DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 摘要 异常值指的是数据中的噪声和不一致值。异常值检测与处理往往依赖于约束规则，通常的约束规则包括条件函数依赖、否定约束、编辑规则等。但对于特定领域，这些领域约束规则需要由领域专家制定，基于数据挖掘和机器学习算法，难以高效地发现这些领域约束规则。本文提出了一种用于数据清洗的反常项集的概念，与基于数据分布密度的异常值检测算法类似，反常项集是数据中不太可能出现的非常态取值组合。在此基础上，本文引入了加权调和提升度的概念及特性，利用改进的等价类变换算法挖掘低提升度的反常项集。并采用准反常项集对数据更正进行预计算，给出了一种类似于近邻插补算法的异常值更正算法，以保证异常值处理质量。在房地产信息数据集下的实验表明，基于反常项集的异常值检测与处理算法具有较高的精度，同时能够避免在数据修复中引入新的异常。
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user: 1. 引言 随着大数据技术的发展，数据规模日渐增大，对数据质量的要求也越来越高，这给数据清洗工作带来了巨大的压力。异常值的检测与处理是数据清洗的主要任务之一。异常值的概念最初由Hawkins提出，异常值是一类数据观察值，它们与其他观察数据之间有很大的偏差，从而令人怀疑它们是由不同的机制产生的 [ 1 ]。异常值，作为影响数据质量的一大重要因素，它包括缺失值、不一致值等，是数据中的主要噪声，对其的处理日渐重要。 最初，在异常值处理中需要大量的人工参与，要么由人工更改和校对，要么由领域专家制定规则。而在数据挖掘和机器学习技术的支持下，最常见的一种推理机制是统计推理，是从数据及其变化做出决定或者得出结论的过程，从而发现数据中的异常现象。有基于统计模型、数据距离和数据密度的异常值检测，也有使用聚类和分类查找异常值的替代方法。 下面提到的这几种方法则对异常给出了恰当的定义，让我们逐个考察下面的方法：1) 基于模型的方法：基于统计模型的方法假设异常值是在概率分布中具有低概率的对象。例如，如果对象服从高斯分布，则与平均值的距离超过阈值的对象就可以被视为异常值。2) 基于邻近度的方法：这种方法通过对象到k-最近邻的距离来确定异常值。例如，k-最近邻的最小半径被视为对象的异常程度。所以，对象与周围邻居间的最小半径越大，则该对象是一个异常值的程度也越高。3) 基于密度的方法：此方法通过考察对象周围的密度，对密度取倒数来得到衡量参数，以确定对象是否是异常。该值越大，异常的程度就越高。4) 基于聚类的方法：如果对象不属于任何簇，则可以用此方法将该对象确定为异常值。在某些情况下，当对象属于小规模簇时也可以简单地被视为异常值。 在自动发现约束规则的算法中，存在着高维度问题，随着对象属性的数量和数据向量维度的增大，计算量可能会相应地呈指数增长，这样的问题称为维度灾难。 最初的基于规则(又称约束)的异常值处理概念由文献 [ 2 ] 提出，规则由复杂的逻辑所反映，以提供异常值检测与处理的依据。相应地，若符合规则中对异常值的定义，表示数据集中存在异常值，是“脏”的。当数据集中没有满足异常值条件的记录时，数据集是“干净的”。 传统上的基于统计的异常值检测算法，往往局限于发现单属性中的异常值，缺乏复杂性。如果多个属性共同确定的记录是异常记录，在传统的统计模型中是难以发现的。基于K-means的异常值检测算法，易受初始聚类中心的影响，且某些离散值属性难以量化，衡量距离的相似度函数有时也难以适应多维的复杂数据集。基于条件函数依赖的规则体系可以解决这一问题，但随着维度的增加，会遇到维度灾难问题。基于机器学习的异常值检测算法虽然可以解决多维度问题，但其发现的规则又过于抽象，难以被领域专家理解，不利于人机协同，难以提高质量。 在关联规则挖掘中，可以借助于项集的扩展来高效地发现复杂模式。项目组合的数量通常极为巨大。以子集作为其元素的集合被称为原始集合的幂集，幂集的大小是原始集合大小的指数函数量级，如果原始集合由S表示，则幂集通常由2 S 表示。因为组合的总数变得非常大，而实际上并不是其中每个子集都有可能发生，所以不考虑零项集，仅考虑反常项集，反常项集是稀有项集的一个子集。在过去的研究中 [ 3 ]，认为稀有项集与频繁项集是互补关系，它们共同构成幂集2 S ，但在异常值处理研究中，频繁项集仅是常态项集的一个子集，常态项集代表数据集中的“干净”数据记录。 在数据集中，基于频繁出现的项目组合可发现关联规则。关联规则对应着常态数据中频繁出现的部分，而反常项集(Abnormal Item Set， AbNI)指的是常态数据以外的部分。反常项集是一种特殊的稀有项集，用于描述多属性约束规则，它能够反映数据集是“干净”的，还是“脏”的。若反常项集挖掘算法在数据集中发现了新的反常项集，则数据集中仍含有异常值；若运行算法后，未发现反常项集，可认为数据集是“干净”的。而且，反常项集也可作为领域约束的一种，在较为可靠的低错误率数据集中发现的反常项集，可用于领域数据的更正。反常项集在形式上与条件函数依赖 [ 4 ] 和否定约束 [ 5 ] 相似，但用于挖掘条件函数依赖和否定约束的算法效率较低，扩展性较差。并且，反常项集不仅仅能够从数据本身之中发现约束规则，用于检测数据中是否含有异常值，与托梅克(Tomek)连接的思想类似，准反常项集可以用于异常值修复，且不会由修复产生新的反常项集。 本文主要贡献如下：1) 基于统计分析的异常值检测思想和稀有项集，提出了反常项集的概念，可以表示和用于挖掘多维度的复杂约束规则。将异常值检测与约束规则挖掘同步进行，从数据中获取约束规则，弥补了领域约束规则在来源上的不足。2) 提出了属性熵加权项集及相关概念，将提升度的特性推广到了加权项集之上，从而引入了适合挖掘反常项集的剪枝策略。3) 在等价类变换算法的基础上加以改进，将提升度用作项集挖掘的指标，采取逆序遍历的方式，并将加权调和提升度的性质用于剪枝和优化，使之能够高效且准确地挖掘反常项集。4) 在异常值更正的过程中，引入了准反常项集，确保在异常值更正的过程与更正的结果中不会引入新的不一致，同时也提高了效率。并给出了相应的异常值更正算法。 本文其他部分组织如下：第二节介绍了异常值处理与反常项集挖掘领域的相关研究工作；第三节基于信息熵为属性加权，给出了加权项集概念及理论，并引入了加权调和提升度的性质；第四节给出了反常项集挖掘算法；第五节介绍了准反常项集的概念、相关性质和挖掘算法，并给出了异常值更正算法；第六节进行了实验评估，在第七节中进行了总结。
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user: 2. 相关工作 在异常值检测与处理的研究中：文献 [ 6 ] 以函数依赖为基础，提出了一种通过数据集与函数依赖规则间的相对信任度来修复异常值或更正规则的方法。文献 [ 7 ] 综合了(近似)函数依赖与关联规则，提出了数据质量规则的概念，用于异常值检测。文献 [ 8 ] 利用编辑规则和主数据进行数据清洗，得到确定的数据修复，并利用条件函数依赖来填补缺失值。文献 [ 9 ] 将关联规则与最近邻算法相结合，用于数据的填补。但在规则获取与异常值处理的过程中，这些算法都有一定的局限性，(近似)函数依赖与条件函数依赖所涉及的维度较低，而且在挖掘过程中效率低下。现阶段编辑规则和主数据的获取仍主要依靠领域专家的工作，目前在无监督下的约束规则挖掘算法研究较少。虽然以频繁项集为主的关联规则，挖掘效率较高，但难以表达数据中的异常，不能直接用于异常值处理。本文受到上述研究的启发，从而提出了反常项集的概念。 与本文提出的反常项集相类似的是稀有项集，文献 [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] 分别提出了4种具有代表性的稀有项集挖掘算法，其中Apriori-Rare算法 [ 10 ] 先将所有的最小稀有项集挖掘出来，再自底向上地产生稀有项集；AfRIM算法 [ 11 ] 在与关联规则挖掘的Apriori算法相反的方向上进行搜索，由稀有(k+1)-项集逐级生成稀有k-项集，并在搜索空间的剪枝中采用Apriori算法思想；Walky-G算法 [ 12 ] 为减少概念格空间中对频繁项集的搜索，采用了深度优先搜索；MRSP算法 [ 13 ] 是一种基于大量事务的高效最小稀有模式挖掘算法。文献 [ 1 ] 指出了稀有项集与异常值检测间的联系。但稀有项集的范围仍旧太大，会将一部分频率较低的常态数据误判为异常。而且，这些算法中仅考虑了支持度，没有考虑提升度，后者揭示了项集中的相关性程度，而这正是异常值处理中应当重点考虑的性质之一。
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user: 4. 反常项集挖掘算法 在上述理论的支持下，给出在数据集D中挖掘反常项集的算法。该算法是在频繁项集挖掘领域著名的等价类变换(Eclat)算法基础上改进而来的。 Eclat算法是由J. Zaki在2000年提出的，与传统的Apriori和FP-growth算法不同，Eclat (Equivalence Class Transformation，等价类变换)算法以概念格 [ 15 ] 理论为基础，利用倒排索引的思想进行数据统计，将数据转换为垂直数据表示方式，在等价类划分的思想下执行深度优先搜索来挖掘频繁项集。在垂直数据表示下，由于TID集中保存了计算支持度的完整信息，仅需对数据集进行一次数据扫描得出数据项的事务编号，再对其进行求交集操作，通过交集中的元素个数即可得出项集的支持度。倒排索引是一种更适合于做关系运算的数据结构，Eclat算法将记录划分到每个项之下，使得利用集合的简单运算就能获得所需的支持度。 为挖掘反常项集，对经典Eclat算法做出了如下改进 [ 16 ]： 1) 在Eclat算法中集成了加权调和提升度计算。在深度优先搜索概念格空间时，采取了逆序遍历的方式，使得项集M的所有子集先于项集M被遍历到，并利用额外的前缀树来存储支持度。而且，若项集M的支持度没有存储于前缀树中，意味着项集M的子集被剪枝掉了，项集M的子集不是反常项集，那么项集M和它的所有超集也不是反常项集。从而将项集M所在的分枝剪枝掉。 2) 将3.3节中加权调和提升度的性质应用于Eclat算法中，以进行剪枝和优化。 反常项集挖掘算法如算法1所示。算法3-25行的循环为在概念格空间中进行深度优先搜索。在搜索树中扩展项N时(第4行)时，仅需将项N扩展为数据集中所有出现在N包含集当中的项(第18~24行)，就可以生成新的项集。此外，这些新加项是依据项的总排序添加的，即，仅当新项处于包含N的项集之后才添加该项(第18行)。而为提高反常项集挖掘的效率，项是依据支持度升序来排列的。算法1的第9行表示如果项集的子集在之前已被剪枝掉，导致其加权支持度未被存储，无法计算该项集的加权调和提升度，将该项集连同其超集一同剪枝掉。第13行利用了推论3进行剪枝，第15行对应于推论1，第22行将推论2用于剪枝，第8行利用推论4减少了加权调和提升度的计算量。 由推论2可知反常项集具有生成元的性质，即反常项集的支持度应严格低于其所有子集的支持度，算法1第5~7行通过过程isGenerator()和storeGenerator()实现了对非生成元处理，由于非生成元的所有超集都是非生成元，可以将整个子树剪枝掉。这两个过程与Talky-G算法 [ 14 ] 和Charm算法 [ 15 ] 类似，采用了基于散列的方法，将对象的oid之和作为哈希值。
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user: 6. 实验 6.1. 实验设置 本文用Python对“面向领域的Web数据抽取”项目所抽取到的房地产数据进行实验，实验所用到的数据集如表1和表2所示。程序运行环境为Inteli7-7700HQ，16GB内存，运行于Windows10操作系统。实验结果取5次独立运行的平均值。 Table 1 Experimental data set 项目名称 区县 环线 商圈 板块 物业 类型 产品 形态 建筑 结构 交屋 标准 供暖 方式 …… 博曼领仕郡 和平区 一环以内 太原街 西塔 商业 高层 钢混 毛坯 地热 …… 枫景名城 和平区 一环以内 太原街 太原街 普通住宅 高层 框剪 毛坯 热网 …… 皇城酒店公寓 和平区 一环以内 太原街 南市 商住楼 高层 框架 精装修 热网 …… 金阳SOHO 和平区 一环以内 太原街 太原街 写字间 高层 框剪 精装修 中央空调 …… …… …… …… …… …… …… …… …… …… …… …… 表1. 实验数据集A Table 2 Experimental data set 项目名称 使用用途 设计用途 楼房结构 楼栋 性质 楼栋 类型 建筑 类型 电梯 区县 街 路 社区 …… 梧桐花园 住宅 住宅 框架 单位自建房 楼房 多层 建筑 1 龙岗区 横岗街 梧桐路 红棉 …… 安华小区 综合 综合 框架 非自 建房 楼房 小高层 0 福田区 沙头街 泰然 八路 天安 …… 梅兴苑 商业 住宅 框架 非自 建房 楼房 小高层 1 福田区 梅林街 梅华路 新兴 …… 立新花园 商业 商业 框架 非自 建房 楼房 小高层 0 罗湖区 东门街 立新路 立新 …… …… …… …… …… …… …… …… …… …… …… …… …… …… 表2. 实验数据集B 在实验中，由领域专家评估反常项集在异常值检测中的准确性，和在异常值更正中的合理性。当给定的 值较小时，异常值处理的精度很高。在实验中，具体的 λ 值依数据质量而定，取值介于0.01到0.05之间，本文实验中取 λ = 0.01 。较小的 λ 值不仅能降低算法的计算量，还可避免误报。 6.2. 评价指标 为了评估本文中反常项集挖掘算法及异常值更正算法的可行性和有效性，并与其他方法进行比较，本文采用精确度(precision)、召回率(recall)、f1-score作为评价指标。由领域专家评估算法所发现约束规则的准确性、合理性，并为实验提供一部分经验规则作为参考标准。在实验中，对算法所发现的约束规则和异常值更正的结果分别进行评估，并在最后去计算综合f1-score，评价指标公式如表3所示。 Table 3 Evaluation inde 评价指标 定义 约束规则精确度 Precision rule = 算 法 挖 掘 出 的 正 确 约 束 规 则 数 量 算 法 挖 掘 出 的 所 有 约 束 规 则 数 量 约束规则召回率 Recall rule = 算 法 挖 掘 出 的 正 确 的 约 束 规 则 数 量 领 域 专 家 给 出 的 约 束 规 则 数 量 约束规则f1-score f 1 score rule = 2 Precision rule ∗ Recall rule Precision rule + Recall rule 数据更正精确度 Precision data = 算 法 做 出 正 确 修 改 的 记 录 数 量 异 常 值 更 正 算 法 修 改 的 记 录 数 量 数据更正召回率 Recall data = 算 法 做 出 正 确 修 改 的 记 录 数 量 领 域 专 家 给 出 的 错 误 记 录 总 数 数据f1-score f 1 score data = 2 Precision data ∗ Recall data Precision data + Recall data 综合f1-score f 1 score total = 1 2 ( f 1 score data + f 1 score rule ) 表3. 评价指标 准确率越高，越能保证规则或更正结果的正确性；召回率越高，越不会错过正确的规则或更正结果。召回率用以衡量领域约束规则的完备性。为公正地考量算法的性能，需要在这两项指标间进行折衷。试想，如果算法仅得到很少一部分结果，就可以达到接近100%的精确度，而只用算法得到的结果去衡量时，缺乏领域专家的评估时，也会使召回率接近100%。因此，需要由f1-score使两者得到综合。 6.3. 实验结果 在实验中，将本文算法与其他两种可用于异常值处理算法进行对比，这两种算法分别为：基于条件函数依赖的异常值处理算法CFDM [ 18 ] 和基于罕见项集 [ 3 ] 的异常值处理算法。其中，关于罕见项集的文献仅介绍了罕见项集的挖掘算法，为使罕见项集能够用于异常值处理，基于本文的准反常项集思想，在文献 [ 18 ] 的基础上，本文加入了数据更正环节。运行结果如图1所示，无论是在约束规则发现方面，还是在数据更正质量方面，本文所提出的方法都能获得较好的精确度、召回率和f1-score。基于函数依赖的CFDM算法次之，这是由于该算法仅考虑了属性之间的语义联系，难以发现复杂的约束规则。RIM算法的约束规则能力和数据更正能力均较低，这是因为罕见项集的概念范围过于笼统，其中不仅包括了数据中的非频繁项集，还包括了没有在数据集中出现过的零项集，该算法将它们全部视为异常，造成了误报。 图1. 实验结果对比
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user: 7. 总结 本文首先分析了传统的离散值异常处理算法的不足，由于基于统计分析的异常值检测算法无法发现涉及多属性的复杂约束规则，仅能发现一些较低维度的异常值，本文提出了反常项集的概念，并提出了一种基于信息熵的属性加权方法，由等价类变换算法出发，利用加权调和提升度挖掘低提升度反常项集。为避免由数据更正引入新的异常值，本文采用准反常项集对可能的更正结果进行预计算，利用数据集中的可信部分来更正异常值。最后，在房地产领域数据集上的对比实验中，验证了本文算法的准确性和可靠性，表明本文所给出算法可在无监督下高效且准确地发现领域约束规则和更正异常值。
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user: 摘要 目的：探讨Ki-67在肝细胞癌微血管侵犯(微血管侵犯：MVI)中表达的意义。方法：对青岛大学附属医院从2013年1月到2020年6月进行的约680例行根治性肝切除手术并确诊为肝细胞癌的患者的临床及病理资料进行回顾性分析。结果：这680例患者中，MVI阳性的患者占53.2% (362/680)。通过单因素分析，发现MVI的发生与Ki-67阳性有关，此外还有患者的年龄、性别、饮酒史、术前白蛋白、甲胎蛋白(AFP)、癌抗原125 (CA125)、谷草转氨酶(AST)、γ-谷氨酰转肽酶、肿瘤最大直径、肿瘤数目、是否存在卫星结节与MVI的发生有关(均P < 0.05)。多因素Logistic回归分析结果显示：Ki-67是MVI的独立危险因素。MVI的其他独立危险因素还包括AST、性别，肿瘤直径 > 3 cm，存在卫星结节(均P < 0.05)。结论：Ki-67的高表达(≥20%)与MVI的发生有关。
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user: 1. 引言 肝细胞癌(hepatocellular carcinoma， HCC)是世界上危害性最强的癌症之一，其死亡率以及发病率逐年升高 [ 1 ]。在我国，它已经成为最常见的、危害最强的肿瘤之一。肝细胞癌的主要治疗方法包括根治性手术(肝切除、肝移植、以及射频消融)、姑息性治疗(经动脉化疗栓塞、免疫治疗、分子靶向治疗) [ 2 ]。但极高的复发率仍然限制着患者的生存时间和生活质量 [ 3 ]。而微血管侵犯(MVI)被证明是肝细胞癌复发的重要因素；MVI的发生提示，肝癌细胞正在侵犯周围组织、血管，并进行远处转移；而这被认为是术后复发的重要机制，同时也是低存活率的独立危险因素 [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]。与细胞增殖相关的重要指标中Ki-67抗原是其中之一，它是一种与细胞周期密切相关的增殖细胞核抗原，它与细胞DNA半保留复制相偶联，这提示了Ki-67可能是保持细胞增殖所必须的 [ 7 ]。Ki-67抗原的表达可以反映肿瘤细胞的增殖活性，与恶性肿瘤的发生、发展、转移以及预后密切相关 [ 8 ]。本研究旨在探讨Ki-67的表达水平与MVI的发生的相关性，以期为分析和评估肝细胞癌患者的预后提供依据。
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user: 2. 资料与方法 2.1. 研究对象 本研究从2013年1月到2020年6月在青岛大学附属医院共1000余例行手术切除的肝癌患者中，最终纳入680例患者。其中男性患者553例，女性患者127例。男性患者占81.3%；其平均年龄为60岁。纳入标准：1) 术前诊断为肝细胞癌并行根治性切除手术；2) 术后病理学证实为肝细胞癌；3) 未出现肝外转移；4) 临床病理信息完整且无其他肿瘤病史。排除标准：1) 术前曾行肝动脉化疗栓塞术(TACE)或放射性治疗；2) 根治性手术前行射频消融手术；3) 无法行根治性手术；4) 临床资料或病理信息不完整。本研究经青岛大学附属医院伦理委员会审核批准。本研究参与者或其法定监护人均已在研究登记前签署了书面知情同意书。 2.2. 研究方法 本研究收集患者一般临床资料及病理资料。分别比较MVI阳性患者与MVI阴性患者临床及病理参数差异。参数包括：Ki-67、年龄、性别、饮酒史、乙肝病史、ALT、AST、GGT、AFP、CEA、CA125、CA199、ALB、TB、肿瘤直径、肿瘤数量、肝硬化、卫星结节。肝癌根治性切除标准符合《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》 [ 9 ]。MVI的诊断根据《原发性肝癌规范化病理诊断指南(2015年版)》 [ 10 ]。 2.3. Ki-67的确定 将患者的术后标本常规甲醛固定，24小时内取材，石蜡包埋，连续5 μm厚度切片，苏木精-伊红(HE)染色。采用鼠抗人Ki67单克隆抗体、SP免疫组化试剂盒，并按照说明书操作进行免疫组化染色，在显微镜下Ki-67染色呈棕色或黄色。结果判读：由两名高年资的病理医师分别读片，高倍镜下随机选取5个不同的视野，每个视野计数200个细胞，计算阳性细胞所占百分比。通过ROC曲线(receiver operator characteristic curve)确定20%为Ki-67表达的最佳临界值，并以此进行分组：将Ki-67阳性细胞占比 < 20%为低表达组；Ki67阳性细胞占比 ≥ 20%为Ki-67高表达组。 2.4. 统计学处理 本研究均使用spss25.0软件进行计算。首先对分类资料进行Pearson χ²检验。用多因素二元Logistics回归分析进行多因素分析。P < 0.05均被认为具有统计学意义，以此来确定影响MVI发生的保护因素及独立危险因素。
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user: 3. 结果 3.1. 一般资料 680例患者中，MVI阳性的患者占53.2%。MVI阴性组男性患者245例，女性患者73例，男性患者占77.04%；年龄37~87岁，平均年龄60岁。MVI阳性组男性患者308例，女性患者54例，男性患者占85.08%；年龄32~84岁，平均年龄58岁。61.9% (421/680)的患者有Ki-67阳性，其余259例(38.1%)患者Ki-67阴性。 3.2. 单因素方差分析Ki-67阳性及肿瘤相关因素对MVI形成的影响： 通过对分类资料进行χ²检验，结果示Ki-67的阳性率在MVI阳性组明显高于MVI阴性组(P < 0.05)，MVI阳性组和MVI阴性组Ki-67阳性率分别为62.2% (262/421)和38.6% (100/259)。同时患者的年龄、性别、血清白蛋白、肿瘤最大直径、肿瘤数目、是否存在卫星结节等因素也在两组中具有统计学意义(表1)。 Table 1 Univariate analysis of the relationship between Ki-67， tumor related factors and MV MVI阳性组(n = 362) MVI阴性组(n = 318) P 一般资料 年龄(岁) >50 271 274 0.000 ≤50 91 44 性别 男 308 245 0.007 女 54 73 KI-67 >20 262 159 0.000 ≤20 100 159 乙肝病史 是 277 240 0.750 否 85 78 饮酒史 是 137 129 0.468 否 225 189 术前实验室检查 AFP >400 135 65 0.000 ≤400 227 253 CEA >3.4 81 78 0.508 ≤3.4 281 240 CA199 >39 78 59 0.332 ≤39 284 259 CA125 >35 32 15 0.034 ≤35 330 303 白蛋白 >35 328 303 0.019 ≤35 34 15 总胆红素 >20 146 111 0.145 ≤20 216 207 ALT >40 128 102 0.367 ≤40 234 216 AST >40 103 56 0.001 ≤40 259 262 GGT >60 136 81 0.001 ≤60 226 237 病理学检查 肿瘤最大直径 >3 260 172 0.000 ≤3 102 146 肿瘤数目 >1 49 22 0.005 1 313 296 肝硬化 是 223 209 0.265 否 139 109 卫星结节 有 76 16 0.000 无 286 302 表1. KI-67及肿瘤相关因素与MVI形成关系的单因素分析[n(%)] 3.3. 对MVI的独立影响因素进行多因素二元Logistics回归分析 为进一步分析Ki-67与MVI的相关性，对单因素方差检验有意义的因素进行多因素Logistic回归分析，发现Ki-67阳性是肝癌MVI的独立危险因素(OR = 1.024， P = 0.000)，此外，AST、男性患者、肿瘤直径、存在卫星结节是MVI发生的重要影响因素(P均 < 0.05) (表2)。 Table 2 Logistic regression analysis of independent influencing factors of MV B 标准误差 瓦尔德 自由度 显著性 Exp(B) EXP(B)的95%置信区间 因素 下限 上限 ki67 0.024 0.004 33.964 1 0.000 1.024 1.016 1.032 年龄 −0.026 0.009 8.152 1 0.004 0.974 0.957 0.992 性别(1：男；0：女) 0.646 0.243 7.079 1 0.008 1.908 1.186 3.072 病灶数(0：=1；1：≥1) 0.469 0.303 2.392 1 0.122 1.598 0.882 2.894 卫星结节(0：无；1：有) 1.416 0.307 21.217 1 0.000 4.122 2.256 7.53 肿瘤最大直径 0.141 0.033 17.711 1 0.000 1.151 1.078 1.229 GGT 0.001 0.001 0.61 1 0.435 1.001 0.999 1.003 AST 0.011 0.005 4.699 1 0.030 1.011 1.001 1.021 ALB 0.004 0.013 0.122 1 0.727 1.004 0.98 1.03 AFP 0 0 3.741 1 0.053 1 1 1 CA125 0.002 0.003 0.453 1 0.501 1.002 0.997 1.007 表2. MVI独立影响因素的Logistic回归分析
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user: 4. 讨论 肝癌根治性切除后患者的复发情况直接影响患者的生存时间和生存治疗，而MVI阳性同样对肝细胞癌患者术后复发具有极大的影响，很多MVI阳性的患者病情短时间即可快速进展。何旭昶等 [ 11 ] 报道，通过两年的随访，100例接受根治性切除的肝细胞癌患者中，53例MVI阳性患者中有31例(58.4%) 2年内复发，而47例MVI阴性的患者中仅有18例(38.2%) 2年内复发。李彦龙 [ 12 ] 报道，78例孤立性肝细胞癌根治性切除术后患者，其中MVI阳性患者术后2年无瘤生存率为45.8%，MVI阴性患者术后2年无瘤生存率为90.7%。肝细胞癌肝切除术后复发专家共识 [ 13 ] 表示MVI是HCC肝切除术后早期复发的高危因素，并将伴有MVI的肿瘤列为复发高风险。各项研究普遍认为，MVI阳性患者，肝癌术后复发时间较阴性组短，血管侵犯、肝内外转移几率明显升高。故MVI阳性可能预示HCC患者术后更短的无瘤生存期以及更高的肿瘤术后复发率，并将是否存在MVI列为预测HCC术后无瘤生存期和复发的重要指标。 肿瘤的增殖对HCC术后患者的复发和转移有很大的影响。Ki-67与细胞的增殖密切相关，周期性表达于细胞增殖过程，与DNA的合成与复制密切相关，而其半衰期短的特点可准确反映肿瘤细胞的增殖速率，故已成为重要的检测肿瘤细胞增殖活性的组织学指标。研究认为，Ki-67指数越高，肿瘤增殖速度越快，肿瘤的恶性程度越高，肿瘤分期较晚，无瘤生存及生存率越低 [ 14 ]。Ki-67已广泛应用于对乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、食管癌的恶性程度与预后的分析 [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]。贾磊等研究显示肝癌患者复发组Ki-67明显高于治愈组 [ 20 ]。王凝芳 [ 21 ] 的研究发现，Ki-67阳性患者无瘤生存期远低于阴性患者。孙树刚 [ 22 ] 研究发现，Ki-67阴性患者术后1年复发率为27.0% (47/174)，阳性患者术后1年复发率为46.9% (38/81)。肝癌患者术后的复发、转移严重限制了患者的长期生存以及生活质量。众多研究表明在肝细胞癌中Ki-67高表达为术后复发的高危因素，Ki-67高表达的肝癌肿瘤常常增长迅速，恶性程度高，侵犯血管能力及肝内、外转移能力强，并会明显缩短患者的无瘤生存时间与总生存期。故此对于Ki-67的检测已被广泛应用于多种恶性肿瘤进展的预测 [ 23 ]。对肝细胞癌患者的肿瘤标本进行Ki-67的检测可提高临床对肝癌患者根治性切除术后无瘤生存和复发的预测准确率，并对高复发风险的患者进行跟踪随访、及早干涉，进一步提高患者生存质量及生存时间。 本研究通过对680例患者进行根治性切除并病理确诊为肝细胞癌的患者进行回顾性分析，发现，Ki-67的发生与MVI的发生密切相关。Ki-67的高表达是MVI发生的独立危险因素。肝癌细胞的快速增殖，可引起Ki-67高表达，Ki-67的高表达提示肝细胞癌的侵袭能力增强，而MVI (微血管侵犯)正是被认为是肝细胞癌的增长和肝内转移的重要因素 [ 24 ]。Ki-67的高表达可能直接或间接作用于MVI阳性的肝癌肿瘤，促进肝癌细胞增殖，而引起肝癌患者术后的复发与转移。MVI阳性合并Ki-67高表达的患者，可能存在肝细胞癌恶性程度高、侵袭能力强，术后复发、转移等风险。Ki-67的高表达与MVI的发生的相关性是显著的。联合检测MVI与Ki-67抗原，可能有利于综合评估肝癌的复发与转移的风险，并有助于对HCC术后患者进行更为精准的分期与预后评估，加强对高危患者的早期复发转移的发现与干预，以提高患者的生存时间与生存质量。本研究的局限性：未对680例患者进行无瘤生存及复发的统计，未进行生存分析，无法验证联合检测Ki-67与MVI对肝细胞癌患者无瘤生存及复发情况预测的合理性，但本研究证实了Ki-67高表达与MVI的发生密切相关。未进行生存分析对本研究影响较小。 综上所述，Ki-67的高表达(≥20%)与MVI的发生有关。
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user: 摘要 目的：探讨浆母细胞骨髓瘤患者的临床特征、诊治和预后。方法：报道1例IgD型浆母细胞骨髓瘤患者的诊疗，结合文献复习，探讨该疾病的发病机制、诊断、治疗与预后特征。结果：患者，男，53岁，确诊为IgD型浆母细胞骨髓瘤。给予包含硼替佐米在内的多个疗程的化疗后，疾病仍然进展。患者因肿瘤累及椎管行肿瘤切除术，腰椎肿物病理示浆细胞骨髓瘤(浆母细胞型)，术后3个月内死亡，总生存期：18个月。结论：IgD型和浆母细胞骨髓瘤均较罕见，二者存活时间短，预后差。浆母细胞骨髓瘤病因尚不清楚，临床表现无特异性，确诊主要依靠病理及免疫组织化学检查，目前尚无标准的治疗方案，多用类似于多发性骨髓瘤治疗的方案，包括新药在内的高强度化疗以及自体造血干细胞移植可能疗效更好。
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user: 1. 引言 多发性骨髓瘤(multiple myeloma， MM)是骨髓浆细胞恶性增殖性疾病，可破坏骨骼和肾脏及机体的造血功能。MM发病率居血液肿瘤第2位，最常见于65~74岁的人群 [ 1 ]。MM主要是由分化良好的肿瘤浆细胞组成，在形态上与正常浆细胞及效应浆细胞相似；也有一些罕见的MM细胞形态，如多叶细胞、多形细胞、浆母细胞、印戒细胞、小细胞、组织细胞样细胞、透明细胞和梭形细胞 [ 2 ]。其中，浆母细胞骨髓瘤(plasmablastic plasma cell myeloma， PPCM)是一种非常罕见的多发性骨髓瘤的形态学亚型，据报道预后相对较差 [ 3 ]；IgD型多发性骨髓瘤是一种少见的骨髓瘤类型。目前IgD型浆母细胞骨髓瘤鲜有报道。PPCM与其他侵袭性肿瘤，如浆母细胞淋巴瘤、间变性浆细胞骨髓瘤等不易区分，误诊可能导致不恰当的治疗。随着蛋白酶体抑制剂及免疫调节剂的出现，新药明显改善了骨髓瘤患者疗效和预后，但目前国际上MM预后分层系统仍不能满足临床上对于浆母细胞型、IgD型、间变型等罕见骨髓瘤的临床需要。为了加深对PPCM的认识，我们在病例分析的基础上对PPCM的临床表现、鉴别诊断、实验室检查、组织病理学特征、治疗以及预后方面复习了相关文献。
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user: 2. 病例资料 患者男，53岁，汉族，因“胸背疼痛3天”于2017.9.22首次就诊于青岛大学附属医院血液科。患者3天前出现胸背疼痛，活动时加重，于当地医院行胸部CT示胸椎诸椎体、胸骨及双侧肋骨骨质破坏，考虑骨髓瘤可能性大。既往20年前行阑尾切除术。入院查体：左侧肋骨、胸骨及胸椎多处压痛阳性。实验室检查：血红蛋白104.00 g/L。肝、肾功能未见明显异常，M蛋白未见。血沉79.1 mm/h↑，血钙2.31 mmol/L，β2微球蛋白1.96 mg/L；血免疫球蛋白IgA < 0.26 g/L↓，IgM < 0.17 g/L↓，IgE < 17.70 IU/ml，IgG 3.64 g/L↓，轻链：κ轻链0.71 g/L↓，λ轻链4.26 g/L↑，κ/λ：0.17↓。免疫固定电泳–血Ig(G、A、M)：在β-γ区可见两条单克隆轻链λ成分；免疫固定电泳(尿)：在β区可见一条单克隆轻链λ成分。骨髓形态学：浆细胞占1%。免疫分型：骨髓中检出0.4%的异常浆细胞，表达CD38、CD138，Lambda单克隆表达。骨髓活检：浆细胞肿瘤伴骨髓纤维化。骨髓增生极度活跃(>90%)，异型细胞增生为主。免疫组化：CD38 (+)、CD138 (+)、MUM1 (+)，Lambda+，Kappa−，CD56−、CD20−、CD3−、CD34−、MPO−。FISH：TP53、CKS1B、CDKN2C、RB-1基因未见异常，IgH基因重排阴性。染色体为正常核型。影像学：胸椎、胸骨及双侧肋骨骨质破坏。结合患者症状、体征、实验室检查及骨髓相关检查，初步诊断：多发性骨髓瘤(λ轻链型，DS分期I期A，ISS分期I期，R-ISS分期I期)、多发骨质破坏、轻度贫血、骨髓纤维化。 患者接受4个疗程PAD方案(硼替佐米、表柔比星、地塞米松)，2018.2.6复查，形态学未见骨髓瘤细胞。免疫分型：检出0.5%的异常浆细胞群，主要表达CD38、CD138，Lambda单克隆表达。骨髓活检：粒红巨三系细胞少见伴异型细胞增生。染色体为正常核型。24 h尿λ轻链排泄量：1272.00 mg/24小时。血清免疫固定电泳：在β-γ区可见两条单克隆轻链λ成分。尿免疫固定电泳：在β区可见一条单克隆轻链λ成分；影像学较前无明显变化。评估：SD；患者继续接受2个疗程VTD (硼替佐米、沙利度胺、地塞米松)、3个疗程VRD方案(硼替佐米、来那度胺、地塞米松)；2018.7.30复查，骨髓形态：全片分类不明细胞占32%，其细胞胞体大，形状不规则，核大，略偏位，类圆形，双核及扭曲折叠均可见，形似骨髓瘤细胞。免疫分型：CD45阴性区域见1.3%的浆细胞，主要表达CD38，CD138，Lambda轻链单克隆阳性。另见3.3%的异常浆细胞群，主要表达CD45str、CD38、CD138、CD56、CD33，Lambda轻链单克隆阳性。骨髓活检：少部分区域增生极度活跃，异常细胞增生，考虑为异常浆细胞。染色体为正常核型。FISH未见异常。血清游离轻链：κ轻链6.4 mg/L，λ轻链216 mg/L，κ/λ：0.029↓。免疫固定电泳(血、尿)：在γ区可见一条单克隆轻链λ成分。影像学：MRI示胸椎、附件及肋骨、腰椎多发异常信号，符合多发性骨髓瘤；CT示双侧肋骨、胸椎、腰椎及骨盆弥漫性斑片状溶骨性骨质破坏，边缘略示硬化。评估：PD。此后患者接受2个疗程VRD方案后出院，自行延长化疗间隔3个月。 患者于2018.12.12出现腰背部剧烈疼痛，再次入院。复查影像学CT：颅骨、胸骨、腰椎、胸椎、骨盆骨质破坏，较前增多。MR：胸椎、腰椎、附件及肋骨多发异常信号，符合多发性骨髓瘤表现；T4、8、9椎体略变扁，考虑压缩性骨折。骨髓涂片未见骨髓瘤细胞。免疫分型：0.8%骨髓瘤细胞，表达CD38，CD138部分表达。24h尿λ轻链排泄量：1236.60 mg/24小时。血清免疫固定电泳Ig (G、A、M、D)：在γ区可见一条单克隆IgDλ成分。尿免疫固定电泳IG (G、A、M、D)：在λ区可见一条单克隆轻链λ成分。此时患者更新诊断为多发性骨髓瘤(IgD-λ轻链型)、多发骨质破坏、腰椎压缩性骨折。行硼替佐米 + VAD方案(长春地辛、表柔比星、地塞米松)；11天后，患者出现双下肢无力，大小便失禁。复查MRI：T12-L1水平椎管内异常信号影并椎管狭窄，考虑肿瘤累及可能性，多发性骨髓瘤髓外浸润？截瘫、脊髓损伤。 图1. 肿瘤组织病理学特征：肿瘤细胞染色质疏松，核仁明显，呈圆形、椭圆形核或者不规则形；胞质较少，核质比较高。HE染色，×400 图2. 肿瘤免疫组织化学染色。(A) 骨髓瘤细胞膜广泛表达CD38，×400；(B) 骨髓瘤细胞膜广泛表达CD138，×400 给予患者肿瘤切除术及化疗，肿瘤组织病理学：浆细胞骨髓瘤(浆母细胞型) (见图1)；免疫组化(见图2)：CD38 (部分+)，CD138 (+)，Kappa少数(+)，Lambda (+)，CD20 (−)，CD3 (−)，CD79a (−)，MPO部分(+)，MUM1部分(+)，Ki-67 (+)约80%；EBER (原位杂交) (−)。患者于2019年1月30日接受高三尖杉酯碱 + 依托泊苷 + 地塞米松方案化疗，化疗期间出现严重感染，败血症。患者及家属放弃治疗，于2019.3.17死亡，总生存期：18个月。
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user: 摘要 下呼吸道感染作为目前导致人类死亡的第三大原因，其发病率、死亡率高，是全世界认可的常见呼吸系统疾病，危害性巨大。其病原微生物因地域、民族存在差异而不尽相同。在全球范围内，临床诊断病原体有效率低、新发传染病及少见病频出、菌群耐药等问题。因此精确的病原体诊断成为解决上述问题的关键。近年来，二代测序技术(NGS)作为一种新型检测病原体手段，在临床上被广泛应用，为我们明确病原体、拓展对微生物的认知以及临床诊治提供了一条新途径。本文就二代测序技术在下呼吸道感染中的研究现状及前景进行综述。
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user: 1. 二代基因测序技术(Next-Generation Sequencing， NGS) 二代测序技术(NGS)，又称为高通量测序技术，该技术通过简便的样本采集及核酸提取，将数量庞大的基因片段进行测序后与已纳入系统的病原体进行对比，从而确定样本所含病原体。该技术测序流程主要包括标本核酸提取建库、DNA和(或)RNA富集、上机测序、生物学信息分析等。NGS大体上分为宏基因组测序(metagenomic next generation sequencing， mNGS)和靶向扩增子测序(targeted amplicon sequencing， TAS)。 mNGS适用于各种病原体的检测，包括细菌、病毒及真菌 [ 1 ] [ 2 ]。mNGS无需培养、检测迅速便捷、准确性高 [ 3 ]，可检测未知新发病原体 [ 1 ] [ 2 ] [ 4 ]，并可追溯源头进行分类，标本来源广泛 [ 5 ]，因此被越来越频繁地应用于医学研究及临床诊断领域 [ 6 ] - [ 11 ]。但是，mNGS检测敏感度依赖于数据库收录的病原体。目前有关mNGS的研究中，虽纳入约8000多种病原体，但相对于整个自然界的病原体，其覆盖率仍较低 [ 3 ]。TAS具有扩增检测标本中病原体序列数的优点。主要方法是使用引物进行PCR扩增，然后从中检测与特定类型相匹配的所有微生物。目前许多医院及医疗机构已将该技术应用于样本检测中，特别是感染性疾病的病原体检测 [ 12 ]。相对于宏基因组测序，TAS测序花费较少，但其受到检测范围的限制(如只能检测细菌或真菌)及需对检测样本提前预估病原体类型。随着科技的发展，二代测序技术的缺陷将逐渐被完善，在感染性疾病中的应用也将愈发成熟、广泛。
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user: 2. 下呼吸道感染 下呼吸道感染，包括急性支气管炎、急性加重慢性支气管炎或慢性阻塞性肺疾病(COPD)、纤维化支气管扩张、社区获得性肺炎(CAP)等，是发病率高的传染病和一个长期的全球公共卫生问题。 下呼吸道感染的病原体复杂、多样。在细菌中，如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和其他革兰氏阴性杆菌被广泛认为是下呼吸道感染的主要病原体 [ 13 ]。尼日利亚大学教学医院(UNTH)对954名疑似下呼吸道感染患者的痰样本的研究中 [ 14 ]，微生物阳性率45.2%，其中单一致病菌以肺炎克雷伯菌215株(49.9%)居多，细菌组合以克雷伯菌和铜绿假单胞菌6株(1.4%)居多。病毒在下呼吸道感染中也发挥重要作用，疾病控制和预防中心(CDC)关于社区肺炎的一项病原学研究中 [ 15 ]，23%的患者有病毒感染的证据，其中鼻病毒是最常见的病原体。在韩国一项对198名ICU的肺炎患者的研究中 [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]，35%的患者发现了病毒病原体(其中24%为鼻病毒)。其他关于ICU病人的研究报告病毒感染率在18%到41%之间。此外，呼吸道病原体的联合感染很常见，特别是在欠发达国家如中国 [ 19 ]。在下呼吸道感染中，细菌、病毒等都可为其致病菌，患病率高，每年用于其治疗的金额巨大，如美国每年有数十亿美元用于下呼吸道感染的诊断和治疗 [ 20 ] [ 21 ]。因此，明确患者下呼吸道病原体对于治疗患者疾病、减轻国家经济负担有着重要作用。 下呼吸道感染患病率和死亡率依民族、地域、气候而有较大差异。依民族、地域不同的原因可能与其日常生活、家庭经济状况、当地空气污染程度、遗传因素等有关。在细菌性肺炎呼吸道细菌微生态研究中发现存在种族/民族的差异性，推测上述原因可能也是下呼吸道感染患病率具有民族差异性的原因。Burton等 [ 22 ] 通过研究发现美国成年人中黑种人患肺炎链球菌引起的社区获得性肺炎的几率比白种人明显升高，提示呼吸道内细菌微生态分布可能有种族/民族差异性。气候因素是下呼吸道感染的一个独立危险因素，对患者的发病率及死亡率皆有重要的影响。如下呼吸道感染患者在秋冬季节明显高发且容易急性加重，住院次数也往往较夏季有所增多，其原因可能与在寒冷、潮湿环境中呼吸道病毒感染增加有关。
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user: 3. NGS在下呼吸道感染诊断中的应用 随着NGS的出现，人们对肺部微生物组及其在肺部疾病中的作用了解的越来越详细，比如当肺部微生物组多样性降低或部分微生物丰度异常增高时可能导致肺炎 [ 23 ]。自Wilson等 [ 24 ] 利用该技术诊断一例中枢神经系统钩体病后，该技术在感染性疾病诊断中逐渐应用。其中，mNGS对于下呼吸道感染病原体的明确更为有效。mNGS对于病原体鉴定具有独到优势，能够检测出一些传统方法未能检出的微生物，而且相比于传统检测方法，其准确率更高，如Zou等 [ 25 ] 在不明原因肺炎患者进行传统病原体检测无效后通过mNGS技术检测出麻疹病毒；Xie等 [ 26 ] 对IUC病房178例重症肺炎进行病原体检测，其中48例行宏基因组测序(观察组)，其余使用传统检测方法(对照组)，根据检测结果调整抗生素方案，结果显示观察组病死率在28 d和90 d均明显低于对照组，分别是16.7% vs 37.7%、16.7% vs 42.3%。 宏基因组检测致病菌阳性率明显高于传统检测方法，有助于更加迅速找到病原体、调整抗生素方案及降低病死率。胡必杰等 [ 4 ] 对感染性疾病患者同时进行mNGS与传统培养检测发现，mNGS对于感染性疾病诊断敏感性高于传统检测方法(50.7% vs 35.2%; P< 0.01)，此外，mNGS不易受到接触抗生素的影响。对于免疫缺陷儿童的下呼吸道感染，Zinter等 [ 27 ] 针对既往传统检测结果阴性患者进行mNGS，结果显示约50%检测出潜在病原体，这说明mNGS相对于传统检测具有更高精准性及敏感性。Leo等 [ 28 ] 对一名白血病造血干细胞移植后出现肺部感染的成人患者的肺泡灌洗液进行mNGS，结果显示该技术明显提高了细菌、真菌检出率，甚至检测出病毒、厌氧菌。 mNGS对于目前在全球流行的新型冠状病毒肺炎病毒检测及其他相关研究也起到了重要作用，为全世界人民的生命及财产安全做出了重要贡献。HLA在对病原体的免疫应答中起着关键作用，针对目前在全球流行的新型冠状病毒肺炎(COVID-19)，Wei Wang等 [ 29 ] 利用mNGS，对82例COVID-19患者进行HLA-A、-B、-C、-DRB1、-DRB3/4/5、-DQA1、-DQB1、-DPA1和-DPB1位点基因分型，结果显示部分HLA等位基因可能与COVID-19的发生有关。NGS作为检测病原体的新型技术，在COVID-19相关检测中起到了重要作用，为全球抗疫做出了重要贡献。 综上所述，mNGS在下呼吸道感染诊断上有着显著的敏感性，更加容易发现罕见菌群，提高人们对新发病、少见病的认识。在原因不明、接触抗生素、免疫功能低下等患者的病原体检测有更高指导价值。在应用NGS的过程中，人们也发现了其许多不足之处，比如：病原体覆盖率仍较低、测序收费偏高、检测回报时间长、外源微生物的污染、采样过程样本可能受到污染、DNA/ RNA流程不能合并检测等问题在一定程度上阻碍了mNGS的临床应用。
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user: 4. 未来临床应用及研究热点展望 目前临床感染性疾病使用mNGS确定病因的研究越来越多，与此同时，将该技术应用于呼吸道疾病也逐渐成为热门研究方向。新技术的发展为解决mNGS检测耗时较长的技术难题带来希望，比如：Yatera Kazuhiro等 [ 30 ] 利用细菌16S核糖体RNA基因序列，NGS可在很短的时间内快速估算出大量细菌在门、属水平上的序列，甚至部分细菌在种水平上的序列。此外，宏基因组未来发展还需关注如下几个方面：微生物耐药基因检测、DNAseq与RNAseq测序流程合并、利用RNAseq检测宿主转录组评估感染相关性等。相信在不久之后由于相关技术的发展，随着宏基因组技术不断应用于临床感染性疾病诊断中，在形成一系列规范操作流程和评判标准后，mNGS将会成为临床广泛普及的病原体检测方法，帮助临床工作者确定病原体及指导用药，帮助解决抗感染治疗领域的世界性难题。
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user: 摘要 气管支气管结核(TBTB)是肺结核的特殊类型，因临床症状不典型，影像学检查具有局限性，很容易误诊漏诊，近些年来，气管镜介入技术快速发展，内镜下介入治疗TBTB已成为重要的方法，提高患者的治疗效果，改善患者的生活质量。
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user: 1. 引言 气管支气管结核是一种特殊的结核表现形式，它是指发生在气管、支气管、粘膜、粘膜下层、平滑肌肉、软骨和外膜的结核病类型 [ 1 ] ｡有关研究报道，不同国家和地区由于活动性肺结核患者导致TBTB的比例不同，在中国肺结核合并TBTB患者的人群占14.3% [ 2 ] [ 3 ]，其他国家比如土耳其肺结核并TBTBD的人群 [ 4 ] 占2.46%｡孙瑞琳等 [ 5 ] 的研究结果与上述报道基本相符。在华南地区的一项多中心、大规模、前瞻性的研究 [ 6 ] 表明在接受支气管镜检查的肺结核患者中，有大约23.9%的人被诊断为TBTB。TBTB其发生机制目前还不是完全清楚，除了以往大家认为的机制外，各种细胞因子可能在发病中发挥着某种作用，比如支气管肺泡灌液(BALF)中γ干扰素(IFN-γ)等 [ 7 ] [ 8 ] ｡TBTB在气管镜下可分为6种病理类型：I型(炎症浸润)，II型(溃疡坏死)，III型(肉芽增殖)，IV型(瘢痕狭窄)，V型(管壁软化)，VI型(淋巴结瘘) [ 6 ] ｡王等人 [ 9 ] 对185例结核分枝杆菌阳性菌进行药敏试验得出总体耐药率51.9%，由于结核病耐药性的出现 [ 10 ] 以及TBTB的临床症状及体征等表现不具特殊性，影像学检查上也存在一定局限性，使得临床上非常容易误诊漏诊TBTB。进入21世纪以来，支气管电子内窥镜技术得到了迅速的发展，经内窥镜下介入治疗TBTB的技术目前已越来越成熟，应用也越来越广泛，在TBTB的临床治疗中，内窥镜下介入治疗已经成为首选的一种方法 [ 11 ]，本文就支气管镜介入技术在TBTB治疗中的应用进展作一综述。
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user: 2. 经气管镜气道内局部给药 TBTB传染性强、病程绵长且排菌量大，会损伤支气管黏膜，使免疫复合物蓄积于血管内部，进而损伤小动脉等血管，影响药物渗透和发挥。临床多通过雾化吸入 + 化疗等方法控制病情，但病灶部位难以达到理想的药物浓度，需要进行局部给药治疗 [ 12 ]。通过电子支气管镜注射给药会使得区域内的病灶药物集中，浓度得到增加，也使得药物渗透更加彻底，充分发挥了药物的作用，减少了全身不良反应。研究表明 [ 13 ] EBTB患者行气管镜下注药治疗可改善疗效与机体免疫功能，促进痰菌阴转，缩短治疗周期，且安全性较好。申静 [ 14 ] 等人通过对152例支气管结核患者进行分组，对照组用常规药物治疗，试验组在对照组的基础上经气管镜局部注药，结果试验组患者1、3、6个月后痰菌阴转率分别为67.11%、81.58%、98.68%，病灶吸收率为98.68%，肺不张发生率为1.32%，均高于对照组；试验组患者治疗后的血清腺苷脱氨酶(ADA)和乳酸脱氢酶(LDH)水平均显著低于对照组，试验组与对照组不良反应发生率相当(18.42%比19.74%)。另有研究报道 [ 15 ] MDR-TB (耐药肺结核)病人采用药物加上纤维支气管镜介入治疗，可有效提升治疗效果并优化机体免疫、炎症状态，最终增加痰菌转阴率。与袁云枝 [ 16 ] 报道相符。国内多个报道表明，在全身化疗的基础上，通过支气管镜下介入治疗清除病灶及局部注射抗结核药品的方法能有效改善症状，预防支气管狭窄 [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]。
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user: 3. 经气管镜介入治疗 3.1. 激光治疗 激光术的基础是产生热反应，激光到达组织后光能转变成热能，产生的能量通过碳化、气化和(或)燃烧进而破坏组织。激光治疗的功率以控制在20~40 W为宜，不宜太大。经支气管镜治疗的激光主要有CO 2 激光、Nd:YAG (钇铝石榴石晶体)激光、钛氧磷酸钾(KTP)激光、钬激光及氮激光等。其中Nd:YAG和KTP激光治疗在清除溃疡坏死物和增生的肉芽组织方面作用确切 [ 20 ]。一项回顾性研究 [ 21 ] 分析了40例TBTB患者，结果显示20例经支气管镜钬激光联合治疗总有效率100%，得出经气管镜钬激光治疗是快速清除气道内结核病灶的有效手段，可减少相关并发症的发生。林 [ 22 ] 等的研究表明经纤维支气管镜局部Nd:YAG激光照射治疗支气管结核患者，经过近几个月的临床治疗，患者痰菌阴时间减少，病灶吸收好转。另有学者 [ 23 ] 研究表明用KTP激光治疗TBTB使组织损伤低，伤口恢复更快，并发症较少。 3.2. 微波治疗 指利用含有水依赖成分的生物组织产生非导电热，使组织凝聚、退化和坏死损害不造成焦痂，而结核菌可坏死。杨贤明 [ 24 ] 等对60例支气管结核患者进行微波消融治疗2个月后结果显示病灶好转率、临床症状好转及痰菌转阴情况均高于传统抗结核药物治疗。由于微波治疗会导致许多并发症，比如可导致支气管壁穿孔和出血等，所以我们在治疗过程中，应尽量避免使用大功率和尽量缩短治疗时间 [ 24 ]。齐海亮等 [ 25 ] 对95例溃疡型淋巴结结核患者采用药物微波局部照射治疗后症状明显改善，分泌物迅速减少，溃疡或瘘道表面愈合较快，肿块减少较快，疾病过程缩短。 3.3. 高频电切割、电凝治疗 高频电凝是一种快速消融病灶组织的方法 [ 26 ]，用高频高压电流瞬间聚集产生热效应，烧灼病变组织使其发生蛋白变性、坏死，可快速消除肉芽肿及增殖病灶，并可切割增生性狭窄及处理管腔闭塞。对后者的处理目前多主张采用针形电刀。对于III型TBTB患者，高频电刀可能会取得良好的疗效。秦林等 [ 27 ] 研究表明采用高频电凝联合冷冻消融对超过正常管径1/2的IIITBTB患者治疗高效安全，并发症少。 3.4. 氩等离子体凝固(Argon Plasma Coagulation， APC) APC是指在非接触式电流的作用下，将氩气转化为氩气等离子体，然后通过电极技术对氩等离子进行成形，通过非接触式引导与需要治疗的目标组织，产生热效应，导致凝固、坏死，并最终达到病变的目的。氩气实质上也是对人体没有任何毒害和腐蚀的放射性惰性气体，具有安全性、保护性。APC具有热能高、速度快、耗时短、出血少等特点。APC由于自身属性和特征的原因，治疗深度最好不要超3 mm，这样可以大大减少穿孔的发生率，大大的提高了治疗的安全性。马向荣等 [ 28 ] 用APC治疗狭窄型支气管结核，结果治疗后气道内径、气促指数和FEV1/FVC改善幅度更大，且不良反应少。颜晓霞等 [ 29 ] 用氩气刀治疗TBTB并发管腔狭窄的患者几十例，半年后患者的疾病缓解率为97.5%。研究显示 [ 30 ] 用APC治疗115名肿瘤性内支气管结核患者，结果表明用APC可以加速肿瘤内支气管结核的愈合，有助于防止肿瘤内支气管结核引起的渐进支气管狭窄。罗林紫等 [ 31 ] 对氩气刀联合冷冻及药物灌注治疗溃疡穿孔型EBTB，其治疗次数及瘘口愈合中位时间短于对照组。 3.5. 经气管镜冷冻治疗 冷冻治疗是使用液态二氧化碳或其他物质，可以使温度低至−70摄氏度至−80摄氏度作为制冷，在探针与病变组织接触后，迅速使细胞内的水形成冰，通过破坏细胞酶系统使细菌细胞坏死，冻融和冻切是两条主要路线方式。研究 [ 32 ] 表明，冷冻治疗可有效杀灭结核分枝杆菌，抑制新生肉芽组织增生。Mu D [ 33 ] 等研究表明支气管镜冷冻疗法可以加速颗粒状EBTB的愈合，并有助于防止颗粒状EBTB导致的渐进性支气管狭窄。黄自强等 [ 34 ] 对肉芽增殖型支气管结核患者给与药物联合纤维支气管镜下冷冻治疗。1月后结果显示观察组总有效率高、痰菌转阴时间短[(41.26 ± 6.33) d]、第一秒用力呼气量FEV1 (1.89 ± 0.419)水平较前上升，PCT (0.55 ± 0.240)、ESR (25.36 ± 5.22)、CPR (3.19 ± 1.37)等炎症因子水平较治疗前下降。朱等 [ 35 ] 研究表明冷冻治疗可提高兔的免疫力，不但提高CD4+细胞的数量，而且减少CD8+细胞的数量。另有学者王芳 [ 36 ]、陈炎 [ 37 ]、苏青炎 [ 38 ] 等人均表明冷冻治疗TBTB患者可提高治疗效果，缓解临床症状，提高机体免疫力，减少免肺不张及支气管狭窄等不良反应发生率。相对而言，冷冻治疗一般不损伤气道软骨，几乎不会发生气道穿孔 [ 39 ]。 3.6. 球囊扩张术 气球扩张疗法是使用电子支气管镜将球导管置于气管的狭窄位置，通过压力来扩大球体以缓解气道变窄。由于其具有操作简单、无创、治疗迅速等优势，目前，已经成为治疗管腔狭窄型病变的主要方法 [ 40 ]。Luo LZ等 [ 41 ] 对64名患有EBTB和单侧主支气管狭窄患者先接受冷冻治疗，待病情好转后然后接受球囊扩张治疗，结果显示该组患者治疗后的肺重新扩张率高于对照组[74.0%与37.9%]、6个月的复发率低于对照组[10.9%与30.7%]。Cho YC等 [ 42 ] 在支气管镜的指导下，连续113名患者共进行了167次球囊扩张手术后肺功显著改善。罗 [ 43 ] 等研究表明溃疡坏死型支气管结核合并中心气道狭窄患在支气管未形成成熟瘢痕的临床好转期行球囊扩张治疗不仅能提高肺不张的复张率，还可降低6个月后再狭窄率。研究表明，高扩张压力和长时间的扩张对预防支气管的再狭窄有效，而不会造成粘膜坏死或支气管缝隙，但必须限制扩张时间 [ 44 ]。 3.7. 气道内支架置入术 研究表明EBTB是中国成年人良性气道狭窄的最常见原因(77.8%)，年轻女性发病率偏高(86.9%) [ 45 ]。支架是一个异物，可发生黏膜损伤导致肉芽反复增生，所以放置支架需要根据患者情况进行选择。Han等 [ 46 ] 首次在TBTB狭窄的患者中使用金属支架，并在6个月的随访中取得了较好的治疗效果。研究报道由于长期疼痛状况不佳，很少放置传统、不可移动、可扩展的裸金属支架用于良性气管支气管约束 [ 47 ]。在发达国家，硅胶支架是用于良性气道狭窄的最常用的气道支架；然而，在中国由于经济和技术原因，硅胶支架插入(包括T管)的使用要少得多(19/392， 4.8%) [ 48 ] [ 49 ]。Tay等 [ 50 ] 报道凹痕支架可能导致支架并发症率降低，增加支架放置的无事件持续时间，并减少该选定患者群体所需的支气管镜手术总数。对于支架植入及取出时间尚未有统一说法。