DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 4. 讨论 HPV是一种双链DNA病毒，感染人体后会将基因随机整合到宿主细胞的DNA中 [ 10 ] [ 11 ]，削弱E2基因的表达，E2蛋白表达减少直接降低对于HPV E6E7基因表达的抑制作用 [ 12 ]，使E6E7过度表达，最终导致被HPV感染的细胞无限增殖甚至癌变 [ 2 ] [ 13 ] [ 14 ]。HPV感染人体后，非特异性免疫细胞(包括中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞等)首先做出应答，产生白介素类、干扰素类和肿瘤坏死因子等炎症因子并激活自然杀死(NK)细胞和其他免疫细胞 [ 15 ]。之后机体免疫系统对抗HPV感染的过程中，细胞免疫起主导作用，树突细胞可标记HPV抗原，并将其分别递呈给CD8 + T细胞和 CD4 + T细胞，CD8 + T细胞分化为细胞毒T细胞清除细胞内的HPV，而CD4 + T细胞分化为调节型T细胞抑制细胞毒T细胞的活性 [ 16 ]。正常情况下，机体的CD4 + /CD8 + 处于平衡状态，从宫颈炎、低级别宫颈上皮内瘤变、高级别宫颈上皮内瘤变至宫颈癌中，外周血CD4 + T细胞数量逐渐减少而CD8 + T细胞的数量逐渐增多，人体T淋巴细胞亚群的紊乱程度也不断加剧，CD4 + /CD8 + 的比值呈现出逐渐下降甚至倒置的趋势 [ 17 ] [ 18 ]，这一现象也是机体细胞免疫削弱的重要标志 [ 19 ]。 红卡作为一种非特异性免疫调节剂，主要成分为胞壁酸、阿拉伯半乳聚糖和粘肽(肽聚糖)等，其一方面可以促进巨噬细胞分化为M1型，通过非特异性免疫反应清除HPV感染 [ 20 ]；一方面可促进抗原提呈激活CD4 + T细胞，CD4 + T细胞被活化后可分化为辅助性T细胞1 (Th1)和辅助性细胞2 (Th2)，Th1细胞主要表达TNF-α、IL-2和IFN-γ，主导细胞免疫，Th2主要表达IL-10、IL-6和IL-4，主导体液免疫，共同参与免疫调节和免疫应答 [ 21 ] [ 22 ]，通过特异性免疫反应清除HPV感染，杀伤宫颈上皮异型细胞、抑制宫颈低级鳞状上皮内病变进展为高级别病变，促进HPV感染细胞逆转为正常细胞 [ 20 ]，从而发挥抗病毒的作用。李亚光等人对40例高危型HPV感染者(病程 ≥ 6月)给予派特灵(红卡制剂)治疗后HPV转阴率达87.5% [ 23 ]，而本次研究中，红卡治疗后转阴率较上述研究偏低，考虑可能与宫颈高危型HPV感染的持续时间有关，本次研究均为HPV感染持续超过1年的患者，感染时间越长，宫颈病变程度越重，HPV清除会越困难，转阴率势必会有所降低。本次红卡治疗外周血中CD4 + T占比及CD4 + /CD8 + 比值均上升，目前对于红卡对外周血免疫细胞的现有研究缺乏临床数据印证。本次研究红卡治疗前后检测阴道灌洗液中IL-2、IFN-γ、TNF-α浓度上升，IL-4浓度降低，与已发表的相关研究 [ 23 ] [ 24 ] 结果相差较大，考虑两组研究所应用检验试剂及检测方法不同，也不除外地域差异的影响，但两组研究中上述指标的整体变化趋势均是一致，再次验证了红卡治疗对宫颈局部免疫功能的调节作用。 金舒喜为一种重组干扰素，作为一种免疫调节剂，一方面可以激活自身免疫细胞，例如T淋巴细胞、巨噬细胞、杀伤细胞，减少宫颈分泌物，改善阴道内部环境，发挥调节患者机体免疫能力的作用，一方面可与细胞膜上的干扰素受体相结合，激活抗病毒蛋白基因的表达，通过降解病毒MRNA来抑制病毒多肽链的合成，阻断HPV复制 [ 25 ]，而保妇康栓是由冰片、莪术精练提纯而成的中药制剂，具有生肌止痛、行气破瘀功效，对于宫颈HPV感染有良好治疗效果 [ 26 ]。田赟等人对90例HPV感染者给予干扰素联合保妇康栓治疗，用药3周期(10天为一周期)后HPV转阴率达52.85% [ 22 ]，明显高于本次研究中31.58%的HPV转阴率，考虑与用药疗程持续时间有关。朱文婷等人对于42例宫颈HPV感染者行保妇康栓联合重组人干扰素α-2b凝胶治疗，CD4 + T升高，而CD8 + T与CD4 + /CD8 + 未见明显变化，此结果与本次研究相一致 [ 27 ]。此外，金舒喜联合保妇康栓可提高阴道灌洗液中IL-2、IFN-γ、TNF-α的浓度，降低IL-4的浓度，改善局部免疫功能，这一变化趋势与已发表的相关研究结果大致一致 [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ]。 本次研究表明，红卡治疗宫颈高危型HPV持续感染的转阴率及有效率均明显高于金舒喜联合保妇康栓治疗，两种治疗均可提高局部IL-2、IFN-γ、TNF-α水平，降低IL-4水平，改善局部免疫功能，其中红卡效果更为显著。两种治疗均可提高外周血中CD4 + T细胞水平，而红卡纠正甚至逆转CD4 + /CD8 + 比值，改善了机体整体免疫功能，金舒喜联合保妇康栓对于CD4 + /CD8 + 改变未见明显效果，分析原因是其局部用药并未达到改善机体全身免疫功能的效果，因此，红卡治疗就改善机体整体免疫功能的效果更为显著。两种治疗均无明显不良反应，相同治疗疗程比较，红卡治疗效果较金舒喜联合保妇康栓更具优势。此前李欢梓等人的研究 [ 32 ] 显示：36例单纯HPV感染患者给予红卡治疗1疗程，4月后治疗有效率48.57%，8月后治疗有效率65.71%，提示红卡治疗作用长远，因本次研究的时间限制，未再进行更为长远的随访，后续会继续对本次研究患者进行追踪报道。此外，红卡治疗价格较金舒喜联合保妇康栓高，会影响HPV感染患者治疗方案的选择；最后红卡治疗均需到医院进行，可能会造成患者依从性下降终止红卡治疗，本次研究组1例患者正是因为未规律来院治疗而退出本次研究。
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user: 5. 结论 综上所述：红卡及金舒喜联合保妇康栓治疗均可促进持续感染的宫颈高危型HPV转阴，但红卡提高体内CD4 + T细胞占比，减轻甚至逆转机体CD4 + /CD8 + ，改善机体局部甚至全身免疫功能的效果更佳，在临床上，对于因各种原因拒绝红卡治疗的高危型HPV持续感染的患者，金舒喜联合保妇康栓治疗仍是一种好的选择。由于本次研究样本数目有限，关于红卡的治疗作用还需要临床大数据的验证与支持。
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user: 摘要 目的：通过生物信息学方法对胶质母细胞瘤公共数据库进行信息挖掘以筛选胶质母细胞瘤的关键差异表达基因，预测胶质母细胞瘤的可能潜在治疗靶点基因。方法：从基因表达数据库(GEO)中下载脑胶质母细胞瘤数据，通过在线分析软件GEO2R筛选正常组织与胶质母细胞瘤组织差异表达基因。通过Venn图取三个差异基因集交集。共筛选出632个共有差异基因。再通过STRING网站里的在线分析软件绘制PPI (protein-protein interaction network，蛋白互作网络)，并导入Cytoscape软件利用MCODE插件筛选关键基因。通过R软件的Goplot包对差异表达基因进行GO和KEGG功能富集分析。再通过UCSC网站的癌症基因浏览器获得各关键基因在脑胶质母细胞瘤中的表达。通过GEPIA2网站绘制各关键基因的生存曲线。通过Oncomine网站获得关键预后基因KDELR2、CDKN3及RELN基因在不同级别胶质瘤中的表达。结果：从GEO数据库中下载GSE104291、GSE15824、GSE66354的数据集，通过GEO2R分析出差异表达基因，再通过Venn图共筛选出632个共有差异表达基因。通过STRING网站构建蛋白互作网络，并导入Cytoscape软件筛选出关键基因。获得差异表达基因的GO及KEGG功能富集分析图。通过GEPIA2网站获得关键基因的总生存率及无病生存率，结果发现KDELR2、CDKN3及RELN基因的表达差异与总生存率(OS)和无病生存率(RFS)相关性具有统计学意义(KDELR2、CDKN3和RELN这三个基因的总生存率生存曲线Logrank P值分别为<0.001，<0.001以及1.7e −10 ；KDELR2、CDKN3和RELN这三个基因的无病生存率生存曲线Logrank P值分别为<0.001，<0.001以及0.00032)。KDELR2及CDKN3在正常组织中低表达，在胶质瘤组织表达与级别成正相关；RELN在在正常组织中高表达，在胶质瘤组织表达与级别成负相关。结论：通过本研究发现胶质瘤OS和RFS与KDELR2及CDKN3基因呈负相关，与RELN基因呈正相关。结合这些基因的表达差异，由此推测KDELR2基因及CDKN3基因可能是脑胶质母细胞瘤的发生及进展的癌基因，而RELN基因可能是一个抑癌基因。
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user: 1. 引言 胶质母细胞瘤是人类脑恶性肿瘤当中最常见的肿瘤，恶性程度最高，5年总生存率极低 [ 1 ]。目前胶质瘤的发病机制仍然未完全阐明，可能与多种基因的突变共同作用有关。胶质母细胞瘤作为胶质瘤级别最高的肿瘤，其中位生存期是14.6个月，五年生存率仅9.8% [ 2 ]。胶质母细胞瘤现在最主要的经典治疗方案仍然是手术尽量全切，接着伴随着同步放化疗 [ 3 ]。但是由于胶质母细胞瘤的高度侵袭浸润性，近乎100%的复发率仍然是困扰我们的难题。目前靶向治疗对于恶性肿瘤来说是一个划时代的治疗方案，因其高度精准、疗效显著而受到广大临床工作者及患者的青睐。胶质母细胞瘤的靶向治疗依然是现在研究的热点。问题的关键在于靶点靶基因的选择，既往筛选工作耗时耗力，现如今通过生物信息学方法，可以较迅速地获得胶质母细胞瘤的关键差异表达基因，并对这些可能成为靶点基因的基因进行下一步研究。对于胶质母细胞瘤，寻找到敏感度和特异度都比较高的分子标记物可以帮助我们提高诊断的几率，进一步提高我们的治疗率。本文通过生物信息学方法筛选差异基因，可能提高我们对于胶质瘤的诊断率，作为我们治疗胶质母细胞瘤的靶点，进一步影响预后。对于肿瘤的发生机制也可以深化研究。
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user: 2. 资料与方法 2.1. 资料来源 通过NCBI的GEO数据库中下载胶质母细胞瘤的基因表达谱的GSE104291、GSE15824、GSE66354的数据集。然后利用在线分析软件GEO2R筛选正常脑组织与胶质母细胞瘤组织差异表达基因。 2.2. 方法 2.2.1. 数据的处理及差异表达基因的筛选 GEO数据库是一个包含基因表达数据、芯片、微阵列的公共公开的数据库 [ 4 ]。我们主要从基因表达数据库(GEO)中下载脑胶质母细胞瘤基因表达数据，通过在线分析软件GEO2R筛选正常组织与胶质瘤组织差异表达基因。同时要求筛选到的差异基因log 2 FC的绝对值大于2。校正后的P值小于0.01。再将符合要求的基因导入bioinformatics.psb.ugent.be网站通过Venn图工具取三个差异基因集交集，以进一步聚焦其中显著的差异表达基因。 2.2.2. 构建PPI网络 PPI网络(protein-protein interaction network，蛋白互作网络)的构建需要借用STRING数据库(https://string-db.org)的搜索工具 [ 5 ]。蛋白互作网络可以揭露各个基因或蛋白之间的关系，进一步筛选出其中的关键差异表达基因。将筛选到的差异基因通过STRING网站里的在线分析软件绘制PPI (蛋白互作网络)。我们选择的是Multiple proteins，要求的组织是Homo sapiens。 2.2.3. 获得关键基因并对差异表达基因进行GO和KEGG富集分析 Cytoscape软件是一个使分子干预网络可视化的开源的生物信息软件 [ 6 ]。我们首先将获得的蛋白互作网络图导入到Cytoscape，通过Cytoscape软件中的MCODE插件，筛选其中的关键基因 [ 7 ]。R语言的Goplot包可以进行基因的功能富集分析。KEGG是一个数据库资源，用于从高通量实验技术产生的大规模分子数据集中了解基因的高级功能和生物学系统 [ 8 ]。GO是一种重要的生物信息学工具，用于注释基因和分析这些基因的生物学过程 [ 9 ]。我们将差异表达基因通过R语言的Goplot包获得差异表达基因的GO和KEGG通路富集分析，富集条件为：物种为人类(human)；基因为官方名称。这样就可以获得这些差异表达基因富集最多的功能，以进一步加深对这些差异表达基因的理解。 2.2.4. 获得各关键基因在脑胶质瘤组织中的表达 将关键基因导入到UCSC (http://genome-cancer.ucsc.edu)的癌症基因浏览器获得关键基因在胶质母细胞瘤组织中的基因表达量 [ 10 ]。 2.2.5. 关键基因的生存曲线的获得 GEPIA2是北京大学张泽民老师实验室开发的一个网站，能够对TCGA和GTEx项目共9736个肿瘤样本、8587个正常样本的RNA-seq表达数据进行分析 [ 11 ]。通过GEPIA2网站(http://gepia2.cancer-pku.cn/)绘制各关键基因在胶质瘤中的生存曲线，主要包括总生存率(OS， Overall Survival)和无病生存率(RFS， Disease Free Survival) [ 12 ] [ 13 ]，以筛选出其中与预后相关的关键差异表达基因。 2.2.6. KDELR2、CDKN3、RELN基因在正常组织和胶质瘤组织中的表达 Oncomine网站(http://www.oncomine.com)集合了大量的各种肿瘤的基因表达及临床数据。通过Oncomine网站来分析KDELR2、CDKN3、RELN基因在正常组织和不同级别的胶质瘤组织中的表达 [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]。
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user: 3. 结果 3.1. 数据的处理及差异表达基因的筛选 我们从GEO数据库中的GSE104291数据集中筛选出2028个差异表达基因，从GSE15824中筛选出3237个差异表达基因，从GSE66354数据集中筛选出2164个差异表达基因，再将这三个数据集中筛选出的差异基因导入Venn图软件，共获得三个数据集共有差异表达基因632个。见图1。 图1. 三个基因集的韦恩图 3.2. 构建PPI网络 我们将获得的这632个差异基因导入到STRING数据库获得蛋白互作网络(PPI)见图2。从图中可以发现各基因表达产物蛋白质之间的关系。 3.3. 获得关键基因并对差异表达基因进行GO和KEGG富集分析 将获得的PPI网络导入Cytoscape软件。通过Cytoscape软件中的MCODE插件筛选到关键基因11个，他们分别为CDKN3、GRM5、OPALIN、CAMK2B、SHANK2、RELN、CDK2、KDELR2、NTNG2、FUT9、HS3ST4。利用R语言的Goplot包获得的差异表达基因GO和KEGG富集分析见图3。GO主要包括三个方面进行基因注释，即：生物过程(BP)、细胞组分(CC)、分子功能(MF)。由于篇幅有限，我们分别将生物过程、细胞组分、分子功能取富集最多的前10个项目可视化在图3(a)。取KEGG通路最显著的前20个项目可视化在图3(b)。从图中我们可以发现在BP中这些差异表达基因富集最多的在突触传递的化学调节，在CC中主要集中在突触膜中，在MF中则主要在离子通道中集中。而最集中的KEGG通路是在神经活动配体–受体相互作用通路和γ-氨基丁酸能突触通路。 图2. 632个差异表达基因蛋白互作网络(PPI) 3.4. 获得各关键基因在脑胶质瘤组织中的表达 将这11个关键基因输入UCSC网站癌症基因浏览器，以获得各关键基因在胶质母细胞瘤组织中的表达量。见图4。 图3. 关键差异表达基因的GO和KEGG功能富集分析 图4. 关键差异表达基因在胶质母细胞瘤的表达量 3.5. 关键基因的生存曲线的获得 将这11个关键基因通过GEPIA2网站绘制各关键基因的在胶质瘤中的生存曲线，最终发现KDELR2、 CDKN3和RELN这3个基因有统计学意义(Logrank P-Value < 0.05)，与胶质瘤的预后相关。胶质瘤OS和RFS与KDELR2及CDKN3基因呈负相关，与RELN基因呈正相关。见图5。从图中我们可以发现 图5. 关键差异表达基因的生存分析 KDELR2、CDKN3和RELN这三个基因的总生存率生存曲线Logrank P值分别为<0.001，<0.001以及1.7e −10 ；KDELR2、CDKN3和RELN这三个基因的无病生存率生存曲线Logrank P值分别为<0.001，<0.001以及0.00031。 3.6. KDELR2、CDKN3、RELN基因在正常组织和胶质瘤组织中的表达 我们将预后相关基因KDELR2、CDKN3、RELN基因导入Oncomine网站进一步探索他们在胶质瘤及正常脑组织中的表达，最终发现KDELR2及CDKN3在正常组织中低表达，在胶质瘤组织表达与级别成正相关；RELN在在正常组织中高表达，在胶质瘤组织表达与级别成负相关。所用到的数据库为Sun Brain数据库。见图6。 图6. KDELR2、CDKN3、RELN基因在正常组织和胶质瘤组织中的表达
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user: 4. 讨论 胶质瘤仍然是困扰人类的一种极度恶性肿瘤之一。由于胶质母细胞瘤的高度侵袭性，胶质母细胞瘤的复发率近乎100% [ 17 ]。对于IV级胶质瘤(胶质母细胞瘤)患者，平均生存期小于15个月 [ 18 ]。一些患者对化疗和放疗并不敏感，很多会很快复发 [ 19 ]。目前对于胶质母细胞瘤仍然没有一种理想的特效化疗药，绝大多数胶质母细胞瘤瘤对化疗药不敏感。作为胶质母细胞瘤最经典的化疗药，替莫唑胺的耐药使得胶质母细胞瘤的治疗大打折扣 [ 20 ]。胶质母细胞瘤不像肝癌，有敏感度和特异度都比较高的分子标志物——AFP(甲胎蛋白) [ 21 ]。所以相对于肝癌，胶质母细胞瘤瘤的发现仍然主要依靠影像学，但头部影像学筛查并不是很普及。所以研究出一种灵敏度和特异度都比较高的分子标记物显得至关重要。 通过本研究可以发现KDELR2及CDKN3在正常脑组织中低表达，在胶质瘤级别越高组织中越高表达。我们获得的11个关键基因仅KDELR2、CDKN3和RELN与患者的预后有关。下一步我们可以进行一些关于这些基因的实验研究，比如：集落形成实验、划痕实验、流式细胞仪分析、实时荧光定量PCR、免疫共沉淀试验、染色质免疫沉淀试验等，以观察这些基因在胶质母细胞瘤细胞生长、上皮–间充质转化、胶质瘤干细胞的迁移、侵袭和生成等方面的作用。 CDKN3是CDK家族的重要组成，CDKN3编码的蛋白属于蛋白磷酸酶家族抑制因子。它的功能是在Thr160处使CDK2激酶去磷酸化，从而阻止CDK2的激活 [ 22 ] [ 23 ]。一些研究发现，CDKN3在多种肿瘤当中扮演着重要作用，比如食管癌、宫颈癌、鼻咽癌等 [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]。在胶质母细胞瘤细胞中，CDKN3可通过磷酸酶依赖性抑制CDC2抑制细胞增殖和迁移 [ 27 ]。本研究发现在胶质瘤中CDKN3扮演着重要角色，级别越高的胶质瘤，其表达量越高。KDELRs的主要功能是作为载体来取回多个伴随蛋白如GRP78从高尔基体到内质网。KDELRs和GRP78在内质网应激时均是上调的。GRP78是肿瘤发生的一个关键调控因子。KDELR2过度表达降低了GRP78在细胞表面的表达，但对GRP78的总体表达影响不大 [ 28 ]。对胶质瘤多基因表达谱的一个分析显示：KDELR2在胶质母细胞瘤和低级别胶质瘤中均是核心基因，KDELR2的表达可以将病人分为不同生存风险，KDELR2的高表达往往预示病人的生存期比较短，而KDELR2的低表达则预示着病人的生存期比较长 [ 29 ]。KDELR2基因的研究相对来说较少，为我们研究胶质母细胞瘤提供了一个新方向。RELN属于富含半胱氨酸的分泌蛋白家族。关于他的研究很少，但一些研究已经发现它与一些肿瘤有关，如：结肠癌 [ 30 ]。 总之，本研究发现KDELR2及CDKN3在胶质母细胞瘤的发生发展中扮演着重要的作用，其靶基因涉及胶质母细胞瘤的众多通路，为胶质母细胞瘤的诊断及靶向治疗等提供了方向。而RELN基因可能是一个抑癌基因。
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user: 5. 结论 本研究利用生物信息学方法，通过各种工具、网站，筛选出了关键预后相关基因：KDELR2，CDKN3，RELN。KDELR2基因及CDKN3基因可能是脑胶质母细胞瘤的发生及进展的癌基因，而RELN基因可能是一个抑癌基因。
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user: 摘要 近年来中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)、血小板/淋巴细胞比值(PLR)已成为研究热点，目前被认为是包括慢性肾脏病(CKD)、心血管疾病(CVD)以及恶性肿瘤的炎症状态标志物。研究表明NLR、PLR不仅参与CKD的炎症反应，更与疾病的进展和预后息息相关。同时，NLR、PLR也影响着糖尿病肾病、狼疮性肾炎等疾病的发生与发展。因此，本文就NLR、PLR在CKD中的研究进展作一综述，以期为CKD患者炎症状态、疾病进展及预后的预测提供新的证据，并为CKD的诊治提供新的思路。
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user: 1. 引言 研究表明，慢性肾脏病(chronic kidney disease， CKD)患者的促炎因子水平较高，抗氧化剂和抗炎因子水平较低 [ 1 ]。在CKD的病程中存在持续低水平的慢性炎症，这种持续的炎症状态与营养不良、心血管疾病(cardiovascular diseases， CVD)、疾病进展以及全因死亡率相关 [ 2 ]。其原因是氧化和羰基应激、抗氧化剂摄入不足、血液中促炎细胞因子水平升高、感染、动脉粥样硬化、厌食引起的营养不良等。目前发现许多指标与CKD的炎症相关，如红细胞沉降、白介素-1、白介素-6 (Interleukin-6， IL-6)、白介素-8、白介素-12、肿瘤坏死因子-α (tumour necrosis factor-α， TNF-α)等，尚不清楚哪种指标是最佳指标，但C反应蛋白(c-reaction protein， CRP)仍然是最常用的炎症指标 [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]。最近，中性粒细胞/淋巴细胞比率(neutrophil/lymphocyte ratio， NLR)、血小板/淋巴细胞比率(platelet/lymphocyte ratio， PLR)作为一种新的评价炎症的指标，引起了学者的兴趣。大量数据表明NLR、PLR可能是CKD、CVD以及恶性肿瘤患者炎症状态、死亡率和预后的预测因子 [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]。
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user: 2. NLR、PLR与炎症状态 Kuo等 [ 7 ] 以NLR作为炎症标志物，研究了CKD和全身炎症之间的关系。结果显示：与年龄 < 60岁的患者相比，年龄 ≥ 60岁的患者CKD患病率明显更高。在年龄 < 60岁的男性中，更高的NLR与更高的CKD风险独立相关。但在年龄 ≥ 60岁的男性和所有的女性患者中，没有发现这种关联。他们认为这种结果的部分原因可能是雄激素对免疫系统的影响。在各种免疫细胞中均检测到雄激素和雄激素受体，包括中性粒细胞、肥大细胞和淋巴细胞等 [ 8 ]。中性粒细胞的产生和正常功能需要雄激素和雄激素受体，从而促进炎症反应 [ 9 ]。Altunoren等 [ 10 ] 回顾性分析了740例2~4期CKD患者5年的资料，他们认为NLR是CKD的炎症指标。但它可能不是CKD进展的独立预测因子，典型的危险因素如糖尿病和低肾小球滤过率(glomerular filtration rate， GFR)是更有效的进展预测因子。 而在透析患者中，也发现NLR、PLR与炎症状态相关。Pineault等 [ 11 ] 研究发现随着NLR的增加，CRP升高，白蛋白降低。An等 [ 12 ] 研究表明腹膜透析(peritoneal dialysis， PD)患者的NLR高于健康对照组，并发现NLR和CRP水平较高的PD患者的CVD和全因死亡率较高。Okyay等 [ 13 ] 研究表明PD、血液透析(hemodialysis， HD)和透析前CKD患者的NLR高于健康对照组。NLR与CRP (r = 0.264， p = 0.002) 和IL-6 (r = 0.393， p < 0.001)水平呈正相关，与血清白蛋白水平呈负相关(r = −0.400， p < 0.001)。另一项研究显示，高NLR值的终末期肾病(end stage renal disease， ESRD)患者的TNF-α水平较高 [ 14 ]。Turkmen等 [ 15 ] 研究发现PLR与NLR、IL-6和TNF-α呈正相关。比较PLR和NLR与IL-6和TNF-α的相关性时，发现PLR在ESRD患者的炎症方面的预测作用优于NLR。 由此可见，由于NLR和PLR可以常规计算，而不需要从全血细胞计数中增加成本，是一种很好的炎性生物标志物，NLR、PLR有能力提高对潜在的亚临床疾病的检测率。
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user: 3. NLR、PLR与蛋白尿 微量白蛋白尿定义为尿中白蛋白为30~300 mg/d之间。糖尿病患者和高血压患者微量白蛋白尿的患病率分别高达28.8%和16%。微量白蛋白尿的存在是血管损伤和内皮功能障碍的标志，因此在许多疾病中是肾脏损伤的早期征象 [ 16 ]。同时，微量白蛋白尿也是CVD和肾功能恶化的预测因子 [ 17 ] [ 18 ]。研究发现，正常范围内蛋白尿的增加与CVD的风险增加相关 [ 16 ]。 少数研究调查糖尿病患者中蛋白尿与NLR或PLR的关系，他们发现尤其在有蛋白尿的糖尿病患者中NLR水平更高，NLR与蛋白尿呈正相关 [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]。Akbas等 [ 19 ] 在一项研究中调查了200名糖尿病患者的NLR和PLR值，他们发现蛋白尿与NLR或PLR呈正相关。有研究表明，早期糖尿病肾病(diabetic nephropathy， DN)患者的NLR水平高于非DN患者 [ 21 ] [ 22 ]。同时，NLR被发现是糖尿病患者肾功能进展的预测因子 [ 20 ]。有学者探讨了NLR、PLR与蛋白尿的关系，研究中有174例GFR ≥ 60 ml/min/1.73m 2 的患者，根据尿白蛋白情况将患者分为微量白蛋白组和正常白蛋白组，结果显示：在GFR正常的微量白蛋白尿患者中NLR水平较高，蛋白尿和NLR之间也存在显著的正相关 [ 23 ]。在一项包括3~4期CKD患者和健康对照的研究中，NLR在有蛋白尿的CKD患者中最高，并且在CKD患者中检测到蛋白尿和NLR显著相关 [ 24 ]。因此，NLR、PLR有助于发现有微量白蛋白尿的患者，并可能是早期肾损害的有用生物标志物。
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user: 4. NLR、PLR与肾功能进展 CKD是一种以渐进性和不可逆的肾功能丧失为特征的疾病，最终进入尿毒症状态，需要透析或肾移植。这一重大公共卫生问题影响了14.3%的成年人口 [ 25 ]。因此，重要的是要确定导致肾功能恶化的风险。 最近有越来越多的数据表明NLR、PLR不仅是炎症的指标，而且是CKD疾病进展的预测因子。Altunoren等 [ 10 ] 回顾性分析显示：NLR随着CKD分期的增加而增加，随访时NLR显著升高。高NLR患者的平均生存期明显低于低NLR患者。他们认为NLR可能是处于晚期的CKD患者的疾病进展的预测因子，并反映了相关的炎症。Kocyigit等 [ 26 ] 对105例4期CKD患者的研究表明，高NLR患者的基线CRP水平更高，GFR下降更快，更早进展到ESRD。然而，高NLR和快速进展到ESRD的患者的基线GFR水平较低。Tatar等 [ 27 ] 研究发现随着时间的增加，NLR值更高的患者死亡率和RRT启动率更高。此外，他们发现GFR < 29 ml/min/1.73m 2 的患者除了有较高的死亡率和RRT启动率外，还有较高的NLR值。Kim等 [ 28 ] 研究表明CKD患者的相对淋巴细胞计数与ESRD进展相关。Tonyali等 [ 29 ] 研究发现在接受部分或根治性肾切除术的患者中，NLR随着GFR降低和疾病进展而增加。因此，NLR可能是除肌酐外CKD病程进展的一个实用预测因子。Yılmaz等 [ 30 ] 的研究也显示，在CKD患者中随着GFR降低和蛋白尿的增加，NLR的增加。
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user: 5. NLR、PLR与死亡率和预后 国内的一项研究探讨了1~4期CKD患者NLR与ESRD、CVD和全因死亡率进展的关系，结果表明NLR与中国CKD 4期患者发生ESRD的风险相关。NLR可用于4期CKD患者发生ESRD的风险评估 [ 31 ]。Tatar等 [ 29 ] 探讨3~5期CKD老年患者NLR和PLR与临床结局的关系。研究显示基础NLR是死亡的独立预测因子，基础GFR是需要肾替代治疗的独立预测因子。然而，PLR与死亡和肾替代治疗需求无关，只有NLR老年CKD患者全因死亡的预测因子。Yoshitomi等 [ 32 ] 研究的目的是确定NLR是否与CKD患者的肾脏预后相关。研究表明高NLR与较差的肾脏预后相关，这提示NLR可能是CKD患者预后有用的预测指标。由此可见，NLR除了可用于4期CKD患者ESRD风险评估，也可作为老年CKD患者全因死亡的预测因子，更是CKD患者的有用预后指标。 HD患者中常用的死亡率预测指标包括血清白蛋白水平、BMI、CRP和血红蛋白水平。多项研究表明NLR、PLR与HD患者炎症增加有关，并可以预测HD患者的死亡率 [ 33 ]。Yaprak等 [ 34 ] 调查NLR、PLR和HD患者全因死亡率之间的关系，结果显示：虽然NLR和PLR均与HD患者的全因死亡率相关，但只有PLR能独立预测HD患者的全因死亡率。但另外一项研究发现，高NLR可以预测短期内HD患者的死亡率。他们认为NLR与血清白蛋白一起纳入预测模型，在临床和流行病学研究环境中可以作为营养和炎症状态的有效生物标志物 [ 35 ]。 NLR、PLR很容易获得，这为成熟的临床和生化生物标志物增加了有价值的预后信息。NLR或许可用于改善4期CKD患者的风险分层。
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user: 6. NLR、PLR与CVD CVD是全世界死亡率增加的主要原因之一。2015年约有1770万人死于CVD，占全球死亡总人数的31%，每年造成的损失约为3161亿美元 [ 36 ]。既往研究表明NLR、PLR作为新的炎症标志物对一般人群的CVD有预测价值。研究发现，在高血压患者中NLR升高，并与高同型半胱氨酸血症呈正相关 [ 37 ]。在高血压患者升主动脉动脉瘤的发病机制中，NLR作为炎症标志物可能发挥重要作用 [ 38 ]。在缺血性脑卒中患者中，NLR的动态变化已被证明可以预测溶栓后的出血性风险 [ 39 ]。ST段抬高型心肌梗死患者NLR与自发性再灌注的心电图征象相关 [ 40 ]。在非紧急经皮冠状动脉介入治疗的患者中，较高的NLR增加了术中心肌梗死的风险 [ 41 ]。在无症状普通人群中，NLR也与微血管疾病显著相关 [ 42 ]。在有周围动脉闭塞性疾病的患者中，NLR升高与较高的死亡率相关 [ 43 ]。在晚期心力衰竭患者中，NLR升高与死亡率增加或心脏移植风险升高相关 [ 44 ]。同时，Durmus等 [ 45 ] 发现在心力衰竭的患者中NLR较高，截断值为5.1时可预测心力衰竭患者的死亡风险。Cho等 [ 46 ] 证明了NLR在严重主动脉狭窄患者的风险分层方面的潜在效用。Erturk等 [ 25 ] 的研究也发现在外周动脉闭塞性疾病患者中，NLR增加与更高的CVD死亡率相关。 众所周知，CVD是导致CKD患者死亡的主要原因之一，尤其是HD患者和ESRD患者。HD患者的CVD死亡率远高于普通人群，传统危险因素尚不能完全解释CVD的发病诱因 [ 47 ]。微炎症是CKD及HD患者CVD发病的重要因素之一，可进一步加速动脉粥样硬化的进展 [ 48 ]。 Solak等 [ 5 ] 认为NLR与内皮功能障碍独立相关，在中重度CKD患者中，NLR可以独立于传统的危险因素预测CVD的终点事件。Sevenca等 [ 49 ] 的研究纳入271例eGFR ≥ 30 ml/min/1.73m 2 的原发性高血压患者，结果显示与蛋白尿和尿酸类似，NLR被发现是CKD 3期患者的一个特殊标志物。然而，NLR和PLR并不是影响eGFR的独立危险因素。Chen等 [ 50 ] 对148例晚期CKD伴外周动脉疾病的患者进行评估，发现在接受经皮腔内血管成形术治疗的患者中，NLR是临床结局的重要预测因子。Ozcicek等 [ 51 ] 的研究纳入43例HD患者和30名健康对照者，结果表明HD患者的NLR明显高于健康对照组，NLR是HD患者心外膜脂肪组织增厚的独立预测因素。他们认为这种关系可能归因于尿毒症患者的炎症增加。Li等 [ 52 ] 研究了NLR和心血管危险标志物之间的关系。结果表明，较高的NLR是脉压、左心室质量指数和内膜–中膜厚度的独立预测因子。有趣的是，他们进一步发现NLR ≥ 3.5是HD患者全因死亡率和CVD的预测因子。 对于CVD，PLR也可作为预测CVD事件的标志物 [ 53 ]。同时，PLR被发现是临界肢体缺血的一个新的生物学标记，高水平的PLR表明血小板过度激活和血栓前状态 [ 54 ]。Chen等 [ 55 ] 研究的目的是探讨PD患者PLR与CVD之间的关系，结果表明PLR与CVD事件独立相关。高PLR可用于预测PD患者发生CVD的风险。PLR检测方法简便，可作为临床常规检测手段。 因此，NLR、PLR可能是用于评估CKD患者和HD患者中CVD高风险的新型生物标志物。但是，仍有许多问题需要进一步研究，例如NLR及PLR对CKD患者和HD患者CVD的影响机制等。
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user: 7. NLR、PLR与其他疾病 糖尿病是CKD患者发展到ESRD最常见的原因之一，其患病率在1988年到2008年间增加了34% [ 56 ]。重要的是，糖尿病合并DN患者的死亡率高于高血压肾病和原发性肾脏疾病患者。这主要是由于与DN相关的严重并发症，包括CVD和感染。Sato等 [ 57 ] 的研究证明NLR水平对ESRD合并DN的患者全因死亡率的具有预测作用，NLR ≥ 3.5的患者死亡率显著高于NLR < 3.5的患者。NLR的1年生存曲线下面积明显大于其他常用的营养和炎症指标。因此，NLR或许是一个比其他已知标志物更准确的预测因子。另一项研究分析HD患者NLR与营养指标和健康结果的关系。结果发现基线NLR与营养指标(白蛋白、BMI)相关，基线时低NLR是HD合并糖尿病患者住院风险较低的预测因子 [ 58 ]。 系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus， SLE)是一种病因不明的慢性全身性炎症性自身免疫性疾病，具有影响不同组织的多种临床表现。其特征是由于对自身抗原免疫耐受的广泛丧失而导致免疫复合物的沉积，以及过度的促炎细胞因子产生，导致多器官系统的损伤。SLE患者的肾脏活检提示，几乎100%的患者存在肾脏受累。研究发现SLE患者的NLR和PLR明显高于健康对照组。此外，狼疮性肾炎患者的NLR水平高于非肾炎患者(P = 0.027)。因此，NLR和PLR可能是评估SLE患者疾病活动性有效的炎症标志物 [ 59 ]。Wu等 [ 60 ] 对154名SLE患者和151名健康对照者进行了回顾性研究。结果显示在SLE患者中观察到NLR、PLR增加，NLR、PLR与SLE疾病活动指数(SLEDAI)评分呈正相关。此外，NLR为2.065被确定为SLE的预测临界值(敏感性74.7%，特异性77.5%，AUC = 0.828)。多元回归分析表明，NLR与SLE活动度独立相关。NLR和PLR能反映SLE患者的炎症反应和疾病活动。 肾细胞癌(renal cell carcinoma， RCC)是最常见的肾癌类型，约占成人恶性肿瘤的3%。在RCC中，肾透明细胞癌(clear cell renal cell carcinoma， ccRCC)最常见，占所有病例的80%~90% [ 61 ]。越来越多的证据表明，全身炎症的存在影响包括RCC在内的各种恶性肿瘤的预后 [ 62 ]。Chang等 [ 63 ] 探讨ccRCC射频消融术后，NLR作为预后指标的作用。结果发现术前、术后较高的NLR与局部复发和远处转移的风险增加显著相关。结合NLR等预后指标，可用于评价ccRCC射频消融术后复发风险。Elghiaty等 [ 64 ] 研究了术前NLR对非转移性肾透明细胞癌(non-metastatic clear cell renal cell carcinoma， nmccRCC) (≤7 cm)预后的预测能力，他们认为术前NLR是nmccRCC术后无复发和癌症特异性生存率的独立预后指标。 转移性肾细胞癌(metastatic renal cell carcinoma， mRCC)往往是不可预测的，患者生存率低(5年生存率8%)。Kim等 [ 65 ] 对190例mRCC患者的研究表明，NLR是影响mRCC患者生存率的重要预后因素。在Heng模型中加入NLR可显著提高mRCC风险预测的判别能力。Tanaka等 [ 66 ] 和Motzer等 [ 67 ] 的研究显示对于接受靶向治疗的mRCC患者，用NLR替换中性粒细胞可以提高预测预后的准确性。 集合管癌(collecting duct carcinoma， CDC)又称为Bellini管癌，是一种罕见的恶性肿瘤，起源于远端肾单位，占肾脏恶性肿瘤的1%。Taguchi等 [ 68 ] 分析显示NLR ≥ 4与肿瘤特异性生存率差有关。值得注意的是，唯一存活的患者在最初诊断和发生远处转移时，NLR均维持在较低水平(<4)。提示NLR可作为CDC及其他恶性肿瘤的一个有用的生物标志物。因此，NLR是一种具有成本效益的预后生物标记物，它可以为评估癌症治疗后患者的生存率提供有意义的辅助证据。NLR的动态变化可以作为传统因素的一个重要辅助指标，对生存率提供更好、更全面的预后评价。 天然动静脉瘘(arteriovenous fistula， AVF)是HD患者的血管通路，已被广泛应用50多年。AVF作为HD通路的第一选择，因为它在持久性和发病率较低方面优于其它模式的通路。此外，早期AVF的失败主要是由静脉狭窄引起的，据报道高达20%~60% [ 69 ] [ 70 ] [ 71 ]。早期AVF的失败的后果包括需要临时放置静脉导管和进一步的外科干预，这会增加发病率和死亡率的风险以及护理费用。因此，早期AVF失败风险的识别将是有利的。最近的数据表明炎症和早期AVF的失败之间存在联系。Wongmahisorn [ 72 ] 探讨了术后NLR对AVF失败的影响，并研究了396例患者的完整数据。结果显示早期AVF失败的发生率为30.6%，预测早期AVF失败的术前和术后NLR的最佳临界值分别为2.7(敏感性82.6%和特异性52.0%)和2.9 (敏感性78.5%和特异性73.1%)。通过单变量和多变量分析发现，术前和术后高NLR与早期AVF失败显著相关。
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user: 8. 总结与展望 综上，廉价且容易获得的NLR、PLR可能是CKD患者及HD患者的炎症状态、疾病进展及预后的有效生物标志物。然而，还需要进一步的研究来确定NLR、PLR的临床显著阈值及其临床相关性，并验证NLR和PLR是否可以作为预后模型设计中的有效生物标志物进行预测。此外，未来的研究需要确定NLR、PLR水平升高的CKD患者及HD患者是否会从抗炎治疗和干预中获益，从而改善患者的生活质量以及预后。
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user: 摘要 为了激发常德市的旅游产业的活力，促进产业结构的优化调整，树立常德独特旅游形象，更好的利用和保护现有旅游资源。本文主要在结合常德市旅游资源发展现状的基础上，主要运用了ArcGIS空间分析、实地调查法以及比较分析法的研究方法。初步研究并探讨了目前常德市旅游资源分布概况的特征及存在的问题等方面，并提出合理规划旅游资源的对策，得到以下主要结论。1) 旅游资源整体分布趋于凝聚分布。具体来说自然旅游资源趋于均匀分布，而人文旅游资源趋于凝聚分布。自然旅游资源总量比人文旅游资源多。2) 地域分布不均，市区的旅游资源数量少于县市的旅游资源数量。市区里人文旅游资源比自然旅游资源多，县市里自然旅游资源比人文旅游资源多。3) 常德市东部旅游资源总量与西部旅游资源总量分布十分均衡。常德市北部旅游资源总量略多于南部旅游资源总量。4) 常德市旅游资源主要分布海拔高的地区。5) 常德市旅游资源分布具有明显的公路指向性。
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user: 1. 引言 新时代背景下，世界各地纷纷致力于旅游资源的研究与开发，打造各自的旅游形象。我国旅游产业迅速发展，但开发旅游资源中出现不少问题，研究专家们重视旅游资源的相关研究，来推动第三产业的发展，增强地方经济实力。旅游资源的空间布局对旅游地的整体规划尤为重要，而针对常德市旅游资源分布概况的研究极少。本文研究的目的和意义在于：通过研究常德市旅游资源分布的概况，分析其旅游资源分布特征，在现旅游业发展的基础上，提出合理规划旅游资源的对策，以激发常德市的旅游产业的活力，促进产业结构的优化调整，树立常德市独特旅游形象，更好的利用和保护现有旅游资源。 对于旅游资源分布的研究现状，国内对旅游资源的研究角度大致从以下四个方面：一是旅游资源的定义及分类研究 [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]；二是常德市旅游资源概况 [ 4 ] [ 5 ]；三是旅游资源的分布：针对其他不同地区，各学者利用多种方法来分析旅游资源的分布 [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]。四是常德市旅游资源的评价、开发及建议 [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]。国外文献资料以讨论某地旅游产业发展的过程比较多，有大量关于旅游业竞争 [ 14 ]、竞争优势和竞争认同的文献，但对于合理规划旅游资源的对策相对比较少，缺乏具体实践性 [ 15 ]。
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user: 2. 研究区概况 据下图1清晰可见，常德市纬度范围为28˚N至31˚N，经度范围为110˚E至113˚E。位于中国的中南部，湖南省的西北部。它西临张家界市，西南与怀化市相连，南临益阳市，东部与岳阳市相连，北部与湖北省恩施、宜昌、荆州接壤。常德市的旅游资源十分丰富，包括了国家森林公园5个，国家风景区1个，国家级自然保护区1个，国家重点文物保护单位4个。有“中国优秀旅游城市”，“国际森林城市”等称号。此外，常德的旅游服务功能水平较高。在大领域来看，旅游交通方面比较便捷。总的来说，常德市旅游资源的开发程度比较高，但仍然存在一些不足。 图1. 常德市地理位置图
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user: 3. 研究方法与数据来源 3.1. 研究方法 3.1.1. 比较分析法 比较常德市东部与西部，南部与北部的旅游资源分布情况。 3.1.2. 实地调查法 实地考察常德市太阳山、桃花源等旅游资源研究其旅游发展存在的优势、劣势。 3.1.3. ArcGIS空间分析及制图 关于总体分布的研究分析利用ArcGIS软件的空间统计模式——平均最邻近点指数 [ 6 ] 进行分析。最邻近距离是表示在一定范围中，点状事物之间相互邻近程度。它能够反映旅游资源在空间中的分布的凝聚和分散程度，即空间分布特征。这里常德市53个旅游资源作为点状要素，其空间分布类型可用最邻近点指数进行判断。计算方法公式如下所示： R = r ¯ 1 r ¯ E 其中R就表示常德市旅游资源最邻近点指数， r ¯ 1 表示实际最邻近距离， r ¯ E 表示理论最邻近距离。点状要素的空间分布有三种类型。当R > 1表示该点状要素为均匀分布；当R = 1表示随机分布；当R < 1表示为凝聚或聚集分布。 3.2. 数据来源 首先是湖南省常德市旅游资源数据：一方面是通过常德市人民政府官网里各市区、县市介绍而来的。另一方面是通过调查确定关注度比较高的几个旅游地，如桃花源、壶瓶山等。结合俩个方面的数据来源，整理得到常德市主要旅游资源点共计53个，具体如下表1所示。 Table 1 Types of tourism resources in Changde Cit 常德 旅游资源类型 自然旅游资源 人文旅游资源 武陵区 河洑国家森林公园 柳叶湖度假区、欢乐水世界、常德诗墙、白马湖文化公园、丁玲公园、武陵阁步行城、笔架城、常德博物馆 鼎城区 花岩溪国家森林公园、太阳山 无 安乡县 湖南书院洲国家湿地公园 汤家岗遗址、划城岗遗址、南禅湾晋墓群 汉寿县 清水湖旅游度假区、西洞庭湖国家城市湿地公园、鹿溪省级森林公园 无 桃源县 枫林花海、夷望溪、百里沅江风光带、热市温泉、老祖岩、乌云界国家级自然保护区、桃花源国家森林公园、沅水国家湿地公园、望阳山省级自然保护区、星德山省级地质公园 无 临澧县 太浮山、官亭湖 林伯渠故居 石门县 十九峰、观国山、燕子山、云落观、八户山、亮垭山、鹅公山、太青山、湖南东山峰云顶滑雪度假区、壶瓶山国家级自然保护区、夹山国家森林公园、仙阳湖国家湿地公园 无 澧县 涔槐国家湿地公园 以城头山为核心的澧阳平原史前文化遗址群、澧州古城 津市市 湖南嘉山国家森林公园、毛里湖国家湿地公园 药山寺、中武当道观、龙山文化遗址、大溪文化遗址、虎爪山旧石器遗址 表1. 常德市旅游资源的类型 各旅游资源坐标数据是通过“BIGEMAP地图”软件，对区内旅游资源通过精确定位，查找并获取常德市旅游资源的经纬度坐标。 之后利用ArcGIS软件绘制常德市地理位置图、常德市自然和人文旅游资源分布图、常德市旅游资源与地形分布图、常德市旅游资源与交通分布图时，数据坐标采用World Geodetic System 1984地理坐标系、湖南省行政分布图、湖南湖北30米精度的开源地形DEM数据、常德市主要交通线路数据。
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user: 4. 常德市旅游资源的分布概况 4.1. 整体分布 ① 旅游资源整体分布趋于凝聚分布。具体来说自然旅游资源趋于均匀分布，而人文旅游资源趋于凝聚分布。分析结果表明R = 0.907 < 1，所以常德市旅游资源整体分布趋于凝聚分布，包括自然与人文旅游资源的综合分布类型。具体表现如下所示： R 自 = 1.031 > 1，所以常德市的自然旅游资源趋于均匀分布；常德市的自然旅游资源分散于常德市各地。这种较均匀的旅游资源分布类型有利于游客根据个人偏好及旅行时间自主选择，对于游客到达某旅游地都具有极大的便捷性。 R 人 = 0.844 < 1，所以常德市的人文旅游资源趋于凝聚分布；并且人文旅游资源主要聚集于武陵区，形成以武陵区为中心的人文旅游资源集中区，对本地的人文旅游资源发展具有显著的带头作用。 ② 自然旅游资源总量比人文旅游资源多。 据统计，常德市内的自然旅游资源总数量为34个，人文旅游资源总量为19个。图2可以清楚看到常德市自然旅游资源较丰富而人文旅游资源偏少。 图2. 常德市自然和人文旅游资源分布图 4.2. 市区与县市 ① 地域分布不均，市区的旅游资源数量少于县市的旅游资源数量。 将常德市各县域分为市区和县市。市区包括武陵区与鼎城区的区域，而县市包括安乡县、汉寿县、桃源县、临澧县、石门县、澧县、津市的区域。县市区域的旅游资源共计42个，总量占79%，而市区的旅游资源共计11个，仅占21%。也就是县区的旅游资源数将近市区的四倍。这也恰好说明城乡之间旅游资源分布十分不均衡 ② 市区里人文旅游资源比自然旅游资源多，县市里自然旅游资源比人文旅游资源多。 将数据整理可得市区、县市内的各种旅游资源的分布情况。可以清楚的看到市区的人文旅游资源所占比例高达73%，相当于其区域内自然旅游资源数的俩倍。然而，县市内的旅游资源有大约7/10属于自然旅游资源，仅有不到3/10属于人文旅游资源。这也反映了市区属于新建开发区，城市化的进程比较快。相对于县市，在同等资源条件下，市区的人文旅游资源的设计及开发的发展步伐都会加快，这得益于政府的有力支持以及居民的旅游需求。也解释了市区内多公园、游乐园、体育馆等人文景物、体育娱乐旅游资源的原因。而对于县市内来说，绝大部分都属于自然旅游资源，主要归于这些地区本身自然资源富饶，有纯天然的、优厚的自然条件。具体如图3所示。 图3. 市区与县市的旅游资源分布图 4.3. 东西与南北 ① 常德市东部旅游资源总量与西部旅游资源总量分布十分均衡。 以111˚37′16″E为界，可将常德市分为东部和西部两个区域。西部范围为110˚29′12″E至111˚37′16″E，东部范围为111˚37′16″E至112˚17′52″E。将各景点坐标排序筛选后可得一下图。常德市东部旅游资源27个，总量占51%。常德市西部旅游资源共26个，总量占49%。也就是说，常德市的旅游资源在东西部地区分布上基本无差异。 ② 常德市北部旅游资源总量略多于南部旅游资源总量。 以29˚21′20″N为界，可将常德市分为北部和南部两个区域。北部范围为29˚21′20″N至30˚07′53″N，南部范围为28˚24′31″N至29˚21′20″N。将旅游景点各坐标整理后可得以下图。据图显示，常德市南部旅游资源24个，总量占45%。常德市北部旅游资源共29个，总量占55%。简而言之，常德市旅游资源的分布在南北部地区分布略微有差异，相对来说也比较均匀。 4.4. 与地形分布的关系 常德市旅游资源主要分布海拔高的地区。数据分析表明，常德市海拔大于200 m的区域具有较多旅游资源，共计35个。且该地区分布的旅游资源大多是自然旅游资源，包括一些高山、森林景区。例如著名的乌云界自然保护区、秀丽的桃花源、星德山省级地质公园等都分布于此。常德市海拔小于200 m的区域旅游资源相对较少，共计18个。且该地区分布的旅游资源大多是人文旅游资源，包括一些历史文化古迹、娱乐场所景区。例如常德市区内的柳叶湖度假区、欢乐水世界、武陵阁步行城、笔架城、常德博物馆等都分布于此。这对于生活在市区的人进行一日游十分便捷。具体见图4所示。 4.5. 与主要交通线路分布的关系 据图5分析可知，常德市旅游资源的分布与交通道路有紧密联系。有许多旅游资源都紧密地沿这公路附近分布。比如湖南东山峰云顶滑雪度假区、壶瓶山国家级自然保护区、涔槐湿地公园、澧州古城、毛里湖国家湿地公园、热市温泉、沅水国家湿地公园等19处旅游资源都沿公路附近分布。欢乐水世界、药山寺、中武当道观、龙山文化遗址、大溪文化遗址、虎爪山旧石器遗址等旅游资源都沿着G55二广高速路线附近分布。此外，沿着铁路分部的旅游资源还有林伯渠故居、夹山国家森林公园、清水湖旅游度假区等旅游地。其中清水湖旅游度假区，它既沿G5531长张高速分布，又紧连铁路与公路附近。由此可见常德市旅游资源空间分布与交通线路联系非常密切。尤其是旅游资源分布与公路之间的关系，具有明显的公路指向性。 图4. 常德市旅游资源与地形分布图 图5. 常德市旅游资源与交通分布图
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user: 5. 常德市旅游资源的优势、劣势 5.1. 优势 常德市的旅游资源种类丰富，且类型齐全。先天的自然旅游资源条件优越。根据表1可以清楚地看到，仅仅有一定知名度地旅游资源全市就有53个，还有很多未被统计，由此可见常德市的旅游资源相当富饶。关于其类型，也是相当齐全的。其中包括桃花源、沅水国家湿地公园、星德山等自然旅游资源与欢乐水世界、常德博物馆、林伯渠故居等人文旅游资源，这些景点都在省内塑造出了自己的招牌。这对吸引游客前往旅游地提供了丰富的先天条件。 旅游资源的地区分布，整体上比较均匀。无论从东西部地区的旅游资源分布还是南北部的旅游资源分布都十分均匀，各地区的旅游资源总量也旗鼓相当。特别是自然旅游资源均匀分散于常德市各地。这种较均匀的旅游资源分布类型有利于游客根据个人偏好及旅行时间自主选择，对于游客到达某旅游地都具有极大的便捷性。 5.2. 劣势 资源开发不合理，很多景点没有很好的规划。如太阳山、桃花源等比较著名的旅游景区开发不全面。且景区内部设施陈旧且管理不恰当，很多景点没有很好的规划。通过实地考察发现，如太阳山旅游景区内，很多设施十分陈旧且无人打理，废弃的建筑材料较随意搁置，由于没有任何隔离或净化措施，再加上山顶的各景点寺庙施工修复时间过长，就产生了大量的固体建筑垃圾以及大颗粒扬尘，造成大气环境污染。 旅游交通可达性不高，各旅游地只有一种甚至没有公共交通直达，游客整体体验差。虽然对于大领域来说，常德市的旅游交通十分便利。有俩条国道、机场多个定期航班。但是，对于小领域常德市本地区来说，各旅游景点的交通线路较少，且交通方式比较单一。通往鼎城区太阳山的过程中发现常只有一种公交车，且站点显示一个小时一趟，但实际情况间隔时间更长。并且县市内的公交车站点设置的非常不明显。以上情况对于本地人前往太阳山旅游来说十分不方便，而且长时间乘车行程也会大大降低了旅游者的旅游兴致。 知名度不高，旅游景区宣传力度不够且其宣传方式较单一。大多数外地游客都只知道常德市有个桃花源国家森林公园，但对其他国家级景区了解甚少或微乎其微。例如河洑山、嘉山、壶瓶山等，虽然这些都是国家级森林公园，但是其旅游地的省内知名度都不高，更不用说国内知名度了。来此旅游的游客其中大部分是通过常德本地的朋友介绍而来，而通过电视、网络宣传而来常德旅游的相对较少。
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user: 6. 结论与建议 6.1. 结论 本文以常德市53个旅游资源为研究对象，研究其分布概况，结果显示：总体来说，常德市旅游资源整体分布趋于凝聚分布。具体来说自然旅游资源趋于均匀分布，而人文旅游资源趋于凝聚分布。自然旅游资源总量比人文旅游资源多；市区与县市方面，地域分布不均，市区的旅游资源数量少于县市的旅游资源数量。市区里人文旅游资源比自然旅游资源多，县市里自然旅游资源比人文旅游资源多；东西和南北方面，常德市东部旅游资源总量与西部旅游资源总量分布十分均衡。常德市北部旅游资源总量略多于南部旅游资源总量；与地形分布的关系，常德市旅游资源主要分布海拔高的地区；与主要交通线路分布的关系，常德市旅游资源分布具有明显的公路指向性。 6.2. 建议 基于以上常德市旅游资源分布概况，结合目前旅游发展存在的一些不足，为解决这些问题，提出以下建议：首先合理开发各区域的旅游资源并兼顾保护自然的重任；其次是提高各景区的交通服务的水平，增加多种交通线路方式；最后加强旅游资源宣传平台建设，借助一些网络自媒体平台宣传。从而推进常德市旅游高质量发展，促进常德市的经济快速发展。对于常德市旅游资源分布概况进行研究，不仅能够改善部分地区由于旅游资源分布不均而导致的旅游业发展落后现象，还能确保旅游资源得到合理且有计划科学地规划与开发。
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user: 摘要 本文旨在梳理西咸新区水土保持方案编报、审查、审批等工作过程中的各类情况，对城市建设项目水土保持方案编制、技术审查与行政审批中存在的主要问题进行深入思考，进而提出城市建设项目水土保持方案编制、技术审查与审批关键性要求，明确后期工作思路，为进一步加强城市水土保持工作，落实新时代水土保持高质量发展建设理念夯实基础。
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user: 1. 引言 我国水土流失问题严重，水土流失问题已成为我国重大环境问题之一 [ 1 ] [ 2 ]。当前，我国经济已从粗放型成功转型为精细化、知识密集型，在此形势下，城镇化建设、开发区建设、城市区域内微小企业、金融、科研类建设项目数量以指数级高速增长，城市建设项目造成的人为水土流失问题日益突出，因此人为水土流失防治工作成为水土保持工作中的一项重要任务 [ 3 ]。自2011年3月新修订的《水土保持法》施行以来，水利部提出了“水利工程补短板，水利行业强监管”的水利改革总基调 [ 4 ]。2016年《陕西省水土保持条例》和《陕西省水土保持规划2016-2030年》明确了陕西省水土流失易发区域及城市生产建设项目水土保持工作规范和要求 [ 5 ] [ 6 ]。水土保持工作从农村走向城市，城市生态环境建设对水土保持工作提出了更高的要求。加强城市建设项目水土保持工作是贯彻落实生态文明建设理念的重要环节，水土保持方案编制、审查与审批工作是生产建设项目水土保持工作的前提和基础，也理所当然地成为了新时期城市水土保持工作中一项必备的重要内容。 西咸新区是陕西省直属，西安市代管的新建开发区。区域内人口密度大，人类活动频繁、密集，城市经济增长需求远高于周边区域，城镇化建设，知识密集型、劳动密集型企业建设数量巨大。西咸新区在城市建设过程中，不可避免的造成人为水土流失，因此城市建设项目水土保持方案技术审查与审批工作成为西咸新区行政部门的迫切需求，也对政府审批部门专业水平提出新的要求。笔者长期从事水土保持方案技术审查组织与审批事务办理，在通过梳理西咸新区水土保持方案编报、审查、审批等工作过程中的各类情况并结合自身的工作经验，分析水土保持方案编制在技术审查环节、审批环节存在的问题，进而思考城市建设项目水土保持方案技术审查和审批的主要内容与注意事项。