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user: 2. 肌松药的分类及合成 神经肌肉阻断剂(Neuro muscular block agents)又称肌松药。按照作用方式的不同，肌松药可分为两类。 2.1. 非去极化型肌松药 这类肌松药和乙酰胆碱竞争，与运动终板膜上的乙酰胆碱受体结合，因为无内在活性，不能激活受体，但是由于阻断了一线胆碱的受体结合，使不能产生去极化，从而使骨骼肌松弛，因此称竞争性肌松药，临床上使用的肌松药大多为此类。 2.2. 去极化型肌松药 这类肌松药与运动终板膜上的乙酰胆碱受体结合并激动受体，使终板膜及临近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。琥珀胆碱是现在唯一使用的去极化神经肌肉阻断剂。1 min起作用，作用时间7~8分钟，副作用：术后肌肉痛，可发生高血钾和眼内压，胃内压和颅内压升高等不良反应。这些副作用与其去极化型的作用方式有关。因此去极化肌松药最终会被非去极化肌松药所取代。所以非去极化肌松药是我们研究的重点。 2.3. 非去极化肌松药的分类 早期的药物，如氯筒箭毒碱、加拉碱铵和氯二甲箭毒，大多已被氨基甾体类化合物及新型的苄基异喹啉类化合物所取代。肌松药无论是去极化或是非去极化均是季铵化合物。多数的肌松药含有两个季铵基，肌松药在两个季铵基之间为一亲脂性桥式结构相联，不同桥式结构，对肌松药强度均有重要影响。 1) 氨基甾体类药物 非去极化肌松药目前在国外临床上应用较多的有长时效的潘库溴铵、哌库溴铵，中时效的维库溴铵、罗库溴铵，短时效的瑞库溴铵 [ 3 ] 。这类药物的结构、参数及特点见表1。 2) 苄基异喹啉药物 具有新型苄基异喹啉季铵结构的化合物是另一类非去极化肌松药，这类药物的结构、参数及特点见表2。 理想的肌松剂应该是非去极化型的，起效快，且对神经肌肉接头有高度的特异性。如果有可能的话，它应该是短效的或者是其作用易于被抗胆碱脂酶药迅速逆转的。目前，尚无一种非去极化型药物具备所有上述特点。因此，起效快如琥珀胆碱，作用特异性如美维松相似，无不良心血管反应和排出。不依赖于器官功能的非去极化型药物仍待开发。我国有丰富的中草药资源，具有苄基异喹啉结构的天然产物进行结构改造合成，寻找比较理想的肌松药。70年代我国从防己科植物汉防己的根中分离出生物碱——汉防己甲素，经季铵化得到碘化二甲汉防己碱，定名汉肌松，该药具有明显的肌肉松弛作用，可使腹肌松 Table 1 Amino steroidal drug 名称 结构式 参数及特点 泮库溴铵 (潘库溴铵) ED 95 为0.07 mg/kg，恢复指数为25分钟，起效时间3.5分钟，90%肌颤抽恢复时间60分钟，在静注0.12~0.2 mg/kg，90秒后可作为气管插管，临床肌松时间约为80分钟，总时效120分钟。大剂量2~3倍ED 95 时，可致心率增快、血压升高和心排血量增加。高血压、心肌缺血患者避免使用 [ 3 ] 。 哌库溴铵 ED 95 为0.05~0.06 mg/kg，起效时间5~6分钟，恢复指数30~40分钟，90%肌颤抽恢复时间80~90分钟，气管插管量0.1 mg/kg，3~3.5分钟完全阻滞，临床时效70~100分钟。此药尤其适用于心肌缺血性疾病和长时间手术以及术后不需要早期气管导管拔除病人 [ 3 ] 。 维库溴铵 ED 95 为0.05 mg/kg，恢复指数为10~15分钟，起效时间4~6分钟，90%肌颤抽恢复时间30分钟，气管插管量0.07~0.15 mg/kg，剂量增加到3和5倍的ED 95 量，其起效时间可分别缩短至2.8分钟和1.1分钟。15%~25%经肾排泄，肾功能衰竭可通过肝消除来代偿，还可用于肾功能衰竭病人。其代谢产物羟基维库溴铵的肌松作用最强。适用于禁用琥珀胆碱作气管插管病人 [ 3 ] 。 罗库溴铵 ED 95 为0.3 mg/kg，时效10~15分钟，起效时间3~4分钟，90%肌颤抽恢复时间30分钟，剂量增加到2倍0.6 mg/kg，注射90秒后可作气管插管，临床肌松维持45分钟。快速气管插管的用量1.0 mg/kg，60~90秒即可插管，临床肌松时效延长75分钟。此药尤其适用于禁用琥珀胆碱作气管插管病人 [ 3 ] 。 瑞库溴铵 肌松强度弱，ED 95 为1.15 mg/kg，临床时效维持的20分钟，肌张力完全自然恢复时间在24分钟内。喉肌的峰效时间62秒，拇内收肌的峰效时间96秒，起效快，几乎已达琥珀胆碱的起效时间，可替代琥珀胆碱用于全麻诱导时气管插管。曾引起儿童支气管痉挛而产生不良后果，美国停用此药 [ 3 ] 。 表1. 氨基甾体类药物 注：起效时间极快的氨基甾体类药物正在开发中。 Table 2 Benzylisoquinoline drug 名称 结构 参数及特点 阿西库铵 血浆清除不依赖于器官，适用于肾或肝病病毒者。2 × ED 95 的剂量0.4 mg/kg，起效慢(3 min)可持续(20~30 min)维库溴铵相似。 维美松 该药不能被抗胆碱酯酶药物拮抗，该药的肌松作用，还可能与阻滞离子通道有关；ED 95 = 0.06~0.08 mg/kg，一种短时效药物，短于维库溴铵，临床用药量2 × ED 95 。 多沙溴铵 长效，起效慢，作用时间长，ED 95 = 30 ug/kg 2 × ED 95 与维库溴铵相比无优点。阻断作用可被新斯的明逆转。在欧洲未被采用。 顺曲库铵(1R-顺-1R’顺式异构体) 无组胺释放药效，是阿曲库铵的3~5倍。 表2. 苄基异喹啉类药物 弛，呼吸肌没有明显影响。对具有苄基异喹啉结构的天然产物进行结构改造合成，期望由此为突破点找到比较理想的肌松药；我们通过文献检索发现汉防己甲素是抑制巨噬细胞感染埃博拉病毒的主要目标物质，为钙离子拮抗剂，有抗埃博拉病毒感染的作用，同时期望依次通过结构改造合成出治疗埃博拉病毒感染及其它病毒感染的更有效药物 [ 4 ] 。 2.4. 汉防己碱和其化合物的发明 1) 中国科学院上海药物研究所瑟维尔实验室在汉防己碱和汉防己碱化合物合成和应用上首先取得了中国发明专利(专利公开号：CN17202332A)。本发明涉及汉防己碱和其化合物，并涉及式I化合物，见图1。 图1. 汉防己碱及其它化合物 2) 本专利的自主权项 (I)化合物、其对映体和非对映体及其与可药用酸或碱的加成盐，其中·R 1 代表烷基，R 2 代表氢原子或烷基羰基，卤代烷基羰基或芳基羰基，Y代表基团或其中R 7 和R 7 ’相同或不同且各自代表烷基，和Z-代表卤原子，R 3 代表羟基或烷氧基，R 4 和R 4 ’各自代表氢原子或一起形成另一键，或R 3 和R 4 一起形成氧代基团或＝N-OR 8 ，其中R 8 代表氢原子或烷基，R 6 代表羟基，其中烷基部分可以被羟基、烷氧基、羧基或烷氧羰基取代的烷基羰氧基，或烷氧基，R 5 和R 5 ’各自代表氢原子或一起形成另一键，或R 5 和R 6 一起形成氧代基团、＝N-OR 9 或＝N-NR 10 R 11 ，其中R 9 、R 10 和R 11 可以相同或不同且各自代表氢原子或烷基，以及X代表卤原子，条件是式(I)化合物不能代表1-溴-4-羟基-3，7-二甲氧基-17-甲基-7，8-二脱氢吗啡喃-6-酮，应当理解的是：-“烷基”是指含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，-“烷氧基”是指含有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基 [ 5 ] 。 3) 本专利的摘要 本发明涉及汉防己碱和其化合物，并涉及式(I)化合物，其中R 1 代表烷基；R 2 代表氢原子或烷基羰基，卤代烷基羰基或芳基羰基；Y代表基团(II)、(III)或(IV)；R 3 、R 4 、R 4 ’、R 5 、R 5 ’和R 6 如说明书中所定义；X是卤原子。本发明还涉及药物 [ 5 ] 。 2.5. 对具有苄基异喹啉结构的天然产物进行结构改造合成 [ 4 ] 汤晓霞、黄文龙教授等 [ 4 ] 对汉防己甲素季铵衍生物(TH) (见图2)进行了合成前的设计，主体设计思路见图3反应式： 合成了TH类五个化合物，见表3。并对其进行了初步的药理筛选，筛选表明THL、THX、THC、THS THB肌松活性强于汉肌松(TH)，但起效时间比较慢，THS的起效剂量、起效时间与汉防己甲素无差别，并在SGI-40 25G计算机上应用以QUANTA(90.0919)为主程序的POLYGEN软件包对部分化合物分子结构的能量进行优化，获得优势构象。 2.6. 合成化合物与汉肌松比较的结果 THX、THL、THC、THB化合物的肌松作用均强于汉肌松，但起效时间比汉肌松慢，其中THS与汉肌松比较，起效剂量起效时间没有明显区别，见表4。 图2. 汉防己甲素季铵化合物 图3. 设计思路 Table 3 The synthesis of tetrandrine and its derivatives [4 化合物 R 合成及验证测试数据 X 合成路线 汉肌松(汉防己乙素合成) 取甲醇3000 ml，加入氢氧化钾36克全溶后，加入汉防己乙素150克(pH = 11)水浴加热回流使溶解，缓缓加入碘甲烷300毫升回流30分钟，减压除去溶媒至干，将抽干物溶于近沸蒸馏水中使3%~4%的溶液，加入活性炭(为干物质的50%)于80℃保温脱色20分钟，趁热过滤，滤液置冰箱中，待结晶析出后，收集结晶，用水按同样方法再重结晶2次，每次加入活性碳10%~15%，第三次重结晶物用冷蒸馏水洗涤数次，减压抽干置60℃~80℃真空干燥，即得汉肌松结晶体。mp 261.5℃。 I 汉肌松(汉防己甲素合成) 取甲醇3000 ml，加入氢氧化钾36克全溶后，加入汉防己甲素150克(pH = 11)水浴加热回流使溶解，缓缓加入碘甲烷300毫升回流30分钟，减压除去溶媒至干，将抽干物溶于近沸蒸馏水中使3%~4%的溶液，加入活性炭(为干物质的50%)于80℃保温脱色20分钟，趁热过滤，滤液置冰箱中，待结晶析出后，收集结晶，用水按同样方法再重结晶2次，每次加入活性碳10%~15%，第三次重结晶物用冷蒸馏水洗涤数次，减压抽干置60℃~80℃真空干燥，即得汉肌松结晶体。mp 261.5℃。 I THS汉防己甲素氯苄盐 1) 汉防己甲素 0.50 g (8.04 × 10 −4 Mol)，氯仿 2.0 ml，苯磺酸甲酯0.5 g (3.09 × 10 −3 Mol)，混匀，室温搅拌过夜，加乙酸乙酯，研磨，得淡黄色粉末0.72 g (94.7%)； 2) mp 150℃~158℃ MS (ESI， m/z): 326.1 (M-2PHSO 3 ) 2+ 。 THX 1)汉防己甲素 0.50 g (8.04 ×10 − 4 Mol)，氯仿 2.0 ml，溴丙烯0.4 g (1.66 ×10 − 3 Mol)，混匀，室温搅拌过夜，加乙酸乙酯，研磨，得淡黄色粉末0.67 g (96.8%)； 2) mp 240℃ MS (ESI， m/z):352.3(M-2B r ) 2+ 。 THL 1) 汉防己甲素 0.50 g (8.04 × 10 −4 Mol)，氯仿 2.0 ml，氯苄0.21 g (1.66 × 10 −3 Mol)，混匀，室温搅拌过夜，加乙酸乙酯，研磨，得淡黄色粉末0.68 g (96.7%)； 2) mp 180℃~190℃ MS (ESI， m/z): 402.5 (M-2Cl) 2+ 。 THC 1) 汉防己甲素 0.50 g (8.04 × 10 −4 Mol)，氯仿 2.0 ml，对氯氯苄0.26 g (1.66 × 10 −3 Mol)，混匀，室温搅拌过夜，加乙酸乙酯，研磨，得淡黄色粉末0.82 g (96.9%)； 2) mp 170℃~175℃ CMS (ESI， m/z): 436.2 (M-2Cl) 2+ 。 THB 1) 汉防己甲素 0.50 g (8.04 × 10 −4 Mol)，氯仿 2.0 ml，对硝基溴苄0.35 g (1.66 × 10 −3 Mol)，混匀，室温 搅拌过夜，加乙酸乙酯，研磨，得淡黄色粉末0.74 g (97.5%)； 2) mp 200℃~216℃ MS (ESI， m/z): 447.3 (M-2B r ) 2+ 。 表3. 汉防己碱及其衍生物的合成 [ 4 ] Table 4 The onset time of neuromuscular-blocking effects after the test compound were injected into mice by hypodermic [4 化合物 剂量(mg/kg) 起效(min) 汉肌松 5 7 THS 5 8 THX 0.5 9 THL 1 13 THC 5 17 THB 2.5 11 表4. 小鼠皮下注射受试化合物后神经肌肉阻断作用的起效时间 [ 4 ]