Adrenergiset reseptorit

[[Tiedosto:100-AdrenergicReceptors-2rh1.tif|pienoiskuva|β2 tyyppisen adrenoreseptorin rakenne, 2RH1), joka sitoo karatsololi (CAS 57775-29-8) beetasalpaajaa solunulkoisella osallaan (kuvan yläosa). Reseptori on upottautuneena kiinni solukalvoon.]] Adrenergiset reseptorit eli adrenoseptorit ovat rauhassolujen, sileä- ja sydänlihassolujen kalvoproteiineihin kuuluvia G-proteiinikytkentäisiä reseptoreita, joihin sitoutumalla epinefriini (adrenaliini) ja norepinefriini (noradrenaliini) molekyylit vaikuttavat näiden solujen toimintaan. Keho erittää näitä aineita hermoston synapseihin sympaattisista hermopäätteistä ja vereen lisämunuaisytimistä. Verenkiertoon vapautuessaan aineet saavat adrenoreseptorisitoutumisen kautta aikaan fyysistä suorituskykyä hetkellisesti parantavia vaikutuksia kuten sydämen sykkeen nopeutumisen, hengittämistä helpottavan keuhkoputkien laajentumisen, suuremman verimäärän ohjautumisen lihaksiin ja verenpaineen kasvun. Näitä vaikutuksia yhdessä kutsutaan stressireaktioksi sekä taistele tai pakene -reaktioksi, jonka myös normaali liikunta saa aikaan. Monissa kehon soluissa on adrenoreseptoreita ihmisillä (ja eläimillä), joten reseptoreihin sitoutuvien aineiden vaikutukset kehossa voivat olla laajat. Adrenoreseptoreita on 9 eri alatyyppiä ja ne ovat tärkeä osa tahdosta riippumatonta sympaattista hermostoa. Epinefriinin ja noradrenaliinin lisäksi jotkin adrenergiset lääkkeet vaikuttavat adrenoreseptoreihin. Lääkkeet ovat usein (eivät aina) valikoivia eli selektiivisiä vaikuttamiensa adrenoreseptorityyppien suhteen, jotta kunkin lääkkeen sivuvaikutukset jäävät vähäisiksi; vaikuttaminen epätarkasti useaan lääkinnällisen vaikutuksen kannalta merkityksettömään reseptoriin turhaan saisi aikaan "turhia" sivuvaikutuksia, vaikkakin esim. epäselektiivistä epinefriiniä käytetään lääkkeenä. Jotkin lääkkeet estävät tiettyjen adrenoreseptorityyppien toimintaa ja alentavat siten vaikkapa verenpainetta: näin toimivat beetasalpaajat. Toiset lääkkeet kiihdyttävät tiettyjä adrenoreseptoreita kuten keuhkoputkia avaava salbutamoli. Kaikki adrenoreseptorien alatyypit eivät kuitenkaan saa aikaan kiihtyessään fyysistä suoritusta parantavia vaikutuksia vaan voivat jonkin valikoivan lääkkeen vaikutuksesta aktivoituessaan laskea verenpainetta: näin toimii klonidiini. ==Johdanto== Puhuttaessa epinefriinistä ja norepinefriinistä adrenoreseptorien yhteydessä, kutsutaan niitä usein katekoliamiineiksi, jollaisiksi epinefriini ja norepinefriini kemiallisesti luokitellaan. Niiden kiinnittyminen adrenoreseptoreihin hermopäätelähtöisesti saa aikaan muutaman sekunnin tuhannesosan eli millisekunteja kestävän vaikutuksen, koska hermosto hajottaa molekyylit nopeasti monoamiinioksidaasin eli MAO-entsyymin avulla. Veressä ei ole katekoliamiineita hajottavia MAO-entsyymeitä, joten aineiden vapautuminen lisämunuaisydinten (eng. adrenal medulla) kromaffiinisoluista vereen saa aikaan pitemmän vaikutuksen, joka kestää lyhyimmillään noin 1–2 minuuttia. Tämä johtuu siitä, että veren katekoliamiineita poistuu maksassa siellä olevien katekoli-O-metyylitransferaasien (COMT) hajottamana. Katekoliamiinien täytyy ensin siis virrata veren mukana maksaan, jotta ne voisivat hajota. Katekoliamiinien sitoutuminen adrenoreseptoreihin pitkäaikaisessa vaikutuksessa saa aikaan muun muassa sydämen sykkeen nopeutumisen, verenpaineen kohoamisen, pupillien laajentumisen ja lisääntyneen veren virtauksen luurankolihaksiin. Nämä ovat stressin fyysisiä vaikutuksia. Adrenoreseptorit ovat siten keskeisiä hetkellisen eli akuutin stressireaktion muodostumisessa, jonka esimerkiksi pelottava tai yllättävä tilanne voi laukaista, ja jossa kehon fyysinen suorituskyky paranee väliaikaisesti. Hetkellistä stressireaktiota kutsutaan myös taistele tai pakene -reaktioksi, mutta sen saa aikaan myös normaali liikunta. Epinefriini ja norepinefriini ovat adrenoreseptorien agonisteja. Sana tarkoittaa aineita jotka sitoutuvat mihin tahansa reseptoriin aktivoivasti aiheuttaen siten niin sanotun vasteen. Usean välivaiheen kautta lopullinen kokonaisvaste on epinefriinillä ja norepinefriinillä adrenoreseptoreihin sitoutuessaan stressireaktiossa nähdyt vaikutukset kehoon (syketiheyden kasvu jne.). Adrenoreseptoreita aktivoivien eli agonististen lääkkeiden kohdalla yllä oleva typistetty kuvaus stressireaktiosta ei kuitenkaan välttämättä pidä paikkaansa. Adrenoreseptoreita on kahta eri päätyyppiä, joilla omat alaryhmänsä, ja kullakin alaryhmällä on keskenään ainakin osin päinvastaisia vaikutuksia kehon toimintaan. Epinefriini ja norepinefriini eivät ole erittäin valikoivia sen alaryhmän reseptorin suhteen, johon ne sitoutuvat agonistisesti. Ne voivat sitoutua kaikkiin näistä alaryhmistä, joten niiden verenkiertoon vapautumisen kokonaisvaikutus näkyy fyysisen suorituskyvyn parantumisena. Vereen päätyessään jotkin agonistiset lääkeaineet kuitenkin voivat sitoutua hyvin valikoivasti eli vain tiettyihin näistä useista eri alaryhmien adrenoreseptoreista. Siksi tietyn alaryhmän adrenoreseptorille agonistisen lääkkeen aikaansaama vaikutus ei välttämättä näy fyysistä suorituskykyä parantavana vaikutuksena, vaan esimerkiksi tätä heikentävänä verenpaineen alenemisena. Esimerkiksi klonidiini on α2-reseptorin (joka tietty adrenoreseptorin alatyyppi) agonisti, mutta agonistisuudestaan huolimatta klonidiini alentaa verenpainetta koska tämä on osa α2-reseptorin normaalia lopullista vastetta. On myös adrenoreseptoreita salpaavia lääkkeitä. Nämä ovat antagonisteja eli aineita, jotka estävät tai heikentävät vasteen välittymistä jostakin reseptorista eteenpäin. Ne saavat aikaan päinvastaisen reaktion kuin agonistit. Esimerkiksi beetasalpaajat estävät kehon tuottaman epinefriinin ja norepinefriinin aikaansaamaa syketiheyden kasvua ja verisuonten supistumista. Siten ne mm. alentavat verenpainetta ja toimivat verenpainelääkkeinä. Adrenoreseptoreihin sitoutuvan aineen vaikutus kehon toimintaan riippuu muun muassa siis siitä, mihin adrenoreseptoreihin se sitoutuu, kuinka suurilla sitoutusmisvoimakkuuksilla eli affiniteeteillä ja toimiiko aine agonistina (aktivoijana) vai antagonistina (salpaajana) kussakin alaryhmän adrenoreseptorissa. ==Luokittelu== Adrenoreseptorit jaetaan alfa- ja beeta- adrenoreseptoreihin: *alfareseptoreita (α) on kahta alatyyppiä: α1 ja α2, joista kummallakin on vielä 3 kirjaimin nimettyä alatyyppiä: **α1 alatyypit ovat α1A, α1B ja α1D. **α2 alatyypit ovat α2A, α2B ja α2C. *beetareseptoreita (β) on kolmea alatyyppiä: β1, β2 ja β3. Yhteensä ihmisillä on siis 9 erilaista adrenoreseptoria. ==Ominaisuudet== Ihmisen adrenoreseptorien genetiikka Reseptori Geeni Pituus aminohappoina Kromosomisijainti Intronit Eksonit Vaihtoehtoisen silmukoinnin tuottamat täyspitkät reseptorit (variantit) Geenin lukusuunta (+/sense, -/antisense) Viite α1A ADRA1A 466 8p21.2 10 11 4 \- α1B ADRA1B 520 5q33.3 1 2 1 \+ α1D ADRA1D 572 20p13 1 2 1 \- α2A ADRA2A 450 10q25.2 0 1 1 + α2B ADRA2B 450 2q11.2 0 1 1 - α2C ADRA2C 462 4p16.3 0 1 1 + β1 ADRB1 477 10q25.3 0 1 1 + β2 ADRB2 413 5q32 0 1 1 + β3 ADRB3 408 8p11.23 1 2 2 \- Ihmisen adrenoreseptorien agonistit Reseptori(t) Agonistiesimerkkien sitoutumisvoimakkuus Agonistien vaikutus Mekanismi Agonistien (aktivoijien) esimerkkejä Antagonistien (salpaajien) esimerkkejä α1A, α1B, α1D norepinefriini > epinefriini >> isoprenaliini Maksassa glukoosin tuoton eli glukoneogeneesin kasvu (lähinnä α1A); eturauhasen sileiden lihasten supistuminen (lähinnä α1A); peniksen sileiden lihasten supistuminen (α1A>α1B>α1D); silmän värikalvon lihasten supistuminen (pupillit laajenevat); ihon, limakalvojen ja vatsan sisäelinten suonten voimakas supistuminen; luurankolihasten suonten heikko supistuminen; paikallisen hikoilun kasvu; ihokarvojen nouseminen (karvankohottajalihasten supistuminen); syljen erityksen vähentyminen; ruoansulatuskanavan liikkeiden vähentyminen. α1 aktivoi Gq-proteiinin, joka aktivoi fosfolipaasi C entsyymit (PLC), joka lisää IP3:n ja kalsiumin määrää solun sisällä. Välivaiheet tästä eteenpäin johtavat kehossa havaittaviin vaikutuksiin. α1-agonistit *Fenyyliefriini *Kloroetyyliklonidiini *Ksylometatsoliini *Metaraminoli *Metoksiamiini *Midodriini *Norepinefriini *Tetrytsoliini α1-antagonistit *Alfutsosiini *Asepromatsiini *Doksatsosiini *Fenoksibentsamiini *Fentolamiini *Pratsosiini *Tamsulosiini *Teratsosiini *Tratsodoni TCA:t *Amitriptyliini *Doksepiini *Klomipramiini *Trimipramiini Antihistamiinit *Hydroksitsiini α2A, α2B, α2C epinefriini = norepinefriini >> isoprenaliini Epinefriinin ja norepinefriinin erityksen vähentyminen; rasvasolujen lipolyysin hidastuminen (lähinnä α2A); verihiutaleiden aggregaation eli veren hyytymisen tehostuminen (ainoastaan α2A). α2 aktivoi Gi-proteiinin, joka inaktivoi adenylaattisyklaasin, joka lisää solun sisäisen cAMP määrää. Välivaiheet tästä eteenpäin johtavat kehossa havaittaviin vaikutuksiin. α2-agonistit *Agmatiini *Brimonidiini *Deksmedetomidiini *Detomidiini *Guanfasiini *Klonidiini *Kloroetyyliklonidiini *Ksylatsiini *Lofeksidiini *Medetomidiini *Romifidiini *Tetrytsoliini *Titsanidiini α2 antagonistit *Atipametsoli *Fentolamiini *Johimbiini *Tratsodoni β1 isoprenaliini > norepinefriini > epinefriini Sydämen syketiheyden ja iskuvoiman kasvu; rasvasolujen lipolyysin ja lämmöntuoton kasvu (β1>β2>β3); munuaisissa reniinin erityksen kasvu; käpyrauhauhasen melatoniinin erityksen kasvu (β1>β2). β1 aktivoi Gs- proteiinin, joka aktivoi adenylaattisyklaasin, joka lisää solun sisäisen cAMP määrää. Välivaiheet tästä eteenpäin johtavat kehossa havaittaviin vaikutuksiin. β1-agonistit *Dobutamiini *Isoprenaliini *Norepinefriini Beetasalpaajat *Atenololi *Bisoprololi *Metoproli *Nebivololi *Timololi *Vortioksetiini β2 isoprenaliini > epinefriini > norepinefriini Epinefriinin ja norepinefriinin erityksen lisääntyminen; sydämen syketiheyden ja iskuvoiman kasvu; sileiden lihasten rentoutuminen (mm. suonten ja erityisesti keuhkoputken laajentuminen); maksassa glykogeenin pilkkoutumisen eli glykogenolyysin kasvu; haimassa glukagonin ja insuliinin erittymisen kasvu; immuuni- ja tulehdusreaktioiden heikentyminen; luurankolihasten vapina; glukoosin luurankolihassoluihin oton ja solujen lipolyysin kasvu; kohdun ja eturauhasen sileiden lihasten rentoutuminen; peniksen sileiden lihasten rentoutuminen (β2>β3); luurankolihasten suonten heikko supistuminen; syljen erityksen vähentyminen; ruoansulatuskanavan liikkeiden vähentyminen; sapen erityksen kasvu. β2 aktivoi Gs-proteiinin, joka aktivoi adenylaattisyklaasin, joka lisää solun sisäisen cAMP määrää. Välivaiheet tästä eteenpäin johtavat kehossa havaittaviin vaikutuksiin. β2-agonistit *Bitolteroli *Formoteroli *Isoprenaliini *Levalbuteroli *Metaproterenoli *Ritodriini *Salbutamoli *Terbutaliini Beetasalpaajat *Butoksamiini *Propranololi *Timololi β3 isoprenaliini > norepinefriini = epinefriini Rasvasolujen lipolyysin kasvu ja virtsarakon sileiden tyhjentäjälihasten (detrusor urinae) rentoutuminen (virtsaaminen vaikeutuu). β3 aktivoi Gs-proteiinin, joka aktivoi adenylaattisyklaasin, joka lisää solun sisäisen cAMP määrää. Välivaiheet tästä eteenpäin johtavat kehossa havaittaviin vaikutuksiin. β3-agonistit *Amibegroni *Mirabegroni *Solabegroni Beetasalpaajat *SR 59230A (CAS 174689-39-5) pienoiskuva|440x440px|Solukalvoihin kiinnittyneiden α1, α2 ja β reseptorialaryhmien mekanismit ja vaikutukset yleisesti. Solun ulkoinen adrenaliini tai noradrenaliini aktivoi reseptorin. Aktivoitu α1 sitoutuu Gq/11-proteiiniin, joka muuntaa PIP2:n (fosfatidyyli- inositoli-4,5-bisfosfaatin) IP3:ksi ja muodostuu myös DAG:tä; solun Ca2+ pitoisuus kasvaa, joka johtaa lopulta sileän lihaskudoksen supistumiseen. α2 sitoutuu Gi-proteiiniin, joka estää adenylaattisyklaasin toimintaa, solunsisäinen cAMP vähenee ja sileä lihaskudos supistuu; myös epinefriinin ja norepinefriinin eritys vähenee Ca2+ vähentyessä. β sitoutuu Gs-proteiiniin, joka aktivoi adenylaattisyklaasin ja cAMP lisääntyy, jolloin sydän supistuu voimakkaammin, sileä lihaskudos rentoutuu ja glykogenolyysi kiihtyy.|keski ==Sijainti kehossa== α1A reseptoreita on ihmisillä erityisesti sydämessä, maksassa, pikkuaivoissa, aivokuoressa ja verisuonissa. α1B reseptoreita on erityisesti pernassa, aivoissa (sikiöillä) ja verisuonissa. α1D reseptoreita on erityisesti aortassa ja aivokuoressa. α2A reseptoreita on ihmisillä erityisesti haimassa, ohutsuolessa, sinitumakkeessa ja hippokampuksessa. α2B reseptoreita on erityisesti maksassa ja talamuksessa. α2B reseptoreita on erityisesti sydämessä, keuhkoissa, aortassa, hippokampuksessa ja isoaivojen hajukäämissä (bulbus olfactorius). β1 reseptoreita on ihmisillä erityisesti sydämessä, munuaisissa, aivokuoressa ja hypotalamuksessa. β2 reseptoreita on erityisesti keuhkoissa, pikkuaivoissa, hippokampuksessa, aivokuoressa, sileissä lihaksissa ja isoaivojen hajukäämissä. β3 reseptoreita on erityisesti rasvasoluissa ja mahdollisesti aivoissa. ==Adrenergisten lääkkeiden käyttötarkoitukset== Alla on lueteltuna joitakin esimerkkejä adrenergisten aineiden lääketieteellisistä käyttötarkoituksista, kuten sairauksista, joiden hoitoon käytetään vaikuttavia adrenoreseptoreihin lääkkeitä joko ensi- tai toissijaisina hoitovaihtoehtoina. Osaa alla mainituista tiloista ei välttämättä enää hoideta adrenergisin lääkkein eivätkä luettelot eivät ole kattavia. α-agonisteilla hoidetaan *nenän tukkoisuutta (nuhaa) – vähentävät räkävuotoa α2-agonisteilla hoidetaan *valtimoiden korkeaa verenpainetta – vähentävät verenpainetta kohottavan sympaattisen hermoston toimintaa *alkoholismia ja opioidiriippuvuutta – vähentävät vieroituksen aiheuttamaa sympaattisen hermoston toimintaa (vieroitusoireita) *anestesiatoimenpiteitä – vähentävät kipua, ja anestesian yhteydessä ahdistusta ja tasaavat sydämen toimintaa (vähentävät mm. värinäherkkyyttä ja muita nopeita toiminnan muutoksia) α-antagonisteilla (alfasalpaajilla) hoidetaan *feokromosytoomaa – vähentävät norepinefriinin aiheuttamaa verisuonten supistumista α1-antagonisteilla hoidetaan *valtimoiden korkeaa verenpainetta – vähentävät ääreisverenkierron verisuonten supistumista *eturauhasen liikakasvua – rentouttavat eturauhasen sileitä lihaksia ja helpottavat virtsaamista α2-antagonisteilla hoidetaan *impotenssia – rentouttavat peniksen sileitä lihaksia ja lisäävät erektiota ylläpitävää verenkiertoa penikseen *masennusta – piristävät mielialaa lisäämällä norepinefriinin eritystä β-agonisteilla hoidetaan *sydämen vajaatoimintaa – käytetään hetkellisesti tehostamaan sydämen toimintaa henkeä uhkaavassa vajaatoiminnassa *verenkierto- tai allergiashokkia – saavat veren kiertämään jälleen kunnolla kehossa verenkiertoshokissa mm. sydämen toimintaa tehostamalla ja laajentavat allergiareaktion umpeen turvottamia hengitysteitä β2-agonisteilla hoidetaan *astmaa, keuhkoahtaumatautia ja muita hengityselinten ongelmia – rentouttavat keuhkoputkien lihaksia ja siten laajentavat niitä *hyperkalemiaa (liian suurta veren kaliumpitoisuutta) – lisäävät kaliumin sisäänottoa soluihin *estävät keskossynnytystä – vähentävät kohdun supistelua β-antagonisteilla (beetasalpaajilla) hoidetaan *rytmihäiriötä – hidastavat sinussolmukkeen lähettämien sähköimpulssien taajuutta ja hidastunut tahti vakauttaa sydämen sykintää *valtimoiden korkeaa verenpainetta – hidastavat sydämen sykettä ja vähentävät reniinin vapautumista, joka nostaa verenpainetta mm. suonia supistamalla *sepelvaltimotautia – hidastavat sydämen sykettä ja vähentävät siten sen happitarvetta (sydämen hapen saanti on taudin aiheuttaman verenkierron heikentymisen vuoksi vähentynyt) *sydämen vajaatoimintaa – estävät tähän tilaan liittyvää sydänperäistä äkkikuolemaa, joka johtuu mm. iskeemisestä kohtauksesta sydämessä tai kammiovärinästä *kilpirauhasen liikatoimintaa – vähentävät kehon ääreisosien (mm. käsien) reaktioherkkyyttä (mm. tärinää) *migreeniä – vähentävät kohtauksien määrää *esiintymisjännitystä – vähentävät sydämentykytystä ja käsien ym. vapinaa *glaukoomaa (viherkaihia) – alentavat tautia aiheuttavaa silmänpainetta ==Katso myös== *Sympatomimeetit ==Huomiot== ==Lähteet== *