system: [SYSTEM]

user: 4. CD4 + CD25 + Treg与自身免疫性疾病的相关性 4.1. CD4 + CD25 + Treg与I型糖尿病 I型糖尿病是由于免疫系统发育不良或免疫应激引发的糖尿病，又名胰岛素依赖型糖尿病(Insulin dependent diabetes mellitus， IDDM)或青少年糖尿病，是一种器官特异性自身免疫性疾病。易出现糖尿病酮症酸中毒(diabetic ketoacidosis， DKA)。大量糖尿病的动物模型和I型糖尿病患者的研究中均发现CD4 + CD25 + Treg数量或者功能存在异常。Tim Raine [ 16 ] 等研究发现，环磷酰胺诱导NOD鼠I型糖尿病模型中的CD4 + CD25 + Treg体外抑制功能减弱，并且数量大幅度减少。吴忆 [ 17 ] 等的研究发现，IFN-γ水平在注射链脲佐菌素(streptozocin， STZ)第2周和4周明显增高；IL-10水平明显降低；CD4 + CD25 + Treg数量在注射STZ第2周4周明显降低。实验表明CD4 + CD25 + Treg通过分泌抑制Th1型细胞因子(IFN-γ)，和分泌IL-10等细胞因子，防止糖尿病的发生。但是CD4 + CD25 + Treg减少的真正机制还有待去研究。另外，张小娇 [ 18 ] 等研究也证明Foxp3 + CD4 + CD25 + Treg可能参与了I型糖尿病的发生和发展。Petzold [ 19 ] 通过在小鼠I型糖尿病模型实验研究得知，CD4 + CD25 + Treg所表达的Foxp3通过调解炎症反应阻止病原体入侵和防止破坏自身免疫性，在维持自身免疫稳定性扮演重要的角色。A. Zóka [ 20 ] 研究表明在糖尿病患者中异常平衡的CD25 + /CD25 − 调节性T细胞可能降低晚期外周调节性T细胞的活化。通过以上研究，可以得出CD4 + CD25 + Treg的数量和功能缺陷可能与I型糖尿病发生有关，但是CD4 + CD25 + Treg具体减少的原因还有待研究，为更好地治疗I型糖尿病找到有效方法。 4.2. CD4 + CD25 + Treg与系统性红斑狼疮 系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus， SLE)是一种临床表现为多系统损害的自身免疫介导的自身免疫性疾病(autoimmune disease， AID)，CD4 + CD25 + Treg在SLE发病机制中的作用受到众多学者关注。Liu等[ 21 ] 报道，SLE患者外周血的CD4 + CD25 + Treg及CD4 + CD25 high T细胞(高表达CD25的CD4 + 调节性T细胞)跟正常人比较显著降低，表明可能与SLE免疫抑制功能异常相关。唐蓉等 [ 22 ] 分别收集SLE患者(组)及健康人(对照组)外周抗凝静脉血，分离纯化T淋巴细胞，发现SLE组外周血CD4 + T、CD4 + CD25 + Treg百分率及T细胞Foxp3mRNA水平均低于对照组，并且CD4 + CD25 + Treg百分率与Foxp3mRNA水平呈依赖关系。进一步证明CD4 + CD25 + Treg数量减少和Foxp3mRNA表达下调可能与SLE的免疫学发病机制有关。卫红刚等 [ 23 ] 通过检测SLE患者外周血中CD4 + CD25 + Foxp3 + 调节性T细胞和T细胞亚群上GITR的表达，发现SLE患者外周血中CD4 + CD25 + Foxp3 + 调节性T细胞表达降低。赵宏丽 [ 24 ] 等人发现SLE患者外周血中Treg细胞数量减少，分泌的IL-10增加、TGF-β减少，可能导致细胞免疫抑制功能减弱，自身免疫耐受平衡被打破。实验在研究CD4 + CD25 + Treg在SLE患者外周血中的数量和功能的变化的机制还有待进一步深入，研究将为阐明SLE的发病机制、以及从免疫调节的角度治疗SLE提供新的思路。孙保东 [ 25 ] SLE患者血清TGFβ1和外周血CD4 + CD25 + Treg表达减少，提示两者可能参与SLE发病，并对判断疾病活动度有一定的临床意义。郭露露 [ 26 ] 发现SLE患者外周血中CD4 + CD25 +high Treg中Foxp3 + 的表达水平明显降低，且与疾病活动性相关，而LN患者代偿增高的无Foxp3 + 表达的CD4 + CD25 + Treg可能与其发病机制有关。以上所有研究都证明了CD4 + CD25 + Treg的数量异常可能跟SLE的发病机制有关，但是具体如何调节，什么机制导致数量异常，还有待进一步研究。 4.3. CD4 + CD25 + Treg与再生障碍性贫血 再生障碍性贫血(aplastic anemia， AA)是一组由多种病因所致的骨髓功能障碍，以全血细胞减少为主要表现的综合征。Solomou等 [ 27 ] 研究证实再障患者CD4 + CD25 + Foxp3 + Treg细胞显著低于正常人群，也说明Treg细胞缺乏与再障发病有关。王雪野 [ 28 ] 等通过分析AA患者外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cell， PBMC)中CD4 + T细胞、CD4 + CD25 + /CD4 + 、CD4 + CD25 high /CD4 + T细胞百分比及其绝对计数。证明CD4 + CD25 + Treg减低可能与AA的发病有关。王西阁 [ 29 ] 等分别检测21例慢性再障(chronic aplastic anemia， CAA)、9例急性再障(Acute aplastic anemia， AAA)和15例健康儿童(对照组)外周血Treg细胞的比例变化，实验结果表明再障患儿外周血Treg细胞和Foxp3 mRNA表达减低，可能在再障的发病过程中有重要作用。徐金格 [ 30 ] 等通过检测AA患者治疗前后及健康成人外周血CD4 + T细胞中CD4 + CD25 + Treg、Treg比例和Foxp3 + 在CD4 + CD25 + Treg表达百分比，进一步明确了非重型再障(Non Severe Aplastic Anemia， NSAA)患者体内存在CD4 + CD25 + Foxp3 + 调节性T细胞水平低下，其可能在发病机制中起重要作用。但是具体作用机制，还有待以后的研究得知。 4.4. CD4 + CD25 + Treg与类风湿关节炎 类风湿关节炎(rheumatoid arthritis， RA)是一种病因未明的慢性、以炎性滑膜炎为主的系统性自身免疫性疾病。其特征是手、足小关节的多关节、对称性、侵袭性关节炎症，经常伴有关节外器官受累及血清类风湿因子阳性，可以导致关节畸形及功能丧失。Michael R.Ehrenstein [ 31 ] 等用抗肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-alpha， TNF-α)治疗27例RA患者，治疗前后的CD4 + CD25 + Treg与对照组相比百分比无显著性差异。受试者单核细胞、CD4 + T细胞与CD4 + CD25 + Treg共同培养，检测TNF-α和IFN-γ的含量，在对照组和抗TNF-α治疗RA患者中明显受到抑制，而在RA患者中无变化。在对照组和抗TNF-α治疗的RA患者的外周血中去除CD4 + CD25 + Treg后，发现TNF-α含量增加，IL-10含量减少，说明正常的CD4 + CD25 + Treg有抑制TNF-α增殖、刺激IL-10分泌增加的功能。在RA患者的外周血中，去除CD4 + CD25 + Treg前后的TNF-α和IL-10的含量无变化，说明RA患者CD4 + CD25 + Treg抑制效应T细胞增殖及细胞因子分泌的功能有缺陷，这与RA的发病有关。Jocea M.R [ 32 ] 等实验研究发现研究发现RA患者滑液和外周血中CD4 + CD25 + Treg都增加，并且滑液中的调节性T细胞具有较高的数量和较强的抑制活性。RA中CD4 + CD25 + Treg的增多，抑制活性的增强，可能是由于活化的反应性T细胞对调节性T细胞的敏感性降低导致的。因此，增加RA患者滑膜局部的CD4 + CD25 + Tregs可能有效缓解关节炎症。焦志军 [ 33 ] 等选取活动期及稳定期RA患者分别达在蛋白质和mRNA水平上检测Foxp3表，并与正常人进行比较。RA患者CD4和CD25双阳性细胞所占比例与对照组没有明显差异，而活动期患者外周血CD4 + CD25 high 和CD4 + CD25 + FoxP3 + 细胞明显低于稳定期和对照组。Foxp3mRNA表达水平与蛋白质表达水平变化相一致。类风湿性关节炎活动期时CD4 + CD25 + FoxP3 + 调节性T细胞明显减少，这群调节性T细胞可能参与了类风湿性关节炎的病理进程。Nouran Abaza [ 34 ] 研究发现在RA患者中CD4 + CD25 + FoxP3 + 和CD4 + CD25 + FoxP3 − 数量同时增加，FoxP3 + 细胞抑制FoxP3 − 细胞的功能表达，增强Foxp3 + 的表达，对于RA是一个比较好的潜在治疗方法。 4.5. CD4 + CD25 + Treg与多发性硬化 多发性硬化(multiple sclerosis，MS)是以中枢神经系统白质炎性脱髓鞘病变为主要特点的自身免疫病。张晓燕 [ 35 ] 等在探讨多发性硬化患者外周血调节性T细胞的变化及其转录因子Foxp3的表达中，发现患者外周血中Treg细胞数量较正常人无明显变化，但其功能明显受损，是导致自身免疫性疾病发生的原因之一。在髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein， MOG) 35-55免疫C57BL/6小鼠诱导出的实验性变态反应性脑脊髓炎模型(该模型亦是多发性硬化的动物模型)中可观察到脾脏CD4 + CD25 + Treg数量和免疫抑制活性的下降 [ 36 ] ，髓鞘蛋白脂质(proteolipidprotein， PLP)139-151多肽诱导的SJL小鼠复发缓解型实验性自身免疫性脑脊髓炎(relapse remitting experimental autoimmune encephalomyelitis， RR-EAE)模型中，恢复期SJL小鼠的血、淋巴结和脾脏中表达Foxp3的CD4 + CD25 + Treg增多，这些细胞是低反应性的，并且能够抑制PLP139-151或抗CD3抗体刺激下的CD4 + CD25 + Treg的增殖；去除恢复期的CD4 + CD25 + Treg，则使疾病加重[ 37 ] 。以上研究证明了在功能受损能导致自身免疫性疾病发生，但是受损的本质是哪些因素导致，还有待去验证，为将来更好治疗多发性硬化找到更好地治疗途径。