DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 3. 结果 3.1. 杠板归活性成分的筛选 通过TCMSP数据库检索的杠板归化学成分27个，通过DL ≥ 0.18进一步筛选得到杠板归的潜在活性成分12个，见表1。 Table 1 Effective components from Polygonum perfoliatum L 分子ID 分子名称 类药比 MOL000098 quercetin 0.28 MOL000422 kaempferol 0.24 MOL012811 betulinic acid 0.78 MOL001551 betulinic acid 0.78 MOL000511 ursolic acid 0.75 MOL002298 aloeemodin 0.24 MOL000476 physcion 0.27 MOL010584 daucosterol 0.6 MOL000358 beta-sitosterol 0.75 MOL000701 quercitrin 0.74 MOL000354 isorhamnetin 0.31 MOL004368 hyperin 0.77 表1. 杠板归活性成分 3.2. 靶蛋白互作网络 利用STRING软件构建杠板归与蛇毒靶点的PPI网络，图1中图中红色圆形代表蛇毒相关蛋白，其他颜色圆形代表文本挖掘得出的相关蛋白，黄色为核心靶点。线条的粗度与蛋白间的关联度成正比，线条越粗，关联度越大。 图1. 杠板归治疗蛇毒靶点蛋白相互作用网络图 3.3. GO生物过程富集 GO注释结果显示杠板归对蛇毒的17个靶标基因所富集的前30个生物学功能主要为“血小板活化”，“细胞凋亡”，“对有毒物质的反应”，“干扰素-γ介导的信号通路”等，如图2，表明杠板归可以通过参与调控多种生物学过程而发挥抗蛇毒作用。 KEGG通路富集分析显示，杠板归对蛇毒的关键基因靶点主要富集的通路为“NF-κB信号通路”，“甲状腺激素信号通路”，“FcγR介导的吞噬作用”等，如图3。 图2. 杠板归活性成分抗蛇毒关键靶点 GO生物学过程富集分析 图3. 杠板归活性成分抗蛇毒关键靶点的KEGG信号通路富集分析 3.4. 成分–靶点–通路网络 将杠板归有效活性成分、杠板归对蛇毒作用靶点以及作用通路导入Cytoscape 3.2.1软件中共有节点19个，如图4，直观地呈现了12个活性成分、13个靶基因、19条作用通路和蛇毒间的关联。其中紫色代表信号通路，红色代表杠板归抗蛇毒治疗靶点，蓝色代表杠板归活性成分。
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user: 4. 讨论 古人对毒蛇咬伤早有认识，中医认为，毒蛇咬伤的病因与蛇毒有关，临床上根据不同种类毒蛇咬伤后所出现不同的症状，又分为风毒型、火毒型和风火毒型3大类型。① 风毒型治疗宜祛风止痉、疏风解毒。② 火毒型治疗宜泻火解毒、凉血化瘀。③ 风火毒型治疗宜清热泻火、散风解毒[ 3 ]。根据中医“火 图4. 杠板归抗蛇毒成分–靶点–通路网络图 借风势、风助火威”的风火相连思想，杠板归有较好清热解毒功能，其可能对各种蛇毒均有治疗作用。 本研究中药物–成分–靶点网络显示杠板归主要活性成分为槲皮素、槲皮苷、山柰酚、白桦脂酸、大黄素甲醚、金丝桃苷、熊果酸、β-谷甾醇等。其中大黄素甲醚对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、链球菌和痢疾杆菌等26种细菌均有抑制作用，并有一定的抗肝纤维化活性 [ 9 ]。槲皮苷能改变其体内在外周循环系统的分布，起到抗心肌缺血作用 [ 10 ]；金丝桃苷具有抗氧化、抗炎、抗凋亡、扩血管、抗病毒、镇痛等作用 [ 11 ]；熊果酸临床表现有显著而迅速降低谷丙转氨酶、血清转氨酶、消退黄疽、增进食欲、抗纤维化和恢复肝功能的作用 [ 12 ]。杠板归中黄酮类成分含量最高 [ 6 ]，虽然这些黄酮类成分并没有显示种特异性，但不同黄酮类化合物有偏于抗氧化、保护心脑血管、抗凝血、提高机体耐毒素能力等独特的药理活性 [ 13 ] [ 14 ]。蛇毒中主要含血循毒，它通过激活凝血因子X和V而导致先促凝后失凝的凝血机制功能障碍，在蛇咬伤早期可导致机体微血管产生广泛微血栓，后期因凝血因子和血小板耗竭导致全身各器官出血倾向 [ 15 ]。杠板归中不同黄酮类成分的有机组合可起到提高机体抗蛇毒损伤能力、抑制蛇毒引起的高凝和出血倾向等独特功能，这可能是杠板归能够治疗蛇咬伤的主要原因，也说明了杠板归可通过多成分、多靶点的协同作用而充分发挥增强机体抗蛇毒的能力。 GO注释结果显示，关键靶点涉及的生物学过程主要为血小板活化、凋亡过程的正调控、凋亡过程的调节、炎症反应、肽基酪氨酸磷酸化、参与吞噬作用的Fcγ受体信号通路、蛋白质磷酸化、跨膜受体蛋白酪氨酸激酶信号通路、干扰素-γ介导的信号通路等。KEGG代谢通路富集分析显示杠板归对蛇毒的关键基因靶点主要参与的通路为“NF-κB信号通路”，“甲状腺激素信号通路”，“FcγR介导的吞噬作用”，“神经营养素信号通路”等，这些通路涉及免疫过程、抗炎过程、凝血及细胞损伤修复过程，与调节机体耐毒能力密切相关，与杠板归有治疗蛇咬伤作用相符。 上述分析结果显示了杠板归对蛇毒有多成分–多靶点–多途径治疗优势，有开发为蛇毒治疗药物的可能性。
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user: 摘 要 介绍张仁老师及本人针刺异病同治青少年近视及弱视的经验。所谓异病：近视及弱视是两种不同的眼病，在发病原因及治疗难度上均有差异。所谓同治：运用综合针刺法，包括：体针方、皮肤针方、耳针方、穴位注射方。通过典型病案的分析，总结张老师及本人的治疗经验：假性近视运用皮肤针及耳针方、轴性近视加用体针方、弱视再加用穴位注射方。张仁老师治疗眼病的综合针刺法，因病制宜，可运用于不同的眼病治疗，治疗时同中有异，异中有同，高度体现了中医辨证论治的思想。 关键词 :名医经验，张仁，针刺疗法，异病同治，近视，弱视 Copyright © 2020 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 近视是一种最常见的屈光不正。以裸眼远视力差，眼易疲劳，中度以上近视可出现眼底改变为主要临床症状。尤以青少年多见。单纯性近视，分为假性和轴性近视二种。目前西医治疗除配戴眼镜矫正视力外，尚无确切有效和安全的治疗方法 [ 1 ]。 我国青少年近视的发病率正逐年递增，是世界上发病率最高的国家之一。2018年上海市近视调查数据显示，上海儿童青少年总体近视率为56.6%，高出全国平均水平3个百分点，并且以每年1到2个百分点的趋势上升。由于近视成为了危害青少年健康的最突出问题，积极防控青少年近视成为了一个重大的公共卫生课题 [ 2 ]。 弱视：视觉发育期内由于异常视觉经验(单眼斜视、矫正不应的屈光参差和高度屈光不正及形觉剥夺等)引起的单眼或双眼视力相差两行或以上，而眼部无器质性病变者称为弱视。重度弱视的视力为0.1，中度为0.2~0.5，轻度为0.6~0.8。弱视治疗的关键在于早期发现、早期治疗。年龄越小，疗效越高。 笔者2009年起师从张仁主任医师，张仁主任医师是我国针灸名家，上海市名中医。张仁主任医师从事针灸临床工作50余载，在眼病治疗上具有独到的经验。特别是应用异病同治的治则，形成了一套疗效明显、可重复性高的治疗方案，青少年近视及弱视的针灸治疗属其中之一。笔者跟随张老师学习针灸治疗眼病近10年，并多年工作于社区卫生服务中心。一方面通过社区中的各种健康宣教，不断普及针灸在青少年近视防控中重要作用的知识，另一方面进行临床实践并累积了一定的有效案例。现将张老师经验及本人体会介绍如下。
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user: 2. 治法 2.1. 经验效方 [ 3 ] 体针方：攒竹、新明1 (或翳明)、上健明(或承泣)、瞳子髎。 新明1定位：位于耳廓之后下方，耳垂后皮肤皱襞之中点，或颞骨乳突与下颌角后缘间之凹陷(翳风穴)前上五分处。 翳明定位：在颈部，当翳风后1寸。正坐，头略前倾，在耳后乳突下方，按之有酸胀感处取穴。 上健明定位：眶上缘内上角凹陷处，内眦角上约0.5寸处。在睛明穴上约0.5寸。 皮肤针方：正光1、正光2。 正光1定位：眶上缘外3/4与内1/4交界处。 正光2定位：眶上缘外1/4与内3/4交界处。 耳针方：眼、目1、目2、神门、肝、肾。 穴位注射方：球后。 2.2. 操作 假性近视可仅选用皮肤针方及耳针方；轴性近视加用体针方；弱视需四方合用。 体针每次取四穴，其中新明1和翳明，上健明、承泣可交替轮用。攒竹穴可在摸到眶上孔处取穴，以0.25 mm * 25 mm一次性无菌毫针斜刺约0.8寸，略作捻转至眼眶有明显酸胀感；新明1以0.25 mm * 40 mm针，斜向上刺入1.2寸，以提插加小捻转法，使针感向太阳穴或眼区放射为佳3；翳明手法及操作与新明1相似。球后、上健明穴选用0.25 mm * 25 mm毫针直刺，快速进针再垂直缓慢用压刺法进针，即以拇指指腹将针柄用压力送针至眼球出现明显酸胀感为度，不捻转，如不出现针感，可略作小幅度提插 [ 3 ]。留针时以攒竹、新明1或翳明穴为一对，接通G6805电针仪，要求眼睑上有跳动。用连续波，频率120次/分，强度以患者可耐受为宜，通电30分钟。去针前非眼区穴再按上述手法提插捻转一次，眼区穴要求以消毒棉球按压3至5分钟，以防发生眼区血肿。每周治疗2次。 皮肤针法：一般在针刺前或针刺取针后皆可，用皮肤针在穴区之0.5~1.0厘米范围内作均匀轻度叩打，每穴点叩刺50~100下，使局部潮红而不出血。每周治疗2次，10次为1个疗程，疗程一般不作间隔。 耳针法：先用75%酒精棉球将患者耳廓擦拭干净，用探棒在所选穴区找出敏感点。将耳穴磁珠贴贴于选定耳穴之敏感点。患者每日自行按压3~4次，每穴1分钟，每次按压以穴位处有胀痛并耳感觉有灼热感为度。每次贴一侧耳，二耳轮替。每周2次。一月为一疗程。疗程一般不作间隔 [ 4 ]。 穴位注射法：选用甲钴胺注射液0.5 mg/1ml。以1 ml一次性无菌注射器抽取药液1 ml。病人取坐位，操作者站在病人正面，取准穴位消毒后，针尖与皮肤成30˚角快速刺入，得气后，每穴缓慢注入0.5 ml药液，出针后用消毒干棉球按压3至5分钟。每周2次。 验案： 1、假性近视 孔**，男，5岁，学龄前儿童。初诊日期：2017年9月25日 现病史：患儿暑假期间看电视及其他电子产品较多，读写时姿势不佳，日常生活时未见明显眯眼等视物不清表现，故家长未引起重视。开学后幼儿园例行体检时，检查视力测得左眼裸眼视力4.8，右眼裸眼视力4.9。老师提醒需关注其视力情况，故来我处就诊。既往体健，视力一直良好，母亲有中度近视，父亲视力正常。患儿父母暂不考虑检查屈光度及眼底。 治疗：1) 皮肤针叩刺正光1、正光2两穴。每日一次。2) 耳穴取：目、目1、目2、肝、肾、神门。以上诸穴每日按压3次，每次每穴按压1分钟，按压频率为1次/秒，自觉耳朵发红发热为宜。3) 生活方式改变：每周看电视时间不超过2次，每次不超过20分钟。每日增加户外活动1小时。 由于皮肤针及耳穴法操作方便，患儿初来门诊时皮肤针由医生操作，后逐渐教会家长皮肤针叩刺方法，一月后患儿每周来门诊一次更换耳穴，皮肤针均在家中每日由家长操作。平时自觉视物清晰，治疗半年后复查视力：左眼裸眼视力5.0，右眼裸眼视力5.0。已恢复为正常视力。嘱其家长继续坚持皮肤针叩刺法，随访1年后患儿视力仍保持为正常视力。 【按】 本例患儿是远期疗效较稳定的一例。因患儿无明显家族高度近视遗传因素，且治疗前基础视力较好，故采用简单的皮肤针及耳穴法进行治疗，同时辅助生活方式的干预，保持良好的用眼习惯，半年内取得了较为满意的治疗效果。因皮肤针叩刺法及耳穴按压法可减少患儿来门诊的次数，易于长期坚持，故随访1年效果仍稳定。医者认为这种治疗方案对于视力基础良好、假性近视、轻度视力不良的患儿十分有益，本法也非常适合学龄前儿童及低年级学生在假性近视阶段进行积极防控。 2、轴性近视 张**，女，10岁，学生，初诊日期：2018年9月 主诉：双眼视物模糊2年 现病史：患儿2年前，发现黑板上的小字模糊不清，但平日近距离视物，仍清晰可见。学校体检查的视力下降，左眼裸眼视力4.7，右眼裸眼视力4.6。当时于我市眼耳鼻喉科医院进一步检查，扩瞳下测得屈光度左−0.5 D，右−1.0 D。诊断为轴性近视，并配镜使用。1年后学校视力检查，视力进一步下降，左眼及右眼裸眼视力均为4.5，再次于我市五官科医院检查屈光度，左−1.5 D，右−1.75 D，重新配镜。2018年9月患儿自觉目前佩戴眼镜时偶感黑板小字模糊，家长再次于屈光度检查，左−2.0 D，右−2.0 D，家长此次考虑暂不换镜，故前来就诊。 治疗：以上述针刺法、皮肤针叩刺法及耳穴按压法，针刺每周1次，皮肤针每日1次，耳穴按压每日3次，学习感视疲劳时可增加耳穴按压次数。治疗1月后患儿戴镜时自觉黑板小字亦清晰可见，暂未检查视力及屈光度。继续治疗半年后，复查视力左右眼裸眼视力提高为4.6，继续治疗1年后检查屈光度，左−2.0 D，右−2.0 D。目前仍在坚持治疗中。 【按】 本例患儿为典型的单纯性轴性近视，这类患儿多因年级上升，课业负担加重，用眼过度疲劳后出现不同程度的屈光不正。虽通过佩戴眼镜来改善学习时视物不清的情况，但屈光度逐年递增，令家长担忧。通过每周1次的针刺，及平日皮肤针叩刺法及耳穴按压法的坚持治疗，虽不能改变其轴性近视的事实，但可以有效抑制屈光度的发展。笔者认为这个治疗方案对于多数视近时间长的学生有积极的治疗作用，不仅可以一定程度提高其视力，也能控制屈光度，对轴性近视的学生在青春期前控制好屈光度，降低青春期屈光度突增有很好的防控作用。 3、弱视医案 胡**，男，6岁。初诊日期：2014年3月18日 主诉：视物模糊2年，加重1年 现病史：患儿幼儿园在体检时，教师发现视力较差。左眼视力为0.1，右眼视力为0.08。家长即前往本市眼病防治中心就诊。经检查，确诊为近视性弱视。经多种中西医方法治疗，未见明显好转。经病员介绍，前来张仁医师处要求针灸治疗。 检查：患儿体形瘦小，双眼矫正视力：左眼0.12，右眼0.1。脉舌无异常。 治疗：取上述穴方，加承泣穴。针法同上，取针后在双侧承泣穴进行穴位注射。以甲钴胺注射液1 ml分注于两侧穴。要求患儿每周坚持治疗2次。3月后左眼(矫正) 0.25，右眼(矫正) 0.2。继续用同法。通过近一年治疗，2015年2月，测得左眼矫正视力1.0，右眼矫正视力0.9+，基本痊愈。但尚存在近视，经检测，左眼450度，右眼625度。其母希望继续治疗，遂改用青少年近视针刺效方。至2016年2月，左眼近视250度，矫正视力1.2；右眼400度，矫正视力1.0。因学校功课较忙，未能继续坚持治疗。 【按】本例是较严重的弱视患者。所以在处方上，增加了一项承泣穴的穴位注射。同时，要求较长时间的针刺治疗，本例患者前后共治疗近两年，最终获得较为满意的效果。另外，本例属于近视性弱视，在弱视基本痊愈后，近视又成了突出的矛盾，此时，宜改动处方，继续治疗，同样可以获效。
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user: 3. 讨论 1) 青少年近视是我国青少年的突出健康问题。近视虽然能通过佩戴眼镜、激光手术进行纠正，以保证视物清晰，维持正常生活。但是由近视发展逐步引发的眼底问题，是很多人想象不到的，所以在近视早期，或者在近视未发展为病理性近视时，及时加以防控、干预是十分必要的。上海市市眼病防治中心执行主任许迅提出：要往更小的年龄段去延伸，一旦7岁发现是近视眼已经晚了，我们要到0到6岁之间，即应重点介入。根据国家相关部门的部署，到2023年将力争实现青少年总体近视率每年降低0.5个百分点以上，并将青少年的近视防控纳入政府绩效考核 [ 2 ]。根据中医理论，青少年近视多因长期劳瞻竭视，眼区气血阻滞，以致精血不足，无以充养双目所致。故治疗上以疏调局部气血为主，故重点取眼区穴，且多用现代发现的奇穴为主。配穴正光1、正光2特别适用于皮肤针叩刺 [ 5 ]，对于轻度视力不良的假性近视，笔者发现仅使用皮肤针叩刺法及耳穴按压法，长期坚持即可取得不错的效果。 2) 本文介绍的不同程度的近视及弱视的治疗方法，是张仁主任医师长期实践总结的方法。运用了中医“异病同治”的治则。近视和弱视两个发病原因不同的眼病，但均属于中医的“能近祛远”症，症候表现相同，故用同一组方用穴及操作之法；以相同的治则及主方进行治疗，异中有同；但又考虑到假性近视、轴性近视、弱视三者在疾病程度和病因上的不同，又同中有异。即三者在具体选方用穴时又有区别，假性近视，仅仅用操作简单安全之皮肤针、耳针，轴性近视加用体针，难治性相对较高的弱视则加用穴位注射，以增加疗效。这种求同存异、临证加减、辨证施治的治疗思路，正是中医辨证论治体系的高度体现。 3) 针刺治疗近视的远期效果是更值得关注的问题。笔者发现，不少患儿在取得疗效后，往往停止治疗，由于阅读环境等没有改变，以及遗传因素等原因，造成远期疗效不稳定。笔者认为，要提高远期疗效，真正达到防控治的目的。一是要权衡学习和视力之间孰重孰轻，改善学习环境十分重要，目前发现，除遗传因素外，近距离阅读精细字体是造成近视的主要原因，进行适当缩短或调节及尽少使用电子读物变得十分重要。二是，平时辅以皮肤针叩刺及耳穴按压法，是多数家庭可以做到的。所以一定要做好患者的心理建设，正确认识这个疾病的治疗过程，必须长期坚持巩固，才能取得满意的远期疗效。 4) 弱视在临床表现上与近视十分相似，必须经过明确诊断及早干预。弱视中医多归为能近怯远、目偏视等，与先天禀赋不足有关。取穴也以头部及眼区穴为主，以疏经通络，益气补血为主。在弱视的针灸治疗上，最为重要有三条：一是时机，患者年龄越小，疗效越好，成年以后就难以治愈。但一般所说的12岁作为界限并不绝对，今年张仁主任就接诊一位40多岁的弱视兼斜视患者，针灸治疗半年左右，视力提高2行，且斜视也有改善。二是，要为患者树立正确的治疗信念，弱视需要坚持有规律的治疗至少1~2年，方能完全治愈。三是西医的遮盖法、精细目力训练法等，疗效较为肯定，故应配合应用，提高和巩固疗效。
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user: 摘 要 职业幸福感是指员工对从事职业的整体情感体验和综合评价，对员工工作态度和行为具有重要影响。本文辨析了职业幸福感的内涵，全面归纳了职业幸福感测量方法、影响因素以及作用效果等，提出了职业幸福感未来研究的新方向。 关键词 :职业幸福感，职业幸福感概念，职业幸福感研究展望 Copyright © 2020 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 新常态下，经济结构的转型与社会结构的变革使组织面对的环境愈发动态、多样与不确定，组织内员工的压力倍增，并引发了各种负面情绪与负向心理，危及着员工的生理健康与心理健康(Siu et al.， 1999)，由此而产生的员工职业倦怠、离职等负向行为日益凸显。研究发现，高职业幸福感能提升个体健康水平，改善员工的职业倦怠问题，减弱员工的离职意向(黄菲等，2016)，提高员工的创新绩效(黄亮，彭璧玉，2015)。因此，如何帮助组织在工作压力较大的情境下培育员工树立正确的职业观，提升员工职业幸福感已成为组织管理的重要任务之一。 纵观国内外职业幸福感研究文献可知，尽管学者已从不同侧面对职业幸福感进行了深入的探讨，但职业幸福感的概念界定、结构测量、影响变量等研究呈现分散化研究状态，且在内涵上与工作幸福感、员工幸福感等相近概念的研究边界比较模糊，甚至存在混用现象，概念间边界问题亟待厘清。系统梳理与归纳基于此，本文旨在对国内外文献研究的基础上，进一步厘清职业幸福感的概念、结构及前因与结果变量，以期为职业幸福感未来研究提供新的思路，并为组织诊断、提升员工职业幸福感提供理论依据与实践借鉴。
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user: 2. 职业幸福感内涵及其辨析 2.1. 职业幸福感概念的形成 幸福感的研究起源于哲学，早期的研究主要是哲学思辨的研究，1967年Wanner Wilson开启了幸福感研究的新篇章，幸福感的研究转向实证科学研究阶段，学者们开始对主观幸福感、心理幸福感和社会幸福感展开了大量的理论与实证研究。随着研究的深入，非情境化的幸福感研究受到了质疑和挑战，1976年Campbell等人开始研究幸福感的领域维度，以Luthans等为代表的学者们将幸福感的研究扩展到了管理学和组织行为学等领域(Luthans， 2002)，组织情境化幸福感研究应运而生(Sonnentag & Ilies， 2011)，员工幸福感、工作幸福感和职业幸福感(occupation well-being)等概念由此诞生，并开始成为国内外研究的热点。 2.2. 职业幸福感内涵的界定 职业幸福感(Occupational Wellbeing)是指员工从情感、动机、行为、认知和身心幸福等各方面对从事职业的整体情感体验以及综合评价(Van Horn et al.， 2004)，关注员工整个职业生涯，包括过去的职业经历、当前的职业感受以及未来职业发展前景给其带来的持续的情感体验和积极评价(翁清雄，陈银玲，2014)。职业幸福感的内涵包括四个方面：一是有学者认为职业幸福感是个体对自身工作的各个方面的积极与消极评价。二是更多的学者则认为，职业幸福感是情感体验和综合评价的整体反映，即职业幸福感包括对工作的综合评价和情感体验两部分。三是职业幸福感既与特定的职业相关，又与该职业具体的工作场景相关。四是个体对职业和工作场景的评价和情感体验是通过持续的职业体验或重大事件等带来的，它是一个持续的过程，而不是一个分裂的结果。 2.3. 职业幸福感与其他情境化幸福感的辨析 工作幸福感、员工幸福感与职业幸福感三个构念较为相近，均属于情境化的幸福感，关注员工在工作情境下的情绪感知以及对工作的评价。但三者侧重情景范围有所差异，工作幸福感主要描述员工对当前工作场景的情感体验，而职业幸福感除了考量员工对当前工作情景体验到的情绪以外，还包括过去的职业经历和未来的职业发展前景给员工带来的情感体验。员工幸福感则不仅限于工作带给员工的情感体验和评价，还包括生活(包括家庭等)带给员工的情感体验和评价，也有学者认为职业幸福感是员工幸福感的一部分(Zheng et al.， 2015)。具体如下表1： Table 1 Differences in situational well-bein 幸福感类型 内涵范围 情境 工作幸福感 小 工作情境(当前) 职业幸福感 中 工作情境(过去 + 当前 + 未来) 员工幸福感 大 工作情境 + 生活情境 表1. 情境幸福感的差异 资料来源：根据相关文献整理。
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user: 3. 职业幸福感的测量 为加深对职业幸福感的理解，学者们加大了对实证研究的探索力度，职业幸福感测量有了较大的进展，量表的开发也呈现了测量职业不断聚焦、信度与效度不断提高的趋势。 学者们对职业幸福感的测量主要有两种途径：一是针对某一职业开发新的量表，如郑楠、周恩毅(2017)以912名基层公务员为样本，开发了公务员职业幸福感量表，包括收益满意度、身心健康度、社会支持度和工作满意情感幸福度等五个维度，量表的信度为0.761。Andreas Baldschun (2014)以儿童保育员这一群体为研究对象，验证了情绪幸福感、认知幸福感、专业幸福感、身心幸福感、社会幸福感和个体幸福感六个维度进行了测量和分析。从当前文献来看，直接开发量表测量职业幸福感的研究相对较少。二是多数学者采用组合变量或其他变量测量进行测量。Van Horn et al. (2004)以1252名教师作为研究对象，采用学者已开发的情绪幸福感(affective)、专业幸福感(professional)，社会幸福感(social)、认知幸福感(cognitive)、身心幸福感(psychosomatic)量表进行组合测量教师职业幸福感，并得出情绪幸福感是职业幸福感的核心内核。吴伟炯等(2012)采用工作满意度、工作投入、离职意愿、工作倦怠等四个构念共同测量职业幸福感。Klusmann et al. (2008)采用工作满意度、情绪耗竭等四个构念作为教师职业幸福感的测量工作。三是选用某一量表的部分维度或部分题项进行测量，如采用员工幸福感量表的职业幸福感子量表测量企业员工的职业幸福感(张军成，凌文辁，2016)。具体研究对象及测量的结构维度参见表2。 Table 2 Summary of occupational well-being measurement structur 作者(年份) 结构维度 对象 郑楠，周恩毅(2017) 收益满意度、身心健康度 社会支持度、工作满意、情感幸福度 公务员 张军成，凌文辁(2016) 职业胜任感、职业认可感、职业抱负感 员工 吴伟炯等(2012) 工作满意度、工作投入、工作倦怠、离职意愿 教师 吴伟炯(2016) 工作满意度 农民、产业工人、公务员 Baldschun (2014) 情绪幸福感、专业幸福感、认知幸福感、 身心幸福感、社会幸福感及个体幸福感 儿童保育员 Van Horn et al. (2004) 情绪幸福感、专业幸福感 认知幸福感、身心幸福感、社会幸福感 教师 Klusmann et al. (2008) 工作满意度、情绪耗竭、工作倦怠、长期压力 教师 表2. 职业幸福感测量结构汇总表 资料来源：根据相关文献整理。 虽然职业幸福感量表越来越完善，但仍存在一定的局限性，主要表现在尽管开发的职业幸福感量表较之前更有职业针对性，但量表往往针对某一国家甚至是某一地区的某一职业，量表的实证检验匮乏，普适性及有效性有待进一步验证。二是职业幸福感量表开发的职业种类较少。当前职业幸福感的测量仅针对教师、保育员、医生以及公务员等职业而开发，其他职业如社会工作者等职业幸福感量表有待开发。
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user: 4. 职业幸福感相关变量研究 本研究梳理了职业幸福感的实证研究相关文献，发现职业幸福感相关作用机制尚待进一步挖掘和验证，前因变量的探讨主要是集中再组织层面，且结果变量的探讨较少，且主要集中在个体层面。具体参见下图1。 图1. 职业幸福感影响机制 4.1. 职业幸福感的前置变量 研究表明，职业幸福感受员工个体因素、组织因素的双重影响。 1) 个体因素。学者研究发现幸福感受个体因素的影响，职业幸福感同样受个体因素影响。年龄和工作动机是与职业幸福感关系较大的两个变量。在年龄上，Peter Warr (1992)通过对1686名员工的调查，发现员工年龄与职业幸福感呈U型关系，即中年人的幸福感比青年人和老年人的幸福感低。在工作动机上，郑楠，周恩毅(2017)以陕西省912名基层公务员为研究对象发现，基层公务员的公共服务动机与职业幸福感呈显著正相关关系，工作动机越强，职业幸福感越高。 2) 组织层面。工作特征、工作时间、工作压力、公平的环境以及领导者类型等亦是影响职业幸福感的重要变量。首先，在职业幸福感现有研究中，工作特征是与其密不可分的一个概念，Bakker等(2014)研究了工作特征(工作需求与工作资源)对个体职业幸福感的影响机制，得出工作需求与职业幸福感呈显著负相关关系。当工作需求增加时，劳动者的精力损耗加大，人们的健康、工作满意度和工作动机随之下降。因此，工作需求会对职业幸福感产生负作用。其次，有学者认为工作时间长短是影响员工幸福感的一个重要因素，增加工作时间会影响员工的心理(Adkins & Premeaux， 2012)、生理(Rudolf， 2014)等变化，进而影响员工幸福感。吴伟炯(2016)的研究进一步发现适度的工作时间(6~7小时)可使员工职业幸福感达到最大化。然而与此结论不同，另有学者却发现工作时间与幸福感并无显著关系，Rudolf (2014)通过对韩国员工工作时间的研究，发现缩短工作时间并没有明显提升员工的幸福感。基于以上相互矛盾的结论，王笑天等(2017)从工作时间异质性视角探索发现，影响员工幸福感的不是工作时间的长短，而是工作时间的性质，并进一步得出损耗类的耗竭型、低维持型及恢复类的补充型、突破型四种类型(根据调节资源的消耗程度与个人资源的产出两个向度进行划分)，恢复类型(补充型与突破型工作时间)对幸福感具有积极作用。再次，工作压力与职业压力也是职业幸福感的影响因子，Malik & Noreen (2015)通过对教师群体进行研究，发现职业压力通过组织支持的中介作用，影响教师的情绪幸福感(Affective Well-being)。而沈艺，周箴(2016)则以中国企业员工为研究对象，阐述了中国管理者工作压力对职业幸福感的影响机制，并验证了工作压力对职业幸福感有显著的负向作用。除此之外，工作资源也是预测职业幸福感的一个重要变量，陈春花，宋一晓，曹洲涛(2014)构建了组织支持资源影响员工幸福感内在机理的理论模型，实证分析了组织支持资源对员工幸福感的正向影响。最后，学者发现组织领导的类型以及公平的氛围也会影响组织员工的职业幸福感，伦理型领导、变革型领导及参与型领导对员工的职业幸福感均有促进作用(Li et al， 2014；郑晓明，王倩倩，2016；王大伟等，2016；施跃东，段锦云，2016)。Cassar & Buttigieg (2015)研究发现组织公平正向影响员工幸福感，且郑晓明和刘鑫(2016)通过对中国一家企业的199名员工运用多时点匹配问卷的调查方法，进一步发现组织公平中的互动公平同员工幸福感之间也存在显著正相关关系。 4.2. 职业幸福感的结果变量 与职业幸福感的前置影响因素相比，结果变量的研究成果相对较少，具体参见表3。从现有研究来看，除减弱离职意向和帮助员工产生助人行为以外，对结果变量的探讨主要集中在对员工绩效的提高和创新行为的研究，职业幸福感既可以提高员工的个人绩效，也可以提升工作绩效(Pierre & Tremblay， 2011；王钢等，2015)。并且，职业幸福感的不同维度对绩效的影响也存在着显著差异，Fiona Edgar等(2017)研究进一步发现，职业幸福感的不同维度对绩效的影响也不同，生活满意度维度对工作绩效的客观绩效产生重大的、积极的影响，而关注度对工作绩效的主观绩效产生显著的影响。另外，从员工幸福感与创新行为的关系来看，当前的研究并未得出一致结论，Shalley等(2004)研究得出幸福感与创新行为之间呈正相关关系，刘林等(2020)的研究也再次证实了该观点。但与此结论相反，Zhou和George (2001)发现员工幸福感会对创新行为具有消极影响。
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user: 5. 职业幸福感未来研究趋势 职业幸福感的研究为推进幸福中国建设、解决职员普遍存在的职业倦怠、亚健康等问题，提供了一个新的研究视角，对职业幸福感的研究国外相对国内起步较早，我国学者对职业幸福感的研究主要从20世纪末开始，经过二十几年的努力，对职业幸福感的研究取得了较大的进展，但在某些方面仍需进一步研究。 Table 3 Summary of variables of antecedent and outcome of occupational well-bein 作者(年份) 变量类型 变量名称 具体层面 Warr (1992) 前因变量 年龄 个体 郑楠，周恩毅(2017) 公共服务动机 个体 吴伟炯(2016)；Rudolf (2014)；王笑天等(2017) 工作时间 组织 沈艺，周箴(2016) 前因变量 工作压力 组织 张军成，凌文辁(2016) 时间压力 组织 Malik & Noreen (2015) 职业压力 组织 陈春花等(2014) 组织资源 组织 Bakker et al. (2014) 工作特征 组织 Cassar & Buttigieg (2015) 组织公平 组织 郑晓明，刘鑫(2016) 互动公平 组织 Li et al. (2014)；郑晓明，王倩倩(2016) 伦理型领导 组织 王大伟等(2016) 变革型领导 组织 施跃东，段锦云(2016) 参与式领导 组织 郑晓明，王倩倩(2016) 结果变量 员工助人行为 个体 黄菲等(2016) 离职意向 个体 Edgar et al. (2017) 工作绩效 个体 Shalley et al. (2004)；刘林等(2020)；Zhou & George (2001) 创新行为 个体 表3. 职业幸福感前因与结果变量汇总表 资料来源：作者整理所得。 5.1. 职业幸福感研究对象应不断拓展 学者们对职业幸福感的研究对象主要集中在学校，包括幼儿教师、小学教师、中学教师、校长及高校的教师、图书管理员、辅导员及大学生等群体。也有少量成果研究了编辑、医务工作者群体的职业幸福感，近几年学者开始关注管理者、员工及出租车司机(Kitronza & Mairiaux， 2015)、公务员等群体的职业幸福感。由此可以看出，相对职业种类的数量而言，职业幸福感应用领域仍较少，未来研究应逐步扩展研究对象的群体，如社会工作领域的社会工作者、志愿者等群体的研究。 5.2. 职业幸福感结果变量的研究有待深入探讨 当前，我国职业幸福感理论与实践的探索仍处于起步阶段，依据现有职业幸福感文献可知，当前职业幸福感的文献主要集中于职业幸福感前置变量的影响因素的研究，对结果变量的研究相对较少。另外，当前职业幸福感的研究主要探讨对个体影响，很少探讨对团队、群体以及组织的影响。因此，未来学者可探讨职业幸福感对多个层次结果变量的影响。 5.3. 跨职业或职业群的员工职业幸福感的比较研究应不断增加 为准确把握不同职业员工的职业幸福感，为人力资源管理的实践提供可供参考的、针对性较强的建议，有必要对不同职业员工的职业幸福感进行对比研究。通过对比研究，分析每种职业或职业群的职业幸福感的特殊性，明确每种职业幸福感来源，为人力资源管理实践提供更加精确和科学的依据。
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user: 摘 要 本文主要对一维六方准晶中带双裂纹椭圆孔口问题进行了裂纹尖端的塑性模拟，利用保角映射法，将准晶中难处理的物理平面问题转变为我们所熟悉的、有规则的数学平面问题，基于已有的理论，最后得到椭圆孔所带双裂纹的尖端内聚力区域的尺寸大小，并且在极限的情况下与已有结果相同。 关键词 :一维六方准晶，带双裂纹的椭圆孔口，复变函数 Copyright © 2020 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 数学和力学界对于固体中带有裂纹的孔口类问题一直以来都非常关注，而准晶作为一种新的固体结构材料 [ 1 ] 必会引起广大学者的重视。经研究发现，要想深入探究准晶的弹性问题，就不仅仅需要探究其内的声子场，还需去探究与声子场相耦合的相位子场。准晶自被发现以来，对带裂纹的准晶进行塑性模拟的研究就变得极其活跃，建立物理模型的方法则成为了大部分学者的选择 [ 2 ]。很多学者灵活地运用复变函数中的保角映射法、复势法以及傅里叶变换等方法，同时结合物理模型，对各类带裂纹的准晶孔口问题都做了很有意义的探究 [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]，并逐渐在该知识领域里形成了系统的知识网络。本文基于Barenblatt和Dugdale的理论观点 [ 7 ]，讨论了一维六方准晶中带双裂纹椭圆孔口的问题，并对其裂纹尖端进行了塑性模拟。
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user: 3. 应力强度因子的计算 材料会发生塑性变形是因为在裂纹尖端有高度的应力集中，那么应力的最大值就超过了原材料的塑性极限，同时会在裂纹尖端产生所谓的塑性区 [ 13 ]。而裂纹顶端附近的应力与位移均由应力强度因子所控制 [ 14 ]，因此去求解材料的应力强度因子无论在断裂力学还是弹性力学中都显得极其重要。 K Ш ‖ = lim ζ → ζ 1 2 π τ F ( ζ ) ω ″ ( ζ ) ， K Ш ⊥ = lim ζ → ζ 1 2 π τ 0 F ( ζ ) ω ″ ( ζ ) (39) 该公式用来计算 ζ 平面上的应力强度因子，其中 ζ 1 为与裂纹的顶端相对应的点。 对于问题(13a)而言，由式(28)可知 ω ″ ( ζ ) → ( d 2 + 1 ) [ ( d 2 − 1 ) a + ( d 2 + 1 ) b ] 2 d ( d 2 − 1 ) ， ζ → 1 (40) 又由式(31)有 F ( ζ ) → ( d 2 + 1 ) ( a + b ) 4 d ， ζ → 1 (41) 从而有 F ( ζ ) ω ″ ( ζ ) → ( a + b ) 2 ( d 4 − 1 ) 4 d [ ( d 2 − 1 ) a + ( d 2 + 1 ) b ] ， ζ → 1 (42) 结合(39)，可得在 ζ = 1 处，有 K Ш ‖ = lim ζ → 1 2 π τ F ( ζ ) ω ″ ( ζ ) = τ ( a + b ) π ( d 4 − 1 ) 2 d [ ( d 2 − 1 ) a + ( d 2 + 1 ) b ] K Ш ⊥ = lim ζ → 1 2 π τ 0 F ( ζ ) ω ″ ( ζ ) = τ 0 ( a + b ) π ( d 4 − 1 ) 2 d [ ( d 2 − 1 ) a + ( d 2 + 1 ) b ] (43) 这是裂纹尖端附近的声子场应力强度因子与、相位子场应力强度因子，同样的方法可计算得问题(13b)的应力强度因子为 K Ш σ Y = lim ζ → 1 2 π ( − σ Y ) F ( ζ ) ω ″ ( ζ ) = − σ Y ( a + b ) π ( d 4 − 1 ) 2 d [ ( d 2 − 1 ) a + ( d 2 + 1 ) b ] (44)
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user: 4. 裂纹尖端塑性区尺寸的计算 根据Dugdale的观点，在虚拟的裂纹尖端总应力强度因子应该等于零，即 ∑ K = 0 ，那么一维六方准晶中，在裂纹尖端均需要满足这个等式，利用上文中求得的应力强度因子，代入该等式，便可以得到这两个问题中塑型区域的尺寸大小，因此我们有： K Ш ‖ + K Ш σ Y = τ ( a + b ) π ( d 4 − 1 ) 2 d [ ( d 2 − 1 ) a + ( d 2 + 1 ) b ] − σ Y ( a + b ) π ( d 4 − 1 ) 2 d [ ( d 2 − 1 ) a + ( d 2 + 1 ) b ] = 0 对于一维六方准晶中带双裂纹的椭圆孔口问题，根据上文分析以及文献 [ 8 ]，我们可知问题中的塑性区域R的尺寸大小均由下式确定 R = a [ sec ( π 2 τ σ Y ) − 1 ] 当在这个问题中，我们令 a → 0 ， b → 0 ，那么就有 R = c ( τ 2 σ Y 2 − 1 ) 计算过程如下： 当 b → 0 时， d → c + c 2 − a 2 a ，则 d 2 = 2 c ( c + c 2 − a 2 ) a 2 − 1 ，且有 d 4 = 8 c 4 − 8 a 2 c 2 + 4 c ( 2 c 2 − a 2 ) c 2 − a 2 a 4 + 1 ，则对于式 K І τ + K І σ Y = 0 ， K І σ Y 式中有 d σ → c + R + ( c + R ) 2 − a 2 a ，经过化解，得 τ 2 σ Y 2 = ( d σ 4 − 1 ) d ( d 2 − 1 ) ( d 4 − 1 ) d σ ( d σ 2 − 1 ) ，再令 a → 0 ，有 8 c 3 ⋅ 16 ( c + R ) 4 16 c 4 ⋅ 8 ( c + R ) 3 = c + R c = τ 2 σ Y 2 。 因此解得 R = c ( τ 2 σ 2 − 1 ) 。此时问题转化为了中心裂纹问题，裂纹长为 2 ( c + R ) ，而式 a [ sec ( π 2 τ σ Y ) − 1 ] 与式 c ( τ 2 σ Y 2 − 1 ) 是近似相等的，其中a由c代替，而这个结果与文献 [ 8 ] 中的结果是相吻合的。
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user: 5. 结语 本文基于Dugdale的观点，对一维六方准晶中带双裂纹椭圆孔口的反平面剪切问题进行了裂纹尖端的塑性模拟，并获得了一维六方准晶带双裂纹椭圆孔口问题中裂纹尖端发生塑性变形时内聚力区域的尺寸，这对于弹性体塑性变形的研究以及断裂力学都是有一定意义的，同时也为之后这方面的研究提供了一个理论参数。
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user: 摘 要 目前许多地区结核病的发病率和病死率出现上升现象，但抗结核药物的泛滥及不合理应用，所致耐药结核分枝杆菌的出现，阻碍了结核病的诊断和治疗。因此了解结核分枝杆菌耐药分子机制和常见药物耐药分子机制，对制定有效的治疗方案，及时诊断、有效治疗结核病，改善结核患者预后具有重大意义。本文对结核分枝杆菌的耐药分子机制及常用抗结核药物的耐药分子机制进行总结，以为临床提供参考。 关键词 :结核分枝杆菌，耐药分子机制 Copyright © 2020 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 结核病(Tuberculosis， TB)是由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis， MTB)引起的严重危害人类健康的慢性致死性传染病，因其病程长、治疗费用较高、药物不良反应大，现成为全球关注的公共卫生和社会问题，也是我国需重点控制的疾病之一 [ 1 ]。由于抗结核药物的泛滥及不合理使用，目前结核病耐药情况愈发严重，出现了耐多药结核病(multidrug-resistant tuberculosis， MDR-TB)及广泛耐药结核病(extensively drug-resistant tuberculosis， XDR-TB) [ 2 ] [ 3 ]。因此深入了解结核分枝杆菌及抗结核药物的耐药机制，对遏制耐药结核病蔓延具有重要意义。本文就结核分枝杆菌及主要药物的耐药分子机制综述如下。
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user: 2. 结核分枝杆菌发生耐药的分子机制 基因突变是结核分枝杆菌发生耐药的分子机制。抗结核药物作用靶点及相关代谢酶的基因突变导致结核分枝杆菌对单一药物产生耐受性，多种药物靶基因突变的累加则是导致结核分枝杆菌耐多药产生的原因 [ 4 ]，且不同药物耐药突变株出现的几率不同，突变导致的耐药程度也不同 [ 5 ]。有学者进一步研究表明，错误的损伤修复机制所致的基因突变，可能是结核分枝杆菌药物耐受性产生的主要原因 [ 6 ]。但结核分枝杆菌耐药机制的传统理论认为：结核分枝杆菌药物靶基因突变概率非常低，并且不会发生平行转移。结核分枝杆菌产生耐药是与结核分枝杆菌有很多亚群有关。在单一药物进行治疗，耐药结核分枝杆菌亚群得以不断复制，最终成为结核分枝杆菌耐药菌株，因此结核分枝杆菌应综合治疗 [ 7 ] [ 8 ]。传统理论还表明不同半衰期的药物组成联合治疗方案，半衰期短的药物有效浓度不足便会促使结核分枝杆菌选择性耐受，并且发生基因突变 [ 9 ]。但随着不断深入的研究，逐渐发现即便采用严格的正规治疗，仍然会产生耐药性细菌 [ 10 ]。有学者提出“中空纤维系统模型”，该模型发现采用氟喹诺酮与低效价的二线药物联合应用，会导致结核分枝杆菌短时间内快速获得耐药性 [ 9 ] [ 11 ]。分析耐药的原因是：1. 药物的杀菌能力、结核杆菌的耐药性与药物峰值浓度以及曲线下面积具有密切的相关性，药物峰浓度达不到最低抑菌浓度会快速放大细菌的耐药性，从而降低药物的杀菌作用；2. 在低度耐药前，或在感染初期，结核分枝杆菌携带大量的外排泵，外排泵可以保护结核分枝杆菌在药物作用下复制不遭受破坏，直到细菌发生染色体突变后具有高度耐药性 [ 11 ] [ 12 ]。除此之外，中空纤维系统模型结果还表明，在治疗过程中药物浓度始终维持在较低的状态，会诱导结核分枝杆菌外排泵工作，最终促使基因突变，获得多耐药性 [ 13 ]。
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user: 3. 抗结核药物的耐药机制 治疗结核病的药物主要有四类：一线抗结核药物、二线抗结核药物、新型抗结核药物以及固定剂量的复方制剂。目前临床主要发现结核分枝杆菌对一、二线抗结核药物的耐受性。 3.1. 抗结核分枝杆菌一线药物 抗结核分枝杆菌的一线药物是目前治疗结核病的首选药物，主要有利福平(RFP)、异烟肼(INH)、吡嗪酰胺(PZA)、链霉素(SM)和乙胺丁醇(EMB)。抗结核一线药物主要通过干扰、抑制细菌转录过程中蛋白质合成及菌壁分枝菌酸合成，消除结核分枝杆菌。一线抗结核药物均具有半衰期相对较长，能杀灭快速增殖期及慢速繁殖期结核分枝杆菌，治疗效果好，副作用相对较少，抗菌活性较强等特点 [ 14 ]。研究表明katG、inhA、pncＡ、rpsＬ、embＢ基因突变是导致结核分枝杆菌对RFP、INH、PZA、SM和EMB产生耐药的主要原因 [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]。 katG、inhA基因是RFP主要耐药基因，二者基因突变发生率在总耐药基因中占有比在90%以上 [ 17 ] [ 18 ]。异烟肼进入菌体后，在过氧化氢酶⁃过氧化物酶作用下，异烟肼氧化脱氢生成亲电子形式的还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)，与分枝菌酸生物合成过程中的烯酰基还原酶⁃NADH复合体相结合，进而干扰分枝菌酸的合成 [ 19 ] [ 20 ]。katG是过氧化氢酶-过氧化物酶编码基因，所编码的过氧化氢酶-过氧化物酶可介导异烟肼药物前体活化。katG 基因点突变、部分缺失、碱基对插入均导致过氧化氢酶-过氧化物酶活性降低或缺失，抑制或阻断异烟肼转换为活性形式，引起耐药 [ 21 ]。inhA基因是编码烯酰基还原酶的基因，通过干扰分枝菌酸生物合成而发挥抗结核杆菌作用，该基因突变可使异烟肼与NADH的亲和力下降而致耐药。与katG基因不同，inhA基因突变可产生低水平的异烟肼耐药，且突变频率低于katG基因 [ 22 ]。 研究表明，结核分枝杆菌耐EMB与emb基因操纵子突变及其过量表达有关 [ 23 ]。emb基因操纵子由embＡ、embＢ和embＣ组成，而结核分枝杆菌耐EMB分离株中embＢ突变具有相当普遍性 [ 23 ]，特别是embＢ基因第306位甲硫氨酸突变为缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸尤为多见。因此有学者建议将embＢ基因作为快速测定耐EMB菌株标准 [ 24 ]。结核杆菌对SM耐药性与编码核糖体30S亚基Ｓ12蛋白的rpsＬ基因和编码16SｒRNA的rrs基因突变有关 [ 25 ]，耐SM分离株中约80%可检测出rpsＬ和rrs基因突变，而rpsＬ突变位点主要位于88和43位密码子，且基因突变率明显高于rrs基因 [ 26 ]。有研究显示，PAZ 耐药分离株普遍存在由pncＡ基因突变所造成的ＰZase蛋白结构改变，而导致耐药 [ 27 ]。pncＡ突变广泛分布在启动子区域和结构基因的各位点，目前发现20多个突变位点，其中发生率较高的是47位的苏氨酸置换为丙氨酸，85位亮氨酸置换为脯氨酸。 3.2. 抗结核分枝杆菌二线药物 氟喹诺酮药物和注射类氨基糖苷类药物是治疗结核分枝杆菌的二线药物，是组成MDR-TB治疗方案的核心。但随着这两类药物在抗感染及结核病治疗中的广泛使用，耐药率也逐年增加。这两类药物的耐药不仅意味着抗结核治疗效果不佳，也意味着发展为预后更差的XDR-TB。XDR-TB 患者将面临或已处于无药可治的窘境。 氟喹诺酮类药物包括氧氟沙星、环丙沙星、莫西沙星和加替沙星等抗生素，这类药物通过抑制细菌DNA 旋转酶活性，干扰细菌DNA的复制及合成，进而杀灭细菌。氟喹诺酮类药物进入菌体，氟喹诺酮类药物可与DNA旋转酶的Gyr A和Gyr B亚单元结合，并嵌入到复制状况下的DNA链中，形成一个无DNA 旋转酶活性的三聚体复合物(DNA旋转酶-DNA-氟喹诺酮)，使细菌DNA复制受阻，从而起到杀灭细菌的作用 [ 28 ]。有研究结果提示gyr A基因、gyr B基因中喹诺酮耐药决定区(quinolone resistance-determining region， QRDR)发生突变，导致氟喹诺酮类药物与DNA旋转酶Gyr A和Gyr B亚单元结合力下降，不能有效抑制DNA旋转酶活性，导致细菌对氟喹诺酮类药物耐受 [ 29 ]。有学者表明结核分枝杆菌DNA旋转酶的gyr A亚单元编码基因第94及90位密码子的突变，严重干扰与氟喹诺酮类药物结合，进而导致结核分枝杆菌耐药 [ 30 ]。Kandler等的研究认为gyrA基因突变与抗结核药物浓度和结构相关，导致氟喹诺酮类药物中至高度耐药；而gyrB基因突变则改变细胞内药物蓄积， 表现为低水平耐药 [ 31 ]。 氨基糖苷类抗生素是治疗MDR-TB的核心二线药物，主要包括阿米卡星、卡那霉素以及它的衍生物丁胺卡那霉素。氨基糖苷类抗生素通过干扰蛋白质的翻译而导致细菌死亡。在蛋白质翻译过程中，多肽链每增加一个氨基酸均需要进位、转肽和移位。氨基糖苷类抗生素通过与核糖体的16SrRNA的核糖小体结合，能有效阻碍氨基酸的进位，从而抑制蛋白质的生物合成 [ 25 ]。已有研究证明，氨基糖苷类药物耐药与核糖体的16SrRNA编码基因rrs突变显著相关，且多导致高水平耐药 [ 26 ]。氨基糖苷类药物耐药与eis基因启动子点突变也明显相关 [ 32 ]，eis 基因启动子突变显著提高了eis基因的转录及相应的Eis蛋白表达水平。而eis 蛋白可以使氨基糖苷类药物乙酰化，药物分子结构发生改变，从而失去抗菌活性 [ 33 ]。 3.3. 新型抗结核药物 贝达喹啉是美国FDA批准上市的首个治疗耐多药结核的新型抗结核药物，也是近50年第一个以新作用机制上市的抗结核药物 [ 34 ]。贝达喹啉主要通过与结核分枝杆菌ATP合酶的低聚物和脂蛋白亚基c结合，抑制结核分枝杆菌ATP的合成，导致细菌的死亡，达到抗结核的作用 [ 35 ]。与现有的抗结核药物比较，贝达喹啉具有全新的抗结核机制，与现有抗结核药物无交叉耐药。对耐药和未耐药的结核分枝杆菌均有较好的治疗效果 [ 36 ]。此外还有一些新型抗结核药物处于临床试验阶段。这类药物的耐药情况报道较少。 3.4. 复方抗结核制剂 复方抗结核制剂是将几种一线抗结核药物按照一定的剂量制成的一种复合制剂。目前世界卫生组织(WHO)和世界抗结核病及肺病联合会(IUATLD)均提倡使用复方抗结核制剂作为结核病治疗的基本方法 [ 37 ]。当前复方抗结核制剂主要有二联制剂(利福平–异烟肼)、三联制剂(利福平–异烟肼–吡嗪酰胺)以及四联制剂(利福平–异烟肼–吡嗪酰胺–乙胺丁醇) [ 38 ]。 总而言之，抗结核药物作用的靶点及相关代谢酶基因突变是导致结核分枝杆菌耐药的根本原因，进而引起抗结核药物无法有效杀灭结核分枝杆菌。随着临床新型抗结核分枝杆菌药物的研发及使用，将发现新的结核分枝杆菌耐药机制。及时了解和监控结核分枝杆菌的耐药情况变化，可以有效指导临床合理使用抗菌药物，更好地控制结核分枝杆菌耐药性的发生和扩散。
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user: 摘 要 目的：分析老年恶性胆道梗阻患者塑料支架阻塞物中细菌种类、分布特征以及药敏情况，为临床上合理选用抗生素提供参考。方法：共收集行内镜下胆道塑料支架更换的老年恶性胆道梗阻患者60例，对术中被更换的支架内腔的阻塞物行细菌培养与药敏试验，观察并分析其细菌分布特征及耐药情况。结果：60份阻塞物标本培养结果均为阳性，共分离培养出93株病原菌，革兰阴性杆菌61例(65.6%)，革兰阳性球菌30例(32.2%)，真菌2例(2.2%)。前五位细菌依次为大肠埃希菌21例(22.6%)、屎肠球菌15例(16.1%)、肺炎克雷伯菌13例(14.0%)、铜绿假单胞菌11例(11.8%)、粪肠球菌10例(10.8%)。药敏结果显示碳青霉烯类是针对革兰阴性菌最敏感的药物；屎肠球菌和粪肠球菌对亚胺培南、利奈唑胺及替考拉宁药物的敏感率高达100%，无耐药菌株产生。结论：老年恶性胆道梗阻患者支架阻塞物细菌培养阳性率高，以革兰阴性菌感染为主，肠球菌属检出率高于大肠埃希菌，经验性选用抗菌药时，应注意对革兰阴性杆菌及肠球菌属的覆盖。早期积极应用碳青霉烯类药物可以有效控制感染。无禁忌的情况下，应该及时更换支架，以便解除胆道梗阻。 关键词 :恶性胆道梗阻，塑料支架，细菌分布，抗生素耐药性 Copyright © 2020 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 恶性胆道梗阻是由各种恶性肿瘤引起肝内和(或)肝外不同部位胆道狭窄或闭塞的统称。最常见于胰腺癌和胆管癌，其他病因包括胆囊癌、肝细胞癌、淋巴瘤等。临床上通常表现为腹痛、发热(体温 ≥ 38℃)、无痛性黄疸及皮肤瘙痒。常常引起梗阻性黄疸、肝功能迅速恶化，导致严重的胆系感染，病死率高。目前，对于无法通过根治性手术切除治疗的晚期恶性胆道梗阻患者，尤其是老年患者，经内镜逆行胰胆管造影术(endoscopic retrograde cholangiopancreatography， ERCP)植入胆道支架已经成为一种比较安全的、姑息性解除胆道梗阻的治疗手段 [ 1 ]。胆道支架的植入，可显著改善患者的生活质量，减少胆汁淤积和皮肤瘙痒 [ 2 ]。塑料胆道支架具有花费低、操作简便、发生阻塞时便于拆除和替换等优点 [ 3 ]，因此，它被广泛应用于临床，目前对于胆道支架阻塞机制及阻塞成分的研究均有相关报道 [ 4 ] [ 5 ]，其中支架阻塞物中的细菌与胆系感染密切相关，故本研究通过收集老年恶性胆道梗阻患者中塑料支架内腔阻塞物进行细菌培养及药敏试验，以了解病原菌的种类、分布特征及药物敏感性，为治疗胆系感染时抗菌药物的选择提供依据。