DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 2. 善于发现，及时肯定，进行赏识教育 苏霍姆林斯基说：“教育者要有效地进行教育工作，首先必须尊重和欣赏受教育者，使其树立自豪感和自信心” [ 3 ]。赏识教育是建立在了解学生的基础值之上的。教师需独具慧眼，多与学生谈心，建档立卡，了解学生的基本信息，准确把握学生的心理特点，真诚地赞扬学生。教师在进行赏识时，内容不能老套，要注重标新立异，去挖掘寻找学生身上鲜为人知的优点，细心观察学生的微妙变化，表现出教师的独特眼光，让学生得到一些新的关注点 [ 4 ]。 作为班级的引领者，班主任应该善于用“伯乐”的眼光观察并发现学生们各具特色的闪光点，及时给予鼓励，根据不同学生的优缺点实施针对性的教育引导。例如，对于文化课成绩较普通，但具备优秀体能的学生，可针对其体能方面的闪光点，鼓励学生虽不能争“文状元”，但可取“武状元”，从而培养其体育方面的技能。在奖赏方面，注意学生的需求。通常学习成绩差的学生更需要得到班主任的鼓励和肯定，而成绩优异的学生可能已经厌倦了赞美的说辞，甚至将其视为压力。因此班主任应根据实际情况，对需要肯定的“学困生”不吝鼓励，引导其认识自身优势、肯定自身能力的思想建设；对不需要肯定的“学优生”不吝交流，让其通过师生交流突破内心压力，从而使自我能力得到更多提升。 作为班主任，管理好班级的“学困生”是一大挑战。“学困生”通常学习习惯不好，纪律观念淡薄，有些甚至人际关系紧张。为帮助某“学困生”走出困境，我尝试过多种教育方法，并多次上门家访，欲借家长之力，但收效甚微；后来在一次年级组织的书画比赛中，我惊喜地发现该生擅长书法。于是抓住此次机会，我给她提供了一个展示自我才华的平台——诚挚邀请她为班级写一副关于高考的对联，并张贴在教室门口。从此以后，该生自信心大增，同学也对其刮目相看；后来该生端正了学习态度，改正了一些学习上的陋习，成绩突飞猛进；在期末考试总评中，同学们投票评给她“腾飞奖”。 正如世界著名教育家卡耐基说：“赞赏与鼓励是使一个人成功的催化剂” [ 5 ]。赏识教育正是迎合了学生的心理发展特征，使学生内心深处的心理需求得到了极大满足，从而挖掘出学生的无限潜能，激活了学生积极向上的内驱力。
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user: 3. 创设教育情境，进行赏识教育 赏识教育，让每个学生都绽放出生命的灵光异彩。马斯洛的需求层次理论是最广为人知的动机理论，他认为每个人有五个层次的需要：生理需要、安全需要、社交需要、尊重需要、自我实现需要。在动机方面，马斯洛指出，每个需要层次必须得到实质的满足后，才会激活下一个目标。同时，一旦某个层次的需要得到实质的满足，它就不再具有激励作用了。换句话说，当一种需要得到满足后，下一个层次就会成为主导需要。所以，作为班主任，要深入了解学生的实际情况，走进学生的内心世界，根据学生的不同的心理需要进行有的放矢的赏识教育。赞赏对于班主任的班级管理来说是零成本的投资 [ 6 ]。 赏识教育必须遵循真诚的原则。赏识一个人，必须要有道理，并且赏识的内容要具体、有针对性，这样才能唤醒学生的无限正能量。因此，教师要针对该学生的特点，有意设计特定的情境，量身定做一个有利于该生展示自己优点的教育情景，为对该生的赏识教育搭好台、助好力。在班级管理中，班主任要联合科任老师、班团干部营造赏识的氛围，对于问题生的过错多一分宽容和理解。 班主任一定要搭建平台，为所有的学生创设为班级做贡献的机会。班主任可以赋予班上一些问题生简单的班务活，为他们给班级做贡献创造机会，使他们在班上赢得存在感、归属感和幸福感。存在感是一种比美貌更持久，比财富更具魅力的力量。平时很少受关注的学生希望通过为班级做贡献，获得成就感，体现自我价值，感觉受到班主任的重视，这符合受关注的心理需求。成就感是一股幸福的力量，每个人都需要。人们都在寻找存在的价值和被需要的感觉。例如，班主任可以指定某学生专门负责教室的走道卫生、某学生负责给教室里的花花草草浇水。通过做这些简单的班务，学生们可以获得成就感。金无足赤，人无完人。作为老师，我们应该认识到学生和我们一样，都是不完美的人，都是在不断改正缺点向完美靠近的人。因此，一旦发现学生的进步，尽可能多的表扬。表扬是学生渴望得到的礼物，学会表扬是老师的必修课。 班主任班级管理的案例证明，班主任具备容人之过和容人之短的气度。在对每个学生的了解、包容的基础上，积极营造赏识教育的氛围，才能让学生健康成长。因此，班级管理中的赏识力量不仅源自老师，也来自其他学生的共鸣。心理学家马斯洛说过：“人类本质中最殷切的需求是渴望被赏识” [ 7 ]。一些缺点毛病较多的特殊学生尤其需要被赏识。每个教师都能轻而易举做到欣赏一个优等生，而能够赏识那些“差等生”才是真正爱学生，也更是一门艺术。
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user: 4. 发自内心、顺其自然地进行赏识教育 赏识方式要发自内心，不要刻意，而且要迎合学生的需要。微笑就是一种自然流露的赞扬。微笑能给学生带来亲切感。灿烂的笑容，可能赢得学生的爱戴，且常成为学生笔下描绘老师的素材，能给学生心里留下持久的影响。作为教师，当你想激发学生的斗志，想与学生进行情感交流，不妨轻轻一展笑容，就胜过千言万语。在教育学生时，一定要发自内心，不要吝啬你的微笑。 赏识教育对于不同类型的学生的激励效果不同，因此，班主任要因材施教，根据学生的类型，顺其自然地采取不同的表扬与奖励方式。对于纪律观念淡薄、性格暴躁、人际关系紧张的学生，班主任可以当众表扬，多赞扬他们的优点，并进行持续赞扬，帮助他们慢慢恢复声誉，改变他们在同学们心中的刻板印象；对性格孤僻、成绩后进的学生，可以采用谈心的形式，找准他们的痛点，并借科任老师之力，课堂上多给与关注，多给发言和展示自我的机会，让他们感受到教育的温暖。 著名法国作家安德列·莫洛亚说过：“赞美的语言胜过最美的礼物。”。赞美满足了个人较高层次的心理的需要，所以对人的行为产生深刻的影响，激发人前进的动能。赞美既是一门技术，亦是一门艺术。赞美的艺术要强调赞美的真诚性与针对性。比如，班主任如果赞美一个体型很胖的女学生苗条，就会显得虚伪，达不到赏识教育的效果。又或者，赞美一个成绩好的女学生鞋子漂亮，不如赞美她有智慧更有针对性。 在班级管理中，班主任要抓住一切机会去赏识学生，让他们感受到班主任的关注，激发学习的内驱力。为了更好地普及赏识教育，让每个学生受惠，班主任可以开展形式多样的主题活动。在各种活动中，学生可以获得更多展示自我、放飞自我的机会，从而得到班主任或同伴的赏识，体验到被赏识的快乐；同时，班主任也要教育学生学会赏识同伴，让赏识蔚然成风，从而使得师生关系、生生关系更加融洽，良好的班级管理自然就水到渠成了。
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user: 5. 适度地进行赏识教育 赏识是要掌握好度的。批评也是赏识教育的组成部分，可以起到防止学生被赏识过头而沾沾自喜。赏识教育，除了表扬、鼓励、欣赏，也离不开批评和自我批评。如果只表扬和鼓励，学生可能会产生骄傲自满的情绪，从而影响到班级管理。所以，对学生的缺点和错误，要巧妙而有策略地适时指出，进行恰当的批评教育，帮他们及时纠错，以维护班级管理的持久性。 赏识教育应当遵循适度的原则。“赏识教育与惩戒教育应两育并举，双管齐下，没有惩戒教育是欠执行力的教育” [ 8 ]。对班主任来说，对学生的惩戒教育也是一门艺术。在赏识理念的辐射下，惩戒教育也能产生具有催人奋进的激励作用。例如，某学生对课堂上看小说沉迷上瘾，班主任可以赏识性地惩戒他：看小说是文豪们的共同爱好之一，比如说诺贝尔文学奖获得者莫言就喜欢看小说。同学们都说你文笔很好，你能否用事实来证明你的文笔功底不错呢？文笔好的学生，语文成绩一般都较好，语文成绩较好的学生，英语成绩应该也不错，因为语文和英语有很多相通之处。结果，在班主任的这种睿智的赏识性批评激励下，该生的弱势科目语文、英语成绩进步显著。 推行赏识教育，要求班主任有包容之心。要有海纳百川，有容乃大的气度与胸怀；要能容学生之过，能忍学生之短。班主任要深谙学生的成长规律，学会等待；处理好快与慢、急与缓的关系。教育转化一个学生，要文火煲汤慢慢来，不得有半点急躁 [ 9 ]。
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user: 6. 结束语 总而言之，在班主任的班级管理中，赏识教育扮演着不可或缺的重要角色。赏识教育不但能使学生学会体会到激励的驱动作用，助力班主任的班级管理，而且也能让学生学会抓住机会去赏识别人，传递赏识的积极正能量。爱尔维修说过：“即使是最普通的孩子，只要教育得法，也会成为不平凡的人!”。好学生是夸出来的，学生本质里最深的驱策力就是希望得到班主任的肯定与赏识。因此，班主任要借赏识之力，架起一座师生之间的桥梁，从而管理好班集体。
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user: 摘要 通过采用自编问卷对衡阳城区部分小学734名高年级(四、五、六年级)学生的学业负担情况进行调查，从学校作息时间、考试安排、作业时间、教师行为、家长行为、校外补课时间等方面，探究了不同学校、不同年级小学生的学业负担现状，分析其中存在的问题，提出一些解决的建议与对策。
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user: 1. 引言 学业负担是指学生为了完成所需的学习活动而花费的时间造成的身体和心理上的负担，了解学生学业负担现状，切实有效地减轻其过重的学习负担，是落实素质教育的紧要突破口，是进一步推动教育改革进程的重要组成部分。 在我国，应试教育思想根深蒂固，许多家长把孩子视为学习的机器，忽视其自身的成长，缺乏对孩子的关爱与正确指导，不少学生因过重的学习压力而误入歧途，如逃学厌学、自暴自弃甚至自杀，这样的情况越来越多。减轻学生学习负担一直是教育的热点话题之一，虽然教育部门为此出台了许多政策，但收效甚微。下文将对衡阳市城区五所小学的学生进行问卷调查，并将调查后的结果进行分析，探究其规律，提出发展建议，并为后续学者提供研究经验。
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user: 2. 调查对象与方法 2.1. 调查对象 本研究的调查对象为衡阳市城区5所小学的高年级(四、五、六年级)学生，共发放调查问卷800份，回收749份，有效问卷734份，回收率97.9% (具体情况见表1)。 Table 1 Basic information on survey subject 性别 年级 男 女 四年级 五年级 六年级 人数 396 338 342 205 187 占总人数% 54.0 46.0 46.6 27.9 25.5 表1. 调查对象基本情况表 2.2. 研究工具 本研究在借鉴国内学者关于小学生学业负担特点、心理探析等的有关研究成果，将小学生学业负担的影响因素分为学校作息时间、学校考试安排、作业完成时间、教师行为、家长行为、校外补课时间、积极学习情绪及消极学习情绪等八个维度，并在此基础上，自行编制了《小学生学业负担状况调查问卷》。 2.3. 调查实施 采用纸质问卷笔试方式，以随机选定班级为单位团体施测，当场回收。 2.4. 数据分析 调查所得数据采用Excel、SPSS17.0 for Windows统计软件进行处理和统计分析。
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user: 4. 结论与建议 4.1. 研究结论 1) 学生作息时间方面，衡阳市城区学校基本能按照国家有关文件精神安排早晚自习，绝大部分学生在早7点~8点之间上学，午休时间安排情况良好；但有10.2%的学生在早七点之前离家上学，有23.7%的学生在5:00以后放学，有28.1%的小学生晚睡眠时间达不到8小时； 2) 学校考试安排方面，有74.5%的学生反映一学期内的考试次数在5次以上，这说明衡阳市城区小学的考试仍然比较频繁的进行； 3) 学生完成作业所需时间方面，周一至周五，仍有30.4%的学生作业完成时间超过一小时，未在正常学习时间范围内； 4) 教师行为表现方面，在被调查的5所小学中，从不占用音体美课程的情况仅占21.8%；教师的作业布置以“背诵、抄写、课本手册习题”这三类为主，而动手操作、调查实验等活动类课程仅占6.2%；近八成的教师依然采取“教师讲”的方式讲评作业。 5) 家长行为表现方面，有60.4%的家长期望孩子是班上上等成绩，34.1%的家长对孩子的期望是班上中等成绩，这说明望子成龙、望女成凤的思想依然根深蒂固地影响着家长的言行；同时，仍有31.2%的学生会因为学业成绩不好而处于父母打骂中； 6) 校外补课情况方面，被调查学校的小学生补课情况依然比较严重，没有参加补习班的学生仅占17.2%，有21.8%的学生参加了2~3个补习班，甚至有12.3%的学生参加的补习班在3个以上。 4.2. 建议 1) 合理分配学习时间 首先，发动媒体的力量，“在多种报纸、杂志上多报道学生学业过重、睡眠不足对学生的危害性；报导‘中等生领导优等生’的社会学统计学事例，说明读书好并不是唯一的出路，淡化一下教育功利化的影响” [ 4 ]。其次，教师与教育工作人员应不断学习，改进教学方法、革新教学思维，以学生为本，一切从学生角度出发，作学生的代言人。 2) 正确看待考试 考试是教学评价的方式之一，通过考试能诊断学生学习出现的问题，对学生某阶段的学习进行评定，并对学生学习的方向做出规定，来更好的激励学生学习，根据学生所取得的成绩进行各行各业的选拔。因此，正确看待考试，它仅仅当作展现自己的一个平台，考试的正确理念和机制树立起来，家长和孩子都能客观地看待考试，就是一种比较好的学习氛围。 3) 科学布置作业 作业的关键在于精而不在于多，即所选作业必须是有水平有含量具备一定的代表性的，讲究质量和方法，抓重点、兼顾知识面，能使学生举一反三。其次，分层设计和布置作业，如根据学生能力、作业量、作业难度、完成作业时间等，对作业进行分类处理，给学生一个自主选择的空间，让所有学生都能在作业完成过程中得到发展。第三，学会抓住学生的兴趣，兴趣是最好的老师。“即使家庭作业更具趣味性和多样性，使其形式符合小学生的心理特征；改变教师、家长的错误观念，使其满足时代发展需求。通过创新性布置文家庭作业来改变以往现状，真正减轻学生负担” [ 5 ]。最后，根据上一次布置的作业的成效及时反省，改进下一次布置作业的方法。 4) 提升教师教育教学理念 教师教学的外显行为往往与其内隐的教育教学理念有着密切的联系。减轻学生学业负担，需要教师们真正树立“以学生为中心”的教育理念，“将学习的主动权交给学生，唤醒学生缄默已久的自我认识和学习方法，把学生从被动的世界中解救出来” [ 6 ]。同时，教师需要树立“深度学习”的教学理念。深度学习是一种基于理解的学习，这种学习往往能让学生产生较轻的学习负担心理感受；研究表明，“当适合大脑认识偏好的深度学习得以发生时，引发的情绪体验就偏向舒适与愉悦，从而有效地提升学生对学业负担的心理感觉阈限” [ 7 ]。 5) 理性看待课外补习班 当儿童确实存在学习上的困惑时，可以请教学校老师，家长，也可以根据自身家庭经济情况适当选择补习班，特别是注意协调好休息与学习的时间。“家长和教师也可以让学习困难学生为低年级学生进行辅导，这一策略可以让学习困难学生深入学习并理解某一学习内容，由此也可以提高高年级学习困难学生的成绩” [ 8 ]。“这种方式不仅使学习困难学生得到有针对性、科学、高效的辅导，同时能减轻家庭经济负担，减少家长及学生对课外补习机构的过度依赖，并避免家长盲目攀比增加学生课业负担” [ 9 ]。
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user: 摘要 肠道菌群是在人体消化系统中蕴藏着的数万亿的微生物，其形成和增殖受多种因素的影响。近年来，随着宏基因组学研究的深入，人们对肠道菌群及其潜在作用的认识也日益加深。大量研究表明肠道菌群对人体健康有着很重要的作用，但当肠道菌群紊乱时可以改变肠道的通透性、消化和代谢以及免疫应答等，从而导致许多疾病的发生，本文阐明了影响肠道菌群的因素，并探讨了肠道菌群紊乱与人体健康、疾病之间的关系。
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user: 1. 引言 肠道菌群是生活在人类和动物消化道内的极为复杂的微生物群落，早在出生之前人类肠道菌群就开始建立了，且人类肠道中微生物的数量与人体其他部位微生物的数量相比，前者中是最多的，且物种的数量也最多的 [ 1 ]，它们由数千种微生物组成，包括细菌、病毒和一些真核生物，出生后就在消化道内定植 [ 2 ]。肠道微生物群有1500余种，分布在50多个不同的门 [ 3 ]，其多样性及丰度受到多种因素的影响，并且通过复杂的代谢、激素、免疫和神经等作用在调节宿主的生理过程中起着重要的作用，所以肠道菌群的组成或功能的改变可以对宿主产生很大的影响，有消极的，也有积极的。现很多学者通过对健康和患病患者的肠道菌群的研究揭示了人体的健康状态与肠道菌群之间的有着密切的关系。
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user: 2. 影响肠道菌群的因素 大量研究表明以下因素可以影响肠道菌群的组成和功能，这些因素包括宿主遗传、饮食、年龄 [ 4 ]、不良的生活习惯、出生方式 [ 5 ] 和抗生素 [ 6 ] 等。宿主遗传影响物种的多样性和个体的丰度，并有助于病原菌易感性的变异。饮食是微生物群的来源，据统计，饮食的改变对肠道菌群组成的影响是基因的五倍，而且是一个可以改变的因素 [ 7 ]，饮食的多样性以及食用优质食物是肠道微生物群组成的必备条件，并且更优质和更多样化的饮食会促成更多样化以及更健康的肠道菌群 [ 8 ]，植物食品尤其如此，因为它们含有各种膳食纤维，若纤维越多样化，微生物群就越多样化 [ 9 ]。在出生时肠道菌群的种类相对较少，随着时间的推移而逐渐增多 [ 10 ]，但在老年人中微生物种类会减少，条件致病菌的数量会增加，产生短链脂肪酸的物种也会减少 [ 11 ]。
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user: 3. 肠道菌群与人体健康 人类肠道菌群的建立早在出生之前就开始了，大量研究表明肠道菌群在宿主机体的正常生理功能中起着重要的作用。它们可以通过合成各种代谢产物与宿主相互作用，并且在肠道表面生存和复制，创造一个稳定的系统，以防止病原微生物的入侵，从而对人体健康产生积极或消极的影响。 3.1. 肠道菌群与代谢 研究表明，肠道菌群对人体的代谢有很重要的作用。首先，肠道微生物群将人体摄入的食物代谢成具有生物活性的物质，如将纤维素、半纤维素、难消化的淀粉、低聚糖等不能消化的碳水化合物代谢成醋酸、丙酸和丁酸等短链脂肪酸，这些脂肪酸从上消化道的消化过程中逃逸，进入结肠对人体产生有利的作用 [ 12 ] [ 13 ]，而这些代谢产物主要由厚壁菌门、拟杆菌门和一些厌氧肠道微生物产生 [ 14 ]，若短链脂肪酸的生物合成受到干扰会给宿主造成许多不利的影响 [ 15 ]。并且肠道菌群也可以合成许多对人体有益的维生素，如钴胺素、生物素、硫胺素、核黄素、泛酸、尼古丁以及维生素B和维生素K等 [ 16 ]。此外，有报道肠道菌群可以合成一些影响外周和中枢神经系统的神经化学物质 [ 17 ]，例如大脑中的一种重要的抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)，许多神经精神疾病都与GABA功能障碍有关 [ 18 ]，还有碳水化合物、支链氨基酸、胺、酚、吲哚和苯乙酸都是通过肠道微生物的作用产生的 [ 19 ]。并且现研究报道，肠道微生物群参与胆汁酸、胆固醇和共轭脂肪酸的合成 [ 20 ]。总之肠道菌群参与人体代谢从而对人体健康产生很重要的作用。 3.2. 肠道菌群与胃肠道 肠道菌群对胃肠道具有保护的作用，它们通过定植在肠道表面，并产生不同的抗菌物质，以防止病原微生物的入侵；此外，肠道微生物群通过分解非消化的化合物等代谢功能，产生短链脂肪酸等多种代谢产物作为肠上皮细胞的重要能量来源，从而加强黏膜屏障对人体的保护作用 [ 21 ]。因此，短链脂肪酸在改善人类健康方面的作用受到了很大的关注，据报道，短链脂肪酸具有很好的抗炎和化学预防的特性，因此，它们被视为肿瘤抑制因子 [ 22 ]，如现已被证实的丙酸盐和丁酸盐通过降低结肠细胞和免疫细胞组蛋白去乙酰化酶的活性产生的抗癌和抗炎作用，且有研究将结肠癌患者与健康患者相比，结肠癌患者体内产生丁酸盐的微生物数量减少 [ 23 ]。所以肠道菌群通过其自身的作用及产生的代谢物对胃肠道有保护的作用。 3.3. 肠道菌群与骨骼 肠道菌群和骨骼之间的关系比较复杂，现有研究表明肠道菌群促进骨骼的生长，因为肠道菌群可以调节吸收饮食中的营养物质(钙和磷等)，并且据报道，肠道菌群通过代谢产生的短链脂肪酸等物质对骨骼生长和发育有显著影响，短链脂肪酸可增加对钙等的吸收 [ 24 ]，因此增强对钙和其他与骨骼相关的矿物质的吸收是肠道菌群促进骨骼发育的机制 [ 25 ]，因为钙被吸收后，会以羟基磷灰石钙的形式沉积在牙齿和骨骼中，促进和诱导组织的增生及缺损组织的修复 [ 26 ]。另外，肠道微生物群如嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、植物乳杆菌、副干酪乳杆菌等还可作为破骨–成骨细胞介导的骨重塑过程的重要免疫调节剂，从而对骨骼的生长产生重要的作用 [ 27 ]。 3.4. 肠道菌群与脑肠轴 肠脑轴被定义为一个双向通信系统，使肠道与大脑相互通信，大量研究表明，其主要功能是通过肠反射、肠通透性、免疫激活、肠内分泌信号等机制协调肠道的功能并影响大脑情感中心等 [ 28 ] [ 29 ]。肠道菌群产生的短链脂肪酸通过增加产生紧密连接蛋白影响血脑屏障的完整性，而血脑屏障完整性的提高会阻止不良代谢物进入脑组织 [ 30 ]。另外，肠道菌群产生的化合物如脂蛋白和脂多糖等通过刺激免疫细胞释放细胞因子来实现自身免疫功能，并且这些细胞因子可以穿过血脑屏障，激活神经元，改变神经功能，导致情绪和行为的改变 [ 31 ]。所以肠道菌群对脑肠轴也起着重要的作用。
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user: 4. 肠道菌群与疾病 人体与肠道菌群之间存在着一种复杂的共生关系，如果这种共生关系被破坏，对双方都会产生不利的影响，也就是说肠道菌群的失调对人体健康是不利的。许多研究通过比较不同个体间肠道菌群的多样性及丰度，确定其与不同病理状态相关联，并且描述了某种微生物物种的存在和(或)缺失与疾病的发生发展密切相关。 4.1. 肠道菌群与代谢性疾病 近来由于人们生活方式的改变，如过度食用能量过高的加工食品、久坐、缺乏锻炼等，从而使代谢性疾病的患病率逐年增高，包括肥胖、糖尿病等多种疾病 [ 32 ]。研究表明肠道菌群与肥胖有着密切的关系，因为肥胖个体的微生物群能使食物的发酵能力增强，从而获得更多的能量；而且他们体内肠道菌群的紊乱使负责短链脂肪酸产生的酶和负责碳水化合物代谢的酶的编码基因的表达增加，从而增加了短链脂肪酸的水平和碳水化合物的代谢 [ 33 ]。现研究表明糖尿病也与肠道菌群的紊乱有明显的关系，糖尿病患者的肠道菌群中某些门如变形菌门、拟杆菌门和厚壁菌门的繁殖量高于健康个体 [ 34 ]，由此推测，革兰氏阴性菌外膜中提取的脂多糖可以通过促进促炎细胞因子的分泌来增强代谢性内毒素血症。此外，肠道微生物群代谢产生的短链脂肪酸作为肝脏脂肪生成和糖异生的底物影响多糖和能量的代谢 [ 35 ] [ 36 ]，而且丁酸通过阻断来自肠道微生物群的内毒素化合物的转位，从而对胰岛素敏感性产生有益影响，所以肠道菌群与糖尿病有着密切的关系。另外肠道菌群的紊乱与甲状腺疾病、血脂异常等许多代谢性疾病密切相关。 4.2. 肠道菌群与心血管疾病 众所周知糖尿病、肥胖等是导致心血管疾病发生发展的传统危险因素 [ 37 ]，但现大量研究表明肠道菌群与心血管疾病也有着密切的关系，肠道菌群的失调导致肠道屏障功能障碍、脂多糖和毒素的积累，加速主动脉内皮细胞炎症、动脉粥样硬化和血栓形成。此外，有些微生物消化食物中的胆碱和肉碱也增加心血管疾病的危险 [ 38 ]，这些化合物的代谢产生三甲胺(TMA)，并在肝脏中氧化为三甲胺-N-氧化物(TMAO)，它是一种与动脉粥样硬化发展密切相关的物质 [ 39 ]，且TMAO还会以不同水平影响肝脏中胆汁酸的代谢，包括抑制胆汁酸合成酶和胆固醇转运体 [ 40 ]。还有其他一些肠道微生物衍生代谢物，如吲哚酚硫酸酯和对甲酚硫酸酯，显示出与心血管疾病的相关性。研究表明适度的体育锻炼可以调节肠道微生物群的多样性，增加产生丁酸的细菌群的丰度，减轻氧化损伤，从而改善心血管健康。 4.3. 肠道菌群与消化系统疾病 现有大量研究表明肠道菌群与人体健康有关，但大多数讨论的都与消化系统有关，如肠易激综合征、炎症性肠病、结直肠肿瘤、肝病等。有报道炎症性肠病患者肠道菌群中某些菌群会减少，如拟杆菌门和厚壁菌门 [ 41 ]，且该类患者的消化道粘液层受损，因此肠腔内的菌群穿透上皮细胞导致增殖和炎症过程 [ 42 ]。现有大量证据支持肠道菌群参与肠易激综合征的病理生理过程，在此类患者中观察到肠道菌群的多样性及丰度均发生变化，目前认为肠道菌群失调是肠易激综合征的发病机制之一，与健康人群相比，该类患者的厚壁菌门，尤其是瘤胃球菌、梭状芽孢杆菌会增加，脆弱拟杆菌、白色瘤胃球菌和树状芽孢杆菌会减少 [ 43 ]。现研究表明肠道菌群的紊乱在代谢性脂肪性肝病的发生发展中起着重要的作用，且一些研究指出厚壁菌门和拟杆菌的低水平、大肠杆菌的显著水平与脂肪肝的发生密切相关，因为大量的SCFAs和拟杆菌门与厚壁菌门比值的降低促进了能量的吸收，从而启动肝脏中的糖异生和脂肪生成，并且肠道菌群的失调减少了丁酸盐的生成，导致脂蛋白脂肪酶的激活，从而使肝脏中甘油三酯堆积 [ 44 ]。另外，肠道菌群可以将胆碱催化生成有毒的甲胺，肝脏对这些有害代谢物的吸收会导致炎症的增强 [ 45 ]。
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user: 5. 结语 近年来，对人体肠道微生物群的研究越来越多，肠道菌群影响宿主的生理功能以及代谢等，但肠道微生物群的形成受到多种因素的影响，如宿主遗传、饮食、年龄、药物和生活方式等。肠道微生物群的改变对人体健康有直接影响，在多种疾病的发生中起着非常重要的作用，除以上疾病，还与其他疾病均有密切的关系，如肾脏疾病等。且现研究表明重新平衡肠道菌群在治疗这些疾病中是有效的，如粪便微生物群移植等治疗方法呈现出巨大的功效，因此继续研究肠道菌群和宿主之间的关系是必要的，然而目前这类研究仍较少，有望进一步研究。
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user: 摘要 高等数学课程是一门高等学校工科、经管各专业学生必修的公共基础课。基于高等数学课程的重要性，我们首要的任务是建设好高等数学教学团队。本文将根据我校的实际情况，从师德师风建设、课程建设、梯队建设、教育教学、科研创新等几方面对如何建设好高等数学教学团队提出自己的意见与建议。
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user: 1. 引言 沈阳航空航天大学是一所以航空宇航为特色，以工为主，多学科协调发展的高等院校。本科人才培养总目标为“培养德智体美劳全面发展，理想信念坚定，基础扎实，具有较强工程实践能力和一定创新意识的高水平应用型人才”。其中“基础扎实”体现了高等数学课程的重要性。随着时代与科学技术的发展，为了更好的进行高等数学课程的教学活动，建设一支优秀的高等数学教学团队势在必行。下面将根据我校的实际情况，对如何建设高等数学教学团队提出自己的意见与建议。
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user: 2. 注重师德师风建设，立德树人 高等数学教学团队时刻注重教师的师德师风建设。团队成员能够全面贯彻党的十九大精神和习近平总书记新时代中国特色社会主义思想，落实全国高校思想政治工作会议的精神，坚持社会主义的办学方向，落实立德树人的根本任务。按照价值引领、能力达成、知识传授的总体要求，深化高等数学课程改革，发挥高等数学课程思政的育人作用，培养德智体美劳全面发展的社会主义建设者和接班人。团队成员忠诚于党的教育事业，爱岗敬业，注重言传身教，科教兴国，与学生交流、交心，建立良好的师生关系。高等数学教学团队还建立了健全的师德评价机制，实行“师德一票否决制”，致力于将教书育人与自我修养有机结合，以嘉言懿行率先垂范。近几年来，团队教师中获得沈阳市高校“师德标兵”称号1人，获得沈阳航空航天大学“师德标兵”称号1人，获得沈阳航空航天大学第六届“我最喜爱的老师”称号1人，获得沈阳航空航天大学“优秀班主任”称号1人。
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user: 3. 注重课程建设，服务于学生 高等数学教学团队时刻注重高等数学课程的建设。目前高等数学课程是省级线上线下一流精品课程，是校级课程思政示范课程，教师团队中含有辽宁省首届教学名师1人，沈阳航空航天大学校级教学名师2人。通过多年的实践教学，高等数学课程的教学效果和教学质量都得到了较大的提高，在2018年和2019年辽宁省教学质量监测中分别取得全省第五名和第二名的成绩。高等数学教学团队立足于服务学生需求，确立了“基础性、服务性、应用性”的教学理念，在高等数学课程结构、内容、教学方法与手段等方面初步形成了立体化的课程资源体系 [ 1 ]。近几年来，教学团队共主持省级教学改革项目1项，校级教学改革项目10余项，发表教改论文15余篇；指导大学生创新创业项目10余项，指导学生参加“全国大学生数学建模竞赛”和“全国大学生数学竞赛”获省级以上奖励400余项。
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user: 4. 注重梯队建设，加强青年教师的培养 高等数学教学团队时刻注重教师队伍的梯队建设。高等数学教学团队现有专职教师23人，其中教授4人、副教授11人、讲师7人、助教1人，具有博士学位9人、硕士学位11人。高等数学教学团队学历结构、年龄结构、学缘结构均较为合理，师资配置满足学校和学院的各种教学科研要求。高等数学教学团队十分注重团队人员综合素质的提高，团队成员在高等数学课程教学中坚持准确、严格、认真的工作态度，形成了踏实的工作作风、良好的教师职业道德和严谨的学术学风。高等数学教学团队也十分注重对青年教师的人才培养，大力开展关于青年教师的教育教学活动，鼓励青年教师参加省市级和校级的青年教师技能大赛及各种依托教育教学平台的信息化教学比赛，并取得了优异的比赛成绩。近几年来，团队青年教师共获得辽宁省教育教学信息化大赛一等奖1人，二等奖3人，三等奖2人；获得全国高校数学微课程教学设计竞赛东北赛区一等奖1人，二等奖4人；获得辽宁省第三届高等学校青年教师教学比赛二等奖1人；获得辽宁省教育事业发展联盟第二届高校青年教师教学能力大赛优秀奖1人；获得沈阳市第十届青年教师教学技能大赛教学标兵1人；获得沈阳航空航天航空大学青年教师技能竞赛一等奖2人，二等奖1人，三等奖1人。
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user: 5. 注重教学改革，与时俱进 高等数学教学团队时刻注重教学改革，与时俱进。随着科技的发展，在高等数学课堂教学中，我们不仅要灵活的应用多媒体与板书相结合的教学方式，让学生更加直观、形象的理解数学知识，我们还要通过具体的案例，建立相应的数学模型，激发学生的学习兴趣并提高学生运用高等数学知识解决实际问题的能力。在高等数学课后复习中，我们可以利用网络资源共享课，进行慕课教学辅导，也可以利用学习通、钉钉、雨课堂、QQ、微信等网络工具，进行答疑、作业、讨论、测试等辅助教学。这样既可以督促学生学习，把握学生对所学知识的理解和掌握程度，还可以对教学效果得到及时的反馈。同时，在高等数学的课堂上，高等数学教学团队能够主动结合高等数学课程的特点，借助数学的逻辑推理和数学的抽象思维，深入挖掘高等数学课程内容的本质和哲学原理，并巧妙地融入思政教育元素，向学生传播正能量，使学生在学习数学知识的同时，树立正确的世界观、人生观和价值观 [ 2 ] [ 3 ]。高等数学课程采用“全员，全过程，全方位”的多元化考核方式。高等数学课程考试试卷，采用教考分离模式，由题库随机抽题产生。学生的最终成绩包括三部分：平时成绩*10% + 期中成绩*30% + 期末成绩*60%，平时成绩又包括线上与线下的讨论、测验、签到、作业等多方面。多元化的考核方式，可以从各个方面考核学生的学习状态，这样不仅提高了学生主动参与教学的积极性，还可以让学生养成自主学习的良好风气，培养他们的解决实际问题的能力和创新能力，从而真正反映出学生的综合学习效果 [ 4 ] [ 5 ]。
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user: 6. 注重科研创新，引领学科前沿 高等数学教学团队时刻注重科研创新，引领学科前沿。高等数学教学团队主要致力于运筹学与控制论领域的科学研究，在连续优化、离散优化、亚纯函数值分布理论、概率论与数理统计等方向取得重要研究成果。近几年来，高等数学教学团队大力开展科研讨论活动，每周固定开展一次科研讨论班，在团队成员的积极努力下，先后主持国家自然科学基金项目3项、辽宁省教育厅科研项目3项、辽宁省科技厅科研项目1项，发表科研论文70余篇，其中SCI、EI检索论文30余篇。 随着高等数学教学团队建设工作的不断开展，我们在师德师风建设、课程建设、梯队建设、教育教学、科研创新等几方面都取得了一定的成绩，但也存在的一些不足，我们深知这项工作任重而道远，我们将继续努力前行，克服一切困难，打造一支优秀的高等数学教学团队。
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user: 摘要 慢性阻塞性肺疾病是常见的疾病，随着人口老龄化的增加，其发病率及死亡率呈逐年增高的趋势，该疾病除气流受限外，还可造成呼吸衰竭、肺动脉高压及慢性肺源性心脏病等并发症，也可使全身其他系统受影响，并且影响患者的日常生活，对社会造成的经济负担重，已成为社会关注的重要问题。近年来许多研究显示，炎症指标包括降钙素原、C反应蛋白、血清淀粉样蛋白A均参与该疾病的炎症反应过程，且对该疾病的严重程度及预后有相关性。单纯的肺功能检查对COPD患者的急性加重风险、严重程度及其预后并不能完全评估。因此，本篇综述现就对PCT、CRP、SAA对COPD的病情严重程度及预后进行评估。
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user: 1. 引言 慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease， COPD)是一种以持续存在的呼吸道症状以及气流受限为特征的呼吸系统疾病，由于长期显著暴露于有害颗粒物或气体环境中所造成的气道和/或肺泡的异常所致 [ 1 ]。慢性阻塞性肺疾病的急性加重(Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease， AECOPD)是该病进展中的重要危险因素之一，其发病频率和严重程度与COPD患者预后具有密切相关性。AECOPD在临床上主要表现为呼吸困难、咳嗽、咳痰及痰量的增多，也可能包括轻微的鼻塞、流涕，以及发热、咽痛等不适症状 [ 2 ]。AECOPD的预后对患者具有重要意义。而慢性阻塞性肺疾病一旦发生，任何的治疗措施都不能逆转肺部疾病的进展过程，虽然长期家庭氧疗对于该疾病具有益处，但不可否认的是该疾病的发生在一定程度上增加了患者的心理以及家庭负担。但就目前而言COPD的具体发病机制仍不清楚，近年来大量的研究对各项炎症因子指标在COPD发生发展过程中所扮演的重要角色进行了深入的研究，研究结论更加倾向于炎症细胞参与该疾病的发生及发展过程，其中包括中性粒细胞、细胞毒性T细胞、巨噬细胞和嗜酸性粒细胞参与慢性炎症过程，导致气流阻塞的进行性发展，及时有效对疾病的干预可以减缓其病情进展的过程，从而降低患者的死亡率 [ 3 ]。因此，早期详细了解炎症因子导致COPD的发生机制，从而试图在各项炎症因子发病机制途径中进行及早干预，有助于降低COPD的发生及发展，从而达到延缓疾病发展的目的、改善患者的生活质量及减轻患者的经济负担。在炎症反应激活时，PCT、CRP、SAA均参与COPD的炎症反应过程中 [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]。本篇综述现就对PCT、CRP、SAA对COPD的病情严重程度及预后进行评估。
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user: 2. 降钙素原 降钙素原(procalcitonin， PCT)是由116个氨基酸序列组成的蛋白质，是降钙素的前激素，在细菌感染后2~3小时内释放，6小时出现峰值 [ 7 ]。PCT在健康成年人的水平很低(<0.1 ng/mL)，但在细菌感染及炎症因子的刺激下，机体中的PCT除甲状腺外，其他组织如：肝、肾、肺、肠和肌肉等实质组织中的巨噬细胞及单核细胞会产生大量的PCT。因此PCT参与肺部炎症的发生及发展。刘伟娜 [ 8 ] 研究指出，在治疗前AECOPD患者的PCT高于COPD患者，治疗后AECOPD患者及COPD患者的PCT水平均下降，差异无统计学意义(P > 0.05)，且通过研究提示AECOPD患者经积极治疗后感染水平降低，更进一步提示了血浆降钙素原在COPD患者病情及治疗效果中的作用。贝克尔等人 [ 9 ] 发现血清降钙素原水平升高与AECOPD住院患者的病情相关，高水平的降钙素可提醒临床医生肺炎的可能。拉姆梅尔特等 [ 10 ] 发现PCT还与AECOPD的病死率密切相关，这些研究都肯定了血浆PCT在判断AECOPD病情、治疗效果以及转归中的作用。PCT水平的变化与细菌感染和炎症症状密切相关，但在病毒、支原体等非细菌感染的患者中PCT水平变化不明显，因此PCT被认为是细菌感染的特异性标志物。PCT也是一个预后的标志物，PCT随着时间的推移，与患者的死亡率有明显的相关性 [ 11 ]。PCT不仅在COPD的严重及预后方面有重要的作用，也与BODE指数有相关性。张俣等人 [ 12 ] 指出慢阻肺患者血浆PCT水平明显升高并与BODE指数有良好的相关性，因此更加肯定了PCT作为评估COPD病情严重程度及预后的指标。
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user: 3. C反应蛋白 C反应蛋白(C-reactive protein， CRP)是一种118-kDa的五聚体蛋白，在肝细胞中炎症反应发生时通过白细胞介素-6 (IL-6)、IL-1β和肿瘤坏死因子-α (TNF-α)的诱导而合成急性相蛋白，在健康人群血清浓度较低，当机体炎症发生时可显著升高，细菌感染4~6小时内开始分泌，每8小时会增加一倍；在36~50小时内达到最高水平。CRP与C多糖一起沉淀在肺炎球菌细胞壁上参与炎症反应，并负责经典补体通路的激活和吞噬作用的增加 [ 13 ]。CRP作为一种成熟的血液炎症标志物，已临床工作中得到广泛的应用，如慢性阻塞性肺疾病，通过对CRP的监测来了解疾病严重程度及其预后程度。沙赫里等人 [ 14 ] 的荟萃分析显示，COPD患者血清CRP和TNF水平显著升高，且CRP与FEV 1 呈显著反相关，在病情加重后的恢复期，CRP浓度升高，因此可以肯定CRP与COPD病情的严重程度有关。BODE指数是COPD今年来指出的预后指标，有学者将CRP与BODE指数进行研究，萨里奥格鲁等 [ 15 ] 指出CRP的水平与BODE指数有微弱的关系，在统计学上有一定的相关性(r = 0.2， p = 0.014)。刘世峰等 [ 16 ] 将CRP与BODE评分进行分析，发现血清CRP (P = 0.005; HR = 1.042; 95% CI = 1.019~1.066)和BODE评分(P = 0.032; HR = 1.333; 95% CI = 1.025~1.734)是独立的生存预测因子，血清CRP和BODE评分在COPD的临床预测中有较高的价值。因此，CRP已明确作为评估COPD疾病的严重程度、病情预后的指标。
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user: 4. 血清淀粉样蛋白A 血清淀粉样蛋白A (serum amyloid A， SAA)是组织淀粉样蛋白a的前体，也是一种急性期蛋白，在组织损伤和炎症反应的情况下增加，影响细胞粘附、迁移、增殖和聚集。它还作为免疫细胞的趋化因子参与炎症反应，如单核细胞、中性粒细胞、肥大细胞和T淋巴细胞 [ 17 ]。这也肯定了SAA在炎症反应中有重要的作用，因此SAA广泛参与临床应用中，可作为许多疾病的诊断、预后或治疗随访指标。在炎症反应的情况下，SAA水平在8~12小时内显著升高至最高水平。相反，当损伤得到有效控制，炎症反应得到缓解时，SAA水平直线下降，最终恢复正常。博齐诺夫斯基等人 [ 18 ] 研究了稳定期和急性加重期的COPD患者，发现经历严重急性加重的COPD患者SAA是非急性加重的4倍；他们还发现SAA的增加是COPD急性加重的一个更敏感的指标。林天来等人 [ 19 ] 研究指出，血清SAA水平在AECOPD患者不同的GOLD分级时会随着疾病进展，其水平显著升高，提示COPD患者炎症反应更明显，且随着GOLD分类的增加，SAA与AECOPD患者疾病的严重程度密切相关，该研究表明血清SAA与肺功能指标存在相关性，结论得出SAA可作为AECOPD临床诊断和治疗的有效指标。SAA在AECOPD患者外周血中升高，在细菌感染时升高更明显，是判别慢性阻塞性肺疾病患者处于急性加重期及合并细菌感染的有效生物标志物之一 [ 20 ]。既往研究显示SAA升高是COPD急性加重的炎性标志物，其在AECOPD患者血中的浓度升高。因此，SAA对COPD患者的炎症程度及预后有指导意义。
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user: 5. 总结 综上所述，慢性阻塞性肺疾病的在炎症反应过程中降钙素原、C-反应蛋白、血清淀粉样蛋白A均参与其中，在疾病的发生、发展过程中起到了重要作用，对COPD病情的严重程度、预后评估均有重要意义。
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user: 摘要 PD-1抑制剂在癌症治疗领域已获得了巨大的成功，但仍存在很多不足。PD-抑制剂与其他疗法联用是目前临床治疗的发展方向。本文从肿瘤表型分类的角度出发，系统性总结了PD-1抑制剂联用的分类，并介绍了对应的经典疗法。
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user: 1. 引言 2018年，诺贝尔生理学与医学奖被授予给Allison和Honjo，以表彰他们发现了PD-1和CTLA-4这两个免疫检查点。他们研究的证明：免疫系统中存在着一些“刹车”蛋白，作为负性的免疫调节受体，维持机体自身免疫耐受。肿瘤利用这种机制，使得肿瘤微环境(tumor microenvironment， TME)中的免疫细胞处于被抑制状态，从而逃脱免疫系统的监视 [ 1 ]。 PD-1/PD-L1信号通路可以抑制T细胞的激活、增殖，诱导效应T细胞的凋亡 [ 2 ] 从而避免T细胞杀伤肿瘤。同时PD-1/PD-L1信号通路可以抑制调节性T细胞的凋亡维持肿瘤内部免疫抑制的微环境 [ 3 ]。 PD-1抑制剂可以恢复T细胞的功能，激活自身免疫系统杀伤肿瘤，所以在不同类型的肿瘤中都有治疗潜力。2020年，帕博利珠单抗获批治疗MSI/MSR (微卫星不稳定性/错配修复)缺陷的癌症，这是首个基于生物标志物分型而非癌症分型的治疗方案。此外，激活后的免疫系统会产生记忆性T细胞，在体内发挥长效的抗肿瘤效果。因此，PD-1抑制剂是一种广谱、长效的抗肿瘤药物。 但PD-1抑制剂也存在很多临床不足：患者对其整体响应率不高(25%左右) [ 4 ]、肿瘤容易耐药 [ 5 ]、药物的存在副作用 [ 6 ] 及肿瘤可能发生超进展(hyperprogressive disease， HPD) [ 7 ]。 除了药物疗效问题外，PD-1抑制剂还存在激烈的商业竞争。以帕博利珠单抗为例，最初进入中国时，其年治疗费用超过30万元(包含赠药)。但受国产药降价影响，其两年治疗花费目前已降至14万元(包含赠药)。目前全球已有6款PD-1抑制剂上市。预计2~3年内，全球将会有超过20款PD-1抗体上市，而在研项目超百个。 为提高抗PD-1单抗的疗效、规避激烈的商业竞争，临床开发的方向已从单药治疗转向联合治疗：早在2019年，PD-1/PD-L1联合治疗的临床试验数量已经超过单药治疗的3倍多。本文将系统性介绍抗PD-1单抗联用方案及其机制。
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user: 2. 肿瘤的表型及PD-1抑制剂联用的分类 临床上，根据肿瘤中T细胞的浸润和免疫状态不同，我们将肿瘤分为三种表型，分别是：免疫沙漠型(immune deserts)、免疫排斥型(immune-excluded tumors)、炎性肿瘤(inflamed tumors)： 1. 免疫沙漠型肿瘤，其内外都没有T细胞，对PD-1抑制剂几乎无响应。肿瘤通过抑制抗原的释放和呈递，使得T细胞无法被招募。 2. 免疫排斥型肿瘤，其外部存在大量T细胞，但内部很少。肿瘤通过抑制T细胞的浸润，使得被招募的T细胞无法进入肿瘤。 3. 炎性肿瘤，其内部有大量T细胞浸润，对PD-1抑制剂的潜在响应效果最好。但肿瘤可以通过肿瘤微环境(tumor microenvironment， TME)中其他途径抑制T细胞的活化、增殖，使T细胞无法杀伤肿瘤；另外当T细胞处于持续的抗原刺激或者长期暴露于慢性炎症环境中时，会发生耗竭现象。此时，T细胞失去正常的免疫应答功能，导致了肿瘤的免疫逃逸。 因此PD-1抑制剂的联用大致可以分为四类：增强肿瘤抗原的释放和呈递、增强T细胞的肿瘤浸润、逆转肿瘤微环境的免疫抑制、增强T细胞的免疫应答。
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user: 3. 增强肿瘤抗原的释放和呈递 对于免疫沙漠型肿瘤，联合疗法可以增强肿瘤抗原释放和呈递，提高PD-1抑制剂的响应率。 3.1. 与放化疗联用 放化疗是过去十年与PD-1抑制剂联用中占比最多的类型。局部的放化疗导致肿瘤的免疫原性细胞死亡(immunogenic cell death， ICD)，同时释放大量的肿瘤抗原。抗原的释放使得肿瘤被免疫系统识别，从而促进T细胞向肿瘤部位迁移和浸润。 此外，放化疗清除了肿瘤中的调节性T细胞(regulatory T cells， Treg)和骨髓来源的抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells， MDSCs)，逆转了肿瘤的免疫抑制，帮助浸润的T细胞杀伤肿瘤。 除放化疗外，一些新技术也可以增强肿瘤抗原的释放与呈递：如肿瘤新抗原疫苗或者溶瘤病毒等。 3.2. 与新技术联用 肿瘤新抗原是肿瘤组织内特异性地表达的抗原，所以具有很好的安全性 [ 8 ]。一项使用DC作为疫苗形式的临床试验(NCT00683670)表明，其能有效地招募并激活CD8+ T细胞，同时诱导TCR扩增 [ 9 ]。 溶瘤病毒可以特异性地在肿瘤细胞中复制，能够造成肿瘤细胞的ICD，激活机体的获得性免疫系统；同时溶瘤病毒能够引发损伤相关的分子模式(damage-associated molecular pattern， DAMPs)和病原相关的分子模式(Pathogen-associated molecular patterns， PAMPs)，激活机体的固有免疫。OncoMyx公司的一款基于兔痘病毒的溶瘤病毒与PD-1抑制剂联用具有很好的效果 [ 10 ]。 3.3. 利用肿瘤自身的呈递机制 肿瘤会通过多种途径下调自身抗原表达，降低自身免疫原性。所以除了使用外源性的放化疗或者疫苗等手段外，我们还可以增强肿瘤自身的抗原呈递机制。ERAP1全称是内质网氨肽酶1。在呈递过程中，胞内抗原首先会被ERAP1分解为小片段，再结合MHC分子。肿瘤会过表达ERAP1，使其自身抗原被过度“修剪”，降低抗原的免疫原性。动物模型结果表明，ERAP1抑制剂与PD-1抑制剂联用优于单药，具有很好的协同效果 [ 11 ]。 除了“修剪”抗原，肿瘤也会下调表面MHC分子的表达，帮助自身免疫逃逸。PCSK9是调控血液胆固醇代谢的关键蛋白。但研究人员发现，PCSK9也能直接结合MHC I类分子，介导其在溶酶体中的降解，从而下调肿瘤表面MHC分子的表达。敲除PCSK9的小鼠，肿瘤生长明显减缓；而使用PCSK9抑制剂能上调肿瘤MHC I类分子表达量，从而增强PD-1抑制剂抗肿瘤效果 [ 12 ]。
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user: 4. 增强T细胞肿瘤浸润 对于免疫排斥型肿瘤来说，PD-1抑制剂疗效不理想主要的原因是T细胞浸润不足。抗原呈递细胞将T细胞从淋巴结募集到肿瘤部位后，肿瘤会限制T细胞的浸润 [ 13 ]，主要通过如下三种方法： 首先，肿瘤会下调某些关键趋化因子，从而影响T细胞向肿瘤内部的迁移； 其次，肿瘤会依靠成纤维细胞或者基质细胞形成质密的物理屏障来阻碍T细胞的浸润，这往往伴随着TGF-β的高表达； 最后，异常增生的肿瘤内部血管也会导致高渗、低氧、高间质压的TME的形成，使得T细胞浸润变得困难。 联用疗法也主要从这三个途径增强PD-1抑制剂在免疫排斥型肿瘤中的效果。 4.1. 肿瘤趋化因子 趋化因子可以促进淋巴细胞向特定部位运动，在肿瘤发生和发展过程中具有重要作用。其中，CXCL9、CXCL10和CCL5这三种趋化因子已被证实可以促进T细胞向肿瘤浸润。因而肿瘤会下调这三种趋化因子，避免被T细胞杀伤。使用表观遗传学药物可以增强它们的表达 [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]。将其联用后，具有改善现有PD-1抑制剂效果的潜力。 而CXCL12是T细胞浸润的抑制性的趋化因子。其由成纤维细胞分泌，能将T细胞诱导迁移至肿瘤外。对CXCL12进行抑制可以增强T细胞的浸润状态 [ 17 ]，也是一个潜在的靶点。 4.2. 肿瘤的“物理屏障” 免疫排斥型肿瘤往往会形成“坚固”的物理屏障，这同时伴随着转化生因子-β (Transforming growth factor beta， TGF-β)的高表达 [ 18 ]。TGF-β对物理屏障的形成至关重要。其会促进成纤维细胞和基质细胞的增殖，帮助肿瘤形成质密的细胞外基质(extracellular matrix， ECM)的形成，同时维持肿瘤的高间质压力。研究证明，TGF-β抑制剂可以破坏肿瘤的物理屏障，帮助T细胞浸润 [ 19 ]。临床上，TGF-β抑制剂与PD-1抑制剂联用能使肿瘤应答率显著提升 [ 20 ]：在一项针对非错配修复的结肠癌中，联用组取得了33.3%的响应率，而单药几乎无响应(P < 0.05)。 4.3. 肿瘤血管正常化 在VEGF等因子驱动下，肿瘤的血管往往异常增生：形态上曲折膨胀、分布不均；功能上易渗漏，高组织间隙压，同时伴随着局部灌注不足、缺氧等问题。这阻碍了药物的递送和免疫细胞的浸润。Rakesh Jain等提出“血管正常化”(vascular normalization)理论 [ 21 ]，即通过低剂量的抗血管生成药物，使肿瘤血管功能和形态上的正常化，改善药物的递送及细胞的浸润。 目前VEGF是与PD-1抑制剂联用最热门的靶点。临床上，Genentech将阿替利珠单抗和贝伐单抗联用，在晚期肝细胞癌治疗中取得良好的协同效果，是肝细胞癌治疗领域的重大突破 [ 22 ]。在总体生存期及无进展生存期两项指标上，联用方案均显著优于索拉非尼，同时患者死亡风险降低了42% [ 22 ]。在这之前，晚期肝细胞癌的一线治疗药物仅有索拉非尼和仑伐替尼两种。而前者盘踞一线疗法位置已经长达13年。
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user: 5. 逆转TME的免疫抑制 肿瘤与其所处的环境构成了一个完整的功能实体。TME是一个由免疫和炎症细胞，肿瘤相关的基质细胞，肿瘤周围的间质、血管、各种代谢产物和因子组成的复杂系统，在在肿瘤的发生、发展、转移过程中发挥了不可替代的作用。TME会通过多种途径抑制浸润的T细胞的功能，帮助肿瘤实现免疫逃逸，促进肿瘤的恶性发展。这里主要介绍TME中的肿瘤代谢产物及免疫抑制细胞两类。 5.1. 肿瘤代谢产物 与正常细胞不同，肿瘤细胞会发生能量代谢的重编程。这不仅可以促进肿瘤的快速生长，还可以竞争性耗竭营养物质从而抑制免疫细胞的生长，帮助肿瘤发生免疫逃逸。 腺苷是TME中一个关键的免疫调节分子：可以抑制正常免疫细胞的分化成熟，发挥免疫抑制作用 [ 23 ]。同时腺苷还可以作用于内皮细胞，促进肿瘤血管形成，帮助肿瘤转移。CD39、CD73作为磷酸水解酶先后参与腺苷的产生。将抗CD73抗体与抗PD-1抗体联用，可以降低TME中腺苷浓度，逆转免疫抑制 [ 24 ]。腺苷在免疫细胞上的信号受体A2aR和A2bR同样是热门的联用靶点。有研究发现IL-7可以阻断A2aR的信号通路，保护CD8+ T细胞 [ 25 ]，同时解除Treg细胞的抑制作用 [ 26 ]。 5.2. 抑制性免疫细胞 肿瘤TME中存在大量的免疫抑制细胞，其中比较重要的是肿瘤相关巨噬细胞(Tumor-associated macrophages， TAM)和调节性T细胞(regulatory T cells， Treg)两种。 TAM分为M1、M2两类。M2型TAM具有广泛的促肿瘤作用：其高表达PD-L1并分泌免疫抑制性细胞因子；同时M2型TAM还可以促进其他免疫抑制细胞如Treg细胞的增殖、抑制DC的成熟。针对TAM的主要联用思路是通过重编程，将TAM的M2表型逆转为M1表型，例如：靶向CSF-1R靶点可以下调M2相关基因，增强M1表达 [ 27 ]；有研究人员发现二甲双胍可以通过AMPK-NF-κB信号通路逆转M2为M1型巨噬细胞，增强PD-1抑制剂效果 [ 28 ]。 Treg是目前关注度最高的免疫抑制细胞，可以直接调控T细胞的功能：首先，Treg会耗竭TME中IL-2 (IL-2是T细胞生长因子)，抑制T细胞的活化与增殖；其次Treg高表达CTLA-4，同时会分泌抑制性细胞因子(TGF-β，IL-10和IL-35)，以帮助建立免疫抑制微环境 [ 29 ]。最后，Treg细胞可以分泌穿孔素和颗粒酶，直接杀伤APC或者效应T细胞 [ 30 ]。 此外Treg也表达PD-1，所以PD-1抑制剂也会解除Treg的受抑制状态 [ 31 ]，使其发挥免疫抑制作用。因此当TME中Treg细胞比例过高时，使用PD-1抑制剂并不能激活T细胞。因此特异性清除TME中的Treg细胞，对提高PD-1抑制剂疗效具有重大意义。 上文提到，Treg会竞争性耗竭TME中的IL-2，是因为其高表达CD25。CD25是IL-2受体α亚基。它的存在使得Treg细胞对IL-2的亲和力相较于正常T细胞提高了100倍。罗氏早期研发中心开发出一款CD25非阻断性的抗体，可以结合并通过ADCC效应裂解Treg细胞。同时由于该抗体并不阻断CD25结合IL-2，所以不会对少量表达CD25的正常T细胞产生影响 [ 32 ]，可以特异性清除TME中的Treg。 除了CD25，TME中大量存在的乳酸也是特异性清除Treg的一个重要靶点。Treg细胞为了适应肿瘤微环境，会提高对乳酸的代谢 [ 33 ]。MCT1是Treg细胞表面的乳酸转运蛋白。Treg细胞通过MCT1蛋白摄入乳酸，获取能量。动物模型中，将MCT1抑制剂与PD-1抑制剂联用后，小鼠肿瘤显著消退，响应率也有提升 [ 34 ]。另外研究人员发现CD36可以通过PPAR-β途径调整线粒体，使其适应TME中高浓度的乳酸环境。动物模型中，敲除CD36不会影响动物健康，同时能增强PD-1抑制剂效果 [ 35 ]。