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user: 4. 青少年期使用抗精神病药对认知的影响 青少年时期是脑部发育的第二个关键期，大脑仍在继续发育完善，对这一时期服用抗精神病药对认知能力的影响如何至今仍是当前抗精神病药研究的一个重点。 4.1. 青少年期使用药物对注意功能的影响 青少年期用药会改善患者的注意功能低下症状。在对平均年龄为14岁的患精神分裂症的青少年的一项研究中发现，经过4~6周的抗精神病药物的治疗后，患者在朝向眼跳任务中的表现比治疗前有明显提高，患者对实验中出现的新刺激的反应速度更快，能够更快速做出选择(Keedy， Reilly， Bishop， Weiden， & Sweeney， 2015)。对注意力缺陷多动症患者的研究发现，通过为期10周的联合服用阿托西汀和奥氮平的治疗，患者在注意力缺陷多动症评价量表上的评分有所下降，症状能够得到明显改善，同时注意功能有所提高(Holzer， Lopes， & Lehman， 2013)。对妥瑞氏综合症青少年的用药情况的一项调查显示，经过为期6周的抗精神病药物的治疗后，患者在注意力分配任务中能够更好的处理多方面的信息从而做出正确的选择(Chang et al.， 2018)。青少年的用药情况显示经过一段时间的药物治疗，患者的注意功能能够得到提升。 抗精神病药会损害青春期健康动物的注意功能，却会提高有注意功能缺陷的动物的注意功能水平。长期的氟哌啶醇和利培酮的处理并不会影响青春期大鼠的空间工作记忆以及短时记忆，但会损害动物的注意功能和认知灵活性，具体表现在大鼠在五选择序列反应测试中不能在规定时间内通过对点亮的孔做出正确反映，不能注意到所出现的刺激，从而得到食物奖励的时间会延长(Hutchings et al.， 2013)。一项在出生后不久的雏鸡的实验中显示，注射过氟哌啶醇的雏鸡表现出对条件刺激所诱导的头部动作的抑制作用，雏鸡不能够对刺激做出正确反应，注意功能有所受损(Moe et al.， 2014)。青春期雄性大鼠的研究显示，经过氯氮平(19.5 mg/kg)的处理后，大鼠在注意偏向任务中的注意力偏差能够很快得到改善，对注意功能的分配更为均匀，同时药物处理的大鼠对社交刺激的注意也提高了(Taylor， Smith， & Kirchhoff， 2013)。 综上所述，青少年期使用抗精神病药能够恢复患者的注意功能缺失的症状(Keedy et al.， 2015)，而特定剂量的药物则会损害健康动物的注意功能(Hutchings et al.， 2013)，同时对有注意功能缺失的动物注射药物能够提高一定程度的注意功能水平(Taylor et al.， 2013)。 4.2. 青少年期使用药物对学习记忆功能的影响 青少年期用药能够提升青少年的学习能力以及工作记忆表现，但也有研究显示抗精神病药会损害青少年的运动学习能力。一项对各种抗精神病药效果比较的研究显示，服用了选择性5-羟色胺再摄取抑制剂的青少年(平均年龄为16岁)在认知能力测试中的言语学习中的评分比服用了非典型抗精神病药以及未使用药物组的患者更高，他们的学习速度更快，能够回忆出更多的词汇，同时患者的工作记忆也得到了提高(Bowie， McLaughlin， Carrion， Auther， & Cornblatt， 2012)。研究显示利培酮对有行为障碍的青少年的认知功能改善有促进作用。青少年患者在接受了为期两周的利培酮的治疗后，在短时再认任务中短时记忆评分比基线水平更高，患者能够更快地识别出所提供的图片是否与之前一致，正确率更高(Aman et al.， 2009)。患者在使用了利培酮后，短时记忆提高了。然而也有青少年的研究发现对于首发性精神分裂症患者，经过4~6周的抗精神病药的治疗后，患者在进行运动学习任务时，被外侧前额叶区域激活水平相比基线水平有所下降了(Keedy et al.， 2015)。已有的研究证实了被外侧前额叶与学习能力有着密切的联系，因此抗精神病药损害了青少年患者的学习能力。 青春期健康动物接受药物处理会降低学习记忆功能，但也有研究显示药物会提升动物的空间学习能力，而青春期疾病动物模型的数据显示，抗精神病药能够提高疾病动物模型的空间学习能力以及空间记忆水平。研究发现经过连续22天的慢性利培酮的药物处理后，36天后再次进行学习任务的测试发现，青春期接受药物处理的大鼠在条件躲避反应的学习速度明显不如生理盐水处理组的大鼠，在学习过程中被电击次数更多，总体学习成功率要更低。同时生化指标也显示出青春期接受药物处理的大鼠的纹状体内的多巴胺代谢水平异常偏高。多巴胺系统的紊乱导致了精神症状的发生，进而使得学习记忆功能受损(Moe， Medely， Reeks， Burne， & Eyles， 2017)。经过14天短期的阿里哌唑处理后，青春期大鼠在Morris水迷宫的测试中表现比药物处理前高，大鼠能够更加迅速的找到逃生平台，即阿里哌唑提高了动物的空间学习能力及空间记忆水平(Burda et al.， 2011)。在MK-801诱发的学习能力下降的研究中，研究者发现经过齐拉西酮(2mg/kg)药物处理后的青春期大鼠在Morris水迷宫的测试中能够更快速的找到逃生平台，显示出齐拉西酮提高了模型动物的空间学习及空间记忆能力(Ning et al.， 2017)。产前暴露于应激刺激下的母鼠所产的幼鼠会有抑郁症的倾向。而一项研究显示，患有抑郁症的青春期子代大鼠在分别接受阿里哌唑和奥氮平的处理后，在Morris水迷宫上的表现比基线水平高，空间记忆能力有所提高(Ratajczak et al.， 2013)。 综合以上研究能够发现，抗精神病药能够提高患精神疾病的青少年的学习能力以及工作记忆(Bowie et al.， 2012)，但也有研究显示药物会损害患者的运动学习能力。一些抗精神病药会使得前额叶皮层发生改变，而前额叶又直接影响着运动学习，因此会出现药物损害患者的运动学习的情况(Keedy et al.， 2015)。特定剂量的药物有可能损害健康动物的学习记忆功能，而对于精神疾病模型动物而言，药物能够改善其空间学习能力及空间记忆受损的症状(Moe et al.， 2017; Ning et al.， 2017)。 4.3. 青少年期使用抗精神病药对执行功能的影响 青少年期用药会在一定程度上提高患者的持续性操作任务水平。利培酮作为一种新型的抗精神病药物，广泛运用于治疗青少年的行为障碍。一系列的研究发现，经过利培酮的短期治疗后，青少年的行为障碍大为降低，同时青少年在持续性的操作任务中的表现比治疗前要更好，能够持续性的完成规定的认知评价任务，患者的持续性操作能力得到了改善(Pandina， Zhu， & Cornblatt， 2009; Remberk， Namyslowska， & Rybakowski， 2012)，并且利培酮的治疗效果能够保持一段时间，青少年患者的执行功能能不断提高(Demirkaya， Aksu， & Ozgur， 2017; Loy， Merry， Hetrick， & Stasiak， 2017)。一项针对成人和青少年精神分裂症患者用药效果的对比研究发现，经过24周的阿里哌唑的使用，成人和青少年在精神分裂症的症状上都有所减轻，同时两类人群在涉及执行功能的持续性操作任务中，对目标和非目标的刺激都能够做出正确的判断，治疗后的反应时间更短，犯错误次数更少，阿里哌唑提高了成人和青少年精神分裂症患者的执行功能，同时成人和青少年之间在药物提高执行功能的程度上并没有显著差异(Yeh et al.， 2014)。 青春期的用药能够提升健康动物以及疾病模型动物的执行功能。近期在幼年狨猴身上发现，非典型抗精神病药鲁拉西酮(Lurasidone， 10 mg/kg)能够显著地提高动物在迂回任务目标检索中的执行功能，药物处理后的狨猴能够在避免接触墙壁的情况下更快速的获得奖励(Murai et al.， 2013)。一项关于阿塞那平的研究显示，阿塞那平能够逆转苯环利定所导致的执行功能低下的症状，药物处理组的猴子在迂回任务目标检索中的行为表现均比非药物处理组好，能够在犯错误更少的情况下获得奖励。同时神经化学层面上也发现经过药物处理后的猴子的5-羟色胺系统和多巴胺系统的流动增加了，药物通过作用以上两个系统达到治疗精神分裂症的效果，而多巴胺系统的正常运行使得动物的执行功能也有所恢复(Elsworth et al.， 2012)。 结合以上研究能够发现，抗精神病药能够提高青少年患者持续性操作任务水平，动物模型方面显示，药物能够提高动物的执行功能，同时特定的药物剂量也会提高健康动物的执行功能(Demirkaya et al.， 2017; Murai et al.， 2013)。来自国外的一项包含23个研究的综合性元分析发现，接受了抗精神病药物治疗后的青少年患者在所有涉及认知领域的测试项目中的表现均低于对照组被试，并且在言语记忆、加工速度和工作记忆方面的差异最大，即损害最为严重(Fatouros-Bergman， Cervenka， Flyckt， Edman， & Farde， 2014)。可见，青少年使用抗精神病药究竟对其认知功能影响如何，仍需进一步探究。