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user: 4. 目前疫苗三期试验得到的保护率b v /p 缺乏可比性和中期揭盲要求存在不合理性 4.1. 不同防护措施下，疫苗保护率b v /p 缺乏可比性 疫苗保护率b v /p 的设计是用于对不同的疫苗产品进行有效性高低评价的指标。然而，由于疫苗三期试验是在不同国家或地区完成的，各个国家和地区的防护措施保护率不同，那么试验得到的结果b v /p 是否具有可比性是个值得研究的问题。 下面从两个角度论证在不同防护措施保护率的国家得到的疫苗保护率b v /p 缺乏可比性。 1) 同一种疫苗在不同防护措施保护率的国家，因为试验周期的不同造成疫苗保护率b v /p 缺乏可比性。 假设同一种疫苗三期试验分别在捷克、美国、墨西哥、埃及进行。由于是同一种疫苗，如果疫苗保护率b v /p 具有可比性，则在捷克得到的b v /n ，在美国、墨西哥、埃及分别得到的b v /p 都应该达到90%。 假设有无防护措施下对照组和接种组的试验人数都相等，记为m；无防护措施下对照组和接种组的发病人数分别记为m c /n 、m v /n ；有防护措施下对照组和接种组的发病人数分别记为m c /p 、m v /p ，则有 m c / n = m × r c / n (6) m v / n = ( 3 ) m c / n × ( 1 − b v / n ) (7) m c / p = ( 2 ) m c / n × ( 1 − b p ) (8) m v / p = ( 4 ) m c / p × ( 1 − b v / p ) (9) 如果三期试验时间为三个月，参与各组试验人数 m = 25000 人 ， r c / n ≈ 1.955 % (捷克新冠病毒平均三个月发病率，由捷克的年发病率7.82%除4得到)。 Table 2 Number of infected persons following three-month trials in countries with different protection rates of protection measure 疫苗三期试验所在国 b p (%) m c /n (人) m v /n (人) m c /p (人) m v /p (人) 捷克 0 489 49 美国 10.4 438 44 墨西哥 85.0 73 7 埃及 98.1 9 1 表2. 在不同防护措施保护率的国家，进行三个月试验后的发病人数 按照现在新冠疫苗三期试验要达到具有统计意义的感染者人数时才能揭盲的要求，以辉瑞公司设计的达到164名感染者时进行三期中期揭盲为例： 该款疫苗在捷克试验估计只需要0.91个月( 3 个 月 × 164 人 / ( 489 人 + 49 人 ) = 0.91 个 月 )时间； 在美国试验估计需要1.02个月( 3 个 月 × 164 人 / ( 438 人 + 44 人 ) = 1.02 个 月 )时间； 在墨西哥试验估计需要6.15个月( 3 个 月 × 164 人 / ( 73 人 + 3 人 ) = 6.15 个 月 )时间。 在埃及试验估计需要49.2个月( 3 个 月 × 164 人 / ( 9 人 + 1 人 ) = 49.2 个 月 )时间。 从而说明虽然是同一种疫苗，在不同防护措施保护率的国家，需要的三期试验中期揭盲时间不同。三期试验时间越长，社会上发病人数就会越多，从而改变了试验的环境，因此不同试验周期下的疫苗保护率b v /p 缺乏可比性。 2) 在同一个国家，采用防护措施前后得到的疫苗保护率b v /n 和b v /p 缺乏可比性。 在同一个国家，采用防护措施后，比如大家都戴口罩，相当于保护了一定比例的人群免受病毒感染，换句话说降低了易感人群的密度，或者说增加了人与人之间的距离。极端情况下，比如防护措施的强度达到人与人之间始终保持安全距离，使得发病率几乎为零(比如中国)，此时接种疫苗是看不出效果的，因此采用防护措施前后得到的疫苗保护率b v /n 和b v /p 缺乏可比性。另外，不同防护措施强度下，可以把低防护措施下的疫苗保护率看成b v /n ，故不同防护措施下的疫苗保护率也是缺乏可比性的。 4.2. 在防护措施保护率b p 较高情况下，计算疫苗保护率b v /p 存在可靠性问题 根据防护措施下的疫苗保护率b v /p 计算公式(3)知 b v / p = m c / p − m v / p m c / p (10) 若用Δm c /p 、Δm v /p 分别表示在对照组和接种组中因随机因素产生的发病人数误差，由此引起的防护措施下的疫苗保护率b v /p 误差为Δb v /p ，则有 b v / p + Δ b v / p = ( m c / p + Δ m c / p ) − ( m v / p + Δ m v / p ) m c / p + Δ m c / p 结合公式(10)可得 Δ b v / p = 1 − b v / p 1 + Δ m c / p m c / p ( Δ m c / p m c / p − Δ m v / p m v / p ) (11) 进一步可得 Δ b v / p = − 1 m c / p + Δ m c / p ( Δ m v / p − ( 1 − b v / p ) Δ m c / p ) (12) 从式(12)可见，只要b v /p 足够接近于1， 1 − b v / p 越接近于0， Δ b v / p ≈ − 1 m c / p + Δ m c / p Δ m v / p 当 b v / p → 1 时 从表2可见，在防护措施保护率越高的国家做三期试验，为了满足揭盲的要求，就要增加更多的试验时间，期间随着疫情感染人数的增加，会进一步增加人们被感染的风险，因此在大概率下可以假设 Δ m c / p > 0 、 Δ m v / p > 0 成立，于是从近似公式可见，Δb v /p 就会大概率小于0，也就是在现有疫苗保护率计算方法下，当疫苗保护率越高时，随机误差会降低保护率数值，可以预见，随着试验时间越长，现采用的疫苗保护率数值会逐渐减小。 不仅如此，如果同时防护措施保护率b p 也很高时，此时m c /p 就会很小(参见表2)。从近似公式可见，随机误差引起Δm c /p 很小的变化量，就有可能导致产生较大的Δb v /p 。假设在如表2试验参数下，在埃及做三个月试验，只要疫苗组随机误差因素多出一个发病人数，就可能造成 Δ b v / p ≈ − 1 9 + 1 = − 10 % ，即疫苗保护率下降10%。 于是有如下结论成立。 结论1：在防护措施下的疫苗保护率b v /p 足够大时，发病人数的随机误差可能减低三期试验的疫苗保护率b v /p 的数值。如果同时防护措施保护率b p 也足够大时，发病人数的随机误差会导致b v /p 计算失去可靠性。 结论1告诉我们现有疫苗保护率b v /p 的计算存在可靠性问题，可能致使对人类有很好保护作用的疫苗，仅仅因为三期试验所在地的高防护措施，导致疫苗保护率的数值b v /p 由于随机误差原因而偏小，甚至有可能存在达不到50%而遭淘汰。 我国国药中生和北京科兴的新冠疫苗都是在防护措施保护率较高的国家做的三期试验，也许结论1揭露了疫苗保护率没有期待的那么高的内在原因。我国康希诺公司的新冠疫苗所在试验国家的平均防护措施保护率高达71.5% (简单地取表1中做试验的5国数据平均值)，不仅可能需要更多的三期试验时间，而且最终计算出的疫苗保护率可能也难达到好的预期值。 4.3. 达到统计学意义的发病人数才可以中期揭盲存在合理性问题 下面论证在防护措施保护率高的地区，按照设定的达到具有统计意义的感染者人数时才给予中期揭盲的要求，可能出现疫苗三期试验时间过长，甚至无法揭盲情况，特别是对保护率高的优质疫苗，更可能出现这种情况。 由于新冠病毒疫苗三期试验通常按达到设定的具有统计学意义的感染者人数时才予以揭盲，假设这个人数为m 0 。假设发病率r c /n 的时间周期为三个月，试验所需时间为T个月，则当下式成立时揭盲 m c / p + m v / p = m 0 结合公式(8)和(9)可导出 m r c / n ( 1 − b p ) ( 2 − b v / p ) T 3 = m 0 上式左边反映了影响三期试验发病总人数的四个因素m、r c /n 、b p 、b v /p ，于是下面结论成立。 结论2：增加试验人数m、降低防护措施等级，亦即增大r c /n 有利于快速揭盲。 结论3：防护措施保护率b p 越大， 1 − b p 越小，于是左边的值越小，只有通过延长试验时间T才有可能满足三期试验揭盲要求。特别是当 1 − b p 接近于零时，会造成三期试验时间趋于无限长，从而造成无法揭盲的严重后果。 结论4：如果防护措施下的疫苗保护率b v /p 越大，也会造成试验时间加长。