system: [SYSTEM]

user: 2. 目标化合物的设计与合成 2.1. 目标化合物的设计 在BMS公司公开PD-1/PD-L1小分子抑制剂结构后，Holak等 [ 8 ] [ 9 ] 揭示了其中的BMS-202、BMS-1001、BMS-1166与靶蛋白结合的晶体结构，发现其联苯片段能够与PD-L1二聚体构成的疏水通道形成关键的作用。具体来讲，联苯中的a环能够与A亚基的Met115形成关键的π-烷基堆积作用，因此增强联苯结构的电子云密度可能有利于提高活性。据此，本文作者尝试将联苯结构替换成萘环，拟在保留联苯结构a环的同时，通过共轭作用提高电子云密度，从而增强其与疏水空腔 A Met115的π-烷基作用。再者，萘环与联苯结构的体积相当，有望能够更好地占据疏水空腔。此外，我们还对伸向溶剂区的亲水片段R基团进行优化，以考察其对活性的影响，从而设计了A系列和B系列目标化合物(图2)。 图2. A和B系列目标化合物的设计策略 A系列目标化合物的合成：以1-溴甲基萘为原料，与2，4-二羟基苯甲醛经Williamson醚化反应生成中间体1，1与间氰基苄溴反应生成中间体2，2分别与各种氨基醇或氨基酸经还原胺化反应制得目标化合物A-1~A-9 (图3)。 图3. 目标化合物A-1~A-9的合成路线 B系列目标化合物的合成：以2-溴甲基萘为原料，与2，4-二羟基苯甲醛经Williamson醚化反应生成中间体3，3与间氰基苄溴反应生成中间体4，4分别与各种氨基醇或氨基酸经还原胺化反应制得目标化合物B-1~B-9 (图4)。 图4. 目标化合物B-1~B-9的合成路线 2.2. 目标化合物的合成 化合物熔点采用RY-1型熔点仪测定，温度计未经校正； 1 H-NMR使用ACF-300 MHz核磁共振仪测定，TMS为内标；ESI-MS使用Agilent 1100 Series LC/MSD Trap (SL)质谱仪测定。所有试剂未经特别说明均为市售化学纯或分析纯产品。 2.2.1. 目标化合物A-1~A-9的合成 分别将1-溴甲基萘(2.0 g，9.1 mmol)、2，4-二羟基苯甲醛(1.5 g，10.8 mmol)和碳酸氢钠(1.2 g，14.3 mmol)加入乙腈(30 mL)中，90℃回流反应12 h。加入水(100 mL)，乙酸乙酯萃取(50 mL × 3)，有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液浓缩，柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯，体积比15:1)得白色固体1 (1.5 g，收率59.6%)。 1 H NMR (300 MHz， DMSO-d 6 ) δ 11.07 (s， 1H)， 10.02 (s， 1H)， 8.00-7.96 (m， 2H)， 7.95 (s， 1H)， 7.93 (d， J = 3.2 Hz， 1H)， 7.65 (d， J = 8.7 Hz， 1H)， 7.58 (dd， J = 8.4， 1.8 Hz， 1H)， 7.55-7.52 (m， 2H)， 6.70 (dd， J = 8.7， 2.4 Hz， 1H)， 6.62 (d， J = 2.3 Hz， 1H)， 5.35 (s， 2H)。 分别将1 (1.5 g，5.4 mmol)、碳酸钾(1.1 g，8.1 mmol)和3-氰基苄基溴(1.4 g，7.1 mmol)加入DMF(30 mL)中，室温反应6 h。加入水(150 mL)，乙酸乙酯萃取(50 mL × 3)，有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液浓缩，柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯，体积比8:1)得白色固体2 (1.8 g，收率84.9%)。 1 H NMR (300 MHz， Chloroform-d) δ 10.38 (d， J = 5.1 Hz， 1H)， 7.92 (d， J = 9.5 Hz， 2H)， 7.90-7.82 (m， 3H)， 7.68 (dd， J = 16.1， 5.9 Hz， 2H)， 7.64-7.59 (m， 1H)， 7.58-7.51 (m， 2H)， 7.48 (dd， J = 14.3， 7.1 Hz， 2H)， 6.83-6.68 (m， 1H)， 6.59 (d， J = 4.7 Hz， 1H)， 5.29 (s， 2H)， 5.16 (s， 2H)。 3-(((((1，3-二羟基-2-甲基丙烷-2-基)氨基)甲基)-5-(萘-1-基甲氧基)苯氧基)甲基)苯甲腈(A-1)的制备：将2 (0.2 g，0.5 mmol)溶于DMF(25 mL)中，随后依次加入2-氨基-2-甲基-1，3-丙二醇(0.1 g，1.0 mmol)、冰醋酸(0.06 g，1.0 mmol)和氰基硼氢化钠(0.1 g，1.6 mmol)，室温反应24 h。加入水(50 mL)，乙酸乙酯萃取(20 mL × 3)，有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液浓缩，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇，体积比20:1)，得0.15 g白色固体A-1，收率61.1%，mp 183℃~185℃。ESI-MS m/z: 481.2 [M-H] - 。 1 H NMR (300 MHz， DMSO-d 6 ) δ 8.10-8.06 (m， 1H)， 8.03 (d， J = 2.0 Hz， 1H)， 8.00 (dd， J = 7.7， 1.9 Hz， 1H)， 7.95 (d， J = 8.2 Hz， 1H)， 7.91-7.87 (m， 1H)， 7.83 (d， J = 7.7 Hz， 1H)， 7.68 (dd， J = 7.0， 1.2 Hz， 1H)， 7.62-7.57 (m， 3H)， 7.52 (dd， J = 8.2， 7.0 Hz， 1H)， 7.44 (d， J = 8.2 Hz， 1H)， 6.88 (d， J = 2.3 Hz， 1H)， 6.81 (dd， J = 8.4， 2.3 Hz， 1H)， 5.60 (s， 2H)， 5.40 (s， 2H)， 5.22 (s， 2H)， 4.12 (s， 2H)， 3.55 (s， 2H)， 3.54 (s， 2H)， 1.12 (s， 3H)。采用类似的方法制备目标化合物A-2~A-9。 3-((2-((呋喃-2-基甲基)氨基)甲基)-5-(萘-1-基甲氧基)苯氧基)甲基)苯甲腈(A-2)，白色固体，收率62.2%，mp 172℃~174℃。ESI-MS m/z: 473.2 [M-H] - 。 1 H NMR (300 MHz， Chloroform-d) δ 7.92 (td， J = 6.2， 3.0 Hz， 2H)， 7.87 (d， J = 8.0 Hz， 1H)， 7.72 (dd， J = 8.9， 1.7 Hz， 2H)， 7.62 (dt， J = 7.7， 1.4 Hz， 1H)， 7.54 (dd， J = 6.4， 3.3 Hz， 2H)， 7.51 (d， J = 1.1 Hz， 1H)， 7.50-7.48 (m， 2H)， 7.47 (s， 1H)， 7.33 (d， J = 1.8 Hz， 1H)， 6.68 (dd， J = 8.4， 2.3 Hz， 1H)， 6.59 (d， J = 3.4 Hz， 1H)， 6.55 (d， J = 2.3 Hz， 1H)， 6.30 (dd， J = 3.3， 1.9 Hz， 1H)， 5.34 (s， 2H)， 5.10 (s， 2H)， 3.97 (s， 2H)， 3.94 (s， 2H)。 3-((2-((1，3-二羟基丙烷-2-基)氨基)甲基)-5-(萘-1-基甲氧基)苯氧基)甲基)苯甲腈(A-3)，白色固体，收率42.0%，mp 175℃~177℃。ESI-MS m/z: 467.2 [M-H] - 。 1 H NMR (300 MHz， Chloroform-d) δ 7.99 (t， J = 8.0 Hz， 1H)， 7.86 (dt， J = 15.1， 7.4 Hz， 2H)， 7.73 (d， J = 5.6 Hz， 1H)， 7.60 (d， J = 6.5 Hz， 1H)， 7.53 (dq， J = 7.7， 4.1 Hz， 4H)， 7.43 (d， J = 7.3 Hz， 2H)， 7.33 (s， 1H)， 6.68 (d， J = 7.6 Hz， 1H)， 6.57 (d， J = 5.7 Hz， 1H)， 5.41 (s， 2H)， 5.08 (s， 2H)， 4.07 (s， 2H)， 3.74 (d， J = 7.1 Hz， 4H)， 3.00-2.94 (m， 1H)， 2.90 (d， J = 7.4 Hz， 2H)。 N-(2-((2-((3-氰基苯)氧基)-4-(萘-1-甲氧基)苄基)氨基)乙基)乙酰胺(A-4)，白色固体，收率41.0%，mp 165℃~167℃。ESI-MS m/z: 478.2 [M-H] - 。 1 H NMR (300 MHz， Chloroform-d) δ 8.06-7.96 (m， 1H)， 7.92-7.87 (m， 1H)， 7.85 (s， 1H)， 7.73 (d， J = 6.7 Hz， 1H)， 7.66 (d， J = 8.1 Hz， 1H)， 7.56 (t， J = 5.6 Hz， 2H)， 7.53 (s， 1H)， 7.51-7.44 (m， 2H)， 7.34 (d， J = 8.5 Hz， 1H)， 7.10 (s， 1H)， 6.71 (d， J = 8.2 Hz， 1H)， 6.60 (d， J = 14.7 Hz， 1H)， 5.44 (s， 2H)， 5.15 (s， 2H)， 4.11 (s， 2H)， 3.44 (t， J = 10.4 Hz， 2H)， 3.12 (t， J = 6.4 Hz， 2H)， 1.93 (s， 3H)。 N-(2-((3-氰基苯)氧基)-4-(萘-1-基甲氧基)苄基)-N-甲基甘氨酸(A-5)，白色固体，收率56.2%，mp 171℃~173℃。ESI-MS m/z: 465.2 [M-H] - 。 1 H NMR (300 MHz， DMSO-d 6 ) δ 8.09-8.05 (m， 1H)， 7.98-7.93 (m， 2H)， 7.91 (d， J = 5.1 Hz， 2H)， 7.79 (t， J = 8.4 Hz， 2H)， 7.65 (d， J = 7.1 Hz， 1H)， 7.57 (dd， J = 8.1， 4.3 Hz， 3H)， 7.51 (d， J = 7.6 Hz， 1H)， 6.78 (d， J = 2.3 Hz， 1H)， 6.70 (d， J = 7.9 Hz， 1H)， 5.51 (s， 2H)， 5.19 (s， 2H)， 3.56 (s， 2H)， 3.55 (s， 2H)， 2.14 (s， 3H)。 (S)-1-(2-((3-氰基苯甲酰基)氧基)-4-(萘-1-基甲氧基)苄基)哌啶-2-羧酸(A-6)，白色固体，收率46.6%，mp 172℃~174℃。ESI-MS m/z: 505.2 [M-H] - 。 1 H NMR (300 MHz， DMSO-d 6 ) δ 8.08 (d， J = 7.8 Hz， 1H)， 8.01-7.92 (m， 3H)， 7.82 (dd， J = 12.0， 7.7 Hz， 2H)， 7.67 (d， J = 7.0 Hz， 1H)， 7.59 (q， J = 7.5， 6.5 Hz， 3H)， 7.52 (t， J = 7.6 Hz， 1H)， 7.36 (d， J = 8.4 Hz， 1H)， 6.83 (s， 1H)， 6.79 (d， J = 8.2 Hz， 1H)， 5.54 (s， 2H)， 5.22 (s， 2H)， 4.04-3.97 (m， 2H)， 3.86 (s， 1H)， 3.19 (dd， J = 8.1， 4.1 Hz， 1H)， 3.00 (dd， J = 11.5， 5.9 Hz， 1H)， 1.86 (t， J = 9.3 Hz， 1H)， 1.73 (q， J = 10.7， 9.3 Hz， 1H)， 1.53 (m， 3H)， 1.37 (q， J = 7.5， 7.1 Hz， 1H)。 (2-((3-氰基苯甲酰基)氧基)-4-(萘-1-基甲氧基)苄基)-L-丝氨酸(A-7)，白色固体，收率44.8%，mp 167℃~169℃。ESI-MS m/z: 481.2 [M-H] - 。 1 H NMR (300 MHz， DMSO-d 6 ) δ 8.07 (d， J = 8.0 Hz， 1H)， 8.00 (s， 2H)， 7.94 (d， J = 8.4 Hz， 1H)， 7.89 (d， J = 8.1 Hz， 1H)， 7.80 (d， J = 7.7 Hz， 1H)， 7.66 (d， J = 7.0 Hz， 1H)， 7.63-7.53 (m， 4H)， 7.52 (d， J = 7.7 Hz， 1H)， 7.42 (d， J = 8.4 Hz， 1H)， 6.86 (s， 1H)， 6.79 (d， J = 8.3 Hz， 1H)， 5.55 (s， 2H)， 5.24 (s， 2H)， 4.17 (d， J = 11.7 Hz， 2H)， 3.84 (s， 2H)， 3.43 (s， 1H)。 2-((2-((3-氰基苯甲酰基)氧基)-4-(萘-1-基甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基丁酸(A-8)，白色固体，收率41.5%，mp 161℃~163℃。ESI-MS m/z: 495.2 [M-H] - 。 1 H NMR (300 MHz， DMSO-d 6 ) δ 8.08-8.05 (m， 1H)， 7.98 (d， J = 9.3 Hz， 2H)， 7.94 (d， J = 8.3 Hz， 1H)， 7.88 (d， J = 7.9 Hz， 1H)， 7.80 (d， J = 7.7 Hz， 1H)， 7.66 (d， J = 6.8 Hz， 1H)， 7.61-7.56 (m， 3H)， 7.53-7.49 (m， 1H)， 7.32 (d， J = 8.3 Hz， 1H)， 6.81 (d， J = 2.2 Hz， 1H)， 6.74 (d， J = 8.3 Hz， 1H)， 5.53 (s， 2H)， 5.22 (s， 2H)， 3.91 (d， J = 6.3 Hz， 2H)， 3.84 (d， J = 4.5 Hz， 1H)， 3.81 (d， J = 6.1 Hz， 1H)， 1.11 (d， J = 6.2 Hz， 3H)。 (2-((3-氰基苯甲酰基)氧基)-4-(萘-1-基甲氧基)苄基)-L-脯氨酸(A-9)，白色固体，收率43.9%，mp 174℃~176℃。ESI-MS m/z: 491.2 [M-H] - 。 1 H NMR (300 MHz， Chloroform-d) δ 8.02-7.98 (m， 1H)， 7.94-7.88 (m， 2H)， 7.72 (d， J = 7.8 Hz， 1H)， 7.68 (s， 1H)， 7.60 (s， 1H)， 7.55 (dd， J = 4.0， 2.4 Hz， 2H)， 7.51-7.45 (m， 2H)， 7.39 (d， J = 8.3 Hz， 1H)， 7.28 (s， 1H)， 6.70 (dd， J = 8.3， 2.3 Hz， 1H)， 6.57 (d， J = 2.3 Hz， 1H)， 5.43 (s， 2H)， 5.14 (s， 2H)， 4.28 (s， 2H)， 3.91 (d， J = 4.1 Hz， 1H)， 3.58 (q， J = 3.8， 3.3 Hz， 1H)， 2.94 (d， J = 9.5 Hz， 1H)， 2.38-2.27 (m， 2H)， 1.97 (dd， J = 10.1， 5.9 Hz， 2H)。 2.2.2. 目标化合物B-1~B-9的合成 分别将2-溴甲基萘(2.0 g，9.1 mmol)、2，4-二羟基苯甲醛(1.5 g，10.8 mmol)和碳酸氢钠(1.2 g，14.3 mmol)加入乙腈(30 mL)中，90℃回流反应12 h。加入水(100 mL)，乙酸乙酯萃取(50 mL × 3)，有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液浓缩，柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯，体积比15:1)得白色固体3 (1.4 g，收率55.6%)。 1 H NMR (300 MHz， DMSO-d 6 ) δ 10.97 (s， 1H)， 9.92 (s， 1H)， 7.95-7.92 (m， 2H)， 7.90 (s， 1H)， 7.87 (s， 1H)， 7.62 (d， J = 6.7 Hz， 1H)， 7.55 (dd， J = 7.5， 1.7 Hz， 1H)， 7.45 (d， J = 7.5 Hz， 2H)， 6.65 (dd， J = 7.7， 2.1 Hz， 1H)， 6.53 (d， J = 1.3 Hz， 1H)， 5.35 (s， 2H)。 分别将3 (1.5 g，5.4 mmol)、碳酸钾(1.1 g，8.1 mmol)和3-氰基苄基溴(1.4 g，7.1 mmol)加入DMF (30 mL)中，室温反应6 h。加入水(150 mL)，乙酸乙酯萃取(50 mL × 3)，有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液浓缩，柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯，体积比 8:1)得白色固体4 (1.7 g，收率80.2%)。 1 H NMR (300 MHz， Chloroform-d) δ 10.39 (s， 1H)， 7.93 (s， 1H)， 7.90 (d， J = 2.2 Hz， 2H)， 7.88 (s， 2H)， 7.71 (s， 1H)， 7.65 (d， J = 5.7 Hz， 1H)， 7.62 (s， 1H)， 7.56 (d， J = 3.7 Hz， 1H)， 7.53 (dd， J = 3.8， 2.1 Hz， 2H)， 7.51 (d， J = 2.6 Hz， 1H)， 6.76 (dd， J = 8.8， 2.2 Hz， 1H)， 6.59 (d， J = 2.2 Hz， 1H)， 5.31 (s， 2H)， 5.17 (s， 2H)。 3-((2-((1，3-二羟基-2-甲基丙烷-2-基)氨基)甲基)-5-(萘-2-基甲氧基)苯氧基)甲基)苯甲腈(B-1)的制备：将4 (0.2 g，0.5 mmol)溶于DMF(25 mL)中，随后依次加入2-氨基-2-甲基-1，3-丙二醇(0.1 g，1.0 mmol)、冰醋酸(0.06 g，1.0 mmol)和氰基硼氢化钠(0.1 g，1.6 mmol)，室温反应24 h，加入水(50 mL)，乙酸乙酯萃取(30 mL × 3)，有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液浓缩，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇，体积比20:1)，得0.15 g白色固体B-1，收率40.7%，mp 182℃~184℃。ESI-MS m/z: 481.2 [M-H] - 。 1 H NMR (300 MHz， DMSO-d 6 ) δ 8.24 (s， 1H)， 8.02 (s， 1H)， 7.98 (s， 1H)， 7.97-7.93 (m， 2H)， 7.92 (d， J = 4.9 Hz， 1H)， 7.88 (d， J = 7.9 Hz， 1H)， 7.82 (d， J = 7.7 Hz， 1H)， 7.63-7.57 (m， 2H)， 7.56 (q， J = 1.8 Hz， 1H)， 7.54-7.53 (m， 1H)， 7.38 (d， J = 8.4 Hz， 1H)， 6.86 (d， J = 2.3 Hz， 1H)， 6.74 (dd， J = 8.4， 2.4 Hz， 1H)， 5.37 (s， 2H)， 5.34 (s， 2H)， 5.22 (s， 2H)， 4.10 (s， 2H)， 3.52 (s， 4H)， 1.10 (s， 3H)。用类似的方法制备目标化合物B-2~B-9。 3-((2-((1，3-二羟基丙烷-2-基)氨基)甲基)-5-(萘-2-基甲氧基)苯氧基)甲基)苯甲腈(B-2)，白色固体，收率56.0%，mp 163℃~165℃。ESI-MS m/z: 467.2 [M-H] - 。 1 H NMR (300 MHz， Chloroform-d) δ 7.86 (d， J = 2.5 Hz， 1H)， 7.84 (s， 1H)， 7.82 (t， J = 2.8 Hz， 2H)， 7.75 (s， 1H)， 7.63 (d， J = 7.8 Hz， 1H)， 7.56-7.53 (m， 1H)， 7.49 (dd， J = 6.4， 2.9 Hz， 3H)， 7.47-7.40 (m， 2H)， 7.28 (s， 1H)， 6.62 (dd， J = 8.3， 2.2 Hz， 1H)， 6.56 (d， J = 2.3 Hz， 1H)， 5.14 (s， 2H)， 5.11 (s， 2H)， 4.08 (s， 2H)， 3.74 (d， J = 7.0 Hz， 2H)， 3.69-3.58 (m， 2H)， 2.96-2.90 (m， 1H)。 N-(2-((2-((3-氰基苯甲酰基)氧基)-4-(萘-2-基甲氧基)苄基)氨基)乙基)乙酰胺(B-3)，白色固体，收率61.5%，mp 170℃~172℃。ESI-MS m/z: 478.2 [M-H] - 。 1 H NMR (300 MHz， Chloroform-d) δ 7.87 (d， J = 3.5 Hz， 1H)， 7.85 (d， J = 4.3 Hz， 2H)， 7.83 (d， J = 2.8 Hz， 1H)， 7.75 (d， J = 1.7 Hz， 1H)， 7.68-7.64 (m， 1H)， 7.60-7.56 (m， 1H)， 7.53-7.50 (m， 2H)， 7.50 (d， J = 2.2 Hz， 1H)， 7.48-7.46 (m， 1H)， 7.33 (d， J = 8.4 Hz， 1H)， 7.28 (s， 1H)， 6.63 (dd， J = 8.4， 2.3 Hz， 1H)， 6.57 (d， J = 2.3 Hz， 1H)， 5.16 (s， 4H)， 4.07 (s， 2H)， 3.49 (s， 1H)， 3.45 (d， J = 4.9 Hz， 2H)， 3.06 (t， J = 5.0 Hz， 2H)， 1.93 (s， 3H)。 3-((2-((2-羟乙基)氨基)甲基)-5-(萘-2-基甲氧基)苯氧基)甲基)苯甲腈(B-4)，白色固体，收率49.3%，mp 167℃~169℃。ESI-MS m/z: 437.2 [M-H] - 。 1 H NMR (300 MHz， Chloroform-d) δ 7.86 (d， J = 2.8 Hz， 1H)， 7.84 (d， J = 3.3 Hz， 1H)， 7.82 (d， J = 2.3 Hz， 1H)， 7.73 (d， J = 1.7 Hz， 1H)， 7.67-7.64 (m， 1H)， 7.54 (s， 1H)， 7.51 (s， 1H)， 7.50 (d， J = 3.0 Hz， 1H)， 7.48 (d， J = 2.5 Hz， 1H)， 7.46 (d， J = 1.8 Hz， 1H)， 7.32 (d， J = 8.4 Hz， 1H)， 7.28 (s， 1H)， 6.62 (dd， J = 8.4， 2.3 Hz， 1H)， 6.57 (d， J = 2.3 Hz， 1H)， 5.16 (s， 2H)， 5.15 (s， 2H)， 4.10 (s， 2H)， 3.71 (t， J = 4.8 Hz， 2H)， 2.96 (t， J = 4.9 Hz， 2H)。 N-(2-((3-氰基苯)氧基)-4-(萘-2-基甲氧基)苄基)-N-甲基甘氨酸(B-5)，白色固体，收率50.6%，mp 182℃~184℃。ESI-MS m/z: 465.2 [M-H] - 。 1 H NMR (300 MHz， DMSO-d 6 ) δ 7.96 (d， J = 4.4 Hz， 2H)， 7.93-7.90 (m， 3H)， 7.79 (dd， J = 12.1， 7.5 Hz， 2H)， 7.58 (d， J = 2.9 Hz， 1H)， 7.55 (s， 1H)， 7.53-7.50 (m， 2H)， 7.26 (d， J = 8.1 Hz， 1H)， 6.77 (d， J = 6.4 Hz， 1H)， 6.65 (d， J = 7.8 Hz， 1H)， 5.25 (s， 2H)， 5.21 (s， 2H)， 3.57 (s， 2H)， 3.40 (s， 2H)， 2.17 (s， 3H)。 (S)-1-(2-((3-氰基苯)氧基)-4-(萘-2-甲氧基)苄基)哌啶-2-羧酸(B-6)，白色固体，收率46.6%，mp 161℃~163℃。ESI-MS m/z: 505.2 [M-H] - 。 1 H NMR (300 MHz， DMSO-d 6 ) δ 7.98 (s， 1H)， 7.94 (q， J = 6.8， 5.9 Hz， 4H)， 7.81 (dd， J = 12.9， 7.8 Hz， 2H)， 7.59 (s， 1H)， 7.56 (s， 1H)， 7.56-7.52 (m， 2H)， 7.33 (d， J = 8.3 Hz， 1H)， 6.79 (d， J = 2.4 Hz， 1H)， 6.70 (dd， J = 8.5， 2.3 Hz， 1H)， 5.26 (s， 2H)， 5.22 (s， 2H)， 3.90 (s， 2H)， 3.75 (s， 1H)， 3.11 (dd， J = 8.3， 4.2 Hz， 1H)， 2.99-2.93 (m， 1H)， 2.39-2.31 (m， 1H)， 1.80 (s， 1H)， 1.73 (t， J = 8.1 Hz， 1H)， 1.34 (s， 1H)， 1.24 (d， J = 6.1 Hz， 1H)， 1.16 (dt， J = 13.9， 6.9 Hz， 1H)。 (2-((3-氰基苯甲酰基)氧基)-4-(萘-1-基甲氧基)苄基)-L-丝氨酸(B-7)，白色固体，收率53.0%，mp 163℃~165℃。ESI-MS m/z: 481.2 [M-H] - 。 1 H NMR (300 MHz， DMSO-d 6 ) δ 8.01-7.95 (m， 3H)， 7.91 (d， J = 8.4 Hz， 3H)， 7.79 (d， J = 7.5 Hz， 1H)， 7.58 (s， 1H)， 7.57-7.50 (m， 3H)， 7.36 (d， J = 8.3 Hz， 1H)， 6.83 (d， J = 2.2 Hz， 1H)， 6.75-6.68 (m， 1H)， 5.29 (s， 2H)， 5.24 (s， 2H)， 4.09 (s， 2H)， 3.77 (d， J = 3.9 Hz， 2H)， 3.70 (t， J = 6.1 Hz， 1H)。 (2S)-2-((2-((3-氰基苯甲酰基)氧基)-4-(萘-2-基甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基丁酸(B-8)，白色固体，收率58.1%，mp 173℃~175℃。ESI-MS m/z: 495.2 [M-H] - 。 1 H NMR (300 MHz， DMSO-d 6 ) δ 8.00 (s， 1H)， 7.97 (s， 1H)， 7.95 (d， J = 4.5 Hz， 1H)， 7.93 (s， 2H)， 7.88 (d， J = 8.2 Hz， 1H)， 7.80 (d， J = 7.6 Hz， 1H)， 7.61-7.57 (m， 2H)， 7.54 (q， J = 3.5， 3.0 Hz， 3H)， 7.35 (d， J = 8.4 Hz， 1H)， 6.82 (d， J = 2.3 Hz， 1H)， 6.71 (dd， J = 8.3， 2.3 Hz， 1H)， 5.28 (s， 2H)， 5.24 (s， 2H)， 5.20 (s， 1H)， 4.03 (d， J = 14.7 Hz， 2H)， 3.91 (d， J = 6.2 Hz， 1H)， 3.01 (d， J = 5.7 Hz， 1H)， 1.15 (d， J = 6.2 Hz， 3H)。 (2-((3-氰基苯甲酰基)氧基)-4-(萘-1-基甲氧基)苄基)-L-脯氨酸(B-9)，白色固体，收率47.9%，mp 165℃~167℃。ESI-MS m/z: 491.2 [M-H] - 。 1 H NMR (300 MHz， Chloroform-d) δ 7.87 (d， J = 3.1 Hz， 1H)， 7.84 (q， J = 3.5， 2.9 Hz， 2H)， 7.82 (d， J = 2.4 Hz， 1H)， 7.72-7.67 (m， 2H)， 7.60-7.56 (m， 1H)， 7.50 (dt， J = 6.1， 3.0 Hz， 3H)， 7.48-7.46 (m， 1H)， 7.32 (d， J = 8.4 Hz， 1H)， 6.62 (dd， J = 8.3， 2.3 Hz， 1H)， 6.57 (d， J = 2.3 Hz， 1H)， 5.16 (s， 4H)， 4.26 (d， J = 5.9 Hz， 2H)， 3.92 (dd， J = 8.7， 5.3 Hz， 1H)， 3.57 (dt， J = 11.2， 5.5 Hz， 1H)， 2.97-2.92 (m， 1H)， 2.35-2.26 (m， 2H)， 1.98-1.90 (m， 2H)。