DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 3. 讨论及文献复习 AHH常继发于多种慢性溶血性疾病、溶血性贫血、缺铁性贫血、淋巴瘤等，也可偶发于血液病以外的疾病，如自身免疫性疾病、恶性肿瘤等。也可继发于病毒感染，如非典型肺炎、腮腺炎、传染性单核细胞增多症、微小病毒B19、传染性肝炎病毒、EB病毒等。某些药物也能诱发AHH，如氯霉素、苯妥英钠、磺胺类药物、秋水仙碱等 [ 1 ]。AHH又称短暂性再生障碍性危象，可表现为一过性全血细胞减少，去除诱因后血象可恢复 [ 2 ]。反应性浆细胞增多，可继发于慢性炎症、病毒感染(肝炎病毒、巨细胞病毒、EB病毒、微小病毒B19)、自身免疫性疾病、慢性肝病、变态反应性疾病、脂肪代谢障碍、恶性肿瘤等多种疾病 [ 3 ]。 AHH一般为回顾性诊断，但其过程凶险，多因并发症导致患者死亡。若诊断及时，治疗得当，疾病可获得良好转归，因此准确诊断对临床治疗至关重要 [ 4 ]。此例患者入院时三系减少，粒细胞缺乏，入院后持续降低，伴发热，胸部CT提示肺部感染进行性加重且合并侵袭性曲霉菌感染，真菌G试验阳性。骨髓细胞形态学提示增生低下骨髓象，粒系、红系均增生低下，血小板少见，浆细胞比例增高。结合骨髓病理、免疫分型、流式细胞学、染色体等相关检查除外急性白血病、骨髓增生异常综合征、浆细胞疾病等导致三系减少的疾病，初期误诊为重型再生障碍性贫血，给予环孢素调节免疫，同时辅以积极抗感染治疗，粒细胞刺激因子、复方皂矾丸、达那唑等促造血治疗。2周后患者血象迅速恢复，若为重型再生障碍性贫血，治疗效果不会如此显著，因此诊断为：病毒感染致AHH伴有反应性浆细胞增多，经粒细胞刺激因子、重组人红细胞生成素、IL-11、重组人血小板生成素等促造血治疗，4 d后体温恢复正常，门诊随访2个月血常规及骨髓象恢复正常。 AHH易与再生障碍性贫血(AA)相混淆，后者骨髓呈多部分增生减低，脂肪组织、淋巴等非造血细胞增多，外周血三系减少。出血倾向非常严重，不仅皮肤、粘膜出血，而且内脏出血常成为致死原因，血液学改变难以在短期内得到恢复，常无肝、脾、淋巴结肿大。而急性造血功能停滞常有明确的发病原因，其血液学改变常为一过性，可在短期内恢复，可伴有肝脾肿大 [ 5 ]。其他三系减少疾病，如阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)、骨髓增生异常综合征(MDS)、递增生性急性白血病、原发性骨髓纤维化等疾病可通过骨髓活检、免疫分型、染色体等相鉴别。 本例患者EB病毒DNA低于检测值，但EB病毒VCA-IgG、EA-IgG偏高，考虑病毒感染相关AHH，病毒感染中最常见的为微小病毒B19，青少年感染比例约15%~60%，成人高达80% [ 6 ]。EB病毒(EBV)感染导致的AHH报道少见。EBV是一种人类疱疹病毒，世界大约90%的人口被其持续感染，虽然大多数情况下是无症状感染，但其侵入人体B淋巴细胞影响机体免疫，导致自身免疫功能损伤 [ 7 ]。在成年人早期原发性感染的人群中，50%会发展为有症状的疾病，原发性感染即：EB病毒VCA-IgG、EA-IgG阳性或EB病毒DNA阳性，本例患者虽EB病毒DNA低于检测值，但其VCA-IgG、EA-IgG均升高，考虑为EB病毒原发感染，EB病毒早期易感染B细胞及上皮细胞，在B细胞分化为浆细胞的过程中，其可被重新激活 [ 8 ]。EB病毒可影响骨髓微环境，表现为CD4、CD8、NK细胞数值下降，造成免疫微环境失衡，可能导致了AHH的发生 [ 9 ]。 总之，我们报导了一例病毒感染导致急性造血功能停滞，其表现为三系减少，粒细胞缺乏，合并了严重肺部真菌感染，过程凶险，极易与重型再生障碍性贫血混淆，对该类患者早期识别，去除诱因，减少感染、出血等并发症，改善患者预后。
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user: 摘要 当下胫腓损伤不适当治疗时，会导致踝关节疼痛及功能障碍。早期准确的诊断对其治疗和预后很重要，但许多关于下胫腓的生物力学及损伤机制仍有争议，传统研究下胫腓的生物力学方法非常局限，随着三维有限元技术在数字骨科的不断应用，有限元也被引入下胫腓联合的研究。本文从下胫腓损伤的受力机制，生物力学，下胫腓损伤诊断和目前存在的争议，有限元在数字骨科中的应用和其在下胫腓损伤中的研究进展方面做出下列综述。
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user: 1. 引言 踝关节损伤是运动人群中最常见的损伤，在1%到20%之间，其中2%~7%的损伤涉及下胫腓关节或下胫腓联合韧带 [ 1 ]。普通人群的真实发病率高于报道的发病率，因为韧带损伤可能在日常临床中诊断不足。若不及时处理，有可能形成踝关节不稳定及慢性疼痛，随着三维有限元的快速发展，有限元的方法用于骨骼与韧带损伤的生物力研究学越发广泛，其具备传统研究方法不具备的优势，可以为下胫腓损伤机制研究提供新的思路。本文对其损伤机制和三维有限元在其研究的进展进行概述，以期对下胫腓的临床研究有所帮助。
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user: 2. 损伤机制 下胫腓联合的主要作用是防止远端胫腓出现分离，四条下胫腓韧带中的任何一条断裂都会导致踝关节的不稳定和紊乱的轴向运动 [ 2 ]。目前已经报道了几种损伤机制；然而，背屈和外旋是最常见的报道。背屈在胫骨和腓骨之间产生轻微的变宽，由于距骨体侧面的倾斜度不同，腓骨会发生少量的侧向旋转。当脚外旋时，当外旋力传递到下胫腓韧带联合时，韧带联合分离的风险增加，尤其是当踝关节轴处于中立位置时。正常情况下距骨在踝关节内的运动最小。然而，当施加外部旋转力时，距骨会与所施加的力相似的比例旋转。作用在它上面的力将导致腓骨的横向位移。反作用力会导致下胫腓联合出现分离，一般情况下胫腓前韧带会首先断裂，因为它是下胫腓4条韧带中最薄弱的一个 [ 3 ] [ 4 ]。除了会导致下胫腓联合韧带出现撕裂外，当一个更大的暴力会传导至到踝关节内侧的三角韧带上时，会使三角韧带发生完全撕裂或者内踝发生撕脱骨折，联合韧带在外部旋转力的作用下完全断裂与韦伯B型或C型骨折和Maisonneuve骨折有关 [ 5 ] [ 6 ]。其他报道的导致这些韧带损伤的机制有踝关节的旋前、内旋和跖屈。
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user: 3. 生物力学 关于下胫腓联合韧带的生物力学分析，有不同的文献报道。Ogilvie-Harris等对8例尸体的踝关节下胫腓联合进行下胫腓的分离加载试验，最后的得到的数据显示在下胫腓对抗2 mm的分离暴力时，其中下胫腓前韧带作用占比为百分之三十五，骨间韧带作用占比为百分之二十二，后韧带浅层作用占比为百分之九，横韧带作用占比为百分之三十三。最后得出的结论为当下胫腓遭受分离暴力时，下胫腓前韧带、下胫腓横韧带和骨间韧带三者的在维持下胫腓的稳定性作用超过百分之九十，这三条韧带是维持下胫腓联合稳定的主要结构 [ 7 ]。然而Snedden等学者研究报道显示在维持下胫腓的稳定性上，下胫腓后韧带作用不是非常重要，但是下胫腓前韧带，骨间韧带对维持下胫腓联合的稳定性上却至关重要 [ 8 ]。另外Gardner等一些学者对10例尸体标本的下胫腓韧带生物力学研究显示当踝关节旋转时候，在维持下胫腓的稳定性时候，下胫腓后韧带起到70%的作用 [ 9 ]。
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user: 4. 诊断 4.1. 查体 临床检查包括胫腓骨韧带触诊、外旋应力测试、挤压、Cotton、腓骨平移、背屈运动范围(ROM)和前抽屉测试。统计结果外旋试验、Cotton试验、腓骨横移试验、挤压试验在临床在较为敏感。尽管这些试验的有效性还没有得到充分的研究。但是这些临床实验已经成为临床诊断踝关节韧带损伤必不可少的查体之一 [ 10 ]。下胫腓位置处的皮肤疼痛、淤青、肿胀或踝关节主动背屈活动度降低，也常常提示下胫腓损伤。但是对于急性下胫腓联合损伤，上述查体试验敏感性不高且容易加重局部肿胀及疼痛。 4.2. 医学影像学检查 4.2.1. X线 下胫腓联合损伤的影像学诊断常用的三个X线参数，① 远端胫腓骨重叠，② 远端胫腓骨间隙，③内踝距骨间隙 [ 11 ]。远端的胫腓骨重叠在踝关节前后位X线片上通常大于六毫米，而在踝关节面上方一厘米处测量时，间隙应大于一毫米。同样在踝关节面上一厘米处测量远端胫腓骨间隙应小于六毫米。在对比负重和非负重X光片上胫腓骨重叠减少，胫腓骨间隙距离增加，内侧间隙增加，表明下胫腓联合韧带断裂。重力或外旋应力片可以区分明显的损伤(静态片明显)和潜在的损伤(仅应力片明显) [ 3 ]。如果对是否存在潜在的损伤有疑问，与对侧肢体的x光片进行比较是有帮助的。虽然X线评估对中度至重度下胫腓损伤有效，但X线评估通常无法发现细微的韧带联合损伤 [ 11 ] [ 12 ]。在踝关节旋转时候亦很难区分有无下胫腓损伤。 4.2.2. 计算机断层扫描(CT) 近年来CT在临床用于检查胫腓损伤较多，它可以发现在X光片上不明显的小的韧带撕裂，相比X线更加精确可靠。特别是随着CT三维重建技术在骨科领域的越来越广泛应用，越来越多学者呼吁采用该方法辅助诊断下胫腓损伤 [ 13 ]。 4.2.3. MRI 目前认为MRI具有非常高的准确度，已经开始逐步取代CT用于下胫腓损伤的诊断辅助检查，Oae等 [ 14 ] 学者研究指出核磁共振(MRI)对于下胫腓前韧带损伤诊断的敏感性已达到百分之百，特异性达到百分之九十三。然而MRI因其价格较高，目前还不作为下胫腓韧带损伤的常规性检查，只对一些诊断困难而又高度怀疑的患者给予检查，没有作为常规应用于临床。 4.2.4. 踝关节镜 踝关节镜的优势在于可以在直视观察下胫腓韧带有无损伤，踝关节镜为下胫腓韧带损伤的诊断和治疗增加了一个重要的工具，目前被认为是评估下胫腓韧带有无损伤的“金标准” [ 15 ]。它被认为是一个非常有价值的工具，以准确诊断踝关节韧带损伤。然而在临床中踝关节镜技术性对操作者要求较高，在进行具体操作时难以直视下全面观察下胫腓联合韧带有无损伤，其临床应用受到限制 [ 16 ]。
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user: 5. 三维有限元在数字骨科中的应用 有限元法(FEM)是一种数值工具，用于寻找给定偏微分方程的近似解。应用有限数量的自由度表示，其特征是未知函数值。有限元法的基本概念是将模型细分为由节点连接的简单几何形状的较小有限元。有限元和节点的集合称为网格 [ 17 ]。由于强大的计算机和复杂的建模和计算机模拟技术，有可能创建复杂的模型，并以准确、快速、安全的方式虚拟分析各种配置，而成果是真实原型无法实现的。事实上，不需要真正原型的研究是生物领域的一大进步。特别是在有限元法中进行虚拟分析以预测。今年来随着计算机数字技术的快速发展，也推动数字骨科学技术的不断更新，计算机数字化技术在骨科领域的应用也变得越发广泛，随着骨科现代化诊疗技术的不断更新进步，计算机技术与临床骨科的关系日益密切。而以三维有限元技术为代表的生物力学分析技术在骨科中应用更加广泛，并深受到骨科医生欢迎 [ 18 ]。有限元建模被认为是评估关节接触应力的参考标准。有限元法的本质是将一个受力或变形作用的连续实体理想化为一个独立的区域或元素的集合。这些被认为是在它们共同边界上的特定点(或节点)相互连接的。有限元假设，如果每个单元内的应力和应变之间存在某种相关联系，可以推导出一组将节点力与节点位移关系联系起来的方程式。长期以来，有限元建模一直被认为是定量评估组织、器官和关节生物力学性能的可靠工具。它被接受为评估关节接触应力的参考标准 [ 14 ]，为了更好地理解移位的关节内骨折，它们对关节力学的影响，以及改变的力学和骨关节炎之间的关系可以有助于治疗方法的开发或改进。并可用于使用表面接触力学数据评估因损伤导致骨关节炎的风险。
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user: 6. 三维有限元在下胫腓损伤研究中的进展 下胫腓韧带其解剖结构极其不规则，涉及多个关节面，生物力学结构极为复杂，以往仅依靠尸体标本来进行生物力学研究，认识非常有限。三维有限元分析技术是模拟仿真人体真实下胫腓解剖结构生物力学功能的有效实验方法，其建立的三维有限元模型具有可重建复杂材料特性和结构的能力，也可模拟复杂关节韧带在静止或不同应力状态下的受力研究 [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]，在下胫腓生物力学研究中具有独到优势。很多学者用三维有限元方法构建踝关节下胫腓韧带模型，分析下其生物力学特性，方法是使用计算机断层扫描仪扫描租踝部，并将DICOM格式的图像导入Mimics，通过蒙版处理进行处理，然后以STL格式导出。将STL文件传输到Geomagic，然后进行逆向工程重构。经过图像处理，建立了踝关节的三维模型。执行布尔运算，分配材料参数，建立接触，然后将图像划分为网格。软骨和韧带模型建立在上述模型的基础上。软骨建模采用壳单元划分，踝关节周围主要韧带的单元划分采用Combin 39，然后赋予非线性超弹性性质 [ 22 ]。构建模型后可以模拟不同受力机制下下胫腓韧带的受力分析，在以往的下胫腓韧带受力在实验测量中是极其困难的，三维有限元的应用具有传统研究不具备的优势，杨云峰等依据计算机断层扫描(CT)建立了正常踝关节主要骨–韧带结构的三维有限元模型。Chune等 [ 23 ] 根据足踝MRI扫描数据重建了三维解剖学足踝部数字模型，模型中不只是还原了骨骼的解剖学形态，并在足踝模型中建立了主要韧带、肌腱膜、关节囊等软组织，材料属性也进行了非线性特性研究，骨骼间的互相作用力也采用了接触定义，并用选取正常志愿者及尸体标本F-scan测量的足底的生物应力分析结果对该模型进行验证。Imhauser C. W.等 [ 24 ] 建立的后足踝部骨–韧带三维有限元模型对踝关节内外踝韧带及距跟骨韧带描述比较形象合理，但是没有完整构建下胫腓联合韧带部分。柏广富等 [ 25 ] 构建下胫腓的有限元仿真模型，为下胫腓韧带的人生物力学研究提供方便快捷的数字化平台。经过其加载力后与原有理论数据进行相应验证，实验结果具有一致性。能较客观地反映了下胫腓解剖结构和力学特性。但是还无法完全真实地复制人体结构与其个体力学特性之间的关系，该模型中忽略了肌肉、肌腱等其他动力性组织结构。
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user: 7. 小结 综上所述，下胫腓是维持踝关节稳定的重要结构，目前对下胫腓韧带的生物力学分析仍存在争议，对下胫腓的放射性诊断缺乏标准的量化参数，体格检查对下胫腓损伤的敏感性较低，核磁共振结合体格检查对诊断下胫腓损伤具有非常重要意义。尽管广泛查找了相关文献，但没有发现任何使用磁共振成像作为参考标准诊断的相关研究，尽管磁共振成像准确检测下韧带损伤的能力几乎与关节镜相同，准确性达到百分之百 [ 15 ]。这可能是因为大多数学者对下胫腓损伤诊断研究是在了解磁共振成像杰出的诊断准确性之前做出的。本人建议将来使用磁共振成像作为下胫腓损伤诊断的参考标准之一。传统用于下胫腓韧带的生物力学研究方法存在较多局限性，仅依靠尸体标本来进行下胫腓的生物力学研究，认识非常有限。随着数字骨科的迅速发展，三维有限元技术是模拟人体下胫腓真实解剖结构以及生物力学功能的有效实验手段，具有传统方法所没有的优势，其所建立的有限元模型具有可重复性，具有构建不规则复杂韧带骨骼结构的能力，以及易于模拟下胫腓结构在不同受力机制下的生物力学分析，在下胫腓生物力学研究中具有独到优势，为下胫腓损伤的研究提供新的思路，但三维有限元不能完全模拟临床，仍有一定局限性。
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user: 摘要 目的：探讨精细化护理在老年重症护理呼吸机相关性肺炎(VAP)患者中的应用对改善患者呼吸功能的价值。方法：将(2018年7月~2020年8月) 110例老年重症护理呼吸机相关性肺炎(VAP)患者作为研究对象，以随机抽签方式开展分组，对照组(55例)、试验组(55例)，对照组进行常规护理，试验组进行精细化护理，对比不同组别之间的呼吸功能、VAP发生率、护理质量、护理满意率。结果：护理前两组呼吸功能指标对比无差异，P > 0.05；护理后试验组呼吸次数、氧合指数、浅快呼吸指数均高于对照组，P < 0.05。试验组VAP发生率为3.64%，对照组发生率为3.64%，试验组低于对照组，P < 0.05。试验组机械通气时间、ICU停留时间以及住院时间均低于对照组，P < 0.05。结论：老年重症护理呼吸机相关性肺炎给予精细化护理可对呼吸功能进行及时有效的恢复，保证护理质量，应用价值高。
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user: 1. 引言 呼吸机相关肺炎(VAP)即机械通气48 h之后至拔管48 h时间内发生的肺炎，由院内感染导致，会造成患者脱机困难，延长住院时间，如情况严重可威胁生命。重症监护室(ICU)患者病情严重，变化也较快，特别是老年患者自身疾病较为严重，免疫力低下 [ 1 ]，长期接受卧床治疗容易发生呼吸功能障碍的问题，其中VAP发生率高，基础护理措施无法有效解决该问题 [ 2 ]，因此需要对护理措施进行改进。精细化护理强化护理措施的各项细节，保证护理资源、护理服务内容、护理质量管理和病人管理的细节化，以提升护理质量。将精细化护理应用到老年重症VAP患者中可为患者提供更加完善的护理措施，减少发生率，提升护理服务的满意率 [ 3 ]。本文对精细化护理在老年重症护理呼吸机相关性肺炎(VAP)患者中的应用对改善患者呼吸功能的价值进行分析研究，具体内容如下：
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user: 2. 资料与方法 2.1. 一般资料 将(2018年7月~2020年8月) 110例老年重症护理呼吸机相关性肺炎(VAP)患者作为研究对象，以随机抽签方式开展分组，对照组(55例)、试验组(55例)。对照组男30例，女25例，年龄60~88 (74.13 ± 2.38)岁，疾病类型：重症胰腺炎10例、重症肺炎17例、心血管疾病28例；试验组男28例，女27例，年龄60~89 (74.57 ± 2.41)岁，疾病类型：重症胰腺炎11例、重症肺炎17例、心血管疾病29例。纳入患者均签署实验同意书，并排除精神疾病、智力异常以及中途退出实验患者。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P > 0.05)。 2.2. 方法 对照组在患者ICU治疗过程中给予常规基础护理，对病情进行全程监控，结合疾病治疗进行对症支持，定期翻身，并给予药物支持。 试验组则在治疗期间配合精细化护理，措施如下： ① 将导管护理精细化，在吸氧和插管治疗期间全面了解患者的临床症状、治疗方案以及基础病症，及时检查患者的导管通畅，一旦发现异常进行有效干预，保证各个导管的卫生和工作正常。注意对口腔进行护理，及时观察气管插管维持气囊的压力，维持通气正常，对于口腔中的异物和痰液及时清理，防止发生堵塞的情况。 ② 将无菌操作精细化，整个操作的过程中均采用无菌操作的各项流程，在吸痰、注射、导尿等各个操作中均严格的遵循无菌操作流程，注意手部卫生，减少感染发生的概率，同时注意对室内温度和湿度的控制。 ③ 将心理疏导精细化，患者在ICU期间清醒后与外界失去联系，加上病房中的设备会增加心理压力，因此需要为患者开展个性化的心理疏导工作，为患者提供限制性的探视制度，满足患者的情感需求，缓解负性心理压力，维持心理平衡。 ④ 将呼吸功能锻炼精细化，患者因为长时间的机械通气导致呼吸道粘膜干燥，痰液聚集的问题，可给予湿化剂进行呼吸道的加温处理，并进行呼吸锻炼，指导患者正确的腹式呼吸方法，放松腹肌进行深呼吸，同时使用缩唇呼吸的方式，在坐位使用鼻子吸气，嘴巴呼吸，提升起到内压强，改善肺部通气量。 2.3. 观察指标 1) 两组呼吸功能评估，指标包括呼吸次数、氧合指数、浅快呼吸指数。 2) 两组VAP发生率评估，统计住院期间患者重症护理呼吸机相关性肺炎发生例数，计算发生率。 3) 两组护理质量评估，指标包括机械通气时间、ICU停留时间、住院时间。 2.4. 统计学处理 本研究使用的统计学软件为SPSS23.0，计数资料表达方式为(x ± s)，进行统计学t值检验；计量资料表达方式为n (%)，进行统计学卡方(X 2 )检验，检检验著的标准为P < 0.05。
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user: 3. 结果 3.1. 两组呼吸功能评估 护理前两组呼吸功能指标对比无差异，P > 0.05；护理后试验组呼吸次数、氧合指数、浅快呼吸指数均高于对照组，P < 0.05，具体数据见表1。 Table 1 Evaluation of respiratory function in two groups (x ± s 组别 呼吸次数(次/min) 氧合指数(mmHg) 浅快呼吸指数(次/L·min) 护理前 护理后 护理前 护理后 护理前 护理后 对照组(n = 55) 20.12 ± 1.34 23.45 ± 2.34 123.45 ± 10.23 163.21 ± 11.32 112.34 ± 11.21 117.34 ± 20.21 试验组(n = 55) 20.21 ± 1.18 28.76 ± 2.56 123.54 ± 10.14 172.33 ± 16.77 112.76 ± 11.18 138.78 ± 14.33 t 0.374 11.354 0.046 3.343 0.197 6.418 P 0.709 0.000 0.963 0.001 0.844 0.000 表1. 两组呼吸功能评估(x ± s) 3.2. 两组VAP发生率评估 试验组VAP发生率为3.64%，对照组发生率为3.64%，试验组低于对照组，P < 0.05，具体数据见表2。 Table 2 Evaluation of VAP incidence in two groups (n， % 组别 VAP发生例数(n) VAP发生率(%) 对照组(n = 55) 10 18.18 试验组(n = 55) 3 3.64 X² - 4.274 P - 0.039 表2. 两组VAP发生率评估(n，%) 3.3. 两组护理质量评估 试验组机械通气时间、ICU停留时间以及住院时间均低于对照组，P < 0.05，具体数据见表3。 Table 3 Evaluation of nursing quality in two groups (x ± s， d 组别 机械通气时间 ICU停留时间 住院时间 对照组(n = 55) 16.34 ± 3.21 20.12 ± 5.32 26.32 ± 3.34 试验组(n = 55) 12.13 ± 2.54 15.64 ± 3.63 19.33 ± 2.14 t 7.627 5.159 13.068 P 0.000 0.000 0.000 表3. 两组护理质量评估(x ± s， d)
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user: 4. 讨论 呼吸机虽然可以及时恢复一些呼吸困难患者的供氧，保证各项指标的正常工作，但是作为一种侵入性的治疗措施，操作期间需要对呼吸道造成破坏 [ 4 ]，在ICU治疗期间自身免疫系统削弱，呼吸道净化气体的功能受到影响 [ 5 ]，加上外界细菌的侵入，会出现呼吸机相关性肺炎，特别是老年重症患者，增加了死亡率，延长了住院时间，因此需要配合规范化的护理措施，提升护理质量 [ 6 ]。 精细化护理转变传统护理模式，对护理流程进行改进和完善，深化专科护理，体现人性化关怀，将护理各个环节相互关联和促进，提升护理质量 [ 7 ]。在老年重症VAP患者中加入精细化护理 [ 8 ]，通过导管管理、无菌操作、心理管理和呼吸道锻炼等精细化操作，减少导管、治疗期间的感染风险，防止因为外界操作导致的感染，降低发生率；对患者进行心理干预 [ 9 ]，可缓解患者紧张以及焦虑的情绪，防止因为心理压力导致的呼吸频次增加的问题，保持呼吸各项指标的稳定 [ 10 ]，因此呼吸次数、浅快呼吸指数等指标得到有效改善；对患者进行呼吸功能的锻炼，可以逐渐恢复患者的自主呼吸能力，可以对氧合指数进行调整，各项措施实施之后患者机械通气时间和住院时间均缩短。
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user: 5. 结论 综上所述，老年重症护理呼吸机相关性肺炎在治疗的过程中配合精细化护理流程可以对呼吸功能进行有效改善，降低呼吸机相关性肺炎发生的概率，同时缩短机械通气时间等，提升护理的整体质量。
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user: 摘要 为了掌握我国沙棘属植物主要种(亚种)的叶片保健成分，对西藏、新疆、青海、甘肃等地野生的中国沙棘(Hippophae rhamnoides ssp. sinensis)、柳叶沙棘(H. salicifolia)、云南沙棘(H. r. ssp. yunnanensis)、蒙古沙棘(H. r. ssp. mongolica)、中亚沙棘(H. r. ssp. turkestanica)、江孜沙棘(H. gyantsensis) 、肋果沙棘(H. Neurocarpa)、西藏沙棘(H. tibetana)共8个种(亚种)，取叶样23个，测定了总黄酮、总多酚、总多糖、生物碱4个指标，发现云南沙棘的总黄酮、总多酚含量最高，其次为蒙古沙棘、中国沙棘、江孜沙棘和中亚沙棘。考虑到目前我国人工种植沙棘情况，建议在东北地区主推蒙古沙棘，新疆主推蒙古沙棘和中亚沙棘，黄土高原地区主推中国沙棘，西藏主推江孜沙棘和中亚沙棘，用于建立叶用林，开发沙棘茶等保健产品。
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user: 1. 引言 我国自改革开放以来，国民经济突飞猛进，人民生活水平不断提高，社会进步表现在方方面面，举世瞩目。但在健康素养的发展方面却相对滞后，健康问题日益凸显。2020年初席卷全球的新冠疫情，迄今为止不仅没有根除，而且愈演愈烈。人民的健康要求已经上升到国家战略层次，《“健康中国2030”规划纲要》和《国民营养计划(2017~2030年)》相继提出并开展实施 [ 1 ]。据第七次全国人口普查结果，60岁以上老年人口达26，402万人，占总人口比例18.70%。我国正在步入老龄化社会。遍及老、中、青的亚健康问题，以及婴幼童群体营养补充需求，对营养保健食品市场提出了更高的需求。在全民防疫保健和养生风潮的社会大背景下，我国营养保健食品行业的强势增长，必将势不可挡。 近年来围绕植物保健的有关研究很多 [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]，对许许多多植物资源的营养保健成分和利用价值，开展了卓有成效的研究。我国地大物博，可用于保健开发的植物种类多之又多，本文即是对原产于我国、且在青藏高原及周边地区广为分布的野生沙棘属(Hippophae)植物 [ 7 ] 的叶片保健成分开展的有关研究，以期为提高我国居民的健康水平有所贡献。
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user: 2. 材料与方法 用于取样分析的沙棘叶来源于西藏、新疆、青海、甘肃等地的天然沙棘林，取样时间为2019年、2020年的9月至10月。基本情况详见表1，涉及到中国沙棘(H. rhamnoides. ssp. sinensis)、柳叶沙棘(H. salicifolia)、云南沙棘(H. r. ssp. yunnanensis)、蒙古沙棘(H. r. ssp. mongolica)、中亚沙棘(H. r. ssp. turkestanica)、江孜沙棘(H. gyantsensis)、肋果沙棘(H. Neurocarpa)、西藏沙棘(H. tibetana)共8个种或亚种，23个叶样品。 Table 1 Basic information of leaves collecting locations of species and sub-species of Hipphpha 种、亚种名 测试编号 送样时间 采摘地点 经度 纬度 海拔(m) 中国沙棘 QY1 2019.10.11 甘肃合水县连家砭林场 108˚27'25'' 36˚02'11'' 1209 中国沙棘 QY2 2019.10.11 甘肃合水县连家砭林场 108˚27′27'' 36˚02′12'' 1209 中国沙棘 QY3 2019.10.11 甘肃合水县连家砭林场 108˚27′22'' 36˚02′08'' 1218 柳叶沙棘 MMX 2020.10.22 西藏错那县麻麻乡 91˚48′06“ 27˚52′27“ 2976 云南沙棘 LZ1 2019.10.16 西藏林芝市巴宜区 94˚34′30'' 29˚33′51'' 3879 云南沙棘 LZ2 2019.10.16 西藏林芝市巴宜区 94˚30′40'' 29˚33′53'' 3081 蒙古沙棘 ZYH 2019.9.18 新疆青河县塔克什肯口岸 90˚48′26“ 46˚11′26“ 1072 蒙古沙棘 SQH 2019.9.18 新疆青河县塔克什肯口岸 90˚48′26“ 46˚11′26“ 1071 中亚沙棘 ZD1 2019.9.21 西藏札达县桑达沟 79˚48′04“ 31˚30′12“ 3681 中亚沙棘 ZD2 2019.9.21 西藏札达县桑达沟 79˚48′04“ 31˚30′12“ 3680 中亚沙棘 ZD3 2019.9.21 西藏札达县象泉河 79˚40′52“ 31˚28′45“ 3590 中亚沙棘 ZD4 2019.9.21 西藏札达县象泉河 79˚40′25“ 31˚28′59“ 3585 中亚沙棘 AX1 2019.11.1 新疆阿克陶县 75˚52′00“ 39˚00′17“ 1523 中亚沙棘 AX2 2019.11.1 新疆阿克陶县 75˚41′51“ 39˚07′34“ 1427 江孜沙棘 CN1 2019.10.16 西藏错那县曲卓木乡 91˚48′09'' 28˚18′10'' 4370 江孜沙棘 LZX1 2019.10.16 西藏隆子县 92˚17′12'' 28˚27′10'' 3980 江孜沙棘 HZ1 2019.10.16 西藏墨竹工卡县 91˚56′11'' 29˚45′23'' 3955 江孜沙棘 QSX 2020.10.15 西藏曲水县 90˚11′04'' 29˚25′36'' 3775 肋果沙棘 LG1 2019.10.9 青海门源县仙米林场 101˚58′05'' 37˚24′23'' 3115 肋果沙棘 XML 2020.10.06 青海门源县仙米林场 101˚58′05'' 37˚24′23'' 3068 西藏沙棘 PL1 2019.9.21 西藏普兰县仁贡村 81˚06′20'' 30˚26′58'' 4056 西藏沙棘 PL2 2019.9.21 西藏普兰县仁贡村 81˚06′20'' 30˚26′58'' 4052 西藏沙棘 NC1 2019.10.16 西藏墨竹工卡县念村 92˚15′21'' 29˚41′29'' 4322 表1. 不同沙棘种(亚种)叶采样地点基本信息 沙棘叶片取样后立即杀青，然后快递至化验机构，按照有关规范要求及相关文献 [ 8 ] [ 9 ]，开展了保健类4个主要营养成分测定分析。其中： 总黄酮用分光光度法，以芦丁为标准品绘制曲线，外标法定量； 总多酚用分光光度法，以没食子酸为标准品绘制曲线，外标法定量； 多糖用苯酚硫酸法，以葡萄糖为标准物质，分光光度法绘制标准曲线，外标法定量； 生物碱用分光光度法，以盐酸小檗碱为标准品绘制曲线，外标法定量。
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user: 4. 结论与讨论 在全球新冠疫情影响下，我国营养保健食品行业发展虽然面临着严峻的挑战，不过也存在着潜在的机遇。在目前这一时代大背景下，充分利用沙棘属植物起源于青藏高原、且在我国分布有较多沙棘资源的优势，从分析野生沙棘资源入手，为开展人工资源种植提供科学依据，才能充分开发沙棘营养保健食品的健康效能，并为下一步筹谋精准消费市场、弘扬健康科学的保健理念，特别是着力于为国民健康服务，更好地推动我国国家战略目标下的经济社会高质量发展步伐。 沙棘叶片的开发方向，主要是生产沙棘保健茶以及其他保健产品。从对8个沙棘种(亚种)干叶的4个主要保健指标的测定分析比较结果来看，总黄酮含量测定结果为4.58% (柳叶沙棘)~10.77% (云南沙棘)；总多酚含量测定结果为2.61% (西藏沙棘)~6.88% (云南沙棘)；总多糖含量测定结果为9.06% (柳叶沙棘)~23.72% (江孜沙棘)；生物碱含量测定结果为0.14% (西藏沙棘)~1.22% (蒙古沙棘)。为了更加清楚地进行综合比较，将参试8种(亚种)沙棘的4个主要保健指标测定值的平均值统一列入图1，一目了然。 图1中横坐标所列沙棘种(亚种)从左到右的次序，实际上是按4个指标等权合计值排列的。即云南沙棘的保健价值最高，柳叶沙棘最低。由于黄酮和多酚的功用更好，是更加重要的两个指标，因此下面按这两个值重新做图，详见图2。 可以看出，图1和图2的沙棘种(亚种)排序完全相同。如果考虑到西藏沙棘、肋果沙棘暂无人工种植，且生物量较小；以及柳叶沙棘分布仅局限于喜马拉雅山南坡，云南沙棘主要分布于西藏芝、云南迪庆等地，目前也无人工种植的情况，可以重点推荐蒙古沙棘、中国沙棘、江孜沙棘和中亚沙棘，作为我国提取叶片保健成分的主要沙棘种(亚种)资源。其中，东北地区应主推蒙古沙棘；新疆应主推蒙古沙棘和中亚沙棘；黄土高原地区应主推中国沙棘；西藏应主推江孜沙棘和中亚沙棘。 云南沙棘的总黄酮平均值达10.77%，总多酚含量平均值达6.88%，这两个重要指标均居参试8个种(亚种)的第一位，但目前我国尚未有云南沙棘的人工种植。在考察中我们注意到，云南沙棘雄株枝叶生长十分茂盛，叶片大 [ 14 ]。加之有研究 [ 15 ] 指出，在四川西南部、西藏东部，云南沙棘常与中国沙棘交错分布，有时候甚至从植株形态上较难区分。据此，可以考虑在我国北方(如黄土高原)进行引种栽培试验，在增加引入地生物多样性的同时，建设保健成分含量更高的叶用型沙棘资源基地。 图1. 不同沙棘种(亚种)按四个主要保健成分含量的排序图 图2. 不同沙棘种(亚种)按黄酮 + 多酚含量的排序图 此外，本文所采集沙棘叶片均为沙棘雌株，是在同步采集果实时连带枝条一起所采集的，未采集雄株叶样；同时，有些种(亚种)只采集了1个(柳叶沙棘)或2个(云南沙棘、蒙古沙棘、肋果沙棘)叶样，代表性有所欠缺，这两个方面都有待以后工作中通过有针对性地补充取样测定来加以完善。
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user: 摘要 胶质母细胞瘤(GBM)是常见的原发性中枢神经系统恶性肿瘤，该肿瘤具有侵袭性强、增殖快、耐药性强及伴有大量血管生成等特点，给临床治疗带来了巨大挑战。因此，需要我们迫切地参透GBM的发病机制，以实现治疗上的突破。近年来，随着对WNT蛋白家族研究的深入，WNT信号在GBM中的发病机制和肿瘤侵袭性生长及靶向治疗方面受到越来越多的关注，本文将在上述几个方面展开综述。
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user: 1. 引言 胶质瘤是最常见的原发性脑肿瘤，胶质瘤约占所有脑肿瘤的28% [ 1 ]。大约55%的胶质瘤是GBM (WHO IV级)，主要表现为血管增生、高侵袭性和正常脑组织的坏死 [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]。目前临床上在外科手术治疗、放射治疗和肿瘤生物学相关方面的治疗取得了一定进展，但由于该肿瘤边界与正常脑组织分辨不清，难以做到手术全切，术后极易复发，此外术后辅助放、化疗患者的预后仍不理想，许多新的药物，虽具有不同的治疗机制，但该肿瘤受到不均匀渗透的血脑屏障(BBB)的保护，使其不受细胞毒性化疗的影响，这让许多临床研究最后以失败告终。因此，现阶段GBM标准治疗方案仍然是通过手术切除，然后再进行化疗和/或放疗 [ 2 ] [ 3 ]。然而，GBM术后的5年存活率仍低于10% [ 6 ]。其中胶质瘤细胞耐化疗是胶质瘤患者治疗失败的关键。因此，需要迫切地参透GBM的发病机制，以实现治疗上的突破。既往的研究表明，多种信号通路参与了细胞增殖、侵袭和GBM转移 [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]。而WNT信号通路是多种癌症发生相关的主要通路之一，其中就包括GBM [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]。由于目前对GBM的具体发病机制仍无定论，所以缺乏统一、有效的治疗方法。因此，本文将对WNT信号在GBM中的发病机制和肿瘤侵袭性生长及靶向治疗方面展开综合叙述。
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user: 2. WNT家族和WNT信号通路的认识 WNT家族由19名成员组成，按发现顺序编号：WNT1、2、2B、3、3A、4、5A、5B、6、7A、7B、8A、8B、9A、9B、10A、10B、11和16。编码具有22或24个半胱氨酸残基的保守的糖蛋白，这些蛋白对胚胎发育和成体组织的稳态至关重要。在人类中，细胞膜人卷曲蛋白(FZD)家族是WNT信号通路的跨膜受体，19种WNT蛋白通过FZD 1-FZD 10受体和低密度脂蛋白受体相关蛋白的配体(LRP 5和LRP 6)发挥生物学作用 [ 15 ]。 细胞内的WNT信号转导途径可以分为β-catenin依赖通路和β-catenin独立通路。其中β-catenin蛋白是钙粘蛋白复合体的一个亚基，钙粘蛋白复合体是形成细胞连接的一组蛋白质 [ 16 ]。WNT/β-catenin信号通路，也称为典型的WNT通路，在没有WNT信号的情况下，β-catenin被糖原合成酶激酶3β磷酸化，随后被泛素–蛋白酶体系统降解，从而在细胞质中保持较低的水平，当WNT配体与其受体结合时，β-catenin磷酸化和降解减少，累积的β-catenin再与转录因子T细胞因子/淋巴细胞增强因子(TCF/LEF-1)结合形成多聚复合物进入细胞核，促进c-myc、n-myc、sox 9和CD 44等多种基因在细胞增殖中的表达 [ 17 ]。激活该通路的蛋白如WNT1和WNT3a。非典型的WNT信号由平面细胞极性(PCP)和Ca(2+)途径组成，PCP信号通路与细胞存活和骨骼生长有关，活化的T细胞介导的Ca2+信号通路的核因子与细胞内Ca2+的释放和细胞生理的调控有关 [ 18 ]，激活该通路的蛋白如WNT5a和WNT11。部分蛋白既可激活经典途径又能激活非经典途径发挥作用，如WNT7a，是目前研究较为广泛的WNT配体之一，在人类肿瘤中起着双重作用，在肺癌中，作为肿瘤抑制因子，WNT7a表达下调，但在其他几种恶性肿瘤中，如卵巢癌、乳腺癌和胶质瘤中，作为肿瘤促进因子，WNT7a被上调 [ 19 ]。Xu等 [ 20 ] 通过肿瘤基因组数据库系统的对19种WNT蛋白进行了分析，发现神经胶质瘤中WNT5A的mRNA表达明显增高，而WNT10B的表达明显降低。此外，WNT5A和WNT10B的表达与胶质瘤的临床病理有关。生存分析显示WNT5A和WNT16的高表达与胶质瘤患者的总体生存率(OS)低相关。相反，WNT3、WNT5B和WNT10B的过度表达与患者更好的预后相关。在19种WNTs中，WNT5A可作为胶质瘤诊断和治疗的候选指标，WNT10B可作为抗胶质瘤研究的参考指标，为探讨WNTs信号与胶质瘤多途径的关系提供了可能的方向。
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user: 3. WNT信号在GBM中的发病机制 WNT信号在胶质瘤的生物学行为中具有积极的促进作用，但其具体作用机制，至今尚无定论，本文综述了WNT信号在GBM中致癌作用的实验证据，可能与以下几种机制相关。 3.1. WNT信号元件的表观遗传改变 表观遗传学方面，通过沉默WNT通路的负效应可激活WNT信号，并参与GBM的恶性行为。GBM中常发生WNT通路抑制基因的表观遗传沉默，包括sFRPs (sFRP 1、SFRP 2、sFRP 4、sFRP 5)，Dickkopf (DKK 1， DKK 3)和Naked (NKD 1， NKD 2)启动子的甲基化。Roth等 [ 21 ] 报道了SFRP (可溶性卷曲相关蛋白)在胶质瘤细胞增殖和迁移中的作用，SFRP的异位表达可减弱胶质瘤细胞的运动能力。据报道 [ 22 ]，50%的继发性GBM发现DKK 1启动子高度甲基化，DKK通过与其共受体LRP结合，作为WNT信号传导的拮抗剂。也有报道指出 [ 23 ]，在原发性GBM中，SFRP1、SFRP2和NKD2的甲基化发生率均超过40%。这些研究表明，在GBM中，WNT信号元件的表观遗传改变可能导致了WNT通路的异常激活，进而对胶质母细胞瘤的生长、分化、侵袭等生物学行为产生积极的影响作用。 3.2. WNT信号在GBM干细胞(GSCs)中的转导作用 众所周知，许多肿瘤的肿瘤干细胞(CSCs)是驱动肿瘤的发生和增殖的罪魁祸首，而WNT信号在调节正常干细胞的分化及增殖中发挥不可或缺的作用。WNT抑制因子1 (WIF 1)可诱导细胞衰老，从而阻碍肿瘤的生长和干细胞的生长 [ 24 ]。按照这个思路或模型去研究GBM，许多研究结果支持GSCs是导致GBM恶性及对标准疗法的治疗抗药性和复发的关键细胞群的理论。 1) DePinho等 [ 25 ] 在原代GBM标本和GBM细胞系染色体20q11.21中将多型性腺瘤基因样蛋白2 (PLAGL 2)扩增出，PLAGL 2作为胶质瘤的一种原癌基因，赋予了胶质瘤细胞干细胞样特征，其在GBM细胞中的过表达导致WNT信号元件的上调，包括WNT 6、FZD 9和FZD 2。因此，PLAGL 2可能通过激活典型的WNT信号而对GBM干细胞的维持和肿瘤细胞发育起重要作用。 2) GBM被认为是由肿瘤干细胞(CSCs)亚群所驱动的，这些细胞能够自我更新和再现肿瘤的异质性。Rheinbay等 [ 26 ] 对GSCs的染色质状态与整个肿瘤进行了比较分析，并确定了一组GSCs特有的发育转录因子(TFs)。他们还发现，人类的一个Achaete-scute同源物(AS CL1)通过抑制负调节因子DKK1来激活GSCs中的WNT信号，ASCL1、WNT信号转导和协同TFs之间的调节联系，在GBM干细胞的维持和致瘤性中发挥重要作用。 3) 转录因子FOXM 1是多种器官癌细胞有丝分裂进程的主要调控因子。据报道 [ 27 ]，FOXM1是WNT信号的一个下游组件，其通过与β-catenin直接结合促进β-catenin核易位，FoxM 1-β-catenin交互控制WNT目标基因的表达。还有研究报道 [ 28 ]，GSCs中有大量的FOXM 1，FOXM 1在GSCs中与有丝分裂激酶MELK形成蛋白复合物，导致GSCs中有丝分裂调控基因的增加，促进GBM细胞的自我更新和化学抗药性。可见，核FOXM 1的表达水平与核β-catenin在GBM患者标本中的表达水平相关。 4) Bartscherer等 [ 29 ] [ 30 ] 发现WNT特异性分泌蛋白EVI参与人类细胞中WNT配体的分泌，是WNT信号通路的核心元件之一。在胶质瘤中，EVI强烈表达，在该研究中作者通过消耗胶质瘤和胶质瘤衍生的干细胞样细胞中的EVI阻碍了细胞增殖、克隆生长和侵袭。 综上，从众多GBM细胞标本检测结果来看，可以认为WNT信号过表达与GBM的发生发展存在一定因果关系。 3.3. WNT与其它信号通路的交叉串扰可能参与GBM的发生发展过程 3.3.1. 与EGFR信号通路交叉串扰 据报道 [ 31 ]，表皮因子生长受体(EGFR)信号是WNT通路的上游调节因子，表皮生长因子诱导的ERK 2上调导致CK2a磷酸化，导致β-catenin进入细胞核，形成β-catenin/TCF/LEF复合物。研究发现 [ 32 ]，60%的GBM患者出现EGFR扩增和过度激活，在GBM中也观察到了几种激活突变，其中最显著的是EGFRvIII突变，并且已知这些突变有助于癌症的发展。这些发现强调了EGFR和WNT通路之间的相互作用在肿瘤发展中的重要性。 3.3.2. 与MET信号通路的信号串扰 众所周知，肝细胞生长因子受体(MET)在肿瘤的生长、干细胞的维持和转移中起着至关重要的作用。在GBM中，大约30%的GBM表现出MET的过度表达 [ 33 ]，MET的表达水平与患者的生存率和恶性程度也相对应。MET表达强度高与GBM患者WHO分级高、OS和PFS短相关 [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ]。也有临床GBM标本分析 [ 37 ] 显示MET表达与侵袭性相关基因(MMP 2和MMP 9)和原癌基因(c-MYC、KRAS和JUN)呈正相关。Kim等 [ 38 ] 发现，通过加入HGF诱导的β-catenin核易位能够激活MET信号，提示MET信令可能是WNT信令的上游调节器。可见，MET信号通路与癌症中的WNT信号有关，尽管GBM中的这种相互作用尚未被完全了解。 3.3.3. 与音猬因子(SHH)信号通路的信号串扰 刺猬信号(Hedgehog)通路是动物发育的关键调控之一，在所有的两侧对称动物中都有表达，Shh信号是刺猬信号中的一种，是细胞增殖和肿瘤发生的关键途径 [ 39 ]。髓母细胞瘤的分子分类研究表明，SHH和WNT是促进不同肿瘤亚群形成的重要信号通路 [ 40 ]。在GBM中SHH通路的激活也有报道，GLI 1能与SFRP 1启动子结合并增加SFRP 1 mRNA在GBM中的表达，SHH信号对WNT信号具有抑制作用 [ 41 ]。还有研究表明，用化学抑制剂Vismodegib阻断SHH信号，可导致细胞周期阻滞和凋亡，并下调患者来源的GBM细胞GLI 1的表达 [ 42 ]。但是在GBM中，SHH信号与WNT信号的相互作用还有待进一步的研究。
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user: 4. WNT信号在GBM侵袭性生长中的作用 肿瘤转移是导致死亡的主要因素。与其他实体肿瘤相比，GBM很少转移到其他肿瘤。然而，GBM肿瘤细胞广泛分布于邻近脑实质，由于GBM的侵袭性和浸润性生长模式，几乎不可能进行肿瘤的根治性切除。有学者 [ 43 ] 通过体内连续应用高度侵袭性的U87R4细胞及非侵袭性但增殖的U87L4细胞移植试验丰富了高侵袭性GBM细胞群体，并对这些群体的mRNA表达谱进行了分析，发现FZD 4是WNT信号家族的成员之一，并且是WNT的阳性调节因子，它控制着胶质瘤干细胞的干性和侵袭性，提示了WNT信号激活在GBM侵袭性中的作用，它可能是GBM复发和预后不良的主要原因。 WNT5A还通过激活β-catenin非依赖性途径，诱导GBM细胞迁移，WNT5A基因的敲除对胶质瘤细胞的迁移能力有明显的抑制作用 [ 44 ]。与此相一致的是，重组WNT5A蛋白的表达通过增加金属蛋白酶2 (MMP 2)的活性来刺激GBM细胞的迁移。使用WNT 2和FZD 2等其他WNT调节器也进行了类似的观察 [ 45 ]，这些发现共同表明WNT信号在GBM侵袭中起着关键作用，这为靶向WNT信号作为一种潜在有效的抗GBM治疗方法提供了理论依据。
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user: 5. WNT信号在GBM中的靶向治疗作用 以上研究表明，WNT靶向治疗可能为GBM的治疗带来新突破。然而，应用于临床上治疗GBM的WNT抑制剂知之甚少。一些针对WNT信号的药物已经或正在开发用于临床试验。这些药物大致可分为三类：1) 非甾体抗炎药；2) 小分子化学抑制剂；3) 针对不同WNT通路成分的治疗性抗体。其中，非甾体类抗炎药(NSAID)在临床研究中被认为是潜在的治疗性WNT抑制剂，其可降低核仁β-catenin水平并诱导其降解 [ 46 ]，如舒林酸、塞来昔布可降低β-catenin水平，进而抑制β-catenin/TCF/LEF复合物的转录活性。阿司匹林可通过降低β-catenin/TCF转录来抑制胶质瘤细胞增殖和侵袭，阻滞胶质瘤细胞G0/G1周期，降低β-catenin/TCF活性，减少肿瘤侵袭和生长 [ 47 ]。小分子化学抑制剂及针对不同WNT通路成分的治疗性抗体如表1。 Table 1 Wnt signaling pathway related targeted drug 研究对象 类型 靶向目标 肿瘤类型 详细说明 参考文献 SEN 461 小分子抑制剂 AXIN GBM SEN 461保护轴突降解，导致β-catenin丢失 [ 48 ] XAV 939 小分子抑制剂 Tankyrase GBM XAV 939抑制TNK降解，提高轴突稳定性 [ 49 ] FJ9 小分子抑制剂 FZD 7 肺癌 FJ 9抑制典型的WNT信号，中断FZD 7与DVL之间的相互作用。 [ 50 ] WNT单克隆抗体 单克隆抗体 WNT1 肺癌 抗WNT-1对肺癌细胞体外和体内生长的抑制作用 [ 51 ] WNT2 (恶性)黑素瘤 WNT2单克隆抗体在体外/体内增殖和WNT信号激活中抑制，从而诱导细胞凋亡。 [ 52 ] Foxy-5 肽 FZD 5 小鼠乳腺癌 Foxy-5抑制小鼠乳腺细胞系的转移能力 [ 53 ] WNT生产抑制剂 小分子抑制剂 Porcupine 结肠直肠癌 Iwps是一种PORCN抑制剂，阻止WNT配体的棕榈酰化。 [ 54 ] 表1. WNT信号通路相关靶向药物
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user: 6. 展望 WNT信号在多个层面参与了GBM的病理过程，包括肿瘤的发生、干细胞状态的维持及肿瘤细胞的侵袭生长等。每一个过程都可能为GBM的治疗提供潜在的靶点。近年来在GBM靶向药物相关的研究逐渐走进学者的视线，这些药物试验在临床前模型中能有效地抑制WNT的激活，这可以进一步积累支持WNT在GBM中重要作用的数据，增加WNT抑制作为治疗GBM的一种方法的可行性。相信随着研究的进一步增多和深入，WNT信号在胶质瘤中的作用机制会被逐渐明确，并且能在GBM的治疗中提供新的突破。
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user: 摘要 王家湾金矿床位于江南造山带浏阳–醴陵地区，矿体主要赋存于新元古界冷家溪群雷神庙组中，矿石类型主要为石英脉型和蚀变岩型。矿石中金属矿物主要有黄铁矿、毒砂，非金属矿物主要有石英、白云石，矿石的结构主要有碎裂结构、填隙结构和交代结构，矿石构造主要有脉状构造和浸染状构造。围岩蚀变类型主要有硅化、黄铁矿化和碳酸盐化。矿体受层间裂隙、岩性接触界面等控制，金的富集与黄铁矿、毒砂等金属硫化物密切相关。
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user: 1. 引言 江南造山带是一条华夏板块和扬子板块在中–新元古代聚合形成的碰撞造山带(图1(a))，又称江南古陆、江南地块和江南褶皱带 [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]。Shu et al.，1994；舒良树，2012；Zhao and Cawood，2012；Zhang and Zheng，2013；Cawood et al.，2013；Yao et al.，2014通常被划分为三个主要的构造域：东段、中段和西段，中段由九岭地体和湖南地体组成 [ 5 ]。江南造山带湖南段内金资源储量约占全省岩金资源储量总量的86%，集中分布于平江大万地区、平江黄金洞地区、浏阳–醴陵地区、沅陵沃溪地区、溆浦–邵阳地区、洪江–会同地区，分布于雪峰山–幕阜山弧形构造带内，被誉为湖南的“金腰带” [ 6 ]。金成矿带中的金矿床绝大部分产于元古代的浅变质岩中，空间上位于NE-NEE向区域性大断裂的旁侧，次一级以及更次一级断裂(NW、WNW和NE向)控制矿床的产出 [ 7 ] - [ 14 ]。湘东北地区王家湾金矿床位于湖南省浏阳–醴陵地区(图1(b))，是新近发现的金矿床，大地构造位置属于江南造山带中段，矿区整体出露地层为新元古代冷家溪群浅变质火山–碎屑沉积岩中。前期地勘单位对区内开展了不同比例尺的物化探工作，显示出良好的找矿潜力，但是缺乏对矿床地质特征及成矿规律的总结，本次在充分收集和整理分析王家湾金矿区已有资料的基础上，开展野外地质调查，通过对成矿地质条件的解剖，查明成矿地质背景、矿床地质特征和矿化蚀变特征，总结成矿规律和找矿标志，为矿区后续的深边部找矿勘查提供支撑。
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user: 2. 矿区地质特征 矿区出露地层以冷家溪群雷神庙组为主，约占全区面积的五分之四，普遍经历了低绿片岩相区域浅变质作用，为本区的主要含矿层位。矿区以断裂构造为主，区内褶皱不发育(图2)。区内大部分岩层均为单斜岩层，但小褶皱仍然可见。如小茶园东侧公路边坡中的小背形，磨形村北小桥南西头小背形等，但仅为偶见。矿区发育有不同方向、不同期次的断裂。矿区岩浆岩不发育，目前未发现有岩浆岩出露。 图1. 江南造山带大地构造位置图(据文献 [ 15 ] 修改) 图2. 王家湾矿区地质图
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user: 3. 矿体地质特征 3.1. 矿体特征 王家湾金矿区矿体多为半隐伏矿体，一般在地表表现为矿化带。矿体主要赋存于新元古界冷家溪群雷神庙组中，受断裂构造控制明显。通过填图追索、槽探揭露、钻探工程等确定了多条矿脉带，有南北向、东西向、北西向和北北东向，矿化较好的矿化带是北西向和北北东向的。北西向矿脉的矿石类型为蚀变岩型，主要矿体为VIII-6和VIII-7；北北东向矿脉的矿石类型为石英脉型，主要矿体为KV1、KV2和KV3。 ① VIII-6矿体，北西走向，倾向南西，控制长度80 m，平均厚度3.96 m。赋矿岩石为硅化、黄铁矿化的灰绿色凝灰质板岩。 ② VIII-7矿体：北西走向，倾向南西，控制长度267 m，平均厚度0.78 m。赋矿岩石为硅化、黄铁矿化的灰绿色凝灰质板岩。 ③ KV1矿体：走向北北东，倾向北西西，控制长度160 m，平均厚度0.91 m。赋矿岩石为黑色凝灰质粉砂质板岩中的黄铁矿化、毒砂化条带状石英脉。 ④ KV2矿体：走向北北东，倾向北西西，控制长度140 m，平均厚度0.33 m。赋矿岩石为黑色凝灰质粉砂质板岩中的黄铁矿化、毒砂化条带状石英脉。 ⑤ KV3矿体：走向北北东，倾向北西西，控制长度190 m，矿权范围内长90 m，平均厚度1.05 m。赋矿岩石为灰黑色凝灰质粉砂质板岩中的黄铁矿化、毒砂化条带状石英脉。 3.2. 矿石特征 3.2.1. 矿物组成 矿石中金属矿物主要有黄铁矿、毒砂、菱铁矿，其次为黄铜矿、闪锌矿、方铅矿、黝铜矿、银金矿等(图3)。矿石中非金属矿物主要有石英、白云石，少量绢云母和绿泥石等。 图3. 王家湾金矿主要金属矿物成分 3.2.2. 矿石组构 (1) 矿石结构 通过野外宏观地质调研及细致的显微观察，对矿石的结构特征进行了分析和总结。其中矿石的结构主要有粒状结构、碎裂结构、填隙结构、固溶体分离结构、交代结构。其中粒状结构包括自形、半自形、他形晶粒状结构；交代结构包括镶边结构、交代溶蚀结构和交代残余结构等。 自形–半自形–他形晶粒状结构：自形毒砂呈长柱状；黄铁矿自形程度不等的，自形黄铁矿呈立方体、五角十二面体产出；自形辉钴矿呈立方体；其余金属矿物常呈它形。 碎裂结构：显微镜下常见到黄铁矿、毒砂颗粒的碎裂现象。 填隙结构：显微镜下常见有黄铜矿、闪锌矿、方铅矿、银金矿等矿物在早形成的黄铁矿颗粒的孔隙和裂隙中充填。 固溶体分离结构：显微镜下可见到黄铜矿呈细小圆形、椭圆形的乳滴状颗粒在闪锌矿颗粒中呈无序或串珠状排列，黄铜矿与闪锌矿共同构成固溶体分离结构。 镶边结构：显微镜下可见到在闪锌矿边缘有黄铁矿、红砷镍矿呈镶边产出。 交代溶蚀结构：显微镜下常见到闪锌矿交代溶蚀黄铁矿、黄铜矿、毒砂，黄铜矿交代溶蚀黄铁矿。 交代残余结构：显微镜下可见到毒砂被闪锌矿部分交代后，呈孤岛状分布在闪锌矿中。显微镜下常见到黄铜矿颗粒包含有较小晶形的闪锌矿、黄铁矿、黝铜矿颗粒。 (2) 矿石构造 脉状构造：脉状构造是王家湾金矿床主要的矿石构造类型之一，以含金石英–碳酸盐矿物(白云石和菱铁矿)–硫化物脉在围岩裂隙和各种面理(层理、片理、劈理等)中产出，形成脉状构造。 浸染状构造：主要表现为黄铁矿等载金矿物呈浸染状分布于含金石英–硫化物脉两侧的蚀变岩中。 角砾状构造：受构造作用的影响，早期石英–硫化物脉及其围岩产生机械破裂，形成角砾状构造。围岩角砾一般1~3 cm，棱角–次棱角状，无热液蚀变边，角砾中充填石英–碳酸盐矿物–硫化物细脉。 条带状构造：主要表现为浅色组分与暗色组分相间分布，构造条带状构造，浅色组分主要为石英和白云石、菱铁矿，其中金属矿物主要是黄铁矿，暗色组分主要为围岩。 3.3. 围岩蚀变 王家湾金矿床围岩蚀变类型包括硅化、黄铁矿化、毒砂化和碳酸盐化，少量发育绢云母化和绿泥石化。 硅化：石英为王家湾金矿床一种最为普遍、分布最广泛的蚀变类型，早期为乳白色石英单脉或条带状脉，后期是切穿压力影构造的石英细脉。 黄铁矿化：黄铁矿是王家湾金矿床最主要的载金矿物，主要呈稀疏浸染状、团块状、细脉状产出，分布于矿脉中和围岩裂隙中，黄铁矿在王家湾金矿床整个成矿过程中均有不同程度的产出，早阶段黄铁矿一般分布于蚀变岩或石英脉中，但由于后期变形，脉发生挠曲，黄铁矿呈现压力影构造，同时发生碎裂，中阶段的黄铁矿与毒砂共生，较晚期黄铁矿常与多金属硫化物共生，产于碳酸盐脉中。 毒砂化：毒砂同样为王家湾金矿床重要的载金矿物之一，主要分布于矿脉中，呈自形、长柱状结构产出，均由于后期变形发生碎裂，与黄铁矿共生。 碳酸盐化：碳酸盐化在王家湾金矿床是一种很普遍而重要的热液蚀变，包括白云石化和菱铁矿化，少量方解石化。其中白云石化呈白色、黄褐色细网脉状产于石英脉边缘、压力影构造中，菱铁矿与黄铜矿、方铅矿、闪锌矿、银金矿、红砷镍矿、辉钴矿等密切相关。 绢云母化和绿泥石化在石英脉与围岩接触部位发育。