DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 3. 结果 实验一与实验二的训练阶段奖励对于反应时的影响均不显著(反应时：t (16) = 1.605，p = 0.129；t (17) = 1.556，p = 0.138；正确率：t (16) = 0.791，p = 0.441；t (17) = 0.435，p = 0.669；见表1和表2)。对于测试阶段：在实验一中，被试的变化探测的反应时有极其显著的差异(见图2(A))，F (2，15) = 13.447，p < 0.001， η p 2 = 0.457。表明被试对于高奖励联结的红色实心圆圈会进行更快的探测，其次是低奖励联结的绿色，最慢的便是无关颜色。对此进行事后检验，发现被试对高奖励联结的红色实心圆圈的探测速度比低奖励联结的绿色实心圆圈的探测速度还要快，t (16) = 2.629，p = 0.018，d = 0.63。而且二者都比无关颜色的探测速度还要快，t (16) = 5.294，p < 0.001，d = 1.35；t (16) = 2.534，p = 0.022，d = 0.61。对这三种条件下的正确率进行单因素重复测量方差分析(见图2(C))，结果显示主效应显著，F (2， 32) = 5.69，p = 0.008， η p 2 = 0.26。对此进行事后检验，发现比起无关颜色刺激，被试在高奖励联结的刺激下的正确率会更高，t (16) = 3.89，p = 0.001，d = 1.17，与低奖励联结的刺激的正确率跟无关刺激有边缘差异，t (16) = 2.077，p = 0.054，然而并没有发现高奖励联结的刺激与低奖励联结的刺激在正确率上有显著的差异，t (16) = −1.552，p > 0.05。 在实验二中，对这三种情况的反应时进行单因素重复测量方差分析(见图2(B))，结果表明，在这三种条件下，被试变化探测的反应时有显著的差异，F (2， 34) = 4.12，p = 0.025， η p 2 = 0.20。结果显示，当奖励联结的刺激作为一种阻碍作用的时候，低奖励联结的绿色的反应时最短，其次是无关颜色刺激，反应时最慢的便是高奖励联结的红色。进行事后检验，发现高奖励联结的红色的阻碍作用和无关颜色刺激的阻碍作用都比低奖励联结的绿色的阻碍作用大，t (17) = 2.51，p = 0.022，d = 0.51；t (17) = 2.27，p = 0.036，d = 0.46，然而高奖励的阻碍作用与无关颜色的阻碍作用并没有显著的差异，t (17) = 0.221，p > 0.05。对这三种条件下的正确率进行单因素重复测量方差分析(见图2(D))，主效应并不显著，F (2，16) = 0.73，p > 0.05，表明当奖励联结的刺激作为一种阻碍作用的时候，这三种条件下被试变化探测的正确率并没有显著的差异。 Table 1 Average and standard deviation (MS) of reaction time and correct rate of subjects in red and green condition in Experiment 1 learning phas 反应时 正确率 平均数(M) 标准差(SD) 平均数(M) 标准差(SD) 红色空心圆圈 绿色空心圆圈 676.37 657.88 62.06 52.47 0.94 0.93 0.42 0.69 表1. 实验1训练阶段被试在红色和绿色条件下的反应时和正确率的平均数与标准差(MS) Table 2 Average and standard deviation (MS) of reaction time and correct rate of subjects in the red and green condition in Experiment 2 learning phas 反应时 正确率 平均数(M) 标准差(SD) 平均数(M) 标准差(SD) 红色空心圆圈 绿色空心圆圈 694.27 673.56 74.83 86.92 0.85 0.84 0.11 0.09 表2. 实验2训练阶段被试在红色和绿色条件下的反应时和正确率的平均数与标准差(MS) 图2. A图和B图为测试阶段被试在三种条件下的反应时，C图和D为被试在测试阶段三种条件下的正确率
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user: 4. 讨论 本研究的结果如预期所示那样，当与奖励奖励联结的刺激在变化盲视的任务中作为目标项时，可以促进注意优先选择，而且相对于低奖励，高奖励的促进作用更大；作为干扰项可以阻碍注意的选择，相对于低奖励而言，高奖励的阻碍作用更大。 在实验1中，高奖励与低奖励联结的刺激在变化后的图片里面呈现，被试在反应时上可以进行很快的探测，红色刺激条件下的反应时比绿色刺激条件下的反应时还要快，这表明奖励影响了注意偏向，并且高奖励的影响比低奖励的影响还要大。虽然测试阶段的范式与Anderson的范式有稍许的不同，本实验采用的是变化盲视的范式，而Anderson的“奖励联结范式”里面的测试阶段的任务操作相对于变化盲视的任务来说比较简单，被试只需对屏幕中奇异的形状刺激里的线段朝向做出反应就行了 [ 3 ]，但是结果是相同的，这也很好的验证了奖励对于注意偏向的影响，也很好的证明了当奖励联结的刺激作为一种目标出现的时候，会降低变化盲视发生的概率以及缩短了变化探测所需要的时间。 与以往的研究稍不一致的是测试阶段正确率的结果，在以往的研究中很少见到与奖励联结的刺激的条件下正确率会发生差异 [ 3 ]，但是在实验1中发现，虽然高奖励与低奖励条件下正确率的差异不显著，但是高奖励条件下的正确率远远高于无奖励的无关颜色刺激，而低奖励条件下的正确率也与无关刺激有边缘显著的差异，据McCarley等人探讨变化盲视机制的理论，推测出在一个复杂的认知任务中，作为目标的奖励联结刺激自动捕获了注意的偏向，大大占据了认知资源，致使无奖励的无关颜色刺激能利用的认知资源大大减少，不仅正确率低于其他两种目标颜色刺激，就连反应时也是三者中最长的那一个 [ 15 ]。而对于与奖励联结的那两种目标颜色而言，虽然总共占据了大部分的认知资源，但是高奖励与低奖励各自所占据的认知资源并不是均等的，从结果来看，根据Anderson等人的理论，被试对于与奖励联结的刺激会进行自动化的加工 [ 3 ]，策略性地建立注意优先性 [ 16 ]，那么在高奖励联结刺激条件下占据了较少的认知资源，有着最快的反应时，显然自动化程度也比低奖励条件下的要好。这也从侧面显示了低奖励联结的刺激所占据的资源比高奖励条件下的要多，以至于虽然能在正确率上与高奖励条件下的持平，但是在反应时上自动化程度比不上高奖励，这也就证明了为什么低奖励联结下的刺激的反应时会慢于高奖励联结下的刺激。 在实验2中，高奖励联结的红色和低奖励联结的绿色这两种颜色是作为一种干扰作用而存在的，目标颜色则是其他未联结的无关颜色，这点则与Anderson原本的“奖励联结范式”中的训练阶段的原理是一样的，但是由于变化盲视任务相对原始实验来说比较困难，需要更多的认知资源来进入实验，为此除了发现高奖励和低奖励所联结的刺激条件下变化探测的反应时都比实验1中训练阶段的反应时要长之外，还发现了无奖励的无关刺激的变化探测反应时也变长了。根据以往的研究，无奖励的无关刺激作为一种中性条件，在奖励联结刺激作为一种干扰作用存在的时候，被试对无奖励的无关刺激的操作反应时理应会比奖励联结刺激的反应时还要短，可是在实验2中发现，无奖励的无关刺激的反应时不但比高奖励联结的刺激稍长一些，还与低奖励联结的刺激条件下的反应时达到显著性的差异，这与以往的研究结果是相反的 [ 3 ]。根据对实验1讨论的结果，可能是由于在变化盲视的任务中，被试需要运用更多的认知资源去抵抗奖励联结刺激的影响，特别是高奖励联结的刺激，那么就只剩下一部分的认知资源去对无奖励无刺激进行操作。但是由于奖励联结的刺激在实验2中是作为一种需要被忽视的作用而存在的，那么相对于作为一种目标刺激而言，无奖励的无关刺激在实验2中所分配的认知资源会比实验1的少，这也就可以解释为什么实验2测试阶段三种条件下变化探测的反应时都比实验1测试阶段的反应时还要长，尤其是无奖励无关刺激的反应时，而且实验2测试阶段三种条件下的正确率彼此之间不仅没有差异，就连各自与实验1测试阶段相比也是没有差异的。实验2的正确率也正好可以解释这种现象，实验2这三种条件下的正确率相对于实验1来说更倾向于持平，奖励的大小已经不再对正确率产生影响了，也正是由于被试花更多的认知资源保证了正确率，而反应时产生的差异也就更显著。 偏向的影响机制的手段，根据Busch [ 17 ] 区分的理解变化盲视的几个阶段，再结合Anderson等人探索的影响奖励驱动注意选择的因素，发现二者在工作记忆以及注意负荷理论上有着共同的相似点，当工作记忆容量越低的时候，那么注意负荷也就更大，在完成任务所占用的认知资源也就更大，收到奖励联结刺激的影响也就更大 [ 18 ] [ 19 ]。实验1和实验2的结果也正好验证了这个解释，这也为更好去探索奖励对注意偏向的影响提供了一个新的研究方法，也更好的去理解奖励驱动注意的认知机制。
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user: 摘要 目的：本研究主要是研究分析在手足口病患儿中EV71疫苗接种后对重症手足口病的影响。方法：收集2018年收治的手足口病患儿1434人，其中接种EV71疫苗169人，根据患儿有无并发脑炎分为轻型组及重症组。对患儿进行血EV71IgM、CoxA16IgM检测，咽拭子PCR检测肠道病毒核酸。结果：2018年我们收治的手足口病病人与2016年、2017年相比有所减少，疱疹性咽峡炎发病率有所升高，脑炎发病率下降。在2018年收治的1434病人中接种疫苗169人，占11.8%，未接种疫苗者1265人，占88.2%，脑炎患者221人，占15.4%。在接种疫苗与未接种疫苗患儿中性别、手足口病与疱疹性咽峡炎发病率无明显差异，但接种疫苗患儿的脑炎发病率低于未接种疫苗患儿(P = 0.039)。疫苗接种率在轻型组与重症组之间无差异，而EV71IgM与CoxA16PCR阳性率有明显的差异，脑炎发病中EV71感染为主。在169例接种患儿中，男性占62.1%，发病以手足口病为主，但接种疫苗后仍有10.7%的患儿并发脑炎。结论：本研究显示在我们收治的手足口病患儿中，疫苗接种后疱疹性咽峡炎发病率有所上升，脑炎的发生率下降，提示EV71疫苗接种对手足口病重症的发生有保护作用，但有些患儿接种后未产生保护作用或者保护作用较弱，尚需进一步观察研究。
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user: 1. 引言 手足口病(Hand foot and mouth disease， HFMD)是由肠道病毒引起的一种急性传染病，其中以柯萨奇A组16型(coxsackievirus A16， CoxA16)和肠道病毒71型(enterovirus 71， EV71)感染最为常见，主要侵犯5岁以下儿童 [ 1 ]，其中EV71是引起手足口病重症最常见的病原体 [ 2 ]。近年在亚太地区呈现流行强度高、重症和死亡人数多的特点，已成为该地区的重大公共卫生问题 [ 3 ]。对于手足口病的预防已迫在眉睫，我国自2008年开始自主研发疫苗，2015年12月30日，EV71疫苗获得国家食品药品监督管理总局批准，取得新药证书和药品生产批件。该疫苗在2011年完成I期、II期临床试验，显示该疫苗具有良好的安全性和免疫原性。在此基础上，2012年开展了III期临床试验(北京微谷生物医药有限公司(Vigoo)、中国科兴生物制品有限公司(Inovac)和中国医学科学院(CAMS)所研制的疫苗在2013年已完成了临床III期试验)，并随后完成了长达一年的流行病学保护效果观察，显示该疫苗表现出良好的免疫原性与安全性，对于EV71病毒引起的手足口病或疱疹性咽峡炎保护率达到94.8%，能够在婴幼儿目标人群中预防EV71相关的手足口病。此外，研究还显示该疫苗对手足口病伴随的神经系统并发症(导致死亡的主要原因)有效率均为100% [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]。在诊断、治疗方法有限的情况下，使用EV71疫苗预防手足口病，尤其是预防由EV71病毒造成的重症及死亡病例成了战胜疾病的关键。不过有疾控专家指出：手足口病疫苗并非“一针就灵”，引起手足口病的肠道病毒有20多种，当前的手足口病EV71疫苗只能预防由EV71感染所致的手足口病等，不能预防其他肠道病毒感染所致的手足口病。从2016年3月22日全球首针EV71疫苗在北京朝阳区接种，7月29日起，手足口病疫苗开始进驻北京市各预防免疫门诊，适龄儿童可以选择接种。2016年4月1日开始也在山东地区开始接种(主要是科兴、中科院研发的EV71灭活疫苗)。关于接种后手足口病发病及脑炎发病情况的报道相对较少，我们收集接种2018年1434手足口病病人，其中接种EV71疫苗169人，并发脑炎患儿221人，用以观察研究EV71疫苗的临床保护性作用。
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user: 2. 对象与方法 2.1. 对象 收集我院2018年收治的手足口病患儿1434人，收治病人临床表现和/或病原的诊断标准符合“手足口病诊疗指南(2018版)” [ 7 ]。其中接种EV71疫苗169人。根据患儿有无并发脑炎分为轻型组及脑炎组。本研究案例由山东大学齐鲁儿童医院伦理委员会批准。 2.2. 方法 对患儿进行肠道病毒EV71抗体(enterovirus 71 antibody M， EV71IgM)，柯萨奇病毒A16抗体M (coxsackie virus A16 antibody M， CoxA16IgM)，采集咽拭子标本采用实时定量PCR检测核酸，进行肠道病毒(enterovirus， EV)检测。回顾性分析疫苗接种对手足口病、疱疹性咽峡炎发展为重症的影响，并进行轻、重症比较分析。 2.3. 统计学处理 用SPSS16.0软件分析，非正态分布资料用中位数表示，采用秩和检验分析；计数资料用率(%)表示，应用χ 2 检验或Fisher’s Exact Test进行分析，以P < 0.05为差异有统计学意义。
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user: 3. 结果 3.1. 基本情况 2018年我们收治1434病人中男性886人(61.8%)，女性548 (38.2%)；手足口病878例，占61.2%，疱疹性咽峡炎556例，占38.8%；EV71疫苗接种169人，占11.8%；未接种1265人，占88.2%。并发脑炎221例，占15.4%，其中重症脑炎2例，占0.14%。见表1。 Table 1 Basic situatio 项目 例数 比率(%) 年龄(岁) 1.9 (1.3~3.3) - 男 886 61.8 女 548 38.2 手足口病 878 61.2 疱疹性咽峡炎 556 38.8 接种EV71疫苗 169 11.8 未接种EV71疫苗 1265 88.2 并发脑炎 221 15.4 重症脑炎 2 0.14 表1. 基本情况 3.2. 发病情况 与2016年、2017年相比，2018年手足口病及并发脑炎患儿占收治病人的比率下降，疱疹性咽峡炎患儿占收治病人的比率升高。见表2。 Table 2 Hand foot and mouth disease and associated encephalitis in recent 3 year 项目/年份 2016年(1573例) 2017年(1583例) 2018年(1434例) 手足口病(%) 1114 (70.8) 1098 (69.4) 878 (61.2) 疱疹性咽峡炎(%) 459 (29.2) 485 (30.6) 556 (38.8) 脑炎(%) 318 (20.2) 477 (30.1) 221 (15.4) 表2. 近三年手足口病及并发脑炎 2018年收治病人中有169例接种疫苗，未接种疫苗1265例，在接种疫苗与未接种疫苗患儿中男女无明显差异，但男性接种105例，占62.1%；手足口病与疱疹性咽峡炎发病率无明显差异；接种疫苗患儿的脑炎发病率低于未接种疫苗患儿(P = 0.039)。见表3。 Table 3 The incidence of vaccinations and non-vaccinations case 项目 接种疫苗169 (例) 未接种疫苗1265 (例) χ 2 P 男(%) 105 (62.1) 781 (61.7) 女(%) 64 (37.9) 484 (38.3) 0.01 0.922 手足口病(%) 106 (62.7) 772 (61.0) 疱疹性咽峡炎(%) 63 (37.3) 493 (39.0) 0.180 0.671 脑炎(%) 18 (10.7) 203 (16.1) 3.623 0.039 表3. 接种疫苗与未接种疫苗发病情况 3.3. 轻重型比较 轻型组与脑炎组间比较：年龄、性别、疫苗接种率在轻型组与脑炎组之间无差异；EV71IgM与CoxA16PCR阳性率有明显的差异，而CoxA16IgM、EVPCR、EV71PCR比较无明显差异，在脑炎的发病中主要是EV71感染引起。见表4。 Table 4 Comparison of mild and severe case 组别 轻型组(1213例) 重型组(221例) χ 2 P 年龄(岁) 1.90 (1.30~3.30) 1.90 (1.40~3.35) - 0.295 男(%) 743 (61.3) 143 (64.7) 女(%) 470 (38.7) 78 (35.3) 0.944 0.331 EV71疫苗接种(%) 151 (12.4) 18 (8.1) 3.330 0.070 EV71疫苗未接种(%) 1062 (87.6) 203 (91.9) 3.328 0.068 EV71IgM阳性(%) 317 (26.1) 90 (40.7) 19.578 <0.001 CoxA16IgM阳性(%) 136 (11.2) 32 (14.5) 1.930 0.165 EVPCR阳性(%) 439 (36.2) 70 (31.7) 1.666 0.197 EV71PCR阳性(%) 264 (21.8) 43 (19.5) 0.591 0.442 CoxA16PCR阳性(%) 57 (4.7) 0 10.815 0.001 表4. 轻重型病例比较 注：EV71IgM，肠道病毒71型IgM；CoxA16IgM，柯萨奇病毒A16型IgM；EVPCR，肠道病毒通用型PCR；EV71PCR，肠道病毒71型PCR；CoxA16PCR，柯萨奇病毒A16型PCR。
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user: 4. 讨论 EV71疫苗在全国预防接种3年多的时间(微谷、科兴、中科院三家研发的肠道病毒71型灭活疫苗)，尽管III期临床试验显示对于EV71引起的手足口病或疱疹性咽峡炎保护率达到94.8%，且该疫苗对手足口病伴随的神经系统并发症有效率均为100%，但上市后IV期临床试验的观察数据，疫苗的效果和安全性的评价相对较少。余宏杰课题组研究发现EV-A71疫苗可有效预防6~71月龄儿童感染EV-A71引起的非重症HFMD，且接种两剂次EV-A71疫苗预防非重症结局的效果优于重症结局，全程接种针对非重症病例的疫苗效果为91.1%，针对重症病例为73.3% [ 8 ]。2016年EV71疫苗启动接种以来，由于宣传、认识、接种缴费等因素山东地区2016年及2017年疫苗接种率较低，随着认识的提高，2018年接种率有所提高。与2016年、2017年相比，我院2018年手足口病及重型并发脑炎患儿占收治病人的比率下降，疱疹性咽峡炎患儿占收治病人的比率升高。在2018年收治的1434例患儿中接种疫苗169例，占11.8%，未接种疫苗1265例，占88.2%，脑炎患者221例，占15.4%。接种疫苗患儿的脑炎发病率低于未接种疫苗患儿(P = 0.039)，说明接种疫苗对并发脑炎有保护作用，此与徐宏杰课题组研究结果相似。疫苗接种率在轻型组与脑炎组之间无差异，而EV71IgM与CoxA16PCR阳性率有明显的差异，提示在脑炎发病中主要是EV71感染引起。在169例接种患儿中，男孩接种比例较高，发病以手足口病为主，但接种疫苗后仍有10.7%的患儿并发脑炎，说明有些患儿接种后未产生保护作用或者是保护作用较弱。 相关文献表明，引发手足口病的肠道病毒之间感染后不能形成有效的交叉保护，同一类型肠道病毒感染引起手足口病后是否能获得持久性特异性免疫力需进一步研究 [ 9 ]。因此，有手足口病既往史的儿童仍然存在再度患手足口病的可能，对这部分儿童依旧有接种疫苗的必要性。 本研究显示疫苗接种后在我们收治的患儿中手足口病发病率下降，疱疹性咽峡炎发病率有所上升，脑炎发生率下降，提示EV71疫苗接种对手足口病重症的发生有保护作用，但是有些患儿接种后未产生保护作用或者保护作用较弱，其原因尚需进一步观察研究。但由于是我们单个中心收集的病例数及时限限制，本研究存在一定的局限性，我们将继续收集病例进行跟踪分析研究。
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user: 摘要 阿尔茨海默症(Alzheimer’s Disease， AD)是一种最常见的神经退行性疾病，其症状具体表现为记忆和思维能力的退化，同时AD是受遗传因素影响很大的疾病，目前对AD仍无有效的治疗手段，许多研究基于单一模态数据进行早期诊断的研究效果不理想。为此，研究基于磁共振影像(MRI)和单核苷酸多态性(Single Nucleotide Polymorphim， SNP)两种模态数据提出一种概率分类器加权的多模态集成学习新框架，为分类器提供更丰富、全面的信息，从而提高AD诊断分类的准确率和稳定性。研究方法在AD vs NC、MCIc vs NC和MCInc vs MCIc的5次5折交叉验证实验结果平均准确率分别高达80%、76%、70%，结果表明研究提出的多模态集成学习模型与利用单一模态数据的分类模型相比更具有优势。
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user: 1. 引言 阿尔茨海默症(Alzheimer’s Disease， AD) [ 1 ] 是一种常见的神经退行性疾病，目前随着科学技术的快速发展，AD的病理生理学越来越清晰。AD患者的大脑以淀粉样蛋白斑和神经原纤维缠结的形式积聚异常蛋白(Aβ和tau)，最终导致神经元丧失 [ 2 ]。甚至在记忆力消退症状出现之前，AD会引起脑的某些变化发生 [ 3 ]，而且这些变化通常发生在包括颞叶和海马的脑区中 [ 4 ]。这里所指的变化通常是脑区发生萎缩，这种不可避免的萎缩可以作为神经变性的有价值的标志物 [ 5 ]。这种有价值的标志物可以通过先进的科学仪器获取，如磁共振成像(MRI)测量和正电子发射断层扫描(PET) [ 6 ] 等，它可以精确测量脑部结构，尤其是在海马和其他AD相关区域，通过扫描痴呆患者的大脑，能够分辨出大脑中有没有患痴呆、心血管或者脑肿瘤等疾病，并且在PET扫描中，可以反映大脑葡萄糖代谢的变化 [ 7 ]，除成像数据外，遗传变异也与AD相关 [ 8 ]，并且已经进行了全基因组关联研究(GWAS)，以鉴定单核苷酸多态性(SNP)与成像数据之间的关联 [ 9 ]，Hao [ 10 ] 等人探讨了SNPs与MRI衍生的措施与AD的存在之间的关联，并鉴定了信息丰富的SNPs以指导疾病的解释。 在神经影像方面，基于MRI、PET等神经影像图像数据，通常通过特征提取、特征降维等手段，使用逻辑回归 [ 11 ]、随机森林 [ 12 ]、支持向量机 [ 13 ] 等机器学习方法对提取到的特征进行建模，可以实现MCI转化预测以及AD、MCI、HC间的分类，但是在以往基于机器学习方法的研究中，常常需要先人工勾选出AD患者中变化较明显的大脑区域，然后利用机器学习方法对这些区域的形态学特征进行分析，训练模型获得对病人状态的预测结果，这种方法虽然能取得不错的效果，但仍存在很大的局限性。首先，人工提取ROI是根据已有的临床或实验经验，选取那些在AD被试与正常老化被试中存在较大差异的区域，由于阿尔茨海默症的生物标志物目前尚不明确，人工选取ROI中可能会漏掉一些目前还没发现的有用的区域；其次，人工进行特征提取可能会受到人为因素干扰而产生疏漏，影响AD早期诊断结果；另外，人工划分感兴趣区域需要耗费大量时间成本和人力成本。而现阶段在遗传数据用于AD诊断研究方面，通常基于AD已被证实相关的基因位点数据进行挑选，这种人工挑选方式同样具有局限性，不能有效地将AD相关的全部SNP数据挑选出来，进而影响诊断结果。 近年来的许多研究表明，随着深度学习和机器学习的发展，融合来自多种模态数据的信息将增强AD诊断的性能，但迄今为止，以前的大多数工作都集中在分析成像和遗传数据之间的相关性 [ 14 ]，而将两者结合用于AD诊断却很少受到关注 [ 15 ]，基于以上存在的问题，研究通过深度学习方法自动提取MRI图像特征并结合SNP数据提出一种基于概率分类器加权的多模态AD分类模型用于AD的诊断。
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user: 2. 相关工作 2.1. 残差网络 研究表明CNN通过加深网络结构可提高网络的特征自动学习和表示能力，使得图像特征信息可以通过多层网络传到末端，从而提高分类效果，但当更深层次的网络能够开始收敛时，一个退化问题已经暴露出来：随着网络深度的增加，精度达到饱和，然后迅速退化，如文献 [ 16 ] 中所述，这种退化并不是由过度拟合引起的，向适当深度的模型中添加更多的层会导致更高的训练误差。在医学图像的采集过程中，标注的成本高，无法满足训练深度学习模型所需的大量标注样本数之要求，更深层次的网络也会产生这种退化问题，因此，在监督学习中，构建出基于小样本数据进行分类的网络体系结构仍然非常重要 [ 17 ]。而残差网络 [ 18 ] 的提出主要用于解决网络退化的问题，本文所使用残差模块结构如图1所示，由2个卷积层(Convolution Layer， Conv)，2个归一化层(Batch Normalizatoin， BN)，2个非线性函数层(Rectified Linear Unit， Relu)构成。 图1. 残差模块 2.2. 多模态集成学习 多模态融合 [ 19 ] 指机器从文本、图像、语音、视频等多个领域获取信息，实现信息转换和融合，从而提升模型性能的技术，是一个典型的多学科交叉领域，已逐步成为研究热点。多模态融合方式常见的有：数据水平融合、中间融合、决策水平融合。数据水平融合是将来自不同模态的数据集合并成一个单一的数据集再输入到模型中；中间融合是将来自不同模态的数据先转化为高维特征表达，再与模型的中间层进行融合；决策水平融合是将不同模态数据分别训练好的分类器输出打分(决策)进行融合；多模态集成学习是在决策水平层面上通过集成学习的方法把MRI分类模型与SNP分类模型进行集成从而获得比单个学习器更好的学习效果。
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user: 4. 实验与分析 4.1. 数据集 本文选择的所有数据均来自于阿尔茨海默病神经成像(ADNI)数据库(adni.loni.usc.edu)，该数据库可在网站(https://ida.loni.usc.edu/login.jsp?project=ADNI ADNI)上公开获取。ADNI数据库主要致力于尽可能早的发现AD疾病的前期阶段并采取治疗措施以及探究生物标记物、跟踪疾病历程的识别方法等。ADNI数据库免费为全世界的科研人员提供数据。 本文从ADNI数据库中下载了760名受试者的MRI图像数据以及相应的SNP原始基因数据，用于划分训练集、测试集和验证集。其中患有阿尔茨海默症(记为AD)的受试者人数有171人，正常对照组(记为HC)的受试者人数有214人，具有认知障碍且会转变为AD (记为MCIc)的受试者人数有115人，具有认知障碍且不会转变为AD (记为MCInc)的受试者人数有250人。受试者详细信息如表1所示。 Table 1 Details of 760 subject Class AD HC MCIc MCInc No. of subjects 171 214 115 250 Males/females 89/82 113/101 55/60 147/103 Age range 56~86 60~89 54~86 56~89 表1. 760名受试者详细信息 4.2. 实验环境及参数设计 本文的实验硬件环境为CentOS7.4，64位操作系统，92G内存，CPU为E5-2640 2.00GH。本文将AD的早期识别诊断分为三个不同的二分类问题：AD vs. HC、MCIc vs MCInc、MCIc vs HC。每个二分类实验都将按照第2节中的算法流程构建本文所提出的识别模型。每个二分类实验均采用5折交叉验证的方法来划分训练集和测试集，即每个二分类实验都会训练5次，5次实验的平均分类准确率用于评估模型整体的性能，而验证集不参与训练过程，主要用于MRI基分类器的排序以及通过分类器的性能评估以获得集成过程各分类器的权重。 4.3. 实验结果 在表2方法对比实验中，本文所提出的残差网络模型与另外两种AD早期诊断方法进行比较，以此来说明模型的优越性，其详细实验结果如表2所示。 Table 2 “Method-Comparison”—Comparison of accurac AD vs. HC MCIc vs. HC MCIc vs. MCInc PCA + SVM [ 22 ] 0.76 ± 0.11 0.72 ± 0.12 0.66 ± 0.16 2DCNN [ 23 ] 0.77 ± 0.05 0.74 ± 0.07 0.55 ± 0.09 2DResnet 0.78 ± 0.05 0.75 ± 0.05 0.68 ± 0.04 表2. “方法对比”—准确率对比 表2中PCA + SVM代表文献 [ 22 ] 提出的基于主成分分析(Principal Component Analysis， PCA)和支持向量机(Support Vector Machine， SVM)的诊断模型；二维卷积神经网络(two Dimensional Convolutional Neural Network， 2DCNN)代表文献 [ 23 ] 提出的2DCNN诊断模型，2DResnet代表本文所使用的残差网络模型。 从表2的结果可以看出，2DResnet和文献 [ 22 ] 对应实验的准确率有所提升，标准差减小了二分之一左右，表明模型的稳定性有了极大提升。另外，本文模型不需要对MRI进行灰质、白质分割，不需要用其他方法预选分类特征，简化了实验流程，避免了人工选取特征带来的人工成本和潜在疏漏。本文残差模型还可以更有效地利用MRI中各体素点的空间位置所包含的隐藏信息，而PCA + SVM模型只用到体素点的灰度值；2DResnet与文献 [ 23 ] 提出的2DCNN模型相比，三组分类实验的分类准确率均有提升，其中MCIc vs. MCInc这组实验提升较大，且5次实验结果的标准差更小，表明使用残差结构可以有效提升AD早期诊断模型的准确率和稳定性。 表3方法对比实验中对比的是本文所提出的多模态集成模型与单模态模型间的准确率，以此来说明多模态集成模型的优越性，其详细实验结果如表3所示。 Table 3 “Method-Comparison”—Comparison of accurac AD vs. HC MCIc vs. HC MCIc vs. MCInc MRI 0.78 ± 0.05 0.75 ± 0.05 0.68 ± 0.04 SNP 0.63 ± 0.04 0.62 ± 0.05 0.59 ± 0.06 MRI + SNP 0.80 ± 0.03 0.76 ± 0.04 0.70 ± 0.05 表3. “方法对比”—准确率对比 表3中MRI代表本文所使用的残差网络模型，SNP代表的是本文所使用的SNP模型，MRI+SNP代表本文所提出的多模态AD分类模型，由表3结果科研看出在集成SNP数据后，三组实验的结果与单模态MRI的结果相比都有所提升，说明SNP数据能够对AD诊断起到辅助作用。
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user: 5. 结束语 本文针对阿尔茨海默症的早期诊断识别问题，基于MRI和SNP数据提出一种决策层面上的概率分类器加权集成模型，在使用本文所提出的集成模型后，识别模型在准确率和稳定性方面与单模态的模型相比均有不同程度的提高，对疾病的计算机辅助诊断具有一定的临床应用价值，但仍旧存在一些不足。在今后的研究中，将继续对构建基分类器和集成学习融合方法进行改进，以期望进一步提高模型分类准确率和稳定性，并尝试使用深度学习模型寻找与AD疾病相关的生物标志物。
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user: 摘要 颞下颌关节紊乱病(temporomandibular disorders， TMD)是指累及咀嚼肌和(或)颞下颌关节，具有一些共同症状的多种临床问题的总称。其具体临床表现一般为下颌运动受限、关节区疼痛和弹响等，其中，关节区疼痛是TMD患者就诊的最主要原因。临床治疗的首要目标是减轻患者的临床症状并尽可能阻止疾病进程。目前临床上有多种减轻TMD患者疼痛的治疗方式，包括药物治疗、物理治疗等，现将近年来TMD患者的疼痛治疗研究进展进行综述如下。
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user: 1. 前言 颞下颌关节紊乱病(temporomandibular disorders， TMD)是口腔常见病，目前病因尚不明确，多数学者认为是多因素联合致病。TMD发病率高，青年人较多见，且没有特效治疗方法，易复发。临床症状多为关节区疼痛和张口受限，严重时影响患者的学习、生活和工作。TMD的疼痛往往源于关节区的炎症反应，包括滑膜炎、骨关节炎等。疼痛可以影响耳朵、眼睛或喉咙等部位，产生颈部疼痛、面部疼痛和头痛。解决疼痛症状是临床工作的主要目标，目前常用的有药物治疗、物理治疗、咬合板治疗等，本文对近年来TMD患者的疼痛治疗研究进展进行综述。
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user: 2. 药物治疗 药物是治疗TMD的常用手段，按给药途径大致可分为口服药物和关节腔注射药物，其主要目的在于缓解患者的疼痛以及阻止疾病的进程。最常用的药物包括非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs， NSAIDs)、皮质激素、镇痛药、肌肉松弛剂、抗焦虑药、阿片类药物、三环类抗抑郁药(tricyclic antidepressive agents， TCAs)、加巴喷丁和利多卡因贴片。由于药物的互相作用及不良反应，在临床上应用时应严格按照适应症，合理安排使用。 2.1. 口服药物治疗 目前非甾体抗炎药已被广泛用于减轻颞下颌关节疼痛的治疗。最常用的非甾体抗炎药之一是双氯芬酸钠，每天以50 mg剂量使用两到三次便可减轻关节疼痛 [ 1 ]。有研究表明 [ 2 ]，该药与菠萝蛋白酶、胰蛋白酶、三水合芸香苷酶联合应用，减轻疼痛的效果更为显著。布洛芬，阿司匹林等也是减轻关节疼痛的常用药物。但布洛芬单独应用效果有限，最好与其他药物联用 [ 3 ]。另一种不太常用但具有良好耐受性的药物是棕榈酰乙醇–酰胺 [ 4 ]，其对TMD患者具有良好的镇痛和抗炎作用 [ 5 ]。非甾体抗炎药虽广泛应用但同时存在较多不良反应，如胃肠道反应、肾功能恶化等，因此针对每一位患者进行最佳个体治疗是非常重要的。 对于TMD中肌筋膜等疼痛的治疗，常用安定和环苯扎林等松弛剂。Pramod等 [ 6 ] 发现，地西泮相比于布洛芬而言，对慢性口面部肌肉疼痛更为有效。环苯扎林对治疗肌筋膜TMD疼痛也有效，疗效较氯硝西泮更佳。其可通过对局部痉挛和相关急性疼痛产生作用，在短期内缓解TMD的肌肉疼痛 [ 1 ]。 颞下颌关节疾病患者常伴有抑郁的症状，新型抗抑郁药如阿米替林、诺曲替林等被证实可用于关节疾病引起的慢性疼痛 [ 7 ]，其可作为肌筋膜疼痛转诊的一线治疗。中药治疗颞下颌关节疼痛也颇有成效，闫春歌等研究表明 [ 8 ]，口服中药关节康能有效缓解TMD的疼痛，减轻临床症状，其效果与西乐葆无明显差异。 2.2. 注射治疗 关节腔内灌洗可消除关节内炎性物质，改善局部微环境。Zhu等 [ 9 ] 发现，关节腔内注射透明质酸能明显改善关节疼痛，这是由于透明质酸钠能营养软骨并有控制炎症的作用。糖皮质激素在关节内也有抗炎的作用，其中曲安奈德常常用于关节腔的注射治疗，具有良好的疗效。近年来，臭氧的关节腔注射得到重视，臭氧的强氧化性可以抗炎镇痛，且并发症少，临床重复性高，是一种新型治疗手段 [ 10 ]。A型肉毒毒素(BTX-a)是一种生物变体，通过阻止乙酰胆碱的产生和神经末梢钙通道的失活起到肌肉解痉的作用，肌肉注射BTX-a对于颞下颌关节周围的肌肉疼痛有良好的治疗作用 [ 11 ]。此外，关节腔注射富含血小板血浆也被证明具有良好的疼痛缓解作用，其疗效甚至更优于注射透明质酸 [ 12 ]。
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user: 3. 咬合板治疗 咬合板治疗是TMD保守治疗时的首选方案，能有效缓解颞下颌关节区的疼痛且可逆无创。咬合板种类繁多，治疗效果也不尽相同，临床上常用的有咬合板有稳定性咬合板、松弛性咬合板、再定位咬合板等。Wänman等 [ 13 ] 用3个月的时间评估了咬合板治疗TMD的疗效，发现咬合板对颞下颌关节的弹响和疼痛恢复都有积极的影响。Ferreira等 [ 14 ] 发现咬合板对关节肌肉源性的疼痛具有良好的缓解作用。Melo等 [ 15 ] 发现稳定性咬合夹板可以降低TMD患者的疼痛和焦虑。牛宇 [ 16 ] 用再定位咬合板治疗46名急性关节盘不可复性前移位患者，认为此咬合板能较好地恢复盘–髁关系，并能缓解肌源性和关节源性疼痛。虽然咬合板应用广泛，仍有学者认为咬合板治疗TMD缺乏充分的证据。Nagata等 [ 17 ] 将181例TMD患者随机分成两组，一组接受多模式疗法加稳定性咬合板治疗，另一组仅接受多模式疗法治疗，结果显示两组疗效无显著差异。
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user: 4. 中药外敷治疗 中药不仅可以服用，在关节区外敷同样具有良好的疗效。杨璐铭等 [ 18 ] 云南白药保险子外敷颞下颌关节区，对于关节区的疼痛具有明显疗效。沈红亮 [ 19 ] 用补阳还五汤加减早晚热敷治疗30例TMD患者，证实可有效减轻关节区疼痛。中药外敷操作简便，效果明显，但机理尚未明确，很多方法有待进一步研究。
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user: 5. 针灸治疗 近年来，多个临床报道得出，针灸治疗颞下颌关节病可活血化淤，止痛解痉，同时治疗方式多样，费用较低，操作简便，对于TMD的镇痛、预后有良好的效果，具有一定的优势。针灸治疗本病的方法较多，包括针刺、火针、电针等。汪洋 [ 20 ] 采取电针疗法治疗30例颞下颌关节紊乱患者，观察治疗前后颞下颌关节功能指数，发现电针治疗能显著改善TMD患者的疼痛症状，且疗效优于西药对照组。王甜甜等 [ 21 ] 利用豪火针治疗寒湿痹阻型TMD，疗效良好。戴嘉 [ 22 ] 运用火针治疗21例本病患者，疼痛明显者加拔火罐，结果显示治愈率为66.67%，而有效率达100%。针灸治疗灵活性好但方案选择较为随意，无统一标准，不利于横向比较。
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user: 6. 物理疗法 物理疗法是指应用各种物理因子，如光、电、力、磁等治疗颞下颌关节病的方法。对于关节炎症具有很好的疗效，不但能控制疼痛，还能降低各种炎性因子。常用的物理疗法包括电疗、光疗等。Li等 [ 23 ] 进行文献分析证实，电磁疗法对减轻骨关节炎患者疼痛具有显著效果。超短波能减轻关节腔内淤血，抑制炎症，镇痛消肿。胡斌 [ 24 ] 等利用超短波治疗仪进行颞下颌关节功能紊乱病治疗，发现其能够明显改善患者颞下颌关节功能并降低疼痛。低水平激光疗法亦可抑制炎症反应，在一定程度上减轻关节内和周围肌群的疼痛 [ 25 ]。于林凤等 [ 26 ] 发现低能量镓铝砷半导体激光能够改善下颌功能运动功能，明显降低关节疼痛，且疗程短、效率高。超声波疗法可控制关节区的无菌性炎症，同时可降低肌肉组织的兴奋性，实现对关节疼痛的治疗 [ 27 ]。
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user: 7. 基因治疗 基因治疗是指将正常的外源性基因导入靶细胞以此来弥补或纠正基因缺陷的一种新型疗法。目前多种基因被发现与TMD疼痛有关，如rs6269与肌筋膜疼痛相关 [ 28 ]。Chen等 [ 29 ] 在兔模型上证实了基因治疗可有效用于颞下颌骨关节病。Jo等 [ 30 ] 注射间充质干细胞治疗骨关节病并检测其安全性，发现所有治疗组有着减轻疼痛、促进膝软骨再生的效果。
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user: 8. 心理及睡眠干预治疗 TMD患者较常人而言，有心理问题的比例更高，如抑郁、焦虑等。有学者发现 [ 31 ]，心理因素是TMD疼痛发生的危险因素。抑郁、焦虑等会使患者痛阈降低，疼痛敏感。冉文静等 [ 32 ] 发现在常规治疗的同时，给予患者身心呵护，能有效调动患者积极性及依从性，从而提高临床疗效。Randi [ 33 ] 对39名TMD女性患者进行催眠治疗，结果表明催眠治疗后疼痛明显降低。对于有心理问题的TMD患者，可以通过特定的干预措施加以处理。认知行为疗法是一种对于可能加重患者疼痛症状的心理、行为或感觉等进行管理的治疗方法。有文献报道 [ 34 ]，单独的认知行为疗法并不比其他干预措施更好，但它能很好的进行辅助治疗。 睡眠质量与TMD疼痛也存在相关性。有研究发现，咀嚼肌疼痛患者和关节痛患者比较，虽然其疼痛程度没有显著差异，但咀嚼肌疼痛患者的睡眠质量更差、生活压力更大 [ 35 ]。因此有研究者认为，睡眠质量分析可帮助进行TMD患者的治疗选择 [ 36 ]。
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user: 9. 不同治疗方法的优缺点 药物治疗的优点是能快速减轻关节和肌肉内的疼痛和炎症，在急性痉挛期间建议使用药物阻断疼痛。但有些药物存在较高的副作用，包括高血压、胃肠道不适等，需要根据患者具体情况斟酌使用。咬合板治疗可以恢复正中关系、放松咀嚼肌以减轻关节区疼痛，同时能够预防牙齿磨损，但治疗后上下颌位置关系可能改变，在某些情况下，还需要选择性调磨牙齿以恢复稳定的咬合关系。中药外敷及物理疗法安全、高效、操作简单，但机理尚未明确，很多方法有待进一步研究。针灸治疗可以减轻患者的疼痛，改善关节内的炎症过程，降低高血压，但通常需要较久的疗程，起效较慢。心理及睡眠干预治疗可以改善功能并抑制疾病的发展，但其只能作为一种辅助治疗，用于补充其他疗法。而基因治疗目前尚未完善，需要进行更多的研究。 总结来说，咬合夹板治疗、物理疗法等是TMD疼痛的首选治疗方法，心理治疗等可用以辅助，慢性患者可以考虑针灸治疗，而严重急性患者应考虑关节腔注射治疗配合药物治疗。
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user: 10. 研究展望 TMD的病因复杂，没有单纯的“特效疗法”。目前，我国对TMD疼痛的治疗方法最为丰富，如中医针灸疗法、中西医结合疗法等，传统医学手段对该病治疗开辟了一个新的空间，值得进一步的研究。此外，基因疗法有着广阔的研究前景，是目前研究的主要方向之一，但仍需攻克较多难题，亟待更多的临床试验证据支持。精神因素与睡眠因素与TMD也有着密切的联系，从病因上解决疼痛是未来治疗TMD的大势所趋。
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user: 11. 总结 随着经济的发展，临床上对于颞下颌关节疼痛的治疗方法不断增多。目前而言，保守治疗依旧是临床应用的首选方式，而多种方法的联合应用常常能取得更好的治疗效果。在对患者进行实际治疗过程中，要因人而异，结合患者实际情况，选择合适的治疗方案是至关重要的。
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user: 摘要 近年来，国内各类在线课程数量逐年增加，在教育行业逐步普及，受益者众多，但相应著作权保护问题尚未得到足够重视。本文旨在基于课程建设中涉及的几类利益相关者间的关系，探讨目前在线开放课程中突出存在的几个著作权归属问题，在作品保护与合理使用之间取得平衡——首先，从在线开放课程的定义和受著作权保护的客体范围界定入手，列举课程开发、运营及服务过程中可能涉及的利益相关者，并探讨利益相关者间的关系，进而梳理目前在线开放课程主要面临的著作权问题，最后以一门建设成熟的创新创业类在线开放课程《创业之路——带你玩转设计思维》为例进行案例剖析，旨在基于著作权所有者权益保护的前提下，促进课程信息资源的共享与合理使用，提高知识资源传播与利用率，加快在线开放课程建设与发展的脚步。
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user: 1. 研究背景 2015年以来，与“在线课程”相关的发文量显著增加，尤其自2019年开始达到了新的高峰。在2020年新冠疫情期间，在线开放课程更是迎来了新一波建设热潮。尽管线上教育开展得如火如荼，但相应的著作权保护问题却似乎尚未得到足够重视，导致部分著作权人的法律意识较为薄弱。 1.1. 在线开放课程的定义与建设意义 在线开放课程(open online course)是指在知识产权共享协议下，可以通过网络实现共享、获取或利用的各类课程资源 [ 1 ]。对在线开放课程(网络课程)的定义将直接决定对在线课程著作权性质的理解 [ 2 ]，而对在线开放课程的著作权的保护将更加有利于知识的传播、共享和再生 [ 3 ]。 整体来看，一方面，在线开放课程具有课程建设成本较低、学习时间与地点不受限制、教学内容可重复利用、学习及互动形式多样 [ 4 ]、受益者群体开放且普及等特点。另一方面，在线开放课程也弥补了传统纯线下授课形式的不足，无论是大规模在线开放课程(Massively Open Online Courses， MOOCs)，还是线上线下结合的混合式课程教学模式如小规模限制性在线课程(Small Private Online Course， SPOC)，都给传统线下授课的教学形式注入了新的活力。尤其自2020年初起，新冠疫情在客观上也给在线课程的发展起到了推进作用。通过网络平台与数字化学习资源，全国2亿多大中小学生实现了“停课不停学” [ 5 ]。对在线开放课程的大力建设是当下和未来的必然发展趋势。如何科学处理课程著作权所有人与课程使用者、传播者之间的复杂关系、处理在线开放课程及其相关教学资源的著作权归属、许可使用等问题十分必要 [ 1 ]。 1.2. 在线开放课程中受著作权法保护的客体范围界定 我国《中华人民共和国著作权法实施条例(2013修订)》中规定，“著作权法所称作品，是指文学、艺术和科学领域内具有独创性并能以某种有形形式复制的智力成果” [ 6 ]。根据《著作权法》对“作品”的定义，学者江帆认为，首先，在线课程内容是授课教师的智力成果，且在转化为网课内容时进行了总结与再创作，具有独创性，此外呈现于网络上具备某种有形形式复制性(如下载学习)，故应受到著作权法保护 [ 7 ]。以大规模在线开放课程为例，目前国内较热门的在线开放课程类平台主要有中国大学MOOC、爱课程网、学堂在线等，各类平台上的课程种类繁多，内容可谓海量。然而，目前我国《著作权法》却尚无特别针对在线开放课程著作权保护问题的相关条例，在学术著作与文献中也鲜少被提及。 根据《著作权法》中对“作品”含义的解释，关于在线开放课程可能受著作权法保护的客体可能属于多个类别：例如，文字作品是指小说、诗词、散文、论文等以文字形式表现的作品，口述作品是指即兴的演说、授课、法庭辩论等以口头语言形式表现的作品。在线课程中的课件内容，或者教师授课过程中的即兴演说，这些都应属于作品范围。学者李园园认为，授课前的课程材料、授课过程中即兴表达的授课内容以及所录制的课程视频本身，都可作为在线开放课程中的受保护客体 [ 8 ]，而这些课程资源也都可能存在著作权被侵害的风险 [ 9 ]。刘建银等学者认为，网络课程是网络作品，呈现多媒体作品形式，并包括数据库作品形式，因此，不仅应按照著作权法解决课程作品本身的著作权问题，还应参照欧盟和美国关于数据库的法令及我国著作权法中关于汇编作品的规定考虑资源库的著作权问题 [ 2 ]。 著作权法是平衡著作权人的垄断利益与社会公共利益而做出的制度设计 [ 10 ]，其基本宗旨是维护著作权人与信息资源传播者、使用者之间的利益均衡，构建和谐的利益关系网络。著作权法的最终目的是维护著作权人合法权益，鼓励创作和知识创新，同时维护社会公共利益，促进网络信息资源共享、提高知识资源利用率 [ 11 ]。 综合来看，一方面，著作权人的在线课程作品更容易受到侵害，因此更应重视其保护问题；另一方面，网络课程建设的初衷之一是扩大受益者范围，因此著作权的限制制度，既是对著作权施加一定的限制，防止著作权人滥用自己的权利，也是为平衡个人利益与公共利益这一矛盾 [ 4 ]。因此，研究在线课程著作权问题的根本目标是为了推动在线开放课程的建设进程，保证其在权衡各利益相关者间权益的情况下更加合理、健全地运行。
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user: 3. 在线开放课程著作权的保护与合理使用 在我国，著作权的权利使用限制主要包括：合理使用制度、法定许可制度、强制许可制度 [ 7 ]。其中合理使用制度作为著作权法的一项基本制度，指无须经得著作权人同意，也可不向其支付报酬而使用著作权人作品的情形，其目的是协调著作权人、作品使用者和传播者间的利益关系，并试图在保护著作权人合法权益的同时促进文化教育事业的发展 [ 15 ]。构成《著作权法》上的合理使用包含以下条件：第一，作品要素，被使用的作品是他人已公开发表的作品；第二，行为要素，符合《著作权法》列举的合理使用行为；第三，目的要素，使用该作品不得损害作者的合法权利 [ 18 ]。 网络课程不得不涉及到多个著作权权利主体，导致其间法律关系的复杂化 [ 16 ]。学者陈勇认为，在线课程的版权问题与其开放性、共享性、生成性、集成性等特征有着内在的联系，并总结出创新立法、完善版权中介授权机制、采用合同模式、加强自律管理、利用版权替代资源等解决策略 [ 19 ]。学者周毅和白文琳讨论了在线开放课程著作权流转的策略，在在线开放课程著作权垄断利益保护和知识共享社会利益保护两者之间寻求新的平衡 [ 1 ]。学者刘钰栋认为从法律的角度上分析，现有的合理使用制度在一定程度上阻碍了慕课的成长，这体现在使用目的的背离、课堂教学的拓展以及传播对象的扩大几方面，并提出了从慕课角度出发，合理使用制度的一系列调整建议 [ 18 ]。此外，学者张雨也探讨了疫情防控背景下构建著作权强制许可制度的必要性 [ 20 ]。面对诸如新冠疫情等非常时期，在线开放课程的必要性和合理使用性更加得到关注，形成在线开放课程的著作权保护机制能为其提供更有效良好的学习环境。 综合研究来看，目前学界普遍认为，一方面目前的合理使用制度无法完全适应在线开放课程的需求，在一定程度上限制了在线开放课程的健康发展；另一方面，协调各利益相关者之间的利益关系，在利益保护和知识共享之间取得平衡，对于在线开放课程的快速、稳定发展至关重要。
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user: 4. 结论 对在线开放课程而言，其建设的初衷是将优质的课程资源面向社会进行共享普及，让更多使用者从中受益，对著作权作品的过度保护似乎在一定程度上阻碍了课程资源的广泛传播，然而由于在将线下课程推广至线上开放课程的过程中，课程内容开发往往需要耗费大量资源和课程开发者的宝贵时间与精力，因此，良性的著作权保护制度可以激励课程开发者和组织者专心创造更多的优质课程资源，通过各方面努力逐渐建立和完善国内在线开放课程的知识产权体系，在著作权保护与社会资源循环与创新之间寻找最佳平衡点。
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user: 摘要 目的：探讨慢性酒精中毒假性皮质醇增多症的临床特征、辅助检查、诊治方法和预后。方法：对1例慢性酒精中毒导致假性皮质醇增多及其他并发症的病例进行临床特点、实验室检查、影像学特点研究。结合文献分析本病的临床表现、实验室指标及治疗转归。结果：慢性酒精中毒很少导致皮质醇增多，常导致电解质紊乱、周围神经损害、肝功能损害等。结论：慢性酒精中毒患者需完善皮质醇检查及其他常见并发症的筛查，及时戒酒，补充大量维生素，改善预后。
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user: 1. 引言 假性皮质醇增多症是慢性酒精中毒极为罕见的并发症。本文报道了１例因长期大量饮酒而引起的周围神经损害、电解质紊乱及肝功能损害的病例，追查低钾原因发现皮质醇增多，最终诊断为慢性酒精中毒假性皮质醇增多症，分析其发病机制，为提高神经科医师对慢性酒精中毒所致内分泌系统损害及电解质紊乱的认识提供参考。该病例报道已获得病人的知情同意。