DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 4. 核查成果 4.1. 核查总结报告 核查技术支撑单位对单个核查项目形成水土保持设施自主验收核查意见报告和记录表，具体格式参照《水利部水土保持司关于印发生产建设项目水土保持设施自主验收报备申请、报备回执及验收核查意见参考样式的通知》(水保监督函[ 2019 ] 23号)有关规定 [ 7 ]。36个项目全部核查完毕后，形成《安徽省省级生产建设项目(第一批)水土保持设施自主验收报备事后核查总结报告》，核查总结报告包括正文和附件两部分，正文包括项目概况、核查情况、核查结论和整改要求四部分。每个核查组成员在项目核查现场完成核查情况记录表，作为核查总结报告的附件。 4.2. 核查结果 核查组通过对项目现场、验收材料、自主验收程序履行等情况的核查以及存在问题的分析，初步形成本次核查结果，分为存在较大问题、无重大问题和其它等三类。本次核查存在较大问题项目6个，无重大问题项目29个，其他类1个(风电项目，已按当地市政府要求进行拆除)。6个存在较大问题项目按性质分为电力工程(风电工程)2个、铁路工程1个、采矿及生产类项目3个，按类型划分为点型项目3个，线型项目3个。 6个项目存在的主要问题有：1) 未按批复的水土保持方案进行表土剥离、保护与利用，且未依法履行变更手续；2) 水土保持措施体系不完整，植物措施滞后，林草覆盖率和林草植被恢复率等水土流失防治指标未达到批复水土保持方案的要求；3) 项目建设存在外借土方，验收材料未明确外借方来源且支撑材料不足；4) 项目废弃土石方未堆放在经批准的水土保持方案确定的专门存放地，未依法履行变更手续；5) 水土保持分部工程和单位工程未经验收；6) 水土流失防治责任范围确定不合理；7) 未依法缴纳水土保持补偿费；8) 涉及灰渣场、尾矿库等重要防护对象的未进行安全评价；9) 弄虚作假，报告存在重大技术问题。2019年8月6日，安徽省水利厅以《关于印发部分生产建设项目水土保持设施自主验收报备核查意见的函》(皖水保函[ 2019 ] 646号)对存在较大问题6个项目下发了核查意见，明确项目存在主要问题和整改要求。
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user: 5. 核查工作难点与对策建议 5.1. 核查难点 1) 主体责任意识不强。部分项目法人单位由于施工进度、竣工投产需要等原因，在水土保持设施达不到验收标准和条件情况下，依然组织召开水土保持设施验收会议，认为自主验收就是项目法人单位说了算，取得水行政主管部门备案就是完结，水土流失防治主体责任意识不强，对核查工作重视不够。 2) 报告质量参差不齐。失去水行政主管部门行政验收把关，部分水土保持设施验收报告编制不规范，缺乏真实、可靠的验证材料，认为项目法人单位技术水平有限，自主验收只是走个过场，报告质量难以保证，脱离实际，给核查工作带来难度。 5.2. 对策建议 1) 强化事后监管，加强验收核查。水行政主管部门应当加强生产建设项目水土保持设施自主验收的事后核查，对经现场核查不符合规定程序或者不满足验收标准和条件的，应当责令限期整改，逾期不整改或者整改不到位的依法予以处罚，并追究相关单位和人员的责任，责令其依法依规履行水土流失防治责任，达到验收标准和条件后重新组织水土保持设施验收 [ 4 ] [ 8 ]。 2) 健全信用体系，实行联合惩戒。水行政主管部门建立水土保持信用体系，实行水土保持信用监管。对项目法人单位、水土保持技术服务单位存在违法行为的，根据情形纳入水土保持“重点关注名单”或“失信黑名单”，并在水利行业、国家和地方信用信息平台发布，实行联合惩戒 [ 4 ] [ 8 ]。
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user: 6. 结语 水土保持设施自主验收是深入落实党中央、国务院决策部署，水土保持设施自主验收报备事后核查是进一步深化“放管服”改革重要举措。取消水土保持设施验收行政许可，由项目法人单位自行验收，是把验收的责任主体转变为项目法人单位，并不是取消水土保持设施验收工作，也不是意味着水土保持设施验收工作的结束，水行政主管部门加强事后监管，开展自主验收报备事后核查是最后一环至关重要。笔者通过安徽省省级生产建设项目(第一批)水土保持设施自主验收报备事后核查，提出了核查组织、内容、核查程序及形成核查成果，本次核查36个项目，其中6个项目存在较大问题，水行政主管部门下发了核查意见。针对核查工作难点提出了对策建议，为相关省(市)及省内市县水行政主管部门水土保持设施自主验收报备事后核查提供参考，有利于促进自主验收走向规范化。
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user: 摘 要 为了服务于翻转课堂的教学，充分发挥即时通讯工具微信在课前预习和课后复习环节的作用，本文设计了一款微信小程序，并用于翻转课堂的教学实践。运行的结果表明，该小程序提高了学生的学习效率，方便了任课教师的管理，从而扩充了翻转课堂的硬件设施和空间使用范围。 关键词 :微信小程序，翻转课堂，程序设计，学习效率 Copyright © 2020 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 翻转课堂教学模式起源于美国，2010年左右传入中国。在不到10年的时间里，翻转课堂得到了快速发展，越来越多的学者加入到翻转课堂的大家庭中来。对于翻转课堂的研究，大致可以分为两种：宏观研究和微观研究。前者是探讨翻转课堂的学习范式、运行模式和可行性问题的理论研究，而后者是研发与翻转课堂相配套的系统或实践平台。与传统教学模式相比，翻转课堂没有时空限制，学生能够根据自己的学习进度自行安排学习时间和选择学习地点，做到随时随地获取新知识。该模式不仅仅关注教师如何教书，更强调学生如何学习，推崇个性化教育 [ 1 ]。但是，教师角色比重下降、过于依赖学生的主动性等问题也随之而来 [ 2 ]。不过利大于弊，在这种新的教学模式下，课堂气氛变得活跃、学生学习积极性提高、内容更加丰富生动，翻转课堂之势不可逆转 [ 3 ]。 我国翻转课堂的发展落后于国外，但进步很快，也取得了不错的成绩，尤其在开发学习工具、拓展学习内容和研究应用程序上，都有了一些新的研究成果。潘炳超针对三个教学班使用不同的教学模式来比较学习效果，进而分析在高校中实施翻转课堂需要什么样的硬性条件 [ 4 ]。范文翔等人对如何发挥出移动平台支持的翻转课堂最大优势进行了研究，他们提出了7点建议 [ 5 ]。缪静敏等人从大学教师的视角出发，研究了翻转课堂在高校的实践情况，他们发现满足学生个性化发展和提高学生自学能力是教学的重点，会有更多的教师考虑使用该教学模式 [ 6 ]。隆茜将翻转课堂教学模式应用于信息素养教育类课程中，发现有超过90%的学生愿意继续使用翻转课堂来学习，而只有70%的学生愿意用传统课堂 [ 7 ]。David等人努力为自控力不强的学生找到如何享受翻转课堂模式带来的高效率，他们发现，在自学资料中加入要自控的提示效果会更好 [ 8 ]。 虽然目前对翻转课堂的研究成果很多，但笔者并没有发现利用微信小程序进行翻转课堂实践的案例。在人手一部手机，人人都用微信的时代背景下，将微信融入到翻转课堂的教学中，无疑是一个有意义、有前景的尝试。本文运用简单的开发工具进行程序设计和软件开发，并对软件的功能不断细化和升级，通过对微信小程序的运用，达到学生学习便利，教师监督便捷的目的。实践表明，该小程序的设计实现，能够让学生充分利用课前时间来预习，找到学习的重点和难点，进而在课堂上与老师和同学讨论，在课后做作业、归纳整理和复习，从而使得学习热情高涨，学习效率大大提高，取得了翻转课堂的预期效果。
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user: 2. 相关技术与背景 2.1. 相关技术 HTML语言常用于WEB页面的设计，该语言开发简单、功能强大，拥有简单性、可扩展性、跨平台性和通用性等特点。HTML语言的标签作用非常多，能够用来标记网页的内容，并且能够被浏览器解析，可以将最终得出的结果返回显示在浏览器的窗口上。 CSS层叠样式表一般用在HTML标签上，其作用是进行网页的效果美化，让页面的效果更加丰富，方便HTML的开发。CSS通过ID选择器、类选择器、伪类选择器、伪元素选择器和标签选择器来对标签进行相应的修饰，让HTML的内容和样式得以分开。 JavaScript可以为HTML编程提供动态方案，让页面更加丰富，为用户提供动态的效果。JavaScript能够进行数据验证和响应，是一种动态的、跨平台的弱语言类型。 Eclipse是当前较为流行的开发环境，拥有开发软件过程中软件生命周期所需的工具，可对代码和文本模块进行直接生成，加强了可视功效和Web应用程序部署的进程。 2.2. 微信小程序 微信小程序(简称为小程序)，是无需下载安装就能使用的应用程序，它真正实现了用户只需扫一下或者通过搜索就可以打开并且使用的工具。小程序是一种新型的应用模式，经过近三年的发展，适用范围和影响力迅速增长。小程序是IT业的一种创新应用程序，随着信息技术的进步，越来越多的程序员投入到开发制作小程序的活动中来。到目前为止，小程序应用已超百万，遍及各行各业，日活跃用户多达两亿，其社会效应不言而喻。 小程序为用户提供了一个叫做MINA的框架，这个框架一般可以分为两个层面：视图层和逻辑层，最核心的功能是拥有一个可绑定的数据系统。WXML的动态页面数据可以对应它的DATA，这种数据绑定是单向的，一般只有数据发送具体的变化，视图才可以进行相应的调整。这种模式能够让开发者通过改变其对象和视图专注于具体事件的处理。微信小程序拥有一系列独特的基本组件，这些组件常带有微信的风格，类似于HTML标签。
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user: 3. 流程分析 翻转课堂微信小程序的功能分为两部分，教师端：可布置和修改各种作业信息、学生信息等；学生端：可在线进行学习和提交作业。整体流程见图1。 图1. 整体流程图
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user: 4. 具体设计 4.1. 功能结构 通过前期调研，我们明确了软件的功能需求所在。本软件在有网络连接的情况下，才能正常使用，软件可以让师生双方按权限进行数据管理和登陆学习。系统总体结构图见图2。 图2. 系统总体结构图 系统的几个主要模块如下： 注册模块：新用户首次使用要进行注册，并填写个人信息，方便以后再次使用该小程序，这些个人信息数据将会被加密处理存放在数据库中，注册的用户名和密码仅供登录时验证使用。 登录模块：已经注册过的用户，可以凭借账号和密码进行登录，密码正确则可进入个人学习页面，密码错误会提示错误信息，如果账号是没有注册过的，则会显示用户不存在。 修改密码模块：用户初次注册的密码，可以多次使用，也可以再次修改，修改密码的前提是用户能够输入正确的原密码。 测试模块：用户在线练习或做作业时，答题正确将会直接跳入下一题，答题错误将会显示题目错误并给出分析，同时错题将会被存入数据库，下次进行错题重练的时候会再次显示。答完所有题目后，会自动跳转到成绩显示界面，正确的题目数与总题目数都会被上传，从而给出系统评定的答题情况和评估结果。 查看资料模块：该模块包含了最新的学习资料，这些资料可以通过各种主流格式(WORD，PDF，PPT等)上传，均可以被用户学习使用。 4.2. 数据库设计 在程序设计之前，需明确程序包含的用户需求和要素是什么以及彼此的关系，通常使用较为简洁的ER图显示。画出ER图之前要明确各部分实体之间的关系，分析出系统需求，ER图通常用来显示系统实体与实体之间的关系，不包含实体的属性。系统对应多个对象，称为实体，每个对象拥有不同的特征，则称为属性。系统ER图见图3。 学习系统的数据库包含多个表单，用来设计实体关系、项目索引等。先安装好MySQL，然后建立数据库，创建用户信息表、教师资料表单、学生信息表单等。后续教师对资源进行管理时可以进行数据存储，用户也可以存储个人信息。 图3. 系统ER图
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user: 5. 功能的实现 5.1. 客户端实现 5.1.1. 登录功能实现 用户登陆界面仅包含用户名和密码输入，页面布局较为简洁，符合突出重点内容而不赘余的原则。已经注册过的用户以后可以自动登陆，未注册的用户错误输入用户名和密码则无法进入，所以需要先注册登陆再使用，用户登陆界面见图4(左)。 登陆时输入的用户名和密码会被传递验证，并且返回的验证结果会在网页界面上显示出来，从而实现登陆功能。用户登陆时，输入的用户名会被传入系统判断是否是已存在的数据，如果是，则只需密码输入正确就可以进入学习平台，如果错误会提示用户不存在，这时想登陆学习平台必须完成注册，再使用新的账户密码登陆。值得注意的是，用户在首次登陆成功后就可以自动登陆了。 核心代码为： 注：因篇幅所限，将以下各部分的核心代码略去。 5.1.2. 选择入口 用户在填写完注册资料进行注册后界面会自动跳转到登陆界面，通过选择相应的身份(教师或学生)可进入各自的具体页面。身份选择界面见图4(右)。 图4. 用户登录(左)与选择入口(右) 5.1.3. 个人信息 用户可进行个人详细信息的填写，包括姓名、学号、年级、班级、工号、职务、手机号码等。 5.2. 主要功能 5.2.1. 布置作业 教师通过点击布置作业，填好标题、科目和作业的具体内容便可以成功发布作业信息。操作界面见图5(左)。 5.2.2. 查看作业进度 教师可查看学生的作业完成情况，及时掌握学生的课后学习动态。查询界面见图5(右)。 图5. 布置作业(左)与查看作业进度(右) 5.2.3. 做作业 学生可查看老师布置的任务，完成后点击“完成作业”按钮。界面见图6(左)。 5.2.4. 学习资料 教师可发布各种学习资料，包括文档、音频、视频等，学生可以根据自己的实际情况进行学习，系统有记录功能，可为平时成绩的评定提供参考数据。界面见图6(右)。 图6. 做作业(左)与学习资料(右)
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user: 6. 系统测试 通过对软件的界面、功能和需求测试后发现，测试结果与预期要实现的目标一致，即软件满足了用户需求且能稳定运行，经过一段时间的运行与改进，当前版本基本能够满足我校翻转课堂的教学要求。
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user: 7. 应用案例 在2019~2020学年第二学期，由于新冠肺炎的到来，翻转课堂的实施显得更有意义，而微信小程序对于翻转课堂的辅助作用也愈发明显。我们面向计算机学院2019级网络工程专业教学班，开展了基于微信小程序的翻转课堂教学改革实验。 首先，师生共同完成了微信小程序应用的前期准备工作，包括检索、注册、熟悉操作等(操作方法见5.1)。其次，考虑到内容的难易程度和重要性，课题组选择同济版《高等数学》下册第九章“多元函数微分法及其应用”这部分内容，计划分八次课完成。为了突出重点，我们对第四次课的实施情况做主要说明。这一次实施的教学内容是“多元复合函数的求导法则”，按照预先制定的翻转课堂实施方案，我们将本节的短视频、PPT课件和相关学习资料(大学慕课平台、MIT公开课的相关链接等)提前一个星期发布于微信小程序(操作方法见5.2)，要求学生通过上述资料预习多元函数的偏导数、高阶偏导数以及微分的概念、结论和求解方法，多元函数微分学的应用，了解如何用多元函数微分学解决简单的相关专业问题，同时对事先布置的部分作业题进行认真练习，把整个过程中出现的各种问题记录下来形成文档汇总，以便在课堂上通过提问或者讨论来解决，个别少量的问题还可以通过微信群或者腾讯课堂的答疑环节提出并得到解答。接着，到了课堂教学环节，先用20分钟左右的时间对重点和难点内容进行讲解和互动交流(利用腾讯课堂的举手功能)，然后将学生分成若干个小组，每组5~8个学生，在这一环节的小组讨论部分(学生在规定时间内运用腾讯会议或者微信分群单独进行，互不干扰)，目的是让学生们消化课前利用小程序预习的过程中遇到的问题以及经过答疑后仍不清楚的问题，接下来教师要求每组选出一个代表分别汇报所在小组的讨论情况，对于仍然存在的问题，老师会适当口头提示或利用数位板的白板书写功能详细演示。下一个环节为课堂练习环节，教师在课件上打出若干个典型题目(要通俗易懂，难度低，不求难题、怪题)，包括基本概念题和易错题，让学生作答，再根据快慢程度和准确率对学生进行相应的评价。针对本轮涉及到的知识点和问题，各小组进行第二阶段的讨论，以巩固和深化理解。最后，教师对整节课的内容以及学生们的表现给出总结和整体评价。课后，为了取得相应的学习效果，教师需趁热打铁，第一时间在小程序布置作业题、课外练习题和拓展知识模块(操作方法见5.2)，并及时针对学生的答案和问题进行反馈，这样有助于学生的消化、吸收和运用。 我们在运用微信小程序进行翻转课堂教学改革的过程中也发现了一些问题，比如有些学生没有进行有效的课前预习，导致在课上的讨论与自主练习环节参与度不够；学生人数较多，小组数目也多，很难照顾到所有学生，考查范围不够全面；课后作业不能独立完成，存在互相抄袭和网上查找答案等问题。对于上述问题，可以通过改进软硬件设施、加强学生的基础训练和诚信教育等方法加以解决。单从微信小程序在这一过程中的作用来看，它已经能够充分发挥自身的设计功能，体现了便携性和易操作性的特点，达到了预期的目标。
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user: 8. 总结 针对翻转课堂的实施特点，本文设计了一个微信小程序，主要应用于课前预习、课后复习和知识拓展环节。实践表明，该小程序给师生带来了便利，能够充分调动学生的学习积极性，提高了学习效率，教与学的效果显著增强。
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user: 摘 要 着力培养本科生的科研能力，已经成为我国在人才培养中的战略性课题。大连工业大学积极进行实践教学体系改革，构建“竞赛，科研，项目孵化”三位一体，和“初级–中级–高级”三个层次，尝试探索大学生创新竞赛成果转化为学术成果并孵化的方法和路径，实现对本科生科研能力的全面培养。 关键词 :竞赛成果，本科生，科研能力，培养方法 Copyright © 2020 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 时代快速变革，对新型科研人才的需求加大，研究应用型大学，培养高素质科研人员是当下打赢人才竞争赛的关键，也是储备更高层次人才的战略根基 [ 1 ]。当下，全国各地举办的本科生大型竞赛活动争相上演，而大连工业大学均取得优秀战果。具有代表性的赛事活动如全国大学生机器人大赛、大学生创新创业竞赛、本科生工程训练大赛等。每年的大学生创新竞赛的主题都是教育部根据社会需求而拟定，以“第八届全国大学生机械创新设计大赛”为例，主题为“关注民生、美好家园”，内容为：解决城市小区中家庭用车停车难问题。我校参赛的15项作品中获得省一等奖两项(进军全国总决赛)、二等奖八项，作品的创新性均有条件申报实用新型专利，研发的成果也可以公开发表学术论文并且对接社会需求进行项目孵化。因此，构建本科生科研、创新能力培养体系，对解决当前本科生创新成果转化为学术成果、落地孵化存在的不足，提升学生的综合素质和创新创业能力具有重要意义 [ 2 ]。 本科生科研、竞赛成果孵化能力培养问题也受到了国外高校与教育部门的普遍关注，从目前我国本科生参加科研的整体情况来看，我国研究型大学的本科生科研活动在少数研究型大学发展势头比较好，比如清华大学实施的“学生研究训练”计划，让本科生直接参与或制定研究项目，开展科研活动，实现了学习与科研的有机统一。上海交通大学的“本科生研究计划”。为在校大学生提供了诸多实践平台和科研基地。目的在于充分利用学校资源，培养其科研能力、语言表达能力、实践能力和团队合作能力。在科研计划中，注重学生自主能动性的发挥，以培养其创新精神为主。浙江大学推出的“大学生科研训练计划”也给学生们提供了较多的科研机会，学校准备了十分丰富的科研训练场地，培养学生日常动手能力和科学研发能力，了解当下科技动态，掌握最基本的方法和思路。通过不断地与实践相结合，进一步提高其创新能力 [ 3 ]。美国、韩国许多研究型大学要求教师尽可能地吸引学生参与教师本人承担的科研项目的有关研究 [ 4 ] [ 5 ]。而结合我校自身情况，学生科研、创新能力存在以下问题： 1) 在竞赛作品研发环节中，没有规范的研发流程，对研发成果缺少技术性文件的书面总结。 2) 本科生多以兴趣为主导，以学校对竞赛获奖的激励政策为驱动参赛，赛后很少总结，往往是简单应付差事，做好做坏都一样，缺乏对于竞赛成果的知识产权保护的意识。 3) 本科生科研成果的考评体系缺乏系统性和规范性。无法对每一个科研环节都进行详细的考查验证和监管。这导致很多学生在科研开始阶段还能保持热情，但随着时间的推移和遇到的问题越来越多，当他们无法寻求帮助时就会自我放弃，从而放弃科研。 4) 在竞赛成果孵化中，缺乏市场调研，与社会需求的协同合作配合度不高。 因此，如何以竞赛成果为基础，培养本科生的科研能力？如何结合社会需求将竞赛成果落地孵化？这些都是目前高校在本科生综合能力培养环节亟待解决的关键问题。 因此，本文提出基于竞赛成果孵化的本科生科研能力培养的新模式。
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user: 2. 培养方法 本科生是学科竞赛成果的持有者，在学生、指导教师为发明人的前提下，学校拥有此成果的所有权；因此，本文通过“竞赛，科研，项目孵化”三位一体，和“初级–中级–高级”三个层次，尝试探索大学生创新竞赛成果转化为学术成果并孵化的方法和路径。 2.1. “三位一体”、“三个层次”？ 高等教育质量的好坏可以直接通过人才综合能力的强弱反映出来。当下，我国正处于创新型国家的建设时期，对于应用型人才的需要十分迫切。而所谓研究应用型人才，即在生活和工作中具备一定的创新能力和研究能力的人才。研究这一课题不仅能为我国储备更多高层次人才，也能满足时代发展的需要，为我国大国强国地位增添引擎动力。本科研项目围绕创新精神、科研过程和综合素质等能力的培养，以“竞赛、科研、孵化”三位一体，分为低、中、高三个层次，(如图1所示)，打造了较完善的科研训练平台，进而激发学生的创新力和科研能力，培养学生动手实践能力，挖掘科研潜质。 图1. “三位一体”、“三个层次”科研训练平台 1) 初级平台：主要是营造浓厚的学术氛围，开阔学生视野，使学生初步接触科学研究过程，有初步的探究体验。包含导师制、前沿学术讲座、科研实验室开放日、学生自主进行的探究实验等。初级平台主要培养学生对科研的兴趣和参与科学研究的热情。 2) 中级平台：以学科竞赛为依托通过机械设计大赛、大学生创新项目、科技发明等项目，开设系统完善、多层次的相关科学研究方法训练课程。重点培养学生找准研究立意、查阅文献资料和撰写论文设计等诸多能力。在这个过程中，论文指导教师也将定期组织抽查和跟进。 3) 高级平台：从中级科研培训项目和已完成的科研项目中遴选出优秀项目，要求学生独立开展研究工作、独立完成课题；通过大学生科研项目孵化基地进行社会产业化对接，同时，特别强调学生开拓视野培养，进行科研训练，参加国内、国际学术会议等。将“本科生–高校–社会模式”革新为以市场需求为主导，同时服务地方经济的“社会–高校–本科生”模式，有效地整合配置大学生科研项目孵化资源，不断提升项目孵化的成功率，从而实现产、学、研、用的有机深度结合。 2.2. 具体培养方案 2.2.1. 引导并保持本科生科研兴趣 探索新事物的最大动力来源于自身兴趣。它是指导人们实践、学习和认识新事物最大的源泉。通常来讲，科研实验在最开始的阶段往往是最容易令人兴奋和充满兴趣的。因为这好奇心理的作祟，本科生们往往都抱有极大的兴趣。但随着时间的推移和在科研过程中遇到的难题越来越多，这就有可能磨灭科研者最初的兴趣，甚至造成最终放弃科研，前功尽弃。如何有效的引导，并保证他们的兴趣能贯穿于整个科研项目呢？这就需要教师们在安排科研内容时，要根据每个学生不同的特点以及其掌握的专业知识基础，安排其相关任务。并在整个过程中要擅于引导，循序渐进。让学生们尝到成功的甜头，带来一定的自信。另外，学校还需要经常举办形式多样的科技活动，鼓励本科生们之间多交流、多学习、多反省。通过各种形式的科研活动组织，开拓学生思维，增加认识，从而激发其科研兴趣，最终成功完成科研活动。 2.2.2. 营造浓厚的学术氛围 为营造浓厚的学术氛围，老师针对本科生开设了系列前沿讲座课程，如“知识产权保护”、“专利的撰写”、“学术论文的公开发表”等课程；各类讲座课程从不同的研究方向展示了科研的魅力，使学生了解科学研究前沿，为学生开启一扇通向未来的“窗口”。让他们在正式开启科研项目之前，就奠定良好的价值观和学习观。并教会其最基本的科研方法和思路。有了浓厚的学术氛围做保障后，学生们将会更加愿意融入自主创新和踏实科研的学习实践中。 2.2.3. 科研能力训练 科研能力的训练不仅包括具体的创新精神、动手能力、思维能力等，还包括基本的科研素养。如学术道德规范、研究过程记录规范、论文引用规范等等。在科研项目正式开始之前，需要经过选题的确定、研究立项、申请。以及导师审核和签字确认等环节。在科研活动进行中，为确保研究课题的正确性和深入性，涉及到的主要环节包括方案设计、论证方法、归纳总结等。后期还需要经过论文答辩和总结等相关工作。通过诸多流程的层层把关。进而使得学生各方面的能力得到充分的锻炼。除此之外，还应当鼓励学生从课堂走向实践，多参与社会实践。为具体的项目实践制定政策和管理办法。需定期举行立项、申请、审批、过程检查、结果展示、汇报答辩等。注重学生综合素质的培养，重点培养其创新精神。 2.2.4. 加强教师的过程指导 一个好的教师对学生的人生将起到十分重要的正面影响。甚至让学生受益终身。这就要求每一个教师需要在本科生科研训练中提供力所能及的帮助。帮助其进行选题的指导，甚至在查阅资料和拟定方案上都应当面面俱到，教师需要注重把握整体的研究进步，防止学生因遇到困难就自动退缩的局面，也要关心学生的身心健康，注意其内心发展变化，避免发生因为科研项项目太难，自己能力有限而产生自卑心理。教师们既要不断的进行鼓励，提升学生信心，培养坚忍不拔的毅力，也不能过犹不及，凡事都亲力亲为，让学生过于依赖老师，养成惰性心理。 2.2.5. 拓展本科生学术视野 为学生提供的必要的对外交流机会，可以丰富他们的视野，增长见识。学校可以拿出一部分教学资金用于搭建这样的交流平台，或是为学生提供科研费用等。如提供食堂、住宿、交通等费用。
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user: 3. 培养成果 我校已经具备良好的实施条件和基础，并且已经开始了相关的尝试，我项目组以大连工业大学本科生机械创新实验室、本科生机器人实验室为基础，加强学生基础科研能力和项目孵化能力的培养，已为学生申报专利3项、授权1项、发表论文4篇、其中1篇被EI收录(如图2所示)，取得了良好的效果，为完善大学生科研能力培养和进一步培养创新型、应用型人才奠定了良好基础。 图2. 学生的科研成果
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user: 4. 结论 经过几年的探索和研究，我校进行实践教学改革，创建了科学的实践教学培养模式。从学校层面上，深化高等教育教学改革，培养学生竞赛项目孵化和科研能力；能够有效地带动大学生创业就业；使科技力量与地方产业无缝对接，推动学生创新竞赛成果的转化，使我校的培养体系逐步完善，更具综合性。从学生角度上讲，科研能力和创新精神在日后将发挥巨大价值，具有不可比拟的人才竞争优势。对其创业和读研等都具有重要意义。从教师层面上，通过深入研究培养方法、教师团队的建设经验等促进专业课程教学改革，可带动专业建设、师资队伍建设，促进教学质量提升，达到以赛促教。基于竞赛成果孵化的本科生科研能力培养新模式的成功模式与经验可以在其他高校进行推广，使更多的学生受益。
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user: 摘 要 目的：探讨Tomita评分及修正版Tokuhashi评分标准在脊柱转移癌中的应用评价及其影响转移癌预后的危险因素分析。方法：对116例在我院行手术治疗的脊柱转移癌患者的生存期进行随访，平均年龄52.78岁，平均随访20个月(6~49个月)，记录患者中位生存期及总生存期，采用中位生存时间及其95%可信区间(CI)，用log-rank检验进行中位生存期分析；采用Kaplan-Meier曲线进行生存期分析。结果：116例患者术后中位生存期为17.36个月，修正版Tokuhashi评分系统患者的中位生存期为17个月，OS为19.32个月，Tomita评分系统的中位生存期为16个月，OS为16个月，两者都提供了具有统计学意义的结果。结论：Tomita评分系统和修正版Tokuhashi评分系统能有效判断患者的预后，单因素分析显示：年龄、性别、原发肿瘤的位置及生长速度、术前运动状态都可影响患者生存期。而对于肿瘤在脊柱转移的部位与手术方式可能对于生存期没有影响。 关键词 :脊柱转移癌，Tomita评分系统，修正版Tokuhashi评分系统，中位生存期，总生存期，危险因素分析 Copyright © 2020 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 前言 脊柱是癌症骨转移最常见的部位，随着医疗水平的提高，患者的预期寿命延长，超过70%的癌症患者在病情发展过程中会发生骨转移，通常会产生进行性的腰背痛，脊柱不稳，甚至发生病理性骨折，其中约20%的患者出现脊髓压迫症状，可导致感觉及运动功能出现障碍，大小便失禁甚至出现瘫痪，大约10%的患者接受了手术减压治疗，最主要的目的是缓解疼痛，恢复神经功能，加强脊柱稳定性，提高生活质量 [ 1 ] [ 2 ]。脊柱转移的症状发生是疾病发展的一个转折点，病人遭受剧烈疼痛及神经功能丧失的痛苦，然而随着肿瘤学的发展，特别是靶向治疗和免疫治疗的进展，患者生存率有所提高，从而推动了脊柱治疗方式的发展 [ 3 ]，脊柱外科医生评估患者是否会从手术中获益需要考虑很多因素，其中最重要的是预测患者的生存时间。例如，预期寿命小于6个月的患者不适合进行手术，但他们可以从单独的放射治疗或支持性治疗中获得最大收益 [ 4 ]。为了帮助临床医生便于决策，有几种评分系统可供使用并得到广泛应用，Tokuhashi评分由Tokuhashi等人于1990年出版，并于2005年修订，Tomita等人在2001年公布了他们的评分系统，而Bauer评分在1995年就已经开始了。在这些评分系统中，Tomita评分系统和修正版的Tokuhashi预后评分系统已经非常流行，并被用于确定患者的最佳治疗方案，然而这些系统在很多研究中被证明在预测患者生存期方面是有限的 [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]。本研究的主要目的是评价Tomita评分系统(表1) [ 9 ]、修正版Tokuhashi评分(表2) [ 10 ] 系统在预测脊柱转移癌患者预后的有效性，同时探讨影响脊柱转移癌患者生存期的危险因素，为临床决策提供参考。
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user: 2. 资料与方法 我们回顾性研究2012年至2018年间在我院接受手术治疗的122例脊柱转移患者的数据和结果，其中116例获得随访，其中男性75例，女性41例，患者平均年龄52.78岁，平均随访20个月(6~49个月)。该研究已获得青岛大学附属医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。以患者术后至死亡或者失访为患者的总生存期OS，同时记录患者的中位生存期。术前采用Tomita评分标准及修正版Tokuhashi评分标准进行评价，患者术前及术后运动功能采用Frankel脊髓损伤分级评定，ABCD级为良好，E级为不良 [ 11 ]。患者术前接受标准化的分期检查，包括平片透视、计算机断层扫描(CT)和矢状位重建，以及对整个脊柱进行磁共振成像(MRI)，以确定骨和内脏的受累范围和椎管受累情况。从病历中收集人口统计数据及医疗过程，通过电话随访或医院病历中获得患者生存数据。符合以下标准的患者被包括在内：1) 明确的脊柱转移癌病理诊断；2) 预期寿命大于3个月，内科难治性疼痛、神经功能迅速恶化、临床或者影像学检查有脊柱不稳定的证据；3) 患者自愿接受随访，有完整的临床资料或随访数据；符合以下情况的被排除在外：1) 单纯的椎体成形术；2) 预期寿命小于3个月；3) 淋巴瘤或多发性骨髓瘤等血液恶性肿瘤的患者；4) 拒绝接受随访或临床资料不完整的患者。 Table 1 Tomita scores for metastatic carcinoma of the spin 大项 小项 分值 原发肿瘤位置及恶性程度 原发于乳腺、甲状腺、前列腺、睾丸等生长较慢的恶性肿瘤 1 原发于肾脏、子宫、卵巢、结直肠等生长较快的恶性肿瘤 2 原发于肺、胃、食管、鼻咽、肝、胰腺、膀胱、黑色素瘤、肉瘤(骨肉瘤、尤文肉瘤、平滑肌肉瘤等)等生长快的恶性肿瘤、其他少见的恶性肿瘤及原发灶不明者 4 内脏转移情况 无内脏转移灶 0 有内脏转移灶可治疗 2 有内脏转移灶不可治疗者 4 骨转移情况(以全身同位素骨扫描为准) 单发或孤立的脊柱转移灶 1 多发骨转移 2 表1. 脊柱转移癌的Tomita评分 Table 2 Tokuhashi prognostic score (revised version 预测参数 分值 全身情况(根据Karnofsky功能评分确定) 差 0 中等 1 良好 2 脊柱外骨转移灶数量 ≥3 0 1~2 1 0 2 主要脏器转移 不能切除 0 可以切除 1 无转移 2 原发肿瘤部位 肺、胃肠道、食道、膀胱和胰腺 0 肝、胆囊、原发灶不明 1 淋巴、结肠、卵巢和尿道 2 肾脏、子宫 3 直肠 4 甲状腺、乳腺、前列腺 5 受累椎体数量 ≥3 0 2 1 1 2 瘫痪情况(根据Frankel神经功能分级情况确定) 完全瘫(Frankel A， B) 0 不全瘫(Frankel C， D) 1 无瘫痪 (Frankel E) 2 表2. Tokuhashi预后评分法(修正版)
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user: 3. 统计分析 数据采用SPSS22.0进行统计学分析。由于生存数据分布不均，采用中位生存时间及其95%可信区间(CI)，用log-rank检验进行中位生存期分析。生存曲线用Kaplan-Meier法进行生存期分析。P值 < 0.050被认为具有统计学意义。
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user: 4. 结果 通过对116例脊柱转移癌患者进行回顾性研究，男性75例，女性41例，转移灶位于颈椎、胸椎、腰椎、以及骶尾椎，其中颈椎21例、胸椎47例、胸腰椎12例，腰椎30例、骶尾椎2例，另外4例患者累及多个区域。其中最常见的原发恶性肿瘤为肺癌(42例)和乳腺癌(30例)，6例患者原发病灶尚不明确(表3)。手术方式分为：前入路椎板减压术12例，前入路椎板减压融合内固定术9例，后入路椎板减压术53例，后入路椎板减压内固定术42例 。116例患者术后中位生存期为17.36个月，95%可信区间为11.92~20.15个月。修正版Tokuhashi评分系统患者的中位生存期为17个月，95%可信区间为12.36~21.63个月，OS为19.32个月，95%可信区间为16.65~21.86个月，Tomita评分系统患者的中位生存期为16个月，95%可信区间为10.96~21.03个月，OS为16个月，95%可信区间为10.96~21.03个月，两者都提供了具有统计学意义的结果(表4)。另外，通过术前对影响生存期的单因素分析显示：年龄、性别、原发肿瘤的位置及生长速度、术前运动状态与术后生存时间有显著的统计学关系，较年轻、术前运动状态较好、原发病灶的生长速度较慢的患者可能会延长术后生存期。而肿瘤在脊柱转移的部位与手术方式可能对于患者术后生存期没有明显影响(表5)。 Table 3 Table of primary tumor sites diagnosed before surger 原发部位 数量 比例% 肺 42 36.21 乳腺 30 25.86 肾 14 12.07 前列腺 12 10.34 结直肠 5 4.31 甲状腺 4 3.45 其他部位 3 2.59 原发部位不明确 6 5.17 表3. 术前诊断的肿瘤原发部位表 Table 4 Survival analysis for each scoring syste 评分系统 (预测生存时间) 得分 中位生存期(95%可信区间) OS (95%可信区间) P Tokuhashi <6个月 0~8 10 (8.62~12.36) 12.60 (9.66~16.32) 6~11个月 9~11 26 (22.68~30.26) 30.18 (26.35~35.21) >1年 12~15 16 (12.36~19.62) 18.36 (16.16~20.46) 总计 17 (12.36~21.63) 19.32 (16.65~21.86) 0.003 Tomita ≥2年 2~3 36 (26.12~45.68) 38.24 (26.36~49.84) 1~2年 4~5 16 (10.36~21..42) 12.52 (9.28~15.68) 6~12个月 6~7 13 (8.42~17.52) 14.22 (9.52~18.88) <6个月 8~10 4 (2.36~5.69) 5.62 (3.52~7.68) 总计 16 (10.96‑21.03) 18.43 (14.18‑22.59) 0.001 表4. 每种评分系统的生存期分析 Table 5 Single factor analysis before spinal metastatic carcinom 影响因素 病例数 中位生存期/月 x2 p 性别 男 75 15.26 9.356 0.032 女 41 18.73 年龄 ≥50岁 67 16.35 9.312 0.026 <50岁 49 20.12 受累椎体位置 颈椎 21 19.25 3.226 0.312 胸椎 47 18.36 胸椎和腰椎 12 13.65 腰椎 30 23.68 骶尾椎 2 11.36 术前运动功能 良好 74 22.36 8.665 0.023 不良 42 13.24 原发肿瘤 慢速 37 21.63 14.665 0.006 中速 14 16.25 快速 65 10.35 手术方式 前入路椎板减压术 12 18.69 1.258 0.836 05 前入路椎板减压融合内固定术 9 20.32 后入路椎板减压术 53 15.24 后入路椎板减压内固定术 42 26.38 表5. 脊柱转移癌术前单因素分析
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user: 5. 讨论 如今，癌症的个性化治疗已经进入了肿瘤学的领域，随着肿瘤学的发展，癌症患者的生存时间明显延长 [ 12 ]。手术治疗的主要目的主要是缓解疼痛，恢复神经功能，加强脊柱稳定性，提高生活质量。脊柱转移瘤手术多为姑息性治疗，仅有极少数患者可进行肿瘤的广泛切除，但多数研究均显示选择性手术治疗可显著改善患者的生存质量，延长生存期 [ 13 ]。生存期较短、功能预后差的患者可能不应该接受手术治疗，更适合支持治疗，比如放疗、化疗、靶向及免疫治疗，避免承受巨大的手术创伤及经济困难。相比之下，生存期较长、功能预后较好的患者可能从手术中获益更大，在选择最佳治疗方式之前，相对准确地预测患者的生存期是必要的，因此许多脊柱外科医生和放射科医生致力于发展一些有价值的评分系统，如Tokuhashi，Tomita，Vander Linden和Enkaoua [ 9 ] [ 10 ] [ 14 ] [ 15 ]，但是这些评分系统被证明都有一定的局限性，它们在预测不同患者的生存率时使用了相同的预后因素，但是拥有不同术前特征的患者可能对预后有不同的影响。 Tomita及修正版Tokuhashi评分标准现在已被广泛接受，并被用于确定最佳的治疗方案 [ 16 ]。我们的研究显示它们在预测患者生存期方面都有显著的统计学意义。Tomita评分标准主要包含3个临床变量用于脊柱转移患者的术前预测，但不包括患者的一般情况和神经功能状态，而我们的研究显示患者术前的神经功能状态与预后有显著联系，术前神经功能状态越好，生存期越长。尽管这些评分都非常有帮助，然而随着治疗方式的多样化，仍然很难确定完全统一的标准来指导患者的临床治疗。 本次研究为单中心回顾性研究，病例数较少，结果准确性有待验证，需要多中心、大样本结果进行验证。
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user: 摘要 苦瓜作为一种药食同源植物，具有丰富的营养价值和药用价值。本文总结了苦瓜降糖活性成分和降糖作用机理，以期为苦瓜的开发利用提供参考。
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user: 1. 引言 苦瓜(Momordica charantia L.， 2n = 2x = 22)属于葫芦科(Cucurbitaceae)苦瓜属一年生蔓生草本植物。苦瓜营养价值很高，富含维生素C、维生素E、氨基酸及多种矿物质。此外，苦瓜所含的药理活性成分具有抗肿瘤 [ 1 ]、降血糖 [ 2 ]、消炎 [ 3 ] 和提高人体免疫力 [ 4 ] 等功效。其中苦瓜的降血糖作用越来越受到人们的关注。
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user: 2. 苦瓜含有的天然降糖活性成分 苦瓜中的皂苷、多糖、蛋白及黄酮等多种天然活性成分都具有良好的降血糖作用，这些活性成分可通过多条途径降低血糖含量，其中某些成分还具有相互协同作用。 2.1. 苦瓜皂苷 皂苷是植物糖苷的一种，是多种药物的有效成分，可分为甾体皂苷和三萜皂苷。在苦瓜的根、茎、叶及果实中均含有皂苷，以三萜皂苷为主。现已从苦瓜中分离出70多种皂苷类成分，包含有葫芦烷型、齐墩果烷型、乌苏烷型、豆甾醇类、胆甾醇类及谷甾醇类皂苷等 [ 5 ] [ 6 ]。 苦瓜总皂苷是苦瓜提取物降血糖作用的主要活性成分，当剂量为200 mg/mL和100 mg/mL时，对链脲霉素所致糖尿病小鼠的降糖率分别为46.5%和41.4% (降糖灵为44.1%)，对四氧嘧啶所致糖尿病小鼠的降糖率分别为59.4%和49.3% (降糖灵为56.7%) [ 7 ]。此外，苦瓜总皂苷还具有改善糖尿病小鼠肾功能 [ 8 ]、降体重、降血脂等功能 [ 9 ]。苦瓜皂苷主要通过激活单磷酸腺苷活化蛋白激酶的活性起到降糖效果 [ 10 ]。另外苦瓜总皂苷也可以促进2型糖尿病大鼠胰岛素原基因转录，迅速升高血胰岛素以降低血糖 [ 11 ]。 2.2. 苦瓜多糖 苦瓜多糖组成成分主要为半乳糖、葡萄糖和阿拉伯糖等 [ 12 ]。苦瓜多糖具有良好的抗氧化活性和降血糖作用。陈红漫等 [ 13 ] 的研究结果表明，纯化后的苦瓜多糖在20 mg/mL时对羟自由基清除率可达82%，随着苦瓜多糖体内抗氧化活性增加，其对小鼠血糖升高的抑制作用也显著增强，当多糖浓度达到250 mg/kg时，降糖效果与格列本脲相同。董英等 [ 14 ] 的研究结果表明，苦瓜碱提多糖200和400 mg/kgbw可显著降低链脲霉素糖尿病小鼠的肝糖原的含量(P < 0.01)，大分子量苦瓜多糖的降糖效果较好。进一步的研究结果显示，苦瓜多糖可修复受损的胰腺 [ 15 ]。 2.3. 苦瓜多肽 1981年，Khanna从印度苦瓜果实和种子中分离到一种多肽-P，可以有效地降低血糖含量。近年来，新的具有降血糖效果的苦瓜多肽相继被报导，Yuan等 [ 16 ] 从产自中国江苏的苦瓜果实中分离到一种多肽MC 2-1-5 ，能够降低四氧嘧啶高血糖小鼠的血糖含量。Rajasekhart等 [ 17 ] 从印度的一种苦瓜属果实中分离纯化了一种新蛋白(M.Cy)，可以有效地降低链脲霉素所致高血糖小鼠的血糖含量。Lo等 [ 18 ] 从苦瓜种子的水提液中发现了一种新蛋白，这种蛋白通过与胰岛素受体结合的方式调节血糖代谢，表明苦瓜蛋白以一种植物胰岛素的方式来降低血糖含量。Ahmad等 [ 19 ] 从苦瓜种子中提取到一种多肽K，能在体外抑制α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶活性，表明苦瓜蛋白或多肽还可以通过抑制淀粉的降解而影响葡萄糖吸收的方式达到降血糖的目的。 2.4. 其他活性成分 苦瓜中的功能性成分还有黄酮类化合物、多酚类化合物、不饱和脂肪酸、生物碱和维生素等。黄酮类化合物和酚类化合物是苦瓜中重要的抗氧化活性成分，能帮助修复受损的β细胞，维持胰岛素的正常水平，稳定血糖含量。一些酚类化合物和一些脂类物质能够抑制α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶的活性，从而影响肠道对葡萄糖的吸收 [ 20 ]。
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user: 3. 苦瓜降血糖作用机理 3.1. 刺激活性β细胞分泌胰岛素 Fang等 [ 21 ] 发现苦瓜叶有促进胰岛细胞分泌胰岛素作用。上述结果提示苦瓜提取物可通过直接促进胰岛素分泌(即通过类似磺酰脲类药物作用)降低血糖。 3.2. 类胰岛素作用 Cummings等 [ 22 ] 发现苦瓜汁能通过增加骨骼肌细胞对葡萄糖的摄取来降低血糖，同时刺激骨骼肌细胞摄取氨基酸，这些作用与胰岛素类似。 3.3. 抑制葡萄糖的肠道吸收 Matsuur等 [ 23 ] 发现苦瓜种子的提取物中含有α-葡萄糖苷酶抑制剂，可竞争性抑制肠道α-葡萄糖苷酶而抑制肠道吸收葡萄糖。Mahomoodally等 [ 24 ] 发现苦瓜能通过抑制小肠刷状缘葡萄糖的转运体系来抑制葡萄糖的吸收。 3.4. 抗细胞凋亡、促进细胞更新或受损β细胞恢复的作用 Sitasawad等 [ 25 ] 研究表明苦瓜浆汁可显著降低STZ所致的脂质过氧化作用。另外它还可减少STZ诱导的细胞凋亡，提示苦瓜可通过抗细胞凋亡作用保护小鼠胰腺和胰岛细胞。 3.5. 抗自由基作用 外来化合物在机体内代谢时经常伴有不同程度的氧化应激，氧化应激水平增加被认为是糖尿病或其并发症发生的主要因素。Raza等 [ 26 ] 和Sathishsekar等 [ 27 ] 通过实验研究发现，苦瓜可有效地使链脲菌素(STZ)诱导的糖尿病大鼠恢复正常抗氧化功能，使氧化应激损伤趋于正常化，减少糖尿病并发症发生的危险。 3.6. 对糖尿病并发症的作用 糖尿病患者都不同程度伴随各个脏器不可逆的功能性和器质性改变，这些并发症严重影响患者生存和生活质量，是糖尿病致残致死的主要原因。苦瓜能阻止和延缓糖尿病并发症如肾病、神经病、胃肠道疾病、白内障和胰岛素抵抗等的发生和发展。STZ糖尿病小鼠的肾功能较正常小鼠明显降低，其血清肌酐值、尿白蛋白、尿量、肾重量显著增加，经每日口服苦瓜(200 mg/kg)治疗一段时间后肾功能得到不同程度恢复 [ 28 ]。糖尿病是白内障的重要危险因素，四氧嘧啶糖尿病大鼠在90~100天时出现白内障，而经苦瓜水提物治疗后，到120天时白内障才出现，说明苦瓜能够抑制白内障的发展 [ 29 ]，这可能与苦瓜具有消炎作用有关，具体机理还有待进一步深入研究。
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user: 4. 展望 苦瓜作为一种药食两用植物，含有多种生物活性成分，具有良好的保健功能，其中降血糖作用是苦瓜最重要的功能之一。以往研究多集中在活性成分的分离与鉴定方面的研究，而有关不同种质资源间的有效成分含量及活性差异的研究鲜有报道。植物种质资源内蕴含着极其丰富的遗传变异和各种性状的有利基因，为栽培品种改良、新品种选育及开展遗传生物学研究提供丰富的遗传变异和基因资源。在未来的研究中开展不同苦瓜种质降糖活性分析，有效鉴定富含降糖活性成分的苦瓜种质材料，对于进一步推动苦瓜新的活性成分的发掘及功能性苦瓜品种培育，为预防和治疗糖尿病提供一种新的方法和出路，具有重要的实践意义。
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user: 摘 要 慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease， COPD)是一种持续存在的气流受限，呈进行性发展，伴有气道和肺慢性炎症反应的常见疾病。Notch是一种跨膜蛋白，通过直接的细胞–细胞间接触调节慢性阻塞性肺疾病、肺动脉高压和肺癌的病理生理功能过程。本文就Notch信号与COPD的关系对近来的研究进行综述，重点讨论了Notch信号通路活化参与免疫炎症紊乱、气道上皮–间质转化、肺间质纤维化，促进Klotho甲基化加重肺损伤等可能的COPD新病理机制，为临床治疗COPD提供新思路。 关键词 :慢性阻塞性肺气肿，COPD，Notch信号通路 Copyright © 2020 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 慢性阻塞性肺气肿(Chronic obstructive pulmonary disease， COPD)是一种持续存在的气流受限，气流受限呈进行性发展，伴有气道和肺对有害颗粒或气体所致慢性炎症反应的增加的常见疾病。COPD的全球患病率为10.1%，40岁以上人群慢性阻塞性肺疾病的患病率达到13.7% [ 1 ]。2017年，COPD导致全球320万人死亡 [ 2 ]，预计这一数字到2040年将达到每年440万人次 [ 3 ]。 目前普遍认为COPD发病机制与慢性炎症、氧化应急与抗氧化失衡等有关 [ 4 ]。近年来的研究表明Notch信号在肺发育、损伤和修复中起着关键作用，Notch信号的失调可导致多种呼吸系统疾病，如COPD、肺间质肺纤维化(Pulmonary interstitial fibrosis， PIF)等疾病 [ 5 ]。因此，了解Notch信号在COPD病理生理过程中的作用与机制，为临床COPD的治疗提供潜在生物靶点。
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user: 2. Notch信号通路及活化 Notch信号通路是一种高度保守的信号通路，通过控制细胞的增殖、分化和凋亡来决定细胞的命运。哺乳动物细胞中的Notch信号通路包括Notch受体(Notch1-4)和配体，后者包括三个delta-家族配体 (delta-like 1-3， DLL1-3)和两个Serrate-家族配体(Jagged1-2， Jag1-2) [ 6 ]。该信号通路的激活涉及三步酶切(蛋白质水解)过程。Notch受体前体被高尔基体内的Furin蛋白酶在S1位点切割，形成的异聚体被运输到质膜上；与配体结合后，TACE (TNF-α-converting enzyme)，一个去整和素-金属蛋白酶家族酶(a disintegrin and metalloprotease， ADAM)在Notch受体的S2位点切割，释放部分胞外片段，留下膜粘连的胞内部分；随后早老素(presenilin， PS)依赖的γ-分泌酶(γ-secretase)在Notch受体的S3位点切割，释放细胞内域(Notch intracellular domain， NICD)的COOH末端部分。NICD进入细胞核中，与转录因子CSL (CBF-1， Suppressor of hairless， Lag的合称)相互作用，调节Notch靶基因如Hes (hairy and enhancer of split)和Hey (hes-related family basic helix-loop-helix (bHLH) transcription factor with YRPW motif 1)的表达，影响细胞分化与胚胎发育 [ 7 ] [ 8 ]。 杯状细胞增生与气道阻塞有关是COPD的主要特征之一。鼻病毒导致COPD患者急性恶化，延长时间的气道阻塞。Jing等 [ 9 ] 的研究发现鼻病毒感染的COPD细胞的Notch1，Notch3和Hey1表达增加，阻断Notch3或者γ-分泌酶抑制剂减弱或者抑制了鼻病毒诱导的杯状细胞增生黏液基因表达。于COPD患者，Boucherat等 [ 10 ] 研究发现活化的Notch1受体和效应基因Hey2的表达水平上调，促进了气道杯状细胞分化和黏液过度产生，而γ-分泌酶抑制剂可抑制该病理过程的发生。在气道损伤的实验模型中，Xing等的研究发现Notch1的活性是修复气道上皮所必需的：Notch1的缺乏降低了肺部无纤毛(clara)细胞的增殖；Notch1的下游靶基因，Hes5和含配对盒基因6 (Paired box protein， Pax6)的表达与Clara细胞的再生有关；阻断Notch1可减少Hes5和Pax6表达，并抑制气道上皮修复 [ 11 ]。这些研究表明调控Notch信号可能是一种有效治疗气道损伤的策略 [ 12 ]。
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user: 3. COPD的免疫炎症机制 COPD的慢性气流阻塞特征是慢性肺部炎症的结果，免疫细胞在COPD的炎症机制中起着重要作用。免疫细胞包括巨噬细胞、中性粒细胞、及T和B淋巴细胞，释放炎症介质，即保护受伤部位不受感染，也造成了组织的破坏 [ 13 ]。 CD4 + T细胞为辅助性(T helper， Th) T细胞，在不同的刺激下分化成Th细胞(Th1、Th2以及Th17)或调节性T细胞(regulatory T cell， Tregs)。Th1细胞主要分泌白介素2 (interleukin 2， IL-2)、肿瘤坏死因子α (tumor necrosis factor α， TNF-α) 和干扰素γ (Interferon gamma， IFN-γ)等细胞因子，有助于消除细胞内病原体，并参与细胞免疫、巨噬细胞活化和迟发性超敏反应 [ 14 ]。INF-γ能通过调节诱导细胞趋化因子(CXCL10)的表达，介导基质金属蛋白酶12 (Matrix metalloproteinase-12， MMP-12)也称为巨噬细胞金属弹性蛋白酶(macrophage metalloelastase， MME)或巨噬细胞弹性蛋白酶产生，抑制分泌型白细胞蛋白酶抑制剂的产生，促进了COPD气道炎症和肺气肿的过程 [ 15 ]。而Th2细胞可分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10等因子，参与变态反应和防御寄生虫感染。Th2细胞能抑制Th1细胞介导的免疫应答，在Th1反应增强、Th2减弱时，分泌基质金属蛋白酶降解肺细胞外基质、活化弹性蛋白酶，最终导致弹性蛋白水解和肺气肿形成 [ 16 ]。 Th17细胞是另一种T细胞亚群，IL-6和TGF-β的共同作用促进其分化，主要分泌IL-17等促炎细胞因子。Th17在COPD中的表达增高可能加重了肺组织的破坏，造成肺气肿 [ 17 ]。IL-17可以促使气道分泌大量黏液，增加气道的反应性，从而在气道重塑的过程中发挥重要的作用 [ 18 ]。 Treg细胞主要分泌IL-4和IL-10等抑炎性细胞因子，抑制T细胞增殖和细胞因子产生，叉头状转录因子3 (forkhead box protein 3 (Foxp3) transcription factor)是其特异性转录因子。Treg细胞与患者的免疫功能有关，可间接反映肺部和气道的炎症程度，参与COPD的发病过程。 Treg、Th17同属T细胞，在作用上相互遏制。Th17细胞促进炎症反应，Treg细胞则抑制炎症反应，Th17/Treg的平衡在维持机体正常免疫功能方面有着重要作，两者作用失衡，可导致机体免疫紊乱 [ 19 ]。在COPD中，Th17细胞表达上调而Treg细胞减少。张占强等 [ 20 ] 在COPD患者外周血中发现高Th17/Treg比值与COPD病情严重程度密切相关。COPD患者T淋巴细胞亚群相关的细胞因子比例失衡与持续存在的慢性炎性反应和肺功能损害呈密切相关 [ 21 ] [ 22 ]。COPD可引起全身炎症增加，通过炎症级联反应激活肺组织中炎症因子过表达，是导致肺损伤的重要原因 [ 23 ]。因此阻断炎症的发展是治疗COPD等慢性肺部疾病的主要手段。