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user: 3. circRNA在原发性肝癌中的研究进展 circRNA在肿瘤的发生和发展有着密切的关联，其具有可调控肿瘤细胞的增殖、分化和迁移等作用。近年研究发现circRNA有望成为一些肿瘤的重要生物标志物，在肿瘤的早期筛查和治疗靶点上提供新思路。目前已有报道circRNA与肝癌、胃肠道肿瘤、乳腺癌、膀胱癌等肿瘤疾病的发生发展有关 [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ]。尤其circRNA与原发性肝癌的关系已成为研究的热点。 3.1. circRNA与原发性肝癌的生长和增殖 大量研究表明，circRNA对原发性肝癌细胞的增殖有一定影响。Liang等 [ 23 ] 发现Circβ-catenin可以通过Wnt/β-catenin途径来调节肝癌细胞的生长以及细胞周期的进展，体内外实验敲除Circβ-catenin可以显著抑制肝癌细胞增殖。另外，circMTO1通过充当致癌miR-9的海绵来促进p21表达来抑制肝癌细胞的增殖，同时发现肝癌组织中circMTO1的减少可作为评估患者生存不良的预后指标 [ 29 ]。circSMARCA5在肝癌组织中低表达它可以通过miR-17-3p/miR-181b-5p-TIMP3途径上调肿瘤抑制物TIMP3来抑制肝癌细胞增殖。更有趣的是，当肝癌中circSMARCA5的水平显着下调，而其产物miRNA SMARCA5和SMARCA5的蛋白水平却上调，并且SMARCA5蛋白通过激活Wnt/β-catenin信号传导途径促进肝癌细胞增殖 [ 30 ] [ 31 ]。这些结果表明circRNA在肝癌细胞生长和增殖中起着至关重要的作用。 3.2. circRNA与原发性肝癌的侵袭和转移 近年来发现很多circRNA可以通过影响肝癌细胞的侵袭和转移来调节肝癌疾病进展。Huang等 [ 32 ] [ 33 ] 发现circRNA-100338与肝癌细胞的侵袭和转移作用呈正相关，升高的circRNA-100338通过circRNA-100338/miR-141-3p/RHEB轴激活肝癌细胞中的mTOR信号传导通路使恶性肿瘤发生侵袭和转移。敲除circRNA-100338能显著抑制肿瘤的生长和肝外侵袭和转移结节的数量，使肝癌患者具有更好的预后 [ 34 ]。circ_0000517是另一种在肿瘤组织表达明显高于其邻近的正常组织且与肝癌的不良预后有关的circRNA，ROC曲线下面积(Area Under Curve， AUC)为0.783 [ 35 ]。He等 [ 36 ] [ 37 ] 发现它可充当miR-326的海绵，在肝癌细胞中miR-326表达与circ_0000517呈负相关，高表达的circ_0000517可通过miR-326/IGF1R或SMAD6轴促进了肝癌细胞的侵袭和转移。 3.3. circRNA与原发性肝癌的诊断 目前临床常用的原发性肝癌的诊断标志物，例如 甲胎蛋白(Alpha fetoprotein， AFP)，甲胎蛋白异质体 (Alpha-fetoprotein variants， AFP-L3)，异常凝血酶原(des-carboxy prothrombin DCP又称PIVKA-II)等具有一定局限性使其只有约1/3的患者能早期被诊断 [ 38 ] [ 39 ]。晚期肝癌的治疗效果极差且为社会经济带来沉重负担，因此迫切需要探索出新颖的用于诊断的生物标志物。circRNA是具有单链封闭结构的环状RNA，且与线性RNA相比它具有高丰度，稳定性和保守性等特点，使其存在于人体多数组织细胞中，这些优势使circRNAs在原发性肝癌的诊断中成为最具有前途的生物标准物之一 [ 40 ] [ 41 ]。 在肝癌的组织中，Wei等 [ 42 ] 发现了circ-CDYL具有早期诊断肝癌的性能，ROC曲线下面积(AUC)为0.64 (95%CI = 0.55~0.72)，进一步研究circ-CDYL联合HDGF和HIF1A的早期肝癌组织和癌旁组织表达差异时，发现诊断性能得到明显改善，AUC为0.73 (95%CI = 0.65~0.80)，敏感性为75.36%，特异性为66.67%。与circ-CDYL联合HDGF和HIF1A相比，AFP仅显示AUC为0.59 (95%CI = 0.49~0.70)，灵敏度为50.72%和特异性为83.78%。这项研究表明，circCDYL联合HDGF和HIF1AN可作为区分早期肝癌组织的独立标志物且其效果优于甲胎蛋白。 除肝癌组织外，血浆中circRNA的改变也可用作肝癌早期诊断生物标志物。一项大规模的研究发现血浆中hsa_circ_0001445的水平可以很好地作为确诊早期肝癌的指标(AUC = 0.862， 95%CI = 0.710~0.845)，并且其特异性和敏感性分别为94.2%和71.2%。此外，血浆hsa_circ_0001445水平还可用于区分肝癌和肝硬化(AUC = 0.672， 95%CI = 0.586~0.758)和乙型肝炎患者(AUC = 0.764，95%CI = 0.686~0.842)。并且与单独使用AFP或hsa_circ_0001445相比，两者联合在诊断早期肝癌、肝硬化或乙型肝炎患者和健康对照中的功效更高。这些结果表明血浆hsa_circ_0001445可以作为早期肝癌的新型诊断生物标志物 [ 43 ]。 3.3.1. circRNA与原发性肝癌免疫治疗敏感性 靶向和免疫治疗是近年来用于治疗晚期肝癌的两大有效方法，但因肝癌细胞易对其产生耐药性，使得肝癌患者的5年总生存率并没有达到很乐观的转变。因此探索引起肝癌耐药机制，并从中加以阻断成为了研究肝癌新的治疗策略中的热点。T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域3 (TIM-3)是一种免疫调节受体能与肿瘤细胞和微环境上以NK细胞为主的配体结合，以抑制NK细胞介导的在包括肝癌在内的多种癌症的抗肿瘤免疫力 [ 44 ] [ 45 ]。Zhang等 [ 46 ] 通过对抗PD1免疫治疗耐药的患者研究发现，原发性肝癌衍生的外泌体circUHRF1通过降解miR-449c-5p来上调NK细胞中miR-449c-5p靶基因TIM-3的表达，导致NK细胞衰竭，从而促进肝癌中的免疫逃逸和对抗PD1免疫疗法的抵抗。他们还猜想靶向circUHRF1可能是恢复肝癌对抗PD1治疗敏感性的有前途和有效的方法。此外，7q21-7q31染色体的扩增被认为与肝癌的易感性，复发和多药耐药性相关 [ 47 ]。Huang等 [ 48 ] 发现circMET是染色体7q21-7q31区域中的一个癌基因，并且circMET的过表达通过miR-30-5p/Snail/DPP4/CXCL10轴诱导肝癌的发展和免疫耐受，同时发现DPP4抑制剂如西他列汀可以阻断该途径进展，可增强PD1抑制剂治疗肝癌的疗效。 3.3.2. circRNA与原发性肝癌的预后 原发性肝癌的预后较差，5年生存率较低，治疗后复发率较高，因此有必要发现一种新的生物标记物来判断原发性肝癌的预后以便于更合理地选用有效的治疗方案。Zhang等 [ 49 ] 通过对77对肝癌组织和癌旁组织研究分析发现，与邻近的非肿瘤组织相比，hsa_circ_0001649在肝癌组织中被下调。此外，低表达的hsa_circ_0001649与肝癌患者的整体生存预后不良有关，通过Cox多变量分析发现hsa_circ_0001649可以作为肝癌的一种新的独立预后因素。Huang等 [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ] 发现升高的circRNA-100338可通过circRNA-100338/miR-141-3p/RHEB轴激活肝癌中的mTOR信号通路，并与乙型肝炎相关肝癌患者的预后不良相关。circMTO1通过充当致癌miR-9的海绵体来促进p21表达，从而抑制肝癌的进程，肝癌组织中circMTO1表达降低与患者的存活期缩短显著相关，表明肝癌组织中circMTO1的表达量可以作为评估肝癌患者预后不良的重要标志物 [ 29 ] [ 50 ]。