DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 3. 实验与结果分析 3.1. 实验数据与评价指标 本文选取UCI上的德国某银行信用卡个人信用数据集german.data-numeric，该数据集由700个信用好的用户和300个信用差的用户组成。每个样本由客户的信用账户额度、年龄、资产状况等24个特征组成。该数据集质量好，不存在缺失情况。 为了比较各模型的信用评估效果，选取准确率P、召回率R作为评价指标。各指标的具体计算公式为 P = T P + T N T P + F P + T N + F N R = T P T P + F N (15) 其中TP、TN、FP、FN分别表示真正例、真反例、伪正例、伪反例。 3.2. 实验过程 对于模型选取：为了验证提出模型的可行性，采用python编程语言实现各个模型，以NB、PCA-NB、FastICA-NB和RF-NB四个模型作为参照模型，比较FastICA-LDA-NB模型在信用评估中的效果，每个模型重复50次实验。 对于各模型参数：FastICA中的 G ( ⋅ ) 函数形式选取式(9)中的 G 1 ( y ) 形式、 a = 1.5 ，解混矩阵W随机 初始化；PCA中主成分的选取原则为特征值贡献率大于90%；RF中决策数为500个、决策树最大深度为5。 对于数据集划分：每次实验随机划分训练集和测试集，其中测试集占20%。 3.3. 实验结果与分析 为了更直观地了解各模型的分类效果，画出了50次实验中准确率P、召回率R两个指标的箱线图，如图3、图4所示： 图3. 准确率P的箱线图 图4. 召回率R的箱线图 对50次实验后的P、R取平均得表1： Table 1 Comparison of P and R indicators of five models (% FastICA-LDA-NB NB PCA-NB FastICA-NB RF-NB P 78.24 74.21 75.72 71.85 75.29 R 71.56 67.78 66.27 66.13 67.81 表1. 五个模型的P、R指标比较(%) 从上面图3、图4的箱线图可以看出，在50次实验中所提模型FastICA-LDA-NB的两个评价指标P、R整体上优于NB、PCA-NB、FastICA-NB和RF-NB四个模型。由表1得出提出的模型较其他四个模型在准确率P上提高了大约2.5%~6.5%，在召回率R上提高了大约3.5%~4.5%，表明FastICA-LDA-NB模型在个人信用评估中有较好的实用性。 由FastICA-LDA-NB与FastICA-NB对比可以看出引入LDA进行降维的恰当性，充分利用了LDA属于有监督降维的优势。FastICA-NB相对于NB来说没有提升精度，可能是提取独立分量后的特征存在信息冗余造成的，因为经过特征降维或特征选择处理后的PCA-NB和RF-NB两种模型均较NB来说有所提高。 FastICA能够分离出相互独立的特征，刚好满足NB算法的独立性假设。但是不确定分离出来的特征对分类任务的重要性，如果存在特征冗余问题，那么反而会降低NB算法的分类准确率。所以本文有机结合了FastICA、LDA和NB的优势，构造了FastICA-LDA-NB模型，并取得较好的实验效果，因此在个人信用评估领域有一定的价值意义。
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user: 4. 结语 构建科学的信用评估模型，可以帮助银行等金融机构更加准确地判断客户信用状况，进而作出合理的决策，有效避免了风险。目前NB算法被广泛应用于信用评估领域，但其对属性独立性假设的要求很难满足。因此本文应用了盲源分离领域的FastICA算法，该算法能够分离出具有独立性分量，恰好满足NB算法的要求。考虑到数据集存在特征冗余的情况，在FastICA的基础上引入LDA，该方法属于有监督降维，降维后的特征能够使不同类别之间的样本尽可能分离。综上所述，本文综合利用了FastICA、LDA和NB三者的优势，提出了FastICA-LDA-NB的信用评估模型。在德国个人信用数据集上的结果表明，提出模型不仅提高了NB算法的分类精度，而且与文献中几种NB的融合模型相比也取得较好的分类效果，表明了FastICA-LDA-NB模型对于提高金融机构的风险管理具有一定的意义。 此外，本文提出模型虽然有所改善，但准确率P和召回率R的提升幅度不够大，仍有提升的空间。下一步研究将会考虑深度学习中的表征学习思想，把FastICA-LDA-NB集成具有深层结构的模型，使其能够充分挖掘信用数据中的信息，进而构建更加科学的信用评估模型。
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user: 摘 要 以贵阳腾讯七星数据中心隧道工程为研究背景，该工程属于五线并行小间距浅埋大断面隧道群，为国外首例。隧道地质条件较好处采用CD法施工，较差处调整为CD法 + 台阶法施工。隧道群采用同步推进、同步开挖的方法，由于相邻隧道开挖产生应力叠加、围岩应力集中，通过建立隧道群压力计算模型，应用朗肯土压力理论、比尔鲍曼理论，计算隧道开挖时围岩的水平侧压力，垂直压力，分析隧道围岩压力的分布特征和拱顶的下沉量，计算隧道的最小支护反力，研究结果可为隧道支护设计提供参考。 关键词 :隧道群，小净距隧道，围岩压力，计算模型 Copyright © 2019 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 铁路、公路、地铁隧道一般为两条并行隧道，煤矿开采设计了轨道、运输、通风三条上山、下山巷道，下山巷道，与以往修建的隧道、煤矿巷道相比，该工程为五线并行小间距浅埋大断面隧道洞库群工程，为国内首例，在隧道施工工法、施工顺序、隧道衬砌结构、支护参数、通风方式等方面要求更高。目前，隧道围岩压力计算依然是难题，多数以公路隧道设计规范为参考 [ 1 ] ，采用普氏理论、全土柱理论、泰沙基理论、比尔鲍曼理论等计算围岩压力 [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] 。随着隧道工程更加复杂，学者们深入研究了围岩压力，腾俊洋 [ 7 ] 推导了考虑地形以及施工工序的浅埋偏压小净距隧道围岩压力计算公式，但只是限于研究偏压双孔隧道的计算。陈章林 [ 8 ] 等研究了在不同理论模型下浅埋特大断面软岩隧道T型工法施工的围岩压力，但未考虑双洞开挖应力叠加的影响。龚建伍 [ 9 ] 通过工程监测实例对理论计算公式进行对比分析验证，得出计算公式和分析模型的合理性。马军秋 [ 10 ] 考虑三孔隧道开挖顺序相互作用对围岩压力重分布产生的影响，提出了三线并行大断面小净距隧道围岩压力与荷载的分析模式，并推导了浅埋非偏压下隧道围岩压力的计算公式。张军伟 [ 11 ] 等提出一种基于位移反分析法原理的浅埋隧道围岩压力计算方法，并在实际工程中验证了计算方法。 根据工程概况，查阅相关文献，目前国内较多是双孔和三孔隧道计算模型，对于五孔隧道压力的计算尚没有相关实例，本文通过建立五孔隧道计算模型，利用已知的双孔和三孔隧道计算公式，根据实际施工情况，将五孔隧道压力计算，简化为双孔和三孔的压力计算，并分析了围岩的压力分布特征、顶板的变形、最小支护反力，可为隧道支护设计提供借鉴和参考。
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user: 2. 工程概况 腾讯七星数据中心位于贵阳贵安新区金马大道与天府路交叉口西南侧，项目隧道土建部分为5条主体隧道(B1~B5) + 1条联络隧道(A1) + 11个排风井，图1所示。隧道沿栖凤坡山体横向布置B1~B5隧道，隧道中心线线间距为46 m。B1为柴发动力设备隧道，长232.5 m；B2~B5为IT隧道，每条隧道长度均为276.4 m；隧道IT设备洞室净空宽度为16.466 m、高度为11.7 m，内轮廓净空断面为182.4 m 2 。隧道动力设备洞室净空宽度为13.964 m、高度为11.35 m，内轮廓净空断面为159.9 m 2 。 图1. 隧道工程概况。(a) 隧道群平面图；(b) 隧道CD法施工
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user: 4. 结论 1) 在双孔、三孔隧道压力计算模型的基础上，建立了五孔并行隧道群压力计算模型。 2) 采用朗肯土压力、比尔鲍曼理论计算隧道围岩水平侧压力和垂直压力，为隧道群围岩压力设计提供参考。 3) 分析了隧道施工顶板的下沉量，产生不垮落的最小安全支护反力，为隧道支护结构设计提供参考。
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user: 摘 要 过去20年里，全球癌症发病率处于快速上升阶段，癌症的治疗一直是医学界的难题。目前常规化疗药物的主要缺点是选择性较低，对肿瘤的治疗效果较差。具有高度特异性的靶向治疗对患者的治疗效果更好，不良反应更少。靶向治疗的开发具有良好的前景。RLIP76是一种多药转运体和抗凋亡蛋白，是化疗耐药和癌细胞信号转导的关键分子之一。RLIP76在癌细胞中存在固有的过度表达，而正常细胞对RLIP76的依赖性相对较小，这为认识RLIP76作为一种独特的抗癌靶点的潜力提供了证据。在许多癌细胞系和异种移植物中，通过抑制RLIP76触发凋亡通路，一致观察到的退化结果为RLIP76在临床上作为一种新的治疗药物提供了一定的思路。 关键词 :RLIP76，肿瘤，靶向治疗，转运，凋亡 Copyright © 2019 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. RLIP76简介 Ral-相互作用蛋白76 (RLIP76， Ral-interacting protein 76)是一种76 kD的剪接体蛋白，其N末端调节细胞扩散和迁移 [ 1 ]，位于人类18p11.3染色体上由一个含有11个外显子和9个内含子的基因编码 [ 2 ]，又称Ral A结合蛋白1 (Ral A binding protein 1， RALBP1)。RLIP76在包括肝脏在内的大多数人体组织中表达，还在心脏、肺、肌肉、肾脏、红细胞和白细胞以及大多数人类肿瘤细胞系表达。RLIP76是一种多功能膜蛋白，可将谷胱甘肽与亲电化合物和其他异种生物制剂(包括化疗药物)的偶联物运出细胞 [ 3 ]。这种蛋白在肺癌、卵巢癌和黑色素瘤中过度表达 [ 4 ]。该蛋白还可与Ral结合，参与有丝分裂纺锤体功能、网格蛋白依赖性内吞 [ 5 ] [ 6 ]，并激发GTP酶活化蛋白活性。它存在于整个细胞、细胞膜、细胞质和细胞核中，并在这些细胞间随着压力的变化而移动，RLIP76在恶性细胞中经常过量表达，对恶性肿瘤细胞的生长、浸润、转移以及对药物反应起关键作用 [ 7 ]，其中可通过调控促凋亡氧化脂质副产物的细胞浓度，选择性地在癌细胞中发挥显著的抗凋亡作用 [ 8 ]。
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user: 2. RLIP76的生理功能 RLIP76是一种广泛表达的多功能蛋白，在应激防御、转运、抗凋亡、信号转导等方面发挥重要作用。RLIP76的生理功能之一是通过介导花生四烯酸氧化降解形成的亲电化合物与谷胱甘肽的偶联物(GS-E， glutathione-electrophile conjugates)的外排，调节氧化脂质代谢的亲电中间体细胞内浓度，从而控制细胞内促凋亡氧化脂质副产物和其他异种生物制剂(如化疗药物)的浓度，其中GS-E包括白三烯和4HNE-GSH偶联物。RLIP76介导两亲性化疗药物，如蒽环类药物和长春碱的转运，以及氧化代谢过程中产生的GS-E，赋予了这种多功能蛋白在抵抗机制中发挥核心作用的功能，以抑制化疗药物引起的细胞凋亡。RLIP76还涉及与许多内外部应激源相互作用，包括氧化应激、热休克和辐射 [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]。虽然RLIP76涉及许多其他活动，但在本节中我们将讨论RLIP76的三个主要功能。 2.1. 转运作用 RLIP76是一种主动转运结构不同的化合物的非ABC类ATP依赖转运体。自从发现RLIP76的S-二硝基苯谷胱甘肽(dinitrophenyl S-glutathion， DNP-SG)ATP酶活性以来，许多研究表明RLIP76转运功能的重要性，尤其是对化疗药物和抗癫痫药物 [ 12 ] 的转运功能，以及亲电偶联物 [ 3 ] 的转运功能(图1)。其底物范围从弱阳离子化合物到亲电性谷胱甘肽结合物等阴离子代谢物 [ 3 ] [ 13 ] 包括：阿霉素(doxorubicin， DOX)、长春碱(vinblastine， VBL)、长春新碱(vincristine， VCR)、长春瑞滨(vinorelbine， VRL)、水仙碱、舒尼替尼和索拉非尼。RLIP76具有广泛的底物特异性，广泛存在在于不同组织中，特别是在肿瘤组织中过度表达，这使得RLIP76成为内、外源代谢产物的重要调节因子。 RLIP76的一个显著特征是它的传输作用不需要完整的RLIP76。RLIP76的N端和C端分别纯化并重组成人工脂质体后，具有相似的转运活性，说明蛋白水解得到的多肽可以重新构建完整的转运功能。虽然两种肽均表现出ATP酶活性，但N末端的活性均大于C末端，但两种肽都不能单独完成转运功能 [ 14 ]。当底物存在时，肽的ATP酶活性增加了2倍。这种转运活性与温度有关，并且对渗透性很敏感，ATP水解和转运之间呈1:1化学计量的关系。当ATP被不可水解的类似物取代时，亚甲基ATP缺乏转运功能，说明转运依赖ATP。RLIP76作为GS-E药物转运体在进一步的RLIP76−/−老鼠中的研究被证实，由于组织RLIP76的缺失，脂质氢过氧化物、醛、烷烃的积累增加了2~7倍 [ 3 ] [ 11 ] [ 15 ]。与此同时，GS-E和蒽环霉素的总转运活性损失超过80%，这种损失转化为对异种生物毒素，包括RLIP76的底物传统化疗药物，以及代谢成GS-E的其他烷基化剂和铂配合物，具有更大的敏感性。将RLIP76−/−老鼠组织制备的膜囊泡用于测试运输功能，结果显示大约损失80%的运输活动，将纯化的RLIP76脂质体导入这些囊泡后，该活性完全恢复 [ 11 ] [ 15 ] [ 16 ]。另抑制RLIP76的运输功能导致在裸鼠中的人肾癌异种移植物消退 [ 17 ]。 图1. RLIP76的细胞转运功能 2.2. 防止热休克和氧化应激 RLIP76除了作为膜转运蛋白外，还可作为各种应激反应蛋白的调控蛋白。在正常生理条件下，RLIP76存在于热休克因子-1 (Heat Shock Factor-1， HSF-1)、微管蛋白、热休克蛋白90 (Heat Shock Protein 90， HSP90)和Ral的复合物中 [ 18 ] [ 19 ]。HSP90是由于化学或辐射损伤而释放的，两者都会导致氧化应激和HSF-1迁移到细胞核，导致大量热休克蛋白的转录上调。研究还表明，热休克可高度激活Ral信号转导通路，释放HSF-1和允许其进入核内 [ 18 ]。因此，RLIP76修饰HSF-1用来抑制热休克蛋白的翻译。RLIP76−/−老鼠组织内热休克蛋白的含量的升高也支持了这个观点 [ 20 ]。 RLIP76的诱导是在已知的热休克蛋白或抗氧化酶出现之前，对热休克或氧化剂的一种早期反应 [ 10 ]。经应激休克预处理的细胞，迁移GS-HNE的速率提高3倍。而GS-HNE的外溢增加可被细胞表面的RLIP76抗体阻断，证实GS-HNE由RLIP76运输。应激预处理的具有诱导hGST 5.8和RLIP76细胞通过抑制c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase， JNK)和天冬氨酸蛋白水解酶(cysteinyl aspartate specific proteinase-3， caspase-3)的持续活化，获得对4-羟基壬烯酸(4-hydroxy-t-nonenal， 4HNE)和H 2 O 2 介导的凋亡的抗性。通过在细胞表面涂层RLIP76 IgG，抑制GS-HNE的外排，消除了应激预处理对H 2 O 2 或4HNE诱导凋亡的保护作用。这些结果表明，细胞通过代谢和排除4HNE获得了对凋亡的抗性，细胞内GS-HNE和内源性GS-E浓度调节应激介导的信号通路 [ 21 ]。 2.3. 防止辐射毒性 活性氧(ROS)的生成是高能辐射以及热休克和氧化剂暴露的常见途径，RLIP76可能具有抗辐射的能力。之前的研究表明接纳包含蛋白脂质体的RLIP76的培养细胞将增加细胞RLIP76水平以及阿霉素耐药性。在Rit Vatsyayan的研究 [ 21 ] 中，通过测定RLIP76增加对辐射敏感性的影响来验证这一假设，将重建的含有RLIP76脂质体的纯化小细胞肺癌细胞(H182和H1618)暴露前在500 cGy单一剂量的辐射。辐射后，再接种到培养基，连续传代直至培养细胞达到5 × 10 5 个细胞/毫升的密度，每隔24小时测定一次。与对照细胞相比，RLIP76富集的细胞具有更强的抗辐射能力。这些结果表明，脂质过氧化反应中间体形成的GS-E的积累对辐射毒性有显著的作用，这些副产物的外排增加了细胞对辐射的抵抗力 [ 13 ] [ 22 ]。
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user: 3. RLIP76与肿瘤的联系 RLIP76对恶性肿瘤细胞的生长、浸润、转移以及对药物反应起重要作用。RLIP76在多种肿瘤组织均有上调 [ 17 ]，包括肺癌、膀胱癌、卵巢癌、肾癌、脑膜瘤、食管癌。郭晓峰等 [ 23 ] 在食管鳞癌的研究表明，RLIP76在食管鳞癌组织中的阳性表达率明显高于正常食管组织(P < 0.05)，与潘海霞等 [ 24 ] 在细胞肺癌中的研究结果相似。Wang等 [ 25 ] 的研究表明抑制RLIP76可以控制胃癌的浸润程度；郭晓峰等人在食管鳞癌组织中表达与浸润深度有关的结果，表明RLIP76可以促进恶性肿瘤细胞的生长及浸润；Lee等的研究结果表明RLIP76在食管鳞癌组织中的表达与TNM分期有关。另Wang等 [ 26 ] 在乳腺癌的研究结果表明有淋巴结转移的组织RLIP76阳性率高于未转移组织(P < 0.05)。RLIP76作为一种膜转运蛋白，可将化疗药物泵出细胞，抑制药物对肿瘤细胞的灭杀。RLIP76还可介导DOX的耐药性，对DOX的抗性随着蛋白脂质体中RLIP76的量呈线性增加 [ 27 ]。
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user: 4. RLIP76与肿瘤靶向治疗的研究新进展 近年来，人们对RLIP76的功能意义进行了广泛的研究。由此产生的新突破帮助我们理解了它的传输和信号功能。RLIP76是一种广泛表达的具有应激防御、转运、抗凋亡、信号转导等功能的蛋白。这些特性使RLIP76在细胞采用的应激防御机制的层次结构中处于非常重要的位置。RLIP76在不同来源的恶性细胞中选择性过表达是这些细胞克服化疗和放疗诱导的氧化损伤的可能机制之一。RLIP76也被证明是许多传统化疗药物的有效转运体。如果这种转运受到抑制，就会导致药物在细胞中的积累增加，进而导致药物敏感性增强。最近的研究表明，抗体、siRNA或反义物抑制或耗尽RLIP76可导致肺癌、肾癌、黑素瘤、结肠癌和前列腺癌异种移植物的严重和持续消退，且肿瘤未见复发 [ 21 ]。所有这些发现都集中于这样一个事实，即这种抑制或者耗尽RLIP76的方式可以用于临床终止癌症的生长和进展。通过RLIP76作为多药转运体的在肿瘤中的参与作用的进一步研究，未来使用RLIP76抑制作为一种新兴的癌症治疗方法的前景十分良好。 4.1. RLIP76消耗抑制肿瘤生长的机制研究 以往研究证明RLIP76损耗会导致异种移植的肿瘤的退化 [ 17 ] [ 28 ] [ 29 ]，但是并不能区分RLIP76功能的两种可能模型：1) RLIP76由于其具有的保护作用，是运输活动所必需的关键因素。2) 它通过与不同于其转运活性的抗凋亡信号蛋白的信号的相互作用发挥作用 [ 30 ]。由于RLIP76反义细胞几乎耗尽了所有的细胞质和膜相关的RLIP76，所以这两种模型的抗肿瘤效果是相同的。为了区分这两种模型，有必要在不影响细胞总RLIP76的情况下，通过实验方法具体抑制RLIP76的转运活性。RLIP76 (aa 171-185 )的细胞表面表位可以被抗RLIP76 IgG和针对特定肽段产生的抗体识别，这种识别是通过缺失该肽 [ 31 ] 的突变RLIP76的唯一表达而被取消的。两种抗体涂层活细胞后，包括DOX和GS-HNE在内的运输底物的细胞含量迅速增加，而RLIP76总蛋白含量保持不变。研究结果支持了RLIP76的抗凋亡和应激保护作用主要与其转运活性有关的论断。这些发现表明，RLIP76是一种独特的抗癌靶点，是一种多功能高效的多药转运体和一种对癌细胞生存至关重要的抗凋亡蛋白。RLIP76能够有效转运内源性促凋亡分子(如4HNE)的GSH偶联物以及化疗药物，为癌细胞提供生存优势。未来对其他类型细胞的研究将拓展我们通过耗尽或阻断RLIP76对肿瘤细胞生长抑制机制的认识。 4.2. RLIP76与常规化疗药物的协同作用 目前的化疗策略使用联合治疗来克服恶性肿瘤的生长。与单一药物方案相比，使用的药物剂量较低这不仅解决了耐药问题，而且还降低了化疗毒性。目前开展了RLIP76研究，以探讨将RLIP76抑制/沉默作为治疗策略的可行性，其核心思想是通过抑制转运蛋白来抑制癌细胞的生长。Rit Vatsyayan [ 30 ] 等研究了RLIP76耗尽与其他传统化疗药物，特别是已知的RLIP76底物或异体细胞的协同作用。对肺癌细胞的体外初步研究表明，与仅使用DOX相比，同时使用抗RLIP76 IgG的细胞积累了更高水平的DOX，从而发挥协同作用导致细胞死亡。抗RLIP76免疫球蛋白和阿霉素之间协同作用(CI 0.36 ± 0.27)大于赫赛汀和阿霉素之间的累加作用 [ 31 ] (CI 0.75 ± 0.49)。RLIP76与其他化疗药物联合治疗可以克服癌细胞系产生的耐药机制，使其更容易受到细胞毒性的影响。 4.3. 抑制RLIP76可增加药物敏感性 多药耐药(Multi-drug Resistance， MDR)是许多癌细胞表现出的一种特性，对大量结构不同的细胞毒性药物产生的细胞毒性作用产生耐药性，它仍然是使用药物治疗根除恶性肿瘤的主要障碍。尽管许多细胞生化机制已被确认为MDR发展的原因，但由于药物或代谢物流出的能量依赖性，MDR与细胞药物的积累减少联系最为密切。MDR积累缺陷是由MRP和Pgp等多种转运蛋白介导 [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ]。由于药物外排机制介导药物积累缺陷，进而转化为对药物细胞毒性作用的抗性，RLIP76作为多药转运体的功能可以预测，该蛋白的过度表达将导致对其异基因载体药物的抗性。我们报道了RLIP76介导多种化疗药物耐药作用的详细研究，包括：顺铂、美法仑、DOX、柔红霉素(DAU)、VCR、VBL、VRL、舒尼替尼和索拉非尼。RLIP76介导的对上述药物的耐药性不仅局限于一个细胞系，还涉及来自不同来源的细胞，如白血病、肺癌、前列腺癌和肾癌。RLIP76在人骨髓性白血病K562中的过度表达，对蒽环素(DOX， DAU)、长春碱类生物碱(VCR， VBL， VRL)、烷基化剂和顺铂的耐药性可高达2.5倍。与SCLC细胞相比，NSCLC细胞对DOX的抗性较高，这与RLIP76介导的DOX在NSCLC中的外溢水平较高有关。RLIP76抗体涂层通过阻断其RLIP76介导的转运使NSCLC对DOX敏感。最近的研究表明，与系膜细胞相比，Caki-2，786-O和A-498肾癌细胞系过度表达RLIP76蛋白。由于RLIP76在肾癌细胞中表达较多，与系膜细胞相比，舒尼替尼和索拉非尼的转运量增加了2.5~5.5倍。另与索拉非尼相比，舒尼替尼作为一种更为有效的激酶抑制剂，在临床上更为活跃，是RLIP76转运的较差底物 [ 35 ]。综上所述，这些结果表明，RLIP76除了在正常细胞中占主导地位的GS-E转运蛋白外，还在癌细胞中起关键蛋白的作用，其抑制作用导致癌细胞对药物敏感 [ 30 ]。
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user: 5. 研究展望 根据RLIP76的生理功能与癌细胞较正常细胞中RLIP76的过度表达的特点，我们可以预测，RLIP76的耗竭或抑制会增加癌细胞中促凋亡亲电性脂质(尤其是4HNE和GS-HNE)的积累，从而导致癌细胞凋亡和坏死而对正常细胞的影响较小。这些代谢物的积累可以在低浓度时触发增殖、分化和细胞因子反应，而在高浓度时则会引起细胞凋亡或坏死。由于药物在细胞内的积累的增加，RLIP76的耗竭或抑制将增加癌细胞对化疗药物的敏感性。此外，抑制RLIP76可通过促凋亡亲电性脂质积累增加癌细胞的放射敏感性。相关研究显示，RLIP76在不影响正常细胞的情况下可抑制肾脏肿瘤血管生成和VEGF表达 [ 17 ]，是一种非常理想的治疗肾癌的药物。并且动物实验已经证明了RLIP76的敲除对小鼠植入肿瘤的阻断效应 [ 17 ]，这也为RLIP76相关药物的临床试验的可行性提供了证据。 因此，RLIP76治疗在未来可能是一种更加安全、高效且常用的方式，具有良好的临床前景。探究和阐述RLIP76的完整分子结构和开发其抑制剂是未来的重要研究方向。与此同时，人类使用剂量的标准化、给药途径、器官特异性和生物利用度也需要研究机构进行进一步探索和研究。
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user: 摘 要 多囊卵巢综合症(polycystic ovary syndrome， PCOS)是妇科临床常见的内分泌疾病，发病率可达5%~10%。青春期PCOS病因尚未明确，通常表现为青春期人群月经紊乱、雄激素过多症和肥胖等。然而，证据表明青春期多囊卵巢综合征是遗传和环境因素相互作用所致。若不及时采取正确的诊断与治疗，会进一步导致青春期PCOS患者肥胖、多毛、痤疮、月经不调等，远期可能发生不孕及2型糖尿病、高血压、子宫内膜癌等，从而加重此类患者社会及心理负担。现将青春期PCOS的病因和治疗新进展予以综述，以期为临床治疗提供有力的依据。 关键词 :青春期多囊卵巢综合征，病因，非药物治疗，药物治疗 Copyright © 2019 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 青春期PCOS的病因 目前尚未发现引起青春期PCOS的单一原因。相反，它被认为是与遗传和环境因素的相互作用有关的综合症 [ 1 ]，主要与以下因素有关。 1.1. 胰岛素抵抗 胰岛素对人体雄激素的调节有重要作用，随着胰岛素水平的上升，性激素结合球蛋白(SHBG)在肝脏中的生成被抑制，从而导致SHBG下降，从而使游离雄激素升高 [ 2 ]。多项研究 [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] 表明，无论是否肥胖，PCOS人群中均存在胰岛素抵抗和高胰岛素血症，这是PCOS患者的关键发现。 1.2. 肥胖 肥胖被认为是导致青春期PCOS的病因之一，与月经紊乱和雄激素浓度增加有关 [ 8 ]。肥胖会促进胰岛素抵抗并加重PCOS患者中出现的雄激素过多症 [ 1 ]。雄激素浓度增加与肥胖中性激素结合球蛋白减少部分相关。此外，肥胖可能导致雄激素过剩，因为脂肪组织含有几种类固醇生成酶，可将雄烯二酮转化为睾酮，将睾酮转化为更有效的雄激素–二氢睾酮(DHT)。在肥胖青春期女孩的多项研究中 [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]，随着体重指数(BMI)的增加，游离睾酮浓度也会成比例上升。在正常体重的PCOS患者中，可能存在胰岛素抵抗，然而，当肥胖存在时，胰岛素抵抗力会明显增强 [ 12 ]。此外，与肥胖但未进行PCOS诊断的患者相比，患有PCOS的肥胖青春期女孩表现出更显著的胰岛素抵抗和高胰岛素血症 [ 8 ]。 1.3. 遗传学 Wilroy等 [ 13 ] 的研究显示PCOS具有家族聚集性，呈显性或多基因遗传模式。迄今为止，与PCOS的病理生理学有关的基因超过100个，特别是影响与性激素、细胞代谢和慢性炎症的生物合成和功能有关的基因。涉及与类固醇生成相关的几个关键基因，包括CYP17A1、CYP19、CYP21、HSD17B5和HSD17B6。性激素及其受体也参与其中。PCOS也是一种代谢紊乱性疾病，与2型糖尿病、高脂血症、肥胖和代谢综合征密切相关。相关代谢基因包括与胰岛素生物合成和功能相关的基因(INS (胰岛素基因)，INSR (胰岛素受体)，IRS1 (胰岛素受体底物1)，IRS2，IGF，PPAR-g和CAPN10)以及肥胖相关基因(FTO)。最后，考虑到PCOS与产生炎症的关系，还涉及与慢性炎症相关的基因，特别是炎性细胞因子，如肿瘤坏死因子-α(TNF)-α)，白细胞介素(IL)-6，IL-1A，IL-1B和纤溶酶原激活物抑制剂(PAI) [ 14 ] [ 15 ]。综上所述，与PCOS的病理生理学有关的基因多而复杂，但至今未发现诱发PCOS的特异基因，此领域有待进一步研究。 1.4. 环境接触 环境暴露和生活方式因素与PCOS的发生有关。干扰内分泌的有关化学物质(EDCs)如双酚A(BPA)，以及晚期糖基化终产物(AGEs)等 [ 16 ]，可能来源于食品包装以及工、农业所用原料、生活用品、医用塑料器具等，是PCOS发病的重要因素。接触时间至关重要，有证据 [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] 表明在胎儿和幼儿时期最容易受到EDCs的不良影响。动物研究表明，在妊娠期处于高雄激素环境，更容易导致胎儿发生PCOS。与正常女性相比，PCOS女性的EDCs水平较高 [ 20 ] [ 21 ]。因此，成人长期暴露于EDCs也可能导致女性发生PCOS [ 17 ]。 1.5. LH受体与类固醇生成酶过度表达 一项来自PCOS患者的卵泡膜细胞的体外研究 [ 22 ] 已经证明了LH受体和类固醇生成酶包括细胞色素P450c17、3b-HSD和17b-HSD有过度表达，与非PCOS患者的对比，PCOS患者17-OHP和睾酮等类固醇的产生增加。在青春期，下丘脑–垂体–卵巢轴逐渐成熟和LH循环水平逐渐增加。在患有PCOS倾向的青春期女性中这种增加更显著，进一步使雄激素的产生增加也更显著 [ 2 ]。相应的，患有青春期PCOS的人群中分泌的GnRH和LH脉冲式释放的频率和振幅均增加，且LH与FSH的比值增也加 [ 8 ]。 1.6. 月经初潮年龄过小 一项研究显示青春期PCOS患者月经初潮年龄比非PCOS人群小，与体重及体重指数呈负相关，并且发现月经初潮年龄大是PCOS的保护因素 [ 23 ]。因此，月经初潮年龄是青春期PCOS的影响因素之一。 1.7. 出生时体重过低 研究表明低出生体重是PCOS发展的风险因素。一项回顾性研究 [ 24 ] 结果显示，PCOS患者中低出生体重人群的比值是正常人群中低出生体重人群比值的5.34倍，95%置信区间(CI)为2.80~10.94，据此研究结果可认为与正常人群相比，PCOS人群的出生时体重显著降低，结果突出了出生体重因子对PCOS的重要性。另据报道 [ 25 ]，在早产儿和出生低体重(LBW < 1500 g)的受试者中，成年后对胰岛素敏感性降低，且表现出多毛症、痤疮、发生PCOS的比例较正常人群明显增高。
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user: 2. 治疗 青少年PCOS的治疗包括非药物治疗及药物治疗，具体方式是多样化的。主要包括以下方式。 2.1. 改变生活方式 大约50%的PCOS患者伴有超重或肥胖，而肥胖本身与2型糖尿病，高血压，心血管疾病和月经紊乱的风险增加有关 [ 8 ] [ 26 ] [ 27 ]。生活方式改变包括主要是控制饮食和加强体育锻炼，上述方法已被证明能有效改善PCOS的相关症状 [ 28 ]。体育锻炼作为治疗PCOS的干预措施，通常建议每周进行3次30至45分钟的剧烈运动 [ 29 ] [ 30 ]。Domecq， J. P.等 [ 26 ] 对583名PCOS患者进行的荟萃分析显示，接受改变生活方式的患者的空腹血糖和胰岛素水平降低，其与接受二甲双胍治疗的患者疗效相当。另外，Orio， F.等 [ 29 ] 对150名PCOS女性进行随机对照试验，为期6个月的运动训练后，PCOS女性的胰岛素敏感性指数得到改善。与正常人群相比，这些女性的子宫内膜厚度，血脂，心肺功能和月经周期均有改善。2013年，由内分泌学会指定的专家组制定的指南 [ 28 ] 建议将改变生活方式、减轻体重，作为伴有超重或肥胖的青少年PCOS患者的一线治疗方法。但在患有PCOS的正常体重女性中，尚不清楚生活方式的改变是否会改善PCOS的症状 [ 26 ]。前述指南 [ 28 ] 提示，对于体重正常的PCOS患者，单独体育锻炼疗法可能是不够的。另一项随机对照试验 [ 30 ] 对随机分入单一干预措施(包括二甲双胍，安慰剂，改变生活方式的方案或联合口服避孕药(COC))的43名12~18岁肥胖青少年女孩进行研究，结果显示仅通过改变生活方式，游离雄激素指数(FAI)降低59%，SHBG降低122%。一项前瞻性研究 [ 31 ] 显示，在1年内完成生活方式干预的59名患者中，与没有体重减轻的患者相比体重减轻(BMI平均降低3.9 kg/m 2 )的患者闭经和月经稀发的患病率分别下降了42%和19%，且睾酮浓度降低、SHBG浓度增加。青少年人群在遵守饮食和锻炼方案方面还面临挑战应鼓励父母参与指导他们进行饮食，锻炼和行为等多方面的改变，保持健康的生活方式。但改变生活方式对于依从性差的患者疗效难以维持，且单纯改变生活方式对于月经紊乱的患者效果不佳，因此配合适当的药物治疗是必要的。 2.2. 药物治疗 2.2.1. 复方激素避孕药(Compound hormonal contraceptives， CHCs) CHCs是青春期PCOS的一线治疗药物，短效复方口服避孕药(COC)是其中最常用的一种 [ 32 ]，COC为青春期PCOS人群带来多种益处。首先，COC具有抗雄激素作用。雌激素成分用于增加SHBG，其通过结合游离类固醇来降低生物可利用的睾酮，最终缓解高雄激素症状。其次，孕激素抑制LH水平，导致卵巢雄激素生成减少，孕激素还能抑制5a-还原酶活性 [ 33 ]，从而减少睾酮向导致多毛症的二氢睾酮(DHT)的外周转化。在PCOS患者中运动疗法与COC比较的研究 [ 29 ] 中，COC组的多毛症，血清游离睾酮和FAI显着降低(p < 0.05)。另外，COC还可调整月经周期和保护子宫内膜 [ 34 ]。PCOS通常是原发性闭经的原因，对于雄激素升高月经尚未初潮的青春期发育晚期阶段(即乳房发育 ≥ Tanner IV级)的女孩，建议启用COC进行治疗 [ 28 ]。COC对于有性生活的青少年可以有避孕的作用。COC还可以改善患者的血脂，在短期内COC的雌激素成分可使HDL胆固醇增加，使总胆固醇和LDL-胆固醇降低 [ 29 ]。但在采用COC作为PCOS的治疗策略之前必须排外禁忌症，如深静脉血栓栓塞、肺栓塞或有先兆的偏头痛等。 2.2.2. 孕激素后半周期疗法 对于无严重高雄激素血症及代谢紊乱的PCOS人群可于月经后半周期口服孕激素调整月经周期。根据2018年多囊卵巢综合征中国诊疗指南 [ 35 ]，周期性使用孕激素可以作为青春期PCOS患者的首选治疗，其对代谢影响小，且其对卵巢轴的功能不抑制或抑制较轻。 2.2.3. 雌孕激素周期序惯疗法 少数雌激素水平较低、子宫内膜薄，单一孕激素治疗后子宫内膜无撤退性出血的PCOS人群可采用雌孕激素周期序惯疗法，对伴有低雌激素症状的青春期PCOS人群可作为首选治疗 [ 35 ]。 2.2.4. 二甲双胍 二甲双胍是一种治疗青少年PCOS的常用药物。在肥胖和非肥胖的PCOS青少年中大约18%~24%的人群伴有糖代谢异常，二甲双胍可降低肝脏葡萄糖的产生，增加外周组织对胰岛素的敏感性，使葡萄糖耐量升高和改善代谢综合征 [ 36 ] [ 37 ]。一项对照试验 [ 38 ] 将79名肥胖青少年PCOS患者随机分为4组进行单一干预(干预措施包括二甲双胍，COC，改变生活方式和安慰剂)，结果显示，使用二甲双胍治疗人群甘油三酯和空腹血糖较安慰剂组有显着改善，此外，在青少年使用二甲双胍治疗还可以调整月经周期。对于有COC禁忌症的个体，尽管二甲双胍不会产生任何抗雄激素作用，也不会显着改善多毛症或痤疮 [ 31 ]，但它仍是调整月经周期的优先选择。 2.2.5. 螺内酯 螺内酯是另一种用于治疗PCOS和多毛症的辅助药物。该药作用机制是抑制雄激素的卵巢和肾上腺生物合成，直接竞争毛囊中的雄激素受体并抑制5α-还原酶活性，但对剂量依赖性较高且见效较慢 [ 39 ]。目前还没有研究对青春期PCOS人群中的这种药物进行评估。然而，成人研究 [ 40 ] 显示，对已服用二甲双胍的PCOS患者，加入低剂量螺内酯可降低DHEAS水平和减轻多毛症状。 2.2.6. 中医治疗 由于青春期PCOS患者年龄偏小且暂没有生育要求，部分青春期PCOS人群及家长难以接受周期性激素治疗，针对这部分病人可考虑中医治疗。中医有研究资料 [ 41 ] [ 42 ] 认为肾虚、血瘀、痰湿是本病的发病机制。李国珍等 [ 43 ] 指出该病治疗上应补肾化痰，而补肾调经为治疗的关键，采用益肾活血化痰汤–五子衍宗丸合苍附导痰汤治疗PCOS取得较好疗效。褚娟红等 [ 44 ] 运用补肾化痰活血法治疗PCOS的总有效率为90.0%，提示补肾、化痰祛瘀及疏肝理气的治疗也具有较好的治疗效果。但单用中药治疗周期较长，见效缓慢，因此需结合患者具体情况选择。 2.2.7. 中西医结合治疗 目前中西医结合治疗青春期PCOS尚有很大的发展空间。在甘瑾等 [ 45 ] 的一项予补肾祛瘀化痰方联合达英-35治疗多囊卵巢综合征的疗效研究中，将84例PCOS病患随机分成2组，即达英-35组(单用)，中西医结合组(达英-35 + 补肾祛瘀化痰方)，结果显示中西医结合组在减轻肥胖及降低体质指数、改善性激素指标与卵巢相关指标的疗效优于单用西药组。 2.2.8. 手术治疗 青春期PCOS手术治疗主要是改善代谢的减肥手术。一项关于代谢手术对肥胖型PCOS的影响的荟萃分析 [ 46 ]，纳入女性病人2274例，手术后月经紊乱及多毛症得到了明显改善，提示减肥手术可显著改善肥胖型PCOS的临床症状。但减肥手术适用于BMI 40 kg/m 2 以上的青春期肥胖患者，术式包括可调节胃束带术、胃旁路术、缩胃术 [ 47 ]。虽然减肥手术的长期效果较好，并可预防与肥胖相关的并发症，但手术为有创操作，存在感染等手术并发症，且术后营养不良等问题尚未彻底解决，因此目前该治疗方案尚存在争议。
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user: 3. 结论 综上所述，青春期PCOS的病因尚不明确，它是遗传、代谢和环境因素相互作用的结果。青春期PCOS的治疗是多模式的，改变生活方式适用于所有青春期PCOS患者，但需要长期坚持，对于依从性差的患者疗效难以维持，且不能达到调整月经周期的目的。口服避孕药可以调整月经周期，纠正高雄激素血症，远期可预防子宫内膜癌的发生，但口服避孕药有潜在风险，不适用于有血栓性疾病、心脑血管疾病高危因素及吸烟患者，用药期间需检测血脂变化。孕激素后半周期疗法、雌孕激素周期序惯疗法可以调整月经周期，但不能纠正高雄激素血症及代谢紊乱。二甲双胍可改善胰岛素抵抗，但部分人有胃肠道反应，严重者可发生肾功能损伤和乳酸性酸中毒，用药期间需定期复查肾功。螺内酯可改善高雄激素的临床表现，但不能调整月经周期及改善胰岛素抵抗情况。单用中药治疗疗程较长，见效较慢，中西医结合可有效改善月经紊乱及高雄激素血症，且见效快。手术治疗效果显著，但创伤大，存在手术并发症，需慎重选择。因此，非药物治疗是基础，药物治疗可根据患者具体症状给予不同的治疗方式，中西医结合治疗发展前景广阔。该病病因复杂且尚无根治的办法，明确青春期PCOS人群发病原因和确定最佳的治疗方案以及根治此病的方法尚需进行更深入的研究。
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user: 摘 要 目的：观察苯磺酸氨氯地平联合缬沙坦治疗慢性肾脏病(CKD) 1期合并高血压的临床效果。方法：选取我院于2018年10月~2019年5月收治的95例CKD1期合并高血压患者为研究对象。依据治疗方法分组，分成对照组(47例)和观察组(48例)。分别给予两组常规苯磺酸氨氯地平治疗、苯磺酸氨氯地平联合缬沙坦治疗。结果：观察组治疗后舒张压、收缩压均低于对照组，差异存在统计学意义(P < 0.05)。观察组治疗后24小时尿蛋白低于对照组，差异存在统计学意义(P < 0.05)。结论：苯磺酸氨氯地平联合缬沙坦用于CKD1期合并高血压的治疗，可有效改善患者的血压及尿蛋白，延缓肾脏病变。 关键词 :苯磺酸氨氯地平，缬沙坦，慢性肾脏病，高血压 Copyright © 2019 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 慢性肾脏病(chronic kidney disease， CKD)是各种肾脏病进展的共同转归，它是一种临床综合征。目前国际上公认的CKD定义为：肾脏损害 ≥ 3个月，对健康产生影响的肾脏结构或功能异常。慢性肾脏病一旦形成，常常以不同速度进展，直到终末期肾衰竭。目前国际公认的CKD分期依据美国肾脏病基金会制定的指南分为1~5期，该分期方法将GFR正常(≥90 ml/min)称为CKD1期。早期诊断，有效治疗，是保护肾功能和延缓慢性肾脏病进展，尤其是进展到尿毒症期的关键。我国现有成年慢性肾脏病患者约1.2亿，患病率达到10.8% [ 1 ] 。而高血压病是慢性肾脏病的重要病因，同时也是CKD的主要临床表现之一。CKD非透析患者高血压患病率67.3%，知晓率85.8%，治疗率81.0%，达标率仅为33.1% (<140/90 mmHg， 1 mmHg = 0.133 kPa)和14.1% (<130/80 mmHg) [ 2 ] ，在美国数据分别为85.7%，98.9%，98.3%，67.1%和46.1% [ 3 ] 。所以严格控制血压是CKD伴高血压患者治疗的关键，是延缓肾脏病变的关键，也是预防心血管事件发生风险的关键。为了评估苯磺酸氨氯地平联合缬沙坦治疗的价值，本研究将95例患者作为研究对象，分析如下。
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user: 2. 资料及方法 2.1. 一般资料 选取我院于2018年10月~2019年5月收治的95例CKD1期合并高血压患者为研究对象。排除存在① 肝、肾等器官功能不全；② 钙离子拮抗剂及血管紧张素转换酶抑制剂过敏史；③ 合并其他系统严重疾患及配合治疗不积极者；本研究经我院伦理委员会批准，所有对象均签署了知情同意书。依据治疗方法分组，将患者随机分成对照组(47例)和观察组(48例)。对照组男性25例，女性22例；年龄52~77岁，平均年龄(55.41 ± 2.31)岁；观察组男性28例，女性20例；年龄53~78岁，平均年龄(56.02 ± 2.45)岁；年龄及性别等基础资料差异较小，无统计学意义(P > 0.05)。 2.2. 治疗方法 两组均接受常规保肾治疗、降低尿蛋白等常规治疗，对照组接受常规降压治疗，给予患者苯磺酸氨氯地平片(辉瑞制药有限公司，国药准字：H10950224规格：5 mg)用药方法：5 mg 1次/日，观察组给予苯磺酸氨氯地平片联合缬沙坦(北京诺华制药有限公司，国药准字：H20040217规格：80 mg)用药方法：80 mg 1次/日，降压治疗，两组均持续治疗3个月，治疗期间应定期监测心电图、血常规、血压、肝肾功、24小时尿蛋白定量等指标。 2.3. 观察指标 对比两组治疗效果，血压变化状况比较，完整记录数据。观察患者血压控制情况与尿蛋白的控制情况。 2.4. 统计学方法 本次试验中计量资料(x ± s)和计数资料(%)的处理均应用统计学软件SPSS21.0，验正方法分别是t和χ 2 ，P < 0.05表示差异有统计学意义。
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user: 3. 结果 1) 血压控制效果分别于治疗前、后，记录两组CKD合并高血压患者的舒张压(DBP)、收缩压(SBP)。结果显示：治疗后，DBP、SBP组间差异显著(P < 0.05)，见表1。 Table 1 Blood pressure control effect of patients [mmHg， x ± s 组别 例数 时间 DBP SBP 观察组 48 治疗前 97.02 ± 10.54 165.62 ± 11.96 治疗后 76.12 ± 7.04 *# 113.40 ± 7.56 *# 对照组 47 治疗前 96.29 ± 10.59 165.49 ± 11.89 治疗后 85.29 ± 7.25 * 135.73 ± 7.92 * 表1. 患者的血压控制效果[mmHg， x ± s] 注：与治疗前比较， * P < 0.05；与对照组比较， # P < 0.05。 2) 通过慢性肾脏病合并高血压患者治疗前、后24小时尿蛋白的变化，评估患者的肾功能改善状况。结果显示：治疗后，对照组尿蛋白高于观察组，见表2。 Table 2 Patient’s urine protein control effect [mg/24 h， x ± s 组别 例数 时间 24小时尿蛋白定量 观察组 48 治疗前 345.47 ± 17.36 治疗后 301.40 ± 11.86 # 对照组 47 治疗前 345.59 ± 17.34 治疗后 324.73 ± 12.04 表2. 患者的尿蛋白控制效果[x ± s] 注：与对照组比较， # P < 0.05。
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user: 4. 讨论 近年来慢性肾脏病的患病率在逐年上升。高血压作为其渐进发展的危险因素，应高度关注，及时、有效的控制高血压，才能更好地防止进展至终末期肾病。对于降压治疗来讲，苯磺酸氨氯地平属于二吡啶类钙离子通道拮抗剂，可选择性抑制钙离子跨膜进入平滑肌细胞和心肌细胞，对平滑肌的选择优于心肌，所以可降低外周阻力，进而降低血压 [ 4 ] 。另外，钙离子拮抗剂还可减轻ATII和α1肾上腺素受体的缩血管效应，减少肾小管钠离子重吸收，降压效果迅速，尤其对收缩压的降低效应较强 [ 5 ] 。 缬沙坦属于血管紧张素受体拮抗剂，通过阻滞组织ATII受体亚型AT 1 ，导致血管舒张血管升压素分泌减少、醛固酮合成及分泌减少等，更充分有效地阻断ATII的血管收缩、水钠潴留与重构作用，从而降低血压 [ 6 ] 。近年来的研究表明，阻滞AT 1 负反馈引起ATII增加，可激活另一受体亚型AT 2 ，能进一步拮抗AT 1 的生物学作用，降压作用起效缓慢，但持久而平稳。对于慢性肾脏病合并高血压的患者，还有其独特的减低肾小球高滤过、减轻蛋白尿的作用，主要通过扩张出球小动脉实现，同时也有抗氧化、减轻肾小球基底膜损害、减少系膜机制沉积等作用 [ 7 ] 。因此临床应用广泛。 通过本次试验结果可知，本研究结果提示：观察组治疗后舒张压、收缩压、均优于对照组(P < 0.05)。经治疗后尿蛋白也均低于对照组。上述数据充分验证了苯磺酸氨氯地平片联合缬沙坦的价值。观察组患者的血压控制效果更佳，也表明了与单纯苯磺酸氨氯地平治疗相比，苯磺酸氨氯地平联合缬沙坦治疗可形成协同降压机制，共同控制慢性肾脏病合并高血压的血压水平。而观察组尿蛋白低于对照组，也说明了缬沙坦具有特有的减少肾小球高滤过、减轻蛋白尿的作用。本实验也有其局限性，本研究未比较单用苯磺酸氨氯地平及联合两药的不良反应，这将在后续研究中进一步探讨。
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user: 5. 小结 综上所述，苯磺酸氨氯地平片联合缬沙坦治疗CKD1期合并高血压疗效优于单用苯磺酸氨氯地平片常规降压治疗，且可明显降低尿蛋白，有效的降压及降尿蛋白均可改善疾病长期预后，包括延缓病程进展和提高远期生存率。
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user: 摘 要 近年来，剖宫产瘢痕处妊娠(CSP)发生率在异位妊娠中占比例有升高，这与既往20年全世界较高的剖宫产率和成像技术的进步有关，尽管近5年来全世界尤其是中国剖宫产率明显下降，但2013年我国二孩政策开放，很多既往有剖宫产史的育龄期女性有再次生育愿望，CSP发生率也呈上升趋势。其早期临床表现缺乏特异性，极易被误诊为先兆流产等，如果没有对其进行及时有效的治疗，或缺乏恰当的终止妊娠方式，会对患者的生命安全造成严重威胁。因此，早期认识和及时管理对于优化治疗和改善患者结局至关重要，对于这种具有潜在致命性疾病，一旦确定，多建议早期终止妊娠。迄今为止，全球对于CSP尚无标准治疗方式，剖宫产瘢痕妊娠治疗的主要目的是保持生育能力及预防危急生命的大出血，以保持受影响妇女的健康状况、生活质量和未来生育能力。本文将近年来瘢痕处妊娠诊断治疗进展进行综述。 关键词 :剖宫产瘢痕处妊娠，诊断，治疗，进展 Copyright © 2019 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 子宫瘢痕妊娠(Uterine scar pregnancy)的定义，广义而言为因子宫内膜或肌层损伤(剖宫产、子宫肌瘤剥除术、人工胎盘剥离等)，导致妊娠时胚胎或滋养叶组织在子宫肌层任何部位发育；狭义而言为妊娠物种植于剖宫产子宫切口瘢痕处，是一种特殊类型的异位妊娠。子宫剖宫产瘢痕妊娠(cesarean scar pregnancy， CSP)是剖宫产后的一个特殊和少见的远期并发症，是子宫切开后愈合的瘢痕处的妊娠囊植入，称为“剖宫产瘢痕妊娠”(CSP) [ 1 ] 。对CSP的诊断与治疗在国内外均无统一的标准和指南以及较好的循证医学证据，缺乏大样本量的随机对照研究。在我国2016年剖宫产术后子宫瘢痕妊娠诊治专家共识中指出：CSP是指受精卵着床于前次剖宫产子宫切口瘢痕处的一种异位妊娠，是一个限时定义，仅限于早孕期(≤12周)；孕12周以后的中孕期CSP则为胎盘植入，到了中晚孕期则为胎盘植入及前置胎盘，即形成所谓的凶险性前置胎盘(pernicious placenta previa)。在所有异位妊娠中，植入输卵管最常见；非输卵管异位妊娠是植入输卵管以外部位妊娠，占异位妊娠的比例<10%，我国剖宫产率由2010年的46%降至2018年35%，但随着我国二孩政策的调整，既往剖宫产女性有再次生育愿望 [ 2 ] [ 3 ] ，这些少见妊娠的发病率越来越高，尤其是剖腹产瘢痕异位妊娠 [ 4 ] ，CSP发生率在异位妊娠中占比例有升高。估计发生率为每1800至2216例瘢痕子宫孕妇有1例发生，剖宫产后每100例异位妊娠中有6例发生 [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] 。 CSP的主要风险是子宫破裂和严重的阴道出血，可为自发性或发生于清宫手术时。早期诊断对于避免严重的危及生命、导致脏器功能丧失的并发症如出血、子宫破裂和子宫切除术至关重要。因此早期认识和及时管理对于优化治疗和改善患者结局至关重要 [ 8 ] [ 9 ] ，一旦确定了CSP，临床管理应立即开始 [ 10 ] [ 11 ] 。当然也有成功妊娠到晚期，但这些病例的子宫切除率相当高，因为前置胎盘/子宫增生、子宫破裂和相关危及生命的大出血的风险增加 [ 12 ] [ 13 ] 。因此，终止妊娠首先一般推荐妊娠三个月。
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user: 2. 病因 新出现的证据表明，CSP的主要原因是以往剖宫产对子宫内膜和子宫肌层的损害 [ 14 ] ，易导致先前子宫切开术部位植入不当 [ 15 ] 。不像子宫内膜和子宫浆膜层的上皮层通过瘢痕区域(肌层)的再生和再生成来愈合(是通过再生肌纤维来愈合)，子宫肌层内瘢痕通过形成包括胶原蛋白在内的“外来”物质来愈合。在随后的怀孕中胚泡优先附着在瘢痕组织上，有助于滋养层细胞异常深入的侵入，并与桡动脉和弓状动脉相互作用。随后母体动脉高速流入胎盘，造成巨大的腔隙，破坏正常的绒毛子叶排列，由此产生的疤痕组织弹性较差，比完整的肌肉更容易受伤/破裂。多项荟萃分析显示，剖宫产子宫切口的单层和双层闭合在子宫瘢痕缺损、以及在随后的妊娠中子宫开裂和破裂的发生率相似。但与单层封堵相比，接受双层缝合患者超声RMT (剩余子宫肌层厚度)显著增加，但临床意义尚不明确 [ 16 ] 。多胎妊娠、第一产程缺失和头盆不成比例可能是发生CSP的危险因素。在产妇年龄、多次剖宫产、孕龄、紧急或选择性剖腹产方面，没有发现CSP患者与非CSP患者有显著差异 [ 17 ] 。