DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 4. 讨论 AR是由一定量的变应原激发后，主要由IgE介导的I型变态反应导致机体过敏。致敏的细胞就会发生脱颗粒反应和释放活性介质，炎症介质进一步引起鼻腔粘膜炎症反应，导致大量嗜酸性粒细胞分泌 [ 7 ] 。所以正常的鼻腔分泌物中只有上皮细胞和少量中性粒细胞，在鼻腔粘膜炎症状态下，则分泌物中的细胞数量和类型都会改变。鼻分泌物涂片或鼻灌洗可以检测鼻部的炎症状态，而下气道以诱导痰和FENO值为主，收集鼻与下气道分泌物，进行细胞学检查可以明确炎症细胞类型、形态以及比例。 有研究发现，部分不存在哮喘症状的鼻炎患者会检测到下气道炎症的出现，主要表现为诱导痰Eos比例增高或FeNO值得增高 [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] 。本文的研究支持上述观点，研究显示：在无下气道症状的AR患者中诱导痰EOS阳性率和FeNO分别是43.71%与56.30%。说明半数左右的单纯AR患者已经存在不同程度的下气道炎症反应。也与所公认的“同一气道，同一疾病”的概念是相一致的。还有研究显示：中重度持续性AR患者上、下气道嗜酸性炎症存在一致性 [ 11 ] 。变应性鼻炎和下气道炎症在局部病理改变、免疫功能异常(同为I型变态反应)和发病机制方面均极为相似，只是发病部位不同 [ 12 ] 说明鼻与下气道炎症是密切相关的。而下气道炎症的进一步发展则可能发展为哮喘。因此，早期全面评估AR患者鼻与下气道炎症情况，将对治疗原则的把握起指导性的作用。 本研究还对鼻与下气道炎症状态进行了相关性研究。研究显示鼻分泌物涂片EOS、鼻灌洗EOS、诱导痰EOS、FENO值之间存在一定的相关性。鼻分泌物涂片和鼻灌洗相关(r = 0.214， p = 0.018)，鼻分泌物涂片与FeNO相关(r = 0.281， p = 0.017)，鼻灌洗EOS与诱导痰EOS相关(r = 0.300， p = 0.001)，诱导痰EOS与FeNO值相关(r = 0.259， p = 0.045)。进一步证明AR是局部炎症与全身炎症共患的一种变态反应性疾病。也提示：通过鼻部的炎症状态的检测，可以反应下气道的炎症状态；鼻灌洗EOS和鼻分泌物涂片可能是 Table 1 Correlation between nasal and lower airway inflammation in patients with A 鼻分泌物涂片 鼻激发 鼻灌洗EOS FeNO 支气管激发 诱导痰EOS 鼻分泌物涂片 - 0.062 (p = 0.430) 0.369 (p < 0.000) 0.060 (p = 0.492) 0.105 (p = 0.180) 0.185 (p = 0.020) 鼻激发 - - 0.153 (p = 0.053) 0.125 (p = 0.147) 0.095 (p = 0.223) 0.007 (p = 0.936) 鼻灌洗Eos - - - 0.273 (p < 0.000) 0.061 (p = 0.239) 0.358 (p < 0.000) FeNO - - - - 0.203 (p = 0.001) 0.337 (p < 0.000) 支气管激发 - - - - - 0.010 (p = 0.060) 诱导痰Eos 表1. AR患者鼻与下气道炎症相关性统计结果 观测下气道炎症并对下气道炎症进行评估和追踪的有效指标。也有研究提示：对AR患者治疗后在缓解鼻部症状的基础上也能缓解下气道炎症 [ 13 ] 。 无论呼吸科还是耳鼻咽喉科医师，了解上下气道之间的相关性及一致性相互影响的特点和规律，掌握上下气道检测和评估方法，对认识上下气道联合治疗的重要性和拟定上下气道联合治疗的方案都非常重要。但是本文仅仅是一个横断面的调查研究。对鼻与下气道相关性进行理论分析和推测，但并未对出现上下气道炎症异常的AR 患者进行干预、并长期追踪随访，这部分存在下气道炎症的患者发展为哮喘的风险是否高于无下气道炎症异常的 AR 患者有待于进一步证实。
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user: 摘 要 分别采用非溶剂致相分离法(NIPS)和逆向热致相分离法(RTIPS)制备了聚砜和聚砜/双酚A聚硫酸(PSf/BPA-PS)中空纤维超滤膜。利用纯水渗透通量、截留率、孔隙率、扫描电镜、拉伸测试及纯水接触角等分别表征了中空纤维膜的渗透性能、形态和力学性能。结果表明，PSf/BPA-PS体系的相分离温度升高，铸膜液粘度降低，利于纺膜；成膜温度低于相分离温度，所得膜表面致密、断面为双指状孔结构；成膜温度高于相分离温度，膜表面多孔且断面为海绵状结构，PSf/BPA-PS膜的力学性能优于NIPS法所成膜。 关键词 :聚砜，双酚A聚硫酸，中空纤维膜，超滤 Copyright © 2017 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 膜分离作为一种高效分离新技术，具有分离效率高、过程简单、占地面积小、能耗低、操作方便及不污染环境等特性 [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] 。在当今世界水资源短缺和水污染日益严重的情况下，膜技术的研究被世界各国高度重视。 双酚A型聚砜(Polysulfone，简称PSf)由双酚A钠盐与4，4-二氯二苯砜缩聚制备，其主链上有砜基，使其获得了良好的抗氧化性和化学稳定性；而主链上的醚键及苯环则使其具有优良的机械强度、柔韧性和热稳定性，是一种理想的制膜材料 [ 4 ] 。但是，聚砜材料的抗污染性能较差，通常需要对其进行亲水改性。而共混改性因其操作简便，是使用最广泛的PSf膜改性方法。陈桂娥等 [ 5 ] 以聚砜、磺化聚醚砜为膜材料通过干湿法制备了PSf-SPES共混中空纤维膜，并探讨了PSf-SPES铸膜液中SPES离子交换容量(IEC)对膜性能的影响。作为一种新型的亲水性聚合物双酚A聚硫酸(BPA-PS)，目前还没有其用于PSf亲水改性的报导。 目前制备PSf膜的技术中，非溶剂致相分离法(NIPS)是目前应用最多，技术最成熟的一种，但其成膜原理是迅速地溶剂-非溶剂交换，所制膜易形成致密皮层，支撑层易形成大指状孔结构，导致膜孔径分布宽且强度差 [ 6 ] [ 7 ] 。基于NIPS法的上述缺点，刘敏等 [ 8 ] [ 9 ] 提出了制备聚合物微孔膜的逆向热致相分离(RTIPS)法，其基本原理是高分子溶液低温相容、高温分相，相分离由加热低临界共溶温度(LCST)体系实现，该法开辟了相转化法制备超滤膜的一种新途径。与NIPS法相比，RTIPS法通过迅速的热交换使高分子溶液分相，所制膜具有海绵状结构，机械强度和孔隙率较高，具有成膜体系组成简单、需控制的工艺参数少、污染少、易于实现大规模工业化生产等优点 [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] 。本文分别以NIPS法和RTIPS法制备PSf、PSf/BPA-PS共混膜，对比不同成膜方法所制膜的结构和性能，为PSf性能的优化提供一种新途径。
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user: 2. 实验部分 2.1. 实验原料 聚砜(PSf)：P-3500，摩尔质量7.8 × 10 4 ~8.4 × 10 4 g/mol，Solvay有限公司；双酚A聚硫酸(BPA-PS)：中科院上海有机化学研究所；N，N-二甲基乙酰胺(DMAc)和聚乙二醇400(PEG400)：国药集团化学试剂有限公司；牛血清蛋白(BSA，M w = 67，000)，生化级，上海莲冠生物化工有限公司；去离子水：自制。 2.2. 膜制备 膜材料PSf和BPA-PS使用前在60℃烘箱中干燥24 h以上。将溶剂DMAc和非溶剂PEG400按一定比例混合均匀，在室温条件下加入PSf和BPA-PS搅拌直至其充分溶解；室温静置脱泡得透明铸膜液。中空纤维膜在不同温度下，分别通过NIPS和RTIPS法纺制。具体纺膜过程如下：芯液和外部凝胶浴为去离子水；静置脱泡后的铸膜液置于密闭不锈钢压力容器中，以0.125 MPa氮气压力推动铸膜液进入喷丝头，以保证铸膜液稳定匀速的从喷丝头挤出；芯液的流速采用精密计量泵控制，保持流速恒定。所得到的中空纤维膜在去离子水中浸泡3天，除去膜中残留的溶剂；然后再将膜浸泡于20 wt.%的甘油水溶液中3天，最后将中空纤维膜在空气中常温干燥48小时以上备用。 2.3. 相分离温度的测定 对于具有LCST的均相铸膜液，随温度的升高，PSf和混合溶剂的相容性逐渐降低，直至达到分相温度时，均相铸膜液发生相分离，铸膜液由透明变浑浊。取少量铸膜液放于置于水浴中的玻璃试管中，密封后缓慢加热，以铸膜液出现浑浊时的温度为相分离温度(即LCST)。 2.4. 铸膜液和膜的表征及性能测试 铸膜液黏度：采用DV-II+PRO数字粘度计在25℃下测定；膜纯水渗透通量：采用自组装过滤组件测试，测试压力0.1 MPa，预压30 min，然后测定纯水通量(J w )；膜截留率(R)：以300 ppm的BSA水溶液测试；孔隙率(ε)：干湿膜重法测定；膜结构：场发射扫描电子显微镜(QUANTAX S-4800，日本日立公司)观察膜微观结构；亲水性：采用JC200C2接触角测量仪测定膜表面的瞬态纯水接触角(θ)；力学性能：电子万能材料试验机(QJ-210A)测试，拉伸速率50 mm∙min −1 ，夹具间距50 mm。
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user: 3. 结果与讨论 3.1. 铸膜液的粘度和相分离温度 铸膜液组成和粘度见表1。由表可知，Z0铸膜液的粘度达到12，419 Pa∙s，不利于纺制中空纤维膜；而添加BPA-PS的铸膜液Z1的粘度明显小于未添加的Z0，这是因为BPA-PS分散在PSf分子之间，起到了类似润滑剂的作用，从而使铸膜液粘度下降，使中空纤维膜的纺制易于操作和控制。另，添加BPA-PS之后，铸膜液的相分离温度升高，这说明BPA-PS的加入提高了铸膜液的热力学稳定性。 3.2. 膜结构 图1和图2分别是纯PSf膜和PSf/BPA-PS共混中空纤维膜的SEM表面和截面照片。由图1和图2可看出，当成膜温度为低于相分离温度的30℃时，膜Z0-30表面致密、断面为双指状孔结构，此为典型的NIPS物质扩散分相成膜机理产生；膜Z0-55成膜温度是55℃，高于相分离温度53℃，膜表面多孔且断面为海绵状结构，是典型的RTIPS热传递成膜机理所致。添加BPA-PS的膜Z1-30，虽然表面呈多孔形态，但膜断面呈现内指状孔层；而Z1-55则是类似于Z0-55的表面多孔，断面指状孔结构大为减少， Table 1 Compositions， viscosity and phase separation temperature of different casting solution 编号 PSf (wt.%) BPA-PS (wt.%) DMAc (wt.%) PEG400 (wt.%) 粘度 (Pa∙s) 相分离温度 (℃) Z0 17.0 0 43.48 39.52 12419 48 Z1 17.0 1.0 42.95 39.05 7540 53 表1. 铸膜液的组成，粘度和相分离温度 图1. PSf和PSf/BPA-PS中空纤维膜的SEM照片(外表面) 图2. PSf和PSf/BPA-PS中空纤维膜的SEM照片(横截面) 海绵结构明显增多，指状孔结构没有完全消失，这可能是因为亲水性改性剂BPA-PS的加入导致成膜时凝固浴的水易与铸膜液中的水溶性DMAc和PEG400之间发生物质交换所致。 3.3. 渗透性能，孔隙率和亲水性 图3是纯PSf膜和PSf/BPA-PS共混中空纤维膜的性能参数。由图3(a)可知，RTIPS法所成膜Z0-55和Z1-55的水通量明显高于NIPS法所成膜Z0-30和Z1-30；添加BPA-PS的膜，无论是NIPS机理还是RTIPS机理所成膜的水通量都明显高于未添加的纯PSf膜；这说明添加亲水性聚合物BPA-PS有利于提高中空纤维膜的渗透性能。由图3(b)可看出，膜Z1-55同时具有高通量和高截留率。由图3(c)可知，PSf/BPA-PS共混中空纤维膜的孔隙率大于未添加的PSf膜。由图3(d)可知，添加BPA-PS之后，膜的亲水接触角明显降低，说明膜的亲水性提高，耐污染能力增强。 3.4. 力学性能 图4是纯PSf膜和PSf/BPA-PS共混中空纤维膜的力学性能。由图可知，添加BPA-PS之后，中空纤维膜的拉伸强度、杨氏模量和断裂伸长率相较纯PSf膜出现明显下降的现象，这说明虽然BAP-PS的添加有利于提高膜的渗透性能，但对力学性能会产生不利影响，这与BPA-PS的本身特性相关，其起到了类似润滑剂的作用，这一点在铸膜液粘度的变化也有体现；对于纯PSf膜，RTIPS法所成膜Z0-55的断裂伸长率明显优于NIPS法所成膜Z0-30，膜的韧性改善；对于PSf/BPA-PS共混膜，RTIPS法所成膜Z1-55的拉伸强度、杨氏模量和断裂伸长率都优于NIPS法所成膜Z1-30。 图3. PSf和PSf/BPA-PS中空纤维膜的性能参数 图4. PSf和PSf/BPA-PS中空纤维膜的力学性能
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user: 4. 结论 添加BPA-PS的铸膜液相分离温度升高，即热力学稳定性增加；同时，铸膜液粘度降低，利于纺膜。当成膜温度为低于相分离温度，成膜机理为NIPS，所得膜表面致密、断面为双指状孔结构；成膜温度高于相分离温度，成膜机理为RTIPS，膜表面多孔且断面为海绵状结构。添加亲水性聚合物BPA-PS中空纤维膜的渗透性能提高，且亲水性增强，但对力学性能产生不利影响；RTIPS法制得的PSf/BPA-PS共混膜拉伸强度、杨氏模量和断裂伸长率都优于NIPS法所成膜。
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user: 摘 要 齐纳克作为德国移民文学中的重要作家，曾被德国《Die Zeit》杂志誉为“德国文学的幸运”，其作品极具蒙古民族特色，在德国文学中享有很高的声誉。齐纳克的历史小说《成吉思汗的九个梦》中，作者以成吉思汗的视角，展现一代天骄成吉思汗的戎马一生，也同时描绘了一个极具特色的草原民族。小说基于历史史实改编而来，在历史、人物和空间的交汇中，找到一条寻求民族认同感、构建民族形象的重要途径。 关键词 :成吉思汗，历史小说，蒙古族，移民文学 Copyright © 2017 by author and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 蒙古民族符号的表达需要依托民族的历史 历史小说首先必须要基于一定的历史史实。蒙古帝国作为一个人类历史上罕见的世界性帝国，其历史被很多语言的文字所记载，如汉文的《元史》《圣武亲征录》，波斯文的《史集》等等，在众多官方史集之中，《蒙古秘史》无疑是在卷帙浩繁的史料中，最为众多史学家和文学家所推崇的正史了，《成吉思汗的九个梦》也正是由《蒙古秘史》改编而来。不同于其他王朝历史文献，《蒙古秘史》本身可以说就是一部文学性非常高的史学著作，杉山正名认为，《蒙古秘史》有着浓烈的于“历史和文学之间”性质的暧昧部分 [ 1 ] 。历史是小说最直接的素材，齐纳克这部小说是以蒙古族官史为蓝本写出的，展现的是蒙古帝国开创初期的铁血史，叙事时间是从成吉思汗西征唐兀惕(中国史称“西夏”)到其意外坠马去世，这也是成吉思汗人生中最后一次出征。出兵原因是官史上有明确记载的，在成吉思汗此前出征花剌子模帝国时，当时唐兀惕的君主，傲慢地拒绝了成吉思汗出兵协助的请求，并且嘲讽到“你力气既不能，不必做皇帝” [ 2 ] 。在消灭花剌子模帝国之后，成吉思汗决心复仇嘲讽过自己的唐兀惕人，整部小说也是在这样的一个时代背景下展开。这个起源于亚欧大陆腹地的游牧民族，看似普通而又极其特殊，有着人类历史上罕见的波澜壮阔的历史进程，也经历了民族发展过程中的大开大合。 作为一部历史小说，作品中同样又充满了极具特色的个人化表达倾向，带有作者丰富的文学想象和鲜明的蒙古民族特征。小说以“九个梦”为题，数字“九”一方面是指出了小说的九个章节，另一方面从蒙古民族文化的角度来看，“九”是一个虚数，数字“九”在蒙古民族的文化传统中有着独特的地位，被视作最为尊贵和吉祥的数字，数字背后更多的是蒙古民族的文化内涵；梦境贯穿作品始终，梦的内容不仅涉及成吉思汗一生中功过是非，更展现了整个蒙古民族发展初期的筚路蓝缕。 在小说中真实历史和虚构历史是相互交错的。“将民族作为一个想象的集体，依赖于对一种可以回溯到时间深处的连续性的想象 [ 3 ] 。”齐纳克对于这段历史的虚构，正是一种填补了历史空隙的遐想和回忆。每个民族都只有在自己的历史中，才能找到自我定义，只有激活这段连续的历史，才能进而去探究属于整个民族的形而上的问题。民族历史不仅只是单纯的发生在过去的事情，更是民族寻求统一性和独特性的支撑点。
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user: 2. 成吉思汗的形象是蒙古民族的精神图腾 成吉思汗是蒙古民族最具代表性的符号，是蒙古民族的精神图腾。《成吉思汗的九个梦》里作者齐纳克以蒙太奇的手法，用梦境和回忆的方式展现了成吉思汗戎马一生中若干个片段。小说可以看作是成吉思汗一生丰功伟业的大事记，从统一草原的各场关键性的战役，一生中与劲敌之间的厮杀，以及西征唐兀惕的坠马受伤等，诸多历史的关键节点都在梦境的长卷轴上一一展现。小说的作者齐纳克出生的二十世纪40年代的蒙古，在60年代赴德求学，之后便开始用德语进行创作。较之二战后的欧洲移民和土耳其移民作家，齐纳克的作品里自我意识鲜明，蒙古民族的身份，不论是在题材上还是在语言上，都极大地影响了他的创作。这部小说的目的不止是向大家讲述一个历史人物的故事，而是在这个生活方式和认知习惯已发生巨大变化的现代社会，在这个历史人物的故事里寻找一个民族记忆最深处的那份认同。纵观整个蒙古民族发展，“成吉思汗”不仅是这段历史中最鲜活、最具有代表性的人物，更是一个内涵极为丰富和不可磨灭的民族符号。无论是“成吉思汗”还是他的另一个名字“铁木真”，时至今日仍然反反复复地出现在街道、车站、广场以及功德祠等各个角落，于是与之相关的一段段记忆也随之附着其上。如同骑射是草原民族的重要标志，成吉思汗作为民族符号在蒙古民族的族群认同上的作用也是无可替代的，想要了解蒙古民族，从“成吉思汗”开始是最为合适不过的。 在小说《成吉思汗的九个梦》中，成吉思汗的梦是非常丰富的，有他和手下勇士们在草原上驰骋拼杀，有对敌人冷酷无情地屠戮，也有挣扎在也速干和也随两姐妹之间纠结的情感，这诸多的元素都构成了一个完整的英雄形象。小说中的成吉思汗有着丰富的内心活动和敏感的精神世界，虽有着天神的庇佑和草原之主的盛名，但由此而来的孤独和不安，又使他的内心显得极其敏感和脆弱。小说中的成吉思汗的形象并没有落入到以往的窠臼之中，作者以心理小说特有的方式，让成吉思汗自己回顾了一生中重要的时间节点，也展现了成吉思汗作为君主的迷惘与彷徨，失落与恐惧。将一个君王失落的一面展现给读者不仅没有减弱这个人物形象，反而用人性中最常见的丑陋丰满整个形象，增强了这个符号的感知强度。 成吉思汗形象的官方记忆书写和文学记忆书写也存在着一定的差异，在“成吉思汗”的形象上，蒙古民族找到了集体身份认同的源头。在文学性的民族回忆里，意在指向未来的杜撰是必不可少的。“这类往事要么是在他们生活过程之中发生的，要么则体现在人类的地方性或民族性的传统之中，而且往往都经过了充分的处理和杜撰 [ 4 ] 。”如今成吉思汗的墓冢仍无处可寻，但他的声望不仅存在于官方的功德祠内，也同样被各式非官方的记忆方式所记载，在官方记忆和文学记忆的交织之下，出现了一个有迹可循的民族图腾。对历史的回忆是民族身份认同建立的手段，在不同的时空里，找到一种“文”与“史”的互证关系，不仅是文学创作的重要来源，更是在民族的形成和延续中做出重要贡献。 而这段由作者齐纳克个人记录下的历史，难免会出现一些夸大和模糊甚至是和官史相左的成分，甚至是对一段特定历史的不同于他人的见解，但是对历史进行分析和构建的目的一定是描绘现实和指向未来的。民族记忆不会仅仅停留在追忆过去的层面上，更表达了一种对未来的积极指向。志费尼在《世界征服者史》中在谈到关于历史记录是否存在夸大和缩小描写问题时认为这样“马失前蹄”的情况是难免会发生的，无需过分纠结，对历史夸大或缩小描写的目的是为了得到在现实里宗教和世俗方面的好处，“如你发现我的文体、写法、技巧或修辞不合规范，别问我的看法：我的舞步确实符合时代的节拍 [ 5 ] 。” 从历史进程来看，从1206年成吉思汗建立蒙古政权开始，中间经历了一系列的分化和内斗之后，至十四世纪末，蒙古帝国对整个世界的控制力急剧下降。当曾经民族的辉煌如今已出现不可避免的下行，为了弥补民族的集体自尊和民族自我理解上出现的断裂，“成吉思汗”的形象就显得十分珍贵了。
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user: 3. 草原是承载蒙古民族记忆的重要空间 对于发轫于斡难河畔的蒙古民族来说，草原的地位同样是毋庸置疑的。草原不仅是孕育蒙古民族历史的最重要的空间，更是一种具有高度象征意义的符号。西塞罗曾说，“在地点里居住的回忆的力量是巨大的”，草原为蒙古民族的生活方式、民族的文化提供了一个具体的空间，在这里人们可以和自己的民族先贤再次相遇。小说《成吉思汗的九个梦》虽然被认为是一部心理小说，但是作者始终不忘描绘草原场景，在这众多的描述草原的画面中，既有阳光普照、生机勃勃的温暖，有天高地迥、残阳如血的疲惫，也有马蹄声声、尘土飞扬的紧张，每一幅画面都是一段民族集体记忆的复活。 不论是茫茫的草原，还是新生的王权，总之草原上的一切都是易逝的。不同于东方高度发达的农耕文明，也不同于西方迅猛的工业文明，草原的脆弱性决定了草原上的故事势必无法在历史上留下深刻的烙印，留下的只是浅浅的“痕迹” [ 6 ] 。齐纳克作品里成吉思汗形象的颠覆正因为这段“痕迹”处于官方和民间记忆书写的中间地带。也正因为这样，草原的文学作品成为了介于官方政治性、功能性的记忆书写和民间记忆储存的一个契合点，草原的文学有更强的可塑性，为民族的身份认同提供了丰富的原材料。
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user: 4. 总结 用非母族语言来书写和构建民族身份，这显然已经超出了单纯的民族文学的范畴，齐纳克的作品在一定程度上不仅是蒙古文学的时代缩影，也更是移民文学的潮流所趋。二十一世纪之初，全球化进入了一个新的高速阶段，在人进一步突破地区限制的过程中，移民文学中“反全球化”的身份认同和更强调区域、民族身份的自我表达却在作品中表现得更加明显。 在小说《成吉思汗的九个梦》中，作者齐纳克选取了民族最光辉的年代、民族最传奇的人物和最具民族特色的空间，三者结合，勾勒出成吉思汗的形象。成吉思汗的王者之路是可以打开整个古老游牧民族内心最深处对于那个快马弯刀驰骋草原的激情年代记忆的钥匙；而成吉思汗之死，对于蒙古人来说，则又是“一个跨越了时代的共同关心之所在” [ 7 ] 。如果说历史的作用是为了去掉人物的神性，那么记忆的作用就是使人物走进神坛，接受膜拜。成吉思汗是蒙古民族的神，齐纳克的小说中，从梦境的角度去诠释民族的历史记忆，在梦境的回忆里，无论回忆中的成吉思汗有多么虚弱狼狈，他依旧是整个民族的神。正如小说中所言，“成吉思汗的生命不单单涉及了那个拥有成吉思汗头衔的男人，这是蒙古民族的共同财富。它更属于那些在成吉思汗的旗帜下聚集、寻求安宁生活的人们” [ 8 ] 。小说中九个梦包含的是成吉思汗的记忆，这些记忆不仅属于个人，属于民族，更属于整个世界历史。
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user: 摘 要 本研究基于认知语言学意象图式和二语习得概念迁移理论，以词汇搭配为切入点，通过检索WECCL和BNC语料库介词from的搭配词，对比我国英语学习者和英语本族语者介词from的常用搭配词及其异同，并分析造成这种搭配现象的根本原因。研究发现我国英语学习者和英语本族语者介词from的常用搭配词存在很大差异，根本原因在于介词from的概念范畴与汉语介词“从”的概念范畴不同，发生了母语概念迁移，导致中国学习者对介词from的概念范畴的理解偏差和使用上的差异。根据研究结果，本研究针对英语介词的学习提出了三点教学建议。 关键词 :From的搭配，意象图式，概念迁移，语料库 Copyright © 2018 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 介词是英语中除冠词以外使用频率最高、最活跃的词类，但英汉两种语言中的介词概念不是一一对应的，中国英语初学者的母语迁移现象较常见，这便造成了英语介词习得困难的现象。起初，一些研究者从认知语言学角度探讨中国英语学习者英语空间介词的习得，李佳、蔡金亭(2008)研究了英语空间介词(above， over， under， below)的习得 [ 1 ] 。近年来很多学者开始关注并探索二语习得中的英语介词迁移(李勤 2013 [ 2 ] ；潘琪&张毅2010 [ 3 ] )。基于二语习得概念迁移框架对英语介词习得的研究大多数都探讨了介词in， on， after (张会平&刘永兵2013 [ 4 ] ；李锡江&刘永兵2015 [ 5 ] )。这些研究以认知语言学或概念迁移为视角研究了常用的英语介词迁移，拓展了介词研究的视角，但对常用介词的研究并不全面，尚未探索介词from，with，into等的概念迁移现象。对于介词from的研究仅仅是从认知语言学意象图式及其认知域投射的角度的单一研究(彭卓2011 [ 6 ] ；朱晓静2010 [ 7 ] )，并没有与二语介词习得联系起来。目前的研究证明英语介词学习存在概念迁移现象和从意象图式视角分析介词概念的可行性，但尚未有研究结合这两个理论框架分析介词from。本文通过检索WECCL和BNC语料库中介词from的搭配，分析其搭配词的异同并基于意象图式和概念迁移理论阐释引起差异的根本原因。
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user: 2. 二语习得中的迁移 王寅认为语言是在对现实进行互动体验和认知加工后形成的，既强调客观现实世界的基础性也强调人的主观能动性。在感觉，知觉和互动体验之上，人们形成意象图式，即感性经验的抽象结构，经隐喻或转喻后形成范畴和概念 [ 8 ] 。意象图式反映了人们以不同方式识解和组织认知域内容的能力。语言迁移是二语习得的重要影响因素。认知心理学认为母语迁移除了指母语对二语的迁移，还是认知心理过程，把需要迁移的知识看作是学习者头脑中已有的认知图式，迁移的发生是这种认知图式在各种不同情形中的具体运用。语言相对论认为语言影响思维，语言的结构影响认知。不同的语言中隐含着的不同的文化概念和范畴影响人们对经验世界的认知分类，因此操不同语言的人思维和表现方式不同 [ 9 ] 。受认知心理学和语言相对论的影响，二语习得研究者开始从认知和概念层面探索语言迁移的本质问题并形成了二语习得概念迁移假说，Odlin主张人们在习得某种语言的过程中会形成某种习惯性思维方式和语言的概念范畴化方式，它们会影响另一种语言的习得，既可以是母语对二语的影响，也可以是二语对母语的影响 [ 10 ] 。由于汉语属于分析型语言，英语属于屈折性语言，语言类型学的差异导致这两种语言的本族语者具有不同的思维方式和概念范畴。虽然汉语介词“从”和英语介词“from”的意思相对应，但它们的意象图式并不是一一对应的，即概念范畴不同。基于概念迁移假说，我国英语学习者依赖介词“从”的概念范畴，发生“从”的概念迁移，导致学习介词“from”时存在困难和与英语本族语者的差异。
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user: 3. 研究方法 3.1. 语料库描述 本研究使用的语料库是WECCL (Written English Corpus Chinese Learners)和BNC (British National Corpus)。WECCL的语料取自国内9所不同层次高校的英语专业学生的英语作文，题目与文体多样，形符数100万，检索路径Z:\EFL\LEARNER\WECCL。BNC为英语本族语者语料库，书面语9千万词次，口语1千万词次，形符数为1亿，网址：https://corpus.byu.edu/。 3.2. 搭配 搭配是词语间的共现关系，经常一起出现的词语间具有一种期待关系。以介词from为中心词，左右索引跨距分别为4，通过AntConc软件索引出WECCL语料库中from的搭配。在BNC页面上索引from的搭配时，在section选项下勾选ignore spoken，以使对比的两个语料库都为笔语语料库，更具可比性和准确性。再以from为关键词，左右索引跨距各为4检索from的搭配词。统计两个语料库中from的前5个常用搭配词出现的频次及频率。分析介词“从”和“from”的概念，即它们的意象图式，由此再分析两个语料库中介词from在每个常用搭配中的意象图式，比较其意象图式的异同。
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user: 5. 结论 本研究发现我国英语学习者和英语本族语者使用的介词from的常用搭配词存在很大差异。from的静态空间概念范畴与“从”相同，发生母语正迁移，我国学习者对此概念使用较广泛。from可从空间域映射到认知域，而“从”不具备这一映射现象，造成我国学习者对from此类用法习得困难和使用过低以及与本族语者较大的搭配词差异。概念范畴系统的异同是二语学习者概念表征形成的重要影响因素。本研究的结论对外语教师改进介词的教学方法具有较大启示。教师应多阅读有关搭配词和语义韵的研究，积累常用词汇的常用搭配和常出现的语境，并在教学中强调词语搭配与用法，从而提高词汇学习的准确性和地道性。同时，教师应有介词迁移和概念学习的意识，善于引导学生比较新概念与原有概念的异同，增加学生的隐性知识。还可通过多种途径如看英语电影等增加学生与新概念接触的机会，使学生掌握地道的英语，发展英语语感。 图4. From的逻辑域映射意象图式
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user: 摘 要 本研究于喂食褐藻多醣后的淡水长脚大虾(Macrobrachium rosenbergii)之肝胰脏分离并评估因喂食出现的特定微生物作为益生菌之可行性。实验以30 mg褐藻多醣喂食每尾虾子连续喂食10天期间，喂食第5天的虾子肝胰脏分离到喂食前和对照组虾子都出现的梅奇酵母菌(Metschnikowia bicuspidata)菌株MB58及MB550。毒性测试发现，菌株MB58及MB550分别注射处理虾子后造成的死亡率分别为12%和22%，均低于已知为益生菌的Lactococcus plantarum的致死率87%。将致病菌分别培养于菌株MB550和MB58之胞外液的结果显示，两菌株都可以抑制致病菌Aeromonas hydrophila和A. veronii的生长；但仅MB550能抑制Lactococcus garvieae。连续口服MB58、MB550及混合菌株(MB58 + MB550)后五天，以L. garvieae感染的虾子存活率分别为70.6%、73.4%和100%，然控制组虾子全数死亡。免疫相关之原酚氧化酵素(prophenoloxidase， proPO)活化系统的表现显示，喂食后5天，MB550喂食组和MB58 + MB550混合喂食组的虾子血浆的活化型酚氧化酵素活性(PO S )和总酚氧化酵素活性(PO T )与对照组均无差异，然两组虾子的血球内PO S 及PO T 则高于对照组；MB58喂食组虾子仅血浆POS高于对照组，血浆PO T 和血球内PO S 及PO T 均与对照组无差异。进一步以褐藻酸(alginic acid)作为黏着剂，将菌株MB58及MB550分别包裹入饲料以制作出5种颗粒饲料，分别连续喂食虾子五天后，易感性实验显示，未包裹菌株的对照组虾子的死亡率为47.8%，仅包裹褐藻酸组23.8%，以褐藻酸包裹MB58、MB550及两株混合的三组虾子的死亡率分别为10.3%、12.0%及11.5%，均明显低于对照组。喂食5天和感染后1天和3天分别测定血浆及血球内PO T 的结果显示，MB58喂食组仅于感染前的血浆PO T 高于对照组；MB550组于感染前后的血浆和血球内的PO T 皆明显高于对照组；混合组则于感染前血浆及血球内PO T 和感染后血浆PO T 皆高于对照组。综合上述结果推测，单独喂食菌株MB58和MB550可能抑制致病菌生长和增强proPO活化系统，以提升虾子对感染的抗抵力而降低虾子的死亡率。因此，分离自喂食褐藻多醣之虾子的两株梅奇酵母菌MB58和MB550可能具有作为益生菌的潜力以应用于虾类水产养殖。 关键词 :淡水长脚大虾，褐藻多醣，肠道微生物，益生菌 Copyright © 2017 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 虾类养殖一直饱受病原性与非病原性感染，衍生疾病丛生等问题，造成产量下降。在台湾，淡水长脚大虾(Macrobrachium rosenbergii)为淡水虾中最大型且具有经济价值者。由于养殖快速而盲目的成长及养殖环境恶质化问题上升，虾类一直饱受病原性与非病原性感染，衍生疾病丛生等问题，使的产量下降。淡水长脚大虾的病原体则有好发于夏季的革兰氏阴性菌Aeromonas veronii和A. hydrophila [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] 及革兰氏阳性菌Lactococcus garvieae [ 6 ] [ 7 ] ，好发于冬天且池底老化有机物堆积过多优养化的酵母菌Debaryomyces hansenii和Metschnikowia bicuspidata等。非病原性方面主要起因于养殖生态的持续恶化，包括：盐度及温度的过度变动、放养密度过高及溶氧不足等问题，使虾类因各种压迫(stresses)造成免疫力降低，进而易受伺机性病原菌的威胁 [ 8 ] 。为防止虾病的发生或扩大，专家学人企图利用水质的管理、药物处理、虾苗筛选与提升虾体免疫力及抗病能力等模式以改善之。 在水产养殖上，免疫刺激物曾使用于鱼类及甲壳类动物，藉由提高非专一性免疫反应增加对疾病的抵抗力，有效控制疾病的发生。大多免疫刺激物属于多醣类，例如乙型葡聚糖(β-glucan)、褐藻多醣(laminarin)、基丁质(chitin)、甘露聚醣(mannan oligosaccharide)及脂多醣(lipopolysaccharide)等 [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] 。在虾类的研究发现，乙型葡聚醣除了能促进血球型态的改变与吞噬活性增强外，也能活化原酚氧化酵素活化系统(prophenoloxidase activity system; PAS)提升酚氧化酵素(phenoloxidase; PO)活性 [ 13 ] ，适量的使用能增加草虾抵抗Vibrio harveyi、V. vulnificus以及白点病毒(White Spot Syndrome Virus)的能力 [ 14 ] [ 15 ] 。目前乙型葡聚醣已经是被广泛使用在水产上的免疫刺激物。 益生菌(probiotics)为活的微生物，可藉由改善宿主肠道微生物之平衡，使宿主获益 [ 16 ] 。因此，益生菌的使用为目前提升虾体免疫力之策略之一。研究发现，在饲料中添加益生菌可以提高换肉率、幼体存活率以及降低水污染 [ 17 ] ，且益生菌可藉由分解宿主体内无法分解的物质，例如乙型葡聚醣，帮助宿主更有效率的吸收养分。研究指出，来自啤酒酵母菌的乙型葡聚醣喂食草虾和萃取自褐藻的乙型葡聚醣注射至鲑鱼(Salmosalar)腹腔后，都会改变肠道菌相 [ 18 ] [ 19 ] 。由此可见，免疫刺激物具有改变动物肠道微生物组成，以促使益生菌孳长而提升动物抗病力的潜力 [ 20 ] 。 由于目前还未有研究观察喂食乙型葡聚醣后菌相改变是否和虾子免疫力上升有关系。因此，本研究利用免疫刺激物褐藻多醣(laminarin)连续喂食淡水长脚大虾后，观察虾子肝胰脏内致病菌及因喂食而特定出现于肠道之微生物的互动；接着，针对特定出现的微生物进行其作为养殖虾益生菌的评估，包括：测定其对虾子的毒力(virulence)和对常见致病菌的抑菌力、以及喂食特定菌株后虾子的易感性、PO活性及抗氧化之谷胱甘肽过氧化酶(Glutathione peroxidase; GPx)活性。
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user: 4. 讨论 4.1. 喂食不同剂量褐藻多醣会影响淡水长脚大虾的存活 本研究为厘清喂食葡聚醣是否会影响虾子肝胰脏内微生物组成以提高虾子的抗病力，以不同剂量的褐藻多醣(laminarin)喂食淡水长脚大虾，在连续喂食30 μg剂量至第5天的虾子存活率为100%，喂食至第10天时，存活率仍能维持在62.5%，均高于其他喂食组(表1)。Ai等人 [ 24 ] 以不同剂量乙型葡聚醣喂食大黄鱼发现，使用剂量不当无法有效提升免疫力，甚至可能造成免疫力下降。由上述结果推测，每只虾子喂食30 μg的褐藻多醣可适度的提升虾子免疫力，且具有推迟虾子发病或死亡的效应；高喂食剂量对虾子可能造成过度的免疫反应，并未能提供虾子适时的保护力。此外，本实验发现30-μg组于连续喂食5天没有虾子死亡，直至第10天开始死亡。有研究指出，每7天喂食白虾一次添加乙型葡聚醣的饲料与每天喂食方式比较，发现每七天喂食组白虾的抗病毒能力较高 [ 25 ] ；也有研究显示，长时间使用乙型葡聚醣会造成免疫力的下降或是产生负向回馈调控(negative feedback regulation) [ 24 ] [ 26 ] [ 27 ] 。所以，免疫刺激 图5. 淡水长脚大虾连续喂食不同饲料后再以致病菌感染之血球细胞的谷胱甘肽过氧化酶活性 物的施用时间及方式会影响其效果。为避免长时间使用免疫刺激物可能降低对水生生物之保护力，本实验后续实验选择喂食每尾虾子的剂量为30 mg，一次喂食时间为5天。 4.2. 褐藻多醣影响虾子的肝胰脏内致病菌组成与存活 水生生物的肠道微生物菌相常受到食物来源及水体影响 [ 28 ] 。本实验以褐藻多醣连续喂食虾子10天后，于喂食后不同时间观察虾子肝胰脏内菌相的变化。研究曾指出，喂食乙型葡聚醣之草虾肝胰脏内的菌相会发生改变 [ 18 ] ；针对革兰氏阴性菌(G-)细菌进行分离并鉴定，发现G-细菌主要包含Citrobacter freundii、Enterobacter aerogenes、Aeromonas spp.、Acinetobacter baumannii及Pseudomonas spp.等细菌 [ 29 ] 。本实验在对照组及30-μg喂食组虾子肝胰脏内也分离到上述菌种(未显示数据)，也发现对照组虾子肝胰脏内主要的致病菌Lactococcus garvieae分离率高于褐藻多醣喂食组，且Aeromonas hydrophila未在喂食组出现；更有趣地发现，梅奇酵母菌(Metschnikowia bicuspidata)出现在喂食组，但未见于对照组。近年研究指出，有些多醣体免疫刺激物具有改变动物肠道菌相的能力，乙型葡聚醣的水解产物能成为Lactobacillus acidophilus生长所需的碳源 [ 30 ] 。因此，本实验推测虾子肝胰脏内菌相的改变可能和部分细菌能分解多醣类物质有关系，因而造成能使用此物质为营养来源的细菌出现或成为优势菌。 由肝胰脏内致病菌出现的变化和虾子存活率表现分析发现，喂食前一天已经驯养至少6天的虾子在其肝胰脏就分离致病菌，且在第5天出现虾子死亡(27%)及第10天虾子大量死亡(64%)，推测虾子本身即带有致病菌，在本身免疫力无法抵抗致病菌时便会发病死亡。褐藻多醣喂食组出现的致病菌L. garvieae于喂食第3天的分离率低于喂食前，第5天则未分离到，且并未观察到虾子出现死亡，直至第10天致病菌再度出现后，虾子始出现死亡。有研究显示，草虾在发病时，肝胰脏内的弧菌属菌量会增加 [ 31 ] 。上述结果显示，致病菌在肝胰脏内出现的变化和虾子的发病与存活状况有密切的关系。 4.3. 梅奇酵母菌MB58和MB550作为益生菌 由于在30-mg喂食组在第3至5天的虾子没有出现死亡，且梅奇酵母菌在喂食期间持续出现，但其未出现在控制组的菌群。因此推测此酵母菌可能可以抑制致病菌而使虾子得以推迟发病而存活。因此，本实验随机挑选MB58和MB550进行是否可以作为益生菌的评估。 本实验选择一株已经被证实可以作为猪等动物益生菌的植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)作为对照，比较三株细菌对虾子的毒力发现，分离自虾子的酵母菌株MB58和MB550对虾子的毒力均低于植物乳杆菌，虽然与对照组比较具有弱毒性，主要原因是两菌株原本存在于虾体肝胰脏内，而非肌肉，故打入肌肉时对虾子仍会造成伤害所致。此外，根据虾子的致病菌L. garvieae及A. veronii之LD 50 分别为10 8 CFU/ml及10 5 CFU/mL [ 3 ] ，本实验注射此两种细菌的剂量为10 8 CFU/ml，致死率均低于25%。因此推测，来自虾体的两酵母菌株MB58和MB550对虾子并没有致病力。 抑菌结果发现，两菌株MB58和MB550都可以抑制两株G-致病菌株A. hydrophila及A. veronii生长以及对数晚期的MB550也可以抑制L. garvieae生长(图1)；反之，两株G-致病菌株无法抑制两菌株MB58和MB550，L. garvieae仅能抑制MB550生长(图2)。根据这些结果推测，梅奇酵母菌出现在肝胰脏可能可以抑制两株G-致病菌株，并降低L. garvieae，具有降低虾子感染发病的机率。 本实验以易感性实验分析此两菌株喂食虾子是否提高虾子对抗L. garvieae的感染力。不论直接喂食活菌或喂食包裹活菌的饲料，虾子感染后的死亡率都明显低于对照组(表4和表5)。由于菌株MB58和MB550对L. garvieae的抑制力有限，所以本实验进一步分析抗病力的提高是否与免疫力有关。喂食两菌株前后的虾子血浆与血球PO活性发现，虽然MB58会增进血浆中proPO转化成PO (即PO S )，但MB58和MB550会降低血浆原酚氧化酵素的含量(PO T )，即减少释颗粒作用 [ 23 ] ；且混合菌株对PO S 和PO T 都不具影响(图3)。另外，MB550和混合菌株可以明显提高血球内PO S 和PO T 的表现。应感染实验结果(表4)，MB550喂食组的虾子之存活率和MB58喂食组相同，然混合菌株组虾子无死亡。这些结果推测，不论喂食单一菌株或混合菌株，在虾子未被感染时，不会引起发炎作用，且MB550和混合菌株均能提高血球内proPO含量，可以在感染时立即提供有效防御。 将活菌以褐藻酸包裹入饲料喂食虾子所测到的PO活性表现与直接喂食活菌不同，推测可能与褐藻酸也有具有免疫刺激效果有关 [ 32 ] 。由喂食五日的结果得知，四种实验组饲料能促使血球细胞将原酚氧化酵素分泌至细胞，促进释颗粒外，MB550、褐藻酸和混合菌株三组的虾血球内PO T 皆比对照组高，表示细胞内会持续生成PO。在感染后二天测得结果发现，褐藻酸组的PO活性不论在血浆或血球皆与对照组无差异。由褐藻酸组虾子死亡率低于对照组，但高于菌株喂食组，推测在喂食含褐藻酸饲料能刺激虾子血球的释颗粒作用和proPO的合成，提升虾子免疫力，但是在感染后其不再具有刺激效果。反观，MB550和混合喂食组于感染后仍持续提高释颗粒作用，提供一定免疫力，虾子的死亡率也低于褐藻酸喂食组。另外，抗氧化之谷胱甘肽过氧化酶活性结果显示，喂食混合两株能有效提高虾抗氧化力(图5)，但单一菌株则无此效应。综合酵素活性与易感死亡率的结果推测，混合喂食MB58和MB550可以透过提升免疫力和抗氧化力以提供虾子抵抗力；而单一菌株可能透过提升其他免疫分子的表现或生理活性来提升虾子抵抗力。
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user: 5. 结论 褐藻多醣除了能提升虾子的免疫力之外，也能改变虾子肝胰脏内的细菌组成。喂食30 μg的褐藻多醣可能透过改变肝胰脏内微生物组成，并短暂地促使特定菌种的出现(如梅奇酵母菌)，以抑制虾子致病菌的生长，达到推迟死亡的效应。经由各种特性的鉴定推测，褐藻多醣喂食后在虾子肝胰脏中出现的梅奇酵母菌MB58及MB550能抑制致病菌的生长、对虾子无(或弱)致病力、以及能提高虾子抗感染力、免疫力和抗氧化力。因此，梅奇酵母菌MB58及MB550可能具有作为虾子益生菌的潜力。本研究建议，找寻更多抑制不同致病菌的菌种，结合本实验分离的梅奇酵母菌MB58及MB550，并于饲料中加入褐藻多醣，共同制作成为合生元(synbiotics)产品以应用于养殖现场，不失为减少虾子疾病的方向。
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user: 摘 要 亲环素A (Cyclophilin A， CypA)属于亲环素家族最重要成员之一，是一种广泛分布的、丰富的、高度保守的蛋白质。它具有肽基脯氨酰顺反异构酶(PPIase)活性和分子伴侣效应。在细胞内，它具有蛋白折叠、运输、细胞内信号传导和调节其他蛋白转录活性等作用。在细胞外，亲环素A (CypA)作为一种氧化应激诱导分泌因子，可刺激血管平滑肌细胞迁移、增殖，增加内皮细胞黏附、分子表达和介导炎性反应，并参与免疫抑制和胆固醇的代谢，促进动脉粥样硬化(Atherosclerosis， AS)的发生发展，与冠状动脉粥样性心脏病(Coronary heart disease， CHD)的形成关系密切。 关键词 :亲环素A，动脉粥样硬化，冠状动脉粥样硬化性心脏病，胆固醇代谢 Copyright © 2017 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 冠心病是威胁人类健康的主要疾病，在西方国家是导致死亡的主要原因 [ 1 ] ，在我国冠心病发病率和病死率处于持续上升阶段。尤其近年来的研究发现亲环素A (CypA)参与动脉硬化的发生和发展过程 [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] ，在血管平滑肌细胞增生和血管狭窄等的病理过程中起重要调节作用，和心血管疾病密切相关，本文将就CypA在冠状动脉粥样性心脏病(Coronary atherosclerotic heart disease， CHD)发生发展过程中的作用，现综述如下：
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user: 2. CypA简介 2.1. CypA发现 1984年Handschumacher等 [ 5 ] 从猪肾和牛胸腺细胞中发现的能特异性结合免疫抑制剂环孢素A(Cyclosporine A， CsA)，具有多种生物学功能的蛋白，根据其氨基酸序列特征，及其在细胞中的分布，将其定名为Cyclophilin A，具有肽基顺反异构酶活性的一组蛋白所组成，具有高度的保守性，广泛表达于原核和真核细胞中。 2.2. CypA构成 CypA由含有165个氨基酸的多肽单链构成，其分子约18 kDa。研究发现 [ 6 ] [ 7 ] ，其蛋白质二级结构水平，除少量的α-螺旋、β-转角及无规卷曲外，主要由八条反向平行的β折叠片段组成，两端均由α-螺旋所封闭，构成CypA桶装疏水状中心，中心包含Arg55、Gln63和His126三个重要的疏水性残基，与多数配体作用时形成氢键与这三个残基密切相关，桶的侧面存在催化肽脯氨酰基酰胺键顺反异构的活性部位。 2.3. CypA表达 人类编码CypA的基因位于染色体7p13位点上，长度约为6.48 kb，内含5个外显子区域 [ 8 ] 。另外还有4个假基因分别位于第3、10、14、18号染色体上。因为CypA进化的高度保守性，所以它在各种生物和组织中的表达差异很小 [ 9 ] 。在人体中，各种正常组织均有CypA表达，占细胞内蛋白表达量的0.1% [ 10 ] ，可以被单核细胞、血管平滑肌细胞、血管内皮细胞通过囊泡运输的方式分泌至细胞外，从而发挥重要的生物学功能。
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user: 3. CypA的生物学功能 3.1. CypA肽脯氨酰顺反异构酶功能 CypA具有肽脯氨酰顺反异构酶PPIase活性，参加体内蛋白质的折叠、转运与组装。PPIase可以催化含脯氨酸的蛋白质活性空间结构形成，是非常关键的限速酶之一 [ 11 ] ，在蛋白质的折叠起始过程中，蛋白质顺反结构间的转化和蛋白质多聚体构象的维持，与CypA的PPIase活性有关。CypA主要通过trans180-TS2-cis180催化途径，然后将cis180转化为cis0，再释放cis0，从而完成肽脯酰胺键的顺反异构 [ 12 ] 。关于CypA的PPIase活性，人们还发现，在氧化应激的条件下，血管平滑肌细胞可以分泌CypA，并通过ROS介质激活ERK1/2，从而促进血管平滑肌细胞的增殖，还能够趋化炎症细胞和血管内皮细胞至损伤部位，参与血管重构，提示CypA与血管损伤疾病有关 [ 13 ] 。 3.2. 介导CsA参与的免疫抑制 CypA是CsA最重要也是发现最早的胞内受体 [ 14 ] 。CypA的疏水性活性中心可以与CsA结合形成CypA-CsA二元复合物，通过促进T细胞凋亡、抑制T细胞活化，阻断信号传导、从而达到免疫抑制的作用。CsA进入T细胞后，与CypA相互作用，激活CypA的核酸酶活性，降解DNA，从而促进T细胞的凋亡 [ 13 ] 。CypA-CsA二元复合物可以抑制钙调神经素(calcineurin， CaN)的活性，阻断活化T细胞核因子(nuclear factor of activated T cell， NF-ATc)去磷酸化，下调淋巴因子表达，从而抑制T细胞活化 [ 15 ] 。CypA-CsA二元复合物还可以阻断MAPK信号通路中的p38、MAPK和JNK的活化，抑制白细胞介素2(IL-2)、白细胞介素2R(IL-2R)、白细胞介素4(IL-4)等基因转录激活的过程，使T细胞不能从G0期转变为G1期，而阻碍T细胞的增殖。 3.3. CypA类细胞因子功能 CypA在特殊情况下可以被分泌到细胞外，发挥非PPlase依赖性类细胞因子作用，参与炎性反应、血管重构、细胞凋亡 [ 16 ] 等生物学过程。有研究证实 [ 17 ] 细胞外的CypA对嗜中性粒细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞具有化学诱导的作用，可以促进炎性细胞向炎性部位聚集。CypA与CDl47相互作用可以诱导单核细胞中的前炎性反应。Claude等 [ 18 ] 研究显示：CypA可以通过隔离细胞色素C(CytC)，抑制线粒体凋亡途径的凋亡复合物形成，负向调节细胞凋亡。CypA和凋亡诱导因子(AIF)在染色质溶解过程中具有协同作用。 3.4. CypA参与胆固醇的代谢 Caveolin-1是介导细胞膜上Caveolin区域胆固醇的关键蛋白。CypA内部含有Caveolin-1结合区域，可以和细胞膜上的Caveolin-l结合，参与细胞质膜微囊(Caveolae)合成，通过介导细胞内外的胆固醇转运，从而维持细胞内外胆固醇的平衡。CypA内部还含有特异性热休克蛋白结合区，有利于胞内的CypA与Caveolin-1、Cyp40及HSP56形成复合体，充当细胞质内胆固醇的运输载体。此外，CypA还可以通过疏水区两端脯氨酸残基的顺反异构化作用，加速蛋白折叠，改变Caveolin-1的空间构象，影响胆固醇的结合，从而影响胆固醇的代谢 [ 19 ] ，因此推断CypA与脂代谢疾病的发生有关。Jin S等的实验研究 [ 20 ] 发现巨噬细胞中的清道夫受体可调控CsA的浓度，提示作为CsA胞内受体的CypA可对动脉粥样硬化的发病产生影响。
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user: 4. CypA与动脉粥样硬化 4.1. CypA与单核/巨噬细胞 在动脉粥样硬化(Atherosclerosis， AS)的发生发展过程中，单核/巨噬细胞是关键的炎性细胞，在趋化因子的作用下，单核细胞黏附于内皮细胞表面渗入血管壁，并在巨噬细胞集落刺激因子的作用下，分化成巨噬细胞。巨噬细胞表面表达清道夫受体吞噬氧化脂质蛋白，在吞噬大量的氧化脂质蛋白后，巨噬细胞分化为泡沫细胞，参与斑块形成。有研究显示 [ 2 ] CypA作为一种趋化因子，对单核细胞具有趋化作用。CypA可以和单核细胞膜上的细胞外基质金属蛋白酶诱导因子(extracellular matrix metalloproteinase inducer， EMMPRIN)受体集合，激活EMMPRIN细胞外信号调节激酶(EMMPRIN-ERK)-细胞核因子kB (nuclear factor kappa B， NF-kB)通路，诱导单核细胞分泌基质金属蛋白酶-9(MMP-9)，而EMMPRIN-ERK在细胞的生长和分化中具有重要作用。NF-kB是一种核转录因子，参与炎症过程中多信号转导，是AS发生的重要途径。巨噬细胞也能分泌CypA，并且通过EMMPRIN-ERK及NF-kB途径反馈作用于巨噬细胞，使巨噬细胞表达MMP-9 [ 21 ] 。MMP-9与巨噬细胞集落刺激因子参与AS的发生与发展 [ 22 ] 。另有研究表明 [ 23 ] ，CypA上调动脉粥样硬化泡沫细胞MMP-2、MMP-9的表达及活性，增加泡沫细胞黏附及侵袭能力。 4.2. CypA与血管平滑肌细胞 在AS发展过程中，血管平滑肌细胞(VSMC)从血管壁中膜移行至内膜进行增殖和重构，并表达及分泌一些炎症介质，介导炎症反应。研究发现，CypA能显著增加人主动脉平滑肌细胞及肺微血管内皮细胞增殖，CypA对人主动脉平滑肌具有促有丝分裂的作用。Satoh等研究发现 [ 13 ] ，CypA对平滑肌细胞有趋化作用，可以使其移行至内膜下并发生增生，而使血管重构。有研究证实，在活性氧(ROS)的作用下，VSMC产生CypA，经囊泡形成、囊泡运输与细胞膜融合等过程分泌到细胞外。在血管平滑肌细胞中，CypA是双相介质，可由VSMC分泌，也可反作用于VSMC，刺激VSMC细胞内的细胞外信号调节激酶(ERK1/2)、AKt、JAK激活，导致其增生肥大、核内复制和凋亡等 [ 23 ] 。有研究显示 [ 24 ] ，过表达的CypA可以在平滑肌细胞中加强ROS的产生，增多的ROS刺激VSMC分泌更多的CypA，从而产生恶性循环。体内过多的ROS作用于细胞能导致脂质的过氧化、蛋白质的氧化失活及DNA的损伤突变等 [ 25 ] 。随着ROS增加，机体的氧化还原反应被破坏，进而促使LDL氧化及泡沫细胞的形成，造成斑块形成和发展 [ 26 ] 。VSMC中增多的ROS可以介导生长分化、细胞迁移和凋亡及炎症因子分泌等病理过程，促进血管壁的炎症反应，增加血管细胞黏附分子(VCAM)的表达，导致斑块进展，还可以通过诱导细胞凋亡及成骨样表型转换，促进钙化斑块的形成，导致血栓的形成和斑块的破裂等 [ 27 ] 。 4.3. CypA与泡沫细胞 泡沫细胞又叫荷脂细胞。在AS形成的早期，血管内单核细胞和内皮细胞通过吞噬过量脂质使细胞泡沫化，而泡沫细胞是组成粥样斑块的关键细胞，是AS发生、发展的主要病理生理过程。典型的病理改变为细胞胆固醇代谢失衡，胆固醇酯在细胞里大量聚集。目前认为细胞泡沫化的主要机制是胆固醇流出受阻。相关文献报道参与调控荷脂细胞胆固醇向外转运的蛋白质包括小凹蛋白家族(如Cav-1、2、3)、腺苷三磷酸结合盒转运体A1、亲免素家族(如CypA和Cyp40)和热休克蛋白(heat shock protein， HSP)家族(如HSP56和HSP90)等，其中Cav-1胞内转运体系主要由胆固醇转运复合物Cav-1/CypA/Cyp40/HSP56构成，是细胞内胆固醇转运的主要载体。有研究发现 [ 28 ] ，经氧化低密度脂蛋白诱导的RAW264.7巨噬细胞泡沫化的过程中，CypA表达下调，细胞胆固醇酯/总胆固醇的比值不断上升，提升CypA与胆固醇转运密切相关，推测氧化低密度脂蛋白诱导的胆固醇在细胞内集聚及通过CypA减少所导致的细胞内胆固醇流出受阻，共同促进泡沫细胞的形成 [ 29 ] 。