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user: 2. 方法 2.1. 概率分布嵌入法 动力系统理论的研究表明，临界慢化法(CSD) [ 7 ] 可作为预测临界转变的方法，临界慢化法的假设是数据在接近临界时只有小噪声的扰动(图1(A-a))，此时方法是有效的。而当系统受到较大噪声扰动的时候(图1(A-b))，此时状态突变会随机提前出现，会远离确定性的分岔位置。即大噪声扰动带来强烈的非线性违反了临界慢化法的假设条件。此时我们采取概率分布嵌入法，通过矩变换将样本状态转变为样本概率分布。根据陈 [ 3 ] 的文章，细胞中的基因调控网络受到强噪声干扰时可以由一组Langevin方程表示，其动力系统形如： d x ( t ) d t = f ( x ( t ) ) + η ( t ) (1) 其中 f ( x ( t ) ) = ( f 1 ( x ( t ) ) ， ⋯ ， f n ( x ( t ) ) ) 是非线性函数，状态变量 x ( t ) = ( x 1 ( t ) ， ⋯ ， x n ( t ) ) ，噪声 η ( t ) = ( η 1 ( t ) ， ⋯ ， η n ( t ) ) ，其中 η ( t ) 是强高斯白噪声，即 〈 η i ( t ) 〉 = 0 ， 〈 η i ( t ) ， η j ( t ) 〉 = σ i ， j 。在这里 〈 ⋅ 〉 表示计算平均值的运算符。 在本文中，将系统(1)通过对变量矩展开 [ 4 ] 的方式，展开到2阶时，可以表示为以下带有弱噪声的系统： d m ( t ) d t = g ( m ( t ) ) + ϵ ( t ) (2) 其中 g ( m ( t ) ) = ( g 1 ( m ( t ) ) ， ⋯ ， g N ( m ( t ) ) ) 表示由非线性函数 f ( x ( t ) ) 通过矩展开产生的，矩变量 m ( t ) = ( m 1 ( t ) ， ⋯ ， m N ( t ) ) ，其中矩系统的噪声 ϵ ( t ) = ( ϵ 1 ( t ) ， ⋯ ， ϵ N ( t ) ) ，这里 ϵ ( t ) 是弱高斯白噪声，即 〈 ϵ i ( t ) 〉 = 0 ， 〈 ϵ i ( t ) ， ϵ j ( t ) 〉 = θ i ， j ，并且有 θ ≪ σ ，其中 是状态变量的矩，N表示展开到2阶矩的矩变量数，此时有 N = n ( n + 3 ) / 2 ，其中 m 1 ( t ) 表示样本均值(样本的一阶原点矩 〈 x i 〉 )， m 2 ( t ) 是协方差( x i 和 x j 二阶中心矩 〈 ( x i − 〈 x i 〉 ) ( x j − 〈 x j 〉 ) 〉 。 将确定动力系统的样本状态方程，如何转化为样本的一阶矩和二阶矩的矩系统方程。首先考虑一个m个分子带有n个反应的生物化学主方程系统，令 X = ( X 1 ， X 2 ， ⋯ ， X m ) 表示分子在时间t的状态，定义 P ( X ; t ) 表示分子X的概率分布函数，此时通常概率分布动力系统方程可以由主方程 [ 8 ] 描述为： ∂ P ( X ; t ) ∂ t = ∑ k = 1 n [ ω k ( X − θ k ) P ( X − θ k ; t ) − ω k ( X ) P ( X ; t ) ] (3) 其中 X ( 0 ) = 0 ， θ k = ( θ k ， 1 ， θ k ， 2 ， ⋯ ， θ k ， m ) 表示分子状态改变值，是一列正向量，即 θ k ， j 表示第j个分子在第k个反应方程上的改变量， ω k ( X ) 表示在第k个反应方程的分子状态从X到 X + θ k 的转化率。通过对 ω k ( X − θ k ) P ( X − θ k ; t ) 进行泰勒展开到2阶可以得到以下Fokker-Plank方程 [ 9 ] ： ∂ P ( X ( t ) ; t ) ∂ t = ∑ k = 1 n [ − ∑ i = 1 m θ k ， i ∂ ∂ X i + ∑ i ， j = 1 m θ k ， i θ k ， j 2 ∂ 2 ∂ X i ∂ X j ] ( ω ( X ( t ) ) P ( X ( t ) ; t ) ) (4) 根据方程(3)和(4)我们得到其概率状态方程对应的Langevin方程： d X i ( t ) d t = F i + ξ i ( t ) (5) 其中 F i = ∑ k = 1 n θ k ， i ω k ( X ( t ) ) ， ξ i 是高斯白噪声，并且均值 〈 ξ i ( t ) 〉 = 0 ，协方差 〈 ξ i ( t ) ， ξ j ( t ) 〉 = F i j = ∑ k = 1 n θ k ， i θ k ， j ω k ( X ( t ) ) 。 因此对于更一般Langevin方程，令 g ( X ( t ) ， s ) = ∏ i = 1 m X i s i ( t ) ，根据陈的文章 [ 3 ] 我们得到以下矩发展方程： d 〈 g ( X ( t ) ， s ) 〉 d t = 〈 ∑ i = 1 m   F i ∂ g ∂ X i 〉 + ∑ i ， j = 1 m 〈 F i ， j ∂ 2 g ∂ X i ∂ X j 〉 (6) 进一步，当通过对系统(1)矩展开到二阶时，令一阶原点矩 N = { N 1 ， N 2 ， ⋯ ， N m } ，其中 N i = 〈 x i ( t ) 〉 ，二阶中心距(协方差) M = { M i j } i ， j = 1 ， 2 ， ⋯ ， m 其中 M i j = 〈 x i − 〈 N i 〉 〉 〈 x j − 〈 N j 〉 〉 ，通过(6)我们可以得到： d N i ( t ) d t = G i ( N ( t ) ， M ( t ) ) (7) d M i j ( t ) d t = G i j ( N ( t ) ， M ( t ) ) (8) 其中， (9) G i j ( N ( t ) ， M ( t ) ) = 〈 ( x i ( t ) − N i ( t ) ) f j ( x ( t ) ) + ( x j ( t ) − N j ( t ) ) f i ( x ( t ) ) 〉 + σ i j (10) 对于一个非线性系统来说，当矩样本展开到无穷阶即 时 [ 4 ] ，此时系统受到噪声的大小是接近于0的，换句话说当样本矩的阶数越高，所得到的动力学分布就越准确即噪声越小，这一结果为我们通过矩展开的方式来降低噪声水平提供了理论基础，此时矩系统对应着动力学分布系统。对于矩展开到无穷阶往往比较困难，并且许多有关截断矩的复杂方案研究 [ 5 ] ，以及对矩封闭性 [ 10 ] 的要求，所以我们会对系统样本矩展开到有限维，此时噪声非常小。 2.2. 个体特定网络 根据刘 [ 6 ] 的文章等人提出的个体差异网络的思路，个体特定网络是基于该个体相对于一组给定对照样本的统计扰动分析而构建的。因此我们需要一组样本表达数据作为正常样本，利用正常样本(n个正常样本)分子间的相关系数构建参考网络(图1(B))，将n个样本分子间的皮尔逊相关系数作为网络的边记为 P C C n ，当新加入一个测试样本时通过同样的方法构建扰动网络记为 P C C n + 1 ，将扰动网络与参考网络的差作为个体特定网络记为 Δ P C C n 。即 Δ P C C n = | P C C n + 1 − P C C n | 。此时 Δ P C C n 即表示测试样本的个体特定网络，因为测试样本带来的变化，可以通过分析个体特定网络来研究测试样本。如果测试样本是正常样本，我们知道扰动网络和参考网络变化不大，即 Δ P C C n 很小。相反，当测试样本时疾病样本时，基于分子的显著表达，扰动网络和参考网络会有显著差异，即 Δ P C C n 很大。 (A)中(a， b)表示单变量动态系统在不同噪声下随着参数或时间的表现行为。(a)表示单变量系统在小噪声下时，临界点和系统分岔点位置非常接近，此时传统方法(如临界慢化方法)可以检测预警信号。(b)表 图1. 概率分布嵌入模型与个体特定网络 示单变量系统在大噪声下时，此时临界点随机的远离系统分岔点，通过CSD方法无法检测预警信号。(c)通过矩展开，带有大噪声的观测数据通过矩展开的方式转变为高维空间的小噪声分布数据，这里的样本矩对应着一个概率分布，样本状态过渡转变为概率分布过渡，通过预测分布的动态行为，可以发现CSD方法是有效的。(d)可以物理的解释为将原系统的大噪声分解到升维的两个矩平面，此时样本X大噪声动力系统，变成了小噪声的矩样本动力系统。(B)中表示当加入测试样本的时候的个体特定网络，即可以通过扰动网络和参考网络的相关系数差计算 Δ P C C i n 。 2.3. 个体特定网络概率嵌入法动态网络标志物综合指标 当生物数据测试样本比较少时，甚至只有一个样本。对于大噪声的数据，此时我们采取个体特定网络概率分布嵌入模型，即结合概率分布嵌入法和个体特定网络。首先通过概率分布嵌入法，将样本状态数据转化为概率分布动态数据。然后引入个体特定网络，将正常样本作为参考网络，当加入测试样本形成新的扰动网络，扰动网络与参考网络之间的差异我们称为个体特定网络。基于前面的理论分析，类似多样本降噪法 [ 4 ] ，对于此时动态网络标志物满足以下三个条件： 1) 显著组中的每个变量的表达均值差的绝对值( Δ E D )明显增加； 2) 显著组中的变量之间的皮尔逊相关系数差的绝对值( Δ P C C i n )明显增加； 3) 显著组中的变量与非显著组中的变量之间的皮尔逊相关系数差绝对值( Δ P C C o u t )明显增加。 引入个体特定网络标志物综合指标 Δ I S C I ： Δ I S C I = Δ E D × Δ P C C i n Δ P C C o u t + ε (11) 对于同时满足以上三个条件，此时 Δ I S C I 值达到最大或者急剧增加，即该时刻达到临界状态，从而得到动态网络生物标志物。 动态网络生物标志物(DNB)提供了一个观察小噪声系统预警信号的理论基础，并且通过DNB预警疾病系统信号是成功证实的 [ 1 ] [ 4 ] ，在本文中，我们结合概率分布嵌入法和个体特定网络，最后利用DNB来检测预警信号。