DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 1. 引言 手性(chirality)是自然界普遍存在的现象。1848年，法国化学家及生物学家Louis Pasteur首次发现了酒石酸铵钠盐的同分异构体，由此开启了手性化学的发展。然而直到一个世纪后，人们才发现手性不仅在植物和动物生命活动中扮演重要的角色，而且在医学、农业等其它化学领域也具有很重要的作用 [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] 。自然界中大多数的蛋白质、酶类、氨基酸、糖类、核苷类以及一些生物碱类和激素类都是手性化合物，例如多数天然存在的氨基酸是L构型的，而大多数糖类是D构型的。据统计，在全球上市的药物中有56%的药物为单一构型，剩余的44%中仍有88%的药物是以外消旋体形式上市的 [ 6 ] 。虽然消旋化合物的两个对映异构体化学结构相似，但是其药理学、毒理学及药物代谢动力学等生物活性却有明显的不同。由于机体内许多手性化合物具有很好的手性选择性，可以通过不同的结合方式与消旋药物在机体内达到不同的药理活性，因此，一种异构体可能产生药效活性，而另外一种异构体可能没有活性甚至产生毒副作用。 在医学领域，消旋药物根据活性的不同主要分为三大类：第一类，多数的消旋药物，即只有一种异构体具有生物活性(又叫优性异构体)，另外一种具有很小的活性(低活性光学异构体)、没有活性或有毒副作用。例如广泛用于治疗高血压、心律不齐及其它心血管疾病的β受体阻断剂普萘洛尔，S-(−)-普萘洛尔药理活性是R-(+)-普萘洛尔的100倍 [ 7 ] 。第二类，两种光学异构体具有相同的活性和药效动力学。例如抗肿瘤药物环磷酰胺、抗心律失常药物氟卡胺和抗抑郁症药氟苯氧丙胺。第三类，消旋药物只有一种优性异构体，而另外一种可以通过手性转化在机体内转化为其光学异构体。例如非甾体类抗炎药布洛芬，S-布洛芬的环加氧酶抑制活性是R-布洛芬的100倍。 现阶段，手性药物与机体环境之间的作用机制已很明确，研究手性药物的拆分方法则尤为重要。手性分离一直是学术研究和医学发展上的一个热门话题，美国化学家Dr. William S. Knowles和Pr. K. Barry Sharpless，日本化学家Pr. Ryori Nyori均利用手性催化剂不对称合成了单一构型的化合物，因此获得了2001年的诺贝尔化学奖 [ 8 ] 。由于手性分离新技术的广泛应用，美国食品药品监督管理局规定消旋药物上市前，其每个单一异构体都必须经过独立的活性评定，这就促进了新的手性药物向单一构型对映异构体的发展 [ 9 ] 。 一般来说，获得单一构型手性药物的方法主要有手性源合成法、不对称合成法、酶催化法和外消旋体拆分法等。其中外消旋体拆分法应用最为广泛，主要包括结晶法、动力学拆分法、化学拆分法、膜拆分法、色谱法以及包合拆分法等。
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user: 2. 手性药物之间的差异 手性是自然界最重要的性质之一，分子的手性识别在生命活动中起着极其重要的作用。生命体三大物质基础是蛋白质、核酸及糖，且它们均是由具有手性的结构单元组成的。例如组成蛋白质的氨基酸，他大多数为氧基酸；组成多糖及其核酸的天然单糖也大都均为构型 [ 10 ] 。所以生物体内一切生化反应和生理反应都表现出了高度的立体特异性，并且外源性物质进入生命体内所引发的生理反应、生化反应也都具有很高的立体选择性。因此获得手性化合物显得尤为重要。手性化合物的对映体之间有许多相同的物理化学性质，如溶解度、发生相同类型的化学反应等等，但也有一些理化性质有极大的差异，如旋光性、气味、与手性物质相互作用产生不同的产物，特别是在许多与生物体密切相关的生化反应中，它们性质的差异均和物质的手性相关联。通常情况下，药物在进入生命体内后和体内具有特定立体特异性的酶以及蛋白质等相互作用，故而在体内会表现出不同的药理学特征，具有立体选择性。并且值得注意的是，某些手性化合物在体内有可能会发生构型变化从而改变其药效及其毒副作用。因此手性药物的对映体的生物活性、毒性、代谢和药物性质往往是不同的。所以手性药物的研究对于人类生命活动显得尤为重要。因此单一手性化合物的获得，对人类来讲具有不可轻视的重大意义，已成为科研人员研究的热点，目前，获得单一手性化合物的方法有以下几种，天然来源获得，不对称合成法和外消旋体拆分法。在药物中发现的大多数大分子是手性的，这意味着它们不能叠加在它们的镜像上。然而，药物本身也可以是手性的，直到最近才受到很少关注的受试者。果蝇左右(LR)不对称发育机制的研究中，我们发现药物可以对其结构具有内在的手性，并且这种“药物手性”通常是造成某些器官LR不对称发育的原因 [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] 。肌动蛋白药物骨架在药物手性的形成中起重要作用 [ 16 ] - [ 21 ] 。此外，编码果蝇肌球蛋白ID的Myosin31DF (Myo31DF)被鉴定为药物手性的分子开关。因此，药物水平的手性可能广泛地促成各种无脊椎动物物种中的LR不对称发育。虽然药物手性在脊椎动物中的生物学作用仍然未知，但它可能控制LR不对称发育或其他形态发生事件 [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] 。药物手性的研究刚刚开始，这个新领域应该为生物学和医学提供有价值的新见解。身体结构和功能的方向性左右(LR)不对称性在跨越动物的动物中发现。在这篇综述中，定向LR不对称被称为“LR不对称”。LR不对称是动物发育的基本属性，LR不对称发育的机制是各种生物和医学领域的强烈兴趣的话题。
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user: 3. 手性药物在诊断学中的应用条件 一、抑制药物或组织器官功能的试验它指手性药物作用于机体某种药物或组织器官产生抑制作用，进而判定其功能状况，推断是否存在某种疾病的可能。比如，生长激素分泌抑制试验，就是给予患者口服或静注葡萄糖，采血测定血浆生长激素值。高血糖可抑制激素分泌，如人为的使血糖水平突然升高，根据血浆生长激素水平的变化，即可了解垂体分泌生长激素的功能状态。临床试验中若生长激索的水平不降低或仅有轻微降低，是垂体生长激素分泌功能亢进的表现，故可用于诊断肢端肥大症和巨人症。 二、增加药物或组织器官负荷的试验它指手性药物作用于机体某类药物或组织器官，观察使其增加负荷时所表现的功能状态，借以帮助临床对疾病的判断。如多年来采用的各种心电图负荷试验就是例证。又如，异丙基肾上腺素试验，由于该手性药物可使心率加快，循环血容量增多，心肌收缩力增强等，即给予了心脏一定量的负荷，从而引起心肌氧耗增加；如氧耗超过了冠状动脉供氧能力，便可出现心肌缺血，以此来估计受试者冠脉供血情况。 三、减轻药物或组织器官负荷的试验它指某一手性药物通过减轻机体某类药物或组织器官负荷时所表现的功能状态，来进一步推断疾病。比如，对疑是梗阻型肥厚性心肌病患者，应用心得安后，即减轻了心脏负荷，表现为可使心率减慢、心肌耗氧量减少，且心肌收缩力减弱，流出道梗阻减轻，临床听诊其杂音减低，来作为评判本病的一项指标。 四、影响物质代谢的试验它指手性药物进入机体后，参加体内某些药物或组织器官的物质合成与分解代谢，据此来推断某一疾病。例如，维生素K凝血酶原时间测定，凝血因子n、111、W、X，都是在肝药物内合成的，维生素K是合成这些因子不可缺少的物质，当给予足量的维生素K后，上述因子的合成则决定于肝药物的合成功能 [ 26 ] - [ 33 ] 。因此，利用凝血酶原时间对维生素K的反应，就可测知肝药物的合成功能。本实验尚可用于确定体内维生素K是否缺乏，以及肝药物的功能和黄疽的鉴别。又如，肾上腺素或胰高血糖素耐量试验，即在正常情况下，肌注胰高血糖素0.5毫克，由于它能引起肝酚原的分解，可使血糖升高40~60毫克肠，但在肝药物病和酪原沉积病患者，由于胰高血糖素引起的肝酪原分解显著减少，因而血糖不升高。 五、影响血液动力学试验它指手性药物使机体的血流动力学发生一系列变化，而据此分析其特异的征象，来达到，诊断疾病的目的。比如，亚硝酸异戊醋在鉴别主动脉瓣狭窄和肌性瓣下狭窄时，减少每搏血量能使瓣膜狭窄的喷射性杂音强度减弱，而减少心室的充盈量，反使肥厚性心肌病的肌性流出道周边对合更加接近，即梗阻加重，使杂音强度可能增加。 六、手性药物治疗试验手性药物是临床医治疾病的主要手段之一。手性药物进入机体不仅能消除相应的病源，在一定情况下，尚可达到诊断性治疗试验。如给予铁剂治疗后，网织红药物计数显著升高，显示了确定的疗效，又有助于病因诊断。临床上借试验治疗以帮助确定疾病的病因，亦即病原学诊断。
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user: 4. 手性药物在诊断学中的开发前景与展望 常用的诊断学药品有造影(碘化油)、器官功能检查(组织胺)及其他疾病诊断用的制剂(刚果红)。包括体内使用的诊断药品和按药品管理的体外诊断试剂。如：乙型肝炎表面抗原、丙型肝炎抗体、艾滋病(人体免疫缺陷)抗体、梅毒检测试剂和ABO血型分型检测试剂。实际应用的手性药物在诊断学中的应用仍在开发之中。自从20世纪60年代的沙利度胺的悲剧以来，随着对映体的药理学和药代动力学的差异变得更加让人容易理解，对药物作用的立体选择性的认识也越来越强。利物浦大学医学院院长约翰·考德威尔说，到20世纪80年代中期，人们真正想到的是单一对映体比外消旋体更好。考德威尔在突出药物开发中的手性问题方面发挥了重要作用。外消旋药物可能会引起问题，因为不仅在生物效应方面存在差异，而且在对映体的药代动力学方面存在差异。除了提高单一对映体手性药物之外，治疗学中的手性效应正在以另外两种方式被开发：通过开发更好的已经批准的外消旋药物的单一对映体形式，称为手性转换；通过发现手性药物对映体的独特治疗用途。但有专家指出，总体来说，我国手性药物的化学合成和生物合成研究不多，基础性和创新性研究更少，与世界手性药物领域的研发水平还存在较大差距。如果国内科研机构不做进一步的探索研究，将来医药生产厂家采用国外技术的时候就要交付大量的专利费用。因此，进一步加强我国手性技术在诊断学中的研究与开发已成当务之急。
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user: 摘 要 基于紧束缚模型，发展了线性响应理论构造了有限尺寸的简立方晶格体系的偶极响应函数。通过偶极响应函数随外加电势场频率的变化关系，指出简立方晶格体系等离激元的偶极模式被外场激发时，偶极响应函数的实部会出现反转，偶极响应函数的虚部会出现极大值。这些结果意味着等离激元的偶极模式被激发时，体系对外加电势场的能量吸收有极大值，能量吸收的同时伴随偶极矩的剧烈振荡。进一步，我们给出在偶极等离激元处体系的电荷会在各个不同方向显示出偶极矩特征。 关键词 :简立方晶格，等离激元，线性响应理论，紧束缚模型 Copyright © 2019 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 扫描隧道显微镜(STM)的进展显示通过STM的探针可操纵单个原子，实现对原子团簇和分子的形状、结构和尺寸的精确控制 [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] 。这极大地激发了人们对少数原子体系物理、化学和光电性质的研究热情，期望能发现新的物理、化学和光电特性。在少数原子体系光电性质的研究中，等离激元占据比较大的比重。过去数十年中，一系列理论计算和实验结果都报道了少数原子体系等离激元的存在 [ 4 ] - [ 9 ] 。等离激元是电子或等离子体的集体激发模式，由外加电磁场和电子或等离子体耦合形成，一般发生在金属和半导体结构。局域的等离激元所具有的局域光波导、电荷累积、电场增强和电场强束缚等特性，推动了等离激元在生物、化学、材料、能源等方面的开发和利用 [ 10 ] [ 11 ]，加速了现代科技产业的转型。以等离激元为基础的科技产品如今已被广泛应用于共振传感器 [ 12 ]，光开关器件 [ 13 ]，光逻辑运算 [ 14 ]，激光器件 [ 15 ] 等方面。这些应用成果意味着等离激元的研究在新产品新技术的前沿领域具有重大的影响力，潜移默化地引导着新兴科技的发展。最近几年，伴随着科学界对超材料、变换光学等相关领域的深入探索，等离激元的研究也得到了进一步的拓展，尤其是等离激元的偶极模式获得了极大的关注 [ 16 ] 。人们在寻求能够对等离激元的偶极模式进行有效研究的普适理论和方法 [ 16 ] 。 最近，通过标准的线性响应理论，我们在一维和二维体系中研究了偶极模式的等离激元(简称偶极等离激元) [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]，利用偶极响应函数得到的研究结果和其它文献的结果吻合得很好 [ 4 ] [ 5 ] 。本文中，我们把偶极响应函数方法推广到有限尺寸的简立方晶格体系。基于紧束缚模型，本文给出了偶极响应函数来寻找简立方晶格体系等离激元的偶极模式，研究了偶极等离激元激发时简立方晶格体系电荷的分布特征。
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user: 2. 模型和研究方法 简立方晶格的模型图如图1所示，模型中只考虑最近邻格点对电子的库伦作用，U表示本格点对电子的库伦作用能的大小，V表示临近格点对电子的库伦作用能的大小。接下来，用N x ，N y 和N z 来描述有限尺寸的简立方晶格在x，y和z方向上的原子数，任意格点的坐标用 l 来表示， l = l x e x + l y e y + l z e z ，l x 、l y 、l z 分别为格点的x、y、z轴坐标，e x 、e y 、e z 分别为x、y、z轴方向上的单位矢量。 图1. 简立方晶格的模型 在频谱空间，紧束缚模型下简立方晶格体系的哈密顿量为 [ 9 ] H = − γ ∑ l ， l ′ ( d l + d l ′ + h . c . ) + ∑ l e V ex ( l ′ ， ω ) d l + d l     + ∑ l ( U δ 〈 n l ( ω ) 〉 + V ∑ l ′ δ 〈 n l ' ( ω ) 〉 ) n l (1) 式中，h.c.表示 d l + d l ′ 复共轭， 为跃迁矩阵元， d l + 和 d l 分别为产生和湮灭算符， V ex ( l ， ω ) 为外扰电势在万尼尔表象下的表示， n l = d l + d l 。 δ 〈 n l ( ω ) 〉 为电荷数响应，满足 〈 n l ( ω ) 〉 = 〈 n l 〉 0 + δ 〈 n l ( ω ) 〉 ， 〈 n l 〉 0 为无外扰时电荷数的平均值，由于 〈 n l 〉 0 与体系的动力学性质无关，可被忽略。 d l = ∑ m ψ m ( l ) c m ， ψ m ( l ) 和 分别是方晶格体系电子的本征函数和本征能量，无外加扰动时，基于哈密顿量的本征方程求解易得 ψ m ( l ) = 8 L x L y L z sin ( m x π L x l x ) sin ( m y π L y l y ) sin ( m z π L z l z ) (2) E m = − 2 γ cos ( m x π L x ) − 2 γ cos ( m y π L y ) − 2 γ cos ( m z π L z ) (3) (2)和(3)式中， L x = N x + 1 ， ， ， m x = 1 ， 2 ， 3 ， ⋯ ， N x ， m y = 1 ， 2 ， 3 ， ⋯ ， N y ， m z = 1 ， 2 ， 3 ， ⋯ ， N z 。基于标准的线性响应理论，电荷数对外加电势的响应为 δ 〈 n l ( ω ) 〉 = ∑ l ′ Π ( l ， l ′ ， ω ) [ e V ex ( l ′ ， ω ) + U δ 〈 n l ′ ( ω ) 〉 + V ∑ l ″ 〈 δ n l ″ ( ω ) 〉 ] (4) 式中 Π ( l ， l ′ ， ω ) 为林哈德函数 Π ( l ， l ′ ， ω ) = 2 ∑ m n f ( E m ) − f ( E n ) E m − E n − ℏ ω − i η ψ m * ( l ) ψ n ( l ) ψ n * ( l ′ ) ψ m ( l ′ ) (5) 其中，h为散射系数，f(E n )为费米函数。(4)式简化为 δ 〈 n l ( ω ) 〉 − ∑ l ′ ， l ″ Π ( l ， l ′ ， ω ) v l ′ l ″ δ 〈 n l ″ ( ω ) 〉 = ∑ l ′ Π ( l ， l ′ ， ω ) e V ex ( l ′ ， ω ) (6) 式中 v l ″ l ′ = { U ， | l ′ − l ″ | = 0 V ， | l ′ − l ″ | = 1 0 ， else (7) 将响应电荷量和响应电荷数的关系 Q ( l ， ω ) = e δ 〈 n l ( ω ) 〉 代入(6)式得 Q ( l ， ω ) − ∑ l ′ Π ( l ， l ′ ， ω ) v l ′ l ″ Q ( l ″ ， ω ) = e 2 ∑ l ′ Π ( l ， l ′ ， ω ) V ex ( l ′ ， ω ) (8) (8)式为体系电荷量对外加电势的响应方程。整理(8)式可得 ∑ l ′ [ δ l l ' − ∑ l ″ Π ( l ， l ″ ， ω ) v l ″ l ′ ] Q ( l ′ ， ω ) = e 2 ∑ l ′ Π ( l ， l ′ ， ω ) V ex ( l ′ ， ω ) (9) 当外场 V ex ( l ， ω ) e − i ω t 的频率等于偶极等离激元的频率时，体系中的电荷发生偶极矩共振，利用(9)式求偶极响应函数 P ( ω ) = ∑ l l ⋅ Q ( l ， ω ) (10) 由于散射系数的存在，(10)式中偶极响应函数是个复数，接下来我们根据偶极响应函数 P ( ω ) 的实部和虚部随外加电势场频率的变化来寻找等离激元的偶极模式。
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user: 3. 计算结果 图2. 偶极响应函数随外加电势频率的变化 图2中简立方晶格的尺寸为 N x = N y = N z = 3 ， N e = 2 ，计算参数取U = 3.0 eV，V = 1.0 eV，h = 0.01 eV，等离激元的频率以2pg/h为基本单位，h为普朗克常量。图2(a)给出偶极响应函数的实部随外加电势频率的变化；图2(b)给出偶极响应函数的虚部随外加电势频率的变化。其中，偶极响应函数的实部代表实际的偶极矩的大小，虚部代表能量吸收。该图结果显示：偶极响应函数的虚部在频率w = 1.60处出现极大值，偶极响应函数的实部在频率w = 1.60附近出现反转。表明在频率w = 1.60处简立方晶格体系对外加电势场的能量吸收最大，吸收能量的同时，偶极矩发生剧烈振荡，导致偶极响应函数的实部出现反转，体系中的电荷发生了偶极共振，由此可判断频率w = 1.60处有一个偶极模式的等离激元。 图3给出频率w = 1.60处偶极等离激元激发时，电荷在z = 0的x-y平面，y = 0的x-z平面和z = 0的y-z平面的分布特征。结果显示：在z = 0的x-y平面，正负电荷主要分别集中在体系右上角和左下角，电 图3. 等离激元频率w = 1.60处的电荷分布，体系与图2相同 荷沿着x和y方向都有明显的偶极矩特征；在y = 0的x-z平面，正负电荷主要分别集中在体系的右和左两端，电荷沿着x方向有明显的偶极特征；在z = 0的y-z平面，正电荷主要集中在体系左上角靠近中心的位置，负电荷环绕在正电荷附近，沿着x和y方向有较弱的偶极特征。不同平面上电荷分布的结果共同表明了等离激元的偶极模式被激发时，体系中的电荷将具备各个方向上的偶极矩特征，因此偶极模式被激发时，体系内部的电荷将发生剧烈的偶极振荡。本文将以往一维和二维体系等离激元的研究拓展到了实际的方晶格体系，所得偶极等离激元的激发特性与一维和二维体系偶极等离激元的激发特性类似 [ 4 ] - [ 9 ]，有效的阐明了该模式的电荷极化特征。
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user: 4. 结论 基于线性响应理论和紧束缚模型，给出了偶极响应函数求解了有限尺寸简立方晶格体系等离激元的偶极模式。基于偶极响应函数的实部和虚部随外加电势场频率的变化结果，给出偶极等离激元被外场激发时，极响应函数的虚部会出现极大值，偶极响应函数的实部会出现反转。进一步给出了偶极等离激元被激发时，方晶格体系的电荷在各个不同的方向都呈现偶极矩分布特征。
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user: 摘 要 在深入研究微波滤波技术的基础上，理论分析了一种级联IIR和FIR滤波器的微波光子滤波器(MPF)。讨论了IIR滤波器的耦合系数、掺饵光纤环的增益和光纤布拉格光栅(FBGs)的反射率以及FIR滤波器的耦合系数对微波光子滤波器滤波性能的影响。结果表明通过优化FIR滤波器的耦合系数，IIR滤波器的耦合系数、掺饵光纤环增益和FBGs的反射率，可以实现平坦带通和平坦带阻滤波性能的互调。 关键词 :微波光子滤波器，平坦带通滤波，无限脉冲响应滤波器，有限脉冲响应滤波器 Copyright © 2019 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 微波滤波是射频(Radio Frequency， RF)系统中的一种重要技术，广泛应用于雷达和通信领域，因此，微波光子滤波技术近年来备受关注 [ 1 ] [ 2 ] 。由于射频系统逐渐增加的复杂性，微波光子滤波器(Microwave Photonic Filter， MPF)正向高频、高Q值、可重构和可调谐方向发展。与传统的电子滤波器相比，MPF突破了电子器件的带宽限制，在高采样频率、可调谐性、低损耗和抗电磁干扰等方面都具有很大的优势 [ 3 ] [ 4 ] 。由于其优异的性能，MPF可以满足未来通信领域的大部分需求。 基于无限脉冲响应(Infinite Impulse Response， IIR)的滤波器是MPF的一种典型结构，其原理是利用光纤环提供无数的加权和延迟输入信号，然而这种MPF具有较低的自由光谱范围 [ 5 ] 。MPF的另外一种常用结构是基于有限脉冲响应(Finite Impulse Response， FIR)滤波器的，这种结构是以多抽头延迟线为基础的。通常，MPF的光源是由多波长光源或切片宽带光源实现，基于多波长光源的MPF因其高Q值、可调谐性、低噪声而被广泛应用 [ 6 ] [ 7 ] 。众所周知，在常用的多波长MPF中存在正抽头，通常用作低通滤波器。许多科研工作者通过使用偏振调制 [ 8 ] [ 9 ] 、交叉增益调制 [ 10 ] 、相位调制到强度调制转换 [ 11 ] 、多个电光调制器与色散介质相结合 [ 12 ] 等实现带通MPF。但是基于偏振调制和相位调制的MPF稳定性能较差；级联FIR滤波器和IIR滤波器的MPF可以用于实现带通滤波 [ 13 ] ，本文详细分析了一种级联IIR滤波器和FIR滤波器的MPF，通过调节IIR 滤波器的耦合系数、掺饵光纤环的增益和FBGs的反射率以及FIR滤波器的耦合系数可以实现平坦带通滤波和带阻滤波的互调。
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user: 2. 级联IIR滤波器和FIR滤波器的MPF的结构和滤波原理 图1. 级联IIR滤波器和FIR滤波器的MPF的结构图 级联IIR滤波器和FIR滤波器的MPF的结构如图1所示。第一部分是基于掺饵光纤光栅环的IIR滤波器，第二部分是基于M-Z干涉仪的FIR滤波器。调制光通过耦合系数为k 1 的耦合器，其中的(1− k 1 )部分光直接进入到FIR滤波器中，剩余的k 1 部分的光进入长为L的掺饵光纤环中，当经过FBGs时，其中的R部分光被FBGs反射回来，进入耦合器，其中的(1 − k 1 )部分沿顺时针方向进入掺饵光纤环中，经过掺饵光纤放大器后，在FBGs的另一端再次反射，再经过放大后进入耦合器，其中的k 1 部分进入FIR滤波器，另外的(1 − k 1 )部分继续进入掺饵光纤环中传输，如此循环下去。耦合进耦合器k 2 的光信号通过耦合器k 2 后被分成两束，其中一束光信号经过M-Z干涉仪上臂后经过耦合器输出，另一束光经过长为 Δ L + 2 L 的光纤环后也经过耦合器后输出，其中 Δ L 的光纤环使两路产生的相位差为 π ，从而实现FIR微波光子滤波响应。为了使IIR滤波器和FIR滤波器有相同的自由光谱范围，M-Z干涉仪的臂长差减去 Δ L 后是IIR滤波器光纤环长L的2倍。整个微波光子滤波器由FIR滤波器和IIR滤波器级联形成，通过调节k 1 、k 2 、FBGs的反射率R、掺饵光纤环增益g和长度L可以实现MPF不同的滤波性能。
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user: 3. 分析和讨论 图2. 级联IIR滤波器和FIR滤波器的MPF的信号流程图 根据级联IIR滤波器和FIR滤波器的MPF结构图，可以得到其信号流程图如图2所示，根据信号流程图，利用自动控制原理可以推导出系统函数的表达式： H ( ω ) = [ ( 1 − k 1 ) e j ω T − ( 2 k 1 − 1 ) ( 1 − k 1 ) R 2 g 2 e j ω T − R 2 g 2 ( 1 − k 1 ) 2 ] [ k 2 − ( 1 − k 2 ) e j ω T ] 其中 k 1 、 k 2 分别是IIR和FIR中耦合器的耦合系数；g为掺饵光纤环的增益；R为FBGs的反射率； z = e j ω T = e j 2 π f T ， f 是微波信号的基波频率， T = 2 n L c 是光信号在光纤环中的延迟时间， n 为光纤环的 折射率， L 为光纤环的长度， c 为光速。 3.1. IIR滤波器中耦合器的耦合系数k 1 对MPF滤波性能的影响 为了理解IIR滤波器中耦合器的耦合系数 k 1 对MPF滤波性能的影响，我们计算了当FIR滤波器中耦合器的耦合系数 k 2 = 0.5 ，掺饵光纤环增益 g = 2 、长度 L = 0.5 m ，FBGs的反射率R = 0.5，耦合系数 k 1 分别为0.3、0.45、0.6时MPF的传输特性曲线，如图3所示，从图中可以看出，MPF的滤波效果均呈现带通响应，主要是由于 k 2 = 0.5 保持不变时，FIR滤波器的滤波深度最大，可以实现深度约为50 dB的带通滤波响应 [ 13 ] 。而IIR滤波器起到了补偿的作用，所以MPF的传输特性呈现带通响应。从图3可以看出，当 k 1 = 0.3 时，补偿效果不好，通带有较大的纹波，而在 k 1 = 0.45 时，补偿效果最佳，平坦度最好，随着 k 1 的继续增大，补偿效果变差，可能出现了过补偿。 3.2. FIR滤波器中耦合器的耦合系数k 2 对MPF滤波性能的影响 当固定IIR滤波器中耦合器的耦合系数 k 1 = 0.45 ，掺饵光纤环增益 g = 2 、FBGs的反射率R = 0.5，长度 L = 0.5 m 时，FIR滤波器中耦合器的耦合系数 k 2 分别为0.2、0.5和0.9时，分析MPF的滤波性能， 图3. IIR滤波器中耦合器的耦合系数k 1 对MPF滤波性能的影响 如图4所示，可以看到当 时，实现了平坦的带通滤波性能，而当 k 2 = 0.2 和 k 2 = 0.9 时，MPF的滤波性能反而呈现出带阻响应。这是因为FIR滤波器在 k 2 = 0.5 时具有最大的深度，这时利用IIR滤波器的波谷有效补偿了FIR滤波器的波峰，从而实现平坦的带通滤波响应特性。而改变 为其他值时，FIR滤波器的深度都将变小，此时IIR滤波器的波谷补偿FIR滤波器的波峰，就起到了过补偿的作用，因此呈现出的是带阻响应。 图4. FIR滤波器中耦合器的耦合系数k 2 对MPF滤波性能的影响 3.3. IIR滤波器中的掺饵光纤环的增益g对MPF滤波性能的影响 当固定IIR滤波器中耦合器的耦合系数 k 1 = 0.4 5 ，FBGs的反射率R = 0.5，掺饵光纤环长度 L = 0.5 m ，FIR滤波器中耦合器的耦合系数 k 2 = 0.5 时，改变掺饵光纤环的增益g分别为1、2、3时，分析其对MPF滤波性能的影响，如图5所示。从图中可以看出，增益g的改变并没有改变MPF的带通滤波特性，这主要是因为FIR滤波器中耦合器的耦合系数 k 2 = 0.5 不变，可以实现最大的滤波深度，而IIR滤波器的补偿作用只会改变MPF的平坦度，不会改变其带通滤波特性，因此只会引起MPF滤波幅度的改变。 图5. IIR滤波器中掺饵光纤环的增益g对MPF滤波性能的影响 3.4. IIR滤波器中FBGs的反射率R对MPF滤波性能的影响 当固定IIR滤波器中耦合器的耦合系数 k 1 = 0.4 5 ，掺饵光纤环的增益g = 2、长度 L = 0.5 m ，FIR滤波器中耦合器的耦合系数 时，改变FBGs的反射率R分别为0.3、0.5、0.7时，分析其对MPF滤波性能的影响，如图6所示。从图中可以看出，反射率R的改变引起滤波性能的变化情况类似于改变掺饵光纤环增益g的情况，这主要是因为FIR滤波器中耦合器的耦合系数 k 2 = 0.5 时可以实现最大的滤波深度，而IIR滤波器的补偿作用只会改变MPF的平坦度，不会改变其带通滤波特性。 3.5. 掺饵光纤环的长度L对MPF滤波性能的影响 当固定IIR滤波器中耦合器的耦合系数 k 1 = 0.45 ，掺饵光纤环增益 g = 2 ，FBGs的反射率R = 0.5，FIR滤波器中耦合器的耦合系数 k 2 = 0.5 ，改变掺饵光纤环的长度 L 分别为0.2 m、0.4 m、1 m时，分析其对MPF滤波性能的影响，如图7所示。从图中可以看出，MPF具有很强的边频选择特性，因此可以通过控制光纤环的长度来实现MPF的可调谐性。 3.6. 平坦带阻MPF的实现 当IIR滤波器中的耦合器的耦合系数 k 1 = 0.5 ，掺饵光纤环增益 g = 2 ，FBGs的反射率R = 1时，IIR滤波器可以实现带阻滤波特性。当FIR滤波器的滤波深度较浅时，即 k 2 分别等于0.2、0.4、0.9时分析其 图6. IIR滤波器中FBGs的反射率R对MPF滤波性能的影响 图7. 掺饵光纤环长度L对MPF滤波性能的影响 对MPF滤波性能的影响，如图8所示，从图中可以看出三组不同 k 2 的值都分别实现了平坦的带阻滤波特性。这是因为FIR滤波器只有在 k 2 = 0.5 时具有最大的滤波深度，改变为其它值时，FIR滤波器的滤波深度都变得很小，此时IIR滤波器的补偿就起到了过补偿的作用，从而实现的是带阻滤波响应。
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user: 4. 结束语 本文给出了一种级联IIR滤波器和FIR滤波器的MPF，根据其结构图，利用自动控制原理得到了该MPF的信号流程图，根据信号流程图计算出系统的传输函数。讨论了IIR滤波器和FIR滤波器的耦合系 图8. FIR滤波器耦合系数k 2 对带阻MPF滤波性能的影响 数、FBGs的反射率、掺饵光纤环的增益和长度对MPF滤波性能的影响。通过对IIR滤波器和FIR滤波器中结构参数的分析可知，当 k 1 = 0.45 ， k 2 = 0.5 ， g = 2 ， R = 0.5 时，可以实现平坦的带通滤波特性；而当 k 1 = 0.5 ， k 2 = 0.4 ， g = 2 ， R = 1 时，可以实现平坦的带阻滤波特性。因此可以通过改变IIR滤波器和FIR滤波器的结构参数实现平坦带通MPF和平坦带阻MPF的互调。
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user: 摘 要 目的：探讨ART对高糖条件下血管内皮细胞ICAM-1和MMP-9表达的影响。方法：将人脐静脉内皮细胞(Human Umbilical Vein Endothelial Cells， HUVEC)作为实验对象，分为葡萄糖(Glucose， G)组、40 mmol/L G + ART (G40 + ART)组，甘露醇(Mannitol， M)对照组、G40 + DMSO (DMSO)对照组，其中G组浓度梯度分为5.5 mmol/L G(G5.5)、25 mmol/L G(G25)、40 mmol/L G(G40)；M对照组浓度梯度为5.5 mmol/L G + 19.5 mmol/L M(M25)，5.5 mmol/L G + 34.5 mmol/L M(M40)，G40 + ART组中依据ART浓度梯度分为G40 + 10 ug/ml ART(10A)、G40 + 20 ug/ml ART(20A)、G40 + 40 ug/ml ART(40A)；DMSO对照组中DMSO用量与40A组中溶解ART所用DMSO体积相同。采用Western blot、细胞免疫荧光技术分别检测各组细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)蛋白表达情况。结果：1) ICAM-1、MMP-9蛋白在G25组较G5.5组表达升高(P < 0.01)，且G40组较G25组表达升高(P < 0.01)；ICAM-1、MMP-9蛋白在G40 + ART组较G40组表达下降，其中，10A组低于G40组(P < 0.01)，20A组低于10A组(P < 0.01)，40A组低于20A组(P < 0.01)。2) ICAM-1、MMP-9蛋白在G25组较M25组表达升高(P < 0.01)；G40组较M40组表达升高(P < 0.01)。3) DMSO对照组显示G40 + ART组ICAM-1、MMP-9蛋白表达低于DMSO组(P < 0.01)。结论：ICAM-1和MMP-9蛋白在高糖条件下表达升高，且具有浓度依赖性，ART可抑制高糖条件下血管内皮细胞ICAM-1和MMP-9蛋白的表达，且具有浓度依赖性，为进一步研究ART抑制视网膜新生血管形成和渗漏的机制中ICAM-1和MMP-9表达变化奠定基础。 关键词 :青蒿琥酯，细胞间粘附分子-1，基质金属蛋白酶-9，血管内皮细胞，糖尿病性视网膜病变 Copyright © 2019 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 在糖尿病导致的微血管并发症中，DR是最常见的 [ 1 ] ，并成为全球工作年龄失明的主要原因 [ 2 ] 。DR的临床特征是血管通透性增加，微血管瘤形成，血管增生和黄斑水肿 [ 3 ] 。ART是一类新型抗疟药，近年来已经报道了其抗肿瘤作用，而且在肿瘤中拮抗血管生成的作用也引起了广泛的关注 [ 4 ] 。ART具有抑制血管内皮细胞增殖、迁移和管腔形成的作用，可以剂量依赖性地有效抑制肿瘤血管的形成和生长 [ 5 ] 。最近研究表明ART能抑制视网膜新生血管(NV)的生长和渗漏 [ 6 ] 。新生血管形成早期阶段细胞间粘附分子-1(ICAM1)及基质金属蛋白酶-9(MMP-9)至关重要。首先，MMP-9可以降解细胞外基质，此为新生血管形成的前提条件 [ 7 ] ，DR患者荧光素血管造影的临床证据表明，血-视网膜屏障是血管渗漏导致黄斑水肿的主要部位，MMP-9可促进血管渗透性增加 [ 8 ] 。其次，ICAM-1在白细胞与血管内皮细胞粘附 [ 9 ] [ 10 ] ，诱导毛细血管阻塞 [ 11 ] ，导致内皮细胞损伤和死亡 [ 12 ] ，进而导致视网膜毛细血管无灌注和新生血管形成 [ 13 ] [ 14 ] 。现阶段针对DR中新生血管形成和渗漏的主要治疗手段为抗VEGF治疗，但是，单纯抗VEGF治疗具有一定局限性，如抗VEGF药物靶点单一、半衰期短。因此，我们需要根据新生血管形成的分子机制阐明更多治疗靶点，应用一种能够多靶点、更加长久发挥治疗作用的药物，以预防和治疗这种疾病。之前研究表明，青蒿琥酯(Artesunate， ART)可通过多靶点抑制视网膜新生血管形成和渗漏，本实验应用ART处理高糖条件下HUVEC，并用Western blot、细胞免疫荧光检测ICAM-1、MMP-9蛋白表达情况，探讨ART对高糖条件下血管内皮细胞ICAM-1和MMP-9表达的影响，为进一步研究ART抑制视网膜新生血管形成和渗漏的机制中ICAM-1和MMP-9表达变化奠定基础。
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user: 2. 材料与方法 2.1. 材料 2.1.1. 细胞型号及来源 HUVEC-C(型号：ZQ0446，规格：5 × 10 5 cells/vial)来源于上海中乔新舟生物科技有限公司。 2.1.2. 主要试剂 DMEM低糖培养基(中国Solarbio)，DMEM高糖培养基(中国Solarbio)，胎牛血清(美国HyClone)，青链霉素混合液(100X) (中国Solarbio)，0.25%胰蛋白酶消化液(中国Solarbio)，二甲基亚砜(美国Sigma)，兔抗人MMP-9抗体(英国Abcam)，兔抗人ICAM-1抗体(英国Abcam)，兔抗人GAPDH抗体(中国Elabscience)，羊抗兔Western blot二抗(中国Elabscience)，羊抗兔荧光二抗(中国Elabscience)，WB专用一抗二抗稀释液(美国 博士得)，荧光抗体稀释液(中国Solarbio)。 2.1.3. 主要仪器设备 洁净工作台(中国 苏州安泰空气技术有限公司)，CO 2 恒温培养箱(德国Heraeus)，倒置显微镜(日本OLYMPUS)，倒置荧光显微镜(日本OLYMPUS)，多功能成像系统(法国Vilber)，低速台式离心机(中国 北京时代北利离心机有限公司)，台式低温高速离心机(美国Sigma)，电子天平(美国METTLER TOLEDO)。 2.2. 方法 2.2.1. 细胞培养 将冻存管内的HUVEC复苏，加入含10% FBS的低糖(5.5 mmol/L葡萄糖) DMEM培养液，调整细胞密度为1 × 10 5 /mL，以每瓶4 ml接种于25 cm 2 培养瓶，放于37℃、5% CO 2 恒温培养箱恒温培养。 2.2.2. Western Blotting检测ICAM-1和MMP-9蛋白表达 采用SDS-PAGE进行蛋白质印迹分析，将蛋白质样品与5XSDS-PAGE蛋白上样缓冲液按比例(4:1)混匀，依据目的蛋白分子量，配制10%分离胶，5%浓缩胶进行电泳。将蛋白转移至PVDF膜上，用配制好的奶粉封闭液阻断膜上非特异性结合位点。用兔抗人MMP-9抗体(英国Abcam)，兔抗人ICAM-1抗体(英国Abcam)进行一抗孵育，和兔抗人GAPDH抗体(中国Elabscience)作为内参对照。然后以羊抗兔Western blot二抗(中国Elabscience)进行二抗孵育。使用ECL发光液用凝胶成像分析仪显影；使用Image J软件定量分析条带灰度值，将各目的条带灰度值与内参GAPDH条带灰度值之比作为该蛋白的相对表达含量，重复三次实验的平均值作为最后统计值。 2.2.3. 细胞免疫荧光检测ICAM-1和MMP-9蛋白表达 根据实验需要将无菌盖玻片置于24孔板的12孔或10孔中。将HUVEC以1 × 10 5 /ml的密度接种于盖玻片上37℃培养24 h。然后去除处理液，用PBS洗涤，4%多聚甲醛固定10分钟，并在室温下用0.1% Triton X 100通透1分钟。将细胞在含有10%封闭用正常山羊血清PBS中封闭1小时。用兔抗人ICAM-1荧光抗体(英国Abcam)在4℃孵育过夜，同时对应一孔不加一抗作为阴性对照。用羊抗兔荧光二抗(中国Elabscience)在室温下孵育1小时。使用DAPI复染核10 min。使用抗荧光衰减封片剂封片，通过放大倍数为200倍的荧光显微镜观察并拍摄结果。 2.3. 统计学方法 运用SPSS 17.0对数据进行统计学分析，各组数据经Shapiro-Wilk检验均呈正态分布，数据以均数±标准差表示，两组数据之间比较采用t检验，以P < 0.01或P < 0.05为差异具有统计学意义。
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user: 3. 结果 3.1. 高糖对HUVEC ICAM-1和MMP-9蛋白表达的影响及ART对高糖条件下HUVEC ICAM-1和MMP-9蛋白表达的影响 应用G5.5，G25，G40的培养液处理细胞，运用Western blot、细胞免疫荧光检测ICAM-1、MMP-9蛋白表达。结果表明ICAM-1、MMP-9蛋白在G25组较G5.5组表达升高，且G40组较G25组表达升高，差异有统计学意义(t = 4.796、17.31、3.430、2.987，均为P < 0.01)。应用10 A，20 A，40 A三种药物浓度对细胞进行处理，运用Western blot、细胞免疫荧光检测ICAM-1、MMP-9蛋白表达，结果表明ICAM-1、MMP-9蛋白在G40 + ART组较G40组表达下降，其中，10 A组低于G40组，差异有统计学意义(t = 3.846、8.887，均为P < 0.01)，20A组低10A组，差异有统计学意义(t = 6.536、5.329，P < 0.01)，40 A组低于20 A组，差异有统计学意义(t = 6.169、3.947，P < 0.01) (如图1A~图1D)。 3.2. 高渗透压对HUVEC ICAM-1、MMP-9蛋白表达的影响 对于M对照组，应用Western blot、细胞免疫荧光检测HUVEC ICAM-1、MMP-9蛋白表达情况，结果显示ICAM-1、MMP-9蛋白表达在G25组较M25组表达升高，G40组较M40组表达升高，差异具有统计学意义(t = 11.84、3.845、8.803、15.30，均为P < 0.01) (如图2A~图2D)。 3.3. 为进一步证明ART对高糖条件下HUVEC ICAM-1、MMP-9蛋白表达的影响，设置DMSO对照组 DMSO对照组中DMSO用量与40A组中溶解ART所用DMSO体积相同，采用Western blot、细胞免疫荧光检测ICAM-1、MMP-9蛋白表达，结果显示G40 + ART组ICAM-1、MMP-9蛋白表达低于DMSO组(t = 5.997、10.31、21.43、3.378、8.229、18.19，均为P < 0.01) (如图3A~图3D)。 图1. A、B、C、D Western blot、细胞免疫荧光结果显示HUVEC ICAM-1、MMP-9在高糖条件下表达升高，且具有浓度依赖性；ART可抑制高糖条件下HUVEC ICAM1、MMP-9蛋白表达，且具有浓度依赖性(*表示与G5.5组相比P < 0.01；**表示与G25组相比P < 0.01，#表示与G40相比P < 0.01，##表示与10A组相比P < 0.01，####表示与20A组相比P < 0.01) 图2. A、B、C、D Western blot、细胞免疫荧光结果显示高渗透压对ICAM-1、MMP-9蛋白表达无显著影响。(*表示与G25相比P < 0.01，**表示与G40相比P < 0.01)
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user: 4. 讨论 本研究在细胞水平证实了ICAM-1和MMP-9蛋白在高糖条件下表达升高，且具有浓度依赖性，ART可抑制高糖条件下血管内皮细胞ICAM-1和MMP-9蛋白的表达，且具有浓度依赖性。 有越来越多的证据表明炎症在DR的发病机制中起着重要作用，DR始于低度慢性炎症性疾病 [ 15 ] ， 图3. A、B、C、D Western blot、细胞免疫荧光结果显示ART组ICAM-1、MMP-9蛋白表达显著低于DMSO组(*表示与10 A、20 A、40 A组相比均为P < 0.01) 在DR发病过程中促炎因子、趋化因子、白细胞粘附增加 [ 16 ] ，白细胞瘀滞是炎症过程的主要组成部分 [ 17 ] ，内皮细胞表达的ICAM-1不仅可以调节白细胞与内皮细胞的粘附，而且在血视网膜屏障破坏、血管通透性的调节中也起着重要作用 [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] ，可诱导视网膜毛细血管无灌注和新生血管形成 [ 13 ] [ 14 ] 。MMP-9可促进白细胞瘀 [ 21 ] ，其机制与基底膜降解，白细胞聚集于受损组织处有关 [ 22 ] 。 此外，DR新生血管生成的阶段包括：发生基底膜降解，内皮细胞迁移和增殖，随后毛细血管形成。这种组织的迁移和重塑受基质金属蛋白酶的调节 [ 17 ] 。MMP-9是基质金属蛋白酶家族中最大的成员 [ 23 ] ，其可促进血管渗透性增加 [ 24 ] ，降解毛细血管基底膜，毛细血管基底膜是细胞外基质的一部分 [ 7 ] ，这是内皮细胞在内皮下基质中渗透和形成新腔的必要条件 [ 8 ] 。而且，MMP-9可降解BRB内皮细胞紧密连接蛋白组分，增加血管渗漏 [ 24 ] 。 研究表明高糖条件下血管内皮细胞及DR患者中ICAM-1、MMP-9表达升高 [ 8 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] ，且血管内皮细胞ICAM-1的升高呈葡萄糖浓度依赖性 [ 28 ] ，本实验结果与之前研究结果一致，此外，本实验还进一步证明随着葡萄糖浓度升高，血管内皮细胞MMP-9表达会随之升高，提示更高的血糖浓度可能加重糖尿病性视网膜病严重程度。本研究结果显示ART可抑制高糖条件下血管内皮细胞ICAM-1，MMP-9表达，并且呈现浓度依赖性。ART通过下调VEGFR2，PKCα和PDGFR的表达来抑制兔的虹膜和视网膜新生血管，并缓解猴子的黄斑水肿 [ 6 ] 。本实验为ART抑制视网膜新生血管的形成和渗漏提供了新的作用靶点和理论支持。糖尿病患者不仅ICAM-1水平高，而且其配体CD11a/CD18和CD11b/CD18的水平也增加 [ 29 ] 。阻断ICAM-1或CD18的表达减弱了糖尿病动物的视网膜血管中的白细胞瘀滞、内皮细胞死亡和血管渗漏 [ 30 ] 。在敲除ICAM-1和CD18基因的DR小鼠模型中视网膜血管粘附的白细胞数量减少，血管内皮细胞损伤数目减少，血–视网膜屏障破坏降低，视网膜血管组织病理学改变减轻 [ 16 ] 。通过抑制MMP-9的活性可抑制角膜新生血管形成并保护BRB功能的完整性，减少视网膜血管渗漏 [ 31 ] [ 32 ] 。因此，结合本实验在细胞水平研究结果，ICAM-1、MMP-9可能成为ART治疗DR的新作用位点，并发挥治疗作用。 DR发病过程中，血管内皮细胞生长因子(VEGF)为促使新生血管和黄斑水肿形成的主要因子 [ 33 ] ，但是，其它一些因子也具有同样作用，如ICAM-1、MMP-9，HMGB-1 [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] ，TNFα [ 37 ] [ 38 ] 等，因此，VEGF并非新生血管形成和渗漏的唯一因素。目前针对新生血管及黄斑水肿的治疗主要为抗VEGF药物的应用。抗VEGF药物可抑制新生血管形成和渗漏，并提升黄斑水肿患者的视力 [ 33 ] [ 39 ] 。但是，抗VEGF药物存在一定局限性，如半衰期短 [ 40 ] ，药物作用持续时间短，例如，目前广泛应用的雷珠单抗需每月玻璃体腔注射以维持药物在眼内组织的治疗水平 [ 41 ] ；靶点单一，仅能以VEGF某些亚型为治疗靶点，仅Aﬂibercept和Conbercept能额外以胎盘生长因子为治疗靶点 [ 40 ] ；最重要的是，只有少于50%的患者接受抗VEGF治疗后获得视力的提升 [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ] 。研究认为严格控制血糖可降低DR致盲率 [ 46 ] ，但临床上维持正常血糖水平是困难的，有时甚至是不可能的，需要根据其发展的分子机制阐明更多治疗靶点以预防和治疗这种疾病。由于ART可以通过作用于VEGFR2，PKCα，PDGFR三个靶点抑制视网膜新生血管的发生、发展和渗漏，药物作用时间长达6个月 [ 6 ] 。而且本实验在细胞水平证明ICAM-1、MMP-9可作为ART两个新作用位点。此外，ART耐受性较好 [ 47 ] ，青蒿素及其衍生物抗新生血管的作用浓度仅为临床用于疟疾治疗剂量千分之一 [ 48 ] ，在非大剂量(10 mg/L)全身长期应用条件下没有额外副作用 [ 46 ] [ 49 ] [ 50 ] [ 51 ] [ 52 ] [ 53 ] ，因此，ART应用于DR的早期和晚期治疗成为可能。 总之，本实验在细胞模型中证明ICAM-1和MMP-9的升高具有葡萄糖浓度依赖性，根据之前研究在一定程度上提示DR患者应严格控制血糖水平；此外，ART可抑制高糖条件下血管内皮细胞ICAM-1和MMP-9蛋白的表达，且具有浓度依赖性，ICAM-1和MMP-9可能作为ART治疗DR新作用位点，为其成为治疗DR的新型药物及ART抑制视网膜新生血管形成和渗漏的机制中ICAM-1和MMP-9表达变化、发现其更多潜在治疗价值提供帮助。但是，本实验仅局限于细胞水平ART对ICAM-1和MMP-9的影响，对于ART抑制视网膜新生血管形成和渗漏的机制中ICAM-1和MMP-9表达变化有待进一步实验研究。
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user: 摘 要 通过研究2015~2017年的喜剧动画电影与喜剧爱情电影海报的设计特点，主要进行了三个方面的研究：有对于构图形式的基本分析，有对于色彩运用的基本分析和对于电影主题文字关系并且通过后期的数据分析与整合来探讨电影海报与观众喜好度的一些规律特征，总结出了高票房电影海报的一些特征，我们发现这些观众喜好度高的电影海报与高票房的分析，相应有一些对应关系。 关键词 :高票房，海报，观众喜好度，电影海报，平面设计 Copyright © 2019 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 电影海报的设计研究来源于平面设计的发展，这种不断的发展也导致我们电影海报的设计的不断的进步与发展，通过大量高票房电影海报的设计研究，我们能够发现这些海报与观众对于这些电影喜好度的一些规律关系，并且这些海报也与高票房有一些对应的关系。深入探究具体案例，可以发掘其中的规律。 前期数据分析(挑选15~17年高票房喜剧电影与高票房动画电影海报各五张一共30张海报的设计研究)。 图1. 15~17年高票房喜剧电影与高票房动画电影票房排行 如图1是我们从豆瓣网、时光网等等网站查询出了三年来30张高票房的电影海报并且把他们罗列起来。接下来我们进行三个方面的分析。包括构图、色彩、文字关系。 电影海报的基础设计构图不外乎几种常见的构图形式：横版对称构图、竖版对称构图、三角形构图等等。对称构图的海报应该是观众最熟悉的一种形式 [ 1 ] ，带给观众一种稳定、牢固、大气磅礴的感觉。这也是很对电影海报会选择的一个海报的构图形式。斜版构图，会带给观众一种动态与速度之感，多用于动作电影海报的设计中。三角形构图，这类电影海报会给观众带来一种力量性的压迫感。这类构图的做法是将电影的主演放在中间，其余演员依次缩小紧随其后，形成一种三角向上的顶点刺激，主演以压倒性的强大气场充斥着人们的眼球，形成刺激从而吸引观众的注意力 [ 1 ] 。除上述构图以外，电影海报的基础构图还有很多，包括圆形构图，集中视觉焦点；对角线构图，能形成上下对比或遥相呼应的不同效果等等。了解了海报的构成形式，我们可以开始对这些电影海报的构图形式进行研究。
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user: 2. 构图形式研究 如图2，我对30高票房的电影海报进行了构图形式的分类，来研究高票房喜剧爱情电影与喜剧动画电影在构图形式上的一些规律与特点。 图2. 30张高票房电影海报构图分析图 通过系谱轴与毗邻轴的一个研究方法，我们进行了分类，观察分析之后我们发现喜剧爱情电影在构图形式上多采用左右对称构图的形式，有一种稳定均衡之感，一般把男女主演分别放在左右两边，既能凸显出来主演吸引观众，又能表达人物关系。而喜剧动画电影与喜剧爱情电影则不尽相同。我们发现，喜剧动画电影尤其以三角形构图居多，这大多与电影讲述的内容相关，形成一种冒险、动感的一种氛围。
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user: 3. 电影海报色彩运用的研究 在视觉传达类型中，海报的形式最容易受设计师那丰富的想象力所接受，然而，随着人类的科学、经济和文化的变迁、不同的海报都在相应的位置发挥着不可磨灭的作用。他所设计的内容广泛的多，同时远视效果也相对的要强很多，我们所见到的电影海报作品，则重在给人以强大的视觉冲击力和艺术感染力，因此我们最先感受到的可能还会是色彩，只有完美的色彩才能影响人们的感知、记忆、联想和情感。我对如图3的30张高票房电影的海报色彩进行了分类，包括同色系单色彩平铺、对比色彩包括冷暖对比色彩的运用和红绿、黄紫、蓝橙对比色彩的运用。经过分类，我们来研究高票房喜剧爱情电影与喜剧动画电影它的海报运用色彩的一个规律关系。 通过图3的设计研究，我们发现喜剧爱情电影多以冷暖对比色彩的运用居多。粉色和蓝色的运用、红色和绿色的运用、黄色和绿色的运用等等。对比色它给人一种强烈的冲击感。一般与构图的形式会有一个呼应关系。对称构图形式左右两个人物的基础之上他的色彩一般也分布在两边，形成一对比，很好的讲述电影两女主角的一个欢喜冤家的关系。而喜剧动画电影则会较多的采用对比色还有平铺色。平铺色可以很好的展现一个欢乐的气氛，比方采用黄色背景整个平铺的一个方法，在一些形式中也较多的采用了在冷色的大背景之下运用一些暖色交叉其中表达的效果会更丰富。 图3. 30张高票房电影的海报色彩分析图
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user: 4. 电影海报中文字关系的运用 我们不难知道电影的文字部分主要是指电影的题目和演员关系等等这一类信息。我把文字主题关系呢主要分为在上层中层还有下层。 把他们进行分析研究之后发现喜剧爱情电影的主题文字大部分是放在上层和下层的，而喜剧动画电影则以压倒性的气势把文字都放在了下层。主题文字主要是突出重点信息，让人们一目了然的明白这个电影的主题。喜剧爱情电影一般在上层和下层有一个稳定均衡之感，而喜剧动画电影一般在下层，它的主题的背景与颜色特别的丰富，充斥着整个海报，所以在电影主题文字的放置上则选择了下层，低调的展示着一张海报的魅力。 通过对如图4，30张高票房喜剧爱情电影与喜剧动画电影海报三个主要方面色彩运用、构图形式、主题文字的设计研究我们不难发现一个规律：高票房喜剧爱情电影它的构图多以左右对称构图、在色彩上运用对比色彩，两个对比色与构图形式对应分布在左右两边，电影的主题文字主要放在上层和下层位置。 图4. 30张高票房电影海报的文字关系图 我们总结探究出了一个高票房喜剧爱情电影与喜剧动画电影在构图形式、色彩运用、和主题文字排布上面的一个规律。那这种类型的海报形式是不是我们观众喜好的呢？我们进行了一个研究，也是以这三十个高票房喜剧爱情电影与喜剧动画电影为数据样本，我们给他们进行编码：给喜剧爱情电影设置为红色，而喜剧动画电影设置为绿色。分别编码1，2，3，4代表构图形式5，6，7代表色彩的运用8，9，10代表电影主题文字的放置关系。那我们可以的组合就有，喜剧爱情电影用三角形表示可能的组合有：15，16，17，18，19，110，25，26，27，28，29，210，35，36，37，38，39，310，45，46，47，48，49，410喜剧动画电影用圆形表示可能的组合有：15，16，17，18，19，110，25，26，27，28，29，210，35，36，37，38，39，310，45，46，47，48，49，410。比方说我们15代表的含义就是对角线构图并且是同色系单色平铺的海报形式。形成了这么多可以的排列组合我们接下来统计出了这30张高票房电影的用户喜好度数据。我们进行了统计列出来了表格(图5)。 图5. 30张高票房电影的用户喜好度数据图 之后我们把这个数据与刚才列出来的可能的数据排列组合来研究用户喜好度与海报设计的色彩运用、构图形式、主题文字摆放之间的一个规律关系。根据我们的表格的电影的位置关系我们来统计。为方便大家观看我放了比较便于观看的大图，最终的列表结果如下。 最终我们统计的图6如下： 图6. 喜剧爱情与喜剧动画电影的观众喜好度与海报的色彩、文字、构图关系对比图 最后我们通过研究整合数据发现一些比较明显的规律：喜剧爱情电影中，在左右对称构图并且颜色为同色系平铺颜色时，电影主题文字放置在上层，观众的用户喜好度比较高，在左右对称构图并且颜色为对比色运用时文字放置在上层观众的喜好度是比较高的。在中央对称的构图形式颜色为对比色运用，文字放置在下层的时候观众的喜好度是比较高的。 在喜剧动画电影中对角线构图并且运用对比色，文字放置在上层的时候观众的好评率是比较高的。在三角形构图形式并且颜色运用为对比色，文字放置在下层观众的喜好度是比较高的。 通过研究喜剧电影海报与喜剧动画电影海报我们研究出了高票房电影海报它的一些在色彩、构图和文字关系方面的一些规律。同时我们发现观众喜好度与这三大要素是密不可分的，并且我们研究出了一些规律。同时在这两项研究出一些规律时我们发现在观众喜好度比较高的电影海报中，它的票房也是比较高的，又一些对应的一致关系的。