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user: 3. 肿瘤周围的炎症细胞因子 细胞因子大多数为低分子量可溶性蛋白质，具有调节细胞生长、血细胞生成、免疫反应以及损伤组织修复等多种功能。细胞因子可分为淋巴细胞产生的淋巴因子和单核巨噬细胞产生的单核因子等。目前已知白细胞介素(Interleukin， IL)，干扰素(Interferon， IFN)、集落刺激因子(Colony Stimulating Factor， CSF)、肿瘤坏死因子(Tumornecrosis Factor， TNF)、转化生长因子(Transforming Growth Foctor， TGF)等均是免疫细胞产生的细胞因子，它们在免疫系统中起着非常重要的调控作用，在异常情况下也会导致病理反应。在肿瘤微环境中的细胞因子通常发挥抗瘤作用，但是在慢性炎症中，表达异常的细胞因子，在癌症发生的早期可以促进周围正常细胞向癌细胞转化，促进癌细胞的生长与发展[ 17 ] 。本文主要以与结肠炎和结直肠癌相关的三种细胞因子TNF-α、IL-6、TGF-β为例介绍炎症细胞因子与结直肠癌的关系。 3.1. 肿瘤坏死因子(TNF-α) 如前所述，慢性炎症会促进癌症的发生、生长和转移。TNF-α作为一种炎症介质，在慢性炎症疾病中发挥重要作用，TNF-α在癌症早期阶段发挥重要作用，如血管形成、侵袭。作为一种典型的炎症因子，在癌症发生发展中起双重作用[ 18 ] [ 19 ] 。 早在1975年，Carswell等接种BCG的小鼠注射LPS后，血清中检测到一种因子可以杀伤某些肿瘤细胞或使体内肿瘤组织发生出血坏死，称为肿瘤坏死因子(Tumor Necrosis Factor， TNF)。直到1985年，Shalaby把巨噬细胞产生的TNF命名为TNF-α[ 20 ] 。TNF-α主要由单核巨噬细胞分泌，也可以由中性粒细胞、星状细胞、内皮细胞、平滑肌细胞等细胞产生[ 21 ] 。IFN-γ、M-CSF、GM-CSF等在体内可以刺激单核细胞/巨噬细胞产生TNF-α。TNF-α有两种形式：17kD的分泌型TNF-α (sTNF-α)和26kD的膜相关型TNF-α (mTNF-α)。一般认为mTNF-α是sTNF-α的前体，在TNF-α转换酶(TACE)的作用下从膜上裂解脱落生成成熟的sTNF-α，从而发挥生物学效应[ 22 ] 。 存在于细胞上的TNF-α受体由信号肽、胞外结构域、跨膜区和胞内结构域4部分组成。主要包含两种：I型TNF-α受体(TNF-α-R1，又被称为TNFRSF1A，CD120a或p55)，体内几乎每种细胞均有表达，此型受体可能在溶细胞活性上起主要作用；II性TNF-αR (TNF-αR2，又被称为TNFRSF1B，CD120b或p75)，其表达仅仅局限于免疫系统细胞、内皮细胞和神经细胞，此型受体可能与信号传递和T细胞增殖有关[ 23 ] 。 TNF-α与TNF-α受体结合后通过募集胞内其它蛋白引发四条下游信号通路：1：TNF-α细胞凋亡的信号通路：TRADD (TNF-Rassociated Death Domain Protein)通过其C端的死亡结构域与TNF-R的死亡结构域结合，形成TNF-R/TRADD复合体，TRADD 又与FADD (Fas Associated Death Domain Protein)结合， 通过Caspase可以诱导细胞凋亡；2：抗凋亡信号通路：通过细胞抑制凋亡蛋白1 (Cellular Inhibitor Of Apoptosis Protein-1， cIAP-1) 等介导；3：NF-κB信号通路：NF-κB在细胞中通常和抑制因子IkB结合，以非活性的状态存在。TNF刺激后，IkB降解，NF-κB激活，启动下游通路，最终进入核内启动转录；4：JNK信号通路TNF-α刺激细胞形成TNFR复合体后，通过一系列蛋白的磷酸化，MAPKKK激活MAPKK，MAPKK进而又激活MAPK，从而激活了JNK信号通路。 TNF-α在肿瘤中的作用仍存在争议：在小鼠模型肉瘤中，高浓度的TNF-α表现出抗瘤作用，外科专家William B. Coley发现：争对TNF-α的全身治疗会出现低血压和器官衰竭等不良反应，故TNF-α腺病毒局部治疗联合化疗效果可能更好[ 24 ] [ 25 ] 。目前：临床上的TNF-α单克隆抗体等一系列争对TNF-α的药物治疗表现出了可靠疗效，但不同病人对其治疗表现不同。相反，低浓度持续的TNF-α水平促进肿瘤发生。TNF-α促瘤作用主要通过活性氧(Reactive Oxygen Species， ROS)和活性氮(Reactive Nitrogen Species， RNS)，ROS和RNS导致DNA损伤，促进了肿瘤的发生。总之，TNF-α发挥促瘤还是抗瘤作用，取决于其产生部位及产生水平[ 26 ] 。 3.2. 白细胞介素6(IL-6) IL-6是另一种典型的症因子，临床试验数据表明：与正常人及良性结直肠息肉患者相比，结直肠癌患者血清中IL-6水平较高，并且IL-6可以作为肿瘤恶性程度的一个预测指标，其敏感性与特异性分别为60%~70%和58%~90%。但对于IL-6是否可以作为一个诊断工具的研究目前较有限[ 27 ] 。 白细胞介素(Interleukin， IL)最初是由白细胞产生，因在白细胞间发挥调节作用而命名。后来发现，除白细胞外，其它细胞也可以产生白细胞介素如巨噬细胞、T细胞、B细胞及成纤维细胞等。 IL-6与其受体结合发挥作用。IL-6受体主要由α、β两条链组成的，α链为配基特异性受体，一般称为IL6R；β链为IL-6类型的细胞因子(LIF、OSM、IL-11、CNTF、CT-1)的公共转导子，也称gp130。 IL-6胞内信号转导途径主要有两条：经典信号通路和反式信号通路。经典途径中，IL-6与IL6R结合后经受体相关联的gp130向胞内传递次级信号；反式信号通路中，由IL-6与游离在细胞外液中的亚单位IL-6Rα结合成IL-6/IL-6Rα复合体，其后再结合至膜表面的gp130亚单位上，然后完成信号传递。IL-6主要信号通路是JAK (Janus Kinases) /STAT (Signal Transducers And Activators Of Transcription)。STATs是肿瘤进展中的重要转录因子。同TNF-α一样，IL-6促进非癌症细胞向癌症干细胞转变，而且，非癌症干细胞分泌的IL-6通过活化IL-6R/JAK/STAT3上调OCT4基因，而OCT4功能是控制细胞多能性的决定性因素，对于维持胚胎干细胞的多潜能性和自我更新具有极其重要的作用，OCT4基因上调促进肿瘤的形成[ 28 ] 。 Siltuximab (CNTO 328)作为一种抗IL-6的单克隆抗体，临床肺癌治疗中有所运用，作为一种辅助药物运用，效果显著[ 29 ] 。 3.3. 转化生长因子-β( Transforming Growth Factor-Β， TGF-β) TGF-β为一种多效性细胞因子，起到免疫抑制和抗炎作用。生理条件下，TGF-β在癌症细胞分化、凋亡、粘附和侵袭均起作用。 TGF-β分子量为25KD，哺乳动物TGF-β存在三种亚型：TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3。目前研究比较清楚的是TGF-β1 [ 30 ] [ 31 ] 。TGF-β1可由巨噬细胞、淋巴细胞、内皮细胞和软骨细胞等细胞产生，白血病细胞也可产生。 TGF-β家族受体为异源二聚体，主要包括TGF-βRI、TGF-βRII、TGF-βRIII等3种，TGF-βRII胞外端首先与配体结合，其胞内段的Ser/Thr激酶活化，进而TGF-βRI的GS结构域磷酸化，TGF-βRI活化后将信号向细胞内转导[ 30 ] -[ 32 ] 。 TGF-β与TGF-βRII结合形成复合物，进而改变了TGF-β =构象，被TGF-βRI所识别后结合形成TGF-βRII-TGF-β-TGF-βRI复合物，复合物中的TGF-βRI被TGF-βRII磷酸化，磷酸化的TGF-βRI将信号放大后传递，启动经典Smad信号通路和非Smad 信号通路。 TGF-β信号通路通过两条途径发挥生物效应，1：经典的Smad依赖性信号转导途径：TGF-β受体与受体调节型Smad的HMH2区的SSXS相互作用，使之磷酸化，Smad被激活，通过MH2结构域与Co-Smad结合形成异源复合物，移位至核与其他转录因子结合，进而调节相应靶基因的表达。2：非Smad信号通路。丝裂原活化的蛋白激酶( mitogen activated protein kinase， MAPK)等信号通路相关因子可与Smad共同调节转录，TGF-β活化的MAPK通路亦可调节细胞的生长、分化及凋亡等[ 33 ] 。 TGF-β在癌症发生发展中的作用较复杂，不同细胞类型和肿瘤不同阶段起着不同的作用。在早期阶段，TGF-β为肿瘤抑制因子，抑制细胞周期并促进凋亡；中晚期，其通过表皮间质转化(Epithelial-Mesenchymal Transition， EMT)促进瘤细胞侵袭和转移[ 34 ] 。在癌症中，TGF-β产生肿瘤抑制作用通过细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子(Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor， CKI) p21的上调和c-Myc的下调，运用传统的TGF-βRⅡ敲除小鼠模型，Guasch G.发现，直肠上皮细胞发生了磷状细胞癌并促进了癌症进展，TGF-β缺陷致使Ras突变和凋亡受阻[ 35 ] 。还有许多研究表明，在结直肠癌中，TGF-β1 mRNA和蛋白表达增多，TGF-β受体缺失或突变与结直肠癌高侵袭和预后差有关[ 36 ] 。