DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 3. 实验 为验证所提算法的推荐效果，本文对所提算法在不同的数据稀疏情况下与其他协同过滤方法的推荐精度进行了对比实验。本文选择的数据集中包含1000个用户对1200条农业科技信息的评分，分值为1~5分，其中每个用户至少评价20条信息，在数据集中用一个字段表示各个项目的评价时间，评价时间随机 图1. 数据稀疏度对推荐精度的影响 产生。在实验时，将数据集的80%作为计算预测评分的基本数据，将剩余的20%作为测试数据，用来对预测推荐结果进行评估。本文所选取的对比协同过滤方法主要包括基于用户相似度的协同过滤方法(user- based collaborative filtering， UCF) [ 3 ] 、基于项目相似度的协同过滤方法(item-based collaborative filtering， ICF) [ 4 ] ，由于这两种方法均为多用户类型，我们用MUCFRA算法进行实验。其中我们采用相似用户数表示数据集中用户评价的稀疏性，相似用户数分别选取10， 20， 30， 40，∙∙∙， 100等值，用目标项目预测评分的平均绝对误差表示推荐精度。推荐精度随数据稀疏性的变化如图1所示，其中横坐标为相似用户数，纵坐标为预测评分的平均绝对误差。 由图1可知，随着相似用户数的减少，UCF和ICF算法预测评分的平均绝对误差增长较快，说明稀疏性对UCF和ICF算法推荐结果的影响很大，MUCFRA算法的平均绝对误差相对增长较慢，说明MUCFRA算法的推荐结果受稀疏性影响相对较小。随着相似用户数的逐渐增大，三种算法的平均绝对误差均显著减小，说明项目的预测评分精度均有明显提高，而且MUCFRA算法相对UCF和ICF算法的平均绝对误差较低，说明在任意数据稀疏情况下，本文的MUCFRA算法在预测精确度方面均优于其他两种方法。
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user: 4. 结论 基于用户兴趣导航的协同过滤推荐算法的提出主要是为了解决目前农业科技信息服务的针对性问题，通过认定目标用户的兴趣大大减少候选推荐信息的数量，不仅可以大大降低寻找推荐信息的工作量，而且可以在一定程度上提高农业科技信息的推荐精度，满足农民对科技信息的针对性需求。
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user: 摘 要 为了满足镜头中心偏差测量中十字丝中心精确定位的要求，本文提出了一种基于微分算子和直线拟合的十字丝中心定位方法。根据十字丝成像的特殊性，首先，使用微分算子分别在X方向和Y方向求差分得到十字丝X方向和Y方向的边缘。接着，采用正交最小二乘法将刚刚得到的X方向和Y方向的边缘分别拟合为X方向和Y方向上的两条直线方程。最后，计算两条拟合直线的交点作为十字丝的中心。实验结果表明：在分辨率为1292 × 964像元为3.75 μm × 3.75 μm的CCD采集到的图像中十字丝中心的定位精度小于1个像素，在镜头中心偏差测量过程中其定位精度小于2 μm。基本满足镜头中心偏差测量对十字丝中心定位精度高、抗干扰能力强、重复性好等要求。 关键词 :十字丝中心，微分算子，直线拟合，亚像素
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user: 1. 引言 图像测量[ 1 ] 技术是近年来在测量领域中新兴的一种高性能测量技术。它以光学技术为基础，将光电子学、计算机技术、激光技术、图像处理技术等多种现代科学技术融合为一体，构成光、机、电、算综合体的测量系统。所谓的图像测量，就是把测量对像图像当作检测和传递信息的手段或载体加以利用的精确测量技术，是一种结合视频图像和计算机识别的图像处理技术，是测量被测对象时把图像当作检测和传递的手段或载体加以利用的测量方法，其目的是从图像中提取有用的信号。它通过对于获得的二维图像进行处理和分析，得到需要的三维场景的信息，最终实现测量的目的。目前视频图像的测量理论还没有通用的方法和算法，针对不同测量对象和条件，要研究不同的实用方法和算法。图像测量技术广泛应用于智能交通、安防、工业产品质量检测等各个领域，并且随着计算机技术和信息技术的发展，其实现方法和手段也将日新月异。 由于十字丝[ 2 ] 成像的特殊性，其经常被作为传递信息的载体用于图像测量技术之中。基于反射式的光学镜头中心偏差测量系统[ 3 ] 是一种光学镜头辅助装调设备[ 4 ] ，其工作过程为：将光源产生的十字丝聚焦在被测镜面的球心相对于其上所有镜面成像的像点上，通过反射成像在CCD上，旋转转台记录十字丝在CCD上成像的运动轨迹，将运动轨迹的零点位置和由运动轨迹拟合出的圆的直径作为两个重要参数代入光学公式中进行计算。因此，是否能够准确地定位十字丝中心的位置对整个光学镜头中心偏差测量系统的精度有着重要的影响。 本文针对十字丝成像正交性的特点，提出了一种结合微分算子[ 5 ] 和直线拟合[ 6 ] 定位十字丝中心的方法，即首先使用微分算子分别在X方向和Y方向求差分得到十字丝X方向和Y方向的边缘，然后采用正交最小二乘法将得到的X方向和Y方向的边缘拟合为X方向和Y方向上的两条直线方程，最后计算两条拟合直线的交点作为十字丝的中心坐标。实验结果表明，该方法具有良好的重复性，定位精度可以达到亚像素级[ 7 ] ，基本满足镜头中心偏差测量对十字丝中心定位[ 8 ] 精度高的要求。
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user: 2. 微分算子提取垂直边缘和水平边缘 对于离散的数字图像来说，一元函数f(x)一阶微分可以定义为差分形式： 而对于一幅二维数字图像而言，X方向和Y方向上的一阶微分可以分别定义为： 参照常用的Roberts算子、Prewitt算子、Sobel算子[ 9 ] 等边缘检测[ 10 ] 算子的定义，我们可以定义如图1所示的垂直算子和水平算子用于提取十字丝的垂直边缘和水平边缘。 在光学镜头中心偏差测量系统中使用的分辨率为1292 × 964的CCD采集到的实时显示的十字丝图像如图2所示。 的十字丝垂直边缘和水平边缘如图3所示。图3仅为中间输出结果的示意图，在实际应用的过程中只需保存垂直方向结果的x、y坐标以及水平方向结果的x、y坐标用于接下来的直线拟合即可。
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user: 3. 最小二乘直线拟合 3.1. 经典的最小二乘直线拟合 经典的最小二乘直线拟合如图4所示，其基本过程为： 1) 假设拟合后的直线方程为y = kx + b，其中k为斜率，b为截距，是最终要求的两个量； 2) 假定任意一点的x坐标x i 是准确的，求使得 取得最小值时的k和b； 3) 根据2中的要求，应有 成立； 4) 解3中的方程可得： 3.2. 正交的最小二乘直线拟合 在经典的最小二乘直线拟合过程中假定任意一点的x坐标x i 是准确的，然而在系统中得到的十字丝边缘的x、y坐标都是随机的，因此我们考虑使用如图5所示的正交的最小二乘[ 11 ] 直线拟合方法，以任意一点到拟合直线的距离为参考标准拟合X方向和Y方向的两条直线，其基本过程为：1) 假设拟合后的直线方程为y = kx + b，其中k为斜率，b为截距，是最终要求的两个量； 2) 计算任意一点(x i ， y i )到直线y = kx + b的距离 ； 3) 求使得 取得最小值时的k和b； 4) 根据3中的要求同样应有 成立，即 5) 解4中的方程可得： 其中， 解得的竖直方向和水平方向直线方程各有两组解，在拟合竖直方向直线方程时取k的绝对值较大的一组解，在拟合水平方向直线方程时取k的绝对值较小的一组解。
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user: 4. 测量实验与结果 为了验证本文提出方法的精度和重复性，我们将被测镜头固定后在光学镜头中心偏差测量系统上进行了实验，相机采用分辨率为1292 × 964、像元尺寸为3.75 μm × 3.75 μm的CCD。表1为将CCD曝光时间设置为25 ms，每隔10帧采集一次，用本文提出的方法计算10次十字丝中心位置得到的测量结果。 从表1列出的实验结果可以看出，在同一位置计算得到的十字丝中心最大位置和最小位置间的距离小于1个像素，能够达到亚像素级[ 12 ] ，多次测量的结果之间小于2 μm，具有较高的重复定位精度。 为了验证本文提出方法对光照的抗干扰能力，我们将被测镜头固定后分别在不同的曝光时间下采集到的图像如图6所示，表2为在不同曝光时间下计算得到的十字丝中心位置。 Table 1 Measurement Results 表1. 测量结 测量次数 X图像位置(pixel) Y图像位置(pixel) X实际位置(μm) Y实际位置(μm) 1 680.15863 681.59857 2550.59473 2555.99463 2 680.22156 681.67889 2550.83081 2556.29590 3 680.34992 681.57111 2551.31201 2555.89160 4 680.27301 681.70746 2551.02368 2556.40308 5 680.42780 681.65851 2551.60425 2556.21948 6 680.21527 681.69531 2550.80713 2556.35742 7 680.39099 681.58215 2551.46631 2555.93311 8 680.25781 681.41876 2550.96680 2555.32056 9 680.18817 681.53333 2550.70557 2555.74976 10 680.20648 681.46826 2550.77417 2555.50586 平均值 680.26892 681.59126 2551.00855 2555.96719 方差 0.07455 0.08531 1.04861 1.19985 标准差 0.27303 0.29209 1.02401 1.09537 Table 2 Measurement results 表2. 测量结 曝光时间(ms) X图像位置(pixel) Y图像位置(pixel) X实际位置(μm) Y实际位置(μm) 10 679.87457 681.45491 2549.52954 2555.45581 15 679.95636 681.76788 2549.83643 2556.62964 20 679.99896 681.51349 2549.99609 2555.67554 25 680.15820 681.41388 2550.59326 2555.30200 30 680.24719 681.69016 2550.92700 2556.33814 35 680.33637 681.34298 2551.26148 2555.03613 40 680.31522 681.44219 2551.18213 2555.40820 45 680.26746 681.51128 2551.00293 2555.66724 平均值 680.14435 681.51709 2550.54102 2555.68897 方差 0.22126 0.14336 3.11163 2.01606 标准差 0.47038 0.37863 1.76398 1.41988 从表2列出的实验结果可以看出，在同一位置不同曝光时间下计算得到的十字丝中心最大位置和最小位置间的距离也小于1个像素，同样能够达到亚像素级，多次测量的结果之间小于2 μm，对光照强度的变化具有较高的抗干扰能力。
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user: 5. 结论 本文根据光学镜头中心偏差测量系统检测精度高的要求并针对十字丝成像的特点，提出了一种结合微分算子和直线拟合定位十字丝中心的方法，并将该方法应用于光学镜头中心偏差测量系统中。首先提取垂直和水平方向的边缘，然后拟合两个方向的直线方程，最后计算两条直线方程的交点作为十字丝中心位置。实验结果证明：在光学镜头中心偏差测量系统中采用的分辨率为1292 × 964像元为3.75 μm × 3.75 μm的CCD采集到的图像中，十字丝中心的定位精度小于1个像素，在镜头中心偏差测量过程中其定位精度小于2 μm。基本满足镜头中心偏差测量对十字丝中心定位精度高、抗干扰能力强、重复性好的要求。
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user: 1. 引言 以农用地转用和土地征收为核心的建设用地审查报批是国土资源管理工作的重要组成部分，由部、省、市、县四级管理，县、市进行项目的申请受理、上报材料的组织、项目的审查与报批，省和部分别进行审批，部采用备案制度进行审批项目的批后监管和对省级用地审批情况的监督与管理，其对合理利用土地，实施土地用途管制，保护耕地发挥着极其重要的作用。为此，国土资源部发布了建设用地审批备案系统，建立了远程备案工作机制，湖北省国土资源厅运行了远程电子报件系统，提高了监管水平和审批效率，但部、省系统建设特点侧重于接收建设用地报批成果和项目审批，而市、县(区)级建设用地审查报批工作，则更侧重于方案编制、文档编制、分析与统计以及与项目空间与审批规划依据的关联分析与应用[ 1 ] ，报批涉及材料繁多，审查涉及内容面广[ 2 ] ，为满足部、省进一步改进报批方式和推行批次报地等方面的需要，武汉市研发了农用地转用和土地征收报件编制系统，实现了项目报批从受理、编制、审查到上报与批复等全过程的动态管理，提高了工作质量、效率以及成果的可利用率。
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user: 3. 关键技术实现 1) 项目空间入库以及属性空间一体化动态关联管理 由于土地勘测定界完成后一般仅提供项目坐标串文件和CAD文件，且格式也不一致，因此为建立基于地理信息的项目空间库，制定了项目坐标串文件两种入库标准格式。第一种是界址点坐标串文件QS加数字序号命名，如果存在多个地块或扣除地块，用多个文件表示，坐标串必须首尾闭合，坐标格式为：“界址点号，X坐标，Y坐标”；第二种则是无论多个地块，都存放在一个界址点坐标串文件中，如果存在多个地块或扣除地块，则地块按顺序编号，坐标串必须首尾闭合，坐标格式为：“界址点号，地块编号，X坐标，Y坐标”。该系统基于ArcEngine开发了土地勘测定界坐标串文件或CAD文件入库功能组件，组件功能主要包括读取坐标串文件或者CAD文件、获取地块编号与XY坐标或项目CAD红线要素、自动判断XY坐标或CAD红线要素是否超出项目所在区域及带号自动删减、自动构面与扣岛并判断图形面积与属性面积是否一致、根据项目事项编号关键字段自动新增或更新图形入库并关联项目属性数据到空间数据中等相关功能。为保证属性数据与空间数据同步更新，开发了勘界或项目或批次属性信息修改更新时，自动根据项目关键字段搜索空间数据同步更新相应字段信息。 2) 征地费用以及规费测算 该系统将全市各区的综合区片地价、统一年产值标准、土地补偿标准及规费收缴标准分别进行了建库，然后在SQL Server数据库中通过将补偿标准与项目相关数据表进行关联，建立了征地费用(包括土地补偿费、安置补助费、地上附着物补偿费、青苗补偿费、其他补偿费用)以及规费(包括耕地开垦费和新增建设用地有偿使用费)等相关费用测算函数，函数输入参数有项目关键内码、项目名称、勘测定界编号、权属性质等，系统开发时自动调用SQL Server函数完成费用自动测算，避免了人工计算错误，同时也减少了因费用标准调整而进行的代码调整修改的工作量。 3) 一书四方案及报件相关文档的辅助编制 农用地转用和土地征收审查报批相关要件较多，纯人工编制效率低且容易出错，该系统对如一书四方案、项目指标表、批次指标表、政府请示文、政府承诺说明、征收土地告知书、听证告知书等相关要件进行了标准化和模板化处理，如对Word类型要件文档中可以从系统中提取数据替换填充的部分设置了书签，Excel类型要件文档则设置了公式等，并将文档存储到SQL Server数据库中，系统开发时从项目表中提取要件相关数据，然后利用二次开发的Word或Excel操作组件，调用数据库中要件文档并对相关数据进行替换与更新，实现相关要件文档的辅助编制和输出。
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user: 4. 结束语 武汉市农用地转用和土地征收报件编制系统于2009年7月在中心城区试运行，并于2010年7月推广到各新城区使用，满足了市、区两级建设用地审查报批要求，实现了全市1 + 8(即1个中心城区、2个开发区、6个远城区)的建设用地报批工作平台的统一与监督管理模式的统一，建立了全市建设用地报批城乡一体化工作机制和市区信息联动应用机制，随着系统应用的不断深入以及数据价值的不断挖掘，系统将为各级政府及时掌握土地资源利用情况提供全面、准确、现势的基础支撑，为区级经济发展和方向调整提供有效手段。 项目来源：十二五国家科技支撑计划课题“用地网络化综合监管信息平台优化关键技术研究”(课题编号2013BAJ05B02)资助。
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user: 摘 要 军用软件系统往往需要面对恶劣的作战环境，对抗毁性、实时性等方面的要求极高，且严重受到软硬件资源的限制。针对此问题，本文分析了SCA、OSGi等主流模型以及DDS规范，并提出了一种适用于武器装备发展的嵌入式软件开发方法与架构，即采用OSGi规范构建SCA模型，在分布式系统中采用以数据为中心的发布/订阅通信机制，使得武器装备系统在开发效率、可扩展性、实时性、动态性等方面都有极大改善。 关键词 :嵌入式，武器装备，分布式
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user: 1. 引言 IEEE将嵌入式系统定义为“控制、监视或者辅助装置、机器和设备运行的装置”，即为软件与硬件的综合体[ 1 ] [ 2 ] 。实际应用中，有很多领域需要用到嵌入式软件开发技术，实现高效、可靠地软件开发是完成需求的前提和关键，而如何将软件与硬件无缝接合，使得系统运行高效也是嵌入式软件开发关注的重点问题[ 3 ] 。随着科学技术的不断提升，新型武器装备对软件系统的要求也越来越高，在实时性、高效性、可靠性等方面达到更高的标准是武器装备中嵌入式软件系统不断追求的目标。 在软件开发技术的发展历程中，涌现过很多优秀的软件开发方法及架构，它们有各自的优势及其适用的场景与领域。软件开发方法从面向过程到面向对象再到面向服务，不断地改善着需求客户与开发人员沟通的桥梁，使软件开发从设计到需求及后期的维护步骤愈加清晰，效率也逐步提升。 本文介绍了软件开发历程中几种主要的软件开发方法，分析了SCA、OSGi模型与DDS规范。针对武器装备对软件系统动态性、实时性、可扩展性等方面的要求，本文提出了一种基于SCA与OSGi模型、以数据为中心的发布/订阅架构，最后通过实例说明该架构的实用性。
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user: 2. 嵌入式软件开发技术简介 1) 结构化的软件开发。结构化的软件开发方法主要思想是采用自顶向下，逐步求精的方法将整个业务体系抽象为一系列功能模块。结构化的软件开发方法存在着稳定性不高，对功能变化适应程度低，开发效率低以及开发周期长等不足。 2) 面向对象的软件开发。面向对象的软件开发方法解决了结构化对业务需求变化的适应能力低的问题，它将同一范围内各个相似的功能统一抽象为一个类，并提供一个统一的接口供其它类调用。面向对象极大的提升了软件开发过程的效率，具体表现在：成本低、效率高、易扩展。相比结构化方法，适用于规模较大的项目开发。 3) 模型驱动开发方法。模型驱动开发方法是通过系统建模模型来驱动整个系统的开发，实现系统需求分析、系统设计、功能实现及其后的测试、部署一系列工作的自动化[ 4 ] [ 5 ] 。模型驱动方法变革了以代码为中心的开发方法，适用于不同技术、平台集成的场景。 4) 基于组件的开发方法。基于组件的开发方法则彻底屏蔽了底层的实现细节，它将特定功能封装为一个独立的部署单元，各组件独立于编程语言与开发平台。基于组件的开发方法在很大程度上提高了软件复用性，能很好的适应软件开发平台的移植与软件架构的改变，使现有资源得到充分利用，并且使开发人员更好的关注业务逻辑本身，极大的提高了开发效率[ 6 ] 。基于组件的开发方法改善了各种传统软件开发方法的弊端，适用于大型软件开发项目、集成环境及遗留系统的移植等等。
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user: 3. 相关标准与主流思想 3.1. SCA模型 SCA是由BEA、IBM、Oracle等知名中间件厂商联合制定的一套符合SOA思想的规范，它旨在将业务功能作为一系列服务组件提供，为特定业务需求提供解决方案[ 7 ] 。如图1所示，Composite为SCA中系统部署的基本单元，其中可包含一个或多个Component， Component主要包含引用、服务、实现等元素。图1中component A通过引用获取component B的服务，而component B通过导出自己的服务供外界引用，component A与B都有自己的实现implementation。所有SCA服务组件均存在于SCA Domain中，Domain是一个完整的供服务组件部署、运行的容器[ 8 ] [ 9 ] 。SCA的初衷是面向企业应用集成领域，其屏蔽了底层实现，组件重用性、可扩展性强，开发效率高，被广泛的应用于遗留系统的移植、异构系统集成等大规模项目开发中。 图1. SCA服务组件模型图 3.2. OSGi规范 OSGi是由OSGi Alliance制定的一个基于Java的服务规范，它实现了一种动态插件机制，组件可以在运行期动态装配、升级、卸载，其主要包含4个层次：Java运行环境、模块管理、生命周期管理以及服务注册。由于OSGi动态管理的优秀特性使得它成为许多应用开发的最佳选择，但OSGi不支持跨平台开发，这使它具有很大局限性。而SCA独立于平台、编程语言这一特性恰好弥补OSGi这一缺陷。OSGi的设计初衷是为嵌入式系统、移动设备等提供通用软件运行平台，现在它已逐渐成为室内智能装置、移动电话、汽车等网络设备的应用程序。 3.3. DDS标准协议 DDS是OMG针对分布式实时系统中数据订阅模型颁布的规范，是国际上第一个规范分布式系统数据交换的开放标准，它定义了一个以数据为中心的发布/订阅通信机制，其数据模型与平台无关，并将资源状况、资源期待度、网络状况等用QoS参数的形式进行描述，从而大大增强了通信的实时性和灵活性[ 10 ] 。DDS规范定义的架构分为两层：以数据为中心的发布/订阅层(Data Centric Publish-Subscribe，简称DCPS)，以及本地数据重构层(Data Local Reconstruction Layer，简称DLRL)。 DCPS为核心层，提供数据发布/定义机制，即发布者发布数据，订阅者通过根据自己的偏好订阅感兴趣的数据。DLRL层是一个可选层，其功能为将接收到的数据重组，传至上层应用层。由于DDS中间件的轻便性与实时性，其方法广泛应用于各种领域的网络通信，包括作战系统、无人机系统、航空航天、金融等。
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user: 4. 适用于武器装备发展的新型嵌入式软件开发方法及架构 武器装备嵌入式系统存在一定的特殊性，包括需面临复杂、恶劣的作战环境，需要极强的抗毁性与容错性，作战过程中对事件的响应要有很强的实时性，且受到严格的软硬件资源的制约。由于传统的软件开发模式开发周期长，异构环境通信多采用特定私有协议或基于COBAR，在可复用性、动态性、稳定性等方面都有着严重不足，综上所述，不难发现无论从软件重用性还是从可扩展方面来考虑，组件化系统结构是最佳选择，同时采用当前发展成熟的标准规范有利于提升开发效率。因此，我们提出一种基于SCA标准模型与基于OSGi规范相结合的新型嵌入式软件开发方法，提高开发效率和系统灵活性。 4.1. 适用于武器装备系统的新型嵌入式软件架构 国际OSOA组织于2007年颁布了SCA与OSGi结合的白皮书《Power Combination: SCA， OSGi and Spring》，其中描述了OSGi与SCA集成的几种方式，可将OSGi服务作为SCA组件或通过SCA组件绑定OSGi服务，也可以将SCA组件作为OSGi容器内的服务，最佳的方法是用OSGi规范构建SCA。 本文采用以OSGi规范构建SCA的方法来实现OSGi与SCA的集成。由于SCA架构可扩展性强、组件可重用性高，对于嵌入式系统开发模式来说是不二选择，而OSGi有着很强的动态性和灵活性，与SCA形成优势互补。本模型以OSGi的机制构建SCA组件，将OSGi Bundle封装为SCA组件，通过Bundle Activator管理组件的生命周期来实现组件的动态装配、升级、卸载等。外层封装为SCA组件对外提供服务，屏蔽内部实现细节，解决了OSGi基于Java环境的限制。以这种方法实现OSGi与SCA的集成既可以将OSGi作为SCA组件，又可以通过绑定OSGi服务实现特定功能。图2为新型嵌入式软件开发架构图。 SCA组件封装了OSGi Bundle作为系统调度的基本单元，其SCA组件内部可以为任何符合SCA接口规范的实现，Composite内部的组件调用可以通过引用实现，Composite之间或Composite与Domain外的服务交互可以通过绑定服务实现。服务注册中心的实现类似于OSGi规范所描述的机制，发现模块可动态发现服务，并将其注册在服务注册中心，相应的产生一个服务监听对象来实现对该服务状态变化的监管，当服务改变时，监听对象会广播其已更新。组件的实现形式与服务注册中心是本架构的核心，除此还有一些如安全管理、错误处理等必要的辅助模块。 图2. 新型嵌入式软件开发架构 4.2. 适用于分布式武器装备系统的嵌入式软件架构 基于OSGi构建SCA的模型改善了传统开发模式在重用性、扩展性、动态性等方面的缺陷，但武器装备往往对实时性方面要求较高，分布式系统通信时需采用实时性高的通信模式以适应军事系统。 4.2.1. 分布式武器装备系统通信模型 DDS规范所描述的以数据为中心、发布–订阅模型能够及时响应系统命令，满足高实时性的要求，非常适用于分布式系统中节点间的通信。同时DDS规范标准化了分布式实时系统中数据发布、传输以及接收的接口，具有很强的通用性。本文将封装了OSGi Bundle的SCA作为分布式系统中的独立节点，图3为分布式武器装备系统中各节点间的通信模型。 图3. 武器装备系统通信模型 如图3所示，将封装好的SCA组件作为独立的分布式节点，作为发布者，组件可以将自己的服务发布出去，在以数据为中心的通信模型中，数据writer将数据写入全局数据空间的数据对象中；作为订阅者，组件通过订阅自己感兴趣的消息筛选数据中心的数据，一旦数据中心出现订阅消息，数据reader会立即将此数据对象传回订阅者。发布者与订阅者不必建立严格的同步机制，因此数据传输十分灵活，同时组件的请求一旦满足可得到及时响应，使组件间的通信达到很高的实时性。 4.2.2. 分布式武器装备嵌入式软件系统架构 分布式武器装备系统在集成SCA与OSGi的基础上，加入了以数据为中心的发布/订阅通信模型。 如图4所示，服务以SCA组件封装OSGi Bundle的形式向外发布，与传统OSGi模型中不同的是，本架构改进了服务注册中心的运行模式，服务发布者发布服务后由注册模块将其注册到服务中心或由更 图4. 分布式武器装备嵌入式软件系统架构 新模块将升级信息发布到服务中心。服务订阅者通过设置topic筛选自己感兴趣的服务，在同步机制下，调用WaitSet接口等待订阅服务出现；在异步机制下，采用服务Listener监听服务中心，一旦出现订阅服务立即通知服务消费者，通过回调实现服务调用。调用服务时，通过服务定位获取服务位置，然后产生客户端代理执行调用过程。 4.2.3. 应用实例 武器装备系统中，整个系统作为一个SCA Domain，所有composite均存在于Domain中，每个composite包含若干component，通过相互合作实现特定功能。如图5所示，雷达服务、声呐服务、识别服务等作为独立的composite向外提供服务，其内部包含较细粒度的若干component，通过相互配合提供雷达、声纳等服务，这些组件遵从OSGi规范，能够动态发现、加载。其中发射控制组件的实现需要引用雷达系统、声呐系统等组件。 图5. 局部作战指挥系统实例图 在图5中，节点1服务订阅者订阅了发射服务，节点2的发布者将发射服务发布到服务中心。服务监听模块Listener检测到发射服务并通知节点1的订阅者，服务订阅者收到消息执行回调操作，通过访问路径、服务名、请求消息体等一系列信息绑定发射服务，在本地生成客户端代理并通过远程过程调用完成对发射服务的调用。
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user: 5. 结论 武器装备要求嵌入式软件在软件效率、可靠性、实时性、灵活性等方面都需要达到一定要求，本文提出了一种基于OSGi规范构建SCA模型的嵌入式软件架构，能够满足武器装备对嵌入式系统的要求。基于组件的开发模式有利于增强软件复用性与可靠性，提高软件的开发效率，结合OSGi的开发模式使得系统在调用服务方面更具灵活性、动态性。对于分布式系统来说，组件之间的通信模式是影响嵌入式系统实时性的重要因素，采用以数据为中心、发布/订阅的通信机制，极大的满足了武器装备对实时性的要求。由于发布/订阅的通信模型较单一，今后将把工作重点放在高效、多样化通信模式上，使系统能够满足更多场景。
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user: 摘 要 水是人们生存必不可少的资源，是生产与生活的基础，但水资源短缺，时间、空间分布不均，利用率低，已成为制约各地经济可持续发展的重要因素之一。本文所选研究区域——昌宁县正处于经济快速发展时期，水资源承载力将会影响其发展，文章综合文献分析和实际调研数据，运用科学的方法进行水资源的承载力分析，结果表明：昌宁县水资源承载力目前与社会经济的发展相适应，但远期将会有所不足，因而要求协调人与自然的矛盾，促进昌宁县的可持续发展。 关键词 :水资源承载力，昌宁县，层次分析法
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user: 1. 引言 水是生命之源，是人类赖以生存的基础，它对各产业的发展起着至关重要的作用。近年来，由于不合理的开发、利用水资源，导致许多地方水资源短缺，水资源承载力减弱，而云南近来的间断性干旱也使人们愈来愈重视水的利用，水资源承载力问题再次成为热点。本文研究的昌宁县地处大理、保山、临沧三州市结合部，与凤庆、永德、施甸、隆阳、永平、漾濞、巍山七县区接壤，其地理位置很重要，周边区域的发展会影响到昌宁县，昌宁县的发展同样也辐射至四周，而昌宁的社会经济发展与水资源承载力有很大关系，对于此的分析可以为昌宁县的发展提供参考。
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user: 2. 研究背景 20世纪60年代初，联合国教科文组织(UNESCO)提出了资源承载力的概念：“一个国家或地区的资源承载力是指在可以预见到的期间内，利用本地能源及其自然资源和智力、技术等条件，在保证符合其社会文化准则的物质生活水平条件下，该国家或地区能持续供养的人口数量”[ 1 ] 。在国外为数不多的有关资源承载力的研究中，1998年美国陆军工程兵团(US Amy Corps of Engineers)和弗罗里达州社会事务局(Florida Department of Community Affairs)共同委托URS公司对弗罗里达Keys流域的承载能力进行研究[ 2 ] [ 3 ] 。Joardor等从供水角度对城市水资源承载力进行相关研究，并将其纳入城市发展规划当中[ 4 ] ，Harris着重研究了农业生产区域的水资源农业承载力[ 5 ] 。这些研究在充分考虑人口、资源、环境与发展之间的关系的前提下，运用数学模型，从城市供水、农业发展、生态等方面多角度分析水资源的承载力，并为区域的发展、水资源的合理优化配置提供依据。 水资源的承载力问题涉及的方面很多，包括自然、经济、社会等，受到学术界的高度关注，成为一个重点和热点问题，但因其不确定性和复杂性，至今国内外对于水资源承载力的研究还没有形成统一的认识，还有待于研究和完善。自我国学者在1980年代末提出了水资源承载能力这一概念以来，关于水资源承载能力的定义，迄今为止仍然没有形成一个系统的、科学的理论体系。很多研究者根据自己对水资源承载能力的理解给出了不同的水资源承载能力的定义，或侧重点不同，或所用的指标也不同[ 6 ] 。目前我国关于水资源承载力的定义具有代表性的有两种：施雅风等[ 7 ] 认为水资源承载力是指某一地区的水资源，在一定社会和科学技术发展阶段，在不破坏社会和生态系统时，最大可承载的农业、工业、城市规模和人口水平，是一个随社会经济和科学技术水平发展变化的综合目标；惠泱河等[ 8 ] 认为水资源承载力是指在某一具体的历史发展阶段下，以可预见的技术、经济和社会发展水平为依据，以可持续发展为原则，以维护生态环境良性发展为条件，经过合理的优化配置后，水资源对该地区社会经济发展的最大支撑能力。本文主要是基于施雅风等人的定义， 云南省昌宁县自2004年以来，先后投资110万元，对小街桥下河道1005米进行了治理，完成了河道清淤、堤防支砌、导游围堰施工、道路施工、绿化带建设等相关工程，有效提高了河道的抗灾能力和灌溉效益。治理后的河道对两岸农田的灌溉调节能力增强，两岸的道路和排灌系统得到改善，水资源的利用率不断提高，但昌宁县的不断发展对水资源承载能力仍具有挑战，对于此问题仍需不断研究。
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user: 4. 结论与建议 4.1. 结论 昌宁县水资源目前的承载力在规划近期仅能做到与用水量基本平衡，规划远期则不够用，为满足坝区其他用水的要求，还必须寻找其他水源。而作为城市水源的河西水库，其沿岸防护范围内现有堆放废渣、工业废水排放、生活污水排放及施用持久性或剧毒的农药，污染水源的情况，对于治理与保护刻不容缓。 4.2. 昌宁县水资源承载力问题建议 ① 提高水处理能力，促进水循环利用 Table 5 The water consumption forecast chart of country (index method for per capita comprehensive water consumption 人均综合用水量(万立方米/万人日) 总人口(万人) 总用水量(万立方米/日) 近期 0.23 5 1.15 远期 0.33 8 2.64 表5. 县城用水量预测表(人均综合用水量指标法) Table 6 The water consumption forecast chart of country (index method for construction land comprehensive water consumption 单位城市建设用地面积综合用水量(万立方米/平方公里日) 城市建设用地面积(平方公里) 总用水量(万立方米/日) 近期 0.25 6.56 1.64 远期 0.35 9.32 3.26 表6. 县城用水量预测表(建设用地综合用水量指标法) Table 7 The water consumption forecast chart of Changning countr 规划用水量(万立方米/日) 近期 1.4 远期 3.0 表7. 昌宁县城用水量预测表 Table 8 The water consumption forecast chart of Changniing countr 近期 远期 人口规模(万人) 5 8 用水量(万吨/年) 419.8 963.6 表8. 昌宁县城用水量预测表 当前任务是提高水处理能力，增加给水系统的供应量。主要通过增加机组、扩大规模解决。同时积极提高工业用水的重复利用率，使水资源能得到充分利用，提高效益。 ② 充分利用现有资源，不断开发新源 整合现有中小型水库、水窖、蓄水池等，在片区、范围、性质、压力等方面作统一调度，减轻河西水库的灌溉、生产供水压力。而开发新源是主要、根本的解决方法。建议考虑利用过境水，进行远距离调水来缓解城区的用水压力， 结合小湾电站的开发，引入新的水源。 ③ 加强地表径流利用，调整用水结构 右甸河因两岸人口、活动密集，易受到污染，在规划应规定停止其作为饮用水水源地。但同时右甸河水量丰富，是右甸坝区主要的泄洪通道和排污径流。可以考虑对其分段分质利用，作为城区市政、消防、景观用水。 结合用水特点，调整用水结构。城区在产业用水方面具有农业用水比例大、二三产相对低，亩均灌溉用水量大、费水率高等特点。应采取提高机械水平等措施降低亩均灌溉用水指标，降低费水率，从而减少水资源浪费，降低农业用水比例，提高水资源效率和效益。 ④ 注意水源保护和可持续开发 应注意对水源地的生态环境保护，以保证水源水质。对采水点划分出敏感区、禁止建设开发区和严格控制开发建设区，对库区的植被进行严格保护，以增加水源涵养，增强库区抗灾能力。 ⑤ 统一管理，提高水资源承载能力 昌宁县城的水源形式相对多样，有众多小型水库、蓄水池、水窖以及部分企业自备水等，应将这些水资源统一管理。一方面有利于综合利用，一方面有利于统计保护。同时要加强各方面的监管，实现水资源的可持续利用。
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user: 摘 要 乙型肝炎病毒(HBV)是一种小DNA病毒，共价闭合环状DNA (cccDNA)是HBV的原始复制模板，对乙肝病毒的复制及感染状态的建立具有重要意义。本文旨在对近年来有关cccDNA的形成、常用检测方法、抗病毒药物对其的影响等方面的进展作一综述报道。 关键词 :乙型肝炎病毒，松弛环状双链DNA，共价闭合环状DNA
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user: 1. 引言 乙型肝炎病毒基因组为双链松弛环状DNA (rcDNA)。HBV感染发生后，HBVDNA进入细胞，rcDNA转化为共价闭合环状DNA (cccDNA)，并以cccDNA为模板开始一系列的病毒复制过程。HBV复制是一种保守的机制，在转录后模板cccDNA仍然完整，并且可反复转录，所以cccDNA是嗜肝病毒持续感染的关键因素，是HBV复制的突出标志，也是评价HBV感染状态及药物疗效最重要的指标[ 1 ] 。
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user: 2. HBV cccDNA的形成与调节 在感染的早期阶段细胞核内cccDNA合成的途径为：HBV进入细胞后，在胞浆内脱壳，DNA的正链在DNA聚合酶作用下形成全长的rcDNA [ 2 ] 。rcDNA进入肝细胞核中解脱负链5’端连接的末端蛋白、正链5’端的RNA残段；依赖宿主细胞的DNA聚合酶补齐两条链上的缺口，并进一步折叠、扭曲形成超螺旋结构的cccDNA，并以cccDNA为模板转录为不同大小mRNA (3.5 Kb、2.4 Kb、2.1 Kb、0.8 Kb mRNA)，从而翻译各种病毒蛋白。其中3.5Kb的mRNA作为逆转录模板，利用病毒的逆转录酶合成全长的基因组负链DNA，再以负链DNA作为模板，通过病毒DNA聚合酶的作用，合成正链DNA，与负链DNA一起组成新的HBV rcDNA。新合成的HBV rcDNA一方面进入细胞核内，转化为新的cccDNA，补充细胞内的cccDNA库，使每个肝细胞中保持大约5~50个cccDNA分子；另一方面与病毒蛋白装配成新的完整HBV，释放至细胞外，再感染健康的肝细胞[ 3 ] 。 另外还有一种次要的HBV cccDNA合成方式。在这种方式里，由于正链DNA在适当区域合成失败而产生线性双链DNA，通过在线性DNA末端的非同源重组而被有效地转换成HBV cccDNA。这种方式产生的一些HBV cccDNA分子能产生前基因组。由于非同源重组产生的变异，多数前基因组仅产生线性双链DNA，这些线性双链DNA重组产生更多HBV cccDNA，这种过程称为非法复制。因为由此产生的下一代HBV cccDNA在非同源重组处的序列上区别于亲代分子，由此推测细胞内低水平病毒的这种“非法复制”可能提供此类细胞在抗原特异性细胞免疫反应中的一种生存优势[ 4 ] 。 在稳定感染的细胞中，核内cccDNA维持在一定的水平，以满足病毒复制而对细胞无毒性，这一调节作用可能通过细胞主导的过程或病毒主导的负反馈机制来实现。一个感染病毒体在感染肝细胞后只产生一个cccDNA分子，但处于稳定感染的每个肝细胞内有50~100个cccDNA拷贝，其原因就是rcDNA又在胞内转换成cccDNA。
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user: 3. HBV cccDNA的常用检测方法 根据cccDNA与rcDNA在结构和理化特性上的不同，可以建立检测cccDNA的方法： cccDNA与rcDNA在结构和理化特性上的不同：1) rcDNA能与蛋白质共价结合，cccDNA则不能；2) rcDNA的双链是不对称的，全长的一链与病毒mRNA互补，为负链，较短的一链为正链。在正链和负链上均存在缺口，两链DNA通过5’端250~300个互补碱基的氢键作用形成部分环状结构，而非超螺旋结构；cccDNA的两条链均是完整的，形成超螺旋结构；3) 由于正链和负链上均有缺口存在，rcDNA可以被一些能够切除单链或含有缺口DNA的核酸酶如Plasmid-SafeTM ATP-Dependent Dnase、绿豆核酸酶(mung bean nuclease)等降解成寡核苷酸或单核苷酸，而cccDNA则由于双链结构完整，不会被上述酶降解[ 5 ] -[ 7 ] 。 常用检测方法：
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user: 3.1. Southern Blot HBV cccDNA以往多用Southern blot方法进行检测，它的基本过程包括：电泳分离酶解后的DNA片断，将DNA片断转移到合适的固相支持物如硝酸纤维素膜或尼龙膜上，将标记的探针与膜上的DNA片断杂交，分析杂交信号。以往多用Southern印记方法进行HBV cccDNA检测，是一种定性的检测方法。该方法是分子生物学的经典方法，但对操作者的技术要求较高，且步骤繁琐，灵敏度较低[ 8 ] 。 3.2. 普通PCR 基于rcDNA的正链和负链上均存在缺口，故可以设计跨越两个缺口的引物，使rcDNA不被扩增，cccDNA由于有完整的双链可以被有选择地扩增。汪菁[ 9 ] 等对普通PCR法进行了优化，应用套式PCR结合直接测序法测得HBVcccDNA的YMDD位点，证实了肝内cccDNA YMDD自然变异株的存在。 3.3. 实时荧光定量PCR He等[ 10 ] 建立了实时荧光定量检测cccDNA的方法。他们将具有发光基团和淬灭集团的TaqMan探针设计于负链缺口的下游，与负链互补。在上游引物的引导下，若负链是完整的，Taq酶则到达TaqMan探针所结合的位点，利用其5’→3’的外切酶活性将探针切断，从而3’端的淬灭基团失去对5’端发光基团的抑制作用，产生荧光信号。若负链含有缺口，由于上游引物引发的链延伸不能通过负链缺口，故不能产生荧光信号。这样，cccDNA和rcDNA得以区分开来。此方法变普通PCR法的终点监测为实时动态检测，不需对PCR反应产物进行开盖检测，从而减少了PCR产物污染的可能。 3.4. 入侵检查(Invader Asssay) 入侵检查是近年来刚开始应用的技术。其基本原理是根据目标DNA设计一对探针，一个探针称为初始探针(primary probe)，另一个称为入侵探针(invader probe)，初始探针的5’端一段寡核苷酸序列不与目标DNA互补，入侵探针3’末端的单个碱基不与目标DNA互补，Flap核酸内切酶I (Flap endonuciease I)将初始探针5’端不与目标DNA互补的寡核苷酸序列剪切下来，之后此段寡核苷酸序列与具有发光基团和淬灭集团的FRET (FluorescenceResonance Energy Transfer)探针相结合，从而产生荧光信号，能够被实时荧光PCR仪器检测[ 11 ] 。DKHw等[ 12 ] 根据此原理，分别设计了与HBV DR2区正链下游、负链上游相结合的两种入侵探针，这样当正链、负链均为完整时产生两种荧光信号，从而检测cccDNA；rcDNA 由于正链含有缺口，只能产生一种荧光信号，得以和cccDNA相区分。整合型HBV DNA在DR2区的5’端也是一段完整的序列，但整合多发生在1lbp的DR区[ 12 ] [ 21 ] ，Wong DK等[ 12 ] 。据此认为用人侵检查技术测到整合型HBVDNA的几率应该很低。 有研究表明血清HBeAg不能准确反映HBV cccDNA水平，而肝组织内的HBV cccDNA又是HBV在肝细胞内感染的复制状态及其传染程度的更精确地反应，当患者出现血清HBeAg阴性时，为了准确表达HBV在肝细胞体内的感染状态，使用HBV cccDNA作为观察指标能够较为直接的反映肝细胞内感染的真是情况[ 13 ] 。 由于cccDNA主要存在于肝细胞核中，所以认为用肝组织检测cccDNA结果较为可靠和准确，但用肝穿获取肝组织临床难以普及，相比较而言血中cccDNA的检测较为可行。理论上讲，当肝细胞破坏时，存在于肝细胞核中的cccDNA会释放入血，有研究表明其既可作为肝损伤的评价指标，也可用来评估病毒复制。cccDNA目前多采用实时荧光定量PCR方法检测[ 14 ] 。
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user: 4. 药物对HBV cccDNA的影响 4.1. 干扰素 干扰素是一种广谱的抗病毒药，其抗病毒机制是与细胞膜特异性受体结合，在细胞内产生一种“抗病毒蛋白”的酶，此外，它还能增强机体的免疫功能。但干扰素的治疗效果是有限的，长期应用才能抑制HBV复制，获得较持久的效应，但长期使用会产生很多不良反应；且其抗病毒作用只限于HBV DNA，并不能清除存在于肝细胞核内HBV的复制模板cccDNA，也不能清除已与宿主DNA整合的病毒基因[ 3 ] [ 15 ] 。 4.2. 拉米夫定 拉米夫定为核苷类似物，通过抑制病毒DNA聚合酶阻止病毒的复制。使用侵入检测法检测慢性乙型肝炎82例外周血的cccDNA，治疗前平均水平3.0 × 10 6 copy/ml，经拉米夫定(100 rag/天)治疗24周时，降至3.3 × 10 4 copy/ml，52周时4.9 × 10 4 copy/ml。由于其中15例出现YMDD变异，所以52周时外周血cccDNA水平比24周时略有升高。表明其对HBV的抑制作用是可逆的，一旦停用后HBV常重新复制，而且也不能完全清除cccDNA，更不能清除已与细胞基因组整合的病毒。只有长期使用，持续性抑制HBV复制，才可获得较为持久性的效应，但是长期治疗部分病人可发生病毒变异，引起耐药性[ 2 ] [ 3 ] 。 4.3. 阿德福韦 采用实时定量PCR检测肝组织cccDNA，包括接受阿德福韦治疗的慢性乙型肝炎22例，结果表明，阿德福韦(10 rag/天)治疗48周后，平均每个肝细胞的cccDNA下降0.8个对数级，即减少84%；肝组织内总的HBV DNA下降1.6个对数级，即减少98%。病毒感染的细胞数量在治疗前后无明显变化，提示阿德福韦通过非细胞死亡机制降低cccDNA [ 2 ] 。 4.4. 恩替卡韦 对恩替卡韦(0.5 rng/天) III期临床研究入组的部分病例进行了肝细胞内HBVcccDNA水平的检测，初步结果表明，治疗48周后恩替卡韦降低HBVcccDNA的作用强于拉米夫定，而在此前的鸭乙型肝炎模型上已证实，与拉米夫定相比，恩替卡韦对降低鸭肝细胞内DHBV cccDNA的水平更为有效，但也不能完全清除病毒[ 2 ] 。 4.5. 替诺福韦酯 该药物是替诺福韦的酯类前药，口服吸收后迅速水解为替诺福韦，其活性代谢产物二磷酸可竞争进入病毒DNA链，导致病毒DNA延长受阻，进而抑制病毒复制。其抗病毒作用强，耐药率低，对耐药株、变异株均有抑制作用。对拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦耐药的患者仍有较好的抗病毒作用。但该药物尚未在我国批准上市[ 16 ] 。 4.6. 克拉夫定 克拉夫定的3位羟基，不是一个终止物，而是形成了三磷酸酯L-FMAU-TP结合在活性部位，诱导聚合酶构象发生变化，使病毒DNA链的合成不能顺利进行。临床试验结果显示其安全性、药代动力学性质及耐受性良好，具有良好的耐受性和抗HBV活性[ 17 ] 。但在进入临床应用后，在克拉夫定治疗的患者中检测到rtA181T变异，表明克拉夫定可能产生耐药[ 18 ] 。
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user: 5. 新药物及新方法 5.1. 治疗性DNA疫苗 Thermat等[ 19 ] 用包含DHBV大包膜蛋白基因的质粒作为治疗性DNA疫苗，治疗慢性携带DHBV的鸭，发现可以显著减少其病毒的复制。更有意义的是，在一些鸭(7/30)的肝细胞内，cccDNA已被完全清除。提示治疗性DNA疫苗可能是一种清除HBV感染肝细胞内的cccDNA、减少复发的有效方法。其他旨在阻断病毒在细胞内复制、转录、翻译，乃至释放的某一个环节的抗病毒药物，则很难清除肝细胞内的cccDNA。 5.2. 基因治疗 RNA干扰技术是短小的干扰RNA (siRNA)通过序列特异性降解目的mRNA，而起到调节RNA表达的作用。有研究结果表明，siRNA可特异性降解人免疫缺陷病毒(HIV)和丙型肝炎病毒(HCV)的genomicRNA，从而抑制病毒复制。同时，有研究结果表明，HBV羧基端siRNA能显著降低HBVcccDNA的水平和HBV DNA的复制[ 20 ] 。这可能是由于HBV cccDNA的减少引起其转录为HBV RNA水平的降低，最后导致HBVDNA复制水平的下降[ 2 ] 。无疑基因治疗为乙肝治疗带来了新的希望。
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user: 6. 小结与展望 嗜肝DNA病毒cccDNA分子的形成机制，以及在病毒的生物周期中作为前基因组RNA 和部分基因mRNA的模板的重要意义已经明确，但目前尚无手段有效抑制其合成及彻底清除cccDNA。目前，一方面应积极研制新的抗HBV药物，抑制HBV DNA合成，减少HBV DNA进入细胞形成cccDNA库并清除cccDNA；另一方面应将抗HBV药物与免疫调节剂联合应用，提高细胞免疫功能，阻止HBV感染细胞，促进cccDNA的清除。如能有效地实现上述抗HBV策略，将能大大提高治疗效果，并有可能根治HBV感染。
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user: 摘 要 恶性肿瘤发生发展机制是生命科学研究的热点方向。研究发现，Gadd45蛋白是重要的致癌应激反应因子，肿瘤细胞的存活受Gadd45α、Gadd45β和Gadd45γ蛋白的调节。另外，Gadd45蛋白也参加由环境和生理损伤引起的细胞周期紊乱、DNA损伤修复、细胞凋亡过程，同时在细胞发育过程中也起重要的作用。本文综述了Gadd45基因表达调控对肿瘤发生的影响。 关键词 :Gadd45基因，肿瘤发生，细胞凋亡，细胞周期
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user: 1. 引言 目前，肿瘤是在全球范围内严重危害人类健康的重大疾病。它的发生是由多个基因共同参与、多种因素相互作用、经过多个阶段发展调控过程，最终引起局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，从而导致恶性疾病的发生和发展。肿瘤发生是一个相当复杂的生物学变化过程，对其发生、发展机制的探索是生命科学以及医学领域研究的热点。肿瘤的诱导因素可归结为外界环境因素和体内遗传因素，包括化学性致瘤因素、物理性致瘤因素和病毒性致瘤因素。人们认为是外界因素导致体内遗传发生改变，故对其内源性机制做了大量研究工作。目前普遍认为，细胞内的多种生物分子及信号传导通路的改变，导致细胞分裂异常，从而使细胞生长失去控制，最终引发细胞不可控制的恶性增殖而形成肿瘤。 研究发现，几乎所有的肿瘤细胞都具有一些共同特征：细胞周期调控的机制被破坏、细胞增殖凋亡进程的异常、不稳定性几率增加的细胞基因组[ 1 ] 。因此，在环境及自身的损伤因素的作用下，细胞基因组的稳定性，是肿瘤发生发展的关键所在。 癌变的分子机制主要包括：① 突变或丢失抑癌基因(cancer suppressor genes)，导致难以控制的细胞调控；② 激活的癌基因(oncogene)，导致基因在细胞内过度表达；③ 微卫星DNA(Microsatellite DNA)不稳定，出现不正常的脱氧核苷酸串联重复(1~7个碱基序列重复)在基因组中分布；④ 凋亡机制发生障碍，细胞进行异常增殖、生长；⑤ 端粒酶(telomerase)在细胞中过度表达；⑥ 与基因修复有关的基因功能丧失，比如，错配修复基因Gadd45突变，负责错配修复损伤DNA的基因一旦发生突变，就会导致细胞内遗传不稳定或使细胞肿瘤易感性增加，导致细胞癌变。
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user: 2. Gadd45基因 2.1. Gadd45基因的发现 Gadd45基因是有关DNA损伤修复的重要基因，其包含Gadd45α、Gadd45β和Gadd45γ，全称是生长阻滞和DNA损伤诱生基因45 (growth arrest and DNA damage inducible 45， Gadd45)，大约有57%的基因同源性，处在p53、BRCAI基因的下游[ 2 ] 。研究发现，在诱导肿瘤发生因子的作用下，随着DNA损伤修复途径的启动，Gadd45蛋白被诱导而产生[ 3 ] [ 4 ] 。 1988年，Gadd45α基因首次在经紫外线照射后的中国仓鼠卵巢细胞中被发现[ 5 ] ，故由于紫外线的照射而导致的基因明显的诱导表达变化越来越受人们的关注。利用消减杂交筛法选出49个cDNA表达发生改变的克隆，Gadd45便是第45个克隆。 2.2. Gadd45 基因结构 人类的Gadd45α基因定位在lp3112染色体，全长3278 bp，有外显子4个，转录生成的mRNA分子长1355 bp，包含498 bp的开放阅读框，编码一个含165个氨基酸的蛋白[ 6 ] 。 2.3. Gadd45蛋白 Gadd45基因家族三个基因在体内经诱导分别产生Gadd45α蛋白、Gadd45β蛋白和Gadd45γ蛋白。Gadd45α蛋白可由多种损伤因素诱导快速产生，在调控G 2 /M细胞周期监测点和维持细胞基因组的稳定性中起重要作用。Gadd45β蛋白主要通过调控p53基因的表达来决定是否抑制细胞生长或者调控细胞凋亡。Gadd45γ蛋白受到紫外线、电离辐射等基因损伤因子的作用表达会上调，受p53基因的调控，具有促进细胞凋亡从而达到抑制细胞增殖的作用。Gadd45基因家族编码的蛋白质在抑制细胞增殖和调控细胞凋亡中起着重要的作用[ 7 ] [ 8 ] 。