DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 摘要 背景：肺癌是源于支气管黏膜上皮的恶性肿瘤，发病率和死亡率均居恶性肿瘤首位，由于发病隐匿，早期症状不明显，就诊时大多属晚期，5年总生存率(overall survival， OS)仅为19%，当出现远处转移时其生存率更低。为了筛选肺癌发生发展的潜在基因，本研究从GEO数据库中获得GSE136043和GSE146460进行生物信息学分析。方法：首先，利用GEO2R识别差异表达基因(DEGs)，通过GO (Gene Ontology)和KEGG (Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes)分析对差异表达基因(DEGs)进行功能注释。利用STRING工具构建蛋白–蛋白相互作用(PPI)网络，挖掘出最重要的模块和核心基因。结果：共鉴定出73个差异表达基因。差异表达基因的功能变化主要集中在ATP合成偶联的过程，细胞识别，细胞膜、骨架等结构形成和多种酶或转运体如碳水化合物结合和无机阳离子跨膜转运体活性等方面。LYN、TNC、TAGLN、IGFBP1、ANPEP、SERPINE1、IGFBP4、TGFB2基因被鉴定为核心基因。结论：综上所述，本研究中发现的差异表达基因和核心基因有可能成为潜在的诊断和治疗靶点。
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user: 1. 引言 肺癌是临床最常见的恶性肿瘤之一，它来源于支气管粘膜上皮，严重威胁人类健康和生命安全 [ 1 ]。尽管我们对肺癌的风险、发展、免疫控制和治疗选择的理解有了提高，但它仍然是目前死亡人数最多的癌症。吸烟是肺癌发展的主要危险因素；非烟草风险因素包括环境和职业暴露、慢性肺病、肺部感染和生活方式因素 [ 2 ]。尽管目前各种免疫治疗、靶向药物等方法均应用于肺癌治疗，但由于患者确诊即中晚期的比例较高以及肿瘤出现侵袭转移等原因，导致肺癌治疗疗效欠佳 [ 3 ]。因此深入研究肺癌的分子机制尤为重要。 生物信息学是利用生命科学与计算机科学技术，挖掘分析生物大数据并探索疾病发病原理的一门新学科。通过公共大数据的微阵列分析可以获取大量疾病患者与正常人的基因数据，进而可以找出与疾病相关的异常表达的基因 [ 4 ] [ 5 ]。微阵列分析技术能够同时获取数万个基因的表达信息，进而发掘与疾病发生发展相关的基因组学改变。目前已有大量研究使用生物信息学技术来分析肿瘤进展中的差异表达基因，进而研究其在生物过程、分子功能和信号通路方面的作用，并阐明疾病的发病机制，为早期诊断及治疗提供理论依据 [ 6 ] [ 7 ]。 SERPINE1基因编码丝氨酸蛋白酶抑制剂超家族成员，是组织型纤溶酶原激活物(tPA)和尿激酶(uPA)的主要抑制剂。有研究发现，SERPINE1可以促进膀胱移行细胞癌细胞增殖 [ 8 ]、乳腺癌细胞侵袭迁移 [ 9 ] [ 10 ]，从而促进肿瘤进展。IGFBP1基因编码是一种分泌性蛋白，该蛋白具有调节细胞增殖、迁移、侵袭及黏附等生物学活性。经研究发现其影响胃癌 [ 11 ]、肝细胞癌 [ 12 ] 的侵袭转移。然而目前其与肺癌之间的关系尚不清楚。 因此本文拟利用生物信息学技术挖掘肺癌与正常组织之间的相关核心基因，并进行富集分析、通路分析和生存分析。利用公共数据验证核心基因在肺癌中的作用。
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user: 2. 材料和方法 2.1. 数据集 我们从Gene Expression Omnibus (GEO)数据库下载了两个基因图谱，GSE136043和GSE146460 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/)。GSE136043包括5个肺腺癌样本和5个癌周组织样本，GSE146460包括3个肺腺癌样本和3个癌周组织样本。 2.2. 差异转录基因(DEGs)标识 我们应用了GEO2R (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/geo2r)，一个基于GEOquery和limmar软件包的在线工具，用于识别食管癌和正常组之间的差异转录基因。临界标准为P值 < 0.05，log(FC) > 1或log(FC) < −1。 2.3. 差异转录基因注释 DAVID (https://david.ncifcrf.gov/home.jsp)和Metascape (http://metascape.org/gp/index.html)两个网站是对基因进行生物过程(BP)、细胞成分(CC)、分子功能(MF)和KEGG (Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes)分析的两种强有力的注释工具。我们通过DAVID和Metascape注释了共同差异转录基因的功能。 2.4. 蛋白质相互作用网络的构建 检索相互作用基因的搜索工具STRING (http://string-db.org)，可将差异转录基因转换为表达蛋白，构建蛋白–蛋白相互作用(PPI)网络。我们通过STRING得到了共同的差异表达基因的蛋白–蛋白相互作用(PPI)网络，并用Cytoscape (3.7.2版)对其进行了可视化处理。 2.5. 核心基因的鉴定与表达 分子复合物检测工具(MCODE) (1.6.1版)是一个开放的Cytoscape插件，被用于识别蛋白-蛋白相互作用(PPI)网络中的重要模块。标准是最大深度 = 100，MCODE评分 > 5，临界值 = 2，k评分 = 2，节点评分临界值 = 0.2 [ 13 ]。此外，我们还应用cytoHubb从MCODE的核心模块中筛选出核心基因，并用MCC、DMNC两种不同的算法对其进行排序。然后找出两种算法之间的共同核心基因，并绘制热图。
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user: 3. 结果 3.1. 差异转录基因(DEGs) 两个火山图显示了GSE136043和GSE146460中的差异转录基因(图1(a)和图1(b))。韦恩图显示了两个数据集共有的73个差异转录基因(图2)。 图1. 两个火山图显示了差异转录基因。(a) GSE136043型中的差异表达基因；(b) GSE146460中的差异表达基因 图2. GSE136043和GSE146460型中共同的差异表达基因 3.2. 差异转录基因注释 Metascape的富集分析如图3所示。与生物过程(BP)、细胞成分(CC)、分子功能(MF)和KEGG富集分析相关的DEG分别显示在气泡图中(图4)。与生物过程(BP)相关的差异转录基因变异主要集中在电子传递链与ATP合成偶联的过程、细胞识别、细胞骨架组织负调控、认知、神经元树突和轴突投射的发育、蛋白复合物分解负调控、神经元分化、运动行为及其他行为(图4(a))。与细胞成分(CC)相关的差异转录基因主要集中在膜内、微管、细胞骨架部分、膜内、细胞外空间、呼吸链、细胞外区域部分(图4(b))。与分子功能(MF)相关的差异转录基因的变异主要集中在碳水化合物结合、无机阳离子跨膜转运体活性、结构分子活性、单价无机阳离子跨膜转运体活性、氢离子跨膜转运体活性、氧化还原酶活性，作为供体作用于双酚和相关物质，氧化还原酶活性，作为供体作用于双酚和相关物质，细胞色素作为受体，泛醌-细胞色素-c还原酶活性(图4(c))。与KEGG富集分析相关的差异转录基因变异主要集中在亨廷顿病、氧化磷酸化、帕金森病、心肌收缩、阿尔茨海默病(图4(d))。 图3. Metascape对差异转录基因的富集分析。(a) 通过Metascape，输入不同表达的基因列表中的富集项的热图，用p值着色；(b) 由群集标识着色的富集项组成的网络，其中共享相同群集标识的节点通常彼此接近；(c) 由p值着色的富集项网络，其中包含更多基因的项往往具有更显著的p值 图4. 基于DAVID的差异转录基因函数注释，用点的大小表示基因数量，颜色表示P值。(a) 生物过程；(b) 细胞组分；(c) 分子功能；(d) 通路 3.3. 蛋白质相互作用网络与核心基因 蛋白–蛋白相互作用(PPI)如图5(a)所示。MCODE分析的核心模块如图5(b)所示。cytoHubb显示了在两种算法中筛选出的前10个基因(图5(c)，图5(d))，韦恩图(图6)列出了算法之间的8个核心基因，包括LYN、TNC、TAGLN、IGFBP1、ANPEP、SERPINE1、IGFBP4、TGFB2。两个热图显示了GSE136043 (图7(a))和GSE146460 (图7(b))中核心基因的表达。在肺腺癌中，除TGFB2外的核心基因表达上调。
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user: 4. 讨论 肺癌是严重威胁人类健康的常见恶性肿瘤之一，发病率和死亡率均居恶性肿瘤首位 [ 14 ]。由于发病隐匿，早期症状不明显，就诊时大多属于晚期，5年总生存率(overall survival， OS)仅为19%，当出现远处转移时其生存率更低 [ 15 ]。然而影响肺癌发生、发展及预后的因素尚不明确，因此从基因分子水平挖掘与肺癌发生发展相关的基因对肺癌治疗及改善预后具有重要意义。本研究利用生物信息学技术分析肺癌和正常组织，筛选核心基因。本研究主要结果是SERPINE1和IGFBP1在肺癌中高表达。 图5. 蛋白–蛋白相互作用(PPI)网络和核心基因。(a) 蛋白–蛋白相互作用(PPI)网络；(b) MCODE分析的核心模块；(c) MCC中cytoHubb筛选出的前10个基因；(d) 用cytoHubb筛选DMNC中的前10个基因 SERPINE1基因属于丝氨酸蛋白酶抑制剂超家族，具有抑制纤维蛋白溶解的功能，参与调节细胞对ECM的粘附平衡 [ 16 ]。这些功能与肿瘤细胞迁移有关。Liao等 [ 17 ] 研究表明SERPINE1在胃组织中显著上调，而SERPINE1高表达与肿瘤预后不良相关。Zhang等 [ 18 ] 通过对紫杉醇耐药三阴乳腺癌细胞基因表达谱的生物信息学分析表明，SERPINE1与紫杉醇耐药显著相关，并提出SERPINE1通过调控血管内皮生长因子A (VEGFA)的表达，显著促进三阴性乳腺癌细胞的增殖和凋亡。Sakamoto等 [ 19 ] 研究表明SERPINE1来源于食管鳞癌组织中的成纤维细胞，可促进癌细胞的侵袭和巨噬细胞的迁移。Irene等 [ 20 ] 研究发现SERPINE1过表达增强头颈部鳞状细胞癌的侵袭性和转移性，促进肿瘤的淋巴结转移和肺转移。在本研究中我们发现SERPINE1在肺癌中高表达。因此我们推测SERPINE1基因在肺癌的生长和发育过程中可能发挥重要的作用。 图6. 通过韦恩图找出了DMNC和MCC两个算法之间的八个共同基因，包括LYN、TNC、TAGLN、IGFBP1、ANPEP、SERPINE1、IGFBP4、TGFB2 图7. 核心基因的表达分析。(a) 热图显示了GSE136043中核心基因的表达；(b) 热图显示了GSE146460中核心基因的表达 IGFBP1 (Insulin-like growth factor binding protein-1)基因是胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBP)家族成员，它可以编码一种同时有IGFBP N-端结构域和甲状腺球蛋白I型结构域两种结构域的蛋白质 [ 21 ]。该编码蛋白主要在肝脏中表达，在血浆中循环，并结合胰岛素样生长因子(IGFs) I和II，延长其半衰期并改变其与细胞表面受体的相互作用，并调节重要的生物学过程，包括细胞增殖、存活、迁移、衰老、自噬、血管生成、分化和凋亡 [ 22 ] [ 23 ]，在多种癌症类型的发展和进展中发挥重要作用 [ 24 ]。动物实验表明，IGFBP1可能通过抑制TGFβ1的激活而发挥细胞生存因子的作用 [ 25 ]。Zheng等 [ 26 ] 研究提出β-榄香烯通过miRNA155-5p和FOXO3a的相互作用导致Stat3失活，从而增加IGFBP1基因的表达，抑制人类肺癌细胞的生长。Sharma等 [ 27 ] 人报道IGFBP1水平升高与前列腺癌中不良预后相关。Yan等 [ 28 ] 研究发现IGFBP-1表达通过激活ERK通路促进乳腺癌细胞对他莫昔芬耐药发生。天然五环三萜熊果酸(ursolic acid)和从大黄根部分离的天然蒽醌衍生物大黄素通过诱导IGFBP1的表达抑制肝癌和肺癌细胞的生长 [ 29 ] [ 30 ]。这一发现表明该分子具有抑制肿瘤的作用。然而，在其他类型的癌症中，如前列腺癌 [ 31 ]、子宫内膜癌 [ 32 ] 和其他癌症 [ 33 ] 中发现了相互矛盾的结果。本研究发现IGFBP1在肺癌中高表达。因此我们推测，由于环境和被测细胞的不同，IGFBP1可能对癌细胞的运动和生长发挥双重作用。 尽管本文进行了严谨的生物信息学分析，但是仍存在一些不足。本研究没有进行基因过表达或敲除的动物实验来进一步验证其功能。因此在未来的研究中，我们应该在此方面进行深入的探索。 综上所述SERPINE1和IGFBP1基因可能是肺癌治疗的新靶点，为肺癌诊治提供新思路。
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user: 摘要 心率失常作为最常见的心血管疾病，威胁着广大人民群众的身体健康。近年来，通过机器学习对心律失常进行诊断逐渐成为热点，然而，当前方法很难在准确率和效率之间取得平衡。为解决这一问题，本文从实用角度出发，提出了一种基于瞬时频率与功率谱熵组合特征的心律失常诊断方法，并使用MIT-BIH心律失常数据库中的心电图数据对该方法进行测试。本文采用Pan-Tompkins算法定位心拍位置以构成数据集，并利用小波分解对数据进行降噪，之后将瞬时频率与功率谱熵作为特征，使用支持向量机(SVM)与双向长短期记忆网络(Bi-LSTM)以测试其性能。最终可得该方法在SVM和Bi-LSTM下的准确率分别为98.3%和99%，识别速度均在毫秒级，同时兼顾了效率与正确率，为应用机器学习的心律失常诊断提供了一种更加优秀的解决方案。
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user: 1. 引言 当前，心血管疾病已然成为中国乃至全球死亡率最高的疾病之一 [ 1 ] [ 2 ]，而心律失常便是最为常见的一类心血管疾病。心律失常的危害在于，它不但可能加重原有的心脏疾病，如加快心力衰竭的发展，而且可以导致患者突然死亡，严重威胁人类的生命健康 [ 3 ]。对于心率失常患者来说，采取有效的诊断方式能使其尽早进行治疗，有助于提高患者的临床治疗效果 [ 4 ]，但传统的心律失常诊断多依赖于动态心电图(Holter)，需要由患者携带Holter一至三天的时间来进行长时间的心电监测，不仅影响患者的正常生活，而且后续数据处理极其繁琐，大大降低了诊断的效率，而花费时间较短的12导联心电图又易导致心律失常的漏诊 [ 5 ]，因此，研究者们一直在寻求一种高效率、高准确率的心律失常诊断方法。 过去10年，许多研究者开始致力于将机器学习应用于包括心律失常在内的心血管疾病的诊断 [ 6 ]。机器学习可以广义地定义为一种利用数据来提高性能或进行准确预测的计算方法 [ 7 ]，是人工智能的一个重要分支，通过机器学习对心电图(ECG)进行分析，我们可以快速且较为准确的完成心率失常患者的筛查。在以往的实验中，研究者们通过使用一些典型的机器学习方法，包括支持向量机(SVM) [ 8 ]，决策树 [ 9 ]，卷积神经网络 [ 10 ] 等，以较高正确率成功完成了心律失常的诊断，佐证了机器学习在心律失常诊断中的优越性。然而，当面对大数据量、大差异性的样本数据时，上述方法很难在准确率和效率之间取得平衡。 为了同时兼顾准确率与运算速度，本文提出了一种将瞬时功率和功率谱熵等特征以及小波变换相结合的心律失常诊断方法，并在SVM与Bi-LSTM模型下进行测试。结果表明该方法能够保证在良好的训练性能下，取得一个较好的识别结果。通过使用MIT-BIH心律失常ECG数据库进行验证，该方法在SVM中的准确率为98.33%，在Bi-LSTM中的准确率为99.37%，识别速度均在毫秒级，证明其拥有良好的效率和识别性能。
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user: 2. 数据与方法 2.1. 数据集构成 本文使用了MIT-BIH心律失常数据库以构成数据集，该数据库一共包含48个记录，每个记录包含两个导联的数据，每个导联时长约为30分钟，采样率为360 Hz，对应650，000个采样点。其中23个记录(100系列)是从4000多份动态心电图带随机选出，剩下的25个记录(200系列)是挑选出不常见但在临床上重要的心律失常数据，每个记录都人为标注了各个心拍对应疾病的类型 [ 11 ]。为定位心拍，本文使用了经典的Pan-Tompkins算法，然后对定位好的心拍分别向前取100个采样点，向后取150个采样点，组合成250个采样点的数据段 [ 12 ]，从而实现ECG信号中QRS波群位置的确定，图1所示即为Pan-Tompkins心拍定位法结果示意图。 图1. Pan-Tompkins心拍定位法示意图 在定位心拍后，依据标注好的标签，本文将数据分为四类，分别为正常心搏(Normal beat)、左束支传导阻滞心搏(LBBB， Left Bundle Branch Block Beat)、右束支传导阻滞心搏(RBBB， Right Bundle Branch Block Beat)、室性早搏(PVC， Premature Ventricular Contraction)，四类数据的波形特点如图2所示。本文将两个导联的数据合并，每类随机选取了1200段长度为2500个采样点(约为7秒)的数据，构成数据集以用于之后的研究。 2.2. 降噪处理 在实际采集心电的过程中，信号常常会受到很多干扰，比如基线漂移、工频干扰、肌电干扰等。为了更好的去除干扰，并尽可能地保留更多的信息，本文选择使用小波分解进行降噪，且由于symN小波基所对应的尺度函数和心电信号的波段更为相似 [ 13 ]，因此选取了sym8小波作为基函数。由于基线漂移频率基本在0.1 Hz附近，故要完全去除基线漂移应分解10层原信号，将包含高频噪声的D1和D2层，以及低频干扰的A10层去除。处理前后的心电信号对比如图3所示，可以看出，经过预处理的信号R波更加明显，信号更加平滑。 图2. 四种类型心电信号 图3. 心电信号降噪处理 2.3. 特征选取 心电信号包含许多冗余信息，不利于机器学习的进行，因此本文需要进行恰当的特征选取。常见的特征选择包括计算信号频谱图用作特征来输入二维卷积神经网络 [ 14 ]，但本次研究特征均为一维变量，因此本文提出在频谱图中提取瞬时频率和功率谱熵，并进行组合，以作为特征。瞬时频率可以评价四类心电信号时变频率变化的特点，其将短时傅里叶变换计算出的频谱图时间窗的中心数据作为输出，即每秒对应一个瞬时频率值，如图4所示。而功率谱熵可以测量信号的频谱的稳定性，若信号具有尖峰频谱(如正弦波之和)则拥有低谱熵，若信号具有平坦频谱(如白噪声)则拥有高谱熵，如图5所示。 图4. 四种心电信号瞬时频率对比 图5. 四种心电信号功率谱熵对比 同时，本文依据SVM和Bi-LSTM网络的特点为其选择了不同的特征组合。由于瞬时频率和功率谱熵的输出值较多，为减少SVM的特征维数，本文选择以二者的平均值作为输入，如表1所示。 Table 1 Features combination of SVM and Bi-LST SVM特征 数学意义 Bi-LSTM特征 瞬时频率平均值 描述信号时变频率 瞬时频率 功率谱熵平均值 反应信号频谱特点 谱熵 模值 反应信号幅值大小 分形参数 [ 15 ] 描述信号波形变化 标准差 反应信号离散程度 小波能量 分频段描述信号能量分布 近似熵 [ 16 ] 反应非线性信号正则性变化 表1. SVM和Bi-LSTM特征组合
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user: 3. 性能测试 3.1. SVM模型构建 支持向量机(SVM)是从广义肖像算法发展而来的一种二分类算法，其根据监督学习方式对数据进行二分类。其基于统计理论，以最优分类超平面作为决策边界，在模式识别、数据分类等问题中被广泛使用。在SVM算法中，通过核函数来把非线性可分问题从原始特征空间映射至高维空间中，以区分正类和负类，从而增强其可分性。一般采用的核函数包括：拉普拉斯核函数、高斯核函数、多项式核函数和SIGMOID核函数 [ 17 ]。 在本研究中，使用的SVM模型是由MATLAB中的Classification Leaner实现。在所有模型中，二次SVM表现最为优异，核函数为二次，且对数据进行了标准化。本文使用的验证方法为留出验证法，训练集与测试集之比为9:1。 3.2. Bi-LSTM模型构建 传统的机器学习算法较易受限于特征值，泛化能力较弱，而深度学习具有从数据中自我学习有用特征的能力 [ 18 ]，因此，本文在SVM的基础上，利用双向长短期记忆网络(Bi-LSTM)进行测试。得益于深度学习具有较大的数据包容性，本文将训练集数据使用sym8小波分解重构出5个频段的信号，并计算了每个频段的瞬时频率和功率谱熵，以作为Bi-LSTM网络的输入。为了加快学习和收敛的速度，本文也对输入数据进行了标准化处理。 长短期记忆网络(LSTM)是对循环神经网络(RNN)的改进，具有RNN的记忆性优点，其通过用存储单元和门机制代替隐藏层更新，解决了常规RNN梯度消失的局限性。LSTM单元内有三个门，分别为输入门、遗忘门和输出门，其中，输入门决定是否用输入序列更新LSTM单元的状态，遗忘门可以选择性的遗忘或保留LSTM单元的当前状态，而输出门负责信息输出，并确定当前的隐藏状态是否传递给下一个迭代 [ 19 ]。详细的LSTM单元结构如图6所示。 图6. LSTM单元 而Bi-LSTM是LSTM的改进，是由两个LSTM反向组成的，使其神经网络能够双向传输 [ 20 ]。当向输入层输入一个向量时，双向LSTM模型会分别从前后两个方向进行运算。传入隐藏层的值由两个LSTM计算出的值共同决定 [ 21 ]。 本次研究使用的Bi-LSTM结构如图7所示。为提高学习深度，本文使用了2层bilstmlayer。为防止过拟合，本文在第1层后增加1层dropout，最后输入到4层全连接网络中，通过softmax激活函数实现信号的分类。此外，由于内存需求小，计算性能更好 [ 22 ]，本文选择使用Adam求解器。该Bi-LSTM模型的其余参数如表2所示。 图7. Bi-LSTM网络结构 Table 2 Parameter setting 参数 数量 释义 Num_Hidden 200 每层隐藏单元数 Batch_Size 100 每次输入样本量 Learning_Rate 0.001 学习率 Epochs 100 迭代次数 Gradient_Threshold 1 梯度阈值 表2. 参数设置 该Bi-LSTM验证方法与前文介绍的SVM验证方法相同，二者的测试平台均为MATLAB R2020b。
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user: 4. 实验结果与分析 在模型测试中，本文分别对有标签的ECG样本特征进行四分类训练，其中训练集与测试集共包含480个采样数据，该四分类将心电数据划分为正常心搏(Normal)、左束支传导阻滞心搏(LBBB)、右束支传导阻滞心搏(RBBB)与室性早搏(PVC)。最终，本文得到了SVM与Bi-LSTM两种模型下分类结果的混淆矩阵，如图8所示。 图8. SVM (图左)与Bi-LSTM (图右)算法所得分类结果的混淆矩阵 在该混淆矩阵中，实际标签(True Label)与预测标签(Predicted Label)分别代表实际数据与算法预测数据分布。根据混淆矩阵数据，本文计算了两种分类算法的准确率(Accuracy)、灵敏度(Sensitivity)、召回率(Recall)与F 1 -score，具体数值如表3所示。 Table 3 Algorithm evaluation inde 分类 类别 Accuracy Precision Recall F 1 -score SVM Bi-LSTM SVM Bi-LSTM SVM Bi-LSTM SVM Bi-LSTM Normal 99.38% 99.79% 100.00% 99.17% 97.50% 100.00% 98.73% 99.59% LBBB 99.17% 99.58% 97.54% 98.36% 99.17% 100.00% 98.35% 99.17% RBBB 99.17% 100.00% 97.54% 100.00% 99.17% 100.00% 98.35% 100.00% PVC 99.38% 99.38% 100.00% 100.00% 97.50% 97.50% 98.73% 98.73% 表3. 算法评价指标 在混淆矩阵之外，本文也对两种模型的受试者工作特征曲线(ROC curve)进行了计算，其结果如图9与图10所示。ROC曲线可反映模型的区分能力，X轴方向表示假阳性率(False Positive Rate)，Y轴方向表示真阳性率(True Positive Rate)。ROC曲线下方包络面积大小为AUC (Area Under Curve)，AUC面积在0.9以上则表示模型性能优异。由此ROC曲线可知，本方法在SVM与Bi-LSTM模型下都具备对于心律失常ECG信号的高准度分类能力，而Bi-LSTM模型相较于SVM模型具有更好的时域结构特点，也具有更好的分类性能，可有效区分出正常心搏、左束支传导阻滞心搏、右束支传导阻滞心搏与室性早搏四种心律信号。 图9. SVM模型的ROC曲线 图10. Bi-LSTM模型的ROC曲线 此外，本文也对该方法的时间损耗进行测试，并与传统的非线性动力学特征进行比较。本文计算并统计了SVM和Bi-LSTM方法下计算特征并完成识别的时间，与传统的非线性特征(包括排列熵、Lyaouniv指数等)消耗的时间进行对比，其结果如图11所示。由此可知，在使用本文所提出的瞬时频率与功率谱熵融合特征的情况下，SVM模型与Bi-LSTM模型的时间损耗缩短至6.92%左右，识别速率达到毫秒级，因此本文所提出的方法具有更好的时间性能。 图11. 本文提出方法与传统非线性动力学方法的四分类任务时间损耗对比
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user: 5. 结束语 本文针对心律异常信号的特点，通过应用瞬时频率和功率谱熵融合特征以及Pan-Tompkins算法，对基于机器学习的心律失常诊断方法进行改进。在使用MIT-BIH数据库构建的数据集的测试中，该方法在SVM和Bi-LSTM下的准确率分别为98.3%和99%，相对于使用传统的非线性动力学特征，二者的都得到了更高的分类精准水平与更快的时间响应性能。该方法弥补了当前心律失常诊断方法的不足，为高效率、高准度的心律失常诊断提供了一种可能。
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user: 摘要 随着2016年1月1日我国全面实施“二孩”政策后，中国经产妇的数量明显增加，中国的高剖宫产率所带来的瘢痕子宫再次妊娠时机及分娩相关问题日趋突出。越来越多第一胎以剖宫产终止妊娠的家庭将面临再次生育的问题，增加了瘢痕子宫再次妊娠相关的短期和长期并发症，由此带来的母婴不良妊娠结局也会增加，预测和管理瘢痕子宫再次妊娠的并发症变得相当重要。本综述，将从剖宫产术后不同妊娠间隔(Interpregnancy interval， IPI)的经产妇的妊娠结局以及母儿并发症两个方面进行探讨，希望能发现瘢痕子宫再次妊娠的适宜时机，降低母婴并发症的发生率。以利于产科医生为剖宫产术后有继续妊娠意愿的妇女提供有关妊娠间隔的指导，旨在为产科及相关科室应对瘢痕子宫再次妊娠时机有更好的对策。
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user: 1. 概况 妊娠间隔(interpregnancy interval， IPI)：通常指本次妊娠末次月经距离前次剖宫产手术间隔时间，诸多研究已经发现妊娠间隔的长短影响着母婴结局，包括母体并发症、胎儿畸形、早产，甚至是新生儿长大后的精神和智力发育 [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]。剖宫产是现阶段临床用于终止高危妊娠的主要方式之一，虽然目前临床上大力宣传阴道分娩对母婴健康的积极意义，但由于近年来人们生活水平、饮食习惯变化，加之择期分娩及迷信等人为因素共同作用，现阶段我国剖官产率一直居高不下。随着我国全面开放二孩政策，越来越多的孕妇选择剖宫产术后再妊娠，如何针对此类孕妇指导其选择合适的妊娠时机已成为广大医护人员共同关注的热点问题。目前关于妊娠间隔的研究结论较多但并不统一，原因可能在于除妊娠间隔的多种混杂因素对妊娠结局都有着不同程度的影响外，还可能与不同人种之间的差异有关。基于此，本文总结相关文献从多方面分析剖宫产术后再次妊娠间隔时间对母婴结局的影响，目的在于研究延安大学附属医院PAPC患者妊娠间隔对母婴不良结局的影响，望为保障剖宫产术后再次妊娠孕妇的母婴结局提供切实详尽的参考依据，现综述如下。
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user: 2. 剖宫产术后的子宫瘢痕愈合效果 瘢痕的形成及修复与受创伤组织的细胞类型及增殖能力以及创伤前原组织差异的大小有关。组织学上将再生能力较差的子宫平滑肌细胞归为稳定细胞，但妊娠期，因多种激素刺激下，产生少量增生的子宫平滑肌细胞，增生的平滑肌细胞伴有结缔组织及血管的增生以及细胞体积的肥大。D Levenson等 [ 4 ] 研究分析发现，孕妇高龄影响免疫和炎症反应、脂质转运和代谢、类固醇代谢、组织重塑和平滑肌收缩有关的基因表达。年轻的子宫平滑肌层能够最大限度地收缩，而高龄的子宫平滑肌反应迟钝，需要刺激，才能满足收缩能力。Hila等 [ 5 ] 研究发现，孕妇的年龄是预测子宫破裂的独立危险因素，表明子宫平滑肌细胞随年龄增长、明显影响力子宫平滑肌细胞修复。所以，高龄是影响子宫平滑肌细胞愈合的一个重要因素。有学者对剖宫产术后不同时间子宫瘢痕组织病理学改变进行研究，剖宫产术后6个月内再次妊娠，病理检查显示多数孕妇子宫切口呈结缔组织及平滑肌纤维变性，仅少数孕妇前次剖宫产子宫切口呈肌肉化表现：剖宫产术后6~12个月再次妊娠，病理检查示子宫切口处平滑肌细胞间存在广泛新鲜结缔组织且伴大量纤维增生、淋巴细胞、纤维母细胞及新鲜肉芽组织等；间隔2~3年者瘢痕广泛肌肉化；但随着时间的延长，瘢痕组织逐渐老化 [ 6 ] [ 7 ]。欧阳冰清 [ 8 ] 研究发现，间隔3年左右再次妊娠者子宫厚度最大。
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user: 3. 前次剖宫产距本次妊娠间隔时间 子宫疤痕的形成与个体差异有很大关系 [ 9 ]。一般来说，疤痕成熟需经历6~24个月，少数可延长至3~4年或更长。剖宫产术后2~3年切口疤痕肌肉化达到最佳状态 [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]，随着时间的延长，子宫疤痕肌肉化的程度越来越差，并逐渐退化，疤痕组织失去原器官结构，失去弹性。少于2年再次妊娠者，子宫疤痕未充分肌肉化，仍多为结缔组织，脆性大，弹性差，容易裂开。李秀艳 [ 12 ] 等认为，疤痕子宫应避免在距上次剖宫产术后2年内及术后≥4年妊娠(术后2~5年妊娠的病例较多，多为计划性妊娠，安全性高，与文献 [ 13 ] 报道一致)，以尽量减少因疤痕子宫破裂给母婴带来的危害。张婷 [ 14 ] 等认为，剖宫产术1年以后5年以内子宫瘢痕肌肉化程度愈合呈最佳状态，发现瘢痕子宫患者再次妊娠的最佳时机依次为剖宫产术后3年、2年、4年及1年，可以减少凶险性前置胎盘的发生。而世界卫生组织对妊娠间隔的建议则是在流产或终止妊娠与下一次受孕之间的间隔应至少大于6个月。此结论仅建立在一个研究的基础上，缺乏广泛的适用性。大部分关于妊娠间隔的研究集中在欧美地区；中国有关妊娠间隔的研究则相对较少，一些研究发现了妊娠间隔与不良母婴结局的关系，但并未系统的排除混杂因素的影响 [ 13 ] [ 15 ]。基于以上国内外研究差异，有研究针对剖宫产后再次妊娠人群的妊娠间隔进行分析，并调整了常见的混杂因素，为中国东北地区的剖宫产后再次妊娠人群的妊娠间隔指导提供理论基础，该研究将妊娠间隔设置为四个区间：0~12个月、13~24个月、25~60个月、大于60个月。0~12个月的较短妊娠间隔在多数研究中均被认为是与不良妊娠结局相关的重要因素，而有些研究更将其细分为0~6个月以及7~12个月。因该区间样本量较小的原因，该项研究并没去进一步细分。Ishaque U等 [ 16 ] 曾进行一项大规模研究，对18503名孕妇根据IPI分组，探究 IPI 与子宫破裂的关系，结果示IPI < 18个月及IPI > 59个月都具有更高的子宫破裂危险性。潘玥等 [ 17 ] 对69名子宫破裂的孕妇进行横断面分析子宫破裂的危险因素时得出结论，IPI是子宫破裂的危险因素，>24个月发生子宫破裂的风险更大，随着IPI延长，子宫破裂的风险增加。ACOG发布的指南中指出IPI小于19个月患者子宫破裂风险增加，因此建议剖宫产术后再次妊娠间隔时间大于19个月 [ 18 ]。在临床中，为减少妊娠并发症的发生，产科医生对于妊娠间隔的建议通常只提供下限(我院指导的妊娠间隔为不小于24个月)。我国指南与文献报道 [ 19 ]，剖宫术后应严格避孕2年。总之，孕妇实行二次剖宫产存在一定的手术风险，建议再次妊娠应在前次剖宫产术后2~5年内为宜，以减少二次剖宫产的风险 [ 11 ]。
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user: 4. 瘢痕子宫再次妊娠时机对妊娠结局的影响 瘢痕子宫的形成原因主要是子宫肌瘤的切除术和上次的剖宫产术 [ 20 ]，剖宫产术是瘢痕子宫形成的最主要原因。随着国家“二孩”政策的放开，高龄孕妇及剖宫产术后再次妊娠孕妇的数量在逐渐增加，孕妇施行剖宫产的几率越来越大，增加了瘢痕子宫相关的短期和长期并发症 [ 21 ] [ 22 ]。大量研究 [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] 指出，剖宫产手术可能会损伤产妇子宫内膜肌层，造成中断和愈合不良，加之受到感染等因素的影响，剖宫产术后再次妊娠容易出现胎盘粘连、前置胎盘、子宫瘢痕妊娠、胎盘植入及手术困难等问题。研究显示，重复剖宫产会明显增加产妇和新生儿的并发症发生率，如产后出血、术后感染、新生儿免疫及呼吸系统并发症等发生率，增加了再次分娩的风险。一份调查报告显示，我国的剖宫产率曾呈逐年上升趋势，从2008到2018年的剖宫产率逐渐上升至36.7%，地理差异显著，某些城市超过60%，成为全球最高剖宫产率的国家之一 [ 26 ]。自二孩政策以来，既往有剖宫产史的高龄孕产妇逐渐增加，全国妇幼卫生健康报显示：2017年全国经产妇比例高达84.07%，其中既往有剖宫产史的高龄孕产妇比例达44.69% [ 27 ]。众所周知，高龄是很多妊娠合并症的独立高危因素。Gil等 [ 28 ] 研究表明年龄大于35岁的高龄孕产妇的早产、妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、胎儿生长受限的风险增加。H Zhang等 [ 29 ] 指出新的计划生育政策实施后，产妇年龄增加的妇女，围产期不良结局的风险也会增加，包括妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、胎膜早破、前置胎盘、产后出血、早产、子宫肌瘤、剖宫产率等的增加。Mihret-Ab等 [ 30 ] 对高龄孕妇的产科及围产儿不良妊娠结局的研究中表明：高龄孕妇与妊娠期高血压、产前出血疾病、剖宫产率、新生儿出生体重、低Apgar评分有明显相关性。Natalie V等 [ 31 ] 研究表明在医源性早产的高危因素研究中表明，以前只将高龄视为混杂因素，但事实是因为高龄改变了妊娠合并症与医源性高产的关系，而妊娠合并症将医源性早产的风险提高了2~5倍。妊娠间隔与不良妊娠结局之间的关系一直没有定论，Hanley等 [ 32 ] 在38，000多例的大样本研究中发现较短妊娠间隔与妊娠期糖尿病以及下一次妊娠时的肥胖有关；Ball等 [ 33 ] 则在40，000多例的回顾性研究中发现，在去除了常见的混杂因素之后妊娠间隔的影响则会完全消失。张立阳 [ 34 ] 等发现较长的妊娠间隔(大于60个月)会增加胎膜早破以及妊娠期高血压疾病的风险，较短或较长的妊娠间隔都会使早产的风险增加，并且在调整任何混杂因素后，结果都保持一致。尽管对于妊娠间隔是否会影响妊娠结局存在争议，但中间长度的妊娠间隔则一直被认为较为安全且做为对照组存在于各项研究中。许多研究均发现过长的妊娠间隔与母体妊娠不良结局有关，其原因在于年龄等因素会与妊娠结局相互影响，有较长妊娠间隔的孕妇往往年龄也越大，而在调整了所有的混杂因素后，过长的妊娠间隔作为独立的危险因素影响母体妊娠结局的机制仍不清楚。 前次剖宫产距离本次妊娠时间对胎盘植入是否有影响尚无明确报道。有研究显示前次剖宫产后不同的妊娠间隔时间与胎盘植入的发生无明显关系。考虑因为前次剖宫产终止妊娠后，医生会建议患者严格避孕2年以上，剖宫产术后短期内再次妊娠的女性多数在孕早期已经终止妊娠，因此2年内再次剖宫产的例数非常少。故而短期内再次妊娠是否会增加胎盘植入的风险，还需扩大样本量作进一步研究。随着孕产妇年龄增长，子宫动脉血管壁肌组织成分逐渐被胶原蛋白取代，血管壁损害增加胎盘病理性附着发生率，前置胎盘风险相应增加，因此由胎盘因素引起产后出血的风险相应增加。所有指南均认为分娩间隔时间过短是子宫破裂的危险因素。张勤建 [ 35 ] 等发现子宫破裂概率与两次妊娠间隔时间长短有关系，妊娠间隔少于6个月被定义为间隔较短，如果两次妊娠间隔时间在6个月之内，子宫破裂风险增加。一般认为，剖宫产术后2~3年是切口愈合的最佳时期，再次妊娠试产发生子宫破裂风险低，随着瘢痕时间的延长，肌肉组织失去弹性，组织机化及纤维化增强，发生子宫破裂风险会增大 [ 36 ]。
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user: 5. 剖宫产术后孕妇再次妊娠的分娩方式 随着中国二胎政策的全面实施，许多剖宫产后再次妊娠孕妇需要面临分娩方式的选择。既往有观点认为“一次剖宫产，次次剖宫产”，主要目的在于防止再次分娩时子宫破裂的发生 [ 37 ]。但随着时间的推移以及医疗技术的不断进步，临床准确预示及预防子宫破裂的能力明显增强，“一次剖宫产，次次剖宫产”观点在世界范围内逐渐得到修正 [ 38 ]。目前剖宫产史仍是剖宫产的最主要原因之一。剖宫产术后再次妊娠行再次剖宫产可有效的降低某些母婴并发症，如子宫破裂、新生儿缺血缺氧性脑病等，但剖宫产术后疼痛明显，产妇住院时间明显延长，也一定程度的增加了家庭的经济负担，影响到医疗资源的合理配置，同时还明显增加术后并发症的发生率。另也有研究显示 [ 39 ]，多次剖宫产会明显增加前置胎盘、胎盘植入等胎盘异常情况的发生率，部分患者甚至因产时大出血而被迫切除子宫。相对于再次剖宫产而言，经阴道试产更经济，产后疼痛轻，产褥期感染率明显更低，但阴道试产也具有一定的局限性，虽可能性较小，但一旦发生后，对母婴结局的影响则是灾难性的。现阶段有相关研究认为剖宫产术后再次妊娠经阴道分娩实际成功率在60%~80%内 [ 40 ]；前次剖宫产术为子宫下段横切口者再次妊娠经阴道分娩子官破裂概率仅为0.1%~1.5% [ 41 ]。但近年来越来越多的学者在一些大样本临床研究的基础上，指出剖宫产术后再次妊娠并非实施阴道试产的禁忌 [ 42 ] [ 43 ]。剖宫产后再次妊娠的分娩方式除选择性重复剖宫产 (elective repeated cesarean section， ERCS)外，剖宫产后阴道试产(trial of labor after cesarean section， TOLAC)也是可选择的分娩方式。在严格选择TOLAC人群、加强产前产时管理、可即刻提供紧急救治的医疗机构里，对于大多数单次子宫下段横切口剖宫产后再次妊娠孕妇，阴道试产是可选择的安全可行的分娩方式。由此可知，剖宫产术后再次妊娠经阴道分娩已成为目前剖宫产术后再次妊娠孕妇除选择性再次剖宫产外第2种可选择性分娩方式。
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user: 6. 问题与展望 瘢痕子宫孕妇再孕属于高危妊娠，其一系列的围产期并发症和合并症必须引起足够的重视，选择合适的分娩时机和分娩方式，减少母儿并发症的发生，获得更好的母儿结局。因此剖宫产术后再次妊娠合理的妊娠间隔值得临床医生进一步研究。本文回顾性研究延安大学附属医院剖宫产术后再次妊娠间隔时间与不良妊娠结局之间的关系，希望能发现瘢痕子宫再次妊娠的适宜时机，降低母婴并发症的发生率。本研究的优势在于分析了剖宫产再次妊娠与前次剖宫产间隔时间对妊娠结局的影响，对剖宫产术后选择最佳再次妊娠时机以预防母婴并发症的发生有一定的指导意义。但本研究为回顾性研究，需要进一步做前瞻性研究，对剖宫产术后再次妊娠时机进行分析，减少母婴并发症的发生，提高产科质量。 目前妊娠间隔究竟是通过何种机制影响不良妊娠结局还不清楚，一些学者认为是较短的妊娠间隔使得一些必需的营养物质和激素来不及供给母体 [ 44 ]，从而导致了不良妊娠结局。但这一点也无法解释为何过长的妊娠间隔也会导致不良结局，其内在的机制仍然需要进一步研究。
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user: 摘要 近年来，缅甸语语音合成引起了众多学者的关注，然而该技术的性能离推广应用还有一段距离。本文以提升缅甸语语音合成自然度作为目标，研究缅甸语韵律特征，探索通过缅甸语文本自动预测韵律单元边界的方法。本文提出并实现了一种基于BERT预训练模型和条件随机场(CRF)模型相结合的缅甸语韵律词和韵律短语边界预测方法。实验结果表明，采用BERT-CRF模型，韵律词和韵律短语的预测效果均优于CRF、BiLSTM、BiLSTM-CRF以及BERT模型。为了验证该方法的可用性，本文还将本文所提出的方法应用于语音合成前端文本分析与处理中。语音合成实验结果表明，本文所提方法能有效提高缅甸语语音合成的自然度。
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user: 1. 引言 缅甸语是缅甸联邦的官方用语。据统计，2007年，大约有3.3千万人使用的第一语言是缅甸语，1千万人使用的第二语言是缅甸语。缅甸语的电子化语言资料较为稀少，相比于英语、汉语等通用语言，缅甸语语音合成的研究速度相对缓慢，尤其在自然度方面的研究还有较大的进步空间。目前，国内外在缅甸语韵律特征方面的研究仍位于初级阶段，尤其是针对缅甸语语音合成系统的韵律研究。 语音合成系统一般可分为文本分析、韵律处理和语音合成三个模块。韵律处理模块处于文本分析与语音合成模块之间，是提高合成语音自然度的重要环节。韵律处理模块是指通过文本分析得到语言学信息，通过语言学模型设置成文本的韵律特征。最后把韵律特征传入至语音合成模块，合成声音进行输出 [ 1 ]。在韵律模块中，如果计算机不能有效的识别语句的韵律结构，就会使得合成语音缺乏真实语音的抑扬顿挫。所以，准确划分连续语流中的韵律单元边界对加强语音合成自然度尤为重要。 在语音合成的声学模型训练阶段，需要构建韵律标注语料库，划分韵律单元边界。传统的标注工作一般由专业的标注人员手动标注，较为耗时，且人工标注有主观性，不同人乃至同一人在不同情况下的标注结果都有差异性。为了解决此问题，结合文本和语音实现韵律单元划分，即为韵律单元边界自动标注。而在合成阶段，应在不依赖于语音的情况下划分出韵律单元边界，只有这样，才能在合成语音中体现应有的韵律特征。在不依赖于语音的前提下，在文本中正确划分韵律单元，这即为韵律单元边界预测。 最初，基于规则的方法实现韵律结构预测 [ 2 ]，这种方法要求规则制定者要具备丰富的语言学知识，需花费大量人工时间成本；后来出现了基于统计的方法，如：决策树 [ 3 ]、隐马尔科夫 [ 4 ]、条件随机场 [ 5 ] 等等方法，这些方法对模型的输入特征具有选择性，在文本语法分析计算时只利用到浅层信息，深层信息会被忽略。近几年，深度学习的发展越来越成熟，预训练语言模型普遍被用于众多领域。采用预训练模型实现任务的策略方案有：基于特征和模型微调 [ 6 ]。本文在BERT预训练模型的基础上采用模型微调的方法实现缅甸语韵律单元边界预测，以缅甸字为建模单位，基于BERT模型导入自己的标注数据进一步训练得到动态字向量的特征，再利用CRF模型对预训练模型的输出结果进行微调。最后，将韵律单元边界预测结果应用到HMM-DNN缅甸语语音合成中，对韵律单元边界的预测结果进行验证评估。
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user: 2. 缅甸语韵律结构 缅甸文是一种拼音文字，一个字就是一个音节。音节是缅甸语的语音层级和结构单位。缅甸语音节主要有两种构成方式：元音型和辅音元音结合型。在缅甸语中，最常见的是元音和辅音结合，一个辅音和一个元音是最基本的形式，复合型音节类型有四种：单辅音和双元音组合，双辅音和单元音或者双元音组合，三个辅音和单元音或者双元音结合，以及四个辅音和单元音组合。此外，元音可自成音节，其中单元音或双元音均可构成音节 [ 7 ] [ 8 ]。缅甸文字在书写过程中没有用于标记音节边界或词边界的分隔符，在某些情况下会出现空格符号表示分隔边界，但空格符号出现情况有两种：一种是短语或换气边界，另一种是排版问题，空格位置随意添加，为避免换行引起短语分割，使得破句或造成误解，在不影响句义的位置添加空格 [ 9 ]。针对这个特点，不能确切地将空格位置视为韵律短语的分隔位置。 在韵律音系学中，一般将韵律结构层级从低到高分别为：音节、词典词、韵律词、韵律短语、语调短语。根据缅甸语特点，本文着重研究缅甸语的韵律词(Prosodic Word， PW)、韵律短语(Prosodic Phrase， PP)两个层级，如图1所示。其中，S表示句子，IP表示语调短语，该例句中共有2个语调短语，4个韵律短语，8个韵律词。韵律词大多数是单个词典词，或由两个或两个以上的词典词组成，韵律词内部音节间无节奏边界，语言结构较为紧密，韵律词之后有较短的无声停顿；韵律短语由一个或若干个韵律词组成，内部的韵律词之间可能会出现节奏边界，语言结构相对较为松散，韵律短语之间有较长的停顿。 图1. 缅甸语的韵律结构
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user: 5. 结束语 本文以提高缅甸语语音合成自然度为目的，探讨分析了缅甸语的韵律特征，从而实现对韵律单元边界的自动预测。对于缅甸语的语言特征和韵律特征，本文提出了一种在BERT预训练模型的基础上微调实现韵律单元预测的模型，利用BERT预训练获取输入的缅甸字的特征向量，再采用CRF模型预测韵律单元边界。并将预测结果应用于缅甸语语音合成中来验证韵律单元预测方法的可用性。实验结果表明，与其他模型比较，基于BERT-CRF模型能进一步提高韵律词和韵律短语的预测结果。在语音合成的前端文本分析和处理中，对待输入文本进行韵律单元边界预测能有效的提高缅甸语语音合成自然度。在后续工作中，我们将研究如何通过多任务学习实现韵律词和韵律短语同时预测，以便缅甸语语音合成自然度得到更大的提升。
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user: 摘要 髓母细胞瘤为儿童颅内常见肿瘤之一。手术后放疗为常规治疗手段。根据术后残留分为中危组和高危组。随着放疗技术提高，调强治疗和质子治疗在术后应用越来越广泛。不同放疗技术对生存影响和不良反应也存在差异。本文对髓母细胞瘤手术后放疗的现状进行了综述。
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user: 1. 引言 髓母细胞瘤是儿童常见的颅内肿瘤之一，Cushing于1930年首次报道 [ 1 ]，约占小儿颅内肿瘤的20%左右，占整个后颅窝肿瘤的40%以上。高发年龄为5~6岁，约有20%左右发生在2岁以下的婴儿，85%的病例在15岁以前发病，男性发病略多于女性，5年生存率在50%~80%。现在认为有髓母细胞瘤4种分子亚型，分别为WNT、SHH、Group3和Group4，不同亚型之间具有明显的统计学、临床和遗传学特征 [ 2 ] - [ 8 ]。 髓母细胞瘤的治疗包括手术、放疗和辅助化疗。建议对所有患者做最大程度的手术切除。如果影像学支持诊断，没有必要行活检手术。术后行放疗患者全切除或次切除与单纯活检手术相比总生存率明显提高 [ 9 ] [ 10 ]。除外科手术外，放射治疗和内科治疗方案也因疾病程度和年龄差异较大。对3岁以上儿童，根据术后残留肿瘤体积和有无肿瘤播散分为中危组和高危组。中危组定义为术后肿瘤残留体积 < 1.5平方厘米，脑脊液细胞学阴性，核磁检查无脑部和脊柱转移证据。高危组定义术后肿瘤残留体积 ≥ 1.5平方厘米和/或出现扩散 [ 11 ]。
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user: 2. ≥3岁患者术后放疗 对于中危组年龄 ≥ 3岁术后患者，以前全脑全脊髓放疗(craniospinal irradiation， CSI) 36 Gy，局部后颅窝加量总量为54 Gy。近年来由国际儿科肿瘤学会和儿童肿瘤组共同主导研究，CSI剂量已由原来的36 Gy降23.4 Gy~24 Gy，同时辅助化疗 [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]。Thomas E. Merchant采取全脑全脊髓放疗23.4 Gy，后颅窝放疗36 Gy，局部瘤床54 Gy，同时配合化疗。5年无事件生存(event-free survival， EFS)和后颅窝复发率分为83%和4.9%，颞叶、耳蜗和下丘脑剂量明显降低 [ 14 ]。放疗期间的化疗方案通常为每周应用长春新碱。目前对于中危组患者推荐术后放疗后化疗持续大约1年，方案为8周期顺铂、洛莫司汀(Lomustine， CCNU)和长春新碱，间隔6周。Packer等人在1988年首次提出此方案，5年的无病生存大约为80% [ 16 ]。用环磷酰胺替代洛莫司汀类似方案中在统计学上无差异 [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]。 对于高危组年龄 ≥ 3岁术后患者术后通常给予“标准剂量”放疗，CSI 36 Gy，后颅窝及转移病灶给予推量至55.8 Gy，同步给予化疗。尽管理想的化疗方案尚未有数据支持。II期试验对于就诊已出现转移的患者放疗同步长春新碱，随后应用洛莫司汀、长春新碱和顺铂显示5年无进展生存率67%。需说明此试验是对分期为M1、M2和M3的患者一起分析 [ 19 ]。出现转移的患者5年无进展生存仅为40% [ 20 ]。有研究通过加速超分割放射减轻放疗毒性反应。在此研究中33名患者接受了术后2个月诱导化疗，方案包括依托泊苷、甲氨蝶呤、环磷酰胺和卡铂。随后对10岁以下患者超分割放疗CSI 31.2 Gy，后颅窝推量至59.7 Gy。对10岁以上患者超分割放疗CSI 39 Gy，后颅窝推量至60 Gy，另外对结节转移灶再增加9 Gy。超分割治疗达到完成缓解(complete response， CR)后再应用长春新碱和洛莫司汀维持化疗一年。对没有达到CR患者接受高剂量塞替派为基础的自身移植。5年EFS为70% [ 20 ]。 关于放疗介入的时机，研究表明放疗延期会导致疗效的下降，即便是应用诱导化疗。在SIOP PNET4研究中术后超过49天放疗与术后早放疗相比5年EFS明显下降 [ 15 ]。目前推荐术后放疗不超过40天，最好在术后28天内开始放疗 [ 21 ]。
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user: 3. <3岁患者术后放疗 对于<3岁患者可以采用应用维持化疗(丙卡巴嗪、甲氨蝶呤和长春新碱)来推迟放疗或者对后颅窝和瘤床行放疗。低风险组术后2~4周开始行化疗，维持化疗直至3岁后或进展后开始行放疗。2.5~3岁高风险组(术后残留或出现转移)患者2后期化疗后维持化疗，直至3岁后行放疗 [ 22 ]。一项针对8个月至3岁无转移髓膜细胞瘤前瞻性试验(P9934试验)中入组8个月至3岁患者，术后诱导4周期化疗后行后颅窝(18或23.4 Gy)和瘤床(累积50.4或54 Gy)适形放疗。4年EFS和总生存(overall survival， OS)分别为50% ± 6%和69% ± 5.5%。促纤维增生性/结节性髓母细胞瘤预后较好，4年EFS为58% ± 8% [ 23 ]。
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user: 4. 复发后治疗 髓母细胞瘤复发性患者预后较差，5年存活率大约为25% [ 24 ] [ 25 ]。多种治疗策略包括再次手术、再程放疗、立体定向放射外科、自身干细胞挽救的高剂量化疗、低剂量口服依托泊苷、使用生物靶向制剂或以上组合使用。治疗局限性复发比弥漫性复发治疗更有利 [ 25 ] - [ 34 ]。复发后行再程放疗在中危组和高危组均提高了5年和10年OS，再程放疗做为姑息治疗延长了复发患者生存时间。从影像表现可以看出再程放疗增加了组织坏死发生率 [ 28 ] [ 29 ]。对于放疗后复发患者，有研究应用大剂量卡铂、塞替派和依托泊苷联合自身干细胞移植治疗 [ 26 ]。也有研究对复发患者应用贝伐珠单抗联合伊利替康 ± 替莫唑胺方案化疗，中位进展时间11个月，中位OS为13个月，能够达到客观缓解且毒性反应较小 [ 31 ]。
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user: 5. 光子与质子治疗比较 髓母细胞瘤的特点是沿脑膜扩散，因此需要CSI。这将导致治疗后晚期的毒副作用，包括智力低下、激素下降、身材矮小和听力丧失。CSI体积较大，晚期毒性反应和第二原发肿瘤发生率较高。在20世纪90年代开始CSI剂量开始减少。有报道经过长期随访仍有半数患者出现3~4级晚期中枢神经毒性反应 [ 35 ]。故对儿童肿瘤治疗，应尽量减少照射剂量并保护正常组织，维持认知功能和内分泌功能，减轻对生长发育的影响。 有研究对调强放疗(Intensity modulated radiation therapy， IMRT)与传统放疗计划进行比较，IMRT对≥110%处方剂量体积降低了7%，对于≥95%处方剂量体积增加了8%。IMRT提高靶区的均匀性 [ 9 ]。Parker W等对IMRT、三维放疗和二维放疗进行比较，三者V95%分别为100%、96%和98%，V107%分别为3%、38%和37%。IMRT具有更好的适形性和能够更好保护正常组织 [ 10 ]。 质子治疗的优势可以使儿童肿瘤患者正常组织受照射明显减少。日本研究发现儿童恶性肿瘤质子治疗晚期毒性反应发生率较低 [ 36 ] [ 37 ]。质子治疗能够明显减少耳蜗、颞叶、海马和下丘脑垂体轴剂量。由于保护了这些结构的功能，质子治疗与光子放射治疗相比，能更有效保持智力 [ 38 ] [ 39 ] [ 40 ]。有研究比较质子组患者在智商、记忆力和理解力方面均优于光子治疗组 [ 41 ]。Torunn I Yock应用质子治疗后3~4级耳毒性双侧发生率9%，单侧发生率为7%。神经内分泌下降5年发生率为55%，生长激素缺乏最常见。无心脏、肺和胃肠道晚期毒性反应 [ 40 ]。单侧海马受照射剂量与神经认知功能存在明显相关。N. Patrik Brodin等对质子、调强和适形放疗比较，质子治疗能够更好的保护海马区域 [ 42 ]。质子治疗或IMRT能够减少在全脑全脊髓照射中心脏和肝脏受量 [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ]。质子和IMRT与普通放疗相比90%耳蜗剂量从101.2%降低到2.4%和33.4%，50%心脏范围剂量降低到29.5%和0.5% [ 44 ]。 Bree R Eaton等对中危组髓母细胞瘤行多中心研究化疗加光子治疗和化疗加质子治疗疗效分析，认为光子和质子治疗在无复发生存和总生存率方面无差别，光子和质子显示相同的疾病控制 [ 39 ] [ 47 ]。 全脑全脊髓放疗普遍存在导致内分泌失调的问题。Bree R. Eaton等对77例患者化疗联合质子或光子内分泌影响研究。质子治疗明显降低甲状腺功能减退(23% vs 69%， P < 0.001)和性激素缺乏(3% vs 19%， P = 0.025)的发生风险。对生长激素(53% vs 57%)、肾上腺功能不全(5% vs 8%)和性早熟(18% vs 16%)方面无明显差别 [ 38 ]。Benjamin J Moeller等对23例脊索瘤患者质子治疗后进行听力监测。平均耳蜗照射剂量30 Gy和平均累积顺铂303 mg/m 2 (范围298~330 mg/m 2 )时听力明显下降(P < 0.05)。Rui Zhang等对儿童接受放疗引起的第二原发癌风险进行研究。4岁髓母细胞瘤患者行全脑全脊髓质子治疗和光子治疗，全脑全脊髓给予23.4 Gy处方剂量，3野6 MV光子治疗和4野质子治疗，使用基于电离辐射生物学效应的剂量风险模型来评估八个组织/器官的第二次癌症风险。质子全中枢放疗和光子全中枢放疗第二原发癌发病率的总归因风险分别为7.7%和92%，终生风险比率为0.083。在儿童髓母细胞瘤患者质子治疗比光子治疗引起第二原发癌风险低 [ 48 ]。质子治疗在国内开展较少，费用也比光子治疗明显增加。在巴西的研究中质子治疗更具有成本效益 [ 49 ]。
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user: 6. 预后分析 在过去30年，髓母细胞瘤患儿的无进展生存率和总生存率逐步提高，在2000年开始逐渐趋于稳定，5年生存率50%~80%。髓母细胞瘤分为中危组和高危组，中危组全脑全脊髓放疗后局部加量同时应用化疗，5年无进展生存率为80%和85%之间 [ 17 ]。Roger J. Packer报道大于3岁患者5年EFS和总生存率为81%和86%。EFS与年龄、性别，种族及脑干受累均无关 [ 16 ]。大部分患者5年内无病生存保持稳定，后期5%~10%出现复发。然而后期复发可能是继发高级别胶质瘤，十年内第二恶性肿瘤发生率大约为4.2% [ 50 ]。高危组患者在诊断时已出现扩散，5年存活率在50%~65%之间，与中危组的复发率类似。在诊断时有无转移对复发模式没太大差别。也有报道不同病理类型生存预后差异，促纤维增生型预后明显好于大细胞间变型 [ 51 ]。 发病时小于三岁的患儿比相对较大患儿预后差。目前仍不清楚是存在生物学差异，还是因为未行全脑全脊髓放疗。化疗后无论是否对原发部位行放疗，报道生存率范围在25%~45% [ 52 ]。分子分型对预后和治疗有潜在启示价值。未来将分子亚型纳入治疗方案中有望改善生存率和治疗后的生活质量。
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user: 摘要 目的：探讨再生障碍性贫血合并股骨头坏死的围手术期护理方法。方法：分析2017年~2019年我科收治的2例再生障碍性贫血合并股骨头坏死的患者，观察其治疗方法，探讨有针对性的护理措施。结果：经过积极治疗，有针对性的护理，患者治愈出院。结论：充分做好再障患者髋关节置换手术前后的观察和护理可提高治愈率，降低手术风险。