DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 6. HDACs与靶点治疗 余亮等 [ 31 ] 在国内外首次发现岩藻多糖的功能机制，可通过抑制HDAC1表达，下调Bcl-2，上调Bax来促进GC细胞凋亡。Colarossi等 [ 32 ] 首次证实了HDAC4及其两种调节因子PP2A和磷酸化的极光激酶在GC组织细胞中显著升高，抑制HDAC4与多西紫杉醇治疗GC有协同作用，HDAC4/多西紫杉醇联合治疗可显著增加组蛋白H3 (Lys9/Lys14)的乙酰化和细胞凋亡指标(活化的caspase 3 Asp175，活化的caspase 9 Asp315)，增加细胞毒性。 相对于广泛HDACs抑制剂在GC中的复杂作用，特异性HDACs抑制剂具有不良反应小和抗瘤作用强的优点，HDACs特异分子靶向治疗以及优化联合用药策略为GC的诊疗带来无限新希望，具有重大的临床意义，但相关药物的开发还需要大量研究检验，同时也需基础研究为之探路。
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user: 7. 结语与展望 表观遗传由于其可逆性的特点，为临床上治疗肿瘤等疾病提供了一个新思路，不同HDACs对GC的作用仍需要进一步的探索，这有助于特异性HDACs靶点在精准医疗领域的应用。特异性HDACs抑制剂是一种潜在的新型抗肿瘤药物，具有重要的临床应用价值，目前了解HDACs与GC关系密切，但特异性HDACs抑制剂对GC的作用尚处于探索阶段，亟待更多的研究和临床试验。相信在不久的将来，HDACs会成为治疗胃癌的新型作用靶点，提高胃癌治疗的有效率。
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user: 摘要 中国美学教学中，侧重将老庄美学定位为与康德类似的审美超越派，并注重用康德式的无利害审美观念来诠释其主要内涵。这种看法固然说明了老庄思想相对于儒家美学的超世俗性，但没有很好地说明老庄思想所体现的中国美学特点。事实上，如果对康德的审美理论进行深入研究，那我们便可以发现以老庄为代表的中国美学与以康德美学为代表的西方美学有着本质的差异，在新时代美学教育过程中，我们应该正确理解这种差异，并阐释好老庄美学独有的涤除玄鉴的观道思想、心斋坐忘的体道思想和乘物游心的守道思想。
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user: 1. 引言 自审美无利害性思想起源于十八世纪英国的经验主义美学，后经过康德加工，成了一种表示超功利、超欲望、超理性的独特审美趣味。康德的这一加工过程概括起来，是经过三个步骤完成的：首先是将审美及美感从其他活动及情感中抽离出来；其次是突显审美活动中的主体心理运行机制；最后再经由崇高感促成审美保持并将之引向道德感，其本质上是要解决我们不仅可以发现老子的“涤除玄鉴”、庄子的“心斋坐忘”、“乘物游心”观念不仅与康德的审美无利害性加工过程存在千丝万缕的联系，还可以在这一理论的对照下看到中国先秦美学独具中国文化特色的美学意蕴——与道为一的宇宙情怀。
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user: 2. 观道：涤除玄鉴中的“去智”思想 为了区别于此前一切审美理论，突显审美的无利害性，康德首先重新界定了“美”的属性。在康德看来，“美绝不是事物的一般属性，也不是概念，不是可以用语言描述的东西” [ 1 ]，准此，审美活动产生的美感自然就有别于以事物属性和抽象概念为对象的感性活动和理性活动所产生的感受状态。康德进一步讲这些感受状态命名为“愉悦感”并对之进行具体区分： 首先，三种愉悦感的产生机制不同。审美活动的愉悦感是产生于具有“普遍性的先验经验” [ 2 ]，而感性活动和理性活动的愉悦感则是“主观意志对对象性客体的反应结果” [ 2 ]。 其次，三种愉悦感的自身属性不同。正因为审美活动具有区别于感性活动、理性活动的产生机制，所以审美活动才获得了“无利害”这种与众不同的自身属性。在康德看来，感性活动和理性活动由于受到客观对象的影响，都具有强烈的差异性与变动性，其愉悦感也因之取决于我们的个人对不同客观对象的喜好和厌恶情绪。而审美活动因其对先验经验的依赖，使得其愉感脱离了个体差别，带有普遍性的无利害色彩。 最后，三种愉悦感的结果导向不同。差异化的属性带来的是差异性的结果。有利害性的感性愉悦感和理性愉悦感因其强烈的主观色彩，其结果导向是认知性的，引发的是人们对知识判断的认识。无利害的审美愉悦感的产生因其无利害性带有强烈的普遍性色彩，其结果导向是道德性的，引发的是人们对道德判断的认识。 通过这种细致的区分，康德成功将审美活动从其他活动中独立出来，首先从认识论的意义上突显审美的无利害性，把人们认识对象的境界，从掺杂欲望和知识分别的感性认识和理性认识提升到无差别的审美愉悦上来，强化了人类思想的普遍性，为后续审美活动向道德活动的过渡提供了基础和可能。 虽然自亚里士多德开始，欧洲学界就开始将哲学划分为理论哲学、实践哲学，但“一部西方哲学史实际上只是理论哲学即形而上学的历史，实践哲学则被隐于形而上学的阴影之下，为形而上学所遮蔽” [ 3 ]。与之不同的是，中国先秦哲学从各个层面体现出明显的实践哲学特质。表现在审美理论方面，与康德从审美内涵角度区分审美与其他活动理论不同，中国先秦哲学对审美及美感从其他活动中的抽离是通过老子带有明显实践品格的“涤除玄鉴”思想表现出来的。 虽然正如叶朗在其《中国美学史大纲》指出的那样，“涤除玄鉴”的第一层含义就是“把关照道作为认识的最高目的” [ 4 ]，因而揭示出此一审美命题所带有的认识论色彩，但老子强调：“为学日益，为道日损”，由此我们可以推出此处老子要求的对道关照的方式一定不是在人类理性范围内的，而是超理性的心灵体验，是一种实践意义上的审美尝试。要求我们在“去智”的“为道”实践中认识审美活动与其他活动的不同。这种“去智”的思想实现了我们与道为一的第一步——观道。具体到审美活动上，老子认为区分审美与其他活动的最佳方式是通过“涤除玄鉴”的方式关照“道”的象、气、体三个方面。 第一，涤除杂念，观道之象。老子认为作为万物本源的“道”，有“有”和“无”两种外显的存在状态，两者共同构成了道之象。所谓“无名天地之始；有名万物之母”，“道”具备了有无两种状态，所以，其象是一种“恍惚”的状态：“孔德之容，唯道是从。道之为物，唯恍唯惚。忽兮恍兮，其中有象；恍兮忽兮，其中有物。”现实生活中的人们往往受到感觉影响，习惯从“有”的方面去把握恍惚的“道”之象，从而产生种种杂念。这种杂念不仅会影响人的日常判断，更会阻碍人们对道的体悟。审美活动要想顺利开展，首要问题就是去除杂念，使精神集中到对“道”的体悟上来，这也就是老子用反问句向我们揭示的第一条审美原理：“载营魄抱一，能无离乎？专气致柔，能婴儿乎？涤除玄览，能无疵乎？” 第二，涤除定见，观道之气。杂念的涤除将散乱的精神集中到体悟“道”的审美活动上来，但这仅仅是体“道”的基础性工作，精神的聚集，并不意味着正见的产生，由于“大道无形”，“万物负阴而抱阳，冲气以为和”，“道以无为体” [ 5 ]，以“气”为用，“无”和“气”都是难以琢磨的，所以，体会“道”的过程往往是复杂的，而人的感性认识又具有局限性，所以难免会在体“道”的过程中产生片面的认识，这种片面的认识一旦被人们执着为“有”，就会产生“定见”。“定见”的产生，不仅会曲解“美”的本意，而且还会阻碍人们产生真正的“美感”，为了涤除定见，老子先用“反”的方法提醒大家不要过于执着自己现有的认识：“天下皆知美之为美，斯恶已。皆知善之为善，斯不善已。”；后又用“正”的方法，告诉我们从多角度全面看待“道”才是真正的审美境界：“故有无相生，难易相成，长短相较，高下相倾，音声相和，前后相随。” 第三，涤除迷信，观道之体。杂念、定见从西方认识论的角度看均属于感性认识的范畴，感性认识向理性认识的转变在西方传统哲学中往往意味着认识的深入或进步，但是在论及审美问题的时候，康德与老子却都认为理性认识并不能提升人们的审美境界，甚至不能参与人们的审美活动。在老子看来，以“道”为体的美和以“有”为体的“智”是不同层面的概念，在某种程度上二者甚至是冲突的，所谓“智慧出，有大伪”。“智”的运用在某种程度上会引发人们对现实世界的执着，阻碍对更高层面“道”的追求，迷信于“智”的人实则是“虽智大迷”。所以，在审美活动上，老子主张“绝圣弃智”，涤除对“智”的迷信，升起对“道”的向往，正所谓“信言不美，美言不信”，美是无法通过代表理性思考的“智”所产生的所谓客观真实的语言来描述的。 通过三种涤除，老子也从认识上将审美活动从其他感性、理性等活动中抽离了出来，其与康德的审美区分在某种意义上具有异曲同工之妙，通过这种抽离或区分，此二者都完成了促成审美无利害的第一步，即在认识上把审美确立为最高认识对象。但是，我们也应该看到，老子对美的论述，时刻与对“道”的体悟密切关联，在境界论上有着更为隐秘的目的和更为玄远的追求。
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user: 3. 体道：心斋坐忘中的“去欲”思想 审美活动的完成不仅需要我们对无利害审美的意涵进行准确的把握，还需要我们确立作为审美主体的人类具备无利害审美的能力与可能。康德的审美区分，老子的涤除玄鉴从认识上廓清了审美活动与其他活动，尤其是与感性活动、理性活动的不同，对审美活动的意涵进行了较为明晰的说明。准此，如何确立人的审美能力便成为接下来需要解决的关键问题。 康德虽然为了突显审美的无利害性，将审美与感性、理性活动做了概念上的区分，但并不是就此否认感性和理性在审美活动中的作用。恰恰相反，作为深受强调感性的经验主义者休谟、洛克和强调理性的经验主义美学家夏夫茨博里影响的哲学家，康德始终是在感性和理性相融合的基础上论述美学问题的，具体到审美无利害的问题上，康德认为，人之所以具备无利害审美的能力，是因为人生而具备综合了感性和理性能力的审美直觉。 关于直觉一词，其拉丁语写作intueri，有不假思索，直接去看的意思。康德借用了这个意思，认为：“审美是一种情感和意志的直觉活动，这一活动既有感性的参与，也有理性的加入……审美的前提是先有一个直接的对象(美的形象)存在。对于该形象的直觉感受就是审美直觉，审美的一切情感体验都来自于这种审美直觉。” [ 6 ] 康德进一步解释说，感性和理性由于其自身的局限，是无法彻知诸如美、灵魂、道德意志等对象的，无利害的审美活动一定不能参杂任何认知分辨的中间环节，所以具有原初性和直接性的直觉是最能够促成审美的心理机制。 “直觉是指与物自体直接相关的能力” [ 7 ]，它沟通了人的感性与理性心理机能，它既具有感性的直接性，又具有理性的普遍性，是“感性与理性的交织体，也是一种综合作用” [ 1 ]，其两面特性互相配合，才能促成无利害审美的完成。一方面，直觉在融合感性方面，吸收了其直接性，摒弃了其好恶判断。在康德看来，通过感性所获得的对物自体的认识的最大特点就是具有直观性，即是对象直接作用于感觉器官所产生的认识。但感性认识依赖于感官和对象，易使人们在认识中掺杂个人好恶，无法生成对事物的客观感受，所以不是真正的无利害。直觉正是克服了这一点，才使得无利害审美具有了可能。另一方面，直觉在融合理性方面，吸收了其普遍性，摒弃了其认知判断。由于先验原则的建立，理性的最大特点就是具有可普遍性，这种普遍性是人类普遍审美感受的基础，但是由于理性分析对无自体的知识性分辨，使得感受丧失了直观性，因而亦无法导向无利害审美。直觉通过对事物最直接的感受判断，使得审美活动完全依赖于先天原则，因而使得审美活动具备了普遍的直观性，这也就为无利害审美提供了最坚实的基础。正如豪威尔所总结的那样，在康德那里，“不借助任何方式、任何手段对物自体的普遍反映是审美的前提” [ 8 ]。 无利害审美要求：“只有这种不与对象的存在发生关系的愉快，才有可能是自由的和无利害的，才是审美经验中的愉快。 [ 9 ] ”康德是通过集合感性的直接性与理性的普遍性的方式来避免审美主体与对象的关系，从而确立人的无利害审美能力。庄子则采取了极端相反的策略，这种策略就是彻底否定感性与理性，乃至全部人类能力的方式，确立了一种超人的心斋坐忘能力，来彻底避免主体与对象之间的二分关系，从而达到一种理想化的无利害审美境界。 所谓“心斋”，庄子是这样论述的： “颜回曰：‘回之家贫，唯不饮酒、不茹荤者数月矣。若此，则可以为斋乎？’曰：‘是祭祀之斋，非心斋也。’回曰：‘敢问心斋。’仲尼曰：‘若一志，无听之以耳而听之以心，无听之以心而听之以气。听止于耳，心止于符。气也者，虚而待物者也。唯道集虚。虚者，心斋也。’” [ 10 ] 由此可知，庄子认为心斋就是心志专一，不为感官所限制，不为外物所牵制的集虚状态，是一种极端排斥人的感性认知的绝对宁静。具体来说，有两个层面的含义：一方面，心斋是对感官作用的否定。在庄子看来，最高的审美状态需要宁精会神，心志专一才有可能达到，而感官往往使人心神杂乱，所谓“骈与明者，乱五色，淫文章，青黄黼黻之煌煌非乎？而离朱是已。多于聪者，乱五声，淫六律，金石丝竹黄钟 大吕之声非乎？而师旷是已” [ 11 ]，所以，我们要想通达无利害审美，就必须具备“听止于耳”的能力，也就是要求我们摒除以耳为代表的感官机能的作用。另一方面，心斋是对认识对象的否定。先秦道家一贯认为外界对象是产生利害计较的重要来源，主张“五色令人目盲；五音令人耳聋；五味令人口爽；驰骋田猎，令人心发狂；难得之货，令人行妨”。庄子也认为除了感官，引发感官作用的外界对象也是扰乱心志，阻碍审美无利害性生发的关键因素。所以，在庄子看来，只有在摒弃感官作用的基础上，进一步摒弃外物的影响，从见彼知彼转换为见己知己，才能具备促成审美无利害性的真知。正如庄子在《骈拇》中所说的那样：“吾所谓聪者，非谓其闻彼也，自闻而已矣；吾所谓明者，非谓其见彼也，自见而已矣。” [ 10 ] 如果说心斋实现了对感性认识的彻底否定，那么坐忘则是对理性认知乃至人的一切心理机能的彻底涤除。庄子对坐忘的论述集中出现在《大宗师》篇中： “颜回曰：‘回益矣。’仲尼曰：‘何谓也？’曰：‘回忘仁义矣。’曰：‘可矣，犹未也。’他日复见，曰：‘回益矣。’曰：‘何谓也？’曰：‘回忘礼乐矣。’曰：‘可矣，犹未也。’他日复见，曰：‘回益矣。’曰：‘何谓也？’曰：‘回坐忘矣。’仲尼蹴然曰：‘何谓坐忘？’颜回曰：‘堕肢体，黜聪明，离形去知，同于大通，此谓坐忘。’仲尼曰：‘同则无好也，化则无常也。而果其贤乎！丘也请从而后也。’” [ 10 ] 庄子这段话亦包含两个层面的意思：第一，坐忘要求彻底取消理性认识的作用。庄子认为，无利害审美从根本上是一种物我两忘，顺应自然，与道为一的状态。而“恰是人的分别之知与成见令人陷入了认识的迷途，作茧自缚” [ 12 ]，“心知理性不但无法体认道，而且它的存在还严重干扰了人的自然之性，从而导致了天下的扰乱” [ 1 ]，所谓“其分也，成也；其成也，毁也” [ 1 ]，“天下每每大乱，罪在于好知” [ 2 ] 所以，审美必须要从根本上戒除理性活动，取消心智攀援，才能实现无利害的最终目标。第二，坐忘要求全面取消一切受肉体和知见影响的自身能力。在庄子那里，与道为一的无利害的美是一种绝对空灵寂静的精神境界，任何起心动念都会对之有所破坏，所以庄子才一再强调“堕肢体，黜聪明，离形去知”，只有堕黜一切分别知见，心才能达到纯无利害的理想境界。此谓“虚其心则至道集于怀也” [ 1 ]。 基于对审美无利害概念的不同理解，在论述无利害审美能力上，康德和庄子走向了不同的道路。康德延续了西方哲学对感性和理性问题的思考，将感性的直接性与理性的普遍性创造性融和在人的直觉本能中，赋予了人类普遍的无利害判断力，从而为其后道德学说的确立埋下了伏笔。而庄子则发挥了先秦道家“以损为益”的思想特色，通过对人的直观感受和理性心智的彻底否定，创造了一种虚静至极的思想境界，“用‘心斋’、‘坐忘’ 这样一种看来是消极虚幻的方式，表达了对逍遥自由的生命境界的积极追求” [ 13 ]。
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user: 4. 守道：乘物游心中的“逍遥”思想 无论是在康德那里，还是在先秦诸子那里，对审美无利害的说明都不是其理论的核心和终点。康德论美，为的是通过无利害的美感通达至善，确立道德的根基；老庄论美，为的是通过无利害审美上体天道，实现与道为一，游乎天地的自由境界。准此，在其确立了人的无利害审美能力后，如何透过美更进一步地生成道德情感或人生境界便成为此二理论所要处理的最终问题。 康德审美无利害观念的建立始终是为其道德学说服务的。为了论述道德感，康德提出了四种情感类型：一般感官愉悦、美感、崇高感、道德感。一般感官愉悦是比较低级的人类情感受制于感官感受和外在对象刺激，是不自由的；美感虽然摆脱了感受性限制，但仍在有限理性范围内，仍受到理性局限的桎梏，从而导致“人们在实际的审美体验中所感受到的美，并不完全合于纯粹鉴赏判断，而往往呈现出极为混杂的状态，以‘不纯粹的鉴赏判断’为主” [ 14 ]。而道德感的最高层次是一种“至善”的境界，需要无利害审美提升到依赖完善性概念的绝对纯粹的鉴赏判断。这种提升不能通过杂糅了感性和理性的审美自身来完成，必须依靠崇高感的力量。 如果说无利害审美概念是感性和理性的综合，那么崇高感则是对感性和理性的全面超越。与无利害审美概念相比，崇高概念最突出的特点在于将情感的生成基础从有限理性提升为纯粹理性。有限理性依赖经验原则，具有不稳定性，因而极易影响审美的无利害性，无法稳固无利害美感并促使其向至善的道德感转变。而纯粹理性依赖于先天原则，具有绝对可普遍性和稳定性。具体而言，在纯粹理性基础上产生的崇高感有两种表现形式：一种是数学的崇高。这种崇高是在人们面对自然或人工壮观景象时，把景象所呈显的巨大的量一下子纳入到自己的想象力之中，“想象力在此表现出对最大感性能力的不适合性” [ 1 ]，这种不适合性在情感上给人类造成超越感官享受的不愉快的压抑感。由此显见，这种崇高是对“绝对的大”的单纯直观，侧重对感性的全面超越。另一种是力学的崇高。这种崇高是在人类的畏惧感逼迫下产生的一种超越自然的抵抗力。当人们面对一些诸如海啸等对自身产生威胁的自然现象时，会产生本能的畏惧感，但畏惧的背后往往能激起超越并掌控此自然力量的抵抗力，这种抵抗力超越了对力量对比的理性计算，显然是一种比无利害美感更高层次的人类情感。通过两种崇高的过渡，人类的无利害美感变成了一种更具超越性的高级情感，这种情感不仅超越了自身感官限制，甚至超越了超出人类理性的自然力量，这种普遍的超越彰显了作为道德法则存在根据的自由意志，最终在理论上将人类情感引入至善之境。 在庄子那里，泯灭感性与理性并不等于对道的完全证悟，对认知分别的否定也并不意味着完满人生的证成。在“损之又损”的负的方法的实践中确立无利害审美后，还需要更具体的准则来因应现实问题，这样美的理论才能对人的生存和发展产生切实的意义。毕竟，在庄子那里，“通过工夫在现实人生中加以体认，才是最高的美学精神” [ 15 ]。具体而言，庄子藉由美学而体认现实人生的工夫有以下两点： 第一，全身保生，乘物游心。对逍遥自由的追求是庄子人生观的突出特色。庄子在审美上对感性和理性的否定，其最终指向并不是消极地消解人的认知能力，而是为了解脱妨碍心灵自由的系缚。在庄子看来，索求于外的感性认知和理性分析都会耗损人的精力和心神，克服这种损耗需要我们树立应时顺势，全身保生的人生态度。具体而言，庄子主张：“遁天倍情，忘其所受，古者谓之遁天之刑。适来，夫子时也；适去，夫子顺也。安时而处顺，哀乐不能入也。”这即是说获得心灵的自由的关键即是顺应事物发展的趋势和自然规律，将无利害审美情感进一步上升为随顺事物的“天情”，这样既不会耗费心神分别对象，也不会产生主客矛盾，产生心灵上的烦恼。正所谓“美成在久，恶成不及改，可不慎与！且夫乘物以游心，托不得已以养中，至矣”。 第二，气通天地，与道为一。无论是感性与理性的涤除，还是心物关系的转变，此精神自由的追求在庄子坐忘心斋的诠释框架下都有了比较详细的逻辑说明。但是在庄子那里，完整意义上逍遥自由的人生不仅仅只应包含心灵精神的自由，作为承载精神力量的身体，也因该具有自由的可能。庄子对身体自由的论述是从其“唯道集虚”的美学命题中引发出来的。道是一种虚空状态，在这种虚空是一种气的集聚状态。道皆由气创生万物，准此，于万物中生存的人类藉由气与道联系起来。这样，“‘一气’不仅贯通本体宇宙论与心性工夫论，用现象学相应的主题来说，也可以说是一气贯通世界与身体”17。物质性的身体囿于实体性限制是一种不自由的状态，想要通达自由的道境，就需要气化身体，让身体重新回归与道为一的虚空境界，这一过程借用梅洛庞蒂身体哲学的概念，也可以称之为是气化游戏。而这种气化游戏的核心环节则是在艺术审美过程中寻求感官的刺激及其与宇宙的感通。 藉由审美无利害概念的道德改造，康德创造出了意志自由的道德准则；藉由美与身心关系的工夫论思考，庄子阐明了自由逍遥的人生观。虽然此二审美无利害理论似乎都包含对自由的追求与向往，但中西方哲学关注焦点的巨大差异，此二理论在最终旨归上仍存在较大的理论扞格。康德的道德至善始终是建立在人作为理性存在的基础上的，美和道德本身也正是实践理性的化身，即便康德在《判断力批判》中只把美与道德作为一种批判，但其美学理论所带有的形而上学色彩是极其明显的。庄子的美学似乎本质上是一种人生哲学，对自由生活状态的追求贯穿庄子理论始终，在这个过程中庄子采取了和康德相反的思路，继承了老子“道法自然”的原则，“取消了人的度，一切归于‘天放’，‘人’‘生’天地之间，如同飞鸟遨游于太空，“艺术”、“审美”的态度，反倒成为基本的态度” [ 16 ]。
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user: 5. 结语 诚然，诸多学者从老庄美学的去功利化角度将其与康德的审美无利害概念进行比附其来有自，但笔者认为，康德与老庄对审美无利害概念的论述的相似性仅表现在美学的基本问题上。二者均是通过分辨美或审美同其他活动的不同，揭示人的无利害审美能力，阐明审美与人的自身发展关系的角度来论述审美问题的。但在具体的论述过程中，由于东西方哲学固有的思维差异和焦点不同，其理论的起点和旨归均存在较大差异。从理论起点上看，康德提出审美无利害观念，是为了解决人的有限理性与超出人的理性界限的无自体之间的矛盾，为人类理性能力的扩展和延伸提供可能；而老庄的审美无利害观念，是为了因应现实人生中的束缚与烦恼，为仕途不顺，迷执世事的知识分子寻求即世解脱之道。从理论指向上看，康德的审美判断力为人类自由意志的生发提供了基础，最终指向实践理性与道德至善，实现的是人为自然立法的形而上学理想。而老庄的审美理论则是一种外全生身，内聚心神的体道实践，最终达成的是无己无待，与道为一的自由人生境界。中西思想的互见，固然有利于文化的融合与发展，但是在比较研究中如何正确把握文化中的某些不可通约之处，也许也应是我们肩负着挺立文化自信责任的新时代学者的目标和方向。
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user: 摘要 目的：探讨美罗培南和哌拉西林/他唑巴坦在治疗恶性血液病患儿合并医院获得性肺炎抗生素的疗效，并对其进行安全性分析，为临床用药提供参考。方法：采用回顾性调查分析自2017年1月至2019年9月期间共60例恶性血液病患儿合并医院获得性肺炎的临床资料，根据所用抗生素种类不同分为观察组和对照组。观察组应用美罗培南，共34例；对照组应用哌拉西林/他唑巴坦，共26例；观察两种抗生素的临床疗效及不良反应。结果：两组患儿治疗总有效率观察组为75.3%、对照组为53.8%，两组差异无统计学意义。结论：美罗培南及哌拉西林/他唑巴坦治疗恶性血液病合并医院获得性肺炎在疗效上没有明显差异，均在临床治疗中不良反应较少。
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user: 1. 引言 恶性血液病患儿因自身疾病、化疗药物及糖皮质激素的应用等因素，患儿骨髓抑制，粒细胞水平降低，免疫功能不全，导致各种感染机会增加。根据相关研究 [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] 院内呼吸道感染为感染最多部位，其中医院获得性肺炎是化疗后较常见的呼吸道感染疾病，且死亡率较高。并且影响血液病患儿原发病的康复，甚至成为血液病群体的终末感染 [ 4 ]。因此选择相应的抗生素在控制感染方面显得尤为重要。本研究选取了近3年来血液儿科恶性血液病合并医院获得性肺炎患儿60例来分析美罗培南和哌拉西林/他唑巴坦对其的治疗效果，为临床应用提供依据。
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user: 2. 材料与方法 2.1. 一般资料 2017年1月~2019年12月共收治60例恶性血液病患儿合并医院获得性肺炎，其中急性白血病42例(70%)，淋巴瘤17例(28.3%)，慢性白血病1例(1.7%)。其中女性患儿24例(40%)，男性患儿36例(60%)。患儿年龄(5.35 ± 3.25)岁。入院后发热时间(13.23 ± 5.71)天。 2.2. 诊断标准 医院获得性肺炎诊断标准符合中华医学会制定的《儿童医院获得性肺炎管理方案(2010版)》 [ 5 ]。所有患儿均入院时不存在也不处于潜伏期而在入院 > 48 h发生的感染性肺炎｡ 2.3. 研究方法 此次研究为回顾性分析，本着知情同意的原则，已签署《知情同意书》。将所有患儿根据应用抗生素不同分为观察组予美罗培南按剂量10~20 mg/kg，q8h给药；对照组采用以哌拉西林/他唑巴坦按50~100 mg/kg，q8h给药。对照组与观察组分别有26例和34例。 2.4. 疗效判断标准 详细观察患儿的症状、体征，观察两组患儿的抗生素使用时间、感染控制时间；用药前及停药后检查血常规、肝肾功能，并进行细菌培养。参照《抗菌药物临床应用指导原则》 [ 6 ] 的标准评估临床疗效，痊愈：症状、体征、实验室检查和病原学4项均恢复正常；显效：病情明显好转，但上述4项有1项未完全恢复正常；进步：用药后有好转，尚未达到显效标准；无效：用药72 h后病情无明显进步或有加重者。痊愈和显效合计为总有效率。 2.5. 临床表现 57例(95%)患儿出现发热，54例(90%)患儿出现咳嗽，12例(20%)患儿肺部出现湿啰音，4例(6.7%)患儿出现气促。 2.6. 病原学分布 所有患者均送血培养或痰培养，共检出病原菌6株；其中2例大肠埃希菌阳性，1例肺炎克雷伯杆菌阳性；1例阴沟肠杆菌阳性；1例金黄色葡萄球菌阳性；1例凝固酶阴性葡萄球菌阳性。 2.7. 影像学检查 其中36例(60%)胸片及肺部CT示肺部炎症改变，其中双侧肺部病变19例(31.7%)，右肺病变11例(18.3%)，左肺病变6例(10%)；影像学大致正常24例(40%)。 2.8. 中性粒细胞数 55例(91.7%)患儿外周血中性粒细胞计数 < 1.5 × 10^9/L，其中48例(80%)患儿中性粒细胞绝对计数 < 0.5 × 10^9/L。 2.9. 统计学方法 应用SPSS25统计软件进行数据分析，正态计量资料用 x ¯ ± s 表示，组间比较采用t检验；计数资料及率组间比较采用χ 2 检验，P < 0.05为差异有统计学意义。
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user: 3. 结果 3.1. 临床疗效比较 患儿治疗总有效率观察组为75.3%，对照组为53.8%，两组差异无统计学意义(χ 2 = 2.568， P = 0.109 > 0.05)，见表1。两组临床治疗情况如表2所示，观察组感染控制时间为(5.18 ± 4.56)天，对照组组感染控制时间为(6.15 ± 4.44)天(F = 0.105， t = 0.83， P = 0.41 > 0.05)；观察组抗生素使用时间(15.00 ± 4.41)天，对照组抗生素使用时间(16.65 ± 5.78)天(F = 2.91， t = 1.258， P = 0.214 > 0.05)，两组差异无统计学意义。 Table 1 Comparison of clinical therapeutic efficiency (%) between the two group 疗效 观察组(n = 34) 对照组(n = 26) 例数 % 例数 % 痊愈 16 47.0 8 30.8 显效 9 26.5 6 23.1 进步 5 14.7 7 26.9 无效 4 11.8 5 19.2 总有效 25 73.5 14 53.8 表1. 2组患儿临床治疗疗效率(%)比较 Table 2 Comparison of clinical treatment between two groups of childre 组别 n 感染控制时间(d) 抗生素使用时间(d) 观察组 34 5.18 ± 4.56 15.00 ± 4.41 对照组 26 6.15 ± 4.44 16.65 ± 5.78 表2. 2组患儿临床治疗情况比较 3.2. 性别、年龄、基础疾病 实验组中男孩22例，女孩12例，患儿年龄(4.85 ± 2.93)岁，基础疾病类型其中急性白血病24例，非急性白血病10例；对照组中男孩14例，女孩12例，患儿年龄(5.74 ± 3.45)岁，基础疾病类型其中急性白血病18例，非急性白血病8例。2组患儿性别(P = 0.395)、年龄(P = 0.297)、基础疾病类型(P = 0.779)等情况比较，对抗生素治疗效果均无显著性差异(P > 0.05)。 3.3. 不良反应 两组患儿均未出现明显的肝肾功损害及过敏表现。
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user: 4. 讨论 儿童因自身免疫力较弱，容易感染，且因呼吸系统生理学因素，呼吸道感染尤为常见 [ 7 ]。恶性血液病患儿因疾病本身及化疗后骨髓抑制，导致中性粒细胞计数降低，免疫功能受损；加之长期应用糖皮质激素，免疫抑制；又因化疗因素住院治疗时间较长，不可避免地出现院内感染 [ 8 ]，其中医院获得性肺炎最为常见 [ 2 ]，且死亡率最高 [ 9 ]。国内外大量研究 [ 3 ] [ 7 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] 证明此类肺炎多因革兰阴性杆菌感染所致，因此在病程初期选用革兰阴性杆菌敏感的广谱抗生素可迅速控制感染 [ 14 ]，避免病情恶化，改善肺炎的结局。医院获得性肺炎多由耐药性增强的病原体引起的感染 [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]，选择有效且安全的抗生素，避免临床应用中抗生素的滥用，所致的细菌耐药性增加 [ 20 ] [ 21 ]。 美罗培南和哌拉西林/他唑巴坦均属于β内酰胺类抗生素。美罗培南是碳青霉烯类抗生素，具有超广谱、极强的抗菌活性，对β-内酰胺酶有高度的稳定性，因此是临床上治疗恶性血液病患儿重症感染及复杂感染有效药物 [ 22 ]。哌拉西林为半合成青霉素类抗生素，他唑巴坦为β内酰胺酶抑制剂；该药物是目前临床上院内感染常用抗生素，其主要是对大多数质粒介导的产和不产β内酰胺酶的细菌大肠埃希菌、克雷伯菌属及链球菌属等，有较高敏感度。此次研究中美罗培南和哌拉西林/他唑巴坦两组药物的总有效率分别为73.5%和53.8%，感染控制时间分别为(5.18 ± 4.56)天和(6.15 ± 4.44)天，在统计学上临床治疗效果未见明显差异。因两种药物均为广谱抗生素，可覆盖院内感染大多数细菌。且与当前碳青霉烯类抗生素使用量增加，导致革兰阴性杆菌对其耐药性上升有关，这与国内外相关的研究 [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] 相符。国内外相关报道 [ 28 ] [ 29 ] 在临床治疗中美罗培南目前仍是院内重症及复杂感染经验性治疗的首选抗菌药物，因大肠埃希菌及肺炎克雷伯杆菌等对其耐药率较低，这与有些国外相关报道 [ 30 ] 不符。有相关研究发现革兰氏阳性球菌在恶性血液病合并院内感染中所占比较前增加 [ 31 ]，临床应用更加注重病原体类型的辨别。也有国外研究 [ 32 ] 报道显示应用碳青霉烯类抗菌药物治疗与采用含酶抑制剂类抗生素经验性治疗的有效率比较差异无统计学意义。结合国内外研究 [ 28 ] [ 33 ]，研究结果提示初始经验治疗时可考虑交替应用以上两种药物，减缓碳青霉烯类抗菌药物耐药菌产生。美罗培南及哌拉西林/他唑巴坦钠在临床应用上不良反应均较少，两组患儿均无明显肝肾功受损及过敏反应。本研究证实，美罗培南和哌拉西林/他唑巴坦治疗恶性血液病合并医院获得性肺炎，疗效确切，且安全稳定。
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user: 摘要 截至北京时间8月14日6时30分左右，全球累计确诊新冠肺炎病例21，048，660例，累计死亡病例752，252例，82个国家确诊病例过万。其中不乏儿童病例，儿童感染新型冠状病毒肺炎有其独特的特点。在我国儿童新冠病毒肺炎感染率低且病情较轻。儿童病情较轻可能与儿童新陈代谢旺盛修复能力强，早发现早治疗，儿童ACE2蛋白发育不完善以及儿童病毒载体不高有关。而儿童感染率低可能与我国隔离措施落实到位，儿童病情较轻易被忽略有关。本文对儿童新冠病毒肺炎的特点及其原因做一综述，以供后期临床参考。
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user: 1. 引言 2019年12月起，于我国湖北省武汉市陆续发现了不明原因引起的传染性极强的肺炎。后于2020年1月国家卫生健康委员会将其命名为新型冠状病毒肺炎(COVID-19)，并纳为乙类传染病，但采取甲类传染病的防控措施。截至2020年8月，我国在疫情防控战役中取得了阶段性的成效。在这过程中，许多临床一线工作者及科研人员对新冠肺炎的流行病学进行了统计。发现儿童新冠肺炎患儿在临床表现的轻重程度及流行病学的发病率等方面均与成年新冠肺炎患者有明显差异。本文旨在就儿童新型冠状病毒肺炎病例特点进行分析，为后续疫情防控及临床治疗提供参考。
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user: 2. 临床表现和流行病特征 儿童新型冠状病毒感染的潜伏期最短1 d，最长为14 d。对已报道的儿童确诊病例资料分析显示，发病年龄最小仅30 h，最大18岁。临床可表现为无症状，或表现为发热、乏力、干咳，少数患者伴有鼻塞、流涕、咽痛等上呼吸道症状 [ 1 ]。也可能出现腹部不适、恶心、呕吐、腹痈、腹泻等消化道症状。从目前收治的儿童病例情况来看，多数临床表现相对较轻，可无发热或肺炎表现，预后良好，多在1~2周内恢复，部分儿童病例或可进展为下呼吸道感染 [ 2 ]。目前已有儿童危重症病例报道。但为危重病例均为其他疾病并发新冠肺炎 [ 3 ]。
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user: 3. 儿童病例病情较轻的原因 a) 与成人病例相比，儿童病情大多明显轻，恢复快，预后更好。这可能跟儿童特殊的生理病理特点有关，其处于生长发育阶段，新陈代谢旺盛，具有非常强的修复、再塑能力，适宜的治疗常有事半功倍的效果 [ 4 ]。因此对SARS-Co V-2这同一致病因素，儿童与成人的病理反应和疾病过程会有较大的差异。 b) 另在儿童病例中，发热患儿占比较大，一般家长对发热较为重视，症状早期家长即会携患儿及时就诊，早期识别 [ 5 ]，可能也是导致儿童病情大多较轻，重症病例偏少的原因。 c) 刘鹏程等人的研究表明：后口咽唾液或其他呼吸道标本中病毒载量的中位数为5.2 log10拷贝/mL。唾液病毒载量在症状出现后第一周内最高，随后随时间下降。1例患者在症状出现25天后检测到病毒RNA。年龄越大，病毒载量越高。SARS-Co V-2患者在出现时病毒载量最高，这可能是该流行病快速传播的原因 [ 6 ]。儿童病毒载量较少，故其病情相对较轻。 d) 我国已有科学团队先后确认SARS-Co V-2进入细胞需要借助血管紧张素转换酶2 (ACE2)蛋白的存在。ACE2蛋白在体内广泛分布。儿童对SARS-Co V-2易感性低，可能与ACE2蛋白的发育和功能如结合力较低等有关 [ 7 ]。 e) 成人确诊病例在疾病早期即有外周血淋巴细胞绝对数明显或进行性减少，T淋巴细胞亚群显示CD4和CD8T细胞亚群均有降低，提示SARS-Co V-2可消耗淋巴细胞，这也可能是在疾病早期病毒能够得以增殖和播散的重要原因。而儿童病例白细胞计数和淋巴细胞绝对数大多正常，并未发生淋巴细胞消耗现象，可能与其天然免疫发育不完善有关，后者可能导致后续适应性免疫应答水平低下，似乎可以解释儿童疾病轻微的临床特点。
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user: 4. 感染率低可能的原因 a) 我国隔离防护措施落实到位：聚集性发病是新冠肺炎疫情的重要特征。美国儿科学会和儿童医院协会发布的报告显示，从7月9日至8月6日的四周内，美国儿童感染新冠肺炎病例激增90%。近期儿童感染病例快速增长的原因，与成人病例激增有关，也与青少年聚会活动以及学校复课等因素有关 [ 8 ]。此次美国儿童病例数激增启示我国儿童感染率低可能与我国隔离防护措施落实到位有关：我国各个省市教育厅均发文要求非毕业年级推迟开学，幼儿园停课，各个高校也积极响应。相比较于成人，儿童相对较少机会进入人员密集的场所。同时疫情期间，家长会注意儿童防护，隔离在家，少去人口聚集地，这些可能也是儿童发病率相对较低的潜在因素。 b) 儿童症状轻易被忽视：我国儿童感染率显著较成人低，不排除隐性感染病例的可能。儿童COVID-19感染率较低，但可能与成人感染SARS-CoV-2的发病率相似。这种差异可能是因为儿童无症状或感染程度太轻，无法引起医疗注意，因此无法在观察到的COVID-19病例中进行检测和计数 [ 9 ]。
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user: 5. 小结 综上，儿童冠状病毒肺炎与成人冠状病毒肺炎相比有着病情轻及感染率低的特点。儿童病情较轻可能与儿童新陈代谢旺盛修复能力强，早发现早治疗，儿童病毒载体不高，儿童ACE2蛋白的发育和功能如结合力较低以及儿童天然免疫发育不完善有关。而儿童感染率低可能与我国隔离措施落实到位，儿童病情较轻易被忽略有关。本次研究可给予临床工作一定启示，如对抗ACE2蛋白药物的研究，成人应更看重早期症状的早发现，以及应更加注重正规得当的隔离防护措施。
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user: 摘要 目的：分析我国关于葡萄膜炎高被引文献的计量特征。方法：检索新版中国学术期刊全文数据库(CNKI) 2002~2019年的葡萄膜炎文献，参照普赖斯定律确定高被引文献，用Excel2007统计分析被引、年份、期刊、作者、单位、关键词、基金。结果：检出高被引文献192篇，分别被引8~68次，累计被引2737次，篇均被引14.26次；文献数自2003年开始上升，至峰值25篇后又迅速下降至2006年的10篇；文献来自84种期刊，《中华眼科杂志》、《国际眼科杂志》、《眼科新进展》、《眼科研究》的文献数依次居前3位，其中《中华眼科杂志》稳居文献数、总被引频次、篇均被引频次第一名；文献涉及作者348人、署名428人次，总合作率78.65%，作者杨培增、周红颜、黄祥坤的署名数依次居前3名；作者机构涉及266个，其中院校占66.92%，最高产发文机构为中山大学、首都医科大学、山东中医药大学3个单位依次居署名文献数、折合文献数前3位；涉及关键词331个、501次，篇均关键词2.61个，“葡萄膜炎”、“色素膜炎”、“葡萄膜疾病”、“治疗”、“白内障”的使用频次位居前5位；57篇文献获基金累计92项次，篇均1.61项次，其省级基金45项次。结论：CNKI数据库葡萄膜炎高被引文献展现出以《中华眼科杂志》、《国际眼科杂志》、《眼科新进展》、《眼科研究》为权威期刊、以院校为核心发文机构、以葡萄膜炎为主要研究对象、以省部级以上项目为主要资助基金的特征，形成了杨培增、周红颜、黄祥坤等为代表的核心团队，但关键词使用不够规范，资助资金偏少。
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user: 1. 引言 葡萄膜炎多发于青壮年，病因复杂，易合并全身性自身免疫疾病，常反复发作，治疗棘手，是一类常见而又重要的致盲性眼病。本文对2002~2019年间发表在中国学术期刊全文数据库(CNKI)的关于葡萄膜炎的高被引文献进行了计量分析，即运用文献计量学方法，分析文献特征，有助于更好地掌握葡萄膜炎目前的诊疗水平及科研现状，进而对葡萄膜炎相关研究的未来发展趋势进行研判。
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user: 2. 文献与方法 2.1. 文献获取 选新版中国学术期刊全文数据库(CNKI)，于2019年11月27日，用精确匹配，检索主题词 = “葡萄膜炎”、发表时间为2002年1月1日至2019年11月27日的文献。 2.2. 高被引文献确定 借用普赖斯定律确定核心机构的方法 [ 1 ]，被引频次 N = 0.749 η max 以上的文献为高被引文献。其中 η max ，为最高被引频次。结果 η max = 92，N = 7.18，即被引频次 ≥ 8的文献为高被引文献。 2.3. 指标及统计 改手工。交叉重复和一稿多投的文献，只保留被引频次最高者，并入相应剔除文献的被引频次。将期刊名称、发表年份、作者姓名、作者单位、关键词、基金名称、被引频次输入Excel2007，校对无误后进行统计分析。
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user: 4. 讨论 评价文献价值和判断研究趋势是非常重要的，且随着研究的不断深入愈加重要。目前认为，文献被引频次越高，尤其他引频次越高，越具有学术价值；文献关键词、作者群、年度分布等特征变化，能在不同程度上反映研究趋势。本研究借用普赖斯定律，针对高被引文献进行分析，欲更加准确地提示文献价值与研究趋势，结果显示高被引文献占总文献的2.2%、总被引文献14.53%，说明使用普赖斯定律确定高被引文献的方法是可行的。 葡萄膜炎是一类常见而又重要的致盲性眼病，病因复杂，常反复发作，治疗棘手，值得深入研究。但本研究显示葡萄膜炎高被引文献2003~2005年增幅最快，2006~2013年趋于稳定，近两年研究逐渐减少。这说明，关于葡萄膜炎的研究经过前几年的攻关，已经陷入瓶颈，需要新的突破。在找到新的突破口之前，关于葡萄膜炎的研究将逐渐趋冷，每年新增的相关文献将逐年减少。 高被引文献的收录期刊种类和数量，不但可以反映期刊的学术影响力，而且可以反映研究领域的宽窄程度。当然，期刊收录的高被引论文越多越具有学术影响力，研究被越多专业期刊收录则研究领域越宽。本研究显示，葡萄膜炎高被引文献的总载文比为2.29，《中华眼科杂志》、《中华眼底病杂志》、《国际眼科杂志》、《眼科新进展》、《眼科研究》，此五类期刊文献数、总被引频次、篇均被引频次分别居前5位，其中，《中华眼科杂志》、《国际眼科杂志》、《眼科新进展》、《眼科研究》共载文61篇、累计被引997次，占高被引文献的31.77%。这说明葡萄膜炎高被引文献比较集中，形成了以《中华眼科杂志》、《国际眼科杂志》、《眼科新进展》、《眼科研究》为代表的权威期刊，葡萄膜炎的病因及治疗仍是研究的热点领域。 本研究显示，葡萄膜炎高被引文献篇均署名2.23人，总合作率78.65%，其中≥5人合作者占26.05%，杨培增、周红颜、黄祥坤依次署名17次、8次、7次。这说明葡萄膜炎研究常由多人合作完成，且已形成以杨培增、周红颜等为代表的的核心团队。本研究还显示，葡萄膜炎高被引文献作者单位为院校和医院的依次占66.92%、28.95%，核心发文机构77.78%为院校，署名数和折合文献数分别居前五位的五个单位为中山大学、首都医科大学、山东中医药大学、广西中医学院、暨南大学，说明该领域研究以院校为核心机构，形成了以中山大学、首都医科大学、山东中医药大学为代表的核心研究机构。 关键词的数量和频次常可反映研究领域的变化趋势、集中程度、宽窄程度以及成果标书的规范程度。本研究显示葡萄膜炎高被引文献的篇均关键词仅2.61个，但累计涉及关键词501次，≥5个关键词的文献达32.29%，其中≥9个关键词的文献达7.8%。这说明葡萄膜炎研究的可能领域较宽，但关键词使用不够规范。表4显示，葡萄膜炎高被引文献的关键词交叉重复现象严重，使用频次前9位的关键词同时出现了“葡萄膜炎”、“色素膜炎”、“葡萄膜疾病”、“前葡萄膜炎”，说明该类研究关键词使用不规范的问题比较明显。值得一提的是，“治疗”位列关键词使用频次第4位，证实了治疗方案是葡萄膜炎研究的热点领域的结论。 除此之外，本研究显示葡萄膜炎高被引文献科研项目支持率只有29.69%，其中省级基金占了48.9%，说明该领域研究缺乏科研资助。
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user: 摘要 随着人们生活水平的提高，在全球范围内，非酒精性脂肪性肝病的发病率呈逐年上升趋势，而非酒精性脂肪性肝炎是疾病进展的主要驱动力，是肝脏相关病变结果的重要预后因素。为此早期诊断非酒精性脂肪性肝炎和准确评估肝纤维化的严重程度对于治疗策略、治疗反应、判断预后是至关重要的。然而，目前对于非酒精性脂肪性肝炎的无创诊断方法仍是临床医师面临的一大困境。本文将根据最新研究进展，对现有的无创诊断方法进行阐述。
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user: 1. 引言 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)逐渐成为全球常见慢性肝病的主要疾病之一。它不仅导致肝脏本身病变，而且对肝外脏器(如心脏、肾脏、胰腺等)也有影响 [ 1 ]。因此，了解其发病机制、疾病特征、演变过程以及诊断方法是提高NAFLD诊治的关键。目前诊断非酒精性脂肪性肝炎的金标准仍然是肝组织穿刺活检术，因其是有创检查且肝脏纤维化的不均匀分布常导致组织学评判错误，故在临床上是受限的。近年来，学者们通过潜在的发病机制不断寻求一些无创方法评估肝纤维化来代替肝组织活检。这些无创检查包括血清生化指标，影像学检查。本文将对这些无创检查方法进行简要阐述以寻求较理想的诊断方法。 预测NASH的发生与纤维化程度目前有好多种血清学标志物，如血清酶学(ALT、AST)炎性细胞因子(IL-6、超敏C反应蛋白)，细胞凋亡相关因子(CK18-M30、CK18M-65)，脂肪组织代谢产物；但近年来也逐渐发展起一些新型的检测方法，包括基因组学，分子组学以及蛋白组学等。
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user: 2. 紫藤凝集素阳性的Mac-2结合蛋白 Mac-2结合蛋白(Mac-2 binding protein，Mac-2BP)是一种N型糖基化蛋白，在正常肝脏中几乎检测不到，随着纤维化的进展，在损伤肝细胞中比较容易检测到。它主要参与宿主免疫防御，首次在人乳腺癌细胞中提取得到 [ 2 ]。现已被用作多种癌症如肝癌、前列腺癌、肺癌等血清生物标志物。相关研究表明Mac-2BP与其配体90k结合通过宿主免疫激活自然杀伤细胞，从而在细胞防御中起报警信号。植物凝集素是一种具有识别糖链结构的糖结合活性蛋白，紫藤凝集素(Wisteria floribunda agglutinin， WFA)是在紫藤中提取的主要凝集素之一 [ 3 ]。WFA能与Mac-2bp结合形成紫藤凝集素阳性的巨噬细胞-2结合蛋白(WFA-positive Mac-2-binding protein， WFA + −M2BP)。Kiyoaki Ito等 [ 4 ] 通过对21项研究共涉及4772名患者的荟萃分析表明WFA + −M2BP预测肝显著纤维化(≥F2)、晚期纤维化(≥F3)肝硬化(=F4)的敏感性和特异性分别为0.69、0.778、0.764和0.758、0.818、0.839，其中在NASH (≥F2) VS (≥F3) VS (=F4)中平均敏感度分别为0.472 (95%CI， 0.379~0.567) VS 0.737 (95%CI， 0.576~0.858) VS 0.692 (95%CI， 0.409~0.879)，平均特异度分别为0.786 (95%CI， 0.598~0.901) VS 0.802 (95%CI， 0.710~0.870) VS 0.884 (95%CI， 0.814~0.930)。 此外，Pavel Strnad等 [ 5 ] 对198名经肝组织穿刺活检确诊的NASH患者进行血清WFA + −M2BP检测发现与健康对照组相比，纤维化非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝肝硬化血清WFA + −M2BP水平明显增加(P < 0.001)，尤为重要的是，血清WFA + −M2BP水平与炎症中度相关，与纤维化分期密切相关[相关系数为0.61，(95%CI， 0.52~0.69)，且P < 0.001]。Hiroki等 [ 5 ] 研究再次证实了血清WFA + −M2BP水平与NASH纤维化有关。由此可见WFA + −M2BP是一种新型的有前景的糖蛋白组学标志物，可用于晚期肝纤维化的预测。它将有助于临床试验对患者的危险分层，并将有可能在未来取代肝活检。
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user: 3. 肝脏芯片模型 肝脏脂肪病变动物模型实验在一定程度上受到了限制，因此为了解决这一问题人们不断探索发现了新的体外实验模型，而这些体外模型必须满足以下条件：其一，可复制肝脏的复杂结构及相关细胞的代谢功能；其二，合理的模型生理设计参数；其三，通过相似的机制模拟应对体内的炎症反应；故研究者们根据这些条件开发了3D模型即肝脏芯片模型。 肝脏芯片是一个3D体外肝脏微生理系统 [ 6 ]，旨在模拟原始肝脏结构、特定的微环境以及微流体系统以模拟肝脏正常生理功能的3D细胞培养表示的微型组织和器官。肝球体是一种常见的研究肝脏的体外模型 [ 7 ] [ 8 ]，其可模拟肝脏天然的结构和功能，可诱发肝脏脂肪堆积和胶原沉积。NAFLD模型是基于脂肪酸代谢来模拟实现的 [ 9 ] [ 10 ]。其方法可能为在装置内使用脂肪酸来诱导原代人肝细胞，使细胞内出现甘油三酯积累、细胞色素P4502E1等关键基因上调，产生肝纤维化、炎症等相关蛋白表达。我们可以通过测定相关蛋白的含量来推测肝脏纤维化程度。最新研究表明 [ 11 ]，Kim等发现肝脏芯片可用于研究乳腺癌继发性肝脏转移。虽然肝脏芯片模型尚处于早期发展阶段，但它为未来其他肝病模型奠定了一定的基础，相信在不久的将来是一种有着非常广阔的应用前景模型。
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user: 4. 研究展望 肝脏慢性炎症是肝病进展的关键，其可进一步发展至纤维化、肝硬化甚至肝癌，由于早期纤维化尚可逆转，故提高检测早期肝脏纤维化是临床医师所面临的一大困境。本文阐述的肝脏芯片是一种新型体外天然肝脏模型，是未来研究肝病的较理想模型，目前相关研究甚少，仍需投入大量试验来进一步验证。
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user: 摘要 在核科学、深空探测、脉冲星导航等领域需要探测X射线光子，识别其能量大小及到达探测器的时间。探测器对X射线到达时间的分辨精度关系到脉冲星导航精度，以及对一些频率较高的脉冲星的利用，是器件的关键指标，对探测面积较大的探测器来说，采用普通的帧转移结构，典型时间分辨精度约为20 ms，不能满足要求。高时间分辨X射线探测器采用新型结构，做有128 × 128个探测区，单个探测区包括8个CCD单元，CCD单元尺寸为14 μm × 102 μm。各探测区的信号通过CCD转移“汇集”后以“并联”的方式同时到达输出端。当器件以典型频率500 kHz工作时，器件的时间分辨精度为16 μs，测得能量分辨率为130 eV@5.9 keV。器件工作时X射线的光子数很少，X射线光子信号的叠加是小概率事件，在统计时忽略不计。
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user: 1. 引言 开展X射线探测技术研究，其研究成果可用于航天器自主导航试验领域，更好地开发利用脉冲星信息资源 [ 1 ]。同时还能促进核科学、现代天文学、空间物理学和天体测量学等学科领域的发展 [ 2 ]。 2016 年 11 月 10 日 ，航天科技集团第五研究院发射了脉冲星导航试验卫星(XPNAV-1)，其目的是实测脉冲星发射的X射线信号，尝试验证脉冲星导航技术体制的可行性，搭载了两种类型的探测器载荷：一个是准直型微通道板探测器，探测面积为2400 cm 2 ；另一个是聚焦型SDD探测器，聚焦镜头口径为17 cm。 2017 年 6 月 15 日 ，X射线空间天文卫星“慧眼”成功发射，探索利用X射线脉冲星进行航天器自主导航的技术和原理并开展在轨实验，使用的X射线探测器为CCD，最高时间分辨精度为400 μs。为了提高探测器的时间分辨精度，本文采用首创的新型结构，研制的高时间分辨X射线探测器的时间分辨精度达到了16 μs。
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user: 2. 器件结构 传统的帧转移CCD结构见图1，信号电荷转移路径如图中箭头所示，典型时间分辨精度为20 ms [ 3 ] [ 4 ]。高时间分辨X射线探测器由128 × 128个探测区构成，一个探测区由8个CCD单元构成，CCD单元尺寸为14 μm × 102 μm，采用f1、f2两相结构，一个探测区的结构如图2所示，图中的箭头表示信号的转移方向；两个探测区通过一个CCD单元相连，实现信号汇集。汇集后的信号通过CCD单元跟另外的两个相连；4个探测区的结构如图3所示，探测区增加的形式以此类推。各探测区之间的位置关系好比树枝末端之间的关系，信号向树干汇集，各探测区的信号同时到达输出放大器，实现X光子到达探测器的高时间分辨。在实际使用时，X射线的光子数很少，多光子信号的叠加是小概率事件，不会对数据统计结果造成影响。高时间分辨X射线探测器识别X射线光子到达时间，分辨光子能量大小，不分辨空间位置。 为了使器件为方形，探测区数量只能以4为倍数往上翻，比如32 × 32之后是64 × 64，64 × 64之后是128 × 128，探测区的数量不是连续可调，因此要调整芯片的尺寸较为困难，需要调整探测区的尺寸或探测区的数量 [ 5 ] [ 6 ]，参见图4~图6。 图1. 传统的帧转移CCD结构示意图 图2. 一个探测区的结构示意图 图3. 四个探测区信号转移路径示意图 图4. 16个探测区信号转移路径示意图 图5. 高时间分辨X射线探测器实物照片 图6. 驱动及信号处理电路实物照片
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user: 3. X射线高灵敏的宽耗尽区结构 宽耗尽区设计技术关系到器件对X射线的响应，是高时间分辨X射线探测器的关键技术之一。普通CCD使用的衬底电阻率为30 Ω∙cm，工作时当埋沟最大电势为12伏时，衬底耗尽区深度为6微米，这样的耗尽区宽度对X射线的响应是不够的，因为能量为500 eV~10 keV的X射线在硅里的穿透深度为0.5 μm~105 μm。需要大幅度增加衬底的电阻率，以提高器件对X光的响应，最终采用的衬底电阻率为3000 Ω∙cm。当埋沟最大电势为12伏时，衬底耗尽区深度为60微米，较传统的6微米提高了一个数量级。 V = q N A x p 2 2 ε s i (1) 根据泊松方程可得衬底耗尽区深度x p 与埋沟最大电势V及衬底掺杂浓度N A 的关系，见公式(1)。式中q为电子电量，ε Si 为硅的介电常数。
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user: 4. 测试结果 器件可工作在探测模式或调试模式，由器件的驱动脉冲决定。图7是探测模式下高时间分辨X射线探测器的输出波形，实际探测X光子时，由于X光子数很少，大部分时候输出只有极小的暗电流，偶尔有一个X光子的信号输出，图中的信号幅度是调试时对可见光的响应，正式用于探测X光子时需要屏蔽可见光。图8是调试模式下高时间分辨X射线探测器的输出波形，由于在探测模式下，CCD持续转移，持续输出，CCD转移效率难以评判，调试模式下，CCD时钟先停下来积分，之后再转移，可根据拖尾的情况评判CCD的转移效率。一个X射线光子在硅里可产生多个信号电子，每3.65 eV的能量产生一个信号电子，5.9 keV的X射线光子可产生1616个信号电子，每次实际产生的电子数存在一定的涨落，图9是对 55 Fe发出的5.9 keV的X射线的探测，FWHM (半波宽度)为130 eV。器件的转移效率、暗电流、噪声的测试结果见表1；由于器件实际工作时信号电荷包很小，转移效率测试时电荷包也较小，约为2000 e−，接近器件应用时的典型状态；器件实际使用时环境温度为−20℃，为了低的暗电流，低的噪声，高的能量分辨率。 图7. 探测模式下输出波形 图8. 调试模式下输出波形 图9. 对 55 Fe发出的X射线能谱的探测 Table 1 Parameters of high time resolution X-ray detecto 转移效率(信号电子数约为2000，应用时典型状态)，测试频率500 kHz 器件编号 测试结果(常温) 测试结果(−20℃) F 05-19-2 -10-9 0.999959 0.999977 F 05-19-2 -6-28 0.999985 0.999992 F 05-19-2 -6-33 0.999974 0.999991 暗电流，测试频率500 kHz 器件编号 测试结果V D (mV/s) (常温) 测试结果V D (mV/s) (−20℃) F 05-19-2 -10-9 5452.38 280.85 F 05-19-2 -6-28 3523.81 301.19 F 05-19-2 -6-33 4857.14 263.06 注：暗电流为无光照时积分时间1 s输出的电压幅度，用V D 表示。500 kHz (2 μs)连续转移模式时理论上暗电流 = (2 μs)/(1 s) * 8 * V D = 2/1000000 * 8 * V D ，“8”为连续转移模式下累加的像元数。 噪声，测试频率500 kHz 器件编号 测试结果(e−) (常温) 测试结果(e−) (−20℃) F 05-19-2 -10-9 33.6 6.4 F 05-19-2 -6-28 34.2 6.7 F 05-19-2 -6-33 36.8 6.5 表1. 高时间分辨X射线探测器实测参数
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user: 5. 结论 基于完整的CCD工艺线，采用专利技术“一种高时间分辨的CCD探测器结构”，研制的器件在应用单位中国科学院高能物理研究所粒子天体物理实验室模拟典型环境下进行了试用，时间分辨精度为16 μs，能量分辨率为130 eV@5.9 keV，器件将用于后期的脉冲星导航试验 [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]。
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user: 摘要 光透过牛奶介质时，散射作用使牛奶中样本成像模糊。数字全息显微技术通过数值衍射计算重构物光波前的强度与相位，并通过数字滤波技术降低散射作用引入的噪声。本文利用透射式数字全息显微系统对牛奶中的分辨率样板进行成像，并讨论入射光强对成像的影响作用。实验表明，在入射光源弱至完全不能对牛奶中样本成像的情况下，利用数字全息显微技术仍然能够获取清晰的样本重构强度像，因此，数字全息显微是一种适用于牛奶中样本成像的技术手段。