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user: 2. 多囊卵巢综合征病因机制研究 自1990年美国国立卫生研究院主办的多囊卵巢综合征会议以来，人们逐渐认识到，该综合征所包含的卵巢功能障碍的症状和体征比原始诊断标准所定义的范围更广。2003年鹿特丹共识研讨会得出结论，PCOS仍然是一个综合征，因此没有单一的诊断标准定义临床诊断 [ 5 ]。但事实上PCOS的定义是相当直接的，促性腺激素性、类固醇性、代谢性，并且卵巢和/全身基因缺陷均已被发现，PCOS全基因组关联研究已经确定了与促性腺激素分泌作用、卵巢卵泡发育、胰岛素作用相关的候选基因附近的感兴趣的位点 [ 6 ]，然而，尽管在过去的20年里在理解疾病的病理生理学和诊断方面取得了重大进展，但该疾病发生机制仍不明确 [ 7 ]。 2.1. 多囊卵巢综合征H-P-O轴功能紊乱与排卵障碍 多囊卵巢综合征的定义和病因假说不断发展，其病理生理学基础之一仍为下丘脑–垂体–卵巢轴(hypothalamic-pituitary-ovarianaxis， HPOA)神经内分泌异常所致的内在卵巢功能障碍，HPO轴调节月经周期、卵巢激素分泌、排卵和生育，正常的排卵是中枢释放的促性腺激素和发育中的卵泡产生的细胞因子之间信号同步的结果。在下丘脑–垂体水平，PCOS患者表现出促性腺激素释放激素(Gonadotropin-releasing hormone， GnRH)分泌增加，包括促黄体生成素(luteinizing hormone， LH)分泌脉冲和频率以及循环水平增加，同时伴有促卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone， FSH)的相对缺乏 [ 8 ]，抗苗勒激素(Anti-Mullerian hormone， AMH)的高水平也阻断了FSH的作用，导致高雄激素血症并抑制进一步的原始卵泡募集 [ 9 ]，紊乱的卵巢–垂体–下丘脑反馈性加剧了促性腺激素的分泌异常。 另外研究表明多囊卵巢综合征(PCOS)女性无排卵的特征是在早期的有腔卵泡期即出现了生长停滞。LH、FSH、胰岛素样生长因子1 (IGF1)、AMH、雄激素等转换相关酶的协调和相互作用受到干扰，导致少排卵(不规则排卵)或无排卵。这是由于FSH分泌不足和(或) FSH作用受到卵巢内调节因子局部抑制的结果 [ 10 ]。另外卵泡本身有卵巢旁分泌、细胞因子和生长因子等调节剂也起一定的作用，影响着PCOS的卵泡发育 [ 11 ]。 FSH、LH及其受体的基因变异可能是多囊卵巢综合征患者与健康对照者FSH敏感性差异的部分原因 [ 12 ]，其他研究已报道了与循环FSH水平相关的基因变异以及体内对外源性FSH和枸橼酸克罗米芬的反应，提示其中一些变异可能在多囊卵巢综合征背景下具有功能意义。总之HPO轴功能紊乱导致异常的垂体促性腺激素分泌与排卵障碍产生一个自我延续的内分泌功能障碍周期。 2.2. 多囊卵巢综合征与高雄激素血症 高雄激素血症被认为是PCOS生殖症状加重和代谢综合征发展的重要原因之一。过量的雄激素主要来自卵巢和肾上腺。研究表明来自卵巢的过量雄激素是PCOS最重要的诱导因素之一 [ 13 ]。高雄激素血症的女性在青春期早期就观察到黄体生成素分泌脉冲及分泌量的增加，提示其导致促性腺激素释放异常可能是PCOS的主要缺陷，至少在一些患者中是这样。升高的LH水平使卵泡膜细胞中PI3K/AKT信号过度激活可导致雄激素过量 [ 14 ]，促进原始卵泡生长的启动募集和增加生长中有腔卵泡数量 [ 15 ]，同时高雄激素会损害颗粒细胞功能并改变卵泡的微环境，影响卵泡发育甚至导致卵泡闭锁 [ 16 ]，进一步损害卵巢功能；另一方面LH对卵泡膜细胞的过度刺激进一步被胰岛素对卵泡膜细胞的促性腺作用所加剧，直接或间接作用于胰岛素受体 [ 17 ] 或血清胰岛素升高抑制肝脏性激素结合球蛋白(SHBG)的产生，从而加剧了游离睾酮水平的升高 [ 18 ]，研究报道过量的雄激素可能通过颗粒细胞中MAPK和(p)-ERK1/2的下调，进而影响颗粒细胞功能导致卵泡成熟及排卵障碍 [ 19 ]。另有研究表明雄激素处理的大鼠模型，可能通过调节增强过氧化物酶体增殖物激活受体γ (PPARγ)依赖性PTEN/p-Akt在颗粒细胞中的表达，从而改变颗粒细胞的增殖影响卵泡成熟 [ 20 ]。凋亡在卵泡的生长发育中起着重要作用，而过度激活的凋亡通过将凋亡信号从颗粒细胞传递到卵母细胞影响卵母细胞的发育。雄激素通过PI3K/AKT/FOXO3a通路促进原始卵泡的激活，但它抑制卵母细胞中生长分化因子9 (GDF9)的表达，从而阻断初级卵泡向次级卵泡的过渡，这可能是最终导致卵母细胞凋亡的根本因素之一 [ 21 ]。有研究报道线粒体功能障碍参与多囊卵巢综合征的发生发展，雄激素过量可能导致线粒体自噬而诱导颗粒细胞凋亡。动力相关蛋白1 (Drp1)是一种参与线粒体分裂的细胞质GTPase，雄激素(dihydrotestosterone，DHT)可通过巨噬细胞上调自噬和凋亡影响PCOS的颗粒细胞功能 [ 22 ]。另外，雄激素过量可诱导转录因子C/EBP同源蛋白和凋亡受体5等错误折叠蛋白反应(UPR)基因在PCOS的颗粒细胞中表达，导致内质网应激和细胞凋亡 [ 23 ]。总之，高雄激素血症加重了PCOS的生殖表型。 2.3. 多囊卵巢综合征与胰岛素抵抗 多囊卵巢综合征是目前公认的一种重要的代谢障碍，可显著增加2型糖尿病的发病风险。肥胖型PCOS女性有明显的胰岛素抵抗与葡萄糖耐量受损，两者都是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus， T2DM)的驱动因素，研究表明PCOS患者近50%会发展为代谢综合征 [ 24 ]，事实上，多囊卵巢综合征患者患2型糖尿病的风险是同龄对照组女性的5~7倍 [ 25 ]。值得注意的是，胰岛素抵抗和高胰岛素血症也存在于大多数瘦型PCOS女性中，其胰岛素敏感性降低可能与血浆脂联素水平通过AMPK在人体骨骼肌中发挥调节作用有关，此外，异常的丙酮酸脱氢酶(PDH)调节可能导致全身代谢敏感性降低，从而导致胰岛素抵抗 [ 26 ]。在非代谢途径中，胰岛素抵抗刺激卵巢内雄激素的产生 [ 27 ]，与促性腺激素通过其同源受体调节卵巢类固醇生成。此外，雄激素促进多囊卵巢综合征的胰岛素抵抗，在胰岛素抵抗个体中，高胰岛素血症是一个关键的代偿机制，旨在维持葡萄糖稳态，胰岛素分泌的增加和清除的减少都可能导致这种现象发生，研究发现血清雄激素特异性调节胰岛素清除。因此，雄激素可能主要通过减少胰岛素降解导致PCOS女性高胰岛素血症，但其潜在机制尚不清楚，雄激素与胰岛素抵抗之间的因果关系还需要进一步探索 [ 28 ]。 2.4. 多囊卵巢综合征与慢性炎症 Kelly等2001年首次提出多囊卵巢综合征患者的炎症标志物c反应蛋白(CRP)浓度明显高于月经节律及雄激素水平正常的人群，他们提出PCOS患者存在低级别慢性炎症并对远期并发症产生影响 [ 29 ]。一项研究表明PCOS中血清炎性因子白细胞介素(IL)-6呈高水平，与胰岛素抵抗及高雄激素血症存在病理生理联系，是胰岛素抵抗与炎症间起着连接作用的细胞因子 [ 30 ]，并且影响PCOS的临床特征。另一项研究也证实了来源于脂肪细胞的炎症细胞因子肿瘤坏死因子α (TNF-α)协同IL-6通过损害胰岛素受体信号来诱导胰岛素抵抗，此外，TNF-α和IL-6已被证明与胰岛素一起抑制颗粒细胞芳香化酶，并有助于PCOS中持续的雄激素合成 [ 31 ] [ 32 ]。肠道菌群改变影响PCOS的机制研究是近几年炎症学说的热点，研究表明患有PCOS的女性中，肠道内产生脂多糖的革兰氏阴性菌数量增加，会引起炎症、胰岛素抵抗和肥胖 [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ]。另有报道显示拟杆菌在PCOS患者的肠道微生物群中显著升高，移植患有PCOS女性的粪便微生物群导致雌性小鼠卵巢功能破坏增加、胰岛素抵抗、胆汁酸代谢改变、白细胞介素-22分泌减少和不孕，这一发现与PCOS患者体内白细胞介素-22水平降低相一致，说明改变肠道微生物群、胆汁酸代谢及增加白细胞介素-22水平可能有利于PCOS治疗 [ 36 ]。PCOS肠道微生物群的失调表现在多样性减少，一些与代谢紊乱相关的细菌种类的丰度发生变化，但是值得注意的是，这些研究的结果并不一致，而且还不清楚肠道微生物群在不同PCOS表型中是如何变化的，因此尚需要进一步的研究探索。 2.5. 多囊卵巢综合征遗传与表观遗传 多囊卵巢综合征是一种高度遗传、多基因、多因素的复杂疾病。其遗传基础在家族间和家族内各不相同，但都有共同的遗传途径 [ 37 ]。由于其复杂性和异质性，单一基因或相关基因在单个家族中尚未见报道。大群体的病例对照研究和全基因组关联研究(GWAS)似乎有助于发现可能的联系。通过家族关联或者全基因组关联许多候选基因已经被研究，包括与促性腺激素分泌，卵泡发育，胰岛素分泌相关的FSHB (促卵泡激素b亚基基因)，FSHR (促卵泡激素受体基因)，LHCGR (促黄体激素(LH)受体基因)，THADA (甲状腺蛋白基因)，ERBB4 (Erb-B2受体酪氨酸激酶4基因，也称为HER4)，GATA4，NEIL2，FDFT1，DENND1A (包含1A基因的正常和肿瘤结构域差异表达)，RAB5B，SUOX，HMGA2，INSR (胰岛素受体基因) [ 38 ] [ 39 ]。但是这种变异与多囊卵巢综合征的功能异常联系起来才刚刚开始，迄今为止全基因组关联研究鉴定的相关位点所占的遗传率比例不到10%，仍然任重而道远 [ 7 ]。多囊卵巢综合征的表观遗传学是研究基因表达的遗传性变化，这些变化不是由DNA序列改变引起的，而是有丝分裂和跨代遗传的，不恰当的表观遗传重编程已被确定与胎儿起源的常见病有关，许多疾病都有表观遗传参与的报道，如2型糖尿病、PCOS、代谢综合征、肥胖 [ 40 ] [ 41 ]。据报道，胎儿期宫内较高的雄激素分泌会导致模型动物出生的幼崽出现与PCOS相似的症状，PCOS表观遗传学参与突出了该病的复杂性 [ 42 ] [ 43 ]。 2.6. 多囊卵巢综合征与生物钟节律 多囊卵巢综合征(PCOS)等生育障碍的一个共同特征是神经内分泌功能紊乱，导致卵巢类固醇激素分泌模式和时间的不规则。轮班工作、熬夜等不良生活习惯所致的昼夜节律紊乱被发现与促性腺激素和性类固醇分泌的改变有关 [ 44 ]，研究表明，激素分泌模式的不规则会对生物钟系统产生全面的影响，卵巢等外周组织时钟基因表达的改变可能是这些疾病相关的激素失衡的结果或部分原因，这种对卵巢生物钟基因表达时间的影响可能会加重雄激素过多对类固醇生物合成和排卵反应途径关键成分的负面影响，进而加重生殖相关的内分泌疾病，特别是像PCOS这类由异常类固醇环境引起的发育异常。颗粒细胞(GCs)凋亡增加是PCOS患者排卵功能障碍和卵泡闭锁导致女性不育的重要原因，生物钟基因BMAL1、CLOCK、PER1和PER2在多种细胞类型的凋亡中发挥关键作用 [ 45 ]。研究已知昼夜节律紊乱会增加肥胖和代谢疾病的发生风险 [ 46 ]，代谢综合征和肥胖通常与生殖功能下降、生殖周期紊乱和促性腺激素分泌减弱有关，考虑到肥胖和代谢性疾病普遍存在多囊卵巢综合征的妇女，这是合理的假设昼夜节律紊乱可能是PCOS的一个重要的致病因素。并且研究发现在患有多囊卵巢综合征和肥胖的女孩中，昼夜节律失调与高血清游离睾酮水平和胰岛素敏感性降低有关 [ 47 ]，高雄激素水平是PCOS的关键和初始特征，胰岛素抵抗是另一种常见表型。因此多囊卵巢综合征中类固醇激素分泌节律紊乱、雄激素过量和颗粒细胞凋亡及胰岛素抵抗，部分原因可能是由昼夜节律基因的改变介导的。