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user: 2. AD的病因及预防与鸢尾素的关系 阿尔茨海默症(Alzheimer disease， AD)是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病，临床上主要的病理特征是β-淀粉样蛋白(β-amyloid， Aβ)在脑部过度沉淀形成淀粉样蛋白斑(plaque)、过度磷酸化的微管结合蛋白tau构成的神经原纤维缠结(neurofibrillary tangle， NFT)，神经炎症，氧化应激、突触功能障碍、神经发生数量下降等 [ 5 ]。 近期研究发现，AD患者和AD转基因小鼠海马和脑脊液中的FNDC5/鸢尾素水平降低，而增加外周系统和大脑鸢尾素水平能改善AD小鼠模型中的突触可塑性和记忆能力 [ 6 ]，提示鸢尾素在AD发生发展的进程扮演者的关键作用。 2.1. 鸢尾素与Aβ 鸢尾素的生成与Aβ产生有着密切的联系。研究发现，FNDC5与APPβ淀粉样前体蛋白(amyloid-β protein precursor， APP)之间存在相互作用关系能影响APP的β-裂解，FNDC5的强表达显著降低Aβ的分泌水平 [ 7 ]。然而，也有研究表明FNDC5与Aβ之间不存在相互作用，但是FNDC5也能降低AD小鼠脑内的Aβ浓度 [ 6 ]。FNDC5与Aβ的关系可能与Aβ下调PGC-1α的表达有关，PGC-1α是切割FNDC5生成鸢尾素的重要因子，研究发现，上调PGC-1α切割FNDC5的活性能逆转Aβ引起的神经元凋亡，提示鸢尾素的生成能抵抗Aβ的神经毒性 [ 8 ]。 进一步发现，鸢尾素是通过降低内质网应激(ER stress)减少Aβ。PER样ER调节激酶(proteinkinaseR-likeERkinase， PERK)——真核生物起始因子(eukaryotic initiation factor 2B， eIF2α)——活化转录因子4 (Activating transcription factor 4， ATF4)信号能增加β-和γ-分泌酶(secretase)的表达，导致Aβ的大量生成，并通过增加转录因子C/EBP的同源蛋白(C/EBP-homologous protein， CHOP)的积累，改变促生存/促凋亡基因(Bal-2/Bax)的比值，导致神经元凋亡。研究发现，鸢尾素能通过上调环磷酸腺苷(Cyclic adenosine monophosphate， cAMP)——蛋白激酶A (protein kinase A， PKA)——环磷腺苷效应元件结合蛋白(cAMP-response element binding protein， CREB)信号，抑制PERK磷酸化和ATF4的核转录，下调PERK-eIF2α-ATF 4的信号，降低CHOP的积累，减少Aβ的生成，抑制神经元凋亡 [ 6 ]。这提示，提高脑内鸢尾素的水平能有效改善AD的Aβ病理表现。 2.2. 鸢尾素与神经发生 海马神经发生障碍是AD的发病机制之一，研究发现，与正常相比，海马神经发生比率低于正常值的60%，就会造成严重的认知障碍 [ 9 ]。 早期研究发现，敲除神经元前体细胞中的FNDC5会抑制小鼠胚胎干细胞向神经元的分化和星形胶质细胞的成熟，破坏小鼠的学习和记忆能力 [ 10 ]，近期研究发现，敲除大脑FNDC5/鸢尾素会损害小鼠的突触可塑性和认知能力 [ 6 ]。这提示FNDC5生成的鸢尾素可能会促进脑内海马神经发生。 近期研究表明，鸢尾素是海马神经发生潜在效应者，能调控脑内神经发生、突触可塑性等。脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor， BDNF)是脑内重要的神经营养因子之一，研究发现，PGC-1α通过提高转录因子雌激素受体α (Estrogen Related Receptor Alpha， ERRα)的转录活性增加FNCD5的表达，使FNCD5的活性剪切成为鸢尾素，鸢尾素能提高海马BDNF的表达，并增加神经发生标记物Npas4、cFos、Arc、Zif268的表达 [ 11 ]。转录激活因子3 (signal transducer and activator of transcription 3， STAT3)信号激活能促使海马神经发生相关信号转导，体外研究发现，鸢尾素能通过调节STAT3信号传导，促进海马神经元的增殖 [ 12 ]。这些研究表明，鸢尾素可以激活PGC-1α-BDNF和STAT3信号通路，促进AD海马神经发生。 2.3. 鸢尾素与神经炎症 AD炎症病理假说主要表现为小胶质细胞和星胶质细胞过度活化释放的炎性因子引起神经元损伤 [ 5 ]。 研究发现，血浆鸢尾素的升高能增加脑内蛋白激酶B (protein kinase B， Akt)和细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases 1/2， ERK1/2)的磷酸化，抑制脑内小胶质细胞的活化标志物Iba-1 (Ionized calcium binding adaptor molecule-1)的表达，减少肿瘤坏死因子-α (tumor necrosis factor， TNF-α)、白介素6 (interleukin 6， IL-6)、白介素1β (IL-1β)的产生，保护神经元免受炎症因子损害 [ 13 ]。近期研究发现，鸢尾素能通过激活Notch信号，抑制脑内TNF-α和IL-1β的表达 [ 14 ]。这些研究说明鸢尾素能有效抑制脑内神经炎症的产生。 NOD样受体NLRP3 (NACHT， LRR and PYD domains-containing protein 3， NLRP3)的激活能促进半胱氨酸蛋白酶-1 (caspase-1)的活化，caspase-1将白介素1β前体(pro-IL-1β)和pro-IL-18切割成活性形式，造成神经元炎症损伤，研究发现，鸢尾素能抑制NLRP3炎症信号的激活，抑制caspase-1的活化和炎症因子的产生 [ 15 ]。NFκ-B的转录能提高TNF-α、IL-1β等炎性因子的表达，研究发现，鸢尾素抑制核转录因子-κB (nuclear factor-kappa B， NFκ-B)的转录，降低环氧合酶-2 (cyclooxygenase-2， COX-2)的表达，减少IL-6和IL-1的释放，减轻Aβ导致的星形胶质细胞损伤，保护神经元免受Aβ诱导的细胞凋亡，促进神经元存活 [ 16 ]。p38丝裂原活化蛋白激酶(p38mitogen activated protein kinases， p38MAPK))能促进IL-1β、IL-6的表达，研究发现，鸢尾素可以通过调节P38的表达，抑制小鼠海马组织炎性细胞因子的释放，改善小鼠认知功能 [ 17 ]。 这些研究提示鸢尾素抑制NFκ-B、NLRP3和p38信号通路能治疗AD神经炎症。 2.4. 鸢尾素与氧化应激 过度产生的活性氧(reactive oxygen species， ROS)会触发氧化应激(oxidative stress， OS)，持续产生的氧化应激会引起神经元细胞损伤，甚至凋亡，继而导致认知功能障碍和老年痴呆 [ 18 ]。 研究表明，鸢尾素能减少神经细胞内活性氧和丙二醛(Malondialdehyde， MDA)的产生，并提高超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase， SOD)水平增加细胞抗氧化能力，减轻神经元氧化应激诱导的神经元凋亡 [ 15 ]。此外，研究发现，鸢尾素能抑制脑组织梗死中硝基酪氨酸(Nitrotyrosine， NT)、超氧阴离子(superoxide anion)和4-羟基壬烯醛(4-Hydroxynonenal， HNE)的表达，从而减少ROS的产生，保护神经元免于氧化应激诱导的凋亡 [ 13 ]。这些研究说明鸢尾素能减轻AD脑内的氧化应激，但其机制还需要进一步明晰。