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user: 4. 天然PTP1B抑制剂的研究进展 PTP1B是胰岛素信号传导过程中重要的负调节因子，是近年来发现的用于治疗2型糖尿病的新靶点。在胰岛素敏感细胞中使用PTP1B抑制剂可以促进胰岛素受体及其底物的磷酸化，增加葡萄糖的摄取，对糖尿病的治疗可以产生显著效果。抑制PTP1B可以增强胰岛素的敏感性、调节脂肪代谢，对2型糖尿病、肥胖症和高血脂都具有很好的治疗效果 [ 23 ] 。我国植物资源丰富，通过对天然产物进行提取，可以得到一些具有活性的PTP1B抑制剂。以此类天然产物为母核结构，对其化学结构进行修饰，从而制备高效的2型糖尿病治疗药物，具有广泛的研究前景。近年来，对天然产物的开发和利用逐渐成为科学研究的热点，引起了国内外研究人员的广泛重视。我国研究人员充分利用丰富的植物资源，从天然产物中分离出大量结构新颖的PTP1B抑制剂，为2型糖尿病的治疗提供了广阔的研究平台。本文将根据天然PTP1B抑制剂的类型，对其进行简要综述。 4.1. 溴酚类化合物 研究发现，海藻中富含种类丰富的天然卤酚类化合物，其中，溴酚类化合物不仅具有新颖的化学结构，还表现出广泛的药理活性，包括PTP1B抑制活性、抗肿瘤活性、α-葡萄糖苷酶抑制活性等 [ 24 ] 。Liu等人从红藻中纯化出溴酚化合物1、2，显示非常有效的PTP1B抑制活性，IC 50 值分别为3.9和3.5 μM [ 25 ] 。这些初步数据表明溴酚衍生物中溴原子和侧链的数量可能影响其PTP1B的抑制活性。朱承根，田金英等人在大量前期研究的基础上，制备了新型溴酚衍生物3~11，并初步探讨了其结构中羟基、溴原子的数目及位置的变化以及苄基醚烷基链的长度对PTP1B抑制活性的影响 [ 26 ] 。体外PTP1B抑制活性实验结果显示：烷基链为三个碳原子的溴酚化合物活性最好；二溴代物比单溴、三溴代物活性好，就二溴代物而言，两个溴原子处于邻位的活性高于处于对位的活性；酚羟基被甲醚化后化合物的活性降低。杨猛等人通过对海洋藻类的提取分离得到了溴酚类化合物BPN，通过对BPN进行结构修饰得到了新型结构的HPN，其体外PTP1B抑制活性增强。通过对HPN的异丙氧基进行修饰，设计合成新型化合物12、13 [ 27 ] 。体外PTP1B抑制活性检测结果显示：接入噻唑环结构的化合物PTP1B酶抑制活性较高，在溴酚类化合物中引入噻唑环结构，可以模拟磷酸化酪氨酸(pTyr)底物，竞争性地与PTP1B的活性位点结合，从而抑制PTP1B的作用，改善化合物的活性。吴国耀等人利用杂环化合物(2，4-噻唑烷二酮、海因)对海藻中提取的卤代苯酚类化合物进行结构修饰，合成化合物14~19，提高对PTP1B的抑制活性 [ 28 ] 。通过对结构进行分析发现酚羟基的引入，溴原子数目的增加能够提高对PTP1B的抑制作用。化合物1~19的结构见图2。 图2. 化合物1~19的结构 4.2. 黄铜类化合物 类黄铜是广泛分布于植物界的多酚化合物，由15个碳原子组成，其基本结构特征是由两个苯环通过3碳键连接而成 [ 29 ] 。研究发现黄铜类化合物具有广泛的生物性质，包括抗过敏，抗炎，抗糖尿病等，一些类黄酮还具有PTP1B抑制活性 [ 30 ] 。Paoli等人通过大量前期研究发现morin具有潜在的抗糖尿病活性，可以激活胰岛素代谢途径并充当胰岛素敏化剂，具有较强的PTP1B抑制活性 [ 31 ] 。并通过进一步筛选得到了具有较好PTP1B抑制活性的类黄酮化合物20~22。研究表明槲皮素 [ 32 ] ，木犀草素 [ 33 ] ，芹菜素 [ 34 ] 和山奈酚 [ 35 ] 等类黄酮都具有PTP1B抑制活性。Progenca等人以上述物质为原料合成类黄酮化合物23~27 [ 36 ] 。对其体外PTP1B抑制活性进行测定，结果显示化合物26、27具有最佳抑制活性，IC 50 值分别为10 ± 1 μM和16 ± 2 μM。表明弱极性取代基，-OBn和-OMe基团增加了PTP1B抑制能力。Quang的观点与其一致，他认为黄酮类化合物存在极性较小的取代基结构通常有利于对PTP1B的抑制活性，而添加极性基团，如-OH，可能会降低它们抑制PTP1B的能力 [ 37 ] 。Cui等人通过对刺桐类植物的研究，分离出具有PTP1B抑制活性的黄酮类化合物28-30，提出了化合物具有异戊二烯基结构会表现出强烈的PTP1B抑制活性 [ 38 ] 。这表明异戊二烯基部分在黄酮类抑制剂中起重要作用。Zhang等人合成了一系列唑基黄酮类化合物，通过对其PTP1B抑制活性进行考察发现三唑基黄酮化合物31具有最佳抑制活性，IC 50 值为1.6 μM，且具有较低的细胞毒性 [ 39 ] 。化合物20~31的结构见图3。 图3. 化合物20~31的结构 4.3. 萜类化合物 倍半萜类被认为是具有PTP1B抑制活性的化合物，许多科学家都发现了倍半萜类PTP1B抑制剂。Huang等人从海绵中提取了具有强烈PTP1B抑制活性的倍半萜类化合物32，其IC 50 值为1.9 μg/mL [ 40 ] 。Choi等人从雪莲花根中提取了倍半萜类PTP1B抑制剂33、34 [ 41 ] 。Abdjul等人从海绵中提取了具有强烈PTP1B抑制活性的倍半萜类化合物35~38 [ 42 ] 。Jung等人从龙牙草的根中提取出一系列二帖类化合物，其中化合物39、40具有强烈的PTP1B抑制活性 [ 43 ] ，表明二萜类化合物的分子类型和分子中存在的取代基种类对化合物的活性至关重要。来自G. pentaphyllum的三萜类化合物41-44显示出较强的PTP1B抑制活性 [ 44 ] 。Li等人报道了七种类型的三萜类化合物45~51，具有对PTP1B的强抑制作用，具有4.1至13.6 μM的低IC 50 值 [ 45 ] 。以上信息说明，天然来源的萜类化合物可能是PTP1B抑制剂的良好候选物。化合物32~51的结构见图4。 图4. 化合物32~51的结构 4.4. 香豆素类化合物 香豆素是天然存在的芳香杂环类的一种，于1822年首次从Dipteryx odorata中分离出来 [ 46 ] ，具有广泛的生物活性，如抗微生物，抗肿瘤、抗血小板聚集和抗癌活性等 [ 47 ] 。两种来自Artemisia capillaris的香豆素衍生物52、53表现出良好的PTP1B抑制活性 [ 48 ] 。Ali等人从草本植物Angelica decursiva中鉴定出有效的抗糖尿病药物，对其进行进一步提取分离出天然香豆素衍生物54~57，并对其PTP1B抑制活性进行评估，结果显示所有香豆素均具有显著PTP1B抑制活性 [ 49 ] 。来自Angelica keiskei的茎的香豆素衍生物58~61，经证实具有PTP1B的抑制活性 [ 50 ] 。化合物52~61的结构见图5。 图5. 化合物52~61的结构 4.5. 其他类化合物 Henki等人从海绵中提取出新型PTP1B抑制剂Cladosporamide A，其IC 50 值为48 μM [ 51 ] 。Feng等人从绿藻中分离出了2个具有PTP1B抑制活性的香草酸类化合物62、63 [ 52 ] 。Liang等人发现多羟基类固醇PTP1B抑制剂64 [ 53 ] 。化合物65、66是从绿藻中提取的两种生物碱，显示有效的PTP1B抑制活性 [ 54 ] 。另外，Steinmann等人提出饱和脂肪酸如棕榈酸、硬脂酸、花生酸，不饱和脂肪酸如岩芹酸、油酸、亚麻酸均可以表现出对PTP1B的强烈抑制 [ 55 ] 。这些脂肪酸的PTP1B抑制作用与双键的数目无关，它们取决于碳原子的数量。从海洋真菌中提取出来的具有不饱和脂肪酸侧链的化合物67，对PTP1B活性显示出强烈的抑制作用 [ 56 ] 。Chen等人从黄莲中发现了具有PTP1B抑制活性的木质素类化合物68~72 [ 57 ] 。化合物62~72的结构见图6。 图6. 化合物62~72的结构