DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 2. 数值模型 2.1. 模型参数 为模拟层理发育时的工作面顶底板围岩的层状构造，本文采用多节理本构模型来模拟沉积层理，工作面顶板为细砂岩，底板为砂质泥岩。模型参数如表1所示。 Table 1 Multi-joint model parameter 地层 密度 (kg/m 3 ) 抗拉强度MPa 摩擦角(˚) 内聚力MPa 剪切模量GPa 体积模量GPa 节理抗拉强度MPa 节理摩擦角(˚) 节理内聚力MPa 顶板 2487 2.1 38 5.8 6.01 5.97 1.4 18 2.2 煤层 1380 1.2 32 3.5 2.01 4.91 0.6 12 1.5 底板 2483 2.2 32 4.8 7.35 9.97 1.3 15 2.2 表1. 多节理模型参数 同时为对比分析两种本构模型下的工作面底板破坏变形情况，库仑摩尔模型的模型除节理参数，其余参数均与多节理模型一致。 2.2. 数值模型及工作面布置 本次数值工作面采动数值模型的尺寸为300 * 300 * 200 m (图1)，由100 m厚顶板，97 m厚底板及3 m厚的煤层组成(图1中黑色部分)，模型边界为位移与应力组合的混合边界，底部为全位移约束，四周为侧向位移约束。工作面处于−400 m水平，等效在模型顶部施加10 MPa的垂向荷载，四周边界施加2.5 MPa的水平应力。 图1. 数值模型及网格划分 工作面开采方向平行煤层，沿x轴方向开采，工作面跨度150 m，模拟时取开采步长20 m，分5步开采，总推进长度为100 m。
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user: 3. 模拟结果分析 3.1. 破坏特征分析 为探究工作面底板破坏特征，对比分析在两种本构模型下的每一步开采对工作面底板破坏的影响，如图2所示。 由图2可知，在多节理模型中，破坏类型主要为张拉破坏和剪切破坏，张拉破坏区域主要分布在顶底板中部区域，剪切破坏主要分布在工作面顶底板的两侧。并且随着开采进度顶底板塑性破坏区分布范围逐渐扩大，工作面顶底板破坏深度逐渐向顶底板围岩延伸，最后一步开挖达到最大破坏深度30 m，破坏区垂向分布范围40~60 m。开挖过程中，先采区域顶底板破坏垂向分布范围较后采区域要广。由此可知在层理发育的地层环境中，开采工作面顶底板容易发生破坏，且先采区域破坏程度要大于后采区域。为对比分析，导出库仑摩尔模型逐步开挖底板的塑性区分布。 图2. 多节理模型XZ切面塑性区分布 图3. 库仑摩尔模型XZ切面塑性区分布 由图3分析可知，在库仑摩尔模型中，随着工作面开采进尺，顶底板的塑性区分布纵向延伸范围较多节理模型的破坏范围要小，垂向破坏分布范围在20 m左右，并且破坏类型以顶底板的张拉破坏为主，仅在第三步开挖时在底板右侧出现剪切破坏。并且先采区与后采区的纵深破坏范围分布受开挖进尺影响较小。 对比分析两种模型下工作面底板的破坏特征分析可知，多节理模型中工作面顶底板更容易发生破坏，随着开挖底板破坏深度逐渐增大，且先采区域的底板破坏程度较后采区域破坏大。同时，库仑摩尔模型中底板破坏程度较多节理模型要小，且先采区与后采区的破坏程度差别不大。综上，可知在沉积层理构造发育区域，开挖扰动对采煤工作面顶底板破坏区域的分布范围影响较大，为预防开采次生裂隙导通含水层，应注意加强顶底板突水水害的防治。 3.2. 位移特征分析 为分析工作面顶底板的位移情况，导出采区中部XZ横截面的位移云图。对比分析在两种本构模型下的每一步开采对工作面顶底板变形的影响，如图4所示。 图4. 多节理模型XZ切面垂直位移 由图4可知，工作面顶底板最大位移量分布于开挖总步长中部区域，且随着开采逐步进行顶底板最大垂直位移量逐步增大，为进一步分析每步开挖顶底板的位移特征，导出每步开挖后顶底板的最大垂向位移，如表2所示。 Table 2 Multi-joint model gradually excavates the maximum vertical displacement of roof and floo 开挖步 20 m 40 m 60 m 80 m 100 m 顶板位移 −0.4347 −3.957 −5.6557 −7.4118 −9.0443 底板位移 0.2965 2.8254 3.6914 4.3487 4.8527 相对位移变量 0.7312 6.7824 9.3471 11.7605 13.897 表2. 多节理模型逐步开挖顶底板最大垂直位移 同理导出库仑摩尔模型逐步开挖垂直位移云图和最大位移量，如图5和表3。 Table 3 The maximum vertical displacement of the roof and floor of the Coulomb Moore Mode 开挖步距 20 m 40 m 60 m 80 m 100 m 顶板位移/cm −0.4347 −3.6561 −5.3426 −7.2147 −8.6664 底板位移/cm 0.2965 2.5692 3.4508 4.2655 4.7566 相对位移变量/cm 0.7312 6.2253 8.7934 11.4802 13.423 表3. 库仑摩尔模型逐步开挖顶底板最大垂直位移 图5. 库仑摩尔模型XZ切面垂直位移 为直观分析两种不同模型下的逐步开挖顶底板相对位移量变化规律，导出顶底板最大相对位移量曲线，如图6。 图6. 最大相对位移量对比曲线 由图6可知，随着工作面开采逐步进行，顶底板相对位移量曲线呈上凸形逐步递增，且在进行第2步开挖时相对位移量增加率最大。对比两种模型相对垂向位移量曲线可知层理构造发育地区开采扰动导致的顶底板变形量较层理不发育地区的变形量要大，由此可知层理构造会降低顶底板地层的强度，进而导致顶底板更容易发生变形。
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user: 4. 结论 本文通过对比多节理模型和库仑摩尔模型，分析了采煤工作面逐步开采层理构造发育对工作面顶底板破坏变形的影响，通过对比分析在多节理模型和库仑摩尔模型下工作面底板的破坏变形特征得出。 1) 在多节理模型中，破坏类型主要为张拉破坏和剪切破坏，张拉破坏区域主要分布在顶底板中部区域，剪切破坏主要分布在工作面顶底板的两侧。并且随着开采进度顶底板塑性破坏区分布范围逐渐扩大，工作面顶底板破坏深度逐渐向顶底板围岩延伸，最后一步开挖达到最大破坏深度30 m，破坏区垂向分布范围40~60 m。并且先采区域顶底板破坏垂向分布范围较后采区域要广。 2) 在库仑摩尔模型中，随着工作面开采进尺，顶底板的塑性区分布纵向延伸范围较多节理模型的破坏范围要小，垂向破坏分布范围在20 m左右，并且破坏类型以顶底板的张拉破坏为主，仅在第三步开挖时在底板右侧出现剪切破坏。并且先采区与后采区的纵深破坏范围分布受开挖进尺影响较小。 3) 通过对两种模型顶底板的相对垂向位移量分析，可知层理构造发育地区开采扰动导致的顶底板变形量较层理不发育地区的变形量要大，由此可知层理构造会降低顶底板地层的强度，进而导致顶底板更容易发生变形。 综上所述可知在层理构造发育区域，采煤工作面顶底板的结构强度较层理不发育地区要低。导致顶底板更容易发生破坏变形，当受到开挖扰动产生次生裂隙时，极大程度上会导通与顶底板含水层之间的水力联系，进而引发突水事故。故而在层理构造发育地区开采煤资源时，应注意加强对顶底板的水害防治与采空区的支护。
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user: 摘 要 财务危机预警模型是诊断企业财务状况、发出财务风险信号的量化模型。及早发现财务风险，有利于调整企业的经营策略，防范企业发生债务违约、破产倒闭等财务危机。本研究选择2015年至2019年中国上市公司中258个ST企业，和另外258个对比企业(包括上市和部分非上市企业)为样本，分析两组企业的相关财务数据，采用Logistic逻辑回归模型，构建中国企业财务危机预警模型。模型对样本企业被特别处理(ST)前两年的预测(回测)准确率，以及扩大样本检验后的预测准确率，均达到80%以上，因此，模型可以用于对中国企业财务危机进行预警。进而，本文利用该模型，对新冠疫情下中国全部上市公司的财务风险做了预警分析。 关键词 :财务危机，预警，财务风险，债务违约 Copyright © 2020 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 自2014年首次发生债券实质性违约后，中国债券违约事件频发。发生债务违约，企业通常已经步入财务危机。如何利用企业的财务指标，对企业的财务危机进行预警，一直是一个重要的研究领域。随着大数据及信息高速处理技术的发展，利用丰富的企业财务信息和市场数据，对数据进行快速处理，可以帮助企业及时优化管理决策，调整经营策略，化解财务危机；在宏观经济政策层面，也可以利用对于企业群体财务状况的监测，适时出台相应的政策措施，从而降低经济整体的运行风险。 一般将企业无力支付到期债务或者费用，定义为企业处于财务危机，这实际上包括从资金管理的技术性失败，到企业破产清算，以及处于两者之间的各种情况 [ 1 ]。在实证分析中，我国许多学者将上市公司中被宣告特别处理的ST (Special Treatment)公司 [ 2 ]，作为具有财务危机特征的企业进行研究。本研究沿用这一定义并采样。 财务危机预警模型是判断企业是否会发生财务危机的检测工具之一。西方经济学家于二十世纪三十年代起，逐渐开始对企业财务预警模型进行研究。早期，主要有Beaver提出的单变量模型 [ 3 ]。由于单变量模型很难对企业财务状况做出全面综合的衡量，学者们遂对多变量财务模型展开研究。在多变量财务预警模型中，比较具有代表性和影响力的主要有美国爱德华·阿特曼的Z-score计分模型 [ 4 ] [ 5 ]；1980年，Ohlson首次将Logistic模型应用于财务危机预警的研究中 [ 6 ]。中国学者周首华等人于1996年提出了财务预测的F分数模型 [ 7 ]。2001年，吴世农用多种多变量分析方法进行建模分析，其研究结果表明，Logistic模型的判别方法比多元线性判别模型方法更加优越和稳健，尤其是对财务危机预警这种属于两分法的情况更加适合 [ 8 ]。
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user: 4. 新冠疫情下中国上市公司财务危机预警 2019年年底，在湖北省率先爆发新冠肺炎(2019-nCoV)，目前疫情已波及至全球。此次疫情直接导致以社交接触为基础的经济社会活动陷入瘫痪，给实体经济带来了巨大冲击。根据国家统计局披露的数据，我国2020年第一季度GDP同比下降了6.8%。 企业层面受疫情冲击的影响也显而易见。鉴于上市公司一季报已经披露，我们将2020年第一季度财务报表的相关财务数据代入Logistic财务预警模型中，根据P值，判断2019年三季报、年报、2020一季报各期陷入潜在财务危机的公司的整体情况，从而反映中国上市公司受疫情的影响程度。 Table 1 0 Comparison of modeling results of Chinese listed companies in the recent three quarter 财报期数 判别结果 合计 预测ST 预测非ST 预测ST比率 预测非ST比率 2019Q3 416 3288 11.23% 88.77% 3704 2019年报 563 3141 15.20% 84.80% 3704 2020Q1 702 3002 18.95% 81.05% 3704 表10. 中国上市公司2019三季报、2019年报和2020一季报模型判别结果对比 如表10中所示，经统计，中国上市公司披露最近三个季报且不缺失模型所需数据的公司共有3704家。根据2019年第三季度数据计算，得出判别结果为具有财务危机特征的公司数量为416家，占比11.23%；根据2019年年报数据计算，得出判别结果为具有财务危机特征的公司数量为563家，占比15.20%；根据2020年第一季度数据计算，得出判别结果为具有财务危机特征的公司数量为702家，占比18.95%。 这3704家公司中，目前实际被ST的公司共199家(包含两家退市公司)，占比约为6%。根据模型判断，已经有一部分非ST公司处于财务危机状态，或其财务状况呈现出类似于ST公司的风险特征。2020年第一季度较2019年第三季度，模型预测增加了286家ST公司，增加的公司比率上升了7.72%。由此可见，受新冠疫情影响，近半年中国上市公司的财务风险整体呈现出一定程度的恶化。 为了进一步获取中国上市公司整体财务风险上升的程度，我们对中国上市公司2020年一季度的P值和2019年三季度的P值数值的变动情况进行对比。 令 k = P 1 / P 0 × 100 % 其中，P 1 为使用某公司2020年第一季度财报中财务指标数据所计算的P值，P 0 为使用同一公司2019年第三季度财报中财务指标数据所计算的P值。k值表示该公司在疫情下P值的增减情况。 图2. 中国上市公司k值范围对比 由于Logistic模型中的自变量x 1 、x 2 、x 5 、x 8 均为财务风险的反向指标，即自变量数值越大，财务风险越小；而在函数公式中自变量与P值为反比关系，自变量越大，P值越小。因此，自变量数值增大，P值越小，财务状况越好，反之同理。即当P 1 < P 0 时，k < 100%，表示财务状况转好；当P 1 > P 0 时，k > 100%，表示财务状况恶化。如图2、表11所示，中国上市公司k值低于100%的只有8.32%，在100%-200%范围内占比达到66.85%，k值超出200%的接近25%，显然，大多数上市公司的财务风险都明显上升。 Table 1 1 Statistics of K-value range of listed companies in Chin k值 k ≤ 100% 100% < k ≤ 200% 200% < k ≤ 500% k > 500% 合计 公司数量 308 2476 773 147 3704 占比 8.32% 66.85% 20.87% 3.97% 100.00% 表11. 中国上市公司k值范围统计
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user: 5. 结语 经过建模、回测、扩大检验，以及针对在新冠疫情下，对中国上市公司中可能发生财务危机的潜在公司的预测，本研究有如下基本结论： 第一，中国公司的财务数据信息中，包含着比较充分的财务危机信息，中国公司的财务危机具有可预测性。上市公司财务信息质量的提高，给系统性的财务危机预警提供了可能。 第二，对本研究所建立的Logistic模型的验证表明，在样本企业发生财务危机的前两年，及扩大样本检验的情况下，模型预测准确率都在80%以上，模型具有较高的可靠性。Logistic模型在中国是适用的。这一模型可以先行试用于对于企业群体财务风险的预警。 第三，具体到特定的企业，由于企业个体自身的特殊性，除了利用Logistic模型对企业的财务风险状况进行诊断外，还需要结合行业特征、市场状况、公司个性等做进一步的深入分析。
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user: 摘 要 目的：探讨连续性血液净化(Continuous Renal Replacement Therapy， CRRT)对脓毒症急性肾损伤(acute kidney injury， AKI)内皮细胞通透性的影响。方法：本研究纳入了2015年12月~2016年12月入住我院明确诊断为脓毒症合并AKI患者共计29例。所有入选患者随机分为对照组和实验组。对照组给予常规脓毒症集束化治疗，试验组在常规脓毒症集束化治疗的基础上给予CRRT治疗。应用酶联免疫吸附测定(ELISA)技术，检测脓毒症AKI的患者血浆血管生成素-1 (Angiopoietin-1， Ang-1)和多糖包被标志物多配体聚糖-1 (Syndecan-1， SDC-1)浓度水平，结合患者的临床指标的变化水平，观察CRRT对改善脓毒症AKI内皮细胞通透性的作用。结果：对照组与试验组的APACHE II评分、SOFA评分不具有统计学意义(P > 0.05)；与对照组相比，治疗0小时对照组Ang-1浓度与试验组相比无统计学差异(P = 0.121)，4小时及12小时检测Ang-1浓度显著高于对照组，且存在统计学差异(P < 0.05)；试验组SDC-1浓度在0小时、4小时、12小时均不具有统计学差异，但是，与对照组相比，试验组4小时、12小时的SDC-1的浓度呈下降趋势；对照组和试验组的治疗12小时的单位体重液体入量具有统计学意义(P < 0.05)。结论：CRRT对于脓毒症AKI的内皮细胞通透性有改善作用，早期开展CRRT可以优化患者的液体管理。 关键词 :脓毒症，急性肾损伤，连续性血液净化，Angiopoietin-1，Syndecan-1 Copyright © 2020 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 资料显示急性肾损伤(Acute Kidney Injury AKI)的死亡率一直居高不下，在老年人中常见，大约有40%~75%的AKI由脓毒症引起 [ 1 ]。国际上对于脓毒症急性肾损伤的定义包括：1) 符合改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)在2012年AKI临床实践指南中提出的的AKI的诊断和分级标准；2) 符合脓毒症的诊断标准；3) 除外其他非脓毒症相关性急性肾损伤(如造影剂及其他肾毒性药物相关性急性肾损伤) [ 2 ] [ 3 ]。脓毒症急性肾损伤因素复杂，涉及多种炎症机制，包括直接的细胞损伤、炎症引起的损伤和微循环系统的恶化，都可以导致局部组织缺血。在这个过程中，以内皮细胞表面的多糖包被受损为代表的微循环的改变是早期的重要表现 [ 4 ]。内皮细胞多糖包被在液体和溶质的跨毛细血管膜的运动、内皮细胞对剪切力的机械转换、中性分子黏附到内皮细胞表面层的过程中扮演重要的角色。在炎症因子的刺激下，伴随多糖包被的脱落使血管屏障的破坏进一步加重，内皮细胞的通透性明显增加，有效血容量减少，进一步加重组织低灌注 [ 4 ]。 有研究显示血管生成素-1 (Angiopoietin-1， Ang-1)可以代表内皮细胞修复的能力，Kasprzak的研究显示Ang-1是内皮细胞损伤的一个重要保护因素，Ang-1增多可促进血管新生 [ 5 ]。另外Wen-Chih Chiang的研究显示Ang-1的增加通过影响内皮细胞的存活/再生来减轻肾损害，并且促进肾损伤后的恢复。而Ang-1减少可以导致内皮细胞受损后修复减慢 [ 6 ]。因而Ang-1是治疗缺血性肾损伤的一种新方法。 多配体聚糖-1 (Syndecan-1， SDC-1)一直以来被认为是多糖包被的代表性标志物，其对血管内皮的保护作用也有诸多研究，Thejaswi的研究显示在内皮细胞受刺激或损伤以及处于应激状态时，机体通过沉默肝素酶来保护SDC-1，进而增加了附着在血管壁上的血管性血友病因子(von Willebrand factor， VWF)的数量，血浆VWF水平升高，降低肾损伤出血风险。因而内皮细胞与SDC-1有强烈的相关性，SDC-1增多可以显著降低血管内皮损伤带来的肾出血发生率 [ 7 ]。 CRRT不但可以清除炎症介质，而且对于血流动力学的稳定有重要作用。有研究指出，在脓毒症急性肾损伤患者中，早期开展治疗，可以降低患者90天的死亡率，减少患者血管活性药物应用的剂量及应用持续的时间 [ 8 ] [ 9 ]。 多配体聚糖-1 (SDC-1)是多糖包被受损的特异性血浆标志物。而血管生成素-1 (Ang-1)的水平反应内皮细胞的修复能力 [ 10 ]。本研究通过动态检测CRRT过程中脓毒症AKI的SDC-1和Ang-1的血浆浓度，观察多糖包被的脱落程度及内皮细胞的通透性的变化，探寻CRRT开展时机的理论依据。
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user: 2. 资料与方法 2.1. 研究对象 采用单中心前瞻性随机对照研究方法，纳入了2015年12月~2016年12月入住河北医科大学第四医院重症医学科明确诊断为AKI的患者。本研究经河北医科大学第四医院伦理委员会审核批准。 2.1.1. 纳入标准 患者符合脓毒症的诊断标准，同时符合KDIGO指南的急性肾损伤1、2期的诊断标准。 2.1.2. 排除标准 存在低分子肝素禁忌；年龄 < 18周岁或处于妊娠阶段；慢性肾衰；糖尿病；急性肾损伤满足KDIGO 3期；高钾血症(血K+浓度 > 6.5 mmol/L)；严重代谢性酸中毒(PH < 7.25)；本研究所采集数据无法获得者；临终状态；ICU住院日期小于3天。 2.1.3. 试验分组 在充分征得患者家属知情同意的基础上，将入选患者随机分为对照组(脓毒症集束化治疗)和试验组(脓毒症集束化治疗 + CRRT)。 2.2. 研究方法 2.2.1. 研究过程 所有入选患者入住ICU后均连接心电监护仪，经颈内静脉或锁骨下静脉置入中心静脉导管，监测患者心率、体温、中心静脉压、平均动脉压等。具体措施如下： 根据2012年《拯救脓毒症运动：2012严重脓毒症和脓毒症休克管理指南》：对于脓毒症休克患者，应尽早进行液体复苏，对照组给予脓毒症集束化治疗。试验组在脓毒症集束化治疗的基础上给予CRRT治疗。CRRT的模式及参数：CVVH模式，前稀释90%，治疗剂量：35 ml/kg/h，液体策略：机器零平衡。入科0 h、12 h均给予低分子肝素钙针4100 iu皮下注射。 2.2.2. 数据采集 分别收集治疗0 h、4 h、12 h的临床数据，包括：血浆乳酸(Lac)，中心静脉血氧饱和度(ScvO 2 )，白细胞计数(WBC)，降钙素原(PCT)，C反应蛋白(CRP)，脑钠肽(BNP)，液体入量、尿量、液体平衡量。 对照组和试验组分别于入科0 h、4 h、12 h采集外周静脉血2 ml，采用酶联免疫吸附试验(ELISA)的方法测定血浆中Ang-1、SDC-1的浓度。 2.2.3. 数据分析 应用SPSS 21.0版本(IBM Corp.， Armonk， NY， USA)进行统计学分析。计量资料符合正态分布，以均数 ± 标准差(x ± SD)表示，配对样本采用配对t检验进行分析；非正态参数以中位数(四分位数间距)表示，采用秩和检验进行分析。采用spearman算法检测分析不同因素之间的相关性，并用R语言进行可视化。P < 0.05认为具有统计学意义。
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user: 4. 讨论 研究表明，AKI的发生与炎症反应和内皮细胞功能障碍有关 [ 10 ] [ 11 ]。在炎症反应中，Ang-1能够降低血管炎症反应和渗漏，从信号传导角度来说，Ang-1与Tie2的结合导致酪氨酸磷酸化，从而维持血管完整性、抑制血管渗漏、抑制炎症反应基因表达，阻止PI3K/Akt通路引起的粒细胞迁移 [ 12 ]。近年来，研究者对于内皮细胞多糖包被的研究也逐渐深入。多糖包被是覆盖在血管内皮细胞表面的一层结构，分为细胞膜内区域和细胞膜外区域，细胞膜内区域主要由蛋白聚糖和糖蛋白及其这两个结构上的侧链(如透明质酸，Hyaluronic acid)交织在一起形成的网状结构，细胞膜外区域主要指的是多配体聚糖(Syndecan， SDC) [ 13 ]。SDC是多糖包被结构的重要组成部分，根据SDC结合的硫酸肝素和硫酸软骨素链不同的特异的细胞区域又分为4个亚型 [ 14 ]。其中，SDC-1是反应多糖包被脱落的特异标志物 [ 15 ] [ 16 ]。在生理条件下，多糖包被层处于合成和脱落的动态平衡中 [ 13 ]，研究显示在炎症反应早期多糖包被可大量脱落。因此，在炎症反应中，多数学者认为代表多糖包被破坏程度的降解产物在血浆中的浓度与疾病进展程度密切相关，降解产物的浓度越高，病情越重 [ 17 ] [ 18 ]。Qureshi等研究认为可以把多糖包被受损作为预测AKI的早期标志物 [ 19 ]。不仅如此，Marechal [ 20 ] 等通过建立鼠LPS脓毒症模型证实，多糖包被的降解发生在感染性休克内皮细胞功能障碍的最初阶段，在血浆中可以检测到较高浓度的SDC-1、硫酸类肝素(heparan sulfate， HS)和葡糖氨基葡聚糖(glycosaminoglycans， GAGs)。此外，有研究显示在儿科心脏外科术后的患儿中，血浆SDC-1的水平与AKI的发生密切相关，由此我们可以相信，SDC-1与血管损伤及AKI的密切相关 [ 21 ]，在本研究中，通过监测SDC-1和Ang-1的血浆浓度，可侧面反映脓毒症AKI患者血管损伤程度及血管通透性改变，把CRRT作为干预手段，分析不同分组患者的结果入手，发现CRRT在脓毒症AKI患者中的应用时机，探索CRRT的实际临床价值，为临床开展CRRT的提供了有力的参考。SDC-1和Ang-1作为大分子物质，CRRT对其的清除能力有限。 传统的Starling原理认为血管内容量由血浆成分和细胞成分构成，毛细血管作为微血管屏障，分隔富含蛋白质的血浆成分和蛋白质溶度较低的组织间隙成分，液体滤过毛细血管内皮细胞由跨内皮细胞静水压差和血浆–间质胶体渗透压差决定 [ 22 ]。根据多糖包被概念的提出，有学者对Starling原理进行了修订，即决定经血管壁液体渗漏的是由血管腔内与多糖包被下无蛋白空间区域的压力差，而不是血管壁的内外两侧压力差。在生理条件下，血管内皮多糖包被层根据所在的器官组织的不同可以连续存在或间断存在，在肾小球毛细血管内多糖包被层是不连续的 [ 23 ]。而在病理状态下一旦多糖包被的完整性遭到破坏，血管的屏障功能将明显下降，更多的液体和蛋白由血管快速渗漏导致级联反应，引发灾难性后果 [ 24 ] [ 25 ]。在本研究中，试验组未通过CRRT对容量进行干预。液体出入量的研究为试验开始后4小时。对照组和试验组的4小时的单位体重液体入量分别为29.61 (11.30) ml/kg和26.95 (6.75) ml/kg，差别不具有统计学意义(P = 0.089)，但是与对照组相比，试验组的单位体重液体入量较少。12小时的单位体重液体入量分别为43.99 (14.95) ml/kg 和37.23 (11.80) ml/kg，差别具有统计学意义(P = 0.023)。这说明试验组Ang-1的浓度增加，改善了血管通透性和加强了血管的完整性，从而保护了血管内容量，因此能够降低这类患者对液体的需求。 对于脓毒症患者，早期我们采用液体复苏以达到血流动力学的稳定，静脉补液的目的在于提高心输出量、增加组织器官灌注。对于那些腹泻、呕吐等明确丢失液体的患者中，补液存在它的合理性。但是，补液过多或者患者并不真正需要液体而进行补液，可引起肾脏间质水肿，加重肾脏功能的恶化 [ 26 ]。根据传统的Starling原理，胶体液往往备受青睐。但是根据修订的Starling原理，一旦血管内屏障完整性的丢失，所输注的胶体物质未必都被限制在血管内，甚至所输注的胶体物质更易进入组织间隙而加重组织水肿。对于脓毒症急性肾损伤的患者中，液体复苏往往是我们的首选，但是，研究发现液体过负荷导致心房利钠肽(ANP)分泌增加，使多糖包被的损害呈恶性循环 [ 27 ] [ 28 ]。严重的多糖包被层的破坏使血管内皮的通透性增加 [ 29 ]。液体过负荷、急性肾损伤与不良预后三者的关系十分密切 [ 30 ]。与此类似的研究中指出，液体正平衡同时也与不可逆性的肾功能恶化相关 [ 31 ]。本研究结果发现，虽然在试验组没有通过CRRT进行液体管理，但是我们对于符合KDIGO指南AKI的1、2期的患者早期开展了CRRT治疗，结果发现伴随血浆标记物水平的改变，CRRT能降低脓毒症急性肾损伤的患者的液体入量，同时对内皮细胞通透性有改善作用。本研究也测定了与ANP有相似临床意义的脑钠肽(BNP)的血浆浓度，结果发现试验组与对照组0小时、12小时的BNP水平均不具有统计学意义(P值分别为0.854，0.713)。这需要进一步实验研究ANP与BNP的临床敏感性。 本研究比较了两实验组的其它临床数据，结果发现白细胞计数，降钙素原，C反应蛋白，ScvO 2 ，血浆乳酸在各时间点差别均不具有统计学意义(P > 0.05)。考虑原因为本研究的研究时间为12小时，未进行更长时间的观察对比。 综上所述，虽然既往研究已认为CRRT可以清除炎症因子，但是何时启动CRRT目前争论颇多，我们通过对脓毒症急性肾损伤的患者中血浆中标志物的监测，观察到早期开展CRRT可以降低内皮细胞多糖包被的损伤，改善内皮细胞通透性，保护内皮细胞表面层的完整性，从而为优化容量管理提供了进一步的理论基础。
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user: 摘 要 糖尿病发病率及病死率逐年升高，糖尿病患者可表现出行为学异常，行为学异常包括行为异常和心理异常，无论是行为异常还是心理异常均降低了糖尿病患者的生活质量、提高了医疗成本，早期识别糖尿病行为学异常可帮助患者提高生活质量、降低医疗成本。糖尿病动物模型主要包括1型糖尿病模型及2型糖尿病模型等，其中诱发性1型糖尿病模型中的链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠模型应用最为广泛。 关键词 :糖尿病，行为，模型，链脲佐菌素 Copyright © 2020 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 糖尿病(Diabetes Mellitus， DM)是由遗传和环境因素共同作用引起的临床综合征，其基本病理生理机制是胰岛素分泌缺陷和(或)胰岛素作用缺陷引起糖、脂肪、蛋白质、水和电解质等代谢紊乱，临床以高血糖为主要特征 [ 1 ]。40年来，随着我国人口老龄化与生活方式的变化，糖尿病从少见病变成一个流行病，糖尿病患病率从1980年的0.67%飙升至2013年的10.4%，2007年我国糖尿病患者人均直接医疗成本是非糖尿病人的2.47倍，2011年我国年糖尿病相关死亡人数近113.2万例，约占全球糖尿病死亡人数的1/4 [ 2 ] [ 3 ]。早期发现糖尿病行为学异常对后期的诊疗有重大意义，可以降低医疗成本并提高居民生活质量，链脲佐菌素(Streptozotocin， STZ)是国内外使用较多的制造糖尿病动物模型的方法，本文就糖尿病可能会出现的行为学异常及STZ糖尿病小鼠模型做一综述。
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user: 2. 糖尿病患者行为学异常 2.1. 糖尿病患者行为异常 糖尿病可分为1型糖尿病、2型糖尿病、特殊类型糖尿病和妊娠期糖尿病。1型糖尿病、2型糖尿病是临床常见类型糖尿病，1型糖尿病多表现为多尿、口干、多饮、多食和体重下降(“三多一少”)等特征性症状，2型糖尿病多表现为疲乏无力。 糖尿病急性并发症包括糖尿病酮症酸中毒、高血糖高渗综合征、糖尿病乳酸性酸中毒；糖尿病酮症酸中毒可以表现为“三多一少”症状加重，恶心呕吐，头痛、烦躁、嗜睡，呼气中有烂苹果味。高血糖高渗综合征可表现为脱水及意识障碍。糖尿病乳酸性酸中毒可表现为，疲乏无力、恶心厌食或呕吐，呼吸深大、嗜睡等。 糖尿病慢性并发症包括糖尿病大血管病变、微血管病变和其他。糖尿病大血管病变包括冠心病、脑血管病和周围血管病变，糖尿病微血管病包括糖尿病肾病、视网膜病变、周围神经病变、植物神经病变和心肌病。冠心病可表现为胸闷、气短、胸痛，脑血管病可表现为偏瘫、饮水呛咳、失语等，周围血管病变可表现为间歇性跛行、静息痛等。糖尿病肾病可表现为尿中泡沫增多、水肿、高血压、面色苍白；糖尿病视网膜病变可表现为飞蚊症、食物模糊、失明；糖尿病周围神经病变可表现为麻木、双足踏棉花感、虫咬感、疼痛；植物神经病变可表现为恶心、呕吐、呃逆，腹泻与便秘相交替，泌汗异常；糖尿病心肌病可表现为不能平卧、活动耐力下降 [ 2 ]。 2.2. 糖尿病患者心理异常 约四分之一的2型或1型糖尿病患者存在抑郁症状或抑郁障碍 [ 4 ]。有研究表明焦虑症与2型糖尿病患者的抑郁症高度并存，并且与高成本资源的使用独立相关，改善糖尿病患者焦虑症管理的策略具有降低医疗保健成本的潜力 [ 5 ]。糖尿病患者血糖控制不达标、皮下注射胰岛素、糖尿病神经疼痛 [ 6 ]，以及对发生并发症的担忧会导致患者生活质量降低、抑郁和焦虑症状。肥胖症本身与儿童和青少年焦虑和抑郁的风险有关，有研究纳入瑞典的6~17岁的12507名肥胖儿童，得出肥胖仍然是儿童和青少年焦虑和抑郁的重要危险因素，与一般人群中的女孩相比，肥胖人群中的女孩患焦虑和抑郁的风险高43% [ 7 ]。对肥胖的糖尿病患儿来说，专业规范的减重治疗有利于患儿焦虑抑郁症状的缓解 [ 8 ]。 糖尿病患者除焦虑抑郁外，还有可能表现为认知功能障碍 [ 9 ]、人格、饮食 [ 4 ]、睡眠、性功能等障碍。 心理健康是糖尿病管理中的一部分，改善糖尿病患者的抑郁、焦虑情绪，帮助患者及早摆脱不良心理、恢复自信，不但有助于提高患者的生活质量，也有助于糖尿病的控制 [ 10 ]。有研究显示加强体育锻炼、给予糖尿病的自我保健教育以及在医疗和社会计划方面的帮助可有效降低抑郁症的发生。一项关于抑郁症与体育锻炼的研究显示：糖尿病患者抑郁症状的加重与体育锻炼的减少有关 [ 11 ]。由于治疗资源的匮乏以及残疾，自杀和痴呆症的风险，预防生活在中低收入国家的老年人的抑郁很重要，一项在印度的研究表明：给予患者对糖尿病的自我保健教育以及在医疗和社会计划方面的帮助，可有效预防患有亚症候群症状的老年人的严重抑郁症发作 [ 12 ]。
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user: 3. 糖尿病动物模型 糖尿病动物模型主要包括1型糖尿病模型及2型糖尿病模型等，1型糖尿病鼠模型包括自发性1型糖尿病模型和诱发性1型糖尿病模型。本文重点阐述诱发性1型糖尿病模型中的STZ诱导的糖尿病小鼠模型。 3.1. 自发性1型糖尿病模型 NOD小鼠：NOD小鼠是由13本ICR (瑞士种)小鼠近亲交配而得到的非肥胖糖尿病近交品系 [ 13 ]。这个品系的大多数小鼠会患有胰腺炎，但并不是所有的都发展为糖尿病，该品系具有雌性易感性。当出现严重的高血糖症和糖尿时，小鼠即表现出多尿、口干和消瘦，目前已有完整的小鼠糖尿病状态的检测程序 [ 14 ]。 BB大鼠：Bio-Breeding大鼠是1974年从加拿大的一个商业性鼠群中的Wistar大鼠远交系衍生的糖尿病倾向品系 [ 15 ]。这种疾病的特点是胰腺B细胞的自身免疫破坏导致胰腺炎，导致胰岛素分泌不足。 3.2. 诱发性1型糖尿病模型 手术切除胰腺方法：手术将胰腺的大部分或全部切除，造成胰岛素的完全缺乏，主要应用的是大动物。手术切除胰岛是研究高血糖症最直接的方法，现在这种方法已不常用。应用化学药物破坏胰腺方法：采用一次性大剂量注射或多次小剂量注射化学药物来破坏胰岛β细胞造成胰岛素的完全缺乏。常见的胰岛β细胞毒剂有STZ、四氧嘧啶、环丙庚哌和水合阿脲，其中应用最为广泛的是STZ和四氧嘧啶 [ 16 ]。 STZ由于对机体组织毒性相对较小，动物存活率高，造模长期稳定性好，是目前国内外使用较多的制备糖尿病动物模型的方法。STZ是一种氨基葡萄糖–亚硝基脲，是一种DNA烷基化试剂，可通过葡萄糖转运蛋白2在胰岛β细胞中积累，是细胞毒性葡萄糖类似物 [ 16 ]。STZ对一定种属动物的胰岛β细胞有选择性破坏作用，能诱发许多动物产生糖尿病，一般采用大鼠和小鼠制造动物模型。国外有学者报道选用雄性大鼠制造模型的成模率明显高于雌性大鼠 [ 17 ]。Ⅰ型糖尿病模型：静脉或腹腔一次大剂量注射STZ所制得的大速发型糖尿病系胰岛β细胞的直接损害，55 mg/kg大鼠腹腔注射STZ，致胰岛分泌减少而致血糖升高，出现糖尿病的表现 [ 18 ]。多次小剂量注射所制得的迟发型糖尿病模型则与T淋巴细胞介导的β细胞不断破坏有关：30 mg/kg多次注射STZ诱导，这样建立的模型与人类胰岛素依赖型糖尿病更接近 [ 19 ]。四氧嘧啶(2，4，5，6-嘧啶四酮)是嘧啶的一种含氧衍生物，在水溶液中以水合物形式存在，是最早被命名的有机化合物之一，常用于糖尿病小鼠的造模。 啮齿动物自身免疫性1型糖尿病：鉴于实验证实STZ诱导的小鼠自身免疫性1型糖尿病比大鼠更接近类似于人类自身免疫性1型糖尿病，因此，美国糖尿病并发症动物模型协会采纳自身免疫性1型糖尿病小鼠模型来研究人类自身免疫性1型糖尿病及其并发症，并给出了相应的操作规范(AMDCC， http:www.amdcc.org)。常用的小鼠模型有C57BL6J、CD-1、BALB/c等。 据国内外文献报道，实验性啮齿类大、小鼠1型糖尿病动物模型，其成模的血糖值标准各异。近年来专家达成共识，已基本倾向于认定空腹或非空腹血糖值 > 11.1 mmol/L或 > 16.7 mmol/L，并伴“三多一少”作为实验性啮齿类大、小鼠1型糖尿病动物模型成模标准 [ 20 ]。实验性STZ诱导的啮齿类1型糖尿病小鼠动物模型，因其具有造模简便、成模率高，模型稳定性好等特点，目前已广泛应用于糖尿病研究各领域中。1型糖尿病肾病 [ 21 ]、心肌病 [ 22 ]、认知功能障碍 [ 23 ]、周围神经病变 [ 24 ] 的研究均采用STZ方法制备1型糖尿病小鼠模型。
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user: 4. 研究展望 当患者表现出“多尿、口干、多饮、多食、体重下降”的症状，或“呼气中有烂苹果味、嗜睡、疼痛、失明、水肿、食物模糊”等，这些糖尿病本身及其及急、慢性并发症所导致的症状时，我们应该提起高度重视，及早筛查患者是否有糖尿病，当患者确诊糖尿病后我们要关注其焦虑、抑郁、肥胖、睡眠、饮食、性功能障碍等与心理健康有关的情况，只有这样我们才能提高患者生活质量、降低医疗成本。对于糖尿病动物模型的选择来说，我们可以选用对机体组织毒性相对较小、动物存活率高、造模长期稳定性好的STZ诱导的1型糖尿病小鼠模型进行试验观察和研究。在1型糖尿病小鼠模型中，如何准确地掌握糖尿病合并酮症、糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病等急慢性并发症的时机，并给予证实，还需要再做更详细的工作。希望通过对糖尿病行为学及STZ糖尿病小鼠动物模型的研究，为广大糖尿病患者带来福音。
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user: 摘 要 心力衰竭是绝大多数心血管疾病的终末阶段，病死率极高，射血分数保留的心衰(Heart Failure with preserved ejection fraction， HFpEF)已经成为心力衰竭的主要表现形式。在呼吸困难的患者中，HFpEF的诊断具有很大的挑战性，而且目前针对HFpEF的治疗缺少足够的循证医学证据。沙库巴曲缬沙坦是首个血管紧张素受体–脑啡肽酶双重抑制剂，是一种具有全新作用机制的治疗心衰的药物，已被指南推荐用于射血分数降低的心衰(HFrEF)患者。目前，该药物对HFpEF患者没有明确的适应症。然而，其复杂的作用机制以及先前的实验和临床数据似乎表明其在HFpEF中的潜在治疗作用。现将沙库巴曲缬沙坦在治疗射血分数保留的心衰中的有效性和安全性作一综述。 关键词 :射血分数保留的心衰，血管紧张素受体–脑啡肽酶抑制剂，沙库巴曲缬沙坦 Copyright © 2020 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 介绍 慢性心力衰竭是心脏疾病的终末阶段，其发生率和患病率随着年龄的增长而急剧增加射血分数保留的心衰(HFpEF)已成为心力衰竭的主要表现形式，研究显示，HFpEF占全部心力衰竭患者的22%~73% [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]，我国HFpEF占全部心力衰竭患者的38% [ 4 ]，而且随着现代诊疗技术的应用和人口预期寿命的延长，其发病率呈上升趋势。HFpEF由于其机制的复杂性和高度异质性，目前还缺乏以证据为基础的治疗 [ 5 ]，这也是近年来研究的热点。沙库巴曲缬沙坦这一新药的问世，代表了心衰治疗领域新的突破。PARADIGM-HF研究证实 [ 6 ]，与依那普利相比，使用沙库巴曲缬沙坦的慢性心力衰竭患者，其心力衰竭住院率、心血管病死率和全因死亡率均显著下降(P < 0.001)。目前，该药物对HFpEF患者没有明确的适应症。本文综述了沙库巴曲缬沙坦在治疗射血分数保留的心衰中的有效性和安全性，以期能为临床治疗提供新的方向。
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user: 2. 射血分数保留的心衰(HFpEF) 2.1. HFpEF的定义 HFpEF是由多种原因导致心脏结构或功能异常，引发心室舒张功能障碍伴心室舒张末压增高，而心室收缩功能轻度受损，左室射血分数尚处于正常范围内的一种心力衰竭。 2.2. HFpEF的诊断 在呼吸困难的患者中，HFpEF的诊断具有挑战性，由于这一类型的心力衰竭，患者的左室射血分数尚在正常范围内，而心力衰竭症状和体征又无特异性，故临床医生不能很好地鉴别心力衰竭与其他疾病。长久以来，我们一直缺少基于证据的诊断标准。2018年发表于Circulation的荟萃分析提出H 2 FPEF无创评分系统(图1)，研究通过制定和验证非侵入性标准，用于评估不明原因呼吸困难患者出现HFpEF的可能性，以指导治疗以及对患者进行进一步的检查。该研究表明可根据6项临床标准和超声指标对原因不明劳力性呼吸困难患者进行评估，即H 2 FPEF无创评分系统，H 2 FPEF评分越高，诊断为HFpEF的可能性越大：1) 低评分(0分、1分)，可排除HFpEF；2) 中等评分(2~5分)，需进一步检查明确诊断；3) 高评分(6~9分)，可确诊HFpEF [ 7 ]。2018年中国心力衰竭诊断和治疗指南明确提出HFpEF的诊断标准 [ 8 ]：出现心衰症状和(或)体征，左室射血分数(LVEF) ≥ 50%，利钠肽水平升高并至少存在以下一条附加标准，① 相关的结构性心脏病：左室肥厚(LVH)和(或)左房扩大(LAE)，② 心室舒张功能不全。 图1. H 2 FPEF评分标准 [ 8 ]
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user: 3. 沙库巴曲缬沙坦的作用机制 沙库巴曲缬沙坦是首个双效血管紧张素受体–脑啡肽酶抑制剂，由血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂(NEPI)沙库巴曲两种成分以1:1摩尔比例复合而成，同时作用于肾素–血管紧张素–醛固酮系统(RAAS)和利钠肽系统(NPS)两条通路，对抗神经内分泌过度激活导致的血管收缩、水钠潴留和心室重构等病理生理改变 [ 9 ] (图2)。 3.1. 抑制脑啡肽酶 脑啡肽酶是一种中性肽链内切酶，是内源性利钠肽及包括缓激肽(BK)、肾上腺髓质素(ADM)、降钙素基因相关肽(cGRP)、血管紧张素(Ang) I和II、内皮素-1 (ET-1)等在内的多种血管活性肽降解的关键酶 [ 10 ]。利钠肽家族包括心房利钠肽(ANP)、脑钠肽(BNP)和C型利钠肽(CNP)，它们通过调节血压和血浆容量在心血管稳态中发挥重要作用。心房及心室扩张、心室功能障碍和心力衰竭时ANP和BNP表达显著增加，ANP和BNP可结合并激活利钠肽受体，使环磷酸鸟苷(cGMP)生成增多，增加蛋白激酶G (PKG)的活性，发挥其利尿排钠、舒张血管、抑制交感神经、减轻氧化应激和炎症反应、抗纤维化、预防和逆转心室重构的作用 [ 11 ] [ 12 ]。 图2. 沙库巴曲缬沙坦的作用机制示意图 沙库巴曲是一种前体，在体内进一步代谢为脑啡肽酶抑制剂(LBQ657)，抑制脑啡肽酶可使利钠肽及血管舒张肽的降解最小化，但同时会增强AngI和II、ET-1等血管收缩肽的作用，研究发现，单用NEPI并未对心力衰竭患者产生明显的益处 [ 13 ]。而RAAS抑制剂缬沙坦则可以很好地解决这一问题，使得利钠肽在心衰的发生及发展中充分发挥其有利作用。 3.2. 抑制肾素–血管紧张素–醛固酮系统 RAAS的过度激活已被确定为导致纤维化，心肌细胞异常，炎症和内皮功能障碍的关键病理途径，所有这些都与HFpEF的发展有关。所以针对RAAS这一靶点的治疗是心衰治疗中的关键环节。沙库巴曲/缬沙坦其中一活性成分缬沙坦可阻断AngII与血管紧张素受体(AT-1受体)结合，抑制血管紧张素II对心血管和肾脏的有害作用，抑制醛固酮的释放，从而起到血管舒张、排钠利尿、改善和延缓心室重构的作用。
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user: 4. 沙库巴曲缬沙坦在HFpEF中的潜在治疗作用 4.1. 从分子及细胞内作用机制角度来看 HFpEF发生及发展的病理生理机制至今仍然有很多争议，可能涉及多种因素，但目前认为HFpEF的发病机制可能与左心室舒张末期压力(LVEDP)升高密切，心脏结构改变相关。沙库巴曲/缬沙坦的有效成分之一沙库巴曲在体内进一步代谢脑啡肽酶抑制剂(LBQ657)，使利钠肽的降解减少。Melissa A Lyle等人 [ 14 ] 研究发现与对照组相比，HFpEF患者的平均循环可溶性脑啡肽酶(sNEP)水平显着降低。利钠肽受体(NPR)是颗粒型鸟苷酸环化酶(pGC)的典型代表，与利钠肽结合后会发生二聚化，激活细胞内的鸟苷酸环化酶(GC)的结构域催化环磷酸鸟苷(cGMP)合成。cGMP作用于蛋白激酶G (PKG)，介导肌动蛋白的磷酸化 [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] 以及钙调神经磷酸酶/NFAT通路，后者似乎是NPs抗肥大和抗纤维化作用的最相关途径之一 [ 18 ]。cGMP-PKG通路可能在HFpEF病理生理紊乱中起到了核心作用。已有研究表明与主动脉瓣狭窄或HFrEF患者相比，HFpEF患者表现出降低的心肌PKG活性和较低的cGMP浓度 [ 17 ]。此外cGMP的另一种生成途径是通过一氧化氮(NO)与可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)结合，已有研究证实，在HFpEF的动物模型和HFpEF患者中，NO的生物利用度降低，这表明HFpEF中cGMP-PKG信号传导受损可能与高氧化应激导致的心肌NO的生物利用度低有关 [ 19 ]。沙库巴曲缬沙坦介导的心脏和血管功能的改善可能与一氧化氮的生物利用度增加 [ 20 ]，较高水平的NO可以通过血管生成和血管舒张来减轻HF的症状和体征，并通过影响氧化应激和肥大来改变HF的病理进展，表明沙库巴曲缬沙在HFpEF治疗中具有潜在的有益作用。 除了NPS，沙库巴曲缬沙坦还可通过抑制脑啡肽酶使多种血管舒张肽的降解减少，包括ADM、cGRP、BK等。这些物质在心衰中的作用已经越来越受到关注。ADM与特定受体结合，升高细胞内cAMP并增加细胞内钙，继而激活NO合酶，释放NO [ 21 ]。CGRP与受体结合后，激活腺苷酸环化酶(AC)，使组织和细胞内的cAMP水平升高，并引起剂量依赖性前列环素释放增加 [ 22 ]。缓激肽则可增加血管通透性，并通过刺激特定的内皮B2受体和内皮NO起到有效的血管舒张剂作用 [ 23 ]。 4.2. 从临床研究来看 4.2.1. PARMOUNT-HF研究 PARAMOUNT-HF研究是纽约心脏协会(NYHA)进行的一项为期36周、随机、双盲、多中心、平行组、活性药物对照研究，旨在对比沙库巴曲缬沙坦与缬沙坦单药对HFpEF患者的有效性和安全性。研究纳入301例HFpEF患者，左室射血分数(LVEF) ≥ 45%，NYHA II-III级，NT-proBNP大于400 pg/mL，需利尿剂治疗，收缩压低于140 mmHg，或随机服用三种或多种血压药物时的收缩压低于160 mmHg，肾小球滤过率(eGFR)至少为30 mL/min，血钾不超过5.2 mmol/L [ 24 ]。主要终点：12周时NT-proBNP水平较基线值的变化；次要终点：超声心动图测量参数、血压、NYHA分级、临床综合评价以及堪萨斯城心肌病调查表(KCCQ)评分衡量的生活质量 [ 25 ]。 研究表明沙库巴曲缬沙坦组患者左室心肌应变能力显著改善，12周时，与缬沙坦组相比，NT-proBNP下降幅度更大(p = 0.005)。尽管沙库巴曲缬沙坦组在36周时NT-proBNP仍较基线降低，但治疗组之间的差异不再显著。治疗36周后，沙库巴曲缬沙坦组左心房容积显着减少，左心房尺寸也明显减少，而治疗组之间的其他超声心动图测量指标(包括LVEF，心室容积或舒张功能指标)均无差异。两组在12周时的NYHA分级改善之间无显着差异，但与缬沙坦组相比，沙库巴曲缬沙坦组组在36周时的NYHA分级有所改善。两个治疗组的临床综合评估、KCCQ评分均无显着差异。 4.2.2. PARAGON-HF研究 这是目前规模最大的随机、双盲、活性药物对照的III期临床试验，旨在探讨与缬沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦是否可以减少心衰总住院和心血管死亡的复合终点，为慢性HFpEF患者的治疗带来新的希望和曙光。该研究纳入了4822名纽约心脏病协会(NYHA) II级至IV级心力衰竭、左室射血分数(LVEF) ≥ 45%、利钠肽水平升高和结构性心脏病患者 [ 26 ]，分别接受沙库巴曲缬沙坦或曲缬沙坦单药治疗。研究的主要结果是心衰和心血管疾病死亡的住院总人数。次要结果包括NYHA分级改变、肾功能恶化、堪萨斯城心肌病调查表[KCCQ]临床总结评分和安全性。 研究结果显示526例接受沙库巴曲缬沙坦的患者中，发生894例主要事件，而557例缬沙坦治疗的患者中，发生1009例主要事件(RR: 0.87)。在沙库巴曲缬沙坦组中，心血管原因死亡的发生率为8.5%，缬沙坦组为8.9% (HR: 0.95)；心力衰竭总住院人数分别为690和797人(RR: 0.85)。沙库巴曲缬沙坦组15.0%的患者和缬沙坦组中12.6%的患者(OR: 1.45)改善了NYHA心功能分级，肾功能恶化率分别为1.4%和2.7% (HR: 0.50)。在沙库巴曲缬沙坦组中，KCCQ临床总结评分在8个月的平均变化为1.0点。研究认为，沙库巴曲缬沙坦可使HFpEF (LVEF) ≥ 45%的患者的主要终点事件，即总体心衰住院和心血管死亡最适度下降，但差异无统计学意义，并且女性和射血分数较低的患者可能从中获益。 4.2.3. PARALLAX研究 PARALLAX研究旨在探讨在HFpEF患者的合并症中，沙库巴曲缬沙坦相对于其他药物治疗的优越性。这项为期24周的研究在HFpEF患者中对沙库巴曲缬沙坦与缬沙坦和依那普利进行了比较。所测量的主要结局是所研究受试者的NT-proBNP相对于基线的变化，症状和运动功能的改善及安全性。研究结果值得期待。
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user: 5. 安全性及耐受性 沙库巴曲缬沙坦不良反应包括症状性低血压、血管性水肿、高钾血症和认知风险等。PARAMOUNT研究 [ 24 ] 显示在药物安全性方面，沙库巴曲缬沙坦总体耐受性良好，治疗组之间低血压，血管性水肿，肾功能不全或高钾血症的患者人数无显著差异。而PARAGON-HF研究 [ 26 ] 则显示沙库巴曲缬沙坦组的患者低血压和血管性水肿的发生率较高，高钾血症发生率较低。相信PARALLAX及其他相关研究会进一步向我们展示沙库巴曲缬沙坦在HFpEF治疗中的安全性及耐受性证据。
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user: 6. 思考与展望 目前HFpEF的诊断和治疗仍然是心内科临床医生的难题之一，沙库巴曲缬沙坦这一新型药物的出现为HFpEF药物治疗的困境带来了希望，其能高选择性地抑制血管紧张素受体和脑啡肽酶，耐受性及安全性良好，能有效降低心力衰竭患者的住院率及死亡率，改善临床症状，提高患者的生活质量。除此以外，与单独应用ARB相比，沙库巴曲缬沙坦具有更大的靶器官保护作用，包括心脏，血管和肾脏。目前沙库巴曲缬沙坦在HFpEF中的适应症还不是非常明确，但值得注意的是在PARAGON-HF研究中，沙库巴曲缬沙坦对HFpEF患者主要终点的影响处于临界统计学差异，其有效性的判定仍需要更多的证据来支持，但本综述从目前现有的分子及细胞内机制和真实世界临床研究看到了沙库巴曲缬沙坦在HFpEF中的潜在应用价值，仍具有十分广阔的前景。
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user: 摘 要 神经再生与血管新生是脑卒中后机体自我修复机制的重要表现形式，此过程依赖SDF-1的介导。SDF-1是一种具有趋化特性的细胞信号因子，广泛的存在于免疫和中枢神经系统中，可与其受体CXCR4、CXCR7构成两条不同的信号通路共同参与脑缺血后神经再生修复这一过程。在这篇综述中我们总结了关于SDF-1/CXCR4/CXCR7在脑卒中后神经功能恢复中的相关研究进展。 关键词 :基质细胞衍生因子-1，CXCR4，CXCR7，脑卒中 Copyright © 2020 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 我国是缺血性脑中风的高发国家，人口结构的老龄化使其发病率呈逐渐增加的趋势，缺血性脑中风的人群致残率一直高居首位。神经再生(neurogenesis)与血管新生(angiogenesis)是脑中风发生后机体自我修复机制的重要表现形式，前者表现为神经前体细胞(Neural precursor cells， NPCs)增殖、迁移并修复受损害的神经组织，后者可以改善局部的血流灌注，为神经组织的修复提供代谢保障 [ 1 ] [ 2 ]。然而在自然状态下，这种自我修复机制对脑组织重构(brain remodeling)的作用非常有限。利用基因调控或信号调节等手段，可以有效地改善脑缺血不利的局部微环境和营养支持的缺乏，从而最大限度地动员神经修复的因素，达到改善神经功能的目的。在这里，我们总结了目前关于SDF-1/CXCR4/CXCR7信号通路在脑卒中后促进神经再生修复的知识。
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user: 2. SDF-1/CXCR4/CXCR7介绍 趋化因子是一类具有趋化特性、能够吸引免疫细胞的小蛋白，根据4个半胱氨酸中前2个半胱氨酸的相对情况，分为CXC、CC、C、CX3C 4个亚科 [ 3 ] [ 4 ]。基质细胞衍生因子-1 (Stromal cell-derived factor-1， SDF-1)是骨髓基质来源的CXC亚家族趋化因子，又称CXCL12，是一种化学引诱剂 [ 3 ]。它最初被确定为B淋巴细胞生成和骨髓生成的重要刺激因子，是免疫和中枢神经系统(CNSs)的一个关键因素，并在癌症中发挥作用。SDF-1信使rna可以转化为六个蛋白亚型：SDF-1α，SDF-1β，SDF-1γ，SDF-1δ，SDF-1ε，SDF-1φ [ 4 ]。因SDF-1α丰富和广泛的表达式在所有器官，所以目前对其研究较多。趋化因子受体是一个由24个7跨膜(7TM)结构域G蛋白偶联受体(GPCR)组成的家族，对趋化因子作出反应，从而发挥作用，其中CXCR4/CXCR7 (RDC1)被认为是SDF-1的受体，可与SDF-1结合组成信号轴参与体内许多重要过程，如炎症反应、神经发生、血管生成、造血、癌症转移和HIV感染。之前CXCR4一直被认为是SDF-1唯一的受体，直到有学者在T淋巴细胞中发现CXCR7，且其亲和力是CXCR4的10倍 [ 5 ] [ 6 ]。SDF-1及其受体参与多种生理和病理过程，以及神经系统的发育，包括中枢神经系统的炎症过程、神经发生和血管生成。