DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 4. 对外联络的开创者——协调中国共产党与共产国际的关系 4.1. 亲密接触共产国际的“第一人” 张太雷在津求学期间，受到新文化运动的影响，思想逐渐解放，尤其是在阅读《庶民的胜利》、《布尔什维克的胜利》等文章后，他被李大钊这位马克思主义传播者所折服，思想迅速变化，成为较早接受科学社会主义观点的进步青年，协助李大钊开始创建中国共产党的工作。此外，他在协助鲍立维工作期间，经常接触各地进步人士，翻译有关俄国革命情况的很多文件，阅读了很多社会主义的书籍，也加深了他对俄国、俄国革命的了解。坚定的马克思主义信仰，深受李大钊等人的信任以及与俄共来华人士的友好关系，客观上成为了张太雷代表中国共产党赴任共产国际远东书记处人选的优势条件，使他成为了中共最早的国际使者，让刚刚萌芽的中国共产党与共产国际建立了组织关系 [ 9 ]。在共产国际远东书记处，他参与起草了大量文件报告，参加了朝鲜共产党的组织筹建工作，这些工作增加了他革命视角的广度，让他站在国际共运的视域下看待远东地区，如中国、日本、朝鲜的共产主义运动。这段经历，使他成为党内最了解共产国际和共产国际最了解中共的第一人，这为他在今后在其中化解矛盾、发挥桥梁纽带作用奠定了基础。 4.2. 化解中共与共产国际的关系危机 作为共产国际驻远东的代表，马林来到中国，其主要任务就是促成国共两党的合作，建立革命统一战线，张太雷回国后即担任了马林的翻译和助手。此时，共产国际与中国共产党之间的关系问题成为横亘在双方关系上的一个难题：马林认为，各国共产党都是第三国际的支部，第三国际是全世界共产主义运动的总部，按照这个体制，中国共产党理应接受第三国际的领导，中共开展各项工作都要在接受第三国际的指导下进行，以此来换取相应的经济援助。陈独秀则认为，中国有中国的国情，其历史条件和经济条件的不同，以及中共初建的情况，决定了似无必要戴上第三国际的帽子，建议保持中苏两党之间的兄弟关系。两人间的争论看似各有道理，但其本质却是中国共产党是否能够实现独立自主的问题，双方关系陷入僵局。张太雷努力在双方之间斡旋，展现了良好的大局观、高超的沟通技巧，坚韧的意志品质，在他耐心、不辞辛苦的奔波下，二人的关系趋于好转。1921年10月，陈独秀被捕入狱，张太雷多方奔走全力营救，动员各界社会名流施以援手。陈独秀获释后，对马林、张太雷等人的援助心存感激，深深体会到国际援助的重要性，矛盾的化解终于出现了曙光。马陈二人坦诚交流，互相尊重，各有退让，既保证了中共中央的领导权，也初步确立了中共接受共产国际领导的关系。 4.3. 鲍罗廷的好助手好参谋 因为种种原因，在国共合作即将全面启动之时，马林被调回俄国。鲍罗廷作为新任共产国际代表被派到中国，负责向中国革命传达共产国际和苏联政府的政策指令以及协调各种援助，为推动国共合作真正落地做出了很多卓有成效的工作。张太雷是担任鲍罗廷的翻译和助手时间最长的一位，得到了鲍本人、家人和苏联工作人员的一致认可。他是鲍的“情报员”，专门组织领导了一个翻译室，将国内外不下十几种报纸的重要信息进行搜集整理翻译供鲍参考之用。他是鲍的高级参谋，在鲍初到中国，对各方面都不熟悉时进行了答疑解惑，帮助他熟悉中国的国情，他陪同鲍出席各种国民党军政要员的会谈见面，同时他参与了许多鲍有关国共合作方面的问题研究和决策。他是鲍的好朋友，对鲍的生活和安全他给与了十分周到的细致的安排和帮助，尽管对很多问题的看法有着分歧，比如对国民党右派蒋介石的不同判断和采取的态度等，两人仍不失为好战友、好朋友，仍然结下了深厚的友谊。据鲍罗廷的秘书阿基莫娃回忆，“尽管年岁不同，然而彼此十分敬重。鲍罗廷一家对张太雷宛如亲人” [ 10 ]。作为中国共产党派往共产国际代表身边的重要人员，他兢兢业业、精力旺盛，坚持原则、以理服人，在沟通共产国际与中国共产党的联系方面显示了高超的政治协调才能和谋略。
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user: 5. 党团关系的奠基人——规范党团组织的关系 5.1. 青年团的建设工作 1920年初，共产国际代表维金斯基来到中国，在上海与陈独秀商讨了共产党的建立问题，与此同时，陈独秀参考国际共运的经验，开始酝酿建立党的后备军，即社会主义青年团。之后，各地都投入党员力量参与建团工作，短短一年多时间内迅速在上海、北京、天津等地建立起了早期的青年团组织(见表1)。张太雷受李大钊的委派由北京返回天津，与谌小岑等人成立了天津社会主义青年团并起草了《天津社会主义青年团章程》，提出了团组织的目标、工作方法、组织机构、组织纪律和入团条件等，为天津共青团的发展作出了积极贡献，受到了共产国际远东书记处负责人舒米亚茨基的称赞和推崇。客观上，这也为张太雷出席青年共产国际第二次代表大会提供了工作经验和研究素材。青年团经过了初期建立的短暂高潮后，一些问题也逐渐暴露出来，突出表现在团员成分复杂、思想信仰分歧上，马克思主义、无政府主义、基尔特社会主义、工团主义等思想交织在一起，日常工作中冲突不断，再加之其他原因使得各地青年团工作逐渐陷入停摆。1921年8月，张太雷出席共产国际三大和青年共产国际二大后，带着《共产国际与共产主义青年运动纲领》等决议以及肩负建立青共国际中国支部的任务返回国内。中共一大后，党中央非常重视团的工作，并派出了许多同志去恢复和加强各地团组织。因此，张太雷立即得到了党中央的支持，与邓中夏、蔡和森等人一道全力开展青年团的整顿和恢复工作。首先，为了加强集中统一领导成立了青年团临时中央局，制定团的临时章程；其次，为了加强团内思想建设，创办团机关刊物《先驱》进行马克思主义宣传教育等。在党中央的重视和领导下，经过张太雷等人的一系列切实有效的工作，全国社会主义青年团重新步入正轨，至召开青年团第一次全国代表大会时，各地团组织已恢复17处，团员达5000余人。 Table 1 The establishment of the early Socialist Youth Leagu 建立时间 建立地点 主要成员 1920年8月 上海 俞秀松、施存统、沈玄庐、陈望道、李汉俊、金家凤、袁振英、叶天底 1920年10月 天津 张太雷、谌小岑、胡维宪、吴南如等7人 1920年11月 北京 邓中夏、高君宇、罗章龙、刘仁静、何孟雄、缪伯英、朱务善、黄日葵、张国焘、李验、范鸿等 1920年11月 武汉 陈潭秋等18人 1920年11月 广州 谭平山、陈公博、谭植棠、刘尔崧、阮啸仙、杨匏安、林祖涵(伯渠)等 1921年1月 长沙 毛泽东、何叔衡、彭璜、陈子博、肖铮、夏曦、彭平之、郭亮等 表1. 早期社会主义青年团的建立情况 5.2. 党团关系的调整和规范 团一大召开后，青年团和党组织之间的关系得到了一定的规范和梳理，但是更多地着重解决了团组织内部的组织关系、思想分歧等问题，而对青年团是党组织的后备军的初衷并未实现，其领导与被领导的关系也没有厘清。此外，从创团人员结构上来看，其初创人员多为共产党员，如上海青年团创立时的7名成员全为共产党人，虽然党团组织间有着一致的主义和信仰，但是人员高度重叠、发展对象同质、工作方法趋同，尤其是很多团员不清楚团体性质，不懂得团员工作是哪些。党团关系的不顺不可避免地会在革命运动中产生纠葛，甚至有分裂共产主义运动的危险。中共二大通过的《关于少年运动问题的决议案》指出，“在青年劳动者一切经济和教育利益奋斗的方面，中国社会主义青年团应是个独立的团体。” [ 11 ] 青年团第一届中执会也有类似的自主性的表述，“除了政治上的主张须与中国共产党协定以外，社会主义青年团有完全自主之权。”包括张太雷在内的一些同志切身感受这种党团关系上的症结，认为有必要妥善研究解决。青共国际二大的《共产国际和共产主义青年运动提纲》的核心思想是共产主义青年组织在政治上必须服从共产党，在组织上要与共产党建立牢固的联系 [ 12 ]。强调青年团不应追求政治上的独立性，不允许反对本国共产党，而“共产主义青年组织的青年刊物和整个组织机构应当完全用于开发青年工人的思想，使之意识到，他们是同一个共产党的战士和负有责任的成员” [ 12 ]。团组织和党组织之间要建立牢固的组织联系，同时有必要常态化派代表互相参与各项会议，以确保政治工作的共同基础并积极影响双方。张太雷亲身参加了青共国际二大的会议，会议的决议精神对他影响很大，几乎贯穿了他后来对党团关系调整和规范的整个过程。为此，他在团中央会议上提出规定党团性质及其关系，在中共三大的《关于青年运动决议案》中提出党对团要给与组织上指导上援助。在参加了青共国际四大后，他向团中央传达了青共国际的指示，并在中共四大推动通过《对于青年运动之决议案》，明确要求政治上要绝对的受党领导。紧接着在召开的团三大上，通过了《组织问题决议案》，完全同意并服从中共四大关于党团关系的指示精神，并对团组织政治活动和团员年龄作了细化说明。直到1925年3月，中共中央和团中央联合通告，明确完全由党指挥，至此逐步理顺了党团关系。可以说，张太雷对于党团关系的思想是完全正确的，他对党团关系的调整和规范发挥了重要作用。
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user: 摘 要 铜绿假单胞菌是种高感染性的条件致病菌，先天具有多药耐药性，同时具备进一步获得耐药机制的能力。在慢性感染中，绿脓形成生物膜以减少抗生素的效果，与此同时分泌一系列的毒力因子，许多毒力因子受群体效应系统调控。数种新的治疗策略如以生物膜的形成和群体效应系统为靶标正在研发当中，还有噬菌体以及免疫治疗随之孕育而生。随着下一代测序技术和比较基因组学的发展，将给我们设计更为安全有效的药物指引新的思路，使得我们治疗绿脓感染的选择方案发生革命性的变化。 关键词 :细菌耐药性，生物膜，新一代测序技术，绿脓杆菌，群体感染 Copyright © 2019 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 铜绿假单胞菌是一种可利用各种碳源的革兰氏阴性菌，可生活在包括土壤、水和化妆品在内的多种生态环境中的微生物 [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]。感染的宿主范围非常广泛，包括了植物和动物 [ 4 ]。绿脓感染占有全球的院内感染的10%~15% [ 5 ]，它是院内血液感染中除大肠杆菌和肺炎克雷伯菌外的第三大革兰氏阴性菌，是血液感染导致死亡的第二大杀手。尽管随着科技的进步，医疗水平有了显著地提高，绿脓杆菌的预防和治疗仍是医疗工作者目前难于克服的困难，绿脓杆菌的感染致死率高达38% [ 6 ] [ 7 ]，在并发症病人、外科手术、尿道和其他体内插管中绿脓感染的致死率高达60% [ 8 ]。感染健康的个体主要是再生加工用水引起的，导致产生皮肤泡疹样皮炎 [ 9 ]。这种条件致病菌可使免疫缺陷的病人(如艾滋病人)产生更为严重的并发症 [ 10 ]。引起呼吸系并发症，各种炎症的爆发，如皮炎、胃肠炎、耳炎、心内膜炎和尿路感染 [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]。使烧伤创伤感染后发展成为败血症，感染眼部发展成为溃疡性眼角膜 [ 15 ]。绿脓杆菌是引起囊胞性纤维症(CF)病人发生慢性肺部感染最常见的病原菌，发病率和死亡率还在不断地上升。在成人的血液中，高达85%的CF病人受到绿脓感染 [ 16 ]，从而引起CF的支气管扩张病人和慢性阻塞性肺病病人的肺部感染 [ 17 ]。慢性绿脓杆菌感染给治疗提出严格地挑战，毒性和对抗生素产生耐药性都是制定长期治疗方案所要面临的难题。 本文将解释为什么当前的治疗策略的效果非常有限，并概述慢性绿脓感染的全新治疗策略。
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user: 2. 细菌耐药性 细菌的耐药性无疑是抗生素治疗失败的主要原因。大部分抗生素必须通过病原菌的外膜进入细胞，在靶点聚集从而发挥作用，首先绿脓杆菌会使用一切手段降低其外膜的通透性。多糖藻朊盐能与带阳离子的抗生素(如氨基糖苷类)结合，从而降低抗生素的扩散 [ 18 ]。大部分β内酰胺抗生素和亲水性抗生素，都需通过亲水性的孔蛋白将自身易位穿过外膜 [ 19 ]。绿脓杆菌改变自身孔蛋白OprD降低外膜的通透性，导致对大部分的β内酰胺和喹诺酮抗生素产生抵抗能力。外排泵系统可将抗生素排出致病菌细胞外，绿脓杆菌中发现多种不同机制的外排泵，这些系统能将除了多粘菌素外几乎所有抗生素排出，例如MexAB-OprM能将β内酰胺和喹诺酮等抗生素随同一系列消毒剂排出细胞外 [ 20 ]，MC-207110外排泵抑制剂在体外能明显地降低细菌对氟喹诺酮类药物的耐药性。外排泵在细菌感染、抵抗人类胆汁和免疫分子的过程中发挥着重要的作用 [ 21 ]。由此表明外排泵抑制剂对临床耐药致病菌的治疗有很大地帮助 [ 22 ]。然而，EPIs抑制单一机制的外排泵，而绿脓杆菌拥有多种不同的外排泵。人们期望一种抑制剂可应对所有的外排泵，但现实并非如此。另外，抑制外排泵也有可能会提高毒力因子的表达 [ 23 ] [ 24 ]。 即使抗生素分子设法易位进入绿脓杆菌的外膜内，并没被外排泵排出细胞外，也将遭遇着细胞周质间隙的一系列降解酶的作用，如绿脓杆菌拥有ampC等一系列β内酰胺基因，β内酰胺酶将打开β内酰胺环，β内酰胺环是一大类抗生素的核心骨架，超广谱的β内酰胺酶(ESBLs)赋予了绿脓杆菌对除了碳青霉烯类外的所有β内酰胺抗生素产生耐药性。降解酶的基因都由质粒编码的，因此可在细菌间迅速地传播。全球范围内含有ESBLs的菌株将越来越多 [ 25 ]。 对喹诺酮类抗生素产生耐药主要是由于靶基因发生突变，尤其是在DNA旋转酶基因gyrA中。其耐药程度通常取决于抗生素与DNA旋转酶的亲和力的大小。因此，环丙沙星在多数情况下还是有效的，它与其靶点的亲和力大于其他氟喹诺酮类抗生素 [ 20 ] [ 26 ]。不过耐环丙沙星的菌株也有报道 [ 27 ]。 随着感染的持续，变成慢性感染时，形成成熟生物膜和黏液状的表型，这些都会增加对抗生素的抗性 [ 28 ]。抗生素的耐药性评价存在巨大地困难，因为绿脓杆菌生长比较缓慢，黏液状的表型和其他表型的多样性等使结果产生偏差 [ 21 ] [ 29 ]。细菌生长过程中形成的生物膜使得抗生素对其的药敏性要明显减弱。 尽管细菌的抗生素耐药性增长速度快于新的抗菌药物的发展速度，但是还是不断有抗生素开发出来。如NXL104(Novexel)、克拉维酸和他唑巴坦 [ 30 ] [ 31 ]，联合已有的β内酰胺类抗生素(如头孢他啶)。一种模拟肽抗生素具有很强的抗绿脓杆菌的能力，它作用的靶点是外膜生物合成中的LptD蛋白 [ 32 ]。 绿脓杆菌主要是通过改变自身的表现型和基因型以获得或者发展出新的耐药能力，这得益于其巨大的基因组 [ 33 ]。因此治疗细菌感染的方法和药物已经陷入穷途末路的境地，迫切需要新型的治疗策略。
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user: 4. 结论 尽管最近十年治疗和控制绿脓感染的水平有很大地提高，在临床中，这种条件致病菌引起的发病率仍然急剧上升。新型的治疗策略可辅助抗生素治疗，应对不断增加的多药耐药性。然而，近期它们距离真正的临床应用还很远。新的测序技术还正在降低成本，使更多的研究者可以应用这项技术。大量的信息帮助我们开发新颖的基因特异的治疗药物，使之持续地抵制耐药细菌的感染。这种测序方法不仅仅是确立靶标和潜在的抑制剂，也可实时追踪病原菌，监控疫苗引起的免疫反应，评价抗药性。以前应用单一的，广谱的药物治疗，将来的治疗方法相对比较昂贵，但是作用范围更窄的联合作用，例如，有信号干扰、抗生物膜活性和抗菌活性，更加追求治疗的个性化。
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user: 摘 要 本文采用非对称指数幂分布(AEP)与非对称拉普拉斯分布(ALD)对分位数回归模型的误差项进行假定，对此进行贝叶斯分位数回归的参数估计。针对参数后验密度的复杂性，采用吉布斯抽样算法，对ALD分布和AEP分布进行后验参数抽样。通过数值模拟结果可知，服从AEP分布的误差假定对数据的适应性比ALD分布的要强。 关键词 :分位数回归，非对称指数幂分布，非对称拉普拉斯分布，吉布斯抽样 Copyright © 2020 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 分位数回归模型传承于经典最小二乘回归模型，相比于经典最小二乘回归模型，分位数回归模型提供了更多的信息，有利于解释因变量与自变量之间的关系。近年来，分位数回归在各个领域得到广泛的应用，很多学者越来越关注因变量在任意分位数水平下与自变量的关系。 1978年Koenker首次提出“分位数回归”概念 [ 1 ]，用于解释因变量与自变量之间的关系。1999年Koenker和Machado研究了非对称拉普拉斯分布和分位数回归之间的关系 [ 2 ]。2001年Keming Yu [ 3 ] 介绍了一种贝叶斯分位数回归思想，采用基于非对称拉普拉斯分布对参数进行估计，并证实无论数据的原始分布如何，使用非对称拉普拉斯分布对贝叶斯分位数回归建模是一种非常自然且有效的方法。自此，贝叶斯估计方法在分位数回归中有越来越多的应用。 目前，对于分位数回归模型的研究，基本集中在贝叶斯分位数估计、离散选择分位数回归估计、分位数处理效应模型以及无条件分位数回归方法的研究。针对贝叶斯分位数回归估计，它的关键在于将误差项设定为服从某种分布，由于非对称指数幂分布的优良性质比非对称拉普拉斯分布较好，而且非对称拉普拉斯分布还是非对称指数幂分布的一个特例，本文利用这一思想，使用非对称指数幂分布的似然函数来进行贝叶斯分位数回归参数估计。
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user: 2. 非对称拉普拉斯分布与非对称指数幂分布 对贝叶斯分位数回归模型进行参数估计，需要假定分位数回归中的误差项服从非对称拉普拉斯分布或者非对称指数幂分布。根据概率密度函数构建极大似然函数，依据贝叶斯定理，从参数先验分布中求解后验分布。两种分布的概率密度函数如下： 非对称拉普拉斯分布(Asymmetric Laplace Distribution， ALD)的概率密度函数为： f ( y ; μ ， σ ， p ) = p ( 1 − p ) σ exp { − y − μ σ [ p − I ( y ≤ μ ) ] } ， y ∈ ( − ∞ ， + ∞ ) (1) 其中， 0 < p < 1 为偏度参数， σ > 0 为尺度参数， − ∞ < μ < + ∞ 为位置参数。 非对称指数幂分布(Asymmetric Exponential Power Distribution， AEPD)是由Zhu Dongming [ 4 ] 等提出的，其概率密度函数为： f AEP ( y | μ ， σ ， α ， p 1 p 2 ) = { 1 σ exp ( − | y − μ α σ / Γ ( 1 + p 1 ) | p 1 ) ， y ≤ μ 1 σ exp ( − | y − μ ( 1 − α ) σ / Γ ( 1 + p 2 ) | p 2 ) ， y > μ (2) 其中， Γ ( x ) 为gamma函数， 0 < α < 1 为偏度参数， σ > 0 为尺度参数， p 1 > 0 和 p 2 > 0 分别控制左尾和右尾参数， − ∞ < μ < + ∞ 为位置参数。当 α = 1 2 和 p 1 = p 2 时，AEPD分布为对称的指数幂分布；当 α = 1 2 和 p 1 = p 2 = 2 时，AEPD分布为标准的正态分布；当 p 1 = p 2 = 1 时便是ALD分布； p 1 ( p 2 ) 值越小，则左尾(右尾)越厚， α 值越大，则分布呈现为左偏。
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user: 4. 数据模拟分析 针对一般化的形式，数据由以下设定生成： { y i = β 1 x 1 + β 2 x 2 + ε i ，   i = 1 ， 2 ， ⋯ ， n x i ~ u n i f ( 0 ， 100 ) β 1 = 3 ， β 2 = 2 ， (15) 由于不同的误差项分布会影响分位数回归系数的变化，本文将讨论误差项 ε i ~ ALD ( 0 ， 1 ， p ) 和 ε i ~ AEP ( 0 ， σ ， α ， p 1 ， p 2 ) ，生成两种不同的模拟数据。 图1给出了标准化非对称拉普拉斯分布的密度图。从中可以看到，随着偏度参数(p)不断的变化，该分布也呈现出不同的变化：当 p = 0.1 时，ALD密度图的取值集中在中右尾，当 p = 0.3 时，ALD密度图呈现左偏现象，取值偏在右尾，当 p = 0.5 时，两侧分布是对称的。 图1. 标准化非对称拉普拉斯分布(ALD)密度图 图2给出了非对称指数幂分布(AEPD)随偏度参数( α )变化密度图。从图中可以看到，随着偏度参数 α 不断的增大，该图呈现左偏现象。 图2. 非对称指数幂分布(AEPD)随偏度参数(α)变化密度图 图3给出了非对称指数幂分布(AEPD)随着左尾参数( p 1 )变化密度图。从图中可以看出，随着左尾参数 p 1 不断的减小，该分布呈现左尾厚重的现象。 图3. 非对称指数幂分布(AEPD)随着左尾参数( p 1 )变化密度图 图4给出了非对称指数幂分布(AEPD)随着左尾参数( p 2 )变化密度图。从图中可以看出，随着左尾参数 p 2 不断的减小，该分布呈现右尾厚重的现象。 图4. 非对称指数幂分布(AEPD)随右尾参数( p 2 )变化密度图 针对模型(15)产生相应的分布数据，ALD分布随机数可由R语言中ald包中的rALD函数生成；对于AEPD分布随机数可由3.3节中生成。采用Gibbs抽样算法对两种分布进行参数抽样，在对非对称指数幂分布进行参数抽样时，可依据(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)和(14)进行贝叶斯条件后验密度参数抽取。从条件后验密度中可以看出，对每种共轭分布进行参数抽样时，都必须进行截断处理，可使用R语言中的LaplacesDemon包，对常见的截断分布进行随机数抽样。 Table 1 Comparison table of estimated simulated values and true values following ALD distribution and AEP distributio 样本量 服从分布 分位点 β 1 β 2 σ α p 1 p 2 25 真值 - 3 2 1 - 0.5 2 ALD 0.25 3.21769 2.61343 - - - - 0.5 2.99164 2.50190 - - - - 0.75 2.80045 2.27823 - - - - AEP 0.25 3.09100 2.01110 1.04400 0.32920 0.50870 2.10583 0.5 3.12700 1.97490 1.05900 0.49630 0.50710 2.13347 0.75 3.14700 1.96430 1.03000 0.69330 0.50680 2.14629 75 ALD 0.25 3.48854 1.86533 - - - - 0.5 3.12252 1.75050 - - - - 0.75 3.17599 1.80351 - - - - AEP 0.25 2.82540 2.08200 1.01400 0.32836 0.50990 2.11686 0.5 2.77225 2.55186 1.01900 0.49516 0.50750 2.13644 0.75 3.10410 2.02950 1.01000 0.69320 0.49980 2.13935 100 ALD 0.25 2.89894 1.83473 - - - - 0.5 2.99395 2.03291 - - - - 0.75 2.78297 1.85832 - - - - AEP 0.25 2.82131 1.95700 1.01000 0.33197 0.50200 2.07409 0.5 2.89455 1.94560 1.01400 0.49911 0.50090 2.08550 0.75 3.06794 1.96022 1.00700 0.69420 0.50040 2.11248 表1. 服从ALD分布和AEP分布的估计模拟值与真值对照表 从上表1中可以看出，非对称指数幂分布对于贝叶斯分位数回归来说是非常适应的，由于非对称指数幂的优势，在处理数据的偏度和重尾时，非对称拉普拉斯分布就稍逊一些，ALD分布只能处理偏度问题，对于拖尾的数据，ALD分布并没有参数对其进行控制，所以AEP分布相对处理起来就比ALD分布灵活一些，也更适合现在的数据。在低分位点和高分位点可以看出，对于未知参数的估计有所变化，ALD分布的参数估计使得参数值在变小，而AEP分布的参数估计却在变大。也可以看到，AEP分布在其他未知参数的估计也比较接近真实值；在样本量为25时，AEP分布的模拟结果更加接近真实真；在样本量为100时，各分位点下，AEP分布的模拟结果都稍接近真实值。 图5中给出了样本量为100时，迭代5000次，去掉前500次，服从ALD分布的 β 1 ， β 2 在0.25分位点的MCMC抽样轨迹图，可以看出，均在设定值上下波动，因此抽样构成的马尔科夫链收敛。 图5. 服从ALD分布的 β 1 ， β 2 的MCMC抽样值轨迹图 图6中给出了样本量为100时，迭代5000次，去掉前300次，服从AEP分布的 β 1 ， β 2 在0.25分位点的MCMC抽样轨迹图，可以看出，均在设定值上下波动，因此抽样构成的马尔科夫链收敛。 图6. 服从AEP分布的 β 1 ， β 2 的MCMC抽样值轨迹图
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user: 5. 结束语 本文对贝叶斯分位数回归的参数估计，从以往的ALD分布扩展到AEP分布，并对ALD分布和AEP分布进行Gibbs算法抽样。从ALD分布和AEP分布的密度图可以看出，AEP分布相对于ALD分布来说对于数据的适应性更强。从模拟的情况来看，AEP分布针对数据在低分位和高分位时，参数的估计值会比较接近真值，这也体现了它的优势。由于AEP分布的特点，AEP分布在金融数据中会得到更好的运用，由于金融数据的复杂性，ALD分布在厚尾状况下，无法对数据进行处理，而AEP分布刚好能处理这方面的问题。
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user: 摘 要 目的：探讨腓骨长肌用于距腓前韧带和跟腓韧带重建手术对慢性踝关节外侧不稳患者的疗效分析。方法：总结了自2017-10至2018-11我科收治的17名距腓前韧带联合跟腓韧带损伤的慢性踝关节不稳的患者，均为男性军人，受伤年龄24.35 ± 4.96 (18~34)岁，在硬腰联合麻醉下行距腓前韧带和跟腓韧带重建手术，选择腓骨长肌腱作为移植物，在韧带的腓骨止点选择锚钉固定，跟骨和距骨选择界面螺钉固定。采用AOFAS评分系统、Tenger评分以及VAS评分系统对患者手术前、后的结果进行评估，并与末次随访时进行磁共振及X线检查。结果：17例患者平均获得20.59 ± 3.14 (12~24)个月随访，AOFAS评分：术前平均43.29 ± 6.98 (23~54)，末次随访平均85.24 ± 8.70 (59~96)，t = −20.532，P < 0.01，差异有统计学意义；Tenger评分：术前平均3.24 ± 0.83 (1~4)，末次随访平均7.41 ± 1.06，t = −16.97，P < 0.01，差异有统计学意义；VAS评分：术前平均3.00 ± 0.79，末次随访平均1.29 ± 0.91，t = 8.26，P < 0.01，差异有统计学意义。1例患者因距骨软骨损伤严重伴有夜间疼痛，术后关节活动仍疼痛，但无夜间痛。结论：解剖重建距腓前韧带和跟腓韧带是治疗慢性踝关节外侧不稳的一种有效手术方式，腓骨长肌作为移植物具有非常好的治疗效果。 关键词 :外侧副韧带，踝关节，腓骨长肌腱，距腓前韧带，跟腓韧带 Copyright © 2020 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 距腓前韧带的形态学特征使其易在踝关节的内翻过程中受损，该韧带损伤后产生踝关节的显微不稳定，可进一步损伤跟腓带，在严重的关节损伤如关节脱位时产生跟腓韧带损伤 [ 1 ] [ 2 ]。治疗慢性踝关节不稳最好的方法是通过使用踝关节支具、功能锻炼等保守治疗的方式，多数患者能够恢复到正常踝关节的运动水平，仍然有20%的患者治疗效果差，出现反复疼痛、撞击、打软腿等慢性踝关节不稳的症状，需要手术治疗 [ 3 ]。治疗慢性踝关节不稳的手术方式很多，目前Brostrom-Gould术式是手术治疗的金标准。当患者损伤后韧带软组织条件差，不能进行缝合修复时，可进行韧带重建 [ 4 ]。 本研究总结了自2017-10至2018-11我科收治的17名慢性踝关节不稳的患者，本研究严格遵循青岛大学医学部伦理审查指导方针，并得到解放军九七一医院伦理委员会批准，所有患者均知情同意并签署知情同意书。所有患者均使用腓骨长肌自体肌腱行解剖重建，现总结如下。
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user: 2. 资料与方法 2.1. 一般资料 选择了自2017-10至2018-11我科收治的17例患者，均为男性军人，受伤平均年龄24.35 ± 4.96 (18~34)岁，均为军事训练时受伤。 2.2. 纳入与排除标准 纳入标准：① 均经过6个月保守治疗无效；② 患者诉运动时踝关节疼痛、活动受限；③ 具有反复扭脚的症状(1月内>3次)；④ 影响日常生活及体育锻炼；⑤ 术前MRI提示患侧踝关节积液，踝关节外侧韧带损伤。排除标准：① 创伤性踝关节炎；② 术中发现韧带软组织质量良好；③ 对体育运动要求不高或无运动需求；④ 年龄 > 40岁；⑤ 踝关节其他周围韧带损伤；⑥ 严重的踝关节骨折(撕脱骨折除外)。 2.3. 术前及术后评价 术前及末次随访时行体格检查及AOFAS后踝量表 [ 5 ]、Tenger量表 [ 6 ] 以及VAS量 [ 7 ] 评估患者关节功能，并于末次随访时复查患者磁共振及踝关节X线。 2.4. 手术方法 患者入手术室，采用硬腰联合麻醉成功后，取仰卧位，患侧股部上1/3扎气囊止血带，常规消毒术区皮肤，铺无菌手术巾单。取外踝纵弧形切口，长约5 cm，逐层切开皮肤、皮下组织，保护腓浅神经，根据探查结果决定行修复或重建手术。本组患者探查见：距腓前韧带及跟腓韧带完全断裂，断端吸收，残留少许瘢痕。 取同侧腓骨长肌肌腱，将肌腱修剪为两段，分别长约9~10 cm、10~11 cm作为距腓前韧及跟腓韧带移植肌腱，而后依次对折为双股，每股长约4.5~5 cm，5~5.5 cm (图1)。 图1. 韧带探查、暴露并获取腓骨长肌腱 根据腓骨端残留软组织定位距腓前韧带及跟腓韧带两端腓骨解剖止点，以磨钻分别在距腓前韧带及跟腓韧带外踝止点做深5 mm、直径5 mm骨槽，分别置入缝线锚钉各一枚，而后分别自距腓前韧带距骨止点、跟腓韧带跟骨止点建立直径6 mm、深25 mm骨隧道，牵引线有外向内拉出备用。自肌腱中点处将缝线锚钉分别穿过，将肌腱置入骨槽内，尾线收紧打结，将肌腱游离端分别引入距骨、跟骨骨道内，屈伸、内外翻踝关节，调整重建韧带张力使之松紧适度，而后自距骨骨道、跟骨骨道内分别拧入界面螺钉螺钉各1枚，再次检查踝关节内外翻及前前后移位稳定性恢复正常。生理盐水冲洗切口，逐层缝合手术切口。术后踝关节外翻位石膏辅助外固定。 2.5. 术后处理 术后患肢抬高，行足趾功能锻炼，并可下地拄拐患肢非负重行走。术后1个月拆除石膏行踝关节活动度锻炼，并逐渐负重行走，术后3个月恢复正常行走，6个月可行正常体育锻炼。 2.6. 统计学处理 采用IBM SPSS 20.0统计学软件，计量资料采用均数 ± 标准差( x ¯ ± s)表示，术前与术后评分比较采用两配对样本t检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。
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user: 3. 结果 3.1. 术前与末次随访评分结果 17例患者平均手术时间为109.71 ± 12.68 (100~140) min，术中平均出血量为35.88 ± 20.56 (10~80) ml。所有患者平均获得20.59 ± 3.14 (12~24)个月随访，末次随访时采用AOFAS评分系统、Tenger评分及VAS评分系统进行功能评价。AOFAS评分：术前平均43.29 ± 6.98 (23~54)，末次随访平均85.24 ± 8.70 (59~96)，t = −20.532，P < 0.0001，差异有统计学意义；Tenger评分：术前平均3.24 ± 0.83 (1~4)，末次随访平均7.41 ± 1.06，t = −16.97，P < 0.0001，差异有统计学意义；VAS评分：术前平均3.00 ± 0.79，末次随访平均1.29 ± 0.91，t = 8.26，P < 0.0001，差异有统计学意义(表1)。我们认为手术对患者的踝关节功能的恢复有疗效。 所有患者均无神经损伤、感染等伤口并发症，随访过程中也无移植物脱落等。1例患者因距骨软骨损伤严重伴有夜间疼痛，术后关节活动仍疼痛，但无夜间痛。 3.2. 典型病例 患者，男，24岁，因军事训练时扭伤左踝，通过踝关节治具及功能锻炼等保守治疗三个月无效。术前检查距骨倾斜试验及前抽屉试验阳性，X线可见游离小体，MRI提示踝关节积液，踝关节外侧韧带损伤。术前评分AFOAS评分37分，Tegner评分3分，VAS评分4分，该患者经过12个月随访，末次随访时AOFAS评分82分，Tegner评分7分，VAS评分2分。其术后踝关节X线(图2、图3)正侧位及术后MRI (图4、图5)如图示。 Table 1 Comparison of AOFAS score， Tegner score and VAS score before and the last follow-u 时间 AOFAS评分 Tegner评分 VAS评分 术前 43.29 ± 6.98 3.24 ± 0.83 3.00 ± 0.79 末次随访 85.24 ± 8.70 7.41 ± 1.06 1.29 ± 0.91 t值 t = −20.532 t = −16.97 t = 8.26 P值 P < 0.01 P < 0.01 P < 0.01 表1. 术前及末次随访AOFAS评分、Tegner评分及VAS评分对比 图2. 踝关节正位 图3. 踝关节侧位 图4. 末次随访MRI显示ATFL 图5. 末次随访MRI显示CFL
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user: 4. 讨论 本研究的目的是评价腓骨长肌腱解剖重建治疗慢性踝关节不稳在足踝功能评分方面疗效分析。本研究中，使用腓骨长肌腱解剖重建距腓前韧带和跟腓韧带在临床功能评分方面具有明显的改善。慢性踝关节不稳的治疗方法多样，对于症状较轻的患者可以采取保守治疗的方式，患者的功能也能得到改善，对于症状严重，保守治疗无改善的患者，则需手术治疗的 [ 8 ]。手术治疗的包括解剖修复和韧带重建两种方式，Brostrom [ 9 ] 与1966年首次将病变韧带从韧带中间直接缝合修复，其他韧带修复的术式也都该术式的改良方法。当分患者术中韧带软组织条件差，不足以进行缝合技术，可行韧带重建 [ 4 ]。最早的非解剖重建虽然恢复了踝关节稳定性，关节的运动功能能无法得到良好的重建，导致关节僵硬等并发症 [ 10 ]。且由于非解剖重建改变了踝关节的生理结构，临床疗效不如解剖修复手术，且创伤大，其远期疗效差，大量的生物力学及临床随访研究也表明，患者术后残余疼痛的比例较高，且满意率不高，其并发症也较多，目前已较少使用甚至被弃用，而解剖重建越来越受到足踝外科医生的重视 [ 11 ]。 半腱肌自体移植物容易收获，它的直径足够大，且供体部位并发症最低 [ 10 ]。然而，我们发现一些患者在获取半腱肌移植物时，半腱肌直径较小，无法完全重建距腓前韧带及跟腓韧带(图6)。另外，一些研究也表示在腘绳肌肌腱获取过程中肌腱直径大小不一，多数情况直径较小 [ 12 ]。较小的直径在联合重建距 图6. 术中显示腘绳肌半径很小，不足以重建韧带 腓前韧带与跟腓韧带时无法提供足够的强度来支撑术后踝关节活动，特别是对运动要求较高患者。距腓前韧带一般长约2.48 cm，宽约0.72 cm，半腱肌不能重建该肌腱的天然尺寸，腓骨短肌对踝关节稳定具有重要的作用，因此应尽可能保持完整，可使用腓骨长肌腱进行重建 [ 13 ]。同时腓骨长肌与腘绳肌相比，其辨认度更高，年轻医师更容易辨认腓骨长肌进一步降低了该手术的学习曲线。 本组患者通过自体腓骨长肌腱解剖重建踝外侧韧带，患者的随访结果良好，满意率高。唐钢健 [ 14 ] 对32名慢性踝关节不稳患者关节镜下在关节镜下使用自体腓骨长肌腱解剖重建外侧韧带，平均随访26个月，患者AOFAS评分由60.88 ± 6.35提高至92.00 ± 3.84，Tegner 评分为由3.06 ± 1.05提高至6.03 ± 1.15，较术均较前明显提高，胫骨倾斜角较术前明显降低。Sun [ 15 ] 在开放条件下对32名慢性踝关节不稳患者进行腓骨长肌腱解剖移植，术后随访28个月，VAS评分由平均5.5降至0.5，AOFAS评分由59.6 ± 6.0提高至92.8 ± 4.9，Karlsson评分由55.7 ± 7.9提高至92.1 ± 7.7，各项功能评分与术前相比具有明显统计学差异，术后的力学稳定性也明显改善，满意率高。本研究锚钉联合螺钉的固定方式进行韧带重建，随访结果与上述研究的结果相近，术后AOFAS、Tenger、及VAS评分与术前具有明显的统计学差异。同时，锚钉固定具有固定牢靠，与Endobutton钢板或其他的单隧道固定方式相比，其重建更接近于解剖 [ 16 ]。 生物力学研究比较了腓骨长肌腱、腘绳肌腱、髌腱和股四头肌腱的抗拉强度，发现腓骨长肌腱的抗拉强度与腘绳肌腱相当，并明显强于髌腱和股四头肌腱 [ 17 ]。同时，在踝关节外侧韧带重建手术中，仅需一个长约5 cm的手术操作切口和腓骨侧的小切口即可完成韧带的获取与固定，手术只累及一个关节，患者所受创伤很小。尽管有学者显示临床随访中发现取腓骨长肌的的患者踝关节外翻能力下降 [ 18 ]，仍有大量文献支持腓骨长肌作为自体移植物并且在临床随访中显示自体腓骨长肌腱的获取不会对踝关节的活动及功能造成影响 [ 19 ] [ 20 ]。目前尚缺乏腓骨长肌腱与其他肌腱移植物的Meta分析或系统分析，以研究腓骨长肌腱移植疗效及并发症的发生率等。
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user: 5. 总结 解剖重建踝关节外侧韧带治疗踝关节慢性不稳对踝关节功能恢复疗效显著。腓骨长肌腱获取方便，直径大、易分辨、创伤小，是良好的自体移植物。缝合锚钉的使用使得重建手术变得相对简单，学习周期较短，不易脱落，值得广泛应用。
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user: 摘 要 目前认为，口服大剂量阿司匹林(ASP) (80~100 mg/kg∙d)与小剂量ASP (3~5 mg/kg∙d)在改善川崎病(Kawasaki disease， KD)急性期冠状动脉预后方面，并没有明显的差异。类固醇类药物适用于冠状动脉损伤预后不良和使用静脉丙种球蛋白(IVIG)治疗的耐药KD患儿，无论是在高危患儿的早期治疗，还是静脉注射IVIG失败后的抢救治疗，类固醇类药物均是有效的，并且耐受性良好。 关键词 :川崎病，类固醇类药物，阿司匹林 Copyright © 2020 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 川崎病(Kawasaki disease， KD)是一种好发于5岁以内儿童的急性、自限性全身性血管炎，发病率呈逐年上升趋势 [ 1 ]。由日本医生TOMISAKU于1967年首次报道，其特征为广泛的中、小血管炎症，以心血管系统损害最为严重，其中尤以冠状动脉瘤和冠状动脉狭窄最为严重，可导致缺血性心脏病、心肌梗死和猝死，已取代了风湿热成为我国小儿后天性心脏病的主要病因之一 [ 2 ]。目前KD的发病机制尚未完全清楚，多数学者认为KD可能是由不良环境触发带有敏感基因儿童的免疫失调反应 [ 3 ]。半个世纪以来，KD在流行病学、预防、诊断、治疗方面均有许多新的进展，近年来美国心脏协会 [ 4 ]，为临床医生更好的治疗KD提供了积极的诊疗建议，急性期应用大剂量静脉丙种球蛋白(intravenous gamma globulin， IVIG) (2 g/kg)预防KD冠状动脉病变的方法得到一致认可。但类固醇类药物和阿司匹林(aspirin， ASP)在KD的急性管理中的应用及作用仍有争议，本文就目前KD治疗过程中类固醇类药物和ASP的应用进展进行综述。
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user: 2. 阿司匹林在川崎病中的应用 ASP是一种通过抑制环氧酶来发挥药理作用的非甾体类药物，具有退热、抗炎、抗血小板聚集的作用，在治疗机体小血管炎方面具有十分重要的地位 [ 5 ]，是最早用于治疗KD急性期患者的药物之一，作为KD标准治疗的一部分，目前已被广大学者所接受 [ 6 ]。由于单独使用ASP不能抑制 KD 急性期冠脉病变的发生，因此在KD急性期治疗时常与IVIG联合使用。尽管ASP是IVIG被确定为标准疗法之前治疗KD最广泛使用的抗炎疗法，然而，在后IVIG时代，对于KD急性期的ASP最佳剂量及其是否有预防冠状动脉瘤的作用，已经有了较大的争议，其在KD急性期的应用剂量值得进一步探讨。 Terai [ 7 ] 的一项研究发现，单独应用ASP治疗KD，ASP的使用剂量对冠状动脉病变的发生率没有显著影响，但高剂量ASP治疗可明显缩短KD的发热时间。Dhanrajani [ 8 ] 分别在1995年和1997年通过询证医学的方法论证后认为KD患儿冠状动脉病变的发生率与ASP的应用剂量没有统计学意义。Paul [ 9 ] 的一项随机的双盲、双交叉调查研究后认为，急性期使用小剂量ASP在KD患儿的住院时间及冠脉瘤的发生率上与大剂量ASP一样，因此他们认为小剂量ASP治疗急性KD已经足够。在加拿大的一项共纳入5个机构1213例KD患儿的多中心、回顾性非随机的序列研究中，所有病例均在初次发烧10天以内均接受ASP和IVIG治疗，其中2个机构365名患儿常规使用低剂量ASP (3~5 mg/kg∙d)，3个机构848名患儿使用高剂量ASP (80~100 mg/kg∙d)治疗，并根据ASP的剂量评估了冠状动脉异常的风险差异，结果同样显示ASP使用剂量与冠状动脉异常的风险没有显著差异 [ 10 ]。Durongpisi [ 11 ] 等学者对不同剂量的ASP和IVIG治疗的效果进行非随机研究表明，高剂量ASP在预防冠状动脉瘤发生方面并没有明显优势。Furusho [ 12 ] 在1991年随机地对102个孩子单独接受IVIG (200 mg/kg∙d，共5 d)或IVIG与ASP (30~50 mg/kg∙d，直到退热)治疗，结果显示，添加ASP对IVIG治疗冠状动脉瘤并没有明显的帮助。Terai等 [ 7 ] 回顾了美国和日本多中心的随机对照试验，比较不同剂量的IVIG与ASP对KD的冠状动脉瘤发生率的影响，结果发现，冠状动脉瘤的发病率与IVIG的总剂量成反比关系，但与ASP剂量无关。 综合这些研究表明，ASP在降低冠状动脉瘤的方面作用有限，但由于KD 主要病理改变是血管炎性反应，而冠状动脉血栓是KD患儿猝死的直接原因 [ 13 ]。因此，具有抗炎、抗血小板聚集的ASP被作为KD的常规治疗，但在缺乏大样本数据支持的情况下，其治疗的最佳剂量仍然存在争议。但目前已有足够的证据表明，更高剂量的ASP在抑制炎症方面并没有明显的优势，不仅可能增加不良反应的风险，而且会使冠状动脉病变预后不佳。这表明抗血小板剂量ASP (3~5 mg/kg∙d)可能是最合理的，最“无伤害”的方法，但还有待更多的证据来确认。 2.1. 阿司匹林在川崎病中的治疗原理 ASP是一种非甾体环氧酶抑制剂抗炎药物，具有解热、抗炎、抗血小板凝聚的作用，其作用主要是通过抑制血小板环氧化酶的活性，减少前列腺素和血栓素的形成。而KD表现为高热并广泛的全身血管炎症表现，急性期血小板升高，血液处于高凝状态，凝血酶水平下降，纤溶系统受抑制，故ASP对KD治疗是有效的，并已成为KD基础治疗的首选药物，但由于ASP本身无抗冠状动脉病变的作用，故需与IVIG联合使用。 2.2. 阿司匹林在川崎病中的治疗方案 ASP已经在KD中使用了几十年，较低剂量的ASP可以抑制血小板的活性，具有抗凝作用，高剂量的ASP却可通过抑制环氧化酶的生成，具有抗炎作用，但却促进高凝状态，药理作用属于浓度依赖型。根据最近的美国心脏协会指南 [ 4 ]，中等剂量(30~50 mg/kg∙d)和高剂量(80~100 mg/kg∙d)ASP建议在KD的急性期使用。日本循环协会 [ 14 ] 推荐30~50 mg/kg∙d的ASP在发热阶段使用。国内 [ 15 ] ASP常用剂量为30~50 mg/kg∙d，分3~4次口服，连服14天，如超声心动提示冠状动脉正常或可疑时ASP改为3~5 mg/kg∙d，共2~3月。ASP减量后根据病情需要决定使用时间：① 无冠状动脉异常或急性期冠状动脉仅呈现一过性扩张者，6~8周后可停用；② 并发小到中等冠状动脉瘤者，应口服小剂量，直到冠状动脉瘤消失；③ 若并发一个或多个巨大冠状动脉瘤，或者多个小到中等冠状动脉瘤但无冠状动脉闭塞者，应长期服用小剂量ASP并联合华法林抗凝治疗；④ 并发冠状动脉分支闭塞者，除长期服用小剂量ASP联合华法林外，另加服用钙通道阻滞剂，减少心肌耗氧。 2.3. 阿司匹林的副作用 由于该品对胃黏膜直接刺激可引起胃肠道等反应，较常见的有恶心、呕吐、上腹部不适或疼痛；较少见的有① 胃肠道出血或溃疡，表现为血性或柏油样便，胃部剧痛或呕吐血性或咖啡样物质。② 支气管痉挛性过敏反应，表现为呼吸急促，呼吸因难。③ 皮肤过敏反应。④ 肝肾功能损害，与剂量大小有关。
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user: 3. 类固醇类药物在川崎病中的应用 3.1. 类固醇类药物应用的回顾性研究 类固醇类药物具有众所周知的、无可争议的抗血管炎特性。大多数早期类固醇类药物在KD治疗中的应用报告来源于小样本、非随机和回顾性研究。早在1979年，Kato等 [ 14 ] 研究发现，在KD急性期使用类固醇类药物会导致出现了更高频率(64.7%)的冠状动脉瘤。但有学者认为该研究中使用类固醇类药物的患儿病情相对较重，研究本身存在选择上的偏倚 [ 16 ]。在1993年，Sundel等 [ 17 ] 报道了13例IVIG 无反应并二次使用了IVIG的KD患者，其中的两名患者通过使用甲基泼尼松龙(30 mg/kg∙d)发热得以控制。在1999年，Simic等人 [ 18 ] 对299例KD患者的四种治疗方案进行回顾性评论，发现包括甲基泼尼松龙在内的所有治疗方案中均明显减少了发热和冠状动脉瘤的发病率。所有这些早期的非随机研究提示，无论是在最初的治疗中还是在IVIG治疗失败中，使用类固醇类药物均是有益的，让KD患者接受类固醇类药物治疗是这一回顾性研究的重要结论。 3.2. 类固醇类药物应用的随机对照试验 类固醇类药物治疗KD为主疗法的第一次前瞻性随机对照试验是在2003年的波士顿进行的，25名KD患者被随机分配为接受2 g/kg IVIG与80~100 mg/kg∙d ASP的治疗或加用附加量(30 mg/kg)的甲基泼尼松龙，结果显示，类固醇类药物组患者无严重不良反应，发热及住院时间缩短，C反应蛋白水平降低显著，但6周时两组冠状动脉尺寸改善的程度并无显著差异，但由于研究病例量的不足导致这项研究的统计能力有限 [ 19 ]。2006年进行了一项更大的前瞻性随机对照试验，对接受IVIG和IVIG联合甲基泼尼松龙治疗方法的冠状动脉瘤患者进行比较，结果显示，类固醇类药物能有效的减少冠状动脉瘤的发病率，缩短发热时间和C反应蛋白的恢复时间，且类固醇类药物相关不良反应轻微，是改善临床症状和免疫炎症的有力措施 [ 20 ]。所有这些随机研究提示，在KD中，无论是在高危患儿的早期治疗，还是静脉注射IVIG失败后的抢救治疗，类固醇类药物均是有效的，并且耐受性良好。 3.3. 类固醇类药物的早期强化治疗 最近，应用类固醇类药物改善KD冠状动脉结局的证据来自于Kobayashi [ 21 ] 的一项RAISE研究，该报道涉及到74个日本医学中心共248名KD患儿，其中125个患者除基础治疗(IVIG和ASP)外，还接受了类固醇类药物治疗，甲基泼尼松龙2 mg/kg∙d静脉注射5天或直到退热，然后改为口服至C反应蛋白正常后延续15天，另外123名患者只接受了基础治疗，由于中期分析显示两组冠状动脉瘤发生率有统计学差异，导致研究过早终止，在这次试验中，类固醇类药物组冠状动脉瘤发生率显著降低(OR 0.20， p < 0.0001)，虽然本次实验使用了比以前治疗剂量更高的甲基泼尼松龙，但两组严重不良事件发生率及冠状动脉的损害程度并无显著差异。这项研究提示，对于那些具有冠状动脉损害高危因素的KD患者早期使类固醇类药物是有益的。在另一项涉及2746名KD患者的荟萃分析结果显示 [ 22 ]，在接受类固醇类药物或IVIG的人群中，冠状动脉瘤的发病率显著降低，且IVIG辅助类固醇类药物的早期强化治疗比IVIG治疗失败后类固醇类药物的抢救治疗会使患者获得了更大的益处，即患者发热消退时间及病程显著缩短(均P < 0.001)，且皮质类固醇组和IVIG组之间的不良事件发生率并没有显著差异，因此作者认为，类固醇类药物最有可能发挥有益的作用时机，不是在IVIG治疗失败后，而是在诊断KD早期。最近Wardle [ 23 ] 等人回顾得出结论，在KD的急性期使用类固醇类药物可以降低冠状动脉瘤的发病率，缩短发热和C反应蛋白正常的时间及患儿住院期限。Chen [ 24 ] 等人对来自日本和北美洲的九项临床研究进行了荟萃分析结果也同样表明早期类固醇类药物的使用具有很好的疗效，但因为个别研究中使用的方案有较大的变异性，所以无法获得类固醇类药物理想的使用剂量。尽管如此，从上述研究数据中可以清楚地看出，在急性期短期到中期的类固醇类药物治疗方案是安全有效的，但理想的剂量和时间表仍有待确立。
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user: 4. 结论 目前在KD急性期ASP的最佳使用剂量仍不明确，研究数据并不支持中等或大剂量ASP在降低冠状动脉损害发生的风险或减少炎症的临床表现方面具有治疗优势，低剂量ASP在整个KD的治疗过程中可能是最安全的选择。在KD治疗中，特别是那些存在高风险因素并且临床疗效不佳的患者，类固醇类药物可有效的控制临床症状，降低冠状动脉瘤发生率并且耐受性良好。
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user: 5. 展望 目前，KD诊治取得了显著进展，KD的预后也得到显著改善，但是早期阿司匹林使用剂量及是否常规使用类固醇类药物治疗尚存争议，仍需临床医生在临床治疗中不断探索、总结以及进行多中心、随机、双盲、大样本的前瞻性研究，KD的诊治研究以及长期随访与管理仍然任重道远。相信随着对KD发病机制认识的深入，KD的临床防治将变得更加有效，这必将对全面提高我国KD诊治水平、改善儿童KD的预后起到积极作用。
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user: 摘 要 目的：探讨2例弥漫性肺淋巴管瘤病(DPL)患者的临床特点。方法：对2018年和2019年青岛大学附属医院呼吸与危重症医学科收治的2例淋巴管瘤病的患者(例1经外科肺活检考虑为淋巴管瘤病，例2经核素淋巴显像证实)的临床资料进行回顾性分析。结果：例1 男，58岁，因“咳嗽、咳痰2月余”入院。患者行胸部增强CT示纵隔内广泛团块状略低密度影，外科肺活检病理结果提示：淋巴结呈反应性增生改变，另见多量大小不等的脉管，符合脉管瘤。例2 女，42岁，因“咳嗽、咳痰4月余”入院。患者行胸部增强CT示双侧锁骨上窝、纵隔内、腹膜后及腹腔弥漫性病变。后核素淋巴显像显示全身多发斑片、结节及肿块状软组织密度影，来源于淋巴系统。结论：DPL的CT表现多为双肺小叶间隔和支气管血管间质的光滑性增厚，乳糜性胸腔积液和胸膜增厚常见，也可见纵隔淋巴结肿大和纵隔脂肪密度增加。病理活检是诊断的金标准。 关键词 :弥漫性肺淋巴管瘤病，病理学，诊断 Copyright © 2020 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 弥漫性肺淋巴管瘤病(Diffuse Pulmonary Lymphangiomatosis， DPL)主要影响肺和胸膜。肺损伤的病理报告很少，伴有肺外淋巴结和周围软组织的弥漫性受累 [ 1 ]。认识异常扩张或重叠的淋巴管的特征分布是正确诊断该病的关键 [ 2 ]，研究表明与儿童相比，成人DPL侵袭性较小、预后较好 [ 4 ]。有报道称手术是治疗相对局限的DPL的有效方法 [ 3 ]。我们对青岛大学附属医院呼吸与危重症医学科2018年4月及2019年3月收治的2例DPL患者(均已获得两例患者的知情同意)的临床资料进行回顾性分析，旨在提高临床医师对此病的认识，积累更多的临床经验。
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user: 3. 讨论 淋巴管瘤病是淋巴管内皮细胞的异常增殖。它通常是一种儿童疾病，但它可能通过浸润器官，而在成年期出现临床表现 [ 5 ]。当淋巴管瘤病浸润到肺部时，即为DPL。浅表淋巴结淋巴管瘤病主要累及淋巴结囊及其周围软组织。从淋巴结活组织检查获得的信息可以提示并协助DPL的诊断 [ 6 ]。第一例患者经过外科肺活检最终确诊为DPL，第二例患者因为“血小板减少”病史16年，未给予气管镜检查，随访得知上级医院也因为病人血小板减少的原因，暂予升血小板治疗。曾有报道称DPL患者的胸膜活检显示弥漫性胸膜淋巴增生，可能以非特异性反应性变化而被忽视或被误诊为特发性间质性肺病 [ 2 ]。 DPL病情缓慢进展，肺部受累可能是轻微的，或引起弥漫性间质性肺病，气道阻塞，咯血，乳糜胸，心包积液，以及呼吸衰竭等 [ 5 ]。患者常有咳嗽、咳痰，多呈良性经过，但预后差，最终往往因肺内淋巴管弥漫增殖导致呼吸衰竭或继发感染而死亡 [ 2 ]。两例患者均出现“咳嗽、咳痰”症状，由于DPL多进展缓慢，所以肺部受累比较轻微。 淋巴管瘤病的胸部CT多表现为双肺片状、斑片、条索影，双侧胸腔积液，心包积液，纵隔内广泛团块状略低密度影。曾有报道称两例儿童DPL，双肺的小叶间隔和支气管血管束弥漫性增厚，双侧胸膜增厚 [ 7 ]。例一患者胸部CT纵隔窗可见广泛团块状略低密度影，部分融合状，未侵及周围组织、血管等，可能与该患者术后预后较好有关。另外，核素显像特点为全身淋巴管有不同程度的显像剂浓聚，例二中核素显像特点与文献报道一致。 DPL是一种罕见的淋巴病，其特征是淋巴管不受控制的增殖 [ 2 ]，淋巴管生长受血管内皮生长因子(VEGF)的影响 [ 8 ]。临床表现无特异性，肺功能早期可正常，胸部CT多表现为双肺片状、斑片、条索影，纵隔内团块状略低密度影。气管镜检查需谨慎操作，例一患者气管镜术后咳大量橘红色浆液性痰，高度怀疑为纵隔内广泛融合的淋巴液。病理可见淋巴结呈反应性增生改变及大小不等的脉管 [ 9 ]，病理结果为诊断该病的金标准。应与以下疾病相鉴别：肺静脉闭塞性疾病、癌性淋巴管炎、淋巴管平滑肌瘤病等 [ 10 ]。 目前DPL诊断困难，尚无有效的治疗方法。研究发现贝伐单抗有助于治疗以过度血管增殖为特征的疾病 [ 8 ] [ 11 ]。已有研究表明贝伐单抗成功治疗DPL [ 12 ]。临床工作中，DPL患者临床症状不典型，需要影像科、病理科等多学科协助诊断。