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user: 4. 多房室神经元Chay模型 神经元的形态结构丰富多样，包含髓鞘等多种生理特征存在，因此，运用房室模型刻画这些不同的形态和特性，能够更精准地模拟大量的非线性特征和节律编码。基于螺旋神经节神经元的空间几何形态和组成结构，构建两种多房室神经元Chay模型，进行信息传递、退化机制等方面的数值模拟，并且探究中枢突结构对生物信息编码的影响。不仅对多房室神经元Chay模型进行了包括最大电位、频率编码等多方面的理论神经计算，同时，刻画了神经元模型在不同刺激、脱髓、中枢突结构缺失等多种情况下的放电模式，对退化机制、刺激位点的搭配等特性进行了解释和验证。 4.1. 15房室神经元Chay模型 I型螺旋神经节神经元占总数的90%以上，有髓鞘，而II型螺旋神经节神经元的占比不到10%，无髓鞘。因此，运用理论模型进行数值模拟，可以研究不同神经元模型信息传递的特点以及节律编码的丰富模式。如第2节所言，未包裹髓鞘的房室用Chay模型描述，包裹髓鞘的房室则为双电缆结构，据此，基于I型螺旋神经节神经元 [ 19 ] [ 22 ] 的形态结构，构建15房室神经元Chay模型，研究理论模型的信息传递特点、刺激位点搭配以及退化机制等规律。 4.1.1. 两类神经元模型放电模式的比较 神经冲动的时间编码和频率编码都是发放过程的重要载体，对于信息的识别和传递至关重要。为此，本文将信息的传递过程用第一动作电位潜伏期(first spike latency， FSL)、发放率(firing rate， FR)以及最大电位( max ( V ) )来描述。FSL表示信息传递起始部分的特征，刻画了生成第一动作电位的持续时间，与神经元模型的信息表达密切相关，有助于各种异常发放的判断。FR和 max ( V ) 体现了信息传递的整体情况，FR作为一种频率编码方式，反映了放电活动的强度，被普遍应用于脑科学研究中， max ( V ) 作为发放过程中膜电位的相关指标，是判断各种神经元模型发放状态的基本参考依据。 图5. (左)：当 I s t i m = − 20 ~ 20   mA 时，两种神经元模型的第一动作电位潜伏期(FSL)；(右)：当 时，两种神经元模型的发放率(FR)。红色：髓鞘模型，黑色：非髓鞘模型 如图5(左)，随着外界刺激 I s t i m 的增加，两类神经元理论模型的FSL均稳步下降，即外界刺激越大，第一动作电位生成越快。并且髓鞘模型比非髓鞘模型反应更加灵敏，尤其是当刺激增加时，髓鞘模型能够更快地辨别。如图5(右)，整体上两类神经元理论模型的FR都随着刺激的增加而增大，并且髓鞘模型比非髓鞘模型的发放率大。 4.1.2. 外界刺激对不同房室的影响 图6. 不同刺激情况下的FSL对比。(左上)：只对一个房室进行刺激，横坐标为进行电流刺激的房室编号(CN)。(右上)：同时对两个房间进行刺激，横、纵坐标均为受到电流刺激的房室编号(CN)，红色点的FSL为0.07 s，蓝色点的FSL为0.09 s。(左下)：同时对九个房间进行刺激，横、纵坐标均为没有受到电流刺激的房室编号(CN)，红色点的FSL为0.07 s。(右下)：同时对十个房室进行刺激，横坐标均为没有受到电流刺激的房室编号(CN) 为了探究不同房室对于外界刺激的敏感性，因此本文对周围突的不同房室进行直流正电刺激，得到各种情况下的第一动作电位潜伏期FSL的取值，如图6所示。从图6(上)可知，当进行单房室刺激时，如果对髓鞘房室进行外界直流电刺激，FSL会增加；当进行两房室刺激时，如果两房室均为髓鞘房室，FSL也会增加。因此，本文猜想：只要对非髓鞘房室进行刺激，FSL就会减小。为了证明这一猜想，本文分别进行了五房室刺激，以及六房室刺激，数值模拟发现：当进行五房室刺激时，只存在一种情况对五个髓鞘房室全刺激，FSL呈现较大值，在其他情况下，FSL均呈现较小值；当进行六房室刺激时，一定会刺激到非髓鞘房室，所以FSL都呈现较小值，猜想成立。同时，图6(左下)的九房室刺激以及图6(右下)的十房室刺激都验证了这一猜想，由于任何情况下，均存在刺激位点处于非髓鞘房室，因此，FSL都呈现较小值。 因此，本文能够确定，第一动作电位潜伏期FSL的大小与刺激郎飞结(非髓鞘房室)的有无相关，而与神经元房室的搭配无关，并且只要对郎飞结进行刺激，FSL就会呈现较小值，神经元模型生成第一动作电位的持续时间更短。 4.1.3. 神经元模型的退化模拟 图7. (左)：FSL随L(髓鞘脱落长度)的变化；(右)：胞体的最大电位随L(髓鞘脱落长度)的变化 环境刺激或者自然衰老所带来的退化，表现形式有：髓鞘的逐步脱落以及周围突不同程度的消失 [ 19 ] [ 23 ] [ 24 ]。为了研究退化程度的影响机制，本文用髓鞘脱落长度来数值模拟退化程度，探究了脱髓鞘对神经元模型的FSL、最大电位等信息编码的影响。 由于周围突最短的一段髓鞘长度为210 μm，因此本文将髓鞘脱落的长度限制在0~200 μm的范围内。图7(左)中，FSL不随髓鞘的脱落而改变，始终保持一个定值；由图7(右)可知，胞体的最大电位随着髓鞘脱落程度的加剧，在小范围内呈现基本不变的趋势。因此可以推测得到，髓鞘脱落并非一定造成神经元模型内部信息编码能力的减弱。通过对脱髓鞘的研究，探讨了其对于信息传递编码的影响。 4.2. 131房室神经元Chay模型 螺旋神经节神经元具有复杂的空间形态结构以及大量中枢突分叉，不同中枢突组成部分传递的信息被耳蜗核的不同结构接收，并且表现出不同的反应。根据重构的小鼠Ⅰ型螺旋神经节神经元的几何形态将其划分成了131个房室，构建131房室模型结构，同时，以Chay模型模拟每个神经元房室的发放活动，研究内、外源参数和中枢突结构的改变对于模型节律编码的影响。 4.2.1. 不同参数的敏感性 为了研究不同电生理参数和外界刺激对于131房室神经元Chay模型放电节律的影响，选取FSL、FR、 max ( V ) 作为信息编码的指标，进行如下数值计算。 如图8所示，神经元模型的FSL不随最大电导 g K V 而变化，始终保持定值0.09 s；但是FSL随着外界刺激 I s t i m 的增大出现阶段性的改变，当 I s t i m = 4.4   mA 时，FSL仍然保持0.09 s，直至 时，FSL减小至0.08 s，随后保持不变。因此，神经元模型的FSL不会受到内源参数 的影响，但是当外界刺激 I s t i m 超过某个正阈值时，神经元模型生成第一动作电位的速度更迅敏。 由图9可知，当外界刺激 I s t i m 变化时，胞体的发放率并不呈现较明显的变化规律，在小范围内无序地上下波动，而当外界刺激 接近0值时，中枢突末梢的发放率迅速降至最低值0.5667，当外界刺激 I s t i m 远离0值时，中枢突末梢的发放率在区间 [ 0.6391 ， 0.6511 ] 内小范围波动。当最大电导 g K V 增加时，胞体和中枢突末梢的发放率整体上均呈现减小的趋势。因此可知，外界刺激 I s t i m 和内源参数 g K V 对神经元模型各房室会造成不同的影响：内源参数 g K V 对神经元模型各房室FR的影响具有相同倾向；而外界刺激 I s t i m 对于中枢突末梢的发放率影响更明显，并且在 I s t i m = 0   mA 时出现骤变。 图8. (左)：FSL随 的改变。(右)：FSL随 g K V 的改变 图9. 神经元模型各部位的FR随参数的改变。(左上)：胞体的 FR − I s t i m 图像；(右上)：胞体的 FR − g K V 图像；(左下)：中枢突末梢的 FR − I s t i m 图像；(右下)：中枢突末梢的 FR − g K V 图像 如图10所示，当外界刺激 I s t i m 增加时，房室1(首房室)的最大电位呈现局部抛物线、整体上升的趋势，房室2(胞体)的最大电位在小范围内呈抛物线型下降，房室6(中枢突主要分叉点)的最大电位对于 I s t i m 不敏感，始终保持不变。当内源参数 g K V 增加时，房室1、2、6的最大电位均呈现抛物线下降趋势，并且房室2、6的最大电位曲线几乎完全重合，房室1的最大电位始终高于另外两个房室。由此可知，外界刺激 I s t i m 对神经元模型各房室的最大电位造成不同影响，并且较前端房室的最大电位变化更明显，而各房室的最大电位受到内源参数 g K V 的影响具有相同倾向性，均抛物下降。 图10. (左)：房室1、2、6的最大电位随着I stim 的变化；(右)：房室1、2、6的最大电位随着g KV 的变化。其中，黑色：房室1，绿色：房室2，蓝色：房室6，且在两图中，由于取值相近，蓝、绿曲线部分重合 在神经冲动传递的过程中，内、外源参数的改变均会给生物信息编码带来丰富的变化，展现多种放电模式之间的转化：外界刺激 I s t i m 的改变给神经元模型带来的影响较大，但是不具有相同规律性，并且 I s t i m 的有无会给信息传递状态带来骤变；而内源参数 虽然对于神经元模型的FSL影响不大，但是对于各房室的发放率以及最大电位的影响较大并且各房室的变化具有相同倾向性。 4.2.2. 同步差 为了定量地探讨生物信息传递过程中神经元模型的全局发放模式以及两参数的协同影响，本文引入了同步差 [ 25 ]，定义如下： e = ∑ i ≠ 1 ( ( V i − V 1 ) 2 + ( n i − n 1 ) 2 + ( C i − C 1 ) 2 ) N − 1 其中，N为房室数。 图11. 不同参数引起最大同步差的改变。(左)： I s t i m − V K − max ( e ) 图像；(右)： V C − g K V − max ( e ) 图像 如图11(左)，当外界刺激接近 I s t i m = 0   mA 时，最大同步差( max ( e ) )发生骤变，迅速降至最低点，当外界刺激 I s t i m 远离0值时，最大同步差均在小范围内波动；而可逆电位 V K 对于最大同步差的影响亦在小范围内波动。如图11(右)，相比较 V C 的改变， g K V 的变化会给最大同步差带来更规律的影响，随着 g K V 的减小，最大同步差先增大后减小。并且， 比 I s t i m ， V K 对于最大同步差的影响更大。 综合上述各种信息编码方式的研究，本文发现对于外界刺激 I s t i m 的有无，信息传递的起始部分以及整体过程都有强烈的变化；内源参数 g K V 的改变则对信息传递的整体过程产生影响，且由于是每个神经元房室都包含的生理因素，因此给各房室带来的变化具有相同的倾向性。 4.2.3. 中枢突结构对放电模式的影响 左右耳螺旋神经节神经元传递的神经冲动被两侧的耳蜗核接收，继而将接收的生物信息传递到中枢神经系统。耳蜗核这一神经核团由耳蜗前腹侧核(AVCN)、耳蜗后腹侧核(PVCN)和耳蜗背侧核(DCN)三部分共同组成，研究发现，耳蜗核不同区域对外界刺激的信息传递具有不同的反应。为了探究信息传递的影响，本小节对分别去掉不同中枢突结构的131房室神经元Chay模型进行信息编码的神经计算，考察这三部分结构对信息传递的重要性。 将分别去掉AVCN、PVCN、DCN对应的部分中枢突之后的神经元模型和正常神经元模型进行不同编码方式的比较，数值模拟发现，改变神经元模型的拓扑结构对于中枢突末梢FR的影响较为明显，得到图12。当最大电导 g K V 变化时，只有在区间 和 ( 3365 ， 3500 ] 内，部分中枢突的去除才会对中枢突末梢的FR产生不同影响，在正常情况的取值周围上下波动。当调节外界刺激 I s t i m 时，去掉AVCN对应的部分中枢突之后，FR在正常情况的取值周围上下波动，而去掉DCN和PVCN对应的部分中枢突之后，中枢突末梢的FR普遍高于正常情况的取值。由模拟结果可知，当外界刺激 I s t i m 变化时，中枢突的结构变化会对中枢突末梢的FR产生显著影响，发放强度会改变；当内源参数 g K V 在特定区间 [ 1300 ， 2235 ) 和 ( 3365 ， 3500 ] 内变化时，中枢突结构的变化才会影响模型的发放强度。 因此，当中枢突结构发生改变时，神经元模型结构的改变对于信息传递的过程产生了影响，同时，当外界刺激 I s t i m 变化时，PVCN和DCN对应的部分中枢突的去除，对于神经元模型的影响具有相同的倾向性。 图12. (左)：四种情况下中枢突末梢的 FR − I s t i m 图像；(右)：四种情况下中枢突末梢的 图像。其中，黑色：正常状况，绿色：去掉AVCN对应的部分中枢突，蓝色：去掉DCN对应的部分中枢突，红色：去掉PVCN对应的部分中枢突