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user: 2. 方法 2.1. 数据来源 数据来源于TCGA网站，本文下载了五种癌症数据：肺癌(LSCC)、肾癌(KRCCC)、肠癌(COAD)、乳腺癌(BIC)和胶质瘤(GBM)。每种癌症数据都包含3种数据类型：DNA甲基化、mRNA表达、miRNA表达。每种癌症详细信息见表1。 Table 1 Detailed data for each cance 癌症 病人数量(人) DNA甲基化(种) mRNA表达(种) miRNA表达(种) 肺癌(LSCC) 80 23，074 12，042 352 肾癌(KRCCC) 92 24，960 17，899 329 肠癌(COAD) 70 23，088 17，814 312 乳腺癌(BIC) 80 23，094 17，814 354 胶质瘤(GBM) 215 1305 12，042 534 表1. 每种癌症的详细数据 2.2. 相似网络融合 本文提出的方法归一化欧氏距离和谱分邻的相似网络融合(NSSNF)一共有五个步骤：构建病人相似网络、病人相似网络标准化、构建邻居间的相似网络、相似网络融合和对融合网络进行谱聚类。 2.2.1. 构建病人相似网络 假设有 个病人和 种数据类型(比如：DNA甲基化，mRNA表达miRNA表达)。病人的相似网络可以表示成 G = ( V ， E ) ，其中顶点集V表示病人 { x 1 ， x 2 ， ⋯ ， x i ， ⋯ ， x n } ，边集E表示病人之间相似性程度，病人之间的相似网络可以用 n × n 的相似矩阵来表示，其中 W ( i ， j ) 表示病人与病人间的相似性，受Danfeng Qin [ 9 ] 等人的启发，病人之间的相似性定义如下 W ( i ， j ) = exp ( − d 2 ( x i ， x j ) μ ε i ， j ) ， (1) 其中， W ( i ， j ) 的值越大，代表着病人 x i 和病人 x j 相似性越高， μ 表示超参数并且可以经验性的给出， ε i ， j [ 3 ] 是消除缩放的尺度参数，定义如下 ε i ， j = m e a n ( d ( x i ， N i ) ) + m e a n ( d ( x j ， N j ) ) + d ( x i ， x j ) 3 ， (2) 其中， d ( x i ， x j ) 表示病人 x i 病人 x j 病人之间归一化欧氏距离，定义为 d ( x i ， x j ) = ρ ( x i ， x j ) 1 n − 1 ∑ l ≠ i n ρ ( x i ， x l ) ， (3) ρ ( x i ， x j ) 表示病人 x i 和 x j 之间的欧氏距离， m e a n ( d ( x i ， N i ) ) 表示距病人 x i 最近的k个邻居归一化欧氏距离的平均值，N i 是指包含病人 x i 在内距它归一化欧氏距离最近的k个病人组成的邻居。 本文用归一化欧氏距离为基础描述这种相似关系，构建病人之间的相似网络更具有全局性，和SNF方法相比，减少了数据噪声。 2.2.2. 病人相似网络标准化 因为要把不同数据类型的相似矩阵融合成一个矩阵，所以要对不同数据类型的相似网络进行标准化 [ 3 ]。病人相似网络被重新定义之后，病人相似性具有全局性，病人 x i 和病人 x j 之间的相似性 W ( i ， j ) ≠ W ( j ， i ) ，标准化过程定义如下 P ( i ， j ) = { W ( i ， j ) ∑ j ≠ l W ( i ， l ) + ∑ i ≠ h W ( j ， h ) ，       j ≠ i 1 2 ，                                                                               j = i (4) 从而，可以求出标准化后的病人相似网络 P = ( P ( i ， j ) ) 。 2.2.3. 构建邻居间的相似网络 下面通过谱分邻的方法构建邻居间的相似网络，谱分邻就是用谱聚类 [ 10 ] 算法定义病人邻居间相似网络中的邻居，步骤如下 1) 矩阵W作为相似性矩阵。 2) 求度矩阵D，其中 D ( i ， j ) = { ∑ j = 1 W ( i ， j ) ，       i = j 0 ，                                     i ≠ j 。 3) 求拉普拉斯矩阵 L = I − D − 1 / 2 W D − 1 / 2 。 4) 求L最小的k个特征值对应的特征向量V。 5) 对特征向量V进行K-means聚类。 通过谱分邻方法，n个病人被聚成C组，一般情况下，病人邻居间的聚类数目为 C = [ n k ] 。病人邻居间的相似网络定义如下 S ( i ， j ) = { 2 W ( i ， j ) ∑ l ∈ U r W ( i ， l ) + ∑ h ∈ U r W ( j ， h ) ，         i ， j ∈ U r 0 ，                                                                                   otherwise (5) 其中， U r ( r = 1 ， 2 ， ⋯ ， C ) 表示每一组邻居，每一组内的病人之间的相似性很高，不同组病人间的相似性为零，从而，可以求出病人邻居间的 S = ( S ( i ， j ) ) 。 本文通过谱分邻方法构建病人邻居间的相似网络，和SNF方法相比，同一组邻居间的相似性更高，不同组邻居间的相似性更低，提高了聚类效果。 2.2.4. 相似网络融合 相似网络融合采用了一种基于消息传递理论的非线性方法 [ 11 ]，矩阵P包含所有病人的相似信息，而矩阵S只包含病人邻居间的相似信息，将矩阵P作为初始矩阵，矩阵S作为核矩阵进行迭代融合，进行一定次数的迭代，每种数据类型的网络逐渐收敛。 对于一种癌症，有n个病人和3种数据类型(DNA甲基化，mRNA表达和miRNA表达)，通过公式(1)、(4)、(5)，可以分别计算出病人DNA甲基化的相似网络 W ( 1 ) 、标准化矩阵 P ( 1 ) 和邻居间相似矩阵 S ( 1 ) ，同理，计算出mRNA表达矩阵 W ( 2 ) 、 P ( 2 ) 和，miRNA表达矩阵 W ( 3 ) 、 P ( 3 ) 和 S ( 3 ) 。令 P 0 ( 1 ) = P ( 1 ) ， P 0 ( 2 ) = P ( 2 ) ， P 0 ( 3 ) = P ( 3 ) ， S 0 ( 1 ) = S ( 1 ) ， S 0 ( 2 ) = S ( 2 ) ， S 0 ( 3 ) = S ( 3 ) 。迭代步骤如下 P t + 1 ( 1 ) = S ( 1 ) P t ( 2 ) + P t ( 3 ) 2 ( S ( 1 ) ) T ， (6) P t + 1 ( 2 ) = S ( 2 ) P t ( 1 ) + P t ( 3 ) 2 ( S ( 2 ) ) T ， (7) P t + 1 ( 3 ) = S ( 3 ) P t ( 1 ) + P t ( 2 ) 2 ( S ( 3 ) ) T ， (8) 其中，t是迭代的次数。经过t次迭代之后，网络融合矩阵可用下列矩阵表示 P = P t ( 1 ) + P t ( 2 ) + P t ( 3 ) 3 。 (9) 从而，可以求出包含病人全局信息的融合网络 P = ( P ( i ， j ) ) 。 2.2.5. 对融合网络进行谱聚类 包含全局信息的融合矩阵P作为相似性矩阵进行谱聚类 [ 10 ]，谱聚类的步骤如下： 1) 融合矩阵P作为相似性矩阵。 2) 求度矩阵D，矩阵D是相似矩阵P的度矩阵。 3) 求拉普拉斯矩阵L，其中 L = I − D − 1 / 2 P D − 1 / 2 。 4) 求出L的最小的k个特征值和对应的特征向量V。 5) 将特征向量V进行K-means聚类。 从而，n个病人被聚成了k个不同的类别。