证券代码：600521 证券简称：华海药业 公告编号：2018-089号浙江华海药业股份有限公司
关于缬沙坦原料药的未知杂质中发现极微量基因毒性杂质的进展公告
本公司董事会及全体董事保证本公告内容不存在任何虚假记载、误导性陈述或者重大遗漏，并对其内容的真实性、准确性和完整性承担个别及连带责任。
一、事件回顾
2018年6月15日，公司在对缬沙坦原料药开展进一步研究时，发现并检定出其中一个未知杂质为基因毒性杂质亚硝基二甲胺（NDMA），含量极微。经调查，该杂质属于按照注册工艺（生产工艺均已获得各国官方批准）正常生产过程中特定的步骤顺序引入的当时技术认知之外的微量工艺杂质。截至此事件发生时，各国药监部门均尚未对NDMA杂质制定可接受的控制限度。
公司于 2018年 7月7日、2018年7月 9日、2018年7月 13日、2018年 7月16日、2018年7月20日、2018年7月30分别刊登了《浙江华海药业股份有限公司关于缬沙坦原料药的未知杂质中发现极微量基因毒性杂质的公告》（临 2018-059号）、《浙江华海药业股份有限公司关于缬沙坦原料药的未知杂质中发现极微量基因毒性杂质的进展公告》（临 2018-061号、临 2018-064号、临 2018-065号、临2018-068号、临2018-071号）。
基于风险防范考虑及对公众健康负责的态度，公司已积极采取如下措施：
1.主动报告中国、美国以及欧盟等药品监管部门。
2.第一时间主动停止缬沙坦所有原料药和制剂的商业化生产和全球供货。
3.主动召回已上市的缬沙坦原料药和美国上市的缬沙坦制剂产品，并督促缬沙坦制剂客户尽快完成其相应的缬沙坦制剂产品召回工作。目前，公司已完成国内缬沙坦原料药召回工作，国外缬沙坦原料药和美国缬沙坦制剂的相关召回工作正有序推进。
4.目前公司正积极与客户协商补偿解决方案，以期尽快与客户达成一致意见，
将损失降到最低。
5.主动评估其他沙坦类产品杂质的存在风险。检测结果表明其他沙坦类产品未检出NDMA杂质。
6.抓紧新工艺开发。目前已初步完成新工艺的研发，并进一步完善新工艺的风险评估，新工艺可以避免在最终产品中产生NDMA杂质。
二、检查过程及结论
缬沙坦杂质事件发生后，美国 FDA于 2018年7月 23日至 2018年8月 3日期间对公司川南生产基地进行了GMP检查，并出具了483报告（即现场检查缺陷报告，它是 FDA检察官根据 cGMP规范对企业的质量体系进行现场检查，记录在检查过程中发现的不符合项的报告；企业结合现场检查情况和483报告内容进行整改并回复；FDA会结合企业的回复内容对检查结果进行最终确认）。公司于2018年 8月 27日针对本次 483报告的缺陷内容向 FDA递交了答复报告，对 483报告
中一些与事实不符的观察提供了依据并进行了澄清和解释，对存在的缺陷提供了相应的整改和预防计划，并已开始整改行动。
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|2018 年 8 月 30 日，FDA 在其官方上发布声明：美国 FDA 认为患者服用受影|
|响药品的风险非常低，目前的患癌率评估是基于极端最差情形，大多数患者暴露|
|量均低于此最差情形。公告说明 NDMA 杂质的产生是由多个因素的组合导致的，|
|是通过生产工艺中特定的步骤顺序产生的。在此之前药监部门和企业均不了解|
|NDMA是如何产生的；由于并未预计到NDMA杂质会在缬沙坦生产过程中产生并达|
|到此种水平，生产商就不会对其进行检测，而且 NDMA的特性使得其难以发现。|

公司于 2018年 9月10日至 2018年 9月 13日接受了 EMA/EDQM对公司川南生产基地的GMP检查。
2018年 9月 20日，FDA在其官方网站上公告了上述 483报告的内容，随后公司收到了 FDA认为该生产场地没有达到 CGMP要求的信函，并同时收到其计划于 2018年 12月至 2019年 1月期间来川南生产基地进行现场 GMP重新检查的通知，并要求公司确定检查的时间安排和相应资料的准备。就在公司与FDA持续沟通，安排再次检查事宜期间，2018年9月28日FDA来邮件取消了来现场再次检
查的决定，并在其官方网站上对公司部分产品发布进口禁令。
同日，意大利官方在欧盟官方网站发布了公司川南生产基地的“不符合报告”，要求欧盟国家停止进口公司缬沙坦原料药及中间体。欧盟官方也在其官方网站发布类似公告（内容和意大利官方的基本一致）。
FDA进口禁令及欧盟“不符合报告”的具体内容如下：
美国FDA：FDA已于 2018年 9月 28日将公司置于进口禁令中，该进口禁令停止公司川南生产基地生产的所有原料药以及使用公司川南生产基地生产的原料药制成的制剂产品出口至美国。FDA的声明中指出该禁令系在原料药（API）制造商需要完全确认杂质是如何引入该 API当中和改进质量管理体系，在近期对公司川南生产基地现场检查的基础上做出的。
公司除川南生产基地以外的其他原料药生产基地生产的产品不受上述禁令影响。
意大利官方及EMA：EMA/EDQM联合检查是因缬沙坦的 NDMA/NDEA污染启动的“有因”检查。检查发现9个主要缺陷，8个其他缺陷。主要缺陷有：1.针对缬沙坦 NDMA / NDEA污染的调查有明显的缺陷；2.公司针对 2018年 7月/ 8月缬沙坦优化工艺开发/实施进行的风险评估并不令人满意;此外，该公司没有认识到需制定控制策略以降低优化后工艺所带来的新的风险；3. 2011/2012年进行的缬沙坦工艺开发存在若干不足。注：NDMA杂质的形成正是由于该次工艺改进相关的变更导致的；4.投诉处理存在缺陷，特指与NDMA污染相关的投诉； 5.OOS结果管理相关的缺陷管理；6.召回管理：未正式启动召回来管理与受污染的缬沙坦批次有关的行动；7.返工/混合操作问题，包括返工/混合物料的可追溯性；
8.与 GC-FID分析有关的数据完整性问题； 9. 2018年 7月/ 8月优化后新工艺生产的缬沙坦批次的GC-MS分析中检测到未知峰的调查不充分。公告已经及建议采取的相关措施有：该公告发布前，对含有公司生产的缬沙坦原料药的制剂产品已经执行召回；已禁止公司向欧洲市场供应缬沙坦原料药。该公告建议禁止公司向欧洲市场供应缬沙坦中间体；有因检查关注的是缬沙坦，因此公告仅限于公司的缬沙坦原料药。
截止到本公告日，公司尚未收到美国 FDA对公司递交的整改答复报告的任何意见，亦未收到欧盟官方的初步或者最终检查报告。
同时，对于上述美欧官方检查中存在的问题，公司正积极进行整改；对于上述美欧官方的处理方式和处理结果，公司正组织包括专业律师在内的团队按照相关程序和美国及欧盟官方进行沟通并提出申诉，以尽快恢复生产。
三、FDA禁令及欧盟“不符合”报告对公司的影响及风险评估
1、对公司的影响
公司主要生产基地有临海川南生产基地和临海汛桥生产基地。出口美国、欧洲的原料药在两个生产基地均有生产，其中缬沙坦原料药仅在川南生产基地生产。
出口美国的制剂，包括缬沙坦制剂仅在汛桥生产基地生产。公司制剂的原料药分别来源于川南生产基地、汛桥生产基地及外购的原料药，其中，公司缬沙坦制剂的原料药来源于川南生产基地。
（1）2017年及 2018年 1至 8月份，公司川南生产基地生产的出口美国市场的原料药销售额及使用川南生产基地生产的原料药制成的制剂产品出口美国市场的销售金额情况如下：
单位：亿元币种：人民币
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|时间|原料药销售金额|占美国原料药销售的比例|制剂销售金额|占美国市场制剂产品的销售比例|原料药及制剂占公司总销售的比例|
|2017 年度|约为 0.02|约占11%|约为 3.6|约占52%|约7.24%|
|2018 年1至8月份|约为0.019|约占17%|约为 3.1|约占42%|约9.46%|

（2）2017年及 2018年 1至 8月份，公司欧洲市场缬沙坦原料药销售额如下：
单位：亿元币种：人民币
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|时间|原料药销售金额|占公司原料药销售的比例|占公司总销售的比例|
|2017 年度|约为2|约占10%|约4%|
|2018 年1至8月份|约为 1.18|约占10%|约3.58%|

综上，2017年度，上述（1）、（2）销售总额约占公司2017年度总的销售额的比例为11.24%。2018年1至8月份，上述（1）、（2）销售总额约占公司 2018年1月至8月份总销售额的比例为13.04%。
（3）目前，公司国内业务不受本次 FDA出口禁令及欧盟“不符合报告”的影响。公司国内缬沙坦原料药已按照前期工作安排全部完成了召回，公司缬沙坦制剂没有在国内市场销售。国内相关客户使用公司缬沙坦原料药生产的在国内上市的缬沙坦制剂产品召回工作正有序推进。
2017年度，公司国内缬沙坦原料药销售金额约为 1,396万元人民币，占公司总销售金额的比例约为0.28%；2018年1至8月份，公司国内缬沙坦原料药销售金额约为 1,284万元人民币，占公司 2018年 1至 8月份总销售金额的比例约为0.39%。
2、可能带来的风险评估
FDA禁令及欧盟“不符合”项报告将对公司出口美国市场的原料药业务及制剂业务，对公司出口欧盟的缬沙坦原料药业务造成一定的影响。同时，公司可能面临因使用公司川南生产基地生产的原料药制成的制剂产品不能出口美国而导致的客户补偿风险；可能面临因缬沙坦原料药新工艺审批时间过长而导致无法尽快上市的风险；可能面临欧盟对川南生产基地生产的除缬沙坦以外的其他原料药产品采取相关措施的风险；可能面临消费者或客户提起诉讼的风险。
公司将继续密切关注缬沙坦事件的后续发展，并严格按照相关法律法规及时履行信息披露义务。有关公司信息以公司指定披露媒体《中国证券报》、《上海证券报》、《证券时报》、《证券日报》及上海证券交易所网站刊登的公告为准。
敬请广大投资者注意投资风险。
特此公告。
浙江华海药业股份有限公司董事会
2018年10月8日