オキシム窒素の何への求核置換が起こると、ベンゾジアゼピン骨格が形成されるか?
1961年にレオ・スターンバックらのグループは以下の方法によるジアゼパムの合成を報告した。p-クロロアニリンに過剰量の塩化ベンゾイルを加えて、アミノ基をベンゾイル化し、そこに塩化亜鉛を添加して、そのまま連続的にフリーデル・クラフツ反応を行う。ここで反応物はもう1分子のp-クロロアニリンが一つのカルボニル基とイミンを形成し、もう1つのカルボニル基とはアザアセタールを形成して6員環化合物になっている。硫酸-酢酸-水による反応で、この余計なp-クロロアニリンを除去すると同時にアミノ基上のベンゾイル基を脱保護する。続いてヒドロキシルアミン塩酸塩との反応でオキシムを得る。この際に得られるオキシムは主に(Z)-体であるが、後の反応に必要なのは(E)-体であるため、異性化を行う。ギ酸によりオキシム窒素をホルミル化すると、異性化が起こると同時にギ酸のカルボニル基がアミノ基とイミンを形成した6員環化合物が得られる。水酸化ナトリウムによりこのホルミル基を除去すると、(E)-体のオキシムが得られる。次にクロロ酢酸クロリドとのショッテン・バウマン反応によりアミノ基をクロロアセチル化する。さらに水酸化ナトリウム存在下で反応させると、オキシム窒素のクロロアセチル基への求核置換が起こり、ベンゾジアゼピン骨格が形成される。なお、スターンバックらはこの化合物の合成法について、同じ文献上でいくつかの別法も報告している。ナトリウムメトキシドにより、アミド窒素上のプロトンを引き抜いた後に、ジメチル硫酸によりメチル化する。ラネーニッケル触媒を用いて1気圧の水素ガスによりN-オキシドを還元すると、ジアゼパムが得られる。なお、メチル化とN-オキシドの還元の順番は逆でも問題ない。