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user: 5. 爆发痛的管理及治疗 最合适的BTcP管理基于3个方面：预防、预期和使用合适的药物。 避免疼痛要比治疗疼痛好，因此需要对基础镇痛药物进行足够剂量的滴定，这样可以减少发生疼痛的次数，尽早完成疼痛滴定，有助于控制爆发痛的发作。因此，BTP管理的首要目标将是保证对基线慢性疼痛的有效治疗，预防BTcP的发生。 第二个目标将是减少疼痛发作的频率和强度，需要建立在对患者BTcP的充分评估的基础上，对于可预期因素可控的事件性爆发痛，积极采取预防措施，减少疼痛的发作，或者减少发作的频率及轻度。 第三个目标是使用合适的药物治疗BTcP。理想的BTcP治疗药物的特点:高镇痛作用，亲脂性，对剧烈疼痛有效，高生物利用度，个体变异少，作用短，副作用少，给药方便，性价比高 [ 20 ] 。 5.1. 治疗原则 NCCN《成人癌痛指南》 [ 10 ] 及我国《癌痛诊疗规范(2011版)》 [ 2 ] 强调在癌痛药物的维持治疗阶段，对于阿片耐受患者，如果出现NRS评分 ≥ 4分的爆发痛，或疼痛强度小于4分但未达到疼痛控制和功能活动的目标，为了使疼痛得到良好控制，需计算前24小时内阿片类药物总量，通常“解救”剂量为前24小时总量的10%~20%。根据药物达峰时间评估疗效，例如：口服吗啡片每60分钟评估疗效和不良反应，静脉用吗啡每15分钟评估，皮下注射吗啡则30分钟评估，以确定后续剂量。如果疼痛评分未变或增加，为了获得良好的镇痛效果，建议在前一次阿片类药物解救剂量基础上增加50%~100%。如果NRS评分下降，但疼痛仍未控制，那么重复相同剂量，后再次评估。如果2~3个剂量周期后，中重度疼痛患者的疼痛评分无变化，那就需要改变给药途径，由口服改为静脉或皮下给药，或转换治疗策略。如果NRS评分降至0~3分，则继续监测爆发痛，如再次发生，则按当前有效解救剂量按需给药。根据爆发痛的情况及次数，后续治疗中再考虑调整长效阿片类药物。 EAPC《欧洲癌痛阿片类药物镇痛指南》 [ 17 ] 推荐：1) 如果是因基础性疼痛治疗控制不佳引起的爆发痛，可给予即释型口服阿片药物治疗，但要首先对每日按时服用的阿片类镇痛药物剂量进行调整，而不是一味增加解救治疗的剂量。2) 口服即释阿片类药物、经口腔黏膜和经鼻黏膜吸收的芬太尼都可以有效的控制爆发痛。经口腔黏膜和经鼻黏膜吸收的芬太尼起效快，作用持续时间短，因此在爆发痛处理上有时与口服即释阿片类药物相比更有优势。此外，EAPC指南还提出对预期性爆发痛，可在诱发动作开始前20~30分钟给予半衰期较短的即释型阿片类药物，以预防爆发痛的突发。虽然推荐级别较弱，但也有一定的临床指导意义。 根据爆发痛的不同情况可采取不同的治疗原则：突发疼痛通常使用短效阿片类药物治疗，并根据疼痛程度及处理的次数及时调整长效阿片类药物剂量。而剂量末疼痛可增加长效阿片类药物剂量或频率，但通常不推荐增加药物频率。对于未控的持续疼痛则需增加长效阿片类药物剂量。 5.2. 药物的选择 阿片类药物是治疗爆发痛的主要镇痛药：可采用同一种阿片类药物治疗持续性疼痛和爆发痛。目前应用于治疗爆发痛的阿片类药物主要有：吗啡即释片、吗啡针剂、吗啡栓剂、羟考酮即释剂、芬太尼舌下含化片、芬太尼鼻喷雾剂、芬太尼透黏膜含剂等。从药代动力学、起效时间等各方面来说，黏膜型芬太尼剂型相对于口服阿片类药物更有优势，目前这方面的研究相对较多。 5.3. 给药途径的选择 5.3.1. 口服给药 控制爆发痛应选择起效迅速，作用持续时间短的阿片类药物。口服给药是癌性爆发痛最常用的给药途径，也是国内外指南均推荐的首选给药途径，目前国内临床常用的是吗啡即释片，最近羟考酮即释胶囊也已在国内上市。在国外，一些新的剂型，如枸橼酸芬太尼口服液也可用于爆发痛的治疗。 5.3.2. 静脉给药 吗啡注射液、盐酸羟考酮注射液等可用于爆发痛时静脉给药。通常吗啡注射液1 mg相当于口服吗啡片3 mg，l mg羟考酮注射液相当于2 mg口服羟考酮。阿片类药物的静脉使用具有起效快、镇痛效果佳，但应警惕药物的急性毒副作用，如呼吸抑制、呕吐、头晕、急性尿潴留等，特别是急性呼吸抑制，严重可危及生命，所以阿片类药物静脉应用需严格掌握适应症，15分钟监测评估疗效，控制给药频率，最好是在有监护条件的病房中执行，床旁准备阿片类药物解救剂纳洛酮。另外，病人自控镇痛(PCA)技术可根据病情制定个体化给药剂量和给药模式，通过静脉(PCIA)、硬膜外腔(PCEA)、皮下(PCSA)、神经丛(PCNA)等途径控制爆发痛。 5.3.3. 口腔黏膜给药 芬太尼是一种强效的亲脂药物，能穿过粘膜，然后穿过血脑屏障，提供快速的镇痛。芬太尼的每一种跨黏膜制剂都有其特殊性和有效性。经黏膜吸收的芬太尼制剂，如芬太尼透黏膜口含剂(oral transmucosal fentanyl citrate， OTFC)、芬太尼口腔泡腾片(fentanyl buccal tablet， FBT)、芬太尼舌下含片(fentanyl sublingual tablet， FST)、芬太尼口腔可溶性膜(fentanyl buccal dissolution membrane， FBSF)等。不同黏膜制剂芬太尼具有不同的特性，见表1。 1) 芬太尼透黏膜口含剂(OTFC) OTFC是首个在欧洲得到许可的用于治疗爆发痛的含化剂，因人体口腔黏膜血管丰富、渗透性高，药物在口腔黏膜能被快速吸收。OTFC经口腔黏膜吸收，在10~15 min内溶解，生物利用度为50% [ 21 ] 。OTFC达到最高的血浆浓度的时间为91 min，药物作用维持时间2小时。OTFC已经证明在治疗BTcP上比口服吗啡有更快的效果和更有效 [ 22 ] [ 23 ] ，长期使用安全性可接受。 2) 芬太尼口腔泡腾片(FBT) FBT同样在欧美国家已经得到批准应用。FBT通过增强颊粘膜对芬太尼的吸收，为快速发作的镇痛提供治疗。Oravenescent技术产生一种沸腾反应，释放口腔中的二氧化碳。这种反应会导致pH值的降低，从而促进了溶液的溶解。随后释放的二氧化碳增加了局部的pH值，优化了芬太尼在颊粘膜上的渗透 [ 24 ] 。FBT通常10~15 min起效，35~90 min达到评价血浆高峰浓度，生物利用率65%，较OTFC稍高。FBT需将药片放置于上列磨牙的牙龈与颊粘膜之间，让药片在10分钟内自然分解。在这期间不能吸吮、咀嚼或者患者吞咽片，否则药效会下降。在癌症疼痛患者中进行的短期、随机、对照的临床研究表明，与安慰剂和口服吗啡相比，FBT在BTcP治疗中的有效性高，长期研究显示其安全性和耐受性好 [ 25 ] 。 3) 芬太尼舌下含片(SLF) SLF是一种快速崩解的片剂系统，包含一种载体颗粒的混合物，该载体颗粒覆盖有活性药物颗粒，并含有一种黏合剂。SLF在舌下快速溶解，最大血浆浓度中位时间30~60 min，生物利用度约为70% [ 26 ] 。经口腔黏膜的状态、药物分布情况以及口腔感染皆会影响药物的吸收，从而影响药物镇痛效果。SLF对BTP的治疗具有快速的效果，比安慰剂更有效。安全性是可以接受的，并在长期研究中得到证实 [ 27 ] [ 28 ] 。 4) 芬太尼口腔颊部可溶性膜(FBSF) FBSF是一种可溶解的薄膜，特点是生物可蚀性黏合剂传递技术 [ 29 ] ，将芬太尼置于附着于患者脸颊内侧的一层中，外层将含芬太尼的层从唾液中分离出来，以减少唾液中所含的芬太尼的数量。绝对生物利用度被描述为超过70%，其中51%是通过口腔粘膜。初步研究似乎表明，黏膜炎的存在不会改变药代动力学特征，继续提供足够的镇痛作用。 5.3.4. 鼻腔给药 芬太尼具有强亲脂性，在鼻腔黏膜内有很大的吸收面积和吸收完全的特点，达到快速起效的目的，并且耐受良好，使用安全。一般起效时间约7分钟，血药达峰时间13分钟 [ 30 ] 。生物利用度高，约65%~90%。因此，对伴有恶心呕吐、口腔黏膜炎、颊粘膜损伤或唾液腺功能障碍的患者具有一定的优势。当前，芬太尼鼻腔喷雾剂的主要缺点是鼻腔能够容纳雾状芬太尼的空间相对较小，存在流涕、鼻腔黏膜颜色改变、一定程度的呼吸抑制和头晕等不良反应 [ 31 ] 。 目前已经开发了两种鼻腔芬太尼的配方，一种是水溶液(intranasal fentanyl spray， INFS)，另一种是基于果胶的药物输送系统，其设计用于黏膜表面以优化吸收(fentanyl pectin nasal spray， FPNS) [ 26 ] 。将果胶为基础的药物输送系统应用于黏膜表面以达到最佳的吸收效果，与INFS相比，具有完整的药代动力学曲线，降低了血浆峰值浓度，生物利用度约65% [ 32 ] 。INFS和FPNS为BTcP提供了最快的镇痛方法。两种制剂都比安慰剂更有效，相比之下，与OTFC和口服吗啡相比，研究INFS和FPNS更有效 [ 33 ] 。 Table 1 Comparison of indifferent formulation of mucosal fentany 芬太尼性质 OTFC FBT FST FBSF INFS FPNS 起效时间 15 min 10~15 min 10~15 min 15 min 4~11 min 3~5 min 持续时间 2.5~5 h 4 h 4 h/90 min 60 min 56~120 min 120 min 达峰时间 90 min 53 min 30~60 min 60 min 12~15 min 15~21 min 再次给药间期 15 min 30 min 15~30 min 30 min 10 min 15 min 生物利用度 50% 65% 70% 71% 89% 85% 表1. 不同黏膜制剂芬太尼性质对比 5.3.5. 直肠给药 吗啡栓剂经直肠给药可用于爆发痛的治疗，通常用于不能口服的患者，成人通常一次剂量为10~20 mg，每4小时1次，可根据患者情况逐渐增量调整，一次用量不超过30 mg，一日用量不超过100 mg，对于需要更大剂量治疗的患者则需考虑其他方法镇痛治疗，对于体弱、年老患者应适当减量。 5.4. 其他 有研究显示一氧化二氮是一种安全有效的镇痛药物，可用于减轻烧伤创面疼痛及裂伤修复期间疼痛 [ 34 ] 。一氧化二氮/氧也被用于难治的疼痛治疗。目前国内有学者将一氧化二氮/氧混合物用于成人癌症患者爆发痛的镇痛治疗，一项随机、双盲对照试验显示 [ 35 ] ，240例癌痛爆发痛患者随机分为接受了标准疼痛治疗的硫酸吗啡即释片联合一氧化二氮/氧混合物组，或标准疼痛治疗加氧组。主要研究终点是评估基线、治疗后5分钟、15分钟及治疗结束后5分钟的疼痛评估分(NRS评分)。结果显示联合一氧化二氮/氧混合物组要优于对照组，不良反应主要是恶心、嗜睡、头晕等，两组没有统计学差异。