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user: 3. S1在疼痛编码中的作用 S1位于中央后回，全身的浅感觉和深感觉的冲动均经丘脑投射到此区，其可以分为1、2、3a和3b四个子区域(Cerkevich， Qi， & Kaas， 2014)，并且存在着与潜在的组织损伤和刺激强度相对应的空间分布(Devonshire， Greenspon， & Hathway， 2015)。S1内不同的子区域有一定的分工：3b区主要对刺激的形状、大小、性质进行加工，1区主要对刺激的性质进行加工，2区主要与刺激的大小和形状的加工有关(Vierck et al.， 2013)。近年来，在对动物与人的研究中，大部分观点支持S1参与疼痛编码过程，包括对疼痛刺激的位置、强度和性质的编码，但对此仍然存在一定的争议(Vierck， Whitsel， Favorov， Brown， & Tommerdahl， 2013; Talbot et al.， 1991; Xie， Huo， & Tang， 2009)。这一部分主要从动物研究、人的脑成像研究两个方面就S1是否对疼痛刺激的部位、强度和性质进行编码展开讨论。 3.1. S1参与刺激位置的编码过程 不同身体部位的疼痛刺激会激活不同的S1区域，如来源于皮肤的疼痛刺激一般激活S1的内侧(3b区和1区)，然而来源于深部组织(肌肉、骨骼)的疼痛刺激，更多的激活S1的顶部(3a区)及底部(2区)；来源于后肢的疼痛刺激激活S1的内侧，而来源于前肢的疼痛刺激一般激活S1的外侧(Vierck et al.， 2013)。 在对动物的研究中，研究者们得出的结论较为一致，认为S1与疼痛刺激位置的编码有关。如Dykes 等人在猫麻醉状态下沿垂直方向和水平方向多维度的记录S1区的活动，发现其3a区接受深部组织的信息输入，3b区接受体表信息的输入，并且在对不同肢体部位施加伤害性刺激时，S1区的激活发生不同的变化，当对前肢施加伤害性刺激(如骨折)时激活S1的外侧，当对后肢施加伤害性刺激时激活S1的内侧，这表明在非灵长类动物中，S1参与疼痛刺激部位的编码(Dykes， Metherate， & Tremblay， 1990)。Follett等人通过施加不同等级的内脏痛(直结肠扩张)和经皮刺激对大鼠S1区神经元的活动进行了研究，结果表明S1中有115个神经元表现出自发活动，其中66个对不同等级的直结肠扩张作出反应(Follett & Dirks， 1994)。直结肠扩张发生时促进了S1中33%的神经元活动及抑制了S1中52%的神经元活动，15%的神经元表现为促进与抑制反应的混合，经皮刺激与直结肠扩张引起的S1神经元活动有71%的一致性，这些数据表明S1神经元参与对内脏伤害性刺激及经皮刺激的编码(Follett & Dirks， 1994)。此外，Reed等人在猴子的手部植入100根电极，发现刺激手的不同部位会影响其相应的S1亚区神经元的同步放电(Reed et al.， 2012)。这些研究结果表明，对于非灵长类动物和非人的灵长类动物，S1在疼痛刺激的位置编码中有重要作用。 与动物研究相比，采用fMRI、PET、EEG和MEG等脑成像技术对人类被试的研究并没有得出一致的结论。一些研究表明刺激身体不同部位可诱发S1不同区域的显著性激活。如Ploner等人采用MRI技术对中风导致的S1缺血性损伤的病人进行了研究，发现患者对足、腿、面部、手及手臂等部位的疼痛刺激感觉迟钝，甚至不能识别不同部位的刺激(Ploner et al.， 1999)。这表明S1在对疼痛部位的编码中发挥重要的作用。Talbot 等人采用PET技术的研究发现，当对被试的一侧手臂施加热刺激时其对侧的S1有显著的活动(Talbot et al.， 1991)。这与S1的交叉投射规律(即一侧体表感觉向对侧投射)相符(Tommerdahl， Favorov， & Whitsel， 2010)。同理，Andersson 等人采用PET技术发现在被试的足背以及手背皮内注射辣椒素会引起S1不同亚区的反应(Andersson et al.， 1997)。一项EEG与MEG的研究发现，使用 红外激光(thulium-YAG)刺激被试的手背和足背诱发疼痛时，被试手背对应的S1区比足背对应的S1区有更显著的激活，这表明S1参与对疼痛刺激部位的编码(Treede et al.， 1999)。Schnitzler等人使用MEG技术研究了内脏与体表刺激传入时的皮层投射，对被试的远端食管、正中神经及嘴唇进行电刺激，研究发现躯体感觉刺激传入时诱发了对侧(正中神经)和同侧(嘴唇)S1的短时程延长响应(≈20~60 ms)；相反，刺激远端食管并没有诱发S1的辨别响应，这表明内脏感觉传入的皮层投射与躯体感觉传入的皮层投射不同，前者并没有S1的参与，即内脏痛与体表痛有不同的皮层投射(Schnitzler et al.， 2011)。此外，在一项fMRI研究中，Bingel等人使用激光刺激被试的手背和足背，观察到不同的血氧饱和度水平(Blood Oxygen Level Dependent， BOLD)，并且在两种情况下S1表现出明显不同的激活(Bingel， Rose， Glascher， & Buchel， 2007)。这表明同一刺激作用于不同的部位会引起S1发生不同的改变，即S1参与对疼痛刺激部位的编码。 然而一些研究者并没有得类似的结论，如Nina Forss等人采用MEG技术的研究发现，当激光刺激被试的左手手背和手臂时，双侧S2区出现不同程度的激活，却并没有发现S1区的明显激活，即并没有发现S1对疼痛刺激部位的编码作用(Raij et al.， 2004)。与上述Bingel等人的实验相比，Nina Forss等人的实验中刺激的时间间隔较短，被试量较少，刺激强度也较小，两者的刺激部位也不同。因此，出现以上结果的不一致很可能是由于两者实验设计的差异造成的。此外，两者的所采用的测量技术也各有所长，如fMRI 仅用于测量神经元活动的改变，不能测量慢性疼痛的过程；而MEG检查和分析时间长，不宜用于分析急性疼痛时脑区的改变(Peyron， Laurent， & Garcia-Larrea， 2000)。也有证据表明同一数据采用不同的分析方法会对实验结果有重要的影响，如使用传统的方法分析EEG或fMRI数据时，发现当伤害性刺激呈现于不同身体部位时S1出现不同的激活，但是当非伤害性刺激施加于被试的不同部位时，S1并不能分辨其刺激的空间位置(Peyron et al.， 2000)。然而，当使用高空间分辨率方法如多变量模型分析fMRI数据时，发现不管施加伤害性刺激还是非伤害性刺激S1区均有激活，但是激活的部位不一致，非伤害性刺激主要激活S1的3b区，而伤害性刺激主要激活S1的3a和1区(Peyron et al.， 2000)。因此，除了使用有效的方法来采集数据，在获取相应的数据之后采用最佳的分析方法也很有必要。否则，对同一研究问题采用不同的记录或分析方法，就会得出不同的结论。 3.2. S1参与刺激强度的编码过程 疼痛是一种主观体验，对于这种主观的感受定量分析是临床工作必须进行的(Devonshire & Hathway， 2004)。测量患者的疼痛强度及范围的变化直接关系到对患者的诊断分级、选择治疗方法、观察病情变化、评定治疗效果以及临床与疼痛相关的研究工作。但疼痛是一种复杂的现象，涉及病理生理、心理、文化修养、生活环境等诸多因素，经神经中枢对这些信息的调整和处理，最终得出疼痛的感受。因此对疼痛患者进行定性和定量分析是非常复杂和困难的一项工作，也没有任何一个仪器能准确的评估疼痛的不同性质和强度。 近期，一些研究发现S1的激活程度与疼痛刺激强度有关(Bornhovd et al.， 2002; Della et al.， 2004; Timmermann et al.， 2001)，但是也有一些研究表明疼痛刺激强度的编码与S1的激活无关或者相关性较低(Jones et al.， 1991)。在动物模型的研究中，就S1是否参与对疼痛刺激强度的编码这一问题得出较为一致的结论，即认为S1参与对疼痛刺激强度的编码(Kenshalo， Chudler， Anton， & Dubner， 1988a)。如Chudler等人对麻醉状态下猴子的面部施加不同程度的伤害性热刺激并观察S1中的神经元对热刺激的反应，发现随着热刺激温度的改变，S1中神经元的响应发生相应的改变，这表明非人的灵长类动物其S1区可以辨别不同强度的温度刺激(Chudler， Anton， Dubner， & Kenshalo， 1990a)。同理，Kenshalo等人损伤或切除猴子的S1区后，发现其在对伤害性刺激强度差异的辨别上存在严重的缺陷，进一步证明了非人的灵长类动物其S1区在刺激强度编码中有重要作用(Kenshalo et al.， 1988a; Kenshalo & Isensee， 1983a)。Zhang等人对大鼠的后肢施加逐渐加强的激光刺激，并对S1区神经元的激活数量与放电频率进行观察，发现激光刺激的强度与大鼠S1区神经元的激活及放电频率显著相关(Zhang et al.， 2011)。同理，Luo及其同事使用fMRI技术，观察对大鼠的前肢呈现不同强度的针电极刺激时，发现当高强度的疼痛刺激和低强度的非疼痛刺激分别作用于大鼠前肢时，非疼痛刺激仅激活了刺激对侧S1区，而急性疼痛刺激不仅激活对侧S1区同时还激活了同侧的S2区，这也表明大鼠的S1区参与了对疼痛刺激强度的编码(Luo et al.， 2009)。这表明非灵长类动物的S1也可以分辨出伤害性热刺激强度的差异，这进一步证明S1参与对疼痛刺激强度的编码(Zhang et al.， 2011)。因此，不管是非人的灵长类动物还是非灵长类动物的研究都明确了S1在疼痛刺激强度编码中的重要作用。 与动物研究相比，采用fMRI， PET， EEG和MEG等脑成像技术对人类被试的研究并没有得出一致的结论。一些研究表明不同强度的疼痛刺激可诱发S1不同程度的激活。如Pleger等对存在S1区的损伤的复杂区域疼痛综合征(complex regional pain syndrome， CRPS)的病人进行了研究，实验中用较强的电刺激电击被试的双侧食指指尖，并让其用“轻度痛”、“中度痛”、“重度痛”等词描述当下的感觉，研究发现与正常被试相比，S1损伤的病人辨别阈限明显偏高，这表明S1参与刺激强度的编码过程(Pleger et al.， 2014)。而Knecht等人对非侵入性损伤病人的研究，发现S1损伤的病人也能在一定程度上分辨疼痛刺激的强度，其原因可能是S1虽然参与了对疼痛刺激强度的编码，但并不是对疼痛强度编码必不可少的脑区(Knecht & Lidzba， 2016)。在一项fMRI研究中，Moulton等人对被试的左侧足背施加从非伤害性的热刺激(41℃)到不能忍受的伤害性刺激(1℃)范围内的三种强度的热刺激，结果显示不同的刺激强度会诱发S1产生不同的激活程度，即研究表明S1参与了痛觉刺激强度的编码过程(Moulton， Keaser， Gullapalli， & Greenspan ， 2005)。Timmmermann等人采用MEG技术，发现S1的激活程度与刺激强度高度匹配，即随着刺激强度的增加，S1的激活程度也在不断增加，这表明S1的激活程度与疼痛刺激强度成正相关(Timmermann et al.， 2001)。在一项采用PET的研究中，Bushnell等人比较了对被试左臂施加不同强度的热刺激(疼痛热刺激：46.5℃~48.5℃；温热刺激：32℃~38℃)与先呈现声音紧接着呈现热刺激(疼痛热刺激：46.5℃~48.5℃；温热刺激：32℃~38℃)两种情况下S1区激活的差异，发现当被试提前注意到疼痛刺激时，即当伤害性热刺激伴随声音出现时，S1区的激活程度比单独呈现热刺激时明显减少，并且在这种情况下，热刺激与温刺激诱发的S1区局部脑血流量(regional Cerebral Blood Flow， rCBF)没有显著的差异，而只给与伤害性热刺激时，热刺激下S1区的rCBF比温热刺激时明显增加，这表明S1区涉及到疼痛的感觉辨别成分，参与疼痛刺激强度的编码，并且在编码过程中还受到注意等认知因素的调节(Bushnell et al.， 1999)。 然而，同样是采用PET技术对被试施加相似刺激强度的热刺激，Jones却没有得出与Bushnell等人相同的结论，Jones等人对被试右手手背施加3种不同水平的热刺激，3个等级的热刺激为：温刺激(平均温度为36.3℃)、非痛热刺激(平均温度为41.3℃)及疼痛热刺激(平均温度为46.4℃)，在每次刺激呈现前均会提醒被试注意即将施加热刺激，但并不告知呈现热刺激的级别，研究发现非痛热刺激与温刺激均没有引起S1区rCBF发生显著的改变，而疼痛热刺激与非痛热刺激相比左侧丘脑及左侧扣带回皮层的rCBF显著增加，但是与以往研究结果不同，并没有发现S1区rCBF的增加(Jones， Brown， Friston， Qi， & Frackowiak， 1991)。出现上述结果的不一致可能是由于注意、预期等认知因素对疼痛感知的影响，Bushnell及其同事在实验过程中加入了与疼痛热刺激相匹配的声音刺激，从而引起了被试的注意，而Jones等人是在所有强度的刺激呈现前都提醒被试注意，被试并没有明确得知疼痛热刺激将会在哪一次提醒后出现，所以在刺激呈现之前被试可能会把每一次刺激都预期为疼痛热刺激并做好相应的心理准备。因此，在设计有关疼痛编码的实验时应注意避免认知因素对疼痛感知的影响。总体上我们认为S1涉及对疼痛刺激强度的编码，但是还有待深入的研究。 3.3. S1参与刺激性质的编码 实验室中用于诱发疼痛的刺激有温度刺激、电刺激、激光刺激、化学刺激(如酸刺激)及机械刺激等，而临床上诱发疼痛的刺激源主要有发炎、内外伤等潜在的组织损伤。在日常生活中人们通常可以很轻松的描述疼痛刺激的部位、刺激的强度等，但是要准确地描述疼痛的性质却较为困难。通常人们是用比拟的方法来描述疼痛的性质，如针尖样刺痛、刀割样疼痛、烧灼样疼痛、跳痛、酸痛、点击痛、胀痛、钝痛或绞痛等。由于时间模式、传入纤维活动、时空感知等多种特征的不同，不同性质的刺激会引发S1活动的不同改变(Casey et al.， 1996)。如伤害性热刺激(是用Peltier变温器或热箔使皮肤快速加热)，首先激活Aδ纤维，诱发的感觉相当于热刺激后0.4s内的“第一痛”；之后是由C纤维介导的“第二痛”，定位不清，持续时间长，可描述为搏动性、烧灼样或胀痛(Hu， Cai， Xiao， Luo， & Iannetti， 2014)。而伤害性冷刺激(是将手或足浸入在冰水中)往往是持续的，刺激可能激活Aδ和C纤维，其刺激程度比经皮热刺激更深，引发的不愉悦度也更高(Casey et al.， 1996)。目前大部分观点认为S1能对刺激的性质进行编码，如当患者的S1区出现缺血性损伤时，其很难准确的辨认出伤害性刺激的性质，也不能准确的辨认疼痛刺激与非疼痛刺激，当医生要求其使用“针刺样疼痛”“轻度痛”“钝痛”“烧灼痛”等词描述当下呈现的刺激时，这类病人往往难以准确的表达(Ploner， Schmitz， Freund， & Schnitzler， 1999)。但是由于被试的感知、刺激的持续时间和方式等方面的差异，无法对包含不同性质疼痛刺激的研究进行准确的比较，所以现有研究在探讨S1对刺激性质的编码时还存在一定的争议。 大量动物研究就S1是否参与对疼痛刺激性质的编码这一问题已经得出一致的结论，即S1参与了对疼痛刺激性质的编码。如Murrel等使用EEG技术，比较了大鼠在接受不同性质的伤害性刺激(机械刺激、热刺激、电刺激)时其S1区的激活情况，发现不同性质的刺激呈现时S1表现为不同程度的激活，这表明S1参与了对刺激性质的编码(Murrell et al.， 2007)。因此，非灵长类动物的S1区也能分辨出不同性质的刺激，即参与对刺激性质的编码。Chen等人使用细胞外记录方法，研究了非伤害性刺激、伤害性热刺激及伤害性机械刺激作用于松鼠猴的脚掌末端时S1区的反应，发现不同性质的刺激会诱发S1区不同的激活模式，即疼痛刺激激活了S1的3a、3b和1区，而非疼痛刺激激活了S1的3b和1区，而伤害性热刺激与伤害性机械刺激会诱发S1区显著不同的激活模式，即S1的三个区域均参与对伤害性机械刺激的编码，而3a和1区参与对伤害性热刺激的编码(Chen， Friedman， & Roe， 2009)。这表明非人灵长类动物的S1区对不同性质的刺激也表现出不同的反应，即非人灵长类动物的S1区参与对刺激性质的编码。综上，不管是非人的灵长类动物还是非灵长类动物的研究都明确了S1在刺激性质编码中的重要作用。 就S1是否参与对疼痛刺激性质的编码这一问题，采用fMRI，PET，EEG和MEG等脑影像技术在人类被试中的研究并没有得出一致的结论。一些研究表明不同性质的疼痛刺激可诱发S1不同亚区的显著性激活。如Casey 等人采用PET技术比较了伤害性冷刺激和伤害性热刺激呈现时，S1区rCBF的变化，结果显示，与伤害性热刺激相比，伤害性冷刺激能诱发S1区的rCBF显著地增加，并且使被试产生更高的不愉悦度(Casey et al.， 1996)。神经电生理研究发现，与非伤害性刺激相比，伤害性刺激诱发的细胞放电频率更小，并且伤害性刺激诱发的S1的激活主要在3a区和1区的边缘，而非伤害性刺激引起的S1的激活主要在1区和3b区的边缘(Xie， Huo， & Tang， 2009)。 而另一些研究采用类似的疼痛刺激却得出与其不一致的结果。如Disbrow等人采用fMRI技术检测不同性质的疼痛刺激下S1区BOLD的差异，对每个被试依次施加伤害性电刺激(20.8 mA， 2 Hz)，伤害性热刺激(48.5℃)及伤害性机械刺激，研究发现当伤害性热刺激施加于被试的前臂及伤害性机械刺激施加于拇指与食指之间的皮肤时，均没有观察到S1区的显著激活；而伤害性电刺激引起对侧S1的显著活动(Disbrow et al.， 1998)。这可能是由于被试对伤害性刺激的适应性反应，才导致被试在应对伤害性热刺激和伤害性机械刺激时S1区的激活不显著，如Tracey等人指出被试可以对伤害性热刺激产生适应性反应(Tracey & Mantyh， 2007)。此外，许许多研究表明伤害性热刺激呈现时没有诱发S1区的激活，可能是由于S1的伤害性神经元间存在大量的非伤害性神经元(Chudler et al.， 1990a; Disbrow et al.， 1998; Kenshalo et al.， 1988a; Kenshalo & Isensee， 1983a)，因此，并不是没有引起S1的激活只是激活量太少以致我们没有察觉到变化。另外，采用电生理的方法也很难分离出非伤害性神经元，所以他们认为可以将热刺激与机械刺激结合起来(Xie， Huo， & Tang， 2009)。如Talbot (Talbot et al.， 1991)及Caseyd (Casey et al.， 1994)这两个实验中，发现单独使用热刺激时没有发现S1的激活，而将热刺激与机械刺激结合起来呈现给被试时，观察到明显的S1的活动，这进一步论证了以上观点。由于不同性质的伤害性刺激大部分是依靠表皮的游离神经末梢来感受，然后形成各自的神经环路，很多研究者在进行实验或得出结论时会对此有一定程度上的忽略，或者由于被试自我感知能力的差异，使得不同的研究人员对S1是否参与痛觉的编码这一问题得出互相矛盾的结论。所以今后对不一致的实验结果进行探讨时，我们应该重视研究中采用的刺激类型、刺激强度及数据分析方法等因素对结果造成的影响，从而更好地优化我们的实验方案。