DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 2. 微波催化化学反应机理 微波是指频率为300~300，000 Hz范围内的电磁波，介于红外线和无线电波之间，是一种传播方向与电磁场振动方向相互垂直的横波，和超声波等机械波(纵波)与物质分子的作用机理(拉伸和压缩局部空气或液体——空穴效应)完全不同。 民用微波频率一般采用2450 MHz，所对应能量大约为0.96 J/mol，能量属于范德华力(分子间作用力)的范畴，与化合物键能相差甚远。 微波催化化学反应一般机理的形象描述：微波是一种非离子化辐射能，与物质相互作用主要是两种方式：极性分子在微波电磁场中快速旋转和离子在微波场中的快速迁移。由于微波的频率与分子转动的频率相当，微波的能级恰好与极性分子的转动能级相匹配，当它作用于分子上时，促进了分子的转动运动，微波能可以被极性分子迅速吸收，产生瞬时极化，并以2.45亿次/秒的速度做极性转换运动，产生化学键的转动、撕裂和粒子之间的相互摩擦、碰撞并发热，从而与平动能发生自由交换，使活化分子能量增加、反应活化能降低，进而使物质反应活性大为提高，反应速度大大加快 [ 8 ]。 微波萃取有机药物有效成分的一般机理：微波辐射过程是高频电磁波穿透萃取介质，到达物料的内部维管束和腺胞系统。由于吸收微波能，细胞内部温度迅速上升，使其细胞内部压力超过细胞壁膨胀承受能力，细胞破裂。细胞内有效成分自由流出，在较低的温度条件下萃取介质被捕获并溶解，通过进一步分离，便获得萃取物料。另一方面，微波所产生的电磁场加速被萃取部分成分向萃取溶剂界面扩散速率，例如用水作溶剂时，在微波场下，水分子高速转动成为激发态，这是一种高能量不稳定状态，或者水分子汽化，加强萃取组分的驱动力；或者水分子本身释放能量回到基态，所释放的能量传递给其它物质分子，加速其热运动，缩短萃取组分的分子由物料内部扩散到萃取溶剂界面的时间，从而提高萃取速率，同时还降低了萃取温度，最大限度保证萃取的质量 [ 9 ] [ 10 ]。
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user: 3. 微波催化化学反应的热力学研究 一般说来，反应时间比较长、体系比较容易达到热平衡状态，反应产物较多的是热力学控制的稳定产物，即低能量状态的产物；反之，反应时间比较短、常有局部过热效应的反应，除生成稳态产物外，也可以比较容易生成次稳态的产物，微波催化化学反应属于后一种情形的居多，许多情况下属于动力学控制。 3.1. 微波催化焓效应和熵效应 根据热力学公式： Δ G = Δ H − T Δ S (1) 其中， Δ H 为热效应， Δ S 为熵效应 反应自由能 Δ G 等于反应焓 Δ H 减去温度与熵之积 T Δ S 。 一般说来，热效应就是与温度相关的效应，非热效应是与温度关系不大的效应。 早在2003年由科学出版社出版的《协同组合化学》专著中，我们已将微波的热效应对应于热力学的焓效应，将微波的非热效应对应于熵效应，这样可以阐明许多反应的机理 [ 11 ] [ 12 ]。 3.2. 分子温度与胡氏不等式 自1985年本实验室和1986年Gedye RN等实验室分别报告了微波辐射在有机化学反应中的应用以来，微波辐射在有机化学中的应用得到了蓬勃的发展。然而，微波加速有机化学反应的机理，却一直存在较多争论。 一种观点认为：微波化学反应加速反应原理主要归于微波辐射对极性分子的选择性加热，即微波的热效应。由于微波的热效应，反应体系温度升高，反应物分子运动速度增加，平均动能增加，从而活化能降低，从而加快反应速度。 另一种观点认为：反应物分子吸收了微波的能量，反应分子被激发，能量增高而引起了化学反应，即微波非热效应。由于微波的非热效应，反应体系可在较低温度发生反应，这是常规加热法不能达到的。 3.2.1. 分子温度假设 常规加热法中的化学反应，反应体系热平衡后，局部温度和体系温度相等，即：T l = T s ，局部分子和体系分子同时越过活化能垒发生反应；微波辐射下的化学反应，存在局部过热现象，T l > T s ，局部高温，而体系处于常温或较低温度，局部分子的平均能量可能接近或高于反应活化能，容易越过活化能垒，使反应发生，反应从局部分子开始弥漫至整个体系，宏观上表现为：微波辐射下的化学反应在较低温度下即可进行(其中：T s 表示整个体系的宏观温度，T l 表示局部分子的温度)。 用“分子温度”来表征单个分子能量 [ 13 ]。分子温度T m 是一个微观物理量，是单个分子动能的标志，微波的非热效应可能是提高了局部单个分子的动能(即分子温度)，而发生化学反应，这个体系的温度没有太大改变。因此，宏观角度上的非热效应在微观角度上也可以归结为局部单个分子的热效应。 值得指出的是：传统热力学包括经典热力学和统计热力学认为：温度是大量分子无规则运动能量的一种量度，而没有单个分子温度的概念。量子力学中的海森堡测不准原理说：不能同时精确测定微观粒子的位置和动量。也就是说，在不要求精确测量位置的情形下，人们是有可能精确测定分子等微观粒子的动量的，从而精确得到分子等的能量，因此得到单个分子的温度，因此单分子温度概念并不违反量子力学测不准原理。 3.2.2. 胡氏不等式 分子温度T m 是单个分子的动能的标志，是一个微观的物理量；局域温度T l 是局部分子平均动能的体现；体系温度T s 是整个体系分子平均动能的体现，是一个宏观的物理量。在一个热平衡的体系里三种温度数字基本相等(可能偶尔有涨落)；在热不平衡的体系里，例如在微波反应体系里，被微波激活的分子温度T m 大于热点处的局域温度T l ，大于体系温度T s ，可表示为 T m > T l > T s (2) 这是微波等物理技术催化有机化学或催化化学中温度关系表达式，这一不等式通常称为胡氏不等式。这能帮助阐明微波或红外或超声波等物理催化手段等加快化学反应的机理，在催化化学中具有重要意义 [ 14 ]。
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user: 4. 微波催化化学反应的动力学研究 4.1. 活化能理论 根据阿伦尼乌斯活化能理论，反应速率常数k： k = A ∗ exp ( − E / RT ) (3) 热效应对应活化能：E，非热效应对应指前因子：A。 4.2. 电磁场理论研究 场效应假设：根据麦克斯韦的电磁场理论，某些情况下，电场分能量E是磁场分能量H的377倍，所以微波热效应往往对应于电场效应，微波非热效应往往对应于磁场的定向等效应。 电磁效应：E = 377 H。 热效应：往往相当于电场效应；非热效应：往往相当于磁场效应、半导体效应、压电效应、超导效应等。 4.3. 共振效应与类光效应假说 共振效应与类光效应假说：微波产生的作用在特定对象情况下，可以产生共振效应或类光效应。所谓类光效应就是与光类似的化学效应。 一般来说，能级次序是：核能级 远大于电子能级 Δ E e 大于振动能级 Δ E v 大于转动能级 Δ E r 大于平动能级 Δ E t 。 Δ E N ≫ Δ E e > Δ E v > Δ E r > Δ E t                                     10 kT 10 − 2 kT   10 − 19 kT (4) 这里k表示玻尔兹曼常数(Boltzmann constant)，是指有关于温度及能量的一个物理常数(1.380649 × 10 −16 erg/K)。 微波能量E与转动能级 Δ E r 相当： E ≈ hv = 6.626 × 10 − 27 × 2.45 × 10 9 = 1.62 × 10 − 17 erg Δ E r ≈ 1 / 100 × 1.38 × 10 − 16 × 300 = 4.14 × 10 − 16 erg 发生类光效应： Δ E e 很小；发生共振效应： Δ E v 较小。 4.4. 过渡态理论与微波催化动力学方程 微波催化化学绝对反应速率公式：依据绝对反应速度理论(过渡态理论)，反应速率常数 k 表达式为： k = exp ( − Δ H / RT ) ∗ exp ( Δ S / R ) ∗ RT / ( Nh ) (5) (5)式中：N是阿伏伽德罗常数，h是普朗克常数，R是气体常数，T是绝对温度， Δ H 为反应焓， Δ S 为反应熵。(where h is the Planck’s constant and N is the Avogadro’s number.) 可得微波催化的动力学方程反应速率常数 k 表达式： k = A ∗ exp ( − Δ E h / RT ) ∗ exp ( − Δ E n / RT ) (6) (6)式中： Δ E h 表示热效应能级，一般情况下，等于反应焓 Δ H ； Δ E n 表示非热效应能级，一般情况下，等于反应熵负值与温度之积 ( − T Δ S ) 。 一般情况，由于热效应能级 Δ E h 较小，对应于转动能级，不易发生反应，需要积累达到一定程度甚至热平衡状态，热效应占主导地位；当非热效应能级 Δ E n 足够小时， Δ E n << Δ E h ，在这样的特定条件下，则非热效应占了主导地位，例如，对于微波功率比较小，低温下的含氧、氮或羟基、氨基或胺基的共轭体系等，电子能级或振动间隔较小，或者固体能带间隔小，较易产生非热效应 [ 15 ] [ 16 ]。
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user: 5. 溶剂效应与溶剂催化 5.1. 溶剂极性 溶剂极性愈大、介电常数愈大，吸收微波的能力和能量就愈大，见表1和表2。 Table 1 High， Medium and Low Microwave Absorbing Solvent High: DMSO， EtOH， MeOH， Propanol， Nitrobenzene， Formic Acid， Ethylene Glycol. Medium: Water， DMF， NMP， Butanol， MeCN， MEK， Acetone， Nitromethane， DCE， Acetic Acid， TFA， o-Dichlorobenzene， 2-methoxythanol Low: Chloroform， DCM， Carbon Tet， Dioxane， THF， Glyme， EtOAc， Pyridine， Hexane， Chlorobenzene 表1. 高中低吸收微波溶剂 Table 2 Loss tangent equation: tan δ = ε ″ / ε Solvents tan δ ε ″ Water 80.4 0.123 9.889 Acetonitrile 37.5 0.062 2.325 Ethanol 24.3 0.941 22.866 Chloroform 4.8 0.091 0.437 Toluene 2.4 0.040 0.096 表2. 损耗角正切方程 5.2. 溶剂催化 常用有机溶剂化身催化剂，实现温和高效的氯化反应。北京大学的焦宁教授团队以廉价易得的N-氯代丁二酰亚胺(NCS)作为氯化试剂，有机溶剂二甲基亚砜(DMSO)作为催化剂活化NCS，实现了一系列(杂)芳香烃的高效、高选择性亲电氯化。反应不仅适用于简单结构的分子，还能完成复杂天然产物及药物分子、多肽的后期修饰。相关研究成果发表在Nature旗下子刊Nature Catalysis [ 17 ] 上。
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user: 6. 惰性与催化作用 最近，英国牛津大学的Dermot O’Hare教授、Shik Chi Edman Tsang教授与清华大学的李隽教授团队合作，意外发现实验室常用的惰性保护气N 2 竟可作为催化反应的促进剂加速反应进行。在TiO 2 负载的金属钌(Ru)催化剂(Ru/TiO 2 )的作用下，N 2 可显著降低对甲基苯酚氢化脱氧(HDO)的活化能，提高催化反应活性。相关研究结果发表在Nature子刊Nature Catalysis [ 18 ] 上。 关于“惰性”问题点评说明以下八点： 一、氮气平时用作惰性保护气体，发现其在某些金属表面上的催化作用令人惊叹(惰性催化)！ 二、黄金作为等值储备货币，主要是因其储量少、惰性和闪闪金光三个原因，其实金元素也不是非常惰性的！人民大学陈自立教授等用金做催化剂做了很漂亮的反应，形成了金属有机化学中的热门领域 [ 19 ] [ 20 ] ！ 三、因合成氨哈伯法(打开NN三键这一惰性化学键)而获1918年诺贝尔化学奖的弗里茨.哈伯未去领奖，可能原因是他负责率领德国军方于第一次世界大战期间(1914.7.28~1918.11.11)生产和使用了毒气。如哈伯担任化学兵工厂厂长时负责研制、生产氯气、芥子气等毒气，并使用于战争之中，造成近百万人伤亡，遭到了美、英、法、中等国科学家们的谴责。 四、自上世纪六十年代合成化合物六氟氙铂以后，元素周期表中第VIII族惰性气体并不惰性了，表明：惰性具有相对性！ 五、上世纪八十年代，生物固氮比较热门，厦门大学和中科院福建物质结构研究所等单位在这方面做了许多有益探索。如果参考Ru类催化剂，是否可以打开氮资源(地球空气中含氮约78%)利用的通途？ 六、在极性体系中，即使使用惰性气体，微波也可能起催化作用，其他波也应该可以！ 七、人类天生具有一定的惰性，即有点懒(需要制订目标、计划或依靠督促来克服之)，图省事，因此，未来“懒人经济学”发展迅速，诸如网购之类的经济繁荣，使得马云、马化腾2019年成了中国首富和二富！ 八、从整个宇宙来看，惰性具有普遍性和相对性！从科学性、社会性、相对性和哲学上探讨惰性之特征及其变化规律，可称为：惰性学或惰性相对论！
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user: 7. 催化方法技术三次飞跃 本世纪80年代初期胡文祥曾提出：化学、生物和物理三大类催化方法合理相互组合运用，可以克服单一方法的不足之处，充分发挥有关方法的长处。 通过实验和理论探索，建立了微波催化与化学催化、超声波催化与化学催化、超声波催化与酶促合成等相结合的方法，提出了“微波组合化学”、“超声组合化学”及“催化方法组合学即组合催化”等新概念。 例如在二取代羟乙酸与甲醇或乙醇发生酯化的反应中， 用浓硫酸作为化学催化剂，常规回流搅拌4 h方可使反应完成，倘若在微波的反应器中回流3~5 min即可达到同样收率。研究发现，脂肪酶在50℃以下超声波作用1 h，酶的活力仍然保持完好状态，这就为建立酶(或微生物)促–超声波催化联用方法提供了依据。例如在用二苯羟乙酸活化酯与单糖或双糖进行选择性酶促酯化反应时，要达到同样产率，超声波只需0.5~1 h，而常规搅拌反应则需6天。 磁场与酶促、磁场与化学催化(包括相转移催化)、磁场与超声或微波、电场与超声、光与超声催化等相结合的方法，以及红外、微波与其它方法的组合运用等将会有广泛的应用前景，可大大提高科研效率，节省经费。显然这些催化方法的合理运用或组合运用可以取长补短，从而达到更有效地催化有机、药物及生物化学反应的目的。 随着对微波技术进行广泛的横向研究(在不影响通讯的情况下)，必将会为人们提供更多的技术手段，合理地组合运用微波、红外、磁场、超声波等物理催化手段及新的化学催化方法和生物(酵母、脂肪酶、酯酶、蛋白酶及我们首次提出的“糖酶”等)催化方法，将极大地改变现有化学合成反应(尤其是药物合成和材料化学)的现状，并在将来得到更加广泛的应用。 催化方法技术第一次飞跃 ——从单一化学催化或单一生物催化飞跃到单一物理催化。 催化方法技术第二次飞跃 ——从单一催化飞跃到同类组合催化，包括组合物理——物理接力催化或同时催化，组合化学——化学接力催化或同时催化，组合生物——生物接力催化或同时催化等。 所谓同时催化，就是两种或以上的方法同时或协同催化同一步反应。 所谓接力催化，就像接力赛跑一样，一步用一种方法催化，另一步即用另外一种方法催化等，如果人们能做到一步基元反应用一个催化方法，二步基元反应用两个催化方法，如此类推，一一对应，就真正达成了精准催化控制化学反应之目标，这将标志着催化化学迈进了新时代！ 催化方法技术第三次飞跃 ——从同类催化飞跃到不同类别混合组合催化，包含不同类别的接力催化或者同时催化。将有C 3 2 + C 3 3 = 4大类别：包括一、组合物理、化学二大类别混合组合催化；二、组合物理、生物二大类别混合组合催化；三、组合化学、生物二大类别混合组合催化；四、组合物理、化学、生物三大类别混合组合催化。
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user: 8. 结语 微波催化化学简称微波化学，是一项跨学科的、系统的科学探索工程，其宗旨在于加快化学反应速度，减少副产物的生成，节能减排，大大提高生产效率…… 在微波应用于化学领域的具体探索研究中建立的新概念、新机理、新策略、新技术和新方法，构成了交叉科学领域新的边缘学科——微波化学。 微波催化化学反应往往可在较低温度时完成，常常可以避免高温高压等比较苛刻的反应条件，对于安全科研与安全生产均可发挥极其重要的作用。 微波催化反应理论研究离不开其催化新概念的探索，建立微波催化反应理论和探索催化新概念是新时代的呼唤。在其理论的指导下，强化微波催化反应的总体设计技术和组合方法研究，对于推动微波化学的发展具有重要的现实意义。 微波化学的应用已经大大超前于微波化学的理论研究 [ 21 ] - [ 28 ]。微波化学的热力学、动力学和反应机理及微波作用于化学体系的电磁场理论等方面的研究工作，进展较为缓慢，大大落后了，必须迎头赶上，以促进微波化学的全面发展，推动相关领域的科技进步和社会发展！ 附：同心战疫情诗三首 一、一日之计在于晨，一年划谋在于春。疫情假期忙攻关，微波化学炼丹心。学子著书构愿景，富平帷幄定乾坤。母校家乡大战疫，不负韶华不负君。 二、自由诚可贵，爱情价更高，若为抗疫情，两者皆可抛。 三、为什么我的眼中常含泪水，因为我对家乡这片热沃土地爱得十分深沉！ 为什么我的心中常起波澜，因为我对母校怀有感谢、感激、感动、感恩之情！
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user: 摘 要 导航的精准定位让经鼻蝶入路切除鞍区微小病变手术变得更加方便。我们在导航导引下尝试着经蝶鞍底小骨窗硬脑膜小切口切除垂体微小病变，取得了良好的效果。方法：自2015年9月至2016年7月间收治的垂体微小腺瘤病例30例，其中男性8例，女性22例，年龄从13~65岁。术前均进行内分泌功能检查，鞍区MRI平扫加薄层动态增强、MRV、冠状位CT加骨窗。病灶直径均小于10 mm。均采用右侧单鼻孔经蝶入路，行鞍底小骨窗硬脑膜小切口切除术。术后复查垂体相关激素水平，第三天复查蝶鞍MRI。结果：本组30例患者中促肾上腺皮质激素腺瘤5例，泌乳素腺瘤12例，生长激素腺瘤7例，Rathke囊肿6例。术中出血均在50 ml以下，均未输血。术中导航定位精确，准确发现肿瘤。术后复查内分泌功能指标均在正常值内。所有患者术后72 h内复查鞍区增强MRI，证实所有病灶均为全切。术后一过性尿崩5例，无脑脊液漏、视力下降、出血等其它并发症。平均术后住院日期为4天。所有患者随访3~13个月，平均8个月。随访内容为复查鞍区增强MRI，查血内分泌指标。所有患者均未见肿瘤残留或复发，术后内分泌指标均在正常范围内。结论：导航下经蝶鞍底小骨窗硬脑膜小切口切除垂体微小病变，能显著减少海绵窦、海绵间窦及颈内动脉的损伤，减少术中出血，更有利于垂体的功能保护，患者术后康复快，明显减少患者住院日期。 关键词 :导航，垂体微小腺瘤，鞍底小骨窗，硬膜小切口 Copyright © 2020 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 导航的精准定位给神经外科手术带来新的飞跃，让垂体微小腺瘤的术中定位变得容易，让经鼻蝶入路切除鞍区微小病变手术变得更加方便，且比内镜效果更好 [ 1 ]。我们在导航导引下尝试着经蝶鞍底小骨窗硬脑膜小切口切除垂体微小病变，取得了良好的效果。本研究得到我院医学伦理委员会许可。
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user: 2. 对象与方法 2.1. 临床资料 2.1.1. 一般资料 自2015年9月至2016年7月间收治的垂体微小腺瘤病例30例，其中男性8例，女性22例，年龄从13~65岁。诊断依据：1、垂体MRI平扫加增强检查明确肿瘤存在，肿瘤最大径 < 1 cm；2、垂体相关激素水平检查。纳入入组标准：1、有明显症状；2、泌乳素型垂体腺瘤服药无效或难以耐受药物副作用。排除入组标准：1、心肺等功能损伤不能接受手术治疗的患者；2、经一次手术后垂体腺瘤复发者。 2.1.2. 术前症状 头痛6例，Cushing综合征5例，停经溢乳12例，肢端肥大5例，巨人症2例。 2.1.3. 术前检查 每位患者术前均进行内分泌功能检查，鞍区MRI平扫加薄层动态增强，冠状位CT加骨窗。所有30例均发现鞍区垂体微腺瘤，病灶直径均小于10 mm。
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user: 3. 手术要点 3.1. 术前准备 术前全部行CE-MRV扫描，评估海绵窦，特别是海绵间窦的发育状况。术前1 d行MRI导航定位扫描，均行MRI增强定位扫描，层厚2 mm。手术前将导航影像资料及MRV数据，输入导航系统计算机，进行三维重建，寻找最佳鞍底骨质切口处，并在导航系统上显示模拟手术入路方向。 患者全麻后，头部后仰15˚，Mayfield头架固定，并将参考弧形架与头架固定。所有患者均采用头面部解剖点注册。即利用鼻根、双眼内外眦、双侧外耳道、耳廓等解剖点进行配准注册，直至系统提示系统误差小于4 mm为止。 3.2. 手术方法 30例患者均采用右侧单鼻孔经蝶入路，手术过程中根据导航指示方向，依次确定鼻中隔、蝶窦前壁、蝶窦开口、后组筛窦、斜坡，显露鞍底，根据术前导航及MRV确定的鞍底骨质切口处，微型长头磨钻切开鞍底骨质约5 mm类圆形骨窗，穿刺骨窗硬膜，如明显出血，则采用微小电凝变电灼边缓慢逐渐扩大硬膜切口达骨窗边缘，电灼硬膜两侧扩大切口，显微剥离子探索鞍内，直至暴露肿瘤。用最小号刮匙及取瘤钳取尽肿瘤后再次用导航确认正常垂体后叶、鞍膈及肿瘤边界以保证肿瘤全切。
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user: 4. 统计分析 各组数据用均数 ± 标准误( x ¯ ± s )表示，采用SPSS13.0软件包进行分析；显著差异水平为P < 0.05。 Table 1 Descriptive data for various variable 列变量 例数 均数 标准差 标准误 95%置信区间 年龄(Y) 30 32.800 9.908 1.809 29.10~36.50 瘤子大小(MM) 30 7.820 2.352 0.429 6.94~8.70 骨窗(MM) 30 5.500 0.415 0.076 5.34~5.66 术中出血量(ML) 30 37.033 8.062 1.472 34.02~40.04 术后住院时(D) 30 4.138 0.743 0.138 3.86~4.42 表1. 各种变量的描述性数据
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user: 5. 结果 本组30例患者中促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone， ACTH)腺瘤5例，泌乳素(prolactin， PRL)腺瘤12例，生长激素(growthhormone， GH)腺瘤7例，Rathke囊肿6例。所有手术过程中均达到显微镜下全切肿瘤。术中出血均在50 ml以下，均未输血。术中导航定位精确，系统误差为(2.3 ± 0.3) mm。术后复查内分泌功能指标，均见明显降低。所有患者术后72 h内复查鞍区增强MRI，再次证实所有病灶均为全切。术后一过性尿崩5例，无脑脊液漏、视力下降、出血等其它并发症。平均术后住院日期为4天(如表1)。所有患者随访3~13个月，平均8个月。随访内容为复查鞍区增强MRI，查血内分泌指标。所有患者均未见肿瘤残留或复发，术后内分泌指标均在正常范围内(如表2)。 Table 2 Comparison of preoperative and postoperative hormones in each grou 分组 例数 术前 术后第三天 术后半年 p 泌乳素型 12 183.2 ± 9.167 14.04 ± 1.587 12.88 ± 1.353 <0.0001 生长激素型 7 10.57 ± 1.077 1.077 ± 0.077 1.221 ± 0.041 <0.0001 ACTH型 5 35.20 ± 2.478 6.200 ± 0.887 6.720 ± 0.758 <0.0001 Rathke囊肿 6 35.50 ± 7.103 13.83 ± 1.662 18.67 ± 1.726 0.014 表2. 各组激素术前与术后比较
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user: 6. 讨论 垂体微小腺瘤的手术治疗相对于大腺瘤而言更为困难 [ 2 ]，主要原因是由于鞍底扁平、骨质厚、肿瘤小而导致术中发现肿瘤存在困难，但随着导航的应用这些困难被完全解决。神经导航具有手术中实时跟踪指示的特点，能使术者随时了解手术方向、肿瘤位置、肿瘤范围、周边重要神经血管等重要情况 [ 3 ]。且由于垂体微腺瘤位于鞍内且体积微小，故在手术整个进程中病灶位置会相对比较固定，这个特点使得神经导航的精度很高而误差很小。而不会出现明显脑移位，造成导航误差加大，或误导手术 [ 4 ]。导航的实用性给我们经蝶小骨窗、硬膜小切口切除肿瘤提供了良好的基础。 我们认为海绵间窦的发育状况是这个手术中需要明确的最大障碍，因为海绵间窦太发达，尤其是下海绵间窦充满整个鞍底时，将为手术的进行带来很大的困难，有时不得不中止手术。Cooke and Jones报道在经蝶手术中因为海绵间窦导致大出血并被迫中止手术达8% [ 5 ]，Orozco LD报道对一例ACTH型微腺瘤术中因为下海绵间窦大出血，中止手术，行血管内介入术栓塞海绵间窦后再行经蝶入路完全切除肿瘤 [ 6 ]。我们建议行术前MRV检查，MRV可以360度旋转将海绵间窦、海绵窦完好的显示 [ 7 ]，我们30例患者术前均行MRV检查，其中1例可见肿瘤最近处下海绵间窦异常发达，采取避开此处硬膜，选择下海绵间窦发育欠佳的部位进行手术，最终顺利完整切除肿瘤，且出血量很少。 本组病例我们均采用鞍底小骨窗，有效地避免了海绵间窦、海绵窦的暴露性损伤，在硬脑膜切开前，细针穿刺硬膜，逐渐扩大，小功率电凝止血，同样解决了因硬膜切开时牵张力过高诱发的海绵间窦出血，运用显微剥离子探查鞍内发现肿瘤，用最小刮圈反复轻柔切除肿瘤，有效地保护了垂体，减少了并发症的发生。术后增强MRI检查证实肿瘤均完全切除，垂体相关激素水平复查均恢复正常。本组病例中肿瘤质地均较软，未见明显质地极硬且韧的改变。如遇肿瘤质地硬韧，难以达到全切时，可考虑扩大切口，直视下全切。 通过导航导引下经蝶鞍底小骨窗及硬膜小切口切除垂体微小腺瘤，效率高，并发症少，我们认为，针对微小腺瘤，即使是泌乳素腺瘤，也可以首选此种手术治疗，做到早发现早治疗，完整切除，避免终身服药，尤其是女性未孕患者，避免孕期因垂体瘤导致的流产，或肿瘤急性增大、卒中引起的风险。
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user: 摘 要 利培酮作为抗精神病药在临床上投入使用已有数年，所引起的锥体外系副反应常见，但鼻塞副反应罕见。本文介绍了1例使用高剂量利培酮(6 mg/d)致患者鼻塞病例，叙述了其发病后的临床表现、影像学检查及治疗方法，结合相关文献探讨其特点，指出对于此类患者的诊断及治疗思路，缩短住院时间。 关键词 :利培酮，鼻塞，病例报告 Copyright © 2020 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 利培酮，商品名维思通，为苯并异恶唑衍生物，是新一代的抗精神病药。临床用于治疗急性和慢性精神分裂症以及其它各种精神病性状态的明显的阳性、阴性症状，也可减轻与精神分裂症有关的情感症状，如抑郁、负罪感、焦虑 [ 1 ]。本文报道1例少见的高剂量使用利培酮(6 mg每日)致鼻塞病例，并复习相关文献，对其临床表现、影像学特点、治疗方法进行探讨，以期提高临床医师对利培酮少见副反应的诊治水平。
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user: 2. 病例简介 2.1. 发病情况 患者男，32岁，农民，患者10余年前无明显诱因逐渐出现自语自笑，懒散，孤僻，幻听症状并多次攻击父母，症状持续四年左右，家属带其到外院治疗诊断为“精神分裂症”，给予“舒必利0.2 g/d，奥氮平片10 mg/d”治疗后精神症状好转，服药期间出现过“血小板减少、肝损伤”。出院后家属自觉病情好转自行停药，2012年患者精神症状加重，攻击行为频发，家属再次带其到外院治疗，诊断为“精神分裂症”，予“利培酮4 mg/d，丙戊酸钠片400 mg/d”治疗后自语自笑和攻击行为好转，能做简单家务，家属再次自行停药，停药后病情反复，攻击行为明显。2016年12月送入玉溪市第二人民医院，诊断为“精神分裂症”，给予“利培酮6 mg/d”为主抗精神病治疗后，部分症状好转出院，出院后坚持服药，病情基本稳定，自语自笑消失，攻击行为很少，但仍懒散，孤僻，被动。2017年7月至2018年1月，患者间断出现鼻衄，一直存在鼻塞，遂由亲属送玉溪市第二人民医院门诊检查，患者无流涕、头疼、发热等症状，鼻塞卧位明显，血常规结果无异常，以“反复自语自笑，懒散，孤僻，冲动攻击父母10年”为主诉收入院。既往史及个人史：否认高血压、冠心病、糖尿病病史，否认创伤、手术史，否认传染性疾病史及传染性接触史，否认输血史。无发热、腹泻、感冒等前驱感染史。 2.2. 体格检查 体温36.8℃，呼吸20次/min，血压125/80 mm Hg；鼻通气受限。双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音；心率78次/min，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音；腹部平软，无压痛反跳痛，肝脾未触及，未触及包块，移动性浊音阴性，肠鸣音正常；四肢肌力、肌张力正常，生理反射存在，病理反射未引出。 2.3. 主要精神症状 意识清，接触、交谈被动，数问少答，定向力完整，存在内向性思维、被害妄想，冲动攻击人，孤僻，少语，懒散，被动，思维贫乏，情感反应不协调，意志要求减退，自知力无，社会功能明显受损。 2.4. 辅助检查 入院后完善检查，血常规、血生化及大小便常规结果正常；肾功、甲功测定无异常；电解质、心电图、心肌酶、空腹血糖结果正常；免疫检查均阴性；腹部彩超、心脏彩超无异常；肝功能、凝血四项检查结果见表1；颅脑、副鼻窦CT：双侧鼻甲粘膜增厚(鼻炎)；枕大池增大(蛛网膜囊肿)结果见图1。 Table 1 Liver function， coagulation four result 项目名称 结果 参考范围 总胆红素(umol/L) 23.2 3.4~17.1 直接胆红素(umol/L) 7.1 0~4.3 间接胆红素(umol/L) 16.1 1.0~20.0 a-L-岩藻糖苷酶(U/L) 9 10.0~40.0 总胆汁酸(umol/L) 14.1 0.0~10.0 活化部分凝血活酶时间(秒) 43.6 25~37 表1. 肝功能、凝血四项结果 图1. 颅脑、副鼻窦CT结果
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user: 3. 治疗经过 入院诊断为“1) 精神分裂症；2) 鼻炎”，给予精神科护理常规，利培酮分散片6 mg/d抗精神病治疗，盐酸苯海索片4 mg/d预防药源性锥体外系副反应，阿普唑仑片0.8 mg/d改善睡眠，鼻渊软胶囊0.9 g/d对症治疗鼻塞，同时予完善生物反馈治疗帮助患者恢复自知力，增强抗精神病药物疗效。入院第2 d，患者鼻塞未缓解，五官科会诊认为患者无明显鼻炎诊断指征，经与上级医师讨论后，考虑患者鼻塞原因为“利培酮分散片所致的药物副反应”，拟逐步减量利培酮分散片，换为舒必利片为主的抗精神病治疗。治疗第8 d，利培酮减量至2 mg/d，患者鼻塞症状减轻，但患者内心体验增多，不愿暴露，加用舒必利片0.2 g/d抗精神病治疗。治疗第10 d，停用利培酮，逐渐加量舒必利片抗精神病治疗。治疗第22 d，舒必利片加量至1 g/d，患者鼻塞症状已不明显，行为安静，孤僻、少语、懒散、被动，被害妄想部分动摇，复查肾功、血脂、电解质、心肌酶、空腹血糖正常，肝功能检测：ALT 65 U/L、GGT 63 U/L、AFU 8.0 U/L，加用硫普罗宁片保肝治疗。凝血四项：PT 16.5秒、PTR 1.27%、PT-INR 1.34 INR、TT 18.4秒、APTT 46.6秒，因无明显出血倾向未予处理。治疗第24 d，患者病情好转出院。出院后继续口服舒必利片1 g/d，嘱定期复查血常规、肝肾功能、血脂、血糖、凝血功能、心电图。出院６个月后电话随访，患者按嘱服药，行为安静、孤僻、少语、懒散、被动，鼻塞症状消失，未复查血常规、肝肾功等检查。
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user: 4. 讨论 在抗精神病药药理作用中，利培酮作用于DA受体及5-HT受体，是两者的拮抗平衡剂，主要作用于中脑边缘系统及脑皮质系统而起抗精神病作用，常见的副反应为静坐不能、震颤、体重增加、失眠等 [ 2 ]，鼻塞作为利培酮少见的副反应，鲜于文献报道，容易被忽视，其致鼻塞的作用机制是阻断a1受体引起血管扩张，当鼻粘膜血管扩张时，引起鼻塞和鼻炎，甚至出血 [ 3 ]，但需要与上呼吸道感染鉴别。相关文献记录 [ 4 ]，出现鼻塞副反应的患者都是服用利培酮8 mg/d或以上者，以减量作为治疗方法，但在该病例中，患者服用利培酮6 mg/d即出现鼻塞症状，减量利培酮患者鼻塞没有明显改善，而精神症状开始增多。故在治疗过程中，主管医生采用逐渐减量至停用利培酮换舒必利片的治疗方案，舒必利每次的增加量为0.2 g/d，至1.0 g/d为其治疗剂量，在换药过程中患者精神症状无明显恶化。在整个治疗过程中，患者凝血功能存在异常，其原因不明，因无明显出血倾向未予特殊处理。 随着社会竞争逐加剧、工作压力增加等因素，现代人群的精神疾病发病率逐步升高，利培酮作为新一代的抗精神病药，其临床应用前景良好，但是锥体外系和肝损伤副反应常见，在临床运用过程中，要多加注意与观察，尽早发现药物副反应特别是少见的副反应，找到处理方法，提升治疗效果，增加患者治疗依从性。本病例报道为回顾性的研究，不涉及其他侵犯个人隐私，已获得病人家属的知情同意。
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user: 摘 要 颅内生殖细胞肿瘤是一种好发于儿童及青少年的罕见肿瘤，常位于颅内松果体区、蝶鞍区和基底节区。组织类型通常分为生殖细胞瘤和非生殖细胞性生殖细胞肿瘤。临床表现与病变位置和大小相关。诊断分为临床诊断和活检病理诊断。治疗主要是放化疗和手术结合。新型肿瘤标志物MiroRNA (MiRNA)将来可能用于颅内生殖细胞肿瘤的诊断与治疗后评估。组织病理及分子病理的明确可为颅内生殖细胞肿瘤的分型及患者靶向治疗提供依据。本文对颅内生殖细胞瘤的发展现况及诊疗进展作一综述。 关键词 :颅内生殖细胞肿瘤，诊断，治疗，MiRNA Copyright © 2020 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 颅内生殖细胞肿瘤(Intracranial germ cell tumours， IGCTs)在世界各地区发病率差异性大，在欧美国家中约占儿童和年轻人(男:女4~5:1)原发性中枢神经系统肿瘤的3%~5% [ 1 ]，而亚洲地区高达10%~15% [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]。但美国的一项研究发现日本与美国IGCTs的发病率基本一样，大约1/10 6 [ 5 ]。总体来说，男女发病率比例大约在3:1，松果体区GCTs几乎全是男性(11.5:1)，而非松果体区男女比例大约1.9:1。IGCTs主要发生在人体中线部位 [ 6 ] [ 7 ]，最常见的发病部位是松果体区和鞍上区，其他可能发病部位包括丘脑、基底节区、三脑室等。在两个及以上部位同时发现病灶，则被称为双灶或多灶生殖细胞瘤，大约占生殖细胞瘤的8%。WHO [ 8 ] 将IGCTs分为生殖细胞瘤和非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤(non-germinomatous germ cell tumors， NGGCTs)，NGGCTs包括畸胎瘤(成熟/未成熟)、胚胎性癌、绒毛膜癌、卵黄囊瘤和混合性生殖细胞肿瘤。在日本，生殖细胞肿瘤的亚型被分为预后良好、预后中等、预后不良三组 [ 6 ]，预后良好组包括单纯生殖细胞瘤和成熟畸胎瘤；预后中等组，主要包括以生殖细胞瘤为主的混合型肿瘤，或畸胎瘤和未成熟畸胎瘤；而预后不良组，包括绒毛膜癌、卵黄囊瘤、胚胎性癌和由该组中任何亚型混合组成的肿瘤。IGCTs患者的预后跟病理亚型及治疗方案的选择相关。分子生物学及基因的明确将为IGCTs的靶向治疗提供研究依据。
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user: 2. 病因学 IGCTs病因不明，人们普遍认为其来源为胚胎发育早期迁移受阻的原始生殖细胞 [ 9 ]，日本Fukushima [ 10 ] 等学者通过全基因组甲基化谱，也同样证实生殖细胞瘤起源于原始生殖细胞。但也有证据表明，IGCTs中的畸胎瘤可以由其它非原始生殖细胞产生，这表明其它生殖细胞肿瘤亚型也可能具有从非生殖细胞系发育而来的能力 [ 11 ]。然而，近年研究显示，颅内生殖细胞肿瘤可能来源于颅内神经干细胞 [ 12 ] [ 13 ]。这有可能推翻人们普遍接受的IGCTs来源于原始生殖细胞。总之，目前IGCTs病因仍不明了，仍需继续研究。
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user: 3. 临床症状 IGCTs的发病高峰期在20岁左右，临床症状主要与病变位置和大小相关。 最常见的部位是松果体区(50%~60%)和鞍区(30%~40%) [ 14 ]。发生在鞍区的GCTs，内分泌功能异常最为常见，大多数患者存在尿崩症的症状，如多尿、烦渴，同时也会伴随着其他内分泌失调表现，比如生长缓慢、皮质功能减退、性早熟和甲状腺功能低下。肿瘤进一步向上生长压迫视觉通路而引起视力视野损害，肿瘤向后上生长压迫第三脑室可引起脑积水和颅高压。松果体区GCTs往往很早出现颅高压症状，因肿瘤突入三脑室后部或阻塞中脑导水管，迅速引起阻塞性脑积水和颅高压，当肿瘤压迫四叠体上丘，可引起Parinaud综合征 [ 9 ]。值得注意的是，这个区域的肿瘤也可能出现内分泌功能异常，主要是性发育紊乱。丘脑基底节区的GCTs主要症状为锥体束症。
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user: 4. 诊断 诊断是基于临床表现，肿瘤标记物，脑脊液细胞学和影像学(见表1)。对于无分泌的肿瘤，活检对于准确的组织学分型至关重要，可排除其他恶性肿瘤。诊断时可能出现软脑膜(30%)和脑室(10%)播散 [ 14 ]。 Table 1 Major diagnostic tools for intracranial germ cell tumor GCT 肿瘤标志物 免疫组化肿瘤标志物 影像学 生殖细胞瘤 HCG， PLAP c-kit/CD117， OCT3/4， PLAP 脑部CT；脑、脊髓MRI、MRS NGGCTs 畸胎瘤 成熟 - - 未成熟 HCG， AFP - 胚胎癌 - CD30， CK， AE1/3 绒毛膜癌 HCG HCG 卵黄囊肿瘤 AFP AFP 表1. 颅内生殖细胞肿瘤的主要诊断工具 MRI = Magnetic Resonance Imaging; MRS = Magnetic Resonance Spectroscopy。 4.1. 影像学 颅脑核磁共振扫描(Magnetic Resonance Imaging， MRI)是评估疾病严重程度的客观指标。在MRI中，生殖细胞瘤实质性部分表现为稍长T1、短T2信号；囊性部分呈长T1、长T2信号为主。一般来说，生殖细胞瘤明显强化(见图1)。T1图像出现高信号，如出血，高蛋白液体或脂肪和囊性成分，提示NGGCTs。畸胎瘤的不均匀性更强，大部分含有囊性成分，并在CT扫描上大多伴有钙化 [ 15 ]。通常基于影像学表现很难区分不同的组织学亚型。 图1. 生殖细胞瘤 头颅核磁共振 4.2. 肿瘤标记物 IGCTs所表达的肿瘤标记物可帮助诊断及鉴别诊断。目前主要检查血清和脑脊液的甲胎蛋白(α-fetoprotein， AFP)和人绒毛膜促性腺激素(β-human chorionic gonadotropin， β-HCG)。然而，肿瘤标志物正常并不一定能排除IGCTs的存在 [ 16 ]。 肿瘤标志物AFP和β-HCG在诊断IGCTs中的敏感性和特异性有限 [ 17 ]。新型肿瘤标志物MiroRNA(MiRNA)将来可能用于IGCTs的诊断与治疗后评估。MiRNA一种大约含22个核苷酸的短链非编码RNA，它通过翻译抑制和/或降解mRNA(信使RNA)来调节基因表达 [ 18 ]。Palmer等 [ 19 ] 在48 例组织样本中发现，恶性生殖细胞肿瘤同对照组相比，miR-376、miR-371~373和miR-302簇等8个MiRNA过度表达，这种上调的表达不受患者年龄、组织亚型和肿瘤部位(卵巢、睾丸、性腺外)的影响，而在治疗后MiRNA水平下降。根据上述研究我们推断MiRNA将来可能应用于IGCTs的诊断与治疗后评估。 4.3. 病理学及分子生物学 在组织学上，生殖细胞瘤是由大小一致的圆形或多边形细胞构成，呈巢团状分布(见图2)。生殖细胞瘤内含有合体滋养层细胞可引起HCG升高。卵黄囊瘤一般表达AFP，绒毛膜癌和胚胎性癌表达HCG。畸胎瘤中可含有脂肪和钙化。成熟畸胎瘤属于良性病变，未成熟畸胎瘤属于恶变病变。混合性生殖细胞肿瘤指包含上述至少两种成分以上的混合成分。 图2. 生殖细胞瘤病理(HE × 400) 免疫组化染色，生殖细胞瘤高表达c-kit/CD117，OCT3/4，PLAP。胚胎癌高表达CD30，CK，AE1/3。绒毛膜癌高表达HCG，卵黄囊瘤高表达AFP [ 20 ] [ 21 ]。 研究表明IGCTs与KIT/RAS和AKT1/mTOR通路突变有关 [ 22 ]。等臂染色体12p是睾丸生殖细胞肿瘤(80%)经常发生的染色体异常 [ 23 ]，而在IGCTs中只有25%的报道 [ 24 ]。有研究指出，在生殖细胞瘤中发现p14和c-kit基因异常 [ 25 ]。分子生物学及基因的明确将为IGCTs的靶向治疗提供研究依据。
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user: 5. 治疗 IGCTs依据各病理亚型不同治疗方案略有差异(见表2)。IGCTs单纯依靠化疗，不进行放射治疗，患者的治疗效果差，而且远期复发率会大大增加 [ 16 ] [ 26 ]。化疗方案基于顺铂或异环磷酰胺时，尿崩症的发生率增高 [ 27 ]。当患者接受放射治疗时，生存率显著提高 [ 28 ]。虽然放射治疗具有较高治愈率，但远期带来的神经认知功能障碍和神经内分泌的后遗症，严重影响患者的生长发育和生存质量 [ 16 ] [ 29 ]。 Table 2 Main treatments available for intracranial germ cell tumor IGCTs 治疗方式 生殖细胞瘤 化疗，放疗，伽玛刀 NGGCT 畸胎瘤 成熟 手术切除 未成熟 化疗，放疗，手术切除，伽马刀，大剂量化疗后自体干细胞移植 胚胎癌 绒毛膜癌 卵黄囊肿瘤 表2. 颅内生殖细胞肿瘤的治疗原则 生殖细胞瘤通过放射治疗加辅助化疗在一定程度上可以达到治愈 [ 29 ] [ 30 ]。研究显示，24例生殖细胞瘤患者接受低剂量放疗和化疗，包括卡铂、依托泊苷、异环磷酰胺在内的不同化疗药物，结果显示5年无进展生存率为96%，总体生存率为100% [ 16 ]。另一项研究表明，局部放疗联合化疗治疗无转移的生殖细胞瘤的生存率更高 [ 31 ]。环磷酰胺是另一种正在研究的用于治疗生殖细胞瘤的药物，被认为是一种可行且耐受良好的附加治疗方案 [ 32 ]。此外，治疗前和治疗后的神经心理和神经认知测试结果显示无显著差异 [ 16 ]。值得注意的是，大多数生殖细胞瘤会沿脑脊液播散。因此，生殖细胞瘤的治疗从高剂量的全脑全脊髓照射发展到现在进行包括以铂剂为基础的化疗，接着对肿瘤瘤床和整个脑室系统进行强化放射治疗 [ 3 ]。口服依托泊苷也可用于常规化疗和放疗后生殖细胞瘤的姑息性治疗 [ 33 ]。 只有20%~40%的NGGCTs仅通过放射治疗能得到有效控制，因此，在可能的情况下，除了手术切除外，还需要化疗和放射治疗 [ 30 ] [ 34 ] [ 35 ]。NGGCTs患者，接受放射治疗前行化疗能使生存率提高到60%~70% [ 36 ]。治疗NGGCTs最有效的化疗药物包括卡铂、顺铂、依托泊苷、异环磷酰胺、紫杉烷类等 [ 36 ]。Masutani等报道使用卡铂或顺铂联合依托泊苷作为治疗中等预后NGGCTs的方案，但是即使使用异环磷酰胺-顺铂-依托泊苷也不能改善NGGCTs的预后 [ 6 ]。除了成熟畸胎瘤外，单纯的手术切除治疗NGGCTs是不足的 [ 20 ] [ 34 ] [ 36 ]。在美国和日本，手术切除在IGCTs治疗中占有很大一部分比例，在日本表现更加突出 [ 5 ]。但是不同的是，在日本一般选择化疗和放疗结束后再行手术切除，而在欧美国家，手术切除时机选择在化疗和放疗之间 [ 20 ]。未成熟畸胎瘤对顺铂化疗方案的反应通常较差，但为了获得更好的疗效，仍需要化疗联合放疗，并在可行的情况下结合手术切除 [ 37 ]。 在美国，NGGCTs的治疗通常选择全脑全脊髓放疗和对肿瘤瘤床的强化放射治疗 [ 34 ]；而日本的治疗方案更倾向于在肿瘤部位和病灶周围局部区域使用放射治疗中等预后的NGGCTs，全脑全脊髓放疗被用来治疗预后较差的NGGCTs [ 6 ] [ 38 ]。欧洲的治疗标准是选择局部放射治疗对于非转移性NGGCTs [ 39 ]。研究发现，全脑全脊髓放疗可提高预后较差的NGGCTs的总体生存率，但需注意的是全脑全脊髓放疗的照射剂量应大于36 Gy，原发肿瘤部位照射剂量应大于54 Gy [ 40 ]。一些研究发现，在放化疗后行手术切除残余肿瘤可提高患者的生存率，认为手术在治疗NGGCTs中起着重要作用，尤其是对放化疗不敏感的NGGCTs患者 [ 3 ] [ 41 ]。Kochi等 [ 41 ] 对11例NGGCTs患者进行化疗和全脑/全脑室放疗，并对肿瘤瘤床进行强化放疗，后再行手术切除残余肿瘤，总生存率达到91%。根据Delphi共识 [ 20 ]，NGGCTs的治疗应包括化疗和放疗，其中全脑全脊髓放疗专门用于治疗转移性IGCTs和手术切除有肿瘤残留的患者。 内镜下第三脑室造瘘术在治疗脑积水和获得肿瘤活检方面比常规开颅手术或脑室外引流具有更高的安全性和诊断有效性，且并发症少，死亡率低 [ 11 ] [ 42 ]。根据Delphi共识，在非紧急情况下，内镜下第三脑室造瘘术在治疗梗阻性脑积水方面优于其他手术治疗方案 [ 20 ]。值得注意的是，内镜下第三脑室造瘘术存在一定的不足，手术可能造成穹窿损伤，获取肿瘤组织样本量少，尤其是对于肿瘤标记物阴性的NGGCTs患者 [ 11 ]。 伽玛刀放射治疗是另一种正在进行研究的干预方法，可能为IGCTs的治疗带来益处。一项回顾性研究发现，在治疗6个月后松果体区肿瘤体积平均缩小约50%，39%的患者在治疗后1年肿瘤完全消失，明确诊断的IGCTs，3年和5年生存率分别为62.4%和54.5%，3年和5年的局部肿瘤控制率分别为88%和77.3% [ 41 ]。Huang等 [ 37 ] 发现伽玛刀放射外科治疗的NGGCTs患者，5年的生存率明显增加。伽玛刀放射治疗是否可作为IGCTs患者的常规治疗，还有待进一步研究。 干细胞治疗是治疗IGCTs的另一个正在研究的领域。使用高剂量化疗联合自体干细胞移植的目的主要消除或减少对儿童IGCTs的照射剂量，以减少远期并发症的发生 [ 44 ]。Delphi共识 [ 20 ] 一致认为，对复发的恶性NGGCTs，应采用高剂量化疗，随后进行造血干细胞移植，并在可能的情况下进行手术和放疗。
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user: 6. 分子生物学和可能的治疗靶点 研究表明IGCTs与KIT/RAS和AKT1/mTOR通路突变有关 [ 11 ] [ 22 ] [ 36 ]。目前已经有8种靶向针对KIT酪氨酸激酶抑制剂已经得到批准，可能对IGCTs患者带来潜在的益处；此外，司美替尼在针对KRAS突变的非小细胞肺癌细胞的临床前试验中疗效明确 [ 45 ]。另一种酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼已被建议用于IGCTs患者，可以对抗具有CBL突变的髓系白血病细胞系；然而，考虑到患者的多模态治疗方案，达沙替尼对IGCTs患者治疗获益的具体机制研究仍不清楚 [ 45 ] [ 46 ]。
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user: 7. 预后 一项针对373名松果体区GCTs患者的研究报告显示，5年生存率为80%，高于松果体区其他肿瘤类型，不良预后与性别、年龄、NGGCTs亚型及是否接受行放射治疗显著相关 [ 28 ]。与NGGCTs的生存率相比，生殖细胞瘤预后较好，甚至出现转移的患者的5年生存率和总体生存率大于90% [ 16 ] [ 36 ]。然而，一项对14名NGGCTs患者的研究发现，新式辅助化疗联合放射治疗后再行残余肿瘤全切除手术，5年总生存率达到93% [ 47 ]。Matsutani等 [ 38 ] 分析153例IGCTs患者，单纯生殖细胞瘤患者10年和20年生存率分别为93%和81%，成熟畸胎瘤和未成熟畸胎瘤患者10年生存率分别为93%和71%年，胚胎性癌，卵黄囊瘤，绒毛膜癌的3年生存率为27%。
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user: 8. 结论及未来方向 IGCTs是一组罕见的异质性恶性肿瘤，主要影响儿童和青少年。对生殖细胞瘤最有效的治疗方法是放射治疗加辅助化疗 [ 11 ]。另一方面，NGGCTs最好的治疗方法是化疗和放射治疗后，再行肿瘤全切除；对于成熟畸胎瘤单纯手术全切就可达到治愈。分子生物学的明确将进一步明确不同的IGCTs的亚型，有助于靶点治疗研究，以改善治疗和预后 [ 11 ]。
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user: 摘 要 目的：比较两种不同手术方式治疗急性闭角型青光眼合并年龄相关性白内障的临床治疗效果。方法：观察60例(60眼)初次发作的单眼原发性急性闭角型青光眼合并年龄相关性白内障患者，随机分为A组行白内障超声乳化 + 人工晶体植入 + 房角分离术，B组行小梁切除术，观察两组患者平均住院天数、术后并发症情况和疗效情况。结果：A组平均住院天数为3.13天，远低于B组的5.67天，而且总有效率97%也高于B组的83%，并且并发症发生率6.7%也低于B组的23.3%，差异均具有统计学意义P < 0.05。结论：前房穿刺术联合白内障超声乳化 + 人工晶体植入 + 房角分离术在治疗闭角型青光眼合并年龄相关性白内障方面具有良好疗效。 关键词 :闭角型青光眼，年龄相关性白内障，超声乳化，小梁切除术 Copyright © 2020 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 青光眼是常见的致盲性眼病，中国的青光眼患者以原发性闭角型青光眼居多 [ 1 ]，闭角型青光眼多见于高龄老人，常常合并有白内障。随着年龄增长，晶状体逐渐混浊、增厚，晶状体所占空间加大，前房变浅，瞳孔阻滞加重，从而使闭角型青光眼发病率增高 [ 2 ]。该病会引起眼痛、头痛等不适，严重者会导致不可逆性视力丧失，严重影响患者生活质量。本院采取前房穿刺术联合白内障超声乳化 + 人工晶体植入 + 房角分离术治疗此类疾病，现将具体方法和疗效总结如下。
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user: 2. 资料和方法 2.1. 一般资料 2018年1月至2019年10月我科收治的60例(60眼)急性闭角型青光眼合并年龄相关性白内障患者。采用随机数字表法随机分成两组，A组30例，行白内障超声乳化 + 人工晶体植入 + 房角分离术，男性10例，女性20例，平均年龄64.4 ± 3.5岁，平均视力为0.16 ± 0.13，平均眼压为48.32 ± 5.41 mmHg。B组30例，行小梁切除术，男性11例，女性19例，平均年龄63.9 ± 3.7岁，平均视力为0.15 ± 0.21，平均眼压为47.58 ± 6.39 mmHg。两组患者的性别、年龄、术前视力及眼压相比较，差异均无统计学意义(P > 0.05)。此研究方案已获得医院伦理委员会批准。 2.2. 入选标准 1) 符合原发性急性闭角型青光眼合并白内障诊断标准 [ 3 ]，单眼青光眼急性发作，发作时间在48小时以内，另外一眼为青光眼临床前期；2) 最佳矫正视力 ≤ 0.4；3) 前房角镜检查房角关闭范围 > 180˚；4) 晶状体按Emery分级标准为II~III度；5) 眼压 ≥ 40 mmHg (1 mmHg = 0.133 KPA)；6) 角膜内皮细胞计数 > 1000个/mm 2 ；7) 患者对手术方法知情理解并签署手术知情同意书。 2.3. 排除标准 1) 继发性青光眼；2) 曾有过眼表及内眼手术病史；3) 既往眼前节炎症性病变；4) 角膜内皮细胞计数 ≤ 1000个／mm 2 ；5) 对醋甲唑胺或甘露醇等治疗有医学禁忌症；6) 已知的对降眼压药物有高敏感反应病史者；7) 双眼青光眼急性发作者；8) 不能签署同意书者。
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user: 3. 方法 3.1. 前房穿刺术 在完成术前检查后，患眼消毒、表面麻醉后，在裂隙灯下，颞下象限内位于角膜缘内1.5 mm位置，用1 mL注射器针头，针头斜面向上，穿刺进入前房，缓慢放出少量房水(0.1~0.2 mL)。如穿刺术部分患者眼压下降效果不佳，眼压升高 ≥ 40 mmHg，再次给予前房穿刺放液。 3.2. 白内障超声乳化 + 人工晶体植入 + 房角分离术 表面麻醉下采用常规白内障超声乳化摘除术，吸出核块和皮质后，前房和囊袋内注入透明质酸钠，全周房角用透明质酸钠钝性分离，囊袋内植入折叠人工晶状体，冲洗前房，密闭切口。 3.3. 小梁切除术 采取局部麻醉下传统小梁切除手术，做以角巩膜缘为基底的结膜瓣，做大小约4 × 5 mm的1/2厚度巩膜瓣，切除部分小梁和虹膜组织，10-0线缝合切口。 另外一眼住院或门诊复查期间行激光虹膜周切术，所有手术由同一名经验丰富的眼科医师完成，术后由同一组护理人员护理。 3.4. 观察指标 1) 记录两组患者的住院天数，比较两组术后并发症情况，主要包括角膜水肿、前房渗出、浅前房、疼痛、高眼压及感染等。2) 记录两组之间的疗效，疗效评价标准： [ 4 ] 显效：患者的视力、前房深度、房角宽度和眼压等都恢复正常；有效：患者的视力、前房深度、房角宽度和眼压等情况有所好转，80%恢复正常；较差：患者的视力、前房深度、房角宽度和眼压等情况不但没有好转，而且还呈现出恶化的趋势。
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user: 4. 统计学处理 所有数据均采用SPSS 20.0统计学软件进行处理，计量资料以均数±标准差表示，采用t检验，计数资料采用卡方检验，以P < 0.05为差异具有统计学意义。