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user: 3. 讨论 2009年Kanegaye等提出KDSS的诊断标准：KD患儿出现持续性血压下降，收缩压低于相应年龄段正常平均血压值的20%或具有末梢循环灌注障碍的表现。1~12个月的儿童收缩压 < 70 mmHg或1~12岁儿童收缩压 < [70 + 2 × 年龄(年)] mmHg即为低血压 [ 6 ]。此外临床上还出现了收缩压正常、舒张压下降的KD表现，薛超超等人认为其介于KD和KDSS之间，为病程的过渡期 [ 7 ]。国外文献报道KDSS占KD患儿的1.9%~7% [ 8 ]，我国台湾地区KD患儿中约有1.78%~1.90%存在KDSS，且国外统计显示KDSS多见于女性，而国内研究显示男性多见 [ 9 ] [ 10 ]。误差可能与人种、环境、样本例数、疾病早期表现不典型致临床认识不足而漏诊有关。 KDSS多出现在疾病早期，Chen等研究指出KDSS的休克出现时间为发热后第(3.3 ± 3.3) d [ 11 ]，也有报道称为发热后(5.5 ± 2.1) d [ 12 ]；李丰等报道KDSS的低血压出现在病程第2~9天 [ 13 ]，结合KD诊断指南第6次修订版 [ 14 ]，对于症状不典型患儿应先考虑到KD可能(见表2~4)，再进一步明确KDSS的诊断。并注意与脓毒症休克进行鉴别：脓毒症的休克处于疾病的失代偿期，此时多合并多器官功能衰竭，及时给予积极治疗，死亡率仍可高达44% [ 15 ]。 Table 2 Main clinical manifestations of Kawasaki diseas 1) 发热(不再强调发热5天以上) 2) 双侧球结膜充血 3) 口唇及口腔的变化：唇红，草莓舌，口咽部黏膜弥漫性充血 4) 皮疹(可仅表现为卡介苗接种处发红) 5) 四肢末梢改变：急性期手足发红、肿胀，恢复期甲周蜕皮 6) 非化脓性颈部淋巴结肿大 表2. KD主要临床表现 Table 3 Definition of complete or incomplete Kawasaki diseas 主要临床特征数量 冠状动脉异常 冠状动脉正常 6 cKD Ckd 5 cKD Ckd 4 cKD iKD (伴其他有意义临床特征) 3 iKD(排除其他发热性疾病) iKD (伴其他有意义临床特征) 表3. cKD或iKD的定义 注：cKD为完全性KD；iKD为不完全性KD。 Table 4 Other significant clinical feature 病程早期肝转氨酶升高 婴儿尿沉渣中白细胞增多 恢复期血小板增多 BNP或NT-proBNP升高 超声心动图示二尖瓣反流或心包积液 胆囊肿大(胆囊积液) 低白蛋白血症或低钠血症 表4. 其他有意义临床特征 结合部分国内外文献报道，可认为KDSS患儿具有以下特点：① 女性比例高，平均年龄大于普通KD。但我国以男性患儿居多，高发年龄 ≥ 6岁或 ≤ 1岁；② 中性粒细胞比例、CRP、PCT更高；③ 低血小板血症、低血红蛋白血症、低钠血症、低钾血症；④ 心脏收缩功能障碍，冠状动脉扩张；⑤ 丙球无反应发生率高。有报道称大部分KDSS患儿还可出现胃肠道症状，不常见表现有胆囊积水、肠梗阻、无菌性脑膜炎等表现 [ 16 ]。本例患儿男，5月1天，辅助检查示：N、CRP、PCT均升高，PLT、Hb、K、Na均有降低，ECG、心、腹B超未见明显异常，病程中还出现休克及腹泻表现，符合KDSS的临床表现。 KDSS的致病机制可能与毛细血管渗漏综合征、心脏收缩功能障碍、超抗原反应有关，它们共同作用导致KDSS的多器官损伤和衰竭 [ 17 ]。 1) 毛细血管渗漏综合征：急性期炎症细胞可释放大量细胞因子、炎症介质、肿瘤坏死因子及血管内皮损伤因子，如IL-2可促使血管内皮生长因子高表达，血管通透性增高，血清Alb降低和渗出性水肿，低白蛋白血症造成胶体渗透压降低；同时血管内皮细胞还可促使一氧化氮合酶高表达而引起血管损伤 [ 18 ]，导致血管紧张性失调和血管阻力降低；而脱水、抗利尿激素分泌异常、急性肾损伤及饮食欠佳等均可造成血钠降低；这些因素共同导致患儿血压下降，表现为非心源性休克。Natterer和Fang等认为炎症造成的血管通透性增高而导致毛细血管渗漏可能在KDSS的发病机制中起更重要的作用，因为部分KDSS患儿存在水肿，但并无明显心功能异常 [ 19 ]。Park等也支持这一观点，他们考虑报道中部分所谓KDSS病例，其实是渗漏综合征患儿 [ 20 ]。 2) 心脏收缩功能障碍：血流动力学异常、心肌缺血导致瓣膜、腱锁、乳头肌功能异常，超声心动图出现瓣膜反流、心室扩大等表现，心脏收缩功能障碍导致血压下降。脑钠肽(BNP)、肌钙蛋白(cTn)是目前反映早期心功能不全和心肌损伤的较敏感指标。仇慧仙等人 [ 21 ] 的研究发现KDSS患儿存在血清NT-proBNP水平的明显升高，甚至达到普通KD患儿的8倍。经Logistic多因素回归分析可知，NT-proBNP水平明显提升是诱发KDSS的主要危险因素；并且KDSS患儿cTn-I的升高较KD患儿存在统计学意义。Kanegaye等认为KDSS的患儿存在心脏舒张和收缩功能损害 [ 22 ]，王伟也支持这一观点，认为由于冠脉综合征或者心脏血管炎而导致心源性休克 [ 23 ]。也有报道称KDSS患儿超声心动图没有心脏功能紊乱，不存在肌钙蛋白-I的升高 [ 24 ]，说明KDSS患儿血压下降并不完全与心功能异常有关。 3) 感染：Shulman和Rowley报道的大量流行病学资料提示感染是KD发生的主要原因 [ 25 ]。新冠病毒流行期间，一项意大利观察性队列研究显示当地KD的发病率较以往同期增加了近30倍，部分KDSS患儿核酸或血清抗体检测呈阳性，提示感染可能诱发KDSS [ 26 ]。KDSS和脓毒症休克临床特点和免疫反应极为相似，后者是由细菌感染产生超级抗原介导的多系统障碍，所以有学者猜测细菌超级抗原可能与KDSS的致病机制有关，并认为在超抗原的刺激作用下，有遗传易感性的机体产生免疫紊乱，导致了KD血管炎的的发生 [ 17 ]。关于超抗原的相关研究表明 [ 27 ]：以T淋巴细胞免疫调节障碍为特征的免疫功能失调在KD的发病中发挥着重要作用。Matsuara和Fukaya报道KD患儿存在变形的T淋巴细胞，动物模型试验已经证明超级抗原反应 [ 28 ]。CRP和PCT均是反映细菌感染的敏感指标，有文献报道，CRP升高水平与冠状动脉病变程度呈正相关 [ 4 ] [ 29 ] [ 30 ]，而PCT与KD严重程度、IVIG无反应、冠状动脉损害具有相关性 [ 31 ]。结合KDSS患儿可出现临床表现重、对IVIG抵抗发生多、冠脉损害严重等，进一步猜测严重感染是引发KDSS的原因之一。 结合部分国内外文献及上述发病机制考虑KDSS患儿年龄较KD患儿大与较大儿童免疫功能相对完善，引起免疫反应更剧烈有关 [ 21 ]。消化道症状可能与血流动力学衰竭导致肠系膜缺血、感染或非感染因素触发免疫介导的胃肠道血管炎、低钾血症等有关 [ 32 ]，有研究证明胃肠道中存在产生超抗原的微生物，如产生热休克蛋白的细菌，热休克蛋白可模拟宿主体内的T细胞活化等免疫反应 [ 18 ]。此外低钾可导致患儿出现厌食、恶心、呕吐、腹胀和肠蠕动消失等临床表现。胸腔积液和心包积液考虑与血浆蛋白渗漏导致的低白蛋白血症有关。IVIG无反应可能是由于全身免疫炎症反应更加剧烈所致，有研究指出，KD患儿外周血IL-6、IL-10和IFN-1水平升高是IVIG抵抗的标志物 [ 33 ]，也有数据显示，CRP显著升高与IVIG抵抗的发生也存在联系 [ 34 ]；可能与临床诊断困难、造成早期误诊漏诊，使用相对延后有关；也有可能是KDSS病例数少，纳入标准严格等，使临床诊断的KDSS患儿显示出IVIG抵抗的比例偏高。Kuo等报道KDSS患儿IL-6升高诱导铁调素下调与贫血有关 [ 35 ]。本例患儿年龄较小，出现贫血可能与饮食欠佳、抽血化验次数频繁有关。 目前对于KDSS的治疗原则为抗休克、抗炎，即大剂量IVIG冲击的同时早期血管活性物质的应用、积极的液体复苏及小剂量糖皮质激素抗炎等对症治疗。IVIG可以减轻免疫反应的程度，缩短发热时间，从而在KD中发挥治疗作用。若静注人免疫球蛋白治疗后36 h仍发热(体温 > 38℃)或退热后2~3 d再次发热并伴有至少1项KD的主要临床表现，则考虑对人免疫球蛋白无反应 [ 36 ]。出现IVIG无反应时二次使用同剂量或半量的丙种球蛋白，部分患儿对二次丙球输注有效，仍无效者需给予激素、生物制剂、免疫抑制剂或血浆置换等治疗。糖皮质激素有稳定溶酶体膜、加强心肌收缩力、维持微循环血流动力学的稳定的作用 [ 37 ]，有研究证明大剂量IVIG联合糖皮质激素治疗严重的KD患儿可降低冠状动脉病变(CAL)的发生率，2017年美国心脏协会提出对于部分IVIG耐药的重症KD患儿可以在初始治疗时联合应用小剂量激素，以降低CAL发生率 [ 1 ]。而IVIG联合阿司匹林治疗对心里收缩力的恢复也有促进作用 [ 38 ]。血管活性药物应用后仍不能改善循环、考虑存在血容量不足的情况下，可给予液体复苏。大量晶体液会降低血浆胶体渗透压，导致组织水肿加重而不作为首选。应在抗炎的基础上给予血浆白蛋白等胶体液，避免因毛细血管渗漏而加重组织水肿 [ 31 ]。国外对于KD冠状动脉病变的治疗还包括波立维、华法林、低分子肝素、儿童冠状动脉旁路移植手术等 [ 39 ]。 虽有小样本的观察资料随访结果提示KDSS预后良好，患儿患病后4~48个月内未发现有各脏器损伤的后遗症 [ 40 ] [ 41 ]，且急性期出现的瓣膜反流常能在早期恢复，但仍然存在远期心血管并发症风险，需对患儿进行长期随访。