DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 4. 总结 结合上文所言，通过支气管镜下介入治疗对于TBTB有着很好的效果，其中经支气管镜下局部给药可以使得所用药物直接接触和作用于病灶所在部位，增加药物的浓度，使得药物更好地被吸收，局部用药也使得药物的全身不良反应减少。然而目前局部用药大多是基于临床大夫的经验，对于给药的间隔时间等缺乏大数据的支持。高频电刀治疗TBTB切割效率高同时创面小，氩气刀治疗可以呈放射状烧灼，虽然对一些边边角角的小病灶也能顾及到，但对粘膜损伤比较大，不好控制。高频电和氩气刀可用于II、III型TBTB，但随之而来的副作用也会刺激肉芽组织的增生。冷冻技术相对而言比较安全，它具有穿孔几率低、不刺激肉芽组织增生、不损伤气管软骨等优点，但是冷冻治疗的时间较长，次数相对较多，可能会出现大出血的并发症。球囊扩张主要用于IV型TBTB的治疗，患者的憋气等不适症状可以得到很好地缓解，但是不应过度膨胀，以规避气管壁破裂。对于球囊扩张治疗效果不理想的TBTB患者最后可能需要支架植入，但支架作为一个异物，所产生的不良反应非常大，使用要非常慎重，最好使用硅酮支架，并发症相对金属支架会少。
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user: 5. 展望 TBTB发展过程不可预测，早期诊断和治疗有助于减少并发症。随着内窥镜诊疗技术的飞速发展，TBTB通过支气管镜检查得到了临床诊断与治疗。不仅弥补了传统药物治疗的不足，且减少了手术的风险，相信未来经支气管镜介入诊断治疗更准确及安全的方法会越来越多。
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user: 摘要 胰腺癌是消化系统中常见恶性肿瘤之一，预后很差，5年生存率小于5%，多数患者在初次就诊时肿瘤已经局部转移、血管侵犯、甚至远处脏器转移，不可切除，而可切除性肿瘤仅15%~20%。本文通过对1例胰腺癌患者经术前以海扶刀和TS方案联合治疗联合DP-CAR术式扩大切除范围从而达到完全切除的目的，提高胰体尾癌患者的生活质量、生存期。
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user: 1. 病例资料 患者女性，42岁，因“腹胀1月余，腹痛2周”于2020年1月3日入院。患者1月余前无明显诱因出现腹胀，进食后加重，2周前出现腹痛，无恶心、呕吐。入院检查：视觉模拟疼痛评分法(VAS)：7分；糖类抗原19-9 (CA199) 231.9 U/ml；其余肿瘤标志物血清胃泌素释放肽前体、鳞状细胞癌相关抗原、特异β人绒毛膜促性腺激素、神经元特异性烯醇化酶、糖类抗原15-3、糖类抗原72-4、糖类抗原125、甲胎蛋白、癌胚抗原均在正常范围；肝功、肾功均在正常范围；胃镜显示：慢性非萎缩性胃炎；消化系统超声(见图1)：胰腺低回声结节；上腹部CT动态增强扫描显示(见图2)：胰体部占位性病变并胰管扩张、胰周结节影，考虑胰腺癌伴胰周淋巴结转移可能性大；上腹部MR动态增强 + 单脏器薄层扫描(见图3)：胰体部占位性病变，大小41 mm × 25 mm × 23 mm，侵犯邻近血管并胰管扩张、腹膜后肿大淋巴结，胰腺癌可能性大；超声引导下胰腺穿刺活检病理：腺癌(中分化)；分期：cT4N1M0，III期；经多学科会诊、患者家属同意，决定外科手术前进行高强度聚焦超声(海扶刀，high intensity focused ultrasound，HIFU)联合化疗进行治疗。患者于2020年1月11日气管插管全身麻醉下行胰腺癌及转移淋巴结姑息性HIFU术。术前皮肤准备、脱脂脱气，待麻醉满意后，取俯卧位，治疗胰腺癌及转移淋巴结，参考术前MRI及治疗超声对胰腺病灶及转移淋巴结进行定位治疗，胰腺病灶大小约41 * 25 * 23 mm，治疗时仔细辨别肿瘤与周围组织器官关系，如皮肤、胃肠道等。总治疗参数如下：12号治疗头，辐照时间857秒，平均功率286 W，病灶呈团块状灰度改变。术后声诺维超声造影显示无血供区，消融效果满意，手术顺利。HIFU术后于2020-01-16、2020-02-06、2020-02-27、2020-03-25、2020-04-15给予5周期TS方案，即白蛋白紫杉醇300 mg d1 + 替吉奥50 mg bid d1-14化疗。期间多次复查磁共振以及肝肾功等。2020-03-19上腹部MR动态增强 + 单脏器薄层扫描显示(见图4)：胰体部见囊状长T1长T2信号影，DWI信号混杂，范围约27 mm × 15 mm，较前范围减小，远侧胰管扩张，胰尾萎缩。腹腔内、腹膜后未见明显肿大淋巴结。2020-05-06 (见图5)上腹部MR动态增强 + 单脏器薄层扫描显示(见图5)：胰体部见囊状长T1长T2信号影，DWI信号混杂，范围约27 mm × 15 mm，较前2020.3.19 MR范围变化不大，远侧胰管扩张，胰尾萎缩。肝固有动脉、脾动静脉、肠系膜上静脉显影欠佳，胃周多发迂曲血管，腹腔内、腹膜后未见明显肿大淋巴结。2020-02-05糖类抗原19-9：178.4 U/ml；2020-02-26糖类抗原19-9：69.55 U/ml；2020-03-18糖类抗原19-9：33.86 U/ml；2020-04-14糖类抗原19-9：14.4 U/ml；2020-05-06糖类抗原19-9：13.17 U/ml。视觉模拟疼痛评分法(VAS)：2分，检查评价疗效PR。经肝胆外科医师讨论、家属同意，决定行手术治疗(联合腹腔干切除的胰体尾切除术，Distal pancreatectomy with en bloc celiac axis resection， DP-CAR)，于2020-05-09行联合腹腔干切除的胰体尾切除术 + 脾脏切除术 + 肠系膜上静脉切除重建术(见图6)，术后病理：① 胰体尾 + 脾：胰腺大小9 * 3 * 2 cm，距胰腺断端1 cm于胰腺内见一囊性区(临床已剖开)，大小约2.5 * 2.5 cm，内壁粗糙，脾脏大小16 * 8 * 4 cm，多切面切开灰红质软未见特殊，网膜组织大小35 * 15 * 1 cm，未扪及质硬区。另送检淋巴结一组。② (胰腺)中分化腺癌(范围2.5 * 2.5 cm)，间质广泛纤维化，周边伴胰岛增生，可见灶状钙化及囊性变，符合化疗后改变，神经侵犯(+)，未累及胰腺断端，网膜组织内未见癌转移。③ 脾脏组织，未见癌转移。④ 送检(第9组淋巴结)镜下为少许纤维、脂肪及神经组织。术后第10天出院，出院后随访至今，健在。 图1. 消化系统超声 图2. 上腹部CT动态增强扫描 图3. 上腹部MR动态增强 + 单脏器薄层扫描 图4. 上腹部MR动态增强 + 单脏器薄层扫描 图5. 上腹部MR动态增强 + 单脏器薄层扫描 图6. 联合腹腔干切除的胰体尾切除术 + 脾脏切除术 + 肠系膜上静脉切除重建术
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user: 2. 讨论 胰腺癌是消化系统中常见恶性肿瘤之一，预后很差，5年生存率小于5% [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]，胰腺癌中约1/4发生在胰腺体尾部，然而胰体尾癌恶性程度高，早期没有特异性的症状及体征，多数患者在初次就诊时肿瘤已经局部转移、血管侵犯(腹腔干、肝总动脉、肠系膜上动脉等)、甚至远处脏器转移，不可切除，而可切除性肿瘤仅15%~20% [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]。R0切除性手术仍然是提高胰体尾癌患者治愈率、生活质量、生存期的治疗方法 [ 9 ] [ 10 ]。回顾本病例，从以下几个方面讨论：① 该患者外科手术前，根据影像学、实验室检查、穿刺活检病理等资料，诊断为胰体尾癌，胰周淋巴结肿大、侵犯腹腔干。经海扶刀和TS方案化疗治疗后，检查评价疗效为部分缓解(PR)：肿瘤最大直径及最大垂直直径的乘积缩小达50%，其他病变无增大，持续超过1个月 [ 11 ]。近年来海扶刀在胰腺癌的治疗中有着独特的优势，它是通过实时监控下对癌细胞进行灭活 [ 12 ]。在中晚期的胰腺癌患者中，很多患者存在严重的癌痛，因此癌痛的治疗非常重要，目前对胰腺癌癌痛的治疗方式由非阿片类镇痛药过度至阿片类镇痛药。对于药物难以控制的疼痛，局部治疗，将对癌痛胰腺癌患者有益。该患者经海扶刀治疗后疼痛明显减轻，视觉模拟疼痛评分法(VAS)由7分降至2分。研究报道 [ 13 ]，海扶刀是一种费用低、安全、有效、精确、微创、可重复性高的方法，止疼效果明显，有88%的胰腺癌癌痛患者发生了不同程度的缓解。笔者认为，在进行海扶刀治疗的时候会发生不同类型、不同程度的并发症，如皮肤的热损伤、胰腺正常组织损伤、胰管损伤、胰瘘、胆瘘、邻近组织器官的损伤等。该患者在进行海扶刀之后常规对皮肤术区进行冰袋冷敷处理，这在一定程度减少皮肤的热损伤。准确定位能够减少胰腺正常组织、邻近组织的损伤等。② 胰腺癌相关指南 [ 11 ]，晚期胰腺癌可选的化疗方案为吉西他滨单药或联合替吉奥方案，临床效果不明显。患者难以耐受推荐的FOLFIRINOX方案，因为FOLFIRINOX方案毒性较大。2013年，白蛋白结合紫杉醇被美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration， FDA)批准用于治疗晚期胰腺癌 [ 14 ]。替吉奥的消化道反应相对较轻 [ 15 ]。多项研究表明 [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]，白蛋白紫杉醇联合替吉奥方案一线治疗老年晚期胰腺癌疗效较好，不良反应可耐受。此患者应用白蛋白紫杉醇联合替吉奥方案，效果明显，不良反应轻，可耐受。③ 相关文献报道 [ 19 ]，海扶刀与化疗有协同效应，海扶刀联合化疗治疗后糖类抗原19-9 (CA19-9)下降明显，该患者在海扶刀联合化疗后，CA19-9血清浓度由231.9 U/ml降至13.17 U/ml，与此文献报道相符。在临床实践中，HIFU的热疗联合化疗治疗胰腺癌，可以优势互补，协同增敏，下调肿瘤标记物CA19-9，抑制肿瘤活性。④ 胰腺癌患者单纯手术治疗后(术前无新辅助治疗)局部复发率为50%~80%，腹腔转移率为30%~40%，肝转移率为40%~90% [ 20 ]。有研究证明 [ 21 ]，术前放化疗能够提高胰腺癌患者的生存率。然而另一项研究表明胰腺癌术前新辅助治疗未见明显提高胰腺癌患者的生存率 [ 22 ]。笔者认为术前新辅助治疗能使肿瘤降低分期，便于手术，同时减少肿瘤扩散。此患者术前经过海扶刀和TS方案联和治疗后，多次磁共振检查发现肿瘤明显缩小，腹腔无肿大淋巴结，表明海扶刀和TS方案联和治疗效果明显。然而术前海扶刀联合TS方案治疗胰腺癌的相关研究样本量少，还需多中心大量样本的前瞻性临床研究进一步证实。⑤ 根据影像学和术中探查，该患者胰体部肿瘤，侵犯腹腔干、脾血管、肠系膜上静脉等血管，术中决定行联合腹腔干切除的胰体尾切除术 + 脾脏切除术 + 肠系膜上静脉切除重建术。联合腹腔干切除因术中切断了腹腔神经丛和神经节，因此具有长期的阵痛效果，减轻了患者的癌痛，提高患者生活治疗。有关文献报道 [ 23 ] [ 24 ]，DP-CAR联合新辅助疗法安全有益的治疗方式，术前新辅助一定程度清除了隐匿性的微转移病灶 [ 25 ]。DP-CAR术式是扩大切除范围从而达到完全切除的目的，术前再以海扶刀和TS方案联合治疗，提高侵犯腹腔干的胰体尾癌患者的生活质量、生存期，使此类患者获得最大的益处。
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user: 摘要 目前，高血压已成为严重危害人类健康，影响人类生活质量，增加社会经济负担的全球性公共卫生问题之一。高血压控制不当引起的心脑血管疾病和肾脏疾病的发病率逐年增加。此外，由于高血压的起病、发生及发展的隐匿性特点导致多数高血压患者尚不清楚是否患有高血压，从而导致心脑肾脏疾病等并发症的出现，进而严重扰乱人类正常生活，影响预期寿命，并且高血压的发病逐渐呈年轻化的趋势，起病覆盖范围逐渐扩大，无论性别年龄，均有罹患高血压的可能，因此对高血压病进行及时的发现和控制刻不容缓。目前对高血压的早期诊断以及对血压的精准控制的唯一标准就是血压监测，血压监测是高血压的规范化诊断、治疗与管理过程中的重要环节，优越的血压监测方式对于提升高血压人群的血压控制率、达标率以及评估预后情况有着极大的使用和推广价值，现对诊室血压测量(office blood pressure measurement， OBPM)、家庭血压测量(home blood pressure measurement， HBPM)以及动态血压监测(ambulatory blood pressure monitoring， ABPM)的优缺点进行阐述，并重点强调动态血压监测在高血压诊治过程中的优越应用价值以期在临床推广使用。
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user: 1. 引言 目前根据2020数据显示我国现患高血压人数大约3.3亿，并且我国高血压的患病率仍呈升高趋势 [ 1 ] [ 2 ]。并且在不同地区、城市和农村等有着很大差异，而且总体知晓率、治疗率和控制率近年来虽有所升高，但依然处于较低水平，分别为51.6%、45.8%、16.8% [ 3 ]。高血压患者及时知晓自己的血压水平及控制情况并针对性地进行干预对其预后有着重要的影响和意义。血压测量是诊治高血压、观察血压控制效果的根本手段和方法 [ 4 ]，可分为诊室血压测量和诊室外血压测量，后者包括动态血压监测和家庭血压测量 [ 5 ]。虽然有关高血压的国际临床指南如2018ESC/ESH指南、2017ACC/AHA指南仍将OBPM作为临床诊断高血压的金标准，同时指出ABPM和HBPM的重要性并推荐作为OBPM的补充手段 [ 6 ]，但是ABPM价格高、患者接受度低及知晓率低等原因使得ABPM在临床上使用率较低，因此本研究阐述血压测量方式的优劣性并重点强调ABPM的优越性以期患者在高血压诊治过程中积极使用从而获得更大收益。
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user: 2. 诊室血压测量、家庭血压测量在高血压诊治中的局限性 2.1. 诊室血压测量局限性 尽管临床上诊断高血压依赖于OBPM并有研究表明OBPM有一定的预测心脑血管事件风险的价值 [ 7 ]，但其局限性不容忽视：1) 无法避免医院嘈杂环境以及在医院的负面情绪和心理对其血压的影响。2) OBPM无法识别患病率高达30%的白大衣高血压以及隐匿性高血压 [ 8 ]。虽然有关荟萃分析表明成人白大衣高血压人群与正常血压人群发生心脑血管事件的风险是相似的，并且现有的证据不支持白大衣高血压人群使用降压药物 [ 9 ]，另外隐匿性高血压相关前瞻性研究显示，患者不良心血管事件发生率是正常血压者的2倍，行OBPM漏诊率必然升高，必会增加临床不良心脑血管事件的发生率 [ 10 ]。3) 基于OBPM所得的血压值进行规定时间服药降压治疗，尚未考虑高血压的昼夜节律特点，即未能遵循高血压的时间治疗学给予针对性治疗。目前在大多数国家，常规临床高血压的降压治疗策略仍主要采用早晨给予降压药治疗方法 [ 11 ]。而且临床上存在多种类型缓释、控释以及半衰期长的降压药可保证长效平稳降压。另外临床上多数医生往往基于OBPM血压水平、患者临床特征以及降压药对患者的适用性为患者选择合适的药物，甚至临床上对于顽固性或严重性高血压患者的治疗往往采用多种类，联合给药，大剂量，多频次的策略，此种做法不但会增加药物副作用、减少治疗依从性、进而影响降压疗效、延长疗程以及增加费用，而且无法完整充分地评估降压疗效以及患者的远期预后情况 [ 12 ]，这些原因常常影响临床上对高血压时间治疗学等问题的深入思考。4) 近年来已有不少研究证实ABPM预测心血管事件风险的能力优于OBPM [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]，此外在预测不良脑血管事件，终末期肾脏病事件以及全因死亡率等不良结局方面比OBPM有着更高的临床价值 [ 16 ]。综上所述，OBPM的4点弊端是明确的，医院诊室环境影响血压测量准确性和真实性、白大衣高血压误诊性和隐匿性高血压漏诊性、结合高血压时间治疗学的非可行性、预测心血管事件风险能力的非准确性。因此，传统意义上的OBPM作为测量血压水平和指导血压治疗的金标准需要诊室外血压测量的补充。 2.2. 家庭血压测量局限性 尽管有相关研究证实HBPM相较OBPM可以提高高血压诊治效果，降压治疗的达标率 [ 17 ]，但同样存在其局限性：1) 某些患者尚未接受专业培训和指导，无法正确使用血压计从而影响血压测量的准确性和真实性。上臂围长度与袖带长度的匹配性、测量的正确部位、测量血压时间以及其他测量注意事项(安静休息5~10分钟，如果剧烈运动或者进食，应该休息至少30分钟，同时禁烟、禁酒、禁饮茶及咖啡，静坐测量，上臂须与血压计及心脏处于同一水平，血压测量时应该至少两次并且间隔1分钟)等往往为患者所忽视，从而影响血压的真实性。2) 患者自备的血压计价格、质量和性能优劣不一，以及血压计生产厂家与型号不同同样会影响血压测量的准确性。3) HBPM在高血压诊治中也容易受患者自身行为、情绪以及自律性的影响。对于平时情绪容易激动、焦虑及脾气暴躁的患者在测量血压时应尤为注意对情绪的控制及稳定。另外对于测量不定时以及不规律的患者需要及时提醒及监督，这些因素均为家庭自我监测所需要关注的问题，并且会导致测量值与真实值存在一定程度上的误差。4) 目前我国尚无家庭血压监测正常值的研究结果 [ 17 ]。5) HBPM仅仅测量患者日间血压而无法获得夜间血压信息，因而无法准确评估患者血压昼夜节律模式特点，进而无法遵循时间治疗学针对性治疗。
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user: 3. 动态血压监测在高血压诊治中的优越性 3.1. 动态血压监测优越性概况 基于人体生物学内环境以及外界环境影响 [ 18 ]，引起了血压的短时变异与长时变异，短时变异中以“双峰一谷”长柄杓型(夜间血压下降率为10%~20%)的血压昼夜节律最具有特征性。ABPM不仅可以提供不同高血压患者的血压昼夜节律特点，并可将昼夜节律大致分为四种模式：1) 正常勺型(夜间平均血压较白天平均血压下降10%~20%)；2) 超勺型(夜间平均血压较白天平均血压下降 > 20%)；3) 非勺型(夜间平均血压较白天平均血压下降 < 10%)；4) 反勺型(夜间平均血压高于白天平均血压) [ 19 ]。 ABPM优越性主要表现为以下5个方面：1) ABPM最突出的特点就是能够多次测量血压，与OBPM相比，ABPM可以避免医院诊室环境中受检者自身行为及情绪对血压测量的影响，相较OBPM和HBPM，ABPM还可以获得夜间血压信息，客观反映受检者在24 h或者48 h日常生活中的真实血压情况，因此可以更为准确地诊断高血压。2) 与OBPM相比，ABPM能够减少高血压漏诊率，尤其是在诊断白大衣高血压、隐匿性高血压、持续性高血压更具优势 [ 20 ]。3) ABPM能够真实反映高血压患者的血压昼夜节律特点，因此可以通过将患者血压昼夜节律特点与服用药物的时间相结合，即遵循时间治疗学原则进行针对性、个体化的诊治 [ 21 ]，与OBPM和HBPM相比，ABPM是指导高血压初步用药的最好方式 [ 22 ]。4) 就终生成本、质量调整寿命年而言，相比于OBPM和HBPM，在各年龄段高血压患者中ABPM均是成本效益最优的血压测量方式(越是年轻患者获益越大) [ 23 ]，而且是三者中灵敏度和特异度最高的测量方式 [ 24 ]。5) 如前所述，ABPM在预测心血管事件风险方面明显优于OBPM。另外，相比于OBPM、HBPM，较多研究显示根据ABPM所提供的血压昼夜节律模式特点以及夜间血压平均值，夜间收缩压值等预测心血管疾病事件风险更为敏感、精确、可靠，此外遵循时间治疗学进行针对性降低夜间血压值并逆转非勺型的治疗，更能减少心血管事件风险的发生。 3.2. 动态血压监测对心血管事件发生风险的优越预测价值 3.2.1. 动态血压监测提供的血压昼夜节律模式与心血管事件发生风险的相关关系 动态血压监测所提供的血压昼夜节律模式与心血管风险的关系近年来已被不少试验性研究及荟萃分析重视，并且研究表明非勺型，反勺型与超勺型血压模式均不同程度和心血管事件风险相关，此外非勺型与反勺型血压模式还和肾，脑损害等器官损害相关 [ 11 ]。 3.2.2. 动态血压监测提供的夜间血压平均值对心血管事件发生风险的预测价值 不仅是动态血压昼夜节律模式，较多试验性研究和荟萃分析表明动态血压监测所提供的夜间血压平均值已成为预测心脑血管疾病发病率及死亡率更为敏感的指标 [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]，另外心血管事件风险随着夜间降压治疗而明显减低 [ 28 ] [ 29 ]。最好的进行血压控制和降低心血管疾病(CVD)风险的假说，即纳入3344名受试者并随机(1:1)在晨起或睡前服用所有已经开具处方的降压药物，随后行ABPM 48 h，以后每年一次或更频繁随访时再行48 h ABPM，进行中位时间5.6年的前瞻性研究。结果显示对白天血压、性别、年龄和糖尿病等混杂因素调整后，仅仅夜间血压成为Cox比例风险模型中发生心血管疾病风险的重要预测指标，并且进一步分析无论其他动态血压参数如何变化，夜间收缩压平均值每降低5 mmHg (p < 0.001)，心血管疾病发生风险降低17%。结果肯定了夜间血压能够独立预测心血管疾病事件发生的风险，并且首次证实睡前降压治疗能够加强高血压水平的控制，恢复正常血压昼夜节律并减少发生心血管、肾脏病事件及重度2型糖尿病的风险 [ 28 ]，是一项经典的前瞻性、随机、对照、盲法终点试验。另外The Hygia Chronotherapy Trial大样本研究对此结论更加具有说服力，即纳入的19，084高血压患者被1:1随机分配在就寝时间(n = 9552)及睡醒后(n = 9532)服用≥1种高血压药物的全部日剂量，并行ABPM 48 h以及中位时间6.3年的随访，结果显示睡前服用降压药物不仅能降低夜间血压水平，更能减少心血管疾病事件发生的风险 [ 29 ]。另外多种研究表明与晨起服药相比，睡前服用降压药物控制血压水平并降低心血管风险的特点同样存在于合并糖尿病、慢性肾脏病高血压患者以及抵抗性高血压患者 [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ]。 3.2.3. 动态血压监测提供的夜间收缩压对心血管事件发生风险的预测价值 进一步研究证实夜间平均收缩压升高能独立预测心血管事件风险，成为较夜间血压平均值更强的预测终末靶器官损害事件的危险因素。可能的机制如下：夜间收缩压升高由于心脏自主神经交感活性增强、副交感活性减弱所致。交感活性增强会使自主神经张力升高，从而增加心脑血管疾病发生的风险，另外夜间收缩压升高使血管张力持续增加，进而使心脑血管继续暴露于血压负荷增加的状态，最终增加心脑等终末靶器官损害事件的发生风险。The Hygia Chronotherapy Trial纳入18，078名基线血压为正常或高血压的大样本研究对象研究夜间收缩压与心血管疾病事件发生风险的相关性，结果显示夜间收缩压是主要心血管终点事件最重要的危险因素[1.29 (95% CI 1.22~1.35)， p < 0.01]，无论诊室收缩压变化[1.03 (95% CI 0.97~1.09)， p = 0.32]和白天收缩压变化[1.02 (95% CI 0.94~1.10)， p = 0.68]。最重要的是，降低夜间收缩压是减少心血管终点事件发生风险的重要标志[0.75 (95% CI 0.69~0.82)， p < 0.01]，无论诊室收缩压变化[1.07 (95% CI 0.97~1.17)， p = 0.18]和白天收缩压变化[0.96 (95% CI 0.85~1.08)， p = 0.47]。由此得出夜间收缩压是最具有预测性的CVD事件危险因素 [ 34 ]。另有日本在全国范围内实施的大型J-HOP夜间血压研究(具有心血管疾病病史或危险因素的2545名研究对象)，在7.1 ± 3.8年的随访中，发生了152次CVD事件，通过使用COX比例风险模型，在调整诊室收缩压及白天收缩压等多个协变量后，发现夜间收缩压每增加10 mmHg，CVD事件发生风险明显增加，并且二者呈独立相关(危险比1.201 (95% CI 1.046~1.378))，证明夜间收缩压的增加为CVD事件发生风险的独立危险因素，即夜间收缩压可以独立地预测心血管事件发生风险 [ 35 ]。
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user: 4. 动态血压监测的局限性及展望 ABPM局限性包括：1) 在受检者佩带ABPM时，血压定时(每20~30 min)测量，袖带按时充气放气，一些患者会有不适感，尤其是夜间睡眠时，影响受检者睡眠质量，从而影响夜间血压测量的真实性 [ 36 ]。2) 间断性测压而非连续性测压，无法做到完全动态，无法获得短时血压波动信息。3) 心房颤动患者因心脏不规则收缩导致心脏射血的每搏输出量有所不同，导致每次测量的血压值相差过大，最终影响患者24 h正常血压监测情况及准确性，因此目前房颤患者为ABPM使用的相对禁忌人群，并且国内外对于适合房颤患者的血压监测方式的探讨尚未达成统一共识，因此对使用动态血压监测观测房颤患者血压情况的准确性仍存在争议 [ 37 ]。4) 虽然ABPM避免了医院嘈杂环境以及在医院的负面情绪和心理对其血压的影响，但是也受患者自身情绪和行为状态的干扰。5) ABPM也存在测量技术误差以及仪器老化而导致的准确性误差。6) 相比于OBPM和HBPM，ABPM短期内具有耗费时间、人力、财力的弊端，患者接受度偏低。7) 目前根据ABPM参数用于诊断高血压分级和阈值的判定尚仍处于研究和探讨阶段 [ 38 ] [ 39 ]。 凭借其诊断方面的准确性、真实性、全面性；预测心血管风险方面的灵敏性、特异性、可靠性等优势在未来高血压诊治领域中的发展较为可观，不仅在其诊断和分级方面需要进一步研究，同时既往有关ABPM及其参数对心血管事件风险预测能力的研究及荟萃分析由于调查方式的固有局限性以及研究人群代表性不足等原因导致其预测价值的不准确性及不一致性 [ 40 ]，仍需继续聚焦于ABPM及其参数对心血管事件风险预测能力和运用时间治疗学进行精准降压治疗的研究，仍需要更多大样本、多中心、随机、对照、盲法研究进一步探讨。从而为高血压病临床诊断方法的改进及治疗策略的提升提供新的发展空间。另外在临床应用中，非袖带式的ABPM可减少不适感而提高夜间血压准确性，但仍需进一步研究进行验证。随着新技术及远程医疗的发展，新兴ABPM或许可增加心电监护等功能丰富血压数据内容并且实现远程管理，从而优化诊治及管理高血压策略。未来ABPM的发展方向或许会逐渐与HBPM相互融合，保证多功能及方便性的同时实现长期远程监测 [ 41 ]。
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user: 5. 总结 综上所述，相比于OBPM、HBPM，ABPM不仅在准确诊断高血压、评估血压真实水平、动态观察降压疗效、根据血压昼夜节律运用时间治疗学指导初步用药等方面具有极大的优越性，而且在预测心血管事件风险方面更具有优势，尤其是OBPM及HBPM无法监测的夜间血压以及夜间收缩压的预测能力更具有敏感性、特异性，因此值得临床推广使用。
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user: 摘要 对于行政协议的合法性与合约性的司法审查标准问题，理论与实务界都仍存在较大的争议。根据行政协议自身所负载的功能，在行政协议的司法审查标准上，应当坚持合法性与合约性相结合，合法性审查是合约性审查的前提和基础，合约性审查在某种程度上是合法性审查的一种延伸。在具体案件审理过程中应当要分清两者的主次地位，在司法审查涉及“行政性”的问题时，主要适用行政法的规范来进行审查；在体现“合同性”的问题上，法院审理案件时可以有条件地优先适用约定和民事法律规范。两者在司法审查过程中，不仅有主次地位之分，并且有时又是相互交织的复杂关系。
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user: 1. 引言 依照我国行政诉讼法总则中的有关规定，人民法院审理行政案件，主要是对行政行为的合法性进行审查。然而，2014年全修改后的诉讼法将行政协议纳入行政诉讼受案范围，并且在2019年专门颁布了《最高人民法院关于审理行政协议案件若干问题的规定》，其中规定了“变更或解除协议”“不依法履行协议”等可诉性情形，这意味着行政协议案件中合约性审查成为司法审查的一个重要内容。在谈及行政协议的特征时，大多数论者均会提出“行政协议兼具行政性与契约性” [ 1 ]，这表明行政协议与一般的行政行为不同，是行政机关与行政相对人达成“合意”的结果。但行政性与契约性在行政协议，尤其是行政协议审理中会有哪些具体的表现，并没有在法条或者司法解释中有具体规定。那么在案件审理的过程中，对行政协议的合法性与合约性到底应该如何审查，合法性审查与合约性审查的关系如何处理，都成为实务界与理论界亟需解答的问题。行政协议是这样一个矛盾的统一体。行政协议中行政性与契约性的对立统一的辩证关系，决定了在司法审查过程中合法性与合约性审查的关系。合法性审查与合约性审查是相互区别，但是又相互联系、相互渗透、相互贯通，在行政诉讼案件中两者的地位有主、次之分；在特定的案件审查条件下两者的主次地位是可以相互转换的。
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user: 2. 合法性与合约性审查中矛盾的统一性 与一般行政案件的合法性审查相比而言，行政协议合法性审查与其既具有共同性，同时又具有自身所独有的特点。这种特点与行政协议自身的“行政性”与“协议性”相统一的特征是一致的。合法性审查与合约性审查作为行政诉讼案件中司法审查的组成部分具有高度的一致性，正如矛盾对立统一规律中不能将矛盾双方排斥甚至对立，我们也不能将合法性与合约性审查割裂开来甚至对立起来。否则，就可能导致在行政诉讼案件中以行政审判之名而行民事诉讼之实，甚至导致在法律适用上的混乱。正因为如此，有学者在文章中为行政协议的“行政行为”性质正名 [ 2 ]。 (一) 两者相互依存，不可分割 与一般的普通行政诉讼不同，在行政协议案件中合法性审查与合约性审查有着相互依存、不可分割的关系，这种关系就是体现了矛盾对立统一中的“统一性”或者“同一性”，这一点体现了行政协议案件所独有的特殊性。这种关系在司法审查中主要体现在：合法性审查是合约性审查的前提和基础，合约性审查在某种程度上是合法性审查的一种延伸。正如矛盾的“统一性”所蕴含的规律来看，合法性审查和合约性审查作为同一矛盾的两个方面共同体现着行政诉讼的内在本质和特殊规律。 第一，合法性与合约性审查具有一致性。在行政诉讼案件中，行政机关的违法行为往往伴随着违约行为，有时候行政机关的违约行为也是违法行为。那么在司法审查过程中，法院对于行政协议案件是否可以纳入受案范围的审查，不能仅仅局限于考虑行政协议的主体是否适格(其中行政协议的当事人是行政机关和行政相对人，而主体资格问题是人民法院考察行政协议是否合法的前提)，也要对行政协议的“行政性”与“契约性”进行综合考量 [ 3 ]。其中“行政性”指的是行政主体签订行政协议，应以直接执行公务并以设立、变更和终止行政法上的权利义务关系为目的。有些协议虽由行政主体与相对人签订甚至由行政主体相互签订契约的目的也与执行公务有关，但由于这类协议并不以直接执行公务为目的，仅仅与执行公务有某种间接关系，因而不具备“行政性”内容不能纳入行政协议诉讼。另外即使是行政协议纠纷，如果仅仅是由单纯的违约而引起的纠纷，完全可以作为民诉案件按照民法的有关规定处理。 第二，合法性与合约性审查的法律适用具有同一性。一般而言，行政协议的适用规则既取决于行政协议的行政性，又反映了行政协议的行政性。根据相关法律规范及其司法解释规定，在我国与案件相关的民事法律规范即可以适用于合法性审查，也还可以适用于合约性审查。其中在2015年最高人民法院关于适用《行政诉讼法》若干问题的解释，第十四条规定：人民法院审查行政机关是否依法履行、按照约定履行协议或者单方变更、解除协议是否合法，在适用行政法律规范的同时，可以适用不违反行政法和行政诉讼法强制性规定的民事法律规范；以及即将在2020年实施的最高人民法院《关于审理行政协议案件若干问题的规定》第27条规定：人民法院审理行政协议案件，应当适用行政诉讼法的规定；行政诉讼法没有规定的，参照适用民事诉讼法的规定。那么相应的，行政法规范对于合法性与合约性审查的适用也是肯定的，比如我国《政府采购法》第四十三条规定：“政府采购合同适用合同法，采购人和供应商之间的权利和义务，应当按照平等、自愿的原则以合同方式约定”以及第七十九条规定：“政府采购当事人有本法第七十一条、第七十二条、第七十七条违法行为之一，给他人造成损失的，并应依照有关民事法律规定承担民事责任。” 行政协议直接执行公务的目的和行政诉讼以解决行政纠纷为目的的特点共同决定了在行政协议诉讼案件中民事法律的运用及合约性审查并不能孤立地进行，其中“行政性”的争议都必须运用行政法规范来解决，在没有相应行政法规定的前提下参照适用民事法律规范。正如我国行政诉讼法中所规定的在适用行政法律规范的同时，可以适用不违反行政法和行政诉讼法强制性规定的民事法律规范。也就是说适用民事法律规范的前提是不违反行政法的强制性规范。 第三，合法性审查与合约性审查次序之间具有关联性。行政协议的合法性审查与合约性审查虽然具有很大的区别，但是作为矛盾的两个方面不能将其完全对立起来，应当按次序进行审查判断。比如在我国有无签订契约的权限，也是针对行政契约的诉讼中首先须审查的问题 [ 4 ]。另一方面，行政契约的内容还不得超出行政主体法定的职权范围。行政主体缔结行政契约跟行政主体采取其他行政行为一样，均受“越权无效”原则的支配，不能因行政契约的特殊性改变行政职权的法定性。同时，行政协议约定的内容合法是司法实践中的一个审查要件 [ 5 ]。行政机关在裁量权范围内享有一定的自由，但是签订协议的内容按照 《行政诉讼法》中规定及行政主体资格、权限，行政活动的内容等，在行政协议中都必须受到依法行政原则的约束。以上内容均是对行政协议合法性审查，即使在适用民事法律规范的情况下，仍然需要对行政协议的合法性首先进行审查，如果违反合同法中的强制性规范，比如恶意损害国家、集体或者第三人利益以及损害公共利益，那么合同无效。 (二) 行政协议必须坚守法治原则实现法法衔接 行政协议“行政性”与“协议性”的统一性决定了行政诉讼中合法性审查与合约性审查的并存，同时也决定了民事法律规范与行政法律规范在司法审查中的并用。但是民事合同以产生变更终止债权债务关系为目的，双方当事人都是为了实现自身的利益；行政合同的目的是为实施行政管理，行政管理的目的是为了维护公共利益 ，而并不是为了行政主体的自身利益。由此可见，追求公共利益是行政法的目的，是行政法成为部门法的基础。两法目的不同，必须高度重视“法原则”在法法间的沟通与桥梁作用。行政必须依法运行，这是法治行政的基本要求。而“依约行政”是指协议在本质上是一种自我同意的相互强制和互相约束，此时的行政协议是与法律规范并行的规则，协议本身就是一种规则，也可以看成是一种法律规范，拘束着协议双方，行政主体按协议来行政。这一过程其实就有了依法行政的意蕴。在行政协议行为中并没有放松法律法规对行政主体行为的约束，“依法行政”与“依约行政”是行政主体在行政协议行为中必须坚守的两个法治原则，并且行政协议的缔结和履行不得违背依法行政原则、依约行政原则和正当程序。
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user: 3. 合法性与合约性审查相互区别，地位不一 根据辩证唯物主义矛盾观原理：矛盾中的两方面中，必有一方面是主要的，他方面是次要的。其主要的方面，即所谓矛盾起主导作用的方面。事物的性质，主要是由取得支配地位的矛盾的主要方面所规定的。那么合法性与合约性审查作为矛盾的两个方面，两者相互区分，且有主次地位之分。 (一) 合约性与合法性审查的区别 在行政诉讼中，合法性审查是指法院审查行政主体的订立行为和履约行为，协议相对方的订立行为和履约行为是否符合法律规范。民事上的合约性前提是意思自治、平等理念，那么对合约性的审查一般指的是合同的签订是否符合当事人的意思自治，因为行政协议是一种双方行政行为，是行政主体与相对人意思表示一致的产物，行政协议的有效成立，必须以行政主体与相对人的合意为前提，这与那些只需行政主体单方面意思表示即可成立的行政行为完全不同。 合法性与合约性审查之间是相互区别的：第一，适用的法律规范不同。合法性审查的必须首先要适用行政法律规范，在不违反行政法律规范的前提下适用民事法律规范，合约性审查应体现“民事法律为主体”“优先适用合法约定”的法律适用原则 [ 6 ]。第二，审查强度与范围不同。合法性审查主要包括主体的合法性、是否超越权限、内容的合法性、程序的合法性等，并且与传统行政案件相比，法院在审理司法审查的合法性审查强度在减弱，更加注意对私人权益的保障，且合法性审查主要在合同签订阶段，而在合同履行阶段的合同的违法性审查强度降低。合约性审查中主要审查行政协议双方当事人在订立行政协议时的意思表示是否真实、自愿。在遵从合法性、合约性审查次序的前提之下，对其强度进行具体的审查，做到明确次序、审查强度，形成良好的行政协议司法审查标准机制。 (二) 合法性审查与合约性的审查次序 在行政协议诉讼中，矛盾的两个方面合法性审查与合约性审查不仅相区别，而且主次地位不一。司法审查中有关行政法规范适用的优先性，是由作为矛盾主要方面的合法性审查所决定的。那么相对应合约性审查作为矛盾的次要方面，就意味着有关民事法律规定和当事人约定适用具有从属性，在行政规范缺失的情况下承担补充责任。根据其中在2015年最高人民法院关于适用《行政诉讼法》若干问题的解释，第十四条规定：人民法院审查行政机关是否依法履行、按照约定履行协议或者单方变更、解除协议是否合法，在适用行政法律规范的同时，可以适用不违反行政法和行政诉讼法强制性规定的民事法律规范。在行政诉讼中，行政法的优先适用是基本原则，民事法规范以及当事人约定都不得与行政法强制性规范或者特别规范相抵触。 在特定条件下，合法性与合约性审查矛盾的主次方面可以相互转化。这个特定条件主要指的是，为了解决行政协议纠纷的实际需要，在不与有关行政法规范相抵触的前提下，可以优先适用民事法律规范或者当事人约定。主要体现在以下几个方面：有关行政法规范明确规定特定问题准用民事法规定；行政法规定缺位；行政法规定不明；有关争议主要体现“协议性”；当事人已经就某些问题达成了协议 [ 7 ]。
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user: 4. 合法性审查与合约性审查的相互交织 (一) 合法性审查与合约性审查的统一 行政协议中“契约性”指的是双方当事人按照一定程度的“意思自治”签订协议，并且源于合同契约精神的需求，行政协议双方当事人都应当遵守行政协议的规定。“行政性”角度来看，公共利益代表的价值又高于行政协议的合意。正因为行政协议兼具“行政性”与“契约性”，在司法审查的过程中更应该处理好合法性与合约性审查的关系。 根据解决上述问题需要，合理运用司法审查技术以及认识方法论等方式手段是有必要的。正如有学者概括的，行政协议具有行政性和契约性，那么行政协议是这样一个矛盾的统一体。那么马克思主义唯物辩证法对于解决司法审查面临的难题具有重要的指导意义。矛盾具有普遍性是马克思主义唯物辩证法的核心。列宁在研究哲学史后总结道：“可以把辩证法简要地确定为关于对立面的统一的学说。这样就会抓住辩证法的核心。”其中矛盾的对立统一规律是唯物辩证法的实质与核心，对立统一规律揭示了普遍联系的根本内容。对立统一规律中表示矛盾双方相互区别，但是矛盾着的对立面之间相互渗透、相互贯通，矛盾双方相互依存，互为条件，共处于一个统一体中。 (二) 合法性审查与合约性审查的交织 对立统一规律中表明对立统一关系有时还可以相互包含、相互交织，形成一种“你中有我、我中有你”的复杂关系。在行政协议案件中主要体现在，比如行政机关的不履行行政协议内容的行为既违反了有关行政法律规范的内容或其中蕴含的行政法原则，同时也违反了有关民事法律规范或民法原则；也就意味着该行为既是一种行政违法行为，同时又是一种民法上的违约行为。采用行政协议这种行政方式的初衷就是为了在保障公益优先的前提下，相互浇筑审查合法性与合约性，尽量实现公共利益与个人利益的双赢。因此行政协议应体现公共利益，协议在实现公共利益同时，兼顾私人利益，在法院审理案件中必须要合理平衡公共利益和私人利益。
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user: 5. 行申2289号行政裁定案例分析 (一) 基本案情 在“范凯诉太和县城关镇人民政府等行政协议案”中，行政相对人以涉案的行政协议并不是其自愿签订，而是受胁迫签订为由提起诉讼，要求法院确认该协议无效。一审法院认为：原告提供的证据足以证明被诉协议系其真实意思表示，自愿签订，且协议亦不违反法律、行政法规的强制性规定。法院遂判决驳回原告诉讼请求。 安徽省高级人民法院二审认为：《行政诉讼法》第七十五条规定：“行政行为有实施主体不具有行政主体资格或者没有依据等重大且明显违法情形，原告申请确认行政行为无效的，人民法院判决确认无效。”本案中，签订补偿安置协议的主体是城关镇政府。根据《土地管理法》第四十六条规定，县级以上地方人民政府对征收土地工作负有组织实施之责。太和县政府作为组织实施征收土地主体，依照《太和县城市规划区内集体土地征收房屋拆迁补偿安置暂行办法(修订)》的相关规定，委托被征收土地范围内的城关镇政府具体实施，是太和县政府组织实施征收土地工作的具体方式，并不违反《土地管理法》的上述规定，故城关镇政府作为签订涉案补偿安置协议的一方具有行政主体资格。范凯认为城关镇政府不具有签订协议主体资格的上诉理由不能成立，不予支持。 再审法院认为：本案属于一起请求确认行政协议无效的诉讼，与行政协议本身兼具行政性与合同性的复合性特点相匹配，这类诉讼充满行政和民事法律规范的交织适用。 (二) 案情分析 1. 合约性审查 行政协议中合约性的审查重点是意思表示是否真实。意思自治是契约最重要的原则，由此延伸至当事人双方的地位平等，不能强加一方意志于另一方意志之上。所以行政协议双方当事人，即行政主体和行政相对人在订立行政协议时的意思表示应当真实、自愿，如若发生违背当事人意愿的情形，该行政协议可被撤销。行政相对人以涉案的行政协议并不是其自愿签订，而是受胁迫签订为由提起诉讼，要求法院确认该协议无效。并且行政契约的目的是直接执行公务，行政协议的最根本目的也是为了实现公共利益，我们不能仅仅因为“协议”二字就改变对行政协议特性的认识。通过协议方式来完成行政任务仅仅是行政管理手段的改变，不能因此认为该行政管理方式马上就具有了民事属性。如果协议的订立与履行有悖于公共利益的实现和行政管理任务的达成，行政主体就应当对行政相对人的意思表达进行必要的限制。 在以上案件中法院根据《合同法》第五十二条第一项的规定，一方以欺诈、胁迫的手段订立合同，损害国家利益，合同无效。根据原审查明的事实，再审申请人在签订被诉补偿安置协议之前，签订了助拆申请书以及被征收房屋村民人口信息登记表。法院认定签订补偿安置协议是其真实意思表示，其主张受胁迫签订被诉协议，依据不足。即使再审被申请人采取停电等方式给再审申请人造成了压力，在此情形下签订的协议亦不可能导致损害国家利益，因此并不符合《合同法》第五十二条第一项规定的无效情形。 2. 合法性审查 行政协议自身所具有的“行政性”和“契约性”，让它兼具了合法性与合约性审查。虽然合法性审查与合约性审查适用的法律规范不同，合法性审查的必须首先要适用行政法律规范，在不违反行政法律规范的前提下适用民事法律规范。但是合法性与合约性审查的法律适用具有同一性，根据相关法律规范及其司法解释规定，在我国与案件相关的民事法律规范即可以适用于合法性审查，也还可以适用于合约性审查。其中在2015年最高人民法院关于适用《行政诉讼法》若干问题的解释，第十四条规定：人民法院审查行政机关是否依法履行、按照约定履行协议或者单方变更、解除协议是否合法，在适用行政法律规范的同时，可以适用不违反行政法和行政诉讼法强制性规定的民事法律规范。因此二审法院在对该案的合法性进行审查时，共同适用了行政法律规范与民事法律规范。法院认为行政协议属于行政行为的一种，对行政协议效力的判断应当适用《行政诉讼法》关于无效行政行为的规定。《行政诉讼法》第七十五条规定：“行政行为有实施主体不具有行政主体资格或者没有依据等重大且明显违法情形，原告申请确认行政行为无效的，人民法院判决确认无效。”本案签订补偿安置协议的主体是某镇政府。其签订协议的行为属于受县政府委托实施的行为，具有合法性。本案不具备诉讼法规定的无效情形。我们还注意到二审法院裁判理由与一审法院的另一个不同之处：行政协议区别于一般的行政行为，兼具行政与合同的双重特征，对行政协议效力的判断可以适用相关民事法律规范的规定。往往在有些案件中行政机关的行政行为可能既违反了有关行政法律规范的内容或其中蕴含的行政法原则，同时也违反了有关民事法律规范或民法原则。再审法院为了对本案行政行为是一种行政违法行为，同时又是一种民法上的违约行为的可能性进行逐一排除，“交织”适用民事法律规范与行政法规范进行审查。 上述案例经历了一个从一审法院单纯运用行政法规范进行司法审查，到二审法院共同适用行政法规范与民事法律规范进行审查，再到再审法院主张“交织”适用民事法律规范与行政法规范进行审查的复杂过程。在具体案件审理过程中在司法审查涉及“行政性”的问题时，主要适用行政法的规范来进行审查；在体现“合同性”的问题上，法院审理案件时可以有条件地优先适用约定和民事法律规范。同时也要认识到在司法审查过程中，合法性审查与合约性审查有时是相互交织的复杂关系。
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user: 摘要 瘢痕疙瘩(keloid)是目前在整形外科、皮肤科常见的一种疾病，本文将从当前对瘢痕疙瘩的发病机制的研究进展、其医治方法、预防方法等方面进行阐述，从而分析当前在瘢痕疙瘩治疗方面各种治疗手段的利弊，并讨论了对于瘢痕疙瘩医治的远景。
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user: 1. 引言 瘢痕疙瘩(keloid)是受损皮肤在组织修复过程中瘢痕组织过度增生而超出原损害范围的一种良性纤维增生性皮肤病，其是与正常状态下皮肤分界清楚的、突出于皮肤表面的、质地坚韧并且充血的瘢痕性斑块，形状并不规则，呈蟹足状向外扩展，在前胸、上背和上臂等部位十分常见，外形十分不雅观，影响着患者的心理健康。在整形外科、皮肤科常可以看见患有瘢痕疙瘩的患者，瘢痕疙瘩的医治具有难以完全痊愈、高复发率等特点，瘢痕疙瘩严重者可致器官功能障碍甚至功能丧失，故危害患者的身心健康。目前对于瘢痕疙瘩的发病原因、治疗方法等方面研究的还不是很彻底，尚无满意的预防和治疗方法，因此在瘢痕疙瘩的治疗方面，我们仍然有着巨大的探索空间和突破。
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user: 2. 发病机制的研究进展 目前我们仍然无法明确知道瘢痕疙瘩的具体发病机理。遗传因素、免疫因素、细胞因子表达的改变、皮肤感染等因素都有可能引起瘢痕疙瘩的发生。研究者通过对大量的病例进行统计分析，表明瘢痕疙瘩在遗传易感人群中更为常见。此外还有研究表明，不同种族的人拥有对瘢痕疙瘩不同的易感基因位点 [ 1 ] [ 2 ]。多项研究表明，在瘢痕疙瘩的形成过程中，细胞外基质分子表达水平不同于正常皮肤，I和III型胶原、纤连蛋白等转录和翻译增加，皮连蛋白和蛋白聚糖表达减少，而当病理性瘢痕成熟后，细胞外基质分子水平又恢复之前的状态 [ 3 ]。当机体发生创伤后，机体进行炎症反应，启动免疫系统抗感染，刺激纤维组织的增生、微血管的生成和胶原沉淀等，引起瘢痕组织过量增生。细胞因子含量的改变也影响着瘢痕疙瘩的形成与否，TGF-β的过量表达和不断增高可能是瘢痕疙瘩形成的原因之一 [ 4 ]。除此之外，组织缺氧、营养不足、烧伤等因素破坏了皮肤血液循环的结构，刺激瘢痕组织中炎症细胞、成纤维细胞等异常增生，由于创面局部营养不良，Zn、Cu等酶类自由基清除者减少，以至于自由基不能及时清除，代谢异常，进而引起了胶原沉积，成纤维细胞、内皮细胞过度增生，导致了瘢痕的异常值增生 [ 5 ]。 Xu等 [ 6 ] 通过实验证明lncRNA H19的含量被下调后可以遏制瘢痕疙瘩成纤维细胞的增殖、迁徙、侵袭和细胞外基质堆积，继而瘢痕疙瘩中的成纤维细胞发生凋亡，由此可见lncRNA H19可能促使瘢痕疙瘩的形成。Lv等 [ 7 ] 通过影响cAMP直接激活的交换蛋白(Epac)的表达，用不同浓度的Epac1抑制剂ESI-09对原发性人瘢痕疙瘩成纤维细胞(HKFs)和人正常皮肤成纤维细胞进行免疫荧光、伤口愈合试验、逆转录聚合酶链反应和western blot分析，研究发现了HKFs和人正常真皮成纤维细胞的增殖和迁移能力呈ESI-09浓度依赖性下降，Epac1在发病过程中调节成纤维细胞，因此下调Epac可减轻人瘢痕成纤维细胞的纤维化，并通过Akt信号通路诱导细胞凋亡。Wang等 [ 8 ] 通过研究发现与正常的皮肤相比，瘢痕疙瘩组织中转录激活因子(ATF3)表达明显升高，从而ATF3可通过TGF-β/Smad通路促进瘢痕疙瘩成纤维细胞的生长和侵袭，抑制细胞凋亡。 研究者通过对瘢痕疙瘩的发病机理的不断研究，从而为临床上医治瘢痕疙瘩提供了更多的思路和手段。
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user: 3. 瘢痕疙瘩的治疗方法 目前对于瘢痕疙瘩的治疗有许多治疗手段，常用的治疗手段有手术、放射、药物、激光、压力治疗、硅胶制剂、表皮移植以及综合治疗等。除了这些较为常见的手段外，在对瘢痕疙瘩的发病机制逐渐深入了解和医学技术不断发展进步的背景下，也随之产生了许多新兴治疗手段。单一的治疗手段并不能完全将瘢痕疙瘩消除，其医治瘢痕疙瘩有着较高的复发风险，因此临床上医治瘢痕疙瘩采用多种方法联用。 3.1. 手术治疗 在个体部分功能受到瘢痕疙瘩的影响时或者其他非手术治疗手段效果不佳的情况下，手术治疗是一种可供参考的方法。手术干预切除瘢痕疙瘩是直接的一种方式，但是其弊端也十分明显，仅仅通过手术治疗瘢痕疙瘩的复发率极高，达到50%~100%。在对瘢痕疙瘩切除后的切面进行修复时，容易出现瘢痕额外增加的情况 [ 9 ]。因此联合治疗方法在临床使用广泛，联合治疗方法可以使瘢痕疙瘩的复发率降低到0%~8.6% [ 10 ]。陈立彬等 [ 11 ] 运用了新型的“鱼骨线减张缝合技术”，从而有效提高了术后的治疗效果。曹婷等 [ 12 ] 研究发现术后放疗和局部加压联合治疗耳廓瘢痕疙瘩不仅安全有效而且治愈率较高。 3.2. 药物治疗 目前在临床上主要长期使用及研究的是局部药物注射治疗，其操作相对方便。但是在局部药物有针注射治疗的实际应用中，有些患者具有恐针、注射时难以忍受疼痛等症状且局部药物有针注射治疗对医师的操作技能具有较高的要求，不规范的有针注射还会引起不良反应，导致治疗体验和效果不佳，患者治疗容易中断，为了患者在临床上能够得到更好的就医体验，陈诚等 [ 13 ] 通过临床试验发现在使用曲安奈德治疗瘢痕疙瘩时，无针注射与有针注射相比，虽然在改善瘢痕厚度方面并无明显作用，但是对于减轻瘢痕宽度和柔软度有着明显优势。 3.2.1. 糖皮质激素 糖皮质激素能够改善瘢痕疙瘩的原因在于其能够抑制成纤维细胞生长并对胶原蛋白降解发挥着一定作用，常用的有曲安奈德、地塞米松、氢化可的松等。胡小桃等 [ 14 ] 通过实验得出苦参碱(MAT)不仅能够抑制成纤维细胞的增殖与迁徙，抑制其恶性增殖，对瘢痕疙瘩起到医治作用，而且与氢化可的松联用可能会抑制TGF-β1/Smad3通路的信号转导从而对于瘢痕疙瘩的治疗起到协同作用。古芝燕等 [ 15 ] 实验验证得到高浓度曲安奈德局部注射联合手术切除来治疗瘢痕疙瘩具有不错的医治疗效，能够显著降低不良反应。 3.2.2. A型肉毒素 临床上也常用A型肉毒素来治疗瘢痕疙瘩。A型肉毒素对于治疗瘢痕疙瘩具有以下几种机制，首先在A型肉毒素的作用下乙酰胆碱的释放减少了，继而肌肉的收缩也受到了抑制，从而降低了瘢痕疙瘩周围的张力；第二其促进成纤维细胞的凋亡和自噬从而使得病理性瘢痕形成减弱；第三其能减少瘢痕中胶原的合成和促进胶原分解；第四其能够抑制炎症因子的释放，缓解瘢痕的疼痛 [ 16 ]。王镜涵等 [ 17 ] 将瘢痕疙瘩患者随机分成两组，两组分别用A型肉毒素和曲安奈德处理，经过试验得到在改善患者瘙痒症状和瘢痕外观方面A型肉毒素联合X线治疗整体优于曲安奈德联合X线。 3.2.3. 抗肿瘤药物 瘢痕疙瘩具有良性肿瘤的一些共同特征，同理一些抗肿瘤的药物也能够用于瘢痕疙瘩的治疗，在这些药物的作用下，细胞的核酸合成和DNA复制受到了影响，抑制其增殖。临床上5-氟尿嘧啶已经广泛应用于临床瘢痕疙瘩的治疗。5-氟尿嘧啶能够影响成纤维细胞的增殖和TGF-β1的信号传导，胶原表达减少，达到了医治瘢痕疙瘩的目的。刘欣健等 [ 18 ] 发现单独使用曲安奈德治疗瘢痕疙瘩的效果不如曲安奈德联合5-氟尿嘧啶皮下注射的疗效，联合医治能够减少不良反应和降低瘢痕疙瘩的复发风险。 3.3. 物理治疗 物理治疗包括激光治疗、放射疗法、压力治疗、冷冻疗法等。单独使用一种物理治疗方法来医治瘢痕疙瘩也并不能彻底清除瘢痕疙瘩，复发风险很高，常常也是联合其他治疗方法一起治疗。Ouyang等 [ 19 ] 通过一项PCT试验发现PDL联合CO 2 激光联合治疗的效果要优于单独一种方法治疗。曹婷等 [ 12 ] 研究发现在三组组别分别为加压组、放疗组、加压 + 放疗组中，放疗 + 加压组患者治疗明显比单单加压组效果更好。 3.3.1. 激光辅助给药技术(LADD) 脉冲染料激光(PDL)、CO 2 激光、Nd:YAG激光等是目前在临床上应用于治疗瘢痕疙瘩较多的激光。较早的理论认为激光产生局部热效应，损伤了毛细细胞，减少了血液供应，从而瘢痕疙瘩的增殖受到了抑制：新的理论则认为LADD能够在激光灼烧下，在皮肤中产生了微小通道从而增加了经皮给药途径的药物吸收率。LADD是一种非侵入性治疗方法，治疗过程中的体验优于病灶内药物注射，有助于缓解患者的治疗痛苦。 3.3.2. 压力治疗 压力治疗是通过局限皮肤的运动，封闭水化作用，减少患处的血液供应和氧气供应，降低成纤维细胞的活性，抑制了其过度增殖从而达到治疗和预防瘢痕疙瘩的目的，是临床上常用于瘢痕疙瘩术后治疗的一种辅助手段。Li和Song [ 20 ] 对一组耳部瘢痕疙瘩切除后的患者使用压力治疗6个月，通过定期回访，发现患者的瘢痕获得了明显改善，治疗效果良好。较多研究结果表明，治疗瘢痕疙瘩的压力需要在一定合理的压力区间，如果这个压力过小，那么不能很好的发挥治疗效果，反之压力过大，则会使患者在治疗过程中的体验不佳，甚至会造成一定的副作用。 3.3.3. 冷冻治疗 目前在临床上常用于冷冻治疗的是液氮，液氮通过降温从而使得瘢痕组织的细胞发生萎缩坏死继而脱落下来。研究表明，从组织病理学上看，经过冷冻治疗的瘢痕疙瘩组织中真皮毛细血管数量减少，胶原纤维束较多呈现出纤维状，并且瘢痕疙瘩厚度有所减少，冷冻治疗组织中CD163 M2巨噬细胞和基质金属蛋白酶-9 (MMP-9)含量明显升高，在冷冻治疗中发挥着重要的作用 [ 21 ]。 3.4. 新兴疗法 除了上述一些目前在临床常用的治疗手段外，在对瘢痕疙瘩的发病机制越来越了解的背景下，研究者们也在不断探索着治疗瘢痕疙瘩的新兴治疗手段，致力于提高瘢痕疙瘩的治疗效果，降低瘢痕疙瘩的复发风险和治疗抵抗。 干细胞能够防止器官的病理性纤维化 [ 22 ]，成为治疗瘢痕疙瘩的一个新的突破点。目前研究利用的干细胞主要有各种间充质干细胞(MSC)、胚胎干细胞(ESC)、诱导多能干细胞(iPSC)，MSC的研究进展相对其他较为快速，部分已经进入临床试验阶段。在正常皮肤状态下，成纤维细胞活性在MSC作用下能够有所促进，而在瘢痕疙瘩的条件下可以减弱成纤维细胞的活性 [ 23 ]。MSC可以促进成纤维细胞活性 此外一些研究者还将目光放在细胞自噬与瘢痕疙瘩的发生和治疗上，通过调控自噬水平来抑制瘢痕疙瘩的发生发展，从而缩小瘢痕疙瘩，利于后续治疗 [ 24 ]。 自体脂肪移植也是目前探索的重要方向。研究表明脂肪组织中的脂肪源干细胞具有防止血管内皮细胞凋亡和促进血管新生的功能，在伤口愈合、修复和瘢痕重塑等方面发挥着重要的作用 [ 25 ]。大量的实验和研究表明，瘢痕组织在注入脂肪颗粒后，瘢痕组织内血管数量增加，胶原过量表达受到抑制，瘢痕局部微环境得到了改善，对于瘢痕疙瘩的修复具有一定的应用价值 [ 26 ]。 3.5. 心理治疗 除了上述所说对瘢痕疙瘩进行症状的缓解与治疗，瘢痕疙瘩因为是一种皮肤性疾病，它影响着患者的容貌和美观，患者可能会出现一定的心理健康问题，不能正确客观的对待瘢痕疙瘩的发生。因此，我们同样也需要对病人进行一定的心理疏导，让他们接受自己患病的现状，并且积极治疗，从而提高患者的治疗积极性，提高治疗效果。
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user: 4. 瘢痕疙瘩的预防 硅酮能够软化、变平瘢痕，降低了皮肤表面的张力，预防瘢痕疙瘩的产生。此外，压力治疗减少瘢痕处的血液、氧气供应，促进胶原分解能够缓瘢痕疙瘩的形成；降低伤口周围的张力的治疗方法也有利于愈合时改善瘢痕的大小外观，能够有效预防瘢痕疙瘩的形成。预防瘢痕疙瘩复发在瘢痕疙瘩的治疗中发挥着重要作用，如果不重视治疗后的预防，患者极易复发瘢痕疙瘩。治疗医生也应该要和患者说明预防的重要性，做好和患者的沟通，使患者了解此病，从而能够积极配合治疗，提高治疗的满意度。
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user: 5. 展望 虽然目前对于瘢痕疙瘩方面的治疗方法很多，但还是仍然存在着治疗抵抗和术后易复发的难题，尚有缺点，不能够完全根治瘢痕疙瘩。当前人们对于瘢痕疙瘩的发生机制还没有完全清楚，因此我们需要继续从遗传因素、免疫因素，细胞因子表达量改变等方面深入研究瘢痕疙瘩的发病机制，随着人们对于瘢痕疙瘩的发病机制越来越清楚，治疗瘢痕疙瘩的方法也会越来越多，终有一天我们能从根源处找到根治瘢痕疙瘩的方法，未来肯定会有更有效、更规范的方法来治疗和预防瘢痕疙瘩，从而为患者提供更加高质量愉悦的生活。
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user: 摘要 随着社会经济的发展及人们对生活质量要求提高，手术后产生的瘢痕越来越受患者的重视，尤其是头面部和颈部的瘢痕，导致患者情绪和心理上的痛苦，因此术后刀口的美容效果也成为皮肤科和外科医生密切关注的问题。最近的研究表明，A型肉毒杆菌毒素(Botulinum toxin type A， BTXA)，可以通过加速伤口愈合过程来改善手术瘢痕。本文就A型肉毒毒素在防治术后瘢痕的研究进展行综述，以期为临床上早期防治术后瘢痕提供帮助。