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user: 3. 诊断 PHNENs的临床表现和影像学检查均缺乏特异性，诊断时需满足以下2个条件：1) 病理上符合NENs的诊断；2) 严格排除肝外原发灶。由于肿瘤的同源性，PHNENs和MHNENs在病理上难以鉴别，PHNENs的诊断是一个术前–术中–术后的长期过程，需全面检查和长期随访以排除任何潜在的肝外原发灶。 3.1. 临床表现 PHNENs的临床表现多不典型，根据症状是否与异常分泌的激素相关分为两类：功能性和非功能性。PHNENs多为非功能性，患者无明显症状，部分表现为腹痛、腹胀、腹部肿块等肿瘤占位性症状，若出现潮热、反复低血糖、腹泻、Zollinger-Ellison综合征等激素相关症状称为功能性PHNENs，可伴或不伴有肿瘤占位性表现 [ 6 ] ，研究发现仅5%患者出现类癌综合征 [ 7 ] 。患者多在常规体检或就诊其他疾病时偶然发现病灶，部分患者因肿瘤压迫胆管出现梗阻性黄疸或肿瘤牵扯肝脏包膜后出现腹痛就诊，还未有研究发现该病与病毒性肝炎、肝硬化等肝脏基础疾病相关。 3.2. 实验室检查 PHNENs患者的AFP、CEA、CA19-9等常规肿瘤标志物多在正常范围内或轻度升高，诊治意义较小。对于功能性PHNENs，生物活性胺和多肽等代谢产物有利于疾病诊断，如5-羟色胺、胰岛素、胃泌素等。然而，大多数PHNENs为非功能性，缺乏特异性的生物标志物。 临床上较常检测的生物标志物包括嗜铬素A (CgA)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)等。CgA是一种亲水性糖蛋白，存在于所有神经内分泌细胞的分泌颗粒中，可在血清或血浆中测定，浓度水平与肿瘤体积、分化程度以及患者生存均有相关性 [ 8 ] 。CgA的灵敏度和特异性分别为60%~90%和73%~95%，被认为是诊断NENs最有价值的肿瘤标记物 [ 9 ] 。但其检测方法不一、缺乏标准化，在肾功能衰竭、心脏病、使用质子泵抑制剂等情况下也会升高，对NENs的诊断和随访存在局限性 [ 10 ] 。Rocca A.等 [ 11 ] 报道了一例PHNENs，术前血清CgA高达3972 U/L (正常范围2~18 U/L)，提示血清CgA有助于PHNENs的术前诊断。但PHNENs非常罕见，临床仅有少数病例行血清CgA检查，该结论缺乏大数据支持，建议在今后的诊治过程中完善血清Cg A检查，评估其在PHNENs中的应用价值。血清NSE是NEC诊断和随访的标记物之一，尤其是部分血清CgA阴性患者。5-HIAA是5-羟色胺的代谢产物，其在24小时尿中含量可用于诊断类癌综合征。一些新的生物标志物正在被研发，例如：多肽/生长因子、DNA/RNA标记物，循环肿瘤细胞等 [ 12 ] 。灵敏度和特异度都高的特异性生物标记物是管理PHNENs的有效方法，也是当前的研究热点和难点，值得我们继续探索。HNENs的临床表现多不典型，根据症状是否与异常分泌的激素相关分为两类：功能性和非功能性。 3.3. 影像学检查 3.3.1. 常规影像学检查 研究发现，PHNENs好发于肝脏右叶，病灶一般较大(直径 > 5 cm)，呈圆形或不规则状，多为单发，多发时可表现为1个较大的病灶周围有多个子灶。常规的影像学检查包括B超、CT、MRI等：1) B超显示肿瘤多为混合性高回声，少数呈等回声或低回声，边界清晰。在超声造影中，80%以上的病例表现为动脉期迅速强化，门静脉和延迟期明显减退，呈“快进快出”模式 [ 13 ] ；2) CT平扫表现为低密度灶，肿瘤较大时可发生出血、坏死或囊性等改变，病灶密度不均匀，其内可见更低密度区 [ 14 ] ；3) MRI平扫表现为T1低信号，T2稍高信号，DWI明显高信号，更易发现隐匿性病灶 [ 15 ] ；4) 在增强CT/MRI中，病灶多由边缘至中心逐渐强化，随后呈持续性强化或者减退，坏死或囊性改变部分不增强 [ 15 ] 。PHNENs的常规影像学表现无特异性，与其他肝脏肿瘤难以鉴别，但有助于肿瘤定位、评估与周围组织的关系，指导进一步治疗及长期监测。结合胸部CT、胃镜、肠镜等检查可以排除肺、胃肠道等肝外来源，最终确诊仍需结合病理诊断 [ 16 ] 。 3.3.2. 功能性成像检查 近年来，功能性成像技术迅速发展并广泛应用于临床。NENs细胞表面高表达生长抑素受体(SSTR，主要为SSTR-2和SSTR-5)，生长抑素或生长抑素类似物(SSA)可与其特异性结合。生长抑素受体显像(SRS)利用放射性核素标记SSA，与肿瘤细胞表面的SSTR特异性结合从而使肿瘤显像，灵敏度高达90%，特异性为83%，目前被认为是NENs功能成像诊断的金标准 [ 10 ] [ 17 ] ，也是生物疗法的治疗基础。最常用的显影剂是奥曲肽( 111 In-DTPA-奥曲肽、 99 mTc-奥曲肽)。SSA不适用于SSTR阴性患者，对于1 cm以下的病灶显示不佳 [ 18 ] 。PHNENs多为非功能性，SSA的成像阳性率尚不清楚，但SSA有助于发现肝外原发灶并鉴别PHNENs和MHNENs。 正电子发射型计算机断层显像(PET-CT)，利用发射正电子的放射性核素标记相关代谢物质，结合高分辨率CT成像，能够反映肿瘤的代谢，检出3~6 mm的病灶，较SRS更灵敏，特异性更高 [ 18 ] 。正电子显像剂主要为 68 Ga标记的奥曲肽( 68 Ga-DOTATATE， 68 Ga-DOTATOC， 68 Ga-DOTANOC)和 18 F标记的氟代脱氧葡萄糖( 18 F-FDG)。Deppen S. A.等 [ 19 ] 研究对比了 68 Ga PET-CT与SRS在NENs诊断、分期和治疗中的安全性和有效性，发现 68 Ga PET-CT诊断更精准，尤其是对于分化良好、高表达SSTR的NENs的诊断。其检查时间短，药物无明显毒性，辐射剂量更低，在经济、设备等条件允许的情况下， 68 Ga PET-CT有望取代SRS成为PHNENs功能成像检查的首选 [ 20 ] [ 21 ] 。 18 F-FDGPET/CT信号的强度取决于摄取葡萄糖的组织亲和力，对于高分化、增殖不活跃的NET敏感性低，但对于侵袭性强、增殖活跃、肿瘤负荷大的NEC有一定诊断价值 [ 22 ] 。Panagiotidis E.等 [ 23 ] 研究发现，在低分化NENs中， 18 F-FDG PET/CT与 68 Ga-DOTATE联合使用能够加强诊断作用。 3.4. 病理学检查 病理学检查是NENs诊断的金标准，主要通过穿刺活检或手术获得病理组织 [ 24 ] 。核分裂象数和Ki-67增殖指数是肿瘤分型分级的基础 [ 5 ] 。CgA、NSE、突触素(Syn)和CD56是NENs的特异性免疫组化检测指标。与其他NENs相比，PHNENs并没有特别的组织学特性。多项回顾性研究分析发现，病理结果可以评估PHNENs预后。Chen等 [ 25 ] 报告了28例PHNENs，发现高Ki-67是预后的一个独立危险因素。Shi等 [ 26 ] 回顾分析了22例手术治疗的PHNENs，发现病理高分化(G1/G2)是PHNENs预后的有利因素。 以往认为，仅从病理上无法区分PHNENs和MHNENs。Maxwell je等 [ 27 ] 和Yang Z.等 [ 28 ] 近期研究发现病理免疫组化或可提示肿瘤原发灶，有助于疾病管理，降低误诊漏诊率。Alexandraki K.等 [ 29 ] 归纳了目前可用于推测MHNENs原发灶的组织病理学标记物，例如：TTF 1是肺发育过程中的重要转录因子，可作为肺来源的特殊标志；CDX 2在肠道发育中起关键作用，提示肠道来源；PAX 6/8和ISL 1提示胰十二指肠或直肠来源，若同时存在NESP 55阳性则更倾向胰腺来源。需要强调的是，以上结果主要来自于NET的研究，也仅适用该类肿瘤。