system: [SYSTEM]

user: 3. 中医药在GGN治疗中可行性的探讨 GGN普遍呈惰性发展趋势，Chang等 [ 11 ] 统计出91.7%的pGGN体积倍增时间(Volume Doubling Time， VDT) > 400天，而mGGN的VDT显著缩短(457~538天) [ 12 ]。pGGN发展为mGGN的平均时长是3.8 ± 2.0年 [ 13 ]，因此GGN较长的VDT为临床随访提供了一定依据，也为中医药发挥未病防变，已病防传的治未病优势提供了可能。 3.1. 中药复方在肺癌发生中的疗效和作用 早在1995年欧阳琦进行的随机对照双盲试验，已发现保肺饮(臭牡丹、龙葵、桔梗、甘草)对肺癌患者癌前病变支气管上皮细胞重度增生有阻断和治疗作用，3年后肺癌发病率由干预前的89.47/10万下降为干预后的35.70/10万，下降2.51倍(P < 0.05) [ 14 ]。体内研究也显示，保肺饮干预19周可降低三甲基胆蒽(MCA)诱发的肺癌大鼠癌前病变程度，减少癌变动物癌周组织炎症，延缓大鼠体重下降 [ 15 ]，其机制与下调肝细胞生长因子(Hepatocyte Growth Factor， HGF)表达，上调上皮标志分子E-cadherin表达，下调间质标志分子vimentin表达进而逆转上皮间质转化(Epithelial-Mesenchymal Transition， EMT)进程有关 [ 16 ]。 鉴于目前肺部GGN的诊断尚不明确，对开展肺癌发生的中医药预防研究带来一些困难，而中医药多采用肺癌发生体内模型来进行预防作用机制的评价研究。肺为娇脏，不耐寒热，易至虚证，肺癌常表现为本虚标实，故治法多遵循扶正抑癌的治则，而滋阴益气被后世医家认为应贯彻肺癌治疗始终。现中医药复方对肺癌预防的体内研究治疗思路多集中在补益类和祛邪类中药，而滋阴类的经方和验方已被证实具有免疫调节、抗炎及抗氧化等作用，应用前景较好。 六味地黄丸是中医滋阴名方，具有滋补肝肾之阴，补先天之本的作用。而增殖细胞核抗原(Proliferating Cell Nuclear Antigen， PCMA)是真核细胞染色体DNA复制的必要成分，与肿瘤发生密切相关。研究证实六味地黄丸(1.17 g/kg/次)干预4周可抑制乌拉坦诱发小鼠肺肿瘤中炎症因子TNF-α的释放(P = 0.007)并下调PCNA的表达(P = 0.013)，从而延缓肺部肿瘤的发生 [ 17 ]。在氨基甲酸乙酯所致小鼠肺腺癌模型中，六味地黄汤可降低肺癌的诱发率由80.0%至40.7% (P < 0.05)，尤其是较对照组上调48.8%抑癌基因P53表达，并在“阴虚”类小鼠中表现得尤为明显 [ 18 ]。同时，郭慧君等发现六味地黄丸对小鼠肺肿瘤的预防作用(治疗组vs对照组诱发率：分别为18.2%、63.6%)与其脾指数、巨噬细胞活性增高显著相关(P < 0.05) [ 19 ]。而具有养阴润肺功效的二冬膏 [ 20 ] 在乌拉坦诱导小鼠肺肿瘤模型中能使肺肿瘤发生率从86.7%降至40.0%~66.7%，平均肿瘤结节数从7.32降至3.97~5.53，同时显著降低血清中TNF-α、IL-10含量(P < 0.01)和肺组织中TGF-β1含量和活性表达(P < 0.05)。清金保肺主治气阴两伤证的清燥救肺汤 [ 21 ] (8.4， 16.8， 33.6 g/kg)可使乌拉坦诱发小鼠肺肿瘤发生率从91.7%降至58.3%~75.0%，平均肿瘤结节数从5降至3 (P < 0.05)，同时显著降低肺癌组织中TGF-β1、Smad2和p38丝裂原活化蛋白激酶通路(p38 MAPK)蛋白的活性和表达(P < 0.05)。 《难经》早云：“积者，阴气也”，历代亦不乏论述温阳法在积证治疗中发挥的重要作用，如清代王旭高提出：“积聚之证，大抵寒多热少，虚多实少，桂枝、肉桂、附子、吴茱萸为积聚之要药”，提示温阳治法在积证治疗中的重要作用。现代研究较多的温阳方阳和汤 [ 22 ] 在乌拉坦诱发小鼠肺肿瘤干预12周后与模型组相比小鼠血清中超氧化歧化酶(Superoxide Dismutase， SOD) (P < 0.05)，过氧化氢酶(Catalase， CAT) (P < 0.05)的活性及IL-2 (P < 0.05)与TNF-α (P < 0.01)含量上升，并抑制与癌变相应的谷胱甘肽-S转移酶(Glutathione S-Transferases， GST)活性(P < 0.01)及丙二醛(Malondialdehyde， MDA)含量(P < 0.05)增高。用药18周，模型组与阳和汤组肿瘤发生率分别为90%、40%，肿瘤个数分别为5.4 ± 1.5、2.8 ± 1.5 (P < 0.05)，肿瘤大小分别为15.6 ± 2.4mm 2 、3.5 ± 1.6 mm 2 (P < 0.01)，表明了阳和汤在延迟肺部肿瘤形成时间和降低其发生率等方面有着异于滋阴类方药的作用。 而肺癌预防的祛邪类中药多以清热解毒化痰或活血消癥为主，如清热解毒的增生平(山豆根、拳参、败酱草、白鲜皮、夏枯草、黄药子，ATB)不仅对于苯并芘诱发的野生型和抑瘤基因Ink4a/Arf缺失的肺肿瘤小鼠干预后其肺肿瘤数量降低40%，肿瘤负荷降低70% [ 23 ]，而且ATB还能阻断肺鳞癌(Squamous-Cell Carcinoma， SCC)的进程，干预后肺增生区域增加2.4倍而肺SCC显著减少3.1倍(P < 0.05) [ 24 ]。百病生于气，气滞血瘀又是肿瘤发生的重要病机，当归赤小豆汤出自《金匮要略》，具有清利湿热、活血解毒功效，研究发现其对乌拉坦诱发小鼠肺癌模型干预22周可使致瘤率由100%下降为78%，同时荷瘤数和荷瘤体积也减少，血清学肿瘤标志物CEA水平下降(P < 0.05) [ 25 ]。 综上，补益类复方在肺癌发生预防体内研究中主要是通过调节免疫功能来阻碍肺癌发生，尤其是滋阴类方剂通过抑制TNF-α过度生成来抑制炎症瀑布效应 [ 19 ]，进而提高体液免疫，增强巨噬细胞活性来抑制肺肿瘤的发生从而起到预防作用，此外还可调节相关癌基因的表达(如PCNA、P53)，调节与细胞生长分化等相关多种信号通路来延缓肺肿瘤的发生。而温阳类的阳和汤还可通过提高SOD、CAT、IL-2含量和活性来增强机体抗氧化功能进而阻碍肺肿瘤的发生。 3.2. 中药单体及有效成分在肺癌预防中的作用 中药单药方面，如人参、白参以及中药单体如白藜芦醇、厚朴酚已经被证实在肺癌发生中有预防作用，可减缓癌症的进程，其机制与抗氧化及免疫调节有关。口服人参炔醇 [ 26 ] 能降低KrasG12D/þ转基因小鼠和非小细胞肺癌移植瘤小鼠肺肿瘤的发生(P < 0.05)，其通过结合Hsp90的N末端和C末端的ATP结合口袋来阻断Hsp90的功能而不增加Hsp70的表达。金茶花正丁醇提取物 [ 27 ] 可使乌拉坦诱发的昆明小鼠肺癌发生率降为75.0% (模型组90.5%)，上调血清中SOD、CAT、IL-2、TNF-α含量，组织中SOD (P < 0.001)、CAT (P < 0.05)，表明金茶花正丁醇提取物对乌拉坦诱发小鼠肺癌的预防作用和其抗氧化和免疫调节作用相关。白藜芦醇是虎杖中的一种有效成分，在4-N-亚硝基甲基氨-1-(3-吡啶基)丁酮(NNK)诱发的A/J小鼠肺肿瘤中，白藜芦醇鼻内给药治疗可使白藜芦醇组较模型组小鼠的肿瘤数量下降27% (P = 0.0472)，肿瘤体积缩小45% (P = 0.0029) [ 28 ]。NTCU诱导的雌性SWISS小鼠肺鳞癌模型中，厚朴酚能显著降低肺SCC支气管的百分比至11.0% ± 3.3%，模型组为24.4 ± 3.6% (P = 0.011)，正常支气管结构的百分比增加至38.5% ± 3.3%，模型组为20.5% ± 1.7% (P = 0.004)，表明厚朴酚能有效阻止肺SCC的进展 [ 29 ]。同样的在NTCU诱发的SWISS小鼠肺鳞癌模型中，口服给药26周后发现模型组和白参(韩国产)组肺鳞癌为26.5%和9.1% (P < 0.05)，与此同时肺鳞癌面积模型组和白参组分别为9.4%和1.5%，而白参组肺肿瘤呈Ki-67低染色，说明白参的对肺鳞癌发生的抑制作用是通过其抑制Ki-67和细胞增殖实现的 [ 30 ]。