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user: 3. 慢性应激动物模型的行为的性别差异 慢性轻度应激(CMS)后雌性大鼠蔗糖消耗量明显降低，木僵时间显着增加(LaPlant et al.， 2009)，旷场实验中活动性降低(Autry， Adachi， Cheng， & Monteggia， 2009; Dalla et al.， 2005; Monteggia et al.， 2007; Xing et al.， 2013)。R. Shepard等人发现，2周的慢性不可预知应激(UCMS)后雌性大鼠在强迫游泳中表现出更高的木僵率和更短的木僵不动出现的潜伏时间，在旷场实验中应激后雌性停留在中心时间更少且活动性降低(Shepard， Page， & Coutellier， 2016)。在慢性社会挫败心理应激的动物模型中，被击败雌鼠在强迫游泳测试中的潜伏期缩短，木僵时间增加，社交时间减少及皮质酮释放增加，这表明雌性在社交挫败后更容易出现抑郁行为，在焦虑水平上无明显性别差异(Weathington， Arnold， & Cooke， 2012)。Watt与其同事发现，青春期暴露于社交挫败后，成年雄性大鼠在高架十字迷宫和旷场中的自发活动增加(Watt， Burke， Renner， & Forster， 2009)。而在慢性足底电击应激后，只有雄性大鼠表现出习得无助行为(Dalla， Pitychoutis， Kokras， & Papadopoulou-Daifoti， 2011; Shors et al.， 2007)。Karisetty等人发现慢性可变轻度应激(CVMS)会导致雌性小鼠产生快感缺失(蔗糖消耗减少)，但雄鼠和OVX雌鼠未发现这种行为的变化(Karisetty， Joshi， Kumar， & Chakravarty， 2017)。持续三周慢性不可测应激导致青年期雌性大鼠表现出糖水消耗量减少，高架十字测试中活动过度，强迫游泳测试中木僵潜伏期缩短且挣扎次数减少，且行为变化持续到成年期，而青年期应激后雄鼠未表现出明显的行为改变(Bourke & Neigh， 2011)。持续6天的亚慢性可变应激(SCVS)致使雌性小鼠梳理毛发行为显著减少，在新异性抑制喂养测试中进食潜伏期增加，糖水消耗减少，而应激后雄性小鼠并无行为变化(Hodes et al.， 2015)。 以上众多的慢性应激动物模型的行为学两性差异(Kokras & Dalla， 2014)，证实应激相关精神疾病的性别双向性，表明其行为背后潜在机制可能来自慢性应激后脑区结构功能、神经环路、性激素、突触传递间不同的变化。 3.1. 慢性应激后不同脑区变化的两性差异 相较于关注皮质边缘脑区体积变化的人类研究，动物模型通常侧重于识别脑区神经元功能与传递的变化。慢性束缚应激引起雌性大鼠的腹侧海马CA1锥体神经元树突棘密度减少，在雄性动物中没有发现这种变化；但应激造成雄性海马CA3区神经元顶端树突的萎缩。持续21天的束缚应激后会使雄性大鼠的内侧PFC中的神经元显示出树枝状的分枝和收缩，雌性皮质区域的树突没变化(Luine， 2002; McEwen & Milner， 2007; Wellman， 2001)。但从内侧PFC投射到杏仁核的神经元会在雌性体内经历树突扩张，这种扩张可能依赖于雌激素，因为卵巢切除的雌性(OVX)并没有表现出这种变化(McEwen & Morrison， 2013)。Garrett等人也发现在对SD大鼠进行每天三小时持续一周的束缚应激后，雄性的内侧前额叶顶树突分支和长度减少，雌性却表现为顶端树突的长度的增加，而雌性的树突变化依赖于雌二醇E2 (雌激素的一种，由卵巢分泌) (Garrett & Wellman， 2009)。慢性应激减少雄性的额叶皮层和杏仁核的多巴胺能活性，增加雄性海马CA3区中的γ氨基丁酸(GABA)水平；增加雌性CA3区中的五羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)的水平(Luine， 2002; McEwen & Milner， 2007; Rico et al.， 2015; Wellman， 2001)。慢性轻度应激降低雌性大鼠前额叶皮质区域的多巴胺能活动以及海马区域的五羟色胺能活动(Dalla et al.， 2005; LaPlant et al.， 2009)。在慢性不可控足底电击后，发现只有雄性大鼠海马区域表现出新生神经元形成减少和五羟色胺能活动增加(Amat et al.， 2005; Bland， Schmid， Greenwood， Watkins， & SF， 2006; RP， 1991; Shors et al.， 2007)。Reich等人发现慢性不可预测应激导致雄性小鼠海马区域的大麻素受体1 (CB1)下调，尤其是在背侧海马比腹侧海马更加明显，与之不同的是雌性小鼠在应激后腹侧海马CB1显着上调，表明雄雌动物的内源性大麻素(eCB)系统在慢性应激后的反应存在偏向性(Reich， Taylor， & McCarthy， 2009)。持续一周重复应激使雄鼠PFC锥体神经元的谷氨酸能传递和谷氨酸受体膜表面表达减少，但雌性却未见改变，通过阻断雌鼠的芳香酶(合成雌激素所需的生物酶)或给予雄鼠注射雌二醇，发现雌激素可以防止应激对谷氨酸传递产生有害影响(Wei et al.， 2014)。有研究还发现慢性应激也会导致动物在基因表观遗传方面存在两性差异，Nollet等人发现在不可预测慢性应激(UCMS) (Nollet， Le Guisquet， & Belzung， 2013; Willner， Muscat， & Papp， 1992)后，伴有严重情绪缺陷的雌性动物的前额叶活动减退，内侧杏仁核(BMA)的即刻早期基因(c-Fos)细胞会减少，外侧杏仁核的c-Fos表达却增加；前额叶皮层中的γ-氨基丁酸能(GABAergic)传递的mRNA表达增加与雌性的焦虑和抑郁行为有密切相关，即在谷氨酸脱羧酶67 (GAD67)的mRNA表达和第1次不动的潜伏期之间观察到显着的正相关；在小清蛋白(PV)的mRNA表达和在中心区域的时间之间观察到显着的负相关。而在UCMS后雄性中，只发现在前额皮层中GAD67 mRNA表达有短暂的增加，所以雌性前额叶PV系统对应激的脆弱性增加可能成为应激相关情绪障碍患病率和症状的性别差异的基础(Shepard et al.， 2016)。慢性不可测应激会使雌性大脑中心区域的crf基因甲基化位点特异性改变，而这种变化则发生在雄性的杏仁核(CeA)及床核(BST)区域；雌性BST区的组蛋白乙酰转移酶和CREB结合蛋白水平上升，而雄性CeA区去乙酰化酶5水平下降(Sterrenburg et al.， 2011)。慢性可变轻度应激只引起雌性小鼠PFC脑区的BDNF蛋白水平下调，CRH，NR3C1，CART以及NPY等应激相关基因表达水平的上升，但这种基因水平的变化未出现在雄鼠和OVX雌鼠身上(Karisetty et al.， 2017)。 从以上应激后脑区能两性差异，表明性腺激素在其中所起的重要作用以及慢性应激在不同性别个体之间参与调节的神经环路存在一定的差别。 3.2. 参与慢性应激调节的神经环路的性别差异 慢性应激诱导的前额叶功能异常，会损害其对边缘区域的控制作用，可能与情绪障碍的发生有关。Shepard等人发现在UCMS后的雌性在BMA中c-Fos的激活水平降低和BLA的功能亢进，都可能源于雌性小鼠PFC对杏仁核(CeA)控制减退，而在应激后的雄性小鼠中却发现抑郁行为的产生可能与PFC-伏隔核(NAc)环路的谷氨酸能递质传递受损相关，因为相比于对照组，在旷场实验后应激雄鼠NAcc中的c-Fos阳性细胞明显减少，但由于NAcc还接收其他脑区的神经元投射，特别是腹侧海马(vHIP)-NAc环路参与调控慢性社会挫败导致抑郁行为的易感性(Bagot et al.， 2015; Shepard et al.， 2016)，所以参与雄性小鼠产生情绪状态的调节的神经环路可能是多重的。目前对于海马相关神经环路(HIP-PFC/BLA)与应激后情绪障碍的两性差异研究十分缺乏，大多研究发现关注于雄性应激后海马CA1/3，DG区神经元形态变化(Anacker et al.， 2018; Naninck et al.， 2015)，情绪产生机制或糖皮质激素与海马之间的联系(Padilla-Coreano et al.， 2016; Sairanen， O’Leary， Knuuttila， & Castren， 2007)，应激后认知功能与海马细胞分子变化间的关联(Galea et al.， 1997; Zer-Aviv & Akirav， 2016)。 总的来说，在不同性别个体慢性应激后，神经环路的变化是不同的，即存在性别双向性。并且值得研究者更加深入地挖掘和区分其中的变化，为从神经环路层面去干预性别偏向性的精神疾病提供更多的实证依据。