system: [SYSTEM]

user: 3. 讨论 GD是罕见的由基因异常导致的骨骼发育不良，临床主要表现为：身材矮小、短手短脚、关节活动受限、皮肤增厚、面部特征和心脏瓣膜病变、肝肿大、呼吸功能不全等器官病变 [ 1 ]。目前以致病基因不同分为两型，GD1由ADMTSL2突变引起为隐性遗传，GD2由FBN1突变引起为显性遗传，两者在临床特征上未见明显区别。该病在人群中发病率不详，GD1患者的每个同胞兄妹有25%的机率成为患者，50%的机率成为无临床表现的携带者，25%的机率成为正常人且非携带者。GD2如父母双方有一人为患者则子代50%的机率成为患者，如果父母双方无人患有GD2，则子代可能因为生殖系嵌合有1%~2%的可能性患有GD2 [ 15 ]。 GD2致病基因FBN1定位于15q21.1，全长 > 600 kb，其cDNA长度约为10 kb，包含65个编码外显子，编码原纤维蛋白1 (Fibrillin-1)。Fibrillin-1共包含6个结构域，其中主要结构域有① 47个类上皮生长因子样结构域(EGF-like-domain)，该结构域包含6个半胱氨酸残基，形成3对二硫键。47个结构域中有43个是高度保守一致序列，它们与钙结合称为钙结合-类上皮生长因子结构域(cbEGF-like-domain)，保护 Table 2 FBN1 gene changes and clinical manifestations of 33 GD2 patient 例数 年龄 身高 核苷酸改变 氨基酸改变 短手短脚 心脏瓣膜病变 呼吸功能不全 肝肿大 本例 10.9 112.4 cm (−5.01SD) c.5284G>A p.Gly1762Ser + + - - 1 9岁死亡 80 cm (<−6SD) c.5087A>G p.Tyr1696Cys + + + - 2 [ 5 ] 18 112 cm (<−6SD) c.5096A>G p.Tyr1699Cys + + + + 3 [ 5 ] 12 106 cm (<−6SD) c.5284G>A p.Gly1762Ser + - - + 4 [ 5 ] 21 116 cm (<−6SD) c.5096A>G p.Tyr1699Cys + + - - 5 [ 5 ] 8 103.5 cm (−4SD) c.5284G>A p.Gly1762Ser + - - - 6 [ 5 ] 5.7 97 cm (−4SD) c.5284G>A p.Gly1762Ser + - + - 7 [ 5 ] 3岁死亡 75 cm (−5SD) c.5087A>G p.Tyr1696Cys + - + - 8 [ 5 ] 4.5 85 cm (−4SD) c.5096A>G p.Tyr1699Cys + + + + 9 [ 5 ] 4岁死亡 60 cm (<−6SD) c.5117G>A p.Cys1706Tyr + + + - 10 [ 5 ] 14 133 cm (−3.5SD) c.5157C>G p.Cys1719Trp + - - - 11 [ 5 ] ？ ？ c.5096A>G p.Tyr1699Cys + - - - 12 [ 5 ] 3 85 cm (−3SD) c.5284G>A p.Gly1762Ser + - - - 13 [ 5 ] 18 134 cm (−4SD) c.5284G>A p.Gly1762Ser + + - - 14 [ 5 ] 11 92 cm (<−6SD) c.5182G>A p.Ala1728Thr + + - + 15 [ 5 ] ？ ？ c.5183C>T p.Ala1728Val + + - - 16 [ 5 ] 9 98 cm (−6SD) c.5095T>G p.Tyr1699Asp + - - - 17 [ 5 ] 3 76 cm (−4SD) c.5198G>A p.Cys1733Tyr + - - + 18 [ 5 ] ？ ？ c.5284G>A p.Gly1762Ser + / - - 19 [ 5 ] 7 88 cm (−6SD) c.5096A>G p.Tyr1699Cys + + - - 20 [ 10 ] 9.5 104.4 cm (<4SD)/6.6y c.5284G>A p.Gly1762Ser + + - - 21 [ 10 ] 59 131.6 cm (−5.4SD) c.5284G>A p.Gly1762Ser + / - - 22 [ 10 ] 2.8 80 cm (−3.42SD) c.5284G>A p.Gly1762Ser + / - - 23 [ 10 ] 7.5 100.5 cm (−3.84SD) c.5284G>A p.Gly1762Ser + + + + 24 [ 10 ] 36 146.8 cm (<−4SD) c.5284G>A p.Gly1762Ser + / - - 25 [ 10 ] 2.8 81 cm (−3.65SD) c.5284G>A p.Gly1762Ser + + - - 26 [ 11 ] 5 92.9 cm (−3.9SD) c.5284G>A p.Gly1762Ser + + - + 27 [ 11 ] 6 78.2 cm (5.4SD)/3.8y c.5096G>A p.Tyr1699Cys + + - + 28 [ 12 ] 18 144.5 cm (−4.5SD) c.5183C>T p.Ala1728Val + + - - 29 [ 12 ] 7 107.5 cm (−4SD) c.5183C>T p.Ala1728Val + + - - 30 [ 13 ] 11 95.8 cm (−9SD) c.5198G>A p.Cys1733Tyr + - - + 31 [ 13 ] 3.8 79.5 cm (−5SD) c.5198A>T p.Asn1730Leu + - - + 32 [ 14 ] 10 80 cm (−8.75SD) c.5161T>G p.Cys1726Gly + + + + 表2. 33例FBN1基因改变及特征性改变总结 fibrillin-1的杆状结构，使类上皮生长因子样结构域之间连接稳固，免于fibrillin-1被蛋白酶水解 [ 16 ]。若钙离子的结合能力降低，暴露隐藏的蛋白酶切位点，容易导致蛋白质产物的结构不稳定 [ 17 ]。② 9个转化生长因子β结合结构域(transforming growth factor-β binding domain TB domain)，是细胞外基质微纤维结构主要组成部分，主要参与细胞的生长和维持。主要表达在血管、软骨、肾脏、肾脏、皮肤、尿道、骨细胞、 Table 3 Facial and skeletal features of 14 GD2 patient 特征 例数 频率(%) 愉快表情 5 (14) 35.7 脸颊饱满 9 (14) 64.3 长人中 6 (14) 42.9 平人中 4 (14) 28.6 眼距宽 7 (14) 50 眼睑狭窄 4 (14) 28.6 短鼻 4 (14) 28.6 肉鼻 6 (14) 42.9 宽鼻梁 10 (14) 71.4 上嘴唇薄 5 (14) 35.7 皮肤增厚 5 (10) 50 骨龄落后 7 (8) 87.5 关节僵硬 9 (14) 64.4 卵圆形椎体 1 (10) 10 腰椎前凸增加 3 (11) 27.3 锥形骨骺 1 (11) 9.1 掌骨畸形 6 (11) 54.5 脚尖走路 0 (12) 0 表3. 14例有详细病例资料面部及骨骼畸形特征统计 眼球晶状体悬韧带。③ 8-半胱氨酸结构域(8-cys domain)。迄今为止的报道中FBN1突变导致GD的突变位点多集中在41~42号外显子区域，编码TB5 (fifth TGF-β binding domain)结构域 [ 5 ]，本例患者FBN1突变(p.Gly1762Ser)位于42号外显子区域。Le Goff等认为TB5结构域和矮身材、短手及关节僵硬有关，可能原因是FBN1基因突变使TGF-β的调节失调导致TGF-β释放失控含量增加并且增强TGF-β活性，诱发身材矮小、短手等表型出现。8-半胱氨酸通过蛋白质链内二硫键连接直接参与FBN1折叠，TB5蛋白区域突变有50%的原因是因为半胱氨酸缺失或生成增加，影响二硫键的形成，进而影响蛋白质结构 [ 5 ]。Mclnerney-Leo AM等 [ 18 ]最新研究发现LTBP3 (transforming growth factor-β binding protein-3)基因杂合突变也和GD有关，LTBPs和FBNs有较高的同源性，两者都有钙结合-类上皮生长因子结构域和8-半胱氨酸结构域，而且8-半胱氨酸结构域仅FBN和LTBP蛋白质家族共有 [ 19 ]。 FBN1突变一方面可导致身材矮小(肢端发育不全)的疾病，另一方面可导致身材高大(马凡综合征)的疾病。FBN1突变发生两种相反临床表型的原因，基因型和表型的关系尚不清楚。1991年Dietz等 [ 20 ]首次提出FBN1突变是马凡综合征的致病原因，FBN1突变导致马凡综合征主要突变位点在13、15、24~28、32和43号外显子区域 [ 21 ]。 GD目前诊断主要依靠临床特征及影像学检查，确诊依靠基因外显子测序。临床特征主要有：严重身材矮小、短手短脚、进行性关节僵硬、皮肤增厚、心脏瓣膜病变。特征性面部特征有：圆脸、小鼻伴鼻梁宽、上嘴唇薄、长或平人中、眼睑狭窄、眼距宽。除此之外还有肝肿大、气管狭窄、呼吸功能不全和反复中耳炎 [ 15 ]。如表3所示14例有详细病例资料的病人特征描述中面部特征最常见的表型为宽鼻梁和圆脸，其次为眼距宽、长人中、肉鼻，最后为长嘴唇薄、小鼻及眼睑狭窄。影像学表现主要有：明显骨龄落后、近节指骨缩短、锥形骨骺、长管骨缩短和小骨附生。 对于FBN1突变导致的GD目前没有合适有效的治疗方法，有2例病人由于确诊时间晚，早期被诊断为特发性矮身材，根据标准的儿科内分泌诊疗指南进行重组人生长激素治疗，这2例患者在治疗过程中没有显著的追赶生长 [ 12 ]。Le Goff等 [ 5 ]认为GD的心脏瓣膜病变呈渐进性发展，需要长期监测超声心动图对心脏情况进行随访观察。在现有的对GD进行随访的病例报告中，Titomanlio L等 [ 22 ]对一患病男孩进行7年随访心脏异常在前期(9月龄~4岁)时心脏功能降低，但后期(4岁~7岁)时心功能未见变化，相反肺动脉瓣狭窄较前改善。Scott A等 [ 23 ]对两位患者进行随访发现，男孩(0月龄~14岁)心功能逐渐降低需要外科手术进行干预，而女孩(2月龄~7岁)心功能未见明显变化。Elhoury ME等 [ 24 ]对三位因ADMTSL2突变导致的GD1进行1~2年随访观察发现三位患儿的心功能较前均无明显改变。这提示GD患儿心脏瓣膜病致心功能变化可能与患病时间长短、性别及基因突变类型有关。有文献报道关节受限和肝脏肿大呈渐进性改变 [ 13 ]，所以有必要对GD患儿需要长期跟踪随访超声心动图、腹部超声、关节功能。严重GD可因气管狭窄、支气管肺功能不全而早期死亡 [ 5 ]，因此多学科长期检测对于提高患儿的生命质量十分重要。