DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 1. 引言 瘢痕是机体修复创面愈合过程中的必然产物，凡是深及网状层的损伤，任何创面的愈合都伴有不同程度的瘢痕形成。术后切口愈合一般分为急性炎症期、增生期和重塑期 [ 1 ]。瘢痕通常在皮肤组织重新上皮化6~8周后完全形成，重塑的细胞在术后3~6个月最活跃，这段时间瘢痕外观可反映切口愈合的短期美容效果。瘢痕增长期持续时间一般长达1年左右，少数患者持续2年以上，此时瘢痕未成熟，表现为鲜红色、质硬、无弹性、毛细血管显露十分影响外观，可伴有瘙痒、疼痛等不适症状 [ 2 ]，严重者甚至导致形态异常和功能障碍。临床上有许多治疗瘢痕的措施，但目前没有标准化的防治术后瘢痕的方法 [ 3 ]。近年来大量临床研究证实 [ 4 ]，术后早期局部注射BTXA对防治术后瘢痕的形成和发展具有良好的效果，且不良反应少，安全性高，可改善瘢痕早期外观，提高患者满意度。
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user: 2. A型肉毒毒素防治术后瘢痕的作用机制 A型肉毒毒素是由革兰氏阳性、产芽孢厌氧型肉毒杆菌在生长繁殖过程中分泌的一种神经毒素，可通过抑制乙酰胆碱释放，麻痹注射部位的肌肉组织，降低因肌肉收缩产生的牵拉张力 [ 5 ]。瘢痕增生易发生于张力高的部位 [ 6 ]，因此BTXA可减少皮肤切口的张力，有利于切口愈合及预防术后伤口瘢痕增生，且此作用可持续2~6个月 [ 7 ]。BTXA还可通过抑制细胞周期延缓成纤维细胞(fibroblast， FB)生长 [ 8 ]，并一定程度上诱导FB发生凋亡 [ 9 ]，从而抑制增生性瘢痕的发展。另外，BTXA还可调节瘢痕胶原纤维的合成与降解平衡 [ 10 ]、降低转化生长因子β1 (TGF-β1)的生成，同时提高MMP-1及MMP-2的表达来减轻瘢痕形成 [ 11 ]。最后，大多数患者伤口愈合过程中因胶原纤维过量增生压迫皮肤神经纤维末梢，出现不同程度的痛痒不适，BTXA可作用于神经末梢和神经元，阻止囊泡传导P物质等疼痛介质的释放减少痛痒感觉的产生 [ 12 ]。以上可能是BTXA应用于防治术后瘢痕的主要机制。
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user: 3. A型肉毒毒素防治术后瘢痕的研究进展 近年来，越来越多学者开始研究BTXA防治术后瘢痕的疗效。2000年，Gassner [ 13 ] 等人首次并证明指出了BTXA在动物模型中改善皮肤瘢痕外观的功效。随后，其它研究者构造动物实验模型也证实 [ 14 ] [ 15 ]，BTXA可以促进伤口愈合，减少瘢痕的产生。但是根据Prodromidou [ 16 ] 等人的综述，得出结论虽然从瘢痕形成的潜在病理生理学机制来看，似乎BTXA对防治增生性瘢痕有益，但在临床研究中并没有得到充分证明。文章认为现有临床研究参加人数相对较少，对HS效果的评估具有较大主观性等缺陷。可是最近几年，Lee等 [ 17 ] 行临床研究表明，在面部伤口缝合术后早期注射BTXA，观察到注射BTXA的患者温哥华瘢痕量表(VSS)评分改善、伤口宽度减小、瘢痕改变较小，得出结论术后早期注射BTXA可以改善瘢痕。Kasyanju [ 18 ] 等人的发表的最新综述表明，BTXA在防治瘢痕方面具有积极临床效果。并且Wenhui Yang [ 19 ] 等人进行了荟萃分析，与对照组相比，BTXA组的瘢痕宽度、VSS评分和视觉模拟刻度(VAS)分数均有明显改善，患者满意度提高，并且没有发现明显副作用。 3.1. 预防进展 将受伤的皮肤修复到原来的状态是病人和医生共同关心的问题。不幸的是绝大多数患者对创伤或手术后的皮肤伤口愈合满意度低，不仅是因为导致病理性瘢痕的形成可能导致的功能障碍和痛痒等自觉不适症状，也因为瘢痕的外观使他们看起来和别人不一样。所幸的是近年来一直有临床研究表明，局部注射BTXA可早期预防术后瘢痕增生。Huang等 [ 20 ] 通过患者左右侧脸自身对照，证明内眦赘皮成形术术后6~7 d内局部注射BTXA，可有效减少HS。Dong等 [ 21 ] 发现甲状腺切除术术后在颈阔肌内注射BTXA后缝合伤口，可以抑制术后瘢痕形成，提高美容效果。Zhang等 [ 22 ] 对BTXA防治术后瘢痕进行Meta分析表明，BTXA可以预防术后瘢痕的形成。Qiao [ 23 ] 等进行荟萃分析17个随机对照试验，共633例，结果显示BTXA组与对照组相比：VSS得分降低(p = 0.001)，VAS评分改善(p  <  0.00001)，瘢痕宽度减小(p  <  0.0001)，患者满意度增加(p = 0.005)，具有统计学意义。BTXA可显著改善术后瘢痕质量和外观。且在治疗剂量下，未观察到明显的并发症，BTXA注射是安全的。 3.2. 治疗进展 随着对瘢痕研究的进展BTXA成为治疗瘢痕的一种新方法。Xiao [ 24 ] 等在病人已经形成的HS周围注射BTXA，发现原有瘢痕组织发生萎缩，且充血较前减轻，质地变软，同时痛痒症状也减轻。尽管糖皮质激素依然是治疗瘢痕的一线用药，但是BTXA减轻瘢痕疙瘩的痛痒程度 [ 25 ] 明显好于糖皮质激素。同时BTXA药效持续时间长，安全性高。而激素药效维持时间较短，需反复注射，且其对创面的愈合有影响，还有毛细血管扩张、萎缩和色素改变等不良反应。 3.3. 不良反应 在BTXA防治瘢痕的临床试验中 [ 18 ] [ 19 ]，观察到患者出现不对称的微笑、眼睑轻度下垂、局部疼痛等不良反应。但是以上不良反应往往在面部注射中发现，且没有特殊治疗的情况下可消失。因此BTXA防治术后瘢痕不良反应少，且其麻痹作用是可逆的。
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user: 4. 小结与展望 总的来说，BTXA是一种安全有效的预治术后瘢痕的方法，早期使用BTXA防治术后瘢痕的患者，普遍对术后瘢痕的满意度提高。因此，对于瘢痕外观有较高要求的患者或者当其它治疗方法效果不明显时，可以建议注射BTXA防治术后瘢痕。但瘢痕的形成和发展受多种因素的影响，包括患者的种族、年龄和基础疾病以及瘢痕的位置等，故未来研究仍需要更多随访期更长、样本量充足的高质量随机对照试验支持。同时，BTXA预防术后瘢痕的最合适注射方法，包括注射剂量、层次、间隔和注射时间等，以及BTXA对不同部位、不同类型的瘢痕以及有瘢痕病史患者的疗效差异，都是值得我们进一步研究探讨的。
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user: 摘要 世界卫生组织曾提出了2035年终止结核病的战略。随着我国经济的高速发展，结核病的发病率和死亡率也在逐年下降。但因为我国人口基数庞大，虽患病率有所下降，但患病人数有所增加。肺结核患者越来越年轻化，青壮年肺结核患者所占比例越来越高，此外，无明显临床症状的青壮年肺结核患者就诊延误现象明显，并于就诊时易被误诊或漏诊；青壮年社会活动活跃、流动性强，给传染源的控制工作带来了一定的挑战，一个未经正规抗结核治疗的患者，对周围人群往往有较大传染性。因此，分析青壮年肺结核患者就诊现状以及就诊延迟的影响因素对我国结核病的防控工作具有重大意义。
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user: 1. 引言 人类肺结核的病原菌是结核分枝杆菌，其主要经过呼吸道传播。肺结核是指发生在肺组织、气管、支气管和胸膜的结核病变，包括发生在肺实质的结核病变、气管–支气管结核以及结核性胸膜炎 [ 1 ]。
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user: 2. 青壮年肺结核病的流行现状与趋势 肺结核从1882年发现至今已有100多年历史，对人类健康构成重大威胁的传染病之一，也是世界上最严重的公共卫生问题之一 [ 2 ]。2019年全球范围内结核病患者估计有1000万人，随着世界各国的不断努力，迄今为止，结核病的患病率相较以前，已有逐步降低的趋势。然而，2015~2019年结核病发病率的下降速度还不到2020年的一半。特别是COVID-19的流行威胁并削弱了近年来在结核病控制方面取得的成就。有研究表明，仅2020年一年时间，结核病就可能导致40万人死亡，使死亡人数恢复到2015年甚至2012年的水平 [ 2 ]。除COVID-19的影响外，耐药及HIV合并肺结核也是导致结核病死亡率下降缓慢的原因。据2019年结核病的疾病负担估计，2019年中国新发的结核病病例为83.3万，发病率为每10万人58人 [ 2 ]，在结核病发病率最高的国家中排名第三，是结核病负担最重的国家之一。 在WHO 2019年全国结核病报告中提到，约90%结核病患者是成年人 [ 2 ]，第五次全国结核病流行病学抽样调查报告同样显示，实检人口中20~59岁人群占71.7% [ 3 ]。青壮年具有流动性强，活动范围广，接触人员多的特点，若一个未接受正规抗结核治疗的活动性青壮年肺结核患者活动在社会中，极易向周围环境传播结核分枝杆菌。一年时间，一名活动性肺结核患者在密切接触的情况下可感染10~15人 [ 3 ]。因此有必要对青壮年肺结核就诊现状进行探究分析。
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user: 3. 青壮年肺结核患者的临床表现 青壮年肺结核患者常见的临床表现有咳嗽、咯痰，疲劳乏力、呼吸困难、胸痛、盗汗、食欲不振、发热、体重减轻、咯血及其他。大部分青壮年肺结核患者多于出现症状时才去就诊，然而，有一部分患者在平时的日常生活中并没有上述所提及的典型临床表现，他们多是在体检或者因为其他疾病就诊行胸部X线或胸部CT时发现，之所以出现这种情况，可能是因为青壮年相对于其他年龄段人群来说对疾病的耐受性比较强，当类似结核病症状出现时，他们常常容易轻视或忽视这些“预警信号”。第5次结核病流行病学抽样调查显示，有症状后自觉症状轻或没必要是未就诊的主要原因(76.0%) [ 3 ]，这部分自觉无明显临床症状的患者给肺结核防治工作带来了一定的难度和挑战，所以在平时的临床工作中，医务人员应该提高对易感人群患结核病的警惕性，从而降低青壮年结核病的误诊率和漏诊率。 学生、农民工和劳动强度大的厂矿工人通常为青壮年肺结核病的高发人群 [ 4 ]。学习、工作压力大，生活卫生条件差、生活贫困、营养不良等易致机体抵抗力下降，从而为结核菌的感染提供了条件，接触场所越拥挤，接触时间越长，通风条件越差，所有这些因素都有助于增加感染的可能性和导致结核病的迅速蔓延。有报告显示，与2000年相比，活动性结核病患者的患病率有所下降，但由于我国人口基础大，≥15岁人群中的活动性结核病患者的估计人数与较前有所增加 [ 3 ]。 肺结核的主要传染源为活动性肺结核患者，由于青壮年肺结核一旦发病，多起病急，进展快，短期内可形成空洞，成为排菌者，易造成结核杆菌播散。活动性肺结核患者本身具有高度传染性，因此成为了结核病传染源防治工作的难点和重点，所以提高痰菌阳性患者的发现率和治愈率，同时加强对青壮年肺结核患者的管理，以及加强预防和健康知识的普及，对预防结核病的流行，减少感染源的数量，达到控制和根除结核病的最终目的来说，具有十分重要的意义。早发现、早诊断、早处理的二级预防是防止肺结核扩散的关键举措。
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user: 5. 总结 总之，分析青壮年人群肺结核的临床特征，能使人们及早发现潜伏在青壮年人群中肺结核病人，对青壮年人群进行结核病治疗相关保健知识宣教工作，可以缩短青壮年肺结核患者的就诊延误时间，使其得到早诊断、早治疗，同时也能提高清除传染源的效率，确保整个人群身体健康，减轻家庭及社会经济负担。WHO《2020全球结核病报告》提出：在COVID-19大流行的背景下，防治结核病的多部门行动比以往任何时候都更加重要，我们还需要加大预防力度，推进结核病应对和研究，尽快实现全民健康覆盖，真正地降低结核病的发病率，进而实现终结结核病的目标 [ 2 ]。
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user: 摘要 在国际海洋法上，历史性权利得到愈发的重视，然而至今对历史性权利并未有明确的定义，学术上也存在多种见解，关于历史性权利的争议一直存在，与国家的海洋权益密切相关。本文基于我国与南海周边国家爆发的南海争端，探讨关于我国在南海U型线内的历史性权利维护问题。在应对南海问题，维护南海U型线内的海洋权益时，应从各方面切实加强国家管理，通过国内立法活动和国际合作活动，利用法律武器维护自己的既得权利，也应利用国际规则勇敢主张我国在U型线内的历史性权利，推动我国在南海权益上的维护。
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user: 1. 引言 历史性权利在国际法上，是十分重要的一项权利。如今在国际海洋法上得到了愈发的重视，围绕着历史性权利所产生的国际问题，依旧是当今国际法上的重点关注。对我国而言，南海仲裁案中，菲律宾故意扭曲混淆、片面理解中国对“历史性权利”的主张，从国际意义而言，该主张诚然是于法无据的，这实际上严重损害了《联合国海洋法公约》(以下简称《海洋法公约》)的权威。现今在国际法上，对于历史性权利的定义尚无一致标准，几个与历史性权利相近的概念也容易与其在实际运用中发生模糊互用的情况，这也使得国家在维护某些权利时面临较大的困难。本文也是基于此现状展开研究。
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user: 4. 中国在南海U型线内历史性权利维护建议 中国维护南海U型线内的历史性权利，不能单单仅从国际社会的角度出发去主张自己的权利，不可忽视学理和法律途径等方式，应该从多渠道多方面去维护我国在U型线内的正当利益。 (一) 从学理上明确中国在南海U型线内享有的历史性权利种类 1. 排他性的岛礁主权和某些群岛间水域的历史性所有权 根据历史记载，汉武帝时期，便有中国开始利用和开发南海的痕迹。根据其他学者的研究表明：“仅存的早期建筑唯有一个个散落在岛上的庙宇、庙屋、庙址——海神庙、天后庙、大王庙等，成为中国领土主权的有力物证之一。” [ 15 ] 二战结束后，日本在签订的条约中放弃对南沙群岛的所有权利。 3 所以即使因侵略战争中国短暂失去对南沙的控制，但因非法侵占状态的终结，中国对南沙的主权实质上未受到影响。 《海洋法公约》并未对远洋群岛制度作相关规定，1973年中国向联合国海底委员会提交的《关于国家关系范围内海域的工作文件》第1条第6款指出：“岛屿相互距离较近的群岛或列岛，可视为一个整体，划定领海范围。” [ 16 ] 可以看出，中国在某些彼此密切相关、可视为一个整体的某些群岛或者列岛，使用直线基线方法划定领海的国家实践是一贯的。因此，早在《海洋法公约》签字生效前，中国虽未对南海U型线内权利直接进行规定，但就上述岛屿间的水域来说，一旦视为领海，在此内是享有历史所有权，则所涉水域为中国的历史性水域。 2. 非专属性的历史性捕鱼权和历史性航行权 中国渔民在南海水域及岛屿的活动可以追溯到汉朝，甚至在世代的实践中，形成了在民间传播甚广且版本多样的航线图 [ 17 ]。在国际社会还未出现专属经济区制度和大陆架制度的时候，历史性捕鱼权和历史性航行权的范围就已经及于整个南海海域了。 尽管中国在南海U型线内颁布并实行休渔令，但该行为并不代表我国对该水域内渔业资源实行专有政策，也不代表我国在该海域具有专属性的捕鱼权。实行专有的结果就是他国要在我国管辖范围内的水域进行开发或利用时，要征得许可，否则不能擅自从事上述行为。但从中国颁布休渔令的实践情况来看，休渔期间任何国家的捕鱼行为都是被禁止的，除休渔期间以外的任何时间，中国并未禁止其他周边国家在相关水域的捕鱼行为，可见从实践上来说，我国对南海U型线内的渔业资源捕捞不具有专属性。然而休渔也只是一种手段究其本质，中国此举是为了履行《海洋法公约》第123条要求的养护管理义务，促进南海渔业资源的可持续发展。 (二) 中国维护南海U型线内权利上的出路 1. 在国内立法上明确U型线内历史性权利及其法律地位 1) 我国在南海U型线内的历史性权利在历史上便存续已久，但少有对其相关法理问题的阐释说明。如前所述，我国在南海的法律体系是不完善的，尽管中国外交部多次声明，历史性权利属于一般国际法的概念，是公约未予规定部分。 4 以及像本文分析的那样，公约多处提及历史性海湾等，但这种解释也只是从学术层面去解释，虽然试图从法理上去解释中国在南海型线内的历史性权利，但显然力度还是不够的。这样也使得我们在主张权利时没有更为有效的基础，也难以在法律上明确历史性权利的概念。 同时，也应更加明确历史性权利的构成要件，将历史性权利和其他容易混淆互用的权利进行有效区分，才能更加清晰地主张权利。虽然部分学者觉得模糊历史性权利有利于灵活应对国际形势的变化，但模糊的结果有可能会造成在未来的问题中出现前后表述不一致的情况，也不利于主张权利。 所以，一方面要从实践层面去完善历史性权利相应的法律法规，使得我们主张历史性权利的时候，从国内法上就有法可依，不单纯只依靠历史证据，这样更能得到国际社会的承认与接受。借助“南海仲裁案”，我们应当阐明我国所主张的历史性权利为何。另一方面，从理论层面上，更加明确历史性权利的内容，以便我们在维护南海权益上主张权利。 2) 对U型线的含义及法律地位进行明确，如前文所提及，U型线在法律上暂无明文规定，学术界也没有一致的定论，这样的状态实际上是不利于我们主张权利的。当务之急应该是将U型线内历史性权利的法律地位加以明确，若能将其中水域宣告成公约框架下予以保护的对象，就能更好的利用国际权威法律的保驾护航，同时辅之历史证据证明，将是对我国在南海享有权利的有效证明。 最后，就是对U型线内的水域的地位加以区分，对该行使排他性历史性权利的就要积极行使主权，对于属于可行使非专属历史性权利的水域也要积极行使相关权利，可考虑单独划定各岛礁的领海基线，有学者认为此举更利于中国的历史性权利与《海洋法公约》并行不悖，实现中方立场，同时，也能基本保留原有的区域性习惯国际法，还能扩大中国专属管辖海域的范围，切实维护我国权利。 2. 在国家实践上切实加强国家管理 中国目前最紧迫的事情就是加强对U型线内水域的监管，在南海建立一套成规范化的行政执法管理体系，实现有效的管辖。在2012年设立三沙市以及2014年海南省颁布《海南省事实<中华人民共和国渔业法>办法》中提及外国渔船进入南海领域需要相关许可，即使这项举动引起周边国家反对，但也不失为一种宣誓主权的行之有效的办法。 同时，要进一步鼓励和保护我国渔民在南海的相关海域进行渔业捕捞等经济活动，也是主张权利的有力补充，像在英挪渔业案中，挪威渔民在争议海域的经济活动，也是国际法院认为是挪威历史性权利的重要证明。 3. 在国际上加强海洋事务的合作 随着国家实力的增强，想要切实保护国家海洋的权益，最根本的渠道还是积极参与到国际海洋法制度的建设中去。一方面，《海洋法公约》只是一个海洋制度框架的构建，海洋法制仍在不断发展，对未来公约可能的调整和完善，我国要积极提出自己的权利主张，维护自己的海洋权益。另一方面，加强双边多边国际合作，通过双边或者多边条约的制定，与其他国家在海洋权益上达成维护共识。现我国正在建设“一带一路”，应该好好把握这个机遇期，充分利用好这个合作平台，发挥好中国自身的影响力，与“一带一路”沿线国家合作交流，达成共赢局面。同时，也要与南海周边国家以开展和平对话的形式，可探讨南海资源的合作开发等，实现互利共赢。
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user: 摘要 目前结直肠息肉(Colorectal polyp， CRP)发病率高且发病机制复杂，高脂饮食、遗传因素、肠道炎症反应及胆汁酸的代谢等多种因素与CRP的发病均有一定的相关性。胆汁酸(Bile acid， BA)作为人体消化液中胆汁的重要组成部分，其在体内的合成代谢及循环与CRP的发生有着密切的关系，本文主要阐述胆汁酸代谢与结直肠息肉的发生与研究进展，为结直肠息肉的精准防治提供新的思路和方法。
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user: 1. 引言 随着近年来我国经济水平显著提升，居民饮食结构也进一步改善，逐步向高脂高蛋白的西方饮食转化，在此基础上，我国结直肠息肉(Colorectal polyp， CRP)的发病人数越来越多，患病率处于上升趋势，CRP虽然属于人体肠道内的良性肿瘤，但研究发现一类特殊的息肉病理类型——腺瘤性息肉(Colorectal adenomatous polyp， CAP)是结直肠癌(Colorectal cancer， CRC)的癌前病变。1947年Morson提出了腺瘤–不典型增生–癌的假说，此假说目前已得到全世界各专家认可，是CRC发病的主要模式之一，据相关数据统计，CRC病人中约75%是由CAP转化而来，早期切除息肉可使结直肠癌的发病风险降低约85% [ 1 ] [ 2 ]。年龄、性别、吸烟、饮酒、饮食结构、遗传因素、肠道炎症反应及胆汁酸的代谢等多种因素对于CRP的发病均有一定的相关性。胆汁酸(Bile acid， BA)作为人体消化液中胆汁的重要组成部分，其在体内的合成代谢及循环与CRP的发生有着密切的关系，本文主要阐述胆汁酸代谢与结直肠息肉的发病机制与研究进展。
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user: 2. 结直肠息肉 结直肠息肉是局部突出于结直肠内壁黏膜的赘生物，分为有蒂和无蒂两类，在未进行医学病理诊断前统称为CRP [ 3 ]。腺瘤根据不典型增生程度，分为低度上皮内瘤变(包括轻度/中度不典型增生)和高度上皮内瘤变(称为肉眼不典型增生或原位癌)，也根据其结构外观分为管状腺瘤、绒毛状腺瘤、管状–绒毛状腺瘤和锯齿状腺瘤。其他组织学息肉占比较低，包括错构瘤、脂肪瘤、平滑肌瘤、增生性及炎性息肉。腺瘤性息肉临床发病率较其他非腺瘤性息肉高，且癌变的风险更大 [ 4 ]，在结直肠息肉的总发生率中占比为40%~65%，非肿瘤性息肉虽然发病率及癌变风险均较低，但可以通过多种方式影响及作用后转化为CAP [ 5 ]，一般认为从CAP发展到癌需要数年甚至十年之久 [ 6 ]。近十年来我国结直肠癌发病人数总计增长了约34%，占恶性肿瘤发病率的第五名 [ 7 ]，当前我国正在进入老龄化社会，但区域医疗水平及各项服务设施仍不平衡，胃肠镜的普及率也远未达到欧美日等先进国家标准，而我国肠镜检查的设备及技术却在不断更新提高，越来越多的消化科医生也对内镜操作进行了系统的培训及考核，肠息肉的检出率较前有明显进步，尽早完善检查发现并切除CRP，可以有效的降低患结直肠癌的风险，也将成为预防其发生的重点。
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user: 3. 胆汁酸代谢 胆汁酸作为机体消化液中的重要组成成分，由亲水性的羟基和羧基与疏水性的甲基和烃核共同组成，这就使其具有界面分子的活性特征，一方面可以促进脂类物质的乳化，帮助其消化、吸收、转运；另一方面，作为重要的信号传导分子，可以通过多种作用来调控机体的代谢反应。 1) 胆汁酸的分类：BA的分类主要依据其结构与来源，根据BA的结构可以分为游离型以及结合型，游离型BA包括胆酸(CA)、脱氧胆酸(DCA)、鹅脱氧胆酸(CDCA)、石胆酸(LCA)；结合型BA包括甘氨胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺胆酸和牛磺鹅脱氧胆酸。根据胆汁酸的来源又可以分为初级胆汁酸(Primary bile acid， PBC)和次级胆汁酸(Secondary bile acid， SBA)，初级胆汁酸包括CA及CDCA，通过肠道中不同的菌群的进行的一系列脱羟基去偶联作用，形成次级胆汁酸DCA及LCA。 2) 胆汁酸的合成：胆固醇在进入肝脏后，经过一系列酶促还原反应，生成胆汁酸。其合成途径主要为经典途径和替代途径，BA的合成主要以经典途径为主，该途径的调节启动起点为胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1)，经过一系列复杂的化学酶促反应生成CA和CDCA。替代途径主要通过激活甾醇27α羟化酶，将胆固醇转化成27-羟基胆固醇，在肝脏、类固醇合成组织以及巨噬细胞中非特异性氧化甾醇羟化后形成初级胆汁酸。另外，极少量人体肝脏内的非CYP450辅酶中的类固醇25-羟化酶及人体大脑中所存在的类固醇24-羟化酶等都可以直接参与胆汁酸的氧化与合成过程。 3) 胆汁酸的肝肠循环：BA最先于肝细胞中合成，经胆汁酸盐输出泵(BSEP)通过小管膜排泄，并于胆囊中储藏起来，摄入食物后胆汁酸分泌入小肠，在肠腔中充当洗涤剂和信号分子的作用，在回肠远端再由钠依赖性胆汁酸转运蛋白(ASBT)主动重吸收。重吸收的BAs从顶端进入肠上皮细胞的基底外侧膜，并通过有机溶质转运蛋白α/β异源二聚体(OSTα/β)转运到门脉循环中，最终在牛磺胆酸钠转运多肽(NTCP)的帮助下进入肝细胞，从而建立起胆汁酸的肠肝循环。
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user: 4. 胆汁酸及代谢产物对于结直肠息肉形成的分析 大量的研究表明胆汁酸及其代谢产物对于结直肠黏膜具有一定的双向作用，其一方面能够通过抑制肠道菌的活动保护肠道上皮免受破坏，减少肠黏膜的炎症反应；另一方面胆汁酸及其代谢产物本身所具有的毒性作用可以诱导产生活性氧簇(ROS)和活性氮簇(RNS)损伤肠上皮，使细胞膜和细胞内线粒体破坏，细胞内修复酶的功能也会受此影响，细胞内DNA产生损伤，导致上皮细胞的异常增殖，从而加速CRP的形成。 1) 胆汁酸及其代谢产物对于结直肠息肉形成的抑制作用：研究发现，阻塞胆汁流通后可以导致部分肠道菌加快增殖并产生移位，在给予胆汁酸后细菌的增殖及移位均有不同程度的减弱，这说明BA有限制部分肠道菌的定植及增殖功能，从而帮助减轻其对肠上皮产生的炎症反应。有研究人员发现，胆汁酸及其代谢产物也具有直接破坏部分肠道菌细胞膜的功能，从而起到直接杀伤细菌的作用 [ 8 ]。多项研究表明DCA及LCA在抑制肠道内艰难梭菌的增殖中起到很大的作用 [ 9 ]。CA与UDCA也可以通过降低疏水性胆汁酸的比例间接保护肠上皮细胞，减弱因上皮细胞破坏而产生的不典型增生的作用。Hess等 [ 10 ] 在研究中发现可以通过减少DCA/UDCA值，使得肠道内亲水性的胆汁酸进一步升高，通过下调MAPKs通路，减弱肠上皮的异常增殖，降低CRP形成的风险。 2) 胆汁酸及其代谢产物对于结直肠息肉形成的促进作用：大量研究表明胆汁酸与CRP发生有紧密的联系，过多的胆汁酸进入肠道使机体活性氧簇(ROS)和活性氮簇(RNS)数量显著增加，对结直肠上皮产生一定的细胞毒性作用，易造成细胞膜和细胞内线粒体破坏，细胞内修复酶的功能也会受此影响，其最终会导致细胞内DNA的损伤，基因组的稳定性也受到一定程度的破坏，基因突变机率也会增加 [ 11 ] [ 12 ]。已经有多项研究证实胆酸和鹅脱氧胆酸能够激活人体内的肥大细胞，其具备的洗涤剂特点可以对体内细胞膜中的磷脂进行溶解，受刺激后产生的组胺、类胰蛋白酶等相关炎性介质，可以通过激活蛋白激酶受体，破坏肠道粘膜屏障使肠上皮通透性增加，易造成肠壁细胞出现不可逆的损伤 [ 13 ]。研究发现几乎所有的胆汁酸都有助于促进链球菌在结直肠黏膜的定植，而胆酸及鹅脱氧胆酸又是艰难梭菌生长必须的营养成分，有害的肠道菌通过介导一系列的炎性反应，将会进一步损伤肠壁上皮细胞 [ 14 ] [ 15 ]。REDDY [ 16 ] 早在1977年就已经证实了CRP及CRC患者粪便内的次级胆汁酸的平均含量明显高于一般正常人群，因此考虑胆汁酸是CRC的辅助诱变因素。过多的食用高脂质的肉类及高脂质的饮食也是导致CRP发病的一个重要危险因素，高脂饮食不仅加快了人体胆汁的合成与分泌，使得PBC在肠道内含量不断增加；另一方面高脂饮食也易使得肠道内的部分肠道菌群加快活动与增殖，并通过一系列脱羟基去偶联的作用使得肠道内SBA的含量明显增加，特别是DCA的浓度水平 [ 17 ]。肠道内高浓度的DCA可以通过产生氧化应激作用破坏肠黏膜屏障，从而引起肠上皮细胞的损伤，并激活EGFR及WNT通路，抑制肠上皮的凋亡并增强细胞的增殖能力 [ 18 ]。DCA也可以通过干扰细胞内线粒体的活动等方式直接刺激启动核因子-κB (NF-κB)通路，促进了肠道中的炎症反应的发生，并导致一些拮抗凋亡的特定性突变细胞DNA的过度受损，使其逐步演变为息肉及恶性肿瘤 [ 19 ]。国外一项META分析表明胆囊结石患者和CRP的发病之间具有密切的相关性，这与胆囊切除后并没有直接的关联，研究结论显示胆囊结石患者含有比健康人更多的DCA，而高浓度的DCA会加速CRP的形成 [ 20 ]。M. Barone等 [ 21 ] 在小鼠结肠上皮细胞模型中已经表明了小鼠肠道内的胆汁酸对结肠上皮细胞具有直接促增生功能；Daniela等 [ 22 ] 研究结果表明，脱氧胆酸可以通过诱导LT97结肠腺瘤细胞中的C-fos和Cox-2基因上调，而C-fos基因与细胞的异常增殖之间存在着直接的关系，Cox-2基因更是恶性肿瘤细胞的代谢产物，这就充分说明了DCA可以使得腺瘤更易于向癌进行转化。Zhu等 [ 23 ] 研究发现DCA能够通过PKC的途径诱导激活Cox-2，且Cox-2的激活可以显著地增加结直肠上皮细胞的增殖性，加快对肠上皮细胞的破坏。Dianhua Qiao等 [ 24 ] 研究表明，DCA可以通过蛋白激酶来抑制p53基因，且p53基因是属于其中一类对肿瘤具有抑制效果的基因，对其进行抑制将会使CRC的发生风险显著增高。
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user: 5. 胆汁酸受体对结直肠息肉形成的影响 胆汁酸在人体中主要通过两个受体影响其功能，分别是法尼酯X受体(FXR)和G蛋白偶联受体(TGR5)。以下通过对两个受体的介绍，分析其对CRP形成的影响。 1) G蛋白偶联胆汁酸受体1 (GPBAR1)即TGR5 (膜受体)，是2003年日本学者Kawamata通过利用人类脾脏的cDNAS，从而在人类基因库中探测到的 [ 25 ] [ 26 ]。TGR5在人体中多个组织中均有表达，在整个肠道中表达水平较高，尤以回肠为甚。BA是内源性TGR5的天然配体，LCA对其亲和力最强，其次分别为DCA、CDCA、CA [ 27 ]。激活后的TGR5可以有效调节机体内胆汁酸、糖类、脂类的代谢，起到抑制肠道炎症、维护肠壁上皮屏障、维持细胞正常的生理活动的作用 [ 28 ]。Xia [ 29 ] 根据研究实验结果分析发现，激活后的TGR5可以有效地促进体内cAMP受体水平的快速提高，cAMP受体水平的快速升高能够有效地诱导肠上皮内膜表面ASBT的正常转运功能，不仅增加了机体对BA的重吸收效果，也改善了BA在机体的代谢作用，激活后的TGR5可以通过抑制核因子-κB (NF-κB)，减少Kupffer细胞释放促炎因子，有助于维持肠上皮物理及化学屏障不受破坏。Cipriani等 [ 30 ] 发现，TGR5选择性的激动剂可以帮助维持肠上皮的完整性，可以有效的减轻肠道内的炎症反应。实验证明，TGR5基因敲除小鼠结肠组织出现黏膜细胞的分布与动力学的改变，容易加剧巨噬细胞在局部肠道内的聚集，易产生严重的炎症反应，同时结肠紧密连接的分子结构(Zonulin-1蛋白和Occludin蛋白)也出现显著破坏，导致肠道上皮的通透性增加。Keitel等 [ 31 ] 研究显示，胆汁酸可以有效激活肝脏内Kupffer细胞的TGR5，使细胞水平的的cAMP显著升高，使得IL-1α、IL-1β、IL-6等促炎因子分泌减少，这提示TGR5的激活具有一定的抗炎效果。然而在CAP的发病进程中TGR5的作用尚不明确，仍需进一步研究。 2) 法尼酯X受体(FXR)是胆汁酸、脂类物质和葡萄糖等营养物质的主要调节剂，属于核受体(NR)超家族的成员，分类为NR1H4。有两个已知的FXR基因，分别称为FXRα和FXRβ，FXRα是人类中是保守的，由于启动子的使用不同和RNA的可变剪接，其编码四种FXRα亚型。FXR蛋白具有典型的NR结构，该结构由模块化结构域组成，包括N端不依赖配体的转录激活AF1域，DNA结合域(DBD)，铰链区和C端配体结合域(LBD) [ 32 ]。FXR受体主要分布于小肠、肝脏、肾脏和肾上腺等相关组织，其中分布最为广泛的是回肠 [ 33 ]。研究发现FXR在生理浓度下可以与BA相结合，其两者相互作用可以协同活化因子和抑制辅助因子的募集，说明BA是内源性FXR的配体。不同类型的BA对于肠道FXR的激活程度也不尽相同，强度由强及弱依次为CDCA、DCA、LCA，此外UDCA对FXR受体有显著的抑制作用。FXR也被称为BA的传感器，它通过控制BA的合成，转运和代谢维持BA在体内平衡中起关键作用 [ 34 ]。FXR受体在机体被激活后，一方面上调FGF15/19 (小鼠为FGF15，人类为FGF19)，FGF15/19经门静脉到达肝脏后，通过抑制CYP7A1的活性，减少胆汁酸的合成，同时肠道内的胆汁酸含量也因此降低 [ 35 ]；另一方面，被激活的肠道FXR能够抑制ASBT，促进BA的排泄。激活后的FXR受体在回肠中调节几种基因的产物，其中包括Ang1、iNos和IL-18，多种活性物质可以建立起抗菌作用，避免肠上皮屏障受到肠道菌群的破坏 [ 36 ]。实验证明，在结肠炎的小鼠中，应用FXR激动剂INT-747可明显减轻肠道炎症反应，改善受损的肠黏膜屏障，降低肠上皮细胞的通透性；作为对照，FXR敲除的小鼠应用FXR激动剂后，结肠炎症未有明显改善。Gadaleta等 [ 37 ] 研究发现，激活FXR可以抑制肠黏膜细胞分泌INF-γ、IL-17、TNF-α等炎性因子，具有减轻肠道炎症反应，抑制肠上皮通透性增加，减少杯状细胞消亡的功能。FXR受体表达缺失对于CAP的发生也有一定的意义，在CAP中，FXR mRNA表达较正常黏膜组织降低，而在CRC的中其表达进一步减少，FXR基因缺失使小鼠模型的肠道肿瘤数目增加、体积增大 [ 38 ]。De Gottardi等 [ 39 ] 对于CAP及CRC的患者进行了大样本的对照研究，其中FXR在各个细胞内的表达水平均不相同，在CAP中，FXR的mRNA表达比正常肠镜检查结果阴性的人群减少5倍，在CRC阶段FXR的mRNA表达下降了将近10倍。在FXR过度表达的肿瘤动物学模型中，FXR 受体的激活能够有效的限制恶性肿瘤细胞的异常增殖，并加快其凋亡，对恶性肿瘤的发展起到明显的抑制作用 [ 40 ] [ 41 ]。FXR在阻止一部分肠道菌群移位中也有显著的效果，其主要是通过产生抗菌肽及维持肠道内的酸碱度，使肠壁化学屏障稳定，抑制部分肠道菌的过度增殖 [ 42 ] [ 43 ]。可以看出，FXR受体对于肠道炎症、细胞增殖及凋亡、结直肠息肉的发生发展方面着重要意义。
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user: 6. 展望 综上所述，胆汁酸及其代谢产物在抑制某些肠道菌的活动及增殖上虽然起到了保护肠上皮的积极作用，但其对于肠上皮通透性的增加、肠黏膜屏障的破坏以及肠上皮细胞异常的增殖产生了更为消极的影响。TGR5及FXR两个胆汁酸受体可以有效地调节肠道炎症反应，对于肠上皮细胞的增殖及凋亡、息肉及肿瘤发生与发展产生了一定的影响，其可能存在对机体的进一步作用，研究认识尚不足，随着科研人员的不断发现，胆汁酸及其代谢产物与胆汁酸受体在肠道免疫调节作用、息肉的发生与发展的问题将会有新的突破，TGR5及FXR受体也可以作为新的治疗靶点，为CRP的预防及治疗提供新的方法和思路。
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user: 摘要 大学生作为创新人才的后备军，其创新思维的培养至关重要。高校公共艺术教育在大学生创新思维培养中起着激发大学生的想象力、培养大学生的创造灵感、启迪大学生的创新智慧的作用。但是，目前我国高校对公共艺术教育认识不深入，公共艺术教育课程体系不完善，缺乏具有创新思维的艺术教育师资，缺乏良好的公共艺术教育环境。针对该背景，论文提出面向大学生创新思维培养的高校公共艺术教育发展思路研究，研究了高校公共艺术教育重要地位保障与实施策略、公共艺术教育课程科学设置策略、有创新思维的艺术教育师资培养以及良好校内外艺术教育环境创造等主要内容，为促进公共艺术教育在大学生创新思维培养中的应用提供了依据和参考。
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user: 1. 引言 国家发展需要创新型人才，创新是时代的要求和使命。创新型人才所具有的创新素质是多元心理要素构成的复杂心理结构系统，其中创新性思维特质是其最主要的人格特征 [ 1 ]。创新思维是人们从事创新活动所必备的思维能力，是人以智力因素和非智力因素为基础而创造新事物的高级复杂的思维能力，是人们对于未知领域的探索 [ 2 ]。人们在创新意识的支配下，利用创新思维探索新的领域，解决新的问题，使创新活动顺利完成。 大学生是创新型人才的后备军，大学生创新思维培养是一项复杂的系统工程。高校公共艺术教育是针对非艺术类专业学生开设的，是高等教育课程体系的一项重要内容。公共艺术教育与专业教育互相补充，不仅能全面塑造大学生人格，而且对大学生创新思维的培养具有重要的作用。
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user: 2. 高校公共艺术教育培养大学生创新思维的重要作用 2.1. 公共艺术教育激发大学生的想象力 艺术来源于生活又高于生活，艺术作品是在平凡生活的基础上进行一系列的虚构、加工再创作而成。艺术虚构加工的过程就是想象的过程，是艺术创造的过程。 创新思维与想象力是紧密联系的，想象力是创新的基础，想象力越高，创新思维能力越强。世界上许多著名的发明创造都源于想象力。飞机的发明是从鸟类飞行中得到的启示。通过想象人们制造出各种各样原始的飞机模型，经过不断试验和改进，终于将飞机研发成功。与中小学生相比，大学生想象力的降低甚至缺失已经是不争的事实，想象力的缺失已经严重影响大学生创新思维的形成。高校开展有效的公共艺术教育，可以激发大学生想象力，有助于形成创新思维。 2.2. 公共艺术教育培养大学生的创造灵感 大学生经常能够从艺术创造中获得创新启示，公共艺术教育可以培养大学生的创造灵感。灵感是一种特殊的思维现象，灵感的闪现往往没有规律性，是突发的。世界上许多伟大的发现和发明往往来自于“灵光一闪”。如：牛顿看到苹果落地获得灵感发现了万有引力。科学上创造灵感的产生与艺术灵感的出现有异曲同工之妙，它们都源于人的右脑。通过在高校中开展公共艺术教育，锻炼大学生的右脑，使他们的形象思维更加发达，从而有助于创新灵感的培养。 2.3. 公共艺术教育启迪大学生的创新智慧 智慧是指一个人辨析判断、发明创造的能力。创新智慧是智慧的一种类型，是对事物面临的问题能迅速、灵活、正确地理解和解决，从而改进原有事物，或创造新的事物。 艺术创作的过程，是人的右脑反复强化练习的过程，是智力的提高和智慧的启迪过程。创新智慧形成于艺术创作和创造发明过程中，广泛的应用于科技、经济、政治、军事等领域。创新智慧是创造性劳动必不可少的智慧，没有创新智慧，就无法在竞争剧烈的现代社会中生存和发展。 高校开展公共艺术教育能有效促进大学生创新思维的形成。世界各国的教育实践证明，具有创新思维的创新人才，大多来自拥有发达公共艺术教育的高等院校。
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user: 3. 我国高校公共艺术教育实施现状 目前，国内高校公共艺术教育虽然已经取得一定成效，但距离国外发达国家的公共艺术教育还有很大差距，具体表现在对公共艺术教育认识不深入、公共艺术教育课程体系不完善、缺乏具有创新思维的艺术教育师资、缺乏良好的公共艺术教育环境等方面。 3.1. 对公共艺术教育认识不深入 在西方发达国家，公共艺术教育被放在大学生教育的很重要的位置，公共艺术教育的地位通常以法律、法规和标准的形式确定下来。如美国、法国和德国等，在二十世纪八九十年代就通过各种形式确保公共艺术教育的地位，保障公共艺术教育顺利实施。在我国，随着教育改革的不断深入，各高校也在逐步探索公共艺术教育的新途径，但对公共艺术教育的认识仍不深入。部分高校轻视甚至忽视公共艺术教育，对其软硬件投入不足，导致缺乏开展公共艺术教育的活动场地和活动经费等，无法保障公共艺术教育的有效开展。学生个人对于公共艺术课的态度偏向于功利性和趣味性。学生偏向于选择公共艺术教育选修课中比较简单的，容易通过且获得学分的课程；或者选择趣味性比较大，但往往不需要静下心沉浸其中深入思考的课程。 3.2. 公共艺术教育课程体系不完善 公共艺术教育课程是针对于各高校不同专业大学生开设的，其开设目的是通过对学生进行艺术熏陶、培养和教育，使大学生的审美情趣、创新思维、感知能力等全方面提高，从而塑造大学生的完美人格，保障其全面发展。 2019年4月，教育部下发了《关于切实加强新时代高等学校美育工作的意见》，要求普通高校要强化面向全体学生的普及艺术教育。意见明确指出“各高校要把公共艺术课程与艺术实践纳入高校人才培养方案，纳入学校教学计划，实行学分制管理，每位学生须修满学校规定的公共艺术课程学分方能毕业”。可见，我国对高校公共艺术教育以及公共艺术课程是十分重视的 [ 3 ]。 目前，我国各高校公共艺术教育课程体系尚不完善，各高校开设的公共艺术教育课程类别不尽相同，公共艺术教育课程多数以选修课形式存在；课程内容大多是音乐、影视、舞蹈赏析等，缺少我国优秀传统文化和民间艺术，而且大多数艺术课程缺乏与专业课程的融合；在考核要求上，一般要求每个学生选修1门艺术课程且通过考核，实施学分制的，取得两个公共艺术课程学分即可，这离国际顶尖高校对公共艺术课程的学分要求相距甚远，远远达不到艺术教育在培养学生创新思维以及健全人格方面的要求。 3.3. 缺乏具有创新思维的艺术教育师资 要培养具有创新思维的大学生，必须有充足的具有创新思维的艺术教育师资。我国各大高校大多设有人文艺术学院，拥有一定数量的艺术教育师资队伍，但艺术教育师资总体数量仍严重不足，无法满足在全校范围内开展高质量的艺术教育教学工作。有些高校为了解决师资不足的问题，聘请本校有艺术特长的老师兼任艺术类课程。部分师资缺乏先进的艺术教育理念和艺术实践经验，在公共艺术课程教学中，缺乏教学方法和手段的创新，忽视对学生创新思维培养，无法满足新时代培养具有创新思维大学生的要求 [ 4 ]。 3.4. 缺乏良好的公共艺术教育环境 公共艺术教育的开展需要良好且浓厚的艺术教育环境做基础。目前，我国各个高校对公共艺术教育的重视程度不同，导致所营造的公共艺术教育环境水平也不同。部分高校没有举办艺术节的传统，校园艺术氛围不浓厚，学生身处其中感受不到艺术的魅力及影响。校外艺术场馆也很少对大学生进行免费开放，未能对大学生公共艺术教育起到应有的支持作用。校内外关于艺术的沟通交流不足，公共艺术教育环境不够理想 [ 5 ]。
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user: 4. 面向创新思维培养的高校公共艺术教育发展思路 4.1. 保障高校公共艺术教育的重要地位及其顺利实施 十年树木，百年树人，与之道理一致，高校公共艺术教育在培养大学生创新思维过程中的作用是举足轻重的，这个过程是漫长的，也是润物细无声的。从国家到各高校都必须深刻认识到公共艺术教育的重要地位，通过各种措施保证其顺利实施。从国家层面来说，应加强对公共艺术教育的领导和指导，制定相应的公共艺术教育规范性文件，对各高校的公共艺术教育进行严格管理，给予相应的人力、资金支持，帮助各高校公共艺术教育的有序开展及实施。各个高校应将公共艺术教育落到实处，将公共艺术教育纳入学校发展规划及大学生培养计划中，从制度上保证公共艺术教育在大学生教育中的实施，同时引导学生理性选择艺术教育课程。 4.2. 科学设置公共艺术教育课程 公共艺术教育课程在大学生思维训练和人格培养发挥着至关重要的作用。科学合理地设置公共艺术课程，有利于加深学生对艺术的理解，开拓学生视野，有利于大学生创新思维的培养。 根据《关于切实加强新时代高等学校美育工作的意见》的要求，教育部要尽快修订《全国普通高等学校公共艺术课程指导方案》，加强新时代高等学校公共艺术课程建设的规范化、制度化和科学化。各高校应将公共艺术教育课程体系化，兼顾历史、文化、音乐、美术等各艺术学科，适当引入我国优秀传统文化和民间艺术，巧妙地将艺术课程与专业课程进行融合。设置公共艺术教育课程时，将选修课与必修课相结合，兼顾理论、赏析和艺术实践等多个层次，有条件的高校可以提高考核要求，将艺术教育课程学分提高到4个学分以上。 4.3. 培养有创新思维的艺术教育师资 各高校首先应加大艺术教育比重，配备足够的艺术教育师资，从数量和质量上保证公共艺术教育的开展。对于师资力量不足的高校，建议“引育并举”，在引进校外高层次人才的同时，加强对原有师资的培训，形成一支高质量的、具有创新思维的艺术教育师资队伍，具体措施如下： 1) 聘请知名的艺术家参与艺术课程教学或者开展讲座，从而使学生更直接地接触艺术，感受艺术； 2) 加强对校内师资的培训。制定校内师资培训和实践锻炼政策，鼓励艺术教育师资走出去参加各种培训，积极进行校外艺术交流，及时掌握国际国内先进的艺术教育理念，培养艺术教师的创新精神和开拓精神，支持他们将新的教育方法和手段运用到艺术教育课程教学中，关注大学生艺术素养的提升和创新思维的培养； 3) 加大校外高层次人才的引进，在学校和学院层面制定优惠的高层次人才引进政策，利用各类资源进行联系和宣传，不断加强与校外高层次人才的接触，积极、主动地引进具有创新思维的高层次人才。 4.4. 创造良好的校内外艺术教育环境 良好的艺术教育氛围及环境是进行艺术教育的潜在课堂，是有效提升大学生创新思维的重要保障条件。高校应重视该种环境的构建，利用各类资源创建良好的校内外艺术教育环境。建议采取的具体方法包括： 1) 高校应定期举办丰富多彩的活动，如艺术节、音乐会、艺术讲座等，将艺术元素渗透到校园生活的各个角落，潜移默化地影响学生； 2) 高校还应重视与校外艺术界的沟通交流，将请进来与走出去相结合，多给学生提供与艺术接触的机会； 3) 校内外的艺术馆、博物馆也应尽量向学生提供免费开放的机会，支持配合高校艺术教育的开展。 良好的校内外艺术教育环境给学生提供了艺术实践的场所，在实践中培养他们的创新思维和创新能力。
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user: 摘要 Oddi括约肌(sphincter Oddi， SO)是由胆总管及胰管末端大量平滑肌纤维所组成，具有维持胆汁正常排出，防止十二指内容物反流等重要功能。Oddi括约肌功能障碍(sphincter Oddi dysfunction， SOD)是指胆管和(或)胰管括约肌结构或功能异常引起的一系列临床综合征。本文对Oddi括约的生理功能、解剖及SOD的诊断及治疗作一阐述。
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user: 1. 引言 SO的研究最早可追溯到1887年，由意大利解剖学家Ruggero Oddi所描述，随着几个世纪人们的不断研究，对SO的生理功能的认识越来越深入。
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user: 2. SO生理功能 SO是存在于胆、胰管开口部的复杂的肌性结构。它是胆汁、胰液排出道的“枢纽”，并还负责调节胆囊充盈、胆道内压力，并具有防止肠内容物反流入胆道等多种功能，对维持肝、胆、胰正常的生理功能、免受肠道细菌的感染起着重要作用。终末胆管与胰管的确切关系在物种内和物种间有显著差异。在人和猫中，胆管和胰管通常结合在一起形成一个共同的通道，而SO则存在于十二指肠壁内。在狗，猪和兔子中，SO也包含在十二指肠壁内，但是末端胆管和胰管并未汇合而是分别进入十二指肠。豚鼠的胆管和胰管结合是一起，并十二指肠壁内形成一个大的壶腹。与人类SO相似的澳大利亚刷尾负鼠和美国负鼠SO都包含两个导管，但是在导管外部有一个突出的部分十二指肠壁(十二指肠外)使这些物种对胆动力研究特别有用。在同一物种的末端胆管汇入段也大不相同，在人类中，有三种相对常见的排列方式，最常见的是(70%~80%)两个导管形成一个共同的通道，通过瓦特十二指肠乳头排入十二指肠内。在大约20%的情况下，几乎不存在共同的通道，但有一个共同的入口通过乳头，而在其余的情况下，没有共同的入口，两个导管分别进入乳头。SO括约肌的收缩、舒张呈现一定的周期性和节律性，不仅受饱腹、禁食以及各种激素(主要为CCK-8、VIP、胃泌激素)影响，并且还受胆总管和胰管内的压力影响。通过研究包括需要经皮肝穿刺置管并随后进行了胆道镜检查和结石清除术的肝结石患者，在彻底清除结石后，进行长期经皮经肝SO的测压后，发现SO运动显示出的周期性变化的高频收缩类似于小肠的MMC收缩，并且所有的高频收缩都与小肠MMC的III期收缩相吻合。正因为SO结构的复杂、功能多样，使得SO功能一旦发生障碍，导致临床上SO相关性疾病的出现。
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user: 3. SOD及分型 Oddi括约肌功能障碍(sphincter Oddi dysfunction， SOD)是一个广义术语，指的是由于痉挛，狭窄和在不适当的时间瓣膜松弛导致的许多胆道，胰腺和肝脏疾病。临床上主要表现为胆源性或胰源性疼痛、肝酶和(或)胰酶升高、胆总管扩张以及反复发作的胰腺炎等一系列临床综合征 [ 1 ]。以往认为由于SOD的发病机理未明，各种诊断方法均有局限性，单一诊断指标难以明确诊断，需应用多指标诊断可基本明确 [ 2 ]。科学技术的进步，曾一度认为Oddi括约肌测压术(sphincter of Oddi manometry， SOM)成为诊断SOD的金标准，SOM不仅能记录的项目包括SO基础压力、时相性收缩幅度、时相性收缩频率、时相性收缩间期和时相性收缩传播方式。其中，仅SO基础压力异常具有显著临床意义，一般认为胆管或胰管括约肌基础压力35~40 mmHg (1 mmHg = 0.133 kPa)为异常。然而，由于SOM本身存在一些缺陷(有创检查、价格高昂、需反复测量)，从而限制其在临床上普遍使用，现阶段对SOD的临床诊断仍需要结合临床表现以及辅助检查包括腹部超声(B超)、CT或磁共振胰胆管成像(MRCP)、内镜超声(EUS)等 [ 3 ] [ 4 ]。为更好的评估SO的严重程度，现已达成共识的是罗马III标准分型，此分型将SOD分为胆型和胰型两类，每类又细分为I、II、III型。I型SOD定义为患者具有胆源性或胰源性腹痛，同时具备胆管或胰管扩张以及酶学异常；II型指患者除具备典型腹痛症状外，仅有管道扩张或酶学异常中的任意一项；III型指患者仅有胆源性或胰源性腹痛，而无影像学和实验室异常的客观证据，I型直接行ERCP + EST；II、III型口服硝苯地平或EST治疗 [ 5 ]。
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user: 4. SOD的相关危险因素 SOD的病因目前并未明确阐述，经临床观察及动物实验研究证实，如下几种情况为导致SOD的相关高危因素：1) 胆囊切除术后的患者，在术后的半年内发生右上腹的疼痛，在排除了胆系残余结石、肿瘤、其他胃肠疾病后，给与解痉、止痛后可缓解，但短期内又出现同样的症状 [ 6 ]。有学者认为胆囊切除术后引起的SOD常见原因为：在Oddi括约肌关闭状态，胆管内的胆汁可反流会胆囊内进行浓缩，间接对胆管压力起到调节作用，但当胆囊切除后，这种压力调节作用丧失后，容易引起胆汁排泄紊乱而引起SOD。其次，是手术造成了胆管周围组织的粘连，使胆管弹性下降，引起胆管内压力升高，胆道在调节Oddi括约肌的运动中也起着重要作用(已证明胆道和Oddi括约肌之间存在神经通路)，胆道的损伤和炎症影响了其对Oddi括约肌的调节作用 [ 7 ]。2) 内镜逆行胰胆管造影(ERCP)技术的成熟和发展，包括胆总管结石、胆胰汇合部异常等胆胰疾病，都可以通过内镜乳头括约肌切开术(EST)治疗，而EST最大的副作用就是破坏了Oddi括约肌的完整性，不论是单纯十二指肠乳头大球囊扩张术(EPLBD)或者EPLBD+EST术后均会导致Oddi括约肌的张力性下降，导致胆管压力明显降低，进而引起十二指肠液反流进入胆管，引起胆管炎。并且微生物也将随十二指肠液反流入胆管，改变了胆管的菌群。这可能就是EST后胆管结石复发率为3.2%~22.3%，多在2~5年内复发，且复发的结石多为胆色素性结石。并且临床试验表明患有Oddi括约肌松弛(SOL)的胆管结石患者与未患有SOL的胆管结石的患者相比，患有SOL的胆管结石的患者胆汁中具有更多的微生物群。尤其是在病原微生物(如Bilophila和Shewanella藻类)具有更丰富的群落，并且减少了无害细菌，代谢组学分析表明，各组之间胆汁成分的差异主要分布在脂质和胆汁酸中。特别地，参与牛磺酸代谢的嗜盐菌的丰度增加与SOL患者胆汁中牛磺酸衍生物的含量降低有关，并且这也间接解释了EST术后结石再发的原因 [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]。
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user: 5. SOD的现阶段治疗 SOD在临床上分为胆型SOD和胰型SOD，包括SO运动功能紊乱和狭窄两种病理类型。在临床上一般按照病理分型治疗：1) 对于存在SO功能紊乱的患者倾向于药物治疗，常用的有M受体阻滞剂：山莨菪碱，山莨菪碱又称为654-2，主要对抗外周Ach，来松弛平滑肌。临床研究表明在胆囊切除后的患者中采用经T管窦道胆道镜SOM的方法观察常规剂量下吗啡、山莨菪碱对SO的作用时发现，在肌注10 mg的吗啡10 min、20 min后，SO的基础压(BP)、收缩幅度(CA)、收缩频率(CF)以及胆总管压力(CBDP)，均产生了显著的升高，此时肌注10 mg山莨菪碱，可观察到SO基础压和SO收缩幅度显著降低 [ 11 ]。钙通道拮抗剂：匹维溴铵，研究显示匹维溴铵能有效抑制SO痉挛和降低胆管压力的作用，其作用强度呈剂量依懒性 [ 12 ]。SO局部注射肉毒素治疗，局部注射肉毒素在肛门括约肌狭窄、尿道括约肌狭窄方面都取得不错的进展，ERCP下SO局部注射肉毒素治疗SOD也是一种新的理念。此外，中成药在治疗SOD的研究及应用中也取得一定进展。2) 长期的SO功能紊乱的患者在应用解痉药、M受体阻滞剂无效时或者其他原因引起的SO的器质性狭窄的病人需经内镜括约肌切开术(EST)治疗，EST治疗SOD有创伤小、效果明显等优点。但是，EST术本就能导致SO的功能损伤，所以临床大夫掌握EST手术的相对适应症及绝对适应症是很有必要的。研究表明对于术前进行胆管压明显升高的患者，EST术可能会带来更好的收益。EST术后最常见的并发症为胰腺炎、胆管结石复发、以及Oddi括约肌的再狭窄 [ 13 ]。
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user: 摘要 建立扁圆锥壳–圆弧–圆环板组合结构波纹管模型，应用有限元分析工程软件，结合波纹管在机械密封系统中的实际工况进行低周疲劳寿命分析。在静力学分析的基础上借助Fatigue Tool模块进行疲劳寿命分析，得出组合结构波纹管的倾角增大会降低波纹管的整体刚度，疲劳寿命随着倾角的增大而减少。在热–结构耦合模型上进行疲劳寿命分析，发现倾角越大对于温差的改变越敏感，在同温差条件下最小疲劳寿命下降的幅度越大。研究为波纹管的结构优化设计提供参考。
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user: 1. 引言 在干气密封系统中，一般由密封圈、动静环、弹性元件(波纹管)组成。波纹管作为一个重要的零部件在系统中起着连接、补偿、降噪减振的作用。它是一种外表面呈现波纹形状的轴对称管状挠性壳体。波纹管在实际工程中可作为弹性元件和柔性连接件广泛应用，有时候也可作为密封元件和补偿器元件来使用。目前，市面上使用较为广泛的是焊接金属波纹管，它们普遍是由奥氏体不锈钢、镍铜合金制造。焊接金属波纹管由许多冲压形成的薄型膜片焊接而成的可伸缩金属管。其首先将两个成型的膜片以同心圆的方式作内缘焊接组成膜片对，以此为基础再把这些膜片对的外缘焊接组成波纹管段。 对于波纹管这种重要零部件，其性能的好坏直接关系着整个系统的使用和运行；然而疲劳断裂是金属材料最为常见的失效形式之一。据统计，因疲劳而引起的零件破坏高达60%至90%。在过往学者们通过利用有限元分析软件和根据美国膨胀节制造商协会标准(EJMA) [ 1 ] [ 2 ] 的经验公式对U型和V型的焊接金属波纹管的疲劳寿命研究比较多 [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]。焊接金属波纹管的膜片形状直接决定波纹管的力学性能和使用寿命。近年来研究开发了许多新型波片结构，如：非对称S型波片结构、倾角边缘波片结构、非对称膜片结构等。买买提明·艾尼和徐中华 [ 6 ] 基于Ansys Workbench (AWE)平台应用Fatigue Tool工具箱对S型金属波纹管进行高周疲劳寿命分析，验证了有限元分析模拟金属波纹管的疲劳寿命分析其精度远远高于经验公式，同时为后人们提供了研究波纹管寿命的新思路。丁雪兴等人 [ 7 ] 根据316钢材料的S-N曲线对U型、S型波纹管进行疲劳寿命分析获得它们的最低疲劳寿命值和危险部位，并代入到道理损伤公式中进行相互的对比。根据对比结果得出：U型波纹管无法再机械密封中广泛应用。宋林红等 [ 8 ] 通过疲劳模型的建立，运用Smith-Watson Topper法分析了U型波纹管在各种工况下的疲劳寿命情况。孙泽刚等 [ 9 ] 采用ANSYS软件对波纹管在一定工况下进行静应力分析，找出受应力最大的节点并计算其寿命。发现波纹管受力最大的地方往往是最容易发生疲劳破坏。于长波等 [ 10 ] 应用非线性有限元法，得到多层波纹管的应力分布，并对其疲劳寿命口模型进行了预测。万宏强等人 [ 11 ] 运用ANSYS有限元软件对U型波纹管进行热–结构耦合分析，得到了几何参数对其性能的影响规律。韩燕 [ 12 ] 利用ANSYS软件分析焊接金属波纹管波片的温度场，得到不同温度对波纹管应力分布的影响。李树勋等 [ 13 ] 运用ANSYS软件建立U型波纹管模型，研究了波纹管在受到外压载荷和拉压位移载荷的共同作用下，分析波纹管的疲劳特性，以及在外载荷作用下对波纹管疲劳寿命的影响。程兆雄等人 [ 14 ] 按非线性大挠度弹性屈曲理论对广泛应用于工程中的“圆板–扁圆锥壳–圆环板”组合结构的弹性突跳现象进行了分析。周朝逾等人 [ 15 ] 研究了扁锥壳–圆弧–圆环组合结构波纹管膜片的非线性动力学问题，基于薄壳理论和等效连续化方法的基础，对这种组合结构波纹管进行了理论推导。 过去学者们对于U、V型波形的焊接金属波纹管研究比较广泛，近些年，发现S形波纹管具有独特的力学性能；然而对于类S型组合结构焊接金属波纹管的研究仅限于理论上分析。本文基于商用软件结合干气密封系统中焊接金属波纹管的实际尺寸建立模型，运用Fatigue Tool模块结合实际工况对这种组合结构波纹管进行疲劳寿命的分析。通过仿真分析结果直观地反映出其力学性能和危险部位。为实际应用和此后的结构再优化性能更提高提供参考。