广州博济医药生物技术股份有限公司
关于深圳证券交易所《关于对广州博济医药生物
技术股份有限公司的问询函》的回复
深圳证券交易所创业板公司管理部：
2015年 12月 9日，广州博济医药生物技术股份有限公司（以下简称“博济医药”、“公司”）收到贵部下发的《关于对广州博济医药生物技术股份有限公司的问询函》（创业板问询函【2015】第 275号）。公司现根据问询函所涉问题进行说明和答复，具体内容如下：
问题1、请结合公司整体业务开展情况、各类具体业务模式，分类别详细说明公司主营业务在药物研发产业链中所起的作用和承担的责任，尤其是临床研究服务中公司与其他主体间的关系和职责划分情况。
回复：
一、关于公司各类业务的开展情况、具体业务模式的说明
博济医药是一家专业的合同研究组织（CRO，下同）服务提供商，为医药企业和其他新药研发机构提供全方位的新药研发外包服务，主营业务涵盖新药研发各个阶段，包括临床研究服务、临床前研究服务、技术成果转化服务、其他咨询服务及临床前自主研发等。具体业务说明如下：
1、临床研究服务
临床研究指在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实
或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄规律，目的是确定试验药物的疗效与安全性，包括Ⅰ-Ⅳ期临床研究。公司的临床研究服务主要是接受申办者（申办者通常为制药公司，也可以是其他组织和机构）委托，与申办者、主要研究者（指实施临床试验并对临床试验的质量及受试者安全和权益的负责者，通常为临床试验机构的医生）共同制定临床研究方案、监查临床研究过程、进行临床试验的数据管理、统计分析并协助完成临床研究总结报告等。在临床研究过程中，申办者负责提供试验用药，公司负责监查药物临床试验过程，药物临床试验机构（指具有开展药物临床试验资质的医疗机构）负责执行临床研究方案。公司收取客户的研究开发经费，并支付因临床研究发生的费用。
2、临床前研究服务
临床前研究主要包括药学、药理毒理学等研究工作。根据我国新药注册的法律法规，一种新药必须完成临床前研究工作后，将相关的研究资料提交国家食品药品监督管理总局（以下简称“国家药监局”）审批，审批通过获得药物临床试验批件后方能进行该药物的临床研究。公司能够为客户提供包括原料药制备、制剂处方筛选、剂型选择、工艺研究、理化性质、质量标准和稳定性研究、药理学、毒理学、动物药代动力学等临床前研究相关服务。在临床前研究过程中，公司根据客户委托，负责以实验方式完成药物的药学研究、药效学和药理毒理研究，并将技术成果和资料移交客户。
3、技术成果转化业务及临床前自主研发业务
技术成果转化服务主要是对医药企业和其他新药研发机构在新药研发过程中形成的阶段性技术成果进行筛选、评估和验证，同时借助自身在临床前研究与临床研究服务的专业优势，向客户提供技术成果转化服务。技术成果转化服务方面，公司从事医药技术成果的中介服务，寻找技术成果的买家或卖家，公
司买入技术成果后再转让，有时公司会按客户需求将技术成果完成后续开发后方进行转让。在这一过程中，公司负责按客户的要求提供技术服务，如技术、市场前景咨询、临床前研究服务或者临床研究服务等。
临床前自主研发是公司以实验方式形成技术成果，对外转让。与上述其他CRO服务业务的区别在于是否接受客户委托。
二、关于公司在开展临床研究业务过程中与药物临床试验机构及研究者、申办者之间的具体法律关系及相关责任约定
根据现行的相关法律法规，申办者委托公司执行临床研究服务，两者构成委托代理法律关系。公司受申办者委托，代表申办者或与申办者一起与药物临床试验机构签订新药临床研究合同，该等合同的权利义务约束药物临床试验机构与申办者。以上各方关系具体如下：
1、公司与申办者之间的具体法律关系及责任约定
申办者主要为医药企业，负责发起、申请、组织、监查和稽查临床试验、并提供试验用药及试验经费。根据《药物临床试验质量管理规范》（以下或称“GCP”）的相关规定，申办者委托公司执行临床试验研究（监查）等相关服务，两者之间系委托代理法律关系。
根据《药物临床试验质量管理规范》第 32条，申办者可以与合同研究组织签订技术服务合同，委托合同研究组织执行临床试验中的某些工作和任务。根据《药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行）》第 5条，申办者在委托前对合同研究组织的研究条件、能力、经验以及相应的质量管理体系进行评价。申办者对临床试验的真实性及质量负最终责任。公司临床研究合同通常约定申办者授权公司代表其与临床试验机构签订临床试验合同，申办者承担用于处理临床试验中出现不良事件所需的所有经费，因该临床试验用药物毒副作用或不良事件
造成的经济和法律责任由申办者承担，但因临床试验机构研究者违背临床研究方案用药出现毒副作用或不良事件给患者造成的损失由公司和研究者负责。
基于公司与申办者签订的相关合同，双方的责任约定如下：
（1）公司主要负责：在约定的期间内监查完成相关药物的各期临床研究工作；受申办者委托代表申办者或与申办者一起与药物临床试验机构签订新药临床研究合同；临床研究过程中不良事件的监控，一旦发现严重不良事件，公司应在接到医院通知后 24小时内赶到现场，及时向申办者报告情况，并委派律师和监查员共同做好善后处理工作；按照相关规定与主要研究者和申办者共同完善并确定临床研究方案和CRF；临床试验用药物的包装和编盲；临床协调会的召集和组织、接待；临床试验的质量控制；如有必要，负责组织临床研究有关人员参加审评答辩。
（2）申办者主要负责：承担公司的临床研究经费、医院研究经费、用于处理临床试验中出现的不良事件所需的所有经费和受试者的相关赔偿；按照 GCP的规定履行申办者职责；在拥有相关资质的药物临床试验机构中选择合适的研究机构；按照 GCP的相关规定，与主要研究者共同商定临床研究方案和CRF；
指派熟悉 GCP和临床研究的专业人员对方案制定、研究过程及公司对药物临床试验机构的监查情况进行稽查，发现问题有权要求药物临床试验机构或公司及时更正，如果药物临床试验机构或公司不能及时更正，申办者有权要求取消该药物临床试验机构的研究资格；申办者依时向公司提供临床试验批件、相关技术资料、质量合格的且为占实际病例数量所需相应比例的临床试验用药物、对照药及各自的药检报告。
2、公司与药物临床试验机构/研究者之间的具体法律关系及相关责任约定
药物临床试验机构依托于医疗机构，主要负责按照临床研究方案的内容严格执行临床试验。研究者主要由药物临床试验机构中具有相应专业技术职务、
行医资格和能力，并经过药品临床试验管理规范培训的医生担任。基于申办者的委托，公司与药物临床试验机构及研究者签署临床试验协议，并在该等临床试验相关文件中披露申办者。
药物临床试验机构/研究者主要责任由《药物临床试验质量管理规范》等相关行政法规规章予以规定。在法定义务之外，公司与药物临床试验机构/研究者签订的药物临床研究协议书对双方的责任约定如下：
（1）公司主要负责：委派监查员履行 GCP规定的相应职责；负责临床研究开始前的培训工作；组织临床研究会议；协助药物临床试验机构/研究者共同迅速处理相关不良事件，采取必要的措施以保证受试者的安全。因委托方授权本公司代表其与药物临床试验机构签订临床试验合同，委托方并未作为临床试验合同的合同方，临床试验合同通常约定由公司承担临床试验中发生的由试验药引起的不良反应治疗处理费用和受试者的相关赔偿，违背 GCP及研究方案和标准操作规程或因医疗事故所致者除外。
（2）药物临床试验机构/研究者主要负责：严格按照《药品注册管理办法》和 GCP及相关规定进行相关临床试验；按试验方案和 GCP要求管理试验用药物；
负责依照最终方案入选合格受试者；对受试者在试验期间出现的不良事件进行治疗及必要的救护；对临床试验过程中由于临床试验机构违背 GCP及研究方案和标准操作规程所致的试验药物引起的不良反应负责；在药品注册过程中对药监局、药品审评中心提出的发补意见进行及时解答和补充完善；对临床研究资料的真实性和可溯源性负责，并配合监查员的核查工作；在约定期间内完成约定数量并符合试验方案要求的病例。
问题2、除了国家药监局已公布的不予核准药品注册申请外，是否存在你公司作为合同研究组织的药品注册申请撤回的项目，以及目前在审的由你公司
担任合同研究组织承接的项目，相关撤回和不予核准的项目对公司财务和经营方面的影响以及对在审项目的可能影响。
回复：
根据国家药监局《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》（2015年第 117号）等相关公告，自开展自查核查工作以来，除已公布的不予核准药品注册申请外，按公司统计口径，截至 2015年 12月 13日，公司作为合同研究组织的药品注册申请目前撤回的项目共计 22个，该等项目的合同签署时间区间为 2006年-2013年，所涉及合同的平均金额约为人民币 150万元。目前在审的（包含自查目录项目）由公司担任合同研究组织的项目约 35个，该等在审项目仍存在撤回的可能。公司会结合国家药监局最新的政策要求，与申办者充分沟通、认真评估，并由申办者决定是否继续申报该等在审项目。
该等撤回和不予核准的项目，公司均已履行完毕合同约定的主要责任和义务，该等项目对公司目前的财务影响较小。但是，本次自查核查工作影响了公司临床试验在研项目的进度，进而影响了公司的财务和经营情况。另外公司也不能排除与申办者就合同约定产生争议的可能性。公司董事会将密切关注公司经营情况，以及国家药监局对自查核查工作的相关结论性公告，及时履行信息披露义务。
问题3、请结合行业监管政策、行业发展趋势等，说明上述事项对公司未来业务开展可能产生的影响。
回复：
2015年 7月，国家药监局发布了《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》（2015年第 117号）等关于开展自查核查工作的通知要求，并配套
出台了系列的政策法规，该系列政策、法规的正确引导，对提高我国新药研发质量和行业规范程度等方面具有正面的促进作用，对国内新药研发行业具有积极的意义。
从短期来看，临床试验质量标准的提高和研发投入的加大，会提高申办者对新药研发投入的谨慎性。同时，随着国家对药物临床试验要求的不断提高，药物临床试验机构的工作量和标准将进一步提升，从而增加了公司推进临床试验研究的难度。上述事项将对公司近期临床研究业务的开展产生一定的负面影响。
但从长期来看，随着国家鼓励创新的相关政策和措施的逐步出台，例如《关于征求药品上市许可持有人制度试点方案和化学药品注册分类改革工作方案两个征求意见稿意见的公告》、《关于解决药品注册申请积压实行优先审评审批的意见（征求意见稿）》（2015年第 227号）、《关于药品注册审评审批若干政策的公告》(2015年第 230号)、《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见（征求意见稿）》(2015年第 231号)、《关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告》（2015年第 257号）等，该等举措将激发医药企业新药研发的热情，对 CRO行业的业务需求也会大幅增加，从而有利于公司临床研究业务的长期发展。
另外，新药研发行业规范程度的提高，将促进新药研发行业更加健康有序的发展，将进一步促进新药研发行业的精细化分工，使申办者更加认同 CRO公司的专业性和必要性。愈发规范的质量标准会使 CRO公司加大软硬件投入，增加运营成本，小型且操作不规范的 CRO公司可能面临被淘汰的局面，而具有一定规模且严格按照法律法规操作规范的CRO公司将会赢得更大的市场份额。
针对以上情况，公司将按照国家药监局的要求，与申办者保持更紧密的沟通，与药物临床试验机构保持更密切的配合，积极开展自查核查工作。同时，
公司将更加严格的执行国家相关规定，抓住行业未来的发展机遇，提高临床试验内控标准，加强人员培训，提高公司专业服务水平，为公司临床研究业务的长期发展打下良好的基础。
问题4、四环医药（0460.HK）作为公司 2012年至 2014年的前五大客户之一，因收到提高售价、向分销商进行商业贿赂等指控以及其他原因，于 2015年3月 27日起停牌至今。请评估并说明该事项对公司可能产生的影响。
回复：
四环医药控股集团有限公司（以下简称“四环医药”；股票代码：0460.HK）于2015年3月27日起停牌至今，此事涉及药品销售。
四环医药的子公司北京四环制药有限公司、吉林四环制药有限公司和通化济达医药有限公司为博济医药的客户，公司主要为其提供临床研究服务和技术成果转化服务，不涉及药品销售。截至目前，上述客户经营情况正常，相关合作项目进展正常，各方严格依照合同约定履行义务。公司认为：四环医药本次停牌事件与公司为其提供的服务无关，对公司正常经营暂不构成重大影响，但公司将持续关注该事件进展。
（本页无正文，为《广州博济医药生物技术股份有限公司关于深圳证券交
易所《关于对广州博济医药生物技术股份有限公司的问询函》的回复》之签章
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广州博济医药生物技术股份有限公司 2015年12月14日