Kehittyneet glykaation lopputuotteet

Kehittynyt glykaation lopputuote (eng. advanced glycation end-product, AGE) on yleisnimitys suurelle joukolle erilaisia proteiineja tai rasvoja, jotka ovat glykatoituneet ei-entsymaattisesti altistuttuaan joillekin sokereille, eli liittyneet näihin sokereihin. Glykaatiota ei tule sekoittaa entsymaattiseen glykosylaatioon. AGE:ja voidaan myös kutsua glykotoksiineiksi ja ne saattavat olla pahentava osatekijä ikääntymisessä ja osallistua useiden rappeuttavien sairauksien kuten Alzheimerin taudin, diabeteksen, valtimonkovettumataudin ja kroonisen munuaisten vajaatoiminnan kehittymiseen. Lisäksi niiden on tutkittu osallistuvan harmaakaihin, lihasheikkouden ja syöpäkasvainten kehittymiseen. ==AGE:ja ja niiden esiasteita== Tässä osiossa on ei-tyhjentävä esimerkkilista AGE:ista. *AGE:ja **Glukosepaani, CAS 257290-23-6 **N(6)-Karboksimetyylilysiini (CML), CAS-numero 5746-04-3 **Pentosidiini, CAS 124505-87-9 **Glukoosi-lysiini -dimeeri (GLUCOLD) **Versperlysiini C *Esiasteita **3-Deoksiglukosoni (3DG), CAS 4084-27-9 **Glyoksaali, CAS 107-22-2 **Metyyliglyoksaali, CAS 78-98-8 ==Sisäsyntyiset AGE:t ja AGE:jen vaikutukset== Osa AGE:ista on sisä- ja osa ulkosyntyisiä. Ulkosyntyisiä AGE:ja ihminen saa ravinnon kautta. Toisin kuin aiemmin on oletettu, ovat kokeet ihmisillä sekä eläimillä osoittaneet näistä ravinnon AGE:ista 10–30 % imeytyvän ravinnosta ja päätyvän verenkiertoon. Sisäsyntyisten AGE:jen muodostuminen voi olla lisääntynyttä tietyissä aineenvaihdunnallisissa sairauksissa kuten diabeteksessä ja hyperlipidemiassa, sillä nämä lisäävät kehon kokemaa oksidatiivista stressiä. AGE:t vaikuttavat lähes jokaiseen solutyyppiin ja molekyyliin kehossa. Haitallisia AGE:ista tekee erityisesti niiden kyky reagoida verkkoutumisreaktioiden kautta muun muassa kehon rakenneproteiinien kuten kollageenin ja elastiinin kanssa. AGE:t siis polymeroivat näitä proteiineja yhteen suuriksi ryppäiksi estäen siten niiden normaalia toimintaa. AGE:t voivat olla osatekijänä valtimonkovettumataudissa, sillä ne ryppäyttävät verisuonten pintojen kollageeniä, jonka seurauksena suonet kovettuvat. Kovettuminen helpottaa veren haitallisen LDL-kolesterolin kertymistä suonten sisäpintaan. AGE:t voivat lisäksi tehostaa LDL:n hapettumista ja hapettunutta LDL-kolesterolia pidetään yhtenä ateroskeleroosiin johtavien valtimoiden rasvoittumien muodostumisen päätekijöistä. AGE:t lisäävät kehon tulehdusta aktivoimalla syöjäsoluja (makrofageja) RAGE/NF-κB-signalointireitin kautta. AGE:t kykenevät sitoutumaan monista soluista löytyviin AGE reseptoreihin (eli RAGE:ihin), joiden kautta ne lisäävät oksidatiivista stressiä ja aiheuttavat makrofagivälitteisiä tulehdusreaktioita. Tämä johtaa tuman transkriptiotekijä kappa B:n (NFκB) aktivoitumiseen, joka puolestaan ohjaa monia tulehdusreaktioihin liittyviä geenejä. Tulehduksilla on terveyden kannalta merkitystä sillä tulehdusreaktiot liittyvät useisiin sairauksiin: esimerkiksi valtimonkovettumatauti alkaa makrofageja houkuttevilla tulehdusreaktioilla. Osa makrofageista voi muuntua tulehduskohdassa siihen jääviksi vaahtosoluiksi niellessään hapettunutta LDL- kolesterolia. Solut toimivat alustana suoneen kasvavalle plakille ja plakin kasvaessa voi suoneen lopulta muodostua vaikkapa veritulppa. AGE:t pystyvät myös Auringon UV-säteilyn ja tupakoinnin ohella aiheuttamaan vanhenemiseen liittyviä ulkoisia muutoksia: esimerkiksi ihon rypistymistä ja joustavuuden vähenemistä. Vanhentavat ja rappeuttavat vaikutukset ihossa myös vähentävät sen kykyä tuottaa D-vitamiinia ja heikentävät haavojen parantumista. Nämä ilmiöt liittyvät todennäköisesti useiden soluja rappeuttavien vaikutusten yhteisvaikutukseen, jossa AGE:t osaltaan muun muassa heikentävät solujen DNA:n korjausta ja synteesiä, mitokondrioiden toimintaa, solukalvojen lipidien biosynteesiä, hormonien tuotantoa jne. ===Terveysvaikutusten yhteenveto=== AGE:jen on tutkittu *lisäävän verisuoniston läpäisevyyttä *lisäävän verisuoniston kovettumista *estävän verisuoniston laajentumista häiritsemällä typpioksidin toimintaa *hapettavan LDL-kolesterolia *lisäävän tulehdusreaktioita muun muassa makrofagien ja sytokiinien erittymisen kautta *lisäävän oksidatiivista stressiä *lisäävän kasvainten muodostumista suosivia vaikutuksia *rappeuttavan kokonaisvaltaisesti kehon sisäisiä toimintoja ja lisäävän ulkoisia vanhenemisen merkkejä ==Ulkosyntyiset AGE:t== ===Pitoisuudet elintarvikkeissa=== AGE:ja esiintyy erityisesti eläinperäisissä rasvaisissa, paistetuissa ja grillatuissa ruuissa. Sitä vastoin niitä on yleensä suhteessa vähemmän esimerkiksi höyrytetyissä tai raaoissa vähärasvaisissa ruuissa kuten kasviksissa, maidossa, hedelmissä ja viljoissa. Osasyinä pitoisuuksien eroon on muun muassa se, että korkeat valmistuslämpötilat suosivat ruokamolekyylien keskinäisiä reaktioita ja kasviperäisissä ruuissa on luonnostaan enemmän AGE:jen muodostumista estäviä hapettumisenastoaineita. AGE:jen muodostumista yleisesti vähentävät ruuan matala valmistuslämpötila, lyhyt kuumennusaika, suuri kosteus valmistuksen aikana, vähäinen rasvan käyttö ja happamat valmistusolot (kuten sitruunamehun tai etikan lisääminen ruokaan ennen sen valmistusta). Muun muassa rasvojen härskiintymisen lisäksi Maillard-reaktiossa ja karamellisaatiossa muodostuvista maku- ja väriaineista osa on AGE:ja. Muodostuvista aineista osa myös suosii AGE:jen ja niiden esiasteiden muodostumista. Lisäksi matalissa lämpötiloissa valmistetuissa eläinperäisissä ruuissa, kuten vanhoissa juustoissa, on pastöroinnin ja/tai pitkäaikaisen kypsennyksen seurauksena runsaasti AGE:ja. Lihan, myös vähärasvaisen, on arveltu vaikuttavan ihmisten päivittäiseen AGE:jen saantiin määrällisesti muunlaisia ruokia enemmän. Syynä on lihan luonne pääruokana ja siten suurempi päiväsaanti. Lisäksi lihassa on lähekkäin hyvin reaktiivisia amino-lipidejä ja pelkistäviä sokereita (kuten fruktoosia ja glukoosi-6-fosfaattia), jotka keskenään kuumennettaessa reagoivat herkästi AGE:iksi. Alla on lueteltu taulukossa (linkki koko taulukkoon) eri elintarvikkeiden tilannekohtaisesti vaihtelevia (kuten valmistustavasta riippuvia), mutta yleisesti kuvaavia ja suuntaa antavia AGE-pitoisuuksia: Taulukko eri ruokien AGE-pitoisuuksista Elintarvike AGE pitoisuus kU/100g* Elintarvike AGE pitoisuus kU/100g* Rasvaiset ruoat ja juustot Liha ja lihankorvikkeet Voi 26 480 Omassa rasvassa 5 min käristetty pekoni 91 577 Kasvimargariini (60 % rasvaa) 17 520 Esipaahdettu kanankoipi iholla, sitten grillattu 18 520 Raastettu parmesaani 16 900 Paahdettu kanankoipi iholla 11 149 Pehmeä kermajuustolevite 10 883 Oliiviöljyssä paistettu naudanlihapihvi 10 058 Paahdetut cashewpähkinät 9 807 Paistinpannulla ruskistettu naudan jauheliha (20 % rasvaa) 4 928 Majoneesi 9 400 Pariloitu tofu 4 107 Maapähkinävoi 7 517 Vedessä keitetty kana (1 tunti) 1 123 Kuivapaahdetut maapähkinät 6 447 Raaka naudanliha pihvi 800 Kevytmajoneesi 2 200 Raaka tofu 788 Kypsä oliivi 1 670 Ihoton raaka kananrinta 769 Avokado 1 577 Raaka lohi 528 Raejuusto (1 % rasvaa) 1 453 Oliiviöljyssä matalalla lämmöllä 12 min valmistettu munakas 337 Ruokaöljyt Hiilihydraattipitoiset ruoat Seesamiöljy 21 680 Big Mac-hampurilainen 7 801 Oliiviöljy 11 900 Pizza ohuella pohjalla 6 825 Ekstraneitsytoliiviöljy 10 040 Perunalastut 2 883 Rypsiöljy 9 020 Rice Krispies-riisimurot 2 000 Auringonkukkaöljy 3 940 12 min keitetty pasta 242 Hedelmät ja kasvikset Kidneypavut (tölkki) 191 Kuivattu viikuna 2 663 25 min keitetyt perunat 17 Kuivatut luumut 120 Keitetyt pikakaurahiutaleet 14 Kurkku 31 10 min keitetty riisi 9 Banaani 9 Valkoinen sokeri 0 *pitoisuudet osoittavat vain tietyn AGE:n (karboksimetyylilysiinin, CML) pitoisuuden. Yksiköt ovat entsyymiyksiköitä kilokertaluokassa (1 U=1/60 µkat). ===Ulkoisen saannin vaikutukset=== Eniten ravinnon tulleiden AGE:jen vähentämisestä hyötyvät mahdollisesti muun muassa diabeteksen kaltaisia aineenvaihdunnallisia sairauksia potevat henkilöt, mutta merkittävistä vaikutusten olemassaolosta on vain koeputki- (in vitro) ja eläinkokeisiin pohjautuvaa näyttöä. Vahvoja kliinisiä todisteita näistä vaikutuksista ihmisillä ei ole. Eläimillä AGE:jen välttämisen on tutkittu parantavan diabeteksessä muun muassa insuliiniherkkyyttä ja haavojen parantumista. AGE:jen merkittävän vähentämisen on osoitettu myös pidentävän elinikää hiirillä ja tämän on arveltu olevan osatekijänä kalorirajoitteisen ruokavalion koe-eläinten elinikää pidentävässä vaikutuksessa. AGE:jen saannin rajoittamisen on myös osoitettu eläimillä estävän valtimonkovettumatautia, munuaisten vajaatoimintaa sekä aikuistyypin diabeteksen kehittymistä. Vastaavasti suuria AGE-pitoisuuksia sisältävät ruokavaliot ovat lisänneet edellä mainittujen sairauksien kehittymisen todennäköisyyksiä eläimillä. Koska tutkimukset ovat osoittaneet AGE:jen olevan haitallisia koe-eläimillä ja esimerkiksi diabeettisillä ihmisillä, on ulkoisesti saatujen AGE:jen arveltu olevan tilastollisesti merkittävällä tavalla haitallisia myös sairailla sekä terveillä ihmisillä. Kliiniset todisteet ihmisillä huomattavista vaikutuksista ovat kuitenkin heikot ja esimerkiksi eräässä tutkimuksessa dialyysipotilailla veren AGE-pitoisuuden ja kuolleisuuden väliltä ei löydetty yhteyttä. Yhteys ravinnon AGE-pitoisuuden ja ihmisten terveyden välillä on edelleen tuntematon. AGE:jen pitoisuuksia on arvioitu aikuistyypin diabeetikoilla ihon autofluoresenssimittausten avulla ja AGE:jen suuren ihopitoisuuden ja kuolleisuuden välillä on todistettu olevan merkittävämpi tilastollinen yhteys kuin esimerkiksi terveydenhuollon mittauksissa käytetyn glykatoituneen hemoglobiinin (A1c) kohdalla. On kuitenkin hyvä ottaa huomioon että diabetes itsessään suosii AGE:jen muodostumista ja niiden suuri esiintyvyys voi olla pikemminkin todiste taudin huonosta hallinnasta kuin itsessään kuolleisuutta lisäävä syy. ==Poistuminen kehosta== Keho pystyy tuhoamaan AGE:ja rajoitetusti. Se pilkkoo suurimpia AGE-molekyylejä entsyymien suorittaman proteolyysin kautta lyhyiksi glykatoiduiksi peptideiksi ja aminohapoiksi, jotka siirtyvät veriplasmaan ja sieltä virtsaan. Solunulkoisen tilan (matriisin) AGE:t ovat kuitenkin proteolyysille vastustuskykyisiä. Tätä ominaisuutta lisää matriisin proteiinien AGE:ja suojaava verkkoutuminen, joten solunulkoisessa tilassa esiintyvät AGE:t poistuvat huonommin kuin muilta solualueilta ja ovat siksi hyvin pysyviä. Tärkeitä AGE:jen pilkkomista suorittavia proteiineja ovat muun muassa matriisin metalloproteinaasit (MMP). Suurimmat AGE:t eivät kokonsa vuoksi pysty poistumaan verestä munuaiskeräsen kalvon kautta virtsaan ennen pilkkoutumistaan. Solutasolla pilkkomiseen osallistuvat todennäköisesti erityisesti periferaaliset makrofagit, sinusoidiset endoteelisolut ja maksan Kupfferin syöjäsolut, joista jälkimmäisten osallisuus pilkkomiseen on kuitenkin kyseenalaistettu. Vaikka pilkotut AGE:t ovat ainoita AGE:ja joita keho kykenee erittämään, ovat ne myös reaktiivisempia kuin suuret AGE:t. Tämän vuoksi pienet AGE:t voivat noidankehämäisesti pahentaa esimerkiksi diabeetikon AGE:ista johtuvia ongelmia myös senkin jälkeen kun korkea verensokeri on saatu kuriin. ==Hoitomuodot== AGE:jen mahdollisesti aiheuttamiin ongelmiin kolmentyyppisiä ratkaisuja: AGE:jen muodostumisen estäminen, verkkosidosten rikkominen niiden muodostumisen jälkeen ja jo ilmenneiden AGE:jen haittavaikutusten hoito. ===AGE:jen muodostumisen ehkäisy=== Ihmisillä C-vitamiinin on havaittu vähentävän merkittävästi veriseerumin proteiinien glykaatiota, vaikka ei olekaan vahvoja todisteita tämän merkityksestä parempaa terveyttä edistävänä tekijänä. AGE:jen muodostumista on onnistuttu estämään koeputkikokeissa muun muassa C-, B2- ja B3-vitamiinilla, pyridoksaalilla (B6), sinkillä, mangaanilla, metformiinilla ja aspiriinilla. Rotilla alfalipoiinihapon on osoitettu vähentävän rakenneproteiinien verkkoutumista. Hiirillä vastaavanlaisia vaikutuksia on havaittu kun niille on annettu vihreää teetä, vihreässä teessä luontaisesti esiintyvää EGCG:tä, C- ja E-vitamiinia tai N-asetyylikysteiiniä. Kanelin, inkiväärin ja monien muiden mausteiden kohdalla on havaittu positiivisia vaikutuksia seebrakaloilla. Osa edellä mainituista aineista on hapettumisenestoaineita (C-vitamiini), kelatoivia aineita (pyridoksaali), tulehduskipulääkkeitä (aspiriini) ja glukoosin muodostumista vähentäviä diabeteslääkkeitä (metformiini). Pyridoksaalilla vaikutukset ovat kuitenkin moninaiset ja se pystyy muun muassa toimimaan antioksidanttina. Kelatoivat aineet sitovat metalli-ioneita (kuten Fe2+), jotka katalyyttisesti muodostavat hyvin reaktiivisia ja yleisesti haitallisia vapaita radikaaleja. Radikaalit puolestaan pystyvät muuttamaan kehon molekyylejä AGE:iksi tai niiden esiasteiksi ainakin koeputkikokeissa. Metalli-ionit pystyvät myös suoraan katalysoimaan AGE:jen ja esiasteiden muodostusta. Hapettumisenestoaineet puolestaan tuhoavat muodostuneita radikaaleja. Metformiini paitsi alentaa maksan glukoosin tuottoa ja vapautumista, siten vaikuttaen glykatoivan verensokerin määrään, se myös hillitsee tulehdusta vaimentamalla makrofageja aktivoivan RAGE/NF-κB-signalointireitin toimintaa. Tätä reittiä AGE:t puolestaan aktivoivat. ===Verkkosidosten rikkominen=== AGE:jen muodostamia verkkosidoksia proteiinien välillä kykenevät in vitro rikkomaan muun muassa alagebriumi, N-fenasyyli tioatsolium bromidi ja rosmariinihappo, joista jälkimmäisen on eräässä in vitro tutkimuksessa todettu olevan alagebriumia hieman tehokkaampi verkkosidosten rikkoja. Alagebriumia on tutkittu vanhoilla ihmisillä ja sen on havaittu alentavan korkeaa verenpainetta ja vähentävän verisuonten jäykistymistä. Nämä vaikutukset todennäköisesti johtuvat alagebriumin kyvystä rikkoa AGE:jen muodostamia verkkosidoksia. Ei kuitenkaan tunneta mitään yhdistettä joka kykenee pilkkomaan yleisimmän AGE:n, glukosepaanin, muodostamia sidoksia. Se on iästä riippuen 10–-10 000 kertaa yleisempi ihmiskudoksissa kuin mikään muu verkkosidoksia muodostava AGE. ==Katso myös== *Kehittyneet lipoksidaation tuotteet (ALE) *Glykatoitunut hemoglobiini (A1c, HbA1c) *Biologinen kuolemattomuus *Biogerontologia *Elävä ravinto *Kasvissyönti ==Lähteet== Luokka:Gerontologia Luokka:Biokemia Luokka:Sydän- ja verisuonitaudit Luokka:Ravinto-oppi Luokka:Diabetes Luokka:Munuaissairaudet