DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 2. 精神分裂症的髓鞘损伤机制 精神分裂症根据病因和发病机制主要分为三个假说：少突胶质细胞(oligodendrocytes， OLs)损害学说、多巴胺(dopamine， DA)学说和神经发育学说。精神分裂症大多起病于青壮年，可表现出幻觉、妄想、思维或言语紊乱等阳性症状，情感平淡、冷漠和社交退缩等阴性症状以及认知功能障碍。临床上用药常用于改善阳性症状，而作为重要致残因素的阴性症状一直无有效治疗手段。这提示其病理机制仍旧不清楚，所以寻找抗精神病治疗的新靶点对于揭示精神分裂症发病的生物学机制和提高治疗的有效率具有重要意义。大量临床和基础研究提示髓鞘损伤是精神分裂症的重要影响因素之一。因此从髓鞘损伤和修复的炎性和代谢机制入手研究精神分裂症发病的生物学原因。寻找促进髓鞘修复的方法和条件，并研究其机制，对于寻找抗精神病治疗的新靶点，具有重要的意义。 髓鞘由髓鞘细胞膜和施旺细胞构成，包绕轴突，与许多神经和精神疾病相关。OLs是负责髓鞘形成的胶质细胞。神经生长的演变中，OLs经历分化和生长，以及成年后的再髓鞘化。这些过程中的异常与精神分裂症等各种精神疾病的发展有关。一些研究表明精神疾病有OLs功能障碍和髓鞘异常，以及髓鞘相关基因如Olig2、CNP和NRG1表达的改变。然而，这些改变的分子机制仍然不清楚 [ 1 ]。髓鞘再生是一种高效的中枢神经系统再生过程，由少突胶质细胞前体细胞(oligodendrocyte progenitor cells， OPCs)完成。OPCs被招募至脱髓鞘地点并分化成完全的OLs，形成新的髓鞘。小胶质细胞是CNS驻留的特殊吞噬细胞，它通过分泌刺激OPCs募集和分化的因子来支持再髓鞘化 [ 2 ]。
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user: 3. 小胶质细胞 CNS由神经胶质细胞、血管和神经元等构成。小胶质细胞为非神经干细胞来源，相关研究表明，因神经干细胞自由分化体系中缺少小胶质细胞，神经元轴突无法与少突胶质细胞缠绕产生完整的髓鞘。当把分离纯化的小胶质细胞条件培养基加入到该共培养体系时，神经元轴突与OLs缠绕，形成完整的髓鞘，该结果表明在髓鞘形成过程中需要小胶质细胞的参与。小胶质细胞与神经元和白质都有着重要联系，在表型极化方面表现出与巨噬细胞相似和独特的特征，被认为是CNS的巨噬细胞，参与发育过程、稳态、损伤和修复反应，拥有抗炎和促炎的作用 [ 3 ]。活化的小胶质细胞在病变部位不仅可以分泌促炎因子和细胞毒性物质，使神经凋亡坏死，而且还可以分泌抗炎因子及细胞生长因子从而使神经损伤得以减轻，促进髓鞘修复。 3.1. 小胶质细胞分型 在正常的成人CNS中，小胶质细胞处于“静息”状态，且具有双表型和功能可塑性，M2型(替代激活)和M1型(经典激活)是活化小胶质细胞的两种形态，M1型可以分泌促炎因子，M2型在血管生成、抗炎因子分泌促进髓鞘修复中发挥重要作用。近年来的研究表明，由于不同激活因子的刺激可以使小胶质细胞表现为不同表型，比如脂多糖和IFN-γ刺激小胶质细胞变为M1型并释放促炎细胞因子，IL-13和IL-4可以刺激小胶质细胞变为M2型并帮助抗炎和组织修复 [ 3 ]。M1型主要分泌炎症因子如IL-6、IL-1、TNF-α等，使神经受到损伤，这对精神分裂症发展有重要意义；M2型主要释放IL-10、IL-4、IL-13等抗炎细胞因子，有抑炎和促进髓鞘修复的作用。抑制M1表型同时刺激M2表型被认为是治疗神经炎症相关疾病的潜在治疗方法 [ 4 ]。 3.2. 小胶质细胞分泌的细胞因子 小胶质细胞激活可表达IL-13、IL-10、IL-4等抑炎因子，可以促进组织重构和修复。IL-4被认为是典型的调节细胞因子，因为在Th2淋巴细胞来源的IL-4刺激后，首先观察到髓细胞的选择性激活。IL-4能够操纵小胶质细胞表型，通过增加M2表型的极化，起到调节炎症作用。IL-4在结构和功能上与另一种免疫调节细胞因子IL-13相关。IL-13是一种抗炎细胞因子，据报道可以通过免疫调节防止脱髓鞘和脊髓损伤，但IL-13在脑外伤后小胶质细胞介导的免疫应答中的作用尚不清楚。体外研究证实，IL-13抑制了LPS或死亡神经元刺激后大鼠原代小胶质细胞促炎细胞因子的产生。总的来说，IL-13在体内和体外的释放增强了小胶质细胞和巨噬细胞的抗炎反应 [ 5 ]。IL-10通常被认为是典型的免疫抑制细胞因子，其解决炎症和促进周围部位伤口修复的能力已被证实。IL-10在中枢神经系统中表达，并限制胶质细胞炎症反应。此外还发现，分离的小胶质细胞和星形胶质细胞产生IL-10的时间是延迟的。 炎症因子主要有IL-6、IL-1β、TNF-α等，IL-1β是活化的小胶质细胞分泌的最重要的细胞因子之一，它的生成是一种受到严格调控的机制，它通过诱导其他多种促炎细胞因子的表达和自身的生成，协调炎症反应。IL-6是细胞通讯的重要媒介，具有多种功能，不仅在宿主防御中起着重要的作用，调节炎症反应，还可以营养神经元。在中枢神经系统中，小胶质细胞有IL-6受体，而其他两种胶质细胞则没有。由于小胶质细胞的激活和TNF-α细胞表达的上调是几种中枢神经系统疾病的共同特征，因此调节TNF-α信号通路可能是一个有价值的干预靶点，抑制该因子可以缓解神经炎症 [ 6 ]。 一般条件下，炎症因子和抑炎因子形成一种动态的平衡关系，从而使神经元的微环境保持稳态。一旦打破稳态就会造成严重后果，分泌炎症因子的小胶质细胞毒性增强，激活神经炎症破坏神经元稳态。因此保持微环境的稳态具有重要意义。 3.3. 小胶质细胞的中枢炎症作用 研究表明，精神分裂症的发展可能受到小胶质细胞介导的神经炎症的影响。精神分裂症患者某些大脑区域的小胶质细胞数量和小胶质细胞活化数量增加，并且某些促炎因子也有所提高。这与小胶质细胞受刺激后表达相应细胞因子相吻合，因此我们猜测两者的关联性。 M1的促炎状态和M2的神经保护间的失衡可能导致了小胶质细胞的异常改变。CNS的正常状态需要保证M1和M2的平衡 [ 7 ]。M1可破坏轴突和神经元并使它们损伤变性。神经炎症假说表明，小胶质细胞活化的 [ 8 ]。研究表明，致病因子的出现而增加并不一定伴随小胶质细胞激活，小胶质细胞激活是一个不断变化的过程，一般青年时期激活程度最高。这也与出现精神分裂症症状的时间比较相符，也再次印证了小胶质细胞激活跟精神分裂症的相关性。脑容量的减少也与降低的抗炎因子有关。这些变化支持大脑中小胶质细胞M2减少和M1增加与精神分裂症患者的相关性 [ 9 ]。M2有着抗炎，促进生长和修复的作用。研究也证明，髓鞘形成需要小胶质细胞参与，其中M2可以通过OPCs来修复和破坏髓磷脂。此外，CNS中M2分泌的相关蛋白和细胞因子对于OLs分化为髓鞘是必不可少的 [ 10 ]。因此，我们大胆推测将活化小胶质细胞的极化为M2型是帮助髓鞘修复的重要治疗手段。
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user: 4. 腺苷及其受体 腺苷是一种天然的核苷，是人体能量生产和利用系统的重要组成部分。CNS的腺苷是由三磷酸腺苷(ATP)在能量消耗过程中降解而形成的 [ 11 ]，释放的ATP经5’-核苷酸酶等代谢是胞外腺苷的主要来源。CNS因为缺血等因素导致ATP代谢失衡时可使腺苷明显升高。 腺苷受体在人体的不同分布使得腺苷可以在不同地区发挥不同作用。腺苷可以激活体内四种G蛋白偶联受体(A1、A2A、A2B和A3)。它的生理重要性取决于这些受体的亲和力和达到的细胞外浓度。这四种受体各自具有不同的组织分布，配体亲和力和信号转导机制，广泛分布于神经系统各类细胞上。这些受体很好地保存在特定细胞的表面，这种生物活性分子的强大的神经调节特性反映在它容易通过血脑屏障，同时作用于CNS [ 12 ]。其中腺苷A1和A3受体可以抑制腺苷酸环化酶，抑制环磷酸腺苷(CAMP)生成；而A2受体则可以激活腺苷酸环化酶，促进环磷酸腺苷(CAMP)生成。腺苷A1受体广泛分布于不同的脊椎动物细胞类型中，并且对腺苷的亲和力最高。目前研究发现，四种受体中敏感性最高的是腺苷A1受体，起到调节体内炎症因子和细胞因子的作用。一方面，腺苷A1受体的长期激活可能导致多巴胺能神经元的损伤和神经退行性疾病的发生，另一方面，A1受体具有神经保护作用，其信号转导参与抗炎作用。腺苷A2受体分为A2A受体和A2B受体，腺苷与A2B受体亲和力较低，与A2A受体亲和力较高。A2A受体大部分存在于脑组织多巴胺富集区，A2B受体大部分存在于消化系统，可能与肥胖、衰老、癌症等有关，有研究提示内皮细胞A2B受体是LPS所致急性肺损伤的潜在抗炎靶点。越来越多证据表明A2A受体可能调节小胶质细胞的炎症作用。神经调节剂腺苷通过激活G蛋白偶联的A2A受体来调节小胶质细胞的增殖、趋化性和反应性，是一种很有前途的靶向药物。这与A2A受体阻断剂控制几种脑部疾病的能力是一致的。A3受体可以在人体炎性细胞表面和大脑的不同区域存在。A3受体在大脑中的存在和功能作用仍然是争论的问题。虽然A3受体的mRNA在中枢神经系统中表达，但功能受体的证据依赖于特异性不确定的药物。有证据证明A3受体可能与细胞凋亡等有关。胃肠道蛋白可以依赖性磷酸化细胞外的信号调节激酶(ERK1/2)，从而作用于A3受体选择性激活小胶质细胞，可能暗示腺苷的潜在免疫调节作用。由此可以看出腺苷可通过不同受体发挥不同的作用，并且目前各类受体均已研制出特异的拮抗剂和激动剂，这也为探究其作用提供了方便。
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user: 5. 腺苷的神经炎症作用 腺苷对小胶质细胞的调节作用受到广泛关注，而小胶质细胞受到腺苷调节后其具体表型变化还需要进一步明确。已知M2对精神分裂症治疗的潜在作用。因此我们预测小胶质细胞通过腺苷调节变为M2型。有关研究表明，腺苷通过其不同受体亚型调节小胶质细胞，从而呈现促进髓鞘损伤和修复的不同作用。我们前期建立了“小胶质细胞促进髓鞘修复”的神经干细胞自由分化共培养体系，并发现腺苷让小胶质细胞呈现M2倾向。 腺苷与精神分裂症的关系早有研究，有观点认为腺苷调节系统主要通过大脑中的抑制性A1受体和促进性A2A受体发挥作用。A2A受体阻断和增加A1受体激活的联合作用有望产生最大的神经保护 [ 13 ]。体外研究显示，被小胶质细胞可被LPS激活并分泌促炎因子而腺苷可以降低部分促炎因子水平；在体研究显示，腺苷减少小胶质细胞增殖和表达IL-1β、TNF-α等 [ 14 ]。铜腙饲料喂养小鼠4~6周建立髓鞘受损的铜腙模型后，腺苷可以加快髓鞘再生 [ 15 ]，使OPCs分化。我们的前期实验也发现：外源性腺苷能够逆转慢性CPZ诱导的动物模型中精神分裂样行为改变，促进髓鞘修复。 由此我们大胆推测，腺苷让小胶质细胞呈现M2倾向，M2通过分泌细胞因子等途径调节髓鞘的修复，从而改善精神分裂症的部分症状。
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user: 6. 总结和展望 综上所述，虽然我们对精神分裂症的研究在不断前进，但对该病的认识还不全面和深入。现有的神经发育学说、DA理论和OLs理论等，均只触及该病发生发展过程的某一方面。本文通过系统地复习文献，论证了腺苷调节小胶质细胞修复髓鞘发挥改善精神分裂症的可能性，但腺苷具体调节小胶质细胞的方式还需要进一步研究，比如腺苷各受体的具体作用还有待进一步探究，以便开发针对性更强的药物。小胶质细胞可能在个体的不同时期和不同部位起到不同作用，从而对精神分裂症产生多方面的影响，因此除腺苷外通过其他途径调节小胶质细胞也是值得商讨的研究方向。
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user: 摘要 多发性骨髓瘤为常见的血液系统恶性肿瘤，肾脏损害是其最常见和严重的并发症之一，体外血液净化治疗可以有效地清除多发性骨髓瘤患者体内过多的游离轻链，从而改善患者肾功能及预后。本文就多发性骨髓瘤肾病的血液净化方式进行讨论总结。
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user: 1. 引言 多发性骨髓瘤(Multiple myeloma， MM)是一种恶性浆细胞疾病，约占血液系统恶性肿瘤的13%，占所有恶性肿瘤的1% [ 1 ]。MM患者临床表现复杂，常累及多个脏器，肾损害是MM最常见和严重的并发症之一。由MM引起的肾功能不全又被称为骨髓瘤相关肾脏疾病(Myeloma associated kidney disease， MRKD)，发生在15%~40%的MM患者中 [ 2 ]。MRKD最常见的病理学类型是管型肾病，其产生机制主要是：血中单克隆免疫球蛋白游离轻链(Free immunoglobulin light chains， FLCs)对近端肾小管的直接毒性，以及超过近曲小管重吸收能力而被转运至远曲小管的过多游离轻链蛋白与Tamm-Horsfall蛋白结合形成蛋白管型导致远端肾小管阻塞，最终造成肾小管间质纤维化 [ 3 ]。若肾损害发展为终末期肾病则需血液净化治疗。血液净化(blood purification)即把患者血液引出体外，通过净化装置去除血液中的一些致病物质，从而达到治疗疾病的过程，它全面概括了血液透析、血液滤过、血液透析滤过、血液灌流、血浆置换和免疫吸附等现有的各种血液净化技术 [ 4 ]。研究表明，MM伴有肾功能损害并依赖透析的患者预后较差，死亡率达到67% [ 5 ]。合适的血液净化治疗不仅能够清除MM患者体内的尿素氮、血肌酐以及使患者内环境稳定，而且能够清除MM患者体内过多的FLCs，从而促进肾功能恢复 [ 6 ]。
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user: 2. 普通血液透析 普通血液透析(Conventional hemodialysis， conv.HD)截留的分子质量在500以下，理论上无法清除MRKD患者血中过多的FLCs。Gerald C等提出，在普通血液透析过程中，存在两种不同对抗机制影响轻链水平：血液透析本身似乎导致轻链在血浆中的出现率增加，轻链水平低的时候这一效应最为明显，这一现象的机制尚不清楚；在轻链水平较高时，普通血液透析在使用聚甲基丙烯酸甲酯(Polymethyl methacrylate， PMMA)膜时，可以通过吸附和透析去除FLCs，并认为PMMA膜对FLCs的去除主要是吸附 [ 7 ]。Fabbrini P等在2013年发现PMMA膜可以吸附血清κ型和λ型FLCs，对λ型的吸附效果尤为显著，即使λ型FLCs浓度大于4000 mg/l，每次普通血液透析治疗(历时4小时)可实现40%或更大的FLCs降低，但是对于κ型FLCs的吸附作用远远低于λ型FLCs，主要的原因可能是由于κ型的基础浓度明显高于λ型FLCs，而这导致了透析器纤维的快速饱和 [ 8 ]。总之，目前可用的普通血液透析无法使包括MRKD在内的终末期肾病患者升高的血浆FLCs水平正常化。
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user: 3. 血浆置换 自1960年Schwab和Fahey第一次对巨球蛋白血症患者进行治疗性的血浆置换以降低患者的高球蛋白水平开始，血浆置换逐渐在许多疾病的治疗中发挥优势 [ 9 ]。血浆置换(Plasma exchange， PE)即将患者血液引出体外，利用血浆分离器将血浆和细胞成分分离，从而去除致病性血浆或只选择性去除血浆中的某些致病大分子物质，再将净化后的血浆、补充的置换液输回体内的一种血液净化方法 [ 4 ]，尤其对那些难以通过药物及机体自身代谢的致病物质有快速去除作用。MM患者体内过多的IgA、IgD、IgG (相对分子质量150，000)也可由血浆置换去除。目前认为血浆置换对MRKD有效的主要原因是PE可以从血清中直接体外去除FLCs。然而，由于血清FLC的半衰期短，仅有15%~20%在血管内分布 [ 10 ]，因此理论上，单次PE治疗仅能清除少部分FLC，也就是说PE受到治疗反弹的限制。Zucchelli P等人早期对29例MM伴急性肾衰竭患者进行研究发现，PE联合化疗组和单纯化疗组患者的生存率和肾功能恢复率无差异 [ 11 ]。1998年至2003年间进行的最大的一项随机对照试验，招募了MM伴严重急性肾功能损伤患者，结果未能显示出PE对患者和肾脏结果的有益影响，此研究的局限性还包括缺乏肾活检证实骨髓瘤管型肾病的诊断以及缺乏血清或尿轻链的定量 [ 12 ]，这也是PE在MM肾损害治疗中存在争议的原因。但是Burnette BL等提出在MM伴管型肾病中，PE联合硼替佐米治疗可以有效地逆转急性肾功能衰竭 [ 13 ]。因此PE可能使临床表现为急性肾损伤、尿白蛋白排泄量较低、血清游离轻链 > 200 mg/dL [ 13 ] 的高度怀疑或通过病理证实为管型肾病的MM患者获益。2007年美国血浆置换学会制定的血浆置换适应证中(ASFA 2007)，认为在骨髓瘤伴急性肾衰竭、多发性骨髓瘤(IgA/IgD/IgM型)中，血浆置换提示有效，但有益证据不明确，在有效性或风险/效益比上证据不足；当传统疗法没有产生满意的疗效或作为经机构审查委员会批准的研究方案的一部分时，可以应用血浆分离置换治疗 [ 14 ]。而且PE本身就有增加总住院费用和延长住院时间的独立风险 [ 15 ]。因此，如果没有正式的比较研究，PE应用于MM伴肾损害的有效性仍然值得怀疑，未来还需要进一步严格设计的随机对照研究来证实。
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user: 4. 免疫吸附 吸附是血液净化清除溶质的一个重要原理 [ 4 ]，免疫吸附(Immunoadsorption， IA)，也称为血浆吸附，即先分离血浆，再将具有高度特异性的抗原、抗体或具有特定理化亲和力的物质与吸附材料结合制成吸附柱，使其中相应的致病因子可以选择性或特异性地被吸附 [ 4 ]。Ray P.K等人报道了将金黄色葡萄球菌Cowan I悬液作为免疫吸附剂的体外免疫吸附可以去除MM患者(IgG型)的IgG分子 [ 16 ]。国内罗乐宣等人1988年第一次将IA应用于MM并肾功能衰竭患者，用蛋白A免疫吸附清除MM患者血浆中升高的免疫球蛋白，IgG、IgA、IgM分别从25.37 g/L、1.61 g/L、1.67 g/L下降至4.43 g/L、0.51 g/L、0.31 g/L，清除率分别为82.5%、68.3%和81.4%，治疗后患者肾功能逐渐恢复，最终脱离透析 [ 17 ]。虽然免疫吸附用于治疗免疫介导性疾病已有几十年历史，且认为与PE相比，IA具有高特异性和选择性、对血浆成分影响小、处理血浆量大、无需补充血浆制品和外源性感染机会极微的优越性 [ 17 ]；但在MM伴肾损害的治疗中仍缺乏数据的支持，随着吸附柱提高及“智能膜”的开发，IA可能未来能为MM患者带来福音。
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user: 5. 高通量血液透析 高通量透析，即使用具有由疏水性膜制成、尿素的透析器溶质转运系数(KoA)高及超滤系数 > 20 ml/(h∙mmHg∙m 2 )透析器的透析 [ 4 ]。从截留的相对分子质量角度又可以将高通量透析分为普通高通量透析(截留相对分子质量 < 20，000)、中截血液透析(Medium cut-off hemodialysis， MCO，截留相对分子质量20，000~60，000)和高截血液透析(High cut-off hemodialysis， HCO，截留相对分子质量 > 60，000) [ 18 ]。虽然目前还缺乏标准化的定义，但是习惯性将中截量血液透析与高截量血液透析(High cut-off hemodialysis， HCO-HD)统称为超高通血液透析(super high flux hemodialysis) [ 18 ]。 5.1. 普通高通量血液透析 普通高通量血液透析截留的分子量一般为15，000~20，000，且膜生物相容性好。理论上高通量血液透析不能清除游离轻链蛋白，但是近年来的一些研究提出普通高通量血液透析能清除MM急性肾损伤患者的FLCs。2011年Granger Vallee A等通过构建动力学模型对17个采用普通高通量血液透析的MM伴肾衰竭需要进行肾脏替代治疗的患者进行了回顾性分析，结果发现普通高通量血液透析对κ型和λ型FLCs的清除速率分别达到33.8 ml/min和19.7 ml/min [ 19 ]。2014年Lamy T等人通过对31名由不同原因引起肾功能衰竭的慢性肾脏病5期患者进行分析，发现经过1次普通高通量血液透析治疗后，患者的κ型FLCs和λ型FLCs分别由透析前87 ± 27 mg/L、72 ± 41 mg/L，降至透析后47 ± 27 mg/L、53 ± 31 mg/L，β 2 微球蛋白也由透析前30 ± 7 mg/L下降至透析后11 ± 2 mg/L [ 20 ]。虽说研究对象并非MM伴肾功能衰竭患者，但同样给了我们启示，普通高通量血液透析治疗能使终末期肾脏病患者血浆中的FLCs及β2微球蛋白显著下降。随后，Bourguignon C 等在2015年进行了一项针对MM伴慢性肾脏病5期病人的小型前瞻性研究，发现通过4个月的规律普通高通量血液透析治疗(每周3次，每次3~4小时)，患者的血清κ型和λ型轻链蛋白分别下降了65.5%和36.6%，κ/λ比值达到0.8，而κ/λ比值在0.26~1.65之间是肾功能正常受试者所描述的参考范围 [ 21 ]。Gerth HU等通过对17例MM合并急性肾损伤患者进行至少每周3次，每次平均时间为240分钟的普通高通量血液透析治疗，30天后有5名(29.4%)患者肾功能恢复 [ 22 ]。2017年Bridoux F报道了48例以硼替佐米为基础治疗的采用普通高通量血液透析的MM患者，3个月室脱离透析率为33.3% (16例)，且随着透析时间延长，脱离透析的可能性有所增加，到12月时，脱离透析的患者数量达到18例(37.5%) [ 23 ]。总之，普通高通量血液透析能在一定程度上降低MM伴肾损害患者的FLCs水平，基于此，可以在一定程度上改善患者的预后，但目前的相关研究中所涉及的患者数量小，未来仍需要大规模的前瞻性试验证实。 5.2. 高截留量血液透析 2012年，Hutchison Colin A等人报道了67例继发于MM的透析依赖性肾功能衰竭患者在化疗基础上进行了HCO-HD治疗，平均接受了12次(3~45次) HCO-HD治疗，其中42例(63%)在经过平均11.5次HCO-HD治疗后脱离透析 [ 24 ]。Curti Adriano等在2016年对19例MM伴管型肾病的肾衰竭患者进行了回顾性分析，其中12例采用了HCO-HD治疗，7例采用了普通HD治疗，最终提出：进行HCO-HD治疗的患者与常规透析的患者相比，具有更好的生存和更快、更好的肾脏恢复的趋势 [ 25 ]，同时提出HCO-HD治疗组患者的生存和肾脏恢复均与血清FLCs降低程度显著相关。但是，HCO-HD在不化疗的情况下去除FLCs的益处有限，因为在未化疗的MM患者中，单克隆FLCs的产生率很高，Hutchison CA等也提出，持续降低血清FLC浓度需要有效的化疗 [ 26 ]。同时，也建议应用HCO-HD清除FLCs的治疗时，可以延长治疗时间(每次透析时间 > 4小时)，这样将允许FLCs重新分配，从而能够增加FLCs的清除 [ 27 ]。HCO-HD透析膜的孔径较大，所以透析过程中大量白蛋白丢失，同时HCO-HD治疗造成更大经济负担；所以目前认为，在严格的条件下，可能建议在透析依赖性管型肾病患者中使用HCO-HD治疗，但不建议长期应用。为了得出明确的结论，需要进行前瞻性对照试验 [ 25 ]。由此，两项随机对照试验EuLITE和MYRE正在进行中，然而，由于MM并透析依赖的罕见发生率，患者招募可能将会耗费许多时间 [ 23 ] [ 27 ]。
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user: 6. 血液滤过 血液滤过(hemofiltration)是在超滤技术基础上发展起来的，对溶质的清除模拟肾小球的滤过作用，即以对流转运的方式进行清除，因为模仿了生物肾的工作原理，所以血滤最大的特点为血流动力学稳定 [ 4 ]。2012年Mehta等人对MM伴肾功能衰竭需要透析的3名患者进行了报道，3名患者经过连续5天(每天至少18小时)连续静脉血液滤过治疗(Continuous veno-venous hemofiltration， CVVH)，患者的肾功能均有好转，联合化疗及自体干细胞移植治疗后患者均脱离透析，Mehta等还对其中两名患者的κ型FLCs的清除率进行了测量，分别为30和20 ml/分钟 [ 28 ]。国内咸伟2013年对40名MM伴有慢性肾功能衰竭患者进行了前瞻性研究，将患者随机分为单纯化疗组20例与CVVH联合化疗组20例，最终肾功能恢复正常者有16例(40%)，其中CVVH与联合化疗组占10例(62.5%)，且治疗后轻链蛋白、血钙、血尿酸均显著地优于单纯化疗组，具有统计学意义(P < 0.05) [ 29 ]。总之，血液滤过能以对流转运的方式进行对FLCs进行清除，但因缓慢的血流量限制了FLCs的清除速率，以及凝血发生率较高和透析时间长以致患者难以接受等限制了其在MM伴肾功能衰竭患者中的应用。
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user: 7. 血液透析滤过 血液透析滤过(Hemodiafiltration， HDF)即通过弥散高效地清除小分子物质和通过对流高效清除中分子物的一种血液透析技术 [ 4 ]。1978年Bosch J.P第一次将血液透析滤过应用于临床且对尿毒症毒素的清除取得短时高效的效果，短短几十年中，HDF的临床应用越来越广泛 [ 30 ]。Midori Hasegawa等在2010年对一例IgG-λ型MM伴急性肾衰竭患者进行了报道，其肾活检提示管型肾病伴中度间质纤维化和肾小管萎缩，即使采用了不同透析器，经过规律的HDF后，患者的血清λ型FLCs清除率均达到60%以上，清除速率为10.5~28.8 ml/分钟，在此基础上联合化疗，患者最终脱离透析 [ 31 ]。Bourguignon C等在2015年的一项研究对比了普通高通量血液透析与血液透析滤过在清除FLCs的差异，提出HDF较普通高通量血液透析具有优越性 [ 21 ]，对患者的血清κ型和λ型轻链蛋白均具有清除效果，且清除效果随着HDF治疗时间延长而加强 [ 21 ]。Li Cavoli G等人在2017年对3例依赖血液透析的MM患者进行了报道，经过HDF治疗后，FLCs的分别降低了32.2%、33.4%和49.5% [ 32 ]。虽然在不同研究中，HDF对FLCs的清除率有所不同，但HDF对FLCs具有良好的清除效率是毋庸置疑的，且可以避免大量白蛋白的丢失，MM伴肾衰竭患者有望从中获益。
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user: 8. 结语 多发性骨髓瘤合并肾功能衰竭一旦发生就意味着较差的预后，对于这类患者来说，合适的血液净化治疗无疑能够及时、有效地清除患者FLCs等毒素，从而促进肾功能恢复以及改善患者预后。在MM伴肾损伤患者中，普通血液透析虽能清除尿素氮、肌酐等小分子物质，但对FLCs的清除作用有限，故并不推荐应用；血浆置换对FLCs的清除有效，但对预后的有益证据不明确，且增加患者住院费用，应谨慎选择；免疫吸附可以通过吸附清除FLCs，但目前缺乏前瞻性试验来证实IA对MM伴肾损伤患者的预后是否有益；不管是普通高通量血液透析还是高截留量血液透析对FLCs均有明显的清除作用，联合化疗能改善部分患者的预后，但目前研究均为小样本研究，仍需要前瞻性、多中心的大型临床试验来证实；血液滤过可以清除FLCs，但清除速率低、凝血发生率高和透析时间长限制其应用；血液透析滤过对FLCs具有良好的清除作用，且目前的部分研究认为HDF对MM伴肾损伤患者的治疗效果优于普通高通量血液透析。综上所述，不同的血液净化方式均可以清除MM伴肾损伤患者的部分FLCs，目前普遍认为高通量血液透析和血液透析滤过对FLCs清除效果更佳，但相关研究大多为小样本回顾性研究，仍需要更多的证据证实其作用。因此，在MM伴肾损害患者血液净化方式的选择上，临床医师需要结合患者的临床特点和经济状况进行谨慎选择。
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user: 摘要 随着社会发展，现代中国的老年化问题日益加重，正常人老年化过程中常导致神经退行性改变，引起灰质及白质的体积不同改变。现有研究证明脑萎缩与多种疾病相关，有的疾病甚至有直接相关，对我国的老年化群体及家庭造成很大负担。明确健康人大脑灰质、白质结构随年龄变化特点，从而进一步探索大脑退化的规律成为近些年国内外神经影像学科的重点研究问题。当进行脑体积神经影像分析时，年龄、性别和头部大小(颅内容积)是最常见的变量，所以探究这些因素的影响成为当前研究的热点。本综述多选取pubmed近五年脑容积改变相关外文文献，分析不同性别健康人脑灰、白质体积随年龄的变化特点，从而进一步探索脑老化变化规律。
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user: 1. 颅脑形态学研究 脑科学一直以来是科学研究的所关注的方向。人脑发育变化遵循“结构–功能”改变模式，脑结构的变化常常与人们的认知及精神状况紧密相关，而MRI技术的快速发展使人活体脑的研究成为可能，新的扫描成像技术为临床进行精确性的形态学研究供了有效的手段。目前国内外探讨关于活体脑容量改变主要采用MRI扫描，采用具有较高全脑分辨力、高清晰度及较好的灰白质对比优势的3D-T1磁化准备快速梯度回波序列(3D T1 MP RAGE)，有利于分割与测量。而形态学测量技术当前分为以下几种：感兴趣分析法(ROI)、基于体素的形态学测量(VBM) [ 1 ] [ 2 ]、基于对象(脑回/脑区)的形态学测量(OBM) [ 3 ] [ 4 ]。感兴趣分析法用于早期脑分割领域研究，依赖操作者的知识与经验，可重复性与一致性较低；基于体素的形态学测量存在空间标准化及硬性匹配造成的误差较大，且时效性难以满足在临床工作的问题；OBM则通过对“组织”的自动识别与提取分割，随着人工智能在医疗工作中的广泛开发利用，时效性及稳定性得到保障，在以后的临床及科研方面具有较好的前景。当前研究重心在基于形态学研究健康成人脑在年龄及性别改变的同质性，进一步明确其退化规律。
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user: 3. 脑结构性别差异假说 近年来越来越多的报道证明了女性减缓大脑组织结构衰老引起的萎缩，而这种有益性是不同步的及不均匀的。虽然男性和女性脑体积差异变化的机制尚未被阐明，但激素水平的变化以及由此导致的大脑对激素影响的敏感性是最肯定的。神经类固醇甾体在大脑中生物合成并在脑发育及衰老过程中发挥着重要作用 [ 42 ]。有研究证明神经活性类固醇在扣带回、顶叶和枕联合皮质的多个区域，异丙孕酮和孕烯醇酮水平与灰质厚度呈正相关 [ 24 ]。一项纵向研究表明性激素预测了青春期男女右侧杏仁核的生长 [ 43 ] (睾酮与杏仁核体积有关，男孩右杏仁核体积减小，女孩增大)。 并且有研究证明孕酮及雌激素在发育过程中结合脑内雌激素与孕激素受体，促进髓鞘形成、棘突形成、突触形成、神经元存活和树突生长 [ 44 ]，发挥着神经保护和抗炎作用 [ 45 ] [ 46 ]；绝经前后和绝经后长期的雌激素水平低下可能会增加老年妇女对脑退化和年龄相关疾病的脆弱性，加速衰老的表现。 此外有研究持有不同论点，Duong [ 47 ] 等人认为在类固醇激素保护神经元存在“机会窗”，只有在健康神经细胞内可以发挥抗氧化应激损伤的作用。 另一种观点认为脑性别分化及脑结构的差异性可能受基因调控 [ 48 ]，其中一些研究提出来一些基于“女性保护”机制的假设，包括性染色体效应 [ 49 ]，性染色体可能在塑造大脑结构和性别差异方面有关，导致男性在神经解剖学表现出更大的变异性。
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user: 4. 脑分割前景与未来 综上所述，进一步理解脑萎缩发展规律，可以早期识别或诊疗相关脑科领域疾病，而在正常人脑结构体积差异在年龄与性别方面影响因素较为突出，此外在其他方面相关文献在睡眠时间限制、脂肪含量过高及社交能力差异等方面均存在报道，而这些外部因素可能会干扰正常人颅脑变化差异性研究。然而在脑容量越来越多地被用作临床指标情况下，所报告的脑结构形态测量结果依然存在不一致，这可能与纳入样本特征(受试者的年龄、人数和种族)、扫描模式及图像分析方法的差异有关，这些都给神经科学中大脑结构及功能研究带来了重大挑战。因此，有必要对大脑结构体积的正常值进行评估，并且提供客观且可靠的参考值，以减少由于患者的性别或年龄造成的偏差而导致的错误决策，为患者提供更为优质医疗资源，有助于脑科学相关领域更好地发展。
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user: 摘要 随着航空运输需求的不断增加，交通运行模式日渐复杂，空管系统的运行压力与日俱增。如何在满足发展需求的基础上，提升空管系统的运行效能成为业内关注的热点。本文筛选扇区交通特征行为指标，统计不同指标的时间序列。针对时间序列的高维属性，选取了基于DTW的K-medoids聚类算法，识别了15个扇区样本在各扇区交通特征指标下的聚类结果。实例分析表明，基于时间序列的聚类方法可以识别多个扇区在单个交通特征下的分布模式，最终为交通行为多样化分析需求提供有效手段和依据。
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user: 1. 引言 当前，随着航空运输业的快速发展，空中交通需求不断增加，空域拥挤现象日益严重，机场航班延误现象日益频繁，管制员保障压力也更为繁重。从当前的种种问题中我们发现，空中交通运行的规划部门与管理部门，亟需采取有效的空域管理以及流量管控技术，从而实现空域资源的科学调整以及空域流量的合理分配，进一步优化繁忙机场的航班时刻质量，从而减轻一线管制员的工作负荷，通过积极采取相关措施实现空管系统的转型升级，最终全面提升系统的运行效能。 从上世纪90年代，很多学者就逐渐认识到空中交通系统的复杂性特征，并对其进行了研究。在空管系统的相关研究中，复杂性一直以多种多样的形式存在：空中交通复杂性、空域复杂性、管制复杂性、认知复杂性、交通流复杂性等，虽然名称不同，侧重点略有区别，但在研究内容和方法上存在着一定的共性：分析空域内复杂交通行为的影响因素，提炼复杂性指标，建立指标体系，构建评估方法。因此，梳理已有成果中的复杂性指标对于归纳扇区交通行为的影响要素，量化分析扇区交通行为具有基础性的支撑作用。一直以来，航空器数量/密度都是反映交通行为最基础、最常用的指标。在美国，将15分钟间隔内最大航空器数量设为峰值航空数量，为流量管理机构提供决策支持，例如基于该指标决定是否采取改航策略[ 1 ]。在欧洲，流量管理人员依据扇区内航空器数量与容量的匹配情况评估交通负荷，进而决定开扇或合扇；增强的交通管理系统便是利用流量预测值与扇区所能接收最大航空器数量对比，提供辅助决策[ 2 ]。在1995年，航空无线电技术委员会(RTCA， Radio Technical Commission for Aeronautics)首次提出“动态密度”概念，用于定量描述空域复杂性，涉及交通密度、间隔标准和交通流复杂性等因素[ 3 ]。在2001年，G. B. Chatterji等认为空域复杂性是空域结构和交通流相互作用的结果，但空域结构一般相对稳定，而交通流复杂性可以通过航空器架次、航空器对间隔分布、爬升/下降/平飞航空器比例、速度混杂比、相对速度、平均冲突预计时间、最小冲突预计时间、冲突解脱难度等16个指标反映[ 4 ]。在2010年，Jelena Djokic等在总结前人研究的基础上，选取了24个复杂性因素，包含航空器数量、冲突次数、航空器对的汇聚/离散角度、状态改变的航空器数量等，反映管制扇区内的复杂交通行为[ 5 ]。在2013年，Markus Vogel等列举了19个描述空域复杂性的因素，包括航空器数量、航空器数量的平方、爬升/下降航空器数量、改变航向/速度的航空器数量、冲突水平距离、冲突垂直距离等[ 6 ]。在2015年，Toy构建了两种扇区交通行为复杂性评估模型，一种借鉴动态密度的建模思路，包含航空器数量、平均加权水平间隔的倒数、最小水平间隔的倒数、速度标准差、平均冲突解脱难度等因素，另一种是基于航迹度量复杂性，考虑扇区面积、天气影响、违反标准间隔等因素；分析结果表明基于航迹的复杂性能够粗略反映管制工作负荷，这在未来基于4维航迹的运行环境中可以发挥更大的作用[ 7 ]。 本文借鉴已有成果，从密度性、动态性和冲突性三个维度，归纳并总结了描述扇区交通行为的指标体系，以指标为定量分析交通行为的载体，以国内某区域管理中心多个扇区为样本，通过实际历史数据，基于统计指标的时间序列，利用改进的K-medoids聚类算法，识别多个扇区在不同交通行为下的分布模式和变化规律。
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user: 4. 总结 本文选取密度类、动态类和冲突类三个指标类别，构建了描述扇区交通行为的指标体系。基于实际运行数据分析了我国空中交通管制单位15个扇区的交通行为模式。根据管制工作的实际经验甄选指标，建立指标时间序列，并采用基于DTW的K-Medoids聚类算法，识别每个交通特征指标所表达的扇区运行行为模式和变化规律。聚类结果显示，基于DTW的K-Medoids聚类算法对于扇区运行特征指标的时间序列处理的聚类效果较好，实现了对于扇区运行特征更加全面且详细的描述。本文基于扇区的运行特征，从相对微观的角度丰富了对空中交通系统中交通行为的研究。聚类分析的结果有助于管理者全面监控各部门的运行情况，建立灵活的空域管理机制，提高空域运行效率。研究结果也为交通行为模式的自动识别奠定了基础。
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user: 摘要 影响乙型肝炎病毒母婴传播的因素较多，针对不同影响因素采取相应干预措施，降低乙肝母婴传播率。其中新生儿采用主被动联合免疫可大大降低母婴传播率。孕妇高HBV DNA水平是其中最重要的影响因素，故建议孕晚期对需要治疗的孕妇采取抗病毒治疗。母乳喂养及分娩方式不会增加乙肝母婴传播风险。还有部分影响因素需进一步研究。
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user: 1. 引言 乙型肝炎病毒(hepatitis B virus， HBV)感染呈世界性流行，简称乙肝，据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染HBV，其中2.4亿人为慢性HBV感染者；我国有慢性HBV感染者约9300万人 [ 1 ]。HBV母婴传播(mother-to-child transmission， MTCT)是指乙肝表面抗原(hepatitis B surface antigen， HBsAg))阳性孕产妇将HBV传给子代。经积极预防，母婴垂直传播近年来虽然有所下降，但仍是我国慢性乙型肝炎病毒感染的主要原因，新生儿感染HBV后，超过80%将成为慢性HBV感染者，最终可能发展为肝硬化、肝癌。除了健康后果外，乙肝还会给患者、家庭和社会带来沉重的经济负担。因此，如何降低和阻断HBV母婴垂直传播一直是我们面临的严重挑战。 为了解乙肝母婴传播的影响因素及相关阻断措施的研究进展，查阅学习近年相关文献后，本文将围绕不同的传播时段的传播方式、影响因素及目前相关的阻断措施的研究进行综述。
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user: 2. 产前传播 2.1. 产前感染 即宫内感染，指胎儿在母体内生长发育过程中受到母体内HBV感染。其传播机制主要有以下五种学说 [ 2 ]：1) 胎盘渗漏学说，指胎盘屏障受损或胎盘通透性增加使携带乙肝病毒的母血通过胎盘进入胎儿血液循环，使胎儿感染HBV；2) 胎盘感染学说，指乙肝病毒逐层感染胎盘各层细胞，进而感染胎儿，使胎儿发生宫内感染；3) 外周血单个核细胞感染学说，HBV先感染孕妇外周血单核细胞，外周血单核细胞通过胎盘逐渐感染胎儿外周血进而造成新生儿感染；4) 生殖细胞感染学说，HBV可随着精子进入卵细胞，将病毒基因带到胚胎，进而使子代感染HBV；5) 孕妇感染HBV基因分型及基因变异学说，HBV基因位点变异造成了抗原与抗体结合力的改变。对于宫内感染的诊断目前尚无一致的诊断标准，多数研究者通过检测脐血或新生儿外周血HBVM和HBV-DNA含量作为宫内感染的诊断指标。但国内有研究 [ 3 ] 表明出生时的各项指标的值明显高于6月龄，原因可能是部分为产时感染，显然以出生时血清学标志物作为宫内感染的诊断标准，假阳性率相当高。故该作者认为新生儿出生脐血HBsAg和(或) HBV-DNA阳性作为宫内感染筛查指标，持续至6月龄HBsAg和(或) HBV-DNA乃阳性可作为宫内感染诊断指标。国外有学者认为宫内感染的诊断取决于从出生到随访期间病毒载量的动态变化 [ 4 ]。 2.2. 影响因素 2.2.1. 孕妇血清HBV-DNA病毒载量水平 HBV DNA载量水平代表病毒复制水平和传染性。王璐等 [ 5 ] 研究发现孕妇HBV DNA病毒载量与新生儿宫内感染发生率成正比(P < 0.05)。这与国外学者 [ 6 ] [ 7 ] 的研究结果一致，即随着HBV DNA载量水平的增加，HBV宫内感染率也呈增加趋势。 2.2.2. 孕妇血清乙型肝炎病毒e抗原阳性 血清乙型肝炎病毒e抗原(Hepatitis B Virus e Antigen， HBeAg)是体内HBV处于活跃复制状态的一个显著标志，Zixiong Li [ 8 ] 在文章中提出母体HBeAg阳性是宫内感染重要危险因素。国内有研究得出相似结论 [ 9 ] [ 10 ]，可能与HBeAg为水溶性易透过胎盘以及其结合状态的HBeAg可通过胎盘上的IgG受体经胎盘进入胎儿血循环有关。 2.2.3. 其他 此外，有学者认为对HBsAg(+)母亲行羊膜腔穿刺也可能增加垂直传播的风险。需要进一步研究胎盘早剥，胎盘前置等妊娠并发症是否会增加胎儿接触乙肝孕妇血液的风险，进而增加乙肝母婴传播风险。 2.3. 相关阻断措施及研究进展 2.3.1. 孕期注射乙肝免疫球蛋白及乙肝疫苗 以往的观点认为，乙肝妊娠妇女在孕晚期应用HBIG (Hepatitis B imunoglobulin， HBIG)可预防胎儿发生宫内感染。Jinfeng Liu等 [ 11 ] 对HBIG和HBsAg进行免疫组化染色，HBIG阳性区域主要见于胎盘绒毛毛细血管内皮细胞和绒毛间充质细胞，故提出一种假说：HBIG不是作为一种病毒抑制剂来阻断宫内传播，而是可能在母体和胎儿血液之间形成保护性的免疫球蛋白“屏障”，从而防止HBV成分渗透胎盘。最近研究表明 [ 12 ] 认为孕期注射HBIG对阻断HBV母婴传播无明显作用。但国内外研究表明 [ 13 ] [ 14 ] 孕晚期HBIG联合乙肝疫苗有较好的阻断效果。目前临床上已不推荐孕晚期注射HBIG及乙肝疫苗。 2.3.2. 孕期抗病毒治疗 多数研究认为孕期抗病毒药物治疗可有效降低妊娠期妇女分娩前的HBV DNA载量，进而降低HBV传播率。Wenhui Li等 [ 15 ] 应用Mate分析表明，替诺福韦、替比夫定、拉米夫定均能有效降低HBV垂直传播率。我国最新指南 [ 1 ] 建议，对于妊娠中后期且HBV DNA > 2 × 10 6 IU/mL的妇女，在充分沟通知情同意基础上，可在妊娠第24~28周开始予替诺福韦酯、替比夫定或拉米夫定治疗。但是对于开始抗病毒的时间不统一，多数研究是在孕晚期进行抗病毒治疗。但Weihui Sun等 [ 16 ] 的研究，认为在怀孕早期和中期应用替比夫定治疗乙肝病毒感染的孕妇，完全阻止母婴传播。邱波等 [ 17 ] 研究结果示，孕前应用替比夫定治疗至 HBV DNA阴性时再受孕并持续服药至产后可完全阻断宫内HBV感染，即所谓的提前干预有效。需要进一步研究观察不同孕周应用抗病毒药物的疗效。 2.3.3. 其他 也有研究者 [ 18 ] 发现在新生儿采取主被动联合免疫措施的基础上联合孕晚期抗病毒治疗可安全有效地降低患病母亲分娩前HBV-DNA的高载量，提高母婴传播的阻断率。
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user: 3. 产时传播 3.1. 产时传播 胎儿在分娩时接触来自母体携带有乙肝病毒的体液而发生感染。其可能机制 [ 19 ] 主要有：1) 围产期新生儿通过产道时吞咽了含有HBV的母血、羊水、阴道分泌物。2) 子宫收缩使胎盘毛细血管破裂，少量血液渗入胎儿循环。3) 产道裂伤、会阴切开使母血通过新生儿皮肤、黏膜损伤处引起感染。 3.2. 影响因素 3.2.1. 分娩方式 一直以来分娩方式是否影响乙肝MTCT的影响因素就有争议。过去有学者 [ 20 ] 认为新生儿经联合免疫后，顺产与剖宫产的新生儿HBV感染差异无统计学意义，故分娩方式不是乙肝MTCT的影响因素。最近有学者 [ 21 ] 应用Meta分析发现，顺产对HBV母婴传播的影响是剖宫产的1.69倍(P < 0.05)，差异有统计学意义。目前对于顺产助产(会阴侧切及产钳)是否增加乙肝垂直传播危险的文章报道较少。 3.3. 相关阻断措施及研究进展 曾经认为新生儿联合免疫后不以阻断乙肝母婴传播作为剖宫产指征，最近有文章 [ 22 ] [ 23 ] 报道，在给予新生儿联合免疫后，发现HBV DNA > 10 11 copies/mL的HBsAg阳性孕妇选择剖宫产分娩可提高乙型肝炎母婴传播阻断效果，改善新生儿预后。
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user: 4. 产后传播 4.1. 产后传播 主要指分娩后新生儿与母亲密切接触有关，主要考虑与哺乳有关。 4.2. 影响因素 4.2.1. 母乳喂养 多数研究 [ 24 ] [ 25 ] 表明，新生儿接受正规的主被动联合免疫的之后，母乳喂养不是乙肝母婴传播的危险因素。母乳除了可以给新生儿提供营养物质，还可以提供大量免疫活性细胞释放多种细胞因子而发挥免疫调节功能，另外催乳素也有促进新生儿免疫功能成熟的功能。故对于乙肝孕妇所娩新生儿经规律注射HBIG及接种疫苗后，临床医生应鼓励母乳喂养。 4.2.2. 新生儿进行主被动免疫 分娩后预防主要指主被动联合免疫，是指婴儿分娩后需要注射HBIG和多次接种乙肝疫苗，是目前HBV母婴阻断方案中最重要的措施。我国从1992年开始将新生儿乙肝疫苗有偿纳入计划免疫管理到2005年开始实行新生儿乙肝疫苗完全免费接种，目的在于降低乙肝母婴传播率。指南建议新生儿出生后12 h内注射HBIG，目的在于快速中和分娩时由母体进入新生儿血液系统的病毒，同时新生儿注射乙肝疫苗使其主动产生乙肝表面抗体保护高危儿。黄敏等 [ 26 ] 研究发现免疫阻断失败率为7.92% (8/101)，多因素Logistic回归分析结果显示，新生儿免疫方式是免疫阻断失败的独立影响因素(OR = 1.706， P = 0.004)。 4.3. 相关阻断措施及研究进展 4.3.1. 新生儿娩出后处理 新生儿娩出后应该立即撤离被母血污染的环境，移至复苏台，尽可能吸出新生儿口腔内的羊水，并用流动的温水彻底清洗婴儿体表附着的血液、粘液和羊水等带有乙肝病毒的体液，待清理、擦净脐带表面血液等污染物后，按操作规程安全断脐。 4.3.2. 联合应用HBIG及乙肝疫苗 不同文章报道的乙肝疫苗剂量、是否联合使用HBIG以及使用HBIG的剂量及时间有所不同。朱索宇等 [ 27 ] 认为HBsAg携带孕妇所产新生儿出生后给予HBIG+乙肝疫苗联合免疫较单用乙肝疫苗明显降低HBV母婴传播，这与多数研究 [ 14 ] [ 28 ] 的结果相同。国内研究 [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] 表明，加大HBIG及乙肝疫苗剂量可提高乙肝母婴阻断率。目前多数研究采用的是100 IU乙肝免疫球蛋白联合10 ug乙肝疫苗，阻断成功率在90%以上。我国2019版《慢性乙型肝炎防治指南》明确指出，对HBsAg阳性母亲所生新生儿，应在出生后12小时内注射100 IU HBIG，同时在不同部位接种10 ug重组酵母乙肝疫苗，在1和6个月时分别接种第2和第3针乙肝疫苗。Chong Wang等 [ 32 ] 的研究结果表明，发现疫苗剂量和注射时间是大三阳妊娠妇女所娩新生儿感染HBV的危险因素。有研究表明 [ 33 ]，新生儿未能及时接种的原因中转儿科治疗与难产、早产的占比明显高于其他原因，差异具有统计学意义(P < 0.05)。提示应该严格把握乙肝疫苗接种禁忌症(包括发热、急慢性严重疾病、过敏体质等人群)，对极低出生体重儿、严重出生缺陷、重度窒息、呼吸窘迫综合征等，应在生命体征平稳后尽早接种第1剂乙肝疫苗。
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user: 5. 结论 综上所述，随着乙肝相关知识的宣传、HBIG及乙肝疫苗的广泛应用，乙肝母婴传播率已明显下降。还有一些问题待解决：宫内感染的诊断标准及其传播机制，抗病毒治疗的开始时间、停药时间及药物治疗对新生儿有无远期影响，引起孕期阴道出血并发症的是否影响母婴传播，是否根据HBV DNA定量行择期剖宫产，HBIG及乙肝疫苗剂量的选择等。只有这些难题一一被解决，才可能实现乙肝母婴“零”传播。
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user: 摘要 目的：探究工作压力、心理危机脆弱性与护士焦虑情绪的关系。方法：采用随机抽样的方法抽取341名护理人员，使用焦虑自评量表、中国护士工作压力源量表和心理危机脆弱性量表进行问卷调查。结果：护士焦虑症状的发生率为41.1% (140/341)，焦虑自评量表标准分为49.43 ± 8.508，明显高于国内常模29.78 ± 0.46 (t = 42.643， p < 0.01)；护士焦虑情绪与工作压力呈正相关(r = 0.222， p < 0.01)，工作压力对焦虑情绪有显著的正向预测作用；护士焦虑情绪与心理危机脆弱性呈正相关(r = 0.340， p < 0.01)，心理危机脆弱性对焦虑情绪有显著的正向预测作用；心理危机脆弱性的主效应显著(β = 0.303， t = 5.785， p < 0.01)，工作压力和心理危机脆弱性的交互作用显著(β = 0.164， t = 3.264， p < 0.01)。结论：工作压力通过心理危机脆弱性的调节作用影响焦虑情绪。
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user: 1. 引言 焦虑是一种对未发生事情的恐惧感的情绪状态，表现为坐立不安，无明确客观对象的紧张担心，还伴有植物神经功能失调症状。过高的焦虑情绪不利于个体的生活和工作，因此，焦虑作为一种负性情绪状态历来被心理学家所关注。研究显示，护士的焦虑得分显著高于正常人群常模(汪凤梅，2005)。压力是心理压力源和心理压力反应共同构成的一种认知和行为体验过程。研究显示，压力与焦虑情绪之间存在显著正相关，但是压力往往并不是造成焦虑情绪的直接原因(李伟，陶沙，2003)，个体自身的心理因素会影响压力与焦虑情绪之间的关系。护士是与医院患者接触最频繁的群体，面临巨大的工作压力，这也解释了护士焦虑得分高于正常人群。但是压力对护士焦虑情绪的影响机制尚不清晰。心理危机脆弱性是预测心理危机的关键指标(罗增让，刘洋，2018)，用于描述个体易受危机压力伤害以及危机承受能力(Ruchlewska et al.， 2016)。前人研究发现，生活事件对个体造成的压力越大，其危机脆弱性水平就越高，心理健康水平也越低(管晓琴，朱伟，王望峥，2017)，并且心理危机脆弱性水平高的人更容易产生焦虑情绪等消极的发展演变结果(郭静，王瑛，季丽丽，贾丽萍，卢国华，2018)。因此，心理危机脆弱性可能是调节工作压力对护士焦虑情绪影响的重要因素。本研究旨在调查心理危机脆弱性的调节作用下工作压力对护士焦虑情绪的影响，从而提出建设性意见，促进护士的心理健康。
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user: 2. 研究对象与方法 2.1. 研究对象 2019年1月~3月，采用随机抽样的方法，抽取全国范围内341名护理人员为调查对象，进行问卷调查。纳入条件：取得护士职业资格证，自愿接受调查并积极参与。排除条件：休病假、产假的护士。 2.2. 调查问卷 2.2.1. 焦虑自评量表 焦虑自评量表(Self-Rating Anxiety Scale， SAS)一共设置有20个题目，每一题均采用四级(1~4分)评分法则，将20个题目的得分相加得到粗分，将粗分乘以1.25后取整得到标准分，SAS标准分的分界值为50分，其中50~59分为轻度焦虑，60~69分为中度焦虑，>70分为重度焦虑，量表的相关系数为0.903，Cronbach’s α系数为0.91 (段泉泉，胜利，2012；陶明，高静芳，1994；王征宇，迟玉芬，1984)。 2.2.2. 中国护士工作压力源量表 中国护士工作压力源量表由李小妹等修订，是评估护士工作压力的常用工具，内部一致性信度Cronbach’s α系数为0.946，量表共有35个条目，每个条目用1~4级进行赋分，分别表示给护士带来低度、中度、很大和极大压力，评分越高，压力越大(李小妹，刘彦君，2000；王妤，孟宪，2007；余华，2007)。 2.2.3. 心理危机脆弱性量表 心理危机脆弱性量表由郭静等进行编制及信效度检验，采用Likert5点计分方法，1代表非常符合，2代表比较符合，3代表不确定，4代表比较不符合，5代表非常不符合。部分项目为反向计分，以平衡做答偏差，总得分越高表明心理危机脆弱性越高。该量表各维度Cronbach’s α系数在0.841~0.891之间，总量表为0.915；各维度Spearman-Brown的分半信度在0.808~0.891之间，总量表的分半信度为0.871；各维度的重测信度在0.842~0.901之间，总量表为0.900 (郭静，王瑛，季丽丽，贾丽萍，卢国华，2018)。 2.3. 数据统计 使用SPSS24.0软件进行数据处理，对护士的焦虑情绪、工作压力、心理危机脆弱性进行描述统计分析，然后对三因素进行相关分析与回归分析。