DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 2. TEL (ETV6)相关融合基因 TEL (ETV6)基因位于12p13，属于红细胞转化特异性家族，是造血过程中重要的转录抑制因子，参与重排、局灶性缺失和序列突变，已经发现在ALL中与TEL基因融合的伙伴基因有AML1 (RUNX1)、ABL1、ABL2、ARNT、PAX5、TTL、STL、NCOA2、BAZ2A、IGH、NTRK3、AIF1L、EIF4B、SNUPN、NUFIP1等。 (一) TEL-AML1 (ETV6-RUNX1)融合基因 由t (12; 21) (p13; q22)易位形成的TEL-AML1融合基因最早在1995年被报道 [ 6 ]。TEL-AML1融合基因阳性者几乎均为B-ALL，是儿童最常见的融合基因，我国报道TEL-AML1融合基因的发生率为20%~25%，在儿童中的阳性率(18.89%)高于成人(1.06%) [ 7 ] [ 8 ]。有许多国家报告了该基因的高发病率，包括英国(39%)、澳大利亚(33%)、美国(17%)、德国(18.9%)、意大利(18.9%)和巴西(17.9%) [ 9 ]。目前普遍认为TEL-AML1融合基因促进白血病形成的机制是“双打击模型” [ 10 ] [ 11 ]，即在出生前，TEL基因与AML1基因融合导致正常细胞转化成恶性细胞，然后持续克隆，产生继发性的遗传异常，如der(5) (q31.3)、der(5) (q33.3)等，达到一定数量的拷贝数改变(copy number alteration， CAN)后，导致白血病形成。Adrián Montaño等 [ 12 ] 通过建立体外ETV6-RUNX1基因敲除模型总结出ETV6-RUNX1融合蛋白在维持白血病表型中起重要作用，可能成为潜在的治疗靶点。 TEL-AML1融合基因的预后意义仍在争论中。Yu Wang等 [ 13 ] 研究了77例TEL-AML1融合基因阳性患儿的临床特点和治疗结果，第33天所有患儿达到了完全缓解(CR)，5年OS率高(97% ± 2%)，累计复发率为低(2.1%)，晚期复发(42月)，预后良好。M. Ampatzidou等 [ 14 ] 单因素分析显示TEL-AML1融合基因阳性与良好预后和OS率相关，但在多因素分析中，TEL-AML1融合基因不具有独立的预后意义。TEL-AML1融合基因表达水平在诱导化疗后与移植后有重要的预后价值，也可作为MRD的标志。研究表明，TEL-AML1融合基因阳性ALL患儿尽管接受了异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation， allo-HSCT)，仍有20%病例复发 [ 12 ]，复发机制仍在研究中，可能与CNA相关，需要研究更多关于TEL-AML1融合基因阳性ALL患儿CNA。 (二) TEL-ABL1融合基因 TEL-ABL1融合基因在淋巴和髓系白血病中均可存在，二者融合不能从简单染色体易位导致。在大多数情况下，二者融合是通过将ABL1基因的倒置部分插入到第十二号染色体上的ETV6基因或将ETV6的倒置部分插入到第九染色体上的ABL1而产生的，可能涉及更复杂的染色体重排。Lukes等 [ 15 ] 报道了一例ETV6-ABL1阳性BCP-ALL儿童患者，其染色体重排不仅产生了ETV6-ABL1融合，而且还产生了两个额外的框内基因融合：AIF1L-ETV6和ABL1-AIF1L。AIF1L的生物学作用还不清楚，这两个融合基因的临床意义尚待阐明。 TEL-ABL1融合基因不常见，在儿童ALL中的发生率极低(0.17%) [ 16 ]。据报道80% TEL-ABL融合基因阳性患者同时有CDKN2A/B和IKZF1缺失，超过60%患者死亡，预后不良 [ 16 ] [ 17 ]。酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor， TKI)可特异性抑制TEL-ABL1酪氨酸激酶的活性，因而是治疗TEL-ABL1融合基因阳性患儿的重要方法，但是，该融合基因阳性肿瘤潜在的TKI抵抗机制尚在研究中。通过建立一个长期予以伊马替尼的TKI耐药的TEL-ABL1融合基因阳性白血病细胞系，发现GNB1K89M获得性突变与TKI抵抗机制有关 [ 18 ]。 (三) ETV6-SNUPN、ETV6-NUFIP1、ETV6-EIF4B融合基因 Mata-Rocha等 [ 19 ] 首先在一例高危B-ALL儿童中同时发现ETV6-SNUPN和ETV6-NUFIP1融合基因，并指出该患儿病情进展迅速，对化疗反应差，在2周后死亡。这可能意味着这两种融合基因阳性患儿预后不良，但需考虑该患儿本身存在高风险危险因素。 ETV6-EIF4B融合基因是一种新型融合基因，Kim等 [ 20 ] 运用二代测序(next-generation sequencing， NGS)首次在B-ALL儿童中发现，ETV6的DNA结合结构域被EIF4B的RNA和eIF4A结合结构域取代。但是，二者融合的预后尚不明确，需收集更多该融合基因阳性的病例进一步研究。 (四) TEL-NTRK3融合基因 TEL-NTRK3融合基因罕见，在ALL中发生率很低，儿童中尚未报道。NTRK3基因编码原肌球蛋白受体酪氨酸激酶(TRK)家族成员TRKC，因此，特异性TRK抑制剂可能是治疗TEL-NTRK3融合基因AL患者的有效方法。Roberts等 [ 21 ] 用基因工程小鼠模型证实了TEL-NTRK3在白血病发展中的作用，并报告了TRK抑制剂的显著效果，目前有几种TRK靶向药物正在临床开发中，包括entrectinib和larotrectinib [ 22 ]。
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user: 3. 混合谱系白血病融合基因 混合谱系白血病(mixed lineage leukemia， MLL)基因，也称KMT2A，HRX，ALL1，位于染色体11q23，参与AL亚型的染色体易位，约占ALL的10% [ 23 ]。该基因与多种易位伙伴基因(translocation partner gene， TPG)融合，迄今为止，共鉴定出135种不同的MLL重排，其中94种TPG在分子水平上已被鉴定，其中有84个是直接TPG，即该基因在框架结构内形成MLL融合蛋白。94个TPG中有35个反复发生，但只有9个特异性基因融合占所有MLL基因重排的90%以上 [ 24 ]：AF4 (AFF1)、AF6 (MLLT4)、AF9 (MLLT3)、AF10 (MLLT10)、ELL、ENL (MLLT1)、EPS15 (AF1P)、PTD、AF1Q (MLLT11)。欧洲一项研究中指出，在0~18岁儿童ALL中，MLL相关融合基因最常见的依次是MLL-AF4 (47.4%)、MLL-AF9 (16.8%)、MLL-ENL (20.9%)、MLL-AF10 (5.0%)、EPS15 (2.2%)、MLL-AF6 (1.7%) [ 24 ]。 MLL融合基因与年龄、性别相关。MLL-AF4在婴儿和成人的发病率较儿童高，MLL-ENL在婴儿和儿童的发病率较成人高，AF10在儿童发生率高，PTD更倾向儿童和成人。MLL-AF10 (P = 0.0024)在男性患者组中出现的频率更高，而女性患者受MLL-AF4融合的影响更大(P = 0.00576) [ 24 ]。这与MLL断点定位有关。ALL和年轻患者通常表现为MLL内含子11断裂，而急性髓细胞白血病(acute myelogenous leukemia， AML)和老年患者MLL内含子9断裂较多。 目前，长距离运作反向PCR (long-distance inverse PCR， LDI-PCR)技术可以鉴定直接和互惠的MLL融合、MLL基因内部复制、11号染色体倒位、11号染色体缺失和11号染色体插入其他染色体，或其他染色体插入MLL基因，没有其他技术(如NGS)显示出如此高的染色体融合位点识别率。基于PCR技术以及MLL融合等位基因在遗传上是稳定的，可以建立特定的染色体融合位点的特异性PCR引物，用于MRD的监测，将有助于白血病患者更好的分层，进一步改善预后。但是对于婴儿患者，由于潜在的IG/TR-MRD-PCR靶点相对较少，MLL融合DNA重排的有效性对MRD监测的临床应用有很大的影响，需要进一步研究。 世界卫生组织(WHO)将MLL白血病分为AML、B-ALL和一个不明确谱系的急性白血病 [ 25 ]。与非MLL白血病相比，MLL白血病具有突发性、侵袭性进展和不良预后。我国2018年儿童ALL急性淋巴细胞白血病诊疗规范将MLL基因重排阳性作为高危组因素，美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network， NCCN)临床实践指南：儿童急性淋巴细胞白血病(2020.V2)中将MLL基因重排列为不利危险因素。关于MLL白血病治疗，根据风险分层采用诱导联合化疗的治疗可达到90%的患者完全缓解，但随后复发率很高，这一趋势已在一些研究中报道 [ 26 ] [ 27 ]。MLL白血病患儿的5年EFS率(20%~40%)明显低于非MLL白血病患儿(60%~80%) [ 27 ]。尽管诱导治疗获得了极好的CR率(80%~90%)，但MLL白血病婴儿患者容易复发，二次缓解失败，总体生存率低 [ 26 ]。其他治疗，包括核苷类似物低甲基化剂，如去甲脒、氮胞苷和氯法拉滨、地西他滨，组蛋白甲基转移酶(DOT1L)抑制剂，组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂，如vorinostat和romidepsin、panobinostat，也具有临床意义，需要进一步的临床实验研究。还有Fms样受体酪氨酸激酶-3 (FLT-3)抑制剂，如lestaurtinib和quizartinib，对儿童MLL重排阳性白血病预后仍有争议 [ 28 ] - [ 33 ]。嵌合抗原受体T细胞(Chimeric antigen receptor T cell， CAR-T)治疗通过免疫表型和细胞遗传学技术确定每个患者的关键靶点，为MLL白血病患者个体化用药提供了机会。Gardner等 [ 34 ] 治疗了7例MLL基因阳性B-ALL，所有患者经CD19 CAR-T细胞治疗后骨髓均获得CR，但在输注CAR-T细胞后1个月内，2例患者发生了与B-ALL密切相关的AML，这是CD19阴性免疫逃逸的新机制，这对接受CD19 CAR-T细胞治疗的复发难治性MLL重排阳性B-ALL患者的治疗具有指导意义。但是，由于这种治疗方法的新颖性以及收集到的病例少，长期EFS、OS率仍然不确定。更多涉及MLL白血病患者的研究将有助于利用CAR-T或其他靶向药物对这种难治AL亚组进行更有效的治疗。
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user: 4. BCR-ABL1融合基因 BCR-ABL1融合基因由t (9; 22) (q34; q11)易位形成，也称费城染色体(Ph染色体)，见于90%慢性髓系白血病和25%ALL以及大约5%AML [ 35 ]。根据BCR基因断裂位点的不同，可分为三种亚型：p210 [(b2a2 (e13a2)或b3a2 (e14a2)]，p190 (e1a2)，p230 (c3a2)，以前两者最为常见；此外，应用原为荧光杂交技术(fluorescence in situ hybridization， FISH)发现BCR-ABL e14a3 [ 36 ]。 WHO 2016年ALL分类中，将伴有BCR-ABL1阳性ALL单独作为一类，并认识到TKI治疗有效 [ 25 ]。国家综合癌症网络(NCCN)将BCR-ABL1融合基因阳性患者分类为低风险组。我国2018年儿童ALL诊疗规范将BCR-ABL1融合基因作为预后不良的危险因素，由于TKI靶向治疗的应用，已使该因素从高危风险组降到中危风险组，临床中，更注重TKI药物治疗，而不是增强化疗强度。目前，应用TKI靶向联合化疗已使BCR-ABL1融合基因阳性患儿5年EFS率达70%~80% [ 37 ]，但复发和耐药性仍然是临床医生面临的巨大挑战。Zhanglin Zhang等 [ 35 ] 用FISH在52例ALL患者中观察到12个BCR-ABL1信号，包括1R1G2F、1R1G1F、2R1G1F、1R2G1F、2R2G1F、2R2G1F、1R2G2F、1R1G3F、1G3F、2G3F、1G4F、1R1G4F和1R4F，得出与伴有单一BCR-ABL1信号患者(15个月)相比，具有复杂信号患者OS时间较差(5个月) (P = 0.006)。因此，利用FISH监测BCR-ABL1信号可能为这些患者提供预后指导和治疗选择。
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user: 5. TCF3 (E2A)相关融合基因 TCF3 (E2A)基因位于19p13.3，该基因重排在儿童B-ALL中较常见，约占6% [ 38 ]。迄今为止，已经检测到TCF3融合基因伙伴有PBX1、HLF、ZNF384、FLI1、TEF，分别导致了t(1; 19)、t(17; 19)、t(12; 19)、t(11; 19)、t(19; 22)的易位，由于患儿预后与TCF3基因的融合伙伴相关，因此，检测并识别各类伙伴基因及其特征相当重要。配对测序(Mate-pair sequencing， MPseq)基于NGS，能够检测到隐秘的染色体重排，有助于全面了解基因组结构变异。 (一) TCF3-PBX1融合基因 PBX1 (1q23)基因是TCF3最常见的易位伙伴，导致TCF3-PBX1基因融合，目前被WHO列为B-ALL复发性遗传异常 [ 39 ]，被我国2018年儿童ALL诊疗规范列为中危组危险因素。我国有研究报道，TCF3-PBX1基因融合阳性患儿5年EFS率、OS率分别是84.4% ± 15.6%、86.0% ± 17.6% [ 40 ]，基因表达持续阳性者行allo-HSCT可提高疗效，减少复发 [ 41 ]，TCF3-PBX1表达水平高于0.31%可表明移植后容易复发 [ 42 ]，可用于评估allo-HSCT后MRD状态，及早检测，可为干预和治疗策略提供新的视角。 (二) TCF3-HLF融合基因 HLF (17q22)基因儿童ALL预后差的指标，二者融合形成的TCF3-HLF融合基因被我国2018年儿童ALL诊疗规范列为高危组危险因素。已有研究发现该融合基因致白血病发生机制 [ 43 ]，携带TCF3-HLF融合基因患儿经治疗后可获得形态学缓解，但病情进展迅速，即使行HSCT也生存期短，预后差 [ 44 ]。而TEF基因由于与HLF功能相似，可能代表预后差，需要对TCF3-TEF融合基因患儿进一步随访 [ 38 ]。
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user: 6. ZNF384相关融合基因 ZNF384基因位于12p13.31，迄今为止，已经发现了8个伙伴基因，包括EP300、TCF3、TAF15、CREBBP、BMP2K、EWSR1、SYNRG、ARID1B。由于ZNF384相关融合基因阳性患儿病例少以及新伙伴基因的出现，因此，不同研究中ZNF384相关融合基因发生率不同。Hirabayashi等 [ 45 ] 研究显示ZNF384相关融合基因在儿童B细胞前体ALL (B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia， BCP-ALL)中发生率为4.1%，而Shago等 [ 46 ] 则总结出儿童B-ALL ZNF384相关融合基因发生率为3.0%，但是不同ZNF384相关融合基因发生率尚不明确。 携带ZNF384相关融合基因BCP-ALL患儿，具有特征性免疫表型，都表现出CD10迟钝或阴性表达，并且大部分表达CD13和(或) CD33。该类患者临床特征和预后结果取决于ZNF384伙伴基因。其中，EP300-ZNF384融合基因阳性患者发病年龄相对较大，白细胞计数无明显增高，对泼尼松反应良好，对常规化疗方案敏感，预后良好 [ 47 ]。而在TCF3-ZNF384融合基因阳性患者中，一半以上患者有白细胞计数增高，大约一半患者对泼尼松龙反应不良，三分之一患者复发，预后差 [ 45 ]。目前已有研究报道EP300、TCF3、CREBBP功能及其功能丧失在ALL发生和复发中的作用 [ 45 ] [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ]，然而，BMP2K、SYNRG、ARID1B、EWSR1、TAF15在白血病发生中的作用尚不清楚，需要进一步研究ZNF384相关融合伙伴基因编码蛋白的分子基础，以阐明ZNF384及其融合伙伴基因异常在白血病发生中的确切作用机预后作用。
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user: 7. NUP214相关融合基因 NUP214 (CAN)基因位于9q34.1，是一种含有核孔蛋白的FG重复序列，其编码的蛋白质存在于核孔复合体的细胞质侧，是细胞周期和细胞核与质间物质运输的必要条件。迄今为止，已经发现5个NUP214伴侣基因，分别形成了SET-NUP214、NUP214-ABL1、DEK-NUP214、SQSTM1-NUP214、NUP214-XKR3融合基因。NUP214融合对白血病患者具有重要的诊断和治疗意义。在未来的研究中，还需要进一步鉴定与NUP214相关的融合。 (一) SET-NUP214融合基因 SET-NUP214融合基因在T-ALL中最常见，约占3.0%~10.3%，但在B-ALL、AML或急性未分化白血病中很少见，该融合基因阳性患者同时伴有HOXA簇基因高表达以及PHF6和NOTCH1基因突变 [ 50 ] [ 51 ]。由于SET-NUP214融合基因阳性儿童AL病例数量有限，其在儿童AL阳性率、临床特征有待进一步总结。研究报道，SET-NUP214融合基因阳性患者对皮质类固醇和化疗抵抗，治疗反应和预后较差，HSCT是目前最好的治疗策略 [ 50 ]。此外，SET-NUP214融合转录本可作为SET-NUP214阳性患者的MRD标记物 [ 51 ]。 (二) NUP214-ABL1融合基因 NUP214-ABL1融合基因在约6%的儿童和成人T-ALL中 [ 50 ]，其染色体扩增是T-ALL患者特有的，有助于T-ALL诊断。该融合基因阳性患者通常存在T-ALL的高危因素，包括白细胞计数升高、纵隔肿块和髓质外受累，常伴有早期复发和预后不良，因此，早期利用MPseq及全外显子序列测定(Whole-exome sequencing， WES)检测该基因有助于指导治疗 [ 52 ] [ 53 ]。目前认为NUP214-ABL1融合导致了ABL1激酶的活性，TKI靶向治疗加标准化疗是一种有前途的治疗策略 [ 51 ] [ 52 ]。但有研究表明，NUP214-ABL1融合阳性患者ABL1表达异常与肿瘤发生无关，但与T-ALL的生长优势和耐药有关 [ 52 ]。
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user: 8. SIL-TAL1融合基因 SIL-TAL1融合基因仅见于儿童T细胞急性淋巴细胞白血病(T-cell acute lymphoblastic leukemia， T-ALL)，因此可用于T-ALL辅助诊断。国内外报道T-ALL儿童SIL-TAL1融合基因阳性率不同，分别是33%和16% [ 54 ] [ 55 ]，但是临床表现相似，初诊时白细胞计数高，肿瘤负荷大，治疗期间易出现肿瘤溶解综合征和弥散性血管内凝血，治疗效果均欠佳，其预后意义仍存在争议 [ 54 ] [ 55 ] [ 56 ]。研究表明，SIL-TAL1融合基因可作为化疗期间及allo-HSCT后MRD监测的可靠标志物，有助于评估临床疗效及指导治疗 [ 57 ]。
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user: 9. 结论 融合基因是儿童急性白血病的重要分子生物学标记，其形成与急性白血病的发生、发展、诊断、治疗、评估密切相关。据报道，不同的融合基因，其临床表现、诊断分型、预后转归均有差异。随着生物技术的飞速发展，融合基因的检测技术越来越多，包括染色体分析、FISH、实时定量PCR、RNA测序、环介导等温扩增(LAMP)、交叉启动扩增(CPA)、等温多重自匹配启动扩增(IMSA)、NGS、MPseq、WES、连锁阅读全基因组测序技术(WGS)等，充分掌握各技术的优缺点，选择适当的检测技术提高融合基因的检出率、敏感性、特异性，对于疾病诊断分型、监测肿瘤负荷情况、疗效判断有重要意义。当前急性白血病的治疗主要是化疗，国内外对融合基因靶向治疗均有研究 [ 18 ] [ 22 ] [ 28 ] - [ 33 ] [ 51 ] [ 52 ]，而能够靶向治疗的融合基因相关类型白血病较少，因此，未来更多关于靶向治疗的研究为急性白血病的治疗提供新策略，显著改善患儿的预后，提高患儿的生存质量。
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user: 摘 要 一位工科专业的大二女生，因人际交往困扰前来咨询，通过访谈及交往焦虑量表(IAS)测评被评估为高社交焦虑。进入大学以来，她面临诸多人际困扰，且日益加重。来访者极为担心害怕自己在公众场合表现不佳，认为自己一无是处，习惯对即将发生的特定社交情境作出灾难化预期。在确定来访者知、情、意与自知力相对稳定前提下，基于生态主义视角探索症状背后的原因，把认知行为疗法的理论和回归疗法的焦虑循环圈概念结合起来，协助来访者识别情绪–认知–行为的系列反应，使用叙事疗法的外化、寻找特例事件等技术帮助来访者发现自己的积极心理品质，协助来访者重建合理信念、增强社交活动的自信。经过九次咨询，来访者自我报告症状有所缓解，八个月后回访，心理状态稳定。 关键词 :高社交焦虑，认知行为疗法，生态心理，焦虑循环圈，叙事疗法 Copyright © 2020 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 社交焦虑障碍(Social anxiety disorder， SAD)作为最常见的焦虑障碍亚型之一，核心症状表现是对一种或多种社交情境感到害怕、焦虑并出现回避行为。有研究指出，治疗社交焦虑障碍的首选方式是认知行为治疗(Cognitive-behavioral therapy， CBT) (Mayo-Wilson， Dias， Mavranezouli， Kew， & Pilling， 2014)。该方法的基本观点认为认知是情感与行为的中介，情感问题与行为问题的产生都伴随着歪曲的认知。治疗核心目标是为了扭转来访者不合理认知及其产生的行为，其基本模型包含“认知、情绪、行为”三个方面。通过心理教育、布置家庭作业等实现对症状缓解的治疗目标(戴维·H·巴洛，2012)。 但咨询室内的短暂帮助，在笔者看来，给来访者带来的疗效有限。同时，认知行为疗法聚焦于消除症状的思路，容易让咨询师忽视对来访者积极心理品质的挖掘和培养。此外，发现和发展这些积极心理品质，也很难在标准化的咨询模式中预先设计，而需要在此时此地的咨询现场加以觉察和领悟。第三次咨询结束后，督导师特意提醒笔者，关注心理问题的临床表现很重要，但另一方面，与症状相关的人格基础同样不可忽视，这位来访者的人格发展在互动中没有独立而完整的体现。 生态主义视角下的心理学认为人的心理空间是从人与自然、社会的互动中演化而来的，因此在个案概念化的时候需要通过了解来访者的心理空间，即内部环境(如遗传、人格、生理等)和外部环境(如现实压力、文化、宗教、家庭等) (訾非，2017)，更系统、立体理解来访者出现的困扰。 如何有效识别焦虑情绪？朱建军、曹昱在他们的回归疗法中提出了“焦虑循环圈”的说法(朱建军，2014)。这一概念更精细地刻画了焦虑情绪的发生发展过程，能帮助来访者更清楚地看到自己的情绪–认知–行为反应。 该循环包含六个环节：焦虑、欲望、策略、行动、检验、诠释。焦虑：是一种以对“不存在”的担心为核心的多种情绪构成的一种复合情绪。欲望：来源于对焦虑的不接纳，认为有可能消除焦虑，是一种不满足感，人们希望满足欲望从而减弱或消除焦虑，获得满足感。策略：试图根据经验，找到能满足自己欲望的方法，从而缓解焦虑。行动：是内在自我和外在世界之间的对话，验证策略是不是适合于外在世界，只有行动能实现真实的转化有可能满足欲望。检验：行动是否完成、是否实现了策略、是否满足了欲望，欲望满足后焦虑是否减少。诠释：是一个系统认知过程，像做总结一样(对自己的情绪、自己是什么样的人、外部环境如何、自己与他人的互动等等)。由此可见，焦虑即情绪部分，欲望、策略、检验、诠释归属于认知部分，行动即行为部分，每个部分都体现了内外环境的互动。 因此，笔者综合运用认知行为疗法、生态心理学视角、焦虑循环圈进行个案概念化，秉持人本主义的原则，通过外化、寻找例外等叙事疗法的技术开展工作。
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user: 2. 个案背景 2.1. 基本信息 人口学信息：熙熙(化名)，女，19岁，汉族，无宗教信仰，身高约155 cm，体型正常，西北人，大二工科在读学生。 主诉问题：熙熙自大学以来常出现在众人注视的情况下，行为僵硬、大脑空白、不敢眼神交流的情况，持续一年多。 求助动机：希望改善自己校内的社交困扰和家中与父亲交流的问题，提升自己人际相处的能力。 求助过程：2019年1月初，熙熙因为人际问题困扰长期情绪低落，恰好看到校内心理咨询招募来访者，进行了线上的来访者信息登记，而后和笔者沟通约定了评估访谈时间。咨询从2019年1月初至4月末，一月开展了3次咨询收集资料进行评估，寒假结束后，开展了6次咨询，共咨询9次。2019年12月，进行了一次回访。 咨询就诊经历：无过往咨询、精神科就诊经历，是第一次心理咨询，咨询期间无就诊服药经历。 初始印象：体型匀称，小麦肤色，走进咨询室时互相打了招呼，初次见面坐姿紧张，笑起来有些腼腆，眼神交流正常。语速适中，说话音量正常，回答问题配合度高，一些问题需要思索很长时间保证答案准确。 2.2. 家庭情况及重要生活事件 家庭状况：家中排行第二，有一名大自己三岁的哥哥；父母共同经营一家村头的综合小卖店。直系亲属中无精神疾病及相关疾病家族病史。 成长经历：熙熙出生于西北某省的一个小县城，家中有一位年长三岁的哥哥。从小到大熙熙与妈妈交流更多，很多心里话都愿意和妈妈说。与父亲的交流非常少，更没有深度交流。妈妈在家承担家务，家中开小卖店后妈妈会花费更多精力经营，爸爸负责进货出体力。哥哥与父亲的关系从哥哥高中开始到大学毕业后的一两年一直水火不容，大学毕业除了过年基本不回家，即便在家中吃饭也不说话。因为学习不好，大学上的专科学校，现在在省城工作但从不和家人说自己现在的生活状态，并且离家后常出现关机联系不到人的情况，最初父母很担心一度要报警，之后哥哥回家，家人打消了报警的念头。家人针对类似情况反复和哥哥沟通无果，妈妈多次希望通过熙熙了解哥哥近况，但哥哥对熙熙什么都不说，父母也没有继续追问。父亲在家总是指责哥哥“一事无成”。熙熙感觉，自己的哥哥因为大学没有考好有些许自卑，对于自己的未来也感到迷茫。父母曾表达想帮哥哥找一份稳定的工作、介绍结婚对象等，哥哥对此十分不满，出现正面争执，父母也就暂时放弃了提供帮助的想法。至此，关于哥哥的话题是家中的一块心病。 熙熙对于父亲的许多做法，一直心存不满。事件一：大年三十家中店铺还需要一直营业，而熙熙希望一家人这一天可以一起好好吃饭休息。事件二：大年初二，按照本地习俗，需要看望姥姥一家人。但是妈妈要留下来看店铺，所以从小卖店开起来那一年，妈妈从没有在这个时间回去过。每次都是妈妈给准备好需要带去的东西，然后说你们好好玩，妈妈看店就不去了。熙熙理解，因为要挣钱，需要一直营业，但是希望不要一直都是妈妈做，和父亲表达过自己的想法，父亲完全没有理会熙熙的想法，偶尔带有情绪地回应“这样干脆都别去了”终止了聊天。熙熙还在咨询中愤怒直言“家中的大小家务，从来都是妈妈承担，甚至怀疑父母分开，父亲会被饿死！” 初中开始，融入集体就比较慢，没有特别要好的玩伴。高中之前，都在县城走读上学，高中考到市里上学后开始住宿。高中期间有四个玩得比较好的女孩，在校期间因为生活作息基本同步，不论大事小事都会一起。但是在和他们交往的过程中，熙熙描述自己是属于被动交流的一方，而这个玩伴中有一个女孩可以和其余几位朋友都交流的来，自己只是单向和她交流，不像那个女孩可以和他人双向交流，言语间透露出羡慕的感觉。同时会懊恼自己为何做不到像那个女孩那样，感到自己在人际交往上毫无能力。 读书期间成绩中上，进入大学，与高中好友分开在不同城市的大学读书，日常的联系明显减少，因为周围生活学习环境的差异，即便大家联系了，可以交流的共同话题也减少很多。大学的学习方式，大家除了上共同的专业课程在一起，其余时间能同步的机会不多。这让习惯了高中和朋友同步做事的熙熙极其难受。为了能结交到新的朋友，大一上学期报名参加了一个校级的志愿者社团。在半年的相处过程中，不仅没有实现最初的心愿，还因害怕每周的例会发言，和他人相处不适，期末选择退出社团。在宿舍中，和舍友的感情停留在偶尔一起吃个饭，上专业课坐在一起。有几次舍友询问是否要一同吃饭，熙熙认为除了吃饭的时候能想到叫自己，别的时候怎么不想到自己，因此心存不满。其中有一个室友，熙熙认为她很聪明，觉得自己平日上课写作业都比她认真很多，那个女孩只是在考试前突击学习一下，就可以取得不错的成绩，对此表示羡慕。曾经尝试问舍友，想学习他们与人交流的方法，但是得到的答案让熙熙感觉很敷衍、毫无价值。很难和他人交流的状态，在大一下学期尤其严重，以至于除了上课和必须参加的活动以外，熙熙基本不出宿舍。暑假经过妈妈开导，不出宿舍的状况有所减轻，但来访者内心的担心并没有明显改善。 目前和哥哥关系也比较疏远，哥哥高一之前还会和自己交流心里话，之后因为和父母在许多事情存在分歧，熙熙觉得哥哥认为自己像妈妈的眼线便很少再有过深入的交流，上大学后和哥哥平日不联系，假期在家偶尔见面了交流几句日常。 熙熙总认为自己与人交流时表述不清楚，感觉这可能是和人交流存在的一大问题。比如，和熟悉的人交流，表述不出要说的词语支支吾吾时，别人会说“好了，我明白了，你不用说了”，但和不熟悉的人交流，别人就不知所云，之后便不会再深入与其交流。 因不认可父亲的一些做法，希望与父亲能有更深层次的交流，屡次尝试都失败了。寒假后，再次交谈，近期的困扰变为生涯规划上的问题，不知道该考研还是工作，之前转专业的机会因听妈妈的建议而再次放弃，在做出选择方面一头雾水。
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user: 3. 评估与分析 3.1. 评估 采用两个评定工具：《精神障碍诊断与统计手册》(DSM-5)中关于社交焦虑障碍的诊断标准(美国精神医学学会，2015)；交往焦虑量表(Interaction Anxiousness Scale， IAS) (汪向东，王希林，马弘，1999)。评估阶段(前3次咨询)采用会谈法，第二次咨询在访谈的基础上配合使用了交往焦虑量表(IAS)。 精神状态检查：熙熙按照约定时间前来咨询，衣着整洁，初次访谈有些拘谨，第二次开始略微放松。交谈中，思维逻辑清楚、意识清晰，没有妄想、幻觉等症状，注意力集中，智能正常。未有自杀自伤风险，求助问题不属于精神病性问题。 DSM-5工作诊断：根据评估访谈整理得出的信息，如表1所示，熙熙的如下症状显示她可能患有社交焦虑障碍：如对可能会被他人审视的多种社交情境有明显的害怕或焦虑情绪(与别人聊天、课堂前的走动)等。 Table 1 Diagnostic criteria corresponding tabl DSM-5对社交焦虑障碍的诊断标准 熙熙的症状表现 A.个体由于面对可能被他人审视的一种或多种社交情况时而产生显著的害怕或焦虑。 课堂前走进教室的过程、例会上的发言、大家坐好等待自己上台演讲、课堂上回答问题、与别人聊天时。(部分符合) B.个体害怕自己的言行或呈现的焦虑症状会导致负性的评价(即被羞辱或尴尬；导致被拒绝或冒犯他人)。 害怕被他人说不好。 C.社交情况几乎总是能够促发害怕或焦虑。 多数社交情境总能引发她的害怕或焦虑，甚至在这些情境到来很早之前就开始有一些焦虑的反应。 D.主动回避社交情况，或是带着强烈的害怕或焦虑去忍受。 熙熙觉得自己可能不适合处理很多人的社交场面，又觉得不去结识很多人会缺乏社会资源未来发展不好，因此强迫自己去参加领自己不舒服的社交活动。但程度不能达到强烈的害怕。(部分符合) E.这种害怕或焦虑与社交情况和社会文化环境所造成的实际威胁不相称。 容易高估了社交情境的消极后果，害怕或焦虑程度与现实情境所造成的实际威胁并不成比例。 F.这种害怕、焦虑或回避通常持续至少6个月。 此类状况从熙熙高中时就有所表现，到大学之后更加明显，至今已超过一年。 G.这种害怕、焦虑或回避引起有临床意义的痛苦，或导致社交、职业或其他重要功能方面的损害。 在大一第一学期，除了上课基本不出宿舍。大二开始逐渐有所好转。但没有影响学业等基础社会功能。(部分符合) H.这种害怕、焦虑或回避不能归因于某种物质的生理效应，或其他躯体疾病。 符合。 I.这种害怕、焦虑或回避不能用其他精神障碍的症状来更好地解释。 符合。 J.如果其他躯体疾病存在，则这种害怕、焦虑或回避则是明确与其不相关或过度。 未存在躯体疾病。 表1. 来访者症状与DSM-5诊断标准对应表 评估结果：熙熙符合部分诊断标准，IAS量表得分62(均值38.9±9.7，属于高分段)。在督导师的协助评估下，诊断为高社交焦虑者(量表得分较高，未达到障碍的程度)。 3.2. 个案概念化 本案例的概念化模型受到这篇(訾非，2020)文章的启发，如图1所示。熙熙代表性的焦虑情境有两个：公共场合讲话、被他人注视。生物易感因素方面，父母的焦虑可能影响到来访者。心理易感性方面，来访者比较内向、敏感；父母对于来访者表现冷淡、对于哥哥很苛责，一家人的互动都很僵化，这可能导致来访者无法培养独立能力或缺乏安全感；家庭经济处于中下水平，尤其来到北京这样的一线城市，周围很多比自己条件好的同龄人，可能有自卑感，自尊心过于强烈疏远人群；从小到大好友不多交往都比较被动，社交能力薄弱。这些因素综合作用下，来访者很容易在公众场合产生焦虑情绪。此时，来访者产生强烈的欲望：大家都在看我，我要好好表现/不能让别人看笑话。接着找策略：我需要组织好语言/我需要举止得体。于是采取行动，发表言论/课堂前众人注视下走进教室行为。看到大家有些人在自己发言的时候窃窃私语/偷笑，现实检验发觉自己行动失败了，语言组织得很差/走路很僵硬手都不知道放哪里。内心得出结论(诠释)：自己很傻、能力很差、不如别人等(过度消极解释)。一圈下来，最初的欲望没被满足，焦虑情绪更加严重，进入恶性循环。来访者多数与外部环境的尝试都以失败告终，因此会产生既希望建立人际关系又担心被他人评价不好的心理冲突。 图1. 整合模式下的个案概念化模型
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user: 4. 目标与计划 以调整来访者的不合理信念、发展其积极心理品质，增强人际交往自信心为目标，开展本个案的咨询工作。如图2所示，工作过程分为五个阶段：建立关系——了解情况——心理教育——问题解决——总结深化。秉持来访者为中心原则，建立良好的咨访关系，在善行、责任、诚信、公正、尊重的伦理总则指导下(中国心理学会，2018)，使用叙事疗法的寻找特例事件帮助来访者觉察自己的内在优势，基于生态主义视角从心理空间的内生态系统到外生态系统全面的梳理来访者症状出现的原因。使用焦虑循环圈和认知重建技术帮助来访者识别在社交情境中引发焦虑的灾难化自动思维、树立更合理的信念。 图2. 工作流程图
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user: 5. 过程 初期：3次咨询；中期：4次咨询；后期：2次咨询。期间共进行了4次督导；第一次咨询一个半小时，后续咨询都在50~60分钟内完成；地点在校内工会咨询中心。 第一次咨询，来访者表现非常腼腆、咨询前半段眼睛总看着地面，不断地抠手指。先说自己很想转专业，但是家人不同意。后来讲到自己与人交流的困扰时，我询问“此刻，我们的交谈也让你感受到你所说的困扰吗？如果愿意，你可以试着分享关于这个困扰你印象很深刻的故事”。来访者先看了我一眼，然后沉默了一会，好像打开了话匣子。当讲述到之前有很长一部分时间除了上课不出宿舍没有朋友可以交流，家人的关怀也不充分，情绪中出现委屈、难过。时间临近结束，笔者与来访者探讨了关于情绪感受的部分，因此出现超时。自此，后续的咨询关系，来访者表现出了更多的信任，在第三次咨询中讲述了关于家庭的很多细节信息。 第二次督导在第五次咨询结束后进行，督导师提示笔者“看不到不代表不存在，脆弱之处即是力量所在”。叙事疗法主张把“人”与“问题”分开，“问题”是人生故事中的一个插曲，咨询师需要帮助来访者外化、解构旧故事，挖掘例外事件及来访者的内在优势，建立具有个人力量的新故事(李明，2016)。熙熙在讲述大学校园生活与同学交往的细节时，习惯放大他人优点忽视自己的优势，会通过多次讲述旧故事来表述“自己一无是处”。咨询师首先开展心理教育，针对已经出现的焦虑感受通过焦虑循环圈进行解释，协助来访者识别更具体的内涵。之后通过外化来访者过往生活中的特例事件(如图3所示)，一起探讨该事件对于来访者的意义，帮助来访者发现自己的内在力量，为了实现最终目标帮助来访者在特例事件上重新建构并尝试找寻更多特例事件丰富一个新故事。 图3. 寻找例外事件逐字稿片段 第六次咨询，来访者自述寒假妈妈开导自己，最终决定不转专业了。来访者描述自己放弃转学的原因，是因为赞同妈妈的一句话“你在现在的专业学得不开心，换一个专业就可以学好吗?”在督导师的提醒下，笔者意识到这句话本身是缺乏前后逻辑联系的。通过整合其他关于决策的细节，如高考报志愿选专业，来访者都是完全听从父母意愿等，可以推测来访者人格独立的部分还需要发展。由此多了一个假设：来访者是不是在过去的人际交往中，妈妈会有一些干预的言行，但没有得到印证。即便是这样，也充分体现了生态咨询视角中，关注来访者人格基础、与不同层面的互动是必要的。笔者意识到这个部分，在后期的咨询中，提出了几个尝试：即便不考虑转专业，但是可以尝试去听原本想学习专业的课程，亲身体验是不是自己设想中的课程，而不仅仅因为母亲这样的一句话就做出决定。目的旨在指出来访者需要发展自己人格独立的部分，需要更有勇气。
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user: 6. 咨询效果 经过9次咨询，再次通过量表测评，来访者得分39分(初始测评62分，均值38.9 ± 9.7)，从量表得分情况可以直观判断来访者最初的社交焦虑情绪有所缓解。最后一次咨询时(2019年4月末)，来访者自述“我们专业有一个带奖学金的合作办学项目，自己在尝试申请，已经尝试去做了很多信息咨询，和家人也表达了自己的想法……总之，觉得自己比几个月前做事更主动了”。 2019年12月的回访中，来访者自述“之前提到的合作办学项目申请，我通过了。一直在为之后的面试做准备。……很感谢你在我失落难受的时期听我讲这些，那时候我没什么目标，家长也不同意我转专业……是你在我最没有想法的时候让我试着找到自己的目标……有点很快长大的那种感觉”。笔者从交谈中感到来访者的表述比以前更自然了，也能为自己的事情作出决定，身心状态比较稳定。
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user: 7. 讨论与总结 首先，咨询目标，在咨询中不是一成不变的。来访者在前三次咨询中主要讲述了自己校内的人际困扰和家庭人际互动细节。笔者自然而然将咨询目标聚焦在缓解社交焦虑的问题上。在三次咨询后的督导中，督导师的“为什么来访者想转专业，需要了解来访者高考志愿填报的细节，来评估来访者是不是在人格水平上不够独立。”这句话，提示笔者：看似人格独立与否和人际交往困扰联系不紧密。咨询中，却需要咨询师们大胆假设推进工作，可能这个来访者因为人格不够独立，妈妈的言论对于她的人际交往在成长过程中已经产生了访者自己难以意识到的影响。寒假后的咨询中，来访者因为“妈妈认为自己当下的专业都学不好，学习别的专业也不会好到哪里去”，最终放弃转专业。后来笔者通过细节了解到，来访者的高考志愿填报是家长做主，大学想转专业(想尝试意识层面独立一点)并没有自己主动做出更多想转专业的了解，比如旁听专业课程/选修相关公共课程等方式判断自己是否真的喜欢(意识层面的独立被母亲的言论压抑回去)。这让我意识到临床咨询工作的目标不是仅仅聚焦在问题本身(来访者表述的人际交往困扰)，更重要的目标是需要在咨询的互动中帮助来访者看到并发展自己的优势品格(有想独立的意识但缺少足够的勇气)。如果单单聚焦在问题本身，可能出现被来访者“牵着鼻子走”的情况，咨询也会出现停滞不前的状况。 其次，咨询过程中，咨询师需要意识到来访者身上出现的现象是多方面构成的，有些部分可以改变，有些部分无法改变(如来访者的原生家庭)。针对不能改变的部分，咨询师意识到还需要与来访者共同探讨，尝试接纳。同时，咨询师本人也不应当为自己不能改变的部分而感到羞愧。比如本案例中，从来访者的叙述可以得出熙熙十分渴望与父亲多交流，有过一些尝试但都失败了，非常挫败，对父亲也心存怨念，甚至会说“没有妈妈，他可能早都饿死了”。但笔者很清楚，我们的工作不可能为了满足来访者的这个欲望去改变她父亲的固有模式(变得更健谈、更善于表达自己的感受、更愿意与女儿交流等)，咨询工作需要事实求是，能做的部分更多是承认这个沮丧的现实并帮助来访者接纳。 大学生心理健康与教育工作的目标是提高学生的心理素质、促进其身心健康和谐发展(中共教育部党组，2018)。每个学生的身心状态(内部环境)都会与他所在的外部环境(人际/文化/自然)产生互动。如今，高考志愿填报仍旧是很多家庭的分歧之一，家长认为孩子的选择不够有远见，孩子觉得家长的选择不是自己所爱，家长一定要显示出自己的权威，殊不知这背后是以打压孩子独立选择的勇气为代价。这些观念(外部环境)的改变艰难，咨询师不仅不能在咨询室中再做类似举措的“共谋者”，还需要协助孩子找回丢失的优势品格(内部环境)。因此，咨询室内的临床咨询工作，除了实事求是完成对于症状问题的缓解，更需要发展来访者的助益性品质，觉察不利于人格发展的外部环境因素并总结反思，尝试推动个体与所在环境的互动关系发展更和谐、积极。
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user: 摘 要 肿瘤的侵袭和转移是极其复杂的过程，目前机制尚不明确，涉及了众多基因和信号通路。缺氧诱导因子-1α (HIF-1α)和血管内皮生长因子(VEGF)是该通路中重要的转录因子，它们通过各种机制深度参与肿瘤的侵袭和转移过程，包括参与缺氧条件下的血管生成及多种调控肿瘤侵袭和转移的信号通路，与患者的不良预后密切相关。本文旨在阐明HIF-1α和VEGF之间的相互作用和调节机制，以及在肿瘤侵袭和转移中可能的临床影响。 关键词 :缺氧诱导因子-1α，血管内皮生长因子，肿瘤 Copyright © 2020 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 肿瘤严重威胁着公众健康。据报道2020年，中国的癌症病例将达到451万例左右，癌症死亡人数可能达到304万人 [ 1 ]。可以预见今后很长一段时间，肿瘤都将是危害中国人健康的极其重要的问题之一。目前该病难治和复发的重要原因是肿瘤细胞的侵袭和转移。且肿瘤侵袭和转移的机制仍有待于进一步阐明，特别是当下靶向治疗所依赖的分子机制。不过有研究证实局部微环境缺氧在肿瘤进展过程中起着关键作用，主要通过缺氧/HIF-1α的驱动和VEGF的过表达及其受体的激活等机制促进肿瘤持续增殖、持续血管生成和局部侵袭、远处转移等 [ 2 ]。本文现就HIF-1α/VEGF在肿瘤的侵袭和转移过程中的研究进展作一综述。
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user: 2. HIF-1α概述 HIF-1α是一个120 kDa的氧依赖转录激活因子，在众多组织中普遍表达(包括肿瘤组织)。其与果蝇(PerandSim， PAS)具有高度同源性的两个亚单位的碱基–螺旋–环–螺旋(bHLH)基序证明它们都属于bHLH-PAS蛋白家族。除bHLH和PAS结构域外，还有两个反式激活结构域：N-末端的转录激活区(NTAD)和C-末端的转录激活区(CTAD)，及一个氧敏感的氧依赖性降解域(ODDD) [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]。有多种机制参与HIF-1α分子的活性调节，但目前证实 [ 6 ] 对HIF-1α活性影响最大的分子机制是由双加氧酶依赖的泛素-蛋白酶体途径介导的系统。位于HIF-1α的P402和P564的两个脯氨酸残基被称为PHD的双加氧酶(包括PHD1-3)脯氨酰羟化通过含有pVHL的E3泛素连接酶触发泛素化反应，通过半衰期为6~8分钟的泛素–蛋白酶体系统导致HIF-1α在常氧条件下的蛋白水解。而在缺氧微环境中，PHD活性下降，HIF-1α蓄积并移位到细胞核，与β亚单位二聚化，并与HIF-1α结合位点(HBS)结合，从而促进多种靶基因的转录，并调控靶基因表达。HIF-1α进而促进了一些缺氧诱导的细胞事件，如细胞增殖、迁移、侵袭、血管生成和细胞代谢 [ 7 ] [ 8 ]。
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user: 3. VEGF概述 VEGF是1989年由Gospodarowicz [ 9 ] 分离出的糖基化多肽性分泌因子，其编码基因位于第六号染色体短臂上，由8个外显子和7个内含子交替构成，总长约14 kb。VEGF家族在哺乳动物中表达包含VEGF-A，VEGF-B，VEGF-C，VEGF-D和胎盘生长因子(PLGF) 5个成员。不同成员之间功能具有差异性。VEGF-A即通常说的VEGF，是目前发现的调节血管生成的关键因子 [ 10 ]，VEGF-B暂未发现其诱导血管生成和血管通透性的功能 [ 11 ]，VEGF-C和VEGF-D与淋巴管生成密切相关 [ 12 ]。VEGF的生物学效应是通过其亚型与不同的血管内皮细胞表面受体(VEGFR1、2、3)结合后进行信号转导而发挥。VEGF-A可选择性地结合VEGFR-1及VEGFR-2，通过血管生成途径，在肿瘤生长、区域浸润和淋巴转移中起重要作用 [ 10 ]。VEGF-C和VEGF-D通过与淋巴管内皮细胞表面VEGFR-3结合，调控淋巴管生成，在胃癌肿瘤细胞淋巴管侵袭和淋巴结的转移中有重要作用 [ 12 ]。VEGF还可诱导分泌多种血浆酶原激活物和金属蛋白酶，促进血管生成，为肿瘤浸润及转移提供条件 [ 13 ]。
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user: 4. HIF-1α和VEGF促进肿瘤血管生成 积累表明在肿瘤生长和转移过程中，由于肿瘤细胞的疯狂增殖，无法及时建立血管网，造成肿瘤细胞生长处于缺氧且酸性物质积聚的微环境中。而肿瘤实质微环境的特点，以及无氧状态诱导一系列参与血管生成和无氧代谢的基因表达，可以帮助肿瘤细胞更好地适应无氧环境，并更容易形成侵袭和转移能力 [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]。这一过程与新生血管形成密切相关，新生血管可为肿瘤细胞快速生长提供条件，进而加速实体肿瘤的发生、侵袭和转移 [ 17 ] [ 18 ]。有报道表明，通过微血管密度这一肿瘤血管生成最主要的量化指标，可预测肿瘤浸润和转移程度 [ 19 ]。而且研究已证实缺氧条件下，HIF-1α被激活并调控VEGF等转录因子参与肿瘤新血管生成 [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]。其机制可能是在缺氧驱动的血管生成中，缺氧激活PI3K/AKT通路，阻止HIF-1α翻译后羟基化和随后的HIF-1α的降解，使其积聚，然后转移到细胞核，并形成转录起始复合物，启动靶基因转录，导致相应的蛋白产物增加，包括VEGF的表达增强，从而促进肿瘤血管生成 [ 23 ] [ 39 ]。Yokoe [ 24 ] 等研究也表明在缺氧时，HIF-1α可以逃避pVHL的识别，从而稳定存在于缺氧环境中。并通过PI3K途径和缺氧激活的PI3K/Akt/mTOR途径调节VEGF蛋白的合成 [ 25 ]。Palazon等 [ 26 ] 还证实，HIF-1α磷酸化后也可诱导VEGF靶基因的转录。而VEGF的过表达，主要通过受体VEGFR-1和VEGFR-2发挥作用，当VEGF与其受体结合后激活信号转导，导致内皮细胞增殖、迁移和新生血管形成。新生血管可以为肿瘤提供营养、氧气，排出代谢废物，并刺激肿瘤生长，加速肿瘤转移 [ 10 ]。因此，联合应用抗血管生成药物和HIF-1α抑制剂可能是有效的，因为抗血管生成药物会切断肿瘤的血液供应，而HIF-1α抑制剂可以增强抗血管生成药物的作用，降低耐药的可能性 [ 42 ]。
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user: 5. HIF-1α、VEGF参与肿瘤的侵袭和转移 肿瘤的侵袭和转移是影响患者预后的主要危险因素，它是一个不受控制的细胞增殖、血管生成、分离、运动、侵入血流、沉积在微血管中，最后从血管外渗并在次级部位增殖的连续事件。这一过程复杂，机制不明确，涉及到了多个基因和信号通路，而且目前关于这方面的靶向治疗仍未取得突破性进展 [ 27 ] [ 28 ]。如用于治疗转移性肾细胞癌(mRCC)的5种抗VEGF/VEGFR药物，尽管患者的无进展生存率和有效率有所提高，但均未能显著提高患者的生存率 [ 29 ]。因此研究肿瘤的侵袭和转移机制，对于探索新的治疗靶点和治疗机制，提高肿瘤患者的治疗效果和预后具有重要意义。HIF-1α与VEGF由于其在调节肿瘤血管生成从而促进肿瘤生长、侵袭和转移中的巨大作用早已被人们所熟知并关注。并期待以此开发出在肿瘤的治疗中有更好效果的药物。 多项研究表明高表达的HIF-1α预示着更高的TNM分期，远处转移和血管侵犯，以及阳性淋巴结 [ 30 ]。这些现象是可以理解的，因为增加的HIF-1α可激活磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B (PI3K/AKT)和人鞘氨醇激酶-1/1-磷酸鞘氨醇(SphK1/S1P)信号通路，介导瘤体内新生血管的形成，增强肿瘤细胞的活动能力，从而促进肿瘤的进展 [ 31 ] [ 32 ]。而且HIF-1α还可通过激活Wnt、TGF-β/Smad3或Wnt、Notch、TGF-β等多条信号转导通路调控其关键转录因子表达，诱导上皮间质转化效应，进而促进肿瘤浸润转移 [ 33 ] [ 34 ]。甚至HIF-1α通过刺激肿瘤细胞或肿瘤浸润免疫相关细胞中的PD-L1表达促进肿瘤细胞免疫逃逸 [ 35 ]。不过，更多HIF-1α调节肿瘤转移的机制仍有待进一步阐明。同样Zhao等 [ 36 ] 发现VEGF的表达与肿瘤侵袭能力呈明显正相关，VEGF表达越高，促血管生成的作用也越显著，肿瘤的浸润和转移也越早。通过干预VEGF的生成或阻断VEGF与其受体的结合则可抑制肿瘤的血管生成，从而抑制肿瘤的生长、浸润和转移。Liu等 [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ] 发现用siRNA敲除人结直肠癌(CRC)细胞系中的VEGF后，肿瘤细胞的生长被极大地抑制，从而显著的抑制了结直肠癌的迁移和侵袭。并阐述了该现象产生的机制：这一现象不是通过已有的旁分泌或自分泌VEGF信号的抑制。而是通过调节结直肠癌细胞中多受体酪氨酸激酶(RTK；例如EGFR和cMET)和下游AKT信号的活性介导的。 然而，HIF-1α/VEGF的调控机制不单单止于此。近来研究还发现缺氧/HIF-1α可直接或间接(后者通过腺苷、乳酸或酸中毒)促进VEGF的表达及激活其受体，从而促进肿瘤逃避免疫监视 [ 40 ]。同时HIF-1α可通过VEGF和血小板衍生生长因子参与血管生成的调节，增强Notch信号的转录活性，介导肿瘤代谢途径(葡萄糖、脂质和氨基酸代谢)，并通过免疫抑制发挥肿瘤促进作用 [ 41 ]。这些研究为通过HIF-1α/VEGF通路治疗肿瘤获得更好的效果提供了可能。在研究光动力疗法(PDT)时 [ 42 ] 发现，PDT的治疗效果通常被肿瘤血管生成所掩盖。其机制是：PDT后PAK1表达上调并防止HIF-1α蛋白在泛素介导下降解，因此造成HIF-1α蛋白积累并转运到细胞核与VEGF启动子结合，从而上调VEGF的表达，促进肿瘤血管生成。不过当敲除PAK1基因后，这些现象被逆转，促进HIF-1α降解，最终抑制肿瘤血管生成。因此，通过敲除PAK1以抑制HIF-1α/VEGF的抗血管生成疗法，将可能为PDT联合治疗提供一个新思路。 综上所述：HIF-1α和VEGF可以成为人们研究肿瘤侵袭和转移机制的一个突破口，并可能由此开发出更有效的肿瘤治疗药物，从而提高肿瘤的治疗水平。
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user: 6. 展望 肿瘤的侵袭和转移过程涉及众多生长因子、细胞因子、信号级联反应和细胞过程，使得开发出更加有效的靶向药成为一项挑战。不过HIF-1α/VEGF通路是非常值得探索的一个环节。而且我们相信随着研究的越来越深入，在不久的将来以HIF-1α和VEGF为治疗靶点的靶向治疗在肿瘤治疗中会越来越成功，并带给肿瘤患者新的希望。
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user: 摘 要 目的：探讨非哺乳期乳腺炎的相关临床研究及诊治进展。方法：应用文献复习的方法，检索关于非哺乳期乳腺炎的中外临床研究文献并作综述。结果：目前对于非哺乳期乳腺炎的临床研究众多，中外学者对其病因、发病机制提出了多种推测，在临床治疗上也有许多尝试，但对于该类疾病的观点仍然存在分歧，治疗效果并不理想。结论：对于非哺乳期乳腺炎，目前尚未明确认识，治疗上尚未规范统一，还需进一步深入研究。 关键词 :乳腺炎，非哺乳期，新进展 Copyright © 2020 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 非哺乳期乳腺炎(non-puerperal mastitis， NPM)是一类慢性非特异性炎症，目前对于其中绝大多数病变的病因学不明确，均发生于非哺乳期且有妊娠史的女性，发病率呈逐年上升的趋势 [ 1 ]。本病可以是一种局部病变，也可以是全身疾病的一种局部表现，因其病理类型复杂多样，临床上容易导致误诊误治。目前，NPM尚无规范的分类方法，为了方便鉴别和诊疗，通常将NPM分为导管周围乳腺炎(periductal mastitis， PDM)、肉芽肿性乳腺炎(granulomatous mastitis， GM)和特异性乳腺炎，临床上最常见的为导管周围乳腺炎和肉芽肿性乳腺炎。目前NPM发病原因尚不明确 [ 2 ]，多方面研究考虑为一类自身免疫性疾病，并常伴有细菌感染，少部分研究还显示该病与催乳素分泌失调、吸烟、口服避孕药等原因相关 [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]。乳腺结核感染、乳腺放线菌病和布鲁菌病、乳腺寄生虫感染、乳腺真菌病和乳腺梅毒感染等特异性乳腺炎，其发病原因和治疗方式相对明确。本文主要针对PDM和GM的临床诊治研究进行综述，以供临床实践参考。