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user: 4. 讨论 回顾性分析秦皇岛市第一医院359例患者外周血NLR与结直肠癌预后相关性，我们发现NLR与肿瘤的预后相关并且是独立的不良预后因素。面对结直肠癌不断攀升的发病率及死亡率，可否将外周血NLR作为结直肠癌预后相关指标，讨论如下。 Hanahan和Weinberg曾提出癌症的6大标志：失控的复制、促血管生成、逃脱凋亡、自身有足够的生长信号、对生长抑制剂不敏感以及侵袭转移。目前肿瘤学研究学者建议加入一条：癌症相关炎症。因为炎症微环境是促癌发生转移的重要因素 [ 6 ] 。肿瘤宿主免疫状况是肿瘤炎症微环境中影响肿瘤进展的重要一环 [ 7 ] 。肿瘤细胞、正常组织细胞、间质细胞、炎性细胞等细胞群组构成肿瘤微环境，经细胞因子、信号通路、信号传导等相互作用建立复杂的调控机制 [ 8 ] ，在肿瘤的免疫应答过程中炎症免疫细胞发挥着不同的功效 [ 9 ] 。主流观点认为肿瘤病理、分化程度、转移程度、TNM分期等诸多因素影响肿瘤预后。有大量文献表明，机体炎性反应与肿瘤预后存在相关性，肿瘤患者预后、生存质量与机体自身的炎症状态息息相关 [ 10 ] 。如同“血管生成抑制剂有时会促进肿瘤播散” [ 11 ] ，肿瘤相关炎症细胞既能吞噬杀灭防御 图4. 低NLR组和高NLR组的无进展生存期 Table 6 3-year progression free survival of low NLR group and high NLR grou NLR Group Estimate SE 95%CI χ 2 P Lower Upper Low 23.21 0.68 13.67 16.33 43.04 0.00 High 18.37 0.37 8.28 9.72 - - 表6. 低NLR组和高NLR组3年无进展生存率 Table 7 Survival rate of low NLR group and high NLR group in different treatment Therapeutic method Live or Die Survival rate χ² P Live Die Radical resection Low 161 (82.14%) 35 (17.86%) 82.14% 11.56 0.00 High 79 (65.29%) 42 (34.71%) 65.29% Palliative surgery Low 9 (64.29%) 5 (35.71%) 64.29% 0.09 0.77 High 7 (70.00%) 3 (30.00%) 70.00% Chemotherapy Low 0 (0.00%) 6 (10.00%) 0.00% 1.13 0.29 High 2 (16.67%) 10 (83.33%) 16.67% 表7. 低NLR组和不同处理高NLR组生存率 Table 8 Cox-regression analysis of colorectal cancer prognosis factor B SE Wald df Sig. Exp (B) 95.0%CI Lower Upper NLR 0.04 0.03 5.02 1.00 0.03 1.05 1.01 1.11 Therapeutic method 0.67 0.18 14.14 1.00 0.00 1.96 1.38 2.79 TNM stage −0.01 0.04 0.07 1.00 0.79 0.99 0.92 1.07 表8. 结直肠癌预后因素Cox回归分析 肿瘤细胞的发生发展并导致其消亡；同时也因刺激肿瘤营养微血管生成及分泌肿瘤生长刺激因子等形成促进肿瘤发生发展以及远处转移从而导致患者不良预后。故炎症常常是癌症的“倡导者”，同时“也参与抗癌之战” [ 12 ] 。相关研究表明，肿瘤浸润微环境包括除肿瘤细胞和正常组织细胞及间质之外存在多种免疫细胞中性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞、NK细胞、细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocytes， CTL)、抗原提呈细胞(APC)及树突状细胞(DC)等 [ 13 ] 、间质细胞及基质细胞。这些免疫细胞既能识别和杀伤肿瘤感染的细胞活性，增加效应细胞活性、吞噬杀伤肿瘤细胞、抑制促肿瘤繁殖活性；又可对肿瘤产生贡献，通过促进肿瘤细胞增殖的肿瘤发生、入侵或转移，从而产生巨大影响。在癌症相关的炎症反应中，中性粒细胞提供血管生成和生长因子的主要来源，这有助于肿瘤恶化；淋巴细胞通过细胞毒性T淋巴细胞控制宿主的免疫反应细胞死亡和细胞因子的产生，从而抑制肿瘤细胞的扩散。肿瘤自身的异体表型刺激机体产生炎症细胞游走趋化局部浸润进而吞噬肿瘤细胞，导致肿瘤系统及其周边组织的崩溃瓦解，产生一系列破坏崩解的连锁反映，这些不良事件可以引起更广泛而持久的非特异性炎症反应链条，炎症介质可以改变正常细胞内环境的稳定性，破坏细胞膜的极性，导致细胞水肿变性，最终破裂凋亡；与之相反的是某些炎症细胞(如中性粒细胞)可分泌促肿瘤生长因子及趋化因子，如若机体自身免疫力太差就会促肿瘤行为增强导致肿瘤进一步扩增。趋化因子及细胞因子等炎症介质则造成正常细胞DNA氧化损伤突变凋亡，异常过度分泌促肿瘤生长因子，增加血管通透性，促进肿瘤发展进程、血管生成及远处转移。炎症连锁反应可以进一步诱导相关细胞的异常增殖分化、渗出、趋化、聚集，加剧这一反应过程。基因异常及炎症微环境的刺激正常细胞失控增殖，而修复程序的失常导致支持细胞癌变。肿瘤既受到炎症的制约，也离不开肿瘤炎症微环境的支持 [ 14 ] 。外周血NLR高水平导致结直肠癌不良预后可能与升高的中性粒细胞水平和(或)降低的淋巴细胞水平相关，机制如下： 1) 中性粒细胞过度增加，广泛浸润于肿瘤相关微环境，分泌多种促瘤物质利于肿瘤微循环形成，招募肿瘤细胞增殖，促血管生成和适应性免疫反应，涉及干预肿瘤细胞的增长繁殖等生物学行为，刺激肿瘤细胞发生进展，导致肿瘤恶化 [ 15 ] 。肿瘤微环境中性粒细胞浸润增多导致预后不良。 2) 外周血NLR升高的结直肠癌患者预后较差，与肿瘤微环境下浸润淋巴细胞减少相关。T淋巴细胞和B淋巴细胞可维持免疫功能正常运作直接或间接抑制肿瘤细胞 [ 16 ] 。淋巴细胞抑制肿瘤的增殖以及转移的生物学行为是通过介导细胞毒性作用以及释放细胞因子产生抗瘤作用。中性粒细胞增多可能通过抑制自然杀伤细胞和T淋巴细胞活性以达到免疫抑制目的，淋巴细胞中具有免疫活性的免疫细胞减少，功能降低，尤其是CD3、CD4细胞活性降低，致使肿瘤免疫功能低下，增加肿瘤复发转移的风险 [ 17 ] - [ 19 ] 。故淋巴细胞的相对减少致使机体抵抗肿瘤能力大幅减弱 [ 20 ] 。 因此，高NLR水平反映了中性粒细胞促瘤能力增强和(或)淋巴细胞免疫水平减弱，无论发生上面的任何一种情况，都会导致结直肠癌进展预后欠佳。外周血中性粒细胞分泌的炎症细胞因子可建立一个肿瘤微环境，促进肿瘤的发展进展；外周循环淋巴细胞减少表示吞噬抗肿瘤细胞减少，免疫抑制降低，肿瘤细胞逃逸。外周血NLR是促肿瘤炎性反应和抗肿瘤免疫间的平衡状态。任何原因导致的中性粒细胞增多和(或)淋巴细胞减少均可导致天平倾斜动态平衡被打破，正常免疫功能受损，促瘤因子增多，预后欠佳。 本次课题研究结果显示，治疗前的结直肠癌外周血NLR水平可以预测肿瘤预后，较高的外周血NLR水平导致结直肠癌患者OS及PFS降低预后不良，是结直肠癌一个风险因素复发和限制生存的因素。外周血NLR水平升高表示抗癌作用的削弱和促癌作用的增强，治疗前的较高外周血NLR水平可导致结直肠癌患者不良预后，与多位专家学者意见异曲同工不谋而合。2012年，饶慧兰等 [ 21 ] 将首诊为结直肠癌并行根治性手术治疗的229例患者NLR是负性影响结直肠癌预后的因素，结果发现高水平NLR值与临床分期具有相关性。王智等 [ 22 ] 称术前NLR > 3.98结直肠癌预后不良，外周血高NLR水平与术前白细胞计数、肿瘤大小、组织分化程度、浸润深度、淋巴结转移、同时性肝转移、腹膜种植、TNM分期、根治术均有相关性。本研究发现采用根治术治疗结直肠癌患者低NLR组3年生存率显著高于高NLR组，存活时间更长，预后较好，且外周血NLR与结直肠癌发生的年龄、治疗前白细胞计数、肿瘤部位、肿瘤大小、淋巴结转移(N)、TNM分期存在相关性。李芳飘等 [ 23 ] 认为术前高NLR水平是结直肠癌患者重要的独立预后指标。直肠癌患者术前外周血NLR水平可以预测患者术后生存情况，高NLR水平者预示预后生存状况不佳。本文结论得出高NLR组结直肠癌患者生存期短，预后不良。国外的专家学者也对NLR水平与结直肠癌的预后相关性进行深入研究，结果如预期所料，NLR水平与结直肠癌预后呈紧密相关性。Cetin等 [ 24 ] FOLFIRI或XELOX化疗治疗结直肠癌的临床试验中发现，治疗前大于正常上限值的外周血中性粒细胞水平使患者死亡的风险概率提高两倍，外周血NLR水平是结直肠癌低生存率的独立预测指标。同期报道称，结直肠癌患者行结直肠癌根治术的围手术期外周血NLR水平升高预示较差临床预后 [ 25 ] 。经本论文统计分析外周血NLR值与不同治疗方法比较对结直肠癌患者预后相关性分析中发现，行根治术的结直肠癌患者低NLR组生存期更长，尚未得出与姑息治疗及化疗相关，考虑与入组病人结构比差异较大及病例数目较少有关。另有Meta分析研究发现术前NLR水平升高与结直肠癌生存期息息相关，NLR水平将作为结直肠癌的一个新兴敏感预后指标 [ 26 ] 。日本相关学者研究发现NLR > 2.5的结直肠癌肝转移患者进行手术治疗预后较差 [ 27 ] 。同时期日本其他学者研究也发现术前高NLR水平可能被认为是一个可靠的生物标志物，提示晚期结直肠癌术后预后不佳 [ 28 ] 。Absenger [ 29 ] 对504例晚期结肠癌患者进行分析，报道称NLR > 2.5的结直肠癌II、III期患者，进行手术治疗后，无进展生存时间(PFS)明显缩短。同时有相关报道称，对于结直肠癌II、III期的患者，NLR > 3患者PFS为83个月，NLR < 3为132个月，因此得出结论：NLR可能是一个独立的预后标志物 [ 30 ] 。本论文亦可得出相应结论高NLR组患者PFS较低NLR组生存期明显缩短。Proctor MJ [ 31 ] 等人的观点也支持上述结论，并有相关研究得出结论：1) 行直肠癌根治术的患者，术前NLR值与TNM分期有关。2) 术前NLR > 3的结直肠癌患者较NLR ≤ 3生存时间短、预后差。本论文同时也考虑得出外周血NLR值与结直肠癌TNM分期相关，因为TNM分期同样是结直肠癌的独立预后因素，但是两者的交互作用是否对结直肠癌预后有相关性本文并未得出相关结论。蒋雷从OS与PFS方面论述了NLR水平与转移性结直肠癌的关系中提到，NLR > 3对PFS有预测价值，是OS的独立预后因素。本文结直肠癌涵盖早期直至晚期转移的患者，从宏观角度证实外周血NLR高水平导致结直肠癌不良预后。以上论文观点均支持NLR水平有望成为预测结直肠癌预后的新兴指标。 目前学者对结直肠癌外周血NLR水平高值仍有不同声音。依据文献界定NLR > 3.98有临床统计意义，然而也有认为NLR > 3，甚至界定为NLR > 2.5才有临床价值。不管怎样，可以确定的是，NLR的升高与结直肠癌患者的预后存在密切的联系。至于NLR高值的界定，就需要对大量各型肿瘤临床数据的统计分析提高对NLR高值界定的判断。本研究对NLR标记物进行分类定义的ROC曲线分析兼顾了测量的灵敏度和特异度。我相信ROC曲线分析与特定疾病死亡作为一个终点是更好的预后变量。本文科学的验证NLR值为2.54与结直肠癌OS及PFS相关，可指导结直肠癌预后，利于NLR值与结直肠癌间的检测诊断和推广应用。 经本篇论文证实，外周血NLR水平可能成为有效评价结直肠癌生存预后的独立预测分子标记，为医生提供针对结直肠癌预后动态观测机体免疫状况和评估预后风险价值的指标，延长预后生存。 本研究为回顾性实验研究，通过回顾外周血NLR与结直肠癌患者预后的关系，我们可以得出以下结论，外周血细胞计数是常用的一种简单易行、快捷、方便的化验方法，且成本低廉。外周血NLR的监测可以作为结直肠癌有价值的临床生化评价预后指标，增加了对结直肠癌预后判断的准确性，又不增加患者经济心理负担。因此，NLR值的监测评估对结直肠癌患者有一定的临床参考意义。