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user: 4. 讨论 下咽癌是预后极度不佳之头颈部肿瘤，由于早期发现不易，诊断时患者常常已经产生颈部淋巴侵犯或远程器官移转。传统的治疗模式主要包括手术切除，后续合并放射治疗以及化学治疗等。治疗后的预后发展随期别而有所不同，根据台湾地区的癌症登记数据显示，下咽癌整体的五年存活率仅25%~30% [ 4 ]。一旦发现该类肿瘤复发，若无法执行再次手术或放射治疗，患者仅能采取药物性治疗，包括补救性太平洋紫杉醇(Paclitaxel)以及白金类的化学性药物搭配(顺铂Cisplatin)。另靶向性治疗药物，生长因子阻断性单株抗体(Antibody for Epidermal Growth Factor Receptor， EGFR) Cetuximab亦是针对复发下咽癌有效的治疗策略之一，可以有效延长患者数个月的寿命 [ 5 ]。 本次的患者是历经各式治疗处置，包括化学治疗，放射治疗以及靶向药物治疗后仍持续不断增长复发的巨大下咽癌患者，由于有利治疗纷纷丧失疗效，因此转介至本团队接受硼中子俘获治疗的安排。本团队自2010年开始执行第一次人体试验以来，目前已经执行超过100人，117人次(部分患者接受超过一次以上的治疗处置)的硼中子俘获治疗的安排，患者中2/3为复发头颈癌，另1/3则为复发脑部肿瘤个案。目前的执行模式，由于非正式医疗，所以每一案均须经过相关审批通过，始得执行治疗处置安排。本团队的治疗执行主要透过京都大学原子反应堆试验所粒子放射肿瘤研究中心技术指导。 硼中子俘获治疗的执行是一个需要多重专业共同合作的粒子标靶性治疗，其中包括需要药物化学，辐射生物，医学物理，核子工程以及临床肿瘤放射医学的专家共同合作，始能顺利成功执行。本次患者由于执行治疗前透过相关计算机断层的血管摄影检查评估，已高度预估患者为高风险颈动脉血管破裂(Carotid Blowout)的可能个案，这是因为患者先前曾接受过高剂量放射治疗，且复发肿瘤高度包覆着血管组织，先前的文献及个案显示，此类患者的血管已经受到相当程度的破坏，因此本团队的放射线部专门医师，在患者执行硼中子俘获治疗前，先透过血管内置入支架保护的方式，来减少后续治疗后，因肿瘤大幅缩小而导致血管破裂的风险性。因此，患者在接受完硼中子俘获治疗后，血管得以完整保护，本团队因此针对复发头颈癌患者，在具有高度血管破裂风险性疑虑下，会在治疗前例行安排该类血管摄影检查，以降低治疗伤害的危险 [ 6 ] [ 7 ]。硼中子俘获治疗经治疗前配套的血管处置之后，是可以后续无虑的提供照射治疗，这种优势是传统的光子治疗，甚至是质子重粒子治疗所无法达成的。 另外硼中子俘获治疗为一个二元性的治疗，治疗要能成功除了要有专一性的靶向含硼药物，最重要的是要有高质量通量的中子射源。热中子与硼-10元素有极高的结合俘获效应，所产生的α粒子以及锂核是高线性能量转换的粒子，即言之其对于肿瘤有极高的爆破杀伤能力，动物试验结果呈现是传统光子治疗的3~5倍以上 [ 8 ]。这个概念在上个世纪的三零年代就已经被研究学者所提出理论模式 [ 9 ]，然当时没有技术能力去研发专一性的含硼药物以及无法获得高通量质量的中子射源，慢慢时自今日，这些问题才一一被各式领域的专家所逐渐克服，硼中子俘获治疗逐渐于国际肿瘤治疗界露出一线曙光。本团队目前采用的含硼药物主要是透过台湾信东生技公司所制备生产的BPA药物，BPA的结构与人体必需胺基酸苯丙胺酸(Phenylalanine)相似，只是在苯环的侧支以含有硼-10的硼酸嵌合取代(图6)，目前国际主要是以此药物为临床硼中子俘获治疗的主力。硼-10中的“10”是硼元素的质量数，自然界中大部分硼元素为硼-11的存在，硼-10只占约1/5的成分，因此需要硼矿精炼后始能获得，硼-10虽为一同位素，但不具有放射性质。目前世界各国包括日本，捷克，以及瑞典等国，均有商品化的硼-10药物BPA销售以提供临床使用。 图6. BPA药物结构 (图6) BPA药物的结构，与必须胺基酸Phenylalanine (苯丙胺酸)类似，可透过肿瘤细胞表面LAT-1接受器而被大量吸收。 本团队所采用的热中子照射源，主要是透过清华大学的研究用原子反应堆，本反应堆为配合临床肿瘤的照射治疗，特别于二十年前改建，以利提供超热中子射束(Epithermal neutron)，因为热中子(Thermal neutron)射束本身穿透性不足，无法针对深部肿瘤进行治疗处置，因此全力改建反应堆以利超热中子提供，并有效改善中子通量质量的需求。清华大学的原子反应堆的射束质量完全符合国际原子能总署于2001年针对需要执行硼中子俘获治疗的反应堆的需求性 [ 1 ]，中子的通量性超过10 9 (n cm −2 s −1 )，是一个非常高质量的治疗场所。然而虽然有效的操作反应堆可以提供高通量的热中子射束以利治疗执行，然而反应堆毕竟不是一个合适的医疗性器材设施。目前国际中子俘获治疗团队，纷纷改采取以中子加速器来取代反应堆成为合适临床治疗的设备。中子加速器体积小，操控容易，安全性高，且没有核废料处置的困难，是一个可以设置在医疗院所的设施。目前国际上主要有日本，美国，意大利以及大陆地区，均有积极的硼中子俘获加速器计划，相信不久的将来，硼中子俘获治疗必能在肿瘤治疗领域普及化，加速这项治疗模式的推广 [ 10 ] [ 11 ]。 针对治疗的肿瘤剂量设计，以及正常组织剂量的掌握，清华大学团队内部自行研发治疗计划系统(Treatment planning system)，透过该治疗计划系统的剂量运算，我们可以精确掌握治疗的疗效性及安全性，团队并不断透过文献回顾与经验的累积，设定对于正常组织的安全剂量条件限制，此其可以保护正常组织不至于于接受治疗后会造成重大伤害。关于肿瘤剂量的计算，由于团队目前还在初始治疗的阶段，因此针对肿瘤采逐步提升治疗剂量的策略，以期能真正厘清肿瘤之有效治疗剂量范围。执行治疗至现今为止，在复发头颈癌的治疗经验上，肿瘤在经过治疗后产生完全消失反应(Complete response)，或部分消失反应者(Partial response)加总的比例近六成，这是一个非常值得重视的治疗成效反应，甚至远优于近日热门兴起的肿瘤免疫性治疗的效果反应。 国际上执行过硼中子俘获治疗国家甚多，包括全世界第一次人体试验的美国(脑瘤) [ 12 ]，其他如日本，芬兰，荷兰，瑞典，阿根廷，捷克等，均尝试过相关的人体治疗试验。北京的401医院采用小型的核反应堆，亦曾尝试针对足底的黑色素细胞瘤进行治疗试验，成效甚佳 [ 13 ]，目前并积极努力推广。临床上合适硼中子俘获治疗的肿瘤除常见的复发头颈部肿瘤 [ 14 ]，恶性脑瘤等，亦有针对肝癌，各式皮肤肿瘤，间皮细胞瘤(Mesothelioma)，肺癌，乳癌等，均有研究团队尝试突破 [ 15 ] [ 16 ]，这项治疗主要只要肿瘤能大量摄取含硼-10药物，均能产生后续极佳的治疗反应效果 [ 17 ]。另外，由于肿瘤会自行摄取该类似胺基酸的药物(BPA)，然后靶向性定位肿瘤的区域范围，因此针对具有浸润性的恶性肿瘤成效极佳，与传统光子放疗，或质子重粒子等治疗必须透过人工定位肿瘤位置，硼中子俘获治疗的自动导向肿瘤区域分布能力，是这个治疗最大的优势 [ 18 ]。 最后要介绍的是这个治疗主要的治疗前药物摄取评估的重要检查特殊正子摄影扫描FBPA-PET，这个检查主要是透过本院核子医学部的同仁合成制备含放射性F-18的FBPA示踪剂(Tracer)，透过这个药物的正子显影可以告知治疗准备医疗者，评估该患者肿瘤对于该BPA药物的摄取能力如何 [ 19 ]。过往核子医学部的分析会透过肿瘤摄取的SUV值，与正常组织的SUV值比较获得一除值(T/N ratio)，此项除值如果大于2.5倍，国际文献所显示 [ 1 ]，该次治疗才能有相当的疗效性，如果比例值过低，则表示彼此的药物吸收差异性不大，不是一样过高，就是一样过低，这样一样高或一样低的状态，药物吸收没有鉴别性，是无法产生有效的治疗成效。这个FBPA根据研究，主要是透过肿瘤表面的LAT-1接受器所吸收 [ 20 ]，而发炎性细胞表面并不具有LAT-1接受器，因此FBPA-PET甚至可以有效鉴别是肿瘤细胞的摄取反应，还是发炎性细的状况。这个正子摄影的示踪剂FBPA是一个非常有利的检查利器，然目前全世界仍未有国家查验认证其为正式核可的检验药剂，仍有突破努力的空间。而这种可以利用同一种药物同时进行诊断与同时进行治疗的双重特性，我们临床称之为“Theranostics”技术(Therapy + Diagnostics)。透过该项FBPA-PET的活性评估，亦可以协助治疗结束后，评估肿瘤控制的变化，是一个非常值得推广的检查工具 [ 19 ] [ 20 ]。