DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 2. 舰船装备软件维护分析 软件维护是指软件在交付使用后为纠正错误或改进性能与其它属性，或使软件产品适应改变了的环境而进行的修改活动。在实际工作中，软件维护是指从软件研发结束，软件产品交付使用到合同规定的质保期结束的这一时间段的工作(不包括新增需求和需求的重大变更)。软件维护不同于硬件维修。硬件维修经常包括替换损坏部件、纠正缺陷、加强设计以及润滑和清洗零部件等，这些一般都不会影响装备系统设计的功能。因此对于用户来说，不会有什么变化。而软件维护通常得重新设计软件以排除类似故障或缺陷，且必须通过系统测试确保不将其他错误或潜在故障引入系统。一般，在用户处系统的软件维护只进行简单的启动、复制和安装等工作，软件的修改必须由软件原承制单位或其他软件研发中心进行，要经过理解原软件、修改原软件并经过评审验收合格后，才能再交付使用。因此软件维护与软件研发工作是类似的。 根据国军标《军用软件维护》 [ 1 ] 的规定，软件维护一般可分为改正性维护、适应性维护和完善性维护三种类型。改正性维护主要是指诊断和改正在测试和验收过程中没有发现的软件设计或开发缺陷，它属于开发过程中产生的，应当由承制方承担，以促使承制方加强管理，提高技术，保障软件质量。因此，改正性维护不计算在维护成本范围内。适应性维护是为适应软件运行环境环境而作的修改软件，它是对用户个性的适应，应当由用户承担。完善性维护是根据最终用户的要求，改进或扩充软件，使之更加完善，因此应当由用户承担。因此，本文研究的舰船装备软件维护成本只包括适应性维护和完善性维护发生的费用，改正性维护不应该计算在内。 根据不同的用户要求，软件维护服务主要有以下三种方式：方式I，软件承制单位派出技术人员常住用户处，提供运行服务；方式II，按双方约定的系统服务质量要求与响应时间提供非常住人员服务；方式III，按用户要求，按次提供服务。由于目前舰船装备软件绝大多数采用维护方式II，以下详细讨论此种方式下维护成本估算问题。 舰船装备软件维护成本是指在软件交付到合同保质期结束这一时间段内，对软件进行适应性维护和完善性维护或其它服务性工作所耗费的资源(人力、物力和财力)的货币表现，主要包括软件的安装部署、用户培训、应用咨询、适应性维护、完善性维护和系统修复等活动。其成本主要包括：到用户处出差的差旅费；对用户进行培训的费用；对软件进行适应性维护和完善性维护所花费的人力成本；软件工程环境和软件测试环境的分摊成本以及其它成本。
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user: 3. 舰船装备软件维护成本估算指标体系 为了准确的估算舰船装备软件维护成本，分析和总结影响软件维护成本的相关因素，并建立维护成本估算的指标体系。 3.1. 影响因素分析 1) 软件原始规模 软件原始规模是软件产品内部属性之一，也是维护成本最重要的特征之一。一般的，原始规模越大，则软件的开发难度与维护难度会越大。软件规模度量通常用软件长度(如源代码行)、功能性指标(如功能点)体现。 2) 软件复杂度 软件可靠性与复杂性是密不可分的，当软件复杂性超过一定限度时，软件缺陷或错误便急剧上升，有研究表明维护工作量是软件复杂性的一个指数函数。在进行维护费估算时，软件复杂度是一个重要的影响因素。越复杂的软件，其维护难度就越大，相应的维护费也就越高。软件复杂度的含义较为广泛，包括①需求复杂度，用于衡量用户所提需求复杂性；②认知复杂度，用于测量理解软件的困难程度的度量指标；③结构复杂度，用于衡量软件结构复杂性的相关度量；④算法复杂度，反映为了求解问题所实现的算法的复杂度等等。 3) 维护规模 在进行维护成本估算时，维护规模是最具决定性的因素，直接影响软件维护成本的大小。维护规模越大，则维护活动所耗费的工作量也越大，相应地，维护成本也越高。维护规模的单位应该与软件原始规模的单位相同，即可以是源代码行或功能点。 利用代码行来测量维护规模是最简单直观的方法，可将维护规模度量定义为：维护代码行＝插入代码行＋更新代码行＋删除代码行。除此以外，还可以用维护涉及到的模块数来作为维护规模的研究对象，将维护度量定义为：维护模块数＝增加的模块＋修改的模块＋删除的模块。但是，这种简单的累加掩盖了不同软件维护工作之间的差异。比如将插入代码行数、更新代码行数和删除代码数直接累加，显然忽略了完成三种工作需要的工作量差异，一般来说增加和修改代码所需维护工作量要明显大于删除代码。 另外还可以采用维护功能点来度量维护度量，但功能点不能作为单一要素来解释维护工作量，应与软件复杂度等其它度量共同使用。 4) 软件质量 软件质量是软件产品中能满足规定需求的性质和特性的总体 [ 2 ] ，产品质量对软件维护阶段的工作量和费用产生至关重要的影响。功能性、可靠性、应用性、效率、维护和可移植性是软件质量的五个特性 [ 2 ] ，其中可维护性、可靠性是衡量软件质量的两个主要的、也是同维护成本密切相关的质量特性。每个特性包括多个可测量的子特性，如，功能性可以从适合性、准确性、互操作性、安全保密性、依从性等进行测度等等。 5) 软件维护生产率 最普遍使用的软件生产率度量被定义为产出的软件规模与投入的总工作量的比，即：软件生产率＝产出的软件规模/投入的总工作量。类似的，维护生产率＝维护规模/维护工作量，即在维护规模一定的情况下，维护生产率越高，维护成本越低，相反生产越低维护成本越高。 6) 软件团队、工具和方法 团队结构是决定团队生产率的关键因素之一。团队成员之间的沟通复杂性将会影响到软件生产率，最后也会间接对维护成本造成影响。一般来说，团队规模越大、人员层次越多、人员交流越广泛，团员之间沟通交流的复杂度越高，团队的生产率越低、工作质量越差。相反每个软件团队如果比较小，便能够有效的进行控制，工作单元可明确分配到软件团队，如果每个软件团队被分配的工作单元是高内聚的，则能使软件团队之间的沟通量最少(即团队之间为松散耦合的状态)，此时团队的生产率较高。 人员经验和先进工具、技术的使用情况也是影响生产率的主要因素。另外，软件维护成本还在一定程度上取决于开发过程。开发过程质量的好坏会直接影响软件产品质量的好坏，从而在一定意义上可以左右维护的难度、工作量和维护生产率。除此以外，软件开发者的态度(即他们对增强软件可维护性的实践和过程的重视程度)与软件维护成本之间也存在着相关性。 3.2. 维护成本估算指标 维护成本受很多因素的影响，本文分6大类对维护成本的影响因素进行了总结。但是，估算软件维护成本时不加筛选的对所有因素均加以考虑显然是不可行的：从理论角度来讲，在维护成本的影响因素中，必然存在许多冗余因素，而冗余因素的存在会严重干扰后续建模和估算的精度；从实际角度来讲，特征越多，后续模型就越复杂，且可理解性也越低，模型的推广能力下降。因此，我们对影响因素进行了适当的筛选，建立维护成本指标集。 1) 从研究目的考虑，本文研究维护成本估算是站在用户的角度，为软件定价、采购经费预算服务的，因此，针对软件质量、生产率和软件团队工作与方法等三个软件维护成本的影响因素，我们都考虑采用社会平均水平，而不是软件承制单位的个别水平，因此软件质量、生产率和软件团队工作与方法等三个因素不进入软件维护成本估算的指标体系。 2) 从指标的可获取性考虑，选取软件类型作为表征软件复杂度的指标。软件复杂度是一个重要的影响维护成本的因素。越复杂的软件，其维护难度就越大，相应的维护费也就越高。但是软件复杂度度量比较广泛，就哪个指标能够综合度量软件复杂度学术界还没有共识。因此，综合考虑估算的可操作性以及准确性，我们选择软件类型作为软件复杂度的代表。软件类型包括组织型、嵌入型和中间型等三类，同类型的软件具有相似的复杂度，能综合反映需求复杂度、认知复杂度、结构复杂度等。 其中，组织型软件是指在组织型方式下开发的软件项目，即由规模较小的一组软件开发人员在非常熟悉的内部环境中开发完成的项目，大多数与项目相关的人员在机构内部研究同类系统方面都有丰富的经验，并且十分了解开发中的系统对本机构的目标会产生何种影响；嵌入型软件是指在嵌入型开发方式下开发的软件项目，嵌入型开发方式的主要特点是，产品必须在严格约束的条件下开发，必须嵌入在一个硬件、软件、规则和操作过程紧密结合的复合体中，软件系统与硬件设备有密切关系，通常具有相当的独特性；中间型软件是指项目特性介于嵌入型和组织型之间的一个中间阶段，或者嵌入型和组织型方式特性的混合体。 综上所述，本文选取软件原始规模、软件维护规模和软件类型作为舰船装备软件维护成本估算的指标。
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user: 5. 结束语 本文分析装备软件维护工作的影响因素，建立维护成本估算指标体系，在COCOMOII基本模型的基础上，利用收集到的数据建立了软件维护成本的估算模型。由于数据量有限，得出的不同类型舰船装备软件的维护成本系数不一定真实地反映了维护成本的一般规律，需要扩大数据来源，广泛收集舰船装备软件维护数据，统计分析出更一般性的结论；同时进一步将估算结果与实际发生成本做对比分析，对维护成本系数进行校准，逐步提高估算的准确度。
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user: 摘 要 目的：进一步了解并重视头孢唑肟引起的药物不良反应，方法：根据我院发生头孢唑肟引起的溶血性贫血患者1例，并查阅书籍、文献。结果：头孢唑肟引起溶血性贫血病例较少，但病情危重。结论：临床应用头孢唑肟抗感染时，应密切观察患者不良反应，一般不良反应不特殊不良反应同等重视。 关键词 :注射用头孢唑肟钠，不良反应，溶血性贫血 Copyright © 2018 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 头孢唑肟属第三代抗生素，对G-菌包括大肠杆菌、铜绿假单胞菌、厌氧菌有较强的作用，对β内酰胺酶具有较强的稳定性。是临床非常常用的抗菌药物。头孢唑肟有较低的毒副作用，不良反应也比较少，常见的是过敏反应，多为皮疹、荨麻疹，另可发生胃肠道反应，神经毒性等不良反应 [ 1 ] 。我院病房发现一例静脉应用头孢唑肟引起的溶血性贫血这一严重不良反应的病人，现报道如下。
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user: 2. 病例资料 患者女，76岁，因“口干、多饮24年，双踝皮肤破溃1月余”来诊，于2018年04月01日以“2型糖尿病性足病糖尿病性皮肤病变伴感染”入我院内分泌科。既往有高血压病史20余年，无药物过敏史。入院后给予皮下胰岛素控制血糖，硝苯地平缓释片降压，复合维生素B营养神经治疗，前列地尔、银杏达莫改善微循环，头孢唑肟抗感染治疗。患者血糖逐渐好转，下肢皮肤明显好转。2018年4月13日18:30患者第5天给予头孢唑肟静滴后出现全身不适。立即停药，急查血常规示：WBC：14.75 × 10 9 (参考值4~10 × 10 9 )，RBC：2.27 × 10 12 (参考值4~5.5 × 10 12 )，Hb 83 g/L (参考值120~160 g/L)，PLT 338 × 10 9 (参考值100~300 × 10 9 )，夜间出现小便发红。次日，清晨急查尿常规：血+++，蛋白+，9:50患者自诉乏力加重，伴头晕、恶心、站立困难，面色苍白。急复查血常规：WBC 15.99 × 10 9 ，RBC 0.81 × 10 12 ，Hb 57 g/L，生化：总胆红素56.5 mmol/L (参考值7.4~24.1 mmol/L)，直接胆红素12.7 mmol/L (参考值0~6.8 mmol/L)，间接胆红素43.8 mmol/L (参考值0~20 mmol/L)，乳酸脱氢酶967 U/L (103~198 U/L)。14:00导出1000 ml酱油色尿，请我科会诊考虑“急性溶血性贫血”，转入我科。转入我科后立即输注3.5 U悬浮红细胞改善症状。11月15日患者仍有酱油色小便，查体见全身皮肤黄染。复查血常规示：WBC 18.33 × 10 9 ，Hb 101 g/L，网织红细胞百分比2.97%。网织红细胞绝对值0.0992 × 10 12 。直抗阳性，补体C3阳性。肝功：谷丙转氨酶151 U/L (5~40 U/L)，谷草转氨酶754 U/L (8~42 U/L)，总胆红素54.5 umol/L (7.4~24.1 u/L)，间接胆红素为主，为46.2 umol/L，乳酸脱氢酶3826 U/L。尿常规：尿胆原++ummol/L 血 +++。给予甲泼尼龙40 mg qd联合丙种球蛋白25.0 g qd治疗，NaHco 3 碱化尿液。患者转氨酶升高考虑合并肝损伤，给予谷胱甘肽、甘草酸二铵、联合双环醇保肝处理。4月17日小便颜色较前变浅。复查血常规示：血红蛋白持续回升，网织红细胞绝对值和百分比较前下降，加之尿色变浅，表示治疗有效，甲泼尼龙减为20 mg qd并给予叶酸、维生素B12补充造血原料。9天后复查各项指标持续好转，予以出院。
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user: 3. 讨论 溶血性贫血是由于红细胞破坏增多，增速超过了骨髓代偿能力所发生的一种贫血。药物性溶血性贫血是指某些药物通过免疫或非免疫机制对红细胞产生损伤所致的贫血。笔者以“头孢唑肟”及“溶血性贫血”查询“中文知网”和“万方”可见头孢唑肟引起溶血性贫血的个案报道(2014年~2018年)共8例，其中发病对象为幼儿2例，高龄老年人5例。根据溶血性贫血的发病机制，分免疫性和非免疫性溶血性贫血，主要是以免疫性为主，免疫性又分为新抗原/免疫复合物型，药物吸附/半抗原型，自身抗体型3类 [ 2 ] 。非免疫性溶血性贫血，此类药物主要有抗疟药、磺胺、非那西丁、呋喃类等。主要是一些氧化剂药物，可使Hb氧化变性，形成高铁血红蛋白和Heinz小体，若产生过多不能通过谷胱甘肽解毒，形成变性血红蛋白，使红细胞破坏增多。急性溶血可以发生在首次给药时，也可以发生在多次用药以后，以免疫性溶血为主，且发生的主要人群为免疫力低下的未成年人及老年 [ 3 ] 。该病人即为老年患者，既往对头孢类药物无过敏史，对其他药物也无过敏史，但在本次应用数次头孢后仍出现了过敏反应。 头孢唑肟有较低的毒副作用，不良反应也比较少，常见的是过敏反应，在临床上引起的溶血性贫血并不常见，这就要求我们应用药物前详细询问患者的药物过敏史和既往应用同类药物的反应，应用后，尤其是对儿童和老年患者，应密切观察患者病情变化，一般不良反应和特殊不良反应同等重视，一旦发现可疑不良反应，立即停药，并及时查明原因。针对患者病情严重程度，对于溶血较严重的患者应及时给予糖皮质激素联合丙种球蛋白防止红细胞被进一步破坏，对于治疗无效危重病例应给予血浆置换术，必要时需进行合理的抢救。
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user: 知情同意 该病例报道已获得病人及其家属知情同意。
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user: 摘 要 “以房养老”骗局是以高息理财诱骗老人抵押房屋借款，再经过公证的房屋处分委托书以及具有强制执行效力的债权文书公证书将房主房屋低价卖出的行为。公证处在其中的法律责任引发了批评。文章认为公证处在本案中作为一个中立的第三方机构，在依照正当程序履行相应公证的前提下，无需承担法律责任。公证机关所证明的连环契约虽形式上不符合流质，但具有流质的实质效果，应以抑制。对房屋全权委托公证存在的问题，可通过卖家、售价等设计来减少不法分子的操作空间，可通过充分履行告知义务，加强审查力度，从实体与程序上抑制此类骗局。 关键词 :“以房养老”骗局，公证制度，五不准 Copyright © 2018 by author and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言：“以房养老”骗局下的公证危机 “以房养老”骗局在近年屡屡出现，其以高息理财诱骗老人抵押房屋借款，声称用该款项投资，借此签订借款合同、房屋抵押合同，并借助公证的房屋处分委托书和具有强制执行效力的债权文书公证书等，在房主不知情的情况下运作房屋买卖。如果借款者没按时还款，“金主”就凭借已签订的借款合同和公证文书，申请法院强制执行。 1 “以房养老”骗局不仅直接损害被骗者的利益，还间接影响到公证的权威性。据司法部通报，因多次为不真实事项出具公证书导致当事人房产被买卖或抵押，有的管理不善的公证处受到行政处罚， 2 也引发了公众对公证权威的质疑。司法部近期针对公证颁布了《司法部关于公证执业“五不准”的通知》(后文称《五不准》) 3 ，旨在抑制公证机构及其人员为虚假的公证申请人、不真实的公证事项办理公证案件等损害公证公信力的行为，但因为过于严苛而引发了争议。下文拟先分析“以房养老”骗局的各方法律关系，进而分析所涉公证文书的效力和公证处的法律职责，最后对司法部的“五不准”进行评述。
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user: 2. “以房养老”骗局下的各方法律关系分析 (一) “以房养老”骗局涉及多方法律关系 “以房养老”骗局涉及被骗当事人、打着理财名义的诈骗者、债权人(即借钱给老人的“金主”)和购房者。诈骗者在其中扮演的角色是联系金主、用借款理财并全权代理还息等事项，而金主往往没有直接与被骗老人打交道，甚至没有直接出现，多是通过代理人办理相关事项。他们构成一个复杂的网络，包含多方法律关系：1) 老人与“金主”间的债权债务关系；2) 老人与房产委托代理人之间的房产全权委托关系；3) 房产委托代理人与购房者之间的房屋买卖关系；4) 老人与理财公司之间的委托关系(参见图1)。 图1. “房诈”新骗术模式图 4 (二) 老人与“金主”间的债权债务关系 “金主”是经由理财公司介绍，给老人提供借款用以投资理财的债权人。金主与被骗老人之间存在着债权债务关系。该主债权债务关系以老人的房产作为担保。金主会对该债权文书进行强制执行的公证，即老人若不能按时还款，则金主可以申请法院强制执行老人的房产，以实现债权。若无法证明“金主”与理财诈骗者之间存在恶意串通，则该债权债务关系合法有效，“金主”到期强制执行老人的房产是有正当的法律基础的。 (三) 老人与房产委托代理人间的房产全权委托关系 房产全权委托关系是指因房产所有权人 (委托人)将办理与房产有关的事务，或者实施与房产有关的法律行为(买卖、出租、抵押等)的权利授予受托人的意思表示而产生的法律关系。骗局中的房产委托行为属于全权委托，老人到公证机关单方授权委托代理人全权处置该房产，从而在其与房产委托代理人之间形成了房产全权委托的法律关系。根据《办理房屋委托书公证的指导意见》，老人在办理该公证时，只需提供“(一)委托人的身份证件和资格证明；(二)房屋委托书文本；(三)房屋委托书所涉及的房屋权属(权利)凭证的原件或者复印件，但购买房屋的除外；” 5 可见对文书的要求并不高，材料较为简单。在签署了相应的全权委托书后，无论是委托代理人办理抵押，还是过户该房产，均不再需要老人的参与，房产委托代理人成为了房产的实际控制人。即使不存在借款合同，签署了全权委托，某种程度上就意味着老人“让渡”了房屋的处置权，房产委托代理人依然可能在房主不知情的情况下出卖房屋。从法理上看，老人虽然有撤销该单方授权的权利，但因受骗，在房产被处置时，根本不可能行使该撤销权，实际上将自己置于一个没有其他救济的孤立无援的境地。 (四) 房产委托代理人与购房者之间的房屋买卖关系 委托代理人与购房者间存在的房屋买卖关系直接决定了老人是否可能追回房屋。委托代理人在持有公证过的授权委托书的情况下，对外有权以产权人的名义出售房产，表面看来，房屋买卖合同应该是有效的。但依据《合同法》第52条的规定，若能证明购房者与委托代理人之间事实上存在恶意串通的行为，则即使有公证的授权委托书，老人也可以起诉要求确认该房产买卖无效。在考察是否存在恶意串通的行为时，除了追查购房人与代理人之间有无特殊关系，还可以看购房款是否明显低于市场价格，购房过程是否有明显瑕疵 6 ，等等。有两种可能，法院无法支持受骗老人从购房者处要回房产：一是法院在整体考察交易事实之后，无法认定购房人与代理人之间存在恶意串通行为，而只能承认购房合同有效。二是房产经过多手交易，即便第一购房者存在恶意串通，但非法取得房产的二手产权人，又将房产转手给善意第三人，如果后一交易被认定有效，老人同样无法要回房产。 (五) 老人与理财公司之间的委托关系 如果理财公司的确是诈骗者，则老人与理财公司之间的委托理财关系一般应当由刑法调整。但现实中，由于理财公司具体的操作步骤不清，直接影响了责任认定。首先，理财诈骗者与上游借款人之间是否存在共谋。若双方存在共谋，则相关借款人也应以涉嫌诈骗罪审查批捕，相应的债权文书的强制执行公证效力也存在瑕疵；否则，借款人只是履行一个合法借款合同，强制执行公证效力也不容轻易推翻。其次，下游购房者与诈骗者，借款人之间是否存在恶意串通的情况。就现存证据看来，虽然部分受害者找到了购房者与诈骗者间关联的蛛丝马迹，但要证明恶意串通仍有难度。若购房者对前述活动毫不知情，仅作为善意第三人购买了房产，则受害者不大可能追回房产。
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user: 3. “以房养老”骗局涉及的公证及效力认定 (一) 全权委托卖房公证 根据《办理房屋委托书公证的指导意见》，房屋委托书是指委托人为了授权他人代为办理房屋的购买、出售、互换、继承、受遗赠、租赁、抵押等事宜而单方签署的法律文书 7 。根据相关法律的规定，全权委托他人处理事务的，需要详细说明委托的具体授权项目、权限，而不能不能笼统的说是全体委托。 8 在此类骗局中，老人签署的房屋委托书即是将各个具体的授权项目囊括其中，来实现实质上的房产全权委托。全权委托卖房公证则是对该全权授权卖房的意思表示进行公证。在公证效力加持之下，即使不存在借款合同，签署了全权委托，某种程度上就意味着房主“让渡”了房屋的处置权，委托代理人依然可能在房主不知情的情况下出卖房屋。 房屋全权委托公证导致了一定的法律风险。从业主角度看来，若房屋出售后不过户，业主可能在完全不知情况下，买家持有全权委托公证书容易进行“一房多卖”，从而业主可能随时要承担由“一房多卖”引致的法律责任。从使用全权委托公证书炒房的买家角度看，若业主有隐藏的债务，可能导致房屋被法院查封，炒房者不仅得不到房子，连预付的房款可能都无法追回。 (二) 赋予强制执行效力的债权文书公证 赋予强制执行效力的债权文书公证是指公证机关在办理符合赋予强制执行的条件和范围的合同、协议、借据、欠单等债权文书公证时，依法赋予该债权文书具有强制执行效力 9 。对由公证机关依法赋子强制执行效力的债权文书，债务人到期不履行债务，债权人可以申请人民法院强制执行，受申请的人民法院应当执行 10 。《最高人民法院、司法部关于公证机关赋予强制执行效力的债权文书执行有关问题的联合通知》也从程序角度明确了此类债权文书的强制执行力 11 。强制执行债权文书本身具有非诉性特征，较之诉讼，具有便捷、经济的优点，被越来越多的债权人所选择。 但公证债权文书强制执行制度也存在被滥用的风险。首先，“公证机关出具执行证书前的审查方式难以保证审查内容的客观真实性”，“法院对公证债权文书的执行审查制度规定不明确，致使实践中做法不一的”问题时有存在。 12 其次，强制执行债权文书的非诉性，阻断了审查不合格时对债权人债务人的救济，间接使民间高利贷活动更加猖獗，损害了国家金融管理秩序。当事人可能利用公证债权文书效率高、成本低的特点，互相之间串通，损害其他债权人的利益或国家利益，或利用合法形式掩盖非法目的。而其原因之一，是公证机关进行公证时对当事人之间的债权债务关系是否合法、真实，意思表示是否真实审查不严，只要双方当事人到场，即作出“双方当事人的签名(盖章)是真实的”公证文书，并赋予公证文书以强制执行力。如果公证错误，法院并不能直接推翻这一公证文书，若有其他债权人主张权利，案件只能中止，由当事人和利害关系人另行起诉 13 。 (三) 两类公证文书的效力认定 1) 判断的法律标准 房屋抵押借款合同的强制执行公证以及全权委托卖房公证都是我们目前常用的公证类型。结合公证机构审查内容，一项公证行为要具备法律效力，应该符合公证主体适格，意思表示真实，出证程序合法，公证书实体内容真实、合法。不同的公证类型根据相应的办事规则可能有更为细化的要件。上述两项公证的效力认定还应参照《办理房屋委托书公证的指导意见》以及《联合通知》中的细化规定。 具体到此类案件，如果强制执行公证的程序合法，证明文件真实齐备，录音录像完备，意思表示真实，老人以一个积极参与者的身份参与此项公证，在相关公证员告知了相应公证的法律后果后，签署相关文件时的委托房产意愿是明确的，则两份公证文书都应是有效的。老人作为具有完全民事行为能力的自然人，且兼有该房产的所有权人以及债务人的双重身份，具有房产全权委托公证以及债权强制执行公证的权利，是适格主体。其次，老人借钱理财投资的目的明确(且不论老人是被诈骗者的许诺所蒙蔽，其涉及到民法中的通谋虚伪行为，我国《民法总则》并未明确规定 14 )，在此目的引诱下，办理房产委托以及债权强制执行公证的意思表示是真实的。再次，关键在于公证人员在该过程中履行审查职责的瑕疵，是否会导致该公证的当然无效或可撤销？我国公证法没有明确规定，但借鉴于四十二条下各项规定 15 ，本文认为上述瑕疵不足以使公证无效。公证法第三十九条明确规定了当事人撤销公证的条件，即公证书的内容违法或与事实不符，上述瑕疵并非撤销公证的原因。对于房产全权委托书这一单方授权的行为，受骗老人可以通过一定程序撤销，而对于债权强制执行文书的公证，在无法证明内容违法或与事实不符的情况下，则需要双方的一致同意方可撤销。最后，即便该公证满足以合法形式掩盖非法目的，也不能确认其当然无效，而要通过当事人向公证机关申请加以撤销。如果公证人员确实与诈骗者的串通，故意误导当事人，隐瞒风险，则公证行为不具有合法性，公证人员要承担相应的法律责任。 2) 连环公证是否以“流质契约”为基础 在这类骗局中，老人在办理了对房屋抵押借款合同的强制执行公证后紧接着又办理了委托卖房公证，这种连环公证所证明的两个契约联系在一起，可否理解为“流质契约”？所谓流质契约，是指按照抵押权设定契约，约定于债权已届清偿期而未清偿时，抵押权物之所有权移属于抵押权人者称为流质契约(或流押契约，流抵契约，抵押物代偿条款) 16 。尽管有观点认为，从尊重当事人意思自治和市场经济的快速便捷角度出发，可以允许流质契约，但为了避免使债务人陷于被动困窘，无法得到救济的状态，目前我国立法严格禁止流质契约 17 。梁慧星先生指出，“依实务及理论上的通说，债务人借债多处于急迫窘困的情形，债权人可以利用债务人的这种不利处境，迫使债务人与其订立流抵押契约，以价值甚高的抵押物担保小额债权，图谋债务人不能清偿时取得抵押物的所有权，牟取非分的利益。法律为保护债务人的利益，应当对流抵押契约加以禁止。” 18 本文同样支持禁止流质契约的观点，认为可以从“以房养老”骗局的行为形式和实质两方面，考察相关合同是否属于流质契约。如果答案是确定的，则合同本身不具有合法性，公证行为也不能使原本不合法的协议变成合法的协议。 从流质契约的形式要件考量，流质契约只涉及一对法律关系，牵涉两方主体，但骗局中所谓的“流质”牵涉了三方主体，两份公证文书涉及的两对不同的法律关系中的主体以及内容都各不相同：在强制执行公证中涉及的主体是“金主”，内容是借款合同项下的强制执行；而在房产全权委托公证中涉及的主体是委托代理人，内容为全权委托代理房产。而且，从图1来看，称其为“流质契约”可能是不正确的。强制执行公证在债务人不配合清偿债务后，如果走正常的强制执行程序，就不可能涉及直接卖房的委托公证，其后续事项乃是向法院提出相关强制执行的申请，应将其与委托卖房公证独立开来。除非“金主”与委托代理人之间存在串通的事实，否则这两个公证文书之间相互独立，效力彼此不受对方影响。 但从流质契约的实质来看，在“以房养老”骗局中，房产委托代理人往往是替“金主”办理债权文书强制执行公证的中间人，纵然两份文书上签署的债权人及房屋委托代理人的姓名不同，但实质上往往属于同一人(“金主”)控制，出自一人之手 19 。在这种情况下，房产实际就在“金主”的处置之下，只待期限届满，金主即可通过指示委托代理人进而达到自由处置房产的目的，因而可以归于“流质契约”。可见，虽然“金主”以及委托代理人的设立使得该连环公证形式上并不符合流质契约的定义，但从实际控制的角度看，该连环公证实际上可以帮助“金主”届期自由处置该房产的目的，因而符合流质契约的实质要件，应该予以禁止，从而保障相对弱势人群的权利。
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user: 4. 预防“以房养老”骗局中公证处的职责 在“以房养老”的骗局中，公证处出具的公证文书成为不法分子进行诈骗的新工具，对此公证机构是否应当承担责任？本文认为，在公证处根据我国《公证法》认真履行了审查、告知等职责之后，不应就“以房养老”的骗局承担起法律责任。 (一) 审查职责 根据我国《公证法》第二十七条，第二十八条，第四十二条，公证人员审查的不仅仅是证明材料，文书内容等形式上的合法性，还要审查当事人的身份，资格以及公证事项申请的实质合法性。《公证程序规则》第二十四条第(二)项还要求实质合法性的审查，要求公证人员在听取当事人情况说明时需极其细致，确认“当事人的意思表示是否真实”。因此针对“以房养老”骗局中这种年龄较大的特殊群体，公证人员即应当依照职权仔细听取当事人的情况说明，并将当事人年龄，行为能力方面可能存在的欠缺纳入考量。这在司法部近日印发《关于公证执业“五不准”的通知》第一项与第五项 20 以及《办理房屋委托书公证的指导意见》 21 中也有所体现。但这里的“实质审查”的范围还有待进一步明确，避免过多的介入当事人意思自治。而且，相较法官而言，公证处所审查的范围还是相对有限的。不过，除传统的对人的资格(当事人身份及能力)，物的真实性与充分性(证据材料以及文书)，事的真实合法性(公证的事项，内容)外，公证机构的核查内容还应当包括对三者之间的联系的审查，即对真实意思的追寻——当事人提起该公证的目的。上述关联性审查的标准在“五不准”的第五款中进一步体现。该条中规定的诸如交叉询问，录音录像，联网查询，“合理怀疑”等，若不论其时间成本，上述各项能得到有效的实施，将是对公证质量较好的提升。 (二) 告知职责 《公证法》第二十七条规定，“公证机构受理公证申请后，应当告知当事人申请公证事项的法律意义和可能产生的法律后果，并将告知内容记录存档”是对告知义务的概括规定。告知义务也可看作是对审查义务的进一步补充，对于一些公证人员无法审查到的事实情况，公证人员通过告知，让当事人充分了解其行为的法律后果的情况下，依照自己的意思做出选择——既尊重了当事人的意思自治，又对审查的漏洞进行进一步弥补。 (三) 其他规定 房屋委托书公证与赋予强制执行效力的债权文书公证还应进一步适用《办理房屋委托书公证的指导意见》。该意见第十二条第(二)、(三)、(四)款 22 对审查内容有进一步的明确。若根据被骗老人与家属的说法，告知义务履行的也并不充分，甚至有的老人根本不知道去的是公证处，如上述情况属实，则失职事实存在，公证处应当承担相应的法律责任。但如果根据北京方正公证处出具的材料看来，老人自己手填的申请表格，有全程录像，还有几个有老人手写的委托书等，其公证程序并没有明显的瑕疵，因而这里还有一种可能就是：当老人面对利诱，明知风险，但是为了“许诺的利益”还是协助办理了相关手续。这种情况下，很难说公证人员存在失职行为，该履行的审查、告知义务都已履行，对于当事人的自主处分行为，公证人员也没有过多的权限去干涉，责任在骗子。唯一公证人员可能存在失职的地方，就是在对当事人提示义务方面可能未达到相应要求，以及在对于合理怀疑没有进一步审查，询问；然而这也是立法薄弱环节，公证人员并没有切实可执行的统一标准。从职业道德与风险的角度出发，公证员在明知道其办理委托卖房公证的目的不是真实用于卖房，而是作为一个担保凭证给合同放贷方的(即担保性委托公证)，其应该主动提醒并尽可能作限制的。即对于这种当事人办理抵押借款，紧接着又办理卖房的全权委托的情况，公证员应敏感地意识到这样的操作将借款人置于一个不利地位——其权益极易受到损害，且一旦损害发生，没有相应的救济途径。因而公证处应当加强对相关文书的审查力度，甚至禁止相关文书的连环公证。但现行法律框架下，公证人员的告知义务的范围、程度还缺乏一个可操作的标准，模糊地标准衍生了模糊的责任范围，仅凭公证员的职业道德，个别判断显然是不够的，难免造成个案差异；必须做到于法有据。 综上，对公证人员瑕疵行为的责任规定于公证法第四十二条，其要求达到条第二款规定的“为不真实、不合法的事项出具公证书的”。但从报道来看，老人亲自填写并申办了有关公证，很难说是“不真实”；公证文书本身也未有直接违反法律情况，很难讲是“不合法”。如果公证人员真的达不到四十二条的担责要件，其过错行为给当事人、利害关系人造成损失的，可适用四十三条的规定，由公证机构承担相应的民事赔偿责任。如果要追究刑事责任，根据刑法229条，需要达到故意或过失导致出具的证明文件有重大失实，造成严重后果的情况 23 。
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user: 5. 《五不准》方案之利弊 为了提高公证的公信力，司法部在近期下发了《五不准》。其严苛的审查条件，强硬的禁止条款，对相应的“炒房热”起到了冷却作用，压缩了炒房客与房产商的操作空间，给予弱势消费者更多的保障。但另一方面，这种近乎“一刀切”的做法也给市场经济的自由发展，公民的意思自治带来了一定的妨害。 (一) 《五不准》之利 《五不准》提高了公证事项的标准，有助于冷却相应的“炒房热”，压缩炒房客与房产商的操作空间，给予弱势消费者更多的保障，更充裕的反应时间等。《五不准》的第一、五两款对当事人身份确认以及实质审查的强调，就此原来《公证法》第二十八二十九条已有明确规定。完善司法机关统一相关的范式指导是一大技术难题，毕竟凭借公证处各自的规章或是公证人员的自己的判断，规则，而没有一个统一的操作标准，面对大量的公证工作，个案间难免存在差别。对于连环公证(这种连环的公证容易损害借款人的权益，封闭了其救济渠道)，相关机关是不是应出具相应的禁止条例，禁止抵押公证后假全权委托书公证，或是退一步讲，提高这种操作的条件限制？例如在卖房委托中写明买家姓名与成交价格使骗子没有操作空间等。通过立法的统一，使得公证人员有一个可量化执行的标准，便于提高效率以及公信力。 《五不准》的中间三款则采用一刀切，完全禁止三种类型的公证。这三款直接影响到房地产交易，尤其对炒房客异地买房以及借名买房以及卖房产生较大影响。即如果买卖房屋交易过程中，要求办理涉及不动产处分的委托公证，那么按照“重大事项一次一委托”的规定，对于委托抵押、解押、出售、代收房款等事项，公证处不会允许当事人办理一次性全项授权，然是要针对上述过程分别做委托公证，并且该通知禁止了公证书中设定委托不可撤销、受托人代为收取售房款等内容。可以预见，《五不准》的实施通过对公证事项的严格把关，能更好的维护当事人的权利，可以在一定程度上减少“以房养老”骗局。 (二) 《五不准》之弊 从市场经济下主体的自由地位出发，本文认为，《五不准》同时也构成了对当事人意思自治的一种僭越，在市场经济资本充分涌流的趋势下，该通知以限制公民的意思自治为代价，给市场经济的自由发展设置了不少障碍，与公证制度的目的背道而驰。从长远发展来看弊大于利。当事人想把卖房等事项委托给第三人全权处置，或是基于便捷，效率，专业知识等方面的考量，对房产的处分以及委托谁来协助处分房产完全是当事人自主决定的内容，国家司法行政系统不应将公权力之手伸得过长。按国务院办公厅《关于深化公证工作改革的方案》的有关规定改制的公证处的表述中我们也可以看到公证处应当“按市场规律和自律机制”运行，而应减少对市场的干预 24 。 从法律与效率的相互关系上看，《五不准》的实施似乎会遇到不小的阻力。其中第三款意味着无论买房卖房，需要逐项的委托代理，所需交易时间都将延长，楼市上房屋的整体周转时间也将加长，这对于城市人口对于房产的热切需求，对于房产流动所带来的巨大收益无疑都是挑战。并且将房产全权公证权力分散到委托抵押、解押、出售等独立的环节，对公证处的要求也将极大提高：不仅案件数量倍增会使公证处面对本已繁多的案件时更为忙碌；同时针对不同的环节，会衍生出不同的执行标准，需要审核不同的证明材料，公证程序各不相同也会使得公证人员在处理单件案件的时间大大延长。其次对第五款的执行上，我认为前景也不容乐观：首先，该实质审查的构想甚为完备，但就是这样完备的审查可操作性较弱，诸如“录音录像”对公证处的硬件设备要求较高，“联网查询”对技术要求也较高；其次，其对公证人员的要求过于严苛了，面对纷繁的公证案件，公证机构本来就应接不暇了，且其作为一种提高效率的手段，现在面临着诸多要求限制，势必大大降低其效率，似乎与其设立目标有所背离。
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user: 6. 结论与建议 就该骗局的社会危害性来看，目前“以房养老”骗局已使许多老人一夜之间失去房产，流落街头，有的老人不仅失去了房产，还背负上了巨额债务。该骗局对于老人合法权益的侵害引起了社会舆论的持续关注和热烈讨论。对于公证文书在该骗局中不可忽视的作用，公证处的瑕疵操作更是引发了公民对于公证制度权威的强烈质疑，对社会秩序有着极强的冲击作用。 但就公证机关的法律责任来看，公证机关只在自己的瑕疵操作范围内对该公证承担法律责任；并不该为诈骗者对老人造成的后果买单。就此而言，司法部的《五不准》通知为换取一时的社会安定，限制了公民意思自治，长久看来弊大于利。本文建议，政策制定者应当更好地运用比例原则，实现对当事人意思的最小妨碍。不能因为相关公证行为在实践中出了问题就予以禁止，而是应当积极找出其中漏洞，完善交易环节和公证与执行的程序。 首先，应在交易环节抑制“一房多卖”问题。就此而言，业主可以在全权委托公证书上指定某人办理房屋过户至某一特定买家以及确定的成交价格，这种具有明确指向的全权公证委托书可大大减少“一房多卖”中不法分子可乘之机。当然，最妥善的做法是不接受买家以全权委托公证书获得房产的方式，要求直接过户。交易中如果写明买家和相应的成交价格，也可以有效阻止“以房养老”骗局中房屋被贱卖的情况。 其次，政策制定者可以明令禁止诸如抵押公证后加全权委托书公证这类极有可能侵害当事人权益且不合理的剥夺了当事人的救济途径的操作。至于这类操作究竟包含了哪些类型的公证的组合，需要公证人员在具体实践中不断归纳总结，视具体情况具体判断，适时运用“合理怀疑”查清相应的事实。 再次，如果当事人对被赋予强制执行效力的公证机关的公证债权文书提出执行异议时，法院不仅要从形式进行审查，如债权人是否已向原公证机关申请执行证书(前置条件)；是否超过申请执行期限 25 ；是否属收案法院管辖 26 ，还要加强实质审查，也即主要审查公证债权文书制作程序以及其内容是否合法。公证债权文书公证的债权应当是合法的债权。人民法院依法对申请执行的公证债权文书进行审查，保证其内容符合客观事实，同时也符合法律的规定 27 。
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user: 摘 要 寻找内源性诱导睡眠物质一直是很多科研机构的研究重点。近期的研究认为，睡眠–觉醒的发生与中枢神经系统内的某些特定结构以及不同递质(也称为内源性物质)的作用密切相关。这些内源性物质本身作为药物、保健食品原料等，具有安全有效的特点。本文简述了这些内源性物质与镇静催眠的相关性、机制、化学结构和组成、有关的应用及发展前景。 关键词 :镇静，催眠，觉醒，内源性物质 Copyright © 2018 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 人们对睡眠–觉醒的确切发生机制至今仍然知之不多，研究发现：睡眠是中枢神经系统内产生的一个主动循环的过程，主要经历非快速眼球运动睡眠(NREMS)和REMS (快速眼球运动睡眠)的循环；对丘脑正中线或者基底前脑进行电刺激可以引起睡眠；损伤下丘脑吻部可引起慢性睡眠抑制。其主要机制分为神经递质机制、免疫调节机制、肽类物质诱导睡眠机制、激素调节机制、一氧化碳与睡眠机制五个方面。可见与镇静催眠–觉醒有关的内源性物质发挥着重要的生理作用 [ 1 ] 。
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user: 2. 神经递质机制的内源性物质——氨基酸 2.1. γ-氨基丁酸(GABA) 神经递质机制GABA是哺乳动物中枢神经系统内最重要的氨基酸类神经递质，对神经元的活动具有抑制性调控作用。研究证明，不同脑区γ-氨基丁酸含量及受体功能的改变参与睡眠及不同睡眠时相的转换，在睡眠的调节中发挥着重要作用。一些药物能通过抑制GABA的分解以提高其在脑内的含量，也在一定程度上增加慢波睡眠SWS。 γ-氨基丁酸(GABA) 2.2. γ-羟基丁酸(GHB) GHB是哺乳动物和人体内γ-氨基丁酸的代谢物，它是一种内生的生物物质，在医学、药学领域里被认为是一种神经递质，在自我平衡调整和产生有规律睡眠等方面起着非常重要的作用，是一种高效能的中枢神经抑制剂。GHB有严重的副作用，已逐渐被其它药物取代。它有强烈的镇静作用和健忘效果，与酒精混合使用毒副作用更加明显，常常被用作迷奸药，会带来严重的社会问题。2007年国家食品药品监督管理局将GHB列为一类精神药物进行管理。现在，GHB仍被作为附加麻醉剂和催眠剂使用，还被应用于酒精依赖和鸦片戒断综合征以及嗜睡病人等治疗中，GHB也能刺激体内荷尔蒙的分泌，增加欣快感。 γ-羟基丁酸(GHB) 2.3. γ-丁内酯(GBL) GBL是GHB的前体药物，通常被看作摄取后转化为GHB的相关物质，也是哺乳动物的大脑里的内生物质，是一种高效能的中枢神经抑制剂。医药工业中，用作麻醉剂及镇静药治疗癫痫、脑出血和高血压，研究发现，它们具有抗肿瘤和类似昆虫激素等生物活性。GBL在酶催化作用下或是增加pH的情况下，很快转化为GHB，是重要的有机化工原料及精细化工中间体，在石油化工、医药、农药等领域有着广泛的应用。 γ-丁内酯(GBL) 2.4. 1，4-丁二醇 1，4-丁二醇(1，4-BD)是GHB的前体药物，通常被看作摄取后转化为GHB的相关物质，也是哺乳动物的大脑里的内生物质，是一种高效能的中枢神经抑制剂。1，4-BD在酶催化作用下或是增加pH的情况下，很快转化为GHB，是重要的有机化工原料。 1，4-丁二醇 2.5. 甘氨酸(Gla) 甘氨酸也是一种抑制性递质，广泛分布于中枢神经系统。 甘氨酸(Gla) 2.6. 牛磺酸(Taurine) 牛磺酸可增加纹状体多巴胺的合成与释放，突触小泡对多巴胺的摄取需要Cl − 的存在，而牛磺酸可增加Cl − 的传导，牛磺酸与肾上腺素能神经元间存在着相互作用，在大脑和松果体，β-肾上腺素可导致牛磺酸的释放。牛磺酸可促进REMS和觉醒，一般认为脑内DA神经兴奋，动物觉醒增加，睡眠减少。 牛磺酸(Taurine) 2.7. 谷氨酸(Glu) 神经递质机制，谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统内最重要的氨基酸类神经递质，对神经元的活动具有抑制性调控作用。研究室发现双侧海马微量注射L一谷氨酸(L-Glu)和环磷酸腺苷引起慢波睡眠(SWS)和总睡眠时间(TST)增加，觉醒减少。 谷氨酸(Glu)
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user: 3. 神经递质机制的内源性物质——胺 3.1. 5-羟色胺(5-HT血清素) 5-HT血清素主要集中于中脑的中缝系统。中脑的中缝核头端含有大量的5-HT能神经元，破坏此处，NREMS完全消失，这一效应可被静脉内注射5-羟基色氨酸消除。所以，5-HT是引发NREMS的重要递质。5-HT还可通过对其他神经通路的调节发挥对睡眠调节功能。如，5-HT可以通过抑制背侧被盖和脑桥脚盖核的Ach神经元的活动，使REMS减少，也可作用于蓝斑处NE神经元调节睡眠–觉醒。 5-羟色胺(5-HT) 3.2. 多巴胺(DA) DA促进REMS和觉醒，一般认为脑内DA神经兴奋，动物觉醒增加，睡眠减少。 多巴胺(DA) 3.3. 去甲肾上腺素(NA) 实验性损伤脑桥蓝斑核和其发出的去甲肾上腺素上行神经纤维后，可造成觉醒明显减少，证实蓝斑核中去甲肾上腺素能神经元参与行为觉醒和脑电觉醒的调节，去甲肾上腺素能神经元活动增加与机体的过度警觉状态相关。黑质和中脑腹侧被盖区的多巴胺神经元也与行为觉醒和脑电觉醒有关。去甲肾上腺素和多巴胺增加觉醒时间、延长睡眠潜伏期和快速眼动睡眠潜伏期；减少总睡眠时间，主要减少快速眼动睡眠和深睡眠时间。 去甲肾上腺素(NA) 3.4. 组胺(Histamine) 哺乳动物组胺能神经元集中分布于下丘脑后部的结节乳头核(TMN)，其神经纤维投射至全脑。研究发现，中枢组胺的释放与觉醒时相呈正相关，觉醒期的释放量是睡眠期的4倍；内源性物质前列腺素E2和神经肽阿立新激活TNM组胺能神经元，增加组胺释放，促进觉醒；前列腺素D2和腺苷抑制组胺能神经元活性，诱导睡眠。 组胺(Histamine)
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user: 4. 神经递质机制的内源性物质——季铵盐 乙酰胆碱(Ach) 背外侧和脚桥被盖核区(LD-PPT)的乙酰胆碱能神经元直接或与基底前脑的乙酰胆碱能神经元投射到大脑皮层，以维持大脑皮质兴奋状态，并与快速眼动睡眠有关，背外侧和脚桥被盖核区的乙酰胆碱能神经元向下投射至脊髓r运动神经元抑制肌紧张。 乙酰胆碱(Ach)
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user: 5. 神经递质机制的内源性物质——嘌呤 5.1. 腺苷(adenosine， AD) 腺苷又称腺嘌呤核苷，是一种内源性核苷，由腺嘌呤和戊糖结合而成。它是一种睡眠因子，是脑内能量代谢的产物。其A 1 及A 2A 受体与睡眠调节密切相关，它能通过A 1 受体抑制基底前脑胆碱能神经元活性。通过A 2A 受体激活VLPO区促睡眠神经元，抑制TMN等促觉醒脑区神经元从而促进睡眠。 腺苷(adenosine， AD) 5.2. 环磷酸腺苷(Cyclic AMP) 谷氨酸(L-GLU)和环磷酸腺苷引起慢波睡眠(SWS)和总睡眠时间(TST)增加，觉醒减少。
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user: 6. 神经递质机制——免疫调节机制 6.1. 白细胞介素-1 (1L-1) 1L-1可由多种细胞产生，在生理状态下还能调节食欲、睡眠、胃肠道功能、大脑的发育及内分泌。有研究表明，家兔脑室内注射人的单核细胞及兔的腹腔巨噬细胞产生的1L-1，可引起体温升高，并呈剂量依赖性的增加动物慢波睡眠(SWS)。应用抗热原Anisomycin可对抗1L-1的致热作用，而对睡眠增多无影响。研究证实1L-1的致睡作用并非发热引起的，而是直接作用于中枢的结果。在大鼠脑内1L-1mRNA表达及1L-1受体分布，主要集中于海马、下丘脑、小脑及皮层等，可见中枢神经系统内有合成1L-1的细胞，也有1L-1受体，且1L-1的表达存在昼夜节律，表达的高峰相与睡眠高峰一致。在人体内，血浆中1L-1的高峰水平出现在睡眠的启动时刻，而人在睡眠剥夺后，脑脊液中的1L-1水平增加。1L-1与TNT有协同调节睡眠的作用。 IL-1有两种不同的分子形式，一种称IL-1α，由159个氨基酸组成；另一种称为IL-1β，含153个氨基酸；两者由不同的基因分别编码。虽其氨基酸顺序仅有26%的同源性，然而IL-1α和IL-1β以同样的亲和力结合于相同的细胞表面受体，发挥相同的生物学作用。 6.2. 白细胞介素(1L-2) 1L-2又叫T细胞生长因子，具有多种神经生物学特性。Born报道，睡眠时血清1L-2水平是增高的，并且有着明显的昼夜节律性。有资料表明睡眠剥夺时体内去甲肾上腺素(NE)浓度升高是由1L-2介导的，后者使β-肾上腺素受体激活。在鼠第二脑室或脑室蓝斑处注入鼠1L-2或重组人1L-2可诱导睡眠，同时脑电图也有相应变化，其效应约维持25~140 min与剂量相关。 其分子量约为15.5 KDa的糖蛋白，由153个氨基酸肽链N端剪掉20个氨基酸残基的信号肽后剩下的133个氨基酸残基组成，它与其它的细胞因子在序列上无同源性。 6.3. 白细胞介素4、10 (1L-4、1L-10) 1L-1、1L-2、1L-6及TNT在睡眠过程中具有一定的昼夜节律性，它们能不同程度地促进睡眠，L-1、TNT能协同作用调节睡眠，用其拮抗剂均能减弱催眠功能，脑内催眠因子通过脑脊液向外周传递信息。另外，1L-4、1L-10、GABA等亦参与睡眠的调节。细胞因子等基因疗法用于人体治疗失眠症已取得初步疗效，但仍有许多问题尚待解决。 1L-4相对分子量为15.0 × 10 3 ，有N糖基化位点且不同条件下呈现不同的糖基化程度，其前体是153肽，成熟的1L-4去除信号肽后为129肽。1L-4分子内的3组二硫键为生物活性所必需，分别形成于C3-C127，C24-C64，C46-C99处。1L-4分子构型以α螺旋为主 [ 2 ] 。 6.4. 白细胞介素-6 (1L-6) 1L-6是近十年来发现的一种多功能细胞因子，除参与免疫反应外，还是中枢神经内分泌调节递质。现证实1L-6在睡眠调节中起着一定的作用。资料显示在嗜睡及肥胖患者血清中1L-6水平显著增高。 1L-6的基因长约5 kb，定位于7q，由5个外显子加4个内含子组成。 6.5. 肿瘤坏死因子(TNF) TNF经静脉注射或脑室内注入均可延长家兔睡眠时间，SWS为主。TNF促进小鼠、大鼠脑内5-HT的合成，提高5-HT及其代谢产物的含量，这可能是TNT促进SWS的机制 [ 3 ] 。 TNF是一种多肽。TNF含157个氨基酸残基，相对分子量为17，350，它的第一结构是一种三聚体，其中的每一个亚基都具有一个典型的Jcllyroll-β结构。它是迄今所知的第一个非病毒蛋白，而且具有典型病毒胞衣。 6.6. 异丙肌苷 异丙肌苷注射1周(25.50 mg，1次/d)，可明显延长小鼠戊巴比妥诱导的睡眠时间，增强ConA，LPS诱导的淋巴细胞转化，促进腹腔分泌1L-1和TNF。 异丙肌苷(Isoprinosine)
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user: 8. 一氧化氮与睡眠机制 一氧化氮(NO)在脑内作为一种信使，能增强和保护神经活性，参与中枢多种功能调节；高浓度NO则是一种非调节型杀伤分子，以自由基等形式产生明显的神经毒作用。研究发现，NO对睡眠–觉醒周期起着重要的调控作用，是睡眠调节因子发挥睡眠调节作用的共同通路。剥夺动物睡眠的研究发现，大鼠睡眠剥夺72小时后精神萎靡、反应迟钝，学习和记忆力明显下降，与此同时额叶海马、中脑和下丘脑的NO含量及NOS活性均异常升高，推测持续觉醒状态使脑内产生大量的NO是脑神经受损和精神行为改变的重要原因。
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user: 9. 展望 临床上常用的镇静催眠药物虽然延长了总睡眠时间，却损害了睡眠的两种重要成分SWS (慢波睡眠)和REMS (后者保持固定的比例最为重要)，并未起到改善睡眠质量的作用。寻找选择性延长深慢波睡眠(SWS2)，同时能够保证REMS正常比例的药物，是目前的研究方向。由于内源性诱导睡眠物质是机体的一部分，具有安全、有效特点，但也受到来源的限制，提取获得单一物质成本又非常高，研究内源性诱导睡眠物质的结构组成、人工合成和内源性物质的结构改造及内源性物质结构改造后的新物质的药理作用具有广阔的前景。已有学者通过对油酰胺衍生物的合成及催眠活性研究获得了这方面的一些有益进展 [ 25 ] 。 是上述内源性镇静催眠物质，还是天然植物镇静催眠有效成分 [ 26 ] ，还是人工合成镇静催眠药物，或者它们的合理组方，或它们与其他类药物(如麻醉镇痛药等)的组方，它们之中究竟哪一类是最理想的镇静催眠药物？这需要根据具体情况、具体要求，研究后才能给出比较合理的回答。
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user: 摘 要 利用反转录聚合酶链式反应(RT-PCR)结合快速扩增cDNA末端(RT-PCR)技术克隆了烟草1-脱氧木酮糖-5-磷酸合成酶(DXS)基因的全长cDNA(GenBank accession number: CBA12009)。序列分析表明该基因全长2386 bp，含有一个编码718个氨基酸残基的开放阅读框(ORF)。根据cDNA序列预测的蛋白质的理论等电点和分子量分别为7.31和77.413 kDa。该蛋白与辣椒和番茄的DXS的氨基酸序列的同源性分别达到96%和95%。对来自10种植物(包含烟草)的DXS的聚类分析显示，烟草的DXS与辣椒和番茄的DXS同属一个支系。Northern杂交分析显示，DXS基因在叶片和幼茎中表达水平最高，而在根和花器官中表达水平很低，这表明该基因的产物可能在绿色组织中参与次生物质的代谢。该基因cDNA序列的获得为通过基因工程途径改良烟叶香气品质奠定了基础。 关键词 :烟草，1-脱氧木酮糖-5-磷酸合成酶(DXS)，基因克隆，基因表达 Copyright © 2018 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 萜类物质(terpenoids)是广泛分布于生物界的一类天然产物，无论是单萜、倍半萜、双萜还是三萜四萜，都在生物体内起着极其重要的作用，参与形成酯类、防御毒剂、生长激素等。烟草的重要次生代谢途径之一是萜类分子的代谢。萜类物质一般由若干个异戊二烯单位构成，根据其数目的多少可分为单萜、倍半萜、双萜、三萜、四萜、多萜等不同的类型分子。其中三萜、四萜分子往往是初生代谢产物，这包括类胡萝卜素、赤霉素、脱落酸、叶绿素、甾醇等，为烟草生长发育所必需；而单萜、倍半萜、双萜则是次生代谢产物，它们是烟叶挥发物和烟草腺体分泌物的主要组成成分，与烟叶的抗性和香气品质密切相关 [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] ，这也表明增加低分子量的萜类分子的含量将有助于提高烟叶的香味。要实现这一目的，提高其前体异戊烯基焦磷酸(IPP)的含量是十分必要的。IPP是由质体中的DXPS途径形成的，并参与单萜、双萜、四萜生物的合成。因此利用基因工程手段提高烟叶香气可以考虑对DXPS途径进行分子调控。1-脱氧木酮糖-5-磷酸合成酶((1-deoxyxylulose-5-phosphate synthase)DXS)参与该途径的第一个催化步骤，催化丙酮酸与甘油醛-3-磷酸合成脱氧木酮糖-5-磷酸。DXS也是该途径的重要限速酶之一，其过量表达会在宏观上增加低分子量萜类分子的含量，可使得这些与香气密切相关的物质在烟叶中过量积累，进而提升烟叶的香气，同时烟草原有风味也得到了保证。 在烤烟制作过程中使用了降焦工艺，烟气中香气也被降低，这一定程度上影响到香烟的品质。目前在实际生产中多通过杂交选育新品种、优化栽培条件等措施提高烟叶香气量，而利用基因工程手段改良烟叶香气将为烟草业的发展提供一个崭新的途径。目前转化DXS基因的转基因烟草在国内外尚未见报道。本研究拟克隆烟草DXS基因的全长序列，并研究其组织表达特异性，为通过基因工程途径改良烟叶香气品质奠定基础。