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user: 5. 非编码RNA与肝细胞癌 原发性肝癌大多为肝细胞癌(hepatocellular carcinoma， HCC)，我国的肝癌患者多由慢性乙型肝炎发展而来，经历肝纤维化、肝硬化的过程，最终发展成为肝癌。在肝癌的治疗方面，放射性治疗敏感性差，药物化疗不良反应严重，手术治疗的复发率高，且疗效均不是特别可观。但是近些年来人们对非编码RNA的认识逐渐显露，发现非编码RNA与肿瘤的发生密切相关，对于肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移有非常重要的调控功能，这对肝癌的治疗提供了另一研究方向。非编码RNA在HCC的进程中一般作为抑癌基因或者致癌基因来调控HCC，抑癌基因的低表达和致癌基因的高表达促进了肝癌细胞的增殖、侵入和迁移等；且常通过调控Wnt、NOTCH2、PIK3-AKT、MAPK等多条信号通路影响HCC的进展。 5.1. lncRNA与肝细胞癌 病毒性肝炎是HCC的重要发病因素之一，Hu [ 30 ] 等首次发现LncRNA WEE2-AS1在HCC中高表达，促进了肝癌细胞的增殖、迁移、侵袭和细胞周期的进展，同时抑制了肝癌细胞的凋亡，且与HBV感染、肝血管侵犯、肿瘤分化不良及患者预后不良呈正相关，提出HBV/HBx-WEE2-AS1-FERMT3轴可作为HBV相关肝癌的治疗靶点。Zuo [ 31 ] 等发现在HBV阳性HCC中LncRNA AX800134的表达高于HBV阴性HCC，siRNA干扰沉默AX800134显著抑制HBx表达的HepG2细胞的生长和侵袭，并表明高表达的AX800134在肝癌中起致癌作用，其上调与病毒产物HBx和慢性炎症有关。说明LncRNA AX800134可作为HBV相关性肝细胞癌的生物治疗分子。另有研究表明LncRNA-BC017743和LncRNA-BC043430在乙型/丙型/丁型肝炎相关性肝癌组织中上调；LINC01152在此三种肝炎相关性肝癌组织中均下调；TMEVPG1在丙型/丁型肝炎相关性肝癌组织中下调；而一些LncRNA主要在特定的肝炎病毒相关的HCC中显著失调，比如HBV相关的HCC中的PCAT-29下调、HCV相关的HCC中的aHIF、PAR5下调以及HDV相关的HCC中的Y3下调 [ 32 ]。提示lncRNA在病毒性肝炎相关性肝细胞癌的发展中起重要调控作用，可作为潜在治疗靶点。也有些lncRNA在HCC中的异常表达不受病毒性肝炎的影响，如Zhong [ 33 ] 等发现肝癌组织中的SEMA3B-AS1表达下调，不受HBV和HCV感染的影响，并表明SEMA3B-AS1的高表达通过下调miR-178促进PTEN的表达而抑制肝癌细胞的增殖，且低水平的SEMA3B-AS1与低生存率密切相关。LncRNA在HCC中的生物作用调控轴日渐清晰，如Fan [ 34 ] 等人证明在HBV阳性的HCC组织和细胞中，LncRNA n335586的表达显著增加，并证明n335586通过竞争性结合miR-924促进宿主基因CKMT1A的表达，继而促进肝癌细胞的迁移和侵袭、EMT及体内转移。即LncRNA n335586/ miR-924/CKMT1A轴。此外，Unigene56159/miR-140-5p/Slug轴能有效地抑制靶基因片段的表达，从而显著促进了肝癌细胞的迁移、侵袭和上皮-间质转化 [ 35 ]。Lnc-HULC也可通过miR-107/E2F1/SPHK1信号通路促进肿瘤血管生成 [ 36 ]。还有研究表明一种LncRNA不仅通过一条调控轴控制HCC的进展，如MALAT1作为miR-125a-3p的海绵继而调节FOXM1 [ 37 ] 或作为miR-3064-5p的海绵通过FOXA1/CD24/Src途径 [ 38 ] 参与肝癌的进展，GAS5通过miR-1323/TP53INP1轴 [ 39 ] 或miR-182/ANGPTL1 [ 40 ] 轴抑制肝癌细胞的侵袭和转移，PVT1通过miR-365/AGT3途径参与肝癌细胞的自噬 [ 41 ] 或通过miR-150/HIG2轴 [ 42 ] 参与HCC (具体见表2)。 5.2. circRNA与肝细胞癌 随着对非编码RNA 研究的逐渐丰富，circRNA对疾病的调控轴越来越受到关注，如circ-PRMT5/ miR-188-5P/HK2轴在肝癌细胞的增殖、迁移和糖酵解中发挥重要作 [ 43 ]，circ-14723/miR-16-5p/CCND1和circ-14723/miR-16-5p/CCNE1轴在大鼠LR细胞G1/S期阻滞中起到促进细胞增殖的关键作用 [ 44 ]，circ-0001498/miR-122/MAPK3K2轴参与HCV核心蛋白致癌的过程 [ 45 ]，circ PVT1/miR-3666/SIRT7轴 [ 46 ]，circ-104268/miR-214-3p/E2F2轴 [ 47 ]、circ-104168/miR-139-5p/HRAS轴 [ 47 ]、circ-104769/miR-93-5p/ JUN轴 [ 47 ] 等对肝癌细胞的生长亦起到重要调控作用。这些调控轴在自己的基因节点上控制着肝细胞癌的发生与进展，有望作为HCC的潜在生物治疗靶点。更有趣的是，众多circRNA的表达量与临床相关因素存在关联，如circCDYL [ 48 ]、circDYNC1H1 [ 49 ]、circHIPK3 [ 50 ]、circ-103809 [ 51 ]、circ-0001445 [ 52 ]、circ-0005986 [ 53 ] 的表达量与HCC肿瘤的大小数目、分化的程度、有无转移或分期相关，提示可作为辅助分级、分期以及诊断的生物分子；circMTO1 [ 54 ]、circ-100338 [ 55 ]、circ-000673 [ 56 ] 的表达量均与生存期相关，有助于预后评估； circ-000673 [ 56 ]、circC3P1 [ 57 ] 既与肿瘤的大小数目、分期相关，又与患者的生存期相关，便可做辅助诊断分子又可做预后分子(具体见表1)。此外，单纯某个基因的异常表达无法非常全面和准确的作为疾病的诊断分子，故提出联合检测两种或两种以上circRNA协助临床诊断，如吴光辉 [ 58 ] 等人发现在AFP阴性肝癌(AFP-NHCC)患者血清中circRNA PTENP1水平降低，而circRNA HIPK3和GP73水平显著高于肝良性病变患者和健康人群(P < 0.05)，并最终提出联合检测circRNA PTENP1、circRNA HIPK3、GP73对AFP-NHCC具有较高的诊断和发病风险评估价值。 Table 1 Relationship between circRNA and HC 基因名称 表达情况 相关疾病 机制 临床相关性 参考文献 circCDYL 上调 HCC 调控NCL-PIK3-AKT和NOTCH2信号通路的活化 与BCLC分期相关 [ 48 ] circDYNC1H1 上调 HCC 作为miR-140-5p的海绵，从而增强SULT2B1的表达 与肿瘤体积相关 [ 49 ] circ-0005705 上调 HCC 海绵吸附miR-335，进一步调节MAPK1的表达 与肿瘤大小有关 [ 59 ] [ 60 ] circFBLIM1 上调 HCC 海绵吸附miR-34b，影响FBLIM1的表达，进而促进HCC细胞的增殖和侵袭 与肿瘤的分级和预后相关 [ 61 ] circ-0067934 上调 HCC 抑制miR-1324活性，继而下调Wnt/β-catenin通路，促进HCC生长和转移 与TNM分期以及预后相关 [ 62 ] circHIPK3 上调 HCC 作为miR-124-3p的海绵，调节 AQP3的表达，从而促进HCC细胞增殖和转移 与肿瘤大小、淋巴结转移、TNM分期、BCLC分期、肝硬化相关 [ 50 ] circ-0000673 上调 HCC 充当miR-767-3p的海绵，增强下游SET的表达 与肿瘤的体积、重量以及HCC患者生存率相关 [ 56 ] circ-100338 上调 HCC 作为内源性海绵与miR-143-3p结合从而影响肝癌细胞的侵袭 与HBV相关HCC的患者生存率以及转移相关 [ 55 ] ciRS-7 上调 HCC 充当miR-7的海绵，间接调控PI3K/AKT/mTOR信号通路，并参与HCC发生和发展 与年龄、MVI以及AFP相关 [ 63 ] circ-103809 下调 HCC 通过与miR-620结合抑制肝癌细胞的增殖和侵袭能力 与肿瘤大小、浸润、淋巴转移、远处转移和TNM分期相关 [ 51 ] circ-0001649 下调 HCC 通过多小海绵抑制HCC的进展 与肿瘤大小以及癌栓的形成相关 [ 64 ] [ 65 ] circSETD3 下调 HCC 作为miR-421的海绵，通过circSETD3/miR-421/MAPK14途径部分抑制肝癌的生长 与肿瘤体积大小、分化程度有关 [ 66 ] circ-0001445 下调 HCC 作为miR-17-3p和miR-181b-5p的海绵，影响TIMP3的表达进而抑制HCC细胞的增殖和转移 与肿瘤的大小、数目、分化程度、AFP、MVI、TNM分期以及BCLC分期相关 [ 52 ] circC3P1 下调 HCC 作为miR-4641的海绵，促进PCK1的表达，抑制HCC细胞的增殖、侵袭和转移 与TNM分期、肿瘤大小、MVI以及存活率相关 [ 57 ] circ-0005986 下调 HCC 作为miR-129-5p的海绵，进而使下游靶基因Notch1的表达下调，加速肝癌细胞的增殖及发展 与肿瘤的直径、慢性乙肝病史、MVI以及BCLC分期有关 [ 53 ] circMTO1 下调 HCC 作为miR-9的海绵，进而调控p21的表达 与患者的生存期相关 [ 54 ] 表1. circRNA与HCC的关系