DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 1. 引言 酚恶嗪酮含有亚氨基酮的三环平面结构，是许多具有药用活性化合物的基本分子结构骨架。当结构中取代基团、位置和连接方式等存在不同情况时，该类化合物具有抗氧化、抗菌、抗病毒等多种生物活性 [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]。近期研究表明该化合物具有抑制吲哚-2，3双加酶活性而表现出抗肿瘤作用，引起科学家们的广泛关注 [ 5 ]。 目前以2-氨基苯酚为原料合成酚恶嗪酮的传统方法有生物酶催化法、化学氧化法等 [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]。其中金属氧化法发展比较迅速，多种3d过渡金属(如Mn II ， Fe II ， Co II 等)均可催化该类型反应 [ 8 ] [ 11 ]。最近发展的金属配合物模拟生物酶催化法发展迅速，取得了可喜的进展。比如，Vaccaro等人发展了含锰的八面体分子筛，实现了碳氢活化，以高产率得到酚恶嗪酮类化合物 [ 12 ]；Ghosh及其合作者开发了一种多金属配合物，可以高效催化氧化2-氨基苯酚实现酚恶嗪酮的合成 [ 13 ]；Debasis课题组合成了Mn 3 O 4 的纳米酶，具有酚恶嗪酮合成酶的催化活性 [ 10 ]。该法一方面具有酶催化的高效性，另一方面又有更高的化学稳定性等优点。然而，这些方法往往需要使用化学当量的氧化剂、金属或提前制备金属催化剂等。因此，发展新型绿色、经济、高效的方法仍然具有十分重要的意义。 电化学催化方法用电子作为氧化还原试剂，避免使用金属、和氧化还原试剂等，减少了合成反应后处理带来的环境污染等问题，因而受到广泛关注 [ 14 ]。最近利用直接电化学氧化的手段构建含氮杂环的反应取得了一些突破性进展。例如，徐海超教授在利用直接阳极氧化产生含氮中心自由基引发分子内串联成环方面做了开创性的工作 [ 15 ]；雷爱文教授在利用电化学脱氢的分子间环加成策略在构建含氮杂环方面完成了一些非常漂亮的工作 [ 16 ]。本课题组利用电化学催化法，成功合成了咪唑和多取代的三氮唑等 [ 17 ] [ 18 ]。 本文发展了一种构建酚恶嗪酮骨架的绿色、经济合成方法：在室温条件下，以碘化铵为媒介，经电催化氧化，实现了2-氨基苯酚的聚合环化反应，得到了酚恶嗪酮类化合物。
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user: 2. 实验部分 2.1. 仪器与试剂 Bruker-400型核磁共振仪(CDCl 3 为溶剂，TMS为内标)，电化学合成仪ElectraSyn2.0 (德国IKA)，熔点仪BUCHIB2540 (瑞士)。 柱分离用200~300目硅胶、溶剂和试剂均为市售分析纯；乙腈(分析纯，南京化学试剂股份有限公司)；试验所用2-氨基苯酚、四丁基碘化铵和高氯酸锂均购自北京伊诺凯科技有限公司。 2.2. 酚恶嗪酮类化合物的合成与表征 化合物2a~2f的反应如图1所示。于25 mL三颈圆底烧瓶中加入22 mg 2-氨基苯酚1 (0.2 mmol)，36.9 mg四丁基碘化铵(0.1 mmol)，22 mg高氯酸锂(0.2 mmol)，15 ml乙腈，混合均匀，直径10 mm的碳棒为正极和负极，室温下以10 mA电流通电4小时。反应完全后，混合物减压脱溶，得残余物，柱层析(V (石油醚):V (乙酸乙酯) = 70:1)纯化得化合物2a~2f。 图1. 合成酚恶嗪酮类化合物2a~2f 2-amino-3H-phenoxazin-3-one (2a): Red powder， m.p. = 255˚C~256˚C. 1 H NMR (400 MHz， CDCl 3 ): δ 7.75 (d， J = 8.0 Hz， 1H)， 7.46~7.39 (m， 3H)， 6.48 (s， 1H)， 6.42 (s， 1H)， 5.15 (s， 2H). 13 C NMR (101 MHz， CDCl 3 ): δ 178.4， 146.8， 144.3， 142.8， 140.1， 131.1， 128.2， 126.4， 124.7， 114.2， 102.7， 98.6。 2-amino-4，6-dimethyl-3H-phenoxazin-3-one (2b): Red powder， m.p. = 248˚C~249˚C. 1 H NMR (400 MHz， CDCl 3 ): δ 7.53~7.38 (m， 2H)， 7.39~7.35 (m， 1H)， 6.35 (s， 1H)， 5.16 (s， 2H)， 2.47 (s， 3H)， 2.12 (s， 3H). 13 C NMR (101 MHz， CDCl 3 ): δ 178.4， 146.2， 145.14， 140.8， 138.5， 131.8， 129.2， 125.0， 124.7， 123.5， 110.4， 96.9， 14.9， 8.8。 2-amino-4，6-dimethoxy-3H-phenoxazin-3-one (2c): Purple powder， m.p. = 251˚C~253˚C. 1 H NMR (400 MHz， CDCl 3 ): δ 7.53~7.48 (m， 2H)， 7.40~7.37 (m， 1H)， 6.42 (s， 1H)， 5.16 (s， 2H)， 4.06 (s， 3H)， 3.99 (s， 3H). 13 C NMR (101 MHz， CDCl 3 ): δ 178.2， 146.5， 144.6， 144.3， 136.6， 133.9， 133.7， 130.8， 123.6， 119.0， 110.8， 95.9， 59.2， 55.7。 2-amino-4，6-dichloro-3H-phenoxazin-3-one (2d): Red powder， decomposition occur at 256˚C. 1 H NMR (400 MHz， CDCl 3 ): δ 7.52~7.45 (m， 2H)， 7.31 (t， J = 8.0 Hz， 1H)， 6.40 (s， 1H)， 5.19 (s， 2H). 13 C NMR (101 MHz， CDCl 3 ): δ 174.8， 145.6， 145.7， 142.2， 136.2， 133.4， 125.3， 124.3， 124.2， 119.3， 111.0， 99.3。 2-amino-4，6-dibromo-3H-phenoxazin-3-one (2e): Red powder， decomposition occur at 275˚C. 1 H NMR (400 MHz， CDCl 3 ) δ: 7.60~7.52 (m， 2H)， 7.36 (t， J = 7.6 Hz， 1H)， 6.41 (s， 1H)， 5.18 (s， 2H). 13 C NMR (101 MHz， CDCl 3 ): δ 175.8， 147.1， 146.6， 145.6， 138.3， 134.4， 131.4， 126.4， 125.9， 108.3， 100.4， 98.2。 2-amino-4，6-diiodo-3H-phenoxazin-3-one (2f): Red powder， m.p. = 257˚C~260˚C. 1 H NMR (400 MHz， CDCl 3 ): δ 7.62 (d， J = 7.8 Hz， 1H)， 7.43 (d， J = 8.0， 1H)， 7.03 (t， J = 7.6 Hz， 1H)， 6.34 (s， 1H)， 5.16 (s， 2H). 13 C NMR (101 MHz， CDCl 3 ) δ 175.6， 149.1， 146.4， 144.6， 140.8， 136.4， 133.3， 126.2， 125.6， 97.4， 83.3， 80.2。
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user: 3. 结果与讨论 3.1. 反应条件的筛选 以2-氨基苯酚为底物经电催化合成酚恶嗪酮为模型反应，我们探讨了溶剂、媒介、电解质、电流对模型反应产率的影响(表1)。 首先，筛选了不同的溶剂对模型反应的影响(表1，entries 1~3)。从表中可以看出，在乙腈溶剂条件下反应产率最高。其次，考察了媒介四丁基碘化铵、碘化铵、溴化铵、氯化铵对反应体系的影响，结果表明，四丁基碘化铵的效果最好。随后对电解质进行了考察，发现高氯酸锂优于其它两种电解质，可能与电解质的溶解度有关。最后，考察了电流对反应产率的影响，6 mA和14 mA电流条件下反应产率均有所下降，说明最佳反应电流为10 mA。 Table 1 Optimization of reaction condition Entry 溶剂 媒介 电解质 电流(mA) 产率 a (%) 1 DMSO 四丁基碘化铵 高氯酸锂 10 69 2 乙醇 四丁基碘化铵 高氯酸锂 10 71 3 乙腈 四丁基碘化铵 高氯酸锂 10 78 4 乙腈 碘化铵 高氯酸锂 10 53 5 乙腈 溴化铵 高氯酸锂 10 51 6 乙腈 氯化铵 高氯酸锂 10 36 7 乙腈 四丁基碘化铵 四丁基高氯酸铵 10 60 8 乙腈 四丁基碘化铵 四丁基四氟硼酸铵 10 62 9 乙腈 四丁基碘化铵 高氯酸锂 6 55 10 乙腈 四丁基碘化铵 高氯酸锂 14 76 表1. 反应条件的优化 a 分离产率。 3.2. 底物普适性研究 根据上述建立的最优化反应条件(表1，entry 3)，对该反应的底物普适性进行了研究，得到了较高产率的目标化合物2a~2f (表2)。结果表明，2-氨基苯酚的6位无论是给电子基，还是弱吸电子基，都能在电化学催化下很好的参与反应，得到较高的反应产率；当6位为强的吸电子基时，反应产率有一定的下降，仍能以中等产率得到目标产物，说明该反应具有较好的底物普适性。 Table 2 Study on universality of substrate Entry 产物 R m.p. (˚C) 产率 a (%) 1 2a H 255~256 78 2 2b CH 3 248~249 71 3 2c OCH 3 251~253 75 4 2d Cl 256 52 5 2e Br 275 64 6 2f I 257~260 66 表2. 底物的普适性研究 a 分离产率。 3.3. 反应机理分析 为了开展反应机理研究，往反应中加入0.2 mmol自由基抑制剂2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧化物，发现产率明显下降。说明自由基捕获剂抑制该反应的发生，该反应可能为自由基机理。参考相关文献 [ 11 ]，提出如下图所示的反应机理：电化学条件下，2-氨基苯酚氧化失去电子得到中间体I，同时碘负离子在阳极被氧化成碘自由基，该自由基进攻中间体I，脱去碘化氢后得到中间体II，与另一分子的2-氨基苯酚反应得到中间体III，最后经脱氢后得到目标化合物2a。
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user: 4. 结论 本论文报道了一种电化学催化下由2-氨基苯酚聚合环化得到酚恶嗪酮类化合物的方法，该方法具有操作简便、反应时间短，环境友好等优点。
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user: 摘要 本文通过对收集到的古今相关文献进行梳理、比对和分析推断，就芹菜的地理起源及其在世界各地传播利用的基本情况试作探讨。
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user: 1. 引言 芹菜(Apium graveolens L.)是伞形科芹属二年生草本植物，富含营养，兼有多种药用价值，目前在很多国家和地区作为重要叶菜类蔬菜被广泛种植。本文根据相关文献对芹菜的起源与传播利用试作探讨。
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user: 2. 芹菜的起源 目前，大部分学者认为芹菜起源地应该是地中海沿岸地区 [ 1 ] [ 2 ]。公元前9 世纪古希腊荷马创作的史诗《伊利亚特》和《奥德赛》中，有多处提到沼泽地上生长着野生芹菜 [ 3 ]，说明那时芹菜就在位于地中海沿岸的古希腊地区自然分布。考证发现，古希腊人喜欢将芹菜当作神圣之物，或编成花环用在葬礼上 [ 4 ]，或做成花冠用来嘉奖竞技比赛获胜者 [ 5 ]。考古人员在埃及法老图特卡蒙(死于公元前1323年)陵墓中也发现有用芹菜叶和花序做成的花环 [ 6 ]。另外，《牛津英语词典》通过对芹菜现代英文名“celery”进行历史考证，确认“celery”一词衍生于法语“celery”，“celery”又是从意大利北部lombard地区的一个词“seleri”转换而来，“seleri”则源自古希腊语“selinon” [ 7 ]，在用古希腊语写成的荷马史诗中“selinon”就是专指芹菜。这从一个侧面佐证了芹菜起源于地中海沿岸地区的观点。 俄罗斯人Vavilov曾对欧洲南部、非洲北部等地中海沿岸地区进行考察，发现该地区有野生芹菜自然分布 [ 8 ]，这成为芹菜起源于地中海沿岸地区的直接证据。不过，此前还有人在欧洲的瑞典、非洲的阿尔及利亚、埃及、埃塞俄比亚、亚洲的高加索、巴基斯坦和喜马拉亚山等地 [ 9 ]。甚至在南美洲的阿根廷、北美洲的加利福尼亚和大洋洲的新西兰也发现有野生芹菜分布 [ 4 ]。有人据此认为，芹菜的起源地目前还不能下定论 [ 10 ] [ 11 ]。 Rubatzky & Quiros [ 12 ] 列出了世界各地已经发现的芹属的野生芹菜种类及其分布区域(表1)。对表1所列野生芹菜种类做深入分析，就会发现，其实在地中海沿岸地区以外分布的野生芹菜与现在栽培的芹菜并不是一个植物种，而栽培芹菜的原始野生种A. graveolens恰恰分布在地中海沿岸地区。由此可见，瓦维洛夫 [ 13 ] 将地中海沿岸地区列为芹菜起源中心还是有道理的。 Table 1 Wild celery species & the distribution areas [12 野生芹菜种类 分布区域 A. annuum 澳大利亚，新西兰 A. australe 阿根廷 A. chiense 智利 A. commersonii 阿根廷 A. fernandizianum 阿根廷 A. graveolens 地中海沿岸 A. insulare 非洲南部 A. inundatum 非洲南部 A. nodiflorum 欧洲、智利，非洲南部 A. panul 智利 A. prostratum 阿根廷、澳大利亚，新西兰、非洲南部 A. repens 不详 A. sellowanium 阿根廷 A. uruguayense 乌拉圭 表1. 野生芹菜种类及其分布区域 [ 12 ] 我国有学者推测，芹菜可能是由原产于我国和东南亚的野生水芹(Oenanthe javanica (Bl.) DC.)，经长期引种于园圃驯化而演变来的 [ 14 ]，并列举了古籍《齐民要术》 [ 15 ] 关于“芹，收根，畦种之，常令足水”以及“性并易繁茂，而甜脆胜野生者”等记述，来说明这一驯化过程 [ 16 ]。刘义满 [ 17 ] 根据芹菜和水芹在植物学上分属于两个亲缘关系很远的不同属这一事实，推断芹菜不是由水芹演化而来，本文赞同此观点。
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user: 4. 结语 芹菜经过至少2500年广泛传播，现在已经遍布世界各地，受到各国各族人民的喜爱，其种植面积和产量逐步上升，已成为很多国家非常重要的蔬菜作物之一。在长期传播过程中，芹菜经过复杂的人工选择和自然选择，在不同地区衍生出许多不同的品种类型，种植利用方式也多元化，这种情况在我国表现尤为突出。由于我国幅员辽阔，各地食用要求和栽培习惯各不相同，芹菜经过长期选择和适应，逐渐形成了熟性、抗逆性、株型、叶片和叶柄颜色、形状、实心性等外观特征差异明显的不同栽培类型，从而满足了各地各具特色的芹菜生产需求，也为我国芹菜育种工作提供了较为丰富的种质资源。
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user: 摘要 目的：研究患者病理分期、血浆白蛋白、年龄、脉管浸润、肿瘤大小、BMI与胃癌患者主观整体评估(PG-SGA)评分的相关性。探讨胃癌患者病理分期对营养不良风险严重程度的影响。方法：采用连续入组法，纳入我院自2019年8月至2020年8月接受外科手术的248例胃癌患者，入院24小时运用PG-SGA对患者进行营养风险状态评估，并测定患者白蛋白(Alb)、身体质量指数(BMI)，并收集患者的病理报告内容。结果：营养不良风险严重程度在患者脉管浸润、病理分期、年龄、白蛋白、肿瘤大小、BMI有统计学意义p < 0.05。在民族、性别上无统计学意义p > 0.05。筛查出来的影响因素，行logistic回归分析研究。1、BMI是胃癌患者营养不良风险严重程度的独立保护因素，BMI越高，营养不良风险程度越低。2、血浆白蛋白是营养不良风险严重程度的独立保护因素，血浆白蛋白越高，营养不良风险程度越低。3、年龄越高出现的营养不良风险严重程度越高。4、病理分期是营养不良风险程度的独立影响因素，病理分期越高出现的营养不良风险严重程度越高。5、脉管浸润、肿瘤大小不是营养不良风险严重程度的独立影响因素p > 0.05。结论：1、血浆白蛋白、BMI是营养不良风险严重程度的独立保护因素。2、年龄是胃癌患者营养不良风险严重程度的独立危险因素。3、胃癌患者的病理分期越高，患者的营养不良风险越严重，病理分期是营养不良风险严重程度的独立危险因素。
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user: 1. 引言 胃癌是我国乃至全球的重大公共卫生问题之一，加重了患者及家庭、社会的负担。据国际癌症研究机构提供的全球肿瘤流行病统计数据，2018年会有1810万肿瘤患者新增病例和960万肿瘤患者的死亡病例。在肿瘤患者中，胃癌的发病率列第五位，死亡率列第三位 [ 1 ]。据2019年国家癌症中心的统计报告 [ 2 ] 指出2015年我国胃癌发病率占所有恶性肿瘤中男性位列第二位，女性位列第五位；其死亡率男性位列第三位，女性位列第二位。由于肿瘤疾病本身消耗、机体代谢需求增加、手术对机体损耗、辅助放化疗等诊疗过程等原因导致的消化道反应、营养摄入障碍及疾病对患者造成的心理负担和经济负担等各种原因，营养不良在胃肠道肿瘤患者中非常常见，胃癌在所有肿瘤中对患者营养的影响最为突出 [ 3 ]。大量研究显示，营养不良可能导致严重的并发症、较差的临床结果、较长的住院时间和较差的预后 [ 4 ]。由于营养不良可引发机体的免疫系统功能障碍，并且胃癌患者的营养状况与患者的癌症的肿瘤分期有密切的关系 [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]。因此需要研究来确定胃癌的营养状况与患者的肿瘤分期等预后关系，为胃癌患者的营养支持治疗及预后提供临床依据，为该领域的未来研究确立理论基础和方向。
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user: 2. 资料与方法 2.1. 研究对象 定点选取自2019年8月至2020年8月在广西医科大学第一附属医院胃肠腺体外科接受外科手术治疗的248例胃癌患者。纳入标准：1、患者知情同意本次研究调查，无任何语言、肢体动作交流障碍，且配合本次研究相关问卷调查与查体，KPS评分 ≥ 70分；2、行手术治疗，患者术前及术后病理证实为胃癌恶性肿瘤，且为初发病例；或者证实胃癌转移的患者3、既往未进行胃肠等相关消化道手术4、年龄18~90岁。剔除标准：1、术前已接受手术治疗、放化疗、免疫治疗等；2、术前合并有严重心、脑、肝、肾等器官相关并发症；3、有精神及认知障碍的患者，无法完成问卷填写；4、有呕血、黑便等既往消化道出血史。5、有糖尿病史。6、进行过器官移植手术。 2.2. 研究方法 根据营养相关指南建议 [ 8 ]，对纳入的248例胃癌患者入院24小时内由科室接受严格培训的营养师及护士进行PG-SGA营养评估，然后双人核对。PG-SGA操作方法参照美国营养与饮食学会(Academy of Nutrition and Dietetics)制定的PG-SGA方法操作标准 [ 9 ]。PG-SGA总体评估结果包括定性评估和定量评估。一般分为四组：0~1分为无营养不良，2~3分为轻度营养不良，4~8分为中度营养不良，≥9分为重度营养不良。PG-SGA ≥ 4分患者视为存在营养不良 [ 10 ]。于入院次日早晨空腹状态测定BMI (空腹体重、脱鞋身高)，抽静脉血送我院检验科进行化验患者的血浆白蛋白(albumin， Alb)水平。并收集患者术后的在我院病理科完成的病理报告内容，肿瘤大小，组织分级，脉管浸润，病理分期。 2.3. 观察指标 观察指标为患者BMI、血浆白蛋白、病理分期、肿瘤转移、民族、性别、肿瘤大小。根据我国成人BMI标准：18.5 ≤ BMI < 24 kg/m 2 营养正常；BMI < 18. 5 kg/m 2 ，营养不良；24 ≤ BMI < 28 kg/m 2 超重；BMI ≥ 28.0 kg/m 2 ，肥胖 [ 11 ]。血浆白蛋白经全自动生化分析仪测定，其正常值为35~50 g/L。病理分期参照2016年国际抗癌联盟(Union for International Cancer Control， UICC)及美国肿瘤联合会(American Joint Committee on Cancer， AJCC)共同颁布的第8版胃癌分期系统进行分期 [ 12 ]。术中探查发现肝胆及腹膜有癌性结节的为肿瘤转移。民族分为汉族、壮族、其他民族三类。性别分为男性、女性两类。对术中完整切除的胃癌标本用尺子量取肿瘤大小，对有转移的Ⅳ期胃癌患者，术中用尺子测量肿瘤大小。 2.4. 统计学分析 采用SPSS 25.0软件进行数据统计分析，计数资料选择中位数和上下四分位数描述，比较选择卡方检验和秩和检验。计量资料经正态性检验服从正态分布，选择采用均数、标准差的形式描述，比较采用单因素方差分析；不服从正态分布的，选择中位数和上下四分位数描述，比较采用k个独立样本的非参数检验。基于以上单因素筛查出来的可疑的影响因素，行多因素logistic回归分析研究。检验水准α = 0.05。
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user: 3. 结果 3.1. 患者的一般资料 纳入的248例胃癌患者，其中男性158例，女性90例，年龄20~81 (56.42 ± 11.87)岁，中位年龄为57岁。按民族分类，其中汉族人数110例(44.4%)，壮族人数127例(51.2%)，其它民族人数11例(4.4%)。病理分期0期9例(3.6%) I期33例(13.3%)，II期46例(18.5%)，III期92例(37.1%)，IV期68例(27.4%)。PG-SGA评分2~3分的人数为17例(6.9%)，4~8分人数为117例(47.2%)，PG-SGA评分 ≥ 9分人数为114例(36.0%)。PG-SGA ≥ 4分的人数为231例(93.15%)。白蛋白24.7~46.4 (35.81 ± 3.93) g/L。肿瘤大小1.0~12.0 (6.12 ± 2.56) cm。BMI 15.1~32.0 (21.8 ± 3.13) kg/m 2 ，共有34例(13.7%)患者营养不良，152例(61.3%)患者营养正常，55例(22.2%)患者超重，7例(2.8%)患者肥胖。ALB < 35 g/L共93例(37.5%)，ALB 35~50 g/L共155例(62.5%)。 3.2. PG-SGA评分与多因素相关性 营养不良风险严重程度在患者年龄、脉管浸润、病理分期、白蛋白、肿瘤大小、BMI有统计学意义(p < 0.05)。营养风险严重程度在民族、性别上无统计学意义(p > 0.05)。见表1。 Table 1 Single factor analysis of the severity of malnutrition ris PG-SGA χ 2 /Z P 轻度营养不良 中度营养不良 重度营养不良 年龄 ≤44 4 (1.61%) 21 (8.47%) 16 (6.45%) 6.030 0.049 45~59 8 (3.23%) 53 (21.37%) 40 (16.13%) ≥60 5 (2.02%) 43 (17.34%) 58 (23.39%) 民族 汉族 6 (2.42%) 54 (21.77%) 50 (20.16%) 0.642 0.726 壮族 11 (4.44%) 58 (23.39%) 58 (23.39%) 其他民族 0 (0.00%) 5 (2.02%) 11 (4.44%) 性别 男性 8 (3.23%) 80 (32.26%) 70 (28.23%) −0.235 0.814 女性 9 (3.63%) 37 (14.92%) 44 (17.74%) 脉管浸润 有 3 (1.62%) 33 (17.84%) 40 (21.62%) −2.958 0.003 无 9 (4.86%) 66 (35.68%) 34 (18.38%) 病理分期 0期 4 (1.61%) 5 (2.02%) 0 (0.00%) 40.412 <0.01 I期 3 (1.21%) 26 (10.48%) 4 (1.61%) II期 1 (0.40%) 28 (11.29%) 17 (6.85%) III期 5 (2.02%) 41 (16.53%) 46 (18.55%) IV期 4 (1.61%) 17 (6.85%) 47 (18.95%) 白蛋白 37.44 ± 2.66 36.97 ± 3.26 34.38 ± 4.24 15.848 <0.01 肿瘤大小 4.94 ± 2.46 5.27 ± 2.42 7.17 ± 2.32 35.691 <0.01 BMI 23.78 ± 2.67 22.66 ± 2.98 20.63 ± 2.93 17.961 <0.01 表1. 营养不良风险严重程度的单因素分析 3.3. 多因素分析 单因素筛选出了可疑影响因素，分别是病理分期、脉管浸润、年龄、肿瘤大小、白蛋白、BMI，这六个因素需要继续进行后续的二元logistic回归多因素研究。1、血浆白蛋白是营养风险严重程度的独立影响因素，p < 0.05，且影响系数为−0.175 < 0，意味着血浆白蛋白越低，营养风险越严重。2、BMI是营养不良风险严重程度的独立影响因素，p < 0.01，且影响系数为−0.334 < 0，意味着BMI越低，营养风险越严重。3、年龄是营养不良风险严重程度的独立影响因素p < 0.05，从回归系数可以清晰看到，年龄越高出现的营养风险严重程度越高4、病理分期是营养不良风险程度的独立影响因素，病理分期0期、I期、II期的患者出现中度或者重度营养不良风险的可能性显著低于IV期的患者p < 0.05；病理分期III期、IV期之间则无显著差异。从回归系数可以清晰看到，病理分期越高出现的营养不良风险严重程度越高。5、肿瘤大小、脉管浸润不是营养不良风险严重程度的独立影响因素p > 0.05。见表2。 Table 2 Multi-factor analysis of the severity of malnutrition ris 回归系数 OR OR的上下限 显著性 下限 上限 白蛋白 −0.175 0.839624 0.754011 0.934957 0.001 肿瘤大小 0.121 1.12851 0.912908 1.395031 0.264 BMI −0.334 0.715779 0.626371 0.81795 0.000 [年龄 = 20~44] −1.003 0.366799 0.129825 1.036333 0.047 [年龄 = 45~59] −1.110 0.329577 0.149025 0.728875 0.006 [年龄 ≥ 60] 0 1 [脉管浸润 = 是] 0.106 1.111754 0.497348 2.485174 0.796 [脉管浸润 = 否] 0 1 [病理分期 = 0期] −6.311 0.001816 0.00008 0.039663 0.000 [病理分期 = I期] −3.347 0.035182 0.003107 0.398392 0.007 [病理分期 = II期] −2.215 0.109151 0.011874 1.003401 0.014 [病理分期 = III期] −1.570 0.20809 0.027151 1.594845 0.131 [病理分期 = IV期] 0 1 表2. 营养不良风险严重程度多因素分析
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user: 4. 讨论 我国幅员辽阔，东、中、西部地区在自然环境、社会经济发展水平、城镇化程度、医疗卫生水平等方面存在差异，尤其在农村地区，大部分就诊时已达到中晚期。本组病人(248例)中，就诊时病理分期为III期及IV期的胃癌患者达102例，占64.52%，其中出现转移的胃癌患者达68例，占患者总数的(27.4%)。据报道日本病理分期为III期及IV期的胃癌患者占(26.9%) [ 13 ]，我国在胃癌患者晚期发病率上比日本高，可能与我国胃癌的早诊早治工作开展较晚有关，也与我国居民不良的饮食习惯密不可分。在肿瘤患者的疾病发展过程中，营养不良从始至终影响肿瘤病程，对患者的临床结局产生不良的影响 [ 14 ] [ 15 ]。恶性肿瘤患者死于营养不良的约占40%，中度或重度营养不良发生在超过50%的恶性肿瘤患者 [ 16 ] [ 17 ]。所以对肿瘤患者进行营养筛查与营养评估，有利于患者在营养方面的个性化治疗。PG-SGA得到了美国营养师协会 [ 18 ] 等单位的极力推荐并被中国临床肿瘤学会肿瘤营养治疗专家委员会 [ 19 ] 认为现阶段应用最普遍的恶性肿瘤营养不良评估工具。 在肿瘤分期、BMI、白蛋白、年龄上胃癌患者营养不良风险有显著差异。PG-SGA评分与病理分期正相关。本研究显示，年龄是胃癌营养不良风险严重程度的独立危险因素。年龄20~44和45~59出现中度或者重度营养风险的可能性显著低于年龄 ≥ 60的患者(p < 0.05)。据报道肿瘤患者的病理分期对营养不良风险程度有影响，病理分期越高营养不良风险程度越大 [ 20 ] [ 21 ]。本研究显示，0期患者PG-SGA评分4.33 ± 2.50，I期患者PG-SGA评分6.27 ± 2.50，II期患者PG-SGA评分7.30 ± 2.72，III期患者PG-SGA评分8.75 ± 3.16，IV期患者PG-SGA评分10.38 ± 3.32，胃癌病理分期越高，患者营养不良风险越大。病理分期0期、I期、II期的患者出现中度或者重度营养不良风险的可能性显著低于IV期的患者(p < 0.05)。病理分期III期、IV期之间则无显著差异。从回归系数可以清晰看到，病理分期越高出现的营养不良风险严重程度越高。血清白蛋白(Alb)常被用来评估患者营养状态，也用于预测恶性肿瘤的预后，低白蛋白肿瘤患者的预后较差。据报道，术前白蛋白水平可以预测胃癌患者预后状况 [ 22 ]。血浆白蛋白越低，营养不良风险越严重，因此血浆白蛋白是营养不良风险严重程度的独立保护因素。研究报道 [ 23 ] 胃癌患者BMI越低其营养状态较差，术后5年的死亡率、疾病进展越高。本研究结果显示，BMI是营养不良风险严重程度的独立保护影响因素，BMI越低，营养不良风险越严重。 以上结果说明，中国胃癌患者营养不良发生率高而营养治疗率较低，胃癌肿瘤患者的营养状况与其年龄、病理分期、BMI、白蛋白等因素有关。肿瘤的及时确诊和治疗对于改善患者机体的营养状况起着重要作用，肿瘤所处分期越晚，机体营养物质消耗越大，代谢应激紊乱状态持续时间越长，越不利于肿瘤的治疗和患者的预后。我们呼吁重视胃癌患者的营养状况及其营养治疗，重点关注老年、低BMI及进展期肿瘤患者等营养不良高风险人群，整体提高肿瘤患者的临床营养治疗率并改善患者的预后。本研究有一定的局限性，病例数相对少，缺陷在于研究的临床因素不够全面。后续该方面的研究还需更深入、多样本、大数据、多中心的回顾性分析、前瞻性研究去验证与完善。
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user: 摘要 无人机所采集的图像容易受到雾霾、雾气等阴霾天气干扰，造成图像质量下降。针对阴霾天气下无人机采集图像的质量下降问题，提出了一种新颖的基于生成对抗网络的图像去雾方法。本方法设计了新式生成网络和判别网络，生成网络由多层编码器和解码器对称分布构成，判别网络由全卷积网络构成，为了提高生成图像的清晰度，引入了一种新的对抗和平滑损失函数来优化整个网络。最后，通过大量实验表明，基于本文方法进行图像去雾取得了良好的效果，在结构相似度和峰值信噪比等评价指标以及主观视觉效果上优于已有的图像去雾方法。
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user: 1. 引言 随着人类社会的不断发展与科技的不断进步，人们已经进入了信息时代。无人机作为这个时代信息获取的独特载体，凭借自身优势，在航拍、农业、救灾防灾、野生动物观测、测绘、电力巡线、电影电视、新闻报道等领域都有很大的应用 [ 1 ]。 但随着人类文明的不断发展和工业化进程，出现雾霾天气的概率大幅增加，无人机飞行作业时所搭载的载荷在采集图像时往往都会受到不同程度的雾气的干扰。空气中存在着一些小水珠和灰尘等小颗粒物，当这些颗粒物数量增多到一定程度时，就会对光线的传播造成影响，会吸收并散射一部分光线，肉眼可见时便形成了雾霾天气。这种对光线的吸收和散射作用，会使得无人机所搭载的载荷采集的图像成像质量变差，具体表现为清晰度下降、对比度和饱和度降低、动态范围变小、细节信息丢失等问题，导致视觉效果差，后续难以有效提取和分析图像细节信息，不能满足应用需求，图1为大气光衰减示意图。 图1. 大气光衰减示意图 为了降低雾霾对图像采集工作的影响，提高无人机所搭载载荷采集的图像的清晰度，加强其实用性和有效性，因此图像去雾是亟待解决的问题，同时也能保障无人机飞行作业系统能够在较差的天气条件下的正常运行。 随着图像处理领域的不断发展，各种图像去雾算法被学者相继提出，卢汉明等人 [ 2 ] 提出将小波变换法与中值滤波法和直方图匹配法结合起来进行去雾；朱锡芳等人 [ 3 ] 提出按照带雾图像的熵来决定不同频段处理的参量来去雾；Fattal等人 [ 4 ] 提出了透射率与物体颜色局部不相关的假设，并利用马尔科夫模型计算颜色信息，从而达到去雾的效果；Tan等人 [ 5 ] 研究后发现，无雾的图像比带雾图像相比普遍具有更高的对比度，可以通过提高图像的对比度进行去雾，并提出了最大化图片局部对比度的方法；He等人 [ 6 ] 提出了基于暗通道先验理论对图像进行去雾。 近年来，深度学习发展迅猛，由于其可以自动提取特征，在各个研究领域发挥着越来越重要的作用，在计算机视觉领域也取得了很大的进展，受到了大家的广泛关注和讨论。越来越多的研究者开始利用深度学习的方法取代传统方法来解决图像去雾的问题。Cai等人 [ 7 ] 提出了一种端到端的去雾网络DehazeNet，设计了一个三层卷积神经网络用于带雾图像透射率图的估计，融合了传统去雾方法和深度学习去雾方法；Tang等人 [ 8 ] 将带雾图像的先验条件作为输入，提出了一个随机森林模型用于带雾图像透射率图的估计；Ren等人 [ 9 ] 设计了一种多层级卷积神经网络，将细粒度估计和粗粒度估计相结合，可得到更加精细的透射率图；Li等人 [ 10 ] 提出了AOD-Net，通过数学方法将大气光和透射率的估计合成为了一个变量，避免了额外估计大气光的操作。 综上所述，目前的各种图像处理方法都存在一定的不足，基于图像增强的直方图均衡化相关算法容易丢失图像的细节信息，基于先验信息的算法处理图片后常常产生光晕和过饱和现象，暗通道算法存在透射率估计不精确和颜色退化等问题，已有的神经网络算法一部分需要依赖已有的物理模型或先验假设，另一部分处理效果不够理想。因此，本文提出了一种新颖的基于生成对抗网络的无人机图像去雾算法。
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user: 2. 网络模型设计 图像去雾的目的是在不损失图像基本细节信息的条件下，尽量多地处理掉目标图像的雾气信息 [ 11 ]。使用传统方法进行图像去雾在去雾效果上有一定的局限性，但大多数方法都不会破坏图像的基本细节信息，不容易出现严重的图像失真。但对于基于深度学习的图像去雾方法，网络的设计非常关键，一旦设计不当，处理后的图像会严重失真，后续调整参数也无法有效改善其处理效果。生成对抗网络最重要的三个关键方向就是生成网络、对抗网络和损失函数LOSS。 2.1. 生成网络 本文采用深度学习中生成对抗网络的方法，可以对带雾图像进行端到端的去雾，输入目标带雾图像经过处理后即可得到相应的去雾图像，在去雾过程中不需要估计额外的物理参数。如图2所示，生成网 图2. 生成网络结构 络的前半部分可以当成一个数据编码器，用来对原始图像的特征进行提取，在此部分，每一个密度块后边放置一个下采样层。生成网络的后半部分可以当成一个与前半部分编码器对应的解码器，在此部分，每一个密度块后边放置一个上采样层，对前半部分传递的图像特征进行上采样，可以把经下采样缩小的图像特征重新放大到图像的原始尺寸，以确保网络输出正确。每次上采样步骤完成后，通过卷积层进行学习，丰富信息，可以使在编码操作时丢失的图像特征信息在解码操作时能够部分找回。对解码器和对称编码器中的特征图采取融合处理操作，可以确保解码器的特征能够正常表达。 2.2. 对抗网络 对抗网络的作用是可以对生成网络生成的图像和数据集原始不带雾图像进行对比判断，用来甄别生成网络生成无雾图像的好坏，同时也将参数逆传递，辅助生成网络生成质量更好的无雾图像。本文建立了一个五层的卷积神经网络，结构如图3所示，对生成的图像与无雾图像进行逐块比较，提高了判别的准确性。对抗网络的输出为一个[0， 1]之间的概率值，当生成网络生成的图像越接近真实无雾图像时，判别器的输出越靠近0；当生成的图像越靠近原始带雾图像时，判别器的输出越靠近1。 图3. 对抗网络结构 2.3. 损失函数 对于深度学习图像去雾模型来说，生成网络生成的无雾图像与原始带雾图像之间有很多相似的图像信息，在训练过程中容易发生过拟合。为了确保网络生成无雾图像的清晰度以及与原带雾图像之间的相似性，不发生图像失真，总的损失函数Loss [ 12 ] [ 13 ] 由两部分组成，其中L 1 是对抗Loss，L 2 是平滑Loss，W分别代表权重。 L o s s = W 1 ⋅ L 1 + W 2 ⋅ L 2 (1) 对抗Loss的定义如下： L 1 = E ( x ， y ) [ log ( D ( x ， y ) ) ] + E ( x ， z ) [ log ( 1 − D ( x ， G ( x ， z ) ) ) ] (2) 平滑Loss的定义如下： L 2 = E ( x ， y ， z ) [ ‖ y − G ( x ， z ) ‖ 1 ] (3) 其中G为生成器，D为判别器，x为输入带雾的图像，y为x所对应的无雾图像，z为随机噪声。
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user: 3. 模型训练实验 3.1. 数据集与实验设置 本方法训练中所用的数据集采用D-HAZY DATASET。进行训练之前，先对数据集中的待训练数据进行预处理，为了确保训练时网络能正常进行梯度计算和更新，将图像统一分割调整为256 × 256像素的图像，并做成对化处理，形成了1472对包含同一场景有雾和无雾图像的对比数据集。训练环境基于搭载了NVIDIA GTX1080 GPU计算机的Tensorflow上，训练过程中采用Adam优化，学习率设置为0.0001，benchsize设置为4，epoch设置为400。 3.2. 实验流程 本方法流程如下：首先设计去雾所需的生成对抗网络模型，并建立训练网络模型所需要的数据集，进行整理和预处理； 将数据集中的带雾样本图像输入已设计的生成网络中，生成器对该样本图像进行去雾处理； 将生成网络去雾处理的样本图像和数据集中对应的无雾样本图像输入已设计的对抗网络中，判别器对两幅图像进行判别，设定阈值判断图像的真假，计算损失函数Loss等模型参数； 将参数反馈给生成网络，生成网络调整参数，并更新生成网络模型； 重复上述步骤，直到训练完成，获得训练模型； 将需要去雾的带雾图片输入到该已训练完成的模型中，得到去雾后的无雾图片，图4为网络模型训练流程。 图4. 模型训练流程
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user: 4. 实验结果分析与评价 对于图像去雾效果好坏的评价，选取其他图像去雾算法与之比较是比较直观的办法，本文列举了几种典型场景下不同的图像去雾方法对图像进行去雾的效果，如图5所示。 图5. 多种去雾方法对比效果图 图像去雾方法的去雾效果需要有一定的评价指标，而评价一幅图像的质量有两种方法，按照评价者是否为人类，可以分为主观评价方法和客观评价方法 [ 14 ] [ 15 ]。本文选取图像的结构相似度(structural similarity index measurement， SSIM) [ 16 ] 和峰值信噪比(peak signal to noise ratio， PSNR) [ 17 ] 这两个指标进行计算，通过量化的结果对各图像去雾算法进行评价。 从主观上来看，在城市场景中，四种方法都能有效的去除雾气，但基于中值滤波方法和基于暗通道先验方法还有少量残余，DehazeNet方法亮度较低，基于生成对抗网络的去雾方法对比度较高，效果较好。 在交通场景中，四种去雾方法效果差距不大，都能较为清晰的还原铁路的细节和机车的轮廓。 在农田场景中，中值滤波方法偏离原图的色彩较大，色彩失真，而且雾气没有去除干净，效果不理想；基于暗通道先验的方法，主体部分效果不错，但是在远处高光部分有色斑，细节丢失，DehazeNet方法去雾不彻底，这个场景中基于生成对抗网络的去雾方法效果更好。 在森林场景中，中值滤波方法依旧色偏较大，色彩失真，处理结果不甚理想，而基于暗通道先验的方法和基于生成对抗网络的去雾方法能清晰的看到树叶和树干的细节，效果令人满意，DehazeNet方法的效果稍逊一筹。同时可以看到，树林深处还是有没有处理干净的雾气，这说明当雾过于浓导致带雾图像上部分细节几乎完全丢失时，这些算法都无法很好的应对，因此，在后续的研究中，应当针对浓雾问题继续改进算法。 表1为多种去雾方法的客观评价结果，从上述客观评价指标可以看出，在大多数场景下，基于生成对抗网络的方法去雾后的图像不论是在结构相似度还是在峰值信噪比的得分都相对较高，证明图像显得更加明亮和生动，具有更清晰的边缘和细节信息，效果较好。这与主观评价中通过肉眼观察到的结论是一致的，相互得到了印证。 Table 1 Objective evaluation result 客观评价指标 中值滤波方法 暗通道先验方法 DehazeNet 本文方法 SSIM 0.674 0.758 0.763 0.776 PSNR 15.07 17.07 17.31 18.06 表1. 客观评价结果
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user: 5. 结语 深度学习方法为很多图像处理问题打开了新的天地，本文构建了新的生成器和判别器，提出了构建一个生成对抗网络GAN来对图像进行去雾的方法，在典型场景中与其他其他去雾方法进行对比，无论主观评价指标还是客观评价指标都表现出了较好的效果，本文算法得到的去雾图像具有更清晰的边缘和细节信息，在部分场景生成的去雾图像更接近无雾图像，结构相似度与峰值信噪比的得分更高，具有较好的图像质量，体现了神经网络的优势。但在分析中可以看到，本方法对特别浓厚的雾的去除效果不太好，而其他对比的方法也无法去除浓雾，因此浓雾的去除是未来值得研究的一个方向。
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user: 摘要 Gitelman综合征(Gitelman syndrome， GS)又称家族性低钾低镁血症，是常染色体隐性遗传性肾小管失盐性疾病，临床表现为低血钾症、低氯性代谢性碱中毒、低镁血症、低尿钙、肾素–血管紧张素–醛固酮系统(Renin-angiotensin-aldosterone system， RAAS)激活，但血压正常或偏低。现将延安大学附属医院收治的1例以顽固低血钾症为临床表现的Gitelman综合征患儿的临床资料及诊疗过程，结合相关文献学习，做如下报道，旨在提高临床医师对该疾病的认识。
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user: 1. 引言 Gitelman综合征(Gitelman syndrome， GS)是一种常染色体隐性遗传病，也被称为家族性低钾低镁血症，1966年由Simon等人首次发现，其病因为编码肾远曲小管上皮细胞上噻嗪类敏感性Na/Cl协同转运(Na⁃Cl cotransporter， NCCT)基因突变所致，临床表现为低血钾症、低氯性代谢性碱中毒、低镁血症、低尿钙、肾素–血管紧张素–醛固酮系统(Renin-angiotensin-aldosterone system， RAAS)激活，但血压正常或偏低。经过许多病例报道，发现GS的发病率其实并不低，但大部分病例由于临床认识不足而误诊。本研究将我科收治的1例以顽固低血钾症为临床表现的Gitelman综合征患儿的临床资料及诊疗过程，结合相关文献学习，做如下报道，旨在提高临床医师对该疾病的认识，本研究已获得病人及家属的知情同意。
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user: 2. 病历资料 现病史：患儿，男，4岁，以“呕吐4天”于2019年4月1日就诊于我院。呕吐无明显诱因，一吃即吐，呕吐物为胃内容物，无胆汁及血丝，为非喷射性，伴精神差，无发热、寒战，无腹痛、腹泻，无咯血、盗汗，无咳嗽、流涕，于当地医院住院治疗4天(具体不详)，患儿呕吐仍未见明显缓解，家属为求进一步诊治，来我院就诊，(2019.04.01本院门诊)血常规示：白细胞计数21.10 × 10 9 /L，红细胞计数5.16 × 10 12 /L，血红蛋白145 g/L，血小板计数525 × 10 9 /L，中性粒细胞百分比89.50%，淋巴细胞百分比8.00%，中性粒细胞计数18.87 × 10 9 /L，肾功电解质：钾1.4 mmol/L，钠144 mmol/L，氯111 mmol/L，钙2.46 mmol/L，尿素4.2 mmol/L，二氧化碳结合率18 mmol/L，肌酐33.0 umol/L，尿酸109 umol/L，葡萄糖10.80 mmol/L，心肌酶：LDH-L 295 u/L，α-HBDH 270 u/L，CK575 u/L，CK-MB 27.2 u/L，CRP：阴性。给予静滴碳酸氢钠、氯化钾、补液等对症治疗1天，患儿呕吐较前好转，(2019.04.02本院门诊)复查电解质示：K：1.90 mmol/L、Na：147 mmol/L，拟诊“呕吐待诊，低钾血症”收住入院。 既往史：体健，否认有麻疹、结核等传染病接触史，按期接种疫苗，否认药物过敏史，否认外伤及手术史。 个人史：患儿系第II胎II产，足月顺产，新法接生，出生体重：3.0 g。生时无异常，否认产伤及窒息史，患儿实际生活年龄：4岁10个月。 家族史：否认近亲婚配，否认家族中有遗传性、过敏性或急、慢性传染病史。 查体：体温37.0℃，脉搏80次/分，呼吸频率20次/分，身高：100 cm，体重11 kg，神志清，精神差，全身皮肤粘膜干燥，弹性差，眼窝凹陷，哭时无泪，听诊双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音。心率80次/分，心音可，律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音。腹软，未见肠型及蠕动波，肠鸣音活跃，腹肌无紧张，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，神经系统查体未见异常。尿量明显减少，大便次数少。 入院后检查：血常规示：白细胞计数29.31 × 10 9 /L (参考值5~12 × 10 9 /L)，红细胞计数4.53 × 10 12 /L (参考值4.2~5.2 × 10 12 /L)，血红蛋白126 g/L (参考值120~140 g/L)，血小板计数449 × 10 9 /L (参考值100~400 × 10 9 /L)，中性粒细胞计数22.72 × 10 9 /L (参考值1.8~6.3 × 10 9 /L)，中性粒细胞百分比77.64% (参考值40%~75%)，淋巴细胞百分比17.94% (参考值20%~50%)，肝功：白蛋白42.4 g/L (参考值35~51 g/L)，谷丙转氨酶53 u/L (参考值0~40 u/L)，谷草转氨酶250 u/L (参考值0~40 u/L)，总胆红素26 umol/L (参考值1.7~17.1 umol/L)，直接胆红素10.1 umol/L (参考值0~6.8 umol/L)，间接胆红素15.9 umol/L (参考值1.7~10.2 umol/L)，心肌酶：乳清脱氢酶503 u/L (参考值95~200 U/L)，α羟丁酸脱氢酶447 u/L (90~182 u/L)，肌酸激酶6975 u/L (参考值44~200 U/L)，肌酸激酶同工酶106 u/L(参考值0~24 U/L)，血脂肪酶：187 U/L (0~190 U/L)，血清淀粉样蛋白18.9 mg/L (<10 mg/L)，血、尿淀粉酶、PCT：均在正常范围；血气分析：PH 7.436，PCO 2 27.2 mmHg，PO 2 75.6 mmHg，cK + 1.6 mmol/L (参考值3.5~5.3 mmol/L)，cNa + 146 mmol/L (参考值137~147 mmol/L)，cCI − 117 mmol/L (参考值99~110 mmol/L)，cGlu 6.3 mmol/L，BE值= −5.9 mmol/L (−3.0~3.0 mmol/L)， HCO 3 − 20.5 mmol/L (参考值21.3~24.8 mmol/L)。心电图诊断：1) 窦性心律；2) 窦性心动过速；3) T波改变，请结合临床。CT检查报告示：肝脏、胆囊、胰腺、脾脏、双肾及扫描野内肠管CT平扫未见明显异常。 入院初步诊断为“1) 急性胃肠炎伴重度脱水，2) 脓毒症，3) 低钾血症，4) 心肌损伤”，给予静滴“氯化钾”代替治疗、“拉氧头孢钠”抗感染、“西咪替丁”保护胃肠粘膜及常规营养对症支持治疗，治疗1天后患儿未再呕吐，随后多次复查电解质血钾均较正常值低，余血清电解质大致正常(表1)。 Table 1 Serum potassium test results after the child was admitted to the hospita 日期 4.1日 4.2日 4.3日 4.4日 4.5日 4.6日 4.7日 血清钾浓度(mmol/L) 1.4 1.9 2.1 2.0 6.3 2.0 1.8 表1. 患儿入院治疗后血清钾检测结果 注：参考区间：血钾3.5~5.3 mmol/L。 入院后经积极补钾、抗感染治疗后，患儿病情明显缓解，但血钾仍低于正常值，笔者考虑遗传代谢方面疾病，遂建议家属进行基因检测分析，采集患者血液标本，送至北京诺禾心康基因科技公司，完善血钾异常疾病相关基因检测，送检后结果示： SLC12A3基因c.2782C > T(p.R928C)纯合变异(编码区第2782号核苷酸由胞嘧啶变异为胸腺嘧啶)，导致氨基酸改变p.R928C(第928号氨基酸由精氨酸变异为半胱氨酸)，为错义突变，该突变位点位于NCCT的胞内的羧基端 [ 1 ]。根据美国ACMG指南，该变异初步判定为临床意义未明，疾病表型：Gitelman综合征(图1)。经家系验证分析：赵父该位点杂合变异(图2)，赵母该位点杂合变异(图3)。结合该患儿的临床表现及实验室检查结果为GS表现，且基因检测结果为SLC12A3纯合子突变(图4)，符合孟德尔遗传定律的常染色体隐性遗传。故诊断明确：Gitelman综合征。 图1. 与患儿临床表型高度相关的变异基因 图2. 患儿父亲基因测序序列 图3. 患儿母亲基因测序序列 图4. 患儿基因测序序列
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user: 3. 讨论 Gitelman综合征是1996年Simon等人 [ 2 ] 从分子遗传学研究中发现的，是由于16号染色体长臂(16q13)的SLC12A3基因突变导致噻嗪类敏感的Na + -Cl − 共转运体(NCCT)功能缺陷引起。NCCT表达于远曲小管(DCT)管腔上皮细胞的顶膜，正常情况下DCT可重吸收7%肾小球滤过的NaCl，当NCCT失活后DCT重吸收NaCl减少，这增加了远曲小管和集合管对Na + -K + 交换及Na + -H + 交换，从而促进了K + 、H + 的分泌，引起低钾性碱中毒，同时Cl − 的丢失也是造成代谢性碱中毒的重要原因 [ 3 ]。其典型临床表现为“五低一高”，即低钾血症、低镁血症、低尿钙症、代谢性碱中毒、高肾素–血管紧张素–醛固酮，但是患者血压正常或偏低。截止2020年，据数据库(http://www.hgdm.cf.ac..uk/ac/index.php)记载，该基因已筛选到大约443个致病突变位点，其中无义突变及错义突变共280种，缺失突变71种，剪接位点突变59种，插入突变32种，复杂的基因重组1种 [ 4 ]。GS患者中绝大部分是复合杂合致病突变，也有一定数量的纯合致病突变，但是也有研究发现一小部分患者仅仅携带一个致病突变位点。根据患者的临床表现及实验室检查结果来诊断GS存在一定的闲难，临床上很多以低血钾为首发表现的GS患者容易被误诊、漏诊，但随着基因检测技术的不断开展，越来越多的低钾血症被诊断为GS，因此基因突变仍是诊断GS的金标准 [ 5 ]，但GS的最终诊断需联合临床表现、生化异常、基因检测综合分析得出 [ 6 ]。 目前有研究发现GS患者中有一部分血镁正常 [ 7 ]，约20%~40% [ 8 ]，同时也有越来越多研究发现表明低尿钙和低血镁并非GS固有的生化结果。如Nakamura等 [ 9 ] 报道1例Gitelman综合征患者存在正常的血镁水平，无肾性失镁，且临床症状较低血镁的GS患者更轻。而GS中血镁浓度正常可能与髓袢小管受损、低容量刺激醛固酮产生增加，加强镁离子吸收有关 [ 10 ]。且大部分研究显示GS患者大多于青少年或成年发病，目前我国GS的典型病例报道中以成人为主，儿童GS病例数量相对较少，且儿童病例临床特征、发病年龄、生化特点等方面存在较大多样性和非特异性。有报道表明少数患者(<20%)起病早(<6岁)，可在儿童期甚至新生儿期出现部分临床症状，且多为消化、泌尿及神经系统症状，如：呕吐、便秘、遗尿、头晕、共济失调、手足痉挛、抽搐、肌麻痹等。有研究 [ 11 ] 显示，GS的发病年龄最小为出生后即出现临床症状，且发病年龄越小越有可能出现更严重的症状，如：起病早(6岁前)、生长迟缓、身材矮小、发热性惊厥、癫痫、软骨钙质沉着、糖代谢异常和室性心律失常 [ 12 ] [ 13 ]，大脑炎性假瘤、横纹肌溶解、视力模糊、巩膜脉络膜钙化 [ 14 ]，因此发现其可能并不是一种缓和性疾病。本研究患儿与国内外报道的其他患者相比，其临床表现不典型，以“呕吐及严重的感染”为主要表现，且其中1次血气分析PH值(7.436)处于正常范围内，达不到诊断GS的标准，因此笔者一开始认为该患儿出现低钾血症只是与患儿严重胃肠道表现有关，但经过入院后积极抗感染及补钾治疗后，患儿胃肠道症状消失数天后，其血钾水平不升反降，且血镁、血氯、血钙、血钠均在正常范围内，在结合患儿腹部CT结果也排除了肾上腺等病变，至此才怀疑患儿病情并非单纯的消化系统疾病，患儿严重的低钾血症可能是胃肠道失钾进一步加重了原本的低钾状态。Tseng [ 15 ] 等研究发现纯合子突变的患儿表现为更严重的低钾血症，此患儿住院期间血钾最低值为1.2 mmol/L，而GS的诊断标准为血钾 < 3.5 mmol/L。再次回顾该患儿个人史：实际生活年龄为4岁10个月，体重：11 kg，身高：100 cm，均低于同性别同年龄组儿童的第3百分位，体格发育明显落后于正常同龄儿，已达到“矮小症”的诊断标准，考虑为GS导致的生长发育迟缓，其发病机制尚不清楚。实验研究发现，长期低钾饮食的小鼠，身长明显缩短，体重增加。血清生长激素(GH)和胰岛素样生长因子1 (IGF-1)水平较低 [ 16 ]，这提示缺钾可能影响垂体分泌GH。因此对于GS患儿表现出生长发育迟缓时，应积极完善GH-GFI-1轴检测，必要时予以生长激素代替治疗。举一反三当临床中发现患儿低钾血症，伴身材矮小(或偏矮)，我们应注意对其进行GS筛查 [ 17 ]。此外该患儿长期低钾血症导致了T波改变，更应该定期随访观察，以免引起严重的心脏疾病而危及生命。因此对于发病年龄小，临床表现不典型的患儿，我们在积极治疗疾病本身的同时，应积极关注其出现的其他系统的并发症以便及早干预。 对于该疾病的治疗，目前尚无根治方法，主要是以减轻症状为主，纠正血清电解质紊乱，具体措施是以食补 + 终身口服或静脉补钾、补镁代替治疗，保钾利尿剂、肾素血管紧张素阻断剂(血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂)和非甾体类抗炎药物等也是临床上会用到的治疗药物，其目的是使GS患者的血钾水平维持在3.0 mmol/Ｌ以上，血镁水平至少达到0.6 mmol/L [ 18 ]，但需要制定个体化方案，因人制宜。然而，这些药物的治疗效果、耐受性、安全性及长期使用的副作用(如心率失常、软骨钙化、慢性肾病、继发性高血压、代谢综合征)的相关证据却由于研究较少而十分有限，因此还需要大量随访观察来研究患者的预后、可能出现的并发症及其生存质量等。 通过本病例的学习，提示临床医生对于临床表现不典型合并反复低钾血症的患儿，我们应在排除常见病的同时积极考虑GS的可能，对于有条件的病例应尽早完善基因检测，早明确诊断，早积极治疗，早预防可能出现的并发症。由于需要终生服药，部分患儿的依从性较差，我们还应该建立完善的长期随访机制，以便能改善患儿的远期预后，提高生活质量。