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user: 4. 中药复方治疗糖尿病肾病的实验与药理研究 4.1. 糖肾方 糖肾方是一首临床经验方，由黄芪、生地、三七、山茱萸、卫矛、大黄、山药组成，从中医角度有益气、养阴、活血的作用。 全方实验研究方面，有研究将单侧肾切除、亚剂量STZ诱导DN大鼠模型，给予大剂量糖肾方灌胃20周，发现大鼠TGF-β1、IV型胶原显著下降，并能显著抑制TGF-β1 mRNA表达、上调MMP-9 mRNA表达，认为糖肾方可降低IV型胶原表达，从而抑制肾小球内的ECM堆积，改善DN所致的病理改变 [ 11 ] 。另一研究将高脂肪饮食、亚剂量STZ诱导DN大鼠模型，口服糖肾方20星期，可有效抑制蛋白尿形成、缓解DN，研究发现糖肾方可抑制TGF-β/Smad 3信号通路：抑制糖尿病肾组织TGF-β1、TβRI， p-TβRI的表达、Smad 3蛋白磷酸化及核转位，从而抑制肾间质纤维化 [ 12 ] 。郭景珍等以自发性2型DN模型OLETF大鼠为研究对象，以糖肾方灌胃44周后，发现IL-10水平显著升高，TNF-α水平显著降低，从而减轻肾损伤，减少蛋白尿 [ 13 ] 。有学者就JAK/STAT信号通路研究DN病理变化，db/db小鼠口服糖肾方12星期后，血糖指数及尿白蛋白定量有显著下降，同时研究小鼠肾脏组织的基因表达的影响，发现治疗组的Jak 1水平显著增加，Stat 4水平显著下降，Socs 1、Socs 3、Socs 7水平过度增加，而控制组各指标的水平则相反，认为JAK/STAT信号通路可能是糖肾方作用目标 [ 14 ] 。 糖肾方中个药实验研究方面，有分子机制研究显示，黄芪治疗DN的机制可包括：① 降糖作用：黄芪多糖可提高蛋白激酶B (PKB/Akt)活性和葡萄糖转运蛋白4 (GLUT4)转位，以及降低蛋白酪氨磷酸酯酶 (Protein tyrosine phosphatase， PTPase)活性，改善胰岛素信号传导，从而提升机体对胰岛素的敏感性，认为其降糖作用可能与此机制有关；② 调脂作用：黄芪可调节脂肪代谢紊乱，从而改善胰岛素抵抗；③ 调节内皮素(ET-1)与一氧化氮(NO)平衡：黄芪可显着提高糖尿病患者NO水平，降低ET含量，保护血管内皮细胞功能以改善肾功能；④ 改善血小板功能：黄芪可降低血小板活性、聚集性，减少血栓形成，改善血液高凝状态；⑤ 改善水钠代谢：黄芪可改善阿霉素肾病大鼠水钠潴留状态，其机制可能与其降低AVPV2受体和AQP2的表达有关；⑥ 抗过氧化作用：黄芪可提高细胞内的抗氧化物酶、阻止自由基诱导的过氧化反应、促进Bcl-2对细胞的保护作用 [ 15 ] 。赵玲等研究三七对糖尿病肾病(DN)大鼠的治疗效果，探讨其作用机制，通过不同剂量，观察三七对STZ诱导的DN大鼠肾脏功能及结构的影响和各组血脂、血糖、体重、24 h尿蛋白定量、肾脏VEGF表达水平，结果显示三七治疗DN大鼠有一定疗效，其机制可能与改善相关代谢异常及改善组织缺血有关 [ 16 ] 。 临床研究方面，有学者就糖肾方对于DN的疗效及安全性进行临床研究，治疗98例DN病人，均为气阴两虚夹瘀证型，其中56例有微量蛋白尿(即III期)，42例有显性蛋白尿(即IV期)，于西药常规治疗基础上给予糖肾方24周后，发现III期病人的UAER显著下降，但与对照组无统计学差异，而IV期病人的UAE定量显著下降，并与对照组比结果有显著差异，而且可改善增进肾小球过滤率，说明常规治疗基础上给予糖肾方，比只用西药治疗，尤其对于IV期患者更为有效 [ 17 ] 。 4.2. 补阳还五汤 补阳还五汤出自清‧王清任《医林改错》，其组成为黄芪、当归尾、赤芍、地龙、川芎、桃仁、红花，此方中重用黄芪，可达120克，有补气、活血、通络的作用。现代药理研究认为补阳还五汤有改善血液流变学和血流动力学、抑制血小板聚集和抗血栓、抗氧化、调节免疫等的作用 [ 18 ] 。 在实验研究方面，王秀芬等以STZ诱导DN大鼠模型，予以补阳还五汤加减，为补阳还五汤加翻白草、丹参、熟大黄、党参、甘草，水煎服治疗12周，发现治疗组大鼠肾组织中的MMP-9的表达显著上升，PAI-1的表达显著下降，且与对照组有显著差异 [ 19 ] 。 临床研究方面，叶仁群等治疗30例DN患者，在常规西药治疗基础上，加以补阳还五汤煎剂，治疗2个月，发现治疗组血清血管内皮生长因子(VEGF)及其受体Flt-1水平、UAE定量均较治疗前显著下降，且与对照组比较有显著差异。VEGF及其受体Flt-1可促进血管内皮细胞迁移、血管通透性的升高，诱导新生血管形成、侧支循环建立，可能参与了DN的发展。研究认为补阳还五汤抑制VEGF及其受体Flt-1水平可能是防治DN的机制 [ 20 ] 。他在另一类似的临床研究中，以补阳还五汤治疗30例DN患者4周，发现治疗组患者治疗后UAE定量、IL-6、TNF-α水平均显著下降，且与对照组有显著差异 [ 21 ] 。李作森纳入17个补阳还五汤治疗DN的临床研究文献进行Meta分析，指出① 补阳还五汤对DN的肾功能有一定的改善作用，其肾功能指针包括UAER、UAE定量、BUN；② 补阳还五汤在治疗DN的总有效率较常规治疗疗效优胜；③ 补阳还五汤在降低Scr、控制血糖与常规治疗疗效相约 [ 22 ] 。 4.3. 真武汤 真武汤为一首著名的经方，出自《伤寒论》，其组成为茯苓、芍药、白朮、生姜、附子，有温阳利水之功效，是治疗肾阳衰微，脾失健运的常用方。 石宝成总结了真武汤治疗肾病的实验研究：① 保护肝肾功能，降低NO含量；② 改善血黏度，降低蛋白尿；③ 改善肾脏组织形态学的病变等 [ 23 ] 。徐中菊等以STZ诱导DN大鼠模型，予真武汤煎剂灌胃8周治疗，发现治疗组大鼠的肾系数、UAE定量、BUN、Scr、血糖显著下降，且与对照组比较有明显差异，DN肾脏的病理变化亦较对照组轻。说明真武汤可有效保护肾脏，改善肾功能。另外治疗组丙二醛(Malondialdehyde， MDA)显著下降，诱导型一氧化氮合酶(Inducible nitric oxide synthase， iNOS)明显升高，肾组织中的α-平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin， α-SMA)、NF-κB蛋白水平明显下降，且与对照组比较有明显差异。MDA、iNOS的变化代表大鼠肾脏组织的氧化应激水平降低，DN高糖情况下可启动NF-κB的活性，参与肾脏炎性的发生，而α-SMA能促进系膜细胞生成I、II、III、IV型胶原、纤连蛋白、层黏连蛋白，加剧脏腑纤维化。研究认为真武汤可透过降低血糖，抑制NF-κB的活性，从而抑制肾脏组织的氧化应激水平而保护肾脏，改善肾纤维化、肾功能，可能为防治DN的机制 [ 24 ] 。 临床研究方面，胡昌珍等治疗DN患者68例，在西医常规治疗基础上，加以加减真武汤，其组成在《伤寒论》真武汤的基础上，加泽泻、猪苓、玉米须、丹参、黄芪、大黄、党参、肉桂、木香、益母草、白僵蚕，并作出适当的加减：① 伴恶心呕吐，加竹茹、藿香；② 手足麻痹者，加地龙、桑枝；③ 四肢厥冷：加肉桂、小茴香；④ 头晕、肢体无力，加天麻、钩藤。连续治疗一个月，与对照组比较，可显著降低尿微量白蛋白量，改善肾功能 [ 25 ] 。 4.4. 其他 现代亦有不少其他复方治疗DN的研究，如桂枝茯苓丸、六味地黄丸、血府逐瘀汤等。 桂枝茯苓丸为一经方，出自《伤寒论》，其组成为桂枝、茯苓、牡丹皮、白芍、桃仁，有活血化瘀，消积散症的作用。有研究指出以桂枝茯苓丸治疗以STZ诱导DN大鼠模型，有以下功效：① 改善肾功能、肾脏的病理改变；② 改善因高血糖引起的氧化应激、糖化反应增强等；③ 抑制脂质过氧化；④ 抑制肾组织中的AGEs蓄积 [ 26 ] 。何灵芝等治疗DN伴肾功能不全20例，给予桂枝茯苓丸合用大黄，治疗1个月，对比治疗前，其UAE定量显著下降，肾功能显著改善 [ 27 ] 。 六味地黄丸出自宋‧钱乙《小儿药证直诀》，其组成为熟地黄、山茱萸、山药、泽泻、茯苓、牡丹皮，有滋补肝肾的功效。刘卿以STZ诱导DN大鼠模型，用生理盐水溶化六味地黄丸成积液，灌胃治疗24周，发现治疗组能明显抑制NF-κB、ICAM-1的表达，降低UAE定量，改善肾功能 [ 28 ] 。艾珏萍纳入6个六味地黄丸治疗DN的临床研究进行Meta分析，认为六味地黄丸治疗DN的疗效较常规治疗优胜 [ 29 ] 。 血府逐瘀汤出自清‧王清任《医林改错》，其组成为当归、生地黄、桃仁、红花、枳壳、赤芍、柴胡、甘草、桔梗、川芎、牛膝，有活血化瘀，行气止痛的作用。艾淑珍等治疗60例DN患者，在西药常规治疗的基础上，加用血府逐瘀汤为主治疗8周，其总有效率达到81% [ 30 ] 。阎奇等亦治疗48例DN患者，在同样研究设计上作出治疗，与对照组比较，治疗组总有效率显著上升，空服血糖、UAE定量、UAER、Scr均显著下降 [ 31 ] 。康洁治疗100例DN患者，在西药常规治疗的基础上加用血府逐瘀汤，发现治疗组患者经治疗后，肾小管上皮细胞CTGF与对照组比较显著下降，BMP-7与对照组比较显著上升，肾小管上皮细胞水肿、肾脏纤维化比例、UAE定量、空腹血糖、糖化血红素(HbA1c)与对照组比较均显著下降，说明血府逐瘀汤对DN患者肾脏有较好的保护作用，认为血府逐瘀汤治疗DN的机制可能是抑制CTGF的表达，从而提升BMP-7的水平，抑制肾纤维化 [ 32 ] 。