DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 3. 新零售 “新零售”概念是马云在2016年的提出的，其定义是“企业以互联网为依托，通过运用大数据、人工智能等先进技术手段，对商品的生产、流通与销售过程进行升级改造，进而重塑业态结构与生态圈，并对线上服务、线下体验以及现代物流进行深度融合的零售新模式” [ 4 ]。 3.1. 新零售产生的原因 自上文马云提及“新零售”概念以来，各种各样的新零售业态纷纷涌现出来，其中阿里、京东、苏宁等都在拓展市场，用来取得消费者的使用习惯。新零售诞生已有不少时间，而其诞生原因可以归纳为以下几点： 1) 消费升级 近年来国内消费市场以消费者作为主导地位，消费者主权时代已经到来 [ 5 ]。消费者对于生活要求的品质以及生活消费习惯发生了巨大的改变，过去的销售模式局限于商家售卖，消费者购买，主要存在于七八十年代时期，那是网络购物还没有开始普及，人们因可以购买商品而感到满足。现今因为消费方式的转变，在围绕消费者需求的基础上商家展开服务一系列的服务，消费呈现了差异化、多样化、情感化的特点。其中消费品质需求也随着消费者购买力的提升也发生了改变，以前是以购买便宜、质量好的商品为目标，现在以商品具有独特性且价格适中为目标，其中产品的品质、价格、商家宣传、服务都十分重要，从便宜到便利、从品牌到品质、从实用到实惠，是当前消费者的主要特征。 2) 科技创新 2016年云栖大会上马云提出新零售的同时，涉及到“智慧物流”、“大数据”、“物联网”和“云计算”等词，由此可以发现在新零售中科技创新与技术发展是十分重要的一部分，互联网技术的全方位发展，移动网络的全场景覆盖、物联网的万物互联、云计算大数据的推进，促使零售业向新的方向发展。新零售的目的在于通过科技与互联网、物联网以及客户端的深度融合，实现消费者场景使用的智能化、体验化，并于消费者产生全新的互动联系 [ 6 ]。 例如以阿里巴巴集团旗下的生鲜电商品牌盒马鲜生为典型代表，通过现有的科学技术实现了“超市 + 餐饮 + 物流配送”即“线上、线下和物流”的运营新零售模式，整合物流技术、获客技术、信息技术、新营销技术等新兴零售技术，为全新消费提供技术升级。 3) 线下线上流量融合促进零售转型 流量作为互联网时代商家生存的重要手段之一，新零售打破了传统的线上、线下销售模；，电商网络渠道冲击线下实体渠道，行业内商品同质化严重，造成来线下客户流量不足，与此同时，线上电商在互联网红利时代浪潮下加以资本力量的推助力获得飞速的发展，收获巨大流量，现阶段互联网的流量红利期逐渐退却，纯电商模式发展遭遇瓶颈，如何重新获得客户流量，将线上流量与线下体验优势相融合是更快促使新零售转型的必然趋势，重新调整消费者需求类别，实现黏性流量升级为新零售发展中的流量管理提供了很好的借鉴 [ 7 ]。 3.2. 新零售的特征 新零售模式下特征：场景渠道一体化、管理经营数字化、卖场时段智能化、客群消费社群化和商品供应社会化 [ 8 ]。 3.3. 新零售与传统零售的模式类比 随着时代经济的不断发展零售业也发生着相应的变化，传统零售模式一直存在着购物体验不佳的问题，而新零售模式则是在传统零售模式基础上不断自我完善、不断优化购物体验。新零售模式作为传统零售经济的业态创新，传统零售以线下零售为主要核心，新零售以产品体验作为核心，在传统零售基础上的全新变革 [ 9 ] [ 10 ]。新零售与传统零售的模式类比具体如表1所示。 Table 1 Analogy of new retail and traditional retail model (Image source: the author’s self-painted 比较方向 新零售模式 传统零售模式 思维方式 颠覆性经营思维 满足现状思维固化 线上线下全面打通 线上线下信息闭塞 创新求知精神 对新事物接触性较低 渠道 全渠道 单一渠道 场景 多样化 单一性 消费形式 任何场景、方式下都可消费 规定时间和卖场的消费 对客态度 社群化、以人为本 中间化、以商品为本 导购赋能 新零售导购不局限于时间、空间的全渠道智能导购 传统零售导购全职在商场引导客户购买 IT系统 线上线下一体化 业务依靠平台 表1. 新零售与传统零售的模式类比(图片来源：作者自绘)
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user: 4. 新零售背景下的现有大型超市分析 首先通过对盒马生鲜、永辉超市等五家国内现有大中型零售超市进行调研，从经营模式、软件硬件设备、空间设计、发展方向、数字化运用、风险、机遇七个角度全面分析各自的优势，从而总结出目前大型超市提供业绩下降的解决方法，为接下来大型超市数字化设计策略研究提供指导意义。 图2. 国内现有零售超市案例分析(图片来源：作者自绘) 如图2所示，以盒马和永辉为代表的大型超市，更加侧重于线下顾客以餐饮场景为主的体验以及不同场景下的需求；以7Fresh为代表的生鲜超市，更加重视数字化技术运用，集中体现在门店管理、购物环节体验优化；以每优鲜为代表的零售超市更多体现在配送和便利购物，全面覆盖生活场景；以7-11为代表的连锁型超市更加注重线下场景购物，注重用户体验，提供更加便捷、高效的服务，竞争力强。 通过分析发现不同超市针对的方向领域有所差别，如果大型零售超市也效仿全面线上销售的做法，不重视线下用户体验，则会给超市的盈利带来一定阻碍，不能实现长足盈利。笔者认为大型零售超市应结合自身占地面积的优势，通过用户调研、痛点分析等方法，从用户体验的角度出发，提升用户在线上和线下购物的效率，继而促使大型零售超市利用数字化技术提升其自身业绩。 由此针对现有大型零售超市案例分析，得出新零售背景下大型零售超市可借鉴点，为数字化设计策略提供参考方向。 4.1. 新零售模式 市场上的盒马鲜生、超级物种等APP都属于新零售模式。但目前新零售模式还不完全成熟，大型零售超市如果一味照抄新零售模式，势必会给扰乱自身的发展模式，所以大型零售超市只能结合自身现状有取舍地借鉴新零售模式，根据不同区域、超市买点等多方面因素选择正确的新零售方向。 4.2. 大数据技术 利用大数据技术实现商品销售数量的监控，以及对未来消费需求的挖掘在一定程度上可以为消费者选择商品提供决策。 4.3. 线上线下融合 将线下的商品放到网上供给消费者进行购买，可以解决普通电商的物流效率问题，将流量从线上引流到线下大型超市 [ 11 ]。 4.4. 社区化运营 社区需要商业，商业同时也为社区服务，二者互相联系，相互促进，利用社区化运营的模式可提升超市商业现代化和综合竞争力。目前社区商业还处于一个缺少规划的阶段，大型商超可通过统一规划、定位、布局、运营、管理的道路提升自身社区化运营的能力。 总而言之，“新零售”大型超市对于大型零售超市的发展是一个必然趋势，而大型零售超市数字化又是其前提。因此，结合大型超市的自身特点，对大型零售超市进行数字化设计是一个重要的难题。
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user: 5. 对大型零售超市数字化设计的策略 总体来说，大型零售超市的诉求是降低运营、宣传成本，提升品牌知名度，减少库存，缩短商品流通时间，吸引非存量用户等等。通过对零售行业案例的分析，在绘制组织管理体系框架图的情况下，如图3所示，由此可以确定大型零售超市数字化设计策略。 5.1. 结合新零售模式，加快升级转型 新零售概念：是企业为主导以互联网为渠道，通过采用大数据、云计算和人工智能等先进的科学技术，针对于产品的制造、运输和销售的过程进行不断地升级提高，从而重塑业务经营的形式状态间的结构与生态圈，并且对于线上服务、线下体验以及现代物流进行深度融合，进而产生新零售模式 [ 4 ]。目前市场上的新零售模式还不完全成熟，大型零售超市如果一味照抄新零售模式，势必会扰乱自身的发展模式，因此应结合自身现状有取舍地借鉴新零售模式。 图3. 组织管理系统框架图(图片来源：作者自绘) 不同形式的店面区别在消费人群、环境、价格、服务等方面，这种业态上的转型升级是基于消费者来实现的创新形式。此外在线下超市过程中，如何寻找商品，如何获取商品促销活动都是消费者关注的信息，结合互联网技术以及用户需求，将商品的销量以及促销商品信息列表展示给消费者会更加方便消费者选购商品。线上展示所有商品信息，部分消费者提前在线上进行商品的挑选，从而减少了消费者在线下逗留的时间，提高实际的购买效率。 5.2. 完成O2O销售模式，线上线下相融合 支持线上选购支付，线下自行提货，还可送货上门。消费者进行线上选购时，会自动向大数据后台传送数据，管理者不必统计销售情况，仅用网络就可以进行数据分析，确认销售重心。线下体验优化，增加购物地图引导选购、购物便签提醒功能等功能。 5.3. 社区化运营，增强用户粘度 大型超市可以通过各项布局战略提升自身社区化运营的能力，如统一规划、定位、布局、运营、管理。通过调研和总结得知，用户在关于超市商品讨论的话题还是聚焦在省钱、食谱烹饪、产品测评等方面。将用户关心的话题嵌入超市购物软件，为消费者线上线下购物提供更多的购买决策，搭建用户间沟通的桥梁。 5.4. 多入口运营策略 以微信小程序作为入手点，进行转型升级策略实施，从应用程序上来说，小程序省区下载安装步骤。从用户流量来说，利用微信的十亿月活用户，进行使用消费引流。从使用方式上来说，多入口以及去中心化的特点为商家销售带来更多的机遇。
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user: 6. 总结 基于互联网技术的大型零售超市APP设计融合了新零售概念、大数据技术、线上线下融合理念以及社区运营的思维，从设计调研出发，深入了解了用户需求与痛点，并通过头脑风暴等方式确定了设计机会点，将设计机会点充分地融入了APP的设计中，并输出了高保真视觉稿，解决了现阶段用户在超市购物中遇到的一些问题，同时优化了用户体验，为消费者线上、线下购物提供了更多地消费决策。虽然本设计在真正解决大型零售超市面临的困境等方面提出了一些思路和启示。但是，大型零售超市的具体品牌是有很大不同的，企业要结合自身发展和具体情况，才能更好地完成大型零售超市的转型和升级。
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user: 摘要 设计史论课作为工业设计专业学生的必修课程之一，起到了让学生认识历史和提高学生理论修养的作用。然而，学生对史论课的学习存在着一些误区，而这些恰恰是此类课应该改进的地方。本文以普通高等本科院校工业设计专业学生为研究对象、以设计史论课为依托，探讨自我效能感理论在课程中的作用，进而改进现有的教学内容、教学方法和教学手段。
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user: 1. 引言 我国最早出现的艺术设计专业可以追溯到1956年的中央工艺美术学院，这里的理论研究室为学生学习设计史论相关课程的地方。随着社会的发展，艺术设计专业不断扩大，专业划分越来越细致，在1984年还是由当时的中央工艺美术学院成立了最早的工业设计系，由此，工业设计专业开始了其独立发展的历程 [ 1 ]。 工业设计史论课在工业设计专业成立初期就一直开设，对专业的发展具有十分重要的作用和价值。正如朱光潜先生在他的《温和的修养》中提到过这么一句话，他说：“‘前水复后水，古今相继流’，历史原是纳过去与现在，过去的并不完全过去。其实若就种中有果来说，未来的也并不完全未来。”因此，设计理论课的目的也是在于让学生了解历史发展状况及设计活动、风格演变过程，从而更好地借鉴历史文化为设计实践服务。 在工业设计专业中一般开设的史论课有工业设计史、工艺美术史等，在工业设计史中还夹杂着一些平面设计、建筑设计等方面的历史理论的介绍。史论课兼具着“引”及“拔高”的课程作用，“引”即设计史中提到的一些设计思潮如“绿色设计”、“人机工程学的出现和发展”等可以在日后的教学中作为一门独立的课来讲授，而“拔高”的作用则体现在，学生在学习实践设计的基础上再学习理论课，可以从方法论方面对自己的实践经行理论化总结，因此，这类课程在教学改革中应给予较高重视 [ 2 ]。设计史论课虽然如此重要，但是在实际的走访中发现该类课程没有得到应有的重视。笔者曾就天津几所普通高等院校设计学院的学生做过相应调查，认为设计史论课没有用或者没有兴趣的学生不在少数，在一些职业技术学院甚至都没有开设过设计史论类的课程。一些想要考研的学生因为要考相应的科目而不得不对史论课重视，但是这种所谓重视是脱离了素质教育本质的。在快考试的时候临时“抱佛脚”，这实际上失去了学习设计史论课的意义，学习史论课也不仅仅是“背一背”的问题。如何发挥学生学习的主动性，把对史论课的被动接受，转化成主动学习，我们可以借助班杜拉的自我效能理论来试图解决此类问题。 本文以普通高等本科院校工业设计专业学生为研究对象、以设计史论课为依托，探讨自我效能感理论在课程中的作用，进而改进现有的教学内容、教学方法和教学手段。
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user: 2. 班杜拉的自我效能理论 阿尔伯特·班杜拉(Albert Bandura， 1925)是美国著名的心理学家、新行为主义的主要代表人物之一、社会学习理论的创始人、认知理论之父。于1977年在他的著作《思想和行为的社会基础》中首次提出“自我效能”理论。班杜拉对自我效能感的定义是指“学生对自身应付特定学业问题的能力以及从事相应学习活动可能达到的完善程度的评价，它涉及的是学生对自己学业学习能力的自信程度。自我效能是一项重要的情感因索，它决定着人们在活动中能付出多大的努力，以及面对困难能坚持多久等等”，是“个体在执行某一行为操作之前对自己能够在什么水平上完成该行为活动所具有的信念、判断或主体自我把握与感受” [ 3 ]。自我效能影响学生对行为的选择，并影响学生对所选行为的努力程度和面临困难时所具有的坚持力。也就是说当学生认为自己可以学好设计史论课时，也就能更好的完成教学任务，并愿意为之付出更多的努力。 自我效能理论适合指导很多课程的教学改革，而尤其适合设计史论的教学改革，有以下几种原因：1) 设计史论课与实践课相比，对理论性、系统性要求更高，这就更要求学生对自己学业学习能力的自信程度要更强；2) 相对于实践课程，设计史论课要求学生不仅仅学会课本的知识，而且在此基础上还需要与实践结合起来，指导于设计实践，这就要求学生有更高的内化能力及坚持力。而自我效能恰好强调并影响学生对所选行为的努力程度和面临困难时所具有的坚持力。因此在设计史论中运用“自我效能理论”是完全符合课程设置需要和课程特点的。 自我效能感产生于活动之前，是个体对自身能力的预期、知觉和主观判断，它主要通过四种中介机制发挥作用：选择过程、认知过程、动机过程和情感过程。这四种机制是往往协同作用，因此我们从这四个方面来较系统的探讨当前设计史论课存在的问题，并提出解决方法。
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user: 3. 用自我效能感理论分析当前设计史论课程存在的主要问题 3.1. 从选择过程角度分析 一般来讲当人们面临不同的环境时，人们更倾向于避开认为会超过自己能力范围的活动和环境，而愿意选择自己能力所及的活动和环境 [ 4 ]。普通本科院校的工业设计专业的学生大多学习基础一般，并且多数设计学院的设计史论课都会开设在大学的一、二年级，面对史论课这样一门抽象语言和文字的学科，大多数学生根本无从下手，从而选择逃避。如何通过课程设计或者设计入门级课程，使得史论课给学生留下生动、易懂的印象，是教师在进行教学时应该考虑的问题。 另外在讲课内容方面也应该再设计。当今高内外学者的共同努力下，史论课教材变得日益丰富，由于教材需要具有较高的逻辑性，所以一般此类教材都是按照时间的先后顺序来编著的。课堂不像写书，它除了要具有基本的逻辑性以外还要具有趣味性、灵活性和多样性。多数教师照本宣科，按照教材章节进行讲授，缺乏基本的课程设计及分析，过分的注重形式化，忽视教学过程当中的探索性 [ 5 ]。在这种情况下学生也极易产生逃避心理。一些重点本科院校及专业在这方面做了较多的探索，但由于师资及学生的差异，有一些并不适合普通高校学生。这就要求教师要打破教材的束缚，自行设计教学内容，使其适应本学校、本专业学生的特点。 3.2. 从认知过程角度分析 一个专业里学生的学习能力确实存在差异，但不是造成成绩好坏的主要原因，其主要原因还是自我效能感的差距。自我效能感高的学生，倾向于把学习及训练目标设置成即具有挑战性同时又可以通过自己努力达到预计目标。而自我效能感差的学生往往会设置的目标不是过低，自己很容易完成；就是过高，完成不了可以把失败原因归于外部的、不可控的因素。这样做的结果往往得不到锻炼提高。这就要求教师在讲课内容及布置作业的难度及方法把握上下功夫，循序渐进的推进教学内容，最后达到学生都有收获的结果。 以课后训练为例。课后训练是加深课堂理论内容理解，培养学生创造性思维以及实践能力的方法之一。作为课堂学习内容的补充，对课后训练作业的布置也要经过深思熟虑的思考及设计。好的课后训练命题，会起到抛砖引玉的效果，甚至可以说比课堂教学内容更为重要，是最好调动学生积极性、能动性的环节。但是现在的史论课课后训练方法严重滞后，多半让学生对上课内容进行文字性描述、总结，或者是对上课内容的简单再现，这使得目标设置过于容易，对学生能力的提高非常有限。 3.3. 从动机过程角度分析 学生通过自己的努力完成一项具有挑战性的任务时，就会形成内部奖励，并直接影响着学生的内部动机，进而促进下一次积极参与。激发学生参与课程活动的内部动机，让学生体验到参与课程活动是自我的一种需要，对他们坚持学习无不起到很大的激励作用。 传统的史论教学主要以教师讲授为主，学生只是被动的接受知识，发挥不了学生主动性的教学模式必定取得不了好的教学效果。教师应该发现不同学生、不同方面的优点，在课程上加以利用，从而使学生获得高的自我效能感。比如分组进行课题训练，使小组成员发挥各自的优点，如材料整理方面、设计创意方面或沟通表达方面。同时教师应对结果进行及时反馈、表扬。 3.4. 从情感过程角度分析 心理学研究表明，当人们的情绪处于过分紧张时会影响判断能力。好的情绪会使事情得到“事半功倍”的效果，而差的情绪则会相反 [ 6 ]。传统的史论课教学与设计实践课相比，更加强调“非黑即白”、“非对即错”，因此教师在教学过程中对学生上课的表现及作业结果的评价更容易简单化、笼统化，也更容易批评责怪学生，这样都会影响学生自我效能感的培养。经常被否定的学生往往也很容易失去兴趣，放弃对此类课的学习 [ 7 ]。
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user: 4. 设计史论课教学改革创新的内容及形式 基于以上的分析，我们提出相应的改革方法： 4.1. 制定合理的目标体系，优化教学内容 在史论课前开设相应的入门级课程如鉴赏类的课程，让学生在接触枯燥抽象的理论课之前，对于经典产品及当下流行产品有一个较直观的认知，并作部分的理论引导，为以后史论课的开设扫清心理上的障碍。如笔者学校工业设计系专业就把在大二时开设的《现代设计简史》课程从大二调整到了大三上半学期，并在此之前开设了《现代设计发展与鉴赏》及《设计美学鉴赏》等选修课程，为更好地学习奠定了基础。 调整教学的内容，使其跟当今的设计趋势联系起来，增加当今的设计思想和设计案例，把古与今相结合、把不熟悉的与熟悉的相结合，改变课堂的节奏，增加学生的兴趣。在课后训练中从简到难布置作业，如先让学生进行资料整理，在整理的基础上发现本质，然后再应用到设计实践中。在设计实践的训练中也要讲究循序渐进，最初布置的训练以平面训练为主，接着寻找一个元素进行立体化设计，最终形成一个完整的产品。以本校《现代设计简史》为例，在课程中开展与课程相关实践课题5项，包括以“新艺术主义、装饰艺术主义、现代主义眼中的秋叶”为主题的设计实践等，这些实践课题使本课与其他课程如设计表现技法、设计构成、计算机平面设计等紧密的联系起来，并且有效的内化了学生对理论知识的理解和吸收。以下是本校学生部分作品见图1。 4.2. 整合教学方法 改变传统史论教学中“填鸭式”的教学手段，采用“引导式”教学方法，对一个课题进行概括描述，可以分类别让学生自主学习，并且给每一个学生“当老师”的机会。这样使准备讲课的同学对此内容的理解更加深刻，对于听惯了老师讲课的学生来说，换换口味听自己的同学讲，又更有兴趣。教师在学生讲的过程中又可能得到一些改进教学的新方法，这样做也是很有必要的。 把经费用于学生“现代设计史课程读书角”的建立，满足部分“吃不饱”学生的自学需求，很好的把课下与课上结合起来，满足学生个性化需求。 图1. “新艺术主义、装饰艺术主义、现代主义眼中的秋叶”学生设计作品 4.3. 及时反馈，表扬肯定 教师针对每次设计实践及讨论课题等，给予专业的评价、指导，引发学生思考；而教师所讲内容也会通过课下交流、课堂提问等形式，达到学生对教师课程教授方面的评价。对学生的作品或作业给予及时的反馈，让学生正确的认识自己的进步，提高学习的热情和努力程度，同时增强对课程的热爱和坚持度。使学生对自己的未来行为产生成功预期，并在行为中加倍努力直至取得成功。
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user: 5. 小结 史论课的重要性是无容置疑的，但是只有发挥了学生的学习主动性才能使它的重要性得以实现，自我效能感理论可以作为其中的手段。通过对自我效能感理论的分析和运用，相信可以一改设计史论课枯燥乏味的形象，能更好地激励学生的学习热情，这也就达到了我们开设史论课的目的。
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user: 摘要 寻找“水仙花数”，使用实验方法，用MATLAB软件编程进行实验，得到了计算“水仙花数”的3种方法。对“水仙花数”的个数是有限的问题，用特殊值法、图解法、方程法、数学归纳法等4种方法进行了论证。对存在水仙花数的自然数位数，用MATLAB编程实验，将上界由 n ≤ 6 0 降至 n ≤ 4 2 。
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user: 1. 绪论 一个n位自然数，它的每个数码的n次幂之和恰好等于这个数，称这样的数为水仙花数。 当 n = 1 时，0至9这十个数全是水仙花数。 当 n = 2 时，两位自然数中没有水仙花数。事实上，假设两位自然数中有水仙花数，且设十位数为x，个位数为y，则 x 2 + y 2 = 10 x + y ，故 x 2 − 10 x = − y 2 + y 。由于x、y的取值范围是相同的，因此，不仿设 y 1 = x 2 − 10 x ， y 2 = − x 2 + x 。下面，用matlab编程来求解。 clear all; clc; clf; x=0:1:9; y1=x.^2-10.*x; y2=-x.^2+x; plot(x，y1) hold on; plot(x，y2) xlabel('x'); ylabel('y'); 图1. 图解法示意图 由图1可知，两曲线有两个交点 ( 0 ， 0 ) ， ( 5.5 ， − 24.75 ) ，因此，满足方程 x 2 + y 2 = 10 x + y 的十位数x、个位数y不存在。故两位自然数中没有水仙花数。 当 n = 3 时，有四个 [ 1 ]： 153 = 1 3 + 5 3 + 3 3 ； 370 = 3 3 + 7 3 + 0 3 ； 371 = 3 3 + 7 3 + 1 3 ； 407 = 4 3 + 0 3 + 7 3 。 当 n = 4 时，有三个： 1634 = 1 4 + 6 4 + 3 4 + 4 4 ； 8208 = 8 4 + 2 4 + 0 4 + 8 4 ； 9474 = 9 4 + 4 4 + 7 4 + 4 4 。 依此类推，一般地，设 n ∈ N * ，则存在 M ∈ N ， M = m 1 m 2 m 3 ⋯ m n ¯ ，使得 m 1 n + m 2 n + m 3 n + ⋯ + m n − 1 n + m n n = 10 n − 1 m 1 + 10 n − 2 m 2 + 10 n − 3 m 3 + ⋯ + 10 m n − 1 + m n 。 用matlab探索水仙花数，文献 [ 2 ] 提供了探索3位自然数中的水仙花数的matlab代码。文献 [ 3 ] 提供了一个matlab穷举法代码，自动化程度不高。但可以用于验证其他方法算出的水仙花数。这个方法，一般PC机都能验证至16位数左右。
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user: 2. 水仙花数计算方法 2.1. 计算水仙花数的方法一 对文 [ 2 ] 的方法进行改进，对输入的n位自然数分别除以10的 n − 1 至0次幂，余数 [ 4 ] [ 5 ] 取整得输入的自然数的各个数码，然后判断各个数码的n次幂是否等于输入的自然数，从而计算出水仙花数。因此，编制出如下matlab代码： %求水仙花数matlab代码1. clear all; clc; n=input('n=');%输入自然数的位数. for m=10^(n-1):10^n-1%输入位数相同的自然数. m1=rem(fix(m/10^(n-1))，10);%确定自然数的首位数码. m2=rem(fix(m/10^(n-2))，10);%确定自然数的第二位数码，以下类推. m3=rem(fix(m/10^(n-3))，10); m4=rem(fix(m/10^(n-4))，10); m5=rem(fix(m/10^(n-5))，10); m6=rem(fix(m/10^(n-6))，10); m7=rem(fix(m/10^(n-7))，10); m8=rem(fix(m/10^(n-8))，10); m9=rem(fix(m/10^(n-9))，10); if (m1)^n+(m2)^n+(m3)^n+(m4)^n+ (m5)^n+(m6)^n+(m7)^n+(m8)^n+(m9)^n ==m%判断水仙花数 disp(m)%列出水仙花数. end end 这组代码，能计算出1至9位自然数中的水仙花数。如果计算机内存大，精度高 [ 6 ]，将这组代码作适当扩展，可以探索更多位数的自然数中的水仙花数。不足之处是，判断水仙花数的式子太长。 2.2. 计算水仙花数的方法二 步骤如下：第一步，输入自然数m的位数n。第二步，分离n位自然数m的各个数码。第三步，判断输入的n位自然数m是否为水仙花数。若是，则输出水仙花数。否则，返回继续搜索，直到计算出所有的水仙花数。 %求水仙花数matlab代码2. clear all; clc; n=input('n=');%输入自然数m的位数n. for m=10^(n-1):10^n-1% 输入自然数m. x=num2str(m)-'0';%分离自然数m的各位数码. if sum(x.^n)==m%判断一个自然数是否为水仙花数. disp(m)%输出水仙花数. end end 如果计算机内存足够大，精度足够高，这个代码可以探索任意位数的自然数中的水仙花数。但是，随着位数的增加，计算用时也随着增加 [ 7 ]。 2.3. 计算水仙花数的方法三 步骤如下：第一步，输入自然数m的位数n。第二步，确定搜索自然数m的0至9这10个数码的个数的终止值(通过实验估计，取 k = fix ( ( n + 2 ) / 3 ) )，以加快搜索速度。第三步，依次计算数码0至9的个数。第四步，若数码0至9的个数之和为n时，则计算各数码个数分别与其对应数码的n次幂之积的和。第五步，判断第四步所求出的和是否是n位自然数。(这样，可筛掉许多无关的数，提高了计算速度。)若是，分离其各个数码。第六步，判断这个n位自然数是否为水仙花数。若是，则输出水仙花数。否则，返回继续搜索，直到找出所有的水仙花数。 %求水仙花数matlab代码3. clear all; clc; n=input('n=');%输入自然数m的位数n. k=fix((n+2)/3);%确定搜索自然数m的0至9这10个数码的个数的终止值，加快搜索速度. for o=0:k%搜索n位自然数m中数码0的个数. for p=0:k%搜索n位自然数m中数码1的个数. for q=0:k%搜索n位自然数m中数码2的个数.以下依此类推. for r=0:k for s=0:k for t=0:k for u=0:k for v=0:k for w=0:k for x=0:k%搜索n位自然数m中数码9的个数. if o+p+q+r+s+t+u+v+w+x==n%0至9这10个数码的个数的和. m=o*0^n+p*1^n+q*2^n+r*3^n+s*4^n+t*5^n+u*6^n+v*7^n+w*8^n+x*9^n;%0至9这10个数码的n次幂的和. if m<=10^n-1 & m>=10^(n-1)%n位自然数的范围. y=int2str(m)-'0'; %分离自然数m的各位数码. if sum(y.^n)==m %自然数m为水仙花数. disp(m)%输出水仙花数. end end end end end end end end end end end end end 如果计算机内存足够大，精度足够高，这个代码可以探索任意位数的自然数中的水仙花数，而且计算速度快。
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user: 3. 对水仙花数的个数有限问题的探究 现在有一个问题，自然数中的水仙花数的个数是有限的呢，还是无限的？就来看下面的问题：设 n ∈ N * ，当n为何值时，有 n ⋅ 9 n < 10 n − 1 成立 [ 8 ] [ 9 ]。 3.1. 特殊值法 事实上，对 n ⋅ 9 n < 10 n − 1 两边取自然对数，得 ln ( 10 n ) < n ln ( 10 / 9 ) 。当 n = 60 时， ln ( 10 ⋅ 60 ) = 6.3969 ， 60 ln ( 10 / 9 ) = 6.3216 ，即有 60 ⋅ 9 60 > 10 60 − 1 ；当 n = 61 时， ln ( 10 ⋅ 61 ) = 6.4135 ， 61 ln ( 10 / 9 ) = 6.4270 ，即有 61 ⋅ 9 61 < 10 61 − 1 。 3.2. 图解法 现在将离散问题变为连续函数来处理。由 n ⋅ 9 n < 10 n − 1 ，可得 10 ⋅ n < ( 10 / 9 ) n ，将离散问题连续化，得 10 ⋅ x < ( 10 / 9 ) x ， x ≥ 1 。 解方程组 { y = 10 x y = ( 10 / 9 ) x 得 ( 60.8479 ， 608.479 ) 。如图2所示。 图2. 方程组曲线图 %水仙花数图解法matlab代码. clear all; clf; x=-20:0.1:70; y1=10*x; plot(x，y1) hold on; y2=exp(x*log(10/9)); plot(x，y2) xlabel('x'); ylabel('y'); 3.3. 用matlab解方程 Matlab代码为：z=fzero('10*x-exp(x*log(10/9))'，[50，70]) x = 60.8479 。 因此，当自然数的位数 n > 60 时，就不存在水仙花数了。 3.4. 数学归纳法 将不等式 n ⋅ 9 n < 10 n − 1 等价变形为 10 ⋅ n < ( 10 / 9 ) n 。 1) 当 n = 61 时，有 10 ⋅ 61 < ( 10 / 9 ) 61 ( ( 10 / 9 ) 61 ≈ 618.3109 )成立。2) 假设当 n = k ( k ≥ 61 )时，有 10 ⋅ k < ( 10 / 9 ) k 成立，那么，当 n = k + 1 时， ( 10 / 9 ) k + 1 = ( 10 / 9 ) k 10 / 9 > ( 10 k ) 10 / 9 = 10 ( k + 1 ) + ( k − 9 ) 10 / 9 > 10 ( k + 1 ) (因为 k ≥ 61 时，有 ( k − 9 ) 10 / 9 > 0 )。即有 10 ( k + 1 ) < ( 10 / 9 ) k + 1 成立。由(1) (2)可知，当 n ≥ 61 ，且 n ∈ N * 时，不等式 10 ⋅ n < ( 10 / 9 ) n 成立，亦即 n ⋅ 9 n < 10 n − 1 成立。 综上所述，当自然数的位数 n > 60 时，就不存在水仙花数了。因为这时，每个数码的幂指数为位数的幂之和就小于这个数了。
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user: 4. 对水仙花数的自然数位数的探究 水仙花数的个数是有限的，存在水仙花数的自然数的位数 n ≤ 60 。国防科技大学刘江宁教授用计算机算出水仙花数一共有88个，其中最大的水仙花数为两个39位的自然数 [ 8 ]。 经过对系列位数较大的水仙花数各个数码的个数的分析，对存在水仙花数的自然数的位数的上界用matlab编程进行探究，可进一步降低存在水仙花数的自然数的位数的上界。 4.1. 第一次降界 对于两个39位的水仙花数，数码9都出现了7次，数码8都出现了1次，数码7都出现了4次，……表1列出了29至39位数的水仙花数的各个数码的个数。 水仙花数各个数码的个数之和等于位数n。假设n位水仙花数的数码9、8、7三个数码各有n/3个，那么，当n为何值时，有 n 3 ( 9 n + 8 n + 7 n ) < 10 n − 1 ，即 9 n + 8 n + 7 n < 3 10 n 10 n 成立？ 事实上，当 n = 49 时， 9 49 + 8 49 + 7 49 = 5.7443 e + 46 ， 3 / 10 / 49 ⋅ 10 49 = 6.1224 e + 46 。即有 9 49 + 8 49 + 7 49 < 3 10 ⋅ 49 10 49 成立。 用matlab编程求解，z=fzero('9^x+8^x+7^x-3/10/x*10^x'，[40，50]) x = 48.2515 。 因此，当自然数的位数 n > 48 时，就不存在水仙花数了。 Table 1 29-39 digit narcissus number， number of digital appearance dat 数码 39 1 39 2 38 37 35 1 35 2 34 33 1 33 2 32 31 1 31 2 31 3 29 1 29 2 29 3 29 4 0 4 3 4 3 2 4 3 6 7 3 3 4 5 2 3 4 4 1 6 7 3 7 2 4 3 6 5 2 2 3 3 1 5 4 4 2 5 5 4 4 6 4 9 1 1 5 3 5 3 3 3 2 3 3 3 3 2 3 3 5 4 3 3 5 3 2 4 5 2 2 2 4 1 1 1 2 1 2 2 1 1 1 2 4 0 1 4 3 4 5 6 6 6 3 3 1 4 1 1 2 2 5 3 4 2 0 2 6 2 2 4 6 4 2 1 4 4 1 6 2 4 4 1 4 1 7 4 4 5 2 5 5 2 3 3 6 3 3 1 2 4 4 4 8 1 1 2 1 4 3 2 2 2 2 2 0 2 2 1 3 1 9 7 7 7 6 5 5 4 6 6 5 5 3 6 5 4 3 4 表1. 29-39位水仙花数各位数码出现次数数据 4.2. 第二次降界 如果假设n位水仙花数的数码9、8、7、6四个数码各有n/4个，那么，当n为何值时，有 n 4 ( 9 n + 8 n + 7 n + 6 n ) < 10 n − 1 ，即 9 n + 8 n + 7 n + 6 n < 2 5 n 10 n 成立？ 事实上，当 n = 45 时， 9 45 + 8 45 + 7 45 + 6 45 = 8.7716 e + 42 ， 2 / 5 / 45 ⋅ 10 45 = 8.8889 e + 42 。 即有 9 45 + 8 45 + 7 45 + 6 45 < 2 5 ⋅ 45 10 45 成立。 用matlab编程，z=fzero('9^x+8^x+7^x+6^x-2/5/x*10^x'，[40，50]) x = 44.8413 。 故当自然数的位数 n > 44 时，就不存在水仙花数了。 4.3. 第三次降界 如果假设n位水仙花数的数码9、8、7、6、5五个数码各有n/5个，那么，当n为何值时，有 n 5 ( 9 n + 8 n + 7 n + 6 n + 5 n ) < 10 n − 1 ，即 9 n + 8 n + 7 n + 6 n + 5 n < 1 2 n 10 n 成立？ 事实上，当 n = 43 时， 9 43 + 8 43 + 7 43 + 6 43 + 5 43 = 1.0844 e + 41 ， 1 / 2 / 43 ⋅ 10 43 = 1.1628 e + 41 。 即有 9 43 + 8 43 + 7 43 + 6 43 + 5 43 < 1 / 2 / 43 ⋅ 10 43 成立。 用matlab编程，z=fzero('9^x+8^x+7^x+6^x+5^x-1/2/x*10^x'，[40，50]) x = 42.1551 。 综上所述，当自然数的位数 n > 42 时，就不存在水仙花数了。换句话说，当自然数的位数 n ≤ 42 时，才有可能存在水仙花数。
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user: 5. 结语 经过探讨，一是获得了用matlab计算水仙花数的3种方法；二是对存在水仙花数的自然数位数 n ≤ 60 的问题，用4种方法进行了证明；三是将存在水仙花数的自然数的位数的上界 n ≤ 60 经过3次降界，降至 n ≤ 42 。进一步研究的问题，一是如何将存在水仙花数的自然数的位数的上界降至 n ≤ 39 ；二是水仙花数在有关学科中的应用。
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user: 摘要 由于卤素原子具有强大的电负性，它的存在可以改变化合物的物理化学性质和生物活性。尽管我们可以通过化学反应合成卤化物，但能量消耗大，易对环境造成污染。许多天然化合物含有卤素原子，自然界演化出多种卤化酶来负责这些化合物的卤化。本文综述了目前发现的各种卤化酶及其特征以及催化机理，简介了如何通过人工改造拓宽卤化酶的催化底物和提高其热稳定性两方面的研究进展，为进一步促进卤化酶在工业催化方面的应用提供理论依据。
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user: 1. 引言 卤素原子广泛存在于各类天然产物以及化工产品中。由于卤素原子具有强大的电负性，它的存在可以提高化合物的生物活性，改变化合物的物理化学性质，因此，卤族元素在药物、农药和新型材料中得以广泛的应用。部分临床药物氯霉素、万古霉素和瑞贝卡霉素含有卤素原子 [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]；杀虫剂蚍虫啉和噻虫嗪、除草剂乙草胺和莠去津也含有卤素原子 [ 5 ] [ 6 ]；许多具有优良性能的有机聚合物都含有卤素原子 [ 7 ] [ 8 ]。因此，卤化物正受到科学界和工业界的广泛关注。 上个世纪，卤化有机化合物主要是通过化学方法合成，这种卤化方式导致了额外的能量消耗和极大的环境污染。随着天然卤化物生物合成途径研究的深入，其生物合成途径中的各种卤化酶给科学家们带来了新的思路。目前已经发现的卤化酶按照其作用机制和辅酶(辅基)主要分为四种类型：卤过氧化物酶(haloperoxidases， HPO)、α-酮戊二酸依赖型卤化酶(α-ketoglutarate-dependent halogenases， KG-Hal)、黄素依赖型卤化酶(flavin-dependent halogenases， F-Hal)和S-腺苷甲硫氨酸依赖性氟化酶(S-adenosylmethionine- dependent fluorinases) (图1) [ 9 ]。大部分卤化酶是以氯、溴或碘作为卤素供体，以氯最为常见，只有S-腺苷甲硫氨酸依赖性卤化酶是氟化酶，只以氟元素作为卤素供体。 本领域已有多篇综述介绍了卤化酶的特征 [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]，在此基础上，本文结合最新研究成果，系统简介卤化酶的分类、作用机制和应用研究进展，以飨读者。
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user: 2. HPO HPO是最早被发现和鉴定的一类天然卤化酶，它利用过氧化氢使卤素阴离子氧化产生次卤酸作为卤化剂，与底物发生卤化反应。HPO可以利用氯、溴和碘元素进行卤化反应，不能与氟元素发生反应，因此，HPO可以分为氯过氧化物酶(chloroperoxidase， CPO)、溴过氧化物酶(bromoperoxidase， BPO)和碘过氧化物酶(iodoperoxidase， IPO)。其中，CPO可以利用氯、溴和碘进行卤化反应，而BPO只能利用溴和碘，不能利用氯化物。按照参与反应的辅基，卤过氧化物酶主要分成血红素依赖型卤过氧化物酶(heme-iron-dependent haloperoxidases， Heme-HPO)和钒依赖型卤过氧化物酶(vanadium-dependent haloperoxidases， V-HPO)。 图1. 微生物卤化酶概况与分类 [ 9 ] 2.1. Heme-HPO 第一个Heme-HPO来自于海洋真菌Caldariomyces fumago，参与卡尔里霉素(caldariomycin)生物合成。它是一种糖基化修饰酶，由8个α-螺旋组成独特的三级结构，含有血红素辅基，氯化1，3-环戊二烯形成卡尔里霉素 [ 12 ]。此外，该酶还具有过氧化物酶、过氧化氢酶和细胞色素P450活性 [ 12 ]。Heme-HPO的催化循环起始于血红素铁与水分子结合，随后被过氧化氢取代生成Fe(III)复合物。在催化位点的谷氨酸(Glu183)的作用下，导致O-O键断裂，Fe(III)复合物失去羟基形成Fe(IV)-OXO复合物。卤素离子和复合物结合，以次卤酸的形式释放，使底物卤化 [ 13 ] [ 14 ]。Heme-HPO缺乏底物选择性(substrate selectivity)和区域选择性(regioselectivity)，可能产生自由扩散的次卤酸，与许多易受亲电攻击的底物发生反应(图2) [ 15 ] [ 16 ]。 2.2. V-HPO V-HPO主要存在于海洋生物海绵、红藻等 [ 17 ]，但在地衣、真菌和细菌中也有发现 [ 18 ] [ 19 ]。整个V-HPO呈双锥形，与酸性磷酸酶的结构高度相似。在催化循环的最初阶段，钒离子含有四个氧配位位点，剩余的一个配位位点被组氨酸残基占据。在过氧化氢的存在下，过氧化氢与钒离子的最远端氧配体结合，失去一分子羟基，导致环氧化物中间体的形成。卤素离子进攻环氧基团，导致次卤酸的形成。游离的次卤酸攻击底物完成卤化反应(图3) [ 20 ] [ 21 ]。 大部分V-HPO无法特异性地选择底物，仅少部分V-HPO具有底物特异选择性。首次报道的具有底物选择性的V-HPO是珊瑚藻(Corallina officinalis)中的溴过氧化物酶V-BPO，负责倍半萜类物质的非对映性溴化和环化反应，催化倍半萜类物质e (E)-(+)-nerolidol生成α-snyderol，β-snyderol和(+)-3β-bromo- 8-epicaparrapi oxide [ 22 ]。此外，链霉菌(Streptomyces) sp.CNQ-525中鉴定并体外表达的钒依赖型卤过氧化物酶NapH1具有高度的底物选择性，参与napyradiomycin的生物合成，负责萜类化合物SF2415B1氯化生成 SF2415B3 [ 23 ]。链霉菌sp. CNH-121中的钒依赖型氯过氧化物酶Mcl24特异催化merochlorin前体氯化生成merochlorin-A和merochlorin-B。 图2. Heme-HPO的催化循环 [ 10 ]。在起始状态时，水与血红素铁结合。随后水被过氧化氢取代，生成Fe(III)-OOH复合物。通过催化谷氨酸(Glu183)质子化该复合物后，形成Fe(IV)-oxo复合物。之后，氯离子与Fe(IV)-oxo复合物结合，释放游离的次氯酸，并通过水的水解再生血红素铁 图3. V-HPO的催化循环 [ 10 ]。在起始状态，钒含有四个氧配体，而自由配位位点被催化组氨酸残基占据。在过氧化氢作用下，一个羟基被过氧化物取代。在去除一份子氢氧化物离子后，产生环过氧化物中间体。接下来，卤素原子进攻环过氧化物中间体，之后被水分子水解，释放出次卤酸。在催化过程中，钒不会改变其氧化状态 虽然HPO能催化许多化合物产生卤化反应，但要么像Heme-HPO一样不具有底物特异性，要么像部分V-HPO一样具有高度的底物特异性和狭窄的底物谱，因此，HPO难以作为良好的生物催化剂在工业生产中得到广泛的应用。
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user: 3. KG-Hal KG-Hal是依赖于α-酮戊二酸和非血红素铁的一类卤化酶，将卤素原子装配到未活化的SP3-型杂化碳原子中心，具有一定的底物选择性和区域选择性 [ 24 ]。首次发现的KG-Hal是丁香假单胞菌(Pseudomonas syringae)中的SyrB2，参与非核糖体肽Syringomycin E的生物合成。SyrB2无法卤化游离的L-亮氨酸，L-亮氨酸必须与肽基载体蛋白(peptidyl carrier proteins， PCP)结合才能完成卤化反应。体外酶活测定发现只有环境中存在Fe(II)、O 2 和Cl − 时，SyrB2才有氯化活性 [ 25 ]。SyrB2的核心由八个反平行的β-折叠‘jelly-roll’模体组成，核心铁蛋白存在两个组氨酸配体。在催化起始状态时，α-酮戊二酸、氯离子和水分子与催化中心的Fe(II)结合，底物进入活性位点将水分子除去并诱导氧气结合。此后，α-KG脱羧导致高能的Fe(IV)- oxo中间体形成，并从底物中夺去一个氢原子。氯原子进攻底物的自由基，使底物氯化并再生Fe(II)中心(图4) [ 26 ]。 图4. KG-Hal的催化循环 [ 9 ]。在起始状态时，α-KG、氯离子和水分子与催化中心的Fe(II)结合，然后底物进入活性位点，去除一分子水并与氧气结合。此后，α-KG脱去一分子羧基，形成Fe(IV)-oxo中间体，并夺去底物的一个氢原子。最后卤素原子进攻底物，使底物氯化并再生Fe(II)中心 除了催化与载体蛋白结合的底物，KG-Hal也能卤化独立底物。WelO5是第一个被鉴定可以卤化游离底物的酶，也是第一个能将卤素原子安装到非活化碳原子上的卤化酶，它参与Welwitindolinone生物合成，负责12-epi-Fischerindole U和12-epi-Hapalindole C中脂肪链上碳原子的氯化 [ 27 ] [ 28 ]。BesD是第一个发现的卤化游离氨基酸的KG-Hal，与SyrB2和WelO5的基因同源性较低，负责氯化游离的赖氨酸产生4-Cl-赖氨酸 [ 29 ]。此外，在马杜拉放线菌(Actinomadura) sp. ATCC 39365的adeadecin生物合成途径中发现的第一个α-酮戊二酸依赖型核苷类卤化酶AdeV，能分别卤化游离的核苷类物质2'-dAMP、2'，3'-ddAMP或2'-dIMP，分别生成2'-Cl-2'-dAMP、2'-Cl-2'，3'-ddAMP或2'-Cl-2'-Dimp [ 30 ]。 KG-Hal主要以氨基酸作为底物，难以分离纯化，Kcat值低，这些特点限制了它们在工业生物催化中的应用。
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user: 5. S-腺苷甲硫氨酸依赖型氟化酶(S-Adenosylmethionine-Dependent Fluorinases) 首个氟化酶FlA来自于卡特利链霉菌(Streptomyces cattleya)的氟乙酸盐和4-氟苏氨酸生物合成途径，介导S-腺苷甲硫氨酸(SAM)向5'-氟-5'-脱氧腺苷(5'-FDA)的转化 [ 89 ] [ 90 ]。在催化循环的初始阶段，溶剂化的氟化物离子以低亲和力结合到氟化酶的一个活性口袋中，交换水分子，通过氢键与蛋白质的极性基团连接；由于SAM与氟化酶的亲和力比氟化物高1000倍左右，更容易结合到氟化酶活性位点，驱使氟化物离子脱溶剂化，作为亲核试剂进攻SAM核糖的5'-碳原子，导致了C-S键的断裂和C-F键的生成，最终生成了5'-氟-5'-脱氧腺苷中间产物(图6) [ 91 ]。 通过序列比对发现FlA同源酶在链霉菌sp. MA37、巴西诺卡菌(Norcardia brasiliensis)和游动放线菌sp. N902-109中均存在，它们都能氟化SAM生成5'-氟-5'-脱氧腺苷(5'-FDA)。不同的是，这三种酶的Kcat值均高于氟化酶FlA，且具有更高的Kcat/Km值 [ 92 ]。此外，Huang等还从星海链霉菌(Streptomyces Xinghaiensis) NRRL B-17474中发现了与FlA相似的氟化酶FlA4，负责SAM的氟化 [ 93 ]。 5.1. S-腺苷甲硫氨酸依赖型氟化酶在PET中的应用 PET (Positron Emission Computed Tomography)是一种定量无创医学成像技术，需要将生命代谢中必须物质，如：葡萄糖、蛋白质、核酸、脂肪酸，标记上放射性同位素(如 18 F， 11 C等)，注入人体后作为示踪剂。合成18F-PET示踪剂的传统方法需要多个步骤和/或苛刻的反应条件，因为氟离子作为亲核试剂在水溶液中的反应能力有限，需在严格的无水条件下高温加热。氟化酶介导的卤化反应已经成为PET探针合成的主要方式，无需干燥或与专门的配体配位，直接使用氟化物的水溶液，以提高其在有机溶剂中的反应活性，可以以较高的放射化学产率(Radiochemical yield， RCY)迅速生成所需的氟化物 [ 94 ]。 图6. S-腺苷甲硫氨酸依赖型氟化酶的催化循环 [ 10 ]。在起始阶段，溶剂化的氟化物离子结合到氟化酶的一个活性口袋中，交换水分子，通过氢键与蛋白质的极性基团连接；接下来S-腺苷甲硫氨酸结合到氟化酶活性位点，驱使氟化物离子脱溶剂化，脱溶剂化的氟化物离子作为亲核试剂，进攻S-腺苷甲硫氨酸核糖的5'-碳原子，生成了5'-氟-5'-脱氧腺苷(5'-FDA)和L-甲硫氨酸(L-Met) 5.2. S-腺苷甲硫氨酸依赖型氟化酶在天然产物合成中的作用 在药物化学、农业化学以及材料化学领域，氟元素占据着极其重要的地位，如何将氟元素通过安全高效的催化方式引入有机物成为许多科学家努力的方向和目标。化学合成C-F键的方法复杂，难以实现底物选择性氟化，氟化酶的发现给了科学家们新的研究灵感和方向，通过发酵简便制备含氟化合物十分简便且高效。Eustaquio等 [ 95 ] 首先在Salinispora tropica中使用编码氟化酶FlA的基因取代编码SalL的基因，从而工程化制备抗癌药物salinosporamide A。此外，还可以通过改变底物的方式生物合成含氟聚酮化合物。Hong等 [ 96 ] 利用氟乙酰-CoA作为II型聚酮化合物合酶PKS的底物，生物合成含氟的放线菌素。Walker等 [ 97 ] 利用氟丙二酰基-CoA作为起始反应物，将氟元素引入许多聚酮类天然化合物(如红霉素、雷帕霉素)中，拓宽天然氟化产物生物合成的范围。最近，Thuronyi等 [ 98 ] 又在工程化的大肠杆菌中使用氟丙二酸作为原料生产氟化二酮化合物2-氟-3-羟基丁酸酯，这种氟化的二酮化合物可以用作单体，生产氟化聚羟基链烷酸酯(PHA)生物塑料。
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user: 6. 总结与展望 卤素原子作为一个功能基团，可以改变物质的物理化学性质。自然界中存在着许多含有卤素原子的天然化合物，这些化合物是由天然卤化酶催化形成的。目前已经发现和鉴定了四大类卤化酶，这四类卤化酶具有不同的催化机制，海量基因组数据分析将有助于发现并鉴定新型的卤化酶。 传统的化学卤化反应容易产生有毒的副产物，能源消耗过大。使用卤化酶作为生物催化剂能提高化合物的生物活性，减少污染，减少有毒副产物的产生以及合成区域选择性的卤化底物。四类卤化酶中，α-KG依赖型卤化酶、黄素依赖型卤化酶以及氟化酶具有区域和立体选择性，具有一定的工业生物催化应用潜力，但要在工业上大规模使用，还有很长的路要走。采用遗传、生化和结构生物学等手段深入系统研究这些卤化酶的作用机理，在此基础上开展系统的改造，改变其底物范围，改进区域选择性和稳定性，开发出更适合工业应用的卤化酶生物催化剂是未来研究重点。
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user: 摘要 肠道菌群是人体肠道的微生物，因其数量的庞大有着“人体的第二基因组”之称。这些细菌在人体内相互作用，与人类相互作用，对维持人体健康发挥着重要的作用，而当肠道菌群数量与种类的平衡被打破，机体会出现肠道菌群失调，进而引发肿瘤在内的一系列疾病严重威胁人类健康。研究发现，肠道菌群与恶性肿瘤的发生、发展、治疗效果等密切相关。本文回顾了近年来肠道菌群与肿瘤的相关研究进展，并对未来肠道菌群于肿瘤的发展趋势做出展望，为肿瘤的进一步治疗提供理论依据。
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user: 1. 引言 人体肠道是复杂多样的微生物群落的所在地 [ 1 ]，是一个菌种密集的微生物生态系统 [ 2 ]。近年来，随着分子方法的发展，特别是基因组学技术的进步促进了科学家们对该微生物群落的遗传和代谢特征进行大规模的分析，使我们对人类肠道菌群的认识发生了革命性变化 [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]，由此，肠道微生物群及其波动与人体整体健康的关系成为了现代医学研究的热点领域 [ 6 ]。肠道菌群与宿主生活在互相关系中，正常生理状态下，其在胃肠道中起着屏障作用，对维持肠道生态环境的动态平衡以及机体的稳定有着重要的作用；但当宿主与其之间的微妙平衡被破坏，所起的屏障效应就消失，导致肠道菌群紊乱、失调，从而引发包括肿瘤在内的各种疾病 [ 7 ] [ 8 ]。肿瘤一直是人类健康的巨大威胁，但目前对于肿瘤的诊断、监测以及治疗选择的条件仍然有限，寻找治疗肿瘤的有效方法迫在眉睫 [ 9 ]。本文将从肠道菌群与肿瘤的发生、发展和治疗之间的关系加以综述，为肿瘤的进一步治疗提供理论依据。
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user: 2. 肠道菌群影响肿瘤的发生 肠道菌群利用食物中不易消化的膳食纤维产生一系列复杂的代谢物，其中短链脂肪酸(Short-Chain Fatty Acids， SCFA)对调节肠道内的免疫反应和肿瘤发生起着重要作用。SCFA是一种包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐等在肠内具有丰富生物活性的物质 [ 10 ] [ 11 ]，在结直肠癌中起着复杂的作用。丁酸盐可以说是对人类健康最重要的SCFA，Belcheva A等人 [ 12 ] 的研究发现丁酸酯对含抗原提呈细胞(Antigen presenting cells， APC)突变和错配修复基因(MSH 2)缺陷的转基因小鼠具有促肿瘤作用，而Singh N等人 [ 13 ] 的研究结果证明了缺乏丁酸酯受体Grp109a的小鼠因炎症刺激或APC突变而促进了肿瘤发生，为证明APC基因突变或结肠炎小鼠模型中丁酸盐抑制肿瘤的发生提供了证据，还有研究表明丁酸盐通过诱导结肠癌细胞凋亡和通过抑制组蛋白去乙酰化酶调节基因表达而成为人类结肠肌细胞的主要能量来源，也提示其具有潜在的抗癌活性。所以肠道菌群产生的丁酸脂在结直肠癌中起着积极还是消极的作用，还需进一步研究。 肠道菌群及其代谢能直接诱发癌症。肠道菌群的细菌毒素，如细胞毒性膨胀毒素(Cytolethal distending toxin， CDT)、细胞毒性坏死因子1、脆弱杆菌毒素，以及细菌驱动的硫化氢和超氧自由基，已被鉴定为可引起DNA损伤的致癌物质 [ 6 ]。有学者还发现脆弱的芽孢杆菌可在宿主细胞中产生破坏DNA的基因毒素，改变核仁的结构从而导致肿瘤免疫微环境的改变，引起大肠癌 [ 14 ]。在肝脏胆固醇中生成的少量初级胆汁酸，没有进行肝脏循环，而被肠道细菌代谢，在结肠内生成次生胆汁酸，包括结石胆酸和脱氧胆酸(Deoxycholate-citrate agar，DCA) [ 15 ]，有研究表明，DCA对胃肠器官具有致癌作用 [ 16 ]。综上所述，肠道菌群对肿瘤的发生与发展起着重要的作用。