DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 1. 引言 氨基甙类药物引起的内耳损伤的预防及康复是人类面临的极大困难。氨基甙类药物的耳蜗损伤范围广泛，且对不同部位Corti’s器损伤程度有一定选差异，总之，氨基甙类药物对内耳的损伤机制尚未完全明了 [ 1 ] [ 2 ] 。氨基甙类药物造成听力严重受损的患者大部分为语后聋，电子耳蜗植入的应用受到很大限制，寻求合适的康复手段尤为重要。 超声助听器在听力康复的潜在应用前景而受到广泛关注。但是超声听觉的末梢感受识别仍有很大争议，相关超声听觉的末梢感受识别假说也为得到证实。因此超声助听器的语音识别率较低，远未达到应用的程度。在超声终末感受机制方面：有学者用骨导超声信号诱发豚鼠耳蜗近场电位，推断超声终末感受器位于耳蜗，且由耳蜗内毛细胞感受 [ 3 ] ；Lenhardt等首次报道骨导超声助听器，对重度感音神经性耳聋(球囊功能正常)行超声语言测试，发现病人语言识别率大于随机识别率，推测超声末梢感受器位于球囊 [ 4 ] 。也有学者认为示超声信号的直接刺激螺旋神经节或脑干蜗神经核，推测超声末梢感受部位在激螺旋神经节或脑干蜗神经核 [ 3 ] 。 目前的相关研究仅明确耳蜗为超声信号的末梢感受器官之一，前庭是否也为超声感受器官也未明确，且耳蜗对超声频率、声强的编码机制仍未有明确，其中毛细胞部位及内、外毛细胞在超声频率及声强编码中的作用仍不明确，且研究尚缺乏细胞、分子学水平直接证据，结论为推测性假说。豚鼠声信号的频率范围远高于人类，为超声听觉研究的理想模型 [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] 。本实验用庆大霉素豚鼠腹腔注射制作豚鼠耳蜗损伤模型；分别用不同频率、声强骨导超声诱发正常豚鼠、耳蜗中毒模型大脑皮层BLO效应的ROI，探究庆大霉素对豚鼠耳蜗毛细胞的损伤机制及大霉素对豚鼠耳蜗毛细胞对超声信号末梢感受的编码识别。
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user: 2. 材料与方法 1) 实验动物与分组：选取健康纯白豚鼠30只，3月龄，雌雄不限，体重250~300 g，耳廓反射灵敏，随机分为正常对照组(10只)、氨基甙类药物耳蜗损伤组(30~35 kHz骨导超声检测组10只，80~90 kHz骨导超声检查组10只)。 2) 耳蜗中毒损伤模型的制备：按100 mg/kg庆大霉素腹腔注射，连续注射14天，每天观察记录耳廓反射及24 h尿量 [ 9 ] 。 3) 骨导超声诱发豚鼠正常对照组及耳蜗中毒组大脑皮层BLOD效应的ROI检测： 待测豚鼠经异氟烷气导吸入麻醉，呼吸频率维持40~60次/分钟，血氧饱和度维持90以上。磁共振扫描应用Bruker 7.0T全身超导件磁共振成像系统．单通道小动物头颅高分辨率相控阵线圈。定位扫描后，功能像分别用30~35 kHz脉冲方波、80~90 kHz脉冲方波骨导超声诱发正常对照组、耳蜗中毒组大脑皮层ROI。诱发参数：TR2000， TE20， repetitions: 600，扫描时间：20分钟，20秒给声刺激，10秒不给声刺激。 4) 正常对照组及耳蜗中毒模型毛细胞耳蜗外毛细胞Prestin及内毛细胞Otofelin蛋白免疫荧光检测 样本ROI检测完毕后立即处死豚鼠，取出听泡，4%多聚甲醛灌注固定，固定8 h后显微镜下解剖分段取出基底膜铺片，行毛细胞耳蜗毛细胞Prestin及Otofelin蛋白免疫荧光检测。免疫荧光Prestin检测试剂及设备：一抗(rabbit anti-Prestin 1:200， Santa Cruz， SC-30163)， mouse anti-Otoferlin (1:200， Abcam， AB53233)；二抗(Alexa Fluor 568 conjugated goat anti-rabbit IgG， 1:1000， Molecular probe. A-11011); Confocal显微镜(Zesis LSM800)
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user: 3. 结果 1) 骨导超声诱发耳蜗中毒模型大脑皮层BLOD效应ROI检测 a) 20~25 kHz脉冲方波骨导超声诱发正常对照组大脑皮层BLOD效应的fMRI ROI为3只，2只正常豚鼠用70~80 kHz脉冲方波骨导超声成功诱发皮层感兴趣区ROI。 b) 20~25 kHz脉冲方波骨导超声诱发耳蜗中毒模型大脑皮层BLOD效应ROI，无豚鼠能成功诱导出大脑皮层ROI， 70~80 kHz脉冲方波诱发组则有2只能诱发出皮层ROI (图1，图2)。 2) 70~80 kHz脉冲方波骨导超声诱发耳蜗中毒模型豚鼠大脑皮层BLOD感兴趣区ROI， (16 voxels) 3) 耳蜗中毒模型耳蜗毛细胞Prestin蛋白及Otofelin蛋白免疫荧光检测 图1. 70~80 kHz脉冲方波骨导超声诱发耳蜗中毒模型豚鼠大脑皮层BLOD感兴趣区ROI (6 voxels) 图2. 70~80 kHz脉冲方波骨导超声诱发耳蜗中毒模型豚鼠大脑皮层BLOD感兴趣区ROI， (16 voxels) 耳蜗中毒模型组距基底膜底周起段95 mm ± 10 um处400 um ± 5 um范围耳蜗外毛细胞马达蛋白(Prestin，红色)及内毛细胞Otofelin蛋白荧光较正常对照组相应部位荧光较正常对照组相应部位明显减弱(图3)；耳蜗中毒模型组距基底膜底周起始段950 um ± 10 um处400 um ± 5 um范围毛细胞Prestin免疫荧光(红色) + Otofelin蛋白免疫荧光(绿色)激光共聚焦检测，外毛细胞马达蛋白(Prestin，红色)及内毛细胞Otofelin蛋白荧光较正常对照组相应部位荧光明显减弱，较基底周相应部位荧光减弱轻(图4)。
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user: 4. 结论 1) 庆大霉素达一定剂量可引起豚鼠耳蜗毛细胞Prestin及内毛细胞Otofelin蛋白损伤，且不同部位耳蜗毛细胞Prestin及内毛细胞Otofelin蛋白损伤程度有一定差异。 2) 庆大霉素中毒豚鼠可感受高频超声信号，不能告诉较低频率超声，提示毛细胞的空间部位对较低频率超声频率具有编码功能，而较高频率骨导超声的末梢感受可能不需耳蜗毛细胞的参与，可能直接刺激螺旋神经节或脑干相关神经核感受超声信号。
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user: 5. 讨论 氨基甙类药物的临床应用每年引起近120，000人群听力下降，氨基甙类药物引起的耳蜗损伤的预防及康复是人类面临的极大困难。氨基甙类药物的内耳损伤不仅损伤听觉感受细胞，还会损伤支持细胞、血管纹等组织细胞，损伤范围广泛，且对不同部位Corti’s器损伤有差异，总之，氨基甙类药物对内耳的损伤机制尚未完全明了。氨基甙类药物造成听力严重受损的患者大部分为语后聋，电子耳蜗植入的应用受到很大限制，寻求合适的康复手段尤为重要。超声助听器在重度耳聋患者的康复的潜在应用前景而受到广泛关注。由于超声助听器在听力康复方面无创、较电子耳蜗植入相对价格低廉的特点，对氨基甙类 图3. 耳蜗中毒模型组距基底膜底周起始段95 um ± 10 um处400 um ± 5 um范围毛细胞Prestin免疫荧光(红色) + Otofelin蛋白免疫荧光(绿色)激光共聚焦检测，外毛细胞马达蛋白(Prestin，红色)及内毛细胞Otofelin蛋白荧光较正常对照组相应部位荧光明显减弱，×200倍 图4. 耳蜗中毒模型组距基底膜底周起始段950 um ± 10 um处400 um ± 5 um范围毛细胞Prestin免疫荧光(红色)+ Otofelin蛋白免疫荧光(绿色)激光共聚焦检测，外毛细胞马达蛋白(Prestin，红色)及内毛细胞Otofelin蛋白荧光较正常对照组相应部位荧光明显减弱，较基底周相应部位荧光减弱轻，×200倍 药物造成听力严重受损的患者的听力康复可能有应用前景。但是超声听觉的末梢感受识别仍有很大争议，相关超声听觉的末梢感受识别假说也未得到证实。 目前，超声助听器的应用也进入临床试验阶段，但重度耳聋受试者超声语言识别率仍较低，与超声的末梢感受及中枢感知机制不明确有很大关系 [ 10 ] 。超声听觉方面的研究，有关超声感受及感知机制的研究仍有很大争议。在超声终末感受机制方面：Kenji Ohyma等报道用骨导超声信(98.8 kHz、143.5 kHz)号激励引出豚鼠超声耳蜗电图，推断超声终末感受器位于耳蜗，且由耳蜗内毛细胞感受；Lenhardt等首次在Scince杂志报道骨导超声助听器，发现重度感音神经性耳聋(球囊功能正常)行超声语言识别率可达40%，推测超声末梢感受器位于球囊。Nishimura T等报道人的骨导超声信号可被高频气导语频声掩蔽，推测超声的外周感受器官位于耳蜗 [ 10 ] 。有学者认为骨导超声可能直接刺激螺旋神经节或脑干而引起超声听觉 [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] 。目前仅明确耳蜗为超声信号的末梢感受器官之一，前庭是否也为超声感受器官也未明确，且耳蜗对超声频率、声强的编码机制仍未有明确，其中基底膜部位及内外毛细胞在超声频率及声强编码中的作用仍不明确，且研究目前的研究缺乏细胞、分子学水平直接证据，结论为推测性假说。 我们曾用不同频率骨导超声信号照射正常豚鼠达一定剂量，观察到不同频率骨导超声可引起不同部位毛细胞琥珀酸脱氢酶活性降低及毛细胞Prestin蛋白和Otofelin蛋白表达降低 [ 14 ] [ 15 ] 。庆大霉素对豚鼠的耳蜗的损伤广泛，且对耳蜗不同组织的损伤程度不同，本实验中庆大霉素中毒模型全耳蜗毛细胞Prestin蛋白和Otofelin蛋白损伤，但不同部位毛细胞Prestin蛋白和Otofelin蛋白损伤程度不同，其中基底周毛细胞损伤最重，与相关学者报道的结果吻合 [ 1 ] [ 2 ] ；试验中分别用20~25 kHz脉冲方波、70~80 kHz脉冲方波骨导超声诱发耳蜗中毒模型豚鼠大脑皮层BLODROI，结果显示部分正常豚鼠可感受较低频率及较高频率超声信号，但庆大霉素中毒豚鼠不能感受较低频率超声却可感受高频率超声信号，提示豚鼠感受较低频率超声需耳蜗毛细胞的参与，而感受较高频率超声则不一定需要耳蜗毛细胞的参与。可能庆大霉素对螺旋神经节的损伤较弱，豚鼠对高频超声的感受部位在螺旋神经节或更高级的中枢相应神经核团。
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user: 课题资助 广东省科技厅科技计划项目(2014A020212616)，深圳市科创委科技计划项目(JCYJ20150402152005639)。
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user: 摘 要 视网膜神经纤维层是由视网膜的神经节细胞轴突组成的，视网膜和中枢神经系统在胚胎发育过程中是同源的，所以视网膜是可以直接观察活体个体的中枢神经系统的唯一部分，因此，视网膜神经纤维层的厚度可以作为评估中枢神经系统持续变化的窗口 [ 1 ] 。目前越来越多的人患有认知障碍，其中较为常见的是阿尔茨海默病，而轻度认知障碍是阿尔茨海默病的早期阶段，能够早期识别轻度认知障碍，对于早期治疗认知功能缺损并预防认知障碍加重有着不可或缺的作用，目前有研究表明视网膜神经纤维层厚度的减少与认知障碍具有相关性 [ 2 ] 。通过光学相干断层扫描技术测量视网膜神经纤维层的厚度有望成为发现认知障碍的早期标记物。 关键词 :视网膜神经纤维层，阿尔茨海默病，轻度认知障碍，光学相干断层扫描 Copyright © 2018 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 认知是指人脑接受外界信息，经过加工处理，转换成内在的心理活动，从而获取知识或应用知识的过程。认知障碍的具体病因包括阿尔茨海默病、额颞叶变性、路易体病、创伤性脑损伤等 [ 3 ] ，阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是形成痴呆最常见的原因，其最常见的症状是与记忆缺陷和认知功能障碍有关 [ 4 ] 。而痴呆不仅可严重影响到个人的生活质量和生存技能，还会对整个家庭产生巨大的生活负担和精神压力 [ 3 ] 。随着社会的发展，人口老龄化进行性加重，阿尔茨海默病的患病率逐年增高。世界阿尔茨海默病2015年报告显示：2015年，全球约有990万例新发痴呆患者将被诊断，相当于每3秒钟就有1例，到2050年，全球患有老年痴呆的人数将从目前的4600万人增加至1.315亿人 [ 5 ] 。轻度认知障碍(Mild cognitive impairment MCI)被认为是AD的前期阶段，在1988年，Reisberg等人将MCI作为与GDS第3阶段相符的描述性术语开始出现 [ 6 ] 。将个人的认知表现与同年龄段的正常对照组比较，大约50%的MCI患者将会在3年时间内产生更严重的认知衰退 [ 3 ] 。目前有研究显示除了年龄、受教育程度、高压血病、糖尿病、卒中病史等常见的危险因素外，脑微出血可能也是认知功能障碍的重要危险因素，特别是在定位，注意力和计算以及延迟回忆功能方面 [ 7 ] 。但我们从AD患者的症状表现中发现，除了认知功能改变外，也可表现在视觉处理的变化上，视色觉和视敏度的变化也常常出现，故视觉方面变化可被认为是认知功能障碍的预测因子 [ 4 ] 。视网膜神经纤维层(Retinal nerve fiber layer RNFL)是由神经胶质细胞、节细胞组成。视网膜的退化和大脑神经的退化在某种程度上是平行发生的 [ 8 ] 。现在许多研究发现AD及MCI的患者与年龄相当的对照组比较，视乳头周围视网膜神经纤维层的厚度明显减小 [ 9 ] - [ 15 ] 。因此，可通过测量视网膜神经纤维层的厚度，来探讨与认知障碍的相关性。
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user: 2. 光学相干断层扫描与视网膜神经纤维层 光学相干断层扫描(Optical coherence tomography OCT)是一种非侵入性技术，它可以方便、快捷、敏感的检测到多种疾病的早期视网膜改变 [ 16 ] ，并可以获取视网膜结构的横截面图像，从而对眼底神经的完整性进行评估。在过去的几年里，OCT在检测和量化许多视神经损伤及神经系统疾病的结构性轴突损害上有着广泛的应用 [ 17 ] 。 视网膜神经节细胞形成的轴突组成了视网膜神经纤维层，神经节细胞的死亡会导致RNFL厚度的逐渐变薄 [ 18 ] 。例如像多发性硬化，阿尔茨海默病和帕金森病等神经系统疾病中，RNFL可作为脑白质损伤的生物标志物 [ 19 ] 。但是目前的研究还没有完全阐明认知障碍患者的脑部结构和功能的改变，因为视网膜是中枢神经系统的周边部分，一些临床和组织学研究表明大脑的神经退行性改变同样也发生在视网膜上 [ 17 ] 。除此之外，目前一些研究认为AD是一种年龄相关的中枢神经系统变性，其特征在于大脑皮质中的神经元和突触丢失，导致认知缺陷和痴呆。同时，AD的脑部存在β-淀粉样蛋白(Aβ)的细胞外沉积物和超磷酸化tau蛋白(pTau)的神经内积累。同样，这些沉积物也存在于视网膜和视神经中 [ 20 ] 。从解剖上来讲，视神经纤维的轴索一方面是从上极视网膜通过视辐射的顶叶部分到达初级视觉皮质的楔形脑回，另一方面是从下极视网膜到达大脑皮层的舌回。但在AD患者大脑皮质的组织病理学研究中，Armstrong发现了相比于舌回，楔形脑回上有更大密度的衰老斑和神经纤维缠结，从而可以显示病理学差异会导致AD患者RNFL的上极象限厚度变化更大 [ 21 ] 。
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user: 3. 视网膜神经纤维层(RNFL)的厚度与认知障碍的相关性 目前在RNFL与认知障碍的相关性的许多研究中，均认为RNFL与认知障碍之间具有显著相关性。 1) Cunha Leonardo Provetti等人的研究，是将所有参与者分为AD组及正常对照组，通过OCT检查RNFL的厚度，两组之间进行比较，发现AD组的RNFL的平均厚度(p < 0.001)、上极象限厚度(p = 0.01)、下极象限厚度(p < 0.001)均减少 [ 2 ] 。Dachuan Liu等人也得出同样结果，但是，他们更进一步将AD患者划分为轻、中、重三组，进行比较后发现AD组的三个分型中，RNFL厚度的差异不存在显著相关 [ 21 ] 。同时，Cunha Leonardo Provetti等人将RNFL的厚度与MMSE评分之间进行皮尔逊相关系数分析显示RNFL的平均厚度(p = 0.001)、上极象限厚度(p = 0.019)、下极象限厚度(p < 0.001)与MMSE得分具有明显的正相关性 [ 2 ] 。另一项研究中，Oktem EO等人是将研究对象分为了AD组、MCI组及正常对照组3个组，通过MMSE、MoCA及神经电心理测试来进行认知评估，利用OCT来测量RNFL厚度，研究组间差异，得出结果，比较于对照组，AD组和MCI组的RNFL厚度明显减少。但两者之间相比较，其差异不具有统计学意义。同样也发现了MMSE的评分与RNFL的厚度之间具有显著差异性，故认为视网膜神经纤维的变性和中枢神经系统的退化可能是同时发生的 [ 22 ] 。Jin Young Kwon等人有相似的结果，但是不同的是AD组和MCI组之间RNFL厚度具有显著差异性，其分别与正常对照组比较无明显差异 [ 23 ] 。但是在Gao L等人的研究中，证实AD患者和MCI患者的RNFL的厚度是减少的，但是MMSE评分和任何OCT参数之间无法建立任何的相关性，由于MMSE评分可以对认知障碍的严重程度进行评估，所以Gao L等人则认为视网膜神经纤维层厚度的变化与认知障碍的严重程度似乎没有相关性 [ 24 ] 。当然，除了MCI与AD的研究外，Kim Benjamin J等人对额颞叶痴呆的患者进行了相关的研究，显示其RNFL厚度减少更体现在外部视网膜(132 vs 142 μm， p = 0.004)，即感光层，并且在外核层和椭球面区域内，额颞叶痴呆患者的RNFL厚度也是减少的(88.5 vs 97.9 μm， p = 0.003；14.5 vs 15.1 μm， p = 0.009)，同时也表明了额颞叶痴呆患者与AD患者具有不同的视网膜变化。研究还得出外部RNFL厚度与MMSE之间具有相关性 (Spearman r = 0.44， p = 0.03)，从而可了解到额颞叶痴呆患者的RNFL厚度减少的程度与疾病的严重程度之间也存在一定的联系 [ 25 ] 。Ferrari L等人也通过测量额颞叶痴呆患者的RNFL厚度的变化，得出对比于正常组，其视网膜神经纤维层的厚度减少也具有显著性差异 [ 8 ] 。但是目前额颞叶痴呆的研究较少，样本含量少，有待于进一步完善相关研究。除了常见认知障碍的研究外，Shen Y等人对RNFL厚度与特定认知功能障碍之间的相关性的分析也进行了研究，例如与情景记忆之间的关系，纳入正常认知组与MCI组，通过OCT测量RNFL厚度。结果发现，鼻侧RNFL厚度与正常认知组的情绪记忆评分呈正相关，而在MCI组，下象限RNFL厚度与情绪记忆评分成反比，表明下象限RNFL厚度与MCI患者的特异性记忆相关，可作为MCI和AD的生物标记物。RNFL厚度与特定相关认知障碍之间的研究较少，可以收集更多的临床资料进行此类研究 [ 26 ] 。 2) 除了横断面研究外，许多研究学者进行的前瞻性研究也得出类似结果。Shi Z等人所进行的研究是通过将所有参与者分为稳定参与者和认知状态恶化的参与者，分别进行RNFL厚度的测量，得出认知状态恶化的参与者下象限的RNFL厚度的减少大于稳定参与者，从而显示对于认知状态恶化的参与者来说，下象限RNFL厚度的减少可能表明老年人发生认知恶化的风险较高 [ 27 ] 。相似的研究中除了得出以上结果，发现在稳定参与者的研究过程中，经过Pearson相关分析显示上极象限的RNFL厚度的减少与列表回忆测试评分和延迟记忆指数评分的降低呈正相关，表明RNFL厚度的减少与稳定参与者的认知功能下降有关，对于稳定参与者来说，上象限的RNFL更多的减少可能预示着更大的认知恶化。可以得出结论是由于稳定参与者的认知功能障碍未进展，RNFL上象限的减少也许更多的是反应正常的衰老过程，恶化组的结果表明随着时间的推移，RNFL下象限厚度减少的患者可能具有较高发生MCI和AD的风险 [ 28 ] 。除了以上研究外，Seong Hye Choi等人进行的一项研究中根据临床痴呆评定量表得分分为CDR 0、CDR 0.5、CDR 1、CDR ≥ 2四组，比较其RNFL的厚度，得出四组的平均厚度(p = 0.04)、上极象限(p = 0.004)、鼻侧象限(p = 0.03)具有显著性差异，并且显示在之后随访期间，由MCI进展为AD的患者与稳定性MCI的患者进行比较发现，进展期的患者基线水平的颞侧RNFL厚度要比稳定期患者的薄(p = 0.04) [ 29 ] 。 3) 除了横断面研究及前瞻性的研究外，Gianluca Coppola等人通过搜寻2014年8月份之前发表于Pubmed上的文章，将符合搜索条件后的14篇文章列入研究范围，除去一些无法进行分析的数据后，共有11项研究的数据可以进行分析，这些数据均是通过OCT获得，对这些数据进行Meta分析，得出结果为，与对照组相比，AD组的患者在RNFL所有象限的厚度均是减少的。对于MCI组，Meta分析的结果显示下极、鼻侧、颞侧象限的RNFL厚度均是减少的，但是上极象限在正常对照组会更薄一些 [ 30 ] 。Ascaso FJ等人研究也得出MCI组对比于正常组，RNFL的厚度是减少的，对比于MCI组和正常对照组，AD组的RNFL厚度也是减少的。并讨论得出MCI和AD患者的RNFL厚度的降低表明视网膜神经元及其轴突的损失 [ 31 ] 。 4) 除了视网膜神经纤维层厚度与认知障碍之间的相关性，Gilbert T.等人研究发现对于AD组，视网膜的静脉血流量与RNFL上极象限厚度之间存在正相关关系。对于MCI组和正常对照组，两者之间不存在着显著的相关关系 [ 32 ] 。这对研究认知障碍有了新的研究方向。
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user: 4. 展望 目前的研究显示RNFL厚度与认知障碍之间存在相关性，RNFL的厚度减少有望成为发现认知障碍的标记物。根据目前研究成果，可以进一步研究的是RNFL厚度的减少程度与认知障碍的程度之间的相关性，我们可以通过RNFL厚度的减少确定认知功能障碍，但如何通过RNFL厚度减少的程度确定认知障碍的分级仍需进一步研究。我们将来需要做的是开展更大数据的前瞻性队列研究来确定OCT在早期诊断中的潜在用途和对神经退行性疾病进展的监测。
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user: 摘 要 为有效提升晶圆制造企业的铸锭加工品质管控水平，在数理统计分析方法和信息技术的基础上，建立适用于晶圆制造企业的铸锭加工品质管控反馈控制解决方案，包括：自动化的晶圆铸锭数据采集、规范化的铸锭品质管控方法和铸锭良率预警反馈应用三个方面。通过上述方法的应用，有望将晶圆制造企业原有的抽样静态品质管控方法铸锭管理方法升级为自动化、标准化和实时反馈控制方法，从而从根本上提升晶圆制造企业铸锭加工品质管控水平。 关键词 :晶圆，规范化，晶棒，品质管控，预警反馈 Copyright © 2018 by author and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 概述 晶圆制造是半导体制造环节中投资最大、耗时最多、工艺最为复杂的一个阶段，其本质特征在于产品种类多、生产批量大。根据工艺平台复杂性的不同，通常晶圆在制造过程中大约要经历500~800多道生产或是量测工序，且晶圆生产无法用传统的单一生产线进行生产，而是要通过晶圆制造厂的一些主要工作站点(离子注入、薄膜、刻蚀、光刻等)进行重复加工，因此，半导体晶圆制造具有可重入制造系统的特征 [ 1 ] 。 半导体晶圆制造投资大，制程复杂。随着摩尔定律逐渐逼近极限，晶圆制造的制程尺寸也越来越小，这就对制程稳定性提出了更高的要求，其中，良率水平的高低是直接关系到制程能力的关键因素，对于晶圆制造企业而言，高良率就代表其制程稳定，可以为企业减少不良品损失，进而提高企业的利润 [ 2 ] [ 3 ] 。但晶圆制造的复杂、可重入特性使得产品良率具有很大的不确定性，具体地说，影响良率(电性测试结果、白像素点结果等)的因素贯穿于晶圆制造的全过程，包括：铸锭原材料的自身特性(铸锭直径、外延层厚度、外延层电阻率、表面颗粒大小、表面平坦度、衬底厚度、弯曲度等)、产品制程尺寸、生产设备类型、工艺水平的影响、无尘室洁净度 [ 4 ] [ 5 ] 等方面，因此很难进行管控，以CIS (Contact Image Sensor，CIS，接触式传感器件)产品为例，白像素(whitepixel)一直是晶圆制造CIS产品良率的重要参数，它直接制约着摄像头类产品的传感芯片最终成像清晰度，不仅直接关系着相关图像传感器类产品的拍照、摄像视频质量，也是晶圆制造企业CIS类产品良率控制的重要指标之一。目前针对CIS产品的良率控制，主要是从晶圆电性测试，重金属污染、铸锭原材料等方面展开，而晶圆铸锭自身良率特性对晶圆良率的影响作用最大，而目前国内的半导体企业对晶圆铸锭的管控方法研究较少，鲜有文献涉及，因此对晶圆制造铸锭原材料的管控水平较低。晶圆铸锭自身良率特性必将对后期产品良率产生极大的影响，为有效提升晶圆制造铸锭原材料的管控水平，本文以CIS产品白像素点控制为例，通过应用数据统计分析方法，全方位、深度分析晶圆制造铸锭原材料及对良率参数的影响及相关的晶圆铸锭原材料管控解决方案。
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user: 2. 解决方案 晶圆制造铸锭原材料(Ingot)的各类自身属性(包括：铸锭直径、外延层厚度、外延层电阻率、表面颗粒大小、表面平坦度、衬底厚度、弯曲度等)都会对良率参数产生重要影响，如果铸锭自身就含有严重缺陷，以现有的技术，铸锭自身良率无法从工艺上进行修复，如果将该铸锭长期应用于生产，那么会继续对后期的产品良率造成长期且持续的影响。目前各晶圆制造厂对铸锭的管理方法是将供应商提供的各类铸锭原始数据进行抽样检测并录入数据库，该方法不仅是静态方法，也缺乏对这类数据的深度分析，因此对晶圆制造铸锭原材料的管控水平较低。本文通过应用数据统计分析方法，并结合我单位的芯片制造实际，全方位、深度分析晶圆制造铸锭原材料及对良率参数的影响，具体包括：自动化的晶圆铸锭数据采集、规范化的铸锭品质管控方法和铸锭良率预警反馈应用三个方面，解决方案如图1所示。 2.1. 铸锭数据采集 铸锭数据采集接口方案及处理流程如图2所示，主要是通过C#编写数据采集脚本每天早上八点定时采集铸锭原始数据和产品白像素原始数据分别存入铸锭原始数据表和产品白像素原始数据表，而后同样采用C#编写另一个数据采集脚本每天九点通过主键连接的方式获取铸锭–白像素数据视图，通过这一方法，为后续的铸锭品质管控方法数据分析奠定基础。 图1. 晶圆制造铸锭良率管控解决方案 图2. 铸锭良率管控处理步骤 2.2. 铸锭品质管控方法 2.2.1. 铸锭自身参数对whitepixel影响的相关性分析 相关性分析是指对两个或多个具备相关性的变量元素进行分析，从而衡量两个变量因素的相关密切程度。相关性的元素之间需要存在一定的联系或者概率才可以进行相关性分析。 铸锭原材料的各类自身属性，包括：铸锭直径、外延层厚度、外延层电阻率、表面颗粒大小、表面平坦度、衬底厚度、弯曲度等因素都会对whitepixel产生重要影响，因此本部分主要通过相关性分析方法，找出各因子中对whitepixel影响最大的因素为外延层电阻率和衬底厚度，并在铸锭入库检测中，进行重点管控，通过检查发现对whitepixel影响最大的因素是外延层电阻率。 2.2.2. 异常铸锭发现 设定阈值标准，重点标记出异常铸锭，其处理流程如图3所示： 1) 选择产品种类。根据所选择的产品类型，得到铸锭列表信息； 2) 计算并保存该类产品的白像素点平均数值。将该数值进行保存并作为铸锭品质评估的标准； 3) 根据正态分布理论及数据统计，建立异常铸锭发现的阈值标准为：平均值±3*标准偏离； 4) 对异常铸锭进行标记并生成结果输出。 2.2.3 异常铸锭发现 通过标记超过Whitepixel平均值±3*STD。范围之外的Ingot为“异常Ingot”，而未超过此区间的为“未见异常Ingot”，可通过编写C#脚本的方式，将其以图片的方式发送Email给相关的工程师，实现实时的铸锭良率管控。
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user: 3. 结束语 晶圆制造铸锭原材料对良率参数产生重要影响，如果铸锭自身就含有严重缺陷，以现有的技术，无法从工艺上进行修复，如果将该铸锭长期应用于生产，那么会继续对后期的产品良率造成长期且持续的影响。为有效提升晶圆铸锭管控水平，本文结合CIS产品中的whitepixel参数和铸锭原始数据，通过应 图3. 异常铸锭发现流程 用数据统计分析方法，从自动化的晶圆铸锭数据采集、规范化的铸锭品质管控方法和铸锭良率预警反馈应用三个方面，全方位、深度分析晶圆制造铸锭原材料及对良率参数的影响，有望从根本上提升晶圆制造企业的铸锭管理水平。
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user: 摘 要 维生素D是一种类固醇激素，除了传统的调节钙磷代谢作用外，还在人体免疫调控、细胞分化与增殖、神经保护等方面发挥显著作用。近年来研究发现，维生素D缺乏与多种神经系统疾病的发生发展相关。本文主要阐述维生素D在神经系统疾病如缺血性脑卒中、阿尔兹海默病、血管性痴呆、多发性硬化、帕金森病中的研究进展。 关键词 :维生素D，神经系统疾病 Copyright © 2018 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 维生素D缺乏是一个全球性问题，据估计，全球约有10亿人存在维生素D缺乏或不足，这种问题在老年人群中更突出 [ 1 ] 。维生素D是一种类固醇激素，主要由7一脱氢胆固醇在皮肤内经日光B型紫外线照射转变而来 [ 2 ] ，其余少量来源于食物摄取。维生素D在肝脏中25-羟化酶的作用下羟基化，生成25(OH)D。25(OH)D在肾脏中被1-羟化酶水解成为1.25(OH) 2 D。维生素 D在体内的主要的储存形式为25(OH)D。1.25(OH) 2 D 3 是其在体内的唯一活性代谢产物 [ 1 ] 。通常认为人体内的25(OH)D水平在30 nmol/l~50 nmol/l为正常；20~30 nmol/l为维生素D不足；<20 nmol/l为维生素D缺乏。越来越多的证据表明，维生素D作为传统的调节钙磷代谢物质，除有促进生长和骨骼钙化作用外，还在人体免疫调控、细胞分化与增殖、神经保护等方面发挥显著作用。大量研究表明维生素D与神经系统相关疾病密切相关。本文就维生素D在缺血性脑卒中、阿尔兹海默病、血管性痴呆、多发性硬化、帕金森氏病等方面的研究进展进行综述。
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user: 2. 维生素D与神经系统疾病 2.1. 维生素D与缺血性脑卒中的作用 缺血性脑卒中具有高发病率、高致残率及高病死率特点，是威胁人类健康的主要疾病之一 [ 3 ] 。大量研究发现25(OH)D浓度与缺血性卒中的风险增加直接相关 [ 4 ] 。低水平血浆25(OH)D与一些目前已确定的缺血性卒中危险因素有关，如高血压、血栓形成、动脉粥样硬化和炎症等 [ 5 ] 。维生素D与缺血性卒中相关的机制包括以下几个方面：1) 25(OH)D通过影响缺血性卒中的传统危险因素，从而影响缺血性卒中的发病风险。除年龄外，高血压是缺血性卒中最重要的危险因素 [ 6 ] 。研究表明低水平25(OH)D可导致肾素转录基因水平升高，从而导致高血压，诱发缺血性脑卒中 [ 7 ] 。同时导致动脉粥样硬化和心房颤动，从而促进脑栓塞发生。2) 血栓形成：在维生素D受体敲除的小鼠中发现血栓调节蛋白上调及组织因子表达下调，从而增加血栓形成 [ 8 ] [ 9 ] 。3) 动脉粥样硬化：有研究表明血清25(OH)D水平下降与血管内皮功能紊乱、血脂代谢异常、血管氧化应激等相关，从而导致颈内动脉内膜–中膜厚度增加、管腔狭窄 [ 10 ] 。4) 炎症：从血栓形成的起始、进展再到最终形成，炎症反应在动脉粥样硬化的各个阶段都起着重要作用。血浆25(OH)D浓度降低与炎症反应增加有关 [ 11 ] 。另外流行病学研究发现，维生素D浓度与心血管疾病发生呈U型相关，较低或较高的血浆维生素D浓度个体心血管疾病的发生风险均增加。 2.2. 维生素D与认知障碍的作用 2.2.1. 阿尔兹海默病 阿尔兹海默病是一种以进行性认知功能下降为主要表现的慢性进行性神经系统变性疾病，是老年人痴呆的最常见原因 [ 12 ] 。它由多种病理生理机制共同作用引起，包括蛋白质(包括淀粉样蛋白和tau蛋白衍生物)沉积、神经纤维缠绕、谷氨酸神经毒性、氧化应激和引起神经、突触退行性变的免疫炎症反应等 [ 13 ] 。研究表明，随着血浆25(OH)D水平降低，阿尔兹海默病的发生风险增加 [ 14 ] ，补充维生素D可降低AD的发病风险 [ 15 ] 。Matthew R. Durk等人 [ 16 ] 发现在阿尔兹海默病型小鼠模型中，维生素D可以减少脑β淀粉样蛋白沉积，从而提高小鼠认知能力，延缓神经元细胞死亡。研究表明，维生素D通过控制细胞内氧和一氧化氮反应产生自由基、抑制诱导型一氧化氮合酶的合成，同时调节谷胱甘肽抗氧化代谢的关键酶-g-谷氨酰转肽酶的活性，从而稳定线粒体，减少细胞的氧化损伤 [ 17 ] 。另外维生素D还通过增加钙蛋白或血浆Ca 2+ ATP酶或通过下调L型电压敏感型钙通道，从而调节内源性钙稳态，减少细胞凋亡 [ 18 ] 。此外，维生素D还能调节海马区炎症反应 [ 19 ] 及神经营养因子的遗传表达 [ 20 ] ，增强阿尔兹海默病患者的神经保护作用。 2.2.2. 血管性痴呆 血管性痴呆是痴呆的另一种常见类型。脑卒中是引起血管性痴呆的主要原因。临床研究表明，维生素D缺乏可增加脑卒中风险，与血管性痴呆患者脑白质高信号有关 [ 14 ] ，而高水平血浆25(OH)D可能会减小梗死面积 [ 21 ] 。高血压、糖尿病、高脂血症是缺血性卒中的主要危险因素，维生素D缺乏可增加高血压、糖尿病、高脂血症的风险性，从而增加血管性痴呆的患病风险 [ 14 ] 。 2.3. 与多发性硬化 多发性硬化症(multiple sclerosis， MS)是一种中枢神经系统脱髓鞘性自身免疫性疾病，主要影响中枢神经系统白质，以视力障碍、中枢性瘫痪、感觉障碍、共济失调、认知障碍、疲劳和睡眠障碍为主要表现 [ 22 ] 。多见于青中年，其中女性发病率是男性的两倍，具有较高的致残率。国内外研究结果显示，与对照组相比，MS组维生素D水平较低；复发期MS患者维生素D水平较缓解期低；维生素D水平降低与核磁新发T2病灶增多有关 [ 23 ] 。维生素D通过与维生素D受体(VDR)结合，与类视黄醇X受体形成异源二聚体，参与调控基因转录，从而降低Th1型细胞活性，减少IFN-γ的分泌；升高Th2型细胞活性，增加IL-4，IL-10的分泌 [ 24 ] 。同时1.25(OH)D能抑制CD4 + T细胞向Th17细胞的分化，控制Th17细胞向中枢神经系统迁移 [ 25 ] ，抑制Th17细胞分泌IL-17 [ 26 ] ，从而发挥抗炎及自身免疫调节作用，延缓MS的进展。此外维生素D还可与中枢神经系统内神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞及小胶质细胞中与其VDR结合，从而发挥神经保护、神经营养、再髓鞘化等作用。 2.4. 维生素D与帕金森病 (PD)的作用 帕金森病 (PD)是一种以黑质纹状体多巴胺能神经元变性为主要原因的中枢神经系统退行性病变，临床表现主要为静止性震颤、肌僵直、运动迟缓、姿势和步态异常。主要生物化学特征为脑内多巴胺减少。维生素D能增加黑质和纹状体产生神经营养因子GDNF的速度，保护多巴胺能神经元免受细胞毒性物质损伤。Niu et al. [ 27 ] 等人发现维生素D受体(VDR) Fokl基因位点CC基因型与PD存在相关性。Török et al. [ 28 ] 在匈牙利人群中选取了100例PD患者及109例健康对照者，探讨VDR五个基因多态性和PD的关系，结果表明Fokl位点等位基因C与PD有相关性。然而目前关于维生素D与PD相关性的研究结果并不一致。 2.5. 维生素D与神经系统其他疾病 此外，研究表明维生素D还在癫痫、视神经脊髓炎、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿氏病、周围神经病变的发生、发展中起重要作用，其机制可能与维生素D调节白细胞介素、促进胶质细胞产生神经营养因子及对神经元的神经保护作用有关。
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user: 3. 小结 维生素D缺乏在神经系统疾病如缺血性脑卒中、阿尔兹海默病、血管性痴呆、多发性硬化、帕金森氏病等的发生发展中的多个环节发挥重要作用。但目前维生素D在生理病理条件下对神经系统的调节机制研究并不十分透彻，且补充维生素D后对上述疾病的影响作用结论并不一致，因此仍有待开展更多神经系统疾病模型补充维生素D的研究，为维生素D预防和治疗神经系统疾病提供更多的理论依据。
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user: 摘 要 目的：探讨内镜下鼓室置管联合腺样体切除术治疗儿童复发性分泌性中耳炎的疗效。方法：将解放军11医院耳鼻喉科近三年收治的32例(50耳)儿童复发性分泌性中耳炎患者纳入研究，均行内镜下鼓室置管术联合腺样体切除术，对治疗疗效、中耳积液时间、语频区气导平均听阈、复发率、愈合时间、感染率等因素进行评价，观察此术式对儿童复发性分泌性中耳炎的治疗效果。结果：术后6个月治疗总有效率为94.00%。术后12个月治疗总有效率为100.00%；中耳积液平均时间为(7.95 ± 1.44)d；语频区气导平均听阈改善至(19.15 ± 6.92)dB，与治疗前比较，(P < 0.05)有显著差异；共3耳复发，复发率为6.00%；6耳出现术后并发症，包括耳漏、感染、脱管，鼓膜钙化、穿孔不愈合，并发症发生率为12.00%，经处理后并发症均消失。结论：内镜下鼓室置管术联合腺样体切除术治疗儿童复发性分泌性中耳炎可有效降低复发率，减少术后患耳感染，总体疗效满意。 关键词 :儿童分泌性中耳炎，鼓室置管术，腺样体切除术 Copyright © 2018 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 在治疗由于腺样体肥大而引起的儿童分泌性中耳炎时，根据病情选择保守治疗、手术介入，其中手术介入又根据病情长短及体征表现分为单纯腺样体切除，腺样体切除 + 鼓膜切开，在用于治疗以漏出性积液为主的分泌性中耳炎时疗效显著；对于反复发作的儿童分泌性中耳炎的手术治疗上选择要慎重，因为长期的中耳负压和黏膜的炎性反应，鼓室内的黏膜出现化生，形成了分泌性细胞，中耳内积液以分泌性为主，这种情况下，需要做鼓膜置管术，要维持较长时间的适宜环境才能够使化生的黏膜逆转，才能解除此类分泌性中耳炎的病因 [ 1 ] 。 现就我院近3年来开展的32例内镜下鼓膜置管术 + 腺样体切除术治疗反复发作性儿童分泌性中耳炎的疗效进行分析。
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user: 2. 资料与方法 2.1. 一般资料 选取解放军第11医院耳鼻喉科2013年2月~2015年12月收治的复发性分泌性中耳炎儿童患者共32例(50耳)。男性17例，女性15例；平均年龄4~12 (10.2 ± 1.3)岁；病史4.1~12 (7.6 ± 1.5)个月；反复鼻窦炎、鼾症、合并扁桃体炎分别为3例、2例、2例；临床症状中有鼻阻和脓涕共4例；有鼻阻和张口呼吸共10例；耳内疼痛共23例，听力减退共47耳；耳闷胀感共28例；32例均有腺样体肥大；术前患者均经纤维鼻咽镜检查、鼓室及声阻抗检查。排除不愿参与研究者、不耐受手术者；严重肝肾疾病、耳聋家族患者 [ 2 ] 。 2.2. 方法 内镜下鼓膜置管术：患者均行全麻插管，使用直径为2.7 mm的耳内窥镜，视角为0度，置于鼓膜前下象限，在视频下，用鼓膜切开刀切开鼓膜后下像限，形成直径约2 mm的裂孔，抽吸积液，无法引出积液者应使用α-糜蛋白酶注射剂以及地塞米松注射液灌注到鼓室内，再抽吸积液；用显微枪镊经鼓膜切开口置入美敦力的T型通风管，外耳道口放置消毒干棉球。随后即进行腺样体切除术。 腺样体切除术：双侧鼻腔黏膜用肾上腺素液棉片收缩2次后，小儿鼻内镜进入鼻腔至鼻咽部，在直视腺样体下，经鼻用美敦力0度鼻科吸割刀头将阻塞鼻后孔的腺样体组织完全切除，在吸切腺样体时应注意保护双侧圆枕，切除一侧的腺样体后即用生理盐水纱条压迫止血，再切另一侧；经鼻内镜观察创面无活动性出血后，双侧鼻腔填入油纱条防止鼻甲黏膜与中隔黏膜粘连，手术结束。 患者术后均行3 d抗炎治疗，术后2 d抽出油纱条，进行鼻腔冲洗约一周，预防粘连；术后口服7 d桉柠蒎肠溶软胶囊，定期复查，3~6个月后置管自行脱出，若未脱出则在第6个月复查时取出，若听觉仍有异常则行咽鼓管吹张，继续使用桉柠蒎肠溶软胶囊 [ 3 ] 。 2.3. 观察指标 观察疗效、愈合时间、中耳积液时间、语频区气导平均听阈、复发率、感染率。疗效评估：随访6个月根据纯音听阈测定、声导抗检查、临床症状、言语及ABR检查评估听力改善情况，分为无效、有效及痊愈。评估标准 [ 4 ] [ 5 ] ：痊愈：临床症状消失，言语评估正常，无鼓室积液，纯音导抗为A型，鼓气倒差 < 10 dB，ABR听力正常。有效：言语评估及症状明显改善，骨气倒差减小但未到达正常，听力有所提高。其余为无效，总有效 = 有效＋显效。 2.4. 统计学分析 应用SPSS14.0统计学软件分析数据，计数使用t检验，计量资料使用χ 2 检验。P < 0.05，表示差异具有统计学意义。
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user: 3. 结果 3.1. 治疗后患者中耳平均积液时间、痊愈时间、语频区气导平均听阈结果 本组共32例患者，50耳，中耳积液时间为(7.95 ± 1.44)d；痊愈时间为(14.12 ± 5.10)d；在0.5、1.0、2.0 kHz测试中，语频区气导听阈改善至(19.15 ± 6.92)dB，与治疗前的(42.3 ± 7.25)dB相比，t = 16.33 (P = 0.0000)。 3.2. 本组患儿复发及并发症发生率记录 本组50耳中3耳复发，复发率为6%；50耳共发生并发症6例，发生率为12%，其中发生耳漏2耳、感染1耳、脱管1耳、鼓膜钙化1耳、膜穿孔不愈合1耳；脱管者重新置管、耳漏者拔出通气管并使用抗生素滴耳液、耳膜穿孔不愈合者后期行内镜下鼓膜修补、鼓膜钙化因未影响听力，未行处理，以上并发症均经处理后消失。 3.3. 本组治疗总有效率观察结果 术后患者耳鸣、耳聋、耳阻塞感等临床症状逐渐缓解；术后6个月共47耳得到有效治疗，治疗总有效率为94%；术后12个月所有患耳均得到有效治疗，50耳痊愈，总有效率为100%。见表1。
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user: 4. 讨论 儿童分泌性中耳炎大多是由于腺样体肥大引起咽鼓管通气功能障碍，而导致中耳内空气被吸收后形成负压，且无法得到相应补充导致，同时中耳负压，进一步引起黏膜静脉扩张，血管壁通透性增加，出现漏出液并在中耳内聚集，形成中耳积液；鼓室内积液的形成主要是鼓室内血管内外渗透压梯度造成的，随着这种晶体渗透压的差别的消除，鼓室内的积液可以逐渐地吸收 [ 5 ] 。临床上，对于这类分泌性中耳炎，通过单纯腺样体切除，腺样体切除 + 鼓膜切开，很容易消散而痊愈 [ 6 ] 。 而反复发作的分泌性中耳炎则不同，长期的中耳负压和黏膜的炎性反应，使得鼓室内的黏膜出现化生，形成更多的分泌性细胞，这种情况下，即使解除了中耳的负压状况和改变了鼓室血管内外的渗透压梯度，也很难在短期内恢复中耳黏膜的正常功能 [ 7 ] 。这个阶段不仅存在着血管内外的渗透压梯度问题，更重要的是中耳黏膜的分泌性细胞的化生问题，属于黏膜的器质性变化，需要维持相当时间的适宜环境才能够使那些化生的黏膜逆转，所以需要进行鼓膜置管。 因此在治疗儿童复发性分泌性中耳炎时，我们均采用了内镜下鼓室置管联合腺样体切除术，结果发现本组患者术后6个月治疗总有效率为94%，术后12个月时全部患者均得到有效治疗，治疗总有效率为100%。 接受治疗的患者均使用耳内镜进行鼓膜置管引流，相比传统鼓膜切开置管，耳内镜能提供良好照明效果，中耳图像清晰，有利于准确定位，减小创伤，避免鼓膜暴露不全等弊端；可及时将分泌物清除，中耳腔通气良好，腔内干燥洁净，从而提高听力 [ 8 ] [ 9 ] 。术后，患儿语频区气导平均听阈改善至(19.15 ± 6.92)dB。 腺样体切除全部使用电动吸切器，与刮匙相比，前者可在鼻内镜直视下切除腺样体，避免损伤咽鼓管圆枕、咽侧壁，基本杜绝术后并发症的发生。鼻内镜、吸切刀均一同经鼻进入到鼻咽部，易损伤鼻甲及中隔的黏膜，术后一定要注意黏膜粘连的问题。 本组患儿中50耳共3耳复发，复发率仅6%，感染率为2%。陶书中等 [ 10 ] 应用腺样体切除和鼓室置管治疗小儿腺样体肥大型分泌性中耳炎，术后随访6个月复发率为6.12%，与以往非腺样体切除术相比，复发率得到更好控制。 Table 1 Comparison of curative effect at different (n; % 时间 例数 患耳数 痊愈 有效 无效 总有效率 术后6个月 32 50 35 (70) 12 (24) 3 (6) 47 (94) 术后12个月 32 50 48 (96) 2 (4) 0 (0) 50 (100) χ 2 - - 23.83 16.53 6.15 6.15 P - - 0.0000 0.0000 0.0131 0.0131 表1. 不同时间本组疗效比较(n; %) 综上，内镜下鼓室置管联合腺样体切除术可减少儿童复发性分泌性中耳炎复发，提高疗效，并发症少，值得推广。
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user: 摘 要 目前，畜禽养殖产生的农业面源污染日渐凸显，笔者采用地理信息系统(Arcgis)对南水北调中线工程丹江口水库的水源涵养区竹溪县的畜禽养殖现状和污染的空间分布特征进行了分析研究，以期对竹溪县畜禽养殖发展及污染防控提供一定的参考指示作用。结果显示：竹溪县畜禽养殖及污染现状基本呈现由北至南，海拔从低至高，养殖密度及污染负荷不断下降的趋势；存在空间分布不合理，污染防治措施不完善的问题。污染负荷最高的水坪镇综合贡献率达到了11.26%，排放强度最高的城关镇水平甚至超过了全县平均水平的2倍；剩余养殖潜力发展潜力最大的乡镇的是新州镇。 关键词 :畜禽养殖污染，养殖密度，污染负荷，排放强度，养殖承载力，空间分布 Copyright © 2018 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 随着人类社会的不断进步发展，人们对于物质生活水平的要求也迅速提升，对禽蛋肉制品的需求量也不断攀升，促使畜禽养殖产业不断扩大，随之而来的畜禽养殖污染物产生排放量也快速增加。畜牧产业发展步伐的加速导致我国畜禽养殖规模化率快速提高，现代化的集约型规模养殖方式导致了畜禽养殖业与种植业的完全脱离，加之畜禽排放粪便的不合理处置，使得畜禽养殖污染成为了我国农业面源污染的最主要来源，甚至是整个环境污染的最主要来源。根据第一次全国污染源普查数据，我国畜牧业污染排放的COD、总氮和总磷的分别为1268万吨、102万吨和16万吨，分别占全国污染排放总量的42%、22%和38% [ 1 ] 。国家对畜禽养殖污染也越来越重视，全国畜牧总站结合实际情况提出了种养结合模式、清洁回用模式、达标排放模式、集中处理模式等四种畜禽粪便资源化利用技术 [ 2 ] 。 目前，关于畜禽养殖污染的研究主要分为三个层次：养殖现状调查，污染源头分析，污染成因解析。例如包旭等以大庆市畜禽养殖污染及减排现状为例，对污染产生的问题及成因进行了分析 [ 3 ] ；程晓燕等通过走访调查的方式对建德市莲花镇规模化畜禽养殖面源污染进行了调查研究 [ 4 ] ；孔祥才等运用EKC模型证实规模化养殖场与环境污染之前确实呈现“倒U型”关系，同时结合养殖成本收益状况对养殖户的环境治理选择行为及影响因素进行了分析 [ 5 ] 。 据统计2016年十堰市畜禽养殖产业生产总值达100.5亿元，生猪、牛、羊和家禽的出栏量分别达到192.5万头、13.5万头、111.8万头、2536万只 [ 6 ] 。从总体上来看，养殖规模不算太大，但十堰市地处国家南水北调中线工程丹江口水库的关键地区，其水质安全对于国家稳定和社会发展具有举足轻重的意义 [ 7 ] 。竹溪县是十堰辖区内的县级市，位于鄂、陕、渝三省交界出，南水北调中线工程核心水源区西南部，是汉江上游堵河水系的源头地区，随着南水北调中线工程正式通水，如果竹溪县畜禽养殖污染得不到有效防治，不仅对全县的生态环境会造成严重危害，甚至还会对北方的供水安全及保障产生影响。
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user: 2. 研究区概况及数据来源 竹溪县位于大巴山脉东段北坡，十堰市西南部，为鄂西北的边陲。地处东经109˚29'~110˚8'，北纬31˚32'~32˚31'。县境南北长104公里，东西宽51公里。幅员面积3310.52 km 2 ，下辖11镇4乡。2016年常住人口为31.39万人，城镇化率为36.8%，农业人口为19.84万人，常用耕地面积为45.58万亩，地区生产总值达72.81亿元，其中畜禽养殖业生产总值为13.44亿元。 竹溪县是汉江最大支流堵河的源头(正源、西源)、国家南水北调中线工程水源区之一。竹溪县域内河流均属堵河水系，有大小河流197条，多年平均降水量1089 mm，多年平均水资源为22.5亿m 3 [ 8 ] 。 本次研究的所采用的数据资料来自于收集文献和实地调查。文献资料主要为《竹溪县统计年鉴》(2014~2016年)以及环境局、畜牧局提供的有关数据资料，实地调查主要以现场勘探咨询为主。
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user: 3. 研究方法 3.1. 分析指标及计算方法 1) 畜禽养殖密度 畜禽养殖密度是值单位面积的土地畜禽养殖量，单位是头猪当量/km 2 。他能系统的反应整个区域内畜禽养殖的整体状态及各分区之间畜禽养殖数量分布的差异，对于研究区域内的总氮、总磷的综合流失量具有重要意义 [ 9 ] 。本次研究的畜禽基本单位为成年生猪当量，计算方法为先将研究区域内所有畜禽养殖量转化为生猪当量，再与区域国土面积相除。 2) 畜禽养殖污染负荷 目前国内外的畜禽养殖污染负荷的计算只能通过经验系数法进行计算，通过地区分布特征的畜禽粪尿产生量估算源强系数，即每次牲畜每日产生的污染负荷，在于畜禽养殖总量以及养殖天数相乘得到污染负荷。本次研究的畜禽养殖污染负荷量的计算根据《全国水环境容量技术指南》以及竹溪县的实地情况对相关系数进行取值 [ 10 ] 。 计算公式如下： W i = k c i ∑ n i m i 其中，W j 为第j中污染物的负荷量，k为污染物入河系数，c i 为污染物排放系数，n i 为第i种畜禽养殖数量，m i 为转换系数。 选取的负荷污染物主要有COD、氨氮、总氮和总磷，畜禽养殖污染物的入河系数k以12%计算；(参照经验系数估算，中南地区生猪畜禽养殖场育肥、干清粪)主要污染物排放系数c i 为：化学需氧量50 g/头∙天，氨氮10 g/头∙天，总氮21.6 g/头∙天，总磷6.8克/头∙天；转换关系即m i 的取值情况如下：30只蛋鸡相当于1头猪，60只肉鸡相当于一头猪，3只羊相当于一头猪，1头牛相当于5头猪(本次调查资料由于肉鸡、蛋鸡没有明确分清养殖数量，转化系数取中间值45)。 3) 畜禽养殖污染物排放强度 目前，虽然我国畜禽养殖规模化、专一化程度越来越高，但总体上来说大部分地区特别是贫困山区还是以农户散养模式为主，畜禽粪便的最终处理方向主要还是农田生态系统。污染物排放强度是指污染负荷与研究区耕地面积的比值，他能在一定程度上反映区域内污染物的排放状况和农业耕种活动消解转化畜禽粪便污染物的能力 [ 11 ] 。 4) 畜禽养殖承载容量 本次畜禽养殖承载容量的计算采用基于作物养分需求的单位农田载畜数量计算法以Ｎ、P 2 O 5 为标准，根据作物养分需求量和畜禽粪便养分产量来确定单位农田地(有效耕地面积)承载的畜禽数量 [ 12 ] [ 13 ] 。研究表明竹溪县每公顷农用地每年承载的生猪数量大致如下：大田类作物为25~50头，蔬菜类作物为20~40头，果茶类作物为3~10头。通过获取研究区农业用地耕种资料即可估算出畜禽养殖环境承载容量范围。 3.2. 分析方法 通过Arcgis软件将计算结果空间可视化，得出竹溪县各乡镇畜禽养殖密度、污染负荷、排放强度、承载容量及养殖潜力的分布情况，并分析上述指标在全县内的分布规律和不同区域间的差别与联系。
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user: 5. 结论与建议 通过本次实地调查和资料统计，采用经验系数法和Arcgis软件全面的计算分析了竹溪县2016年畜禽养殖结构和污染负荷分布现状，得出以下主要结论：竹溪县畜禽养殖污染与地区海拔高度、人口密度、交通状况以及水源地密切相关，基本呈现以汇湾河为界，汇湾河以北的蒋家堰镇、中峰镇等乡镇的污染状况远高于十堰市和竹溪县平均水平，汇湾河以南的乡镇都基本低于十堰市和竹溪县的平均水平，且呈现越往南方高海拔地区越低的趋势。同时，基于N、P 2 O 5 等农作物所需营养物质为基准计算得到的竹溪县畜禽养殖环境承载容量为160~390万头猪当量，总体而言竹溪县畜禽养殖总量处于环境安全范围内，具有一定的扩展潜力，但其中部分乡镇如城关镇、蒋家堰镇的养殖总量过大，对生态环境具有极大的威胁。 总而言之，目前竹溪县畜禽养殖污染防治已刻不容缓。竹溪县政府应以整体规划和个体推动实施相结合的手段，采取各种行之有效的措施，优化养殖结构布局，提高养殖户环保意识，促进畜禽粪便减量化、无害化和资源化处理，推动竹溪县畜禽养殖可持续化发展。
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user: 摘 要 普及式的全民乳房影像筛检(45~69岁女性)已施行多年，使得早期乳癌的发现率提高。对于早期乳癌的手术方式，根据国外NCCN (National Comprehensive Cancer Network)及国内的建议，皆鼓励医师尽量施行“保留式乳房切除”以维持患者的身体外观及双侧乳房平衡，避免因为身形的缺陷，导至生活的不便或产生心理层面的遗憾。在过去乳癌手术中，保留式乳房切除后，必须再加上三十五日的术后“全乳房”放射治疗，才能达到与全乳房切除相等的安全性。而全乳房照射无可避免的会使被照射之乳房产生皮肤纤维化、皮肤硬化或皮肤表面血管扩张(Telangiectasia)之副作用，也会使乳头乳晕颜色变深或失去弹性。最严重的副作用是因上述的状况，产生严重的疤痕、挛缩，遂使患侧乳房受到牵引拉扯而变形。美国FDA在2012年核准了“术中放射治疗”的施行，也即在手术中施行一次性放射线照射，只需8~10分钟，即可有效的避免了上述全乳照射的缺点；同时对术后的安全性也和全乳照射相等 [ 1 ] 。本院于2015年开始施行术中放射治疗(IORT: Intra-operative radiotherapy)于大部份早期(第一、二期)乳癌，领先于台北市各大医院;迄今已施行了六十例术中放射治疗。其中并无即刻的术后并发症(如伤口感染、伤口愈合不良等)或发生延迟性术后并发症(如皮肤硬化、血管增生等)。而追踪至今，亦无案例发生局部复发或是远程转移。根据统计，本院接受术中放射治疗的患者，普遍上也呈现满意的回馈。所以术中放射治疗在早期乳癌之治疗应考虑为一安全及可行的术式。 关键词 :早期乳癌，术中放射治疗，乳房保留手术 Copyright © 2018 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/