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user: 3. 结果与讨论 3.1. 反应条件的优化与筛选 3.1.1. 溶剂的筛选 我们首先合成了芳胺和对甲苯磺酰胺与芳香醛形成的醛亚胺，然后合成了一系列丙烯酸酯类化合物。然后将这些底物应用于氮杂Baylis-Hillman反应(图1)，对一系列条件进行了筛选。 图1. 氮杂Baylis-Hillman反应 首先，我们对反应媒介进行了筛选，以乙醇为溶剂室温下进行反应，我们发现反应体系为非透明的。然后我们将该反应体系加热至50℃反应，我们发现反应体系变为均相体系。经过反应媒介的筛选，我们发现50℃反应条件下反应48小时，以乙醇、甲苯、二氯甲烷作为反应溶剂时，反应的产率都很不理想，产率都不超过10% (Entry 1~3，表1)；当以乙二醇二甲醚和1，4-二氧六环作为反应溶剂时，反应产率分别为16%和22% (Entry 4和5，表1)。当以乙酸乙酯作为反应溶剂时，反应的产率为30% (Entry 6，表1)。总的来看，当反应以乙醚和四氢呋喃作为反应溶剂时，反应产率比较令人满意，当乙醚作为反应溶剂时，反应产率结果为50% (Entry 2，表1)，而四氢呋喃作为反应溶剂时，分离产率能达到65% (Entry 8，表1)，反应的产率最高，所以四氢呋喃作为该反应最好的溶剂进行下一步筛选。 3.1.2. 浓度和温度的选择 接下来以THF作为反应溶剂，对该反应的底物浓度和反应温度变化进行了筛选(表2)。考察该反应依次升高温度对反应的影响。当反应温度为20℃、40℃、60℃时，该模板反应的产率分别为19%、28%、47%。由此可见，随着反应温度的依次升高，反应的产率会逐渐递增(Entry 1~3，表2)。当反应的温度继续升高到70℃时，该反应的产率最高达到73% (Entry 4，表2)。然后我们考察了反应体系的浓度对反该应的影响，在反应温度为60℃的条件下，反应体系浓度为0.13 mol/L时，反应的产率为67% (Entry 5，表2)。当把反应体系的浓度增加为0.39 mol/L时，反应的分离产率仅有55% (Entry 6，表2)。因此，该反应体系的最佳反应条件为浓度0.2 mol/L，反应温度70℃，反应的产率最高为74% (Entry 4，表2)。 Table 1 Screening of different solvents on the reaction 序号 溶剂 产率(%) b 1 乙醇 9 2 二氯甲烷 6 3 甲苯 10 4 乙二醇二甲醚 16 5 1，4-二氧六环 22 6 乙酸乙酯 30 7 乙醚 50 8 四氢呋喃 65 表1. 筛选不同溶剂对反应的影响 a a 亚胺1a (0.386 mmol）、丙烯酸甲酯2 (0.4246 mmol， 1.1 equiv）、亚磷酸二乙酯(0.0772 mmol， 20 mol%)、DABCO (0.0772 mmol， 20 mol%)，在2 mL溶剂中，50℃条件下反应48 h。 b 分离收率。 Table 2 Screening of different temperature and concentration on the reaction 序号 温度 产率(%) b 1 20 19 2 40 28 3 60 47 4 70 74 5 60 c 67 6 60 d 55 表2. 筛选不同的反应温度和浓度对反应的影响 a a 反应条件：亚胺1a (0.386 mmol)、丙烯酸甲酯2 (0.4246 mmol， 1.1 equiv)、亚磷酸二乙酯(0.0772 mmol， 20 mol%)、DABCO (0.0772 mol， 20 mol%)，在2 mL THF中反应48 h。 b 分离收率。 c 加入3 mL THF。 d 加入1 mL THF。 3.1.3. 催化剂的筛选 由于该反应的催化体系为布朗斯特酸和路易斯碱共催化剂体系，两种催化剂用量的比例将对反应有很大的影响，下面对它们的用量和比例分别进一步考察。 1) Brønsted酸的筛选 我们仍然以丙烯酸甲酯和对甲苯磺酰基保护的芳香醛亚胺进行的氮Baylis-Hillman反应为模板反应。我们固定20 mol%用量的1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)作为路易斯碱催化剂，首先筛选了一些亚磷酸酯以及对甲苯磺酸对反应的影响。当不加入任何布朗斯特酸时，以四氢呋喃为溶剂，反应48小时，氮杂Baylis-Hillman反应的产物的收率仅有8% (Entry 1，表3)。当用20 mol%的亚磷酸二甲酯、亚磷酸二乙酯、亚磷酸二异丙酯、亚磷酸二苯酯催化相应的反应时，反应的产率分别为41%、74%、38%、46% (Entry 2~5，表3)。但是20 mol%的二苯基氧化膦和磷酸二苯酯被分别用作催化剂催化该反应时，反应产率分别为72%和69% (Entry 6~7，表3)。最后，我们尝试用对20 mol%的甲苯磺酸催化该反应时，仅为20%的产率被得到(Entry 8，表3)。综合考虑催化剂的成本和催化活性，亚磷酸二乙酯仍然是最佳的Brønsted酸催化剂。 Table 3 Screening of different Brønsted acids on the reaction 序号 催化剂 产率(%) b 1 -- 8 2 41 3 74 4 38 5 46 6 72 7 69 8 20 表3. 筛选不同的布朗斯特酸对反应的影响 a a 反应条件：亚胺1a (0.386 mmol)、丙烯酸甲酯2 (0.4246 mmol， 1.1 equi.)、Brønsted酸(0.0772 mmol， 20 mol%)、DABCO (0.0772 mol， 20 mol%)，在2 mL THF中70℃条件下反应48 h。 b 分离收率。 2) Lewis碱的筛选 然后我们固定20 mol%亚磷酸二乙酯作为布朗斯特酸催化剂，然后考察DBU、PPh 3 、NEt 3 几种常见的亲核性的路易斯碱对催化反应的影响。结果我们观察到，对于该反应，DBU、PPh 3 、NEt 3 均无催化效果(Entry 2~4，表4)。 Table 4 Screening of different Lewis bases on the reaction 序号 碱 产率(%) b 1 DABCO 74 2 DBU trace 3 PPh3 trace 4 NEt 3 trace 表4. 筛选不同的路易斯碱对反应的影响 a a 反应条件：亚胺1a (0.386 mmol)、丙烯酸甲酯2 (0.4246 mmol， 1.1 equiv)、Lewis碱(0.0772 mmol， 20 mol %)、DABCO (0.0772 mmol， 20 mol%)、THF (2 mL) 70℃条件下反应48 h。 b 分离收率。 3) 酸和碱的比例 接下来我们对布朗斯特酸和路易斯碱的用量关系进行了考察，总体上来看，路易斯碱和布朗斯特酸催化剂的用量越大，反应产率逐渐升高。以四氢呋喃为媒介、反应温度为70℃条件下，仅加入1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)催化剂或者亚磷酸二乙酯催化剂时，反应几乎不发生(Entry 1~2，表5)。当加入DABCO和亚磷酸二乙酯的用量的分别为10 mol%、 20% mol和30 mol%时，该反应的产率分别为30%、74%和73% (Entry 3~5，表5)。当固定亚磷酸二乙酯的量为20 mol%，DABCO的量从10 mol%增加到30 mol%时，产物的产率由40%增加到70% (Entry 6~7，表5)；同样，当用量为30 mol%的亚磷酸二乙酯被固定，催化剂1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)的用量从10 mol%增加到20 mol%时，产物的收率由45%增加到67% (Entry 8~9，表5)。最终我们确定布朗斯特酸和路易斯碱的用量比为1:1，两种催化剂用量均为20 mol%。 3.1.4. 底物的拓展 确定了最优化的反应条件后，我们开始拓展反应底物，研究底物的普适性。首先我们研究了亚胺1中芳香醛上的取代基对反应的影响，当亚胺1b和1c芳香醛部分的苯环的对位引入氟原子和溴原子时，反应的产率分别为78%和57% (Entry 2~3，表6)。当亚胺1d芳香醛部分的苯环对位为甲氧基取代基时，反应产率降低为47% (Entry 4，表6)；当亚胺1e芳香醛部分为1-萘基时，产率降低至25% (Entry 5，表6)；当我们使用亚胺1f和1g氮原子的取代基为苯基(Ph)和对甲氧基苯基(PMP)时，反应不发生(Entry 6~7，表6)。通过分析实验结果我们可以看到，当苯环上带有吸电子基团时有利于反应的进行。这是因为1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)作为亲核试剂进攻丙烯酸甲酯，发生Michael加成反应，形成烯醇负离子，随后烯醇负离子对亚胺加成。因此，当亚胺芳香醛基部分带有吸电子基团时，提高了亚胺碳氮双键的正电性，有利于反应的发生。但是，当亚胺芳香醛基部分位阻太大时，就烯阻碍了醇负离子的进攻，产率也会下降。 Table 5 Screening the ratio of Brønsted acid and Lewis base on the reaction 序号 亚磷酸二乙酯(x mol%) DABCO (y mol%) 产率(%) b 1 0 20 9 2 20 0 0 3 10 10 30 4 20 20 74 5 30 30 73 6 20 10 40 7 20 30 70 8 30 20 67 9 30 10 45 表5. 布朗斯特酸和路易斯碱比例的筛选 a a 反应条件：亚胺1a (0.386 mmol)、丙烯酸甲酯2 (0.4246 mmol， 1.1 equiv)、亚磷酸二乙酯、DABCO、THF (2 ml)，70℃条件下反应48 h。 b 分离收率。 Table 6 Substrate scope 序号 Ar R 亚胺 产物 产率(%) b 1 Ph Ts 1a 3a 74 2 4-FC 6 H 4 Ts 1b 3b 78 3 4-BrC 6 H 4 Ts 1c 3c 57 4 4-MeOC 6 H 4 Ts 1d 3d 47 5 1-naphthyl Ts 1e 3e 25 6 Ph Ph 1f - trace 7 Ph PMP 1g - trace 表6. 反应底物的筛选 a a 反应条件：亚胺1a-1g (0.386 mmol)、丙烯酸甲酯2 (0.4246 mmol， 1.1 equiv)、亚磷酸二乙酯(0.0772 mmol， 20 mol%)、DABCO (0.0772 mmol， 20 mol%)、THF (2 ml)，70℃条件下反应48 h。 b 分离收率。