DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 3. 结果 3.1. 研究对象基线资料 根据纳入排除标准共入组轻型卒中患者221例，根据纳入排除标准共入组轻型卒中患者221例，随访3个月后，3例失去联系，4例未完成相关量表检查，3例出现焦虑抑郁症状，2例死亡，最终209例顺利完成随访。患者的年龄为41~79岁，平均年龄61.65 ± 9.75岁，其中男性患者130例(62.20%)，女性患者79例(37.80%)，随访3个月后，共有127名患者出现认知障碍，将轻型卒中后发病3个月的患者分为认知障碍组与非认知障碍组，进行组间临床资料的比较，两组间在年龄、受教育年限、CMB数量、Lacune数量、PVS数量及WMH Fazekas评分方面差异有统计学意义(P < 0.05) (见表1)。 Table 1 Comparison of basic data of patients between cognitive impairment and non-cognitive impairmen 变量 随访3个月 认知障碍(127) 非认知障碍(82) 检验值 P值 人口统计学因素 年龄( x ¯ ± s) 62.72 ± 9.76 59.63 ± 9.79 −2.23 0.027 性别(男) (n， (%)) 77 (60.6%) 53 (64.6%) 0.340 0.560 受教育年限( x ¯ ± s) 5.98 ± 4.03 7.18 ± 4.28 0.059 0.041 BMI (M(IQR)) 24.22 (22.33~26.23) 24.18 (23.03~26.46) −0.673 0.501 血管危险因素{n， (%)} 吸烟(n， (%)) 48 (37.79%) 35 (42.68) 0.497 0.481 饮酒(n， (%)) 43 (33.4%) 30 (36.6) 0.163 0.686 高血压(n， (%)) 77 (60.6%) 44 (53.7%) 0.993 0.319 收缩压( x ¯ ± s) 154.72 ± 23.715 149.2 ± 21.46 −1.705 0.09 舒张压( x ¯ ± s) 88.04 ± 13.56 84.33 ± 13.92 −1.911 0.057 糖尿病(n， (%)) 25 (19.7) 22 (26.8) 1.459 0.227 空腹血糖(M(IQR)) 5.09 (4.55~6.35) 5.53 (4.76~7.92) −1.964 0.05 HDL(M(IQR)) 1.17 (1.03~1.33) 1.15 (0.98~1.39) −0.226 0.821 LDL(M(IQR)) 2.59 ± 0.81 2.74 ± 0.91 1.228 0.221 甘油三酯(M(IQR)) 1.50 (1.01~3.41) 1.55 (1.15~2.88) −0.629 0.529 总胆固醇( x ¯ ± s) 3.66 ± 1.77 3.86 ± 1.67 0.808 0.420 缺血性心脏病(n， (%)) 13 (10.2%) 13 (15.8%) 1.443 0.230 同型半胱氨酸(M(IQR)) 11.7 (10.1~15.4) 11.46 (9.54~13.24) −1.564 0.118 卒中类型 大动脉(n， (%)) 41 (32.3%) 26 (31.7) 0.008 0.931 小动脉(n， (%)) 85 (66.9) 55 (67.1) 0.000 0.983 心源性(n， (%)) 1 (1.21%) 1 (0.78%) 0.098 0.754 CSVD分布特征 CMBS数量(M(IQR)) 3 (1~6) 1 (0~1) −8.611 0.000 PVS数量(M(IQR)) 10 (6~14) 7 (5~9) −4.014 0.000 Lacune数量(M(IQR)) 1 (0~1) 0 (0~0) −6.666 0.000 WMH Fazekas评分(M(IQR)) 3 (2~4) 1 (1~2) −7.566 0.000 CSVD总体负担(M(IQR)) 2 (2~3) 1 (0~1) −11.051 0.000 表1. 认知障碍及非认知障碍组基线资料比较 注：BMI体重指数；HDL高密度脂蛋白；LDL低密度脂蛋白；CMB：脑微出血；PVS血管周围间隙；Lacune腔隙；WMH：可能为血管起源的脑白质高信号；CSVD脑小血管病。 3.2. 轻型卒中后认知障碍的危险因素筛查 将表1中的变量纳入单变量logistic回归分析，结果显示，轻型卒中发病后3个月认知障碍与年龄、教育年限、皮质梗死灶、WMH Fazekas评分、PVS数量、Lacune数量、CMBs数量以及CSVD总体负担均存在显著相关性(P < 0.05)；进一步的多变量logistic回归分析显示，教育年限、PVS数量、WMHFazekas评分、CSVD总体负担是轻型卒中后3个月认知障碍的独立危险因素(见表2)。 Table 2 Risk factors analysis of cognitive impairment after minor strok 变量 随访3个月 OR值(95%可信区间) P值 单因素二元logistic回归分析 年龄 1.033 (1.003~1.063) 0.028 受教育年限 0.932 (0.870~0.998) 0.042 收缩压 1.011 (0.998~1.024) 0.091 舒张压 1.021 (0.999~1.042) 0.060 同型半胱氨酸 1.052 (0.996~1.110) 0.069 CMBs 2.932 (2.068~4.158) 0.000 PVS 1.136 (1.064~1.214) 0.000 Lacune 3.281 (1.948~5.525) 0.000 WMH Fazekas评分 1.768 (1.445~2.163) 0.000 CSVD总体负担 24.262 (10.425~56.463) 0.000 多因素logistic回归分析 教育水平 0.830 (0.707~0.974) 0.023 PVS 1.179 (1.040~1.337) 0.010 WMH Fazekas评分 1.417 (1.153~1.743) 0.001 CSVD总体负担 26.713 (8.262~86.373) 0.000 表2. 轻型卒中后认知障碍危险因素分析 注：CMB脑微出血；PVS血管周围间隙；Lacune腔隙；WMH可能为血管起源的脑白质高信号；CSVD脑小血管病。
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user: 4. 讨论 4.1. 轻型卒中后认知障碍的危险因素 轻型卒中后认知障碍的发生是一个隐匿且漫长的过程，在疾病进展的中后期进行干预治疗，特别是发生痴呆后再开始治疗，虽可能延缓认知功能减退进程，但已有的损害大多是不可逆的，因此预防应为最重要的手段。目前已知的PSCI的危险因素有1) 人口学因素：PSCI与教育、年龄密切相关：年龄 > 65岁，PSCI发病率升高，教育水平与认知下降呈负相关 [ 12 ] [ 13 ]；2) 既往史及个人史：无症状性脑小血管病 [ 14 ]、高血压、糖尿病、心血管疾病、卒中病史、肥胖、代谢综合征、吸烟、饮酒及饮食结构等 [ 15 ] [ 16 ]；3) 卒中位置、复发性：研究表明，基底节 [ 17 ]、内囊、丘脑、胼胝体 [ 18 ]、角回 [ 19 ] 处梗死灶更容易出现卒中后认知障碍；复发性脑卒中患者较首发性脑卒中患者，认知障碍的发生率更高 [ 12 ] [ 20 ]。本研究结果表明，在对轻型卒中患者进行的长期3个月的随访研究结果表明，受教育年限、PVS数量、WMH Fazekas评分、CSVD总体负担均为轻型卒中后3个月认知障碍的独立危险因素。 4.2. CSVD总体负担对轻型卒中后认知障碍影响的相关研究 CSVD多数为隐匿起病、缓慢进展，且临床缺乏特异性表现 [ 21 ]。多项研究表明，CSVD是轻型卒中后认知障碍发生及进展的重要预测因素 [ 22 ]，既往研究多探究单一CSVD磁共振特征对轻型卒中后认知障碍的影响，本研究表明，CSVD总体负担是轻型卒中后认知障碍的独立危险因素，而其单一CSVD表现，WMH Fazekas评分、PVS数量、CMBs数量也均为轻型卒中后认知障碍的独立危险因素，与其他随访研究结果基本相符。Uiterwijk等 [ 23 ] 在纳入130名高血压患者进行5年的长期随访研究，结果表明，CSVD总体负担是高血压患者远期认知障碍的危险因素。Liang等 [ 24 ] 对451名首发缺血性卒中进行随访研究发现，CSVD总体负担越高代表全脑慢性损伤程度越重，且其与发病1年后认知水平下降密切相关，主要影响认知域为定向力、计算力以及语言复述能力。Staals等 [ 25 ] 的一项大型研究表明，CSVD总体负担与健康老年人群的认知下降显著相关，即使排除WMH影响后，这种显著相关性仍存在。Del [ 26 ] 等在一项纳入331名60岁老年人研究中表明，CSVD总体负担与卒中后认知障碍具有显著相关性。研究表明，各种CSVD存在相似的发病机制，颅内CSVD表现往往不是单一存在 [ 27 ] [ 28 ]，而本研究表明，WMHFazekas评分、CMBs、PVS等均与轻型卒中后认知下降具有显著的相关性，因此多种神经影像学特征合并存在的脑小血管病可能提示更广泛的脑微结构损伤，而CSVD总体负担可以结合多种CSVD影像学表现，代表了大脑的整体损害程度，对预测轻型卒中后认知障碍有更重要的意义。 综上所述，CSVD总体负担与轻型卒中后认知障碍密切相关，可作为轻型卒中后认知障碍的独立预测因素。
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user: 5. 文章的局限性 本研究患者在随访过程中，未能复查颅脑磁共振，不能完全排除CSVD进展对认知造成的影响；另外，影响认知的海马体积、皮质萎缩程度、淀粉样变均未排除影响，仍需大量临床试验进一步探究。
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user: 摘 要 目的：探讨水通道蛋白1 (AQP1)对人鼻咽癌细胞迁移及侵袭能力的影响。方法：采用shRNA转染人鼻咽癌细胞5-8F后，用Western blot检测AQP1蛋白的表达量，Transwell实验检测细胞的迁移及侵袭能力。结果：shRNA质粒转染细胞能显著降低人鼻咽癌细胞5-8F中AQP1的蛋白表达水平(P < 0.05)。Transwell实验发现抑制AQP1的表达可降低鼻咽癌细胞的迁移侵袭能力(P < 0.05)。结论：AQP1可促进鼻咽癌细胞的迁移和侵袭，可成为鼻咽癌治疗后潜在靶点。 关键词 :水通道蛋白1，鼻咽癌，迁移，侵袭 Copyright © 2020 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 鼻咽癌在中国南方发病率较高，特别是在广西，其鼻咽癌的发病率及死亡率明显高于其他地区 [ 1 ]。鼻咽癌经过规范的治疗后，多数患者可以得到临床缓解，但远处转移常常是鼻咽癌治疗失败的主要原因 [ 2 ]。因此，进一步明确肿瘤转移相关子并加以干预，是提高鼻咽癌患者生存率的关键环节。 我们前期研究发现水通道蛋白1 (AQP1)在高转移潜能鼻咽癌细胞株中的表达高于低转移潜能的细胞株，提示AQP1的表达水平可能与人鼻咽癌细胞的转移潜能密切相关 [ 3 ]。为了进一步明确AQP1在鼻咽癌浸润转移中的作用，本研究拟通过慢病毒干扰载体特异性沉默高AQP1表达的鼻咽癌细胞5-8F的AQP1基因，检测AQP1干扰后癌细胞迁移、侵袭能力变化的情况。
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user: 2. 材料与方法 2.1. 材料 鼻咽癌细胞株5-8F购自中国科学院上海细胞库。RPMI1640培养基、胎牛血清和胰蛋白酶购自BI公司。双抗(链霉素、青霉素)购自上海翊圣生物科技公司。Lipofectamine TM 2000及Trizol均购自Invitrogen公司。鼠抗人AQP1单克隆抗体购自Santa Cruz公司，鼠/兔通用二抗检测试剂盒购自福州迈新生物技术有限公司。兔抗人β-actin抗体购自Abcam公司。 2.2. 鼻咽癌细胞培养及shRNA质粒转染 鼻咽癌细胞培养于含小牛血清(10%)的RPMI 1640培养基中，并在其内加入青霉素(100 U/mL)和链霉素(100 μg/mL)。细胞在于温育箱(37℃、5% CO 2 )中培养，当细胞处于对数生长期时，可用于实验。质粒转染步骤按照Invitrogen公司Lipofectamine TM 2000试剂的使用说明书施行。将转染了靶向AQP1的shRNA (AQP1-shRNA)的5-8F细胞作为AQP1干扰组，而未转染的5-8F细胞设置为空白对照组。AQP1-shRNA参考李卓等 [ 4 ] 报道构建，核心序列为：CCATTATGCTGGTGTATGT。 2.3. Western Blot法分析鼻咽癌细胞转染前后AQP1蛋白表达的差异 将处于对数生长期的5-8F细胞裂解离心(1000 rpm 5分钟)后，得到对照组及AQP1干扰组细胞的总蛋白，并对两组细胞的蛋白含量进行测定(bradford比色法)。两组细胞的蛋白通过SDS PAGE电泳法各自分离出40 μL样本，并将蛋白样本转移至PvDF膜上(电转印法)。将蛋白封闭后置于4℃冰箱并过夜，再加入一抗孵育2小时，然后用TBST洗涤3次，加入辣根过氧化物酶标记的二抗进行孵育(37℃， 1 h)，孵育结束后TBST再次洗涤3次，最后曝光显影。将两组AQP1蛋白光密度值比上相应内参β-actin光密度值，得到各组细胞的AQP1蛋白相对表达量。 2.4. Transwell实验分析鼻咽癌细胞转染前后垂直迁移及侵袭能力的差异 迁移实验： 将空白对照组与AQP1干扰组的鼻咽癌细胞5-8F消化，制成细胞悬液。将200 µL细胞悬液(内含1 × 10 5 细胞)加入上室，下室加入1640培养基(含10% FBS)共750 µL，空白对照组与AQP1干扰组均设3个复孔，置于温育箱中培养，培养环境设定为37℃、5% CO 2 。细胞培养48 h后取出小室，将上室的培养基用吸管吸取弃除，再用棉签将上室细胞轻轻拭去，后用4%多聚甲醛固定15分钟，再用结晶紫染色10 分钟，最后PBS洗涤3次，于100倍倒置显微镜下随机选取5个视野进行拍照计数。 侵袭实验： 将50 mg/L的Matrigel预先用无血清的1640培养基以1:4比例稀释后，包被Transwell小室的底部膜，置于4℃温度下风干，水化基底膜。其余步骤同迁移实验。 2.5. 统计学分析 图片数据的采集及处理用Graphpad + Prism 5和Image J软件进行。应用SPSS 22.0统计软件进行统计学检验，组间比较用两样本t检验，以P < 0.05认为差异有统计学意义。柱形图用Excel软件描绘，误差线为各个复孔的标准偏差SD。3次以上独立重复实验。
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user: 3. 结果 3.1. 鼻咽癌细胞AQP1-shRNA干扰后AQP1蛋白表达水平的变化 Western blot分析显示，与未进行AQP1-shRNA干扰的对照组细胞对比，干扰组鼻咽癌5-8F细胞的AQP1蛋白表达水平明显降低(P < 0.05)，见图1。 图1. 鼻咽癌细胞经sh-AQP1干扰后AQP1表达下降(*P < 0.05) 3.2. 鼻咽癌细胞AQP1-shRNA干扰后迁移能力的变化 Transwell迁移实验显示，鼻咽癌细胞5-8F经AQP1-shRNA干扰后(干扰组)，其细胞迁移个数明显低于空白对照组(P < 0.05)，见图2。 图2. 下调AQP1表达抑制鼻咽癌细胞迁移能力(×100). *P < 0.05 3.3. 鼻咽癌细胞AQP1-shRNA干扰后迁移能力的变化干扰AQP1对鼻咽癌细胞侵袭能力 的影响 Transwell侵袭实验显示，鼻咽癌细胞5-8F经AQP1-shRNA干扰后(干扰组)，其细胞侵袭个数明显低于空白对照组(P < 0.05)，见图3。 图3. 下调AQP1表达抑制鼻咽癌细胞侵袭能力(×100). *P < 0.05
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user: 4. 讨论 AQP1是介导组织内水的被动跨膜转运的重要工具，对维持细胞内环境的稳定平衡具有重要作用。除了维持人体的正常生命活动外，AQP1与恶性肿瘤的生长及转移可能也有着密切的联系。研究发现恶性肿瘤(如乳腺癌、宫颈癌、肺癌、结肠癌等 [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ])中AQP1的表达水平高于正常组织或其他良性病变。在鼻咽癌的研究中也发现了类似的结果 [ 9 ]，而且AQP1与肿瘤血管生成存在相关性，提示其可以通过倡导肿瘤血管生成促进鼻咽癌的生长和转移 [ 9 ]。 转移是恶性肿瘤的一个重要特征，也是恶性肿瘤患者死亡的主要原因。转移的建立是一个多步骤的过程 [ 10 ] [ 11 ]，其中肿瘤细胞的迁移侵袭能力是影响肿瘤转移的重要影响因素。下调肿瘤细胞AQP1的表达，可以显著减少肿瘤细胞迁移的能力，从而降低其转移的风险 [ 12 ] [ 13 ]。本研究利用AQP1干扰慢病毒载体转染高AQP1表达鼻咽癌细胞株5-8F，使细胞株的AQP1表达降低，结果发现细胞株的迁移侵袭能力也随之降低，提示AQP1是促进鼻咽癌细胞迁移的重要影响因素。研究表明AQP1促进肿瘤细胞迁移的能力，是驱动依赖AQP1的水分子渗透到细胞突起中，为迁移的肿瘤细胞前缘为肌动蛋白聚合创造更多空间 [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]。
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user: 5. 结论 综上所述，本研究结果提示AQP1除了通过影响组织血管生成促进鼻咽癌转移外，还可以直接影响鼻咽癌细胞本身的迁移侵袭能力。下调鼻咽癌的AQP1可以降低其转移风险，AQP1可能成为鼻咽癌治疗的潜在靶点。
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user: 摘 要 信息化高速发展的时代，信息数据大量产生，如没得到较好的整理归类，就无法满足对数据查找和使用上的快捷便利与准确性。随着信息安全科学技术的发展，这些数据在整理分类上的需求日益增长，但是在传统的聚类算法上，已经不能满足现在信息数据处理的需要。因此，对原算法的优化改进或重建新的算法成为现在最为迫切的事情。同时，在海量的数据处理上，单台计算机的硬件设施也无法满足对数据处理分类的需求。针对上述情况，基于Spark在分布式计算框架的基础上，本文对聚类算法进行了优化改进。利用Apache Spark的大数据处理框架，扩展了对计算模型的使用，并在内存上提供可以并行的计算框架，利用借着中间结果缓存在内存中，减少磁盘I/O的重复操作次数，从而可以更好地为迭代式计算、交互式查询等多种计算需求服务。通过对聚类算法的优化提高对数据分析处理归类的计算效率，实现本文研究的意义。 关键词 :Spark，聚类算法，优化改进，大数据处理 Copyright © 2020 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 随着科学技术尤其是信息化技术的蓬勃发展，信息大数据如雨后春笋的增长。近十年以来，互联网一直处于社会发展的风口浪尖上，各大电商网络平台也在政府的大力支持帮助下，得到了快速成长。产业发展，不但拉动了经济的增长，也促使信息数据大量的产生。这些海量的数据在短时间内涌现，产生了数据混乱无序、杂乱无章的结果。因此，数据处理分析与分类管理就显的尤为重要，就目前的数据管理技术，对一般的基础数据尚能管理，但是无法满足海量大数据的管理分类要求，达到快速、高时效性的要求。 通过对数据基本分类划分，可分为结构化数据和非结构化数据。结构化数据处理分析技术已经比较成熟，但非结构化数据因其信息种类繁多、结构复杂以及数量巨大等原因，以现在的技术无法满足数据管理分析的要求，因此在技术开发处理上也亟待解决。通过利用对大数据处理工具的层次聚类算法的研究，将其应用于对海量大数据的信息处理分析，高效快速地分析整理出结果，实现数据的时效价值。 现在主流的大数据处理框架，比如Spark与Hadoop等工具。这些可扩展、分布式以及并行化的大数据处理工具渐渐进入政府、学校与企业中，取代之前相对落后的技术计算框架。基于内存计算的Spark框架是一款性能较好的数据处理工具。最早于2009年Spark大数据并行化处理框架被提出，并于下一年宣布开源。通过数个大数据公司的开发研究，Spark的生态系统越来越完善，在性能提高的同时也简化其代码可读性和开发的难度。 聚类算法面对海量大数据，其在数据处理方面就无法满足信息化价值的要求，通过引进分布式计算框架技术，完美解决了聚类算法在处理海量大数据的不足。 Spark拥有比较好的抽象化编程模型，单独处理除算法逻辑以外的其他所有问题，用户操作简单方便。同时，Spark编程模型是将输入的大数据转化为自定义的RDD，而且RDD拥有较多的操作算子，在满足一般的计算分析操作同时，也算对RDD的操作过程，所以所有操作计算过程都是RDD的迭代过程。Spark通过合理充分利用计算机内存，减少计算过程中产生中间结果对磁盘I/O读写，提高计算效率。
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user: 2. 相关知识 2.1. Spark分布式工具 2.1.1. Spark简介 Spark作为一个开源大数据计算框架，是以Scala为开发语言，利用Scala独特的函数式编程思想，提供较好的编程模型 [ 1 ]；Spark的运行模式是将自定义的程序，各自发送给集群的从节点，然后让Worker各自进行运算 [ 2 ]。让Spark分布式编程成为真正简单化的开源软件。 Spark在拥有Map Reduce的线性扩展与容错性同时，也进行了较多的本质扩展，大大提高了对内存利用的效率 [ 3 ]。Spark首先对Map进行操作，然后对Reduce进行编程模式；并优化Spark引擎，使其可以运行通用的有向无环图算子 [ 4 ]。Spark将运行的中间结果，通过内存传递给下一个程序，减少运行结果的多次写入次数。而且Spark还有一大特色，就是将弹性分布式数据收集RDD中，将代码中的任意数据都映射到集群节点中，让后续计算分析步骤相当于初始数据，无需对磁盘重新读取，减少运行时间 [ 5 ]。 2.1.2. Spark的构架 Spark的核心机制RDD是基于分布式内存的并行数据结构，它将数据存储在内存中，通过控制分区划分，优化数据分布 [ 6 ]。 Spark支持八十几种高级的算法，也支持很多种计算机语言，其中就包括了Java和Scala。Spark 兼容的文件系统有：Cassandra、Amazon S3、HDFS与HBase等 [ 7 ]。Spark的解决方案用于机器学习、图计算、交互式查询、处理离线数据和实时数据流，并且这些处理方式可以在同一个程序中无缝对接 [ 8 ]。 Spark在集群计算中，将这些数据集缓存在各个节点的内存中，减少对磁盘I/O的操作，节省时间，提高计算效率 [ 9 ]。 Spark拥有较好的兼容性，与其它开源软件可以很方便进行融合。因其自身内部调度框架是Standalone模式，所以Spark不会依赖第三方资源管理和调度系统 [ 10 ]。 Spark的运行构架见图1所示。 2.2. 聚类算法的类型 聚类算法的划分，可以分为六类：层次聚类，密度聚类，网格聚类，模型聚类，图聚类和划分聚类等。这些聚类算法各有各自的优势与特点，它们所对应的模式也各不相同，一般根据实际状况、数据的类型、结构和分析目的要求等来选取对应的聚类算法 [ 11 ]。
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user: 3. 聚类算法的优化使用 聚类算法是众多数据挖掘中的一种比较高级的算法，它也算无监督学习算法 [ 12 ]。聚类算法是将数据对象集划分为数个组或者多个簇的算法过程，它使划分后的各组或各簇内的集拥有较高的相似性，而各组或各簇之间亦不相似 [ 13 ]。 图1. Spark的运行构架图 3.1. 聚类算法中的距离 3.1.1. 切比雪夫距离 以两个点p与q作为例，其对应的坐标就为p i ，q i 。这两个点之间的切比雪夫距离为公式1： d ( p ， q ) = max ( | p i − q i | ) (1) 此距离相当于 L p 度量的极值： lim n → ∞ ( ∑ i = 1 n | p i − q i | k ) 1 / k ，因此切比雪距离又可称为 L ∞ 度量。 a) 在平面中，如果两个坐标点是 a ( x 1 ， y 1 ) ， b ( x 2 ， y 2 ) ，则切比雪距离为： d 12 = max ( | x 2 − x 1 | ， | y 2 − y 1 | ) (2) b) 在n维空间中，两个坐标点为 a ( x 11 ， x 12 ， ⋯ ， x 1 n ) ， b ( y 11 ， y 12 ， ⋯ ， y 1 n ) ，则切比雪距离为： d 12 = max ( | x 1 i − x 2 i | ) (3) 根据上述的 L p 度量极值 L p ，因此该公式的等价公式是： d 12 = lim k → ∞ ( ∑ i = 1 n | p i − q i | k ) 1 / k (4) 3.1.2. 欧式距离 欧式距离的定义是在n维空间上，两个点中间的真实距离。比如以下两点 x ( x 1 ， x 2 ， ⋯ ， x n ) 和 y ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y n ) 之间的距离为： d ( x ， y ) = ( x 1 − y 1 ) 2 + ( x 2 − y 2 ) 2 + ⋯ + ( x n − y n ) 2 = ∑ i = 1 n ( x n − y n ) 2 (5) a) 两个二维向量的点 a ( x 1 ， y 1 ) ， b ( x 2 ， y 2 ) 之间的欧式距离： d 12 = ( x 1 − y 1 ) 2 + ( x 2 − y 2 ) 2 (6) b) 两个三维向量的点 a ( x 1 ， y 1 ， z 1 ) ， b ( x 2 ， y 2 ， z 2 ) 之间的欧式距离： d 12 = ( x 1 − y 1 ) 2 + ( x 2 − y 2 ) 2 + ( z 1 − z 2 ) 2 (7) c) 两个n维向量的点 a ( x 11 ， x 12 ， ⋯ ， x 1 n ) ， b ( x 21 ， x 22 ， ⋯ ， x 2 n ) ，之间的欧式距离： d 12 = ∑ k = 1 n ( x 1 k − x 2 k ) 2 (8) 3.2. BIRCH聚类算法 BIRCH全名是Balanced Iterative Reducing and Clustering Using Hierarchies，利用利用层次方法的平衡迭代规约和聚类 [ 14 ]。这种算法属层次聚类算法，在相同内存容量，它可以处理更多的数据；在相同数据量下，它的处理速度更快 [ 15 ]。因其具有独特的结构逻辑，一次扫描数据就能完成对数据的分析，用最小化的I/O处理，换成高质量聚类数据 [ 16 ]。 CF向量是三元组的簇聚类特征 [ 17 ]，依据给定聚类数据集，N个d维数据点： C F = 〈 n ， L S ， S S 〉 (9) 关于簇的形心x 0 ，直径D和半径R，分别做公式的推导，通过数据和的平均值： x 0 = ∑ i = 1 n     x i n = L S n (10) 直径D是簇中每两点之间的平均距离： D = ∑ i = 1 n ∑ j = 1 n ( x i − x j ) 2 n ( n − 1 ) = 2 n S S − 2 L S 2 n ( n − 1 ) (11) 半径是簇中数据点到形心的平均距离： R = ∑ i = 1 n ( x i − x 0 ) 2 n (12) 通过直径和半径来观察簇中数据的聚集紧密程度，用作判断聚类效果的标准，从中挑选出最优聚类簇 [ 18 ]。 3.3. 聚类算法的优化 针对BIRCH算法的优化改进，输入n个聚类对象的数据集合 D = { x 1 ， x 2 ， ⋯ ， x n } ，结果聚类簇的个数为k，输出k个聚类簇。 步骤如下： a) 初定参数 μ 和 σ ，经公式 x i = u i σ i [ ( x i σ i μ i ) + 1 2 ] ， i = 1 ， 2 ， ⋯ ， d (13) 转换成汇聚点，将这个汇聚点和初始点的进行个数的比较，对参数 μ 和 进行数值的调整，让其比值介于0.01~1中间，得到汇聚后的点； b) 扫描汇聚后点，用聚类算法进行处理，结果得出k个簇； c) 进行操作聚类簇的全排列； d) 参考k值；如果k值小于5，就用BIRCH算法对所有排列进行操作；如果大于5，就用BIRCH算法对随机抽取十个进行操作。 3.4. 聚类算法并行编程模型 对于数据的并行模式，当环境相同时，其逻辑代码也是一样的，只有计算使用的数据不相同。主要是为了利用数据间不具联系数据的共同运算，数据先运行，再分类，并且多个程序并行执行，提高运行效率。 3.5. BIRCH聚类算法并行化 通过Spark工具来对BIRCH算法进行并行化应用。解决海量数据的井喷，单台计算机无法满足数据整理分析归类的要求，因此通过分布式集群来解决这一问题。Spark工具平台对BIRCH算法的运行流程图见图2所示。 图2. BIRCH算法的运行流程图
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user: 4. 基于Spark的大数据聚类应用 通过在物理机上塔建Spark分布式集群来进行试验。首先将系统网络根据试验的需求来配置防火墙端口，然后对Hadoop集群进行搭建，根据需求选好相应的组件，再对物理机上塔建Spark集群，最后是安装部署GeoMesa。 4.1. 实验数据分析 本文将改进的算法应用于实际的大数据分析中，分析的数据是来自在高校实验室管理中应用采集数据。大数据对高校实验室的管理，有利于将安全管理进行职能化，将各实验室的门锁用门禁系统所替代，实行刷卡进出，对刷卡数据进行采集，为提前做好实验室安全事故人员疏散作保障；并通过视频监控系统对进出实验室人员进行监督信息采集，利用大数据的分析提高仪器、设备使用率，为仪器、设备运转提供所需的保障；通过数据现象和统计分析，协助科技人员对技术的开发和升级，促进大数据实验室管理升级，提高高校实验室的实验教学质量。 4.1.1. 数据结构分析和提取 对门禁系统经过数据筛选，留下进出人员用户的身份IP，门禁IP和数据上传时间，具体如表1所示。 Table 1 Data structure tabl 名称 类型 数据信息 id_num String 身份IP create_time Date 上传时间 lng Double 门禁IP 表1. 数据结构表 将该实验楼的所有的门禁系统IP也输入系统，并提前清除该区域内需要特殊权限开启门禁的数据，减小计算量，提高分析效率。 4.1.2. 数据结构分析方法 数据结构分析方法有两种，其一就是对全体数据进行聚类操作，其二就是对独特的簇进行具体的关系分析。 a) 聚类数据 对所有的数据进行聚类分析，筛选出聚类簇中数量较多的簇，通过排序得到数量较多的簇，存储簇的中心点，再根据中心点在实验室所在的教学楼上呈现具体的物理IP位置。 b) 聚类簇内部分析 聚类数据分析后，就会将这些数据存储在GeoMesa数据库里，利用特殊的时间和事件来分析数据。 4.2. 实验结果 通过上面的聚类算法数据统计，排出前面几位实验室人次数比较多，相对集中的的区域，通过得知该区域实验室人员比较密集，并为学校建议该区域实验室作为防火防灾的重点区域，进行保护防范，同时对实验室里的仪器设备维护管理作为重点关注对象，进行有效管理。根据数据的分析，提前做好预测分析，为高校实验室进行规划管理提供参考，做到防患于未然，有效提高仪器设备使用效率，并做好仪器设备的维护保养工作。
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user: 5. 结束语 经过实验验证，对聚类算法的优化，在性能上有所提高。为高校实验室人员的区域密集度分析做出了分类统计功能，取得了一定的成果，分析出了特殊的区域，特定的时间会在什么区域出现人口密集度较高的情况等。 在改进BIRCH算法上，原来不能直接并行化运行在Spark分布式工具平台上，现在不仅可以直接运行，还简化了数据量，减少了运行时间，提高了效率。在后续的工作中将继续对算法进行优化，提高效率，通过实验，一步步提高精确度。
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user: 摘 要 以CaO-Fe 2 O 3 -Al 2 O 3 渣系为研究对象，利用Factsage热力学软件计算渣系组成对其熔点、粘度及组元活度的影响，通过热态实验研究渣系钙氧比及渣中w(Al 2 O 3 )对高磷铁水脱磷的影响。结果表明：CaO-Fe 2 O 3 -Al 2 O 3 渣系熔化温度随渣系钙氧比的增大而升高，随w(Al 2 O 3 )的增大而降低；渣系粘度随渣系钙氧比增大而升高；渣系中CaO组元活度随着w(Al 2 O 3 )增大而降低，随钙氧比增大先大幅度升高后略有降低；渣系中Fe 2 O 3 组元活度随钙氧比增大先大幅度降低后略有降低，随w(Al 2 O 3 )增大略有波动。渣系的脱磷能力随着钙氧比的逐渐增大先略有增大后快速降低；钙氧比为0.45，w(Al 2 O 3 ) = 1%~5%时，渣系脱磷率维持在90%以上。C 2 S-C 3 P固溶体相是熔渣中磷的主要富集相，C 3 P以扩散和析出的形式与熔渣中的2CaO·SiO 2 结合生成C 2 S-C 3 P固溶体。 关键词 :CaO-Fe 2 O 3 -Al 2 O 3 渣系，高磷铁水，熔化温度，粘度，脱磷 Copyright © 2020 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 对于绝大多数钢种来说，磷是一种有害元素，容易聚集在晶界造成钢的低温脆性和回火脆性，还容易使钢的局部组织异常，造成钢的机械性能不均匀。随着工业和科学技术的发展，对钢中磷含量控制提出了更高要求，如石油和天然气输送管线用抗氢致裂纹钢、低温用钢、海洋用钢要求含磷量小于0.01%，甚至0.005% [ 1 ] [ 2 ]。然而，随着优质高品位铁矿石资源日益枯竭，以高磷铁矿石为代表的低品位铁矿石在炼铁中的用量将会逐渐增加，高磷铁矿石的使用将导致高磷铁水量逐渐增多，为了降低氧气转炉炼钢成本和满足生产低磷或超低磷钢的需要，对高磷铁水进行脱磷预处理尤为重要。CaO-Fe 2 O 3 -CaF 2 是最常见铁水脱磷用渣系，但是在使用这种脱磷渣系时，CaF 2 会侵蚀铁水包和鱼雷罐车内衬耐火材料 [ 3 ] [ 4 ]，还能与熔渣中的SiO 2 反应生成挥发性有毒气体SiF 4 造成环境污染 [ 5 ] [ 6 ]，熔渣中的氟易溶于水而造成土壤和地下水污染 [ 7 ] [ 8 ]。因此，限制CaO-Fe 2 O 3 -CaF 2 脱磷渣系中CaF 2 使用，开发低氟或无氟脱磷渣系成为冶金工作者关注的热点。 杨双平等 [ 9 ] 研究了无氟型CaO-SiO 2 -FeO-B 2 O 3 -MnO预熔脱磷渣的熔化温度和粘度特性，轩心宇等 [ 10 ] 对CaO-SiO 2 -FeO-Na 2 O-Al 2 O 3 渣系在中高磷铁水中的脱磷行为进行了研究，刁江 [ 11 ] 分析了无氟CaO-Fe t O-SiO 2 -Al 2 O 3 -Na 2 O渣系中Al 2 O 3 和Na 2 O对磷含量0.42%的铁水脱磷时的渣金间磷分配比、P 2 O 5 活度系数和磷容量等的影响，Inoue等 [ 12 ] [ 13 ] 人研究了包含2CaO·SiO 2 颗粒的CaO-SiO 2 -Fe t O渣系的脱磷机理。本文拟以CaO-Fe 2 O 3 -Al 2 O 3 渣系为研究对象，用Factsage热力学软件计算渣系组成对其熔点、粘度及组元活度的影响，通过热态实验研究渣系w(CaO)/w(Fe 2 O 3 ) (以下简称钙氧比)及渣中w(Al 2 O 3 )对高磷铁水脱磷的影响，以期得到脱磷效果与CaO-Fe 2 O 3 -CaF 2 相当而无氟环保的脱磷渣系。
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user: 2. 实验材料及方法 2.1. Factsage热力学软件计算条件 用Factsage热力学软件中的Equilib模块和Viscosity模块，选择FToxide数据库，输入不同的渣系成分，即可分别计算得到CaO-Fe 2 O 3 -Al 2 O 3 渣系的熔化温度和渣系各组分的活度。模拟计算整个渣系的总质量为100 g，分别改变渣系钙氧比和渣中w(Al 2 O 3 )，反应气氛设置为Ar，平衡压力为1 × 10 5 Pa。 渣系粘度计算也是选择Equilib模块和FToxide数据库，先计算出1450℃下CaO-Fe 2 O 3 -Al 2 O 3 渣系中液相所占比例及CaO、Fe 2 O 3 、Al 2 O 3 分别占整个液相渣的比例，将CaO、Fe 2 O 3 、Al 2 O 3 的质量分数代入Viscosity模块，计算出 1450 ℃ 时渣系的液相粘度，最后利用公式(1)计算得出CaO-Fe 2 O 3 -Al 2 O 3 渣系的粘度。 (1) 式中，Viscosity (liquid) 表示渣系的液相粘度， ( 1 − % ( S o l i d ) ) − 2.5 表示渣中液相所占的比例，Viscosity (solid + liquid) 是整个渣系的粘度。 2.2. 热态实验材料及方法 实验过程所用CaO、Fe 2 O 3 、Al 2 O 3 为分析纯试剂，其中CaO在800℃高温煅烧6 h，Fe 2 O 3 和Al 2 O 3 在恒温 120 ℃ 干燥箱中干燥12 h，按表1中的设计成分进行配比并在研钵中机械混匀。实验用高磷铁水由生铁样熔化后配加磷铁得到，所用生铁样成分及其含量为：w(C) = 4.3%、w(Si) = 0.45%、w(Mn) = 0.87%、w(P) = 0.137%、w(S) = 0.045%，所用磷铁成分及其含量为：w(C) = 0.43%、w(Si) = 1.30%、w(Mn) = 0.14%、w(P) = 20.00%。 Table 1 Control compositions of CaO-Fe2O3-Al2O3 slag system 序号 CaO Fe 2 O 3 Al 2 O 3 钙氧比 序号 CaO Fe 2 O 3 Al 2 O 3 钙氧比 1 24.37 69.63 6 0.35 6 30.72 68.28 1 0.45 2 31.33 62.67 6 0.50 7 30.1 66.9 3 0.45 3 37.03 56.97 6 0.65 8 29.48 65.52 5 0.45 4 41.78 52.22 6 0.80 9 28.86 64.14 7 0.45 5 45.79 48.21 6 0.95 10 28.14 62.76 9 0.45 表1. CaO-Fe 2 O 3 -Al 2 O 3 脱磷渣系成分控制(质量分数) 脱磷实验如下：称取500 g生铁样，放于刚玉坩埚中，将刚玉坩埚放入石墨坩埚中，放入硅钼棒高温炉；升温至(1450 ± 5)℃，加入磷铁，调整铁水中磷的质量分数至0.48%，保温10 min，取金属初始样以备后续成分检测；称取CaO-Fe 2 O 3 -Al 2 O 3 脱磷渣100 g，加入到铁水中进行脱磷，25 min后用生铁棒粘出脱磷后熔渣(用于SEM等分析)，取金属终样以备后续成分检测。 2.3. 渣铁样分析与检测 所取金属样中的Si、Mn、P元素含量用电感应耦合等离子体发射光谱仪(Thermo Electron Corporation， IRIS intrepid II)进行检测，C、S元素含量用CS-8800型红外碳硫分析仪进行检测。脱磷后渣样的物相组成采用X射线衍射仪(Bruker， D8ADVANCE)检测，控制参数如下：Cu靶，管电压60 kV，管电流60 mA，采集步长0.01˚，连续采集工作模式，扫描角度为10˚~90˚。脱磷后渣样形貌采用JSM-6490LV型扫描电子显微镜进行观察分析。
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user: 4. 结论 1) CaO-Fe 2 O 3 -Al 2 O 3 渣系熔化温度随渣系钙氧比的增大而升高，随w(Al 2 O 3 )的增大而降低。渣系粘度随渣系钙氧比的增大而升高；当钙氧比小于1.1时，CaO-Fe 2 O 3 -Al 2 O 3 渣系粘度随w(Al 2 O 3 )的增大而增大；钙氧比大于1.1时，渣系粘度随w(Al 2 O 3 )增大而略有降低。 2) CaO-Fe 2 O 3 -Al 2 O 3 渣系中CaO组元的活度随着w(Al 2 O 3 )增大而降低，随钙氧比的增大先大幅度升高后略有降低；渣系钙氧比分别为0.4和1.1时，CaO组元的平均活度分别为0.0114和0.110。渣系中Fe 2 O 3 组元的活度随钙氧比的增大先大幅度降低后趋于相对稳定，随w(Al 2 O 3 )增大略有波动，渣系钙氧比分别为0.35和0.90时，Fe 2 O 3 组元的平均活度分别为0.148和0.00489。 3) CaO-Fe 2 O 3 -Al 2 O 3 渣系的脱磷能力随着钙氧比的逐渐增大先略有增大后快速降低，渣系钙氧比控制在0.35~0.43时，CaO-Fe 2 O 3 -Al 2 O 3 渣系脱磷率在87%以上。 渣中Al 2 O 3 的质量分数在1%~5%之间变化时，渣系的脱磷能力变化不是很大，脱磷率维持在90%~96%之间；进一步增加渣系中Al 2 O 3 的量时，渣系的脱磷率逐渐下降。 4) 铁水中的磷被氧化后以3CaO·P 2 O 5 形式进入熔渣，与熔渣中的2CaO·SiO 2 结合生成C 2 S-C 3 P固溶体，形成固溶体的方式有扩散和析出两种形式，在铁水氧化脱磷过程中，扩散和析出两种形式同时发生。C 2 S-C 3 P固溶体相是熔渣中磷的主要富集相。
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user: 摘 要 乳腺癌是女性癌症中发病率最高，危害最严重的肿瘤之一。乳腺癌治疗方式主要有手术、化疗、放疗、分子靶向和内分泌治疗。绝大多数患者治疗后产生的耐药，复发和转移是导致乳腺癌患者死亡的主要原因。以前对肿瘤耐药机制的研究局限于肿瘤细胞本身，以此发展的治疗方法所取得的成效并不理想。随着研究的不断深入，人们逐渐认识到细胞外基质在肿瘤耐药性的产生中也扮演着关键的角色。随着人们对细胞外基质(Extracellular Matrix， ECM)和其受体整合素(integrin， Int)的研究发现，ECM组成在癌症发展过程中持续变化，可能与化疗耐药有关。本文就细胞外基质与乳腺癌的耐药关系进行综述。 关键词 :细胞外基质，乳腺癌，耐药 Copyright © 2020 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 2. 展望 肿瘤微环境与肿瘤耐药之间存在重要的关联。细胞外基质作为肿瘤微环境的重要组成部分，在肿瘤发生、发展、转移及其对药物的反应等方面均发挥重要调控功能。许多文献显示，乳腺癌干细胞可能是导致肿瘤化疗失败和复发的根本原因，乳腺癌化疗耐药–上皮间质转化–肿瘤干细胞之间有可能形成恶性循环，不断促进癌症的恶性进展。然而，乳腺癌放化疗，细胞因子和外泌体诱导EMT表型以增强肿瘤干细胞特性和侵袭转移能力的信号机制仍远未阐明。但绝大数的肿瘤细胞通过自分泌和(或)旁分泌创建的微环境在肿瘤治疗耐受和转移中具有举足轻重的作用。因此，了解肿瘤微环境与肿瘤相互作用机制是当前乳腺癌研究的重要战略，对于进一步阐述乳腺癌发生发展和耐药机制，寻找新的治疗靶标和开发更加有效的乳腺癌靶向治疗新药具有重要的理论和临床意义。
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user: 摘 要 近年来，肺癌发病率及死亡率高居癌症首位，但绝大多数患者在首诊时已经是晚期，失去手术根治治疗的机会，辅助放化疗作为一线推荐，其疗效虽然客观，但现已进入平台期，靶向治疗日益成为首选治疗手段，但仍然存在一定毒副作用及耐药性，而中医学因其特有的辨证论治体系以及增效减毒的特点，可以缓解相应副作用，故联合治疗将取得更好的疗效。本文将对皮细胞生长因子受体(epidermal growth factor receptor， EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor， TKI)类药物的研究进展，中医药联合靶向治疗的临床研究进行综合阐述，为中西医结合治疗提供一定理论依据。 关键词 :非小细胞肺癌，EGFR-TKI，中医药，增效减毒 Copyright © 2020 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 肺癌是目前最常见的恶性肿瘤之一，根据2015版WHO肺癌组织学分类，目前将肺癌分为两大类，即小细胞肺癌以及非小细胞肺癌，其中非小细胞肺癌占80% [ 1 ]。据数据统计，肺癌的发病率与死亡率占所有恶性肿瘤的首位 [ 2 ]，在中国，2014年因癌症死亡的人数高达229.6万，其中肺癌占27.3% [ 3 ]。目前肺癌的治疗手段主要包括外科手术治疗，化学治疗，放射治疗，靶向治疗，免疫疗法以及中医药治疗等，手术根治性治疗仍是首选方式，但是大约70%患者在确诊时晚期，其5年生存率往往低于10% [ 4 ]。辅助化疗作为传统的一线治疗推荐，其疗效虽然客观，但现已进入瓶颈期，随着世界肿瘤分子生物学研究的深入，肺癌靶向治疗已经取得突出成就，尤其是表皮细胞生长因子受体(epidermal growth factor receptor， EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor， TKI)，其在过去10年中，显著提高了肺癌患者的生存周期，但其仍然存在一定毒副作用及耐药性，辅助中药治疗能起到增效减毒作用，延缓靶向药的耐药时间，现就EGFR-TKI类药物的研究进展，中医药联合靶向治疗的临床研究进行综合论述。
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user: 2. EGFR-TKI类药物的研究进展 EGFR突变是NSCLC最常见的驱动基因，全球非小细胞肺癌患者大规模基因检测结果显示约10%~15%的NSCLC患者携带EGFR驱动基因突变 [ 5 ]。EGFR是表皮生长因子受体HER家族成员之一，位于7号染色体上，EGFR的异常表达与肺癌的发生发展密切相关，可能机制一是EGFR的高表达引起下游信号传导的增强；二是突变型EGFR受体或配体表达的增加导致EGFR的持续活化，导致受体下调机制的破坏、异常信号传导通路的激活。因此通过阻断EGFR介导的细胞内信号转导通路，从而抑制肿瘤生长，转移和血管生成，并促进肿瘤细胞凋亡是一种有效的抗肿瘤手段。 目前已批准上市的EGFR-TKIS共有三代：分别是第一代吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼；第二代阿法替尼、达克替尼、neratinib；第三代奥希替尼、艾维替尼。其中一代药物已经作为一线治疗推荐。 2.1. 一代EGFR-TKIs的历史及研究现状 IPASS研究结果表明在晚期肺癌中吉非替尼组与单纯含铂化疗组12个月无进展生存期(PFS)率分别为24.9%、6.7%，吉非替尼显著降低26%疾病进展风险 [ 6 ]。OPTIMAL研究结果表明相比于标准一线含铂化疗，厄洛替尼可显著延长EGFR突变的IIIB~IV期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的PFS [ 7 ]。与之相似的一项临床研究ENSURE在泛亚洲患者中开展，ENSURE研究结果表明厄洛替尼组和含铂组PFS分别为11.0、5.5个月，厄洛替尼一线治疗较化疗显著延长EGFR突变阳性的IIIB/IV期非小细胞肺癌患者PFS近1倍，且表明厄洛替尼对19外显子缺失者获益更大 [ 8 ]。 一代靶向药效果虽然显著，但是非常容易因为耐药而失效，据有关数据统计，平均失效时间为8~14个月。 2.2. 二代EGFR-TKIs的历史及研究现状 目前研究数据显示，接受一代EGFR-TKI治疗的初治EGFR基因突变阳性NSCLC患者，平均10个月左右会出现耐药。新靶向药物的开发成为抗肿瘤药物研究的焦点。二代EGFR-TKI阿法替尼和达克替尼属于不可逆的EGFR抑制剂，理论上其疗效优于一代EGFR-TKI。 Lux-lung 1 [ 9 ] 比较了阿法替尼与安慰剂两种方案对NSCLC患者的疗效，纳入患者为经过一、二线化疗无效和经吉非替尼或厄洛替尼治疗出现疾病进展的NSCLC患者。结果显示，阿法替尼提高了缓解率和PFS，在EGFR突变的患者中总生存期表现出延长的趋势，生存改善率为11%，但未改善患者总生存。单臂II期研究ARCHER1017 [ 10 ] 显示，达克替尼用于晚期NSCLC一线治疗疗效卓越，对于EGFR敏感突变患者的ORR为75.6% (95%CI: 60.5~87.1)，mPFS为18.2个月(95%CI: 12.8~23.8)。 二代靶向虽然有关研究证明其疗效比第一代优越，但其毒性大，副作用非常大。 2.3. 三代EGFR-TKIs的历史及研究现状 T790M二次突变是主要的耐药机制，第三代EGFR-TKI是一种高度选择性、有效对抗EGFR-TKI获得性T790M耐药的新一代靶向治疗药物，奥希替尼(AZD9291)三代靶向药物横空出世，为克服TKI获得性耐药开启了全新的篇章。 AURA3研究 [ 11 ] 结果显示与铂类联合培美曲塞化疗方案相比，给予奥希替尼治疗能够显著提高经EGFR-TKI治疗进展后EGFR T790M突变阳性晚期NSCLC患者的PFS，降低疾病进展风险达70%，AURA3研究的结果与I/II期AURA研究 [ 12 ]、AURA2 [ 13 ] 研究结果一致。 最新研究FLAURA研究 [ 14 ] 是在EGFR外显19或21突变型NSCLC患者中，奥希替尼相较厄洛替尼或吉非替尼的一线治疗进行了比较，556例患者1:1的比例随机分配至接受奥希替尼或标准治疗(一代TKI)，中位PFS分别为18.9个月和10.2个月(P < 0.0001)；经奥希替尼治疗患者的中位缓解持续时间是一代TKI患者的2倍(17.2个月vs. 8.5个月)，总缓解率分别为80%和76%；中位总生存未达到，在安全性上，相较标准治疗的3级以上毒性发生率更低(34%和45%)。正是FLAURA研究的阳性结果，目前2018版NCCN指南已经将奥希替尼治疗纳入一线治疗方案中。奥希替尼虽然可以明显延长生存期一年左右，耐药后，对后续的治疗影响尚不太清楚。 综上所述，一代药物已经作为晚期非小细胞肺癌一线治疗推荐，第二代从目前数据看，疗效好于第一代，但毒性大，且不能克服耐药问题；第三代疗效最好，不良反应较少，但耐药机制数据少，对后续的治疗影响尚不太清楚。
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user: 3. 中医药联合靶向治疗NSCLC研究进展 3.1. 中医对肺癌的认识 肺癌，在中医学范畴中属于咳嗽、胸痛等范畴，古又有肺积、痞癖、息贲之称 [ 15 ]。《内经》中记载：“瘤者，肿大也，瘤者留居也，肿大成块，留居在一处而不消散着，为之瘤也。”对于肺癌形成的病因病机，《杂病源流犀烛·积聚癥瘕痃癖源流》中说到“邪积胸中，阻塞气道，气不宣通，为痰为食为血，皆得与正相搏，邪即胜，正不得而制之，遂结成形而有块”。根据现代文献研究，存在气虚、阴虚、痰湿、血瘀等诸多理论。刘嘉湘 [ 16 ] 认为肺癌的发生与人体正气虚弱密切相关，是全身性疾病的局部表现，多因正气虚损，阴阳失调，邪毒乘虚袭肺，邪滞胸中，肺失宣降，气行不利，血行受阻，津液失布，津聚为痰，痰气瘀毒胶结，久而形成肺部肿块。根据《内经》：“虚则补之、损者益之、坚者削之、客者除之、结者散之、留者攻之”等法，故采用扶正祛邪、标本兼治为治疗肺癌的基本原则，根据相关证型选择治疗方法，如益气养阴、补益脾肾、清热化 痰等法。中医药在治疗肺癌方面有其独特的优势，刘嘉湘 [ 16 ] [ 17 ] 曾将1970~1978年经组织学或细胞学证实的肺癌310例(III、IV期占70%)，按照中医辨证分型论治，又有将271例患者随机分为益肺抗瘤饮组、益肺抗瘤饮加化疗组及单纯化疗组进行对比观察，其研究结果均提示中医药治疗肺癌在缩小稳定病灶，调动机体抗病能力，抗远处转移，延长生存期，提高生存率等方面均有良好的疗效，体现了中医药治疗肺癌方面的优势所在。 3.2. 中医药对靶向治疗的增效作用 康小红等 [ 18 ] 回顾分析了40例晚期肺腺癌患者，治疗组予肺炎宁方联合靶向药物，其中位疾病进展时间(TTP)为12个月，对照组予单药靶向治疗(吉非替尼或厄洛替尼)，TTP为9.5个月，结果显示肺炎宁方可延缓耐药2.5个月，差异具有统计学意义(P < 0.05)。张梅等 [ 19 ] 将60例NSCLC患者随机分为治疗组(益气通络解毒方 + EGFR-TKI)与对照组(EGFR-TKI)，结果显示两组无进展生存时间(PFS)分别为12.4个月和9.5个月，治疗组较对照组显著延长，证明益气通络解毒方可延缓靶向药物耐药性。房芳等 [ 20 ] 观察了62例晚期NSCLC患者，并将其分为对照组吉非替尼和治 疗组联合平消胶囊，观察结果显示治疗组症状改善率明显高于对照组(80% vs 55.6%)，且治疗组与对照组的2年生存率分别为56.7%和15.3%，差异具有统计学意义(P < 0.05)。贾英杰等 [ 21 ] 对58例晚期NSCLC患者分为治疗组(厄洛替尼联合消岩汤)和对照组(单用厄洛替尼)，以进行厄洛替尼联合消岩汤的随机对照研究，结果发现治疗组在病灶缓解率、临床症状、生活质量以及免疫功能等方面均优于对照组(P < 0.05)。 3.3. 中医药对靶向治疗的减毒作用 EGFR-TKIS治疗主要副作用为腹泻及皮疹，尤建良 [ 22 ] 认为，本病主要病位在肠黏膜和黏膜下层，可辨证选药拟定中药灌肠方，采用保留灌肠法使药物直达病所疗效更佳，对轻、中度病变亦可采用锡类散灌肠 [ 23 ]；张琇文等 [ 24 ] 以参苓白术颗粒联合吉非替尼/厄罗替尼治疗晚期NSCLC患者41例，结果腹泻发生率联合组为28.6%，而仅用靶向药物治疗的对照组为70.0% (P < 0.05)。王雄文等 [ 25 ] 观察23例使用吉非替尼后出现皮疹的患者，经疏风解毒消疹方加减治疗后，皮疹治愈率60.9%，好转率30.4%，总有效率达91.3%；梁翠微等 [ 26 ] 采用四物汤加减辨证治疗31例吉非替尼相关皮疹患者，总有效率为72.7%；邱玉梅 [ 27 ] 选取64例口服易瑞沙治疗后出现皮损的IV期NSCLC患者，随机分为观察组(裴氏黄白散外敷)和对照组(复方醋酸地塞米松涂擦)，结果显示，观察组在第14、28天总有效率均为100%，明显优于对照组的81.3%、84.4% (P < 0. 05)。 综上所述，中医药联合治疗能增加靶向治疗的疗效，并且减少及降低副反应。
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user: 4. 展望 随着肺癌预后相关分子机制研究的不断深入，肺癌的治疗进入一个个体化治疗的新时代，根据不同的靶点分型，运用特定的方案进行治疗，提高生活质量，延长生存期，以达到理想治疗效果，这与中医辨证论治的治疗思想相一致。临床研究证明中西医治疗的有机结合，可将治疗效果发挥至最好。本文对中医药联EGFR-TKI治疗晚期NSCLC的研究进展及中医药联合治疗进行阐述，认为目前中医药结合EGFR-TKI治NSCLC还存在一些问题，虽然中医药结合靶向药物治疗NSCLC效果显著，然而，目前仍缺乏大样本、多中心临床研究，许多研究缺乏严谨科研设计，无法提出有力的循证医学证据，需要更多大规模的临床研究，进一步探究中医药的治疗优势及机制，为日后肺癌靶向治疗提供有力的辅助治疗方案。 因此，中医药联合EGFR-TKI类药物治NSCLC应在中医辨证分型统一的基础上，开展大量相关研究，积累临床数据，为临床制定中西医结合治疗方案提供循证依据，使患者生存获益。