DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 6. 物理量场诊断分析 6.1. 水汽条件 降水是大气中水汽相变的过程，水汽作为暴雨产生的必要条件之一，直接决定着降水的持续时间以及降水量的大小，局地良好的水汽条件配合充分的水汽输送是产生一次强降水的前提 [ 9 ]。 水汽通量对水汽输送的强度以及水汽输送路径有很好的指示意义，由图3可得，随着2019年第7号台风“韦帕”在广西沿海地区的登陆，热带洋面上的水汽通过台风外围偏东气流向内陆补充，气流受川西高原阻挡，在四川盆地内转向为偏南气流后越秦岭，源源不断的输送至甘肃河东地区，大量的水汽补充为降水提供了条件，刘子臣等 [ 10 ] 也指出，台风外围气旋性环流中的偏东或偏南气流可以成为水汽输送带，将水汽输送到暴雨区。至2日08时，即强降水开始前2 h左右，水汽通量达到最大，约为16 g∙cm −1 ∙hPa −1 ∙s −1 ，随后开始减小，水汽通量极值中心向南偏移，此时暴雨中心与水汽通量极值区有很好的对应关系。 图3. 2019年8月2日700 hPa上(a) 0500UTC，(b) 0800UTC，(c) 1000UTC风场(风矢量，单位：m∙s −1 )和水汽通量(彩色阴影，单位：g∙cm −1 ∙hPa −1 ∙s −1 ) 从风场上看，降水区域一直受偏南气流的影响，风速约为10 m∙s −1 ，至2日05时，在暴雨中心西北侧出现明显的辐合中心并随着时间不断发展，到11时也就是暴雨发生时刻，辐合达到最强。到强降水结束，流场的辐合才逐渐解体，局地风场的辐合贯穿了整个降水过程，降水的发展与局地辐合中心强弱具有一致性，水汽通量极值区的位置也对降水落区有很好的预测作用，低层辐合配合大量水汽输送很可能是影响降水发展的重要原因。 6.2. 垂直运动分析 一次暴雨的发生除了需要充足的水汽供应之外，还需要一定的动力机制。不稳定能量触发释放形成强烈的垂直运动，垂直运动将低层水汽输送到高空冷却凝结形成云，从而产生降水 [ 11 ]。 从降水大值中心垂直剖面图上来看(图4)，2日00时，在剖面左端地形上方有一明显的高层辐散低层辐合的散度场分布，对应高低两个上升中心，并有向东倾斜的趋势。低层上升中心位于500 hPa，高层上升中心位于350 hPa，但在104˚E~107˚E范围内(降水区)无明显上升运动，此时降水还未发生。到2日05时，原来位于左端地形上方的上升运动沿地形向下移动，但低层系统移动慢，高层移动快，上升运动明显向东倾斜，降水区主要受500 hPa以上高层的垂直运动影响，此时降水处于初期阶段。到2日10时，整个降水区(104˚E~107˚E)被独立的上升运动覆盖，强度达到0.8 Pa∙s −1 以上，降水极值位置与强上升中心位置相吻合，降水处于旺盛期，与05时相比，上升运动沿地形整体东移，并在迎风坡处稳定维持，一直到22时才完全消亡。 从流场和涡度场上来，降水发生前(图5(a))，低层气流受地形抬升产生上升运动，在暴雨区(104˚E~107˚E)内高低层都存在正负涡度交替的现象。到降水发展期(图5(b))，低层受地形抬升到高层的上升气流在强的西风影响下向下游扩展，暴雨区高层逐渐被正涡度覆盖，500 hPa以下形成明显的局地环流，局地环流很可能影响云微物理过程，使得云滴生长周期变长，为随后到来的强降水蓄力。到降水旺盛期(图5(c))，暴雨区高层整层几乎被正涡度覆盖，局地环流减弱，被上升运动取代，大云滴克服升力降至地面，造成暴雨。 图4. 2019年8月2日(a) 0000UTC，(b) 0500UTC (c) 1000UTC沿34.6˚N散度场(色阶，单位：10 −5 s −1 )和垂直速度场(等值线，单位：Pa∙s −1 )剖面 总的来看，本次降水过程中，山地地形对暖湿气流的抬升，导致低层水汽辐合，在强上升运动的作用下，低层水汽不断向高空供应助力积云对流发展，使得云滴不断增大，最终导致强降水的产生。 6.3. 稳定度分析 一般将假相当位温随高度减小( ∂ θ s e / ∂ p > 0 )视为位势不稳定的判据，从 θ s e 和相对湿度垂直剖面图(图6)上来看，2日00时，在104˚E~107˚E范围内500 hPa以下为 θ s e 线密集区，此区域明显的上干下湿的分布特征表示此范围具有明显的位势不稳定，不稳定能量的累积是强降水发生的条件。2日05时，高层干冷空气向下游入侵，降水区域低层的不稳定能量逐渐减小， ∂ θ s e / ∂ p > 0 范围缩小至600 hPa以下，随着低层偏南气流暖湿空气的输送使得低层水汽加强，降水区域整层相对湿度达到70%以上。到暴雨阶段即2日10时，高层完全被干冷空气占领，不稳定能量的释放达到最大化，强烈的上升运动的将低层水汽协卷至高层凝结加强降水，使得降水区域内相对湿度持续加大。 图5. 2019年8月2日(a) 0000UTC，(b) 0500UTC，(c) 1000UTC沿34.6˚N涡度场(色阶，单位：10 −5 s −1 )和流场(等值线，单位：m∙s −1 )剖面 图6. 2019年8月2日上(a) 0000UTC，(b) 0500UTC，(c) 1000UTC沿34.6˚N相对湿度场(色阶，单位：%)和假相当位温(等值线，单位：K)剖面
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user: 7. 湿位涡分析 位涡(PV)作为降水过程中热力和动力的配置关系的诊断因子常常被用于预测暴雨过程的生消发展，然而在降水过程中，水汽作为主要影响因子，其与温压场的配置关系也对降水天气系统的发生发展具有重要意义。吴国雄 [ 12 ] 在原始动力方程的基础上，推导出了考虑水汽的湿位涡(MPV)方程，并证明在绝热无摩擦的饱和湿空气中湿位涡守恒，P坐标系下的湿位涡(MPV)表达式为： MPV = − g ( f k → + ∇ × V → ) ⋅ ∇ θ e = c o n s t (1) 其中，f为科氏力参数， θ e 为假相当位温， V → 为风矢量，湿位涡被分解为湿正压项(MPV 1 )和湿斜压项(MPV 2 )，公式为： MPV 1 = − g ( ζ + f ) ∂ θ e ∂ p (2) MPV 2 = g ( ∂ v ∂ p ∂ θ e ∂ x − ∂ u ∂ p ∂ θ e ∂ y ) (3) 式(2、3)中， ζ 为相对涡度，u、v表示风速。 一般将湿位涡看作条件对称不稳定的判据，当 MPV 1 < 0 时，此时大气层结可能存在对流不稳定，此时大气中具有条件对称不稳定的倾斜上升气流 [ 13 ]。从MPV 1 的分布(图7)上来看，700 hPa上降水区域主要以MPV 1 的负值为主，位于MPV 1 等值线密集区，MPV 1 的极值中心位于暴雨中心西北侧，强度达−1.0 PVU。到2日11时即降水旺盛期，降水区域的MPV 1 减弱，暴雨中心与MPV 1 极值区相吻合。从沿暴雨中心所做的垂直剖面图上来看，降水前期，600 hPa以下104˚E~107˚E的降水区域主要以负值为主，600 hPa以上以正值为主。到降水旺盛期，垂直方向上MPV 1 下负上正的分布更为清晰，但强度相比有所减小，这种分布形势有利于不稳定能量的释放。当 MPV 2 < 0 时，说明此时大气中存在较强的垂直风切变，气层具有斜压性 [ 13 ]。从湿位涡斜压项(MPV 2 )上来看(图8)，在降水大值区的北侧出现的正负值交替的密集区，且随时间不断加强，这主要是因为700 hPa以下存在偏南风和偏北风的垂直风切变，大气中具有较强的斜压性。 综合来看，在暴雨初期，降水区域低层累积大量不稳定能量，在低层不断加强的垂直风切变作用下，不稳定能量释放助力对流的发生发展，这是此次暴雨产生的重要原因。另外，700 hPa上MPV两个分量等值线密集区都出现在暴雨区偏北侧，这对降水落区有一定的指示意义。
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user: 8. 结论 通过对2019年8月2日发生在甘肃省河东地区的一次暴雨过程分析，得到如下结论： 1) 本次天气过程主要是由高低层系统协同影响下引发的暴雨过程，500 hPa上中纬度短波横槽内不断累积南下冷空气，700 hPa上偏南暖湿气流不断向降水区补充，形成高层干冷、低层暖湿的不稳定配置，使得大气不稳定程度增加，在切变线的触发作用下产生区域性降水。 图7. 2019年8月2日700 hPa上(a) 0500UTC，(b) 1100UTC的MPV 1 的分布以及(c) 0500UTC，(d) 1100UTC 沿34.6˚N的MPV 1 的垂直剖面图(单位：PVU， 1   PVU = 10 − 6 m 2 ⋅ K / ( s ⋅ kg ) ) 图8. 2019年8月2日700 hPa上(a) 0500UTC，(b) 1100UTC的MPV 2 的分布(单位：PVU， 1   PVU = 10 − 6 m 2 ⋅ K / ( s ⋅ kg ) ) 2) 从中尺度分析来看，河东地区不稳定性较强，相对湿度大于90%区域与暴雨落区有很好的对应关系。此外，K指数与SI指数均符合当地对流天气发生时不稳定参数阈值，暴雨落区与能量峰位置相吻合。 3) 本次过程具有较好的本地水汽条件，外来水汽输送主要受台风“韦帕”的影响，台风外围偏东风在川西地形阻挡下转为偏南风后长驱直入河东地区，水汽通量极值区也与降水落区有较好的对应。 4) 本次降水过程受地形影响较大，暖湿气流在地形的抬升作用下使得低层水汽输送到高空助力积云对流发展，最终导致强降水的产生。 5) 利用湿位涡综合动力和热力因素，发现本次过程中风切变导致不稳定能量的释放是造成局地强降水的重要原因，MPV分量等值线密集区对降水落区具有一定的指示意义。
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user: 摘要 本文利用我国沪深A股2015~2019年的上市公司数据，检验了高管事务所工作经历与上市公司资本融资成本的关系。本文还以内部控制作为中介变量，探究了高管事务所工作经历对内部控制的影响进而对上市公司资本融资成本的影响。研究发现，高管拥有会计师事务所工作经历能够降低公司资本融资成本，但是内控质量的中介效应对于资本融资成本的影响并不显著。
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user: 1. 引言 自2002年安然事件发生和2008年《企业内部控制基本规范》发布后，内部控制在企业经营过程中的重要性日益凸显，内部控制也成为各行各业防范运营风险、提升管理质量和财务质量的利器。例如，林钟高与丁茂恒(2017)认为，企业保持内部控制的有效性会有益于财务报告质量 [ 1 ]。戴文涛、王亚男和厉国威(2020)的研究也发现，内部控制存在的重大缺陷越多，企业的会计信息质量越差 [ 2 ]。因此作者认为，内部控制是公司维护中小股东利益的有力武器，保障上市公司运营规范的重要指标，及解决公司内部代理问题的重要制度。 现今学术界通常从正反两面去看待内部控制对资本融资成本的影响。从反面来看，Ashbaugh-Skaife， Collins， Kinney， & Lafond (2009)认为内部控制存在缺陷会导致公司的内部控制无效，而无效的内部控制会导致企业有意或无意地作出关于财务报告的误导性陈述，进而导致公司的资本融资成本增高 [ 3 ]。而从正面来看，王晶、彭博、熊焰韧、张萍和张娟(2015)认为高质量的内部控制提供了更多的债权保护信号，提高了投资者对投资公司的风险感知度，有助于企业获得更低的债务融资成本和更富裕的债务期限 [ 4 ]。这是因为投资者降低了对企业发布的财务信息的依赖度，为了弥补信息获取的缺陷，投资者必然会收取更高的债务成本，导致了企业的资本融资负担大大增加。综上以上学者，本文认为内部控制影响着资本融资成本，这体现了内部控制的资本融资定价作用。 内部控制是一个以人为核心的制度建设行为，内部控制作为一项制度建设行为，就不可避免的从“人”这一角度入手研究。尽管国内外学者对于内部控制对资本融资成本的影响，高管背景对内部控制的影响或对资本融资成本的影响的相关研究已存在，但缺乏关注于“人”是否通过影响内部控制制度进而影响资本融资成本。因此，本文研究高管的事务所工作经历对企业内部控制制度构建的影响从而影响到企业的资本融资成本。本文希望通过研究内部控制的“人”对因素对内部控制的影响、对资本融资成本的影响来证明高管的事务所工作经历对于内部控制制度构建和资本融资成本具有重要作用，高管的事务所工作经历会使得企业的内部控制质量高，企业的资本融资成本降低。希望能够给上市公司董事会在选拔和任用高级管理人员时提供借鉴。
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user: 2. 理论分析与研究假设 2.1. 高管工作经历与融资成本 根据“高层梯队理论”，Hambrick & Mason (1984)认为组织在很大程度上是高层管理者个人特质的反映，公司的高管个人特征会影响公司各种政策的设立和制度的执行 [ 5 ]。例如，葛家澍与黄世忠(2003)的研究就认为，2002年安达信审计失败中一个重要的因素是安达信在审计时漠视了审计独立性 [ 6 ]。安然公司的首席财务主管、首席会计主管等高层管理人员都是来自于安达信事务所，而至于在安然公司担任低级别管理人员的前安达信职员更是不胜枚举，这至少在形式上有损审计独立性。类似于像安达信会计师事务所职员“转战”上市公司担任公司高管的案例现已经普遍存在于各行各业。上市公司的董事们也会聘请更多具有会计师事务所工作背景的作为高级管理人。显然，具有会计师事务所工作经历是高管所具备的相显著个人特征，而高管作为企业内部控制的起点，其特征能够在一定程度上解释其相应行为。因此根据“高层梯队理论”，公司高管中具有会计师事务所工作经历的特征会影响公司内部控制制度。 池国华、杨金和邹威(2014)认为，高管背景特征与内部控制质量存在着一定的相关性，高管如具有金融、会计等财务专业背景经历，其所在公司的内部控制质量会更高 [ 7 ]。谢柳芳与孙鹏阁(2020)认为卓越的管理者的养成主要有先天“禀赋”和后天“环境和努力”两种情况所决定，会计师事务所作为业界公认的培养财务职业专长及管理技能的上佳“训练场所”，能够为管理者成长提供独一无二的后天环境 [ 8 ]。来自会计师事务所的公司高管也相较于在公司成长的财务人员而言，有着因外部审计经历而锻炼出的专业审慎判断能力和内部控制制度构建与纠错能力。因此注册会计师在任职于上市公司时，其会计师事务所的工作经历会使得其在管理或构建公司内部控制制度时更有优势。而郑登津、武健(2021)认为公司高质量的内部控制会提高企业会计信息质量进而降低企业资本融资成本 [ 9 ]。据此，本文的第一个假设为： H1：高管具有会计师事务所工作经历会降低公司资本融资成本。 2.2. 内控与融资成本 刘启亮、罗乐、张雅曼和陈汉文(2013)的研究也证实了内部控制与资本融资成本之间的关系，在一定程度上受到公司内部权力结构的影响 [ 10 ]。公司高管的权力越集中，企业内部控制实施效果越差，对会计信息质量的影响效果也越小。而只有在公司高管权力分散受到制衡的情况下，才会为内部控制的实施提供有效的环境，从而提升会计信息质量。所以高管的个人背景特征会影响到企业的内部控制构建。 董望与陈汉文(2011)发现内部控制能够改善公司的信息环境，有助于缓解不同投资者之间的信息不对称问题 [ 7 ]。方红星与张志平(2012)研究显示了，内部控质量越高则会计稳健性越高，内部控制质量越低则会计稳健性越低 [ 11 ]。何亚伟、徐虹和钟林高(2014)的研究表明，内部控制可以从两个途径来影响公司资本成本：内部控制提高财务报告质量，降低投资者信息风险，进而降低公司资本成本；高质量的内部控制能够规范公司高层管理人员行为，减少运营风险，进而降低公司资本成本 [ 12 ]。林钟高等(2017)认为，企业如存在内部控制缺陷，其会计信息的质量会受到严重损害，降低了会计信息在债务契约决策时的可靠性，增加了债务契约签订的限制性条款或强化了外界监管机构对企业行为的监督力度，从而提高企业的债务融资成本 [ 1 ]。董小红和孙文祥(2021)研究也发现，《企业内部控制基本规范》的颁布提高了会计信息质量，内部控制缺陷与会计信息质量成负相关，也即是内部控制质量与会计信息质量成正相关关系 [ 13 ]。所以本文认为内部控制与资本融资成本之间存在关系。 但这些研究大多集中关注内部控制的显性的硬因素上，而对高管背景、管理理念、价值哲学等隐形软因素的中介作用并没有更多的考虑。根据以上学者的研究，本文认为，内部控制能够影响企业资本融资成本，而内部控制作为一项制度，在一定程度上被其公司高管特征所影响。因此本文以内部控制质量为中介变量探究高管背景特征与资本融资成本之间的关系。为了探究高管会计师事务所工作经历是否内部控制以为中介作用影响到公司资本融资成本，本文提出假设二： H2：内部控制在高管会计师事务所工作经历与公司资本融资成本关系中起到中介作用。 根据本文提出的假设，构建理论模型示意图，见图1。 图1. 理论研究模型
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user: 3. 检验模型与变量定义 3.1. 检验模型 为了检验假设一，本文建立模型(1)： COE = α + β 1 HISTORY + β 2 LEV + β 3 ICR + β 4 CURRENT + β 5 ROA + β 6 CR + β 7 SIZE + β 8 FCF + β 9 ICD + ε (1) 其中，主变量COE为资本融资成本；因变量HISTORY为事务所工作经历；LEV，ICR，ROA等为控制变量。 检测假设2的中介效应，必须经过3个步骤： 第一步：对主变量COE与自变量HISTORY做线性回归，即模型(1)。 第二步：对中介变量IC与自变量HISTORY做线性回归，对此构建模型(2)。 IC = α + β 1 HISTORY + β 2 LEV + β 3 ICR + β 4 CURRENT + β 5 ROA + β 6 CR + β 7 SIZE + β 8 FCF + β 9 ICD + ε (2) 其中，中介变量IC作为模型(2)的因变量，其余变量不变。 第三步：以主变量COE为因变量，HISTORY和IC为自变量，做线性回归分析，构建模型(3) COE = α + β 1 HISTORY + β 2 IC + β 3 LEV + β 4 ICR + β 5 CURRENT + β 6 ROA + β 7 CR + β 8 SIZE + β 9 FCF + β 10 ICD + ε (3) 其中，COE为主变量，增加中介变量IC，其余变量不变。 3.2. 变量定义 3.2.1. 因变量：资本融资成本 本文中资本融资成本(COE)的变量定义主要参考了林钟高等(2017)关于资本融资成本的定义。用现金流量表中分配股利、利润或偿付利息支付的现金除以资产负债表中的期末总负债，并将所得值五年平均。 3.2.2. 自变量：高管背景特征 目前对于高管背景的界定，学术界并没有统一的标准，往往根据研究需要加以确定。结合本文的研究内容和研究目的，同时考虑到数据的可获得性，本文对高管背景特征主要从有任职会计师事务所工作经历(HISTORY)进行考察。HISTORY采用了虚拟变量，公司五年内有事务所工作经历的高管取1，无事务所工作经历的取0。 3.2.3. 中介变量：内部控制质量 学术界现今对内部控制质量定义的主流方法是采用深圳迪博公司发布的内部控制指数来定义上市公司内部控制质量。因此本文也采用了迪博数据库中的内部控制指数，并将其五年得分平均取自然对数。 3.2.4. 控制变量 参考Abdullah et al. (2017) [ 14 ]、池国华等(2014)、王晓等(2019)、乔引花等(2021)等的研究结果及相关结论，本文的控制变量包括公司资产规模、自由现金流、资产负债率、利息保障倍数、资产回报率、流动资产比率、流动比率。控制变量选取分为三个类别：首先，选择公司资产规模和自由现金流是考虑到公司的价值对因变量的影响。其次，资产负债率和利息保障倍数是考虑到公司的偿债能力。第三，选择资产回报率、流动资产比率和流动比率是考虑到公司的盈利能力和流动性。具体变量定义见表1。 Table 1 Variable definitio 变量名称 变量符号 变量定义 因变量 资本融资成本 COE 本年支付资本费用/期末总负债，取5年均值 高管背景特征变量 事务所工作经历 HISTORY 公司五年内有事务所工作经历的高管取1，无事务所工作经历的取0。 内部控制变量 内部控制指数 IC 迪博数据库2015~2019内部控制指数平均值取自然对数 控制变量 公司资产规模 SIZE 企业资产规模，取总资产的自然对数 自由现金流 FCF 本期经营活动现金流量/资产总额，取自然对数 资产负债率 LEV 期末总负债/期末总资产 利息保障倍数 ICR 利息费用/息税前利润 资产回报率 ROA 净利润/期末平均总资产 流动资产比率 CA 流动资产/平均所有者权益 流动比率 CR 流动资产与流动负债比值 表1. 变量定义表
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user: 5. 结论与启示 在当今不断上涨的资本融资成本的市场趋势下，如何获得一个低成本的融资途径成为公司董事会在进行融资决策时重点考虑问题。本文以高管背景特征作为影响因子，并加入内部控制质量的中介变量，来研究其对公司资本融资成本的影响。实证研究发现，高管背景特征与公司资本融资成本存在一定相关性。其中，上市公司中有事务所工作经历的高管能够显著降低企业资本融资成本。而在经过两道中介效应检测程序后，发现内部控制在高管事务所工作经历与公司资本融资成本之间的中介效应不显著。这可能是由于数据选取所造成。在数据筛选中我们将金融和保险行业的上市公司剔除出数据范围，而在金融和保险行业中会相比较于其他行业更加重视公司财务成本和公司财务规范，并且在会计师事务所任职的职员大多也会选择偏金融类公司继续任职。同时，本文在选择高管数据时将董事会成员剔除出高管团队，而董事会成员中有一定比例的成员具有财务经理或会计师事务所经历。因此基于以上原因，可能导致了本文的假设2及假设3不显著。 本文的结论证实，公司如果拥有会计师事务所工作经历的高管会显著降低公司的资本融资成本。而当今中国在上海和深圳A股上市的公司中只有约500家上市公司聘用了具有会计师事务所工作经历的高管，这个比例占中国总上市公司比例远远低于20%，因此，中国市场上仍有很大的空间通过聘用拥有会计师事务所工作经历的高级管理人员来解决公司资本融资成本费用高昂的问题。本文的结论能够给予公司董事会在聘用高级管理人员时提供一定借鉴。
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user: 摘要 本文利用贵州省黔南州2006~2019年自动站资料、雷达资料，统计分析了黔南州短时强降水发生的时间特征和雷达回波特征，同时探讨了黔南州短时强降水天气的雷达监测预警指标。结果表明：1) 近14年来短时强降水次数总体呈增加趋势，黔南州短时强降水次数主要集中于每年的4~9月，占全年短时强降水次数总数的99.81%；2) 黔南州短时强降水天气出现频率最高的季节为夏季，黔南州短时强降水大多数出现在夜间；3) 黔南州短时强降水的雷达回波可大致分为移入型、合并加强型和本地发展型三种；4) 黔南州短时强降水发生时回波强度40~45 dBz，回波顶高9~14 km，垂直液态水含量20 kg∙m −2 左右，强降水开始前，在垂直风廓线垂直方向上低层有向西南风的转换，同时伴随风速增大。
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user: 1. 引言 短时强降水主要指在较短的时间内降水的强度很大，雨量达到或大于某一量值的一类天气现象，其极易引起城市内涝、山洪等气象灾害及其衍生灾害，对人民生命财产安全往往构成重大威胁 [ 1 ]。黔南州地处贵州省中南部，地势北高南低，气候复杂多样，汛期经常出现短时降水天气，并且时常导致泥石流、城市内涝、山体滑坡等灾害。新一代天气雷达系统在气象业务上的主要应用是对短时强降水、冰雹等灾害性天气的短时监测、预报预警，特别是对与短时强降水相伴随的强对流天气的监测和预警 [ 2 ]。近年来为了更好地防范洪涝灾害，近些年我国许多学者高度重视短时强降水的研究，并取得了极大成效 [ 3 ] - [ 8 ]，为当地短时强降水的提前预警提供了科学依据。因此，加强对黔南州短时强降水特征及成因的分析尤为必要，这对于增强黔南州短时强降水的监测预报能力，做好山洪地质灾害易发区的预报预警服务工作具有重要意义。
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user: 2. 资料和方法 本次研究采用的短时强降水标准为小时降水量 ≥ 20 mm。考虑到数据连续性和可靠性，本次研究选用黔南州2006~2019年数据资料分析黔南州短时强降水时间特征，利用黔南新一代天气雷达2006年~2019年强降水灾害雷达产品，采用统计学、雷达气象学等方法分析研究短时强降水发生反射率因子、回波顶高、垂直液态含水量、WVP风廓线等产品在各个时间段在雷达产品上的变化规律，找出降水发生前的雷达产品特征，建立黔南地区天气雷达短时强降水阈值指标。
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user: 3. 黔南州短时强降水特征分析 3.1. 短时强降水的年际变化特征分析 通过对2006~2019年黔南州短时强降水次数统计资料可知(图1)，黔南州在这14年间一共出现短时强降水532次，近14年来短时强降水次数总体呈增加趋势，年平均短时强降水次数约为38次，年短时强降水次数最多值出现2016年与2019年，年短时强降水次数最小值出现在2011年，黔南州短强降水次数年际间波动起伏较大。由表1可知，2006~2019年间，黔南州各个年份短时强降水最大小时降水量主要出现在5~8月，小时最大值出现在2015年5月20日03时，该时刻最大小时降水量为148.0 mm；次大值出现在2014年6月4日05时，该时刻降水量为121.4 mm；小时最小值出现在2011年5月22日00时，该时刻降水量为41.7 mm。 图1. 2006~2019年黔南州短时强降水次数年际变化 Table 1 The occurrence of the maximum hourly precipitation during the short-term heavy precipitation in Qiannan Prefecture from 2006 to 201 年份 最大小时降水量/mm 出现日期时刻 2006 80.2 6月12日23时 2007 89.7 6月3日04时 2008 74.2 5月4日02时 2009 55.8 6月8日18时 2010 59.4 6月23日21时 2011 41.7 5月22日00时 2012 42.5 7月23日15时 2013 65.8 8月2日16时 2014 121.4 6月4日05时 2015 148.0 5月20日03时 2016 92.3 6月7日21时 2017 79.4 6月22日19时 2018 77.6 8月12日22时 2019 102.3 6月29日01时 表1. 2006~2019年黔南州短时强降水过程最大小时降水量出现情况 3.2. 短时强降水的月、季节变化特征分析 2006~2019年黔南州各月短时强降水累计次数、月平均次数以及所占比率，如表2，黔南州短时强降水次数主要集中于每年的4~9月，占全年短时强降水次数总数的99.81%，短时强降水次数出现最多的为6月份，历年短时强降水累计次数为135次，月平均短时强降水次数为9.64次，占全年的25.33%，7月份次之，历年短时强降水累计次数为115次，月平均短时强降水次数为8.21次，占全年的21.58%；从9月份开始，短时强降水次数便开始大幅减少，短时强降水出现频率仅为7.5%；3月短时强降水天气开始，3月份占全年的0.19%；在每年的4月份开始进入至汛期，低槽极易对我国南方地区造成影响，月累计短时强降水次数为42次，平均短时强降水次数达到了3.0次，占全年的7.88%，5月份增幅更大，月累计短时强降水次数为99次，月平均短时强降水次数为7.07次，占全年的18.57%，6月达到峰值，7月、8月短时强降水也较多。从季节上分析来看，近14年来黔南州春季(3~5月)、夏季(6~8月)、秋季(9~11月)累计出现短时强降水次数分别为142次、351次、40次，分别占年累计短时强降水次数的26.64%、65.85%、7.50%，冬季(12月至次年2月)几乎无短时强降水天气。短时强降水天气出现频率最高的季节为夏季，春季次之，秋季较少，冬季为几乎为零。 Table 2 The cumulative number of monthly short-term heavy precipitation， the monthly average number and the proportion of each month in Qiannan Prefecture from 2006 to 201 月份 累计次数/次 平均次数/次 占全年比率/% 1月 0 0.00 0.00 2月 0 0.00 0.00 3月 1 0.07 0.19 4月 42 3.00 7.88 5月 99 7.07 18.57 6月 135 9.64 25.33 7月 115 8.21 21.58 8月 101 7.21 18.95 9月 40 2.86 7.50 10月 0 0.00 0.00 11月 0 0.00 0.00 12月 0 0.00 0.00 全年 533 38.07 表2. 2006~2019年黔南州各月短时强降水累计次数、月平均次数以及所占比率 3.3. 短时强降水的日变化特征分析 如图2所示为2006~2019年黔南州短时强降水日变化频次分布特征，从图2分析可以看出，近14年来黔南州的短时强降水天气的日变化特征较为明显，22时至次日07时出现频次比较集中，尤其是00时至04时最为频繁，短时强降水频次均达到100次以上，该时间段出现频率为19.00%~24.00%；短时强降水高峰值出现在03时，该时刻短时强降水频次达127次，出现频率为24.00%。而一天中08时至20时是黔南州短时强降水天气出现的最少时段，该时间段各个时刻短时强降水频次不均不足79次，出现频率处于8.00%~14.00%之间。由此不难发现，黔南州短时强降水大多数出现在夜间，这种时间分布特征与贵州地区容易发生的夜雨天气现象保持一致。 图2. 2006~2019年黔南州短时强降水频次日变化
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user: 4. 短时强降水雷达回波特征及预警指标 4.1. 雷达回波类型分析 利用2006~2019年黔南天气雷达产品，在短时强降水时段分析回波移向和演变，雷达回波基本为多单体风暴加强成的块状或片状层云和积云混合云回波。按照影响方式可分为3种类型：1) 移入型，表现为降雨上游的降水回波随着高空引导气流移入，受切变影响，可造成区域性的强降水；2) 合并加强型，表现为外地移入的回波进入影响地区后，受辐合影响，其回波与本地块状回波大面积聚合加强，回波强度较强，且停滞时间较长，降水持续时间较长；3) 本地发展型，表现为局地迅速生成对流云团，少量点状状回波在短时间内扩大为块状回波，回波发展速度快，一般降水范围小且持续时间短，但突发性和局地性强。 4.2. 反射率因子和垂直液态含水量特征分析 雷达反射率因子的强度变化特征，与雨强有较好的相关性，归纳总结适用于监测预警指标，分析2006~2019年短时强降水开始至发生过程中黔南天气雷达组合反射率因子强度变化。在强降水开始的阶段，反射率因子的值都在35 dBz左右；随着强降水的临近和强降水发生时的时间段内，反射率因子维持在45~50 dBz之间；在短时强降水发生后，强度逐渐减小至35 dBz以下；在强降水开始前，反射率因子会增大，强度可达到45 dBz以上；强降水发生时，反射率因子的强度仍会维持一个较高的水平上；当回波强度逐渐减小或，也预示着本站降水强度减弱。 垂直累积液态水含量VIL反映了降水云体在确定底面区域上垂直柱体内的液态水总量，可用于识别显著风暴单体位置和强度 [ 9 ]。从而对强降水做出科学的判别。分析2006~2019年黔南短时强降水过程中垂直累积液态水含量VIL特征可知，当出现短时强降水时，平均VIL值均维持在20 kg∙m −2 ；当出现短时强降水伴有冰雹发生时，平均VIL可增大到32 kg∙m −2 以上，VIL值20 kg∙m −2 可作为小时降水量预警阈值参考。 4.3. 回波顶高和垂直风廓线特征分析 回波高度随着短时强降水发生高度逐渐增加，短时强降水维持时，顶高可一直维持在9~14 km，直至短时强降水趋于结束，回波高度逐渐下降，回波的顶高与风暴云发展旺盛程度密切相关，通过顶高维持时间可大致判断短时强降水发生时间。 根据统计分析垂直风廓线，在VWP图上(图略)，随着强降水的临近，西南风高度会不同程度地降低，在强降水开始前，低层的风速呈增大，部分短时强降水过程低空存在有西南风与东北风风向的垂直风切变，分析垂直风廓线低层西南风发现，当西南风的高度在3 km时，风速为8~10 m∙s −1 ；当西南风的高度继续下降，风速增大至10~12 m∙s −1 时，在风廓线图上表现为随着强降水的临近，西南风高度降低且风速增大，西南风的出现及其大小对降水回波的移动方向和雨强有明显影响，对强降水的临预报有较好的指示意义。
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user: 5. 结论 1) 从年变化特征来看，近14年来黔南州短时强降水次数总体呈增加趋势。 2) 从月、季节分布特征来看，黔南州短时强降水次数主要集中于每年的4~9月，占全年短时强降水次数总数的99.81%，短时强降水次数出现最多的为6月份。 3) 从日变化特征来看，黔南州短时强降水日变化特征较为明显，夜间最为频繁且出现降水峰值。 4) 黔南州短时强降水发生时回波强度40~45 dBz，回波顶高9~14 km，垂直液态水含量20 kg∙m −2 左右，强降水开始前，在垂直风廓线垂直方向上低层有向西南风的转换，同时伴随风速增大。
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user: 摘要 红细胞作为人体循环系统内数目最多的细胞，具有生物安全性高、免疫源性低、柔韧性强、系统循环长、药物负载量高等特点，可解决当前传统药物输送体系面临的许多挑战性问题，故而被广泛研究。目前红细胞修饰作为药物递送载体已形成了多种成熟、可行的方法，主要可分为：基因修饰的红细胞载体、非基因修饰的红细胞载体和红细胞膜修饰纳米颗粒。本文综述了红细胞作为纳米药物载体的概况及研究进展，总结了红细胞改造的研究成果，并展望了红细胞药物递送系统的发展趋势。
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user: 1. 引言 红细胞是人体循环体系中数量占比最大的血细胞，其主要承担人体各器官组织的氧气供应。与其他血细胞不同，红细胞缺乏细胞核且具有出色的柔韧性，可以使其改变形状以适应人体血管 [ 1 ]。红细胞表面覆盖的关键蛋白标记使红细胞可以在体内长时间循环(在人体内约120天，在小鼠体内约50天)，而不会被巨噬细胞清除 [ 2 ] [ 3 ]，这个独特的优势，使其能够携带治疗药物，改善药代动力学，改变药效并且能调节免疫反应。红细胞膜可以防止被包裹的药物被快速清除，从而实现药物在体内的长循环和持续释放 [ 4 ]。成熟的红细胞不包含任何遗传物质，因此与其他基因和细胞疗法相比，其安全风险较小 [ 5 ]。同时红细胞数目多、体内循环时间长、载药量高、生物相容性高，因此是体内药物递送的理想候选载体 [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]。 基于红细胞的这些固有特性，多种红细胞药物递送平台的药物递送策略被开发。此外，许多研究还设计出了红细胞膜修饰纳米级颗粒，成为载有药物的红细胞。红细胞载体和红细胞膜包覆的纳米载体，均是基于红细胞的药物递送体系，由于红细胞表面修饰与功能化技术的快速发展，这些药物递送体系已从被动载体递送逐渐转变为主动载体递送 [ 9 ]。
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user: 2. 基于基因修饰方法的红细胞药物递送体系 基于基因修饰方法的红细胞药物递送核心是一种在未成熟的红细胞前体基因组中插入或替换新的基因以诱导基因表达且在红细胞内产生所需药物(主要是蛋白质与肽类药物)从而达到红细胞药物负载并实现治疗目的的方法 [ 10 ]。红细胞表达治疗蛋白的基因工程方法已被广泛开发并商业化用于治疗各种疾病。红细胞核的缺乏限制了它们在成熟阶段的遗传修饰，因此，应对这一问题的另一种方法就是红细胞前体的基因修饰，以便在成熟的红细胞上表达蛋白质。Rubius Therapeutics是由FlagshipVentureLabs®建立和启动的基于红细胞的商业化技术平台，该平台通过遗传修饰造血干细胞，从而使最终功能性红细胞(Red-Cell Therapeutics TM )可以在细胞表面或细胞溶胶中呈现多种治疗性蛋白质用来治疗包含了癌症、自身免疫性疾病和其他罕见疾病在内的多种疾病。这些通过基因修饰并表达产生的治疗性蛋白质包括受体激动剂、抗原结合剂、酶及他们的组合。另一项研究是通过对红细胞的前体进行基因工程改造，产生了一种在膜上表达分选酶的红细胞。 最近的另外一项研究展示了一种采用逆转录病毒对红细胞进行基因修饰的方法，以单域抗体(VHH)对造血干细胞和祖细胞(HSPC)等红细胞前体进行遗传修饰来实现对A型肉毒杆菌神经毒素(BoNT/A)解毒的作用(A型肉毒杆菌神经毒素是一种神经元毒素，会导致松弛性麻痹和死亡)。其中基于VHHs的A型中和剂(VNA/A)专门识别和中和BoNT/A，能够达到解毒效果。糖蛋白A(GPA)和锌蛋白酶(Kell)在HSPC和成熟的红细胞上均有表达，这使其成为适合修饰的靶标。通过在鼠糖蛋白A(GPA)的N'端和Kell的C'端将编码嵌合蛋白的病毒载体与VNA融合，产生具备能够在细胞膜表面表达GPA-VNA和Kell-VNA蛋白的红细胞。在动物实验中，骨髓重建后的小鼠中，顺利产生GPA-VNA/A和Kell-VNA/A的小鼠都在每周剂量逐渐增加的BoNT/A感染中生存下来。即便使用BoNT/A的致命剂量(LD 50 )的10，000倍进行处理后，两组小鼠仍然能存活下来。这些由基因工程编辑的红细胞输注到幼年小鼠的体内可提供长达28天的抗毒素能力 [ 11 ]。 为了解决血液的来源问题，使用了CRISPR/Cas9在Kell蛋白的C'末端将LPETGG基序引入小鼠体内，这样产生的Kell-LPETGG小鼠将作为红细胞的采集主体。将经过修饰的红细胞与相关的自身抗原通过静脉输注方式进入小鼠体内可缓解自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的病理症状。 对于基因修饰红细胞来说，大多做法都是从不成熟的HSPC(祖细胞)入手，这样对于修饰的红细胞来说，影响较小。与正常成熟的红细胞相比，从细胞大小、表面蛋白表达和血红蛋白含量上进行比较，针对HSPC的基因修饰可使生成的红细胞的生物性状变化降至最低。通过以上方法能够提供安全的接近正常原生状态的红细胞，因此在临床上，这个技术也已经被投入使用 [ 12 ]。此外，由于所有人类成熟红细胞都没有细胞核，也没有任何遗传物质，因此最终的无基因红细胞可能更加安全。同时相比于其他基因细胞疗法(如CAR-T疗法或干细胞疗法)更容易控制。
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user: 3. 基于非基因修饰方法的红细胞药物递送体系 对基于非基因修饰方法的红细胞药物递送体系而言，药物的装载成为首先需要攻克的难点。目前已经开发出了多种策略来为红细胞加载药物，包括电脉冲、低渗预溶胀、低渗透析、低渗稀释、渗透脉冲/等渗溶血、细胞穿透肽(CPP)和红细胞加载器技术 [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]。 其中最简单的方法是将粒子非特异性地物理吸附到红细胞表面。与其他细胞类似，红细胞的细胞膜包含相对疏水的区域，该区域包含了能够结合疏水颗粒的位点。这些可结合疏水颗粒位点与疏水微粒之间的相互作用已被证明与电荷无关，因为带正电和带负电的疏水性颗粒均能与红细胞膜结合 [ 16 ]。一些其他的例子中，阳离子颗粒可以结合到红细胞的糖蛋白上 [ 17 ]，而具有硅醇官能团的中孔二氧化硅纳米颗粒能够通过与红细胞膜上存在的磷脂酰胆碱相互作用而吸附到红细胞上 [ 18 ]。 除了红细胞的内部空间外，红细胞的较大的表面积体积比也有利于药物表面吸附或是依赖化学键修饰。通过静电相互作用，范德华力和/或疏水相互作用，纳米颗粒可以附着在红细胞表面上 [ 6 ]。 通过附着在红细胞表面，220 nm聚苯乙烯纳米颗粒的血管循环时间可显着增加到原来的100倍以上，这种装载策略被证实对于直径范围从100 nm到1.1 μm的纳米颗粒是有效的 [ 19 ]。据Anselmo [ 1 ] 等人的发现：将聚苯乙烯纳米颗粒搭载到红细胞的表面上，可以实现更长的保留时间和约7倍的肺部积聚浓度。这种红细胞细胞表面搭载策略解决了基于纳米粒子的治疗策略中的两个主要问题：避免代谢器官(如肝脏和脾脏)的清除和纳米粒子难以到达的部位(如肺和脑)的富集，这为纳米粒子的递送提供了一种新方法，该策略近年来在控释载药体系的设计中的被广泛应用。 除了物理附着，生物分子还可以通过共价结合与红细胞的外部连接。生物素–亲和素链接是也是常见的在红细胞表面装载药物的策略。Tat抗原是一种人免疫缺陷病毒(HIV)调节蛋白，可以通过生物素–亲和素链接有效地与红细胞结合。事实证明，利用红细胞-Tat将抗原递送至DC，从而产生Tat特异性抗原CD4+和抗原CD8+T细胞是Tat用于产生HIV特异性免疫的一种好方法 [ 20 ]。在另一项工作中成功地偶联了抗原肽(OVA257-264，SIINFEKL)，并将主要的组织相容性复合物I (pMHC-1)和抗CD28抗体涂在红细胞的表面上，通过生物素–亲和素链接方式获得人工抗原呈递细胞，再通过DSPE-PEG-抗His抗体复合物将获得的人工抗原呈递细胞(aAPC)进一步与白介素2 (IL-2)以T细胞增殖信号的形式联系在一起，从而成功模拟旁分泌激活途径。当在体外与脾细胞一起孵育时，此类aAPC-IL2显示出较强的CD8+T细胞活化功能，能够触发T细胞增殖显着增强和炎性细胞因子分泌增加。这些活化的脾细胞可以通过特异性抗原方式有效地破坏癌细胞，因此，这表明了这种基于红细胞的aAPC体系有望用于T细胞的活化。该策略可能是体外间接促进T细胞转移的潜在且有前途的方法 [ 21 ]。 因此，具有一系列理想特性的红细胞可以作为药物输送体系的负载细胞，可以通过不同的离体方法将药物装载到红细胞内部或外部膜上，这些载体红细胞将是多种药物的安全载体。
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user: 4. 红细胞膜修饰的纳米颗粒药物输送体系 受红细胞出色性能的启发，研究人员设计了具有类似红细胞膜化学特性和生物学功能的药物载体，这些药物载体利用其表面包覆的红细胞膜可成功伪装成血液中的红细胞： 一种策略是用红细胞膜制备纳米大小的囊泡，这种方法依赖一系列的膜挤出设备来制得。Lejeuen等人 [ 22 ] 首先通过膜挤压法制备了纳米尺寸的红细胞囊泡。根据他们的结果，红细胞膜通过0.4 μm和1 μm的孔挤出均产生了平均直径为0.1 μm的纳米级红细胞囊泡。正常红细胞微米级别尺寸限制了其向血管外部扩散的能力，因此粒径更小的纳米级红细胞膜囊泡将很好的解决这个问题。小尺寸使红细胞囊泡能够穿透某些组织并最终达到细胞内以进行药物输送。 红细胞膜包裹的全氟化碳纳米乳液具有极高的携氧能力，近期一篇报道中，构建了一种基于纳米电机的输送体系，该纳米电机结合了超声场下金纳米电机(AuNW)的快速推进能力和红细胞包裹的全氟化碳高携氧能力，能够实现主动的细胞内氧气输送 [ 23 ]。 由于具有自标记蛋白，红细胞膜具有完美的生物相容性和免疫逃避能力的隐身“涂层伪装” [ 2 ]。根据先前的研究，证实了用于包被纳米颗粒的红细胞膜上抗原CD47的密度与天然红细胞膜相当 [ 3 ]。最近一种在PLGA内封装全氧化碳(PFC)的纳米级红细胞模拟体系被开发出来，这是一种具有极高的氧溶解度的人造血液替代品，这些粒子进一步被红细胞膜伪装，合成了PFC@PLGA-RBCM纳米粒子。该纳米粒子在静脉注射24小时后，对小鼠进行了8 Gy剂量的放疗，结果显示接受PFC@PLGA-RBCM注射的小鼠配合放疗后显示出比不接受注射小鼠对肿瘤生长的更强的抑制作用。这可能是由于溶解氧的PFC减轻了肿瘤微环境中的缺氧，大大提高了RT期间的治疗效果 [ 24 ]。 尽管红细胞膜包被的纳米颗粒的循环时间长，但是目标选择性也是将红细胞膜包被的纳米颗粒用于疾病治疗，尤其是在癌症治疗中的重要特性。据先前的研究，采用脂质插入技术制备具有靶向能力的红细胞膜包被的纳米颗粒在体外具有出色的靶向能力。该纳米颗粒是通过将叶酸-PEG-脂质缀合物或核仁素靶向的适体AS1411插入红细胞膜空壳中，然后将红细胞膜包裹住药物核心合成的 [ 25 ]。 上转换纳米粒子(UCNPs)具有优异的光学和化学特性，被广泛应用于体内肿瘤成像，然而UCNPs在生物液体中会自动覆盖靶向配体，将大大降低纳米粒子靶向能力。通过在UCNPs表面覆盖红细胞膜以避免其表面靶向配体的聚集，这能够避免靶向能力的减弱，这对使用UCNPs进行增强体内成像产生了极大帮助 [ 26 ]。 光热疗法是一种仅由肿瘤部位光信号引发的温度升高来移除癌细胞的疗法，最近一篇报道提出将光催化剂二氧化钛胶体和光热试剂纳米金(AuNRs)包裹在红细胞膜囊泡中制备光信号激活肿瘤治疗的仿生纳米胶囊的方案。制备的Au/TiO 2 @RBC纳米胶囊在其表面细胞膜涂层的光催化降解过程中可以实现对AuNRs的控制释放，释放出的AuNRs经近红外激光照射后产生治疗效果。同时，光催化产生的活性氧(ROS)有助于光动力杀灭肿瘤细胞 [ 27 ]。 使用红细胞膜包裹磁性纳米团簇可用于双峰成像引导癌症光热治疗。通过使用血影细胞膜包裹超顺磁性的纳米团簇(MNC)形成Cyp-MNC@RBCs微粒，该微粒暴露在近红外激光下(NIR)后，表现出明显的近红外吸收和高效光热转换效率。同时静脉注射的Cyp-MNC@RBC具有一定的肿瘤富集能力，因此该纳米粒子能够作为荧光与核磁共振成像(MRI)双峰成像并用于应道肿瘤光热治疗 [ 28 ]。 红细胞大多用来递送亲水的溶质，与装载亲水分子不同，分子主要包在在亲脂的外壳内。最近一篇报道使用红细胞膜提取的纳米微囊成功负载疏水药物喜树碱(CPT)，在动物实验中，经过静脉注射的纳米粒子在血液中滞留时间超过48小时，同时在主要脏器中的蓄积并不明显。因此红细胞在亲脂药物递送中也具有应用潜力 [ 29 ]。 综上所述，修饰后的红细胞膜涂层可以实现细胞膜涂覆的纳米粒子的特异性靶向。在纳米颗粒用于疾病治疗中时，红细胞膜的特异性靶向是相当有意义的，这有望使得那些靶向性不强的药物在使用过程中副作用最小化。大多数情况下，这种靶向作用是通过用于疾病部位过度表达的抗原结合的配体官能化纳米颗粒来实现的，目前已经采用了多种基于羧基、胺基或巯基的化学偶联技术来修饰这些配体的合成纳米颗粒 [ 30 ] [ 31 ]。靶向纳米粒子已经被证明在靶点位置优先累积，并已在临床研究中产生令人欣慰的治疗效果 [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ]。 但是，在红细胞膜包被纳米颗粒的情况下，颗粒表面生物活性成分是有要求的。因为红细胞膜的免疫逃逸能力取决于膜表面是否具有完全功能的用于免疫逃逸的蛋白质。脂质插入方法能够有效避免表面蛋白质潜在的化学变性，该方法首先将靶向部分束缚到脂质分子上，然后插入到红细胞膜上 [ 34 ]。插入是一个物理过程，通过双层膜的固有流动性和动态构象实现。在不损坏现有表面蛋白的情况下，将大小不同的配体（包括叶酸等小分子和核仁蛋白靶向的适体AS1411等大分子）插入红细胞膜。此外，通过此策略，可以轻松控制配体密度，从而实现了红细胞膜的多功能性。
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user: 5. 展望 修饰红细胞或使用红细胞膜制备囊泡和颗粒的最终目标是有效地运送药物，同时保持其表面特征用以逃避免疫系统的侦测并引起最小的有害免疫反应 [ 35 ]。因此，有必要在临床使用前测试其体内性能。在该领域中，大多数临床前研究都是在小型动物中进行的，在进行人类测试之前，还需要在大型动物中进行进一步的实验。另一个问题可能是血液供应，在小型动物实验中，均是从同系动物模型收集的全血以避免有害的免疫原性反应。为了进一步的临床使用，修饰过的红细胞或红细胞衍生的载体体系应与患者的血型和Rh相容性相匹配 [ 36 ]。 然而，红细胞膜上的外来分子的修饰或多或少会诱导同种免疫，这在临床使用中是潜在的风险，尤其是在重复给药后。据信同种免疫的程度与细胞表面修饰分子的密度有关。全身性施用外源蛋白质还增加了诱导强烈抗体反应的显着风险。另外，尽管与裸露的纳米颗粒相比，用红细胞膜涂覆的纳米颗粒表现出更长的保留时间，但是这种纳米颗粒的保留时间仍然比红细胞本身短得多。因此，有必要在包覆后对膜的性能进行测试 [ 37 ]。同时，虽然已经成功开发了多种策略将药物装载到红细胞中，但是，这些方法会造成膜损伤，从而导致结构完整性丧失和渗透压变化，使它们易于被宿主免疫系统识别和清除 [ 38 ]。与其他基于细胞或细胞膜的治疗策略相比，基于红细胞的药物递送体系很难实现局部释放(除了RES靶向之外)，这限制了其潜在的应用范围 [ 7 ]。 尽管大多数基于红细胞的药物输送体系仍处于概念验证阶段，但一些已在临床前研究中被证明是有效和安全的，并且有望成为有前途的临床治疗方法。
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user: 摘要 利用市场集中度法推断我国手机行业市场类型；并以华为公司为例，利用Cobb-Douglas生产函数与索洛余值计算出劳动投入、固定资本投入及技术进步的贡献率，推测出三者对我国手机行业经济增长的影响；利用相关分析法分析消费者业务对经济增长的因素影响。
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user: 1. 引言 随着科技的不断进步，技术工艺的不断成熟，手机从单一的通讯工具，逐步具有更加多样的性能，满足人们更大的需求，手机已成为人类生活中不可缺少的一部分。本篇文章通过市场集中度法首先推测出我国手机市场的类型，再以华为公司为例，利用数学建模思想并对实际数据进行拟合分析，针对于所得结论提出决策与建议。
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user: 2. 研究方法 2.1. 市场集中度 市场集中度是指某行业中的市场内前n家中最大企业所占市场份额的所加之和，是测量整个行业的市场集中程度的指标，它对企业的数目和相对规模的差异进行衡量，是市场势力的重要量化指标。市场集中度可体现出市场的竞争和垄断程度。 2.2. Cobb-Douglas生产函数 Cobb-Douglas生产函数是通过希克斯中性生产函数经过微分、积分变换而来，其幂函数形式的生产函数为： Y = A K α L β 。Y、K、L分别为产出量、资本和劳动投入量；A为技术进步水平；而α、β为资本和劳动对产出的弹性系数。 2.3. 索洛余值 对希克斯中性技术进步的生产函数 Y = A ( t ) f ( K ， L ) 求全微分，在两边同除以Y，就可以得到： d Y Y = d A A + α d K K + β d L L 。其中， α = K Y ∂ Y ∂ K ， β = L Y ∂ Y ∂ L 分别表示资本和劳动投入的弹性系数，在规模报酬不变时( α + β = 1 )。这样，产出增长率 d Y Y 就被分解为三项，第二、三项分别为资本和劳动的投入增长 率，第一项为产出增长中所不能被投入解释的部分，即“增长余值”，索洛把它归结为因技术进步而产生的，许多经济学家称之为“全要素生产率的增长率” [ 1 ]。 a) 对Cobb-Douglas生产函数 Y = A K α L β 式微分后得： d Y = Y A d A + α Y K d K + β Y L d L ，两边同除以Y得： d Y Y = d A A + α d K K + β d L L ，其中 α = K Y ∂ Y ∂ K 、 β = L Y ∂ Y ∂ L 。通常实际测算是用差分代替微分得 Δ Y Y = Δ A A + α Δ K K + β Δ L L ，记作 y = a + α k + β l 此式即索洛增长速度方程，其中y表示年平均经济增长速 度，k、l、a分别表示资本、劳动、技术进步年平均增长速度。技术进步年平均增长速度常用“剩余法”计算，即由 y = a + α k + β l 得 a = y − α k − β l 。索洛增长速度方程 [ 2 ] 的经济意义是产出增长是由技术进步与资金、劳动投入带来的。 b) 可以采用水平法(几何法)计算平均增长率，公式如下 y = ( Y t Y 0 t − 1 ) ⋅ 100 % (1.1) k = ( K t K 0 t − 1 ) ⋅ 100 % (1.2) l = ( L t L 0 t − 1 ) ⋅ 100 % (1.3) 其中：t为计算期和基期的间隔时间，t为计算期，0为基期。 y = a + α k + β l 式两边同除以y得 1 = a y + α k y + β l y 由此得到技术进步增长对产出增长的贡献率，即全要素生产率 a y ，也就是除了劳动力和 资金对产值的贡献之外其他所有因素对产出的贡献，一般归结为技术进步贡献，即索洛余值。而资本增 长以及劳动增长对产出增长的贡献率分别为： α k y ; β l y 。 2.4. 相关分析法 相关分析就是对总体中确实具有联系的标志进行分析，其主体是对总体中具有因果关系标志的分析。它是描述客观事物相互间关系的密切程度并用适当的统计指标表示出来的过程。在回归分析中，是一个随机变量Y对另一个(或一组)随机变量X的依赖关系的函数形式。