DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 5. 慢性失眠共病OSAHS的治疗 随着慢性失眠共病OSAHS这类疾病逐渐被公众所重视，越来越多的患者得到诊断，而治疗方案的选择成为了新的难题，对于失眠症状使用催眠药物对OSAHS症状有造成恶化的风险，对于OSAHS症状使用CPAP呼吸机治疗对失眠症状同样有加重的风险，由此催生了新的研究热点。 5.1. 药物治疗 苯二氮卓类药物是失眠患者的常用处方，但对合并OSAHS的患者而言具有很高风险，一项回顾性病例对照研究显示，苯二氮卓类药物可提高OSAHS患者发生急性呼吸衰竭的风险 [ 29 ]，同时苯二氮卓类药物会造成机体对低氧血症及呼吸暂停的重要防御损伤。其机制表现为：1) 抑制中枢呼吸系统；2) 减少上呼吸道肌肉张力从而增加AHI；3) 提高觉醒阈值，延迟气道开放增加缺氧及高碳酸血症严重程度。已被研究证实并不适用于合并OSAHS的患者。而相较于苯二氮卓类药物而言，安全性更高的非苯二氮卓类药物具有相同的镇静作用但肌肉松弛作用及对呼吸的抑制作用却明显降低，然而不同药物对呼吸不良作用的影响并不同 [ 30 ]，目前临床推荐药物包括右佐匹克隆、唑吡坦等。 同时研究发现慢性失眠共病OSAHS患者相比于单纯失眠或单纯OSAHS患者更容易出现焦虑抑郁等情绪障碍，因此在使用助眠药物的同时根据患者的情绪评估可配合使用抗焦虑抑郁类药物联合治疗。研究发现使用非苯二氮卓类药物联合SSRI/SNRI的联合治疗可以有效缓解失眠和焦虑症状，同时研究发现阿戈美拉汀可作为治疗严重失眠和抑郁症状患者的有效方法，对褪黑素M1和M2有联合激动作用，对血清5-HC 2c受体具有拮抗作用，可有效缩短睡眠潜伏期增加睡眠连续性 [ 31 ]。 5.2. 呼吸机治疗 越来越多的研究证实，失眠合并OSAHS人群对CPAP呼吸机的治疗依从性不佳，若患者合并焦虑抑郁等情绪障碍，依从性更会明显降低。不良反应表现为出现鼻塞、口罩不适、噪音影响、面部压迫感等 [ 32 ]。研究发现在CPAP治疗前给予OSAHS患者低剂量的助眠药物有利于提高患者佩戴的依从性，从而有效改善夜间低氧症状。Christopher对160名初次诊断OSAHS的患者进行CPAP启动治疗，其中CPAP干预的前14晚使用3 mg佐匹克隆的患者对CPAP治疗依从性明显提高(p = 0.003)，24周内使用时间明显增加(p = 0.005)，6月随访CPAP的停用率也显著降低(p = 0.033) [ 33 ]。同时，研究同时发现在CPAP治疗前给予共病患者CBTI治疗，也可明显提高患者的依从性 [ 21 ]。可见对于慢性失眠共病OSAHS患者在CPAP治疗前使用助眠药物、CBTI疗法或两者同时使用可提高患者依从性，增加CPAP的使用时间从而改善症状。Robert的研究同时显示，对于失眠共病OSAHS的患者在单纯CPAP治疗后，失眠症状虽有所缓解但持续存在，提示对于共病患者单一的CPAP治疗效果不佳 [ 5 ]，应辅助药物及CBTI治疗。Ong的随机对照研究也证实对于共病患者使用CBTI联合CPAP治疗对患者睡眠质量的改善效果显著优于单纯CPAP治疗 [ 34 ]。 5.3. CBTI行为治疗 主要包括睡眠限制疗法、刺激控制疗法、放松疗法、睡眠卫生教育和矛盾意向疗法等。从长远角度看，CBTI疗法安全无副反应且收益明显超过治疗期，因此成为了人们更乐于接受普遍认可的一种治疗方法。通过行为的改变和习惯的建立帮助患者重新提高睡眠效率 [ 35 ]。Lack的研究显示应用CBTI疗法对单纯失眠患者和失眠共病OSAHS患者的睡眠紊乱和日间功能障碍的改善疗效是等同且有效的，且明显降低了共病患者的日间嗜睡症状。同样的研究结论也在Fung的临床试验中得以证实，在134名诊断为慢性失眠症状的老年退伍军人中筛查出共病OSAHS患者的95人，两组患者均对CBTI治疗有着明显的睡眠改善 [ 36 ]。Sweetman的研究对141名共病患者和314名单纯失眠患者的治疗随访研究同样显示，CBTI治疗均明显改善患者的失眠症状及日间功能障碍，从而证实了CBTI治疗的有效性 [ 11 ]。Sweetman最新研究发现CBTI治疗也可以改善共病患者的OSAHS症状，发现经CBTI治疗的患者AHI指数下降了20.5%，觉醒次数减少了15%，N1睡眠期减少了15分钟，从而证实了CBTI对共病患者治疗的有效性 [ 37 ]，由此也说明了失眠和OSAHS的相互影响关系。 5.4. 总结 综上，对于失眠共病OSAHS的患者临床上应针对性采取综合性、个体化的联合治疗方案。药物治疗可以有效缓解失眠症状，同时提高共病患者的CPAP呼吸机依从性，但有加重OSAHS低氧程度的风险，因此用药选择上应该更加慎重，临床常用右佐匹克隆、唑吡坦等非苯二氮卓类药物；CPAP呼吸机治疗是OSAHS治疗的首选，可有效减少低氧事件的发生，但存在加重失眠的风险，因此药物及CBTI的失眠治疗应先于CPAP呼吸机的OSAHS治疗；CBTI行为治疗是目前临床倡导的安全长效、简单易行的睡眠治疗方法，可同时改善失眠及OSAHS症状，是共病患者的理想治疗选择。因此同时CBTI、CPAP呼吸机联合非苯二氮卓类催眠药物的综合治疗，在专业神经心理评估后若合并焦虑抑郁情绪障碍或躯体化症状，应加用5-羟色胺再摄取抑制剂等药物如艾司西酞普兰、舍曲林等，或5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂如度洛西汀、文拉法辛等，起到了调节神经递质缓解患者不良情绪的作用。帮助慢性失眠共病OSAHS患者从失眠、低通气、改善不良情绪及建立良好睡眠习惯四管齐下改善睡眠结构紊乱、自主神经功能失调、低氧血症、情绪障碍等症状，从而预防认知下降和躯体化症状的发生。
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user: 6. 小结与展望 随着睡眠医学研究的不断深入，基于慢性失眠和OSAHS的高发病率，慢性失眠共病OSAHS作为一种特殊类型的睡眠障碍逐渐被人们所重视，将近一半的失眠或OSAHS患者存在共病症状，共病患者经常表现为慢性失眠伴隐匿性OSAHS不易被医生察觉，共病患者的睡眠结构表现为更严重的紊乱，且共病患者的睡眠破碎和反复低氧血症释放大量炎症介质导致血管内皮损伤引起心脑血管疾病等躯体疾病，猝死率高，因此对慢性失眠患者的OSAHS应做到及时筛查、诊断和治疗，在治疗方面也应采取个体化的联合治疗方案从而提高患者睡眠质量。 随着睡眠医学监测设备的不断精进与发展，基于双源心肺耦合技术的便携式睡眠监测设备被越来越多的普及和应用，未来将广泛应用于对基层或门诊慢性失眠患者的OSAHS筛查及其睡眠结构的评估，因其高效、便捷的特点以便于睡眠专科医师可以更加及时的发现共病患者的存在，更好的做到及时筛查和诊断，避免不良药物影响，及时采用CPAP呼吸机及CBTI联合合理药物治疗的个体化方案，减少因两者相互影响导致的失眠和OSAHS病情的不断恶化，未来我们将进行针对共病患者的治疗随访研究，通过其睡眠结构、情绪症状及认知功能的变化合理评估治疗方案，从而更好的改善慢性失眠共病OSAHS患者的睡眠情况和日间功能，有效提高患者的生活质量。
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user: 摘要 三维扫描振镜动态聚焦系统是激光三维加工的核心部件，动态聚焦系统实时补偿离焦误差的出现克服了传统二维扫描系统由于扫描范围增大，光程差存在导致聚焦面为球面且聚焦光斑不均匀性和不能加工三维立体表面等现象。目前市场上的动态聚焦控制系统研究较少，且大都存在着速度慢、响应慢和精度低等缺陷，不能满足新型行业及高端领域的应用需求。本文针对扫描式激光振镜打标系统平台设计了动态聚焦控制系统，首先基于电机平衡方程建立双电机的动力学数学模型；其次在电机模型基础上添加电流环、速度环、位置环三闭环PID控制并采构建动态聚焦控制系统simulink仿真模型；最后应用仿真模型对实际电机性能进行1%阶跃响应以及正弦跟踪响应验证，控制仿真模型与实际控制系统匹配度较好，满足三维高速激光加工需求，为高速高响应动态聚焦控制系统的控制性能研究提供了新的思路。
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user: 1. 引言 三维动态聚焦系统可以适用于激光钻孔、切割、焊接以及微观结构制造等各个激光加工领域 [ 1 ]，目前市场上的应用多采用国外的高性能动态聚焦系统，国内对动态聚焦系统的研究多放在应用扩展上，如将动态聚焦系统配合扫描振镜对三维表面进行激光改性 [ 2 ]，利用动态聚焦系统补偿聚焦误差的方法，将其应用在激光选区熔化成形设备 [ 3 ]，其重点都不在于对动态聚焦系统的控制，而只是作为应用工具来实现应用的目的。对现有的动态聚焦系统研究总结发现目前存在一些问题 [ 4 ] [ 5 ]：1) 国内在三维动态聚焦控制系统性能研究还处于发展阶段，主要以工业上的中低端应用为主，高端领域还是依赖于进口，而相应的高速高响应动态聚焦系统控制方法开发与控制性能研究却较为匮乏；2) 未将动态聚焦系统同整个三维振镜扫描加工系统结合起来研究其控制性能。 本文将对某国产三维扫描振镜动态聚焦系统进行研究，通过建立驱动电机的动力学数学建模，扫描电机三环控制系统Simulink仿真模型与实际电机控制系统性能的匹配，通过进行三维加工测试不同焦深下的线宽，实现高速高响应的动态聚焦系统控制。对于动态聚焦系统控制的开发与提高系统控制性能研究提供了新的理论基础和研究思路。
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user: 2. 动态聚焦控制系统 2.1. 驱动电机数学模型建立 作为动态聚焦系统的核心部件驱动电机必须具备优良的动态特性，其电机的反应速度直接决定了动态聚焦镜的移动速度，同时需保证电机转动到任意位置时都有相同的动态特性。驱动电机与振镜电机相似都为动磁式电机，属于惯量低、转矩大、频率宽特殊型摆动电机一类 [ 4 ]，本次设计运用摇杆滑块机构加上加直线导轨带动变焦透镜如图1所示，其结构简单大大简化了控制方式，随着电机的摆动，实时改变扩束镜和聚焦物镜之间的距离来实现补偿因光程差△S造成的离焦误差，如图2所示，使得远离远点的激光束的光斑直径再次与远点的光斑达到一样大，确保扫描平面上的聚焦准确性。 图1. 摇杆滑块驱动控制简图 图2. 光路原理图 建立动磁式电机的数学模型，其转动力矩计算公式为 [ 6 ]： T = T = B L r N I D r − 2 π 10 − 7 M L r N 2 I 2 D r v (1) 式中：T——转矩；B——永磁铁在空气隙中产生的磁感应强度；L r ——转子的长度；D r ——转子的直径；v——空气隙的间距；N——线圈匝数；I——线圈电流；M——转子最大转角与 α 角之比，在式(1)中，要尽量减小非线性项，提高系统的稳定性与速度。 由于扫描电机非线性项远小于线性项，因此进行理论分析与设计时，可将式(1)简化为： T = B L r N I D r K T I (2) 式中 B L r N I D r 对于确定的振镜电机是一个定值，故可令 K T = B L r N D r ，称为电机转矩系数，则上式可进一步简化为： T = K T I (3) 由此可得电机转动力矩与线圈电流成正比，由转子负载图，应用牛顿第二定律，得出电机的转矩平衡方程： T = J d 2 θ d t 2 + f b d θ d t + g θ B L r N I D r K T (4) 式中：T——电机线圈电流产生的电磁转矩；J——电机转子与轴上负载相对于电机转轴的转动惯量之和； θ ——电机转子偏转速度； d θ d t ——转子角速度； d 2 θ d t 2 ——转子角加速度； f b 电机轴上粘性摩擦系数， g——弹性系数，动磁式电机为零。 电机的电枢平衡方程： E i = R I + L d I d t + E b (5) E b = K b d θ d t (6) 式中：R——电枢电阻；L——电枢电感；K b ——反电动势系数。 将式(3)至(5)联立，得到 θ 与 E i 之间的关系式： J L d 3 θ d t 3 + ( J R + f b L ) d 2 θ d t 2 + ( f b R + g L + K T K b ) d θ d t + g R θ = K T E i (7) 将上式进行拉氏变换，整理后得到： G = θ ( s ) E i ( s ) = K T ( L s + R ) ( J s 2 + f b s + g ) + K T K b s (8) 此为电机的传递函数，由传递函数可得其是一个三阶系统，由于线圈电感L很小，与电阻R相比可以忽略，故传递函数简化为： G = θ ( s ) E i ( s ) = K T / R ( J s 2 + f b s + g ) + K T K b s / R (9) 因此电机的实际工作状态近似为二阶系统，传递函数结构如图3所示： 图3. 驱动电机传递函数结构图 2.2. 动态聚焦控制系统建模 整个三维扫描振镜动态聚焦系统如图4所示，激光束先进入扩束镜片，再进入聚焦镜片组，然后经过XY扫描振镜的反射，最后才到达焦平面，利用一个传动装置沿光轴方向移动扩束镜片，将会改变扩束镜片与聚焦镜片组之间的距离，从而可以再在二维或三维空间内改变聚焦光点的位置，称之为“三维扫描”。 图4. 三维扫描振镜动态聚焦系统结构图 本文中动态聚焦控制系统仿真模型采用负反馈控制来建立闭环伺服控制系统，电机控制器结构图如下： 图5. 电机控制器结构图 三闭环控制系统 [ 7 ]，如图5所示，包括电流、速度、位置，依次从内向外组成串级控制结构 [ 8 ]，控制系统输出的是电机的偏转角度，偏转角度对应着扩束镜的位移及焦点的移动距离。电机的控制中则采取了PI控制和PID控制 [ 9 ]，速度环和电流环作为两个副回路采用PI控制器，能够有效的减少环路内部的干扰。位置环采用PID控制，加入微分结构以提高系统的稳定性。根据三环控制结构和电机简化模型得出控制系统模型 [ 10 ]，如图6所示： 图6. 控制系统仿真模型
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user: 3. 实验性能分析与平台测试 在三维扫描振镜动态聚焦控制系统控制性能指标是以其位置环的阶跃响应时间来评判的。通过LabVIEW控制NI数据采集卡输出幅值为0.1 V方波信号，进行1%阶跃响应测试，截取测试所得信号的上升段，得到真实系统的阶跃响应。将其中的阶跃信号作为Simulink仿真模型的输入指令信号，通过将1%阶跃响应的试验结果与仿真结果进行对比(图7与图8)，可发现传统国产电机阶跃响应上升时间大约为3.35 ms，采用新型驱动器以及驱动电机的阶跃响应上升时间为2.1 ms，提升了59.5%。 图7. 传统国产电机1%阶跃响应 图8. 新型驱动电机1%阶跃响应 图8除了小步阶响应速度的提升还可以看出实际跟踪信号与仿真跟踪信号基本重合，性能的提升还需保证驱动电机的动态跟随能力，输入1 v正弦信号，并截取两个周期的输入信号与跟踪信号，如图9所示： 图9. 驱动电机正弦跟踪响应 由实际输出信号与仿真输出信号得到两者间的误差，并以电机角度表示。误差曲线如图10所示，由图可知电机的正弦跟随误差在±0.03 V左右，有3%的误差，在可接受范围内，电机Simulink仿真模型与实际双电机控制系统匹配良好，能一定程度上代替实际系统进行研究分析，实现高速高动态响应的要求。 图10. 正弦跟踪误差曲线
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user: 4. 三维扫描加工平台测试 激光三维打标系统作为动态聚焦最基础也最简单的应用，将动态聚焦系统同整个三维振镜扫描加工系统结合起来研究其控制性能，在45度斜面放置120 mm × 80 mm铝片进行直径25 mm圆形打标，焦深为18 mm，其中打标速度1000 mm/s，通过打标系统的圆的各点线宽来研究动态聚焦控制系统的可行性，通过已有的实验平台采用基于CCD相机的机器视觉 [ 11 ] 来检测打标圆的线宽，通过其自带的测量软件可以测出斜面圆的顶部和底部线宽如图11所示。 由图11可知斜面圆的顶部线宽为0.0496 mm，底部线宽为0.0537 mm，误差基本在0.006 mm左右，经过多组数据其光斑大小的浮动范围在20%以内，符合要求。由此可得出结论：本文在新型驱动器下设计简化机械结构，建立了动态聚焦控制系统仿真模型，与实际动态聚焦控制系统较为匹配，提升性能的同时控制了加工边界处的光斑大小，满足实际三维扫描加工需求。 图11. 线宽测量图
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user: 5. 结论 本文以国产电机为研究对象，建立了三维扫描振镜动态聚焦控制系统，设计简便的机械机构，克服了其传统电机速度慢响应慢的缺点，并建立了完善的simulink仿真模型。提高了小步阶响应以及正弦跟踪响应，通过实验验证，在45度斜面进行打标，在不同焦深处的线宽误差较小符合要求。总体来说，此三维动态聚焦电机控制系统仿真模型具有较好的准确性，在一定程度上对于动态聚焦系统控制的开发与提高系统控制性能研究提供了新的理论基础和研究思路。
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user: 摘要 目的：调查新冠肺炎疫情期间医护人员心理健康状态及其影响因素，为医护人员心理防护提供理论依据。方法：基于总体健康问卷GHQ-12和事件影响量表修订版IESR，通过线上问卷调查陕西省及湖北省十堰市部分医院233名医护人员心理健康状况及相关影响因素。结果：新冠肺炎收治定点医院医务人员相较于其他普通医院医护人员，GHQ-12与IESR各项评分均较高；医生群体相较于护士群体，GHQ-12与IESR各项评分均增高，但差异不具有统计学意义(P > 0.05)。发热门诊上医护人员IESR各项评分均显著低于普通病房医护人员(P < 0.05)，可能与前者工作主观意愿更强烈有关。23.8%的医生和22.4%的护士存在精神健康高风险(P = 0.804)，而33.3%的医生和32.7%的护士可能存在创伤后应激症状(P = 0.920)。Logistic回归分析发现，家人支持程度(OR = 0.557， 95% CI: 0.385~0.806， P = 0.002)与工作强度及压力(OR = 1.904， 95% CI: 1.273~2.847， P = 0.002)分别是精神健康高风险的保护因素和危险因素，而工作意愿强烈程度(OR = 0.685， 95% CI: 0.492~0.952， P = 0.024)与工作强度及压力(OR = 1.811， 95% CI: 1.271~2.581， P = 0.001)则分别创伤后应激的保护因素和危险因素。结论：新冠肺炎防疫医护人员中普遍存在心理健康问题和创伤后应激倾向，减缓工作强度及压力和有效的家庭支持将有助于改善医护人员心理健康状况。
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user: 1. 引言 自新型冠状病毒肺炎(Coronavirus disease 2019， COVID-19)爆发以来 [ 1 ] [ 2 ]，疫情蔓延播散迅速，截止2020年3月12日，全球已累计有114个国家和地区的118322人被确诊感染，其中4292例死亡，仅中国国内已累计确诊80，955例，死亡3162例 [ 3 ]。各地医务人员始终奋战在抗击疫情第一线，承担着病患救治与疫情防控的超常负荷，同时还面临着巨大的感染风险。仅截止2020年2月11日中国内地报告的72，314例病例中，已经有来自国内422家医疗机构的3019名医务人员感染新冠病毒，占所有感染病例的4.17%；其中1716名确诊病例，占所有确诊病例的3.84% [ 4 ]。医务人员深入疫情防控一线，长期疲劳抗战，面临身心双重负荷，同时肩负重大社会责任，存在一定社会焦虑与职业恐惧 [ 5 ]。针对疫情期间医务人员职业暴露引起的心理健康问题，本研究通过线上问卷调查陕西省及湖北省十堰市部分医院医护人员心理健康状况及相关影响因素，以期为医护人员心理防护提供理论依据。
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user: 2. 材料与方法 2.1. 研究对象 采用方便抽样，调查2020年3月1日至3月8日期间陕西省及湖北省十堰市部分医院医务人员心理健康状况，回收问卷264份，剔除非医护人员作答及作答结果异常、填写时间过短或过长等不合格问卷31份，有效问卷233份，有效率88.3%。最终纳入医护人员233名，其中医生126人(54.1%)，护士107人(45.9%)，主要来自陕西省及湖北省十堰市部分医院，其中108人(46.4%)来自新冠肺炎收治定点医院，125人(53.6%)来自其他普通医院。本研究问卷已对涉及调查对象个人信息采取匿名化处理，符合西安交通大学临床研究伦理规范要求。 2.2. 研究方法 2.2.1. 调查方法 通过问卷星平台自行设计问卷，调查包括一般人口学资料，工作意愿强烈程度，家人支持程度，医院保护措施到位情况，工作强度及压力，工作疲劳程度，工作中被感染风险，以及总体健康问卷GHQ-12与事件影响量表修订版IESR等。问卷内容详见附表3。 2.2.2. 测评量表 总体健康问卷(General Health Questionnaire， GHQ)最早是由Goldberg等 [ 6 ] 设计用于精神疾患筛查，共60道题目，后经精简至28项、12项，其中12题项总体健康问卷(GHQ-12)由于其简便有效，已被广泛应用于心理疾病筛查 [ 7 ]。GHQ-12包含6个积极性和6个消极性语言条目，每项题目均有四个选项：一点也不、和平时差不多、比平时多一些、比平时多很多，消极项得分正向计分，分别对应0、1、2、3，积极项则采取反向计分 [ 8 ]。得分越高，心理问题越严重，总分 > 20提示其处于精神健康高风险状态 [ 9 ]。 事件影响量表修订版(Impact of Event Scale Revised， IESR)是由Horowitz等 [ 10 ] 设计，后经Weiss等 [ 11 ] 修改而成，广泛用于评估各类创伤人群的创伤后应激障碍(PTSD)症状 [ 12 ]。本研究采用郭素然等 [ 13 ] 翻译的中文版IESR量表，共22项题目，包含侵入性症状(intrusion)、逃避性症状(avoidance)和警觉性症状(alertness)三个维度，采用5级评分，0代表“一点没有”，4代表“总是出现”，计算各维度得分及总分。国外有学者将35分设为截断值，发现总分 > 35分群体中PTSD阳性率达到89% [ 14 ]，国内学者亦有将总分 > 33作为PTSD阳性筛查指标 [ 15 ]。 2.2.3. 质量控制 通过问卷星后台设置，保证每个IP地址只能作答一次，并剔除作答时间过短<90秒或过长>20分钟者。问卷回收后，对每份作答结果进行核对，剔除填写答案无效及前后矛盾者，保证最终纳入对象作答结果真实可信。 2.3. 统计分析 采用SPSS22.0统计软件包进行统计处理。计量资料用均数(标准差) (Mean(SD))表示，计数资料用百分率(n (%))表示。两组均数比较采用t检验，构成比或率的比较用卡方检验，等级有序变量采用Wilcoxon秩和检验。变量之间相关性用Spearman相关性分析，多因素分析用二元logistic回归分析。P < 0.05认为差异具有统计学意义。
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user: 4. 讨论 新冠肺炎疫情爆发以来，广大医务人员始终奋战在抗疫一线，面临身心双重压力，可能会出现焦虑、恐惧等心理健康问题。研究发现在武汉抗疫一线医务人员中存在普遍焦虑情绪，而在未参加过抗击SARS、灾害抢险或者演习的医务人员中更为突出 [ 16 ]。这种心理状态即使在疫情结束后较长时期内仍可能会有影响 [ 17 ]。本研究通过调查陕西省及湖北省十堰市部分医院的233名医护人员疫情期间的心理健康状况，发现有23.8%的医生和22.4%的护士处于精神健康高风险状态，而33.3%的医生和32.7%的护士可能存在创伤后应激症状。这与医护人员主观工作意愿、家人支持程度以及工作强度及压力密切相关。这不仅表明防疫医务人员中存在普遍的心理健康问题，也为开展医务人员心理防护和危机干预提供方向。 既往有研究指出，医生相较于护士更易出现心理健康问题 [ 12 ]，但亦有学者认为护士在隔离病房工作时间更长、被感染风险更高，存在更多心理健康问题，更可能出现创伤后应激 [ 18 ]。单身医务人员心理健康问题较已婚者更为严重 [ 12 ]，而定点医院医护人员接触新冠肺炎患者几率更大，心理问题可能更为严重。本研究中发现，新冠肺炎收治定点医院医务人员相较于其他普通医院医务人员，GHQ-12与IESR各项评分均较高；医生相较于护士群体，GHQ-12与IESR各项评分均增高，但差异并不具有统计学意义。此外，处于精神健康高风险状态(GHQ-12 > 20)和存在创伤后应激症状(IESR > 33)者在不同职业、婚姻状况及所在医院之间分布亦并无显著性差异。这可能与研究对象工作环境和疫情形势整体缓和有关。 发热门诊上医务人员IESR各项评分均显著低于普通病房医务人员，这可能与前者主观工作意愿更强烈有关。个人意愿倾向对其参与突发疫情事件的心理健康状态有重要影响，自愿参与SARS病房工作的医护人员具有更积极的心理健康状态 [ 19 ]。此外，参与新发呼吸道传染病救治中的医护人员，不但经历紧张、兴奋、焦虑、恐惧、身心疲惫等心理体验，同样感受到来自家庭、医院、社会的支持与帮助 [ 20 ]。这些都将有助于其保持相对积极健康的心理状态。 研究指出，参与疫情防控的医护人员常伴有被感染风险、工作量大、疲劳等方面心理压力 [ 21 ]，而家庭支持不足会导致高水平焦虑情绪和睡眠障碍 [ 22 ]。本研究发现，家人支持程度与精神健康高风险呈显著负相关，而工作强度及压力、工作疲劳程度和工作中被感染风险则与精神健康高风险和创伤后应激呈显著正相关。Logistic回归分析发现，家人支持程度(OR = 0.557， 95% CI: 0.385~0.806， P = 0.002)与工作强度及压力(OR = 1.904， 95% CI: 1.273~2.847， P = 0.002)分别是精神健康高风险的保护因素和危险因素，而工作意愿强烈程度(OR = 0.685， 95% CI: 0.492~0.952， P = 0.024)与工作强度及压力(OR = 1.811， 95% CI: 1.271~2.581， P = 0.001)则分别创伤后应激的保护因素和危险因素。因此，减缓工作强度及压力和有效的家庭支持将有助于改善医务人员心理健康状况。 本研究亦存在一定局限性。研究对象所在定点医院，多只设有发热门诊，而无发热隔离病房，医护人员均主要来自普通病房，与新冠肺炎感染患者接触可能性较小。此外，问卷调查时间为3月初，国内肺炎疫情形势已经得到极大控制和好转，陕西地区已连续多日无新增确诊病例。医护人员心理负担整体趋于缓和，因而也导致许多组间比较并无显著性差异。
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user: 摘要 精神分裂症患者常存在显著代谢紊乱，这不仅严重影响患者的生活质量和治疗依从性，还增加了患者过早死亡的风险。生活方式干预往往是改善代谢紊乱的一线疗法，限时饮食则是一种基于昼夜节律的新兴饮食干预措施。动物研究和人类研究均显示限时饮食具有有益的代谢作用，不仅可以减轻体重，还有益于心脏代谢健康。精神分裂症和抗精神病药物引起代谢紊乱的机制和限时饮食产生有益代谢作用的机制之间存在较多的关联，所以限时饮食可能可以帮助精神分裂症患者改善其代谢问题。因此，本文主要对精神分裂症患者的代谢问题以及限时饮食的应用效果和作用机制进行综述，希望为限时饮食未来应用于精神分裂症患者以帮助他们改善代谢提供参考。
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user: 1. 引言 近年来，人们越来越关注精神分裂症患者的过早死亡问题。研究发现精神分裂症患者的预期寿命降低了20多年 [ 1 ]。澳大利亚和美国进行的大规模队列研究也证实了这种过早死亡的风险增加 [ 2 ] [ 3 ]。数十年来，已有研究表明精神分裂症患者存在显著代谢紊乱，包括体重增加、肥胖、糖代谢和脂代谢异常等 [ 4 ] [ 5 ]，这些严重的不良反应对生活质量具有毁灭性的影响，并且是严重躯体并发症(包括心血管疾病、中风和过早死亡)的主要风险 [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]。体重增加还会加剧患者对自己的负面看法，并且是治疗依从性差的一个因素，会使患者再住院的风险增加5倍 [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]。 英国国家卫生和临床医疗优选研究所(National institute for Health and Care Excellence， NICE)出版的成人精神病与精神分裂症治疗及管理指南(CG178) [ 12 ] 和超重和肥胖儿童、青年人以及成人的识别评估和管理指南(CG189) [ 13 ] 均建议将生活方式干预作为超重或肥胖者的初始方法。生活方式干预措施，包括饮食改变、减少热量摄入和增加运动，已成为抵抗超重、肥胖和代谢疾病的第一线疗法。越来越多的研究表明，生活方式干预对接受抗精神病药物治疗的人有效 [ 14 ] [ 15 ]。但是，这些生活方式的改变需要不断关注营养素的质量和数量以及身体活动，他们的成功仅限于一部分人。因此，迫切需要新颖的干预措施。 营养的质量和数量是公认的健康决定因素。然而，昼夜节律领域中的最新进展发现一天中摄取食物的时间会影响体重、身体组成、葡萄糖调节、脂质稳态、肠道微生物组、心脏功能、炎症、睡眠和整体健康等 [ 16 ] [ 17 ]。限时饮食(Time-restricted feeding， TRF) [ 18 ] 即是在此背景下出现的一种新兴的饮食干预措施，是指每天将饮食窗口限制在指定的小时数内(小于12小时)，并在一天的剩余小时内禁食(允许零卡路里的饮料)，旨在维持一致的每日进食和禁食周期，以支持强劲的昼夜节律。在摄食窗口期间，不需要个人以任何方式计算卡路里或监控食物的摄入量。所以，限时饮食实施起来较为简便，可以纳入日常生活方式，同时可以长期坚持。这些特征使限时饮食与其他禁食方案相比更加不同且更为现实，可能是控制体重和改善精神分裂症患者代谢紊乱的有前景的治疗策略。 限时饮食在动物模型中已开展了多项研究。既往在啮齿动物和果蝇中进行的限时饮食研究显示出有益的健康效果，包括降低胆固醇，空腹血糖，体重，体脂，炎症，同时改善能量消耗，睡眠质量和心脏健康功能等 [ 19 ]。近5年来，研究者开始逐渐开展限时饮食的人类研究，显示出限时饮食具有减轻体重、改善心脏代谢健康等的有益作用。目前国外开展的限时饮食人类研究较多，而国内比较少。限时饮食的研究人群刚开始主要集中于正常体重受试者、超重或肥胖受试者，后来开始应用于糖尿病前驱期患者、代谢综合征患者以及冠心病患者。目前限时饮食尚未应用于存在代谢问题的精神障碍患者人群，所以尚无研究探索限时饮食对代谢紊乱的精神分裂症患者的干预效果。但是，精神分裂症和抗精神病药物引起代谢紊乱的机制和限时饮食产生有益代谢作用的机制之间存在较多的关联，所以限时饮食这种新兴的饮食干预措施，可能可以有效帮助精神分裂症患者改善其代谢问题。因此，本文主要对精神分裂症患者的代谢问题以及限时饮食的应用效果和作用机制进行综述，希望可以引起国内研究者对新兴的限时饮食的更多关注，并为限时饮食未来应用于精神分裂症患者以帮助他们控制体重、改善代谢以及探索可能的作用机制提供参考方向。
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user: 2. 精神分裂症患者存在显著代谢紊乱 精神分裂症患者本身可能存在潜在代谢风险。首次发作且未用药精神分裂症患者表现出不同程度的葡萄糖/脂质代谢以及代谢综合征相关方面的损害，表明系统性代谢紊乱与精神疾病之间存在复杂的联系 [ 20 ] [ 21 ]。还有研究发现，精神分裂症本身与代谢综合征的倾向性较高相关 [ 22 ]。 此外，大量证据表明抗精神病药的使用也会引起严重的代谢紊乱。二代抗精神病药，也称为“非典型抗精神病药”，目前是精神分裂症的一线治疗方法。尽管有报道称典型的抗精神病药会引起一定程度的代谢紊乱，但非典型的抗精神病药尤其是氯氮平和奥氮平会引起更严重的代谢副作用，包括体重增加、肥胖、高脂血症、胰岛素抵抗、高血糖和糖尿病 [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]。在开始抗精神病药物治疗后的6~8周内可以发现体重显著增加 [ 6 ]。在精神分裂症首次发作的个体中，随访1年，有65%的人体重增加了初始体重的7%或更高 [ 27 ]。对78项临床研究的meta分析发现，服用抗精神病药物的人中35.3%表现出代谢综合征 [ 28 ]。在诊断为代谢综合征的普通人群中，心血管疾病在5~10年内的相对风险约为两倍，而2型糖尿病的风险甚至增加了5倍 [ 29 ]。
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user: 3. 精神分裂症和抗精神病药物引起代谢紊乱可能的机制 3.1. 引起代谢紊乱的中枢和外周机制 精神分裂症和抗精神病药物引起葡萄糖和脂质代谢紊乱的中枢和外周机制 [ 30 ]。中枢神经系统(包括下丘脑等大脑中与代谢相关的脑区)接收来自周围器官的反馈，这些周围器官负责调节新陈代谢和食欲。同样，大脑中的代谢中心通过对周围器官(包括胃肠道、肝脏、胰腺、脂肪组织和骨骼肌)的作用来调节全身的新陈代谢。这种反馈虽然不是连续的，但却是双向的，并且会产生细微的代谢平衡，这种平衡会受到精神分裂症固有的生物学变化的干扰，还可能受到抗精神病药物治疗的干扰。我们假设这些中枢和外周靶器官通过涉及多巴胺能、5-羟色胺能、组胺能和脂肪因子信号的共同分子信号网络相连。由于抗精神病药物会作用于这些信号系统的受体，因此这些药物可能具有协同作用，从而显著增加包括胰岛素抵抗和肥胖在内的代谢紊乱的风险。 3.2. 诱导肥胖和糖尿病的机制 抗精神病药物引起肥胖的机制被认为是在肥胖发展的早期阶段增加了食欲和食物摄入 [ 24 ]。抗精神病药会拮抗5-羟色胺2C受体、组胺H1和多巴胺D2受体，导致阿片–促黑素细胞皮质素原减少和神经肽Y产生增加，从而导致食欲增加，从而增加食物摄入量，导致肥胖 [ 24 ] [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ]。抗精神病药物诱导糖尿病可能的分子机制 [ 36 ]：① 抗精神病药物可以抑制胰岛素敏感性细胞(如肌肉细胞、肝细胞和脂肪细胞)中的胰岛素信号通路，从而引起胰岛素抵抗；② 抗精神病药物引起的肥胖症可导致高水平的游离脂肪酸和炎症，间接引起胰岛素抵抗；③ 抗精神病药物可以直接损害胰岛β细胞，导致β细胞功能异常和凋亡。 3.3. 肠道微生物组的介导作用 在过去十年中，多项研究强调了肠道微生物组在肥胖症和糖尿病等代谢性疾病发展中的可能作用 [ 37 ] [ 38 ]。考虑到肠道微生物组变化，体重增加和葡萄糖代谢之间的关联，抗精神病药物很可能通过改变人类肠道微生物组的组成，部分的介导代谢紊乱的发生 [ 39 ]。Davey等人 [ 40 ] 研究了奥氮平与抗生素共同给药对大鼠代谢参数和肠道微生物组的影响，发现用抗生素和奥氮平处理的大鼠的肠道厚壁菌门数量减少，拟杆菌门数量增加，而仅用奥氮平治疗的大鼠的厚壁菌门数量增加，拟杆菌门数量减少；此外，抗生素的共同给药减少了奥氮平治疗所导致的总体体重增加和子宫内脂肪堆积。人体的初步证据还表明肠道微生物组与抗精神病药物的使用及其代谢副作用有关。Bahr等人 [ 41 ] 的研究发现服用利培酮的患者在治疗期间BMI显着增加，拟杆菌的比例更小。
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user: 4. 限时饮食的应用效果 4.1. 限时饮食的有益作用 4.1.1. 减少能量摄入和减轻体重 越来越多的证据表明，在随意摄入饮食情况下，限时饮食可能会自发地减少20%~30％的能量摄入，会产生1%~4%微小但有统计学意义的体重减轻 [ 42 ]。一项单臂16周的10小时限时饮食研究表明，超重成年人的体重减少了3.6%，能量摄入减少了约20% [ 43 ]。另一项研究检查了8小时限时饮食的减肥功效，12周后，肥胖成年人的体重减轻了2.6%，能量摄入量比基线降低了约20% [ 44 ]。最近，一项10小时限时饮食的单臂试验显示，12周后代谢综合征患者体重减轻3.0% [ 45 ]。另一项研究在肥胖成人中测试了4小时和6小时限时饮食方案，发现8周后两种方案产生相似的体重减轻(约3%)，每天可减少约550 kcal (约30%)的能量摄入 [ 18 ]。国内一项研究招募了154例冠心病患者，随机分为对照组和8小时限时禁食组，12周后，限时禁食组的体重、脂肪量及甘油三酯均显著下降，与对照组相比差异有统计学意义 [ 46 ]。 4.1.2. 有益于心脏代谢健康 除减肥外，限时饮食还可能有益于心脏代谢健康。8小时限时饮食干预8周后，观察到空腹血糖，胰岛素和胰岛素抵抗明显降低 [ 47 ]。4小时和6小时限时饮食干预8周后，胰岛素抵抗均明显降低 [ 18 ]。当糖尿病前驱期男性的食物摄入限制在6小时窗时，胰岛素敏感性和β细胞功能也得到改善 [ 48 ]。即使没有减肥 [ 48 ]，限时饮食也可以定期降低血压 [ 44 ] [ 45 ]。但是，限时饮食对血浆脂质水平的影响尚不清楚。一些研究表明甘油三酯、胆固醇或低密度脂蛋白胆固醇水平有所改善 [ 45 ] [ 46 ] [ 47 ]，但另一部分研究报告限时饮食对任何脂质参数均无影响 [ 44 ] [ 48 ]。 4.1.3. 降低氧化应激水平 迄今为止，限时饮食对氧化应激的影响在人类试验中进行的评估较少。5周后，早期6小时限时饮食使8-异前列腺素水平(脂质氧化应激的标志物)降低了14% [ 48 ]。4小时和6小时限时饮食干预8周后，8-异前列腺素水平分别降低了36%，34% [ 18 ]。至于炎性标志物，目前的数据表明限时饮食对受试者体内的肿瘤坏死因子-α和白介素-6没有影响 [ 18 ] [ 47 ] [ 48 ]。 4.2. 依从性 最近的几项研究评估了人类遵守限时饮食的能力。Gabel等人 [ 44 ] 和Cienfuegos等人 [ 18 ] 报告了对4、6和8小时限时饮食干预出色的坚持，即在8~12周内受试者80%~90%的天数在规定的窗口内进食。类似地，Kesztyus等 [ 49 ] 的一项试验的参与者在85%的天数内遵守8~9小时限时饮食窗。在Martens等 [ 50 ] 的研究中，在6周内85%的参与者遵守8小时限时饮食窗，95%的参与者遵守8.5小时限时饮食窗。因此，在短期内(<12周)，坚持限时饮食窗的人数似乎相当高，表明限时饮食具有较高的可行性。 4.3. 不良事件 自我报告的限时饮食不良反应较为少见。在经过8小时或10小时的限时饮食12周后，从基线到治疗后，恶心、便秘、腹泻、头痛、疲劳和烦躁的发生率均无明显变化 [ 45 ] [ 51 ]。相比之下，早期6小时限时饮食导致一些轻微不良反应如呕吐、头痛、口渴和腹泻 [ 48 ]。在4 h和6 h限时饮食干预8周的时间内，可能会出现轻度的不良反应，例如头晕、恶心、头痛和腹泻，但当参与者适应后，这些不良反应就会消失 [ 18 ]。当8小时限时饮食与抵抗训练相结合时，据报道甲状腺激素，总三碘甲状腺素(T3)降低，略低于正常水平 [ 47 ]。至于睡眠，无论是8小时或10小时的方案，都未观察到对睡眠时间或质量的负面影响 [ 43 ] [ 52 ]。
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user: 5. 限时饮食的可能作用机制 1) 触发禁食的有益代谢效应 既往人体和啮齿类动物中的研究表明了禁食的各种有益的代谢效应，例如循环胰岛素和瘦素水平降低、胰岛素敏感性增加、脂肪酸氧化增加、脂肪蓄积减少以及促炎性细胞因子和氧化应激标记物水平降低 [ 48 ] [ 53 ] - [ 58 ]。肝细胞通过产生酮体来对禁食做出反应，酮体可作为葡萄糖和脂肪酸的替代代谢燃料维持个体生理需求 [ 59 ]。此外，酮类(特别是β-羟基丁酸)的信号传导特性会诱导许多酮类介导的表观遗传转变，包括自噬诱导、昼夜节律调节以及各种表观遗传调控 [ 60 ] [ 61 ]。 2) 恢复昼夜的饮食禁食节律 每天定期的禁食还可能恢复昼夜的饮食禁食节律来调节细胞的新陈代谢。在哺乳动物中，下丘脑视交叉上核(Suprachiasmatic nucleus，SCN)是内源性昼夜节律的主要产生者，并起着调节周围系统的主时钟作用 [ 62 ]。SCN的昼夜节律时钟与感光性视网膜神经节细胞的光信号同步，通过视网膜下丘脑束，并优化昼夜代谢效率 [ 63 ]。SCN神经元发出24小时有节奏的信号，即昼夜节律时钟，该信号通过转录和翻译反馈回路进行调节。SCN通过下丘脑连接控制昼夜睡眠觉醒行为，并与其他大脑区域和周围组织(包括肝脏，胰腺、肠道、肌肉和脂肪组织)的周围时钟同步，从而产生24小时的新陈代谢 [ 64 ] [ 65 ]。SCN主要通过光同步，而进食/禁食周期是周围时钟的主要同步器。因此，不规则的进食时间会导致周围时钟发生偏移，导致中央时钟与周围时钟之间的不同步，从而导致代谢紊乱 [ 66 ]。因此新兴的限时饮食通过限制进食时间可能会减少中央时钟与周围时钟之间的不同步，并恢复受损的代谢途径。 3) 调节肠道微生物的组成 有研究表明限时饮食可能通过将肠道微生物改变为致肥胖性较低的微生物来影响宿主代谢 [ 67 ]。当给动物饲喂高脂饮食时，限时饮食似乎能恢复涉及营养吸收的几个细菌的昼夜变化 [ 68 ]。Chaix等 [ 67 ] 的研究中，限时饮食恢复了乳杆菌和乳球菌家族的昼夜变化，据推测可以防止肥胖的代谢后果。随意喂养和限时饮食小鼠粪便的代谢组学分析显示出显著差异，这可能解释了限时饮食小鼠所见的某些改善 [ 68 ]：饮食中的半纤维素通常被肠道微生物分解为木糖和半乳糖，其中一些被宿主吸收，相对于随意喂养的小鼠，限时饮食小鼠的粪便中排泄出更多的木糖和半乳糖，这表明限时饮食降低了宿主对这些简单糖的吸收；通常，很大一部分胆汁酸会从肠道中重新吸收，限时饮食小鼠粪便中胆汁酸水平升高表明限时饮食小鼠肝脏和血清胆固醇水平的降低可能是由于粪便中胆汁酸的净清除所致。
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user: 6. 小结与展望 精神分裂症和抗精神病药物可能通过破坏机体昼夜节律的平衡、增加食欲从而增加食物摄入、增加胰岛素抵抗和各种炎症反应，改变人类肠道微生物组的组成等机制来导致代谢紊乱的发生。而限时饮食不仅可以通过缩短每日的进食时间而减少食物摄入，还可以通过稳定每日的进食/禁食时间来调节中央时钟和周围时钟之间的同步而恢复昼夜节律的平衡。限时饮食由于禁食时间相对较长，还会触发禁食的各种有益代谢效应，可能降低胰岛素抵抗、炎症反应等。另外，限时饮食也可以通过调节肠道微生物组的组成和代谢从而影响宿主代谢。由此可见，精神分裂症和抗精神病药物引起代谢紊乱的机制和限时饮食产生有益代谢作用的机制之间存在较多的关联，所以如果把限时饮食应用于存在代谢紊乱的精神分裂症患者人群中，很可能会产生显著的代谢改善效果。因此，限时饮食可能是改善精神分裂症患者代谢问题的新兴干预措施。未来的研究，一方面可以尝试把限时饮食应用于存在代谢紊乱的精神分裂症患者人群中，以观察限时饮食是否会产生有益的代谢效果，另一方面可以探索限时饮食是否扭转了精神分裂症患者异常的微生物组代谢从而产生了有益的代谢作用。
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user: 摘要 目的：建立测定利巴韦林片溶出曲线测定方法，并比较不同厂家利巴韦林片溶出行为的一致性。方法：溶出试验采用《中国药典》四部通则0931第二法(桨法)，以盐酸溶液(pH 1.2)为溶出介质，搅拌转速为50 rpm；检测方法采用高效液相色谱法，用磺化交联的苯乙烯–二乙烯基共聚物的氢型阳离子交换树脂为填充剂的色谱柱，以水(用稀硫酸调节pH值至2.5 ± 0.1)为流动相；流速为1.0 mL/min，检测波长为207 nm。结果：同厂家不同批次之间的溶出曲线一致性较好，说明制剂工艺相对稳定。但是，不同厂家利巴韦林片溶出行为有明显差异，溶出曲线一致性不好，说明国内不同厂家生产的利巴韦林片处方、工艺不同，质量差异较大，有待提高。结论：试验结果显示本研究建立的试验方法可为利巴韦林片的溶出度测定提供实验基础和理论参考，可用于利巴韦林片的质量评价。
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user: 1. 前言 利巴韦林片为国家基本药物目录收载品种，国家医保药品。利巴韦林(Ribavirin)又名病毒唑(Virazole)、三氮唑核苷等，化学名称：1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三氮唑-3-羧酰胺。是人工合成的广谱强效核苷类抗病毒药物，临床主要用于呼吸道合包病毒引起的病毒性肺炎与支气管炎，皮肤疱疹病毒感染等 [ 1 ]。常见的不良反应有贫血、乏力等，停药后即消失。较少见的不良反应有疲倦、头痛、失眠、食欲减退、恶心、呕吐、轻度腹泻、便秘等，并可致红细胞、白细胞及血红蛋白下降。不过利巴韦林片大剂量应用可致心脏损害，对有呼吸道疾患者可致呼吸困难、胸痛等 [ 2 ] [ 3 ]。利巴韦林片质量标准始载于《卫生部药品标准》二部第六册，《中国药典》2000年版开始收载该品种，至《中国药典》2020年版其质量标准在不断优化和完善。现行标准《中国药典》2020年版二部利巴韦林片剂检查项目中没有溶出度检查的要求。而溶出度是固体制剂的重点评价项目，该指标是仿制药与原研产品比较的重要评价项目。本研究收集到的利巴韦林片样品均为素片，根据标准检验得知，崩解时限均在8分钟以内，基本在胃内完全崩解，同时参考大量有关资料 [ 4 ] - [ 10 ]，经过多次试验，模拟利巴韦林片在胃内的溶出情况，建立了利巴韦林片在pH 1.2盐酸溶液中的溶出度分析方法。实验结果表明该方法准确、简单、快捷、重现性好。
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user: 2. 材料与仪器 2.1. 实验材料 利巴韦林对照品(批号140629-201703，中国食品药品检定研究院)、色谱乙腈(天津大茂化学试剂)，其他试剂均为分析纯，样品为“山东省药品质量风险监测——利巴韦林片专项”抽检品种，规格均为0.1 g。 2.2. 实验仪器 天大天发ADFC12AD溶出仪；METTLER AB135-S电子天平；岛津LC-20AT高效液相色谱仪。
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user: 3. 方法与结果 3.1. 溶出试验条件 试验方法：照溶出度测定法(四部通则0931 第二法 桨法)。 溶出仪型号：天大天发ADFC12AD。 溶出介质及用量：pH 1.2盐酸溶液900 ml为溶出介质。 温度：37 ± 0.5℃；转速：50转/分。 取样时间：2、5、10、20、30分钟。 3.2. 溶出量分析方法 3.2.1. 色谱条件与系统适用性试验 [ 11 ] 高效液相色谱仪型号及编号：岛津LC-20AT高效液相色谱仪。 电子天平型号及编号：METTLER AB135-S电子天平。 色谱柱：Xtimate Sugar-H柱 7.8 × 300 mm 5 μm 柱温：30℃。 流动相：水(用稀硫酸调节pH值至2.5 ± 0.1)。 检测波长：207 nm；流速：1.0 ml/min；进样量：10 μl。 3.2.2. 系统适用性试验 理论板数按利巴韦林峰计算应不低于2000。 3.2.3. 溶液制备方法 1) 对照品溶液的制备：精密称取利巴韦林对照品约10 mg，置100 ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。 2) 供试品溶液的制备：取溶出液续滤液即得。 3.2.4. 线性范围考察 取3.2.3的1)项下利巴韦林对照品溶液，分别进样1 μl、2 μl、4 μl、8 μl、10 μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，用峰面积(A)对浓度(C)进行回归分析，结果表明，在10.86~108.6 μg/mL浓度范围内线形关系良好，结果见表1。 Table 1 Standard curve of dissolution of ribaviri 浓度C (μg/ml) 10.86 21.72 43.44 86.88 108.6 峰面积A 583587 1167174 2334348 4668696 5911002 标准曲线 A = 54314C − 16279 r = 0.9999 表1. 溶出度利巴韦林标准曲线 3.2.5. 精密度试验 取供试品溶液，在测定条件下进样10 µL，连续测定5次，利巴韦林峰面积的RSD均为1.0%，结果表明精密度良好，符合分析要求。 3.2.6. 稳定性试验 取“3.2.3”的2)项下一批次样品30分钟溶出液一份供试品溶液，按“3.2.1”项下色谱条件下，分别在0 h、1 h、2 h、4 h、8 h、12 h、24 h测定1次。测定供试品中利巴韦林的含量，以观察供试品溶液在检测过程中待测成分的稳定性。试验结果表明供试品溶液在24小时内稳定性良好，能够满足测定需要。 3.2.7. 加样回收试验 取“3.2.3”的2)项下一批次样品(山东，批号：1D2002008) 30分钟溶出液一份供试品溶液，加入适量对照品溶液(0.1086 mg/ml)，制成低、中、高三个不同浓度的供试品溶液各2份，分别测定其含量，计算平均回收率为98.6%，RSD为0.7% (n = 6)，结果见表2。试验结果表明，该方法准确度符合规定。 Table 2 Results of sample recovery test (n = 6 取样量 样品含量(mg) 加入量(mg) 测得量(mg) 回收率 平均回收率及RSD% 低 5 ml 0.5525 0.4344 0.9761 98.9% 98.6% RSD = 0.7% 5 ml 0.5525 0.4344 0.9702 98.3% 中 5 ml 0.5525 0.5430 1.0865 99.2% 5 ml 0.5525 0.5430 1.0906 99.6% 高 5 ml 0.5525 0.6516 1.1806 98.0% 5 ml 0.5525 0.6516 1.1781 97.8% 表2. 加样回收试验结果(n = 6) 3.3. 溶出曲线测定 对不同厂家样品进行测定，分别按“3.1”项下方法进行溶出试验，按“3.2.3”项下方法制备对照品和供试品溶液，按“3.2.1”项下色谱条件测定，按外标法以峰面积计算含量。不同厂家利巴韦林片样品溶出曲线，取同厂家3个不同批次的测定结果平均值做溶出曲线图，结果见图1。通过试验测得的溶出曲线测定结果可以看出，不同厂家利巴韦林片溶出时限比较短，大多数批次样品5分钟即溶出了80%，同厂家不同批次之间的溶出曲线一致性较好，说明制剂工艺相对稳定。但是，不同厂家利巴韦林片溶出行为有明显差异，溶出曲线一致性不好，说明国内不同厂家生产的利巴韦林片处方、工艺不同，质量差异较大，有待提高。其中一批样品30分钟平均溶出量不足60%，处方和制剂工艺有可能存在不足。 图1. 不同厂家利巴韦林片样品溶出曲线
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user: 4. 讨论 1) 溶出度是固体制剂的重点评价项目，该指标是仿制药与原研产品比较的重要评价项目。现行标准《中闻药典》2020年版二部中利巴韦林片剂检查项目中没有溶出度检查的要求，本研究收集到的利巴韦林片均为素片，崩解时限均在8分钟以内，基本在胃内完全崩解，参照相关文献报到建立了利巴韦林片在pH 1.2盐酸溶液中的溶出度分析方法。 2) 因为没有购买到利巴韦林片的原研制剂，无法判断是否与利巴韦林片的原研制剂生物等效。国内制剂溶出时限比较短，大多数批次样品5分钟即溶出了80%。通过试验测得的溶出曲线测定结果可以看出，同厂家不同批次之间的溶出曲线一致性较好，说明制剂工艺相对稳定。但是，不同厂家利巴韦林片溶出行为有明显差异，溶出曲线一致性不好，说明国内不同厂家生产的利巴韦林片处方、工艺不同，质量差异较大，有待提高。其中一批样品30分钟平均溶出量不足60%，处方和制剂工艺有可能存在不足。 3) 本文参考国内外有关溶出度测定方法的文献资料和多次试验，建立了本实验方法，实验结果显示本研究可为利巴韦林片的溶出度测定提供实验基础和理论参考，可用于利巴韦林片的质量评价。
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user: 摘要 儒家文化是中华优秀传统文化的核心，孔子庙作为祭祀孔子、保存并延续儒家文化的载体，在中国乃至全世界具有深远的影响力，对孔子庙进行深入研究具有重要意义。梳理相关研究发现：目前孔子庙研究成果丰富、涉及学科宽泛，但主要聚集于历史、文化、建筑等领域，地理学界研究有所欠缺。孔子庙的儒家文化景观功能及地理过程符合文化地理学研究主题，积极响应传统文化地理学研究，对进一步拓宽地理学研究领域、促进人地关系的发展具有积极作用。
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user: 1. 引言 从西汉时推行“罢黜百家，独尊儒术”到清朝末年，再到建国以来、改革开放以后，儒家文化发展虽几经起伏，但整体上处于不断上升的趋势，最终成为中国传统文化的主流 [ 1 ]。孔子庙是儒家文化的集聚地与传播源地，是除“四书五经六艺”之外最典型的非文字性的儒家文化表征符号，是独具中国特色的儒家文化景观 [ 2 ]，孔子庙相关研究已成为学术界普遍关注的热点，而地理学科可为孔子庙的政治、经济、社会、文化等微观层面的地理过程研究提供研究载体。从文化地理学人地关系视角分析孔子庙与各地理要素相互作用而形成的地理分布特征，深入剖析儒家文化传播的地理空间规律，为研究传统文化传播的历史、经济、社会等地理过程提供新的研究视角，从而更好地促进以儒家文化为核心的优秀中华传统文化的继承与发扬。通过对孔子庙及儒家文化地理过程的研究，一方面可以发挥文化地理学的综合性核心价值，丰富文化地理学研究内容，另一方面拓宽了文化传播的地理研究视角。
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user: 2. 相关概念与数据来源 2.1. 孔子庙相关概念与分类 孔子庙在历代称作孔庙、文庙、夫子庙、至圣庙、先师庙、先圣庙、文宣王庙等 [ 3 ]，是用来祭祀中国古代思想家、教育家、政治家及儒家学派创始人孔子的标志性礼制建筑。按其性质可分为孔子故居孔子庙、纪念孔子庙、学校文庙、书院孔庙和孔氏家庙五大类 [ 4 ]。其中孔子故居孔子庙性质最为复杂，是世界上第一所孔子庙，由孔子故居改建而成，既有孔子纪念庙宇的性质，也有孔氏家庙的性质，又是列入国家祀典的礼制庙宇，具有特殊的历史地位。纪念孔子庙是后人在孔子曾经活动过的、或与孔子有关的地方建造的庙宇，用于表达对孔子的怀念。学校文庙与书院文庙即“学庙”，以学为主、庙学合一，是用于祭祀与培养人才相结合的官方学校，同时是各类孔子庙的主体，是各界学者的主要研究对象。孔氏家庙是孔子嫡孙奉祀孔子的庙宇。孔子庙从中国走向世界，发展为世界性庙宇，对中国传统思想与文化的继承与传播发挥着大有可观的作用 [ 4 ]。 2.2. 数据来源 选择中国知识资源总库(https://www.cnki.net/)与超星独秀为数据来源分析孔子庙研究进展。以“孔子庙”或“孔庙”或“文庙”作为检索主题，通过高级检索，共计现代相关文献与著作5339篇。其中文献5022篇，主要包括学位论文、学术期刊和会议论文，约占总数的94.06%，著作317本，占总数的5.94%。 运用中国知识资源总库中“导出与分析”模块下的“可视化分析”功能，对孔子庙相关研究主题的论文进行分析与总结，发现研究热点聚集于孔子庙的历史演进及孔子庙与儒家文化教育与传承、孔子庙的祭祀从祀功能、孔子庙建筑景观与选址、孔子庙的历史地理学分析等方面。虽然孔子庙相关研究涉及学科宽泛，但核心学科主要聚集于历史学、建筑学，与众多领域有联系，但与地理学相关研究尚少。