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user: 4. 治疗 迄今为止，PHNENs尚无明确的治疗标准，根据肿瘤的部位、大小、病理特点及患者的具体情况选择治疗方案，主要以手术为主，结合肝脏局部治疗、生物疗法、放射性核素疗法、分子靶向治疗、化疗等方法综合治疗。 4.1. 手术治疗 4.1.1. 手术切除 手术是治疗PHNENs的首选。Lwao M.等 [ 30 ] 回顾分析了53例PHNENs，肿瘤可切除率高达85%，但也有文献 [ 3 ] 表示PHNENs初诊时已有50%发生肝内或者远处转移。Meng X. F.等 [ 17 ] 报道了一例病史长达26年的PHNENs，术后8年无复发。Nishimori H.等 [ 31 ] 报道了一例术后13年复发的PHNENs。据统计 [ 32 ] ，PHNENs术后5年存活率为74%~78%，复发率为18%~26%，手术可明显改善预后 [ 25 ] [ 26 ] [ 33 ] ，但术后复发率较高，长期随访非常重要。Qu C.等 [ 34 ] 新近报道了一例大小为13 × 7 × 6 cm的PHNENs，成功行肝脏离断和门静脉结扎的二步肝切除术，达到肿瘤根治效果。对于肿瘤过大或病灶较多，无法一次切除的PHNENs，姑息性切除或者二次手术或可改善预后，但仍需大宗数据研究。 4.1.2. 肝移植 米兰标准和欧洲指南等提出MHNENs肝移植需满足以下条件：年龄 < 55岁、原发肿瘤已切除且观察6个月以上未发现肝外转移、肿瘤分化良好(G1/G2，Ki 67 < 10%)、<50%肝脏受累 [ 35 ] 。Sposito，C.等 [ 35 ] 回顾了多项研究，参考上述标准严格选取患者，移植术后5年累计生存率(69%~97%)明显高于非手术治疗的患者(34%~51%)。对于肿瘤过大、病灶多发、位置特殊等原因导致无法手术且其他治疗欠佳，但无肝外转移的PHNENs，肝移植是一种理想的治疗方法。必须指出的是，PHNENs病例较少，肝移植经验有限，暂无相应的指南和标准，且存在供体短缺和高复发率等问题 [ 36 ] 。总之，肝移植治疗PHNENs仍有争议，有待进一步临床研究 [ 37 ] 。 4.2. 肝脏局部治疗 4.2.1. 消融技术 主要包括射频消融(RFA)、微波消融、冷冻消融等。RFA是最常用的热消融，可单独或联合手术治疗PHNENs，一般用于治疗数量 < 5个且直径 < 5 cm的病灶 [ 38 ] 。术后出血、消融不完全、肝功能受损是常见的并发症，术后肿瘤复发率高，不适用于多发转移和肝门部或大血管周围的病灶。近年来，不可逆电穿孔消融技术逐渐成熟，作为精准的非热消融，不损伤血管、胆管、神经等结构，且无“热沉效应”，有望成为PHNENs新的治疗方法 [ 39 ] 。 4.2.2. 肝动脉栓塞技术 局部血管栓塞联合药物治疗可以有效控制症状、延缓肿瘤生长甚至达到减瘤效果。肝动脉化疗栓塞术(TACE)是首选的局部介入治疗 [ 40 ] ，高化疗药物浓度(主要为阿霉素、链脲霉素等)和缺血均能增强肿瘤细胞对药物的反应。临床研究发现40%~100%的HNENs在TACE治疗后症状明显缓解，常见的副作用是发热、腹痛、恶心和肝酶升高，通常是一过性的，部分患者会出现肝脓肿、肝功能衰竭等严重并发症 [ 38 ] 。放射性栓塞(RE)将90Y放射微球代替化疗药物，可以同时达到选择性肿瘤内放射的治疗目的。Braat，Ajat [ 41 ] 等研究244例MHNENs，RE术后肿瘤有效控制率为91%，症状缓解率为79%，中位生存时间为31个月，最常见不良反应为淋巴细胞减少，与RE相关的并发症发生率 < 4%，证明RE是一个安全有效的局部治疗方式。在TACE治疗失败后，RE治疗仍有效果 [ 42 ] ，提示RE或可替代TAE/TACE成为栓塞治疗的首选 [ 43 ] 。 4.3. 生物疗法 4.3.1 . 生长抑素类似物(SSA) SSA (包括奥曲肽、兰瑞肽等)通过与SSTR结合抑制激素分泌，用于控制激素相关临床症状，主要治疗功能性NENs，对分化良好、低增殖、肿瘤负荷较小的NENs疗效更佳 [ 44 ] 。研究发现其细胞毒性和细胞抑制作用可以抗肿瘤增殖，治疗功能性和非功能性NENs的效果相似 [ 45 ] 。患者对SSA耐受性较好，少数患者出现注射部位疼痛和胃肠道副作用。SSA主要控制肿瘤增长，但治疗后肿瘤缩小少有报道，临床需联合其他方法综合治疗NENs。PHNENs多为非功能性，SSA对其具体的治疗效果尚不清楚，部分患者存在药物过敏，临床使用需谨慎 [ 46 ] 。 4.3.2 . α干扰素 与SSA类似，α干扰素具有抗细胞增殖分化的作用 [ 47 ] ，但白细胞减少、肝肾毒性、骨髓抑制等不良反应较多，不建议作为治疗首选，主要用于治疗SSA抵抗或者不能耐受的难治性功能性NENs [ 48 ] 。 4.4. 肽受体放射性核素疗法 肽受体放射性核素治疗(PRRT)利用放射性核素(如 90 Y或 177 Lu)标记SSA，有效结合了放射性核素对肿瘤的内放疗作用和SSA的定位显像及抗细胞增殖作用，疾病控制率为68%~94%，是治疗高表达SSTR的晚期NENs的有效方法 [ 49 ] 。在一项随机Ⅲ期临床试验中，Strosberg J等 [ 50 ] 评估了 177 Lu-Dotatate治疗分化良好的晚期NENs的反应性和有效性， 177 Lu-Dotatate组的治疗反应率和疾病无进展率明显高于奥曲肽组(18% vs. 3%；65% vs. 11%)，研究结果表明，PRRT治疗效果明显优于奥曲肽。Carlsen E. A. [ 51 ] 等回顾分析了PRRT治疗低分化(G3级)NENs的有效性和安全性，共纳入12个中心，114名患者。结果显示：疾病控制率为69%，中位无进展生存期(PFS)为14个月，总体生存期为29个月，3~4级的血液学毒性或肾毒性发生率为17%。目前PRRT治疗HNENs的研究多集中在MHNENs，对于PHNENs有无明确疗效仍需大样本研究。 4.5. 分子靶向治疗 4.5.1. 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂 mTOR是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，主要参与调节细胞生长、增殖和新陈代谢。研究发现，mTOR在多种肿瘤细胞中均有过度激活，mTOR抑制剂通过阻断PI3K-AKT-mTOR信号通路激活达到抑制肿瘤作用 [ 52 ] 。依维莫司是一种口服mTOR抑制剂，已被批准用于治疗分化良好的胃肠道非功能性NENs [ 53 ] 。Singh S.等 [ 54 ] 纳入302名NENs患者，按照2:1随机接受依维莫司或安慰剂治疗， 直至疾病进展。结果显示：在胃肠道来源组，依维莫司治疗组的中位PFS为13.1个月，安慰剂组为5.4个月。在原发灶不明组，依维莫司治疗组的中位PFS为13.6个月，安慰剂组为7.5个月。两组接受依维莫司治疗的患者疾病进展率降低40%~46%，证明其有效延长了患者PFS及提高无进展生存率。依维莫司治疗有关的常见副作用为口腔炎、感染、腹泻、外周水肿和疲劳等。由于PHNENs病例较少，尚无研究证明mTOR抑制剂对治疗PHNENs有效。 4.5.2. 多靶点酪氨酸激酶抑制剂(MTKI) 舒尼替尼是一种被批准用于晚期胰腺NENs的MTKI，主要通过抑制血管内皮生长因子、胰岛素样生长因子、成纤维细胞生长因子等多种酪氨酸激酶，减少新生血管生成，抑制肿瘤细胞生长增殖和转移播散 [ 55 ] [ 56 ] 。大量新的或已批准用于其他肿瘤的MKTI正被研究应用于NENs，部分已进入临床试验阶段。Grillo F.等 [ 55 ] 统计分析了阿西替尼、卡博替尼、帕唑帕尼等七种MKTI治疗NENs的有效应和安全性，共11项临床试验，招募人数达1667名。部分研究结果显示：帕唑帕尼治疗晚期胰腺NENs是有效的且患者耐受性良好；阿西替尼对于晚期非胰腺NENs具有抗肿瘤作用，但患者易出现严重高血压；索拉非尼与贝伐单抗联用可以有效治疗晚期NENs，但粘膜损伤、肝功能异常、药物性高血压等副作用发生率高。 4.6. 化学治疗 对于增殖活跃、生长迅速、低分化、恶性程度高的NEC，全身系统化疗是一种有效的方法，铂类药物(顺铂/卡铂)联合依托泊苷是首选的化疗方案 [ 57 ] 。对于高分化、低增殖的NET，化疗效果有限，一般不做一线治疗。研究发现，对于高分化的进展期NENs或其他治疗失败且SSTR表达阴性的患者，尤其是增殖活跃的病灶(Ki-67 > 55%)，替莫唑胺单药或者联合卡培他滨是一种有效的化疗方案 [ 58 ] 。化疗常见副作用为恶心呕吐等胃肠道反应、白细胞减少、黏膜炎、手足综合征等。替莫唑胺经肾脏代谢，对于有严重肝肾功能损害的患者，应谨慎使用。目前对于PHNENs的化疗缺乏临床经验，多参照上述化疗方案，考虑到药物细胞毒性累积作用可能会增加不良事件的发生率，故系统化疗多在疾病进展和其他治疗无效后考虑 [ 59 ] 。