DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 3. 结果分析 3.1. 集散性与中心性演变特征分析 根据上述集散性与中心性指数的计算公式，计算得到结果如图1、图2所示。就集散性而言，总体来说2006年至 2012年间，集散性数值逐渐降低，空间结构趋于集中。对集散性变化来看，区域的人口与经济发展在经历了2006年至2009年的相对缓慢集中后，在2011年出现了较大的集中发展，这可能与2011年两江新区成立，并且迅速带动区域人口经济增长有很大关系。 就中心性而言，总体来说2006年至2012年间，中心性数值逐渐升高，表明区域趋于单中心。尤其是2010年至2011年，中心性数值升高很快，说明重庆内陆开放区向单中心或区域核心城市的集聚速度在加快。 通过集散性和中心性的历年对比发现，2006年至2010年集散性的平稳降低和中心性的平稳升高相对应，说明这几年重庆内陆开放区城镇化的推动主要有一级中心地城市或较大的二级中心地城市来完成；2011年集散性的快速下降和中心性的大幅上升说明了区域中心城市或者区域中心新区在重庆内陆开放区的人口、经济集聚过程中的作用更加突出的开始发挥出来，内陆新区的经济带动活力得到释放。总之，由集散性和中心性的研究可以判断，重庆内陆开放区人口和产业集聚仍然是大城市占主导，国家级新区的带动作用开始体现。 3.2. 区域差异与极化演变特征分析 根据上述公式进行计算，重庆内陆开放区各年度区域基尼系数、极化指数计算结果如下图3，图4所示。由以上计算结果可以看出：2006年~2012年间基尼系数和极化指数的演变规律并不一致，在2008年以前区域基尼系数呈现缓慢减小的趋势，说明此段时间内重庆内陆开放区各区县差距不断缩小，2009年基尼系数陡然增高，以后年份又逐年增加，说明2009年重庆内陆开放区发展活力被激活，部分区县经济发展较快，区域经济增长速度不平衡增加，并且这种趋势呈现逐年增加的趋势。从基尼系数测度结果绝对数值来看，2008数值在0.4以下，比较平静，此时期重庆内陆开放区空间结构应该是一种低水平的均衡状态。之后，基尼系数的数值在0.4以上，属于区域差异过大阶段，重庆内陆开放区自此进入了高 图1. 重庆空间集散性演进趋势 图2. 重庆中心性演进趋势 图3. 重庆市基尼系数演进趋势 图4. 重庆市极化指数演进趋势 速不平衡发展阶段。极化指数总体表现为先增大后减小的趋势，2006~2008三年间主要表现为波动变化，在2009年极化指数显著增加，后面几年极化速度有所放缓。
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user: 4. 结论 本研究基于统计数据，构建区域集散性指数、中心性指数、区域基尼系数、区域极化指数，分析其变化趋势。研究表明：重庆内陆开放区城镇化的推动主要由一级中心地城市或较大的二级中心地城市来完成；2011年集散性的快速下降和中心性的大幅上升说明了区域中心城市或者区域中心新区在重庆内陆开放区的人口、经济集聚过程中的作用更加突出并开始发挥出来，内陆新区的经济带动活力得到释放，重庆内陆开放区人口和产业集聚仍然是大城市占主导，国家级新区的带动作用开始体现。以2008年为时间节点，在此之前重庆内陆开放区空间结构应该是一种低水平的均衡状态。之后，基尼系数的数值在0.4以上，重庆内陆开放区自此进入了高速不平衡发展阶段，但是极化速度呈放缓趋势。研究结果揭示了重庆市经济空间结构的演化规律，对该区今后制定区域管理政策有一定的参考价值。
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user: 摘 要 目的：观察加速康复外科护理在老年胃十二指肠溃疡急诊胃大部切除术的护理效果。方法：入选2013年10月至2015年10月于我院行胃十二指肠溃疡急诊胃大部切除术的老年患者128例，随机分为对照组和观察组，对照组60例患者采用传统的胃大部切除术护理措施，观察组68例患者采用加速康复外科护理干预。观察比较两组术后恢复情况、并发症发生及平均住院时间。结果：观察组患者术后肠鸣音恢复时间、首次排气排便时间、体重下降情况、静脉营养时间及平均住院天数均明显低于对照组(P均 < 0.01)；观察组术后并发症11例(16.18%)，明显低于对照组18例(30%)，差异具有显著统计学意义(P < 0.05)。结论: 老年胃十二指肠溃疡急诊胃大部切除后行加速康复外科护理，明显降低术后并发症，促进患者恢复，值得临床应用及推广。 关键词 :加速康复外科护理，胃十二指肠溃疡，胃大部切除术，老年 Copyright © 2017 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 胃十二指肠溃疡急性穿孔是消化道溃疡常见的严重并发症，约占消化道溃疡的13.3%，病情严重，死亡率高，可达10%~30% [ 1 ] [ 2 ] 。目前，胃十二指肠溃疡急性穿孔的外科手术治疗方法包括单纯穿孔修补术及一期胃大部切除术。然而，研究报道60岁以上的老年患者，穿孔24小时内行急诊手术治疗死亡率明显升高 [ 3 ] ，一方面原因是急诊手术不如择期手术可做好充分的术前准备，应激可能导致体内电解质及酸碱代谢紊乱；另一方面老年患者器官功能减退，且常合并糖尿病、心脑血管等其他基础疾病，增加手术及并发症发生的风险。因此，采取合理有效的护理措施对老年胃十二指肠溃疡急诊术后的康复具有重要意义。加速康复外科(fast track surgery， FTS)护理理念于20世纪90年代由丹麦学者Kettle率先提出，是指应用循证医学证据的围手术期处理的一系列优化措施，尽量降低手术治疗对患者的心理及生理引起的创伤应激，以促使患者快速康复的理念 [ 4 ] ，其主要目的是尽量降低手术治疗对机体引起的应激反应，加速患者康复。本研究观察了老年胃十二指肠溃疡患者这一特殊人群行急诊胃大部切除术后，采用加速康复外科护理的临床疗效，旨在探讨其临床应用价值。
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user: 2. 资料与方法 2.1. 一般临床资料 选择2013年10月~2015年10月于我院行胃十二指肠溃疡急诊胃大部切除术的老年患者128例，入选标准：① 年龄 > 60岁；② 胃溃疡、十二指肠溃疡穿孔患者。排除标准：① 合并严重心脏疾病、肝肾功能损害、血流动力学不稳定者；② 肿瘤晚期、不能耐受手术者。随机分为观察组与对照组。观察组68例，男性37例，女性31例，年龄60~79岁，平均年龄(66.31 ± 10.58)岁；胃溃疡穿孔43例，十二指肠溃疡穿孔25例；空腹穿孔11例，饱餐后穿孔57例，穿孔时间 < 6 h者30例，6 h ≤ 穿孔时间 < 12 h者21例，≥12 h者17例；术后病理良性溃疡64例，存在恶变者4例；对照组60例，男性33例，女性27例，年龄61~79岁，平均年龄(65.11 ± 11.06)岁；胃溃疡穿孔39例，十二指肠溃疡穿孔21例；空腹穿孔10例，饱餐后穿孔50例，穿孔时间 < 6 h者28例，6 h ≤ 穿孔时间 < 12 h者18例，≥12 h者14例；术后病理良性溃疡57例，存在恶变者3例。两组年龄、性别、病情及病理类型比较差异无统计学意义(P > 0.05)。 2.2. 护理方法 对照组采用胃大部切除术常规护理，包括：① 吸氧；② 胃肠减压，予以静脉营养3~5天；③ 饮水试验后才可进水进食；④ 纠正贫血及电解质紊乱；⑤ 术后3天内不能下床活动，3天后视情况辅助患者下床活动。 观察组实施FTS护理 [ 5 ] [ 6 ] 干预，具体方法如下： ① 监测生命体征。术后患者入重症监护病房，术后24 h严密监测生命体征变化。取平卧位，术后8~10 h如病情平稳可改为半卧位，轻声与患者进行短暂交流，减轻其紧张、焦虑情绪。观察有无恶心、呕吐、腹痛等不良症状出现。 ② 术后镇痛。充分止痛是保证早期经口进食及下床活动的重要前提 [ 5 ] ，根据患者对疼痛的反应，术后24h-48h应用自控镇痛泵持续给药，调整镇痛药物剂量，使患者处于理想的镇痛状态。 ③ 保护体温。术后监测体温3~5天，每天至少3次测体温。低温状态加剧机体应激反应，刺激释放大量儿茶酚胺和肾上腺素类物质，耗氧量增加致机体缺氧加重；此外，低温还可导致凝血功能障碍，引起或加重术后出血 [ 7 ] 。 ④ 引流管护理。术后常放置腹腔引流管、留置胃管、导尿管等引流管，对患者术后活动产生明显影响。FTS护理在术后24 h不再使用导尿管，尽早恢复经口进食，缩短胃管置留时间，引流量小于50 ml/d即拔除，同时严格执行无菌操作原则，预防医源性感染的发生。 ⑤ 康复指导。鼓励患者尽早进食少量流质食物，清醒后指导少量进流食，后逐渐增加食物摄入量。患者术后清醒即可开始床上活动，抬臀运动，每日两次，每次20~30次，抬离床面大于15 cm，以后每天至少床边或下床活动4~6 h。 2.3. 评价指标 记录患者术后肠鸣音恢复时间、首次排气排便时间、体重下降情况、静脉营养时间；观察并记录术后并发症发生情况，包括：腹痛、腹胀，恶心、呕吐，吻合口出血，吻合口瘘，切口渗液、裂开、感染，十二指肠残端破裂，肺部感染，腹腔脓肿；出院后统计平均住院天数。 2.4. 统计分析 应用SPSS16.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数 ±， 标准差( ± s)表示，组间比较用t检验，χ 2 检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。
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user: 3. 结果 3.1. 两组患者术后观察指标情况 两组患者均临床治愈出院，无死亡病例。比较两组患者各项观察指标，结果如表1所示，实施加速康复外科护理干预的观察组，术后肠鸣音恢复时间、首次排气排便时间、体重下降情况、静脉营养时间及平均住院天数均明显低于对照组(P均 < 0.01)。 3.2. 两组患者术后并发症发生情况 比较两组患者各种并发症发生率(见表2)，观察组共发生9例(13.24%)并发症，其中腹痛、腹胀5例，恶性、呕吐1例，肺部感染并恶心、呕吐1例，腹痛、腹胀伴恶性、呕吐1例，腹痛、腹胀并吻合口出血、切口渗液1例；对照组共发生18例(30%)，其中腹痛、腹胀6例，恶性、呕吐3例，吻合口瘘2例，切口渗液1例，腹痛、腹胀并肺部感染1例，腹痛、腹胀伴恶性、呕吐3例，吻合口出血并切口裂开1例，十二指肠残端破裂伴腹腔感染1例。比较两组术后总并发症发生情况，差异具有明显统计学意义(P < 0.05)。 Table 1 The comparison of postoperative observation indicators between two groups patients (± s 观察指标 观察组(n = 68) 对照组(n = 60) P值 肠鸣音恢复时间(d) 1.36 ± 1.13 2.03 ± 1.49 0.0034 ** 首次排气时间(d) 1.65 ± 1.40 2.43 ± 1.67 0.0035 ** 首次排便时间(d) 2.40 ± 1.25 3.28 ± 1.55 0.0003 ** 体重下降(kg) 2.77 ± 1.92 3.69 ± 2.09 0.0079 ** 静脉营养时间(d) 4.94 ± 2.02 6.25 ± 2.17 0.0003 ** 平均住院时间(d) 8.31 ± 3.77 10.42 ± 4.56 0.0036 ** 表1. 两组患者术后观察指标情况比较( ± s) 注： ** P < 0.01。 Table 2 The comparison of postoperative complications situation between two groups patients (case， % 并发症 观察组(n = 68) 对照组(n = 60) P值 腹痛、腹胀 7 (10.00%) 10 (16.67%) 0.310 恶性、呕吐 3 (6.25%) 6 (10.26%) 0.304 吻合口出血、吻合口瘘 1 (1.25%) 3 (5.23%) 0.340 切口渗液、裂开、感染 1 (1.25%) 2 (3.85%) 0.600 十二指肠残端破裂 0 (0.00%) 1 (1.28%) 0.469 肺部感染 1 (1.25%) 1 (1.28%) 0.720 腹腔脓肿 0 (0.00%) 1 (1.28%) 0.469 表2. 两组患者术后并发症发生情况比较(例，%)
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user: 4. 讨论 胃十二指肠溃疡穿孔是普外科常见的急腹症之一 [ 8 ] ，发病时胃酸及胃内容物可进入腹腔引发混合性感染，累及血管时导致消化道大出血，严重时甚至危及患者生命，因此，及时、有效、合理的手术治疗对胃十二指肠溃疡穿孔的预后极为重要。胃大部切除术是主要手术方式之一，切除胃窦及大部分胃体既可直接去除溃疡病灶，又减少胃酸分泌，故复发率低而在临床上得到广泛应用 [ 9 ] 。然而，胃大部切除术较单纯穿孔修补术对机体创伤性大、住院时间长，尤其是老年人身体健康状况较差，并且常合并各种慢性疾病，导致机体抵抗力下降，对手术耐受性明显降低，加之急诊手术的术前准备不充分，不仅增加手术风险而且对预后产生不良影响。因此，加强术后护理对老年胃十二指肠溃疡急诊胃大部切除术的近期及远期预后有着重要的临床意义。 加速康复外科(fast track surgery， FTS)护理是近年来兴起的一种协同治疗体系，是指应用循证医学证据的围手术期处理的一系列优化措施，尽量降低手术治疗对患者的心理及生理引起的创伤应激，以促使患者快速康复的理念 [ 4 ] [ 10 ] 。2002年Wilmore [ 11 ] 研究报道称FTS可显著减少术后并发症发生，加快患者康复并降低医疗成本。近年来，FTS在国内外科手术治疗得到广泛应用，涉及胃肠道、胆胰等普外科、腮腺等口腔颌面外科及妇产科等各个领域，尤其在胰腺、胃肠道手术中应用更为普遍。传统观念认为，肠道准备是消化系统手术术前准备的重要环节，禁食禁水时间长、清洁灌肠等常导致老年患者出现低血糖、脱水等不良反应。FTS护理理念提出行胃肠道手术时可缩短禁食水时间，在胃肠道内容物不影响手术操作时无需进行严格的胃肠道准备 [ 12 ] 。因此，将FTS护理理念应用于手术创伤性较大、并发症发生率较高的老年胃十二指肠溃疡急诊胃肠道手术，是普外科临床护理工作关注的焦点。 本实验采用前瞻性研究方法，观察比较急诊胃大部切除术后加速康复外科护理与常规护理的临床效果，结果显示，术后肠鸣音恢复时间、首次排气排便时间、体重下降情况、静脉营养时间、术后并发症及平均住院天数均明显降低。基于本研究结果我们分析总结了以下经验，为FTS护理在老年患者急诊胃大部术后的应用提供指导。 首先，术后心理疏导减轻老年患者紧张、焦虑情绪，使其树立康复信心，积极配合治疗；其次，老年人多合并糖尿病或糖耐量异常，长时间禁食水及严格的胃肠道准备，可能导致低血糖、脱水和营养不良等情况发生。FTS主张术后尽早进食，不仅可减少上述不良情况出现，还能增强机体抵抗力，避免切口感染、肺部感染等，促进切口愈合；再次，鼓励老年患者尽早进食可利于恢复胃肠蠕动，维持肠粘膜功能，防止细菌移位而引发吻合口瘘或腹腔脓肿形成 [ 13 ] ；尽早下床活动既能促进胃肠蠕动，又可防止肺部感染及下肢深静脉血栓形成 [ 14 ] ；第四，术后充分镇痛是尽早进食、尽早下床活动的前提，FTS护理应用自控镇痛泵随时调整镇痛药物剂量，使患者处于理想的镇痛状态，尽量减轻疼痛，减少各种应激反应；最后，加强对腹腔引流管、胃管、导尿管等引流管的监护，根据病情恢复情况尽早拔除可有效降低感染发生的概率。 综上所述，加速康复外科护理在没有增加并发症的前提下，明显缩短老年胃十二指肠溃疡急诊胃大部切除术后的恢复时间及住院平均天数，不仅为患者减少医疗费用，更将有限的医疗资源最大化地利用，值得临床应用及推广。然而，本研究仍存在一定局限性，纳入研究者样本量偏小，部分观察结果存在不同程度的偏倚分析，有必要进一步完善大样本、高质量、更为客观的随机对照研究，为有效促进老年患者急诊胃大部切除术后的康复护理提供更多理论依据。
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user: 摘 要 本文研究了世界主要海洋国家发展海洋经济的经验和特点，并总结出对我国发展海洋经济有益的启示。研究认为，由于国情不同，各国在发展海洋经济时都拥有具有本国特色的发展模式和发展路径，但究其根本，发展海洋经济的根本目标始终是为国家利益服务。对于我国来说，要实现中国梦，要实现中华民族的伟大复兴，提高我国的综合国力是根本手段。综合国力的提高包括海洋强国的建设，而海洋强国的建设需要海洋经济的发展提供巨大的推动力，同时海洋经济的发展还有利于提升我国经济抗风险性。因此，发达国家发展海洋经济的相关战略为我国发展海洋经济提供了有益的经验借鉴。 关键词 :海洋经济，经验，启示 Copyright © 2017 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 21世纪是海洋世纪，抢占海洋资源以使本国在海洋竞争中能占得先机，已经成为全球的发展趋势。世界主要海洋国家如美国、英国、日本等也在随着经济的变化调整本国的海洋经济发展战略。从国家层面的立法、政策、战略，到社会层面的教育、宣传、环保，这些主要的海洋经济国家都做出了相应的努力，同时各有侧重。如美国注重环保和科学技术的发展；英国拥有完备的海洋管理机制；日本利用产业集聚效应促进海洋经济发展；澳大利亚推行教育全覆盖和“健康海洋”政策；加拿大全面应用预防性管理机制等。对于中国来说，除了要根据自身国情确定发展战略，也需要借鉴世界主要海洋国家的优秀经验，少走弯路，加快中国海洋强国的建设。
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user: 摘 要 为了提高Li 7−x La 3 Zr 2−x Ta x O 12 (LLZTO)固体电解质电导率，本文研究了Al 3+ 和Ga 3+ 掺杂对材料性能的影响。结果表明，掺杂Al 3+ 和Ga 3+ ，显著提高了材料的致密度和电导率。Al-Li 7−x La 3 Zr 2−x Ta x O 12 (Al-LLZTO)中的铝离子同时存在于晶粒和晶界中，晶界中的铝含量是晶粒中的两倍，Al-Li 6.4 La 3 Zr 1.4 Ta 0.6 O 12 拥有最高的总电导率0.54 mS/cm，其激活能为0.42 eV。Li 7−x − 3y Ga y La 3 Zr 2−x Ta x O 12 (Ga-LLZTO)中，铝的含量较低，镓离子同时存在于电解质的晶粒与晶界中。在锂含量相同的样品中，Ga-LLZTO的总电导率要高于Al-LLZTO，表明Ga的掺杂比Al的掺杂对LLZTO电解质的电导率提升更大。最终，我们得到总电导率最高的样品Li 6.4 Ga 0.1 La 3 Zr 1.7 Ta 0.3 O 12 ，其总电导率和激活能分别为0.87 mS/cm和0.33 eV。 关键词 :固态电解质，石榴石型电解质LLZTO，离子电导率，Al和Ga掺杂 Copyright © 2017 by author and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 锂离子电池自1991年商业化以来一直被认为是最具前景的化学储能设备 [ 1 ] 。然而，有机液态电解质的易燃性、漏液以及容易形成枝晶带来的安全问题阻碍着锂离子电池在大型储能方面的应用 [ 1 ] [ 2 ] 。相对传统液态电解质，无机固态电解质在易燃、漏液和枝晶形成方面具有巨大的优势。同时，无机固态电解质具有优越的化学、机械和热稳定性，以及电池小型化的可能性。因此，过去几十年对于固态电解质进行了深入的研究 [ 3 ] - [ 10 ] 。立方相石榴石结构Li 7 La 3 Zr 2 O 12 (LLZO)由于其较高的总锂离子电导率(~2 × 10 −4 S/cm)，较低的电子电导率以及优良的化学和热稳定性，尤其是它对锂金属的稳定性，成为了一种理想的锂离子电池固态电解质 [ 4 ] 。 Li 7−x La 3 Zr 2−x Ta x O 12 (LLZTO)中Ta在Zr位的掺杂创造了锂离子空位并稳定了立方相结构，相对于高浓度的Li位掺杂，这种掺杂方式不会阻塞锂离子的迁移通道，这似乎是一种获得高电导率立方相LLZO的途径 [ 11 ] - [ 17 ] 。Miara等人 [ 14 ] 首次通过原理计算，LLZTO的体电导率高达10 mS/cm，这是其它氧化物固态电解质从未达到的高度。另一方面，Janani等人 [ 18 ] 最近的工作表明LLZTO的总电导率为10 −5 ~10 −4 S/cm，而且加入Li 4 SiO 4 等助烧剂并不能显著提高其电导率。然而，通过氧化铝坩埚煅烧向LLZO中引入Al能够稳定其立方相结构 ，而有利于其整体电导率的提升 [ 19 ] 。Al作为助烧剂在晶界中形成Li 2 O-Al 2 O 3 化合物，也有利于提高材料的总电导率 [ 13 ] 。 Al的掺杂已经被证明能够通过稳定立方相结构和提高致密度来提升LLZO的电导率，而在元素周期表中，Ga位于Al的下方，应该具有类似的晶体化学行为。事实上，Al和Ga已经被证实拥有能够稳定LLZO立方相结构和促进烧结的作用，而且Ga掺杂的LLZO也是一种电导率约为1 mS/cm的电解质 [ 13 ] [ 20 ] [ 21 ] 。因此，为了获得高电导率的LLZTO电解质，本文研究了Al和Ga掺杂对石榴石型LLZTO电解质的影响。结果显示，Al和Ga的掺杂能够显著提高LLZTO的电导率，而且Li 6.4 Ga 0.1 La 3 Zr 1.7 Ga 0.3 O 12 样品拥有最高的电导率0.87 mS/cm和最低的激活能0.33 eV。
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user: 2. 实验过程 2.1. 样品制备 实验中的样品通过Li 2 CO 3 (国药，AR)、La 2 O 3 (国药，4N)、ZrO 2 (国药，AR)、Ta 2 O 5 (国药，4N)和Ga 2 O 3 (国药，4N)按化学计量比合成。称量好的粉末球磨15个小时，然后在900℃下煅烧6个小时，煅烧后的粉末再次球磨15个小时。球磨后的粉末在250 MPa下冷等静压成型，然后在空气中1200℃下烧结12个小时。在烧结过程中，用相同成分一次煅烧的陶瓷粉末覆盖电解质，1000℃以下以2℃/min升温，1000℃到1200℃以下以1℃/min升温以阻止锂的流失。为了在LLZTO中引入Al，我们采用氧化铝坩埚对样品进行烧结，烧结过程中在坩埚与样品之间垫入一个相同组分的样品。Al-LLZTO与Ga掺杂的样品烧结时间分别为12小时与24小时。 2.2. 结构表征 所有制备样品通过X’pert Pro帕纳科X-射线衍射仪，Cu靶，Kα辐射线λ = 1.5418 Å进行物相分析，扫描范围(2θ)为10˚到70˚。通过LabRAM HR800拉曼光谱仪(法国Horiba JobinYvon公司)，配备了一个532nm，50mW的内部Nd-YAG激光源对样品进行共焦显微拉曼光谱分析。通过Sirion 200场发射扫描电子显微镜(荷兰，FEI公司)，配备一个X射线能谱仪(EDX)，对样品进行断口形貌和化学成分分析。使用水通过阿基米德法测定样品的表面密度，根据样品组分和从XRD得到的晶格参数估算样品的理论密度，再通过表面密度和理论密度计算样品的相对密度。 2.3. 电学性能分析 利用Solatron 1260阻抗和晶相分析仪进行交流阻抗测试，频率范围为1Hz到5 × 10 6 Hz，振幅为50 mV。测试之前在样品两面通过直流溅射镀上金电极，通过直流极化法在电化学工作站上对样品施加0.1 V的直流电压测试4000秒，估算样品的电子电导率。
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user: 4. 讨论 本文工作的主要目的是为了获得适用于全固态锂离子电池的高电导率的立方相石榴石结构LLZTO电解质。石榴石结构作为一种多晶材料，总电导率是由体电导和晶界电导共同决定的，因此，想要提升其总电导率我们必需同时考虑这两个因素。Ta 5+ [ 13 ] 、Nb 5+ [ 29 ] 和Te 6+ [ 30 ] 等高价阳离子在Zr位的掺杂能够调节Li位上锂离子和空位的数量，从而提升电解质的体电导率。但是晶界中不含Al时，这种掺杂方法对总电导率的提升不大。提高电解质的致密度是一种提升晶界电导率的方法，高价阳离子Al 3+ 和Ga 3+ 在Li位的掺杂不仅能够调节锂离子和空位的数量，而且作为助烧剂能够提高电解质的致密度，从而提升电解质的总电导率。在应用到全固态锂离子电池中时，致密化除了有利于提高电导率外，还有利于提高电池的机械强度和抑制锂枝晶的形成。特别是当石榴石型电解质被认为适用于锂氧或锂硫电池时 [ 15 ] ，石榴石电解质的致密度显得尤为重要。在本文的工作中，Al和Ga的掺杂明显的提高了石榴石型电解质LLZTO的致密度。 锂离子电导率是LLZO电解质能否应用到锂离子电池中的关键因素之一，通过Al和Ga的掺杂LLZTO电解质的总电导率得到了明显的提升。此外，关于这项工作我们还需要强调以下几点。 首先，Al和Ga同时存在于LLZTO电解质的晶粒和晶界中。这意味着Al和Ga的掺杂不仅为晶粒内锂离子的传导创造了更多的空位，而且存在于晶界中作为助烧剂提高了电解质的致密度。这应该是Al和Ga的掺杂能同时提高电解质体电导率和总电导率的原因。 其次，锂离子的电导率可以表示为σ = Z e Cµ [ 31 ] ，其中Z e (=1，对于锂离子)，C和µ分别表示载流子的电荷，浓度以及迁移率。石榴石型电解质的锂离子电导率由锂离子的浓度和迁移率决定。电导率不随着分子式中的锂离子含量变化是一种常见现象，这是因为不是所有分子式中的锂离子都参与迁移，因此LLZO中的载流子浓度必需重新定义 [ 15 ] 。根据Ahmad [ 32 ] 的工作，LLZO中的锂离子只有12.3%参与离子传导。因此我们通过增加石榴石型电解质中载流子的浓度或者增大锂离子的迁移率来激发更多的锂离子参与传导，就可以提高LLZTO电解质的电导率。在本文的工作中，相对Li + 含量为6.25的Ga-LLZTO样品的电导率要高于Al-Li 6.3 La 3 Zr 1.3 Ta 0.7 O 12 和Al-Li 6.2 La 3 Zr 1.2 Ta 0.8 O 12 ，这意味着Ga 3+ 比Al 3+ 更容易激活锂离子迁移，这是因为Ga 3+ 对Li + 有更强的排斥性。 再次，继续增加Ga-LLZTO分子式中的锂含量能够进一步提高电解质的电导率，因此，我们制作了分子式为Li 6.4 Ga 0.1 La 3 Zr 1.7 Ta 0.3 O 12 的电解质样品来验证这一结论。图8为Li 6.4 Ga 0.1 La 3 Zr 1.7 Ta 0.3 O 12 电解质样品的XRD图谱和断裂面的SEM图片，物相和微观结构都与Al-LLZTO和Ga-LLZTO十分相近。 图8. Li 6.4 Ga 0.1 La 3 Zr 1.7 Ta 0.3 O 12 电解质的(a) XRD图谱；(b) 断面的SEM图片 图9. Li 6.4 Ga 0.1 La 3 Zr 1.7 Ta 0.3 O 12 电解质的(a)交流阻抗谱；(b) 总电导率的阿伦尼乌斯曲线 如图9(a)所示样品的交流阻抗谱，阻抗谱中也只有一个半圆弧。最后我们通过交流阻抗谱计算出Li 6.4 Ga 0.1 La 3 Zr 1.7 Ta 0.3 O 12 电解质样品的总电导率，从图9(b)中的总电导率阿伦尼乌斯曲线推导出总电导激活能。室温下Li 6.4 Ga 0.1 La 3 Zr 1.7 Ta 0.3 O 12 电解质的总电导率为0.87 mS/cm，要高于Al-LLZTO和其他Ga-LLZTO电解质，总电导激活能为0.33 eV。
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user: 5. 结论 在LLZTO的晶粒与晶界中引入Al和Ga能够提高电解质的电导率和致密度。在Li位掺杂高价阳离子(Al 3+ 和Ga 3+ )一方面能够为锂离子的传导提供更多的空位，另一方面Al和Ga作为助烧剂可以在晶界处形含锂化合物提高电解质的致密度，这些都有助于提高电解质的电导率。相比掺杂Al，掺杂Ga是一种对提高导电性能更有效的方法，文中Li 6.4 Ga 0.1 La 3 Zr 1.7 Ta 0.3 O 12 拥有最高的电导率0.87 mS/cm，电导激活能低至0.33 eV。
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user: 摘 要 全球气候变暖早已是不争的事实，然而目前的减排措施及相关政策都缺乏特异性和方向性。要科学有效地控制CO 2 (二氧化碳)排放弄清其机理尤为重要。目前研究越来越多，但都存在不足。本文从各个方面加以改进，从最大程度上克服了已有文献的诸多不足。本文的研究主要基于LMDI (对数均值迪氏指数分解法方法)，选取权威数据作为参考，对计算结果各阶段的影响因素进行了对比分析，从多角度探究了中日韩CO 2 排放影响因素变动背后的相关原因，同时希望通过研究日本和韩国二氧化碳排放的影响因素能对我国现阶段节能减排产生借鉴作用。 关键词 :温室气体，LMDI模型，中韩日 Copyright © 2017 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 分析背景 温室气体具有全球分布的均质性，它的增加对气候和生态系统都会产生负面影响，而气候变化是当今人类社会面临的共同挑战。工业革命以来的人类活动，特别是发达国家大量消费化石能源所产生的二氧化碳累积排放，导致大气中温室气体浓度显著增加，加剧了以温升为主要特征的全球气候变化。气候变化对全球自然生态系统产生显著影响，温度升高、海平面上升、极端气候事件频发，给人类的生存和发展带来严峻挑战。 2015年12月12日，《联合国气候变化框架公约》近200个缔约方在巴黎气候变化大会上一致同意通过《巴黎协定》，为2020年后全球应对气候变化行动做出安排。而“国家自主贡献(Intended Nationally Determined Contributions/INDC)”是2015年年底在巴黎达成的气候协议的重要组成部分，是各方根据自身情况确定的应对气候变化的行动目标。到目前为止，中国、日本、韩国向《联合国气候变化框架公约》(UNFCCC)提交了自主贡献预案，二氧化碳的减排承诺是其中的重点和核心，一切减排措施都是围绕着其减排承诺值来实施的。 各个国家发展水平存在差异，实现减排承诺预案中的减排目标需要各国在多领域多层面上取得节能减排的显著成效。但不同区域面临的经济发展与碳减排矛盾具有不同的特性，因此有必要深入了解各国各区域碳排放的主要影响因素，并量化分析其影响效应和作用强度，评估各种因素在各国碳排放中的贡献程度，找出促进或者抑制碳排放的关键因素，为因地制宜地制定节能减排政策提供科学依据。我们选取出了东北亚国家中具有代表性的中国，日本和韩国三个国家，并选取了从1980~2013年的数据，将其分为1980~1990，1990~2000，2000~2013三个阶段，对其二氧化碳排放影响因素进行深入的分析和探讨。
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user: 2. LMDI模型分析 在碳排放变化影响因素分解研究领域，对数均值迪氏指数分解法(logarithmic mean Divisia indexmethod， LMDI)因具备诸多优良的特性而得到了广泛的应用，该方法不但能够消除不能解释的残差项，而且能够处理数据中的0值问题，还具有计算过程简单、所得分解结果直观的特点，LMDI方法可以使模型结果具有更强的说服力。 LMDI分解模型选取人口、GDP、能源强度、能源结构碳强度为碳排放的四个分解因素，具体原因如下： 2.1. 人口对二氧化碳排放的影响 三国总人口占世界人口的38.32%，从上世纪末本世纪初以来，人口的增长速度逐渐变缓，从图1中可以看出，人口自然增长率经历了20世纪90年代的短暂波动之后逐渐缓慢下降，但人口数量仍然不断增长，截止2013年，三国家总人口数量已达27.53亿人，三国人口的增长趋势见图1。人口的增加意味着对能源、交通以及一些生活必需品的需求不断增大，而一次能源消费中化石能源占了绝大部分，从而加大了二氧化碳的排放；另外，人类活动会加大对林地的破坏程度，客观上会加大二氧化碳的排放力度。因此，人口增长所带来的二氧化碳排放量仍会保持一定规模的增长，而且不可避免。 2.2. 经济增长对二氧化碳排放的影响 目前，中韩日经济的增长对能源、原材料、交通运输的需求压力较大，在今后相当长的一段时间内，高耗能行业仍是三国国家的基础产业。随着这些国家工业化的不断推进，大规模的基础设施建设对高耗能产品的需求也不断增加，伴随着高耗能产品产量的持续增长，二氧化碳的排放量也不断的增长。 从发达国家发展历程可以看出，工业化国家经济发展与碳排放关系一般都需要经历碳排放强度、人均碳排放量和碳排放总量的三个倒U形曲线。当一个国家处于倒U形曲线左侧的爬升阶段时，经济的增长不可避免的带来二氧化碳排放的增多，该国处于经济增长和二氧化碳排放减少的两难困境中；当该国家处于倒U形曲线右侧的下降阶段时，该国即会走出该困境，经济增长的同时二氧化碳排放量降低。下图为三个国家人均排放量与人均GDP的关系趋势图(图1~图3)。 图1. 中国人均排放量与人均GDP的关系趋势图 图2. 日本人均排放量与人均GDP的关系趋势图 2.3. 能源强度对二氧化碳排放的影响 能源强度即单位GDP一次能源消费量，是衡量一个国家或地区能源使用效率的重要指标之一。它反映经济对能源的依赖程度，包括经济结构、经济体制、技术水平、能源结构等。能源强度与能源消费量呈正比，与经济增长成反比。 能源消费强度的变化分解为经济结构性变化和能源效率变化。能源强度的下降可能是由于高耗能的产业比重下降，也可能是由于生产同一单位产品能源消耗减少，前者称为经济结构性变化，后者是能源效率变化。中韩日对能源的需求量较大，经济的持续发展和能源的稀缺性使得提高能源的使用效率、降低单位产值的能源消耗成为它们需要解决的重要问题。图4为三个国从1980~2013年的能源强度变化趋势图，中国的能源强度显著下降，韩国、日本能源强度相对稳定但总体下降。 图3. 韩国人均排放量与人均GDP的关系趋势图 图4. 1980~2013 年中韩日能源强度的变化趋势图(单位：kg油当量/美元) 2.4. 能源结构碳强度对二氧化碳排放的影响 能源结构碳强度是指单位一次能源消费产生的二氧化碳排放量。由于煤炭、天然气、石油三种化石能源的二氧化碳排放系数不同，能源结构碳强度是衡量一次能源消费结构的清洁程度(或优化程度)的指标。能源消费过程中产生了严重的环境污染问题，已经成为了阻碍人类社会经济可持续发展的刚性约束条件。降低以煤炭资源为主的单一能源结构，积极发展水电、核电、太阳能等清洁能源，降低碳排放水平，促进人类能源与环境的可持续发展刻不容缓。
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user: 3. 模型设定 运用LMDI模型对数据进行处理，将不同阶段不同国家的CO 2 排放分解成一次能源消费碳强度、能源强度、人均GDP、人口四个因素，并计算各因素对CO 2 排放量增减的具体影响和贡献率，然后对计算结果进行对比分析，找出影响各阶段CO 2 排放量的主要因素以及各因素在不同阶段起到的不同作用。LMDI的加法公式表达如下： 其中C t 和C 0 分别为第t期和基期的能源消费碳排放量，ΔC POP 表示人口变化引起的CO 2 排放增量，称为人口规模效应；ΔC GDP_pc 表示人均GDP变化引起的CO 2 排放增量，称为经济规模效应；ΔC e _int 表示为能源强度变化引起的CO 2 排放增量，称为能源强度效应；ΔC c -int 表示一次能源消费碳强度变化引起的CO 2 排放增量，称为能源结构碳强度效应。 [ 1 ] 各分解参数公式见表1。 Table 1 Breakdown parameters for LLD 变量 LMDI公式 人口 Pop 人均GDP GDP_pc 能源强度 e_int 一次能源消费碳强度 c-int 表1. LMDI的分解参数 其中 ， ， (TPEC表示一次能源消费量，CO 2 表示二氧化碳排放量，POP表示人口总量，GDP表示国民生产总值) Table 2 Decomposition results of LMDI carbon emissions from 1990 to 2013 Unit: million tonne 国家 1980~1990 1990~2000 2000~2013 ΔC pop ΔC GDP-pc ΔC e_int ΔC c_int ΔC pop ΔC GDP-pc ΔC e_int ΔC c_int ΔC pop ΔC GDP-pc ΔC e_int ΔC c_int 中国 267.9 1239.8 633.6 126.1 268.8 2193.6 1423.9 37.2 431.0 6242.8 −674.9 −281.1 日本 52.1 381.5 243.3 −11.3 28.3 95.2 58.6 −74.8 4.7 120.7 −240.1 193.1 韩国 20.3 143.4 −16.8 −40.8 29.6 186.1 23.3 −39.0 33.0 226.4 −81.0 −37.9 表2. 1990~2013年三国LMDI碳排放因素分解结果(单位：百万吨)
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user: 4. 测算结果及分析 4.1. 数据及结果 如表2，根据世界发展银行数据库和BP数据库的可得性与准确性，选取中韩日三国的四个基础数据，分别为CO 2 排放量、人口、GDP和一次能源消费量。将时间序列1980~2013年划分为三个阶段：1980~1990，1990~2000，2000~2013，运用公式计算三个阶段人口、人均GDP、能源强度和一次能源消费量碳强度分别对二氧化碳排放的贡献值和贡献率(其中贡献率等于效应贡献值的绝对值与各效应贡献值绝对值总和的比值) [ 2 ] [ 3 ] 。 由于各因素处于波动状态，因此通过横向柱状图来更直观的表达各个国家各效应对二氧化碳排放的贡献率，三个阶段三国能源消费碳排放各因素贡献率见图5、图6和图7。 4.2. 数据分析 4.2.1. 总体碳排放分析 除中国以外，日本、韩国皆处于发达国家行列。从图8可以推测，在这三十年的变化中，对于东北亚地区碳排放总量影响最大的是经济效应，其原因在于东北亚作为和欧盟，北美一起并列为当今世界最发达的三大区域，其中大部分国家自上世纪以来紧追时代潮流，自上世纪末以来在世界经济猛速发展的浪潮中及时调整国内经济发展政策，积极扩大对外交流，在这三十年的变化中，凭借着优越的地理位置、良好的经济发展环境、逐渐完善的基础设施等条件使得东北亚成为对全球经济格局产生重要影响力的区域。从上图可明显看出，另一方面，能源强度效应对于东北亚地区碳排总量的抑制作用最为明显，东北亚地区在这三十年的经济变化中，由于经济总量的提升，大力带动科技的进步，进而使得能源利用效率的不断提高，从而东北亚地区的能源强度效应对于碳排总量的抑制作用愈加明显。 4.2.2. 具体国家分析 (1) 中国 通过绘制中国三十年间雷达图(图9及图10)，可以看出，人口这一因素对碳排放的贡献率变化较为平缓，占比呈下降趋势，从1980~1990最初十年的11.8%下降到2000~2013年的5.6%；从经济效应来看， 图5. 1980~1990中韩日能源消费碳排放贡献率 图6. 1990~2000中韩日能源消费碳排放贡献率 图7. 2000~2013中韩日能源消费碳排放贡献率 图8. 中韩日三阶段碳排放分解 图9. 中国雷达图 图10. 中国折线图 三十年间，GDP对碳排放的贡献率增长较快，同时也一直都是影响碳排放的主要因素，1980~1990最初十年的贡献率为54.7%，占比重较大，到2013年为止上升到81.8%；作为发展中国家的中国经济发展潜力巨大，预计以后经济效应对于碳排放的贡献值会进一步增加；而能源强度效应由−27.9%变到−8.8%可以看出能源强度效应在这四项指标的趋势中对碳排放的影响显著减小，且对于碳排放的负增长有持续减小的趋势，说明了中国的经济发展方式还是以粗犷型为主，以能源的消耗带动经济的发展，同时也说明了我国经济发展方式过慢跟不上经济的发展，我国应该加快转变经济发展方式，发展绿色能源，提高可再生能源和绿色电力的比重，减少能源利用中的二氧化碳排放；从能源结构碳强度效应来看，其在碳排放总量中所占正的贡献值的比值偏低，从−5.6%到−3.7%，预计在今后的发展中会继续出现负值，这对于二氧化碳的排放产生会起到一点的抑制作用 [ 4 ] [ 5 ] 。 (2) 日本 从图11，图12可以看出，对于日本这个国家，人均GDP这一因素对碳排放的贡献率逐年下降，1980~1990最初十年的贡献率为55.4%，占比重较大，到2013年为止下降到21.6%，可能是由于亚洲金融危机爆发，日本经济再遭重创，导致经济规模效应整体趋于弱化。而人口这一因素对碳强度的影响在2000~2013阶段下降为0.8%，这是由于近年来人口生育率下降造成的，而日本的生育率在近年来一直处于较低水平，甚至出现了负值，因此可以推测在未来一段时间日本人口将继续保持零增长甚至负增长。由于人口的增长势必会引起更大的能源消耗和更多的温室气体排放，所以如果单从二氧化碳减排的角度来说，日本人口的变化趋势对日本乃至全人类都是有利的。能源强度和一次能源消耗量对碳排放的影响在1980~1990期间都是负数，由此也可以看出日本的对于能源这一方面的控制力度还是很大的。但是能源强度在1990~2013出现了正值，之后又变为负数，而且负影响逐渐变大，是由于日本产业政策的改革导致的能源强度虽有一定起伏但总体来说还是对二氧化碳有抑制的作用。而一次能源消耗碳强度则是对碳排放的影响从2000年来就变为正值，并且还有上升的趋势，是因为在二氧化碳增加当中，一次能源消耗量占比减少 [ 6 ] 。 (3) 韩国 从图13及图14可知，人口对韩国碳排放的影响一直稳定在一个较低的水平；同时，经济发展对于韩国碳排放的贡献值逐步增加，自1980年到2013年呈现直线增长的趋势，经济发展是韩国人均碳排放量快速增长最主要的原因。但是从占比来看，经济发展对于韩国碳排放的贡献率从1980~1990年的64.8%增加至1990~2000年的66.93%，而在2000~2013年又开始减小至59.9%，这可能与2011年前后世界经济危机形势下韩国经济发展受到牵连。另外，韩国的能源强度变化对减少碳排放量的贡献值在这三个阶段先增后降，同时贡献率还由负到正又到负，这主要也是由于金融危机和产业调整的影响，比起其他因素影响因素非常小。而一次能源消费量碳强度对碳排放的影响始终处于一个负影响，但1980~2013年影响有所下降，相对于经济发展对增加韩国人均碳排放的贡献值相比，减少作用有限，因此无法阻止韩国人均碳排放快速增长的趋势。这也说明了近年来能源结构对于韩国贡献率作用并不显著，说明韩国没有进行有力的措施来降低碳排放或者能源结构没有得到明显优化。而能源效率对于抑制碳排放的贡献率从 图11. 日本雷达图 图12. 日本折线图 图13. 韩国雷达图 图14. 韩国折线图 2000年开始有了一定提高，说明韩国在减排工作有一定的贡献。在近年来，能源效率的提高是抑制韩国碳排放的最主要的原因。首先能源结构(这里指的是煤炭、石油、天然气三种化石燃料)的变化对韩国碳排放有抑制作用，但是这种作用不显著。随着能源效率对碳排放的抑制作用越来越显著，但是仍然不足以抵消经济增长对碳排放的促进作用，导致韩国碳排放仍然处于稳步增长阶段，但是增速变小 [ 7 ] 。 然而，我国幅员辽阔，省份众多，各个地区自然地理环境、经济发展情况差异较大，发展政策也不一样，或许仅仅将整个中国与韩国对比不尽完善，因此我从我国的众多行政区中选出与韩国隔海相望的山东省来与韩国进行对比。山东省的一次能源消费构成以原煤、原油为主，作为清洁能源的天然气和电力所占比重极小。原煤和原油比重在一次能源消费中始终保持在95%以上，长期占据主导地位，并且这种主导地位在短时期内很难改变；作为清洁能源的天然气和电力在一次能源消费构成中长期处于较低水平，没有得到重视和合理利用。而原煤、原油在消费过程中产生了大量的二氧化碳，山东省的二氧化碳排放长期主要是由经济发展过程中的能源消耗拉动的，换而言之，就是主要由人均GDP、能源强度和一次能源消费量碳强度拉动。随着近些年来山东省制定了一系列清洁能源政策，能源强度和一次能源消费量碳强度的影响力逐渐下降，而GDP增长对碳排放始终呈现一个正向的增长的拉动作用，山东省未来在节能减排发展绿色经济的道路上仍需努力。随着经济的发展和科学技术的发展，人口增长在二氧化碳排放过程中的影响日趋微小。综上，山东省的经济发展方式仍有很大的上升空间，在节能减排的道路上还有很长的路要走 [ 8 ] 。
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user: 5. 对我国未来CO 2 减排工作的启示 中日韩三国同处亚洲东部，历史文化传统高度相似。中国是亚洲最大的发展中国家其发展过程中遇到的诸多问题和呈现出的一系列特点都能从邻近的发达国家找到对应，而日本和韩国是亚洲较为发达的国家其发展过程中取得的成就和遭遇的失败都值得中国借鉴。在CO 2 的排放及控制问题上我国尤其应该对照日本和韩国在相应时期呈现出的特点和采取的措施制定符合我国国情的相关政策以尽量少走弯路。但是在进行借鉴的时候我们必须克服盲目性也就是要把借鉴建立在充分的相似性论证之上。 我国正处于快速工业化的过程中虽然控制经济增长能最有效地控制CO 2 排放但明显不可取。因此对于我国当前的CO 2 减排工作应该注重提高能源的利用效率降低能源强度和CO 2 强度。
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user: 摘 要 维生素C作为天然抗氧化剂以及体内代谢的重要辅酶，用途广泛，近年来因其作为前药靶向修饰剂备受关注。本文对近年来国内外相关研究文献进行分析、归纳，总结维生素C及其衍生物在药物及载体靶向修饰中的应用，以期为合理设计靶向药物分子提供思路和方法。 关键词 :维生素C，靶向药物结构修饰，载体靶向修饰 Copyright © 2017 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 为解决药物生物利用度低、药物代谢参数不理想等问题，化学家将药物活性成分进行合理修饰，设计成前药。随着对分子生物学、细胞生物学连同酶及转运体的深入认识，通过药物靶向修饰的方法改善药物的理化性质，在提高其生物利用度、优化药物代谢动力学参数的同时，可以更好的靶向到目标组织与器官、增强药效 [ 1 ] 。利用前药设计理念，根据人体不同生物环境，设计新型靶向药物载体，同样可达到降低药物不良反应、提高药效、组织靶向的目的 [ 2 ] 。 维生素C是人类常见的必需营养素之一，又名抗坏血酸(Ascorbic acid， AA)。维生素C在体内可同时作为氧化剂与抗氧化剂存在，在临床上应用广泛，如：坏血病、牙龈出血、肿瘤、动脉粥样硬化等疾病防治 [ 3 ] 。此外因其体内转运体数量丰富，分布广泛，还被设计应用于靶向药物及载体的设计中。本文主要对维生素C及其衍生物在药物修饰、载体靶向修饰中的应用进行概述，以期为合理设计靶向药物分子提供思路和方法。
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user: 2. 维生素C在体内的转运机制 维生素C有L-型和D-型两种异构体，仅L-型具有生理功能，其还原型(AA)和氧化型(脱氢抗坏血酸DHA)都具有生理活性。哺乳动物细胞摄取维生素C依靠两种不同的转运体蛋白：钠-维生素共转运蛋白(SVCTs)及葡萄糖转运蛋白(GLUTs)。其中SVCTs易与还原型维生素C(AA)结合，通过主动运输将其转运至细胞内；而GLUTs则易与氧化型维生素C(DHA)结合，通过易化扩散的方式进入细胞。 SVCTs表面糖蛋白，由两种基因编码，具有两种不同亚型SVCT1与SVCT2，虽然二者结构相似，但在组织分布与功能上却有明显的差异。SVCT1主要分布在肾脏、小肠、肝脏的上皮细胞，通过小肠吸收与肾小管重吸收方式摄取维生素C，维持机体内稳态与代谢平衡。SVCT2主要在内皮细胞上表达，如血小板、巨噬细胞、晶状体细胞等，主要分布在大脑、眼睛、骨骼肌等器官，保护代谢组织免受频繁氧化损伤 [ 4 ] [ 5 ] 。 GLUTs为细胞摄取葡萄糖所必须，目前已发现的葡萄糖转运体共有14种异构体，按其发现的先后顺序命名为GLUT1-GLUT12，GLUT14和HMIT1，它们的分布具有组织和细胞的特异性。GLUT1主要分布于红细胞及血脑屏障，对于维持血糖浓度的稳定和大脑供能起到关键作用；GLUT3则主要分布于神经元上，负责将脑组织细胞间液中的葡萄糖转运到神经元中。目前认为GLUT1和GLUT3是决定脑组织葡萄糖利用的关键转运体。研究发现GLUTs在大多数肿瘤细胞中高表达，这是因为癌细胞的生物合成速度和葡萄糖代谢反应加快，以满足其葡萄糖摄取和糖酵解代谢 [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] 。 还原型维生素C(AA)以及脱氢抗坏血酸(DHA)在体内转运吸收机制如图1。 图1. 维生素C及脱氢抗坏血酸在体内的转运摄取途径 [ 5 ]
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user: 3. 维生素C在药物结构修饰中的应用 还原型维生素C对于目标药物靶向修饰，主要发生于其5，6位羟基取代，其结构类型总结如图2。 脑部疾病的治疗一直是医学史上的难题，主要是因为血脑屏障(图3)的存在使得药物进入中枢神经的含量较低，因此药物疗效降低。血脑屏障是血液与脑组织及脑脊液之间的通透性较低的膜性结构，主要有脑毛细血管内皮细胞、基膜和神经胶质细胞的足突组成，对维持中枢神经系统内环境的稳定和防止有害物质进入有非常重要的作用 [ 9 ] 。 中枢治疗药物按照其疗效主要分为：抗氧化、抗炎、腺苷受体拮抗剂、受体竞争性拮抗剂、代谢受体拮抗剂、γ-氨基丁酸受体(GABA受体)抑制剂、抗病毒七类。Manfredini S.选用具有代表性的药物：7-氯犬尿酸(受体竞争性拮抗剂)、哌啶甲酸(GABA受体抑制剂)、奎诺二甲基丙烯酸酯(抗氧化剂)，利用维生素C及其衍生物(已对其2、3位进行苄基或苯甲酰基等取代)对上述药物进行前药修饰。通过体内药效试验发现，前药修饰后的药物具有通过血脑屏障的能力，从而起到对大鼠戊四唑惊厥的保护作用，进一步表明经维生素C衍生物修饰的前药可更好的透过血脑屏障，发挥药效 [ 11 ] 。 非甾体抗炎药包括布洛芬、酮洛芬、萘普生。以布洛芬为例，其作为中枢系统疾病治疗药物，可以降低患病风险，延缓发病，因此备受关注。但由于血脑屏障的存在，布洛芬透过能力较差，为达到治疗浓度药物，通常需要口服大剂量药物，这将造成严重的胃肠道不良反应及毒性，不可避免的对机体造成损伤，限制其在中枢疾病治疗领域的应用。Tang L等人对非甾体抗炎药进行前药修饰，合成其抗坏血酸酯，经修饰后的前药水溶性增加、生物利用度提高、血脑屏障透过率增加。可以用于脑病疾病的治疗，如：脑中风、大脑缺血性损伤、阿尔茨海默症等 [ 12 ] 。Zhao Y等人使用维生素C对布洛芬进行修饰，合成布洛芬前药，具有良好的透过血脑屏障能力，静脉注射给药后，在相同的给药剂量情况下，相较于游离药物，布洛芬在小鼠大脑中的浓度显著提高 [ 13 ] 。吴雪莹等人通过使用维生素C衍生物利用其5位羟基对布洛芬进行前药修饰，通过体内实验，进一步验证修饰后的前药具有更好的脑靶向效果，脑内布洛芬浓度得到显著提升 [ 14 ] 。李玲等人通过化学合成布洛芬-C6-O-抗坏血酸前药，使用MDCK-MDR1细胞单层模型模拟血脑屏障，经修饰过后的前药与原形药物相比具有良好的血脑屏障透过率。从小鼠体内分布实验来看，前药具有明显的脑靶向性 [ 15 ] 。修饰后的布洛芬前药在血脑屏障中的转运如图4。 Laras Y在实验室合成具有生物活性的伪肽物质thiazolamide衍生物，该伪肽可抑制γ-分泌酶(为阿尔茨海默症发病直接相关的人源γ分泌酶复合物)活性。进一步使用维生素Ｃ对伪肽衍生物进行前药修饰，对其进行血脑屏障透过能力测定，体内脑部摄取实验表明经修饰后前药可以更好的递送进大脑，大大改善药物代谢动力学曲线，同时维生素C本身对大脑具有一定的保护作用，可以对抗认知障碍，进而改善药效 [ 16 ] 。 沙奎那韦作为首个FDA批准的蛋白酶抑制剂药物，用于HIV治疗，疗效显著，但因其低水溶性、低渗透性、体内代谢快等缺陷，严重影响其临床使用。Shuanghui Luo等人通过合成沙奎那韦维生素C拼合物，借助维生素C靶向胃肠道上皮细胞的SVCT1转运体，用结肠腺癌细胞(Caco-2)与犬肾上皮细胞(MDCK-MDR1)建立肠道模型，进行药物转运实验。与沙奎那韦原形药物相比，沙奎那韦维生素C拼合物具有一系列优点：水溶性显著提高，使用浓度范围内无细胞毒性，沙奎那韦代谢稳定性提高，药物口服的吸收与生物利用度增强 [ 17 ] 。 Manfredini S等人通过研究进一步发现，经过6位溴取代修饰的维生素C(BrAA)，与未经修饰的维生 图2. 靶向前药结构 图3. 血脑屏障(a)与血–脑脊液屏障(b) [ 10 ] 图4. 维生素C修饰布洛芬靶向前药在血脑屏障中的转运机制 [ 11 ] 素C(AA)相比，与SVCT2受体结合能力更强。中枢疾病治疗药物：哌啶类药物(主要用于抗癫痫的治疗)、喹啉类药物(可用于中枢神经退行性病变的治疗)，二者本身透过血脑屏障能力较差，使用BrAA对其进行前药修饰，结果表明经过修饰后的前药，可以更好的与SVCT2受体结合，进入中枢，进而起到更好的治疗效果。同时，与经AA修饰的前药相比，经BrAA修饰的前药与SVCT2结合能力更强 [ 18 ] 。Dalpiaz A等人同样经试验验证，经过6位溴取代修饰的维生素C(BrAA)，与未经修饰的维生素C(AA)相比，与人视网膜色素上皮细胞(HRPE)细胞上SVCT2受体具有更好的结合能力 [ 19 ] 。Corpe等人经过SVCT敲除小鼠验证，6-Br-6-脱氧抗坏血酸仅可以与SVCTs结合，无法通过GLUTs识别转运入细胞内 [ 20 ] 。