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user: 7. 神经调质——肽类物质诱导睡眠 7.1. 血管活性肠肽 血管活性肠肽(VIP)是一种碱性多肽，它作为神经肽递质的信号分子，参与机体多种功能的信息传递和生理调控。VIP主要通过中枢影响动物的睡眠。猫和兔脑室内给予VIP后呈现REMS睡眠增多，而NREMS睡眠无变化。大鼠脑室内注射VIP，可使REMS睡眠和NREMS睡眠都增多。 VIP是由28个氨基酸组成的多肽，为一直链结构的小分子神经肽，相对分子质量为3323，属胰高血糖素–胰泌素家族 [ 4 ] 。 7.2. 甘丙肽(GAL) 实验结果均表明，腹外侧视前区中含有睡眠活性神经元是诱发睡眠的主要中枢，尤其与深睡眠有关，腹外侧视前区的睡眠活性神经元中含有抑制性神经递质GABA和甘丙肽(GAL)，GAL是维持正常睡眠的主要物质，甘丙肽由29个氨基酸残基组成的多肽 [ 5 ] 。 7.3. 神经肽P物质(SP) 神经肽P物质(SP)属于速激肽(Tachykinin)家族中的一员，是体内最早发现的一种神经肽。SP神经元及其受体广泛分布于外周及中枢神经系统中，既往研究发现SP在痛觉调制、心血管活动和胃肠道运动中发挥重要作用。最近，Lieb等研究发现健康成人经外周静脉给予SP可影响机体睡眠。Kohlmeier等发现位于中脑和脑桥背侧的胆碱能神经元胞体内共存着SP，其轴突纤维投射到与诱导异相睡眠(PS)相关的脑桥网状结构，提示SP可能参与机体睡眠的调节。已知下丘脑腹外侧视前区(VLPO)对机体睡眠的产生和维持起关键作用，被公认为是机体慢波睡眠(SWS)的中枢。免疫组织化学研究已证实VLPO神经元上有SP受体并接受来自SP阳性神经元的纤维投射。 神经肽P物质(SP) 7.4. 阿片肽–脑啡肽(ENK)、内啡肽、强啡肽 阿片类似物吗啡有感觉麻醉和行为迟缓等作用。阿片肽，包括脑啡肽，内啡肽和强啡肽(dynorphin， DYN)在感觉调节和止痛中起一定作用，对睡眠的启动很重要，却不延长SWS。 阿片肽–脑啡肽结构： 阿片肽–脑啡肽 7.5. 阿片肽–内啡肽(endorphin) 有三种主要的内啡肽：α-内啡肽，一种由β-促脂解素分子的61~76位氨基酸组成的阿片肽；由β-促脂解素分子的61~91位氨基酸组成的β-内啡肽；由β-促脂解素分子的61~77位氨基酸组成的γ-内啡肽 [ 6 ] 。内啡肽(endorphin)亦称安多芬或脑内啡，是一种内成性(脑下垂体分泌)的类吗啡生物化学合成物激素。它是由脑下垂体和脊椎动物的丘脑下部所分泌的氨基化合物(肽)。它能与吗啡受体结合，产生跟吗啡、鸦片剂一样有止痛和欣快感。等同天然的镇痛剂。利用药物可增加脑内啡的分泌效果。 7.6. 阿片肽–前强啡肽(PDP) 含有256个氨基酸残基，可水解产生强啡肽A (Dyn-A)、强啡肽B (Dyn-B)、α-新内啡肽(α-N-EP)和β-新内啡肽(β-N-EP)等 [ 6 ] 。 7.7. 胆囊收缩素(CCK) 胆囊收缩素(CCK)广泛存在于中枢及外周神经系统，并以神经递质或神经调节的形式发挥重要的生理作用，因而它已经成为一种典型的脑肠肽，参与了痛觉感受、食欲调节、记忆等生理过程，亦有调节垂体激素释放的作用，与惊恐、焦虑、癫痫等病理表现有关；同时其还具有控制中枢吸收节律及调节心血管紧张的作用。胆囊收缩素在进食后由内脏分泌并促进更多摄食，这种所谓饱激素也促进休息和睡眠。研究表明CCK常和其他神经递质或神经肽共存于同一神经元，如在大鼠、小鼠、猫、灵长类动物的中脑腹侧有CCK和多巴胺共存，在人和豚鼠这种共存较弱。此外还发现其和P物质在中脑灰质共存，和内啡肽在海马共存，和促皮质激素释放激素在室旁核共存，和催产素在视上核和室旁核共存。 7.8. δ-睡眠肽(DSIP) δ-睡眠肽(DSIP主要促进慢波睡眠)，在下丘脑、松果体、脑下垂体有较高浓度的分布，脑脊液中的S因子作用较DISP缓慢。 Trp-Ala-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu δ-睡眠肽(DSIP) 7.9. 神经肽P物质(SP) 最近，有学者研究发现健康成人经外周经脉给予SP可影响机体睡眠。有研究发现位于中脑和脑桥背侧的胆碱能神经元胞体内共存着SP，其轴突纤维投射到与诱导异相睡眠(PS)相关的脑桥网状结构，提示SP可能也参与机体睡眠的调节。SP是近年针灸机制研究中的热门话题。动物试验及临床实验均已证明，针灸可以产生包括脑啡肽、内啡肽和强啡肽的阿片样肽、P物质、血管活性肠肽、胆囊收缩素等各类神经肽，进而影响针灸的免疫调节作用。 SP是一种线形多肽，含11个氨基酸残基，氨基酸顺序为： N-Met-Leu-Gly-Phe-Gln-Gln-Pro-Lys-Pro-Arg-COOH。 神经肽P物质(SP) 7.10. 食欲素(orexin) Orexin在动物和人中都参与了睡眠–觉醒循环调节。Bourdin等发现大鼠蓝斑核注入Orexin会抑制快速眼球运动睡眠，延长睡眠时间，而且第一次产生快速眼球运动的睡眠的潜伏期也延长。Catherine报道，前Orexin原和OX 2 R受体的缺乏都将导致嗜睡(Orexin是通过作用于OX 2 R受体调节觉醒状态的)。这些结构表明，Orexin对睡眠–觉醒周期有重要的调节作用。下丘脑食欲素(orexin)是调节睡眠与觉醒、饮食行为、情感、自主神经活动以及全身糖代谢的主要神经肽之一。 有学者通过筛库的方法获得了人orexin的基因组 DNA，包括2个外显子和1个内含子，共1432个碱基对，编码含131个氨基酸残基的多肽。第一外显子(147 bp)，包括与端不翻译区和编码信号肽前7个氨基酸的碱基。第二外显子(473 bp)，包括3’端不翻译区和开放阅读框架的其他部分 [ 7 ] 。 7.11. 胞壁酰二肽(MDP) MDP是人工合成的细菌壁肽聚糖中具有免疫佐剂活性的最小结构单位，它可提高血清中脑内1L-1与TNF水平，对免疫具有广泛的影响，同时具有抗肿瘤及抗感染作用。经iv或op给予MDP均可促进家兔的SWS，脑内注射低剂量MDP可使SWS增加50%左右，作用维持6 h以上，证明脑内可能有MDP受N-乙酰胞壁酸-L-丙氨酸-D-异谷氨酰胺，简称胞壁酰二肽(MDP)体存在，与MDP类似结构的其他肽聚糖亦可促进动物的慢波睡眠。 7.12. 长链脂肪酸酰(ODA)、花生四烯酰乙醇胺(AEA) 油酰胺是近几年来发现的内源性睡眠诱导物质，可增加总的慢波睡眠时间和个体平均慢波睡眠时间。油酰胺可显著增加给予阈下催眠剂量戊巴比妥钠的小鼠的睡眠率并缩短睡眠潜伏期，延长催眠剂量戊巴比妥钠引起的睡眠时间。其作用机制的五个假说： 1) 通过加强5-羟色胺对5-HT受体的作用而产生。 2) 通过抑制在神经胶质细胞间由缝隙连接介导的信号传输而产生。 3) 通过对GABA A 受体的变构调节而产生。 4) 通过类似与全麻药对细胞膜的扰动而产生。 5) 通过对大麻受体的作用而产生。 ODA在50 μmol/L浓度下，可加强AEA与Cβ 1 受体结合作用大约一个数量级并且通过竞争性抑制AEA水解来调节AEA的浓度，从而通过大麻受体而起作用。 长链脂肪酸酰(ODA) 7.13. 褪黑素(MLT) 褪黑素参与了睡眠–觉醒节律的调节，是公认的生理性睡眠因子，是松果体分泌的主要激素，因此又称松果体素，是控制人类生物钟的重要内源性物质。白天光照时可抑制褪黑素分泌，故白天血浆浓度下降；而黑暗则刺激褪黑素分泌使夜晚血浆浓度高，午夜2~3点达到高峰。另有实验研究表明，褪黑素的睡眠调节作用与下丘脑GABA含量有关。人类在受到伤害或患病时，会很痛苦，这时人体会分泌内啡肽来减轻痛苦。内啡肽是人体内制造的吗啡类物质，有镇痛作用。 褪黑素与内啡肽有良好的协同作用，而且可使免疫系统帮助内啡肽的释放。对晚期癌症病人，往往要用麻醉剂来减轻病人的痛苦，若同时使用褪黑素，不但可以减轻麻醉剂的用量，而且可以减少麻醉剂的副作用和人体对它的依赖性。 我们实验室的研究工作表明：镇静催眠药与麻醉镇痛剂具有显著的协同药理作用，能够加强镇静催眠药的效果(形成最强的镇静催眠药物)或减小麻醉镇痛药的依赖性 [ 8 ] 。 曾在20世纪80~90年代，胡文祥为载人航天工程专门立项成功研发以褪黑素为主要成分的航天牌眠尔康，产生了显著的军事经济社会效益 [ 9 ] - [ 21 ] 。 褪黑素(MLT) 7.14. 前列腺素E2 (PGE2) 内源性物质前列腺素E2和神经肽阿立新(orexin)激活TMN组胺能神经元，增加组胺释放，促进觉醒。 前列腺素E2 (prostaglandin E2， PGE2)是花生四烯酸在环氧合酶(cyclo-oxygenases， COXs)及前列腺素 E2合成酶(prostaglandin E2 synthase， PGES)这两种关键酶催化下产生的一种前列腺素，可以在机体所有类型的细胞中表达。PGE2 通与 4 种功能各异的G蛋白偶联受体结合，参与了多种生理病理过程，如炎症反应、细胞增殖和血压调节等，是体内作用最多样化的前列腺素。PGE2 作为一种重要的炎症介质，其产量可被作为环氧合酶抑制剂的非甾体类抗炎药(non steroidal anti-inflammatory drugs， NSAIDs)抑制 [ 22 ] 。 7.15. 前列腺素D2 (prostaglandin， PGD2) 前列腺素D2是目前已知最有潜力的内源性促睡眠物质之一。鼠脑脊液(GSF)中PGD2浓度与睡眠–觉醒周期一致，呈现节律性改变，并且随睡眠剥夺期间嗜睡倾向增加而增加。PGE2在维持大脑清醒状态下起主要作用。PGD2和PGE2的平衡对正常睡眠–觉醒周期的维持十分关键 [ 23 ] 。 前列腺素D2 (Prostaglandin， PGD2) 7.16. Lipocalin型前列腺素D合成酶(L-PGDS) L-PGDS和PGD2在脑室系统、蛛网膜下腔及细胞外间隙中循环。循环中的PGD2可与前脑头端基底腹内侧面的化学感受器中的PGD2受体(DPR)的活化可导致腹测视前区(VLPO)内神经元的活化，其可通过抑制结节乳头核(TMN)而促进睡眠。尽管野生型和过度表达L-PGDS的转基因(TG)鼠间睡眠–觉醒的方式未见差异，TG鼠的NREM以时间依赖方式增加。TG鼠的NREM的诱导与脑中PGD2产生正相关，且TG鼠应答夹尾时的自发性运动活性显著降低，而野生型鼠应答夹尾时的睡眠运动特性及PGD2含量不变。在两个不同系的TG鼠得到一致结果，提示，L-PGDS与NREM的调节有关 [ 22 ] 。 L-PGDS为分子量约26KD的糖蛋白。鼠和蟾蜍的L-PGDS与类视色素和甲状腺激素的亲和力可与Lipocalin超家族的成员相比。L-PGDS在血–脑脊液、血–视网膜及血脑屏障位点产生，并分泌入体循环相对独立的密闭腔室中，提示，L-PGDS可作为这些脑室中细胞外亲脂/疏水分子的载体。 7.17. 泌乳素(PRL) PRL的分泌是有睡眠–醒觉周期变化的，分泌规律是白天比夜间低，入睡后逐渐升高至醒来前1小时达到高峰，醒后逐渐下降，上午10点~下午2点为全天谷值，男女均值不同，且女性大于男性。 泌乳素是垂体前叶泌乳素细胞分泌的一种多肽蛋白，由198个相对分子质量为(22 − 100) × 10的氨基酸构成，人体内主要存在3中不同分子量形式的PRL，分别是单体PRL、大PRL和巨PRL。垂体激素–泌乳素水平的检查来诊断和治疗溢乳症、继发闭经有一定的临床意义 [ 24 ] 。 7.18. 甲状腺素(T4) 甲亢患者由于血中甲状腺激素水平增高，作用于神经系统，临床表现出失眠多梦，精神紧张，情绪激动，烦躁多虑等。甲亢患者睡眠障碍发生率高；甲亢患者比普通人群有更多的心理应激；甲亢患者的睡眠问题影响心理健康。 甲状腺素(T4) 7.19. 生长激素(GH)、生长激素释放抑制激素(SRIF)、生长激素释放激素(GHRH) GH是人们发现的第一个与睡眠相关的激素，在人类及其他动物都观察到GH释放与睡眠有关。睡眠紊乱时，GH释放减少或释放规律改变。Toppila等曾发现，大鼠睡眠剥夺后，其下丘脑室旁核和弓状核GHRH和SRIF不仅调节垂体释放GH，也参与睡眠调节。 生长激素(GH) 7.20. 8-精崔产素(AVT) AVT在人体促进快速眼球运动睡眠(REMS)，它可能是至今所知最活跃的促睡眠物质。目前具有催眠作用的化学合成药花生四烯酸： 花生四烯酸(Arachidonic acid)