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user: 3. 结果 3.1. 筛选结果 根据研究规划的检索策略，在各个中英文数据库初步检索到共215篇文献。在阅读文献题目和摘要后，删除明显与本次研究无关或与上述纳入标准不相符的文献，剩余160篇文献。再由2名系统评价员据规定的纳入和排除标准分别阅读全文进行筛选，删除与胰腺癌无关、非诊断性试验、经治疗干预后的肿瘤标志物探讨的文献及文摘、讲座、会议类文献，剩余文献103篇。然后对剩余文献进行初步资料提取时，删除没有金标准，资料不完整或有错误的文献，剩余文献37篇，接着删除无法直接或计算获得TP、FP、FN、TN或其他评价数据的文献，剩余9篇，最后排除重复文献，最终纳入符合纳入标准和排除标准的文献6篇 [ 12 ] - [ 17 ] 。文献筛选流程及结果见图2。 3.2. 纳入文献的特征 本次研究纳入的文章均为中文文献，文献发表时间在2001~2016年之间。6篇文献中，研究对象中病例组均为胰腺癌患者，共444例；对照组为胰腺良性病变患者和(或)来院体检的正常人群，共486例。纳入文献均提供胰腺癌诊断中单独检测CA199与CA199、CA242、CA50三项指标联合检测的灵敏度和特异度，三项指标的检测方法及其截断值。 3.3. 资料提取 资料提取：对纳入的6篇文献提取研究所需的信息包括：第一作者、检测方法、对照组人群分类、肿瘤标志物CA199、CA242、CA50的各项检测结果，记录于同一数据采集表(见表1)。 3.4. 质量评价 3.4.1. QUADAS评分 利用目前已经受到公认的QUADAS评分标准对纳入本次研究的6篇文献分别进行质量评价，该标准包含14项项目(见表2)包括疾病谱组成、纳入标准、金标准、疾病进展偏倚等。每条项目都有各自相应的评分细则，根据评分细则2名系统评价员各自评价纳入文献的质量，如遇评价不一致时通过协商达成一致或交由第三方评价，14个项目各自按“是”“不清楚”“否”进行评价。若达到项目细则规定要求 则评为“是”，以“√”表示，计1分；若不满足则评为“否”，以“×”表示，计−1分；若文献信息不全的则评为“不清”，以“？”表示，计0分。评价结果见表3。 3.4.2. 评估方法学质量 纳入研究采用Cochrane网软件RevMan 5.3中的诊断性试验评价工具QUADAS进行方法学质量评价(结果见图3和图4)。 3.5. Meta分析结果 3.5.1. 异质性检验 1) 单独检测CA199 阈值效应分析：对6篇纳入研究的文献数据的精确估量用Meta-Disc软件分析显示，ROC平面曲线 图2. 文献筛选流程及结果 Table 1 Basic information of studie Study Methods Control group CA199 a/b/c/d CA242 a/b/c/d CA50 a/b/c/d Combined a/b/c/d Yi [ 12 ] CLIA Normaland Benign 98/27/22/103 94/24/26/106 62/33/57/97 116/2/4/128 Zhao [ 13 ] CLIA Benign 48/16/11/48 44/10/15/54 37/20/22/44 55/27/4/37 Chen [ 14 ] CLIA Benign 84/8/17/81 79/11/22/78 75/13/26/76 98/16/3/73 Kong [ 15 ] CLIA Normal 60/18/14/42 52/24/22/36 41/22/33/38 65/15/9/45 Wang [ 16 ] CILA +ELISA Benign 34/6/8/16 31/7/11/15 31/6/11/16 37/6/5/16 Liu [ 17 ] CLIA Normal 39/12/9/36 3/11/14/37 25/13/23/35 46/1/2/47 表1. 文献基本资料 Table 2 Assessment for diagnostic accuracy studies (QUADAS 条目 内容 1 病例谱是否有易误诊病例？ 2 纳入对象标准是否明确？ 3 是否有明确金标准？ 4 检测金标准和诊断性试验的间隔是否能确保不会出现疾病性质的变化？ 5 样本是否均接受了金标准试验的检验？ 6 所有病例是否都接受了相同的金标准试验的检验？ 7 金标准试验与诊断性试验是否独立进行？ 8 是否描述了足够清楚且可重复的诊断性试验的操作过程？ 9 是否描述了足够清楚且可重复的金标准试验的操作过程？ 10 是否在未知金标准结果的情况下进行诊断性试验的结果判读？ 11 是否在未知诊断性试验结果的情况下进行金标准的结果判读？ 12 判读结果时获得的资料与实际临床情况中可获得的资料是否一致？ 13 对于难以解释或者是中间性结果是否做了相应报告？ 14 是否解释了实验中中途退出研究的病例？ 表2. QUADAS文献质量评价 Table 3 The result of quality assessmen 条目 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 得分 Yi [ 6 ] √ √ √ √ √ ？ √ √ × ？ √ √ √ ？ 9 Zhao [ 7 ] √ √ √ √ √ ？ √ √ × ？ √ √ ？ ？ 8 Chen [ 8 ] √ √ √ √ √ × √ √ × √ √ √ √ √ 10 Kong [ 9 ] × √ √ √ √ √ √ √ × ？ √ √ ？ ？ 7 Wang [ 10 ] √ √ √ √ √ √ √ √ × ？ √ √ ？ ？ 9 Liu [ 11 ] √ ？ √ √ √ ？ √ √ × ？ √ √ ？ ？ 7 表3. 质量评价结果 图3. 质量评价结果总结图 图4. 质量评价结果条例图 不呈“肩臂状”，Spearman相关系数为−0.928，P = 0.008，说明数据之间存在阈值效应，故采用SROC曲线，AUC和Q指数分析。绘制Deek’s漏斗图，回归线显示双侧对称，P = 0.36，提示纳入的研究其发表偏倚不明显(见图5)。 2) 联合检测CA199、CA242、CA50 阈值效应分析：对6篇纳入研究的文献数据的精确估量用Meta-Disc软件分析显示ROC平面不呈“肩臂状”，Spearman相关系数为−0.600，P = 0.208，提示不存在阈值效应引起的异质性。非阈值效应分析：分析合并的DOR与各个研究的DOR是否沿同一直线分布，绘制DOR森林图(图8)，显示数据排列不沿同一直线，并计算Cochran-Q为30.62，P = 0.0000，提示本研究可能存在由于非阈值效应引起的异质性。用meta回归方法，探讨非阈值效应的影响程度，将数据按检测方法、对照组类型等进行评估，根据P值的大小，逐个剔除，发现上述效应量与异质性在统计学上均无意义(P均 > 0.05)，提示数据之间不存在因非阈值效应引起的异质性。绘制Deek’s漏斗图，回归线显示双侧对称，P = 0.25，显示纳入研究的发表偏倚不明显(见图6)。 图5. 单独检测CA199 Deek’s漏斗图 图6. 联合检测CA199，CA242，CA50 Deek’s漏斗图 3.5.2. 合并分析 单独检测CA199，拟合并绘制SROC曲线(如图7)，同时得到AUC = 0.8889，Q指数 = 0.8196。联合检测血清肿瘤标志物CA199、CA242、CA50，拟合并绘制SROC曲线(如图8)，同时得到AUC = 0.9832，Q指数 = 0.9434。 3.5.3. DOR值的计算 单独检测CA199，计算DOR Cochran-Q = 8.29 (P = 0.1408)，I 2 = 39.7%，因此该数据选用固定效应模型DOR合并 = 16.19 [95%CI = (10.26， 25.5)] (如图9)。联合检测血清肿瘤标志物CA199、CA242、CA50， 图7. 单独检测CA199的SROC曲线 图8. 联合检测CA199，CA242，CA50的SROC曲线 计算DOR Cochran-Q = 34.55 (P = 0.000)，I 2 = 85.5%，因此该数据选用随机效应模型DOR合并 = 96.69 [95%CI = (22.98， 406.84)] (如图10)。 3.5.4. 联合检测CA199、CA242、CA50，计算敏感度及特异度 Sen Chi-squared = 10.12 (P = 0.0720)，I 2 = 50.6`%，因此该数据选用随机效应模型。Sen合并 = 0.94 [95%CI (0.91， 0.96)] (图11所示)；Spe Chi-squared = 71.55 (P = 0.000)，I 2 = 93.0%，因此使用随机效应模型Spe合并 = 0.84 [95%CI (0.80， 0.87)] (图12所示) 图9. 单独检测CA199的DOR森林图 图10. 联合检测CA199，CA242，CA50的DOR森林图 图11. 联合检测CA199，CA242，CA50敏感度森林图 3.5.5. 联合检测CA199、CA242、CA50，合并阳性似然比和阴性似然比 +LR Chi-squared = 62.65 (P = 0.000)，I 2 = 92.0%，因此使用随机效应模型+LR合并 = 6.46 [95%CI (2.79， 14.98)] (图13所示)；−LR Chi-squared = 15.79 (P = 0.0075)，I 2 = 68.3%，因此使用随机效应模型-LR合并 = 0.08 [95%CI (0.04， 0.16)] (图14所示)。 3.6. 两种检测方法结果的比较 对比单独检测CA199，联合检测CA199、CA242、CA50的SROC曲线下的面积AUC上升了0.0943， 图12. 联合检测CA199，CA242，CA50特异度森林图 图13. 联合检测CA199，CA242，CA50阳性似然比森林图 图14. 联合检测CA199，CA242，CA50敏感度森林图 DOR值上升了80.5和Q指数上升了0.1238，结果提示CA199、CA242、CA50的联合检测策略临床价值较高，更具有实用性。