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user: 1. 研究背景 随着社会生活节奏的加快和生活形式的快速变化，精神类疾病已经成为了严重困扰当代人类的重要问题。其中，抑郁症是最普遍的精神疾病之一。根据世界卫生组织的调查(2016年)，全球估计有3.2亿人正在经历或经历过抑郁症。在美国有近20%，在总量上可能超过3000万的成年人正在经历着抑郁症的折磨(Friedrich， 2017; Gotlib & Joormann， 2010)。有研究表明，我国居民当前的抑郁症终身患病率约为百分之六点八，并且随着我国许多地区已经或者正在经历的快速的城市化进程，很多地区的抑郁症患病风险正在不断增加。因此，理解抑郁症形成的生理机制、形成稳定和有效的抑郁症诊断方法和寻找治疗抑郁症的有效方案成为了目前解决抑郁症带来的巨大的社会经济负担和人类健康问题的重要研究命题。 尽管我们对抑郁症的研究已经超过七十年，但到目前为止，还没有形成一个有效的能够系统解释抑郁症形成原因的病理学模型，而对抑郁症的临床诊断也主要依靠其临床表现，例如《美国精神障碍诊断和统计手册——第四版，DSM-IV》(Segal， 2010)和由世界卫生组织发布的《国际疾病和相关健康问题统计分类——第十版》(WHO ICD-10， 2016)。 从DSM-IV的诊断定义可以看到抑郁症的症状中有许多是健康人群在遭遇情绪突变或者心理障碍时同样容易诱发的问题，而两周周期的时间定义则是从疾病人群的患病经验总结出的一个平均周期。因此，在面对内部异质性大，个体变异性强的抑郁症时，准确和有效的诊断往往依赖精神科医生的职业技能和业务熟练能力，这不仅带来了高昂的经济负担，也降低了识别抑郁症病人和有此类症状表现的非临床抑郁症病人的准确性。尤其是对那些被称为亚临床抑郁症的人群而言，这类问题显得更为突出。 目前，亚临床抑郁症已经非常普遍，该风险的增加与生活质量水平下降、卫生服务使用增加、经济成本的提升和更高的死亡率有关，是抑郁症状影响人类健康的重要问题。一般认为，当个体表现出临床相关的抑郁症状，但不符合抑郁障碍的标准诊断标准时，就被认为是亚临床抑郁症。它可以根据DSM定义(至少存在一个常发的抑郁症的核心症状以及偶发的另一个症状，但总共不超过四个症状)，或者使用自我评定抑郁量表时得分高于截止水平但不满足临床抑郁症诊断标准(Rucci et al.， 2003)。从临床角度出发，对亚临床抑郁症群体的鉴别是有显著意义的，这不仅因为它是一种需要及时治疗的可能导致生理残疾的疾病，还因为它有发展成为重度抑郁症的相关风险，而许多研究表明，重度抑郁症可以通过早期治疗加以避免(Cuijpers et al.， 2014)。但在目前的临床诊断框架下，有效识别亚临床抑郁症面临许多困难，其中一个重要的困难就是缺乏客观的生物标记。 随着神经影像学技术的发展，通过影像学方法寻找精神类疾病患者和健康人群之间有效的生物标记已经成为了本世纪最重要的方法之一。在这些方法中，由于静息态功能磁共振图像在临床采集上的便利性、采集方法的标准化和数据分析方法的鲁棒性等方面在近年来取得了极大进步，因此受到了研究者们的青睐并被广泛使用。如大量研究使用静息态功能磁共振方法发现临床抑郁症病人与健康对照组相比，在大脑的广泛区域出现了功能障碍，并且这些脑区处于多个不同的参与认知控制的功能网络中，这些脑区包括内侧前额叶皮层、纹状体、海马旁回、丘脑、扣带回和基底节前部等区域，它们属于情感处理、情绪调节和认知控制等多个不同的功能网络(Diener et al.， 2012; Price & Drevets， 2012)。 Yan et al. (2019)使用多中心的fMRI数据进一步确定了以往研究中发现的结果，即临床抑郁症病人的默认网络存在大范围的功能连接的异常下降，并且进一步解释了抗抑郁症药物在临床抑郁症病人中的作用机制，提示了认知控制网络在抑郁症患者脑功能异常中的重要性。这些研究都表明静息态功能磁共振方法是有效地识别抑郁症病人的神经标记的重要方法。并且，不仅仅是科研人员在推动将神经标记作为疾病特征识别和诊断的重要依据，在用于临床诊断的DSM-V (2013年)中就已经尝试将生物学标记作为精神疾病的临床诊断依据，虽然从实践上看临床医生仍倾向于使用临床行为来作为诊断标准，但是这种尝试已经说明了临床诊断对可靠的疾病神经标记是有明显需求的(Koshiyama et al.， 2020)。 相比于临床抑郁症神经标记的丰富研究，对亚临床抑郁症的神经标记的研究仍旧有限。但这些研究仍旧表明了一些亚临床抑郁症人群和健康对照组之间脑功能的差异(Hwang et al.， 2015， 2016; Yokoyama et al.， 2018)。例如一项使用静息态功能磁共振方法的研究发现亚临床抑郁症人群在脑功能方面与健康对照组存在明显差异，该研究基于体素的全脑功能网络方法发现，与对照组相比，亚临床抑郁患者在右侧海马旁回(PHG)、左侧海马旁回/杏仁核、左侧尾状核(caudate)的节点度值显著降低，在右侧顶后小叶(PPL)、左侧额下回(IFG)和左侧额中回(MFG)的节点度值则显著升高。此外，通过机器学习方法发现出现节点度变化的区域可以有效地将两组被试分类为亚临床抑郁受试者与健康对照受试者(平均正确率超过70%)。这说明，静息态功能磁共振方法可以作为识别亚临床抑郁症人群的神经标记的有效方法。并且这些发现与临床抑郁症相关研究中发现的抑郁症患者在认知控制网络的主要脑区出现功能异常的结果相似，提示亚临床抑郁症人群可能存在认知功能网络的异常。 综合以上分析可以看出，临床抑郁症患者和亚临床抑郁症人群和健康对照组存在脑功能上的差异，并且静息态功能磁共振方法作为有效且稳定的测量不同群体脑功能差异的方法，已经取得了许多成果。但是，目前大量的研究主要针对临床抑郁症患者，仅有较少的研究比较了亚临床抑郁症患者和健康人群之间的脑功能差异，且这些结果无法从不同的认知控制网络来反映亚临床抑郁症的疾病特征，而当前许多研究都表明大尺度的网络研究方法和动态网络相比图论等方法更能识别精神类疾病的神经标记(Rashid et al.， 2016， 2019)。 通常有两种方法计算脑区间的功能连接(functional connectivity， FC)：基于感兴趣区域(region of interest， ROI)的分析和独立成分分析(independent component analysis， ICA)。基于ROI的分析方法需要基于先验假设选定ROI，但其有效性受到ROI的形状、大小和位置差异以及不同图谱间差异的影响较大。而ICA是一种数据驱动的方法，它可以识别出空间上最大程度独立的成分，并求得每个成分对应的时间序列。ICA不需要基于特定的模型假设，是分析静息态fMRI的理想工具。同时，在ICA基础上进行各成分之间相互关系的手段被定义为功能网络连接(functional network connectivity， FNC) (He et al.， 2016)。目前ICA和FNC的研究方法主要集中于抑郁症患者与正常人之间的差异，对于亚临床抑郁者研究较少(Salman et al.， 2019; Zhi et al.， 2018)。 除此以外，仅仅比较亚临床抑郁症和健康人群之间的脑功能差异从临床实践上来讲是远远不够的。在临床实践中，往往面临着区分有部分抑郁症状的健康人群、亚临床抑郁症和临床抑郁症病人的复杂问题。因此有必要对健康对照组、亚临床抑郁症人群和临床抑郁症患者的脑功能进行严格设计下的系统比较，但目前仍旧缺乏这样的研究。因此，本文的主要研究目的如下： 1) 使用静息态功能磁共振方法测量健康人群、亚临床抑郁症人群和临床抑郁症患者大脑的主要认知控制网络(包括额顶执行控制网络、默认网络和突显网络)，并探索三组人在这些功能脑网络的网络内连接是否存在差异。 2) 使用静态的网络间构建方法，探索三组被试在不同网络的静态连接中是否存在显著的连接差异。 3) 确定这些在不同认知控制网络内部和网络间连接上的差异是否和抑郁表现相关。