Tekijä XII

Hyytymistekijä XII (geeni F12) on ihmisten ja monien muiden eläinten veressä oleva inaktiivinen tsymogeeni. Se katkeaa aktiiviseksi tekijäksi XIIa, joka on osa veren hyytymistä. XIa on seriiniproteaasi-entsyymi, joka aktivoi veren tekijä XI:iä, tekijä VII:itä ja prekallikreiinia, jotka osaltaan välittävät hyytymisreaktiota eteenpäin. XII tunnetaan myös nimellä Hageman-tekijä. ==Geeni== Ihmisillä tekijän XII geeni on F12. Se on kromosomissa 5 kohdassa 5q33-qter. Sen pituus on noin 12 kiloemäsparia. Siinä on 13 intronia ja 14 eksonia. ==Rakenne== Ihmisillä tekijä XII on glykoproteiini, jossa 596 aminohappoa (AH). Se massa on 76–80 kDa, josta noin 17 % on hiilihydraatteja. Siinä on N-terminaalista C-terminaaliin lukien proteiinidomeenit: *signaalisekvenssi (19 AH:ta pitkä) *fibronektiini II (AH:t nro. 1–88) *EGF1 eli epidermaalisen kasvutekijän kaltainen domeeni 1 (AH:t nro. 94–131) *fibronektiini I (AH:t nro. 133–173) *EGF2 (AH:t nro. 174–210) *kringle (AH:t nro. 215–295) *proliinirikas alue (AH:t nro. 296–349) *aktiivisen kohdan omaava domeeni (AH:t nro. 354–596), jossa H394, D442 ja S544 tuottavat katalyyttisen triadin XII:n aktivoiduttua XIIa:ksi C340–C466 välillä on disulfidisidos. Tekijä XII aktivoituu kaksi peptidiketjua sisältäväksi tekijäksi XIIa, kun siitä katkeaa R353-V354 välinen peptidisidos. Muodostuu raskas ja kevyt ketju, joiden pituudet ovat vastaavasti 353 AH ja 243 AH. Ketjut pysyvät toisissaan kovalenttisesti kiinni edellä mainitun disulfidisidoksen takia. ==Toiminta== Ihmisillä tekijä XII muodostuu pääosin maksassa, josta se vapautuu vereen. Sen pitoisuus veriplasmassa on noin 30–40 µg/ml ja puoliintumisaika 50–70 tuntia. XII aktivoituu XIIa:ksi veren kallikreiinin tai plasmiinin avulla. Aktivoituminen voi tapahtua myös XII:n itsensä vaikutuksesta eli autokatalyyttisesti, mutta tämän käytännön merkitystä eläimissä ei tunneta. Autokatalyysi tapahtuu XII:n ollessaan kosketuksissa negatiivisesti varautuneiden pintojen kanssa, joita ovat esimerkiksi iho, rasvahapot, hyaliinirusto, hepariinit ja kondroitiinisulfaatti. Keinotekoisia aineita ovat muun muassa lasi, kaoliini ja silikonikumi. XIIa aktivoi veren tekijä XI:iä, tekijä VII:itä ja prekallikreiinia (kallikreiiniksi). XIIa:n toimintaa veressä estävät pääosin C1-estäjä (geeni SERPING1), antitrombiini ja α2-antiplasmiini (SERPINF2). C1-estäjän estävä toiminta on heikkoa, jos XIIa on sitoutunut sitä aktivoivaan pintaan. Antitrombiinin toiminta tehostuu merkittävästi jos siihen on sitoutunut hepariinia. ==Mutaatiot == Ihmisillä tekijän XII toiminnan heikkous sitä koodaavan geenin mutaation takia aiheuttaa autosomaalisesti ja resessiivisesti periytyvää harvinaista verenvuotoalttiutta. Vuotojen tyrehtyminen mutaation omaavilla on hidastunutta, muttei ole yleensä merkittävää. Puutos kuitenkin lisää veritulppien saantiriskiä merkittävästi eikä puutosta siksi usein luokitella verenvuototaudiksi. Puutos ilmenee noin 1:llä ihmisellä miljoonasta. Puutos lisää verenvuototaipumusta mittaavaa aktivoitua partiaalista tromboplastiiniaikaa (aPTT) merkittävästi. Tyypin 3 hereditaarinen angioödeema johtuu tietyntyyppisistä tekijän XII mutaatioista, jotka lisäävät XIIa:n tuottoa kehossa. Tyypin 1 ja 2 angioödeemat johtuvat muista syistä. Tyypin 3 angioödeema periytyy autosomaalisesti ja dominantisti. Se aiheuttaa kohtauksia, joissa ilmenee voimakasta turvotusta kaikkialla kehossa, joka kestää hoitamattomana 12–72 tuntia. Turvotus voi tukehduttaa ja siten tappaa. Sitä voi ilmetä myös ruuansulatuselimistössä. Turvotus voi laueta muun muassa vammojen, stressin tai lääkkeiden takia. Muun muassa estrogeenit lisäävät kohtausalttiutta. Siksi oireita ilmenee useimmin naisilla. Tyypin 3 angioödeema ilmenee noin 1:llä ihmisellä 1 250 000:sta. Tyypin 3 angioödeeman pääasiallinen mekanismi on seuraavanlainen: XIIa aktivoi prekallikreiiniä kallikreiiniksi. Tämä aktivoi plasminogeeniä plasmiiniksi. Mutaation takia plasmiini aktivoi tekijöitä XII tekijöiksi XIIa normaalia herkemmin. Muodostuu siis itseään tehostava reaktiosarja. Kallikreiini pilkkoo kinogeenejä muun muassa bradykiniiniksi. Tämä sitoutuu agonistina BR2-reseptoriin (geeni BDKRB2), jonka aktivaatio aiheuttaa turvotuksen lisäämällä suonten läpäisevyyttä eri aineille. Kohtauksia voidaan hoitaa esimerkiksi ikatibantilla (BR2-reseptorin antagonisti) tai ekallantidilla (bradykiniinin estäjä) ja ennalta ehkäisevästi lieventää anabolis- androgeenisillä steroideilla, joilla kuitenkin on virilisoivia sivuvaikutuksia eritoten naisilla. ==Lähteet== Luokka:Veren hyytymisjärjestelmä Luokka:Hydrolaasit