DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 2. 房水生物标志物的检测方法 细胞因子一种小分子蛋白，有很强且广泛的生物学活性，由机体免疫细胞和某些非免疫细胞刺激所合成、分泌，能调节细胞分化增殖和诱导细胞发挥其功能，在机体免疫应答中发挥着重要的作用。细胞因子进行检测可采用多种方法，最常用的有：1) 生物活性检测法，2) 免疫学检测法，3) 分子生物学检测法。不论是那种方法，都有其独特优势。近几年，医学基础和临床研究中越来越重视细胞因子及其受体的检测，检测方法也不断推陈出新。 2.1. 酶联免疫吸附法(ELISA) Engvall与Perlman (1970)是第一个就酶联免疫吸附试验进行报道的研究团队，其发展非常迅速，现广泛于应用于生物学和医学等诸多领域。当前最常见的便是细胞因子检测ELISA试剂盒，此类试剂盒多分为两类，一是以双抗夹心法(Sandwich ELISA)为主，二是以竞争抑制法(Competitive ELISA)为主，其中，前一种试剂盒主要针对的检测对象有两种，一是可溶性的细胞因子，二是趋化因子，而后一种试剂盒主要的检测对象则是小分子抗原，如IL-2等。就双抗夹心法而言，其多被应用于细胞因子以及细胞受体等的检测过程中，因此目前被广泛用于疾病的诊断以及治疗监控等过程。不过ELISA法能实现的仅仅是就具有免疫活性信息的细胞因子蛋白进行定量检测，相应细胞因子生物的活性水平不能借助此法进行评价，也就是说，ELISA法检测结果只能提示免疫活性信息，无法准确提示细胞因子生物活性信息。 随着ELISA技术的日益成熟，高度优化的细胞因子ELISA试剂盒和多种细胞因子检测ELISA试剂盒已面市。当应用于房水细胞因子检测时，该法是定量单种细胞因子的有效方法，且商品化试剂盒种类齐全，价格适中。但由于眼内液较少，房水通常仅在0.15~0.3 ml左右，其比血样样本量要小很多。因为样本微量，就ELISA而言，其只能就样本内复杂细胞因子里的其中部分细胞因子(最多2个)进行浓度测定，无法实现对多个不同细胞因子的对比分析，即彼此间的作用以及其整体变化趋势是无法明确的；与此同时，在就样本进行大规模检测的过程中，也还有很多不足之处，如操作不够简单，需要耗费大量的时间等等。 2.2. 流式细胞术检测法(CBA) 流式细胞术 [ 1 ] 是在单个细胞水平上对细胞因子进行定量或定性检测的一种现代细胞分析技术。该技术是用抗细胞抗体与细胞表面或细胞内特定的亚群标志结合，可以检测不同亚群细胞因子分泌。同时采用特殊的化学方法与抗体选择，确保静止的和无细胞细胞因子分泌的细胞的最小荧光背景。具有快速、简便、高效、灵敏度高、安全及接近生物体分析条件等优点，是其他检测方法难以比拟的。该技术能检测分泌特定细胞因子的细胞数量，比较细胞因子的表达水平，及确定产生细胞因子的细胞表面标志等，在免疫功能的评价上发挥重要的作用。该方法对检测样本要求不高，能快速定量测定并分析单个细胞多种特征，进行多重细胞因子检测。在该技术的持续优化之下，已在临床上被广泛推广与应用，成为诊断与治疗的最佳辅助工具之一。当然，目前该技术也并非完美的，也有一定不足之处，如若是细胞由于染色破膜的原因出现凋亡，那么就很难再参与到后续实验中；此外，激活剂会对部分表面分子产生抑制影响，即抑制其正常表达。 2.3. 液相芯片法(Luminex) 该法主要采用的有流式荧光发光免疫微球分析法及Luminex液相悬浮芯片检法。液相芯片技术具有高通量、高灵敏度及高特异性的特点，非常适合于同时检测微量泪液样本中的多个细胞因子；对多个细胞因子水平进行全面监测与评价，比监测单个细胞因子更能反应疾病发生与发展的整体变化。液相芯(LiquiChip)技术始于20世纪90年代，是一种利用混悬在液相中的分类编码微球作为反应及信号检测载体的检测技术，充分利用发展成熟的流式细胞术检测原理，对临床大多数生物分子(如核酸、蛋白质等)进行高通量分析。比如说可将检测的三部分(制备微球、固定探针；相悬浮反应；反应结果)进行组合，具有高通量，检测速度较快，检测结果的准确度较高，检测所得结果的重复性较好，此外，还具有较高的灵敏度等特点；在生命科学的基础研究与生物医药上的相关技术发展上具有一定的前景。该法在应用于样本细胞因子的检测时，仅需要微量样本即可对其进行定性和定量，检测多种细胞因子，从而对其变化与相互之间的关系进行分析。尤其针对如泪液等样本量微量的样本而言，使用液相芯片法进行检测具有显著的优势，其发展前景较大。随着流式荧光技术的出现，房水的因子检测更加快捷和方便，不再受制于房水容量。
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user: 3. 糖尿病性白内障的概述 白内障是一种常见的人眼病，是全球和我国主要的致盲原因之一。随着老龄化社会的进展，白内障患病率越来越高。严重者关乎患者的视觉功能及视觉质量。其发病机制较为复杂，是机体内外各种因素对晶状体长期综合作用的结果。并且，晶状体长期处于眼内液体环境中，任何影响眼内环境的因素都可以直接或间接破坏晶状体的组织结构、干扰其正常代谢使得晶状体透明度降低或者颜色改变所导致的光学质量下降，发生白内障。除了最为常见的年龄相关性白内障，糖尿病性白内障作为糖尿病的并发症之一也变得越来越常见，随着国民生活方式发生的转变，糖尿病从少发逐渐变得多发，其改变可从1980年与2013年的发病率上看出，从0.67%上涨到了10.4%。当机体产生胰岛素的抵抗或者分泌不够时常常导致血糖含量的上升，进而导致糖尿病的发生，因此糖尿病的一个主要特点即为血糖的异常升高。通过统计学的分析可以发现，相比于正常人而言，糖尿病病人中关于白内障这一疾病的发病率更高，大概是正常人群的2到3倍高。研究显示，患有糖尿病的白内障手术患者中占有总人数比例约为20%。氧化应激、渗透压力及蛋白质非酶糖基化学说这两种说法是目前关于白内障患者同时患有糖尿病的患病原因的相关学说，当下的研究表明高糖导致的晶状体内相关蛋白的异常糖基化是导致糖尿病合并白内障的重要原因，糖诱导的LECs的异常凋亡又是白内障发生的内在因素。已有研究表明，高糖诱导能够刺激LECs中bFGF和IGF-l表达的上调，从而导致晶状体内代谢平衡的失调。也有研究表明，白内障患者玻璃体中TGF-B1和IL-6的表达会异常增高，并且与眼底疾病病变程度呈正相关。因此，将糖尿病性白内障患者与年龄相关白内障患者进行比较，针对二者体内相关成分进行分析，研究针对糖尿病的产生、视网膜的改变以及白内障的产生的联系含有重大意义，可以在对前者的治疗预后评价上提供一定的理论依据。
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user: 5. 展望 糖尿病属于出现白内障其中的一个危险因子，同时白内障又为造成糖尿病病人视力损伤的普遍原因。大部分研究结果均证明高血糖将造成白内障发生，其中，炎性因子的升高导致血–视网膜屏障和血–房水屏障发生破坏与白内障的发生发展具有重要联系。随着对糖尿病性白内障的研究深入，发现了很多房水成分在该病中的异常，如房水蛋白、血管内皮生长因子、白介素-6、瘦素、肿瘤坏死因子-α、血管内皮生长抑制因子、色素上皮源性生长因子、褪黑素等等。随着科技的进步以及研究技术的革新，可能为进一步阐明糖尿病性白内障的发病机制以及该疾病的发生发展与治疗提供新的靶点和思路。
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user: 摘要 肝纤维化是肝硬化进展的早期步骤，感染、毒性/药物诱导，代谢和自身免疫都可以导致肝纤维化。而在肝纤维化的过程中，肝星状细胞(hepatic stellate cells， HSCs)发挥着关键作用，活化的肝星状细胞是肝纤维化时过量细胞外基质的主要来源，通过TGFβ-Smad信号通路、PDGF信号通路、NF-κB信号通路等激活静息状态的肝星状细胞，激活的HSCs (activated hepatic stellate cells， aHSCs)大量增殖发生表型改变并分泌过多的细胞外基质沉积于肝脏。传统观点认为肝硬化是不可逆的疾病，然而最近的证据表明，通过抑制HSCs的活化和增殖，免疫清除、细胞凋亡衰老等机制参与活化HSCs的清除以促进肝纤维化的逆转。并将HSCs作为肝纤维化治疗的靶点，研究发现无论是天然提取物或是合成化合物，都具有一定的抗纤维化作用。本文将对肝星状细胞与肝纤维化及其逆转的相关关系，以及与HSCs相关的肝纤维化治疗的研究进展进行简要综述。
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user: 1. 前言 肝纤维化是一个动态的过程，其特征是细胞外基质(extracellular matrix， ECM)或瘢痕的净积累，肝内纤维细胞外基质的逐渐积累是机体对各种有害刺激的持续创伤愈合反应，包括病毒感染、药物毒性、酒精和自身免疫性肝病。肝纤维化是肝硬化进展的早期步骤，由于缺乏有效的治疗方法，肝硬化是目前世界性的重大健康问题 [ 1 ] [ 2 ]。所幸的是在酒精或胆管结扎(BDL)导致的肝纤维化患者和实验性肝纤维化模型中，我们发现去除致病因子后，肝纤维化是可逆的。大量研究证明，无论是在肝纤维化的发生或是逆转中，肝脏的肝星状细胞(hepatic stellate cells， HSCs)都发挥着重要的作用。那么肝星状细胞是怎样参与肝纤维化及其逆转，是否可为临床提供潜在的治疗思路？本文将对肝星状细胞与肝纤维化及其逆转的相关关系，以及与HSCs相关的肝纤维化治疗的研究进展进行简要综述。
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user: 2. 肝星状细胞与肝纤维化 2.1. 肝纤维化 病毒感染、酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis， NASH)都可以导致细胞外基质沉积，而这种沉积是肝星状细胞转化为活化的肌成纤维细胞而导致的，肝损伤导致HSCs活化，HSCs通过分化为具有迁移和增殖能力的肌成纤维细胞，生成基质蛋白促进伤口愈合 [ 3 ] [ 4 ]，肝星状细胞位于肝细胞和窦内皮细胞之间的窦间隙，是激活的肌成纤维细胞和门脉成纤维细胞的主要来源，能够驱动纤维化过程。正常肝脏HSCs处于静止状态，静止状态的肝星状细胞(即qHSCs)主要作为维生素A的储备，此时的ECM是由包括胶原在内的大分子组成，可以由多种酶，主要是由基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase MMPs)降解，因此在健康的肝脏，细胞外基质被有效降解，没有积累导致纤维化 [ 5 ]。而当肝脏受到损伤，炎症介质促进HSCs活化并分化为肌成纤维细胞，活化状态的肝星状细胞(aHSCs)是肝脏胶原蛋白的主要来源，可大量分泌ECM蛋白、金属蛋白酶的组织抑制剂和基质金属蛋白酶，诱导肝脏结构重构，从而导致肝纤维化的发生和进展 [ 6 ]。 2.2. 肝纤维化中HSCs活化的主要信号通路 HSCs在肝纤维化的过程中扮演着起始角色，损伤/发炎的肝组织微环境中的几个细胞事件以及肝外因素可直接诱导肝星状细胞活化，其病因可能是特异性的，也可能是独立的，某些病理因素如TGFβ1、PDGF、酒精、毒素、脂肪变性的刺激均可导致肝星状细胞的活化，同时慢性肝病进展至肝纤维化是一个由多种细胞因子，多种细胞信号转导通路参与的复杂过程。了解影响HSCs活化增殖的有关信号转导通路的作用机制，有助于更好理解HSCs与肝纤维化之间的关系。而在这些纷繁复杂的信号通路中，最为广泛研究的是：TGFβ-Smad信号通路、PDGF信号通路和NF-κB信号通路。 2.2.1. TGFβ-Smad信号通路 最近的研究表明，TGF-β/Smad信号在肝纤维化的进展中起着至关重要的作用。TGFβ共有3种类型：TGFβ1，TGFβ2和TGFβ3，这三种类型中肝脏含量最高且具有生物活性的是转化生长因子-β1 (transfor ming growth factor， TGF-β1)，其以自分泌或旁分泌的方式发挥作用，由库否细胞、窦性内皮细胞和肝细胞产生，而TGF-β1已被确认为是最能促纤维化的细胞因子。在肝纤维化的发生发展中，TGF-β1的主要作用是促进ECM合成，提高胶原蛋白在肝星状细胞中的表达，促使HSCs分泌金属蛋白酶组织抑制物，下调降解蛋白酶的合成，阻止新合成的细胞外基质分解而减少ECM的降解，使ECM沉积增多，加速肝纤维化的发展。TGF-β1这一连串的作用奠定了其在肝纤维化中的重要作用 [ 7 ]。在TGF-β信号通路中，关键的信号传导分子是胞质蛋白Smad，该通路通过Smad 和非Smad通路引起多种生物学效应，包括由于肝损伤引起的高水平的TGF-β，激活HSCs促进其肌成纤维细胞转化。当TGF-β1活化后，与TGF-βII型受体(TGFβRII)结合并导致I型受体(TGFβRI)的激活，激活的I型受体能够磷酸化Smad2和Smad3并与Smad4形成复合体。磷酸化的Smad2/3/4形成复合体被直接运往细胞核并介导促纤维化基因的转录调控 [ 8 ] [ 9 ]。Smad是调节纤维发生TGF-β1信号的蛋白质家族，不同于Smad2/3/4，Smad7蛋白质被称为抑制性Smad (I-Smad)，它能够通过与TGFβRI结合从而抑制Smad2激活，或者与其他效应器结合诱导TGFβRI退化等方式，从而达到抑制TGF-β1/Smad信号通路的效果，当Smad7表达被抑制，可导致TGF-β持续激活，引起肝纤维化 [ 10 ]。 2.2.2. PDGF信号通路 血小板源性生长因子(platelet-derived growth factor， PDGF)是重要的促肝纤维化因子，PDGF促进胶原的产生和沉积，并将HSCs转化为肌成纤维细胞，PDGF的过表达可以驱动HSCs的增殖、运动和趋化，阻断PDGF信号通路能够抑制HSCs增殖，有效地改善肝脏纤维化 [ 11 ]。PDGF以5种亚型存在：PDGF-AA、PDGF-AB、PDGF-BB、PDGF-CC和PDGF-DD。PDGF的细胞效应需要细胞表面受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase RTK)的作用，即血小板源生长因子受体(PDGF receptor)，包括血小板源生长因子受体α (PDGFRα)和血小板源生长因子受体β (PDGFRß)，PDGFRα和PD GFRβ各含有五个结构域：免疫球蛋白样结构域、跨膜结构域、ATP结合位点、细胞内亲水激酶结构域和细胞质尾 [ 12 ]。PDGFRß和PDGFRα在慢性肝损伤的肝星状细胞活化和纤维化中扮演重要的角色，其与PDGF结合后，形成αα、αβ和ββ二聚体并触发每个受体特定残基的酪氨酸磷酸化，其磷酸化提高了催化效率，并作为信号分子(包括其他激酶和非酶适配器分子)的结合位点 [ 13 ] PDGF受体在健康肝脏中的表达较低，但在损伤过程中随着肝星形细胞的活化而表达显著增加，相比正常的肝脏，在纤维化肝脏细胞中PDGFRα表达增加 [ 14 ]，PDGFβ受体(PDGFRβ)的表达是在HSCs激活的起始过程中诱导的，并通过ERK、AKT和NF-κB途径增强炎症和纤维化对化学损伤的反应。在许多研究设计中，都将PDGF作为一种HSCs的激活剂，从而进行HSCs的相关研究，若是能够有效的下调PDGF/PDGFR信号通路，便能有效地缓解肝纤维化。 2.2.3. NF-κB信号通路 NF-κB信号通路是PI3K/AKT信号通路的分支，激活PI3K/AKT通路可以直接激活它，是一个高度保守通路，主要调节免疫和炎症反应。核因子NF-κB (nuclear factor-κB， NF-κB)是一种具有转录激活功能的蛋白质，属于NF-κB/Rel蛋白家族，NF-κB家族由NF-κB1 (又称p50)、NF-κB2 (又称p52)、RelA (又称p65)、RelB和c-Rel共5个成员组成。当细胞面临各种刺激，如病毒和细菌感染、坏死细胞产物、DNA损伤、氧化应激和促炎细胞因子时，NF-κB通路被激活，并启动针对炎症或细菌、病毒或其他致病微生物入侵的免疫应答，NF-κB的激活主要涉及经典和非经典(或称替代)通路，经典通路激活的主要机制是通过激活经典IK K激酶，而非经典通路则是通过NIK (NF-κB inducing kinase)和IKKα加工NF-κB2前体P100为P52来实现 [ 15 ] [ 16 ]。TGF-β和PDGF是介导肝纤维化形成的重要细胞因子，但TGF-β和PDGF依赖的成纤维细胞模型无法解释炎症介质在肝纤维化发生中的作用，但有研究提示TLR4-MyD88–NF-κB轴对TGF-β信号的调节作用可能为促炎和促纤维化信号提供了一种新的联系，Toll样受体4的激活不仅能导致肝脏炎症也能促进其纤维化，而这种纤维化不是以以往认可的库否细胞为靶点，而是以HSCs为靶点，通过激活NF-κB信号通路调节TGF-β信号 [ 17 ]。激活的肝星状细胞中NF-κB活性增加，因此，许多NF-κB应答基因是既定表达在活化肝星状细胞，而不是在静止肝星状细胞，许多物质都可以通过NF-κB信号调节HSCs活性。
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user: 3. 肝星状细胞与肝纤维化逆转 3.1. 肝纤维化的可逆性 传统观点认为肝硬化是不可逆的疾病，然而最近的证据表明，即使在肝纤维化晚期，纤维化也是可逆的，其潜在机制包括炎症环境的转换、活化的HSCs消除或消退以及细胞外基质的降解，种种研究表明，肝纤维化逆转正从想象走向现实 [ 18 ]。在患者和动物模型中，当致病条件(包括酒精、肝炎病毒、化学物质、胆道梗阻和肥胖)消除后，纤维化可以逆转。在人类中，肝纤维化的逆转可以发生在成功治疗基础疾病之后。纤维化消退现在已成为临床的现实，对成功治疗的不同病因的慢性肝病患者的活检样本进行的系列评估表明，肝纤维化是一个动态的、双向的过程，具有恢复和重建的内在能力，不同的病因的肝纤维化在临床实践中都有着相应的临床恢复的证据和研究结果 [ 19 ]。 3.2. 与HSCs相关的肝纤维化逆转的分子机制 肝纤维化的形成主要取决于细胞外基质的合成与降解之间的动态平衡，当合成大于降解时，肝内胶原纤维增加，纤维化逐渐形成，如果降解大于合成，纤维化可逐渐逆转。而肝内胶原主要由ECM构成，ECM又主要来源于HSCs，因此，在肝纤维化逆转过程中HSCs作用的分子机制十分关键，抑制HSCs的活化和增殖对肝纤维化逆转治疗具有重要意义，同时免疫清除、细胞凋亡、细胞衰老等机制参与活化HSCs的清除，那么理论上刺激这些机制也可以促进肝纤维化的逆转 [ 20 ]。 3.2.1. 抑制HSCs的活化和增殖 HSCs在多种因素的作用下发生活化增殖，并与肝纤维化的发生发展有着紧密的关系，那么通过各种途径阻碍HSCs的活化增殖是第一选择。而在前文中介绍的HSCs活化信号通路中有大量的明星分子，如TGF-β1，PDGF等，都在纤维化过程中起核心作用，那么通过药物等手段抑制这些关键分子，阻断信号通路传递就能有效的抑制HSCs的活化增殖。活化的TGF-β能够通过激活肝星状细胞促进进肝纤维化，有研究证明，有效地抑制TGF-β及其活化的肝星状细胞，能够防止小鼠肝纤维化。细胞外基质蛋白1 (extracellular matrix protein 1 ECM1)被发现在正常的小鼠肝组织中，能够使细胞外基质中的TGF-β处于非激活状态，有效阻止肝星状细胞的激活，而在患者的肝脏组织和CCL4诱导的肝纤维化小鼠模型中，ECM1的水平与纤维化的严重程度呈负相关。实验者提出增加肝脏中ECM1水平的策略来用于纤维化的治疗 [ 21 ]。在PDGF信号通路中，有学者通过PDGFRα特异性抑制性单克隆抗体抑制PDGF-α和PDGF-β介导的信号转导，发现能抑制下游细胞信号通路，并能有效减少HSCs的增殖和迁移 [ 14 ]。PDGF信号通路是通过酪氨酸磷酸化发挥作用，那么小分子酪氨酸激酶抑制剂，包括伊马替尼、索拉非尼、尼洛替尼和舒尼替尼，在体外培养的人肝纤维化组织中，都能够抑制活化的肝星状细胞增殖和成纤维特性 [ 22 ]。生长抑素类似物奥曲肽(Otreotide)被报道具有抗肝纤维化作用，探索其体内体外的抗纤维化作用。结果表明，奥曲肽对CCl4诱导的大鼠肝纤维化模型的肝纤维化标记物(包括α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)和I型胶原)的蛋白和mRNA的表达有明显的下调作用，一个体外实验结果表明，奥曲肽能够以浓度依赖性的方式抑制TGF-β1处理的LX-2细胞(即HSCs)的活化和增殖来减轻肝纤维化 [ 23 ]。YAP (Yes-associated protein)是Hippo信号通路中重要的下游蛋白，在细胞增殖、凋亡、侵袭和迁移等方面发挥重要作用，同时YAP在肝纤维化逆转中通过调节HSCs的增殖、凋亡发挥作用。学者发现在体内体外纤维化模型中，YAP表达都增高，因此学者沉默YAP表达，发现能够抑制TGF-β1刺激的HSC-T6细胞的激活和增殖，并且活化的HSC-T6细胞经YAP沉默后，细胞凋亡略有增强 [ 24 ]。 3.2.2. 免疫清除 HSCs可通过促进炎症细胞募集来增强损伤肝脏的炎症反应，然而相对地，免疫细胞可拮抗甚至逆转肝纤维化，从而减少活化HSCs的数量。巨噬细胞在肝纤维化中具有调节基质沉积和分解双向作用，巨噬细胞在肝损伤中的不同极化类型具有不同的作用，M0和M1巨噬细胞均能明显改善肝纤维化，且M1的治疗作用强于M0，M1巨噬细胞能调节肝脏微环境，从而影响内源性巨噬细胞和自然杀伤细胞活化，减少肝星状细胞的数量和活化，促进HSCs凋亡 [ 25 ] [ 26 ]。自然杀伤(Natural killer， NK)和自然杀伤样T (Natural killer-like T， NKT)细胞活化后能直接杀伤靶细胞。自然杀伤细胞已被证明能通过多种机制发挥抗纤维化作用，包括表达IFN-c和/或死亡配体(如肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)和FasL)，动物模型的最新证据提示：NK细胞能够选择性杀伤早期或衰老激活的肝星状细胞和产生抗纤维化细胞因子，例如：IFN-γ，借此诱导HSCs凋亡和细胞周期阻滞并进而抑制肝纤维化，在抑制肝纤维化中发挥重要作用。与NK细胞介导的抗纤维化作用不同，NKT细胞在肝纤维化发病机制中的作用更为复杂，NKT细胞可以通过选择性地去除活化HSCs释放的IL-30以及促进IFN-γ释放诱导肝星状细胞的凋亡来改善肝纤维化 [ 27 ]。包括Th1、Th2、Th17在内的CD4+ T淋巴细胞和调节性T细胞(regulatory T cells， Tregs)都能产生直接或间接作用，并最终促进纤维化逆转，B淋巴细胞可直接或间接作用于HSCs、NK细胞或CD4+ T淋巴细胞发挥抗纤维化作用 [ 28 ]。 3.2.3. 细胞凋亡、细胞衰老 活化的肝细胞凋亡是控制肝纤维化的重要途径，因此诱导HSCs凋亡被认为是潜在的抗纤维化治疗手段，通过细胞凋亡来清除活化的肝星状细胞，对肝纤维化的可逆性至关重要。多种元素参与HSCs凋亡过程，如Bcl-2蛋白家族，分为抗凋亡蛋白(Bcl-2， Bcl-xL， Bcl-x， Bcl-XL， Bcl-XS， Bcl-W， BAG)和促凋亡蛋白(Bax， Bak， BH3， Bid， Bad， Bim， Bik， Blk)，许多促进凋亡的药物通过抑制BcL-2表达，增加caspase3、caspase9和细胞色素c的表达，从而诱导凋亡 [ 29 ]。同时有研究证明，在肝纤维化逆转过程中，肝星状细胞有丝分裂增强，细胞凋亡增加。抑制有丝分裂能够抑制HSCs的凋亡，从而加重小鼠肝纤维化，相反有丝分裂激活能够诱导HSCs凋亡。此外，学者证实BCL-B作为BCL-2家族的一员，是介导有丝分裂相关凋亡的一个调节者，敲除BCL-B导致HSCs细胞凋亡和有丝分裂增加，而BCL-B的过表达则产生相反的作用 [ 30 ]。 细胞衰老是一种受基因控制的生理机制，限制细胞分裂，以防止基因受损细胞的累积。在HSCs中抑制p53依赖性细胞特异性衰老可增强肝纤维化，相对应地，p53信号通路介导的衰老能够抑制活化的肝星状细胞增殖，减轻小鼠肝纤维化程度，因此诱导 HSCs 衰老可能作为纤维化逆转策略 [ 31 ]。衰老的HSCs停止增殖，并能增强NK细胞的功能，促进免疫细胞的积累，加速其清除，同时能够上调基质降解酶的表达，下调ECM蛋白的表达，减少细胞外基质的产生，以控制和/或逆转纤维化 [ 32 ]。
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user: 4. 针对HSCs进行的肝纤维化的治疗 理想的抗纤维化治疗应该是肝脏特异性的，在长时间使用时耐受性良好，在不影响正常ECM合成的情况下有效减少过量胶原沉积。无论是运用于临床的还是尚处于动物实验阶段，针对肝纤维化有大量的治疗策略，其中病因治疗是肝纤维化治疗的首选，但是仍然存在许多无法针对病因治疗的肝纤维化，那么抗纤维化治疗就显得格外重要，在抗纤维化治疗中通过促进HSCs细胞凋亡，调节活化和/或增殖，来抑制活化的HSCs积累是一种重要的策略。但需要指出，目前尚无有效和公认的抗肝纤维化化学药物或生物制剂。 卡维地洛已被认定为治疗肝纤维化的有前途的药物，实验研究卡维地洛对人肝星状细胞LX-2自噬和凋亡的影响，研究发现：卡维地洛处理的细胞与对照细胞相比，表现出典型的自噬小体的超微结构，且拥有较高的自噬标记物水平，提示卡维地洛治疗可导致小鼠细胞自噬体数量增加。而这种自噬体数量的增加是由于自噬潮受损，自噬体的形成并未增加，而是自噬小体降解减少反向抑制自噬，而抑制自噬可降低HSCs增殖，促进HSCs凋亡。以此同时，卡维地洛也能直接降低Lx-2细胞活力并促进凋亡 [ 33 ]。富马酸丙酚替诺福韦(tenofovir alafenamide fumarate， TAF)和富马酸替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate， TDF)作为抗乙肝药物，在抗纤维化方面也有一定作用，学者通过研究发现，TAF/TDF能够通过TGFβ1/Smad3和NF-κB/NLRP3炎症小体信号通路，阻止肝脏纤维化的进展和促进肝脏纤维化的逆转。TAF/TDF也能够调节HSCs的分化、激活和增殖。这些结果为TAF/TDF作为一种新的有前途的治疗肝脏纤维化的策略提供了有力的证据 [ 34 ] [ 35 ]。 近年来，天然产物在预防和治疗肝纤维化方面引起了广泛关注。广为人知的青蒿素(artemisinin)除被用于疟疾治疗外，其衍生物二氢青蒿素(dihydroartemisinin， DHA)还具有抗炎、调节免疫和抑制疤痕的作用，并且DHA 能够保护肝脏因BDL所导致的损伤和纤维化，抑制HSCs 增殖，扰乱PDGF-βR/ERK信号通路所介导的HCSs活化，经人HSC细胞系(LX-2)和分离大鼠原代HSCs验证，DHA能够以剂量依赖性和时间依赖性的方式对HSCs产生抗增殖作用 [ 36 ]。有学者从山芝麻这种广泛用于肝病治疗的草药中分离出一种活性成分，并将其鉴定为山芝麻酸甲酯(methyl helicterate， MH)，发现MH能通过抑制氧化应激和NF-κB激活，显著缓解CCl4诱导的大鼠肝损伤，而其对肝纤维化的逆转，主要是诱导HSCs凋亡和自噬性细胞死亡 [ 37 ]。此外，从柳珊瑚中提取的珊瑚碱(pin)能够降低肝星状细胞的存活率，学者使用HSC-T6大鼠肝星状细胞进行研究发现，pin能够依赖caspase-3、ROS和ERK/jnk介导的细胞凋亡，抑制HSCs的细胞活力 [ 38 ]。 除天然产物提取物外，尚存在一些合成产物具有潜在的抗纤维化作用。甲基阿魏酸(Methyl ferulic acid， MFA)，是一种具有生物活性的单体，在体外实验中，MFA能够抑制TGF-β1诱导的HSCs激活，在体外实验中，能够有效地缓解纤维化大鼠模型肝脏的纤维化程度，而这种抗纤维化作用，是通过抑制TGF-β1/Smad信号通路，从而减少肝星状细胞激活，缓解肝纤维化 [ 39 ]。Reversin是一种合成的2，6-二代嘌呤类似物，研究数据表明，在G2/M期，它诱导了HSCs的形态变化，抑制了细胞增殖，并诱导细胞周期停滞，Reversin可能是肝纤维化逆转的一种很有前景的药物，因为它能诱导HSCs凋亡，抑制细胞增殖，减少HSCs活化，并在体外降解细胞外基质 [ 40 ]。这些药物的细胞动物实验结果都能为我们研究更加有效的抗纤维化药物提供指导。
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user: 5. 总结与展望 虽然肝纤维化发病机制和逆转研究取得明显进展，但肝纤维化过程极为复杂，影响因素重多，而HSCs作为这一过程的中心环节，在肝纤维化的过程发挥起始作用；抑制HSCs的活化和增殖，活化HSCs清除，凋亡和衰老等机制经研究证明能促进肝纤维化的逆转。目前将HSCs作为肝纤维化治疗的靶点已取得了可观的效果，但绝大部分研究仍处于动物实验阶段，临床实验尚不足，仍需要进一步的研究，同时应该进一步完善肝纤维化的分子机制探索，探寻适用于肝纤维化患者的临床治疗的药物。如前文所述，在肝纤维化的发生发展中，HSCs只是其中一个重要环节，仍受其他众多因素的影响，因此应注重各因素之间的相互作用，探索更加有效的抗肝纤维化方案。
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user: 摘要 本文主要研究一类新的一维Q型空间—— 。首先给出了 的若干基本性质。进而通过一类Littlewood-Paley函数 Φ 所构成的卷积算子，得到了该空间的Carleson测度刻画。
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user: 1. 引言 在调和分析和偏微分方程的研究中，Q型空间起到重要的作用。作为介于Sobolev空间和BMO空间之间的一类可微函数空间，Q型空间兼具两者的特点，一方面该空间具有平均振荡的性质，从而在调和分析研究中可以作为BMO空间的一个很好的替代。另一方面，该空间可以看作与Campanato-Sobolev型空间等价，因此在偏微分方程中具有很好的应用。在最近几十年中，Q型空间及其推广的形式得到了广泛的研究。最早Q型空间 Q p ( D ) 是作为单位圆盘D上全纯BMO型空间 B M O A ( D ) 上的推广而提出的( [ 1 ] )。在2001年，Essen等人在文献 [ 2 ] 中将Q型空间推广到高维欧氏空间的情形，建立了 Q α ( ℝ n ) 空间的实变理论，从而使Q型空间可以广泛应用到调和分析和偏微分方程的诸多课题的研究中，相关的研究进展参见文献 [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]。 从几何的观点看，经典的Q型空间可以看作是一类与幂函数相关的加权函数空间，参见 [ 7 ]。当将幂函数替换为一个一般的权函数时，很自然地产生了相应的加权Q型空间。2002年，Essen，Xiao和Wulan在文献 [ 8 ] 中建立并研究了单位圆盘上与权函数相关的Q型空间 Q K ( D ) 。 Q K ( D ) 的高维实变形式由Bao和Wulan于2014年在文献 [ 9 ] 中引入，此后该类加权Q型空间得到了许多研究者的关注，参见文献 [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]。 本文在上述结果的基础上，引入一类新的Q型空间 ，定义如下： 定义1令 1 < p < ∞ ，         λ > 0 ，设 K : [ 0， ∞ ) → [ 0， ∞ ) 是一个单调非减函数，则 属于 当且仅当 其中，I是 ℝ 上的一个区间， l ( I ) 表示区间I的长度。 本文的主要目的是利用Carleson测度刻画 。BMO空间和经典的Q型空间的主要结果之一是这两类空间均可以通过Carleson测度进行刻画，参见 [ 2 ] [ 3 ]。在本文中，作者引入如下卷积算子： 设f是 ℝ 上的可测函数，并且满足： ∫ ℝ | f ( x ) | 1 + | x | 2 d x < ∞ ， (1) 假设 Φ 是 ℝ 上的一个实值 C ∞ 函数且满足： { | Φ ( x ) | ≲ ( 1 + | x | ) − 2 ; | ∇ Φ ( x ) | ≲ ( 1 + | x | ) − 3 ; Φ t ( x ) : = 1 / t Φ ( x / t ) . (2) 定义Littlewood-Paley积分： 首先，在第二节中，作者给出 的若干基本性质，并讨论了该空间与Campanato型空间 B M O γ p 之间的关系。作为本文的主要结果，作者在第三节中利用上述定义的Littlewood-Paley积分 Φ t ( f ) 和与权函数相关的Carleson测度刻画 。
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user: 2. 的基本性质 本节主要讨论 的一些基本性质。众所周知，经典的Q型空间 具有仿射不变性，即在平移，旋转和共形映射变换之下是不变的。由 的定义，通过直接计算可以证明 具有类似的性质。首先，我们可以得到 的一个简单刻画，即在共形映射和旋转下是保持不变的；其次，我们需要如下辅助函数： φ K ( s ) = sup 0 < t ≤ 1 K ( s t ) K ( t ) ， 0 < s < ∞ . 我们在本文中假设辅助函数 φ K ( s ) 满足以下两个条件： ∫ 1 ∞ φ K ( s ) s p d s < ∞ ， (3) ∫ 0 1 φ K ( s ) s p − 1 d s < ∞ . (4) 下面，我们证明 是非平凡的。 定义1 令 1 < p < ∞ ，     λ > 0 。若 那么，称 ，其中I是 上的一个区间， l ( I ) 是区间I的长度。 定理1 令 1 < p < ∞ ，     λ > 0 ，有 Q 1 − 1 / p ， λ p ( ℝ ) ⊆ Q K ， λ p ( ℝ ) ，并且 是非平凡的。 证明 设I是 上的一个区间，对于任意 x ， y ∈ I ，有 | x − y | ≤ l ( I ) ，即 | x − y | l ( I ) ≤ 1 。因为K是一个非减的函数，所以 K ( | x − y | l ( I ) ) ≤ K ( 1 ) 。对于任意 ，有 l ( I ) − λ ∫ I ∫ I | f ( x ) − f ( y ) | p | x − y | p K ( | x − y | l ( I ) ) d x d y ≤ K ( 1 ) l ( I ) − λ ∫ I ∫ I | f ( x ) − f ( y ) | p | x − y | p d x d y ， 故 。而 是非平凡的，故 是非平凡的。 接下来，本文讨论新的 空间与经典函数空间的关系，首先我们引入Campanato型空间的定义： 定义2 令 1 < p < ∞ ，       γ > 0 。若 f ∈ L l o c p ( ℝ ) ，且满足 那么，称 。其中， f I = l ( I ) − 1 ∫ I f ( x ) d x ，I是 上的一个区间， l ( I ) 表示区间I的长度。并且，该式中上确界取遍 上所有长度为 l ( I ) 的区间。 我们可以证明当 γ = λ + 1 时，新的空间 是Campanato型空间 的子空间。 定理2 是 B M O λ +1 p ( ℝ ) 的子空间，即 Q K ， λ p ( ℝ ) ⊆ B M O λ +1 p ( ℝ ) 。 证明 设 ，I是 上的一个区间，所以对任意 x ， y ∈ I ，如果 ζ > 0 足够小，我们可以得到集合 { z ∈ I : min ( | x − z | ， | y − z | ) > ζ l ( I ) } ，它的测度大于 C ζ ， n l ( I ) 。因为K是非减的，可得 ∫ I min { K ( | x − z | l ( I ) ) ， K ( | y − z | l ( I ) ) } d z ≥ ∫ { z ∈ I : min ( | x − z | ， | y − z | ) > ζ l ( I ) } min { K ( | x − z | l ( I ) ) ， K ( | y − z | l ( I ) ) } d z ≥ K ( ζ ) C ζ ， n l ( I ) . 注意到 | x − z | p ≤ l ( I ) p ，则对于一个足够小的 ζ > 0 ，可以得到 ‖ f ‖ B M O λ + 1 p ( ℝ ) p ≤ l ( I ) − λ − 1 ∫ I ∫ I | l ( I ) − 1 ∫ I f ( x ) d y − l ( I ) − 1 ∫ I f ( y ) d y | p min { K ( | x − z | l ( I ) ) ， K ( | y − z | l ( I ) ) } d x d z ≲ l ( I ) − p − λ − 1 [ ∫ I ∫ I ∫ I | f ( x ) − f ( z ) | p K ( | x − z | l ( I ) ) d x d y d z + ∫ I ∫ I ∫ I | f ( y ) − f ( z ) | p K ( | y − z | l ( I ) ) d x d y d z ] ≲ l ( I ) − p − λ ∫ I ∫ I | f ( x ) − f ( z ) | p K ( | x − z | l ( I ) ) d x d z ≲ l ( I ) − λ ∫ I ∫ I | f ( x ) − f ( z ) | p | x − z | p K ( | x − z | l ( I ) ) d x d z ≲ ‖ f ‖ Q K ， λ p ( ℝ ) p < ∞ . 所以， Q K ，   λ p ( ℝ ) ⊆ B M O λ +1 p ( ℝ ) 。从而完成了定理2的证明。 当权函数K进一步满足特定条件时，可以证明： 定理3 如果 ∫ 0 1 K ( t ) t p d t < ∞ ，则有 Q K ， λ p ( ℝ ) = B M O λ +1 p ( ℝ ) 。 证明 由定理2可知， Q K ， λ p ( ℝ ) ⊆ B M O λ +1 p ( ℝ ) ，所以只需证 B M O λ +1 p ( ℝ ) ⊆ Q K ， λ p ( ℝ ) 。 注意到， 。而对于 上的任意区间I和 ， | y | < l ( I ) ， l ( I ) − λ ∫ I | f ( x + y ) − f ( x ) | p d x ≲ l ( I ) − λ ( 3 n l ( I ) ) p + 1 [ ( 3 n l ( I ) ) − p − 1 ∫ 3 n I | f ( x + y ) − f 3 n I | p d ( x + y )           + ( 3 n l ( I ) ) − p − 1 ∫ 3 n I | f ( y ) − f 3 n I | p d x ] ≲ l ( I ) p + 1 ‖ f ‖ B M O λ + 1 p ( ℝ ) p . 所以，对任意 ， l ( I ) − λ ∫ I ∫ I | f ( x ) − f ( y ) | p | x − y | p K ( | x − y | l ( I ) ) d x   d y   ≤ l ( I ) − λ ∫ | y | < l ( I ) ∫ I | f ( x ) − f ( x + y ) | p | y | p K ( | y | l ( I ) ) d x   d y ≲ l ( I ) p − 1 ‖ f ‖ B M O λ + 1 p ( ℝ ) p ∫ | y | < l ( I ) | y | − p K ( | y | l ( I ) ) d y ≲ ‖ f ‖ B M O λ + 1 p ( ℝ ) p ∫ 0 1 K ( t ) t p d t < ∞ . 因此， 。综上所述， ，证明完成。
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user: 摘要 在量子信息理论中，纠缠的判断是一个重要而棘手的问题，尤其对于高维空间中纠缠态的判断，至今仍然没有一个可操作性强的通用方法。在众多纠缠判断的方法中，纠缠目击因其形式简单且可操作性强而被广泛研究，本文对一类纠缠目击进行了研究，通过改变集合D k 来构造出适用于不同可分类型的纠缠目击，在一定范围下，本文给出的纠缠目击能够判断更多的纠缠态。
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user: 1. 引言 量子纠缠是量子力学中特有的现象，纠缠为量子信息处理提供了必要的资源，因此，如何检测纠缠态以及如何量化纠缠也就成为重要的问题。至今为止，判断任意给定量子态是纠缠态或可分态，仍然没有很好的解决办法。 这一难题推动了许多关于量子态可分准则的新发现 [ 1 ]。然而，许多可分准则 [ 2 ] 是在量子态层析基础上重建量子态，这对于高维或多体量子态在物理装置上的配备是不切实际的。已知在低维两体希尔伯特空间中，对于 2 × 2 ， 2 × 3 两体中的量子态，PPT判据是可分的充要条件 [ 3 ]。但对于高维多体的量子态来说，并没有一个通用的判据可以区分纠缠和可分的量子态。 近年来，许多学者致力于研究判断纠缠的充分条件，其中一个简便的判断方法就是纠缠目击(Entanglement Witness) [ 3 ]。纠缠目击是一个厄米算子，它对于所有可分态的均值都是非负的，且至少对于一个纠缠态它的均值是负的。对于任意一个纠缠态至少都存在一个纠缠目击可以把它与其他可分态区分开来 [ 3 ]。过去几十年间有许多关于纠缠目击检测量子态的新进展，包括纠缠目击的优化 [ 4 ]，非线性的纠缠目击的提出 [ 5 ]，精细纠缠目击(ultrafine entanglement witness) [ 6 ] 及其相关的改进 [ 7 ]。 在此文中，我们通过类w态构造了一类纠缠目击。由于w态具有良好的对称性，通过对类w态施密特分解得到任意两体间观察量在可分态集合下的上确界，从而构造了一系列在不同划分下可分集合的纠缠目击。同时 [ 8 ] 中的情况是本文的特殊情况，针对一类态本文所构建的纠缠目击有效提高了其检测范围。
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user: 2. 基本知识 2.1. 概念与符号 根据量子力学的算符假设，量子态可由Hilbert空间H中的厄米算符表示。本文用 ρ ， σ 表示量子态的密度算子。量子态属于Hilbert空间H， H = C d 1 ⊗ C d 2 ⊗ ⋯ ⊗ C d n ， d i 表示第i个子空间的维数， d i < + ∞ ， 1 ≤ i ≤ n 。一个N体量子态 σ ∈ H 是完全可分的当且仅当它可以表示成 σ = ∑ i p i σ 1 i ⊗ σ 2 i ⊗ ⋯ ⊗ σ n i ；完全可分态集合记为S， S = { σ | σ = ∑ i p i σ 1 i ⊗ σ 2 i ⊗ ⋯ ⊗ σ n i } ；若量子态 σ 不能分解为上述形式，我们就 称 σ 为纠缠态。 一个N体量子态 ρ 是k-二体可分的，当且仅当存在 { m 1 ， m 2 ， ⋯ ， m n } 是 { 1 ， 2 ， ⋯ ， n } 的一个置换，它可以 表示成 ρ = ∑ i p i ρ m 1 m 2 ⋯ m k i ⊗ ρ m k + 1 m k + 2 ⋯ m n i ，其中 ρ m 1 m 2 ⋯ m k ， ρ m k + 1 m k + 2 ⋯ m n 分别是子系统 { m 1 ， m 2 ， ⋯ ， m k } 和 { m k + 1 ， m k + 2 ， ⋯ ， m n } 的密度矩阵，若 ρ 不能分解为上述形式，我们就称 ρ 存在k-二体纠缠。 P k = { ( m 1 ， m 2 ， ⋯ ， m k ) : ( m k + 1 ， m k + 2 ， ⋯ ， m n ) } 称为一个k-二体划分。从N体中选择k个子系统和剩余(N−k)个子 系统区分开共有 C N k 种不同的选取方式。N体希尔伯特空间H共有 ( C N 1 + C N 2 + ⋯ + C N ⌊ N 2 ⌋ ) 种k-二体划分， ⌊ N 2 ⌋ 表示对 N 2 向下取整。k-二体可分态集合记为 D k ， D k = { σ | σ = ∑ i σ m 1 ， m 2 ， ⋯ ， m k i ⊗ σ m k + 1 ， m k + 2 ， ⋯ ， m n i } 。 2.2. 纠缠目击 对量子态进行纠缠的判定中，有一类基本的判别工具：纠缠目击判据(Entanglement Witness)，简写为EW。它的定义如下，厄米算子W是一个EW当且仅当下列两个条件满足： (1) 对于任意的完全可分态 σ ∈ S ，满足 t r ( W σ ) ≥ 0 ； (2) 至少存在一个 ρ 是纠缠态，满足 t r ( W ρ ) < 0 。 几类常见的纠缠目击形式如下： W = g I d − | φ 〉 〈 φ | ； g = sup | ϕ 〉 ∈ S | 〈 ϕ | φ 〉 | 2 ； | φ 〉 是一个纠缠态。 W = | ϕ 〉 〈 ϕ | T B ，其中 | ϕ 〉 是 ρ T B 谱分解后负特征值所对应的特征向量， ρ 是纠缠态， T B 表示对系统B转置。
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user: 3. 纠缠目击的构造 在本文第一种形式的EW中，当 | φ 〉 = | w 〉 = 1 3 ( | 100 〉 + | 010 〉 + | 001 〉 ) 时，我们把这一类纠缠目击的形 式由3体推广到N体希尔伯特空间 C 2 ⊗ C 2 ⊗ ⋯ ⊗ C 2 中。 考虑 | φ 〉 = | ψ 〉 = λ 1 | 10 ⋯ 0 〉 + λ 2 | 010 ⋯ 0 〉 + ⋯ + λ n | 00 ⋯ 1 〉 ，其中 λ i ∈ C ， ∑ i = 1 n | λ i | 2 = 1 。取定二体划分 P k ， 1 ≤ k ≤ ⌊ n 2 ⌋ ，二体划分 P k 与集合 D k 对应，同时也与 g k 对应，即 g k = sup | ϕ 〉 ∈ D k | 〈 ϕ | ψ 〉 | 2 ，由完全可分集合S变 为k-两体可分的集合 D k 。若存在 ρ 使得 t r ( W ρ ) < 0 ，则 ρ ∉ D k ，因此可以判定 ρ 存在k-二体纠缠。 我们将 | ψ 〉 = λ 1 | 10 ⋯ 0 〉 + λ 2 | 010 ⋯ 0 〉 + ⋯ + λ n | 00 ⋯ 1 〉 称为推广的类W态，由于它具有良好的对称性，大大简便了 g k 的计算。为了计算 g k ，我们要对N体K划分做一个更为详细的描述。 | ψ 〉 = λ 1 | 10 ⋯ 0 ︸ k ⊗ 0 ⋯ 0 〉 + λ 2 | 01 ⋯ 0 ︸ k ⊗ 0 ⋯ 0 〉 + ⋯ + λ k | 00 ⋯ 1 ︸ k ⊗ 0 ⋯ 0 〉 + ⋯ + λ n | 00 ⋯ 0 ︸ k ⊗ 0 ⋯ 1 〉 将 | ψ 〉 看做前k体与后(n−k)体的二体态， | ψ 〉 = ∑ i ， j α i A ， j B k | i A 〉 | j B 〉 ，其中 | i A 〉 是前k体子系统中的一组基， | j B 〉 是后 (n−k)体子系统的一组基， α i A ， j B k 的系数矩阵有如下形式。 记 [ X ] i A ， j B k = α i A ， j B k ，有： X i A ， j B k = [ 0 λ n ⋯ λ k + 2 ⋯ λ k + 1 λ k 0 ⋯ ⋯ ⋯ 0 ⋮ ⋮ ⋱ ⋯ ⋯ ⋮ λ 2 ⋯ ⋯ ⋱ ⋯ ⋮ ⋮ ⋮ ⋮ ⋮ ⋱ ⋮ λ 1 0 0 0 ⋯ 0 ] ( 2 k − 1 + 1 ) × ( 2 n − k − 1 + 1 ) 我们省略了0元素，当 1 ≤ i ≤ k 时， λ i 位于矩阵中 ( 2 k − i + 1 ， 1 ) 的位置；当 k + 1 ≤ i ≤ n 时， λ i 位于矩阵中 ( 1 ， 2 n − i + 1 ) 的位置。 X i A ， j B k ( X i A ， j B k ) + = [ ∑ i = k + 1 n | λ i | 2 0 ⋯ ⋯ ⋯ 0 0 | λ k | 2 ⋯ λ k λ 2 * ⋯ λ k λ 1 * ⋮ ⋮ ⋮ ⋮ ⋮ ⋮ ⋮ λ 2 λ k * ⋯ | λ 2 | 2 ⋯ λ 2 λ 1 * ⋮ ⋮ ⋮ ⋮ ⋮ ⋮ 0 λ 1 λ k * ⋯ λ 1 λ 2 * ⋯ | λ 1 | 2 ] ( 2 k − 1 + 1 ) × ( 2 k − 1 + 1 ) X i A ， j B k ( X i A ， j B k ) + 是半正定算子，且其秩为2 (其中 λ 1 ， λ 2 ， ⋯ ， λ k 不全为0，否则这样的划分没有意义)，又 因为 t r { X i A ， j B k ( X i A ， j B k ) + } = 1 ，因此它的特征值为 ∑ i = k + 1 n | λ i | 2 ， 1 − ∑ i = k + 1 n | λ i | 2 ，其余都为0。 定理1： g k = sup | ϕ 〉 ∈ D k | 〈 ϕ | ψ 〉 | 2 = λ max ( X i A ， j B k ( X i A ， j B k ) + ) 。 参考 [ 9 ] 中附录，证明如下： | ϕ 〉 作为k-二体可分态存在如下的分解， | ϕ 〉 = ∑ m ， n a m | m 〉 ⊗ b n | n 〉 ∈ D k ， | m 〉 ， | n 〉 分别是 H k 和 H n − k 中的 一组正交基，其中 H k 与 | ψ 〉 前k体划分的子系统相同， H n − k 与 | ψ 〉 后(n−k)体划分的子系统相同。 g k = sup | ϕ 〉 ∈ D k | 〈 ϕ | ψ 〉 | 2 = max | ϕ 〉 ∈ D k | ∑ m ， n a m * b n * 〈 m n | ∑ i ， j X i A ， j B k | i j 〉 | 2 = max a → ∈ H k ， b → ∈ H n − k ( 〈 a → | X i A ， j B k | b → 〉 ) 2 任意 m × n 矩阵X都存在奇异值，且等于 X X + 的特征值的非负平方根。 因此有 g k = max a → ∈ H k ， b → ∈ H n − k ( 〈 a → | X i A ， j B k | b → 〉 ) 2 = λ max ( X i A ， j B k ( X i A ， j B k ) + ) = max { ∑ i = 1 k | λ i | 2 ， ∑ i = k + 1 n | λ i | 2 } 我们利用 g k 值来构造检测任意 P k 两体划分下的纠缠目击： W { k 1 : k 2 k 3 ⋯ k n } 1 = g k 1 I d − | ψ 〉 〈 ψ | ， g k 1 = max { | λ k 1 | 2 ， 1 − | λ k 1 | 2 } ； W { k 1 k 2 : k 3 ⋯ k n } 2 = g k 2 I d − | ψ 〉 〈 ψ | ， g k 2 = max { ∑ i = 1 2 | λ k i | 2 ， ∑ i = 3 n | λ k i | 2 } ； ⋮ W { k 1 k 2 ⋯ k m : k m + 1 k m + 2 ⋯ k n } m = g k m I d − | ψ 〉 〈 ψ | ， g k m = max { ∑ i = 1 m | λ k i | 2 ， ∑ i = m + 1 n | λ k i | 2 } 其中 { k 1 k 2 ⋯ k n } 是 { 123 ⋯ n } 的任意一个置换。 这一结果与我们选取的推广类W态较好的形式有着紧密的联系。我们可以利用这样构造的纠缠目击去判断N体量子态 ρ 任意两体间的纠缠情况。例如想要知道N体(qubit)系统 ρ 中第8个子系统与其他子系统间的纠缠情况 ( N ≥ 8 ) ，我们只需计算参数方程 f ( λ 1 ， λ 2 ， ⋯ ， λ n ) 8 = 〈 ψ | ρ | ψ 〉 − g { 8 : 12 ⋯ 79 ⋯ n } > 0 是否有解。若有解，则 ρ 的第8个子系统与其他子系统存在纠缠。
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user: 5. 总结 本文运用一类特殊的纯态——推广N体类W态去构造纠缠目击，得到了对于不同划分的集合中不同的g值。通过检测一类带白噪声的目标态，我们构造的纠缠目击的检测的纠缠态范围更多；对于其他特殊形式的目标态，我们给出了一系列不等式。违反这些不等式中的一个或多个可以说明目标态的纠缠情况。
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user: 摘要 目的：探讨老年慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease， COPD)患者并发心房颤动(Atrial Fibrillation， AF)的独立危险因素，并初步建立老年COPD患者并发AF的列线图风险预测模型。方法：回顾性收集2016年至2020年于某三甲医院住院治疗的老年COPD患者病例资料531例，根据是否发生AF分为COPD并发AF病例组81例和对照患者450例。对两组患者的年龄、性别、吸烟、饮酒等一般情况，高血压病、冠心病、心力衰竭、糖尿病、急性呼吸衰竭、肺部感染、脑卒中、急性心肌梗死、消化道出血以及肾功能不全等合并疾病情况进行统计分析，并使用R语言开发构建列线图预测模型，根据曲线下面积(Area Under Curve， AUC)和Hosmer-Lemeshow (H-L)检验验证模型准确性。结果：两组患者的吸烟、饮酒情况，心力衰竭、糖尿病、急性呼吸衰竭、肺部感染、脑卒中、急性心肌梗死等合并疾病差异有统计学意义(P < 0.05)；多因素Logistic回归结果示：心力衰竭(OR = 1.706)、糖尿病(OR = 1.730)、急性呼吸衰竭(OR = 3.408)、肺部感染(OR = 2.859)、脑卒中(OR = 1.662)、急性心肌梗死(OR = 1.204)是老年COPD患者并发AF的独立危险因素。使用R语言开发列线图模型，受试者工作特征曲线下面积AUC为0.809，H-L检验P = 0.35 (P > 0.05)，发现该模型的区分度和校准度均较好。结论：心力衰竭、糖尿病、急性呼吸衰竭、肺部感染、脑卒中、急性心肌梗死等合并疾病是老年COPD患者并发AF的独立危险因素。本研究中列线图模型准确度较好，在临床工作中可提供一定的参考。
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user: 1. 前言 心房颤动(Atrial Fibrillation， AF)是一种常见的心律失常，发生风险会随着年龄的增长而增加，从50~59岁时的1.5%增加到80~89岁时的23.5% [ 1 ] [ 2 ]。AF是COPD等多种慢性疾病最常见的心律失常 [ 3 ]。COPD在全球发病率和死亡率中排在第四位 [ 4 ]，预计到2030年将排在第三位 [ 5 ]。老年COPD患者并发AF的发病率与死亡率均较高 [ 6 ]。Méndez-Bailón等人研究发现，COPD合并AF患者的院内死亡率为2.9%，而非COPD相关AF患者的院内死亡率为2.2% [ 7 ]。Konecny等人研究表明，重度COPD患者的房颤发病率比非COPD患者高约4倍 [ 8 ]。随着我国乃至世界人口老龄化的逐步加重，AF的发病率及医疗负担越来越重 [ 9 ]。老年COPD患者并发AF时，预后较差，临床治疗更加复杂，死亡率明显升高，尽管如此，临床中老年COPD患者的AF管理往往不被重视。本研究旨在探讨老年COPD患者并发AF的危险因素并初步构建列线图预测模型，以期对老年COPD患者预防AF的发生提供一定的参考。
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user: 2. 对象与方法 2.1. 对象 采用回顾性研究方法并获得医院伦理会委员会批准，收集2016年1月1日至2020年12月31日于某三甲医院住院治疗的老年患者，纳入标准：① 年龄 ≥ 65岁；② 符合COPD诊断标准者 [ 10 ]；③ 病历资料完整者且知情同意者。排除标准为：① AF病史在COPD确诊之前发生者；② 严重心脏瓣膜疾病者、甲状腺功能亢进者、心律不齐及心脏起搏器植入者；③ 病历资料缺失、不完整者；④ 无知情同意者。 2.2. 统计学方法 应用Excel 2016建立数据库，定量资料符合正态分布的数据采用t检验，以均数±标准差进行统计描述；对不服从正态分布的数据进行非参数检验(Mann-Whitney U检验)，以中位数和四分位数M (P25， P75)进行统计描述。所有计数资料采用χ 2 检验，以构成比或率(%)进行描述，行单因素及多因素Logistic多因素分析，P < 0.05为差异有统计学意义。将多因素Logistic回归分析中筛选出的独立危险因素使用R语言开发构建列线图风险预测模型，并绘制受试者工作特征(receiver operating characteristic curve， ROC)曲线，根据曲线下面积(area under curve， AUC)及Hosmer-Lemeshow拟合优度检验来验证列线图模型的区分度和校准度。