DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 1. 引言 黄本立院士[ 1 ] 在2000年128次香山会议上曾对分析科学的发展做出重要预言。他认为：生命科学、环境科学、材料科学以及其它学科的发展，对分析科学在21世纪科学进步中发挥更为重要的作用提出了新的挑战。为了要应付这些挑战，人们对分析科学在下列几个方面提出了新的要求。其中有许多也许是无止境的追求，并包括现有技术、方法和仪器的大小改进和新的检测原理和新方法、新技术的创立：1)更高的灵敏度/更低的检测限；2) 更好的选择性/更少的基体干扰；3) 更高的准确度/更好的精密度；4) 更完善可信的形态分析；5) 更高的分析速度；6) 更高的自动化程度；7) 多元素(分析物) 同时检测能力；8) 更小的样品量，微损或无损分析；9) 原位(in situ)、活体内(in vivo)、实时(real time)、在线(on-line)分析；10) 流程分析中实现实时闭环自动控制；11) 更大的应用范围，如遥感、遥测，极端或特殊环境中的分析和高分辨成像分析等等；12) 分析仪器的小型化、微型化和智能化；13) 现有技术进一步的完善和发展；14) 新的检测原理和新方法、新技术的发现或创立；15) 跨学科的联用技术。这一预言在我国正在逐渐变为现实，而黄本立院士自己更是老骥伏枥、身体力行，与他所在的团队一起在分析科学领域孜孜不倦地辛勤耕耘获得累累硕果。本文仅以时间飞行质谱为例，摘录他们近年内发表的学术论文，就其中的亮点与同行共享。
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user: 2. 综述 探索激光等离子体的演变属性，尤其是等离子体温度随实验条件的变化，在理论研究和实际应用中都是非常重要的。通过研究各种因素对等离子体温度的影响，人们可以获得有关等离子体过程的知识，并通过调整实验条件来获取最优的分析性能。张书迪等 [ 2 ] 简要回顾了通过光谱方法测量激光诱导等离子体温度的基本理论和计算方法。观察激光参数、周围环境和样品的物理和化学性质与激光诱导等离子体时空演变的关系。结果说明激光诱导等离子体温度随着激光波长、脉冲宽度、激光能量、背景气体压力和样品硬度的增加而增加；另一方面，它随时间减少、与样品表面距离的缩短而降低。此外，氩气气氛等离子体温度高于其它种类气体，不同的样品产生的等离子温度高低一般次序为：Cu > Fe > Ni ≈ Al ≈ 玻璃 ≈ 岩石。另外，当聚焦透镜的焦点逼近样品表面时，激光诱导等离子体的温度会增加，样品腔中的等离子体约束效应会显著改变等离子体温度。对这些温度的行为给出了各种解释。 何妙洪等 [ 3 ] 综述了LI-TOF-MS技术从仪器结构到分析性能等方面的发展，概括其应用领域从无机固体样品到有机物，以及生物复杂固体样品的扩展，甚至将固体分析延伸到溶液残渣的分析，并展望了其发展方向和应用前景。激光电离飞行时间质谱技术从出现至今仅经历了半个世纪，但呈现出迅猛的发展趋势。第一台激光电离飞行时间质谱的出现可以追溯到1963年，不过当时的仪器是同轴式(等离子体法线与TOF同轴)，且质量分析器是直线式结构。这对激光电离产生的离子初始动能分散无能为力。70年代初Mamyrin等提出了用反射电场来补偿离子能量和实现二阶空间聚焦不仅缩小了仪器的体积，而且大大提高了仪器的分辨率，成为LI-TOF-MS发展史上一个重要的里程碑。商品化LI-TOF-MS仪器也在当时首次被推出。但是，同轴式LI-TOF-MS技术的发展受限于离子初始动能，只能使用小功率激光进行电离，不能满足科研和检测应用方面逐渐提高的要求，因此LI-TOF-MS进入了缓慢发展阶段。到20世纪90年代初，垂直加速技术的发明大大提高了LI-TOF-MS的分辨本领。该技术让离子加速方向与其传输方向垂直，使得离子进入飞行腔后在竖直方向上受初始动能分散的影响几乎可以忽略。LI-TOF-MS技术的发展除了归功于飞行时间质谱的发展外，激光技术的进步也是功不可没的。在半个世纪以来，激光技术经历了非常重大的变化。首先，激光的波长从可见发展到红外，直至到今天占主导地位的紫外波段；其次，激光脉宽从纳秒逐渐向更短脉宽(皮秒和飞秒)发展。这些激光技术的发展影响着溅射电离过程，有效地推动LI-TOF-MS技术的进步。激光电离飞行时间质谱技术的主要瓶颈是离子动能分散、多价离子和多原子离子干扰、基体效应和分馏效应。离子动能分散，高功率激光电离产生的离子动能高达上百电子伏特。即使是反射式的飞行时间质量分析器也只能应对动能小于20 eV的离子。而离子的动能分散严重影响着谱图的分辨率，进而限制了LI-TOF-MS技术的进一步发展。 王小华等 [ 4 ] [ 5 ] 对来自激光等离子体的离子发射进行了研究，提供了焰炬扩张的动力学见解。研究在各种实验条件下离子类的动能分布对理解等离子体的形成和扩张动力学是至关重要的。反过来这些知识，导致基于激光诱导等离子体应用技术的改善。作者分析了在激光与样品表面相互作用期间离子发射动力学的主导机制及离子动能分布大致分类的方法。对离子动能分布和角分布的有趣的特征，及其受激光束，周围气氛和靶特性的影响进行了总结。 程肖玲等 [ 6 ] 对辉光放电质谱(GDMS)在金属与半导体、非导体、薄层与深度分析、分子信息分析方面的应用和一些新装置、新方法进行了综述。着重介绍了近20年来我国学者在辉光放电质谱方面的成就，并结合国际上的报道对该领域的发展现状进行了总结. 黄荣夫等 [ 7 ] 评论了高辐照度激光电离正交飞行时间质谱(LI-O-TOFMS)的发展和应用。LI-O-TOFMS解决了传统的高辐照度激光电离质谱的瓶颈问题，该仪器可以获得明晰的高分辨率光谱。缓冲气体辅助离子源有效地降低离子的动能和抑制多价离子干扰。根据不同瞬间离子排斥区剖面，应用脉冲序列数据采集技术可减少多价离子和多原子离子的光谱干扰。激光辐照度相对较高(≥10 10 W/cm 2 )可使不同基体样品中不同元素的相对灵敏度比较均匀。LI-O-TOFMS已经应用于无标准固体半定量的分析，证明它是一个快捷、方便的固体样品分析技术。通过增加激光辐照度和减少缓冲气体的压力，也可以在不损失光谱明晰度前提下，实现固体中非金属元素的测定。最近，如一个卵细胞中的元素分析和获得化学物质中元素、碎片和分子的信息的应用实例展示了新技术的潜力。所有这些结果表明LI-O-TOFMS元素分析是一种先进的固体现代技术。 林一明等 [ 8 ] 认为激光电离源质谱在元素分析中发挥了重要作用。三种类型的技术获得广泛应用：能快速测定固体中元素的高辐照激光电离质谱；为单粒子表征的单粒子质谱；和能高灵敏和选择性测量同位素比值的共振电离质谱。该文对激光烧蚀过程的主要特点和等离子质谱的特征进行了总结。对这三个元素分析技术的应用进行了讨论。 上述评论清楚地勾勒出飞行时间质谱历史发展的轨迹，把握住未来发展方向。对自己能及时总结经验，对同行有所启迪，对刚入门者给予正确的引导。
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user: 5. 小结 黄本立院士及其所在的科研团队在质谱领域做了大量的开创性研究工作，若干工作在国内外起到了引领作用。在仪器研制方面的许多改进使质谱技术的分析性能达到前所未有的高度，为等离子体的基础研究和质谱广泛的应用奠定了坚实的基础。在基础研究方面获得了等离子体形成和发展动力学知识，为获取仪器最优的分析性能提供了理论依据；在应用方面，把质谱分析技术应用范围扩大到前所未有的程度，若干应用具有里程碑意义。这些研究工作使我国质谱分析研究处于国际先进水平，有的则已达到领先水平。
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user: 摘 要 采用Diamonsil-C 18 (1)色谱柱(250 mm × 4.6 mm， 5 μm)，流动相乙腈-0.1%三氟乙酸水溶液，检测波长256 nm，结果10批不同来源的美洲大蠊药材标定了22个共有峰，其中指认了3个共有峰，其相似度大于0.950；与美洲大蠊药材对照指纹图谱比较，1批黑胸大蠊药材的相似度为0.990，但只有18个共有峰。本文建立的方法具有简便，重复性好，特征性强的特点，可用于美洲大蠊药材的鉴别与质量评价。 关键词 :美洲大蠊药材，特征指纹图谱，HPLC
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user: 1. 引言 美洲大蠊(Periplaneta americana L.)为蜚蠊科大蠊属昆虫，俗称“蟑螂”，其入药始载于《神农本草经》，列为中品 [ 1 ] 。具有散瘀、消积、解毒、利水、消肿等功效。近年来对美洲大蠊药用价值的研究越来越多，其临床应用也越来越广泛 [ 2 ] 。目前以测定美洲大蠊药材中乙醇浸出物 [ 3 ] 、总氨基酸 [ 4 ] [ 5 ] 和甘露醇 [ 6 ] 的含量来控制其质量，但药材的化学成分复杂，仅以这些指标的测定难以控制药材质量。同时美洲大蠊药材来源复杂，饲养的基地也较多，药材的质量直接关系到制剂的质量及临床药效的发挥，不同美洲大蠊药材质量的差异，值得研究。而中药指纹图谱技术能够标示其特征的共有峰，借以辨别真伪、评价药材、半成品以及成品质量的均一性和稳定性 [ 7 ] - [ 10 ] 。目前虽已有关于美洲大蠊药材指纹图谱的研究报道 [ 11 ] ，但样品前处理过于繁琐，势必会导致样品检测的误差，降低分析的精确度，且所建立的指纹图谱信息量小，不利于体现其“整体性”和“模糊性”的显著特点，难以对成分复杂的美洲大蠊药材得到较为全面的表征。因此本文通过建立简便的美洲大蠊样品前处理方法，同时又能反映更多信息的HPLC指纹图谱，以期为较为全面的评价和控制美洲大蠊药材的质量提供参考。
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user: 3. 讨论 为了尽可能地表征美洲大蠊药材的化学成分，本文考察了85%乙醇、85%甲醇、水等溶剂，回流提取、超声提取及提取次数对美洲大蠊药材中化学成分提取的影响，最终本文所用的提取条件较完全，且稳定，重复性好。 为优化较佳的色谱条件，本文选择了甲醇–水、乙腈–水、甲醇-0.1%三氟乙酸及乙腈-0.1%三氟乙酸溶液等不同梯度的流动相系统，结果本文所用乙腈-0.1%三氟乙酸溶液的梯度洗脱条件基线稳定、信息较文献报道 [ 11 ] 的丰富及分离度高，这可能是与美洲大蠊药材主要含有多肽及蛋白质，而三氟乙酸在反相色谱分离这些大分子物质具有优越性有关；采用DAD检测器对检测波长进行考察，研究结果显示在256 nm波长下，美洲大蠊HPLC指纹图谱色谱中峰较多，峰形对称，基线平稳。 本实验还比较了Diamonsil C 18 (1) (250 mm × 4.6 mm， 5 μm)、Agl RP-C 18 (250 mm × 4.6 mm， 5 μm， Alltima)、Diamonsil C 18 (2) (250 mm × 4.6 mm， 5 μm)、Ultimate® XB-C 18 四种色谱柱对美洲大蠊药材供试品的分离情况。结果选择了峰分布、峰形、分离度均较好的Diamonsil C 18 (1) (250 mm × 4.6 mm， 5 μm)作为色谱柱。还考察了柱温在25℃、30℃、35℃、40℃条件下，对药材的分离效果，各色谱图整体面貌相差较小，柱温对色谱的分离影响不大，综合考虑，确定选择柱温为25℃进行色谱的测定。 通过对美洲大蠊药材的指纹图谱比较并结合相似度分析结果表明，不同产地美洲大蠊指纹图谱有22个共有峰，相似度平均为0.982，说明不同饲养基地的美洲大蠊药材化学成分相似性较高。药材中的化学成分在一定的程度上代表其功能主治，这些成分量的积累也在一定的程度上代表其质量，结合共有峰相对峰面积聚为2类来看，来源于荷花池、科伦的美洲大蠊与云南不同饲养基地生产的美洲大蠊药材的质量存在一定的差异，而云南不同基地生产的美洲大蠊药材质量较为稳定。质量差异可能与美洲大蠊产地、饲养的条件、环境及其加工炮制等不同因素有关。也提示康复新液等制剂在采购原料药美洲大蠊时应保证供应渠道的稳定性，才能更好的保证其临床的安全有效。 通过将收集到的美洲大蠊与黑胸大蠊进行比较发现，美洲大蠊与黑胸大蠊有18个共有峰，相似度达0.990，直观两者的指纹图谱整体面貌具有良好的相似性，这符合亲缘关系相近的物种在化学成分上具有相同或相似性的特性[ 12 ] ，这在一定程度上提示资源同样丰富的黑胸大蠊有作蟑螂入药可能。而美洲大蠊与黑胸大蠊的共有峰个数的差异及特征峰的有无可作为两者鉴别的依据。 美洲大蠊药材化学成分复杂，导致其临床应用具有广泛性。本文通过HPLC指纹图谱对其化学成分尽可能进行了表征，并指认了肌苷、次黄嘌呤及尿嘧啶3个化学成分，而10批美洲大蠊药材中具有多种生理活性的表皮生长因子、葫芦巴碱及腺苷含量较低，不同批次药材中这些成分量的积累存在较大差异，未能同时得到表征。 本文建立的美洲大蠊药材HPLC指纹图谱较文献报道[ 11 ] [ 13 ] 的前处理简单、信息量丰富，更能体现美洲大蠊药材功效上、成分上的多样性、复杂性，建立的指纹图谱可用于美洲大蠊药材的质量控制。
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user: 摘 要 2013年可谓中国互联网金融元年。伴随着以“余额宝”为代表的互联网金融理财产品的诞生，互联网金融逐渐步入大众视野，并引起了学者的广泛关注。在此背景下，本文拟从互联网金融的内涵、背后蕴藏的经济学理论、对传统银行业的影响、传统银行业应对互联网金融冲击、互联网金融面临的风险以及法律规制等视角，对互联网金融的相关文献进行系统性梳理。 关键词 :互联网金融，余额宝，文献综述
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user: 1. 引言 2013年6月，余额宝横空出世，在中国互联网金融界掀起一场旋风。余额宝最低一元即可购入，本质上是一款消费型货币基金，购入的基金理财产品盘活了用户支付宝余额资金，满足增值需求的同时进行了高效便捷的理财体验。2013年11月，凭借“双十一”余额宝规模突破1000亿元，成为我国基金史上首只破千亿基金，将合作伙伴“天弘基金公司”的“增利宝”货币基金推上了中国用户数量最大的货币基金的宝座。截至2014年9月30日，余额宝净资产规模达到5348.93亿元，用户数量突破1亿人。2013年因此被称为“中国互联网金融元年”。在互联网金融如火如荼的发展态势下，本文拟从互联网金融的内涵、背后蕴藏的经济学理论、对传统银行业的影响、传统银行业应对互联网金融冲击、互联网金融面临的风险及法律规制等视角，对互联网金融的相关内容进行系统性梳理。
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user: 2. 互联网金融内涵研究 1991年，信息学理论的开创者——罗伯特(Robert Lucky) [ 1 ] 提出，信息的价值链呈金字塔型，底层数据不具有价值，经过归类后的数据才存在价值，应用信息(技术)价值更高，而智慧则位于价值最顶层，人们通过学习和经历来理解或者预测事件。2013年“余额宝”的出现，在银行业乃至整个金融领域都掀起一股热浪，互联网金融的出现打破了专业信息和数据割据局面，实现了全球范围内数据和信息的共享。 目前中国业界关于互联网金融的概念尚无统一定论，谢平、邹传伟、刘海二(2012) [ 2 ] 在《互联网金融模式研究》中首先提出“互联网金融”概念，认为以互联网为代表的现代信息科技，特别是移动支付、社交网络、搜索引擎和云计算等，将对人类金融模式产生根本影响。此外，他们还认为“互联网金融模式”是一个“既不同于商业银行间接融资，也不同于资本市场直接融资”的第三种金融融资模式。在互联网直接融资模式下，互联网信息技术的支撑使得市场信息不对称程度大大降低，资金供需双方在资金期限分配、风险分担方面得以降低成本，银行、券商和交易所等金融中介的作用被进一步弱化。姜奇平(2012) [ 3 ] 认为面对互联网金融庞大的用户数据，金融机构的发展趋势可能从“为谁服务、向谁贷款、给谁存款”，变成如何获得用户数据并进行加工分析，再通过各种数据增值业务，与用户建立一对一关系，获得数据分享使用权的收入。李均(2013) [ 4 ] 基于互联网思想，认为互联网金融使得人们“在信息相对对称中平等自由地获取金融服务，逐步接近金融史上的充分有效性和民主化”。 2014年4月29日，中国人民银行金融稳定局对《互联网金融的发展与监管》做专题分析，指出互联网金融(Internet of Finance，简称IOF)是互联网与金融的结合，是借助互联网和移动通信技术实现资金融通、支付和信息中介功能的新兴金融模式。互联网金融有广义和狭义之分，广义上既包括作为非金融机构的互联网企业从事的金融业务，也包括金融机构通过互联网开展的业务；狭义的互联网金融仅指互联网企业开展的、基于互联网技术的金融业务。
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user: 3. 互联网金融背后蕴藏的经济学理论研究 关于以余额宝为代表的互联网金融产生背后蕴藏的经济学理论研究，刘英、罗明雄(2013) [ 5 ] 认为互联网金融与传统金融的最大区别在于经济学基础甚至金融理论不同，传统金融以二八定律为基础，互联网金融以平台经济和长尾效应为经济基础。在长尾效应影响下，原来被传统金融领域所不重视的零散资金和短期存款资金为互联网金融创造了巨大的收益。王崇志(2013) [ 6 ] 根据交易费用理论，指出“余额宝”这种网上交易平台及方式，能够极大降低交易成本并提高经济效益，并且运用“经济人”假说分析“余额宝”引起市场失灵及政府失灵的潜在威胁。董梅生、杨德才(2014) [ 7 ] 在《“余额宝”交易成本、有限理性及其相继治理》中借助威廉姆斯交易成本经济学说的前提假设、合同定价机理、相继治理机制和纵向一体化理论分析了余额宝背后蕴藏的经济学原理，揭示了消费者认同余额宝、余额宝能成功搅动银行、天弘基金被阿里巴巴收购均是为了节省交易成本。
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user: 4. 互联网金融对传统银行业的影响研究 关于互联网金融对传统银行业的影响研究，部分学者认为互联网金融产品的出现并不会撼动传统银行业的地位。其中，博强(2013) [ 8 ] 通过定量和定性分析方法，指出由于银行在人才储备、政策法规、第三方支付以及客户信任度等方面具有无与伦比的优势，银行在金融业的地位不那么容易被动摇。于小洋(2013) [ 9 ] 认为，以支付宝为代表的第三方支付，推动了原有金融体系的创新，并且认为互联网金融短时间内不会撼动银行在金融业内的地位，互联网金融更多的是对原有金融体系的一种补充。马蔚华(2013) [ 10 ] 指出，第三方支付的发展虽然已经威胁到银行作为传统支付霸主的地位，商业银行的金融中介角色也不断弱化，但是商业银行并不会因此而终结。白颢睿(2013) [ 11 ] 认为尽管阿里小贷在贷款方面效率优于银行且成本更低，但是传统银行不会被取代，未来银行业务越来越借助于网络将会是必然趋势，双方加强合作、共同发展才是最好的趋势。 但是也有学者认为传统银行业不应小觑来自互联网金融风暴的竞争，邱勋(2013) [ 12 ] 以余额宝为例，分析了互联网基金对商业银行在金融市场的地位、银行活期存款、超短期理财产品和基金代销业务方面带来的冲击，指出商业银行应重视“长尾效应”，进一步挖掘网络渠道的潜力。梁璋、沈凡(2013) [ 13 ] 认为我国国内传统金融格局虽然尚未完全打破，但是随着金融改革的深化和拓宽小微企业融资渠道的推进，互联网金融突破传统金融制度是可以预期的。徐岚、徐青松(2014) [ 14 ] 在借鉴美国互联网金融发展经验的基础上，研究认为中国互联网金融在资产方面与传统银行业务存在一定错位竞争，在负债方面存在较少的分流，在通道方面则与传统银行不相上下，总体上传统银行业受到较大的冲击。莫易娴、曾祥菁(2014) [ 15 ] 对余额宝和银行理财产品两者的优劣势进行对比，结果发现：余额宝在流动性、规模方面均强于一般理财产品，而银行在风险性、合法性和收益性方面拥有绝对优势。因此，余额宝对商业银行的短期理财产品存在短期影响，长期影响仍有待观望。 此外，宫晓林(2013) [ 16 ] 认为互联网金融对传统金融机构的影响主要体现在渠道和客户；王天宇(2013) [ 17 ] 在介绍余额宝运作模式的基础上，研究了余额宝对银行活期存款业务和银行代销理财产品的影响；赵南岳(2013) [ 18 ] 分析了互联网金融对银行业支付结算领域、金融产品销售领域、银行物理网点布设、服务方式变革等方面的冲击；陆岷峰、刘凤(2014) [ 19 ] 指出互联网金融对商业银行业务的影响和渗透主要体现在支付结算类、融资类和投资理财类；陈魁(2014) [ 20 ] 以阿里余额宝为例，重点分析了互联网金融对商业银行支付地位和存款的影响；吴秀伦(2014) [ 21 ] 以余额宝为例，认为互联网金融倒逼传统银行业转型、加快传统银行业金融脱媒进程并且加快利率市场化步伐。 综合来看，互联网金融的兴起及发展对传统商业银行等金融机构造成了一定的冲击和威胁，商业银行在利用好自身优势的前提下，也应采取相应措施，积极应对互联网金融冲击。
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user: 5. 传统商业银行应对互联网金融冲击研究 关于传统商业银行应对互联网金融冲击研究，邱勋(2013) [ 12 ] 指出商业银行应重视互联网“长尾效应”，不断提升客户价值；积累数据，制定大数据经营战略；顺势而为，加快商业银行转型。吴凯悦、张庆君(2014) [ 22 ] 指出商业银行可通过打造以客户为中心的新式银行、进军电商行业、为客户提供一站式金融服务平台等策略加强与互联网金融的合作。为应对来自互联网金融的猛烈冲击，许娜(2014) [ 23 ] 指出传统商业银行可通过改变理念，加强互联网思维；开发开放式理财产品，降低理财门槛；发挥传统优势，提高服务效益；实现大数据精准营销等方式进行回击。王晔(2014) [ 24 ] 指出商业银行应该转变经营理念，加速部门银行向流程银行的转变，加强与互联网科技企业的战略合作，打造在线金融服务平台。同时，加大资产、负债、中间业务业务创新，大力发展中间业务。
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user: 6. 互联网金融面临的风险及法律规制研究 关于互联网金融面临的风险以及法律规制研究，黄海龙(2013) [ 25 ] 认为电商金融不但具有传统金融机构的流动性风险、利率风险和市场风险，还存在技术和业务以及法律等方面的特定风险，必须针对特定风险采取相应的监管方式。周华(2013) [ 26 ] 认为我国监管部门应关注互联网金融道德风险、网络安全以及互联网借贷风险，促进良性竞争，保护投资者和消费者利益。李拉(2013) [ 27 ] 认为，我国应有步骤地设立互联网金融相关的法律法规，严格建立准入与退出机制。对于小微型第三方支付公司，严格限制经营资格牌照的发放，以保护投资者利益不受损失。梁璋、沈凡(2013) [ 13 ] 认为，传统的金融机构应利用好自身拥有的庞大资本以及政策支持，立足构建全社会的信用体系中枢地位，顺应互联网金融发展的趋势，开创各方共赢的全新局面。刘英、罗明雄(2013) [ 5 ] 认为与传统金融机构相比，互联网金融监管同样应包括市场准入监管、运作过程监管以及退出监管。王静(2014) [ 28 ] 认为应在实现金融改革提升效率和宏观经济稳定之间的平衡中重新设计金融监管体系，构建金融消费者保护体系，动态调整监管方式、规则、内容等，实现智慧监管。
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user: 7. 小结 余额宝自推出以来，获得了市场的热烈吹捧，被戏谑为“屌丝理财神器”，余额宝在市场上的大获成功也吸引了学术界的目光，尽管目前关于互联网金融的经济学理论尚不完善，但是围绕着互联网金融的研究正呈现出一种百花齐放、百家争鸣的景象。
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user: 摘 要 皮卡是人用安全的疫苗佐剂，是双链聚肌苷酸聚胞苷酸及微量卡那霉素和氯化钙的复合物。该佐剂是三种模式识别受体TLR3、NOD和RIG-1的配体。皮卡佐剂疫苗与受体结合后在体内活化非特异免疫，包括巨噬细胞吞噬功能，促进干扰素(IFN)、白细胞介素-2(IL-2)、-6、-12、肿瘤坏死因子(TNF)等细胞因子的产生，促进产生共刺激因子CD40、CD80、CD86，促进抗原呈递细胞的提呈、活化T淋巴细胞，促进特异性的细胞免疫和体液免疫应答，促进免疫细胞的增殖。皮卡佐剂不仅提高疫苗的免疫原性，更由于促进干扰素、白细胞介素-2、-12的产生，使从主要产生体液免疫的预防性疫苗转变成具有强烈细胞免疫的治疗性疫苗。在三次独立的先感染后免疫的暴露后小白鼠和比格犬的试验中，在没有接种抗血清情况下，国内外市售人用狂犬病疫苗保护率仅为20%~30%，而皮卡狂犬病疫苗可高达70%~100%，统计学分析具有显著的差异(P < 0.05~0.01)。皮卡狂犬病治疗性疫苗和皮卡乙肝治疗性疫苗正在新加坡进行1期临床研究。 关键词 :皮卡佐剂，治疗性疫苗，作用机理
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user: 1. 引言 治疗性疫苗主要用于肿瘤和病毒感染的治疗，在抗肿瘤和抗感染的免疫反应中，细胞免疫的激活是至关重要的因素。选用适合的佐剂以增强免疫原性，并使免疫应答偏向细胞免疫(此即免疫反应类型的转换)是治疗性疫苗能否成功的重要途径。我们经过30年的研究包括其他国内外机构在狂犬病疫苗[ 1 ] 、乙肝疫苗[ 2 ] 、结核菌苗(待发表资料)、流感疫苗[ 3 ] -[ 5 ] 等独立研究结果显示皮卡佐剂疫苗显著地促进了非特异性和特异性免疫，特别是细胞免疫，与预防性疫苗不同，是具有治疗作用的疫苗。如表1所示皮卡狂犬病疫苗更具有治疗性疫苗特性。 人体抗感染免疫首先是非特异性免疫停止感染的发生和继续，随后是特异性免疫清除或治愈感染。Bruce， A.B.和Hoffmann， J.A.发现TLRs膜式识别受体可以与微生物基本成分结合活化非特异免疫[ 6 ] [ 7 ] ，Steinman， R.M.发现树突状细胞活化T淋巴细胞启动特异性免疫[ 8 ] 而共享2011年诺贝尔生理学和医学奖。这些发现明确了皮卡佐剂及其疫苗成为治疗性疫苗的机理。 皮卡佐剂是三类膜式识别受体(pattern recognition receptor PRR)的配体[ 9 ] [ 10 ] [ 23 ] ，如图1 [ 11 ] 所示，第一类是Toll-受体系统(Toll-like receptors， TLRs)中的TLR3，可直接识别dsRNA或其类似物皮卡，这是先天性免疫的受体，识别后激活B细胞的核内因子(nuclear factor k of activated B cell， NF-κB)，促进炎症因子和1型干扰素(IFN1)表达。第二类是核苷酸结合寡核苷酸域(nucleotide-binding oligomerization domain， NOD)蛋白家族，是先天性免疫系统另一类重要受体，其羧基端为皮卡配体结合域，氨基端是信号传递位点，也可以激活NF-κB。第三类是RNA螺旋酶。视黄酸诱导基因I (retinoic acid inducible gene I， RIG-I)，RIG-I能够识别病毒dsRNA组分，活化NF-κB，激活干扰素调节因子3 (interferon regulatory factors 3， IRF-3)，启动免疫和炎性基因，释放炎性因子和1型干扰素[ 9 ] [ 12 ] 。由大部分病毒繁殖过程中产生的dsRNA和其类似物皮卡与这些PRRs结合后启动依赖和非依赖髓样分化88 (myeloid differentiation88， My88)信号传导或者通过含有诱生干扰素β接头蛋白的Toll样白细胞介素1受体域(Toll IL-1 receotor domain containing adaptor-inducing interferon β， TRIF)路径，快速引起NF-κB产生，促进分泌细胞因子，再通过抗原提呈细 Table 1 Comparison of PICKCa with rabies therapeutic vaccine and prophylacti 组别 治疗性疫苗 预防性疫苗 皮卡狂犬病疫苗 使用对象 已病或已感染者 未病或未感染者 暴露后即已感染者 使用目的 治疗或阻断疾病 预防疾病 阻断狂犬病 受用者状态 患者 健康人 暴露后患者 监测手段 综合测试 保护性抗体 细胞因子 保护性抗体 免疫应答类型 细胞免疫为主 体液免疫 细胞免疫 体液免疫 表1. 皮卡狂犬病疫苗与治疗性和预防性疫苗的异同 图1. 机体识别病毒感染过程中参与的模式识别受体及其配体 胞(antigen present cells， APC)活化T细胞，产生类炎性因子和IFN1。IFN诱导的dsRNA激活的蛋白激酶R (protein kinase regulated by double-stranded RNA， PKR)是dsRNA的细胞内受体，识别dsRNA后，PKR聚合且自动磷酸化。PKR的底物主要是真核细胞启动因子2α，故PKR能抑制mRNA翻译成蛋白而减弱受染细胞病毒蛋白的合成，及至抑制病毒复制。如图1所示，dsRNA类似物皮卡佐剂的优点是可以被多种受体识别，促进抗原交叉提呈，通过信号传导通路，促进细胞毒T细胞的增殖[ 13 ] [ 14 ] ，交叉提呈还可以促进IFN1产生[ 15 ] [ 24 ] ，调节随后的特异性免疫反应，增强机体抗击病毒的能力，发挥很强的佐剂效果，是优秀的疫苗佐剂[ 16 ] 。 下列各项国内外实验结果验证了皮卡佐剂及其疫苗显著促进机体免疫的各个过程，特别是细胞免疫，明确了其具有治疗作用的机理。
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user: 2. 皮卡是多种PRRs的配体 图2这一组试验结果是皮卡佐剂在TLR3基因缺失与不缺失小鼠中的抗流感病毒反应[ 4 ] 。图2(a)是用一种质粒表达系统(A plasmid expression system)测定出皮卡不仅可以被TLR3识别也可以被黑色瘤分化相关基因5 (MDA5)及RIG-1识别，MDA5是胞浆内核酸受体，识别ds RNA，与RIG-1相似，激活NF-κB，促进IFN1产生。图2(b)是对TLR3基因缺失和不缺失小鼠鼻内滴注皮卡佐剂或PBS，100微克/只，24 小时后取肺匀浆，采用试剂盒ELISA方法测定和分析各种细胞因子，结果表明与对照组比较，皮卡能显著地上调细胞因子表达水平。图2(c)和图2(d)是先鼻腔感染50TCID50 H7N1流感病毒然后再用皮卡治疗，结果表明皮卡佐剂对TLR3基因缺失与不缺失小鼠与只给PBS对照组小白鼠比较在鼻腔(图2(c))和肺(图2(d))都能显著抑制病毒的繁殖(P < 0.05)。
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user: 3. 皮卡和皮卡疫苗活化巨噬细胞功能[ 1 ] 皮卡佐剂和皮卡狂犬病疫苗被PRRs识别后活化了巨噬细胞吞噬抗原等一系列功能。活化的单核巨噬细胞能够非特异防御，吞噬各种抗原，在不产生免疫反应情况下将抗原降解以达清除的目的；将加工后的抗原提呈给T细胞，当CD4+辅助T细胞识别巨噬细胞表面的抗原时，生成的γ干扰素又进一步激活巨噬细胞，上调MHCII类分子的表达，有效地杀伤病原体；同时分泌IFN、肿瘤坏死因子(TNF)、IL-6、IL-12，这是使机体在抗病毒感染中转向细胞免疫的原始动力[ 17 ] 。表2结果表明皮卡佐剂和皮卡狂犬病疫苗与单纯疫苗和生理盐水比较能显著促进巨噬细胞的功能。
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user: 4. 皮卡疫苗促进干扰素的分泌[ 1 ] I型干扰素主要由IFN-α，IFN-β组成，由单核巨噬细胞产生；II型IFN-γ只能由NK细胞、激活的T淋巴细胞产生。I型与II型IFN都具有抗病毒作用，是有效抵抗病毒入侵的多功能细胞因子。表3结果表明市售疫苗不能产生干扰素，只有皮卡疫苗能在疫苗注射后几个小时就能产生非特异性干扰素，证明 图2. 在TLR3基因缺失与不缺失小鼠中皮卡佐剂的抗流感病毒反应 Table 2 Phagocytic function of macrophages of mice immunized with rabies vaccine using PICKCa adjuvant [percentage of phagocytosis， (phagocytosis index) 组别 0天 3天 7天 14天 皮卡 66% (1.93) 58% (0.98) 78% (2.74) 48% (0.99) 皮卡疫苗 82% (1.48) 70% (1.9) 66% (2.46) 45% (1.14) 疫苗 4% (0.09) 10% (0.12) 27% (0.45) 12% (0.14) 生理盐水 11% (0.13) 31% (0.47) 34% (0.49) 6% (0.12) 表2. 巨噬细胞吞噬功能(吞噬百分数和吞噬指数)测定 * * 0天组免疫一次，3天组免疫二次，7天组免疫三次，14天组免疫四次。检测时，于免疫后2小时注射鸡红血球，4小时后取腹腔巨噬细胞检测。吞噬百分数：吞噬了红血球的巨噬细胞百分数。吞噬指数(括号内数字)：每个巨噬细胞吞噬红血球个数的平均数。 皮卡佐剂激活巨噬细胞和NK细胞，早期启动和活化机体非特异性免疫，产生向细胞免疫方向发展的细胞因子，在决定免疫方向上发挥了关键作用 [ 18 ] 。TLR3识别dsRNA或皮卡疫苗后能诱导很强IFN1的产生和共刺激分子的表达有助于建立局部的抗病毒状态，限制病毒在感染部位的复制，结合上述促进巨噬细胞功能，这在3度咬伤狂犬病防治中有类似于被动抗体的作用。
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user: 5. 皮卡(PIKA®)佐剂激活机体树突状细胞(dendritic cells， DC)上调共刺激分子 初始T细胞的活化需要两个信号共同刺激，第一信号来自抗原，提供方式是抗原-MHC与T细胞受体的相互作用和结合，该信号确保免疫应答的特异性；第二信号是共刺激分子信号，是存在APC表面，能与Th细胞共刺激分子受体结合，以确保免疫应答在需要的时候发生，其中最具特征的是CD80和CD86，CD40。图3是用皮卡佐剂与小白鼠骨髓分化的树突状细胞(BMDCs)作用后平均荧光强度(Mean Fluorescence Intensity MFI) CD80从59.82%~90.66%、CD86从11.70%~38.66%、CD40从16.98%~58.62% [ 2 ] ，显著地上调共刺激分子产生。
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user: 6. PIKA®佐剂体内诱导产生细胞因子 (1) 激活Th细胞，提高IL-2的滴度 [ 1 ] 用PBS、2.75 mg灭活纯化狂犬病疫苗(IPRV)和2.75 mg IPRV与75 mg皮卡复合，皮下免疫C3H小鼠， Table 3 IFN level induced in immunized mice with various rabies vccine 0天 3天 7天 PBS <20 / / 市售铝佐剂疫苗 <20 / / 纯化苗 <20 / <20 皮卡苗 254.6 269.2 239.2 表3. 皮卡佐剂疫苗和单纯疫苗对小白鼠干扰素的诱导 0天注射疫苗1次，3天注射第2次，7天组注射第3次，每次注射后两小时取血用细胞病变法(CPE)测定干扰素。 图3. PIKA®佐剂激活机体DC上调共刺激分子产生 一周后取出脾细胞，并用培养液和不同剂量的IPRV于体外刺激，24小时后收获上清液掺入 3 H胸腺嘧啶同位素，6小时后，将细胞收集在纤维滤纸膜上，80℃烘干，在计数仪上测定CMP数。 从表4可以看到皮卡IPRV组IL-2的产量显著高于单纯IPRV组及PBS组，说明皮卡与IPRV复合后能够在体内刺激T淋巴细胞增强细胞免疫。T细胞活化引起细胞分裂(大量增殖，达到整体功能所需的数量水平)和分化(使T细胞具有分泌细胞因子或细胞杀伤的功能)。淋巴因子的分泌是T细胞活化的主要表现形式。不同的抗原刺激可使初始T细胞分泌不同种类的细胞因子，从而产生不同的效应，而IL-2是初始Th1细胞产生的最重要的细胞因子。 (2) 皮卡佐剂促进细胞因子的产生 每只小鼠500微克PIKA佐剂经腹腔注射，不同时间取血分离血清，用相应特异ELISA方法检测IFN-γ、IL-12p40、IL-6、TNF-α等细胞因子的产生。表明PIKA佐剂可诱导细胞因子IFN-γ、IL-12p40、IL-6、TNF-α的产生，但产生的时间点不同，其中TNF-α到达高峰时间为1小时，IL-12p40、IL-6为2小时，IFN-γ为5小时，见图4 [ 2 ] 。 Table 4 IL-2 production of C3H Mice immunized with IPRV or PIKA-IPR Group IL-2 Production (CPM 10 −3 ) IPRV (mg) Medium 0.026 0.132 0.66 3.3 16.5 PBS 0.4 0.5 0.6 0.55 - - IPRV 3.4 5.4 16.8 33.8 33.6 33.4 PIKA-IPRV 29.5 29.5 47.4 53.9 53.7 52.7 IL-2 Reference product Dilution and CPM 10 −3 0 1/2 1/4 1/8 1/16 1/32 1/64 74.4 77.3 66.6 39.5 18.3 8.8 4.0 CTLL control CPM 10 −3 0.4 表4. 用IPRV或皮卡IPRV免疫C3H小鼠诱生IL-2的测定 图4. 皮卡佐剂促进体内细胞因子的产生 Th1类细胞因子主要包括IL-2、IL-12、IFN、TNF等，由NK和T细胞产生的IFN-γ以及巨噬细胞产生的IFNα IL-12p40。皮卡佐剂促进产生内源性IFN、IL-12使T0向Th1细胞免疫转化。Th2类细胞因子主要包括IL-4 、IL-5、IL-6、IL-10。上述结果表明皮卡佐剂狂犬病疫苗既有促进Th1类细胞因子产生又有促进Th2类细胞因子产生，既促进了细胞免疫又促进了体液免疫。
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user: 7. 皮卡疫苗对体液免疫的促进作用 [ 1 ] (1) 降低ED 50 抗原量的比较 用一批灭活纯化狂犬病疫苗(IPRV)分别加不同剂量的皮卡和铝佐剂按照NIH狂犬病疫苗效力测定方法，于0，7天免疫，第14天用狂犬病攻击毒株(CVS)病毒脑内攻击，观察死亡率，计算ED 50 。 表5结果显示皮卡IPRV与未加皮卡的IPRV相比减少ED 50 抗原量5~10倍，而铝佐剂IPRV仅减少1倍左右，见表5。 (2) 提高IgG和中和抗体效价 [ 1 ] 用IPRV、皮卡IPRV和Al 2 O 3 IPRV皮下免疫OF1小白鼠(注射量IPRV 1.67 mg/只，皮卡75 mg/只，Al 2 O 3 75 mg/只)，按0、3、7、14、30天免疫5次，其间不同天数从小白鼠眼眶静脉采血，分离血清，灭活后用ELISA方法检测IgG抗体，用RFFIT方法检测中和抗体。 结果表明皮卡IPRV能明显促进小白鼠狂犬病抗体的提高，具有抗体产生早，滴度高，维持时间长的特点，而铝佐剂IPRV在免疫后4天和7天的早期抗体水平反而下降，14天后才有所升高，见图5。 Table 5 Stimulated effects of PIKA and aluminium adjuvant to inactived and purified rabies vaccine (IPRV) with NIH tes Group Quantity (mg) Injected PICKCa ED 50 0 Day 7 Day (ng) IPRV 0 0 221 PICKCa—IPRV 100 100 22 PICKCa—IPRV 800 800 40 Al 2 O 3 -IPRV 3000 3000 93 Al 2 O 3 -IPRV 1000 1000 132 表5. 用NIH方法比较皮卡佐剂和铝佐剂对IPRV效价的促进作用 图5. 皮卡狂犬病疫苗、铝佐剂疫苗与单纯疫苗产生中和抗体产生的比较 上述两项试验表明皮卡佐剂提高了疫苗的免疫原性，促进了体液免疫。
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user: 8. 皮卡佐剂刺激脾细胞及其B细胞、NK细胞的活化增殖及免疫记忆 (1) 增殖B细胞和NK细胞[ 2 ] 通过细胞亚群分析，PIKA佐剂在体内外直接诱导细胞因子的产生，促进B细胞和NK细胞的活化和增殖，见图6。取小白鼠脾细胞与皮卡250微克/毫升一起37℃孵育3天，收获细胞洗后与相应抗体粘附，以CD25为标志物，通过流式细胞仪测定其活性和百分数，与对照组比较使CD19 B细胞从3.25~25.46，Ly49 NK细胞从5.40~37.40，均显著增殖了B细胞和NK细胞。NK细胞是机体非特异免疫细胞，能直接杀伤肿瘤和病毒感染的靶细胞，能合成和分泌IFN-、TNF等多种细胞因子，B细胞增殖提高体液免疫水平。位于机体抵抗肿瘤和病毒感染的第一道防线并且是连接天然免疫和获得性免疫的桥梁[ 11 ] 。 (2) 促进免疫淋巴细胞(脾细胞)的增殖[ 19 ] 在检测皮卡IPRV对IL-2的促进作用时，于显微镜下还观察到对脾细胞具有明显的增殖作用。我们用 3 H胸腺嘧啶掺入法测量这种现象，表6结果表明皮卡疫苗可显著地促进淋巴细胞增殖。
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user: 9. 皮卡佐剂狂犬病疫苗促进人体免疫记忆细胞产生IFN-γ 图7结果为对志愿人体免疫皮卡狂犬病疫苗2.5年后，取外周血分离单核细胞，用狂犬病抗原体外 Table 6 Proliferation of splenocytes from mice immunized with IPRV or PIKA-IPRV and stimulated in Vera with IPRV or PIK Group Proliferation (CPM 10 −3 ) of splenocytes after stimulation with Medium IPRV PIKA IPRV 0.264 0.192 0.532 PIKA-IPRV 3.216 2.413 3.667 PBS 0.675 0.433 2.699 表6. 皮卡IPRV或IPRV免疫小鼠和体外刺激后对脾细胞增殖作用的比较 图6. 皮卡佐剂促进B细胞和NK细胞增殖 图7. 皮卡佐剂狂犬病疫苗促进人体免疫记忆细胞产生IFN-γ SPF数量 刺激，以ELISPOT方法检测，结果可见到具有细胞免疫的IFN-γ显著增加(待发表资料)。 机体完整的抗感染免疫反应是随着抗原的清除，大多数活化T细胞死于细胞凋亡，以维持自身稳定的基础状态，少数T细胞分化为长寿命的记忆细胞，在再次抗原刺激时发挥快速的免疫应答作用。检测表明皮卡疫苗不仅激发试验动物也能激发对人体的免疫促进作用，也符合上述作用机理，这是很有意义的结果。 图7结果可见到皮卡狂犬病疫苗免疫志愿者2.5年后用ELISPOT方法检测外周血单核细胞IFN-γ，与未注射狂犬病疫苗正常人比较经相应抗原刺激后IFN-γ显著增加。表明皮卡狂犬病疫苗对人体也有很好的免疫记忆反应。 上述试验结果表明皮卡佐剂疫苗被多种膜式受体识别后，显著地促进了机体的非特异和特异性免疫反应。皮卡佐剂疫苗是如何转变免疫类型促进由主要起预防作用的体液免疫向细胞免疫转换而具有治疗作用呢？机体的T淋巴细胞分为Th0、Th1、Th2。皮卡疫苗与膜式识别受体结合后，活化巨噬细胞产生后产生IFN-α，IL-2、IL-12，活化NK细胞产生IFNｒ，而使T细胞向Th0、Th1分化，这是皮卡疫苗使单纯疫苗从主要诱生体液免疫向细胞免疫转化具有治疗作用的主要原因 [ 18 ] 。TH1介导细胞免疫，特别有利于清除细胞内感染，如表1所示这也是成为治疗性疫苗和预防性疫苗最主要的区别。临床上可以观察到肿瘤患者中IFN和IL-2减少，IL-10上升，表明肿瘤在生长，有Th1向Th2转化倾向。 DC联接外周和淋巴组织也是联接非特异性免疫和特异性免疫的桥梁。当PPRs和dsRNA发生作用，使DC成熟。成熟的DC表达MHC和共刺激分子CD40、CD80等，到淋巴结后，活化的DC产生细胞因子并活化初始T淋巴细胞，产生以细胞免疫为主的特异性免疫反应 [ 20 ] 。 在法国巴斯德研究所、武汉生研所和军科院兽研所应用小白鼠和Beagle犬三次暴露后实验即先皮下或肌肉感染狂犬病野毒株病毒，然后再用狂犬病疫苗免疫，结果均显示皮卡狂犬病疫苗具有极其良好的保护效果，即在没有联合应用抗血清情况下，国内外市售人用狂犬病疫苗保护率仅为20%~30%，而皮卡狂犬病疫苗可高达70%~100%。统计学分析有极其显著的差异(待发表资料)。这些机体的显著效果是上述细胞和亚细胞水平效果的总结。另外，皮卡乙肝疫苗，皮卡流感疫苗、皮卡结核病疫苗(与美国国际结核病疫苗基金会 AERAS协作)都取得符合上述免疫机理的结果，其中皮卡狂犬病疫苗、皮卡乙肝疫苗已在新加坡取得临床研究批件，已经开始了人体临床研究。 关于皮卡佐剂疫苗安全性 [ 21 ] ： 皮卡(PICKCa)是聚肌苷酸(PI)、聚胞苷酸(PC)、卡那霉素(K)、氯化钙(Ca)的复合物，国内商品名称为聚肌胞注射液，这是我国独有的具有国家标准的人用注射药品 [ 22 ] 。1981年，经国家批准用于临床，很多厂家投入生产，产量达每年几千万支。浙江万马药业有限公司自1984年开始销售聚肌胞注射液，临床使用未发现严重的不良反应。该公司1999年销售1432.02万支，2000年销售1764.47万支，2001年销售1320.88万支。 关于皮卡疫苗我们已申请并已获得临床研究的有皮卡狂犬病疫苗、皮卡乙肝疫苗，其中的疫苗也都是具有国家标准批准生产的疫苗。皮卡佐剂与疫苗复合后不仅符合甚至高于两个国家标准的要求，这是由于皮卡佐剂提高了疫苗免疫原性，使疫苗用量较单纯疫苗少，如皮卡狂犬病疫苗蛋白含量由原来的120 μg改为80 μg，硫柳汞含量由原来的应不高于0.10 mg/ml改为0.02~0.08 mg/ml，效力测定由原来的≥2.5 IU/ml改为≥4.0 IU/ml等。并增加了本疫苗特有的皮卡含量、皮卡相对分子质量以及诱导细胞免疫的检定。同时也不增加疫苗中原有的一些物质(如残留小牛血清)可能产生的不良反应。这两个疫苗都通过了临床前研究的各项检定，包括急性、慢性、重复毒性和猴体安全评价。 病毒感染仍然使人类面临重大威胁：HIV已成为死亡的第四大因素；新病毒性疾病的出现：Sars，禽流感和最新在国际流行国内也检出的中东呼吸综合征(MERS)；某些地域性病毒病在全球播散：拉萨热、艾博拉；旧病毒病重新播散：麻疹；致癌病毒：EB病毒、人乳头瘤病毒、性疱疹病毒、乙肝病毒等。面对这些疾病人们缺乏根本有效的对应办法。如对SARS和MERS，只能采取对症治疗，对密切接触者采取隔离措施；乙肝疫苗只能用于预防，对病毒携带者和患者无效；即使潜伏期很长的狂犬病而且认为有效的狂犬病疫苗对咬伤患者也不是足够的，须联合应用抗狂犬病免疫球蛋白。皮卡疫苗作用机理已基本清楚，既提高疫苗免疫原性又改变免疫类型具有强烈的细胞免疫而可防可治，是解决人类当前很多难题的新途径！ 自从证实ds RNA是多种膜式受体的配体，是优秀的疫苗佐剂，已引起极大关注，成为热门研究课题[ 23 ] -[ 26 ] 。然而单纯PIC易被人及灵长目动物血清中的核酸酶水解而难以在机体内发挥效用[ 27 ] ，Levy等研制出PICLC，即PIC与聚赖氨酸(PolyL-lysine，相对分子质量27，000)和羧甲基纤维素CMC，相对分子质量700 000)的结合物，使相对分子质量增大了许多，可以抵抗酶水解，在人和灵长目动物中诱生出较PIC高得多的干扰素[ 28 ] [ 29 ] ，但PICLC毒副作用严重，可以引起发烧(100%)，肌痛(50%)，低血压(50%)，白细胞明显下降等，难于应用于人体[ 30 ] 。幸运的是将PICKCa作为疫苗佐剂是我们的首创，已在35个国家和地区获得发明专利，以致美国AERAS比较若干佐剂后来华寻求皮卡专利使用权。我们应该应用皮卡佐剂加紧抗病毒、抗肿瘤疫苗的研究，希望能引起国家和社会的重视和支持，使有可能为国分忧、为患者解除病痛的具有中国自主知识产权的皮卡疫苗早日问世。
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user: 摘 要 模型选择与模型平均一直是统计学与计量经济学界研究的重要问题，本文依托Meta分析理论和方法，以分析豆科植物-根瘤菌互利共生合作系统的影响因素为例，比较模型选择与模型平均方法在Meta分析中的应用效果，结果表明模型平均方法既可应用于Meta分析中，分析效果又优于模型选择。 关键词 :Meta分析，模型选择，模型平均
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user: 1. 引言 通过统计建模解决一个实际问题时，往往我们可以建立多个统计模型，现在面临的问题是究竟采用哪个模型分析问题的效果较好，或者是怎样将所有模型提供的信息都充分利用起来，这就涉及到模型选择和模型组合的问题了。模型选择旨在从备选模型集中选择一个最优的模型，而模型组合(即模型平均)则为了充分利用所有模型提供的信息，给每个模型赋予一定的权重将它们组合起来。这样就避免选到一个分析效果差的模型，因为通过模型选择选出来的模型未必就是效果好的，只能说在所有模型中相对较好。因此，本文以分析豆科植物–根瘤菌互利共生系统的影响因素为例，分别使用这两种方法进行分析，然后比较这种方法的研究结果，结果表明模型平均方法不仅可以应用于Meta分析，而且其分析效果优于模型选择。
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user: 2. 研究背景 很多学者通过模型选择与模型平均方法分析解决一些实际问题，如Jerald B. Johnson等[ 1 ] 在研究生态学与进化论的相关问题时，通过Akaike information criterion (AIC)、Small sample unbiased AIC (AICc)、似然比检验以及Schwarz criterion等准则进行模型选择。尽管模型选择在一定条件下可以解决很多问题，但是它仍然有一些缺陷，如：可能会丢失一些有用的信息，由于问题分析都是基于所选择的模型，这样其他可能模型所反映的信息就会丢失；存在很大的风险，选择的模型可能与真实数据产生的过程比较接近，但有时相差甚远，而我们的目标并一定是寻找真实数据产生的过程，有时是估计参数或做预测。张新雨等[ 2 ] 采用多种模型平均方法如S-AIC、S-BIC、Jacknife等构建组合模型对我国的粮食产量进行预测。Donald Berry等[ 3 ] 于贝叶斯模型平均(BMA)的方法分析补充维生素E和死亡率的关系；在Meta分析的研究中，LiQuefeng等[ 4 ] 使用Lasso变量选择的方法处理基因表达数据。当Meta分析中涉及到多个备选模型时，一个自然的问题是如何确定一个合适的模型并据此开展分析，该问题落入了模型选择的范畴。鉴于上述模型选择方法的一些缺陷，国内外学者提出了许多解决办法，其中模型平均方法就是一种常用的而且备受欢迎的方法。但是，Meta分析中的模型平均问题还没有得到研究。接下来我们将模型平均方法应用于Meta分析中，研究豆科植物–根瘤菌互利共生系统的影响因素。
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user: 3. 研究方法介绍 3.1. 模型选择(Model Selection) 模型选择，伴随着不确定性，它是目前利用强大的计算机及其软件更详细的去探索数据提供信息的一个实践的例子。简而言之，模型选择就是从建立的众多可能模型中选择一个最适合解决已知问题的模型。模型选择的方法有很多，如Akaike information criterion (AIC)、Schwartz’s Bayes information criterion (BIC)，AIC和BIC的计算公式如(1)、(2)式： ， (1) ， (2) 其中k为候选模型集中模型的个数； 和 分别为第i个模型的极大似然函数和未知参数的个数；而n为样本的容量。 此外，我们还有其他模型选择的方法，如focused information criterion (FIC)，FIC是通过极小化固定参数估计的均方误差(MSE)进行模型选择的，通常选择最小的MSE模型，这说明了FIC可应用于一些常见的情况下。虽然这些方法在统计学领域应用的非常普遍，但是它们也有各自的优点和缺点，一方面，通过AIC、BIC和FIC选择到一个最好的模型，我们可以利用该模型去解释数据的所有方面；另一方面，我们并不能确定所选择的模型对于一个估计好但对其他的估计效果也许会很差。因此，下面我们就介绍弥补模型选择缺陷的方法——模型平均。 3.2. 模型平均(Model Averaging) 模型平均，顾名思义，就是把来自不同模型的估计或者预测通过一定的权重平均起来，在一些文献中也称为模型组合，它一般包括组合估计和组合预测。事实上，模型选择是模型平均的特例，模型的权重取0或1，所以模型平均所做的估计比较稳健。模型平均的关键在于如何选取组合的权重，常用的权重选择方法有Smoothed AIC (S-AIC)、Smoothed BIC (S-BIC)、Mallow准则、Jackknife准则和OPT最优权重选择法等。下面我们简单的介绍下基于S-AIC、S-BIC以及Mallow准则的权重选择方法。本文主要运用S-AIC进行模型平均。 基于S-AIC和S-BIC准则的权重选择方法由Buckland，Burnham和Augustin (1997) [ 5 ] 提出，权重的计算公式为： (4) 其中k表示候选模型集中模型的个数；i代表第i个模型； 是第i个模型的权重； 为第i个模型的AIC或BIC。由上可发现S-AIC和S-BIC的计算比较简单，因而是比较常用的权重选择方法。 Mallow准则[ 6 ] 最初是在2007年由Hansen提出的，他通过极小化Mallow’ 准则构建了最小二乘模型平均估计。具体过程为： 假设候选模型集中共有M个近似模型，被解释变量的实际值序列记为 ，预测值序列为 ， 为M个模型的权重集合，且满足 。则 的模型平均估计为 (5) 其中 ， 是一个 矩阵，其元素为 ( 为第m个模型的解释变量的取值序列)， 为第m个模型含有的回归变量个数。 模型平均的Mallow准则为 (6) 其中 ， 为自变量的第i个取值， 为实际值与估计值误差的平方。 通过极小化(6)式就可以得到各个模型的权重，即 。将 带入(5)式就可以得到观测值的Mallow Model Averaging (MMA)估计。 鉴于S-AIC的计算依靠AIC，因此，本文选择AIC进行模型选择。模型平均与模型选择相比，模型平均避免选到一个较差的模型；模型平均往往是将多个模型赋予权重组合起来，不会丢掉任何模型和遗失任何有用的信息，这样就可以充分利用所有的信息分析、解决问题；模型平均法并没有将建立的模型当作数据产生的真实过程，这样就可以保证估计或预测的准确性。模型平均方法经常被用于经济领域或其它领域做预测。 3.3. Meta-Analysis 针对同一个问题，可能会有很多不同的研究结果，这就需要我们采用一定的方法整合分析所有研究结果，最终得到一个相对统一且被大家认可的结论，即Meta分析(Meta-analysis)。Meta分析是汇总多项原始研究的结果并分析评价其合并效应量的一系列过程，它依靠搜集已发表或未发表的具有某一可比性的文献，应用特定的统计学方法进行合并分析与综合评价[ 7 ] 。Meta-analysis又称为“荟萃分析”，是对具备特定条件的、同课题的诸多研究结果进行综合的一类统计方法。Meta-analysis最重要的是文献资料的筛选，因为所选文献直接决定了我们提取的数据情况。Meta分析中，Meta回归模型通常包含以下两类： 第一，固定效应模型 ， ，其中 为第i个研究的统计量，期望 。 第二，随机效应模型 若 ， ，则随机效应Meta回归模型为 。 我们常常使用Stata软件建立Meta回归模型，命令如：metareglnor factor 1，factor 2，factor 3，…，wsse (selnor)；如果考虑交互效应时，命令中将交互项(interaction)添加进去即可。 本节通过Meta分析可以得到很多可能的分析模型，根据3.2中的方法，我们可以得到备选模型集中每个模型所占的权重集合即 ，将这些权重赋给对应的模型，从而将所有可能的模型组合起来最终得到一个组合模型(与模型选择相比，是全模型)，然后就可以运用该模型对所要研究的问题进行分析、预测了。接下来就将上面介绍的模型选择与模型平均方法结合Meta分析应用到豆科植物-根瘤菌互利共生合作系统影响因素的实例分析中。
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user: 5. 结论 综上所述，基于模型选择与模型平均方法，通过对影响豆科植物-根瘤菌互利共生系统的因素实例进行Meta分析，由分析结果说明模型平均方法不但可以应用于Meta分析中，而且其分析效果优于模型选择。具体结论如下： (1) 本文基于Meta分析，整合了豆科植物–根瘤菌互利共生系统的相关研究，建立了许多Meta回归模型。基于所建立的Meta回归模型，我们分别采用模型选择和模型平均方法对豆科植物–根瘤菌互利共生系统影响因素的分析模型进行确定。结果表明：模型平均方法得到的组合分析模型，详细的解释了豆科植物–根瘤菌互利共生合作系统的主要影响因素有X2、X3、X4、X5、X1*X4、X3*X4、X1*X5、X1、X1*X3、X3*X5、X4*X5等，此外，根据每个模型所占的权重，发现X4、X3、X1*X4以及X3*X4这四个因素的影响作用最大。而通过模型选择，得到X3、X4、X5、X1*X4、X1*X5以及X3*X4是该合作系统的影响因素。模型选择得到的模型中没出现的变量并不能说明其对合作系统没有影响，模型平均方法弥补了这一缺陷。 (2) 事实上，线性回归中，模型平均方法的分析效果往往优于模型选择，经本文研究发现：模型选择与模型平均方法除了应用于线性回归中之外，也均可应用于Meta分析中，而且模型平均的分析效果优于模型选择，这和线性回归的结论是一致的。因此，未来可将模型平均广泛的应用于统计学以及其他领域。