DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 4. 建模部分 4.1. 子数据集划分 划分训练集和测试集是建模的重要步骤，训练集用来训练识别模型，测试集用来测试模型的稳定性。本文采用SPXY样本集划分方法 [ 8 ] 将整个数据划分为两个子集，通过计算数据的欧几里德距离，经过逐步选择形成一个训练集；另一个集合是由其他数据组成的测试集，它考虑了目标变量，极大地提高了模型的预测性能。本文利用SPXY方法最终将454条拉曼光谱数据中的394条数据做训练集，60条数据做测试集。 4.2. ReliefF特征选择算法 特征选择是建模前非常关键的工作，应用不同的特征建模会得到不同精度的识别模型。Kira和Rendell提出的ReliefF [ 9 ] 法是比较典型的特征选择算法。ReliefF根据各个特征和类别的相关性赋予特征不同的权重，权重大于规定阈值的特征组合形成最优的特征子集。通常，权重值是根据相似样本和不同样本之间的距离计算的。如果特征与相似样本之间的距离较短，且不同样本之间的距离特别长，则赋予特征更大的权重。特征权重算法具体过程如下：随机从训练集中选择一个样本，先从同类的样本中寻找该样本的最近邻样本，再从不同类的样本中寻找该样本的最近邻样本，计算选择样本与两个最近邻样本的距离，然后根据以下规则更新每个特征的权重：如果选择样本与同类的最近邻样本之间的距离小于与不同类最近邻样本之间的距离，则增加该特征的权重，说明该特征对区分同类和不同类的最近邻样本是有益的；反之，则降低该特征的权重，说明该特征对区分同类和不同类的最近邻样本起负面作用。重复以上过程，最后得到每个特征的权重。具体公式如下： W ( A ) = W ( A ) − ∑ j = 1 k d i f f ( A ，   R ，   H j ) / ( m k ) + ∑ C ∉ d a s s ( R ) [ p ( C ) 1 − p ( c l a s s ( R ) ) ∑ j = 1 k d i f f ( A ，   R ，   M j ( C ) ) ] / ( m k ) (1) W r = W r − f ( F r ， S p i c k ， H ) n + ∑ C 1 C n f ( F r ， S p i c k ， M ( c ) ) n (2) 其中diff(A， R 1 ， R 2 )表示样本R 1 与R 2 在特征上的差异，M j (c)表示不同类别C中的第j个最近邻样本。结果表明：当权值较大时，越有利于对当前数据进行分类；而当权值较小时，对当前数据的分类能力则相对较弱。 4.3. SVM算法 支持向量机最初是在Vapnik的结构风险最小化(SRM)原理中实现的，具有较低的泛化误差，且不存在过拟合问题。Xu等人使用基于支持向量机的特征选择方法实现了应用基因特征预测乳腺癌的生存率 [ 10 ]。该方法采用特征选择算法处理高维的特征集合，利用径向基函数解决小样本、非线性和高维度的问题 [ 11 ]。如图3所示，它的主要思想是建立一个分类超平面作为决策曲面，使得正例和反例之间的隔离边缘间距最大，其神经网络的构成包括三层，其中每一层都有着完全不同的作用。输入层由一些感知单元组成，它们将网络与外界环境连接起来；第二层是网络中仅有的一个隐层，用于从输入空间到隐层空间之间进行非线性变换，在大多数情况下，隐层空间有较高的维数；第三层的输出层是线性的，它为作用于输入层的激活模式提供响应。本研究的主要目标是区分恶性乳腺组织与良性乳腺组织，属于二分类问题 [ 12 ]。 图3. RBF径向基函数的机器结构 4.4. 集成学习方法 集成学习理论和算法的研究一直是机器学习领域的一个热点，在人脸识别、地震信号分类、精确图像分析等许多领域都有着广泛的应用，在医学领域中模型的构建方面也逐渐成为一个重要的实践。 Schapire于1990年首次提出boosting算法，1993年Drucker和Schapire首次将神经网络作为基本学习器，并将boosting应用于实践中。Wolpert于1992年提出了stacking的一般结构，并将其应用于实际数据集，用来减小模型的推广误差。1996年，Breiman提出了类似boosting的bagging技术，强调基学习器在集成学习稳定性方面对预测精确度的较大影响 [ 13 ]。实战证明集成学习通过多次迭代运算确实可以达到将弱分类器训练为强分类器的效果。 本文利用迭代算法AdaBoost结合SVM构造强分类器的方法，在权值设置不同的情况下，弱分类器的分类结果也优于随机猜测。根据前一次迭代的分类错误率ε，AdaBoost可以构造强分类器更新训练集中每个样本的权重值D，新的权重D是与ε相关的函数。对于分类错误率ε较小的样本赋予较小的权值D，而分类错误率ε较大的样本赋予较大的权值D [ 14 ]，通过设置权值使整个样本的分类错误率降到所期望的范围内。 除了提高预测精度、提高学习模型的稳定性、减少小样本的出现、避免过拟合外，集成学习的优势还在于其基学习器输出的多样性、对参数选择的改进及对整体泛化性能的提高方面。
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user: 5. 实验结果分析 5.1. 特征选择结果 在波长为600~2000 cm −1 的扫描范围，拉曼光谱的每一个激发波长点上都会有不同的光谱强度。由于组织化学成分的不同，当给定相同的激发波长时，特征峰和强度表示出多样性。 表1所示列出了不同峰位对应化学组成如下。 Table 1 Peak assignments (cm−1) of the Raman spectra of breast tissu 良性组织 恶性组织 化学组成 873 873 C-C stretch hypro 1078，1298，1435，1650，1741 1078，1298，1435，1650，1745 Lipids 1175 1175 Phosphodiester 1261，1315，1638 1261，1315，1638 Amide III (α-helix and β-structure)of proteins 1340，1480 Nucleic acids 1362，1383，1461 1364，1383，1461 CH 2 and CH 3 symmetric deformation of proteins 1534 1534 Beta carotene 1558 1558 Tryptophan 1675 Amide I (collagen) 表1. 乳腺组织拉曼光谱的特征峰归属表(cm −1 ) 本研究应用ReliefF算法计算特征值的权重，将所有光谱强度从1到3128按顺序编号，并将每个光谱强度视为一维特征。在算法运行之前先设置一个阈值，通过迭代10次来计算特征的权重平均值并选出平均值大于阈值的特征，应用筛选出的特征构建模型。图4给出了用ReliefF算法计算乳腺组织数据特征权重的散点图。图5的气泡图描述了从2300到2600的特征权重值正是上表中1741 cm −1 和1745 cm −1 波长处脂质的特征峰。图中横坐标表示属性编号所对应值的波长(cm −1 )，纵坐标表示属性编号所对应的特征权重值(%)。由图可知，所选阶段的特征属性权重值随着波长的增加也呈线性增长的趋势，且变化较稳定集中，对应于图4中红线所标出的范围。 图4. 用ReliefF算法计算乳腺癌特征权重 图5. 属性的特征权重 5.2. 支持向量机的结果 通过图6可以观察到基于支持向量机模型的分类结果。垂直坐标代表乳腺病变的分类结果，(ο)代表疾病类型，(*)代表预测值，只有当两者一致时，预测才是正确的。图中显示有3个良性组织数据被预测为恶性组织，只有一个恶性组织数据被预测为良性组织。因此，本实验整体预测的准确性为93%，灵敏度为96%，即96%的乳腺癌患者可以被检测到，从而有效地降低了漏诊率，特异度为91.5%，验证了支持向量机分类具有良好的泛化性能，所预测的精度基本满足医学要求。 图6. 支持向量机分类结果 5.3. 集成学习的结果 为了增强分类效果，本研究利用AdaBoost构造强分类器，经过AdaBoost的迭代运算，总体分类精度有所增加。表2对比了原始SVM处理后和经过AdaBoost组成强分类器分类后的数据结果。与简单支持向量机的两种分类结果相比，对角线上的元素进一步增加：总体分类准确率提高到95.1%，且灵敏度为96%，特异性为94.3%，假阳性率较低，也没有出现过拟合现象，从而再次证明了该方法可以有效提高分类的效果和精度。 Table 2 The results of support vector machine and integrated learning metho 方法 特异性 准确率 灵敏度 良性组织 恶性组织 平均 单个SVM处理 91.5% 91.5% 96% 93.7% 96% SVM + 集成学习 94.3% 94.3% 96% 95.1% 96% 表2. 支持向量机与集成学习方法处理后的结果对比
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user: 6. 结论 本文介绍了利用共焦拉曼光谱技术对新鲜病变乳腺组织进行检测的过程，建立了乳腺良恶性组织的数据库。经过数据预处理，利用ReliefF算法提取光谱的主要特征从而简化原始数据。将数据分为训练集和测试集也有助于建立支持向量机的分类模型，采用AdaBoost集成学习的方法，通过改变权值，在不丢弃特征的情况下达到较好的预测效果，既提高了数据的准确性，也提高了分类性能。将计算机应用技术中机器学习算法应用于模型的建立，得到的预测精度在一定意义上说明了本文的研究方法可用于良恶性组织的鉴别同时也为乳腺癌的诊断提供了参考。希望本文所研究内容能够对乳腺癌的治疗有所帮助，若有可能但愿在临床上可以得到广泛的应用。
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user: 摘 要 目的：了解某驻训部队一起感染性腹泻暴发的特点和流行原因，探讨暴发疫情处理的经验并为制定防控措施提供依据。方法：采用现场流行病学调查分析和实验室检测方法。结果：2018年6月14日~6月25日，某驻训部队陆续出现腹泻病人，45例，其中干部5人，战士40人。病例的临床表现基本相同，以发热、腹泻、腹痛、乏力等症状为主，病程3~5天。回顾性队列研究显示，生饮附近村庄小商店贩卖无商标桶装水为主要危险因素，从患者肛拭子标本中和桶装水中检测到诺如病毒抗原，采取禁止饮用该桶装水、隔离治疗患者和健康教育等综合措施后，疫情得到有效控制。结论：本次疫情为一起诺如病毒感染性腹泻暴发，暴发原因是饮水不洁造成的，为部队今后野外驻训期间的胃肠道传染病防控提供了经验参考。 关键词 :诺如病毒，急性胃肠炎，预防与控制 Copyright © 2020 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 诺如病毒感染是非细菌性胃肠炎暴发的原因之一，常常在部队驻训地点等人员密集场所流行，极大影响部队战斗力。2018年6月，我院陆续收治某驻训部队以发热、腹泻、腹痛为主要症状患者55名，其中确诊为诺如病毒感染45例，经本科室进行流行病学调查及统计学分析发现是由生活用水污染引起。在针对暴发原因采取果断措施后，疫情得到有效控制，该研究获得医院伦理委员会批准，现报道如下。
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user: 2. 对象与方法 2.1. 对象 分为疑似病例和确诊病例。依据《诺如病毒感染暴发调查和预防控制技术指南(2015版)》 [ 1 ]。将二者定义为：1. 疑似病例：定义为24小时内出现排便 ≥ 3次且有性状改变(呈稀水样便)，和/或24内出现呕吐 ≥ 2次者；2. 确诊病例：疑似病例或临床诊断病例中，粪便、肛拭子或呕吐物标本经诺如病毒核酸检测阳性，或ELISA抗原检测阳性者。病例收集：通过笔者到该部队现场调研、统计到该部队卫生连及上级医院就诊患者信息，共收集到疑似患者55例，确诊患者45例。 2.2. 方法 由我院疾病预防控制科专业人员按标准方案和上述标准收集病例信息。并通过收集拭子标本检测及调查问卷的方式对污染来源和传播因素进行调查研究。 2.3. 检测方法 采用Realtime RT-PCR (反转聚合酶链技术)对病例粪便标本(肛拭子)、水样标本(包括购买无商标桶装水、附近井水、末梢水)进行诺如病毒RNA检测。 2.4. 统计学分析 采用Excel 2007整理数据，包括6月14日至25日的发病人数，以及干部发病人数、未发病人数，战士发病人数、未发病人数，应用SPSS 17.0软件进行数据分析，根据样本率的卡方检验和95%的可信区间，比较干部发病率与战士发病率的差别是否有统计学意义。
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user: 3. 结果 3.1. 一般情况 该部队驻训点位于张家口市桥东区东望山乡某村附近，离市区约20 km，离该村约3 km。该部队驻训人数共215人，均为男性，其中干部15人，战士200人。平时生活用水为主要有三个来源：1. 驻训点有一口深井，井水质量较好，但因离生活垃圾堆较近，井口可见苍蝇成群活动，该井水平时被用于煮饭和饮用；2. 驻训点有1个小型军人服务社，内售市面上常见的矿泉水及饮料，部分官兵常在此购买饮用水。3. 该村某超市于2018年6月10日起向该部队售卖无商标桶装矿泉水，部分官兵曾生饮此水。 3.2. 临床表现 45例临床患者的主要临床表现为腹泻、腹痛、乏力，发热，少数伴恶心、头痛、头晕、呕吐。大多数病例症状较轻，自行痊愈20人，自服药物后病情痊愈12人，13人腹泻症状较重，被收入上级医院住院治疗后病情好转出院。病例病程平均为3~5天。 3.3. 流行特征 3.3.1. 时间分布 此次疫情持续时间较短，仅为11天。从表1可以看出，病例发病主要集中在暴露于饮用桶装水的第4~7天，占病例总数的62.2% (28/45)，其中6月16日病例开始出现异常增多，6月17日达到高峰，6月19日开始发病例数逐步减少，至6月26日病例数为0。见表1。 Table 1 Statistics of the number of patient 发病时间 6.14 6.15 6.16 6.17 6.18 6.19 6.20 6.21 6.22 6.23 6.24 6.25 6.26 发病人数 1 2 7 10 8 5 3 2 2 2 2 1 0 表1. 发病人数统计 3.3.2. 空间分布 3名干部患者住在老式楼房中，其余2例干部及40名战士病例分别住在10个帐篷中，其中有2个帐篷(44.4%)出现20例病例，其余8个帐篷(48.9%)出现22例病例，其他帐篷无病例出现。 3.3.3. 人群分布 该起疫情战士罹患率为20% (40/200)，干部罹患率为33.3% (5/15)，差异无统计学意义(χ2 = 1.49， P = 0.22)。 3.4. 危险因素分析 3.4.1. 食品 通过对发病组与对照组的回顾性调查，共同食物史不明显。检测主食、蔬菜143件，除1件检出蜡样芽孢杆菌，其余均未检出致病菌。 3.4.2. 井水饮用情况分析 该井水为部队与当地居民共用，同一时间内，使用该井水的当地居民中未发现类似疫情。通过对该水源进行检测，大肠菌群略超标，未检出病原体。 3.4.3. 无商标桶装水检测 对水样进行诺如病毒、细菌总数和大肠菌群等项目检测分析显示，目前该部队留存的10桶桶装水中，有8桶检出诺如病毒G Ⅱ型，确认了此次疫情的病原体。 3.5. 实验室检测结果 共采集各类标本210份，其中肛拭子60份，旱厕粪池、帐篷门帘、厨房餐桌、菜墩、菜刀把等环境拭子115份，井水、桶装水的水样样本35份，对肛拭子和环境拭子进行诺如、星状、轮状病毒等3种肠道病毒及沙门菌、金黄色葡萄球菌、肉毒杆菌、志贺菌属等4种常规食物中毒致病菌排查，对水样进行诺如病毒、细菌总数和大肠菌群等项目检测。从现症病例粪便中，有40例检出诺如病毒G Ⅱ型，与无商标桶装水诺如病毒基因型相符；同时在部队旱厕粪便、厨房及病例帐篷门帘中检出诺如病毒G Ⅱ型。 3.6. 处理措施 根据军队感染性腹泻应急处置预案，1、立即停止饮用无商标桶装水，并将疫情通报地方政府疫病预防控制中心，协助其对售卖无商标桶装水的超市进行流行病学调查；2、迅速排查与病人密切接触者，详细询问是否出现腹泻、恶心、呕吐等症状，疑似患者立即进行隔离和治疗，并对旱厕的粪池、呕吐物及时清理并进行消毒；3、加强对食堂餐具的消毒，严格控制管理食材采购渠道，禁止购买任何来源不明的食品及水制品。4、确诊的炊事班战士暂时调离岗位并隔离治疗，待其病情痊愈后允许返岗，其密切接触者给予隔离观察，隔离时间按最长潜伏期5天进行把握，5天内未出现腹泻等症状者方允许其返回工作岗位。5、对广大官兵开展多渠道的肠道传染病防病知识的宣传教育，如发放肠道传染病知识宣传册、开展肠道传染病防治知识竞赛等，提高官兵对肠道传染病知识的理解和认识。通过采取上述措施，约1周后，疫情完全消失。
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user: 4. 讨论 诺如病毒(又称诺瓦克病毒)属于杯状病毒科，主要通过粪口传播，密切接触也是其重要传播方式之一，是引起非细菌性胃肠炎暴发的主要病因，常常在冬春季发病 [ 2 ]。人群普遍易感，与年龄无关，一般症状较轻，部分可发展成重症，潜伏期较短，一般为3~5天，多数呈自限性 [ 3 ]。 本次疫情通过现场流行病学调查，结合患者腹泻、恶心、呕吐等临床症状以及肛拭子化验结果，明确为一起由诺如病毒G Ⅱ型引起的感染性腹泻暴发。部分战士饮用桶装水感染诺如病毒，尤其是炊事班战士饮用后，在食品加工时引起食源性传播，且与同帐篷人员进行密切生活接触可能是本次疫情的重要传播途径。主要依据是：患者临床表现符合诺如病毒感染临床症状，且从无商标桶装水、现症患者肛拭子与生活区旱厕粪池、厨房菜墩、帐篷门帘拭子均检出同型诺如病毒G Ⅱ型，提示该诺如病毒为本次疫情发生的病原体。 近年来，为进一步提高部队战斗力，响应习主席“能打仗，打胜仗”的政治要求，部队训练强度明显加大，野外适应性训练时间明显延长，这对部队的后勤保障能力提出了更高的要求。本次疫情的发生，暴露出部分部队官兵对于胃肠道传染病防控知识缺乏了解，对于官兵日常生活的必需品如食物、饮用水的采购上存在着把关不严、标准不高的现象，值得我们警惕。另外，对于生活垃圾的处理、厕所的改建问题也是我们需要重视的问题。
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user: 摘 要 刺激贫乏论是生成语法的重要根基，也是普遍语法的理论依据，揭示了儿童语言习得过程中语言输入与语言能力之间的巨大鸿沟。刺激贫乏之争已经持续了近六十多年，依旧尚未停歇。本文将主要介绍刺激贫乏论之争的来龙去脉，从儿童习得普遍语法规则介绍刺激贫乏争论双方的主要观点。本文认为，反方论证不足以撼动刺激贫乏论的理论地位，低估了语言的复杂性，忽略了一些语言事实。 关键词 :刺激贫乏论，生物基础，普遍语法，语言习得 Copyright © 2020 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 人类出现在这个地球上大约是距今约300万年前，而语言出现在大约30万年前。语言从诞生初期，在进化时间轴上就是一个偶然、迅速发生的事件。人类对语言以及语言相关问题的思考由来已久。 行为主义和经验主义认为，儿童习得语言的过程是积累反复语言经验的结果，语言的习得是一个操作条件反射过程，基于外界刺激–反应以及模仿而获得的。以乔姆斯基为代表的语言天赋论者认为，人天生拥有语言知识，强调语言习得机制的先天性。乔姆斯基观察到儿童在习得语言过程中输入语料与输出语料之间有着巨大的鸿沟，输入的语料存在缺陷，但最终却能掌握一套丰富而又复杂的语言知识系统。生成语言学界相信语言机制中的普遍语法可以引导儿童克服语料的缺陷和先天不足，最终获得语言知识和语言能力。刺激贫乏论(the poverty of stimulus argument，以下简称POS)是生成语法的核心组成部分之一，也是语言天赋论的基础。刺激贫乏揭示了语言输入和语言能力之间的非对称关系，这是语言习得和语言学理论必须要面对和解决的关键问题，也是生成语法学界研究普遍语法的重要理论来源。POS从上世纪五六十年代初现端倪，随后便掀起了一场认知革命。直至今日，有关POS的讨论一直是认知科学中的一个主流话题，众多学者都在国际杂志上发表过经典论文展开论述，如Chomsky (1980) [ 1 ]，Pinker (1991) [ 2 ] 及Seidenberg (1997) [ 3 ] 等。刺激贫乏论从提出之始就吸引了众多学者的目光，争论也一直不断。以此为基础的普遍语法同样引起学界众多讨论、批判甚至诟病。新兴语言学流派以及全新研究范式都离不开与刺激贫乏论的较量，想与之一争高下，如(Ibbotson和Tomasello 2016 [ 4 ]；Jeffrey Lidz 2016 [ 5 ] 等)。几十年来的争论从未停歇，反而愈演愈烈。本文将首先回顾刺激贫乏论的缘起和发展，从儿童语言习得的角度介绍双方争论的主要观点，最后探究争论背后的启示。
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user: 2. 刺激贫乏论的来龙去脉 2.1. 刺激贫乏论的缘起背景 乔姆斯基的语言学理论以20世纪中期西方哲学和自然科学认识论和方法论为基础。语言“刺激贫乏”的概念最早始于乔姆斯基对行为主义和经验主义的批判，上世纪五六十年代在西方语言学界展露眉梢。行为主义和经验主义学认为语言作为人的整个机体行为的一部分，和人的其他行为一样，可以被观察和测量，并可以经过强化、训练或模仿等方式逐渐形成。儿童通过模仿和选择性强化不断习得语言，新表达式的产生和理解是类比的直接结果。 刺激贫乏论可以追溯至生成语法理论研究的开端。在乔姆斯基早期的生成语法理论中，刺激贫乏的概念还相当模糊。1957年，乔姆斯基在《句法结构》 [ 6 ] 指出“说话者基于有限的和偶然的语言经验，就能够产生和理解无限多的新句子”。1959年，乔姆斯基发表了对斯金纳批判评述，注意到语言学习者的内在机制问题。他否定语言是靠简单模仿、刺激–反应获得而来，强调人类语言能力的先天性，即人脑中存在着专门的语言习得机制(language acquisition device)。 20世纪50~60年代初，乔姆斯基多次论及语言输入和输出能力之间的差异。1964年，他 [ 7 ] 提出，“人类接触的语言有限，但每一个正常的人都能够发展出正常的母语能力”。1965年 [ 8 ]，他还指出：“儿童以此为基础…进行理论建构的原始数据可能存在几个方面的缺陷”。在此之后的五年内，乔姆斯基的论著无一不在强调儿童语言输入的匮乏。上世纪六十年代至七十年代初期，尽管“刺激贫乏”这一概念尚未系统化和理论化，但是“刺激贫乏”这一话题在之后的十年里被持续关注和讨论。 2.2. 刺激贫乏论的历史发展 20世纪70~80年代，刺激贫乏论开始得到语言学界的持续关注，展开了系统性的研究。1972年，S. Peter提出了“投射问题”。他认为语言输入是有缺陷的，而后进一步指出儿童的语言学习任务与语言学家建立语法体系的任务是可以类比的，两者都反映了“投射问题” [ 9 ]。之后，C. L. Baker (1979)讨论了习得中反面证据的作用以及儿童如何避免生成一个包容性太强的语法系统，并举出了更多的语言输入的缺陷，例如语言输入中常常有歧义句的出现：“Flying planes can be dangerous”等。Baker [ 10 ] 把这类缺乏语法标记的例证与自然语言习得过程结合，指出在语言习得中存在“投射问题”—输入的有限性和输入语法的合法性。他举例说明了语言输入中存在的缺陷，如不合语法标记的缺失、限制性与非限制性关系从句的表面特征和分布无法解释二者之间在语法和语义上的差异等。Baker认为语言输入与语言能力之间存在着一条“演绎的鸿沟”。因此，学习者仅仅通过接触语言环境内的原始语料，难以演绎出实际产出语料中的歧义性和句法结构内的差异性。Baker的讨论充实了刺激贫乏论的内容。此后几十年，生成语言学者常用“柏拉图问题”(Plato’s problem)、“贝克驳论” (Baker’s paradox)等来指语言输入与输出能力之间“演绎鸿沟”的非对称关系。 1980年，乔姆斯基在《Rules and Representation》 [ 1 ] 中，首次提出了“刺激贫乏”(poverty of stimulus)，并指出“极其贫乏的语言环境的语言环境”与“极其具体和复杂的语言知识系统”之间存在着巨大的差别。1981年，继乔姆斯基之后，Hornstein和Lightfoot [ 11 ] 提出了“输入数据的缺陷”(the deficiency of the data)，指出语言输入存在三个缺陷：1) 语言输入中存在口误、重复、句子不完整等缺陷；2) 语言输入是有限的；3) 语言输入不提供同义关系、歧义和不合语法性等关键信息。此外，Hornstein和Lightfoot [ 11 ] 还提出两个观点：1) 儿童自然语言习得过程中，在不提供相关信息的情况下，也能自然习得某些语言规则；2) 在儿童日常接触的语料中，建立习得语法规则的信息是匮乏的。因此，从自然习得过程中的语法规则建立和语料缺陷的情况来看，儿童所受的语言刺激是相当贫乏的。自20世纪80年代以来，刺激贫乏论已经成为生成语法理论的重要组成部分。 事实上，自刺激贫乏说(POS)问世以来，对于它的批评和驳斥就层出不穷。反驳者认为儿童语言习得的日常语料是充足的，并不匮乏。也有学者认为以POS为依据的普遍语法更是虚有其表、别无长物。但支持刺激贫乏论的学者则指出，“反驳者提出的语言事实是个别语言的个别语法现象，属于个别语法范畴而非普遍语法框架内”，这是一种概念的混淆。天赋论者认为，尽管反驳派能够证明儿童语言习得的正面语料是充足的，但却忽略了反面语料是表明不合法语句信息的证据，在儿童语言规则的建立扮演重要角色。
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user: 3. 刺激贫乏论之生物基础与普遍语法 3.1. 生物基础：心智与大脑 乔姆斯基学说以哲学中的心智主义(mentalism)为认识基础。心智主义认为语言是人类所独具的一种本质属性。人能说话的原因是出生时人脑就呈现为一种特定的物质状态 [ 12 ]。 刺激贫乏论是乔姆斯基语言天赋论和生成语法的重要根基。乔姆斯基(1957) [ 6 ] 指出说话者基于有限的和偶然的语言经验，能够产生和理解无限多的新句子。传统主义和结构主义以“白板说”为哲学和心里基础。然而，乔姆斯基则正面批评了洛克的“白板说” 1 。他认为人脑在接收经验以前不是一块白板，而是有一种先天遗传下来的特定的结构或属性。这成为人类学会使用语言的内因根据，即普遍语法。普遍语法是人脑心智的一部分，是关于人类语言能力初始状态的理论，研究的是人类语言的生物基础。继而，他进一步提出我们应该研究心智的内在成分和属性，即内化语言 2 。 普遍语法关注内设性(innately specified)语言知识，这是解决儿童刺激贫乏输入的有效途径。Crain (1998) [ 13 ] 指出内设性(innateness)有三个特点：1) 先天性，即当一种特性出现时，在外界环境中找不到决定其出现的证据。如果儿童遵守一种语言原则，但环境中没有与之相对应的证据，那么该原则很可能是内设的；2) 普遍性(universality)，如果语言原则属于人类语言生长的生物蓝图，那么我们就能预测学习自然语言的儿童都具备并能展现有关的普遍语言原则知识。3) 早浮现(early emergence)，儿童语言中的内在参数与原则不一定在语言发展过程中很早就浮现或调整，语言知识的某些方面只有在发展的某个阶段才能发挥作用。因此，那些看似后天习得的高度复杂的语言知识也是儿童语言能力的一部分。 以生物机理性为基础的语言学研究自然语言的组织原则和限制条件，它们不被其他心智机制所共享，其加工和计算具有强制性和自动化的特点。刺激贫乏论正面指出了语法知识输入与输出的不对称关系，可及的语言输入实为匮乏，仅凭语言输入根本无法解释最终习得的语言为何能达到如此丰富的状态。不仅如此，儿童母语习得者可以从纷乱嘈杂的外部输入(blooming buzzing confusion)中辨识出专属语言的成分(语音和语法) [ 14 ]。生物学给出了范式，这种贫乏的输入和丰富的语法间显著的不对称现象是所有生物体在生长和发展过程中的普遍特征。 3.2. 普遍语法与刺激贫乏论 希罗多德在著述的《历史》中提到“法老认为儿童语言将揭示所有人类语言的历史根源”。不同于成人受众多生理、社会、文化等因素的干扰，婴儿时期的语言习得显得尤为纯粹自然。幼儿在语料输入贫乏的状态下，可以理解并产生出从未听过或者说过的语句。换句话说，儿童在语言习得过程中受到的语言刺激是匮乏的，产出的语言是纷繁复杂的。刺激贫乏论(POS)是语言天赋说最强有力的依据，也是普遍语法伊始之初的理论基石。 普遍语法(UG)汲取了刺激贫乏说及自然语言的普遍共性，与传统规定型语法及描述型语法决然对立。它强调以具有转换生成规则的形式语法为特征的“内在语法”，突显语言官能的生物属性，开启了语言学研究的全新局面。UG认为人类语言中存在一些普遍的语言特征，这些语法属性先天存在于人类的大脑中，无需学习。语言和基因相同，是人类通过生物进化和遗传先天获得的，具有遗传性和先天性。 人的语言知识包含两部分内容，一部分就是普遍语法，这是全人类语言所共有的，另一部分是个别语法，这是各国家、民族语言特有的部分。前者为人类的潜在的抽象能力，是语言心智的初始状态，后者是一种现实能力，是心智成熟后的稳定状态。 儿童语言习得中获得的语言知识与语言输入间的差异性使生成语言学家相信母语的成功获得得益于天生的语言机制，使儿童获得普遍语法得以加工语言材料，判断语言体系的发展，从而建立抽象规则。正是与生俱来的普遍语法引导儿童克服语言输入的缺陷，顺利掌握语言。
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user: 5. 结论 本文主要介绍了刺激贫乏论的缘起和发展及其普适性与生物属性的讨论。同时，回顾了近三十年来儿童习得普遍语法规则的相关研究，这是长久以来刺激贫乏论纷争的直接证据。普遍语法的重要论据是刺激贫乏论，“先天/后天”之争不仅是对刺激贫乏论合理性的讨论，也是对生成语法的挑战。尽管反面观点给出了一定的事实证据，但语言的发展过程是如此纷繁复杂，很多深奥的语言规律是抽象的很难完全归功于语言输入。全盘否定语言天赋论和刺激贫乏论过于片面。语言天赋论者基于刺激贫乏现象提出的普遍语法试图解释语言的共性以及自然语言习得过程中的抽象语法规则，其内在的系统性和推演性非一日可倒。 生成语法发展到后期更加聚焦于语言的生物机制。自然主义的语言观以及语言研究的生物基础，使语言研究显得更加精微，并产生了一门新兴交叉学科——生物语言学。他们认为语言专属性因素和认知普适性因素都具有基因基础。而今，有序的内部组织与纷繁的外部变异之间的刺激贫乏现象是驱动生物学和语言学研究的内在动力。科学的理论具有解释和预测功能，可以指导我们进行更深、更高层次的语言知识探究。语言知识到底如何运作，现有的研究还远远不够，未来的研究方向需要我们更多的关注、追踪和研究儿童早期语言习得的内在语言知识系统和外界环境。
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user: 摘 要 基于渔业产品于我国经济及国民身体素质的重要性，本文提出并实现了基于窄带物联网(Narrow Band Internet of Things， NB-IoT)的智能渔业养殖综合控制系统。该系统主要包括环境监测与水质监控、精准化饲料投喂、养殖信息溯源三大功能模块。为实现该系统实物转化，本文以通威(大丰)饲料有限公司大丰港养殖区作为系统实施示范基地，通过硬件构建、现场施工及软件平台设计完成系统的构建。通过示范应用基地的实际应用测试，测试效果显示该系统可实现环境监测与水质监控、精准化饲料投喂、养殖信息溯源等功能，具有一定的实际推广应用价值。 关键词 :智能渔业，窄带物联网，环境监测与水质监控，精准化饲料投喂，养殖信息溯源 Copyright © 2020 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 2050年全球人口预计将达到90亿 [ 1 ]，满足人口增长带来的食物需求是一个艰巨的挑战。值得引起重视的是，鱼类产品在满足人口增长对于粮食需求方面发挥着重要作用。中国作为全球人口最多且快速增长的国家，随着城市化进程加快以及居民收入及对健康生活需求的增加，居民对鱼类产品的需求量日益增长。特别是2019年居民主要肉食猪肉产量减少、价格浮动变化大 [ 2 ]，鱼类产品对于满足居民生活所需及合理肉类供应市场的地位愈加重要。尤其是鱼类产量受到气候变化、鱼群分布、水资源利用等多个方面的影响 [ 3 ] [ 4 ]，中国势必会加大水产养殖力度来减少对捕捞鱼类的依赖、满足与日俱增的鱼类消费需求。目前，渔业养殖所面临的主要问题有：1) 水质及环境传感数据相对单一；2) 不能做到科学有效地饲料投喂，浪费率较高；3) 对获取的数据还需进行手工统计和分析，缺乏智能化的数据管理、分析及决策平台，尚不能给出水产全生命周期的相关信息，无法做到水生产品效益最大化等 [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]。基于渔业产品于我国经济及国民身体素质的重要性，本文提出并实现基于NB-IoT的智能渔业养殖综合控制系统，主要包括环境监测与水质监控、精准化饲料投喂、养殖信息溯源三大功能模块通过系统现场测试。现场测试结果显示该系统信息处理及时、功能完善，实际应用效果良好，具有一定的推广应用价值。
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user: 2. 控制系统总体设计 针对渔业养殖目前面临的主要问题，本系统主要包括环境监测与水质监控、精准化饲料投喂、养殖信息溯源三大功能模块，其框图如图1所示。 由图1可得，该系统环境监测与水质监控模块通过气象监测节点与水质监测节点实现系统感知层的构建；通过NB-IoT模块 [ 9 ] [ 10 ] 实现系统感知层与应用层之间的信息传递；精准化饲料投喂及养殖信息溯源模块实现系统应用层的组建，其中精准化饲料投喂模块主要包括投喂船、水泵及增氧机组成。
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user: 3. 硬件构建及现场施工 为完成系统的现场应用效果测试，本系统以通威(大丰)饲料有限公司大丰港养殖区作为系统实施示范基地，通过现场调查、检测设备安装及系统调试等环节完成系统硬件平台的构建及现场施工作业，如图2所示。 图1. 智能渔业养殖控制系统系统总体框图 图2. 系统硬件构建及现场施工。(a) 现场调查；(b) 设备安装；(c) 系统调试
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user: 4. 软件平台设计实现 该系统针对环境监测与水质监控、精准化饲料投喂、养殖信息溯源三大功能模块设计并实现电脑端与移动端的软件平台，以方便用户的信息管理及养殖管理的实时控制，如图3所示。 图3. 系统软件平台。(a) 电脑端软件平台；(b) 移动端软件平台
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user: 5. 系统测试 在完成该系统硬件及软件平台建设任务的基础上，通过通威(大丰)饲料有限公司大丰港养殖区实际应用，如图4所示对系统进行测试。 图4. 系统测试效果图。(a) 水质监测超限报警；(b) 养殖信息溯源查询；(c) 精准化饲料投喂记录 由图4可得，该系统所包括的环境监测与水质监控、精准化饲料投喂、养殖信息溯源三大功能模块现场实际测试信息处理及时、功能完善，实际应用效果良好，具有一定的推广应用价值。
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user: 6. 总结 针对渔业养殖面临的1) 水质及环境传感数据相对单一；2) 不能做到科学有效地饲料投喂，浪费率较高；3) 对获取的数据还需进行手工统计和分析，缺乏智能化的数据管理、分析及决策平台，尚不能给出水产全生命周期的相关信息，无法做到水生产品效益最大化等主要问题，本文提出并实现基于NB-IoT的智能渔业养殖综合控制系统，主要包括环境监测与水质监控、精准化饲料投喂、养殖信息溯源三大功能模块。该系统总体框架主要分为：1) 环境监测与水质监控模块通过气象监测节点与水质监测节点实现系统感知层的构建；2) 通过NB-IoT模块实现系统感知层与应用层之间的信息传递；3) 精准化饲料投喂及养殖信息溯源模块实现系统应用层的组建，其中精准化饲料投喂模块主要包括投喂船、水泵及增氧机组成。进而，在介绍该系统总体框架的基础上，本文以通威(大丰)饲料有限公司大丰港养殖区作为示范应用基地，通过硬件构建、现场施工及软件平台设计完成系统的构建。通过示范应用基地的实际应用测试，测试效果显示该系统可实现环境监测与水质监控、精准化饲料投喂、养殖信息溯源等功能，具有信息处理及时、功能完善等优点，实际应用效果良好，存在一定的实际推广应用价值。
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user: 摘 要 本个案报道系原发性肝癌合并眼眶转移，采用调强放射治疗联合阿帕替尼靶向治疗，治疗效果达部分缓解，毒副反应小，患者耐受性好。 关键词 :肝癌，眼眶转移，调强放疗，阿帕替尼 Copyright © 2020 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 原发性肝癌是消化道常见恶性肿瘤，全球发病率占恶性肿瘤发病率的第七位，死亡率占第三位，在我国发病率占恶性肿瘤发病率第三位，死亡率占第二位 [ 1 ]。结合实际情况，在我国原发性肝癌多合并慢性肝炎、肝硬化，疾病进展隐匿，晚期多会出现肝内、肝外转移，通常有血行、淋巴、种植转移。血行转移常见肺、骨、肾上腺转移，眼眶转移偶有出现。近期我科收治一例原发性肝癌眼眶转移患者，现报告如下。
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user: 2. 病例情况 患者，男性，56岁，因“确诊原发性肝癌两年余，左眼疼痛不适两月”于2019年11月25日入院。病史特点：患者七年前确诊“慢性乙型病毒性肝炎”，予抗病毒治疗(恩替卡韦)，两年前体检确诊原发性肝癌。2017年1月患者于上海东方肝胆医院行手术治疗，术后病理：“1、肝中叶肝细胞癌，粗梁型，Ⅲ级，MVI分级 = M2；2、慢性肝炎G1S3；3、慢性胆囊炎。”术顺，术后恢复可。后患者分别于2017.02、2018.12、2019.03前往上海东方肝胆医院行肝脏介入治疗。2019~06~24患者于大丰人民医院MRI复查示：“结合病史肝癌术后，肝内多发占位，考虑复发；左侧肾上腺结节，考虑转移。”后患者于2019~07~03于东方肝胆医院行PRFA术，2019~07~08行TACE术。2019~07~14起于本院行左肾上腺转移灶姑息性放射治疗，剂量：2.3Gy/f*28f = 64.4 Gy。2019年9月患者自觉左眼胀痛，初未予重视，后逐渐出现左眼视力下降、眼睛外凸、眼睑下垂。2019~10~15于上海华山医院PET-CT检查示：“肝癌综合治疗后，肝内囊性占位，左侧肾上腺多发结节，双肺多发结节，左侧眼眶球后占位(累及前颅底)，FDG代谢均轻度异常增高，结合病史，考虑肝癌多发转移所致。”后患者于本院肝科就诊，10~21起口服阿帕替尼0.25 gQd，逐渐加量至0.5 gQd治疗，左眼疼痛一度缓解，二周前患者再次出现左眼疼痛加剧伴头痛，合并纳差、恶心、呕吐，予保肝、止痛等治疗效果不佳。现患者为行眼眶转移灶姑息性放疗收住本科。入院查体：慢性肝病面容，左眼外凸、眼睑下垂、视力下降，全身皮肤、粘膜无黄染、皮疹及出血点，未见肝掌、蜘蛛痣，全身浅表淋巴结未及肿大，巩膜无黄染，两肺呼吸音粗，未及干湿啰音，心率：78次/分，律齐，各瓣膜听诊区未及杂音，上腹稍彭隆，未见腹壁静脉曲张，上腹部见“L”形陈旧性手术疤痕，愈合良好，肝脏下界右侧肋下及剑突下2 cm，表面不光滑，无明显压痛，移动性浊音(−)，肠鸣音正常，双下肢无水肿。实验室检查：三大常规、肝肾功能：基本正常，血钠略偏低，甲胎蛋白：123.72 ng/ml。入院诊断：原发性肝癌综合治疗后左眼眶转移。2019~12~09起患者于本科与左眼部转移灶行姑息性放射治疗，Varian公司(IX)加速器，5野调强，6MV-X线，2 Gy/f，分27次，5次/周，总治疗时间37 d，危及气管量均在耐受范围内。同时患者继续口服阿帕替尼0.5 gQd，辅以止痛、止吐、营养支持等对症支持治疗。放疗剂量6 Gy/3f时患者局部肿胀略有加重，予消炎加小剂量激素对症处理。放疗剂量20 Gy/10f时，患者疼痛、恶心、呕吐逐渐好转，放疗剂量40 Gy/20f时，疼痛基本缓解，无需止痛药物，正常进食，左眼外凸逐渐缩小。放疗剂量54 Gy/27f时，左眼外凸几乎恢复，复查CT示肿块较前明显消退，按照实体瘤疗效评价标准(RECIST) [ 2 ] 达部分缓解(PR)：病灶直径治疗后缩小30%级以上。放疗后四月复查CT示眼部病灶继续较前缩小中，仍有残留，患者自觉左眼无疼痛，眼睑下垂完全改善，左眼视力未恢复，右眼视力正常，眼球外凸完全改善，继续口服阿帕替尼治疗，一般状况良好。图1：放疗前(箭头所指为病灶所在)。图2：放疗后(箭头所指为病灶所在)。 图1. 放疗前(箭头所指为病灶所在) 图2. 放疗后(箭头所指为病灶所在)
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user: 3. 讨论 恶性肿瘤出现眼眶转移的多见于鼻咽癌、前列腺癌、肺癌、神经母细胞瘤、尤文氏肉瘤、肾母细胞瘤等。原发性肝癌完全可出现全身广泛转移，包括直接侵犯、淋巴转移、血性转移，血行转移发生在眼眶的几率很低。吴江平 [ 3 ] 等报道北京同仁医院2003~2012年收治的18例眼眶转移癌中有4例是肝癌转移所致。黑砚 [ 4 ] 等报道武警总医院眼眶病研究所报道1999~2007年收治22例眼眶转移肿瘤中有2例原发灶系肝癌。早期据多表现为突眼，逐渐出现视力下降、眼睑下垂、眼球运动障碍、头痛等，张悦 [ 5 ] 等报道的数例眼眶转移癌症状与此相符。Goldberg [ 6 ] 根据眼部症状将眼眶转移癌分为5型：① 肿物型：表现为眼球突出；② 浸润型：表现为复视、眼球运动障碍、突眼、眼压增高、眼球内陷、眼球固定等；③功能型：表现为视力下降、眼球各项运动障碍、眼睑下垂、面部麻木等；④ 炎症型：主要表现为眼球疼痛、结膜充血、水肿、眼球运动时疼痛、红斑、周期性眼睑肿胀；⑤ 静止型：无眼眶症状及体征。本例患者系肿物型、浸润型、功能型相结合。原发性肝癌出现眼眶转移提示患者已进入血行转移，疾病进入晚期，中位生存期大约10.4个月 [ 7 ]，多于一年内死亡。根据病史、体征、辅助检查等，尽早明确诊断，采取合适治疗手段，减轻痛苦，延长生存期是治疗的目标。 手术是恶性肿瘤治疗的主要手段，Piccirillo [ 8 ] 等报道一例肝癌合并眼眶转移手术治疗的病例，手术切除部分眼眶转移灶，治疗效果不理想，而且术后并发症明显，有：眼球运动障碍、眼眶下垂、复视、角膜溃疡、出血等。北京同仁医院报道的18例眼眶转移瘤手术治疗，常规额颞入路，分块大部及近全切除肿瘤，与大血管及颅内重要结构粘连紧密者不强行分离切除，术后眼球突出、眼部疼痛、头痛症状均有不同程度减轻，一例术前眼睑下垂的患者术后症状好转，伴视力下降、眼动障碍术后均无明显改善，术后并发症包括：视力下降1例，眼动障碍伴眼睑下垂2例，脑脊液鼻漏伴颅内感染1例，肝功能恶化伴腹水1例，术后10例患者行放化疗。 化疗亦是恶性肿瘤治疗的主要手段，潘振宇 [ 9 ] 等报道，原发性肝癌合并眼眶转移用奥沙利铂 + 亚叶酸钙 + 替加氟化疗，疗效显著。 放疗对原发性肝癌转移灶有一定敏感性，据报道，资料表明 [ 10 ] 眼眶局部常规放疗30~40 Gy，1~2 W完成，部分患者症状、体征明显改善。Quick AM [ 11 ] 等研究显示，5例患者采用放射治疗，剂量不同，但均有不同程度缓解。Park YJ [ 12 ] 等报道，IMRT，60 Gy/30F，治疗效果明显，神经功能障碍明显缓解，耐受性好。 分子靶向治疗方面，索拉菲尼是最早用于肝癌的抗血管生成的分子靶向药物。阿帕替尼是小分子酪氨酸激酶抑制剂，高度选择性作用于血管内皮细胞生长因子受体-2 (VEGFR-2)，抑制肿瘤血管生成，从而达到抗肿瘤目的，最初用于标准化化疗失败的中晚期胃癌患者，近年来相关肝癌的II期临床试验 [ 13 ] 中证实阿帕替尼有一定疗效。王俊镔 [ 14 ] 等报道阿帕替尼联合肝动脉灌注化疗栓塞治疗中晚期肝癌优于单独肝动脉灌注化疗栓塞疗法，可提高肝癌患者临床疗效及近期生存率。沈锐潮 [ 15 ] 等报道，阿帕替尼联合TACE (肝动脉化疗栓塞术)治疗中晚期肝癌，可调节VEGF、P53、Caspase-8表达，改善免疫功能，疗效显著，且安全性高。 本例是调强放疗联合阿帕替尼治疗肝癌眼眶转移，疗效达PR，不良反应主要表现为乏力、纳差等，可耐受，有效改善患者生活质量。
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user: 摘 要 癫痫是一种常见的慢性神经系统疾病，目前癫痫治疗仍以药物治疗为主。大多数抗癫痫药物(antiepileptic drugs， AEDs)都有不同程度的不良反应，其中一个主要的问题是AEDs对骨骼健康的影响。约50%服用AEDs的癫痫患者会出现骨骼异常，主要表现在骨代谢及骨密度方面。但早期AEDs对骨代谢的影响较容易被患者及临床医生忽视。本文主要从AEDs对骨代谢影响的早期监测、影响机制及预防治疗等方面进行阐述，为临床上AEDs药物的选择及AEDs相关骨异常患者的预防治疗提供一定的理论依据。 关键词 :抗癫痫药物(AEDs)，骨代谢，骨密度，骨质疏松 Copyright © 2020 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 导言 癫痫是影响全球约6500万人的最常见的反复发作的神经疾病 [ 1 ]，其中约1000万生活在中国。根据最近的流行病学调查，在中国，癫痫的发病率约在4%到7%之间 [ 2 ]。目前，癫痫的治疗主要以药物治疗为主，大部分癫痫患者经过合理、正规的抗癫痫药物(AEDs)治疗即可控制其发作。癫痫的药物治疗往往是长期甚至是终生的治疗过程，所以癫痫患者在选用AEDs治疗时，必须考虑药物间相互作用和潜在的副作用。有关癫痫的横断面和前瞻性研究表明，长期服用AEDs与各种代谢、内分泌和激素紊乱之间存在共同的联系，即使在AEDs的治疗范围内也可能出现这些障碍 [ 3 ] [ 4 ]。其中AEDs对骨骼的代谢影响在临床上较易被忽视，其原因是AEDs所致的大多数骨效应长期处于亚临床状态，临床表现可能需要数年时间。有研究表明，在服用AEDs治疗的癫痫患者中，一半以上患者存在骨骼异常 [ 5 ]。而AEDs也是一种多功能药物，广泛应用于慢性疼痛、躁郁症、偏头痛和其它神经或精神疾病，而且通常为长期治疗。所以，了解与AEDs使用相关的骨代谢紊乱是非常重要的。
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user: 2. 骨异常的检测 2.1. 双能X线吸收测定法(Dual-Energy X-Ray Absorptiometry， DXA) 通过双能X射线吸收仪测量的骨密度值取决于骨矿物质含量(bone mineral content， BMC)和骨大小。典型的DXA扫描包括脊柱、髋部和腕部的选定区域，因为这些区域是骨质疏松性骨折最先和最常受影响的区域。常规的X射线可以识别骨折，但如果骨密度(bone mineral density， BMD)降低小于30%时，则不能检测到这些骨疾病 [ 6 ]。 2.2. 骨代谢与骨转换标志物 骨和矿物质代谢的生化指标包括血清钙、血清磷、25-羟基维生素D(25(OH)D3)、甲状旁腺激素(parathyroid hormone， PTH)和骨重塑标记物的血浓度测量等。而骨转换标记物(Bone turnover makers， BTMs)是在骨形成和吸收过程中释放的酶和蛋白质，骨代谢的生化监测可以通过测定血清及尿液中骨代谢标志物的水平来进行评估。 骨形成标志物包括I型前胶原氨基末端肽(N-terminal propeptide of type I procollagen， PINP)、血清骨碱性磷酸酶(serum bone alkaline phosphatase， BALP)、I型前胶原C端前肽(carboxy-terminal propeptide of type 1 procollagen， PICP)和骨钙素(osteocalcin， OC)等。骨吸收标志物主要包括尿中I型胶原C端交联肽(urinary excretion of C-， CTX)、I型胶原N端交联肽(urinary excretion of N-， NTX)和β-胶原特殊系列等(β-Crosslaps， β-CTX)。骨转换标志物作为一种辅助手段，可以在一个时间点测量骨转换率以及骨形成和吸收之间的平衡。这些标志物有助于预测未来低骨密度或骨折风险并监测患者，记录骨质疏松症预防或治疗策略的需要 [ 7 ]。
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user: 3. AEDs对骨代谢的影响 一项包含71名癫痫患者的横断面研究示：在受试者中，酶诱导药物如苯妥英钠(phenytoin， PHT)、苯巴比妥(phenobarbital， PB)、卡马西平(carbamazepine， CBZ)和扑米酮的骨密度低于非酶诱导药物如丙戊酸钠(valproate， VPA)、拉莫三嗪(lamotrigine， LTG)、氯硝西泮、加巴喷丁(gabapentin， GBP)、托帕胺酸和乙氧嘧啶的骨密度 [ 8 ]。最近一项关于VPA对骨密度及骨代谢影响的荟萃分析显示：VPA可降低癫痫患者的腰椎和股骨颈BMD，提高血清B-ALP水平。VPA治疗癫痫患儿血清PTH水平升高，血清25(OH)D3降低，而在成年人中这些指标没有改变 [ 9 ]。 随着对癫痫发生发展机制研究深入，以及传统药物升级，许多新型抗癫痫药物(AEDs)不断面市。这些新的AEDs有望改善生活质量，减少对许多癫痫患者的不利影响。但仍存在一些问题：这些新的AEDs，如LTG、GBP、奥卡西平(oxcarbazepine， OXC)、左乙拉西坦(levetiracetam， LEV)和托吡酯(Topiramate， TPM)是否会引起骨骼变化。文献检索显示，关于新型AEDs对骨健康影响的研究有限，而且结果相互矛盾。 有一项对41例服用OXC单药治疗的癫痫患者进行了骨代谢生化标志物(血清钙、BALP、PTH、25(OH)D3水平等)和骨密度的研究，其中大多数标记物没有改变，仅有血清钙和BALP水平降低，在部分女性患者中，发现其腰椎(L2-L4)测得的骨密度甚至增加 [ 10 ]。一项试验研究了单用OXC治疗(18个月)对青春期前和青春期儿童骨转换的影响，作者注意到尽管服用OXC治疗的患者的骨代谢指标(如骨钙素)的变化有统计学意义，但对于骨密度正常的儿童，其发生的影响似乎微不足道 [ 11 ]。早前一些研究显示LTG对骨代谢及骨密度几乎没有影响。一项针对雌性大鼠的实验中获得的实验数据显示，低剂量的LEV导致股骨颈(主要是小梁骨)生物力学强度下降，骨钙素水平下降 [ 12 ]。然而，在对新接受LEV治疗的患者进行的1年前瞻性临床研究中，没有发现骨密度显著下降，这意味着LEV也可能不会对骨强度和代谢产生负面影响 [ 13 ]。这些结果得到了Fekete等人的支持 [ 14 ]。张等人证明托吡酯(TPM)降低了儿童骨密度，并观察了血清钙、磷含量的变化 [ 15 ]。较早的一些研究数据表明，TPM没有显著改变骨钙素或CTX的水平。但Heo等人的研究显示长期服用TPM可能对骨骼有负面影响。他们的数据表明，TPM或CBZ治疗组的血清钙浓度显著低于VPA组(p < 0.001)。更重要的是，TPM治疗组患者的其它生物标志物也发生了改变：与对照组相比，PTH水平降低(p < 0.001)，BALP (p < 0.001)和骨钙素(p = 0.005)水平升高 [ 16 ]。目前，针对新型AEDs药物对骨代谢的影响尚未有统一定论。这说明，有关较新的AEDs对骨健康影响的进一步数据是必需的。
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user: 4. AEDs对骨代谢影响的机制 AEDs诱发的骨疾病的潜在的病理生理机制尚不明确，但单一的机制并不能完全解释所有AEDs对骨健康的影响，所以，就目前来说，多种机制已经被提出。 4.1. 维生素D缺乏、低钙血症与降钙素紊乱 酶诱导AEDs (enzymes induce antiepileptic drugs， EIAEDs)诱导肝脏细胞色素P450系统，使维生素D及其代谢物的周转加速。这会导致维生素D不足，肠道钙吸收减少，血清钙降低，继而发生甲状旁腺功能亢进，骨密度降低，最终导致骨折增加。有关研究指出AEDs所致的降钙素分泌紊乱，会抑制骨吸收方面发挥生理作用 [ 17 ]。VPA可导致肾小管功能障碍，间接增加尿钙和磷的流失。有人认为TPM和唑尼酰胺可能会引起继发性骨异常，两者都是碳酸酐酶抑制剂，可导致肾酸中毒、低血钙、低磷血症和继发性骨异常 [ 12 ] [ 15 ]。 4.2. 直接加速骨丢失与骨生长不良 有研究显示，AEDs会直接影响生长板软骨细胞或骨增殖，进而引起骨生长不良和骨丢失 [ 18 ]。Lee等人报道了VPA治疗会直接影响生长板软骨细胞增殖 [ 19 ]。这些影响主要表现在AEDs对骨代谢标志物(BTMs)的改变。 4.3. 内分泌紊乱 众所周知，EIAEDs对男性和女性的内分泌都会有一定的不良影响。AEDs可能增强性类固醇的新陈代谢，导致生物可利用的内源性雌二醇和睾酮水平下降，这两者在骨健康中起着重要的作用，其水平的下降会导致骨质流失。因此，骨丢失速率的增加可能是这种类固醇代谢增加的结果。绝经后雌激素水平的下降加速了骨丢失，可能使绝经后妇女成为AEDs诱导的骨丢失的更易受攻击的靶点。除此之外，在女性患者中，VPA会导致雄激素升高、血清睾酮浓度升高、月经紊乱和多囊卵巢 [ 20 ]。 4.4. 高同型半胱氨酸血症、叶酸及维生素K的缺乏 研究表明，服用AEDs会导致血清总同型半胱氨酸水平的升高 [ 21 ]，而同型半胱氨酸会增加破骨细胞活性，降低成骨细胞活性，减少骨组织的血液流动，通过直接与基质胶原结合并通过金属蛋白酶降解基质，最终显著降低骨骼强度。此外，研究还发现，过量的同型半胱氨酸减少了骨小梁的数量 [ 22 ]。有人认为叶酸可以保持骨细胞中一氧化氮合酶的活性，从而刺激成骨细胞的活性，同时抑制骨分解代谢。另一种理论是基于维生素K和EIAEDs之间的相互作用。已经证明，这些药物降低了血清中维生素K的水平，而维生素K是成骨细胞合成的Gla蛋白羧化的主要辅助因子，其中以骨钙素最为丰富。骨钙素羧化作用的降低会促使骨密度降低，从而增加病理性骨折的风险 [ 23 ]。 4.5. 其他机制 肉碱可能是AEDs引起骨丢失增加的另一个原因。左旋肉碱对成骨细胞的能量补充至关重要，肉碱缺乏会导致成骨细胞功能障碍和骨保护蛋白形成缺陷。据报道，瘦素对骨代谢有一定的影响。瘦素在可通过下丘脑受体间接影响成骨细胞的活性，减少成骨细胞的数量 [ 24 ] [ 25 ]。研究发现，服用两种及以下AEDs治疗的患者中，有7%~46%会出现低钠血症 [ 26 ]。这是与CBZ和奥卡西平(OXC)等EIAED治疗相关的常见不良反应。除此之外，服用VPA与LEV的患者也会出现慢性低钠血症。许多研究已经证实了低钠血症与骨质疏松和骨折之间存在着密切的关系 [ 27 ]。最近的一项研究证明：在排除癫痫患者骨质疏松的已知危险因素后，证实中度和重度低钠血症是腰椎骨密度降低的独立危险因素 [ 28 ]。