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user: 3. 胰腺癌的治疗进展 3.1. 手术 手术仍然是胰腺癌根治性治疗的主要手段。随着腹腔镜技术及机器人手术的进步和临床应用日趋广泛，目前腹腔镜下或机器人辅助腹腔镜下胰十二指肠切除术、胰体尾切除术等手术正在逐步开展。与传统的开放手术相比，其具有恢复时间快、住院时间短等优势，但花费较高 [ 27 ]。当然，胰腺癌可切除状态的评估、是否R0切除、切缘状态、血管侵犯程度、是否血管置换、邻近器官切除、消化道重建、是否扩大根治以及术者的外科手术操作水平等因素均可能对患者的预后有影响。近来，随着手术辅助技术的提高，尤其术中超声、术中冰冻切片、术中荧光肿瘤染色等方法的应用对于提高手术根治率起到了一定的作用。 3.1.1. 术中超声检查 腹腔镜或开放手术过程中使用超声检查可以确定肿瘤的边界、评估可切除性以及鉴别可能的转移灶 [ 28 ]。C. de Werra等人 [ 29 ] 报道34例胰头癌患者在腹腔镜或开腹手术中使用了超声检查，22例术中检查与术前CT或MRI的结果不完全符合，仅有12例患者能进行胰十二指肠切除术。术中超声能弥补术前CT或MRI对病灶界限、周围组织侵犯程度、微小转移灶、淋巴结转移、可否切除等病情评估的不足。 3.1.2. 术中冰冻切片 术中冰冻组织切片是一种能够快速明确病理诊断的方法，而且能够提示手术切缘情况 [ 28 ]。一项研究 [ 30 ] 表明冰冻切片对组织学诊断的敏感性为80%，特异性为100%，阳性预测值为100%，阴性预测值为50%，总准确率为83%。术中冰冻切片分析确定最终切缘状态的敏感性为33%，特异性为100%，阳性预测值为100%，阴性预测值为97%，总准确率为97%。冰冻切片分析无假阳性结果。所以术中冰冻切片也是胰腺癌手术中提高疗效的必要手段。 3.1.3. 荧光染色 荧光引导手术已成为一种新的术中辅助外科医生可视化肿瘤、前哨淋巴结等的手术方式 [ 28 ]。原理是用近红外光照射荧光染料标记过的肿瘤或淋巴结组织后能够显示荧光，进而将其与正常组织区分开来。目前只有吲哚青绿和亚甲基蓝这两种非特异性的近红外荧光染料获得批准用于临床，主要用于前哨淋巴结定位、胆管成像和输尿管显影等 [ 31 ]。Shuya Yano等学者 [ 32 ] 认为精确的荧光引导手术治疗胰腺癌会大大改善患者的预后。他们将人类胰腺癌移植到NOD/SCID小鼠皮下，生长一段时间后再将其植入转基因RFP裸鼠胰腺体尾部建立人源化胰腺肿瘤动物荧光模型。用不同的荧光物质标记肿瘤细胞和基质细胞，在手术中用荧光显微镜成像，可以确定肿瘤的切除范围和切缘，取得了较好的手术效果。 3.2. 化疗 目前胰腺癌的一线化疗方案包括FOLFIRINOX、吉西他滨联合紫杉醇、吉西他滨联合替吉奥、吉西他滨或替吉奥单药等。虽然化疗对改善预后有一定的作用，但治疗效果仍不尽人意。Tetsuhito Muranaka等人 [ 33 ] 的一项不可切除胰腺癌化疗效果研究将FOLFIRINOX (奥沙利铂联合伊立替康及氟尿嘧啶)方案和GnP (吉西他滨联合紫杉醇)方案进行了对比，纳入患者38例，FOLFIRINOX方案化疗组(16例)缓解率为6.3%，GnP化疗组(22例)缓解率为40.9%；中位无进展时间FOLFIRINOX组3.7月(95% CI， 3.0~4.5)，GnP组6.5月(95% CI， 6.2~6.9)，两组有统计学差异(P = 0.031)。 3.3. 放疗 3.3.1. 放射性粒子植入 一项近年的进展期胰腺癌碘125粒子植入近距离放疗后患者生存率的meta分析中，共纳入23项研究(824名患者的数据)，结果显示碘125粒子植入近距离放疗后胰腺癌患者的生存期为9个月，而碘125粒子植入近距离放疗联合其他治疗方法患者的生存率约为12个月 [ 34 ]。放射性粒子植入联合化疗或其他治疗方法对延长进展期胰腺癌患者的生存率有一定的作用。 3.3.2. 体外放疗及放化疗联合 体外放疗包括立体定向放疗、调强放疗等，一般要在术前或者术后联合化疗。一项研究对24例不可切除或R1切除的胰腺癌患者进行了同步放化疗，放疗中位剂量为60 Gy，化疗用吉西他滨单药(每周50 mg/m 2 )，2年生存率为39%，3年生存率为8.6%；2年无病生存率为32.5%，3年无病生存率为12.2% [ 35 ]。Ningyi Ma等人 [ 36 ] 的一项胰腺癌术后同步放化疗研究中，61例胰腺癌患者术后进行了辅助放疗，其中术后同步放化疗55例，单纯放疗6例。结果显示中位总生存率和疾病无进展生存率分别为27.4个月和16.7个月。同步放化疗和区域动脉灌注化疗是胰腺癌患者术后总生存率的独立的预测因子。 3.4. 分子靶向治疗 研究证实胰腺癌的发生发展与许多基因的突变有关，最常见的是KRAS、CDK2NA、TP53、DPC4/SMAD4等基因突变，突变频率分别为90%、90%、75%~90%、50% [ 37 ]。另外Wnt、Notch、Hedgehog、TGF-β、RAS、EGFR、PI3K/Akt/mTOR等信号通路的异常也与胰腺癌的发生发展密切相关，这些通路有可能成为精准治疗的靶点 [ 38 ]。厄洛替尼是一种表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，主要用于一线联合吉西他滨治疗无法切除的胰腺癌。日本的一项厄洛替尼联合吉西他滨治疗胰腺癌的研究，纳入研究901例患者，观察了843例患者的安全性和841例患者的有效性，83.5%的患者有不良反应，52例(6.2%)患者出现间质性肺病，2例(0.2%)死亡。28周累积总生存率(overall survival， OS)为68.2%，中位无进展生存率(progression-free survival， PFS)为92天(95% CI， 86~101)。因此厄洛替尼联合吉西他滨治疗胰腺癌具有良好的安全性和有效性 [ 39 ]。 3.5. 局部治疗 胰腺癌的局部治疗包括微波消融、高强度聚焦超声消融、射频消融、氩氦刀、不可逆电穿孔等。对于不可切除晚期胰腺癌，局部消融治疗可以控制肿瘤进展，缓解患者症状。Vogl TJ等人 [ 40 ] 报道了在CT引导下经皮穿刺微波治疗20例胰腺癌患者，17例恶性肿瘤病灶位于胰头(77.3%)，5例位于胰尾(22.7%)。平均肿瘤直径为30 ± 6 mm。技术成功率和有效率均为100%，无重大并发症发生。H.M. Strunk等人 [ 41 ] 采用高强度聚焦超声治疗局部晚期胰腺癌及肿瘤相关疼痛症状患者15例(UICC III期6例，UICC IV期9例)。13例同时行标准化疗。消融后增强扫描显示肿瘤区无血液供应，3个月后平均体积减少63.8%，12例患者疼痛缓解。 3.6. 免疫治疗 肿瘤免疫治疗包括过继细胞免疫治疗、肿瘤疫苗、免疫检查点抑制剂等，其在肿瘤治疗中所起的作用越来越重要。近年来，通过免疫检查点治疗，使用细胞毒性T淋巴细胞抗原-4 (cytotoxic T lymphocyte antigen-4， CTLA-4)和程序性死亡蛋白-1 (programmed death protein-1， PD-1)/程序性细胞死亡配体-1 (programmed cell death ligand-1， PDL-1)的阻断抗体，以及嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor， CAR) T细胞，在临床上取得了成功 [ 42 ]。对于实体肿瘤如胰腺癌等的免疫治疗还在研究阶段。2017年美国FDA快速审批通过两个CRA-T药物，分别是诺华公司生产的Kymriah和凯特公司生产的Yescarta，分别治疗复发难治25岁以下急性淋巴细胞白血病(ALL)和复发特定成人大B细胞淋巴瘤，针对的靶点均为CD19，因其频繁表达于B细胞白血病和淋巴瘤，且表达程度和水平远高于其它潜在靶点 [ 43 ]。目前针对PD-1的抗体Pembrolizumab也已上市。故免疫治疗是肿瘤治疗中很有希望的一个发展方向，也有望在胰腺癌治疗中起到良好疗效。