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user: 2. 酚参与的不对称C-O键形成反应 2.1. 取代反应 与醇相比，酚具有较弱的亲核性，故在一般情况酚的亲核取代反应较难发生。但当在催化剂作用下，酚也可与活性较高的反应底物发生取代反应，如吸电子烯丙基取代化合物。此外，在手性催化剂的作用 Scheme 1. Typical chiral aryloxy-drugs 反应式 1. 代表性手性芳氧杂药物 下，酚与烯丙基化合物发生取代反应还可获得手性氧杂化合物。因此该取代目前也有许多课题组对该类反应进行研究。从目前报道来看，不对称酚取代反应主要使用Pd、Rh、Ru、Ir为手性催化剂进行转化。此外，小分子催化的不对称取代反应也有报道。 2.1.1. Pd催化取代反应 早在1997年，Sinou小组 [ 5 ] 报道使用钯与手性氮膦配体(R，R)-1催化苯酚与环己烯醇碳酸酯发生不对称取代反应，获得95%的收率与85% ee (Equation (1))。与碳酸酯相比较，乙酸酯的反应活性及对映选择性均不理想。 随后，Trost课题组 [ 6 ] [ 7 ] 与Hoberg研究小组 [ 8 ] 则使用(S， S)-1 或 (S， S)-6对酚与3-环戊烯醇碳酸酯或烯丙基碳酸酯的不对取代进行了较为系统的研究，可获得较好的化学选择性与对映选择性(Equation (2))。如使用1 mol%的Pd 2 dba 3 与3 mol% (S， S)-6反应可获得高达大于20:1的区域选择性及91% ee。此外，Trost课题组还应用Pd催化分子内不对称取代反应应用到手性苯并二氢吡喃化合物的合成中 [ 9 ] 。 除了以碳酸酯作为高活性反应底物，2007年Overman课题组 [ 10 ] 则报道使用三氯乙酰亚胺酯作为反应底物与酚发生不对称取代反应(Equation (3))，同样取得了不错的研究结果。研究表明：使用1 mol% 8为手性催化剂，反应可获得高达97%的收率与97% ee (表1). 从表1可以看出，使用不同取代的三氯乙酰亚胺酯及酚对反应的对映选择性影响不大，但反应的收率有较大的影响。如当使用脂肪族取代的三氯乙酰亚胺酯为反应底物时，反应可获得较好的收率，而当使用芳基取代的三氯乙酰亚胺酯为反应底物时，反应只获得了30%的收率(表1， entry 15)。因此该催化体系对芳基取代的三氯乙酰亚胺酯的酚取代不对称反应具有一定的局限性。 Table 1 Scope of the [(S)-COP-OAc]2-Catalyzed Asymmetric Synthesis of Allylic Aryl Ethers with Precursors Containing Additional Functionalit Entry R R 1 11 Yield [%] Ee [%] 1 CH 2 OTBDPS 4-OMe 11a 82 97 2 CH 2 OTBS H 11b 81 96 3 CH 2 OTBS 4-Me 11c 70 97 4 CH 2 OTBS 4-Cl 11d 90 96 5 CH 2 OTBS 4-OAc 11e 97 96 6 CH 2 OTBS 2，6-F 11f 97 90 7 CH 2 OTBS 3-OMe 11g 80 97 8 CH 2 OTBS 1-naphtyl 11h 61 98 9 (CH 2 ) 2 OTBS H 11i 87 90 10 (CH 2 ) 2 OTBS 4-OAc 11j 97 92 11 CH 2 CH 2 Ph H 11k 91 95 12 CH 2 CH 2 Ph 4-OAc 11l 97 92 13 CH 2 CH 2 OAc H 11m 91 92 14 CH 2 CH 2 OAc 4-OAc 11n 93 96 15 C 6 H 11 4-OAc 11o 30 90 表1. [(S)-COP-OAc] 2 催化不同官能团前体不对称合成烯丙基芳基醚 加兰他敏(Galanthamine)，吗啡(Morphine)，可待因(Codeine)及蒂巴因(Thebaine)是一类重要的手性氧杂药物 [ 11 ] 。由于其天然来源有限，因此不对称合成该类手性药物则具有重要的现实意义。2013年，Ojima小组 [ 12 ] 报道使用钯与DPPBA (S)-14催化酚与环己烯醇碳酸酯的氧杂不对称取代反应合成了用于制备上述重要手性药物的关键中间体(Equation (4))。 2.1.2. Ir催化取代反应 除钯外，铱也用于酚的不对称取代反应。2003年，Hartwig课题组 [ 13 ] 报道使用铱与手性联萘酚衍生的氮膦配体催化酚与碳酸酯的不对称取代反应(Equation (5))。为了增加酚的亲核能力，在该研究中作者使用酚的金属盐作为亲核试剂，研究结果表明，使用1.0 mol% [Ir(COD)Cl] 2 以及2.0 mol% (R a ， R c ， R c )-16，反应可获得99/1的区域选择性及97% ee (表2). Table 2 Enantioselective Allylic Etherification with Aryloxides Catalyzed by Ir-1 Entry R 1 ， R 2 R， M = Li or Na 19/20 Yield [%] Ee [%] 1 Ph， Me 2-Me 96/4 87 95 2 Ph， Me 4-Me 98/2 91 95 3 Ph， Me 4-MeO 98/2 88 97 4 Ph， Me 3-MeO 95/5 84 96 5 Ph， Me 3-Ph 96/4 76 95 6 Ph， Me 2-Ph 96/4 65 93 7 Ph， Me 3-Me 2 N 99/1 56 97 8 Ph， Me 3，4-(OCH 2 O) 99/1 65 94 9 Ph， Me 2，4-Me 2 98/2 85 95 10 Ph， Me 2，4，6-Me 3 93/7 82 93 11 Ph， Et 4-Br 96/4 91 90 12 Ph， Et 4-Cl 93/7 96 92 13 Ph， Et 4-Br，3-Me 95/5 89 87 14 Ph， Et 4-CF 3 90/10 92 80 15 2-MeOC 6 H 4 ， Me H 98/2 79 75 16 4-MeOC 6 H 4 ， Me H 97/3 70 86 17 n-Pr， Me H 92/8 93 92 18 n-Pr， Me 2-Me 87/13 86 90 19 n-Pr， Me 4-MeO 90/10 73 85 表2. Ir-16 催化芳氧基化合物不对称烯丙基醚化 2004年，Carreria小组 [ 14 ] 则以手性香芹酮为原料，通过成环与偶联简易步骤合成手性双烯配体21 (反应式2)，用于催化酚与烯丙基碳酸酯的不对称研究取代反应，可获得45%~92% ee。有趣的是，Uozumi课题组 [ 15 ] 研究发现使用位阻不同的手性氮膦配体22或23 (反应式2) 用于酚与烯丙基碳酸酯的氧杂不对称取代反应，可获得不同构型的取代产物。 Scheme 2. Chiral diene and N， P ligands 反应式2. 手性双烯配体与氮膦配体 2.1.3. Ru催化取代反应 钌催化的不对称取代反应也有报道。2008年，Onitsuka小组 [ 16 ] 报道使用氯代烯作为反应底物，以酚为亲核试剂的不对称取代反应(Equation (6))。以手性环化钌为催化剂，反应可获得大于20/1的区域选择性及80%~95% ee. 在该反应中，作者获得了该催化反应的反应前体并通过单晶结构进行了确认，在此基础上提出了可能的反应机理。作者认为反应首先是催化剂24与化合物25作用获得烯丙基正离子与手性钌的反应前体28，然后酚作为亲核试剂选择性进攻该手性反应中间体29，从而获得手性取代产物27 (反应式3). 2013年，Trost课题组 [ 17 ] 则报道了使用手性薄荷醇与磺酰氯为原料，合成了与Onitsuka小组报道手性钌催化剂结构类似的新型手性环化亚峰环戊二烯钌催化剂30 (Equation (6)) 催化该反应，获得了68%~ 94% ee. 2.1.4. Rh催化取代反应 与钯铱钌相比较，铑催化酚不对取代反应报道则相对较少。2016年，Breit小组报道使用2.5 mol% [Rh(cod)Cl] 2 与5.0 mol% (R，R)-Quinoxp催化酚与碳酸酯的不对称取代反应 [ 18 ] (Equation (7)). 研究表明反应可在室温下进行，反应可获得高达99%收率与99% ee，不足的是催化体系对大位阻如叔丁基取代碳酸酯催化活性不高。此外，该催化体系所需的催化剂量也较大(反应式4)。 2.1.5. 小分子催化取代反应 与金属催化相比较，小分子催化的发展相对滞后，但发展迅速，从2000年后成为研究的热点。β-内酰胺是一类重要的抗生素，不仅可用于治疗细菌感染 [ 19 ] ，同时也可以用于非细菌感染 [ 20 ] 。因此该类化合物的化学合成具有重要的现实意义。2009年，Chemielewski课题组 [ 21 ] 报道使用金鸡纳碱催化酚36与4-甲醛基氮杂环丁酮35的不对称取代反应合成吖丁啶化合物37。遗憾的是反应只获得了中等的收率及对映选择性(Equation (8))。 Scheme 3. Possible mechanism 反应式3. 可能的反应机理 Scheme 4. Rhodium-catalyzed asymmetric oxygen-allylation of phenols 反应式4. 铑催化酚不对称氧烯丙化反应 2.2. Oxa-Michael加成 由于小分子催化剂的发展，Oxa-Michael加成是近来研究较多的不对称催化反应类型之一。从目前报道看来，目前Oxa-Michael不对称加成反应主要使用有机小分子催化剂发生分子间或分子内串联反应合成手性苯并二氢吡喃化合物。 2.2.1. 分子间Oxa-Michael加成 许多天然产物及具有药物活性化合物均具有苯并二氢吡喃骨架 [ 22 ] ，同时有些苯并二氢吡喃化合物具有光致变色或热致变色性质 [ 23 ] ，近年来成为研究的热点。2006年，Arvidsson课题组 [ 24 ] 报道使用硅醚化合物(S)-38催化分子间水杨醛与不饱和醛的不对称Oxa-Michael加成反应，遗憾的是反应的收率及对映选择性均不理想(Equation (9))。 随后有不同课题组使用添加剂如邻硝基苯甲酸或(R)-Mosher acid [ 25 ] [ 26 ] 或不同有机小分子催化剂 [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] (反应式5) 用于该反应的以提高该反应的活性与对映选择性。 除了不饱和醛为反应底物，其他不饱和化合物的不对称Oxa-Michael加成反应也有报道。2014年，Xu课题组 [ 32 ] 报道使用手性硫醚化合物47催化邻羟基苯基硝基烯烃与环不饱和酮的不对称加成反应(Equation (10))，获得了极好的催化结果(表3)。此外，反应可以盐水为溶剂，绿色环保。 同在2014年，Ramachary课题组 [ 33 ] 则报道了使用(R)-38催化邻羟基取代苯基硝基烯烃与乙醛发生多组分串联的Oxa-Michael加成反应。如以乙醛与邻羟基苯基硝基烯烃为反应底物，以20 mol% (R)-38为催化剂，获得了光学纯的手性苯并二氢吡喃化合物(Equation (11)). 2014年，Peng研究小组 [ 34 ] 则使用手性方酰胺催化氨基砜类化合物与硝基烯烃的多组分串联Oxa-Michael加成反应，反应可获得92%~96% ee (Equation (12)). Scheme 5. Organocatalyst-catalyzed asymmetric Oxa-Michael reaction of unsaturated aldehydes 反应式5. 小分子催化剂用于不饱和醛的不对称Oxa-Michael加成反应 Table 3 Scope of the cascade reaction of 48 with 49 promoted by catalyst 47 in brin Entry R 1 ， R 2 ， R 3 Product Yield [%] ee [%] 1 H， H， H 50a 98 98 4 5-F， H， H 50b 96 96 3 5-Cl， H， H 50c 94 96 4 5-Br， H， H 50d 97 96 5 3-Cl-5-Cl， H， H 50e 95 93 6 3-Br-5-Cl， H， H 50f 92 96 7 3-Br-5-Br， H， H 50g 94 96 8 3-Me-5-Cl， H， H 50h 93 96 9 3-OMe-5-Br， H， H 50i 91 99 10 3-MeO， H， H 50j 90 97 11 3-EtO， H， H 50k 92 96 12 4-MeO， H， H 50l 93 92 13 5-Me， H， H 50m 93 97 14 5-MeO， H， H 50n 90 96 15 6-MeO， H， H 50o 64 96 16 H， Me， H 50p 60 94 17 H， H， Me 50q 97 98 表3. 盐水中催化剂47催化48与49串联反应 2015年，Jørgensen课题组 [ 35 ] 则使用大位阻硅醚化合物催化1-萘酚或芝麻酚与不饱和醛发生1， 6-傅克反应与1， 4-Oxa-Michael串联反应合成手性苯并二氢吡喃化合物，获得了不错的催化反应结果。如，以20 mol%化合物58为催化剂，5 mol% DABCO为添加剂，反应获得了94%~99% ee (反应式6). 2.2.2. 分子内Oxa-Michael加成 除了分之间的串联Oxa-Michael加成反应，分子内的Oxa-Michael加成反应也有报道。(+)-Erythrococcamide B是一类具有杀虫活性的药物 [ 36 ] 。2014年，Takemoto课题组 [ 37 ] 报道使用手性硫脲催化剂61催化不饱和酸62合成手性苯并氧杂环酸化合物63，反应可获得93% - 96% ee (Equation (13))。 Scheme 6. Organocatalyst-catalyzed asymmetric cascade reaction of unsaturated aldehydes with naphthol or sesamol 反应式6. 小分子催化剂催化不饱和醛与萘酚或芝麻酚的不对称串联反应 同时作者利用该有效不对称方法学合成了(+)-Erythrococcamide B。需要指出的是，在该报道中除了获得手性六元氧杂环酸，该催化体系同样可合成五元杂环酸，但产物的对映选择性稍有降低。 随后的2015年，该课题组 [ 38 ] 还报道使用手性苯并噻二嗪64催化不饱和酰胺的不对称分子内Oxa-Michael加成反应成功合成了制备贝前列素的反应中间体(Equation (14))。 4-取代芳基苯并二氢吡喃化合物是许多具有生物活性天然产物或药物的结构骨架 [ 39 ] [ 40 ] 。该类化合物往往具有多手性中心，因此如何简易合成该类化合物的研究具有重要的意义。2016年，Enders课题组 [ 41 ] 报道使用手性硫脲催化剂67不对称催化醌与靛红衍生的烯酮发生串联Oxa-Michael加成反应与1，6-加成反应合成具有吲哚骨架的手性苯并吡喃化合物。如以化合物68为反应底物，与不同取代的吲哚烯酮化合物反应均获得了不错的反应结果(表4)。 Table 4 Evaluation of the substrate scop Entry R Yield [%] Dr ee [%] 1 5-H 89 17:1 99 2 5-Me 63 13:1 98 3 5-OMe 58 10:1 96 4 5-F 86 >20:1 98 5 5-Cl 92 >20:1 98 6 5-Br 94 >20:1 98 7 5-I 91 >20:1 97 8 5-NO 2 98 >20:1 98 9 5-OCF 3 92 >20:1 96 10 6-Cl 94 >20:1 97 表4. 底物范围筛选 2.3. 开环 酚与环状化合物开环反应是一类重要的有机合成反应。如酚与氧杂环的不对称开环反应可获得氧杂芳基醇化合物，该类化合物是合成许多药物的中间体 [ 42 ] 。目前报道较多是酚与环氧丙烷和氧杂降冰片烯的不对称开环反应。 2.3.1. 酚与环氧丙环的不对称开环 早在199年，Jacobsen研究小组 [ 43 ] 报道使用手性钴化合物不对称催化酚与环氧丙烷的开环反应 (Equation (16))，在较温和条件下可获得91%~99% ee。不足的是使用邻取代苯酚如2-甲氧基苯酚或芳基取代环氧丙烷如苯基环氧丙烷反应不能发生。 2.3.2. 酚与氧杂降冰片烯的不对称开环 酚与氧杂降冰片烯的不对称开环可获得手性二氢萘酚化合物，许多具有生物活性化合物都具有该结构骨架 [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ] [ 47 ] 。早在2000年，Lautens课题组报道铑与(R)-(S)-PPF-Pt-Bu2催化酚与降冰片烯的不对称开环反应 [ 48 ] ，反应在回流条件下可在较短时间内获得大于90% ee的开环产物(Equation (17))。研究结果表明酚的量对开环反应的收率有着较大的影响，当酚的当量大少于5.0 equiv时，反应在8 h左右基本可转化完全，而当酚的当量少于5.0 equiv时，反应进行5d后反应的收率也较低。随后作者研究发现加入适当添加剂如Bu4NI可增加反应的活性而不影响产物对映选择性 [ 49 ] 。 上述反应的报道引起了许多化学家们的研究兴趣。除了铑催化氧杂降冰片烯与苯酚的不对称开环反应外，使用Ir [ 50 ] [ 51 ] [ 52 ] 、Pt [ 53 ] 及Pd [ 54 ] 与不同的手性配体(反应式7)催化该反应也有相关报道。与Rh相比较，Ir与Pt催化的酚与降冰片烯的不对称开环反应反应活性较低，反应时间较长，反应往往也不能完全转化。但在路易斯酸如Zn(OTf)2作用下，Pd催化的不对称开环反应可在室温下发生，获得高收率与高对映选择性的开环产物 [ 54 ] ，因此该催化体系具有其优势。 2.4. Wacker-Type环化 不对称Wacker-Type环化反应一般通过羟基与烯烃发生分子内环化获得手性氧杂环化合物，因此该反应在有机合成中具有重要的实用价值。1997年，Hayashi课题组 [ 55 ] 成功报道了使用Pd与手性配体78不对称催化Wacker-Type环化反应(Equation (18))，获得了90%~97% ee。2004年，Yamamoto课题组则应用手性Sn化合物不对称催化Wacker-Type环化反应合成天然产物如(+)-8-epi-Puupehedione [ 56 ] 。 2.5. O-H插入 酚与重氮羰基化合物的不对称插入反应是用来构建手性氧杂化合物的有效方法之一。2007年，Zhou课题组 [ 57 ] 报道使用Cu与手性螺环配体催化酚不对称O-H插入烷基重氮酸酯获得手性氧杂化合物 (Equation (19))。研究结果表明：使用5 mol% CuCl与6 mol% (Sa， S， S)-81，室温条件下，酚与烷基重氮酸酯可获得光学纯的插入产物，遗憾的是当使用芳基重氮酸酯或醇作为反应底物时，反应的收率与对映选择性均不理想(表5)。 为解决上述催化体系的不足，2014年该课题组 [ 58 ] 研究发现使用Pd催化体系可很好的催化酚与芳基重氮酸酯的不对称插入反应(Equation (20))。使用不同的酚与芳基重氮酸酯，反应可获得96%~99% ee. Scheme 7. Chiral ligands used in asymmetric Ring-Opening reaction 反应式7. 用于不对称开环反应的手性配体 Table 5 Asymmetric Catalytic Carbenoid Insertion into O-H Bonds of Phenol Entry R 1 R 2 R 3 84 Yield (%) ee (%) 1 Ph Me Et 84a 87 99 2 o-MePh Me Et 84b 71 98 3 o-MeOPh Me Et 84c 68 95 4 o-PhPh Me Et 84d 83 99.2 5 m-MePh Me Et 84e 79 99.3 6 m-MeOPh Me Et 84f 71 99 7 m-BrPh Me Et 84g 78 99 8 m-PhPh Me Et 84h 82 99 9 p-MePh Me Et 84i 88 99 10 p-MeOPh Me Et 84j 78 99 11 p-tBuPh Me Et 84k 70 98 12 p-ClPh Me Et 84l 83 99.1 13 p-BrPh Me Et 84m 85 99.6 14 p-MeO 2 CPh Me Et 84n 62 99 15 2，4-diMePh Me Et 84o 80 99 16 3，5-diPhPh Me Et 84p 84 99 17 1-naphthyl Me Et 84q 77 99.1 18 2-naphthyl Me Et 84r 83 98 19 Ph(CH 2 ) 3 Me Et 84s 63 59 20 PhCH=CHCH 2 Me Et 84t 85 61 21 Ph Ph Me 84u 71 10 22 Ph Me Me 84v 70 98 23 Ph Me tBu 84w 80 99 表5. 不对称催化酚与卡宾O-H键插入 2.6. 氢烷氧基化 光学纯环状与非环状手性缩醛化合物是一类重要的反应中间体 [ 59 ] 。2015年，Cao课题组 [ 60 ] 报道使用Pd 2 dba 3 ·CHCl 3 与Trost手性配体(S， S)-88催化酚与烷氧丙二烯的不对称氢烷氧基化反应(Equation (21))。以2.0 mol% Pd 2 dba 3 ∙CHCl 3 与5.0 mol% (S， S)-88为催化剂，在温和条件下，反应获得了高收率(高达98%)与高对映选择性(高达94% ee)的手性缩醛产物。 作者还对所得手性缩醛产物进行了单晶培养，确定了产物的绝对构型，在此基础上，提出了相应可能的反应机理：首先酚与Pd(0)L I发生氧化加成形成二价钯II；接着二价钯II与丙二烯作用经历反应过渡态III形成优势反式中间体IV；最后苯酚氧负离子从外部进攻获得手性目标产物(S)-91(反应式8). 2.7. 偶联 酚与烯烃化合物的不对称偶联反应是一项具有挑战性的研究。2016年，Sigman课题组 [ 61 ] 报道了Pd与手性吡啶噁唑啉催化酚与烯丙基醇不对称偶联反应，获得手性芳基氧羰基化合物(Equation (22))。 以苯酚为亲核试剂，作者对不同取代的烯丙基醇进行了底物通用性研究。研究表明吸电子取代或大位阻烯丙基醇反应活性较低，给电子或小位阻取代烯丙基醇活性较高，但不同取代或位阻烯丙醇对反应的对映选择性影响不明显(反应式9)。 此外，作者还以戊烯醇为底物，研究了不同取代酚在该催化体系中的通用性，研究表明电子效应对反应的收率与对映选择影响较小，而取代基位阻对反应的活性有一定的影响。