitoutuvat ihmisillä likimain yhtä tehokkaasti. Lipidisisältöään luovuttaneet kylomikronijäänteet päätyvät maksaan, jossa ne hajoavat ja niiden D-vitamiinit voivat vapautua vereen DBP:ihin liittyneenä. UV-säteilytyksellä syntynyt D3 päätyy ihosta veren DBP:ihin kulkematta kylomikronien kautta. DBP:iden sijaan jotkin linnut ja nisäkkäät tosin kuljettavat D-vitamiineja veressä kiinni lähinnä albumiinissa ja rustokalat lipoproteiineissa. Ihmisten keskeisten D3-metaboliittien tyypillisiä plasmapitoisuuksia Aine Sitoutuminen (%) Pitoisuus DBP Lipo- proteiini Albumiini D3 60 40 0 2–4 ng/ml 5,2–10,4 nM 25OHD3 98 2 0 15–38 ng/ml 37,4–94,8 nM 24,25(OH)2D3 98 2 0 1,25(OH)2D3 62 15 23 20–40 pg/ml 48,0–96,0 pM ng: nanogramma, pg: pikogramma, M: molaarisuus Ihmisillä DBP sitoo tiukemmin alempana käsitellyn 25OHD eri muotoja kuin 1,25(OH)2D. DBP:n pitoisuus ihmisten veriplasmassa on normaalisti 4–8 µM pysyen lähes vakiona. DBP:tä on siis monikertaisesti enemmän kuin veren D3-metaboliitteja (taulukko). DBP:tä syntyy maksassa joten maksatulehdus tai muu häiriö voi alentaa sen tuottoa. Estrogeeniterapia ja raskaus lisää DBP:n veripitoisuuksia. Ihmiskehossa kalsitriolin (1,25(OH)2D3) veripitoisuus on hyvin säädelty ja pysyy lähes vakiona. Kalsidiolin (25OHD3) ja 24,25(OH)2D3:n pitoisuudet taas muuttuvat ollen pienet esimerkiksi pohjoisilla ja eteläisillä leveyspiireillä asuvilla hämärinä vuodenaikoina. ===25OHD ja 1,25(OH)2D=== Eläimillä D2:n ja D3:n 25-hiiliin liittyy OH-ryhmä – saadaan vastaavasti erkalsidioli (25OHD2) ja kalsidioli (25OHD3), joiden yhteissymboli on 25OHD, jos aine on tarkemmin määrittelemätön. Ihmisillä maksasolujen solulimakalvoston CYP2R1 (EC-numero 1.14.14.24) on tärkein 25-hydroksylaasi. Sitten 25OHD:t kulkeutuvat veressä munuaisiin. Niiden 1α-hiilet hydroksyloituvat – saadaan erkalsitrioli (1,25(OH)2D2) ja kalsitrioli (1,25(OH)2D3), joiden yhteissymboli on 1,25(OH)2D. Ihmisten tärkein 1α-hydroksylaasi on munuaissolujen mitokondrioiden CYP27B1 (EC 1.14.15.16). Munuaisten munuaistiehyissä verestä tullut DBP:hen liittynyt 25OHD yhtyy megaliini-kalvoproteiiniin (geeni LRP2), jonka toimintaan osallistuvat kubiliini (CUBN) ja amnionless (AMN). Endosytoosi tapahtuu klatriinin avulla rakkuloihin. Rakkuloiden happamoituminen irrottaa DBP-25OHD-kompleksin megaliinista. DBP-25OHD päätyy rakkuloiden sisällä eri soluosiin, kuten lysosomeihin. Näissä DBP hajoaa ja 25OHD vapautuu. Kalsitriolin tuottoa säädellään, jotta sitä ei synny liikaa tai liian vähän. Vereen erittynyt parathormoni lisää CYP27B1:n aktiivisuutta. Aktiivisuutta alentaa veren kalsitrioli ja fibroblasti-kasvutekijä 23 (FGF23). Kalsitrioli siis estää itsensä tuottoa – kyse on negatiivisesta takaisinkytkennästä. CYP27B1:n aktiivisuutta alentaa myös veren suuri kalsium- tai fosfaattipitoisuus. Kalsium tekee tämän lähinnä estämällä parathormonin toimintaa ja fosfaatti lisäämällä FGF23:n toimintaa. ===Varastoituminen=== Terveillä ihmisillä D-vitamiinivarannot riittävät noin 2–6 viikkoa vitamiinin saannin loppumisesta ruuasta ja UVB-säteilyn kautta.Combs, s. 474 Rasvaliukoinen D-vitamiini jakautuu ihmisillä lähes tasaisesti kehoon kertyen solujen rasvaliukoisiin osiin. Vitamiinin pitoisuudet rasvakudoksissa ovat muita kehon kudoksia hieman isommat. Pääosa kehon D-vitamiinista on D3-vitamiinina (kolekalsiferolina). Toiseksi yleisin muoto on 25OHD3, jota on kokonaismäärästä noin 20 %, mutta veressä sen pitoisuudet ovat monikertaiset D3:en verrattuna. 25OHD3:a on verrattain paljon myös munuaisissa, maksassa, keuhkoissa ja aortassa, jotka ovat D-vitamiinien yliannostuksessa elimistä ensimmäisiä, joissa ilmenee yliannostuksen aiheuttamaa kudosten kalsiumkertymien muodostumista. Ihmisillä ja muilla eläimillä maksa ei varastoi pääosaa kehon D-vitamiineistä. Tämä tilanne poikkeaa siten muista rasvaliukoisista vitamiineista (A-, E- ja K-vitamiinit). Poikkeuksena ovat tosin muun muassa tietyt kalat, joiden maksojen D-vitamiinipitoisuudet ovat isot. ===Hajotus ja erittyminen=== D-vitamiini hajoaa ihmisissä ja eläimissä yli 30:ksi eri hajoamistuotteeksi. Nämä ovat lähinnä D-vitamiineja vesiliukoisempia glukuronideja ja sulfaatteja, jotka erittyvät sappinesteessä ulosteeseen. Vain hyvin pieni osa erittyy virtsaan. Hajoamisessa vitamiinit voivat hydroksyloitua ja isomerisoitua esimerkiksi eri cis-trans-isomeereiksi. Niiden sivuketju voi hapettua karboksyylihapoksi tuottaen kalsitroiinihappoa (CAS-numero 71204-89-2) tai syklisoitua laktoniksi, kuten 1,25-laktoniksi (CAS 81203-50-1). Hajotukseen osallistuvia entsyymeitä on muutamia. Esimerkiksi CYP24A1 (EC-numero 1.14.15.16) hydroksyloi hiilen 23 tai 24 tuottaen kalsitriolista (1,25(OH)2D3) tai muista dihydroksideista trihydroksideja, kuten 1,23,25(OH)3D3:a tai 1,24,25(OH)2D3:a. Nämä voivat muuntua samalla entsyymillä vastaavasti edelleen kalsitroiinihapoksi tai sitten 1,25-laktoniksi.Feldman, s. 44 ==Historia== Riisitauti on vanha tauti – jo noin 50 000 vuotta vanhoista neandertalinihmisen luujäänteistä on löydetty viitteitä riisitaudista. Lääkärinä muun muassa Roomassa vuosina 110–130 työskennelleen Soranos Efesoslaisen teoksessaan Gynekologia kuvaamia lasten oireita pidetään usein varhaisimpina kirjallisina mainintoina riisitaudin oireista. Kuitenkin ensimmäiset lääketieteelliset kuvaukset taudista ovat englantilaisen Daniel Whistlerin (elänyt 1619–1684) kirjassa vuodelta 1645. Näitä kirjoituksia tarkempia varhaisia kuvauksia on englantilaisen Francis Glissonin (1597–1677) kirjassa vuodelta 1660. 1822 puolalainen lääkäri Jędrzej Sniadecki havaitsi liian vähäisen altistuksen auringonvalolle aiheuttavan riisitautia. Hän oli tiettävästi ensimmäinen tästä asiasta kirjoittanut. 1824 saksalainen lääkäri D. Schütte havaitsi kalanmaksaöljyjen syönnin parantavan riisitaudin (nykyään öljyissä tiedetään olevan D-vitamiineja). Sittemmin kalanmaksaöljyjen käyttö riisitaudin lääketieteellisessä hoidossa yleistyi Euroopassa. Viimeistään 1900-luvulle tultaessa oli selvää että riisitauti oli vitamiinipuutos. Tauti oli 1900-luvun alussa iso ongelma Isossa-Britanniassa, eritoten Skotlannissa. Siksi 1919 Edward Mellanby (1884–1955) alkoi etsimään parannusta tautiin. Hän kokeili riisitaudin vitamiiniteoriaa käytännössä ja antoi koiranpennuille Skotlannissa tuolloin yleisesti syötyä kaurapuuroa, mutta myös riisiä, leipää ja maitoa saaden pennuilla aikaan riisitaudin. Keripukkia tai beriberiä vastaavasti tuolloin tunnetusti estävän appelsiinimehun (sisältää askorbiinihappoa) tai leivinhiivan (sisältää tiamiinia) lisääminen pentujen ruokavalioon ei estänyt riisitautia. Sen sijaan kalanmaksaöljyn syöttö esti taudin ilmenemisen. Koska tuolloin hiljattain löydetty A-vitamiini oli rasvaliukoinen ja sitä tiedettiin olevan kalanmaksaöljyssä, arveli Mellanby riisitaudin johtuvan ehkä A-vitamiinin puutteesta. Hän ei silti sulkenut pois sitä mahdollisuutta, etteikö jonkin tuntemattoman vitamiinin puutos aiheuttaisi riisitautia. 1922 Elmer Verner McCollum (1879–1967) testasi Mellanbyn hypoteesia. Hän tiesi hapen ja lämmön tuhoavan A-vitamiinin, joten hän kuplitutti happea kalanmaksaöljyn läpi kuumentaen öljyä samalla. Tämä tuhosi odotetusti A-vitamiinin eikä öljyn syöttö eläimille enää estänyt A-vitamiinipuutokselle tyypillistä kseroftalmiaa eli kyynelten tuoton loppumista. Öljy esti silti yhä riisitautia. McCollum esitti siksi riisitautia estävän vitamiinin olevan jokin tuntematon aine A-vitamiinin sijaan. Myöhemmin tämä tuntematon aine nimettiin D-vitamiiniksi. 1919 Kurt Huldschinsky havaitsi ensimmäisenä nimenomaan UV-säteilyn parantavan riisitaudin ihmislapsilla. 1913 Harry Steenbock (1886–1955) totesi vuohien kalsiumin imeytymisen alenevan talvella niiden ollessa pääosin sisätiloissa. Jatkotutkimuksissa 1924 Steenbock paransi riisitaudin rotilla valaisemalla niitä tai niiden ruokaa UV- lampuilla. 1925 Steenbock ja kollegat esittivät riisitautia aiheuttavan aineen olevan rasvaliukoinen vitamiini, jonka UV-säteet muunsivat aktiiviseksi. He havaitsivat ettei aine ole saippuoituva rasvahappo ja esittivät sen olevan ehkä steroli. Frederick A. Askew et al. ja 1932 Adolf Windaus et al. julkaisivat 1931 D2-vitamiinin rakennekaavan toisistaan riippumattomasti. Windaus nimesi aineen D2-vitamiiniksi. Numerointi johtuu siitä, että Windaus ja kollegat olivat eristäneet jo 1931 "D1-vitamiinin". D1 kuitenkin paljastui myöhemmin epäpuhtaaksi vitamiiniseokseksi. 1936 Windaus ja kollegat selvittivät D3-vitamiinin rakennekaavan, valmistivat sitä altistamalla tuottamaansa 7-dehydrokolesterolia UV-säteille ja totesivat D3:n olevan riisitautia estävä aine. Daniel_Whistler_b1619.jpg|D. Whistler Francis_Glisson.jpg|F. Glisson Edward_Mellanby_1943.jpg|E. Mellanby EVMcCollum-crop-UW.jpg|E. McCollum Portrait_of_Harry_Steenbock._Wellcome_M0020234.jpg|H. Steenbock ==Lähteet== * * ===Viitteet=== ==Aiheesta muualla== *Fineli: D-vitamiinin lähteet ruoka- aineissa *Linus Pauling Institute: Vitamin D Luokka:Vitamiinit Luokka:Seulonnan keskeiset artikkelit