DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 1. 引言 基底细胞癌是一种常发生在表皮或皮肤附属器的恶性肿瘤，起源于上皮干细胞，位居皮肤肿瘤发病率的第一位 [ 1 ]。尽管发病率高，但病死率低，据估计，540万确诊为非黑色素瘤皮肤癌(NMSCs)的患者中，有330万患基底细胞癌，转移率仅有0.0028%~0.5%，经年龄调整后的死亡率仅有0.12‰ [ 2 ]。研究显示，Hedgehog信号通路的异常可导致BCC的发生。Vismodegib等小分子抑制剂可阻断这一信号通路，抑制肿瘤生长 [ 3 ] [ 4 ]。然而肿瘤的发生通常存在着多条细胞信号通路的异常，且各通路之间存在着互相交叉的关系，现发病机制仍不是十分明确。因此，全面探究基底细胞癌潜在的候选基因具有重要的意义。本研究从GEO数据库中下载其原始数据(GSE125285)进行分析，通过比较基底细胞癌和癌旁正常细胞的基因表达谱筛选出差异基因(DEGs)，然后对DEGs进行基因功能注释分析和信号传导通路富集分析，进而从分子水平研究皮肤基底细胞癌的发生机制，为靶向治疗寻找有意义的治疗靶点。
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user: 2. 材料和方法 2.1. 获取基因芯片数据 从GEO数据库(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/)下载皮肤基底细胞癌相关基因表达谱芯片(编号GSE125285)，该研究是基于GPL1154平台(Illumina HiSeq 2000 (Homo sapiens))的芯片。该基因表达谱中有25个人皮肤基底细胞癌组织样本，及25个癌旁正常皮肤组织样本。 2.2. 差异基因筛选 利用R语言软件(https://www.r-project.org/)的Limma包运行已处理的基因矩阵文件筛选出差异表达基因，差异表达基因(Differentially expressed genes， DEGs)的筛选条件为差异倍数(Fold change， FC)对数值的绝对值|Log2(FC)| ≥ 2，并且P < 0.05为差异具有统计学意义，并用火山图体现。 2.3. 差异基因的GO分析和KEGG分析 基因本体(GO)分析(Gene ontology analysis， GO)是一种常用于注释基因和基因产物以及鉴别高通量基因组或转录组数据特有生物学属性的方法 [ 5 ]；京都基因和基因组数据库(Kyoto encyclopedia of genes and genomes， KEGG)可用于系统分析基因功能和有高通量功能信息的相耦合基因组 [ 6 ]。DAVID数据库(http://david.abcc.ncifcrf.gov/)是一套完整的基因功能注释在线分析工具，供研究者理解大量基因背后的生物学意义。本研究将筛选出上调及下调的DEGs分别输入DAVID数据库进行GO及KEGG分析，以P < 0.01为标准进行筛选。 2.4. 蛋白相互作用网络分析 通过STRING数据库及Cytoscape3.8.0软件对DEGs所编码的蛋白构建蛋白–蛋白相互作用网络。进一步筛选得到相关度最高的10个蛋白，其对应的基因即为枢纽基因。 图1. 基底细胞癌差异基因表达谱的火山图
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user: 3. 结果 3.1. 筛选差异表达基因 利用R语言软件的Limma包分析GSE125285芯片的基因表达谱，共筛选出653个差异表达基因，其中387个上调基因，266个下调基因。差异表达基因以火山图表示(见图1)。 3.2. GO本体分析 GO分析显示上调基因主要富集的生物进程(BP)：胶原纤维的形成、细胞外基质的组成、胶原蛋白分解代谢的过程、皮肤发育、调控B细胞活化、吞噬作用；下调基因主要富集的BP：氧化还原过程、脂质代谢过程、亚油酸代谢过程、药物反应。上调基因主要富集的分子功能(MF)：细胞外基质结构成分、结合免疫球蛋白受体、抗原结合；下调基因主要富集的MF：结构分子活性。上调基因主要富集的细胞成分(CC)：蛋白质性细胞外基质、胞外区、胶原三聚体、细胞外隙；下调基因主要富集的CC：角蛋白丝、中间丝状体、脂质颗粒、细胞外隙、内质网膜。以P值从小到大进行排列，展示GO分析中的结果，见表1。 Table 1 GO analysis of the differential gene 差异基因 类型 条目 基因功能 基因数(个) p值 上调基因 GO-BP GO:0030199 胶原纤维组织 12 7.53E−11 GO-BP GO:0030198 细胞外基质的组织 22 9.55E−11 GO-BP GO:0030574 胶原蛋白分解代谢的程 13 1.77E−09 GO-BP GO:0043588 皮肤发育 9 1.47E−07 GO-BP GO:0050871 B细胞正反馈活化过程 8 3.32E−07 GO-BP GO:0006910 识别与吞噬作用 8 5.80E−07 GO-BP GO:0006911 吞噬作用 8 2.95E−06 GO-MF GO:0005201 细胞外基质结构成分 12 2.55E−08 GO-MF GO:0034987 免疫球蛋白受体结合 8 2.63E−07 GO-MF GO:0003823 抗原结合 12 2.24E−06 GO-CC GO:0005578 蛋白质的细胞外基质 29 5.36E−14 GO-CC GO:0005576 胞外区 62 1.22E−08 GO-CC GO:0005581 胶原蛋白三聚物 13 8.56E−08 GO-CC GO:0031012 细胞外基质 22 8.81E−08 GO-CC GO:0005615 细胞外间隙 51 5.90E−07 下调基因 GO-BP GO:0055114 氧化还原过程 30 1.47E−09 GO-BP GO:0006629 脂质代谢过程 15 2.43E−08 GO-BP GO:0042542 过氧化氢反应 9 3.44E−07 GO-BP GO:0043651 亚油酸代谢过程 6 2.19E−06 GO-BP GO:0042493 药物反应 17 3.37E−06 GO-MF GO:0005198 结构分子活性 25 3.19E−14 GO-CC GO:0045095 角蛋白丝 21 4.61E−18 GO-CC GO:0005882 中间丝状体 16 3.90E−11 GO-CC GO:0070062 外分泌体 77 1.21E−09 GO-CC GO:0005811 脂肪颗粒 12 1.38E−09 GO-CC GO:0005615 细胞外间隙 43 3.91E−07 GO-CC GO:0005789 内质网膜 32 8.56E−07 GO-BP GO:0055114 氧化还原过程 30 1.47E−09 表1. BCC差异基因的GO分析结果 3.3. KEGG信号通路分析 对DEGs进行KEGG富集分析后显示，上调基因主要富集的信号通路包括：蛋白质的消化和吸收、基底细胞癌的形成和Hedgehog信号通路(图2)；下调基因仅有一条信号通路为：过氧化物酶体增殖物激活受体。以P值从小到大进行排列，展示KEGG分析中的结果，见表2。 图2. 上调基因KEGG富集分析结果 Table 2 KEGG analysis of the differential gene 通路ID 名称 基因数(个) P值 基因 上调差异基因 hsa04974 蛋白质的消化和吸收 13 2.08E−08 COL3A1， SLC7A8， COL5A2， COL5A1， COL9A2， COL14A1， COL27A1， COL6A3， COL1A1， COL11A1， KCNE3， DPP4， COL10A1 hsa05217: 基底细胞癌的形成 10 2.27E−07 SMO， FZD8， WNT7B， PTCH1， HHIP， PTCH2， FZD2， WNT9A， GLI2， GLI1 hsa04340 Hedgehog信号通路 7 4.48E−06 SMO， PTCH1， HHIP， PTCH2， GLI2， LRP2， GLI1 下调差异基因 hsa03320 PPAR信号通路 14 5.95E−11 ACOX2， PPARG， FADS2， AQP7， ADIPOQ， ACSBG1， PCK1， ACSL1， PLIN1， FABP4， FABP7， SLC27A2， ANGPTL4， ACSL5 表2. KEGG通路富集分析结果 3.4. 构建蛋白–蛋白相互作用网络及筛选核心基因 通过STRING数据库及Cytoscape3.8.0软件对DEGs所编码的蛋白构建蛋白–蛋白相互作用网络(图3)。进一步筛选得到相关度最高的10个蛋白，其对应的基因即为枢纽基因。枢纽基因的成员包括：MYC，IL6，PPARG，FOS，LEP，EGR1，COL1A1，NTRK3，SPP1及ADIPOQ。 图3. 差异表达基因的蛋白相互作网络
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user: 4. 讨论 皮肤基底细胞癌(BCC)是最常见的非黑色素瘤性皮肤癌，由Kropecher于1903年首次发现并报道，好发于中老年人(≥40岁)，其发生的主要原因是由紫外线照射引起编码DNA发生基因突变 [ 7 ]。皮肤基底细胞癌临床表现多样，起病隐匿，早期自觉症状轻微或无自觉症状。治疗方式有多种，目前手术扩大切除是彻底治愈基底细胞癌的首选方案，光动力疗法可直接杀伤肿瘤细胞并造成血管损伤，作为非手术疗法治疗基底细胞癌已得到广泛应用，其有效性已经被证实，可使手术范围缩小，有益于伤口愈合及减少瘢痕，增加手术的美观度 [ 8 ]。基底细胞癌发病率逐年上升且病情诊断易延误，具体发病机制尚不明确，故探索其潜在的致病机制已成为近年来国内外研究的热点。 本研究应用生物信息学分析方法确定了BCC和正常对照组间具有表达差异的基因653个，包括387个上调基因和266个下调基因，应用GO分析和KEGG分析方法探讨了DEGs的功能。GO分析显示，上调的DEGs富集的细胞成分主要是胞外区，具体包括了细胞外基质结构成分的形成；下调的DEGs主要参与外泌体的形成。KEGG分析显示上调基因主要富集的通路为：Hedgehog信号通路，Hedgehog信号通路失调与基底细胞癌的形成密切相关。我们的研究与先前的研究基本一致，显示出该通路是基底细胞癌发生的核心通路，Hedgehog信号通路是一个经典的控制胚胎发育的信号转导途径，控制细胞的生长与增殖 [ 9 ]。Notch、RAS/MAPK、Wnt/β-catenin等通路在既往的研究中也发现与基底细胞癌的形成有关 [ 10 ]。 本研究对DEGs进行分析，筛选出10个最具代表性的枢纽基因：MYC，IL6，PPARG，FOS，LEP，EGR1，COL1A1，NTRK3，SPP1及ADIPOQ。分析显示，MYC是连通度最高的枢纽基因，说明该基因与BCC的发生及进展关系最为密切，可能是本病潜在的生物标志物 [ 11 ]。已知C-myc与肿瘤发生与转归密切相关，N-myc对肿瘤的预后判断有重要意义，L-myc与肿瘤的易患性和预后在不同的肿瘤中表现不一样。研究表明，与正常皮肤相比，基底细胞癌中MYC水平较低，这与先前大多数研究结果一致，即MYC表达的上调可以使人角质形成细胞快速增殖，MYC表达随角质形成细胞终末分化的发生而下调 [ 4 ]。第二个枢纽基因是IL-6，IL-6广泛存在于多种细胞中，IL-6膜受体形成可溶性受体，经信号传导和转录激活因子发挥生物效应 [ 12 ]。IL-6在不同类型的人类肿瘤中的作用已被广泛研究，研究表明它可能以自分泌或旁分泌的方式，通过改变肿瘤环境直接或间接影响肿瘤的生长，与恶性肿瘤的发病、预后及治疗存在密切的关系 [ 13 ]。IL-6多作为上路基因参与多条信号传导通路，在包括BCC在内的多种癌症中均过表达 [ 14 ]。我们可以考虑通过监测IL-6水平变化来合理治疗，同时IL-6的检测对恶性肿瘤的诊断也有重要价值。第三个枢纽基因为PPARG，PPAR(也称为过氧化物酶体增殖激活受体)是核激素受体亚家族配体激活转录因子的成员，调节皮肤生理的多个方面，包括皮脂细胞分化，角质形成细胞增殖，基底细胞存活，脂肪细胞生物学和炎症性皮肤反应，并在人类多种癌症中差异表达 [ 15 ]。目前的研究数据和临床经验表明，PPARAG可以直接介导抗肿瘤和免疫调节作用，以及广泛的基质调节活性，包括抗血管生成、抗炎和免疫增强作用 [ 16 ]。PPARG配体也证实了其抗增殖和诱导凋亡的作用 [ 16 ]。然而，对BCC发生及进展的影响尚不明确，有待进一步研究。第四个枢纽基因是FOS。有研究表明，FOS基因通过增加某些蛋白酶的产生，破坏基底膜和周围组织，使癌细胞获得更高的侵袭能力 [ 17 ]。除此之外，试验证明浸润型BCC中FOS阳性的细胞数量大于局限型BCC [ 18 ]。因此，浸润型BCC相较于局限性BCC有更高的侵袭性及复发性。第五个枢纽基因是LEP。LEP (也称为瘦素)是一种主要由脂肪组织产生的激素，LEP的分泌与体重呈正相关，因此，肥胖伴随着较高水平的LEP [ 19 ]。有证据表明，肥胖引起的炎症与紫外线辐射引起的炎症相互作用，加速皮肤癌变过程。例如，肥胖小鼠的暴露于UVB的皮肤中炎症因子TNF-α，IL-6和IL-1b的水平较高，表明肥胖与UVB诱导的炎症之间存在正相关 [ 20 ]。在这些高水平的炎症因子的作用下，可发生各种炎症性皮肤病 [ 21 ]，在持续高水平的炎症因子的作用下，可能导致皮肤癌风险增加 [ 22 ] [ 23 ]。第六个枢纽基因是EGR-1。该基因为即刻早期反应基因家族中最为重要的一员，多种因素均可使EGR-1转录激活，活化的EGR-1可与靶基因启动子特异性结合，从而调控下游靶基因的转录和表达。目前研究发现，EGR-1在组织床上修复在上以及肿瘤性疾病的发生、发展中扮演重要作用。研究表明EGR-1在BCC中低表达，可在体外抑制良性及恶性表皮细胞的生长，并可同时抑制Cdc25A表达和Cdk2去磷酸化 [ 24 ]。因此，EGR-1基因表达谱可以区分表皮过度增生性疾病，并表明EGR-1可防止表皮细胞的非正常生长。第七个枢纽基因是COL1A1。I型胶原是细胞外质的主要成分，也是器官纤维化时病变部位沉积的主要细胞外质成分。I型胶原由两条α1链和一条α2链组成。这两种多肽链分别由COLI1A1和COLI1A2基因编码，通常以2:1的比例合成，形成三螺旋结构。有研究证明，COL1A1与基地细胞痣综合征(KCOTs)的发生、进展有关 [ 25 ]。COL1A1高表达具有更大的成骨潜能，因此肿瘤的分化较高、侵袭性较低。第八个枢纽基因是NTRK3。该基因编码神经营养性酪氨酸受体激酶(NTRK)家族的一个成员。这种激酶是一种膜结合受体，通过神经营养素结合，参与自身磷酸化和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路。黑素细胞与神经系统有共同的神经外胚层起源，酪氨酸受体在正常黑素细胞和黑色素瘤细胞系中均表达 [ 26 ]。研究发现NTRK3融合是黑素细胞瘤中的癌基因，在进展过程的早期出现，与其他激活MAPK的黑色素瘤癌基因相互排斥 [ 27 ]。目前尚无研究证明NTRK3对BCC的发生发展有密切关系，有待进一步的研究。第九个枢纽基因是SPP1。SPP1 (也称为骨桥蛋白)通过参与NF-κB信号通路和激活整合素αvβ3 [ 28 ] [ 29 ]，在黑色素瘤的进展中发挥作用 [ 30 ]。SPP1的高表达与肿瘤厚度增加、Clark分级增加和核分裂象增多有关 [ 31 ]。此外，SPP1表达可显著预测系统性红斑狼疮淋巴结转移发生率及数量 [ 32 ]。对皮肤基底细胞癌的影响有待进一步研究。最后一个枢纽基因是ADIPOQ。研究表明，ADIPOQ (也称为脂联素)水平与葡萄糖、脂肪代谢和胰岛素敏感性有关，并影响与癌症发生密切相关的炎症发展 [ 33 ]；其次，ADIPOQ的缺乏会抑制AMPK的激活，从而导致直接参与细胞增殖的mTOR通路的激活，从而导致癌症的发生；第三，ADIPOQ可以显著影响免疫反应，显著激活几种抗炎细胞因子，抑制NF-JB依赖的TNF和IFN-c等炎症因子的产生 [ 34 ]。对皮肤基底细胞癌的影响上不明确，有待进一步研究。
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user: 5. 结论 综上所述，本研究对BCC的基因表达差异进行了全面的生物信息学分析，对明确诊断、靶向治疗及预测预后有非常重要的意义。目前，现有研究对基底细胞癌的认识尚不全面，需要进一步发掘相关基因及治疗靶点，以期为基底细胞癌患者实施精准的靶向治疗药物提供新的理论依据。
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user: 摘 要 目的：研究干预治疗对妊娠期亚临床甲减妊娠结局的影响，探讨与甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)的相关性。方法：选择2017年10月至2019年10月，就诊邵阳学院附属第二医院产科门诊，建档并定期产检的孕妇，根据甲状腺功能检测结果选取124例亚临床甲减(SCH)患者和600例对照组，将SCH患者随机分为治疗组和观察组后对比两组不良妊娠患病率的差异及其分别与对照组的差异是否存在统计学意义。同时将SCH组分为TPOAb阳性组和阴性组，分别将两组中治疗和观察的患者不良妊娠患病率及其与对照组的患病率进行对比，分析是否存在统计学差异。采用卡方检验进行率的比较，P < 0.05认为差异有统计学意义。结果：共1762例孕妇接受甲状腺功能检测，124例(7.04%)存在SCH，其中TPOAb阳性49例(39.52%)，阴性75例(60.48%)。未治疗的SCH患者不良妊娠率远高于对照组(P < 0.05)，但经过治疗可获得与对照组相似的预后(P > 0.05)；SCH患者合并TPOAb阳性经治疗，患病率低于未治疗者，差异存在统计学意义(P < 0.05)；合并TPOAb阴性者经治疗后不良妊娠的患病率低于未治疗者，差异无统计学意义(P > 0.05)。结论：妊娠期亚临床甲减患者经左甲状腺素钠片治疗可明显减少不良妊娠发生的几率，尤其是合并TPOAb阳性的患者。 关键词 :妊娠，亚临床甲状腺功能减退症，不良妊娠结局，干预治疗 Copyright © 2020 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 近年来，甲状腺疾病发病率呈急剧上升及年轻化趋势。妊娠期甲状腺功能异常可增加孕妇发生流产、早产及娩出低出生体重儿风险，同时还能导致胎儿神经发育迟缓，并可增加孕妇产后远期发生甲状腺疾病、糖尿病的风险 [ 1 ]，目前已成为国内外关注的热点。亚临床甲状腺功能减退(SCH)是妊娠期甲状腺功能异常中最常见的类型，其是指孕妇的促甲状腺激素(TSH)水平高于妊娠期特异的参考值上限，但血清游离甲状腺素(FT4)水平处于参考范围内 [ 2 ]。大量临床研究表明，SCH与妊娠不良结局相关，但目前国内外对于妊娠期SCH尤其是TPOAb阴性者的诊断、治疗尚未达成共识 [ 3 ]。ATA指南推荐：妊娠期SCH合并TPOAb阳性者予L-T4治疗，阴性者既不推荐也不反对 [ 4 ]。美国内分泌协会和欧洲甲状腺协会则推荐对所有的妊娠期SCH患者均予以L-T4治疗 [ 5 ] [ 6 ]。我国2012年发布的《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》中指出，对于妊娠合并TPOAb(+)患者需定期监测甲状腺功能，当出现甲功异常时才给予L-T4治疗 [ 7 ]。本研究通过前瞻性随机对照研究，探讨妊娠期SCH患者经左甲状腺素钠片治疗及TPOAb状态对妊娠结局的影响，旨在为临床中妊娠期SCH的治疗提供参考依据。
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user: 2. 资料与方法 2.1. 临床资料 选择2017年10月~2019年10月期间，早期B超证实为单活胎，定期在邵阳学院附属第二医院产科门诊进行产检的孕妇。同时满足以下条件：1) 无甲状腺疾病及自身免疫性疾病；2) 无甲状腺疾病家族史；3) 妊娠期间未接受过头颈部X线检查及大剂量放射治疗；4) 排除滋养细胞疾病和妊娠剧吐；5) 孕妇知情同意。最终筛选出1762例孕妇，其中309例存在甲状腺功能异常，124例为SCH。 结果判断参照美国ATA指南标准，TSH正常范围：孕早期0.1~2.5 mIU/L，孕中期0.2~3.0 mIU/L，孕晚期0.3~3.0 mIU/L。本研究中TPOAb ≥ 60 IU/mL为阳性 [ 4 ]。根据检测结果，TSH及FT4均处于参考值范围内，判断为结果正常；TSH高于参考值上限但低于10 mIU/L，FT4在正常范围内，为亚临床甲减。 2.2. 研究方法 对入选的孕妇进行甲状腺功能检测，测定甲状腺激素水平。根据结果，将筛查出的124名亚临床甲减患者进行随机分组治疗，并随机选取600例甲状腺功能正常的孕妇作为对照组。 观察患者是否出现妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、流产、早产、胎儿窘迫、新生儿异常等不良妊娠结局发生情况，并记录总发病数，对各组不良妊娠的患病率进行统计分析。 2.3. 统计学分析 采用SPSS 20.0软件进行卡方检验统计学分析，P < 0.05认为差异具有统计学意义。
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user: 3. 结果 3.1. 治疗情况 本研究中，124例(7.04%)孕妇合并亚临床甲减，其中59例(47.58%)予左甲状腺素钠片治疗。合并TPOAb阳性49例(39.52%)，其中30例(61.22%)接受治疗；阴性75例(60.48%)，其中29例(38.67%)接受L-T4治疗。见表1。 Table 1 Treatment of 124 pregnant women with SCH and 600 normal case 分组 例数 L-T4治疗 单纯随访 亚临床甲减(SCH) 124 59 65 合并TPOAb阳性 49 30 19 合并TPOAb阴性 75 29 46 对照组 600 0 600 表1. 124例亚临床甲减及600例甲功正常孕妇的治疗情况[例] 3.2. 不良妊娠结局发生情况 33例出现不良妊娠，总患病率为26.61%，其中经干预治疗的59例孕妇中，10例(16.95%)出现不良妊娠，未经治疗的65例患者中23例(35.38%)出现不良妊娠。合并TPOAb阳性的孕妇中经治疗者患病率为4/30 (13.33%)，未经治疗者为9/19 (47.37%)；合并TPOAb阴性患者中经治疗和未经治疗的不良妊娠发生率分别为6/29 (20.69%)和14/46 (30.43%)。600例甲功正常的孕妇中112例(18.67%)出现不良妊娠。见表2。 3.3. 妊娠期SCH治疗与否的预后对比 妊娠期SCH未经治疗的孕妇不良妊娠率高于对照组，差异具有统计学意义(P < 0.05)，经治疗后差异无统计学意义(P > 0.05)。合并TPOAb阳性的患者未经治疗组，其不良妊娠率远高于治疗组和对照组，差异具有统计学意义(P < 0.05)，治疗组和对照组的不良妊娠率无统计学差异(P > 0.05)。TPOAb阴性的患者无论是否经干预治疗，其不良妊娠率均与对照组无统计学差异(P > 0.05)，治疗组与未治疗组的不良妊娠率无统计学差异(P > 0.05)。见表3、表4。 Table 2 Adverse pregnancy outcomes of each grou 分组 例数 妊娠期高血压 妊娠期糖尿病 流产 早产 胎儿窘迫 新生儿异常 总发病 治疗组 59 1 (1.69) 3 (5.08) 2 (3.39) 2 (3.39) 1 (1.69) 1 (1.69) 10 (16.95) TPOAb(+) 30 0 (0.00) 2 (6.67) 0 (0.00) 1 (3.33) 1 (3.33) 0 (0.00) 4 (13.33) TPOAb(−) 29 1 (3.45) 1 (3.45) 2 (6.90) 1 (3.45) 0 (0.00) 1 (3.45) 6 (20.69) 未治疗组 65 9 (13.85) 9 (13.85) 3 (4.62) 1 (1.54) 0 (0.00) 1 (1.54) 23 (35.38) TPOAb(+) 19 2 (10.53) 4 (21.05) 2 (10.53) 1 (5.26) 0 (0.00) 0 (0.00) 9 (47.37) TPOAb(−) 46 7 (15.22) 5 (10.87) 1 (2.17) 0 (0.00) 0 (0.00) 1 (2.17) 14 (30.43) 对照组 600 32 (5.33) 36 (6.00) 17 (2.83) 9 (1.5) 8 (1.33) 10 (1.67) 112 (18.67) 表2. 各组不良妊娠结局发生情况[例(%)] Table 3 The comparison between treated group， observation group and control grou 分组 例数 不良妊娠结局例数(%) χ 2 P χ 2 P SCH治疗组 59 10 (16.95) 5.382 0.025 0.105 0.861 SCH未治疗组 65 23 (35.38) 10.131 0.003 对照组 600 112 (18.67) 表3. 妊娠期SCH治疗组、未治疗组与对照组不良妊娠结局的比较[例(%)] Table 4 The comparison between treated group， observation group and control group with different TPOA 分组 例数 不良妊娠结局例数(%) χ 2 P χ 2 P TPOAb(+)治疗组 30 4 (13.33) 6.913 0.018 0.541 0.630 TPOAb(+)未治疗组 19 9 (47.37) 9.647 0.005 TPOAb(−)治疗组 29 6 (20.69) 0.864 0.428 0.074 0.808 TPOAb(−)未治疗组 46 14 (30.43) 3.769 0.079 对照组 600 112 (18.67) 表4. 妊娠期SCH不同TPOAb状态进行干预治疗效果与对照组的对比[例(%)]
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user: 4. 讨论 甲状腺疾病是我国育龄女性的常见疾病，是妊娠期女性发病率仅次于妊娠期糖尿病的第二大内分泌疾病，而亚临床甲减又是其中最常见的类型 [ 8 ]。亚临床甲减(SCH)由于其临床症状轻微几乎完全依赖实验室诊断而容易被忽略。目前大量的研究表明SCH会增加不良妊娠结局的风险，主要表现为：孕妇血糖异常风险增加并易发生流产、早产，同时胎儿神经发育迟缓、视力发育不良和胎儿窘迫的风险均增加 [ 1 ]。相反的，部分学者认为SCH与妊娠不良结局无必然联系，Negro等的研究认为妊娠期SCH不良妊娠结局的发生受TSH数值及TPOAb状态影响 [ 9 ]，国内部分研究亦支持这一观点 [ 10 ]。因患者存在TPOAb阳性及阴性两种状态，故不能排除临床结果的不一致性双方由抗体状态影响 [ 11 ]，因此目前对妊娠期SCH的研究尚存在较大争议。本研究通过前瞻性随机对照研究，分析妊娠期SCH经L-T4治疗及TPOAb状态对妊娠结局的影响，旨在为临床中妊娠合并SCH患者的治疗提供参考依据。 本研究1762例孕妇中124例出现亚临床甲减(SCH)，发病率为7.04%，稍高于中华内分泌学会所述5.32%，可能与研究人群、样本量以及甲状腺功能检测方法的差异有关。 本研究将合并SCH的孕妇按随机原则分为治疗组和未治疗组，并随机选取了600例甲状腺功能正常的孕妇作为对照组。经统计学分析发现，SCH患者未治疗组出现不良妊娠的几率明显高于治疗组及对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。而经干预治疗后其不良妊娠率与对照组无统计学差异(P > 0.05)。因此应对亚临床甲减孕妇进行常规药物干预治疗，但尚不能排除造成此种差异的原因是不同TPOAb状态的影响。 目前国内外关于TPOAb状态对妊娠不良结局影响的争议巨大，且不同指南根据TPOAb状态的不同对妊娠期SCH患者的治疗推荐也存在争议 [ 11 ]。2017ATA指南规定用L-T4治疗妊娠期SCH合并TPOAb(+)的患者以维持血清甲状腺素水平，但对于TPOAb(−)的患者，不推荐也不反对。美国内分泌协会和欧洲甲状腺协会则推荐对所有妊娠期SCH患者均予以L-T4治疗。2012我国《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》指出：对于TPOAb(+)的孕妇应该定期监测甲状腺功能，出现甲功异常才给予治疗。最近有学者针对ATA指南关于TPOAb阴性患者是否需要给予治疗提出了不同的观点，他们认为无论TPOAb(+)或(−)都应在孕早期即给予SCH患者L-T4片剂治疗 [ 12 ] [ 13 ]。因此本研究将SCH组进一步细分为合并TPOAb阳性组、合并TPOAb阴性组，两组再按照治疗与否进一步分为：阳性治疗组、阳性未治疗组、阴性治疗组以及阴性未治疗组4组，两两比较同时分别与对照组进行对比分析。 进一步的分组对比后，我们发现SCH合并TPOAb阳性的患者未经治疗则不良妊娠率远高于治疗组和对照组，差异存在统计学意义(P < 0.05)，而治疗组与对照组的不良妊娠患病率则无统计学差异(P > 0.05)，结果与国内外多项研究相符 [ 14 ] [ 15 ]。因此，我们认为，对于妊娠期SCH合并TPOAb阳性的患者，应尽早的进行药物干预以降低不良妊娠结局风险。 对于妊娠期SCH合并TPOAb阴性的患者，无论是否给予治疗，其不良妊娠患病率均与对照组无统计学差异(P > 0.05)，治疗组与未治疗组的差异无统计学意义(P > 0.05)。此结果支持ATA指南对于SCH合并TPOAb阴性的孕妇既不推荐也不反对应用L-T4片剂进行治疗的推荐，尽管如此，我们仍可以看出未治疗组呈现更高的不良妊娠患病趋势。由于本研究的样本量过小，对于妊娠期SCH合并TPOAb阴性患者的临床治疗还需更多的大样本研究进一步提供循证医学证据。并且，部分学者认为目前妊娠期SCH的参考范围尚不明确，王颖超等 [ 10 ] 的研究根据TSH参考范围不同，将妊娠期SCH患者按TSH < 4.0 mIU/L及4.0 mIU/L < TSH < 10.0 mIU/L分别入组进行研究发现，对于妊娠期SCH合并TPOAb阴性患者，当4.0 mIU/L < TSH < 10.0 mIU/L时，经左甲状腺素钠片干预治疗可明显改善不良妊娠预后。因此，对于妊娠期SCH合并TPOAb阴性患者的治疗，亟待更多大样本、多方位的研究去探讨。
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user: 5. 结论 综上所述，对于妊娠期SCH合并TPOAb的孕妇应尽早进行干预治疗，而对于合并TPOAb阴性的孕妇，本研究暂未发现干预治疗能有效改善预后。因此，本研究支持ATA指南关于此类孕妇既不推荐也不反对应用L-T4片剂进行干预治疗的推荐。我们也会积极追踪关注相关研究，或许随着更多、更深入的研究，对于TPOAb阴性患者的治疗会更明朗。 本研究亦存在不足之处：1) 本研究的样本量小，未对各种不良妊娠结局进行单独的统计学分析，需更大样本量及多中心的研究。2) 本研究未对亚临床甲减根据TSH不同的参考范围进行分组分析，未能更深入地比较不同参考范围亚临床甲减患者经治疗后不良妊娠结局的效果，需要进一步研究。
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user: 声明 本研究经邵阳学院附属第二医院伦理委员会批准。
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user: 摘 要 目的：强化对主要影响呼吸系统的复发性多软骨炎及其及早诊断的了解。方法：通过简述1例症状以呼吸系统表现为主的复发性多软骨炎患者，误诊到确诊的诊疗过程，了解疾病诊治及转归。结果：患者较早得到诊断，激素治疗疗效及预后均较好。结论：以呼吸系统的表现为主的复发性多软骨炎，如能及早确诊，使用激素疗法能改善临床症状，延缓病情的进展。 关键词 :多软骨炎，复发性，呼吸系统 Copyright © 2020 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 复发性多软骨炎(Relapsing polychondritis， RP)进展较为迅速，以全身各部位软骨的复发性炎症改变为特征的自身进行性免疫系统疾病，除有外耳、外周关节、椎间盘、鼻部、喉部以及气管支气管树等软骨受累外，也可涉及如眼、血管等蛋白丰富的组织，最后导致进行性的多处软骨结构损害。当下RP发病机制和病因均不十分清楚，影响各部位时临床表现各异。对RP的了解不充足，往往造成临床误诊、漏诊。经患者知情同意，将此主要影响气道的RP患者的诊治过程介绍如下。
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user: 2. 病例资料 患者男，43岁，主因“声嘶4月余，发热3月”于2018-03-29入院。患者既往“支气管炎”病史3年，规律应用止咳、抗感染治疗有效。患者4月余前无明显诱因出现声音嘶哑，伴有反复咳嗽，晨起为著，咳出少量白粘痰，无胸闷，胸痛，憋气，咯血等，无发热。患者未行治疗。3月前无明显诱因出现发热，最高体温达38.8℃，伴畏寒，无寒战，先后多次于我院呼吸科及耳鼻喉科门诊就诊，诊断为“支气管炎、慢性喉炎”，予莲花清瘟胶囊、孟鲁司特钠咀嚼片及依巴斯汀等治疗，咳嗽稍缓解，仍有反复发热。1月余前出现双侧明显胸痛，外用“扶他林”可减轻，伴左侧眼结膜充血，可自行缓解。期间多次于我院风湿免疫科、呼吸科、疼痛中心、感染科就诊，均未明确发热及胸痛原因。2018-03-10于我院肾病科住院治疗，仍未明确发热及胸痛原因。出院后出现双侧膝关节及髋关节痛，双上肢肌肉痛，考虑诊断为“复发性多软骨炎”，治疗上给予强的松及左氧氟沙星(可乐必妥)治疗，为进一步系统诊治，由风湿免疫科收入院。
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user: 3. 入院后的诊治过程 查体：T：37.4℃，P：90次/分，R：20次/分，BP：109/72 mmHg，神清，精神可。双肺呼吸音为清音，干湿性啰音均未闻及，心律规则，未及心脏各瓣膜的病理性杂音，腹部触软，未及明显压痛、反跳痛，肝肾区无叩痛，全身大关节无畸形，无双下肢水肿。辅助检查：2018-03-30 CRP：10.26 mg/L，ESR：100 mm/h，血常规、血凝常规、血糖、血脂、肿瘤标志物、电解质、肾功能、尿液常规、粪便常规等未见明显异常。2018-03-18胸部HRCT检查：双肺气肿，双肺少许炎症后遗可能性大(图1)。2018-03-23 PET/CT：1) ① 喉部、气管、主支气管分支和周围软组织增厚，密度较低，其内见斑点样钙质密度小结节，边缘模糊，SUVmax10.9，代谢不均匀增加；气管和支气管的内壁光滑，局部腔略窄；② 双侧肋软骨处对称代谢增高，SUVmax约2.5；③ 双侧胸锁关节呈对称代谢增高，SUVmax约3.0；以上考虑软骨炎症(免疫因素所致？)可能性大；2) 双侧颈部间隙、双肺门、纵膈多个略增大淋巴结，SUVmax约为4.4，代谢增高；3) 双侧肺尖肺气肿；4) 扫描所及诸骨髓腔内弥漫性代谢轻度增加(图2)。骶髂关节MR平扫：双骶髂关节间隙、右髂骨异常信号(图3)。初步诊断：复发性多软骨炎。治疗：入院后予左氧氟沙星抗感染，甲强龙20 mg Qd × 16 d，后改为口服美卓乐20 mg × 4 d，环磷酰胺(d4、7、13)、来氟米特10 mg Qd × 9 d (d12-20)，并辅以补钙、保胃等治疗。患者体温降至正常范围，胸痛及咳嗽明显好转，复查ESR：28.1 mg/1h；CRP：2.17 mg/L，血常规无明显异常出院。患者出院后规律门诊随诊，目前无明显呼吸困难等。 图1. 胸部高分辨率CT 图2. 正电子发射断层-X线计算机断层组合系统 图3. 骶髂关节核磁共振扫描
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user: 4. 讨论 Jaksch第一次在1923年将RP称呼为多软骨炎，之后Pearson [ 1 ] 等在1960年以复发性多软骨炎来描述这种进展性及发作性的软骨细胞损害。本病可于各年龄段发病，其中40~60岁发病率最高，男女无明显差异。最近估计的患病率为每百万人4.5 [ 2 ]。该疾病的特点是反复发炎和软骨破坏，尤其是外耳，鼻和呼吸道 [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]。可能涉及关节，内耳，眼睛，皮肤，心脏瓣膜和血管 [ 4 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]。呼吸道道受累发生于疾病过程的早期，平均诊断后2.5年 [ 12 ]。药物治疗不能逆转软骨损害，但早期治疗后，RP患者有74%的5年生存率，而55%患者可存活10年以上 [ 13 ]。诊断主要参考临床特征和各种诊断实验。诊断标准主要采用的是麦克亚当标准：① 耳部软骨炎症；② 多关节的非侵蚀性炎症；③ 鼻部软骨的炎症；④ 眼部炎症病变等；⑤ 气管和(或)喉部的软骨炎症；⑥ 前庭和(或)耳蜗的功能损害，为眩晕、耳鸣以及听力的丧失等；达到3条或以上标准的患者可以在没有组织学证据证实的情况下被诊断，不足者进一步软骨活检；该标准由麦克亚当 [ 3 ] 和Damiani [ 14 ] 等人提出。为实现早期诊断，通常采用扩展的麦克亚当标准，即① 麦克亚当诊断标准；② 符合麦克亚当征1条以上，合并病理活检证据，如鼻部、呼吸道、外耳等处软骨的活检证据；③ 周身大于或者等于2处进行性受累，氨苯砜或激素对病变有效；满足以上任1条即可，该标准由Damiani [ 14 ] 等人提出。RP的症状性气道损害被认为是发病和死亡的常见原因，因为RP的常见死亡原因是肺部感染伴有气道狭窄或塌陷，这需要积极的医学和支气管镜干预 [ 15 ]。尽管没有治疗方式被证明可以改变该病的自然病程 [ 16 ]，尽早进行医学干预可以预防和延迟不可逆的软骨破坏；因此，尽早发现气道受累很重要 [ 17 ]。类固醇仍是疾病发作期间的主要药物，通常建议长期使用类固醇以预防复发 [ 18 ] [ 19 ]。在激烈的疾病活动期间应增加维持剂量。此外，皮质类固醇可帮助急性喉炎，但在失去软骨支持时无济于事 [ 3 ]。 以呼吸系统症状首发的RP占25%，而RP患者在病程的终末期，影响到呼吸系统的多于50% [ 20 ]，其临床表现主要有声嘶、呼吸困难、咳嗽、胸部不适等，如RP严重影响气道，可能存在喘鸣症状；这也是RP患者猝死的重要原因之一 [ 21 ]。喉部受累表现为甲状腺上方的喉咙疼痛和酸痛，喉部受累可能导致喉部软化或喉管狭窄，导致呼吸困难 [ 22 ] [ 23 ]。该患者既往反复咳嗽，当时诊断“支气管炎”，止咳、平喘、抗感染等治疗有效。因治疗有效，且胸部影像学未见明显气道等软骨受累狭窄表现，没有进行相关的进一步检查。现在看来，长期慢性咳嗽，亦有可能是RP病变早期的临床表现。分析该患者此次发病以来，多次呼吸科及其他科室误诊，主要是因为病史采集、体格检查不全面，明显累及肌肉骨骼系统，出现双侧膝关节及髋关节痛，双上肢肌肉痛，追问病史才明确既往眼部受累；患者经诊医师对该病认识不足，主要考虑肺脏病变，未能考虑RP这种少见的全身疾病，早期主要累及呼吸系统的情况；没有进行肺功能和支气管镜等检查手段，肺功能测定可显示阻塞性通气功能障碍，支气管镜检查可以显示气道的炎症、狭窄或塌陷。胸部CT (或HRCT)检查对疾病早期喉部、气管、主支气管等的炎症表现不佳，对气道狭窄的敏感性一般。 本病较少见，临床表现多样，以呼吸系统受累为首发或主要(或唯一)表现的患者，早期未见明显气道狭窄时，易误诊为急慢性支气管炎等；后期则易误诊为支气管哮喘、慢性阻塞性肺病、气道肿瘤等。如要实现早期诊断，除需要详细询问病史、全面的诊断思路之外，在胸部HRCT未显示明显气管及支气管束狭窄的情况下仍需考虑到该病可能。同时早期完善肺功能、纤支镜及血清学等检查，加强对本病的认识，对避免该病误诊、漏诊有意义。另外，本病例给出提示，对不能完善肺功能及支气管检查的情况，如高龄，或者一般情况差的病人，PET/CT是很好的替代选择，能较好反映全身多处软骨炎症，协助早期诊断。
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user: 同意书 本研究经青岛大学附属医院伦理委员会批准同意。
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user: 摘 要 目的：干眼是由多种因素引起的一种眼表慢性炎症性疾病，其中眼部螨虫感染是干眼症的一个重要的危险因素。本研究的目的是探究茶树精油对干眼症患者感染的螨虫治疗效果。方法：选取2017年1月至2020年1月就诊的干眼症合并螨虫感染患者为入组对象。在干眼症合并螨虫感染患者的眼部获取67只螨虫，并随机将其分为五组，置于载玻片上进行药物干预，分别为：第一组是碘伏组(Iodophor， n = 13只)，第二组是复方新洁尔灭(Cotrimoxazole， n = 12只)，第三组是醋酸氯已定组(Chlorhexidine Acetate， n = 13只)，第四组是鱼腥草滴眼液组(Houttuynia cordata， n = 14只)，第五组是茶树精油组(Melaleuca Oil， n = 15只)。分别于15 min、30 min、1 h、2 h、3 h、4 h、6 h观察螨虫的存活时间。结果：从药物干预后15 min到6小时内，前四组中螨虫的存活状况变化不大。然而在茶树精油组，随时间的变化，螨虫存活情况大幅度减少，且在用药后15分钟即见效，用药后2小时螨虫的生存率降为0。且茶树精油对螨虫的杀灭效果与前四组之间存在显著的差异性，进而螨虫治疗中，一般性的药物起效作用时间应该至少1小时。结论：茶树精油对螨虫有良好的杀灭作用，普通的睑缘清洁(碘伏、复方新洁儿灭、醋酸氯已定、鱼腥草滴眼液)对眼部螨虫的杀灭作用弱于茶树精油。 关键词 :茶树精油，干眼症，螨虫感染，治疗，眼科 Copyright © 2020 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 干眼是由多种因素引起的一种眼表慢性炎症性疾病，其中睑板腺功能障碍引起的干眼在临床上非常常见 [ 1 ]。眼部螨虫感染是干眼症的一个重要的危险因素 [ 2 ]。 茶树精油(tea tree oil， TTO)是从澳大利亚新南威尔士州和昆士兰州的桃金娘科互叶白千层的新鲜枝叶中以水蒸馏的方式提取出来的一种无色至淡黄色液体，具有尖锐的樟脑气味和薄荷醇的清凉感 [ 3 ]。有的研究指出茶树精油主要由醇类、单萜烯和其他一些化合物组成，99%以上的总油量基于此。这些成分共同组成了其强大抑菌除螨活性的物质基础 [ 4 ]。螨虫是一种体型微小动物，它主要是寄生在人体之中，一共分为两种类型，包括皮脂蠕形螨和毛囊蠕形螨 [ 5 ]。Tighe等 [ 6 ] 研究发现茶树精油的有效成分松油烯醇-4，能杀灭螨虫，缓解睑缘、角结膜炎症状，改善泪膜稳定性。然而关于茶树精油对眼部螨虫的治疗效果的直接研究甚少。 因此本研究的目的是探究茶树精油对干眼症合并螨虫感染的治疗效果。
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user: 2. 方法学 2.1. 研究对象及伦理 选取2017年1月至2020年1月在深圳市眼科医院就诊的干眼症合并螨虫感染患者为入组对象。 纳入标准：年龄18~80岁；诊断为干眼患者合并螨虫感染(伴有睑板腺开口阻塞 ≥ 1级)；能够配合研究者；知情同意；干眼症状至少持续了12个月并且泪膜破裂时间(TBUT)小于10 s，同时睑板腺开口阻塞必须大于等于1级。 排除标准：年龄 > 80岁或者<18岁；严重眼表疾病史或者眼部炎症史(除了角结膜干燥症)；1年内眼部手术史；1个月内眼部药物使用史(不包括无防腐剂的人工泪眼)；睑缘附近有开放性伤口者；3个月内全身抗炎药物使用史。 本研究经深圳市眼科医院伦理委员会批准。所有患者的书面知情同意书均被获取。 2.2. 螨虫的获取和分组 在干眼症合并螨虫感染患者的眼部获取67只螨虫，并随机将其分为五组，至于载玻片上进行药物干预，分别为：第一组是碘伏组(Iodophor， n = 13只)，第二组是复方新洁尔灭(Cotrimoxazole， n = 12只)，第三组是醋酸氯已定组(Chlorhexidine acetate， n = 13只)，第四组是鱼腥草滴眼液组(Houttuynia cordata， n = 14只)，第五组是茶树精油组(Melaleuca Oil， n = 15只)。 2.3. 药物干预及时间观察 开始在每组玻片上不同的药物用量都为150微升，直接滴加在螨虫的玻片上，分别于15 min、30 min、1 h、2 h、3 h、4 h、6 h观察螨虫的存活时间。 2.4. 统计学方法 所有统计分析均采用SPSS软件(版本23.0；IBM公司，美国纽约)进行操作。数据统计结果用数值和百分率表示。利用Pearson相关性检验来分析不同药物干预组的相关性以及不同时间段间的相关性。所有图形利用R (version: 3.6.3. https://www.r-project.org/)进行绘制。
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user: 3. 结果 3.1. 螨虫在不同药物干预下随时间的基本存活变化 螨虫在五组中随时间的变化，存活数量呈现出下降的趋势。碘伏组的13只螨虫在治疗1小时出现死亡情况，在6小时仍剩下10只存活。复方新洁尔灭组的12只螨虫在治疗2小时出现死亡情况，在6小时仍剩下10只存活。醋酸氯已定组的13只螨虫在治疗30分钟出现死亡情况，在6小时仍剩下10只存活。鱼腥草滴眼液组的14只螨虫在治疗3小时出现死亡情况，在6小时仍剩下12只存活。茶树精油组的15只螨虫在治疗15分钟就出现死亡情况，在治疗2小时全部死亡(见表1)。 Table 1 The survival situation of mites in different drug treatment group 组别(n/只数) 15 min 30 min 1 h 2 h 3 h 4 h 6 h 碘伏组(n = 13) 13 13 12 12 12 10 10 复方新洁尔灭组(n = 12) 12 12 12 11 11 10 10 醋酸氯已定组(n = 13) 13 12 12 12 12 10 10 鱼腥草滴眼液组(n = 14) 14 14 14 14 13 13 12 茶树精油组(n = 15) 10 8 4 0 0 0 0 表1. 螨虫在不同药物治疗组中随时间变化的存活情况 3.2. 螨虫存活状况随时间变化一般情况 从药物干预后15 min到6小时内，在碘伏组、复方新洁尔灭组、醋酸氯已定组和鱼腥草滴眼液组中，螨虫的存活状况变化不大。然而在茶树精油组，随时间的变化，螨虫存活情况大幅度减少(见图1)。 图1. 螨虫存活状况随时间变化一般情况 3.3. 螨虫在不同药物干预下生存率的变化 在碘伏组和醋酸氯已定组中，螨虫生存率的变化趋势大致相同，且趋于稳定；在复方新洁尔灭组和鱼腥草滴眼液组中，螨虫生存率的变化趋势大致相同，且趋于稳定；然而，在茶树精油组，螨虫生存率大幅度下降，且在用药后15分钟即见效，用药后2小时螨虫的生存率降为0 (见图2)。 图2. 螨虫在不同药物干预下生存率的变化 3.4. 不同药物干预组间的相关性分析 碘伏组、复方新洁尔灭组、醋酸氯已定组和鱼腥草滴眼液组间两两组之间的相关性较为强烈，说明前四组药物对螨虫的杀灭效果大致相似。然而，茶树精油组与前四组的相关性相对薄弱，进而说明茶树精油对螨虫的治疗效果与碘伏、复方新洁尔灭、醋酸氯已定、鱼腥草滴眼液存在着显著的差异性(见图3)。 图3. 不同药物干预组间的相关性分析 3.5. 药物起效时间的确定 从相关性热图中可以看出，在药物治疗1小时至6小时间的相关性较为强烈，与作用时间为15分钟、30分钟之间存在显著的不同，说明螨虫治疗中，一般性的药物起效作用时间应该至少1小时(见图4)。 图4. 不同治疗时间的相关性分析
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user: 4. 讨论 蠕形螨在自然界内广泛存在，主要靠寄生在人体中存活 [ 7 ]。螨虫可以在眼部的睫毛毛囊、睫毛、以及睑板腺中寄生。螨虫在眼部生理性活动所产生的分泌物、造成的机械刺激、虎穴反应、以及螨虫携带的致病微生物是造成蠕形螨性睑缘炎的要种因素 [ 8 ] [ 9 ]。因螨虫患眼病的人往往会出现干眼、倒睫、睑板腺功能障碍等症状，乃至引起角结膜炎 [ 10 ]。茶树精油作为从桃金娘科互叶白千层的枝叶中提取得到的天然香料油，其主要成分是由单萜(对伞花烃，松油烯-4-醇，萜品油烯，1，8-桉叶素，α-pine烯，γ-萜品烯)，倍半萜烯及 醇类(单萜醇)等组成 [ 11 ] [ 12 ]，研究发现其对许多细菌 [ 13 ]、真菌 [ 14 ]、病毒 [ 15 ]、螨虫 [ 3 ] 具有杀灭或抑制作用。本研究发现茶树精油可以控制眼部螨虫感染，普通的睑缘清洁(碘伏、复方新洁儿灭、醋酸氯已定、鱼腥草滴眼液)对眼部螨虫起不到杀灭作用。Gao等 [ 16 ] 的报道指出，螨虫在人体外仍然具有很强的生命力，百分之5的碘伏和百分之75的酒精对螨虫的杀灭性均很低，尽管纯酒精对螨虫具有很好的杀灭作用，但是纯酒精对人体的眼睛具有非常强的刺激作用和灼伤力，所以现在仍然不能用纯酒精滴在眼睛中来杀灭螨虫。与常规治疗方法相比，茶树精油可以同时杀螨、抗菌、止痒、消炎并促进伤口融合，有望成为治疗人类眼部螨虫感染的有效治疗方法。 研究提示眼部瘙痒与蠕形螨感染之间有很强的相关性，每天用5%的茶树精油软膏(tea tree oil ointment， TTOO)进行眼睑按摩可以消除瘙痒症状并减少蠕形螨的数量 [ 17 ]。在睑部皮肤和睑缘上涂抹TTOO， 它具有很长的作用时间，可以有效的阻止螨虫在眼部的交配繁殖活动，另外，TTOO对睫毛根部具有很好的清洁效果，可以诱导螨虫爬出睫毛，进而对它们实施歼灭的作用，达到很好的治疗效果 [ 17 ]。 尽管茶树精油对眼部螨虫具有很好的治疗效果，具有很好的临床应用前景，但目前茶树精油对眼睑皮肤有一定的刺激性，需要进一步的深入研究茶树精油的作用机制，开发无刺激的茶树精油眼部用剂。
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user: 5. 结论 综上所述，茶树精油对螨虫有良好的杀灭作用，普通的睑缘清洁(碘伏、复方新洁儿灭、醋酸氯已定、鱼腥草滴眼液)对眼部螨虫的杀灭作用弱于茶树精油。
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user: 摘 要 以肉牛舍作为试验对象进行舍内环境的研究，比较分析入冬时节是否封堵后窗对牛舍内风速、二氧化碳及氨气浓度影响的差异，从而指导在该季节该地区更好的修缮牛舍、养好育肥牛提供指导参数。试验结果表明：风速在试验时间段12：00、2：00，室外对照与开放舍差异不显著(P > 0.05)，在20：00、4：00试验时间段三组比较差异不显著(P < 0.05)，在试验时间段室外对照组与密封舍相比较均差异极显著(P < 0.01)。在6：00、12：00、18：00、00：00、4：00，对照组与试验组二氧化碳浓度差异不显著(P > 0.05)，其余时间段相比较差异极显著(P < 0.01)，建议在保暖同时要兼顾通风设计，以提高舍内的空气质量，减少疾病的发生。 关键词 :肉牛舍，封堵后窗，有害气体 Copyright © 2020 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 我国肉牛产业起步于20世纪90年代，在现代生活中，肉牛生产存在着很多的问题：生产水平低、良种率低、饲养规模小、产业化程度比较低等，最重要的是肉牛舍的环境问题比较突出，影响肉牛的增重效果 [ 1 ]。 当前，我国的肉牛产业已经开始向质量和规模化方向发展。但是，现在的肉牛生产中也出现了一些急需解决的问题，其中肉牛生长环境的问题较为突出，限制了肉牛的生产效率。牛舍是肉牛生产活动的主要场所，牛舍环境因素在很大程度上影响肉牛个体的生长发育和肥育 [ 2 ]。不良的畜舍环境不仅增加了饲养成本，导致肉牛的增重缓慢，甚至会造成机体的抵抗力下降，继而导致出现各类疾病。 入冬时节，畜禽舍的通风和保温是两个比较难解决的问题。肉牛的养殖也存在这一难题，冬季为了使牛舍保温，需要在冬季封堵窗户，以利于牛舍保温，但是封堵后窗，会导致通风不良，舍内空气质量会变得很差，尤其是风速的改变，导致舍内有害气体氨气和二氧化碳含量增加，易诱发肉牛呼吸道、皮肤等疾病。目前国外关于肉牛舍空气质量的研究已引起许多行业内的人士关注，尤其是对封闭牛舍的有害气体的研究 [ 3 ] [ 4 ] 及有害气体和其他环境因素综合评价的研究。我国肉牛场环境控制研究晚而且不够具体，有关建筑中空气有害气体的研究文献缺少，有研究的也多集中于东北和西北地区 [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]。所以，改良牛舍的环境状况对于提高肉牛生产水平显得格外的重要。育肥牛所处环境条件好坏对牛的增重效果、健康状况影响比较大，进入冬季之后气温降低，白天和黑夜的温差大，圈舍内外的环境条件也会发生变化，这种情况下，北方地区通常要对育肥肉牛舍后墙窗户进行封堵，但是与此同时，封堵后窗之后对育肥牛舍内风速、二氧化碳、和氨气浓度有何影响几乎没有看到有任何报道。 本研究拟选择在立冬之后的第三天，于2018年11月10号，通过测定封堵后窗与不封堵后窗的育肥肉牛舍进行24 h (每隔两小时测定一次)测定舍内外风速、二氧化碳和氨气浓度的情况，并探讨风速、二氧化碳和氨气浓度对育肥牛的影响。
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user: 2. 试验内容与方法 2.1. 试验内容 探明试验所在地(张家口市怀安县)在入冬时节育肥牛舍是否封堵后窗对风速、二氧化碳和氨气浓度的变化情况，为在这一季节更科学的养好育肥牛提供指导依据，也为肉牛高效育肥提供环境控制上的参数。试验牛舍为饲养西门塔尔育肥牛的肉牛舍。 2.2. 试验方法 2.2.1. 试验分组 1) 牛舍外选择5个具有代表性的固定监测点，其中4个点分别在牛舍的东边、东南、西南及西北，距离牛舍3 m处，另外1个点在牛舍大门外3 m处，测定高度距离地面大约1.2 m。 2) 封堵与不封堵的每个牛舍内，也选择5个具有代表性的固定监测点，其中1个点在牛舍大门内3 m处，4个点平均分布在料槽上方，测定高度也距地面约1.2 m。 2.2.2. 试验动物的管理 牛舍为饲养西门塔尔育肥牛的牛舍，舍外有运动场，肉牛可以自由出进牛舍，测试阶段按照牛场饲喂制度正常饲喂。 2.2.3. 测试器材 风速：鑫思特HT-9829热敏式风速仪；氨气：希玛氨气检测仪；二氧化碳：希玛二氧化碳气体检测仪。 2.2.4. 测试方法 1) 牛舍外选择5个具有代表性的固定监测点，测定高度距离地面高度大约1.2 m。每个测定项目在监测点的数据进行记录，以备后期统计只用。测定期间的天气情况均为晴、微风。 2) 封堵与不封堵每个牛舍内同样各选择5个具有代表性的固定监测点，测定高度距地面1.2 m，每个测定项目在监测点的数据进行记录，以备后期统计使用。测定期间的天气情况均为晴、微风。 3) 在测试过程中出现的问题及解决方法：由于本试验需要24小时，每2个小时监测一次，可能导致人数分布不均；监测完一次后仪器电量不足以支撑下一次监测；监测试验仪器对数据的影响；进入牛舍是对牛群造成应激；把总人数分为两组，每组三人，协调开来；及时给仪器充电；多次测量仔细读数；应缓慢进入牛舍，使牛适应后在测量。 2.2.5. 数据统计与分析 采用SPSS 17.0统计软件进行单因素方差分析，并运用LSD进行多重比较分析，结果以平均值±标准差表示。