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user: 4. 讨论 4.1. 主要终点缺血事件分析 4.1.1 . 缺血事件与抗血小板药物抵抗的关系 目前指南推荐的双抗剂量和时间为均一化标准治疗，未对患者进行风险分层，无法判断患者用药疗效，对存在个体差异的患者抗凝效果也不相同，反应低下或无反应是缺血发生的主要事件或称抗血小板药物抵抗，标准双抗治疗7 d时，约14%患者对双抗治疗无反应(抑制率 ≤ 20%)，约66%患者对双抗治疗呈现不同反应[ 2 ] ，约11%~44%患者存在氯吡格雷抵抗(clopidogrel resistance CR) [ 3 ] ，5.30%~7.20%患者对阿司匹林抵抗(aspirin resistance AR)或无抵抗[ 4 ] ，多数术后患者阿司匹林治疗反应优于氯吡格雷[ 5 ] ，对阿司匹林反应良好的患者，约40%对氯吡格雷反应低下或无反应，而对氯吡格雷反应良好患者对阿司匹林反应均良好或有效，刘玲等研究提示标准常规剂量双抗的大多数患者没有达到充分或者受到有效的抗血小板聚集效果。Yamagami [ 6 ] 采用“西洛他唑200 mg∙d −1 + 阿司匹林100 mg∙d −1 ”的方案和常规标准双抗组方案的远期疗效比较发现前者支架再狭窄发生率低于后者，血小板高反应性患者每天常规剂量服用75 mg CR发生率高，血小板抑制效果差，缺血事件发生率高[ 5 ] [ 7 ] ，这些研究表明CR与缺血事件或再次血栓有相关性。 4.1.2. 氯吡格雷代谢机制 氯吡格雷是噻吩吡啶类无活性的药物前体，须经过CYP450酶氧化水解成活性代谢产物后不可逆地与血小板表面二磷酸腺苷(ADP)受体P2Y12的半胱氨酸残基结合形成二硫键，抑制纤维蛋白原与血小板糖蛋白GPIIb/IIIa受体结合及继发的ADP介导糖蛋白GPIIb/IIIa复合物的活化，进而抑制血小板的聚集。CYP450酶中CYP3A4、CYP2C19同工酶是对氯吡格雷活性转化过程起决定作用的主要代谢酶。 4.1.3. 基因多态性和代谢干扰 2008年美国心脏学会、心脏病基金会、胃肠病学会联合推荐急性心梗后服用阿司匹林和联合应用氯吡格雷或抗凝剂的患者同时加用质子泵抑制剂(PPI)。然而奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑等PPI都主要经CYP2C19代谢，近年研究认为PPI可降低氯吡格雷疗效而增加心血管事件，有CYP2C19功能缺失的患者相比于正常者服用同样剂量的氯吡格雷，发生心脑血管不良事件如心梗、支架血栓甚至死亡的几率明显增加，当然也有研究认为氯吡格雷是多酶代谢，不会因某种药酶的改变而使其代谢受到较大影响，但由于氯吡格雷主要依赖CYP2C19代谢，笔者仍然同意FDA的警示：氯吡格雷与PPI不仅确实存在相互作用，还要高度警惕其他也可能抑制或诱导CYP2C19或经CYP2C19代谢的药物。他汀类药物在动脉粥样硬化中的多重保护作用使临床常与氯吡格雷联用，亲脂性他汀(洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀)需在肝脏经CYP3A4代谢开环活化，由于代谢过程是竞争CYP3A4同一结合位点的过程，具有高亲和力的药物与位点结合同时会抑制低亲和力药物的生物转化，所以同样会影响氯吡格雷的效应。 4.1.4. 药物抵抗对策 本研究中标准双抗组与单抗组的总缺血事件比是17.12%:6.29%，因回顾性分析缺少基因检测和血小板弹力图检测数据，无法准确判断缺血事件患者的AR或CR真实情况，但依据文献认为总体缺血事还是会与AR或CR相关，此外还与双抗组氯吡格雷为标准剂量75 mg、单抗组剂量75~300 mg相关。 目前针对CR的防治对策主要有以下一些措施：首先应积极地早期对基因多态性引起的氯吡格雷个体差异有充分的认识，对于中高危患者条件许可可进行基因多态性检测或在服用负荷剂量氯吡格雷后6 h通过血小板弹力图实验进行确认是否出现抵抗，并及时调整抗血小板治疗方案；其次可以通过加大负荷剂量或维持剂量150 mg [ 7 ] ；第三，可以选用三联(双抗加用西洛他唑)或新型血小板抑制剂，最新研究表明替格瑞洛能达到最大临床获益而不增加出血风险；第四，必须同时接受预防动脉硬化、稳定斑块和存在胃肠道出血风险因子的患者使用他汀和PPI，建议选用与氯吡格雷代谢途径不同的亲水性他汀(瑞舒伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀等)和具有CYP2C19、CYP1A2双通道代谢的泮托拉唑可最大限度降低心血管不良事件发生；第五，鉴于氯吡格雷与PPI的生物半衰期相近，建议错开服用，急性心血管事件多在早上9~11点发生，氯吡格雷可在早餐后服用，人体胃酸在夜间分泌高于白天，PPI在晚餐前服用可有效抑制夜间胃酸分泌高峰而不干扰消化系统正常生理功能，加大服药间距即可避免彼此之间产生竞争抑制的干扰。 4.2. 次要终点出血事件的发生分析 CAPRIE研究，接受氯吡格雷和阿司匹林严重出血事件发生率分别为1.4%和1.6%，胃肠道出血发生率为2.0%和2.7%，阿司匹林侵害消化道的局部作用是刺激胃黏膜磷脂层，破坏胃、肠黏膜屏障；全身作用是抑制环氧化酶(COX)导致促进上皮细胞增生、增加胃黏膜血流量的前列腺素(PG)生成减少。氯吡格雷与阿司匹林不同，其本身并不直接引起消化道损伤，但它可通过抑制血小板衍生的生长因子和血小板释放的血管内皮生长因子从而阻碍新生血管生成和延迟溃疡愈合时间甚至引发出血，其更多发生在已存在消化道黏膜病变患者。本研究两组间总器官出血双抗47例，单抗32例；胃肠道出血双抗33例，单抗10例；经Fisher精确检验sig = 0.042；p < 0.05，两组间的出血比有统计学意义，OR = 2.247；95% CI 0.972~5.194，胃出血风险比2.247倍。一项病例对照研究显示[ 8 ] ，不同抗血小板药物发生上消化道出血的风险比分别为低剂量阿司匹林OR = 1.8；氯吡格雷OR = 1.1；阿司匹林联合氯吡格雷时OR = 7.4，显然双抗用药可显著增加消化道出血危险性。大部分ACS或PCI患者会接受标准双抗治疗，与单独使用阿司匹林或氯吡格雷相比出血风险明显增加。抗血小板聚集治疗过程中活动性器官出血常会停药，但ACS和PCI患者停药会增加血栓危险，因此是否停药需平衡患者的血栓和出血风险，不能停药或对血小板反应高者应及时调整剂量，个体化给药十分必要。 4.3. 影响ADR结果的危险因素 将单因素分析差异有统计学意义的可能相关危险因素进行多变量Logistic逐步回归分析，最终选入模型的变量有13个，模型系数的综合检验卡方x 2 = 58.831，sig = 0.000，p < 0.01。模型拟合残差卡方检验x 2 = 4.892，sig = 0.769。ADR结果未好转危险因素是好转的3.404倍，ADR一周内起始发病的危险因素是起始发病日大于一年的3.329倍，在ADR未好转情况下各系统器官暴露的危险因素从大到小依次为皮肤黏膜、泌尿肾功能、神经与精神、呼吸、肌肉与骨骼、血液病、全身反应(含过敏性休克)、消化系统(不含出血)、器官出血、循环系统、感觉系统。至报告日ADR未转归的患者中有3个在ADR起始发病日3天、60天、68天死亡；用药原因分别为冠心病、心梗、脑梗；直接死因为胃肠道出血、TTP伴心衰、心肌梗死，其他未转归的患者大部分在继续服用氯吡格雷，部分伴随合并用药包括胰岛素类、奥美拉唑、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀等药物。合并用药是否是ADR预后的危险因素也值得深思和深究。 Ertugrul等[ 9 ] 对108例糖尿病患者应用全血阻抗法检测发现AR与空腹血糖和糖化血红蛋白呈正相关。Ajjan等[ 10 ] 报道高血糖易导致血小板对阿司匹林反应减低的原因归结于高水平的血糖影响了阿司匹林对于环氧化酶的乙酰化，后者导致血小板对阿司匹林的低反应性减低或AR的产生。同样氯吡格雷反应的个体差异也与胰岛素抵抗有关[ 11 ] 。奥美拉唑、埃索美拉唑、雷贝拉唑等PPI可抑制CYP2C19，从而使得氯吡格雷抗血小板作用降低[ 12 ] 。亲脂他汀类药物竞争CYP通道也会影响氯吡格雷代谢效果[ 13 ] 。ACS和PCI患者出院随访中继续服用氯吡格雷合并使用PPI和他汀，与独立使用氯吡格雷患者比较其可增加患者死亡和再次住院风险[ 14 ] 。 综合目前多数证据，理论上氯吡格雷在药物代谢过程中应该会与包括PPI、亲脂他汀类存在一定程度相互作用，但这种互动能带来多少不良的临床预后尚无充分证据。因此在临床实践中应该结合不同患者的个体差异和临床特点，综合评估其缺血、出血风险，制定个体化的预防措施和给药方法，在抗血小板效果与降低出血风险之间取得平衡和最大获益。