DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 2. 污染排放权定价研究的目的及意义 面临全球水污染的严峻形势，如何治理污水排放，如何有效控制水体中污染物排放量以及污染物的浓度？基于目前的环境恶化现状，《京都议定书》(Kyoto Protocol)制定了三种污染物减排机制：排放权交易机制(Emissions Trading System)、联合履行(Joint Implementation)、清洁发展机制(Clean Development Mechanism)，其中联合履行、清洁发展机制主要限制温室气体(包括水汽、二氧化碳、氧化亚氮、甲烷)的排放。对于水污染控制主要采用排放权交易机制，以缓和水污染的严峻形势，逐步改善水质水况。排放权是依法享有的具有限制性的排放污水的权利，目前排污企业获得这种排放权利主要有初始分配、转让、拍卖等几种方式。水污染物的排放权交易(pollution rights trading)是基于对水环境容量总量的控制为前提，采取限制性排污的措施。排放权交易机制在考虑环境资源承载力的前提下并综合当前环境及经济形势，遵循“谁污染、谁付费”的原则的一种量化环境管理措施，由于其污染治理成本低、实践效果好、具有灵活性等优势逐渐成为一种各国广泛采用的治理污染的政策工具。排放权灵活性体现在，一是当企业的治污成本高于购买排放权费用时，企业选择购买排放权，当购买排放权所需费用大于治污成本时，企业选择自己治理；二是当企业购买的排放权剩余时可以将剩余的排放权转让给需要的排污企业，使资源合理利用；三是排放权交易的参与主体可以根据自身需要和对未来排放权交易前景的预期进行排放权的存储(Banking)和借贷(Borrowing)。 国际上排放权交易日趋市场化，欧盟在第一阶段(2005~2007)拍卖配额至多为5%，到了第二阶段(2008~2012)将允许排放的10%用于拍卖，第三阶段(2012~2020)规定电力行业的配额全部拍卖，其中碳排放权交易最为活跃，据世界银行统计，2010年全球碳排放交易额已实现1419亿美元，预计2020年全球排放权交易额达到3.5万亿美元将超过石油市场成为第一大交易市场；另据不完全统计，我国截至2015年一季度末，碳排放累计成交2000万吨，成交额累计13亿。排放权交易从上世纪80年代已逐渐进入中国市场，从2007年来中国共开展了11个实施排放权交易和有偿使用试点，包括江苏、浙江、湖南、湖北、河南、河北、山西、陕西、内蒙古自治区、天津、重庆，几乎每个试点地区都进行了化学需要量排放权交易，在反映水体受污染程度时一般选用化学需氧量指标，化学需氧量(chemical oxygen demand， COD)是运用如分光光度法、高猛酸钾法、重铬酸盐法等化学方法等测定受污染水体中氧化还原性物质的量，1987年上海闽行区开展水污染排放权交易，到2008年共交易37笔，金额达到1391万，是国内最早的化学需氧量排放权交易试点。截止2013年底排放权交易金额达到近10.5亿元人民币，有偿使用金额近20亿元人民币。虽然排放权交易试点取得了一些成绩，但由于没有统一合理的排放权定价方法，各地区排放权初始分配价格和交易价格存在显著差异，如山西省COD排放权价格达到2.9万元/吨，而内蒙古自治区COD排放权价格仅为0.1万元/吨，两者相差29倍，有些地区参照其他地区的排放权初始分配价格，未考虑该地区的差异，造成排放权价格过高或过低，不合理价格不仅不能有效治理污染还可能造成排放权交易市场混乱反而阻碍排放权交易工作的推进，初始排放权定价是排放权交易过程中的关键问题，合理定价才能有效激励企业共同参与治污促进排放权交易。 水污染的严峻形势一方面威胁人类的健康和生命同时也阻碍经济发展，保护生命之源，有效控制水污染是全人类的一大课题，市场经济的高度发达和良好的金融环境使排放权交易成为可能，而严峻的水环境污染使排放权交易势在必行。初始排放权交易的关键问题在于初始排放权的定价，根据微观经济学，价格应该反映商品的真实价值，排放权价格应该反映排放权的真实价值。排放权价格过低不能有效激励企业减少污染物排放，而过高的价格则会抑制企业的经济发展，合理定价才能达到控制和治理污染的效果，从我国排放权交易的试点的实践效果来看，各地区有偿使用的排放权价格差异显著，化学需要量排放权价格从0.1万元/吨到2.9万元/吨不等，由于没有统一合理的定价方法，使得COD排放权价格与真实价值产生了偏离，不仅不利于污水排放权交易的顺利进行，而且影响减排目标的实现，特别是在排放权交易刚起步的阶段。因此研究污水初始排放权定价具有重要的意义，使污水排放权合理公平交易最终达到治理污水保护水资源的目标。一方面可以为污水初始排放权定价提供可参考的理论方法，另一方面对国内外推进排放权交易试点有一定的参考意义，同时也对其他地区的其他初始排放权定价(如二氧化硫排放权交易、二氧化碳排放权交易)提供参考。
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user: 4. 国内外研究述评 从国内外研究概况可以看出国内外学者研究对象主要是碳排放，同时国内外学者都对欧盟排放权交易机制进行了分析，国内外学者研究的主题也有很多一致的地方，但研究的角度不同，由于国外发达国家排放权交易机制实施较早，在实践和理论方面具有一定的先进性，国内排放权交易起步较晚还处于试点阶段，使得国内外学者在研究上存在很大差异，国内学者对排放权价格的相关研究主要集中于基础层面，主要探讨初始排放权价格的计算而国外学者主要研究排放许可的市场价格预测，研究排放权金融衍生品的定价如碳金融价格、排放许可价格在市场上的波动行为以及对如何限制价格波动的研究，研究主要建立在实验模拟基础上。 众多国内外学者致力于研究排放权定价，并取得了一定的成果，为排放权定价提供了理论参考和实际指导，然而对于这些定价模型是否适用我国当前排放权交易实际还存在许多疑问。 1) 其中有些初始排放权定价方法较为复杂，实际操作起来困难，难以运用于实际中，例如在动态博弈过程中，多方博弈后形成的排放权价格过程中存在很高的信息成本，造成参与意愿低以致很难形成合理排放权价格。 2) 一些模型需满足严格的假设条件而这些假设条件在实际中往往不成立，如影子定价法是在排放权最优配置时，影子价格等于排放权价格，而由于交易成本、信息不对称、市场垄断等存在排放权很难实现最优配置，期货定价模型需满足市场是无摩擦的不存在交易成本的假设，然而排放权交易过程中不可避免产生搜索成本、信息成本、讨价还价成本、定价结算成本等交易成本。 3) 一些学者建立的排放权定价模型局限于某一行业某一污染物，而对其它行业其他污染物的排放权定价是否适用未做分析，如电力行业的碳排放权定价。 4) 由于国内排放权交易市场不完善，很多排放权交易数据还未生成，在运用定价模型(如期货定价模型)预算排放权价格时主要借鉴较成熟的国外排放权相关数据，不适用我国当前排放权交易模式。 综合国内外相关文献来看，研究碳排放权定价的文献较多，而研究污水初始排放权定价的文献目前相对较少，未来研究可选取污水初始排放权为研究对象，构建系统动力学污水初始排放权定价模型，系统动力学定价模型一方面不仅可以计算仿真未来排放权价格，而且能辨析出影响初始排放权价格的关键因素，给政府和企业提供一定的参考指导，有助于对排放权价格更好的把握，另一方面由于系统动力学定价模型不要求严格的假设条件其适用范围广，不仅适用于不同地区初始排放权定价而且其原理同样适用于不同污染物排放权定价，根据行业系数和地区差异系数，就可以对不同行业不同地区的排放权定价，而且实际操作简单，在缺乏参数的情况下仍可以模拟出合理有效的结果。可以为政府宏观和微观环境治理和污染控制提供决策依据。
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user: 摘 要 采用纳米金表面增强拉曼光谱法，建立快速检测雌二醇的方法。利用单因素分析法确定了纳米金、雌二醇和硝酸溶液的最优加入量以及拉曼光谱的较佳采集时间，结合拉曼谱图对雌二醇表面增强拉曼谱图中的特征峰进行了归属，从而建立雌二醇快速检测的定性定量分析模型。以雌二醇浓度与915.4 cm −1 处特征峰峰强建立标准曲线方程，可达到0.04 μg·mL −1 的最低检测浓度。该方法反应、测试时间只需30 s，平均回收率在90%~110%。该方法有望应用于环境中雌二醇残留的快速检测。 关键词 :纳米金，表面增强拉曼光谱，雌二醇，定性定量分析，快速检测 Copyright © 2019 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 现如今，环境激素(又称内分泌干扰性物质)正在成为影响人类健康的一大重要问题。作为环境激素中的重要组成部分，雌激素由于具有环境滞留性、脂溶性和富集性给人类带来了严重的危害，其过量摄取会导致发育障碍、生殖异常、器官病变、畸胎率增加 [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] 。目前常采用气相色谱质谱联用(GC-MS) [ 4 ] [ 5 ] 和液相色谱质谱联用(LC-MS) [ 6 ] [ 7 ] 等方法检测雌激素。因此，探索快速、简便、高效的雌激素检测方法，建立有效的安全监控体系，对于相关食药环机构具有重要的现实意义。 表面增强拉曼光谱(surface-enhanced Raman scattering， SERS)技术是在普通拉曼光谱法的基础上，结合表面增强技术而研发出来的一种新技术。由于表面增强拉曼光谱技术具有稳定性强、受水与荧光干扰小、方便快捷等特点，自1970年被发现以来 [ 8 ]，其已经被广泛应用在DNA和细胞内分子的检测 [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] 、癌症的诊断以及痕量化学物质的检测 [ 13 ] 、农药残留 [ 14 ] 等许多领域，已成为一种高效实用的快速检测分析工具。纳米金颗粒具有高电子密度、介电特性和催化作用，能与多种生物大分子结合，且不影响其生物活性的特性，利用此特性，便可有效快速地检测雌激素。但是，现阶段对于纳米金增敏拉曼光谱法检测雌激素的研究的报道较少 [ 15 ] 。 基于此，本研究利用表面增强拉曼对雌激素(以雌二醇为例)在纳米金基底表面的SERS行为进行了研究、对SERS测试条件进行了优化，拟探索出采用纳米金表面增强拉曼光谱法建立快速检测雌二醇残留的定性定量方法，并应用此方法为蜂蜜中的雌二醇残留检测提供技术支持。
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user: 2. 材料与方法 2.1. 试剂与仪器 氯金酸、硝酸银、1:5硝酸、1%醋酸、5%醋酸、1%酒石酸、5%酒石酸：上海国药集团化学试剂有限公司；甲醇、雌二醇、铬酸洗液、柠檬酸三钠：南京化学试剂厂，上述试剂均为分析纯；蜂蜜：南京苏果超市；实验用水为三次去离子水。 Milli-Q Intergral 5纯水机：Millipore公司； FA1104N电子天平：上海精密仪器有限公司； KQ500E超声波清洗器：昆山舒美超声仪器有限公司； Fresco21台式高速冷冻离心机：THERMO FISHER公司； 85-2型磁力搅拌器：上海司乐仪器有限公司； ZF-5手提紫外分析仪：上海勤科分析仪器有限公司； Lambda 25-PerkinElmer紫外可见分光光度计：美国珀金埃尔默公司(Perkin Elmer)； SSR-3010简智仪器便携式拉曼光谱分析仪：南京简智仪器设备有限公司；相关仪器参数设置如下：500 mW的激光器的激光发射功率，分辨率6 cm −1 ，积分时间10 s，积分平均2次，平滑度为1，并选取扫描光谱波段为200 cm −1 ~4000 cm −1 进行研究。 FirstDefender RM手持式拉曼光谱仪：美国赛默飞世尔科技公司； HG202A-2电热鼓风干燥箱：南京金恒实验仪器厂； 移液枪：北京大龙医疗设备有限公司。 2.2. 实验内容 2.2.1. 纳米金的合成及表征 利用柠檬酸三钠还原氯金酸法 [ 16 ] [ 17 ] 合成纳米金，具体步骤为：用铬酸和三次去离子水清洗玻璃容器和磁子；移取2 mL 1%的氯金酸至装有100 mL水和磁石的烧杯中，将烧杯置于磁力加热搅拌器上加热至沸腾，开动磁力搅拌器搅拌的同时迅速加入2 mL 1%柠檬酸三钠水溶液，开始有些变黑，经过一段时间变蓝，再加热出现红色。煮沸两到三分钟后，出现透明的酒红色，继续加热搅拌5分钟，移去热源同时停止搅拌。冷却至室温，避光保存即得1:1纳米金溶液，保持其他因素不变，增加1%氯金酸的加入量制得1.1:1和1.15:1的纳米金溶液，并用紫外分光计对上述制得的三种不同配比的纳米金溶液进行表征。 2.2.2. 拉曼光谱检测条件优化 固定加入400μL 1：1纳米金溶液、100 μL雌二醇(10 μg∙mL −1 )和20μL的表面增强剂(pH = 4， pH = 6.86， pH = 9.18)，再用三次去离子水定容到2 mL，对比结果，只有在酸性情况下反应明显，其余条件下没有变化。 根据上一实验，固定加入400 μL 1:1纳米金溶液、100 μL雌二醇(10 μg∙mL −1 )和20 μL的酸试剂，改变加入的酸试剂种类(1%醋酸，5%醋酸，1%酒石酸，5%酒石酸，1:5硝酸)，构成5组实验样品，用便携拉曼光谱仪对这5组实验样品进行检测，保存每组样品的拉曼光谱图并进行比对，选取效果最佳的试剂作为本实验的表面增强剂。 2.2.3. 定性定量检测方法建立 1) 表面增敏纳米金量的选择 固定加入20 μL 1:5硝酸以及100 μL雌二醇(10 μg∙mL −1 )，改变加入1:1纳米金溶液的量(50 μL， 100 μL， 150 μL， 200 μL， 250 μL， 300 μL， 350 μL， 400 μL， 500 μL)，再用三次去离子水定容到2 mL，最后用便携拉曼光谱仪进行检测。确定纳米金溶液的最优加入量。 2) 表面增强剂量的选择 固定加入400 μL 1:1纳米金溶液以及100 μL雌二醇(10 μg∙mL −1 )，改变加入1:5硝酸的量(10 μL， 20 μL， 30 μL， 40 μL)，再用三次去离子水定容到2 mL，最后用便携拉曼光谱仪进行检测。确定1:5硝酸的最优加入量。 3) 检测时间的影响 向400 μL 1:1纳米金溶液中加入100 μL雌二醇(10 μg∙mL −1 )，20 μL 1:5硝酸，充分振荡，然后分别静置0 s，30 s，60 s，90 s，120 s，240s，用便携拉曼光谱仪对其进行测定，得出图谱。确定最优检测时间。 4) 表面增敏拉曼光谱定性定量方法的建立 分别在三次去离子水中添加不同量的雌二醇得到含有不同雌二醇浓度的样品，分别为(0.01 μg∙mL −1 ， 0.02 μg∙mL −1 ， 0.04 μg∙mL −1 ， 0.1 μg∙mL −1 ， 0.2 μg∙mL −1 ， 0.3 μg∙mL −1 ， 0.4 μg∙mL −1 ， 1.0 μg∙mL −1 ， 5.0 μg∙mL −1 ， 6.0 μg∙mL −1 ， 7.5 μg∙mL −1 ， 10.0 μg∙mL −1 )，对其在最佳检测条件下进行增敏拉曼光谱检测，建立定性检测和定量检测模型；每个浓度样品平行配制5份进行分析，确定方法的精密度。 2.2.4. 应用所建立的方法检测蜂蜜中雌二醇的含量 称取约5 g蜂蜜放入50 mL离心管中，加入10 mL无水甲醇，经涡旋、超声震荡，3600 r/min离心10 min，取上层清液，经0.25 um有机系微孔膜过滤后得到蜂蜜提取液备用 [ 18 ] 。 将400 μL纳米金、100 μL含雌二醇的蜂蜜提取液和20 μL 1:5硝酸溶液依次加入到石英瓶中，定容至2 mL，进行振荡以充分混合，30 s后将其放入样品池中进行拉曼光谱的采集。并以915.4 cm −1 处的拉曼强度的平均值，采用(0.04 μg∙mL −1 ~1.0 μg∙mL −1 )的标准曲线，计算蜂蜜中雌二醇的浓度。
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user: 3. 结果与分析 3.1. 纳米金的合成与表征结果 按照2.2.1的操作方法制备纳米金，得到不同深浅的酒红色溶液，如图1；用紫外可见光谱仪在400 nm~700 nm波长范围内表征不同配比(1:1， 1.1:1， 1.15:1)的纳米金溶液，并考察其稳定性，得到图2。实验结果表明，在现有条件下，合成纳米金溶液，氯金酸与柠檬酸三钠的最佳配比为1:1，此时波长为520.37 nm，吸光度为2.11 A。 图1. 不同配比制得的纳米金 图2. 氯金酸和柠檬酸三钠不同配比下的纳米金紫外光谱图 3.2. 定性检测分析 采用纳米金表面增强拉曼光谱法对雌二醇的定性检测可选择它的特征峰作为鉴定标准，541.7 cm −1 、720.6 cm −1 、915.4 cm −1 、1247.1 cm −1 、1554.7 cm −1 处峰强度较高见图3，所以选定以上5个峰为定性峰。本研究将915.4 cm −1 处的峰作为后续检测样品中雌二醇含量的最佳拉曼特征峰 [ 19 ] 。 图3. 雌二醇定性检测的特征峰的选择SERS光谱图 3.3. 定量检测分析 3.3.1. 纳米金量的确定 本研究中自制的纳米金是雌激素(雌二醇)产生SERS效应的必需条件。因此，有必要考察纳米金的加入量对SERS信号强度的影响。图4为加入不同量的纳米金时，在915.4 cm −1 拉曼位移处的SERS信号强度随纳米金的加入量增加的变化趋势图。从图4可以看出，拉曼散射强度随着纳米金加入量的增大，呈先增后减趋势，而在纳米金加入量为0.04 μg∙mL −1 时拉曼散射强度达到最高。因此，在后续试验中纳米金加入量都建立在0.04 μg∙mL −1 的基础上进行分析。 图4. 纳米金的加入量对SERS信号强度的影响 3.3.2. 表面增强剂的确定及量的选择 样品中的雌二醇如仅仅在本研究中纳米金颗粒的吸附作用下，产生的拉曼信号非常弱，必须在表面增强剂存在的条件下才能够得到明显的增强，可能是表面增强剂对纳米金颗粒有诱导和活化效果，可改变样品中雌二醇分子与增强基底之间的凝聚程度，进而影响电磁场的增强，从而增强样品中分子的SERS [ 20 ] 。 通过对2.2.2中的五种试剂进行拉曼光谱图的比较，如图5，因为当添加的表面增强剂为1:5硝酸时，特征峰较为明显，故而选取1:5硝酸为最佳的表面增强剂，来改变纳米金粒子的凝聚状态。 图5. 表面增强剂的选择 图6为1:5硝酸不同的加入量对915.4 cm −1 处特征峰峰强的影响。根据图6中的变化曲线可发现，当硝酸溶液的体积 < 20 μL时，915.4 cm −1 处的拉曼强度逐渐升高。这可能是少量的硝酸可增强蜂蜜提取液中的雌二醇分子与纳米金颗粒的凝聚状态，从而增强雌二醇分子在915.4 cm −1 处的拉曼信号强度。当硝酸溶液的体积 >20 μL时，过量的硝酸可能引起了金纳米颗粒的聚沉，反而降低了雌二醇分子在915.4 cm −1 处的拉曼信号强度。基于20 μL时特征峰蜂强最为显著，表明纳米金与雌激素的相互作用最为强烈，将1:5硝酸的最佳加入量定为20 μL (溶液总体积2 mL)。 图6. 硝酸的加入量对SERS 信号强度的影响 3.3.3. 时间的优化 研究 [ 21 ] 发现在表面增强拉曼散射中，会出现一些纳米粒子聚集点(称为“热点”)，能使吸附在上面的样品分子或官能团的光散射强度得到最高可达10 6 倍的增强；过长的吸附反应时间，可能会使纳米金粒子产生聚沉，减少热点数目，降低拉曼光谱强度。为了获得最佳效果，对时间进行了优化。我们考察了雌二醇的SERS特征峰强度与时间的动力学曲线。将加入了硝酸的纳米金–雌激素混合液，间隔不同时间连续采集它的SERS光谱，对所采集数据进行处理，再以拉曼位移为横坐标，915.4 cm −1 处特征峰峰强为纵坐标建立关系曲线。如图7所示，特征峰强度随着吸附反应时间增长有下降趋势，虽然吸附反应0 s时的特征峰强度最高，但因0 s时的吸附反应时间操作较困难，易引起操作误差，故在试验中均选择30 s采集拉曼光谱。 图7. 反应时间对SERS信号强度的影响 3.3.4. 定量方法和检出限 对含不同浓度雌二醇(0.04 μg∙mL −1 ， 0.1 μg∙mL −1 ， 0.2 μg∙mL −1 ， 0.3 μg∙mL −1 ， 0.4 μg∙mL −1 ， 1.0 μg∙mL −1 ， 5.0 μg∙mL −1 ， 6.0 μg∙mL −1 ， 7.5 μg∙mL −1 ， 10.0 μg∙mL −1 )样本的SERS光谱进行定量分析，以915.4 cm −1 拉曼位移处的特征峰强度为依据，绘制出样本中各雌二醇浓度在915.4 cm −1 处特征峰峰强的标准曲线，横坐标为样本中雌二醇的浓度，纵坐标为915.4 cm −1 拉曼位移处的特征峰强度。得到图8(a)，发现随着雌二醇浓度的增加，915.4 cm −1 拉曼位移处的特征峰峰强也随之增高，之后呈现下降趋势，而雌二醇浓度在0.04 μg∙mL −1 ~1.0 μg∙mL −1 时，呈现良好的线性关系，其线性方程为 y = 9720.1 x + 11266 ，决定系数(R 2 )为0.9337，如图8(b)所示。经5次平行试验，其相对标准偏差(RSD)为4.3%。 在选定的最优条件下，将纳米金和一系列浓度的雌激素(雌二醇)进行吸附反应30 s，达到平衡后得到系列溶液SERS光谱见图8(c)。由图8(c)可见，当雌二醇溶液的浓度降至0.04 μg∙mL −1 时，541.7 cm −1 、720.6 cm −1 、915.4 cm −1 、1247.1 cm −1 、1554.7 cm −1 等峰仍能看出有SERS增强峰的存在，因而此方法的检出限(LOD)为0.04 μg∙mL −1 。 图8. (a) 特征峰峰强与浓度的平衡吸附曲线；(b) 线性关系曲线；(c) 检测限的确定 为进一步验证该方法的可靠性，对含不同雌激素(雌二醇)浓度(0.05 μg∙mL −1 ， 0.25 μg∙mL −1 ， 0.45 μg∙mL −1 ， 0.65 μg∙mL −1 ， 0.85 μg∙mL −1 )的样本进行实际值与预测值的比较实验。图9给出了预测集样本中雌激素(雌二醇)含量的实际值与预测值之间的关系，它们之间的决定系数(R 2 )为0.9866，均方根误差(RMSEP)为0.3244 μg∙mL −1 。对样本进行回收率实验，样本回收率为90%~110%。实验结果表明，基于本研究的自制增强基底的SERS技术应用于快速检测样品中雌激素(雌二醇)是可行的，方法重现性良好，在现场检测中有较好的推广使用价值。 图9. 预测集样本关系 3.3.5. 方法的应用 将400 μL纳米金、100 μL含雌二醇的蜂蜜提取液和20 μL 1:5硝酸溶液依次加入到石英瓶中，定容到2 mL，进行振荡以充分混合，30 s后将其放入样品池中进行拉曼光谱的采集。得到图10，其915.4 cm −1 处的拉曼强度平均值为13819，由 y = 9720.1 x + 11266 计算得到蜂蜜中雌二醇的浓度为0.26 μg∙mL −1 。 图10. 蜂蜜中增敏拉曼检测结果
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user: 4. 结论 本研究初步建立了一种基于纳米金基底的环境中残留雌二醇的SERS快速分析检测方法。实验结果得到：采用1:1柠檬酸三钠还原法得到纳米金具有较好的增敏作用。当纳米金、硝酸溶液的加入量分别为0.04 μg∙mL −1 ，20 μL (溶液总体积2 mL)，测试时间为30 s时，拉曼光谱的增敏效果最佳。在此研究基础上，得到拉曼位移为915.4 cm −1 处特征峰峰强与浓度建立的标准曲线方程呈现良好的线性关系，检出限达到0.04 μg∙mL −1 。本方法的样本前处理简单快速，可以避免有机流动相的污染、节省检测成本，SERS增强基底可低成本自制且便于携带，一定程度上满足了环境中雌二醇残留快速检测的要求，适用于批量样品的现场快速检测，有较好的应用前景。
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user: 摘 要 胶体金免疫层析试纸条技术(colloidal gold immunochromatography strip， CGIS)作为近年来临床上兴起的新的免疫检验技术，结合了胶体金检测的可视化和免疫层析检测特异性强等特点，因其操作简单迅速、成本较低等特点，适合于临床、实验室、现场及家庭的快速诊断，是目前应用广泛的检验方法，在感染性疾病、自身免疫性疾病等疾病诊断中具有良好的发展前景。本文对胶体金免疫层析试纸条检测技术在疾病诊断中的研究进展进行总结归纳，未来免疫胶体金层析试纸条将向更灵敏特异、多联检测方向进行研究和发展。 关键词 :胶体金，免疫层析试纸条技术，疾病诊断 Copyright © 2019 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 胶体金免疫层析试纸条检测技术基于胶体金作为示踪标志物，利用抗原抗体特异性反应，最早是由Faulk和Taylor在1971年创立并用于免疫电镜技术 [ 1 ] 。胶体金颗粒具有高电子密度的特性，故在金标蛋白的抗原抗体结合处，显微镜下可见黑褐色颗粒，当这些标记物在相应的标记处大量聚集时，可在载体膜上呈现红色或粉红色斑点，从而用于抗原或抗体物质的半定量或定性。因其操作快捷简便、价格低廉、灵敏度高等优势而广泛运用于病原体检测等方面，本文将简要介绍胶体金免疫层析试纸条的制备及其在临床诊断中的应用进展，并对其存在的问题及发展前景进行分析，为该技术的深入研究及应用奠定一定的基础。
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user: 2. 胶体金免疫层析试纸条的制备及研究进展 2.1. 胶体金免疫层析试纸条的制备 胶体金(colloidal gold)也称金溶胶(goldsol)，是由氯金酸被还原成金原子后形成的金悬浮颗粒，在溶液中金颗粒呈圆形，边缘平整，界限十分清楚。金颗粒表面有大量的负电荷，由于静电的排斥力，使其在水中保持稳定状态，形成稳定的胶体，所以称为胶体金。胶体金在弱碱环境下带负电荷，可与蛋白质分子的正电荷基团形成牢固的结合，由于这种结合是静电结合，不影响蛋白质的生物特性 [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] 。制备方法多采用柠檬酸盐还原法，主要原料是氯金酸，胶体金一般通过柠檬酸三钠还原法制备，通过改变体系中氯金酸与还原剂的比例可得到所需不同直径的金颗粒。胶体金颗粒大小一般多在1~100 nm [ 5 ] ，微小的胶体金颗粒稳定均匀的呈单一分散状态悬浮在液体中，从而形成胶体金溶液。用于免疫测定时胶体金多与免疫活性物质抗原或抗体结合，这类胶体金结合物成为免疫金复合物或免疫金，胶体金标记蛋白质的原理，一般认为是由于pH值等于或稍偏碱于蛋白质等电点时，蛋白质呈电中性，此时蛋白质分子与胶体金颗粒相互间的静电作用较小，但蛋白质分子的表面张力却最大，处于一种微弱的水化状态，较易吸附于金颗粒的表面，由于蛋白质分子牢固地结合在金颗粒的表面，形成一个蛋白层，阻止了胶体金颗粒的相互接触，而使胶体金处于稳定状态，如果低于蛋白质的等电点时，蛋白质带正电荷，胶体金带负电荷，二者极易静电结合形成大的聚合物。如果pH高于蛋白质等电点时，蛋白质带负电荷，与金颗粒的负电荷相互排斥而不能互相结合。溶液pH值、胶体金颗粒的大小、抗体的浓度等是影响胶体金吸附的主要因素。试纸条从下到上依次由样品垫、胶体金垫、NC膜和吸水滤纸等组成，NC膜上标记有检测线和指控线，对样本进行检测时，指控线显色指示试纸条有效，检测线根据实际情况呈现红色或无色，以显示阳性或阴性的结果 [ 4 ] [ 6 ] 。试纸条可以检测的样品为血液、尿液等，使用简便快速，便于基层和家庭使用；成本较低，不需要特殊的仪器设备及人员操作；可同时进行多项检测，节省样品；本身带有颜色结果可直接肉眼观察。 2.2. 胶体金免疫层析试纸条在临床疾病诊断中的研究进展 2.2.1. 在病原体检测中的研究进展 近年来，越来越多的免疫胶体金检测试纸条应用在传染病病原体中的检测，最早出现的是A群链球菌及衣原体的检测 [ 7 ] ，Zhang等制备了检测血清中旋毛虫抗体的免疫胶体金试纸条 [ 8 ] ，Nardo等制备的针对食物中的黄曲霉素的免疫胶体金检测试纸条，灵敏度和特异性都非常好 [ 9 ] ，Song等制备出针对肺炎支原体的检测试纸条 [ 10 ] ，Mdluli等制备出可以半定量检测人血液中结核分枝杆菌的试纸条，实现了结合分枝杆菌的半定量检测 [ 11 ] ，阪崎肠杆菌可诱发新生儿和婴儿严重的脑膜炎和败血症，死亡率很高，Blakova等建立了检测的胶体金免疫层析试纸条，大大节省了检测时间 [ 12 ] 。 2.2.2. 在病毒检测中的研究进展 Reid等制备了检测口蹄疫病毒 [ 13 ] ，Ma等制备了用于检测HIV-1 p24抗原的免疫胶体金试纸条，为HIV感染的早期诊断提供了有效的方法 [ 14 ] ，Yang等利用金标蛋白抗原或多肽建立了检测O型FMDV病毒抗体的胶体金试纸条检测方法 [ 15 ] [ 16 ] ，Cheng等以抗原拦截的模式建立了检测H5和H6亚型禽流感抗体的胶体金试纸条 [ 17 ] ，Kong等制备出可以快速检测流感嗜血杆菌的检测试纸条 [ 18 ] ，乙型肝炎病毒(hepatitis B virus， HBV)的免疫胶体金检测方法，与传统的酶联免疫吸附法相比操作简便迅速，Xiang等利用双抗体夹心法建立了检测丙肝病毒(hepatitis C virus， HCV)的试纸条 [ 19 ] ，都可作为临床上筛查的重要手段。Sakurai等利用荧光微球标记单抗的方法建立了检测季节性流感的试纸条 [ 20 ] [ 21 ] 。 2.2.3. 在激素检测中的研究进展 最早出现的抗原检测试纸条是针对人绒毛膜促性腺素(human chorionic gonadotropin， HCG)的检测 [ 22 ] ，目前在早早孕试纸条在医院和家庭中应用极为普遍。血液中17α-羟孕酮浓度增高提示先天性肾上腺皮质增生症，Tripathi等利用竞争法制备胶体金免疫层析试纸条检测血清中17α-羟孕酮，灵敏度可以达到2.5 ug/L [ 23 ] 。 2.2.4. 在肿瘤标志物检测中的研究进展 肝癌诊断中，Yang等制备的胶体金试纸条可以检测到1 ng/ml的AFP，且标本用量少，检测时间快，10 min即可读取结果，且假阳性率和假阴性率较低 [ 24 ] 。Wu等利用双抗体夹心法制备了检测前列腺特意抗原(prostate-specific antigen， PSA)的胶体金试纸条，可作为检测前列腺癌病情变化和疗效观察的有效工具 [ 25 ] ，Wang等建立了定量多联检测多种肿瘤标志物的试纸条 [ 26 ] ，Chen等利用双抗体夹心法检测肿瘤标志物糖类抗原72-4 [ 27 ] 。 2.2.5. 在其它检测方面中的研究进展 人心肌肌钙蛋白T (cTnT)是诊断急性心肌梗塞的高灵敏、高特异的血清学诊断指标，其免疫胶体金检测试纸条在国内外心血管疾病领域得到广泛应用 [ 28 ] 。此外还有大便隐血测试卡、血清铁质测试条、免疫球蛋白血清测试条等，在临床诊断中发挥着重要作用。
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user: 3. 展望 随着医院检验技术的迅速发展和不断更新，免疫胶体金检测技术是目前发展较快的临床诊断技术，由于制备简便，方法敏感、特异，不需使用放射性同位素，或潜在致癌物质的酶显色底物，更能适应现代高效快速的节奏和满足疾病的诊断要求。根据胶体金的一些物理性状，如高电子密度、颗粒大小、形状及颜色反应，加上结合物的免疫和生物学特性，因而使胶体金广泛地应用于免疫学、组织学、病理学和细胞生物学等领域。免疫胶体金试纸条检测技术存在假阳性与假阴性的问题，检测灵敏度不高，检测限需要进一步发展，胶体金制备过程对无硅及清洁有较高要求等限制其广泛应用。需要寻找更多的方法使其监测范围更广一些，比如新型纳米复合材料等，将有助于改善检测限和灵敏度受限的问题，未来免疫胶体金检测试纸条技术将向更灵敏、定量、多联检测方向发展，用于疾病的诊断，相信免疫胶体金检测技术未来必定会受到越来越广泛的应用。
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user: 摘 要 双芳基庚烷类化合物以1， 7-二苯基庚烷为骨架，是一类具有显著生物活性的天然产物。自1815年双芳基庚烷类化合物的特征化合物姜黄素被发现以来，目前已确定400多种双芳基庚烷类化合物并且可分为线型或大环类化合物。不断深入的研究发现该类化合物还具有抗肿瘤作用、抗炎作用、抗氧化作用、以及抗菌和抗增殖等活性。目前我们对于该类化合物已经有了较为清晰的认识，本文主要从双芳基庚烷类化合物的药理活性的研究成果展开综述。 关键词 :姜黄素，双芳基庚烷，药理活性 Copyright © 2019 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 肯库尔(Kencur)又名芳香姜、沙姜，为姜科植物高良姜的芳香植物。它主要分布在亚洲的热带和亚热带地区，包括中国、缅甸、印度尼西亚、马来西亚和泰国，该植物的根茎在中药中使用频率很高，且在我国四川西部、广东、湖北、福建、广西西部、贵州等地区广泛栽培 [ 1 ] 。姜黄素类化合物(Curcuminoids)是从姜科姜黄植物姜黄、郁金等植物的根茎中提取分离出来的一种具有多重药理活性的双芳基庚烷类植物多酚。自1815年姜黄素被鉴定以来，由于其具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、雌激素、利什曼病、黑色素生成、保肝和神经保护等多种生理活性而日益被认为是潜在的治疗药物。近年来，药理学研究发现了许多具有姜黄素类似结构的衍生物也具有很好的生物学活性。该类化合物的另一个明显特征是，尽管在亚洲国家已经使用了几个世纪，但它并未显示出任何毒性和副作用。双芳基庚烷类化合物(Diarylheptanoids)以1，7-二苯基庚烷为骨架，是一类具有显著生物活性的天然产物，目前已确定的400多种二芳基庚烷类化合物可分为线型或大环化合物(图1)。线性双芳基庚烷类化合物由1，3-二醇体系或α，β-不饱和羰基和手性醇组成 [ 2 ] [ 3 ] 。 图1. 双芳基庚烷类化合物结构 Alpinoid C (图2)是一种典型的线型含有a，b-不饱和羰基系统的二芳基庚烷类化合物，在2007年首次与其它两种二芳基庚烷类化合物一起，从植物高良姜中分离得到 [ 4 ] 。中国传统上一直将此类药作为治疗胃痉挛、恶心、消化不良和花斑癣等真菌感染的药物。而经过研究发现，线型的该类化合物不仅仅在治疗胃肠道疾病和真菌感染有良好的作用，而且根据不同的作用机制，该类化合物还有以下几个方面主要作用：【I】抗炎、抗氧化作用；【II】抗肿瘤作用；【III】镇痛作用；【IV】成纤维细胞的抑制及抗纤维化作用；【V】阿尔茨海默病病变神经元抑制作用；【VI】抗动脉粥样硬化的作用；【VII】其他作用 [ 5 ] 。 图2. 双芳基庚烷类化合物
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user: 3. 总结和展望 双芳基庚烷类化合物药理作用广泛且存在良好的活性，该类化合物同时也具有提取简单、资源丰富、价格低廉、毒副作用小等优点，结合以前的研究，我们认为该类化合物具备较好的研发潜力，尤其在抗肿瘤和抗炎抗氧化方面的药理作用，已经得到全世界广泛关注。我们同时也期待未来通过对双芳基庚烷类化合物进行结构改造，能够得到更具临床研究价值的药物。
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user: 摘 要 本文给出了孙子定理的一个证明。 关键词 :孙子定理，证明，同余式 Copyright © 2019 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 在公元四、五世纪的《孙子算经》中的“物不知数”问题：“今有物不知其数，三三数之剩二，五五数之剩三，七七数之剩二，问物几何?”答案为：“23”。这个问题也就是求解同余式组 x ≡ 2 ( mod 3 ) ， x ≡ 3 ( mod 5 ) ， x ≡ 2 ( mod 7 ) . 明朝程大位根据孙子算经里所用的方法用歌谣给出了该题的解法：“三人同行七十稀，五树梅花廿一枝，七子团圆月正半，除百零五便得知。”即解为 x ≡ 2 × 70 + 3 × 21 + 2 × 15 ≡ 233 ≡ 23 ( mod 105 ) . 在西方，与《孙子算经》同类的算法，最早见于1202年意大利数学家斐波那契的《算经》。1801年，德国数学家高斯的《算术探究》中，才明确写出了这一问题的求法。 把孙子算经给出的结果加以推广，就得到了著名的孙子定理。孙子定理及其证明参阅 [ 1 ] [ 2 ] 。文 [ 3 ] 给出了一个求解孙子问题的简便方法。文 [ 4 ] 研究了一般的线性同余式组的有解判别条件及其求解方法。文 [ 5 ] 把线性同余式组、线性不定方程组、线性代数方程组、常系数线性微分方程组和常系数线性差分方程组统一成为了R-模上的方程组，并分别给出了各种方程组的解法。
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user: 摘 要 蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2在细胞信号转导过程中起着重要的作用，参与细胞的生长、分化、代谢、运动和凋亡，作为潜在的抗肿瘤治疗靶点备受关注。二芳基甲酮化合物在生物活性分子中广泛存在，是基于片段的药物发现策略(fragment-based drug discovery， FBDD)的理想结构模块。本试验研究了二芳基甲酮化合物在SHP2 PTP 模型上的构效关系，结果表明4-甲氧基二苯甲酮(1l)、(2-氟苯基)-(2-噻吩基)甲酮(1u)以及(2，4-二甲氧基苯基)-(2-氟苯基)甲酮(1v)在20 μg/mL的浓度下，对SHP2 PTP 分别表现了53.90% ± 8.35%、47.03% ± 4.85%和50.08% ± 3.90%的抑制率，为后续基于片段的SHP2抑制剂研究工作奠定了一定的基础。 关键词 :二芳基甲酮，SHP2 PTP ，抑制剂，构效关系 Copyright © 2019 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 二芳基甲酮结构片段广泛存在于天然产物和生物活性分子中 [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]，代表性分子包括非甾体抗炎药(NSAID)酮洛芬 [ 4 ]、广谱人类驱虫药甲苯咪唑 [ 5 ]、经典脂质调节剂非诺贝特 [ 6 ] 和促尿酸排泄药苯溴马隆(BBR) [ 7 ] 等(图1)。研究表明，含二芳基苯甲酮结构片段的化合物对人单核细胞白血病癌细胞系有一定的细胞毒性 [ 8 ]；与肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体结合后，诱导 Jurkat细胞凋亡 [ 9 ]；可以作为血管生成抑制剂起到抑癌作用 [ 10 ]；也可以作为转运P-糖蛋白(P-gp/ABCB1)抑制剂克服肿瘤多药耐药性 [ 11 ] 。对于基于片段的药物发现策略而言 [ 12 ]，二芳基甲酮在片段大小、溶解度以及类药性等方面表现了良好的物理化学性质，可以为创新药物研究提供良好的分子模块 [ 13 ] 。 图1. 含二芳基甲酮骨架的药物 SHP2是由PTPN11编码的一种在体内广泛表达的蛋白酪氨酸磷酸酶，调节细胞内的蛋白磷酸化水平，参与多种细胞生命活动，包括细胞侵袭，细胞凋亡，细胞增殖，细胞周期等的信号传导 [ 14 ] 。SHP2的过度活化与多种恶性疾病(如Noonan综合征、白血病、乳腺癌、肺癌、胃癌等)的发生发展有着密切的联系 [ 15 ]，已经成为了肿瘤治疗领域的重要靶标 [ 16 ] 。在前期的工作中，我们基于组合化学的理念，报道了连续化合成二芳基甲酮化合物的方法 [ 17 ] 。本文以SHP2催化域蛋白(SHP2 PTP )作为活性评价模型，在浓度20 g/mL的条件下，考察二芳基甲酮化合物对SHP2 PTP 的抑制效果，研究构效关系。实验结果表明，4-甲氧基二苯甲酮(1l)、(2-氟苯基)-(2-噻吩基)甲酮(1u)以及(2，4-二甲氧基苯基)-(2-氟苯基)甲酮(1v)对SHP2 PTP 分别表现了53.90% ± 8.35%、47.03% ± 4.85%和50.08% ± 3.90%的抑制率，为后续基于片段的SHP2抑制剂研究工作奠定了一定的基础。
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user: 2. 材料与方法 2.1. 材料 实验材料：二芳基甲酮化合物由江南大学药学院药物化学实验室制备。 实验试剂： HEPS、Tris-Base、NaCl、KCl、Tween-20、KH 2 PO 4 、乙二胺四乙酸(EDTA)、二硫苏糖醇(DTT)、Na 2 HPO 4 、二甲亚砜(DMSO)，购自国药集团化学试剂有限公司； 牛白蛋白(BSA)、氨苄青霉素、异丙基-β-D-硫代吡喃半乳糖苷(IPTG)、琼脂糖、TritonX-100、胰蛋白胨、酵母提取物等分子生物学试剂，购自上海生工生物工程公司； 菌株、质粒及蛋白：大肠杆菌感受态BL21及用于蛋白表达的质粒由国家新药筛选中心实验室提供，SHP2催化域蛋白(SHP2 PTP :246-523AA)国家新药筛选中心实验室纯化； 底物：6，8-二氟-4-甲基-7-羟基香豆素磷酸酯(DiFMUP)，购自英潍捷基公司。 实验仪器(如表1)： Table 1 Instruments and equipment 仪器名称 公司名称 恒温摇床 上海市智城仪器制造公司 37℃恒温培养箱 上海市福玛实验设备有限公司 Hitachi CRG冷冻高速离心机 日本日立公司 Envision多功能微孔板酶标仪 Molecular Devices (U.S.A) 表1. 实验设备与仪器 2.2. 实验方法 2.2.1. 蛋白的表达及纯化 将截短的SHP2 PTP 催化域蛋白表达重组质粒通过热激法转化到BL21感受态中，将菌液均匀涂布在含有氨苄青霉素的LB平板上，37℃恒温培养过夜。次日挑单克隆菌落接种于含有100 μg/mL的氨苄青霉素的LB液体培养基中，于37℃恒温250 rmp摇床上培养。监测菌液密度，当OD 600 = 0.6~0.8之间时，可加入0.5 mM的IPTG进行16℃低温180 rmp低转速诱导16小时。将诱导后的菌液离心收集，用平衡液(137 mM NaCl、1.5 mM KH 2 PO 4 、2.7 mM KCl、8 mM Na 2 HPO 4 、2 mM EDTA、2 mM DTT、1% TritonX-100)重悬，在冰浴的条件下用350W的超声强度超声2秒，停顿6秒裂解菌液40min。超声结束后于4℃离心菌液，收集上清，与GST-Beeds于4℃孵育2h或过夜后，用洗脱液(137 mM NaCl、1.5 mM KH 2 PO 4 、2.7 mM KCl、8 mM Na 2 HPO 4 、2 mM DTT、2 mM EDTA、10 mM还原性谷胱甘肽、50 mM Tris-Base pH = 8.0)将目的蛋白洗脱，用考马斯亮蓝G250染色，以100 μg/mL牛血清白蛋白为标准品检测蛋白浓度。 2.2.2. 二芳基甲酮化合物对SHP2 PTP 活性抑制作用 化合物活性测试体系是国家新药筛选中心的标准化常规筛选体系；活性测试体系总体积为50 μL：10 μL待测化合物(20 μg/mL， 2% DMSO)、20 μL底物DiFMUP (25 μM)、20 μL SHP2 PTP (2 nM)；活性测试反应Buffer：60 mM Heps pH = 7.2、75 mM NaCl、75 mM KCl、5 mM DTT、1 mM EDTA及0.05% Tween-20。反应在黑底384孔板中进行，用Buffer稀释蛋白及底物，将待测化合物与蛋白孵育10min后加入底物，立即在Envision上用动态法监测波长340 nm/450 nm处的荧光信号，通过荧光信号值曲线的斜率来判断去磷酸化反应的速率，进而测定目的蛋白的活性，观察化合物对酶活性的影响。
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user: 3. 结果与讨论 本研究以Na 3 VO 3 作为阳性对照，评价二芳基甲酮化合物(1a-1v)对SHP2 PTP 的抑制活性，结果如表2所示。实验结果表明，当A环为苯基(1a-1o)，B环为苯基(1a)、甲基取代苯基(1b-1d)、氟代苯基(1e-1g)、间氯苯基(1h)、三氟甲基取代苯基(1i-1j)、萘基(1n)以及(1-氰乙基)苯基(1o)时，衍生物未产生抑制活性；当B环为对甲氧基苯基时，对甲氧基二苯甲酮(1l)对SHP2 PTP 的抑制率达到了53.90% ± 8.35%，抑制活性是间甲氧基二苯甲酮(1k)的5倍，是对氰基二苯甲酮(1m)的2倍。这些结果表明，B环上取代基的类型、取代基的位置，对活性产生影响。当A环为2-氟苯基时(1p-1v)，B环为对氯苯基(1p)、甲基取代苯基(1q-1r)以及间氟苯基(1s)时，没有抑制活性。值得注意的是，对2-氟-4'-甲氧基二苯甲酮(1t)的抑制活性明显低于4-甲氧基二苯甲酮(1l)，这一结果表明，A环为2-氟苯基，不利于抑制活性的提高。有意思的是，B环为噻吩基(1u)和2，3-二甲氧基苯环(1v)时，抑制活性显著提高，这些结果表明，B环为富电子芳香环，对提高抑制活性有力。遗憾的是，所有二芳基甲酮化合物对SHP2 PTP 的抑制活性明显低于阳性对照Na 3 VO 3 。 Table 2 Inhibitory ratio of compounds diaryl ketones 1a-1v against SHP2PT Comp A B Inhibitory ratio(%) Comp A B Inhibitory ratio(%) 1a 1.16 ± 5.94 1m 21.11 ± 2.45 1b −1.20 ± 3.74 1n 1.57 ± 0.02 1c −6.47 ± 3.48 1o −1.52 ± 5.06 1d −4.16 ± 4.79 1p −8.38 ± 2.65 1e −3.86 ± 2.39 1q −5.17 ± 2.19 1f −0.63 ± 4.42 1r −2.72 ± 2.74 1g −1.06 ± 4.26 1s −0.14 ± 3.97 1h 1.72 ± 3.17 1t 10.14 ± 4.29 1i 1.17 ± 4.06 1u 47.03 ± 4.85 1j −5.45 ± 1.25 1v 50.08 ± 3.90 1k 10.66 ± 1.23 Na 3 VO 3 - - 95.38 ± 4.65 1l 53.90 ± 8.35 - - - - 表2. 二芳基甲酮化合物1a-1v对SHP2 PTP 的抑制活性
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user: 4. 结论 本文对二芳基甲酮化合物进行了抑制SHP2 PTP 生物活性的构效关系研究，发现4-甲氧基二苯甲酮(1l)、(2-氟苯基)-(2-噻吩基)甲酮(1u)以及(2，4-二甲氧基苯基)-(2-氟苯基)甲酮(1v)对SHP2 PTP 表现了一定的抑制活性，为基于片段的靶向SHP2抑制剂的研究工作提供了一些分子量小、类药性好的片段分子，为后续的研究提供了有利的信息。
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user: 摘 要 文 [ 1 ] 主要研究了四维不可解李代数的交叉模的等价类集和三阶相对上同调群。在此基础上，本文研究了一类五维李代数的交叉模的性质，并确定出其等价类的条件，从而证明了这类五维李代数的三阶相对上同调群不是平凡的。 关键词 :五维李代数，交叉模，三阶相对上同调 Copyright © 2019 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 交叉模是Whitehead在上个世纪四十年代研究相对同伦群时引入的一个概念 [ 2 ] 。在 [ 3 ] 中，Gerstenhaber研究了群的交叉模，群的交叉模既是模的推广，又是正规子群的推广。在这篇文章中，他证明了群的交叉模的等价类集与三阶上同调群之间的一一对应关系。1982年，Kassel C.和Loday J. L.在 [ 4 ] 中研究了李代数的交叉模，并证明了李代数的交叉模的等价类集与三阶相对上同调群之间也是一一对应的。 [ 5 ] 和 [ 6 ] 给出李代数的交叉模的等价类集与李代数的三阶相对上同调群空间的同构，并计算了Virasoro代数的交叉模和三阶相对上同调群。事实上，计算李代数的三阶上同调群是非常困难的事情，即使是计算低维李代数的三阶上同调群也是不容易的。借助上面的一一对应关系，可以考虑从交叉模的等价类入手，来研究李代数的三阶上同调群。文 [ 1 ] 主要研究了四维不可解李代数的交叉模的等价类，证明了这类李代数的交叉模只有平凡模，从而得到这类李代数的三阶相对上同调群也是平凡的。本文将在这个工作的基础上，研究一类五维李代数的交叉模，并确定其等价类的条件，证明了这类五维李代数的三阶相对上同调群不是平凡的。
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user: 2. 交叉模的基本概念与性质 定义1. [ 7 ] 李代数的交叉模是指一个李代数同态 μ : m → n 以及李代数m上的一个n-模作用 η ，其中 η : n → D e r m ，对于任意 n ∈ n ， m ， m ′ ∈ m 满足下面的关系式： μ ( η ( n ) ⋅ m ) = [ n ， μ ( m ) ] ， η ( μ ( m ) ⋅ m ′ ) = [ m ， m ′ ] . 从李代数交叉模的定义中容易看出：在m上的一个n-模作用 η 还需要满足如下关系式： η ( [ n ， n ′ ] ) ⋅ m = η ( n ) ⋅ ( η ( n ′ ) ⋅ m ) − η ( n ′ ) ⋅ ( η ( n ) ⋅ m ) ， ， 这里 n ， n ′ ∈ n ， m ， m ′ ∈ m 。 下面我们给出李代数交叉模的一个等价定义。 定义2. [ 1 ] 令R和L是两个李代数，如果存在一个线性映射 L × R → R ， ( x ， r ) ↦ x   .   r 满足 [ x ， y ]   .   r = x   .   y   .   r − y   .   x   .   r (1) x   .   [ r ， r ′ ] = [ x   .   r ， r ′ ] + [ r ， x   .   r ′ ] (2) 这里 x ， y ∈ L ， r ， r ′ ∈ R ，那么这个映射叫做L在R上的作用，或者称L作用在R上。 对于 n ∈ n ， m ∈ m ，把 η (n) ⋅ m 简记为 n   .   m ，那么李代数交叉模的定义就可以做如下叙述。 定义3. [ 1 ] 令R和 L 是两个李代数，而且L作用在R上。如果存在一个李代数同态 ∂ : R → L 满足 ∂ ( x   .   r ) = [ x ， ∂ ( r ) ] ; (3) ∂ ( r )   .   r ′ = [ r ， r ′ ] ， (4) 这里 x ∈ L ， r ， r ′ ∈ R ，那么一个三元组 ( R ， L ， ∂ ) 称为李代数L的交叉模，R被称为一个交叉L-模。 根据交叉模的定义，自然地我们可以获得如下的正合列： 0 → V → ι R → ∂ L → ν P → 0 (5) 这里 V ≅ ker ∂ ⊲ R ， P ≅ coker ∂ = L / Im ∂ ，那么三元组 ( R ， L ， ∂ ) 叫做一个带有核V和余核P的交叉模。 命题1. [ 7 ] i) 根据(3)式，显然P是一个李代数的正合列。因此，正合列(5)是一个李代数的正合列。 ii) 根据(4)式可知V属于李代数R的中心，即 [ V ， R ] = 0 。特别地，V是一个Abel李代数。 iii) L在R上的作用包含了一个在V上的P-模结构，i.e. x ¯   .   m : = x   .   m ，这里 m ∈ V ， x ∈ L ， x ¯ ∈ P ， v ( x ) = x ¯ 。 对于一个李代数满同态 v : L → P 和一个P-模V，我们考虑所有带有核V和余核P的交叉模，记作正合列 0 → V → R → ∂ L → ν P → 0 ，这里 V ≅ ker ∂ 是一个P模同构， P ≅ coker ∂ 是李代数同构。 定义4. [ 1 ] 两个交叉模 ( R ， L ， ∂ ) 和 ( R ′ ， L ， ∂ ′ ) 是等价的，如果存在一个李代数同态 f : R → R ′ 使得 i) 下面的图是交换的， 0 → V → R → ∂ L → P → 0 ↓ ↓ ↓ ↓ 0 → V → R ′ → ∂ ′ L → P → 0 即 ∂ ′ f = ∂ ; f | V = i d V . ii) 李代数的同态f是相容的，即 f ( η ( x ) ⋅ r ) = η ′ ( x ) ⋅ f ( r ) . 记 C M L ( P ， L ， V ) 为所有固定核V和余核P的交叉模等价类的集合。
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user: 致 谢 感谢张红莲教授和张姣老师的指导和帮助。
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user: 摘 要 本文讨论了数理逻辑中论证形式有效性的四种判断方法并给出了一种判断有效性的计算机算法。 关键词 :论证形式有效性，真值表，重言式，推理规则 Copyright © 2019 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 数理逻辑，是由推理组成的。我们假定只讨论或真或假的句子，把这种句子称为简单句或复合句。 当复合句符号化时，得到了纯语句形式，几个不同的语句可以有共同的语句形式。因此，我们研究语句形式而不是语句含义，从而讨论语句形式的有效性判断方法十分必要。字母 p ， q ， r， ⋯ 是语句变元，表示任意没有指明的简单语句。
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user: 2. 定义 1) 论证形式定义 [ 1 ] 通常，一个论证形式是语句形式的有穷序列，序列最后一项称为结论，其余项称为前提。 2) 论证形式有效性定义 [ 1 ] 论证形式 A 1 ， A 2 ， ⋯ ， A n ； ∴ A 是无效的，如果对出现的语句变元的真值指派有可能使 A 1 ， A 2 ， ⋯ ， A n 取值1而 A 取值0；否则论证形式是有效的。