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user: 2. 2011~2020年中国化学奥林匹克竞赛中缩合反应的试题研究 2.1. 试题中缩合反应考查情况统计 对2011~2020年化学奥赛初赛试题中缩合反应的考查情况进行统计，其统计结果见表1。其中权重1为试题中涉及缩合反应的分值占有机试题分值的比重(下同)。表中的“\”是资料收集不完整，笔者无法确定的信息(下同)。 Table 1 Statistical results of condensation reactions in the Preliminary examination questions of the 25th~34th Chinese Chemistry Olympia 初赛 届数 有机试题 分值 题号 涉及缩合 反应分值 涉及到的缩合反应类型 权重1 25 28 8-4 \ Darzen反应 \ 26 30 9 11-5 14 Knoevenagel反应，Michael加成反应； 分子内Aldol缩合 0.47 27 27 7 8-2 7 Dieckmann缩合； Michael加成反应 0.26 28 29 11 8 Aldol缩合 0.28 30 30 8-1 6 Mannich反应，Michael加成反应， Robinson闭环反应 0.20 31 36 9 10 9 Aldol缩合； Michael加成反应 0.25 表1. 第25~34届奥赛初赛试题中缩合反应的统计结果 从表1可以看出，有机化学部分在化学奥赛初赛中占有很大比重，约为30分；缩合反应在化学奥赛初赛中考查较为频繁，且在有机试题部分占比较大；不同缩合反应考查的频率不同，考查较多的是Michael加成反应和Aldol缩合反应；同年试题中，一般涉及2个缩合反应，也有3个缩合反应联合考查的，只考一个缩合反应也在试题中出现。需要提及的是，近三年初赛试题中没有缩合反应出现，这不是缩合反应不重要，而是缩合反应相对较难，将其设置在了决赛试题中(见表2)。 缩合反应在化学奥赛决赛中的考查情况与初赛有差异，其统计结果见表2。 Table 2 Statistical results of condensation reactions in the final examination questions of the 25th~34th Chinese Chemistry Olympia 决赛 届数 有机试 题分值 题号 涉及缩合 反应分值 涉及到的缩合反应类型 权重1 25 30 7 8 12 Wittig反应，Aldol缩合； Michael加成，Aldol缩合 0.40 26 31 5-2， 5-3 10 Aldol缩合，Michael加成 0.32 27 29 10-1 4 Mannich反应 0.14 28 25 10-2 \ Michael加成 \ 29 30 8-4， 8-5 9 14 Aldol缩合，Michael加成，Robinson 闭环反应；Wittig反应 0.47 30 29 9-1 4 Michael加成 0.14 31 30 7 16 Prins反应，Michael加成 0.53 32 34 8-1， 8-2 8 Dieckmann缩合，Wittig反应 0.24 33 35 3 10 Knoevenagel反应，Michael加成 0.29 表2. 第25~34届奥赛决赛试题中缩合反应的统计结果 从表2可以看出，在决赛中缩合反应在有机试题部分占比较大。与初赛相比，缩合反应的考查几乎每年都有，相较初赛更为频繁；虽有只考查一个缩合反应的年份，但常常是二个缩合反应融合在一道试题中，试题考查的知识面更广，综合型更强；考查重点仍然是Aldol缩合和Michael加成反应。 2.2. 有关缩合反应的典型试题分析 缩合反应在化学奥赛中考查频繁，形式多样。为了更深入地理解此类试题，笔者以决赛中涉及到缩合反应的某些试题为例，进行详细分析，归纳其试题特点。 例1、第25届决赛第7题 (18分/6分) 2002年，Scott等人首次完成了的C 60 化学全合成，该成果为今后合成更多和更丰富的C 60 衍生物带来了可能。下面是其全合成的路线。 7-1 写出上述合成路线中a、b、c和d所对应的试剂或反应条件； 7-2 画出上述合成路线中间体A~I的结构简式； 7-3 写出中间体J的对称元素； 7-4 给出从中间体I到J的反应机理。 【思路】该题给出了部分反应条件和反应产物，其余的需要我们根据已知条件，采用顺推和逆推相结合的方法进行分析。首先，由起始原料到A的过程有金属镁的参与，很容易想到是格氏试剂的制备过程。PBr 3 是一种常见的溴化剂，常用来将醇转变为溴化物，因此C中应该含有一个醇羟基，与PBr 3 反应生成溴代物D。然后由化合物K逆推，从F→K的过程中，失去了一分子的H 2 ，该过程可能是脱氢芳构化，那么可以推出F的结构如下： 从D→E过程的反应条件是PPh 3 和EtOLi，很容易看出是溴代物D与PPh 3 反应制备Wittig试剂的过程，则E是Wittig试剂。E→F的过程是Wittig反应，那么F中加粗的碳碳双键是通过Wittig反应形成的，可以推出化合物E和试剂d的结构如下： 采用逆推法，知道了E的结构，很容易推出D的结构(见下)。D是C与PBr 3 反应生成的溴代物，那也就知道了C的结构(见下)。结合起始原料，金属镁应与对氯溴苯的溴端反应，生成格氏试剂A，则反应条件a是无水乙醚。从A→B→C是格氏试剂与羰基化合物反应生成相应的镁盐B (见下)，再经酸转变为相应醇C。结合A、C的结构，则试剂b是乙醛，反应条件c是H 2 O/H + 。化合物A、B、C、D的结构如下： 接着，从化合物K开始，根据反应条件依次顺推化合物G、H、I的结构。NBS (N-溴代丁二酰亚胺)是一种良好的溴化剂，能取代化合物K中芳甲基上-H转变为-Br，再与KCN反应生成G (见下)。在碱性条件下，G中的氰基水解变成羧基，然后与SOCl 2 反应生成H (见下)。H发生分子内Friedel-Crafts酰基化反应生成I，则化合物G、H、I的结构如下： 知道了I和J的结构，且从I→J的反应条件是TiCl 4 和邻二氯苯，那么猜测I经过TiCl 4 催化的Aldol缩合、随后环化生成J，其机理如下： 【评价】该题是以2002年Scott等人报道的C 60 的全合成路线为背景 [ 1 ]，考查学生对有机化学中的典型反应及反应条件的掌握，是一道很经典的有机合成推断题。在该题中涉及了格氏试剂、Wittig反应、亲核取代反应、Friedel-Crafts酰基化反应和Aldol缩合等相关知识，在一定程度上增加了题目的难度。解决该题的关键是根据起始原料、给出的反应条件和有机产物结构，采用顺推 + 逆推的方法综合分析，加之其它专业知识，便能推出C 60 的全合成路线。 例2、第26届决赛第5题 (14分/10分) 5-2 化合物(5)在叔丁醇中加热处理，依次经3个中间体E、F、G，生成产物(6)，E和G各含3个羰基，F含2个羰基。 5-2-1 请写出E、F、G的结构。 5-2-2 用电子箭头标明G到(6)的机理。 5-3 用格氏试剂(7)和化合物(1)反应，然后依次用CH 3 I、CH 3 COOH处理，得到化合物(8)，如下式所示： 请写出从J到(8)的反应历程，用弯箭头标明电子转移的方向，并说明(1)与(2)和(1)与(7)反应，为何采用相同的反应条件，却得到不同类型的反应产物(3)和(8)。 【思路】5-2 先分析反应物和生成物的结构，根据其结构的变化推测可能发生的反应，并依据题目给出的信息确定中间体的结构。化合物(5)的五元含氧杂环有一个半缩醛结构，六元环上有一个羰基，该羰基的β-位连接半缩醛氧；在叔丁醇中加热，依次经历中间体E、F、G转变成化合物(6)。对比化合物(5)和(6)的结构，我们可以发现上方的半缩醛结构没有了，四元环左边的碳碳键断裂，四元环上的碳形成了缩酮结构，六元环上的羰基变成了半缩酮结构，且中间体E中含有3个羰基。由此可以推断，化合物(5)首先发生的是半缩醛破裂： 破裂后的产物K中含有2个羰基，题目中说E中含有3个羰基，因此K还需进一步反应才能得到E。观察K的结构，发现该化合物中含有一个β-羟基酮结构，该结构可以通过羟醛缩合反应得到。由此推断，K发生羟醛缩合的逆反应得到含3个羰基的E (见下)。F中含有2个羰基，G中含有3个羰基，观察化合物(6)的结构，发现上方五元环右边的羟基变成了羰基，那么该羰基应该是E中的α-羟基酮经历烯醇式的互变形成的(此性质在葡萄糖果糖互变中体现得淋漓尽致)，由此很容易推出F和G的结构(见下)。 知道化合物G和(6)的结构，那么从G到(6)的机理就能推测出。G中上方的羟基进攻乙酰基中的羰基，形成一个五元环。然后该步生成的羟基再进攻下方六元环上的羰基，进一步生成化合物(6)。 5-3 先根据(1)和(8)的结构，推出(7)和碘甲烷反应的位置，然后根据反应条件推出H和J的结构，最后依据条件再来推测J→(8)的反应机理。按此，很容易看出格氏试剂(7)是和化合物(1)中的亚胺发生亲核加成反应，生成镁盐H (见下)，产生的氮负离子与碘甲烷反应生成J (见下) [ 2 ]。 在酸性条件下，化合物J中的甲氧基质子化，失去一分子甲醇后，形成一个带正电荷的羰基；呋喃环与六元环中的双键发生分子内的Michael加成，随后，醋酸根作为碱夺去呋喃环α-H，重新形成芳香性的呋喃环。 【评价】该题是以Sarah小组发表的尖防己碱(Acutumine)全合成的工作为背景设计的 [ 3 ]。5-2小题主要考查了半缩醛的破裂开环、羟醛缩合的逆反应、羰基和烯醇式的互变，解决该小题的关键是对比化合物(5)和(6)结构的差异，根据题目信息，推测中间体结构。该题整体创新度好。5-3小题涉及了亲核加成、亲核取代、亲电取代以及Michael加成反应，在分析机理时，我们要知道呋喃环可作为亲核试剂进攻六元环的双键，形成六元环与呋喃环相连的结构 [ 2 ]。由此，我们就可以推出化合物J到(8)的反应历程。 例3、第30届决赛第9题 (12分/4分) 2-吡喃酮(N)的衍生物广泛存在于自然界，有强心、抑菌等作用。化合物L真空热裂解，经中间体M转化为N。M是具有一定稳定性和反应活性的非环状分子。 利用该反应原理，起始原料O通过系列反应，成功合成2-吡喃酮衍生物T。Q→R的反应具有很好的立体选择性。 9-1 请写出M及Q、R、S、T的结构简式(如为立体选择性反应产物，需标明立体化学结构)。 【思路】观察化合物L的结构，发现L中有一个三元环，在真空热裂解条件下，三元环不稳定极易开环。中间体M是非环状分子，N中含有共轭二烯结构，那么从L到N发生的可能是有三元环参与的周环反应 [ 4 ]。 在Lewis酸ZnCl 2 催化下，化合物P和环戊二烯发生Diels-Alder反应，生成中间体Q。 Diels-Alder反应具有endo/exo的立体选择性，因此，P和环戊二烯反应还可以生成exo产物Q 1 ，但主要是endo产物Q。 从Q→R，Q中含有一个羰基，能和苯甲醛反应，生成的产物的化学式与产物R相差C 2 H 4 O 2 ，说明还需脱去一分子乙酸。Q先和苯甲醛发生羟醛缩合再脱去乙酸，还是Q先脱去乙酸再和苯甲醛反应，取决于反应条件。因为n-Bu 3 P是常用的Baylis-Hillman反应 [ 5 ] 的催化剂，所以Q先脱去乙酸，接着在n-Bu 3 P作用下发生Baylis-Hillman反应，得到产物R。在该过程中发生了Michael加成反应。 从R→S过程，在碱性条件下，化合物R中的双键被H 2 O 2 氧化成环氧。观察R的结构，发现六元环下方的空间位阻比上方的大，因此过氧根会从位阻小的上方进攻R。 从S→T过程的反应条件是真空热裂解，类比从L→N的反应。在真空热裂解条件下，S先发生Diels-Alder反应的逆反应，生成含α，β-不饱和羰基结构的物质1，再经过中间体2，生成产物T。 【评论】该题以吡喃酮衍生物的合成路线为背景，考查了真空热裂过程中的周环反应、Diels-Alder反应及其逆反应、Baylis-Hillman反应、Michael加成、Aldol缩合、选择性环氧化等反应及其机理，很多步骤涉及反应的立体选择性。此题很有难度，表现在高温热裂反应选手不熟悉、Diels-Alder反应之后的脱醋酸过程、环氧化双键位置的选择等。 例4、第32届决赛第8题 (11分/8分) 天然产物全合成是有机化学中最为活跃的研究方向之一。下面是一个天然产物全合成的部分路线。 注释：合成路线中的反应条件是指主要条件。 t BuOH：叔丁醇；BnBr：溴化苄；DMF：N，N-二甲基甲酰胺；THF：四氢呋喃；DIBAL-H：二异丁基氢化铝；MsCl：甲基磺酰氯；Et 3 N：三乙胺；TFA：三氟乙酸；KHMDS：[(CH 3 ) 3 Si] 2 NK；AcO − ：乙酸根离子； 8-1 写出A、B、C、D、E、F、G的结构简式。 8-2 由A到化合物2的第一步反应属于哪种反应类型？写出中间产物的结构简式。 【思路】8-1 根据每一步的反应条件和物质结构，推测物质发生的反应。从1→A过程，化合物1中的碳碳双键被OsO 4 氧化为邻二醇1-1；邻二醇被NaIO 4 氧化为醛1-2；醛1-2在NaClO 2 /NaH 2 PO 4 条件下发生Pinnick氧化反应 [ 5 ]，生成羧酸1-3；羧酸1-3与BnBr发生取代反应，得到化合物A。 从A→2过程，对比化合物A和2的结构，发现2为含有一个酮羰基的桥环体系，A含有两个酯基，可以推测A在强碱KHMDS条件下发生了Dieckmann缩合，生成了含桥环体系的中间体A-1；A-1发生催化氢解脱去苄基，随后β-酮酸的α位发生脱羧反应，得到化合物2。 从2→B过程，化合物2中的羰基首先与Ph 3 PCHCO 2 C 2 H 5 发生Wittig反应生成物质2-1，接着2-1中的酯基被DIBAL-H还原为羟基，生成化合物B。 从B→C过程，在弱酸催化下，化合物B与原乙酸三甲酯反应，形成中间体B-1；接着B-1发生Claisen重排 [ 6 ]，生成物质B-2；B-2中的酯基在碱性条件下水解，然后酸化，得到化合物C。 从C→3过程，化合物C发生了增加一个碳的Arndt-Eistert反应 [ 5 ]。在Et 3 N催化下，化合物C与MsCl反应，生成酸酐C-1；C-1与CH 2 N 2 反应，得到重氮酮C-2；C-2在苯甲酸银和三乙胺作用下脱去氮气，经Wolff重排生成烯酮C-4，然后在甲醇作用下得到化合物3。 从3→D过程，结合反应条件和化合物4的结构，可以推测化合物3先与Br 2 反应生成溴鎓离子中间体3-1，然后羰基进攻溴鎓环正离子，形成一个带正电荷的六元杂环，进一步脱去叔丁基正离子，生成化合物D。 从D→4过程，化合物D在雷尼镍催化下发生氢化脱卤反应。 从4→E过程，结合反应条件和化合物5的结构，推测4中的内酰胺酯和支链上的酯基在碱性条件下都水解了，然后(Boc) 2 O保护氨基，生成中间产物4-1；CH 2 N 2 与4-1中的羧基反应生成酯基，得到化合物E。 从E→F过程，化合物E中的羟基被氧化剂DMP氧化为酮基，生成化合物F，该反应属于Dess-Martin氧化反应 [ 7 ]。 从F→G过程，化合物F被Boc脱除试剂TFA脱去Boc，生成胺F-1。结合化合物5的结构，环己酮与F-1反应生成烯胺F-2。然后烯胺和羰基发生分子内反应，生成化合物G。 然后，化合物G被NaBH 4 还原 [ 4 ]，得到最终产物5 (见上)。 【评论】该题是以Stephen Hanessian课题组发表在有机化学主流杂志The Journal of Organic Chemistry上的文章为基础素材，以天然产物的合成路线为背景，进而编制的一道难度较大的竞赛题 [ 8 ]。该题考查了较多的人名反应，如Pinnick氧化反应、Dieckmann缩合、Wittig反应、Claisen重排、Arndt-Eistert反应、Dess-Martin氧化反应、重氮甲烷涉及的多个反应以及其它的重要单元反应，如羧基、氨基的保护脱保护反应、混合酸酐的生成与应用、溴鎓离子的形成等，况且许多反应条件不是常见的，许多步骤涉及立体化学，更增加了解题的难度。这要求学生要熟练掌握许多常见的有机反应，能根据给出的条件合理推断反应过程。 例5、第33决赛第3题 (13分/10分) 高血压是常见的心血管病，治疗高血压多选用钙离子拮抗剂。 3-1 由苯甲醛、乙酰乙酸甲酯、醋酸铵反应生成的化合物A (C 17 H 19 NO 4 )是一种钙离子拮抗剂，反应式如下。画出A的结构简式。 3-2 上面的反应中，如果将醋酸铵换成盐酸羟胺(NH 2 OH·HCI)，三种物质反应先生成中间体B(C 17 H 19 NO 5 )，进一步反应生成C (C 17 H 17 NO 4 )。画出B和C的结构简式。 3-3 乙酰乙酸甲酯在甲醇钠的存在下与环氧乙烷反应生成D，经溴化氢处理，加热生成E，E在氢化钠的作用下生成甲基环丙基甲酮。画出此转化过程中中间产物D和E的结构简式。 【思路】3-1 起始原料为一分子醛，两分子β-二羰基化合物，一分子醋酸铵。化合物A中含有氮原子，说明反应原料中的铵根离子参与了反应。可以推测该过程发生的是Hantzsch吡啶合成反应 [ 9 ]。首先，苯甲醛与乙酰乙酸甲酯发生Knoevenagel反应，生成α，β-不饱和羰基化合物1。 接着铵根离子和乙酰乙酸甲酯反应生成β-烯胺酯2。 物质1和2发生Michael加成，然后失水关环生成1，4-二氢吡啶衍生物A。 3-2 与3-1相比，不同之处是将醋酸铵换成了盐酸羟胺，会发生与上面类似的反应，只是将氮原子上的氢原子用羟基代替，即为中间体B的结构。对比化合物C和B的化学式，相差一分子H 2 O，可以推测B发生脱氢芳构化生成吡啶衍生物C。 3-3 首先，乙酰乙酸甲酯在碱性条件下与环氧乙烷发生缩合反应，得到五元环内酯。 化合物D在酸性条件下发生水解，生成物质3。3中的羟基与HBr发生取代反应，在加热条件下3能发生脱羧反应。 结合最终产物的结构，化合物E在NaH条件下发生分子内的亲核取代反应。 【评价】该题的背景是钙离子拮抗剂，钙离子拮抗剂是一类非常重要的降血压药物。该题以此为背景考查了合成杂环的重要方法：Hantzsch吡啶合成法，该题难度不大，若能理解Hantzsch吡啶合成反应的反应机理，就能很快解决题目中的问题。通过该题，我们能够知道人名反应在有机合成中占有十分重要的地位，是化学奥赛考查的热点。因此，学生要熟练掌握常见的人名反应，理解反应机理，并学会举一反三，大胆推测。 2.3. 试题特点 2011~2020年缩合反应初赛试题的背景知识和考查类型 [ 10 ]，见表3。表中“/”代表该题无试题背景(下同)。 Table 3 Background and form in the Preliminary examination questions of the 25th~34th Chinese Chemistry Olympia 初赛届数 题号 有机试题分值 考查类型 25 8-4 β-紫罗兰酮制备维生素A 判断反应类型 26 9 11-5 / / 逆合成分析，中间体和有机产物结构推断 27 7 8-2 / / 有机产物及中间体结构推断，反应机理 28 11 异靛蓝衍生物的合成 中间体及有机产物结构推断，判断有机反应类型，反应机理 30 8-1 / 有机产物结构推断 31 9 10 / / 有机产物结构推断 表3. 第25~34届奥赛初赛试题的背景和考查类型 从表3中可以看出，化学奥赛初赛试题一般无试题背景，干扰信息少，题目要求清晰明了；其考查形式主要是中间体或产物的结构推导、反应机理，对反应类型的判断、逆合成分析的考查比较少。与决赛试题相比，初赛试题的出题方式较为单一，涉及到的多为有机化学的基础知识，对学生的能力要求相对较低。 2011~2020年缩合反应决赛试题的背景和考查类型 [ 10 ] 的统计结果见表4。 Table 4 Background and form in the final examination questions of the 25th~34th Chinese Chemistry Olympia 决赛届数 题号 试题背景 考查类型 25 7-1， 7-2 8 C 60 的化学全合成； 新型离子液体(GIL)对Michael加成的催化 有机产物及中间体结构推断，反应机理，反应条件 26 5-2， 5-3 尖防己碱(Acutumine) 中间体及有机产物结构推断，反应机理 27 10-1 / 反应机理 28 10-2 喹啉衍生物的合成 有机产物结构推断 29 8-4， 8-5 9 天然产物eudesmane的合成片段； 关于改进和拓展Wittig反应的研究 逆合成分析，反应机理，有机产物及中间体结构推断 30 9-1 2-吡喃酮的衍生物 有机产物结构推断 31 7 从Prins反应的基本原理展开 反应机理，有机产物及中间体结构推断，逆合成分析 32 8-1， 8-2 天然产物全合成的部分路线 有机产物及中间体结构推断，判断反应类型 33 3 钙离子拮抗剂 有机产物及中间体结构推断 表4. 第25~34届奥赛决赛试题的背景和考查类型 从表4可以看出，化学奥赛决赛试题多以药物、香料或天然产物等的合成路线为背景，加强了与科学发展、化工合成的联系；考查形式与初赛试题相似，以产物或中间体结构推断、反应机理为主，但决赛更加重视学生对反应机理的理解；试题的综合性更强，考查的内容也更难，对学生的能力要求更高。 初赛试题更注重对有机化学基础知识的考查，学生若能熟练的掌握基础知识，有一定的解题能力，就能轻松应对；决赛试题更重视学生的逻辑思维和知识迁移能力，考查学生是否能从题目中获得关键信息，是否能举一反三，和熟悉的知识建立联系，试题的综合性更强，考查的内容也更难，对学生的能力要求更高。