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user: 3. 结果 3.1. 终点事件 121例(21.2%)患者发生END，其中78.5%的患者(95/121)发生在入院后48小时内，NIHSS评分增加的中位数(四分位距)为4 (2~8)。16例(2.8%)出现次要终点事件：10例新发梗死，2例死亡，4例心肌梗塞。21例(3.7%)出现安全终点事件：15例无症状性出血转化，1例无症状性脑出血，5例颅外出血。与未发生END的患者相比，发生END患者年龄更大、糖尿病比例高、入院时血小板聚集率和血小板白细胞聚集率更高(表1)。双抗治疗组50例(17.6%)患者发生END，单抗治疗组71例(24.8%)患者发生END。双抗治疗组的END发生率低于单抗治疗组(P = 0.032，表2)。 Table 1 Comparison of baseline characteristics and platelet aggregation in patients with or without EN END患者(n = 121) 无END的患者(n = 449) P值 年龄(岁) 70.9 ± 11.6 67.8 ± 15.2 0.015 男性(n，%) 69 (57.0) 244 (54.3) 0.624 高血压(n，%) 89 (73.6) 325 (72.4) 0.798 糖尿病(n，%) 58 (47.9) 157 (34.9) 0.008 入院时NIHSS评分 11.3 ± 4.2 11.5 ± 4.4 0.651 高脂血症(n，%) 87 (71.9) 321 (71.5) 0.998 院内治疗(n，%) 溶栓 2 (1.7) 9 (2.0) 0.998 降血压药物 96 (79.3) 365 (81.3) 0.435 降血糖药物 60 (49.6) 183 (40.8) 0.089 他汀类药物 119 (98.3) 442 (98.4) 0.996 阿司匹林 71 (57.9) 215 (48.1) 0.032 阿司匹林加氯吡格雷 50 (42.1) 234 (51.9) 0.032 CYP2C19*2 GG 52 (42.9) 261 (58.1) 0.004 AG + AA 69 (57.0) 188 (41.9) 0.004 入院时血小板聚集率(%) AA诱导的血小板聚集率 90.8 ± 12.8 85.5 ± 18.7 <0.001 ADP诱导的血小板聚集率 89.7 ± 13.4 84.6 ± 15.5 <0.001 入院时血小板–白细胞聚集(%) 白细胞 25.8 ± 5.2 22.5 ± 4.8 <0.001 中性粒细胞 23.6 ± 5.7 21.3 ± 4.3 <0.001 单核细胞 32.2 ± 6.8 27.7 ± 7.1 <0.001 淋巴细胞 25.4 ± 5.9 23.2 ± 5.2 <0.001 表1. 有或无END患者的基线特征及血小板聚集率比较 注：END，早期神经功能恶化；NIHSS，美国国立卫生研究院卒中量表；AA，花生四烯酸；ADP，腺苷酸5’-二磷酸。 3.2. CYP2C19*2基因型、血小板聚集率和终点指标的关系 CYP2C19*2基因型频率分布符合Hardy-Weinberg平衡(P > 0.05)。单抗和双抗治疗组CYP2C19*2基因型分布比较无统计学意义(表2)。携带CYP2C19*2 AG/AA (功能降低等位基因)和携带CYP2C19*2 GG (野生型)的患者，END发生率分别为26.8% (69/257)和16.6% (52/313) (P = 0.004，表1)，两组间次要终点和安全终点无显著性差异(P > 0.05，表3)。无论是双抗治疗组还是单抗治疗组，CYP2C19*2功能降低等位基因携带者的血小板聚集率和血小板–白细胞聚集率均显著高于非携带者(表3)。 Table 2 Clinical outcomes and CYP2C19*2 genotype distribution of patients in the dual therapy and monotherapy group 单抗疗法(n = 286) 双抗治疗(n = 284) P值 早期神经系统恶化(n，%) 71 (24.8) 50 (17.6) 0.032 新发脑梗死(n，%) 5 (1.7) 5 (1.8) 0.997 心肌梗死(n，%) 2 (0.7) 2 (0.7) 0.999 死亡(n，%) 1 (0.3) 1 (0.4) 0.998 安全终点 无症状HT (n，%) 7 (2.4) 8 (2.8) 0.786 无症状ICH (n，%) 0 (0.0) 1 (0.4) 0.297 颅外出血(n，%) 2 (0.7) 3 (1.1) 0.677 CYP2C19*2 (n，%) GG 157 (54.9) 156 (54.9) 0.999 AG + AA 129 (45.1) 128 (45.1) 0.999 表2. 双抗治疗组和单抗治疗组患者的终点事件和CYP2C19*2基因型分布 注：HT，出血转化；ICH，颅内出血。 Table 3 Effect of CYP2C19*2 genotype on END and platelet activation in the dual therapy group and monotherapy grou 单抗 双抗 CYP2C19*2 GG (n = 157) CYP2C19*2 AG/AA (n = 129) CYP2C19*2 GG (n = 156) CYP2C19*2 AG/AA (n = 128) END(n，%) 26 (16.6) 45 (34.9) 26 (16.7) 24 (18.8) AA诱导的血小板聚集(%) 入院时 85.6 ± 14.4 92.8 ± 15.3 84.9 ± 13.2 92.3 ± 11.9 7~10天时 21.3 ± 9.6 33.7 ± 9.5 20.9 ± 7.6 24.2 ± 8.6 ADP诱导的血小板聚集(%) 入院时 86.3 ± 13.7 93.4 ± 14.7 85.8 ± 14.6 93.8 ± 12.5 7~10天后 51.7 ± 11.4 72.5 ± 14.6 50.9 ± 15.3 58.7 ± 10.8 血小板–白细胞聚集(%) 入院时白细胞 22.3 ± 4.3 26.8 ± 4.1 22.7 ± 3.9 27.1 ± 4.7 7~10天后白细胞 16.1 ± 4.8 23.7 ± 4.5 15.7 ± 5.3 16.8 ± 6.2 入院时中性粒细胞 23.1 ± 3.9 27.1 ± 4.4 23.5 ± 4.2 27.3 ± 4.5 7~10天后的中性粒细胞 17.2 ± 4.3 23.8 ± 4.3 17.8 ± 5.6 18.6 ± 6.1 入院时单核细胞 28.7 ± 6.2 35.5 ± 7.7 29.1 ± 7.2 33.8 ± 7.4 7~10天后单核细胞 21.4 ± 4.9 31.7 ± 6.7 20.9 ± 5.4 23.9 ± 6.6 入院时淋巴细胞 22.6 ± 5.1 28.2 ± 6.2 22.4 ± 3.7 28.5 ± 5.6 7~10天后淋巴细胞 19.3 ± 6.9 26.1 ± 5.3 18.9 ± 7.3 22.5 ± 5.5 表3. CYP2C19*2基因型对单抗和双抗治疗组END和血小板活化的影响 注：END，早期神经功能恶化；AA，花生四烯酸；ADP，二磷酸腺苷采用t检验，与单抗组CYP2C19*2 AG/AA患者相比，P < 0.05。 3.3. CYP2C19*2基因型、抗血小板治疗和终点指标的关系 分层分析显示，非功能降低等位基因携带者双抗和单抗治疗组之间的END发生率没有显著差异[16.7% (26/156)比16.6% (26/157)，P = 0.998] (表3)，入院时或治疗7~10天后，两组间血小板聚集率和血小板–白细胞聚集率也没有显着差异(均P > 0.05，表3)；功能降低等位基因携带者双抗治疗组END发生率明显低于单抗治疗组[18.8% (24/128)比34.9% (45/129)，P = 0.006) (表3)，两组患者入院时血小板聚集率和血小板–白细胞聚集率无显著差异，但双抗治疗组在治疗7~10天后血小板聚集率和血小板–白细胞聚集率显著低于单抗治疗组(均P < 0.05，表3)，提示对于CYP2C19*2功能降低等位基因携带者，阿司匹林联合氯吡格雷治疗比单用阿司匹林更能有效地减少END和抑制血小板活化。 Cox比例风险模型显示，在校正协变量后，双抗治疗与携带至少一个CYP2C19*2功能降低等位基因IS患者的END低风险独立相关(HR：0.78；95%CI：0.58~0.96；P = 0.013) (图1(A)；表4)，但不影响非携带者的END风险(HR：1.01；95%CI：0.83~2.03；P = 0.532) (图1(B)；表4)。 图1. (A) 携带CYP2C19*2功能降低等位基因者抗血小板治疗相关终点累积自由度的Kaplan-Meier分析；(B) 非携带者抗血小板治疗相关终点累积自由度的Kaplan-Meier分析。END，早期神经功能恶化；HR，危险比；CI，置信区间 Table 4 Multivariate Cox proportional hazards model assessing the risk of END with respect to the CYP2C19*2 genotype and use of aspirin or clopidogrel plus aspiri HR 95%CI P值 单变量模型 非携带者 阿司匹林 1.0 - - 阿司匹林加氯吡格雷 0.98 0.56~1.86 0.998 携带者 阿司匹林 1.0 - - 阿司匹林加氯吡格雷 0.72 0.67~0.98 0.006 根据年龄、糖尿病、高血压、吸烟、高脂血症、心肌梗塞史进行调整后 非携带者 阿司匹林 1.0 - - 阿司匹林加氯吡格雷 1.01 0.83~2.03 0.532 携带者 阿司匹林 1.0 - - 阿司匹林加氯吡格雷 0.78 0.58~0.96 0.013 表4. 多变量Cox比例风险模型评估与CYP2C19*2基因型和使用阿司匹林或阿司匹林联合氯吡格雷相关的END风险 注：END，早期神经功能恶化；HR，危险比；CI，置信区间。