DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
system: [SYSTEM]

user: 4. 实证分析 各地区历年的人均生产总值、第二三产业产值、人口规模、投资总额、进出口总额等数据均来自历年的《中国统计年鉴》，废水排放量、二氧化硫排放量及烟粉尘排放量均来自历年的《中国环境统计年鉴》。城镇化率数据中2008~2017年数据来自《2018年中国人口与就业统计年鉴》，2005~2007年数据来自相应年份的《中国统计年鉴》，2003~2004年数据由《新中国60年统计年鉴》中的城镇人口数除以常住人口数得到。 通过以上数据的整理，我们用stata软件进行省际面板的计量分析，并根据对个体特定效应的不同假设，分别用固定效应模型及随机效应模型对上文中构建的计量模型(式2)进行回归，并以hausman检验结果选择了固定效应模型进行实证分析(如表2所示)，且回归结果拟合良好(如图2所示)。 Table 2 The quantitative regression results of the fixed effect and random effects model 环境污染 固定效应模型 随机效应模型 产业集聚度 −1.2709 *** −1.3366 *** 人口规模 1.5298 *** 0.9821 *** 人均GDP 0.0691 0.0165 城镇化率 0.0314 *** 0.0188 ** 城镇化率的平方项 −0.0003 *** −0.0002 ** 二产占GDP比重 −6.8700 *** −0.3232 二产占GDP比重的平方项 6.5492 *** 2.2018 三产占GDP比重 6.4912 *** 5.1928 ** 三产占GDP比重的平方项 −12.9293 *** −8.2429 *** 常数项 −11.5241 *** −8.5733 *** R-sq: Within= 0.3113 0.2760 Between= 0.5431 0.6018 Overall= 0.5306 0.5881 Hausman检验 Chi2(8) = 66.08 Prob > chi2 = 0.0000 表2. 固定效应与随机效应模型的计量回归结果 注： * 、 ** 、 *** 分别表示估计系数在10%、5%、1%水平上具有显著性。 图2. 回归拟合效果 同时，考虑到我国的东、中、西部地区的经济发展水平不同，人口规模、产业结构也不尽相同，产业与人口的集聚对环境污染的影响也很可能并不一致。为此，我们分别对东、中、西部地区进行分组回归，并同样以hausman检验固定效应模型与随机效应模型的适应性，结果显示全样本及分组样本均适用固定效应模型(如表3所示)。 Table 3 quantitative effect model regression regression results by regio 环境污染 总样本 东部 中部 西部 产业集聚度 −1.2709 *** −0.2014 −1.6229 *** −2.1343 *** 人口规模 1.5298 *** 0.8351 *** −0.3621 3.9248 *** 人均GDP 0.0691 −0.1496 ** 0.09524 0.5332 *** 城镇化率 0.0314 *** 0.0491 *** −0.0106 −0.0063 城镇化率的平方项 −0.0003 *** −0.0003 *** 0.0001 −0.0004 ** 二产占GDP比重 −6.8700 *** −6.0060 * 0.9598 −10.0456 * 二产占GDP比重的平方项 6.5492 *** 3.7822 1.1983 11.3136 ** 三产占GDP比重 6.4912 *** 2.5824 1.5836 6.2496 三产占GDP比重的平方项 −12.9293 *** −7.8565 *** −3.6222 * −11.6736 * 常数项 −11.5241 *** −4.7077 ** 3.5033 −31.6110 *** Number of obs 414 152 110 152 Number of groups 30 11 8 11 R-sq: Within= 0.3113 0.5250 0.4096 0.5127 Between= 0.5431 0.4793 0.5371 0.6717 Overall= 0.5306 0.4758 0.1057 0.6081 Hausman检验 Prob > chi2= 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000 表3. 分地区的固定效应模型计量回归结果 注： * 、 ** 、 *** 分别表示估计系数在10%、5%、1%水平上具有显著性。 结合表2及表3的回归结果，各变量对环境污染的影响如下： 1) 产业集聚度。第二产业的集聚对环境污染有明显的抑制作用，说明现阶段产业集聚对环境质量的改善主要起“助力”作用而非“阻力”作用。但分地区来看，东部地区的这种“助力”并不具统计显著性，说明对东部省份而言，继续发展第二产业并不能带来环境质量的改善。而中、西部地区由于产业集聚所带来的环境污染减排效应依然明显，未来应在中、西部省份大力发展第二产业，而东部省份则应主要发展第三产业，以获得经济与环境的双赢发展。 2) 人口规模。人口数量的膨胀将增加对资源环境的消耗，从而造成环境质量的恶化，但这种正相关关系在中部地区不具有统计显著性，这很可能与中部地区的人口流失有关，从回归系数来看，人口的适度增长将能减少中部地区的污染物排放，但这种抑制作用在样本数据的统计上不具有显著性。 3) 人均GDP。以人均GDP作为经济发展的指标，回归结果显示经济发展对全样本的环境污染没有明显的影响，但分地区来看，人均GDP的提高可以显著抑制东部地区的污染物排放，但对西部省份而言则会明显导致环境的恶化，说明东部地区已不再以牺牲环境为代价去发展经济，而西部地区仍然处于以生态换物质财富的发展阶段。 4) 城镇化率。人口的集聚对全样本和东部地区的环境污染具有显著的倒U型特征，即随着人口在城市集聚，环境质量会恶化而后好转，但这种倒U型的影响在中、西部地区并不显著。这与以往的一些观察结果相同，城市化的过程中，环境会随着人口的大量集聚而恶化，但随着城市的进一步发展，资源的集聚与经济的发展以及人们环保意识的提高，会为环境的改善提供必要的条件，由此环境污染物会随之减少。 5) 产业结构。第二产业占比的提高会对环境污染产生先抑制后促进的U型影响，这种影响主要产生于西部地区，这与以往的研究有所不同，一个可能的解释是西部地区的第二产业尚未形成规模优势，因此在产业集聚的过程中，可以充分发挥西部地区的后发优势，从发达地区学习经验、吸取教训，制定适宜的环境规制，引进先进的技术与设备，为污染物的减排提供必要的条件，从而同时实现第二产业的发展与环境质量的改善。但随着第二产业的进一步发展，从其他地区借鉴来的经验与技术设备也不能完全满足经济与环境的双赢发展，因此第二产业占比的继续提高，将会显著提高环境污染物的排放，而从回归系数来看，这种正向的促进作用将大于之前的抑制影响。 第三产业占比对环境的影响则与第二产业完全相反，呈显著的倒U型特征。第三产业的发展早期也会造成污染物的排放，但随着第三产业的进一步发展，其对环境质量改善的积极影响将发挥作用，且从回归系数来看，这种积极影响显著大于之前的消极影响。因此各地都应进一步加大第三产业的发展，以充分发挥第三产业对经济和环境的积极作用。
system: [SYSTEM]

user: 5. 小结 本文选取了废水、二氧化硫和烟粉尘等三种污染物作为环境污染的衡量指标，并通过标准化处理后得到了无量纲的三种不同污染物的排放量，使之可以进行加总以合理地测度各地区的环境质量，同时以区位熵作为产业集聚度的衡量指标，实证分析了各地区产业集聚、人口集聚对环境污染物排放的影响。回归结果显示，第二产业的集聚发展对现阶段我国中、西地区的环境质量改善发挥着“助力”作用，但长期来看，第二产业比重的提高对环境依然是不利的，而第三产业则是更环境友好的经济发展动力。 此外，人口的集聚对环境的影响也不是线性的、而是具有显著的倒U型特征，随着经济的发展，人口在城镇的集聚虽然造成了污染物在较为狭窄的空间内的集中排放，由此导致了环境的恶化，但同时也为污染的集中治理和环境质量的进一步提高提供了可能，因此城镇化不应承担环境恶化的主责，相反，进一步加快城镇化进程是有利于环境质量改善的。
system: [SYSTEM]

user: 摘 要 目的：近年来，标准化和单靶向疗法对骨肉瘤都没有显著效果，因此，多靶向治疗骨肉瘤是目前发展的趋势。方法：通过基因数据库寻找到骨肉瘤相关芯片GSE16088，对正常骨和骨肉瘤芯片中基因的差异表达进行分析，并构建交互网络，最后基于其相互作用性强的基因进行骨肉瘤信号通路机制分析并找出多个靶点。结果：通过对骨肉瘤和正常骨组织基因芯片的差异表达分析，得出其差异表达最强的是胶原(Collagen， COL)系基因，并通过构建交互网络发现其致病相关通路为COL-MMPs-RhoA-JNK通路，基于此通路，可同时进行细胞质机制重塑和药物多靶向治疗。结论：多靶向COL-MMPs-RhoA-JNK通路中的关键基因是治疗骨肉瘤的一个新思路，为临床靶向治疗骨肉瘤提供更多的切入点。 关键词 :骨肉瘤，基因芯片，多靶向治疗，胶原 Copyright © 2019 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
system: [SYSTEM]

user: 1. 引言 骨肉瘤是一种自发恶性程度较高具有间充质恶性的较为罕见的骨肿瘤，来源于骨叶间细胞。其在年龄上存在着双峰分布，在青少年晚期和成年初期达到第一次高峰，在年老期即60岁左右出现第二次高峰，且致残致死率极高 [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] 。有关骨肉瘤的治疗通常采用药物治疗，例如，特异性药物甲氨蝶呤的细胞周期性调节治疗，环氧化酶2的特异性靶向治疗等 [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] ；但机体对药物治疗会产生耐药性等副作用使其药效降低。随后，单靶向治疗掀起了一股热潮，但由于其靶向抗体单一，而骨肿瘤细胞表面存在着多种抗原，因而根据抗原抗体的特异性结合特性，其抗体少于抗原，从而使其治疗效果较差。近年来，骨肉瘤治疗的研究聚焦于对致病机制通路的多靶向治疗 [ 7 ] [ 8 ] 。在骨肉瘤致病因子以及靶向治疗方面，大量的研究发现，其致病因素主要在于骨组织内通路发生了一系列的位置转移或局部缺失，如P53通路的5个突变，眼视网膜母细胞基因(RBI)的突变等导致疾病 [ 8 ] 。目前的靶向治疗趋向于多分子的生物靶向，达到准确的靶向而特异性抑制肿瘤，减少患者的病痛。本研究将应用基因芯片法对骨组织样本芯片进行分析(14个骨肉瘤芯片，6个正常骨组织芯片)，深入探讨其肿瘤形成机制和相关信号通路，达到多靶向治疗的目的，为临床多靶向治疗骨肉瘤提供更多的切入点。
system: [SYSTEM]

user: 2. 实验方法 2.1. 骨肉瘤的相关基因表达谱 基因表达数据GSE16088来源于美国癌症研究所遗传分支学实验室上传于基因表达综合数据库，本研究共检测了20例样本，基因数据样本来源于美国斯隆凯瑟琳纪念医院外科和流行病生物信息科1982年7月~2012年5月收治的骨外骨肉瘤患者，纳入的20例样本中，女性12例，男性8例；其中14例为下肢股骨肿瘤病变，6例正常样本分别取软骨，肝脏，肾脏各2例作为阴性对照；年龄10~88岁，平均年龄64岁；该研究通过成都大学伦理委员会审批。 2.2. 表达数据预处理 下载保存Affy的表达式原始数据，格式为.CEL。 2.3. 基因差异表达分析 利用GCBI学院中的差异基因分析程序，进行骨肉瘤和正常骨组织间的差异表达分析。通过方案设计、参数设置、结果分析，测序了d Score，Fold Chang，Gene Feature等数据筛选得到的基因被认为是具有高置信度的差异表达基因。利用这些差异表达的基因，根据Q < 0.05，P < 0.002，Flod Change > 1.2，|logFC| > 1的阈值，识别骨肉瘤与正常对照样本之间的异常基因。 2.4. 构建互动网络 通过严格的检测方法，对差异表达的基因进行高置信度的筛选，利用检索相互作用基因(STRING)的搜索工具对差异表达的基因产物的交互对象进行搜索，构建蛋白质交互网络。 2.5. 分析网络模块 对得到的差异分析数据进行Pathway分析和Go分析，使得整个数据得到分解和功能注释。根据此结果，预测出诱导骨肉瘤的相关信号通路并进行分析。
system: [SYSTEM]

user: 3. 结果 3.1. 数据预处理结果 将所选样本进行分组后得到其样本几乎都在同一水平线上(图1(A))。如图，蓝色方框是肿瘤组织， 图1. (A) 样本分析图：图片中蓝色框为骨肉瘤样本芯片，粉红色为正常骨组织芯片，每个矩形的平分线均在一条直线(图中红线)上说明样本可行，其可行性高。(B) 差异火山图，横坐标代表log2 (Fold Change)，纵坐标表示-log10(P值)，每个点代表一个基因，图中红色点代表差异表达基因，蓝色点代表没有差异基因，其图可以显示其差异基因的分布情况。(C) 聚类图，横坐标代表样本聚类，纵坐标代表基因聚类。色阶代表基因表达丰度，红色，绿色分别代表上调和下调 粉色方框为正常组织，其分组后样本在一条直线上，说明样本的可行性大。 3.2. 差异表达基因分析 选取Q < 0.05，P < 0.002，Flod Change > 1.2，|logFC| > 1范围进行分析，获得火山图和聚类图，都可以看到P值与logFC之间的联系都较为显著(图1(B))，根据差异表达数据值的大小可以筛选出表达差异大的基因，即为差异表达基因(图1(C))，表达差异最大的三个基因分别是COL1A2，COL5A2，COL11A1，其表达系数均位于前列，在骨肉瘤发病相关基因中其表达差异倍数高于10倍以上，足以说明此类基因引起发病的系数大(表1)。 Table 1 Differentially expressed gene Gene Symbol D Score Fold Change P-value Q-value Gene expression COL1A2 27.443828 162.724166 4.5e−05 0 up COL5A2 25.430578 109.149718 4.5e−05 0 up COL1A1 23.825618 94.313576 4.5e−05 0 up SPARC 21.952641 54.395178 4.5e−05 0 up TTC3 21.141971 21.309207 4.5e−05 0 up XPOT 21.093397 18.905301 4.5e−05 0 up TARS 21.293767 16.708261 4.5e−05 0 up TMED2 22.565422 9.274505 4.5e−05 0 up 表1. 差异表达基因 3.3. 交互网络构建结果 选择差异表达倍数大的基因COL1A2，COL5A2，COL11A1等通过STRING系统进行构建基因交互网络，将其差异表达的基因之间的联系放大倍数后，便可观察到其网络中与其差异基因联系紧密的其他基因(图2(A))，这些基因便可预测其在骨肉瘤中的发病机制，研究其与COL系胶原之间的联系，进行药物靶向治疗。 3.4. 网络模块分析结果 通过GO (Gene Ontoligy)分析和Pathway分析得到富集性(图2(B))和显著性分析图表(图2(C))。GO分析对实验结果有提示作用，通过GO差异分析，可以找到有关于富集差异基因信息的GO分析条列，进而分析其差异基因与相关基因在集体内的功能；Pathway分析可以将具有差异的基因聚集在pathway项目下，从而更快捷清晰地寻找差异基因与相应基因通路的关系。通过分析网络交互情况，即可找出其与COL系基因有关的其他作用基因。通过此方法，本研究发现COL-MMPs-RhoA-JNK通路为引发骨肉瘤疾病的一条重要通路。
system: [SYSTEM]

user: 4. 讨论 本研究通过比较正常骨和骨肉瘤组织的表达数据，确定了最显著上调表达基因为COL系，其中COL1A2、COL5A2、COL11A1基因差异表达系数最大。用COL1A2，COL5A2构建网络，分析与骨肉瘤相关基因之间的相互作用，发现COL-MMPs-RhoA-JNK通路可能为引发骨肉瘤疾病的一条重要通路。 胶原蛋白是高分子物质，主要存在于动物的结缔组织内，分布范围广，占蛋白质总质量的25%~30%， 图2. (A) 基因交互网络图：其通过选择差异表达倍数大的基因进行网络构建，观察其与差异表达基因相关联的基因。(B) 显著分析图：横坐标表示-log10 (P-value)，纵坐标表示Pathway，通过其pathway项目下聚集的基因，快捷清晰地寻找差异基因与相应基因通路的关系。(C) 富集分析图：横坐标表示Enrichment，纵坐标表示Go-term，通过图片可以得到有关GO分析条列，利用其富集信息分析其差异基因与相关基因在集体内的功能 某些生物体内甚至高达80%以上，骨的有机质组成中，胶原的成分占到90% [ 9 ] [ 10 ] ，同时胶原蛋白也是重要的蛋白质矩阵，因此不同的COL系胶原降解都会不同程度地引起骨类疾病；在本研究网络图中分析得到，其COL系基因如COL5A2等与基质金属蛋白酶类(Matrix metalloproteinase， MMPs)存在着相互联系，MMP是侵袭性癌症的标志之一，其种类约20种 [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] ，其大部分亚类都主要作用于细胞外基质，降解胶原纤维引起一系列骨肉瘤疾病，如MMP-9，该亚类为明胶酶，其可水解细胞外基质的明胶和胶原，从而破坏细胞基底膜屏障作用，引起骨肉瘤的发生和转移 [ 9 ] [ 11 ] ，同时，MMPs中的MMP-14与膜结合后导致其基质中COL胶原纤维减少形成侵袭屏障 [ 8 ] ，因此可知MMPs对骨肉瘤的诱导起重要作用，同时其发生与COL系胶原存在着直接关系 [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] ，因此，利用COL系胶原的重塑及使用药物抑制MMPs的诱导作用可减少对机体产生的侵袭性和转移性的骨肉瘤疾病；有研究表明，MMPs作用通路受RhoA-JNK通路的调控，当抑制其RhoA-JNK的作用机制便可抑制其MMPs产生的作用 [ 14 ] [ 16 ] [ 17 ] ，综上我们将其影响机制之间的联系整合得到相关通路COL-MMPs-RhoA-JNK。Fromigué O等人通过小鼠体内外，转染实验等研究发现，他汀类药物诱导的hMG-coA还原酶通过抑制jnk-c-jun-MMP 2通路减少了骨肉瘤细胞的迁移和侵袭 [ 18 ] ，他汀类药物对肿瘤细胞迁移的抑制作用主要是由于基质金属蛋白酶(MMPs)活性降低所致 [ 19 ] ，故我们发现在COL-MMPs-RhoA-JNK中，通过他汀类药物抑制MMPs的作用及MMPs与COL，RhoA，JNK之间的相互作用，使得COL系胶原受损降低，同时其中的HMG-CoA的信号越高会大量激活RhoA-JNK通路发生作用，降低骨肉瘤的恶性侵袭和转移 [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] 。因此，通过他汀类药物及COL系细胞外基质的重塑作用于COL-MMPs-RhoA-JNK通路，可能在骨肉瘤的靶向通路治疗中有重要作用，COL-MMPs-RhoA-JNK通路可能为一条重要的骨肉瘤机制通路。
system: [SYSTEM]

user: 5. 总结 通过基因芯片分析构建基因交互网络得到骨肉瘤发病机制通路图，发现以COL系基因表达差异最强，且MMPs与其相关性大，通过对COL，MMPs等基因的作用机制及相关基因进行分析发现它们之间的相关性，并构建COL-MMPs-RhoA-JNK通路。通过细胞外基质重塑和他汀类药物的双向作用于COL-MMPs- RhoA-JNK，可能实现多靶向治疗达到较好的治疗预后。本研究可以为临床骨肉瘤的治疗提供新的切入点。然而骨肉瘤的发病机制至今仍未研究透彻，因此以后的研究重点应聚焦骨肉瘤致病基因，以期对骨肉瘤的发生实现可预防。
system: [SYSTEM]

user: 摘 要 骨肉瘤是严重威胁患者健康和生命的一种原发性恶性肿瘤。随着医疗科学技术的发展，治疗方法日益多样，近几年多提倡手术治疗与化疗结合的综合性治疗方案，这能将患者五年生存率提高至60%~70%。为了提高患者生存质量，延长患者生存时间，骨肉瘤治疗的关键在于对骨肉瘤的早发现，早治疗。本文就目前骨肉瘤的诊断方式和近年来骨肉瘤在免疫信号通路、血管靶向、修饰T细胞、等方面取得的研究进展进行综述。 关键词 :骨肉瘤，诊断，免疫治疗，PD-1，CAR-T Copyright © 2019 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
system: [SYSTEM]

user: 1. 引言 骨肉瘤(osteosarcoma)是一种骨组织中最常见的原发性、恶性、成骨性肿瘤，因其具有增殖的肿瘤细胞直接形成骨或骨样组织而得名，又称为成骨肉瘤。该病好发于15~25岁青少年和60岁以上老年人 [ 1 ] 的股骨远端、胫骨近端等血运丰富的干骺端。有疼痛，肿胀和运动障碍三大主要症状，极大影响患者的生活。有研究 [ 2 ] 发现骨肉瘤容易发生早期转移，以肺转移最为多见，转移的病人80%~90%死于肺转移。因此疾病的早期发现和诊断，对于疾病的治疗具有重要意义。传统的治疗方式为手术截肢，但其效果并不理想，术后患者长期生存率(>5年)未超过20% [ 3 ] ，且对患者身体和心理都造成一定伤害，而目前骨肉瘤的主要治疗方法为保肢手术辅以新辅助化疗，个体化治疗和介入治疗等，将患者五年生存率提高至60%~70% [ 4 ] ，然而对于已发生转移或复发的患者，预后仍较差，五年生存率低 [ 5 ] 。因此，急需新的治疗手段来解决这一问题。而随着肿瘤免疫学的发展，免疫治疗逐渐成为肿瘤治疗相关领域的专家的新选择 [ 6 ] 。本文将从现代医学对骨肉瘤的诊断和近年来免疫治疗热点进行综述和总结。
system: [SYSTEM]

user: 2. 检验诊断 骨肉瘤的诊断主要从流行病学，影像学检查，实验室检查，组织活检四个方面来进行。 骨肉瘤首发症状为疼痛和肿胀，疼痛由间接性逐渐发展为持续性。局部出现包块是骨肉瘤的特征性表现 [ 7 ] 。青少年骨肉瘤患者多存在外伤诱因 [ 8 ] ，因此，对于青少年外伤损伤后应注意继发性骨肉瘤的发生。 主要的影像学检查有X线平片，磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging， MRI)，电子计算机断层扫描(Computed Tomography， CT)等，详见表1。传统X检查因其操作简单、费用较低，且具较高的空间分辨率的优点，在骨肉瘤的诊断上仍占据很重要的地位，目前仍为首选影像检查方法。对于骨肉瘤骨膜反应的检查，X线平片能直观反映骨膜反应的皮质旁弧线状，葱皮样致密影，Codman三角等，是初步诊断骨肉瘤最广泛的方式。但无法确定软组织肿块的情况和肿瘤的大小。而对于瘤骨的诊断，CT扫描可敏感的分辨成骨的周边部分，高密度分辨率能显示溶骨型分散瘤骨敏感性，和骨质遭破坏的程度。同时，CT对结构复杂，重叠较多的骨肉瘤的观察有明显优势。MRI能观察骨质破坏的范围，正常骨质与瘤骨的界限，软组织肿块，肿瘤浸润情况。同时，MRI对骨肉瘤软组织肿块的影像诊断，能仅通过平扫就确定软组织肿块的形态，大小，范围，甚至内部结构成分，通过多方位的扫描，判断肿块对邻近组织器官的压迫，对骨骺及关节的侵犯检测具有直观，准确的特点 [ 9 ] 。还能全方位成像，为后期治疗方案的制定和对预后的预估提供科学依据。综上所述，X线平片可用与骨肉瘤的早期诊断，CT辅证X线平片结果，MRI多应用于后期治疗的辅助性检查。 Table 1 Comparison of imaging finding 检查方法 骨质破坏 骨膜反应 范围大小 软组织肿块 瘤骨 Codman三角 X线 ++ ++++ ++ ++ ++ ++++ CT ++++ + ++++ +++ ++++ ++ MRI ++++ ++ ++++ ++++ ++++ ++ 表1. 影像学检查效果比较 注：从+到++++为正向评价。 常规检查为血清碱性磷酸酶(ALP)和乳酸脱氢酶(LDH)的检查和血常规。两种酶表达的结果若显示两种酶表达水平升高，则提示骨肉瘤预后较差，不能用于确诊，可较多用于预后情况的检测指标。 组织活检是确诊骨肉瘤的金标准。在影像学检查无法确诊骨肉瘤的性质时，可作为最后最准确的检查手段。外科治疗前一定要进行活检术，并且在外科治疗单位进行，活检位置选择对以后的保肢手术非常重要，活检时应注意避免骨折。活检方式中，切开活检的风险较大，会导致肿瘤细胞周围组织污染，患者住院时间较长，因此通过影像学检查后无争议的病人，慎选组织活检。
system: [SYSTEM]

user: 3. 免疫治疗 肿瘤的发展主要由于肿瘤细胞的免疫逃逸，因此免疫治疗有望在骨肉瘤预防与治疗领域发挥一定的作用。免疫治疗可以激活机体的免疫细胞，杀伤肿瘤，或抑制肿瘤的继续繁殖与转移，从而重建肿瘤患者的免疫微环境，调动机体自身的免疫功能，来发挥抑制肿瘤的作用 [ 10 ] 。在免疫治疗中，近年来较受关注的是PD-1信号通路抑制治疗，CAR-T靶向治疗，血管靶向治疗等。 3.1. 信号传导抑制治疗 程序性死亡受体1(programmed death-1， PD-1)是细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic Tlymphocyte， CTL)表达的一种免疫抑制性受体，PD-1高表达于肿瘤浸润性淋巴细胞，而PD-L1在各种肿瘤细胞，尤其是实体瘤细胞中有更高的表达，成为PD-1介导肿瘤免疫抑制的主要配体。两者结合激活PD-1/PD-L1信号通路起免疫检查点的作用，阻止T细胞活化和减少细胞因子产生，以促进自身免疫的抑制，导致肿瘤细胞免疫逃逸。另有研究表明，PD-L1的高表达，能够诱导肿瘤患者体内T淋巴细胞的凋亡，增强癌细胞转移能力，因此有学者提出可以作为患者预后的标志 [ 11 ] 。孙保国等研究 [ 12 ] 的裸鼠Saos-2骨肉瘤肺转移模型，PD-l和PD-Ll表达高于正常组织，差异具有统计学意义。有研究显示 [ 13 ] ，对56例骨肉瘤患者与42例正常人外周CD4+ T细胞和CD8 + T细胞中的PD-1表达分析得出，骨肉瘤患者CD4+ T细胞和CD8+ T细胞中PD-1表达与对照组相比明显有上调；对18例已骨肉瘤转移与38例未转移患者进行对比分析，结果显示已转移患者PD-1在CD4+ T细胞中的表达高于未转移患者。 因此，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路以恢复T细胞的免疫识别与杀伤能力，对骨肉瘤的治疗能有良好的效果。早在2012年，处于临床试验阶段的PD-1/PD-L1信号通路抗体已有CT-011、MK-3475、AMP-224和BMS-936559等5种 [ 14 ] 。而目前较为有效的是PD-1/PD-L1抑制剂，在中国获准生产销售的有Nivolumab，Pembrolizumab。但这两种药物主要适用于黑色素瘤，高微卫星不稳定性癌症，胃癌等，对骨肉瘤的临床治疗效果目前还未有结论，其药物试验相对滞后。但有动物研究 [ 15 ] 表示，在转移性骨肉瘤中，PD-L1单抗治疗下调了PD-L1的表达同时也上调了CD80/CD86的表达，提示PD-1/PD-L1信号通路抑制CTL杀伤作用的机制也是适用于骨肉瘤的，只是对其机制和给药剂量与途径仍需进一步研究验证。 3.2. 血管靶向治疗 骨肉瘤作为高度血管化的恶性肿瘤其发展和转移涉及肿瘤血管生成。血管内皮生长因子(VEGF)及其受体(VEGFR)在其中起重要作用。VEGFR分为VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3，分别受其配体(VEGF，A，B，C和D)活化。VEGF主要通过自分泌和旁分泌的方式提高肿瘤血管化，促进肿瘤细胞的增殖和抑制肿瘤细胞的凋亡，从而促进肿瘤的生长。有多项研究表明 [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] 在骨肉瘤等多种肿瘤中VEGF均存在过表达的现象。Yu等 [ 20 ] 报道VEGFR-3的表达水平与骨肉瘤转移患者的肺转移发展和总生存率相关。王东等 [ 21 ] 实验表明VEGF抗体能够抑制内皮细胞增殖，促进内皮细胞凋亡，显著抑制骨肉瘤OS-732血管形成，并可能通过抑制血管形成而促进肿瘤细胞凋亡，达到抑制瘤细胞生长的作用。其结果提示VEGF可以作为骨肉瘤抗血管生成治疗的潜在靶分子。有研究 [ 22 ] 证实抗VEGFR的药物治疗胃癌可改善总生存期和无进展生存期，提高治疗效率。同理，骨肉瘤与胃癌同样为实体瘤，抗VEGFR药物可作为有效治疗骨肉瘤的一种选择。目前针对VEGF及其受体的抗血管生成药物主要包括克隆抗体(单克隆抗体，多克隆抗体)、小分子抑制物、可溶性受体抑制剂、VEGFR的酪氨酸激酶抑制剂等，但大多数需要联合使用，无法单独治疗，未来还需大力研究，最终实现骨肉瘤的个体化治疗。 3.3. CAR-T细胞免疫治疗 嵌合抗原受体基因修饰的T细胞(chimieric antigen receptormodified T， CAR-T)疗法一种有效的治疗肿瘤的免疫治疗方式。其方法是提取人自身T细胞，通过基因工程(图1)，感染表达CAR分子的病毒得到 图1. 基因工程 CAR-T细胞，再将其输回人体后，能识别并结合肿瘤细胞，激活T细胞表达，从而识别肿瘤细胞靶向抗原，避免肿瘤细胞的免疫逃逸，并发挥对其的杀灭作用(如图2)。CAR-T细胞对肿瘤有强大的杀伤活性，且活化T细胞，同时不受MHC的限制。因此，CAR-T细胞能克服肿瘤逃逸。有研究表明 [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] CAR-T技术在血液肿瘤治疗中有良好效果。这给了我们在应用CAR-T疗法治疗实体瘤方面的信心。目前CAR的设计已经到了第四代，2017年10月18日又批准了全球第二个CAR-T疗法-Yescarta上市 [ 26 ] 。 CAR-T细胞在实体瘤应用中首先要选择合适的靶分子。在酪氨酸激酶样孤儿受体1(ROR1)方面，包括尤文肉瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤和纤维肉瘤的肉瘤细胞系中高度表达。有研究提示 [ 27 ] ，靶向RORI-CAR-T 图2. CAR-T机制图 细胞对骨肉瘤灵长类动物模型具有显著的抗肿瘤功效。在白细胞介素11受体α链(IL-11Rα)方面，骨肉瘤细胞肺转移中IL-11Rα高度表达，并且IL-11Rα在正常器官组织中表达不明显，因此可看作是骨肉瘤肺转移的功能靶标 [ 28 ] 。在神经苷脂(GD)方面，GD2在多种实体瘤中过表达，如神经母细胞瘤，神经胶质瘤，骨肉瘤等。GD2通过介导细胞的增殖，迁移，侵袭，分化等途径在肿瘤发生发展过程中起重要作用，因此，可作为CAR-T疗法的一个具有前景的潜在靶点 [ 29 ] 。在血小板衍生生长因子/受体(PDGF/PDGFR)方面，PDGF是成骨细胞和破骨细胞中对细胞增殖，分化起重要作用的信号分子。Bozzi [ 30 ] 等认为PDGFR的过表达与疾病进展有密切关系。有研究 [ 31 ] 显示，血小板与肿瘤细胞接触时会导致PDGFR和Akt磷酸化，进而促进骨肉瘤细胞的增殖。并且骨肉瘤是一种高度血管化的恶性肿瘤，血小板分布较多，因此，将PDGF及其受体作为靶向配体，理论上来说能广泛的对抗骨肉瘤。 相对于传统免疫疗法，CAR-T有靶向性好、杀伤力强、高效、广谱的优点，但其应用于血液肿瘤疗效更佳，在实体肿瘤方面还有一定的困难与挑战，也存在着一些问题：① 缺乏特异性的靶点；② CAR-T细胞不能有效浸润入肿瘤组织；③ 肿瘤微环境对CAR-T细胞有抑制性作用；④ 不良反应：细胞因子风暴；⑤ 脱靶效应等都是临床应用CAR-T细胞免疫治疗骨肉瘤所不能忽视的问题。还需大力的研究，进一步提高CAR-T细胞在实体瘤中的治疗效果。
system: [SYSTEM]

user: 4. 结语 随着医学技术的发展，骨肉瘤诊断与治疗的水平都有较大较快的发展，但若只停留在目前的阶段，则无法进一步提高患者的生存质量，对于早期骨肉瘤的诊断预防还有很大的困难，免疫治疗方法有效但还不成熟，面临的问题还很严峻，因此骨肉瘤诊治的新方法，新途径还亟待寻求，以期为患者提供更有效，更合适的治疗方案。希望有更多临床试验为骨肉瘤的治疗提供更有利支持。科研人员也在骨肉瘤肿瘤机制研究中不断深入，帮助骨肉瘤治疗水平能有更长足的发展。
system: [SYSTEM]

user: 摘 要 近年来，深度学习模型得到飞速发展，深度卷积神经网络作为其中一种方法在计算机视觉中得到广泛应用。影响深度学习模型性能的因素众多，其中激活函数的选取和神经网络的结构对深度学习模型的性能有着重要的影响。本文分析了传统激活函数与新型Swish激活函数的优缺点，将Swish函数引入人脸情绪深度学习模型，提出了一种改进的反向传播算法，并在卷积神经网络中使用多层小尺寸卷积模块替代大尺寸卷积模块，提取细化特征，构建了一种新型的人脸情绪识别深度学习模型Swish-FER-CNNs。实验结果表明，相比于ReLU、L-ReLU、P-ReLU等激活函数，基于Swish激活函数的深度学习模型的识别准确率更高。结合改进的网络结构，本文构建的深度学习模型Swish-FER-CNNS相对于现存模型，识别准确率提高了4.02%。 关键词 :激活函数，反向传播，卷积神经网络，深度学习，计算机视觉 Copyright © 2019 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
system: [SYSTEM]

user: 1. 引言 本人类通过眼睛感知光信息洞悉世界，情绪是人类沟通的一个重要组成部分，影响人类的交流。准确分析人脸情绪，对深入理解人类行为至关重要。在文献 [ 1 ] [ 2 ] 中，Giannopoulos等人已经提出了使用卷积神经网络的方法分析人脸情绪。 卷积神经网络系统主要由卷积层、池化层、激活函数、全连接层、分类函数等多部分组成 [ 3 ] [ 4 ] ，组成的方式不同导致网络模型的性能差异显著。经典的AlexNet深度学习模型使用5层卷积层、3层全连接层、ReLU激活函数等联接构成的网络，在ImageNet分类上准确率提高显著 [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] ，但参数较多、计算负载大，在人脸情绪识别数据集上有过拟合的问题。Jeon [ 10 ] 在AlexNet的基础上进行了结构精简，成功地将其引入人脸情绪识别领域，但网络层数较浅，模型拟性能较弱，识别准确率不高。 卷积神经网络自学习机制的关键是反向传播算法，系统产生的误差通过网络结构向后传播，调节系统自身参数 [ 11 ] 。激活函数 [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] 作为反向传播算法中重要的组成部分，表示神经元潜在动作的抽象映射，影响系统性能。ReLU激活函数 [ 5 ] 是线性整流函数(Rectified Linear Unit)，又称修正线性单元。加强了模型的非线性并且可以提高模型的收敛速度。但当x < 0时，ReLU的输出皆为0，导致模型无法迭代，出现神经元死亡和均值偏移问题。之后，Maas提出的L-ReLU激活函数，即带泄露整流函数(Leaky ReLU)，能在一定程度上解决了这些问题，但在x < 0时为线性函数，系统鲁棒性较差 [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] 。文献 [ 18 ] [ 19 ] 中提出的P-ReLU被称为参数线性整流函数(Parametric ReLU)，与L-ReLU相似，不同之处在于当x < 0时，斜率为系统学习所得，函数性能提高，但仍未解决对输入噪声鲁棒性较差的问题。 为更好地拟合数据与系统模型，本文结合Swish激活函数，改进反向传播算法，解决了鲁棒性较差的问题，同时改善了神经元死亡和均值偏移问题。针对AlexNet和Jeon的深度模型(简称Jeon’s)网络层数较浅、参数较多等不足，加深了神经网络层数并使用更小的卷积核，便于感知细化特征，提出了Swish-FER-CNNs情绪识别模型，提高了识别准确率。
system: [SYSTEM]

user: 3. 数据集 实验采用的数据集为kaggle人脸情绪识别数据集——fer2013，该数据集由Pieere和Aaron在ICML2013研讨会上发布，共由35887张人脸情绪图片组成。其中，生气的表情有4953张，厌恶547张，恐惧5121张，高兴8989张，悲伤6077张，惊讶4002张，中性6198张。数据集由三个部分组成，第一部分为训练集，包含28，709张图片。第二部分为验证集，包含3589张图片。第三部分为测试集，包含3589张图片。
system: [SYSTEM]

user: 4. 实验分析 实验使用caffe [ 20 ] 的深度学习框架，操作系统为ubuntu16.04，GPU为GTX1050Ti。训练的学习率为0.001，动量为0.9，学习策略为SGD。Swish-FER-CNNs模型开始迭代后，测试准确率开始逐步增加，测试误差逐步下降，之后趋于平稳，这说明模型的准确率达到模型的饱和状态，训练迭代次数选择合理。训练完成后，测试集准确率达到74.76%，测试误差收敛到0.3168。训练过程如图4、图5所示： 图4. 训练准确率 图5. 训练损失函数 采用训练好的模型对测试数据集中各个类别的情绪图片进行批量识别。可得到第i类情绪图片中正确识别的个数，记为TP i ，余下的为错误识别个数，记作FN i 。TP i + FN i 恒等于测试数据集中该类情绪图片的样本总个数Sum i 。7类情绪的测试准确率P i 使用以下公式计算： P i = T P i T P i + F N i = T P i S u m i (9) Swish-FER-CNNs学习模型对各类情绪识别的准确率如表2所示。 Table 2 Confusion matrix of emotion recognition accuracy of Swish-FER-CNNs mode Swish-FER-CNNs Angry Disgust Fear Happy Sad Surprise Neutral Angry 65.33 1.01 7.29 4.49 15.29 1.52 5.07 Disgust 20.67 71.41 1.03 0.00 1.91 1.90 3.07 Fear 9.1 1.15 53.31 1.80 19.01 7.05 8.59 Happy 1.60 0.00 1.02 92.88 1.22 0.40 2.88 Sad 6.0 0.00 1.02 5.01 68.42 0.73 18.82 Surprise 2.10 0.00 8.01 1.92 1.92 85.75 0.30 Neutral 2.01 0.90 1.50 7.50 12.11 12.10 73.02 表2. Swish-FER-CNNs模型情绪识别准确率混淆矩阵 由于kaggle数据集中各类别的情绪样本不均匀，导致各类样本在模型中的学习数据量不一致。因此，各个类别的分类效果不同。 将Jeon’s深度学习模型分别采用ReLU、L-ReLU、P-ReLU和Swish激活函数，与本文的Swish-FER-CNNs深度学习模型进行对比，结果如图6所示。 图6. 各模型的测试混淆矩阵精度 如图所示，分别使用ReLU、L-ReLU、P-ReLU、Swish激活函数，模型识别准确率依前述顺序依次递增。改进后的Swish-FER-CNNs深度模型，相较于使用Swish激活函数的Jeon’s深度学习模型，取得了更高的识别准确率。 为更直接地分析模型的性能，采用准确率ACC表示模型在测试集中识别的准确率，如下所示： (10) 测试集中的人脸情绪分为s种类别，采用 T P i 表示某个类别中正确识别情绪的个数， F N i 表示该类别错误识别的个数。各方法识别情绪的准确率如表3所示。 Table 3 Comparison of recognition accurac 模型 测试集的准确率 相较ReLU + Jeon’s准确率提高度 ReLU + Jeon’s 70.74% - L-ReLU + Jeon’s 70.88% +0.14% P-ReLU + Jeon’s 70.99% +0.25% Swish + Jeon’s 73.54% +2.80% Swish-FER-CNNs 74.76% +4.02% 表3. 识别准确率对比 由表3可以看出，经过充分的迭代，在Jeon’s深度学习模型下，不同激活函数的识别准确率为：ReLU < L-ReLU < P-ReLU < Swish，因此Swish激活函数性能优于前三者。此外，Swish-FER-CNNs网络模型与基于Swish等激活函数的Jeon’s深度学习模型相比，具有更高的识别准确率。
system: [SYSTEM]

user: 5. 结束语 本文研究了激活函数的性能和网络结构的特性，采用性能优良的Swish激活函数改进反向传播算法，并使用能够提取细化特征的多层小尺寸卷积模块，改进了网络结构，构建了人脸情绪识别深度学习模型Swish-FER-CNNs。新模型是一种自动提取人脸情绪特征的深度学习算法，提高了人脸情绪识别的准确率。模型的训练时间仍然可以通过改进激活函数进行优化，这将是下一步的研究方向。Swish激活函数中参数α的取值对模型性能有较大的影响，这可作为优化模型的另一个方向。
system: [SYSTEM]

user: 摘 要 近年来，随着我国经济快速发展，国民的汽车拥有量呈快速增长趋势。据有关数据，截至2017年，全国机动车保有量达3.1亿辆，其中汽车2.17亿辆；机动车驾驶人达3.85亿人，其中汽车驾驶人3.42亿人 [ 1 ]。汽车在给人们的生活带来便捷、舒适的同时也带来越来越严重的交通问题 [ 2 ]。交通事故发生的原因很多，主要与人为因素等主观因素有关，其次与路况、环境等客观因素也有关系。但由自身疾病造成的道路交通事故较少见，现对工作中遇到的一典型案例进行浅析。 关键词 :疾病，交通事故，因果关系 Copyright © 2019 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
system: [SYSTEM]

user: 1. 案情摘要 1.1. 案情简介 2016年08月26日20时15分，王某(男，30岁)驾驶小车，在某路由北向南方向出口附近路段分别与公路桥的水泥护栏、李某(男，31岁)驾驶的小型轿车、道路设施、停放于路边的两辆小型轿车及三个行人相碰撞，致三人受伤，其中一人经医院抢救无效于当日死亡的道路交通事故。交警部门委托司法鉴定中心对驾驶员王某的成伤方式进行司法鉴定。 1.2. 病历摘要 云南某医院 2016 年 08 月 26 日 CT影像报告单示：1) 颅内未见明显挫伤、出血；脑颅骨未见明显骨折；2) 左侧基底节区片状低密度影，性质待查。建议MRI+增强检查；3) 右侧颞顶叶及左侧顶叶低密度灶，多考虑陈旧性病变、软化灶可能性大。2016年08月27日08时44分因“失语伴右侧肢体无力半天”入院。患者家属述其昨日下午约20点30分在行车途中突发车辆失控，交警到达后发现患者语言表达困难，约21时其妻子到达现场发现患者不能行走，右上肢不能活动，未出现昏迷，……凌晨2点急诊入院，急诊行头颅CT示颅内多发低密度影，考虑脑梗死。头颅磁共振示：1) 新鲜脑梗死；2) 双侧颞顶叶多发脑软化灶……经积极治疗后生命体征平稳，右下肢肌力有所恢复，搀扶可勉强行走，右上肢肌力仍无恢复。2016年09月12日出院，诊断为：1) 脑梗死急性期；2) 嗜睡；3) 右侧大脑中动脉狭窄；4) 左侧大脑中动脉远端闭塞。 1.3. 法医学检验 法医临床学检查：被鉴定人在家属陪同下平卧于病床。神清，问话能答，对答切题，头颅五官无畸形，双瞳等大同圆，对光反射存在，伸舌右偏、额纹未见异常，口角无明显歪斜；左上肢肌力5级，左下肢肌力5级；右上肢肌力I级，肌张力不高，右下肢肌力2 + 级，浅感觉减退，肌张力不高。生理反射存在，病理反射未引出。全身见多处青紫淤血及擦挫伤。余未见明显异常。 毒(药)物检验鉴定结果送检王某尿样中均未检出吗啡、甲基安非他明、摇头丸、氯胺酮毒品成分；送检血样中未检出乙醇成分。 法医临床鉴定意见：驾驶员王某在行车过程中发生脑梗塞，发生脑功能障碍出现急性神经系统症状和体征，导致交通事故发生。
system: [SYSTEM]

user: 2. 讨论 脑卒中是一种突然起病的脑血液循环障碍性疾病，是在各种诱发因素下引起的脑内动脉狭窄、闭塞或破裂而造成的急性脑血液循环障碍，临床上表现为一次性或永久性脑功能障碍的症状和体征。脑卒中分为缺血性脑卒中(脑梗塞)和出血性脑卒中。截止到2017年6月我国约有脑卒中患者1450万，每年新发脑卒中的人数约320万，每年死于脑卒中的人数超过150万 [ 3 ]。而脑梗塞约占脑卒中的87% [ 4 ] [ 5 ]，大部分脑梗塞的病人发生在前循环，前循环主要有三对动脉供血，即颈内动脉、大脑前动脉和大脑中动脉，约占供应大脑总血量的3/5。颅内外供血动脉狭窄或闭塞是导致脑梗塞的重要危险因素 [ 6 ]。在我国，大部分脑梗塞是由前循环病变引起 [ 7 ]。 随着生活水平的提高和生活习惯的改变，脑梗塞的发病呈现越来越明显的年轻化趋势。脑梗塞的常见病因是高血压、糖尿病、动脉粥样硬化及高血脂等。随着生活节奏的不断加快，年轻人的饮食习惯也越来越不科学，且缺乏运动，导致很多年轻人存在三高症状(即高血压、高血脂、高血糖) [ 8 ]。此外，长时间的精神紧张、缺乏运动、经常加班等都会导致内分泌代谢功能发生紊乱，引发血脂、血糖及血压升高，造成早发性动脉粥样硬化，从而导致发生脑梗塞。 根据委托方提供的相关视频、案件调查材料并结合被鉴定人入院后病历材料分析认为，被鉴定人王某2016年08月26日车祸是在其左侧基底节区脑梗塞急性发作过程中导致的，理由如下：① 被鉴定人王某车祸当天头颅影像资料显示右侧颞枕部及左侧顶叶见陈旧性梗塞灶存在，右侧大脑中动脉狭窄，左侧大脑中动脉大部分血管闭塞。存在脑梗塞急性反复发作的病理基础；② 被鉴定人王某发生车祸后交警发现其语言表达困难、不能行走，右上肢不能活动；③ 被鉴定人王某入院后的临床症状、体征及相关实验室检查均符合左侧脑梗塞急性期临床表现；④ 根据被鉴定人王某车辆上的行车记录仪及交管部门提供的路况信息监控视频显示事发前周围路况良好，车辆有序行驶，没有引起车辆变道的突发情况；⑤ 被鉴定人王某交通事故后医院的相关实验室检查排除其患有其他疾病的可能性；毒药物检验鉴定排除乙醇及常见毒品成分导致的意识障碍因素。 在排除自身主观因素、路况不良等客观因素的前提下，自身潜在疾病的突然发作导致交通事故的案例虽然较少见，但此类案件通过司法鉴定明确事故成因，为案件的处理提供科学依据，并为类似案件的公平、公正处理提供参考与指引。因此，在交通事故处理过程中，明确当事人的行为对道路交通事故的发生所起作用及过错程度和当事人的责任，即有利于事故的解决和纠纷的处理，也有利于社会的安定。 《道路交通事故处理程序规定》(2018年5月1日起施行)第六十条规定，公安机关交通管理部门应当根据当事人的行为对发生道路交通事故所起的作用以及过错的严重程度，确定当事人的责任。(一) 因一方当事人的过错导致道路交通事故的，承担全部责任；(二) 因两方或者两方以上当事人的过错发生道路交通事故的，根据其行为对事故发生的作用以及过错的严重程度，分别承担主要责任、同等责任和次要责任；(三) 各方均无导致道路交通事故的过错，属于交通意外事故的，各方均无责任 [ 9 ]。《机动车驾驶证申领和使用规定》(公安部令第139号)规定：有器质性心脏病、癫痫病、美尼尔氏症、眩晕症、癔病、震颤麻痹、精神病、痴呆以及影响肢体活动的神经系统疾病等妨碍安全驾驶疾病的，不得申请机动车驾驶证 [ 10 ]。 在交通事故中，包括意外事故和责任事故。《机动车驾驶证申领和使用规定》规定了不得申请机动车驾驶证的疾病，但在本案中的脑血管疾病为自身疾病突发，不属于不得申领驾驶证的情形，案发时驾驶员突然意识不清这一症状，其无法预见和避免，是不可预测，不可抗拒的，在排除其他相关因素后定为交通意外事故，因此，不承担责任。 交通事故对社会造成的危害较大，造成的损失严重并无法挽回，怎样才能有效的避免此类事件的再次发生以及最大程度地降低对社会的危害？防范既是非常重要的一个环节，又是一社会难题；既是机动车驾驶人需要考虑和注意的，同时也是我们相关交管部门需要深思熟虑的问题。由于意外不可预测、不可抗拒，有的疾病在劳累下比休息状态下可能存在潜在风险。对于机动车驾驶人，一是要自觉遵守道路交通安全相关的法律、法规，加强自身的自律意识；二是要定期进行体检，关注自身的身体条件。对于相关交管部门，一是要加强驾驶员的管理，宣传对意外的认识；二是对《机动车驾驶证申领和使用规定》(公安部令139号)第十三条第一款中关于“妨碍安全驾驶疾病”条款进一步细化，明确疾病的种类，扩大疾病的范围；三是增加申请驾驶证和到期换证中的“体检”项目类别，比如将每年的定期体检报告列入其中。尽可能有效的避免此类事件的再次发生。
system: [SYSTEM]

user: 摘 要 在庭审流于形式、法官独立性缺失的司法背景下，当今中国刑事案件中律师发表庭外言论已经成为一种风潮，言论盛况之下难免乱象丛生。基于诉讼参与者的慎言义务、公正审判、保密义务，对律师庭外言论进行规制是各国通行之法，但当前我国律师庭外言论之法律规制存在诸多问题，应充分探讨以构建更为合理的律师庭外言论规则。此外，应立足于我国特殊的刑事司法环境，以审判制度乃至司法制度改革破除庭外言论盛行之根源。 关键词 :言论规制，律师庭外言论，死磕派律师 Copyright © 2019 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
system: [SYSTEM]

user: 1. 引言 在当前中国的刑事司法活动中，律师发表庭外言论似乎已经成为一种风潮。尤其是随着死磕派律师群体的出现，中国出现了一种独特的“死磕程序”的庭外言论。死磕派律师之庭外言论与此前一些刑事案件中出现的律师庭外言论在“直接目的”“言论内容”“蕴含的对抗形态”上存在明显不同，因此，本文将律师庭外言论区分为“程序性庭外言论”和“实体性庭外言论”。在此基础上，本文试图分析为何当今中国刑事司法中“程序性庭外言论”盛行？亦即“死磕派律师”群体因何而生。 在理解庭外言论现象成因的基础上，本文试图探讨“言论盛况之下的乱象丛生该如何约束”。约束律师庭外言论之正当性何在，是否违背言论自由之宪法精神？当前中国刑事司法中律师庭外言论规制存在哪些弊端，该如何构建更为合理的律师庭外言论规则？如何从根源改善我国律师庭外言论现状？本文将对上述问题进行详细的论述与分析。