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user: 4. PTPIP51与疾病的关系 4.1. PTPIP51与肿瘤 MAPK途径是癌症中最常见的信号系统之一，在所有人类癌症中，几乎有三分之一报告了MAPK信号转导的改变，这表明对该途径的研究较为成熟 [ 16 ]。以下介绍PTPIP51在几种不同疾病的失调的MAPK信号通路中的中心地位。 4.1.1. 乳腺癌 乳腺癌是女性中最常见的肿瘤，约占所有诊断出的肿瘤的25%，大约三分之一的乳腺肿瘤表现出HER2/ErbB2受体的过表达，这导致癌细胞更具侵略性和侵袭性的生长，从而损害了整体生存时间 [ 17 ]。Her2受体的扩增诱导主要有两个不同的信号通路：MAPK通路和AKT信号通路的过度激活 [ 18 ]。PTPIP51在正常的乳腺以及乳腺癌细胞中都有表达，但乳腺癌细胞中的磷酸化强烈上调。Tyr176残基的磷酸化通过14-3-3调节PTPIP51与Raf-1的结合，从而发挥其MAPK刺激作用 [ 7 ]。PTPIP51的下调与Tyr176残基的高磷酸化相结合，显示了PTPIP51在乳腺癌细胞中对MAPK刺激作用的潜在抑制作用。因此，PTPIP51的调节似乎抵消了促进MAPK信号传导的肿瘤的激活 [ 19 ]。 PTPIP51也与Her2受体相互作用，用TKI Mubritinib选择性抑制Her2受体可诱导形成由Her2受体、PTPIP51和c-Src组成的潜在三元复合物Her2/c-Src/PTPIP51 [ 20 ]。而c-Src在Her2靶向治疗耐药性以及生长和生存信号的转导中起着至关重要的作用 [ 21 ]。三元复合物的形成强调了PTPIP51在这些抗性机制介导中的关键作用 [ 20 ]。表明PTPIP51的一个潜在作用是在肿瘤中促进了靶向KI/EGFR靶向TKI的信号传导和治疗耐药性 [ 22 ]。 4.1.2. 胶质母细胞瘤 胶质母细胞瘤(GBM)是成人中最常见的原发性脑肿瘤，几乎占所有原发性脑肿瘤的80% [ 23 ] [ 24 ]，研究发现该肿瘤有三种最常激活的信号传导途径，分别是p53信号传导、成视网膜细胞瘤途径和受体酪氨酸激酶-Ras-PI3K途径 [ 25 ]。GBM中有一种特殊的受体酪氨酸激酶EGFR，其组成性激活的突变体是EGFRvIII。在所有GBM中约有30%发生这种突变 [ 24 ]。EGFRvIII导致MAPK途径的过度激活，从而导致过度的生长和生存信号传递 [ 6 ]。PTPIP51是EGFRvIII和支架蛋白14-3-3之间的可能功能连接，其蛋白结构包括两个保守区域，有助于与14-3-3蛋白结合 [ 3 ] [ 26 ]。此外，这些位点还伴有丝氨酸和酪氨酸残基，其磷酸化控制PTPIP51和14-3-3的结合 [ 3 ]。因此，在高恶性胶质瘤中，通过PTPIP51与14-3-3蛋白的结合，可探索潜在的抗凋亡机制。 同乳腺癌研究中的发现一样，PTPIP51和c-Src的相互作用可能构成了抗EGFR治疗耐药性的肿瘤间机制 [ 19 ]。 4.1.3. 黑色素瘤 黑色素瘤约占皮肤癌的2%，但占死亡率的75%至90% [ 27 ]，显示出所有癌症中最高的突变频率 [ 28 ]。对于黑色素瘤的发病机理，MAPK途径的激活至关重要 [ 29 ]，且其激活突变会导致组成性激活BRAF激酶。尽管黑色素细胞的分子特征发生了巨大变化，从正常痣到发育不良痣，再到恶性黑色素细胞，但在这些不同阶段，PTPIP51蛋白的量没有显着变化，但是发现，如果Tyr176处去磷酸化时，PTPIP51能与RAF或14-3-3蛋白结合，从而促进MAPK信号传导，加速其恶化程度。同时发现，PTPIP51/BRAF相互作用在增生性痣黑色素细胞中最低，在黑色素瘤细胞中则较高，而在健康的黑色素细胞中最高，说明PTPIP51在去分化黑素细胞中具有反调节功能，抑制PTPIP51的RAF刺激作用可以用作对抗BRAF失调的反调节机制 [ 19 ]。 4.1.4. 急性髓细胞性白血病 急性髓细胞性白血病(AML)是高度恶性的肿瘤，在最近几年中表现出近乎稳定的发病率，每10万人有3.7例患病 [ 30 ]。PTPIP51在AML中显示与疾病相关的同工型表达，但丢失了位于PTPIP51 N端部分的TM结构域 [ 31 ]，这对于线粒体结合和PTPIP51的凋亡功能至关重要，但PTPIP51的MAPK结合能力的生理调节似乎是完整的。因此，小分子可以直接靶向PTPIP51涉及的信号分子，从而诱导AML原始细胞的凋亡。 在多种肿瘤组织和细胞系中均可发现PTPIP51的表达，除上述4种还包括角质形成细胞癌(即人基底细胞癌、鳞状细胞癌、Bowen 病及角化棘皮瘤)和HT29、HL20等细胞系，在肿瘤周围基质细胞也可以发现其表达 [ 32 ]。PTPIP51在肿瘤组织和癌前环境中的表达，可能会促进肿瘤血管形成，且与肿瘤细胞增殖、迁移密切相关。 4.2. PTPIP51与神经退行性疾病 PTPIP51可在哺乳动物脑组织中表达 [ 33 ]。细胞水平上，蛋白质和mRNA均与海马结构的锥体细胞、齿状回的粒状细胞以及相邻层的细胞有关，且在海马细胞中，检测到PTPIP51与VAPB的强相互作用 [ 34 ]。在小脑中，PTPIP51表达于浦肯野细胞和树突状细胞亚群 [ 33 ]，发现14-3-3、二酰基甘油激酶α (DGKα)、NFκB和PTP1B的相互作用水平较高，这些相互作用代表与记忆相关的特定信号传导途径。PTPIP51可能与神经生长因子信号传导，树突和轴突生长，突触形成以及记忆形成所需的所有过程有关。此外，在HT-22小鼠海马细胞中，成纤维细胞生长因子1 (FGF-1)参与学习/记忆过程。神经退行性疾病是一组原因不明的慢性进行性损害神经等组织的疾病。研究表明，神经退行性疾病中可发现包括钙离子分布紊乱、细胞凋亡水平提高、细胞自噬水平下降、轴突运输障碍以及炎症反应等现象 [ 12 ]。 4.2.1. 帕金森病 帕金森病是人类第二大常见的神经退行性疾病，其特征是黑质中多巴胺能神经元的丢失，引起这种神经元丧失的细胞和分子事件尚未得到适当的理解，但是许多证据表明α-突触核蛋白的异常是疾病过程的核心 [ 35 ]。研究发现，MAMs中存在一定比例的α-突触核蛋白，它可以与VAPB结合，破坏VAPB-PTPIP51相互作用并扰乱内质网–线粒体的关联 [ 36 ]，从而影响两个细胞器之间的Ca 2+ 交换和ATP生成障碍 [ 37 ]，这揭示了α-突触核蛋白和帕金森病的新分子机制。 4.2.2. 阿尔兹海默症 阿尔兹海默症(Alzheimer’s disease， AD)是一种隐匿发生且发展缓慢的神经退行性疾病，最初在一个多世纪前由德国神经精神病学家Dr. Alois Alzheimer发现，到如今已被认为是痴呆性疾病中最常见的类型 [ 38 ]。其主要病理学特点是含有β-淀粉样蛋白(amyloid beta， Aβ)的细胞外神经炎性斑块和由过度磷酸化的tau蛋白组成的细胞内神经原纤维缠结的沉积。MAMs被认为是Aβ形成的主要部位 [ 39 ]，与AD的发生发展密切相关，研究发现，在阿尔茨海默病晚期，VAPB-PTPIP51在颞叶皮层中降低，同时在死后阿尔茨海默病的皮层中，受累的锥体神经元中的VAPB-PTPIP51结构被破坏，且这种破坏发生在疾病的相对早期阶段 [ 40 ]。这揭示了阿尔茨海默病的一种新的病理表型。 另有研究发现，应激线粒体的恢复是神经退行性变早期线粒体质量控制和能量维持的关键步骤，Mul1-Mfn2通路通过调控线粒体形态和MAMs，在维持线粒体完整性方面发挥早期作用 [ 41 ]，MAMs中PTPIP51可增强内质网线粒体相互作用，这为应激条件下神经元线粒体维持揭示了新的机制，与几种主要的与线粒体功能障碍和MAMs改变相关的神经退行性疾病有关。