DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 3. 肠道菌群影响肿瘤发生的机制 近年来，随着下一代测序技术的出现，科学家们也逐渐认识到肠道菌群不仅会影响肿瘤的发生，而且可能与其进展的具体机制相关 [ 17 ] [ 18 ]。目前研究发现肠道微生物对恶性肿瘤发生发展的作用机制主要涉及炎症、免疫反应、物质代谢产物和遗传物质改变几个方面 [ 19 ]。表1为肠道菌群影响肿瘤发生的具体机制。 Table 1 Possible mechanisms of intestinal flora and intestinal neoplasm 菌群种类 肿瘤名称 具体机制 乳酸杆菌 胰管腺癌 持续炎症，调节免疫系统–微生物–肿瘤轴，影响代谢， 改变肿瘤微环境 [ 20 ] 幽门螺杆菌 胃癌 慢性炎症、免疫抑制 脆弱芽胞杆菌 结直肠癌 肠毒素诱导免疫抑制 肠肝细菌 结直肠癌 免疫抑制 牛链球菌 结直肠癌 炎症 粪肠球菌 结直肠癌 与巨噬细胞的互相作用 败血梭菌 结直肠癌 引起肌坏死、慢性粒–单核细胞机制 核梭杆菌 结直肠癌 炎症，肿瘤微环境改变 脆弱类杆菌 结直肠癌 产硫化氢，引起细胞毒性 表1. 肠道菌群影响肿瘤发生的具体机制 3.1. 肠道菌群诱导促炎途径致癌 肠道菌群形成的炎症环境在促进肿瘤的生长和扩散方面起着重要作用 [ 21 ]。当肠道菌群失调时会诱导肠道炎症体的激活，进而会导致持续的炎症反应以及免疫病理和组织损伤的出现，严重情况下会导致肿瘤的发生 [ 22 ]。具体来说，肠道菌群能够激活人体内的炎症反应，增加促炎细胞和细胞因子的分泌，促发氧化应激，改变能量动力学，破坏DNA，最终促进肿瘤的生长 [ 23 ]。 肠道菌群与癌症相关的炎症状态有着重要的关系 [ 24 ]。牛链球菌(Streptococcus bovis， SB)是一种肠道内的革兰氏阳性细菌和低度机会病原体，可在人体内引起全身感染，如心内膜炎或细菌血症等症状，由其导致的肠黏膜病变被认为是许多细菌进入全身循环的门户，进而可能诱发癌症 [ 25 ]。幽门螺杆菌在胃和肠中定植，其引起的胃癌致病途径已被充分证明 [ 26 ]，Ganal-Vonarburg SC等人 [ 7 ] 的研究表明，幽门螺杆菌引起的肠道炎症形成后，位于粘膜组织中的先天性淋巴样细胞(Innate lymphoid cells， ILCs)衍生的IL-22作用于上皮细胞并诱导癌症形成。许多研究表明核梭杆菌与结直肠癌的发生有着密切的联系，Aleksandar D. Kostic等人 [ 27 ] 研究发现在ApcMin/+小鼠肠道肿瘤发生模型中，核梭杆菌增加肿瘤的多样性，选择性地招募肿瘤浸润的髓样细胞，产生一个有利于炎症的微环境，促进结直肠癌的发生和发展。 3.2. 肠道菌群诱导免疫抑制致癌 肠道菌群通过各种机制影响免疫系统，免疫系统可能是肠道菌群与肠道肿瘤之间相互作用的关键因素 [ 28 ]。Uribe-Herranz M等人 [ 29 ] 的研究表明缺乏微生物的无菌小鼠产生较少的CD4 + T细胞，并且浆细胞产生IgA的数量减少，影响宿主的免疫调节作用，提示肠道菌群在免疫系统中有着重要作用。Notch、bmp、wnt、jak/stat和ras等良好的信号通路时维持肠道内稳态所必须的，它们的失调可能会诱导肿瘤的发生。Zhou J等人 [ 30 ] 通过组织特异性bmp信号通路成分的缺失建立了诱导性肿瘤模型，当BMP信号丢失时，会导致JNK/MMP 2信号的异常激活，从而导致肠道屏障功能障碍和肠道菌群失调，失调的微生物群会引发再生反应，并刺激肿瘤的生长。Mizutani S等人 [ 16 ] 的研究结果表明核梭杆菌的FADA蛋白可以与人体内钙依赖性的跨膜蛋白(E-cadherin)结合，FADA-E-cadherin结合体可激活β-catenin信号，参与肿瘤免疫机制的信号转导，促发上皮细胞增殖，加速结直肠癌的发生，引起早期癌变。 肠道菌群在影响结肠上皮屏障功能中也起着不可或缺的作用。核梭杆菌是肠道内一种重要的厌氧菌，它可以通过参与上皮细胞增殖和肿瘤免疫机制的信号转导途径，促进癌症的发生。Wu S.等人 [ 31 ] 研究发现脆弱的拟杆菌杆菌毒素刺激肠道上皮细胞脱落以及γ-分泌酶依赖性的E-钙粘蛋白裂解，导致细胞通透性增加和β-连环蛋白的活化，随后细胞增殖增加，表明了培养的上皮细胞模型实际上是互补的促癌机制。
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user: 4. 肠道菌群影响肿瘤的治疗 近年来，科学家们已经研究出肠道菌群支持宿主对抗癌症的几种机制，这些机制包括利用肠道菌群进行肿瘤免疫疗法、化学疗法、放射疗法以及其他机制来增强抗癌免疫反应和提高癌症免疫治疗的效果。这一发展领域的进一步研究有望发现更多具有抑瘤特性的微生物代谢物，为治疗肿瘤提供可行的方案 [ 32 ]。 4.1. 肠道菌群影响肿瘤免疫治疗 肠道微生物的变化可以影响机体免疫状态，肠道微生物调控有望成为肿瘤免疫疗法的重要组成部分 [ 33 ]。肠道菌群在免疫治疗后能增强抗肿瘤T细胞反应的潜力，为宿主和微生物之间的相互作用增加了另一个更深的维度 [ 17 ]。肠道微生物对癌症治疗的反应和毒性作用的最早证据之一是用异基因干细胞移植(allo-HSCT)治疗血液恶性肿瘤 [ 34 ]。此后，科学家们积极利用肠道菌群进行肿瘤免疫疗法研究，有科学家推测肠道菌群的易位通过TLR 4信号传导，Iida N等人 [ 35 ] 的研究表明，在一定情况下，肿瘤相关髓系细胞由肠道共菌通过TLR 4信号通路启动，产生TNF和其他炎症细胞因子，介导抗生素等药物的抗肿瘤作用。Gopalakrishnan等人 [ 36 ] 研究发现肠道菌群可能可以调节PD-1免疫治疗对黑色素瘤患者的反应，有良好肠道菌群的病人，可以增加抗原呈递量，增强全身和抗肿瘤免疫反应，改善外周和肿瘤微环境中的效应T细胞功能。 近年来，肿瘤学的治疗策略因使用免疫检查点阻断抗体而发生了革命性的变化，肠道菌群应用于免疫检查点阻断抗体治疗肿瘤是一个新兴的研究领域 [ 11 ]。2015年，Vétizou M等人 [ 37 ] 在小鼠模型中研究了肠道微生物群对免疫检查点阻断反应的影响，发现了肠道菌群的组成可以影响对针对细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)和程序性死亡受体-1 (PD-1)的免疫检查点抑制剂的反应，为证明CTLA-4阻断剂的抗肿瘤免疫治疗依赖于肠道微生物提供了依据，但患者对这些治疗的反应往往是异质性的，并不持久。许多研究表明，肠道菌群可能通过天然免疫和适应性免疫影响抗肿瘤免疫反应，而且这种治疗反应可以通过它的调节而得到改善 [ 36 ]，但肠道微生物对肺癌患者使用免疫检查点抑制剂治疗有着不同的影响 [ 6 ]，所以对于这一方法还需进一步研究，扩大其在肿瘤患者中的应用。 4.2. 肠道菌群影响肿瘤化学治疗 肠道微生物可通过调节药物疗效，消除抗癌作用和介导毒性作用，在抗癌治疗反应中发挥重要作用 [ 38 ]。化疗药物环磷酰胺的作用是最早的证据表明肠道菌群可以在癌症免疫学中发挥作用。环磷酰胺是常用于化学疗法的烷基化剂，调节免疫应答是环磷酰胺作用的关键机制之一，Viaud S等人 [ 39 ] 研究表明了环磷酰胺改变了小肠中微生物群的组成，并诱导选定的革兰阳氏菌种向次级淋巴器官转移，进而刺激Th17和Th1的免疫反应，pTh17细胞的过继转移部分恢复了环磷酰胺的抗肿瘤功效，证明了肠道菌群有助于塑造抗癌免疫反应 [ 11 ]。Daillère R等人 [ 40 ] 研究发现环磷酰胺能促进不同的革兰阳氏细菌控制肿瘤相关的效应致病的Th17细胞应答，主要是小肠奈瑟氏球菌和平肠球菌，可以诱导的肿瘤的治疗性免疫调节作用。 化疗失败是结直肠癌复发和预后不良的主要原因，有学者发现在结直肠癌患者中减少特定的肠道微生物可以提高他们对化疗的反应，减少癌症的复发，其中，核梭杆菌通过自噬活化在化学耐药中的作用已被证实。Yu T等人 [ 41 ] 的研究表明核梭杆菌靶向TLR 4和MYD 88天然免疫信号以及特异的microRNAs激活自噬通路，改变结直肠癌的化疗反应，控制着结直肠癌的化学耐药性。肠道菌群在肿瘤患者化疗治疗过程中的作用是如今医学领域的热点，需要更多的临床实验支撑这一理论。 4.3. 肠道菌群影响肿瘤放射治疗 放射疗法(Radiotherapy， RT)是一种公认的治疗性癌症治疗方法，具有较强的免疫调节作用。但放疗后，不同患者的肿瘤反应的差异很大，其预后效果也非常不稳定，有科学家认为肠道菌群可能与这种异质性的反应有关 [ 42 ]。Cui M等人 [ 43 ] 通过小鼠肿瘤模型，研究了昼夜节律对放射治疗的影响，并与相应的肠道菌群组成进行了比较，结果显示，正常12-h暗/12-h光周期小鼠的存活率显著高于不同周期小鼠(8-h暗/16-h光或16-h暗/8-h暗)，且其p < 0.05，在统计学上有显著差异，提示这与不同时间段小鼠模型肠道菌群的改变有关，这可能是辐射抗药性机制的一部分。Blair IA等人 [ 44 ] 同时采用B16-OVA黑色素瘤模型和TC-1型肺癌/宫颈癌模型(表达HPV E6/7)小鼠研究万古霉素对荷瘤小鼠的抗肿瘤作用，其研究结果表明万古霉素对荷瘤小鼠的抗肿瘤作用有明显的正向影响，但这依赖于肠道菌群的辅助作用，肠道菌群的改变可引起肿瘤微环境重塑，介导引流淋巴结抗原提呈增加，提高放射治疗抗肿瘤效果，且万古霉素是一种广泛使用的临床药物，具有相对安全的特点，这一研究提高了使用这种抗生素来增强放射治疗在癌症患者中的疗效的潜力。然而，肠道微生物群对放射治疗效果的直接影响还没有得到真正的证实，需要临床上进一步地验证 [ 45 ]。
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user: 5. 展望 人体中，肠道含有的微生物数量以及种类最多，其与恶性肿瘤的发生、发展、治疗效果等密切相关 [ 46 ]，但科学家们尽管在了解人类肠道微生物组成方面做出了巨大努力并取得了实质性进展，许多功能方面仍未得到解决。这在一定程度上可能是由于人类肠道微生物区系的复杂性，存在大量不可预测的宿主微生物以及缺乏适当的技术，很难准确地研究肠道菌群在肿瘤发生中的作用 [ 47 ]。并且关于肠道菌群对肿瘤的治疗方法，包括化学疗法和放射疗法都具有较大的副作用，在临床上难以进一步开展研究 [ 38 ]。上述存在的缺陷都为此后肠道菌群与肿瘤的研究指明了方向，我们需要努力研究这些复杂又精细的相互作用并加以阐明，力求在此基础上更好地利用菌群与机体的相互作用，从而研发更有效的策略用于肿瘤治疗，促进人类健康。
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user: 摘要 近些年，外科理念和新技术取得了突飞猛进的发展，患者的预后显著改善。有学者提出，外科手术术后并发症很大程度与围手术期应激有关，有效地控制手术相关的应激有助于改善预后。快速康复外科理念基于机体应激反应原理而提出，在循证医学证据的基础上对一系列围手术期管理措施进行优化和整合，以降低机体应激反应和减少手术并发症，其内容涵盖了外科学、麻醉学、营养学、康复医学、护理学以及心理学等多学科。自ERAS理念发展以来，许多机构利用该理念对骨科疾病进行了围手术期优化处置，可有效减轻应激水平，改善生理状态，有利于尽早功能锻炼，从而缩短恢复所需时间，获得更好的预后效果。加速康复外科代表了围手术期模式、理念的转变，依赖于多学科团队合作、科学的循证医学证据和护理方案，其在骨科的应用前景广阔，有望革新现有治疗模式，提高骨科手术整体医疗服务质量。
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user: 1. 前言 近些年，外科理念和新技术取得了突飞猛进的发展，患者的预后显著改善 [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]。早年，就有学者提出，外科手术术后并发症很大程度与围手术期应激有关，有效地控制手术相关的应激有助于改善预后，继而各学科的研究转向如何减轻手术造成的应激。2001年，欧洲的一个外科学术小组制定了快速康复外科(enhanced recovery after surgery， ERAS)方案，该小组的重点是通过改变机体对手术损伤的代谢反应来促进患者恢复和减少并发症 [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]。本文描述了ERAS的形成和发展过程，该理念是如何在骨科付诸实践的，以及如何改善预后的一些主要的实施策略。
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user: 2. 快速康复外科(ERAS)的定义 上世纪90年代，快速康复外科(ERAS)理念首先由Henrik Kehlet教授提出 [ 3 ] [ 9 ]。2001年于伦敦，欧洲的一个外科学术小组，根据已发表的证据制定了快速康复外科(ERAS)方案，以优化外科手术结局 [ 6 ] [ 7 ]。这个概念依赖于几个组成部分：围绕患者的多学科团队合作；解决延迟康复和引起并发症的多模式方法；科学的护理方案 [ 7 ] [ 10 ]。 快速康复外科(ERAS)指采用有循证医学证据证明有效的围手术期处理措施，降低手术创伤的应激反应、减少并发症、提高手术安全性和患者满意度，从而达到加速康复的目的 [ 2 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]。其内容涵盖了外科学、麻醉学、营养学、康复医学、护理学以及心理学等多学科 [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]。 Table 1 Expert consensus on perioperative management strategies for enhanced recovery after surgery of hip and knee replacements in China [ 7 ] [17 要素 目标效应 要素 目标效应 患者评估 减少并发症 睡眠管理 提高患者舒适度及满意度，加速康复 患者教育 减少焦虑，提高依从性 优化止血带应用 减少缺血再灌注损害，加快功能恢复 营养支持 减少并发症 优化引流管 加速康复 麻醉管理 减轻患者应激，促使患者早期活动及锻炼，增加患者满意度 优化镇痛方案 预防术后疼痛，提高患者术后舒适度 手术日饮食及输液管理 加速康复 优化尿管应用 减少并发症，提高患者满意度 微创操作理念 减少并发症，加速康复，减轻疼痛 预防术后恶心呕吐 提高患者舒适度及满意度，加速康复 围术期血液管理 加速康复 伤口管理 减少并发症 预防感染 降低感染率 功能锻炼 有利于关节功能的早期恢复，减少相关并发症 预防VTE 减少血栓并发症 出院后管理及随访管理 促进患者功能恢复 表1. 中国髋、膝关节置换术加速康复围术期管理策略专家共识 [ 7 ] [ 17 ]
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user: 3. 快速康复外科的基本原理 手术患者护理的一大挑战就在于：病人在诊疗过程中需经历医院的多个科室：门诊，术前科室，手术室，术后科室 [ 8 ] [ 10 ]。每个科室都有自己的工作重点和专科医护人员。而科室间彼此所做的治疗决策又互相影响。例如，如果外科医生要求患者术前进行肠道准备，而麻醉师在麻醉诱导时则可能会面临患者脱水的问题。在患者的诊疗过程中，几乎没有人有机会观察到整个诊疗过程，各专科人员往往更多地只是专注于处理眼前的临床情况，难于建立全程、整体的思维理念。中华医学会骨科学分会关节外科学组于2016年发表了中国髋、膝关节置换术加速康复围手术期管理策略专家共识 [ 17 ]，表1显示了关节置换术中具有循证医学证据的快速康复外科(ERAS)核心要素，这些要素分布于各临床诊疗相关单元科室，而临床外科医生对患者全面负责，可从全局的视角来指导该诊疗过程。大多数延迟康复问题都是有据可循的，进而可通过多学科会议解决。这就是ERAS小组运行其各种实施方案的方式。
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user: 4. 快速康复外科在骨科手术中应用的内容和方法 ERAS理念基于机体应激反应原理而提出，其依赖于多学科技术共同协作，以降低机体应激反应和减少手术并发症为原则，在循证医学证据的基础上对一系列围术期管理措施进行优化和整合。ERAS在骨科手术中的应用大致包括以下重要内容： 4.1. 术前 患者评估及教育，有文献指出 [ 4 ]，术前对患者现有疾病严重程度和其他系统疾病进行全面系统的评估将有助减少术后并发症率。此外，积极良好的术前宣教对于缓解患者的术前焦虑和抑郁症状、增强信心、提高患者满意度意义重大 [ 9 ] [ 16 ]。如：向患者及其家属介绍手术方案和加速康复措施，鼓励患者吹气球、咳嗽或行走锻炼，提升心肺功能等 [ 17 ]。保证良好的营养支持、纠正低蛋白血症等亦是ERAS的重要方面。Gupta等指出 [ 18 ]，通过添加特定的营养素，可上调宿主免疫反应，调节炎症反应，并改善术后蛋白质合成。骨骼肌减少、营养不良等可导致手术预后差。麻醉是快速康复外科中最为重要的环节之一，良好的麻醉可减轻患者应激，增加患者满意度并提早出院 [ 19 ]。目前已有越来越多研究提倡使用多模式的围手术麻醉方式 [ 7 ]。涉及创伤的外科手术亦会引起术后胰岛素抵抗(PIR)，此为代谢应激反应。ERAS方案中的围手术期营养干预重点为：为避免术前禁食延长，术前2小时内口服碳水化合物，同时术后早期通过消化道进食 [ 7 ]。 4.2. 术中 ERAS的整体核心是微创操作理念 [ 20 ]。该理念不仅是指小切口，更重要的指需将微创操作理念贯穿于整个手术全过程，以减轻机体应激反应，加快术后恢复。血液管理对于患者亦为重要要素，贫血状态容易发生并发症并影响患者预后 [ 21 ]。对于贫血患者需积极治疗原发病及纠正贫血 [ 22 ]。术中需行各项措施，如：控制性降压、血液回输等，控制出血，以促使患者术后康复 [ 17 ]。必要时应按照《围术期输血的专家共识》掌握输血指征 [ 17 ]。此外，尚需通过严格消毒与铺巾，缩短手术时间，术中反复冲洗术野及预防性使用抗菌药物等预防感染 [ 17 ]。 4.3. 术后 静脉血栓栓塞症为影响患者肢体功能恢复、甚至威胁患者生命的骨科严重并发症，需参照《中国骨科大手术预防静脉血栓栓塞指南》和《中国髋、膝关节置换术围术期抗纤溶药序贯抗凝血药应用方案的专家共识》采取预防措施。优化镇痛方案为ERAS的重要内容。术中合理镇痛，如椎管内镇痛、神经阻滞和切口周围注射 [ 12 ] 可提高患者术后舒适度，增加康复信心。Zhang等 [ 23 ] 报道，术后疼痛是影响膝关节置换患者早期出院重要障碍，其对患者恢复正常活动有重大影响。冰敷、非甾体类镇痛药、自控镇痛泵镇痛等均为术后镇痛重要措施。同时，积极关注失眠症状的改善亦可提高患者舒适度及满意度及加速康复 [ 17 ]。ERAS理念还同时强调优化止血带应用。应用止血带虽可有效止血、使术野清晰、方便术者操作等，但会引起缺血再灌注损伤等风险 [ 24 ]。此外，需积极做好预防术后恶心呕吐，对于提高患者术后舒适度和满意度，加速术后康复有重要作用，如：采用预防体位(垫高枕头、脚抬高)、术中使用地塞米松、术后使用莫沙比利等 [ 25 ]。其它ERAS要素尚包括：加强伤口管理、术后功能锻炼 [ 26 ] [ 27 ]、出院后管理 [ 15 ] 及定期随访等(见表1)。
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user: 5. 快速康复外科模式的团队 快速康复模式的实施有赖多学科的医护人员良好的协作 [ 6 ]，ERAS团队是实现ERAS效益的核心，团队应由有经验的外科医生、麻醉师、物理治疗师和护理团队组成(图1 [ 7 ] )。护理在快速康复外科具有重要地位，包括围手术期的教育和心理护理，重点在于鼓励患者尽快地恢复正常饮食及下床活动，术后护理需要很好地计划与组织，制订护理计划表，确定每天的康复治疗目标 [ 14 ]。
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user: 6. 快速康复外科模式在骨科的应用现状 自快速康复外科理念发展以来，许多机构利用该理念对骨科疾病进行了围手术期优化处置，可有效减轻应激水平，改善生理状态，有利于尽早功能锻炼，从而缩短恢复所需时间，获得更好的预后效果。 Hu等 [ 2 ] 在2019年对于ERAS在骨科手术中的应用进行了系统评价和meta分析，结果显示：ERAS与术后并发症发生率较低显著相关(OR，0.70；95% CI，0.64至0.78)。同时，ERAS也与30天死亡率和Oswestry功能障碍指数(ODI)下降相关。但是，两组患者的30天再入院率无显著差异(P = 0.397)。提示ERAS组在降低骨科手术后的术后并发症发生率、30天死亡率和ODI方面更具优势，但在30天再入院率方面并无优势。 Wainwright等 [ 28 ] 统计分析了在2013年11月至2014年10月间英格兰137家医院收治的股骨颈骨折患者，观察到平均住院日为22.1 ± 3.8天(范围为12.3~33.7天)。而预期住院日是21.5~24.4天。在医院中，患者平均死亡率为6.7% ± 1.5% (3.6%~10.9%)，院内死亡的相对风险为28.2~182.9。患者28天内再入院率为12.3% ± 3.2% (3.9%~23.0%)，相对危险度为34.8~203.2。结论指出，研究中观察到患者住院日范围较宽与操作过程和操作途径相关，院内的护理质量和效率有待进一步提高。 Zhu等 [ 29 ] 对于ERAS应用于髋关节和膝关节置换术进行系统评价和meta分析时显示，纳入4205例接受加速康复外科(ERAS)的患者和5731例接受传统术后恢复(非ERAS)的患者，ERAS组的术后住院日显著低于对照组(SMD = −0.85， 95% CI = −1.24~−0.45， p = 0.01)，前者的并发症发生率亦低于对照组 (OR = 0.77， 95% CI 0.61~0.98， p = 0.03)，但二者在30天再入院率无显著差异(OR = 0.84， 95% CI 0.65~1.08， p = 0.18)。Tan，Drew，Ripolles等 [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] 的研究亦得出相似结论。Auyong等 [ 12 ] 也强调：使用ERAS方案可缩短初次全膝关节置换术患者的住院时间。 Herbert等 [ 33 ] 报道，在对26名医护人员对ERAS的看法进行定性调查时也指出，应用好研究中确定的ERAS促进因素(例如，外科医生和护士之间的凝聚力等)可以加快ERAS的应用和实施速度。 Angus等 [ 34 ] 在复杂成人脊柱畸形矫形手术中引入加速康复外科(ERAS)理念(这些患者后路内固定融合均超过一个节段)，结论亦显示ERAS有助于降低患者住院日，降低住院费用及提高患者和医务人员满意度。 Smith等 [ 35 ] 也对接受单节段或双节段初次腰椎融合术的患者，采用ERAS方案，进行了潜在混杂因素、术后结局等指标的分析研究。结果显示，实施ERAS方案后患者在恢复室中需要的急救止吐药物更少，但术后疼痛评分、住院时间差异并无统计学意义。而该结果可能与患者ERAS方案依从性差有关。 图1. ERAS流程图，显示患者在诊疗过程中，由医院不同科室、不同专业执行不同的ERAS项目。无NPO指按照禁食指南，麻醉前2小时摄入液体和特定碳水化合物饮料。PONV，指术后恶心和呕吐 [ 7 ]
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user: 7. 快速康复外科的展望 加速康复外科代表了围手术期模式、理念的转变，依赖于多学科团队合作、科学的循证医学证据和护理方案，其降低了手术创伤的应激反应、减少了并发症、提高了手术安全性和患者满意度，达到了加速康复的目的，这些特点决定了快速康复模式在骨科的应用前景广阔，有望革新现有治疗模式，提高骨科手术整体医疗服务质量 [ 36 ]。 随着人们对患者围手术期病理生理学研究的进一步深入，以及患者对治疗和护理质量的期望，ERAS必将受到越来越多医生和患者的重视 [ 13 ]。随着新技术的诞生和新方法的应用，ERAS作为一项指导理念，必将不断获得充实和完善。
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user: 摘要 越来越多的研究表明骨组织和骨细胞中存在肾素–血管紧张素系统(renin-angiotensin system， RAS)组分，还发现骨组织RAS的异常激活参与骨疾病的发生和发展的病理过程。目前，对骨组织RAS在股骨头缺血性坏死(avascular necrosis of the femoral head， ANFH)中的具体作用和机制的研究，是骨科研究领域的热点。近来研究显示，骨组织RAS直接参与调控骨代谢和骨微循环的病理生理过程，该文就骨组织RAS在ANFH中的作用及机制的研究进展予以综述。
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user: 1. 引言 非创伤性股骨头缺血性坏死(ANFH)是由于股骨头的血液循环障碍，引起骨细胞及骨髓成分死亡及随后的修复中骨重塑出现失衡，继而导致股骨头结构改变、股骨头塌陷、髋关节功能障碍的疾病 [ 1 ]，是一种致残率极高的骨科临床常见疑难症。ANFH常见的病因有滥用酒精、长期使用糖皮质激素等 [ 2 ]，然而，目前关于ANFH发生发展的病理生理机制仍不明确。流行病学和实验研究均表明，骨组织局部肾素–血管紧张素系统(RAS)过度激活是ANFH的重要发生机制之一 [ 3 ] [ 4 ]；相关药理学研究显示骨组织RAS能够明显促进小鼠激素诱导的ANFH，RAS抑制剂能增加骨量和骨密度，进而延缓ANFH的发生发展，揭示RAS抑制剂对ANFH的药理价值 [ 3 ] [ 5 ]。与此同时，骨组织RAS在ANFH中的具体作用和机制的研究，是骨科研究领域的热点，本文就骨组织局部RAS在ANFH中的研究进展进行综述，为进一步探索ANFH发病机制和早期预防提供理论依据。
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user: 2. 骨组织局部RAS的概述 经典的RAS在维持人体内水电解质和内部环境的稳定中起着重要作用，在心脑血管疾病中的重要作用得到了广泛的认可。RAS组分包括肾素、血管紧张素原、血管紧张素转化酶(ACE)、ACE2、血管紧张素(Ang)I和II、AngII的1型受体(AT 1 R)和2型受体(AT 2 R)、Ang(1-7)及Mas受体，研究发现，RAS不仅存在于血液循环中，也广泛的分布于人体各局部组织，如骨骼、肾、心脏、脂肪、血管和中枢等 [ 6 ]。近来体内、体外和临床研究显示，骨细胞和骨组织局部存在RAS组分 [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]，Zhang等 [ 3 ] 研究发现骨组织RAS通过调控骨代谢和骨微循环参与骨的病理生理过程，过度激活的RAS在骨疾病的发生、发展中发挥重要生物学作用 [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]。RAS抑制剂如血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)以及AngII受体阻滞剂(ARB)作为临床上常用的一类抗高血压药物，在一定程度上对骨组织RAS起到抑制作用，Izu等 [ 9 ] 研究发现成人骨中存在RAS组分以及AT 2 受体阻断剂能显著提高骨量水平(P < 0.05)，Lin等 [ 14 ] 学者发现ACEI和ARB可以降低类风湿性关节炎的发病风险，Abuohashish等 [ 15 ] 研究显示在雌激素缺乏的骨质疏松大鼠模型中，ACEI能显著改善骨的代谢、矿化和超微结构，Nakagami等 [ 16 ] 临床研究表明，使用ACEI可显著降低骨折风险。因此，ACEI和ARB为ANFH等骨科疾病的治疗提供新的思路和潜在可能的靶点。综上所述，局部RAS在组织和器官的调控作用中有重要意义，以及骨组织局部存在RAS组分的表达，其活性的异常升高诱发骨代谢疾病和缺血性疾病，RAS抑制剂在一定程度上缓解其病理过程，说明骨组织RAS在骨代谢和微环境调控中发挥重要作用。
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user: 3. RAS调控骨代谢参与ANFH Tara等 [ 17 ] 发现在局部骨组织中，成骨细胞和破骨细胞的动态平衡维持着正常的骨重塑周期，保持成年人骨的结构和质量的稳定。近些年来，越来越多的研究揭示过度激活的骨组织RAS打破成骨细胞和破骨细胞在骨重塑中的稳态，通过促进破骨细胞成熟增加骨吸收和抑制成骨细胞形成减少骨形成，进而使骨形成和骨吸收失衡，最终导致骨代谢紊乱。在体外研究中，Hatton等 [ 18 ] 发现RAS可以促进破骨细胞的成熟和分化，应用ACEI或者ARB可以抑制破骨细胞的形成 [ 19 ]；在动物模型中，Zhang等 [ 20 ] 发现RAS促进破骨细胞相关基因的表达，进而诱导破骨细胞成熟和分化，以及降低骨矿化表面、矿物质沉积率和血清骨钙素水平，导致骨形成减少和骨吸收增多，使用ACEI能逆转此过程 [ 21 ] [ 22 ]；在临床研究中，Lynn等 [ 23 ] 发现ACEI和ARB可以增加骨密度，降低骨折发生风险 [ 13 ]。 近期研究发现，骨组织局部RAS激活所诱发的骨代谢紊乱与ANFH的发生和发展密切相关 [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]。Zhang等 [ 3 ] 研究发现骨组织RAS可能调控骨代谢参与大鼠激素诱导的ANFH；Liu等 [ 5 ] 发现AngII使小鼠股骨头空骨陷窝率增加以及股骨头骨小梁的骨量减少促进股骨头坏死；随着基因学的发展，Zhang等 [ 4 ] 研究表明ACE DD基因型有更高的ACE活性，是中国人群股骨头缺血性坏死的危险因素。 破骨细胞的形成是骨代谢的中心，20世纪90年代中后期研究发现，核因子受体激活剂kappaB配体(RANKL)是破骨细胞形成和激活的重要细胞因子，它通过与破骨前体细胞表面的核因子κB受体活化因子(RANK)结合，上调了破骨细胞相关基因的表达和促进了破骨细胞的成熟和分化，而骨保护素(OPG)作为RANKL的竞争性拮抗因子，可以阻断RANKL与RANK的结合，从而抑制破骨细胞的形成和活性 [ 24 ]，RANKL-RANK-OPG信号通路的发现在阐明破骨细胞生成和骨吸收的调控机制方面是一项历史性突破 [ 25 ]。 近来研究发现，骨组织局部RAS对破骨细胞的作用与RANKL-RANK信号通路也是密切相关 [ 21 ] [ 26 ]，Tanaka等 [ 27 ] 学者发现RAS诱导RANKL和破骨基因的表达，促进破骨细胞形成和骨的吸收；Zhang等 [ 20 ] 研究表明局部骨组织RAS能增加成骨细胞中RANKL/OPG的比值，刺激破骨细胞的形成与分化而促进骨吸收，而使用ACEI能明显阻断这种变化；Jiang等 [ 28 ] 发现RANKL-RANK-OPG系统的破骨作用参与ANFH的发生发展过程，降低RANKL-RANK-OPG的比值抑制激素性ANFH大鼠破骨细胞的分化，促进骨形成；Kim等 [ 29 ] 研究发现应用RANKL抑制剂减少骨吸收和Legg-Calvé-Perthes病导致的股骨头坏死。因此，局部骨RAS的激活通过调控RANKL-RANK-OPG轴改变成骨细胞和破骨细胞的平衡，进而抑制骨形成和刺激骨吸收，导致骨代谢紊乱，最终增加ANFH等骨疾病的发生风险并损害其修复，而使用RAS抑制剂可以延缓其病理过程。
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user: 4. RAS调控骨微循环参与ANFH 大量研究表明，ANFH发生的机制与股骨微循环障碍密切相关 [ 1 ] [ 30 ]，其中最有可能存在涉及受损软骨下微循环的常见病理生理途径 [ 31 ]，主要包括血管内皮损伤和微血管血栓形成减少了股动脉灌注，脂肪代谢紊乱导致髓内脂肪形成，而增加了骨内压，导致静脉淤滞和动脉阻塞 [ 30 ]。与此同时，最近研究发现骨组织局部RAS与骨缺血性疾病密切相关，过度激活的RAS通过影响骨微循环诱导股骨头缺血性坏死 [ 4 ] [ 5 ]，其潜在的机制可能由于骨组织RAS通过促进活性氧产生，基质沉积，内皮功能障碍，脂质摄取增加和炎症因子产生而损伤血管，造成股骨头血供中断或受损 [ 32 ] [ 33 ]，最终导致ANFH。RAS中最主要的活性分子是血管紧张素II，血管紧张素II作为最有效的微血管收缩剂之一，能够使股骨头微循环中血管收缩和血供减少，与ANFH密切相关 [ 3 ]。血管紧张素II可以通过诱导产生血管细胞黏附分子-1、细胞间黏附分子-1、单核细胞趋化蛋白-1、白细胞介素-6 (IL-6)、白细胞介素-8 (IL-8)和肿瘤坏死因子-α (TNF-α)等，诱导内皮细胞炎症反应和功能障碍、凝血异常和血栓形成 [ 34 ] [ 35 ]，这可能参与股骨头坏死等骨缺血性疾病的病理过程。骨组织局部的RAS促进骨周围组织内的单核巨噬细胞、成纤维细胞和滑膜细胞释放炎性细胞因子，如TNF-α、IL-6、IL-1β，而这些炎症因子将进一步促进破骨细胞的形成和成熟，增加骨吸收能力，Zhang等 [ 36 ] 学者发现低剂量的卡托普利可以有效减少炎症因子(TNF-α、IL-6和IL-1β)的产生，减少骨质破坏和流失。康等 [ 37 ] 人研究发现血液高凝易栓和脂类代谢异常在激素诱发股骨头缺血性坏死中起重要作用，联合抗凝、降脂可以预防激素型股骨头缺血性坏死的发生，降低股骨头缺血性坏死的发生率。与此同时，骨组织RAS还能上调NADPH氧化酶介导氧化应激过程，通过促进骨微循环中ROS的产生介导血管炎症 [ 38 ]，ROS是一种强有效的细胞间和细胞内第二信使，ROS水平的升高可以抑制或者灭活内皮细胞NO，诱导内皮细胞的衰老和凋亡 [ 39 ]，研究结果显示ROS通过损伤血管内皮细胞、诱导成骨细胞与骨细胞减少、异常激活破骨细胞等方式诱发ANFH [ 40 ]。此外，血管紧张素II能增加纤溶酶原激活物抑制剂-1的表达水平，打破了血栓形成与纤溶系统平衡的稳态机制 [ 41 ]，Lykissas等 [ 35 ] 学者发现血栓形成与纤溶系统平衡紊乱能导致骨微循环的高凝状态，最终导致股骨头缺血性坏死。 骨组织局部RAS的异常激活可能导致在股骨微循环中血管收缩、血管炎症、溶骨性炎症因子的释放和氧化应激等，导致血管内皮细胞功能障碍和骨微循环高凝状态，减少股骨头微循环的血液供应和导致骨代谢紊乱，进而发生缺血性改变，增加了ANFH的发生风险。
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user: 5. 展望 骨组织RAS的激活主要通过经典的ACE/AngⅡ/AT 1 R信号通路调控骨代谢和骨微循环参与ANFH的病理过程，然而，近来研究发现，RAS的另一条轴ACE2/Ang(1-7)/Mas级联受体可能是RAS中的保护因子 [ 42 ] [ 43 ]，ACE2/Ang(1-7)/Mas轴能够消除传统的ACE/AngⅡ/AT 1 R信号通路对骨组织的破坏，Hatem等 [ 44 ] 研究首次发现了Ang(1-7)通过ACE2/Mas级联对骨骼健康和代谢的治疗作用是新颖而又有价值的，近来研究发现，ACEI和ARB与ACE2/Ang(1-7)/Mas轴对于骨的保护有协同作用 [ 15 ] [ 45 ]，因此，RAS双轴系统在维持、调控骨代谢和骨微循环平衡过程中的交互作用有待进一步研究，这也将有助于更好理解RAS在ANFH等骨疾病中的分子致病机制。与此同时，AT 1 R和AT 2 R在骨代谢和骨微循环中的具体作用和机制，以及ACEI和ARB在骨疾病治疗中的作用仍有不小的争议 [ 46 ] [ 47 ] [ 48 ]，ACEI和ARB在对ANFH的治疗中仍有很大的应用前景。虽然我们对ANFH的认识在不断的提高，但该疾病的治疗仍然非常困难，早期的诊断和及时的治疗是极为重要的，随着研究的广泛开展和深入，骨组织RAS在ANFH中的更多的生物学效应及其调节机制将进一步得到阐明，并在ANFH的诊断和治疗提供新的思路和潜在的可能的靶点。
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user: 摘要 网络欺凌成因有三种理论解释：社会认知理论认为个体通过观察学习和强化来学会网络欺凌；日常活动理论认为网络欺凌是有动机的犯罪者(网络欺凌者)、合适的目标(网络受害者)和缺乏监护或父母监督三个要素都具备的情况下发生的；一般压力理论认为经历过压力和负性情绪的个体更有可能参与网络欺凌。以上三种理论不仅有助于预测欺凌者和受害者的行为，而且可以用来帮助指导针对网络欺凌者个体化干预的发展。
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user: 1. 引言 与传统欺凌相比，为网络欺凌提供经验支持的理论较少(Espelage， Rao， & Craven， 2012)。Tokunaga (2010)指出，关于网络欺凌的研究在很大程度上是在缺乏理论框架的情况下进行的。Tokunaga (2010)还认为，理论不仅有助于预测欺凌者和受害者的行为，而且有助于解释为什么网络欺凌的影响会比传统欺凌的影响更大。有三种理论可以为我们理解网络欺凌提供一些见解——社会认知理论、日常活动理论和一般压力理论。
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user: 2. 社会认知理论 Bandura (1977， 1986)的社会认知理论(Social Cognitive Theory)是对Miller和Dollard (1941)的社会学习理论(Social Learning Theory)的更新和扩展。社会学习理论认为，个体学习不仅可以通过直接指导来学习，而且可以通过观察他人的行为及其结果来学习(Bandura， 1977)。为了使学习发生，个体必须：a) 注意观察到的行为，b) 对观察到的行为进行图像编码，c) 重现这些图像，d) 有动机去执行该行为。动机成分与遵循特定行为的结果有关；具体地说，个体更有可能从事那些他们已经了解到是有价值和回报的行为。同样地，如果某一特定行为的结果是惩罚更多而强化更少，那么个体就会有动力克制自己不去做这种行为。 社会认知理论与社会学习理论的基本原理相同(Bandura， 1986)。但是，社会认知理论强调认知在决定个体行为中的作用(Bandura， 1986)。具体来说，社会认知理论认为，社会环境(如目睹他人行为)、内部刺激(如认知和感受)与行为之间存在着持续的交互作用。这种三元交互作用(即社会环境、内部刺激和行为)被称为交互决定论(Bussey & Bandura， 1999; Orpinas & Horne， 2006)。因此，当个体对其在社会环境中的行为及其结果进行认知评价时，这种三元交互决定论就产生了(Bussey & Bandura， 1999)。 Bandura (1986)将这一理论应用到道德行为中，提出个体发展道德标准，这些道德标准产生于与他人的互动中，并通过与他人的互动而得到完善。这些标准被用来指导随后的行为——符合这些标准的行为会增加满足感和自尊，而违反这些标准则会引发内疚和羞耻等形式的自我谴责。道德标准和情感可能会影响个体的行为。例如，Perren & Gutzwiller-Helfenfinger (2012)对德国青少年的研究发现，道德标准和情绪水平较低预示着网络欺凌。 长期以来，社会认知理论被用来解释攻击行为(Bandura， Ross， & Ross， 1961)，通过解释个体是如何学会欺凌的(即，通过观察学习和强化)。许多研究表明，观察欺凌和其他攻击行为与青少年欺凌行为之间存在联系。例如，在家庭中遭受家庭暴力的青少年比没有遭受家庭暴力的青少年更容易欺凌他人(Baldry， 2003; Bowes et al.， 2009)。与攻击性同伴交往的儿童和青少年比不与攻击性同伴交往的青少年更容易实施攻击行为(Mouttapa， Valente， Gallaher， Rohrbach， & Unger， 2004)。尽管有很多可能的解释来解释欺凌和其他攻击行为以及欺凌行为的实施之间的关系，社会认知理论认为这种联系是观察学习的结果。与这一论断相一致的是，一些研究发现，观察与欺凌行为的关系最为密切(Curtner-Smith， 2000)。 青少年有很多机会通过观察学习来学会欺凌他人。然而，并非所有遭受欺凌和侵犯的青少年都会效仿这些行为。这就是认知和强化发挥关键作用的地方。在认知方面，有证据表明，如果青少年认为这些行为是不可接受的，他们就不太可能从事欺凌行为。研究表明，对欺凌的认知通常与支持欺凌的情绪相结合，而参与欺凌的倾向反映了这种双向关系。持反欺凌态度的学生实施欺凌行为的可能性明显低于持支持欺凌态度的学生(Boulton， Trueman， & Flemington， 2002; Poteat， Kimmel， & Wilchins， 2010; Salmivalli & Voeten， 2004; Williams & Guerra， 2007)。因此，对欺凌的态度可以解释(Boulton et al.， 2002)和预测(Poteat et al.， 2010; Salmivalli & Voeten， 2004)欺凌行为。尽管许多儿童和青少年可能通过观察学习学会欺凌，但只有那些持支持欺凌态度的人才有可能真正参与到欺凌行为中来。然而，值得注意的是，态度包含认知、情感和行为成分，反映了一种心理准备状态，这种心理状态会影响个体将来从事某一特定行为的可能性(Allport， 1935; Fazio & Olson， 2007)。因此，亲欺凌态度并不总是导致欺凌行为。 根据社会认知理论，儿童和青少年倾向于避免他们认为会受到惩罚的行为，而从事他们认为会得到奖励的行为(Bandura， 1977)。因此，实施欺凌的青少年相信他们会以某种方式得到回报(例如，提高社会地位，获得资源)。此外，为了使欺凌行为得以长期维持和重复，个体必须因其欺凌行为而得到强化。与社会认知理论相一致的是，家庭成员(Bandura， 1978)和同龄人(Craig & Pepler， 1995; Mouttapa et al.， 2004; O’Connell， Pepler， & Craig， 1999)可能会强化个体的欺凌行为(例如，通过表扬或接受)。事实上，一项研究发现，在操场上欺凌他人的学生是受到同龄人欺凌行为的强化(Craig & Pepler， 1995)。因此，青少年生活中的重要个体，尤其是家庭成员和同龄人，影响着青少年是否认为欺凌是可以接受的，是否会受到奖励或惩罚。 另外，许多研究结果表明，观察和体验欺凌与网络欺凌之间存在关联(例如，Jang， Song， & Kim， 2014; Sticca， Ruggieri， Alsaker， & Perren， 2013)。由于社会认知观点涉及学习、思考和推理，因此被认为是解决传统欺凌和网络欺凌最有效的策略之一(Boxer & Dubow， 2002; Thorton， Craft， Dahlberg， Lynch， & Baer， 2000)。
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user: 3. 日常活动理论 日常活动理论(Routine Activity Theory)可以解释为什么某些青少年会参与网络欺凌。这一理论没有将暴力或犯罪归因于社会原因，而是认为社会的繁荣为犯罪或暴力提供了更多的机会。 Cohen和Felson的日常活动理论于1979年发表，它为解释第二次世界大战之后(社会经济指标不断改善的时期)犯罪率上升提供了一个创新的框架(Cohen & Felson， 1979)。Cohen和Felson的理论是，犯罪率的上升是由于更多的活动发生在家庭之外，这使得个体容易受到有动机的罪犯的伤害。该理论后来被称为犯罪化学(chemistry for crime) (Felson， 2002)。日常活动理论认为，在某种情况下，犯罪发生需要三个要素:合适的目标、缺乏有能力的监护人和有动机的罪犯(Cohen & Felson， 1979)。此外，犯罪不是随机发生的，而是遵循这三个组成要素的规则模式。根据Cohen和Felson (1979)的观点，目标是否合适取决于个体作为受害者的可能性，以及他或她对罪犯的吸引力。容易受害的人是那些没有采取某些预防措施来保护自己的人。监护是指个体防止犯罪发生的能力(Cohen & Felson， 1979; Garofalo & Clark， 1992; Meier & Miethe， 1993; Tseloni et al.， 2004)。最后，一个有动机的罪犯是一个愿意犯罪的人(Cohen & Felson， 1979; Mustaine & Tewksbury， 2002)。换句话说，该理论认为，如果一个有动机的罪犯面对一个适当的目标，而这个目标没有得到适当的防范，那么就有可能发生犯罪。如果上述任何一项缺失，犯罪发生的可能性就会降低(Pino & Johnson-Johns， 2009)。日常活动理论的本质是一个有动机的罪犯，它的对立面是一个有能力的监护人。 自1979年提出日常活动理论概念以来，日常活动理论在犯罪学中被广泛用于分析各种形式的越轨行为(Groff， 2007; Mustaine & Tewksbury， 1999; Pino & Johnson-Johns， 2009)。最近，学者们也将日常活动理论应用到网络欺凌的研究中(Choi， 2008; Holtfreter， Reisig， & Pratt 2008; Wilson & Backhouse， 2006)。 网络被看作是青少年的一个新的活动空间。互联网的创新之处在于，它为引发社会互动的活动提供了机会，从而为结识新朋友提供了空间。从这个意义上说，互联网不仅仅是一个沟通渠道，在很多情况下，它还是一个社会活动的空间。正如在不同的调查中所记录的那样，青少年把互联网作为一个活动空间: 通过网页搜索信息，参与各种论坛，搜索和发布图片和剪辑，玩在线游戏，与已知或未知的人互动。日常活动理论可以为青少年网络欺凌提供一个合理的解释。青少年花在互联网上的时间越多，特别是使用社交网站的时间越多，他们接触有动机的犯罪者的可能性就越大。青少年在使用社交网站时所提供的资讯，以及他们的沟通方式(即，聊天室，即时通讯，或电子邮件)都可能使他们成为在线欺凌者的合适目标。有研究表明，频繁使用互联网会增加在线被欺凌的风险，而网络欺凌最频繁发生的地方就是聊天室(Mesch， 2009)。参加聊天室和玩网络游戏增加了青少年接触陌生人的机会，因此增加了他们在网上被欺凌或骚扰的风险。 对于网络欺凌的发生，远离家人或无人监督的时间可以增加网络欺凌和成为网络受害者的机会(Groff， 2007)。网络欺凌是有动机的犯罪者(网络欺凌者)、合适的目标(网络受害者)和缺乏监护或父母监督三个要素都具备的情况下发生的(Wikström， 2009)。网络欺凌者需要成为一个有动机的个体，这样才能使网络欺凌持续下去。网络受害者是吸引有动机的犯罪者的合适目标，因为受害者可能会因为社会支持网络有限或父母对其技术使用监控不足等原因而变得脆弱(Felson & Boba， 2010)。虽然这一理论受到了高度的批评，但已经发现它可以预测青少年的网络欺凌行为(Marcum， Higgins， & Ricketts， 2010; Navarro & Jasinski， 2011， 2013)。
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user: 4. 一般压力理论 压力理论(Strain theory)最早出现于20世纪30年代末的社会科学领域，当时Merton (1938)认为，愿望和期望之间的差距会导致压力或沮丧，最终激励人们为了实现目标而犯罪。他断言，美国文化鼓励财富积累，但只有某些人能够通过合法的方法达到这一目标。那些做不到这一点的人感到紧张，因此转向非法途径(犯罪企业)来实现众所周知的美国梦。Merton的压力概念狭隘地把财富积累作为人人向往的目标。然而，自Merton最初的分析以来，其他一些理论家引入了基于结果的压力或挫折的概念扩展。例如，耶鲁大学心理学家提出的“挫折–攻击假说”(the frustration-aggression hypothesis)开创了一种思维方式，即攻击以挫折为前提(Dollard， Doob， Miller， Mowrer， & Sears， 1939)，而挫折可以导致非攻击性和攻击性反应(Miller， 1941)。 在20世纪90年代初，Robert Agnew (1992)重新审视了压力理论，提出了一个更细致的概念。以前的研究主要认为压力的来源是经济，Agnew的一般压力理论(General Strain Theory)确定了范围更广的三个来源：1) 未能实现有积极价值的目标；2) 失去积极刺激；3) 消极刺激的出现。Agnew的第一个压力来源与传统压力理论相似；后两种来源使GST适用于更广泛的产生压力的情况，例如终止浪漫关系(失去积极刺激)或身体虐待(消极刺激的出现)——比之前的理论体现更为广泛。 根据一般压力理论，压力并不直接导致犯罪。相反，Agnew (1992)认为，经历压力首先会产生负性情绪，如愤怒和沮丧，犯罪是一种适应或应对机制，紧张的个体可能会使用这些负性情绪。因此，并不是所有经历过压力的青少年都会犯罪，只有那些因为压力而变得愤怒或沮丧的青少年才会犯罪(因为这些情绪会给纠正行为带来压力，可能会以不当行为的形式出现；Agnew， 2006)。根据一般压力理论的研究，遭受上述三种类型压力的个体会经历负性情绪(如愤怒或焦虑)。这些压力的外化可以表现为犯罪或暴力行为(Agnew， 1992)。一般压力理论认为，压力源于个体感觉自己没有得到他们希望得到的对待，或者经历了不希望的结果。这种对待的例子包括来自父母的敌意、同辈人的排斥、负面的学校经历、身体的虐待等(Hay & Meldrum， 2010)。Hay和Meldrum研究调查了426名青少年，发现欺凌与自残或自杀意念之间存在显著的相关性。传统的恃强凌弱导致了极端的负性情绪，进而转化为自我伤害(Hay & Meldrum， 2010)。如前所述，欺凌是一个日益严重的问题，在过去的几十年里已经达到了空前的高水平。2012年，30%的美国学生称自己曾被欺凌或参与欺凌活动，35%的学生称自己是欺凌的受害者。之前的一项研究表明，35%的受访者中有11%的人每月被欺凌两次以上(Polanin， Espelage， & Pigott， 2012)。因此，欺凌行为是由消极的社会关系或消极的经历造成的压力的结果。研究结果发现，传统的欺凌行为对自我伤害和自杀意念的影响对网络欺凌也有显著影响(Hay & Meldrum， 2010; Hay， Meldrum， & Mann， 2010)。另一项研究发现，压力是欺凌的一个重要原因，在对1442名青少年的研究中发现自我控制是欺凌的一个重要指标(Moon， Hwang， & McCluskey， 2011)。 在过去的十年中进行的研究已经检验了传统欺凌作为压力的来源以及作为压力结果参与网络欺凌(Hay et al.， 2010; Hinduja & Patchin， 2008; Moon et al.， 2011; Patchin & Hinduja， 2011)。有研究发现，传统的欺凌会在受害者之间产生负面的体验和情绪。反过来，这些线下欺凌的受害者可能会成为网络欺凌者，作为压力的外化(Jang， Song， & Kim， 2014)。Patchin和Hinduja (2011)认为，经历压力的青少年可能会参与传统欺凌和网络欺凌，以增强他们的感觉。Patchin和Hinduja (2011)也认为，有必要在一般压力理论的背景下进一步探索欺凌行为，因为这个框架旨在解释一系列越轨行为。Paez (2016)的研究利用了美国具有代表性的儿童样本，探索了与一般压力理论相关的个体和社会因素是否与网络欺凌有关。他们的研究结果支持了一般的压力理论，表明经历过压力的学生更有可能参与网络欺凌。正如预期的那样，一般压力理论已经得到了广泛的经验支持，以解释为什么某些青少年更倾向于网络欺凌(Hay， Meldrum， & Mann， 2010; Paez， 2016; Patchin & Hinduja， 2011)。
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user: 5. 总结与展望 社会认知理论对理解网络欺凌行为的复杂性和参与网络欺凌行为的社会本质具有重要的启发作用。日常活动理论是一种探索网络欺凌前因的生态学方法，它考虑了网络欺凌者和网络受害者的位置、可达性、环境特征的存在或缺失。一般压力理论认为，经历过压力和消极情绪的个体有更高的风险从事网络欺凌行为(Hinduja & Patchin， 2010)。以上三种理论不仅有助于预测欺凌者和受害者的行为，而且可以用来帮助指导针对网络欺凌者个体化干预的发展。
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user: 摘要 骨肉瘤是儿童常见恶性肿瘤之一，其恶性程度高，易出现肺转移，既往经单纯手术治疗5年生存率不佳。随着多种化疗药物的应用及“术前新辅助化疗+保肢手术+术后辅助化疗”治疗模式的开展，儿童骨肉瘤治愈率明显提高、生存期大幅延长，随之而来骨肉瘤幸存儿童因化疗所致的心血管不良事件发生率和死亡率均急剧增高，成为威胁儿童骨肉瘤幸存者的最大问题。本文针对儿童骨肉瘤治疗中常用化疗药物心脏毒性进行分析并对儿童骨肉瘤幸存者心血管事件评估及防治策略进行综述。
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user: 1. 前言 骨肉瘤发病与年龄相关，大多发生于20岁以前的青春期成长阶段，少部分发生于60岁以后 [ 1 ]。在新发儿童恶性肿瘤中约占5% [ 2 ]，是除白血病和淋巴瘤外最常见的儿童恶性肿瘤。 儿童骨肉瘤恶性程度高，起初可有疼痛症状，但因疼痛症状间断出现、症状不典型，经常被误认为青春期生长痛而耽误早期诊断时机，80%患儿诊断骨肉瘤时已同时出现远处转移 [ 3 ]，以肺转移癌最为多见 [ 4 ]。对于不可切除、原发转移的骨肉瘤患儿，仅能接受内科化疗，5年生存率低于20% [ 4 ]。 无远处转移的可切除骨肉瘤，在上世纪70年代前，标准治疗方案为外科截肢手术，即使接受手术，约70%~80%的患者仍会出现复发转移，术后5年生存率不容乐观 [ 5 ] [ 6 ]。随着多柔比星、大剂量甲氨蝶呤联合四氢叶酸、顺铂、异环磷酰胺和长春新碱等化疗药物相继应用于骨肉瘤术前新辅助化疗、术后辅助化疗及解救治疗，使得微小转移病灶得到控制和杀灭，延迟肺转移出现时间，延长患者生存期 [ 7 ]。术前新辅助化疗+保肢手术+术后辅助化疗的治疗模式，已取代传统截肢手术，改善患者生活质量，并使骨肉瘤术后5年生存率升至约70% [ 4 ]。