ISSへの物資補給の任を終えたHTVは、南太平洋のほかに、どこに向けて地球へと再突入しますか?
HTVがドッキングするハーモニーはISSの最前部であり、HTVを使用してISSのリブーストを行うことはない。前述の通り、補給キャリアから補給品の取り出しと不要品の積み込みが行われると、HTVはISSから離脱する。HTVの係留中にスペースシャトルがドッキングする場合は、HTVのすぐ隣にシャトルのペイロードベイが位置してしまい、物資搬出に支障を来す。特に多目的補給モジュール(MPLM)を輸送するミッションの場合、MPLMが結合に使用するハーモニーの地球側結合部をHTVが塞ぐことになる。このような場合は、あらかじめHTVをハーモニーの天頂側結合部に移しておく必要がある。実際に、HTV2号機では、STS-133の到着に備えて、HTV2をハーモニーの天頂側結合部に移動させた。ハーモニー天頂側はセントリフュージが使用する予定だったが、セントリフュージの計画中止で空いており、過去にはきぼう船内保管室の仮設置に使われた。CBMから分離すると、HTVはカナダアーム2でISSから離れた場所まで移動した後、把持を開放して放出され、ISSから遠ざかる。軌道離脱の噴射を行い、通常は南太平洋、場合によってはインド洋に向けて再突入させる。再突入時に発生する1000度以上の高温に耐えられる耐熱金属等でできた一部の部品(噴射ノズルやタンク等)を除き、確実に燃え尽きるように設計されており、アルミニウム合金や特殊樹脂などでできた本体、廃棄された不要品ともども大部分が燃え尽きその任を終える。燃え尽きなかったごくわずかの部品は南太平洋、またはインド洋の海中へと没する。