DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 3. 集中供热系统精细化控制 3.1. 分布式变频系统设计 3.1.1. 分布式变频系统原理 目前，我国北方城市的供热系统仍以枝状管网为主。在热能输送方式上，多采用传统的设计及运行方式，即在热源厂统一设置循环水泵，由其承担热源内部阻力、输送及输配管网阻力、换热站或其他末端系统阻力，用户处不需在城市热网侧设置水泵。热源循环水泵扬程依据最不利环路的阻力进行配置，以满足远端用户的用热需求；近端用户资用压差过大，采用阀门进行强制节流，以达到近端与远端的水力平衡要求。实际运行中，对于规模较大的供热管网，由于近端用户调节阀处的压差远大于阀门的调节范围，导致近端用户超流量现象大量存在，成了北方地区城镇供暖每年都要面临的困扰。为了解决末端不热的问题，热力公司往往采取加大流量的措施，从而进一步扩大了超流量用户的范围。 相比于调节阀，基于变频技术的水泵调节流量的方式更为方便、可靠。在实际应用中，降低热源厂主循环水泵的扬程，让其仅克服热源厂内部的阻力，这样使得热源厂设备承受的压力大为降低，水泵的运行能耗也大幅度降低。由于热源水泵扬程不能克服热源厂外的阻力，因此，所有热用户都必须在城市热网侧设置水泵，用以克服热源厂至热用户之间的阻力。在热用户处设置的这一水泵称为分布式变频水泵。这样一来，将在热源处形成大流量、小扬程水泵，在用户处形成小流量、扬程随距离热源距离逐渐增大的水泵。热源大流量水泵与各用户的小流量水泵串联运行，各用户的小流量水泵并联运行。所有水泵均通过频率控制实现各供暖用户的水力平衡。这一系统即为分布式变频供热系统。自动化程度较好的分布式变频系统可省去调节阀门，同时可降低供热系统供水管道的压力水平，系统更加安全。 3.1.2. 分布式变频系统设计 在分布式变频系统中，设计时按以下步骤进行： 1) 管网系统进行水力计算，确定系统所需的流量和压力分布。 2) 按照供热的经济性，合理选择压差控制点位置，一般控制在热源厂内部。 3) 选择主循环泵，流量满足全网流量需求，扬程克服压差控制点之前的系统阻力。 4) 选择用户一次水泵，满足该分支用户的阻力和流量。用户一次水泵应满足用户近、远期负荷发展要求，并能适应外网压力变化。 3.2. 集中供热系统精细化控制 3.2.1. 负荷预测 供热管网系统的热负荷预测指导着供热管网系统的运行调节和控制。影响热负荷的因素较多。按照主客观分为气象因素、建筑因素和人为因素。按照是否为热计量建筑分为非热计量、热计量和用户行为。用户行为的不可预知性，使其成为负荷预测中的偶然因素。 供热系统具有时变性、时滞性、随机性和偶然性等特点，神经网络方法对热负荷的预测拥有巨大优势。本文依据为每个换热站专门开发的神经网络算法进行了热负荷的预测，并基于预测的结果对供热系统进行控制和调节。神经网络算法有专门文献可查，本文不再赘述。 3.2.2. 检测参数 检测参数作为神经网络系统的输入参数，主要包括室外气象参数(温度、湿度、风速、太阳辐射等)，城市热网供、回水温度，用户热网供、回水压力，城市热网流量，用户热网供、回水温度，用户热网供、回水压力，分布式水泵运行反馈。 3.2.3. 控制对象 根据检测参数进行神经网络运算，得到各用户的热负荷预测结果。通过调节用户分布式变频水泵的转速，改变城市热网在用户处的回水温度，从而保证城市热网的供、回水平均温度在所需的数值上，保证换热器的传热温差，进而保证热用户的供热量。用户管网侧的流量，按照压差调节的方法进行用户处水泵转速的调整。 3.2.4. 控制方法 用户管网温度调节方程为： t p j = t g + t h 2 = q h q h 0 ( t p j 0 − t n 0 ) + t n (1) 式中，t pj 为用户管网供、回水平均温度，t g 为用户管网供水温度，t h 为用户管网回水温度，q h 为热负荷实时预测值，t n 为室温设定值，下标0表示设计工况。 在不同的预测负荷下，通过调节城市管网循环水泵的转速调节控制城市管网的流量来控制用户管网供回水平均温度进行用户管网的温度调节。 用户管网流量调节根据最不利用户压差要求调节变频水泵的转速。 根据板式换热器传热方程，城市管网与用户管网供、回水温度有如下关系： ( τ 1 − t g ) − ( τ 2 − t h ) lg τ 1 − t g τ 2 − t h = ( τ 10 − t g 0 ) − ( τ 20 − t h 0 ) lg τ 10 − t g 0 τ 20 − t h 0 q h q h 0 (2) 式中，τ 1 、τ 2 分别为城市管网供、回水温度，下标0表示设计工况。 城市管网和用户管网供、回水温度均通过换热站内的温度传感器进行实时采集，因此，式(2)可以用来判定负荷预测的准确性，并用于预测模型的修正。
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user: 4. 运行效果分析 4.1. 设计条件 2016~2017年采暖季共有4家用户投入运行，分别为第一学校、第六小学、公安局、消防站。各换热站设计条件见表1 (其中，第一学校换热站夜间仅维持5℃的值班温度)。 4.2. 运行效果 2016~2017年采暖季的实际运行效果表明，基于精细化控制的供热系统具有十分可观的节能潜力。对于夜间仅维持值班温度的热用户(第一学校)，节能潜力尤为可观(表2)。表中所有用户的实际耗热量均小于理论耗热量，平均实际耗热量指标为0.1569 GJ/m 2 ，平均实际热负荷仅15.13 W/m 2 。 图1~图4给出了第一学校换热站的实际运行曲线。由曲线可以明显看出，整个运行过程中，城市热网和用户热网的参数均在不断变化中。正是这种变化，充分利用了整个系统的供给和消耗的时间差，最大限度地实现了节能运行。 由图1可以看出城市热网的水温是不断变化的，说明城市热网为典型的质调节过程。图2说明用户热网的水温也是不断变化的，用户热网也为典型的质调节。图3体现了城市热网的水量是不断变化的， Table 1 Design conditions of heating users in 2016-201 序号 用户名称 采暖面积(万m 2 ) 设计负荷(kW) 用户管网设计温度(℃) 理论耗热量(万GJ) 1 第一学校 3.48 1915 80/60 1.19 2 第六小学 5.25 2515 75/50 3.27 3 公安局 1.57 705 85/60 0.98 4 消防站 0.80 420 50/40 0.50 合计 11.10 5555 5.94 表1. 2016~2017采暖季用户设计条件 Table 2 Operating results of heating users in 2016-201 序号 用户名称 理论耗热量(万GJ) 实际耗热量(万GJ) 实际耗热量指标(GJ/m 2 ) 平均热负荷(W/m 2 ) 1 第一学校 1.19 0.29 0.0846 8.16 2 第六小学 3.27 1.06 0.2015 19.43 3 公安局 0.98 0.23 0.1472 14.20 4 消防站 0.50 0.16 0.1975 19.05 合计 5.94 1.74 0.1569 (平均) 15.13 (平均) 表2. 2016~2017采暖季用户运行效果 图1. 城市热网供、回水温度变化曲线 图2. 用户热网供、回水温度变化曲线 图3. 城市热网流量变化曲线 图4. 供热负荷变化曲线 说明城市热网为典型的量调节。因此，整个供热系统的运行为典型的质量–流量调节过程。图4体现了供热负荷不是定值，说明了控制系统在不停地对供热负荷进行预测和调整，有效避免了过量供热。因此，图1~图4展现了以负荷预测为基准的质量–流量调节精细化供热过程。
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user: 5. 结论与建议 综合考虑各种内外扰动对建筑热负荷的影响，并充分利用建筑的热惰性，基于精细化控制的供热系统具有巨大的节能潜力。西安某热力公司供热系统的运行结果表明，西安市新建建筑采用该精细化控制策略后，节能率在50%以上，取得了良好的运行和节能效果，有较好的推广应用价值。
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user: 摘 要 孔隙填充型可燃冰沉积物可作为由砂粒与可燃冰颗粒组成的混合散体材料，其力学行为研究属于典型的非连续问题。针对该非连续问题，本文基于颗粒流软件PFC 3D 提出一种制备混合散体材料离散元试样的新方法。利用此方法制备了可燃冰沉积物DEM试样，对不同围压下的可燃冰沉积物试样，进行了一系列三轴压缩试验的数值模拟计算，分析了在不同围压和不同饱和度下可燃冰沉积物的力学特性。研究结果表明：本文提出的DEM模拟方法能够较好地反映可燃冰沉积物的力学特性。在相同饱和度下，可燃冰沉积物的初始弹性模量、峰值强度、峰值应变和残余强度均随着围压增大而增大，不同围压下的应力-应变曲线变化趋势基本相同；在同一饱和度下，可燃冰沉积物的峰值应变随着围压的增大而增大。在不同饱和度下，可燃冰沉积物的峰值应变基本都有随着围压增大而线性增长的趋势，围压的增加有助于改善可燃冰沉积物的受压变形能力。 关键词 :可燃冰沉积物，离散元法，三轴压缩试验，力学特性，围压 Copyright © 2018 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 可燃冰是甲烷和水在低温、高压条件下形成的冰状笼型结晶物质 [ 1 ] [ 2 ] 。可燃冰分布广泛且资源密度高，全球已勘探可燃冰储量约10万亿吨油当量，相当于全球已知煤、石油、天然气储量总和的2倍 [ 3 ] 。世界许多国家也已陆续开展了可燃冰的调研工作，并制定了一系列开采计划。我国可燃冰资源拥有巨大的资源前景。2017年，我国在南海神狐海域对可燃冰进行了历史性第一次开采并取得圆满成功，可燃冰也作为第173个矿种正式进入了未来新能源的行列 [ 4 ] [ 5 ] 。开采并利用这些资源对于满足我国能源需求、改善能源消费结构、解决能源安全具有极为重要的战略意义。然而目前可燃冰的商业开采存在诸多难点。主要原因是可燃冰开采是多相转变过程，开采中由于温度、压力变化，可燃冰分解含水量的增加使得土体胶结作用减弱，致使储层强度降低，分解产生的气、水引起储层出现超孔隙压力，进而引发井壁失稳，海底滑坡、海洋钻井平台地基变形等一系列的岩土工程问题 [ 6 ] [ 7 ] 。因此研究可燃冰沉积物的力学特性对于保证可燃冰的安全开采具有重要意义。 可燃冰通常生长在沉积物孔隙中形成可燃冰沉积物，作为一种新型岩土材料，可燃冰沉积物具有十分复杂的物质组成结构。已有研究表明 [ 8 ] ，可燃冰的存在对于土体的力学特性产生了明显影响。可燃冰存在形式不同，也导致了可燃冰沉积物表现出不同的力学特性。Waite等人 [ 9 ] 根据可燃冰分布形式将可燃冰沉积物分为3种类型：孔隙填充型、骨架支撑型和颗粒胶结型，如图1所示，其中孔隙填充型是最常见的可燃冰沉积物类型。 目前已有众多国内外学者对可燃冰沉积物进行了试验研究 [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] ，加深了人们对于可燃冰沉积物的认识。但可燃冰沉积物赋存条件的苛刻导致了取样十分困难，无法开展大量的力学试验对其进行研究。另外，试验存在诸多限制，无法逐一探索影响可燃冰沉积物力学特性的因素。离散单元法(Discrete Element Method， DEM)因其在计算散体材料以及表现岩体的几何特点等方面的巨大优势，在岩土问题研究应用中愈加广泛，成为研究这类问题的有力工具。 利用DEM模拟可燃冰沉积物的力学性质，需要简单易行、重复性好的DEM试样制备方法。Brugada等人 [ 14 ] 利用DEM软件PFC 3D 对孔隙填充型可燃冰沉积物进行了三轴排水数值模拟试验，从颗粒行为上分析了孔隙填充型结构对可燃冰沉积物力学特性影响的内在原因。肖俞等人 [ 15 ] 考虑可燃冰对土体的胶结作用，建立了一种新型微观胶结模型，并利用此模型对可燃冰沉积物成功进行了三轴试验模拟，验证了该模型的正确性。Jung等人 [ 16 ] 对两种不同类型可燃冰沉积物进行DEM模拟分析，研究了可燃冰赋存方式对沉积物力学特性的影响。Brugada等人和杨期君等人 [ 17 ] 在试样制备方面采用方法类似，即首先利用“半径膨胀法”生成不含可燃冰的沉积物试样，然后计算满足所需饱和度的可燃冰颗粒数目，并将可燃冰颗粒在土颗粒孔隙中随机填充，再使所有颗粒经过充分运动达到平衡，最后得到所需饱和度的可燃冰沉积物试样。贺洁和蒋明镜 [ 18 ] 对上述方法进行了改进，将多个水合物颗粒通过胶结作用胶结在一起，生成可燃冰团簇，再将满足饱和度要求的可燃冰团簇填充到土试样的孔隙中。这两种方法对可燃冰沉积物的研究提供了新的建模思路，但建模过程繁琐、复杂，并且不能完全反映可燃冰沉积物的真实受力情况。 孔隙填充型可燃冰沉积物可作为由砂粒与可燃冰颗粒组成的混合散体材料，具有典型的非连续性特征，为了更有效的利用DEM研究可燃冰沉积物的力学特性，本文首先提出一种制备可燃冰沉积物DEM试样的新方法，并基于此种方法采用PFC 3D 制备了一组孔隙填充型可燃冰沉积物的圆柱形DEM试样，然后通过对制备的试样进行了三轴压缩DEM数值模拟试验初步探讨了围压对可燃冰沉积物强度和变形特性的影响。本文工作为准确认识可燃冰沉积物的力学特性以及实现可燃冰商业化开采提供力学理论基础和技术参考。
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user: 2. 离散元法的基本原理 DEM是Cundall [ 19 ] 在1971年提出的，其基本思想是把物质描述为由一系列离散刚性单元构成的集合体，单元可以平移或转动，单元间可以接触或分离。基于牛顿第二运动定律建立单元的运动方程，利用显式中心差分法求解运动方程。物质的变形或破裂过程，由刚性单元运动及其相互位置来描述。由于刚性单元在运动中不存在变形协调问题，因此DEM特别适用于模拟固体材料大变形或破裂问题。图2为单元接触示意图，在DEM模拟计算中单元间处于接触还是分离，是通过单元间的重叠相对位移δ来判断的。图3为单元接触力学模型，单元间的相互作用一般用弹簧、粘壶及滑块进行定量描述。通常由法向刚度系数为k n 和切向刚度系数为k s 的两个弹簧，法向阻尼系数为β n 和切向阻尼系数为β s 的两个粘壶，摩擦系数为的一个滑块及代表单元与其他单元之间非接触的法向连接T n 和切向连接T s 组成。 图1. 可燃冰沉积物存在形式 图2. 单元接触示意图 图3. 单元接触力学模型 在DEM中力-位移方程，描述了接触点的相对位移和接触力间的关系。法向力-位移方程表示为 F n = K n δ n (1) 式中K n 为法向刚度系数。单元所受剪切力和单元运动以及加载的时间或途径有关，通常剪切力-位移方程用增量表示为 Δ F s = K s Δ δ s (2) 式中K s 为切向刚度系数。 运动方程描述了单元的平动与转动，即根据单元所受接触力的合力与合力矩计算单元的线加速度与转动加速度。在时间t 0 时，单元的线运动和转动方程为 { F i − β g u ˙ i = m u ¨ i ( t 0 ) M i − β g ω ˙ i = I ω ¨ i ( t 0 ) (3) 式中F i 和M i 为合力和合力矩，m为质量，I为转动惯量，β g 为阻尼， u ˙ i 和 u ¨ i 分别为线速度和线加速度， ω ˙ i 和 ω ¨ i 分别为角速度和角加速度。 根据中心差分法，在时间 t 1 = t 0 + Δ t 2 时，单元的线速度和角速度表示为 { u ˙ i ( t 1 ) = u ˙ i ( t 0 − Δ t 2 ) + u ¨ i ( t 0 ) Δ t ω ˙ i ( t 1 ) = ω ˙ i ( t 0 − Δ t 2 ) + ω ˙ i ( t 0 ) Δ t (4) 在时间 t 2 = t 0 + Δ t 时，单元的位移和转角表示为 { u i ( t 2 ) = u i ( t 0 ) + u ˙ i ( t 1 ) Δ t ω i ( t 2 ) = ω i ( t 0 ) + ω ˙ i ( t 1 ) Δ t (5) 在DEM模拟计算中每一时步开始之前，首先根据力-位移方程(1)和(2)更新单元之间以及单元与墙体之间的接触力，然后再根据作用在每个单元上的合力和合力矩，利用运动方程(2)、中心差分方程(4)和(5)更新单元和墙体的位置和速度。
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user: 3. 可燃冰沉积物DEM试样制备 3.1. 试样制备方法 本文针对孔隙填充型可燃冰沉积物的细观结构，基于DEM软件PFC 3D 提出了一种制备可燃冰沉积物DEM数值试样的新方法，具体方法及步骤叙述如下。 1) 同时生成砂粒和可燃冰颗粒。与文献 [ 14 ] [ 17 ] 中先生成砂粒再生成可燃冰颗粒的制备方法不同，本文同时生成满足初始孔隙率及饱和度要求的砂粒和可燃冰颗粒。具体实现过程为：① 将可燃冰颗粒的粒径设置为一较小的定值，设定砂粒粒径的取值范围；② 根据饱和度、初始孔隙率及砂粒粒径级配曲线，计算可燃冰沉积物孔隙率及其粒径级配曲线；③ 根据可燃冰沉积物孔隙率及粒径级配曲线，同时生成试样所需的砂粒和可燃冰颗粒。这种做法一方面能够确保可燃冰颗粒随机填充到砂粒中，真实反映可燃冰在沉积物中的分布情况；另一方面省略了繁琐的可燃冰颗粒数目计算过程，且可确保可燃冰沉积物的孔隙率及饱和度满足要求。 2) 调整颗粒间的重叠量。为了保证模拟的准确性，将线性接触模型赋予初始的DEM试样，使所有颗粒充分运动，监控颗粒间接触力使其重叠量达到合理范围内。为保证DEM试样的完整性，避免颗粒飞溅溢出，颗粒运动一定时步后对颗粒的运动状态清除重置。 3) 施加固结压力。为模拟可燃冰沉积物初始应力状态，对DEM试样施加一定的固结压力(本文取0.5 MPa)，使颗粒在固结压力下相互接触，最终达到平衡。 4) 赋予新的接触模型。在砂粒和可燃冰颗粒间以及可燃冰颗粒间的接触点赋予平行胶结模型。由于模拟采用的圆球颗粒与真实可燃冰的存在形式不同，DEM模拟中的材料微观参数往往难以确定。本文根据已有研究中的参数进行试算取值，最终得到的接触参数以及其他材料参数如表1所示。 在上述方法中，可燃冰沉积物的初始孔隙率的计算公式为 α = V − V s V (6) 其中，V为可燃冰沉积物的总体积，V s 为砂粒的总体积。本文将可燃冰沉积物的孔隙率定义为 α ' = V − V s − V m h V (7) 其中，V mh 为可燃冰的总体积。可燃冰沉积物的饱和度的计算公式为 S m h = V m h V − V s × 100 % (8) 可燃冰沉积物粒径级配曲线的计算及生成过程在3.2节中详细阐述。 按照上述方法制备了圆柱形可燃冰沉积物DEM试样，直径为2 mm，高度为4 mm。DEM试样的初始孔隙率为0.42。模拟所用的的砂粒和可燃冰颗粒均用圆球颗粒，砂粒生成采用与Toyoura砂类似的颗粒级配曲线，直径范围为0.1~0.4 mm，可燃冰颗粒直径取为0.08 mm。最终制成的饱和度为10%、20%、30%和40.9%的可燃冰沉积物DEM试样如图4所示，试样中深蓝色颗粒为砂粒，白色颗粒为可燃冰颗粒。 Table 1 Material properties used in DEM simulation 参数 砂粒 可燃冰 砂粒与可燃冰颗粒间 密度，g/cm 3 2.65 0.30 - 法向刚度，107 N/m 1.00 1.80 1.80 切向刚度，107 N/m 7 1.80 1.80 粘结法向强度，106 N/m 4 8.30 8.30 粘结切向强度，106 N/m 4 8.30 8.30 摩擦系数 4 0.50 0.50 表1. DEM模拟材料参数表 图4. 饱和度为10%、20%、30%和40.9%的可燃冰沉积物DEM试样 3.2. 粒径级配曲线 在已知可燃冰沉积物试样总体积V和初始孔隙率α的情况下，根据(6)式可以得到可燃冰沉积物试样中砂粒的总体积V s ，再结合图4所示砂粒粒径级配曲线，可以得到不同粒径区间内砂粒体积V si 。在已知可燃冰沉积物试样总体积V、初始孔隙率α和饱和度S mh 的情况下，根据(6)式和(8)式可以得到可燃冰沉积物试样中可燃冰颗粒的总体积V mh 。根据V s 、V si 、V mh ，即可计算出可燃冰试样中，不同粒径区间内砂粒的体积分数为 T s i = V s i V s + V m h     ( i = 1 ， 2 ， ⋯ ， n ) (9) 可燃冰颗粒的体积分数为 T m h = V m h V s + V m h (10) 根据(9)式和(10)式，可以绘制出可燃冰沉积物试样的粒径级配曲线，据此即可同时生成满足孔隙率和饱和度要求的可燃冰沉积物试样中的砂粒和可燃冰颗粒。图5为不同饱和度(S MH = 10%、20%、30%、40.9%)的可燃冰沉积物试样的粒径级配曲线，其中黑色为根据(9)式和(10)式绘制的理论级配曲线，红色为DEM计算中模拟级配曲线。
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user: 4. DEM数值模拟分析 4.1. 数值模拟过程 DEM模拟可燃冰沉积物三轴压缩试验过程为：① 利用PFC 3D 的伺服控制技术控制试验围压保持某一恒定状态；② 利用上、下墙体的移动对DEM试样进行轴向加载。为避免瞬时加载速度过大导致颗粒飞溅，造成模拟结果不准确，对上、下墙体速度采取逐级增加的加载方式，其速度和时步的关系曲线如图6所示。按照上述试验过程和速度加载方式，分别对不同饱和度和不同围压下的可燃冰沉积物试样进行了三轴压缩DEM数值模拟试验。模拟了不同饱和度和围压下可燃冰沉积物的力学行为，分析了饱和度和围压对可燃冰沉积物力学特性的影响。 4.2. 数值模拟分析 图7给出了围压分别为1.0 MPa、2.0 MPa、3.0 MPa时可燃冰沉积物DEM试样的应力-应变关系曲线，其中图7(a)、图7(b)、图7(c)和图7(d)对应可燃冰沉积物DEM试样的饱和度分别为10%、20%、30%和40.9%。 图5. 不同饱和度的可燃冰沉积物的颗粒生成曲线 图6. 三轴压缩数值模拟图与加载曲线 图7. 不同围压下可燃冰沉积物的应力-应变关系曲线 图8. 不同饱和度下可燃冰沉积物的峰值应变与围压的关系曲线 图中曲线表明，围压是影响可燃冰沉积物试样力学特性的重要因素。在相同饱和度下，可燃冰沉积物试样的初始弹性模量、峰值强度(即曲线中偏应力的最大值)、残余强度均随围压的增加而增大，不同围压下的应力-应变曲线变化趋势基本相同。上述模拟结果通过与室内试验结果 [ 20 ] 基本相符，因此本文的DEM模拟方法能够较好地反映可燃冰沉积物的力学特性。 图8给出了不同饱和度下可燃冰沉积物试样的峰值应变和围压间的关系曲线，其中峰值应变是指峰值强度所对应的轴向应变，可见围压对可燃冰沉积物的峰值应变影响较大。在同一围压下，可燃冰沉积物的峰值应变随着饱和度的增大而增大。在同一饱和度下，峰值应变基本都有随着围压增大而线性增长的趋势，围压的增加有助于改善可燃冰沉积物的受压变形能力。
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user: 5. 结论 本文基于颗粒流软件PFC 3D 提出一种制备混合散体材料离散元试样的新方法。利用此方法制备了的可燃冰沉积物DEM试样，对不同围压下的可燃冰沉积物试样，进行了一系列三轴压缩试验的数值模拟计算，分析了在不同围压和不同饱和度下可燃冰沉积物的力学特性，主要结论如下： 1) 本文提出了一种制备孔隙填充型可燃冰沉积物DEM试样的新方法。该方法简单易行、重复性好，可确保可燃冰颗粒随机填充到砂粒中，能有效反映可燃冰的分布情况，且省略了已有方法的繁琐的可燃冰颗粒数目计算过程。通过与室内试验对比可知，本文的DEM模拟方法能够较好地反映可燃冰沉积物的力学特性。 2) 围压是影响可燃冰沉积物试样力学特性的重要因素。在相同饱和度下，可燃冰沉积物试样的初始弹性模量、峰值强度(即曲线中偏应力的最大值)、残余强度均随围压的增加而增大，不同围压下的应力-应变曲线变化趋势基本相同。 3) 围压的增加有助于改善可燃冰沉积物的受压变形能力。在同一围压下，可燃冰沉积物的峰值应变随着饱和度的增大而增大。在同一饱和度下，峰值应变基本都有随着围压增大而线性增长的趋势。
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user: 摘 要 多源异构是大数据的基本特征之一，以数据为导向研究中医诊疗方法是近年来的热点问题，构建泛化模型是解决多源异构数据融合共享、扩展中医数据研究范围的方法之一，然而由于中医药多源异构大数据具有复杂度高、语义丰富、分布不均、客观化程度差等诸多问题，极大地制约了中医药大数据的研究和应用。本文以多源异构大数据模型为主要切入点，讨论了互联网+大数据背景下中医多源异构数据融合方法的重要性，阐述了基于病证结合的中医药多源异构数据是未来中医药大数据重要构成部分的原因，为进一步研究中医药多源异构大数据融合方法提供了理论参考。 关键词 :中医信息化，诊疗模式，病证结合，大数据，多源异构融合 Copyright © 2018 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 多源异构是大数据的基本特征之一 [ 1 ]，由于数据来源不同、数据结构不同、数据标准不同，多源异构数据在类型、性质、形式、内容和时空关系上均存在极大的差异 [ 2 ][ 3 ][ 4 ][ 5 ]，容易导致数据信息共享和互联互通障碍。近年来，在医学 [ 6 ]、工业、农业、气象、海洋、地质等多个领域均对其相关的多源异构大数据的融合分析问题进行了研究，而在中医领域针对此问题的研究略显不足。
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user: 2. 中医数理化研究已陷入瓶颈 自20世纪80年代以来，国内开始对中医辨证论治信息化等数理问题进行研究，并从模糊数学、自动向量机、人工神经网络、概率论等数理角度解析中医理论，开始尝试对中医要素进行量化分析，产生了阴阳五行数学、中医专家系统及各类中医辩证思想的数学模型 [ 7 ]。 进入90年代后，由于信息技术的发展，国内外运用包括聚类分析、关联分析、贝叶斯网络、回归和判别分析、文本挖掘、因子分析和主成分分析、隐结构模型、马尔科夫模型、主题模型、信息熵等多种数据挖掘技术对中医辨证论治规律的发现和应用开展了广泛的研究，发现或验证了许多理论规律，例如挖掘整理名老中医经验等，至今仍为研究热点 [ 8 ][ 9 ][ 10 ]。 迈入21世纪时，正逢互联网技术快速发展，卫生信息化工作迅速开展，大型医院均装备有医院信息系统，中医临床诊疗数据基本上实现了信息化存储，同时国内学者建设了多个大型中医药数据库、中医临床科研共享系统等中医药网络数据平台，集合了中医电子病历、中医药文献或其他专题数据，使中医药数据资源得到极大丰富，并在此基础之上探索中医证、治、法、药或其他中医理论规律，提出了多种中医诊断模型，设计了多种中医辩证人工智能算法 [ 11 ]，在中医信息化、数字化、智能化研究特别是中医临床辅助支持研究方面取得了许多有重要意义的成果。 然而，由于近几年云计算、大数据技术的高速发展以及精准医学概念的提出，大规模的数据显然不适合采用人工方法处理，传统数理分析和数据挖掘方法在中医诊疗模型的研究中表现出的局限性越来越大，已不能适应当前大数据背景下中医诊疗规律的研究工作。而现代信息技术的进步，尤其是人工智能领域的发展，提出了许多新的理论和新的研究方法，将其应用在当前大数据背景下的中医多源异构数据分析中，具备研究的可行性。
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user: 3. 未来中医信息主要由病证结合诊疗数据构成 近年来，病证结合的诊疗模式研究再次成为业内讨论和关注的热点 [ 12 ]，现代中医已不太可能逃避学习现代医学知识。有学者 [ 13 ]认为，随着医学对疾病认识的不断深入，现代医学辨病不断细化，病证结合中的辨病也应相应细化，让病证结合成为中医临床的诊疗模式，有助于清楚认识疾病的本源和特点，利于中医处方规律的研究。 中医学内容博大精深，病证结合的临床诊疗模式需要医生积累大量的中西医知识，而中医临床实际中面临的庞大疾病谱却又与西医不同，如何让中医在临床处方过程中得到正确的辅助诊疗信息是当前中医药信息化研究需要解决的重要问题。而在未来大数据收集处理过程中，医院信息系统中存储的诊疗数据占据了相当一部分，这部分数据不可避免会混入相当的现代医学信息，这就造成未来中医药大数据将会包含大量病证结合诊疗数据。
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user: 4. 数据融合方法是中医药大数据应用研究的基础 2016年12月6日，中国国务院发表《中国的中医药》白皮书，白皮书指出，中医药发展上升为国家战略，中医药事业进入新的历史发展时期。随着云计算、大数据、物联网等现代信息科学技术的不断进步，如何将中医药与信息技术相结合 [ 14 ]、总结发现中医诊疗规律的信息学原理和应用方法是目前尚未完全解决的理论难题 [ 15 ]。《中医药信息化发展“十三五”规划》指出，中医药信息化将进入实现“融入、整合、跨越”的关键时期，以国家级、省级数据中心为核心的中医药数据平台将不断收集并提供中医药大数据资源，如何将大规模病证结合中医药多源异构数据进行有效融合 [ 16 ][ 17 ]，是未来进行中医药大数据深层分析应用研究的关键基础问题之一。
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user: 5. 中医药多源异构大数据融合方法具有重要的应用价值 笔者认为，以多源异构中医药数据融合及其支持下的中医处方的数据融合方法为研究对象，采用定量研究方法，设计一种泛化的中医处方大数据模型，使语义丰富的中医数据可以在一定标准下得到存储和识别，揭示大数据和“互联网+”背景下中医病证结合诊疗规律的新特性，是当前急需进行的研究课题。 目前中医处方规律的研究多集中在一类病或一类证上，某些特定的数据可能只适合使用某种特定的方法进行分析，而大数据具有未分类、高维度的特性，发现并描述科学合理的中医诊疗规律是当前行业内需要解决的重要科学问题。该问题的成功解决可以为中医药理论和临床的信息学提供一种新的方法，能为中医“互联网+”服务和中医临床辅助医疗提供理论支撑，具有重要的理论意义和工程应用价值。
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user: 摘 要 选取十堰地区7个国家气象站1963~2013年逐日高温资料，采用趋势分析、Mann-Kendall突变检验、小波分析等方法，分析了近50年十堰地区高温变化特征。结果表明：十堰地区高温日数震荡较大，年际变化线性不显著，基本呈“先减后增”趋势，80年代达到最低值，竹山为高温多发区；地域上北部高温日数多于南部，南部差异较大。极端高温主要集中在37℃~40℃之间，平均最高气温以 0.205 ℃ /10 a速率增长，郧西对十堰地区高温增长贡献最大。高温序列存在3~4 a、10 a、36~38 a周期；冷暖期交替出现，1994年为偏冷期向偏暖期变化的拐点，目前正处于显著偏暖的通道中。 关键词 :十堰地区，突变检验，小波分析，高温特征 Copyright © 2018 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 自20世纪80年代以来，全球气温出现了20世纪以来最明显的上升趋势，研究表明，近百年来我国气候正经历一次以全球变暖为主要特征的显著变化，同时中国近百年的气温也呈增温趋势 [ 1 ] [ 2 ] 。在全球变暖的背景下，多数地区21世纪极端高温、热浪发生频率很有可能增加 [ 3 ] 。但因纬度、地形地貌、大气环流、人类活动等因素的共同影响，各地对全球气温变化的响应各不相同，具有显著的区域性特征 [ 4 ] [ 5 ] 。 十堰地区位于鄂西北，地处秦巴山区东段，属北亚热带季风气候，山区立体性小气候特征十分明显，此地的光热水分布“高一丈不一样，阴坡阳坡差的多”。徐远波，朱明 [ 6 ] 等从大气环流方面分析了十堰高温天气主要与100 hpa、500 hpa环流异常有关，但对十堰市高温的变化特征分析较少，本文对近50年十堰地区逐日最高气温数据进行了研究分析，揭示本地高温变化规律，为高温预报和气候灾害预测提供有利的依据，对防灾减灾有重要意义。
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user: 2. 资料与方法 选取十堰地区所辖7个气象站近50年逐日最高气温的观测数据，由于各个站建站年份不同，在综合考虑数据的时间序列长度、完整性和统一性的基础上，选取1963年至2013年连续51年的观测数据用于十堰地区高温气候特征分析。 本文选取1963年~2013年 ≥ 35℃、≥37℃、≥40℃高温日数、日平均最高气温、极端高温为研究对象，对各要素进行标准化与距平处理，用线性倾向估计、累计距平、滑动平均分析十堰地区高温时空变化特征；运用Morlet小波变换分析高温序列周期变化，通过M-K非参数统计检验方法对十堰地区近50年最高气温进行突变检验。
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user: 4. 结论与讨论 通过分析研究发现，十堰地区高温主要出现在4~9月，1963~2013年高温日数北部多于南部，但最多出现在南部竹山，这与大气候背景下竹山独特的地形环境关系密切；十堰地区极端高温主要集中在37℃~40℃之间，平均最高气温以0.205℃/10 a速率增长，增温速率南部大于北部，与高温日数正好相反，但北部郧西对十堰地区增暖贡献最大；冷暖期交替出现，90年代至今处于偏暖期，尤其是21世纪至今增温最为显著，1994年前后为由偏冷期到偏暖期变化的拐点，与M-K检验一致，目前正处于一个显著增多的渠道中。高温序列存在3~4 a、10 a、36~38 a周期变化，90年代中期至今，36~38 a长周期占据主要位置，且未闭合，预计未来10~20年十堰地区高温仍将处于暖周期内，故高温增长总体趋势不变，但存在正常范围内小周期震荡变化，加之随着城镇化的加剧，城市热岛效应将会越来越明显，高温增长气候偏暖趋势将导致高温热害及干旱加剧，其对生产生活的影响仍需高度关注。
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user: 摘 要 目的：探索适用于多参数监护仪的预防性维护管理策略。方法：搜集我院近两年的监护仪维修数据，本文章分析其故障发生时间、原因、部位等信息，并提出对策和建议。结果：通过统计分析，发现了监护仪故障高发的部位、时间段和科室。结论：探索了一套适用于监护仪的预防性维护的管理策略，降低了设备的故障率，提高了其预防性维护管理水平。 关键词 :多参数监护仪，预防性维护，利用率 Copyright © 2018 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 多参数监护仪(以下简称监护仪)为生命支持与急救设备，是危重患者救治的必须设备，能及时的为临床应急处理和治疗提供依据，是各级医院最常见的医疗设备之一。与其他医疗设备相比较，监护仪数量、品牌以及型号繁多，这给其维修和预防性维护工作带来了一定的困难。因此怎样去科学、高效、系统化的对监护仪进行维护管理使其发挥最大效益已成为各大医院亟待解决的问题。
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user: 2. 我国监护仪预防性维护的现状 预防性维护是为了降低设备失效或功能退化的概率，按预定的时间间隔或规定的标准对设备进行的一种维护 [ 1 ]。科学适度的预防性维护有利于提高在用设备的安全性和稳定性更有利于降低设备的故障率。 我国监护仪预防性维护处于较落后的状态，首先我国各层级医院开展监护仪预防性维护的设备范围较窄，覆盖率较低 [ 1 ]；其次，我国监护仪预防性维护无统一的规范与标准，各医院进行预防性维护时无统一的参照标准；最后，监护仪预防性维护周期的选择缺乏依据，没有一定的指导原则 [ 2 ]。
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user: 3. 监护仪预防性维护策略探讨 3.1. 各季度监护仪维修量分析及对应预防性维护策略 截至目前，我院共有飞利浦，迈瑞，金科威等品牌监护仪809台，总价值三千五百万余元，平均每台价值约为四万三千元，可见医院的监护仪具有数量多、价值高、品牌多、型号庞杂等特点，以上特点给监护仪的维修管理工作带来了很多困难。我院医疗设备管理系统中的统计数据显示，2016年度监护仪维修台件数为338件，2017年为360件，呈现逐年上升的趋势。为了更精细地分析每个时间段发生的维修量，以便于进行有针对性的零配件库存和预防性维护，将每个年度分季度进行统计分析。图1是我院2016年和2017年各季度的监护仪维修数量分布图。 如图1可见，在两个年度中，第三季度和第四季度维修量较大。分析其原因首先是因为第三季度天气炎热导致监护仪发热严重，引起电源和各功能板件过热发生故障 [ 3 ]，其次是夏季出汗较多，长时间处于监护中状态中病人的汗液流入监护仪附件导致附件损坏；而第四季度处于年末，该季度气温较低，心脑血管病疾病高发，监护仪使用频繁，过度的使用引起的损耗增多，从而导致故障高发。通过上述分析，可知监护仪的预防性维护工作重点应放在第三季度和第四季度，要重点加强对监护仪散热部件的以及附件的检查维护和清洁清理及使用规范性的检查 [ 4 ]。 图1. 各季度监护仪故障发生量分布图 3.2. 各科室监护仪维修量分析及对应预防性维护策略 医院各科室监护仪数量不一，品牌不一，使用频率也不一，预防性维护工作非常繁杂，而医院医疗设备维护人员又极其有限，因此怎样科学高效地，有针对性地抓住重点科室，显得非常必要。下面将从医院各科室层面进行分析。 图2是我院2017年和2018年两年的监护仪维修数量科室分布图，从中可以看出，神经外科，骨科，普外科，心内科，呼吸内科，儿科，神经内科等科室监护仪维修量较大，相比之下中医康复、内分泌、医学影像中心、五官皮肤等科室则修量较小。 为了更直观的展示各科室的监护仪维修量占比，将其做成了饼状图，如图3可更直观的看出神经外科、骨科、普外科、心内科、呼吸内科、儿科、神经内科、妇产科、急诊科、中心ICU、胸外科11个科室的监护仪维修量占全院维修量的81%，其他科室维修量总和仅占19%。因此，在制定预防性维护工作计划时应将主要时间和精力放在神经外科、骨科、普外科等11个维修量大的科室。这样既能突出预防性维护重点让有限的人力花在关键地方，还能非常有效地减少监护仪故障发生次数，提高其利用率，让其更好地发挥效益。 3.3. 监护仪各部位故障分析及对应预防性维护策略 监护仪发生故障的部位比较分散，在执行预防性维护计的时候很难对监护仪每个部位都进行维护处理，但在实际工作中又要最大限度地保证临床使用，这就要求我们对监护仪发生故障的部位进行统计分析，找出故障率较高的一些部位，然后进行针对性地维护 [ 4 ]。 图4为我院近两年监护仪故障部位占比图。通过故障百分比，可以看出故障部位主要集中在心电导联线，血氧饱和度传感器及主电缆线，血压袖带和电源系统四个方面 [ 5 ]，这四个方面分别各占总维修量的31.7%，30.1%，19.5%和6.2%，相加的维修量占总维修量的87.5%，其他所有部位的故障之和仅占12.5%，显然应重点从这四个方面入手去降低监护仪的故障率，下面将具体分析怎样从上述几个方面进行预防性维护。 心电监测故障首先是心电监护无信号或信号不稳定，实际原因主要是由于心电导联线接触不良，电极片长时间不更换粘结剂干化或病人皮肤过于干燥 [ 5 ]；其次是心电图图形出现干扰，基线变粗，心电波 图2. 各科室监护仪维修量分布图 图3. 监护仪维修量科室占比图 图4. 监护仪各部位故障占分布比图 形上下飘动甚至变形，对甄别心电图变化有极大影响，一般是因为电极位置放置不准确或是导联线接触不良，为减少上述故障的发生，在预防性维护时可用无水乙醇对导联线电极进行清洁，清除人体皮肤上的角质层和汗渍，若发现心电导联线严重损坏，应及时予以更换。 血氧饱和度监测故障主要是血氧探头和血氧主电缆线损坏，血氧探头信号线和主电缆线因病人活动易断，重新连接后因电阻变化较大，会造成信号失真 [ 6 ]，无法使用，故一旦损坏难以直接维修，只能整体更换；其次是探头光窗过脏，导致接收端接收不到信号，测不出血氧。为减少上述故障的发生，在进行预防性维护时应及时将血氧探头清理干净，必要时需进行更换。 无创血压监测故障大部分是因为布质的袖带破损导致漏气而无法测量血压；其次，安装不当，未去除病人厚衣物或测量时病人姿势不对等也可以引起血压无法测量或测量结果不准确；最后，监护仪设置不当无法调出合适的参数也会导致无创血压无法测出。为减少上述故障的发生，在进行预防性维护时应及时更换袖带，并定期对临床使用人员进行无创血压测量注意事项的培训。 电源系统故障通常是因为监护仪内部电路板长时间被厚灰尘覆盖，导致无法正常散热引起板件损毁 [ 7 ]。在进行预防性维护时应对监护仪进行及时清灰处理，并尽量将监护仪放在通风的地方。
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user: 4. 结语 监护仪是医院使用频率最高的生命支持与急救设备，它的安全、准确、有效是保证医疗质量的重要前提 [ 8 ]，本文通过对我院近两年的监护仪维修数据进行分析，发现了监护仪维修的相关规律并结合医院实际情况，从预防性维护重点时间段、重点科室、重点部位三个方面制定了具有一定针对性的预防性维护计划，这对提高医疗质量、保证患者安全和提高设备利用率具有重要意义。
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user: 摘 要 利用反向分子对接方法对E-低聚白藜芦醇化合物的杀菌机理进行研究。通过受体的直接药物设计方法，筛选得到来自MRSA的PBP2a蛋白(PDB ID:4CJN)匹配度最高的为对接受体蛋白。基于靶蛋白药效团模型与万古霉素的研究比较，结果显示E-低聚白藜芦醇化合物似糖肽类抗生素发挥抗菌杀菌作用，是具抗生素潜能的天然产物。研究揭示了小分子探针的潜在靶标蛋白的搜寻及配体-受体的反向对接，可有效应用于新药先导化合物的筛选研究中。 关键词 :E-低聚白藜芦醇化合物，天然产物，杀菌机制，反向分子对接 Copyright © 2018 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 计算机辅助药物设计(Computer-aided drug design， CADD)的发展是随着结构生物学与计算化学的进程的加快，使得CADD技术在整个药物设计与开发中起着越来越重要的作用 [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] 。如今CADD技术介入药物研究最多的领域是针对某一个药物的作用靶标 [ 4 ] ，在已经开发的化合物数据库搜寻筛选中，找到对该靶标具有特异作用的化合物。这些数据库包括以往的基于化学合成的商品化合物数据库的搜索以及近年来国内研究机构已经授权代理销售的TCMD (中药化学数据库) [ 5 ] 和CNPD (中国天然产物数据库) [ 6 ] 等。显然CADD技术一方面大大降低药物开发成本，节省有限的实验资源，另一方面大大缩短药物开发周期，加快新药的发现与制备速度成为国内外目前十分活跃的研究领域。2001年反向分子对接(inverse docking)概念的提出 [ 7 ] ，以其特有的高效便利等特点，为药物靶点的发现和确认提供了新的思路。基于药物靶分子虚拟筛选构成的两个方面，分为基于受体结构的筛选和基于配体结构的筛选，如INVDOCK、TarFis Dock、PharmMapper [ 8 ] 等软件工具被相继开发被提供后，越来越多的天然活性成分的靶点得以识别和验证，使进一步设计新作用特点的先导化合物或治疗药物高通量筛选成为可能，对新药创制具有源头创新意义。 具有重要生理功能和新颖结构的天然产物的发现和研究，是新药研究的主要来源。现有天然产物研究靶点信息学手段总结如图1所示。
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user: 2. 方法和原理 2.1. 天然产物E-低聚白藜芦醇化合物杀菌机制靶点筛选以及分子对接模拟实验 2.1.1. 模型构建 以前期我们从植物化学研究发现的、来自芍药科牡丹籽中分离得到的低聚白藜芦醇类近100多种中 图1. 现有天然产物研究靶点信息学手段 [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] ，唯有E-低聚白藜芦醇天然化合物1和化合物2，具有极强的抗革兰氏阳性菌和抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus， MRSA，分离株)的灭杀作用，详见化合物结构式如图2所示。实验采用药敏法体外筛选，结果显示化合物1的MIC值为8 µg/mL，其MBC值为16 µg/mL；化合物2的MIC值为16 µg/mL，其MBC值为64 µg/mL当用万古霉素做阳性对照时，万古霉素48 h后产生了耐药性，因此断定化合物1和2具有抗生素样的新的抗生素先导化合物，具有替代抗耐药性抗生素潜能，这一研究具有重大科学理论意义。为取得该理论研究的突破，进一步对E-低聚白藜芦醇化合物杀菌机制靶点进行筛选以及分子对接的模拟实验。实验的模型构建，即以化合物1和2以及阳性对照的万古霉素共三个化合物的分子结构提交给PharmMapper server，经过对他们结构的优化，生成多种构象，选择全体蛋白靶标库，其他参数选为默认。PharmMapper sever对配体小分子与其数据库中药效团自动匹配， 然后按匹配的打分高低排序。 2.1.2. 小分子探针的预处理 化合物1和2以及阳性对照的万古霉素共三个化合物的分子结构式如下图2所示。 然后利用DS3.0里的Prepare Ligand模块对这三个化合物进行预处理，结果显示化合物1共有十二种可能的空间构象，化合物2共有三十六种可能的空间构象，万古霉素则仅有两种可能的空间构象。然后得到3个不同化合物最优构象如下图所示。 2.1.3. 受体PBP2a靶蛋白的预处理 本次实验拟选择来自MRSA的PBP2a蛋白作为对接受体蛋白。在PDB蛋白数据库中找到ID为4CJN的靶蛋白下载并在DS3.0中打开，如图3所示。 通过对PBP2a靶蛋白的预处理并定义其受体蛋白的活性位点于10号活性区域，详见如图4所示。 2.1.4. 利用Discovery Studio 3.0对筛选结果进行分子对接验证筛选结果的实验操作 首先将受体蛋白与万古霉素进行分子对接，利用DS的LibDock模块进行模拟分子对接，模拟分析后可以得到分子对接绝对自由能(Absolute Energy)、对接姿式数(Conf Number)、相对自由能(Relative Energy)，以及LibDock综合打分(LibDock Score)等参数值，结果详见如表1所示。其中，该抑制剂与位点对接所需的能量是以相对自由能和绝对自由能来表征的，该对接位点的对接越紧密则绝对自由能和相对自由能越低，即抑制剂对该靶蛋白的抑制作用越强。抑制剂与该位点作用的可能性越大则对接姿势数匹配度越高。LibDock模块综合绝对自由能、相对自由能和对接姿式数对该对接姿式的打分并给出LibDock综合打分；LibDock综合得分越高，表明抑制剂对该位点的抑制作用越强。分子对接二维选取对接匹配度最高、对接姿势最好的进行评价。结果如图5所示。 图2. 化合物1和2及万古霉素的结构式 图3. PBP2a靶蛋白二级结构图示 图4. 定义的PBP2a受体蛋白的活性位点 图5. 3个化合物与受体蛋白PBP2a的2D分子对接图。(a) 万古霉素，(b) 化合物1，(c) 化合物2 Table 1 Docking parameter table of ligand and PBP2 Ligand Name Absolute Energy Conf Number Relative Energy LibDock Score 万古霉素 205.222 94 12.278 171.009 反式-ε-葡萄素 110.596 20 17.397 132.226 龙胆H 157.704 5 1.75514 128.212 表1. 配体与PBP2a的对接参数表
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user: 3. 结果与讨论 3.1. 生成配体-蛋白复合物对接模型构建与模拟结果分析 生成的配体-蛋白复合物对接模型评价方法PharmMapper服务器打分中fit score可以反映配体构型与药效团模型的叠合情况，因此本实验从上述表1的配体与PBP2a的对接参数表明，化合物1和2与阳性对照万古霉素对PBP2a的抑制作用相比，前者抑制活性稍弱于抗生素的万古霉素，这个结果与体外抑菌效果实验数据是吻合一致的。对比表1各项参数进一步分析可发现，如果从分子对接后形成的内能和对接姿态及位点综合反应抑菌效果的话，化合物1抗菌潜能应最佳；我们的杀菌试验研究也相应表明，两个E-低聚白藜芦醇化合物杀菌显著，但万古霉素48 h已产生耐药现象。这个分子对接揭示了基本结构与分子整体性及药效团与化学结构的药效规律。他们可总结为万古霉素分子基本结构与整体刚性强，分子对接构像难以发生变化，绝对自由能就高，在这种情况下，药物由优势构象转变为药效构象时分子内能增高，如表1中的万古霉素的高的Absolute Energy；另一方面万古霉素化学结构药效团多，作用结合位点最多，在对接姿式上又占有绝对优势，如表1中的万古霉素的高的Conf Number；所以万古霉素得分最高，活性最好；而小分子探针E-低聚白藜芦醇化合物分子的空间位置和姿态的改变容易，参与对接的形成有利 [ 13 ] ，对接时可提供药物维持的最优构象和药效构象，即药物与受体间的作用力提高，如表1中的化合物1的LibDock Score (得分132.226)，抗菌效果因而较强。然而如表1中的化合物2分子结构整体药效团少，对接位置和姿态受到限制，因而活性下降。 3.2. 生成配体-蛋白复合物相互作用的化学键分析 分子对接后生成配体-蛋白复合物之间相互作用的作用力。PBP2a中的氨基酸残基形成的活性口袋与各个化合物对接时形成的化学键作用力。万古霉素与PBP2a的氨基酸残基ValB 277、LysB 273、AspB：295、AspB 275有氢键作用，与SerB72、AsnB 306等氨基酸存在的范德华力作用，以及与TrpB 205有一个δ-P键的相互作用；对比化合物1，它与PBP2a的结合中形成了以ValB 277、LysB 316、GluB 294有氢键作用，Leu B147存在的范德华力作用和与LysB 273的P-л共轭作用；化合物2与PBP2a的结合中形成了与化合物1相同的LysB 273的P-л共轭作用力，为E-低聚白藜芦醇化合物生成的配体-蛋白复合物相互作用的特征化学键型，以及以ArgA 298、ThrA 08、TyrB 105的氢键作用和SerA 306的范德华力作用力。综上总结不同类别的化合物化学键力特征，万古霉素显然主要是以多药效团的氢键和范德华疏水键力的作用，为主要化学键作用形式；E-低聚白藜芦醇化合物则是以LysB 273的P-л共轭以及在氨基酸残基的活性口袋的分子氢键为主要化学键力的结合方式。总之基于分子对接的化学键的作用和构效关系分析，基本阐明了E-低聚白藜芦醇化合物抑菌杀菌作用显著的机理，与其直接和PBP2a蛋白受体结合有关。
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user: 4. 结论 研究证明，万古霉素的作用机制是通过抑制革兰氏阳性菌的细胞壁的合成而使细菌无法生存，阻止细菌繁殖，因而对革兰氏阳性菌具有较好的抑制作用 [ 14 ] 。上述分子对接和构效关系的研究可知，万古霉素中大量的亲水基团可以与靶蛋白PBP2a活性中心氨基酸残基形成氢键的相互作用，据报道是与NAM-肽和NAG-肽中D-丙氨酰丙氨酸末端的部分相互作用，这样万古霉素分子就被氢键“捆绑”在了D-丙氨酰丙氨酸上，阻止了NAM-肽与NAG-肽参与肽聚糖骨架的形成。另一方面，已知万古霉素提供了次级结合蛋白信息PBP2a的抗MRSA的作用机制，可有效预测E-低聚白藜芦醇化合物1和2与相关的潜在蛋白PBP2a作用的构效和安全性评价。本文基于我们前期筛选发现的E-低聚白藜芦醇天然化合物1和2的具有的强的抑菌杀菌活性，构效关系研究通过反向分子对接证实的E-低聚白藜芦醇天然化合物1和2，可以表明该类化合物具有类似万古霉素的抗菌机理；然而基于MRSA对甲氧西林的耐药性是有PBP2a所介导的机制，进一步推测E-低聚白藜芦醇天然化合物1和2不同结构作用效能，和对接显示的与靶蛋白PBP2a的相互作用的强的亲和力，有可能具有克服现有β-内酰胺类抗生素存在的耐药性的巨大潜能，或成为克服β-内酰胺类抗生素耐药性的新的药物先导化合物。因为随着对万古霉素耐药性研究的急迫性，寻找抑制高水平PBP2a转肽酶的活性位点小分子探针新颖结构，是克服β-内酰胺类抗生素耐药性所必需的。
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user: 摘 要 朱熹不仅是宋代最著名的理学家，同时也是一位重要诗人。在他存世的1千多首诗作中，山水诗占了三分之一，达到400多首。本文将朱熹山水诗的创作过程分为前后两个时期、四个阶段，将其诗歌内容归纳为审美游览型、哲理启示型、咏史怀古型、时势政治型、述怀言志型等五种类型，并从五个方面分析其山水诗的艺术成就。 关键词 :朱熹，山水诗，类型，艺术成就 Copyright © 2018 by author and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 朱熹(1130~1200)，字元晦、仲晦，号晦庵，祖籍徽州婺源，出生于福建南剑州尤溪。朱熹是宋代理学的集大成者，也是南宋重要的诗人之一。他学识渊博，思路开阔，文学修养很深，在南宋诗坛，朱熹其实是一位很有造诣与代表性的诗人，只是被其理学成就和名气所掩盖，其文学成就则隐而不彰，也使得后人对他的诗歌缺少应有的重视和研究。其实，早在南宋乾道元年(1179年)，工部侍郎胡铨曾向朝廷推荐了十位诗人，其中就有年近五十、已享誉诗坛的朱熹。后人对朱熹的文学成就特别是诗歌成就，历来评价很高。元人陶安在《诗盟记》是如此评价：“朱子道德浑成，发言为诗，卓卓超绝。遗风余响，久而弥存。” [ 1 ] 近代诗人陈衍在《石遗室诗话续编》卷一中说：“道学先生唯朱子诗最工。” [ 2 ] 现代历史学家、教育家、儒学学者钱穆说：“朱子倘不入道学、儒学，亦当在文苑传中争一席地。” [ 3 ] 作为南宋最重要的理学家、教育家朱熹，一生的主要精力用于著述和讲学，但南宋的理学家大多能文，朱熹也不例外。他少喜文学，在中年以前曾下功夫练习作文，所以也创作了大量的文学作品特别是诗歌作品。傅璇琮主编的《全宋诗》收有朱熹诗1148首，其中数量最多的是山水诗，当在400首以上，超过其全部诗作的三分之一。这些山水诗散发出浓烈的山水情怀，是我们研究朱熹生平思想的一个重要组成部分。本文试对朱熹山水诗的创作情况做一整体把握，分析其山水诗的基本内容和艺术成就。