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user: 3. 研究结果 3.1. 文献检索结果 通过检索数据库：PubMed，Embase，Cochrane library，ClinicalTrials.gov，共得到相关文献252篇，严格按照纳入排除标准进行筛查共得4篇文献共包含5个随机对照实验(文献筛选流程见图1)。最终，共493名患者被纳入研究，其中治疗组，318人，对照组175人。表1显示了纳入研究的基本特征。偏倚风险在图2中显示。 图1. 文献筛选流程图. Table 1 The baseline characteristics and Jadad score of six studies included in meta-analysi Source Design Duration (weeks) Disease Trial group Control group Jadad scale Treatment n Treatment n Galiè N et al.， 2008 ARIES 1 [ 20 ] RCT 12 PAH Ambrisentan 5/10 mg QD 67/67 placebo 67 4 Galiè N et al.， 2008 ARIES 2 [ 20 ] RCT 12 PAH Ambrisentan 2.5/5 mg QD 64/63 placebo 65 4 Pilar E-S et al.， 2018 [ 21 ] RCT 16 CTEPH Ambrisentan 5 mg QD 15 placebo 13 4 ARTEMIS-PH [ 23 ] RCT 56 IPF Ambrisentan 10 mg QD 15 placebo 25 4 Zixuan P et al.， 2019 [ 22 ] RCT 24 SSC Ambrisentan 10 mg QD 17 placebo 15 5 表1. 全部纳入研究的基本特点 PAH = 肺动脉高；CTEPH = 慢性血栓栓塞性肺动脉高压；IPAH = 特发性肺动脉高压；SSc = 系统性硬化病。 图2. 所有文献的偏倚评估，+ 低风险；-高风险；? 风险未知 3.2. 文献质量评价 采用了Gummesson [ 3 ] 改良的Jadad [ 4 ] 评分对研究进行质量评估。根据4项评定标准：随机试验、隐藏分配、双盲、失访率。5项研究Jadad评分均大于等于4分，均符合高质量标准(表2)。 3.3. 疗效分析 3.3.1. 6MWD 5项研究均6MWD作为主要终点事件，各研究之间无统计学异质性(P = 0.74， I 2 = 0%)。与安慰剂相比，安立生坦组6MWD增加了37.53 m (95% CI = 20.88~54.18， P < 0.00001)。根据安立生坦的治疗剂量进行亚组分析，6MWD分别在5 mg组增加了38.03 m (95% CI = 16.57~59.50， P = 0.0005)、10 mg组增加了43.68 m (95% CI = 19.31~68.05， P = 0.0004)，但2.5 mg组与安慰剂组之间无统计学差异(图3)。 图3. 安立生坦组6分钟步行距离与对照组比较 3.3.2. 临床恶化率 临床恶化定义为患者死亡、临床症状加重、因肺动脉高压失代偿而住院、肺移植 [ 8 ]。3项研究中出现临床恶化，且各研究间无异质性(P = 0.19， I 2 = 39%)。安立生坦组的临床恶化发生率低于安慰剂组(RR = 0.39， 95% CI = 0.24~0.66， P = 0.0004) (图4)。 图4. 安立生坦组临床恶化率与对照组相比 3.3.3. 血浆BNP浓度 在ARISE1及ARISE2研究中，血浆BNP浓度的基线水平相似。经过12周的治疗后，安慰剂组的血浆BNP浓度较基线增加9% (ARIES-1)和13% (ARIES-2)。相比之下，ARISE1的5 mg组(30%)和10 mg组(45%)以及ARISE2的2.5 mg组(29%)和5 mg组(30%)血浆BNP浓度均较基线下降(所有P < 0.003)。在Pilar的研究中，BNP浓度从基线值变化−29.4% (5 mg安立生坦组)和14.1% (安慰剂组)。而在Zixuan的研究中，安慰剂组BNP浓度从基线值变化为31.00 ± 85.83 (95% CI = −20.87~82.87)，安立生坦组变化为−15.63 ± 207.48 (95% CI = −126.18~94.93)，但他们之间无统计学差异。 3.4. 安全性 总体来说，安立生坦具有良好的耐受性，5项研究中的共报道AEs 491件，多为轻到中度。常见AEs包括外周水肿、鼻塞、头痛等，我们选取至少在2研究中出现的事件，并将安立生坦组及治疗组的绝对和相对频率进行分析。以下项目纳入研究：心血管疾病(心悸)、胃肠道疾病(腹部不适、腹泻、便秘)、一般性疾病(外周水肿、鼻塞、脸红、鼻衄)、感染(鼻窦炎、上呼吸道感染)、神经系统疾病(头痛)、呼吸系统疾病(呼吸困难)。表2中列出了相对应的95% CIs及P值。其中，安立生坦组与安慰剂组相比，外周水肿和鼻塞的发生频率具有统计学意义。 Table 2 Relative risk of known adverse events reported for ambrisentan in comparison with placeb ADR outcome Studies Participants RR (95% CI) Incidence rate (%) P Value Effect Model Cardiovascular disorders palpitations 3 433 1.45 (0.49~4.25) 4.2 0.5 Fixed Gastrointestinal disorders abdominal discomfort 3 433 1.59 (0.51~4.97) 4.2 0.43 Fixed diarrhea 2 78 0.39 (0.1~1.54) 4.55 0.18 Fixed constipation 4 466 2.16 (0.72~6.51) 4.95 0.44 Fixed General disorders peripheral edema 5 504 1.58 (1.01~2.45) 18.94 0.04 Fixed nasal congestion 3 433 3.25 (1.08~9.79) 7.34 0.006 Fixed flushing 3 433 1.75 (0.53~5.79) 3.85 0.36 Fixed epistaxis 2 71 1.96 (0.38~9.96) 11.11 0.42 Fixed Infections sinusitis 3 433 2.64 (0.57~12.15) 3.15 0.21 Fixed upper respiratory tract infection 4 466 1.39 (0.52~3.71) 4.29 0.5 Fixed Nervous system disorders headache 5 504 1.19 (0.8~1.79) 18.95 0.39 Fixed dizziness 3 111 0.22 (0.04~1.12) 1.64 0.07 Fixed Respiratory disorders dyspnea 3 433 1.16 (0.56~2.39) 6.64 0.69 Fixed 表2. 安立生坦已知不良事件的相对风险 3.4.1. 外周水肿 数据显示，与安慰剂组相比，安立生坦组发生外周水肿的风险显著更高(18.94% vs 12.63%；RR = 1.58， 95% CI = 1.01~2.45， P = 0.04)。根据安立生坦不同的治疗剂量进行亚组分析，10 mg组(RR = 2.08， 95% CI = 1.19~3.64， P = 0.01)、5 mg组(RR = 1.69， 95% CI = 0.95~3.01， P = 0.07)、2.5 mg组(RR = 0.29， 95% CI= 0.06~1.34， P = 0.11)，结果显示，安立生坦10 mg组外周水肿发生率与安慰剂组有统计学差异(图5)。提示外周水肿的发生可能与安立生坦的剂量呈正相关。 图5. 安立生坦组水肿发生率与对照组比较 3.4.2. 鼻塞 安立生坦组鼻塞发生率明显高于对照组(7.34% vs 2.04%; RR 3.25， 95% CI = 1.08~9.79， P = 0.04)。在亚组分析中，安立生坦10 mg组(RR = 3.54， 95% CI = 1.04~12.02， P = 0.04)，5 mg组(RR = 3.03， 95% CI = 0.74~12.38， P = 0.12)，和2.5 mg组(RR = 3.05， 95% CI = 0.13~73.41， P = 0.49)，其中10 mg组鼻塞发生概率与安慰剂组具有统计学意义，提示鼻塞的发生与可能安立生坦的剂量呈正相关(图6)。 图6. 安立生坦组鼻塞发生率与对照组比较 3.5. 发表偏倚 视觉检查漏斗图分析显示适度对称性，几乎没有证据表明发表偏倚(图7)。 图7. 发表偏倚