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user: 2. 胰腺癌的诊断 2.1. 影像学检查及影像引导下穿刺 胰腺癌之所以死亡率高，与其早期检出率低有明显关系。为改善患者生存时间，早期诊断至关重要。常用的诊断方法包括：计算机断层显像(computed tomography， CT)、核磁共振(magnetic resonance imaging， MRI)、磁共振胆胰管成像(magnetic resonance cholangiopancreatography， MRCP)、超声内镜下细针抽吸(endoscopic ultrasound fine-needle aspiration， EUS-FNA)或者活检。CT在胰腺癌诊断中有重要价值，但MRCP能显示胰腺实质和胆胰管的形态变化，更有助于早期发现肿瘤。在CT和EUS不能完全诊断的特殊情况下，也可使用正电子发射断层扫描(positron emission tomography， PET)技术。胰腺成像新技术，包括双能、低管电压CT技术、迭代重建CT算法、功能性MRI方法和混合正电子发射断层扫描/磁共振成像技术等，这些技术有望在不久的将来得到广泛应用，并将在胰腺癌成像中显示出优异的性能 [ 3 ]。 2.1.1. 双能和低管电压CT技术 CT在胰腺癌诊断和分期方面有一定的优势，但对于直径小于2 cm肿瘤的检测仍具有一定的困难 [ 4 ]。而双能或低管电压CT技术能改善胰腺癌和正常组织之间的对比噪声比，增加肿瘤的检出率 [ 5 ]。用双能CT进行腹部检查时，由于病灶与背景对比度的改善，增强的病灶或血管在碘图上更加明显。碘图不仅有助于鉴别高密度、囊性病变或血肿与强化病灶，而且有助于明确肠缺血程度 [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]。材料特异性碘图像可将低衰减肿瘤与高衰减囊肿区分开来，有利于等衰减肿瘤(如胰腺肿块和腹膜疾病)的发现，从而为影像学引导治疗确定靶点。双能CT是一种创新的成像技术，可提高CT诊断效能 [ 7 ]。低管电压CT技术增加了碘的X射线吸收，改善了正常胰腺实质和胰周血管的对比强化，最大限度地使典型的乏血供胰腺癌病灶强化 [ 3 ] [ 10 ]。双能CT和低管电压技术可以提高对胰腺小肿瘤或等衰减肿瘤的检出率 [ 5 ] [ 10 ]。 2.1.2. 迭代重建CT 最近发展起来一种基于迭代重建算法的CT降噪新方法，在降低图像噪声方面具有重要的作用，可用于高空间分辨率的胰腺CT成像，可提供高质量、1~2 mm的薄层CT图像 [ 3 ]。Yamamura S等人 [ 11 ] 对18例局部进展期胰腺癌患者进行了CT检查，应用了低管电压和迭代重建技术，研究显示应用该技术可显著提高胰腺动态CT的图像质量。Yoshifumi Noda等人 [ 12 ] 前瞻性地评估了胰腺恶性肿瘤在80 KV (峰值)管电压设置和低碘剂量下CT的增强图像质量、辐射剂量和可检出性，结论提示低管电压与自适应统计迭代重建技术80 KV设置的胰腺CT和400 mg/kg碘的对比物负荷，有利于降低碘剂量，同时保持胰腺恶性肿瘤的图像质量和可检出性。 2.1.3. 功能性MRI 虽然MRI对局灶性病变具有良好的软组织对比优势，但是小的胰腺癌病灶可能缺乏经典的MRI影像学特征，常规MRI可能无法检测 [ 3 ]。定时动态增强磁共振成像所获得的灌注参数有助于胰腺实性病变的鉴别诊断和预后判断。Jae Hyun Kim等人的研究显示定时动态增强MRI的相关灌注参数速率常数(K ep )、 体积转移系数(K trans )、60秒内浓度曲线下的初始面积(iAUC)等在胰腺癌患者的肿瘤组织和癌旁组织中有显著的差异 [ 13 ]。此类功能性的MRI方法有助于提高胰腺癌的检出率。 2.1.4. 混合正电子发射断层扫描/磁共振成像技术 正电子发射断层成像(PET)结合磁共振成像(MRI)是一种混合技术，近年来作为一种潜在的肿瘤成像工具引起了人们的兴趣 [ 14 ]。该技术可以同时从MRI成像中获取功能/解剖信息和PET图像中的分子/代谢信息。PET/MRI应用广泛，在肿瘤领域可以描述肿瘤特征和分期。利用PET/MRI提供的解剖和功能信息，可以更好地了解特定的生物物理和代谢变化 [ 15 ]。有研究者将PET/MRI成像用于评估局部晚期胰腺癌患者的分期，以及评估接受新辅助化学或放射治疗的胰腺癌患者治疗前后的肿瘤变化 [ 3 ]。相较于普通CT及MRI可以了解到肿瘤的代谢变化。 2.1.5. 超声内镜引导下细针活检术(Endoscopic Ultrasound-Guided Fine Needle Biopsy， EUS-FNB) 超声内镜下细针穿刺活检技术(EUS-FNB)是一项较新的技术，对操作者有较高的要求。Ji Young Bang等人 [ 16 ] 研究了EUS-FNB和超声内镜下细针抽吸术(EUS-FNA)对实体肿瘤诊断率的差异。3020例患者在超声引导下进行了实体瘤(胰腺肿块71.3%，其他部位肿块28.7%)病灶取样，FNA为68.9%，FNB为31.1%。与FNA相比，FNB的诊断率显著高于FNA (92.3%和71.1%，p < 0.001)。在胰腺(p < 0.001)和非胰腺病变(p < 0.001)中观察到FNB亦优于FNA。相较于上述影像学检查，此类穿刺活检为有创检查，一般患者先进行无创检查若疗效不佳再进行穿刺活检。 2.2. 分子标记物检测 糖类抗原CA19-9是检测胰腺癌最常用的肿瘤标记物。一项Meta分析 [ 17 ] 共纳入符合纳入标准的21项研究共3497名病例，结果显示CA19-9检测胰腺癌的敏感性为75.4% (95% CI: 73.4%~77.4%)；特异性为77.6% (95% CI: 75.4%~79.7%)。但胃肠道肿瘤、胆道梗阻、慢性胰腺炎等疾病也会出现CA19-9升高。分子标记物作为无创检查的手段之一，有很好的临床应用前景，但目前大多仍处于基础研究阶段，临床主要依靠影像学检查确诊，且单一的分子标记物诊断效能较低，需要联合多种分子标记物检测试剂盒有望提高其诊断效能。 2.2.1. 循环micro-RNAs检测 MicroRNAs属于一个小的、非编码的RNA家族，其在转录后水平上调节基因表达，主要抑制基因和蛋白质的表达，在包括细胞凋亡、细胞增殖和分化等在内的各种发育、代谢和细胞过程中起着至关重要的作用 [ 18 ] [ 19 ]。目前循环microRNAs检测在多种肿瘤的早期诊断和预后中都有应用。XUEFEI TIAN等人 [ 20 ] 对17例胰腺癌转移并吉西他滨耐药的患者在拉帕替尼加卡培他滨治疗过程中检测了循环microRNAs。分析与EGFR1和HER2信号通路相关的miRNAs (miR-21、miR-210、miR-221和miR-7)表达谱，并对其表达进行了比较。结果显示在拉帕替尼和卡培他滨治疗开始后3周，血中miR-221水平的升高可能预示着胰腺癌患者治疗失败以及临床获益率低。 2.2.2. 循环肿瘤细胞(Circulating Tumor Cells， CTCs)检测 循环肿瘤细胞(CTCs)是从实体肿瘤中脱落的罕见细胞，在大多数癌症患者的血液中数量极低 [ 21 ]。它是原发肿瘤和继发肿瘤之间的桥梁，是肿瘤转移和自我种植的种子 [ 22 ]。CTCs检测是液体活检中的重要部分，也是目前肿瘤诊断与评估疗效的很有价值的方法。KATARINA KOLOSTOVA等人 [ 23 ] 报道了两例分别怀疑肺癌和胰腺癌的患者，前者CT发现左肺上叶60 × 4.0 mm占位，反复支气管镜检查和痰培养均未发现恶性细胞；后者有2个月的消化道不适症状，CT发现直径约180 mm胰头占位，经内镜活检未发现任何癌细胞。取两者的外周血进行分离，最终从患者血液中分离出循环肿瘤细胞(CTCS)，使患者得到了确诊。 2.2.3. 甲基化DNA检测 DNA甲基化是一种通过控制DNA序列的获取而参与调控基因表达的化学修饰。在哺乳动物中，DNA甲基化参与控制遗传密码的表达，DNA甲基化异常与多种疾病的发生发展有关，包括肿瘤 [ 24 ]。Joo Mi Yi 等人 [ 25 ] 使用一种全基因组的转录方法鉴定胰腺癌细胞株中新的肿瘤特异性DNA甲基化改变，发现了两个新基因BNC1和ADAMTS1，它们在胰腺癌中表现出高频率甲基化。使用纳米颗粒使甲基化技术在42例胰腺癌患者血清中检测到了这种DNA甲基化的改变。最终发现BNC1和ADAMTS1的启动子DNA甲基化是检测早期胰腺癌的潜在生物标志物。因此检测血清循环DNA中这些基因的启动子甲基化状态是早期发现胰腺癌的一种很有前途的方法。 2.2.4. 外泌体检测 外泌体是双层脂质包裹的细胞外小泡，含有蛋白质和核酸。它们由所有细胞分泌并在血液中循环。目前还缺乏对循环中癌细胞衍生的外泌体的特异性检测和分离方法。Sonia A. Melo等人 [ 26 ] 通过质谱分析鉴定了一种细胞表面蛋白多糖-1 (GPC1)，它富集于癌细胞衍生的外泌体中，并且在胰腺癌患者的血清中检测出的GPC1 (+)循环外泌体具有绝对的特异性和敏感性，能将正常人和良性胰腺疾病患者与早期和晚期胰腺癌患者区别开来。他们认为GPC1(+)循环外泌体可作为一种潜在的无创诊断和筛查工具，用于检测早期胰腺癌。