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user: 3. 成年期使用抗精神病药的对认知功能的影响 诸多精神类疾病一个特征就是认知功能的下降，认知能力的下降会给患者及其周边的人带来许多不便。因此很多抗精神病药在治疗精神疾病时即从提高认知功能着手，认知功能主要涉及到注意功能、学习记忆功能以及执行功能等方面。 3.1. 成年期用药对注意功能的影响 注意是心理活动对一定对象的指向和集中，是伴随着感知觉、记忆、思维、想象等心理过程的一种共同的心理特征(彭聃龄，2001)。精神疾病患者的注意功能往往会有所受损，这其中以注意力缺陷多动症最为明显，注意功能的不集中或缺失对患者进行正常的工作学习都有很大影响。 成年期用药会降低精神病患者的注意功能。日本的一项针对慢性精神分裂症患者服用抗精神病药的调查报告指出，长期服用大量抗精神病药的患者在精神分裂症患者认知功能初步评价表的评分上都有很大的下降，反映出患者的认知功能的下降，同时患者在涉及到注意功能评价中相比其他认知功能的评分更低，并且不论是服用典型抗精神病药还是非典型抗精神病药的患者的注意功能都下降了(Hori et al.， 2012)，长期服用抗精神病药后，患者的注意功有所下降。 健康成年动物被试的实验显示抗精神病药会损害动物的注意功能。分别经过典型抗精神病药氟哌啶醇(0.125 mg/kg)和非典型抗精神病药利培酮(0.3 mg/kg)、喹吡罗(7.5 mg/kg)以及奥氮平(1 mg/kg)的处理后的成年大鼠的注意功能都有所下降，在涉及到注意功能的测试中(5-选择序列反应测试)接受药物处理的大鼠在规定的时间内对5个点亮的孔做出的正确的探鼻响应要低于基线水平，大鼠并不能在规定的时间内完成任务(Barak & Weiner， 2011)。对于动物注意功能下降，在神经层面也是能够观察到的。成年大鼠在经过8周的氟哌啶醇或奥氮平的处理后，大脑体积和皮层厚度都有所下降，并且这种改变只在长期使用抗精神病药才会表现出来，而大脑皮层的改变又对动物的注意功能有很大的影响的(Vernon， Natesan， Modo， & Kapur， 2011)。 成年精神疾病动物模型的研究显示低剂量的药物能够提升动物的注意功能，而高剂量的药物则会损害注意功能。很多动物模型利用安非他命诱导精神分裂症。安非他命的主要作用是增加多巴胺与去甲肾上腺素神经传递系统的突触活动，过量的安非他命则会导致多巴胺系统的紊乱，从而模仿出精神分裂症患者的症状(Dahoun， Trossbach， Brandon， Korth， & Howes， 2017)。抗精神病药主要作用于多巴胺系统，因此可以推测精神病患者的注意功能下降与多巴胺功能紊乱有关(Maia & Frank， 2017)。经过安非他命处理的大鼠的注意功能都会有所下降，而低剂量的氟哌啶醇(0.025 mg/kg)和氯氮平(2.5 mg/kg)能够反转安非他命导致的注意功能缺失，药物处理后的大鼠在持续性操作注意任务中，表现出对奖励性的刺激反应速度更快，犯错误次数更少，行为表现有所好转，因此抗精神病药逆转了安非他命导致的注意功能缺失(Martinez & Sarter， 2008)。对抑郁症动物模型的研究发现，经过束缚性应激的动物一般都会表现出抑郁的症状。具有抑郁症状的大鼠接受氨磺必利的药物处理后，在注意力转移任务中能够通过将不同的气味和质地相结合找到实验线索中的碗，从而做出更快的反应，犯错误更少，动物的注意功能水平得到了提高(Nikiforuk & Popik， 2013)。阿塞那平在低剂量的情况下能够改善由安非他命导致的运动性增强的症状，但研究显示，阿塞那平并不能提高大鼠在五选择序列反应测试中的表现，即阿塞那平没有能够提高模型动物的注意功能水平，并且高剂量的阿塞那平反而会损害动物的注意功能(Marston et al.， 2009)。 综合以上研究能够发现，成人被试和健康动物被试在使用抗精神病药后，注意功能都会有所下降(Barak & Weiner， 2011; Hori et al.， 2012)，而精神疾病动物模型的实验则相反，即抗精神病药能够提高疾病动物的注意功能水平(Nikiforuk & Popik， 2013)。健康动物被试在接受药物处理后注意功能下降是基于特定的药物剂量以及药物使用时间的情况，同一种药物的不同剂量可能对注意功能产生不同的影响。一般而言，低剂量的药物对注意功能影响较小，而高剂量的药物则会损害健康动物的注意功能。药物使用时间越长对人以及动物的注意功能破坏越严重，短时间内的药物使用对注意功能有提升或没有影响。 3.2. 成年期用药对学习记忆功能的影响 学习能力是对所获得新知识、行为或技巧进行加工的能力，学习能力能够使得人不断进步，解决面临的新问题。记忆是人脑对经验过事物的识记、保持、再现或再认，它是进行思维、想象等高级心理活动的基础(杨治良，2011)。学习与记忆总是联系在一起的，两者不可分离，因此本文将学习记忆放在一起。精神病患者的学习记忆能力普遍都在患病后有一定程度的下降。 成年期的短期用药能够恢复患者的工作记忆和言语学习能力，同样长期用药会损坏言语学习和记忆功能。在有关非典型抗精神病药的研究上发现服用奥氮平或利培酮6周以及16周后，患者在韦克斯勒记忆量表上的情景记忆和工作记忆评分显著地提高，患者能够正确再认的词汇更多，再认错误更少，在短暂的延迟后能够再次正确回忆出任务内容(Goldberg et al.， 2007)。另一项包含1460名精神分裂症患者的研究中发现，经过2个月的抗精神病药的处理后，患者在涉及工作记忆以及言语记忆的认知任务测试的表现都有了显著提高，非典型抗精神病药(奥氮平、喹硫平、利培酮和齐拉西酮)和典型抗精神病药(奋乃静)在提高记忆功能上并没有显著性差异。但在治疗18个月之后，服用奋乃静的患者的工作记忆比服用其他抗精神病药的患者提高幅度更大。另一方面，患者的记忆功能改善在服用抗精神病药2个月后，提高幅度最大(Keefe et al.， 2007)。对于首发性的精神病患者，在其发病早期使用抗精神病药物，患者的学习方面的加工速度能够得到一定程度地恢复，并且这一现象在两类药物间都存在(Guo et al.， 2011)。然而来自芬兰和德国的长达数年的追踪研究发现随着抗精神病药使用时间的增长，精神分裂症患者的学习能力和记忆功能的下降会增大，并且这种情况在典型和非典型两类抗精神病药间普遍存在(Husa et al.， 2017; Moritz， Andreou， Klingberg， Thoering， & Peters， 2013)。成人的研究显示，患者经过抗精神病药的治疗后，大部分的工作记忆和言语学习能力都有所恢复，但在长期使用药物后，患者的言语学习和记忆能力会下降。对患有阿尔茨海默病的患者进行的研究发现，随着时间的增加患者的记忆功能会随之下降，而服用抗精神病药会加速这种衰退(Vigen et al.， 2011)。神经化学的证据表明，在长时间接受了利培酮的处理后的大鼠的伏隔核内的NMDA受体水平会降低，伏隔核与奖赏行为有关，NMDA受体的降低使得大鼠的学习能力有所下降(Choi， Gardner， & Tarazi， 2009)。所以长期的抗精神病药的使用会对大脑脑区产生改变，而这种改变又会影响到认知功能的改变。 健康的成年大鼠接受抗精神病药的处理会破坏学习能力以及空间记忆能力。动物的学习记忆功能水平在很多迷宫类的范式中都能够得到体现。研究显示抗精神病药会破坏动物在八臂迷宫的行为表现，经过急慢性的氯氮平(1.25~40 mg/kg)、奥氮平(0.0625~10 mg/kg)以及氟哌啶醇(0.08 mg/kg)的处理的大鼠在八臂迷宫任务的测试中在进入每臂的次数、时间均比之前更长，同时犯错误次数更多，反映出大鼠工作记忆以及空间记忆能力的下降(Barak & Weiner， 2011)。一系列研究显示，在涉及空间学习和工作记忆的各种实验范式(Y迷宫、T迷宫等)的测试中，经过急性或慢性的氯氮平(1.25~40 mg/kg)、奥氮平(0.0625~10 mg/kg)以及氟哌啶醇(0.08 mg/kg)的处理后的成年大鼠进入迷宫内臂次数增多，犯错误次数更多，动物的学习能力以及工作记忆受到损害(Addy & Levin， 2002; Castro， Dos Reis-Lunardelli， Schmidt， Coitinho， & Izquierdo， 2007; Levin， McClernon， & Rezvani， 2006; Mott et al.， 2009)。同时研究发现药物剂量越高，动物的学习记忆功能受损越严重。但也有研究显示，慢性的利培酮(0.2 mg/kg)处理会轻微地提高大鼠的学习记忆功能，大鼠在选择未曾进入的臂的次数(即获得食物奖励)要比生理盐水组大鼠高，即利培酮提高了大鼠的空间记忆能力(Bardgett， Baum， O’Connell， Lee， & Hon， 2006)。 成年期疾病动物模型的药物处理显示，抗精神病药能够在一定程度上逆转模型动物的学习记忆功能下降的状况。一系列的抗精神病药研究发现，非典型抗精神病药(阿塞那平、利培酮和奥氮平)能够逆转安非他命或苯环利定导致的学习灵活性下降的症状，在奖励条件变化时，药物处理的大鼠能够更加快速的完成任务，犯错误次数更少地得到食物奖励，大鼠的学习灵活性得到了提高(McLean et al.， 2010)。国内的一项研究显示，奥氮平能够逆转MK-801所导致的学习能力下降，而接受氟哌啶醇处理的大鼠学习能力并未得到提高，接受奥氮平处理的大鼠在Morris水迷宫中寻找逃生平台的时间缩短了，空间学习以及空间记忆上有了提高(Zhang， Fang， & Xu， 2014)。接受了MK-801处理的大鼠的海马区的长时程增强作用会减弱，长时程增强作用影响着记忆功能，经过奥氮平的处理后会逆转这种缺失，同时上调磷酸化谷氨酸受体1抗体，因此可以推测精神分裂症的发生可能与磷酸化谷氨酸受体1抗体有关。另一项MK-801诱发的认知功能下降的动物模型的研究发现，接受了利培酮处理后的成年小鼠在Y迷宫中探索新臂的时间和路程上都要比基线水平高，反映出学习能力的提高(Xue et al.， 2017)。依匹哌唑(Brexpiprazole)是近些年新的具有抗精神病药效果的药物，它能够同时调节5-HT1A系统和D2、D3系统。对于依匹哌唑的研究发现，它能够改变由苯环利定导致的学习能力低下，大鼠在新物体识别任务中，改变了对新颖物体探索时间减少的情况，而该研究中接受阿里哌唑的处理的大鼠学习记忆功能并未有所提高(Maeda et al.， 2014)。为了研究抑郁症患者使用抗精神病药的效果，研究者采用酒精诱导的方式，在大鼠的饮用水中加入适量的酒精，经过一段时间的引用，大鼠的行为表现出抑郁的倾向后接受阿里哌唑和氟西汀的分别给药，在Morris水迷宫的测试中药物处理的大鼠对逃生平台的寻找时间并未有所减少，阿里哌唑对酒精所诱导的自闭症动物的记忆功能下降没有改善，空间记忆能力并未得到恢复(Burda-Malarz et al.， 2014)。然而也有研究发现，阿里哌唑能够改善具有抑郁症的转基因大鼠的抑郁倾向，经过阿里哌唑处理的大鼠在强迫游泳和蔗糖偏好实验中表现出抑郁症状减轻，同时，大鼠在Morris水迷宫中对逃生平台的探索时间也减少了，反映出空间记忆能力得到了改善(Russo et al.， 2013)。 结合以上研究发现，成年期的短期用药能够恢复患者的工作记忆和言语学习能力，而长期用药会损坏言语学习和记忆功能；健康动物被试在短期内使用抗精神病药后学习记忆功能会得到改善或不变，但长期使用则会对学习能力和空间记忆产生副作用(Husa et al.， 2017; Hutchings， Waller， & Terry Jr.， 2013)。精神疾病动物模型的研究则发现，抗精神病药能够改善动物的学习能力和空间记忆(Zhang et al.， 2014)。短期的药物使用改善可患者的学习记忆功能，但长期的药物使用则会使得神经受体功能发生不可逆的改变，从而产生副作用。健康动物的大脑对D2受体的阻断更加敏感(Barak & Weiner， 2011)，使得健康动物更有可能学习记忆功能受损。 3.3. 成年期用药对执行功能的影响 执行功能指有机体对思想和行动进行有意识控制的心理过程(李红，王乃弋，2004)。人类的绝大部分活动都需要执行功能的参与，执行功能一旦受损，会对患者产生极为不利的后果。 成人使用抗精神病药在短期内能够提高执行功能，而长期服用药物则会损害执行功能。神经影像学的研究发现，精神分裂症患者在服用了16周的齐拉西酮后，相比于服用其他抗精神病药组以及未使用药物组的患者，在面对涉及认知决策的执行任务时，其前额叶部分(尤其是前扣带回和腹外侧前额叶)明显被激活了，已有很多研究证实以上脑区主要负责认知控制(Deziel， Ryan， & Tasker， 2015; Pflibsen et al.， 2015; Unschuld et al.， 2013)，影响着执行功能。说明16周的齐拉西酮的治疗提高了患者的执行功能(Stip et al.， 2017)。日本的一项针对长期使用不同药物疗法对患者的认知功能影响的研究发现，不论是单一药物疗法还是两种药物联合使用的疗法，患者在精神分裂症认知功能初步评价表中涉及到执行功能的评分都会有所下降，显示出长时间的使用抗精神病药会对患者的执行功能产生不利的影响(Hori et al.， 2012)。芬兰的一项长达数年的追踪研究同样发现随着抗精神病药物使用时间的增长，精神分裂症患者的执行能力的下降趋势会增大，患者使用药物的时间与其认知功能评价表现成线性相关，使用药物时间越长，认知功能评价越低，认知功能受损越严重，并且这种情况在两类抗精神病药都普遍存在(Husa et al.， 2017)。成人的研究发现，药物的长期使用对执行功能的损害较大，短时间内服用药物会对执行功能有提升作用。 抗精神病药会损害健康成年动物的决策行为，但会改善成年疾病模型动物的执行功能低下。典型抗精神病药氟哌啶醇(0.123 mg/kg)、非典型抗精神病药奥氮平(0.03~0.3 mg/kg)、氯氮平(2.5~3 mg/kg)、利培酮(0.3 mg/kg)、喹硫平(7.5 mg/kg)、奥氮平(1 mg/kg)和阿塞那平(0.3 mg/kg)在上述剂量下都会破坏成年大鼠的执行功能，药物处理后的大鼠在五选择序列反应任务中对点亮的孔做出正确反应的速度更慢，所犯错误更多(Barak & Weiner， 2011)。动物疾病模型研究显示，慢性的氯氮平(4 mg/kg)、利培酮(0.2 mg/kg)、阿里哌唑(1.0/3.0 mg/kg)和奥氮平(0.3/1.0 mg/kg)的药物处理能够缓解由苯环利定导致的执行功能低下的症状，动物的决策水平有所提高。同时低剂量的氟哌啶醇(0.16~0.32 mg/kg)以及较高剂量的氯氮平能够逆转MK-801导致的执行功能低下，提高动物的执行功能，大鼠在涉及到执行功能的五选择序列反应测试中在规定的时间内能够对点亮的孔做出正确的探鼻响应，以此得到食物奖励(Carli， Calcagno， Mainolfi， Mainini， & Invernizzi， 2011)。但是也有研究显示急性的利培酮(1.5~3 mg/kg)、氯氮平(0.1~5 mg/kg)、奥氮平(1.5~3 mg/kg)以及氟哌啶醇(0.01~0.1 mg/kg)的药物处理并不能反转苯环利定的效果，大鼠的决策行为并没有提高(Barak & Weiner， 2011)。能够看出低剂量的药物能够逆转模型动物的决策水平低下，而高剂量的抗精神病药会对执行功能产生不利影响。快感缺失在抑郁症病人以及精神分裂症患者身上表现的尤为明显，为了研究抗精神病药对快感缺失的影响，最近的一个研究团队采用了慢性应激暴露的方法使得大鼠习得了了快感缺失，研究者比较了两种抗抑郁药(氟西汀与丙咪嗪)以及两种抗抗精神病药(氟哌啶醇和氯氮平)对快感缺失的影响，研究者发现氟西汀组的大鼠恢复了之前慢性应激导致的躲避缺陷，大鼠在面对电击时，能够快速地逃过去，而不像之前放弃躲避。丙咪嗪的注射使得全部的大鼠都恢复了躲避缺陷；在抗精神病药方面，氟哌啶醇未对大鼠产生影响，接受氯氮平处理的大鼠仍表现出躲避缺陷(Scheggi， Pelliccia， Ferrari， De Montis， & Gambarana， 2015)。通过抗抑郁药物与抗精神病药的对比，抗精神病药能够改善患者的症状，但对认知功能的改善不如抗抑郁药的效果，而抑郁药可能对症状的改善不如抗精神病药。 综合以上研究能够发现，短期的药物使用能够提高成年患者的执行功能(Stip et al.， 2017)，但长期的使用则会对执行功能产生损害(Husa et al.， 2017)，长期用药可能会对多巴胺受体的敏感性产生变化，从而使得执行功能下降(Correll， Rubio， & Kane， 2018)。动物实验的证据显示特定剂量的抗精神病药会破坏健康动物的决策水平(Barak & Weiner， 2011)，而低剂量的药物能够提高模型动物的决策水平，高剂量则反之。