system: [SYSTEM]

user: 4. 多模式镇痛常用的药物和技术 4.1. 阿片类药物 阿片类药物是治疗疼痛最有效的止痛药之一。阿片类药物通过与μ受体结合调节免疫系统的两个分支，最终导致宿主机体清除病原体的能力受损。在体外和动物实验中，吗啡和芬太尼已被发现损害巨噬细胞、自然杀伤细胞和T细胞的功能，并削弱肠道屏障。因此目前临床上围术期镇痛管理的主旋律为尽量使用最小阿片药物剂量或者引入其他协同全身药物和区域或神经轴阻滞。但另一方面，一些外源性阿片药物介导的镇痛作用是基于免疫细胞发挥作用的：外源性阿片类药物激活免疫细胞上的阿片类受体，使之释放内源性阿片肽(甲硫啡肽，β-内啡肽和强啡肽)，进而诱导外周神经元阿片受体的镇痛作用。因此免疫抑制活性取决于阿片的类型，与阿片的效力或作用时间无关 [ 4 ]。例如，氢吗啡酮是一种不具有免疫抑制特性的高效短效阿片类药物。硫酸吗啡也很有效，作用时间短，但有免疫抑制作用。在动物和人体手术中，芬太尼、吗啡比舒芬太尼更易损害NK细胞的活性，但其中相关性尚不清楚。地佐辛是一种具有μ受体激动剂和拮抗剂活性的阿片类镇痛药。有研究 [ 14 ] 表明，地佐辛可增加人脐血和小鼠外周血中成熟树突状细胞的数量，提高CD8 + T细胞增殖和细胞毒性，并抑制肿瘤转移。 4.2. 非甾体类药物 肿瘤细胞被证明可以分泌前列腺素 [ 15 ]，这可能是逃避宿主细胞介导免疫的一种机制。而NSAIDs通过阻断环加氧酶(Cyclooxygenase， COX)-1和COX-2的作用，降低前列腺素合成，减轻与组织损伤相关的外周痛觉和肿胀，进而产生一定的免疫保护作用。COX-2抑制剂在大鼠模型中具有抗肿瘤和抗血管生成的特性，还可以减轻手术对肺肿瘤保留的有害影响 [ 16 ]。NSAIDs和化疗药物联合使用能够降低生存素 [ 17 ]、细胞粘附分子变异体6 [ 18 ] 和基金金属蛋白酶-2等与肿瘤生长转移等相关的分子的表达水平，改善免疫微环境，对肺癌–裸鼠模型的肿瘤生长具有显著的协同抑制作用 [ 9 ]。一些表达于激活的T细胞上的免疫检查点分子，如程序化死亡受体-1和毒性T细胞相关抗原4，能够抑制T细胞介导的抗肿瘤免疫，也被认为是肿瘤抗原持续刺激后T细胞耗竭的标志 [ 20 ]，围手术期给予氟比洛芬酯可通过抑制术后72小时内CD8 + T细胞上PD-1表达水平的升高减轻免疫抑制，促进抗肿瘤免疫。肝切除术的肝细胞癌患者围手术期使用帕瑞昔布钠联合患者自控镇痛芬太尼可更好地保留免疫功能，增强单纯芬太尼的镇痛效果，并有助于推迟术后肿瘤复发 [ 21 ]。在一项关于非小细胞肺癌患者的研究 [ 22 ] 中，术后使用NSAIDs的患者比术后未使用NSAIDs的患者有更长的OS和更低的肿瘤复发率。此外，早期非小细胞肺癌患者术后发热使用NSAIDs可延长OS和PFS。然而，也有报告 [ 23 ] 说围手术期使用NSAIDs并不是独立的生存预测因素。因此术后NSAIDs的使用与患者的长期预后之间的关系仍需高质量的前瞻性研究证实。 4.3. α2受体激动剂 免疫功能受损是由多种神经内分泌途径和炎症反应介导的。右美托咪定(Dexmedetomidine， DEX)主要通过以下机制间接减轻手术患者术后免疫抑制：中枢和外周神经系统α肾上腺素能受体联合作用，阻断HPA轴的正反馈 [ 24 ]；抑制交感神经活动，减少儿茶酚胺和糖皮质激素的释放 [ 25 ]；抑制炎症反应 [ 26 ]。动物实验表明，DEX还可直接作用于免疫细胞，与巨噬细胞上的α 2 肾上腺素受体结合，刺激Th1细胞的强效诱导剂IL-12的分泌 [ 27 ]，促进患者的Th1/Th2细胞因子平衡向Th1转移。DEX通过抑制激活B细胞信号通路的p38丝裂原活化蛋白激酶/核因子κ-轻链增强子，提高卵巢癌大鼠血清IL-2和TNF-α浓度，增强免疫功能 [ 28 ]。有研究表明，低负荷剂量的DEX (<10 μg/kg)不会改变兴奋性突触传递或引起直接的突触后膜电流，而是主要通过增强浅表背角内的抑制性突触后传递来阻止对伤害性刺激的反应 [ 29 ]，能够与阿片类药物在皮层上协同镇痛进而减少阿片类药物的使用，减轻免疫抑制。 4.4. 局部麻醉 电压门控钠通道是一种跨膜蛋白，在乳腺癌、结肠癌和肺癌中高度表达，局麻药与钠通道可逆结合，阻断电压门控钠通道，可能会因此促进免疫系统抑制肿瘤生长。另一个可能的机制是局麻药阻止中性粒细胞启动，下调中性粒细胞脱颗粒 [ 30 ]，这种效应可能阻碍了中性粒细胞放大炎症反应的能力，因此也阻碍了外科损伤所产生的伤害性信号，间接减轻免疫抑制。利多卡因、罗哌卡因和布比卡因抑制增殖和分化，在体外对间充质干细胞具有细胞毒性，并对肿瘤生长和癌细胞转移形成具有关键作用 [ 31 ]。这些机制使局部麻醉发挥良好的镇痛作用并很大程度间接减轻免疫抑制。 目前用于肺癌手术的局部麻醉包括切口局麻药浸润、胸段硬膜外镇痛(Thorax epidural analgesia， TEA)和区域神经阻滞。切口浸润操作简单易行但效果有限，TEA是长期以来镇痛的金标准。胸外科食管癌患者手术时引起的组织损伤会增加血浆皮质醇(Cor)和IL-6浓度，Cor抑制Th0细胞分化为Th1细胞，从而促进Th2显性状态的形成，加重机体感染。TEA阻滞交感神经，抑制因应激反应而升高的血浆儿茶酚胺和皮质醇水平，减缓Th0细胞向Th2细胞的转化，进一步维持Th1/Th2的平衡，从而改善整体免疫反应和限制炎症反应，并提供更有效的术后镇痛(可能是通过减少复杂神经源性疼痛的发生) [ 32 ]。Rongyu Zhu等 [ 33 ] 研究发现术中全身麻醉联合术后TEA可减少食道开胸患者细胞免疫和认知功能的不良反应。但因TEA操作风险高，并发症较多，临床上越来越提倡更加精准、微创的超声引导下神经阻滞，包括椎旁神经、肋间神经、前锯肌平面、竖脊肌平面阻滞等。在肿瘤患者相关的研究中，与使用挥发性麻醉药和阿片类药物的全身麻醉相比，区域麻醉减少了手术应激、围手术期免疫抑制和血管生成 [ 34 ]。在一项关于非插管胸腔镜手术的研究 [ 35 ] 中发现，超声引导下TPVB可通过减少静脉麻醉药的有效剂量等手段，提供安全可靠的局麻，有效地维持自发呼吸，更有利于保护患者肺功能。在一项胸科手术的研究 [ 36 ] 中发现，实施TPVB或TEA的患者围术期CD3 + 和CD4 + T细胞百分比高于对应的单纯全身麻醉组，二者均可以促进细胞免疫的恢复，其中TPVB在维持免疫功能方面更具有显著优势，可能与TEA相关的血流动力学不稳定发生率较高有关。区域麻醉提供了有效的术后早期镇痛，但其对远期发病率和死亡率的影响不明显 [ 37 ]。关于乳腺癌的一项研究 [ 38 ] 表明，与使用阿片类镇痛的全身麻醉相比，TPVB的使用与更低的炎症水平和更好的免疫应答相关，但尚未有数据证明TPVB与癌症复发或改善癌症相关生存期有明确关系。 4.5. 患者自控镇痛(Patient-controlled analgesia， PCA) 静脉自控镇痛因其技术简单、安全，仍被广泛应用于各种术后的疼痛控制中，但也有很多新型的自控镇痛方式出现。有研究 [ 39 ] 表明，小切口主动脉瓣置换术后患者自控镇痛泵伤口灌注0.2%罗哌卡因，明显减少了术后阿片类药物的用量，改善镇痛并间接减轻免疫抑制。最近，一种新的，预编程，无创，手持系统的PCA方式–舒芬太尼舌下片剂被开发用于中重度术后疼痛治疗 [ 40 ]，该系统镇痛有效、起效快、感染率低，可能有利于患者术后活动和疾病康复。尽管避免了静脉导管PCA系统相关的一些风险，如静脉导管阻塞或移位、感染、吸入和活动受限，但其在免疫方面和远期生存的影响仍有待临床实验论证。 4.6. 其他 一项对于接受微创肺癌手术的患者的研究 [ 41 ] 中，围术期经皮穴位电刺激联合全身麻醉与减少术后疼痛、减少镇痛药的使用以及降低术后恶心呕吐的风险之间存在相关性。研究 [ 42 ] 表明，经皮电刺激穴位可预防化疗诱导的非小细胞肺癌患者骨髓抑制(白细胞、血小板)，改善患者预后。