DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 5. 调查结果与分析 表1是对所收集的论文数量、总词数、可能的词汇搭配错误以及被认为是由于词汇迁移所导致的词汇搭配错误作出的简要总结。通过参考语料库(语料库Concordance English v.8.3和SketchEngine)检查所有潜在的词汇搭配错误后，学习者语料库中共有102个搭配很可能是错误，如表1所示。其中有48个词汇搭配被认为是由于词汇迁移所导致的，部分示例可见图6，占所有潜在词汇搭配错误的47%。用公式计算词汇迁移错误的错误频率，其结果为0.327。 Table 1 A summary of the main research finding 研究结果总结 总篇数 52 总字数 146，591 潜在的词汇搭配错误 102 由词汇迁移导致的词汇搭配错误 48 表1. 主要研究发现概括 图6. 由于词汇迁移导致的错误搭配示例 在Excel电子表格中对所有词汇搭配错误进行分组和标注的过程中，分别计算了每种错误类型的数量和错误频率，如下面图7和图8所示。此外，还计算了每种错误词汇搭配类型的比例，如图9所示，以便进行比较，检查哪种类型可能被中国学习者误用。在48个搭配迁移错误中，动词 + 名词类型的错误出现频率最高，其中25个词汇搭配错误是由于汉语到英语的负迁移，占所有词汇搭配迁移错误的一半以上(53%)接下来，形容词 + 名词类型占据了29%。但是，副词 + 形容词类型在学习者语料库中没有得到数据。
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user: 6. 结论 综上所述，本研究首先证实了词汇搭配学习对语言学习者的意义。考虑到学习者语料库中的所发现的词汇搭配错误，这意味着语言学习者在撰写英语论文时极易出现词汇搭配错误。此外，研究表明几乎一半的词汇搭配错误是由于从母语到第二语言的词汇迁移，因此母语在语言学习或词汇搭配学习中的作用应受到更多的重视。此外，研究结果还强调，动词相关搭配最常被误用。 图7. 词汇迁移导致的词汇搭配错误每个子类型的错误个数 图8. 词汇迁移导致的词汇搭配错误每个子类型的错误频率 图9. 词汇迁移导致的词汇搭配错误每个子类型的错误比例 因此，研究表明了学习词汇搭配对于语言学习者的重要性。可以推断，如果语言学习者在校对时更多地关注词汇搭配，那么在学习者语料库中发现的一些词汇搭配错误是可以避免的。总体来说，母语为汉语的语言学习者应该注意多义词，因为它是词汇搭配中错误出现的主要原因。可以利用在线参考语料库在使用词汇搭配时进行检查，而不是直接逐字将词汇搭配从汉语翻译成英语。从语言教师的角度出发，建议语言教师在教学前特别设计“以词汇搭配为中心”的活动，使学习者热身，为后续的学习做好准备。这些研究结果都反映了词汇迁移作用对语言学习者的重要性。教师只有了解学习者产生词汇搭配错误的原因，才能给出解决方法。在语言教学之前，教学大纲和教材可能需要根据学习者的母语和文化进行调整。
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user: 摘 要 本文根据胎动监测以确认胎儿是否处于正常状态的刚性需求，设计并实现了一套基于蓝牙传输的智能胎动检测系统。采用硬件终端 + 手机APP的监护模式，硬件终端实现胎动信号的采集与处理；手机APP实现对胎动信号的特征点识别，然后进行胎动计数。本系统有效的实现胎动自动检测，可及时发现胎儿胎动异常，降低围产儿发病率与死亡率，对于提高优生优育水平具有重要意义。 关键词 :胎动信号，蓝牙，胎动计数，手机APP Copyright © 2019 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 胎动是胎儿生命的客观征兆之一，现代医学也将胎动作为胎儿是否缺氧的临床指标，更是可以作为妊娠的诊断依据。胎动计数可以反映出胎儿的健康情况，如胎动减少提示胎儿可能缺氧，提醒孕妇去医院做进一步的检查，是产前监护的重要方法之一 [ 1 ]。根据统计表明，至少10%的严重智力迟钝和30%的大脑麻痹是由于胎儿在宫内缺氧所引起的，而且胎儿在生成过程中若有缺氧的状态极易导致其发育不良或早产，更有甚者发展为弱智儿童 [ 2 ]。因此，保证胎动信号检测的准确性与实时性，对及时发现胎儿胎动异常，降低胎儿发病率与死亡率具有十分重要的作用。 现有的胎动监测方法主要可以分为主动式和被动式两种。其中超声多普勒胎动监测通过向孕妇腹部发射超声，通过一系列信号处理过程后返回胎动信号为典型的主动监测方法，这种监测方法可直接检测胎儿的所有活动 [ 3 ]。但由于需定期去医院监测其局限性较大。被动式的监测主要包括在孕妇腹部采用心电、压力和加速度传感器等方法。 相比较于其他的被动式胎动测量方式，基于加速度传感器的测量法在设计上更加的简单易行。本文设计了一种胎动自动测量系统，集胎动检测、信号处理、模式识别、蓝牙传输于一体，采用多个传感器构成采集阵列，均匀布置在孕妇腹部。比传统的超声方式更加安全、廉价且简单方便，数据更容易获取，还能在任意时间段、任意地点进行监测。
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user: 2. 系统测量原理 莱昂哈德·欧拉对于刚体在三维欧几里得空间的取向采用欧拉角来描述，将刚体姿态的整个过程分解为三个连续旋转的步骤，其中每次旋转所围绕的轴正交于前后旋转所围绕的轴 [ 4 ]。如图1展示了旋转过程，先绕z轴旋转得到α角，绕旋转之后XY平面夹角N旋转得到β角，绕旋转之后的Z轴旋转得到γ角。 通过Z-Y-X欧拉角转换，将三个轴上的加速度值转换成大地水平面(XY面)与垂直方向上(Z方向)三个方向的加速度值，两个投影坐标系之间的转换可通过左乘适当的3 × 3转换矩阵 C α β [ 5 ] 得到，即任意加速度矢量x。 图1. 欧拉角 x β = C α β x α (1) 式中：x的上标β表示投影坐标系，矩阵C的上标β表示目标坐标系，下标α表示源坐标系。坐标转换矩阵如式(2)所示： C β α = [ cos θ cos ψ − cos ϕ sin ψ + sin ϕ sin θ cos ψ sin ϕ sin ψ + cos ϕ sin θ cos ψ cos θ sin ψ cos ϕ cos ψ + sin ϕ sin θ sin ψ − sin ϕ cos ψ + cos ϕ sin θ sin ψ − sin θ sin ϕ cos θ cos ϕ cos θ ] (2) 其中 θ 表示绕Y轴转动的俯仰角， ψ 表示绕Z轴转动的偏航角， ϕ 表示绕X轴转动的横滚角。 由式(1) (2)可求出大地坐标系各轴加速度，静止状态下，不论加速度传感器姿态如何，z轴上的加速度值等于g值，转换后的加速度绝对值与当前读到的加速度绝对值相等 [ 6 ]。 | a | = a x 2 + a y 2 + a z 2 (3) 式中 | a | 为合加速度值，a x 为加速度传感器转换后x轴方向上的加速度值，a y 为转换后y轴方向上的加速度值，a z 为转换后z轴方向上的加速度值。 采用4个加速度传感器作为本系统的胎动采集阵列端，分别能得到4个合加速度，可采集不同位置的胎动加速度值。当胎儿运动有动作发生时，会在母体某个或几个位置同时产生加速度，在接收到有两个或两个以上加速度传感器采集到的加速度值与预先设定的胎动加速度值符合时，则判定产生一次胎动。
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user: 3. 系统总体方案 系统主要有胎动加速度信号采集模块、主控模块、蓝牙通信模块以及电源管理模块与锂电池充电模块组成。其系统设计框图如图2所示。 系统通过将4个加速度传感器MPU6050均匀布置在孕妇腹部，同时采集全方位的胎动加速度信号，经过MPU6050内置转换器将模拟的胎动信号转换为数字信号，再与主控制器通信，主控制器随即对胎动信号处理后利用蓝牙模块无线传输至智能手机端，在手机端实现胎动波形的显示以及胎动信号的识别。 图2. 系统结构框图
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user: 4. 系统硬件设计 4.1. 胎动传感器的选择 目前，随着微电子、MEMS和新一代信息技术的飞速发展，用于胎动检测的传感器也越来越多，现阶段检测胎动信号的传感器主要有超声多普勒、压力和加速度传感器。 1) 超声多普勒 超声多普勒主要产生超声振动波作用于胎儿，经过回声及多普勒原理，获得处理后的胎动信号。尽管用于检测的超声剂量很低，但也属于有损探测范畴，不适于经常性、重复性的长时间连续家庭监测使用。 2) 压力传感器 压力传感器检测胎儿动作时对孕妇腹部产生的压力，采集其胎动信号，信号在滤波、放大和A/D转换后，再对胎动信号进行辨别。但存在结构复杂、成本高和使用不便的问题。 3) 加速度传感器 加速度传感器基于微振动检测的方法，可全方位捕捉胎儿不同方向不同部位的动作。随着加速度传感器的尺寸、功耗及价格进一步降低，使之比传统超声方式更安全、廉价和简单方便。也比压力式具有更好的可靠性、准确性和稳定性，适用于长时间连续检测不定方向的胎动信号。 4.2. 胎动采集模块设计 胎动采集传感器采用六轴加速度传感器MPU6050，MPU6050内置的换能器将各轴上的具体加速度值转换成为电压值，然后模拟数字转换器将其转换成为数字量，可直接输出到主控制器。为了便于安装和检测，将胎动传感器制成小型PCB板，通过排线进行连接。MPU6050连接电路如图3所示。由于需要在孕妇腹部布置传感器阵列，采用IIC接口通讯，保证通讯速率在一个较高的水平。加速度传感器检测到胎儿活动对腹壁产生冲击，改变自身相对位置，产生加速度值的变化。采用4个传感器排列布置在不同的位置，可全面感知胎儿活动，并将采集的数据发送到主控制器。 4.3. 胎动采集模块的布置 加速度传感器在孕妇腹部对胎动进行实时检测，传感器阵列的全方位布置示意图如图4所示。其中1为孕妇、2为加速度传感器、3为智能手机、4为胎儿。因传感器的数量和位置直接影响着胎动检测的精度，由此遴选出最优的4个传感器，两两对称布置在孕妇腹部，全面感知胎动信号，可最大限度捕捉胎动信号。 图3. MPU6050连接电路图 图4. 加速度传感器阵列图 4.4. 数据传输模块设计 胎动数据的无线传输采用低功耗蓝牙技术，采用TI公司推出的兼容BLE协议的SOC芯片CC2541作为主要管理芯片，馒头科技设计的MTSerialBle作为蓝牙传输电路的核心芯片，支持蓝牙4.0的协议标准，并且支持主从一体，具有连接速度快，功耗低，体积小的优势。实现硬件系统与智能手机的无线连接，可进行完美的数据传输，系统采用串口与蓝牙连接，将硬件终端采集的胎动数据通过蓝牙模块无线传输至手机接收终端。其电路原理图如图5所示： 图5. 蓝牙模块电路原理图 4.5. 单片机核心处理模块设计 核心处理模块的单片机采用意法半导体的STM32F103RCT6，是整个检测系统的主要控制单元，具有标准的32位RISC(精简指令集)处理器，有很高的代码效率，性能高，同时有丰富的I/O口以供与传感器通信使用。主要功能是是接收多位置的胎动数据，在进行处理后通过蓝牙模块打包发送至手机端。控制芯片STM32F103的外围电路主要包括单片机的最小系统与各个模块的通信接口，包括电源、复位、时钟电路等，如图6所示。 图6. STM32主控电路原理图 4.6. 供电电源设计 整个系统采用锂电池对其进行供电，需提供稳定的3.3 V电压，为了满足系统对电压的要求，采用RT9013稳压芯片为系统提供3.3 V稳定电压，采用TP4056管理芯片为锂电池充电。RT9013是一款高效的低功率打压调节器，其输入电压范围在2.2~5 V，满足本系统的需求。TP4056是一款完整的单节锂离子电池，采用恒定电流或恒定电压线性充电器，外部元件数目较少，适用于本系统的便携性。3.3 V稳压电路见图7，锂电池充电电路见图8。 图7. 3.3 V稳压电路原理图 图8. 锂电池充电电路原理图 4.7. 系统硬件设计实物图 由于系统硬件的布置要求，本系统采用模块化设计，四个胎动传感器分别制成四个小型PCB板，便于与孕妇腹部贴合，图9中所标注的1、2、3、4分别代表4个胎动传感器。同时为了减轻检测装置对孕妇的影响，传感器与主控板使用外壳包装，裸露的杜邦线用热缩管包裹，避免产生的弱电流对孕妇造成伤害。系统硬件设计实物图见图9。 图9. 系统硬件设计实物图
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user: 5. 系统软件设计 系统软件部分主要由终端软件设计、手机APP设计两个部分组成。其中终端软件设计主要完成对胎动数据的定时多路采集，通过主控制器对不同路的胎动数据进行整合，合并为一帧的数据，最后通过控制蓝牙模块将整合后的数据上传至手机终端。手机APP设计主要实现从MCU接收胎动加速度数据，再对接收的数据进行分析处理与模式识别，完成胎动波形显示与计数。 5.1. 终端软件设计 系统终端软件通过单片机串口、定时器、IIC等模块，实现对多路胎动数据的同步采集，再对胎动信号进行处理，最后通过蓝牙传输数据至手机终端。 终端信号处理采集见图10所示。主要分为三个部分：传感器数据接收部分，数据解包整理部分，数据包蓝牙发送部分。其中传感器数据接收部分主要是，利用定时器设定500Hz数据接收频率实现同步采集，获取完整的数据包后，通过辨别起始，结束字节，对其进行解包，然后通过数据包内提供的校验码进行数据检验，确认无误。数据解包整理部分主要是，将各路加速度数据按照加速度模块通信格式解包，获取所需要的各方向加速度数据，以及当前传感器的位置信息，再按照新的格式进行合帧打包。数据包蓝牙发送部分主要是，收集齐所有传感器数据后进行加首位校验位整合，并通过蓝牙发送至智能手机端。 图10. 终端信号采集处理 5.2. 手机APP设计 手机APP端设计是基于Android系统平台进行开发，通过Android平台实现对胎动信号处理，显示获取的信号波形，最后识别出胎动，进行胎动计数。 从设计框架来说，本系统的手机APP设计主要包括模型层、视图层及控制层三个方面。模型层主要用于服务器端的数据接收缓存与胎动模式识别。视图层主要用于波形显示、数据显示及用户信息的注册、登录、注销等。控制层主要用于用户操作，完成切换界面等用户请求。Android的MVC框架见图11所示。 图11. Android MVC框架图 数据处理通过Android的蓝牙接口接收从硬件终端发送的胎动加速度数据，完成坐标系的转换，获取胎动信号的特征点。其中胎动信号的特征点获取实现对胎动信号主波点定位。实现步骤见图12，具体步骤如下： 1) 通过Android的蓝牙接口从硬件终端获得一个数据包，进行解包与数据处理，选定一段信号； 2) 设定一个基准阈值，判断信号最大值是否大于阈值，若没有再取下一个数据包再处理判断； 3) 对阈值判断后的信号进行一阶微分： d x ( n − 1 ) = x ( n ) − x ( n − 1 ) ，其中n为整数； 4) 根据 d x ( n ) * d x ( n − 1 ) 的值来判断波峰与波谷，如果其值小于0，则记录该点(dx(n)为0时，记为−1)； 5) 对所有的波峰与波谷进行识别，从峰点开始检测，如果第一个点是谷点，则跳过。寻找所有满足比左邻近最小谷点值(初始值为信号最小值，指从上次检测到的有效峰值点开始，到当前峰点之间的最小谷值点)、比右邻近谷点都高于一定阈值的有效峰点，并且在一个有效峰值检测过程中，检测到的峰值为两次有效检测所有可能的峰点中的最大值点。有效则保留，无效则丢弃，进行下一轮峰值检测。
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user: 6. 系统测试 由于受测群体的特殊性，以及胎动发生的不定时性，考虑处于妊娠期孕妇自家中到医院来回检查的不便。本文为验证胎动检测系统的准确性，采用模拟胎动装置，在一段时间内模拟大小、方向、时间都不确定的随机胎动加速度，加速度传感器按阵列布置在模拟的孕妇腹部，采集产生的模拟胎动加速度，进行实验对比。实验测试结果见图13： 图12. 峰值算法检测步骤图 图13. 模拟测试结果 模拟10组胎动信号，其中无阴影部分柱形图表示每组模拟胎动次数，阴影部分柱形图表示每组模拟胎动误检次数，折线图表示正确检测率。图13统计的结果表明10组模拟测试中正确检测率最低为94.1%，平均正确检测率为97.3%。说明系统测量胎动的次数与实际产生的胎动次数有很好的一致性，本系统可供孕妇居家进行连续胎动监测。
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user: 7. 总结 本文设计并实现了基于蓝牙传输的智能胎动检测系统，基于模块化设计方案，分别对胎动采集模块，数据传输模块和数据收集终端进行设计。选用MPU6050加速度传感器，测量的加速度分辨率可达到0.0005 g。4个加速度传感器构成采集阵列，以STM32F103微控制器对胎动数据进行处理，通过基于BLE协议的CC2541对胎动数据进行无线传输至手机APP端，再对胎动数据进一步处理，得到胎动波形及胎动次数。 采用的硬件终端+手机APP的监护模式，为用户提供了一种科学有效、经济实在的健康监测方案。通过实验检测发现胎动产生的加速度与胎动的实际发生之间存在很好的相关性，但由于原始信号是由加速度传感器置于孕妇腹部采集的，采集到的成分比较复杂，除胎动外，宫缩及母体用力、呼吸、咳嗽、发笑等都能引起母体腹壁压力的改变，带来低频和高频的干扰信号，所以结果还是存在一定的误差，需要在后期中作进一步的探索与研究。
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user: 摘 要 目的：通过病例报道认识造影剂脑病的诊疗策略。方法：回顾分析1例经皮冠状动脉介入治疗术导致造影剂脑病的临床资料，分析其致病原因、临床表现、诊治策略和预后。结果：造影剂脑病是一种少见的由造影剂引起的神经功能紊乱的不良反应，确诊后应积极治疗，可防止脑功能不可逆的损害。结论：造影剂脑病的病因复杂，应首先排除威胁生命的病症，积极处理，预后良好。 关键词 :冠状动脉介入治疗术(PCI)，造影剂脑病(CIE)，不良反应，诊疗策略 Copyright © 2019 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 造影剂在医学影像学检查及治疗中的应用越来越广泛，经皮冠状动脉介入术(Percutaneous coronary intervention， PCI)是目前治疗冠心病的常用手段之一，其中造影剂脑病(Contrast-induced encephalopathy， CIE)是一个少见的并发症。它多为短暂性，大多数经过有效治疗可很快恢复，很少遗留后遗症，部分患者症状较重，影响手术效果和患者术后恢复速度，甚至死亡 [ 1 ] [ 2 ]。由于临床表现同脑缺血或出血等急性威胁生命的病症相似，随着接受造影剂检查的患者增加，需要临床医生提高认知，及时进行鉴别，首先除外威胁生命的病症 [ 3 ]，避免并发症进一步恶化和遗漏其他病症的诊断。现报导1例PCI后并发CIE的病人，经过早期识别，积极处理，治疗后康复出院，未留任何后遗症。
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user: 2. 病例介绍 患者，男，59岁，因“间断胸痛5年，加重不缓解9小时”于2018-12-19入院。既往有高血压、糖尿病、高脂血症，诉血压、血糖控制情况可。查体示血压146/86 mmHg，心率92次/分，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音。入院诊断：1) 冠状动脉粥样硬化性心脏病；急性非ST段抬高型心肌梗死；Killip I级；2) 高血压病3级（很高危）；3) 2型糖尿病。入院查心电图未见明显异常，连续复查心肌酶、肌钙蛋白持续升高，考虑为急性非ST段抬高型心肌梗死，给予抗栓、抗凝、扩冠治疗，并行急诊PCI，提示冠脉三支病变，于回旋支植入2个支架。术中使用碘克沙醇60 mg，术程顺利，术后患者胸痛症状明显缓解。返回病房30分钟后，患者出现意识不清，目光呆滞，反应迟钝，查体示T36.5℃，P98次/min、R23次/min，神志不清，对不应答，肌力检查不能完成，双侧病理征阴性。急查头颅CT未见实质出血(见图1)。查头颅核磁未见梗死病灶(见图2)。患者进一步出现躁动、胡言乱语，给予右美托咪定镇静，给予0.9%氯化钠溶液1 ml∙kg −1 ∙h −1 静点水化、呋塞米利尿等治疗。48小时后停用镇静，患者神经系统症状完全消失，且无并发症。复查头颅CT未见异常，10天后康复出院。 图1. 头颅CT平扫图像 图2. 头颅核磁共振图像
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user: 3. 讨论 目前常见的造影剂并发症有过敏反应、凝血功能障碍、造影剂肾病等，造影剂脑病是一种较为罕见的短暂、可逆的神经功能紊乱并发症，但较为严重，表现为颅内出血、无菌性脑膜炎、神经毒性脑病、精神症状以及皮质盲等。造影剂脑病的发病率为0.3%~1.0%，应用高渗造影剂的发病率达4% [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]，但小剂量造影剂也会引起CIE [ 2 ] [ 7 ] [ 8 ]。危险因素包括：高血压、终末期肾病、糖尿病、先前对造影剂有不良反应、脑血管病史、大量应用造影剂等。 CIE的主要表现常在应用造影剂后数分钟至小时出现，症状表现多样，如头痛、恶心呕吐、烦躁、偏瘫、抽搐、思维混乱、遗忘、皮质盲、构音障碍等。由于临床表现同脑缺血或出血等急性病症相似，诊断需通过CT或MRI影像学检查，首先排除威胁生命的病症，再结合病史和临床表现进行排除性诊断。本例患者有高血压、糖尿病病史，行PCI术后30分钟出现精神症状，无明显定位体征，头颅CT见轻度脑水肿，头颅核磁未见明显异常，初步诊断为CIE，并给相应治疗。 CIE的头颅影像学检查至关重要，头颅CT可表现为大脑皮层到皮层下、脑沟脑回、蛛网膜下腔等广泛分布的高密度影和/或脑水肿。通过测量高密度影的CT值可以与蛛网膜下腔出血、脑出血区分，出血部位的CT值常在30~45 HU，而造影剂通常在80~160 HU [ 7 ]。CIE引起的脑水肿可通过DWI、MRI与脑梗死、PRES等相鉴别。CIE可表现为非血管供血区域脑水肿，MRI可表现为T2、DWI高信号，MRI的表观弥散系数(ADC)常没有改变。而血管性脑水肿表现为血管供血区域脑水肿，病灶部位DWI成高信号，ADC低信号。PRES引起的脑水肿多对称分布于后循环供应的皮质下白质并常扩展至皮质表面，ADC成高信号，通常不累及蛛网膜下腔。在磁共振灌注成像中，CIE患者脑血流灌注正常，而在脑缺血患者脑血流灌注减少，在癫痫发作时脑血流灌注增强 [ 7 ] [ 8 ]。 CIE的治疗上主要以加强水化及利尿促排泄，皮质激素抑制炎症反应，必要时可选用非苯二氮卓类药物适当镇静，患者症状均能很快改善，神经系统功能完全恢复，很少遗留后遗症，大部分神经系统症状持续15 min~6 d可以缓解 [ 9 ] [ 10 ]。本例患者经充分水化、利尿促进造影剂排泄和积极的对症治疗后48小时，精神症状消失。 前造影剂相关性脑病的确切机制仍不明确，国内外研究进行深入探讨 [ 8 ] [ 10 ]，普遍认为剂量也越来越高，随之而来的造影剂并发症也越多，主要可能与以下几点相关：1) 造影剂可改变血浆渗透压，在不同程度上增加颅内压引起脑水肿，从而影响神经细胞的功能；2) 造影剂刺激血管内皮细胞收缩，改变血脑屏障的通透性，渗入细胞外液，对神经细胞有一定的毒性作用；3) 造影剂过敏引起脑组织细胞变态反应，导致脑组织短暂性损伤，当影响额颞叶多出现精神异常。Tomonori等在临床上发现反复使用造影剂可引起血脑屏障紊乱，当造影剂透过血脑屏障后引起神经细胞功能紊乱 [ 8 ]。岳炫烨等在临床上发现患者应用碘海醇后出现烦躁不安、胡言乱语、幻视，甚至出现谵妄，认为与碘海醇能够透过血脑屏障对大脑局部的表浅神经产生毒性有关 [ 10 ]。 总之，虽然CIE是造影剂引起的一个少见并发症，但造影剂在医学影像学检查及治疗中的广泛应用，基于医学的不确定性 [ 11 ] 和临床思维的基本原则 [ 3 ]，应该受到临床及医学影像学医生的重视，提高认知，积极排除外脑卒中等急性病症，早期诊断，早期治疗，可以取得良好的效果。
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user: 摘 要 考虑的队列模型为具有随时间变化的到达率和服务台个数，服从 H 2 ∗ 服务时间分布，顾客放弃服从一般的概率分布。通过分析 G t / H 2 ∗ / s t + G I 队列模型的一个序列，对队首等待时间进行表示，建立队首等待时间的泛函弱大数定律，并给出证明。 关键词 :随时间变化，等待时间，忙期间隔，高负荷极限，胎紧性 Copyright © 2019 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 随着排队系统理论体系的发展，大量学者对不同的排队模型进行了研究。Liu， Y.N.和Whitt， W. [ 1 ] 建立了在服务时间为指数分布的情况下，多服务台队列模型的高负荷极限。Whitt， W. [ 2 ] 考虑 H 2 * 服务时间分布，建立了 G / G I / n / m 队列模型中队长、等待时间及溢出随机过程的高负荷极限。Pang， G.D.， Whitt， W. [ 3 ] 通过建立双参数随机过程的高负荷极限，得到 G / G I / ∞ 队列的高负荷逼近。Liu， Y.N.和Whitt， W. [ 4 ] 用确定的流体模型来逼近多服务台 G t / G I / s t + G I 队列模型，并确定与时间相关的性能函数。Liu， Y.N.和Whitt， W. [ 5 ] 建立了 G t / G I / s t + G I 在高负荷下的泛函弱大数定律。Talreja， R.， Whitt， W. [ 6 ] 通过建立二维的Puhalskii首达时间的不变性定理，得到带有放弃的多服务台队列的等待时间的高负荷极限。刘建民 [ 7 ] 通过引入奥伦斯坦–乌伦贝克过程和布朗运动，在高负荷条件下，得到 G I / G I / m 队列中负荷过程和队长过程的收敛极限。Whitt， W. [ 8 ] 建立了 G / G I / n / m 队列模型中队长的扩散逼近，通过用扩散过程的稳态分布得到队列模型测度指标的近似值，重点研究了稳态延迟率。谢瑞金 [ 9 ] 主要研究了 G / G / n / m n + G 队列模型中等待时间在高负荷下的随机过程极限。Halfin， S.， Whitt， W. [ 10 ] 证明了关于s个服务台队列的两种不同的高负荷极限定理。Puhalskii， A.A. [ 11 ] 研究了在高负荷条件下，带有顾客放弃的具有周期性的多服务台队列中顾客数的极限。根据文献 [ 1 ]，建立服务时间分布 H 2 * 服务时间分布的 G t / H 2 * / s t + G I 队列模型，运用随机过程极限 [ 12 ] 及概率测度收敛 [ 13 ] 的相关知识，对 G t / H 2 * / s t + G I 队列模型中队首等待时间在高负荷期间的高负荷极限进行证明。
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user: 2. G t / H 2 ∗ / s t + G I 队列模型描述 G t / H 2 * / s t + G I 队列模型，具有随时间变化的到达率和服务台数，一般到达过程且满足泛函中心极限定理(FCLT)， H 2 * 服务时间分布( H 2 * 服务时间分布是由以概率为p的指数分布和以概率为 1 − p 的零点集混合而成的)，顾客放弃服从一般的概率分布，有无穷等待空间且服从先到先服务的服务原则。 令S表示与 H 2 * 服务时间分布相关的量，设 H 2 * 服务时间分布与n是独立的， H 2 * 服务时间分布的均值为 1 μ ， 0 < μ < ∞ ，则负荷强度是关于n的函数，即 ρ n = λ n μ n ，设 H 2 * 服务时间分布中指数部分的均值为 1 v ，则有 1 μ = p 1 v 。设 D ≡ D ( I ) 表示在区间 I ∈ ℝ 上的左极限存在的右连续实值函数空间，属于 J 1 拓扑，即在区间I上的所有紧子区间中，都可以由连续极限得到一致收敛， ⇒ 表示依分布收敛。 考虑 G t / H 2 * / s t + G I 队列模型的一个序列，指数为n。在第n个模型中，具有一般到达过程，随时间变化的到达率为 λ n ( t ) ≡ n λ ( t ) ，独立同分布(i.i.d.)的 H 2 * 服务时间分布其累积分布函数(cdf)为 G ( t ) ≡ 1 − e − p μ t ，随时间变化的服务台数为 s n ( t ) ≡ ⌈ n s ( t ) ⌉ ，其中 ⌈ x ⌉ 表示大于等于x的最小整数，顾客在队列中等待进入服务的耐心时间是i.i.d.且具有一般的cdf F，假设F是可微的，其概率密度函数(pdf)为f，即 ∀ x ，有 F c ( x ) > 0 和 f ( x ) > 0 。 设 N n ( t ) 表示在 [ 0 ， t ] 时间间隔内到达的顾客数，假设到达过程的序列 { N n } 满足具有随时间变换布朗极限的FCLT，即当 n → ∞ 时，有 N ^ n ( t ) ≡ N n ( t ) − n Λ ( t ) n ⇒ N ^ ( t ) ≡ c λ B λ ( Λ ( t ) ) (1) 其中 B λ 为标准的布朗运动(下标 λ 表示与到达过程相关)， Λ ( t ) 表示在 [ 0 ， t ] 时间间隔内的总到达率，即 Λ ( t ) ≡ ∫ 0 t λ ( s ) d s ， c λ 2 是关于到达过程变量的参数。 设 X n ( t ) 表示系统中的随时间变化的总顾客数(包括在服务中和队列中等待的顾客数)，有 X n ( t ) ≈ n X ( t ) + n X ^ ( t ) = d N ( n X ( t ) ， n σ X ^ 2 ( t ) ) (2) 其中， N ( m ， σ 2 ) 表示均值为m，方差为 σ 2 的高斯分布， X ( t ) 为确定的流体逼近， X ^ ( t ) 是均值为0，方差为 σ X ^ 2 ( t ) ≡ V a r ( X ^ ( t ) ) 的高斯过程。 设 B n ( t ) 表示t时刻在服务中的总顾客数； Q n ( t ) 表示t时刻在队列中的总顾客数； X n ( t ) ≡ B n ( t ) + Q n ( t ) 表示t时刻在系统中的总顾客数； W n ( t ) 表示t时刻的队首等待时间(HWT)，即t时刻在队列最前面顾客的等待时间； V n ( t ) 表示t时刻的虚等待时间(PWT)，即t时刻新到达顾客后不放弃的等待时间； A n ( t ) 表示在 [ 0 ， t ] 时间间隔内放弃的顾客数； D n ( t ) 表示在 [ 0 ， t ] 时间间隔内服务完成后离开的顾客数； F ( x ) 表示进入队列但没有进入服务，按时间x放弃的比例。 假设服务台变化函数 s ( t ) 是可行的，即当 s ( t ) 减小时，不会有顾客被强制退出服务系统。 由流量守恒可得，当 t ≥ 0 时，有 A n ( t ) = X n ( 0 ) + N n ( t ) − D n ( t ) − X n ( t ) (3)
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user: 4. 结束语 本文是在特殊初始条件下对 G t / H 2 * / s t + G I 队列模型进行研究。通过将两种不同表达式等价，对队首等待时间进行表示。先证明队首等待时间序列的胎紧性，再说明每个收敛子序列收敛到同一个极限来证明队首等待时间的泛函弱大数定律。
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user: 摘 要 创伤后应激障碍(Posttraumatic stress disorder， PTSD)是与创伤关联极度密切的一类心理障碍，会对个体的健康造成不良影响。延长暴露(Prolonged Exposure， PE)是被研究证据支持的有效治疗PTSD的心理治疗方法，正念治疗(mindfulness-based treatment)是非创伤聚焦的，治疗PTSD的补充疗法。借鉴将PE与其他疗法联合治疗PTSD的思路，本文提出PE联合正念冥想能够有效干预PTSD，因为：正念冥想能够通过PE治疗PTSD的心理机制起作用，同时能有效缓解PTSD的核心症状；并对今后PE与正念冥想结合的方式进行了初步探讨，期望对今后PTSD治疗的实践和研究提供思路。 关键词 :创伤后应激障碍，延长暴露，正念冥想，疗效 Copyright © 2019 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 2. 延长暴露疗法治疗PTSD的理论基础及心理机制 延长暴露疗法的一种反复的、系统的暴露治疗，其治疗成份包括Vivo暴露(in vivo exposure， IVE)，Imaginal暴露(Imaginal exposure， IE)，创伤记忆加工，呼吸训练等，是聚焦于创伤的疗法(Foa et al.， 2007)。延长暴露治疗PTSD的理论主要基于两个模型。一个是恐惧抑制学习理论。该理论主要是基于巴普洛夫的条件反射理论，提出创伤性事件是一个非条件刺激，而它是与许多中性刺激关联的(比如声音、气味、人等)，当中性刺激(条件刺激)和创伤事件在记忆中形成联系，那么面对中性刺激时就会激活与创伤应对相关的恐惧反应，产生回忆倾入、回避和高度警觉等症状。与此相对，在缺少非条件刺激(创伤)的情况下给予个体条件刺激(与创伤事件相关的中性刺激)，因为发生了条件刺激和非条件刺激期望的改变，个体对条件刺激所激发的恐惧反应会降低(Colwill & Rescorla， 1986; Rescorla & Wagner， 1972)。延长暴露疗法正是在治疗条件下，通过Imaginal暴露和Vivo暴露，让患者接触中性刺激，从而提供了恐惧消除学习的条件。另一个是情绪加工理论。该理论认为恐惧的发生是基于记忆中的认知结构，即恐惧结构。该结构包括恐惧刺激、恐惧反应及它们的意义。正常的恐惧结构能够帮助个体应对危险(比如看见爆炸立刻躲避或卧倒)。但在PTSD的病理条件下，恐惧结构错误地将恐惧反应与客观安全的刺激联系起来，并由此形成了夸大的认知观念(“这个世界是危险的”)。在此基础上，该理论提出要改变病例恐惧结构必须将恐惧结构激活，然后提供新的信息进行整合。而延长暴露疗法正好能够提供以上两个条件。通过治疗，患者将不再相信安全的情境会带来令人恐惧的信息(Foa & Kozak， 1985; Foa & Kozak， 1986)。 基于这两个理论框架，结合目前临床实证研究，PE治疗PTSD的心理机制和中介因素可以概括为：1) 情绪的投入，是指在治疗中恐惧、焦虑等情绪在暴露中的激活。2) 与创伤相关刺激的治疗中习惯化(WSH)，一般是指Imaginal暴露中患者的不适水平的降低。3) 与创伤相关刺激的治疗间习惯化(BSH)，一般是两次治疗间患者的不适水平降低。4) 创伤记忆的组织，是指患者在治疗师的指导下对片段化的创伤记忆进行组织使其连贯化和细节化。5) 信念改变，包括自我感觉到掌控力和心理忍受力的提升，以及在治疗模型中最得到实证支持的创伤相关的负性观念的改变。6) 恐惧抑制学习，一般是指在动物实验中在暴露条件下条件恐惧反应的减少，然而在临床试验条件下直接评估十分困难，一般是在PE疗法中加入与恐惧消除相关的药物进行研究。在最新研究心理机制中介因素的评价框架下，这六项机制中，信念的改变和治疗间的习惯化具有最强的证据支持，抑制学习和情感投入具有中等强度证据支持，创伤记忆组织和治疗中的习惯化的证据支持最少(Cooper， Clifton， & Feeny， 2017)。
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user: 4. 正念治疗能够对直接针对PTSD产生良好疗效 有研究提出，基于正念的疗法能够通过注意的转移，减轻患者对创伤相关刺激的注意偏向，从而有效减轻侵入症状。但这一观点还有待实证证据的进一步支持(Boyd et al.， 2018)。一项试验性研究对27名童年虐待幸存者用MBSR技术进行干预，之后测量PTSD症状评分，发现躲避/情感麻木症状是评分下降最显著的(Kimbrough， Magyari， Langenberg， Chesney， & Berman， 2010)。另一项研究用MBCT技术对患有PTSD的退伍军人进行干预，在发现MBCT治疗PTSD症状的效果优于对照组的同时，同样也发现躲避/情感麻木症状降低最明显(King et al.， 2013)。以上研究提示正念练习中对经验开放的态度，接近恐惧刺激的意愿，有助于回避症状的减轻。一项研究报道经MBSR治疗的患PTSD的退伍老兵在心理健康评分(属于健康相关生存质量评分一部分)比对照组显著提高(Kearney， McDermott， Malte， Martinez， & Simpson， 2013)，另一项研究也发现经MBCT治疗后创伤相关认知得到改变(King et al.， 2013)。说明正念的练习有助与改善PTSD患者的负性情绪和认识。一项研究将4个试验的MBSR治疗PTSD退役军人的数据进行了二次分析，觉察和不反应能力的提高是与PTSD症状的改善持续相关的两个重要属性，并报道正念的提高与高度警觉和情感麻木的减少关系最大(Stephenson， Simpson， Martinez， & Kearney， 2017)。Corrigan提出，解离症状是正念状态连续体上的一个极端状态(Corrigan， 2002)，状态的构建与解离呈负相关(Michal et al.， 2007)。正念练习可能直接针对解离症状产生疗效，因为通过当下的专注和培养对自身和他人的联系，能够减少解离症状的核心特征(对当下，他人和自己联系的减弱) (Zerubavel & Messman-Moore， 2015)。但这一观点仍需要更多实证研究支持。一项meta分析纳入了18项研究，调查了基于正念的疗法对于PTSD的疗效，比较正念疗法相比对照组，在PTSD症状的评分减少上的差距，报告效应量为Hedges' g = −0.44 (−表明正念疗法的效果更好)，当对照组为等待组时，Hedges' g = −0.59，而且被试正念的水平也得到了显著提高g = 0.52，说明正念疗法能够在增强正念状态的同时对PTSD症状产生疗效(Hopwood & Schutte， 2017)。综上所述，基于正念的疗法能够对PTSD的核心症状起到缓解作用从而产生疗效。 值得注意的是，已有研究将正念疗法和暴露疗法结合起来。King等人开发了基于正念的暴露疗法MBET (King， Block， Sripada， Rauch， Giardino， et al.， 2016a; King， Block， Sripada， Rauch， Porter， et al.， 2016b)。这种疗法主要是将MBCT中的正念训练和非创伤的回避情境Vivo暴露结合了起来，包括四个部分：PTSD心理教育，身体的正念和Vivo暴露，情感的正念和Vivo暴露，以及自我同情的训练。经该疗法治疗的PTSD退伍军人PTSD评分相比对照组下降明显，各核心症状也有明显下降。与现在关注疗法(Present-centered group therapy， PCGT)相比，MBET和PCGT都能使PTSD退伍军人的症状评分下降，但只有MBET组的达到统计学上具有更大的效应量(d = 0.92 vs d = 0.43)，同时fMRI检测发现，经MBET治疗的患者症状的好转脑区功能活动的改变更明显。初步研究显示MBET有助于社交情感危险相关的神经加工，从而有助于症状的减轻。这为PE与正念疗法的结合提供了实践经验。
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user: 5. 小结 PE是一种有效的治疗PTSD的心理疗法，但是标准的PE疗法并不适合所有PTSD人群，因此存在改良的空间，之前的研究提示我们，PE联合其他治疗方式是一种可以借鉴的思路，因此本文提出，PE联合正念冥想是一种可行的方法，因为：1) 正念冥想可以通过PE 治疗起作用的机制起作用，从而达到增强PE的效果；2) 基于正念的疗法可以直接对PTSD的症状产生疗效，从整体上增强治疗效果。并且有研究证明，正念冥想和暴露疗法的结合，是可以对PTSD起到治疗作用的。 PE疗法如何与正念疗法进行结合，还存在很多探讨空间。可能的形式有：1) 参照MBET疗法的形式，将正念疗法和PE疗法的要素结合，成为一种新式的治疗方法。比如，将MBET中的Vivo暴露替换为Imaginal暴露，或许在指导性、操作性方面效果更好，并能更有效的针对创伤进行治疗。这种结合方式可以提高治疗效率，但也存在丢失两种治疗的核心要素(比如，正念训练时间不够长，或者没有进行充分的暴露)，从而降低整体治疗效果的风险。2) 在正念疗法结束后再进行PE治疗，例如，在完成一个周期的MBCT或MBSR后，再开始标准的PE治疗。对于部分症状较重的患者来说，直接进行暴露治疗可能会加重症状，有研究显示患者治疗前的心理状况与PE的治疗依从性相关(Belleau et al.， 2017)，而正念疗法的脱落率是较低的(0%~29%) (Boyd et al.， 2018)，同时能够有效改善整体心理状态和认知功能，这种结合方式可以在改善患者的心理健康状况的基础上进行暴露治疗，从非创伤聚焦转向创伤聚焦，循序渐进，可能能够增加患者对PE治疗的反应率和适应性。但这种做法必然会增加治疗周期，导致部分患者无法坚持完成治疗。3) 每次PE治疗前，进行一定的正念冥想。比如进行10~20分钟的正念冥想练习后，再开始标准的PE治疗。在治疗前的正念练习能够提高患者的觉察能力，从而能增进患者每次治疗的投入度、习惯化和情绪，达到加强疗效的效果。这种结合方式可以不用延长治疗周期，但是加长了每次治疗的时长，对治疗师组织实施的要求较高。4) 在移动端(手机，平板电脑等设备)实施正念治疗和PE。远程实施正念治疗已经有多项研究在开展，并证明是有效促进个体心理健康的方法(Mikolasek， Berg， Witt， & Barth， 2018)，但对PTSD治疗的研究还缺乏。远程PE治疗PTSD已证明疗效不劣于PE (Acierno et al.， 2017; Yuen et al.， 2015)，同时外国军方已开发了手机软件PE Coach用于PE治疗的实施(Reger et al.， 2013)。可将针对PTSD的正念冥想以及PE内容移植于手机应用，使患者在程序的指导下逐步完成治疗环节，从而拓宽了PTSD治疗的实施条件。但移动端实施干预较难针对不同患者开展个性化治疗。可能的解决方案为当程序采集患者的信息后(人口学资料，创伤信息，心理量表评分等)，根据已有数据支持，自动制定一套合理的正念疗法与PE结合的方案提供给患者。这个方案的实践还需从技术实现和疗效评估两个方面开展研究获得进一步支持。 具体哪一种结合方式有利于PTSD治疗，还需要更多地实证研究去探索。另外，正念治疗的方式有多种，本文是在正念核心概念上去探讨与PE的结合的，并未对哪一种正念训练去与PE结合作出限定。而这个问题的研究可能会引出更多问题，比如：正念疗法与PE治疗的PTSD机制的关系结构是怎样的？PE产生疗效的过程与正念的关系是怎样的？Hoffart等2015年的研究报道，个体内自我同情的改变与PTSD症状的缓解相关，但PTSD症状的改变并不能有效预测自我同情的变化(Hoffart， Oktedalen， & Langkaas， 2015)。目前，关于这两个问题的研究还比较缺乏。基于多个时间点的调查数据结合结构方程模型的运用将会有助于问题的解释，除此之外，还需要开展更多的研究。相信这部分研究将会为PE与正念疗法的结合提供更为可靠的依据。 正念疗法能够通过PE治疗PTSD的心理机制起作用，也能直接对PTSD产生治疗效果，因此PE与正念疗法的联合可能是一种更为有效的治疗PTSD的方法，因为它综合了聚焦创伤治疗和非聚焦创伤治疗两种模式的特性。这为今后PTSD的心理治疗提供了研究思路。
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user: 摘 要 目的：探讨经动脉化疗栓塞(TACE)联合阿帕替尼治疗晚期肝细胞癌(HCC)的临床疗效和安全性。方法：收集2017年12月至2018年10月在新汶矿业集团中心医院接受TACE联合阿帕替尼治疗40例晚期肝癌患者临床资料，分别在TACE治疗后的第1个月和第3个月评估治疗反应，评价远期疗效和不良反应。结果：治疗后1个月的客观缓解率和疾病控制率分别为62.50%和92.50%。治疗后3个月，客观应答率(65.00%)略高，疾病控制率(90.00%)较低。术后1月或术后3月的天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、血清白蛋白或总胆红素水平与术前相比无差异(均p > 0.05)。中位无进展生存期为10.50个月(95% CI，8.95~12.05个月)，中位总生存期为23.00个月(95% CI，14.95~31.07个月)。在40例患者中，4名患有高血压，2名患有3级腹泻；其余患者有轻度到中度的可接受的不良反应，没有发生严重的不良反应。结论：TACE联合阿帕替尼治疗晚期肝癌是一种安全、有前景的治疗方法。 关键词 :肝细胞癌，TACE，阿帕替尼，预后 Copyright © 2019 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 肝细胞癌(hepatocellular carcinoma， HCC)是最常见的原发性肝癌，是第六大最常见的肿瘤和第三大癌症相关死亡原因 [ 1 ]。大多数肝细胞癌患者起病隐匿且伴有不典型临床症状，确诊时常为中晚期。目前，经动脉化疗栓塞术(transcather arterial chemoembolization， TACE)已被普遍认为是晚期HCC患者的标准治疗方法 [ 2 ] [ 3 ]，然而，TACE已被证实可诱导缺氧并提高HCC组织中促血管生成因子血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor， VEGF)的水平，后者参与肿瘤的生长、发展和转移 [ 4 ]。 甲磺酸阿帕替尼片(简称：阿帕替尼)作为一种新型的抗血管生成小分子，通过有效结合和抑制VEGF受体2 (VEGFR-2)，可以有效的延缓TACE后肿瘤新生血管形成，进而发挥抗癌作用 [ 5 ]。Zhen等人证明阿帕替尼对治疗晚期肝癌有效，疾病控制率(disease control rate， DCR)为60% [ 6 ]。因此，将TACE与全身性抗血管生成药物结合的理论基础在科学上是合理的，其目的是控制TACE后血管生成。越来越多的研究报告指出，阿帕替尼联合TACE能够明显地延长中晚期HCC患者的无疾病进展生存期(progression-free survival， PFS) [ 7 ]。目前，对于晚期肝癌关于TACE联合阿帕替尼治疗的临床研究并不是很多，因此，本研究的目的是评估TACE联合阿帕替尼治疗晚期肝癌的安全性和有效性。
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user: 2. 资料与方法 2.1. 一般临床资料 回顾性分析2017年12月至2018年10月就诊于新汶矿业集团中心医院接受TACE联合口服阿帕替尼的 40例患者临床资料，所有患者诊断符合2017年版原发性肝癌诊疗规范标准 [ 8 ]，并接受1次或多次TACE，术后3 d均开始口服阿帕替尼治疗。在治疗前获得所有患者的书面知情同意，本研究经过本院伦理委员会的同意。纳入标准：根据美国肝病研究协会肝病指南1) 诊断为原发性肝癌的患者；2) 患者的年龄 ≥ 18岁；3) 巴塞罗那B或C期；4) Child-Pugh A级或B级；5) ECO G评分0或1分。2；6) 患者预期生存时间大于3个月。排除标准为：1) 继发性肝癌患者；2) 严重凝血障碍患者；3) 心、肺、肾和其他重要器官存在严重功能障碍；4) 停用阿帕替尼超过1个月。共有40名患者(29名男性，11名女性)纳入本研究。患者平均年龄53.20 ± 8.90岁。28例(70%)患者伴有乙肝病史，10例(25%)伴有丙肝病史。在所有患者中，29例(72.50%)为Child-Pugh A级，11例(27.5%)为Child-Pugh B级。巴塞罗那临床肝癌B期和C期患者分别为16例(40.00%)和24例(60.00%)。有19名患者(47.50%)的ECOG评分为0，门静脉癌栓18例(45.00%)，患者基线资料见表1。 Table 1 Baseline data of patients with primary liver cancer before operatio 项目 数值 年龄(均数 ± SD)岁 53.20 ± 8.90 性别(男/女) 29/11 肝炎病史(乙肝/丙肝/其他) 28/10/2 Child分级(A/B) 29/11 BCLC分期(B/C) 16/24 ECOG评分(0/1/2) 19/17/4 肿瘤数目(单发/多发) 17/23 门静脉癌栓(有/无) 18/22 表1. 原发性肝癌患者术前基线资料 2.2. 治疗方法 采用Seldinger技术常规行右侧股动脉穿刺，置入5F导管鞘，将5F-Yashiro或RH (Terumo， Japan)导管通过5-F血管鞘引入腹腔干动脉，在DSA指导下对肝总动脉进行血管造影，如果未观察到明确的肿瘤供血动脉，应进行肠系膜上动脉、膈下动脉、肾上腺动脉和肠系膜上动脉的血管造影以确定肿瘤供血动脉。在确认肿瘤的血液供应后，2.7F的ProGreat微导管(Terumo， Japan)被超选择性地插管到肿瘤供血动脉中，采用表柔比星及超液化碘油乳剂栓塞肿瘤血管，必要时辅以颗粒栓塞剂。最后，进行另一次血管造影以确定血管闭塞的程度。所有患者至少接受一次TACE，治疗时间考虑每个患者的身体状况，肝功能，肿瘤复发和血液指标。患者最初被建议每天服用阿帕替尼(江苏恒瑞医药股份有限公司产品，国药准字：H20140103)进行治疗500 mg，若服药期间出现与阿帕替尼相关的III级或III级以上不良反应时，剂量减半或暂停用药。阿帕替尼口服给药周期为28天。阿帕替尼从TACE后第4天开始口服，并在每次TACE治疗前4天停药。 2.3. 观察指标和标准 患者每隔1~3个月行增强影像学检查(CT或MRI)，近期疗效采用最新修订的实体瘤疗效评价标准(modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors， mRECIST) [ 9 ] 标准进行评价，分为完全缓解(complete response， CR)：所有靶病灶动脉期没有强化；部分缓解(partial rate， PR)：所有目标病灶的长径总和减少≥30%；疾病稳定(stable disease， SD)：变化介于PR和PD之间；PD：所有目标病灶的长径总和增加≥20%，或出现新发病灶。分别在术前和术后检测血清白蛋白(ALB)、总胆红素(TBIL)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)等参数，以评估患者的肝功能情况。PFS (progression-free survival， PFS)被定义为第一次接受TACE治疗至肿瘤进展的时间。OS (overall survival， OS)指的是患者接受第一次TACE治疗直至死亡或最后一次随访的时间。药物不良反应评价采用美国国家癌症研究所(NCI)常见毒性标准(NCICTC v 4.0)。 2.4. 统计学分析 使用SPSS 21.0统计软件进行数据分析。分类变量表示为数字或百分比(%)，连续变量表示为平均值 ± 标准差。患者治疗前后差异采用配对t检验或符号秩和检验比较。Kaplan-Meier生存曲线用于计算PFS和OS。p值 < 0.05表示差异具有统计学意义。
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user: 3. 结果 3.1. 近期疗效 截至2019年3月10日，所有患者均随访成功，在整个治疗过程中，29例(90.6%)患者口服阿帕替尼500 mg，只有3例(9.4%)患者由于药物耐受性不好而减至250 mg。TACE治疗频率为3.60 ± 1.10。通常于TACE术后3 d开始口服阿帕替尼，初始剂量250 mg/d，同时根据mRECIST标准评价患者联合治疗1个月、治疗后3个月后的疗效(表2)。治疗后1个月的ORR和DCR分别是62.50%和92.50%。治疗后3个月，ORR (65.00%)略高，DCR (90.00%)较低。 Table 2 The follow-up results according to mRECIST criteria n (% 临床疗效 术后1个月 术后3个月 CR 2 (5.00%) 1 (2.50%) PR 23 (57.50%) 25 (62.50%) SD 12 (30.00%) 10 (25.00%) PD 3 (7.50%) 4 (10.00%) ORR (CR + PR) 62.50% 65.00% DCR (CR + PR + SD) 92.50% 90.00% 表2. 根据mRECIST标准的随访结果n (%) CR: complete response; PR: partial response; SD: stable disease; PD: progressive disease; ORR: objective response rate; DCR: disease control rate. 3.2. 肝功能的变化 与术前相比，术后1周AST、ALT和TBil升高，并且ALB水平降低，差异具有统计学意义(p < 0.05)，但所有这些水平在第一次手术后的第一个月恢复到基线水平。见表3。 Table 3 The changes of liver function indexes in patients with primary liver cancer before and after treatmen 肝功指标 术前水平 术后1周水平 p 术后1周水平 p ALT (U/L) 35.21 ± 4.89 34.0 ± 7.10 0.01 34.89 ± 4.78 0.34 AST (U/L) 39.16 ± 28.08 43.12 ± 30.71 0.03 40.08 ± 29.08 0.72 TBil (μmol/L) 20.51 ± 10.89 25.1 ± 13.89 0.02 21.34 ± 9.82 0.23 Albumin (g/L) 35.31 ± 5.02 33.14 ± 7.12 0.04 35.10 ± 4.91 0.64 表3. 原发性肝癌患者治疗前后肝功指标的变化 3.3. 治疗相关的不良反应 包括栓塞后综合征和阿帕替尼相关的不良反应。常见的不良反应，如腹部疼痛、体温升高、呕吐或恶心等胃肠道反应，以及阿帕替尼相关的副作用，主要包括乏力、骨髓抑制、血压升高、手足反应、腹泻和蛋白尿，都是轻微的，在本研究中没有发生中毒性死亡。在40名患者中，4名患有高血压，2名患有3级腹泻，他们被迫将阿帕替尼的剂量减少一半。15例(37.50%)有发热，6例(15.00%)有呕吐，2例(5.00%)有蛋白尿。11名患者(27.50%)有手足综合征，8名(20%)患者有疲劳症状。 3.4. 远期疗效 图1和图2分别描绘了PFS和OS的Kaplan-Meier曲线。中位数PFS为10.50个月(95% CI，8.95~12.05个月)，中位OS为23.00个月(95% CI，14.95~31.07个月) (图2)。 图1. 中位无进展生存时间曲线 图2. 中位总生存时间曲线曲线