DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 3. 局限性 由于地面反射到达卫星之前会与地球表面和大气层相互作用，因此遥感信号易受臭氧、水蒸汽、气溶胶和其他大气成分干扰，严重降低数据的准确性，且影响难以消除 [ 17 ]。虽然长波遥感、主动遥感系统如合成孔径雷达受天气变化影响要小得多，但应用范围没有光学遥感数据广泛。因此细致而准确的数据校正处理非常重要。
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user: 4. 结论 遥感对于生态和保护生物应用不可或缺，今后将发挥日益重要的作用。它提供了衡量广大地区生境特点和检测人类或自然过程造成的环境变化的重要手段。已建立的遥感系统为制定和应用跨越景观、区域和大陆的生态系统功能的新测量提供了机会；预测自然和人为生态系统功能变化对物种的区域和全球分布和丰度的影响的新努力应成为高度研究的优先事项；而用于确定土地覆盖、测量生态系统生物物理特性和探测环境变化的各种遥感技术需要与现有和新的生态数据结合起来。未来应致力于深入研究人类活动导致的生态系统功能变化对物种丰度和分布的影响，制定跨景观、区域和大陆尺度的生态系统功能的统一衡量标准，并更多地采用多数据协同、多源图像并用的工作方式，促进生态学研究的不断发展。
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user: 摘 要 胰腺癌是恶性程度极高的消化道肿瘤之一，其在全球的发病率和死亡率均在逐年升高。目前临床上治疗胰腺癌的方式主要包括手术切除、放化疗，由于胰腺癌发病隐匿、病情进展快、恶性程度高等特点，患者一经发现多处于癌症的中晚期，丧失手术机会，导致患者5年生存率不足6%。为延长患者生存时间，积极探索有效的治疗方法是目前胰腺癌亟待解决的问题。近年来，随着医疗事业的快速发展，胰腺癌的治疗方法从常规的手术、放化疗到生物碱药物治疗、基因治疗、免疫治疗等。本文就目前胰腺癌的治疗方式作一概述。 关键词 :胰腺癌，治疗，综述 Copyright © 2019 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 癌症目前是全球第二大致人死亡的原因，胰腺癌是消化系统常见的肿瘤，根据美国癌症协会2018年的数据显示，死于胰腺癌的人数已达到44，430人 [ 1 ] 。由于胰腺癌病情发展迅速，早期诊断困难，患者一经发现大多丧失手术的机会 [ 2 ] 。因而，具有极低的存活率和较差治疗率的胰腺癌仍然是生物医学和临床领域所面临的最具挑战性的问题。如何提高胰腺癌患者远期的生存率及改善患者的预后目前已经成为亟待攻克的问题。本文结合相关的研究，就目前有关胰腺癌的治疗作一简要述评。
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user: 2. 胰腺癌的发病诱因 胰腺癌的发生和很多因素有关，相关遗传背景、生活习惯、基础的疾病等。吸烟产生的烟雾中，会产生很多的致癌物质，吸烟者和经常处于烟雾环境中的人，都不同程度增加了患胰腺癌的风险 [ 3 ] 。肥胖，研究人员发现肥胖患者的体内会更多的表达精氨酸酶，这种酶会间接的促使癌细胞的生长。另外一项研究中，研究者对350例胰腺癌病例进行分析，BMI ≥ 30 kg/m 2 的个体患胰腺癌的风险要高于BMI < 23 kg/m 2 的患者，RR值1.72 (95%CI：1.19至2.48)，肥胖增加了患胰腺癌的风险 [ 4 ] 。没有直接证据表明饮酒会导致胰腺癌的发生率增加，美国一个前瞻性研究表明，在不吸烟的情况下，每日饮酒3杯或3杯以上，会增加胰腺癌的死亡率 [ 5 ] 。另有研究表明，胰腺炎的疾病史构成了发生胰腺癌的重要危险因素 [ 6 ] 。II型糖尿病是胰腺癌的又一个危险因素，长期患有糖尿病的患者其发生胰腺癌的风险会增加 [ 7 ] ，癌症患者由于服用化疗药物的影响又易导致糖尿病的发生 [ 8 ] [ 9 ] 。美国Fan等 [ 10 ] 的一项研究表明，在分析361例胰腺腺病人患者和对照人群口腔病原体，最终发现口腔携带有牙龈卟啉单胞菌和放线杆菌的与胰腺癌的高风险相关。
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user: 3. 胰腺癌的常规治疗方式 3.1. 手术治疗 外科根治性手术切除胰腺肿瘤，是临床上治愈胰腺癌的最主要的手段，但由于胰腺癌早期症状不明显，大约只有20%的患者被认为是可切除的。有研究证实，如果能尽早的发现胰腺早期肿瘤切除病灶，能够延长患者的生命5年的术后生存率将会大大的提高。于文滨 [ 11 ] 对60例行胰十二指肠切除术治疗的胰腺癌患者进行分析，除外死亡3例，治疗出院57例，其中可切除病例的中位生存期15~19个月，5年生存率大约在20%。有关可行外科手术治疗的主要手术方式，有标准根治术和扩大清扫范围的根治术，有学者提出扩大淋巴结的清扫范围，清除了较多的淋巴结，可以降低并发症发生率，能提高患者中位生存率，对患者是有益的 [ 12 ] 。Reddy等 [ 13 ] 的研究发现，扩大清扫组和标准清扫组相比，并不能显著延长患者生存期，病死率也无明显差异。因此，Pedrazzoli [ 14 ] 认为，我们仍然缺乏足够的数据来表明哪个术氏患者可以受益更多。但对于中晚期胰腺癌患者，肿瘤已经发生了转移扩散，导致无法行根治性手术，只能评估患者的年龄、身体状态，恰当有效的选择姑息性手术，能解除患者的梗阻、黄疸等不适症状，也会提高患者的生活质量。 3.2. 化学治疗 虽然化疗不能像手术切除那样可以有效的治疗胰腺肿瘤，但仍可以提高患者生存质量，改善预后。目前临床上常用的单一化疗药物有氟尿嘧啶、丝裂霉素、异环磷酰胺等，对胰腺癌的敏感性较差，氟尿嘧啶和丝裂霉素，有效率仅仅接近24%。联合化疗治疗胰腺癌相比单一化疗药物治疗，其效果更好，常用的化疗方案有氟尿嘧啶、阿霉素和丝裂霉素(FAM)；链霉素、丝裂霉素和氟尿嘧啶(SMF)；氟尿嘧啶、阿霉素和顺铂(FP)等 [ 15 ] 。Glenwigga等 [ 16 ] 在使用SMF的化疗方案治疗晚期胰腺腺癌，患者存活时间明显比同期其他的胰腺癌患者(7.5个月VS 3个月)要长，且SMF的副作用也较低。吉西他滨，是一种新型嘧啶拮抗剂，在许多肿瘤中发挥作用，是治疗胰腺癌的一类化疗药物 [ 17 ] 。患者对吉西他滨的反应更灵敏，能改善症状并延长生存期。但也容易产生耐药性，总体治疗效果欠佳 [ 18 ] 。有研究也证实采用吉西他滨+卡培他滨，吉西他滨 + 顺铂 + 5–氟尿嘧啶，吉西他滨 + 厄洛替尼等的治疗方案效果会更好 [ 19 ] 。 3.3. 放射治疗 放疗在胰腺癌治疗中的作用存在很大的争议。X线照射对胰腺癌的治疗，最早开始于20世纪，由于X射线的深度量低，胃肠反应大，疗效差等一系列问题的出现，而逐渐被淘汰。后随着科技的发展，探索其他的有效的放疗方案，以最大限度地对肿瘤进行局部治疗，越来越受到人们的关注。Patrick的研究表明，在局部不可行切除术的胰腺癌患者，放射治疗加用吉西他滨的治疗可提高总体生存率，且产生的毒副作用相对较少 [ 20 ] 。立体定向体部放疗(stereotactic body radiotherapy SBRT)，SBRT是在立体定向放射外科(SRS)的基础上发展而来，能够经过计算机运算后用γ-刀和X线的照射，使目标靶区接受高剂量照射，而使周围的正常组织接受很低射线的照射的技术 [ 21 ] 。但Schellenberg的研究 [ 22 ] 在纳入16例胰腺癌患者，均接受了吉西他滨联合SBRT治疗，患者分别于SBRT术后4~6周、10~12周及每3个月进行评估。最终证实，SBRT联合吉西他滨治疗与常规放化疗的生存率却相当，肿瘤的局部控制良好，但增加了十二指肠溃疡的发生率。目前有关SBRT的临床研究国内外仅有10余年，有关照射剂量、时间等一些问题还处于探索阶段。
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user: 4. 胰腺癌新辅助治疗 4.1. 基因治疗 基因治疗一直是肿瘤学研究的热点，也是极具发展前景可能攻克癌症的一种新型治疗手段。肿瘤的发生发展是促癌基因的表达以及抑癌基因的失活相互作用的结果。基因治疗的首要步骤是用载体把目的基因转移到靶细胞中，常用于胰腺癌的载体包括：腺病毒、慢病毒、脂质体及裸DNA等。不完全复制及选择性复制的腺病毒现已应用于胰腺癌的基因治疗 [ 23 ] 同时可以把失去功能的抑癌基因替换成功能正常的抑癌基因，目前在研究中的基因有p53，p16，INK4a，CDKN2A和SMAD4E等 [ 24 ] 。另外CRISPR/Cas9基因编辑技术的诞生，极大的推动了基因肿瘤治疗的发展。2014年麻省理工学院的科研人员率先利用CRISPR-Cas9基因编辑系统。给小鼠注射含有Cas9和sgRNAs的CRISPR质粒从而诱发了肿瘤，科研人员随即提取组织进行测序，结果表明肿瘤细胞内存在P53及PTEN的突变，同时研究人员在尾静脉注射带有β-catenin靶点的CRISPR系统，实现了小鼠的肝脏细胞β-catenin的点突变 [ 25 ] [ 26 ] 。这项技术已经实现了直接在基因水平的编辑，期待其在肿瘤基因治疗中发挥更大的作用。 4.2. 免疫治疗 免疫治疗目前多采用的是疫苗接种。疫苗制备收集胰腺癌病人的肿瘤细胞，体外培养，运用载体导入炎症刺激因子的基因，后将细胞制成疫苗，并注射人体内产生对肿瘤的特异性反应。Jaffee [ 27 ] 等为了确定胰腺肿瘤疫苗的安全性和诱导抗肿瘤免疫反应的能力，研究者用异基因粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)分泌的肿瘤疫苗，对胰腺腺癌患者进行了一期试验。3名患者接受1 × 107个疫苗细胞，3名患者接受5 × 107个疫苗细胞，3名患者接受10 × 107个疫苗细胞。最终患者没有遇到因剂量过大产生的毒性反应。同时疫苗接种接受量 ≥ 10 × 107的三名患者对自体肿瘤细胞的迟发型超敏反应(DTH)反应增加，诊断胰腺癌后无疾病存活时间也相对增长，证明同种异体GM-CSF分泌肿瘤疫苗对胰腺癌患者是安全的。另有研究者Bernhardt [ 28 ] 在不可切除的胰腺癌患者中，进行I/II期的研究来检验端粒酶肽疫苗GV1001接种的安全性，耐受性和免疫原性。最终在38名参与评估的患者中24名观察到免疫应答，中等剂量组的比例最高(75%)，且中等剂量组的中位生存期可达8.6个月，因此表明GV1001具有免疫原性并且可以安全使用。肿瘤疫苗的产生可为胰腺癌患者提供新的治疗选择。 4.3. 冷冻疗法 1963年，Cooper率先采用液氮治疗恶性肿瘤 [ 29 ] 。冷冻治疗较多的用于前列腺癌的术后复发的补救。患者5年的生存率约59% [ 30 ] 。李波等 [ 31 ] 44例病案报导。对近7年44例无法切除的胰腺癌进行冷冻治疗，胰腺癌冷冻手术附加内引流术(胆囊或胆管空肠吻合 + 胃空肠吻合术)共有28例，联合区域性灌注化疗20例，联合腹腔神经丛无水乙醇区域性注射镇痛20例。大多数病人(77.4%， 34/44)行空肠造瘘术，结果全组无手术死亡。术后腹、背部疼痛缓解率89.47% (34/38)。多数肿瘤有不同程度缩小，血CA199下降，血淀粉酶1周内轻度升高，但无胰腺炎表现。34例获得随访，中位生存期14个月，1年生存率为57.5%。Kovach [ 32 ] 等对9例无法切除的癌症患者进行了冷冻手术，得出患者术后对疼痛有良好的控制，出院时能够正常饮食。因此，冰冻手术对无法行手术治疗的胰腺癌患者，是一种新型治疗手段。 4.4. 生物碱类药物治疗 生物碱多是来源于动植物和中草药的一类碱性化合物。近年来的研究发现，生物碱中的紫杉醇类、长春碱类、苦参碱类、喜树碱类等其他种类的生物碱能够调控多种信号通路来抑制细胞的增殖及侵袭，控制细胞周期、诱导细胞出现凋亡和自噬等作用。Ma [ 33 ] 等的研究发现，苦参碱能降低了由Wnt信号传导途径介导的MT1-MMP的表达，进而可以在抑制胰腺癌细胞HPAC或Capan-1的增殖、侵袭和迁移发挥作用。另外在胰腺癌细胞(BxPC3， MiaPaCa2 and PANC-1)研究中发现，粉防己碱能够增加p21 (WAF1/CIP1)和p27 (KIP1)表达水平，并降低cyclin D1和pRb蛋白的水平，使胰腺癌细胞失调的细胞周期恢复正常，抑制肿瘤的生长 [ 34 ] 。同时生物碱类也可以和吉西他滨联合起来使用，Von Hoff [ 35 ] 等在nab–紫杉醇联合吉西他滨的在晚期胰腺癌患者1~2期试验中，共有861名患者被随机分配到nab–紫杉醇加吉西他滨(431名患者)或吉西他滨(430名)组，结果证实nab–紫杉醇–吉西他滨组的中位总生存期为8.5个月，而吉西他滨组为6.7个月。nab–紫杉醇–吉西他滨组的存活率为35%，而吉西他滨组的存活率为9%。即nab–紫杉醇联合吉西他滨能明显改善患者总体存活率。目前，生物碱已成为国内外研究的热点，具有临床一线抗癌药物的潜力。 4.5. 分子靶向治疗 随着分子生物学的快速发展，分子靶向药物也开始应用于胰腺癌的治疗。由于胰腺肿瘤常常过度表达人类表皮生长因子受体1 (HER1/EGFR)，这与预后差有关。像厄洛替尼能够作用于EGFR，阻止络氨酸激酶磷酸化，进而诱导肿瘤细胞的凋亡。有证据表明在使用厄洛替尼 + 吉西他滨治疗中晚期胰腺癌，能延长患者的生存期 [ 36 ] 。同时，Moore [ 37 ] 等在加拿大国家癌症研究所临床试验小组的III期试验，共有569名胰腺癌患者参与其中。其中厄洛替尼+吉西他滨组的治疗分析的总生存率比吉西他滨组延长，风险比(HR)为0.82 (95% CI，0.69至0.99；P = 0.038，中位数6.24月v 5.91个月)。厄洛替尼 + 吉西他滨组的一年生存率也更高(23% vs 17%; P = 0.023)。虽然厄洛替尼 + 吉西他滨的一些副作用发生率较高，但大多数为1级或2级。这项随机III期试验表明厄洛替尼 + 吉西他滨的治疗胰腺癌效果更好。此外，有关VEGF抑制剂贝伐珠单抗、索拉非尼等药物还处于临床试验阶段。
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user: 5. 小结和展望 胰腺癌是严重危害人类健康的疾病，对于满足手术指征的胰腺癌患者，首选根治性切除术。对于已经失去手术机会的患者，在采用传统放化疗的基础上，可以辅采用生物碱治疗、基因治疗、靶向治疗、免疫治疗等一系列的方法以延长患者生存时间及提高生活质量。同时患者应该从自身做起戒烟戒酒、合理膳食、控制体重并加强锻炼。目前随着胰腺癌基础研究的不断深入，诊断技术的日益提高，相信不久的将来各种针对胰腺癌治疗的药物及措施会相继面世，胰腺癌治疗会进入有效化、精准化及个体化的新时代。
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user: 摘 要 环保产业是当前我国战略性新兴产业之一，国有环保企业在我国环保产业市场是一支生力军，近年来，积累了一定的经验和专业技术人才，在环保市场上具有很强的活跃度和开拓的积极性，而国有环保企业的技术创新能力是影响到企业乃至整个环保产业可持续发展的重要因素。由此，本文在对当前国有环保企业创新能力现状中存在的问题进行分析、阐述的基础上，就其今后的发展提出一些相关的思考。 关键词 :环保企业，技术创新，发展思考 Copyright © 2019 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 前言 随着我国经济的快速发展，近十年来我国开始遭遇到日益严重的生态环境问题，环境保护的重要性也由此体现，环保产业理所当然成为当前我国战略性新兴产业之一，处于从快速发展到高质量发展阶段的战略转型期 [ 1 ] 。 环保产业涉及到污染物处理处置、环保设施建设与运营、废弃物综合利用、资源循环利用以及清洁生产等多个方面，涉及面十分广泛 [ 2 ] 。有数据显示，环保行业主要以资源综合利用、环保专业设备制造为主，这两类行业的产值在目前我国环保行业产值中的比重占到了百分之七十以上。 国有环保企业作为国有独资企业或国有资本控股公司，具有较强的政治和公益属性，也积累了一定的经济实力和技术人才，在环保市场中具有很强的活跃度和开拓的积极性。而企业技术创新能力是关系到环保行业可持续发展的重要成因，因此，如何提高国有环保企业创新能力的分析研究就显得十分重要。
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user: 2. 国有环保企业发展现状和问题 (一) 发展现状 国有环保企业凭借资金、政府资源对接和大规模服务能力方面的先天优势已成为了环保行业的主角，国有环保企业的建设也得到了国家和地方政府更多的重视和支持，对先进环保技术的获得和装备供给能力显著提高，国有环保企业产业规模不断扩大。在2018年举办的中国绿色创新大会上，中央财经大学绿色金融国际研究院和全国工商联环境商会联合发布了“2018中国环境企业50强榜单”，前10强环保企业中，国有企业占据了绝对优势地位。 但随着人们环保意识的提高，国家对环保的标准和要求也在逐步提高，环保企业之间的竞争也变得日益激烈，这些竞争主要表现在技术、人才和服务等诸个方面。近年来，环保产业的科技创新能力获得前所未有的发展，新技术新设备在市场上不断涌现，因而在技术上的自主创新能力直接决定着国有环保企业能否在竞争中更具优势。 随着近年来国家出台的《关于加快推进环保装备制造业发展的指导意见》、《“十三五”节能环保产业发展规划》、《国家环境保护“十三五”科技发展规划纲要》等一系列政策，都表明环保产业科技发展的大环境已经到来，而创新能力和关键核心技术能力必将成为环保行业未来发展的重点。 (二) 当前国有环保企业存在的问题 1、技术创新和前瞻引领能力有待提高 由于历史原因，环保行业准入门槛较低，国有环保企业大量涌入，但很少有企业能够在很短的时间内将技术研发成果应用到产业化制造上去，因此多数企业是通过引进环保技术使自己得以跻身于相应的环保产业 [ 3 ] 。企业的产品、服务、标准和模式通常比较雷同，缺少自身的特点，只有少数企业能够依靠自主技术占据一定的市场份额。另外，企业缺乏对环境治理的提前考虑，环保技术创新往往滞后于环境治理的实际需求，经常出现了问题后再疲于应对。 2、缺乏核心技术的知识产权 虽然我国在技术研发方面的知识产权数量在逐年增加，但在环保产业方面所拥有的自主产权，与西方发达国家相比明显要少。发明专利在知识产权中所占比例也较低，实施率同样偏低。环保产业的技术创新迫切需要知识产权保护，而国有环保企业的核心技术最理想的是拥有自主知识产权，这才有可能使这个技术较快的在市场竞争中站稳脚跟。 3、专业人才的使用不尽合理 随着环保行业的热度的逐年提高，劳动力市场上也出现了一批具备较高素质的环保专业人才，国有环保企业凭借先天优势，吸引了更多优秀人才的加盟，但往往由于技术创新方面的工作没有跟得上，或者没有得到有效开展，企业本来应有的人才优势消耗殆尽。一些国有环保企业承接了较多的工程项目，企业工程人员严重不足，技术人才进入环保企业后直接被派驻现场跟踪工程进度，随着时间的推移也就逐步失去了创新动力和创新能力。 4、研发资金投入不足 近年来国有环保企业研发经费投入在逐年增长，但投入金额与销售额的比率还是远低于发达国家水平。这一方面是由于环保行业竞争激烈，环保企业往往对当前的成本和利润考虑得多一些，而对环保技术研发则缺乏热情；另一方面由于研发初期往往需要花很大的精力去说服业主，或自主寻求多方权威机构、专家的论证和鉴定，研发的资金投入大，而且在短期内又不可能产生直接的经济效益。尽管国家政策多方面对国有企业技术研发予以支持和倾斜，但总体来说国家科研经费投入的比例偏低，环保企业研发的经费投入主要还是靠企业自有资金投入为主，研发创新投入明显不足。 5、科研成果的产业化应用及推广效率偏低 在环保产业快速发展的大背景下，环保技术的研发仍然是以高校、科研院所为主，其在体制上都是相对独立的，与企业之间条块分割，二者之间的衔接和横向联系比较少，基本上处于脱钩的状态，因此，科研成果向产业的转化、应用乃至推广效率并不高。 总体来说，国有环保企业还尚未成为环保技术创新的主体，以企业为主体，以市场需求为导向，以产学研相结合为依托的技术创新体系建设严重滞后，加快自主创新能力建设，已成为国有环保企业发展的迫切需要。
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user: 3. 国有环保企业技术创新发展思考 “企业要发展，创新是关键”，作为已有一定发展基础的国有环保企业，在环保产业进入新一波发展的背景下，凭借自身在人、财、物及技术和管理等诸多方面所积累的优势，理当在环保产业市场中发挥得更加出色。坚持走技术研发与创新发展之路，牢固树立“科学技术是第一生产力”的思想，加快技术创新步伐，加大研发资金投入，合理培养和使用创新型人才，加快产学研合作为依托的技术研发体系建设，这或许是破解国有环保企业技术创新发展中所存在问题的关键。 1、明确科技创新目标，加快技术创新步伐 科技创新是企业活力的源泉，也是企业的灵魂，很难设想一个没有创新能力的企业可以长久不衰，而要想行稳致远，企业只有一步一个脚印通过技术研发不断推陈出新，从品质、性能和效率上提升产品的市场竞争力。为此，企业要编制科技创新规划，加快研发课题立项，促进产业技术装备向高端化、成套化、智能化方向发展，改变核心技术和关键零部件主要依靠对外进口的状况。利用国有企业的自身优势，从设计、研发、制造、操作、运行到管理的各个环节和多个方面形成整体的综合技术能力。 2、加大技术创新资金投入 技术创新离不开资金前期投入和后续的长期支持，年初就要安排好预算，要建立研发资金投入的长效机制，一方面企业内部需要通过科研立项，拨付相应的研发经费，确保研发资金投入的连续性；另一方面也要拓宽科研资金投入渠道，根据国家政策提出相应的科技项目立项申请，积极争取中央或地方政府财政资金支持。同时，也要明确重点，有的放矢的加大对重点通用技术和应用技术的投入力度，提升技术的自主性和适用性，为实现环保资源化利用、设备规模化制造提供技术支撑。 3、合理培养和使用创新人才 推进企业环保创新团队人才的培养，加快造就一支专业素质优良、技术过硬的环保研发团队。研发是一项长期的工作，要有足够的耐心，要保持研发团队长期稳定，保证研发人员的积极性和研发工作进度。充分利用国有企业人才优势，开发出产业发展所需要的技术、装备，提升企业整体技术水平，促进环保产品进档升级。建立科技交流机制、竞争激励机制，调动研发人员积极性，激发其创造性，形成尊重知识、尊重人才，鼓励发明创造和保护知识产权的良好氛围。 4、建立开放与协同创新的合作模式 重视与高校、科研机构的技术合作，加快推进产学研相结合模式，完善产学研协同创新机制，实现科研向产业成果转化。在合作过程中，作为创新主体的企业通过将自身的市场和产品优势与高校、科研机构的研发优势有效对接，可以起到资源共享和优势互补的效果，使企业的技术创新能力获得快速提升。这有利于节约和提高科研经费的使用效率，从而更好的运用科技研发的动能去推动环保产业的转型升级，促进环境治理得到切实改善。
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user: 4. 结束语 总之，国有环保企业的长足发展，离不开科技创新的加速和科研成果的转化，这需要企业对创新资金的持续投入，也需要企业合理培养和有效使用创新型人才。与此同时，企业也要建立开放的、与高校和科研院所协同创新的产学研合作模式，充分发挥合作各方的优势。 在向市场提供的环保设备和技术方面，国有环保企业也不能是简单的跟随、模仿，而是要发挥核心科技引领作用，持续地推进技术创新、走自主研发的发展道路，只有这样，才能使国有环保企业真正成为名副其实的创新型企业，成为环保产业大军的领头羊。
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user: 摘 要 目的：探讨双醋瑞因联合甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎患者的临床效果。方法：随机选择本院收治的类风湿性关节炎患者104例进行研究，均于2015年8月至2017年8月期间收治，依据治疗方案分组各52例，对照组为甲氨蝶呤治疗，观察组则为双醋瑞因联合甲氨蝶呤治疗，观察两组症状改善情况、血清炎症因子变化及不良反应率等。结果：治疗后两组症状改善各指标均明显改善，其中与对照组比较，观察组改善效果更好，P < 0.05；治疗后，观察组炎症因子水平明显降低，且降低程度显著优于对照组，P < 0.05；观察组治疗有效率为96.15%，与对照组82.69%比较差异显著，优势明显，P < 0.05。观察组不良反应率为7.69%，与对照组11.53%比较无明显差异，P > 0.05。结论：在类风湿性关节炎治疗中选择双醋瑞因联合甲氨蝶呤治疗方案可有效促使患者症状改善，利于控制血清炎症因子得以降低，而且治疗安全性较高，不会增加不良反应的发生，临床治疗价值较高。 关键词 :双醋瑞因，甲氨蝶呤，类风湿性关节炎 Copyright © 2019 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 类风湿关节炎属于临床常见的慢性全身性自身免疫性疾病，会导致患者出现关节疼痛、软骨损伤及肿胀等症状，若不及时进行治疗，病情发展可能引起关节畸形，致残率较高，继而影响其正常生活，降低生活质量 [ 1 ] 。目前临床治疗该疾病可通过影像学和实验室检查为主，当确诊后则需及时给予有效治疗，尽早改善症状，获得良好预后 [ 2 ] 。常规治疗该疾病以药物控制为主，其中甲氨蝶呤属于常见的基础药物，虽然单独使用也具有一定的症状缓解作用，但疗效有限，因此需加强对其它治疗方案的探索，如联合双醋瑞因治疗 [ 3 ] [ 4 ] 。为此，本次研究对双醋瑞因联合甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎患者的临床效果进行了探讨，并选择本院收治的类风湿性关节炎患者104例进行研究，详细报道如下。
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user: 2. 资料与方法 2.1. 一般资料 随机选择2015年8月至2017年8月期间本院收治的类风湿性关节炎患者104例进行研究，依据治疗方案分组各52例，均满足《类风湿性关节炎诊断及治疗指南》相关诊断标准 [ 5 ] 。对照组男患者31例，女患者21例，年龄在25岁至67岁之间，平均年龄为(48.95 ± 3.65)岁，病程1年至10年，平均病程(5.46 ± 1.14)年，ACR关节功能分级：II级6例，III级27例，IV级19例；观察组男患者30例，女患者22例，年龄在25岁至68岁之间，平均年龄为(48.91 ± 3.68)岁，病程1年至10年，平均病程(5.44 ± 1.12)年，ACR关节功能分级：II级7例，III级26例，IV级19例；排除心内膜炎等其他自身免疫性疾病患者，严重心肝肺肾等功能不全患者及过敏体质患者等。两组患者基本资料经比较无显著性差异，P > 0.05。 2.2. 治疗方法 2.2.1. 对照组 给予甲氨蝶呤(生产厂家：通化茂祥制药有限公司，批准文号：国药准字H22022674)口服治疗，每次选择10 mg，每周1次。连续治疗24周。 2.2.2. 观察组 给予甲氨蝶呤口服治疗，选择10 mg与生理盐水250 ml混合，每周1次；给予双醋瑞因(生产厂家：TRB Pharma S.A.，批准文号：国药准字J20150097)口服治疗，每天1次，每次50 mg。连续治疗24周。 2.3. 观察指标 观察两组患者关节疼痛指数、功能障碍指数、压痛指数、肿胀指数及晨僵改善指数临床症状指标包变化，依据《治疗风湿病药物临床研究指导原则》 [ 6 ] 评价，指数计算方法：−或I级为0分，+或II级为1分，++或III级为2分，+++或IV级为3分，分数越低，改善越好；评价炎症因子水平变化，包含C反应蛋白、IL-1β，IL-6，肿瘤坏死因子α，采用ELISA法测定；评价两组治疗效果：痊愈为症状全部消失，关节功能正常，理化指标正常；显效为症状基本消失，关节功能基本恢复，理化指标基本常；有效为症状明显改善，关节功能明显进步，理化指标明显改善；无效为不满足上述标准。治疗有效率 = 痊愈率 + 显效率 + 有效率；观察两组皮疹、消化道反应、脱发及肝肾损伤等并发症发生情况。 2.4. 统计学处理 用统计学软件SPSS14.0进行分析和处理，计量资料→平均数 ± 标准差(X ± S)；计数资料→(%)率；计量资料→t检验；计数资料→卡方检验，统计值有统计学差异为P < 0.05。
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user: 3. 结果 3.1. 两组治疗前后症状改善情况分析 分析表1可知，治疗前两组关节疼痛指数、功能障碍指数、压痛指数、肿胀指数及晨僵改善指数等比较无明显差异，P > 0.05；治疗后两组症状改善各指标均明显改善，其中与对照组比较，观察组改善效果更好，P < 0.05。 Table 1 Analysis of symptom improvement before and after treatment in two groups (minute， X ± S 组别 例数 关节疼痛指数 功能障碍指数 压痛指数 肿胀指数 晨僵改善指数 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 观察组 52 2.24 ± 0.35 1.02 ± 0.42 2.06 ± 0.52 1.06 ± 0.35 2.31 ± 0.51 1.52 ± 0.28 1.58 ± 0.47 0.88 ± 0.24 1.66 ± 0.27 0.55 ± 0.18 对照组 52 2.22 ± 0.41 1.74 ± 0.44 2.04 ± 0.49 1.54 ± 0.37 2.32 ± 0.47 1.87 ± 0.31 1.56 ± 0.45 1.14 ± 0.27 1.64 ± 0.29 0.87 ± 0.19 t -- 0.26 8.53 0.20 6.79 0.10 6.04 0.22 5.19 0.36 8.81 P -- >0.05 <0.05 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05 表1. 两组治疗前后症状改善情况分析(分，X ± S) 3.2. 两组炎症因子水平变化分析 分析表2可知，治疗前，两组患者炎症因子均处于较高水平，且组间比较无明显差异，P > 0.05；治疗后，观察组炎症因子水平明显降低，且降低程度显著优于对照组，P < 0.05。 Table 2 Analysis of changes in inflammatory factors levels in both groups (X ± S 组别 例数 C反应蛋白(mg/L) IL-1β(pg/mL) IL-6(pg/mL) 肿瘤坏死因子 α(pg/mL) 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 观察组 52 38.24 ± 5.98 17.22 ± 4.12 80.25 ± 12.42 45.58 ± 11.03 95.95 ± 13.47 38.45 ± 8.14 502.52 ± 25.48 282.65 ± 22.11 对照组 52 38.14 ± 5.49 23.84 ± 4.96 79.95 ± 11.46 55.27 ± 10.37 93.46 ± 12.87 45.16 ± 9.84 501.26 ± 24.61 335.47 ± 21.94 t -- 0.08 7.40 0.12 4.61 0.96 3.78 0.25 12.22 P -- >0.05 <0.05 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05 表2. 两组炎症因子水平变化分析(X ± S) 3.3. 两组疗效及不良反应率比较分析 分析表3可知，观察组治疗有效率为96.15%，与对照组82.69%比较差异显著，优势明显，P < 0.05。观察组不良反应率为7.69%，与对照组11.53%比较无明显差异，P > 0.05。 Table 3 Comparison of efficacy and adverse reaction rate between the two groups (% 组别 例数 痊愈 显效 有效 无效 治疗有效率 不良反应率 观察组 52 29 (55.77) 12 (23.08) 9 (17.31) 2 (3.85) 96.15 4 (7.69) 对照组 52 21 (40.38) 14 (26.92) 8 (15.38) 9 (17.31) 82.69 6 (11.53) X 2 -- -- -- -- -- 4.98 0.44 P -- -- -- -- -- <0.05 <0.05 表3. 两组疗效及不良反应率比较分析(%)
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user: 4. 讨论 根据临床研究可知，类风湿性关节炎患者多表现为滑膜炎反复发作、化膜细胞过度增殖等情况，而破骨细胞则是促进疾病进展和病理破坏的重要因素，需注重对其的控制 [ 7 ] [ 8 ] 。类风湿性关节炎发病会受到多种细胞调控因子影响，导致破骨细胞活化、融合和分化，继而加快病理进程 [ 9 ] 。为有效控制病情发展，需针对炎症因子进行调节，确保缓解症状。炎症因子起到促进促使破骨细胞活化、增殖和激化破骨细胞分泌酸性蛋白水解酶等作用，而且可能加重骨基质降解，即若想实现对该疾病的良好治疗，则应减轻关节炎症反应 [ 10 ] [ 11 ] 。其中甲氨蝶呤作为在类风湿性关节炎疾病中的常见药物，属于抗叶酸抗肿瘤药物，使用后可通过抑制二氢叶酸还原酶活性和甲酰基转移酶活性，继而起到阻断嘌呤核苷酸和呈和嘧啶核苷酸合成的作用，并具有阻止破骨细胞增殖和抑制单核细胞活性等作用，同时可有效降低C反应蛋白，IL-1β，IL-6，肿瘤坏死因子α等多种炎性因子，获得一定的疗效 [ 12 ] [ 13 ] 。然而该药物单独使用在缓解症状和降低炎性因子方面效果有限，需配合其他药物进行治疗 [ 11 ] 。而双醋瑞因作为IL-1因子拮抗剂，能够改善关节组织一场代谢分解过程，抑制多种炎性因子等作用，且可促进软骨基质形成 [ 14 ] [ 15 ] 。本次研究结果显示治疗后两组症状改善各指标均明显改善，其中与对照组比较，观察组改善效果更好，P < 0.05；治疗后，观察组炎症因子水平明显降低，且降低程度显著优于对照组，P < 0.05；观察组治疗有效率为96.15%，与对照组82.69%比较差异显著，优势明显，P < 0.05。观察组不良反应率为7.69%，与对照组11.53%比较无明显差异，P > 0.05，表明实施双醋瑞因联合甲氨蝶呤治疗可获得满意的疗效，确保有效改善患者临床症状和炎症因子水平，且不会增加不良反应，保证较高的用药安全性。
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user: 5. 结论 综上所述，双醋瑞因联合甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎患者的临床效果较好，是促使患者症状改善和降低炎症因子水平的有效措施，且可有效控制不良反应的发生，值得推广应用。
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user: 摘 要 帕金森病(Parkinson’s disease， PD)在神经系统退行性疾病中位于第二位，目前仍缺乏有效用于PD早期诊断的生物标志物，使众多PD患者错失了早诊断、早治疗的机会。外泌体及其microRNA对于PD等神经系统退行性疾病潜在的诊疗价值日益成为研究的热点，有望成为PD早期诊断的标志物。本文从外泌体及其microRNA的起源、特性，参与PD发生发展的过程，对PD的早期预警、诊断及靶向治疗等方面进行综述，以期为临床及科研工作提供新的思路。 关键词 :帕金森病，外泌体，微RNAs Copyright © 2019 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 PD是第二大神经系统变性病，是中老年人致残的重要疾病。随着人口的老龄化，PD患者数量将进一步增加，为了对帕金森病进行早期诊断，我国2016年对PD诊断标准进行更新，将嗅觉减退及心脏去交感神经支配等一些生物标志物也纳入到诊断标准当中。由于PD在疾病早期症状不典型，且易与多系统萎缩、进行性核上性麻痹等疾病相混淆。因此，当前对于PD早期诊断仍然是一个难题。对于PD患者来说，往往陷入一旦确诊即进入中晚期的困境。 外泌体是一种直径约30~100 nm膜性小囊泡，是细胞间信号转导的重要载体，具有丰富的可检测靶标(蛋白、DNA、miRNA、脂质等)。MicroRNA (miRNA)是长度为18~24个核苷酸的内源性单链短序列非蛋白编码RNAs，参与了大约30%基因的表达，并参与细胞生成、分化、增殖和凋亡等多种细胞过程的调节，其异常调节会导致神经变性疾病和癌症多种疾病的发生 [ 1 ] 。研究 [ 2 ] 表明，外泌体由于体积小，可透过血脑屏障从中枢神经系统转移至体循环，并且外泌体由于具备脂质双膜结构能抵抗血液中核糖核酸酶的攻击，miRNA在体液中有高度稳定性、分泌选择性，还有其易于检测的特点，提示体液中外泌体所携带的miRNA可能更真实地反映颅内情况，2018年美国神经学年会上报道外泌体诊断PD具有高度敏感性和特异性，更提示其具备作为帕金森病早期诊断生物标志物和靶向治疗PD的潜力。
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user: 2. 外泌体及其microRNA生理功能及特性 外泌体从内体发展而来，内体又形成包含腔内囊泡(ILV)的多囊体(MVB)。然后，MVB与各种细胞类型的细胞膜融合，以作为外泌体释放细胞的ILV，它们的产生可以由许多因素诱导，包括细胞外刺激、微生物攻击、其他压力条件等，外泌体的功能取决于来源的细胞或组织，通过转运蛋白质、脂质、DNA、mRNA和miRNA等物质调节受体细胞的功能 [ 3 ] 。外泌体中的部分miRNA例如mir-14、mir-23等 [ 4 ] [ 5 ] ，可在细胞分化、代谢，组织发育过程中起调控作用，因为miRNA可通过与靶mRNA的3’端非翻译区相结合，促进靶mRNA降解或抑制其翻译，故外泌体及其microRNA参与了神经系统变性疾病的发生发展。此外，外泌体还有以下诸多特性 [ 6 ] ：第一，外泌体几乎可从每个细胞中分离，包括真核、原核细胞。第二，外泌体参与调节正常生物过程，例如免疫反应，血凝等。第三，外泌体涉及到神经退行性疾病、肿瘤等常见疾病的病理生理机制。第四，细胞可特异性捕获外泌体并利用其传递信息，第五，它们在体内(全身循环)和体外都是非常稳定的(经长时间冷冻保存而不会破坏其生物学特性)。
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user: 3. 外泌体及其miRNA参与PD发生发展 α–突触核蛋白是路易小体的主要成分，其异常聚集是PD的主要核心病理改变，预测减少α–突触核蛋白表达会减缓PD的发生发展，而外泌体可能为促进α–突触核蛋白异常聚集提供关键环境。研究发现PD患者脑脊液(CSF)的外泌体与正常者相比更能够诱导α–突触核蛋白的寡聚化 [ 7 ] 。Danzer等人 [ 8 ] 利用蛋白片段互补试验不仅证明了外泌体中含有寡聚化α–突触核蛋白，还发现外泌体α–突触核蛋白相对于游离α–突触核蛋白传递物质的效率更高，为了进一步了解外泌体在α–突触核蛋白聚集中的作用，有学者 [ 9 ] 通过研究外泌体α–突触核蛋白的聚集动力学，发现外泌体可以与诱导形成α–突触核蛋白原纤维过程类似的方式诱导α–突触核蛋白的聚集。外泌体能够传播错误折叠蛋白并促进其发生病态聚集(随后将这些聚集体传送至中枢神经系统的无聚集区域)，而这些蛋白聚集体与疾病直接相关 [ 3 ] ，从而加速神经系统变性进程，故外泌体又被称为神经变性的特洛伊木马 [ 6 ] 。提示外泌体可以为α–突触核蛋白发生病态改变提供适宜的环境，从而参与PD的发生发展过程。 诸多研究表明神经炎症是PD等神经退行性疾病发生发展的因素之一 [ 10 ] ，小胶质细胞、反应性星形胶质细胞等在静息状态下对机体起到一定的保护作用，但在长期慢性炎症激活下会有神经毒性，从而导致神经变性，而目前有些miRNA被认为属于广义的炎症介质并与神经变性有关，并有研究 [ 11 ] 支持这种结论：miR-146a和miR-155可以抑制T滤泡辅助细胞的发育，从而调节体内慢性炎症的发生。另外研究 [ 12 ] 发现miR-7和miR-153能与α–突触核蛋白mRNA的3′非编码区特异结合，调节该mRNA和α–突触核蛋白的表达水平，从而参与PD的发生。
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user: 4. 外泌体及其miRNA在PD早期预警及诊断中的价值 目前关于PD相关致病基因的研究如火如荼，现已知18个基因位点(PARK1-PARK18)与PD相关。其中与PD常染色体隐性遗传相关的有 [ 12 ] ：PARK2的基因Parkin、PARK7的DJ-1和PARK9的ATP13A2。与PD常染色体显性遗传相关的有 [ 5 ] ：PARK1/PARK4的基因SCNA/α-synuclein，PARK8的LRRK2。且新发现的PD相关基因，如NUS1、GBA、SH3GL2、SCN3A等等 [ 13 ] [ 14 ] 也已陆续报道。已知PD患者富含亮氨酸重复激酶2 (LRRK2)的mRNA表达与正常人无明显差别，但研究 [ 15 ] 显示miR-205可直接靶向调控LRRK2的表达水平，原来miRNA可在基因表达的转录后水平发挥调控作用。但是关于miRNA与PD基因相关性的机制尚未有定论：有研究指出 [ 16 ] miR-16-1通过调节热休克蛋白HSP70进而调控基因α–突触核蛋白的聚集，还有学者 [ 17 ] 发现miR-34b/c消耗下调与PD相关基因DJ-1和Parkin的表达降低相关，而miR-34b/c的失调会导致线粒体功能等障碍来参与PD的发生发展，故尚需进一步研究探讨。miRNA如何能顺利通过血脑屏障(Blood-brain barrier， BBB)发挥上述作用：外泌体可以作为载体携带miRNA通过BBB，研究发现 [ 18 ] 携带荧光素酶的外泌体能够在炎症条件下穿过脑微血管内皮细胞单层，但却不能在正常条件下穿过，并还有如下特性：1) 外泌体含有在致病状态期间表达的疾病特异性或失调的miRNA，并可从健康细胞中除去异常miRNA。2) 外泌体有可能通过转胞吞作用穿过血屏障，从而可较容易的清除内皮细胞层。3) 外泌体内的miRNA可免受细胞核糖核酸酶的降解。故在体内检测到外泌体中致病miRNA对于PD的诊断预警中存在一定价值。 LRRK2基因的变异在PD的发生发展中起到重要作用，并在PD重要的几种脑结构 [ 19 ] 中表达，例如纹状体、海马、皮质、黑质，且通过尿液和CSF外泌体的蛋白质印迹分析确定了LRRK2在这些生物流体中存在 [ 20 ] ，有尸检研究 [ 21 ] 显示PD患者前额叶皮质中LRRK2蛋白水平较对照组增加，虽然PD患者不进行脑活检，但在CSF及尿液外泌体中LRRK2可反映其在脑中的表达变化情况，有研究 [ 22 ] 证明LRRK2外泌体在神经元和巨噬细胞中释放并在CSF中循环，在关于PD人群的研究发现：PD患者的尿外泌体中LRRK2，α–突触核蛋白和DJ-1的水平高于非PD对照组 [ 23 ] 。故可尝试通过检测尿液、CSF外泌体，并分析其中基因水平以期在PD早期进行预警。另外Fraser早期研究发现：PD组与对照组相比在尿外泌体中可观察到S1292磷酸化的升高 [ 24 ] ，提示尿外泌体中的S1292磷酸化水平可能是PD的预测因子。然而Fraser后期实验发现：虽然PD中S1292磷酸化显著增加 [ 25 ] ，但尿外泌体中的S1292磷酸化水平不是PD患者的绝对预测因子，因为在实验及对照组中这些测量的分布中可见部分重叠。 有研究 [ 26 ] 表明升高的ATP13A2基因可降低细胞内α–突触核蛋白水平并增加外泌体中α–突触核蛋白外化大于3倍，而ATP13A2减少则降低外泌体α–突触核蛋白外化，故外泌体相关的α–突触核蛋白的增加可以解释PD患者黑质致密部存活神经元过度表达的ATP13A2，从而提出ATP13A2可以调控含有α–突触核蛋白的外泌体的发生，而关于含有α–突触核蛋白的外泌体，Alvarez-Erviti等 [ 27 ] 提到这些外泌体可以有效地将α–突触核蛋白从过表达的SH-SY5Y细胞转移到正常的SH-SY5Y细胞中，并且还通过实验证明了外泌体在α突触核蛋白的释放及其在细胞之间的传递中的重要性。另有学者 [ 28 ] 研究发现α–突触核蛋白能增加细胞分泌外泌体，是否存在正反馈机制，仍有待于进一步研究，目前有希望通过检测外泌体相关基因ATP13A2来对PD进行早期预警。
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user: 5. 外泌体及其miRNA靶向治疗PD 血脑屏障是指脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障和由脉络丛形成的血浆和脑脊液之间的屏障，其能够阻止某些物质(多半是有害的)进入脑组织，但也严重限制了大蛋白分子的通过，故导致很多因不能通过血脑屏障的药物无法治疗CNS疾病 [ 29 ] 。随着科技的进步，利用纳米技术克服血脑屏障已经取得不错的进展，但仍有纳米毒性等问题阻碍其发展，而研究 [ 2 ] 表明，外泌体可透过血脑屏障从体循环转移至中枢神经系统，并且外泌体由于具备双膜结构能抵抗血液中核糖核酸酶的攻击，另外外泌体有免疫豁免权 [ 30 ] ，可以有效地降低药物清除率。因此外泌体可作为载体用于PD等神经退行性疾病的靶向治疗。 关于PD治疗的新方向诸多学者矛头对准了干细胞，近期日本学者运用灵长类动物模型的实验研究 [ 31 ] 表明，人诱导多能干细胞(iPS细胞)衍生的多巴胺能祖细胞可用于治疗PD患者，2018年11月Nature杂志封面上提到日本京都大学研究人员已经开展了利用诱导iPS细胞治疗帕金森病的临床试验，向一名患者脑部移植了由iPS细胞培养的神经祖细胞，据悉按照计划，这次开展的临床试验将为７名患者进行移植。但干细胞存在致瘤性、靶向性欠佳等问题，有学者 [ 32 ] 提出使用干细胞衍生的外泌体代替亲本干细胞进行治疗，并且具备以下优点：1) 外泌体可以靶向进入目标细胞，提高治疗的特异性，减少副作用。2) 外泌体能够透过血脑屏障，因此可以通过微创方法(例如血液、鼻内等方式)递送。3) 可以操纵外泌体内容物成分以满足特定的治疗需求。另有研究 [ 33 ] 指出外泌体可以增强干细胞的治疗效果，并有学者通过实验 [ 34 ] 发现人脱落乳牙牙髓干细胞来源的外泌体能够抑制6–羟基多巴胺诱导的多巴胺能神经元凋亡(约80%)，因此干细胞及其释放的外泌体为PD治疗开辟了一系列新选择。 有学者 [ 35 ] 将装载多巴胺的外泌体靶向递送PD小鼠模型的大脑，发现比静脉内施用游离多巴胺的治疗功效好且全身毒性低，有学者 [ 36 ] 发现小鼠外周注射含有α–突触核蛋白siRNA的外泌体，能显著降低脑中α–突触核蛋白mRNA及其蛋白的表达水平。过氧化氢酶是自然界中发现的最有效的抗氧化剂之一，已被证明 [ 37 ] 在PD体外模型中可以拯救小脑细胞，因此若能将过氧化氢酶成功注入大脑，可能有助于PD治疗。通过室温孵育、皂甘透化、冻融循环、超声处理、挤压等方法将过氧化氢酶加载到外泌体中，经小鼠鼻内给药，在脑内检测出相当数量的含药外泌体值 [ 38 ] 。另有研究 [ 39 ] 将氧化铁纳米粒子和外泌体中的药物结合起来，通过施加磁场梯度靶向引导进入机体特定区域进行靶向治疗。最近的一篇综述提到微流控技术与外泌体相结合可用于疾病的靶向治疗 [ 40 ] 。 由于外泌体的诸多特性，使其具备有作为载体递送药物对逆转PD病理及脑保护的治疗潜力，有望为PD治疗带来新希望。但在利用外泌体及其miRNA靶向治疗PD实际操作过程中依然困难重重，首先，外泌体分离方法丰富多样(超速离心法、超滤法、免疫磁珠法、微流控芯片技术、聚乙二醇沉淀法、超滤法等等)，但缺乏统一的分离标准，且上述的分离方法都有其局限性，无论哪种方法都不能将外泌体与其他细胞外囊泡亚群彻底分离。其次，目前大量实验均在体外或动物体内进行，这些大量的体外实验最后都要回归到体内实验来验证其相关功能。如何确定体内体外实验使用的外泌体及其miRNA合理剂量也是未来的研究需要探讨的问题。以及外泌体及其miRNA靶向治疗PD潜在的风险及副作用等问题，仍有待于将来进一步探讨。外泌体及其miRNA靶向治疗的PD从动物实验到临床应用仍有很长的路要走。
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user: 6. 总结与展望 本文介绍了外泌体及其miRNA的来源、特性、参与PD发生发展的过程，并重点综述了外泌体及其miRNA在PD早期预警、诊断的价值及靶向治疗PD等方面的研究进展。虽然外泌体及其miRNA与PD的发生发展有着密切的关系，其众多特性可有助于其运用于PD的诊断及治疗，但目前在分离、检测、纯化和表征外泌体的技术上仍存在诸多不足，下一步研究者们需制定完善的外泌体研究技术和标准，为进一步探索更有效、更准确、更实用的外泌体及其miRNA参与PD调控及治疗的方法提供基础。综上所述，外泌体及其miRNA有望为精准医学未来的发展带来新曙光。
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user: 摘 要 目的：探讨慢性乙型肝炎患者胆道探查术后的肝功能损害的原因，为此类病人术后肝功能异常的预防及治疗提供帮助。方法：回顾分析2000年7月至2018年7月两个不同地区医院142例慢性乙型肝炎患者行胆道探查术的临床资料。我们根据术后有无肝功能损害分为肝功能正常组(A组)、肝功能损害组(B组)。对两组在术前、术中、术后的情况进行对比分析。比较每组的年龄、手术时间、麻醉时间、术中出血量、治疗费用、住院时间。我们使用SPSS17统计软件进行统计分析，P < 0.05表示有统计学差异。结果：术后一共有61例出现肝功能损害，81例无肝功能正常。两组在年龄、性别、术前是否合并感染上差异无显著性(P > 0.05)，具有可比性。A组与B组在手术时间、术中出血量、治疗费用、住院时间等比较差异有显著性(P < 0.05)，A组小于B组。结论：慢性乙型肝炎患者行胆道探查术在术前、术中及术后充分采取积极有效干预措施，注意保护肝功能后才能有效的避免并发症的出现。 关键词 :慢性乙型肝炎，胆道探查术，肝损害，肝胆管结石病 Copyright © 2019 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 乙型肝炎、结核、艾滋病是目前世界上最常见的传染病，全世界约有3.5~4亿人口感染乙肝病毒，部分病人由于没得到及时诊治常常转变为慢性乙型肝炎。我国是世界上乙肝病毒感染的高发地区之一，根据2006年流行病学调查示：我国乙肝病毒感染率为7.18% [ 1 ] ，慢性乙型肝炎病毒携带者大约有9300万人，其中有症状需要治疗的活动性乙型肝炎患者约为2000多万。我国也是胆石症高发的地区之一，但肝胆管结石的相对发病率在下降。这与生活水平提高、饮食结构改变和生活卫生习惯改变肠道感染及寄生虫感染下降有密切的关系 [ 2 ]。但肝硬化的患者胆石症的发病率高于非肝硬化的患者，而且与肝硬化的程度成正相关 [ 3 ]。而且大量开展胆囊切除术后胆总管结石的发病率也明显升高，严重影响患者的生活质量 [ 4 ]。对于慢性乙型肝炎患者，由于乙肝病毒对肝细胞的持续破坏，即使术前肝功能正常的病人由于麻醉及手术的打击，部分患者术后仍出现肝功能异常，少部分出现肝肾功能衰竭甚至死亡。怎样才能尽量避免术后肝功能损害，保证患者术中及术后安全，我们需要术前有效的评估，术中及术后采取积极有效的干预措施才能有效的保护肝功能，现报道如下。
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user: 2. 资料与方法 2.1. 一般资料 2000年7月至2018年07月两个不同地区医院共开展1934例胆道探查术。其中有142例是慢性乙型肝炎患者。其中男性57例，女性85例，年龄27~78岁，中位年龄56岁。根据临床表现、查体、辅助检查：彩超、CT或MRCP确诊为肝胆管结石，无绝对手术禁忌症。术前及术后均检测肝功能。术前及术后肝功能的测量采用相同的试剂及检测设备，严格按质量控制要求规范操作。术后肝功能正常的81例，肝功能异常的61例。我们根据术后有无肝功能损害分为无肝功能损害组(A组)，有肝功能损害组(B组)。两组在年龄、性别、是否合并感染上差异无显著性(P > 0.05) (表1)。 Table 1 Comparison of preoperative general data between the two group 分表组 年龄(岁) 性别 是否合并胆道感染 男 女 有 无 A组(n = 61) 42.3 ± 8.8 21 40 38 23 B组(n = 81) 44.5 ± 9.9 33 48 56 25 检验值 t = 1.464 c 2 = 0.589 c 2 = 0.728 p值 0.145 0.443 0.394 表1. 两组术前一般资料比较 2.2. 纳入与排除标准 患者术前均经彩超、CT或MRCP证实为肝胆管结石患者，无手术禁忌证。入院后询问病史、查体、完善相关辅助检查并判读检查结果。既往不合并其它类型肝炎，血吸虫、肝包虫、药物性及化学性肝损害病史的患者，有肝肿瘤病史和术前肝功能严重异常经积极处理后仍不能耐受手术的患者不纳入统计资料，术前伴有严重合并症的也不纳入统计资料。 2.3. 评价指标 手术时间、麻醉时间、术中出血量、平均住院费用及平均住院时间，查阅相关临床资料根据病历记录统计出相关数据并录入SPSS17.0数据库。 2.4. 统计学处理 若呈正态分布的计量资料数据以 x ¯ ± S 表示，呈非正态分布数据以中位数与四分位间距表示。正态分布资料采用两个独立样本t检验。计数资料以构成比或率表示，并选用Pearson2检验。数据处理使用SPSS17.0分析软件进行统计分析，P < 0.05表示差别有统计学意义。
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user: 3. 结果 在术后肝功能异常的患者中有11例出现急性肝功能衰竭，有3例出现肝肾综合征。经保肝、抗感染、营养支持，避免使用肝功能损害的药物及透析治疗等综合处理后8例痊愈出院，3例治疗无效而死亡。肝功能损害恢复的时间从一周到一月不等，治疗费用从一万多元到十万不等。对比无肝功能异常的患者，明显增加了患者的住院时间及治疗费用，加重了病人的经济负担。A组平均手术时间少于B组，(93.1 ± 19.1) min vs (106.0 ± 23.6) min；A组平均麻醉时间少于B组，(123.1 ± 18.4) min vs (134.9 ± 25.4) min；A组平均术中出血量明显小于B组，(15.1 ± 3.9) ml vs (30.0 ± 4.8) ml。A组平均住院费用明显小于B组，(18.4 ± 4.1)千元vs (26.5 ± 5.3)千元。A组平均住院时间明显小于B组；(10.2 ± 2.8)天vs (13.1 ± 3.3)天。A组与B组在术中手术时间、麻醉时间，出血量，术后平均住院费用及住院时间A、B两组相比差异有显著性(P < 0.05)，表2。 Table 2 Comparison of clinical data between two groups during and after operatio 评价指标 A组(n = 61) B组(n = 81) t值 p值 手术时间(min) 93.1 ± 19.1 106.0 ± 23.6 t = 3.516 0.001 麻醉时间(min) 123.1 ± 18.4 134.9 ± 25.4 t = 3.220 0.002 术中出血量(mL) 30.0 ± 4.8 35.3 ± 5.5 t = 6.0497 0.000 平均住院费用(千元) 18.5 ± 4.1 26.2 ± 5.3 t = 11.407 0.000 平均住院时间(天) 10.2 ± 2.8 13.1 ± 3.3 t = 5.565 0.000 表2. 两组术中和术后临床资料比较