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user: 4. 讨论 粒细胞肉瘤(GS)，又称为髓样肉瘤，是未成熟的粒细胞髓外肿瘤，可单独发生，也可伴随急性髓系白血病(AML)、骨髓增殖性疾病(MPN)、骨髓增生异常综合征(MDS)或者慢性髓系白血病(CML)的发生 [ 3 ]。2008年世界卫生组织重新给定义了GS为由发生在骨髓以外的解剖部位未成熟或成熟的髓样细胞组成的肿瘤块 [ 1 ]。欧洲血液学会把GS临床表现分为4类：1) MS合并AML；2) AML髓外复发，包括(自体或异体)骨髓移植后；3) 骨髓增生性肿瘤或慢性粒单核细胞白血病的转化；4) 孤立MS，骨髓穿刺的血涂片及骨髓涂片未见明显异常，并且没有任何骨髓疾病的病史 [ 4 ]。GS也被当做是AML (急性髓系白血病)缓解后复发的一种疾病。具有典型形态学特征和免疫反应性的MS初步诊断不难，但是MS的假形态学特征加上AML病史的缺乏，可能会导致误诊。 GS具有轻微的男性好发趋势，可能发生在任何年龄阶段及身体的任何部位，最常见的部位是淋巴结、皮肤和软组织、睾丸、骨骼、腹膜和胃肠道 [ 4 ]。GS较为罕见，发病率为2/百万，但是高达9%的AML (急性髓系白血病)或CML (慢性髓系白血病)患者受到影响，部分原因是异基因造血干细胞移植或新靶向药物(包括小分子抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、DNA甲基转移酶抑制剂和核苷类似物)治疗后AML髓外复发的可能性增加 [ 5 ] [ 6 ]。由于本次收集的病例数较少，无法看出性别差异和好发部位。临床表现很大程度上取决于发病的部位，因其是髓外浸润的肿块，可表现为压迫症状；最常发生的部位是皮肤、皮下以及内脏软组织 [ 2 ] [ 7 ]，女性生殖系统发生GS较为罕见，其中女性生殖系统中卵巢发生率最高，其次是子宫颈和子宫 [ 8 ]，在上述患者中，2例发生在淋巴结，1例发生在腹膜，3例发生在软组织。因未浸润至骨髓，仅表现为压迫疼痛症状，腹膜肿物压迫肠道时，还会出现早饱、腹围增加、疝气、腹痛、背痛或肠梗阻等临床表现，或者没有症状，因扪到肿物来就诊。其他非特异性的症状包括贫血、疲劳、眩晕、厌食、体重减轻、发烧 [ 9 ] 等。此外，根据Neiman等人的研究，在大多数情况下，MS表现为一个病变，16%有两个及更多的病变 [ 10 ]。6例患者均只有1个病变，当同时出现2个及以上的病变时，可与实体肿瘤进行鉴别诊断 [ 11 ]。 GS无论在CT、MRI上的信号强度，还是在增强CT、MRI上的影像学特征，都不能作为MS的特征性表现，因为有些炎症性肿瘤，例如淋巴瘤、尤恩肉瘤与其表现相似，不能进行区分。PET-CT可能会比CT更加准确，据报道，MS病灶在治疗过程中FDG摄取增加，摄取变化也与临床结果相关 [ 12 ]，但这并不能作为诊断GS的金标准。在病理形态学中，嗜酸性前体是一个特征性的表现，但在50%患者中可能不存在 [ 8 ]。病理诊断，尤其是免疫组织化学(IHC)是诊断GS的“金标准”。由于MS中的骨髓母细胞具有与AML中的母细胞和前体细胞相似的抗原谱，因此髓过氧化物酶、CD43、CD68、CD117和溶菌酶的阳性有助于识别MS [ 13 ]。当肿瘤细胞表达至少1个髓样标志物(MPO、CD13或CD33)且不表达T细胞标志物(CD3、CD5或CD7)时，诊断为MS。如果IHC检测TCRαβ和TCRγδ均为阴性，则可诊断具有T细胞标志物的MS [ 14 ]。据统计55%的MS可能含有肿瘤细胞内的细胞遗传学异常，而新生MS可能缺乏细胞遗传学异常 [ 15 ]，上述6例患者染色体的数目和结构未见明显异常。尽管CD68、髓过氧化物酶(MPO)和CD34在诊断上是有用的，但是部分病例也可表达T细胞、B细胞等其他谱系标志物。因此，部分病例被误诊为弥漫性大B细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤和T细胞前淋巴细胞白血病 [ 14 ]。在上述患者中，免疫组织化学显示MPO (+)可达66.67% (4/6)，CD117 (+)可达66.67% (4/6)，CD34 (+)达50% (3/6)，c-Myc (+) 33.3% (2/6)，Bcl-2 (+)达83.3% (5/6)，基本与上述理论相符。 由于缺乏随机前瞻性试验，目前对GS的治疗没有一致意见。手术治疗虽然可以暂时解除肿物的压迫症状，但是这些癌症的浸润性质导致频繁的转移复发。目前推荐治疗方案是传统的急性髓系白血病方案 [ 16 ]，并根据个体风险分层，这是基于与接受全身化疗的患者相比，仅接受局部治疗的孤立MS患者中有很高比例的患者已经发展成AML [ 17 ]。细胞毒性化疗，包括蒽环类药物和紫杉烷类药物可以在一部分患者中产生显著的反应，并且有报道表明，与最初被误诊和使用用于治疗淋巴瘤、肉瘤或多发性骨髓瘤的药物治疗的患者相比，使用含阿糖胞苷方案治疗的患者的DFS延长 [ 18 ]。与单用蒽环类药物治疗血管肉瘤患者相比，多柔比星脂质体和异环磷酰胺联合治疗可改善患者的PFS [ 19 ]。多柔比星是临床常用的蒽环类抗肿瘤药物，该药在攻击肿瘤细胞的同时，也会产生明显的副作用，比如心肌细胞损害、骨髓抑制等，临床应用因此受到限制 [ 20 ]。然而多柔比星脂质体既能加强药物的抗癌作用，又能减少其毒副作用，这是因为多柔比星脂质体是一种脂质体制剂，是多柔比星与甲氧基聚乙二醇结合包封于脂质体中，可以保护脂质体免受单核–巨噬细胞系统识别，从而延长其在体内的作用时间。由于肿瘤发生部位的血管通透性较周围正常组织高，脂质体微粒在通过恶性肿瘤组织附近的血管时，可以通过毛细血管上皮细胞间隙进入肿瘤组织，在其局部聚集，其作用机制为增强渗透与滞留效应 [ 21 ]，从而极大地增加了药物的抗肿瘤作用。脂质体能够被人体自身的生物酶降解，不会在人体内累积，不会对人体产生毒副作用。在对6例接受多柔比星脂质体治疗的GS患者的回顾性研究中，3例获得部分缓解(PR)，2例获得稳定病情(SD) [ 22 ]。放疗的临床作用未被确定，据报道仅接受放疗的患者与同时接受放疗、化疗的患者相比，生存率没有太大的影响 [ 23 ]。近年来研究表明，异基因造血干细胞移植可能是治疗MS的有效方法，甚至可以作为一线治疗手段 [ 24 ]。上述6例患者治疗上的创新点是应用多柔比星脂质体及行自体造血干细胞移植。多柔比星脂质体的毒性要比多柔比星的毒性小，且患者出现的不良反应少，因其聚集效应和渗透效应，患者疗效好。与传统的化疗方案相比，可增加患者局部药物浓度，并延长药物的作用时间。有研究表明，自体造血干细胞移植与异体造血干细胞移植对血液系统重建无差异 [ 25 ]，上述患者的治疗效果也表明造血干细胞移植对于治疗GS极为有效，甚至可获得CR (完全缓解)，但是这并不能改善其预后。科学家们发现不同AML亚型的基因突变，靶向治疗成为新兴的治疗手段 [ 26 ]。 GS患者的预后差，生存率极低，GS中位总生存期(OS)在30至50个月之间，国外发现24例MS的患者，5年生存率达20% [ 23 ]，并且不受患者年龄、性别、MS解剖部位、新发表现、AML相关病史、组织类型、表型和细胞遗传学的影响 [ 13 ]。根据报道，潜在的骨髓增生异常综合征或骨髓增生性肿瘤是可能一个不良的预后因素。然而，新发MS与合并AML的MS的预后无统计学差异。Ki67阳性肿瘤细胞的比例常与肿瘤特别是乳腺癌的临床标志物相关，目前被认为是GS的重要预后因素，Ki67的表达与治疗反应无明显相关性，可作为一个独立的预后因素 [ 27 ]。上述患者中，Ki-67阳性率高，部分患者可高达80%，所以患者的预后较差，应该在患者开始治疗前向家属讲明治疗风险和预后，做好心理建设。 我们的研究有几个局限性。首先，这是一项具有潜在混杂因素的回顾性研究。其次，患者样本相对较少，主要是由少见的髓样肉瘤发病率引起的。此外，由于发病率低，到目前为止缺乏前瞻性研究。但通过回顾性分析了6例GS的临床资料，进一步了解了GS发病部位多样，当遇到类似非霍奇金淋巴瘤等软组织肿瘤时，必须保持对GS的高度怀疑，因为MS可能先于或与AML相一致，并且可能具有非经典的形态学特征。GS在短时间内表现出明显的并发急性髓细胞白血病和继发性髓细胞白血病的高发病率，需要立即治疗。若有合适的供体，应积极地用化疗和异基因HSCT治疗。