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user: 3. 讨论及文献复习 本例患者以骨痛、骨质破坏起病，免疫固定电泳提示λ轻链型，DS分期为I期A，ISS及R-ISS分期均为I期，无高危遗传学异常，传统风险分层及mSMART危险分层均为低危，更换多种治疗方案，疗效仍然较差；疾病进展后经外单位IgD型免疫固定电泳检测，在γ区可见一条单克隆IgDλ成分，最终明确诊断为MM (IgD-λ型)。因此临床上当怀疑骨髓瘤诊断并且在血清或尿液中未检测到或仅检测到单克隆轻链时，有必要筛查患者是否存在IgD或IgE单克隆蛋白 [ 4 ]。本病例患者，在初诊时拒绝外送标本进一步检测D/E免疫固定电泳检测，故本患者最初诊断为MM (λ轻链型，DS分期I期A，ISS分期I期，R-ISS分期I期)、多发骨质破坏、轻度贫血、骨髓纤维化。 IgD型MM是一种较少见的骨髓瘤类型，国外报道占2%左右，国内报道IgD型占2.0%~8.9% [ 5 ]。IgD型MM发病率低，以λ轻链型为主，贫血、肾损害、高钙血症、LDH升高及髓外浸润等临床表现更突出，多伴随t (11; 14) [ 6 ] [ 7 ]。目前的骨髓瘤临床分期系统对预测MM患者的预后非常重要，但这些分期系统不包括IgD骨髓瘤 [ 8 ]。对罕见MM亚型中已知的预后因素进行验证是指导临床治疗的必要条件 [ 9 ]。2000年后MM治疗已进入了新药时代，硼替佐米及来那度胺等新药的应用使MM患者的疗效和预后得到显著改善 [ 10 ]。本例患者预后分期为DS I期A，ISS I期，R-ISS I期，按照细胞遗传学风险分层和mSMART危险分层均为低危，然而在使用包含硼替佐米、来那度胺等新药治疗过程中的最佳疗效为SD，并且短期内死亡，说明本病例患者不适合依据传统风险分层系统评估其疗效及预后。此外，本例患者在极短时间内病情迅速恶化，与后期转化为浆母细胞骨髓瘤可能存在极大的关系。 PPCM又被称为浆母细胞型浆细胞瘤，最早由Bart [ 11 ] 在1982年提出，将骨髓瘤细胞分为浆母细胞型和浆细胞型。Greipp等1985年按照细胞形态又将骨髓瘤细胞分类为成熟型骨髓瘤细胞、中间型骨髓瘤细胞、未成熟型骨髓瘤细胞和浆母细胞型骨髓瘤细胞，当骨髓中浆母细胞占骨髓有核细胞 > 2%时，可诊断为浆母细胞骨髓瘤 [ 3 ]。SAILER等 [ 12 ] 总结了153例病例，认为浆母细胞 > 30%时可考虑为PPCM。后来，国内外研究者较常沿用病理描述的浆母细胞。PPCM的浆母细胞形态学特征为：染色质疏松、胞核直径 > 10 μm或核仁 > 2 μm、胞质较少、核质比较高；浆母细胞是一种较多出现在晚期髓外复发中的细胞形态，PPCM主要依靠病理学及免疫组织化学检查确诊 [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]。相比较于非PPCM，PPCM倾向于表现为更严重、更具侵略性的特征，多表现为贫血，肾功能不全，高钙血症，浆细胞百分比较高，浆细胞标记指数(PCLI)和β2-微球蛋白较高，白蛋白水平较低以及髓外浸润 [ 15 ]。对于非分泌型的PPCM，建议在进行治疗之前先进行F-FDG-PET检查 [ 16 ] [ 17 ]。 2000年以来，国内外文献报道PPCM的个案报道较少，文献对PPCM多为临床特征、免疫表型的描述性研究；对PPCM的治疗以及预后的相关研究和文献报道较少。自2000年以来国内外关于PPCM个案报道19例；回顾分析了包含本中心1例在内的浆母细胞骨髓瘤共计20例，女性患者7例，男性患者13例，年龄分布在35~83岁。80% (16/20)患者年龄 < 65岁。11例为原发性浆母细胞骨髓瘤，8例为继发性浆母细胞骨髓瘤，1例诊断介于PPCM与浆母细胞淋巴瘤之间无法明确，但是抗骨髓瘤治疗治疗有效。55% (11/20)患者伴有贫血，50% (10/20)患者伴有髓外浸润。75% (15/20)患者伴有骨破坏。IgG占35.3% (6/17)，IgA占17.6% (3/17)，IgD占11.8% (2/17)，IgM占5.9% (1/17)，IgE占5.9% (1/17)，非分泌占5.9% (1/17)，κ轻链型占11.8% (2/17)，λ轻链型占5.9% (1/17)。10例患者骨髓涂片浆细胞阳性，异常浆细胞比例的中位数为52.5% (20.67%~100%)。9例患者ki-67为阳性，均≥90%。免疫组化结果显示CD38阳性占100% (9/9)，CD138阳性93.8% (15/16)，CD56阳性66.7% (6/9)，CD20阴性86.7% (13/15)。13例有治疗记录的患者中，12例患者接受包含蛋白酶体抑制剂或免疫调节剂在内的联合手术或放化疗，1例患者接受传统药物治疗；4例患者进行移植治疗，其中1例接受包含硼替佐米、达雷木单抗在内的化疗联合放疗及自体干细胞移植(获得较好的生存)，1例接受包含卡非佐米在内的化疗加自体干细胞移植(获得完全缓解，总生存期为67个月)。 PPCM是具有侵袭性的浆细胞肿瘤亚型，其发病机制仍未阐明，目前有以下三个观点：1) Yaccoby提出破骨细胞的脱分化 [ 18 ]；2) 潜在机制可能与ras突变和血清可溶性IL-6R增高有关 [ 15 ]；3) 可能与MM存在区域内异质性有关 [ 19 ]。 临床上常见的与PPCM相似疾病有浆母细胞淋巴瘤(plasmablastic lymphoma， PBL)、间变性浆细胞骨髓瘤(anaplastic plasma cell myeloma， APCM)。正常浆细胞免疫表型为CD38+ CD138+ CD19+ CD56− CD117− CD20−，而在许多MM浆细胞中CD19表达消失或明显降低，CD20、CD56和CD117表达升高 [ 20 ]，而PBL免疫表型特征几乎与PPCM相同。PPCM形态上与PBL相似，但通常为EBV阴性。PBL是一种侵袭性大B细胞淋巴瘤，多发生于口腔外和淋巴结，HIV病毒和EB病毒感染可为阴性。形态学上，PBL表现为浆母细胞与成熟浆细胞的混合；虽然PBL是一种B细胞淋巴瘤，表达浆细胞的细胞表型CD138，CD38和MUM1+，但不表达B细胞的标志物CD20和PAX-5 [ 21 ]，EBV多数为阳性。APCM是一种罕见的的难治性骨髓瘤，年轻患者常见，且多为IgA型，易侵犯髓外组织，通常伴有1q21扩增或17p (p53)缺失，t (4; 14)和/或13号染色体异常，预后非常差。APCM细胞形态表现为多形性，可在疾病初期或进展期出现 [ 22 ]。 浆细胞肿瘤一般应用包含糖皮质激素、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和烷化剂等在内的方案常规剂量或者高剂量治疗以及自体干细胞移植。具有浆母细胞形态的浆细胞是存活不良的独立预测因子 [ 23 ]，尽管干细胞移植可以提高PPCM的缓解率和总体生存率，但PPCM仍是MM中预后最差的类型 [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]。最近研究表明，硼替佐米和来那度胺联合依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺和阿霉素(EPOCH)治疗PBL是可行和有效的 [ 27 ]。因此，我们推断EPOCH方案具有治疗PPCM的潜力。本例患者，确诊为IgD型PPCM后，建议使用新药联合传统药物化疗，行自体或者异体移植，条件允许情况下行CAR-T细胞免疫疗法，由于患者依从性差，拒绝治疗。 高度重视组织病理及细胞形态学检查对于骨髓瘤诊断、预后判断和指导治疗极其重要，尤其是浆母细胞型、间变型等罕见的高度侵袭性骨髓瘤类型。本病例患者分期早，危险分层为低危，尽管应用包含硼替佐米及来那度胺在内的新药方案治疗，仍然短期内死亡，表明合并IgD和浆母细胞这两种类型骨髓瘤特征的患者预后极差。传统的临床分期系统未涉及关于IgD亚型的描述，因此我们仍然需要加大研究IgD型、浆母细胞型等罕见骨髓瘤亚型的样本量，寻找更多的循证医学证据支持。骨髓瘤在疾病进展中出现浆母细胞，可作为疾病发生恶性变化的重要提示性因素，往往治疗效果欠佳，一旦确诊PPCM后，我们必须早期积极治疗，早期使用包含新药在内的联合抗骨髓瘤治疗，必要时联合使用细胞毒药物及手术治疗，尤其对于年轻患者早期使用自体或者异基因造血干细胞移植，条件允许情况下行CAR-T细胞免疫疗法，使其生存期延长。