DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 2. 材料与方法 2.1. 试验菌株 副干酪乳杆菌Lactobacillus paracasei GKS68经37℃、16小时于MRS培养基中培养后，于25℃以5000 rpm离心10分钟取菌泥，混入20%脱脂乳粉后冷冻干燥而得。调整菌数为2.0 × 10 11 CFU/g供试验喂食。 2.2. 动物分组与试验投予 本试验经实验动物照护及使用委员会同意，核准编号IACUC No. MG109023。自台湾乐斯科生物科技股份有限公司购入八周龄之C57BL/6品系雄性鼠20只，经驯化后采随机分组，每组五只，进行试验，试验前对照组逐步增加酒精饲料中酒精含量，让动物适应含酒精之液态饲料(LDE)，正常组皆喂食不含酒精之液态饲料，酒精热量由麦芽糖取代(LDC)。经酒精饲料适应后，连续六周口服头与试验物质或灭菌水(如表1)，投予体积为10 mL/kg。 Table 1 The experimental groups in this stud 组别 投予物质 投予剂量(mg/kg/day) LDC 1 LDE 2 正常组 灭菌水 v 负对照组 灭菌水 v GKS68-L GKS68 10.3 v GKS68-H GKS68 51.7 v 表1. 小鼠试验组别分组 LDC 1 ：不含酒精之液态饲料酒精热量由麦芽糖取代Lieber-Decarli control liquid diet；LDE 2 ：含酒精之液态饲料Lieber-Decarli ethanol liquid diet。 2.3. 试验动物观察及检体采集 2.3.1. 试验动物观察 试验期间定时测量试验动物体重变化及其饲料摄取量。 2.3.2. 检体采集 牺牲时采集血液、肝脏检测所有受试小鼠血清生化值指标、肝脏中三酸甘油脂及总胆固醇含量、肝脏酵素活性指标等检测。 2.4. 评估项目 肝脏重量、血清生化指标(天门冬氨酸转氨酶Aspartate aminotransferase AST、丙胺酸转氨酶Alanine aminotransferaseALT浓度、三酸甘油脂、总胆固醇浓度)、肝脏三酸甘油脂及总胆固醇含量、肝脏酵素活性 (谷胱甘肽还原酶活性glutathione reductase GRd、超氧化物歧酶活性superoxide dismutase SOD、麸胱甘肽浓度glutathione GSH、麸胱甘肽过氧化酶活性glutathione peroxidase GPx)。 2.5. 资料分析 资料以实验结果之平均值(mean) ± 标准偏差(standard deviation S.D.)表示。采用计算机统计软件包，各试验组之数据先依单因子变异数分析(one-way analysis of variance， ANOVA)进行检定，再以Duncan’s multiple range比较各组间是否具差异性。若p值小于0.05则表示两试验组之间具有统计上显着差异。
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user: 3. 结果 3.1. 体重与摄食量变化 图1. 试验期间小鼠体重变化 试验前负对照组、GKS68低剂量组GKS68-L组与GKS68高剂量组GKS68-H组逐步增加酒精饲料中酒精含量，让动物适应含酒精之液态饲料，正常组皆喂食不含酒精之液态饲料(酒精热量由麦芽糖取代)。试验第一周至第六周期间，正常组的体重均显着高于摄食含酒精之液态饲料组别(p < 0.05)；在含酒精之液态饲料组别中，不论投与GKS68剂量高低，体重变化与负对照组相比均无显着差异(图1)，摄食变化量各组别间亦无显着差异(p > 0.05)。 3.2. 相对肝脏重量变化 肝脏相对重量(g) = [肝脏重(g) ÷ 体重(g)] × 100，试验结束，负对照组其肝脏相对重量(g/100 g体重)明显大于正常组(图2)，GKS68-L组与GKS68-H组之肝脏相对重量与负对照组相比均有显着下降(p < 0.05)。 3.3. 血清天门冬氨酸转氨酶(Aspartate Aminotransferase， AST)与丙胺酸转氨酶(Alanine Aminotransferase， ALT)浓度 图3显示负对照组血清之AST与ALT皆明显高于正常组(p < 0.05)。GKS68-L组与GKS68-H组之AST、ALT指标均显着低于负对照组(p < 0.05)。 图2. 副干酪乳杆菌GKS68对肝脏相对重量的影响 3.4. 血清之三酸甘油酯含量与总胆固醇浓度 图4显示负对照组血清之总胆固醇浓度与三酸甘油酯含量皆明显高于正常组。GKS68-L组与GKS68-H组血清中之三酸甘油酯含量、总胆固醇浓度相对于负对照组皆显着降低(p < 0.05)。 3.5. 肝脏总胆固醇及三酸甘油酯含量 负对照组肝脏中之总胆固醇与三酸甘油酯含量皆明显高于正常组(图5)。相较于负对照组，GKS68-H组肝脏中之三酸甘油酯、总胆固醇含量皆显着降低(p < 0.05)，显示可有效降低酒精所造成的脂肪堆积。 图3. 副干酪乳杆菌GKS68对血清中AST与ALT影响 图4. 副干酪乳杆菌GKS68对血清中三酸甘油酯含量与总胆固醇浓度的影响 图5. 副干酪乳杆菌GKS68对肝脏总胆固醇及三酸甘油酯含量的影响 3.6. 肝脏酵素分析 负对照组肝脏组织之抗氧化酵素(麸胱甘肽GSH含量及麸胱甘肽过氧化酶GPx、谷胱甘肽还原酶活性GRd 、超氧化物歧化酶SOD之活性)均显着低于正常组，显示酒精会消耗清除自由基的麸胱甘肽含量并降低肝脏抗氧化酵素活性。经投予GKS68-H六周后，小鼠肝脏中的麸胱甘肽含量(图6)与超氧化物歧化酶活性显着高于负对照组(图7) (p < 0.05)。 图6. 副干酪乳杆菌GKS68对肝脏组织之抗氧化酵素GSH含量影响 图7. 副干酪乳杆菌GKS68对肝脏组织之抗氧化酵素SOD活性影响
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user: 4. 讨论 根据调查，饮酒行为有增加的趋势 [ 19 ] [ 20 ]，近两成的饮酒者属于过量饮酒 [ 20 ] [ 21 ]，根据2018年WHO发布的酒精与健康全球状况报告指出，全世界因饮酒引起的死亡中，主要包含受伤(交通意外、自伤或是酒后暴力等)、消化系统疾病、心血管疾病、传染病、癌症等，2016年滥用酒精造成的死亡占所有死亡的5.3% [ 21 ]。酒精诱导的内毒素是革兰氏阴性细菌外膜不可或缺的组成部分，可激活肝脏中驻留的免疫细胞分泌产生促进炎症反应的信号分子以及称为活性氧(ROS)的分子，并最终导致肝损伤，藉由肠道菌相改变可能有助于预防或改善酒精性肝病 [ 22 ]。 1989年研究指出酒精性饲料喂食小鼠，在肝脏及血液分析显示三酸甘油酯与胆固醇上升，建立慢性酒精性脂肪肝之动物模式 [ 23 ]。本试验以酒精液态饲料搭配口服副干酪乳杆菌Lactobacillus paracasei GKS68喂食小鼠评估是否具护肝保健功效，在负对照组的体重变化、血清生化值、肝脏三酸甘油酯及总胆固醇浓度、肝组织的抗氧化四种酵素相较于正常组，皆呈现显着差异，显示本实验之酒精性饲料确实对小鼠造成伤害。肝细胞的AST、ALT上升为肝脏伤害之指标；本实验结果显示GKS68可有效降低血清中的AST及ALT浓度，改善酒精引起的肝细胞损伤。身体的脂肪-三酸甘油酯与胆固醇，蓄积在血管，血脂异有心血管疾病的风险，在肝脏，堆积形成脂肪肝，进而造成慢性肝炎及肝硬化；本实验中血清及肝脏中三酸甘油酯及总胆固醇浓度低于负对照组，显示GKS68有效改善酒精造成的脂质堆积现象；GSH及GPx、GRd、SO是四种肝脏清除自由基的酵素，酒精代谢产生自由基，本实验的高剂量组之GSH及SOD活性显着提高，显示藉由提升GSH及SOD活性减低自由基对肝脏所造成的伤害。
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user: 5. 结论 藉由以酒精液态饲料评估副干酪乳杆菌Lactobacillus paracasei GKS68是否具护肝保健功效。将雄性C57BL/6小鼠分组，包含正常组、负对照组、GKS68低剂量组、GKS68高剂量组。投与试验物质6周，除了正常组外，其余组别皆给予含5%的液态饲料；试验结束时，检测小鼠血清中天门冬氨酸转氨酶(AST)、丙胺酸转氨酶(ALT)，并进一步检测血清中三酸甘油酯及总胆固醇浓度、肝脏中三酸甘油酯及总胆固醇含量、肝脏抗氧化酵素活性/含量等项目，藉此评估副干酪乳杆菌GKS68是否有护肝保健之效果。 本试验证实GKS68具有降低血清AST、ALT、三酸甘油酯及总胆固醇浓度，高剂量GKS68降低肝脏中三酸甘油酯与总胆固醇含量，增加麸胱甘肽含量及超氧化物歧化酶活性等功效，具发展为护肝保健食品之潜能。
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user: 摘要 高眼压是造成青光眼重要的原因之一，若长期眼内压力过高压迫视神经，视神经会受损、萎缩，影响视力，严重情形可能造成失明。蝉花(Cordyceps cicadae)是使用历史悠久的中药材，具有护肾、调节血糖与护眼等生理活性，不过尚未有针对降低眼压的文献报导。因此本研究利用液态发酵方式培养蝉花菌丝体，以大白兔动物模式评估食用安全性后，再评估其降眼压的能力。安全性部分，以口服投予蝉花发酵菌丝体低剂量2.5 mg/kg b.w.及高剂量25 mg/kg b.w.，连续喂食10天后，采血分析以及进行组织病理切片评估。结果显示，在血液学分析、血清生化分析以及肝、肾病理组织切片中，没有观察到与试验物质相关的病变。在降眼压测试中，单次口服投予不同发酵天数的蝉花发酵菌丝体单一剂量，在喂食后不同时间点量测其眼内压。结果显示，不同发酵天数的蝉花发酵菌丝体在喂食后第1小时及第3小时皆可降低兔子眼内压。综合上述，蝉花发酵菌丝体在兔子口服安全性试验中不具短期连续喂食毒性，且对降眼压有正面的效果。
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user: 1. 引言 长期高眼压为青光眼的主要病因之一，眼睛房水的分泌速度过快或房水排出受到阻塞，即会造成眼内压(Intraocular pressure， IOP)异常升高，长期高眼压会压迫视神经致使其受损、萎缩，进而影响视力，为目前导致失明及视觉损伤的主要原因之一 [ 1 ] [ 2 ]。 蝉花(Cordyceps cicadae)为一种虫生真菌，是使用历史悠久的中药材，古籍记载其味甘、无毒，晒干后可入药，有散风热、镇惊、明目、退翳障、透疹之功效。现代药理学实验也表明，天然蝉花或其人工培养物具有调节免疫力、护肾、抗肿瘤、降血糖、镇静、镇痛解热以及抗疲劳 [ 3 ] 等功效。而在眼部的生理活性上，除了在古籍中多有许多护眼方剂纪载，如《中华药物大全》及《中华药海》可见「蝉花明目方」与「蝉花清热方」等之外，现代中医临床上也有许多蝉花复方在治疗眼疾方面的研究。1986年田开伟等以《太平惠民和剂局方》中的「蝉花无比散」治疗急性结膜炎、慢性睑缘炎、慢性泪囊炎、翼状胬肉等四例外障眼疾，皆获痊愈 [ 4 ]；1994年彭广华等以「生液散」和「蝉花五味散」配合，可治疗外伤性低眼压，有效率占46.67% [ 5 ]；2001年王洪泉等人以「自拟蝉花汤」治疗单纯性疱疹结膜炎取得良好疗效 [ 6 ]；2010年徐大梅等以《原机启微》中的「万应蝉花散」治疗春季结膜炎，结果显示可减轻结膜充血，降低复发率，功效显著 [ 7 ]。 然而，目前却还没有蝉花与降眼压相关的研究报导，更无以蝉花发酵菌丝体单方作为研究样品。此外，蝉花液态发酵菌丝体的口服安全性试验已有动物90天慢性毒性试验 [ 8 ]、致畸胎试验 [ 9 ]、基因毒性试验 [ 10 ]、以及急性毒性试验 [ 11 ] 等报导，因此本研究以不同物种进行了蝉花发酵菌丝体短期连续喂食的安全性研究，并且利用正常兔眼内压动物模式(Ocular normotensive rabbit model)评估其动物口服喂食的降眼压能力。
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user: 2. 材料与方法 2.1. 蝉花样品制备 蝉花菌种取自食品工业研究所生物资源保存及研究中心(新竹，台湾)，编号BCRC MU30106。取马铃薯葡萄糖洋菜平板培养基上之菌丝接种于内含1.2 L培养基(2%葡萄糖、1%酵母萃出物、1%黄豆粉、pH 6.0)的2 L烧瓶中，以转速120 rpm、温度25℃的条件下培养三天，至发酵液呈亮紫色后，再将培养出之菌丝体发酵液接种至内含400 L相同培养基的500 L发酵槽中，在温度25℃条件下培养三天，之后再接种至含16吨相同培养基的20吨发酵槽，于温度25℃下培养七天后，加热至100℃，收取其菌丝体发酵液，于55℃下减压浓缩，经冷冻干燥、磨粉，制成粉末状样品，保存于4℃备用。 2.2. 试验动物与饲养 本试验之实验动物皆通过管理委员会(IACUC)申请核可。本试验使用之动物为成年、8~12周龄、雌性之新西兰大白兔(New Zealand White (NZW) Rabbit)，安全性试验之动物购自台湾彰化惠钧繁殖场，降眼压试验之动物购自台湾苗栗家畜卫生试验所。 实验动物以耳朵标记试验编号以区分实验动物个体，并于饲育笼上标示笼号、品系、周龄、动物试验编号、试验组别、入室日期及试验期间。饲养区之光照时间自动控制为12小时亮、12小时暗，室温23℃ ± 2℃、相对湿度40%~70%。动物可自由取得充分之食物及饮水。实验动物经检疫、驯化1周后开始进行实验。实验开始前，依据实验动物体重随机分组，使各组平均体重及体重分布趋势相近。 2.3. 动物试验研究设计 2.3.1. 口服安全性动物试验 兔子分为空白组、对照组、低剂量组(2.5 mg/kg b.w.)及高剂量组(25 mg/kg b.w.)等4组，每组5只动物。低剂量组及高剂量组每日喂食蝉花发酵菌丝体，连续喂食10天后，采集血液做血液学分袭击血液生化分析，并牺牲取其肝脏与肾脏组织制作切片，进行组织病理判读。 2.3.2. 降眼压动物试验 依据安全性试验结果，取单一剂量进行单次口服喂食。实验动物分为2组，依组别分别以口服投予培养3天(D3)及7天(D7)之蝉花发酵菌丝体1次，投予剂量25 mg/kg b.w.，并于投予试验物质前1小时(0 hr)、后1小时(1 hr)及后3小时(3 hr)分别测量右眼之眼内压。投予样品前1小时之右眼眼内压分别作为各时间点右眼眼内压之基准量，并分别比较投药后之眼内压(IOP)、眼内压变化量(Delta IOP)、眼内压变化量百分率(percentage of Delta IOP)之表现。 眼内压变化量(Delta IOP)：为各时间点相较于0 hr之眼内压变化量 Δ IOP = IOPtimepoint − IOP 0   hr Delta IOP比例变化：为各时间点之ΔIOP相较于0 hr之IOP变化量比例 Percentageof Δ IOP = Δ IOP / IOP 0   hr 2.4. 数据分析与统计 2.4.1. 口服安全性动物试验 试验数据以平均值(Mean) ± 标准偏差(standard error of mean， S.D.)来表示。动物之血液学分析及血清生化值分析等数据，均利用SPSS统计软件中单因子变异数分析(One-Way ANOVA)及Duncan’s multiple range test分析各组别间数据之差异性，并以p值小于0.05表示具统计上显著差异。 2.4.2. 降眼压动物试验 试验数据以平均值(Mean) ± 标准偏差(standard error of mean， SEM)来表示。采用Paired Sample t-test与Student’s t-test比较是否具差异性，以p值小于0.05表示两试验组之间具有统计上显著差异。
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user: 4. 讨论 蝉花发酵菌丝体已完成多项动物安全性试验，试验结果显示蝉花发酵菌丝体不具有基因毒性，在大、小鼠与猪只的口服急毒性、大鼠90天慢性毒性以及大鼠致畸胎毒性的试验中，皆没有食用安全上的疑虑 [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]。而本研究以兔子作为试验物种，连续口服喂食10天后，探讨不同物种间的口服安全性。 图1. 兔子口服蝉花发酵菌丝体样品，第0、1、3小时的(A)眼压值及(B)眼压变化量。D3：发酵3天之蝉花发酵菌丝体；D7：发酵7天之蝉花发酵菌丝体 Table 4 The percentage of Delta IOP on the ocular normotensive rabbit mode Percentage of delta IOP (%) Group 1 hr 3 hr D3 −4.25 ± 1.28 −4.89 ± 1.59 D7 −6.42 ± 1.98 −3.99 ± 2.72 表4. 兔子眼压下降百分比 在血清生化值分析中，高剂量组的肌酸酐与对照组相比偏低，但仍于历史参考范围值内 [ 12 ]。而诸多文献曾报导蝉花具有护肾功能 [ 3 ] [ 13 ]，也可能因此使肌酸酐值些微降低。组织病理检查中，空白组、对照组、低剂量组及高剂量组之肝脏及肾脏均无明显与试验物质有关的组织病理变化。部分兔只肝脏散发混合性炎症细胞浸润、肾脏间质单核细胞浸润等病变，而此病变于各组间之病变程度及发生率无正相关性，各组间亦无显著差异，属于此物种常见之非特异性病变 [ 14 ]，与试验物质无关，因此检查结果显示兔子肝脏及肾脏并无器官毒性反应相关之病理变化。而兔子口服高剂量25 mg/kg b.w. 根据美国食品药物管理局所公告之实验初期估算方法(Estimating the maximum safe starting dose in initial clinical trials for therapeutics in adult healthy volunteers)，换算人体剂量为523.4 mg/70 kg人。 在降眼压评估试验中，以安全性试验剂量，作为单次口服喂食评估蝉花发酵菌丝体短期降眼压的剂量参考。试验结果显示，喂食蝉花发酵菌丝体虽会造成眼压下降，但降幅缓，不会因喂食而在短时间内骤降。喂食发酵3天的蝉花发酵菌丝体，在第3小时后，动物眼内压降幅趋缓，此外，喂食发酵7天的蝉花发酵菌丝体，在第3小时后，可观察到动物眼内压缓慢回升，原因可能为因本研究模式非诱导高眼压模式，眼压的回升除了可能为动物本身自我调节能力之外，也可能是其中降眼压的成分易在短时间内被代谢掉，或者是蝉花发酵菌丝体具有调节并维持正常眼压的能力，不致使眼内压过度降低。 以液态发酵方式培养真菌，会因不同发酵条件而影响菌丝体中的成分，不同发酵期的菌丝体亦可能产生不同的有效成分 [ 15 ]。在本研究中，不论是喂食发酵3天或发酵7天的蝉花发酵菌丝体，在降眼压试验中，皆可以看到眼内压的下降。虽未进一步探究有效成分，但可以观察到不同发酵期的成分组成对降眼压皆有正面的影响，未来可进一步探讨详细的活性成分，开发作为眼部保健品，帮助维持正常眼内压。 正常兔眼内压动物模式是一种广泛被使用在研究降眼内压开发治疗青光眼药物的动物模式 [ 16 ]，有丰富的参考数据与数据，但仍局限在眼部滴剂药物的开发，少有口服喂食开发降眼压药物的报导，而蝉花发酵菌丝体具有短期降眼压的能力，未来很有潜力成为辅助医疗品，减少临床药物剂量使用，有机会避免因药物治疗伴随而来的副作用，而其作用机制未来仍须进一步探讨。
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user: 5. 结论 安全性方面，口服蝉花发酵菌丝体2.5 mg/kg b.w及25 mg/kg b.w，动物的血液学分析、血清生化分析以及肝、肾组织病理检查皆无观察到与试验物质相关之病变，可作为日后人体食用蝉花发酵菌丝体之安全性参考依据。降眼压方面，蝉花发酵菌丝体以正常兔眼内压动物模式试验观察到良好的降眼压效果，大白兔服用蝉花发酵菌丝体1小时后即有降眼压现象，且不论发酵时间3天或7天的样品，皆可帮助短效期降眼压，日后可进一步探究对长期降眼压的效果，作为开发护眼产品之参考依据。
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user: 摘要 通过对 妊娠合并大动脉炎1例临床分析，探讨妊娠合并大动脉炎(Takayasu Arteritis， TA)病因、临床表现、分型、临床分期、诊断标准、孕期及分娩期的管理与处理。TA合并妊娠孕前应全面评估病情，孕期加强监护，重视多学科合作管理；根据临床分期选择分娩方式；产褥期加强抗感染治疗及预防性抗凝治疗，以降低妊娠及分娩期风险，改善母儿结局。
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user: 1. 前言 大动脉炎是一种病因未明的血管炎性疾病，同时也是妊娠期最常见的血管炎，可导致多种妊娠期并发症，严重影响母婴结局，故孕期对这一类患者病情的控制及干预至关重要。
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user: 2. 病例报告(已获得患者知情同意书) 患者，女，27岁，主因“停经36 + 3周，阴道流水6小时”于2020年12月17日收入院。患者平素月经规律，LMP 2020年4月6日，停经30+天自测尿妊娠反应阳性。8年前发现大动脉炎，4年前因“颈动脉血管剥脱”行手术介入治疗，后持续口服阿司匹林100 mg 1次/日、泼尼松龙10 mg 1次/日、他克莫司1 mg 1次/日、硫唑嘌呤150 mg 1次/日及氯吡格雷75 mg 1次/日至今。入院查体：T. 36℃，P83次/min，R20次/分，BP136/60 mmHg (血压经双下肢测出)；心肺未闻及异常，全腹无压痛、反跳痛及肌紧张，肝脾未触及肿大，移动性浊音阴性，双下肢无水肿。产科检查：宫底剑下4指，枕左前，胎心135次/分，宫缩可疑。肛查：宫颈管未消退，宫口可容1指，未触及明显前羊膜囊。产科B超：单胎头位，双顶径8.9 cm，腹围31.8 cm，羊水指数12.0 cm，胎盘功能II级。入院诊断：胎膜早破；孕1产0 36 + 3周妊娠枕左前先兆早产；大动脉炎。次日凌晨出现规律宫缩，肛查：宫颈消退，宫口2指松，于2020.12.18头位顺娩1女活婴，外观无畸形，体重2570 g，评10分，羊水三度污染，转入新生儿科治疗。产妇于产后2小时转入ICU治疗，好转后拒绝转入风湿免疫科进一步治疗出院。
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user: 3. 讨论 大动脉炎(takayasu arteritis， TA)是指主动脉及其主要分支的慢性进行性非特异性炎性疾病，病变多见于主动脉弓及其分支，其次为降主动脉、腹主动脉和肾动脉。主动脉的二级分支如肺动脉、冠状动脉也可受累，受累的血管可为全层动脉炎。大动脉炎的病理生理过程为，动脉壁增厚、纤维化、狭窄、闭塞和血栓形成等，甚至可导致动脉扩张及动脉瘤形成 [ 1 ]。本病多发于年轻女性，男女比例为1:4，30岁以前发病约占90%，40岁以后较少发病，国外资料患病率0.26/10万 [ 2 ]。TA的病因目前国内外无统一定论，有文献报道可能与自身免疫反应、感染、雌激素水平和遗传因素有一定关联，还有文献报道，他的发生于结核感染有关 [ 3 ]。本病有反复发作及节段受累的重要特征，其中C反应蛋白(CRP)和红细胞沉降率(ESR)是通常选用的实验室指标。TA临床表现有：发热、体质量下降、关节疼痛、头痛、颈动脉疼痛、肢体功能障碍、短暂性脑缺血发作、脉搏减弱或无脉征、双上肢血压不对称、高血压、颈动脉及锁骨下动脉杂音、主动脉瓣区杂音等 [ 4 ]。临床分型根据Lupi-Herrera分类 [ 5 ]，按血管病变部位分型：I型：头臂动脉型，主要累及主动脉弓及其分支；II型：胸腹主动脉型，主要累及降主动脉以及腹主动脉；III型：广泛型，具有以上两种临床特征；IV型：肺动脉型。目前，专家普遍认为动脉血管造影(DSA)是诊断TA的金标准，血管壁增厚、管腔狭窄、闭塞和动脉瘤形成等表现可以通过DSA被准确显示出来 [ 6 ]。大动脉炎根据是否存在并发症，如高血压、视网膜病变、动脉瘤及主动脉瓣关闭不全，临床分期如下：I期，无并发症；IIa期，存在一种并发症；IIb期，存在一种严重并发症；III期，两种或两种以上的并发症 [ 4 ]。TA合并妊娠属于高危妊娠，对母儿均有不利的影响。有文献报道TA与妊娠相互影响，但此类疾病发病率低，其认识主要来源于国内外的个案报道及小宗病例报告 [ 7 ]。患者在妊娠期间有导致妊娠期高血压疾病，脑血管意外，心力衰竭，胎儿生长受限，胎盘早剥、早产、胎死宫内、复发性流产等的可能，尤以妊娠期高血压疾病较为常见。 目前治疗TA主要是对症处理及并发症的治疗，常用药物包括糖皮质激素、环磷酰胺及氨甲蝶呤 [ 8 ]。手术治疗应用较少。大多数不需要进行血管重建术，并且血管重建术的失败率很高 [ 9 ] [ 10 ]，故不作为首选。激素治疗是妊娠期大动脉炎最重要的治疗方法 [ 11 ]，对动脉炎进展有一定抑制阻碍作用。对于疾病活动期首选激素治疗，稳定期则可给予对症治疗，如：扩血管、改善微循环、降压等。此外，使用糖皮质激素的患者易发生感染，还可增加胰岛素抵抗以及妊娠期糖尿病的发生，甚至导致巨大儿、医源性早产等 [ 12 ]，故产褥期应加强抗感染治疗。阿司匹林可以增加新生儿动脉导管早闭和新生儿肺动脉高压，应避免孕32周后使用 [ 12 ]。对于无阴道分娩禁忌的患者，血流动力学稳定的情况下，I期、IIa期患者可经阴道分娩，可行分娩镇痛减轻疼痛刺激，在分娩过程中需定期监测血压，通过器械助产尽量缩短第二产程；IIb期、III期患者行剖宫产 [ 4 ]。需通过剖宫产分娩者，术中需避免血压的严重波动，故麻醉需保证重要器官的充足血供。多种研究已证实，硬膜外麻醉是剖宫产推荐使用的麻醉方式，其对人体血液动力学影响小，且应用小剂量的麻醉药能够避免血压快速下降；麻醉过程中可监测大脑功能，而且可避免全身麻醉拔管时的血压剧烈波动 [ 13 ]。 综上所述，大动脉炎并不是妊娠的禁忌证，孕前需充分告知患者可能发生的风险、妊娠结局，以及较小的遗传风险 [ 14 ]。同时它也不是剖宫产的指针，但较阴道分娩，可在一定程度上避免和降低心脏失代偿的风险。对于TA患者，应在孕前行DSA或CT血管造影(CTA)、磁共振成像(MRA)检查了解胸、腹主动脉及其分支情况，以准确评估病变的范围及程度 [ 15 ]，普通的产科B超受多种因素影响，如肠胀气等，已不能满足这一类患者。孕前及孕期做好全面的检查与评估，根据患者病情，由产科、风湿免疫科、血管外科、新生儿科及麻醉科的密切合作，共同治疗及制订个性化分娩方案。争取做到及早发现、尽早治疗，预防并发症，病情稳定后可继续妊娠，并加强孕期监护，尤其是血压的监测，共同制定出最益于孕产妇的分娩时机与分娩方式，以获得良好的母婴结局。
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user: 项目 延安市科技局创新团队：编号[(2020)64]。
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user: 摘要 目的：本研究主要报道了一例因呕血为首发症状的门静脉系统血栓青年患者，同时对门静脉系统血栓的病因、临床表现、影像学表现及治疗方式进行探讨，提高对门静脉系统血栓的诊治认识。方法：回顾性分析2020-08-02收治的一例门静脉系统血栓导致肠坏死患者的临床资料，针对门静脉系统血栓相关资料查阅文献进行分析总结。结果：根据影像学表现确诊为门静脉系统血栓，予以抗凝、溶栓治疗，后患者病情进展迅速，出现肠坏死，遂予以手术切除坏死小肠，最终患者好转出院。结论：门静脉系统血栓临床上较为少见，致死率较高，由于门静脉系统血栓少部分可导致患者出现肠坏死，需要及时行手术治疗切除坏死肠段，因而临床上早发现、早诊断、早治疗对提高患者治愈率具有重要意义。
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user: 1. 引言 门静脉系统血栓是指发生于门静脉、肠系膜上、下静脉或脾静脉的血栓，多见于肝硬化及门脉高压症的患者，部分门静脉系统血栓可造成肠道坏死，严重时可造成多脏器功能障碍综合征(Multiple organ dysfunction syndrome， MODS)，危及患者生命。由于门静脉系统血栓较为少见，合并肠坏死病例则更罕见，现将青岛大学附属医院院2020年8月收治的一例病例报道如下(该病例报道已获得患者知情同意)。
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user: 2. 临床资料 患者，男，23岁，因“呕血、便血7小时”于2020-08-02入院，既往体健，否认糖尿病、高血压、肝炎病史，“头孢类”过敏。患者于入院7 h前无明显诱因出现呕血，便血量较大，颜色鲜红并伴有大量血块，总量约为400 ml，伴有反复上腹疼痛，呕吐后腹痛缓解，无发热，无咳嗽咳痰，无头痛及意识障碍。查体：T 36.8℃ P 159次/分 R 33次/分 BP 117/78 mmHg神志清，精神差，下肢小腿部存在蚊虫叮咬皮损，心、肺查体无异常，腹部压痛。辅助检查：白细胞20.26 × 10 9 /L (正常值4~10 × 10 9 /L)，血红蛋白120 g/L (正常值120~165 g/L)，血小板37 × 10 9 /L (正常值100~300 × 10 9 )；血凝常规：D-二聚体22040 ng/ml (正常值 < 250 ng/ml)，PT比值1.76 INR (正常值0.8~1.2)，PT百分比活度44% (正常值80~120)，初步诊断为消化道出血。诊疗经过：患者呕吐鲜红色血液，伴有便血，予以止血、抗感染、升血小板等对症支持治疗，患者症状缓解，腹痛、出血等症状均较前减轻，行胃肠镜检查未见溃疡性及癌性病变，行CT平扫示门静脉分支及密度增高，小肠扩张积气积液，肠壁水肿。为进一步明确诊断行上腹部CT动态增强扫描，结果显示肠系膜上静脉、脾静脉、门静脉及其肝内分支血栓形成，继发小肠梗阻、小肠壁水肿可能性大(见图1)，请多学科会诊，考虑患者目前症状与门静脉系统血栓形成有关，遂于介入科行局麻下结肠动脉栓塞术 + 腹腔动脉造影 + 肠系膜上动脉置管术 + 股动脉置管溶栓术(肠系膜上动脉间接溶栓)，术后患者有发热，予以抗凝、抗感染、腹腔引流等对症支持治疗，术后2周复查CT：“肠梗阻伴肠壁水肿及腹腔积液”(见图2)，联系全院会诊，考虑患者出现小肠坏死，于外科全麻下行“空肠部分切除术 + 十二指肠升段–空肠吻合术 + 肠粘连松解术 + 十二指肠造瘘减压术 + 胃造瘘术 + 胆囊造瘘术 + 空肠营养造瘘术”术后予以抗感染、补液、保护肝肾功能、纠正电解质紊乱、造瘘管引流等对症支持治疗，患者恢复可，于2020-10-5好转出院。 图1. 血栓图像 图2. 肠梗阻图像
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user: 3. 讨论 门静脉系统血栓可由多种病因引起，主要包括血液的高凝状态、门静脉血流速降低、血管内皮损伤等。血液的高凝状态可由遗传性或获得性血栓形成导致，其中遗传性血栓形成可见于凝血酶原G20210A突变和FVL突变，而该突变更多存在于肝硬化患者中 [ 1 ]，获得性血栓形成状态则多见于原发性骨髓增生性疾病、阵发性睡眠性血红蛋白尿、恶性肿瘤等疾病 [ 2 ] [ 3 ]。 门静脉血流速降低至15 cm/s以下时，血栓形成几率增加，主要见于肝硬化、肝脏肿瘤压迫、布加综合征等疾病 [ 1 ]，而炎症、感染、外伤等均可造成门静脉血管内皮损伤，进而激活凝血系统，促使血栓形成。 门静脉系统血栓发病率较低，但由于缺乏特异性临床表现，实验室检查多无特异性变化，确诊较为困难，容易误诊，致死率较高 [ 4 ]。误诊原因主要与患者的临床表现多样，无明显特异性有关，患者可有腹痛、腹泻、恶心、腹胀等消化系统症状，由食物刺激诱发腹痛时需要与胰腺炎、胃炎等疾病鉴别，腹泻症状需要与肠道细菌感染鉴别，腹胀、恶心等症状需要与肠梗阻等疾病鉴别。在影像学检查方面，CT平扫及增强CT在诊断门静脉系统血栓中具有重要意义，但在病变较轻时可表现为阴性。 在针对门静脉系统血栓的治疗方面，门静脉系统的再通是治疗的首要目标。查阅相关文献显示，早期抗凝能过获得更高的再通率 [ 5 ]，通过抗凝使门静脉再通的比例可达到52.3% [ 6 ]，常用的抗凝药物包括低分子肝素、维生素K拮抗剂、华法林及新型口服抗凝药，但抗凝时间尚不明确，高凝状态疾病的患者可持续抗凝，无特殊病因可抗凝3个月 [ 7 ]。此外，也可采用溶栓治疗，溶栓药物主要包括尿激酶和组织型纤溶酶原激活剂，针对部分患者门静脉系统血栓引起肠坏死时，采取手术切除坏死肠段及肠系膜是有效的治疗方法，术后需持续抗凝预防血栓再形成。 本例患者为青年男性，早期以呕吐大量鲜血、便血为主要临床表现，但胃肠镜检查未见明显异常，早期主要予以补液、升血小板等对症支持治疗，后结合患者增强CT结果，考虑为门静脉血栓形成，在予以抗凝、溶栓治疗后患者病情仍进一步进展，出现肠缺血、坏死，遂行手术治疗切除坏死组织。由于本例患者为青年男性，无肝硬化、高血压等促使血栓形成的高风险因素，临床上容易忽略，考虑本例患者出现门静脉血栓的原因可能与早期出现大量呕血、凝血功能异常造成弥散性血管内凝血有关。结合本例患者，我们认为针对不明原因腹痛、呕血病人，尤其是一些症征不符的患者，应尽早行CT检查进行门静脉系统血栓的鉴别诊断，当高度怀疑门脉系统血栓时，应尽早明确诊断并在无禁忌症情况下尽早实施抗凝、溶栓治疗 [ 8 ] [ 9 ]，既往研究表明，在出现肠坏死前，有效的抗凝治疗可以阻止病情进一步恶化 [ 10 ] [ 11 ]，而患者一旦出现腹膜炎、休克等表现，应尽早行腹腔探查明确是否有肠坏死，必要时可行手术治疗。 由于样本量有限，本例报道对于门静脉系统血栓致肠坏死的阐述有一定的局限性，希望对临床工作者们诊断及治疗类似疾病有一定的参考价值。
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user: 4. 结论 门静脉系统血栓临床上较为少见，但预后差，可引起肠道缺血坏死，因而在临床工作中及时诊断及治疗具有重要意义。
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user: 摘要 可由多种原因诱发，以慢性高血糖症状为主要表现特点的糖尿病，近年来其患病率大幅激增，给我国经济社会造成了沉重的压力和负担。同时，随着信息化时代的进步，科技发达，人们的工作生活方式也在很大程度上发生了改变，导致整个睡眠质量的普遍下降。流行病理学和临床研究结果表明，糖尿病的发生、进展与睡眠障碍息息相关，有可能使其陷入恶性循环：一方面，糖尿病的患者，特别是对于血糖的控制很差的，往往会使其伴有严重的睡眠障碍；另外一个方面，睡眠障碍可能促进糖尿病的早期发生、发展。该文将基于2型糖尿病与睡眠障碍之间的相互作用进行研究、探讨，为未来2型糖尿病的早期临床诊断和早期预防工作提供一种全新的诊断方法和治疗策略。
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user: 1. 引言 2型糖尿病(T2DM)是一种以高血糖症、胰岛素抵抗及胰岛素分泌相对受损为特点的代谢性疾病。根据《国际糖尿病联合会糖尿病图集》第9版估计，2019年共有4.63亿人患有糖尿病，占目前全球总成年人口(20~79岁)的9.3%。这一数字预估将在2030年增长至5.78亿(10.2%)，在2045年增加到7亿(10.9%) [ 1 ]。异常睡眠时间或睡眠中出现异常情况被称为睡眠障碍，其中包括睡眠呼吸暂停、失眠、嗜睡症和不宁腿综合征等。近年来的多项研究表明 [ 2 ] [ 3 ]，糖尿病与睡眠障碍之间往往存在双向关系，一方面，T2DM患者容易患有睡眠障碍，产生焦虑、抑郁等严重的心理性疾病；另外一面，胰岛素敏感性和葡萄糖耐量会受到睡眠障碍的影响而降低，血糖水平将会变化。
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user: 2. 睡眠的生理过程 睡眠是人体的基本需求，但是它是一个复杂的行为和生理过程，健康的睡眠要求具有足够的持续时间、良好的质量、适当的时间与规律，以及不存在任何睡眠障碍或紊乱 [ 4 ]。由非快速眼动(non-rapid eye movement， NREM)和快速眼动(rapid eye movement， REM)两种不同的状态组成睡眠。非快速眼动睡眠又可分为3个阶段(N1、N2、N3)，其特征是皮质神经元活动越来越同步，自主神经功能稳定，觉醒阈值增加。相比之下，脑电图显示快速眼动睡眠期间为低电压、混合频率的脑电波活动，与更同步的非快速眼动脑电图相比，更类似于放松清醒时的脑电图 [ 5 ]。人体在非快速眼动阶段时，降低交感神经的活跃，增高迷走神经的活跃，具体表现为心率减慢、血压降低、生长激素的释放增加、大脑对葡萄糖的吸收和利用率降低、下丘脑–垂体–肾上腺(HPA)轴的活性将被抑制。
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user: 3. 睡眠障碍对2型糖尿病的影响 睡眠由两种不同的状态所构成：非快速眼动(NREM)和快速眼动(REM)。在非快速眼动阶段，人体会降低交感神经的兴奋性，增高迷走神经的兴奋性，具体表现为心率减慢、血压降低、生长激素的释放增加、大脑对葡萄糖的吸收和利用率降低、下丘脑–垂体–肾上腺(HPA)轴的活性将被抑制。而当机体出现睡眠障碍时，则会直接引起交感神经系统活性升高、肾上腺皮质分泌增多，从而降低对胰岛素的敏感性 [ 6 ]。目前的临床研究结果表明，睡眠时间和睡眠质量都与T2DM之间有密切的联系。 3.1. 睡眠时间与T2DM 近年的多项研究已经将睡眠时间短和睡眠时间长与糖尿病患者的胰岛素抵抗、糖尿病的诱发事件和血糖控制不佳联系起来 [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]。张盼 [ 11 ] 等收集了771例首次检测和确诊的2型糖尿病患者的正常睡眠时间、生活习惯、疾病史等相关信息，结果发现正常睡眠时间<6 h的患者发生糖尿病的风险是睡眠时间为6~8 h的3.29倍。近年的多项Meta分析指出 [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]，睡眠时间的长短与糖尿病的发生风险呈“u型”关系，每日持续睡眠时间在7~8 h时发生糖尿病的危害和风险最低，无论睡眠时间减少还是增加，糖尿病的患病风险均会随之增加。此外通过对317例未进行治疗的2型糖尿病患者的临床研究 [ 16 ]，西班牙学者Full发现睡眠时间与糖化血红蛋白之间为负相关关系。而2017年发表的由不同的美国西班牙裔/拉丁裔成年人共同组成的大样本的研究结果表明 [ 17 ]，无论是在糖尿病患者还是非糖尿病患者，较晚晚睡时间都有相对较高的胰岛素抵抗。根据这一研究，可以发现夜班工作也与较差的血糖控制有关 [ 18 ]。 3.2. 睡眠质量与T2DM 对于睡眠质量的衡量，匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)量表是目前国内外最常使用的。于1989年由Buysse [ 8 ] 等在概括之前的相关文献和一些有关测试工具的基础上进一步得出，主要用于评价被调查者最近1个月的整体睡眠状态和质量。PSQI的得分值越高代表睡眠质量越差。国内学者 [ 19 ] 认为该量表具有良好的有效性、可靠性。通过对622名2型糖尿病患者(平均年龄56.1 ± 9.56岁)进行横断面研究，同时设立622名性别和年龄相互对应的对照组，日本学者Narisawa [ 20 ] 等研究发现在2型糖尿病组中有253名(43.9%)睡眠不良者，其PSQI总分>5.5，精神量表(包括流调用抑郁量表及生活质量简明量表等)的得分水平也相对偏低。2型糖尿病组的平均PSQI总分水平较高，睡眠维持较差。此外一项关于近年台湾地区46名糖尿病患者睡眠质量的临床研究发现 [ 21 ]，受试者者的糖化血红蛋白水平 > 7%与PSQI评分 > 8密切相关，睡眠质量差和睡眠效率低与血糖控制显著相关。 睡眠障碍中还有一种重要的类型，即睡眠呼吸障碍，其中阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)是所有睡眠呼吸障碍疾病中发病率最高的，其明显特征为患者睡眠期间咽部反复出现塌陷，导致机体间歇性缺氧、睡眠中断和白天过度嗜睡。已有大量研究表明 [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]，OSAHS与T2DM、胰岛素抵抗、葡萄糖不耐受或代谢综合征等葡萄糖代谢相关疾病之间存在独立联系。通过对来自社区的1453名无糖尿病参与者进行了家庭多导睡眠评估，Nagayoshi等人对此进行了一项前瞻性分析，结果发现在13年的中位随访期间，患有严重阻塞性睡眠呼吸暂停的参与者比认为是正常的人更容易患上糖尿病。提示患有OSAHS的患者存在较大的糖尿病发病风险，且与肥胖无关 [ 25 ]。越来越多的研究支持阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)与胰岛素抵抗之间存在独立联系，例如通过对186名无明显共病的男性受试者进行病例对照研究，并按照体重划分为不同的类别，Murphy等人发现在所有类别中，OSAHS的严重程度依旧是胰岛素抵抗的独立预测因素 [ 26 ]。近期的一项研究表明，如果妊娠妇女患有阻塞性睡眠呼吸暂停，其葡萄糖代谢将受影响。如对参加流行病学观察研究的9795名参与者进行荟萃分析发现，经体重指数调整后，睡眠呼吸障碍(SDB)，即阻塞性睡眠呼吸暂停综合征或存在打鼾的妇女，与没有SDB的妇女相比，患妊娠糖尿病的风险将会增加三倍多 [ 27 ]。欧洲睡眠呼吸暂停数据库的队列数据，支持OSAHS的存在也可能会导致T2DM患者糖尿病控制不佳这一观点，该队列包含有1100多名参与者，证明OSAHS的严重程度与糖化血红蛋白(HbA1c)水平之间存在独立联系 [ 23 ]。
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user: 4. 睡眠影响T2DM的机制 4.1.交感神经系统活性升高 正常的睡眠与交感神经活动减少有关 [ 28 ]，而睡眠碎片会大大地增加交感神经活动，交感神经活动可以通过对胰岛素敏感性的降低来提高体内的血糖水平 [ 29 ]。其机制是，睡眠障碍会兴奋交感神经系统，紊乱自主神经系统节律，诱发低氧血症，高碳酸血症等，并且导致骨骼肌血管的收缩增强，骨骼肌对葡萄糖的摄取降低；增加糖原分解，增强糖异生作用，从而升高血糖 [ 30 ]。 4.2. 下丘脑–垂体–肾上腺轴(HPA轴)功能改变 睡眠障碍的患者大多都会存在不良的精神情绪问题，比如焦虑、抑郁，这些情绪问题会影响到下丘脑的活性，尤其是下丘脑–垂体–肾上腺轴(HPA轴) [ 31 ] [ 32 ]。当HPA轴异常活跃时，机体内的胰岛素拮抗激素水平会随之增加，如生长激素、皮质激素水平增加，进一步加重胰岛素抵抗。经过研究调查发现，当睡眠剥夺后，血清和尿液中的肾上腺素和去甲肾上腺素水平均增高，糖异生增强，血糖进一步升高 [ 33 ]。既往通过对大鼠模型的研究发现，睡眠不足对HPA轴存在影响 [ 34 ]。 4.3. 食欲调节激素的改变 食欲调节激素包括瘦素和胃饥饿素。瘦素主要是一种从人体内脂肪细胞中衍生的抑制食欲的激素，胃饥饿素主要是一种胃衍生的肽，能刺激食欲。睡眠障碍时，食欲的神经内分泌系统将会紊乱 [ 35 ]，其中最主要的机制是食欲素系统活性增高。一般情况下，当我们的机体储存的能量消耗或者胃部食物排空时，则会大幅度增加胃饥饿素水平，降低瘦素水平，刺激食欲，摄取食物增加；当机体储存足够的能量时，瘦素就会增加、胃饥饿素会下降。食欲素系统在睡眠剥夺期间过于活跃，促饥饿激素胃饥饿素的循环水平有所增加，而作为饱腹感因素的瘦素水平下降 [ 36 ]。临床研究也证实这一观点，如通过对12名健康男性测量白天血浆瘦素和胃饥饿素水平以及饥饿和食欲的主观评分进行的随机对照研究发现，当受试者机体处于睡眠剥夺时，体内的胃饥饿素将逐渐上升28%，瘦素逐渐下降18%，明显增加受试者的食欲，摄食量也增加 [ 37 ]。 4.4. 褪黑激素的降低 褪黑激素主要是由松果体在夜间产生的一种神经激素 [ 38 ]。它可以介导内源性昼夜节律的光周期夹带，还参与许多其他功能，比如能量平衡调节 [ 39 ] [ 40 ]。目前已有研究表明在人类和动物的葡萄糖调节、T2DM中褪黑激素也发挥作用 [ 41 ]。如在T2DM大鼠和人类中，当褪黑激素水平降低时，可以观察到高水平的胰岛素 [ 42 ]。以及在一项病例对照研究中发现，6-硫酸氧基甲氨蝶呤作为尿中褪黑激素的主要代谢物，其水平的高低与发生T2DM的风险相关，因此褪黑激素分泌水平较低，则T2DM发生的风险较高 [ 43 ]。从基因层面上来看，已经初步证实褪黑激素受体1B (MTNR1B)基因的一个常见变异体为2型糖尿病发病风险等位基因 [ 44 ] [ 45 ]。 4.5. 炎症因子水平升高 目前已经发现有许多临床研究结果表明，睡眠时间减少及睡眠剥夺会直接引起体内炎症反应明显加剧，白细胞和单核上皮细胞数量增多 [ 46 ]，从而导致体内白介素-1β (IL-1β)、白细胞介素-6 (IL-6)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、超敏C-反应蛋白(Hs-CRP)等炎症因子明显增多 [ 47 ]。炎症因子水平的升高，会在一定程度上增加游离脂肪酸的释放，减少脂联素的合成，从而影响分泌胰岛素的传到信号，最终产生胰岛素抵抗 [ 48 ]。
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user: 5. T2DM影响睡眠 另一方面，在关于T2DM对睡眠障碍的影响问题进行研究时，按照相关的临床研究表明，相比于一般正常人而言，2型糖尿病患者的持续睡眠时间缩短，造成糖尿病引起睡眠障碍的病因和机制也非常复杂。随着糖尿病病情的进一步发展，会出现多系统功能障碍或对体内各脏器造成损害，导致睡眠调节机制失衡。首先，中枢神经系统的各种神经递质都受到了严格限制，导致自主神经功能障碍，影响患者的睡眠 [ 49 ]。其次，内分泌系统紊乱进一步加重病情，导致睡眠障碍的HPA轴功能明显亢进 [ 50 ]。此外，T2DM患者的高血糖、代谢性炎症、胰岛素抵抗等多种危险因素会进一步诱发糖尿病周围神经病变 [ 51 ]，这也是导致睡眠障碍的一个重要因素。T2DM也与肥胖紧密联系，肥胖人群容易患有OSAHS或是其他睡眠障碍。
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user: 6. 结语 从以上讨论的所有内容分析，很明显T2DM和睡眠障碍是一个恶性循环，这些发生的机制仍在进一步研究中，但我们已经有了一些特定途径的证据，可以总结如下。睡眠通过影响包括瘦素、生长素、胰岛素和皮质醇在内的激素的平衡和水平，对葡萄糖代谢产生显著的调节作用。但是我们很难从这种神经–内分泌–代谢失衡中找出原因和结果，因为睡眠特征(障碍或持续时间)可能影响神经和内分泌系统，促进T2DM，而T2DM也可能影响睡眠。因此，短睡眠时间或睡眠障碍有利于T2DM病并使其加重，但睡眠可能会受到这种普遍代谢状况的损害。考虑到所有呈现的数据，我们得出结论，通过选择更健康的生活方式，适当的食物、体育活动以及充足的睡眠质量和持续时间，T2DM的发展可能被阻止，T2DM的代谢控制可能被改善。此外，诊断和积极治疗睡眠障碍有可能会进一步提高糖尿病患者的生活质量和改善代谢问题。另一方面，T2DM的代谢改善可能会改善睡眠质量，使其更容易保持良好的代谢控制。
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user: 摘要 目的：评价彩色多普勒超声(CD-US)血流动力学参数在肝移植术后肝动脉并发症中的预测价值。方法：将11例术后发生动脉并发症受者列为观察组，429例无动脉并发症受者列为对照组，采用两独立样本t检验或Wilcoxon符号秩和检验比较两组术后第1天血流动力学参数，通过受试者工作特征(ROC)曲线评价术后肝动脉直径、肝动脉收缩期峰值流速(PSV)、肝动脉阻力指数(RI)在预测术后动脉并发症的价值。P < 0.05差异有统计学意义。结果：观察组与对照组肝动脉直径(P = 0.002)、PSV (P = 0.04)、RI (P = 0.003)差异具有统计学意义。ROC曲线分析得出：当肝动脉直径 ≤ 0.31 cm、PSV ≤ 58.1 cm/s、RI ≤ 0.58时，预测动脉并发症的灵敏度分别为72.7%、81.8%、72.7%，特异度分别为71.8%，48.9%，85.1%，曲线下面积(AUC)分别为0.752 (95%CI: 0.588~0.917)、0.635 (95%CI: 0.481~0.790)、0.794 (95%CI: 0.643~0.945)。结论：术后彩色多普勒超声对动脉并发症具有良好的预测价值，术后应密切监测肝动脉血流动力学变化。
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user: 1. 引言 动脉并发症是肝移植术后最严重的并发症之一，主要包括肝动脉血栓形成、肝动脉狭窄、动脉吻合口漏等，可引起胆漏、败血症、肝功能衰竭，严重威胁受者预后 [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]。移植术后动脉并发症的早期预测有助于临床医师尽早采取措施，改善受者预后，降低死亡率。CD-US是监测肝移植术后动脉血流的首选方法，其对肝移植(LT)术后血管并发症的诊断价值已有报道 [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]。但很少有研究应用CD-US血流动力学参数来早期预测动脉并发症。本研究分析了受者术后第1天肝脏血流动力学变化与动脉并发症的关系，评估了术后CD-US参数对动脉并发症的预测价值。现报道如下。
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user: 2. 资料与方法 2.1. 受者资料 2015年1月至2019年4月本中心共完成440例成人肝移植手术。其中男性369例，女性71例，平均年龄51 ± 10.0岁；原发病为肝恶性肿瘤229例，非肝恶性肿瘤211例；终末期肝病模型(MELD)评分中位数为8.5分(范围：0.2~44.5)；身高体重指数(BMI)平均为24.11 ± 3.48；经典原位肝移植术421例，劈离式肝移植术19例。有11例受者发生了动脉并发症(4例肝动脉栓塞，5例肝动脉狭窄，2例动脉吻合口漏)。具体临床资料见表1。本研究经医院伦理委员会审核通过。 Table 1 Basic clinical data of patient 观察组(n = 11) 对照组(n = 429) P 年龄[(x ± s)， y] 48 ± 11 51 ± 10 0.33 性别 0.39 男 8 288 女 3 53 住院时间[(x ± s)， d] 60 ± 15 37 ± 17 0.12 BMI (x ± s) 22.89 ± 3.48 24.14 ± 3.47 0.26 PT [M(Min， Max)， s] 14.7 [10.1， 50.9] 14.6 [8.4， 79.1] 0.7 INR [M(Min， Max)] 1.25 [0.94， 4.7] 1.21 [0.77， 8.08] 0.56 ALB [(x ± s)， g/L] 32.76 ± 4.59 34.35 ± 11.85 0.31 TBil [M(Min， Max)， umol/L] 35.3 [13.6， 606] 32 [4， 980] 0.32 Child-Pugh评分(x ± s) 8 ± 2 8 ± 2 0.42 MELD评分[M(Min， Max)] 9.8 [6， 27] 8.5 [2.2， 44.5] 0.13 手术时间[(x ± s)， min] 555 ± 119 491 ± 105 0.10 无肝期时间[(x ± s)， min] 67 ± 25 57 ± 17 0.23 冷缺血时间[(x ± s)， min] 390 ± 112 347 ± 114 0.23 表1. 受试者一般资料 注：PT：凝血酶原时间(s)、INR：国际标准化比值、ALB：白蛋白(g/L)、TBil：总胆红素(umol/L)。 2.2. 研究方法 采用飞利浦iU Elite多功能彩色多普勒超声诊断仪凸阵变频C5-1探头(探头频率1.0~5.0 MHz，机械指数0.06)。术后第一周常规每日1次肝脏CD-US检查，第二周每2~3天1次，根据病情需要随时检查。高度怀疑动脉并发症时，可进一步行超声造影或肝动脉造影进行确诊。将11例术后动脉并发症受者列为观察组，429例无动脉并发症受者列为对照组，统计观察组与对照组术后第1天CD-US肝动脉直径(D)、PSV、RI，比较两组有无差别；采用ROC曲线评估CD-US血流动力学参数在预测术后动脉并发症中的价值。 2.3. 统计方法 使用R语言统计软件进行数据处理。计量资料先进行Kolmogorov-Smirnov正态性检验，符合正态分布的计量资料以均值 ± 标准差(x ± s)表示，组间比较采用两独立样本t检验。非正态分布计量资料以中位数(M)表示，组间比较采用Wilcoxon符号秩和检验。计数资料采用c 2 检验或Fisher确切概率法检验。采用受试者工作特征ROC曲线寻找最佳截断值来预测术后动脉并发症。P < 0.05差别具有统计学意义。
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user: 3. 结果 观察组与对照组术后动脉直径中位数分别为0.3 cm、0.4 cm，两组之间存在统计学差异(P = 0.002)；术后PSV平均值分别为49.49 ± 18.32 cm/s、62.4 ± 25.74 cm/s，差异具有统计学意义(P = 0.04)；术后RI平均值分别为0.56 ± 0.12、0.71 ± 0.12，差异具有统计学意义(P = 0.003)。ROC曲线分析显示肝动脉直径、PSV、RI的Cut-off值分别为0.31 cm (灵敏度：72.7%，特异度：71.8%，AUC值为0.752，95%CI：0.588~0.917)、58.1 cm/s (灵敏度：81.8%，特异度：48.9%，AUC值为0.635，95%CI：0.481~0.79)、0.58 (灵敏度：72.7%，特异度：85.1%，AUC值为0.794，95%CI：0.643~0.945) (表2)。RI显示出了最佳的预测效果(图1)。 Table 2 Prediction of arterial complications after transplantation by CD-US parameter 超声参数 观察组 对照组 P值 Cut-off值 敏感度 特异度 AUC值 D [M(Min， Max)] 0.3 [0.2， 0.6] 0.4 [0.28， 0.68] 0.002 0.31 72.7% 71.8% 0.752 PSV [(x ± s)， cm/s] 49.49 ± 18.32 62.4 ± 25.74 0.04 58.1 81.8% 48.9% 0.623 RI (x ± s) 0.56 ± 0.12 0.71 ± 0.12 0.003 0.58 72.7% 85.1% 0.794 表2. 超声参数对移植术后动脉并发症的预测 注释：D：肝动脉直径(cm)，PSV：动脉收缩期峰值流速(cm/s)，RI：阻力指数((动脉收缩期峰值流速 − 舒张期末期流速)/动脉收缩期峰值流速)。 图1. ROC曲线显示术后彩色多普勒超声在预测肝移植术后动脉并发症中的价值。可见RI曲线下面积最大，具有最佳的预测效果 本研究中当受者肝动脉直径 ≤ 0.31 mm，PSV ≤ 58.1 cm，RI ≤ 0.58，其术后动脉并发症发生率分别为6.1% (8/130)，3.9% (9/229)，10.9% (8/73)。当受者肝动脉直径 > 0.31 mm，PSV > 58.1 cm，RI > 0.58，其术后动脉并发症发生率分别为0.9% (3/310)，0.9% (2/212)，0.8% (3/367) (表3)。 Table 3 Relation between postoperative CD-US parameters and arterial complication 超声参数 病例数 动脉并发症发生率(%) OR D (cm) ≤0.31 130 6.1 6.67 >0.31 310 0.9 PSV (cm/s) ≤58.1 228 3.9 4.3 >58.1 212 0.9 RI ≤0.58 73 10.9 14.78 >0.58 367 0.8 表3. 术后超声参数与动脉并发症的关系
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user: 4. 讨论 肝移植术后动脉并发症是导致移植物功能丢失和受体死亡的主要原因之一，有文献统计成人原位肝移植术后动脉并发症的发生率在3%~9% [ 8 ]。目前认为动脉并发症与外科吻合技术、ABO血型不符、供受体血管质量、术前血红蛋白水平、CMV感染、动脉直径 < 3.5 mm、动脉变异等因素有关 [ 2 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]。动脉并发症会引起肝坏死、肝脓肿、胆管并发症、肝功能衰竭，严重影响病人预后。动脉并发症的治疗方法包括外科血管重建、介入治疗、再次肝移植和保守治疗 [ 12 ]。本文中4例肝动脉栓塞受者均在介入下溶栓后再通；2例肝动脉狭窄受者在介入下行肝动脉球囊扩张 + 支架置入，血流恢复良好；余下3例狭窄受者行保守治，恢复满意；2例肝动脉吻合口漏，行手术止血，恢复良好。CD-US在评估肝移植术中、术后血流动力学变化中具有举足轻重的地位。已有文献通过分析术中肝动脉、门静脉血流与术后动脉并发症的关系，来评估其术后发生风险 [ 13 ]。我们的研究发现观察组和对照组的术后第一天肝动脉直径、PSV、RI差异均存在统计学意义，提示这些参数具有一定的临床指导意义。 肝动脉直径是术后动脉并发症的一个重要危险因素，动脉直径过细，易导致吻合口狭窄，进而导致动脉栓塞 [ 14 ]。本研究中动脉直径 ≤ 0.31 cm时，动脉并发症的发生风险是直径 > 0.31 cm的6.67倍。术后肝动脉PSV低，会导致门静脉血流代偿性增加，进一步影响肝动脉的血流，增加动脉并发症的发生风险 [ 15 ]。文中当PSV ≤ 58.1 cm/s时，其术后动脉并发症的发生风险是PSV > 58.1 cm/s的4.3倍。因此当术后超声提示动脉直径过细、肝动脉PSV水平较低时，应警惕动脉并发症的发生。RI是衡量血管阻力和顺应性的常用参数，反映了肝动脉收缩期与舒张期血流速度的变化梯度，是判断肝动脉血流的重要参数 [ 16 ]。正常的肝动脉RI在0.6~0.8之间，RI降低表明动脉血管壁弹性降低。Kaneko等人分析了术后肝动脉RI，认为肝动脉栓塞发生前2天RI逐渐下降，RI最佳截断值为0.6时，预测肝动脉栓塞的敏感性和特异性分别为83%和85% [ 5 ]。本文中，术后肝动脉RI ≤ 0.58预测动脉并发症的敏感性和特异性分别为72.7%和85.1%。ROC曲线分析显示RI曲线下面积最大，提示RI较动脉直径、PSV有更高的预测价值。
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user: 5. 结论 综上所诉，肝移植术后CD-US在预测动脉并发症中具有重要价值，术后采用CD-US监测肝动脉血流动力学变化十分重要。当移植术后超声提示肝动脉直径 ≤ 0.31 cm，PSV ≤ 58.1 cm/s，RI ≤ 0.58时，临床医师应保持警惕，谨防动脉并发症的发生。