申报资料33
重组人内皮抑素腺病毒注射液
临床试验总结报告
目录
研究摘要..................................................................................................................4伦理学相关资料....................................................................................................11试验研究人员........................................................................................................12缩略语....................................................................................................................13 1. 研究背景和原理....................................................................................................14 1.1 研究概述................................................................................................................14 1.2 基本原理及试验药物剂量选择............................................................................14 2. 研究目的................................................................................................................14 3. 研究设计................................................................................................................15 3.1 试验总体设计........................................................................................................15 3.1.1 试验进行中方案的修改........................................................................................15 3.2 受试人群................................................................................................................16 3.2.1 入选标准................................................................................................................16 3.2.2 排除标准................................................................................................................17 3.2.3 终止治疗标准........................................................................................................18 3.3 试验过程................................................................................................................18 3.3.1 E10A单药组试验流程..........................................................................................18 3.3.2 联合治疗试验流程——E10A联合化疗试验流程图..........................................20 3.4 试验药物................................................................................................................22 3.5 治疗分组和研究方案............................................................................................22 3.5.1 治疗监测................................................................................................................23 3.5.1.1 临床监测................................................................................................................23 3.5.1.2 目标病灶血流量监测（N=8例）........................................................................23 3.5.1.3 考察肿瘤细胞凋亡、肿瘤局部组织微血管的生成（N=8例）........................23 3.5.1.4 环境安全性检测....................................................................................................23 3.5.2 临床药代动力学检测............................................................................................23 3.5.3 药物剂量调整........................................................................................................23 3.6 合并用药................................................................................................................24 3.7 疗效评估................................................................................................................24
3.7.1 临床疗效评估........................................................................................................24
3.7.1.1 主要疗效指标........................................................................................................24 3.7.1.2 次要疗效指标........................................................................................................24 3.7.1.3 疗效评估时间........................................................................................................25 3.7.2 安全性评估............................................................................................................25 3.7.2.1 不良事件定义........................................................................................................25 3.7.2.2 生命体征................................................................................................................25 3.7.2.3 实验室检查............................................................................................................25 3.8 数据质量保证........................................................................................................25 3.9 统计方法................................................................................................................26 3.9.1 数据集选择............................................................................................................26 3.9.1.1 安全性数据集........................................................................................................26 3.9.1.2 全分析集................................................................................................................26 3.9.1.3 符合方案集............................................................................................................26 3.9.2 统计方法................................................................................................................26 3.9.2.1 一般原则................................................................................................................26 3.9.2.2 显著性水平............................................................................................................26 3.9.2.3 假设检验................................................................................................................26 3.9.2.4 缺失值的估计........................................................................................................27 3.9.3 研究人群................................................................................................................27 3.9.3.1 病例分布................................................................................................................27 3.9.3.2 方案违背与偏离....................................................................................................27 3.9.3.3 人口学特征、疾病特点与病史............................................................................27 3.9.3.4 合并用药（入组前/入组后）...............................................................................27 3.9.3.5 依从性....................................................................................................................27 3.9.4 疗效分析................................................................................................................28 3.9.4.1 主要疗效指标........................................................................................................28 3.9.4.2 次要疗效指标........................................................................................................28 3.9.5 安全性分析............................................................................................................28 3.9.5.1 研究期的暴露剂量................................................................................................28 3.9.5.2 不良事件................................................................................................................28 3.9.5.3 实验室检查指标....................................................................................................28 3.9.5.4 生命体征................................................................................................................29 3.9.5.5 全身体格检查........................................................................................................29 3.9.6 其它分析................................................................................................................29 3.9.6.1 亚组分析................................................................................................................29 4. 试验管理................................................................................................................29 5. 结果........................................................................................................................29 5.1 受试者的描述........................................................................................................29 5.2 试验方案的偏离....................................................................................................31 5.3 统计分析集............................................................................................................31
5.4 疗效评估................................................................................................................34 5.4.1 疗效分析集............................................................................................................34 5.4.2 人口学资料及基线体格检查................................................................................34 5.4.2.1 受试者人口学资料................................................................................................34 5.4.2.2 受试者基线生命体征和体格检查........................................................................35 5.4.3 原发性头颈部恶性肿瘤病史................................................................................35 5.4.4 治疗过程中新增合并用药....................................................................................36 5.4.5 主要疗效指标........................................................................................................36 5.4.5.1 目标病灶的有效缓解率和控制率（总体）........................................................36 5.4.5.2 联合治疗组主要疗效亚组分析............................................................................38 5.4.6 次要疗效指标........................................................................................................38 5.4.6.1 整体疾病的控制情况（总体）............................................................................38 5.4.6.2 联合治疗组次要疗效亚组分析............................................................................38 5.4.6.3 生存分析（总体）................................................................................................38 5.4.6.4 联合治疗组的亚组生存分析................................................................................38 5.4.6.5 对血清内皮抑素的影响........................................................................................38 5.4.6.6 对V型腺病毒IgG和IgM抗体的影响..............................................................38 5.4.7 疗效小结................................................................................................................38 5.5 安全性分析............................................................................................................38 5.5.1 安全性的分析设定................................................................................................38 5.5.2 用药/暴露的程度...................................................................................................38 5.5.3 不良事件总结........................................................................................................38 5.5.4 不良事件（AE）..................................................................................................38 5.5.5 不良反应................................................................................................................38 5.5.6 严重不良事件........................................................................................................38 5.5.7 生命体征指标........................................................................................................38 5.5.8 实验室评估............................................................................................................38 5.5.8.1 血液学检查............................................................................................................38 5.5.8.2 血生化检查............................................................................................................38 5.5.8.3 尿常规、心电图检查............................................................................................38 5.5.9 安全性小结............................................................................................................38 6. 讨论和结论............................................................................................................38 7. 附录........................................................................................................................38附录——与研究药物无关、可能无关或无法判定的SAE...............................38 8. 附件——E10AⅡ期临床试验药代动力学结果小结..........................................38
研究摘要
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|药品注册申请人|广州达博生物制品有限公司||||
|研究药物名称|重组人内皮抑素腺病毒注射液||||
|研究名称|重组人内皮抑素腺病毒注射液治疗晚期头颈部恶性肿瘤Ⅱ期临床试验||||
|研究人员|||||
|研究开始时间|2008年3月4日||最后一例出组时间|2011年6月3日|
|研究目的：1．探索重组人内皮抑素腺病毒注射液（E10A）单药治疗既往治疗失败的局部晚期头颈部恶性肿瘤的安全性和有效性；2．随机对照比较E10A联合化疗与单纯化疗治疗晚期头颈部鳞癌或鼻咽癌的抗肿瘤安全性和疗效；|||||
|研究方法：本研究为探索性、多中心、开放性的II期临床研究。试验共分2组，单药组和联合治疗组。单药组：E10A单药组计划入组14例病人，主要观察目标病灶的有效缓解率。联合治疗组：试验组和对照组采用随机入组，以保持病人基线水平的均衡性。对照组以单纯紫杉醇/顺铂化疗，称为单纯化疗组；试验组以E10A+紫杉醇/顺铂化疗，称为联合化疗组。合格对象随机分组后治疗，以有效缓解率（PR/CR疗效患者比例）作为主要观察指标，并进行两组的差异性分析。单药组和联合治疗组同期进行。|||||
|受试者数（计划/实际）||单药组：14或44例/15 例；联合治疗组：144例/140例；|||
|病例选择：单药组：入选标准：（1）常规治疗（手术、放疗或化疗）失败、目前无有效的常规治疗，或不能耐受常规治疗，或患者拒绝常规治疗的局部晚期或局部复发的头颈部肿瘤。（2）有明确的组织细胞学诊断；（3）具有能进行瘤内注射E10A的目标病灶；（4）有一个直径≥2cm的可测量（影像学或照片）的肿瘤病灶；|||||

（5）4周内未接受化疗，放疗和生物治疗等抗肿瘤治疗；
（6）年龄不小于18周岁；
（7）预计生存期≥12周；
（8）ECOG体力状态评分0-2；
（9）入组前1周之内的实验室检查结果符合以下条件：
中性粒细胞（ANC）≥1.5×109/L，血小板（PLT）≥80×109/L、血红蛋白（Hb）≥
80g/L；总胆红素（TBI）≤1.5×正常值上限（2mg/dl）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶
（AST）≤2×正常值上限；肌酐（Cr）≤1.5×正常值上限；凝血参数APTT正常值上限延长不超过10秒，PT正常值上限延长不超过3秒。
（10）患者自愿参加，并且签署知情同意书。
排除标准：
（1）已知对研究药物过敏者；
（2）病灶含有重要血管神经不适宜局部注射者；
（3）同时进行病灶的放疗者；
（4）严重凝血机制障碍、出血倾向；
（5）有严重未控制的内科疾病、近期心肌梗塞史（3个月内）；急性感染者；
（6）妊娠或哺乳期妇女；
（7）有症状的脑转移患者。
联合治疗组：
入选标准：
（1）不适合手术或放疗的局部晚期或转移性头颈癌（头颈部鳞癌、鼻咽癌）；
（2）至少有一个能进行瘤内注射E10A的目标病灶；
（3）至少有一个最大径≥2cm的可测量（影像学或照片）的肿瘤病灶；
（4）有明确的组织细胞学诊断；
（5）4周内未接受化疗，放疗和生物治疗等抗肿瘤治疗；
（6）年龄不小于18周岁；
（7）预计生存期≥12周；
（8）ECOG体力状态评分0-2；
（9）入组前1周之内的实验室检查结果符合以下条件：
中性粒细胞（ANC）≥1.5×109/L，血小板（PLT）≥80×109/L、血红蛋白（Hb）≥
80g/L；总胆红素（TBI）≤1.5×正常值上限（2mg/dl）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶
（AST）≤2×正常值上限；肌酐（Cr）≤1.5×正常值上限；凝血参数APTT正常值上限延长不超过10秒，PT正常值上限延长不超过3秒。
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|（10）患者自愿参加，并且签署知情同意书。排除标准：（1）已知对研究药物过敏者；（2）病灶含有重要血管神经不适宜局部注射者；（3）同时进行病灶的放疗者；（4）紫杉醇类化疗药物治疗后半年内复发者；（5）严重凝血机制障碍、出血倾向；（6）有严重未控制的内科疾病、近期心肌梗塞史（3个月内）；急性感染者；（7）妊娠或哺乳期妇女；（8）有症状的脑转移患者。|
|受试药物的性状、规格、贮藏、用法用量：受试药物包括E10A、顺铂和紫杉醇。（1）E10A：性状：注射用水针剂规格：1.0×1012VP病毒颗粒/1ml/支。使用方法：直接或必要时用生理盐水稀释后肿瘤内注射。药物打开后请立即使用。如有特殊情况，配置后的溶液需在2小时内使用，并在2℃～8℃保存。贮藏：本品需避光，密闭，-20ºC以下冷冻保存。（2）紫杉醇：使用上市产品。（3）顺铂：使用上市产品。用法用量：EEEE11110000AAAA单药组：E10A剂量为1.0×1012VP，肿瘤局部注射，每周1次，连续2周，每3周为一个治疗周期，连续2个周期（d1，d8，d22，d29给药）。联合治疗组：试验组：E10A联合紫杉醇/顺铂化疗肿瘤局部注射E10A，每个周期的用药时间为d1，d8；紫杉醇160mg/m2（首次剂量允许调整不超过10%），d3给药，按药品说明书要求用药。顺铂25mg/m2，d3，d4，d5给药，按药品说明书要求用药。对照组：紫杉醇/顺铂单纯化疗|

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|紫杉醇160mg/m2（首次剂量允许调整不超过10%），d1给药，按药品说明书要求用药。顺铂25mg/m2，d1，d2，d3给药，按药品说明书要求用药。每21天为一个治疗周期，除非患者出现病情进展或不能耐受的毒性反应，两个治疗周期后进行疗效评估，疗效达PR的患者，化疗最长6个周期，SD的患者最大疗程数4个疗程。试验将采用第2疗程到第4疗程的最佳疗效作为主要评价指标。|
|疗效评价指标：主要指标：目标肿瘤病灶有效缓解率（定义为PR/CR）。次要指标：� 目标肿瘤病灶的疾病控制率（定义为SD，PR/CR总和）；� 总体病灶有效缓解率；� 疾病无进展生存期（PFS）；� 疾病进站时间（TTP）；� 机体的免疫反应（血清中腺病毒IgG抗体定量）；� 血清内皮抑素（选择性病人）治疗前后的变化。|
|统计分析方法：统计分析将采用SAS9.13统计分析软件进行计算。单药治疗组进行统计学描述；联合化疗A组将进行组间比较。单药治疗组不做假设检验，仅计算主要疗效指标总缓解率及其95%CI。联合化疗A组，主要疗效指标的假设检验为优效性：试验组（E10A联合紫杉醇/顺铂化疗）与对照组（紫杉醇/顺铂单纯化疗）的客观缓解率差异的95％CI的下限值大于0，则认为E10A联合紫杉醇/顺铂化疗优于紫杉醇/顺铂单纯化疗。计量数据采用均数、标准差、中位数、最大值、最小值描述。计数数据采用频数、百分比描述。|
|结果和结论：一般情况：本试验E10A单药组共入组15例病人，其中9例（60.00%）完成了试验。联合治疗组的E10A联合化疗组（试验组）共入组70例病人，其中60例（85.71%）完成了试验；单纯化疗组（对照组）共入组70例病人，其中62例（88.57%）完成了试验。E10A单药组入组的15例病人均使用了试验药物并至少有一次随访记录，进入安全性数据集（SS）和全分析集（FAS），6例（40.0%）因失访、不良事件等而未进入符合方案集（PPS集）。联合治疗组的试验组入组的70例病人中有69例（98.57%）使用了试验药物，进入SS，03C085号患者在实际治疗中未使用试验药物（实际使用了对照药物），因此不纳入该组SS分析；入组的病人中有69例（98.57%）病人进入FAS分析，07C133号因原发病灶为腮腺癌，不符合入选标准，剔除FAS集。FAS人群中有59例（84.29%）进入PPS集，11例（15.71%）未进入PPS患者中，除上述违反方案2例（2.86%）外，拒绝治疗7例（10.00%），失访和其它原因各1例（1.43%）。对照组入组70例病人中，有69人接受了对照药物，02C022号未接受治疗。但因试验组03C085号患者实际接受的是对照药物，因此共有70例病人进入SS分析；有67例（95.71%）进入FAS，07C111因原发病灶为纤维肉瘤、07C141因原发病灶为右锁骨转移性腺|

癌，不符合入选标准，剔除FAS集。FAS人群中有62例（88.57%）被纳入PPS集
E10A单药组FAS人群中，男性9例（60.00%），女性6例（40.00%）。受试者年龄范围46.3~80.3岁，中位年龄58.6岁。联合治疗组的FAS人群中，试验组的男性55例（79.71%），女性14例（20.29%），年龄范围20.7~70.0岁，中位年龄53.2岁。对照组的男性53例
（79.10%），女性14例（20.90%），年龄范围21.8~74.4岁，中位年龄51.1岁。
基线期受试者体温、脉搏、呼吸、血压、体重指数、全身体格检查和APTT等均在临床可允许范围内波动。
E10A单药组FAS人群中，原发肿瘤为鼻咽癌的有9例（60.00%），其他头颈部肿瘤6例（40.00%）。试验组原发肿瘤为鼻咽癌的有23例（33.33%），其它头颈部鳞癌（鼻咽癌除
外）46例（66.67%）；对照组原发肿瘤为鼻咽癌和其它头颈部鳞癌（鼻咽癌除外）的分别为21例（31.34%）、46例（68.66%）。
有效性结果：
主要疗效指标：
FAS人群中，E10A单药组治疗结束时，目标病灶的有效缓解率为6.67%（1/15），目标病灶控制率为40.00%（6/15）。
联合治疗组的试验组目标病灶的有效缓解率为36.23%（25/69），目标病灶控制率为
75.36%（52/69）；对照组目标病灶的有效缓解率为28.36%（19/67），目标病灶控制率为
71.64%（48/67）。两组目标病灶的有效缓解率差异7.9%，试验组略优于对照组，但组间差异的95%CI的下限为-0.078<0，优效性不成立。
联合治疗组亚组分析表明，二线治疗亚组和其他头颈部鳞癌（鼻咽癌除外）亚组中，试验组的目标病灶有效缓解率好于对照组，组间差异分别为：12.4%、17.4%，但95%CI检验优效性均不成立。一线治疗亚组、鼻咽癌亚组中对照组的目标病灶有效缓解率好于试验组，试验组与对照组的组间差异分别为：-5.2%、-12.0%，但无统计学意义。
次要疗效指标：
E10A单药组治疗结束时，整体疾病的有效缓解率为6.67%（1/15），整体疾病控制率为
40.00%（6/15），中位无进展生存期为2.48个月。
联合治疗组治疗结束时，试验组和对照组的整体疾病的有效缓解率为31.88%（22/69）vs.25.37%（17/67），整体疾病控制率为69.57%（48/69）vs.58.21%（39/67），试验组的有效缓解率好于对照组，组间差异为6.5%，95%CI检验优效性不成立。生存分析：试验组和对照组的中位无进展生存期为6.28月vs.3.94月，中位疾病进展时间为6.28月vs.3.38月，中位生存时间为8.15月vs.8.67月。两组比较，PFS和OS参数无统计学差异，试验组TTP优于对照
组，P=0.034＜0.05，有统计学意义。
联合治疗组的亚组分析表明，二线治疗亚组和其他头颈部鳞癌亚组中，试验组的整体疾病的有效缓解率好于对照组，组间差异分别为：9.5%、10.9%，但95%CI的优效性检验不成立。
一线治疗亚组、鼻咽癌亚组中对照组的整体疾病的有效缓解率好于试验组，试验组与对照组的组间差异分别为：-5.2%、-2.5%，但无统计学意义。
生存分析：二线治疗亚组和其他头颈部鳞癌亚组中，试验组TTP优于对照组，且P＜
0.05，有统计学意义；两组PFS和OS参数组间无统计学差异。一线治疗亚组、鼻咽癌亚组的
生存分析，试验组和对照组无统计学差异。
PPS的结果与FAS结果一致。
安全性结果：
本研究中，E10A单药组的E10A中位注射量4次。联合治疗组的试验组E10A中位注射量4次；试验组和对照组的全身化疗药物（紫杉醇、顺铂）暴露量相当。
治疗期间，E10A单药组共发生6例（40.00%，6/15）不良事件，其中5例（33.33%，
5/15）判断为不良反应。联合治疗组的试验组和对照组不良事件发生率为85.51%（59/69）vs.78.57%（55/70），组间比较无显著性差异（P=0.378）；其中被研究者判定为不良反应的受试者共68例（48.92%），试验组和对照组不良反应的发生率为60.87%（42/69）vs.37.14%
（26/70），试验组较对照组不良反应的发生率高，且P=0.007＜0.05，有统计学差异。结果提示，E10A联合使用全身化疗药物，药物的毒性作用有叠加。
E10A单药组不良反应发生率较高的是发热20.0%（3/15），严重程度：1级1例，3级2
例；有皮肤反应1例，严重程度为1级。联合治疗组的试验组最常见的不良反应为以发热为主的全身性疾病和给药部位反应（注射部位发热、血肿），发生率为42.03%（29/69）；28例
（40.58%，28/69）发热病人，严重程度为：1级18例（26.09%）、2级9例（13.04%）、3级1例（1.45%）；注射部位发热、血肿各1例（1.45%），严重程度分别为1级和2级。对照组以发热为主的全身性疾病的发生率为11.43%（8/70）；6例（8.57%，6/70）发热病人，严重程度为：1级4例（5.71%，4/70）、2级1例（1.45%，1/69）、3级1例（1.45%，1/69）。结果提示，与E10A有关的不良反应主要为以发热为主的全身性疾病和给药部位反应（注射部位发热、血肿），且多数发热和注射部位反应的严重程度均较轻。
联合治疗组中其它发生率较高的不良反应主要是以恶心、呕吐为主的胃肠系统疾病，实验室各类检查异常（包括白细胞计数、红细胞计数、血小板降低，血红蛋白降低等）和以骨髓功能衰竭、贫血为主的血液及淋巴系统疾病。后两者可能与化疗药物的骨髓抑制作用有关。
E10A单药组大多数病人治疗前后血常规、血生化、尿常规、心电图指标正常，少数病人治疗后出现血常规指标异常（表现为血细胞数降低、血红蛋白降低），可能由疾病进展引起。个别病人出现肝肾功能异常、尿白细胞、红细胞数增加，但无临床意义。
联合治疗组治疗后，试验组和对照组血常规异常现象普遍且多数具有临床意义；但组间并无明显差异，由于两组都使用了全身化疗药物，故考虑血常规异常变化主要为全身化疗药物导致的骨髓抑制所致。试验组血生化异常改变发生率高于对照组，主要表现为转氨酶升高、总胆红素升高。试验组和对照组对尿常规、心电图的影响相当。结果提示，E10A联合使用化疗药物，可能增加药物对肝脏的损害作用。
本次试验中，E10A单药组发生严重不良事件2例，经研究者判断均与研究药物可能无关或无关。联合治疗组共发生严重不良事件12例，发生与研究药物有关的SAE的病例详述如下：01C056号，男，45岁，低分化鳞状细胞癌，2008年12月5日入对照组接受治疗，2008年12月18日出现呼吸困难，于当地医院抢救无效，当日即死亡。经研究者判断该严重不良事件与研究药物可能有关。
03C088号，男，46岁，中耳鳞癌晚期，2010年1月25日入对照组接受治疗，2010年2月1日、2月8日出现骨髓功能衰竭，予升白细胞、输血浆后缓解，无后遗症。经研究者判断该严重不良事件与研究药物肯定有关。
血压、呼吸、脉搏、体温等生命体征指标与ECOG评分，数据基本完整，病例脱落情况控
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|制良好，变化大多不显著。结论：E10A单药资料局部晚期或局部复发的头颈部恶性肿瘤患者具有一定的治疗反应和耐受性；E10A联合化疗对晚期头颈鳞癌和鼻咽癌疗效存在优于单纯化疗的趋势；相对于鼻咽癌，E10A联合化疗对其它头颈鳞癌（鼻咽癌除外）患者疗效较为显著；相对于未接受化疗方案（辅助化疗除外）患者，E10A联合化疗对于再次化疗患者疗效更好。E10A联合化疗耐受性良好。||
|报告日期|2011年7月25日|

伦理学相关资料
本临床试验严格遵守赫尔辛基宣言（TheDeclarationofHelsinki）的人体医学研究的伦理准则、ICH/GCP和国家法规部门伦理学的有关要求进行。
试验开始前，中山大学肿瘤防治中心作为组长单位，该院伦理委员会于2008年1月8日审核批准了本研究方案及知情同意书。其他协作单位均在试验开始前分别进行了伦理备案或伦理审批。《伦理委员会批准件》及伦理备案资料和受试者的知情同意书样本见申报资料附件。
2009年1月8、9日方案进行过一次修订（修订内容详见3.1.1），于2009年2月10日在中山大学肿瘤防治中心伦理委员会备案，并随后在各个分中心伦理委员会备案。
所有筛选入组的受试者均获得已签字的知情同意书副本。
试验研究人员
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||中心号|单位名称|负责人|
|临床组长单位|01|中山大学肿瘤防治中心|姜文奇|
|临床参加单位|02|天津市肿瘤医院|高明|
||03|广州军区广州总院|张为民|
||04|武汉大学人民医院|宋启斌／华清泉|
||05|粤北人民医院|李毅|
||06|第四军医大学附属西京医院|刘文超|
||07|中南大学湘雅二医院|胡春宏|
||08|石家庄白求恩国际和平医院|朱严冰|
||09|四川大学华西医院|李 平|
||10|江苏省人民医院（未入组病例）|束永前|
||11|中南大学湘雅医院|钟美佐|
||12|湖北省肿瘤医院|邓万凯|
|中心实验室||中山大学肿瘤防治中心|李苏|
|监查单位||杭州泰格医药科技有限公司|聂俊辉|
|统计单位||杭州泰格医药科技有限公司|魏朝晖博士|

<各主要参加人员简历见附件>
缩略语
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|缩写|解释|
|AE|不良事件|
|A/G|白球蛋白比例|
|ALT|丙氨酸氨基转移酶|
|AST|天冬氨酸氨基转移酶|
|BUN|血清尿素氮|
|Cr|血清肌酐|
|CR|完全缓解|
|CRF|病例报告表|
|CT|计算机体层摄影术|
|CTC|常用毒性标准|
|E10A|重组人内皮抑素腺病毒注射液|
|ECG|心电图|
|ECOG|东部肿瘤协作组|
|GCP|药物临床试验质量管理规范|
|IEC|独立伦理委员会|
|IRB|伦理委员会|
|IV|静脉注射|
|LD|最大直径|
|NCI|美国国立癌症研究所|
|PD|疾病进展|
|PR|部分缓解|
|RECIST|实体瘤疗效评价标准|
|SAE|严重不良事件|
|SD|疾病稳定|
|SFDA|中国国家食品药品监督管理局|
|ULN|正常值上限|

1111....研究背景和原理
1111....1111研究概述
重组人内皮抑素腺病毒注射液（以下简写为E10A）是由广州达博生物制品有限公司开发的一种新型抗肿瘤基因治疗药物。E10A采用第二代重组腺病毒为载体携带重组构建的人内皮抑素基因，转染肿瘤细胞后表达大量的人内皮抑素，抑制血管内皮细胞增殖，抑制肿瘤血管生成，阻断肿瘤组织血液供应，从而特异地抑制肿瘤生长、诱导肿瘤细胞凋亡。
临床前药效研究显示，E10A注射液有抗鼻咽癌（CNE-2瘤株）、肝癌（BEL-7402瘤株）、舌癌（Tca8113瘤株）裸鼠移植留生长作用。与空载体组相比对鼻咽癌的抑制率为46.3％、对肝癌的抑制率为46.5％、对舌癌的抑制率为29.9%。动物毒性研究显示，E10A对大鼠及Beagle犬动物模型的肝肾功能无显著影响，说明E10A无显著的生化毒性。长期毒性试验表明，E10A应用1个月对受试动物体重增长、血液系统和生化指标无显著影响。药代动力学试验结果表明，无论瘤内单次注射还是连续多次注射，E10ADNA主要分布在注射部位的肿瘤组织内，此外，肝和肾等组织中的含量也较高，其他组织分布很少。
2005年5-12月在广州中山大学肿瘤医院开展了E10A的I期临床试验。I期临床试验结果表明，入组的14例受试者中有MR1例，SD11例，PD2例，显示出一定的客观疗效。在整个试验过程中，E10A各剂量级均未发生严重不良事件，未观察到剂量限制性毒性，各受试者均显示出对E10A良好的耐受性。
根据I期临床试验结果，拟在进一步临床试验中探索E10A治疗晚期头颈部恶性肿瘤和晚期乳腺癌的安全性和有效性。
1111....2222基本原理及试验药物剂量选择
2005年5月至2005年12月，广州中山大学肿瘤医院开展了E10A的I期临床试验，共入组了14例晚期恶性肿瘤病人，进行安全性和初步有效性评价。在整个试验过程中，各剂量级均未发生严重不良事件，未观察到剂量限制性毒性，各受试者均显示出对E10A良好的耐受性。病人出现的主要的不良事件为：局部反应（6/14，42.9%）和发热（8/14，57.1%）。发热患者最高体温为37.2℃－40.1℃，持续2－13小时，伴有不同程度的心率增快和一过性血压变化，能自行缓解或给予对乙酰氨基酚或物理降温后迅速缓解。其他不良反应有轻微的肝功能异常、呕吐、流感样症状如头痛、肌痛、乏力等。与治疗无关的不良事件还包括便秘、蛋白尿、镜下血尿、非目标肿瘤疼痛、白细胞下降和一过性贫血等。
根据WHO的抗肿瘤药物疗效标准评估，受试者中有MR1例，SD11例，PD2例。在
E10A剂量爬升至最大剂量1.0×1012VP，第1，8天给药后，受试者均未出现剂量限制性毒性。根据临床试验方案规定，停止剂量的递增，将1.0×1012VP定为II期临床研究推荐剂量。
2222....研究目的
1．探索内皮抑素腺病毒注射液（E10A）单药治疗既往治疗失败的局部晚期头颈部恶性肿瘤的有效性和安全性；
2．随机对照比较E10A联合化疗与单纯化疗治疗晚期头颈部鳞癌或鼻咽癌的抗肿瘤疗效和安全性；
3333....研究设计
3333....1111试验总体设计
本研究为探索性，多中心、开放性的II期临床研究。试验共分2组：E10A单药组和联合治疗组。
E10A单药组试验计划每组入组14例病人，观察单药治疗的疾病有效缓解率。
联合治疗组：
试验组和对照组采用随机入组，以保持病人基线水平的均衡性。对照组以单纯紫杉醇/顺铂化疗，称为单纯化疗组；试验组以E10A+紫杉醇/顺铂化疗，称为联合化疗组。合格对象随机分组后治疗，以有效缓解率（PR/CR疗效患者比例）作为主要观察指标，并进行差异性分析。估计对照组的目标病灶有效缓解率约15%，试验组约35%或以上，指定检验中α＝0.05（单侧检验），β=0.20，估计每组所需样本大小不超过58例。
随机化方法：
由与本试验执行数据管理统计分析无关的统计师，应用SAS9.13软件，以分段区组随机化方法，按试验组与对照组1：1的比例产生144个随机号码，将受试者随机分配到试验组（联合化疗）和对照组（单纯化疗）各72例。随机分配表以及产生随机数的种子数、区组长度将作为盲底密封保存在主要研究单位和申办方。
在产生随机数的同时，产生各受试者的随机分配信件。受试者筛选成功后，研究者拆阅随机分配信件，根据信件内记录的分组情况确定受试者的分组情况。本研究为开放研究，不需破盲。
单药组和联合治疗组临床试验同期进行。
3333....1111....1111试验进行中方案的修改
2009年1月8、9日方案进行过一次修订，于2009年2月10日在中山大学肿瘤防治中心伦理委员会备案，具体修改内容如下：
1.增加了新的适应症、参试单位及授权管理单位
原方案名称“重组人内皮抑素腺病毒注射液治疗晚期头颈部恶性肿瘤Ⅱ期临床试验”修改为“重组人内皮抑素腺病毒注射液治疗晚期头颈部恶性肿瘤、软组织肉瘤和晚期乳腺癌Ⅱ期临床试验研究方案”。
增加第四军医大学附属西京医院，中南大学湘雅二医院、四川大学华西医院、石家庄白求恩国际和平医院、中南大学湘雅医院、湖北省肿瘤医院。广西肿瘤医院退出，增加了北京润都科罗生物科技有限公司。
2.单药组适应症更改
因入组困难、同时为了探索新的瘤种，原方案中单药组适应症“局部晚期或局部复发的头颈部恶性肿瘤”修改为“常规治疗（手术、放疗或化疗）失败、目前无有效的常规治疗，或不能耐受常规治疗，或患者拒绝常规治疗的局部晚期或局部复发的头颈部恶性肿瘤、软组织肉瘤”。
3.为了更好的让有效患者收益，联合治疗组疗程由原方案的“疗效最长为4个周期”修订为“疗效达PR的患者，化疗最长6个周期，SD的患者最大疗程数4个疗程。试验将采用第2疗程到第4疗程的最佳疗效作为主要评价指标。”。
4.参照临床批件要求，增加目标病灶血流量监测、增加考察肿瘤细胞凋亡、肿瘤局部组织微血管的生成（仅限于中山大学肿瘤防治中心）。
5.参照临床批件要求，增加环境安全性检测：
（1）给E10A前后空气中病毒检测；
（2）在临床试验前后直接接触E10A医护人员腺病毒抗体检测。”。
6.入选/排除标准更改，扩大受试者筛选范围、限定凝血参数及紫杉醇用量调整、研究者认为不适合入组者更改为有症状的脑转移患者。具体为：
（1）年龄不小于18周岁。（单药组和联合治疗组）。
（2）凝血参数（单药组和联合治疗组）
APTT正常值上限延长不超过10秒，PT正常值上限延长不超过3秒。
（3）排除标准（单药组和联合治疗组）
有症状的脑转移患者。
（4）紫杉醇用量（单药组、联合治疗组）
160mg/m2（剂量允许调整不超过10%）。
3333....2222受试人群
目标受试人群为晚期头颈部恶性肿瘤、软组织肉瘤和晚期乳腺癌患者。
3333....2222....1111入选标准
单药组入选标准：
（1）常规治疗（手术、放疗或化疗）失败、目前无有效的常规治疗，或不能耐受常规治疗，或患者拒绝常规治疗的局部晚期或局部复发的头颈部恶性肿瘤，软组织肉瘤或晚期乳腺癌。
（2）有明确的组织细胞学诊断；
（3）具有能进行瘤内注射E10A的目标病灶；
（4）有一个直径≥2cm的可测量（影像学或照片）的肿瘤病灶；
（5）4周内未接受化疗，放疗和生物治疗等抗肿瘤治疗；
（6）年龄不小于18周岁；
（7）预计生存期≥12周；
（8）ECOG体力状态评分0-2；
（9）入组前1周之内的实验室检查结果符合以下条件：
中性粒细胞（ANC）≥1.5×109/L，血小板（PLT）≥80×109/L、血红蛋白（Hb）≥80g/L；总胆红素（TBI）≤1.5×正常值上限（2mg/dl）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）≤2×正常值上限；肌酐（Cr）≤1.5×正常值上限；凝血参数APTT不超过正常值上限10秒，PT不超过正常值上限3秒。
（10）患者自愿参加，并且签署知情同意书。
联合治疗组入选标准：
（1）不适合手术或放疗的局部晚期或转移性头颈癌（头颈部鳞癌、鼻咽癌）；
（2）至少有一个能进行瘤内注射E10A的目标病灶；
（3）至少有一个最大径≥2cm的可测量（影像学或照片）的肿瘤病灶；
（4）有明确的组织细胞学诊断；
（5）4周内未接受化疗，放疗和生物治疗等抗肿瘤治疗；
（6）年龄不小于18周岁；
（7）预计生存期≥12周；
（8）ECOG体力状态评分0-2；
（9）入组前1周之内的实验室检查结果符合以下条件：
中性粒细胞（ANC）≥1.5×109/L，血小板（PLT）≥80×109/L、血红蛋白（Hb）≥80g/L；总胆红素（TBI）≤1.5×正常值上限（2mg/dl）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）≤2×正常值上限；肌酐（Cr）≤1.5×正常值上限；凝血参数APTT不超过正常值上限10秒，PT不超过正常值上限3秒。
（10）患者自愿参加，并且签署知情同意书。
3333....2222....2222排除标准
单药组排除标准：
（1）已知对研究药物过敏者；
（2）病灶含有重要血管神经不适宜局部注射者；
（3）同时进行病灶的放疗者；
（4）严重凝血机制障碍、出血倾向；
（5）有严重未控制的内科疾病、近期心肌梗塞史（3个月内）；急性感染者；
（6）妊娠或哺乳期妇女；
（7）有症状的脑转移患者。
联合治疗组排除标准：
（1）已知对研究药物过敏者；
（2）病灶含有重要血管神经不适宜局部注射者；
（3）同时进行病灶的放疗者；
（4）紫杉醇类化疗药物治疗后半年内复发者；
（5）严重凝血机制障碍、出血倾向；
（6）有严重未控制的内科疾病、近期心肌梗塞史（3个月内）；急性感染者；
（7）妊娠或哺乳期妇女；
（8）有症状的脑转移患者。
3333....2222....3333终止治疗标准
任何患者在两个阶段的试验中出现以下任一情况，则应中止试验：
1）因肿瘤进展；
2）治疗周期间隔时间延长超过14天；
3）病人不能继续耐受治疗；
4）病人不能遵守本试验方案接受治疗；
5）目标病灶同时接受其它抗肿瘤治疗措施（生物治疗、放射治疗等）；
6）病人要求退出试验。
3333....3333试验过程
共有11家中心参加本临床试验，第一例受试者入组时间为2008年3月4日，最后一例受试者出组时间为2011年6月3日，总计入组155例受试者，试验过程历时约39个月。详细试验流程见各研究流程表。
3333....3333....1111EEEE11110000AAAA单药组试验流程
E10A单药组试验流程图
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|-|-|-|-|-|-|-|-|-|
|研究规程|筛选期-7~0天|治疗期（天）||||||随访|
|随访天数±2(d)||1|8|21|22|29|57||
|知情同意|×||||||||
|入组/排除标准|×||||||||
|病史|×||||||||
|体格检查|×|×||×|×||×|×|
|ECOG评分|×|||×|||×|×|
|血常规|×|||×|||×|×|

||||||||||
|-|-|-|-|-|-|-|-|-|
|尿常规|×|||×|||×|×|
|肝功能|×|||×|||×|×|
|肾功能|×|||×|||×|×|
|凝血时间|×||||||||
|心电图|×|||×|||×|×|
|肿瘤病灶评估|×||||||×|×|
|血清免疫指标|第1、7、21、57天抽血检查||||||||
|血清内皮抑素|第1、3、5、12、26、31、33、57天抽血检查||||||||
|E10A给药||×|×||×|×|||
|监测不良事件|连续观察||||||||

1.肿瘤评价在入组前14天内完成采用影像学（CT、MR）或拍照（带标尺）检查，基线评估和治疗后疗效评估采用同一方法和同一研究者评估。
2.全身体格检查：对全身各系统的检查，包括体重、身高和生命体征检查（血压、心率、呼吸、脉搏）。
3.血常规包括血红蛋白、红细胞、白细胞计数及分类、血小板计数。
4.肝功能包括TBIL、ALT、AST、A/G，肾功能包括Cr，凝血时间包括APTT、TT。
5.血清免疫指标为V型腺病毒抗体IgG，标本采集时间和留取方法详见临床药代动力学检测。
6.血清内皮抑素检测仅限于中山大学肿瘤防治中心入组患者，标本采集时间和留取方法详见临床药代动力学检测。
7.治疗结束后每3个月随访1次，直至肿瘤进展，随访项目包括体格检查、ECOG评分、血常规、尿常规、肝功能、肾功能、心电图和肿瘤病灶评估.
3333....3333....2222联合治疗试验流程——EEEE11110000AAAA联合化疗试验流程图
|||||||||||||||||||||
|-|-|-|-|-|-|-|-|-|-|-|-|-|-|-|-|-|-|-|-|
|研究流程|筛选期|||||||||||||||||||
|||第1周期|||第2周期|||第3周期|||第4周期|||第5周期|||第6周期|||
|随访天数±2(d)||1|8|21|22|29|42|43|50|63|64|71|84|85|92|105|106|113|126|
|知情同意|×|||||||||||||||||||
|入组/排除标准|×|||||||||||||||||||
|病史|×|||||||||||||||||||
|体格检查|×|×||×|×||×|×||×|×||×|×||×|×||×|
|ECOG评分|×|||×|||×|||×|||×|||×|||×|
|尿常规|×|||×|||×|||×|||×|||×|||×|
|肝功能|×|||×|||×|||×|||×|||×|||×|
|肾功能|×|||×|||×|||×|||×|||×|||×|
|凝血时间|×|||||||||||||||||||
|心电图|×|||×|||×|||×|||×|||×|||×|
|肿瘤病灶评估|×||||||×||||||×|||×|||×|
|血常规|化疗期间每周监测血常规|||||||||||||||||||
|血清免疫指标|第1、7、21、42、63、84、（PR患者增加105、126）天抽血检查|||||||||||||||||||
|血清内皮抑素|第1、3、5、12、26、33、47、54、68、73、85（PR患者增加92、113、126）天抽血检查|||||||||||||||||||

|||||||||||||||
|-|-|-|-|-|-|-|-|-|-|-|-|-|-|
|E10A给药||×|×|×|×|×|×|×|×|×|×|×|×|
|紫杉醇/顺铂|用法详见研究方案|||||||||||||
|监测不良事件|连续观察|||||||||||||

1．肿瘤评价在入组前28天内完成，采用影像学（CT、MR）或拍照（带标尺）检查，基线评估和治疗后疗效评估采用同一方法和同一研究者评估。
2．全身体格检查：对全身各系统的检查，包括体重、身高和生命体征检查（血压、心率、呼吸、脉搏）。
3．血常规包括血红蛋白、红细胞、白细胞计数及分类、血小板计数，治疗期每周复查1次至末次化疗结束后3周。白细胞≤1×109/L，每天检查一次。1×109/L<白细胞≤3×109/L，两天检查一次。
4．肝功能包括TBL、ALT、AST、A/G，肾功能包括Cr，凝血时间包括APTT、TT。
5．血清免疫指标为V型腺病毒抗体IgG，标本采集时间和留取方法见方案中临床药代动力学检测。
6．血清内皮抑素检测仅限于中山大学肿瘤防治中心入组患者，标本采集时间和留取方法详见临床药代动力学检测。
7．试验组E10A于每治疗周期d1、d8使用，紫杉醇/顺铂化疗于每周期d3开始。
8．对照组紫杉醇/顺铂化疗于每周期d1开始。
9．治疗结束后每3个月随访1次，直至肿瘤进展，随访项目包括体格检查、ECOG评分、血常规、尿常规、肝功能、肾功能、心电图和肿瘤病灶评估。
3333....4444试验药物
试验用药包括E10A，顺铂和紫杉醇。
（1）E10A：
性状：淡白色澄明液体。
规格：（1.0±0.1）×1012VP病毒颗粒/1ml/支。
使用方法：直接或必要时用生理盐水稀释后肿瘤内注射。药物打开后请立即使用。如有特殊情况，配置后的溶液需在2小时内使用，并在2℃～8℃保存。
贮藏：本品需避光，密闭，-20ºC以下冷冻保存。
（2）紫杉醇：使用上市产品。
（3）顺铂：使用上市产品。
3333....5555治疗分组和研究方案
EEEE11110000AAAA单药组：
受试者在签署知情同意书，筛选符合入组/排除标准后入组。
E10A剂量为1.0×1012VP，肿瘤局部注射，每周1次，连续2周，每3周为一个治疗周期，连续2个周期（d1，d8，d22,d29给药），于第57天进行疗效评估。
试验药品按稀释规程稀释至所需剂量，总体积约为目标肿瘤体积的30％。使用前，先予局部皮肤消毒麻醉，按不同剂量级别用注射器吸入等量药物，然后垂直目标病灶中心点用注射器穿至肿瘤内，回抽无血后再注入药物。肿瘤面积<3cm2，单点注射；肿瘤面积3cm2-5cm2，将肿瘤平分为两部分，每部分各注射1/2总药量。肿瘤面积>5cm2，将肿瘤平分为四个象限，每象限各注射1/4总药量。允许通过调整进针方向进行多点注射。给药后压迫穿刺点10分钟以止血，注射口贴无菌贴。
联合治疗组：
受试者在签署知情同意书，筛选符合入组/排除标准后入组，采用随机信封法将受试者随机分入试验组或对照组。
试验组：E10A联合紫杉醇/顺铂化疗
E10A1.0×1012VP用于肿瘤局部注射，每个周期的用药时间为d1、d8，选择最容易进行瘤内注射的一个病灶为目标病灶，避免选择皮肤浸润或癌性溃疡的病灶，如果目标病灶取得CR则不再继续使用E10A。
紫杉醇160mg/m2（剂量允许调整不超过10%），d3给药，按药品说明书要求用药。
顺铂75mg/m2，分3天给药（d3，d4，d5）每天给药25mg/m2/d，按药品说明书要求用药。
每21天为一个治疗周期，除非患者出现病情进展或不能耐受的毒性反应，至少接受2周期治疗，每2个治疗周期进行疗效评估，疗效达PR的患者，化疗最长6个周期，SD
的患者4个疗程即可。试验将采用最佳疗效作为主要评价指标。
对照组：紫杉醇/顺铂单纯化疗
紫杉醇160mg/m2（剂量允许调整不超过10%），d1给药，按药品说明书要求用药。
顺铂75mg/m2，分3天给药（d1,d2,d3）每天给药25mg/m2/d，按药品说明书要求用药。
每21天为一个治疗周期，除非患者出现病情进展或不能耐受的毒性反应，至少接受2周期治疗，每2个治疗周期进行疗效评估，疗效达PR的患者，化疗最长6个周期，SD的患者最大疗程数4个疗程。试验将采用最佳疗效作为主要评价指标。
病人完成治疗或退出研究后，由研究者根据病人的最大利益，按临床实践要求，决定治疗方案。
3333....5555....1111治疗监测
3333....5555....1111....1111临床监测
E10A瘤内注射后监测生命体征（血压、脉搏、呼吸、体温等）4小时1次×3次，并严密监测急性毒副反应。
3333....5555....1111....2222目标病灶血流量监测（NNNN====8888例）
每疗程采用动态增强超声监测目标病灶血流量的变化，并与治疗前进行比较。（仅限于中山大学肿瘤防治中心）。
3333....5555....1111....3333考察肿瘤细胞凋亡、肿瘤局部组织微血管的生成（NNNN====8888例）
在治疗前和每给药周期后肿瘤组织活检进行病理检查（仅限于中山大学肿瘤防治中心）。
3333....5555....1111....4444环境安全性检测
（1）给E10A前后空气中病毒检测；
（2）在临床试验前后直接接触E10A医护人员腺病毒抗体检测。
3333....5555....2222临床药代动力学检测
包括内皮抑素检测和V型腺病毒抗体IgG检测，其中内皮抑素检测仅限于中山大学肿瘤防治中心试验组患者。
3333....5555....3333药物剂量调整
紫杉醇和顺铂的剂量应该根据上一次治疗中最严重的毒性反应进行剂量调整详见下表：
试验用药剂量调整方案
||||
|-|-|-|
|NNNNCCCCIIII毒性分级|下一周期剂量水平|下一周期开始|

||||
|-|-|-|
|无毒性|维持原剂量水平|维持原剂量水平|
|血液毒性I度II度III度IV度|维持原剂量水平维持原剂量水平紫杉醇减量25%紫杉醇顺铂减量25%|在治疗开始时，血液学毒性≥II度，应暂停用药。如果治疗推迟时间超过2周以上，应中止试验。|
|非血液学毒性（脱发除外）I度II度III度IV度|维持原剂量水平维持原剂量水平紫杉醇顺铂减量25%终止试验|在治疗开始时，非血液学毒性≥II度，应暂停用药。如果治疗推迟时间超过2周以上，应中止试验。|

若出现上表中未涉及的特殊情况，可由研究者决定如何调整剂量
3333....6666合并用药
试验中联合治疗组可以预防使用止呕药及紫杉醇给药前预防用药。如果出现II度以上中性粒细胞减少时，可给予粒细胞集落刺激因子（G-CSF)治疗；当出现II度以上（包括II度）发热、皮疹、呕吐等不良反应时，可给予对症等治疗。由于不良事件而给予的伴随用药，需要予以记录。E10A主要不良反应为发热，用药后记录。
3333....7777疗效评估
3333....7777....1111临床疗效评估
试验组分别评估目标病灶疗效和总体病灶疗效。
3333....7777....1111....1111主要疗效指标
目标肿瘤病灶有效缓解率：根据RECIST实体瘤近期客观疗效标准评价，所有患者的疗效分为CR、PR、SD和PD四个等级，本研究中以PR和CR作为有效缓解率计算。
疗效为PR或CR的病例数
有效缓解率=
完成治疗观察的病例数
CR或PR患者必须在4周后再次确认。在整个试验过程中必须用同一评估方法测量病灶的大小，以保持结果的可比性。
3333....7777....1111....2222次要疗效指标
1）总体病灶有效缓解率；
2）目标病灶疾病控制率（定义为SD，PR/CR总和）；
3）疾病无进展生存率（Progression-freesurvival，PFS，includes alldeaths）：以疾病
进展或死亡为生存终点。PFS定义为病人随机入组直到客观肿瘤进展或病人死亡；
4）疾病进展时间（Timetoprogression，TTP，deaths before progressioncensored）：从入组开始至第一次可证实的疾病进展的时间。TTP定义为病人随机入组直到客观肿瘤进展的时间；
5）机体的免疫反应变化（腺病毒IgG抗体检测）；
6）血清内皮抑素（选择性病人）治疗前后的变化。
3333....7777....1111....3333疗效评估时间
E10A单药组于2个周期治疗结束后（第57天）及后续随访中进行疗效评估。联合治疗组分别于第2和第4个治疗周期结束后（第41-43天和第99天）及后续随访中进行疗效评估。
血清免疫指标分别在第1、7、21、42、63、99天抽血检查。血清内皮抑素分别在第1、3、5、12、26、33、47、54、68、73、99天抽血检查。
3333....7777....2222安全性评估
安全性评价包括观察和记录所有的不良事件和严重不良事件，全身体格检查、体力状态评分、实验室检查、心电图等。
不良事件按照美国国立癌症研究所常见毒性分级标准（NCI-CTC）2.0版进行分级。
研究者有责任对不良事件采取相应的治疗措施，在CRF的相应表格中填写报告，并判断该不良事件和严重不良事件与试验药物中间的关系。
3333....7777....2222....1111不良事件定义
不良事件：病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。
不良反应：与试验药物“肯定有关、很可能有关、可能有关”的不良事件。
重要不良事件（Significant AdverseEvent）是指除严重不良事件外，导致停药或需要采用医学干预措施以缓解或阻止其进展的非预期医学事件。
严重不良事件：按照ICH-E6的定义。
3333....7777....2222....2222生命体征
各访视受试者的心率、呼吸、血压。
3333....7777....2222....3333实验室检查
化疗期间每周监测血常规；每个周期末监测肝肾功能、尿常规、心电图。
3333....8888数据质量保证
临床采用ClinStar数据库。数据核查包括计算机化的程序核查（EditCheck)，人工核查以及数据核查会议。所有数据为双份录入，即由两个录入员分别独立地录入到两个数据库中，再由数据管理软件对两个数据库文件进行对比。录入不同之处可以输出，由录入员对照原始的CRF对数据库进行修改。反复进行该过程，直至两个数据库完全相同，期间所有的校对结果都打印并保存。所有的CRF进行双份录入，双份录入后的差异报告存档。
实验室数据由各自实验室刻盘保存。
数据核查会议于2011年4月12日召开，由统计专家和试验相关人员参加，对数据进行审核及锁定。
3333....9999统计方法
3333....9999....1111数据集选择
采用全分析集（FAS）、符合方案集（PPS）和安全性数据集（SS）进行统计分析。
FAS集是本研究的主要有效性评价人群，PPS集是有效性的次要分析人群。安全性分析采用SS集。
3333....9999....1111....1111安全性数据集
单药治疗组：使用过至少一次试验药的病例。
联合化疗组A：所有随机化入组（或入组）、并使用过至少一次试验药的病例。
3333....9999....1111....2222全分析集
单药治疗组：未违反入选标准1，至少用过一次药物、并有至少一次的随访记录的受试者。
联合化疗组A：未违反入选标准1，所有随机化入组的病例，而且至少用过一次药物，并有至少一次的随访记录的受试者。
3333....9999....1111....3333符合方案集
在FAS人群中，所有符合试验方案（至少一次的疗效评价）、依从性好、试验期间未使用禁止用药物的受试者。本研究将对PP数据集进行有效性统计分析。由于PD或死亡提前退出的受试者将纳入PPS中。
对严重违背/偏离方案的情况，在数据审核时由研究者、统计师共同确定。
3333....9999....2222统计方法
3333....9999....2222....1111一般原则
统计分析将采用SAS9.13统计分析软件进行计算。单药治疗组与联合化疗B组进行统计学描述；联合化疗A组将进行组间比较。
计量数据采用均数、标准差、中位数、最大值、最小值描述
计数数据采用频数、百分比描述。
3333....9999....2222....2222显著性水平
所有统计推断的显著性水准α=0.05（双侧），计算95%CI。
3333....9999....2222....3333假设检验
单药治疗组和联合化疗B组，不做假设检验，仅计算主要疗效指标总缓解率及其95%CI。
联合化疗A组，主要疗效指标的假设检验为优效性：
试验组（E10A联合紫杉醇/顺铂化疗）与对照组（紫杉醇/顺铂单纯化疗）的客观缓解率差异的95％CI的下限值大于0，则认为E10A联合紫杉醇/顺铂化疗优于紫杉醇/顺铂单纯化疗。
3333....9999....2222....4444缺失值的估计
治疗后缺失“肿瘤评价”的病例，以“无法评价”参与主要疗效指标（客观缓解率）的分析；在进行PFS、TTP的计算时，采用寿命表法对于缺失的时间数据，用已知区间的中位数估计：（最后访视日期-治疗第1天日期）+理论随访间隔时间的一半。
3333....9999....3333研究人群
3333....9999....3333....1111病例分布
分中心、分治疗组，采用例数（百分比）描述受试者入组情况、完成情况。
完成病例的定义：
− 按照方案完成整个疗程
− 在用药期间，出现PD或死亡
− 发生严重毒性反应终止试验
− 研究者认为应结束治疗的情况
各数据集的病例分布情况；
脱落、剔除病例的病例：用药情况、提前退出试验的原因等。
3333....9999....3333....2222方案违背与偏离
汇总与描述严重违背/偏离方案的病例情况。
3333....9999....3333....3333人口学特征、疾病特点与病史
�年龄采用均数、标准差、最大值、最小值、中位数描述，计算：（知情同意书签署日期－出生日期）/365.25。
�身高、体重和体重指数：分性别描述
�性别：计算各组的性别构成比
�原发性头颈部恶性肿瘤病史：病程、肿瘤类型、肿瘤分期、临床分期
�治疗前体格检查：生命体征、身高体重、ECOG、
�全身各系统体格检查
3333....9999....3333....4444合并用药（入组前////入组后）
分类、分药物通用名汇总合并用药的使用情况，各药物的使用频率。
3333....9999....3333....5555依从性
完成病例的比例。
实际用药量
依从性＝ ×100％，依从性在80％～120％为依从性好，否则为差。
应该用药量
3333....9999....4444疗效分析
同时采用全分析集和符合方案数据集进行疗效分析，以FAS分析为主要分析，PPS分析结果作为次要分析。
3333....9999....4444....1111主要疗效指标
计算单药组、联合治疗组的有效缓解率及其95％的可信区间；
3333....9999....4444....2222次要疗效指标
− 目标病灶控制率，有效缓解率加上SD的比例。
− 总体有效缓解率，病人的总体肿瘤评估（不局限于目标肿瘤）。
− 血清IgG的治疗前后变化。
− 血清内皮抑素（选择性病人）治疗前后的变化。
采用kaplan-Meier法估计起效时间（TTR）、缓解持续时间（DOR）和无进展生存时间（PFS）在各时间点上的生存率，并绘制生存曲线图。
3333....9999....5555安全性分析
3333....9999....5555....1111研究期的暴露剂量
分周期描述受试者的暴露剂量、受试者完成治疗周期数。
3333....9999....5555....2222不良事件
不良事件将按CTC-V2.0的等级进行分级。
汇总不良事件、不良反应、重要不良事件、导致退出试验的不良事件、导致死亡的不良事件、严重不良事件等的发生率。若同一受试者发生多个不良事件，计算发生率时，记为1例；受试者多次发生同一AE时，在该AE发生率的计算中，记为1例。
不良事件/反应的严重程度：同一受试者发生多个AE，以最严重的AE参与分析；受试者多次发生同一AE时，以最严重的一次参与该AE的严重程度分析。
提供发生不良事件的病例清单。
3333....9999....5555....3333实验室检查指标
血常规、血生化指标：采用交叉分类表描述治疗前后正常、异常的变化情况。
方案中有CTC分级的指标，采用CTC分级，≥I级为异常；方案中无CTC分级的指标，与各研究中心的正常值范围比较，低于或高于正常值范围为异常。
尿常规：描述治疗前后正常、异常的变化情况
尿蛋白采用CTC分级，≥I级为异常；尿糖：阴性为正常，阳性为异常
尿红细胞、尿白细胞：根据各研究中心的正常范围判断正常与异常。
心电图：描述治疗前后正常、异常的变化情况
根据研究者判断的正常、异常。
CTC毒性分级的指标见6.3。
3333....9999....5555....4444生命体征
血压：描述血压升高或血压降低的情况，收缩压>140mmHg或舒张压>90mmHg为血压升高；舒张压<60mmHg为血压降低，血压升高与降低为血压异常
心率：心率>120次/分为心率过快，心率<60次/分为心率过缓，心率过快或过缓为异常。
体温：体温>37.0℃为异常。
3333....9999....5555....5555全身体格检查
描述治疗后相对于基线有异常变化的病例情况
3333....9999....6666其它分析
3333....9999....6666....1111亚组分析
对一线治疗、二线治疗、鼻咽癌、其他头颈部鳞癌病人分别进行疗效指标的亚组分析。
一线治疗指未接受过化疗方案的晚期头颈部恶性肿瘤患者（除外辅助治疗）。
二线治疗指至少接受过一次化疗方案的晚期头颈部恶性肿瘤患者。
4444....试验管理
申办方为广州达博生物制品有限公司，委托的合同研究机构为泰格医药科技有限公司。国内共有10家中心参与研究，中山大学肿瘤防治中心的姜文奇教授为本研究的主要研究者。申办者和研究者均应采用SOP执行临床试验的QC和QA系统。试验相关原始记录分别保存在每个研究中心至少5年，试验期间各中心试验药品由专人管理，严格按照已有的SOP，并符合相应的药品管理办法。
研究期间泰格医药科技有限公司负责研究的监查工作、数据管理和统计学分析，对所用观察结果和发现都应加以核实，以保证数据的可靠性，确保整个研究遵循临床研究的GCP指导原则。
数据管理由泰格医药统计部单独完成。于2011年4月12日由统计专家、泰格项目相关人员在对数据库进行审核及锁定，由泰格统计部门进行统计分析并负责给主要研究者出具统计分析报告，并由主要研究者出具终版研究总结报告。
5555....结果
5555....1111受试者的描述
本项试验是探索内皮抑素腺病毒注射液（E10A）单药治疗或联合紫杉醇、顺铂化疗对局部晚期头颈部恶性肿瘤的有效性和安全性的II期临床试验。试验开始于2008年3月4日，截止于2011年6月3日，共历时39个月，共有11家中心参与研究。EEEE11110000AAAA单药组共入组15例病人，其中9例（60.00%）完成了试验，见表1。联合治疗组的EEEE11110000AAAA联合化疗组（试验组）共入组70例病人，其中60例（85.71%）完成了试验；单纯化疗组（对照组）共入组70例病人，其中62例（88.57%）完成了试验，见表2。
表1111病例分布情况（单药组）
病例例数(%)
入组病例 15
完成研究病例数 9(60.00%)
未完成研究病例数 6(40.00%)
未完成原因
失访 2(33.33%)
患者拒绝继续进行治疗 0(0.00%)
不良事件 2(33.33%)
违反研究方案 0(0.00%)
其他 2(33.33%)
来源:单药组统计表格7.1.1
表2222病例分布情况（联合治疗组）
病例例数(%)
单药＋化疗 单纯化疗
入组病例 70 70
完成研究病例数 60(85.71%) 62(88.57%)
未完成研究病例数 10(14.29%) 8(11.43%)
未完成原因
失访 1(10.00%) 2(25.00%)
患者拒绝继续进行治疗 6(60.00%) 2(25.00%)
不良事件 1(10.00%) 1(12.50%)
违反研究方案 1(10.00%) 2(25.00%)
其他 1(10.00%) 1(12.50%)
来源：联合治疗组统计表格8.1.1
5555....2222试验方案的偏离
EEEE11110000AAAA单药组无方案偏离。见单药组统计表格7.6.4。
联合治疗组共有4例出现方案偏离，分别为：
03C085，入试验组，实际使用对照组方案，剔除PPS集。
07C111，入对照组，原发病灶为纤维肉瘤，不属于头颈部鳞癌或鼻咽癌，不符合入选标准，剔除FAS集和PPS集。
07C133，入试验组，原发病灶为腮腺癌，不属于头颈部鳞癌或鼻咽癌，不符合入选标准，剔除FAS集和PPS集。
07C141，入对照组，原发病灶为右锁骨转移性腺癌，不属于头颈部鳞癌或鼻咽癌，不符合入选标准，剔除FAS集和PPS集。
见联合治疗组统计表格8.6.4、8.6.3。
5555....3333统计分析集
EEEE11110000AAAA单药组入组的15例病人均使用了试验药物并至少有一次随访记录，进入安全性数据集（SS）和全分析集（FAS），6例（40.0%）因失访、不良事件等而未进入符合方案集（PPS集），见表3、表5。
联合治疗组的试验组入组的70例病人中有69例（98.57%）使用了试验药物，进入SS，03C085号患者在实际治疗中未使用试验药物（实际使用了对照药物），因此不纳入该组SS分析；入组的病人中有69例（98.57%）病人进入FAS分析，07C133号因原发病灶为腮腺癌，不符合入选标准，剔除FAS集。FAS人群中有59例（84.29%）进入PPS集，11例（15.71%）未进入PPS患者中，除上述违反方案2例（2.86%）外，拒绝治疗7例（10.00%），失访和其它原因各1例（1.43%）。对照组入组70例病人中，有69人接受了对照药物，02C022号未接受治疗。但因试验组03C085号患者实际接受的是对照药物，因此共有70例病人进入SS分析；有67例（95.71%）进入FAS，07C111因原发病灶为纤维肉瘤、07C141因原发病灶为右锁骨转移性腺癌，不符合入选标准，剔除FAS集。FAS人群中有62例（88.57%）被纳入PPS集，见表4、表6。
表3333统计分析数据集（单药组）
病例例数(%)
单药组
入选病例 15
安全性数据集 15(100.00%)
剔除出安全性数据集的病例数 0(0.00%)
全分析数据集 15(100.00%)
剔除出全分析数据集的病例数 0(0.00%)
符合方案数据集 9(60.00%)
剔除出符合方案数据集的病例数 6(40.00%)
剔除原因
失访 2(13.33%)
不良事件 2(13.33%)
其他 2(13.33%)
来源:单药组统计表格7.1.2。
表4444统计分析数据集（联合治疗组）
病例例数(%)
单药＋化疗 单纯化疗
入选病例 70 70
安全性数据集 69(98.57%) 70(100.00%)
剔除出安全性数据集的病例数 0(0.00%) 1(1.43%)
剔除原因
未用药 0(0.00%) 1(1.43%)
全分析数据集 69(98.57%) 67(95.71%)
剔除出全分析数据集的病例数 1(1.43%) 3(4.29%)
剔除原因
违反试验方案 1(1.43%) 2(2.86%)
未用药 0(0.00%) 1(1.43%)
符合方案数据集 59(84.29%) 62(88.57%)
剔除出符合方案数据集的病例数 11(15.71%) 8(11.43%)
剔除原因
不良事件 0(0.00%) 1(1.43%)
患者拒绝继续进行治疗 7(10.00%) 2(2.86%)
失访 1(1.43%) 2(2.86%)
违反试验方案 2(2.86%) 2(2.86%)
未用药 0(0.00%) 1(1.43%)
其他 1(1.43%) 0(0.00%)
注释：受试者03C085随机组为单药＋化疗，但是实际使用药物为单纯化疗。
来源：联合治疗组统计表格8.1.2
表5555剔除病例情况（单药组）
病例号 用药开始时间 最后联系时间完成疗程数 剔除原因 剔除数据集
03S031 09NOV2009 12DEC2009 不良事件 PPS
04S001 09APR2008 01MAY2008 失访 PPS
04S003 28MAY2009 17JUN2009 失访 PPS
04S004 21OCT2009 其他 PPS
04S403 06MAR2010 17MAY2010 其他 PPS
11S002 07JUN2010 10JUN2010 K 不良事件 PPS
来源:单药组统计表格7.6.3.。
表6666剔除病例情况（联合治疗组）
病例号 组别 用药开始时间 最后联系时间完成疗程数剔除原因 剔除数据集
01C058 单纯化疗 09JAN2009 30SEP2009 1 不良事件 PPS
患者拒绝继续进
01C060 单药+化疗 11FEB2009 11MAR2009 1 PPS
行治疗
02C022 单纯化疗 03NOV2008 0 其他 SS/FAS/PPS
患者拒绝继续进
03C077 单药+化疗 18AUG2008 23NOV2008 2 PPS
行治疗
03C085 单药+化疗 01SEP2009 13OCT2009 2 违反试验方案 PPS
患者拒绝继续进
03C092 单药+化疗 17MAR2010 15MAY2010 2 PPS
行治疗
04C002 0 其他 SS/FAS/PPS
患者拒绝继续进
04C003 单纯化疗 22MAY2008 04JUN2008 1 PPS
行治疗
04C005 单纯化疗 12SEP2008 12OCT2008 2 失访 PPS
04C007 单药+化疗 28AUG2009 16SEP2009 1 其他 PPS
患者拒绝继续进
04C130 单药+化疗 03AUG2010 26AUG2010 1 PPS
行治疗
患者拒绝继续进
07C018 单药+化疗 03JUN2009 10JUN2009 1 PPS
行治疗
07C109 单药+化疗 26NOV2008 03DEC2008 1 失访 PPS
07C111 单纯化疗 22OCT2009 20JAN2010 1 违反试验方案 FAS/PPS
07C133 单药+化疗 05FEB2009 30MAR2009 2 违反试验方案 FAS/PPS
患者拒绝继续进
07C137 单纯化疗 23FEB2009 01MAR2009 1 PPS
行治疗
07C141 单纯化疗 22SEP2009 07NOV2009 3 违反试验方案 FAS/PPS
患者拒绝继续进
07C142 单药+化疗 09SEP2009 28SEP2009 1 PPS
行治疗
患者拒绝继续进
07C144 单药+化疗 24NOV2009 26DEC2009 1 PPS
行治疗
11C120 单纯化疗 15MAY2010 11JUN2010 1 失访 PPS
来源：联合治疗组统计表格8.6.3
5555....4444疗效评估
5555....4444....1111疗效分析集
疗效分析以FAS人群为主，PPS人群作为支持性分析。FAS/PPS人群分布见5.3章节和表1.5、1.6。
5555....4444....2222人口学资料及基线体格检查
5555....4444....2222....1111受试者人口学资料
EEEE11110000AAAA单药组FAS人群中，男性9例（60.00%），女性6例（40.00%）。受试者年龄范围46.3~80.3岁，中位年龄58.6岁，见表7。
联合治疗组的FAS人群中，试验组的男性55例（79.71%），女性14例（20.29%），年龄范围20.7~70.0岁，中位年龄53.2岁。对照组的男性53例（79.10%），女性14例（20.90%），年龄范围21.8~74.4岁，中位年龄51.1岁，见表8。
表7777受试者的人口学资料（单药组）
数据集
全分析人群 符合方案集
指标
(N=15) (N=9)
年龄(岁) N(Nmiss) 15(0) 9(0)
Mean(S.D) 61.58(9.737) 64.97(8.571)
Median 58.60 63.90
Min~Max 46.3-80.3 52.5-80.3
性别 女 6(40.00%) 3(33.33%)
男 9(60.00%) 6(66.67%)
来源:单药组统计表格7.2.1。
表8888受试者的人口学资料（联合治疗组____FFFFAAAASSSS集）
组别
指标 单药＋化疗(N=69) 单纯化疗(N=67)
年龄(岁) N(Nmiss) 69(0) 67(0)
Mean(S.D) 51.20(12.064) 51.11(11.887)
Median 53.15 51.10
Min~Max 20.7-70.0 21.8-74.4
性别 女 14(20.29%) 14(20.90%)
男 55(79.71%) 53(79.10%)
来源:联合治疗组统计表格8.2.1。
5555....4444....2222....2222受试者基线生命体征和体格检查
EEEE11110000AAAA单药组FAS人群中，基线期受试者腋下体温范围为36.0°C~36.7℃；ECOG评分：0分1例（6.67%）、1分11例(73.33%)、2分3例(20.00%)；APTT的范围为
19.5s~40.7s，中位时间27.9s。详见联合治疗组统计表格7.2.4、7.2.5、7.2.6、7.2.7。
联合治疗组FAS人群中，基线期试验组受试者腋下体温范围为36.0°C~37.4℃；
ECOG评分0分24例（34.78%）、1分43例(62.32%)、2分2例(2.90%)；APTT的范围为12.6s~41.6s，中位时间28.5s。对照组受试者腋下体温范围为36.0°C~38.4°C；ECOG评分0分18例（26.87%）、1分47例(70.15%)、2分2例(2.99%)；APTT的范围为
18.2s~50.7s，中位时间29.3s。详见联合治疗组统计表格8.2.4、8.2.5、8.2.6、8.2.7。
基线期受试者脉搏、呼吸、血压、体重指数、全身体格检查等均在临床可允许范围内波动。
5555....4444....3333原发性头颈部恶性肿瘤病史
EEEE11110000AAAA单药组FAS人群中，原发肿瘤为鼻咽癌的有9例（60.00%），其他头颈部肿瘤6例（40.00%），见表9。
联合治疗组FAS人群中，试验组原发肿瘤为鼻咽癌的有23例（33.33%），其它头颈部鳞癌（鼻咽癌除外）46例（66.67%）；对照组原发肿瘤为鼻咽癌和其它头颈部鳞癌（鼻咽癌除外）的分别为21例（31.34%）、46例（68.66%），详见表10。
表9999原发性头颈部恶性肿瘤病史（单药组）
数据集
全分析人群 符合方案集
(N=15) (N=9)
肿瘤类型 鼻咽癌 9(60.00%) 6(66.67%)
其它头颈部肿瘤
6(40.00%) 3(33.33%)
(鼻咽癌除外)
来源：单药组统计表格7.2.2
表11110000原发性头颈部恶性肿瘤病史（联合治疗组____FFFFAAAASSSS集）
组别
肿瘤类型
单药＋化疗(N=69) 单纯化疗(N=67)
鼻咽癌 23(33.33%) 21(31.34%)
头颈部鳞癌(鼻咽癌除外) 46(66.67%) 46(68.66%)
来源：联合治疗组统计表格8.2.2
5555....4444....4444治疗过程中新增合并用药
本次试验，EEEE11110000AAAA单药组FAS人群中，7例（46.67%）有新增合并用药，未发现合并用其它化疗药。详见单药组统计表格7.5.2。
联合治疗组FAS人群中，试验组有60例（86.96%），对照组有61例（87.14%）新增合并用药，涉及全身多个系统，但未发现有合并用其它化疗药。详见联合治疗组统计表格8.5.2。
5555....4444....5555主要疗效指标
本研究对E10A治疗晚期头颈部肿瘤的有效缓解率包括完全缓解（CR）和部分缓解（PR），疾病控制率为有效缓解率加上SD的比例。在FAS集和PPS集进行评估，以FAS为主。
5555....4444....5555....1111目标病灶的有效缓解率和控制率（总体）
FAS人群中，EEEE11110000AAAA单药组治疗结束时，目标病灶PR1例（6.67%，1/15）、SD5例（33.33%，5/15），目标病灶的有效缓解率为6.67%（1/15），其95%CI：0.002-0.319，目标病灶控制率为40.00%（6/15），其95%CI：0.163-0.677，见表11。
联合治疗组：
试验组69例FAS人群中，目标病灶 CR3例（4.35%，3/69）、PR22例（31.88%，22/69）、SD27例（39.13%，28/69），目标病灶的有效缓解率为36.23%（25/69），其95%CI：0.250-0.487，目标病灶控制率为75.36%（52/69），其95%CI：0.635-0.849；
对照组67例FAS人群中，目标病灶 CR1例（1.49%，1/67）、PR18例（26.87%，18/67）、SD29例（43.28%，29/67），目标病灶的有效缓解率为28.36%（19/67），其95%CI：0.180-0.407，目标病灶控制率为71.64%（48/67），其95%CI：0.593-0.820。
两组目标病灶的有效缓解率差异7.9%，试验组略优于对照组，但组间差异的95%CI的下限为-0.078<0，优效性不成立。见表12。
PPS结果与FAS集一致，试验组目标病灶缓解率42.37%，对照组30.65%。
SS集灵敏度分析，试验组目标病灶缓解率为35.71%，目标病灶控制率为75.71%。对
照组目标病灶缓解率为27.54%，目标病灶控制率为69.57%。两组目标病灶的有效缓解率
差异8.2%，但组间差异的95%CI的下限为-0.072<0，优效性不成立。与FAS集结果一致。
表11111111目标病灶的最佳疗效评估（单药组）
缓解率 疾病控制率数据集 总例数 CR PR SD PD
（95%CI） （95%CI）6.67% 40.00% FAS 15 0(0.00%) 1(6.67%) 5(33.33%) 3(20.00%)
(0.002-0.319) (0.163-0.677)11.11% 66.67% PPS 9 0(0.00%) 1(11.11%) 5(55.56%) 3(33.33%)
(0.002-0.319) (0.163-0.677)来源：单药组统计表格7.3.1.1
表11112222目标病灶的最佳疗效评估（联合治疗组）
数据集 疗效评估 单药＋化疗 单纯化疗
FAS 总例数 69 67
CR 3(4.35%) 1(1.49%)
PR 22(31.88%) 18(26.87%)
SD 27(39.13%) 29(43.28%)
PD 6(8.70%) 11(16.42%)
缓解率(95%CI) 36.23%(0.250-0.487) 28.36%(0.180-0.407)
疾病控制率(95%CI) 75.36%(0.635-0.849) 71.64%(0.593-0.820)
组间差异(95%CI) 0.079(-0.078-0.235)
PPS 总例数 59 62
CR 3(5.08%) 1(1.61%)
PR 22(37.29%) 18(29.03%)
SD 26(44.07%) 29(46.77%)
PD 6(10.17%) 11(17.74%)
缓解率(95%CI) 42.37%(0.296-0.559) 30.65%(0.196-0.437)
疾病控制率(95%CI) 86.44%(0.750-0.940) 77.42%(0.650-0.871)
组间差异(95%CI) 0.117(-0.053-0.288)
SS集 总例数 70 69
CR 3(4.29%) 1(1.45%)
PR 22(31.43%) 18(26.09%)
SD 28(40.00%) 29(42.03%)
PD 6(8.57%) 12(17.39%)
缓解率(95%CI) 35.71%(0.246-0.481) 27.54%(0.175-0.396)
疾病控制率(95%CI) 75.71%(0.640-0.852) 69.57%(0.573-0.801)
组间差异(95%CI) 0.082(-0.072-0.236)
来源：联合治疗组统计表格8.3.1.1
5555....4444....5555....2222联合治疗组主要疗效亚组分析
一线治疗亚组分析：
联合治疗组FAS人群中，试验组中一线治疗病人共有25例，治疗结束时，目标病灶PR9例（36.00%，9/25）、SD12例（48.00%，12/25），目标病灶的有效缓解率为
36.00%（9/25），其95%CI：0.180-0.575，目标病灶控制率为84.00%（21/25），其95%CI：0.639-0.955；对照组中一线治疗病人共有17例，治疗结束时，目标病灶CR 1例（5.88%，1/17）、PR6例（35.29%，6/17）、SD8例（47.06%，8/17），目标病灶的有效缓解率为41.18%（7/17），其95%CI：0.184-0.671，目标病灶控制率为88.24%（15/17），其95%CI：0.636-0.985。两组目标病灶的有效缓解率差异为-5.2%，但无统计学意义。见表13。
PPS结果与FAS集一致。
SS集灵敏度分析，试验组目标病灶缓解率为36.00%，目标病灶控制率为84.00%。对照组目标病灶缓解率为38.89%，目标病灶控制率为83.33%。两组目标病灶的有效缓解率差异为-2.9%，但无统计学意义，与FAS集结果一致。
表11113333目标病灶的最佳疗效评估____一线治疗（联合治疗组）
数据集 疗效评估 单药＋化疗 单纯化疗
FAS 总例数 25 17
CR 0(0.00%) 1(5.88%)
PR 9(36.00%) 6(35.29%)
SD 12(48.00%) 8(47.06%)
PD 2(8.00%) 0(0.00%)
缓解率(95%CI)36.00%(0.180-0.575)41.18%(0.184-0.671)
疾病控制率(95%CI)84.00%(0.639-0.955)88.24%(0.636-0.985)
组间差异(95%CI) -0.052(-0.352-0.248)
PPS 总例数 23 16
CR 0(0.00%) 1(6.25%)
PR 9(39.13%) 6(37.50%)
SD 11(47.83%) 8(50.00%)
PD 2(8.70%) 0(0.00%)
缓解率(95%CI)39.13%(0.197-0.615)43.75%(0.198-0.701)
疾病控制率(95%CI)86.96%(0.664-0.972)93.75%(0.698-0.998)
组间差异(95%CI) -0.046(-0.361-0.268)
SS 总例数 25 18
CR 0(0.00%) 1(5.56%)
PR 9(36.00%) 6(33.33%)
SD 12(48.00%) 8(44.44%)
PD 2(8.00%) 0(0.00%)
缓解率(95%CI)36.00%(0.180-0.575)38.89%(0.173-0.643)
疾病控制率(95%CI)84.00%(0.639-0.955)83.33%(0.586-0.964)
组间差异(95%CI) -0.029(-0.322-0.265)
来源：联合治疗组统计表格8.3.1.1a
二线治疗亚组分析：
FAS人群中，联合治疗组的试验组中二线治疗病人共有44例，治疗结束时，CR3例（6.82%，3/44）、PR13例（29.55%，13/44）、SD15例（34.09%，15/44），目标病灶的有效缓解率为36.36%（16/44），其95%CI：0.224-0.522，目标病灶控制率为70.45%（31/44），其95%CI：0.548-0.832；对照组中二线治疗病人共有50例，治疗结束时，PR12例（24.0%，12/50）、SD21例（42.00%，21/50），目标病灶的有效缓解率为
24.00%（12/50），其95%CI：0.131-0.382，目标病灶控制率为66.00%（33/50），其95%CI：0.512-0.788。两组目标病灶的有效缓解率差异12.4%，试验组好于对照组，但组间差异的95%CI的下限为-0.061<0，优效性不成立。见表14。
PPS结果与FAS集一致。
SS集灵敏度分析，试验组目标病灶缓解率为35.56%，目标病灶控制率为71.11%。对照组目标病灶缓解率为23.53%，目标病灶控制率为64.71%。两组目标病灶的有效缓解率差异为12.0%，试验组好于对照组，但组间差异的95%CI的下限为-0.062<0，优效性不成立。与FAS集结果一致。
表11114444目标病灶的最佳疗效评估____二线治疗（联合治疗组）
数据集 疗效评估 单药＋化疗 单纯化疗
FAS 总例数 44 50
CR 3(6.82%) 0(0.00%)
PR 13(29.55%) 12(24.00%)
SD 15(34.09%) 21(42.00%)
PD 4(9.09%) 11(22.00%)
缓解率(95%CI) 36.36%(0.224-0.522) 24.00%(0.131-0.382)
疾病控制率(95%CI) 70.45%(0.548-0.832) 66.00%(0.512-0.788)
组间差异(95%CI) 0.124(-0.061-0.309)
PPS 总例数 36 46
CR 3(8.33%) 0(0.00%)
PR 13(36.11%) 12(26.09%)
SD 15(41.67%) 21(45.65%)
PD 4(11.11%) 11(23.91%)
缓解率(95%CI) 44.44%(0.279-0.619) 26.09%(0.143-0.411)
疾病控制率(95%CI) 86.11%(0.705-0.953) 71.74%(0.565-0.840)
组间差异(95%CI) 0.184(-0.022-0.390)
SS 总例数 45 51
CR 3(6.67%) 0(0.00%)
PR 13(28.89%) 12(23.53%)
SD 16(35.56%) 21(41.18%)
PD 4(8.89%) 12(23.53%)
缓解率(95%CI) 35.56%(0.219-0.512) 23.53%(0.128-0.375)
疾病控制率(95%CI) 71.11%(0.557-0.836) 64.71%(0.501-0.776)
组间差异(95%CI) 0.120(-0.062-0.302)
来源：联合治疗组统计表格8.3.1.1b
鼻咽癌亚组分析：
FAS人群中，试验组共入组23例鼻咽癌患者，治疗结束时，目标病灶CR1例
（4.35%，1/23）、PR5例（21.74%，5/23）、SD8例（34.78%，8/23），目标病灶的有效缓解率为26.09%（6/23），其95%CI：0.102-0.484，目标病灶控制率为60.87%
（14/23），其95%CI：0.385-0.803；对照组共入组21例鼻咽癌患者，治疗结束时，目标病灶CR1例（4.76%，1/21）、PR7例（33.33%，7/21）、SD12例（57.14%，12/21），目标病灶的有效缓解率为38.10%（8/21），其95%CI：0.181-0.616，目标病灶控制率为95.24%（20/21），其95%CI：0.762-0.999。试验组与对照组目标病灶的有效缓解率差异为-12.0%。见表15。
PPS结果与FAS集一致。
SS集灵敏度分析，试验组目标病灶缓解率为26.09%，目标病灶控制率为60.87%。对照组目标病灶缓解率为38.10%，目标病灶控制率为95.24%。两组目标病灶的有效缓解率差异为-12.0%，与FAS集结果一致。
表11115555目标病灶的最佳疗效评估____鼻咽癌（联合治疗组）
数据集 疗效评估 单药＋化疗 单纯化疗
FAS 总例数 23 21
CR 1(4.35%) 1(4.76%)
PR 5(21.74%) 7(33.33%)
SD 8(34.78%) 12(57.14%)
PD 4(17.39%) 0(0.00%)
缓解率(95%CI) 26.09%(0.102-0.484) 38.10%(0.181-0.616)
疾病控制率(95%CI) 60.87%(0.385-0.803) 95.24%(0.762-0.999)
组间差异(95%CI) -0.120(-0.395-0.154)
PPS 总例数 18 20
CR 1(5.56%) 1(5.00%)
PR 5(27.78%) 7(35.00%)
SD 7(38.89%) 12(60.00%)
PD 4(22.22%) 0(0.00%)
缓解率(95%CI) 33.33%(0.133-0.590) 40.00%(0.191-0.639)
疾病控制率(95%CI) 72.22%(0.465-0.903) 100.0%(0.832-1.000)
组间差异(95%CI) -0.067(-0.372-0.239)
SS 总例数 23 21
CR 1(4.35%) 1(4.76%)
PR 5(21.74%) 7(33.33%)
SD 8(34.78%) 12(57.14%)
PD 4(17.39%) 0(0.00%)
缓解率(95%CI) 26.09%(0.102-0.484) 38.10%(0.181-0.616)
疾病控制率(95%CI) 60.87%(0.385-0.803) 95.24%(0.762-0.999)
组间差异(95%CI) -0.120(-0.395-0.154)
来源：联合治疗组统计表格8.3.1.1c
其他头颈部鳞癌亚组分析：
FAS人群中，试验组共入组46例除鼻咽癌外的其他头颈部鳞癌患者，治疗结束时，目标病灶CR2例（4.35%，2/46）、PR17例（36.96%，17/46）、SD19例（41.30%，19/46），目标病灶的有效缓解率为41.30%（19/46），其95%CI：0.270-0.568，目标病灶控制率为82.61%（38/46），其95%CI：0.686-0.922；对照组共入组46例除鼻咽癌外的其他头颈部鳞癌患者，治疗结束时，目标病灶PR11例（23.91%，11/46）、SD17例（36.96%，17/46），目标病灶的有效缓解率为23.91%（11/46），其95%CI：0.126-
0.388，目标病灶控制率为60.87%（28/46），其95%CI：0.454-0.749。
两组目标病灶的有效缓解率差异17.4%，试验组好于对照组，但组间差异的95%CI的下限为-0.014<0，优效性不成立。见表16。
PPS结果与FAS集一致。
SS集灵敏度分析，试验组目标病灶缓解率为40.43%，目标病灶控制率为82.98%。对照组目标病灶缓解率为22.92%，目标病灶控制率为58.33%。两组目标病灶的有效缓解率差异为17.5%，试验组好于对照组，但组间差异的95%CI的下限为-0.009<0，优效性不成立。与FAS集结果一致。
表11116666目标病灶的最佳疗效评估____其他头颈部肿瘤（联合治疗组）
数据集 疗效评估 单药＋化疗 单纯化疗
FAS 总例数 46 46
CR 2(4.35%) 0(0.00%)
PR 17(36.96%) 11(23.91%)
SD 19(41.30%) 17(36.96%)
PD 2(4.35%) 11(23.91%)
缓解率(95%CI) 41.30%(0.270-0.568) 23.91%(0.126-0.388)
疾病控制率(95%CI) 82.61%(0.686-0.922) 60.87%(0.454-0.749)
组间差异(95%CI) 0.174(-0.014-0.362)
PPS 总例数 41 42
CR 2(4.88%) 0(0.00%)
PR 17(41.46%) 11(26.19%)
SD 19(46.34%) 17(40.48%)
PD 2(4.88%) 11(26.19%)
缓解率(95%CI) 46.34%(0.307-0.626) 26.19%(0.139-0.420)
疾病控制率(95%CI) 92.68%(0.801-0.985) 66.67%(0.505-0.804)
组间差异(95%CI) 0.202(-0.001-0.404)
SS 总例数 47 48
CR 2(4.26%) 0(0.00%)
PR 17(36.17%) 11(22.92%)
SD 20(42.55%) 17(35.42%)
PD 2(4.26%) 12(25.00%)
缓解率(95%CI) 40.43%(0.264-0.557) 22.92%(0.120-0.373)
疾病控制率(95%CI) 82.98%(0.692-0.924) 58.33%(0.432-0.724)
组间差异(95%CI) 0.175(-0.009-0.359)
来源：联合治疗组统计表格8.3.1.1d
5555....4444....6666次要疗效指标
5555....4444....6666....1111整体疾病的控制情况（总体）
FAS人群中，EEEE11110000AAAA单药组治疗结束时，整体疾病PR1例（6.67%，1/15）、SD5例（33.33%，5/15），整体疾病的有效缓解率为6.67%（1/15），其95%CI：0.002-0.319，整体疾病控制率为40.00%（6/15），其95%CI：0.163-0.677，见表17。
联合治疗组：
试验组69例FAS人群中，整体疾病 CR1例（1.45%，1/69）、PR21例（30.43%，21/69）、SD26例（37.68%，26/69），整体疾病的有效缓解率为31.88%（22/69），其95%CI：0.212-0.442，整体疾病控制率为69.57%（48/69），其95%CI：0.573-0.801；
对照组67例FAS人群中，整体疾病PR17例（25.37%，17/67）、SD22例
（32.84%，22/67），整体疾病的有效缓解率为25.37%（17/67），其95%CI：
0.155~0.375，整体疾病控制率为58.21%（39/67），其95%CI：0.455-0.702。
试验组的有效缓解率好于对照组，组间差异6.5%，95%CI检验优效性不成立。见表18。
PPS结果与FAS集呈一致趋势。
表11117777整体疾病最佳疗效评估（单药组）
缓解率 疾病控制率数据集总例数 CR PR SD PD
（95%CI） （95%CI）6.67% 40.00%
FAS 15 0(0.00%) 1(6.67%) 5(33.33%) 3(20.00%)
(0.002-0.319) (0.163-0.677)11.11% 66.67%
PPS 9 0(0.00%) 1(11.11%) 5(55.56%) 3(33.33%)
(0.002-0.319) (0.163-0.677)来源：单药组统计表格7.3.1.2
表11118888整体疾病最佳疗效评估（联合治疗组）
数据集 疗效评估 单药＋化疗 单纯化疗
FAS 总例数 69 67
CR 1(1.45%) 0(0.00%)
PR 21(30.43%) 17(25.37%)
SD 26(37.68%) 22(32.84%)
PD 10(14.49%) 20(29.85%)
缓解率(95%CI) 31.88%(0.212-0.442) 25.37%(0.155-0.375)
疾病控制率(95%CI) 69.57%(0.573-0.801) 58.21%(0.455-0.702)
组间差异(95%CI) 0.065(-0.086-0.217)
PPS 总例数 59 62
CR 1(1.69%) 0(0.00%)
PR 21(35.59%) 17(27.42%)
SD 25(42.37%) 22(35.48%)
PD 10(16.95%) 20(32.26%)
缓解率(95%CI) 37.29%(0.250-0.509) 27.42%(0.169-0.402)
疾病控制率(95%CI) 79.66%(0.672-0.890) 62.90%(0.497-0.748)
组间差异(95%CI) 0.099(-0.067-0.265)
来源：联合治疗组统计表格8.3.1.2
5555....4444....6666....2222联合治疗组次要疗效亚组分析
一线治疗亚组分析（整体有效缓解率）：
FAS人群中，试验组中有25例一线治疗病人，治疗结束时，整体疾病PR9例
（36.00%，9/25）、SD11例（44.00%，11/25），整体疾病的有效缓解率为36.00%
（9/25），其95%CI：0.180-0.575，整体疾病控制率为80.00%（18/25），其95%CI：0.593-0.932；对照组中有17例一线治疗病人，治疗结束时，整体疾病PR7例
（41.18%，7/17）、SD7例（41.18%，7/17），整体疾病的有效缓解率为41.18%
（7/17），其95%CI：0.184-0.671，整体疾病控制率为82.35%（14/17），其95%CI：0.566-0.962。两组整体疾病的有效缓解率组间差异为-5.2%，但无统计学意义。见表19。
PPS结果与FAS集一致。
表11119999整体疾病最佳疗效评估____一线治疗（联合治疗组）
数据集 疗效评估 单药＋化疗 单纯化疗
FAS 总例数 25 17
CR 0(0.00%) 0(0.00%)
PR 9(36.00%) 7(41.18%)
SD 11(44.00%) 7(41.18%)
PD 3(12.00%) 1(5.88%)
缓解率(95%CI) 36.00%(0.180-0.575) 41.18%(0.184-0.671)
疾病控制率(95%CI) 80.00%(0.593-0.932) 82.35%(0.566-0.962)
组间差异(95%CI) -0.052(-0.352-0.248)
PPS 总例数 23 16
CR 0(0.00%) 0(0.00%)
PR 9(39.13%) 7(43.75%)
SD 10(43.48%) 7(43.75%)
PD 3(13.04%) 1(6.25%)
缓解率(95%CI) 39.13%(0.197-0.615) 43.75%(0.198-0.701)
疾病控制率(95%CI) 82.61%(0.612-0.950) 87.50%(0.617-0.984)
组间差异(95%CI) -0.046(-0.361-0.268)
来源：联合治疗组统计表格8.3.1.2a
二线治疗亚组分析（整体有效缓解率）：
FAS人群中，联合治疗组的试验组中有44例二线治疗病人，治疗结束时，整体疾病CR1例（2.27%，1/44）、PR12例（27.27%，12/44）、SD15例（34.09%，15/44），整体疾病的有效缓解率为29.55%（13/44），其95%CI：0.168-0.452，整体疾病控制率为63.64%（28/44），其95%CI：0.478-0.776；对照组中有50例二线治疗病人，治疗结束时，整体疾病PR10例（20.00%，10/50）、SD15例（30.00%，15/50），整体疾病的有效缓解率为20.00%（10/50），其95%CI：0.100-0.337，整体疾病控制率为50.00%
（25/50），其95%CI：0.355-0.645。试验组好于对照组，有效缓解率差异为9.5%，但95%CI的优效性检验不成立。见表20。
PPS结果与FAS集一致。
表22220000整体疾病最佳疗效评估____二线治疗（联合治疗组）
数据集 疗效评估 单药＋化疗 单纯化疗
FAS 总例数 44 50
CR 1(2.27%) 0(0.00%)
PR 12(27.27%) 10(20.00%)
SD 15(34.09%) 15(30.00%)
PD 7(15.91%) 19(38.00%)
缓解率(95%CI) 29.55%(0.168-0.452) 20.00%(0.100-0.337)
疾病控制率(95%CI) 63.64%(0.478-0.776) 50.00%(0.355-0.645)
组间差异(95%CI) 0.095(-0.079-0.270)
PPS 总例数 36 46
CR 1(2.78%) 0(0.00%)
PR 12(33.33%) 10(21.74%)
SD 15(41.67%) 15(32.61%)
PD 7(19.44%) 19(41.30%)
缓解率(95%CI) 36.11%(0.208-0.538) 21.74%(0.109-0.364)
疾病控制率(95%CI) 77.78%(0.608-0.899) 54.35%(0.390-0.691)
组间差异(95%CI) 0.144(-0.053-0.341)
来源：联合治疗组统计表格8.3.1.2b
鼻咽癌亚组分析（整体有效缓解率）：
FAS人群中，试验组共入组23例鼻咽癌患者，治疗结束时，整体疾病PR6例
（26.09%，6/23）、SD6例（26.09%，6/23），整体疾病的有效缓解率为26.09%
（6/23），其95%CI：0.102-0.484，整体疾病控制率为52.17%（12/23），其95%CI：0.306-0.732；对照组共入组21例鼻咽癌患者，治疗结束时，整体疾病PR6例（28.57%，6/21）、SD9例（42.86%，9/21），整体疾病的有效缓解率为28.57%（6/21），其95%CI：0.113-0.522，整体疾病控制率为71.43%（15/21），其95%CI：0.478-0.887。两组整体疾病的有效缓解率差异为-2.5%。见表15。
PPS结果与FAS集一致。
表22221111整体疾病最佳疗效评估____鼻咽癌（联合治疗组）
数据集 疗效评估 单药＋化疗 单纯化疗
FAS 总例数 23 21
CR 0(0.00%) 0(0.00%)
PR 6(26.09%) 6(28.57%)
SD 6(26.09%) 9(42.86%)
PD 6(26.09%) 5(23.81%)
缓解率(95%CI) 26.09%(0.102-0.484) 28.57%(0.113-0.522)
疾病控制率(95%CI) 52.17%(0.306-0.732) 71.43%(0.478-0.887)
组间差异(95%CI) -0.025(-0.289-0.239)
PPS 总例数 18 20
CR 0(0.00%) 0(0.00%)
PR 6(33.33%) 6(30.00%)
SD 5(27.78%) 9(45.00%)
PD 6(33.33%) 5(25.00%)
缓解率(95%CI) 33.33%(0.133-0.590) 30.00%(0.119-0.543)
疾病控制率(95%CI) 61.11%(0.357-0.827) 75.00%(0.509-0.913)
组间差异(95%CI) 0.033(-0.263-0.330)
来源：联合治疗组统计表格8.3.1.2c
其他头颈部鳞癌亚组分析（整体有效缓解率）：
FAS人群中，试验组共入组46例除鼻咽癌外的其他头颈部鳞癌患者，治疗结束时，整体疾病CR1例（2.17%，1/46）、PR15例（32.61%，15/46）、SD20例（43.48%，20/46），整体疾病的有效缓解率为34.78%（16/46），其95%CI：0.214-0.502，整体疾病控制率为78.26%（36/46），其95%CI：0.636-0.891；对照组共入组46例除鼻咽癌外的其他头颈部鳞癌患者，治疗结束时，整体疾病PR11例（23.91%，11/46）、SD13例（28.26%，13/46），整体疾病的有效缓解率为23.91%（11/46），其95%CI：0.126-
0.388，整体疾病控制率为52.17%（24/46），其95%CI：0.369-0.671。两组整体疾病的有效缓解率差异为10.9%，试验组好于对照组，但差异的95%CI检验优效性不成立。见表22。
PPS结果与FAS集一致。
表22222222整体疾病最佳疗效评估____其他头颈部肿瘤（联合治疗组）
数据集 疗效评估 单药＋化疗 单纯化疗
FAS 总例数 46 46
CR 1(2.17%) 0(0.00%)
PR 15(32.61%) 11(23.91%)
SD 20(43.48%) 13(28.26%)
PD 4(8.70%) 15(32.61%)
缓解率(95%CI) 34.78%(0.214-0.502) 23.91%(0.126-0.388)
疾病控制率(95%CI) 78.26%(0.636-0.891) 52.17%(0.369-0.671)
组间差异(95%CI) 0.109(-0.076-0.293)
PPS 总例数 41 42
CR 1(2.44%) 0(0.00%)
PR 15(36.59%) 11(26.19%)
SD 20(48.78%) 13(30.95%)
PD 4(9.76%) 15(35.71%)
缓解率(95%CI) 39.02%(0.242-0.555) 26.19%(0.139-0.420)
疾病控制率(95%CI) 87.80%(0.738-0.959) 57.14%(0.410-0.723)
组间差异(95%CI) 0.128(-0.072-0.328)
来源：联合治疗组统计表格8.3.1.2d
5555....4444....6666....3333生存分析（总体）
FAS人群中，EEEE11110000AAAA单药组治疗期间发生PD共3例（20.00%，3/15），发生PD或死亡的共7例（46.67，7/15），中位无进展生存期为2.48个月，其95%CI：1.08~6.87。见表23。
联合治疗组：
试验组69例FAS人群中，共有32例（46.38%，32/69）发生PD或死亡，中位无进展生存期（PFS）为6.28个月，其95%CI：3.94~8.67；治疗期间发生PD共16例
（23.19%，16/69），中位疾病进展时间（TTP）为6.28个月，其95%CI：3.22~8.34；25例（36.23%，25/69）死亡，中位生存时间（OS）为8.15个月，其95%CI：6.24~10.78。
对照组67例FAS人群中，共有40例（59.70%，40/67）发生PD或死亡，中位无进展生存期（PFS）为3.94个月，其95%CI：3.06~6.11；治疗期间发生PD共29例（43.28%，29/67），中位疾病进展时间（TTP）为3.38个月，其95%CI：2.99~4.73；23例
（34.33%，23/67）死亡，中位生存时间（OS）为8.67个月，其95%CI：6.90~14.32。
两组比较，PFS和OS参数无统计学差异，试验组TTP优于对照组，P=0.034＜
0.05，有统计学意义。见表24、图1。
表22223333生存分析（单药组）
数据集
FAS(N=15) PPS(N=9)
疾病进展时间(TTP) Total 15 9
No.ofFailed 3(20.00%) 3(20.00%)
No.ofCensored 12(80.00%) 6(40.00%)
Median(95%C.I.) NA(1.61,NA) NA(1.61,NA)
Mean(Std) 1.01(1.192) 1.69(1.099)
无进展生存期(PFS) Total 15 9
No.ofFailed 7(46.67%) 5(33.33%)
No.ofCensored 8(53.33%) 4(26.67%)
Median(95%C.I.) 2.48(1.08, 6.87) 3.12(1.61, 6.87)
Mean(Std) 1.54(1.935) 2.43(2.044)
来源：单药组统计表格7.3.2
表22224444生存分析（联合治疗组）
组别
单药+化疗 单纯化疗
组间比较(N=69) (N=67)
Log-rank检验P值无进展生存期(PFS) Total 69 67 0.174 No.ofFailed 32(46.38%) 40(59.70%)
No.ofCensored 37(53.62%) 27(40.30%)
Median(95%C.I.) 6.28(3.94, 8.67) 3.94(3.06, 6.11)
Mean(Std) 4.23(4.424) 3.83(4.529)
疾病进展时间(TTP) Total 69 67 0.034 No.ofFailed 16(23.19%) 29(43.28%)
No.ofCensored 53(76.81%) 38(56.72%)
Median(95%C.I.) 6.28(3.22, 8.34) 3.38(2.99, 4.73)
Mean(Std) 2.57(2.620) 2.57(2.763)
生存时间(OS) Total 69 67 0.800 No.ofFailed 25(36.23%) 23(34.33%)
No.ofCensored 44(63.77%) 44(65.67%)
Median(95%C.I.) 8.15(6.24,10.78) 8.67(6.90,14.32)
Mean(Std) 4.34(4.967) 4.47(5.275)
采用Kaplan-Meier法估计
来源：联合治疗组统计表格8.3.2.1
图1111疾病进展时间（TTTTTTTTPPPP）曲线图（联合治疗组）
来源：联合治疗组统计图8.3.2.1
5555....4444....6666....4444联合治疗组的亚组生存分析
一线治疗亚组分析：
FAS人群中，试验组25例一线治疗病人中，有8例（32.00%，8/25）发生了PD或死亡，中位无进展生存期为6.24个月，其95%CI：3.12~17.77；治疗期间发生PD共3例（12.00%，3/25）；7例（28.00%，7/25）死亡，中位生存时间为9.43个月，其95%CI：3.12~11.89。对照组17例一线治疗病人中，有6例（35.29%，6/17）发生PD或死亡，中位无进展生存期为8.21个月，其95%CI：3.61~20.90；治疗期间发生PD3例（17.65%，3/17），中位疾病进展时间为8.94个月，其95%CI：8.94~20.90；3例（17.65%，3/17）死亡，中位生存时间为8.21个月，其95%CI：2.96~11.53。上述PFS，TTP和OS参数组间比较无统计学差异。见表25。
表22225555生存分析（FFFFAAAASSSS集）____一线治疗组（联合治疗组）
组别
单药+化疗 单纯化疗
组间比较
(N=25) (N=17)
Log-rank检验P值无进展生存期(PFS) Total 25 17 0.557
No.ofFailed 8(32.00%) 6(35.29%)
No.ofCensored 17(68.00%) 11(64.71%)
Median(95%C.I.) 6.24(3.12,17.77) 8.21(3.61,20.90)
Mean(Std) 3.20(3.843) 3.96(5.004)
疾病进展时间(TTP) Total 25 17 0.422
No.ofFailed 3(12.00%) 3(17.65%)
No.ofCensored 22(88.00%) 14(82.35%)
Median(95%C.I.) NA(3.22,NA) 8.94(8.94,20.90)
Mean(Std) 1.90(1.047) 3.31(4.898)
生存时间(OS) Total 25 17 0.754
No.ofFailed 7(28.00%) 3(17.65%)
No.ofCensored 18(72.00%) 14(82.35%)
Median(95%C.I.) 9.43(3.12,11.89) 8.21(2.96,11.53)
Mean(Std) 3.35(4.030) 2.74(2.818)
采用Kaplan-Meier法估计
来源：联合治疗组统计表格8.3.2.1a
二线治疗亚组分析：
FAS人群中，试验组44例二线治疗病人中，有24例（54.55%，24/44）发生PD或死亡，中位无进展生存期为6.41个月，其95%CI：4.11~8.67；治疗期间发生PD共13例（29.55%，13/44），中位疾病进展时间为6.28个月，其95%CI：3.15~8.34；18例
（40.91%，18/44）死亡，中位生存时间为8.15个月，其95%CI：5.95~11.83。对照组 50例二线治疗病人中，有34例（68.00%，34/50）发生PD或死亡，中位无进展生存期为3.38个月，其95%CI：2.83~5.06；治疗期间发生PD26例（52.00%，26/50），中位疾病进展时间为3.22个月，其95%CI：2.73~3.94；20例（40.00%，20/50）死亡，中位生存时间为8.67个月，其95%CI：5.29~15.01。见表26。两组比较，试验组TTP优于对照组，P=0.003＜0.05，有统计学意义，PFS和OS无统计学差异。
采用Kaplan-Meier法分析二线治疗亚组的疾病进展时间（FAS集）见图2。
表22226666生存分析（FFFFAAAASSSS集）____二线治疗组（联合治疗组）
组别
单药+化疗 单纯化疗
组间比较(N=44) (N=50)
Log-rank检验P值无进展生存期(PFS) Total 44 50 0.079
No.ofFailed 24(54.55%) 34(68.00%)
No.ofCensored 20(45.45%) 16(32.00%)
Median(95%C.I.) 6.41(4.11, 8.67) 3.38(2.83, 5.06)
Mean(Std) 4.82(4.663) 3.78(4.409)
疾病进展时间(TTP) Total 44 50 0.003
No.ofFailed 13(29.55%) 26(52.00%)
No.ofCensored 31(70.45%) 24(48.00%)
Median(95%C.I.) 6.28(3.15, 8.34) 3.22(2.73, 3.94)
Mean(Std) 2.96(3.134) 2.32(1.481)
生存时间(OS) Total 44 50 0.928
No.ofFailed 18(40.91%) 20(40.00%)
No.ofCensored 26(59.09%) 30(60.00%)
Median(95%C.I.) 8.15(5.95,11.83) 8.67(5.29,15.01)
Mean(Std) 4.90(5.391) 5.06(5.788)
采用Kaplan-Meier法估计
来源：联合治疗组统计表格8.3.2.1b
图2222疾病进展时间（TTTTTTTTPPPP）曲线图____二线治疗组
来源：联合治疗组统计图8.3.2.1b
鼻咽癌亚组分析：
FAS人群中，试验组23例鼻咽癌病人中，有10例（43.48%，10/23）发生了疾病进展的终点事件，中位无进展生存期为3.94个月，其95%CI：2.89~8.67；治疗期间发生PD
共9例（39.13%，9/23），中位疾病进展时间为3.94个月，其95%CI：2.07~8.34；5例
（21.74%，5/23）出现死亡，中位生存时间为9.43个月，其95%CI：7.52~22.01。对照组21例鼻咽癌病人中，有13例（61.90%，13/21）出现了疾病进展的终点事件，中位无进展生存期为4.24个月，其95%CI：2.99~6.11；治疗期间发生PD9例（42.86%，9/21），中位疾病进展时间为3.22个月，其95%CI：2.73~4.24；10例（47.62%，10/21）发生死亡，中位生存时间为9.91个月，其95%CI：6.90~15.01。上述PFS，TTP和OS参数组间无统计学差异。
见表27。
表22227777生存分析（FFFFAAAASSSS集）____鼻咽癌（联合治疗组）
组别
单药+化疗 单纯化疗
组间比较
(N=23) (N=21)
Log-rank检验P值
无进展生存期(PFS) Total 23 21 0.979
No.ofFailed 10(43.48%) 13(61.90%)
No.ofCensored 13(56.52%) 8(38.10%)
Median(95%C.I.) 3.94(2.89, 8.67) 4.24(2.99, 6.11)
Mean(Std) 3.12(3.052) 4.24(5.121)
疾病进展时间(TTP) Total 23 21 0.364
No.ofFailed 9(39.13%) 9(42.86%)
No.ofCensored 14(60.87%) 12(57.14%)
Median(95%C.I.) 3.94(2.07, 8.34) 3.22(2.73, 4.24)
Mean(Std) 2.53(2.068) 2.36(1.283)
生存时间(OS) Total 23 21 0.532
No.ofFailed 5(21.74%) 10(47.62%)
No.ofCensored 18(78.26%) 11(52.38%)
Median(95%C.I.) 9.43(7.52,22.01) 9.91(6.90,15.01)
Mean(Std) 4.23(5.114) 6.05(6.134)
采用Kaplan-Meier法估计
来源：联合治疗组统计表格8.3.2.1c
其他头颈部鳞癌亚组分析：
FAS人群中，试验组46例除鼻咽癌外的其他头颈部鳞癌病人中，有22例（47.83%，22/46）发生PD或死亡，中位无进展生存期为6.41个月，其95%CI：4.73~10.78；治疗期间发生PD共7例（15.22%，7/46），中位疾病进展时间为7.03个月；20例（43.48%，20/46）死亡，中位生存时间为6.37个月，其95%CI：4.80~10.78。对照组46例除鼻咽癌外的其他头颈部鳞癌病人中，有27例（58.70%，27/46）发生PD或死亡，中位无进展生存期为3.61个月，其95%CI：2.96~8.21；治疗期间发生PD20例（43.48%，20/46），中位疾病进展时间为3.38个月，其95%CI：2.83~7.82；13例（28.26%，13/46）死亡，中位生存时间为8.67个月，其95%CI：3.68~16.92。
两组比较，试验组TTP优于对照组，P=0.02<0.05，有统计学差异，PFS和OS参数组间无统计学差异。见表28。
采用Kaplan-Meier法分析其他头颈部肿瘤亚组的疾病进展时间（FAS集）见图3。
表22228888生存分析（FFFFAAAASSSS集）____其他头颈部鳞癌（联合治疗组）
组别
单药+化疗 单纯化疗
组间比较
(N=46) (N=46)
Log-rank检验P值无进展生存期(PFS) Total 46 46 0.116
No.ofFailed 22(47.83%) 27(58.70%)
No.ofCensored 24(52.17%) 19(41.30%)
Median(95%C.I.) 6.41(4.73,10.78) 3.61(2.96, 8.21)
Mean(Std) 4.79(4.905) 3.64(4.279)
疾病进展时间(TTP) Total 46 46 0.020
No.ofFailed 7(15.22%) 20(43.48%)
No.ofCensored 39(84.78%) 26(56.52%)
Median(95%C.I.) 7.03(5.98,NA) 3.38(2.83, 7.82)
Mean(Std) 2.60(2.877) 2.67(3.231)
生存时间(OS) Total 46 46 0.647
No.ofFailed 20(43.48%) 13(28.26%)
No.ofCensored 26(56.52%) 33(71.74%)
Median(95%C.I.) 6.37(4.80,10.78) 8.67(3.68,16.92)
Mean(Std) 4.39(4.948) 3.75(4.732)
采用Kaplan-Meier法估计
来源：联合治疗组统计表格8.3.2.1d
图3333疾病进展时间（TTTTTTTTPPPP）曲线图____其他头颈部鳞癌组
来源：联合治疗组统计图8.3.2.1d
5555....4444....6666....5555对血清内皮抑素的影响
共有20例患者进行了超过2个疗程的Endostatin的测定，给药前、后血清中Endostatin的水平。结果可见，给药前患者血清Endostatin水平为（182.71±67.39）ng/ml，个体间变异为36.9%；第1疗程中，第1次给药2天后（d3）血清中Endostatin浓度为（187.18±82.92）ng/ml，有轻微升高；给药4天后（d5）血清Endostatin水平反而下降，为（162.09±61.47）ng/ml，这可能与化疗有关；第2次给药4天后（d12）血清Endostatin水平又有所升高（与上次检测比较），为（183.38±69.05）ng/ml。由于给药前患者血清Endostatin水平相差较大，位于69.52～264.83ng/ml，随着疗程的增加，部分患者的Endostatin水平有增加的趋势，增加的幅度为4.23～320.75ng/ml，增加百分率为2～234%。
20例患者中有2例患者获得CR，7例为PR，5例为SD，3例为PD，1例局部病灶PR但全身评价PD，1例局部病灶SD但全身评价PD，1例脱落未评价疗效。2例获得 CR的患者1例患者Endostatin水平增加100ng/ml；7例PR患者中4例患者Endostatin水平增加100ng/ml以上；5例SD患者有1例患者Endostatin水平增加超过100ng/ml；而局部或全身评价PD患者血清Endostatin水平增加均低于100ng/ml。初步结果显示血清中
Endostatin水平提高可能增加化疗的疗效，但有待于进一步的研究和探讨（见附件1）。
5555....4444....6666....6666对VVVV型腺病毒IIIIggggGGGG和IIIIggggMMMM抗体的影响
20例患者检测了肿瘤局部注射E10A后，血清中5型腺病毒IgG和IgM的变化。抗 5型腺病毒IgG检测结果显示，给药前有10例患者阳性，10例患者阴性，OD值位于1-5之间；给药后，所有阴性患者转为阳性，阳性患者的抗体滴度增加。
抗5型腺病毒IgM检测结果显示，20例患者给药前有12例阳性，8例阴性；给药后所有IgM阴性患者转为阳性。各患者抗体的阳性与疗效之间未见明显的相关性（见附件1）。
5555....4444....7777疗效小结
主要疗效指标：
FAS人群中，EEEE11110000AAAA单药组治疗结束时，目标病灶的有效缓解率为6.67%（1/15），目标病灶控制率为40.00%（6/15）。
联合治疗组的试验组目标病灶的有效缓解率为36.23%（25/69），目标病灶控制率为75.36%（52/69）；对照组目标病灶的有效缓解率为28.36%（19/67），目标病灶控制率为71.64%（48/67）。两组目标病灶的有效缓解率差异7.9%，试验组略优于对照组，但组间差异的95%CI的下限为-0.078<0，优效性不成立。
联合治疗组亚组分析表明，二线治疗亚组和其他头颈部鳞癌（鼻咽癌除外）亚组中，试验组的目标病灶有效缓解率较对照组好，组间差异分别为：12.4%、17.4%，但95%CI检验优效性均不成立。一线治疗亚组、鼻咽癌亚组中对照组的目标病灶有效缓解率好于试验组，试验组与对照组的组间差异分别为：-5.2%、-12.0%，但无统计学意义。
次要疗效指标：
EEEE11110000AAAA单药组治疗结束时，整体疾病的有效缓解率为6.67%（1/15），整体疾病控制率为40.00%（6/15），中位无进展生存期为2.48个月。
联合治疗组治疗结束时，试验组和对照组的整体疾病的有效缓解率为31.88%
（22/69）vs.25.37%（17/67），整体疾病控制率为69.57%（48/69）vs.58.21%
（39/67），试验组的有效缓解率好于对照组，组间差异为6.5%，95%CI检验优效性不成立。生存分析：试验组和对照组的中位无进展生存期为6.28月vs.3.94月，中位疾病进展时间为6.28月vs.3.38月，中位生存时间为8.15月vs.8.67月。两组比较，PFS和OS参数无统计学差异，试验组TTP优于对照组，P=0.034＜0.05，有统计学意义。
联合治疗组的亚组分析表明，二线治疗亚组和其他头颈部鳞癌亚组中，试验组的整体疾病的有效缓解率好于对照组，组间差异分别为：9.5%、10.9%，但95%CI的优效性检验不成立。一线治疗亚组、鼻咽癌亚组中对照组的整体疾病的有效缓解率好于试验组，试验组与对照组的组间差异分别为：-5.2%、-2.5%，但无统计学意义。
生存分析：二线治疗亚组和其他头颈部鳞癌亚组中，试验组TTP优于对照组，且P＜0.05，有统计学意义；两组PFS和OS参数组间无统计学差异。一线治疗亚组、鼻咽癌亚
组的生存分析，试验组和对照组无统计学差异。
PPS的结果与FAS结果一致。
5555....5555安全性分析
5555....5555....1111安全性的分析设定
安全性分析集：
E10A单药组：使用过至少一次的试验药的病例。
联合治疗组：所有随机化入组（或入组）、并使用过至少一次的试验药的病例。
受试者将按照其实际接受的治疗药物进行分析。
参见表3、表4。
5555....5555....2222用药////暴露的程度
本次试验按方案要求，E10A单药治疗组肿瘤局部注射E10A1.0×1012VP（1支），每周1次，连续2周，每3周为一个治疗周期，连续2个周期（d1、d8、d22、d29给药）。
联合治疗组的试验组患者肿瘤局部注射E10A1.0×1012VP（1支），每个周期的用药时间为d1、d8，紫杉醇160mg/m2（剂量允许调整不超过10%），d3给药，顺铂75mg/m2，分3天给药（d3，d4，d5）每天给药25mg/m2/d。每21天为一个治疗周期，至少接受2周期治疗，疗效达PR的患者，化疗最长6个周期，SD的患者4个疗程即可。
研究期间，EEEE11110000AAAA单药组15例受试者中，E10A注射量最少1次，最多4次，中位注射量4次，见表29。
联合治疗组的试验组69例受试者中，E10A注射量最少为1次，最多为8次，中位注射量4次，见表30；紫杉醇中位使用量：试验组560mg、对照组560mg；顺铂中位使用量：试验组279mg、对照组267mg。结果提示，试验组除额外使用E10A外，试验组和对照组的全身化疗药物暴露量相当。见表31、表32。
表22229999受试者内皮抑素腺病毒注射液用量((((SSSSSSSS))))（单药组）
用药量(ml)
整个研究期 N(Nmiss) 15(0)
Mean(S.D) 3.47(0.915)
Median 4.00
MinMax 1.0-4.0
来源：单药组统计表格7.4.7.1
表33330000受试者内皮抑素腺病毒注射液用量((((SSSSSSSS))))（联合治疗组）
单药+化疗
整个研究期 N(Nmiss) 69(0)
Mean(S.D) 5.36(2.107)
Median 4.00
MinMax 1.0-8.0
来源：联合治疗组统计表格8.4.7.1
表33331111受试者紫杉醇的使用量((((SSSSSSSS))))（联合治疗组）
单药+化疗 单纯化疗
(N=69) (N=70)
整个研究期 N(Nmiss) 69(0) 70(0)
Mean(S.D) 676.17(260.348) 695.41(279.860)
Median 560.00 560.00
MinMax 180.0-1200.0 200.0-1200.0
来源：联合治疗组统计表格8.4.7.2
表33332222受试者顺铂的使用量((((SSSSSSSS))))（联合治疗组）
单药+化疗 单纯化疗
(N=69) (N=70)
整个研究期 N(Nmiss) 69(0) 70(0)
Mean(S.D) 319.56(122.980) 327.64(134.284)
Median 279.00 267.00
MinMax 90.0-564.0 90.0-556.5
来源：联合治疗组统计表格8.4.7.3
5555....5555....3333不良事件总结
研究期间，EEEE11110000AAAA单药组发生不良事件6例（40.00%，6/15），其中2例（13.33%，2/15）因不良事件导致停用试验药物，重要不良事件3例（20.0%，3/15），5例
（33.33%，5/15）出现不良反应，2例（13.33%，2/15）发生严重不良事件，死亡4例（26.67%，4/15），见表33。
联合治疗组：
不良事件总发生率为82.01%（114/139）。试验组和对照组不良事件发生率为85.51%（59/69）vs.78.57%（55/70），组间比较无显著性差异（P=0.378）；其中被研究者判定为不良反应的受试者共68例（48.92%），试验组和对照组不良反应的发生率为60.87%（42/69）vs.37.14%（26/70），试验组较对照组不良反应的发生率高，且P=0.007＜
0.05，有统计学差异。发生导致停用试验药物的不良事件，试验组有3例（4.35%，
3/69），对照组有2例（2.86%，2/70）。
重要不良事件总发生率为69.06%（96/139），其中试验组和对照组发生率为72.46%（50/69）vs.65.71%（46/70），两组比较无显著性差异。
严重不良事件共8例（5.76%），试验组和对照组各4例，两组发生率相当。
本研究共有50例（35.97%）病人死亡，试验组和对照组死亡率为37.68%（26/69）vs.34.29%（24/70），组间比较无显著性差异。
见表34。
表33333333不良事件总结（SSSSSSSS))))（单药组）
发生例数(%) 95%置信区间
至少发生了一个不良事件 6(40.00%) (0.163-0.677)
至少发生了一个不良反应 5(33.33%) (0.118-0.616)
至少发生了一个重要不良事件 3(20.00%) (0.043-0.481)
至少发生了一个严重不良事件 2(13.33%) (0.017-0.405)
死亡病例数 4(26.67%) (0.078-0.551)
至少发生一个导致停用试验药物的不良事件2(13.33%) (0.017-0.405)
来源：单药组统计表格7.4.1
表33334444不良事件总结（SSSSSSSS))))（联合治疗组）
单药＋化疗 单纯化疗 合计
P值
(N=69) (N=70) (N=139)
至少发生了一个不良事件 59(85.51%) 55(78.57%) 114(82.01%) 0.378
至少发生了一个不良反应 42(60.87%) 26(37.14%) 68(48.92%) 0.007
至少发生了一个重要不良事件50(72.46%) 46(65.71%) 96(69.06%) 0.464
至少发生了一个严重不良事件 4(5.80%) 4(5.71%) 8(5.76%) 1.000
死亡病例数 26(37.68%) 24(34.29%) 50(35.97%) 0.726
至少发生一个导致停用试验药物
3(4.35%) 2(2.86%) 5(3.60%) 0.681
的不良事件
来源：联合治疗组统计表格8.4.1
5555....5555....4444不良事件（AAAAEEEE）
EEEE11110000AAAA单药组治疗期间共发生6例AE，其中较高的是发热3例（20.0%，3/15）；寒战、面肿、出血、多汗、皮肤反应、多器官衰竭、呼吸衰竭各1例（6.67%，1/15）；严重程度为3级的有发热2例（13.33%，2/15），寒战、面肿各1例（6.67%，1/15）；严重程度5级的为多器官衰竭、呼吸衰竭各1例（6.67%，1/15）。每例病人不只发生一种不良事件。见表35。
联合治疗组：
试验组病人治疗期间最常见的不良事件为以发热、疼痛为主的全身性反应和给药部位反应（包括注射部位发热、出血、血肿），发生率为55.07%（38/69）；其次是以恶心、
呕吐为主的胃肠系统疾病，发生率为47.83%（33/69）；再次是实验室各类检查异常（包括白细胞计数、红细胞计数降低、血红蛋白降低等），发生率为36.23%（25/69）；其后依次是以骨髓功能衰竭、贫血为主的血液及淋巴系统疾病28.99%（20/69），以食欲下降、低钾、低钠等代谢及营养类疾病24.64%（17/69），以脱发为主的皮肤类疾病11.59%（8/69）；其它还有寒战3例（4.35%）、心悸3例（4.35%），呼吸衰竭、休克、肺部感染、肾衰、中毒性休克综合症、肿瘤出血等均为个案发生。
30例（43.48%，30/69）发热病人，严重程度为：1级19例（27.54%，19/69）、2级10例（14.49，10/69）、3级1例（1.45%，1/69）；8例疼痛病人，严重程度分别为：1级4例（5.80%，4/69）、2级2例（2.90%，2/69）、3级2例（2.90%，2/69）。注射部位出血、发热、血肿各1例（1.45%，1/69），严重程度均＜3级；其它严重程度为3级的不良事件涉及胃肠道反应（腹泻、呕吐）、实验室各类检查异常（红细胞、白细胞、淋巴细胞数降低，血红蛋白降低）、血液及淋巴系统疾病（骨髓功能衰竭）和营养代谢异常（低钾血症）；休克1例（1.45%，1/69），严重程度为4级；骨髓功能衰竭、呼吸衰竭、肺部感染、中毒性休克综合征和肾衰各1例（1.45%，1/69），严重程度均为5级。
对照组病人治疗期间最常见的不良事件为实验室各类检查异常（包括白细胞计数、红细胞计数降低、血红蛋白降低、转氨酶升高等），发生率为32.86%（23/70）；其次是以恶心、呕吐为主的胃肠系统疾病和以骨髓功能衰竭、贫血为主的血液及淋巴系统疾病，发生率均为27.14%（19/70）；再次是以发热、疼痛为主的全身性反应，发生率为25.71%（18/70）；其后依次是以食欲下降为主的代谢营养疾病20.00%（14/70），以脱发为主的皮肤类疾病18.57%（13/70），以失眠、头痛、头晕、感觉异常为主的神经系统疾病
11.43%（8/70）；其它还有呼吸困难、呼吸道感染、关节痛、室上性期外收缩、肿瘤疼痛等，均为个案发生（1.43%）。
11例（15.71%，11/70）发热病人，严重程度分别为：1级7例（10.0%，7/70）、2级3例（4.29%，3/70）、3级1例（1.43%，1/70）。4例疼痛病人，严重程度分别为：2级3例（4.29%，3/70）、3级1例（1.43%，1/70）。无注射部位出血、发热、血肿。其它严重程度为3级的不良事件，涉及实验室各类检查异常（包括白细胞数、红细胞数降低、血红蛋白降低、血糖升高等）、造血功能异常（包括骨髓功能衰竭、淋巴细胞减少症、贫血）、胃肠道反应（呕吐）和皮肤疾病（脱发）；低钠血症、脑水肿各1例
（1.43%，1/70），严重程度均为4级；死亡、呼吸困难各1例（1.43%，1/70），严重程度为5级。见表36。
详见联合治疗组统计表格8.4.2.1。
表33335555不良事件的严重程度((((SSSSSSSS))))（单药组）
CTCAE分级
SOC/PT 一级 二级 三级 四级 五级 合计
至少发生一个不良事件 1(6.67%) 1(6.67%)2(13.33%) 0(0.00%)2(13.33%)6(40.00%)多器官衰竭 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%) 1(6.67%) 1(6.67%)发热 1(6.67%) 0(0.00%) 2(13.33%) 0(0.00%) 0(0.00%) 3(20.00%)
多汗 1(6.67%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%) 1(6.67%)面肿 0(0.00%) 0(0.00%) 1(6.67%) 0(0.00%) 0(0.00%) 1(6.67%)皮肤反应 1(6.67%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%) 1(6.67%)寒战 0(0.00%) 0(0.00%) 1(6.67%) 0(0.00%) 0(0.00%) 1(6.67%)呼吸衰竭 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%) 1(6.67%) 1(6.67%)出血 0(0.00%) 1(6.67%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%) 1(6.67%)来源：单药组统计表格7.4.2.1
表33336666不良事件的严重程度((((SSSSSSSS))))（联合治疗组）
单药+化疗 单纯化疗
(N=69) (N=70)
SOC/PT 一级 二级 三级 四级 五级 一级 二级 三级 四级 五级
至少发生一个不良
19(27.54%)25(36.23%)12(17.39%)1(1.45%)2(2.90%)12(17.14%)29(41.43%)11(15.71%)1(1.43%)2(2.86%)
事件
全身性疾病及给药
23(33.33%)12(17.39%)3(4.35%)0(0.00%)0(0.00%)10(14.29%)5(7.14%) 2(2.86%) 0(0.00%)1(1.43%)
部位各种反应
发热 19(27.54%)10(14.49%)1(1.45%)0(0.00%)0(0.00%)7(10.00%) 3(4.29%) 1(1.43%) 0(0.00%)0(0.00%)
乏力 2(2.90%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%) 2(2.86%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)
局部肿胀 1(1.45%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)
疲乏 0(0.00%) 1(1.45%) 0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%) 1(1.43%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)
输液反应 1(1.45%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)
死亡 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)1(1.43%)
疼痛 4(5.80%) 2(2.90%) 2(2.90%)0(0.00%)0(0.00%) 0(0.00%) 3(4.29%) 1(1.43%) 0(0.00%)0(0.00%)
注射部位出血 1(1.45%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)
注射部位发热 1(1.45%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)
注射部位血肿 0(0.00%) 1(1.45%) 0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)
胃肠系统疾病 22(31.88%)9(13.04%) 2(2.90%)0(0.00%)0(0.00%)10(14.29%)7(10.00%) 2(2.86%) 0(0.00%)0(0.00%)
便秘 2(2.90%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%) 2(2.86%) 1(1.43%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)
恶心 19(27.54%)2(2.90%) 0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)7(10.00%) 3(4.29%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)
单药+化疗 单纯化疗
(N=69) (N=70)
SOC/PT 一级 二级 三级 四级 五级 一级 二级 三级 四级 五级
腹痛 1(1.45%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)
腹泻 1(1.45%) 2(2.90%) 1(1.45%)0(0.00%)0(0.00%) 1(1.43%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)
腹胀 1(1.45%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)
口腔疼痛 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%) 0(0.00%) 1(1.43%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)
呕吐 9(13.04%) 5(7.25%) 2(2.90%)0(0.00%)0(0.00%) 5(7.14%) 5(7.14%) 2(2.86%) 0(0.00%)0(0.00%)
胃肠障碍 1(1.45%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%) 1(1.43%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)
胃扩张 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%) 1(1.43%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)
胃食管反流病 1(1.45%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)
硬便 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%) 2(2.86%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)
呃逆 1(1.45%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)
各类检查 8(11.59%)12(17.39%)5(7.25%)0(0.00%)0(0.00%)8(11.43%)10(14.29%)5(7.14%) 0(0.00%)0(0.00%)
白细胞计数降低6(8.70%) 9(13.04%) 3(4.35%)0(0.00%)0(0.00%) 6(8.57%) 8(11.43%) 4(5.71%) 0(0.00%)0(0.00%)
丙氨酸氨基转移酶
0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%) 2(2.86%) 1(1.43%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)
升高
肝功检查异常 1(1.45%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)
红细胞计数下降1(1.45%) 1(1.45%) 1(1.45%)0(0.00%)0(0.00%) 1(1.43%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)
淋巴细胞计数降低0(0.00%) 0(0.00%) 1(1.45%)0(0.00%)0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)
嗜中性粒细胞计数
0(0.00%) 0(0.00%) 1(1.45%)0(0.00%)0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%) 1(1.43%) 0(0.00%)0(0.00%)
降低
单药+化疗 单纯化疗
(N=69) (N=70)
SOC/PT 一级 二级 三级 四级 五级 一级 二级 三级 四级 五级
天门冬氨酸氨基转
0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%) 2(2.86%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)
移酶升高
血红蛋白降低 0(0.00%) 1(1.45%) 1(1.45%)0(0.00%)0(0.00%) 1(1.43%) 1(1.43%) 1(1.43%) 0(0.00%)0(0.00%)
血葡萄糖升高 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%) 1(1.43%) 0(0.00%)0(0.00%)
血小板计数降低0(0.00%) 1(1.45%) 0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%) 1(1.43%) 1(1.43%) 1(1.43%) 0(0.00%)0(0.00%)
血液及淋巴系统疾
9(13.04%) 8(11.59%) 2(2.90%)0(0.00%)1(1.45%)7(10.00%) 8(11.43%) 4(5.71%) 0(0.00%)0(0.00%)
病
骨髓功能衰竭 4(5.80%) 2(2.90%) 2(2.90%)0(0.00%)1(1.45%) 4(5.71%) 6(8.57%) 2(2.86%) 0(0.00%)0(0.00%)
淋巴细胞减少症0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%) 1(1.43%) 0(0.00%)0(0.00%)
贫血 5(7.25%) 6(8.70%) 0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%) 3(4.29%) 3(4.29%) 1(1.43%) 0(0.00%)0(0.00%)
代谢及营养类疾病12(17.39%)4(5.80%) 1(1.45%)0(0.00%)0(0.00%)8(11.43%) 5(7.14%) 0(0.00%) 1(1.43%)0(0.00%)
低钾血症 0(0.00%) 0(0.00%) 1(1.45%)0(0.00%)0(0.00%) 1(1.43%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)
低钠血症 1(1.45%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%) 1(1.43%)0(0.00%)
高血糖症 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%) 0(0.00%) 1(1.43%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)
食欲下降 13(18.84%)4(5.80%) 0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)8(11.43%) 4(5.71%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)
皮肤及皮下组织类
4(5.80%) 4(5.80%) 0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%) 6(8.57%) 6(8.57%) 1(1.43%) 0(0.00%)0(0.00%)
疾病
面肿 1(1.45%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%) 1(1.43%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)
皮疹 1(1.45%) 1(1.45%) 0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)
单药+化疗 单纯化疗
(N=69) (N=70)
SOC/PT 一级 二级 三级 四级 五级 一级 二级 三级 四级 五级
脱发 2(2.90%) 3(4.35%) 0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%) 5(7.14%) 5(7.14%) 1(1.43%) 0(0.00%)0(0.00%)
瘙痒 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%) 1(1.43%) 1(1.43%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)
各种肌肉骨骼及结
3(4.35%) 1(1.45%) 0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%) 2(2.86%) 1(1.43%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)
缔组织疾病
骨痛 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%) 1(1.43%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)
关节痛 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%) 1(1.43%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)
寒战 2(2.90%) 1(1.45%) 0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)
肌痛 1(1.45%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%) 0(0.00%) 1(1.43%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)
呼吸系统、胸及纵
2(2.90%) 1(1.45%) 0(0.00%)0(0.00%)1(1.45%) 0(0.00%) 1(1.43%) 0(0.00%) 0(0.00%)1(1.43%)
隔疾病
鼻咽炎 1(1.45%) 1(1.45%) 0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)
呼吸道感染0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%) 0(0.00%) 1(1.43%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)
呼吸困难 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)1(1.43%)
呼吸衰竭 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)1(1.45%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)
咳嗽 1(1.45%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)
血管与淋巴管类疾
2(2.90%) 1(1.45%) 0(0.00%)1(1.45%)0(0.00%) 0(0.00%) 1(1.43%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)
病
充血 0(0.00%) 1(1.45%) 0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)
出血 2(2.90%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)
单药+化疗 单纯化疗
(N=69) (N=70)
SOC/PT 一级 二级 三级 四级 五级 一级 二级 三级 四级 五级
高血压 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%) 0(0.00%) 1(1.43%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)
休克 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)1(1.45%)0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)
心脏器官疾病 3(4.35%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%) 0(0.00%) 1(1.43%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)
室上性期外收缩0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%) 0(0.00%) 1(1.43%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)
心悸 3(4.35%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)
感染及侵染类疾病1(1.45%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)1(1.45%) 1(1.43%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)
肺部感染 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)1(1.45%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)
感染 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%) 1(1.43%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)
口腔疱疹 1(1.45%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)
中毒性休克综合征0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)1(1.45%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)
各类神经系统疾病2(2.90%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%) 5(7.14%) 2(2.86%) 0(0.00%) 1(1.43%)0(0.00%)
感觉错乱 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%) 0(0.00%) 1(1.43%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)
感觉减退 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%) 1(1.43%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)
脑水肿 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%) 1(1.43%)0(0.00%)
失眠 1(1.45%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%) 3(4.29%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)
头痛 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%) 2(2.86%) 1(1.43%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)
头晕 1(1.45%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%) 1(1.43%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)
耳及迷路类疾病0(0.00%) 1(1.45%) 0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%) 0(0.00%) 1(1.43%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)
单药+化疗 单纯化疗
(N=69) (N=70)
SOC/PT 一级 二级 三级 四级 五级 一级 二级 三级 四级 五级
听觉减退 0(0.00%) 1(1.45%) 0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%) 0(0.00%) 1(1.43%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)
各类损伤、中毒及
0(0.00%) 1(1.45%) 0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)
手术并发症
腹部压榨性疼痛0(0.00%) 1(1.45%) 0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)
良性、恶性及性质
不明的肿瘤（包括1(1.45%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%) 0(0.00%) 2(2.86%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)
囊状和息肉状）
进展性肿瘤0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%) 0(0.00%) 1(1.43%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)
肿瘤出血 1(1.45%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)
肿瘤疼痛 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%) 0(0.00%) 1(1.43%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)
肾脏及泌尿系统疾
0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)1(1.45%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)
病
肾衰 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)1(1.45%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)0(0.00%)
来源：联合治疗组统计表格8.4.2.1
5555....5555....5555不良反应
EEEE11110000AAAA单药组15例病人治疗期间共发生不良反应5例（33.3%，5/15），其中较高的是发热3例（20.0%，3/15）；多汗、面肿、皮肤反应、寒战各1例（6.67%，1/15）。严重程度为3级的不良反应有发热2例（13.33%，2/15）、面肿、寒战各1例（6.67%，1/15）；无严重程度为4级、5级的不良反应。见表37。详见单药组统计表格7.4.2.2、7.6.9。
联合治疗组：
试验组69例病人治疗期间共发生不良反应42例（60.87%，42/69）。最常见的不良反应为以发热为主的全身性和给药部位反应，发生率为42.03%（29/69）；其次是以恶心、呕吐为主的胃肠系统疾病，发生率为21.74%（15/69）；再次是实验室各类检查异常（包括白细胞计数、红细胞计数、血小板降低，血红蛋白降低等）和以骨髓功能衰竭、贫血为主的血液及淋巴系统疾病，发生率均为15.94%（11/69）；其后依次是食欲下降
8.70%（6/69）、心悸4.35%（3/69）、寒战2.90%（2/69），其余还有面肿、皮疹、脱发、口腔疱疹、头晕等，均为个案发生（1.45%，1/69）。
28例（40.58%，28/69）发热病人，严重程度为：1级18例（26.09%）、2级9例（13.04%）、3级1例（1.45%）；疼痛1例（1.45%），严重程度为2级；注射部位发热、血肿各1例（1.45%），严重程度分别为1级和2级。其它严重程度为3级的不良反应主要为胃肠道反应（腹泻、呕吐）、实验室各类检查异常（红细胞、白细胞、淋巴细胞数降低，血红蛋白降低）和血液及淋巴系统疾病（骨髓功能衰竭）。骨髓功能衰竭1例（1.45%，1/69），严重程度为5级，经研究者判断与研究药物关系为无法判定（病例号为04C102）。
对照组70例病人治疗期间不良反应总发生率为38.57%（27/70）。最常见的不良反应为以骨髓功能衰竭为主的血液及淋巴系统疾病，发生率为12.86%（9/70）；其次是以发热为主的全身性疾病，发生率为11.43%（8/70）；再次是以恶心、呕吐为主的胃肠系统疾病，实验室各种检查异常（包括白细胞计数降低、血小板降低和血红蛋白降低）和以脱发为主的皮肤疾病，发生率均为10.0%（7/70）；其后依次是食欲下降5.71%（4/70），失眠、头痛，均为2.86%（2/70）；其余还有呼吸困难、关节痛、听觉减退等，均为个案发生（1.43%）。
6例（8.57%，6/70）发热病人，严重程度为：1级4例（5.71%，4/70）、2级1例（1.45%，1/69）、3级1例（1.45%，1/69）。疼痛1例（1.45%，1/69），严重程度为2级。其它严重程度为3级的不良反应主要为胃肠道反应（呕吐）、血象降低（白细胞、淋巴细胞数降低，血红蛋白降低）和造血功能异常（骨髓功能衰竭）。呼吸困难1例
（1.45%，1/69），严重程度为5级，经研究者判断发热与研究药物可能有关（病例号01C056）；死亡1例（1.45%，1/69），严重程度为5级，经研究者判断与研究药物关系为无法判定（病例号01C070）。见表38。详见联合治疗组统计表格8.4.2.2。
表33337777不良反应的严重程度((((SSSSSSSS))))（单药组）
CTCAE分级
SOC/PT 一级 二级 三级 四级 五级 合计
CTCAE分级
SOC/PT 一级 二级 三级 四级 五级 合计
至少发生一个不良反应3(20.00%) 0(0.00%) 2(13.33%) 0(0.00%) 0(0.00%)5(33.33%)
皮肤及皮下组织类疾病2(13.33%) 0(0.00%) 1(6.67%) 0(0.00%) 0(0.00%)3(20.00%)
多汗 1(6.67%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%) 1(6.67%)
面肿 0(0.00%) 0(0.00%) 1(6.67%) 0(0.00%) 0(0.00%) 1(6.67%)
皮肤反应 1(6.67%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%) 1(6.67%)
全身性疾病及给药部位
1(6.67%) 0(0.00%) 2(13.33%) 0(0.00%) 0(0.00%)3(20.00%)
各种反应
发热 1(6.67%) 0(0.00%) 2(13.33%) 0(0.00%) 0(0.00%)3(20.00%)
各种肌肉骨骼及结缔组
0(0.00%) 0(0.00%) 1(6.67%) 0(0.00%) 0(0.00%) 1(6.67%)
织疾病
寒战 0(0.00%) 0(0.00%) 1(6.67%) 0(0.00%) 0(0.00%) 1(6.67%)
来源：单药组统计表格7.4.2.2
表33338888不良反应的严重程度((((SSSSSSSS))))（联合治疗组）
单药+化疗 单纯化疗
(N=69) (N=70)
SOC/PT 一级 二级 三级 四级 五级 一级 二级 三级 四级 五级至少发生一个
22(31.88%)12(17.39%)7(10.14%)0(0.00%)1(1.45%)7(10.00%)14(20.00%)4(5.71%)0(0.00%)2(2.86%)不良反应
全身性疾病及给
药
19(27.54%)9(13.04%)1(1.45%)0(0.00%)0(0.00%)4(5.71%)2(2.86%)1(1.43%)0(0.00%)1(1.43%)部位各种反应
发热18(26.09%)9(13.04%)1(1.45%)0(0.00%)0(0.00%)4(5.71%)1(1.43%)(1.43%)0(0.00%)0(0.00%)乏力1(1.45%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)局部肿胀1(1.45%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)输液反应1(1.45%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)死亡0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)(0.00%)0(0.00%)1(1.43%)疼痛0(0.00%)1(1.45%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)1(1.43%)(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)注射部位发热1(1.45%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)
单药+化疗 单纯化疗
(N=69) (N=70)
SOC/PT 一级 二级 三级 四级 五级 一级 二级 三级 四级 五级注射部位血肿0(0.00%)1(1.45%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)胃肠系统疾病9(13.04%)4(5.80%)2(2.90%)0(0.00%)0(0.00%)4(5.71%)2(2.86%)1(1.43%)0(0.00%)0(0.00%)便秘1(1.45%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)1(1.43%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)恶心6(8.70%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)2(2.86%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)腹泻0(0.00%)1(1.45%)1(1.45%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)腹胀1(1.45%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)呕吐2(2.90%)3(4.35%)2(2.90%)0(0.00%)0(0.00%)2(2.86%)2(2.86%)1(1.43%)0(0.00%)0(0.00%)胃肠障碍1(1.45%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)1(1.43%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)胃扩张0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)1(1.43%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)胃食管反流病1(1.45%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)硬便0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)1(1.43%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)各类检查5(7.25%)4(5.80%)2(2.90%)0(0.00%)0(0.00%)2(2.86%)3(4.29%)2(2.86%)0(0.00%)0(0.00%)白细胞计数降低3(4.35%)1(1.45%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)2(2.86%)2(2.86%)2(2.86%)0(0.00%)0(0.00%)肝功检查异常1(1.45%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)红细胞计数下降1(1.45%)1(1.45%)1(1.45%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)淋巴细胞计数降
0(0.00%)0(0.00%)1(1.45%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)低
嗜中性粒细胞
0(0.00%)0(0.00%)1(1.45%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)计数降低
血红蛋白降低0(0.00%)1(1.45%)1(1.45%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)1(1.43%)(1.43%)0(0.00%)0(0.00%)血小板计数降低0(0.00%)1(1.45%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)1(1.43%)0(0.00%)(1.43%)0(0.00%)0(0.00%)血液及淋巴系统
5(7.25%)3(4.35%)2(2.90%)0(0.00%)1(1.45%)4(5.71%)4(5.71%)(1.43%)0(0.00%)0(0.00%)疾病
骨髓功能衰竭4(5.80%)2(2.90%)2(2.90%)0(0.00%)1(1.45%)3(4.29%)4(5.71%)1(1.43%)0(0.00%)0(0.00%)贫血1(1.45%)1(1.45%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)1(1.43%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)代谢及营养类
6(8.70%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)3(4.29%)1(1.43%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)疾病
单药+化疗 单纯化疗
(N=69) (N=70)
SOC/PT 一级 二级 三级 四级 五级 一级 二级 三级 四级 五级食欲下降6(8.70%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)3(4.29%)1(1.43%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)皮肤及皮下组织
2(2.90%)1(1.45%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)3(4.29%)4(5.71%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)类疾病
面肿1(1.45%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)1(1.43%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)皮疹1(1.45%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)脱发0(0.00%)1(1.45%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)2(2.86%)4(5.71%)(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)心脏器官疾病3(4.35%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)心悸3(4.35%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)各种肌肉骨骼及
1(1.45%)1(1.45%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)2(2.86%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)结缔组织疾病
骨痛0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)1(1.43%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)关节痛0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)1(1.43%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)寒战1(1.45%)1(1.45%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)感染及侵染类疾
1(1.45%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)病
口腔疱疹1(1.45%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)各类神经系统疾
1(1.45%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)3(4.29%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)病
失眠0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)2(2.86%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)头痛0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)2(2.86%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)头晕1(1.45%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)呼吸系统、胸及
1(1.45%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)1(1.43%)纵隔疾病
鼻咽炎1(1.45%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)呼吸困难0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)1(1.43%)血管与淋巴管类
0(0.00%)1(1.45%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)疾病
充血0(0.00%)1(1.45%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)
单药+化疗 单纯化疗
(N=69) (N=70)
SOC/PT 一级 二级 三级 四级 五级 一级 二级 三级 四级 五级耳及迷路类疾病0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)1(1.43%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)听觉减退0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)1(1.43%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)良性、恶性及性
质不明的肿瘤
0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)（包括囊状和息
肉状）
来源：联合治疗组统计表格8.4.2.2
5555....5555....6666严重不良事件
本次试验中，EEEE11110000AAAA单药组发生严重不良事件2例，经研究者判断均与研究药物可能无关或无关。详见单药组统计表格7.6.11。
联合治疗组共发生严重不良事件12例，详见联合治疗组统计表格8.6.11。
发生与研究药物有关的SAE的病例详述如下：
01C056号，男，45岁，低分化鳞状细胞癌，2008年12月5日入对照组接受治疗，2008年12月18日出现呼吸困难，于当地医院抢救无效，当日即死亡。经研究者判断该严重不良事件与研究药物可能有关。
03C088号，男，46岁，中耳鳞癌晚期，2010年1月25日入对照组接受治疗，2010年2月1日、2月8日出现骨髓功能衰竭，予升白细胞、输血浆后缓解，无后遗症。经研究者判断该严重不良事件与研究药物肯定有关。
其余与研究药物无关、可能无关或无法判定的SAE叙述见附录一。
5555....5555....7777生命体征指标
本次试验研究中，EEEE11110000AAAA单药组的绝大多数受试者的生命体征（血压、心率、体温）在用药前后均在正常范围内略有波动，总体较平稳。见表39。个别病例试验过程中出现发热或血压降低，自行或给予相应医学干预后缓解。详见单药组统计表格7.4.3.2。
联合治疗组的试验组和对照组的大多数受试者的生命体征（血压、心率、体温）在用药前后均在正常范围内略有波动，总体较平稳。心率疗前正常疗后异常共9例，试验组vs.对照组为6例（8.70%）vs.3例（4.29%）；收缩压/舒张压疗前正常疗后异常共33例，试验组vs.对照组为14例（20.29%）vs.19例（27.14%）；体温疗前正常疗后异常共20例，试验组vs.对照组为14例（20.29%）vs.6例（8.57%）。见表40。详见联合治疗组统计表格8.4.3.2。
表33339999治疗过程中生命体征的变化（单药组）
治疗前正常 治疗前异常
项目 治疗后正常 治疗后异常 治疗后正常 治疗后异常
治疗前正常 治疗前异常
项目 治疗后正常 治疗后异常 治疗后正常 治疗后异常
心率 14(93.33%) 1(6.67%) 0(0.00%) 0(0.00%)
收缩压/舒张压 13(86.67%) 1(6.67%) 0(0.00%) 1(6.67%)
体温 13(86.67%) 2(13.33%) 0(0.00%) 0(0.00%)
心率异常：心率<60次/分或>120次/分;血压异常：收缩>140mmHg或舒张压>90mmHg;舒张压<60mmHg;体温异常：>37.0C。
治疗后异常：治疗后任何一次访视出现过异常。
来源：单药组统计表格7.4.3.1
表44440000治疗过程中生命体征的变化（联合治疗组）
治疗前正常 治疗前异常
项目 组别 治疗后正常 治疗后异常 治疗后正常 治疗后异常
心率 单药+化疗 63(91.30%) 6(8.70%) 0(0.00%) 0(0.00%)
心率 单纯化疗 66(94.29%) 3(4.29%) 0(0.00%) 1(1.43%)
收缩压/舒张压 单药+化疗 44(63.77%) 14(20.29%) 1(1.45%) 10(14.49%)
收缩压/舒张压 单纯化疗 39(55.71%) 19(27.14%) 2(2.86%) 10(14.29%)
体温 单药+化疗 51(73.91%) 14(20.29%) 1(1.45%) 3(4.35%)
体温 单纯化疗 63(90.00%) 6(8.57%) 0(0.00%) 1(1.43%)
心率异常：心率<60次/分或>120次/分;血压异常：收缩>140mmHg或舒张压>90mmHg;舒张压<60mmHg;体温异常：>37.0C。
治疗后异常：治疗后任何一次访视出现过异常。
来源：联合治疗组统计表格8.4.3.1
5555....5555....8888实验室评估
5555....5555....8888....1111血液学检查
主要根据用药前正常用药后异常观察血常规各项指标的变化。
EEEE11110000AAAA单药组大多数病人治疗前后血常规指标正常，少数病人治疗后出现血常规指标异常（表现为血细胞数降低、血红蛋白降低），可能由疾病进展引起。见表41。详见单药组统计表格7.4.4.3。
联合治疗组治疗后，试验组和对照组血常规异常现象普遍且多数具有临床意义；但组间并无明显差异，由于两组都使用了全身化疗药物，故考虑血常规异常变化主要为全身化疗药物导致的骨髓抑制所致。见表42。详见联合治疗组统计表格8.4.4.3。
表44441111血常规指标的变化情况((((SSSSSSSS))))（单药组）
治疗前正常 治疗前异常
项目 治疗后正常 治疗后异常 治疗后正常 治疗后异常
红细胞总数(x1012/L) 9(60.00%) 0(0.00%) 1(6.67%) 4(26.67%)
白细胞总数(x109/L) 9(60.00%) 2(13.33%) 3(20.00%) 0(0.00%)
中性粒细胞百分比(%) 2(13.33%) 4(26.67%) 1(6.67%) 7(46.67%)
淋巴细胞百分比(%) 3(20.00%) 5(33.33%) 0(0.00%) 6(40.00%)
血小板总数(x109/L) 6(40.00%) 3(20.00%) 1(6.67%) 4(26.67%)
血红蛋白(g/L) 1(6.67%) 2(13.33%) 2(13.33%) 9(60.00%)
来源：单药组统计表格7.4.4.1
表44442222血常规指标的变化情况((((SSSSSSSS))))（联合治疗组）
治疗前正常 治疗前异常
项目 组别 治疗后正常 治疗后异常 治疗后正常 治疗后异常
红细胞总数(x1012/L) 单药+化疗(N=69) 22(31.88%) 32(46.38%) 1(1.45%) 12(17.39%)
单纯化疗(N=70) 28(40.00%) 27(38.57%) 0(0.00%) 12(17.14%)
白细胞总数(x109/L) 单药+化疗(N=69) 13(18.84%) 37(53.62%) 4(5.80%) 13(18.84%)
单纯化疗(N=70) 15(21.43%) 40(57.14%) 5(7.14%) 7(10.00%)
中性粒细胞百分比(%) 单药+化疗(N=69) 3(4.35%) 29(42.03%) 2(2.90%) 33(47.83%)
单纯化疗(N=70) 5(7.14%) 27(38.57%) 3(4.29%) 32(45.71%)
淋巴细胞百分比(%) 单药+化疗(N=69) 5(7.25%) 26(37.68%) 4(5.80%) 32(46.38%)
单纯化疗(N=70) 2(2.86%) 30(42.86%) 1(1.43%) 34(48.57%)
血小板总数(x109/L) 单药+化疗(N=69) 23(33.33%) 19(27.54%) 4(5.80%) 21(30.43%)
单纯化疗(N=70) 28(40.00%) 19(27.14%) 3(4.29%) 17(24.29%)
血红蛋白(g/L) 单药+化疗(N=69) 8(11.59%) 29(42.03%) 3(4.35%) 27(39.13%)
单纯化疗(N=70) 18(25.71%) 33(47.14%) 1(1.43%) 15(21.43%)
来源：联合治疗组统计表格8.4.4.1
5555....5555....8888....2222血生化检查
EEEE11110000AAAA单药组绝大多数病人治疗前后血生化指标正常，个别病人出现肝肾功能异常，但无临床意义。见表43。详见单药组统计表格7.4.5.3。
联合治疗组治疗前后大多数病人血生化指标基本正常，但试验组和对照组均有少数病人治疗后发生肝肾功能异常改变，试验组血生化异常改变发生率高于对照组，主要表现为转氨酶升高、总胆红素升高、球蛋白升高。试验组多数转氨酶升高、总胆红素升高临床判断为异常有意义。见表44。详见联合治疗组统计表格8.4.5.3。
表44443333血生化指标的变化情况((((SSSSSSSS))))（单药组）
治疗前正常 治疗前异常
治疗后正常 治疗后异常 治疗后正常 治疗后异常
谷丙转氨酶 13(86.67%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)
谷草转氨酶 13(86.67%) 0(0.00%) 0(0.00%) 0(0.00%)
总胆红素 10(66.67%) 2(13.33%) 0(0.00%) 1(6.67%)
球蛋白 6(40.00%) 1(6.67%) 1(6.67%) 5(33.33%)
肌酐 10(66.67%) 2(13.33%) 0(0.00%) 1(6.67%)
来源：单药组统计表格7.4.5.1
表44444444血生化指标的变化情况((((SSSSSSSS))))（联合治疗组）
治疗前正常 治疗前异常
项目 组别 治疗后正常 治疗后异常 治疗后正常 治疗后异常
谷丙转氨酶(IU/L) 单药+化疗(N=69) 55(79.71%) 4(5.80%) 0(0.00%) 5(7.25%)
谷丙转氨酶(IU/L) 单纯化疗(N=70) 52(74.29%) 5(7.14%) 4(5.71%) 4(5.71%)
谷草转氨酶(IU/L) 单药+化疗(N=69) 49(71.01%) 6(8.70%) 2(2.90%) 2(2.90%)
谷草转氨酶(IU/L) 单纯化疗(N=70) 57(81.43%) 1(1.43%) 1(1.43%) 1(1.43%)
总胆红素(μmol/L) 单药+化疗(N=69) 49(71.01%) 10(14.49%) 2(2.90%) 2(2.90%)
总胆红素(μmol/L) 单纯化疗(N=70) 53(75.71%) 6(8.57%) 4(5.71%) 0(0.00%)
球蛋白(g/L) 单药+化疗(N=69) 32(46.38%) 12(17.39%) 4(5.80%) 10(14.49%)
球蛋白(g/L) 单纯化疗(N=70) 40(57.14%) 6(8.57%) 3(4.29%) 8(11.43%)
肌酐(μmol/L) 单药+化疗(N=69) 52(75.36%) 9(13.04%) 1(1.45%) 2(2.90%)
肌酐(μmol/L) 单纯化疗(N=70) 57(81.43%) 7(10.00%) 1(1.43%) 0(0.00%)
来源：联合治疗组统计表格8.4.5.1
5555....5555....8888....3333尿常规、心电图检查
EEEE11110000AAAA单药组尿常规、心电图疗前正常疗后异常的病例数较少，尿常规异常主要为尿白细胞、红细胞数增加，临床判断为异常无意义。见表45。详见单药组统计表格
7.4.6.3。
联合治疗组的试验组较对照组治疗后易发生尿白细胞升高，多数判断为临床无意义。
虽然两组心电图指标疗前正常疗后异常发生率相当，但对照组有3例心电图异常临床判定为异常有意义；两组的尿红细胞、尿蛋白异常改变均判断为临床无意义。见表46。详见联合治疗组统计表格8.4.6.3。
表44445555尿常规指标、心电图的变化情况((((SSSSSSSS))))（单药组）
治疗前正常 治疗前异常
项目 治疗后正常 治疗后异常 治疗后正常 治疗后异常
尿白细胞 8(53.33%) 3(20.00%) 0(0.00%) 1(6.67%)
尿红细胞 10(66.67%) 2(13.33%) 0(0.00%) 0(0.00%)
尿蛋白 9(60.00%) 1(6.67%) 1(6.67%) 1(6.67%)
心电图 7(46.67%) 1(6.67%) 2(13.33%) 2(13.33%)
来源：单药组统计表格7.4.6.1
表44446666尿常规指标、心电图的变化情况((((SSSSSSSS))))（联合治疗组）
治疗前正常 治疗前异常
项目 组别 治疗后正常 治疗后异常 治疗后正常 治疗后异常
尿白细胞 单药+化疗(N=69) 45(65.22%) 11(15.94%) 4(5.80%) 3(4.35%)
尿白细胞 单纯化疗(N=70) 53(75.71%) 3(4.29%) 4(5.71%) 2(2.86%)
尿红细胞 单药+化疗(N=69) 44(63.77%) 8(11.59%) 5(7.25%) 5(7.25%)
尿红细胞 单纯化疗(N=70) 46(65.71%) 9(12.86%) 5(7.14%) 1(1.43%)
尿蛋白 单药+化疗(N=69) 54(78.26%) 3(4.35%) 6(8.70%) 0(0.00%)
尿蛋白 单纯化疗(N=70) 55(78.57%) 5(7.14%) 1(1.43%) 1(1.43%)
心电图 单药+化疗(N=69) 22(31.88%) 11(15.94%) 6(8.70%) 23(33.33%)
心电图 单纯化疗(N=70) 25(35.71%) 10(14.29%) 5(7.14%) 21(30.00%)
来源：联合治疗组统计表格8.4.6.1
5555....5555....9999安全性小结
本研究中，EEEE11110000AAAA单药组的E10A中位注射量4次。联合治疗组的试验组E10A中位注射量4次；试验组和对照组的全身化疗药物（紫杉醇、顺铂）暴露量相当。
治疗期间，EEEE11110000AAAA单药组共发生6例（40.00%，6/15）不良事件，其中5例
（33.33%，5/15）判断为不良反应。联合治疗组的试验组和对照组不良事件发生率为
85.51%（59/69）vs.78.57%（55/70），组间比较无显著性差异（P=0.378）；其中被研究者判定为不良反应的受试者共68例（48.92%），试验组和对照组不良反应的发生率为60.87%（42/69）vs.37.14%（26/70），试验组较对照组不良反应的发生率高，且P=0.007
＜0.05，有统计学差异。结果提示，E10A联合使用全身化疗药物，药物的毒性作用有叠加。
EEEE11110000AAAA单药组不良反应发生率较高的是发热20.0%（3/15），严重程度：1级1例，3级2例；有皮肤反应1例，严重程度为1级。联合治疗组的试验组最常见的不良反应为以发热为主的全身性疾病和给药部位反应（注射部位发热、血肿），发生率为42.03%
（29/69）；28例（40.58%，28/69）发热病人，严重程度为：1级18例（26.09%）、2级9例（13.04%）、3级1例（1.45%）；注射部位发热、血肿各1例（1.45%），严重程度分别为1级和2级。对照组以发热为主的全身性疾病的发生率为11.43%（8/70）；6例（8.57%，6/70）发热病人，严重程度为：1级4例（5.71%，4/70）、2级1例（1.45%，1/69）、3级1例（1.45%，1/69）。结果提示，与E10A有关的不良反应主要为以发热为主的全身性疾病和给药部位反应（注射部位发热、血肿），且多数发热和注射部位反应的严重程度均较轻。
联合治疗组中其它发生率较高的不良反应主要是以恶心、呕吐为主的胃肠系统疾病，实验室各类检查异常（包括白细胞计数、红细胞计数、血小板降低，血红蛋白降低等）和以骨髓功能衰竭、贫血为主的血液及淋巴系统疾病。后两者可能与化疗药物的骨髓抑制作用有关。
EEEE11110000AAAA单药组大多数病人治疗前后血常规、血生化、尿常规、心电图指标正常，少数病人治疗后出现血常规指标异常（表现为血细胞数降低、血红蛋白降低），可能由疾病进展引起。个别病人出现肝肾功能异常、尿白细胞、红细胞数增加，但无临床意义。
联合治疗组治疗后，试验组和对照组血常规异常现象普遍且多数具有临床意义；但组间并无明显差异，由于两组都使用了全身化疗药物，故考虑血常规异常变化主要为全身化疗药物导致的骨髓抑制所致。试验组血生化异常改变发生率高于对照组，主要表现为转氨酶升高、总胆红素升高。试验组和对照组对尿常规、心电图的影响相当。结果提示，E10A联合使用化疗药物，可能增加药物对肝脏的损害作用。
本次试验中，EEEE11110000AAAA单药组发生严重不良事件2例，经研究者判断均与研究药物可能无关或无关。联合治疗组共发生严重不良事件12例，发生与研究药物有关的SAE的病例详述如下：
01C056号，男，45岁，低分化鳞状细胞癌，2008年12月5日入对照组接受治疗，2008年12月18日出现呼吸困难，于当地医院抢救无效，当日即死亡。经研究者判断该严重不良事件与研究药物可能有关。
03C088号，男，46岁，中耳鳞癌晚期，2010年1月25日入对照组接受治疗，2010年2月1日、2月8日出现骨髓功能衰竭，予升白细胞、输血浆后缓解，无后遗症。经研究者判断该严重不良事件与研究药物肯定有关。
血压、呼吸、脉搏、体温等生命体征指标与ECOG评分，数据基本完整，病例脱落情况控制良好，变化大多不显著。
6666....讨论和结论
血管新生是肿瘤生长、发展、转移所必需的。抗血管新生疗法通过抑制血管内皮细胞生长，使大部分肿瘤细胞因饥饿而致死，且耐药性小。内皮抑素是目前公认的最有效的血管生成抑制剂。研究显示，内皮抑素能促使肿瘤细胞的凋亡，抑制肿瘤的生长和转移，具
有很强的抗肿瘤特性。在动物模型研究中发现内皮抑素蛋白对多种脊椎动物和人体肿瘤具有抗肿瘤作用，且未发现任何毒性。内皮抑素基因治疗通过真核基因表达技术将
endostatin基因导入体内真核细胞，直接在体内表达高活性蛋白，克服了内皮抑素直接蛋白输注治疗中较难处理的长期保存问题。
E10A是一种含野生型人内皮抑素基因重组腺病毒。临床前研究显示，在肝癌、鼻咽癌和舌癌的动物模型中，E10A瘤内注射后血液和肿瘤组织中的内皮抑素持续升高，显著抑制肿瘤生长。I期临床试验结果表明瘤内反复多次注射E10A能持续少量的升高血液中的内皮抑素水平，有轻微的抗肿瘤活性，毒副反应很小。
本次II期临床试验显示，E10A单药治疗目标病灶有效缓解率为6.67%，目标病灶控制率为40.0%，整体疾病的有效缓解率为6.67%，中位无进展生存期为2.48个月，对局部晚期头颈部恶性肿瘤有一定的疗效。
联合治疗组中，试验组的主要疗效指标目标病灶有效缓解率、整体疾病有效缓解率虽均略优于对照组，但95%CI检验优效性不成立；生存分析标明，试验组TTP优于对照组，差异有统计学意义；但PFS和OS参数无统计学差异。
联合治疗组亚组分析显示，二线治疗亚组和其他头颈部鳞癌（鼻咽癌除外）亚组中，试验组的目标病灶有效缓解率、整体疾病的有效缓解率均好于对照组，但95%CI检验优效性均不成立。一线治疗亚组、鼻咽癌亚组中对照组的目标病灶有效缓解率、整体疾病的有效缓解率好于试验组，但无统计学意义。生存分析标明，二线治疗亚组和其他头颈部鳞癌亚组中，试验组TTP优于对照组，且P＜0.05，有统计学意义；两组PFS和OS参数组间无统计学差异。一线治疗亚组、鼻咽癌亚组的生存分析，试验组和对照组无统计学差异。
一线治疗亚组，对照组目标病灶有效缓解率好于试验组。这可能是因为患者之前未曾接受过任何化疗药物，对全身化疗药物的敏感性较高，局部注射试验药物对疾病的影响不足以显示治疗优势。
鼻咽癌亚组，对照组目标病灶有效缓解率好于试验组。这可能是因为大多数鼻咽癌为深部肿瘤，治疗时无法对癌灶本身进行注射，而只能对局部浅表淋巴结进行注射治疗。而鼻咽癌本身对化疗治疗也很敏感，因此试验药物对其影响不大。
安全性结果显示，与E10A有关的不良反应主要为以发热为主的全身性疾病和给药部位反应（注射部位发热、血肿），且多数发热和注射部位反应的严重程度均较轻。联合治疗组中其它发生率较高的不良反应主要是以恶心、呕吐为主的胃肠系统疾病，实验室各类检查异常（包括白细胞计数、红细胞计数、血小板降低，血红蛋白降低等）和以骨髓功能衰竭、贫血为主的血液及淋巴系统疾病。后两者可能与化疗药物的骨髓抑制作用有关。
E10A对血常规、血生化、尿常规、心电图的影响不大。
研究中有2例严重不良事件判定与研究药物可能有关或肯定有关。
结论
1.E10A单药治疗既往失败的局部晚期或局部复发的头颈部恶性肿瘤有一定的治疗反应（主要表现为发热和注射部位发热、血肿）。
2.与紫杉醇+顺铂单纯化疗相比，E10A联合紫杉醇+顺铂治疗，对其它头颈部鳞癌、鼻咽癌在目标病灶有效缓解率、整体疾病有效缓解率均存在优于前者的趋势，但差异无统计学意义。
3.鼻咽癌和其它头颈鳞癌（鼻咽癌除外）亚组分析中显示，与紫杉醇+顺铂单纯化疗相比，E10A联合紫杉醇+顺铂治疗能明显延长头颈鳞癌（鼻咽癌除外）受试者的疾病进展时间（ TTP）（P＜0.05）。
4.一线化疗和二线化疗的亚组分析中显示，与紫杉醇+顺铂单纯化疗相比，E10A联合紫杉醇+顺铂治疗能明显延长二线化疗受试者的疾病进展时间(TTP)（P＜0.05）。
综上所述，E10A单药资料局部晚期或局部复发的头颈部恶性肿瘤患者具有一定的治疗反应和耐受性；E10A联合化疗对晚期头颈鳞癌和鼻咽癌疗效存在优于单纯化疗的趋势；相对于鼻咽癌，E10A联合化疗对其它头颈鳞癌（鼻咽癌除外）患者疗效较为显著；相对于未接受化疗方案（辅助化疗除外）患者，E10A联合化疗对于再次化疗患者疗效更好。E10A联合化疗耐受性良好。
7777....附录
附录——与研究药物无关、可能无关或无法判定的 SSSSAAAAEEEE
EEEE11110000AAAA单药组：
03S031号，女，52岁，鼻咽未分化癌晚期，2009年11月9日入单药组接受治疗，2009年12月12日出现全身衰竭，经抢救无效死亡。经研究者判断该严重不良事件与研究药物可能无关。
11S002号，男，55岁，下咽部非角化鳞状细胞癌晚期，2010年6月7日入单药组接受治疗，2010年6月10日出现呼吸衰竭，经面罩双氧、心电监护、呼吸兴奋剂抢救无效死亡。经研究者判断该严重不良事件与研究药物无关。
联合治疗组：
01C058号，女，55岁，右上颌窦未分化癌晚期，2009年1月9日入对照组接受治疗，2009年1月13、16日出现IV级低钠血症、脑水肿，予补钠、脱水治疗后缓解。
经研究者判断该严重不良事件与研究药物无关。
01C60号，男，55岁，右下咽低分化鳞状细胞癌晚期，2009年2月11日入试验组接受治疗，2009年2月17日、3月11日发生呼吸困难，予急诊吸氧、消炎处理后缓解。经研究者判断该严重不良事件与研究药物可能无关。
01C065号，男，69岁，喉鳞状细胞癌、右颈淋巴结转移综合治疗后复发，2010年1月14日入试验组接受治疗，2010年3月24日出现肺部感染，后发展为中毒性休克综合征、呼吸衰竭、肾衰，于当地医院抢救无效死亡。经研究者判断该严重不良事件与研究药物可能无关。
01C070号，男，69岁，鳞癌，2009年2月14日入对照组开始治疗，后随访发现其已死亡，具体日期不详。经研究者判断该严重不良事件与研究药物关系无法判定。
04C102号，男，67岁，喉癌综合治疗后肝转移，2009年12月3日入试验组接受治疗，2010年1月9日、24日出现骨髓功能衰竭，予白介素-11刺激骨髓增生及输血输血小板治疗后无效，死亡。经研究者判断该严重不良事件与研究药物关系无法判定。
8888.... 附件
8888....1111EEEE11110000AAAAⅡ期临床试验药代动力学结果小结
8.2
8.3