DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 1. 前言 椎间盘是脊柱中椎体之间的胶冻样弹性组织，由髓核、纤维环、软骨终板组成，主要发挥着承受和缓冲椎体之间各种应力的作用。随着年龄的增长以及腰椎系统稳定性的降低，椎间盘因负荷不断增大而开始发生退变，当其负荷超过承受极限时，则会导致纤维环破裂及髓核突出。椎间盘退变(Intervertebral disc degeneration， IDD)是腰背痛的主要原因之一，腰背痛会导致严重的社会经济负担。深入了解椎间盘退变、组织炎症和疼痛之间复杂而精细的关系，似乎对改进目前被认为无效的治疗方法至关重要。椎间盘退变发生的过程涉及到复杂的病理生理改变，受到诸多因素的调控。细胞内的信号通路是一个复杂而又巨大的网络系统，不同的信号通路之间相互作用，共同完成对细胞的生长、增殖、分化乃至凋亡的调控。到目前为止，虽然对于椎间盘退变的原因已经进行了一系列的探讨和研究，但其退变的具体机制仍不明确。对椎间盘退变中信号通路的具体机制的研究，将进一步加强人们对椎间盘退变性疾病的认识，且有可能从中发现椎间盘退变性疾病的新的治疗方法。
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user: 2. MAPK信号通路 丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)是一种信号蛋白，很多细胞的电生理活动都需要MAPK通路的参与，包括对细胞增殖、分化、凋亡的调节以及炎症、肿瘤等疾病的发生，这些过程需要磷酸化转录因子、细胞骨架蛋白以及酶类等的参与，其是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，可完成细胞外刺激信号到细胞内反应的转换。MAPK信号通路被视为调节肌肉骨骼疾病的主要通路，包括骨关节炎、骨质疏松症、肌肉萎缩症和风湿性关节炎 [ 1 ]，椎间盘细胞的细胞外基质代谢和炎症也与椎间盘细胞中MAPK信号通路的激活有关。特异性信号通路抑制剂抑制MAPK通路，可抑制炎性细胞因子诱导的椎间盘细胞外基质分解代谢的增强 [ 2 ] [ 3 ]，MAPK信号通路主要有细胞外信号调控蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases， ERK)、p38 MAPK、c-Jun N端激酶(JNK)三条通路 [ 4 ]。 2.1. ERK信号通路 ERK的激活在细胞生存过程中发挥着不可替代的作用，髓核细胞中ERK信号通路对椎间盘退变有一定的抑制作用，尤其是在缺氧高渗条件下。在低氧条件下，髓核细胞中的ERK信号通路被激活。加入ERK信号通路抑制剂后，细胞外基质中胶原含量降低，从而影响细胞在缺氧环境下的生存 [ 5 ]。ERK信号通路的激活可导致椎间盘细胞中蛋白多糖的消耗，该通路在抑制炎症诱导的椎间盘细胞分解代谢反应中发挥重要作用。Wang等 [ 6 ] 研究发现IGFBP5的沉默可导致ERK/MAPK轴的激活，如ERK蛋白含量和磷酸化水平的升高，然而过表达的IGFBP5可使ERK/MAPK轴失活，从而刺激椎间盘退变大鼠模型中髓核细胞的增殖并抑制其凋亡。Mi等 [ 7 ] 研究发现FAF1通过ERK信号通路直接促进髓核细胞增殖。Han等 [ 8 ] 发现瘦素诱导ERK1/2和STAT3信号通路的激活，导致软骨终板细胞钙化。Sun等 [ 9 ] 指出miR-181a的上调通过抑制椎间盘退变小鼠的肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)使ERK通路失活，从而保护炎症反应。综上所述，ERK信号通路参与了椎间盘细胞中诸多反应过程，是椎间盘细胞中不可或缺的部分。 2.2. p38MAPK信号通路 p38MAPK是一种分子量为38kDa的由360个氨基酸残基构成的蛋白。p38 MAPK (丝裂原激活蛋白激酶)信号通路允许细胞接受多种外部信号，并通过产生多种不同的生物效应做出适当反应。p38可引起体内外多种蛋白质的磷酸化，p38的底物包含涉及不同过程的蛋白激酶、核蛋白、转录因子、染色质重塑的调节剂，其调节过程包括蛋白质的降解和定位，mRNA的稳定性，内吞作用， 细胞凋亡，细胞骨架动力学以及细胞迁移 [ 10 ]。 在人退变的椎间盘髓核和纤维环中存在p38MAPK的异常表达，其表达水平与椎间盘细胞退变的严重程度呈正相关。在椎间盘组织中，主要的促炎细胞因子活化p38，从而活化降解分子，如ADAMTs-4、MMP-3等。p38 MAPK的激活使椎间盘细胞周期阻滞在G2/M期，从而抑制生长因子的促有丝分裂作用。Pang等 [ 11 ] 发现椎间盘NP细胞中的p38 MAPK通路在机械应力下被激活，p38MAPK的抑制作用部分减弱了间歇性应力对NP细胞衰老的影响。Krupkova等 [ 12 ] 研究表明p38参与了内质网应激诱导的IVD炎症反应。Fu等 [ 13 ] 发现在一个严重退变的椎间盘中，酸性物质可以显著促进细胞的衰老，而p38MAPK信号通路的激活可能参与了这一过程。Xu等 [ 14 ] 研究发现在受到机械应力的NP细胞中，p38 MAPK通路的活性显著增加。然而，当机械生长因子(MGF)加入培养基后，p38 MAPK通路的活性明显下降。证明了外源性MGF能够抑制在机械负荷下的NP细胞的凋亡，并且p38MAPK通路参与了这一调节过程。综上所述，p38MAPK通路参与了椎间盘退变进程中的各个不同方面，各种方式相互作用，共同维持着椎间盘细胞分解/合成代谢的平衡，在减慢椎间盘退变的过程中发挥着重要作用。 2.3. JNKs信号通路 c-Jun N端激酶(JNKs)是一种进化保守的丝裂原活化蛋白(MAP)激酶亚群。参与JNK通路的新的分子的作用已经被阐明，并且对JNK在生存信号、细胞死亡、癌症和糖尿病中的作用有了新的认识。 JNKs信号通路存在于髓核细胞中，并调控着细胞的生长、分化和凋亡。在椎间盘细胞的物理化学环境中渗透压波动是不可避免的，高渗透压可以激活JNKs信号通路，JNKs的磷酸化增加了髓核细胞的凋亡。Shan等 [ 15 ] 研究发现JNK或p38 MAPK通路的抑制减弱了高糖对纤维环(annulus fibrosus， AF)细胞凋亡的影响。总之，高糖通过以葡萄糖浓度依赖的方式调节JNK通路和p38 MAPK通路，促进了椎间盘AF细胞的凋亡。Ni等 [ 16 ] 研究表明促炎巨噬细胞在某种程度上通过ERK和JNK信号通路促进了髓核细胞的退行性变，提示抑制这些通路可能是IVD退行性变的一种潜在的治疗方法。Wang等 [ 17 ] 研究表明，血清剥夺通过降低细胞外基质(Extracellular Matrix， ECM)组分的表达、增加ECM降解酶(MMPs)的表达来影响ECM的代谢，缺氧可通过增加ECM基因的表达和降低MMP的表达来减少血清缺氧诱导的基质降解，JNK和NF-κB信号通路是参与这些过程的主要途径，通过对ECM的影响来对椎间盘退变起作用。综上所述，JNK信号通路在椎间盘的退变过程中起重要作用。
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user: 3. Wnt/β-catenin信号通路 Wnt蛋白家族控制着广泛的生物过程，包括胚胎发育、组织形成、细胞自我更新、增殖和分化等生理以及肿瘤发生等病理过程。Wnt信号通过三种主要途径传递：β-连环蛋白(β-catenin)、JNK和钙依赖通路。Wnt/β-catenin信号，也被称为典型Wnt信号，依赖于涉及的序列分子，包括β-catenin：(1) β-catenin磷酸化的抑制；(2) 细胞质中β-catenin含量的增加；(3) β-catenin核移位的刺激；(4) β-catenin与淋巴样增强因子/T细胞因子的相互作用；(5) 靶基因转录的刺激。Wnt/β-catenin信号通路在软骨和关节发育过程中起着重要的调节作用，这种信号对软骨基质代谢有很强的影响。 腰痛患者髓核组织中Wnt1和β-catenin的表达明显高于正常人的髓核组织，Wnt/β-catenin信号通路受到抑制时，髓核细胞凋亡减少，增殖明显增强，同时该通路的激活可增加髓核细胞的衰老。激活Wnt/β-catenin信号通路可以诱导髓核中基质金属蛋白酶的表达并调节蛋白多糖，导致基质的分解增加，从而造成椎间盘退变的进展。Wnt/β-catenin信号通路可以通过对椎间盘细胞氧化和炎症应激的影响而促进其退变，Xie等 [ 18 ] 发现水通道蛋白3 (aquaporin 3， AQP3)促进髓核细胞(nucleus pulposus cells， NPCs)增殖。其研究结果表明，AQP3能抑制hNPCs中细胞外基质(extracellular matrix， ECM)的降解，此外，他们发现Wnt/β-catenin信号通路被AQP3抑制。然而AQP3对于hNPCs增殖和ECM降解的影响被一个已知的Wnt/β-catenin信号通路的活化剂氯化锂的治疗而逆转，AQP3对IVD退变起保护作用，这些作用中至少有一部分是通过抑制Wnt/β-catenin信号通路来实现的。Wang J等 [ 19 ] 发现IL-1β、TNF-α在鼠NP细胞中诱导细胞凋亡，调节小窝蛋白-1 (caveolin-1)的表达并且能激活Wnt/β-catenin信号通路，而细胞因子的诱导效果被β-catenin siRNA和caveolin-1 siRNA逆转。caveolin-1的过表达使得β-catenin对于鼠髓核细胞凋亡和核移位起到促进作用，该过程被β-catenin siRNA阻断。此外，有研究发现TUG1对患者IDD的调节作用与 Wnt/β-catenin呈正相关。在髓核中TUG1，Wnt1和β-catenin在TNF-α的诱导下明显增加，TUG1-siRNA和xav-939能明显抑制Wnt1，β-catenin，Caspase-3，Bax，MMP3和ADAMTS5的表达，上调Bcl-2、蛋白多糖、COL2A1的表达，抑制细胞凋亡、衰老，促进细胞增殖。其由此得出结论：抑制TUG1不仅可以保护人类髓核细胞免受TNF-α导致的细胞凋亡和衰老，也通过阻断Wnt/β-catenin通路促进细胞增殖，它提供了一种IDD临床治疗的理论依据 [ 20 ]。
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user: 4. NF-κB信号通路 核转录因子κB (nuclear factor-kappa B， NF-κB)是一种真核细胞内广泛存在的多向性转录因子，在调节细胞对于损害、应力和炎症的反应中起着重要的作用。NF-kB主要以P65-P50二聚体的形式存在，NF-kB的激活与诸多因素有关，包括炎症性、氧化、遗传毒性、机械和化学的应力。NF-κB是一个重要的途径，在炎性介质的产生和软骨细胞分解代谢的基因表达的过程中扮演着关键角色。研究表明持续激活的NF-kB通路参与多种炎症性疾病的发生 [ 21 ]。而IDD与多种炎性细胞因子(IL-1、IL-6)介导的自身免疫性炎症反应密切相关。 在椎间盘组织中，NF-κB的活性与氧化应激相关，并随着年龄和椎间盘退变的增加而增加。NF-κB在退变和炎症性椎间盘疾病中发挥重要作用，与无症状的椎间盘相比，有症状的椎间盘中的炎性细胞因子是典型的NF-κB靶向因子，NF-κB慢性激活特异性表达在促进椎间盘退变的过程中发挥重要作用。Sun Z等 [ 22 ] 的研究中，p65的表达随髓核细胞退变程度的增加而增加。这一蛋白的作用可以被NF-kB的抑制剂BAY11-7082所抑制。在退变性椎间盘中，NK-kB信号通路的激活逐渐增加，调节基质降解酶的过度表达，它在细胞外基质的降解中起着重要的作用。有研究人员发现NF-κB的抑制逆转了IL-1β所致的基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase， MMP)-3、MMP-9、MMP-13、ADAMTS-4、ADAMTS-5、蛋白多糖和II型胶原蛋白的蛋白表达。这些发现表明NF-κB信号通路是IDD的一个关键的中介，是减轻椎间盘退变性疾病的治疗目标 [ 23 ]。Shen等 [ 24 ] 发现去乙酰化酶(Sirtuin， SIRT) 1表达降低与IVDD相关。SIRT1脱去乙酰基来抑制NF-κB的核易位，以此来抑制炎症。其研究结果表明，SIRT1通过TLR2/SIRT1/NF-κB通路发挥抗炎作用来抵抗IL-1β所致的NP细胞变性，这表明它可以作为一个潜在的候补者来治疗IVDD所致的腰背疼痛。Liu等 [ 25 ] 研究发现基质细胞衍生因子(stromal cell-derived factor， SDF)-1介导的细胞凋亡被吡咯烷二硫基甲酸盐(pyrrolidine dithiocarbamate， PDTC)所致的NF-κB抑制所抑制，在人类退变髓核细胞中SDF-1/CXCR4通路通过NF-κB通路来促进细胞凋亡。因此以上发现支持NF-κB信号通路在椎间盘退变的过程中起到的促进作用。
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user: 5. Notch信号通路 Notch信号通路是一个由相邻细胞相互作用调控的高度保守的通路，其有四个细胞表面NOTCH受体(在哺乳动物中为NOTCH1-4)，激活后细胞内的NOTCH区域被γ-分泌酶和早期蛋白酶(presenilin proteases， PSEN1/2)复合物裂解。炎性细胞因子促进椎间盘内的NOTCH信号通路 [ 26 ]。椎间盘中细胞的增殖和分化与Notch信号通路密切相关，并对退变椎间盘髓核细胞的增殖、分化及细胞外基质的变化产生一定的影响。 在椎间盘中，Notch的激活是一种保护机制，是代偿反应的一部分，维持必要的髓核细胞增殖，以替代丢失或无功能的髓核细胞。Notch的下调导致髓核细胞G0/G1期细胞周期阻滞，其可抑制TNF诱导的髓核细胞凋亡。Hiyama等 [ 27 ] 发现Notch信号的抑制阻断了椎间盘细胞的增殖。在退变的椎间盘中，Notch信号蛋白的表达增加。Wang等 [ 26 ] 研究发现Notch-2的mRNA和蛋白表达在中等程度退变的椎间盘中最高，同时其中细胞因子IL-1β和TNF-α也最高表达。研究的结果清楚地表明，细胞因子水平的升高可能改变了NOTCH在退变椎间盘中的表达和活性。IL-1β和TNF-α并不抑制髓核细胞的增殖，但其对NOTCH的活性有抑制作用。因此，针对NOTCH信号通路的治疗意义取决于其在疾病发病中的作用。Zhang等 [ 28 ] 研究表明BMP9促进了NPCs中ECM的表达，并且是Notch信号通路的关键分子，BMP9可能通过Notch信号通路调控ECM。他们验证了Notch配体和受体在Ad-BMP9感染的NPC中的表达，并证实了DLL1和Notch1的表达显著下降。证明了BMP9通过抑制Notch1和DLL1来促进ECM在NPCs中的表达，为IDD的治疗提供了一种可能的方法。Wei等 [ 29 ] 表明FAM83H-AS1表达升高促进了Notch1和Hes1在髓核细胞中的表达，FAM83H-AS1通过Notch 1靶向促进髓核细胞增殖和调节ECM表达。这也为椎间盘退变得到细胞分子水平的治疗提供了新的理论支持。
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user: 6. PI3K/Akt信号通路 作为一个独特的细胞内脂质激酶家族， PI3K包含三个类(I，II和III)。其中，I类是研究最多的，分为IA (PI3Kα， β， δ)和IB (PI3Kγ)。I类PI3K异质二聚体是由催化亚基(p110α，β，γ和δ)和调节亚基(p85α， β， γ)组成 [ 30 ]。Akt是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，包括三种亚型(Akt1、2和3)，这些亚型具有高度的同源性。活化的Akt与下游靶蛋白相互作用，调控多种生物学过程，包括凋亡、自噬和细胞周期进展。PI3K/Akt通路通过多种机制参与椎间盘退变：ECM含量增加，抑制细胞凋亡，促细胞增殖效应，细胞自噬的调节，减轻氧化损伤，低氧微环境适应 [ 31 ]。 PI3K/Akt信号通路的激活通过抑制髓核细胞凋亡、减少基质蛋白降解、促进蛋白多糖和II型胶原的生成来预防椎间盘退变，上调PI3K/Akt信号通路的磷酸化水平可抑制髓核细胞的凋亡。Liu等 [ 32 ] 的研究结果显示miR-27a通过直接靶向PI3K的3’-UTRs来抑制PI3K的表达。包括细胞生长、增殖、迁移和粘附在内的各种细胞过程都受到PI3K/AKT信号通路激活的调控，而髓核细胞则强烈表达磷酸化的生存蛋白AKT。PI3K是miR-27a的新靶点，因此，miR-27a的上调以PI3K为靶点，启动髓核细胞的凋亡。Wang等 [ 33 ] 研究表明抑制miR-138-5p可下调PTEN蛋白的表达，促进PI3K/AKT的活化。miR-138-5p表达的抑制通过上调SIRT1来保护人类NP细胞免于凋亡，这可能是通过PTEN/PI3K/Akt信号通路介导的。这些结果表明，miR-138-5p/SIRT1/PTEN/PI3K/Akt信号通路可能是预防IDD的一个新的治疗靶点。Jia等 [ 34 ] 通过免疫印迹法分析了经H 2 O 2 处理的NP细胞中PI3K/Akt通路的活性，结果表明壳寡糖(chitosan oligosaccharides， COS)可以增强该通路的活性。为了研究PI3K/Akt通路与COS对NP细胞的保护作用之间的关系，他们发现渥曼青霉素抑制了PI3K/Akt通路，从而使其保护作用消失。这些结果支持了COS通过PI3K/Akt通路对NP细胞产生保护作用的假说。所以PI3K/Akt信号通路与退变的椎间盘有相关性。
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user: 7. 结论 椎间盘细胞中存在着各式各样的信号通路，它们既有各自独特的作用，又互相影响，共同组成一个细胞调节网络，对细胞的增殖、分化、凋亡等过程起着调节作用。随着人类科研和社会发展水平的整体提升，细胞内的各种信号通路得到了更深入的研究，包括对信号通路上下游的信号分子以及各种受体、配体等的研究，这些研究更重要的意义是为椎间盘退变性疾病的治疗提供分子生物学水平的理论依据，以此缓解此类疾病给人类带来的身体、心理和经济上的压力。目前国内外对细胞内信号通路的具体机制和相互影响的研究仍不完全，因此，椎间盘细胞中的信号通路有待进一步的探索与研究。随着未来对于椎间盘中各种信号通路的深入研究，椎间盘退变性疾病有望从根本上得到解决，为人类带来新的希望。
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user: 摘要 腰骶神经根异常虽然罕见，但迄今为止在医学文献中已有部分被详细记载。早期诊断这些异常可能是困难的，但发展具体的方法来描述它们是至关重要的。术前利用影像学来诊断腰骶神经根异常，有助于全面的手术规划，以避免患者在手术中出现不必要的并发症。但仍有部分变异无法通过影像学来明确，腰骶神经根异常是腰椎手术失败的原因之一，术前和围手术期应谨慎评估，以防止神经损伤。这些异常的手术处理取决于患者是否存在相关的神经系统问题，无症状的病例不需要治疗，而患有腰痛或下肢痛的患者需要手术干预，以减压神经根。我们报告一位68岁的女性，以腰痛伴双下肢麻痛为表现。术中发现异常的L5/S1神经根。
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user: 1. 前言 到目前为止，腰骶神经根的异常在医学文献中已被证实。与此相关的研究(一些基于解剖调查，另一些基于手术结果)表明，腰骶神经根异常的发生率在一般人群中为0.34%至14%，同时也在诊断为腰椎间盘突出的患者中存在 [ 1 ]。Zagnoni在1949年第一个报道了异常神经根的解剖学描述。随后Ethelberg和Riishede [ 2 ]，Fineschi，Reynolds、Deyerle和May相继描述了类似的情况。1962年，Cannon等 [ 3 ] 提出了神经根异常的第一个分类。其他的分类已经被Postacchini [ 4 ]、Kadish和Simmons [ 5 ]、Kikuchi [ 6 ]、Chotigavanich和Sawangnatra [ 1 ] 等人依次提出。对这些异常的早期诊断是很有必要的，因此开发更敏感和具体的方法来证明它们是至关重要的。事实上，正确的诊断方法对于避免危险的错误和在必要时对病人进行安全、正确的手术治疗是至关重要的，从而保证对这些疾病的正确处理，以减少患者可能发生的术中并发症。
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user: 2. 病例介绍 患者，女，68岁，腰痛伴双下肢麻痛3个月，加重1个月主诉入院。该病例报道已获得患者及家属的知情同意。 患者于3个月前无明显原因出现腰痛伴双下肢疼痛，间歇性发作，右侧明显。疼痛主要累及双大腿后外侧、小腿外侧及足背，劳累后加重，休息后减轻，伴右侧足背麻木。1个月前患者自觉上述症状加重，严重影响行走及生活。患者为求进一步诊治来我院门诊就诊，以腰椎管狭窄症收入院。查体：腰椎生理弯曲减退，腰椎前屈、后伸略受限。右小腿前侧、外侧皮肤针刺觉较左侧减退。右侧踇背伸及足背伸肌力IV级。右侧直腿抬高试验50˚ (+)，JOA评分为15分。辅助检查：CT：腰椎退行性变并椎管狭窄(L4-S1层面)，见图1；MRI：腰椎退行性变并椎管狭窄(L4-S1层面)，见图2。诊断：腰椎管狭窄症。 于2020年4月30日行腰椎后路减压植骨内固定术。取腰部后正中L4至S1棘突的纵行切口，切开皮肤、皮下、腰背筋膜，切除L4、L5棘突和椎板及双侧L4、L5下关节突，切除肥厚的黄韧带。显露双侧L5、S1神经根及硬膜囊，L5、S1神经根的形态大小及质地均正常，在右侧硬膜囊L5、S1神经根的之间、接近S1神经根的位置多发出一条与硬膜囊呈60˚角向头侧斜行走形的神经根，直径约0.5 cm，颜色质地与正常神经根无异，神经根与硬膜间无明显粘连，移动度可(见图3)。反复探查发现确是神经根无误，避免了误以为是其他纤维组。 图1. CT示L4-S1椎管狭窄 图2. MRI示L4-S1椎管狭窄 图3. 变异神经根的术中所见及其示意图 织而切断。术后1周，患者下肢麻痛症状消失，查体：直腿抬高试验(−)，下肢感觉、运动和腱反射正常，JOA评分可达26分。
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user: 3. 讨论 Zagnoni在1949年第一次报告了解剖描述的异常神经根，1962年，Cannon等人首次提出了神经根异常的分类。Cannon等 [ 3 ] 提出了三种基本类型的神经根异常：(1) 联合型，其中两个根共享一个共同的硬膜囊起源于硬脑膜；(2) 横根型，神经根几乎以直角离开硬膜囊；(3) 交通型，一根正常的根在离开硬脑膜后不正常地分叉并延伸到下一根神经。Postacchini等 [ 4 ] 基于5种不同类型提出了另一种分类。I型：一个或多个神经根出现在异常的平面。II型：一个神经根出现在比正常更靠近尾侧的水平。III型：两个或两个以上的神经根从硬脑膜的相邻开口出现。IV型：两个神经根从硬膜囊长出走行于同一神经干中。V型：有一个吻合支连接两条神经根的鞘外部分。Kadish和Simmons [ 5 ] 将神经根的异常划分为4种类型。I型：神经根细小分枝间硬膜内吻合。II型：神经根异常起源，包括：a) 颅源；b) 尾源；c) 颅、尾源合并，影响较多邻近根；d) 连接神经根。III型：神经根间的硬膜外吻合。IV型：神经根硬膜外分叉。Chotigavanich和Sawangnatra [ 1 ] 认为，神经根畸形有六种基本类型。I型：不同水平的细小神经根分枝间硬膜内吻合。II型：神经根间硬膜外吻合。III型：神经根硬膜外分叉。IV型：神经根硬膜内吻合与神经根硬膜外分叉。V型：神经根硬膜内和硬膜外分叉。VI型：闭合的邻近神经根。可以看出，所有这些分类都有某种相似之处，但也有不同之处，同时强调它们的学术重要性而非临床重要性。近期也有文献描述了许多腰骶神经根异常的报告。腰骶神经根异常可能是受累根在胚胎发育过程中异常迁移所致。它们可能是局部因素的结果，也可能是广泛的胚胎学紊乱的结果。这些异常是根据手术结果、神经放射学检查等来评估的 [ 7 ] - [ 13 ]。神经根异常的发生率为14%，L5-S1水平的最常见 [ 14 ]，占总数的50%，S2异常约占1/3，其他根的异常是罕见的。多发畸形是常见的，大部分发生在左侧。了解神经根畸形的真实发生率及其类型，对提高脊柱手术成功率具有重要意义。 虽然CT扫描可以用来描述脊柱的部分病理特征，但有时它不足以区分细微的软组织结构。MRI能够正确显示软组织异常，从而对不同的病例进行正确的规划和处理，神经根的密度几乎与硬膜囊的密度相同，远低于椎间盘的密度，腰椎脊髓造影和脊髓计算机体层摄影在MRI检查有疑问的病例中是推荐的 [ 15 ]。虽然在轻度椎管狭窄的情况下，CT脊髓造影或MRI的冠状位图像可以显示脊神经根的异常排列，但在有症状的严重椎管狭窄的情况下，现有的影像学方法不太可能明确显示。因此，术者应充分考虑神经根异常的可能性。该病例在术前的MRI中未发现神经根异常情况，而在CT中看到一空泡样结构(见图4)，但并无法确认那就是变异的神经根，其在手术过程中才被发现。 许多报告强调了手术过程中异常神经根可能受到的潜在伤害，以及如果不正确处理异常可能无法缓解症状的危险 [ 7 ] [ 16 ]。一些研究表明，椎间盘切除术后结果并不令人满意，可能是因为术前神经症状部分是由神经根变异引起的，由于压迫，例如椎间盘突出，神经根异常可能在多个层面上引起症状。对异常位置的神经根的压迫也可能导致对椎间盘突出程度的不正确提示。合并神经根异常会减少椎管外侧凹处的腰骶神经根可用空间。因此，较小的椎间盘突出可能会出现相对较严重的神经根症状。但在这个病例中，术后效果基本达到预期效果，没有因为神经根异常而受到很大影响。 未被注意的变异神经根术中过度拉动神经会增加神经根损伤的风险。过度拉扯异常的神经根可导致硬脊膜撕裂、神经根损伤或神经根撕脱。这可能会导致持续的、甚至恶化的腿痛，即伤根综合症，亦或是导致不可逆的运动或感觉丧失。此外，异常的神经根可能被误认为是突出的椎间盘，并被切割而导致医源性神经损伤 [ 17 ]。再者，这种神经根异常在用磨钻处理椎板外侧的时候发生医源性神经根损伤的风险也很高。由于异常神经根就存在于椎板骨沟的下方，磨钻产生的热量更容易损伤神经根 [ 18 ]。本例未出现因上述因素所致的神经根损伤。 手术中发现的神经根异常由高级外科医生以非常细致的方式处理，减压应向近端延伸，为手术提供足够的空间，在做椎板切除术和为椎管狭窄进行内减压后，通过剥离韧带和附件来显露神经根。椎间盘切除术避免了过度的神经根缩回，使用神经根探针评估减压是否充分，这样可将术中神经根损伤的风险降到最低。 图4. 横断位图中椎管右侧空泡状结构为变异神经根部分结构
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user: 4. 结论 脊神经根异常的情况非常罕见，诊断这些异常可能是困难的，重要的是发展更敏感和具体的方法来证明它们。事实上，正确的诊断方法是避免错误的基础，并且可以保证安全和正确的手术方法，从而确保正确地处理这些疾病。由于退变性椎管狭窄和椎间孔狭窄的存在，部分病例很难通过术前影像学检查来鉴别是否存在神经根异常。在术前影像学未明确神经根异常的前提下，如果术中发现疑似异常神经根，需反复探查确认，以免损伤神经。
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user: 摘要 功能性排便障碍是一种常见的便秘类型，该病发病机制不明，症状复杂多样。随着生活方式和饮食习惯的改变，其发病率有逐年升高的趋势。功能性排便障碍不仅严重影响患者的生活质量，也增加了社会经济负担。因此提高对功能性排便障碍的规范化诊疗具有非常重要的意义。
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user: 1. 引言 在已颁布的罗马Ⅳ标准中，基于对功能性胃肠疾病中脑–肠轴神经系统、肠道生理生物调节及药物环境等因素认识的提高，将便秘分为四种类型：即功能性便秘、阿片类药物引起的便秘、便秘型肠易激综合征和功能性排便障碍。除阿片类药物引起的便秘有明确诱因，余者大都具有相关联的病理生理机制以及容易混淆的临床症状，给临床诊疗带来较大的难度，因此要重视功能性排便障碍的诊疗 [ 1 ]，提高对该病诊断的准确性和治疗的有效性，最大限度的解除病人症状，提高病人生活质量。
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user: 2. 功能性排便障碍的规范化诊断 2.1. 诊断标准和病史采集 罗马VI中规定功能性排便障碍的诊断必须符合功能性便秘的诊断标准(表1~2) [ 2 ] 和(或)便秘型肠易综合征诊断标准(表3) [ 3 ] [ 4 ]。 Table 1 Rome IV diagnostic criteria for functional constipatio 病史或症状 必须包括以下两项或两项以上： >25%的排粪感到费力； >25%的排粪为干球粪或硬粪； >25%的排粪有不尽感； >25%的排粪有肛门直肠梗阻(或堵塞)感； >25%的排粪需要手法辅助；每周自发排粪 不用泻药时很少出现稀粪。 不符合IBS的诊断标准。 所有功能性胃肠病必须符合诊断前症状出现至少6个月，且近3个月内满足症状要求。 表1. 功能性便秘的罗马Ⅳ诊断标准 Table 2 Rome IV criteria for functional constipatio 病史：要排除警报症状 体格检查：一般检查及腹部检查，包括直肠指诊 尽量少的实验室检查； 结肠镜或其他检查； 特殊的检查用以评估便秘的病理生理学机制(必要且有条件时进行)。 表2. 功能性便秘的罗马Ⅳ标准 Table 3 Rome IV criteria for constipation predominant irritable bowel syndrom 病史：腹痛反复发作，近3月来平均发作至少每周1日 包括以下2项或2项以上： 腹痛与排便相关； 伴有排便频率的改变； 伴有粪便性状(外观)改变； 以上症状至少出现6月。 表3. 便秘型肠易激综合征的罗马Ⅳ标准 病史采集时要注意是否有警报征象，如大便潜血、便血、消瘦、结直肠息肉病史及结直肠癌家族史，体格检查注意是否存在贫血、腹部肿块等，以排除器质性病变。 在对功能性排便障碍进行评估前，建议患者停用治疗便秘和导致便秘的药物，还原其自发排便状态。 2.2. 一般检查 一般需要做大便常规检查，注意是否有大便潜血阳性，如果大便潜血试验血阳性且有警报征象者应行结肠镜检查。对疑有器质性疾病者应进行相应的实验室检查。功能性排便障碍患者在排便时存在盆底肌肉矛盾收缩、收缩不协调或不能充分松弛以及排便推进不足等 [ 5 ]，因此对功能性排便障碍还要进行直肠指检，通过直肠指检可以了解肛管直肠有无器质性病变，评估肛管括约肌功能和耻骨直肠肌功能。 2.3. 肛门直肠功能检查 罗马IV中强调尽量精简实验室检查，但要进行必要的肛管直肠功能检查，这便于确定病理生理分型，对选择合理的药物和治疗方法及效果评估具有指导意义。 球囊逼出试验，对于排便障碍患者具有高度的特异性，方法是将球囊(含有50 ml温水或30 ml凝胶)置入患者直肠，1分钟内排出球囊为正常，无法排出可证实便秘障碍存在 [ 6 ]。该试验操作简便，但灵敏度低，还需结合其他辅助检查。 排粪造影是功能性排便障碍重要、常规的检测指标，对评估排便过程中盆底肌肉功能及解剖异常有很高的诊断价值，可以发现乙状结肠疝、直肠前突、直肠粘膜脱垂及直肠内套叠等解剖结构异常。 肛管直肠测压用于测定肛管直肠动力学的变化情况，能反应肛管静息压、肛管收缩压、直肠感觉阈值、模拟排便时直肠和肛管压力等。正常情况下排便时直肠压力增加和肛管括约肌降低，如果两者动作不协调导致排便障碍 [ 7 ]。 盆地肌电图检测可以了解盆地肌肉在静息状态、收缩状态及排便状态时电生理变化及神经支配功能，对盆底疾患的诊断有较高价值。 2.4. 鉴别诊断 功能性便秘的诊断首先应排除器质性疾病及药物因素，然后根据罗马IV诊断标准判断是否符和功能性便秘的诊断，并与结肠慢传输型便秘及便秘型肠易激症进行鉴别诊断。
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user: 3. 功能性排便障碍的非手术治疗 功能性排便障碍生物学行为上大多是良性疾病，本身没有生命危险，治疗目的在于缓解症状和恢复规律排便，因此首选非手术治疗。 首先要改变生活方式，调整饮食结构，增加摄入膳食纤维，建立规律排便，同时该类患者不同程度的伴有情绪和情感的异常，因此对这类患者应当给予适当的生物反馈训练，心里干预治疗，缓解、消除患者的生理和心里的恶性循环模式 [ 8 ]。 药物治疗可能已经成为应用最广泛的治疗手段，导泻药物品种多样，药物选择时要统筹考虑其药效特征、安全性及疗效费用比等。常用的主要药物有以下几类： 1) 纤维素和容积性泻剂，代表药物有欧车前、甲基纤维素、麦麸等。能增加粪便中的水分含量和固形物，加速肠道传输，调节肠道微生态，激活肠粘膜免疫应答，保持肠道通透，不良反应是有患者表现腹胀。 2) 渗透性泻剂，这类药物有复方聚乙二醇、甘油、乳果糖等。能水电解质分泌，增加粪便体积，促进肠蠕动，改变大便性状。不良反应为腹胀 [ 9 ]。聚乙二醇不被吸收和代谢，通过直接增加肠腔内渗透压有效治疗便秘。 3) 促动力剂，代表药物普芦卡必利、维斯曲格等，是高选择性5-HT手提激动剂，通过激活受体促进全消化道蠕动和收缩，能有效缓解排便费力，提高自发排便频率 [ 10 ]。 4) 刺激性泻剂，包括比沙可啶和匹可硫酸钠，可减少肠道对水分的吸收促进肠道蠕动，副反应是偶有腹痛、电解质紊乱等。长时间服用易至药物依赖及结肠黑变病 [ 11 ]。 此外近年来开展的电刺激穴位(如足三里)治疗、骶神经调节治疗 [ 11 ] 及中医辨证施治 [ 12 ] 等取得积极的疗效，值得期待和推广。
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user: 4. 功能性排便障碍的手术治疗 规范化的非手术治疗无效，而胃肠传输功能正常者，才可考虑手术治疗，但要严格掌握手术适应症，术前进行严格的筛选和评估，内容包括正规的非手术治疗无效(3月以上)，严重影响病人生活和工作，有强烈的手术意愿，直肠前突深度超过3 cm，排粪造影发现前突的囊袋有钡剂残留，需要用手指协助排便，除外结肠慢传输型便秘，盆底肌肉痉挛，重度抑郁等 [ 13 ]。 手术主要针对直肠前突、直肠内套叠、直肠粘膜内脱垂及盆底疝等。手术方式多样，疗效相近，传统手术有经阴道、经直肠行直肠前突修补术、吻合器痔上粘膜环切钉合术(PPH)等。近年来开展了经肛门、腔镜切割器直肠前突修补术(Brsler手术)，经肛门吻合器直肠部分切除术(STARR)，治疗直肠前突、直肠内套叠、粘膜脱垂，纠正会阴下降肠疝等 [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]，手术操作简单，疗效可靠。
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user: 5. 功能性排便障碍疗效评估 无论保守治疗还是手术治疗，目前尚无权威性标准来评价其对功能性排便障碍的治疗效果。一般是通过随访或复诊对比患者在治疗前后的主观感受及相关症状的改善程度(如排便次数、用力程度、大便性状等)来评估，常用的评价量表有一下几种评价粪便形状的Bristol表，出口梗阻综合征评分表(ODS)，便秘评估量表(CAS)，便秘症状评分系统(CCS)，便秘相关生活质量评分(CRQOL)等。根据量表评分值，评估便秘患者的治疗效果。 功能性排便障碍发病机制复杂多样，临床表现千差万别，在临床工作中要重视规范化诊疗，同时避免过度医疗，减少并发症的发生，以期使每位患者都能得到有效治疗，争取早日康复。
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user: 摘要 本研究调查了定边县堆子梁镇土地开发项目区周边的11个井点的地下水埋深，绘制项目区周边的地下水水位等值线图，调查结果表明：半数以上的监测井地下水埋深在5 m以内，地下水埋深较浅；2020年测得的各井点地下水埋深与2019年相比均有所上升，上升幅度在1 m以内；堆子梁镇周边地下水的是由东北方向流向西南方向，并以八里河泄洪渠为界，以北项目区的地下水向西堆梁村汇集，以南项目区的地下水汇流至东南角的夏坑村。
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user: 1. 绪论 随着社会经济的持续快速向前发展，对土地利用需求量激增 [ 1 ]。根据现阶段中国的基本国情，既要保障各个重点、大型基础设施建设用地，又要坚守“十八亿亩耕地红线”，保障发展与保护耕地的“双保”压力不断增大，破解土地供需矛盾迫在眉睫 [ 2 ]。根据“全国土地第二次调查”结果显示，陕西省定边县境内存在集中连片且面积较大的未利用土地，其中包括盐碱地和其它草地 [ 3 ]。科学、合理的开发利用当地的盐碱地资源，对保护当地生态环境、保障社会经济快速发展和粮食安全以及耕地占补平衡等工作具有重要的现实意义 [ 4 ]。定边县堆子梁镇土地开发项目属于陕西省土地开发重点建设项目，主要用于耕地异地占补平衡补划。本项目为盐碱地、其它草地土地开发项目。 项目区旁八里河(图1)上流泄洪时无固定河道，河水含有一定盐分并根据地势漫流经过项目区西部 [ 4 ]，抬升项目区地下水位并部分倒灌进项目区，导致排水沟内水位升高。而地势低洼、地下水位埋藏浅、排水困难，以及气候干燥、蒸发强烈是定边县堆子梁镇项目区盐碱地形成的主导因素，严重影响项目区的土壤改良质量，故从项目实施以来，项目区内土地的安全性、质量以及生产力没有能够达到设计目标，亟待进行改造与提升。 地下水位是最主要也是最普遍的地下水动态监测数据 [ 5 ] [ 6 ]，基于项目区土地开发项目质量提升设计方案的数据需求，需对项目区地下水文信息进行测量，解决质量提升设计方案设计时的背景资料需求，突破传统明沟排水效果差的限制，为堆子梁镇白土岗子村土地开发项目质量提升设计方案提供决策依据，为实现项目区的盐碱改良及作物种植效果提供合理的方案。 图1. 白土岗子村项目区西侧八里河
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user: 2. 研究区概况 定边县堆子梁镇土地开发项目开发规模746.3 hm 2 ，新增耕地667.4 hm 2 。项目区位于定边县堆子梁镇境内(见图2)，地处黄土高原北侧与内蒙古草原过渡地带，为陕蒙两省三县交汇点，属风沙草滩区，海拔在1347~1350 m。 图2. 堆子梁镇土地开发项目区周边卫星图 项目区地处内陆，属大陆性半干旱季风气候，季节变化明显，四季冷暖干湿分明，大陆性特点显著。表现为：风期长、风力大、降水量少而集中、蒸发量大；昼夜间、季节间气温变化剧烈。年平均气温7.9℃，年均最高气温37.7℃，最低气温1.5℃。日温差一般为13.6℃，年平均日照时间2700小时。多年平均无霜期120天~130天。年平均降水量320 mm [ 7 ]。 2.1. 研究方案 依据《土地工程普探技术规范》(DB61/T 1322-2020) [ 8 ]，分别于2019年10月和2020年4月，2次共调查项目区周边井点11个，测量了井点的地下水埋深和实地高程，并记录经纬坐标度及地图高程(表1)。 Table 1 Groundwater level of well points in the project are 测量点序号 地下埋深/m 地下埋深/m 地图高程/m 实测高程/m 经纬度坐标 2019年 2020年 2019年 2020年 1 5.11 4.58 1331.44 1331.97 1374 1336.55 E 108.172846 N 37.551047 2 6.47 6.21 1324.04 1324.3 1368 1330.51 E 108.192624 N 37.563975 3 2.21 2.01 1342.47 1342.67 1359 1344.68 E 108.23436 N 37.569017 4 10.77 8.58 1337.79 1339.98 1366 1348.56 E 108.23812 N 37.549545 5 3.67 3.23 1329.03 1329.47 1363 1332.70 E 108.228185 N 37.540494 6 3.95 3.56 1331.10 1331.49 1370 1335.05 E 108.194942 N 37.538571 7 8.23 7.13 1320.47 1321.57 1380 1328.70 E 108.245746 N 37.524668 8 5.05 4.43 1328.15 1328.77 1371 1333.20 E 108.224055 N 37.527666 9 10.23 9.41 1332.34 1333.16 1379 1342.57 E 108.227625 N 37.521974 10 4.01 3.50 1332.52 1333.03 1375 1336.53 E 108.200536 N 37.521286 11 / 2.75 / 1329.83 1370 1332.58 E 108.194561 N 37.525996 表1. 项目区井点地下水位 2.2. 测量方法 实测高程利用Real-time kinematic [ 9 ] (利用GPS载波相位观测值进行实时动态相对定位的技术)实地测量，精度1~2厘米，故流场图绘制以实测高程为准。监测井水位采用水位测尺进行测量。每次监测水位时，均应记录观测井是否曾经抽过水，以及是否受到附近抽水影响。测量时，前后两次误差不大于±1 cm/10 m，测试量具需每季校核一次，以确保及时消除系统误差。 调查发现，地区海拔均在1300 m以上，海拔高度相差不超过20 m，内部地形较为平整。测量点取自项目区机井及周边附近村落的民井，因项目区及周边无突变地形(山地、盆地等)，故可利用周边水位测算项目区地下水位。 2.3. 数据分析 测量数据采用Excel2010、Sufer11软件进行分析整理
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user: 3. 结果与结论 3.1. 项目区各井点情况 项目区水位测量点中，各测量点的地下水埋深深浅不一，差别较大。2019年测量的地下水埋深中，测量点3与测量点4相差最大，达到了8.56 m；测量点4和9的地下水位在10 m以下，地下水埋深较深。2020年测得的各井点地下水埋深与2019年相比均有所上升，上升幅度不高，大部分在1 m以内，各测量点中点4在2019年的地下水埋深最深，水位上升最高，达到了2.19 m；测量点3在2019年的地下水埋深最浅，相应的，水位则上升最少，仅有0.20 m。2020年地下水埋深差距最大为测量点3和9，二者相差7.40 m，较2019年有所下降。这是由于项目区在这一时段内未大规模抽水灌溉，经过近半年的涵养，地下水位有所上升，各点位的地下水位差距有所减小。 3.2. 项目区地下水流向状况 根据表1，绘制项目区地下水流场图(图3、图4)。 如图3、图4，2019年与2020年项目区周边的地下水位相差不大，所绘制的流场图同样近似，故地下水流向相同。 图3. 2019年项目区及周边流场图 图4. 2020年项目区及周边流场图 项目区的流场图存在2个地下水汇集点，分别位于项目区外的西北和东南部，地下水位较低，在1330 m以下；地下水位最高点在项目区的东北部，大小为1342 m。 图中较粗的蓝色线条为项目区的八里河泄洪渠，其流向与地下水位等值线相切，项目区内部地势平坦，地下水位变化较小，2019年项目区的地下水位在1329~1332 m之间，高低差距在3 m内；2020年项目区的地下水位在1330~1333 m之间，高低差距同样在3 m内，水位较前一年高1 m左右。 项目区的地下水流向以八里河泄洪渠为界，北部项目区内地下水流向基本水平，流向为由东到西，略微向南偏斜，角度在20˚以下；南部项目区的地下水流向总体呈现出由东北向西南的趋势。二者的地下水以八里河泄洪渠为界，流向两个不同的地下水汇集点。
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user: 4. 结论 通过对项目区的地下水位进行调查研究，结果表明：整个区域内，地下水的是由东北方向流向西南方向，并以八里河泄洪渠为界，以北项目区的地下水汇集点在西堆梁村，以南项目区的地下水汇向夏坑村汇流，而水位最高点位于项目区东北部的白土岗子村，地下水均由此处流向其他地区。项目区内部地势平坦，地下水位变化较小，2019年项目区的地下水位在1329~1332 m之间，高低差距在3 m内；2020年项目区的地下水位在1330~1333 m之间，高低差距同样在3 m内，水位较前一年高1 m左右。
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user: 摘要 近年来，人们在构建人胎脑cDNA文库和大规模测序中发现了kelch基因家族的新成员KLHL5，并发现该基因可能与多种疾病的发生及部分肿瘤的转移相关，这一发现可能为疾病的治疗提供新的基因靶点。本文就KLHL5的结构、功能特点及与相关疾病的研究进展进行综述。
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user: 1. 引言 研究发现，kelch家族的很多基因在生物组织发育、肿瘤的发生及转移过程中发挥重要作用 [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]。近年来，人们通过构建人胎脑cDNA文库和大规模测序发现kelch基因家族的新成员KLHL5，并发现该基因可能与多种疾病的发生及部分肿瘤的转移相关，或许其可作为新的基因治疗靶点。本文就基因KLHL5的相关研究进展作一综述。
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user: 2. 基因KLHL5的结构及功能特点 通过构建人胎脑cDNA文库和大规模测序得到许多条高度重叠的表达序列标签，拼接后得到一条新的全长的人类基因。该cDNA长3505 bp，包含一个2268 bp的开放阅读框(open reading frame， ORF)，从76~2343 nt，编码755个氨基酸，3’端没有经典的加尾信号，但是有Poly A尾巴。该基因在核酸和蛋白水平与很多kelch家族的成员有很高的同源性，被命名为KLHL5。KLHL5的分子量是84.5 KD，等电点(pI)是6.54。它在蛋白水平上和果蝇的76.5 KD的kelch蛋白有非常高的同源性(相同性43%，相似性59%)，其它有较高同源性的蛋白包括小鼠的kelch-1样蛋白、人的KLHL2 (Mayven)、KLHL3 [ 4 ]。通过模式搜索方法分析确定了KLHL5有两个保守结构域，即BTB结构域和kelch-repeat结构域。BTB结构域位于KLHL5的氨基末端；由六个串联排列的kelch结构域组成的kelch-repeat结构域位于KLHL5的羧基末端。KLHL5的两个保守结构域均与果蝇kelch蛋白的BTB结构域及kelch-repeat结构域有很高的同源性。KLHL5的kelch-repeat结构域与果蝇kelch蛋白的比对揭示了残基的保守模式，包括甘氨酸-甘氨酸双峰，其在几乎所有的kelch重复中是不变特征 [ 5 ]。KLHL5已经在人体成功克隆的，其基因位于人染色体的4p13-4p15.1。通过Northern印迹技术分析显示，在卵巢、肾上腺、甲状腺和胸腺中有大量KLHL5转录产物，而前列腺、睾丸、脊髓、淋巴结和气管中KLHL5的含量较低 [ 4 ]。 Xu等 [ 6 ] 研究分离到KLHL5的两个不同剪接变异体，分别命名为KLHL5a和KLHL5b。KLHL5a的cDNA长3488 bp，含有2268 bp的ORF，编码755个氨基酸；而KLHL5b的cDNA长3305 bp，包含2085 bp的ORF，编码694个氨基酸，分子量为77.4 KD，pI为6.1。研究发现KLHL5a和KLHL5b都有6个保守的kelch-repeat基序和一个保守的BTB结构域。KLHL5a由11个外显子组成，而KLHL5b缺少第2个外显子，因此，10个外显子和9个内含子组成KLHL5b，比KLHL5少183 bp，且KLHL5b蛋白比KLHL5a短61个氨基酸，且氨基酸的缺失发生在KLHL5b的BTB结构域内，这可能截断KLHL5b的BTB结构域的“核心区域”的一部分。因此有学者推测由这两个BTB结构域介导的功能可能不同，因为截断KLHL5b的BTB结构域可能阻止结构域的正确折叠。 研究结果显示KLHL5a和KLHL5b在人体多种组织中普遍表达，它们在成人心脏、脑、胎盘、肝脏、肾脏和胰腺中强烈表达，而在肺、脾、卵巢和小肠中表达较弱。KLHL5a 和KLHL5b在肾脏和胰腺中的表达模式不同，因此我们推测KLHL5a和KLHL5b的不同组织表达模式可能意味着不同的功能。
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user: 3. KLHL5与疾病的相关性研究 KLHL5是一种含有BTB-BACK-Kelch (BBK)结构域的蛋白质，尽管研究很少，它属于与基于cullin 3 (Cul3)的E3泛素连接酶相关的蛋白质家族。研究表明BBK蛋白在底物识别和Cul3靶向中起关键作用，其中BTB结构域与Cul3相互作用，且kelch结构域参与与底物的结合。研究发现鞘氨醇激酶1 (sphingosine kinase 1， SK1)的蛋白酶体降解是由其在Lys183的泛素化引起的，而这种泛素化似乎是由SK1结构的构象变化促成的，进一步发现KLHL5是连接SK1和Cul3泛素连接酶复合物的重要蛋白适配器 [ 7 ]。靶向敲除KLHL5或Cul3可抑制由所有试剂诱导的SK1蛋白酶体的降解。这些发现突出了癌症治疗的新潜在目标。 研究表明KLHL5的表达降低了对抗癌药物，特别是Akt/PI3K/mTOR抑制剂的敏感性。KLHL5敲除与细胞周期抑制剂和Akt/PI3K/mTOR抑制剂协同作用，可降低肿瘤增生和生存能力，增加了对多种抗癌药物的敏感性。另外发现KLHL5是头颈部鳞癌中仅有的两种表达改变的KLHL之一，在肾乳头中的表达显著降低。这意味着KLHL5抑制或调节可能是一种潜在的肿瘤细胞对特定药物敏感的方法 [ 8 ]。 Kelch蛋白家族是一种新型的微丝结合蛋白，在维持血小板活性过程中肌动蛋白微丝的结构发挥着重要作用 [ 9 ]。MiR-495可通过作用于KLHL5，与KLHL5 mRNA的3’非翻译区相结合而抑制KLHL5基因的表达 [ 10 ]，影响血小板的肌动蛋白微丝，进而影响血小板的活性。 在原发性结直肠癌(colorectal cancer， CRC)与腹膜种植转移间不同的基因表达预测CRC转移潜能的研究中，基因芯片检测结果示腹膜转移细胞系中KLHL5为其中一个上调基因，且KLHL5可能与接触抑制有关 [ 11 ]。 在鉴定乳腺癌热疗诱导基因，区分乳腺正常上皮细胞和癌细胞的热休克反应研究中发现：基因KLHL5在轻度热休克后三个乳腺癌系中表达有明显差异。这是区分乳腺癌细胞与乳腺上皮细胞热应答的核心基因之一，其可能存在有助于确定轻度热疗如何优先选择抗肿瘤细胞的机制 [ 12 ]。 在检索KLHL5所定位染色体的基因与疾病的染色体信息时发现 [ 5 ]，该染色体区段有一些重要的致病基因，如UCHL1 (ubiquitin carboxyl-terminal esterase L1)、HIP2 (huntingtin-interacting protein2)、TLRI (toll-like receptor 1)等。UCHL1是帕金森病5型的致病基因，而帕金森病是一种普遍存在的神经退行性疾病，严重危害人类的健康；HIP2编码的蛋白能够与Huntingtin相互作用，而Huntingtin是另一种神经退行性疾病Huntingtin-disease的致病基因。考虑到功能有联系的基因通常在染色体上呈簇分布，KLHL5可能和UCHLI、HIP2、TLRI等基因以及帕金森病、Huntingtin-disease疾病等相关。另外，MAFD6、RCDP2、MRTAB4疾病的致病基因也定位到该区段。MAFD6是6型疯狂性精神压抑病；RCDP2是一种隐性遗传病，表现为骨骼发育不全，呈树根形、多孔状；MRTAB4是一种智力缺陷病。考虑到kelch蛋白的重要作用，KLHL5可能是MAFD6、RCDP2、MRTAB4等疾病的重要候选基因，为定位克隆这些疾病的致病基因提供重要线索。 研究显示，若几条基因序列能聚在一个类内，则说明这几条序列在样本内的表达情况相似，同时也说明这些基因的功能有一定的相似或者相关联的地方。在对KLHL5在12张肝癌表达谱芯片的聚类分析显示，KLHL5与其它致癌基因的表达相似，它们可能参与相同的生理活动或受同样的调节，即KLHL5可能与肝癌的发生相关 [ 5 ]。
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user: 4. 小结 目前国内外对KLHL5基因的研究较少，仅了解其结构特征、表达和分布区域，而其功能和致病机制尚不完全清楚。根据文献报道，KLHL5可能与帕金森氏病、急性脑梗死、亨廷顿病、头颈部鳞癌、乳腺癌、肝癌和原发性CRC转移相关，但大多数限于临床数据整理和分析。导致疾病发生、影响肿瘤转移的分子机制和信号传导途径仍需要大量研究来阐明。KLHL5可能是许多疾病的重要候选基因，并且可以为这些疾病致病基因的定位克隆提供重要线索。如果其具体机制可以明确，我们将能通过基因编辑和其他手段使KLHL5成为治疗疾病的新靶标。同时，KLHL5基因是否仍然与其他肿瘤的出现和转移有关的问题也是我们需要关注和思考的。随着基因组学和蛋白质组学的飞速发展，以及芯片技术、质谱技术、测序技术等技术的发展，相信人们对KLHL5基因与疾病尤其是肿瘤之间相关性的研究将继续取得进展。
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user: 摘 要 由于受人类活动影响，军山湖从鄱阳湖湖汊演变成一个半独立的内湖湖泊，其暴雨洪水特性发生了较大变化。本文利用雨量、水位等多年实测水文资料，分析了军山湖流域暴雨洪水时程分布、季节变化、年际变化。结果表明：军山湖流域暴雨与洪水发生呈现不同的季节性特征，年最大3 h、24 h降雨量发生时间出现次数最多的是6月份，而年最高洪水位则是7月份。通过分析军山湖年最高水位与流域1 d最大降雨、外湖最高水位的遭遇情况，得出内湖洪水形成首先受外湖水位顶托影响，流域内中小河流洪水及自身湖面降雨等因素影响较小。 关键词 :军山湖流域，暴雨特性，洪水特性，洪水季节性，洪水遭遇 Copyright © 2020 by author(s) and Wuhan University. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 鄱阳湖是我国最大的淡水湖泊，位于江西省北部，是长江中下游地区极为重要的洪水调蓄区。新中国成立以来，为了满足日益增长的人口对粮食的需求，鄱阳湖区修建或加固了大量的圩堤，一些鄱阳湖湖汊被切断了与外湖的自然汇合，演变成一个相对独立的内湖湖泊。随着内湖地区大面积围垦，人类生存空间不断地拓展，不仅破坏了湖区的生态环境，也改变了流域暴雨洪水特性，加剧了洪涝灾害发生风险。目前，对天然流域暴雨洪水特性研究较多 [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]，本文选取军山湖流域，利用雨量、水位等水文资料，结合历史洪涝灾害，分析了军山湖等内湖地区洪水成因、暴雨洪水特性，为进贤县洪涝灾害防御及防洪决策提供参考。
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user: 2. 研究区概况 进贤县地处江西省中部偏北，全县三面环水，东靠信江，西临抚河，北濒鄱阳湖，南部为丘陵山区。境内湖泊众多，水域辽阔，水面面积607 km 2 ，约占全县总面积的30%，较大的湖泊有军山湖、青岚湖、陈家湖、金溪湖等。军山湖是鄱阳湖最大的湖汊，也是目前我国最大的县域淡水湖，南北长22 km，东西宽一般5 km，最宽处达13 km，集雨面积1015.6 km 2 。进贤县军山湖等流域水系如图1所示。 历史上军山湖等湖泊与鄱阳湖(金溪湖)自然相通，由于受鄱阳湖暴涨倒灌影响，沿湖村庄、耕地等常常被淹，给人民群众生产生活带来严重的影响。1958年，当地组织修建军山湖堤、英山堤等沿鄱阳湖圩堤，切断了军山湖、青岚湖等湖泊与鄱阳湖的自然汇合，设置了闸门进行调节控制。目前，受当地人类生产生活影响，内湖控制水位低于外湖警戒水位3.60 m，汛期，当内湖水位高于外湖时，军山湖流域洪水可以外泄至鄱阳湖；当低于外湖时，闸门关闭以免外湖倒灌抬高内湖水位，受外湖高水位长时间顶托影响，内湖流域洪水不能及时外泄，水位逐渐抬高，导致内湖地区洪涝灾害发生。根据2019年进贤县洪涝灾害调查评价成果，全县受军山湖等内湖洪水影响的地区涉及170个自然村、近7万余人；全县现有自动监测站点分布情况见图2所示。