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user: 5. 计算化学的任务 化学的主要作用之一是为满足人类生存与发展的各种需要而发现或创造制备各种可用性质的化合物。它包含三类：其一是未知化合物结构的测定；其二是具备某种特定性质的化合物分子结构的预测。其三化合物的制备方法。这三类，可以说是化学的三大任务。化学体系是一个具有高度复杂的体系，人们往往在实验的事实基础上，从已知知识(数据)中找出一些共同规律，或从类比推测中来解析这些事实，并形成一系列的理论。而所形成的一系列理论，仅作为解析科学的工具。然而，随着计算机科学的迅猛发展，化学理论和网络技术的发展，为计算化学提供了可行性的发展机会。当前计算机辅助结构解析、分子设计和合成路线设计的研究已经变成十分重要。因为只有通过计算机才有可能对浩如烟海的化学知识进行有效地处理，对结构变化引起的属性变化进行系统地搜索，并用智能程序模仿化学家的思维活动进行高速的推理(分子正确结构的确定、具备某种性质的化合物分子结构的预测和合成路线的确定等)。 计算化学在化学研究领域的应用越来越广泛。典型的应用，包括：计算机辅助分子设计(药物、农药、材料等)、计算机智能化分子结构图谱解析、化学反应及其过渡态理论计算、计算机辅助化工设计、计算机辅助合成路线设计，等等。 5.1. 计算化学任务之一：计算机辅助分子设计 计算机辅助分子设计包含着计算机药物(包括农药等)分子设计和计算机辅助材料设计。 1) 计算机辅助药物分子设计 计算机辅助药物分子设计的目标是先导化合物的发现及其优化方法。其研究方法主要有间接法、直接法两类。 间接法，即基于配体的设计方法。当缺少靶标(受体、酶等生物大分子)结构信息时，主要采用这种方法：从一组小分子化合物(一般需要十至几十个化合物)的结构和生物活性数据出发，研究其结构与活性的关系规律，在此基础上预测新化合物的生物活性，从而进行高活性分子的结构设计。主要是定量构效关系研究(QSAR)，包括2D-QSAR (如：Hansch、Free Wilson法)和3DQSAR (如：CoMFA法、CoMSIA法)。这些方法的主要问题在于需要合成一定数量并经过严格的药理学评价获得活性数据的化合物，我们将其称为“训练集”，然后通过机器学习，和统计学计算，获得相关性很好的QSAR方程。然而，我们在研究中经常会碰到一些十分尴尬和困惑的现象，即构建的非常好相关指数的QASR方程，但在预测外部数据集我们称之为“测试集”的活性时，却与实验数据大相径庭。可能存在“活性悬崖”的现象，即微小的结构变动带来活性极大变化，常常因此造成了设计上的失败。这也许是当今计算机辅助药物分子设计的瓶颈。究其原因仍然迫切需要人们探究和解析。 直接法，即基于受体的设计方法。已经获得靶标(生物大分子，如蛋白质、核酸、酶、离子通道等)的结构信息，来研究药物分子与受体的相互作用，从而获得药物分子的结构特征，设计出从空间形状和化学性质两方面都能很好地与靶标分子相结合的药物分子。随着分子生物学、细胞生物学和结构生物学的发展，越来越多的药物作用靶标分子(蛋白质、核酸、酶、离子通道) 被分离、鉴定，其三维结构被阐明，为直接药物设计方法的应用提供了有利的条件。直接药物设计包括全新药物设计(de novo drug design)和数据库搜寻(或称分子对接，Docking)两类。全新药物设计，是根据靶标分子与药物分子相结合的活性部位的几何形状和化学特征，设计出与其相匹配的具有新颖结构的药物分子。数据库搜寻，首先应具备大量化合物(例如几十至100万个化合物) 的三维结构数据库基础上，将库中的分子逐一与靶标分子进行“对接”(Docking)，通过不断优化小分子化合物的位置(空间取向)以及分子内部柔性键的二面角，寻找小分子化合物与靶标大分子作用的最佳构象，计算其相互作用及结合能。在库中所有分子均完成了对接计算之后，即可从中找出与靶标分子结合的最佳分子。 目前的药物设计主要是一种基于药物和靶标生物大分子三维结构的设计方法。即人们想知道的是药物分子是怎样与生物大分子结合的，它们的结合对人体会产生怎样的生理效应。然而，药物在人体的作用过程是非常复杂的系统。一个优良的药物除了与靶标分子产生所预期的相互作用之外，还应该具有良好的体内输运和分布性质以及良好的代谢性质，而这些要求在基于结构的药物设计方法中未能予以考虑，而且，也未考虑药物分子与受体活性中心结合是否对受体其它部位的结构变化而产生活性变化。随着新世纪生命科学、计算机科学的发展，考虑药物作用不同机理和全部过程的药物设计—基于作用机理的药物设计方法(Mechanism—Based Drug Design)将逐步建立和完善。未来的药物设计，可能将从基于结构的药物设计向基于作用机理的药物设计方向发展。基于作用机理的药物设计，离不开计算化学，特别是量子力学，同时还需要化学、物理、生物等学科之间的紧密结合。虽然目前基于机理的药物设计还处于起步阶段，尚未形成系统的理论体系。 不管是间接法还是直接法，都要进行配体与受体的相互作用计算。它包含了上述所及的量子化学计算和分子模拟计算的各种方法。目前，被认为最为重要的方法是量子力学和分子力学(QM/MM)相结合的方法：药物分子与底物分子(酶、蛋白质分子)的结合中心位点，采用精确计算的量子化学QM法，而外围部分采用经典的分子力学MM的高效方法。这种结合的方法，目前正在发展中，而且已经取得一定的成果。 我们相信，随着新技术的不断涌现，药物在体内的作用形式、作用机理和性能的理论研究不断进步，新的统计学方法的引入，如支持向量机(SVM)新的机器学习方法的应用(小样本、非线性及高维模式识别)，不久将来，计算机辅助药物分子设计的“瓶颈”将会突破，那时，计算机药物设计的辉煌时代将到来。 2) 计算机辅助材料设计 目前计算化学发展最快、最为活跃、应用面最广的可以说是计算机辅助材料设计，而且已经取得了许多丰硕的成果。其主要包括特殊材料功能的设计、材料内部结构和特征的模拟与优化、材料内部损伤和晶体缺陷等对材料性能的影响计算和模拟仿真，等等。 目前材料研究主要集中在凝聚态，并且尤以固体材料研究为重点。固体材料从结构上大致分为两类：致密固体材料和多孔固体材料。致密固体材料，主要是磁，电，多铁性等性能的材料，包括热电材料，超导材料，铁电材料(多铁性材料)，储氢材料(能源材料)、复合材料(纳米隐身复合材料)等。多孔固体材料，主要是能量转换与储存性能的材料，如：催化剂、蓄电池材料、储氢材料、燃料电池、光电池、发光材料、透明导体、隐身材料等。 材料的特性与原子或分子的结构、排列及其运动状态密切相关。因此，要研究材料的特性，必须掌握材料组成、内部微观粒子(原子)的空间架构和运动规律，理解它们对材料的变形与破坏的机理。但由于原子尺度在埃量级，直接观察非常困难。在这种背景下，对材料的原子尺度进行数值模拟就显得越来越重要。 利用计算机技术进行材料设计是发展新型材料的重要手段。材料设计通常分为3个层次。第一个是微观层次，即运用量子力学与量子统计力学来研究原子或分子的集体行为。第二个是介微层次，其大小在微米以上，研究的是许多原子或分子在一定范围内的平均性质，如形变、磁性等，一般用连续统计方程来描述。第三个层次是宏观层次，如宏观性能、生产流程与使用性能间的关系，材料的断裂以及微观结构的形成等一般采用分子动力学模拟。计算机技术可以把3个层次的因素都考虑在内，通过建立模型(获取不同层数的数值参数，需要分别建立与之相适应的计算模型)，然后进行计算和分子模拟。在此基础上，通过进行原子(或分子)替换和结构优化，得出符合预期性能的新材料的最佳成分、最佳结构以及最合理的工艺流程。计算机的高速计算能力、巨大的存储能力和逻辑判断能力与人的创造能力相结合，可对材料设计提出创造性的构思方案。 在材料研究方面，越来越多地采用QM/MM法。QM方法可以应用于研究化学反应，配位数的变化，而MM的方法可应用于经典粒子间的相互作用。在使用QM/MM方法时，重要的是，需要仔细考虑QM方法结合在MM的环境。 研究晶体(包括导体、绝缘体和半导体的晶体)电子的状态及其运动性质，离不开能带理论。能带理论认为晶体中的电子是在整个晶体内运动的共有化电子，并且共有化电子是在晶体周期性的势场中运动；结果得到：共有化电子的本征态波函数是Bloch函数形式，能量是由准连续能级构成的许多能带。能带理论在阐明电子在晶格中的运动规律、固体的导电机构、合金的某些性质和金属的结合能等方面取得了重大成就。为了更准确的能带结构的方法的需要，必须开发更有效的算法。 3) 构效关系研究 世界万物的性质在一定条件下是由其结构决定的，这就是构效关系研究的基础。无论是药物还是材料，有什么样的结构，就可能具有什么样的性质和效果。药物的构效关系分析始于20世纪60年代Hansch所建立的方程 E = ρ ∗ σ + δ ∗ E S + γ ∗ lg P + C 后来发展了分子力学和量子化学方法计算的参数与药物的药效进行相关分析，建立了含有量子参数的构效关系方程，使这方的研究又前进了一大步。20世纪80年代末90年代初，又推出了比较分子场分析等三维定量构效关系方法，是构效关系研究又上一个新台阶。 目前药物分子设计与构效关系研究，正在结合组合化学、高通量与高容量筛选及机器人筛选等新技术，推动有机化学及药物化学日新月异的发展。 5.2. 计算化学任务之二：计算机辅助智能化化学结构解析 化学结构解析，即未知化合物结构的测定。它包含两个方面的内容。其一是合成化合物的结构测定。由于合成化合物是人们按照可能存在某种符合自己设想性能的化合物结构进行设计，所设计的化合物一般都是根据已有的化学反应知识和合成规则进行合成。由于有前体化合物的结构已知，最终化合物的结构分析可以通过几种常规的波谱分析表征，这是比较简单的结构解析。其二是已知其性能的某种化学物质，如某些天然产物、蛋白质、核酸等，只知其性能而不知其化学结构和组成。他们通常是通过提取分离、或生物制备获得的产物，往往结构十分复杂，解析其化学结构十分困难，需要多种现代分析仪器进行结构测定。现代分析仪器发展已经十分成熟的今天，即使是经验十分丰富的化学家，有时对复杂的未知化合物的结构图谱解析也束手无策。 计算机辅助解析化学结构，已经引起了人们的高度重视。它包括两个方面的内容。其一是在某一或联合使用的分析仪器，加入计算机辅助分析软件，来帮助人们识别谱图，获得化学结构式。其二是独立的计算机结构分析系统，它是将各种分析仪器获得的光谱数据进行智能化谱图解析，自动获得化合物结构。 5.3. 计算化学任务之三：计算机辅助合成路线设计 传统的化合物合成设计通常是化学工作者根据丰富的经验和灵感来完成工作。但是今天，以逻辑的方法而不是单凭经验和直觉来设计合成路线已经成为化学家设计合成路线的一个重要手段。虽然目前计算机合成路线设计还是初步的、辅助的，但已经迈出了这一步，经过几十年的发展和完善，可以预见，计算机辅助合成路线设计将变成最重要的手段，到时可以将“辅助”两个字去掉，成为化学合成路线设计的主要手段。 计算机辅助合成设计，包含了两个基本方式：其一是检索型的合成设计。即在现有的化学反应数据库中进行检索。尽管已有大量数据可供参考，化学反应体系的高度复杂性决定了难于用纯理论方法来解决合成路线设计问题，还只能从已知知识中找出共同规律，或从类比推测中来近似地解决这些问题。其二是推理型的合成设计。包含反应数据挖掘和反应知识发现、反应知识模型的表述和反应知识库的建立、化合物反应性能的预测、化学知识的类比推理等。 检索型合成设计，是基于现有的化学反应数据库。随着计算机科学和技术的发展，计算机在化学领域中得到越来越广泛的应用。从最初的简单数据处理，逐步发展到对化学结构的处理，以及目前的对化学信息的综合分析、知识获取和应用。其中化学数据库对化学工作者有着非常重要的作用和意义。化学反应数据库是从事化学合成的科技人员获取化合物合成信息的有效途径。数据库中存储着大量的已合成或发表的化合物的合成信息，根据这些信息，计算机通过来选择设计新的合成路线。同时人们凭经验和知觉，或者通过计算机分析来优化合成路线，达到合成步骤少、合成总产率高、原料简单便宜易得的目的。 推理型的合成设计，是基于计算机辅助合成设计系统，它是由反应知识库和反应合成分析两部分组成。首先计算机对用户提供的化合物结构进行分析，以确定该化合物的合成反应策略；再利用反应知识库中的反应知识和反应规则分析，以确定该化合物的前体。循环进行这二步操作，以最终获得起始反应原料为止。通过对这个循环过程路线的记录，便可得到一组可参考的该化合物合成路线的信息，这些信息辅助化学工作者的合成设计工作，以提高他们工作效率，并降低各个方面的消耗。 反应知识库，是一个开放式的数据库，在拥有目前已知的化学反应知识，包括的化学反应类型、反应机理、合成方法等，同时对于新发现的反应知识不断扩充到库中。而反应合成分析，是计算机对人们输入计算机的化合物结构，经过合成反应策略分析和确定后，通过反应知识库分析和所建立的数学模型的求解演算进行智能化的取舍，经过记录、分析、推断、归纳、判断这一整体的分析系统，即是逻辑推理过程，最后获得若干个反应路线。人们可以根据自己的合成实践经验、方法的熟练程度、实验室或工业生产的合成条件、原料性质和原料的价格，通过人机对话，优选一条合成路线。 未来的计算机合成路线的发展，除了进一步对推理型的合成设计充实和完善外，还应当对包含化学反应动力学的分析，即对所设计的合成路线的每一步反应，提出最佳的反应条件，如：反应物的摩尔比、催化剂选择和用量、溶剂选择和用量、反应温度、反应压力、反应时间、隔氧隔湿建议、可能的副产物、产物提取方案和纯化方案等等，甚至还要提出注意事项特别是反应过程容易发生易燃易爆有毒等危险的注意事项。