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user: 3. 阿片系统对母性行为的调控 3.1. 妊娠及分娩：阿片系统的作用 雌性动物妊娠过程中伴随着阿片系统的动态变化：即孕期上升，分娩时达到峰值，分娩之后急剧下降，哺乳期回到妊娠前水平(Petraglia et al.， 1985; Wardlaw & Frantz， 1983)。 妊娠过程中雌性体内阿片系统活动上调能够增强对下丘脑–垂体–肾上腺轴(HPA， hypothalamic-pituitary-adrenal axi)以及催产素释放的抑制作用，使得下丘脑–垂体–肾上腺轴活性以及体内催产素含量处于低水平(Brunton et al.， 2005; Hammer Jr. & Bridges， 1987; Li， Ericsson， & Sawchenko， 1996)。这种效应对于母亲以及胎儿来说具有保护作用。因为母体中下丘脑–垂体–肾上腺轴过度激活会导致胎儿发育异常(Brunton & Russell， 2008)，所以阿片系统对下丘脑–垂体–肾上腺轴的抑制增强可以降低这一风险。而孕期催产素过早分泌可能导致早产(Brunton & Russell， 2010; Russell & Brunton， 2006)，所以内源性阿片系统活动对催产素释放强的抑制作用会降低婴儿早产的风险。此外，孕期抑制催产素的释放还可以使催产素累积起来，从而在分娩时进行反射性分泌从而促进分娩的顺利进行(Russell， Leng， & Douglas， 2003)。综上，孕期阿片系统活动上升对于胎儿的发育和分娩有着至关重要的作用。 3.2. 阿片系统对母性行为的调控 母性行为是一种一经分娩便立即发生并依赖于经验的长期维持的行为。产后阿片系统活动的迅速降低可能是母性行为快速启动以及后期维持的必要条件。大量研究表明，系统激活µ阿片受体会破坏母性行为的启动和维持，而κ或δ受体激动剂则没有这种破坏作用。 3.2.1. 阿片系统调控母性行为的启动 研究表明分娩时用纳洛酮(主要的µ和κ受体拮抗剂，对δ受体有微弱的拮抗作用)拮抗阿片受体会破坏母鼠胎盘清理行为，但不影响其他母性行为的表达(Mayer， Faris， Komisaruk， & Rosenblatt， 1985)；而激活µ阿片受体则会破坏母性行为的快速启动。Robert S. Bridge和Cordelia T. Grimm等人利用激素诱导的方法来激发未育母鼠的母性行为，同时外周注射5 mg/kg吗啡(阿片受体激动剂，主要激活µ阿片受体，对κ受体有微弱的激活作用)会减慢大鼠母性行为启动，延长母鼠接触以及衔回幼崽的潜伏期，增加非母性行为(Kinsley & Bridges， 1988; Sobor et al.， 2011)；0.5 mg/kg的纳洛酮盐酸溶液(µ和κ阿片受体拮抗剂)能够反转这种破坏作用(Bridges & Grimm， 1982; Grimm & Bridges， 1983)。青春期大鼠由于处于激素变化迅速的时期，所以容易表现出无性别差异的抚养样行为，而吗啡也能够破坏青春期大鼠抚养样行为的启动(Kinsley， Wellman， Carr， & Graham， 1993)。所以分娩后阿片系统活动下降可能是母性行为正常表达的必要条件，但刚分娩时仍需维持高水平的阿片系统活动从而增强母鼠的痛觉阈限并促使母鼠完成胎盘清理行为。 山羊是只会抚育与自己有直接血缘关系的羊羔，对陌生羊羔会表现出忽视甚至攻击行为，所以山羊母性行为的诱导难于大鼠。且分娩对于山羊母性行为的表达至关重要，未经历分娩的山羊不可能表达出母性行为。有研究表明吗啡注射能够抑制有山羊对陌生幼崽的攻击行为并增强接受行为(Keverne & Kendrick， 1991)。这可能由于内源性阿片肽可能直接或间接参与了对幼崽反感环路的抑制而减弱了攻击行为。由上推测阿片系统对母性行为的影响可能是双向的，即在某些脑区中需要降低活动而在另外一些脑区中需要提高活动以保证母性行为的正常进行。 3.2.2. 阿片系统调控母性行为的维持 一般情况下，哺乳动物母性行为一经建立便会持久发生，母性经验主导了母性行为的维持。研究表明哺乳期早期用纳洛酮(主要的µ和κ受体拮抗剂，对δ受体有微弱的拮抗作用)拮抗阿片受体会延长母鼠哺乳幼崽的时间(Byrnes， Rigero， & Bridges， 2000)；母性行为启动之后系统注射高剂量(>5 mg/kg)的吗啡会暂时性降低母鼠母性行为的质量，影响完整母性行为的表达(测试阶段内完整地衔回，组织以及哺乳6只幼崽)，破坏青春期大鼠的抚养样行为(Kinsley et al.， 1993)；但低浓度时(0.625，1.25和2.5 mg/kg)没有该破坏作用(Kinsley & Bridges， 1988)。注射纳洛酮(主要的µ和κ受体拮抗剂，对δ受体有微弱的拮抗作用)能够反转高浓度吗啡的破坏作用(Bridges & Grimm， 1982; Grimm & Bridges， 1983)。有研究者利用嗅觉偏好范式测试经吗啡或生理盐水处理的母鼠对幼崽气味的偏好性，结果发现吗啡注射会导致母鼠反感幼崽的气味，据此推测阿片系统活动上调可能部分通过增强了母鼠对幼崽的反感而破坏母性行为(Kinsley， Morse， Zoumas， Corl， & Billack， 1995)。 母婴依恋关系的建立对于维持母性行为具有重要作用，而阿片系统在母婴依恋的调节中起重要的作用。产后八个月左右给母亲注射纳洛酮能够增强母婴之间的依恋，而急性注射吗啡能够降低母婴之间的依恋(Kalin， Shelton， & Lynn， 1995)。海洛因(阿片类毒品，µ受体激动剂)会减少在熟悉环境中对婴儿呼唤的反应，但不影响母猴在危险环境中对婴儿呼唤的反应(Misiti， Turillazzi， Zapponi， & Loizzo， 1991)。这些研究符合社会依恋的脑阿片理论的预测，即母婴关系的维持需要阿片系统适宜程度的激活，但是过高水平的激活会导致母亲在母婴关系中得到“满足”，从而停止母性行为，并进行其他行为(Panksepp et al.， 2010)。此外吗啡能够减弱母鼠产后攻击行为(Kinsley & Bridges， 1986)这一事实也能从侧面印证这一理论，即注射海洛因之后安全环境中的母亲对于婴儿的状态有一种“安心”的感觉而会降低对婴儿周围环境以及婴儿信息的警觉，并忽视婴儿的呼唤。而危险环境中海洛因未能影响母猴的母婴依恋这一结果提示我们阿片系统的活动在不同环境中具有一定的动态变化，危险环境可能降低母猴体内阿片系统的基线活动水平，提高母猴对婴儿的警觉性从而不会忽视婴儿呼唤。 3.3. 阿片成瘾如何影响母性行为 大多数的止痛药是阿片制剂，但阿片制剂的成瘾性是它有误用和滥用的风险，这些特点使得阿片制剂使用和管理变得复杂(Owen， 2014)。2013年由美国药物滥用和精神健康管理局发起的全国药物使用与健康调查发现在18~45岁的女性群体中，有5%的人报告在近一个月内使用过处方阿片类药物，超过70%对阿片类物质产生了依赖的妇女处于生育年龄。妊娠期使用阿片类物质的趋势似乎在上升，从2000年17%的使用率到2007年的23% (Devane， 2015)。不可否认的是阿片类药物使用在许多疾病中所起的作用，但数十年的研究也表明阿片类药物的使用或滥用与许多母亲和胎儿疾病的发病率以及致死率显著正相关(Devane， 2015)。所以，女性特别是妊娠期女性阿片类药物的使用是一个至关重要的社会问题，它关乎母亲以及后代的健康发展。 总的来说，成瘾属于一种脑部疾病，即包括奖赏环路在内的某些部分的中枢神经系统的功能失调。阿片成瘾的产生是由于重复暴露于阿片类物质环境中而导致内源性阿片系统的适应性变化，并最终发展为耐受以及生理依赖(Trigo， Martin-Garcia， Berrendero， Robledo， & Maldonado， 2010)。它会对母亲个人的发展以及母性行为的质量产生方方面面的影响。许多研究表明药物成瘾会导致母亲情绪障碍产生以及抚养行为的异常。动物研究发现孕期给雌性母鼠持续注射吗啡会破坏其产后的母性行为(Slamberova， 2012)。人类研究表明母亲成瘾会通过直接影响影响抚养卷入度(对孩子的活动感兴趣的水平)而降低母性行为的质量(Suchman & Luthar， 2000)。此外阿片成瘾可能通过影响五羟色胺系统功能而导致家族性抑郁障碍的发生(Gerra et al.， 1997)。成瘾母亲在产后会产生更高水平的抚养焦虑，更容易为家庭中的繁琐事情感到烦躁(Sarfi， Smith， Waal， & Martin Sundet， 2011)。这些阿片成瘾的负性影响均提示我们研究成瘾母亲母性行为以及阿片系统如何调控母性行为的重要意义。而现有研究尚不充足，需要更具体地研究阿片系统功能失调如何直接或间接通过其他递质系统影响母性行为。这些研究结果既能为青少年女性以及母亲如何使用阿片类止痛药提供临床指导，也可以为了改善成瘾母亲母性行为以及对其进行心理干预提供理论帮助。