DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 2. 儿童骨肉瘤化疗常用药物及心脏毒性 针对儿童骨肉瘤，目前临床最常用化疗药物包括：多柔比星、大剂量甲氨蝶呤、顺铂和异环磷酰胺 [ 8 ] [ 9 ]，二线及以上药物包括依托泊苷、多西他赛、吉西他滨、环磷酰胺、卡铂、拓扑替康、瑞戈非尼、索拉非尼、依维莫司等 [ 10 ]。治疗药物的发展、方案的改进使临床治疗获益，也使儿童骨肉瘤患者生存期大幅延长，幸存儿童心血管不良事件发生率和死亡率急剧增高成为威胁儿童骨肉瘤幸存者的最大问题。研究表明恶性肿瘤幸存者心血管事件的发生风险是非肿瘤人群的2倍，且伴有任何心血管疾病高危因素的幸存者，其治疗相关心脏毒性的发生率将显著提高。已发生心血管事件的幸存者，其死亡风险是未发生人群的11倍 [ 11 ]。因此，长期幸存的儿童骨肉瘤患者防治化疗药物所致的心脏毒性尤为重要。 2.1. 多柔比星 多柔比星属于蒽环类化疗药物，是最早用于骨肉瘤一线治疗的化疗药物之一，疗效确切，是骨肉瘤化疗的基石。但多柔比星也是报道最多、最易引起心脏毒性的药物。其存在剂量累积相关心脏毒性 [ 12 ]，接受多柔比星化疗累积剂量分别达400 mg/m 2 ，550 mg/m 2 及700 mg/m 2 时，充血性心衰发生率至少达到3%，7%和18% [ 13 ]，因此美国心脏病学协会推荐多柔比星化疗累积使用剂量一般不超过550 mg/m 2 ，否则心血管疾病相关事件发生率将显著增高。也有研究表明即使低剂量蒽环类药物亦可引发心血管事件 [ 14 ]。蒽环类药物未达到最大累积剂量时，也可引发心功能异常，提示蒽环类药物在体内代谢具有个体差异，表明蒽环类药物并无所谓的“安全剂量”。长期幸存患者是否出现心血管事件与多个高危因素相关，包括：大剂量使用多柔比星、女性、高龄、既往心血管疾病史和纵隔区放疗史。同样，合并用药也可以影响心血管事件的发生率，多柔比星单药导致心衰的发生率为0%~1.6%，若序贯或联合紫杉类药物，心衰发生率将增至2.1% [ 15 ]。 接受多柔比星治疗的幸存者，其无症状性心脏结构或功能异常，较有症状性心血管事件更为常见 [ 16 ]。根据心血管事件发生时间的不同可将多柔比星导致的心脏毒性分为急性、亚急性和慢性三种。急性心脏毒性通常发生于给药过程中或给药后数小时，多表现为心律失常和心电图变化，如：非特异性ST-T改变，QRS低电压，窦性心动过速或过缓，Q-T间期延长等 [ 17 ]，急性心肌缺血发生率较低。大多数急性心脏毒性是可逆的，目前被认为是心肌水肿的结果。亚急性毒性常发生于停止治疗后的第一年，临床表现与急性心脏毒性相似，但发生率远低于急性心脏毒性 [ 18 ]。慢性心脏毒性发生于治疗结束后的一年甚至几十年，可以表现为：冠状动脉疾病、中风、心源性猝死、充血性心力衰竭和心肌病等 [ 19 ]，多为不可逆改变，可有心脏增大、S-T段改变、左室射血分数降低等表现，一旦发展至心衰，死亡率高达50% [ 20 ]。 蒽环类药物导致心血管事件的发生可能与心肌细胞凋亡、坏死相关，这种改变是不可逆的；也可能与药物导致心肌细胞功能障碍相关，这种改变是可逆的。目前蒽环类药物导致以上改变的具体机制尚不明确，既往研究表明主要与氧化应激相关：蒽环类药物在代谢过程中产生过氧化氢、羟自由基和超氧阴离子等活性氧，诱导心肌细胞一氧化氮合成增加，并与细胞内铁离子发生螯合反应，激活铁介导的活性氧产生，这些均导致心肌细胞内氧化应激反应增强，而心肌细胞中过氧化物酶水平较低，不能及时清除蒽环类药物产生的活性氧自由基和超氧化物，可直接造成心肌损伤甚至凋亡；活性氧还可以造成心肌细胞及细胞器损伤，线粒体脂质过氧化损伤线粒体功能，心肌供能异常；导致钙离子从线粒体及肌浆网中流出，细胞内钙离子水平增加造成钙超载；此外，多柔比星还可通过与拓扑异构酶2β (Top2β)结合形成复合物诱导心肌细胞死亡，Top2β也被认为是多柔比星诱导的心血管事件的主要分子靶点之一 [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]。 2.2. 顺铂 顺铂也是骨肉瘤治疗中常用的药物，除了其常见的消化道毒性、耳毒性、肾毒性外，心脏毒性也时有发生，可因顺铂直接对心肌造成损伤，产生心律失常、ST-T改变、心肌缺血、心绞痛、心肌梗死、舒张障碍、心衰、心包炎等心脏不良事件，也可能继发于顺铂肾毒性引起的离子紊乱 [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]。顺铂治疗后骨肉瘤幸存患儿发生远期心血管疾病的风险有所增加。 2.3. 异环磷酰胺 异环磷酰胺引发心脏毒性较为少见。有报道显示，大剂量异环磷酰胺可损伤心肌毛细血管，使血管内细胞毒药物及代谢产物外渗至心肌组织内，损伤心肌细胞，导致心功能障碍，表现为呼吸困难、肺水肿、心律失常和充血性心力衰竭 [ 28 ]，心电图可出现QRS波减少、ST段升高及T波倒置等。 2.4. 环磷酰胺 低剂量环磷酰胺耐受性良好，而大剂量环磷酰胺(120~170 mg/kg/周)可诱发急性暴发型充血性心力衰竭(CHF)，其发生率高达28%。临床表现为心包炎、心律失常，心电图提示QRS波群幅度降低、ST段抬高及T波倒置 [ 29 ]。其机制尚未完全明确，但研究证实环磷酰胺与蒽环类药物联合或序贯使用时心血管事件发生风险将会增加。
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user: 3. 儿童骨肉瘤幸存者心血管事件的早期发现和监测 有学者认为化疗药物引发的心功能异常是持续存在且不断恶化的过程，应及早监测、发现并予以干预 [ 30 ]。常用检查手段包括：超声心动图、心电图和心血管事件相关血清学标志物检测。 3.1. 超声心动图 传统超声心动图是应用最为广泛的心功能监测手段。通过检测左室射血分数可反应心脏输出功能，但对于早期隐匿性心血管事件并不敏感，不能用于指导临床用药调整并预防严重的心血管事件发生 [ 31 ]。随着超声技术革新，多普勒超声成像系统、三维斑点追踪成像技术及实时三维超声成像等为早期检测亚临床心功能改变提供可能，与传统的左室射血分数检测相比，前者敏感性及有效率大大提高 [ 32 ]，但仍需大样本临床研究进一步验证。 3.2. 心电图 心电图简便、易行，患者出现不适症状可及时检查，能发现心律失常、传导阻滞、心肌缺血和心梗等心血管事件。 3.3. 心血管事件相关血清学标志物检测 肌钙蛋白是最常用的心血管事件相关血清学标志物，可特异且敏感检测心肌损伤，为早期诊断药物相关心血管事件提供依据。其具有特异性强、敏感性高、可重复检测的优点，相较于其他检测指标更为方便可行，而且药物性心脏损伤血清肌钙蛋白升高远早于左室射血分数下降 [ 33 ] [ 34 ]，利于心功能异常早期发现，为后续临床决策提供依据。骨肉瘤化疗儿童，检测血清肌钙蛋白有以下四点意义：① 更早的发现存在左室功能进行性紊乱的风险；② 预测远期可能出现的严重心血管事件；③ 可根据肌钙蛋白变化调整后续化疗药物，防止严重心血管事件发生；④ 筛选出化疗诱发心血管事件的高危患者，早期给予心脏保护治疗，预防致死性心血管事件的发生 [ 33 ]。
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user: 4. 儿童骨肉瘤幸存者心血管事件的防治 4.1. 右丙亚胺对蒽环类药物所致心血管事件的保护作用 右丙亚胺是唯一证实可预防蒽环类药物导致心血管事件的保护剂。它可与游离铁结合，并可置换出与蒽环类药物螯合的三价铁，从而干预铁介导的活性氧自由基产生，减少蒽环类药物导致的心脏毒性 [ 35 ] [ 36 ]，也可通过保护线粒体转录减轻蒽环类药物所致的心脏毒性 [ 37 ]。含多柔比星联合治疗方案中应用右丙亚胺，同样具有保护心肌的作用 [ 38 ]。儿童骨肉瘤患者接受蒽环类药物同时应用右丙亚胺，可保证蒽环类药物密集化疗的顺利进行、减少心血管事件发生，且不影响疗效，不增加第二肿瘤的发生风险 [ 39 ] [ 40 ]。目前，NCCN指南已将右丙亚胺列入蒽环类药物的合并用药中，推荐应用于预防心脏不良事件发生。 4.2. 其他心脏损伤预防策略 一些临床前或小样本临床研究探索了一些具有潜在心脏保护作用的药物，包括他汀类药物、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、钙通道阻滞剂、血管紧张素受体抑制剂和β-受体抑制剂等。上述药物通常用于治疗心衰、左室功能紊乱、高血压等疾病。研究发现依那普利(ACEI)能推迟幸存者心脏毒性的发生时间，但不能直接阻止心血管事件的发生 [ 13 ]。 也有研究显示，改变蒽环类药物剂型，如将多柔比星更换为脂质体阿霉素，能降低局部心肌细胞内多柔比星的浓度，减轻心肌细胞损伤。调整多柔比星输注方式，将一次性输注改为持续泵注，可有效降低血药浓度峰值，预防及减轻心血管事件 [ 41 ]。 4.3. 儿童骨肉瘤幸存者化疗所致心脏疾病的治疗 随着儿童骨肉瘤治疗有效率的不断提高，越来越多的儿童实现了长期生存，越来越多的幸存者出现了多柔比星所致的心血管事件，一旦出现通常为不可逆的心脏损伤，且持续进展，直至致死性心脏事件的发生 [ 36 ]，只有采取及时有效的治疗措施才能改善幸存者的生存质量。目前，多柔比星所致的心血管事件，仍无达成共识的治疗方法。没有证据表明传统治疗心衰或高血压的药物在多柔比星所致的心血管事件中具有一致的疗效，也无充分证据能表明其对患者总生存有益 [ 36 ]。
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user: 5. 小结与展望 随着手术技能的发展、化疗药物进步，儿童骨肉瘤患者生存期逐渐延长，幸存者出现化疗相关心血管事件的发生率和致死率逐渐攀升。为进一步攻克这些难题，可从以下几个方面进行研究：① 改变药物剂型及给药方法，在确保疗效的情况下降低毒性作用，如开发新型纳米载体结合细胞毒药物等；② 寻找敏感性更高、特异性更强的心脏损伤标志物，开发更为灵敏的超声、核素、造影等检查技术，用于更早的发现无症状、亚临床的心血管事件，以便及早干预；③ 针对应用具有心血管损伤化疗药物治疗的患者，开展大样本临床研究，寻找能预防或治疗急性、亚急性和慢性心血管事件的药物，为临床治疗提供充分证据。
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user: 摘要 在全球化的背景下，外语教育越来越普及。越来越多的中国外语学习者掌握了两门以上的外语。在两门外语的习得过程中，它们之间的关系是什么？会不会相互影响？针对这一问题，我们选取33名法语初级学习者，采用实证研究的方法，以英语冠词和法语冠词类指用法测试成绩为研究数据，了解法语初级学习者英语和法语冠词类指用法在学习成效上的潜在关系。通过相关分析和回归分析，结果表明，法语冠词类指用法的掌握程度和英语冠词类指用法之间有显著相关性。尤其是法语可数名词单数表类指和英语可数名词单数表类指用法成显著正相关。但是英语和法语在类指用法上的不同之处并没有出现显著负相关。
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user: 2. 研究问题和研究方法 2.1. 研究问题 认知理论认为第二语言以及多语学习就是对复杂认知技能的习得。类比是一种认知的基本思维模式。所以在三语习得过程中，二语一定会产生影响。以此为理论基础，我们认为法语初级学习者，在学习法语冠词类指用法的时候，英语的冠词类指形式，会对法语类指的习得产生影响。同时，迁移理论也指出，在外语学习过程中，两种语言相似的部分产生正迁移，促进新外语的学习；而相异的部分产生负迁移，阻碍学习。由此我们提出假设如下： 假设1：法语冠词类指用法习得水平和对应的英语习得水平有相关性，并且成正相关。 假设2：在法语和英语冠词 + 名词表示类指的三种名词类型中，可数名词单数这种类型，法语和英语用法类似，因此我们预测，测试者对于这种名词表类指的用法掌握程度呈正相关关系。对于可数名词复数和不可数名词类指用法，英法存在差异，因此我们预测，对于这两类名词的表示类指的用法，存在负相关。 2.2. 研究方法 2.2.1. 测试工具 为验证假设，本研究涉及三项测试。第一项测试为英语完型测试，以便了解学习者整体的英语学习水平。测试为2018年全国高考英语(全国2)的完型填空试题(原始分为30分，为方便统计，最后统计转化为百分制)。第二项测试为英语冠词用法测试，共25道语法判断题(每小题1分，共计25分，为方便统计与比较，最后转换为百分制)。其中17道试题涉及3种名词形式类指的用法，其中涉及可数名词单数7道题，(其中定冠词5道题，不定冠词2道题)，可数名词复数5道题，不可数名词5道题，例题如下： ( ) The computer is important in our modern life. ( ) A sheep is white. ( ) Cows are useful. ( ) Gold is precious. 对应的错误形式题目如下： ( ) *Monkey is clever. ( ) *The elephants are big. ( ) *The Snow is white. 对应的错误形式是以冠词的多余和缺失为主，与法语冠词的用法刚好构成对照。另外8题涉及冠词的其他用法，旨在了解冠词的整体习得情况全部测试题目见附件1。英语测试的题目，参考周保国教授《英语冠词系统习得习得研究》一书(2008 [ 12 ] )。 第三项测试为法语冠词用法测试，共25道语法判断题，其中17道题目涉及三种名词形式类指用法，其中涉及可数名词单数7道题，(其中定冠词5道题，不定冠词2道题)，可数名词复数5道题，不可数名词5道题。法语测试的题目，英语测试的题目基本对应，因为测试时间相近，为避免翻译意义上的干扰，对于题目中有些名词做了适当改动。例题如下： ( ) Le chien est l’ami de l’homme. ( ) Un lapin est un animal utile. ( )Les hommes sont mortels. ( ) L’amitié est bien précieuse. 对应的错误形式如下： ( ) *Ordinateur est important dans la vie moderne. ( ) *Cochons sont paresseux. ( ) *Amour est un cadeau. 对应的错误形式是冠词的缺式形式，与英语冠词的用法刚好构成对照形式。其余8道练习为干扰题目，涉及法语冠词的其他用法。 2.2.2. 调查对象 总共33名同学参加该项研究。这33名受试者为某培训机构两个法语初级班的学员。两个班级授课进度相似，授课老师相同。截止调研期间，33名被试均了接受100小时左右的法语学习。受试者均为成年人年龄19~38岁之间。每位受试均接受过至少6年以上的校园课堂式的英语学习。汉语均为所有受试的第一母语，所有受试会讲流利的标准普通话。因为研究测试是以书面语法判断为主，所以不考虑受试的方言影响。 2.2.3. 数据采集与统计 33名受试同时参加了以上三项测试。测试时间为50分钟。测试收回率为100%。三项测试均转为百分制进行分数统计。数据分析使用SPSS统计软件，包括描述统计，皮尔逊r系数相关分析，线性回归分析。
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user: 4. 讨论 4.1. 整体相关性分析 通过以上统计数据，三个测试成绩之间有显著的相关关系，且呈正相关。假设1成立。表明法语冠词习得水平和英语的水平以及英语冠词习得水平呈现一定程度的相关性。换言之，两种语言的冠词习得之间存在相互影响，且这种影响为积极影响。对于语法初级学习者而言，即使教师不在课堂上，利用先前学习过的英语相关知识进行讲解，学习者，也会不自己觉的利用以前学习的相关知识进行类比，从而自然而然的应用到新学习的语言当中去。我们可以确定的得出结论，三语学习并不是孤立的，是不能忽略来自二语影响的。尤其对于母语是中文，二语是英语的法语学习者，英语在法语学习中，尤其是语法学习中的起到积极作用，是不可以忽视的。教师可以利用这一积极作用，进行法语教学，从而教学更加有效，也可以建议让法语学习者自觉的进行英法对比学习，从而大大提高学习效率。 当然，除了英语–法语学习的影响，我们需要探究逆向迁移，L3法语对L2英语的影响。但逆向迁移不是本次研究的重点，因此不做详细论述。 4.2. 局部相关性分析 法语和英语冠词类指用法也呈相关关系，且为正相关。通过对三种名词类型表类指的得分情况进行相关分析后，对于在英语和法语上用法相似的单数可数名词而言，两者有较强相关关系。这说明以前学习过的，相似的语法知识对新语言的学习有积极作用。但对于法语和英语在用法上有差异的复数名词和不可数名词来说，并没有显著的负相关，也就是说，对于同一现象，两种语言之间的差异，并没在新语言的学习上起到阻碍的作用。当然，我们也不能就此得出最终的结论，相异的部分不产生消极影响，还需要更加多的知识点以及实验来进行验证。但是，我们可以以此结论得到一点启发，教师和法语学习者，在法语教学和学习的过程中，首先需要利用二中语言之间的相似，来进行类比。不要过于担心来自L2英语的干扰，在法语学习期间，尤其是初期，不要不鼓励或者暂停L2的英语的学习，而是应该进行鼓励和支持。
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user: 5. 总结 通过对33名以母语为中文，二语为英语的法语初级学习者的冠词类指用法进行测试，对数据进行统计分析后，得出结果如下：法语冠词类指用法的掌握程度和英语冠词类指用法之间有显著相关关系。换句话说，在一定的程度上，英语冠词的类指用法的习得程度会影响法语冠词类指用法的习得水平，同时这种影响是积极、正向的。虽然，英语和法语在冠词类指用法上也有差异，但是数据表明，差异并没有导致显著负相关，也就是说没有因为两种语言的差异而造成阻碍。与此同时，我们可以得到相应的教学启示，在法语冠词类指教学的时候，通过类比的方法，即首先利用学习者已经学过的英语中的相似用法，即单数名词表类指的用法，来引出法语冠词表类指的用法，从而强化初学者对于定冠词置于名词之前可以表类指这一用法的掌握。随后，指出两种语言在同一现象上的差异，来加深学习者的印象，最终到达一个最优的学习效果。当然，这种英法类比教学冠词是否有效，还需要进一步实证研究。
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user: 摘要 背景：胶质瘤是人类最常见的脑瘤。胶质母细胞瘤又称多形性胶质母细胞瘤(glioblastoma multiforme， GBM，简称胶母)是最常见、最具侵袭性的胶质瘤之一，占原发性脑肿瘤的52%，占所有颅内肿瘤的20%。在欧洲和北美，GBM的发病率为2~3/10万人。GBM患者预后较差，中位生存期(MS)保持在12~15个月之间，从诊断开始的5年生存率低于5%。GBM的标准治疗包括手术、放疗、化疗和综合治疗。然而，新诊断的GBM患者的MS在过去10年中只有轻微的改善。目的：对胶质母细胞瘤的最新治疗现状进行综述。方法：通过检索近几年PubMed数据库、中国知网等中英文期刊全文数据库相关内容文章，并系统整理相关重要文献进行综述。结果与结论：目前的治疗方法均不能彻底治愈GBM患者，只能延长其生存期。随着肿瘤基因层面的进展以及最佳联合治疗方式的进一步研究，GBM患者的预后将会更加光明。
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user: 1. 介绍 胶质母细胞瘤是恶性程度最高的星形细胞肿瘤，组织学上，胶质母细胞瘤是有丝分裂活跃的肿瘤，其特征是微血管增生或坏死，或两者兼有，为WHO IV级的独特形态学特征 [ 1 ]。根据2016年更新的WHO分类，GBM主要分为3大类：① IDH野生型胶质母细胞瘤(约90%患者)，基本相当于临床上原发或新发胶质母细胞瘤，好发于55岁以上的患者；② IDH突变型胶质母细胞瘤(约10%患者)，近似于临床上继发于既往较低级别弥漫胶质瘤病史的胶质母细胞瘤，好发于较年轻的患者；③ NOS型胶质母细胞瘤，未进行全面IDH评估时方用此诊断 [ 2 ]。一般来说，手术切除的范围直接影响生存，手术切除程度大于体积的98%和年龄低于65岁患者的生存期明显长于部分切除和年龄较大的患者，因此，手术切除程度和年龄是独立的危险因素，但是并不是所有的研究都表明大范围切除肿瘤会提高生存率，若肿瘤主体位于基底节或丘脑，则不适宜手术切除，活检更为适宜，深部胶母活检可以应用立体定向方法，对于皮质下弥漫的胶母也可以开颅活检，但是，由于肿瘤不同部位性质可能不同，活检有可能造成病理诊断错误 [ 3 ]。胶母恶性程度高，生长快、病程短，不能单独依靠手术治疗，我们简单回顾了目前除手术外常见的其他一些治疗方式。
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user: 3. 总结和展望 胶质母细胞瘤是一种不能单独应用手术治疗的恶性肿瘤，完整的切除肿瘤几乎不可实现，尽管采取了一系列积极的术前、术后治疗方案，但是由于肿瘤的高度异质性、侵袭性和血脑屏障的限制，今天的治疗并不能治愈GBM患者，只能延长他们的总体生存时间。因此，多靶点联合、多疗法联合以及开发新的治疗方式成为目前研究的一个热点方向，也成为医生和研究人员最具挑战性的任务。同时也需要大量的后续临床试验来证明研究的可行性和有效性。随着对肿瘤机制的进一步了解，以及最佳的联合治疗方式的发展，GBM的治疗将会有更加光明的未来。
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user: 摘要 目的：该文旨在利用生物信息分析方法研究胰腺癌组织的差异表达基因(DEGs)，为进一步实验以及胰腺癌的诊疗和提供新途径。方法：分析来自美国国立生物技术信息中心(NCBI)的公共基因芯片数据库(GEO)中基因芯片数据(GSE15471、GSE16515)，其包括了胰腺癌及对应正常组织的基因表达数据，利用GEO在线分析工具GEO2R分别对两个基因芯片进行分析，初步筛选胰腺癌与正常组织的相关DEGs。对初步筛选出的两组相关差异表达基因进行Veen分析，得到显著DEGs。相关基因功能富集分析由DAVID在线数据库分析得到。同时，通过String在线数据库构建蛋白互作网络(PPI)并使用Cytoscape软件分析PPI网络。结果：设定GEO2R分析参数(|logFC| ≥ 2.0， P < 0.05)，并进行Veen分析，共筛选出111个显著DEGs，其中显著上调DEGs 84个，显著下调DEGs 27个。富集分析显示显著DEGs参与的主要生物过程有：胶原蛋白分解代谢、细胞外基质组织、胶原原纤维组织、细胞外基质分解；细胞成分有：细胞外隙、胞外区、胞外区、细胞外基质外来体；分子功能有：细胞外基质结构成分、钙离子结合、肝素结合。KEGG (Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes)通路分析显示，显著DEGs主要富集于癌症、小细胞肺癌、蛋白质消化吸收、胰腺分泌和PI3K-Akt信号通路。对显著DEGs编码的蛋白质所构建的PPI分析，发现COL1A2、ALB、COL12A1、COL5A1、COL5A2、COL11A1、MMP1、ITGA2、COL8A1SKA1等9个关键蛋白，由此确定关键DEGs。结论：我们的研究提示了胰腺癌与正常胰腺组织间关键DEGs，并发掘关键DEGs的相互作用关系，为胰腺癌的后续研究和诊疗提供新的方向。
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user: 1. 引言 胰腺癌作为一种发病率逐年升高的恶性消化腺肿瘤，其恶性程度高，预后差，5年生存率仅为3%~6%。在美国，癌症相关死亡的最常见原因中胰腺癌排名第四，由于胰腺癌发病隐匿，有效的早期诊断方法及治疗手段缺乏，导致胰腺癌患者中85.3%的死亡发生在新诊断病例中，在所有常见恶性肿瘤中居首位 [ 1 ] [ 2 ]。探索新的早期诊断和治疗靶点对胰腺癌的诊疗是十分迫切和必要的。已有研究表明胰腺癌的发生与基因突变，以及突变基因间相互密切作用有关，抑癌基因的沉默，原癌基因的显著表达，促进正常胰腺细胞向癌细胞转化过程。基因芯片是高通量信息数据集合体，记录了生物遗传信息。利用基因芯片，通过在线软件对已公布的胰腺癌基因数据进行分析探索，能得到胰腺癌与其对应正常胰腺组织的差异表达基因(DEGs)，为寻求疾病早期诊断及治疗靶点提供依据。本研究仔细筛选了公共基因芯片数据库(GEO)中的基因芯片，得到胰腺癌及其对应正常胰腺组织的基因芯片，进一步分析挖掘出胰腺癌关键差异表达基因。
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user: 2. 资料与方法 2.1. 资料 以“胰腺癌组织、人类、表达”为关键词，在美国国立生物技术信息中心(NCBI)的开放信息库GEO中共检索到了560个关于人类胰腺癌的基因芯片数据(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/) [ 3 ]。根据同公司实验平台分析所得基因芯片且包含相应正常胰腺样本基因芯片为标准，经过进一步仔细研究排除，我们下载得到，并分析了进行分析的编号GSE15471、GSE16515的基因芯片数据。编号GSE15471基因芯片数据包含了72个样本数据，包括36个胰腺癌样本，以及36个对照样本。编号GSE16515基因芯片数据包含了52个样本，包括36个癌样本和16个对照样本。 2.2. 方法 2.2.1. 显著DEGs分析 GEO2R为GEO数据库提供的基于R语言设计的在线分析软件。在进行初步分析时，我们设定了参数(|logFC| ≥ 2.0， P < 0.05)，分别对编号GSE15471、GSE16515基因芯片原始数据进行分析理。之后，通过Ecel软件协助，初步分析筛选出胰腺癌组织DEGs [ 3 ]。接着，使用Venn diagram webtool进行Venn分析，Venn分析可识别GSE15471、GSE16515两个基因芯片数据分析初步所得DEGs的重叠部分，最终获得的此重叠部分定义为显著DEGs。 2.2.2. 显著DEGs的GO功能及KEGG通路富集分析 大规模功能富集研究已被应用于显著DEGs的研究，以了解显著DEGs的出现是由哪些功能过程所引起。其中，GO功能分析由生物过程(BP)、细胞成分(CC)和分子功能(MF)三个部分组成。KEGG作为公开生物数据储存整合了基因组、生物途径、疾病等信息数据，通过与世界上其他数据库连接，旨在揭示及绘制生命现象蓝图。在DAVID对上述筛选出的显著DEGs行GO、KEGG通路富集分析 [ 4 ]。 2.2.3. 差异表达基因的蛋白–蛋白相互作用网络(PPI)的构建 STRING在线数据库对显著DEGs进行PPI绘制，并用Cytoscape软件对绘制PPI分析，得到关键蛋相互作用关系，以筛选出关键DEGs [ 5 ]。
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user: 3. 结果 3.1. 显著差异基因筛选 本研究选择了两个基因芯片(GSE15471、GSE16515)，其中，GSE15471胰腺癌组织样本36例，正常胰腺组织样本36例；GSE16515为胰腺癌组织样本36例，正常胰腺组织样本16例(表1)。通过比较胰腺癌组织样本和正常乳腺样本，利用GEO2R在线分析工具对两组样本进行分析处理，根据设定的参数(|logFC| ≥ 2.0， P < 0.05)，GSE15471中筛选出239个DEGs，上调差异基因205个，下调差异基因34个；GSE16515中筛选出396个DEGs，上调差异基因301个，下调差异基因95个。对两组基因芯片筛选出的差异基因进行Venn分析，得到两组DEGs的交集(图1)。最后，确定交集中111个基因作为显著DEGs，其中84个显著DEGs上调，27个显著DEGs下调。 Table 1 Two pancreatic cancer microarray databases derived from the GE 基因芯片编号 胰腺癌样本量 正常组织样本量 总量 GSE15471 36 36 72 GSE16515 36 16 52 表1. GEO数据库胰腺癌基因芯片样本 图1. DEGs维恩分析 3.2. 显著DEGs的GO功能及KEGG通路富集分析 DAVID在线数据库分析后，显著DEGs的GO功能富集主要在生物过程：胶原蛋白分解代谢、细胞外基质组织、胶原原纤维组织、细胞外基质合成与分解；细胞成分：细胞外间隙、胞外区、外泌体；分子功能：细胞外基质结构、钙离子与肝素结合(表2)。KEGG通路富集分析，胰腺癌显著DEGs富集于癌症、蛋白质消化吸收、胰腺分泌和PI3K-Akt信号通路、小细胞肺癌。 Table 2 Gene ontology (GO) function analysis of differentially expressed gene 分类 GO术语 名称 富集基因数 P 生物过程 GO: 0030574 胶原蛋白分解代谢 12 7.7E−14 GO: 0030198 细胞外基质组织 15 6.5E−12 GO: 0030199 胶原原纤维组织 8 2.3E−9 GO: 0022617 细胞外基质分解 8 2.7E−7 细胞成分 GO: 0005615 细胞外隙 37 5.2E−16 GO: 0005576 胞外区 35 3.6E−12 GO: 0005578 细胞外基质 15 1.1E−9 GO: 0070062 外泌体 41 4.7E−9 分子功能 GO: 0005201 细胞外基质结构成分 7 1.9E−6 GO: 0005509 钙离子结合 17 2.0E−6 GO: 0008201 肝素结合 8 3.1E−5 表2. 差异表达基因的GO功能分析 3.3. 蛋白互作网络(PPI)与关键差异表达基因筛选 经过STRING在线数据库的挖掘绘制，从而得到胰腺癌显著DEGs所表达的蛋白质之间的相互作用关系。图2展示我们研究发现的54个节点蛋白以及158组蛋白作用关系。紧接着，将STRING分析结果下载导入Cytoscape软件，得出COL1A2、ALB、COL12A1、COL5A1、COL5A2、COL11A1、MMP1、ITGA2、COL8A1等9个胰腺癌组织与正常胰腺组织相关DEGs编码的蛋白质为主要相互作用的蛋白。编码以上蛋白的基因被确定为关键DEGs，胰腺癌关键DEGs的相互联系方式见图2(B)所示。 图2. (A) 显著DEGs的PPI，图中黄色为文中所说的9个关键蛋白，粉色为剩余的蛋白；(B) 关键蛋白互作网络
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user: 4. 讨论 近年来，胰腺癌已成为世界上发病率和死亡率增长最快的恶性肿瘤，5年生存率仅为3%~6% [ 6 ]。胰腺癌早期无特异性症状，并可发生早期得胰外扩散，同时由于针对胰腺癌早期诊断方法的缺乏。这意味着超过3/4的胰腺癌患者因未得到有效的早期诊断，导致癌细胞转移，从而失去了有效治愈并可能延长生存期的早期根治性手术治疗机会。由此可见，找到胰腺癌早期诊断以及新的治疗靶点是十分必要的。因此，本研究通过在GEO数据库里检索相关信息，从而获取胰腺癌以及正常胰腺组织的基因表芯片数据，通过GEO2R在线工具、Veen分析处理数据，结合 DAVID、STRING等生物信息数据库以及生物信息学方法对二者的DEGs进行分析，最后得到COL1A2、ALB、COL12A1、COL5A1、COL5A2、COL11A1、MMP1、ITGA2、COL8A1等显著DEGs，相较于正常胰腺组织，这些关键DEGs表达显著上调(原癌基因)或下调(抑癌基因)。根据分析所得胰腺癌关键DEGs功能富集分析了解到，其主要参与胶原蛋白分解代谢、细胞外基质组织、细胞外基质分解、钙离子结合、肝素结合等功能。既往有研究和证据表明，本文筛选出这些显著DEGs的GO、KEGG富集通路在胰腺癌的发生发展中可能发挥重要作用。 在筛选到的9个关键DEGs中，COL1A2、ALB、MMP1、ITGA2是我们非常感兴趣的基因。既往研究表明MMP1、ITGA2的高表达与胰腺导管腺癌不良预后有关 [ 7 ] [ 8 ]。MMP1与胆碱降解的功能有关，并有可能参与胰岛素诱导的胰腺癌的发生 [ 9 ] [ 10 ]。并且有研究发现，ITGA2基因高表达提高了前列腺、甲状腺癌细胞的侵袭性、增值与迁移能力 [ 11 ] [ 12 ]。COL1A2中的单核苷酸突变会引起基因翻译缺陷疾病，其主要表现包括骨缺乏症 [ 13 ] [ 14 ]。有研究表明，COL5A1基因缺乏症小鼠肝脏转氨酶增加，提示肝脏对炎症反应的敏感性和肝脏免疫反应的改变。关于ALB，研究提示ALB基因表达上调使免疫功能减弱 [ 15 ] [ 16 ]。我们所得其余关键基因COL12A1异常表达与结直肠癌的癌变相关，其也是胃癌细胞体外培养高表达基因，COL12A1基因的显著高表达，引起细胞外基质突变，在一定程度上促进了组织癌变的过程，对癌症的发生发展可能起到作用 [ 17 ] [ 18 ]。COL5A2基因在胃癌与宫颈癌中的高表达，引起Ⅲ型和Ⅴ型胶原蛋白的表达水平异常，常示患者预后不佳 [ 19 ]。COL8A1在乳腺癌患者中表达高于正常对照组，尤其在三阴性乳腺癌中表达升高，其富集于蛋白多糖途径，一项研究表明，COL8A1的高达与乳腺癌患者较差的预后有关，其高表达患者的总体生存率较COL8A1低表达患者生存预后差 [ 20 ]。COL11A1的肿瘤研究少，但COL11A1与2型Stickler综合征相关。COL11A1是位于染色体12p13.31的非缩合蛋白I复合物亚基2，在骨髓、脂肪组织中表达，参与在染色体浓缩的大蛋白质复合物。COL11A1与在胰腺癌的发生发展以及诊断与治疗中功能现无明确研究 [ 21 ]。 综上所述，在文研究筛选出的显著DEGs中MMP1、ITGA2的高表达与胰腺导管腺癌不良预后有关，这与我们的研究结果一致。我们得到的显著DEGs如COL12A1、COL5A1、COL5A2、COL11A1、COL8A1虽然其在各种疾病中都发挥着重要的作用，但是需要后续的临床病例验证和体内外实验研究去证实其在胰腺癌发生发展以及治疗中价值。但其可能作为潜在的关键生物标志物和治疗靶点，为进一步的实验研究提供参考信息和重要的研究线索。
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user: 摘要 本研究基于语料库的话语分析视角，以AllAfrica为语料搜集平台，分析南非公众关于中国的主要议题和新闻消息源，旨在为中国形象在南非的传播和优化提供语言学证据和对策。通过对消息源的分析发现，就中国形象在南非的传播情况而言，南非公众对政府来源的依赖程度较高，这些发现对选择国家形象在南非宣传渠道有参考价值。通过基于语料库的搭配分析发现，南非对中国形象总体持积极态度，并高度关注金砖体制下的双边经济合作。但下面几个主题对中国形象在南非的传播起到了负面作用，犀牛角、驴、和鲍鱼的走私犯罪，一带一路与金砖的关系，一个中国政策等问题。这对中国形象在南非传播的具体启示为：应就我方关切的一带一路、金砖和“金砖＋”机制增强双边高层直接对话，增强政治互信。
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user: 1. 引言 (一) 国家形象研究现状 国家形象是国内外受众对一个国家的物质要素、精神要素、制度要素以及行为要素的总体认识。积极的国家自我形象持存对内有助于维持政治秩序、公共认同和政策支持 [ 1 ]，对外有助于更好地传达中国声音、中国态度，提升我国的软实力。国家形象的研究可以服务于其构建，因此吸引了很多不同学科的学者从多样化角度探究。 为了解学界现有的研究特点，我们以中国知网核心期刊第一编和第三编为数据来源，在篇名中输入“中国形象”、“国家形象”分别进行了检索，获得了2017-10-18之前发布的论文1057篇，并对检索词，题目、来源、发表时间、作者、被引次数、学科、机构(学校)、机构(单位)、基金、关键词、摘要等12个方面进行了整理总结。 总体而言，国家形象和中国形象的研究起步早(1906年开始断续出现)，研究者较为分散，视角以传媒相关居多。研究数量从2005年开始逐年倍增，在2008和2010年出现高峰(可能与奥运会和世博会等国际盛会有关)，2012年之后开始逐渐下降(可能由研究内容同质化、视角和对象的局限性造成)，缺少对当下的研究。从具体内容来看，现有中国形象研究的分析对象多为西方国家，而南非受到的关注很少，大多出现在将非洲整体作为分析对象的研究中。 (二) 选题意义和目的 近年来，以习近平同志为核心的党中央高度重视国家形象的建构与传播，更是在党的十九大报告中强调“推进国际传播能力建设，讲好中国故事，展现真实、立体、全面的中国，提高国家文化软实力” [ 2 ]。本研究回应党和国家的实践需求，且提供新的研究视角和研究内容。 近三分之一现有研究通过中国历史/影视文学作品/事件研究中国形象；在他者视角中，以西方为主，以大国为主，对除俄罗斯之外的金砖国家关注甚少，更无关注南非的研究。而南非是金砖国家重要成员，是非洲引领国家——其经济领先，是非洲第二大经济体，且在非洲事务中影响力大。随着中南合作的不断深化，理解中国形象在南非的传播愈发重要。 在方法选择上，已有研究多为纯理论角度或基于部分事件的研究，总体上缺少语言学角度，更无通过语料库方法的研究。在研究具体对象的选择上，新闻媒体在社会生活中有重要的作用，是民众获取别国相关信息、整合形成自己对别国看法的重要渠道，而大众对于一个国家形象的认知对两国关系的影响可以直接反映在政治、外交、经贸、文化等方方面面。 因此，以他者视角了解南非公众中的中国形象十分必要：对内可以丰富对自身形象和国际舆论环境的理解；对外一方面可以找到南非对中国的兴趣点所在以推动交流和合作，另一方面可以有针对性地改善中国形象的传播，破除现存的一些误解或偏见，实现中国和南非关系更好的发展。
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user: 2. 研究内容及方法 (一) 语料收集及语料库建立 本研究的语料选自AllAfrica历史数据库(http://allafrica.com/)，以China为搜索关键词，时间范围为2017年1月1日至2018年5月28日，限制地区为南非，经过筛选，删除不相关报道以后，共得到关于中国的371篇报道。报道被分类为政治、经济、文化、社会、生态等几大主题，并制成表格。表格包含标题，来源，报纸，文件名，报道种类(分为非洲媒体，南非媒体，南非政府，各个具体国家媒体等)，每篇报道主题和态度(态度分为积极、消极或中性)。 语料库建构处理包含篇头信息(Header)编辑，其内容包含标题、报纸、来源、出版日期和链接，删除了图片和图片标题，记者姓名，关键词等信息，语料编码为UTF-8。全部纯文本文件以来源和日期命名整合构成与本次研究主题相关的语料库。 (二) 语料处理分析方法 本研究提取了语料库中以China为中心词，跨度左4右4的前五十个高频实词，并通过频率和相关性对其重要性进行分组。相关性通过MI值(Mutual Information Score，交互信息值)体现，表示的是互相共现的两个词中，一个词对另一个词的影响程度或者说一个词在语料库中出现的频数所能提供的关于另一个词出现的概率信息。对于高频且相关性高的词，本研究在后续分析将重点聚焦，包括People，Russia，republic，India，Brazil，forum，summit，rail，high，Xiamen，Beijing，September，Level，FOCAC，festival，visit，mainland；另有两个词(Africa和South)频率显著高于其他词，将在后续分析中特别关注。对于交互信息值较低的31个词中，可能有部分价值不高，仍需进一步筛选。 对高频词中相关性较低的搭配进一步筛选后，决定重点分析China。无明确的主题性的词(如this，we，said)不再分析。而高频高相关性的17个实词，可代表南非最关注的中国话题，能有代表性的分析南非公众认知的中国形象。根据报道内容对其分组后发现有以下几类：与态度相关的有代表正面形象的people，Beijing，与负面形象相关的rail，以及流露出喜忧共存态度的forum，summit；与合作交流相关的有people，Beijing，FACAC，festival；high，level，visit，另有特别强调金砖国家的Russia，India，Brazil，还有格外关注到的一个中国话题mainland，Hong Kong。
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user: 4. 讨论 (一) 基于语料库分析的启示 中国对南非应采取由上而下传播积极中国形象的策略。在所有主流媒体中，政府官媒等官方报道是公众认知中国形象最重要的来源，政府Government of South Africa (Pretoria)和政府官媒SAnews.gov.za (Tshwane)均属于前三大主要来源。南非公众对中国的认知受政府的影响不仅基于官方报道的数量，态度的正负性也与来源有密切联系：南非当局对中方多为友好态度，积极报道中国形象，认同各方面发展成就，称赞合作关系；而反对党几乎全部为负面评价，主要关注各种负面事件，言辞激烈。因此要充分利用政府官媒的活跃度和影响力，处理好与南非政府的关系，通过政府间合作交流和官方活动等影响执政党，进而推动南非精英阶层认识中国的积极形象。 中南非之间还应进一步深化经济合作，并更具规则意识。在各类议题中，南非对经济领域格外关注，如图2所示，经济领域的报道占比达到了29%。南非一方面感谢中国帮助，欣赏中国的发展进程，另一方面对自身经济发展遇到的问题表示担忧。若以南非关注的经济领域合作为切入点进一步带动全方位的合作，更有助于全面打造更积极的中国形象。同时，由于每一个企业都代表着国家形象，中国企业走出去时应更具责任意识，杜绝类似中国南车与古普塔行贿的丑闻。 图2. AllAfrica语料库中各个话题的报道数量 更好的经济合作需要建立在政治互信的基础上，因此要推进双边合作以增强政治互信。中南合作现在以多边外交为主，如中非合作论坛，BRICS，G20等，而在这些多边交往中，南非仍存有顾虑：如一带一路是否会取代金砖，金砖机制是否真正对南非发展起到正面作用，金砖机制是否能在当前国际环境下发挥作用等等。针对南非的顾虑，未来中国应关注如何和南非共同努力提升金砖的国际影响力，从而获得更多的信任。同时，针对部分南非媒体提出的疑问，要强调中国独立自主的和平外交政策和南非独立自主的全方位外交政策的一致性，并以事实为证据说明南非与中国的各方面合作并没有对政治政策上造成压力。 政治方面还要格外警惕分裂势力对国家形象的影响。繁荣统一是积极国家形象的重要组成部分。南非官媒承认一个中国原则，在新闻报道中充分注意了该问题，比如在报道运动队伍时用会明确使用“中国的台湾”。但仍有分裂势力的恶意言行损害国家形象。如藏独分子在南非有一定的活跃度，但由于主流观念的正确认知，“西藏流亡政府”头目窜访南非并企图到大学进行公开演讲活动时，遭到数百名南非民众和中国侨民的强烈抗议，活动被迫取消。藏独分子的诡计无非是丑化中国外交政策和用人权幌子迷惑不明真相的人这两种，未来可有针对性地防范此类恶意言论。 另外，要注意打击走私犯罪并谨防不实言论。目前，动物制品走私严重影响中国形象，比如非洲居民认为中国阿胶给非洲毛驴带来厄运，再如由于中国春节时鲍鱼需求增多而发生走私案件等。加之有外媒的恶意炒作，如CNN报道“为什么中国满世界买驴子？”指向中国阿胶导致虐杀驴子，夸大事实。中方此前也做出了回应，表示尊重南非法律规定，望相关媒体更加严谨。另有部分媒体对中国的媒体自由有较多恶意言论，这些言论误导性极强，需要格外关注。 (二) 本研究局限及对未来研究的建议 本研究搜集到了AllAfrica历史数据库(https://allafrica.com/)2017年1月1日至2018年5月28日的所有南非关于中国的报道创建语料库并且进行细致的分析。搜索得到的文章来源相当一部分为政府文件或官方媒体发布的报道，后续研究也可专门建立非官媒报道中的中国形象的相关课题，为了解南非当地媒体对中国形象的塑造及其态度提供更全面的信息。此外本次研究搜集的媒体素材的时间跨度仅有一年零六个月，因其时间跨度短而无法对南非公众眼中的中国形象做一个历史性的发展研究，无法确认南非媒体的独立性是否得到了发展、南非媒体对国际事务报道所使用的语言是否有更坚决批评的特点；南非公众认知的中国形象正负性是否因政府换届或重大事件发生而在历史中形成曲折交错发展或是对中国整体态度的积极性呈现线性或非线性增长等历史性观点，如有可能搜集到更全面和相关性高的材料，后续研究也可在此领域做出更多探索以为南非公众眼中的中国形象这个重要话题提供更多参考。
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user: 摘要 农村宅基地有偿使用有利于缓解无偿无限期带来的宅基地超占乱占和闲置问题。肥城市柳林村将农村宅基地“三权分置”改革和农村“三资清理”相结合，积极探索宅基地有偿使用，界定农户资格权，摸清宅基地利用状况，制定宅基地有偿使用标准，规范宅基地有偿收益使用，取得显化宅基地财产价值、促进宅基地集约高效利用和拓宽村集体收益渠道等成效。但也存在宅基地有偿使用标准单一、使用费标准偏低、部分宅基地利用率较低以及个别农户不交超标费等问题。结合当前宅基地制度改革政策和实践中存在的问题，提出实行差别化有偿使用、制定合理的有偿使用标准；鼓励闲置宅基地退出及流转；制定惩处及保障措施，推进宅基地有偿使用制度改革进程。
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user: 1. 引言 我国农村宅基地制度以“集体所有、成员取得、一户一宅、无偿使用”为典型特征，在满足农民基本居住需求、维持农村社会稳定方面作用斐然。但在广大农村地区，因宅基地成员无偿分配和使用导致一户多宅和超标占用、大量农民进城务工或定居等原因，农村宅基地和房屋闲置浪费严重 [ 1 ]，乡村衰败落后。因此，现有农村宅基地制度已不适应乡村发展需要，必须进行改革。2015年起国家试点进行农村宅基地制度改革，探索超标宅基地和一户多宅有偿使用。2018年2月国家提出完善农民闲置宅基地和闲置农房政策，探索宅基地所有权、资格权、使用权“三权分置”和超标宅基地、一户多宅有偿使用等。山东省是农业大省，农村宅基地闲置、超标问题突出。2018年6月，山东省印发《关于开展农村宅基地“三权分置”试点促进乡村振兴的实施意见》，提出探索宅基地“三权分置”，超标闲置宅基地有偿使用，显化宅基地资产价值，倒逼农户退出超占宅基地 [ 2 ]，提升农户节约土地意识，盘活农村闲置建设用地，从而促进乡村振兴。 2019年农村绿皮书调查报告指出，中国农村宅基地闲置程度平均为10.7% [ 3 ]。现行宅基地无偿分配和占有的制度安排，弊端凸显，宅基地有偿使用改革具有必要性 [ 4 ]。随着宅基地制度改革不断推进，有学者以改革试点进行案例研究，如李川运用定性与定量分析方法评价泸县宅基地有偿使用制度政策实施效果 [ 5 ]。也有学者针对宅基地有偿使用改革中暴露的问题，从提升基层管理能力 [ 2 ]、规范有偿使用费 [ 6 ]、构建有偿使用动力机制 [ 7 ]、引入收益分享机制 [ 8 ]、建立补偿机制 [ 9 ] 等方面提出完善建议。2018年国家提出实施宅基地“三权分置”改革以来，研究更多地聚焦于宅基地有偿使用规范及实现路径等方面，刘圣欢基于宅基地“三权分置”各项权能落实和村民利益保障，构建宅基地有偿使用的村民自治路径 [ 10 ]；杨雅婷从法理角度构建有偿使用改革体系 [ 11 ]；陈红霞提出建立兼顾市场资源配置和乡村治理的有偿使用路径 [ 12 ]；高圣平从宅基地取得、使用、退出等各个环节规范宅基地有偿使用实施路径 [ 13 ]。目前许多地区正进行宅基地有偿使用改革，各地自然社会经济条件不同，其实施路径也不同，需加强经验总结，并进一步探索。 肥城市作为山东省农村宅基地“三权分置”改革试点，结合农村资金、资源、资产“三资清理”，全面摸清农村宅基地利用情况，积极探索超标宅基地和一户多宅有偿使用，显化宅基地财产价值，盘活闲散土地，促进乡村振兴。本文以肥城市边院镇柳林村为例，分析其在农村宅基地有偿使用方面的做法、取得的效益、存在的问题，并提出改进建议。
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user: 2. 柳林村概况 肥城市边院镇位于泰山南麓、汶水北岸，总面积120平方公里，耕地面积10.14万亩，辖80个行政村，总人口8.4万人。2017年，全镇实现财政收入2.29亿元，农民可支配收入17，138元。边院镇土壤肥沃、水源充足，依靠农业种植优势，形成了“有机菜、干鲜果、良种、畜禽”四大特色经济产业带。先后荣获国家重点镇、泰安市农业产业化工作先进单位、泰安市新农村建设先进单位，入选“2019年度全国综合实力千强镇”和2020年农业产业强镇建设名单。 柳林村位于边院镇东部约5公里，普通平原村，全村耕地面积3862亩，村庄732亩，是边院镇最大的行政村。全村共930户，2960余人，常住2000人。部分家庭在泰安、肥城和边院镇购买了楼房。柳林村是有名的有机蔬菜村，规模达3000亩，种植有机菜花、有机土豆、有机菠菜等。全村蔬菜大户12个，采取订单农业，收入较稳定。
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user: 3. 柳林村宅基地有偿使用探索 柳林村自2006年即对超标宅基地、一户多宅实行有偿使用。宅基地“三权分置”改革试点以来，柳林村结合肥城市农村“三资清理”，积极从界定农户资格权、摸清宅基地利用状况、制定有偿使用标准、规范有偿使用费等方面进行宅基地有偿使用探索。 3.1. 界定农户宅基地“资格权” 宅基地资格权是宅基地分配、有偿使用和补偿的基础。要保证实施标准化的“一户一宅”，必须对农户“资格权”、“户”进行明确界定。肥城市印发的《肥城市农村宅基地资格权认定指导意见(试行)》明确了成员资格权的概念、认定原则、条件、程序等。柳林村依据肥城市文件，结合本村实际情况，规定“户”指公安部门颁发的户口簿登记的全部家庭成员，明确宅基地资格权是农户基于农村集体经济组织成员拥有的特有居住保障权利。明确以农村集体经济组织在籍农村户口为认定原则，以一户只能在一处享有宅基地资格权为认定标准，以实事求是处置长期生活居住于集体经济组织且另无所居等特殊人员为认定补充，科学、稳妥认定农户宅基地资格权。 3.2. 摸清宅基地利用状况 在对集体经济组织成员“资格权”身份进行界定后，柳林村村集体结合农村“三资清理”工作，丈量村庄各农户宅基地实际面积，摸清宅基地规模与利用状况。据调查统计，柳林村共有宅基地1044处，最大面积721 m 2 ，最小64 m 2 ，户间差异较大，平均254 m 2 /处，超平原村户均宅基地200 m 2 的标准。其中，一宅超标241处，一户两宅43处，一户三宅及以上4处，还有6处无本村户籍(见表1)。 Table 1 Utilization types of rural homestead in Liulin villag 一宅超标 一户两宅 一户多宅 无户有宅 处数 占比 处数 占比 处数 占比 处数 占比 241 23.08 43 4.12 4 0.38 6 0.57 表1. 柳林村农村宅基地利用类型 3.3. 制定宅基地有偿使用标准 柳林村尊重历史、兼顾现实确定宅基地面积和有偿使用标准。柳林村1972年制定了村庄规划，宅基地标准面积为260 m 2 。尊重历史，柳林村确定本村宅基地面积标准为260 m 2 ，本集体经济组织成员宅基地分配延续“初次无偿”、“一户一宅”、“面积限定”原则。超过标准面积的宅基地有偿使用。自2006年起，考虑村民经济承受力、节约集约利用意识，柳林村对超标准占用面积按照每年0.3元/m 2 的标准收取有偿使用费，一次交清3年；2010年开始，宅基地有偿使用费标准提高至0.5元/m 2 ；2013年再次提高至0.8元/m 2 ，一次交清20年有偿使用费，目前标准提高至1元/m 2 。 3.4. 规范宅基地有偿使用费利用 柳林村做好宅基地有偿使用费收取的基础上，建立村级财务管理制度和村规民约，设立公开管理账目，规范宅基地有偿使用费的利用，接受村民监督。将宅基地有偿使用费交至村集体经济组织，村集体经济组织将其纳入村集体收益统一管理，按照“取之于户，用之于村，使用得当”的原则，统筹用于旧村改造、基础设施建设、公共设施维修等村庄公益事业。
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user: 4. 柳林村宅基地有偿使用改革的成效分析 柳林村通过实施农村宅基地有偿使用，较好的发挥了节约集约利用资源、促进集体增收等作用，取得了较好成效。 4.1. 促进宅基地集约高效利用 柳林村通过实施农村宅基地有偿使用改革，彻底改变了过去农户宅基地无偿无限期使用的观念，改善了过去由于宅基地管理不力导致的宅基地未批先建、批少占多、建新不拆旧等现象。通过宅基地改革、有偿使用，实现了宅基地集体所有权、收益权和处置权，强化了村民对宅基地“一户一宅”制度、宅基地为村集体资产等的认识，并促进宅基地公平、集约、高效使用。 4.2. 拓宽村集体增收渠道 村集体作为改革的实施主体，通过严格落实“一户一宅”制度，核实资格权和使用权，实行宅基地有偿使用，有效拓宽了集体增收路径，解决了“无钱办事”的难题。柳林村通过实施有偿使用改革共清查落实一户多宅、超标宅基地135处，村集体年增收2.7万元。经民主协商、集体决策，对应拆未拆的住宅，村集体以每处390元价格与村民签订三年合同，每三年一签，村集体增收5万元。持续推进集体建设用地利用使用改革，2018年，村集体以“三资”清理为契机，以每处2400元的价格与群众签订10年合同，年集体收入31.2万元。
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user: 5. 柳林村宅基地有偿使用存在的问题 5.1. 宅基地有偿使用费标准无差异 柳林村宅基地有偿使用费标准无差异，不分一户两宅、还是一户三宅，超标50 m 2 、还是200 m 2 。柳林村有2处宅基地超过700 m 2 ，严重超过村标准和省标准。柳林村宅基地有偿使用主要针对3种情形：一是不同程度的超占部分，二是一户多宅，三是非本集体经济组织成员因继承或其他原因占有和使用宅基地。同一个标准收费不能对严重超标的农户起到惩罚作用，不能更好地促进节约集约利用宅基地、提高土地利用效率。 5.2. 宅基地有偿使用费标准偏低 调研发现，理想中的“倒逼”退出机制并未很好形成，重要原因之一是有偿使用费标准低，2006年柳林村宅基地有偿使用费标准为0.3元/m 2 ，按5%还原利率计算，宅基地价格仅为6元/m 2 。即使目前1元/㎡的收费标准，宅基地价格也仅相当于20元/m 2 。而当地农用地征地区片综合地价90元/m 2 ，农用地租金880元/亩/年，合1.32元/m 2 ，也远高于宅基地有偿使用费和价格。宅基地有偿使用标准低，其资产价值未能充分体现和实现。 5.3. 部分宅基地利用率较低 “空心村”现象是当前广大农村的突出问题，闲置的宅基地和房屋造成土地资源的巨大浪费。柳林村共2960余人，常住2000人，近1000人常年外地(泰安以外)打工，农民离开农村后通常不会主动退还宅基地，其家中的宅基地闲置。还有部分农户在边院镇、肥城市和泰安市购买了楼房，原使用人搬离后无人利用导致宅基地利用率较低。 5.4. 个别农户不交超标费 个别农户因经济条件较差等原因没有能力缴纳超占费用。也有个别群众法制观念单薄，认识不到位，片面认为土地是集体的，我建房就变成我的，拒绝缴纳超占使用费。此外，农村集体对农民宅基地管理的政策效力层次低，制约手段不足。在改革过程中，村集体顾忌村民之间的利益和情感关系，本着“尽量不得罪人”的心理顾虑进行管理，对村民耗费积蓄建造的房屋不愿强制拆除。对违法建房等问题既受情感约束，又没有强制手段和合理的经济制裁，助长了违法占地不交超标费的不良现象。