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user: 4. 糖尿病性白内障房水生物标记物的研究近况 4.1. 房水蛋白 人眼房水中的蛋白浓度是反映血–房水屏障功能的客观指标之一，亦是评价眼前节炎性反应程度的重要依据，血–房水屏障破坏的明显标志是房水中蛋白浓度和细胞水平增高。对于老年性白内障患者与非增殖型糖尿病性视网膜病变的白内障患者，超声乳化吸除合并人工晶体植入术后眼血–房水屏障功能均可在短期内恢复，而对于伴有增殖型糖尿病性视网膜病变的白内障患者，术前、术后前房房水蛋白渗漏较前者显著增多，且术后血–房水屏障的修复需要一个较长的时期。罗莉霞等 [ 2 ] 相关报道用激光闪光细胞检测仪(Laser flare cell meter， LFCM)定量检测超声乳化白内障吸除并人工晶体植入术前、术后前房蛋白浓度。结果显示：各组术后1天、7天及30天的房水蛋白浓度均较术前高，并有显著性差别(P < 0.05)。术前，伴增殖型糖尿病性视网膜病变患者的前房蛋白浓度高于老年性白内障和非增殖型糖尿病性视网膜病变白内障患者，且差异有显著性(P < 0.05)；而老年性白内障和非增殖型糖尿病性视网膜病变白内障患者间的房水蛋白浓度无明显差别。术后90天时，老年性白内障和非增殖型糖尿病性视网膜病变白内障患者的房水蛋白浓度与术前无显著性差别；但伴增殖型糖尿病性视网膜病变患者的仍高于术前水平，且差异有显著性(P < 0.05)。 大量研究都表明，伴增值型糖尿病性视网膜病变白内障患者的房水蛋白浓度显著高于非增殖型糖尿病性视网膜病变白内障患者以及老年性白内障患者。 4.2. 血管内皮生长因子(VEGF) 在VEGF生成后，会经过旁与自分泌等方式对血管上的内皮细胞产生影响，通过跟其受体进行特异性的结合，从而加快细胞的分裂与增值，提升血管的通透性、使胞外的基质发生变性、另外，加快细胞转移与分裂，形成新生血管，从而损伤血视网膜屏障(BRB)以及形成新生血管。文燕等 [ 3 ] 的研究发现，糖尿病白内障病人房水里的VEGF含量比老年性病人的含量更多。在这部分病人中，增生性的病人(PDR)的VEGF值无论是在玻璃体中还是房水中都有明显的增多。同时，还有相关研究显示，血管内皮生长因子在早期的糖尿病患者的视网膜中就有产生，产生的部位主要是在内核层与内界的膜的无血管的区域，这一产生与使增生性病人之间的关系较为密切。国内外大量研究证明，VEGF的含量减少可以通过服用抗VEGF药物来达到目的，同时还能使血管的再生得到抑制，有效控制早期糖尿病视网膜病变患者的黄斑水肿进展。 4.3. 炎症细胞因子 已有研究显示炎症反应在白内障的发病过程中发挥重要作用。研究发现，患者血清和房水多种炎症细胞因子水平升高，其参与白内障的发生、发展过程。其中，糖尿病性白内障表现出眼内各促炎细胞因子的浓度升高，如白细胞介素-1 (IL-1)、白细胞介素-6 (IL-6)、白细胞介素-12 (IL-12)及白细胞介素-8 (IL-8)，肿瘤坏死因子α (TNF-α)及细胞间粘附分子-1等。 4.4. 白细胞介素-6 (IL-6) 白细胞介素-6 (IL-6)是活化的单核细胞、巨噬细胞、T细胞等分泌的一种糖蛋白。有研究显示，IL-6水平升高与免疫反应及2型糖尿病的发病有关。罗云娜等 [ 4 ] 研究表明，白细胞介素-6 (IL-6)和VEGF与糖尿病视网膜病变及糖尿病性黄斑水肿的严重程度有关。 4.5. 肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 肿瘤坏死因子-α (TNF-α)是一种非特异性促炎因子，在慢性炎症或感染过程中表达升高，是由单核巨噬细胞、巨噬细胞和淋巴细胞等分泌的具有多种生物活性功能的细胞因子；可引起血–视网膜屏障受损；TNF-α通过核因子(NF)-κB途径的激活刺激人视网膜血管内皮细胞引起明显的细胞间粘附分子和血管细胞粘附分子的表达，促进VEGF等生成释放并协同其增殖作用。 伍俊等 [ 5 ] 的研究结果指出增生性糖尿病性视网膜病变(PDR)患者房水高表达VEGF及TNF-α且与血糖水平正相关。有研究显示，白内障合并糖尿病患者血清及房水中的VEGF，TNF-α的水平与糖尿病病情进展到单纯型糖尿病性视网膜病变期一致，并且VEGF，TNF-α之间有相关性。但当白内障合并糖尿病病情发展到增生性糖尿病视网膜病变期时，血清及房水中的TNF-α水平变化一致，但血清及房水中的VEGF水平变化并不一致。相关报道测定白内障合并糖尿病患者VEGF、TNF-α的水平。结果显示：房水中VEGF，TNF-α浓度均呈明显同向增高趋势，且二者有显著正相关性，差异有统计学意义(p < 0.001)。 4.6. 细胞粘附因子(VCAM-1) 细胞粘附因子，即VCAM-1，该因子属于内皮细胞活化与破坏的标志物之一。人体在健康的状态中，该因子一般为低表达或者未表达的情况，但是机体出现炎症时，其表达显著提升。糖尿病病人因为高血糖因素，造成机体多个代谢路径发生变化，比如晚期糖基化终产物的形成、蛋白激酶C途径的激活，然后触发该因子和相关因子的生理功能。汪晓娟等 [ 6 ] 的实验研究证明，由VCAM-1参与的白细胞和血管内皮细胞间的相关生理活动，比如细胞间粘附，很有可能在其临床症状出现之前就已经产生，比如白细胞淤积的形成，毛细管闭塞等病理现象。糖尿病病人处于高糖与缺氧环境的时候会激活白细胞，促进了中性粒细胞与血管内皮细胞间的粘附反应，也增强了粘附分子的表达水平，最后导致眼内严重缺氧。不过针对眼中细胞粘附因子(VCAM-1)的高表达以及眼内缺氧加重对糖尿病性白内障性白内障的作用尚需进一步探索。 4.7. 血管内皮生长抑制因子(VEGI)和血管内皮生成因子(VEGF) 血管内皮生长抑制因子，即VEGI，为最近几年的实验研究中所检测到的负性调节因子，该因子具有阻碍异常新生血管形成的功能。血清与房水内VEGI的含量与糖尿病视网膜病情的严重程度成负相关。有研究通过双抗体夹心酶联免疫吸附技术检测了病人外周血清与房水内的VEGI与VEGF的含量然后进行了对比。五个实验组A、B、C、D、E依次为轻度、中度、重度非增生型的糖尿病视网膜病变，增殖型病变，不伴有糖尿病的白内障病例组，其中E组为对照组。研究数据证明伴有糖尿病的病变病人血清内VEGI水平在早期比对照组的值高，不过因为病情的发展，该因子的浓度又在减小；轻度非增生性糖尿病视网膜病变患者房水中VEGF浓度与对照组无显著性差异，随着病程加重，中度、重度的非增生病变组，增殖型病变组，每一实验组的病人房水内VEGF值均渐渐增高。VEGI含量在轻度非增生性糖尿病视网膜病患者较无糖尿病的白内障患者房水减少，同时又于病情的再次加重会持续降低，统计分析结果显示组间差异具有统计学意义；且每一组的VEGF值均与病情的轻重程度为正相关。 石蕊等 [ 7 ] 诸多实验数据都显示血清与房水内的VEGI与及VEGF水平和糖尿病视网膜病理改变的轻重存在明显的正相关性。该结论为接下来的研究具有重要的探索价值，由此我们推测上述两种因子和糖尿病型白内障的发生发展亦有重要作用。 4.8. 色素上皮源性生长因子(PEDF) PEDF属于分泌型糖蛋白，其来源于丝氨酸蛋白酶阻滞剂一族，不过并不具有阻碍蛋白水解酶的功能。其在体外可以阻碍高糖与过氧化氢介导的细胞生理活性异常问题的出现，于链脲佐菌素所引发的糖尿病大鼠体内，可以经过阻碍细胞粘附因子的表达与视网膜白细胞的积累，而且可以基于其抑制作用来控制氧化应激的发生，这样就可以预防出现早期血管通透性增大与视网膜电流图波与波振幅减小，该结论预示着该蛋白因子的早期保护功能。有实验结果证明糖尿病病人房水内的VEGF/PEDF值都比患有老年性白内障病人的高，而且，在无DR糖尿病病人的PEDF水平低于老年性白内障患者。 4.9. 消脂素(Leptin) Leptin也被叫做消脂素，属于一类脂肪组织内特有的蛋白因子，其为长螺旋细胞因子库内的一员，该家族内还有IL-2、睫状神经抑制因子和粒细胞集落刺激因子等蛋白，这类因子在体内发挥介导与调整免疫与炎症反应的功能，而且还可以进行组织修复。这类蛋白因子在与细胞表层的受体识别并结合后，通过一系列通路最终影响蛋白质的表达。血管内皮生长因子(VEGF)、白细胞介素-6 (IL-6)、Leptin参与了糖尿病视网膜病理变化的发生发展过程，并具有不可忽视的作用，同时，统计学研究表明VEGF和IL-6、VEGF和Leptin间存在一定的关联性。有研究还通过双抗体夹心ELISA技术测定了房水内的VEGF与IL-6的水平值，通过放射免疫技术测定了Leptin的水平值，总共测定了五个四个不同的实验组。赵军等 [ 8 ] 的研究数据证明，对照组、不伴有糖尿病、单纯型、增生型的视网膜病变组房水内的VEGF、IL-6、Leptin水平值具有逐渐上升的趋势。房水内这三种物质的水平间具有一定的关联性；同时还证明这三种因子和糖尿病的病情轻重与视网膜病变具有一定的关联性。 4.10. 褪黑激素 褪黑激素是一种神经激素，主要在松果体细胞合成，同时在眼视网膜，睫状体，泪腺中也有分泌。它在眼中有助于视网膜病变的调节。相关研究用ELISA检测下午六点以后行白内障手术房水中的褪黑激素浓度，结果显示，褪黑激素的含量在增生期糖尿病视网膜病变病人的房水明显增高，但在非增生期糖尿病视网膜病变中无明显改变。这也为我探索糖尿病性白内障发生发展提供了新的思路。 4.11. 丙二醛(Malondialdehyde MDA) MDA作为一类脂质过氧化所得的物质，国内外诸多学者针对伴有与不伴有糖尿病的白内障其体内所含MDA的量展开了相关研究，比如黄玥等 [ 9 ] 有实验证明前者房水内的MDA含量比后者的含量高出很多。不过有关房水内MDA含量与血糖高低的相关性研究并不多。黄玥等在实验中根据病人空腹血糖含量值做了更加详细地分组，展开了进一步研究。研究不但证明伴有糖尿病的白内障病人与伴糖尿病白内障病人所含MDA的量具有明显的不同，同时还发现不一样的血糖含量组的病人房水内MDA含量也存在明显差异，而且实验分析得出这两个指标间具有正相关性。实验统计数据显示血糖值的高低与眼中氧化应激的强弱呈正相关性，血糖值越高，抗氧化水平就渐渐降低，晶状体内脂质的过氧化现象加重，出现蛋白质生理活性改变问题，造成晶状体损害现象。高水平血糖含量会加重氧化应激反应，人体在这种状态中，蛋白质非酶促糖基化生理功能会使得体内生成过多的果糖胺，造成活性氧等过量的自由基累积；自由基的堆积将导致糖尿病各类并发症的产生。因此，糖尿病人群中的白内障问题比为患糖尿病人群中的白内障现象严重，这可能是高水平血糖中晶状体脂质过氧化反应比较严重的原因。