DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 4. 超声弹性成像 超声弹性成像原理是根据人体不同组织硬度不同，则相应的弹性系数不同，利用探头压迫组织，使被检组织变形，相应的应变率信号也随之变化。结节硬度越大弹性系数越高，则提示恶变可能性越高，有助于区分甲状腺结节的良恶性，是一种可以提供除结构、血流、灌注外的质地信息的一种全新的超声诊断技术。超声弹性成像技术按成像原理的不同，主要分为应变弹性成像和剪切波弹性成像两种 [ 10 ]。应变弹性成像的原理主要是通过外部加压，被检组织弹性评分及应变指数的变化，对被检组织的性质进行评估并将获取的被检组织弹性信息以图像的方式表达出来。罗葆明等 [ 11 ] 以2007年首次报道用于甲状腺结节的弹性评分5分法为基础，改良为新的5分法。1分：病灶整体或大部分显示为绿色；2分：病灶中心显示为蓝色，周边为绿色；3分：病灶内显示的绿色和蓝色范围所占比例相近；4分：病灶整体均为蓝色或内部伴有少许绿色；5分：病灶及周边组织均显示为蓝色，内部伴或不伴有绿色。高琼等 [ 12 ] 研究提示应变弹性图像诊断甲状腺结节的敏感度、特异性、阳性预测值、阴性预测值及准确度分别为87.80%、61.76%、84.71%、67.74%、80.17%。在联合应变弹性图像后，常规超声的敏感度显著提高(P = 0.000)，特异性显著下降(P = 0.003)。剪切波弹性成像是不需要手动施加任何外力的情况下测量组织硬度来鉴别良恶性。王磊等 [ 13 ] 研究发现其诊断的敏感性78.57%，特异性62.50%，准确性80.0%，并得出常规超声检查联合剪切波弹性成像对鉴别诊断甲状腺结节性质的准确性比仅使用常规超声检查判断的准确性更高的结论。目前可以明确的是超声弹性成像技术因其操作简便、图像稳定、数据准确等优势，在甲状腺结节性质的判断方面成为具有重要价值的超声检查手段，与常规超声联用时可进一步提高诊断的准确性。但是该技术目前也存在相应的限制，其采集图像时间更长、价格较昂贵、受周围组织运动伪影影响较大，还需不断完善改进。
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user: 5. 三维成像 三维超声技术能够展示病变多个平面上的形态学特征，因此，能够更加直观、立体的观察病变内部组织结构及血运情况，从而克服二维超声的局限性，显示甲状腺内部结构更细微，是二维超声的重要补充。Femandez等 [ 14 ] 认为，三维超声技术更清晰地显示甲状腺结节空间特征，提供质量更高的图像，对甲状腺内小结节更敏感，能观察到肿瘤内部及周边更为详细、细微的特征，为甲状腺良、恶性肿瘤鉴别提供更多有效的信息，在甲状腺结节的良恶性诊断中逐步受到重视。江泉等 [ 15 ] 的一项研究中15例甲状腺恶性肿瘤患者三维成像表现为多支血管粗细不等，混杂呈团，或麻花样扭曲，纹理不清，周边包绕征不完整。33例甲状腺良性肿瘤患者表现为血管环形围绕病灶，形态完整，多分支入瘤内，血管结构较完整，呈半球形环抱。徐甫等 [ 16 ] 一项纳入100例患者的研究中认为使用三维超声成像检查甲状腺良恶性结节的敏感性、特异性、准确性分别为90%、86%、94%，可以看出三维超声成像技术在诊断甲状腺结节性质方面的特异性与准确性均非常高。目前多采用三维超声与细针穿刺组织活检技术联合，二者具有互相辅助作用，可明显提高细针穿刺活检的安全性，降低穿刺失败率，显著提高甲状腺相关疾病术前诊断的准确性，具有很高的临床应用价值。
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user: 6. 超声造影 超声造影是一项新型技术，它是通过向静脉注射造影剂，动态显示病灶血管分布及微血管灌注模式，获得影像学信息，正逐步应用于甲状腺良恶性结节的鉴别诊断。超声造影可用于检测甲状腺结节异常病变的异常血流情况，比如血流加速、血流增加及血流在病变处的分布情况，可清晰显示结节内的微血管变化。左恒玲等 [ 17 ] 的临床研究发现63个甲状腺良性结节造影多呈现周围环状增强方式、“快进慢出”的特点，部分呈现多样化增强方式，可能是良性肿瘤膨胀增长过程中，动静脉被挤压到周围形成包绕状血管，即从周围往内部发出分支，因此出现“快进慢出”特点；甲状腺恶性结节造影则出现“慢进快出”特点，是由于恶性结节内部血管生长迅速，而周围无包膜生长，血管较细，血流速度相对较慢。汪航等 [ 18 ] 为分析超声造影技术鉴别甲状腺结节良恶性的作用，回顾性分析了患者151例，共152个结节，得出超声造影的敏感性77.32%、特异性50.91%、准确率为67.76%的结论。虽然目前在判断甲状腺结节性质方面，超声造影技术的应用标准尚未统一，但已经有大量研究结果表明，超声造影技术联合常规超声，可以大大提高鉴别诊断甲状腺结节良恶性的准确率。也可通过观察颈部正常淋巴结及转移性淋巴结造影后的声像图像特点，确定淋巴结转移性病变，以更好地指导疾病的临床诊疗。临床上还需大量实验数据来进一步评估超声造影的诊断效能，尽早完善诊断标准。
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user: 7. 小结 超声检查技术因其无创、价格便宜及可重复性强等诸多优点已经成为了甲状腺结节良恶性鉴别的首选检查方法。甲状腺结节的病理组织学特点决定其特异的声像图特征，在临床鉴别诊断甲状腺良恶性结节上，常规超声检查既可提供结节数目、大小、形态、边界、回声等灰阶图像信息，也可提供甲状腺结节的血流分布情况等信息。超声弹性检查可从结节硬度上提供相应信息，为甲状腺结节性质的鉴别方面提供一定参考依据；超声造影在观察甲状腺结节整体以及周边血流分布的情况方面更具优势。未来还需进一步完善这些新型超声技术诊断的评分标准，为临床诊断甲状腺结节性质提供更客观的科学依据。 综上所述，超声检查技术在甲状腺结节的良恶性鉴别诊断中起着举足轻重的作用。不同超声检查技术在甲状腺结节良恶性诊断上都各有优缺点，应取长补短，在常规超声检查的基础上，多种检查方法联合应用，提高对甲状腺结节良恶性诊断的准确性，减少不必要的有创检查及手术，同时提高恶性甲状腺结节的检出率。
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user: 摘要 回归分析是数据分析和建模的重要工具，主要用于数据的预测和拟合。回归分析通常需要人工干预给定参考模型，再进行参数回归。然而，在多数情况下，用户难以给出参考模型，或者给出模型具有较大的误差。本文提出一种基于遗传算法得出回归模型的方法，主要利用遗传进化的思想，首先随机产生初始模型的种群；然后不断迭代的进行选择、交叉、变异操作，在解空间中动态地进行全局寻优，找出一个较优的模型；为了确定模型的参数，又利用梯度下降法对该模型进行参数估算。最后，将本文得出的模型与最小二乘法回归分析得出的模型进行对比，结果表明，在进行预测时，前者的误差比后者有显著减小，由14.24%减少到9.59%。
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user: 1. 引言 回归分析是一种确定多个变量之间依赖关系的统计分析方法，已经广泛应用于各大学科领域，例如经济学 [ 1 ]、医学 [ 2 ]、气象学 [ 3 ]、人文学 [ 4 ] 等一系列的领域。随着统计学的不断发展，回归分析模型更广泛的应用于数据分析。施龙青等人 [ 5 ] 基于多元回归方法进行防隔水断层的预测，这种多元的回归方法，基于先前的经验，人工给定参考模型，虽然预测结果也是相对准确的，但需要人工干预。卢骏等人 [ 6 ] 对大坝变形问题进行了变系数回归建模，该方法需要事先给出一种模型，然后进行参数估计。Taylor首先提出了回归神经网络，不仅能运用到金融方面，避免了那些不必要的损失之外，而且还能用神经网络的结构预测没有开发出来的、潜在的曲线模型，对其进行较为准确的预测。虽然回归神经网络能对数据进行相对准确的预测，但是它的操作是一个黑箱操作，无法看清箱内的计算过程和产生的模型，在多数情况下，是很难理解这一过程的。 通过以上分析，现有回归分析方法一般要求用户给出参考模型，通过数据样本分析，求出最佳的模型参数。然而，在多数情况下，用户难以给出参考模型，或者所给出模型具有较大的误差。因此，针对该问题，本文提出一种基于遗传算法 [ 7 ] 的模型寻优方法。利用了遗传进化的思想，首先随机产生大量初始模型种群，然后按照一定的遗传进化法则对模型进行淘汰，找出一个接近于最优解的模型，最后对该模型进行参数估算。
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user: 2. 方法设计 首先给出问题定义，然后基于遗传算法进行模型设计。根据个体编码随机产生N个初始模型的种群，然后进行交叉、变异操作，按照适应度函数和个体的选择方式，从种群中选出下一代种群，继续进行寻优过程，不断迭代直到找出较优解。 2.1. 问题定义 在参考模型未知时，对数据进行回归分析，将该问题定义如下： 已知：1) n个自变量的个数和取值。 2) 可供选择的基本单目运算符：“x”，“x 2 ”，“ x ”，双目运算符号：“+”、“−”。 3) 双目运算符的个数N (决定回归方程的长短，N越大，回归方程越长)。 求解：因变量y关于x的回归方程。 2.2. 个体编码 2.2.1. 编码长度 对回归模型进行编码，模型的长度是由其中双目运算符的个数确定的，不同的双目运算符个数，产生的编码长度是不同的。把双目运算符的个数记为n，那么编码长度N (N的初始值为2)和双目运算符个数n之间的关系可以用公式(1)来表示： N = { 2           n = 0 2 ∗ N + 2     n > 0 (1) 2.2.2. 编码规则 将参与回归模型编码的算子分为三类，分别是单目运算符、双目运算符和操作数。然后对这3种类型的算子进行编码设计，如表1所示。 Table 1 Cod 单目运算符 基本算子 x x 2 x 编码 1 2 3 双目运算符 基本算子 null + - 编码 0 1 2 操作数 基本算子 x 1 x 2 x 3 编码 1 2 3 表1. 编码 这3种算子按照单目运算、操作数1、双目运算、操作数2的顺序进行组合，随机产生个体编码。不同的编码长度对应的编码规则有所不同，编码规则采用嵌套的格式，其中操作数可以由单目运算和操作数的组合产生。例如，当n = 0时，编码长度为2位，只存在单目运算和操作数，是最简单的原子操作，对某个操作数进行单目运算。例如：编码“21”表示“ x 1 2 ”；“32”表示“ x 2 ”；“23”表示“ x 3 2 ”。当n = 1时，编码长度为6位。例如：编码“121132”表示“ x 1 2 + x 2 ”；“212123”表示“ ( x 2 + x 3 2 ) 2 ”；“321122”表示“ ( x 1 2 + x 2 2 ) ”。 2.3. 交叉和变异因子 假设染色体的长度为L，那么计算机随机产生一个(1， L)范围内的整数r，然后把要交叉 [ 8 ] 的两个母代个体从r这个位置截为两段，分别交换母代个体的后半段，就产生了新子代个体。 种群中每个个体都要按照变异概率判断是否变异 [ 9 ]，一般情况下变异概率是小于0.5的，甚至小于0.1，所以最终的种群中只有一少部分的个体发生了变异，本文采用单点变异的方法，变异的位置点是随机产生的。 2.4. 个体的选择方式 选择操作在遗传算法中起到关键作用，选择出的个体是否优胜会决定后代个体的质量，在此，适应度函数选用均方误差(MSE)来评判。使用轮盘赌算法 [ 10 ] 对种群中的个体进行选择。假设，先把个体适应度函数的值记为F(i)，种群中所有个体适应度的值为TotalF，每个个体被选中的概率记为p(i)，那么 p ( i ) = F ( i ) T o t a l F (2) 由公式(2)得出，个体i适应度值越大，p(i)的值越大。把后代种群数量记为S，就意味着，一共要执行S次轮盘赌算法，从原始种群中选择出S个个体，放入子代种群中进行交叉变异等操作。 2.5. 建立回归模型的基本步骤 基于遗传算法的回归模型寻优方法，主要利用遗传算法适者生存、优胜劣汰的思想寻找较优的模型，然后利用梯度下降法进行参数回归。其基本步骤如下： 输入：含有N个自变量值的文本文件； 输出：回归模型。 Step1：根据遗传算法参数初始化的历史经验，对种群规模(M)、交叉发生的概率(Pc)、变异发生的概率(Pm)、终止进化的代数(G)进行初始化。根据1.2节编码规则，随机产生第一代初始种群Pop； Step2：do Step3：根据Step2产生的模型，用梯度下降法进行参数回归。初始化迭代步数为S，模型参数为 θ 1 ， θ 2 ， ⋯ ； Step4：迭代更新这些参数使目标函数J(θ)不断变小，直到迭代次数到达S停止迭代，J(θ)的计算如公式(3)所示： J ( θ ) = 1 2 ∑ i = 1 m ( h ( x i ) − y i ) 2 (3)
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user: 3. 实验与结果分析 为了验证本文所得模型预测的准确性，进行回归分析实验。本次实验对一组化学动力学反应的数据进行回归分析，该数据是在数学建模比赛中测得的真实数据，主要分析反应速度和反应物含量的关系。将相同的实验数据分别用于本文方法和最小二乘法回归分析方法，比较两种方法结果的误差大小。本次实验采用的操作系统是Windows2007，编译工具为myeclipse2014。 3.1. 实验过程 3.1.1. 基于遗传算法的回归模型寻优方法 首先，将化学动力学反应数据存入一个文本文件，各个变量之间用空格隔开，实验数据如表2所示。初始化算法参数，设置种群大小为50，交叉的概率为60%，变异的概率为0.3，迭代次数为50。 Table 2 Relationship between reaction rate and reactant conten 氧气x 1 戊烷x 2 异构戊烷x 3 反应速度y 470 300 10 8.55 285 80 10 3.79 470 300 120 4.82 470 80 120 0.02 470 80 10 2.75 100 190 10 14.39 100 80 65 2.54 470 190 65 4.35 100 300 54 13 100 300 120 8.5 100 80 120 0.05 285 300 10 11.32 285 190 120 3.13 表2. 反应速度和反应物含量的关系 实验得到编码为“113131”的模型，根据1.2节个体编码可以得出，该编码对应的回归模型为： y = x 3 + x 1 ，得到参数估算结果分别为：0.76和0.3，综上所述，本文方法所得的模型为： y = 0.76 x 3 + 0.3 x 3 。 3.1.2. 最小二乘法回归分析方法 “统计产品与服务解决方案(spss) [ 11 ] ”软件可以对数据进行回归分析，使用该软件对化学动力学反应数据进行最小二乘法回归分析得到的结果如图1所示。t值是单样本检验，展现了该自变量对因变量是否有显著性影响，最后一列的t值所对应的Sig值，如果小于0.05，代表该自变量对结果的影响程度越高，表中系数一列表达了该自变量在回归方程中的系数，如果系数为正，该自变量与因变量则为正比例的关系；如果系数为负数，那么自变量与因变量就为反比例的关系。 由图1可得，反应物氧气x 1 ，对应系数为：−0.386，反应物戊烷x 2 ，对应系数为0.701，反应物异构戊烷x 3 ，对应系数为−0.509。综上所述，最小二乘法回归分析所得模型为： y = − 0.386 ∗ x 1 + 0.701 ∗ x 2 − 0.509 ∗ x 3 。 图1. 系数 3.2. 两种模型预测应用 分别运用以上两个模型对化学动力学反应中的反应速度进行预测，预测结果如表3所示。 Table 3 Comparison of prediction results of two model 原始数据 本文方法预测结果 最小二乘法预测结果 8.55 14.11 23.79 3.79 12.66 −59.02 4.82 97.71 −32.2 0.02 97.71 −186.42 2.75 14.11 −130.43 14.39 10.6 89.5 2.54 52.4 −15.605 4.35 55.91 −81.315 13 44.04 144.214 8.5 94.2 110.62 0.05 94.2 −43.6 11.32 12.66 95.2 3.13 96.26 −37.9 表3. 两种模型预测结果对比 将以上预测数据进行对比，结果如图2所示。使用本文方法所得模型进行预测，结果波动不大，与原始数据相差较小，而最小二乘法回归模型预测出现负值，波动较大，与原始数据相差较远。 由公式(4)计算两种模型预测结果的均方根误差，最小二乘法回归分析预测结果的误差为14.24，本文方法得出模型预测结果的误差为9.59。 图2. 两种模型预测结果对比图 R M S E = M S E = 1 n ∑ i = 1 n w i ( y i − y i ^ ) 2 (4) 两个误差结果比较可得： 9 . 59 ≪ 14 . 24 ，显然，本文方法得到的模型误差更小。但在设计个体编码的过程中，由于单目运算和双目运算种类的限制，模型的表达范围缩小，使得模型的准确度降低，误差仍然较大。
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user: 4. 结语 本文提出了一种基于遗传算法的回归模型寻优方法，该方法能够在参考模型未知的情况下计算出回归模型，并进行参数估算。实验表明，基于遗传算法的回归分析模型，在进行预测时，与最小二乘法回归分析模型比较，误差更小。本文方法仅针对双目运算符中的加减运算进行了研究，下一步工作是增加单目以及双目运算符的种类，使模型变得更加通用。
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user: 摘要 航空业务发展迅猛，机场场面交通变得日渐繁忙，提高有限滑行道资源的利用率变得逐渐重要。研究进出港航空器的优化路径，是提高利用率的一种方法，此时如果使用更加贴近实际的道路网络，可以更符合现实情况。本文中采用GeoJSON数据格式保存滑行道的形状特征，构建滑行道路网模型，并加入航空器转弯约束条件，以A*算法为路径搜索方法，完成对滑行道的路径规划。本文中因为引入了转弯约束条件，所以对传统的A*算法作了适应性修改，最终在模拟的路网中寻路表现良好。
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user: 1. 引言 随着我国经济的不断发展，越来越多民众选择乘坐飞机作为出行方式。但机场在建成后拥有的滑行道资源有限，面对日益增多的交通运输量，机场面临的压力也越来越大。虽然机场可以扩建，但当前的扩建速度远远跟不上航空运输需求的增长，并且许多机场受场地限制，导致其扩建范围十分有限。因此，在有限的滑行道资源上，提高运营效率，变得十分有必要。 对进出港航空器的滑行路径进行优化，在保证安全的前提下，缩短滑行时间，是解决当前问题的方法之一。许多学者对此做了大量的研究，并取得了一定的成果。张兆宁等人结合安全间隔、滑行规则和冲突避免限制规则，以减少滑行时间和油耗作为目标，优化滑行路径 [ 1 ]。李善梅等人提出基于变长的滑行时间窗口和A*算法结合的方法，以滑行总时间最短为目标，研究无冲突的优化路径 [ 2 ]。姜雨等人引入距离阻抗权重和转向阻抗权重因素，基于Dijkstra算法，优化航空器在滑行道上的动态调度 [ 3 ]。 以上的学者以及许多以往的学者，在研究滑行道路径优化时，大多使用的是简化的滑行道路网。这些简化的路网图将道路中转弯部分的细节省略，直接以直线段相连的方式组成路网模型，将直线段和直线段是否相连代表是否可以转弯换道。这样的处理方法，除去了实际路网中的许多细节，在某些情况下，会导致不合理的路径规划结果。 针对以上问题，本文对路网模型进行改造，加入转弯约束条件，并实现了一个改进的A*算法对新路网模型进行路径优化。在实际的工程应用中，取得了良好的效果。
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user: 2. 路网处理 在道路交通问题中，可以将路网抽象为一个图模型 [ 4 ]。图模型中每一个节点代表一个路口，每一条边代表一段道路。抽象简化的机场滑行道路网类似于图1所示。 图1中，简化的路网只能描述点的位置，以及点和点之间的连通关系。但在实际滑行道中，航空器如果需要大幅度转弯，一般有一段圆滑的弧线衔接两条大角度的路段作为缓冲。为了保存滑行道路径的更多特征，可以使用矢量数据格式存储路网数据，GeoJSON [ 5 ] 就是其中的一种。 图1. 简化的滑行道路网 本文中使用GeoJSON结构将滑行道路网抽象处理生成Point和Line两个数据集合，代表的图模型如图2所示。 图2. 处理后的路网 Point集合对应每一个路口和一些重要的位置，即图2中圆点；Line集合对应每一条道路，即图2中一条条线段，每一条线段连通着两个圆点。图2中圆滑的曲线是引导航空器大幅度转弯时的缓冲弧线。最终将滑行道路网抽象处理为满足图模型的结构，并保存了道路形状信息。
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user: 3. 路径规划 3.1. A*算法 A*算法 [ 6 ] 是一种基于启发式的图搜索算法。在寻路的过程中，为每一个节点赋予一个估计值，然后选取估计值最优的节点优先遍历。估计值是使用启发式函数估算从起点经过该节点到终点的距离。启发函数如下： F = G + H (1) 其中G为起点到达当前节点的实际距离，H为从当前节点到达终点的估算距离。传统的A*算法一般使用欧式距离或者曼哈顿距离作为H的计算方法。 3.2. 加入转弯约束后的问题 依照传统A*算法的寻路方法，在下图3中搜索路径存在一定问题。 图3. 模拟的点边图模型 在图3中，假设路径中不能存在90度及以上的转弯处。如果搜索以A为起点，G为终点的路径。根据A*算法，搜索到F点时，从A点到F点的最短路径为A→B→D→F，但在此基础上F→G却需要转弯90度，因此该条路线不合理，导致算法无法找到合理路径。 但在图3中，可以找到从A到达G的路径A→C→E→F→G，所以根据加入的转弯约束条件，需要对A*算法进行一定改进。 3.3. A*算法的改进 在传统的A*算法中，被扩展节点记录了从起点到该节点的最优路径，但加入了转弯约束条件后，这条最短路径可能并不满足约束条件。如果将到达该节点的所有可能路径都记录的话，就没有发挥A*算法的优势。 根据滑行道的特点，将道路切换的情况可以归为下图4中的四种类型。 图4. 滑行道中道路切换情况 本文中，滑行道路网使用GeoJson数据结构记录了道路的形状特征，所以可以根据转弯角度，来判断是否可以转弯。 在图4的(a)中，点A与B、C相连，可以B→A→C，也可以C→A→B。因此在A点，需要将来自B、C方向的最优路径都记录，共两种情况。 在图4的(b)中，B、C都可经过A到达D，所以来自B、C方向的最优路径只需要记录为一种，加上来自D方向的最优路径，共需记录2种情况。 在图4的(c)中，因为转弯条件约束，需要点A记录四种情况：E→A→C、C→A→E、D→A→B、B→A→D。 对于图4中的(d)，B、C、D都可以通过A到达E、F、G，所以扩展时，从B、C、D到达A可以视为一种情况。同理E、F、G也被视为一种情况。A点只需要记录(B/C/D)→A→(E/F/G) 和(E/F/G)→A→(B/C/D)两种情况。 A*算法改进后，同一个节点需要记录来自不同方向的最优路径，可以通过生成多个节点副本来实现。因为滑行道有其自己的特点，每个节点最多记录四种情况，所以最多生成四个副本，就可以将所有情况全部纪录。可以让每个节点都生成四个副本，也可以分析每一个节点的情况，生成对应情况数的副本数量。 3.4. 改进后A*算法的步骤 步骤如下：算法需要维护M和N两个集合，M保存哪些搜索到但还没有加入最优路径树的节点，N保存加入了最优路径树的节点。为每个节点生成四个副本。 1) 取起始节点的一个副本，初始化，并放入open中。 2) 如果M为空，则搜索失败；否则从M中选出F值最小的节点P，并将其加入N中。 3) 如果点P是终点，则结束。 4) 遍历点P相邻的可达节点： ① 检查从P点到达相邻点是否满足转弯约束。如果不满足则跳过，继续检查下一个相邻点；如果满足则进入②。 ② 如果相邻点不在M和N中，则取该节点一个副本，初始化，设置父节点为点P，加入M中。 ③ 如果相邻点已经在M或N中。 a. 取出M和N中的所有该节点副本，与当前情况相比较。 b. 如果相同情况存在。则在相同情况的副本中，计算通过点P到达该节点的F值是否更小。如果更小则更新F值，并将其父节点设置为点P，此时如果其在N中，则将其从N中移到M中。 c. 如果相同情况不存在。则取该节点一个副本，初始化，设置父节点为点P，加入M中。 5) 转到步骤2。 3.5. 改进后A*算法的寻路过程 在图3的基础上，仍然假设路径不能有90度及以上的转弯，但让节点记录来自不同方向的最优路径，寻路从A到G的过程如下图5所示。 图5. 改进后A*算法寻路过程 图5中，在F点处，来自于D、E方向的最优路径下一步能达到的点不同。来自D方向的在F处没有下一步可达点；来自E方向的在F处下一步可达点有G。因此在F处纪录A→ B→D→F和A→C→E→F两种情况。
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user: 4. 应用实例结果 图6是一幅增加入了更多特征，更贴近实际的滑行道路网图。 引入转弯约束，在图6的基础上，使用改进的A*算法搜寻从A→G的路径。图6中粗线条路径是这次寻路的结果。从图中可以看出改进的A*算法可以成功完成路径规划，粗线条路径连通了A点和G点，并且路径曲线符合滑行道转弯约束条件。 但是，如果使用传统的A*算法或者Dijkstra算法，是无法在图6的路网图中搜索到A→G的路线，导致路径优化失败。具体情况如下。 图6. 改进的A*算法的寻路结果 图7. 寻路失败情况图解 在图7中，传统的A*算法或者Dijkstra算法只会保存两点之间最短的一条路径。当传统算法搜索A→G路径时，在E点上，只会纪录A→B→D→E，而A→B→C→E路径因为更长而被抛弃，由于转弯条件约束，E点无法进一步E→F→G。同样的在F点处只会纪录A→B→D→F，但F无法进一步到达G点。因此传统的A*算法或Dijkstra算法在这种情况下寻路失败。
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user: 5. 结论 本文中，提出使用矢量结构GeoJSON描述滑行道特征，以更贴近实际情况的机场滑行道路网图作为寻路对象。提出在传统A*算法的基础上进行一定改进，使其满足滑行道的转弯约束条件，进而能在贴近实际的滑行道路网中进行路径规划。应用实例结果显示，改进后的A*算法能在贴近实际的滑行道路网中良好工作。本文研究结果可以为机场安全态势分析、冲突预警等方面研究提供部分的参考方案。
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user: 摘要 刺梨，是一种经济效益高且富含大量营养的水果，对于人体健康有极大益处。然而新鲜刺梨难以保鲜，不利于大范围推广，造成了受众狭窄的局面。而以食品形式的刺梨功能性食品是刺梨食品产业发展的必由之路。将刺梨加工成功能性食品，并保留其生物活性，使其有一定的保健功能。通过概述刺梨功能性食品的研究现状，预测刺梨功能性食品的发展前景。
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user: 1. 引言 刺梨属于蔷薇科落叶灌木植物，果实味酸甜，并含大量维生素，广泛分布于我国贵州、四川、云南等海拔1000~1600 m的山区和丘陵当中。刺梨有丰富的有机酸 [ 1 ]、抗坏血酸 [ 2 ]、刺梨甾醇、三萜类化合物 [ 3 ]，有促进人体消化 [ 4 ]、抗氧化 [ 5 ]、降低胆固醇、抗癌等功效 [ 6 ]。因此，刺梨引起广泛重视，相关功能性食品研究也进一步深入。近年来，我国刺梨加工产业规模不断扩大，这也为刺梨功能性食品研发奠定良好的基础。
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user: 2. 刺梨产业发展现状 刺梨中富含多种活性成分，如刺梨中黄酮是一种良好的抗氧化剂，刺梨多糖具有抗癌活性，刺梨多酚可预防心血管疾病，刺梨三萜可抑制肿瘤细胞增殖，刺梨甾醇可预防冠状动脉粥样硬化类心脏病。杨宗玲 [ 7 ] 等使用超声辅助酶法提取无籽刺梨果渣中的黄酮，可作为一种天然的抗氧化剂；涂永丽 [ 8 ] 等发现刺梨口服液可有效促进消化不良小鼠胃肠动力运动；周宏炫 [ 9 ] 等研究刺梨多酚对急性酒精中毒大鼠解救、护肝作用，发现刺梨多酚可加快酒精代谢、增强机体抗氧化能力；周笑犁 [ 10 ] 等发现刺梨多糖可控制血糖稳定；周禹佳 [ 11 ] 等研究刺梨果渣的营养成分和保健成分，发现刺梨有极高利用价值。随着人们消费意识的改变和要求身体素质的增强，刺梨产业具有广阔的发展前景。 2.1. 刺梨口服液 研究发现，刺梨具有降低血脂的功效 [ 12 ]，辅以蜂胶、山楂制成口服液，可有效缓解高血脂症状。刺梨蜂胶山楂口服液生产工艺流程：原料、清洗、粉碎、过筛、浸泡、水浴、蒸发、冷冻保存。陈萍 [ 13 ] 等研究发现刺梨口服液中的刺梨汁可降低血液中胆固醇，且增强胃肠蠕动，有助于消化。从刺梨中提取的刺梨原汁可促进肠道代谢、生长和分化，对肠道上皮有营养供能作用。杜超 [ 14 ] 等以蓝莓、刺梨、大枣作为原料，对刺梨复合口服液制作工艺进行研究，确定刺梨复合口服液最佳配方：蓝莓15%，刺梨4%。按照此工艺制成的刺梨复合口服液外观良好，色泽为红紫色，味道酸甜可口，状态稳定且无沉淀生成。因此，刺梨口服液易于工业化生产，发展前景也较为广阔。 2.2. 刺梨果酒 刺梨提取物能有效降低血糖含量 [ 15 ]，提升对于葡萄糖的耐受能力，在糖尿病降低血糖方面起一定作用。安玉红 [ 16 ] 等发现一定量的刺梨果酒可改善链脲佐菌素诱导的1-型糖尿病大鼠糖代谢紊乱；赵驰 [ 17 ] 等以刺梨汁为原料，蜂蜜稀释液为辅料，对刺梨蜂蜜果酒制作工艺进行优化，确定刺梨蜂蜜果酒发酵的最佳工艺条件为：发酵温度28℃、酵母接种量0.6%、发酵时间6 min、初始糖度24˚Bx。通过该工艺制得的刺梨蜂蜜果酒酸甜可口、营养丰富、风味突出，在工业化生产时可以此工艺参数作为参考。 2.3. 刺梨含片 口含片便于携带、质量稳定、受众广，将刺梨制成含片可更好地推广刺梨产业发展。刺梨口含片制作工艺流程：原料、粉碎、称量、混合、制软材、制粒、干燥、压片、灭菌、包装 [ 18 ]。黄云大 [ 19 ] 等以凌云白毫茶、刺梨为原料，研制凌云白毫茶刺梨含片。通过单因素实验法和正交实验法，确定最佳配方：刺梨粉13 g、凌云白毫茶提取物10 g、木糖醇90 g、硬脂酸镁0.5%、柠檬酸3 g、填充剂50 g (玉米淀粉:麦芽糊精 = 2:1)、90%乙醇湿润剂。依据该工艺制成的含片口感独特、酸甜适宜、硬度适中、独具风味，且具有清喉利咽、护齿等保健功效，为刺梨产品的创新提供新思路。 2.4. 刺梨汁 胡斯杰 [ 20 ] 等发现刺梨汁对乙醇诱导的小鼠慢性肝损伤具有保护作用；陈小敏 [ 21 ] 等发现刺梨汁对Ⅰ型糖尿病小鼠具有辅助治疗作用；李婷婷 [ 22 ] 等对刺梨汁挥发性成分进行分析，发现刺梨汁中含有119种挥发性化合物。朱一方 [ 23 ] 等以刺梨汁为原料，采用正交试验法，确定刺梨饮料的最佳工艺条件：刺梨原汁20%、低聚果糖4.33 g/100 mL、低聚半乳糖5.5 g/100 mL、菊粉4.5 g/100 mL。在该条件下生产的刺梨饮料酸爽可口，具有浓厚的刺梨香味，且其中富含益生元。安玉红 [ 24 ] 等优化澄清刺梨汁工艺，以壳聚糖为载体，采用包埋法制备固定化果胶酶和纤维素酶，确定共固定化复合酶澄清刺梨汁的最佳工艺为果胶酶与纤维素酶质量比3:1，酶添加量20 g/L，酶解时间70 min，酶解温度55℃。该研究为高品质刺梨汁的工业化生产提供了参考。 2.5. 刺梨果脯 刺梨中富含大量营养元素，为保留其营养成分，将其制成果脯能减少营养流失。刺梨果脯制作工艺：原料处理、烫漂、糖制、干燥、灭菌、包装 [ 25 ]。邓茹月 [ 26 ] 等使用真空糖渍法制作刺梨果脯，发现真空糖渍刺梨果脯中维生素C含934.9 mg/100 g，总黄酮含334.2 mg/100 g，并在真空糖渍刺梨果脯中检测出24种风味化合物，其中酯类7种、醛类5种、烯类9种、酸类2种、醇类1种。且与传统糖渍法相比，真空糖渍技术能更有效地保存刺梨中的营养成分、口感更佳。 2.6. 刺梨果醋 随着刺梨的不断推广，刺梨产品也逐步开发，随之而来的是产生大量刺梨果渣。刺梨果渣中富含多种营养物质，且刺梨果渣多糖对α——淀粉酶活性具有抑制作用，茶树菇发酵刺梨果渣所得产品具有良好的润肠通便功能 [ 27 ] 等。康志娇 [ 28 ] 等以刺梨果渣为原料研制刺梨果醋，确定刺梨果醋发酵最佳工艺：果酒酒精度为5˚，菌种加入量为10%，发酵温度为30℃，发酵时间为10 min。该工艺调制后的刺梨果醋，颜色呈金黄，口感极佳，风味良好。李小红 [ 29 ] 等以刺梨为原料，采用酒精发酵和醋酸发酵，确定刺梨果醋发酵的最佳工艺条件：接种量11.7%，发酵时间10天，发酵温度32℃，装液量11.6%。此条件发酵所得果醋味酸醇厚、液香柔和、色泽鲜美。 2.7. 刺梨果糕 刺梨果糕不仅能充分保留刺梨的营养品质与功能特性，还扩大消费市场，丰富了刺梨功能性食品的种类。余洋洋 [ 30 ] 等以刺梨果汁为原料，采用单因素实验法、正交试验法，确定刺梨果糕最佳复配添加工艺：琼脂0.4%、果胶0.6%、卡拉胶1%、海藻酸钠0.15%、刺梨汁35%、蔗糖35%、麦芽糖12%、柠檬酸0.5%。该工艺制作的刺梨果糕光泽度好，糕体柔软有弹性，口感良好。柯旭清 [ 31 ] 以刺梨和红枣为原料，通过单因素试验法，确定刺梨复合果糕的最佳配方：35%混合原料、15%白砂糖、1.5%复配凝胶剂和0.3%柠檬酸。根据该配方制备的刺梨果糕色泽通透、组织均匀，具有刺梨和红枣的独特清香。
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user: 3. 刺梨产业存在的问题及解决方法 3.1. 二次利用率低，造成资源浪费 目前，市场上存在的刺梨产品主要是以刺梨原汁为原料进行加工，产品较为单一，科技成果转化效果不佳。刺梨果渣极具开发利用价值。而刺梨产业的快速发展促使企业产生大量果渣造成资源浪费，与此同时还污染环境。如何二次利用果渣，减少环境污染，拓宽刺梨产业链是未来刺梨产业发展的核心热点问题。 3.2. 刺梨生产、加工技术相对落后 在生产加工方面，缺乏相关的专业人才，导致技术较为落后，且新鲜水果保质时效较短，难以提高产品质量。刺梨在大众当中知名度不高，宣传手段较落后，无法形成独特的品牌。 3.3. 核心竞争力不足 刺梨多产于贵州、云南等相对落后地区，信息闭塞和交通问题制约刺梨产业的发展。由于资源有限，企业创造力较低，产品难创新，种类单一，造成企业的创新能力不足，缺乏核心竞争力。 3.4. 解决方法 对刺梨进行二次利用，提高资源利用率，以促进环境保护。依托刺梨资源优势，增加刺梨产业的多样性，建立完整的刺梨产业链，提高刺梨产业的核心竞争力。此外，加大对刺梨的宣传力度，打造刺梨产业独特的品牌。
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user: 4. 展望及结语 随着人们生活水平的不断提高，对保健意识的增强，将推动刺梨功能性食品的发展。此外，如超声辅助酶法提取无籽刺梨果渣中黄酮、刺梨挥发油提取、超临界CO 2 萃取刺梨籽油的脂肪酸等新技术 [ 12 ] 的应用有助于刺梨功能性食品从单一化转为多样化，促进刺梨功能性食品的不断创新，为刺梨功能性食品工业化奠定夯实基础。 刺梨功能性食品在市场中发展前景较为可观，创新刺梨功能性食品具有重要意义。但刺梨功能性食品市场较滞后，应深入了解该产业存在的问题，结合类似产业的发展趋势，开发出独具特色的产品。
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user: 摘要 目的：分析云南省第三人民医院244例妊娠早期妇女MTHFR基因C677T多态性探讨其叶酸补充合理性。方法：选取2020年5月~2020年11月在我院接受叶酸基因检测的妊娠早期妇女共244例，运用TL998A荧光检测仪检MTHFR C677T基因型，比较不同基因型妊娠早期妇女叶酸补充的合理性。结果：244名妊娠早期妇女MTHFR C677T基因突变率为55.3%，合理补充叶酸的有109例，所占比例为44.7%；CC组合理补充所占比例最高(62.4%)；TT组不合理补充所占比例最高(96.2%)，妊娠早期妇女补充叶酸的合理性比较具有统计学意义(P < 0.05)。不同年龄组的基因型、等位基因分别进行卡方分析，结果P > 0.05，说明该地区不同年龄阶段妊娠妇女MTHFR C677T基因型和等位基因无明显差异。结论：妊娠早期妇女合理补充叶酸可以减少妊娠不良反应。我院妊娠早期妇女MTHFR C677T基因突变率较高，服用叶酸前进行叶酸基因检测可指导叶酸个体化补充，有效降低胎儿出生畸形等不良后果。
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user: 1. 前言 叶酸(folic acid，FA，蝶酰谷氨酸)，别名维生素B9，水溶性B族维生素，为机体细胞生长和繁殖必须物质，在二氢叶酸还原酶和维生素B12的作用下，形成四氢叶酸(THFA)，THFA与一碳单位(CH 3 、CH 2 、CH、CHO等)结合成四氢叶酸类辅酶，传递一碳单位，参与嘌呤和胸腺嘧啶的合成，进而合成DNA、RNA，参与氨基酸之间的相互转化、血红蛋白及重要的甲基化合物合成等 [ 1 ]。叶酸在人体内无法自动合成，叶酸补充剂或者是食补是获取叶酸的两个途径。叶酸在小白菜、扁豆、蘑菇、橘子、石榴、猕猴桃、胡桃、动物肝脏、黄豆等食物中含量较多。叶酸性质不稳定(微溶于水，对热、光、酸性溶液敏感)，容易失去活性，所以人体要想单纯从食物中获得足够的叶酸是很难的，故还需从叶酸补充剂中获取 [ 2 ]。日常饮食中叶酸含量偏低，制作方式不合理，自身吸收不良等原因都可导致孕妇体内叶酸缺少。此外，胎儿生长发育，胎盘组织与子宫增长使母体叶酸通过胎盘转运给胎儿，致使母体自身叶酸需要量增加，高于非孕妇，从而使孕妇叶酸缺乏的风险增加 [ 3 ]。导致胎儿畸形的原因之一是母体叶酸缺乏 [ 4 ]，因此孕妇补充叶酸是极其重要的。 天然叶酸在肝、肾、新鲜水果及绿色蔬菜中含量较多。合成的叶酸现多以四甲氧基丙醇和对氨基苯甲酰-L-谷氨酸为主要原料与三氨基嘧啶硫酸盐反应生成叶酸，合成叶酸性质稳定，容易吸收且人体利用度高 [ 5 ]。DNA的合成以及DNA的甲基化过程跟叶酸的代谢有关，因此当人体内缺乏叶酸时，会影响相关DNA合成，进而导致胚胎发育异常 [ 6 ]。叶酸参与体内多种重要代谢，合成形式具有很强的稳定性和活性。目前已有许多文献证明了叶酸缺乏会导致胎儿神经管缺陷(NTDs)，补充叶酸能预防NTDs发生风险 [ 7 ]。《孕期妇女膳食指南》中建议：孕妇在整个妊娠期除每天吃绿叶蔬菜以外应口服叶酸补充剂400 μg/d [ 8 ]。孕早期补充叶酸对于孕妇来说是关键时期，而要在此时期如何合理的进行补充叶酸也是众多学者研究和探讨的方向之一。 亚甲基四氢叶酸还原酶MTHFR C677T、A1298C和蛋氨酸合成还原酶MTRR A66G三个位点是叶酸在体内代谢过程中的关键酶 [ 9 ]。MTHFR C677T位点(C > T)突变使得丙氨酸转变为缬氨酸，导致酶的活性发生改变，其中CT酶活性降至65%，TT降至30%；A1298C是MTHFR基因编码的另一个位点，该突变将谷氨酸转变为丙氨酸，杂合子(AC)的酶活性将降至83%，纯合子(CC)将降至61% [ 10 ]。MTRR是一种黄素蛋白相关的酶，能够维持甲硫氨酸合成酶的活性状态，对维持体内甲硫氨酸循环具有重要的调节作用，该酶编码基因的A66G多态性会导致异亮氨酸替代蛋氨酸，酶的活性大大降低，导致甲硫氨酸合成酶活性降低，研究表明MTRR的G等位基因与高同型半胱氨酸血症有关 [ 11 ]。目前关于基因组学的研究仍旧很热门，其中关于叶酸代谢基因型中研究最多也是最有价值的是MTHFR C677T。不同基因型的孕妇由于个体差异对叶酸的需求量不同，为此提出应对孕妇进行叶酸利用能力的基因检测，筛选叶酸利用能力的较差人群，根据每个人的遗传特点补充不同剂量的叶酸。 叶酸代谢与基因的多态性有关，不同的人所检测出的基因型不同，从而导致叶酸在人体内的血药浓度不同，服用后会出现预期疗效降低或无效的情况，此次研究通过检测妊娠期妇女叶酸代谢相关基因型，测评叶酸代谢能力，进而为孕期妇女个体化补充叶酸提供合理依据。
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user: 2. 资料与方法 2.1. 研究对象 本研究经相关伦理批准同意下进行。选取自2020年5月~2020年11月期间在云南省第三人民医院进行叶酸代谢基因检测的妊娠妇女共244例，孕周6~13周左右，平均年龄27.8 ± 3.6岁。纳入标准：妊娠女性，孕周6~13周，年龄18~35周岁，服用叶酸。排除标准：孕周小于6周或大于13周，年龄小于18岁或大于35周岁，未服用叶酸。 2.2. 基础数据 录入调查对象基本信息，内容包括：年龄、孕周等。 2.3. 研究方法 2.3.1. 检测样本 本实验检测样本为：2~3 ml静脉全血，用一次性EDTA抗凝紫帽真空管采集，采集后保存于4℃，保存时间小于等于24 h。 2.3.2. 检验方法学 数字荧光分子杂交(DFMH， Digital Fluorescence Molecule Hybridization)。 2.3.3. 检测试剂和仪器 试剂：核酸纯化试剂(北京华夏基因)、测序反应通用试剂盒(北京华夏基因)、1 × NH 4 Cl。 仪器：数字荧光检测仪(天隆基因TL998A)。 2.3.4. 检测步骤 加入1 mL 1 × NH 4 Cl预处理液对待测标本进行预处理。反复离心富集白细胞后，加入30 ul核酸纯化试剂，纯化核酸。取2 ul纯化后核酸加入测序反应通用试剂，上机检测。 2.3.5. 统计学方法 采用SPSS 17.0统计软件，对所得数据进行统计学处理，计量资料以(x ± s)表示，采用t检验；计数资料比较采用χ 2 检验，P < 0.05为差异有统计学意义。 2.4. MTHFR C677T基因检测推荐剂量 根据加拿大相关指南 [ 12 ] 和中国围受孕期增补叶酸预防神经管缺陷指南(2017)，再结合我国上市叶酸药品的规格，推荐MTHFR C677T基因双突变的高危人群，妊娠前3个月开始补充叶酸1.0 mg∙d −1 ，产后至哺乳结束补充叶酸0.8 mg；MTHFR C677T基因位点单突变的中危人群，妊娠前3个月开始补充叶酸0.8 mg，产后至哺乳结束补充叶酸0.4 mg；MTHFR C677T基因未突变且低危人群，补充叶酸0.4 mg至哺乳期结束；若有出生缺陷史的在此基础上酌情增加叶酸剂量和补充维生素B12，同时应维持富含叶酸的健康饮食，并达到标准叶酸血药水平。
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user: 3. 结果 3.1. 叶酸基因检测结果统计情况 3.1.1. CC、CT、TT基因型荧光曲线图分析 (1) CC型曲线图，见图1：ch1通道曲线起峰的循环数大概在28左右，荧光值达8100左右，且循环数达到40左右时开始呈“S”型稳定。ch2通道曲线起峰循环数大概在30左右，荧光值达4000，且循环数达到50时开始呈现稳定趋势。如图所示，CC型ch1通道曲线高于ch2通道曲线且无相交现象。 图1. CC型荧光曲线图 (2) CT型曲线图，见图2：ch1通道曲线与ch2通道曲线起峰的循环数都在30左右，ch2通道曲线荧光值达8300左右，且循环数达到44左右时开始呈“S”型稳定。ch2通道曲线荧光值达6300，且循环数达到50时开始呈现稳定趋势。如图所示，CT型ch1通道曲线高于ch2通道曲线且有相交现象。 图2. CT型荧光曲线图 (3) TT型曲线图，见图3：ch1通道曲线与ch2通道曲线起峰的循环数都在30左右，ch1通道曲线荧光值达5000左右，且循环数达到50左右时开始稳定趋势。ch2通道曲线荧光值达5500，且循环数也是达到50时开始呈现稳定趋势。如图所示，TT型ch1通道曲线低于ch2通道曲线且无相交现象。 图3. TT型荧光曲线图 3.1.2. MTHFR C677T基因型频率分布 在所纳入的244例妊娠早期妇女中，MTHFR C677T位点有109例CC型(44.7%)；109例CT型(44.7%)；26例TT型(10.7%)。MTHFR C677T基因突变型有135例(55.3%)。进行Hardy-Weinberg遗传平衡检验，P > 0.05，说明群体基因遗传平衡，证明样本具有本区域群体代表性，见表1。 3.1.3. 不同基因型妊娠早期妇女叶酸补充合理性情况 通过MTHFR C67R7T基因检测，可以知道被检者叶酸利用能力，从而根据风险高低建议更准确的补充剂量。根据MTHFR C677T基因检测基因型分为CC组、CT组、TT组，根据基因检测后的情况来推荐叶酸剂量，分析不同基因型妊娠早期妇女叶酸补充的合理性。244例妊娠早期妇女中，合理补充叶酸的有109例，所占比例为44.7%；CC组合理补充所占比例最高(62.4%)；TT组不合理补充所占比例最高(96.2%)，差异有统计学意义(P < 0.05)，见表2。 Table 1 Comparison of MTHFR C677T genotype distribution [n (%) 基因型 显性模型基因型 CC CT TT CC CT + TT 妊娠早期妇女 109 (44.7%) 109 (44.7%) 26 (10.7%) 109 (44.7%) 135 (55.3%) 表1. MTHFR C677T基因型分布比较[n (%)] Table 2 Comparison of rationality of folic acid supplementation in early pregnancy women with different MTHFR C667T genotypes [n (%) 基因型 合理 不合理 合计 P CC 68 (62.4) 41 (37.6) 109 P < 0.01 CT 40 (36.7) 69 (63.3) 109 TT 1 (3.8) 25 (96.2) 26 合计 109 (44.7) 135 (55.3) 244 表2. MTHFR C667T不同基因型妊娠早期妇女叶酸补充合理性比较[n (%)] 3.2. 不同年龄段妊娠妇女MTHFR C677T基因分布情况 将收集到的数据分为3个年龄组，不同年龄组的基因型、等位基因分别进行卡方分析，结果P > 0.05。说明该地区不同年龄阶段妊娠妇女MTHFR C677T基因型和等位基因无明显差异，见表3。 Table 3 Comparison of MTHFR C677T genotype distribution and age (% 年龄 基因型 等位基因 CC CT TT 合计 P C T P <25 21 32 8 61 P > 0.05 74 (60.7%) 250 (69.8%) 3 (37.5%) 48 (39.3%) 108 (30.2%) 5 (62.5%) P > 0.05 25~35 87 76 16 179 >35 1 1 2 4 合计 109 109 26 244 表3. MTHFR C677T基因型分布与年龄的比较(%)
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user: 4. 讨论 叶酸缺乏在妇女中最为常见，尤其是孕妇由于在怀孕期间身体各项机能会发生变化，故对叶酸的需求量也比常人多。妊娠期叶酸缺乏会引起胎儿神经管缺陷(NTDs)，这也是被众多学者所证实了的，同时也有研究指出妊娠期妇女补充叶酸可以预防NTDs的发生 [ 13 ]。NTDs是一种常见的新生儿先天畸形，一般发生在胚胎发育早期神经管未能正常闭合所致，多见无脑儿、脊柱裂等。有研究表明我国北方地区NTDs的发生率在世界上属于高发区 [ 14 ]，NTDs严重影响了我国出生人口生命和健康问题，为此我们必须引起一定的重视。在再预防NTDs方面也有学者提到了用小剂量叶酸片(斯利安)可以得到非常好的效果 [ 15 ]。 MTHFR作为叶酸代谢和同型半胱氨酸(Hcy)通路中的关键代谢酶，维持了体内Hcy的正常代谢过程，若该过程受阻，会使Hcy在体内的浓度升高。之前有学者阐述了Hcy与肺癌、原发性肝癌、肠癌、胃癌、妇科肿瘤(乳腺癌、宫颈癌)、食管癌的发生有一定的关系 [ 16 ]，但究其源头大部分还是跟叶酸摄入不足有关。目前已发现人类的MTHFR基因氨基酸序列存在多个突变位点，其中MTHFRC677T (C > T)是一种常见突变，突变后酶的活性发生改变，血浆Hcy的代谢障碍，导致HHcy血症和低叶酸血症。有研究表明血清Hcy的含量越高，血清叶酸的含量越低，胎盘重量和新生儿体重偏轻的风险越高，早产和前期子痫的发生率更高 [ 17 ]。除此以外，研究还发现，血浆Hcy升高会导致不良妊娠结局，如NTDs、唇腭裂、先天性心脏病、复发性流产及妊娠高血压等 [ 18 ]。同时HHcy还跟其它脑卒中、心血管疾病(冠心病)、高血压、2型糖尿病、神经系统疾病、慢性肾脏疾病、骨质疏松症密切相关 [ 19 ]。本研究中MTHFR C677T基因突变的比例占总人数的55.3%，说明了MTHFR C677T基因在妊娠妇女中突变率较高。此外研究显示MTHFR C677T基因纯合突变TT与妊娠不良结局(流产、死胎、早产、胎儿畸形及先天性出生缺陷等)存在相关性 [ 20 ]。研究表明MTHFR基因677位点T等位基因多态性可能与新生儿早产相关 [ 21 ]，患者MTHFR C677T突变及血浆HCY水平的增高能够增加孕妇复发性流产的风险 [ 22 ]，母体MTHFR C677T基因型加上叶酸补充过少可能会使先心病的风险增加 [ 23 ]。对于孕妇的影响，MTHFR C677T基因多态性还能够增加妊娠期高血压(PIH)的风险 [ 20 ]，母体内叶酸水平与MTHFR C677T和A1298C基因型是产后抑郁发病的独立风险因素 [ 24 ]。MTHFR C677T基因型除了会对胎儿与母体造成伤害以外，还会对男性产生不育的影响 [ 25 ]。综上所述，妊娠妇女在服用叶酸前进行MTHFR C677T基因检测是十分必要的。 本研究显示妊娠早期妇女不合理补充叶酸的比例高达55.5%，MTHFR C677T基因纯合突变的妊娠妇女叶酸补充不合理率高达96.2%，其中以叶酸补充剂量不足为主。二胎政策放开，使得我国妇女的生育年龄普遍上升，35岁以上的孕妇(高龄孕妇)也逐渐增多，研究显示，高龄妊娠妇女的各种病症发生率高，除了会严重威胁到孕妇的身体健康，同时还会增加胎儿出生缺陷的发生率。因此，加强高龄妊娠妇女叶酸增补知识的宣传，提高孕期保健重要性的意识以及叶酸服用依从性是十分必要的。叶酸补充过少或过多都会产生不良的影响，叶酸缺少会引起胎儿出生缺陷(NTDs、CHD、唐氏综合征(DS)、唇/腭裂(CLP))，叶酸过量会使胎儿生长发育异常(哮喘、出生体质量等发育指标异常、导致后代行为学改变(如多动症、孤独症等)、导致后代代谢异常风险增高、导致后代出现胰岛素抵抗(IR)倾向) [ 26 ]。因此，如何利用检测孕妇叶酸代谢基因型来合理的补充叶酸就显得尤为重要，叶酸基因学检测也成为了众多学者研究的热点之一。 随着社会的发展进步，越来越多的孕妇增补叶酸的意识和依从性有所提高，但由于个体对叶酸的利用能力存在很大的差异，要具体如何做到合理的补充对于大部分人来说仍然是个问题，这就不得不依靠检测叶酸代谢基因型，根据基因型的不同为广大孕妇提供合理的个体化用药建议，根据孕妇自身情况合理补充叶酸，最终做到优生优育，提高国家的人口质量。
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user: 摘要 石英晶体微天平传感器是一种灵敏度可达纳克级甚至皮克级的质量型传感测量技术，在高灵敏化学检测、非标记生物传感领域具有广泛应用价值。无金属激励电极裸石英晶体微天平传感器突破了传统石英晶体微天平传感模式，在高频石英晶体高灵敏质量传感、石英晶体微阵列检测等领域表现出诸多的优点和独特的应用价值。本文对无极石英晶体微天平传感器进行了全面的梳理和总结。首先，从无极石英晶体的等效电路模型出发，简单介绍了无极石英晶体传感器的传感原理，阐述了无极石英晶体振动激励方法的演变历程。然后，重点讨论了四种无极石英晶体传感器的信号测量方法，包括振荡器法、阻抗分析法、QCM-D测量法、电磁压电声学测量法等，分别论述了其原理及发展趋势。最后，归纳了无极石英晶体微天平传感器在化学生物传感领域的研究现状，并展望了其未来的发展。
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user: 1. 引言 石英晶体微天平(Quartz Crystal Microbalance， QCM)传感器 [ 1 ] 是二十世纪60年代建立起来的一种新型传感测量技术，不同于光、电、声、磁等传感器，它利用石英晶体的压电特性，将质量变化转化为谐振频率变化输出，是一种高灵敏测量精度可达纳克级甚至皮克级的质量型检测仪器。 石英晶体作为传感器的核心元件，石英晶体的结构对传感器的性能起着关键的作用。过去，为了激励石英晶体振动，必须经真空沉积 [ 2 ] 方式在晶体两侧形成几百纳米的平行金属涂层电极(金、银、铂、镍等)。然而，随着石英晶体的发展，常规有极石英晶体的弊端逐渐显现，已不能满足科学研究的需求，因此，人们开始尝试通过开发设计无金属激励电极裸石英晶体来克服电极对QCM传感器的影响。过去的这些年陆续报道了众多无电极型压电石英晶体传感器。如“无电极”(无涂层晶体)谐振器(简称B.V.A.n设计) [ 3 ]、电级分离式压电石英晶体传感器(Electrode-Separated Piezoelectric Quartz Crystal， ESPQC) [ 4 ] [ 5 ]，无线无极石英晶体微天平(Wireless-Electrodeless QCM， WE-QCM) [ 6 ] 等，在很大程度上提高了QCM的灵敏度，同时也表明了无极QCM在化学生物传感器的开发上具有很大的应用前景。 QCM是一种质量到频率的转换器，频率信号测量是QCM的关键点。QCM信号测量方法包括振荡器法、阻抗分析法、QCM-D信号测量法 [ 7 ] 和电磁压电声学测量法 [ 8 ]。四种方法都有其独特的优缺点，但在实际应用中均有一定的限制，根据不同的测算环境选择合适的测量方法对于加速工作进度具有重大意义。 近年来随着科学电子技术的高速发展，如今的无极石英晶体传感器也做到了智能化、微型化、阵列化、高精度。微型化发展趋势使得无极石英晶体传感器摆脱了导线的束缚，提高了QCM的工作效率，发展了多种无线无极石英晶体微天平(WE-QCM) [ 9 ]。阵列式石英晶体微天平是多个QCM的集成，一般通过蚀刻、印刷等方法在一个石英晶体上集成多个谐振元，或者由多个独立石英晶体组合成阵列，可实现多个样品同时处理及检测，如多通道无极石英晶体微天平(Electrodeless Multichannel Quartz Crystal Microbalance， EL-MQCM) [ 10 ]。而最近几年开展起来的高精度无极石英晶体传感器，如高频(High frequency， HF)无线无极QCM [ 11 ]、超高频(Ultrahigh Frequency， UHF)无极QCM [ 12 ]、无极嵌入式微机电系统(Micro Electro Mechanical System)石英晶体传感器 [ 13 ]、共振声微天平裸石英(Resonant Acoustic Microbalance Naked Quartz， RAMNE-Q)生物传感器 [ 14 ] 等，均达到了灵敏度高、检测限低、稳定性好等预期效果，成为了精密检测仪器领域的一项研究热点。 本文基于无极石英晶体微天平传感器的研究进展，从无极石英晶体的等效电路模型出发，介绍了无极石英晶体传感器的传感原理，阐述了无极石英晶体振动激励方法的演变历程，讨论了四种无极石英晶体传感器的信号测量方法，最后展望了其未来的发展。