DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 1. 引言 公司财务困境是一个被广泛持续研究的课题，因为建立一套有效的财务困境预警系统对于企业以及其他企业利益相关者来说具有重要的现实意义。根据财务困境预警系统预测得到的财务状态评估结果，可以监控企业经营状况同时防范财务困境的出现或者财务恶化。具体来讲，企业经营者、投资者、银行等金融机构、审计人员和法律工作者等可以通过预警系统的提示，提前防范潜在的财务危机，从而调整战略降低或避免损失。 机器学习算法中逻辑回归应用最广泛、最经典。Martin [ 1 ] 首次运用逻辑回归，对银行进行破产预测分析，发现多元逻辑回归模型的预测性能较好。紧随其后的Ohlson [ 2 ] 运用多元逻辑回归方法将财务危机的预测问题转化为了根据公司的部分财务特征来估计公司在一段时间内陷入财务危机的概率问题，但高度相关的财务指标可能存在严重的多重共线性问题，这是多元逻辑回归方法要解决的一个难点。邓晓岚等 [ 3 ] 都构建了纯财务指标逻辑回归模型和综合逻辑回归模型，结果发现后者判别效果更好。随着统计学、计算机技术及信息技术的快速发展，财务预警模型的构建在不断创新。刘可歆 [ 4 ] 通过因子分析计算财务指标综合因子得分，利用随机森林构造互联网上市公司财务预警模型并对模型进行优化，解决不平衡分类问题，通过多种机器学习模型比对得到最优模型，进行财务指标重要性评价。苏玉敏 [ 5 ] 运用XGBoost原理构建财务预警模型，并将预测效果与经典财务预测模型效果进行对比，得到结果为XGBoost模型预测准确率达89.17%，比逻辑回归模型的预警效果要优秀很多，从而能够较好地预警公司是否将陷入危机，满足企业进行财务预警的需求。 随着机器学习的发展，2017年俄罗斯搜索巨头Yandex提出了CatBoost这一算法，它训练速度快、泛化能力强、准确率高，因此在众多应用领域中有很优异的表现，如苗丰顺 [ 6 ] 在医疗数据方面使用CatBoost算法，该算法预测效果都优于XGBoost和随机森林模型，取得了显著的预测效果。Wang [ 7 ] 将CatBoost算法应用于构建P2P违约预测模型，得到CatBoost算法的预测准确率达96%，对实际结果的拟合效果较好。 在财务危机预测领域中，学者们对于哪个机器学习算法的性能最好还没有统一的看法。本文新构建出一个影响公司财务困境的非财务指标，即人员年变化率，其中人员年变化率 = (t − 2年在职员工数量 − t − 3年在职员工数量)/t − 3年在职员工数量，这有利于拓展非财务指标的研究；另外由于CatBoost这种新算法特别适合样本量小、数据不平衡的情况，并且该算法目前在公司财务困境预测方面还没有应用，因此用来研究公司困境的预测问题。
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user: 2. 模型相关理论 2.1. 随机森林 随机森林(Random Forest)是一种利用bootstrap自助抽样方法的集成算法，它采用决策树和bagging的结合模式，即在以多棵决策树并行的基础上结合成为一个强学习器。名字中的“随机”是指随机抽取样本和随机选择特征，“森林”则是指多棵不同类型的决策树像是森林一样。在构建决策树过程中需要对变量重要性进行排序，由于随机森林拥有大量决策树，将每棵决策树得到的变量重要性进行综合，可以得到最终的变量重要性排序结果，且结果比单棵决策树更加稳定、可信，因此随机森林方法可以用来进行特征选择，筛选出重要变量。 在分类问题研究中，随机森林的多棵树分类器投票机制决定最终分类结果，另外还可以给出各个变量的进行重要性评分，评估各个变量在分类中所起的作用。 2.2. CatBoost模型 CatBoost算法(Categorical Boosting)是在梯度提升决策树(GBDT)的框架上进行改进的算法，它能够处理好各种分类型数据，并且易于调参，是一种比XGBoost算法计算结果更准确更优秀的机器学习算法。 CatBoost的初始目的是改进GBDT的分类特征，因为之前的处理方法是标签均值来代替对应的分类特征，计算公式为： x ^ k i = ∑ j = 1 p − 1 [ x σ j ， k = x σ p ， k ] Y σ j ∑ j = 1 p − 1 [ x σ j ， k = x σ p ， k ] 这种计算方式的缺点强行用标签均值来代替相应特征值从而忽略了更多信息，可能会造成条件偏移问题。而CatBoost对统计量进行了改进，在原有基础上引入了先验分布项及其对应的权重，新的计算公式为： x ^ k i = ∑ j = 1 p − 1 [ x σ j ， k = x σ p ， k ] Y σ j + α ⋅ P ∑ j = 1 p − 1 [ x σ j ， k = x σ p ， k ] + α 其中 α 是先验分布项的权重( α > 0 )，P是先验项，这样做一是能够减少分类型变量中类别少的变量对数据的影响；二是能够有效的减少噪声。 CatBoost的另一改进是对将传统梯度估计方法改进为排序提升方法(Ordered boosting)，这会得到无偏的梯度估计，降低了梯度估计误差，从而降低过拟合问题，最终达到提高模型泛化能力的目的。 2.3. XGBoost模型 XGBoost全称极端梯度上升(eXtreme Gradient Boosting)，也是一种对梯度提升算法的改进算法。它对损失函数做了改进，一方面是将原来的损失函数从一阶泰勒展开替换为二阶泰勒展开，将损失函数泰勒展开到二阶，另一方面是损失函数中引入了正则化项，损失函数表达式为： L t = ∑ i = 1 m L ( y i ， f t − 1 ( x i ) + h t ( x i ) ) + γ J + λ 2 ∑ j = 1 J w t j 2 > 0 L t ≈ ∑ i = 1 m ( L ( y i ， f t − 1 ( x i ) ) + ∂ L ( y i ， f t − 1 ( x i ) ) ∂ f t − 1 ( x i ) h t ( x i ) + 1 2 ∂ 2 L ( y i ， f t − 1 ( x i ) ) ∂ f t − 1 2 ( x i ) h t 2 ( x i ) ) + γ J + λ 2 ∑ j = 1 J w t j 2 这个算法的思想是增加树，之后进行特征分裂来生长这棵树，每增加一棵树，就是学习一个新函数，进而去拟合上次预测的残差。最后根据树的结构就可以得到这个结构下的最优分数，可以通过每棵树的叶子节点去计算总分数。 2.4. 逻辑回归 逻辑回归模型(Logistic regression model)是一种广义线性模型，适用于处理结果变量为二值型变量或分类变量的问题，即结果变量Y可以取0或1 (其中Y = 1表示事件发生，Y = 0表示事件不发生)。因此当处理实际问题时结果变量为分类变量，这时线性回归模型已经不再适用，而逻辑回归就可以很好的处理这类问题，它的定义如下： 具有p个独立变量的向量 x = ( x 1 ， x 2 ， ⋯ ， x p ) ，条件概率 P ( Y = 1 | x ) = p 为在x观测值的条件下某事件发生的概率。逻辑回归模型可表示为 p = P ( Y = 1 | x ) = 1 1 + e − g ( x ) ， 其中 g ( x ) = β 0 + β 1 x 1 + β 2 x 2 + ⋯ + β p x p 。事件不发生的条件概率为 1 − p = P ( Y = 0 | x ) = 1 − P ( Y = 1 | x ) = 1 1 + e g ( x ) . 那么事件发生与事件不发生的概率比定义为机会比(odds)，则有 odds = P ( Y = 1 | x ) P ( Y = 0 | x ) = p 1 − p = e g ( x ) . 由于 0 < p < 1 ，可以对odds取对数，得到一个下面的线性函数 log ( p 1 − p ) = g ( x ) = β 0 + β 1 x 1 + β 2 x 2 + ⋯ + β p x p . 逻辑回归模型的参数可以通过极大似然估计得到，之后将测试集数据带入机会比(odds)式子中就可以得到预测结果，通常人为的以0.5为界限，即 odds ≥ 0.5 判定为事件发生(Y = 1)，odds < 0.5判定为事件不发生(Y = 0)。
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user: 4. 结论 本文以上市公司为研究对象，之前学者的研究证实影响公司财务状况的因素很多，不仅是财务因素，同时还有非财务因素。一般的非财务因素是从数据库中给出的几个方面进行研究，而员工离职情况也在另一方面反映着公司的运行情况，但这些数据不会对外公布，因此本文新构建出人员年变化率这一变量反映公司人员的变动情况，计算方式为人员年变化率 = (t − 2年在职员工数量 − t − 3年在职员工数量)/t − 3年在职员工数量。为避免遗漏重要变量，本文先从发展能力、经营能力、盈利能力、股本结构、人员变动等十个方面的选中51个变量作为初始指标体系，再利用统计方法和随机森林方法去除冗余变量，最终从中筛选出17个重要变量。由于CatBoost这种新算法特别适合样本量小、数据不平衡的情况，具有训练速度快、泛化能力强、准确率高的优点，并且该算法目前在公司财务困境预测方面还没有应用，因此运用CatBoost模型进行公司财务困境建模和预测，并与之前学者经常使用的XGBoost、随机森林和逻辑回归这三种建模方法进行对比。 实验结果显示CatBoost模型在特异性、准确率和AUC值方面都要优于其他三种模型，虽然在灵敏性方面略低于XGBoost模型，但灵敏度依旧很高，达到了0.933。综合来讲，CatBoost模型表现最好，都要优于几年来学者经常运用的XGBoost模型和经典的逻辑回归模型，在准确性方面要比近年广泛运用且预测效果较好的XGBoost模型高3.5%，因此CatBoost模型在研究公司困境问题中具有很优异的表现，能够提供有效的参考性。
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user: 摘要 目的：利用网络药理学研究策略，结合中药对机体代谢的调控作用，探讨黄芪–当归药对防治化疗药物骨髓抑制毒性的直接作用及间接调控机制。方法：通过网络数据库，筛选得到芪–归药对中活性成分可直接作用的病理靶点，构建“活性成分–蛋白靶点–病理机制”直接交互网络；同时，以中药对体内代谢调控及骨髓抑制毒性发病机制为基础，从中药影响内源性物质代谢角度，筛选出芪–归药对可间接调控的作用靶点。利用分子对接模拟实验，验证所筛选关键靶蛋白与黄芪与当归中有效成分的结合活性。结果：从数据库中共筛选得到芪–归药对中154个潜在活性成分和11个核心靶点，主要涉及细胞表面离子通道、胞内蛋白激酶、p53等信号通路；同时，代谢通路富集分析表明，芪–归药对机体酮体代谢具有调控作用，亦可作为防治骨髓抑制毒性的潜在机制。分子对接结果显示，所筛选关键靶蛋白与芪–归药对中有效成分具有良好的结合活性。结论：芪–归药对防治化疗骨髓抑制毒性具有多成分、多靶点、代谢复杂、药效输出广泛、多途径协同增效的作用特点，并可能通过调控机体代谢进而发挥防治功效。该研究为后续道地药材资源的开发、芪–归药对防治骨髓抑制的药效物质基础及作用机制研究提供了理论依据。
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user: 1. 引言 黄芪(Astragali radix)和当归(Angelicae sinensis radix)均为甘肃省道地药材 [ 1 ]。黄芪补脾肺之气，当归补血活血，二者合用，气血双补 [ 2 ]。化疗是临床用于治疗恶性肿瘤的常用手段，但大多数化疗药物伴随有骨髓抑制毒性，进而导致治疗方案的中断，甚至诱发严重性感染 [ 3 ]。中医理论认为，化疗所致骨髓抑制属于“虚劳、血虚”症候范畴，按照“虚则补之、损则益之”的施治观点，芪–归药对作为补气生血方剂中的最佳配伍，在骨髓抑制的防治中应用广泛，且疗效已有确切临床报道 [ 4 ] [ 5 ]。 目前，芪–归药对防治骨髓抑制的机制研究已取得一定进展 [ 6 ]，如上调Notch信号通路，激活Notch受体及其配体表达等，芪–归药对治疗贫血等血液疾病的网络药理学也已有报道 [ 7 ]，但考虑到骨髓–血屏障的存在、骨髓抑制病因的复杂性及中药对机体代谢稳态的调控作用 [ 8 ] [ 9 ]，除以骨髓抑制毒性病理机制靶点作为直接筛选指标外，也需从中药对机体代谢调控角度出发，全面分析芪–归药对防治骨髓抑制的综合机制 [ 10 ] [ 11 ]。本研究旨在利用网络药理学策略，结合中药对机体代谢的调控作用，从中药直接作用和间接调控两个角度，探讨芪–归药对防治骨髓抑制药效机制，以期从网络药理学角度实现对现有研究报道的相互印证，同时挖掘其他尚未报道潜在药效靶点，为化疗所致骨髓抑制毒性的中药防治研究及甘肃道地药材黄芪、当归的临床应用提供有益指导。
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user: 2. 材料与方法 2.1. 网络数据库及软件 TCMSP (http://lsp.nwsuaf.edu.cn/tcmsp.php/)；TCMID (http://www.megabionet.org/tcmid/)；TDT (http://tcm.cmu.edu.tw/zh-tw/)；Drugbank (https://www.drugbank.ca/)；STITCH (http://stitch.embl.de/cgi/)；PharmGKB (https://www.pharmgkb.org/)；OMIM (http://www.omim.org/)；TTD (http://bidd.nus.edu.sg/group/cjttd/)；GAD (https://geneticassociationdb.nih.gov/)；UniProt (http://www.uniprot.org/)；STRING (https://string-db.org/)；DAVID (https://david.ncifcrf.gov)；KEGG (http://www.genome.jp/kegg/)；BATMAN-TCM (http://bionet.ncpsb.org/batman-tcm/)；RCSBPDB (http://www.rcsb.org/)；Cytoscape version 3.7.2、R version 3.6.1、Autodock1.5.6、ChemDraw 18.0软件。 2.2. 芪–归药对活性成分及作用靶点筛选 采用中药资源在线数据库TCMSP、TCMID及TDT，获取黄芪及当归所含化学成分。以五倍率法则(Lipinski’s rule)为标准 [ 12 ]，结合文献报道，遴选芪–归药对中潜在活性成分。随后，利用TCMSP、Drugbank及STITCH数据库，检索并汇总得到潜在活性成分的作用靶点。 2.3. 骨髓抑制病理靶点的筛选 于PharmGKB、OMIM、TTD和GAD数据库中检索并汇总得到与骨髓抑制病理机制相关的靶点数据，进一步利用UniProt数据库，将以上所得靶点均校正为人类蛋白UniProt ID，以便于后续统一分析处理。 2.4. “活性成分–蛋白靶点–病理机制”直接交互网络的构建与分析 将中药活性成分作用靶标与骨髓抑制病理靶标进行匹配，得到芪–归药对活性成分防治骨髓抑制的潜在作用靶点。将相关成分及靶点导入Cystoscope version 3.7.2软件，构建“活性成分–蛋白靶点–病理机制”直接交互网络并进行拓扑分析。以节点(Node)间的拓扑参数“连接度(Degree)”、“近中心性(Closeness Centrality， CC)”和“介中心性(Betweenness Centrality， BC)”为指标，进一步筛选核心靶点，并利用STRING在线工作站分析核心靶点蛋白的互作关系。 2.5. 核心靶点的富集分析 利用DAVID 6.8数据库对所筛核心靶点进行GO (Geno Ontology)富集分析和KEGG通路注释分析，分别从分子功能(Molecular Function， MF)、生物学过程(Biological Process， BP)、细胞位点(Cellular Component， CC)及KEGG代谢通路四个角度探讨芪–归药对防治骨髓抑制的直接作用机制。 2.6. 芪–归药对影响内源性代谢通路 利用BATMAN-TCM及KEGG数据库，筛选并汇总芪–归药对中的活性成分对机体内源性代谢通路的干预作用。结合骨髓抑制毒性病理机制及内源性代谢物的分子生物学功能，探讨芪–归药对通过干预内源性物质代谢进而发挥防治功效的间接药效机制。 2.7. 核心靶点的分子对接模拟验证 利用RCSBPDB数据库及ChemDraw 18.0软件，分别获得靶点蛋白及药对中活性成分的晶体结构，通过Autodock1.5.6软件计算靶点蛋白与活性成分间的最低结合能，并将分子对接模拟验证结果进行可视化呈现。
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user: 3. 结果 3.1. 药物靶点及疾病靶点的筛选 采用1.2项下方法，分别对黄芪和当归中的潜在活性成分及作用靶点进行筛选。从黄芪中共筛选得到49个活性成分，主要包括黄酮类(如山奈酚、槲皮素)、黄芪苷类(如黄芪甲苷)、有机酸类(如香草酸)等，共涉及305个靶点；从当归中共筛选得到105个活性成分，主要包括挥发油类(如异丁香酚)、内酯类(如藁本内酯)、有机酸类(如阿魏酸)等，共涉及176个靶点。 采用1.3项下方法，在疾病数据库中共检索得到254个骨髓抑制相关靶点。将芪–归药对靶点与骨髓抑制疾病靶点进行对比(图1)，重叠靶点共51个，可作为芪–归药对直接发挥防治功效的潜在靶点。其中，黄芪和当归共同作用的靶点共17个，说明二者防治骨髓抑制可能存在叠加和协同增效作用。 图1. 药物靶点与疾病靶点韦恩图 3.2. “活性成分–蛋白靶点–病理机制”直接交互网络的建立 将芪–归药对活性成分及骨髓抑制相关蛋白靶点导入Cytoscape软件进行可视化分析，构建“活性成分–蛋白靶点–病理机制”直接交互网络(图2)。图中椭圆节点代表芪–归药对中活性成分(PubChem CID)，三角形节点代表骨髓抑制相关靶点(UniProt Gene Names)。以“Degree”表示网络图中各节点间相连路线的个数，发现芪–归药对中均有两个或以上活性成分作用于骨髓抑制相关靶点，体现出中药药对“多成分、多靶点、协同增效”的作用特点。 图2. “活性成分–蛋白靶点–骨髓抑制”直接交互网络 为进一步筛选芪–归药对防治骨髓抑制核心蛋白靶点，对所建立交互网络进行拓扑分析，得到三个拓扑参数Degree、BC和CC的中位数分别为3、0.00155和0.40613。以Degree值大于其中位数2倍、BC值和CC值大于各自中位数为标准 [ 13 ]，筛选出11个核心蛋白靶点(表1)。核心蛋白靶点间的互作关系如图3所示，说明核心蛋白靶点间具有一定的相关性。 Table 1 The core target for Huangqi-Danggui herb pairs against myelosuppressio 序号 靶点基因 蛋白名称 Degree BC CC UniProt ID 1 ACHE Acetylcholinesterase 10 0.01785 0.42915 P22303 2 BAX Apoptosis regulator BAX 7 0.00785 0.41890 Q07812 3 BCL2 Apoptosis regulator Bcl-2 7 0.00691 0.41569 P10415 4 CDK2 Cyclin-dependent kinase 2 11 0.01545 0.43265 P24941 5 CHEK1 Serine/threonine-protein kinase Chk1 10 0.01199 0.42915 O14757 6 F2 Prothrombin 14 0.03372 0.44352 P00734 7 MAPK14 Mitogen-activated protein kinase 14 9 0.00983 0.42570 Q16539 8 NOS2 Nitric oxide synthase， inducible 15 0.02806 0.44726 P35228 9 PRSS3 Trypsin-3 10 0.02458 0.42570 P35030 10 SLC6A2 Sodium-dependent noradrenaline transporter 23 0.08858 0.47964 P23975 11 TNF Tumor necrosis factor 7 0.00493 0.41569 P01375 表1. 芪–归药对防治骨髓抑制核心靶点 图3. 核心蛋白靶点互作关系 3.3. 核心靶点的GO富集分析 利用DAVID数据库，以错误发现率(False Discovery Rate， FDR)校正P值小于0.05为筛选标准，对核心蛋白靶点基因所涉及分子功能(MF)、细胞位点(CC)和生物学过程(BP)进行GO富集分析及排序，结果如图4所示。芪–归药对防治骨髓抑制的核心靶点主要分布于细胞表面(Cell surface)、细胞核(Nucleus)及细胞质(Cytosol)，具有调控离子通道活性(Channel activity)、蛋白激酶活性(Protein kinase activity)等分子功能。所涉及生物学过程主要包括p53介导的信号传导(Regulation of signal transduction by p53 class mediator)、死亡受体介导的细胞凋亡(Extrinsic apoptotic signaling pathway via death domain receptors)和细胞质内钙离子的释放调控(Positive regulation of release of sequestered calcium ion into cytosol)等通路。 3.4. 核心靶点的KEGG富集分析 通过DAVID数据库对核心靶点进行KEGG富集分析，得到芪–归药对防治骨髓抑制的潜在作用通路(图5)。结果表明，芪–归药对可能通过调控p53、AGE-RAGE和鞘脂代谢等信号通路来直接发挥对骨髓抑制的防治作用，其中，p53信号通路具有最高的相关性，所涉及的核心靶点包括CDK2、BAX和Bcl2等。 3.5. 芪–归药对对机体代谢的调控 利用BATMAN-TCM数据库对芪–归药对中活性成分所调控的代谢通路进行KEGG富集分析，结果表明，芪–归药对主要通过作用于乙酰辅酶A合成酶、乙酰辅酶A乙酰转移酶、3-羟基丁酸脱氢酶等代谢酶影响机体能量代谢和酮体代谢，涉及三羧酸循环、糖酵解、脂肪酸降解、生酮氨基酸代谢、酮体合成等代谢途径(图6)。 3.6. 分子对接模拟验证 选择KEGG富集分析中与芪–归药对防治骨髓抑制相关性最高的p53通路中核心靶点Bcl2、芪–归药对对机体代谢调控的关键酶BHD2 (β-羟丁酸脱氢酶)为靶点蛋白，芪–归药对中代表性活性成分黄芪甲苷和阿魏酸为活性分子，利用Autodock1.5.6软件计算靶点蛋白与活性分子间的最低结合能，结果显示(图7)，靶点蛋白与活性分子的最低结合能均位于 −5.99 kal∙mol −1 至 −4.76 kal∙mol −1 之间，说明二者可能具有较好的结合活性，靶点蛋白与活性分子之间能够通过氢键等分子间作用力形成稳定构象 [ 14 ]。 图4. 核心靶点GO富集分析 图5. 核心靶点KEGG富集分析 图6. 芪–归药对对内源性代谢通路中代谢酶及代谢物的影响 图7. 靶点蛋白与活性分子的模拟对接验证：(a) 黄芪甲苷与Bcl2 (−4.76 kal∙mol −1 )；(b) 黄芪甲苷与BHD2 (−4.95 kal∙mol −1 )；(c) 阿魏酸与Bcl2 (−5.01 kal∙mol −1 )；(d) 阿魏酸与BHD2 (−5.99 kal∙mol −1 )；(蓝色：靶点蛋白；绿色：活性分子；黄色：氢键；红色：结合位点)
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user: 4. 讨论 中药复方具有“多成分、多靶点、代谢复杂、药效输出广泛、多途径协同增效”的作用特点，其活性成分既可直接作用于疾病靶蛋白发挥药效，又可通过干预内源性物质代谢发挥间接治疗作用。因此，仅针对单一成分、单一靶点或单一途径的研究思路很难实现对中药复方整体作用机制和配伍机制的全面分析。网络药理学强调疾病的发生涉及多基因、多通路的分子网络相互作用，代谢通路网络将机体内源性代谢物、代谢酶及其生物学功能相关联。将网络药理学和代谢通路网络结合，实现中药活性成分网络、病理机制网络及内源性代谢网络的桥接，为现代中药活性成分发现、药效作用机制、组方开发及优化等研究提供了新的思路与工具。 目前，对芪–归药对治疗贫血等血液疾病的网络药理学及作用通路研究已有报道，但化疗所致骨髓抑制毒性病因复杂，且中药对机体代谢的调控作用是其发挥防治功效的潜在机制 [ 10 ] [ 11 ]，因此本研究旨在利用网络药理学策略，结合中药对机体代谢的调控作用，从中药直接作用和间接调控两个角度，探讨芪–归药对防治骨髓抑制药效机制，实现对已有研究报道的相互印证，同时挖掘其他潜在药效靶点。 本研究首先采用网络药理学策略，筛选芪–归药对防治骨髓抑制毒性的直接作用靶点。通过构建“中药活性成分–蛋白靶点–病理机制”直接交互网络，筛选得到芪–归药对中154个潜在活性成分和373个蛋白靶点，其中51个与骨髓抑制病理机制靶点重合。进一步利用拓扑分析，从中遴选得到11个核心蛋白靶点。 GO富集分析发现，细胞表面、细胞质、细胞核的离子通道和激酶活性与核心蛋白靶点的细胞位点及分子功能密切相关。研究表明，免疫细胞通过表面离子通道调节胞质内钙离子含量；同时，胞质内钙离子含量能够通过影响蛋白激酶及细胞核表面相关蛋白来干预IL-2的表达，实现对免疫细胞激活、分化和增殖的调控 [ 15 ]。芪–归药对中活性成分黄芪甲苷已被证实能够提高血清中IL-2的含量 [ 16 ]，为本研究网络药理学分析结果提供了实验证据，即芪-归药对中活性成分可能作用于上述离子通道及蛋白激酶，回调化疗药物造成的免疫细胞大量减少，发挥对骨髓抑制的防治作用。 核心靶点的BP及KEGG富集分析结果均表明，p53介导的信号通路可能是芪–归药对防治骨髓抑制的关键通路。p53信号通路已被证实是诱发造血干细胞不规则凋亡及骨髓抑制的关键通路 [ 17 ] [ 18 ]，对p53信号通路中Bcl2的上调可用于预防化疗所致的骨髓抑制 [ 19 ]。已有研究发现，芪–归药对能够促进造血干细胞中Bcl2的表达 [ 20 ]，证明了本研究网络药理学筛选及分子对接结果的准确性。然而，芪–归药对作用于p53通路的具体药效物质基础以及对通路中除Bcl2之外其它关键靶点的调节作用机制仍亟待进一步的研究。 内源性代谢物可作为功能性配体，影响机体内环境稳态、药物代谢或疾病进程。富集分析表明，芪–归药对可通过影响脂肪酸降解、生酮氨基酸代谢、酮体合成等途径中的代谢酶进而调控机体酮体水平。β-羟基丁酸作为机体含量最高的酮体类物质，可作为内源性信号分子，通过抑制组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase， HDAC)增强抗氧化应激因子FOXO3A和MT2基因的转录，降低机体氧化应激水平 [ 21 ] [ 22 ]。化疗药物可引起机体氧化应激失衡，进而导致造血干细胞衰老及自我更新能力的受损 [ 23 ]，已被证实是化疗致骨髓抑制毒性产生的关键机制 [ 9 ]。Foxo3、mTOR等多种信号分子均可通过调控机体氧化应激水平进而影响骨髓造血功能，具有重要的临床应用前景 [ 24 ]。结合富集分析及分子对接结果，推测芪–归药对可能通过调控酮体代谢，提高机体β-羟基丁酸表达水平，抑制HDAC活力，增强FOXO3A和MT2基因的转录，降低机体氧化应激水平，进而发挥对骨髓抑制毒性的防治功效。以上分析结果与近期研究所提出的猜想相吻合 [ 6 ]。
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user: 5. 结论 综上，本研究利用网络药理学研究策略，结合中药对机体代谢的调控作用，探讨芪–归药对防治化疗药物骨髓抑制毒性的潜在作用机制。一方面，通过网络数据库，筛选得到芪–归药对中活性成分可直接作用的骨髓抑制病理靶点，构建“活性成分–蛋白靶点–病理机制”直接交互网络；另一方面，从中药影响内源性物质代谢角度，筛选出芪–归药对可间接调控的作用靶点。本研究初步揭示了芪–归药对防治化疗骨髓抑制毒性具有多成分、多靶点、代谢复杂、药效输出广泛、多途径协同增效的作用特点，并可能通过调控机体代谢进而发挥防治功效，为后续道地药材资源的开发、芪–归药对防治骨髓抑制的药效物质基础及作用机制研究提供了理论依据。
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user: 摘要 目的：基于医疗联合体，观察社区儿童咳嗽变异性哮喘的菜单式治疗方案疗效。方法：将90例咳嗽变异性哮喘患儿随机分为对照组、汤药组与联合组，每组30例，对照组予孟鲁司特钠咀嚼片，汤药组予抗敏治咳方口服，联合组予抗敏治咳方联合咳喘宁穴位敷贴，观察期均为半年。结果：联合组治疗后临床疗效及复发情况较另两组显著改善(P < 0.05)；抗敏治咳方联合咳喘宁穴位敷贴治疗儿童咳嗽变异性哮喘治疗效果最显著。结论：抗敏治咳方联合咳喘宁穴位敷贴治疗儿童咳嗽变异性哮喘在菜单式治疗方案中脱颖而出，提高了患儿治愈率，减少了复发率，值得在社区当中实施与推广。
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user: 1. 引言 咳嗽性哮喘(Cough Type Asthma)又称咳嗽变异性哮喘(Cough variant asthma， CVA)是儿童慢性咳嗽最常见的病因，其惟一症状为剧烈的刺激性干咳，夜间或凌晨加剧 [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]，其误诊率非常高，是因缺乏特异性的临床特点，约14.4%~30%的咳嗽变异性哮喘儿童可发展为典型哮喘病 [ 5 ] [ 6 ]。近年来，中西医结合治疗CVA的临床研究颇有成效，其具有安全性高、复发率低和疗效好的优点 [ 7 ] [ 8 ]。 上海市浦东新区公利医院是一所三级乙等综合性医院，联合八家社区卫生服务中心组成医疗联合体，承担着周边百姓的居家护理服务工作，同时为辖区内的儿童提供综合性服务。自2017年起，笔者所在的医联体医护团队通过观察医联体内变异性哮喘的儿童，发现由浦东新区名中医吴昆仑主任自拟的抗敏治咳方 [ 9 ] [ 10 ] 联合咳喘宁穴位敷贴 [ 11 ] 菜单式服务方案治疗咳嗽，可降低CVA的复发率，取效良好，现报道如下。
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user: 2. 资料和方法 2.1. 一般资料 严格按照病例纳入与排除标准，选取医疗联合体内2017年3月至2019年3月在上海市浦东新区公利医院中医科门诊接诊的风寒咳嗽型CVA患儿，随机选取90名入选菜单式治疗方案，分为对照组、汤药组和联合组三个菜单模式，每组30例。3组患儿构成比差异无统计学意义(P > 0.05)，具有可比性。 2.2. 纳入标准 咳嗽变异性哮喘：西医诊断参照《儿童支气管哮喘诊断与防治指南(2016年版)》 [ 12 ] 中的有关标准；中医风寒咳嗽的诊断参照《中医儿科学》 [ 13 ] 中的有关标准。患儿年龄在6~12岁自愿参加试验，系监护人签署知情同意书。 2.3. 排除标准 不符合上述纳入标准，有先天畸形或合并其他慢性疾病的患儿；就诊前1个月内接受过其他中医药疗法治疗的患儿；依从性差，有严重皮肤病或对本实验所用药物存在过敏情况，不能按规定完成治疗方案的患儿。 2.4. 方法 2.4.1. 对照组 给予孟鲁司特钠咀嚼片(杭州默沙东制药有限公司，批号：J20130054)，每晚1次，每次5 mg，口服。连续治疗8周。 2.4.2. 汤药组 抗敏治咳方：炒荆芥15 g，炒防风9 g，炙麻黄5 g，苏叶15 g，白芷9 g，苍耳子15 g，紫菀15 g，款冬花15 g，枳壳9 g，桔梗9 g，黄芩15 g，开金锁20 g，杏仁10 g，生甘草9 g。统一代煎制作，1剂分2天服用，每日早晚饭后1 h口服，每次50 ml。连续治疗8周。 2.4.3. 联合组 在汤药组的基础上，加用咳喘宁穴位敷贴治疗。咳喘宁方由生白芥子、生甘遂、麻黄、细辛、丁香、椒目等药物组成。上药以3:3:2:2:1:1比例混合磨粉，过50目筛，治疗时以黄酒调和成丸，取贴敷剂将药丸敷于华盖、膻中、肺俞(双侧)、定喘(双侧)、膏肓(双侧)。每周3次，每次敷贴时间为冬季4 h，春、秋季3 h，夏季2 h。连续治疗8周。 2.4.4. 观察团队 成立医联体医护观察小组，主要成员为公利医院医护人员、社区责任护士、中医专科护士及社区服务站护士。观察小组成员定期下家庭，与患儿及家属进行有效沟通，记录观察疗效，建立患者的个人档案。 2.4.5. 疗效观察 1) 中医证候 参照《中医儿科学》 [ 13 ] 风寒咳嗽的有关证候，以及《中药新药临床研究指导原则(试行)》 [ 14 ] 中风寒感冒的相关内容，在治疗前后综合拟定症状分级量表。主症为刺激性干咳，夜间明显；次症为咽痒声重、喷嚏、鼻塞、流清涕。每项症状按无、轻、中、重的程度，分别计0、1、2、3分，其中主症分值翻倍。 2) 复发情况 治疗结束2个月后，对疗程结束后疗效判定等级为有效及以上的患儿进行中医证候随访。随访时，中医证候程度分级较治疗结束时加重者，视为复发。 3) 满意度评分 治疗结束2个月后，回访患儿及家属对治疗过程的满意度的评分，总分0~10分，0分为非常不满意，10分为非常满意，≥6分为满意，<6分为不满意。 2.5. 统计学方法 试验数据采用SPSS18.0软件进行统计学分析。计量资料以 x ¯ ± s 表示，数据呈正态分布者采用t检验，呈偏态分布者采用校正t检验，组间两两比较采用LSD-t检验；计数资料采用x 2 检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。
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user: 3. 结果 3.1. 三组菜单式治疗方案的中医证候积分变化比较情况见表1 三组菜单式治疗方案的中医证候积分变化，治疗前后比较 ** P < 0.01有显著差异，联合组的差异变化 ## P < 0.01优于汤药组 # P < 0.05，联合组 ## P < 0.01、 Δ P < 0.05有显著性差异，优于其他两组。 Table 1 Comparison of integral changes of TCM syndromes in three groups of menu-based treatment scheme 组别 n 治疗前 治疗后 差值 对照组 30 9.77 ± 3.49 5.19 ± 4.49 ** 4.73 ± 2.07 汤药组 30 9.87 ± 3.00 3.97 ± 3.78 ** 5.90 ± 1.90 # 联合组 30 10.13 ± 3.58 3.20 ± 3.78 ** 6.93 ± 1.55 ## Δ 表1. 三组菜单式治疗方案的中医证候积分变化比较( x ¯ ± s ，分) 注：与本组治疗前比较， ** P < 0.01；与对照组差值比较， # P < 0.05， ## P < 0.01；与汤药组差值比较， Δ P < 0.05。 3.2. 三组菜单式治疗方案的复发情况比较见表2 三组菜单式治疗方案的复发情况比较P < 0.01有统计学意义。其中汤药组与联合组各有1例患儿因不能坚持服用抗敏治咳方而脱组。 Table 2 Comparison of recurrence of three menu-based treatment regimen 组别 n 未复发 复发 复发率(%) 对照组 25 17 8 32.00 汤药组 27 21 5 18.52 联合组 28 25 2 7.14 表2. 三组菜单式治疗方案的复发情况比较(例) 3.3. 三组菜单式治疗方案的满意度比较见表3 三组菜单式治疗方案的满意度比较P < 0.05有统计学意义。 Table 3 Comparison of the satisfaction degree of three menu-based treatment scheme 组别 n 满意 满意度(%) 对照组 30 24 80.00 汤药组 30 27 90.00 联合组 30 29 96.67 表3. 三组菜单式治疗方案的满意度比较(例)
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user: 4. 讨论 医疗联合体简称医联体，是指由不同级别、类别医疗机构之间，通过纵向或横向医疗资源整合所形成的医疗机构联合组织。建立医联体为推行分级诊疗注入了新活力，为当前医改的推动起到了积极作用，积极推广中医适宜技术在基层应用 [ 15 ]。我院作为联合体中的一员，不仅能提供技术合作，还能给予便捷医疗服务。 咳嗽变异性哮喘的惟一症状为咳嗽，由于缺乏临床特异性特点，其误诊率非常高，若控制不佳，错过及时治疗时机导致长期反复发作，会影响儿童生长发育。临床实践证明，中医药疗法的综合运用在治疗CVA方面疗效显著 [ 16 ]。 本观察采用的菜单式服务中，孟鲁司特是指南推荐的可单独应用于儿童CVA的药物，作为白三烯受体拮抗剂能够减轻CVA患儿的嗜酸性粒细胞性炎症 [ 17 ]，改善肺功能，具有较高的安全性 [ 18 ]。其排除了患儿家属对于激素引起不良反应的顾虑，便于家属接受用药。抗敏治咳方由吴昆仑主任根据CVA常伴有鼻塞、喷嚏、咽痒、流清涕等风寒表证的特点自拟，方中：款冬花与紫菀相须为用，宣肺化痰止咳；白芷、苍耳子散风解表通窍；荆芥、防风、苏叶发散风寒；炙麻黄、杏仁调畅肺气；枳壳、桔梗宣降肺气 [ 19 ]；黄芩、开金锁合用，清肺利咽；生甘草清热祛痰。诸药合用疏风散寒、宣肺治咳立法，临床取效良好。穴位敷贴是中医药传统特色疗法之一，所选腧穴疗效确切 [ 20 ] 均有调气平喘止咳之效。有研究发现日常施用穴位敷贴，将用药和取穴有效结合，能取得较好效果 [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]。敷贴选用的咳喘宁方由公利医院中医科首任主任顾曾祥先生根据多年经验组方，方中君臣佐使：麻黄为君，宣肺平喘、发散风寒；生白芥、丁香、细辛、椒目等为臣，祛风散寒、降气平喘；诸味药相辅相成，配以黄酒调和进行穴位敷贴，增强药力、促进吸收。随机选取90名入选菜单式治疗方案，分为对照组、汤药组和联合组三个菜单模式，每组30例。以上分组，与家属沟通协商后，制定合适的观察方案。其中通过观察，联合组改善临床症状“见表1”、减少复发“见表2”等各方面均优于其他组，P < 0.05有统计学意义，说明抗敏治咳方联合咳喘宁穴位敷贴治疗儿童咳嗽变异性哮喘的菜单式服务方案强于传统的西医疗法，值得在社区当中实施与推广。 在观察的过程中，护士深入社区，使用各种交流沟通技巧了解居民所需，减少患儿及家属心理上的担忧和顾虑，让患儿得到连续、有效的综合护理可提高患儿的临床治疗效果，这不仅能提升居民对社区儿童保健的重视，还能提高居民对医疗服务的满意度“见表3”。增加儿童预防变异性哮喘的知识，营造全民关注儿童健康的氛围，还把祖国传统中医推向社区，使大众掌握中医握养生知识，让更多的居民认识中医了解中医，把中医药文化发扬光大。
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user: 摘要 管道局将“国内和国外两条腿”走路的方针作为“十三五”发展的奋斗目标。如何能让“国外这条腿”在国外竞争越来越激烈的市场环境下走的更坚定、更稳健，甚至更远，我们一直不断地去学习和探索新的管理理念和管理模式，逐步提高我们在国外工程项目管理的核心竞争力。近几年我们作为壳牌公司在伊拉克马季努恩油田的承包方始终被要求去贯彻落实其项目管理模式“第一次把事情做对”(Right First Time)。通过几个项目的实践，我们实现了无质量安全事故，经济效益超预期的效果。
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user: 1. 引言 2012年至2018年期间，作为项目管理的一员有幸参与伊拉克马季努恩油田多个工程的项目管理，该项目的业主是目前世界上最著名、并以QHSE管理严格著称的国际石油公司之—的壳牌。在项目执行阶段，壳牌项目管理团队就要求其承包商将“第一次把事情做对”的项目管理理念贯穿于项目管理的全过程。本文将结合项目管理实际，并从项目管理的角度去分析和探讨什么是“第一次把事情做对”，为什么要“第一次把事情做对”，以及如何“第一次把事情做对”。
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user: 2. 什么是“第一次把事情做对” 要正确理解“第一次把事情做对”的内涵，首先明确“做对”的定义：就是在目标明确的前提下，根据可衡量的、明确的判断标准评价得出合格的工作结果。在这里，我们可以看到一个关键词，就是“标准”。由此，我们能够得出“第一次把事情做对”的内涵就是在遵循标准的前提下实现项目目标的“零缺陷、零事故”。这与ISO9000质量管理体系中预防为主，与PMI (Project Management Institute)要求的注重前期规划 [ 1 ]，更是与目前许多参与国际工程项目管理的公司加快向“精细化”管理和“事前”管理的理念基本是一致的。 以马季努恩地面管线工程的项目管理为例，在项目施工的每道工序开工前，业主壳牌要求必须提前24小时通知壳牌的项目管理团队，壳牌项目管理团队就会安排各专业的工程师对开工前的多次审查。主要审查项目的PEP (Project Execution Plan)、PQP (Project Quality Plan)、PHSEP (Project Health & Safety Environment Plan)，以及质量体系文件、施工方案、施工程序文件、ITP (Inspection and Testing Plan)、WPS (Welding Procedure Specification)、焊工证、计量器具种类及标定情况、材料的质量证明书、设备校验注册等是否具备开工的条件，以及员工是否经过培训，HSE (Health Safety Environment)执行计划及风险分析等 [ 2 ]。每一项检查壳牌都有一套审查的Check List，如果检查验收合格全部符合要求后方可允许按计划开工，否则，决不允许开工直至全部符合。为了能够达到各道工序开工的目的，项目管理团队需提前做好项目每道工序开工前所有准备工作，并通过其对软件和硬件的全面检查验收。这就体现了壳牌在项目上推行的“第一次将事情做对”管理模式一个例证，避免承包商盲目开工，造成存在各类风险。
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user: 3. 为什么要“第一次把事情做对” 既然我们明确了什么是“第一次把事情做对”，那为什么要提倡和推行“第一次把事情做对”呢？ 3.1. 第一次就把事情做对，代价最小，成本最低 据统计，未推行质量管理和“零缺陷”管理的企业处理缺陷的成本约占总成本的20% [ 3 ]，这些“缺陷”就是由于没有“第一次把事情做对”造成的，因此，承包商或供应商就必须对这些缺陷重新投入人力资源、设备资源等进行返工返修，甚至有的缺陷不能通过返工返修方式达到要求而作为废品处理。 凡事预则达、不预则废，如果第一次没有把事情做对，而是通过后续的整改或返工返修，不但浪费了大量的人力、材料或设备等项目资源，而且造成一定的时间和经济损失。因此，“第一次就把事情做对”项目管理模式和理念可获得：代价最小，成本最低的效果。相反，如果第一次没有把事情做对，将导致成本高，效益小的结果。 3.2. 第一次就把事情做对，时间最少，效益最高 第一次把事情做对，肯定与在第二次……第n次把事情做对所花费的时间和获得的效益肯定是不一样的。只有第一次把事情做对，时间才会最少，效益才是最高的，这里的效益不但包括经济效益，还包括社会效益、企业的名誉和品牌等。 对于我们从事项目管理者来说，时间就是金钱，时间就是效益。时间越少，经济效益越高，时间越长，经济效益越低。通过我们参与建设的壳牌几个项目，项目管理团队严格按照壳牌的检查清单逐一去落实，规避各类可能的潜在风险。正是因为我们项目管理团队贯彻落实“第一次就把事情做对”而受到壳牌项目高度赞扬，也将我们公司评为壳牌的明星分包商，并承诺今后可以参与壳牌全球的项目建设。因此，“第一次就把事情做对”可达到代价最小，成本最低，时间最少，效率最高的效果。相反，如果第一次没有把事情做对，我们花费的时间多，效益差的结果。
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user: 4. 如何才能“第一次把事情做对” 4.1. “第一次把事情做对”意识和态度 在日常工作和生活中，我们已经太久地沉迷于习惯性思维，总是习惯于怠慢、经验、模棱两可和差不多，没有强烈的去第一次就要把工作做对的意识和态度，这种习惯性思维、经验性思维对从事国际高端工程项目管理是致命的。 我门都知道，不同的国家、不同的业主，不同的项目，会有不同的施工规范和不同施工要求。如果仍然凭借过去的经验，过去的思维模式，那就很难“第一次把事情做对”。特别是参与世界知名石油企业–壳牌公司的工程，为了规避这些弊端，我们必须逐步去养成“第一次把事情做对”的意识和思维。在具体执行项目时我们就要严格按照壳牌的检查清单逐一去落实，达到规避各类可能的潜在风险。因此，在项目管理过程中，我们始终都要有“第一次把事情做对”的意识和态度，这是“第一次把事情做对”的前提。 4.2. 正确理解标准 标准就是规则，对于我们长期专业从事石油管道工程项目来说，不管是国家标准，还是石油行业标准，与国际标准在许多方面都还是有区别的，更何况是壳牌还有自己的壳牌标准，因此，我们在开工前，必须认真研读，并完全正确理解和掌握壳牌项目的相关标准，只有正确理解和掌握标准的内涵才能正确指导我们项目执行。当然，在理解标准的时候，最好研究壳牌英文版的标准，因为国内翻译的版本存在一些条款表达并不是很贴切。如果我们发现有疑问，可以提前向壳牌咨询或澄清。可以说，完全理解标准是“第一次把事情做对”的基础。 4.3. 完全执行标准 我们即使完全正确地理解了标准，但是如果我们不执行标准或不完全执行标准，那么肯定达不到预期的效果，产品的质量就会出问题或存在隐患，甚至严重时导致最终项目失败。还以参与壳牌工程项目为例，壳牌工程有其壳牌的施工标准，我们作为其分包商必须严格遵循其标准，才能符合壳牌要求，才能通过壳牌验收检查。如果我们还以国内标准为依据，或者凭借过去的施工经验，甚至耍小聪明或想办法走捷径等，在壳牌工程项目是绝对行不通的，最终可能造成的后果也是很惨痛的。因此，在做每项工作时，必须完全执行相应的标准，那将是“第一次把事情做对”的保证。 4.4. 制定预防与纠正措施 即使我们严格按照上述三条做每项工作，但结果仍然会出现偏差。原因就是在于我们执行标准之前，没有进行分析过程中可能会出现的偏差而制定预防的措施；在执行标准的过程中，没有针对可能出现的偏差而制定相应的纠正措施。因此，为了顺利完成每项任务，事前必须进行风险分析，根据可能风险的严重程度分别制定相应的预防措施，在过程中加强监控，对出现的偏差按照纠正措施不断地修正。因此在做每项工作时，事前制定预防与纠正措施是“第一次把事情做对”的保障。
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user: 5. 总结 综上论述，具备“第一次把事情做对”的意识和态度；完全理解和执行标准；事前制定预防与纠正措施，是我们“第一次把事情做对”的必要条件。“第一次就把事情做对”也将成为我们做事代价最小，成本最低，时间最少，效益最高的方法之一。 美国质量管理大师菲利浦•克劳士比先生于1957年创立了“零缺陷”质量管理方法。所谓“零缺陷”就是：“第一次把事情做对”，它不但是一种精益求精的工作态度，也是一种安全、科学而且高效的工作方式和方法。我们每个人都应该追求“第一次就把事情做对”，第一步做对了，才能保证以后的每一步都走得扎实。 在目前国际工程项目激烈竞争的环境下，只有不断创新项目管理模式，把“第一次把事情做对”的方法运用到实际项目管理过程中，才能让我们具有核心竞争力，我们才能不断获得成功，才能驱动“国外这条腿“在国外竞争越来越激烈的市场环境下走的更坚定、更稳健，更从容，甚至更远。
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user: 摘要 多年来，抽油机井的井口连续计量都是一个行业难题，井口计量要求体积小、安装方便、无需气液分离、可在线计量油气水三相流体的气量、液量以及含水率，由于抽油机井的生产方式为连续脉动产液，因此，能够将井下泵每一冲的产液量都记录下来，将可以反映井下泵的实时工作状况(充满程度、漏失量等)，有利于开发动态、工程管理及现场管理人员详细分析抽油机井地层供液能力和井下泵及举升系统工况动态变化，及时做出调整方案。本文针对以上需求，在现有单井计量方式的研究评价基础上，建立了抽油机井多参数井口计量的创新方案，并进行了现场试验验证，获得了重大技术突破。
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user: 1. 引言 油气井井口的产出物通常为油气水三相混合物，这种相态的产出物计量一直是一个行业难题，通常需要对混合物进行先期分离后，计量单相的介质的量。因此，计量设备体积相对很大，计量的连续性也难以保证，随着油气田开发的推进，油气井的产液波动愈加频繁，为了及时获得油气井的生产动态，现场管理人员对连续计量的需求更加迫切。 调研国内的计量方式，主要有分离器、翻斗流量计、称重计量车和气液流量计等分离后计量方式，另外也有部分井口计量装置采用密度法不分离计量，近年来，示功图计量方式也得到了进一步的发展应用。其主要趋势为间接计量和动态计量方式发展普及较快，计量装置的自动化程度和技术复杂度逐年提高，准确度也得到了大幅度提升。 尽管如此，随着油气井生产后期动态变化的加剧，现场急需要一种无需地面站、工程投资低、能满足连续实时自动分相要求的油井计量技术作为主要的计量手段代替目前的计量方式。同时，连续不间断计量还可以为油气井的智能控制提供实时数据，实现生产过程中工作制度的动态调整。
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user: 2. 三相计量技术现状 由于油气水三相流混合液井口流态的不稳定性，加上油气井产出液成分的复杂性，导致现有的多相流计量系统都无法完全适应所有混合液组分和流态下对多相流的准确计量 [ 1 ]。 1) 计量结果精度差，当混合液气液比 ≥ 60%时，液相计量绝对误差为 < 20%，气相计量绝对误差 < 30%，含水率绝对误差 < 20%； 2) 标定复杂，多数不分离多相流计量装置在使用前要获得如流体的介电常数等参数，如果混合液介质的特性发生了变化就要重新对多相流量计进行标定，而这种流体的特性在井口混合液计量中很容易发生变化，且标定系数并不通用，需要定期一井一标 [ 2 ]； 3) 三相流量计使用范围受限，每种多相流量计的应用区域相对较窄，高含水油井和含液天然气井需要使用测量范围不同的多相流测量装置； 4) 设备投资高，多相流计量算法及设备多采用互相关法、混合测量法、核磁共振法等，多应用前沿高新技术，导致计量设备加工成本高，难以批量生产。 资料调研表明：油气井产出液不分离计量多采用质量流量计和多相流流量计 [ 3 ]。多相流量计的计量原理是利用混合液在管道中流动时产生的与流动有关的随机特征值，通过计量修正算法获得计量对象的流速与流量值。多相流测量设备通过超声波、电导、光纤、温度等仪表测量值，结合后期的参数分析可获得含水率数据。不分离计量流量计压损小、不干扰流体流动状态，非常适应油气井井口分相产量的测量，现场对于可以连续计量多相流量和含水率的仪器仪表有迫切的实际需求 [ 4 ]。
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user: 3. 智能化油田生产系统对计量技术的需求 智能化油田建设的原则是智能感知、动态决策、实时反馈，更倾向于应用智能系统代替人工解决现场的计量管理问题，因此，智能化油田建设对于单井井口计量的实时性和趋势变化更加注重 [ 5 ]。另外，井口多相流连续计量与单井智能控制系统的结合会更加紧密，通过实时获得井口产量的变化情况，反馈给智能控制系统实现随动调参，使举升系统与油井的产层供液能力协调一致；当然，最好的结果是实现井口产出液的实时分相计量，区块智能控制系统通过对单井分相计量数据的AI模型实时计算，还可以替代地质人员进行油水井组的动态分析，从而实现井组或区块的智能控制与供采平衡调整方案，大幅度减少现场管理人员的工作量 [ 6 ]。 因此，智能化油田生产系统对单井计量的需求可以概括为：实时、连续、分相计量系统，且该系统可以实现低成本单井配套，其采集结果可完全嵌入现有A11系统，实现数据共享。
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user: 4. 抽油机单井连续计量系统的设计 目前，国内油田随着地面流程的简化，地面集输多采用油井串联流程，单井产液量井口无计量设备，大部分油田推广应用功图法计量技术进行抽油机井的单井计量，该项技术目前针对产液量高于一定范围正常功图的计算结果计量准确性较高，对于低产液量和特殊工况示功图计算产量与真实产量误差较大，计量结果还受到传感器信号漂移、数据传输丢点等影响，不能保证低产、漏失、稠油及特殊工况井口计量精度的需要。 因此，结合前述的需求分析，本文拟通过抽油机井口的液体流动传感器结合软件计算的方式，获得井口产液量的连续计量曲线和累计计量值，为抽油机井口计量提供一种体积小，方便实用的井口计量方式。其主要内容为：抽油机井井口单流阀开关的时间记录及气体标定方法和井口产液量的计算方法，以及这种软硬件结合的抽油机井井口产液量的计量装置组合设计方案。 本设计所采用的技术方案是：通过安装在抽油机井口的单流阀开启时间记录数据，发送一个电信号给产量计算单片机程序，记录井口三相流体开始流动和停止流动的时间值，计量软件通过安装在管柱底部抽油泵的基础数据，对抽油机井口产出液量进行计算，从而获得抽油机井井口的真实产液量变化数据。计量系统结构参见图1。 图1. 井口计量系统结构图 抽油机井口产液量流动开关由单流阀和开关时间测量模块以及远程通讯模块组成，由于井下抽油泵是循环脉动工作模式，同时井口产出液需要高于系统干压才能排出，所以单井的井口每冲程产液量和单流阀的开闭时间是正相关关系。然后只需要标定不同含水率和含气量的产出液在不同压力下的体积系数就可以准确计量井口的产液量。 井口产液量计算工作原理：抽油泵正常工作情况下，只有上行程给泵上管柱内的混合液增压排液，柱塞下行程是泵筒内下部液体被增压通过游动凡尔进入柱塞上部泵筒的过程，因此，井口单流阀只在柱塞上行程开启排液，其排液时间可被流动传感器记录，同时，因泵筒内液体不可压缩，其排量跟井下泵柱塞的截面积和运行速度相关，因此，通过采集上述参数即可计算获得井口产出液量。 井口产量的计算公式： Q = 1440 × S × N × π d 2 4 η 其中：Q——日产液量(m 3 )； S——冲程(m)； N——冲次(次/分钟)； d——泵径(m)； η——泵排液系数(%)。 测试单流阀的开启时间数据，通过位移传感器获得上冲程的工作时间，即可确定与井口产出液相关联的泵排液系数。 η = t 单 流 阀 开 启 时 间 t 上 行 程 时 间 % 体积计量最大的干扰因素是气体，由于气体在不同的压力条件下体积变化量非常大，所以计量系统需要在单流阀两端安装高精度压力传感器记录通过单流阀的含气混合液的压力变化，在实验室通过调整不同的气体含量制作梯度压力条件下的含气混合液体积修正系数表(表1)，计量软件根据气体体积修正系数表用插值法准确计算含气混合液的体积计量值。 Table 1 Correction table for gas-containing volume coefficient of metering devic 序号 液量 m 3 /d 原油 密度 含水 % 气量 m 3 /d 压力 Mpa 三相体积 m 3 标定 系数 1 2 0.8 0 50 0.2 2.49 0.803212851 2 4 0.82 10 100 0.5 * * 3 6 0.84 20 200 0.8 * * 4 8 0.86 40 400 1 * * 5 10 0.88 60 800 1.2 * * 6 12 0.9 80 1000 1.5 * * 7 14 0.92 90 * 1.8 * * 8 16 * * * 2 * * 9 18 * * * * * * 10 20 * * * * * * 表1. 计量装置含气体积系数修正表 现有采集系统可以实现井口产液量的不间断连续计量、存储，还可以根据用户需要绘制日曲线以及周曲线、月曲线等，并计算累积产液量数据。 计量装置可选配数据远传模块，实时传输计量结果到上位机服务器进行存储和展示，方便其他技术及生产管理部门及时了解油井的产液变化情况。 控制面板人机交互界面的显示设计采用10组带刻度玻璃管的设计形式，可以直观的显示每一冲程的井口产液量变化情况，使技术人员可以随时观察井口产液量的变化结果。 实时获得的井口产液量可以作为单井智能控制的反馈参数，支持控制系统随时调节油井的工作制度，实现供采协调的理想工作模式，进一步提高油井的工作效率和寿命。
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user: 5. 抽油机单井连续计量系统的试验应用 2020年该计量系统在吉林油田进行了对比应用试验，试验井原计量方式为翻斗计量方式，与井口实时计量系统进行同步计量对比，相同的时间内对比误差分别为2.97%和0.92%。当然由于翻斗计量液量存在±1%左右的计量误差，不排除该实验数据存此误差的影响，对比数据见表2。 Table 2 Synchronous comparison of liquid production data between tipping bucket metering and wellhead continuous meterin 计量时间 翻斗计量 井口连续计量 误差 液量计量 30分 84斗/176升 181.4升 2.97% 30分 83斗/174升 175.6升 0.92% 表2. 翻斗计量与井口连续计量产液量数据同步对比