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user: 2. 国外KD临床治疗进展 尽管自从全球首个KD报道至今，已过去了半个多世纪，但其发病机制或病因至今尚未研究清楚 [ 5 ] 。目前，国外KD的临床治疗仍以药物对症处理为主。 2.1. 急性期KD治疗 2.1.1. 静脉注射免疫球蛋白(Intravenous immunoglobulin， IVIG) 使用IVIG治疗KD对控制炎症至关重要 [ 6 ] 。IVIG治疗KD第一个文献报道可追溯到1980年代Furusho等 [ 7 ] 。从那时起，IVIG已成功用于治疗许多KD病例。按照美国儿科学会(American academy of pediatrics， AAP)和美国心脏协会(American heart association， AHA) KD诊疗指南，在KD症状出现后10天内开始按12小时内单次剂量2 g/kg输注IVIG治疗，可以看到最好的治疗效果 [ 2 ] 。在症状出现后10天IVIG治疗患者的疗效尚不明确，建议尽快开始IVIG治疗 [ 8 ] 。但是，如果患者出现持续发热或其他炎症迹象，仍建议对晚于10天的患者进行IVIG治疗 [ 9 ] 。但有研究认为，在发烧第5天之前给予IVIG治疗可能会无意中增加对进一步IVIG治疗的需求，并且还会增加发生难治性状态的机会 [ 10 ] 。 2.1.2. 阿司匹林(Aspirin， ASA) ASA与IVIG一起用于KD急性期治疗，其剂量因国家不同而异 [ 11 ] [ 12 ] 。美国推荐剂量为80~100 mg/kg/d，日本考虑到ASA对肝脏的损害，建议为30~50 mg/kg/d [ 12 ] [ 13 ] 。有研究发现，上述两种治疗方案的疗效相似 [ 14 ] 。有关ASA的治疗持续时间尚有争议 [ 15 ] [ 16 ] 。有研究倾向于将ASA治疗持续2周而不考虑发烧状态，然后转为低剂量(3~5 mg/kg/d)，如果随访超声心动图检查正常，然后将该低剂量持续6~8周并停止 [ 17 ] 。根据AHA建议，在急性期，患者给予80~100 mg/kg/d，分4次给药，然后在KD亚急性期至少6~8天给予3~5 mg/kg/d；如果患者出现冠状动脉异常，则以低剂量继续服用，直至出现冠状动脉异常(coronary artery anomalies， CAA)消退的超声心动图证据，如果有CAA证据，则持续用药 [ 2 ] 。 2.1.3. 皮质类固醇(Corticosteroids， CCs) 1979年Kato等报道称，在KD急性期给予CCs治疗可导致CAA发病率增加 [ 18 ] ，从此对KD急性期使用CCs慎之又慎。但后来的研究发现，这些结果是由于给予CCs治疗组的患儿比对照组患儿病情更重的混杂因素引起 [ 19 ] ，可见研究设计是否科学有多么重要。Kobayashi等研究结果显示，CCs可能在KD急性期有用 [ 20 ] 。AHA指南不支持在KD急性期初次IVIG治疗的同时给予甲基强的松龙脉冲，但建议2-3周后使用CCs治疗可能会对IVIG和ASA的使用剂量减少有益 [ 2 ] 。前期CCs治疗可能仅适用于已被证实具有IVIG耐药性或具有明显CAA患者 [ 21 ] [ 22 ] 。CCs的选择通常是静脉注射甲基强的松龙脉冲，然后口服强的松龙逐渐减少剂量 [ 2 ] 。 2.2. 耐药性KD治疗 美国AHA和AAP将耐药性KD定义为经IVIG初次治疗仍发热超过36 h或以上，或再度发热患者 [ 2 ] 。 2.2.1. CCs 有研究表明，CCs联合IVIG和ASA治疗KD可降低患者CAA风险 [ 23 ] 。日本大规模随机对照试验结果显示，对KD患者给予IVIG加泼尼松龙治疗后冠状动脉病变得到改善 [ 20 ] 。使用静脉注射甲基强的松龙，单次剂量为30 mg/kg，每日2~3次，连续2~3天是最常用的CCs治疗方案 [ 24 ] 。但是，关于在KD中使用CCs的适应症仍存争议。有人建议仅在对2次以上输注IVIG无反应的病例中使用CCs，而其他人建议在第1次IVIG治疗不能降低炎症的情况下使用CCs [ 24 ] 。AHA建议对2次输注IVIG未能做出反应的患者使用CCs [ 2 ] 。诸多研究表明，联合甲基强的松龙和IVIG治疗难治性KD患者的预后较好，且有助于降低CAA风险 [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] 。有研究发现，与接受第2剂次IVIG治疗患者相比，甲基强的松龙治疗患者的窦性心动过缓和高血糖发生率更高，虽然这些不良反应只是短暂的，但表明需要对CCs治疗的患者进行监测 [ 28 ] 。Lim等研究表明，联合使用地塞米松和高剂量IVIG的临床疗效较好，发热期较短，IVIG第2次剂量需求较少，住院时间缩短而心血管预后不会恶化 [ 29 ] 。 2.2.2. TNF-α抑制剂(TNF-α inhibitors) TNF-α拮抗剂可分为两类：单克隆抗体(英夫利昔单抗和阿达木单抗)和可溶性受体(依那西普) [ 30 ] 。英夫利昔单抗是一种嵌合单克隆抗体，已有许多研究报道可用于治疗难治性KD [ 31 ] 。Mori等对IVIG难治的患者进行了英夫利昔单抗的开放性标记试验，20名患者中的18名成功用英夫利昔单抗治疗，没有任何不良反应 [ 32 ] 。Tremoulet等研究表明，英夫利昔单抗有助于减少发热，降低炎症标志物和IVIG反应率，英夫利昔单抗被认为是安全且耐受良好 [ 33 ] 。英夫利昔单抗通常以5 mg/kg剂量给药，且在治疗后24小时内可观察到效果 [ 8 ] 。阿昔单抗是一种针对GpIIb-IIIa受体的单克隆抗体，已被用于治疗冠状动脉瘤的急性和亚急性KD病例，在标准治疗中加入阿昔单抗可使动脉瘤直径减小更多，且阿昔单抗有助于促进血管重塑，从而降低CAA风险 [ 34 ] 。目前，依那西普也已被用作IVIG的辅助治疗药物，正在开展临床试验 [ 35 ] 。 2.2.3. 血浆置换(Plasma exchange， PE) 有研究对46名第2次静脉注射IVIG治疗无效儿童采用PE方法治疗，结果发现早期采用PE治疗有助于降低这些患者CAA发生风险 [ 36 ] 。目前，效果相似的报道较多 [ 12 ] [ 37 ] 。PE的持续时间取决于许多因素，包括发烧症状的缓解和炎症标志物的正常化，尽管Fujimaro等人发现PE持续4~5天有效，但一般建议PE持续3~4天 [ 12 ] 。Sonoda等选择了76名对2剂次IVIG无反应的KD患者，首先用英夫利昔单抗治疗，然后对那些对英夫利昔单抗无反应的患者进行PE治疗，结果炎症消退、伴随着发烧消失和实验室指标改善 [ 38 ] 。基于这些发现，这些研究者得出结论，这种针对难治性KD患者的逐步治疗方案是非常有效的。 2.2.4. 环孢菌素(Cyclosporine) 环孢菌素是一种钙调神经磷酸酶抑制剂 [ 39 ] ，会阻断IL-2释放，IL-2是一种细胞因子信号分子 [ 24 ] 。关于环孢菌素在KD治疗中的功效，存在相互矛盾的结果。Kuijpers等报道，使用环孢菌素治疗的一名16个月大的难治性KD患儿的临床结果没有改善 [ 40 ] 。Suzuki等证明环孢菌素对难治性KD患者是一种安全且有前景的治疗选择，他们在日本进行了一项前瞻性病例系列研究，并报告了24例患者中有18例口服环孢菌素4~8 mg/kg/d的IVIG耐药病例 [ 41 ] 。日本正在进行一项在严重KD中使用IVIG和环孢菌素的III期临床试验，患者随机接受口服环孢菌素(5 mg/kg/d，连续5天)和高剂量IVIG (2 g/kg，24小时)加ASA 30 mg/kg/d [ 42 ] 。但是，环孢菌素可能对内皮有毒，因此不应常规给药，但在某些情况下可被视为潜在的治疗选择 [ 43 ] ，需要进一步研究以确定环孢菌素在KD中的最佳剂量、安全性和有效性 [ 8 ] 。 2.2.5. 环磷酰胺(Cyclophosphamide) 环磷酰胺是一种免疫抑制药物，它抑制DNA合成和DNA链的交联，从而阻止细胞分裂，被认为可以减少KD炎症 [ 44 ] 。关于KD中环磷酰胺的使用，没有很多研究。Wallace等对KD患儿的治疗进行了回顾性分析，在该研究65名儿童中，即使在2次IVIG治疗后仍有5名儿童患有持续性KD，其中4例用脉冲甲基强的松龙(30 mg/kg/d)治疗，2例用环磷酰胺(2 mg/kg/d)治疗，这些患者没有任何冠状动脉瘤或死亡进展，没有发现环磷酰胺的副作用 [ 45 ] 。 2.2.6. 甲氨蝶呤(Methotrexate) 甲氨蝶呤主要用作抗癌治疗，它是一种抗代谢药物，可抑制DNA合成和复制所需的二氢叶酸还原酶 [ 46 ] 。在KD中，甲氨蝶呤被认为可降低C-反应蛋白(CRP)，红细胞沉降率(ESR)，并阻断IL-1和IL-6的释放 [ 47 ] 。Lee等首次报道了甲氨蝶呤在一名患有难治性KD的6岁儿童中的成功应用，这名儿童对IVIG多个疗程没有反应，后来在患病的第38天开始使用甲氨蝶呤(10 mg/体表面积，每周一次)和地塞米松(每天0.6 mg/kg)，最终炎症逐渐消退 [ 48 ] 。Lee等后来对17名初次IVIG治疗难以治疗的患者进行了一项前瞻性研究，然后用甲氨蝶呤(10 mg/体表面积，每周一次)治疗这些患者直至CRP值标准化，发现在用甲氨蝶呤治疗的第1周内发热显著下降，甚至CRP在用甲氨蝶呤治疗1周后显着降低，没有发现任何不良反应 [ 49 ] 。类似的报道后来很少见到 [ 50 ] [ 51 ] 。