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user: 4. 解救治疗 在HER-2+转移性乳腺癌中的临床前和临床研究证实HR的表达与对曲妥珠单抗的反应性降低有关。尽管在内分泌治疗中添加HER-2靶向治疗似乎没有OS获益，但CLEOPATRA以及MARIANNE等实验 [ 39 ] [ 40 ] 证实了联合治疗组的PFS获益，表明在晚期疾病中这种联合治疗是合理的选择。对曲妥珠单抗试验的回顾性评估显示，其疗效独立于HR，尽管如此，分析中仍存在一些局限性，例如对HR状态的经验性定义(正向与否定) (未考虑HR表达的程度)以及缺乏集中评估。在晚期情况下，即使在HR阳性肿瘤患者中，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的双重阻断而无需化疗也能产生可观的缓解率和临床获益。曲妥珠单抗和拉帕替尼的组合与单独使用拉帕替尼相比，显示出更长的PFS和OS，其中一半为HR阳性肿瘤。但是，在一项III期试验中，与HR阴性肿瘤患者相比，使用帕妥珠单抗和trastuzumab双重阻断的HER-2阳性和HR阳性肿瘤患者对PFS和OS的获益降低了，这证实了可能的HER-2阻断剂与内分泌途径之间的负面干扰。有趣的是，将ET添加到T-DM1中，并没有使患者明显获益 [ 41 ]。迄今为止，尚无试验直接比较内分泌治疗加HER-2靶向治疗与化疗加HER-2靶向治疗。在没有化疗的情况下，鉴定可预测HER-2阻断剂获益的潜在生物标志物可以显著改善HER-2阳性乳腺癌患者的治疗。一项大型研究的生物学评估表明，17q12-21扩增子基因HER-2的高表达和属于PAM50 HER-2富集的内在特征与较好的预后相关，这表明一部分患者可以不用化学疗法治疗。相关研究数据见表3。 Table 3 Clinical data of rescue treatment for HER-2 positive breast cance 研究 设计 ORR% PFS or TTP (月) OS (月) 治疗 参考 文献 EMILIA 随机试验，三期，晚期大于等于二线，局部进展或转移性乳腺癌 NA NA 29·9 T-DM1 [ 42 ] CLEOPATRA 随机试验，三期，晚期一线，局部进展或转移性乳腺癌 80.2 18.5 56.5 Docetaxel + Trastuzumab + Pertuzumab [ 40 ] MonarcHER 随机试验，二期，晚期大于等于二线，局部进展或转移性乳腺癌 1.33 2.14 3.14 1.8.3 2.5.7 3.5.7 NA 1. Abemaciclib + trastuzumab + fulvestrant 2. Abemaciclib + trastuzumab 3. Standard-of-care + trastuzumab [ 43 ] TDM 4450 g 随机试验，三期，晚期一线，转移性乳腺癌 64.2 14.2 NA T-DM1 [ 44 ] ALLIANCE 随机试验，三期，晚期一线，局部进展或转移性乳腺癌 1.38% 2.17% 1.5.9 2.3.3 NA 1. lapatinib + fulvestrant 2. fulvestrant [ 45 ] ALTERNATIVE 随机试验，三期，晚期一线，局部进展或转移性乳腺癌 1.38 2.16 3.22 1.11 2.5.7 3.8.3 1.46 2.40 3.45.1 1. Trastuzumab + lapatinib + AI 2. Trastuzumab + AI 3. lapatinib + AI [ 39 ] BOLERO-1 (亚洲人群) 随机试验，三期，晚期一线，局部进展或转移性乳腺癌 NA 1.18.4 (HR-亚组25.46) 2.18.2 (HR-亚组14.49) NA 1. Everolimus + Paclitaxel + Trasyuzumab 2. Paclitaxel + Trasyuzumab [ 46 ] PERTAIN 随机试验，二期，晚期一线，转移性乳腺癌 NA 1.18.89 2.15.8 NA 1. pertuzumab + trastuzumab + AI 2. trastuzumab + AI [ 47 ] TH3RESA 随机试验，三期，晚期晚期大于等于二线，局部进展或转移性乳腺癌， NA 6.2 (HR+亚组5.9 HR-亚组6.0) 22.7 (HR+亚组26.3HR-亚组21.1) T-DM1 [ 48 ] 表3. HER-2阳性乳腺癌在解救治疗中的临床数据 备注：ORR：疾病客观反应率；PFS：疾病无进展生存时间；TTP：肿瘤进展时间；OS：总体生存时间；T-DM1: trastuzumab emtansine；NA：不存在或者不可得；AI：芳香化酶抑制。 解救治疗中双重封锁结合抗激素药和HER-2靶向药物 在MARIANNE研究 [ 49 ] 中向T-DM1添加培妥珠单抗并没有增加疗效。而在，REGISTHER实验 [ 21 ] 显示在患有HER2和HR阳性疾病的患者中，同时使用或顺序使用HT与曲妥珠单抗联合使用或不联合化疗均可改善PFS和OS时间。然而，在调整了其他相关变量后，OS优势仅在接受化疗的患者中显着。与基于曲妥珠单抗的HER2和HR阳性MBC疗法联合使用时，HT可以同时或顺序使用，以改善疗效。在TH3RESA实验 [ 50 ] [ 51 ] 中，在两种或两种以上HER2指导方案进展的患者中，T-DM1与医生选择的治疗方法相比，治疗方法显著提高了总生存率。证实HER2是一个治疗靶点，即使在先前的多线治疗后，同时HER2/HR阳性乳腺癌的亚组分析，与HR阴性组PFS大致相同，但是有更好的OS数值。ALTERNATIVE实验显示，对于先前曾接受过TRAS和ET治疗的HER2阳性，HR阳性MBC患者，使用LAP + TRAS + AI获得的PFS获益具有临床意义和稳健性。与HER2阳性/HR阳性MBC患者相比，LAP + TRAS + AI双重HER2阻断显示出优于TRAS + AI的PFS优势。该组合为该患者群体提供了有效而安全的节省化疗的替代治疗方案。一项针对超过1000例HER-2阳性晚期乳腺癌患者(包括530例HER-2阳性/HR阳性肿瘤患者)的前瞻性观察研究(registHER)显示，无论有无化疗，结局对与单独使用基于HER-2的疗法相比，将HR和HER-2通路的双重靶向与更长的PFS和OS有关。 有趣的是，在一个病例报告中，显示依维莫司/曲妥珠单抗/依西美坦联合治疗可使多线治疗后的HR阳性/HER2阳性转移性乳腺癌患者PFS达到>27个月。而在BOLERO-1研究中，尽管在HR-亚组中，与安慰剂组相比，中位PFS延长，但在HER2+的晚期患者中，依维莫司和曲妥珠单抗和紫杉醇作为一线治疗在HER2+患者中没有PFS获益。 解救治疗中CDK4/6抑制剂与抗激素药和HER-2 靶向药协同作用 在MONARCHER实验中，与标准化疗加曲妥珠单抗相比，abemaciblib，氟维司群和曲妥珠单抗的组合显着改善了无进展生存期，同时显示出可耐受的安全性。结果表明，对于激素受体阳性，HER2阳性晚期乳腺癌患者，无化学疗法可能是替代治疗方案。这项试验是第一项报告在至少经过两线抗HER-2治疗的患者中，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗和HER2靶向治疗与标准护理化疗的比较，出现阳性结果的随机研究。A组(abemaciblib、trastuzumab和fulvestrant)比C组(标准化疗和trastuzumab)无进展生存率提高。两种治疗意图的总体反应A组比C组增加了一倍以上。正在进行的PATINA实验，会评估在HR+/HER2+转移性乳腺癌的晚期一线治疗中，在诱导治疗后向抗HER2治疗和ET维持中添加palbociclib的功效和安全性。