DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 2. 算法介绍 本文给出一种求解有向必经节点的最短路径问题的算法，利用合并节点的技术将问题简化。把求解最短路径的一个问题化为多个小问题来进行求解。成功回避了所求最短路径中不包含必经节点，或者必经节点的顺序不满足方向要求。这个算法还可以快速发现是否存在满足有向图的带有必经节点最短路径存在与否，避免计算代价。 算法步骤 第一步找到所有必经节点，按照已知的路径方向将必经节点排序，将集合记为 X = { x 1 ， ⋯ ， x n } ，其中 x i ， i = 1 ， ⋯ ， n 是必经节点，下角标为经过节点的顺序； 第二步将直接连通(中间没有任何其他节点)的若干必经节点合并为一个点(即假设若 x i 和 x j ( i < j )直接连通，则合并为一个点，记为 x i j )； 第三步利用Dijkstra算法寻找每两个必经节点之间的最短路径，(即 x 1 与 x 2 之间， ⋯ ， x i − 1 与 x i j 之间， x i j 与 x j + 1 之间， ⋯ ， x n − 1 与 x n 之间)及起点到 x 1 的最短路径与 x n 到终点之间的最短路径；(若有任何两点之间不存在满足方向的连通路径，则不存在有向最短路径)； 第四步把所有最短路径链接起来就构成有向图的最短路径。
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user: 3. 一个有向必经节点最短路径问题 如图1所示，这是一个有向网络图。 假设起点为1，终点为11，而路径要求必须经过的节点为3，6，9。两个节点之间的数字代表路径长度。现在，我们要求解经过上述三个必经节点的最短路径。 图1. 有向网络图 假设起点为1，终点为11，而路径要求必须经过的节点为3，6，9。两个节点之间的数字代表路径长度。现在，我们要求解经过上述三个必经节点的最短路径。
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user: 4. 利用算法求解 首先我们找到图1中所有必经节点，为节点3，6，9。这样我们就找到了必经节点的集合，记为 X = { x 1 ， x 2 ， x 3 | x 1 = 3 ， x 2 = 6 ， x 3 = 9 } 。如图2所示，有向的带有必经节点的路径为： 图2. 必经节点路径图 在这里，节点3和6直接连通，因此合并为一个点，记为36。这样，只剩下两个必经节点，为36和9，(即， x 1 与 x 2 合并为 x 12 ，这时必经节点集合变为 X = { x 12 ， x 3 } )。如图3所示： 图3. 合并必经节点路径图 接着，利用经典的Dijkstra算法求出合并节点36到9之间的最短路径。为36®8®9。 然后，我们接着使用Dijkstra算法求解出起点1到第一个必经节点3的最短路径为1®2®3。以及最后一个必经节点9到终点的最短路径为9®11。最终，得到该有向必经节点最短路径问题的最短路径为1®2®3®6®8®9®11。
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user: 5. 结论 本文给出了一种求解有向必经节点最短路径问题的算法。针对通常的算法存在的求解出的最短路径不满足问题的方向要求，以及花费大量计算才发现路径的不存在的问题。本文给出的算法首先将必经节点排序，并且利用合并连通节点的手段简化了计算。并且，在计算某两个必经节点间最短路径问题时如果无法得出结果，即可以判断出所求最短路径不存在。在后续工作中，我们将对大规模的问题进行计算，检验算法的计算速度。
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user: 摘 要 目的：探讨在B型超声引导下麦默通真空旋切术(MMT)在较大乳腺良性肿瘤切除活检中的手术效果及安全性。方法：选择2018年1月至2019年10月我院收治入院的100例乳腺良性大肿瘤的患者作为研究对象回顾性分析，分别采取传统开放活检手术(作为对照组)和麦默通(MMT)真空辅助旋切活检手术(作为实验组)，每组各50例，术后比较两组的美观满意度、手术时间、出血量、切口长度、术后并发症等指标。结果：实验组美观满意度高于对照组(P < 0.05)，实验组手术出血量、切口长度、愈合时间均优于对照组(P < 0.05)，而两组手术时间无统计学差异(P > 0.05)；术后并发症方面，实验组局部血肿发生率要高于对照组(P < 0.05)，而实验组脂肪液化、乳房变形、切口感染发生率均低于对照组(P < 0.05)。结论：B超引导下麦默通真空辅助旋切活检术可作为较大乳腺良性肿瘤切除活检的一种手术方法，具有安全高效、微创美观等优点，对于美观要求较高的患者具有重要临床意义。 关键词 :B超，麦默通，乳腺，良性肿瘤 Copyright © 2020 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 随着人们的生活水平提高，工作精神压力却不断增加，乳腺良性肿瘤发病率呈现逐年增加的趋势 [ 1 ]。乳腺良性肿瘤是临床上最常见乳腺良性疾病之一，在年轻女性中具有较高的发病率，特别是较大良性乳腺肿瘤，严重影响患者的心理健康和身体健康 [ 2 ]。对于较大乳腺良性肿瘤来说，治疗方式上主要靠手术治疗，临床中常以传统开放手术切除为主，而传统开放手术切口往往较长，费时费力，具有愈合慢、疤痕长、不美观等缺点 [ 3 ]，而近些年来随着麦默通真空旋切术(MMT)的广泛应用，为乳腺良性肿瘤的治疗开辟出一种新时尚微创手术方法，省时省力，具有高效安全、微创美观的特点 [ 4 ]。本文就我们科应用B型超声结合麦默通(MMT)真空旋切术诊治乳腺较大良性肿瘤作一报告，评价其临床效果及安全性。
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user: 2. 资料与方法 2.1. 一般资料 选择2018年1月至2019年10月我院收治入院的100例乳腺较大良性肿瘤的患者作为研究对象，患者均为女性，年龄20~46岁，平均年龄(36.0 ± 2.2)岁；乳腺肿瘤直径3 cm~5 cm，平均(3.9 ± 0.8) cm。左侧52例，右侧48例，外上象限46例，内上象限7例，外下象限34例，内下象限13例，BI-RADS分级：3级12例，4A级85例，4B级3例。随机分为两组，每组50例，分别采取传统开放活检手术(作为对照组)和麦默通(MMT)真空辅助旋切活检手术(作为实验组)，两组术后病理均证实为乳腺良性肿瘤。两组入选资料基本情况统计学无差异(P > 0.05)。纳入标准：① 术后病理确诊为乳腺良性肿瘤；② BI-RADS分级：3类-4B级；③ 能够接受胸部绷带加压包扎者；④ 肿瘤大小范围在3 cm~5 cm；⑤ 病人心理负担重或有乳腺癌家族史。排除标准：① 乳腺癌患者；② BI-RADS分级：4C级以上；③ 凝血功能障碍者；④ 乳腺肿瘤小于3 cm或者肿瘤大于5 cm者；⑤ 哺乳期或者假体隆胸患者。所有患者术前均同意入组实验，并均签署手术知情同意书。本研究已通过桂林市中医医院伦理委员会审查并批准。 2.2. 仪器与方法 采用GE公司的GE-E-9彩色多普勒超声诊断仪定位系统，探头频率为10.0 Hz。美国强生公司麦默通真空旋切活检装置(Mammotome TM ，SCM23型)及8G旋切活检针(Mammotome TM ， Johnson & Johnson， USA)；活检针刀槽长度23 mm，管径5~6 mm。 两组患者均在同一台超声引导定位，同一超声医师协助，同一术者主刀。操作方法：① 对照组：患者采取仰卧位，术前在乳腺肿瘤体表皮肤标记后，常规局部皮肤浸润性麻醉，根据肿瘤的位置选择合适的乳晕切口或者弧形、放射状切口，长约3~5 cm不等，用电刀逐层切开皮下、腺体组织至肿瘤边缘或者包膜间隙，将其肿瘤完整切除，确认残腔无肿瘤组织残留后，电刀电凝止血，放置引流管，逐层缝合伤口，皮肤层最后用可吸收蛋白线美容缝合。② 实验组：患者取仰卧位或者侧卧位，在高频探头超声实时监控引导下，用8 cm长针头连接10 ml注射器，分别向肿瘤表面脂肪层和肿瘤底部后间隙行局部浸润麻醉后，距肿瘤3~4 cm旁处取表面皮肤一小切口，长约3~5 mm，将其麦默通旋切8G活检针沿皮肤小口缓慢插入至在肿瘤正下方，紧靠肿瘤底部，调整刀槽正对肿瘤。开启旋切系统，利用真空负压原理，边切边吸，将其肿瘤组织逐刀切除吸入标本盒内，然后借助超声探查肿瘤与旋切刀凹槽之间的位置关系，实时调整旋切刀角度与深度，直至肿瘤完全切除后，再次借助超声十字交叉法探查残腔有无残留情况。旋切完毕后胸部予以弹力绷带加压包扎3~5天。标本组织常规送病理学检查。 2.3. 观察指标 观察两组方法的乳房美观满意度、切口长度、手术时间、手术出血量、切口愈合时间以及术后并发症情况。两组术后并发症主要观察以下几个方面：乳房变形、切口感染、局部血肿、脂肪液化等。术后乳房美观满意度采用数值评分法：0分为不满意；1~3分基本满意；4~6分比较满意；7~10分为非常满意。 2.4. 统计学方法 采用医学SPSS19.0版本统计软件对实验数据进行分析，分别采用卡方X 2 检验和t检验，计量资料用(均数 ± 标准差： X ¯ ± S)表示，计数资料用百分比[n(%)]表示，以P < 0.05为差异有统计学意义。
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user: 3. 结果 3.1. 临床指标 本研究中，实验组和对照组术后乳房美观满意度(总分10分)分别是8.20 ± 1.00分和3.50 ± 2.00分，手术平均所用时间分别是33.15 ± 3.50 min和35.03 ± 2.10 min，两组手术中平均出血量分别为5.52 ± 5.03 ml和20.10 ± 2.43 ml，两组切口平均长度分别为5.20 ± 0.50 mm和39.4 ± 2.20 mm，两组术后切口愈合平均时间为4.00 ± 1.50 d和9.50 ± 2.00 d。两组资料均为计量资料，通过t检验方法分析后得出，实验组术后乳房美观满意度高于对照组(P < 0.05)，实验组手术出血量、切口长度、愈合时间均小于对照组(P < 0.05)，两组在手术时间上无明显统计学差异(P > 0.05) (见表1)。 Table 1 Comparison of clinical indexes between MMT (experimental group) and traditional open surgery (control group) ( X ¯ ± S 组别 例数 美观满意度(0~10分) 手术时间(min) 术中出血(ml) 切口长度(mm) 愈合时间(d) 实验组 50 8.20 ± 1.00 33.15 ± 3.50 5.52 ± 5.03 5.20 ± 0.50 4.00 ± 1.50 对照组 50 3.50 ± 2.00 35.03 ± 2.10 20.10 ± 2.43 39.4 ± 2.20 9.50 ± 2.00 t值 4.115 1.021 55.205 61.210 23.140 P值 <0.05 >0.05 <0.05 <0.05 <0.05 表1. 麦默通(实验组)与传统开放(对照组)手术临床指标对比( X ¯ ± S) 3.2. 并发症 两组并发症主要表现为切口感染、局部血肿、乳房变形、脂肪液化等。实验组术后并发症总体发生率20.0% (10/50)，对照组术后并发症总体发生率40.0% (20/50)。两组计数资料采用卡方检验，实验组局部血肿发生率要高于对照组(P < 0.05)，而实验组脂肪液化、乳房变形、切口感染发生率均低于对照组(P < 0.05)。两组总体并发症发生率具有统计学差异(P < 0.05) (见表2)。 Table 2 Comparison of operation complications between experimental group and control group [n(%) 组别 例数 脂肪液化 局部血肿 乳房变形 切口感染 总体发生率 实验组 50 0 6 (12%) 3 (6%) 1 (2%) 20.0% 对照组 50 5 (10%) 2 (4%) 9 (18%) 4 (8%) 40.0% X 2 值 9.14 4.21 5.03 7.41 8.62 P值 <0.05 <0.05 <0.05 <0.05 <0.05 表2. 实验组与对照组手术并发症情况对比[n(%)]
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user: 4. 讨论 临床上乳腺良性肿瘤多见于年轻女性，约占乳腺疾病的三分之一，好发年龄为20~45岁，常为无痛性肿块，可以发生于单侧或双侧乳房，也可单个或多个肿块，常见病理类型主要为乳腺纤维腺瘤或乳腺导管内乳头状瘤，其发病原因考虑可能与人体内分泌紊乱有关 [ 5 ]。如不进行任何干预，随着肿瘤的发展变化则有部分患者可能演变为乳腺恶性肿瘤，将会对患者的生命健康构成严重威胁 [ 6 ]。对于3 cm以上乳腺良性肿瘤的治疗，如影像学BI-RADS分级4A级以上和BI-RADS分级3级且伴有乳腺癌家族史或病人严重的心理负担时，有手术指证，临床建议采取手术切除治疗。手术方式分为传统开放手术和微创手术，传统开放手术特点有切口长，需缝针，瘢痕明显，局部易变形，对于追求美观的年轻人来说满意度及接受度均不高。而乳腺微创手术，通常是指麦默通真空辅助旋切术，其具有美观微创、手术过程快、切口小无需缝合、无明显疤痕等优点，国内已普遍应用于乳腺良性肿瘤外科手术切除中 [ 7 ]。在2017版真空辅助操作指南中推荐该微创适应症为乳腺病变最大径 ≤ 3 cm的患者，但对于大于3 cm且有美观要求的这部分患者是否能采取麦默通真空旋切微创手术存在一定的争议 [ 8 ]。国内杨波 [ 9 ] 等人研究回顾性分析了105例单发的乳腺良性肿块(>3.0 cm)行麦默通微创手术，显示出该部分人群采取麦默通手术也是安全可行的，具有良好的临床美容效果。 本研究中，对于术后乳房美观满意度的评价，实验组(麦默通组)明显要高于对照组(传统开放组) (P < 0.05)，表明即使较大乳腺良性肿瘤(≥3.0 cm)的患者，仍对麦默通微创手术具有较高的接受度和认可度，对麦默通术后乳房美观程度基本表现出非常满意，而对于传统开放手术则表现为基本满意。分析原因考虑传统开放手术切口往往较长，基本在3 cm以上，切除较大肿瘤后残腔再拉拢缝合，致使局部容积移位，导致乳房外观有所变形，皮肤即使美容缝合，仍会留下明显疤痕，使得乳房美观满意度下降。而麦默通手术切口仅为5 mm，无需缝合即可愈合，肿瘤切除后残腔无需处理自然愈合，对乳房外观基本无影响，皮肤无明显疤痕，使得其乳房美观满意度上升，因此具有较高的接受度和认可度。同时，对于术中出血量、伤口愈合时间，实验组仍然要优于对照组(P < 0.05)，这与麦默通手术麻醉药物加入肾上腺素以及切口小有关，肾上腺素具有收缩局部血管的作用，术中能明显减少出血，另外切口越小，愈合速度越快，从而愈合时间越短，这与王元斌等 [ 10 ] 报道基本一致。而对于两组手术时间，实验组与对照组之间无统计学差异(P > 0.05)，麦默通切除肿瘤的原理是通过逐刀逐量切除，肿瘤越大，切除次数越多，手术时间越长，但术后切口无需时间缝合，呈先慢后快的模式，而传统开放手术不论肿瘤大小均是通过整体一体切除，不分次数，但术后切口需花时间缝合，呈先快后慢的模式，因此两者总体手术时间无明显差别。 麦默通手术虽然具有上述诸多优点，但也存在一定的并发症和局限性，通过观察术后切口感染、局部血肿、乳房变形、脂肪液化等，两组并发症之间具有明显统计学差异(P < 0.05)。本文中麦默通发生切口感染者仅1例(约占2%)，而传统手术组则发生4例(约占8%)，这与两者伤口长短有直接关系，伤口越长发生感染可能性就越大，同时也与伤口是否缝线有一定的关系。对于乳房变形来说，对照组发生率较实验组高，这与容积移位以及切口长度有关，容积移位越大局部变形越大，切口越长局部变形越明显，传统手术往往通过容积移位修复残腔，再加上较长切口疤痕牵拉，导致乳房容易变形。对于术后脂肪液化来说，对照组较为常见，而实验组未出现该并发症，可能与传统手术中使用电刀热辐射损伤过多脂肪有关，而麦默通对脂肪损伤小、未用电刀能有效避免脂肪液化的发生。而对于局部血肿来说，实验组却明显高于对照组(12% VS 4%)，分析原因考虑麦默通术中肾上腺素虽然减少了术中出血，但术后如局部加压不到位则会残腔创面血管断端重新开放出血，导致血肿发生概率增加，而传统手术术中已对血管进行充分结扎或电凝止血，再发生残腔出血的可能性就小，因此建议麦默通术后需仔细对肿瘤残腔部位进行有效加压包扎，防止绷带移位或松脱，从而避免或减少血肿发生。国内龚健斌等报道 [ 11 ] 认为麦默通旋切术后放置引流装置可以有效减少局部血肿的发生。另外，麦默通也有一定的局限性，对于部分伴有粗大钙化的肿瘤，因质地太硬无法全部切除，以及对于大于5 cm的乳腺肿瘤，因超声无法全面显示而容易残留而导致切除不干净，因此对于该部分患者建议传统开放手术治疗。
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user: 5. 结论 综上所述，B超引导麦默通切除较大乳腺良性肿瘤(5 cm以内)也是安全可行的，较传统开放手术具有较好的美观满意度，总体并发症较传统开放手术少，特别是对于年轻且美观要求较高的乳腺肿瘤患者具有重要的临床意义。
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user: 摘 要 针对属性权重未知的混合多属性群决策问题，本文首先在对不同数据类型的评价值进行规范化处理的基础上，提出了将精确数、区间数、语言术语转化为概率语言术语集的转化方法；然后通过对个体决策矩阵进行集结，利用离差最大化思想确定属性的权重，并将传统TODIM方法拓展到概率语言环境下，构建相对优势度矩阵，根据总体优势度对备选方案进行排序选择；最后通过算例验证了该方法的可行性。 关键词 :多属性群决策，TODIM，混合数据，属性权重未知 Copyright © 2020 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 在多属性群决策中，研究问题通常具有定性和定量双重属性，例如：评估一项金融理财产品，评价属性包括市场占有率、预期收益率、风险控制水平、历史收益率、市场环境等。其中，市场占有率、预期收益率、历史收益率属于定量属性，而风险控制水平、市场环境属于定性属性。在经典多属性群决策过程中，决策者通常使用精确数来表达他们对备选方案在每个属性下的评价值。然而，随着决策问题日益复杂化和人们思维的不确定性和模糊性，决策者很难给出精确的评价值，尤其对于定性属性来说。为解决此问题，Zadeh [ 1 ] 于1965年提出了模糊集理论，为描述这种模糊信息提供了一个很好的工具，得到了很多学者的研究和拓展，如语言术语 [ 2 ]、直觉模糊集 [ 3 ]、犹豫模糊集 [ 4 ] 等。考虑到人们的知识背景、社会经验和信息对称等差异以及决策问题本身的复杂性和不确定性，不同决策者可能倾向于利用自己熟悉或偏好的数据类型给出备选方案在某一属性上的评价值，如实数、区间数、模糊数、语言术语等；甚至对于同一决策者，其也可能利用不同类型的数据给出备选方案在不同属性上的评价值。这类决策问题称为混合多属性群决策问题。例如：对于金融理财产品评估问题，决策者通常用精确数表示市场占有率和预期收益率、用区间数表示历史收益率、用语言术语表示风险控制水平和市场环境。 针对混合多属性群决策，如何对不同数据类型的评价信息进行集结是该研究的一个重点问题。围绕该问题，现有研究方法主要分为两大类：(1) 直接对不同数据类型的评价信息进行集结。Lourenzutti等 [ 5 ] 对TOPSIS方法进行拓展以处理动态环境下的混合多属性群决策问题，该方法对不同的属性模块进行分组，每一组采取相同的数据类型，不进行数据转化，直接对分组数据应用不同的得分函数，并根据属性之和的总得分对备选方案进行排序。赵萌 [ 6 ] 在构造不同数据类型的愿景满意度函数的基础上，通过集成各方案满足愿景的程度对备选方案进行排序。龚承柱等 [ 7 ] 根据决策者对不同属性的期望值，将具有精确数、区间数和语言术语的决策矩阵转化成为前景决策矩阵，并通过计算各方案的综合前景值对备选方案进行排序。此类方法一般要求不同决策者在同一属性下必须采取相同的数据类型并给出其评价值，如果考虑到决策者的知识背景、社会经验和信息对称等方面的不同，不同决策者对于同一属性可能倾向于采用不同类型的数据，这时此类方法就不再适用。(2) 将不同数据类型的评价信息转化为统一形式后，再对其进行集结。张发明等 [ 8 ] 利用全序列法、二元语义和相对优势度模型对多种数据类型进行处理后，将其转化为实数与区间数，并通过对信息进行静态集结，求得每个方案的综合排序值。马金山 [ 9 ] 利用二元联系数向量分别对不同数据类型的指标值和权重进行处理，得到归一化各方案的各单指标向量与靶心指标向量的接近度和确定性权重，进而求得每个方案的综合接近度。Peng等 [ 10 ] 通过将不同数据类型映射到统一语言域，提出了基于精确数、区间数和语言术语的TOPSIS方法。此类方法主要聚焦于如何最小化数据类型转化过程中的信息丢失，以期最大程度上保留决策者的初始评价信息。 现有多属性群决策方法通常假设决策者是绝对理性的，而现实生活中由于决策者受各种条件的限制以及随机因素的影响，所获取的信息有一定的局限性，因而通常呈现出相对理性的特征，即做出的决策与理性预期之间存在偏差。为解决此问题，Gomes等 [ 11 ] 在前景理论的基础上，提出了交互式多准则决策(TODIM)方法，该方法在决策过程中考虑到决策者的心理因素和理性预期，能够有效地刻画决策者有关风险的心理行为。目前，TODIM方法已被广泛地应用于经济管理等多个领域，并考虑到传统TODIM方法只能用于处理精确数，许多学者对TODIM方法进行了不同角度的拓展。Ren等 [ 12 ] 将TODIM方法拓展到属性值为对偶犹豫模糊数的环境中，来解决相应的多属性群决策问题。Sang等 [ 13 ] 基于传统TODIM方法，提出了属性值为区间二型犹豫模糊数的多属性群决策方法。Lourenzutti等 [ 14 ] 考虑属性之间的关联性，将Choquet积分引入TODIM和TOPSIS方法中，提出了基于动态异质信息的多属性群决策方法。Fan等 [ 15 ] 在利用累积分布函数表示精确数、区间数和模糊数的基础上，通过计算每个属性下各方案相对于其他方案的损益值，构造损益矩阵，进而求得各备选方案的综合优势度以确定方案的最终排序。 为了最大程度地减少不同类型数据转化过程中的信息丢失，本文基于概率语言术语集的隶属度函数，将不同数据类型的评价信息统一转化为概率语言术语集，并在利用离差最大化思想确定属性权重的基础上，考虑决策者的心理行为和理性预期，将传统TODIM方法拓展到概率语言环境下，提出一种基于TODIM的属性权重未知的混合多属性群决策方法。
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user: 5. 结论 本文提出了基于TODIM的属性权重未知的混合多属性群决策方法，该方法考虑到决策者的知识背景、社会经验和信息对称等差异以及决策问题本身的复杂性和不确定性，允许决策者采用不同类型的数据给出其评价信息，并将决策者的心理行为和理性预期引入决策过程过程中。首先，为了对评价信息进行集结，在对评价信息进行规范化处理的基础上，提出了将精确数、区间数和语言术语转化为概率语言术语集的方法。然后，通过对个体决策矩阵进行集结，利用离差最大化思想确定属性的权重，并将传统TODIM方法拓展到概率语言环境下，计算每个方案相对于其他方案的综合优势度，构造损益矩阵，进而求得各方案的综合优势度以确定方案的最终排序。最后，通过算例验证了该方法的可行性。
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user: 摘 要 肿瘤耐药的产生是临床治疗失败的主要原因。肿瘤细胞膜中的脂质成分伴随耐药产生而改变，可影响细胞膜的流动性和通透性。改变细胞膜流动性和通透性可以实现逆转耐药。本文将对细胞膜流动性与通透性影响肿瘤耐药的研究现状及其检测方法进行综述。 关键词 :肿瘤，耐药，细胞膜，流动性，通透性 Copyright © 2020 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 癌症是当今世界面临的一个难题，严重威胁着人类的健康和生活。癌症发病人数以年均3%~5%的速度递增，预计到2020年全球将有2000万例癌症新发病例，死亡病例将达1200万例 [ 1 ]。在癌症的治疗中，放疗和化疗是临床治疗的重要途径。但在长时间的药物作用下，肿瘤细胞对多种化疗药物敏感性逐步下降，从而产生多药耐药性。多药耐药(multidrug resistance， MDR)是指肿瘤细胞长期接触某一化疗药物，产生的不仅对此种化疗药物耐药性，而且可对其他结构和功能不同的多种化疗药物产生交叉耐药性，分为天然耐药(在化疗开始时就存在的耐药性)和获得性耐药(在化疗过程中由一种化疗药物诱导产生) [ 2 ]。多药耐药的产生是导致化疗失败的主要原因。肿瘤耐药产生的主要机制涉及：1) ABC转运蛋白超家族的异常表达，例如P-糖蛋白(P-gp)、多药耐药相关蛋白(MRPs)、肺耐药蛋白(LRPs)和乳腺癌耐药蛋白(BCRPs)介导的药物外排机制；2) 拓扑异构酶II活性异常，表达降低，化疗药物作用的靶点减少或丧失，从而产生耐药 [ 3 ] [ 4 ]；3) 谷胱甘肽–转移酶表达升高，催化谷胱甘肽与化疗药物相结合形成复合体，灭活药物活性产生耐药；4) DNA损伤修复增强介导的耐药性；5) 死亡受体表达异常导致细胞凋亡途径异常介导的耐药 [ 5 ] [ 6 ]。尽管已提出上述肿瘤耐药机制，但由于耐药产生的复杂性和多样性，仍存在许多未知的领域。现研究最为广泛的为MDR1基因编码的P-gp过表达所介导的耐药，其机制为通过与药物结合，由ATP水解提供能量，从而将细胞内药物泵出细胞外，使细胞内药物蓄积减少产生耐药。过表达P-gp的肿瘤耐药细胞中膜脂组成会发生显著改变，从而影响膜的生物特性，如磷脂排列顺序，膜流动性和整体通透性等 [ 7 ]。近年来，许多研究发现通过影响肿瘤耐药细胞膜的流动性及通透性，可以增强化疗药物对肿瘤耐药细胞的敏感性，其机制可能是改变了肿瘤耐药细胞膜脂质的组成成分或比例。
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user: 2. 肿瘤耐药形成过程中细胞膜的变化 2.1. 细胞膜的结构和成分 细胞最外层有一层膜状结构，即细胞膜(cell membrane)，也称为质膜(plasma membrane)。细胞膜是细胞进行生命活动的重要结构基础，不仅可以维持细胞内环境的稳定，而且还负责细胞与外界环境进行信息传递和物质交换，主要由脂质和蛋白质组成，脂质分子又可分为磷脂、胆固醇和糖脂。磷脂双分子层构成细胞膜的基本骨架。自从Gorter和Grendel [ 8 ] 第一次提出脂质双分子层模型以来，认为细胞膜是静态的，对称的，随着研究的进一步深入，对细胞膜的认知也逐步演变为高度动态的，不对称的。膜磷脂根据与甘油三酯结合的碱基类型不同，可将其分为磷脂酰胆碱(phosphatidylcholine， PC)、磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol， PI)、磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserine， PS)和磷脂酰乙醇胺(phosphatidylethanolamine， PE) [ 9 ]，其中PS是大脑细胞膜重要组成成分之一，通过影响膜的流动性和通透性对大脑各种功能具有重要调节作用；PI对于代谢调控，信号传导及细胞的各种生理功能具有重要作用。在不同的细胞膜或膜上不同区域及双层脂质的内外两层磷脂单层中，磷脂分子的种类及含量可能表现出差异，如外层的磷脂单层中富含PC，而内层的磷脂单层中主要含有PE及PS [ 10 ]。胆固醇由于熔点高，在正常体温下结构刚化，能够提高膜的稳定性，降低水溶性物质的通透性，对细胞膜的流动性具有决定作用 [ 7 ]。细胞膜的功能绝大多数是通过膜上脂质和蛋白质共同协作所完成 [ 11 ]，并且细胞膜中的成分差异也会对细胞能否正常增殖分化产生影响。 2.2. 癌细胞与正常细胞膜的差异 在肿瘤的形成过程中，细胞膜中磷脂含量可能会发生改变。Merchant [ 12 ] 等人通过 31 P核磁共振波谱法提取并分析了人正常、良性、恶性乳腺组织中的磷脂，结果表明，与正常细胞膜磷脂含量相比较，恶性乳腺癌细胞膜中PC、PE、PI含量升高。相比于正常细胞，结肠癌细胞膜中鞘磷脂(sphingomyelin， SM)、β-甘油磷酸、甘油3-磷酸丝氨酸含量上升。Merchant [ 13 ] 等通过 31 P (P为121.5 MHz)核磁共振波谱法，检测了不同分化阶段的恶性结肠癌细胞膜中的磷脂酰胆碱的含量，结果发现，中度分化的结肠癌细胞膜中的磷脂酰胆碱含量显著高于低度分化的细胞。 正常细胞膜与肿瘤细胞膜的差异也并不完全体现在磷脂上。Barker [ 14 ] 实验表明，与正常的大鼠肝细胞比较，肝癌细胞D23与肝肉瘤细胞MC7的膜磷脂组成含量并无显著差异，但细胞膜中胆固醇的含量显著降低，且通过荧光偏振法证明了上述两种肿瘤细胞膜的有序性低于正常肝细胞。Blitterswijk [ 15 ] 等通过荧光偏振法发现小鼠胸腺性白血病细胞膜流动性显著高于正常的胸腺细胞；与正常的胸腺细胞膜相比较，肿瘤细胞膜中不仅磷脂乙醇胺含量升高，还有大量的不饱和脂肪酸酰基链的增多，而胆固醇和鞘磷脂含量较低。作者把肿瘤细胞膜流动性的增加归因于胆固醇/磷脂的比例降低，细胞膜无序性增加。 以上研究表明，肿瘤细胞膜的成分在不同类型的肿瘤细胞中有差异，且肿瘤的分化程度不同，膜成分的比例也会产生差异。 2.3. 肿瘤耐药细胞中膜成分的变化 化疗药物通过细胞膜进入细胞内部，到达相应靶点发挥作用。肿瘤耐药细胞膜上P-gp过表达所介导的耐药，造成细胞内药物蓄积减少。在磷脂脂质体中模拟P-gp插入脂质双分子层的过程中，发现膜的流动性增强；而在磷脂脂质体中加入胆固醇后可降低膜的流动性，同时能增加ATP酶的活性 [ 16 ]。这说明P-gp的过表达可能通过改变脂质成分间接影响了细胞膜的生物特性。因此，肿瘤耐药性的产生可能与细胞膜成分变化相关联。小鼠白血病耐阿霉素细胞(P388/ADR)相比于小鼠白血病细胞(P388)的PC含量减少，SM的含量升高，并且通过电子自旋共振光谱发现耐药细胞的脂质结构更有序 [ 17 ] [ 18 ]。Kok [ 19 ] 等发现在过表达MRP1的HT29细胞中，鞘脂的成分比例发生改变，即葡萄糖基神经酰胺与半乳糖基神经酰胺的含量增多。May [ 20 ] 等检测了人白血病淋巴细胞与人白血病耐长春碱细胞膜脂质成分，发现耐药细胞的膜脂成分中，胆固醇和磷脂含量分别上升了50%和30%，脂蛋白比例上升了60%。以上研究表明，在肿瘤耐药细胞中，磷脂及胆固醇含量升高会使胆固醇嵌入到磷脂分子之间，其极性头部紧靠磷脂分子的极性头部，强硬的板面甾环结构紧靠与之相邻的磷脂烃链 [ 21 ]，显著提升细胞膜的有序性及膜刚性 [ 11 ] [ 22 ]，从而导致细胞膜的流动性及通透性发生显著改变，使化疗药物难以进入细胞，导致肿瘤耐药。
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user: 3. 细胞膜流动性与肿瘤耐药 3.1. 细胞膜流动性改变对肿瘤耐药的影响 细胞膜流动性指脂质双层内的分子运动及细胞膜分子的有序性 [ 7 ]，是细胞膜的结构特性，主要受到细胞膜成分及外界物理因素的影响。对于细胞膜成分，膜流动性主要由胆固醇的含量，脂肪酸链的饱和程度和链长，卵磷脂/鞘磷脂的比例及脂质和蛋白质的相互作用所影响 [ 23 ] [ 24 ]。另外还会受到外界物理因素，如温度等的影响 [ 9 ]。正常细胞膜流动性是细胞内外进行物质交换的基础，肿瘤细胞的质膜性质发生改变时，细胞膜流动性的调节也会受到影响。研究表明，肿瘤耐药细胞耐药性的降低与P-gp的功能、膜流动性的改变有关 [ 25 ]。 细胞膜流动性的调节对于改善肿瘤耐药具有重要意义 [ 7 ]。膜流动性的升高或降低，可以增加肿瘤耐药细胞对药物的摄取 [ 11 ]。人参皂苷Rg3能特异性的降低多重耐药的人成纤维癌细胞膜的流动性，并且抑制了P-gp的功能，从而减少药物的外排，起到逆转耐药的作用 [ 26 ]。粉防己碱以浓度依赖性的方式降低人乳腺癌耐阿霉素细胞(MCF-7/ADR)膜流动性，从而逆转了对阿霉素的耐药性 [ 27 ]。与此相反，微波处理后的人白血病耐药细胞(K563/MDR)细胞膜流动性增加，但也能有效逆转K562/MDR细胞的耐药性 [ 28 ]。细胞膜流动性的改变如何逆转肿瘤耐药尚无定论，但可以看出，影响细胞膜流动性可能成为改善肿瘤耐药的新策略。 此外，磷脂双分子层的结构被破坏及细胞膜流动性的改变可能有利于细胞进入凋亡途径 [ 7 ]。研究表明，脂质化合物或药物能增强细胞膜早期的流动性而促进细胞凋亡 [ 29 ]，再次说明了细胞膜流动性对肿瘤细胞生长增殖以及耐药性的影响。 3.2. 细胞膜流动性的检测方法 3.2.1. 荧光偏振法 荧光探针技术指有些物质本身荧光很弱或不发光，但可以与某些试剂结合后发出荧光进行检测，用于测定膜流动性的荧光探针属于非极性有机探针，常用的探针有1，6二苯基-1，3，5，-乙三烯(DPH)，它可以嵌入到细胞膜脂肪酸的烃链区而发出荧光。 荧光偏振法指将荧光探针与细胞膜共同作用后，通过荧光分光光度计测定其荧光强度，反映膜脂流动性的方法。结果用荧光偏振度(P)表示，P值越大，流动性越弱，反之越强 [ 30 ]。而有文献报道 [ 31 ]，细胞膜流动性也可以用微粘度(η)表示，微粘度越大，细胞膜流动性越弱，P与η的关系为：η = 2P/(0.46 − P)。林克椿 [ 32 ] 等通过荧光偏振法，检测了腹水癌细胞膜脂的流动性。Yuan [ 33 ] 等通过DPH荧光分光光度法，检测了红细胞膜流动性。该方法具有检测迅速，灵敏，重复性好的特点，因此受到广泛应用。 3.2.2. 荧光漂白恢复技术 荧光漂白恢复技术(Fluorescence recovery after photobleaching， FRAP)指通过荧光物质标记细胞膜蛋白或膜脂质，以一束激光照射细胞膜，使某一部分的荧光漂白。如果膜蛋白或细胞膜具有流动性的现象，当停止激光照射后，漂白部位的荧光又可恢复，根据其恢复速度计算出膜蛋白或膜脂质的扩散速率，以此速率表示膜流动性的强弱，检测仪器为激光共聚焦显微镜。陈哲 [ 34 ] 等采用特异性探针标记心肌细胞膜脂质，借助激光共聚焦显微镜，利用荧光漂白恢复技术检测了布比卡因及长链脂肪乳剂对心肌细胞膜流动性的影响。该方法检测灵敏，但依赖于大型仪器设备，成本较高。
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user: 4. 细胞膜通透性与肿瘤耐药 4.1. 细胞膜通透性改变对肿瘤耐药的影响 细胞膜通透性指物质进出细胞的难易程度，是细胞膜的功能特性。肿瘤耐药的产生不仅是由于细胞内的药物被P-gp蛋白“泵”出细胞外，而且，药物在进入细胞时，可能受到细胞膜的物理特性的影响，使药物的扩散速率降低，进入细胞内的药物分子减少 [ 11 ]。所以，改变细胞膜的通透性，增大药物进入细胞内的程度和速度，对于克服肿瘤耐药具有重要意义。Jia [ 35 ] 等通过一定强度的超声增强细胞膜的通透性，增加MCF-7/ADR细胞内的药物蓄积逆转耐药。在细胞膜外层小叶中，SM和糖脂均在降低膜透性方面起作用，但发挥决定作用的是胆固醇，降低胆固醇的含量，增加肿瘤耐药细胞的膜通透性，使得膜刚性下降，膜内磷脂不饱和程度增大，膜流动性上升，使药物在细胞内蓄积，增加实现逆转耐药的作用 [ 9 ] [ 36 ]。 芹菜素以剂量依赖性的方式增强细胞膜的通透性，成为诱导细胞凋亡的重要因素 [ 37 ]。在这一过程中，PS不仅作为磷脂的重要组成部分，且在细胞膜受到损伤，膜通透性增大的同时，在翻转酶的作用下将PS从细胞膜内小叶翻转暴露于外小叶，作为细胞凋亡早期发出的信号 [ 38 ]。富含赖氨酸或精氨酸的促凋亡阳离子宿主防御肽，通过静电相互作用的方式，选择性的与肿瘤细胞结合，破坏人乳腺癌耐紫杉醇细胞(MCF-7/Taxol)的细胞膜，诱导细胞凋亡而逆转肿瘤耐药 [ 39 ]。 4.2. 细胞膜通透性的检测方法 4.2.1. 荧光标记法 荧光素标记法是目前检测细胞膜通透性变化的常用方法。荧光素与细胞共同作用后，荧光素本身能自由透过细胞膜进入到细胞内部，与细胞内的核酸或相关的特异性酯酶结合反应后而发出强烈的荧光，通过流式细胞仪或者荧光显微镜检出。郭玲 [ 40 ] 等使用二乙酸荧光素/碘化丙啶(FDA/PI)双染法，通过流式细胞仪检测大金发藓乙酸乙酯提取物对K562细胞膜通透性的影响。韩光耀 [ 41 ] 等通过吖啶橙/溴化乙锭(AO/EB)双染法，发现溶藻活性物质能够破坏藻细胞膜完整性。荧光素标记法操作简单，灵敏度高，但在成像过程中会受到一些因素的干扰，例如，荧光的淬灭速度较快，成像参数的设定等。 4.2.2. 扫描电镜 扫描电镜(scanning electron microscope， SEM)是一种微观形貌的观察设备，可利用样品表面的物质性能进行微观成像，它具有较高的放大倍数，成像具有立体感，可直接观察各种试样凹凸不平表面的细微结构特点。原理是利用原子射线轰击样品表面，引起二次电子等信号的发射，经检测装置接收后成像。通过SEM观察神经节苷脂抗体作用于小鼠白血病细胞后，细胞膜表面的变化(见图1)，发现细胞膜表面有穿孔的现象 [ 42 ]。通过SEM能明显观察到细胞的表面形态的改变，包括在不同作用条件下微绒毛，伪足，细胞膜表面是否出现穿孔的变化情况。 图1. 14F7 mAb对L1210细胞膜的影响 [ 42 ] 4.2.3. 乳酸脱氢酶释放检测法 乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase， LDH)的释放被认为是细胞膜受损的一个重要指标，也是检测细胞膜受损导致膜通透性增强的一种常用方法。LDH是一种极为稳定的细胞质酶，正常不能透过细胞膜，一旦细胞膜受到损伤而导致细胞膜通透性增强，即可释放到细胞外，可催化乳酸形成丙酮酸盐，与四氮唑反应生成红色甲臢化合物，溶解后可通过酶标仪进行检测，计算LDH活性所占细胞中总LDH的百分比，从而以该百分比来反应细胞膜受损的严重程度。胰腺癌细胞经过多肽BF-30在不同浓度和时间的作用下，LDH的释放经检测呈时间–浓度依赖性，说明多肽BF-30以时间–浓度依赖性方式损伤胰腺癌细胞膜 [ 43 ]。Chang [ 44 ] 等也通过LDH释放检测法，测试了铁调素1-5对人纤维肉瘤细胞及人宫颈癌细胞的膜损伤作用。该方法操作简便，灵敏度高，成本低，检测速度快。
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user: 5. 结语 综上所述，对细胞膜流动性和通透性的影响，有望成为克服肿瘤耐药的新策略。细胞膜中的脂质对于细胞膜的结构和功能具有重要作用。肿瘤耐药的产生与细胞膜中脂质的变化息息相关，其中磷脂、胆固醇的改变会导致细胞膜表现得更“坚硬”，使药物很难进入细胞。改变细胞膜的流动性和通透性本质上是改变细胞膜磷脂双分子层的排列顺序，胆固醇/磷脂的比例等，进而影响药物进入细胞的量，以及细胞的生长或凋亡。但影响细胞膜的流动性和通透性的具体机制，及其影响肿瘤耐药性的内在机制还有待进行更深入的研究。
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user: 摘要 肠球菌是一种广泛存在于自然环境中的乳酸菌(LAB)，同时也可寄居于人和动物的肠道内。肠球菌因其在健康促进方面的作用和食品工业中的技术优势等特性，它被广泛应用在发酵生产和药物中。肠球菌可作发酵剂、发酵附加物及益生菌。益生菌用于治疗腹泻、抗生素相关腹泻或肠易激综合征，降低胆固醇水平或提高宿主免疫力。本文就肠球菌的有益性进行综述。
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user: 1. 引言 近年来，益生菌被广泛使用。世界卫生组织(WHO)将益生菌定义为“适量使用时，能给宿主带来健康益处的活菌” [ 1 ]。益生菌可以增强人体免疫力，促进新陈代谢和提高动物饲料消耗率 [ 2 ]。肠球菌是革兰氏阳性、兼性厌氧、无芽孢形成的乳酸菌(LAB)，其主要存在于人和动物的胃肠道，但也广泛分布于食物和环境中。事实上，肠球菌常常被用作益生菌应用在制药工业、人类和兽医药物 [ 3 ]。与此同时，肠球菌也代表着一类很有前景的微生物，因为一些益生菌可以用于生产功能性食品，它们在食品应用中具有巨大的潜力，几十年来一直在乳制品工业中发挥作用 [ 4 ]。目前，一些肠球菌如屎肠球菌M74和屎肠球菌SF-68，被作为食品补充剂加入到几种已被证明有效和安全的益生菌制剂中，例如FortiFlora® and Cernivet® (包含屎肠球菌SF68， Cerbios-Pharma SA， Switzerland)，和Symbioflor®1含有粪肠球菌(Symbiopharm， Herborn， Germany) [ 5 ]。肠球菌也会产生肠球菌素，一些肠球菌素为小分子多肽且具有热稳定性，并展现出良好的抗菌活性。肠球菌素使肠球菌被应用到体内抗菌治疗和体外延长食品保质期 [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]。因此，基于以上特性肠球菌也将在食品工业、人类和兽医药物中持续地使用，用于维持正常的肠道微生物群，刺激免疫系统，提高人和动物的食品和饲料的营养价值。
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user: 2. 肠球菌的分类及益生菌特征 肠球菌是一种低GC革兰氏阳性卵球菌，可以形成不同长度的链和对。肠球菌属的细菌是过氧化氢酶和氧化酶阴性的兼性厌氧细菌 [ 5 ]。目前，该属由58个物种组成 [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]，最近也发现了一些新的物种，比如E. thailandicus [ 12 ]、E. saigonensis [ 13 ]、E. wangshanyuanii [ 10 ] 等。这些物种普遍存在于自然界中，且动物的胃肠道被认为是肠球菌的最大储存库。 益生菌菌株的理想特征还包括在健康人恶劣的胃肠道条件下(低pH、胃蛋白酶、胰酶、胆盐)存活并保持活力的能力，固定在肠道粘膜的能力，对吞噬细胞杀伤的敏感性，以及产生诸如肠球菌素等抗菌物质的能力。潜在的肠球菌益生菌还需要考虑的特征是，它们在体内交换DNA的能力应该是有限的。肠球菌作为益生菌，在临床上可以用来治疗腹泻以及降低胆固醇，在饲料管理方面包括稳定微生物环境和治疗动物的腹泻，减少肠内致病菌具有良好作用。同时肠球菌在鱼类养殖和食品发酵都有应用。
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user: 3. 肠球菌在腹泻治疗和其他方面的作用 肠球菌对人体具有多方面的益处。肠球菌在治疗肠道疾病方面的机制可能是基于该菌株本身是胃肠道的共生菌，并且它具有非常短的滞后期和世代时间(在最佳条件下约20分钟)。而且肠球菌可以产生肠球菌素(即核糖体合成释放到细胞外的抗菌肽)，对腐败菌和食源性病原体如李斯特氏菌，金黄色葡萄球菌，大肠杆菌，霍乱弧菌和梭状芽孢杆菌都显示出抑制活性 [ 14 ]。屎肠球菌SF68在双盲实验安慰剂对照的临床试验中，证明了降低抗生素相关腹泻发生率的有效性 [ 15 ]。在体外，它对低pH值有抵抗力，对胆汁也有耐受性 [ 16 ]。杜伦肠球菌M4-5已被发现产生丁酸酯，短链脂肪酸(SCFA)可通过调节消炎和促炎因子诱导显著的抗炎作用，并有助于肠道上皮的完整性 [ 17 ]。 屎肠球菌LR13菌株表现出显著的胆固醇去除能力和对万古霉素的敏感性，并具有益生菌的大多数理想和必要的属性，是一个相当有希望的益生菌候选者 [ 18 ]。屎肠杆菌LCW44和杜氏肠球菌6HL分别对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌表现出很强的抗菌活性 [ 19 ] [ 20 ]。除此以外，肠球菌分泌的肠球菌素DD28和DD93在体外表现出抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的活性，研究发现该肠球菌素组合可以抑制MRSA-S1菌株的生物膜形成 [ 8 ]。因此益生菌为解决抑制耐药菌和抗生素缺乏等问题提供了新的思路。
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user: 4. 肠球菌对动物生长和腹泻治疗的作用 肠球菌作为益生菌除了应用在临床中，用以治疗相关疾病外，在动物治疗、饲料管理和各类养殖业中具有更大潜力。 在饲料监管方面，欧洲食品标准局(EFSA)授权某些肠球菌菌株用作青贮添加剂和日粮补充剂。例如，一些肠球菌益生菌被包括在饲料添加剂组中，用于稳定单胃和反刍动物的消化道微生物群落 [ 21 ]。EFSA批准屎肠球菌NCIMB-11181和屎肠球菌DSM7134菌株作为犊牛和仔猪的饲料添加剂。益生菌屎肠球菌SF68和粪肠球菌Symbioflor 1也被用于预防或治疗猪、家禽、牲畜和宠物的腹泻 [ 4 ]。此外，益生菌肠球菌优势之一是它对家畜生长和健康的性能特征有积极的影响。在此背景下，用益生菌肠球菌饲喂猪发现肠道病原体减少 [ 22 ]。同样，断奶仔猪口服屎肠球菌NHRD IHARA可提高血清和粪便IgA水平，促进仔猪生长 [ 23 ]。饲喂粪肠球菌可使粪便和猪舍空气中条件致病菌不动杆菌属(Acinetobacter)和埃希氏菌属-志贺氏菌属(Escherichia-Shigella)相对丰度显著降，对于养殖对象和饲养工人健康以及周边生态环境都具有有益作用 [ 24 ]。 在鸡中，屎肠球菌被证明可以改善生长、肠道形态和盲肠微生物区系稳态 [ 25 ]。屎肠球菌也被报道可以提高肉鸡的代谢效率和降低炎症反应 [ 26 ]。另外，大量研究表明肠球菌在水产养殖中的有益作用。事实上，一些研究报告了屎肠球菌对水生病原体的广泛抑制作用，这些病原体包括耶尔森氏菌、哈维氏弧菌、无乳链球菌和维罗尼气单胞菌 [ 27 ]。此外，许多试验研究了在饲料中加入屎肠球菌促进鱼类生长和刺激免疫反应的功效 [ 28 ]。 在食品发酵工业中，一些特性良好的肠球菌菌株由于其积极的属性被用作食品工业和/或益生菌的起始培养物、共培养物或保护性培养物。肠球菌属包括广泛的适合用作发酵剂的菌株，它们对包括肉类、乳制品和蔬菜产品在内的发酵食品的感官特性的发展做出了积极的贡献 [ 4 ]。屎肠球菌R2作为一种新型酸浆纯种发酵剂是泡菜中产酸菌，可以高效利用豆腐黄浆水中的低聚糖产酸制备酸浆 [ 29 ]。
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user: 5. 展望 肠球菌是自然界中普遍存在的一种乳酸菌。肠球菌常常作为发酵剂或附属物在发酵制品中使用，同时也在各种动物饲料中添加，而且其还作为益生菌在人类和兽医药物中均有使用。某些肠球菌菌株是极有潜力的益生菌，因此使用完善的安全评估尤为重要。利用新的生物技术，肠球菌及其特性的最新知识制定一套严格的安全评估准则，并按照其执行。并且将致病和安全的肠球菌区分，帮助工业制造商、卫生工作者和消费者接受这些菌株作为益生菌。
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user: 摘 要 在过去几年里，中国的半导体行业得到了迅速的发展，与此同时也带来了新的环境问题。本文详细介绍了某半导体公司含铜废水处理工艺，包括含铜废水的来源、危害、常用的处理方法，以及本项目采用的工艺流程和运行情况等。 关键词 :半导体行业，含铜废水，絮凝沉淀法 Copyright © 2020 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 前言 半导体产业作为尖端技术及高附加价值产业，对其他产业的影响很大，是在整个国民经济中具有巨大战略意义的关键性技术产业，半导体材料及应用已成为衡量一个国家经济发展、科技进步和国防实力的重要标志，世界各国政府都将其视为国家的骨干产业。 近几年来，中国电子信息产品以举世瞩目的速度发展，但是在半导体快速发展与进步的同时，还存在一些有待进一步解决的问题，比如半导体行业在进行生产的过程中会随着产生多种类型的工业废水，这些工业废水中的污染物主要来自半导体生产过程中的原料元素，例如氟、铜、氮等，这些元素过量排放入河流中会使水源受到较为严重的污染，所以如何进行半导体行业生产废水处理也成为了我国面临的一项重要问题。想要使我国半导体行业生产更加环保，就要进行必要的改革，使半导体行业生产过程中产生的废水得到合理有效的处理，也只有将废水处理进行必要的完善，才能使我国半导体行业的生产竞争能力更强 [ 1 ] [ 2 ]。在半导体行业工业废水处理中，如何处理含铜废水也是近几年国内外研究的热点，含铜废水的处理方法主要有沉淀法、微电解法、吸附法、离子交换法以及生物处理法等。在这些处理方法中，絮凝沉淀法是运行起来比较经济有效的常见方法 [ 3 ]。
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user: 2. 半导体行业生产废水种类及危害 目前半导体行业生产中所产生的废水主要分为三大类：含氟废水、含铜废水以及含氨废水，这三种废水对于我国生态环境和人类生命安全健康均具有较为严重的影响。含氟废水排入到江河中，最终被植物以及动物摄入，随着食物链的作用进入到人体中。更为严重的是这些污染元素在自来水中超标，直接被人体摄取，导致一系列疾病的产生；水中铜含量达0.01 mg/L时，对水体自净有明显的抑制作用，超过3.0 mg/L，会产生异味，超过15 mg/L，就无法饮用，人体长期摄入过量的铜，会引起严重的肝病；含氨废水排放至环境中，不仅会引起水中藻类及其他微生物大量繁殖，从而会造成水体富营养化，而且氨氧化成的亚硝酸盐水解之后的产物亚硝胺具有强烈的致癌性，直接威胁着人类的健康。本文主要介绍含铜废水的来源及处理工艺。
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user: 3. 本项目中含铜废水的来源 本项目生产中使用的含铜物料主要有：硫酸铜溶液、铜电极和铜靶材。其主要污染物为pH和总铜。 涉及含铜物料以及含铜废水产出的生产工序主要为：铜制程、PVD及化学机械研磨工序。 3.1. 铜制程工序 本项目铜制程工序使用的物料主要有：硫酸铜溶液、各种添加剂(添加剂、平整剂、混合标准液、抑制剂、平整剂标准液、加速剂标准液)和铜电极。 上述原料铜电极中88%沉积在芯片表面，12%作为固废收集；86%的硫酸铜溶液及各种添加剂收集后作为危险废物外运处置，10%附着在芯片表面硫酸铜溶液随清洗废水排放，排入含铜废水处理系统进行处理。 铜制程过程中，产生的硫酸铜废液作为危险废弃物委托给有资质的厂家处理，含铜废水则排入含铜废水处理系统进行初步处理。 3.2. PVD工序 物理气相沉积(Physical Vapor Deposition， PVD)，是指在真空条件下，采用低电压、大电流的电弧放电技术，利用气体放电使靶材蒸发并使被蒸发的物质与气体都发生电离，利用电场的加速作用，使被蒸发物质及其反应物沉积在工件上。 本项目物理气相沉积(PVD)工序使用的铜靶材，大部分物料(70%)沉积在芯片上，少部分(30%)物料作为废靶材。 3.3. 化学机械研磨 本项目PVD和铜制程工序沉积形成的W薄膜、Cu薄膜需要通过化学机械研磨方式进行硅片表面磨平。其中5%的Cu进入产品，大部分(95%)研磨下来进入废水，排入含铜废水处理系统进行处理；W 30%进入产品，大部分(70%)研磨下来进入废水，排入研磨废水处理系统进行处理。 以上制程过程中，产生的含铜废水排入含铜废水处理系统进行初步处理。
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user: 4. 含铜废水处理工艺 4.1. 含铜废水处理工艺简介 目前含铜废水处理的主要方法有沉淀法、微电解法、吸附法以及离子交换法等。不同的处理方法也各自有其优缺点，下面就含铜废水几种常见的处理方法进行简单的分析 [ 3 ]。 4.1.1. 沉淀法 沉淀法是铜和大多数重金属的常规处理方法，化学法处理含铜镀废水具有技术成熟、投资少、处理成本低、适应性强、管理方便、自动化程度高等诸多优点，一般酸性含铜污水经调整pH值后，再经沉淀过滤，处理后的废水中铜离子的质量浓度显著低于国标规定的污水排放标准。沉淀法不足之处在于处理后会产生含重金属污泥，若污泥没有得到妥善的处理会对环境产生二次污染，一般产生的污泥会作为危险废弃物委托有资质的厂家进行处理 [ 4 ]。 4.1.2. 微电解法 微电解技术是利用原电池的原理，使废水中的铜离子进行电子交换成为铜单质，以达到去除铜离子的目的。微电解法对废水处理的方法，又称为内电解法、铁屑过滤法等，具有适用范围广、处理效果好、适用寿命长、成本低廉及操作维护方便等优点。微电解法能够进行絮凝、吸附、氧化还原、电沉积等作用，其在处理半导体行业生产废水中具有重要意义，在部分行业的含铜废水处理方面也已经有一些研究和应用 [ 5 ]。 4.1.3. 吸附法 吸附法的原理是利用一些材料的吸附作用吸附废水中的铜离子，已达到去除废水中的铜含量的效果。吸附法处理含铜废水具有很多优点，据研究，比较常见的吸附材料，如活性炭、沸石分子筛、粉煤灰、炉渣等均对铜离子有较好的吸附效果，且这些吸附材料来源广泛，成本较低。除以上传统吸附材料以外，生物吸附法也开始逐渐走入研究的视线。研究表明，凤眼莲在短期内对含铜废水有良好的处理效果，其净化作用依靠根的吸收富集，对铜离子的总去除率根据水中铜离子的含量不同，可以达到77%~91%不等的效果 [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]。但目前最常用的吸附材料的使用寿命短，再生困难，无法进行铜回收利用，需作为危险废弃物进行处理，同时增加了危险废弃物处理系统的负担。 4.1.4. 离子交换法 离子交换法处理含铜废水，通常使用阳离子交换树脂，此方法对于含铜低于200 mg/L的废水效果较好，具有处理容量大、出水水质好、且占地少、不需对废水进行分类处理，费用相对较低等特点。然而离子交换法存在投资大、对树脂要求高、不便于控制管理等缺点 [ 9 ]。 4.2. 本项目含铜废水处理工艺及可行性分析 4.2.1. 本项目含铜废水的特点 在铜制程工序中，Cu沉积完成后，会进行一次酸洗，过程采用硫酸、双氧水和纯水混合溶液对硅片表面进行清洗，然后进入水洗阶段，即将酸洗后的硅片使用纯水进行再次清洗，去除附着的酸液，其中酸洗后的硫酸废液会排入废酸处理系统，而水洗后的含铜废水会排入含铜废水处理系统，此阶段的含铜废水表现为酸性。 在化学机械研磨工序中，当研磨结束后，会进行碱洗以去除芯片表面颗粒物，然后采用氢氟酸、超纯水的混合溶剂或CTS-100 (柠檬酸)进行硅片进行酸洗，以去除硅片表面的金属及自然氧化层等，之后再采用三级超纯水清洗的方式对硅片进行表面清洗，其中第一次清洗废水会进入相应的含铜废水处理系统进行处理(此阶段的含铜废水pH较低)，第二次及第三次清洗废水分均排入工艺清洗水系统处理后回收利用。 综上，本项目中含铜废水的为酸性含铜废水，其污染物主要为pH和总铜。 4.2.2. 本项目含铜废水处理工艺流程 结合本项目含铜废水的特点、水量以及本项目的自身特点，含铜废水处理系统工艺采用“混凝沉淀法”的大方向，为提高含铜废水处理效率，在在混凝沉淀的基础上，还结合了其他处理工艺，如：配合使用Cu重捕剂；为以达到反应更为彻底的效果，在反应池1的基础上，增加相同工艺的反应池2；在沉淀池和清水池的中间环节，增加一级多介质过滤器，沉淀池上层溶液经过过滤后，进入清水池，然后排入最终中和处理池。其处理工艺流程如图1： 图1. 含铜废水处理工艺流程 4.2.3. 本项目含铜废水处理工艺可行性分析 一方面，我国现阶段絮凝沉淀法处理含铜废水是很成熟工艺，处理效率高，能满足达标排放的要求，在同行业中有很多比较成功的案例；另一方面，投加的NaOH成本相对较低，运行稳定。据有关研究表明，该系统对各类污染物的处理效果参考国内同类工程的经验数据效果较好，具体情况见表1： Table 1 Analysis on pollutant treatment effect of cupriferous wastewater treatment syste 废水种类 污染物 处理方式 处理后浓度(mg/L) 北京公司 深圳公司 武汉公司 本项目 含铜废水 pH 絮凝沉淀 6~9 6~9 6~9 6~9 SS 15.0 25 / 45 Cu 2.55 2 1.75 0.63 表1. 含铜废水处理系统污染物处理效果分析 备注：“/”表示该项目中对含铜废水处理系统中未识别该项指标。 由上表可知，本项目系统出口Cu浓度为1.80~2.60 mg/L，处理后浓度为0.63 mg/L，系统出水浓度低于同类型企业系统出水浓度，故本项目采用“混凝沉淀+重补剂+过滤法”法处理含铜废水可行。
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user: 5. 结语 本项目中含铜废水处理工艺，在传统的沉淀法的基础上，结合多种处理方法，如重金属捕剂法、多介质过滤器，在含铜废水处理过程中取得了较为可观的效果。 加强生态环境保护是我国发展经济过程中所必须进行重视的问题，在现阶段半导体行业生产的过程中，废水处理是一项重要的内容，半导体工厂因其产品生产工艺特点所定，产生的废水有悬浮物细小、成分复杂等特点，因此处理难度大。但只有将废水处理工艺进行必要的完善，才能使我国半导体行业的生产竞争能力更强，才能在加快半导体经济增长的同时实现环境的可持续发展 [ 10 ]。