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user: 4. 阿片系统调控母性行为的中枢机制 4.1. 神经受体机制 研究者发现系统激活以及内侧视前区(medial pre-optic area)局部激活µ阿片受体而破坏母性行为，而激活腹侧被盖区(VTA， ventral tegmental area)的µ阿片受体则会促进母性行为的表达。而外周激活δ和κ受体不影响母性行为(Mann， Kinsley， & Bridges， 1991b; Mann， Pasternak， & Bridges， 1990; Thompson & Kristal， 1996; Wellman et al.， 1997)。在中枢并非只有µ阿片受体参与调控母性行为。有研究者发现中脑导水管灰质(PAG， periaqueductal grey)处的µ和κ受体的协同作用在母鼠哺乳期的行为转变(母性行为 vs 捕食行为)中起了重要的作用：注射吗啡同时激动导水管灰质的µ和κ受体会破坏母性行为且不影响捕食行为，但单独注射µ和κ受体选择性激动剂则无此效果。注射吗啡的同时拮抗µ而非κ受体，即µ受体低活性，κ受体高活性的情况下会破坏捕食行为。而单独拮抗κ受体会促进捕食行为以及µ受体的表达(Klein et al.， 2014; Teodorov et al.， 2008)。这些结果说明µ和κ的动态变化过程可能参与调控母性行为与非母性行为的平衡。δ阿片受体和孤啡肽阿片受体也参与调控情绪调节、药物奖赏、抑制性控制以及学习过程(Chu & Kieffer， 2013; Witkin et al.， 2014)，但尚无研究发现它们如何参与调控母性行为。 4.2. 阿片系统对母性行为的双向调控 阿片系统在中枢神经系统中属于分布最广泛的肽类传输系统之一(Feng et al.， 2012)，它对母性行为的调控具有双向性，即在某些脑区中激活阿片受体会促进母性行为，而在另外的脑区中则会抑制母性行为。 4.2.1. 阿片系统对母性行为的促进：增强幼崽奖赏性 中脑多巴胺系统能够协同幼崽奖赏性以及母性行为，使得母性行为正常表达(Lonstein et al.， 2015)。中脑多巴胺系统源于腹侧被盖区(VTA， ventral tegmental area)，并主要投射至伏隔核(NAc， nucleus accumbens)。有研究表明母鼠与幼崽接触之前以及接触时，多巴胺在伏隔核的核区和壳区的释放均会增加(Afonso， King， Chatterjee， & Fleming， 2009; Afonso， King， Novakov， Burton， & Fleming， 2011; Afonso， Shams， Jin， & Fleming， 2013; Hansen， Bergvall， & Nyiredi， 1993; Pereira & Morrell， 2011)。相反多巴胺释放的增多也会促进了母性行为的主动成分，如幼崽衔回行为；抑制该系统会促进被动成分，例如哺乳行为(Stern & Lonstein， 2001)。而用吗啡激活腹侧被盖区的阿片受体能够加速母性行为的敏化过程(Devine， Leone， Pocock， & Wise， 1993)，纳洛酮会抑制这种作用(Thompson & Kristal， 1996)。这种促进作用可能由于吗啡激活了位于腹侧被盖区中γ-氨基丁酸(GABA)能中间神经元上的µ以及δ阿片受体而解除其多多巴胺神经元的抑制从而促进多巴胺的释放(Trigo et al.， 2010)，增强了幼崽奖赏性。 尚无研究证明伏隔核中的阿片系统如何调控母性行为，但激活伏隔核核区的µ和δ受体均能增加多巴胺的释放(Trigo et al.， 2010)，所以推测激活伏隔核核区的µ和δ受体可能会增强幼崽奖赏性并促进母性行为。此外，伏隔核与腹侧苍白球(VP，ventral pallidum)之间交互连接参与调控幼崽衔回以及舔舐的执行过程(Numan， 1988; Numan et al.， 2005)，阿片系统是否能够参与这一调控过程尚有待研究。此外分娩时母亲与幼崽的交往确立了所谓的母性记忆(Byrnes & Bridges， 2000)，母性行为的维持也需要母性记忆的建立。伏隔核的多巴胺系统活动能影响母性行为的主动以及非主动成分之外，还会影响母性记忆的巩固(Parada， King， Li， & Fleming， 2008)。阿片系统也参与了母性记忆的调控。研究发现，分别在分娩前以及分娩后3小时阻断µ阿片受体均会破坏母性记忆的保持，但在产后24小时则无破坏效果(Byrnes & Bridges， 2000)。阿片类物质对母性记忆的破坏作用是否通过伏隔核起作用需要进一步的验证。 4.2.2. 阿片系统对母性行为的抑制：母性行为转向非母性行为 雌性动物成为母亲之后需要兼顾幼崽以及自身的生存发育，即在母性抚养行为以及捕食、休息等其他行为中不断进行最优化的转换，中脑导水管灰质(PAG， periaqueductal grey)在这种转换过程中起了关键的调控作用。由母性抚养行为向其他行为的转换有助于母亲恢复抚养能力，这种能力的恢复外在表现为母性行为的抑制。研究表明，中脑导水管灰质是调控这种转换的关键脑区。将纳洛酮(主要的µ和κ受体拮抗剂，对δ受体有微弱的拮抗作用)注入双侧中脑导水管灰质(Mirandapaiva， Ribeirobarbosa， Canteras， & Felicio， 2015)或者用天冬氨酸(NMDA， N-methyl-d-aspartate，谷氨酸受体激动剂)损毁导水管灰质后，外周或者脑室内注射吗啡均不会对母性行为产生破坏作用(Sukikara， Motaortiz， Baldo， Felício， & Canteras， 2006)。这说明中脑导水管灰质是外源性阿片受体激动剂破坏母性行为的主要靶点。此外喙外侧导水管灰质中低水平的µ受体活动伴随的高水平的κ活动会抑制捕食行为，反之促进捕食行为，两种受体活动水平均很高的情况下则会破坏母性行为，这个动态变化过程可能调控母性行为与非母性行为的平衡(Klein et al.， 2014)。这些结果均可说明中脑导水管中的阿片系统在母性行为向非母性行为转换中所起的重要作用，后期可以将其他非母性行为例如休息等指标作为一个因变量来进一步研究。 内侧视前区是调控哺乳动物的母性行为的关键脑区(Feldman， 2016)，自然条件下视前区中的阿片受体以及内啡肽(β-endorphin)含量在孕期最高，分娩后便会迅速下降，这一过程依赖于孕期雌激素的变化(Hammer Jr & Bridges， 1987)。直接将吗啡注入内侧视前区会破坏母鼠母性行为、未育成年雌鼠被诱导出的母性样行为以及青春期大鼠抚养样行为的表达(Rubin & Bridges， 1984; Stafissosandoz， Polley， Holt， Lambert， & Kinsley， 1998; Wellman et al.， 1997)，该破坏效果类似于全身给药。研究表明多次妊娠经验能够降低内侧视前区对阿片肽的敏感性，并减弱µ阿片受体激动剂对母性行为的破坏作用(Mann and Bridges 1992)。根据这些结果推测产后内侧视前区中阿片系统活动降低可能是母性行为正常表达的必要条件。此外，有幼崽出现时内侧视前区的c-fos早期即刻基因的表达会增加，但外周注射吗啡会阻止这种增加；而在无幼崽出现时，吗啡不会降低内侧视前区处c-fos早期即刻基因表达的基线水平(Stafissosandoz et al.， 1998)。结合内侧视前区在母性行为中的主要作用，即主要通过激活奖赏环路或者抑制幼崽反感信息加工环路来诱导出母性动机(Feldman， 2016)，推测激活此处阿片受体而对母性行为的破坏可能是由破坏了了这一调控过程而实现的。后续研究需要继续探究阿片受体在内侧视前区中起作用的机制以及验证内侧视前区与导水管灰质之间的联系，即外周注射阿片受体激动剂是如何通过这两个脑区而破坏母性行为，且这两个脑区之间是存在上下游关系还是分别通过不同环路影响母性行为。