DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 1. 引言 随着当今社会互联网和自媒体的普及，网络技术的日益革新，新闻文本每天都会大量产生，互联网作为新闻传播的新媒介，存储了海量的信息。但是由于这些文本信息大都是以非结构化的方式存储在互联网中，使得其很难被处理，面对这巨大的信息财富，一个快速从中获取有价值信息的方法显得越来越重要。 新闻一般以事件的形式呈现出来，对新闻中蕴含的事件进行抽取，可达到快速获取主要信息的目的。一般的顺序不敏感模型没有明确的位置标记，可能会导致在处理语法敏感的任务时由于语序或者语法结构的影响不能完全捕获自然语言的语义。因此我们采用上下文敏感的模型进行事件抽取任务。接着很多研究中使用端到端的神经网络进行训练，其性能通常较好，但由于事件抽取任务的复杂性，其通常伴随大量参数从而导致巨大的计算力使用。至此，本文提出一种简洁事件抽取模型架，基于上下文敏感模型产生的预训练词向量且具有更少的参数，输出上采用类似于在SQuAD等阅读理解任务上的输出对中文事件进行抽取。
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user: 2. 相关研究 一般认为，事件抽取要区分为元事件抽取与主题事件抽取两种任务。元事件表示一个动作的发生或状态的变化 [ 1 ]，包括参与该事件的主客体，通常由动词或动名词作为触发词。主题事件包括一类核心事件或活动以及所有与之直接相关的事件和活动 [ 2 ]，可以由多个元事件构成。本文探讨研究的范畴只限定于元事件抽取，下文统称为事件抽取。图1描述了一个事件的构成： 图1. “发布”事件的基本构成要素 事件由事件触发词(Trigger)和描述事件结构的元素(Argument)构成。事件抽取作为知识抽取领域的一个子任务，也是其一个非常重要的研究方向，一直受到许多研究者们的注意。对事件抽取的研究主要分为模式匹配和机器学习两大类方法。 2.1. 基于模式匹配的事件抽取 基于模式匹配的方法是在一些人工定义的模式下对事件进行识别和抽取，模式主要用于指明构成目标信息的上下文约束环境 [ 2 ]，主体思想是融合语言知识与领域知识。ExDisco [ 3 ]，GenPAM [ 4 ] 是两个典型的基于模式匹配的事件抽取系统。基于模式匹配方法适合应用于特定领域，能达到较高的性能需求，但移植性较差，且需要在领域专家的指导下构建。 2.2. 基于机器学习的事件抽取 事件抽取任务在机器学习方法一般中一般被视为分类问题。基于机器学习的方法又可划分为传统机器学习和深度学习。 传统机器学习的研究主要在于对候选触发词和论元的语法、句法和语意等等特征进行研究以进行捕捉，之后基于统计分类模型进行分类。文献 [ 5 ] 用MegaM二元分类器和TiMBL多元分类器进行事件抽取，在ACE英文数据集上取得较好效果。文献 [ 6 ] 结合触发词和二元分类相进行事件抽取，在ACE中文数据集上取得较好效果。 随着大数据时代到来，以及计算机算力的快速增长，近年又随之兴起深度学习方法，其能学习到不同于传统机器学习离散型特征的连续型向量特征。文献 [ 7 ] 率先将深度学习方法应用于事件抽取，采用预训练的词向量的同时融入对于单词的语义语法的建模，接着利用位置信息来描述各个词与候选触发词的距离，取得了很好的效果。文献 [ 8 ] 提出一种联合学习事件识别和论元角色分类的基于RNN的模型，在论元角色分类任务上达到SOTA效果。 2.3. 词向量表示 词向量表示对事件抽取任务有着重要意义，同时其也是NLP领域非常热门的一个研究方向。其是将不可计算、非结构化的词转化为可计算、结构化的向量。较早的词向量训练工具Word2Vec9 [ 9 ] 将每个词映射到唯一的向量，从而表示词与词之间的关系，但由于其词和向量的一对一关系，所以无法解决一词多义的问题。文献 [ 10 ] 提出的ELMo模型，基于双层Bi-LSTM，双向拼接正向编码器和反向编码器提取特征信息，使上下文无关的静态向量变为上下文相关的动态向量。文献 [ 11 ] 提出了GPT模型，与ELMo模型的不同点是GPT采用Transformer替代LSTM作为模型进行特征提取，但GPT只使用了单向编码。考虑到ELMo和GPT都不能同时利用两个方向的信息，谷歌提出了使用双向transformer的BERT [ 12 ] 模型。
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user: 3. 基于BERT-DGCNN的新闻类内容事件抽取模型 本模型分为两部分：第一部分为事件类型预测模型，第二部分为对事件角色抽取模型，其中第一部分的抽取结果同时与文本作为第二部分的输入。 3.1. 事件类型抽取模型 模型共分为三部分：句子级编码层、膨胀门卷积网络层与平均池化层、分类层。图2描述了事件类型抽取模型的整体框架： 图2. 事件类型预测模型框架 3.1.1. 句子级编码层 本层使用BERT (Bidirectional Encoder Representation from Transformers) [ 12 ] 得到句子级编码特性。它是由谷歌在2018年提出的一种预训练模型，基于双向transformer，创新地引入了MASK语言模型与Next Sentence Prediction机制，前者用来解决transformer只能利用单向信息的问题，后者能够让模型学习到句子间的关系。 BERT的输入由三部分组成：Token Embeddings、Segment Embeddings、Position Embeddings。其中Token Embeddings是词向量，在中文NLP任务中，只需要在句子本文开头添加一个特殊的token：[CLS]，文本末尾添加token [SEP]，以及未登录词典字换为[UNK]即可；Segment Embeddings用于区分输入中的第一个句子和第二个句子，本任务输入只有一个句子，全部设置为0即可；Position Embeddings用于对文本的字符进行位置编码，因为一般认为transformer没有对输入进行位置编码。 本文实验中使用的是Google发布的BERT-Base中文版，该模型使用12层的Transformer，隐藏层维度大小为768，自注意力multi-head = 12，模型所有参数为12 × 768 × 12 = 110 M，使用GPU内存7G多。 3.1.2. 膨胀门卷积神经网络(Dilated Grated CNN)与池化 膨胀门卷积神经网络，将门卷积与膨胀卷积融合使用。令门卷积假设处理序列为： X = [ x 1 ， x 2 ， ⋯ ， x n ] ，我们对普通的一维卷积添加一个门： Y = Conv 1 D 1 ( X ) ⊗ σ ( Conv 1 D 2 ( X ) ) 使用两个形式相同但权值互不共享的Conv1D网络，其中后者使用sigmoid函数激活，而前者没有使用，之后再逐位相乘。sigmoid激活后的Conv1D函数值域为(0， 1)，类似于将其每个输出施加一个阀门。 接着使用残差结构：输出以(1 − ξ)的概率直接通过，ξ的概率经过变换后通过，如公式表达： Y = X ⊗ ( 1 − ξ ) + Conv1D 1 ( X ) ⊗ ξ ξ = σ ( Conv1D 2 ( X ) ) 其中σ即为sigmoid操作，使用残差结构的意义一方面在于使得梯度消失的可能性更低，另一方面可以在多通道传输信息。 之后我们使用膨胀卷积代替普通卷积，普通卷积捕捉与中心相邻的输入，而膨胀卷积捕捉到的是与中心有间隔的输入，像是一个窗口内被挖空若干单元的卷积，所以也叫空洞卷积，这样可以在不给模型添加参数的情况下，使得CNN能够捕捉更远距离的特征。 接着对DGCNN的输出进行池化，池化的作用是使得要处理的特征个数和参数减少。常用的池化有最大池化、平均池化和随机池化。最大池化一般能获取最显著的特征，平均池化可以保留数据整体的特征，随机池化中元素值大小和元素被选中的概率成正相关。本模型使用的是平均池化。 3.1.3. 分类层 一段文本可能含有多个事件类型，所以本文将其视作一个多标签任务，分类层使用一个全连接层后，以池化结果作为输入，使用sigmoid函数进行输出。 3.1.4. 损失函数的设计 下面给出损失函数的设计： L R ∗ = − ∑ i = 1 N   δ i y t i log y i ∑ i = 1 N   y t i 其中y ti 为标签值，y i 为预测值， y t i log y i 为原始交叉熵损失函数。 δ i 作为边界指示函数，只惩罚模型还未充分学到的样本，忽略已可分样本用于解决样本噪声与类别不平衡问题， δ i 其定义如下： δ i = { 1 ， ( 0.5 − m < y i < 0.5 + m )   or   θ i < 0 0 ， otherwise 其中又有 θ i = sgn ( ( y i − 0.5 ) ( y t i − 0.5 ) ) ，用来表示已可分样本，m用来设定样本被正确识别的阙值。 3.2. 事件角色抽取模型 这部分的模型结构与事件类型预测模型除输出部分外基本一致。 输入部分：将前一模型预测结果与事件角色拼接作为BERT输入sequence 1，文本作为输入sequence 2，如图3所示： 图3. 事件抽取模型输入示例 输出部分：使用类似于在SQuAD等阅读理解任务上的输出，每个token有两个作为事件论元角色首末地址的概率输出，这些概率不互斥所以使用Sigmoid输出，并且便于加入先验分数、选取多个候选项和进行阙值筛选等。
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user: 4. 实验设计和实验结果分析 4.1. 数据集 本文采用的是目前中文事件抽取DuEE数据集，其定义了8个主事件类别，每个类别包含若干个子事件类型，共65个事件类型和121个事件角色类别。数据集总共包括1.7万个中文句子，其中1.3万作为训练集，0.15万作为验证集，0.35万作为测试集。 4.2. 实验环境与超参数设置 本文实验采用谷歌Cloab平台进行，它是一种托管式 Jupyter 笔记本服务，免费提供GPU甚至TPU算力，十分适合机器学习任务。本任务使用Linux 18.04.5 LTS操作系统，GPU算力是Nvidia K80，python版本为3.6，BERT版本为中文版BERT-BASE。 BERT的训练超参数如表1所示： Table 1 The hyperparameters of BERT mode 超参数名 超参数值 序列长度(max_length) 256 每批大小(batch_size) 32 学习率(learning_rate) 2e−5 dropout 0.1 迭代轮次 9 表1. BERT模型超参数设置 4.3. 评价指标及评价方法 此次实验按字级别匹配进行打分，选用精确率(P)、召回率(R)以及F1值作为评价指标，计算公式为： P = 预 测 论 元 得 分 总 和 所 有 预 有 预 测 论 元 的 数 量 R = 预 测 论 元 得 分 总 和 所 有 人 工 标 有 人 工 标 注 量 F 1 = 2 ∗ P ∗ R ( P + R ) 其中， 预 测 论 元 得 分 = 论 元 角 色 是 否 准 确 ∗ 事 件 类 型 是 否 准 确 ∗ 字 级 别 匹 配 F1 值 ； 字 级 别 匹 配 F1 值 =   2   ∗ 字 级 别 匹 配 P 值 ∗ 字 级 别 匹 配 R 值 / ( 字 级 别 匹 配 P 值 + 字 级 别 匹 配 R 值 ) ； 字 级 别 匹 配 P 值 = 预 测 论 元 和 人 工 标 注 论 元 共 有 字 的 数 量 / 预 测 论 元 字 数 ； 字 级 别 匹 配 R 值 = 预 测 论 元 和 人 工 标 注 论 元 共 有 字 的 数 量 / 人 工 标 注 论 元 字 数 。 4.4. 实验结果 将本文提出的BERT-DGCNN模型与ERNIE-CRF、BERT-base、BERT-CRF三种模型进行比较，实验结果如下表所示： Table 2 The experiment results of each event extraction mode 模型 精确率 召回率 F1值 ERNIE-CRF 80.4% 68.6% 74.0% BERT-Base 74.5% 79.7% 77.0% BERT-CRF 80.1% 75.8% 77.9% BERT-DGCNN 81.3% 77.4% 80.0% 表2. 各事件抽取模型实验结果 从表2可以看到，本文的模型在百度DuEE数据集上取得了相对不错的结果，ERNIE-CRF和BERT-CRF差距比较大的原因可能是初始预训练语料存在一定差异同时对模型的迭代方式存在一定差别。BERT-CRF相对于BERT-Base在F1值上提升的效果并不明显可能是因为加上CRF使得模型对训练集的拟合效果较好，但相对的泛化能力有所减弱。BERT-DGCNN模型相较于BERT-CRF在准确率、回率和F1值三个指标上都有所提升，说明了本模型在中文事件抽取任务上效果有所提升。
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user: 5. 结束语 本文提出一种基于BERT预训练模型的中文事件抽取pipeline模型，利用BERT模型产生词嵌入，DGCNN对上层产生的向量化序列进行编码，之后将DGCNN池化结果送入一个全连接层进行分类。实验结果显示，本文提出的模型在DuEE数据集上实验效果较好。在接下来工作中，计划针对特定领域，对模型进行优化，以技术支持特定领域知识图谱的构建等工作。
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user: 摘要 骨折的愈合问题是骨科医师长久以来关心的问题，骨折愈合是骨组织完全性再生的过程，各种细胞因子在不同的骨折愈合阶段发挥不同的作用；随着外科技术的不断成熟与完善，目前仍有约10%的骨折病人存在骨折不愈合或延迟愈合的情况。近年来，有相关研究表明，血小板衍生生长因子(PDGF)对于骨折不愈合或延迟愈合病人有着良好的促进骨折愈合作用。PDGF作为一种有效的有丝分裂原，对包括成骨系细胞在内的多种间充质细胞有刺激作用。对于PDGF的进一步研究，能够对临床骨折患者提供新的更优的选择。本文就PDGF促进骨折愈合机制以及研究进展作一综述。
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user: 1. 引言 随着现代交通工具的发展以及人口老龄化问题日趋严重，骨折的发生率也随之水涨船高。暴力创伤及老龄骨质疏松造成的骨丢失和结构损伤会导致骨骼脆弱，表现为骨量低、骨几何形状变化、微结构改变及材料性能缺陷 [ 1 ]。Ensrud K. E. [ 2 ] 在一项流行病学研究中表明美国每年骨折的病例超过200万，占全年医疗保健费用近200亿美元。其中约有10%的患者后期出现骨折不愈合或者延迟愈合的情况，这不仅对患者及家属心理造成负担，二次手术带来的经济问题也不容小觑，更有甚者严重影响患者生存质量。
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user: 2. PDGF结构及机制 2.1. PDGF结构 血小板来源的生长因子(PDGF)是成纤维细胞、平滑肌细胞和其他细胞的主要有丝分裂原。最初，PDGF被确定为全血清的一种成分，在无细胞血浆来源的血清中是不存在的，随后从人类血小板中纯化出PDGF。近二十年来，已知的PDGF多肽只有两种，即PDGF-a和PDGF-b，这与VEGF家族形成了对比，在过去的几年中，VEGF家族扩大到5个成员，即VEGF-a，VEGF-b，VEGF-c，VEGF-d和胎盘生长因子(PlGF)，但最近发现了PDGF-c和PDGF-d这两个新的PDGF，形成了一个单独的PDGF亚家族 [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]。PDGF可以与其他生物因子协同作用，共同刺激骨组织再生 [ 6 ]。 2.2. 作用机制 PDGFR/PDGF系统包括2个受体(PDGFRa和PDGFRb)和4个配体(PDGF-a、B、C和D)，这些受体是具有胞外配体结合结构域的质膜跨越蛋白，其中包括5个类免疫球蛋白结构域、一个单一跨膜结构域、一个调控近膜结构域和一个胞内催化结构域 [ 7 ]。PDGF异构体通过结合并激活两个结构相关的蛋白酪氨酸激酶受体(a受体和b受体)来发挥其细胞效应。PDGF受体的激活不仅能刺激细胞生长，还能改变细胞形态和活动性。两种PDGF受体在细胞中可以单独表达，也可以一起表达。另一方面，血小板衍生的生长因子也抑制细胞间的间隙连接通讯，发挥抗凋亡作用 [ 8 ]。
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user: 3. PDGF促进骨折愈合机制 3.1. PDGF提高骨折区域骨传导能力 血小板来源的生长因子(PDGF)已被报道可以刺激骨折愈合。多项研究表明，PDGF在激活成骨细胞或骨祖细胞中发挥关键作用，但其机制尚不清楚 [ 9 ]。骨折的修复始于骨折区域的出血，伴随炎症反应，膜内成骨及软骨成骨，趋化不同生长因子，促进骨折区各种细胞增殖。范志勇 [ 10 ] 等人通过培养SD大鼠，观察富含血小板血浆(PRP)对其颅骨成骨细胞增殖的影响，表明了骨折修复过程中PDGF趋化有成骨能力的细胞向骨折区转移，大大提高骨传导力，从而更有效提高骨折的修复和新生。 3.2. PDGF促进骨折区血管再生 血管再生主要通过内皮细胞形成毛细血管从现有血管向骨折断端延伸而成。血管的再生与重建是骨折愈合中骨形成和修复的基本过程之一，前期的血管再生与重建对骨折愈合至关重要。血管生成反应通过传递免疫细胞，清除碎片，并为组织再生提供营养 [ 11 ]。最近一项研究表明，一种特殊的血管亚型，CD31和内核蛋白(CD31hiEmcnhi)，对血管生成和成骨具有积极作用。Xie H [ 12 ] 等人报道了破骨前细胞分泌的血小板衍生生长因子-bb (PDGF-BB)在骨建模和骨重塑过程中诱导CD31hiEmcnhi血管的形成，从而促进小鼠骨形成。CD31hiEmcnhi血管是一种特殊的血管亚型，可以促进血管生成和成骨。然而，在连接成骨过程中，血管生成的细胞和分子调控仍然是不清楚的。局部充足的血供通过输送营养物质、氧气、矿物质和代谢废物对维持成骨基质的合成和矿化极其重要。皮质骨被毛细血管包围，毛细血管与连接骨膜和骨内膜的纵向哈弗氏管和横向沃克曼管网络相互作用。在与生长相关的建模过程中，内皮细胞侵入生长板区域的软骨，形成营养供应的血管通道，并作为新骨形成的支架 [ 13 ]。 3.3. PDGF调节骨细胞代谢 PDGF在成骨细胞或成骨细胞激活中起着至关重要的作用，尽管其潜在机制尚不清楚。Wu Y等人 [ 9 ] 通过PDGF和G蛋白偶联受体激酶相互作用蛋白1 (GIT1)在PDGF刺激和GIT1小干扰RNA转染下，对大鼠颅骨分离成骨细胞增殖和凋亡的影响的研究。表明了PDGF能迅速刺激成骨细胞GTI1的表达，增加成骨细胞的增殖，抑制细胞凋亡。多项研究发现研究发现，G蛋白偶联受体激酶相互作用-1 (GIT1)被PDGF激活，并被描述为骨代谢的重要因素。其他相关研究也表明PDGF能够刺激成骨细胞和软骨细胞的DNA复制和蛋白质合成，促进G0/G1期阻滞的成骨细胞进入S期，诱导成骨细胞的细胞分裂和增殖 [ 14 ]。 3.4. PDGF与其他生长因子共同作用促进骨折愈合 骨形态发生蛋(bonemorphogenetic protein-2， BMP-2)是目前最肯定的具有诱导成骨作用的生长因子，在修复骨缺损及愈合中效果显著 [ 15 ]。BMP是转化生长因子β超家族中的一组多功能细胞因子，应彬彬等人 [ 16 ] 也通过对兔下颌骨牵张成骨实验动物模型研究表明BMP可能在牵张成骨过程的早期发挥重要作用，使未分化间充质细胞向骨细胞系分化，促进骨折修复。Wang X等人 [ 17 ] 研究表明在体外，骨膜衍生祖细胞对PDGF有高度的反应，然而，PDGF通过抑制典型的BMP2/Smad通路和下游靶基因的表达而阻断BMP2诱导的成骨。故而BMP2和PDGF在骨折愈合的不同阶段可能起着不同的作用。由PDGF促进的骨膜祖细胞的募集和增殖，可能是BMP2诱导的后续成骨分化所必需的。PDGF调节BMP2诱导共同促进骨膜祖细胞成骨作用。骨愈合还依赖于成骨细胞分泌的血管内皮生长因子(VEGF)的促血管生成作用。Rui Z E等人 [ 18 ] 研究表明了PDGF刺激后成骨细胞VEGFmRNA表达均显著增加，VEGF是骨折愈合的主要调节因子。促进血管生成促进骨愈合，而VEGF通过刺激内皮细胞分泌多种骨代谢因子，包括内皮素-I和胰岛素样生长因子-I间接诱导成骨细胞增殖、迁移和分化)。血管化通过VEGF促进软骨吸收、骨化和骨膜下骨形成。研究了胰岛素样生长因子(IGF-I)和/或血小板衍生生长因子(PDGF)对雄性大鼠成骨细胞相关标记物基因表达的个体和联合作用，IGF-I比PDGF在旧骨中更好地刺激成骨细胞标记表达，两者协同作用影响成骨细胞标记物的表达，在骨折愈合过程中发挥至关重要的作用。
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user: 4. PDGF促进骨折愈合的临床与实验研究 4.1. PDGF促进骨折愈合的基础研究 陈建廷等人 [ 19 ] 从胎鼠颅骨分离、培养成骨细胞，观察PDGF对成骨细胞DNA合成及细胞周期的影响；通过流式细胞仪以及透射电镜观察发现实验组中PDGF对培养24小时的成骨细胞S期的DNA含量较对照组明显增高(17.7%)，实验组细胞内线粒体更丰富，粗面内质网增多从而证明了PDGF通过刺激DNA合成，促进成骨细胞的分裂、增殖。ANDREW，J.等 [ 20 ] 研究了16例伤后不同时间正常骨折愈合的活检材料，采用免疫组织化学方法对标本中PDGF进行了检测，并对PDGFA和B链进行了原位杂交，证明了骨折愈合过程中，PDGFA链基因在较长时间内被成骨细胞、软骨细胞、破骨细胞中的内皮细胞和Mese~hchymai细胞等多中细胞中表达，从而在骨折愈合过程中发挥重要作用。Tanaka，H. [ 21 ] 等人建立成年大鼠骨髓模型后，PDGF和/或IGF-I在骨髓消融后5天直接注入右侧股骨，用点印迹分析方法分析了相对m RNA含量。在未受伤的股骨中，成骨细胞标记物的mRNA水平很低(数据未显示)，但骨髓消融显著增强了活性，调节骨细胞代谢。李菊根等人 [ 22 ] 通过酶消化分段收集法分离培养出人成骨细胞，利用MTT法检测成骨细胞产生甲臢结晶的含量，观察成骨细胞的增殖能力和生长情况，证明了PDFG-BB可以刺激成骨细胞的增殖，且与IGF-Ⅱ联合应用对成骨细胞的增殖有协同作用。Mitlak BH [ 23 ] 通过系统地对严重缺乏雌激素的大鼠静脉注射PDGF，组织形态学分析表明，PDGF治疗可增加成骨细胞数量和成骨细胞周长，而破骨细胞估计值无一致变化。 4.2. PDGF促进骨折愈合的临床试验 关于PDGF对骨折患者的愈合过程影响的研究相对较少，且质量较低。马庆宏等 [ 24 ] 选择单纯四肢长管状骨骨折患者25例以及合并脑外伤四肢长管状骨骨折患者25例分别于伤后3天和10天抽取静脉血ELISA测定血清中血管内皮生长因子及血小板衍生生长因子含量。证明了血管内皮生长因子及血小板衍生生长因子在骨折后持续升高，在骨折愈合中发挥重要作用。Graham S等人 [ 25 ] 利用医学搜索引擎MEDLINE/OVID (1950年至2008年3月)和EMBASE (1980年至2008年3月)数据库系统地收集体外和体内证据表明，PDGF-BB以及在较小程度上PDGF-AA可能在治疗人类骨质疏松症和骨愈合方面有潜在的治疗用途。迄今为止，PDGF促进骨折愈合仍缺乏大样本、高质量的临床试验。
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user: 5. PDGF临床应用前景以及遇到的问题 PDGF对于临床上用于治疗骨折患者仍有许多问题待解决。由于单纯应用PDGF在体内半衰期短，无法长时间保持有效的活性，而骨折的治疗需大剂量、长期持续注射，这大大限制了PDGF的临床应用。PDGF通过促进骨折断端的血管再生，调节成骨细胞和破骨细胞的代谢等方面加速骨折愈合。但目前PDGF促进骨折愈合仍缺乏可信的临床证据，仍需要进一步的多中心、大样本的临床试验证实PDGF促进骨折愈合的临床效果与作用机制。目前，临床上仍有5%~10%的骨折患者存在骨愈合不良或骨不连，应用安全有效、非手术方式促进骨折愈合、治疗骨不连是骨科研究的重要课题之一。局部应用PDGF制剂具有安全高效、方便直接、不良反应小等优点，关于PDGF的进一步研究和应用，可能会为骨不连的治疗提供一个可行的、无创的解决方案。
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user: 摘要 小肠腺癌是一种十分罕见的肿瘤，确诊往往即已发生转移，不能完全手术切除。如今肿瘤研究已经进入精准医疗的范畴，如何采用多学科方法，结合不同的治疗方案有效治疗小肠腺癌仍是目前的疑难问题。本篇综述尝试通过对以往的研究进行总结和更新的概述，以探寻未来的研究方向。
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user: 1. 小肠腺癌背景介绍 小肠是一个可以高度增殖上皮的器官，胃肠道中小肠长度占75%，大约5%的胃肠道恶性肿瘤是由小肠引起的 [ 1 ]。小肠癌主要包括SBA、神经内分泌肿瘤，这两类小肠癌发病率较高，其实是胃肠道间质瘤，肉瘤和淋巴瘤等。结肠腺癌在消化道肿瘤发生病变中占主导地位，占总发病率的98%以上，而小肠腺癌(Small Bowel Adenocarcinoma， SBA)占30%~40% [ 2 ]。小肠引起的原发性肿瘤既可以是良性也可是恶性，SBA的预后往往较差，晚期SBA的预后比结直肠癌的预后差，但相比胃或胰腺肿瘤预后好 [ 3 ]。十二指肠发生腺癌的占比率最大，其次为空肠、回肠 [ 4 ]。由于小肠生理结构具有特殊性，同时它占比消化道中重要且很大的部分，常规检查中往往存在内镜或结肠镜无法触及的区域。再者，其SBA发病特多为非典型早期症状。这一系列的原因致使其早期诊断困难以及存在误诊率较高，所以至今其仍缺乏标准的治疗方案和手段。 SBA的风险因素主要包含以下几方面： 1) 生活方式 据报道 [ 5 ]，吸烟和食用一些食物，如红肉、糖和淀粉类的食物会增加患SBA的风险。一项来自亚洲多个国家的研究的数据 [ 6 ]，平均随访近11年，超过500，000名受试者，计算了身体质量指数和吸烟和饮酒的危险比(HRs)结果表明体重指数升高和高饮酒与SBA风险增加的趋势无显着相关性，该分析并未将吸烟识别为危险因素。 2) 家族性腺瘤性息肉病 家族性腺瘤性息肉病(Familial Adenomatous Polyposis， FAP)是APC基因常染色体显性突变的结果，在FAP患者中，SBA是除结直肠癌的第二常见原发癌，十二指肠腺瘤出现在80%的病例中，并在4%的病例中发展为腺癌 [ 7 ]。Dabaja BS等人的一项回顾性研究， [ 8 ] 分析了217例SBA患者的病因和预后以及治疗方式等方面，结果显示中位生存期为20个月，5年总生存率为26%。因此一旦确诊SBA，建议患者进行定期的检查，有助于改善预后。 3) 炎症性肠病 炎症性肠病是一种慢性肠病，其发病机制中的病因包括遗传易感性，环境，微生物因素及其与肠上皮细胞的相互作用以及先天性和适应性免疫系统的组成部分。包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，通常为慢性透壁炎症，随着疾病进展长时间的演化可能促使发生癌变。克罗恩病的特征在于小肠的透壁肉芽肿性炎症以不连续的方式，并且倾向于形成狭窄，狭窄和瘘管。与克罗恩氏病相关的癌症通常是回肠腺癌，一些基于人群的研究估计，克罗恩病患者的小肠癌的相对风险为33.2 [ 9 ]。患克罗恩病10年后，累积风险约为0.2%，但25年约2.2% [ 10 ]。 4) Peutz-Jeghers综合征 LKB1/STK11肿瘤抑制基因中的种系突变会引起Peutz-Jeghers综合征(Peutz-Jeghers syndrome， PJS)。 [ 11 ]。PJS是常染色体显性疾病，大多数患者位于19p13.3区域的STK11基因存在致病突变，特征是粘膜上有黑色素斑点，易形成多个胃肠道错构瘤和息肉散布在整个小肠中 [ 12 ]。并且PJS患者的发生于小肠的癌症相对风险为极高，为520，95%置信度为[220， 1306] [ 13 ]。 5) 林奇综合症 林奇综合症也是一种常染色体显性遗传病，也叫做遗传性非息肉性结直肠癌，由DNA错配修复基因MMR突变引起的。突变携带者估计发展为小肠癌的终生风险约为4%，与普通人群相比，相对风险超过100 [ 14 ]。它可以通过MMR免疫组化和微卫星不稳定性(Microsatellite Instability， MSI)的PCR检测来进行诊断，MSI是这种肿瘤的遗传表型。 因此对于SBA来讲，确诊患有具有可能发展为小肠癌疾病的患者以及有家族遗传史的患者需要定期检查，患者包括普通人在饮食上也应多样化，不应挑食只吃单一性的食物种类。
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user: 2. 小肠腺癌的检查手段 在内镜方面，许多研究都报告了双气囊内镜(Double-ballon Endoscopy， DBE)检查对小肠癌患者进行检查的有效性和安全性 [ 15 ] [ 16 ]。Li Tang等人的研究中 [ 17 ]，共有2806例患者接受了DBE检查，检出病灶1696例，检出率为60.4%，对于接受内镜治疗的小肠息肉患者，没有发生消化道出血和穿孔等并发症。但其技术耗时，并且经口或者经肛很难贯穿通过整个消化道，具有会很大挑战性，通常需要患者保持深度镇静或全身麻醉的状态，因此患者检查具有一定的负担。 胶囊内镜(Capsule Endoscopy， CE)对小肠疾病的检出率很高。Ming Ren等人 [ 18 ] 检查155例患者，整个小肠的检查完成了93.1%，对不明原因的胃肠道出血的诊断率为89.7%，腹痛的诊断率为73.8%。CE采取非侵入性进入人体的方式包括肿瘤和炎性病变均具有较高的诊断价值。鉴于胶囊内镜检查的简便性，安全性和可靠性，它是诊断小肠疾病的重要检查工具 [ 19 ]。但CE存在胶囊滞留的隐患，因此使用CE检查前要明确病人的病史，如先前有无进行过腹部手术、曾服用的处方药物和是否有梗阻症状等等，同时也要注意的是CE无法评估这些肿瘤的壁和壁外范围，因此CE的使用具有一定的局限性。 小肠CT造影(Computed Tomography Enterography， CTE)是一种十分卓越的非侵入性成像方式，CTE通过显示肠壁高强化、分层和增厚来描绘小肠图像，CTE尤其对炎症性肠病的患者的检查更具有优势 [ 20 ]。石爱军等人的研究中 [ 21 ]，将CE与CTE联合，对133例疑似小肠疾病患者，分成实验组与两组对照组A、B，对照组为A组，只使用CE进行检查；对照组B组只使用CTE进行检查;实验组同时使用CE和CTE，结果发现实验组的病变病因诊断和检出率明显优于对照组A，且P < 0.05，说明两者联合诊断的临床价值更高。 磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging， MRI)与计算机体层摄影(computed tomography， CT)是影像学用来诊断疾病的常用方法，MRI相比CT具有提供动态信息的优势，突出内壁和壁外肠道细节，并提供了血管和功能信息，有助于诊断低度狭窄和确定阻塞的程度 [ 22 ]。
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user: 3. 小肠腺癌的治疗 很少有研究报道针对SBA的优化管理以及治疗，一般的做法是采用以治疗结直肠癌的方式进行对SBA的治疗管理。目前，原发肿瘤的手术完全切除是局部疾病的唯一可能的治疗方法。用于治疗局部SBA的切除类型取决于原发肿瘤的位置。对于空肠或回肠肿瘤，部分切除术是首选的切除方法，同时取回5~9个淋巴结进行评估，有助于改善预后 [ 23 ]。 转移性或局部不可切除的SBA的预后较差，Xiaoyuan Li等人的研究 [ 24 ] 表明：34例入组患者均接受FOLFOX/XELOX (n = 27)，FOLFIRI/CAPIRI (n = 5)，GEMOX (n = 1)和TP (n = 1)其中的一组方案作为一线治疗方案：缓解率以及疾病控制率分别为11.8%和61.8%，中位无进展生存期(PFS)和总体生存期(OS)分别为4.5和13.8个月，且多变量分析肝转移与不良的PFS独立相关，说明全身化疗的联合疗法结合局部治疗原发性肿瘤和少发转移可能会改善部分患者的预后。其他的化疗药物包括伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼，没有前瞻性随机数据可确定哪种化疗方案最有效。 Koen P. Rovers等人于近年发表了一项回顾性研究 [ 25 ]，腹膜转移(PM)影响着约三分之一的转移性SBA患者，对于这种转移SBA的治疗选择包括：全身治疗 ± 姑息性手术以及腹膜内化疗 + 细胞减灭术(CRS + IPC)，研究全身治疗的18项研究和研究CRS + IPC的6项观察性研究：在研究全身疗法的研究中，客观缓解率(ORR)，疾病控制率(DCR)，中位PFS，中位总生存期(Overall survival， OS)和III-V级毒性范围为6%至50%，50%至90%，3至11个月，8至20个月和10%分别达到68%，并且与氟嘧啶-伊立替康，氟嘧啶–顺铂等方案相比，氟嘧啶–奥沙利铂显示出有利的生存结果，氟嘧啶–奥沙利铂被视为最佳的一线全身治疗手段，而CRS + IPC可能比全身治疗更有效且安全，中位无病生存期(Disease-free survival， DFS)，中位OS和III-V级发病率分别为10到12个月，16到47个月和12%到35%。这项研究对于转移性SBA患者具有一定的参考意义。 对于微卫星高度不稳定(MSI-H)或错配修复功能缺陷(Different Mismatch Repair， dMMR)的肿瘤，在二线治疗中单独使用PD-1抑制剂免疫检查点抑制剂疗法 [ 26 ]。nab-紫杉醇化疗法可作为对免疫检查点抑制剂治疗无效肿瘤的第二选择 [ 27 ]。 迄今为止，与结直肠癌相比，很少数据显示关于SBA的特定生物疗法或靶向药物治疗。未来对于SBA的治疗可能会在研究大通量分子测序以及其研究分子机制的基础上不断发展新型靶向药物与生物免疫疗法。
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user: 4. 总结 SBA是一种罕见的恶性肿瘤，近几十年来呈上升趋势。与结直肠癌相比，SBA更常发现于晚期诊断。SBA风险增加与遗传和家族性疾病与有关。尽管SBA的总体发生率较低，但由于非特异性症状且通常会延迟诊断，因此预后较差。对于局部发生的SBA，小肠部分切除术是治疗的主要手段。转移性SBA很少可以通过原发肿瘤切除和转移切除术来治愈，大多数患有转移性SBA的患者均接受全身治疗。一般根据肿瘤的位置和患者的病史，建议对所有SBA患者进行MMR或MSI测试，这有助于识别林奇综合征患者。此外，SBA的独特遗传特征已成为研究的主题，这可能会为SBA带来更多的新的靶向或免疫疗法治疗选择。
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user: 摘要 近年来，结直肠癌逐渐成为我国肿瘤疾病死亡的主要原因之一，尽管结直肠癌的诊断和预后方面不断进展，但早期检测筛查方法仍需改进，还需确定新的生物标志物。目前较多研究发现乳铁蛋白、环氧化酶-2、内皮细胞特异性分子-1与结直肠癌的发生、发展密切相关，本文就其三种蛋白因子在结直肠癌中的表达及意义作一探讨。
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user: 1. 引言 结直肠癌是许多国家发病率和死亡率最高的癌症，在亚洲地区其发病率也越来越高 [ 1 ]，并且有不断上升趋势，成为威胁人民身体健康一大利刃。该病的发生发展是多种原因、不同阶段、内外因相互作用的最终结果，包括多种癌基因、抑癌基因不断突变、表观遗传学修饰的变化、以及多信号通路的功能失调紊乱。因此，早期诊断，积极治疗以及对预后能有更提前的预判是控制和减少结直肠癌死亡率的重要途径，CRA癌变的具体机制至今并无定论。近年来，研究证实乳铁蛋白、环氧化酶-2、内皮细胞特异性分子-1与结直肠癌的发生、发展及疗效密切相关。 当前结直肠癌普查中，由于其操作简便、无损伤的特点，常用的方法是大便隐血试验(FOBT)，检出消化道恶性肿瘤阳性率可高达95% [ 2 ]，但其敏感性较低，对于不出血的病人并不适用，故易受多种不可控因素影响检出结果假阳性或阴性。其次，肿瘤学标志物的检测也成为选择，目前此种标志物多种多样，临床常应用的血清学检测物质有：癌胚抗原(CEA)、肿瘤特异性生长因子(TSGF)、CA19-9、CA125、CA15-3等糖类抗原、肿瘤特异性生长因子(TSGF) [ 3 ]。 癌胚抗原是目前临床公认的可信度较高的一种，其特异度较高，临床也已投入使用，但其单项检测敏感性弱，许多发现患者病情已进入中晚期，对早期结直肠癌监测并不理想，与其他联合检测又增加经济负担。结肠镜检查作为早期发现和治疗结直肠腺瘤的重要手段，但部分患者仍受到基础疾病的限制无法行此检查，且具有进行肠道准备繁琐、费用高，属于侵入性检查等缺点。另外，肠镜的检查质量还要取决于内镜医师的能力和经验，漏诊、并发症等情况未可知，很难作为普筛的有效手段进行广泛应用。其他检测手段包括粪便DNA检测、CT以及结肠钡餐造影、组织学取材等，但仍有不足之处。因此，结直肠癌肿瘤标志物只有具备较高的特异性，血清采集方便的特点，才可更好的用于肿瘤的筛查、诊断、预后评估以及监测复发。目前多项研究表明，血清乳铁蛋白、环氧化酶-2、内皮细胞特异性分子-1与结直肠癌的发生、发展及预后密切相关，本文就三种血清蛋白在结直肠癌中的应用作一简要综述，以期为结直肠癌的治疗提供参考。
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user: 2. 乳铁蛋白与结直肠癌 乳铁蛋白(LF)作为转铁蛋白家族成员之一，因铁与其结合可形成红色复合物，又被称为“红蛋白” [ 4 ]。乳铁蛋白可分布在多系统的分泌液中，例如消化(胃肠液、胆汁、胰液等)、呼吸(支气管液等)、其他系统(唾液等)等 [ 5 ]，均可发挥不同作用。 乳铁蛋白可对结直肠肿瘤的发生和转移表现出抑制作用，结合既往对乳铁蛋白的研究可知，其可通过以下途径在抗肿瘤方面发挥效应：① 乳铁蛋白可刺激机体，激发免疫系统来发挥对抗肿瘤功能，这种功能一方面可通过增强免疫相关细胞的活性，另一方面可通过增加免疫细胞数量、诱导并活化细胞因子参与生成。如乳铁蛋白通过免疫效应来增强细胞免疫及Th1细胞介导的细胞免疫应答，主要是使自然杀伤细胞活化 [ 5 ]，增强自然杀伤细胞对肿瘤细胞的敏感性及溶胞作用，另外，乳铁蛋白也可通过另一效应细胞–细胞毒性T淋巴细胞(CTL)发挥上述作用 [ 6 ]，故其免疫作用是通过作用于多种效应细胞来共同实现的。② 受体介导多种信号通路也可受乳铁蛋白的调节，通过负调节促炎因子和促转移性因子的生成，从而改变癌细胞因子的生存环境，避免肿瘤细胞进一步转移、迁徙。例如VEGF升高在正常黏膜演变为癌的过程中是一个不良信号，缺氧环境推动VEGF高度表达，促进肿瘤血管增生导致肿瘤侵袭和转移。VEGF与结直肠癌密切相关，乳铁蛋白可抑制血管内皮生长因子(VEGF) [ 7 ]，从而抑制肿瘤介导的血管生成，也可通过诱导抗血管生成性细胞因子(如白介素-18、干扰素-γ)的产生发挥抗血管生成的作用 [ 8 ]，这与肿瘤的发生、转移过程关系重大。③ 细胞周期调控机制也不例外，研究显示 [ 9 ]，乳铁蛋白的生长抑制作用通过p27/环素E依赖性通路进行调节，该通路可能部分通过Akt磷酸化的变化进行调节。④ 乳铁蛋白也能诱导肿瘤细胞发生凋亡。Lee等报道 [ 10 ]，通过调节C-Jun N-终端激酶(JNK)活性，对应T细胞中的LF以某种方式诱发相应肿瘤细胞凋亡。 此外，研究表明，乳铁蛋白可能在fas介导凋亡的基础上，增强Bax介导的线粒体的凋亡，可显著增加小肠白细胞组分、淋巴组织和固有层中NK细胞的数量。乳铁蛋白可以提高靶细胞的敏感性，并激活效应细胞 [ 11 ]。 吴雪芳研究证实K-RAS、p53与结直肠癌的发生密切相关 [ 12 ]，Bcl-2及caspase-3是结直肠癌发生、反展介导通路中的重要分子，乳铁蛋白与这些调控因子有交叉联系，故其与结直肠癌预后、进展有者莫大的关系。综上所述，当机体发生结直肠癌病变时，存在于中性粒细胞中的乳铁蛋白可通过多种途径发挥其抗肿瘤作用，且其在血清中可被检测到，采样方便快捷、风险小，人群筛查参与率、依从性强，中性粒细胞在血中表达稳定，其水平变化或可作为一种标志物，为结直肠早期诊断、筛查提供新思路。
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user: 3. 环氧化酶-2与结直肠癌 环氧化酶(COX)有两种同工酶，分为诱导型和结构型，即COX-2、COX-1 [ 13 ]，其中COX-2可将花生四烯酸催化代谢为多种前列腺产物，这些代谢产物与结直肠肿瘤的发生有关 [ 14 ]。高脂质饮食是结直肠癌患病的高危因素 [ 15 ]，花生四烯酸又是动物脂肪衍生的主要具有生物活性的脂质成分，脂肪酸可以被用来合成磷脂，也可以被释放，脂肪酸和谷氨酸参与免疫应答，因其具有抑制免疫应答作用，使得肿瘤细胞可以免受攻击得以保全。 陈瀚宇 [ 16 ] 研究发现，传统的NSAID和COX-2选择性抑制剂 很可能通过依赖COX和非依赖COX 的机制联合发挥抗肿瘤作用。这也进一步表明研究结直肠癌患者血清COX-2水平有着重要价值。 在正常生理状态下，COX-2可通过炎症、毒素、丝裂原、生长因子、癌基因等的诱导可大量生成 [ 17 ]，在肺癌、胃癌、乳腺癌等中可高度表达，另有研究证明环氧合酶-2的过表达在结直肠正常-腺瘤-癌序列中是增加的，而且，相比低级别管状腺瘤，在高级别绒毛状腺瘤中可以观察到COX-2高表达的趋势 [ 18 ]，但其在结直肠癌中的作用机制有待进一步研究，考虑与多种致癌机制相关。例如在① PTEN/PI3K信号转导通路中，PTEN是一种肿瘤抑制因子，通过催化PI3K产生的磷脂酰肌醇-(3，4，5)-三磷酸(PIP3)的降解负调控磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)/AKT/mTOR通路，在结直肠癌中的PTEN表达明显低于正常小肠黏膜和腺瘤性息肉，且PTEN基因在癌细胞侵袭、发展转移中发挥其生物学作用，Yan Yang研究显示 [ 19 ] 血清PTEN表达被淡化，并参与了CRC的发展，结直肠癌发病启动因素之一是PTEN不同寻常的表达降低及变异所致。常剑 [ 20 ] 的研究证实：花生四烯酸通过COX-2酶代谢产生活性氧下调PTEN活性，并激活PI3K-AKT促进结直肠癌生长；COX-2抑制剂可间接促进PTEN表达，抑制结直肠癌生长，能够作为CRC的潜在治疗靶点。 同样Soichiro [ 21 ] 发现，在胃癌细胞系中，COX-2抑制剂通过阻碍细胞周期进展、诱导细胞凋亡可抑制前列腺素生成，结果反向表明PTEN和Akt受COX-2调控，特别是MKN-45的Fas介导是否凋亡的过程。而PTEN和Fas在结直肠癌发病机制中也有涉及，因此，COX-2抑制剂和抗fas抗体可能被认为是很有前景的抗癌分子。② 对肿瘤细胞而言，COX-2可加快其生长增殖、分化程度，相反的能够抑制癌细胞自动凋亡。③ 对肿瘤血管而言，COX-2不管是在肿瘤细胞内还是在癌组织血管内皮细胞中，在呈过表达状态下，VEGF可受到调控，表达上调，从而形成更多的肿瘤血管。④ 对肿瘤侵袭和转移而言，COX-2是正向调控的，同样在过表达状态下，它可以促进基质金属蛋白酶-2和9的表达上调来促进肿瘤细胞转移 [ 22 ]，故COX-2表达上调在结直肠癌的发生中起着重要作用，COX-2作为结直肠癌肿瘤标志物的诊断价值已被证实。 研究显示 [ 23 ]，在结直肠癌的诊断中，相比较血清CEA的敏感性、特异性，血清COX-2水平均优于它，联合检测可提高诊断的敏感度及诊断准确率，有作为早期筛查指标的潜在价值，对临床中应用提供了更多参考。
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user: 4. 内皮细胞特异性分子-1与结直肠癌 内皮细胞特异性分子-1 (ESM-1)，是一种限制性蛋白聚糖，它的分泌细胞包括血管内皮细胞、支气管细胞等多种，且富含半胱氨酸。其在胃肠道中均有表达，且表达受转录因子、细胞因子、生长因子等多因素复杂因子介导。目前知道的调控因子有：血管内皮细胞生长因子(VEGF)、肿瘤坏死因子α (TNFα)、核因子kB (NF-kB)、白细胞介素-1β (IL-1β)、维甲酸、白介素-4 (IL-4)、脂多糖(LPS)、佛波酯(PMA)、转录因子Hhex、碱性成纤维细胞生长因子(FGF-2，bFGF)、胞内磷脂酰肌醇激酶PI3K等，这些调控因子提示ESM-1有可能也参与到了细胞之间或细胞-基质之间的相互作用。张伟 [ 24 ] 发现肿瘤患者组织学分化程度、TNM国际分期、癌肿浸润深度及淋巴结转移与血清ESM-1水平显著相关，另有分析证实，死亡风险高的患者往往血清中ESM-1水平呈高表达。这些发现提示血清ESM-1水平参与了肿瘤的发展和转移，ESM-1的循环水平可能反映肿瘤血管生成的刺激，ESM-1可作为结直肠癌早期检测的血清标志物，并具有预后意义。 最新研究显示 [ 25 ]，ESM-1作为潜在的结直肠癌生物标志物之一，对结直肠癌的诊断具有重大价值。但目前确切机制未有明确结果，考虑与其促肿瘤作用相关，主要有：参与了细胞增殖及促进有丝分裂、免疫反应、血管生成、淋巴管增生等过程，涉及到肿瘤的发生、生长、转移等多个环节，如促进肿瘤血管形成、丰富淋巴管的生成、降低免疫功能，尤其是间接参与血管生成机制。任何肿瘤的播散转移都离不开血供，而血供却依赖于“四通八达”的畸形或异常肿瘤血管形成，这是目前大家一致认同的观点。 张欣霞 [ 26 ] 的数据表明，在内皮细胞中，VEGF在肿瘤进展中起到重要作用，其可诱导ESM-1分子的转录和表达，从而促进肿瘤血管形成。研究表明 [ 27 ] ESM-1参与了结直肠癌细胞增殖的过程。在某些细胞中ESM-1可过表达，通过akt依赖的NF-κB通路的激活增强细胞增殖。同样，ESM-1与NF-κB相互作用也可激活NF-κB启动子发挥同样作用。此外，ESM-1作为结直肠癌细胞内分子的作用：结直肠癌细胞中ESM-1分子的表达受小干扰RNA负性调控，ESM-1siRNA的表达主要通过akt依赖性抑制NF-κB/IκB通路，并相互降低磷酸化akt、p38、ERK1和HSP27等一系列信号分子的表达，缩短癌细胞生存期。ESM-1siRNA也可通过诱导PTEN导致G1期细胞周期阻滞，从而抑制细胞周期，达到抑制肿瘤侵袭可能。 综上可得，在大肠癌中，ESM-1有潜力成为一个新的生物学指标，用于筛查、评估预后，甚至成为一个新的抗肿瘤药物治疗的靶点，进一步为分子生物学提供新的研究方向。ESM-1对结直肠癌的诊断效率高于CEA及CA19-9，且ESM-1与结直肠癌晚期(TNM分期III、Ⅳ期)风险相关，对结直肠癌的诊断和分期有重要的应用价值。ESM-1作为一种分泌性的蛋白，其特性据定了其随血液流动的特点，也决定了其易于检测的优点，与粪便、内镜、影像学等检测方法相比还具有费用不高、患者易于接受、无需肠道准备、便于批量检测、操作简单、无明显并发症等优点，非常适合用于大规模筛查，若在筛查中发现ESM-1上升，结合其他症状、体征、辅助检查等有针对性进一步检查确诊并治疗，有望达到我们预期中早期诊疗的美好设想。
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user: 5. 展望 结直肠癌作为世界三大常见肿瘤之一，其发生是一个逐渐进展的复杂过程，并不是一蹴而成，这就为我们的尽早诊断、对症提供了更多可能性，也使得我们能够提高警觉，让病变在癌前期甚至潜伏阶段就可被发现，从而达到降低结直肠癌发病率的目的，如肠息肉，特别是腺瘤、绒毛状及混合型息肉，尽早治疗是最理性的控制肿瘤发生的方法。 然而，虽然医学在不断进步，肿瘤疾病复杂性也远超于我们的想象，目前临床用于治疗肿瘤的方法、措施仍然有限，因此我们需要在源头和过程中解决问题，早期大范围筛查、进一步研究新的治疗靶点显得格外重要，需要更多新的方向。但目前临床应用的早期筛查的手段，不是不适合大范围筛查，就是特异性、敏感性低，所以寻找更加便捷、特异性强、敏感性高的新型肿瘤标计生物分子迫在眉睫。在结直肠癌发生、发展过程中，血清乳铁蛋白可通过免疫作用、抑制VEGF等促肿瘤血管形成因子、多因子介导通路和负性调节细胞增殖周期等发挥效能。血清环氧化酶-2、内皮细胞特异分子-1发挥其促癌作用，在结直肠癌病变中，对于其发生以及进展后的侵袭、转移甚至后期治疗方案制定中均扮演了重要角色，或可为抗肿瘤治疗提供不一样的新思路，如将抗血管生成药物应用于抑癌治疗中。本文探讨了血清乳铁蛋白、环氧化酶-2、内皮细胞特异分子-1三种因子在结直肠癌中的表达及意义，且部分已证明其敏感性、特异性较目前较成熟的血清CEA高，这有助于了解当前结直肠癌筛查和早诊断生物标志物研究现状，并为将来将其开发为有效的结直肠癌筛查指标提供理论参考，使其能更好的服务于临床。
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user: 摘要 维持性血液透析患者并发症中营养不良发生率较高，且常常预示高住院率及高死亡率。及时评估血透患者的营养状况并给予干预，对提高患者的生活质量及改善长期预后有着重要意义。生物电阻抗技术在维持性血液透析患者营养状况评估中具有可操作性、重复性强、且为无创检查、可对人体体内成分的各种指标实现定量分析等诸多优点，患者容易接受，且能够长期监测血液透析患者的营养状况，及早发现营养不良，有助于早期开展高危患者的营养干预及干预效果的动态评价，现已在临床上应用。本文旨在对维持性血液透析患者的营养现状及生物电阻抗技术在评估维持性血液透析患者营养状况中的应用进行综述。
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user: 1. 引言 流行病学调查显示，全球慢性肾脏病(chronickidney disease， CKD)患病率约为14.3% [ 1 ]，我国成人CKD患病率约为10.8%，约有1.2亿CKD患者，其中男性为8.7%，女性为12.9% [ 2 ]。终末期肾病(end-stage renal disease， ESRD)是CKD发展至最后阶段的一种临床综合征，需要接受肾脏替代治疗–透析或肾移植来维持生命，肾脏移植虽是一个有效的手段，但由于合适的肾源较少，以及体内免疫排斥等众多因素，使得维持性血液透析(maintenance hemodialysis， MHD)成为了主要的替代疗法 [ 3 ]。MHD虽能够在一定程度上延长终末期肾病患者的生存期，提高生活质量，但是不能完全达到正常肾脏对代谢物清除的效果，经过长期治疗，体内也会堆积不少代谢产物，容易产生营养不良等并发症 [ 4 ]。对于大多数血液透析患者来说，普遍存在营养不良即蛋白质能量–消耗(protein-energy wasting， PEW)，其典型特征是以肌肉组织为主的瘦组织大量丢失 [ 5 ]，严重影响了患者的生活质量及心理状态。随着人们对营养状况的关注及高质量生活的追求，MHD患者的营养状况越来越受关注，如何早期发现并评估MHD患者的营养状况，并及时进行综合干预治疗，以低成本有效改善预后，提高患者的生活质量，节约医疗资源，成为临床工作的重点。近年来，生物电阻抗技术(Bioelectrical Impedance Analysis， BIA)已经成为评估人体组成成分的有效替代方法，广泛用于测量透析患者的人体成分及营养评估。本文旨在对MHD的营养现状及BIA在评估MHD患者营养状况中的应用进行综述。
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user: 2. 维持性血液透析患者的营养现状 随着中国人口老龄化及进程的推进，透析患者的营养问题日益突出。相关数据表明，我国CKD患者营养不良的患病率为22.5%~58.5%；血液透析患者营养不良的患病率为30.0%~66.7% [ 6 ]，已被证实是MHD患者高病死率的独立危险因素之一 [ 7 ] [ 8 ]，美国肾脏疾病数据系统(USRDS)的数据显示，伴蛋白质-能量营养不良的血液透析患者每年的病死率近20% [ 9 ]，显著增加医疗费用及住院率。 研究指出，终末期肾病维持性血液透析患者约19.4%原发病为糖尿病肾病 [ 10 ]，且与非糖尿病患者相比，2型糖尿病肾病MHD患者生活质量显著降低，病死率显著提高 [ 11 ]。MHD患者普遍存在营养不良，营养状况为其预后的重要预测因子，与生活质量、死亡率密切相关 [ 12 ]。MHD患者营养不良常见病因有慢性微炎症状态引起的高代谢、内分泌失调、透析过程中营养物质氨基酸和白蛋白丢失、透析管路中血液的丢失、透析间期毒素及水的积累引起的胃肠道症状、情绪低落等各种原因引起的食欲减退摄入不足等，而对于2型糖尿病患者微炎症状态更为突出，王荣聪 [ 13 ] 等人的一项前瞻性研究表明2型糖尿病肾病MHD患者更易处于微炎症状态影响预后，其原因可能为：① 2型糖尿病肾病患者伴脂代谢紊乱，参与体内微炎症状态发生、发展；② 2型糖尿病肾病患者血糖处于较高水平可诱导IL-6等因子生成；③ 2型糖尿病肾病患者肾小球病变更为严重，导致肾小管内白蛋白过多，引起致肾小球系膜细胞增殖、肾小管损伤等，上调骨桥素mRNA等表达，促进单核细胞向肾间质浸润，诱发间质炎症。且2型糖尿病肾病MHD患者常伴胃肠植物神经紊乱，影响能量摄入，胰岛素缺乏/抵抗抑制肌肉蛋白合成，营养不良更为严重 [ 14 ] [ 15 ]，因此，对于MHD患者应定期进行营养筛查。 HD患者营养不良发生率较高，骨骼肌减少问题突出，随着尿毒症病情的进展以及营养状况的下降，血液透析患者可能会出现肌力降低，肌肉结构选择性改变和肌肉明显的萎缩 [ 16 ] [ 17 ]，出现肌肉含量的下降，加之血液透析后每周至少12 h透析中卧床状态，体力活动下降更为突出，更易出现肌肉萎缩，肌肉，尤其是骨骼肌，支撑着骨骼，并对身体活动起到积极的支持作用，骨骼肌的减少会使患者行走及站立困难、平衡力下降、易摔倒、易致残、易疲劳和抑郁等，不仅会改变患者的生活方式，还降低其生活质量，增加了心血管相关并发症的发生，从而增加住院率和病死率。 维持MHD患者的肌肉量及营养状态对其预后有重要意义，而临床上医护人员对MHD患者的早期营养状况评估的认识不足，进行评估及干预的时机过晚，使得患者生活质量下降。因此，呼吁医护人员关注透析人群的营养状况显得尤为重要，在《KDOQI慢性肾脏病营养临床实践指南2020更新版》中就建议对于MHD患者至少在开始透析的90 d内要对其进行营养评估 [ 18 ]，这就需要临床医护人员引起重视，定期对MHD患者进行营养评估。