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user: 4. 新药上市过程中的风险因素探寻 在新药上市过程中，每个环节存在着相应的风险因素。而有些风险则会充斥整个新药上市过程。新药研发到上市整个过程必须严格遵从相关政策法规。而对政策以及法律风险的管控能力对于整个新药上市过程起着至关重要的影响作用。罗睿姝 [ 4 ] 利用五级量表评分对风险严重程度进行评估时，知识产权侵犯或泄露风险评分高达4.31，国家药物管理、审批政策风险高达4.14分，均属于高度风险因素。需要引起高度关注。 4.1. 发现甄别与立项阶段风险 在发现甄别与立项阶段中，主要存在以下风险： 首先是决策风险，在该阶段中，决策的风险性最高，具体体现在科学决策程序的缺失 [ 3 ] ，决策信息收集不全面如存在信息孤岛等，以及决策主体的素质存在缺陷尤其是决策者的风险价值观和容忍度，决策目标不明确等引发的风险属于战略风险，应予以高度重视。 其次是技术风险，主要体现在现有技术能否达到既定目标，高新技术的不稳定性，对新旧技术的选取考量，以及政府对制药企业的研发检验技术的相关要求，包括创新风险等。 管理风险也同样不可忽视，该方面风险不仅体现在现有管理体制下，能否合理管控风险，保障项目进行的进度符合预期，成本符合预算等。还包括人力方面的管理风险，例如所有项目相关者的资质是否足够，岗位胜任力是否足够，现有人力资源管理制度能否保障各项目的相关人员的沟通效率，能否充分调动项目相关者的积极性、责任心，包括研发人员尤其是骨干人员的稳定性与忠诚度等。同时，必须注意的是，目前我国制药企业的主要发展模式是对未受我国专利保护的外国专利药物进行仿制，约占所生产药品的97% [ 5 ] 。鉴于目前这一情况，管理制度能否帮助企业合理应对知识产权风险也是至关重要的。企业应自立项阶段开始，应加大对知识产权方面的关注以及保护的力度。一方面，一旦在上市过程中发生 图1. 新药上市的整体流程图 侵权案件，企业前期的巨额投入都将沉没，企业的整体规划都会收到巨大影响，整个新药研发项目可能夭折。另一方面，如果企业对于自身的知识产权保护不到位，那么其技术的流失、配方及数据的泄露也将会为企业带来巨大的损失。 4.2. 非临床研究风险 在非临床研究过程中，主要存在以下风险： 首先是药物的有效性及安全性评估方面的风险。在对药物的有效性包括稳定性及毒副作用在内的安全性等风险进行评估的过程中，存在诸多风险因素，很容易造成功效良好的药物被淘汰，功效较差的药物反而进入接下来的试验，造成资源的极大浪费。具体风险因素如下：候选药物方面的风险、研究人员自身素质、实验方法的正确性、实验动物选择的相关性、动物与人的种属差异 [ 6 ] 、参比药物的选择、科学技术的局限性等。 其次是财务风险。新药研发整个项目投入巨大，研发成本高达几十亿美元 [ 7 ] 。但巨额的投入不一定能为申办者带来与之相匹配的收益。一方面，非临床研究一旦失败，前期的巨额投入将白白浪费。另一方面，即使非临床试验成功，也可能因为高昂的研究费用，致使资金链断裂，使得产品研发不可持续，更谈不上产业化。 时效性风险同样不容忽视。新药非临床研究阶段平均时间为3~5年 [ 8 ] ，整个研究周期较长，研究期间，如竞争者的研发进度、消费者的需求变化等诸多风险因素都会随着时间的流逝，对整个过程产生越来越大的影响。甚至有可能产生包括替代品在内的新进入者的挑战。 4.3. 临床试验阶段风险 在临床试验过程中，主要存在以下风险： 首先，临床试验本身就存在一定的风险。在漫长而复杂的新药研发过程中，尤其以临床试验阶段耗时最长(平均6~7年)、成本最高(占研发投入近60%的比重) [ 9 ] ，其自身存在的时效性风险以及财务风险之大不言而喻。当然，风险不仅来自药物、医疗器械产品本身，也来自试验方法及设计 [ 10 ] 。临床试验方案设计的高难度和复杂性带来的高风险 [ 11 ] ，事实上，错误的方法、设计将会对受试者的安全、试验的进度、试验结果带来极大的不利影响。同时还存在安全性监测体系缺陷 [ 12 ] 的风险，如不良事件评判标准的缺陷及监测程序的不完善，研究中止标准的缺失或者不合理等，同样不可忽视。 其次是人员方面的风险。临床试验主要参与者大体可分为研究者、申办者与受试者三大类。本文将从该三类人群进行论述。 1) 研究者层面的风险包括：研究者因自身素养不足、缺乏责任心、在实验过程中因违规操作、自行扩大药物适应症等。 2) 申办者层面风险包括：申办者过于重视药品上市的速度，造成的药品临床试验研究的不完全性 [ 13 ] ，药品的有效性、安全性等仍需进一步确定；申办者为保证试验的成功，刻意隐瞒或者虚报试验可能出现的风险；部分申办者出于经济层面的考量，而减少病例数、缩短疗程、刻意模糊赔偿方法、不规范赔偿等导致的风险。 3) 受试者层面的风险大体可分为受试者选择风险、个人权益风险、生理与精神的风险、认知与依从性风险这几个部分，具体分析如下： 受试者选择风险：受试者选择的合适与否直接关系到整个实验结果的可信度。在选择受试者时，受试者群体是否对新药相关疗效具有针对性，受试者是否具有普适性、稳定性，都是必须要考虑到的风险因素，这些因素涉及试验结果的效度。 个人权益风险：在实验过程中，受试者的一些诸如既往病史、家族遗传病史等私人信息存在被泄露的可能性。一些较为敏感的个人信息，例如：患有艾滋病、精神病史等，一旦泄露，甚至会影响到受试者的婚姻、事业等，严重损害受试者的个人权益。 生理与精神的风险：在临床研究过程中，药品的不良反应可能会导致受试者的生理健康或者精神健康受到一定程度的损害。 认知与依从性风险 [ 14 ] ：受试者认知不足易导致自身的基础疾病、重要病史等无法向研究者正确反应，导致其被误筛选入组或者医疗干预错误。个别受试者对研究方案的依从性较差，在参与研究的过程中，肆意违背研究方案用药以及延迟随访，对研究结果会产生一定影响。 4.4. 药品生产阶段风险 在药品生产阶段，本文将以以亳州 [ 15 ] 为例，探讨在药品生产过程中存在的主要风险： 首先，药物安全的责任人意识不强 [ 16 ] ，相关人员管理不到位，在执行GMP过程中，只注重形式的符合，却不注重按GMP规定去实施。部分企业还存在对责任人的任命和离职程序不够健全的现象。例如安徽省食品药品监督管理局在2016年4月对亳州普仁中药饮片公司进行检查时发现，新进的QC人员甚至未经培训就可以上岗；而安徽嘉佑中药饮片公司以及石田中药饮片公司中，大部分人员都未按照规定定期进行体检。由此可见相关企业负责人、药物安全的责任人，风险意识不足，法律意识淡薄。对人员的资质、体检、培训等方面重视程度不足。 其次，在生产过程中。一方面，当前我国在生产过程控制技术方面较为落后，自动化程度较低，对生产过程中的参数的控制较差，对产品质量可控性过低，影响到对生产药品过程中的风险把控能力。 另一方面，在对标准化的生产工艺操作流程的执行程度上也存在一定风险。在生产过程中，部分企业未严格执行标准化的工艺操作流程，有些企业甚至擅自更改生产操作规程。例如在物料管理方面，原辅料出入库记录未按规定填写；物料未严格按照规定存储，导致交叉污染、虫鼠污染；缺乏对仓储物料的检验及养护记录等。举例来说，嘉佑中药饮片公司的米醋货位卡上显示的余量为36.7公斤，实际上却是剩余65公斤，误差巨大。其仓储管理人员对于检验、养护记录，也并未按规定进行填写。还比如在生产过程中，部分企业未按规定彻底清场、及时检查、维护设备等。以安徽精诚本草中药饮片公司为例，在对其设备进行检查时，共发现了11项缺陷。例如：部分仓库的温控设备损坏，但企业未及时修理，部分生产设备存放不合理等，严重危害到药品生产质量安全。 4.5. 新药申报阶段风险 在新药申报阶段，主要存在以下风险 首先是立题缺乏新颖性，没有提供设计依据或者对设计依据阐述不清、理论依据不够充分、没有设计多条工艺线路进行实验对比等。其次在申报资料方面，还存在申报资料不完整、不规范，甚至来源不明，以及申报资料管理混乱、缺乏一致性、相关性等风险。再次，部分企业存在原始记录的书写缺乏规范性的现象，如对试验的时间、环境和方法等记录不够详细，对于出错的记录随意涂改等等。严重影响到了原始记录的真实性、可靠性。 4.6. 上市及上市后监测风险 在上市阶段，主要存在以下风险 首先是安全性风险，例如药品在进入市场后新出现的严重的不良反应、药品长期使用后的不良反应，不合理用药的危害，新出现的药品禁忌，合并用药的风险等。其次是有效性风险，相较于临床试验时的受试者范围小、人数少的局限性，药品上市后会被更加广泛的人群使用。针对不同人群、不同目标的有效性，与不同药物搭配时的有效性等都存在一定风险。再次是经济风险，例如药品的价格是否合理、是否具备竞争性，成本是否过高，收益是否符合预期，政府对药品价格的调控等。