DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 2. 调查研究设计 2.1. 问卷设计与调查过程 在问卷设计的初期，我们阅读整理相关文献，以问题为导向，编制调查问卷，考虑到被调查对象的特殊性和局限性，对问卷开展精心设计。首先考虑老年人的认知，设计的问题不能太多，避免占用老人大量时间；其次老年人多数都不会在网络上填问卷，因此我们要进行线下采访，把采访范围由之前的老年社区扩大到各大公园，如北京的各大公园等；之后考虑到样本的代表性和年龄阶段，我们采用在北京市内各区多地点多时段随机调查，选取对象为在公园或锻炼或游玩的老年人，以增加样本代表性；最后我们的问题设定是由基本趋于专业，是7个由浅入深的层次问题。我们让老人面对面填写问卷或访谈，共填写问卷150份，其中有效问卷144份，无效问卷有6份。由于这6份填写的老年人对问卷中个别问题具有异议便没有作答。 2.2. 调查数据统计分析 1) 老年人医疗消费是老年消费的重要支出 我们一共随机调查了144位老年人，通过他们对七道题的回答，我们进行了逐个的分析。被调查者中有76位女性，68位男性。前两个问题是调查被试者的年龄以及每月的医疗支出(见图1和图2)。 图1. 老年人受教育程度 由图1可以看出，学历在中小学水平的被试者较多，但也有少部分被试者在本科及以上学历，线下走访过程中，面对学历较高的老年人，他们的医疗消费较高。可见老年人医疗消费跟受教育程度有一定的关系。 图2. 被调查者的每月药费支出情况调查 从调查结果能看出绝大多数被访者医疗消费在1000以下(每月)，但仍有40%左右的被访者每月的医疗消费在1000元以上，这也能从侧面看出样本中的医疗消费并不均等。 2) 老年人自身关注健康情况调查 图3. 老年人自身关注健康情况调查 在144个样本中，有58位老人不能关注自身健康情况，占比约40%，而60%的老人还是能够关注到自身情况，及时发现自身状况的异常变化，见图3数据。 3) 医保到底是如何减轻老年人的看病负担？ 这道题的结果显而易见，绝大多数老人认为医保能够减轻负担，现在医保报销比例最高能达到85%。并且在前几天医保局专家与药企对一项能有效降低糖脂的新型药进行“灵幻砍价”，最终把5.62元的药片降低至4.36元。这也算中国医保的极大福利，给糖尿病患者带来了福利(见图4)。 4) 老年人在遇到身体不适时通常会不会去医院治疗呢？ 在我们的走访过程中，绝大多数被访者会选择在生病的第一时间去医院(见图5)；老年人属于一种特殊群体，为了进一步了解老年人医疗消费的影响因素，我们还对老年人是否长期服用慢性药物这一问题进行调查(见图6)。 图4. 医保能否减轻负担调查 图5. 老年人身体不适时选择的方式调查 图6. 是否长期服用慢性疾病药物调查 从表中可以看出慢性病普遍存在老年人群众中，但是有很多老年人反映进口药太贵，无形中给他们增加了负担。从图4可以看出65%左右的老人在发现自己身体不适是选择前往医院就诊，27%的老人选择吃药；8%的老人选择向家人求助。并且在这144位老人中，有61%的老年人在长期服用治疗慢性疾病的药物。 通过数据分析，我们可以得出以下结论：1) 老年人在医疗方面的支出不均衡，个别老年人医疗消费过大；2) 仍然有一部分老年人不能对自己的身体状况进行正确的判断；3) 医保制度已经能很大一部分减轻老年人的看病负担，但仍有不完善的地方；4) 患有慢性疾病的老年人占绝大多数，健康护理需求大，社会化的老年护理服务亟待完善。
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user: 3. 老年医疗消费的政策建议 1) 引导老年人增加在购买人身保险上的投资 老年人由于年龄的增大，生理机能不断下降，这使得老年人被迫进行医疗消费，所以我们也需要从老年人的财力状况来分析。人们在退休后通常以退休金为主，也有一些老年人会进行投资理财，根据不同人的资产多少也在一定程度上影响老年人的在医疗上开销。图7为我们小组另一个成员在有关“老年人金融消费方面”所统计的数据。 图7. 老年人金融消费调查 此项是一个多选题，目的是了解老年人资金流动的方向，那么我们可以看出绝大多数老年人还是信任保险投资和最基本的储蓄存款。这时候，就需要引导这部分老年人购买疾病保险，当有重大疾病时能有一定的补贴，减小老年人医疗消费的压力，也促使老年人这一群体医疗消费更均衡化。从老年人本身出发，缓解医疗消费压力。 2) 增办老年大学，提高老年人身体健康意识 从图1我们就可以看出，老年人的受教育程度跟医疗消费有一定关系，老年人受教育程度越高，工资也会越高，因而这部分高学历老年人在需要看病就诊时就会有充足资金来进行医疗消费，而受教育程度在中学及以下的老年人就不能保证有足够的资金来支付医疗消费，这时候我们应从老年人自身健康分析，让老年人的身体情况尽可能的保持健康的状态，老年大学就能有效缓解老年人身体不好的情况，老年大学的授课内容非常丰富，主要包括健康、烹饪、艺术等方面。我们也可以着重在养老健康方面加大宣传和教育力度，引导老年人积极参与其中，补充养老健康知识。 3) 提升医疗服务质量，强化社区医疗服务 调查过程中，我们还对一家养老社区进行采访，通过线上报名的形式，参加了“瑞田基金会，抚摸长者手感念活动”，这家算是社区养老院，老年人在这里受到照顾，并且每周还会组织志愿者去给老年人做活动，这种医疗服务站能缓解大型医院人满为患的问题，也缩短了老年人看病距离。这是从外界给予老年人身体状况的关注，来弥补一部分老年人不能及时关注自身状况的不足。通过这次问卷调查与访谈两种形式相结合，我们更加认识到老年人医疗消费的情况关系着各个方面，如何使老年人看病更便捷，花费更少，还需从我们的供给侧入手，政府要优化医疗服务设施，建立完善社区医疗服务站。 4) 完善医疗保险制度，增加报销药品目录 在走访的过程中，我们也询问了最基层群众关于医保制度的看法，大部分老年人认为医保可以很大程度上缓解他们的医疗消费的压力，但我们也遇到了个别老年人患有重大疾病，如残疾、心脏病等，这些都是高支出，这些老年人在我们采访过程中也提出了现在自己有较大的医疗消费负担，并且由于用药的特殊性，需要有些进口药来治疗，但是医保在这方面还没有完善，这些进口药无法报销或者报销金额很少，这就给老年患者一定程度上增加了很大负担。所以在日后我希望国家能继续完善医疗保险制度，解决进口药报销少的问题。 5) 构建老年人健康防护制度体系 根据图6可以看出老年人身体水平下降，多数会患有慢性疾病，要想控制老年人医疗消费，就要从老年人自身状况来入手。应加强老年人身体素质，要建设老年人健身区域，并且也要积极倡导老年人户外运动，在调查中我们大多选择晴朗的下午，在北京市的公园小区进行走访，特别是在地坛公园，有很多老年人在此进行户外运动，或健身，或踢球，或下象棋。这也能说明老年人的健康意识在逐渐增强。但这只是小范围，我们还应在全国宣传，使全国老年人的健康水平得到提升，也减少医疗支出。
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user: 4. 研究结论 医疗消费受多重因素的影响，据调查数据显示，医疗保险报销水平和受教育程度是本文最主要的因素。相同的结论在刘珊珊 [ 5 ] (2016)一篇文章中也提到过，受教育水平越高其平均医疗支出费用越高，但小学与初中水平和高中及上学历水平的老年人组间平均医疗支出相差很小，因而也可归纳为，小学水平下的老年人平均医疗费用不及小学水平上的老年人医疗费用。 不论从国家的角度还是从个人因素来看，老年人在医疗消费中始终占据主导地位，随着第三产业的不断发展老年人也越来越注重娱乐消费，在服务行业的消费与老年人的健康状况呈正相关，我们能做的就是从外界给老年人提供一个积极乐观的环境，逐步解决“看病难，看病贵”等问题。
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user: 摘 要 首先利用一个16阶拉丁方设计了一种基本密码系统，给出了它所决定非线性可逆变换和加解密变换的代数计算公式。然后，综合利用这种基本密码系统和现有的Logistic混沌系统，提出了一种新的流密码算法。最后，将这种流密码算法应用在图像加密中，并对加解密效果进行了仿真，仿真效果说明该算法具有良好的加解密效果。 关键词 :流密码算法，数字图像加密算法，16阶拉丁方，可逆变换代数式 Copyright © 2020 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 流密码算法是当前密码学理论的关键研究问题之一，在数字信息的加密中有重要作用。普遍认为，完善保密系统是流密码算法的理论基础 [ 1 ]。自从Shannon提出了完善保密系统模型以来 [ 2 ]，已有不少文献都对相关的理论模型及其实际应用进行了研究，但还是有不少相关问题值得进一步研究。例如，当前的常见流密码算法都是基于模2加法运算来设计的，但模2加法运算过于简单，因而会影响到流密码算法设计的应用效果。最近的文献 [ 3 ] 建立了一种新的更广泛完善保密系统模型。该理论模型将流密码系统设计细分为两个阶段：基本密码系统与应用密码系统。当以新旧两种完善保密系统模型作为理论基础时，尽管两种模型在应用密码系统中关键的密钥流序列的设计上的要求形式上差别不算太大，但是，它们在基本密码系统的设计上却有非常明显的区别：旧模型所能设计的基本密码系统的类型是很少的，而新模型所能设计的基本密码系统的类型与技巧都非常丰富。因此，本文将提出一种基本密码系统的新设计方法，进而再构造一种新的流密码算法。 由文献 [ 3 ] 可知，现有常见流密码算法的基本密码系统是利用模2加法设计的，这等价于利用单一的2阶拉丁方所设计的基本密码系统。文献 [ 3 ] 的主要结果将2阶拉丁方推广为更一般的任意阶拉丁方组来设计基本密码系统了。这样，一些常见流密码算法如A5和RC4等所用的基于2阶拉丁方或模2加法运算的设计方法都是在新模型下所能提出的设计方法的特殊情形。除了2阶拉丁方和文献 [ 4 ] 所用的4阶拉丁方来设计基本密码系统之外，当前很少有文献讨论利用高于4阶拉丁方来设计基本密码系统。因此，本文将研究基于16阶拉丁方设计基本密码系统的新方法，并结合基于常见的Logistic离散混沌系统来设计一种新的流密码算法。
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user: 2. 一些基本概念 参照现有密码学文献，流密码算法需要对基本明文单元依次进行加解密变换，相关步骤如下：1) 设明文单元序列为 ；2) 设任一密钥为k，利用一个以k为参数的密钥流产生器来产生一个密钥流序列 ；3) 设利用加密变换E依次加密得到的密文为 ，其中， ，对任意 ；4) 最后利用解密变换D将c依次解密可恢复出明文单元序列 。 当前，常见的明文单元 是1比特，加密变换E为模2加法： 等。参照文献 [ 3 ]，在 上的可逆变换只有恒等变换与取反变换，因而所能设计的基本密码系统会很简单。为了设计更复杂的基本密码系统，先介绍如下一些概念 [ 5 ]。 设n阶方阵 和 满足 ，并记 (2-1) 定义2.1. 设 。如果 上所有不同的数字在n阶方阵A的每行和每列中都出现，则称A为n阶拉丁方。 定义2.2. 如果A和B都是由 构成的n阶方阵，且 的n 2 个元素组成的集合等于 ，则称A和B是正交的。特别地，当 个拉丁方 两两正交时，称 为正交拉丁方组。 例如，如下的4阶矩阵都是拉丁方，且 是两两正交的。 (2-2) 文献 [ 3 ] [ 4 ] 研究了4阶拉丁方组来设计基本密码系统。本文将考虑利用如下更高的16阶拉丁方来设计基本密码系统。 (2-3) 其中， 表示如下可逆变换： ， ， ， ， 等。显然， 与 是一一对应的，因而可将 与 中相互对应的数不加区别 [ 3 ] [ 4 ]。因此，基于L设计的基本密码系统 满足 和 。这样，下面将所设计的流密码系统的具体明文单元设为 ，对任意 ，等等。
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user: 3. 一种新的流密码算法设计 由文献 [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] 可知，流密码算法的设计是当前密码算法研究的一个重要问题。下面将设计一种新的流密码算法。参照文献 [ 3 ]，流密码系统可分为基本密码系统和应用密码系统，其中，应用密码系统设计的关键是密钥序列空间的设计。上面已设计出一个理论基本密码系统 。为了方便实际应用，还要将理论加密变换T和解密变换 转化为实际密钥空间K与加密变换E和解密变换D来实现。下面先讨论与 相应的实际基本密码系统 的设计问题。 1) 实际基本密码系统 的设计 将 中每个可逆变换利用简单运算表示如下：对任意 ， 其中， 是二进制数， 表示十进制数， ， 。类似地，可将 的代数计算公式一一写出来，在此省略。这样，可将基本实际密钥空间设计为 ： ，对任意 。因此，基本加密函数E的计算公式为 。 更进一步，基本加密函数和解密函数的具体设计方法如下： a) 基本加密函数E：对任一2比特明文 和4比特密钥 ，其中， ，可利用如下统一代数式将加密变换 设计为 其中， ，且 ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， b) 基本解密函数D：对任一2比特密文 和4比特密钥 ，其中， ，可将解密变换 设计为 至此就完成了实际基本密码系统 的设计。 2) 应用密码系统中密钥流序列的设计 上面已设计出实际基本密码系统 ，还需要设计应用密钥空间才构成一个完整的流密码算法。下面再来讨论应用系统中密钥序列空间的设计问题，将利用现有的Logistic混沌系统所决定的一个密钥流发生器来对密钥流序列空间进行设计。该混沌系统表达式如下： 其中 ，对任意 ，且 。当 时，系统会处于混沌的状态。利用该混沌系统是容易产生2元密钥流序列的。更进一步，为了能与基本密码系统配合使用，还需要将所产生2元密钥序列变成16元密钥序列，以便下面使用。 当基本密码系统和密钥流序列组成密钥空间设计好后就能综合构造出一种流密码算法了，可将它用于数字信息的加解密变换之中，并可利用Matlab仿真来实现数字图像信息的加解密变换。 下面就给出一种新的流密码算法设计步骤： a) 选择一幅数字灰度图像作为明文，在Matlab软件中，该明文可表示成一个矩阵 ，其中， ，对任意 ； b) 将图像矩阵I中每个8比特像素转换为比特序列而得到2元明文序列 。之后，将明文序列依次转化为16元明文单元序列 ，其中， ， ，等等； c) 利用Logistic混沌系统迭代产生16元密钥流序列 ，其中 ，等等； d) 加密变换：依次对明文单元加密 ，对任一 ，可得到16元密文序列 。若有必要，并可将c变换为2元密文序列，以便得到加密后的灰度图像； e) 解密变换：依次对密文序列解密 ，对任一 ，可得到16元明文序列 。然后将m可还原为原数字图像矩阵 。 按照上述步骤，在Matlab中仿真的加解密效果图可见图1，其中，对照的流密码算法为利用模2加法和Logistic系统所设计的密码算法。 图1. 算法仿真效果图 更进一步，对两种算法加密图像之后的图像信息的相关性进行数值计算的结果可见表1。 Table 1 Simulation data of correlatio 方向 原图 本算法 常见密码算法 水平 0.9357 0.0026 0.0076 竖直 0.9682 0.00016 0.0012 对角 0.9084 0.0053 0.0039 表1. 相关性仿真数据 由该表可知，明文在各个方向的相关系数都接近于1，经过加密后的图像的相关系数在所有的方向都接近0，说明像素间的相关性已被加密变换打乱了。与常见流密码算法相比，新算法在水平，竖直方向更好，在对角方向的相关系数和常用密码算法有微小差异。 下面再进行信息熵分析，可分析出加密后的图像像素值之间分散的均匀程度。根据图像信息熵的定义式(3-1)和最大熵原理知，由于本文所选取的Lena图像的灰度取值范围是[0， 255]，因而图中各像素值的概率出现的最大信息熵为8。数值越接近8就说明图像像素之间分散得越均匀。 (3-1) 通过仿真计算，可得到原始图像信息熵为7.4442，利用新流密码算法加密图像后的信息熵为7.9974，利用常用密码系统加密图像后的信息熵为7.9972，两种密文图的熵都比明文图的熵更接近最大理想值8。这说明利用高阶拉丁方设计的流密码系统具有一定的参考价值。
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user: 4.小结 本文研究了基于16阶拉丁方的基本密码系统的设计问题，并结合常见的密钥流产生器提出了一种流密码算法。经过仿真分析可知，该算法的加密效果良好，为后续研究更高阶的拉丁方变换矩阵打下了一定的基础。
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user: 摘 要 三阶线性守恒型方程具有多个守恒律，本文对该方程设计了一种守恒型数值格式。该格式能满足方程的前两个守恒律。通过数值算例验证了格式有效性，数值结果表明，该格式在长时间的数值模拟中具有很好的稳定性和保结构性。 关键词 :守恒律，稳定性，保结构性 Copyright © 2020 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 本文对三阶线性守恒方程 (1) 进行数值模拟，其中u是方程的解。方程(1)对应的守恒形式为 (2) 流函数记为 (3) 方程(1)在物理上，其解满足无穷多个守恒律。本文根据这一物理性质，对这个方程设计一种满足两个守恒律的数值方法。第二个守恒律为 (4) 其中记 为能量，能量流函数为 (5) 在对守恒方程进行数值模拟时，本文采用有限体积法 [ 1 ]，数值解是对精确解网格平均的逼近，但是与传统有限体积法不同的是，本文设计的数值格式能够满足两个守恒律，格式要求数值解是守恒的，同时要求数值能量也守恒。传统的守恒型数值格式 [ 2 ]，一般来说只能保持一个守恒律，即使有些格式可以保持多个守恒律，那些守恒律也是被动守恒。本文所设计的格式(见 [ 3 ] - [ 7 ] )与传统守恒格式不同，该格式同时满足两个守恒律，并且第二个守恒律中的数值实体不是被动守恒，在格式设计中参与计算，即使对线性方程而言，本文的格式也是非线性的。 本文的结构如下，第一节是引言，第二节详细描述了我们的格式，第三节是数值算例，最后是结论。
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user: 2. 格式的描述 数值解的定义 本文格式采用均匀网格剖分，网格 ， ，其中 ， ， ，在这儿h为空间步长， 为时间步长。 为网格步长比。 格式同时计算了两个数值实体，即数值解和数值能量。其中数值解 是对 时刻精确解 网格平均的近似 (6) 数值能量 是对 时刻精确能量 网格平均的近似 (7) 如同Godunov型格式一样(见 [ 1 ] )，格式分为重构、发展和网格平均三步进行。 第一步重构：在 层上对数值解进行重构。由于方程为三阶方程，则重构函数用三次函数重构，重构函数 为 (8) 其中 由传统插值方法可得，在这里要求重构函数的网格平均和数值解相等， (9) 即重构函数(8)的中的系数在满足(9)式的前提下，由插值可得 (10) (11) (12) (13) 与通常插值不同，在重构函数中的三次项系数 作为自由变量，要求重构函数能量的网格平均和数值能量相等， (14) 由此可见第二个数值实体，即数值能量确实参与格式的计算，因此对于能量来说不是被动守恒。 重构函数三次项系数 由(14)式可得 (15) 其中 当 时 (16) 其中 取与 距离近的值。 当 时 (17) 第二步发展，以重构函数 作为 层的初值，求解三阶线性方程 (18) 得到精确解 。 第三步网格平均，在 时刻的数值解和数值能量分别为 (19) (20) 对三阶线性方程在 上求二重积分，并应用Green公式可得数值格式为 (21) (22) 其中 是网格步长比。数值流函数和数值能量流函数分别为 (23) (24) 在格式中，数值流函数采用左矩形公式数值离散， (25) 数值能量流函数为 (26)
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user: 3. 数值算例 算例3.1：考虑方程(1)，精确解为 (27) 在数值模拟中网格步长比 ，实线表示精确解，*表示数值解，数值结果如图1所示，其中图a是初值图像，图b、图c、图d分别为计算一个周期、十个周期和五十个周期后的结果。 图1. 不同时刻的数值结果 由此可看出，数值解在50个周期也保持了很好的数值模拟效果，这是因为我们的数值格式满足两个守恒律，所以数值结果在长时间的数值模拟中能保持很好的效果。 算例3.2：考虑方程(1)的双波解 (28) 在本算例中，考虑两个波为初值，从而可以看出波的干涉的情况，数值结果显示了两个波的干涉过程。 在数值模拟中网格步长比 ，结果如图2所示，其中实线代表精确解，*代表数值解，图a表示初始图像。图b、图c、图d分别代表 ， ， 时刻的数值解。可以看出，在波的干涉过程中，数值解能很好的保持解得结构。 图2. 不同时刻的数值结果
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user: 4. 结论 对于三阶线性守恒型方程，本文设计了同时满足两个守恒律的差分格式，该格式是通过满足方程物理上的守恒性质得到的，这样的格式具有很好的保结构性质。这种守恒型格式可推广到非线性的守恒方程和高维的方程。
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user: 摘 要 目的：通过文献复习归纳儿童颅咽管瘤的不同治疗方法及其疗效，寻求目前最佳的治疗选择，探索未来儿童颅咽管瘤治疗方法研究的方向。方法：阅读近5年国内外具有代表性的颅咽管瘤文献，归纳颅咽管瘤分型及其对儿童的适用性和对手术入路的指导意义；分类整理儿童颅咽管瘤现阶段的治疗方法及疗效，分析得出现阶段最佳治疗方案和未来治疗可能研究的方向。结果：外科手术治疗仍为现阶段儿童颅咽管瘤主流的治疗方法，颅咽管瘤分型能协助指导手术评估；显微手术创伤性大、术后恢复周期长、治疗相关性下丘脑及垂体功能障碍发生率高，影响患儿生活质量、生长发育；近年经鼻内镜手术备受推崇，镜下直视操作、术野清晰、下丘脑干扰小，中线中央区域尤为适用；调强适形放疗、伽玛刀能有效控制原发和复发颅咽管瘤肿瘤细胞增长，延长手术介入的时限，但放射性组织粘连增加完全切除难度，同时会产生放射性损伤，质子治疗能规避/减小放射性副损伤，但目前处于研究阶段；放射性同位素间质内放疗为儿童囊性颅咽管瘤理想的治疗选择，但肿瘤控制率有限，复发率高，存在泄露导致严重并发症的风险，理论和实际相差甚远；干扰素毒副反应小，限于数据量小，有效性、安全性尚待进一步研究；基因水平研究的深入，提升了对颅咽管瘤发病机制分子水平的认识，为分子靶向治疗提供坚实的理论支撑，现有报道已证实靶向药物的有效性。结论与展望：颅咽管瘤分型指导下外科手术仍为现阶段儿童颅咽管瘤主要的治疗方法，放射能协助控制术后残留病灶和复发肿瘤；囊性颅咽管瘤间质内放疗和药物化疗制剂的选择及潜在的安全性、有效性尚待进一步前瞻性研究；儿童颅咽管瘤质子刀治疗前景可观；靶向治疗初现成效，分子致病机制的深入探索将为儿童颅咽管瘤开起新的治疗选择。 关键词 :儿童颅咽管瘤，外科手术，放射治疗，质子治疗，囊内治疗，基因治疗 Copyright © 2020 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 颅咽管瘤(craniopharyngioma， CP)是Rathke囊或颅咽管残存的胚胎上皮细胞化生而来的良性病变，低度恶性进展，WHO I级 [ 1 ] [ 2 ]。人群年发病率为0.5~2/百万，儿童和青少年占30%~50%，占儿童颅内肿瘤的1%~10%，集中在5~14岁 [ 1 ] [ 3 ]。CP位置深在，毗邻关系复杂，使完全切除(gross total resection， GTR)成为所有神经外科医生面临的重大挑战，且GTR创伤大、并发症发生率高。经鼻内镜技术弥补了常规显微手术的缺陷，具有微创、视野暴露充分等特点，为直视下肿瘤GTR提供便利 [ 2 ] [ 4 ]。然而，对于组织黏连紧密不能GTR、复发不能耐受再次手术的患儿，放疗为肿瘤控制提供有力的支持，延长手术介入时限。但常规放疗副反应重，远期认知功能障碍发生率高，因而质子束治疗淡出视线，近年备受关注 [ 5 ]。囊性CP同位素间质内放疗、药物化疗间断有所报道，但限于其机制不明、疗效及副反应的不确定性，尚需进一步前瞻性研究。同时，CP分子机制深入研究，将为儿童CP治疗带来新的希冀。
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user: 2. 外科手术 儿童CP的外科治疗百家争鸣，瘤体位置深在，紧邻视神经、垂体、下丘脑及颈内动脉系统等重要结构，争议的焦点主要集中在手术入路选择及毗邻重要结构功能的保护。 2.1. 颅咽管瘤分型 基于肿瘤起源部位和膜性概念，漆松涛将CP分为三型(图1)，即QST分型 [ 6 ]。Q型：起源于鞍膈下的垂体中间叶，通过鞍膈孔凸向鞍上时，呈现雪人征；S型：起源于鞍膈上垂体柄袖套外及袖套间段，部分外层蛛网膜和内层蛛网膜与结节漏斗部相隔；T型：起源于垂体柄疏松部袖套内段，与结节漏斗广泛粘连，肿瘤通过第三脑室底卷向第三脑室底内或蛛网膜内生长，结节漏斗部正中结构被推挤变形，第三脑室内膜延续于肿瘤上方，第三脑室底内层蛛网膜及liliequest膜的间脑叶将肿瘤与脚间池相隔。 图1. 基于膜性概念的垂体柄分段及颅咽管瘤QST分型示意图 [ 6 ] Morisako依据肿瘤的部位、起源及生长模式将CP分为四型 [ 7 ]，基于分型选择手术入路(图2)，并对结果进行分析(表1)。 图2. 颅咽管瘤解剖学分型模式图 [ 7 ] Kassam教授认为基于瘤体与视交叉、三脑室位置关系的CP分型，对开颅手术有重要的指导意义，但对于扩大经鼻入路手术而言，病变向鞍上扩张的程度与漏斗的关系更具有指导意义 [ 8 ]。因此将CP分为四型(图3)：I型：漏斗前生长；II型：漏斗内外沟通生长(瘤体伸入垂体柄)；III型：漏斗后生长，延伸至垂体及垂体柄后方，分为两个亚型(a.向三脑室生长；b.向脚间池生长)；IV：远离三脑室(经鼻蝶不能探及，MR影像未展示)。 图3. 基于CP向鞍上扩张的程度与漏斗的关系的CP分型与影像对照示意图 [ 8 ] 综上CP分型，一方面能提升对CP的深入认识；另一方面能协助手术入路设计及术前安全性评估。 2.2. 显微外科手术 现代神经影像技术能有效协助术前评估，对于肿瘤定位清晰、无下丘脑-垂体轴及视路侵犯的患儿，追求肿瘤GTR为诸多神经外科专家所青睐。然而，肿瘤定位及分界不清，术前已存在内分泌及视功能障碍者，追求肿瘤全切亦或部分切除后辅助放疗尚无统一意见。 石祥恩对1182例CP患者治疗结果进行分析(表1)，GTR1059例/89.6%，部分切除(subtotal resection， STR)123例/10.4%，2年生存率分别为98.7%和85.0% (P < 0.05)，6年生存率分别为94.6%和54.8% (P < 0.05)，STR复发率(69/69， 100%)，复发后再次手术的并发症和死亡风险明显增加 [ 9 ]。结论：手术切除程度与生存率存在显著相关性，倡导初次患者进行根除切除，避免反复手术，降低手术风险；术后残留病灶推荐辅助放疗。Morisako认为CP解剖分型能为手术制定个体化的入路选择，以实现肿瘤的侵袭性切除，并对72例进行分析(表1)，GTR43例/59.7%，STR29例/48.3%，术后均发生不同程度下丘脑-垂体功能障碍，但GTR无瘤生存期明显优于STR者 [ 7 ]。基于QST分型指导术前评估及手术入路选择，漆松涛对117例初治患者进行剖析，结果显示(表1)：不同QST型别下其内分泌指标、手术入路以及预后的差异均有统计学意义，坚持原发CP的GTR，并强调膜性结构(蛛网膜)的完全解剖与破坏将导致复发瘤体与周边结构更为广泛而复杂的关系，再次手术更为困难 [ 6 ]。Mohammed教授分享了60年儿童CP的诊疗经验 [ 1 ]，统计结果显示：追求GTR与STR后辅助放疗相比较，肿瘤复发及并发症发生率基本一致，但保守治疗能降低侵袭性切除所致并发疾病的发生，改善远期生活质量，坚持术中重要结构功能的保护。 2.3. 内镜经鼻手术 近年，青年医生对内镜技术掌握纯熟，内镜经鼻手术得到极大推广。鞍内型CP为内镜经鼻手术(endoscopic endonasal surgery， EES)的最佳适应症，鞍内型突破鞍隔向鞍上生长的CP，扩大经鼻蝶入路(expanded endonasal approach， EEA)时有报道，且肿瘤全切率高，由20%~75%升至56%~94%，且EES术后下丘脑–垂体功能障碍发生率明显降低，术后视力改善达75%~100% [ 10 ]。 张亚卓对128例采用EES的原发CP患者进行回顾性分析(表1)，依据肿瘤分型及手术可能对下丘脑–垂体功能的影响选择手术入路，其中73例采用EEA (鞍内型19例)，对于鞍内型EEA可到达肿瘤主体。术后下丘脑–垂体功能低下8例/11.0%，明显低于开颅手术组，但4例发生脑脊液漏。结论：EES对下丘脑干扰小，术后水电解质紊乱、内分泌功能障碍发生率低，但EEA增加脑脊液鼻漏风险 [ 11 ]。Peter将开颅组与EES组进行实验对照，GTR (EES85.7%，开颅53.3%)，配对及非配对队列研究均显示：术后肿瘤残余体积、下丘脑缺血、下丘脑性肥胖，在EES组与开颅组有显著差异，EES组明显优于开颅组 [ 4 ]。孟肖利对18例(含儿童)采用EEA的患者术后神经内分泌功能进行评估，结果显示术前存在的神经内分泌功能障碍，术后明显改善，新的神经内分泌功能障碍发生率低 [ 12 ]。屈延对6例儿童CP采用EEA，实现100% GTR，并指出EEA需要较高的手术技巧及较长时间的学习曲线 [ 13 ]。 EES具有如下优势 [ 2 ] [ 4 ] [ 11 ] ：① 镜像清晰，角度广，无死角，便于垂体–垂体柄暴露和保护，利于肿瘤全切；② 神经血管结构牵拉小，术后视功能障碍、下丘脑缺血性损伤等发生率低；③ 镜下直视肿瘤及毗邻重要结构，便于及时调整手术策略。
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user: 3. 放射治疗 儿童CP为良性病变、低度恶性进展，因此GTR是必要的，但并非均能实现100%GTR，且术后复 发率达20%~50% [ 14 ]，放射治疗(radiotherapy， RT)在术后肿瘤残余及复发治疗中扮演重要角色。 3.1. 调强适形放疗 调强适形放疗(Intensity-modulated radiation therapy， IMRT)通过对放射野内每一束输出强度进行调节，达到肿瘤靶区的高剂量分布适形，主要适用于相对固定的实体肿瘤。Brad将24例儿童CP分为手术联合放疗组和单纯放疗组，结果提示(表2)：5年和10年总生存率分别为96.0% ± 4.2%和83.8% ± 8.9%，无进展生存率分别为65.8% ± 9.8%和60.7% ± 10.3%，证实了IMRT治疗的有效性，但总生存率和无进展生存率组间无差异 [ 3 ]。但限于病例数少，可推广性受限。且儿童CP囊性居多，囊性成分的不稳定性致使放疗诱导的神经病变不可控，因此IMRI在CP的应用报道较少。 3.2. 伽玛刀 伽玛刀与常规放疗相比精度高，适用于边界清的小体积肿瘤(直径 < 3 cm)，术后残留或复发的CP尤为适用。1995年Prasad报道了伽玛刀在CP治疗中的有效性和安全性 [ 15 ]，后期得到逐渐推广。Marco分析50例接受单分割和多分割治疗后患者的远期疗效 [ 14 ]，结果显示(表2)：对于距离神经组织(视神经及交叉)小于2~3 mm的大型瘤体更适合低剂量(<10 Gy)多分割治疗；实体肿瘤较囊性或囊实性病灶对治疗更敏感，可能与实体成分容易勾画靶向病灶并获得均质的射线相关；二者在并发症、肿瘤控制率方面并无统计学意义差异。Lee将CP按实性、囊性、囊实性分组，对1993~2012就诊于台北荣民总医院接受伽玛刀治疗的137例术后残留和复发病例进行肿瘤控制、并发症、生存率分析(表2)，进一步证实伽玛刀治疗的有效性和安全性。同时指出肿瘤体积与肿瘤控制及远期预后存在相关性，体积越小获益越多 [ 16 ]。 3.3. 32 P间质内放疗 2016年Shaheryar回顾了 32 P盛行期间该中心13例儿童CP的治疗效果(表2)。对其中9例单用立体定向辅助 32 P胶体内放疗的患儿进行随访 [ 17 ]，结果联用外放射组进行对比，复发率差异显著，联合外照射组复发率仅28.6%。Shahzadi同期评估 32 P胶体内放疗对于儿童囊性CP的有效性，对47例患儿临床数据分析结果显示：总有效率78.1%，平均生存时限113.1 ± 11月，生存率(73%/5年，52%/10年)，治疗期间无死亡、视功能及内分泌障碍严重并发症，证实 32 P胶体内放疗的安全性及有效性 [ 18 ]。从数据分析， 32 P间质内放疗不失为一种理想的CP治疗方案，但单独应用效果不甚理想，较常规放疗组生存率及有效率低，其外部泄漏的神经血管并发症令人堪忧，且仅针对囊性成分，对于实性肿瘤效果差，2016年Zhang对 32 P间质内放疗给与否定 [ 19 ]，近年少有报道。 3.4. 质子治疗 CP鞍区多发，位置特殊性及儿童快速发育的阶段性特征对放疗的精度提出更高的要求。传统放疗无年龄限制，但儿童脑白质处于快速发育阶段，放射性白质纤维束受损显著影响远期预后，年龄越小认知及适应性功能障碍发生率越高。美国著名心里学专家Palmer教授在研究脑白质纤维束与认知功能相关性时对上述观点进一步给与数据支持 [ 20 ]。但质子束放射治疗(PRT， Proton beam radiation therapy)能有效规避常规放疗的限制区(如晶体、视神经)，剂量分布优于常规放疗，可以减少视神经、下丘脑、脑干等正常结构的整体照射剂量。 Fitzek最先将PRT应用于STR和术后复发的CP。随后，在“儿童颅内肿瘤(CP28例)PRT与认知功能及适应能力改变的相关性”研究中，Margaret将患儿年龄(≥6岁，<6岁)及治疗方式(craniospinal irradiation CSI组和focal radiation FR组)分为四组 [ 21 ]，用FSIQ (Full Scale Intelligence Quotient)/MDI (Mental Development Index)和SIB-R (Scales of Independent Behavior-Revised)两项指标分别评价治疗前后认知功能和 适应能力变化与PRT的相关性。结果显示：两年龄组FSIQ/MDI下降6.3和0.9 (95%CI)；SIB-R值年幼者下降5.3，年长者增长0.15。结论：年龄和治疗方式与认知功能障碍发生率存在显著相关性，CSI组明显高于FR组，年龄越小放射性认知功能障碍发生率越高；适应能力与治疗初始基本的适应能力相关，与年龄与放射性治疗方式并无关系。同时指出，儿童CP的PRT应局灶性精准化、基于年龄个体化，以减少副反应及并发症。Andrew同期对PRT与IMRT之间差异进行比较，通过“疾病控制、毒副反应、囊的早期及远期动态变化”分析 [ 22 ]，结果提示二者无显著差异(表2)。目前儿童CP的PRT尚无不良反应报道，未来其安全性及有效性仍需前瞻性研究进一步证实。
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user: 4. 囊内药物治疗 干扰素(interferon， IFN)为鳞状细胞癌的活性药物，通过抑制细胞增殖、细胞毒性作用及调节宿主免疫反应等途径发挥抗癌作用。2005年Cavalheiro首次报道了9例儿童囊性CP的采用IFN治疗，证实其对于囊性部分的有效性 [ 23 ]。2010年Cavalheiro进行了多中心(巴西、意大利、智利)前瞻性研究，纳入60例儿童囊性CP患者，从临床、影像、副反应、剂量四个方面对IFN的有效性、安全性进行评价。结果显示：影像改善率76%，新发内分泌障碍率13%，最常见的副反应为头疼(33%)，视乳头水肿28%、发热、疲乏 [ 24 ]。2016年John-Paul对56例囊性为主的儿童CP进行了21个中心联合研究 [ 25 ]，PFS25%/10年，OS91% ± 6%/10年，对IFN与先前放疗等措施对于疾病的进展时限的延长进行对比，结果提示：IFN治疗对于疾病进展延长明显占优势(中值延长年限 = 0.8年[95% CI: 0.3~1.3年] vs 0.4年[95% CI: 0.2~0.6年]，P = 0.022)，囊性CP更显著。先前存在的不适治疗后得到不同程度改善，无药物毒性反应导致死亡的病例。该文献目前数额最多(56例)，对儿童囊性CP有一定治疗前景，但限于IFN对延长瘤体进展的分子基础还只限于假设，有待进一步阐明，疾病控制的有效性尚待有力的循证医学证据。
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user: 5. 基因新进展 基于分子及基因表型不同CP分为造釉细胞型(adamantinomatous craniopharyngioma， aCP)和鳞状乳头型(papillary craniopharyngioma， pCP)，儿童以aCP主 [ 26 ]。随诊基因检测技术的进步，越来越多的CP患者进行了基因测序，目前CP的基础研究正逐步向微观过度，从组织学向分子生物学和基因突变迈步。研究显示，69%~100%的aCP亚型能见到21号染色体CTNNB1基因突变，突变细胞核质聚集β-catenin(链蛋白)，可能与CTNNB1基因上3位外显子氨基酸调控异常相关。异常的肿瘤细胞和β-catenin过度表达能激活WNT通路，下游细胞生物学信号通路被激活或抑制，导致β-catenin降解受阻，肿瘤新生。特征性的基因改变证实肿瘤病理亚型的特异性，同时为儿童CP分子靶向治疗提供有力的佐证 [ 27 ]。 针对基因靶位及下游信号通路的靶向治疗在不断探索，2016年Martinez针对SHH (Sonic Hedgehog)信号通路 [ 28 ]，使用维莫替尼进行了动物实验，同期进行了针对酪氨酸激酶信号通路的达沙替尼临床前期实验，尚无结论。但已有报道证实靶向药物(维莫非尼、达拉非尼)对携带BRAF V600E 的pCP有效 [ 29 ]，但机制尚未阐明。其中编码β-catenin的CTNNB1突变是儿童aCP研究的热点，但由于体外细胞培养困难，肿瘤细胞的分子谱不清，尚无针对儿童aCP可喜的临床实验结果。但aCP基因、转录水平的分子变异已被证实，为分子靶向研究提供有力依据，Leslie和Sandro博士分析了从CTNNB1基因突变到下游SHH和EGFR信号通路 [ 30 ]，阐释了分子靶向治疗研究的价值和意义，预示目前的实验研究不仅能加深对CP的理解，也将为儿童CP的治疗提供新的、最佳的治疗选择。
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user: 6. 结论与展望 儿童CP是神经外科医生面临的重大挑战，现有的治疗方案缺乏前瞻性临床随机对照研究，目前仍无标准的治疗方法。基于解剖及膜性结构的CP分型能提升对于疾病的认知，协助术前安全评估及入路选择。目前，在视功能及下丘脑结构的完整的前提下，实现GTR仍为大数神外专家尊崇。与传统开颅手术相比，EES/EEA具有“直视下操作、无需牵拉脑组织、创伤小、下丘脑干扰小、病残率低”等优点，中央核心区CP为最佳选择，应用前景广阔。然而，出于并发症的考虑，STR辅助放疗同样被多数学者所接受。科技进步促进儿童CP在放疗领域的进展，催生放疗革新，PRT作为新生代放射技术，与IMRT、伽玛刀、同位素间质内放疗相比较，剂量分布优越，靶区能量集中，能有效规避常规放疗受限部位，为儿童CP在放疗领域不二选择。但PRT资源有限，价格昂贵，目前临床数据有限，其安全性和有效性需进一步评估。囊内药物治疗具有手术损伤小、并发症少、可单独或联合手术及放疗使用等优势，理论上是一种有效的治疗方法，但限于不良反应的不确定性，文献报道结果层次不齐，其疗效和安全性尚存异议，至今在儿童CP治疗的地位有待商榷，需系统性前瞻性临床随机对照试验支撑。pCP靶向治疗的有效性已有报道，但分子机制不明，未来随着CP分子机制进一步阐明，将为儿童CP治疗开启新的篇章，未来将改变神经外科医生的治疗策略。
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user: 摘 要 血管钙化是与骨发育相似的、主动的、高度可调控的复杂病理过程，主要表现为血管壁僵硬度增加和顺应性降低，是心血管疾病高发病率和高死亡率的重要原因。本文详细介绍了血管钙化的分类、病理特点，并对血管钙化的相关机制进行阐述。 关键词 :血管钙化，血管平滑肌细胞，机制 Copyright © 2020 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 人体中的钙主要以羟磷灰石结晶的形式存在于骨组织中，当羟磷灰石在血管壁发生异位沉积时，称为血管钙化。既往研究认为，血管钙化是机体钙磷代谢失衡所致的钙盐沉积于血管壁的被动过程。近年大量研究表明，血管钙化是与骨发育相似的、主动的、高度可调控的复杂病理过程。血管钙化主要表现为血管壁僵硬度增加和顺应性降低，伴随高血压、动脉粥样硬化、糖尿病、慢性肾病和衰老等普遍存在，可导致心肌缺血、左心室肥大和心力衰竭，是心脑血管疾病高发病率和高死亡率的重要原因之一 [ 1 ]。一项社区调查数据显示，在年龄高于70岁的人群中，男性血管钙化率为90%以上，女性达到67%。另外，一项历时十年跟踪调查的大样本分析数据显示，血管钙化人群的心血管疾病死亡率是无血管钙化人群的3.94倍 [ 2 ]。
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user: 2. 血管钙化的分类和病理特点 一般情况下，根据钙盐沉积部位的不同将血管钙化分为：内膜钙化、中膜钙化和心脏瓣膜钙化 [ 3 ]。内膜钙化与动脉粥样硬化密切相关，在内膜有小而弥散的羟磷灰石结晶沉积，呈点状、局限性分布，常伴有炎症、脂质代谢异常以及骨化生性改变，而斑块周围的血管组织结构正常。此种类型的血管钙化常出现在主动脉、颈动脉等大动脉管壁。中膜钙化也称为Mönckeberg’s硬化，常见于高血压、糖尿病、慢性肾病和衰老等，是临床上比较常见的钙化类型。中膜钙化主要表现为羟磷灰石结晶在平滑肌细胞周围分布或沿弹力层呈线性分布，常出现在股动脉和胫动脉等中小动脉管壁。心脏瓣膜钙化的发生与机械应激和炎症反应有关，瓣膜出现斑点状钙盐沉积，伴随瓣膜的纤维化和炎症细胞浸润 [ 4 ]。 血管钙化会引起血管壁僵硬度增加和顺应性降低，亦会引起收缩压负荷增加和心肌灌注减少等不良的血液动力学改变。已有研究证实，血管钙化引起的血管僵硬度增加也会进一步影响动脉的压力感受性反射 [ 5 ]。血管钙化引起的收缩压、脉压增加，会进一步导致心肌缺血、左心室肥大、左心室负荷量增加，心肌需氧量增加。另外，血管钙化也可引起血管发生重塑性改变，出现动脉壁增厚、管腔狭窄、斑块不稳定和板块破裂 [ 6 ] [ 7 ]。
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user: 3. 血管钙化的机制 3.1. 平滑肌细胞由收缩表型向成骨样细胞表型转化 平滑肌细胞是构成动脉壁的主要细胞类型，在调节血管张力、维持血压动态稳定中发挥重要作用。在基础状态下，平滑肌细胞呈现收缩表型。在高血压、糖尿病、慢性肾衰肾透析患者的钙化血管以及高钙、高磷等制备的大鼠血管钙化模型中，平滑肌细胞可由收缩表型向合成表型转化，最终发展为成骨样细胞表型。体外实验已证实，在高磷、高糖、炎症因子、氧化应激等钙化刺激因素作用下，平滑肌细胞表达骨形成相关转录因子如Runx2、osterix、Msx2，通过转录调控骨形成相关蛋白如骨钙蛋白、硬化蛋白、骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein， BMP)-2/4以及骨矿化关键酶–碱性磷酸酶(alkaline phosphatase， ALP)的表达，使成骨样细胞标志蛋白表达增加；与此同时，平滑肌细胞收缩表型标志蛋白SM α-actin和SM 22α表达减少 [ 1 ]。Luong等发现在高磷培养基中培养的人主动脉平滑肌细胞钙盐沉积增加，细胞获得成骨样细胞表型，表现为Runx2和Msx2表达明显增加，ALP表达也明显增加 [ 8 ]。另外，脂代谢紊乱也参与了血管钙化发生发展的过程。有研究发现，与正常高脂饮食小鼠相比，Runx2基因敲除后小鼠的血管钙化明显受到抑制 [ 9 ]。这些实验结果表明，平滑肌细胞由收缩表型向成骨样细胞表型转化在血管钙化发生发展过程中发挥重要作用。 3.2. 血管钙化抑制因子减少 正常情况下，血管细胞可以表达和分泌钙化抑制因子，比如基质γ-羧基谷氨酸蛋白(matrix Gla protein， MGP)、焦磷酸盐(pyrophosphate， PPi)、骨保护素(osteoprotegerin， OPG)、胎球蛋白-A等。在钙化刺激因素作用下，这些因子分泌减少从而引起血管钙化。MGP是一种内源性的钙化抑制因子，可以通过直接与羟磷灰石结晶结合抑制羟磷灰石的聚合，也可以通过抑制平滑肌细胞向成骨样细胞表型转化从而抑制血管钙化。大量研究表明，基因敲除MGP可引起广泛的软骨钙化，也可以引起血管钙化 [ 10 ]。PPi主要通过抑制平滑肌细胞向成骨样细胞表型转化以及羟磷灰石结晶的形成从而抑制血管钙化。有研究发现，慢性透析患者容易发生血管钙化，其机制可能与代谢产物引起PPi迅速降解以及透析过程中PPi大量丢失有关 [ 11 ]。OPG是肿瘤坏死因子超家族成员，在正常骨组织和血管均有表达，作为诱饵受体可以激活细胞核因子-κB受体活化因子配体(receptor of activator of NF-κB ligand， RANKL)，主要通过OPG/RANKL/RANK系统发挥作用。在致钙化因素作用下，OPG表达减少从而对RANKL和RANK结合的抑制作用减弱，进而促进血管钙化的发生与发展 [ 12 ]。胎球蛋白A在循环血液中大量存在，被平滑肌细胞摄取后储存于基质囊泡中，主要是通过抑制基质囊泡的释放和羟磷灰石结晶的形成而抑制血管钙化 [ 13 ]。 3.3. 凋亡 细胞凋亡与血管钙化存在密切联系。在高磷、高钙、氧化应激、炎症反应等钙化刺激条件下，平滑肌细胞发生凋亡，其凋亡小体类似于基质囊泡，可释放至细胞外基质，促进钙磷的沉积。目前，一般将基质囊泡的释放作为血管钙化的始动环节。基质囊泡富含钙化相关蛋白、钙通道、细胞骨架蛋白和细胞外基质等成份，并具有ALP活性，它可以富集钙离子和磷酸盐形成无定型磷酸钙，将其转化为钙磷灰石并沉积于细胞外基质中，导致血管弹力板结构紊乱，从而促进血管钙化的发生与发展 [ 14 ]。 3.4. 自噬 细胞自噬是在低氧、营养不足、氧化应激等刺激条件下，由粗面内质网的无核糖体附着区脱落的双重膜弯曲延伸，将细胞器、蛋白质等降解产物包裹，形成自噬小体。自噬小体与溶酶体融合形成自噬溶酶体，其内容物被溶酶体酶降解并运送到胞浆中供组织细胞重新利用。近年研究表明，细胞自噬对血管钙化具有明显的抑制作用。Dai等研究发现，在高磷条件下平滑肌细胞钙盐沉积增加、平滑肌细胞内自噬小体增多，通过敲低自噬相关基因或使用3-MA抑制自噬小体形成，高磷诱导的平滑肌细胞钙化明显加重 [ 15 ]，提示高磷诱导的细胞自噬可以抑制平滑肌细胞钙化的发生与发展。另外，Liu等研究发现，降血脂药物阿托伐他丁可以通过诱导自噬水平升高抑制平滑肌细胞钙化 [ 16 ]。然而，有关细胞自噬与血管钙化的机制研究目前仍不全面。 3.5. 细胞外基质重塑 细胞外基质是维持血管结构和功能的重要组成部分，影响细胞的迁移、增殖和分化等功能。在血管钙化发生和发展的过程，细胞外基质合成和降解发生改变，包括胶原纤维含量增加、胶原交联度增加、弹性纤维降解以及羟磷灰石结晶沉积等 [ 17 ]。胶原是细胞外基质的主要成分，由平滑肌细胞分泌。在各种致钙化因素作用下，平滑肌细胞分泌I型胶原增多，增多的I型胶原与基质囊泡相互作用促进了羟磷灰石结晶的释放和聚集 [ 18 ]。弹性蛋白是构成动脉弹性纤维的重要成分，与胶原共同存在维持血管的弹性。在血管中膜发生钙化时，弹性蛋白降解，弹性纤维交联程度降低从而促进羟磷灰石结晶的沉积，而弹性蛋白降解产物也可以进一步促进平滑肌细胞向成骨样细胞表型转化并加重血管钙化 [ 19 ]。
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user: 4. 展望 血管钙化在临床心血管疾病中是非常普遍的病理现象，与糖尿病、慢性肾功能衰竭等疾病的死亡率高度相关。目前，对于血管钙化的发生机制仍未完全研究清楚，亦缺乏有效的防治措施。因此，研究血管钙化对防治心血管疾病并降低心血管疾病死亡率具有重要意义。
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user: 摘 要 前列腺癌在美国男性中发病率最高，近年来在中国发病率也逐年上升，成为威胁男性健康的重要因素。虽然目前可以通过手术治疗、放疗化疗和内分泌治疗缓解，但是一旦转为激素难治性前列腺癌后对内分泌治疗不敏感，愈后较差，死亡率高，迫切需要替代治疗方法和药物。白藜芦醇是一种广泛存在于葡萄、花生等红色果皮中的多酚化合物，被证明具有良好的抗癌功效，对前列腺癌细胞具有显著的抑制作用，但对正常细胞的生长几乎无影响，因此是一种比较理想的抗前列腺癌药物。该文从白藜芦醇诱导前列腺癌细胞凋亡的机制进行概述，为其今后的研究和临床应用提供参考。 关键词 :白藜芦醇，前列腺癌，细胞凋亡，作用机制 Copyright © 2020 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 前列腺癌(Prostate cancer)在美国是男性发病率最高的恶性肿瘤，也是导致所有种族男性死亡的主要原因之一 [ 1 ]，近年来在中国的发病率也逐渐上升。由于前列腺癌发病机制复杂，目前缺乏理想的治疗方法，临床主要采用手术治疗、放疗化疗和内分泌治疗。其中内分泌治疗作为前列腺癌的标准化治疗方法 [ 2 ]，虽然能明显改善前列腺癌的症状，提高患者的生活质量。但是一旦转为激素难治性前列腺癌后对内分泌治疗不敏感，预后较差，死亡率高，缺乏靶向性的治疗措施，所以迫切需要替代的治疗方法。 白藜芦醇(resveratrol)，又称芪三酚，是一种天然的含有芪类结构的非黄酮类多酚化合物，分子式为C 14 H 12 O 3 。难溶于水，易溶于氯仿、乙醚等有机溶剂，为白色针状晶体。白藜芦醇少量以游离形式被发现于红色水果的果皮中，包括葡萄、花生、虎杖、藜芦、决明子等。其中日本虎杖中的含量最为丰富。是一种当植物受到紫外照射、真菌感染等病理情况时产生的植物抗毒素。白藜芦醇已经被证明具有广泛的抗氧化、抗微生物、抗炎和抗癌的功效 [ 3 ]。研究表明，白藜芦醇可以抑制前列腺癌细胞的增殖，诱导其凋亡 [ 4 ]，对正常人体前列腺细胞的生长没有影响，是比较理想的治疗前列腺癌的化合物。该文就白藜芦醇诱导前列腺癌细胞凋亡的机制进行综述探讨，为其在前列腺癌的临床应用提供依据。
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user: 2. 影响与前列腺癌细胞凋亡相关蛋白的表达 2.1. Bcl-2家族 细胞内有一些死亡基因和抗死亡基因，这些基因编码的蛋白质影响细胞的凋亡，其中比较重要的就包括Bcl-2家族。Bcl-2家族是目前公认的与细胞凋亡密切相关的基因，包括凋亡促进因子Bax和凋亡阻遏因子Bcl-2等。Bcl-2主要是通过抗氧化或抑制氧自由基来抑制细胞凋亡，Bax则是通过线粒体途径来诱导细胞凋亡。Bax、Bcl-2蛋白能调节线粒体，通过激活Caspase家族来导致细胞凋亡的发生，或直接作用于细胞核引起细胞凋亡 [ 5 ]。这些成员又与其它凋亡相关的调控分子相互关联，从而影响凋亡信号传导，并与前列腺癌的发生密切相关 [ 6 ]。在前列腺癌细胞中，Bax的表达与正常前列腺细胞并无显著差异，但是由于Bcl-2的过度表达导致Bax/Bcl-2比值失去平衡，细胞过度增殖而发生前列腺癌 [ 7 ]。研究表明，白藜芦醇能够降低凋亡阻遏蛋白Bcl-2的表达，促进凋亡促进蛋白Bax的表达，并激活caspase家族，使Caspase-3和Caspase-9表达上调，从而诱导前列腺癌细胞的凋亡 [ 8 ]。 2.2. 转移相关蛋白(MTA1) MTA1蛋白是最近发现的与肿瘤转移相关的蛋白，可能通过与组蛋白去乙酰化酶结合，影响组蛋白乙酰化水平，调控肿瘤基因的转录和复制，进而参与肿瘤的侵袭和转移。实验证明白藜芦醇会导致前列腺癌细胞中MTA1蛋白减少，MTA1/NuRD平衡改变，激活DNA损伤反应蛋白P53的表达。P53作为一种抑癌基因，参与并调控细胞周期、细胞凋亡和DNA 损伤修复等 [ 9 ]，能够促前列腺肿瘤细胞凋亡。 2.3. Survivin蛋白 Survivin作为一种凋亡抑制蛋白，是凋亡抑制因子(IAP)家族的成员。在成人正常细胞中不存在，但是广泛存在于60多种肿瘤组织细胞中，并能参与肿瘤细胞的周期调控。Survivin在癌细胞中表达越高，癌细胞的存活能力及恶性程度越高，侵袭能力越强。有研究表明，白藜芦醇作用于前列腺癌PC3细胞后，会导致Survivin蛋白表达减少，肿瘤细胞生长明显受到抑制 [ 10 ]。 2.4. 血管内皮生长因子VEGF 血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor， VEGF)能特异地作用于血管内皮细胞，促进血管的增生及移行，并能促进组织淋巴管的形成。因此VEGF在肿瘤的生长、血道转移和淋巴转移中都起着十分重要的作用。有实验证明，白藜芦醇能使明显抑制前列腺癌PC3细胞中的VEGF的表达，并抑制细胞的增殖 [ 11 ]。 2.5. 肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL) 肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(tumor necrosis factor related apoptosis inducing ligand， TRAIL)对正常细胞没有作用，但是能特异作用于肿瘤细胞，与细胞膜TRAIl受体结合诱导其凋亡。研究表明，白藜芦醇与TRAIL蛋白合用时能显著增强TRAIL蛋白对前列腺癌PC3细胞增殖的抑制作用，同时能促进TRAIL蛋白诱导的凋亡作用 [ 12 ]。