DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 1. 引言 由于环境和食品污染物复杂多样，检测样品千差万别，样品前处理技术一直是检测技术发展的关键环节之一。建立适合的前处理技术，能够富集目标物质，将目标物从复杂的基质中分离是进行分析检测的基础 [ 1 ] 。目前常用的样品前处理技术有：液-液萃取、固相萃取、液膜萃取、吹扫捕集法、浊点萃取法、固相微萃取、液相微萃取等方法 [ 2 ] 。其中，固相萃取因具有良好的选择性和回收率而被广泛应用。但对于含有悬浮固体和复杂的样品，常规固相萃取方法并不适用 [ 3 ] [ 4 ] 。近年来出现的磁分散固相萃取(MSPE)技术在一定程度上克服了以上不足。 1973年，Robinson首次尝试将磁性分离技术应用于生物领域 [ 5 ] ，但直到1999年，磁分散固相萃取技术才被成功应用于分析领域 [ 6 ] 。这种技术是基于磁性纳米材料的超顺磁性和较强的吸附性，有的在其上修饰相应的基团，再以此为吸附剂对目标物进行选择性吸附，在磁力的作用下与溶剂分离，然后利用洗脱液将目标物从磁性材料上洗脱下来，从而达到分离与富集的目的，洗脱液可直接用于进样 [ 7 ] ，具体的程序如图1所示。本文将对磁性纳米颗粒的表面修饰以及磁性功能材料在食品与环境领域方面的应用进行简要的概述。 图1. 磁分散固相萃取步骤示意图
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user: 2. 磁性纳米颗粒的合成 铁、钴、镍是已报道有较好铁磁性的三种金属元素，在此基础上形成了包括金属、合金、金属氧化物等在内的多种磁性材料。其中，铁的氧化物因其具有容易制备、较好的可控性、低毒性以及超顺磁性等优点而被广泛应用 [ 8 ] 。磁性纳米材料的核心是磁性颗粒，未经改性的磁性粒子容易团聚并失去其特有的一些性质，因此必须在其表面包裹上聚合物、硅、碳、贵金属等稳定的材料，以防止不可逆团聚的发生 [ 9 ] 。合成磁性纳米颗粒的方法较多，常见的有共沉淀法、热解法、氧化还原法、微乳液法、水热法、气溶胶/蒸汽法等，机械研磨法和微生物法也有过报导 [ 10 ] [ 11 ] 。 2.1. 共沉淀法 共沉淀法是一种合成铁氧化物常见的方法，这种方法是通过化学反应来实现铁内核的成核的。在碱性条件下Fe 2+ /Fe 3+ 等金属离子发生化学反应，使得存在的金属离子共同沉淀而得到磁性纳米颗粒。1981年，Massart在对共沉淀反应时的离子强度、pH值、反应物摩尔比以及合成温度进行优化后，得到了颗粒直径合适、磁响应性较好、表面性质优良的磁性纳米颗粒 [ 12 ] 。Kim等人也通过对温度的控制，在碱性条件下利用Co 2+ 和Fe 3+ 成功合成了钴铁酸盐磁性纳米颗粒 [ 13 ] 。共沉淀法的优点是简单、高效且成本较低，适用于大规模的生产；但是由于其对反应参数要求较高、沉淀剂易残留、产物粒径不易控以及多种金属不易发生沉淀反应等因素的影响，应用范围受到一定的限制 [ 14 ] 。 2.2. 热解法 热解法是近年来发展起来的一种制备方法，通过在高热、高压下将有机金属化合物置于含表面活性剂的有机溶剂中进行分解，得到铁原子，然后控制氧化反应从而得到铁氧化物的纳米颗粒 [ 15 ] 。Sun等在含有油胺、1，2-二羟基十六烷、油酸的苯基醚溶剂中热解含铁的有机化合物，制备出粒径为6 nm的磁性纳米颗粒。采用热解法的优点是所得颗粒晶型和分散性好、粒径可控性强、粒径分布窄；但制备过程中要求的高温条件和使用毒性较强的有机溶剂，会增加成本和对环境的污染 [ 16 ] 。 2.3. 微乳液法 微乳液法是制备磁性纳米颗粒的新兴方法，是一种利用两互不相容且热力学性质稳定的溶剂，在表面活性剂的作用下形成微乳液，使纳米颗粒的成核、生长等过程均局限在一个微小的液滴中。微乳液是由水、油、表面活性剂和助表面活性剂组成的热力学稳定体系，根据分散相和连续相的不同可以分为O/W (水包油)型、W/O (油包水)型和双连续型微乳液 [ 17 ] 。Boutonnet等首次用微乳液法成功制备了Pd、Pt等单分散金属纳米微粒。采用微乳液法的一个重要目的是为了控制颗粒粒径，且能避免颗粒之间的进一步生长与团聚 [ 18 ] 。但反应过程中加入的油性物质和表面活性剂的清洗较为复杂 [ 19 ] 。 2.4. 水热法 水热法是指在密闭体系中，气压达到2000 pai以上，温度100℃以上的条件下，以水或有机溶剂为反应介质，使难溶或不溶的物质溶解、反应和重结晶而得到目标产物 [ 20 ] ，通过控制制备过程中的溶剂温度和反应时间可对产物造成较大的影响。刘艳娥等以聚乙烯吡咯烷酮为保护剂，在140℃下以葡萄糖直接还原硝酸银，得到了粒径20 nm左右、分散均一的球形纳米银粒子。采用水热法的优点是，在高温和密闭的环境能够提高纳米颗粒的磁性强度，而且避免了组分的挥发，提高了产品纯度 [ 21 ] 。但是水热法对设备要求较高，在实际应用中受到一定的限制。 2.5. 氧化还原法 氧化还原法是利用氧化剂或还原剂以及其他物质发生氧化或还原反应而制得磁性纳米颗粒的方法。谭家驹等人用亚硫酸钠作还原剂制备的Fe 3 O 4 具有很好的化学稳定性 [ 22 ] 。该法的一个突出优点是不需要氮气的保护，但是制备出来的颗粒粒径和形状不易控制。 2.6. 气溶胶/蒸汽法 气溶胶/蒸汽法因其较高的产率而成为一种引人关注的合成方法。此方法是将包含有含铁盐类及有机还原剂的混合液，喷射到不同的反应器中，通过对溶质的浓缩和对溶剂的蒸发而得到凝胶，最后经干燥得到纳米颗粒 [ 23 ] 。Martelli等用二氧化碳激光对五羰基铁进行高温分解，制备处15~20 nm的Fe-Si纳米颗粒；Dong等利用蒸汽法使钴的羰基化合物在惰性气体下反应，制备了钴纳米颗粒。采用该方法所得产物质量高，但有机溶剂的使用导致应用该法时成本偏高，毒性较大。
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user: 3. 磁性纳米颗粒的表面修饰 磁性纳米颗粒具有显著的表面效应、超顺磁性、小尺寸效应和高饱和的磁化强度。但由于其较高的比表面积，具有很强的聚集倾向。对磁性纳米颗粒进行表面修饰是降低颗粒表面能，从而得到可溶性和可分散性均较好的磁性纳米颗粒的重要手段。此外，还可通过适当的表面修饰或包覆来调节磁性颗粒的反应特性而适应不同的应用需要 [ 24 ] 。对磁性纳米颗粒的表面修饰总的来说有物理法和化学法两类修饰方法，按其修饰材料可以分为以下四类：无机材料修饰、有机物修饰、生物材料修饰以及光学材料修饰。 3.1. 无机材料修饰 3.1.1. SiO 2 修饰 磁性纳米颗粒表面修饰主要的无机材料之一就是SiO 2 ，其主要原因是SiO 2 能够屏蔽磁性粒子之间的偶极相互作用，有效防止团聚。同时，SiO 2 还具有良好的亲水性和稳定性。目前通过水解有机硅氧烷的方法制备SiO 2 微球颗粒的技术已经相当成熟，可以保证高质量磁性微球的制备 [ 25 ] 。刘海弟等通过向硅酸四乙酯凝胶体系中加入纳米磁性Fe 3 O 4 ，制得了Fe 3 O 4 -SiO 2 复合材料，相较于纳米Fe 3 O 4 ，材料的比表面积和孔容增大明显。Zhang等在制得Fe 3 O 4 -SiO 2 复合材料后，再利用其表面的硅醇基团对表面基团进行进一步的调控，得到表面含有C 8 /C 18 的功能化磁性材料，并将其应用于兽药残留的净化，效果较好 [ 26 ] [ 27 ] 。 3.1.2. 碳单质修饰 碳具有多种单质形式，因其具有比表面积大、化学性质稳定和表面负载性好等优点，近年来成为磁性纳米粒子表面修饰的热点。将Fe 3 O 4 纳米粒子与活性炭、石墨烯、碳纳米管等材料结合而制备的复合物，能够同时具有铁磁性以及碳单质的大部分特点，因而在分离检测等领域有较大的应用潜力 [ 28 ] 。对磁性纳米粒子的碳单质修饰不仅解决了磁性粒子单独存在时易团聚和分散性差的缺点，还实现了在纳米范围内对磁性粒子表面的设计和组装 [ 29 ] 。任晓东等制备出磁性碳纳米管，将其应用于吸附水中3种硝基咪唑类药物，结果表明其对甲硝唑、奥硝唑、替硝唑的去除率均在90%以上。 3.1.3. 贵金属类修饰 大部分磁性纳米粒子与贵金属的相容性较差，所以通常先在磁性粒子表面包裹一层介质层，再与贵金属复合，目前应用得较多的贵金属主要是Au、Al等 [ 30 ] 。通过这样的方法可以提高颗粒的透光性以及分散性，同时所制备的颗粒具有核壳结构，赋予颗粒表面更为丰富和特殊的物理特性 [ 31 ] 。裴飞飞等在弱碱性条件下，利用表面氨基的还原性，使Fe 3 O 4 @SiO 2 -NH 2 与HAuCl 4 发生反应，得到了Fe 3 O 4 @SiO 2 /Au核壳复合纳米颗粒，具有良好的磁/光响应性。 3.2. 有机物修饰 有机物的修饰主要是利用特异的化学反应如络合反应、酯化反应等，将有机配体修饰到Fe 3 O 4 磁性颗粒表面，从而制得表面修饰了不同功能基团的磁性纳米材料 [ 32 ] 。常见的功能基团如氨基、羧基等的引入，能够很好地提高磁性材料吸附的选择性。 3.2.1. 有机小分子修饰 有机小分子包括多种功能基团，根据不同的需要可以采用不同的小分子修饰剂，若需要制备分散性好的疏水性磁性纳米颗粒，常用硅烷、有机羧酸和硫醇等作为修饰剂；而制备分散性好的亲水性材料，则需要选用有油酸钠、十二烷基胺等作为修饰剂 [ 33 ] [ 34 ] 。Carpio等利用羧基对磁性纳米颗粒表面进行修饰，然后对果汁中的多种金属元素进行处理，再用毛细管电泳法检测，对Co、Cu、Zn、Ni、Cd的检出限均在0.001 mg/L以下。 3.2.2. 高分子聚合物修饰 用高分子聚合物修饰的磁性纳米颗粒是一种具有核壳结构的复合材料，兼有聚合物的功能性和磁性内核的磁响应性 [ 35 ] 。修饰方法包括在合成磁性纳米颗粒的同时就在其表面修饰上聚合物的原位修饰以及先合成好磁性纳米颗粒后，再将聚合物结合到其表面的后处理修饰两种 [ 36 ] 。由于聚合物分子中常含有羧基、羟基、氨基等基团，因此可以凭借这些基团修饰到磁性内核的表面，同时通过空间位阻和静电斥力来维持稳定 [ 37 ] [ 38 ] 。常见的高分子聚合物可分为包括聚糖、多肽等在内的生物高分子聚合物和包括聚乙二醇、聚乙烯醇等在内的合成高分子聚合物 [ 39 ] 。钱婷婷等通过反相悬浮聚合法以甲基丙烯酸2-羟乙酯(HE-MA)与甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA)为单体，过硫酸铵为引发剂制得改性磁性壳聚糖微球，并以其为载体得到了固定化乳糖酶。王芳等采用反相悬浮包埋法制得小粒径磁性壳聚糖微球，用戊二醛活化后对BSA进行吸附，其饱和吸附量可达4613 mg/g。 3.3. 生物材料修饰 生物材料的修饰多数其实就是生物高分子聚合物修饰，有研究者在磁性纳米颗粒的表面修饰上抗原或抗体后，可制备出具有优良的超顺磁性以及抗体特性的免疫复合磁性材料；此外，还可利用其类酶活性，将酶类修饰到其表面 [ 29 ] 。支援等在pH7.2的磷酸盐溶液中将阪崎肠杆菌多克隆抗体修饰到氨基化磁性纳米颗粒上，得到的复合材料与量子点荧光标记法结合，实现了对阪崎肠杆菌的特异性检测，灵敏度可至10 2 CFU/mL。 3.4. 光学材料修饰 将光学材料修饰到磁性纳米颗粒表面可以制备出具有超顺磁性和发光性能的磁光功能纳米颗粒 [ 40 ] 。有文献报道，将此种材料与核磁共振技术以及量子点荧光标记技术等结合使用，能够进一步放大检测信号 [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ] 。郑浩然用共沉淀法、反相微乳液法等步骤，最后利用磁性颗粒表面的氨基与小分子丹磺酰氯反应，合成了具有磁/光双功能的复合纳米材料。Wency等利用荧光材料标记磁性纳米颗粒，制得了免疫荧光纳米微粒，能特异性识别鼠伤寒沙门氏菌，再用荧光显微镜和荧光分光光度计进行定量、定性，灵敏度能够达到10 CFU/mL，特异性强且具有较好的抗干扰能力。
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user: 4. 磁性功能材料在环境及食品领域的应用 传统的检测技术和方法受到检测时间、前处理技术、复杂的基质效应等因素的干扰，很难满足快速特异性检测的要求。将磁性功能材料用于目标物的分离富集再结合传统的检测技术能够很好的解决这些问题，从而获得快速、高灵敏度和高通量的检测方法。磁性功能材料应用在食品及环境样品检测时主要是用作目标物分离与富集的前处理技术中的吸附剂或者是在直接利用其产生的磁信号进行检测或控制的传感器中作为特异性识别检测物质的载体 [ 40 ] 。以此结合并改进的技术方法包括磁分散固相萃取、酶联免疫吸附、分子印迹技术等。 通常的检测的目标物主要分为重金属残留、微生物、有机物残留以及其他物质四类。下面对磁性功能材料在食品和环境领域的应用进行总结。 4.1. 磁性材料在重金属检测中的应用 含有重金属残留的废水排放，不仅污染水域，造成严重的水污染问题，而且会通过食物链的富集作用、水循环作用污染食品和环境，此外，食品加工、运输、储藏过程中与机械等的接触或食品包装材料中的重金属迁移，也是此类食品污染物的来源 [ 44 ] [ 45 ] 。重金属离子具有高毒性，能够与蛋白质、核酸及其代谢产物相结合，通过环境或食品等进入人体会对人类和生态系统造成危害，因此对环境和食品中的重金属进行检测和去除及相关方面的研究十分必要。磁性纳米颗粒具有较高的比表面积，暴露出的原子多，造成表面能较大、吸附性增强，因此可直接用于金属离子的吸附。此外，有研究者通过静电作用和疏水作用，将离子交换剂包覆在磁性纳米颗粒表面，也可实现对金属离子的吸附分离。若以磁性纳米颗粒为内核，制备出表面包覆有金属螯合剂的复合材料，可利用复合材料与重金属粒子之间强烈的螯合作用，大大提高选择性吸附富集作用 [ 29 ] 。 4.2. 磁性材料在农、兽药检测中的应用 食品中的农、兽药残留主要是由于传统的农业生产活动中除草剂、除虫剂的大量使用以及动物生产中各种抗生素的滥用，导致食品中该类物质有较大的残留可能。另外，农、兽药残留还会通过畜禽废物、水循环、大气循环等途径进入到环境中，而这些污染物最终也会通过食物链进入到人类和动物体内，造成健康威胁。然而，在环境和食品中农、兽药的残留量往往很低，达不到传统检测方法的检出限，若将磁性功能材料与固相萃取技术、免疫分析技术、传感器技术等相结合，能够起到分离富集、提高检测灵敏度、提高特异性以及简化操作等多种作用，从而使检测适用于痕量分析 [ 46 ] 。 4.3. 磁性材料在微生物检测中的应用 食品中的微生物分为内源性微生物和外源性微生物两类，外源性微生物是食物在加工、运输、储藏过程中受到污染所致。食品中常见的致病微生物有沙门氏菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等 [ 47 ] 。环境中虽存在大量微生物，但近年来由于转基因技术、抗生素滥用、水体污染等造成的生态问题，才使得人们重视起来。目前，研究者们已经将磁性纳米材料的应用范围拓展到催化降解或吸附去除环境中的病原微生物，也有的将磁性材料与PCR技术相结合应用于食品中微生物的检测，并且获得了较好的结果 [ 48 ] 。 4.4. 磁性材料在其它污染物检测中的应用 除了上述三类物质外，食品和环境中还有很多污染物，随着磁性纳米材料应用范围的逐渐拓展，已经有多种能用磁性纳米材料进行分离或检测。有研究者将磁分离技术和分子印迹技术相结合来检测食品和牛奶中的双酚A；还有的利用磁性材料的类催化活性来检测食品中的瘦肉精；或者是与免疫分析技术结合来测定三聚氰胺。除此之外，高效的磁分离技术与化学技术相结合，也已经有用于治理放射性污染物的报道 [ 49 ] 。 关于磁性纳米材料应用于食品和环境领域的部分实例总结如表1。 Table 1 Magnetic nano-materials used on food and environmental sample 种类 磁性材料 分析物 样品 检出限 参考文献 重金属 Fe 3 O 4 /SiO 2 /MPA Cr(III) 饮用水 0.19 μg/L [ 50 ] Fe 3 O 4 /SiO 2 /TMSPT Ag(I)、Cu(II)、Zn(II) 自来水、矿泉水 0.11~0.13 μg/L [ 51 ] Fe 3 O 4 /SiO 2 /DPC Hg(II) 河水、苦瓜叶 0.16 μg/mL [ 52 ] Fe 3 O 4 /SiO 2 /羧基 Co、Cu、Zn、Ni、Cd 凤梨、蜜桃果汁 3~9 ng/L [ 53 ] Fe 3 O 4 /SiO 2 /MOF Pd(II) 鱼、土壤、水 0.37 μg/L [ 54 ] Fe 3 O 4 /SiO 2 /APTES Pb(II) 水样 0.025 μg/mL [ 55 ] 农、兽药 Fe 3 O 4 /C 有机氯农药 环境水样 0.01~0.05 μg/L [ 56 ] Fe 3 O 4 /G 拟除虫荧酯三唑类 马铃薯、西红柿 0.01~0.1 μg/L [ 57 ] Fe 3 O 4 /Au/AcHE 有机磷 白菜 0.56 ng/L [ 58 ] Fe 3 O 4 /APTES 四环素、青霉素 牛奶 0.095 ng/L [ 59 ] Fe 3 O 4 /SiO 2 /聚(甲基丙烯酸-乙二醇二甲基丙烯酸酯) 磺胺类 牛奶、酸奶 0.5~4.95 ng/L [ 60 ] Fe 3 O 4 /SiO 2 四环素类 牛奶 0.01 ng/L [ 61 ] Fe 3 O 4 /PDMS/MWCNTe 喹诺酮类 水、蜂蜜 0.24~0.48 μg/L [ 62 ] 微生物 Fe 3 O 4 /Si/甘露糖 大肠杆菌 水、尿样 — [ 63 ] Fe 3 O 4 /SiO 2 /APTES 沙门氏菌、李斯特菌 原料乳 8~15 CFU/mL [ 64 ] Fe 3 O 4 /聚苯胺 炭疽杆菌 牛肉、牛奶 44.1 ng/mL [ 65 ] Fe 3 O 4 /羧基/抗体 肠道消门菌 牛奶 1000 CFU/mL [ 66 ] 磁核/聚苯乙烯/抗体 沙门氏菌 鸡肉 1.6 CFU/mL [ 48 ] 其他 Fe 3 O 4 /APTES 瘦肉精 脱脂奶 0.089 ng/mL [ 67 ] Fe 3 O 4 /Au/抗体 三聚氰胺 牛奶 0.25 μg/mL [ 68 ] Fe 3 O 4 /乙酸 黄曲霉毒素B1 农作物 0.2 ng/mL [ 69 ] Fe 3 O 4 /Au 杀虫晶体蛋白 鸡蛋 0.0025 ng/mL [ 70 ] Fe 3 O 4 /SiO 2 /PA66 双酚A 水样 0.05 μg/L [ 71 ] 表1. 磁性纳米材料在食品和环境领域中的应用
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user: 5. 磁性功能材料的危害 磁性纳米材料的应用在带来益处的同时，也会产生一些潜在的风险。在生产、运输、使用和储存过程中，磁性纳米颗粒会不可避免的进入到环境中，对人体和生态会造成潜在的影响 [ 72 ] 。目前已有研究发现，磁性纳米颗粒进入人体可能导致心血管疾病的发生 [ 73 ] 。另外还发现，含铁纳米材料进入人体，会使铁自由离子浓度增加，高水平的铁自由离子会破坏人体内环境的稳态，从而导致异常的细胞反应，造成DNA损伤、氧化应激、炎症反应等不良效应。纳米粒子可能通过呼吸、皮肤渗透、肠道系统等途径进入人体，因此在材料制备与使用过程中需注意。
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user: 6. 展望 目前，已经有大量关于磁性功能材料在环境和食品领域中应用的研究，磁性材料的应用发展了一大批简单快速、灵敏度和特异性好的检测新技术，但也面临着许多挑战。首先是磁性材料相较于其他材料容易团聚，导致吸附性能受到影响，可引入新材料如石墨烯等对其表面进行修饰和改性，提高材料稳定性，同时用多种功能化合物进行修饰，制备具有多功能化的磁性材料；其次，磁性材料现在大多用于样品前处理阶段，应尝试与其他样品前处理技术融合，形成优势互补；另外，磁性材料的再利用以及与多种传统检测技术的结合，将拓宽磁性材料的应用范围，发展出更多的检测新方法；最后，能够实现样品前处理的自动化以及检测仪器微型化、便携化、高通量，也是今后磁性材料研究需要克服的大难题。这些问题同时也是磁性功能材料在食品和环境领域中研究需要解决的重点问题。
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user: 摘 要 文章建立了气相色谱-串联四极级杆质谱法测定3-硝基苯磺酸甲酯、3-硝基苯磺酸乙酯的方法，采用多反应监测(MRM)模式，有效地降低基质干扰，在0.05~1 µg/mL的范围内，两种目标物的线性相关系数都在0.99以上，通过方法精密度及准确度实验，样品在两个加标浓度水平下准确度均在95.0%~110.0%之间、方法精密度在1.5%~3.0%之间，准确度及精密度良好，该方法能完全满足盐酸兰地洛尔杂质中的3-硝基苯磺酸甲酯、3-硝基苯磺酸乙酯的检测。 关键词 :气相色谱-串联四级杆质谱，多反应监测，精密度，准确度，适用性 Copyright © 2017 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 肾上腺素β 1 受体阻断药主要用于处理高血压冠心病以及心律失常等 [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] 。目前，上市的超短效β 1 受体阻断剂仅有2个，第一个超短β 1 受体阻断剂由American Critical Care研制开发的艾司洛尔(Esmolol)，除了可以降低心率外，大剂量艾司洛尔还可降低血压，但是艾司洛尔活性较低 [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] 。第二种是2002年在美国上市盐酸兰地洛尔(Landiolol Hydrochloride)是由日本小野制药工业株式会社研制开发的新型超短效β 1 受体阻断药 [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] 。该药具有更高的心脏选择性，主要用于手术时心动过速、心房纤维性颤动、心房扑动的治疗 [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] 。盐酸兰地洛尔基因毒性杂质是指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机物 [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] 。建立科学的分析方法有助于保证药品生产环境的质量控制。目前关于盐酸兰地洛尔中的3-硝基苯磺酸甲酯和3-硝基苯磺酸乙酯杂质的分析方法未见报到。本文采用气相色谱-串联四级杆质谱法建立了盐酸兰地洛尔中的3-硝基苯磺酸甲酯和3-硝基苯磺酸乙酯杂质的分析方法。
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user: 2. 实验部分 检测条件及样品处理 本实验运用Agilent 7890A-7000B (GC-QQQ)气相色谱-串联四极级杆质谱仪；气相色谱条件：色谱柱为HP-5ms (30 m × 250 µm × 0.25 µm)，柱温箱升温程序为：50℃以10℃/min升至220℃保持1 min，再以每分钟30℃升至280℃保持5 min。进样口温度300℃。采用脉冲不分流进样模式。载气使用高纯氦气，流速为1.0 mL/min。进样体积为1.0 μL。 质谱条件：采集模式用多反应监测(MRM)模式；离子源温度为230℃。各杂质组分质谱定量/定性离子见表1。 配制储备溶液：稀释溶剂使用色谱级N，N-二甲基甲酰胺。 对照品溶液：精密称定3-硝基苯磺酸甲酯标样(辰欣药业股份有限公司提供，批号：20140914) 10.2 mg，置10 mL棕色容量瓶中，N，N-二甲基甲酰胺稀释定容，得1.02 mg/mL标准溶液；精密称定3-硝基苯磺酸 Table 1 Mass parameters of 3-sulfonic acid methyl ester and 3-sulfonic acid ethyl este 化合物 结构式 保留时间(min) 定性离子(m/z) 碰撞能(eV) 定量离子(m/z) 碰撞能(eV) 3-硝基苯磺酸甲酯 14.687 217/217 0 217/123 2 3-硝基苯磺酸乙酯 15.285 186/122 5 186/92 5 表1. 3-硝基苯磺酸甲酯、3-硝基苯磺酸乙酯的质谱参数 乙酯标样(辰欣药业股份有限公司提供，批号：20140915) 10.1 mg，置10 mL棕色容量瓶中，N，N-二甲基甲酰胺稀释定容，得1.01 mg/mL标准溶液。各精密量取上述储备液标准溶液各1.0 mL置于10 mL容量瓶中，N，N-二甲基甲酰胺稀释至刻度，摇匀后得100 µg/mL混合标准储备溶液A。 供试品溶液：取盐酸兰地洛尔试样约300 mg，精密称定，置于10 mL棕色容量瓶中，N，N-二甲基甲酰胺稀释定容，摇匀后超声5分钟，作为供试品溶液待测。
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user: 3. 结果与讨论 3.1. 专属性实验 1) 空白溶剂：N，N-二甲基甲酰胺，待测。 2) 空白样品溶液：精密称定空白样品300.1 mg，置10 mL量瓶中，N，N-二甲基甲酰胺稀释定容，作为空白样品溶液，待测。 3) 3-硝基苯磺酸甲酯定位溶液：直接取浓度为1 mg/mL的3-硝基苯磺酸甲酯标准溶液1.0 mL于1.5 mL安捷伦进样瓶中，待测。 4) 3-硝基苯磺酸乙酯定位溶液：直接取浓度为1 mg/mL的3-硝基苯磺酸乙酯标准溶液1.0 mL于1.5 mL安捷伦进样瓶中，待测。 5) 空白样品加混标溶液：准确称取盐酸兰地洛尔样品300 mg，置于10 mL容量瓶中，准确加入浓度为100 µg/mL的标准溶液1.0 mL，稀释定容。摇匀后超声5分钟，作为空白样品加标溶液，待测。 分别精密量取上述溶液各1.0 µL注入气相色谱串联质谱联用仪，记录总离子流图，结果见表2。 3.2. 线性范围、定量限及检出限 取3-硝基苯磺酸甲酯、3-硝基苯磺酸乙酯对照品溶液A适量，逐级稀释配置成浓度分别为1.0 µg/mL (对照品溶液B)、0.5 µg/mL (对照品溶液C)、0.2 µg/mL (对照品溶液D)、0.1 µg/mL (对照品溶液E)、0.05 µg/mL (对照品溶液F)的3-硝基苯磺酸甲酯、3-硝基苯磺酸乙酯混合标准曲线溶液。相同方法，分别配制三条线性混合标准曲线溶液。 精密量取上述溶液各1.0 µL注入气相色谱-串联四级杆质谱仪，记录峰面积。以目标物杂质浓度为横坐标，以相应目标物峰面积为纵坐标做回归曲线，三条线性平均值计算回归方程及相应的线性回归系数。线性关系良好，相关系数均大于0.99。分别精密量取浓度为1.0 mg/mL的对照品储备液，逐级稀释各对 Table 2 Result of specific tes 样品名称 硫酸二甲酯 硫酸二丁酯 空白溶剂 空白样品 定位溶液出峰时间(min) 加标溶液出峰时间(min) / / 14.70 14.71 / / 15.29 15.30 表2. 专属性试验结果 照品储备液，逐级精密量取稀释后溶液1.0 µL，上机分析，当对照品浓度稀释至其信噪比(S/N)约在10~15左右时即为仪器定量限，其信噪比(S/N)约在3~5时左右即为仪器检出限。以称取0.3 g样品计定容至10 mL计方法检出限、定量限。结果见表3。 3.3. 方法精密度及准确度试验 由于样品中未检出各杂质，取盐酸兰地洛尔样品300.0 mg，置10 mL量瓶中，精确加入对照品溶液A，稀释配制浓度为0.2 µg/ml试品溶液，平行测定6次，计算RSD%，结果见表4。方法精密度相对标准偏差在1.5%~3.0%之间，精密度良好。 空白样品溶液：精密称定盐酸兰地洛尔样品300.0 mg，置于10 mL量瓶中，加稀释溶剂至刻度，摇匀后超声5分钟，作为空白样品溶液。平行制备3份。 加样回收率试验溶液：精密称定盐酸兰地洛尔样品300.0 mg，分别置于10 mL量瓶中，分别加入混标对照品溶液A，稀释配制浓度为0.2 µg/mL及0.5 µg/mL的加样回收率试验溶液。每个浓度平行制备3份。 精密量取上述供试品溶液1.0 µL注入气相色谱-串联四级杆质谱仪，记录离子流图。结果见表5。可以看出样品在两个加标浓度水平下准确度均在95.0%~110.0%之间，准确度良好。 3.4. 溶液稳定性实验 1) 对照品溶液稳定性 制备浓度为200 ng/mL的对照品溶液，分别于室温放置0小时、2小时、4小时、8小时和12小时、24小时，精密量取1.0 μL注入气相色谱-串联四级杆质谱仪，记录各杂质的峰面积。结果见表6。 2) 供试品溶液稳定性 由于样品溶液中无目标物检出，两种化合物存在不同程度的不稳定性，所以设定考察5个小时内3-硝基苯磺酸甲酯、3-硝基苯磺酸乙酯的稳定性。参照样品加标溶液的制备方法制备一份200 ng/mL的加标溶液，分别于室温放置0小时、1小时、2小时、3小时和4小时、5小时，精密量取1.0 μL注入气相色谱-串联四级杆质谱仪，记录各杂质的离子流图，结果见表6。由表可以看出，对照品溶液在室温放置下3-硝基苯磺酸甲酯8个小时内衰减不明显，24小时后衰减25.9%；3-硝基苯磺酸乙酯衰减较慢，24小时后衰减7.29%。两种化合物均存在不同程度的不稳定性，实验过程中应现用现配。 3.5. 实际样品测定 取待测盐酸兰地洛尔试样3批，按上述方法检测，每批样品平行测定3次，测定结果见表7。标准样品总离子流色谱图见图1所示。
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user: 4. 结论 采用气相色谱-串联四级杆质谱法多反应监测模式测定盐酸兰地洛尔杂质3-硝基苯磺酸甲酯、3-硝基 Table 3 Linear range， regression equation， limit of detection and limit of quantitatio 化合物 线性范围 (µg/mL) 回归方程 仪器检出限(ng/mL) 仪器定量限(ng/mL) 方法检出限 (µg/mL) 方法定量限 (µg/mL) 3-硝基苯磺酸甲酯 0.1~1 y = 2938x − 167.94； R 2 = 0.9958 30 65 1 2.2 3-硝基苯磺酸乙酯 0.1~1 y = 13017x − 832.54； R 2 = 0.9921 25 50 0.8 1.8 表3. 线性范围、回归方程、检出限及定量限 Table 4 Precision of the metho 编号 1 2 3 4 5 6 平均值 RSD% 3-硝基苯磺酸甲酯 (200 ng/mL) 206.60 206.55 207.26 203.60 199.22 201.66 204.15 1.58 3-硝基苯磺酸乙酯 (200 ng/mL) 223.73 217.01 226.92 230.02 216.37 216.36 221.57 2.79 表4. 方法精密度试验 Table 5 Accuracy of the metho 相对浓度 样品 序号 3-硝基苯磺酸甲酯加入量(ng/mL) 3-硝基苯磺酸甲酯测得量(ng/mL) 准确度% 3-硝基苯磺酸乙酯加入量(ng/mL) 3-硝基苯磺酸乙酯测得量(ng/mL) 准确度% 空白 1 / N. D. / / N. D. / 2 / N. D. / / N. D. / 3 / N. D. / / N. D. / 200 ng/mL 1 200 200.42 100.21 200 218.83 109.41 2 200 193.18 96.59 200 204.83 102.41 3 200 205.23 102.62 200 215.30 107.65 500 ng/mL 1 500 506.43 101.29 500 491.46 98.29 2 500 496.75 99.35 500 501.38 100.28 3 500 501.02 100.20 500 494.43 98.89 表5. 方法准确度试验 Table 6 Stability of the solutio 溶液 化合物 0 (h) 2 (h) 4 (h) 8 (h) 12 (h) 24 (h) 平均值 RSD% 对照品溶液 3-硝基苯磺酸甲酯 (200 ng/mL) 193.23 187.18 188.07 176.42 188.90 148.09 180.93 9.28 3-硝基苯磺酸乙酯 (200 ng/mL) 200.92 194.75 196.45 197.17 197.60 184.08 195.16 2.97 供试品溶液 3-硝基苯磺酸甲酯 (200 ng/mL) 212.04 200.55 199.70 209.54 203.81 209.94 205.93 2.56 3-硝基苯磺酸乙酯 (200 ng/mL) 216.71 204.53 219.01 199.20 199.81 213.20 208.74 4.16 表6. 溶液稳定性试验 Table 7 Detection of real sample 样品编号 取样量(g) 3-硝基苯磺酸甲酯(μg/mL) 3-硝基苯磺酸乙酯(μg/mL) 1 301.3 <1.0 (未检出) <0.8 (未检出) 2 302.1 <1.0 (未检出) <0.8 (未检出) 3 299.8 <1.0 (未检出) <0.8 (未检出) 4 298.6 <1.0 (未检出) <0.8 (未检出) 5 301.2 <1.0 (未检出) <0.8 (未检出) 6 304.3 <1.0 (未检出) <0.8 (未检出) 7 298.9 <1.0 (未检出) <0.8 (未检出) 8 303.7 <1.0 (未检出) <0.8 (未检出) 9 302.3 <1.0 (未检出) <0.8 (未检出) 表7. 实际样品检测 图1. 3-硝基苯磺酸甲酯、3-硝基苯磺酸乙酯的色谱图 苯磺酸乙酯，方法检出限分别为1 μg/mL、0.8 μg/mL，仪器限检出限分别为30 ng/mL、25 ng/mL在0.05~1 μg/mL的线性范围内，线性关系良好，该方法精密度在1.5%~3.0%之间，溶液稳定性良好，该方法可以用于盐酸兰地洛尔杂质3-硝基苯磺酸甲酯、3-硝基苯磺酸乙酯的检测。
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user: 摘 要 在以往条件恐惧的研究中强调了杏仁核的关键作用。然而条件恐惧(直接经历了厌恶事件)，只是众多恐惧情绪习得方式的一种。利用他人的经验习得恐惧情绪，即社会学习恐惧，不同于直接恐惧的直接厌恶体验，其是更为安全的普遍的恐惧习得方式。目前行为研究和脑成像研究都不同程度的关注了社会学习恐惧。我们认为条件恐惧的杏仁核中心模型，也可解释一部分社会学习恐惧(观察学习和言语指导恐惧)。另外，我们还补充了一部分社会学习恐惧与条件恐惧的差异性，例如其他神经系统的参与。该研究为了解社会学习恐惧奠定了基础。 关键词 :观察学习，言语指导学习，社会学习恐惧，条件恐惧，杏仁核 Copyright © 2017 by author and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 学习潜在的危险刺激和事件对于在快速变化的环境中塑造适应行为是非常有必要的。它允许个体建立和更新外部事件之间的关联和应激状态，如恐惧。恐惧可以表达，传播。恐惧情绪的习得方式有多种，如亲身经历、观察学习、他人言语经验学习、遗传等(Boyle， 2016; Cook & Mineka， 1987; Jensen et al.， 2003)。社会学习恐惧(social learning fear)是指个体通过间接的、非亲身经历的方式习得了恐惧情绪，如观察学习、口头言语交流(Olsson & Phelps， 2007; Phelps， 2001)。条件恐惧(conditioned fear)指的是个体的恐惧情绪习得与厌恶体验直接联系，是直接的、亲身经历的方式习得了恐惧情绪。具体来说，你可能害怕一条狗，可能是因为你曾经被它咬伤过，也可能因为你看到其他人被狗咬伤过，甚至可能因为朋友告诉你那条狗咬伤人的故事。你对狗的恐惧情绪源于直接经验(被狗咬伤了)即为条件恐惧。你对狗的恐惧情绪源于间接经验(看到狗咬伤人或者听他人说的狗咬伤人的故事)则为社会学习恐惧。 目前关于条件恐惧神经环路的理解相当详细，而社会学习恐惧的研究很少。恐惧(fear)是人类基本情绪之一(Ekman， 1992; Saarimaki et al.， 2016)，我们推测虽然条件恐惧和社会学习恐惧共享一定的神经环路。不同的是，社会学习恐惧是更为高级的大脑机能，可能涉及了独特的社会认知加工的脑区。根据我们目前了解的大脑的社会化脑区，我们调查了物种之间的社会学习恐惧，并试图了解和描述社会学习恐惧的神经机制。我们的第一步是总结条件恐惧(巴甫洛夫条件反射；Pavlovian conditioning)中杏仁核的作用(Pavlov， 1927; Phelps & LeDoux， 2005)。接下来是人类社会学习恐惧中的杏仁核的作用。最后是动物观察学习恐惧研究中杏仁核的作用。 总的来说，负责恐惧情绪的习得和表达的基本情绪加工过程恐惧具有跨物种的相似性(如社会观察和言语习得)。然而社会学习恐惧较条件恐惧具有更为独特的社会的、情感的和认知的加工。基于这些内容，我们描述了社会情感过程如何促进通过社会手段获得和表达恐惧的机制。
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user: 2. 条件恐惧 我们目前大多数关于恐惧学习神经机制的研究都是基于经典的条件恐惧。在经典的条件恐惧范式中，中性条件刺激(neutral conditioned stimulus; CS)与自然厌恶刺激(又称被之为“非条件刺激”或“无条件刺激”；unconditioned stimulus; US；如电刺激、白噪音、恶臭、恶心图片等)的一定规律组合，导致了个体产生了对中性条件刺激CS的恐惧反应，也就是说，个体习得了条件刺激与非条件刺激之间的关联，即使非条件刺激没有出现，仅仅条件刺激出现也会使个体产生自动的恐惧反应。这一条件反射自从巴甫洛夫创立以来，被广泛的用于恐惧研究当中(Pavlov， 1927; Phelps & LeDoux， 2005)。以往的研究中，对恐惧学习的神经机制的研究集中在脑内侧颞叶中的杏仁核——恐惧学习神经环路的关键脑区。虽然杏仁核也加工了其他情绪的信息，但其主要功能是加工恐惧信息，且该功能在物种间存在一致性。杏仁核是亚核(subnuclei)的聚集体，在恐惧条件中发挥着特定的作用。前人文献推测杏仁核是恐惧情绪学习的关键脑区，同时也是恐惧消退的关键脑区(Boll， Gamer， Gluth， Finsterbusch， & Büchel， 2013; Diekhof， Geier， Falkai， & Gruber， 2011; Feng， Zheng， & Feng， 2015， 2016; Greco & Liberzon， 2016; Kamphausen et al.， 2013; Olsson & Phelps， 2004; Phillips et al.， 1998)。还有研究发现，当生物(动物和人类等有脊椎动物)遇到危险时，便会激发起杏仁核的激活，它极可能是危险的应答脑区(Butler et al.， 2007; Mechias， Etkin， & Kalisch， 2010; Phelps， 2001)。还有研究推测杏仁核可能在预期发生负性事件中扮演着重要的角色(Nitschke et al.， 2009)。研究表明，杏仁核可能与其他脑区组成环路，共同协作恐惧情绪的学习和表达。这个环路涉及感觉输入和运动反应输出系统，包括了恐惧的有意学习和恐惧表达方面的脑区。例如，与杏仁核相邻的海马，对于编码上下文，学习关于恐惧情况的信息发挥着至关重要的作用(Bechara et al.， 1995; Labar & Phelps， 2005)。换言之，杏仁核可能负责形成躯体状态和刺激之间的关联，海马负责构成学习上下文(上下文学习)的各种线索之间对于关系解码。双侧或单侧杏仁核病变患者可以口头报告条件刺激与非条件刺激之间的关联应，但他们缺乏了常规的恐惧情绪反应。杏仁核的损伤导致了常规情绪反应的缺失，提示我们杏仁核可能是恐惧情绪的反应脑区。 条件恐惧范式的研究并没有考虑到自然环境的复杂性，因此是不全面的。具体来说，经典的条件恐惧研究中，恐惧情绪的学习涉及的是直接的、个人经验的厌恶体验。然而，这并不能够解释所有恐惧情绪习得的神经机制。比如，自然环境为物种提供更安全和更经济的选择——社会学习恐惧是缺乏直接的、个人经验的厌恶体验的学习方式，减少了消极体验。社会学习恐惧社会环境提供了人与人之间的情感交流的机会。观察同伴的恐惧情绪表达(如个体的动作、音调、表情等)是学习恐惧情绪的重要手段。观察学习恐惧与条件恐惧拥有相似的行为指标(皮电)和神经环路(杏仁核)。
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user: 3. 恐惧的观察学习 杏仁核在社会传播和恐惧信号的检测这些方面的作用具有跨物种的一致性。不得不提到的是，恰当的检测到危险、疼痛的信息和适当的响应恐惧情绪，对于生物的生存起着决定性的作用。对于生物的进化，有着明显的选择优势。这些恐惧情绪的加工(如检测和响应)，包括评估危险时综合威胁信息的上下文和提醒生物它们潜在的危险等。例如，伙伴的恐惧表达(如面部表情)可以作为一个非条件刺激，引发“我”对威胁刺激的认识，习得了威胁信息与厌恶响应之间的关联，最终产生了“我”对威胁信息的恐惧情绪，并引发了“我”自动的恐惧反应或主动的趋避反应。观察学习方式习得恐惧情绪在日常生活中也很常见。例如，我们观察到一个女生在草地被蛇咬伤的事件，出于害怕被蛇咬伤的恐惧，我们会将草地与被蛇咬两件事情相关联起来，认为草地深处可能有蛇出没，随意走在草地可能存在被蛇咬的风险，故产生主动的趋避反应——远离草地。一不小心踏入草地，可能还会引发担心和心慌的应激反应。总而言之，其它生物个体的恐惧表达是一个条件刺激其先前与直接经历的厌恶事件相关联(非条件刺激)，观察学习是恐惧情绪习得的重要方式。 虽然观察学习恐惧在生物间很常见。在实验中让小鼠B观察到，小鼠A被苍蝇攻击。24小时之后，小鼠A的咬合部分已被缝合，但小鼠A和观察小鼠B均表现出避免反应和条件性镇痛反应(Kavaliers， Choleris， & Colwell， 2001)。该实验暗示了人类观察学习恐惧的有效性。在猴子(Mineka & Cook， 1993; Mineka， Davidson， Cook， & Keir， 1984)和人类(Gerull & Rapee， 2002; Olsson， Nearing， & Phelps， 2007; Olsson & Phelps， 2004; Vaughan & Lanzetta， 1980)恐惧的学习中，恐惧的面部情绪表达是很好的非条件刺激。笼养的猴子观察了影片中猴子对蛇的恐惧反应或观察到其他猴子对蛇的恐惧反应，最终习得了对蛇的恐惧情绪(Mineka & Cook， 1993)。当猴子观察到了同伴对威胁信息的恐惧反应时，学习到恐惧情绪面部表达与恐惧对象之间的关联时(影片中模型猴子表示的痛苦，或者观察猴子的即时察觉到模型猴子的痛苦)，由此产生的观察者的恐惧学习。个体对恐惧情绪相同的行为表现，提示我们观察学习恐惧与条件恐惧相同的反应过程，这暗示了杏仁核的在是学习恐惧中的作用与条件恐惧中的作用的相似性。猴子(杏仁核损毁)研究也进一步确定了杏仁核在社会情境下对恐惧的获得和恐惧的适当表达的影响是极为重要的(Amaral， 2003)。当然，在非人类动物中探索观察学习恐惧的杏仁核的作用仍需要做出进一步的工作。 在人类的脑成像研究中(Vaughan & Lanzetta， 1980)，被试要求仔细观看一段视频。影片中的被试表达了害怕被电击的恐惧，并推测了电击与CS配对出现的关联。在正式实验阶段(没有施加电击，US-CS配对的表示完全基于观察学习)记录被试的主观报告和脑成像数据。事后的问卷调查结果显示，被试在观看了视频之后，预计自己会遭受到电击如同影片中的被试一样。如同前人的条件恐惧研究的结果一致的是杏仁核在该实验中激活了(Phelps， 2001)，有利的证实了支持实验假设：条件恐惧和和观察学习恐惧的神经机制是相似的——都有杏仁核的激活。 以往的条件恐惧的研究推测杏仁核的功能可能是负责处理和存储CS-US联接。研究表明，虽然杏仁体有一个古老的进化史，它与新皮层的相互联系在灵长类动物中显著的增加。另外，灵长类杏仁核的基底外侧复合体与视觉皮层之间存在着很强的神经纤维束，特别是面部表情识别和面部表情表达(Rolls， Purcell， Stewart， & Azzopardi， 1994)。此外，基底外侧复合体与MPFC的腹侧部分也有着神经纤维束，和间接与MPFC的背侧区域连接(Barton， Aggleton， & Grenyer， 2003; Young， Scannell， Burns， & Blakemore， 1994)。神经束的存在，为杏仁核的探测威胁信息和观察学习提供了便利。灵长类可能更容易形成更复杂的社会情感与刺激之间的关联，特别是当它们被直观的视觉展示之后。 以上证据表明，至少在灵长类动物，条件恐惧和通过观察习得的社会学习恐惧可能而在杏仁核脑区的功能是相似的——恐惧情绪的表达(如面部表情、趋避反应等)。尽管两者之间存在着很多的相似之处，条件恐惧的非社会形式和观察学习恐惧的社会形式存在着几个基本方面不同。比如，一个具体的痛苦情绪的表达发出一个迫在眉睫的威胁，情绪表达作为一个无条件刺激，立即引起了观察者对于条件刺激的自动情绪化响应。这种反应很快的被观察者感知到，但这一感知又受到更详细的过程的影响，如情感角度思考和心理归因。这些又可能取决于个体的社会因素，如熟悉程度，相关性，社会地位和人际学习历史。实际上，在小鼠的研究中，实验小鼠观察熟悉的小鼠被电击，较观察不熟悉的小鼠被电击，实验小鼠增加了电击疼痛的敏感性(Langford et al.， 2006)。无独有偶，猴子研究也正是了这一观点。在猴子喂食时让其观察同类被电击的情境，猴子觉察到同类的恐惧情绪表达，习得了进食和电击之间的联接，然后猴子拒绝进食以至于饿死自己(Masserman， Wechkin， & Terris， 1964)。这些证据均表明，社会学习恐惧受到熟悉生物和过去经验的影响的特异性，这是条件恐惧所不具有的(Hauser， Chen， Chen， & Chuang， 2003)。人类观察学习恐惧的功能性磁共振成像(functionalmagnetic resonance imaging， fMRI)研究或许可以解释这一现象。当观察到另一个体遭受电击时和在后期的测试阶段认为自己将接受电击时，均有前扣带回(anterior cingulate cortex; ACC)和前岛(anterior insula)的激活。而ACC和脑岛又是共情加工的重要脑区，因此观察学习恐惧可能涉及了个体共情的加工(Jackson， Meltzoff， & Decety， 2005; Preston & de Waal， 2002)。另外，内侧前额皮质(rostral medial prefrontal cortex， rostral MPFC)仅仅在观察条件下有了激活，MPFC的功能可能是思考自己和他人的心境状态，该脑区在观察条件下的激活显示出社会观察学习中的社会认知部分的参与。 我们认为观察学习恐惧与条件恐惧的神经机制是类似的，但又有不同。观察学习恐惧与条件恐惧的神经机制相似在于他们对于恐惧情绪的表达和反应是相似的，都有杏仁核的参与，拥有相似的恐惧行为表现，如面部表情等。两者的不同主要源于观察学习恐惧的复杂性。条件恐惧是一种简单、反射性的学习，而观察学习恐惧是一种涉及到社会认知加工的高级恐惧情绪习得方式。观察学习恐惧涉及到上下文的理解，涉及到个体的共情(同理心)，它的恐惧情绪表达是受到MPFC的调节(负责输入、感知和解释相关心理状态)和共情脑区(ACC和脑岛)加工影响的。观察学习恐惧和条件恐惧的比较为我们更好的理解两种恐惧情绪习得方式奠定了基础，也让我们更好的了解了恐惧情绪。
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user: 摘 要 疼痛是伴随实际或潜在的组织损伤，并令人产生不愉快的情绪和感觉体验，也是包括情绪-动机、感觉-辨别和认知-情感的多维度的复杂主观感受。由于初级躯体感觉皮层在疼痛编码中的作用一直存在争议，本文综述了关于初级躯体感觉皮层编码疼痛刺激部位、强度和性质的动物实验、非侵入性人类实验结合临床影像学研究等方面的研究论文，并就这些研究结果展开讨论，指出了导致目前结果差异可能的原因、局限性，并提出一些加以改善的建议。 关键词 :初级躯体感觉皮层，疼觉编码，刺激部位，刺激强度，刺激性质 Copyright © 2017 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 国际疼痛协会(IASP)将疼痛定义为“一种不愉快的感觉和情绪体验”，这清晰地表明疼痛是一种既包括感觉-辨别成分又包含情绪-动机成分的多维度复杂体验(Mathieu， 2016; Bicket， Dunn， & Ahmed， 2016; Huang et al.， 2013; Loeser & Treede， 2008; Vaz， Ferreira， Salgado， & Paycha， 2016)。疼痛的感觉-辨别成分，本身就有一定的警示作用，可促使机体采取保护性的躲避行为(Vierck， Whitsel， Favorov， Brown， & Tommerdahl， 2013)。然而疼痛除了单纯的感觉外，还具有情感和认知成分，带有强烈的主观色彩(Xie， Huo， & Tang， 2009)。此外，感觉-辨别主要分析刺激的性质、部位、强度及持续时间等信息，而情感-动机主要与疼痛产生时的情感和引起的行为密切相关，认知-评估主要与对伤害性刺激的注意、预期和记忆密切相关(Xie， Huo， & Tang， 2009)。而这种简单的维度区分并不能很好的解释大脑皮层的网络工作在疼痛编码中的重要作用(Vierck， Whitsel， Favorov， Brown， & Tommerdahl， 2013)。长期以来，大脑皮层是否涉及到疼痛的编码存在着一定的争议(Treede， Kenshalo， Gracely， & Jones， 1999; Disbrow， Buonocore， Antognini， Carstens， & Rowley， 1998; Canavero & Bonicalzi， 2013)。传统观点认为大脑皮层与疼痛感知无关(Xie， Huo， & Tang， 2009)，然而，随着多种现代临床影像技术的诞生，越来越多的研究表明诸多的皮层结构参与疼痛的编码过程，如前扣带回皮层(anterior cingulate cortex， ACC)、岛叶皮层(insular cortex)、腹外侧眶皮层(ventrolateral orbital cortex， VLO)、运动皮层(motor cortex)、初级躯体感觉皮层(primary somatosensory cortex， S1)以及次级躯体感觉皮层(secondary somatosensory cortex， S2)等(Apkarian， Bushnell， Treede， & Zubieta， 2005; Tamaddonfard & Hamzeh-Gooshchi， 2014; Disbrow， Buonocore， Antognini， Carstens， & Rowley， 1998; Xie et al.， 2012)。这些皮层结构相应地参与到外侧痛觉系统和内侧痛觉系统中，其中S1、S2参与到外侧痛觉系统中，主要传递疼痛的感觉-辨别信息；ACC、insular参与到内侧痛觉系统中，主要传递疼痛的情绪信息(Vierck， Whitsel， Favorov， Brown， & Tommerdahl， 2013; Xie， Huo， & Tang， 2009)。但是这些脑区在疼痛编码过程所起的作用还缺乏更加深入的研究，也还没有明确的定论。本文通过整合大量的动物与非侵入性人类研究来探讨S1在疼痛编码过程中的作用，并针对现有研究的局限，为今后的研究提供新的思路。同时，通过对痛觉神经机制的深入了解，也为以后更高层次的研究提供理论支持。 在动物的研究中，研究者们得出的结论较为一致，认为S1主要与疼痛的感觉辨别成分有关，即对疼痛刺激的部位、强度、性质进行编码(Vierck， Whitsel， Favorov， Brown， & Tommerdahl， 2013; Follett & Dirks， 1994; Guilbaud， Benoist， Levante， Gautron， & Willer， 1992)。然而，与动物研究相比，采用功能性核磁共振(functional Magnetic Resonance Imaging， fMRI) (Disbrow et al.， 1998; Rao et al.， 2013)、正电子发射断层成像技术(Positron Emission Tomography， PET) (Andersson et al.， 1997; Casey， Minoshima， Morrow， & Koeppe， 1996; Disbrow et al.， 1998; Jones et al.， 1991; Talbot et al.， 1991)、脑电图(electroencephalogram， EEG) (Treede et al.， 1999)及脑磁图(Magnetoencephalography， MEG) (Raij， Forss， Stanck， & Hari， 2004; Schnitzler et al.， 2011)等非侵入性的脑成像技术对人类被试的研究并没有得出一致的结论。有些研究表明身体不同部位、不同强度及不同性质的伤害性刺激可诱发S1不同区域的显著性激活(Flor et al.， 1995; Quiton， Masri， Thompson， & Keller， 2010; Rao et al.， 2013)。如Andersson等人采用fMRI技术，发现刺激足背和手背可以激活S1中的不同区域(Andersson et al.， 1997)。而有些研究者经过实验却没有得出上述结论，如Nina Forss等人采用MEG技术，对被试的左手手背和手臂施加激光刺激，并没有发现S1区的激活(Raij et al.， 2004)。上述结果的分歧可能与实验范式的多样性有关，如实验中使用的刺激类型、刺激强度、刺激呈现的部位、采用的研究技术或分析方法有关。 随着现代生活节奏的加快，疼痛相关疾病的发生也日趋增多。如长期伏案工作或使用手机刷微博、微信、淘宝等，会出现各种关节痛、背痛、颈椎痛；休息不足及长期不规律的饮食使人们出现头痛、头晕，甚至可能还会出现过度劳累导致的肝癌、胃癌、食道癌等癌性疼痛。疼痛相关疾病出现频率的不断增加，极大地影响了人们的生活质量。因此，迫切需要深入探究各类疼痛发生发展的机制，进而为疼痛疾病的诊疗提供新的思路和方法。相关研究表明，当伤害性刺激投射到S1区时有助于个体对触觉刺激的感知(Gazzola et al.， 2012)，但S1在疼痛编码中的作用与伴随的触觉刺激无关(Nakata et al.， 2008; Canavero & Bonicalzi， 2013)。因此，S1可能涉及到疼痛与非疼痛刺激的躯体感知和调节两方面。而通过多元线性回归分析认为对侧S1区是唯一可以通过个体对疼痛刺激的主观感知而预测其激活的程度，并且与疼痛的主观评分有关(Canavero & Bonicalzi， 2013)。而S1是中枢神经系统对疼痛信息进行加工的重要脑区，它反映的是将信息传导至S1区的上一级脑区的功能和个体对感知到的身体刺激的整合(Hu & Iannetti， 2016)。因此，厘清S1在疼痛信息编码中的作用，将加深我们对疼痛信息加工神经机制的了解，对疼痛疾病的临床治疗具有重大的现实意义。基于以上理论与现实意义，本文通过整合众多动物模型与非侵入性人体模型的研究来探讨S1在疼痛编码过程中的作用。