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user: 2. 基于SCAD惩罚函数的AFT模型 考虑一个包含n个独立同分布样本的数据集，其中有p个基因效应和q个环境/临床效应。对于第i个样本，设 Y i 为感兴趣的响应变量，即生存时间的对数， X i = ( X i 1 ， ⋯ ， X i p ) 为p个基因效应， Z i = ( Z i 1 ， ⋯ ， Z i q ) 为q个环境效应。我们采用加速失效时间(AFT)模型来描述具有删失性的生存数据。与其他生存分析的模型相比，AFT模型形式简单、计算代价较低，适合处理高维数据。而且在AFT模型下，被估计的回归系数会有更清晰的解释 [ 8 ]。模型假设： E ( Y i ) = ∑ k = 1 q α k Z i k + ∑ j = 1 p γ j X i j + ∑ j = 1 p ∑ k = 1 q β j k X i j Z i k = ∑ k = 1 q α k Z i k + ∑ j = 1 p ( γ j X i j + ∑ k = 1 q β j k X i j Z i k ) = ∑ k = 1 q α k Z i k + ∑ j = 1 p U i j T b j (1) 其中， U i j = ( X i j ， X i j Z i 1 ， ⋯ ， X i j Z i q ) T ， b j = ( γ j ， β j 1 ， ⋯ ， β j q ) T = ( b j 0 ， b j 1 ， ⋯ ， b j q ) T 。值得注意的是，这里省略了截距，因为我们假定数据已经经过标准化，这使得响应变量的均值为零。 记 α = ( α 1 ， ⋯ ， α q ) T ， b = ( b 1 T ， ⋯ ， b p T ) T ， U i = ( U i 1 T ， ⋯ ， U i p T ) T 。对于第i个观测样本，符号 b j 和 U i j 表示第j个基因效应对第i个观测的所有影响，包括主效应以及和环境/临床因素的交互效应。记 C 为截尾时间的对数。当生存时间为右删失时，令 Y c e n = min { Y ， C } 为新的响应变量， δ = I { Y ≤ C } 为标记当前样本是否删失的指标。 此外，我们还需要考虑主效应与交互效应的层次结构，以防一个交互作用被确定为相关变量而对应的主效应却不被识别为相关变量的情况出现。现有如下两种层次结构。强层次结构假设只有当对应的主效应都被选择时才能认为其交互作用可能相关。相比之下，弱层次结构假设条件更加宽松，只要确定了至少两种主效应中的其中一种，就可以认为对应的交互作用是相关的。Liu等认为在基因–环境交互作用检测研究中，倾向于使用强层次结构，因为环境因素往往起重要作用，且维数低、解释性强，不需要被筛选压缩 [ 8 ]。若考虑弱层次结构，需要考虑的交互项过多，模型复杂不利于解释。因此，我们采用强层次结构，用以下形式表示： β j k ≠ 0 → γ j ≠ 0 and α k ≠ 0 ， for ∀ j ， k (2) 2.1. 构建目标函数 2.1.1. 损失函数 最小二乘法是一种不稳健的损失函数，因此本文考虑一个具有更强稳健性的L1损失函数。我们采用加权LAD函数的损失函数，既能达到鲁棒性的目的，又能适应脏数据。本文使用的权重是由Stute等人提出的Kaplan-Meier (K-M)权重 [ 12 ]。设 F ^ n 为响应变量 Y c e n 的分布函数的估计，则 F ^ n 可以被表示为 F ^ n ( y ) = ∑ i = 1 n w n i I { Y c e n i ≤ y } 。其中， w n i 被定义为： w n 1 = δ ( 1 ) n w n i = δ ( i ) n − i + 1 ∏ l = 1 i − 1 ( n − l n − l + 1 ) δ ( i ) ， i = 2 ， ⋯ ， n (3) 然后，计算加权LAD损失函数如下： L ( α ， b ) = ∑ i = 1 n w n i | Y c e n i − ∑ k = 1 q α k Z i k − ∑ j = 1 p U i j T b j | (4) 2.1.2. 惩罚函数 Fan和Li等人提出了平滑剪切绝对偏差惩罚函数(Smoothly Clipped Absolute Deviation， SCAD)，该惩罚在变量选择中具有良好的性质，例如：连续性、稀疏性、无偏性和高维情况下的渐近oracle性质。由于环境/临床因素的选择是基于广泛综合的先验知识，且数据的维度较低，所以不需要对环境/临床效应进行选择。因此，我们只对基因效应及其交互效应添加惩罚项。惩罚函数为： P λ ( a ， b ; λ ) = ∑ j = 1 p ρ λ ( ‖ b j ‖ ) + ∑ k = 1 q ρ λ ( | b j k | ) (5) 其中， ρ λ ( ⋅ ) 是带有调节参数 λ 的惩罚函数，可以通过以下函数计算： ρ λ ( t ) = { λ | t | ， if | t | < λ − | t | 2 − 2 a λ | t | + λ 2 2 ( a − 1 ) ， if λ < | t | < a λ ( a − 1 ) λ 2 2 + λ 2 ， if | t | > a λ (6) 正如Fan和Li所讨论的，SCAD惩罚项满足一个好的惩罚函数应有的三个理想特性：无偏性、稀疏性和连续性。也就是说，通过SCAD惩罚函数所得到的估计量将近似无偏，并自动同时将系数的极小值设为零，从而降低最终模型的复杂性，并具有连续性以保持预测的稳定性 [ 12 ]。此外，Kim等人还证明了在一定条件下SCAD惩罚函数的估计参数与oracle惩罚的解渐近等价，即估计参数具有渐近正态性 [ 13 ]。 2.1.3. 目标函数 我们将上述损失函数和惩罚函数代入如下稳健目标函数： Q ( α ， b ) = L ( α ， b ) + P λ ( b ) = ∑ i = 1 n w n i | Y c e n i − ∑ k = 1 q α k Z i k − ∑ j = 1 p U i j T b j | + ∑ j = 1 p ρ λ ( ‖ b j ‖ ) + ∑ k = 1 q ρ λ ( | b j k | ) (7) 在这个目标函数中， b j 为与所有第j个基因效应相关变量的系数向量，包括作为第一分量的基因主效应和相应的其它基因–环境交互效应。而 b j k 只作为基因–环境交互效应的系数向量。对于第j个基因效应，我们采用群体水平和个体水平上的惩罚项来进行变量选择。在群体水平上，非零的 b j 表示基因主效应或与环境的交互效应被识别到。而在个体水平上，非零的 b j k 只能说明了交互效应的存在。因此，基因主效应仅在群体水平上受到惩罚约束，而基因与环境的交互效应在群体和个体水平上都受到惩罚。只要一种交互效应被认为是相关的，其对应主效应就会进入到模型中。 2.2. 模型求解 由于目标函数是非凸的，因此采用迭代方法更新基因主效应系数和基因–环境交互系数直到收敛。首先，我们初始化主效应的系数，即 α 和 γ 。然后采用CCCP (Convex-Concave procedure)算法求解 β 。其次，同样地，我们固定交互项系数 β 的值，并应用CCCP算法更新 α 和 γ 的解。由于我们对惩罚函数施加了层次约束，使得主效应与交互效应之间存在强层次结构。然后重复这两个步骤，直到损失函数值足够小 [ 14 ]。 An和Tao提出了CCCP算法来解决非凸问题。该算法对初始值不敏感，且总是收敛于局部最小值，是一种鲁棒、稳定的算法。在高维情况下，SCAD可以同时实现模型选择的一致性和最优预测，而LASSO则无法做到这一点。具体算法如下： SCAD罚函数可以被分解成凹函数和凸函数的和： ρ λ ( | t | ) = ρ ˜ λ ( | t | ) + μ | t | (8) 其中，在 ρ ˜ λ ( | t | ) 是可微分的凹函数， | t | 是凸函数。然后将目标函数改写为 Q ( α ， b ) = L ( α ， b ) + ∑ j = 1 p [ ρ ˜ λ ( ‖ b j ‖ ) + μ ‖ b j ‖ ] + ∑ k = 1 q [ ρ ˜ λ ( | b j k | ) + μ | b j k | ] = L ( α ， b ) + [ ∑ j = 1 p ρ ˜ λ ( ‖ b j ‖ ) + ∑ k = 1 q ρ ˜ λ ( | b j k | ) ] + [ ∑ j = 1 p μ ‖ b j ‖ + ∑ k = 1 q μ | b j k | ] (9) 我们注意到 Q ( α ， b ) 的第二部分是一些凹函数的总和，而 Q ( α ， b ) 第三部分是凸函数的总和。设初始化的解为 ，然后严格凸上界可以通过下面的式子计算： P ( α ， b ) = L ( α ， b ) + [ ∑ j = 1 p ∇ ρ ˜ λ ( ‖ b j c ‖ ) + ∑ k = 1 q ∇ ρ ˜ λ ( | b j k c | ) ] + [ ∑ j = 1 p μ ‖ b j ‖ + ∑ k = 1 q μ | b j k | ] (10) 函数 P ( α ， b ) 是一个分段二次函数，我们可以通过最小化 P ( α ， b ) 来更新 b c 当前的值直至收敛。