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user: 2. DNA结合蛋白特征提取方法 目前根据研究人员使用信息的不同可以将方法大致分为两类：一类是基于蛋白质结构信息的方法 [ 4 ] - [ 13 ]，另一类是基于蛋白质序列信息的方法 [ 14 ] - [ 23 ]。 2.1. 基于结构信息的方法 基于结构信息的方法从蛋白质的二级结构和三维空间结构出发，将目标蛋白质与已有的蛋白质结构模板进行对比，提取相关信息，实现对蛋白质的识别与预测。2008年，Kurgan等人 [ 4 ] 首次基于蛋白质的二级结构信息构造了α螺旋(β折叠)长度、平均α螺旋(β折叠)长度等特征。Yang等 [ 5 ] 提出基于蛋白质二级结构片段信息、定量递归分析和k-字信息熵的特征表示方法。Dai等 [ 6 ] 提出了基于蛋白质二级结构元素位置统计量的特征表示方法。Stawiski等 [ 7 ] 提出使用保守残基、氢键电位的结构信息方法，该方法不依赖于序列或结构的同源性。Ahmad等 [ 8 ] 开发了基于蛋白质的净电荷，电偶极矩和四极矩张量为特征的神经网络预测模型。Szilágyi等 [ 9 ] 从氨基酸的组成、部分氨基酸空间分布的不对称性以及分子的偶极矩提取特征向量，该方法即使在结构信息不甚准确的蛋白质模型上也能提供较好的预测。Shanahan等人 [ 10 ] 通过蛋白质结构比对将DNA结合蛋白分为HTH结构、HHH结构和HLH结构，这项研究为DNA结合蛋白预测的后续发展奠定了基础。Gao等人 [ 11 ] 在结构比对算法之上提出了DBD-Hunter方法，该方法结合了结构对比和统计趋势的估计，在对4000种蛋白质的识别预测中，其准确率达到了98%，性能优良，但此方法需要目标蛋白质的结构作为特征输入，为了克服这一障碍，次年该研究团队开发了一种基于线程的方法DBD-Threader (DNA-Binding-Domain-Threader) [ 12 ]。DBD-Threader仅需要目标蛋白质的序列信息，在对179种DNA结合蛋白和3797种非DNA结合蛋白的测试中，使用与靶序列同一性小于30%的模板，DBD-Threader方法的灵敏度和精确度分别达到56%和86%，性能优于标准序列比较方法PSI-BLAST，可与需要目标结构作为输入的DBD-Hunter方法相媲美。之后，Zhao等人 [ 13 ] 在DFIRE能量函数的基础上引入新的体积分数校正，从DNA结合蛋白的复杂结构中提取新的信息，并进一步提出蛋白质与DNA之间的结合亲和力。 这些基于结构信息的预测方法都取得了较高的准确率，但是只能对结构已知的蛋白质进行研究，而蛋白质的结构信息不容易获得，所以这种方法很难在后基因时代进行推广。另外在识别的过程中，蛋白质的分类目标常常与数据库中的蛋白质结构没有相似性，因此需要不依赖与其他已知蛋白质的序列或折叠相似性的新型预测方法。 2.2. 基于序列信息的方法 已有大量的实验结果表明，蛋白质的一级结构(序列排列顺序)相似，其功能也很相似，所以目前更多的方法使用序列信息预测蛋白质的功能，并在拥有海量序列数据的后基因时代得到了很好的发展。在DNA结合蛋白识别模型中，基于序列的特征提取方法大致可分为三类：基于氨基酸组成的方法(Amino acid composition)、基于氨基酸物化性质的方法(Physical and chemical properties)以及基于蛋白质序列进化信息的方法(Evolution information)。 2.2.1. 基于氨基酸组成的方法 氨基酸组成是生物信息学领域中广泛使用的特征。对于一个长度为L的蛋白质序列 P = R 1 R 2 R 3 ⋯ R L ，其中 R 1 、 R 1 、 ⋯ 、 R L 分别代表蛋白质的第1、第2、 ⋯ 、第L个位置的氨基酸。 氨基酸组成(Amino acid composition)表示构成蛋白质的20种天然氨基酸在序列中出现的频率，可根据如下公式计算： A A C j = 1 L ∑ i = 1 L R ( i ， j ) ，   i ≤ 20 (1) R ( i ， j ) = { 1 ，     if   s j = R j 0 ，           else 其中 R j 表示序列中的氨基酸， s j 是20种天然氨基酸中的一种，通过公式的转换可以得到20维特征。 伪氨基酸组成。 基于氨基酸组成的方法在实现上相对比较简单，但这种方法单独使用的效果一般，需要和其它特征组合使用。如Zhang等 [ 14 ] 使用氨基酸组成和其它特征提出了newDNA-prot方法。为了体现氨基酸在序列中的位置信息，Chou等 [ 15 ] 提出了伪氨基酸组成(Pseudo-amino acid Comiposition， PseAAC)思想，通过加入离散数反映蛋白质的序列顺序，进一步提高了分类效率，详细信息可参考该论文。自从伪氨基酸组成的概念出现后，其转换模型也被蛋白质领域的研究人员不断引用和改善。2011年，PROFEAT中已经增加了对于伪氨基酸组成特征的提取功能，特征预测的结果依赖于所选氨基酸的物理化学性质和具体参数取值 [ 16 ]。 2.2.2. 基于氨基酸物化性质的方法 2018年公布的AAindex数据库中，收录了554个关于20种天然氨基酸的物理化学性质指标值。基于氨基酸物化性质的方法通过各种数学映射将蛋白质序列转化为特征向量。目前经常使用的变换方法包括基于组成转换分布的方法(CTD)、基于物化性质距离转换的方法(PDT)和基于自相关指数的变换方法等。Wang等人 [ 17 ] [ 18 ] 选用了六种物理化学性质，即疏水性、氨基酸侧链体积、极性、极化率、溶剂可达比表面积和净电荷指数，并以此提出预测DNA结合蛋白的NMBAC模型。该方法首先对指标值进行中心标准化，然后利用以下公式得到蛋白质序列的NMBAC特征。 NMBAC l a g ， j = 1 n − l a g ∑ i = 1 n − l a g ( X i ， j ∗ X i + l a g ， j )     ( i = 1 ， 2 ， ⋯ ， n − l a g ; j = 1 ， 2 ， ⋯ ， 6 ) (2) 其中j代表物理化学性质，i代表蛋白质序列X的位置，n代表蛋白质序列的长度，lag为两残基之间的顺序距离。 2.2.3. 基于蛋白质序列进化信息的方法 基于蛋白质序列进化信息的方法，主要是从氨基酸突变概率出发，对蛋白质序列进行比对分析。该方法首先将目标蛋白质序列在蛋白质数据库中进行比对，然后产生位置特异性打分矩阵(PSSM， position-specific scoring matrices)，进一步从打分矩阵中提取进化信息。目前比较权威的蛋白质数据库是NCBI构建的NR数据库，它整合了来自GenPept，Swissprot，PIR，PDB等数据库中的数据，可通过在线的ftp服务器https://ftp.ncbi.nlm.nih.gov/blast/db/FASTA/访问。首先利用PSI-BLAST得到打分矩阵，之后通过数学公式将其转化为特征向量并结合分类算法进行使用。这类方法的优点是精确性比较高，但由于需要进行多序列比对，通常也有更高的时间和空间成本。 对于长度为L的蛋白质序列S，可以表示为 S 1 S 2 ⋯ S L ，其PSSM定义为： P = [ p 1 ， 1 p 1 ， 2 ⋯ p 1 ， 20 p 2 ， 1 p 2 ， 2 ⋯ p 2 ， 20 ⋮ ⋮ ⋱ ⋮ p L ， 1 p L ， 1 ⋯ p L ， 20 ] L × 20 PSSM中的坐标 ( i ， j ) 表示在替代过程中，位置 处的氨基酸被位置 处的氨基酸替代的对数似然得分。当矩阵中取值为正整数时，表示在替代的过程中蛋白质序列的相应位点上的氨基酸比较容易突变为对应横坐标上的20种氨基酸，其数值越大，表明此处替换的概率越大。当取值为负整数时，则与之相反，负值越大，表明此处越不易发生改变。位置特异性得分矩阵提供了一种直观衡量蛋白质序列上一个残基突变为其他类型氨基酸的倾向性。 在蛋白质序列进化信息的方法中，PSSM400 [ 1 ] 是最常使用的特征之一，它需要对PSSM进行Min-Max标准化，然后分别计算序列中每一种氨基酸突变为20种氨基酸的概率，可得到20 × 20 = 400维特征。 PSSM400只是简单计算突变概率累加得到特征，无法充分发掘PSSM中的其他隐含信息。因此有学者提出用离散数字表示蛋白质样本，如Chou [ 19 ] 等人提出的Pse-PSSM，通过对PSSM离散化充分探索PSSM中嵌入的进化信息和序列信息，提高了膜蛋白预测分类的准确率。Local_DPP [ 20 ] 在此基础上进行探索，把标准化后的PSSM进行分割，最大程度的提取局部保守信息。首先，它将PSSM划分为n个部分，前 n − 1 个部分的长度为 L / n ，第n部分的长度为 L − ( n − 1 ) × ( L / n ) ，通过 P a r t 1 和 P a r t 2 的计算公式可以得到特征。 P a r t 1 = { F j ( k ) = 1 l e n g t h ( k ) ∑ i = 0 l e n g t h ( k ) − 1 f i ， j   ( j = 1 ， 2 ， ⋯ ， 20 ) } (3) 在公式中，k代表第k个子矩阵， l e n g t h ( k ) 代表第k个子矩阵的长度， f i ， j 代表PSSM中的归一化值。 F j ( k ) 表示进化过程中分段序列中每个位置第j种氨基酸出现的平均概率。 P a r t 2 = { ϕ j ξ ( k ) = 1 l e n g t h ( k ) − ξ ∑ i = 0 l e n g t h ( k ) − 1 − ξ ( f i ， j − f i + ξ ， j ) 2   ( ξ = 1 ， 2 ， ⋯ ， λ ; 1 < λ < l e n g t h ( k ) ) } (4) φ j ξ = ( k ) 表示被 ξ 分隔的两个残基之间第j类氨基酸的平均相关性。例如，对于第k个子矩阵中的氨基酸类型 ， φ j 1 = ( k ) 是通过沿着蛋白质链最近邻残基相关因子。 P a r t 1 包含局部进化信息， P a r t 2 包含序列顺序信息。前 n − 1 个子矩阵的特征空间表示由下式给出： F V ( n − 1 ) = ( P a r t 1 ， P a r t 2 ) (5) 最后一个子矩阵特征如下所示： F V ( n ) = ( F 1 ( n ) ， ⋯ ， F 20 ( n ) ， Φ 1 1 ( n ) ， ⋯ ， Φ 20 1 ( n ) ， ⋯ Φ 1 λ ( n ) ， ⋯ ， Φ 20 λ ( n ) ) (6) 其中， F j ( n ) 和 Φ j ξ 的计算方法与前 n − 1 个子矩阵的计算方法相同，最终的特征向量为： F V ( n ) = ( F V ( n − 1 ) ， F V ( n ) ) (7) 另外一种基于PSSM构造的PSSMDCT [ 18 ] 特征提取方法，通过离散余弦变换(DCT)对PSSM进行处理，并将部分压缩后的PSSM保留为特征向量。离散余弦变换(DCT for Discrete Cosine Transform)类似于离散傅里叶变换(DFT for Discrete Fourier Transform)，但是只使用实数，它可以将信息密度的分布从均匀分布改为不均匀分布。在此条件下，对PSSM进行压缩，保留PSSM的低频部分作为最终特征(因为低频部分比高频部分包含更多信息)。当输入原始的PSSM之后，相应的转换公式如下： D C T ( i ， j ) = α i ， α j ∑ m = 0 M − 1   ∑ n = 0 N − 1     M a t ( m ， n ) cos π ( 2 m + 1 ) i 2 M ∗ cos π ( 2 n + 1 ) j 2 n (8) α i = { 1 / M ，               i = 0 2 / M ，     1 ≤ i ≤ M − 1 α j = { 1 / n ，             j = 0 2 / n ，     1 ≤ j ≤ N − 1 根据上述压缩公式，包含大部分信息的部分(低频部分)被压缩在PSSM的左上角。保留前100个系数作为PSSM-DCT的最终特征。与此相似的方法还有PSSM-DWT [ 18 ] (基于离散小波变换的方法)，PSSM-DBT和PSSM-AB [ 24 ]。 而Sliding window [ 21 ] 在原始PSSM的第一列和最后一列加入零向量，通过选择合适的长度w对原始PSSM进行滑动拼接，形成标准的PSSM，并通过选择合适的窗口长度ws形成平滑的PSSM，计算每列的均值、标准差、极差和上下四分位点，构成最终特征。滑动窗口的思想在DNA结合残基的识别预测中应用广泛，考虑了氨基酸残基间的影响，认可度较高。