system: [SYSTEM]

user: 3. 讨论 GS是常染色体隐性遗传病，由美国Gitelman医生于1966年首次报道而得名 [ 2 ]，发病率差别较大，欧洲报道为1/40000，日本患病率为10.3/10000，国内发病率不详 [ 3 ]。GS是由定位于16号染色体长臂(16q13) SLC12A3基因突变导致其编码的位于肾远曲小管噻嗪类敏感的钠氯共同转运体(sodium chloride cotransporters， NCCT)结构和/或功能异常，从而导致NaCl在远曲肾小管的重吸收障碍 [ 4 ]。Na + 和K + 从原尿到远曲小管细胞的重吸收障碍，导致Na + -H + 和Na + -K + 交换代偿性增加，使H + 和K + 在小管液中的浓度增加，引起低钾血症和代谢性碱中毒 [ 5 ]。低镁血症可能与肾远曲小管Mg 2+ 瞬时感受器电位通道的表达下调相关。肾远曲小管NaCl重吸收障碍导致Ca 2+ 重吸收增加，从而出现尿钙减低 [ 6 ]。代谢性碱中毒时游离钙相对下降、低血镁及肌肉细胞内镁浓度过低可引起手足搐搦，低血钾可引起肢体无力、呕吐。本例患儿主要表现有肢体麻木、手足搐搦和肢体无力；住院期间出现手足搐搦时急查血镁和游离钙都降低，分别为0.68 mmol/L和1.13 mmol/L。 GS症状隐匿，通常6岁以后出现症状，大多数患者在青春期或成年后发病，部分病人有甲状腺功能异常和生长落后 [ 7 ]。以“儿童青少年、Gitelman综合征”为主题词、关键词在PubMed、万方及维普数据库中进行文献检索。共检索到202篇文献，其中英文文献175篇，中文文献27篇。中文文献以个案报道居多，占74.1%，临床研究类文章占14.8%，综述类文章占11.1%。国内搜集到资料完整同时有基因诊断者共34例，分析中纳入本例患儿，共35例见表3。诊断时中位年龄为8岁，其中年龄大于6岁(含6岁)者28例(80.0%)；呕吐、乏力的发生率为33.3%，肢体麻木、抽搦的发生率为11.1%；测量身高者22例，身材矮小者10例，查甲状腺功能者16例，均未发现甲状腺功能异常，半数以上病人(55.6%)因其他疾病就诊偶然发现低钾血症，与日本一项针对185例GS患者的研究发现一半以上(54.7%)的患者是查血时偶然发现低钾血症的结果相似，他们这组病人的手足搐搦的发生率为32.6%，明显高于国内报道，身材矮小者占7.2%，明显低于国内报道，甲状腺功能障碍者占4.3% [ 8 ]。国内搜集到的34例患儿中有13例(38.2%)未提及生长是否迟缓，半数以上(55.9%)未提及甲功是否异常，与临床医生对GS认识不全面有关。本例病人处于青春期，生长发育良好，甲状腺功能无异常。 Table 3 Domestic reports on children’s GS dat NO 性别 就诊年龄 (岁) 就诊原因 其他发现 核苷酸改变 突变类型 参考文献 呕吐 乏力 麻木 搐搦 偶然发现低钾血症 身材 矮小 甲功 异常 1 男 2.0 √ - - - / c. 1 925 G > A c. 2 843 G > A 错义 无义 [ 9 ] 2 男 4.0 - - √ - / c. 625 G > T c. 2 875 _2 876 del 错义 移码 [ 9 ] 3 女 6.0 - - √ / - c.1456G > A # c.1964G > A # c.2738G > A * 错义 错义 错义 [ 10 ] 4 女 10.0 - - √ √ - c.179C > T c.1456G > A - - [ 11 ] 5 男 6.5 - - √ / - c.179C > T c.2875_2876(E24)缺失A 错义 移码 [ 12 ] 6 女 7.8 - - √ √ - c.911C > T # c.1129_1140del * - - [ 13 ] 7 男 6.0 - - √ √ - c.1 946 C > T # c.2522A > G # 错义 错义 [ 14 ] 8 男 13.0 - - √ - / c.1964G > A # 8号外显子缺失突变 # - [ 15 ] 9 女 8.0 - - √ - / c.2543A > T # c.976delG # - - [ 15 ] 10 男 8.0 √ - - / / c.1456G > A c.1315G > A - - [ 16 ] 11 男 4.2 √ - - √ - c.1456G > A # (纯合突变) - [ 17 ] 12 男 7.2 √ - - √ - c．2567C > T # c．2963T > C # 错义 错义 [ 17 ] 13 男 3.5 - - √ √ - c.179C > T # c.938C > A * 错义 错义 [ 18 ] 14 男 8.8 - √ - √ - c.248G > A # c.2129C > A # 错义 无义 [ 18 ] 15 男 10.2 √ - - - - c.2660+ 1 G > A # c.1456G > A # 剪接 错义 [ 18 ] 16 男 8.0 - - √ √ - c.1315G > A # c.485del - - [ 19 ] 17 男 13.0 - √ - / - c.2890C > T c.2782C > T 错义 错义 [ 20 ] 18 男 5.0 √ - - √ - c.9645G > A c.2186G > T - - [ 21 ] 19 男 7.0 √ - - - - c.488C > T # c.2012G > A # c.1924C > T # 错义 错义 错义 [ 22 ] 20 女 13.0 √ - - - - c.1077C > G # c.2191G > A # 错义 错义 [ 22 ] 21 男 9.0 - - √ - / c.179C > T # c.3052C > T # 错义 错义 [ 23 ] 22 男 15.0 - - √ - / c.506_1G > A # c.578-582dupCCACC # 剪切 移码 [ 23 ] 23 男 13.0 - - √ √ / c.179C > T # c.486_490delTACGGinsA # 错义 移码 [ 23 ] 24 男 6.0 - - √ - / c.488C > T # c.2612G > A # c.911C > T # 错义 错义 错义 [ 23 ] 25 男 12.0 - - √ - / c.1084G > A * c.1613G > T * 错义 错义 [ 23 ] 26 男 15.0 √ - - / / c.179C > T # c.539C > A # 错义 错义 [ 24 ] 27 男 3.5 - - √ / / c.784-785insTCATTGGCGTGGTCTCGG c.965-1_976delGCGGACATTTTTGinsACCGAAAATTTT 插入 剪接 [ 25 ] 28 男 11.0 - - √ / / c.248G > A c.510delG 错义 移码 [ 25 ] 29 女 7.0 √ - - / / c.179C > T c.1964G > T 错义 错义 [ 25 ] 30 男 12.0 √ - - / / c.248G > A c.1964G > A c.1456G > A 错义 错义 错义 [ 25 ] 31 男 12.9 - - √ / / c.179C > T c.1963C > T 错义 错义 [ 25 ] 32 男 6.2 - - √ / / c.2548+253C > T c.2891G > A 剪接 错义 [ 25 ] 33 女 5.0 - - √ / / c.1288T > G c.2451_2458delCCCCAAGG 错义 移码 [ 25 ] 34 女 11.0 - √ - / / c.179C > T c.918delC 错义 移码 [ 25 ] 35 男 11.8 √ √ - - - c.1698C > A # c.2012T > G * c.2891G > A * 错义 错义 错义 本病例 表3. 国内报道儿童GS资料 注：-为无；/为未提及；√为存在； # 为致病性突变； * 为突变意义未明。 多项研究表明，性别与GS表型差异相关。男性患者较女性发病年龄更早，表型更重。邵乐平等和台湾地区的不同研究发现与女性患者相比，男性患者发病年龄更早，血钾水平更低，尿钾、尿氯、尿镁排泄分数更高 [ 26 ] [ 27 ]。日本的一项研究表明男性患者诊断年龄更早，血镁略低，但是血钾、电解质排泄率方面男女间没有显著性差异 [ 8 ]。动物实验研究提示雌激素与NCCT表达密切相关 [ 28 ]。国内35例患儿中男性27例，占77.1%；本例也是男性，规律服药症状改善但仍有间断发作，与上述男性病人特点相似。 GS的致病基因为SLC12A3，目前已知的SLC12A3基因致病突变达529种 [ 29 ]，包括错义突变、无义突变、移码突变、剪切突变、同义突变、插入位点突变等，其中错义突变是最常见的突变类型，复合杂合突变多于纯合突变。剪切突变、无义突变、移码突变、无功能性错义突变导致的GS表型更严重 [ 29 ]。国内35例患儿突变类型中错义突变占76.3%，复合杂合突变为97.1%。本例患儿检测到3个突变位点，为复合杂合突变。其中c.2891G > A (p.R964Q)来源于母亲，2010年Rosa报道过该致病性突变 [ 30 ]，可能影响NaCl转运蛋白对离子的摄取效率。另外两个突变来源于父亲，分别为c.1698C > A (p.N566K)和c.2012T > G (p.L671R)，按照ACMG判读虽然是意义未明，其中c.1698C > A (p.N566K)在GS病例中有报道 [ 31 ]。结合临床表现和实验室检查符合GS典型改变，该病人可以诊断GS。既往文献报道有18%~40%的GS患者仅发现1个突变 [ 30 ]，可能还有未探知到的基因其他区域问题。 BS也是儿童最常见的失盐性肾小管疾病之一。GS与经典型BS临床表现十分相似，实验室检查都表现为低血钾、低氯性代谢性碱中毒、高肾素活性等。与经典型BS相比，GS发病年龄晚，通常在6岁以后才会出现症状，大多数患者在青春期或成年后发病；GS病情更轻，实验室检查还有低血镁和低尿钙。经典型BS多伴有生长迟缓、智力障碍，无低镁血症，尿钙正常或增高。但是，上述临床特征无特异性，仅仅依靠临床表现和实验室检查很难鉴别，需要氯离子清除试验和致病基因检测明确诊断。本例病人我们首先考虑到GS，经过基因检测证实GS。 目前尚无治愈GS的方法，以对症治疗纠正电解质和酸碱平衡紊乱。早期诊断、正规治疗、按时随访，大多数病人预后良好，诊治较晚的患者可死于严重的电解质紊乱、感染以及肾衰竭。电解质补充遵循“食补 + 药补”的方法，鼓励患儿进食钾、镁含量丰富的食物，口服和/或静脉补钾、补镁是GS患儿最主要的治疗方式，需要终身补充，可以联合保钾利尿剂。电解质的补充应注意个体化原则。建议GS患儿血钾、血镁分别在3.0 mmol/L和0.6 mmol/L以上 [ 32 ]。需要注意的是，GS患儿电解质紊乱可能导致生长发育迟缓，对于身材矮小的儿童应行生长激素激发试验，可以应用生长激素改善身高。本例患儿给予口服补钾、镁制剂联合钾、镁含量丰富食物，同时联合保钾利尿剂，血钾保持正常。同时该病例报道已获得患儿家属的知情同意。 GS是由SLC12A3双等位基因失活突变引起的常染色体隐性遗传病，多在青春期或成年后发病。本病症状隐匿缺乏特异性，半数以上患儿在查血时偶然发现。因此，临床工作中发现不明原因低血钾的病人时应警惕GS，部分病人可以生长落后和甲状腺功能异常，临床上要全面评估，做到早期诊断、早期治疗和长期随访，提高病人生活质量，改善预后。