DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 1. 前言 乡土文化是乡村中长期共同生活中形成的乡村独有的、相对稳定的文化形态与知识系统 [ 1 ] ，是乡村旅游中的思想精髓。其包括宗教、信仰、文学艺术等非物质文化遗产，也包括建筑、服饰、家具等物质文化遗产。其中，非物质文化遗产是乡土文化的核心。旅游是在一定的社会经济条件下产生的一种社会经济现象，是人们以游览为主要目的的非定居者的旅行，和暂时居留引起的一切现象和关系的总和 [ 2 ] 。随着后现代社会的进程，人们回归自然，返回原野的希望日趋强烈，与此同时，由于农村经济重组，农业危机等严重减少了农村地区的经济来源，因此，农村旅游作为旅游业与农业的最佳组合，逐渐引起了人们的兴趣。 20世纪80年代，欧洲发达国家兴起了大规模的乡村旅游。相比之下，我国的乡村旅游起步较晚，发展历程也仅有十余年的时间。目前，国外对于乡村旅游开发较成熟的国家有法国、美国(丹麦城—索尔文)、泰国(东芭文化村)和巴西(狂欢节)等。在国内，乡村旅游开发相对成熟的地区为云南(民族村)和贵州(民族村寨)。综合国内外乡土文化旅游产业成功的案例(见表1)，我们可以发现，其均具有如下特点：基础设施完整、文化的保护与开发并行、特色突出、参与性较强、结合了自然景观与人文环境、集观光、娱乐、休闲于一体等优点，并很好地将游客的需求因素考虑了进去，内容丰富特点鲜明，取得了很好的效果。 乡村文化是一种贴近自然的生活方式。快节奏的都市生活使人们更多向往的是一种恬静、自然的生活状态。在旅游产业开发建设的过程中，良好的自然条件是一方面，另一方面是要尽最大可能的将本土的特色以其最原真性展现出来。本文通过对海南乡土文化和旅游产业的构成、发展现状进行分析，针对海南省乡土文化旅游产业在发展中存在的问题，借鉴国内外经验，提出相应的对策，为提高海南省旅游经济的发展做铺垫。 Table 1 Successful cases characteristics at home and abroa 案列 特点 国外 法国乡村文化旅游 充分考虑了不同人群的旅游需要，很好的结合了自然资源与环境的特点，旅游产品保存了很好的原真性 美国的“丹麦城”——索尔文 建筑、饮食和工艺都充分展示了丹麦文化气息，并通过影视作品对当地文化旅游进行了很好的宣传 泰国的东芭文化村 集良好的自然地理条件与传统文化于一体，内容丰富、特点鲜明、参与性强、能节省人力物力又能让游客有更加真实的体会 巴西狂欢节 将巴西的风土人情、历史文化结合在一起，参与性很强，开放、大胆、创意新颖、活动丰富 国内 云南民族村 旅游基础设施较完善，能真实的将云南的民族风情，宗教、习俗、生产、生活展现出来，将历史文化和民族休闲度假相结合 贵州民族村寨 基础设施保存完善，民族文化特色突出，保护与开发并行 表1. 国内外成功案例特点
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user: 2. 研究区概况 海南省(18˚00'~20˚15'N， 108˚30'~111˚25'E)位于中国大陆最南端(见图1)，北以琼州海峡与广东省为邻，西临北部湾与广西壮族自治区和越南相对，东濒南海与台湾省对望，东南和南边在南海中与菲律宾、文莱和马来西亚为邻。地处热带北缘，属热带季风性气候。长夏无冬，年平均气温为22℃~27℃。年平均降雨量为1639 mm，主要集中在5~10月。地势四周低平，中间高耸。陆地总面积约为3.54万平方公里。总人口约为903.48万。除汉族外，有黎族、苗族、回族等少数民族。
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user: 4. 海南乡土文化旅游存在的问题及分析 尽管海南省乡土文化旅游产业取得了长足的进步与发展，但整体而言，海南省的旅游资源开发和利用，依然侧重在自然景观方面，大量丰富而有开发价值的海南本土文化资源没有充分得到很好的开发和利用，这种低层次的旅游发展模式由于忽视了人文景观在旅游业发展当中巨大的可持续发展潜能，使海南旅游发展陷于重复建设、浪费宝贵的自然资源的怪圈中，失去了进一步发展的动力。海南乡土文化与旅游业的融合，还需要进一步的努力。 4.1. 乡土文化资源开发的不够全面，缺少丰富度 要打造原汁原味的乡土文化旅游，首先要对乡土文化有更深入的了解，了解其历史发展，从而能更好地进行保护和开发，更深的挖掘乡土文化的精髓所在，使其文化魅力最大程度的散发出来，注重研究其发展过程中的演变形式和方向从而相应的可以开发出具有特色的旅游产品，使能够营造出一个良好的乡土文化氛围。海南的乡土文化可以归纳为十类：民间文学、传统音乐、传统戏剧、传统舞蹈、传统美术、传统体育、传统技术、传统医药、民俗，其中涵盖72个主要元素，如今融入乡村旅游项目较多的是民俗的军坡节、海南黎族苗族“三月三”、儋州相声；传统美术的海南贝雕、海南椰雕；传统技术中的黎族传统染织绣技艺；海南粉、文昌抱罗粉、陵水酸粉、海口海南粉的烹制技艺等少部分乡土文化因素 [ 6 ] 。还有更多的乡土文化资源有待开发利用，已开发的文化产业更多的以观赏、娱乐、以及商品出售为主，没有把文化习俗中所涵盖的历史、传说故事表现出来，文化的开发还不够完整。 4.2. 乡土特色不明显，缺少旅游精品 海南乡土文化旅游建设的过程旅游产品的种类较少，乡土特色体现不明显，很多景区内的旅游产品都是很普遍的种类，粗制滥造的产品很多，价格昂贵和性价比不高等因素使很多消费者都失去了购买的兴趣。跟风现象很严重，能够体现当地风情特色的产品不多。比如海南的祠堂文化。旧时祠堂是纪念祖宗或先贤的庙堂，也是开展教育的场所，具有重要的历史和文化价值。但是当地人片面发展祠堂文化，修建了大批祠堂，片面的鼓吹祠堂文化，不仅占用土地和人力财力资源，而且散失了教育和缅怀先贤的功能，不少祠堂成为粗略的土木工程，所谓的光荣榜也是出资者名录排行榜而已。“平日里灰尘密布，到节日烟熏火燎”，变味的祠堂不仅冲淡了古祠堂重要的文化价值，也使得传统的祠堂文化对游客失去了吸引力。类似的现象不仅在海南，在大陆多数地区也有出现。主要原因是很多经营者更看中的是商品的利益而对乡土文化旅游发展的实质和方向认识不够透彻，片面的追求商品输出而没有文化输出，使得乡土气息营造的不够浓厚，从而失去很多吸引力。 4.3. 基础设施工作不到位 由于起步相对较晚，开发程度不高以及发展较慢等因素，海南省乡土文化旅游的基础设施不够完善，而旅游业服务质量也相对较差。集中表现在交通、接待等方面，景区的基础设施也难以满足广大游客的需求。这一问题在琼北、琼西、琼中文化旅游区较为突出，相对落后的基础设施，容易引发大众对相关旅游的不满；另一方面，导游职业素养较低也给海南省文化旅游带来不利影响。而宣传工作开展的不足，使得海南文化旅游不像滨海旅游一样为人所熟知，也是海南省乡土文化旅游产业要解决的一大工作难题。
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user: 6. 结论 丰富的饮食文化、民俗文化、历史文化、服饰文化、民族文化使海南省有着巨大的乡土文化的开发潜力。乡村旅游、生态旅游是海南省乡土文化旅游业主要发展方向。海南乡土文化旅游产业起步较早，但发展较为缓慢，主要表现在：乡土文化的开发水平较低、与旅游产业结合相对较少，而在已有的乡土文化旅游产业中，文化特色不明显，商品化过于严重，过度追求眼前的商品利益，这在一定程度上使乡土文化失去了吸引力。国内外乡村文化旅游产业开发的成功案例，多数具有以下优点：1) 乡村旅游与城市生活相适应；2) 民族文化与民俗相结合，游客具有较强的参与感；3) 综合自然条件与人文景观的特征，使旅游产业具有观光、度假、民族风情及乡土文化的认识的作用。海南省乡土文化与旅游产业的开发，需要借鉴成功的经验，明确集中文化、休闲、娱乐的综合开发，坚持乡土文化的进一步开发与全面保护同步，加强、完善基础设施的建设，推进精品旅游的开发，并提高产业管理水平与服务质量，从而增强海南乡土文化旅游的吸引力，促进海南文化的传承。
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user: 摘 要 干预机制是大学生心理危机领域一项迫切而又十分重要的课题。本研究在纵向四级干预网络基础上，从横向上将心理危机干预机制分为五级：一级预防–维护机制、二级筛查–预警机制、三级治疗–监控机制、四级转介–跟踪机制、五级应对–处置机制。干预机制的有效实施包括三个关键步骤：评估对象状态，弄清严重程度；选择干预机制，确定干预目标；确定干预人员，选择方法措施。干预机制的科学构建是开展心理健康教育的基础，干预机制的有效实施是做好心理健康教育的关键。 关键词 :心理危机，干预机制，大学生 Copyright © 2017 by author and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 心理健康是健康的重要组成部分，关系广大学生幸福、影响校园和谐发展，积极开展心理健康服务、加强危机干预和心理援助非常必要。“每个大学生是自己心理健康第一责任人”，大学生在日常学习生活中有意识地预防不良心态、学会调适困扰和压力，进而进行积极自助非常重要。近年来，随着我国社会的急剧转型、经济的快速发展和竞争的日益加剧，由于在学习、生活、交往、情感、择业就业等方面面临巨大的压力和挑战，大学生已经成为心理危机的易感人群。构建有效的干预机制越来越成为大学生心理健康教育领域中一项迫切而又十分重要的课题。一方面，虽然研究者从多个角度提出并积极探索了多种干预的模型或系统 [ 1 ] ，但目前还存在后干预被忽视等局限 [ 2 ] ；另一方面，虽然教育实践者在纵向上建立了学校、院系、班级、宿舍四级干预网络，但目前在横向干预机制上还没有更好地研究。正是在这样的背景下，本文拟对大学生心理危机的干预机制进行深入探讨。
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user: 2. 大学生心理危机五级干预机制的科学构建 结合已有研究成果及工作实际，依据干预对象的范围和问题发生比率大小，我们认为大学生心理危机的干预机制在横向上可以分为五级，包括：预防–维护(prevent-maintenance)机制、筛查–预警(test- warning)机制、治疗–监控(treatment-monitor)机制、转介–跟踪(referral-following)机制和应对–处置(coping-dealing)机制。这些干预机制相辅相成、同等重要。该机制遵循预防为主、防治结合、重点干预、及时转介、有效应对的基本原则，努力做到及早发现、及时预防、有效干预。该机制明确了干预谁(对象及状态)、谁干预(干预者)、为何干预(干预目标)、严重性如何(紧急度)、如何干预(方式方法)、干预成效(干预效果)等。该机制以干预对象的状态为出发点，以心理评估为手段，注重合力作用，将过程和效果相结合。该机制一般按一至五级顺序实施，但根据对象的心理状态及问题严重程度可弹性调整，即干预一般从预防开始，但不限预防，必要时可从预警或控制甚至应对开始灵活实施，以达到及时干预、有效干预的效果。由此以来，心理危机干预形成了比较完善的纵横交错的干预机制，见图1。
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user: 3. 大学生心理危机干预机制的有效实施 1) 评估对象状态，弄清严重程度 实施心理危机干预机制的第一步就是评估者评估干预对象所处的心理状态，弄清其严重程度。评估者通常是富有经验的心理健康教育者，如心理健康教育专兼职教师、一线专职辅导员等，也可以是干预对象本人。从心理测量视角来看，心理状态一般可以分为五种，即心理健康、心理困扰、轻度心理障碍、 图1. 横向五级干预机制——纵向四级干预网络结构模型图 严重心理问题或精神疾病和生命危机状态，相应的严重性也分为五个。对状态及严重性的评估有三种方式：一是以症状表现及其特征为依据的评估；二是以影响心理健康的三个关键要素为依据的评估；三是以心理测评为依据的评估。其中，四类特征是指持续时间、本人愉悦或痛苦程度、他人觉察结果、功能受损程度，三个要素是指危机源、个体的承受力和社会支持程度 [ 3 ] ，心理测评是对学生心理症状、心理品质等进行的心理评估。在危机干预中，特征和要素干预属于经验评估方式，心理测评属于更为科学的评估方式，三种评估方式相辅相成、互为补充。我们认为，心理危机的发生是多个要素同时发生作用的结果，而任何一者的良性存在都可能避免危机的发生。干预对象状态、严重性及其评估方式见表1。 值得特别注意到是，把握心理危机高危人群，有利于科学评估对象状态，降低预防危机的发生比率。一般来讲，大学生中的高危人群包括新生(通常存在环境不适应等问题)、贫困生(表现为过度自卑或孤僻等特征)、独生子女(表现为过度依赖等)、毕业生(表现为过度焦虑等问题)、学业困难学生(表现为过多的自我否定等) [ 4 ] 。 2) 选择干预机制，确定干预目标 实施心理危机干预机制的第二步是选择合适的干预机制，并确定干预的任务及目标。干预机制的涵义、级别及干预任务和目标统计情况见表2。 3) 确定干预成员，选择方法措施 实施心理危机干预机制的第三步是确定干预者，并选择合适的方法措施等。针对不同的对象，干预成员、成员职责及干预的形式、场地、方式方法、措施等统计情况见表3。借鉴一般心理危机干预的策略 [ 5 ] ，结合新生心理发展特点，心理危机干预人员一般需要娴熟多种技能和策略。技能主要包括关注、倾听、评估等几个环节；干预策略包括认识对象的个体差异、干预者自我评价与分析、保证对象的安全、给予对象支持和帮助、明确问题、考虑可以替代的应对策略、制定行动的流程、关注对象的迫切需求、转诊及使用工作关系网等。 Table 1 The status， severity and evaluation of interventio 级别 状态 严重性及危机信号 特征评估 要素评估 测评 持续时间 本人感觉 他人觉察 社会功能 压力源 承受力 社会支持 健康指数 一级 心理健康 无，蓝色 一周左右 感到愉快 相互愉快 功能良好 很少 很强 很多 很高 二级 心理困扰 轻度，黄色 问题 ≤ 1个月 有不愉快体验 行为有点异常 受损轻微 较少 较强 较多 较高 三级 轻度心理障碍 较重，橙色 问题 ≥ 1个月 感到痛苦 行为明显异常 受损较重 一般 一般 较少 一般 四级 严重心理障碍或精神疾病 非常严重，红色 问题 ≥ 3个月 痛苦明显或无自知力 行为非常或十分异常 受损严重或失去正常功能 较多或很多 较弱或很弱 较少或很少 较低或很低 五级 生命处于危机 极其严重，红色+ 问题 ≥ 半年 极其痛苦 极其异常 几乎丧失 极大 微弱 极少 极差 表1. 干预对象状态、严重性及其评估方式 Table 2 The meaning， level and intervention task and goal of intervention mechanis 机制 基本涵义 基本任务 干预目标 方式方法 预防–维护 预先做好防备，以言语或行动保护 将危机消灭在萌芽状态 提高心理素质，保持心理健康 教育心理学方法 筛查–预警 逐人进行筛查，事先发出警报 排除潜在或即将发生的危机 觉察心理困扰，评估潜在危机 心理测量方法 治疗–监控 心理医治疗养，监测并进行控制 控制潜在或即将发生的危机 识别心理障碍，做好危机监控 心理治疗方法 转介–跟踪 转移当事人，后续监控和服务 处理潜在或即将发生的严重危机 转介专科医院，遏制严重事件 病理性治疗方法 应对–处置 自杀等重大恶性事件或突发事件发生时及发生后提供的干预 最大限度减少不良影响，做好当事人疏导 及时应对即时危机，做好善后处置 问题处置方法 表2. 干预机制的涵义、级别及干预任务和目标 Table 3 Intervenor role， form and place of intervention and method measure 级别 干预者 职责 干预形式 干预场所 干预方式方法 干预具体措施 一级 全体教职员工 营造良好环境氛围，通过教学、管理等多种途径宣传知识，使学生掌握调适方法和能力 全员参与的一般性干预，以非专业干预为主 课堂、教室、活动中心等校园内场所均可 教育心理学方法，重教育、辅导、咨询与治疗多种方式结合 心理健康主题教育、课堂教学、心理体检、完善支持系统、学习心理保健知识 二级 主要包括学生本人、院系党总支、辅导员、班主任、心理健康教师、学生骨干、心理委员等 开展班级活动，建立良好班级环境及主动与家长沟通，开展团体训练或个体疏导，帮助学生度过难关，及时向有关人员提供信息 朋辈互助干预，以非专业干预为主 教室、课堂、心理咨询室等场所 心理测量方法，重心理测验、思想引导、心理辅导等方式 建立心理档案、进行心理测评、预警信息报告、识别压力源、自我调节、接受心理咨询 三级 主要包括学生本人、心理健康教师(心理咨询师)、专家指导组、专业工作组等 开展专业心理咨询、心理援助、心理疏导、团体训练或心理治疗，全面收集学生资料，做好动态提出干预方案或建议，保持与家长沟通 心理咨询干预，以专业干预为主 心理咨询室、团体训练室等保密性好的场所 心理治疗方法，重心理疏导、采取保护性因素、启动家庭支持、信息报告等方式 成立心理危机干预领导小组，建立高危人群心理档案、制定计划、跟进心理评估、增加保护性措施、获得社会及家庭支持、寻求心理治疗 四级 心理健康教育领导指挥组等 区分精神疾病学生与心理障碍学生，及时转介到合适医疗卫生部门或精神病专科医院 精神干预，以专业干预为主 精神病专科医院 病理性治疗方法，药物、心理治疗等方式 联系治疗机构、办理转介手续、实施药物治疗、进行心理治疗、做好转介详细记录 五级 学生工作相关部门领导指挥者、专业服务者等 安抚当事人情绪，并通过召开主题班会等形式对其他相关学生进行教育等；做好当事人或人群的专业疏导，及时处理其创伤。 以综合干预为主，涉及医学、保卫、家庭等 就近 处置方法 第一时间展开紧急处理，迅速逐级上报准确信息，通知家长，同时寻求帮助；学校立即成立紧急应对小组不惜一切代价保证当事人及相关人群的的人身安全，安抚好受害人家属；从容面对外界尤其是媒体报道。 表3. 干预者职责、干预形式场所及方法措施
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user: 4. 结束语 总之，本研究从干预机制角度探讨了大学生心理危机领域的一项迫切而又十分重要的课题，有利于提高大学生心理健康教育的科学性、针对性和实效性。一方面，干预机制的科学构建是开展心理健康教育的基础；另一方面，干预机制的有效实施是做好心理健康教育的关键。可见，心理危机干预机制的科学构建与有效实施相辅相成、同等重要、缺一不可。在大学生心理健康教育实践中，只有科学构建心理危机干预机制，并同时有效实施诸多机制，才能把心理危机工作落到实处，进而提升心理健康教育的水平。
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user: 摘 要 本文将标准遗传算法应用于确定一维均质含水层中污染源位置，利用数值实验分析污染源预估域对溯源计算时间、均值及方差的影响。研究发现，基于标准遗传算法的溯源方法可以在文中的理想算例中取得较好的溯源效果。溯源时间在整体上呈现溯源问题越复杂溯源时间越长的规律。延污染物运移主方向上，污染溯位置的变化对溯源结果的影响小于垂直于污染物运移主方向上的影响，而溯源方法陷入局部最优的可能要大于在垂直于污染物运移主方向上陷入局部最优的可能。 关键词 :地下水污染，溯源，标准遗传算法 Copyright © 2017 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 由于地下水污染具有极强的隐蔽性，当发现污染时，往往不易确定污染物的来源，这为锁定污染肇事者，判定其责任大小和污染治理带来了巨大困难。据全国118座大城市浅层地下水调查结果，97.5%的城市受到不同程度的污染，其中40%的城市受到严重污染 [ 1 ] 。2011年，全国城市55%的地下水呈现较差至极差的水质 [ 2 ] 。可是在面对严峻的地下水污染危机的同时，在我国人口较为密集、人类活动干扰大、工农业生产发达的平原地区，地下水正遭受着越来越严重的污染 [ 3 ] 。可见我国地下水污染治理工作任重道远，而治理地下水污染的先决条件和必要基础就是确定地下水污染源的位置及其排放历史。 地下水污染溯源(地下水污染源解析)是通过有限的观测数据，估计污染源的位置及污染物迁移转化的历史 [ 4 ] 。它主要包括追溯污染物排放历史、确定污染源位置、估计污染物排放量 [ 5 ] 。地下水污染溯源的研究有助于判别不同污染源或污染肇事者的责任大小，有助于确定污染治理成本在不同污染肇事者间的分配比例，也有助于制定和选择经济的污染治理策略与方法 [ 6 ] 。在当前我国地下水资源供需矛盾突出，地下水环境不断恶化的情况下，加强地下水污染溯源的有关研究对于保护地下水资源、防治地下水污染有着重要的实际意义。 溯源方法可分为地球化学足迹法和数学模拟法 [ 7 ] 。本研究关注的是数学模拟法，即通过概化实际问题并建立数学模型，从而反演出污染源的位置与排放量(排放历史过程)等信息，是一种典型的逆问题(不适定问题)。该类问题是地下水科学及相关学科的研究难点与热点。采用数学方法追溯地下水污染源的问题在国外有近30年的研究历史，而我国仅少量学者发表了相关研究成果 [ 6 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] 。目前，研究人员多将注意集中在模拟优化算法之上，线性规划法和多元线性回归 [ 11 ] 、非线性规划法 [ 12 ] 、二次规划 [ 4 ] 、进步式遗传算法 [ 13 ] 、禁忌搜索–模拟退火算法 [ 14 ] 、粒子群算法 [ 15 ] 等，但较少讨论污染源预估域、渗流场等重要因素对溯源效果的影响。本文将标准遗传算法应用于确定一维均质含水层中污染源位置，利用数值实验分析污染源预估域对溯源计算时间、均值及方差的影响。
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user: 2. 方法 2.1. 地下水污染溯源的优化数学问题 模拟-优化方法将溯源问题转化成优化问题，即寻求污染源的位置、浓度等变量或它们的组合，使模拟模型的输出结果最接近观测数据。采用绝对误差的绝对值之和作为评价溯源结果的指标。目标函数可表示为： (1) 式中 为第 个时刻观测点 的计算浓度， 为第 个时刻观测点 的观测浓度。 是污染物运移模型计算得到的结果。将污染模运移模型的计算过程表示为 ，则各时刻各观测点的计算值可表示为： (2) 式中x，y，S分别表示污染源的横坐标、纵坐标和污染源排放量。 2.2. 基于标准遗传算法的优化溯源模型结构 模拟优化模型采用嵌入式的模型结构，即将污染物运移模拟模型嵌入到标准遗传算法中，使它们在模拟优化模型中担负着个体适应度评价的重任，而标准遗传算法则负责优化部分的工作，包括决策变量编码(二进制编码时有解码操作)、产生各代群体、选择、交叉、变异、验证是否已达到终止进化代数等。
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user: 3. 数值算例 假定在1000 m × 2000 m的区域内，有一水池原来贮存苯，现用来存水，水池位于(500 m， 500 m)位置上(图1)。由于事故发生渗漏，渗漏水进入水池之下的含水层中，渗漏速度为1.93 m 3 /年。由于苯的残留，渗漏水仍含有一定量的苯，浓度为12，950 μg/L。含水层中的地下水沿x轴正方向流动，水流平均实际速度为0.235 m/d，纵向弥散度为12 m，横向弥散度为1.2 m，含水层厚1.0 m，孔隙度为0.35。区域内的有45眼观测井，每个观测井每5天观测一次，各观测井均记录了自苯发生泄漏起1年内的各观测井中苯的浓度变化。 现假定水池的坐标位置(x， y)是未知量，含水层参数、地下水流参数、观测数据均为已知量，利用优化溯源方法求水池的坐标位置(x， y)。
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user: 4. 结果与讨论 4.1. 污染预估域对计算时间的影响 污染预估域范围越大，溯源所需的计算时间越长。当预估域范围由10增大到100时，计算时间整体呈增长趋势。曲线的波动受预估污染源位的影响。由于预估污染源位是随机生成的，当预估污染源位距实际污染源位较近时，优化过程会较快达到终止标准；当预估污染源位距实际污染源位较远时，优化过程会较慢达到终止标准，相应的计算时间会增长，因此曲线出现波动特征。当计算的次数足够多时，不同预估域的计算会趋于稳定，波动情况会减弱。两曲线在100米处均呈略下降趋势，这种情况也是受波动影响。y曲线的波动幅度要大于x曲线。污染物是延x方向运移的，y方向垂直于污染物运移方向。根据二维的解析公式，y方向的浓度值相对于x方向要小得多。污染源在y方向上的微小移动，使y方向的浓度值的变化程度远大于在x方向上的变化程度。因此预估污染源位在y方向的选取也较x方向上对计算时间有更大的影响(图2)。 4.2. 污染源预估域的大小对溯源最优值与均值的影响 污染源预估域的大小对溯源最优值的影响不大，但对溯源结果的平均值影响较大。当污染源搜索范 图1. 数值算例示意图 图2. 溯源计算时间与污染预估域的关系曲线 围延x或y方向由10米向100米变化时，溯源结果平均值的波动开始变大，而最优值保持在实际源位附近波动。 对比对应x和y方向的四条曲线，可以发现对应于y方向的曲线离实际源位较x方向曲线要近。污染源在y方向上的微小移动对溯源计算的影响要大于x方向上的移动，因此优化方法更易在x方向上陷入局部最优。优化方法本身就有陷入局部最优的可能，而在污染物在不同方向上的运移规律对局部最优是存在影响的，即延污染物运移主方向上，加大了陷入局部最优的可能，而在垂直于污染物运移主方向上削弱了陷入局部最优的可能(图3)。 4.3. 污染源预估域的大小对溯源结果方差的影响 由图4可知各曲线的波动不大，但y方向上的相对误差和均值与方差都较x方向上较大。这也反映了y方向上位置的微小变化会让溯源结果发生较大变化。
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user: 5. 结果与讨论 (1) 基于标准遗传算法的溯源方法可以在文中的理想算例中取得较好的溯源效果。(2) 污染物若延x方向运移，y方向垂直于污染物运移方向时，污染源在y方向上的位置变化对溯源结果的影响要大于在x方向上的位置变化对溯源结果的影响。(3) 溯源时间在整体上呈现溯源问题越复杂溯源时间越长的规律。 图3. 溯源最优值与均值的关系曲线 图4. 溯源结果方差变化曲线 (4) 延污染物运移主方向上，溯源方法陷入局部最优的可能要大于在垂直于污染物运移主方向上陷入局部最优的可能。
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user: 资助项目 国家自然科学基金(51409161， 51509157)；江苏省科技计划项目(BK20140080)；水利部技术示范项目(编号SF-201706)。
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user: 摘 要 选取山东半岛蓝色经济区包括的6城市为研究样本，根据2007~2016年间的社会经济统计数据，结合2014年12月~2016年11月，该区域不同城市的空气在线月监测数据，运用双变量相关分析法分析了该区域经济因素、空气质量因素之间的相关性以及复杂的变化特征。结果表明：城镇人口数量显著影响地区生产总值和烟尘排放量，而且随着时间的推移，前者的影响出现大幅度的增长趋势，而城镇人口对化学需氧量和氨氮排放量的显著影响出现先递增后大幅下降趋势。同时，城市化率对该地区生产总值的影响在显著下降。化学需氧量、氨氮排放量对二氧化硫排放量的影响在显著增加，而后者对二氧化硫排放物的影响已经显著超过了前者对二氧化硫排放量的影响。另外，除了PM 2.5 、PM 10 仍然是常见的首要污染物之外，O 3 成为了又一首要污染物之一。 关键词 :城市建设，空气质量，分布，相关性 Copyright © 2017 by author and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 海洋经济，即蓝色经济，已取得飞速发展，并成为我国经济、社会发展的重要支柱 [ 1 ] [ 2 ] 。山东半岛蓝色经济区作为我国“十二五”开局之年第一个获批的蓝色经济区，其地区生产总值持续增长，综合经济实力显著增强，已成为带动山东省区域经济发展的强力支撑。因此该区域城市的建设水平展现了山东半岛蓝色经济区生态文明建设的程度 [ 1 ] 。 随着我国工业化和城市化的快速发展，除了区域经济得到高速增长之外，城市的生态环境问题日趋严重，比如噪声、水体、空气污染严重、“垃圾围城”问题突出、城市生态承载力比值偏低等 [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] 。要想进一步促进我国经济的可持续发展，必须全面分析城市的生态环境问题，并根据问题制定有效、合理的措施、严格的执行过程，才能进一步促进我国城市生态文明建设的发展。 城市生态建设不仅需要注重理论的发展，还需要对城市生态的建设情况进行全面、长期的分析。其中，城市生态建设的变化除了有时间上的变化，还有空间上的变化，其生态环境的时空变化呈现复杂的特征。因此，深入分析蓝色经济区城市的时空动态演化过程，是能够进一步促进我国经济社会健康发展的重要一环。 基于当前我国生态文明建设的紧迫性，已经有关于生态城市环境建设时空变化特征的研究，但大多数都是从时间或空间的角度来考虑城市生态建设能力的变化。比如，利用DPSIR模型、主成分分析法、层次分析法等，从经济、社会、环境三个方面出发，利用ARCGIS等软件，分析影响城市生态建设的因素 [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] 。 然而，目前关于城市生态建设时空变化的研究还相当匮乏。因此，分析城市生态环境的时空变化成为对推进我国城市生态文明建设具有相当理论意义和现实意义的有效手段。本文研究山东半岛蓝色经济区的相关统计数据，较全面的分析山东半岛蓝色经济区生态城市建设的时空变化特征，为合理的预测山东半岛蓝色经济区生态建设的发展趋势，进一步促进我国城市的生态文明建设提供重要的理论指导与实证分析基础。
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user: 2. 概述 山东半岛作为我国第一个以海洋经济为主题的区域，具备临港、涉海、海洋产业发达的特征，是以科学开发海洋资源、保护生态环境为导向，辅以区域优势产业的特色，促使经济、社会、文化、生态得以协调发展。山东半岛蓝色经济区规划主体区包括山东全部海域，青岛、烟台、东营、潍坊、日照、威海6个城市以及滨州市的无棣、沾化所属陆域，包括的海域面积达到15.95万平方公里，陆域面积则有6.4万平方公里，而山东省其他地区则为联动区。陆地海岸线总长3345公里，约占全国的六分之一，多是半封闭型的海湾，能建立万吨级以上泊位的港址有五十多处，拥有多数未开发状态的海岛三百多个，近海海洋生物种类繁多，海洋矿产资源丰富，海洋油气储量、海底金矿资源潜力、地下水卤水资源储量丰富，海洋风能、地热资源、潮汐能、波浪能等海洋能源储量丰富。山东半岛属于典型的暖温带季风气候，台风登陆概率低，近岸海域比较清洁，水动力较好，海洋自然保护区、渔业种质资源保护区、海洋特别保护区数量均属于全国前列。 自获批以来，山东半岛蓝色经济区各项社会事业取得了全面发展，经济增长率高于全省。2015年，山东半岛蓝色经济区包括的东营、青岛、烟台、日照、威海、潍坊六城市的GDP超过2.9万亿，同比增长8.02%，对山东经济增长贡献率达到43.3%，人均GDP为9.45万元，远超全国平均水平。海洋新能源等新兴产业迅速发展，海洋科研实力位居全国首位。总共建成各类海洋渔业保护区88处，全省拥有全国数量最多的可持续发展先进示范区，分别是日照、长岛、牟平，海域的生态修复、生态保护取得显著成效，近岸海域的海水环境质量总体趋于好转，已经初步形成了海洋环境监测预报网络。2015年，山东半岛蓝色经济区的发展方式转变有实质性进展，海洋科技自主创新能力得到大幅度的提升，单位GDP能耗与主要污染物的排放总量保持降低趋势，海陆生态建设与污染治理取得显著的成效，海洋生产总值年均增长15%以上，试验发展研究经费占GDP比重达到2.5%，海洋科技进步贡献率提高到65%，城镇居民人均可支配收入和农民人均纯收入保持年均增长10%的速度，城镇化水平达到大约65%。 2013~2015年的统计数据显示，山东半岛蓝色经济区的GDP增长速度呈现大致增长的趋势，经济发展水平和经济效益仍位居全国前列。山东半岛蓝色经济区三产结构改善明显，2013年三产比重则为7：54.27：38.73，2015年比重为5.98：49.27：44.76，第一、第二产业比重下降明显，第三产业比重上升变化明显，经济总量显著增加，工业结构升级明显，R&D总支出占GDP比重大致呈逐年上升趋势，节能环保预算支出所占比重也在逐年上升，万元GDP电耗在逐年下降。2016年前三季度数据显示，山东半岛蓝色经济区内城市威海是山东省增长最快的城市之一，GDP增速达到7.8%。青岛以未来国家重心城市的身份，经济总量突破万亿，成为全国第12个经济总量超过万亿的城市，并且青岛的第二产业、第三产业增加值在整个山东省居于首位，除了烟台之外，山东半岛蓝色经济区包括的其他5城市的第三产业增加值的增速都要高于第一、第二产业增速，说明经济结构更优化。青岛、烟台的电子信息、生物制药和新材料等高新技术产业迅速发展。第三产业发展迅速，生产性和生活性服务发展良好，农村金融、物流、科技和社区等服务业发展迅速。2016年，山东半岛蓝色经济区内的全国百强县(市)个数共9个，占全国百强县个数的75%。山东半岛蓝色经济区内城市在经济结构调整的同时，淘汰了类似钢铁、玻璃等落后产能，降低了单位产品能耗，新建大气污染物、水污染物减排项目等，使得生活垃圾处理率、污水处理率逐年升高，人均公园绿地面积、建成区绿化覆盖率和防护林占人工造林的比重在逐年上升，环境质量逐步改善。
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user: 3. 数据来源与研究方法 本研究以山东半岛蓝色经济区包括的东营(DY)、烟台(YT)、威海(WH)、潍坊(WF)、青岛(QD)、日照(RZ)为研究范围，社会经济数据来源于《山东省统计年鉴》(2007~2016年)，空气质量月数据(2013年12月~2016年11月AQI、PM 10 、PM 2.5 、SO 2 、CO、NO 2 、O 3 )来源于中国空气质量在线监测分析平台(https://www.aqistudy.cn/)。 文中采用Pearson双变量相关性的方法，分析山东半岛蓝色经济区城市建设不同方面与空气质量等因素之间的关系。
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user: 4. 结果与分析 4.1. 经济变量与环境变量之间的相关性 在进行双变量相关性分析之前，先对2007~2016年山东半岛蓝色经济区6城市的如下数据进行正态分布的检验，所用软件为SPSS，所用方法为Shapiro-Wilk(即SW)检验，表1结果说明所用数据均符合正态分布假设。 根据2007~2016年山东省统计数据，利用SPSS的双变量分析，综合考虑存在显著相关性的变量，利用MATLAB画图可知(见图1)，城镇人口数量、地区生产总值、城市化率、烟尘排放量、二氧化硫排放量、氨氮排放量、化学需氧量之间存在显著相关性。其中图1(a)显示，城镇人口数量显著影响地区生产总值，而且随着时间的推移，这种影响出现大幅度的增长趋势。图1(b)则表明，城镇人口对化学需氧量和氨氮排放量的显著影响出现先递增后大幅下降趋势。由图1(c)可知，城市化率对该地区的生产总值的影响在显著下降。另外，图1(d)表明，城镇人口数量对烟尘排放量的影响出现显著增长趋势。 4.2. 空气质量因素相关性分析 根据2007~2016年山东省统计年鉴数据，利用SPSS的双变量分析，综合考虑存在显著相关性的变量，可知(见图1(a))，化学需氧量、氨氮排放量对二氧化硫排放量的影响在显著增加，而后者对二氧化硫排放物的影响已经显著超过了前者对二氧化硫排放量的影响。表2显示，化学需氧量、氨氮排放量、二氧化硫排放量、烟尘排放量之间存在显著相关性。 但是，因为2007~2016年山东省统计年鉴中的相关数据均为年数据，无法更详细的显示影响空气质量的因素变化。因此，搜集2013年12月~2016年11月山东半岛蓝色经济区空气质量月数据(AQI、PM 10 、PM 2.5 、SO 2 、CO、NO 2 、O 3 ) (来源于中国空气质量在线监测分析平台(https://www.aqistudy.cn/))，分析 Table 1 Test results of the normal distribution of dat 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 Sig. Sig. Sig. Sig. Sig. Sig. Sig. Sig. Sig. Sig. 城镇人口 0.274 0.269 0.247 0.230 0.151 0.141 0.147 0.218 0.215 0.210 地区生产总值 0.903 0.899 0.960 0.921 0.874 0.838 0.875 0.858 0.833 0.793 城市化率 0.707 0.390 0.519 0.530 0.104 0.889 0.861 0.926 0.962 0.970 建成区面积 0.498 0.539 0.483 0.338 0.127 0.138 0.172 0.098 0.219 0.121 城市建设用地面积 0.548 0.410 0.324 0.324 0.552 0.129 0.167 0.657 0.232 0.246 化学需氧量排放量 0.598 0.435 0.435 0.589 0.161 0.127 0.287 0.286 0.263 0.163 氨氮排放量 0.488 0.200 0.118 0.082 0.432 0.403 0.164 0.173 0.135 0.115 二氧化硫排放量 0.513 0.478 0.322 0.677 0.423 0.426 0.448 0.608 0.466 0.673 烟尘排放量 0.513 0.068 0.080 0.061 0.151 0.609 0.441 0.194 0.608 0.211 表1. 数据的正态性分布检验结果 图1. 城镇人口(CP)、地区生产总值(GDP)、化学需氧量(COD)、二氧化硫排放量(SO 2 )、氨氮排放量(ANE)和城市化率(UR)之间的相关性变化情况 Table 2 Relevance among environmental factor 2006~2015 ANE SO 2 DE SO 2 DE DE COD ANE SO 2 COD 0.927 ** 0.906 * 0.906 * ANE 0.939 ** 0.939 ** SO 2 10.000 ** DE 0.906 * 0.939 ** 10.000 ** COD 0.941 ** 0.881 * 0.757 ANE 0.885 ** 0.889 * SO 2 0.736 DE 0.756 * 0.866 * 0.840 * COD 0.953 ** 0.884 * 0.69 ANE 0.875 * 0.964 ** SO 2 0.797 DE 0.757 0.889 * 0.736 COD 0.803 0.939 ** 0.597 ANE 0.917 ** 0.843 * SO 2 0.820 * DE 0.69 0.964 ** 0.797 COD 0.806 0.932 ** 0.897 * ANE 0.882 * 0.900 * SO 2 0.860 * DE 0.597 0.843 * 0.820 * COD 0.984 ** 0.912 * 0.785 ANE 0.952 ** 0.859 * SO 2 0.845 * DE 0.897 * 0.900 * 0.860 * COD 0.968 ** 0.933 ** 0.759 ANE 0.970 ** 0.838 * SO 2 0.789 DE 0.785 0.859 * 0.845 * COD 0.970 ** 0.921 ** 0.162 ANE 0.952 ** 0.247 SO 2 0.374 DE 0.759 0.838 * 0.789 COD 0.971 ** 0.930 ** 0.947 ** ANE 0.962 ** 0.972 ** SO 2 0.956 ** DE 0.162 0.247 0.374 COD 0.968 ** 0.928 ** 0.947 ** ANE 0.968 ** 0.972 ** SO 2 0.956 ** DE 0.947 ** 0.972 ** 0.956 ** 表2. 环境因素之间的相关性 * 在0.05水平(双侧)上显著相关。 ** 在0.01水平(双侧)上显著相关。 AQI、PM 10 、PM 2.5 、SO 2 、CO、NO 2 、O 3 空气环境质量影响因素之间的相关关系。结果显示，虽然蓝色经济区内的威海、烟台、日照、青岛的AQI在整个山东半岛中处于较好的水平，但是东营、潍坊的空气质量居于山东半岛9城市的末尾，见图2。青岛作为整个山东省的中心城市之一，虽然它的空气质量处于全省前列，但是PM 10 和O 3 交替成为该城市的首要污染物，而且它的O 3 排放趋势与整个山东半岛其他城市的O 3 排放趋势大致相同，出现了大致递增的趋势(图3)。而随着空气中O 3 含量的增加，最近两年山东半岛蓝色经济区出现了O 3 与PM2. 5、PM 10 、SO 2 、CO之间相关性增强现象(见表3)。
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user: 5. 对策建议 针对山东半岛蓝色经济区城市建设的相关性分析结果，给出如下问题的对策建议： (1) 城镇人口、城市化率对GDP的不同影响问题 图2. 山东半岛9城市的空气质量指数变化情况 图3. 山东半岛蓝色经济区首位城市青岛的空气质量指数变化情况 Table 3 Pearson correlation of air quality for 6 cities in Shandong peninsula blue economic zon 时间 PM 2.5 PM 10 SO 2 CO NO 2 2014 O 3 0.516 0.597 0.705 0.437 0.071 2015 O 3 0.815 * 0.852 * 0.823 * 0.532 0.443 2016 O3 0.854 * 0.902 * 0.938 ** 0.820 * 0.491 表3. 山东半岛蓝色经济区空气质量指数之间的Pearson相关性 **在0.01水平(双侧)上显著相关。 *在0.05水平(双侧)上显著相关。 山东半岛蓝色经济区6城市的城镇人口对化学需氧量、烟尘排放量等空气污染物有显著影响，同时城镇人口与城市化率对地区生产总值存在相反的影响趋势。基于该区域城市有不同的自然资源和区位差异，需要改变对传统煤炭发电依赖强的产业结构与升级，提高资源的利用率，减少能源的消耗，调整依靠消耗传统能源的产业结构，增加海洋资源的利用效率。应充分利用这些城市较好的经济基础和完整的产业体系，加大招商引资，提高第二产业的发展质量和层次，提高城市企业技术创新能力，促进城市产业结构转换能力，增大经济与产业之间的开放度，强化内部不同产业之间的关联作用，进一步促进外商投资、增大技术创新和产业组织的创新，积极发展对外贸易工业，加强与山东半岛其他城市之间的联系，能够实现共建、共享基础设施，确定主导发展产业，形成特色发展，促进产业结构升级，促进城市化率对地区生产总值的增长趋势，并减弱城镇人口对空气污染物的影响趋势。 (2) 空气污染的新变化问题 目前山东半岛蓝色经济区城市中的化学需氧量、氨氮排放量对二氧化硫排放量存在显著影响，除了PM 2.5 、PM 10 仍然是常见的首要污染物之外，O 3 成为了又一首要污染物之一。因此，需要继续提高对污染物的处理技术，能够使得污染物不会对自然环境产生有毒影响，从而促进山东半岛蓝色经济区的生态文明可持续发展。同时，山东半岛蓝色经济区应对结构性污染、煤炭消费总量高、机动车污染严重等问题，调整能源和产业结构，运用高新技术，大力发展清洁能源，加大对烟尘、扬尘等治理力度，对污染源全面、细致管理。另外，由于大气污染具有跨行政区域的特点，从而，山东半岛蓝色经济区内6城市，应在立法、司法、执法、法律评估四个层面达成共识，建立多行政区联合法律治理机制共同治理，才能实现对大气污染的协同治理。
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user: 摘 要 近些年失眠患者不断增多，严重影响患者的心理和生理健康，人们对镇静催眠药物的需求越来越大。本文阐述了临床上使用最多的苯二氮䓬类镇静催眠药的发展历程，作用机制，构效关系及其常见副作用，介绍了近几年几种新型的非苯二氮䓬类药物，同时对于我国传统药物中药在治疗失眠上的作用进行概述，综合分析发现，开发药效更强，副作用更小的新型催眠药物将成为治疗失眠的主要发展方向。 关键词 :失眠，苯二氮䓬类，非苯二氮䓬类，催眠药，作用机制 Copyright © 2017 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 在人的一生中，睡眠是一种人体必不可少的神经化学过程，在大脑里有掌控促进睡觉和觉醒的中枢，通过睡眠过程可以使人体复原机能，巩固记忆。失眠是普遍存在的疾病，其主要特点有入睡困难，睡眠时间短，睡眠质量差等等，多发于老年人和女性，严重威胁患者的身体和精神健康。在生活节奏快速发展的形势下，越来越多的人出现了失眠症状，对正常生活产生了不利影响，失眠不仅损害人的注意力、记忆力，还可能对内分泌、免疫力等造成影响。失眠使患者存在明显的健康问题，包括抑郁，焦虑，免疫缺乏的风险，代谢和心血管疾病等 [ 1 ] 。引起失眠的原因包括心理上如生活压力太大，精神上诸多困扰或者有精神疾病，生理上如患有其他病症引起失眠并发症或者由于疾病疼痛无法入睡等等。而失眠的类型可以按持续时间分为短暂性失眠(少于一周)、短期性失眠(一周至一个月)和慢性失眠(超过一个月)。 人们对抗失眠药物的研究一直没有停止过，60年代以前主要使用的是巴比妥类药物，然后取而代之的是苯二氮䓬类药物，近些年对于非苯二氮䓬类药物以及新型的催眠药物如褪黑素受体激动剂类药物的研究不断加强，使得催眠药物逐步向“理想化催眠”(提高睡眠时间和质量，促进生理性睡眠，选择性高，改善次日身体状态和生活质量，对精神运动功能和记忆没有影响，不会引起共济失调，撤药反应，依赖性和反弹性失眠)靠拢，一些中药对失眠也有很好的治疗效果。催眠药物根据其作用时间可以分为短效、中效和长效药物，小剂量可产生镇静催眠作用，大剂量可以起到全身麻醉的作用。本文对失眠症的治疗药物进行了简单概述，并具体介绍了使用最多的苯二氮䓬类镇静催眠药，通过多种药物的分析对比，对如何设计筛选药物，研究催眠药物进一步的发展方向有一定的借鉴意义。
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user: 2. 苯二氮䓬类药物 常见的苯二氮䓬类(BDZs)药物有地西泮(安定)、三唑仑、咪达唑仑等药物，BDZs是近些年使用最多的催眠药，苯二氮䓬类镇静催眠药可以产生抗惊厥、抗焦虑、催眠、中枢骨骼肌松弛等药理作用 [ 2 ] [ 3 ] ，部分药物也可作为麻醉药物如咪达唑仑。由于中枢神经系统里y-氨基丁酸(GABA)神经元约占总体的三分之一，而且苯二氮䓬类药物对大脑边缘系统的抑制作用具有高度选择性，通过刺激苯二氮䓬类受体而激动GABA受体，增强GABA的突触后膜抑制效应，此时掌控氯离子通道的GABA-A受体会与GABA受体结合，使与氯离子通道相偶联的GABA受体产生构象变化，导致氯离子通道打开的频率增加，产生超极化，最终引起长效、中效或者短效药物中枢神经系统的抑制作用，因此能够发挥效果显著的药理特性 [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] 。 2.1. 构效关系 从第一个苯二氮䓬类药物氯氮䓬开始，人们通过不断地对其结构进行修饰，得到了很多苯二氮䓬类化合物，然后对这些化合物进行药理实验、生物活性评价以及临床实验，最终获得了许多效果更好，副作用更小的苯二氮䓬类药物，这也依赖于对该类化合物构效关系的了解。本文从该类化合物的三个环分别讨论其构效关系，苯二氮䓬类的药物的结构模型见图1： A环的构效关系 早期的动物实验研究(小鼠、大鼠、猫)表明，苯二氮䓬类结构模型中里A环的7号位的基团对该类结构的生物活性具有很大影响，当7号位被吸电子能力较强的基团取代时，如-N0 2 、-CF 3 、-Cl、-Br、-CHO等基团，可以明显增强苯二氮䓬类结构的生物活性；随着吸电子基团作用增强而增强当7号位被供电子能力较强的基团(-NH 2 、-NHR -NR 2 、-OH、-OCH 3 等)取代时，该结构的生物活性明显降低 [ 7 ] [ 8 ] 。在除7号位以外的位置上引入各种基团都会使主体结构活性降低。 B环的构效关系 苯二氮䓬类结构模型中的七元环是必不可少的，是其展现生物活性的主体结构，1号位上的甲基取代虽然可以延长药物作用时间，但它和4，5号位上的亚氨键一样并不是配体结合所必须的 [ 9 ] ，2号位上的羰基可以被S或者其他基团取代，生物活性降低。3号位可以用羟基取代，得到去甲羟基安定 [ 10 ] ；3、4、5号位被其他基团取代时，对化合物的拮抗作用几乎没有影响，但是对激动作用影响很大，5号位苯环的存在可以使结构的生物活性提高，如果被其他基团取代，化合物的活性明显降低。 研究表明，三唑环由于其特殊的结构和物化性质，在并入医药分子后可以显著增加受体亲和力，使药物生物活性明显提高，靶向性强，药物毒性小，1、2号位引入三唑环后效果显著。在1、2号位上并入咪唑环同样可以提高苯二氮䓬类结构的生物活性，并缩短作用时间。三唑环和咪唑环上的5号位被甲基取代能够有效增强药理活性 [ 11 ] 。并入杂环后的部分药物结合图2见表1： 4、5号位可以并入四氢恶唑环，新的结构受体亲和力会变强，生物活性也有很大提高。并入四氢恶唑环后的部分化合物结合图3见表2。 C环的构效关系 七元环上5号位被苯基取代是保证苯二氮䓬类生物活性所必需的，C环的2'号位引入吸电子基团(卤代)可以提高药物活性，并且吸电子作用越强，其药物活性越强，其他位置引入基团均会降低结构的活性。通过在1、2、3、7以及2’位置上引入不同基团，已经合成了许多化合物，结合图4见表3。 2.2. 副作用 苯二氮䓬类的副作用包括白天的过度镇静和运动失调，也可能产生认知障碍­和顺行性遗忘，服药较长时间后可能引起反跳性失眠，药物依赖和撤药反应 [ 12 ] 。在用药后的几个小时内，会极大地影响驾驶和其他运动技能 [ 13 ] 。也有研究报道，少部分患者在服用苯二氮䓬类药物后出现类似梦游的睡眠行为，如半夜进食，驾驶甚至暴力行为 [ 14 ] [ 15 ] ，这些情况的具体发生率和原因尚无定论。尽管如此，苯二氮䓬类药物在长期使用上仍然具有较高的安全性 [ 16 ] ，未来几年很可能依然是治疗失眠焦虑等相关疾病的常用药物。并且该类药物的七元环主体框架对合成新型抗癌药物具有重要意义 [ 17 ] 。 图1. 苯二氮䓬类母体结构 图2. 并入杂环后药物结构 图3. 并入四氢恶唑环后的药物结构 图4. 在各个环上含不同取代基的药物 Table 1 Drugs containing heterocyle 1、2位杂环种类 R1 R2 R3 R4 化合物名称 三唑环 Cl H H N/A 艾司唑仑 Cl H CH3 N/A 阿普唑仑 Cl Cl CH3 N/A 三唑仑 咪唑环 Cl F CH3 H 咪达唑仑 NO 2 Cl O 氯普唑仑 表1. 含杂环的药物 Table 2 Drugs containing four hydrogen oxazole rin 4、5位杂环种类 R1 R2 R3 R4 化合物名称 Cl Cl H H 氯噁唑仑 Cl Cl H CH 3 美沙唑仑 Cl F CH 2 CH 2 OH H 氟他唑仑 Cl H H CH 3 噁唑仑 Br F H H 卤噁唑仑 表2. 含四氢恶唑环的药物 Table 3 Drugs containing different substitutent group in every ring R1 R2 R3 R4 X 化合物名称 Cl H H CH 3 O 地西泮 Cl H OH H O 奥沙西泮 Cl H OH CH 3 O 替马西泮 Cl Cl OH H O 劳拉西泮 Cl F H (CH 2 ) 2 N(C 2 H 5 ) 2 O 氟西泮 Cl F H CH 3 O 氟地西泮 Cl F H CH 2 CF 3 S 夸西泮 NO 2 H H H O 硝西泮 NO 2 Cl H H O 氯硝西泮 表3. 在各个环上含不同取代基的药物 2.3. 典型药物 2.3.1. 地西泮 地西泮又叫安定，是一种使用最为广泛的长效苯二氮类䓬药物，由Leo Sternbach博士发明，从1960年利眠宁问世后，受到越来越多病人的喜爱。它的脂溶性很高，给药后能够作用于全身，迅速透过血脑屏障，还能增强酒精或其他镇静剂、麻醉剂、肌肉松弛剂等的中枢抑制作用，消除半衰期为20 h~40 h。该药对失眠、焦虑、肌肉痉挛、阿片戒断综合征、酒精戒断等疾病都有一定的治疗效果。老人和重病患者使用该药会增加其窒息或心脏停搏的风险，应以最小剂量给药 [ 18 ] 。目前一种地西泮自动注射器正逐步发展起来，主要为了防止癫痫等急性病患者在家中发病而不能及时抢救，犯病时可直接在皮肤注射地西泮，研究阶段的报告显示该方式有效率达到78%，而且12 h内无复发 [ 19 ] 。 2.3.2. 三唑仑 三唑仑又叫海乐神，由美国普强公司开发，1982年被批准上市，该化合物是向苯二氮䓬类框架结构上引入了三唑环，使得药物对代谢的稳定性及对受体的亲和力均增强，生物活性显著提高，催眠效果是安定的45倍，消除半衰期约8小时。但是除了一般苯二氮䓬类的副作用之外，三唑仑较容易产生药物依赖，吸毒者常用它与毒品一同使用，造成多药滥用，本品仅适用于病情严重、丧失劳动力或引起极度痛苦的睡眠障碍患者。该药目前为一类精神药品，研究显示它能够产生遗忘作用，既能产生顺行性遗忘，又能产生逆行性遗忘 [ 20 ] ，对人的驾车能力和运动性能有很大影响 [ 21 ] ，同时该药会增加老年人患肺炎精神创伤及褥疮的风险 [ 22 ] ，原情感紊乱和精神病的患者，更易产生不良反应，使用时应引起注意。
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user: 3. 非苯二氮䓬类药物 3.1. 佐匹克隆 佐匹克隆属于环吡咯类化合物，口服能够被快速吸收，约90 min到2 h达到血药浓度最高值，消除半衰期约为5 h，也是一种速效催眠药，在常规剂量下具有镇静、催眠和肌肉松弛作用，能延长睡眠时间，改善睡眠质量，减少夜间觉醒和早醒次数，次晨残余作用低，连续多次用药无药物蓄积情况，成人推荐剂量为7.5 mg，对于老年人和患有慢性呼吸道疾病或者肝肾功能损伤的人应减少至3.5 mg，生物利用度可以达到80%，血浆蛋白结合率约45%。研究显示，服用佐匹克隆治疗失眠次日醒后无宿醉感，无明显停药反跳，对记忆无损害 [ 23 ] 。艾司佐匹克隆是佐匹克隆的右旋异构体，也是第一个被美国批准用于长期治疗失眠的药物，它比佐匹克隆对受体的亲和力更高。这一类药物在短期治疗内最常见的副作用有口干，口苦，起床困难以及恶心，噩梦等。 3.2. 唑吡坦 唑吡坦属于咪唑并吡啶衍生物类镇静催眠药，在催眠过程中具有高选择性，极少产生抗惊厥和肌肉松弛作用，口服吸收快(20 min~40 min)，能够快速穿过血脑屏障，在服用后约1.5 h血药浓度达到峰值，半衰期短(1~2.4 h)，生物利用度高(约70%)。唑吡坦的不良反应发生率较低，部分患者会有嗜睡、口干、便秘、头痛和头晕的不良反应，不会产生明显的撤药后反跳反应及戒断反应 [ 24 ] 。对老年原发性失眠患者治疗的结果表明，该药既能减少入睡时间又能延长睡眠时间 [ 25 ] 。但也有少量文献报道唑吡坦可导致睡行症 [ 26 ] ，对独居的老年患者应引起注意，防治发生意外。 3.3. 扎来普隆 扎来普隆属于吡唑嘧啶类镇静催眠药，起效快，口服后约1 h血药浓度达到最高值，生物利用度约30%，半衰期短(0.9 h~1.1 h)，主要通过肝脏代谢，成人推荐剂量为10 mg，老年人5 mg。相比于其他短效催眠药物，扎来普隆在患者服用规定剂量后，具有更小的撤药反应，并且持续时间断，次日患者的运动性能和认知能力也没有受到影响，但对睡眠维持困难的患者疗效欠佳 [ 27 ] 。扎来普隆主要不良反应是口干、口苦和头晕，尤其适用于无法耐受苯二氮䓬类催眠药物残余作用的患者，可以代替或者结合使用。