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user: 2. 实验部分 2.1. 仪器与试剂 熔点采用天津分析仪器厂RY-1熔点测定仪测定(温度未校正)； 1 H-NMR谱采用日本电子株氏会社 图1. 2-酮戊二酸结构及其作用机理 图2. 先导化合物JTZ-951 (左)与目标化合物I 1 ~I 5 结构通式 JNM-ECA-400超导核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标)测定；质谱采用Agilent 1100四级杆液相色谱质谱联用仪。柱色谱用硅胶(100~200目，154~71 μm)为国药集团化学试剂有限公司生产；TLC用硅胶GF254板为青岛裕民源硅胶试剂厂生产。 2.2. 合成方法 以中间体1(合成参照文献方法 [ 7 ] [ 8 ] )为起始原料经5步得到目标化合物，其合成路线见图3，目标化合物I 1 ~I 5 的实验与光谱数据见表1。 2.2.1. 中间体2a~2e合成通法，以7-苄氧基-5-(2，4-二氯苯氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a] 吡啶-8-甲酸叔丁酯为例 在50 mL三口瓶中，加入1.00 g 7-苄氧基-5-碘-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲酸叔丁酯，依次加入0.75 g碳酸钾，0.13 g氧化亚铜，0.07 g吡啶-2-甲酸，0.45 g 2，4-二氯苯酚，继而加入5 mL乙腈混合。加热体系至50˚C搅拌8 h。向体系中加入10 mL乙酸乙酯，不溶物过滤除去，滤液在减压下浓缩，残余物通过硅胶柱层析分离，所用洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(30/1~8/1)，得淡灰白色固体0.81 g，产率87.5%，mp 135˚C~137˚C。 2.2.2. 中间体3a~3e合成通法，以7-苄氧基-5-(2，4-二氯苯氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-羧酸为例 在50 mL三口瓶中，加入0.81 g 7-苄氧基-5-(2，4-二氯苯氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲酸叔丁酯，滴加四氢呋喃/60%三氟乙酸= 1/1(体积比)混合液体4 mL，搅拌5 h。向体系中加入10 mL四氢呋喃后，加入20 mL冰水混合物。水相以二氯甲烷萃取三次，合并有机相，以饱和氯化钠溶液洗涤一次，加入无水硫酸钠干燥后过滤，滤液在减压下浓缩，得米白色固体0.53 g，产率76.1%，mp 166˚C~168˚C。 2.2.3. 中间体4a~4e合成通法，以2-(7-苄氧基-5-(2，4-二氯苯氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲酰氨基) 乙酸乙酯为例 在50 mL三口瓶中加入0.53 g 7-苄氧基-5-(2，4-二氯苯氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-羧酸，加入0.61 g甘氨酸乙酯盐酸盐，滴加2 mL N，N-二甲基甲酰胺溶解。向溶液中滴加0.89 g三乙胺与1.40 g HOBT， 图3. 目标化合物I 1 ~I 5 的合成路线 Table 1 Experiment and spectral data of target compound I1~I Compd Yield/% mp/˚C MS m/z [M + H] + 1 H-NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ I 1 71.6 245~247 398.1 14.52 (s， 1H， −OH)， 12.99 (s， 1H， −COOH)， 9.70 (s， 1H， −NH)， 8.56 (s， 1H，triazole H)， 7.83 (d， J = 2.5 Hz， 1H， −ArH)， 7.77 (d， J = 8.9 Hz， 1H， −ArH)， 7.44 (dd， J = 8.9， 2.8 Hz， 1H， −ArH)， 6.24 (s， 1H， pyridine H)， 4.17 (d， J = 5.5 Hz， 2H， − CH 2 − ). I 2 68.8 277~279 397.9 14.13 (s， 1H， −OH)， 12.79 (s， 1H， −COOH)， 9.76 (s， 1H， −NH)， 8.51 (s， 1H， triazole H)， 7.91 (s， 1H， −ArH)， 7.56 (s， 2H， −ArH)， 5.73 (s， 1H， pyridine H)， 4.08 (d， J = 3.2 Hz， 2H， − CH 2 − ). I 3 53.5 248~251 357.0 14.51 (s， 1H， −OH)， 12.87 (s， 1H， −COOH)， 9.68 (s， 1H， −NH)， 8.56 (s， 1H， triazole H)， 7.30 (d， J = 7.5 Hz， 1H， −ArH)， 7.12 (d， J = 8.0 Hz， 2H， −ArH)， 5.61 (s， 1H， pyridine H)， 4.15 (d， J = 5.3 Hz， 2H， − CH 2 − )， 2.28 (s， 3H， −CH 3 )， 2.11 (s， 3H， −CH 3 ). I 4 71.2 232~234 357.2 14.49 (s， 1H， −OH)， 9.66 (s， 1H， −COOH)， 8.59 (s， 1H， −NH)， 7.23 (d， J = 6.7 Hz， 3H， −ArH)， 7.18 (s， 1H， triazole H)， 5.56 (s， 1H， pyridine H)， 4.17 (d， J = 5.1 Hz， 2H， − CH 2 − )， 2.30 (s， 3H， −CH 3 )， 2.05 (s， 3H， −CH 3 ). I 5 69.5 214~216 365.1 14.13 (s， 1H， −OH)， 12.11 (s， 1H， −COOH)， 9.87 (s， 1H， −NH)， 8.27 (s， 1H， triazole H)， 7.32 (dd， J = 18.1， 8.9 Hz， 1H， −ArH)， 7.17 (d， J = 9.5 Hz， 1H， −ArH)， 7.05 (d， J = 7.5 Hz， 1H， −ArH)， 5.86 (s， 1H， pyridine H)， 4.36 (d， J = 5.6 Hz， 2H， − CH 2 − ). 表1. 目标化合物I 1 ~I 5 实验与光谱数据 室温下搅拌3 h。向体系中加入10 mL水，水相以乙酸乙酯萃取三次，合并后的有机相以饱和氯化钠溶液洗涤一次，加入无水硫酸钠干燥后过滤，滤液在减压下浓缩，所得残留物通过硅胶柱层析提纯，所用洗脱剂比例为二氯甲烷/甲醇(300/1~100/1)，得黄褐色固体0.56 g，产率85.4%，mp 139˚C~141˚C。 2.2.4. 中间体5a~5e合成通法，以2-(7-羟基-5-(2，4-二氯苯氧基)- [1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲酰氨基) 乙酸乙酯为例 在50 mL三口瓶中，加入0.56 g 2-(7-苄氧基-5-(2，4-二氯苯氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲酰氨基)乙酸乙酯，滴加3 mL三氟乙酸溶解，将体系加热至60˚C搅拌2 h。向体系中加入水10 mL，水相以二氯甲烷萃取三次，合并后得有机相用饱和氯化钠溶液洗涤一次，加入无水硫酸钠干燥后过滤，滤液在减压下浓缩，得褐色固体0.31 g，产率69.4%，mp 158˚C~160˚C。 2.2.5. 目标化合物I 1 ~I 5 合成通法，以2-(7-羟基-5-(2，4-二氯苯氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲酰氨基) 乙酸为例 在50 mL三口瓶中加入0.31 g 2-(7-羟基-5-(2，4-二氯苯氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲酰氨基)乙酸乙酯，滴加1.5 mL四氢呋喃溶解，滴加2 mol/L氢氧化钠水溶液2 mL，室温搅拌3 h。将体系置于减压下浓缩，向将残余液体中滴加2 mol/L盐酸至pH < 5。析出的白色固体通过过滤分离，以乙醇打浆后过滤，得纯白色固体0.19 g，产率66.4%，mp 241˚C~242˚C。