system: [SYSTEM]

user: 2. 心脏瓣膜的发育 心脏瓣膜的发育是一个复杂的过程，涉及到多种细胞谱系和细胞过程的相互作用，这些过程都受到多种遗传程序的严格控制 [ 6 ] 。房室瓣(AV)的形成先于半月瓣的发育，都是从流出道(OFT)和AV区线性心脏管壁内形成的膨胀(称为心内膜垫)开始，心内膜垫是由连接心房和心室的房室管的背壁、突腹壁所生成的心内膜起，它与心房、心室间的中隔形成及房室瓣的形成有关。房室瓣转化为成熟的二尖瓣和三尖瓣，而流出道垫将继续转化形成主动脉瓣和肺动脉瓣。 在人类胚胎期(E)31-E35，心内膜垫形成是明显的 [ 7 ] 并开始从内皮到间充质转化(EMT)。该过程由心内膜细胞和相邻心肌发出的信号启动，信号促进心内膜细胞失去细胞-细胞接触并经历转化、迁移到正在形成的富含透明质酸的基质中。由此产生的间充质细胞群有助于祖细胞池，将产生成熟的瓣膜结构。先前的研究已经显示，对于EMT需要Tgf-β家族的成员，并且来自心肌的BMP2的分泌与内皮衍生的Tgf-β协同作用以增强间充质细胞形成 [ 8 ] 。除了这些生长因子之外，Notch和Ras信号通路也与AVC和OFT的心内膜垫发展有关 [ 9 ] 。在EMT的活跃阶段之后，AV区域内的新转化的间充质细胞继续增殖，导致内质垫扩张并延伸到瓣原基。膨胀的心内膜垫将普通的房室管分开，首先是上下内心垫的生长，然后是两个侧垫的生长。最后，上下衬垫熔合AV管被分成左右AV阀孔。除了内皮细胞外，有证据表明来自心外膜的细胞填充瓣膜原基的壁垫和顶叶，以及来自第二心脏场的衍生物的背侧间充质突起的细胞有助于房室分隔 [ 10 ] 。最终的形态发生的步骤，导致形成的成熟的房室隔和瓣膜小叶的定义较少，但涉及NFAT信号传导 [ 11 ] 。OFT垫子的发展不仅涉及EMT，而且还需要来自迁移神经嵴细胞的群体(被称为心脏神经嵴(CNC))，其来源于耳基板和第三体节之间的神经管。通过咽弓移植后，CNC细胞填充主动脉囊。在主动脉囊中，需要CNC细胞将共同的流出道(动脉干)正确地分隔成主动脉和肺动脉。CNC细胞也有助于半月瓣小叶的发育和室间隔的优越方面。随着半月瓣的发育与OFT发展同步进行，CNC细胞有助于形成躯干肿胀。每个肿胀的小隆起以及第三前体区域将生长在主动脉和肺动脉中形成瓣膜尖。个别瓣膜小叶在发育第5周和第6周时在人类胎儿中最初明显，在E13.5左右在小鼠中明显。瓣膜原基将通过细化，再成形和伸长的过程以及ECM的重塑而继续发展。这种情况发生在出生后的发育中，直到瓣膜组织良好，由分层的三层结构组成，这些三层结构由有组织的ECM层构成，其包含弹性蛋白，其构成AV的心室和OFT的心房，形成纤维的胶原蛋白纤维蛋白和蛋白多糖组成的海绵体 [ 12 ] 。 2.1. 二尖瓣主动脉瓣的遗传学 二尖瓣主动脉瓣(BAV)是最常见的瓣膜畸形，占总人口的1%至2% [ 13 ] 。超过35%的受影响个体会发生严重的BAV并发症，如主动脉瓣狭窄和返流，感染性心内膜炎，升主动脉瘤和解剖异常 [ 14 ] 。BAV对所有其他CHD的健康负担最大。已知BAV过早钙化导致钙化性主动脉瓣膜病(CAVD)，这是导致主动脉瓣狭窄的第二常见原因。此外，BAV易使受累个体发生主动脉瘤和感染性心内膜炎。BAV具有很强的遗传成分，家族聚集和计算遗传力的报道证明了这一点 [ 15 ] 。在过去几年中，几种基因的突变已经与人类的BAV相关联，并且已经鉴定了许多具有BAV的小鼠模型。已知NOTCH1isa跨膜受体在高度保守的信号通路中起作用，其在细胞命运和心血管发育过程中起重要作用 [ 16 ] 。有趣的是，NOTCH1中的突变被发现与受影响的个体分离，并且在另一个不相关的家族中对该基因的直接测序也显示与受主动脉瓣疾病影响的个体的突变的分离。在这项研究之后，NOTCH1中的几个突变被发现与主动脉瓣疾病有关 [ 17 ] 。这些发现证实了NOTCH1单倍不足作为家族性主动脉瓣疾病亚群中的致病因子的证据。除了NOTCH1之外，小鼠研究中涉及的基因中罕见的序列变异也与人BAV有关。GATA5属于GATA转录因子家族，并且这些因子中有几个与人类疾病有关。最近显示在小鼠中靶向缺失GaTa5导致部分渗透的BAV表型 [ 18 ] 。最近，小鼠中的蛋白聚糖酶Adamts5的缺失也显示出导致BAV。这个模型证明了versican和Smad2磷酸化不足引起二尖瓣主动脉和肺动脉瓣膜的能力 [ 19 ] 。Bmp信号通路的另一个成员也与小鼠的BAV有牵连，因为最近的研究还显示，在EMT后阶段的心内膜垫间充质中，活化素受体I型(Alk2)的组织特异性缺失导致BAV [ 20 ] 。需要对一氧化氮和Bmp信号通路进行额外的研究以确定这些发现是否将转化为人类BAV的遗传学。 2.2. 二尖瓣脱垂的遗传学 二尖瓣脱垂(MVP)是一种常见的心脏瓣膜疾病，影响一般人群约2%~3% [ 21 ] ，发生在心室收缩期间二尖瓣小叶发生异常鼓胀和移位时。二尖瓣是心脏左侧的双瓣房室瓣。它允许血液在舒张期从左心房流向左心室。MVP使受影响的个体更容易发生二尖瓣返流，充血性心力衰竭，心律失常和感染性心内膜炎。在MVP中，瓣叶中发生纤维粘液样变性，导致它们变厚和变长，因此无法正常发挥作用。这些增厚的小叶伴有腱索减弱或断裂，在收缩期异常突出于左心房，导致二尖瓣返流和心功能不全。正常的二尖瓣由三层ECM结构组成：纤维由拉伸的胶原纤维组成，松质骨由胶原蛋白和蛋白多糖组成，是由弹性纤维组成的具有伸展能力的心房肌。相反，患病的粘液瘤瓣显示由过量蛋白多糖沉积引起的海绵体异常扩张，这有助于“软”功能表型。这伴随着胶原纤维减少，弹性蛋白片段化，肌成纤维细胞活化和蛋白水解酶如基质金属蛋白酶(MMP)-1，基质金属蛋白酶-2和基质金属蛋白酶-13的过度表达，一起导致瓣膜结缔组织的病理性重塑 [ 22 ] 。胶原蛋白是心脏ECM的主要成分之一 [ 23 ] 。在小鼠突变小鼠中胶原蛋白基因ColVa1+/-和ColXa1-/-的缺失概括了EDS表型，并且还表现出具有紊乱的ECM的增厚的瓣膜 [ 24 ] 。尽管胶原基因家族代表了非综合征型MVP的令人兴奋的候选基因，但人类基因研究并不支持这一点，尽管研究已经确定了与染色体11，13和16上的区域的连锁 [ 25 ] 。 2.3. 肺动脉瓣和三尖瓣病的遗传学 迄今为止，唯一与人类非综合征性粘液瘤瓣膜病有关的基因是Filamin (FLNA)。通过研究X连锁形式的瓣膜营养不良(主要影响多个家族的二尖瓣和主动脉瓣)的家系，FLNA被鉴定为在非综合征型MVP中起作用 [ 26 ] 。FLNA是一种普遍存在的细胞质磷蛋白，在细胞骨架中具有结构性作用，并与ECM结合的细胞表面整合素相互作用。FLNA也已经显示通过其与Smads相关而影响TGF-β信号传导 [ 27 ] 。FLNA-null小鼠表现出一系列心血管异常，包括瓣膜缺损，OFT分隔缺陷，心房和室间隔缺损以及胚胎致死性 [ 28 ] 。FLNA在整个发育期间的瓣膜的心内膜，心外膜和间质细胞中表达，并且小鼠细胞谱系研究已经证明内皮FLNA表达的丧失导致了二尖瓣粘液瘤。FLNA的丧失导致收缩表型受损，瓣叶的压缩和组织重塑失败。此外，FLNA和血清素在胎儿阶段之间的直接相互作用已被证实，这被认为是瓣膜重塑和瓣膜重建所需的重要时间点 [ 27 ] 。 三尖瓣异常很少见，但家族性Ebstein异常已有报道 [ 29 ] 。三尖瓣的Ebstein异常的特征是三尖瓣向右移位到右心室，并伴有不同程度的瓣膜功能障碍。尽管孤立性Ebstein异常的遗传基础仍然未知，但最近的研究发现在编码β-肌球蛋白重链的MYH7突变中，Ebstein异常与左室非致密性心肌病相关 [ 30 ] 。未来的工作需要确定MYH7在孤立Ebstein异常中的作用。