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user: 3. CXXC5与肿瘤的发生、发展和预后相关 CXXC5与乳腺癌很多肿瘤细胞中均有CXXC5表达，CXXC5与各种恶性肿瘤的发生、发展有关。局部进展期乳腺肿瘤、转移性恶性黑素瘤和甲状腺乳头状癌的活检中可检测CXXC5 mRNA表达。在局部进展期乳腺癌中评估CXXC5表达，发现CXXC5过表达与实体肿瘤的恶性表型有关，CXXC5过表达是乳腺肿瘤预后不良的独立分子标志物 [ 27 ]，通过基因表达综合数据库和bc-GenExMiner，发现CXXC5在不同乳腺癌亚型中的预后预测有重要作用。CXXC5过表达与雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌预后不良有关，通过分析CXXC5相关基因及其丰富的基因本体(GO)，其中，GO:0070062(胞外外泌体)的相关基因数量最多，GO:0000122 (RNA聚合酶II启动子转录负调控)和GO:0008134(转录因子结合)含有CXXC5的相关基因，表明在ER+乳腺癌中，CXXC5的过表达是一个非常差的预后因素 [ 28 ]。17β-雌二醇(17β-estradiol， E2)通过雌激素受体(Estrogen receptor α， ERα)介导乳房组织的生理和病理生理功能，CXXC5是一个E2-ERα反应基因，受E2-ERα与该基因初始翻译密码子上游区域的ERE相互作用。通过结合E2， ERα调节包括调控细胞增殖的靶基因表达主要通过与特定DNA序列即雌激素反应元件(EREs)结合，研究表明，E2-ERα调节CXXC5表达，作为ZF-CXXC家族的成员，CXXC5可与非甲基化的CpG核苷酸结合，由于E2-ERα信号在乳房组织的重要性，CXXC5转录/合成的变化可能参与E2介导的细胞活动 [ 29 ]。 CXXC5与白血病CXXC5在人类急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia， AML)细胞中高表达同样与不良预后相关。分析48例连续病例AML细胞的整体基因表达谱，发现CXXC5高表达和低表达的细胞在细胞外交流和细胞内信号传导方面表现出显著差异，对PI3K-Akt-mTOR信号和/或转录调控重要的细胞内信号介导物(CREB， PDK1， SRC， STAT1， p38， STAT3， rpS6)的磷酸化状态有显著差异。CXXC5高表达也与多个干细胞相关转录调控因子的高mRNA表达有关，其中与WT1、GATA2、RUNX1、LYL1、DNMT3、SPI1、MYB的相关最强。AML细胞株敲低CXXC5可显著增加潜在肿瘤抑制基因结节性硬化复合体2 (Tuberoussclerosiscomplex 2， TSC2)和编码生长因子受体kit基因的表达，细胞因子血管生成素1和含硒糖蛋白P的表达也增加。高表达的CXXC5影响白血病的发生，包括细胞内事件和细胞外的信号交流 [ 30 ]。5q31上的CXXC5基因在伴有del(5q)的急性髓系白血病AML中也经常缺失，提示CXXC5的失活可能与白血病发生有关。CXXC5 mRNA在AML中通过MLL重排、t(8;21)和GATA2突变下调，5年内，CXXC5表达低于中位水平的患者，其复发率较低，有更好的整体生存率和无病生存期。在基因表达谱分析中，CXXC5的低表达与细胞周期基因的上调和与白细胞发生相关的基因(wt1、gta 2、ml、dnmt3b、runx 1)的共同下调有关。分析显示CXXC5抑制白血病细胞增殖和Wnt信号传导，并影响p53依赖的DNA损伤反应。在AML中，CXXC5起肿瘤抑制作用。CXXC 5的失活与不同的白血病途径有关 [ 31 ]。研究发现，CXXC5在正常骨髓形成过程中有重要作用。通过检测CXXC5/RINF在594例原发性人类AML 细胞中的表达，发现未成熟的白血病骨髓母细胞和未成熟的急性淋巴细胞白血病细胞中CXXC5/RINF mRNA的水平存在较大差异。此外，与高风险异常患者相比，低风险细胞遗传学异常患者的水平明显较低，且高RINF/CXXC5/mRNA水平与急性髓系白血病接受强化化疗患者整体生存率降低有关 [ 32 ]。AML中，10号与11号染色体易位，使得MLL基因与一个新基因发生融合，即TET (Ten eleven translocation， TET)，在哺乳动物中，TET蛋白家族包括TET1、TET2和TET3，其中，TET2在白血病细胞中易突变，影响TET2蛋白活性，TET2结构上无CXXC结构域，但其与CXXC4蛋白可以发生关联，这种关联对于TET2蛋白的基因定位起重要作用 [ 33 ]。CXXC5与TET2也有一定的联系，研究发现，CXXC5可作为浆细胞样树突状细胞(Plasmacytoid dendritic cells， pDCs)介导的抗病毒反应的表观遗传调节剂。TLR7/9信号能够在病毒感染后立即在pDC中启动大量干扰素(Interferon， IFN)应答，CXXC5在pDCs中高度表达，在TLR7/9和病毒诱导的IFN应答中发挥着关键作用，CXXC5负责招募DNA去甲基化酶Tet2，以维持CGIs一个子集的低甲基化。CXXC5的基因切除可导致Irf7基因中含有Cpg的岛屿(CGI)异常甲基化，影响pDCs中Irf7的表达，CXXC5缺陷小鼠早期IFN应答受损，极易感染单纯疱疹病毒和水疱性口炎病毒 [ 34 ]。白血病相关细胞中，CXXC5与髓系分化和骨髓肿瘤有关蛋白可促进Tet2降解 [ 35 ]，肿瘤细胞中，CXXC4和CXXC5表达变化均会影响Tet2表达水平。 CXXC5与前列腺癌、食管癌和肝癌。CXXC5在前列腺癌的发生过程中起作用，CXXC5转录本在大鼠和人来源的转移性前列腺癌细胞系中都有差异表达 [ 36 ] [ 37 ]。qPCR、显色原位杂交和免疫组织化学方法检测CXXC5在人良性前列腺组织、增生性炎性萎缩、高级前列腺上皮内瘤变和前列腺癌中的mRNA和蛋白表达模式，发现CXXC5 mRNA和蛋白在前列腺癌、高级别前列腺上皮内瘤变和增生性炎性萎缩中的表达明显增高。在相同的组织标本中，恶性腺泡的CXXC5表达明显强于相邻的良性腺泡，CXXC5的免疫染色主要局限于良性上皮细胞的细胞核以及恶性上皮细胞的细胞核和细胞质 [ 38 ]。MicroRNA-32 (miR-32)在某些癌症中作为癌基因发挥作用，是调控参与重要生物学和病理功能的基因，可促进肿瘤生长和肿瘤细胞转移，miR-32可靶向作用CXXC5的3'-非翻译区域(3'-UTR)，抑制CXXC5的mRNA和蛋白水平，CXXC5与miR-32表达呈负相关。在miR-32调控食管鳞状细胞癌(Esophageal squamous cell carcinoma， ESCC)恶性转化的研究中发现，miR-32在ESCC组织和细胞中表达显著增加，miR-32的下调抑制ESCC细胞系(EC9706和KYSE450)的迁移、侵袭、粘附以及体外上皮–间充质转化(Epithelial-mesenchymaltransition， EMT)标志蛋白水平，在体内，miR-32抑制剂降低肿瘤大小、肿瘤重量和转移结节的数量。在EC9706和KYSE450细胞与si-CXXC5和miR-32抑制剂共转染后，细胞迁移、侵袭和粘附能力明显降低，EMT蛋白表达和TGF-β信号也会降低 [ 39 ]。可变多聚腺苷酸化(Alternative polyadenylation， APA)是指一个基因上有多个多聚腺苷酸化位点，从而使得一个基因可以产生多条带有不同长度3'UTR的mRNA，或产生不同编码序列的转录本。APA是一种重要的转录后调控机制，涉及包括癌症在内的许多疾病。Nudix水解酶(21nudix hydrolase 21， NUDT21)又称CFIm25，是NUDT21编码的裂解因子I的亚基，是3'RNA裂解和聚腺苷酸化所必需的。研究发现，肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma， HCC)中NUDT21与相邻的非肿瘤室相比，HCC组织中NUDT21表达减少。与NUDT21高表达的患者相比，NUDT21低表达的HCC患者术后总生存率和无病生存率较低。抑制NUDT21可促进HCC细胞增殖、转移和肿瘤发生，而NUDT21表达增加则有相反的结果。PSMB2和CXXC5为NUDT21调控基因，NUDT21基因敲低增加了PSMB2和CXXC5 3' UTRs中近端聚腺苷酸化位点的使用，导致PSMB2和CXXC5表达显著增加。此外，抑制PSMB2或CXXC5抑制肝癌细胞增殖和侵袭。NUDT21通过抑制PSMB2和CXXC5，至少部分抑制了HCC的增殖、转移和肿瘤发生 [ 40 ]。