DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
system: [SYSTEM]

user: 2. 耐药机制 临床上引起耐药性的细菌普遍为多重耐药性(Multi-drug resistance， MDR)革兰氏阴性菌，尤其是对耐碳青霉烯产生抗性的类群 [ 5 ]。大肠埃希菌是造成院内感染最常见的病原菌 [ 6 ]，CRE的全球蔓延危及现代医疗保健系统，已成为一项复杂的公共卫生挑战。研究表明 [ 7 ] [ 8 ]，CRE耐药性与多种机理有关，其中，碳青霉烯酶的产生、β-内酰胺酶，如AmpC头孢菌素酶和广谱β-内酰胺酶(Extended spectrumβ-lactmases， ESBLs)，结合外膜蛋白的丢失是主要机制。产生的碳青霉烯类酶包括新德里金属-β-内酰胺酶(New Delhi metallo-β-lactamse， NDM)、肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶(Klebsiella pneumoniae carbapenemase， KPC)、肌醇单磷酸酶(Inositol Monophosphatase， IMP)等，最初发现携带KPC酶的种属为肺炎克雷伯菌 [ 9 ]。 2.1. 产生抗生素水解酶 CRE产生的药物水解酶主要为β-内酰胺酶和碳青霉烯酶 [ 10 ]，赋予CRE对青霉素、头孢菌素或碳青霉烯类等β-内酰胺类药物的抗性 [ 11 ]，造成普遍的耐药现象。碳青霉烯酶主要包含A、B、D三类酶 [ 7 ]，A类丝氨酸酶包括KPC、圭亚那广谱酶(Guiana extended spectrum enzyme， GES)等，可以水解多数β-内酰胺类抗生素。B类金属酶主要包括NDM、IMP和维罗纳整合子嵌合金属酶(Verona integronencoded metallo-β-lactamase， VIM)等，不同于在成年患者中普遍存在、最为常见的bla KPC-2耐碳青霉烯基因，bla NDM-1是临床上在儿童中发现的主要碳青霉烯酶基因，广泛存在于大肠杆菌分离株中 [ 12 ]，可见CRE危及人群范围之广。D类以苯唑西林酶(oxacillinase， OXA)中的OXA-48-like为主要类型。除B类为金属酶外，A、D类均属于丝氨酸反应水解酶，三类酶含有丝氨酸-β-内酰胺酶或金属-β-内酰胺酶锌离子的关键结构，表现出可变程度的碳青霉烯抗性 [ 13 ]，通过形成共价酰基酶中间体或利用锌离子促进化学反应，水解丝氨酸活性位点使药物失去活性 [ 14 ]，从而对β-内酰胺类抗生素表现出抑制性。 2.2. 形成生物被膜 生物被膜(Biochemical Failure，BF)是细菌适应环境而形成的一种保护形式，其屏障作用可阻止药物的渗入从而保护内部细菌免受伤害 [ 15 ]。CRE的生物膜由许多细菌吸附在机体腔道黏膜表面形成，并聚集、隐藏在不同细菌内部，抗菌药物难以清除BF中该微菌落膜状物；同时，由于BF的低代谢状态，CRE对外界刺激的敏感度大大减弱 [ 16 ]。研究表明 [ 17 ]，BF有助于肺炎克雷伯菌致病性的增加，可见CRE耐药机制的发挥与BF有着密不可分的联系。因此，BF在抗菌药物耐药性的产生、持续性感染中都起到非常重要的作用。 2.3. 外膜蛋白改变或缺失 细菌膜孔蛋白是一类存在于肠杆菌科细菌外膜上的蛋白质，充当亲水性物质的非特异性“分子过滤器”，允许抗生素进入细菌内部。外膜蛋白的缺损会导致细胞膜的透过率降低，因而治疗药物无法进入细菌内部，导致细菌对外界输入刺激的敏感度降低从而耐药 [ 18 ]。OmpK35和OmpK36是编码CRE肺炎克雷伯菌分离株孔蛋白的基因，在抗生素渗透进入细胞以及对碳青霉烯类药物的反应程度中起着至关重要的作用，删除OmpK35或OmpK36基因可能导致CRE毒力和感染性的增强 [ 19 ]，同时产生抗碳青霉烯酶的耐药机制 [ 20 ]。研究发现 [ 21 ]，治疗CRE感染的新药——美洛培南(vaborbactam)，对OmpK36突变型CRE菌株的活性较低。综上，编码外膜蛋白的基因在膜蛋白功能的发挥中有着至关重要的作用，外膜蛋白的缺失或改变将触发CRE的耐药机制。 2.4. 外排泵作用增强 药物主动外排系统，可自主将侵入菌体内的外界刺激如药物排出细菌体外，由于外排泵的非专一性，转运底物大多非常广泛，是细菌多重耐药性的重要机制。其中Acr AB-TolC系统在CRE耐药过程中起到至关重要的作用 [ 22 ]，其与胞质内或周浆间隙中的药物结合，在周质融合蛋白、外排转运蛋白和外膜通道蛋白的协同作用下，从其中央孔道实现外排。Zhou等 [ 23 ] 在研究中发现5株不带有碳青霉烯酶基因编码、却对碳青霉烯类药物表现出耐药的CRE菌株，推测ESBLs变体或AmpC酶的产生与外排泵作用的增强的联合体系有助于碳青霉烯耐药。由此表明，耐药机制间彼此相互关联，外排泵的过表达发挥着一定的作用。
system: [SYSTEM]

user: 3. 毒力因子 3.1. 荚膜多糖 CRE尿路致病性大肠埃希菌中部分荚膜多糖能够模仿宿主组织成分，使其难以被免疫系统识别 [ 24 ]，从而抵抗机体炎症细胞的吞噬、起到保卫细菌的屏障作用。CRE高生物膜形成能力(79.2%)在新生儿脑膜炎大肠埃希菌的检测中也得到印证 [ 25 ]，发现所有分离株均具有入侵人脑内皮细胞的能力，其中超过70%携带kpsII，K1，neuC，iucC和sit基因。检测中发现 [ 26 ]，CRE肺炎克雷伯菌以K1、K2为主要荚膜型，其中荚膜为K1型的肺炎克雷伯菌能够从环境中获取携带KPC的质粒，使得高毒力荚膜菌株检出率日渐上升，成为高毒力、高耐药的毒株。研究显示 [ 27 ] 编码产超广谱β-内酰胺酶的质粒同时携带荚膜多糖毒力基因，导致CRE菌株有更强的血清抵抗能力、更多的菌株表现为高黏液型，根据推论得出携带荚膜多糖的质粒能够加强细菌的毒力。由此表明，具有高生物膜形成能力的CRE天然保护层表现出天然的毒力效应，且在多种传播机制的影响下表达出高毒力。 3.2. 菌毛 绝大多数CRE大肠埃希菌携带编码P菌毛的papG基因 [ 6 ]，其余携带II型papG基因、III型papG基因，少量菌株有papC基因，而且携带NDM-1菌株比携带NDM-5菌株中III型papG阳性率高。同时，CRE肺炎克雷伯菌中与致病性有关的主要有I型和Ⅲ型菌毛，I型菌毛在泌尿道中表达但不在肠胃中表达，使细菌在泌尿道粘附 [ 28 ]，引起尿道炎。Yu [ 29 ] 发现CRE介导I型菌毛的基因fimH检出率高达92.0%；Ⅲ型菌毛由mrk操纵子编码，可促进生物膜的形成，与肝脓肿和眼内炎的患病密切相关。可见菌毛的毒力作用表现为各类的感染性炎症，是CRE致病因素之一。 3.3. 铁载体 细菌的细胞代谢对体内铁的浓度有一定的需求，铁不足会抑制其繁殖，为了在宿主组织中成功生长，CRE必须利用铁载体结构从宿主转运蛋白中获得金属离子 [ 30 ]。肠杆菌素(enterobactin)、气杆菌素(aerobactia)、沙门菌素(salmolchelin)和耶尔森菌素(yersiniabactia)为CRE中与毒力有关的铁载体 [ 30 ]；气杆菌素阳性携带率可高达90%~100%，是绝大多数肠杆菌科细菌的代谢产物，与铁亲和力低，其受体蛋白被iutA基因编码。pLVPK毒力质粒上存在编码沙门菌素和气杆菌素的基因 [ 31 ]，同时该质粒常携带rmpA基因，可明显提高CRE侵袭感染能力，进一步增强其毒性。Krapp等人 [ 32 ] 发现耐碳青霉烯肺克菌中存在铁获取系统(Yersinia和kfuABC)，其中细菌在寄主体内成长繁衍与铁离子的摄入密切相关，表明荚膜合成与获得性铁的增加可共同增强CRE的毒力。 3.4. 脂多糖 脂多糖(Lipopolysaccharide， LPS)，由大多数革兰氏阴性细菌产生，归因于刺激免疫系统的能力，为此通常被称为革兰氏阴性菌的内毒素 [ 33 ]。脂多糖是CRE内具有抵制抗生素的热稳定内毒素，有助于细菌对宿主内吞噬的抵抗及补体和抗菌肽之类的抗菌防御 [ 34 ]。脂多糖由O-特异性抗原、核心多糖和脂质A三部分组成，其中载脂蛋白侧链的O抗原为最外层成分，也是LPS发挥毒力效应的功能部位。研究表明 [ 35 ]，含有全长O抗原或“光滑的脂多糖”的菌株对补体侵入的外界刺激具有抵制作用，但是丧失正常完整的O链结构或脂多糖粗糙的该类菌，即使存在荚膜也容易受到补体介导的杀伤，由此证明LPS结构完整性对毒力因子和整体功能发挥的显著作用。同时，当LPS转运蛋白MsbA被抑制时，CRE外膜的形成也将被破坏 [ 36 ]，亦符合该观点。
system: [SYSTEM]

user: 4. 传播机制 4.1. 质粒介导的水平传播 质粒作为独立于染色体、可单独复制的双链DNA分子，能够在肠杆菌科细菌的不同属和种之间交换遗传物质，Yu [ 29 ] 研究表明，正是质粒宽宿主的特性，使得耐药基因在大肠埃希菌间流传，证实质粒介导水平传播的机制。作为使细菌种群快速适应不断变化的环境条件的重要载体，质粒具有介导性和高水平携带性，相关文献表明 [ 37 ]，其作为介质传导的β-内酰胺酶KPC和NDM是造成CRE耐药的主要碳青霉烯酶，此外，含有bla NDM和bla KPC基因的转座子或整合子等活动元件的核心结构高度保守，其水平转移使得耐碳青霉烯基因在肠杆菌科细菌中传播，加速CRE全球范围内的扩散，造成了严峻的社会公共卫生问题。同时，IncF型和ColRNAI质粒具有高传导性，常与CRE毒力因子中荚膜多糖CTX-M型超广谱β-内酰胺酶以及肠杆菌科中其他毒力决定因素的成功传播密切相关 [ 38 ]。含有碳青霉烯酶基因的质粒的多样性，以及这些质粒倾向于含有多个抗生素抗性基因和移动基因元件的趋势，预示着广泛耐药性肠杆菌科细菌的发病率增加。 4.2. 克隆扩增 CRE的最初出现以转座子Tn440介导的bla KPC产生序列类型(ST)258肺炎克雷伯菌菌株的克隆传播为标志 [ 39 ]。CRE的多种抗菌电阻使其在社区、医院甚至更大范围的环境内进行流行克隆，在英国、墨西哥、印度等多国甚至证实克隆扩增和水平基因转移的结合 [ 40 ]，这些流行病学分析数据支持该区域bla KPC的传播模型，患者中已长期存在的CRE转运将促进这种克隆模式的传播，多种克隆类型同时传播的现状证实在这一卫生系统中CRE长期爆发不仅仅只存在一个来源，由此可见克隆传播途径的复杂性和多样性。在社区CRE病例的分析中，相关研究使用流行病学调查来研究碳青霉烯耐药性的机制，但未检测到克隆传播 [ 41 ]，表明病人的特殊人群属性以及医院环境之外的复杂机构环境，是检测CRE菌株显著的多克隆性的干扰因素。
system: [SYSTEM]

user: 5. 展望 耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌以其高水平耐药特性、多样化的毒力因子和传播机制，正在快速适应人体和外界环境的变化发展，且由于各地环境因素造成的CRE繁衍条件差异性，致使抗药性基因在区域的分布各异 [ 42 ]，从而加剧抗菌药物的选择难度，故相关感染复杂、治愈难、病死亡率高。根据我国对CRE耐药性数据的全国性监测 [ 43 ]，肠杆菌科细菌中的肺炎克雷伯菌，仅在2009至2018短短九年时间内，其对碳青酶烯耐药率已从3.6%上升至24.6%。多种流行病学研究皆表明，CRE已成为一种超级细菌，正在严重危及人类生命及公共卫生安全，若不加遏制，必将演变为全球化广布的病原体。基于日前CRE的耐药机制、毒力因子和流行病学的研究进展，传播机制作为CRE耐药和毒力因子的载体，完善相关方面的研究或许可从根源上遏制CRE的广泛传播。同时，研究从临床的角度出发有利于CRE监测和筛查工作，为药物的合理选择提供更为科学和全面的理论基础，进而采取及时有力的管制方法，预防CRE菌株在各类群体和区域间的流行。
system: [SYSTEM]

user: 摘要 近年来研究发现生物标志物可通过神经保护、神经修复、抗炎等方式对缺血性脑卒中的发生、发展及预后造成影响。了解各生物标志物在缺血性脑卒中中的表达变化及潜在作用，为缺血性脑卒中的防治及预后提供新的方向。
system: [SYSTEM]

user: 1. 引言 缺血性脑卒中是一类由于脑血管病变所致脑内血液供应不足，继而出现血管供应部位的脑组织坏死和相应的神经功能缺损，并伴各类脑细胞不同程度损伤的临床综合征，是较为重要的血管事件，也是神经系统疾病中主要的致残和致死性疾病。由于缺血性脑卒中常导致患者终身残疾的疾病特点，以及该病的发病率和患病率持续增加，这一现象成为家庭和社会的巨大负担。2019全球疾病负担组于近期公布的最新疾病负担调查结果显示，卒中的疾病负担已从第五位上升至第三位 [ 1 ]，此外，流行病学调查分析显示：中国属于全球卒中年龄标化发病率较高的国家，且中国的死亡率和卒中伤残调整生命年仍均处于中等水平 [ 2 ]，未来我国仍持续面临着卒中的预防、治疗、康复等多方面的挑战。因此，对于该疾病我们应采取以预防为主的态度，减少疾病的发生。大量研究表明，该疾病的发病过程中有多种生物标志物参与炎症反应，生物标志物的浓度可影响炎症反应的程度，炎症反应程度可直接影响脑损伤程度。本综述旨在讨论研究多种生物标志物与缺血性脑卒中的关系。
system: [SYSTEM]

user: 2. 褪黑素(Melatonin) 褪黑素是一种神经激素，由松果体分泌，研究表明，除改善睡眠，延缓衰老等作用外，在缺血性脑卒中时还可表现出强有力的抗炎反应。首先可减少卒中后的炎症反应、脑水肿和脑血屏障通透性 [ 3 ]，并抑制卒中后白细胞外渗到大脑区域；其次可降低凋亡率，增加神经元细胞的存活率，以维持大脑的神经功能 [ 4 ]。在正常情况下，自由基和抗氧化酶的产生保持在微妙的平衡，由于缺血、缺氧等原因造成脑损伤，使中枢神经系统的内源性抗氧化系统能力减弱，最终导致氧化应激损伤和细胞凋亡 [ 5 ]。脑缺血诱导的氧化应激、谷氨酸盐应激、自由基形成等都会导致神经细胞受损 [ 6 ]。褪黑素的代谢产物也能作为自由基清除剂来改善神经炎症和加速脑组织恢复 [ 7 ]，减少脑细胞氧化应激，提高神经细胞的活性，并改善认知和行为能力 [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]，同时减轻抗兴奋性毒性和抗线粒体功能障碍。褪黑素有效地降低大脑皮质和海马中促炎细胞因子的水平 [ 11 ]，降低胶质细胞在反应中的激活程度 [ 12 ]，通过褪黑素受体将胶质细胞转化为在缺血脑组织中的有利形式 [ 7 ]，还可上调抗氧化蛋白，降低活性氧和过氧化脂质浓度，增加细胞活力和增殖能力。褪黑素还能通过另一机制有效的抑制细胞凋亡，并完全改善突触损伤、记忆丧失、神经炎症和神经退化 [ 13 ]。在既往的临床前和临床研究发现，褪黑素被证明能有效地减少血脂指标，趋于正常，并且可延缓血管病变进程，很大程度上减少该疾病的发生。褪黑素的具体影响机制尚未完全了解，但该激素的神经保护及改善预后的作用的肯定的，可为缺血性卒中的治疗提供新的靶点。
system: [SYSTEM]

user: 3. 脑源性神经营养因子(BDNF) 脑源性神经营养因子(BDNF)是一种对神经系统的生长和分化至关重要的蛋白质 [ 14 ]，不仅如此，还可有效防止细胞凋亡 [ 15 ]，促进现有神经元的存活以及促进神经发生 [ 16 ]，并调节皮层兴奋性 [ 17 ]。BDNF作用涉及诸多方面，如：突触成熟、突触可塑性以及正常认知功能的维持。神经突触的再生和神经发生是脑损伤后大脑再生能力的标志，研究表明，BDNF可促进卒中后康复的神经突触再生 [ 18 ]，对其他生长因子的表达和新生血管的生成具有促进作用 [ 19 ]。JR等人经免疫测定实验证实，静脉注射后4小时，BDNF在卒中病灶中的水平显著增加 [ 20 ]，以及在调节凋亡细胞死亡中充当重要的神经保护因子 [ 21 ]，并且通过星形胶质细胞核因子——E2的昼夜节律来保护神经元 [ 22 ]。研究发现BDNF的前体和神经保护功能主要来自于两种由TrkB激活的信号通路，它们都可通过调节转录因子的水平和活性在细胞周期、分裂和存活中发挥重要作用 [ 23 ]，FH等人观察到BDNF还可通过高亲和力的激动性抗体抑制神经元细胞凋亡和坏死，在大鼠实验模型中减少梗塞面积并促进功能恢复 [ 24 ]。另有研究表明BDNF缺乏可能与更严重的卒中机制密切相关 [ 25 ]。因此，BDNF对缺血性卒中的病情和预后改善是至关重要的。
system: [SYSTEM]

user: 4. 粒细胞集落刺激因子(G-CSF) 粒细胞集落刺激因子(G-CSF)是细胞造血生长因子家族的一种糖苷配基蛋白，此因子具有多种神经保护作用：抗凋亡活性、神经原性、免疫调节作用以及血管生成能力 [ 26 ]，还可通过其多效性作用激活干细胞存活、神经生成、抗凋亡和抗炎作用 [ 27 ]。G-CSF是具有双重活性的内源性配体，有利于减轻神经元变性和增加缺血后的神经可塑性，通过抑制内质网应激和线粒体应激对受损神经元发挥神经保护作用，并通过减少促凋亡蛋白和增加抗凋亡蛋白来维持细胞内环境稳定 [ 28 ]。Huang等人的一项研究的数据表明，给予G-CSF治疗后的缺血性脑卒中患者的改良Barthel指数量表评分有所改善 [ 29 ]。在既往的动物实验研究中证明G-CSF蛋白在缺氧缺血动物模型中的神经元保护作用部分是由于抗炎细胞因子白细胞介素-10的表达水平升高而表达其抗炎作用 [ 30 ]。G-CSF改善神经功能还可通过减轻缺血性卒中后血脑屏障破坏 [ 31 ]，有利于内皮细胞的迁徙和增生 [ 32 ]，从而增加中风后新血管的形成，增加神经营养因子的表达。ML W等人研究表明，G-CSF使患者获得了更好的神经系统量表评分、更好的运动协调恢复以及梗死体积显著减少 [ 33 ]，故该因子可作为保护性因子进行更深入的研究。
system: [SYSTEM]

user: 5. 微小核糖核酸(microRNA) 微小核糖核酸(简称miRNA)，是一种单链核糖核酸分子 [ 34 ]，主要作用机制有氧化应激、线粒体障碍、卒中后炎症性肿胀、神经原性损伤和细胞兴奋性毒性等 [ 35 ]。在疾病的发展过程中，血脑屏障(BBB)受损也是一个重要的病理特征。MicroRNA-126 (miR-126)可维持BBB的完整性，还可以减轻卒中后的BBB破坏、脑水肿和神经元损伤 [ 36 ]。在实验模型的急性期缺血小鼠脑内miR-126-3p/-5p的过度表达降低了促炎细胞因子和粘附分子的释放，可明显减轻缺血性卒中后BBB的破坏，保护BBB的完整性 [ 37 ]。K X等人研究表明，miR-874-3p的过度表达可以促进缺血性中风小鼠的血管生成、抑制炎症因子的释放和脑组织凋亡 [ 38 ]。另一项动物研究中，miR-384-5p、血管内皮生长因子和CD31表达减少，脑梗死面积和脑组织中细胞凋亡明显增加，从上述研究结果中可以假设miR-384-5p降低了实验小鼠模型内的核固缩和坏死脑神经细胞的数量，帮助增强小鼠模型的血管发生并减少细胞凋亡 [ 39 ]。此外有研究揭示miR-874-3p的表达与缺血性卒中发生呈负相关 [ 40 ]，CF等人研究也表明miR-451对缺血性脑卒中患者和脑缺血及缺血后再灌注损伤的小鼠模型具有潜在的神经保护作用 [ 41 ]。更有大量研究证据表明，BBB是缺血性卒中的新治疗靶点，而微小核糖核酸在抑制BBB受损、维持BBB完整及中枢神经系统稳态中起着重要作用，因此miRNA在缺血性脑卒中的治疗和改善预后中具有重要的临床价值。
system: [SYSTEM]

user: 6. 半乳糖凝集素-3 (Gal-3) 半乳糖凝集素-3 (Gal-3)是凝集素家族中的一种碳水化合物结合蛋白 [ 42 ] [ 43 ]，在细胞内外促进增殖并参与多种生理过程。在胞外，Gal-3与细胞外基质(ECM)化合物结合，控制细胞–细胞粘附，并与质膜受体相互作用，并触发细胞内事件；在胞内，Gal-3存在于胞浆和细胞核中；在胞质，Gal-3可发挥延缓细胞凋亡的作用，并通过信号通路调控细胞的繁殖和分化 [ 44 ] [ 45 ]；在胞核，Gal-3在前体mRNA剪接和转录调控 [ 43 ] 中起重要作用，且研究发现，神经细胞如小胶质细胞、神经元细胞、星形胶质细胞、内皮细胞和少突胶质细胞都能产生Gal-3 [ 45 ]。Rahimian R等人最近对Gal在神经炎症、神经退行性变、创伤性脑损伤和缺血性脑损伤中的作用进行了综述，表明Gal-3则可能因疾病情况而有害或有益 [ 46 ]。缺血发生后，Gal-3在受损脑组织中由小胶质细胞释放，释放的Gal-3通过与Toll样受体-4结合而促进小胶质细胞的激活，导致炎性反应加剧 [ 47 ]。既往研究表明，Gal-3与高密度脂蛋白(HDL-C)呈负相关，提示Gal-3介导的急性缺血性卒中调节可能与血脂异常和炎症有关 [ 48 ]。在一项纳入2970名急性缺血性卒中患者的前瞻性队列研究中，观察到血清中Gal-3水平升高，导致高密度脂蛋白水平降低，因此加重神经炎症反应和氧化应激。Wang A等研究人员证实，高水平的血清Gal-3与卒中后死亡或严重残疾风险增加独立相关，提示Gal-3可能在缺血性卒中预后不良中具有预后价值 [ 49 ]，细胞受到炎症刺激后可分泌大量的Gal-3影响疾病进展 [ 50 ]，Gal-3也参与急性炎症反应过程，包括单核/巨噬细胞的化学吸引 [ 51 ]、中性粒细胞清除 [ 52 ] 等。上述研究表明，Gal-3在急性缺血性卒中发病进展及预后中发挥重要影响，可通过检测该因子水平并加以控制。
system: [SYSTEM]

user: 7. 核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3 (NLRP3) 核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NLRP3)是由三种蛋白组成的一种炎症小体，包括NLR受体蛋白、ASC接头蛋白和caspase-1效应蛋白。在J L等人的研究中表明，NLRP3炎症体成分的基因/蛋白质的变化可以调节NLRP3炎症体介导的炎症反应，可影响缺血性卒中的发病率和预后，该实验研究发现携带NLRP3杂合子的男性更易患缺血性脑卒中 [ 53 ]。既往Lammerding L等人研究表明，NLRP3主要在神经元中表达 [ 54 ]，引发神经元细胞损伤、脑水肿和神经功能障碍 [ 55 ]。NLRP3的激活被认为是两阶段的过程，第一个阶段被称为启动阶段，第二阶段是激活阶段。如钾离子与氯离子流出、钠离子流入、Ca2+动员、溶酶体损伤、活性氧产生和线粒体功能障碍均可导致NLRP3炎症体的组装 [ 56 ]，引起白介素-23/白介素-17轴的损伤，从而加重脑组织的缺血再灌注损伤 [ 57 ]。因此得知，NLRP3炎症小体是炎症反应的关键炎性介质。另有研究表明，NLRP3减少可改善局灶性缺血性卒中后小鼠的神经血管损伤，并减轻血脑屏障损伤和梗死体积 [ 58 ]。Lammerding L等人研究表明也发现，在短暂性局灶性缺血大鼠模型中，脑缺血后降低NLRP3的表达，可抑制炎症反应，减少梗死体积 [ 54 ]。此外，牛角苷元预处理可通过抑制NLRP3的水平，激活信号传导通路，从而降低神经评分、梗死体积和脑含水量 [ 59 ]，XF H等人的一篇文章提到，既往的缺血性卒中的实验模型中，NLRP3缺乏已被证明可以改善神经血管损害 [ 60 ]。结合上述大量研究可知，多种药物通过抑制NLRP3通路对缺血性脑卒中模型的神经功能障碍、梗死体积和脑水肿有积极作用。一方面，NLRP3炎症小体的发现为研究缺血性脑卒中提供了新的途径；另一方面，调控NLRP3的组装、表达和激活等多种水平的炎症反应，可能为保护半暗带组织和预防卒中后神经功能恶化提供新的想法 [ 58 ]。故此，认为NLRP3炎症小体在缺血性卒中的作用较为重要，值得进一步深入研究。
system: [SYSTEM]

user: 8. 结语 缺血性脑卒中是目前全球第一大致死性疾病，其发病率和死亡率均呈逐年上升趋势，由于缺血性脑卒中的疾病特征，多数患者经过临床抢救及治疗后，仍遗留较为严重的卒中后遗症，现阶段缺血性脑卒中的治疗手段又存在很大的局限性，溶栓治疗的窗口期、溶栓药物的禁忌症及溶栓后的缺血再灌注损伤使疾病的治疗在各方面均受到制约。所以近年来，通过检验生物标记物来预防和监测疾病发生的方法受到重视。本综述中描述的生物标记物可以为将来的缺血性卒中疾病预测新的预防和治疗靶点，为疾病的诊治奠定基础，在一定程度上减少缺血性脑卒中的发生，减轻患者痛苦。
system: [SYSTEM]

user: 摘要 安全生产关乎国家财产，关乎人民群众的生命安全，关乎国家各项事业的健康发展。海安是蓬勃发展的现代产业之地，拥有十大产业集群，2020年实现地区生产总值1221亿元。安全生产是保障海安市进一步发展的基石，本文从安全生产监管角度分析江苏省南通海安市安全生产主体责任的落实，研究海安市后设监管实现过程中存在的问题，并对改善方式提出建议。
system: [SYSTEM]

user: 1. 前沿 回顾2020年我国典型生产安全事故，涉及建筑领域、交通领域、化工领域、工贸领域、矿山领域及火灾，每一起事故的发生均造成国家和生命财产的巨大损失。安全生产关乎国家财产，关乎人民群众的生命安全，关乎国家各项事业的健康发展。贯彻落实习近平总书记重要讲话精神，坚持以人民为中心的发展思想，全力以赴做好安全生产工作，树立安全发展理念，严格落实党政领导安全生产责任制，大力推进安全生产。 海安隶属于江苏省南通市，全市总面积1184平方公里，总人口约100万，下辖10个区镇，拥有国家级开发区、省级高新区、省级滨海新区、省级商贸物流园区、省级粮食物流园区、中国和意大利国际合作园区。据海安市政府2021年5月发布 [ 1 ]，2020年实现地区生产总值1221亿元，增长5.8%；完成工业应税销售2370亿元、总量江苏长江以北第一；完成服务业应税销售1820亿元、建筑业施工产值1800亿元。海安是蓬勃发展的现代产业之地，现有工业规模企业超千家、亿元企业近300家，是江苏长江以北首个工业应税销售超2000亿元的县级城市。先后建成电梯设备、建材机械、锻压设备、磁性材料等4个国家火炬特色产业基地，形成时尚锦纶、纺织丝绸、机器人及智能制造、电子信息等十大产业集群，拥有时尚锦纶产业园、电子信息产业园、常安纺织科技园、机器人及智能制造产业园等十大专业园区。为保障海安市经济稳定健康发展，实现以安全促生产，不断提高本区人民生活水平及幸福感，海安市多手段提高各领域从业人员的安全生产意识，从“被监管”逐渐走向“自我监管”。这种以“自我监管”为主导的后设监管模式有利于从根源上发现安全隐患。本文从后设监管的角度，对海安安全生产主体责任的落实现存问题进行分析，并提出建议。
system: [SYSTEM]

user: 2. 从后设监管看海安市安全生产主体责任落实的存在问题 2002年，澳大利亚学者帕克(Parker)在《开放的企业：有效自我监管与民主》 [ 2 ] 一书对后设监管进行了全面的阐述，它是构建政府与通常被认为是“被监管者”的企业之间的协同监管治理模式，是指政府对企业自我监管的监管，后设监管通常关注的是政府作为后设监管者对企业或行业自我监管的监管，具有降低成本和价值导向的优势。针对规范制定、监督执行和处罚三个方面一般有两种运行模式：一是允许企业根据自身实际情况制定规范，然后政府监管机构对企业制定的规范进行审查；二是政府可以要求企业建立内部自我监督和纠正机制，履行对企业内部的监督和处罚职能，政府再从外部来保障企业内部监管机制的独立性，并对企业内部监管和纠正机制进行监督检查。中国政法大学杨炳霖副教授对这种模式在中国的可行性进行了较为全面的剖析 [ 3 ]。 我国安全生产监管领域以主要负责人、自我监管机构和人员及管理制度三个“抓手”加强落实生产经营单位主体责任的举措，这种由政府和企业协同监管的后设监管能在安全生产领域促进了监管效能的提高，主要存在两方面的问题： 1) 形式主义严重 以隐患排查制度为例，其本质旨在督促企业按照“一企一标准、一岗一清单”的要求建立起内部主动的隐患排查体系，从而实施有效的自我监管，但在实践中也在很大程度上成为形式性工作。政府应急局的安全检查，企业仅对检查的隐患进行整改，而不会做到进一步的自我监管工作。从设备安全性能来说，海安本土企业设备设施较落后，且并负责人不注重安全生产工作，也不按国家和市应急管理局要求逐步更新安全设施，以“应付”和“侥幸”的心里应对安全检查和评估工作。 2) 缺少安全专业人才，内部自我监管机制的作用微小或无自我监管机制 自我监管机构和人员扮演着组织内外的桥梁纽带作用，影响企业领导和其他员工的价值观，但他们同时是企业内部雇员，需服从企业领导的管理，容易被领导者所控制，形成封闭性组织。故自多数企业中，自我监管机制形同虚设，设置自我监管机制就是为了应急局的检查，在安全生产工作中起到的作用微乎其微。
system: [SYSTEM]

user: 3. 建议加强落实生产经营单位安全生产主体责任中的后设监管措施 以“主要负责人、内部自我监管机构和人员、管理制度”三个方面为抓手，推动企业自我管理的实现。 1) 主要负责人 企业主要负责人树立履行主体责任的意愿和决心一般需要外部压力，而政府能给企业主要负责人施加压力的首要途径就是通过立法明确主要负责人的法律责任和义务，这正是我国在落实生产经营单位主体责任实践中的重要举措。无论是《安全生产法》，还是各省、自治区、直辖市安全生产条例，都把主要负责人职责作为重要内容加以规定，可见企业主要负责人在安全生产主体责任落实中的关键性。 但现实中很多企业领导在工作中往往以业务工作为主，安全工作为辅，甚至完全忽视安全生产工作。一岗双责要求班子成员既要对具体分管业务工作负责，也要对分管领域内的安全生产工作负责，把安全生产与其他业务工作同研究、同部署、同督促、同检查、同考核、同问责，做到“两手抓、两手硬”。可见，抓住主要负责人这个“牛鼻子”是落实企业主体责任的首要环节。 2) 内部自我监管机构和人员 内部自我监管机制是建立开放性组织，促使企业回应外部公共价值的关键环节，而负责自我监管职责的专业人员是融合企业内部价值和外部公共价值的桥梁。政府可以通过两个方面来确保内部自我监管机构和人员发挥作用：i) 通过法律法规要求设置自我监管机构和配备相关人员；ii) 通过赋权赋能来提高自我监管机构和人员的权威性。虽然法律、法规对安全生产管理机构和人员做出了具体规定，但在实际中自我监管机构仅为企业中的一个职能部门，普遍存在地位偏低的，在企业中往往处于很尴尬的地位，一方面法律法规赋予他们对企业不安全操作的否决权在现实中很难实施，很多还是要听从上级领导的意见；另一方面因为要经常监督其他员工，也会引起员工的反感。因此，这就需要一定制度设计来强化内部自我监管机构和人员的地位和权力。 可以通过两个举措来开展经营单位主体责任落实方面的工作，一是设立安全总监和安全生产委员会的新举措，解决安全生产管理部门地位偏低、话语权不足的问题。二是建立单位内部的安全生产委员会，由管理人员、部门负责人和员工代表、主要负责人、分管安全生产的负责人、安全总监、安全生产管理机构及相关机构负责人、安全生产管理人员和工会代表及从业人员代表组成，负责对本单位涉及安全生产的问题进行议事、决策和协调的机构，审查本单位年度安全生产工作计划和实施、重大安全生产技术项目、安全生产各项投入等情况，研究和审查本单位有关安全生产的重大事项，督促落实消除事故隐患的措施等。 3) 管理制度 主要依靠企业建立管理制度，然后政府对企业管理制度进行评估和监督来实现，这是政府与企业进行协同监管的重要方面。在我国落实企业安全生产主体责任方面，《安全生产法》以及各省、自治区和直辖市的法规、规章都有要求企业建立安全生产管理制度的规定，要求建立的管理制度包括教育培训制度、隐患排查治理制度、危险作业制度、特种作人员管理制度、安全投入管理制度、劳动防护用品配备和管理制度、事故报告和调查处理制度等。 这里以隐患排查治理制度为例说明如何通过政企合作来进行监管。我国隐患排查治理制度具有明显的后设监管特征。根据《安全生产事故隐患排查治理暂行规定》，隐患是指生产经营单位违反安全生产法律、法规、规章、标准、规程和安全生产管理制度的规定，或者因其他因素在生产经营活动中存在可能导致事故发生的物的危险状态、人的不安全行为和管理上的缺陷。因此，隐患是在企业层面导致事故发生的温床和土壤，企业应建立相关管理制度积极主动排查，然后综合采取各种有效手段治理各类隐患和问题，把事故消灭在萌芽状态，这是发挥企业自主性、落实安全生产责任的重要体现。隐患排查制度并不是企业单独执行的，二是政企协同的工作：第一步，由政府推动，各级政府部门对监管范围内的企事业单位进行分级分类；第二步，政府协同有关单位针对每一种类别企业制定隐患排查治理的标准；第三步，企业根据本企业的工艺特征和危险程度制定自己的隐患排查标准、主要负责人及从业人员的隐患排查责任制，实现“一企一标准，一岗一清单”，然后根据这些标准和制度定期开展企业自查，对发现的危害和整改难度较小的一般事故隐患，立即整改，对危害和整改难度较大，需要全部或者局部停产停业，或者因外部因素影响致使生产经营单位自身难以排除的重大隐患，要制定隐患治理方案；第四步，按照相关规定要求，企业对查出的隐患和治理情况通过政府和企业建立并互联的信息系统向政府监督管理部门定期上报(一般每季度或每月一次)；第五步，政府对企业隐患排查情况进行监督检查和考评，政府监管部门按照一定比例对企业进行现场抽查，并可以对违反相关规定的企业进行处罚。
system: [SYSTEM]

user: 4. 结束语 海安正处于高速发展的阶段，安全是保障，安全生产主体责任落实是关键，但仍存在形式主义等诸多问题，需从主要负责人、内部自我监管机构和人员以及管理制度三个方面来改善目前的现状。
system: [SYSTEM]

user: 摘要 联合投送是现代军事物流运输的重要模式之一，是提高运输效率的综合方法。本文总结分析了国内外学者研究联合投送问题的体系架构、路径优化问题模型及算法，详细地分类并阐述了各种模型和算法的应用情况及优缺点，并指出关键路径可能成为未来联合投送问题的重要研究对象。
system: [SYSTEM]

user: 1. 引言 《军语》将联合投送定义为军队单位同时或梯次运用国家、总部和军兵种两种以上运输力量将人员、装备物资快速运达任务地区的军事行动 [ 1 ]。正所谓“兵马未动，粮草先行”，为了抢占制胜先机，赢得战争主动，各方学者专家对这种具有多源点、多路径、多批次、多目的地和不同的时间节点需求的复杂问题从多种角度进行了大量的理论分析和实验研究，并取得了很大进展。
system: [SYSTEM]

user: 2. 联合投送的体系架构 联合投送是一种处在战时环境下的复杂的军事运输。就如何建立扎实有效的联合投送体系框架，从根本上提高联合投送效率，各方学者进行了许多研究。彭富兵等 [ 2 ] 认为首先应构建完备的联合投送法规制度体系；王敏等 [ 3 ] 从战略层次和战役层次提出要建立联合投送训练体制；汪欣等 [ 4 ] 使用SWOT分析方法明确我军联合投送的优势、劣势、机会和威胁。投送环境方面，刘培刚等 [ 5 ] 提出联合投送要构设在遭敌侦察监视、火力打击、兵力攻击以及线路被毁的实战化环境下，充分考虑投送过程中可能出现的情况，并建立相应的应对措施。就如何提高联合投送效率，刘宁 [ 6 ] 提出“效能投送”这一创新理念和基于“适时、适地、适量、适物”的“精准投送”概念，从“联合投送效益”、“联合投送质量”、“联合投送效率”三个方面建立了联合投送系统效能的体系架构；李鹏等 [ 7 ] 认为要建立“基本投送单元”，并分别编制铁路、公路、水路、航空投送方案模块，形成“兵力联合投送方案池”。胡龙等 [ 8 ] 利用“霍尔三维结构”将如何形成联合投送方案的过程系统工程化。
system: [SYSTEM]

user: 3. 联合投送中的优化问题 联合投送中的优化问题是提高运输效率的关键。大多数可根据内容分为运输方式组合优化和运输路径优化。对于运输方式组合优化，由于联合投送是利用铁路，公路，水路，航空等多种途径进行物资或者兵力转移的一种综合运输方式，因此它不是几种运输方式的简单叠加，而是要综合运用和衔接各种运输方式的多式联运。一些学者考虑不同约束建立模型，如Ozdemir等 [ 9 ] 提出了混合隐马尔科夫模型(HMM)；李珺等 [ 10 ] 研究了在不确定因素下的多式联运路径优化模型；于雪峤 [ 11 ] 等建立模糊需求的多式联运路径优化模型；刘畅 [ 12 ] 等考虑货物的时间成本价值建立多式联运路径选择优化模型；吴晓东等 [ 13 ] 从分担运量出发提出的运量分担模型。这些模型大多考虑单一影响因素，且现实意义不强。 对于运输路径优化，综合来看大多数学者的研究思路可分为以下三步(图1)： 图1. 联合投送问题研究流程 3.1. 数据收集 收集数据是一切工作的必要条件和前提基础。该阶段主要是根据实际战争或者战场情况，快速统计汇总联合投送运输任务的相关数据。其需要收集的数据主要有投送方式、出发地和目的地分布、批次和梯队数、敌情分布、所有道路的里程、路况、通行能力、通行速度、保障能力、节点的装卸载能力等。 3.2. 建立模型 建立模型首先要确定目标函数。在单目标问题中，大多将运输总时间或运输总成本作为目标函数。对于多目标问题，一般会有以下四类处理方法： ① 化多目标为单目标。这类方法包含主要目标法、层次分析法、平方和加权法、线性加权法、理想点法等；② 分层序列法。该方法是根据目标的重要程度依次求解，所得的高一级目标的最优解集作为下一级的搜索区间；③ 逐次法。该方法是在每次的求解过程中，决策者主动对结果进行选择，直到其满意为止；④ 最优解法或非劣解法。在处理某些多目标问题时，由于目标之间存在互相联系或约束，且重要性不易判断，在实际中只能选择非劣解作为最优解或解集。 其次是要构建合适的模型。在路径优化模型上，最常用是由Dantzig在1959年提出的车辆路径问题(Vehicle Routing Problems， VRP)，其依据不同的需求有不同的分类。一般来说，车辆路径问题可依据时间窗约束分为无时间窗问题、硬时间窗问题和软时间窗问题；依据车辆类型可分为单车型问题和多车型问题；依据仓库数量可分为单仓储问题和多仓储问题；依据任务特点可分为纯送(取)货问题和装卸混合问题。表1列举了常见分类。此外还可以依据车辆装载情况、车辆对车场的隶属关系、已知信息的确定性等多种标准进行分类。 Table 1 Common classifications of vehicle routing problem 分类依据 类别1 类别2 类别3 有无时间约束 无时间窗 硬时间窗 软时间窗 车辆类型 单车型 多车型 仓储数量 单仓储 多仓储 任务特征 纯送(取)货 装卸混合 信息确定性 静态路径 动态路径 表1. 车辆路径问题常见分类 因此，基本的车辆路线问题在学术研究和实际应用上产生了许多不同的变化形态，包括考虑到能力约束的CVRP (Capacitated Vehicle Routing Problem， CVRP)、有时间窗限制的的VRPTW (Vehicle Routing Problems with Time Windows， VRPTW)、有优先约束的VRP-PC (VehicleRouting Problem with Precedence Constraints， VRP-PC)、带回程的VRPB (VRP with Backhauls， VRPB)、多仓储的MDVRP (Multiple Depot VRP)、多车辆车型VRP-HF (VRP with Heterogeneous Fleet)、开放回路OVRP (Open VRP)、具有动态路径的DVRP (Dynamic VRP)以及随机需求车辆路线问题(vehicle routing problem with stochastic demand， VRPSD)等。 3.3. 算法求解 关于模型的求解方法，一般可分为以下两类(表2)： 1) 精确算法(Exact Algorithm)：主要包括分支切割法、分支界限法、集合涵盖法、割平面法、动态规划法和网络流算法等。这类算法能够在短时间内有效地找到小规模问题的最优解，但运算时间受数据量影响很大。 2) 启发式算法(Heuristics)：主要包括神经网络、遗传算法、蚁群算法、节约法、模拟退火法、确定性退火法、禁忌搜寻法等；这类算法能够应用于复杂的计算，但是比较依赖于人们的经验和直觉，缺乏严谨的逻辑证明，并且有时只能给出近似解。 Table 2 Classification of commonly used algorithm 分类 优点 缺点 算法 精确算法 一定是最优解 运算速度慢 分支切割法、分支界限法、集合涵盖法、割平面法、动态规划法、网络流算法 启发式算法 运算速度快 逻辑不严谨；不一定是最优解 神经网络、遗传算法、蚁群算法、节约法、模拟退火法、确定性退火法、禁忌搜寻法 表2. 常用算法分类
system: [SYSTEM]

user: 4. 关于关键路径的研究 所谓关键路径，我们认为是指在突发情况下，其一旦损毁从而使得全局运输能力受到较大影响的路段。这些路段在正常情况下不会体现出其重要性，但一旦遇到突发自然灾害或者在战场环境中受到敌军火力打击，它们便会削弱甚至瘫痪全局的运输能力。目前对于关键路径的描述尚未出现较为规范的定义，相关研究工作相对较少。 4.1. 自然灾害中的关键路径 郭翔 [ 14 ] 研究了在汶川地震中道路中断情况下的铁路军事运输路径优化，他提到设计运输路线时，要从风险角度考虑到突发事件的需求，如对灾害发生的地点、强度的预判，以尽可能避免危险的发生，并且将可能造成的损害降至最低。这在一定程度上说明了研究关键路径的重要性和必要性。 4.2. 战场环境中的关键路径 战场环境不同于一般的军事运输，其包含强烈的对抗因素和博弈思想。由于敌军有目的性火力打击将对我军运输线路关键部位造成损坏，因此对于战场环境中关键路径的研究就显得尤为重要。尹旭日 [ 15 ] 研究了公路军事运输线路中断情况下的时间优化问题，他提出基于线路完全或部分中断的情况，车队可采取迂回、修复、倒运或直接通行的措施。其较为科学地给出了损坏路径的评估及处理方法，但没有考虑到战场中敌我双方的博弈心理。 4.3. 关键路径的建模与评估 联合投送需要综合考虑总任务完成时间、分组投送时间、投送距离和道路负荷等因素，联合投送本质上就是在保证总投送任务的基础上，实现分组投送时间均衡，分组投送距离差异较小，投送所需道路的负荷相对均衡，这是一个带有约束条件的最优化问题，而关键路径的定义恰恰基于这一模型各项参数的均衡性加以重点考察，其本身是联合投送方案评估后的再优化，是衡量一次联合投送方案的鲁棒性的重要指标，对于军事斗争、商业竞争等具有非常重要的研究意义。
system: [SYSTEM]

user: 5. 总结和展望 综上所述，目前国内外对于军事运输的研究较多，从模型和算法上都趋于成熟和多样化，但对于联合投送这种更为复杂的新兴综合运输方式来说，相关研究较少。同时，针对运输线路中往往都存在着的关系到全局运输能力的关键路径，目前都还没有形成科学的理论研究体系和处理办法。可以预想到的是，围绕着关键路径的定义、评估、保护等一系列研究将使我军在一定程度上提升联合投送的安全性、稳定性和抗干扰性。 联合投送问题未来将围绕军队作战所需进行任务想定，通过公路、铁路实现由若干梯队构成的编组投送，并且模拟一定的规则，包括道路通行规则、连续投送规则、路段容量限制规则以及装卸载规则，用以限制投送方案的制定，使其更符合军事任务现实需要。一方面，需要综合考虑总任务完成所需要的时间，各个编组投送所需要的时间，总投送的里程数，以及投送任务对于道路所造成的负荷情况，设计相应的投送方案，建立相应的投送方案模型。从而按要求完成梯队以及各梯队投送的路线及出发时间，编组的投送分组等的方案设计。 另一方面，联合投送过程中可能还需要对于具体的总任务完成时间进行硬性规定，进一步要求重新设计部分路段的最大投送能力或者部分节点装、卸载梯队数，并且在此基础上对于预定的运输方案进行调整，得到新的道路及装卸载约束条件下的最优投送设计方案，使得能够按时完成投送任务，确保作战行动的顺利进行。最后，考虑实际作战环境下可能出现的关键道路堵塞或者交通要塞被毁的情况，原预定联合投送方案对于道路的承载力以及对于突发情况的应变力较差，对于作战任务的顺利完成将会造成威胁。于是分析最优运输方案中的关键路径，在关键路径发生故障的假设下，建立相应的备选投送调整方案，以确保作战任务能够有序稳定的完成将成为更有研究价值的课题。
system: [SYSTEM]

user: 摘要 研究目的：探讨低体重指数(body mass index， BMI)与老年共病患者发生不良预后结局的关系。研究方法：纳入2018年7月至2019年6月就诊于青岛大学附属医院保健科的60岁以上的老年住院患者350例。研究对象依据BMI < 18.50 kg/m 2 与18.50 ≤ BMI < 24.00 kg/m 2 分为2组。同时收集所有研究对象的一般资料及相关的实验室检查结果，并进行相关的医学评分，每位研究对象在出院后进行为期1年的随访，记录其发生终点事件的时间。生存时间即发生终点事件日期与先前所记录BMI日期的时间差。组间比较采用Pearson卡方(χ 2 )检验或fisher精确检验，采用Kaplan-Meier法进行单因素生存分析，其后采用Cox回归模型多因素分析影响患者的生存率的危险因素，自变量为已用单因素分析评估过的有意义的因素。以P < 0.05为差异有统计学意义。研究结果：两组患者PA、Alb、共病指数、共病指数、NRS2002、ADL评分、衰弱量表、是否发生终点事件间差异具有统计学意义(P < 0.05)。BMI、共病指数、NRS2002、ADL评分指标均是影响患者发生不良结局的独立危险因素(P < 0.05)，且BMI越小，NRS2002越高，ADL评分越小，共病指数越高，患者发生不良结局的风险越高，而其余指标均不是影响患者发生不良结局的独立危险因素(P > 0.05)。研究结果：在BMI < 24 kg/m 2 的老年共病患者中，低BMI、高共病指数、高NRS2002、低ADL评分均是影响患者发生MACE、AECOPD、脑卒中及TIA、严重感染及其他可引起老年人急诊入院或死亡等不良结局的独立危险因素。
system: [SYSTEM]

user: 1. 引言 当今社会，我国人均预期寿命在不断延长，老年人口占比也在逐年增加，老龄化形势日趋严峻，老年人的健康问题亟待处理，但其中许多问题是可以通过保持健康的生活方式来预防、推迟或改善的。BMI作为一项实用的筛查营养状况的指标 [ 1 ]，在临床中方便易得，却又常被忽略，它不仅可以判断老年人群的肥胖水平，同样地，它也可以用来初步筛查可能存在营养不良风险的老年人。 低BMI其实是一种体质量过轻的状态，国内的许多研究 [ 2 ] 在分组时将BMI < 18.5 kg/m 2 列为低BMI组，即BMI分级中消瘦的范围。王卓群 [ 3 ] 等人运用低BMI，即BMI低于18.5 kg/m 2 ，用以测量个体的营养不良情况。结合相关文献，在本研究中，我们将低BMI定义为BMI < 18.5 kg/m 2 。低BMI在国外文献中多将其直接代表营养不良进行研究，而且也证实将这一指标应用在研究中是成立的，并能对相关不良结局进行预测，也是本研究具有可行性的基础。既往未发现对于低BMI老年人群与其短期不良预后关系的相关研究，而本研究旨在探讨有住院病史的老年共病患者其BMI及相关营养因素与短期发生MACE、AECOPD、脑卒中或TIA、严重感染及其他可引起老年人急诊入院或死亡等不良预后的关联，寻找在老年患者处于较低BMI水平时是否会出现有统计学意义的更多不良预后结局的出现，以此来指导临床医师在工作中对于发现有着较低BMI水平的老年患者营养支持治疗的重视。
system: [SYSTEM]

user: 2. 研究对象和方法 2.1. 研究对象 本研究为前瞻性研究，最终收集到2018年7月至2019年6月就诊于青岛大学附属医院保健科350例老年住院患者的基本信息。1) 纳入标准：年龄在60~95岁的老年人；BMI < 24 kg/m 2 ；能够大致正常交流且可以简单配合进行本研究的相关评估。2) 排除标准：患者处于疾病终末期预期寿命 < 1年；基本资料或者实验室检查结果缺失，或者在12个月的观察期内失访；拒绝参与本研究者。 2.2. 分组 根据我国制定的BMI分类标准，将研究对象依据BMI < 18.50 kg/m 2 与18.50 ≤ BMI < 24.00 kg/m 2 分为A组(低体重指数组)和B组(正常体重指数组)，其中A组52例，B组298例。 2.3. 研究方法 收集研究对象住院期间的一般临床基线资料包括性别、年龄、身高、体重、BMI、收缩压、空腹血糖(FPG)、低密度脂蛋白(LDL)、总胆固醇(TC)、前白蛋白(PA)、白蛋白(Alb)等。 对研究对象进行如下评分：1) Charlson共病指数：用以初步评估老年患者共病状态，根据研究对象的年龄、疾病状态、各系统器官功能等进行赋分，分值越高往往提示预后不佳；2) NRS2002：对住院患者进行营养情况筛查，得出的数值用以简单量化住院时的营养状态，评分 ≥ 3分提示需要营养干预；3) FRAIL衰弱量表 [ 2 ]：根据有无疲劳、低抵抗力、低移动能力、体重下降、是否存在共病这五个方面进行衰弱评估，满分5分，分数 ≥ 3可诊断衰弱综合征；4) 日常生活能力(ADL)评分：主要包括吃饭、穿衣、排便等内容，满分100分，分值越高意味着研究对象自理能力越强。 患者出院时记录出院当天的日期。其后对每位出院患者进行为期1年(12月)的随访，随访过程中记录患者出现的各种终点事件发生的日期，终点事件包括：主要心血管事件(MACE)，慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)，脑卒中及短暂性脑缺血发作，严重感染，以及其他再入院及死亡事件。 生存时间的计算：即发生终点事件日期与先前所记录BMI日期的时间差。 2.4. 统计学方法 将收集的临床资料结果录入Excel表格中，采用SPSS 23.0软件进行数据统计分析。根据临床常用截点或相关文献提供的截点，将连续变量转化为分类变量，分类资料用频数和百分数表示，组间比较采用Pearson卡方(χ 2 )检验或fisher精确检验。采用Kaplan-Meier法进行单因素生存分析，计算出中位生存时间及生存率，其差异性应用Log-rank test进行检验。采用Cox回归模型多因素分析影响患者的生存率的危险因素，自变量为已用单因素分析评估过的有意义的因素，结果用校正后的优势比(HR)和与之相应的95%可信区间表示。生存曲线用Graphpad Prism7.0软件绘制。以P < 0.05为差异有统计学意义。
system: [SYSTEM]

user: 4. 讨论 本研究所得出的结果提示，在BMI < 24 kg/m 2 的老年共病患者群体中，BMI值越小，其在1年内发生MACE、AECOPD、脑卒中或TIA、严重感染、急诊入院等不良结局的风险会显著升高。既往对于BMI与终点事件的关系研究中，研究观察期较长，最长观察时间可长达20年，样本量可高达上万例，终点事件常常以死亡为结局，在最终的BMI与死亡率的关系曲线可得出“U”型曲线 [ 4 ] [ 5 ]，即在较低和较高BMI的范围内相较于正常BMI，死亡率是增加的，这与本研究所设置的发生各种不良结局的替代终点结果是一致的。 低BMI在老年人群中并不少见，只是在一般情况下很少给予关注，其往往反映着营养不良的状态，而在此情境下，会潜移默化地影响老年共病患者的健康。低BMI水平对多病共存的老年患者的影响是多方面的。在神经系统疾病中，认知功能障碍对老年人的日常生活能力产生了极大的影响。有研究发现，在BMI较高的老年人群中，他们会有着更好的认知能力 [ 6 ]，而较低BMI水平的中老年人群未来20年患痴呆症的风险会增加。因为在较高BMI的人群中体内含有较多的脂肪组织，其会释放瘦素和脂联素，瘦素可以与海马体上的受体结合，以增加神经细胞的兴奋性，增加新的突触生成并减缓淀粉样变性所诱导的神经细胞凋亡 [ 7 ]，而脂联素也具有阻止神经细胞发生淀粉样变性的作用 [ 8 ]，故有认知障碍风险且营养不良的老年人需要尽早进行营养支持治疗，一旦出现较为严重的认知障碍，将会显著增加家庭对老人的照护负担。在呼吸系统疾病中，COPD是发生再次入院事件的主要原因 [ 9 ]，而在老年人群中，COPD会和其他疾病共存，治疗过程会更为复杂 [ 10 ]。Burak等人 [ 11 ] 的研究指出，低BMI和营养不良的患者肺功能的指标明显低于正常。Park等人 [ 12 ] 的研究指出长期保持低水平的BMI会加重COPD的严重程度。Deutz则通过对营养不良的住院COPD老年患者的研究，补充含有β-羟基-β-甲基丁酸的高蛋白口服营养补充剂(HP-HMB)的研究对象与死亡率降低、握力、体重和营养学指标的改善密切相关 [ 13 ]。心力衰竭(HF)是老年人群中最常见的心血管系统疾病，其或多或少都会对日常生活产生一定的影响。Seko [ 14 ] 指出，较低的BMI，特别是严重体重不足状态，与HF患者出院后死亡率的增加密切相关。有研究指出HF患者肠道水肿和肝脏淤血会引起食欲的减退和营养吸收不良，HF继发的全身慢性炎症致高分解代谢状态使得营养状况进一步恶化 [ 15 ]。由此可看出低BMI水平会恶化共病状态，增加不良结局的发生，所以在识别患者可能存在营养不良后，需要用营养筛查工具进行更深层的评估并及时予以营养支持治疗。 本研究仍存在诸多的局限性。研究对象的选择上仅选取自我院保健科病房的老年住院患者，以此来代表老年人群确实会存在一定的偏差。受人力、物力限制的影响未能动态观察研究对象的各变量，不能体现患者在接受营养支持治疗后的预后及各种危险因素的变化情况。且观察期仅为1年时间，相较于既往研究时间较短，对于终点事件的定义较为宽泛，均会对最终结果造成偏差，但为临床研究提供了一种可行思路。故应在后续研究中延长观察时间，增加样本量，在观察期内重新评估各变量情况，以做出更为合理的研究结果。
system: [SYSTEM]

user: 5. 结论 在BMI < 24 kg/m 2 的老年共病患者中，低BMI、高共病指数、高NRS2002、低ADL评分均是影响患者发生MACE、AECOPD、脑卒中及TIA、严重感染及其他可引起老年人急诊入院或死亡等不良结局的独立危险因素。
system: [SYSTEM]

user: 摘要 肝细胞肝癌(下简称“肝癌”)作为目前全球第四大死因，诊断与治疗都尚未达到一个理想的水平。肝脏作为人体最大也是最重要的代谢器官之一，在人体糖质、脂肪酸、维生素等人体常见元素的代谢中起到重要的作用。同时，代谢异常相关疾病发病率逐渐上升，其中不少疾病已经成为肝脏相关疾病的高危因素、起因等。代谢相关疾病与肝癌的相关研究已多见报道。本文从脂肪酸代谢、糖质代谢以及维生素代谢三个角度，对肝癌与代谢异常相关问题做简要的阐述。
system: [SYSTEM]

user: 1. 引言 肝细胞肝癌(以下简称“肝癌”)目前是全球第四大死因，其中占主导地位的是肝细胞肝癌 [ 1 ]。早期的肝癌可以采取较为理想的根治性治疗手段，比如外科手术切除、射频、经导管动脉化疗栓塞(TACE)、高强度聚焦超声(HIFU)和肝移植等 [ 2 ]。然而早期肝癌缺乏明显的症状体征，亦缺少典型的实验室和影像学检查，故超过80%的患者在确诊时都难以获得根治性的治疗 [ 3 ]。探索肝癌的发病原理、诊断、治疗以及预后显得十分重要，近年来肝癌相关问题已成为外科学、肿瘤学等领域研究的热点。 肝炎病毒感染，包括但不仅限于乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus， HBV)和丙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus， HCV)，被大量研究证实是肝细胞肝癌的主要危险因素，感染HBV和HCV而引起的原发性肝癌占全部病例的75%以上 [ 4 ]。但随着居民生活水平的日益提高，以2型糖尿病、高血压、肥胖和高血脂等疾病为代表的代谢相关疾病患病率呈明显的升高趋势，其中颇具代表性的疾病之一——非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholic fatty liver disease， NAFLD)也被证实在一定条件下会引发慢性肝病 [ 5 ] [ 6 ]。同时，肝脏作为人体的消化器官、内分泌器官，主导或参与超过五百种与机体密切相关的生物学功能 [ 7 ]，这其中就包括代谢糖质、脂肪酸以及维生素等物质，分解体内产生的或人体摄入的有毒有害物质，为体内一些物质的分泌提供场所、原材料等，例如胆汁酸、白蛋白等等 [ 8 ]。因而从代谢角度研究肝癌的发病机制、诊断、治疗以及预后已经成为当今肝癌研究领域一个新的方向。探究代谢因素在肝癌发病机制中的作用、寻找代谢相关基因、蛋白等在肝癌治疗及预后中的意义就显得至关重要。本文从代谢异常与肝癌的关系这个角度，结合近期的研究成果进行简要的阐述。