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user: 3. 中枢神经系统作用 3.1. 镇静、抗惊厥、抗癫痫 封三花等 [ 2 ] 通过用菖蒲远志汤治疗50例胆腑郁热型慢性乙肝伴发失眠的患者，与50例单纯乙肝常规药物治疗及失眠的对症护理患者进行对照观察，实验结果表明菖蒲远志汤治疗组疗效优于对照组，能改善患者的失眠症状，表明石菖蒲具有一定的镇静催眠作用。方永奇等 [ 18 ] 通过对SD大鼠腹腔注射给予石菖蒲不同提取物，并在末次给药后腹腔注射戊巴比妥(0.3%， 55 mg∙kg −1 )，通过记录大鼠的睡眠时间以及睡眠持续时间，实验结果表明给予石菖蒲水提物和醇提物组大鼠能迅速进入睡眠，并明显延长睡眠时间。Liao J F等 [ 19 ] 用石菖蒲水提取物对小鼠进行腹腔内注射，给药剂量为0.5~5.0 g∙kg −1 ，在给药30 min后腹腔注射给予戊巴比妥钠，观察得到结果显示实验组小鼠自主活动减少，并延长戊巴比妥引起的睡眠时间，但是没有产生明显的治疗作用。邢州等 [ 20 ] 经过观察出生30天的小鼠在不同浓度的α-细辛醚影响下的旷场行为，通过7个浓度梯度的给药组对比观察后发现α-细辛醚给药剂量为3~6 mg∙kg −1 时对Fvb wild type小白鼠的旷场行为有兴奋作用，给药剂量为9~24 mg∙kg −1 对小鼠探索性、兴奋性、运动性均有抑制作用。士的宁是脊髓抑制性神经元甘氨酸受体的拮抗药，对脊髓有选择性兴奋作用，过量的士的宁能诱发动物产生惊厥，吴启端等 [ 21 ] 通过利用石菖蒲不同部位提取物对士的宁诱发的惊厥模型小鼠进行灌胃给予提取物治疗，结果显示石菖蒲挥发油部分能显著延长由士的宁诱发的惊厥模型的惊厥次数和惊厥率，实验证明石菖蒲挥发油部分具有镇静、抗惊厥的作用是通过脊髓传导的。还有研究表明33%的石菖蒲混悬液10 mg∙kg −1 灌胃给药30 min后可使小鼠对戊四唑引起的惊厥率从93%降到60% [ 22 ] 。 石菖蒲具有的辛香作用可以行气，其苦温之性可以通络，化痰又能行瘀，开窍豁痰、理气活血、祛风散湿，是治疗痰厥癫痫的正治之品。梅君等 [ 23 ] 在治疗癫痫的中药方剂统计过程中归纳了115味中药，其中石菖蒲的使用频次位居前十，充分说明了石菖蒲用于抗癫痫中的重要作用。Chen Q X [ 24 ] 用不同剂量的α-细辛醚对最大电休克量(MES)和PTZ诱导的小鼠惊厥模型和锂–匹鲁卡品(LI-PILO)诱导的癫痫持续发作状态中的大鼠进行治疗，结果表明用长期经口给药剂量为50~200 mg∙kg −1 的α-细辛醚作为抗癫痫药物来治疗，可明显延迟癫痫的发病时间，同时拮抗MES和PTZ引起的惊厥；对于更高剂量(100~200 mg∙kg −1 )组能明显降低由LI-PILO诱导的自发性反复性癫痫(SRSs)大鼠的发病率和严重程度并降低癫痫发作的频率。陈俐等 [ 25 ] 通过实验用剂量为35 mg∙kg −1 石菖蒲挥发油对癫痫模型大鼠进行腹腔注射给药后，在其海马区的GABA(γ-氨基丁酸)含量明显升高，谷氨酸(Glu)含量显著降低，表明石菖蒲萃取得到的挥发油可调节癫痫大鼠脑内的兴奋性与抑制性氨基酸的平衡，达到抗癫痫的作用。Cho J等 [ 26 ] 通过体内毒理学实验证实α-细辛醚毒性低、安全范围大，且治疗癫痫安全性高。谭明会等 [ 27 ] 在实验研究过程中，用海人酸诱导癫痫的SD大鼠为模型，应用蛋白质芯片技术来筛查经α-细辛醚治疗前后模型SD大鼠海马区内差异表达蛋白质，并得出关于α-细辛醚可能是影响脑内相关信号传导通路的物质的结论。有研究表明，用剂量为4 g∙kg −1 和8 g∙kg −1 的石菖蒲多糖灌胃均可使戊四唑诱导的癫痫模型小鼠死亡时间得到显著延长 [ 28 ] 。杨立彬等 [ 29 ] [ 30 ] 则通过观察PTZ致痫的各组幼鼠，并发现海马CA1和CA3区Bcl-2和Bax阳性细胞数量对照组相比较有显著增加，揭示了α-细辛醚可能通过增强Bcl-2的表达，抑制PTZ诱发的幼鼠癫痫发作而导致的海马神经元凋亡。Liao W P等 [ 31 ] 经过试验表明石菖蒲水煎剂和挥发油成分均具有抗惊厥作用，但是挥发油对于PTZ引起的抽搐拮抗作用较小，水煎剂对于PTZ引起的癫痫有明显降低惊厥和死亡率的作用。Gu Q等 [ 32 ] 发现石菖蒲中的化学成分α-细辛醚能刺激兴奋性氨基酸转运载体1 (EAAC1)来减少突触间隙的谷氨酸浓度，从而抵消持续兴奋的效应。 3.2. 抗抑郁 菖蒲郁金汤最早被记载于清代吴瑭撰写的《温病条辨》，由石菖蒲、郁金、炒栀子、竹叶等中药材组成，用来治疗抑郁症。王叔萍等 [ 33 ] 用菖蒲郁金汤方剂并加减量来治疗抑郁症患者，发现患者在短时间内精神症状好转，继续服药后全部精神症状消失，精神状态、体重、睡眠、饮食等均恢复正常，并能恢复正常的工作能力，随访半年未见复发；实践证明该方治疗抑郁症有明显疗效。温红伟等 [ 34 ] 将117例患脑卒中后抑郁症患者随机分为治疗组58例和对照组59例，使用菖蒲郁金汤为主方随症加减治疗，对照组用盐酸帕罗西汀治疗，两组患者治疗后均有显著疗效，说明两种药物均能有效治疗抑郁症。李腾飞等 [ 35 ] 在大鼠获得性无助实验中发现，将干燥的去油石菖蒲水提物用蒸馏水溶解后灌胃，每日给药剂量为100 mg∙kg −1 ，在给药后第3~5天能够使逃避失败次数显著减少，石菖蒲水提物每日给药剂量为200 mg∙kg −1 后在第4天和第5天更加明显的减少逃避失败次数；实验结论为石菖蒲水提物在大鼠获得性无助模型上具有抗抑郁作用。李明亚等 [ 36 ] 在筛选石菖蒲粗提物的抗抑郁作用的实验中，利用Wistar大鼠强迫游泳试验、小鼠尾悬挂试验以及5-羟色胺(5-HT)诱导小鼠甩头试验模型来评价石菖蒲各种提取物的抗抑郁作用效果；并发现在大鼠强迫游泳试验与小鼠尾悬挂试验中，石菖蒲的水提醇沉液、醇提液以及水提液均能显著缩短动物的不动时间，三者作用对比抗抑郁药物氟西汀，水提醇沉液和醇提液组的药效无显著差异，水提液组作用稍差；石菖蒲用乙醇溶液提取后用其他有机溶剂如正丁醇、氯仿、乙酸乙酯等萃取后的物质在行为绝望的动物模型上的作用较小或无效；在5-HT诱导的小鼠甩头试验中，石菖蒲水提醇沉液的较大剂量(10 g∙kg −1 )组与抗抑郁药(氟西汀)效果一样，能增加小鼠甩头反应次数；实验证明石菖蒲的抗抑郁成分主要存在于乙醇提取液中，基于以上实验结果初步推测石菖蒲水提醇沉液保留了抗抑郁有效成分而其他成分比较少。高志影等 [ 37 ] 在研究β-细辛醚发挥抗抑郁作用的实验中，建立了慢性不可预见性应激刺激结合的孤养抑郁大鼠模型，经药物干预后，与模型组相比较，西药对照组和中药组的大鼠在敞箱试验中水平运动和垂直运动得分，糖水偏爱实验中的糖水偏爱度均明显升高，海马区环磷腺苷效应元件结合蛋白(cAMP response element bindingprotein， CREB) mRNA和蛋白表达显著上调，其作用机制可能与促进海马区的CREB蛋白的基因活性和基因表达，从而减少神经细胞的凋亡。季宁东等 [ 38 ] 研究发现石菖蒲醇沉液能增强5-HT诱导的小鼠甩头行为，提示石菖蒲抗抑郁作用可能是通过抑制中枢5-HT等单胺类递质的重摄取而发挥抗抑郁作用。 3.3. 预防和治疗痴呆症 现代医学在临床上预防和治疗老年痴呆主要通过延缓胆碱酯酶(AChE)释放到突触间隙，通过AChE抑制剂抑制AChE的活性，从而发挥作用 [ 39 ] 。据报道，石菖蒲的甲醇提取物(0.1 mg∙mL −1 )有抑制AChE活性的作用 [ 40 ] 。金虹等 [ 41 ] 发现石菖蒲根和叶中的挥发油具有较强的AChE活性抑制作用，所含成分α-细辛醚为强抑酶活性成分。Zhang H等 [ 42 ] 将石菖蒲挥发油对大鼠经口给药(0.02、0.04、0.08 g∙kg −1 ) 30天以及小鼠给药15天后观察对于具有潜在记忆障碍的老年大鼠和小鼠的改善数量。结果显示，在给药30天的老年大鼠脑内去甲肾上腺素和多巴胺以及血清素水平增加，而乙酰胆碱酯酶活性降低。该实验表明石菖蒲挥发油对老年化动物的认知功能的改善作用可能与脑内去甲肾上腺素、多巴胺和血清素等水平增加以及乙酰胆碱酯酶活性的降低有关。阿尔兹海默症(AD)是目前研究较广泛的痴呆性疾病之一，人类从发现阿尔兹海默症至今已经有100多年的历史，但由于其病因及发病机制复杂，涉及多个系统、多种人体结构和器官功能的异常，AD发病机制的学说也有很多，包括胆碱能学说、β-淀粉样蛋白学说、衰老学说、tau蛋白过度磷酸化学说、自由基学说、代谢紊乱学说和基因学说等 [ 43 ] 。学习记忆功能障碍是AD患者早期出现的明显临床表现，到疾病后期，患者生活不能自理，严重影响患者及其家属的日常生活，但是目前没有一个公认且能够全面准确地解释AD的机制假说 [ 44 ] 。马宇昕等 [ 45 ] [ 46 ] 研究显示，石菖蒲不同药效部位(水煎液或挥发油)均能显著改善β-淀粉样蛋白1-42 (amyloid-β1-42， Aβ1-42)导致的AD模型小鼠的学习记忆能力，其作用机制可能是抑制一氧化氮合酶(nitricoxide synthase， NOS)的合成，减少小鼠大脑和海马内源性NO的生成与释放，从而使神经元诱发并维持长时程增强效应(longtime potentiation， LTP)，增强了突触传递效应；另一方面可能是石菖蒲提取物能调节某些神经递质的释放，影响NO的生成与释放。张春霞等 [ 47 ] [ 48 ] 发现β-细辛醚能改善在海马区注射β-淀粉样蛋白的大鼠和APPswe/PS1dE9 双转基因痴呆小鼠学习记忆障碍的认知能力，作用机制可能是通过调节β-淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein， APP)的过量表达或分解排泄，对与学习记忆密切相关的突触起到一定的保护和修复作用。顾丰华等 [ 49 ] 用石菖蒲水提取物对东莨菪碱所致的ICR (institute of cancer research)小鼠记忆获得性障碍模型口服给药2周，对Wistar大鼠记忆获得性障碍模型口服给药4周后，利用跳台试验和水迷宫试验进行观察，结果发现石菖蒲经水提取物可改善模型动物的学习记忆功能。神经元谷氨酸(Glu)转运蛋白能维持细胞外Glu水平的稳定，这和癫痫、AD、缺血性脑卒中等疾病的发病机制相关 [ 50 ] 。唐洪梅等 [ 51 ] 发现石菖蒲挥发油和水溶性成分能增加NIH小鼠脑组织中超氧化物歧化酶(SOD)含量，显著降低脑内脂质过氧化物(LPO)水平，有效清除自由基、阻止过氧化物形成，从而对脑细胞具有良好的保护作用。江湧等 [ 52 ] 以三氯化铝溶液灌胃给药制备AD模型小鼠，并用不同剂量的β-细辛醚灌胃给药，发现各剂量组均可提高血清SOD、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)，降低脑内丙二醛的量，该实验表明，β-细辛醚可通过调节自由基代谢和提高机体抗氧化能力而发挥对AD的治疗作用。徐德军等 [ 53 ] 发现石菖蒲水提物可增强小鼠的学习记忆能力，也可增强小鼠的运动能力，并能有效抑制由于高强度运动引起的红血球和血红蛋白的改变。景玉宏等 [ 54 ] 研究表明，石菖蒲能明显促进模型组Wistar大鼠的学习记忆，使通过迷宫的时间缩短，海马CA3区突触后膜致密物质增厚，对神经元细胞器的病理性改变有一定程度的恢复。 3.4. 神经细胞保护作用 脑部疾病的治疗主要通过对受损神经细胞或脑细胞的修复，保护神经细胞是预防脑部疾病的有效途径。张春霞等 [ 47 ] 发现β-细辛醚及丁香酚可以抑制β-淀粉样蛋白的前体蛋白的过量表达，对与学习记忆密切相关的突触有一定的保护和修复作用，作用机制可能是通过抑制APP的过量表达或促进APP分解排泄，减少β-淀粉样蛋白(Aβ)的生成，减轻Aβ对神经元和神经突触超微结构的毒性损坏，起到保护和修复突触结构的作用。Liu等 [ 55 ] 通过在大鼠脑部海马区域注射Aβ 25-35后，考察β-细辛醚对大鼠神经细胞的影响，结果显示：β-细辛醚不仅能够抑制Bax的mRNA表达，也能裂解半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-9 (caspase-9)从而减少神经细胞的凋亡。有研究报道丁香酚可降低Aβ1-40对皮层神经细胞的毒性作用，作用机制可能是减少细胞内钙离子浓度，提高神经细胞存活率，从而更好地发挥保护PC12细胞免受Aβ毒性损伤的作用 [ 56 ] 。用α-细辛醚(5 mg∙kg −1 )对血管闭塞性脑缺血模型大鼠进行腹腔注射，并采用甲酚紫染色法来测量神经元细胞密度，通过这种方法来探究α-细辛醚对拮抗10 min短暂性前脑局部缺血过程中对海马区神经元CA1的保护作用，实验结果表明相比于空白组动物，石菖蒲提取物中的单体化合物α-细辛醚给药组可明显降低海马区神经细胞的死亡率 [ 57 ] 。席萍等 [ 58 ] 研究发现，石菖蒲可降低NIH小鼠脑组织兴奋性氨基酸的含量，对脑细胞起到较好的保护作用。用SD新生乳鼠脑皮层神经元细胞进行原代培养后，给予β-细辛醚，给药量为7.5，15，30 μg∙mL −1 ，结果显示三组给药剂量均能有效改善谷氨酸损伤所引起的神经细胞形态改变，提高细胞存活力、减少乳酸脱氢酶渗漏、降低细胞凋亡率，其作用机制可能与钙拮抗作用、稳定细胞线粒体膜电位有关 [ 59 ] [ 60 ] 。 3.5. 辅助药物透过血脑屏障 血脑屏障(blood-brain barrier， BBB)是指脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障和由脉络丛形成的血浆和脑脊液之间的屏障，这些屏障能够有效阻止某些物质由血液进入脑组织。对于大部分脑部疾病的治疗，药物必须透过血脑屏障才能发挥作用。方永奇等 [ 61 ] 采用GC-MS法对石菖蒲挥发油灌胃给药后进入大鼠脑组织中的挥发油成分进行分析。结果检测到顺式甲基异丁香酚、榄香素、α-细辛醚、β-细辛醚4个成分能进入脑组织。吴雪等 [ 62 ] 研究发现在灌胃给予石菖蒲提取液1.5 h后，化合物羟基红花黄色素A在SD大鼠脑内和血浆内浓度达到最大值。因此，石菖蒲提取液配伍药物灌胃给予大鼠1.5 h后能辅助开启BBB。胡园等 [ 63 ] 研究发现石菖蒲可以使SD大鼠脑内皮细胞之间的紧密连接趋于松弛，提高血脑屏障的通透性，增加伊文思蓝在脑内浓度，发挥醒脑开窍作用。吴珊等 [ 64 ] 将昆明小鼠随机分为石菖蒲组与对照组，石菖蒲组小鼠以石菖蒲和卡马西平灌胃，对照组用与实验组所用石菖蒲水煎剂同体积的生理盐水和相同剂量的卡马西平灌胃。用HPLC法测定卡马西平在小鼠脑中和血浆中的药物浓度。结果显示，石菖蒲组血浆中卡马西平浓度与对照组比较，差异无统计学意义，而脑组织中卡马西平浓度明显高于对照组，由此可见，石菖蒲对卡马西平透过血脑屏障具有一定的辅助作用。