DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 5. 结果分析 5.1. SVM参数选择 在实现算法的过程中，最优SVM算法参数选择需要大量实验对比、大范围的搜寻或者利用软件包提供的交互检验功能进行寻优。本文主要是通过样本集和测试集测试并进行参数选择，做了大量实验。 其中包含交叉验证实验，主要是确定效率最大的参数c和g。这里用到了LibSvm里的k折交叉验证，是将训练样本平均分成k份，每次拿出k-1份作为训练数据，剩下的一份作为测试数据，这样重复做k次，获得k次的平均交叉验证准确率作为结果，这里k取5。经过实验得到了效率最大的参数c为16，g为0.130479。 经过实验结果的对比分析，参数选择如表2。 对已建立的测试用例库，包含多种错误类型的测试集，通过SVM的学习和预测，准确率达到85%左右。 5.2. KNN参数选择 通过样本集进行测试，并对k选取不同的取值，分别计算其分类的准确率，也即准确 = 1 − 误差率。 Table 1 Analysis of feature se 特征集 准确率Accuracy 分析 1 75.75%(+/−8.23%) 原始特征，表现一般 2 81.79%(+/−6.09%) 增加了条件和循环语句嵌套层数这个特征，准确率提升不大，说明该特征不宜采纳 3 90.56%(+/−5.23%) 准确率高，增加的特征有效 4 90.91%(+/−4.44%) 与第三特征集准确率相差不大，但是特征数目少，处理开销小，模型较好 表1. 特征集分析 Table 2 Table of model paramete 参数 值 意义 svm_type c_svc 训练采用的模型为C-SVC kernel_type rbf 训练采用的核函数类型为RBF核 cost 16 C-SVC的损失函数参数 gamma 0.130479 gamma是RBF的系数 nr_class 10 分类时的类别数，此处为三分类问题 表2. 模型参数表 通过图2的实验结果，找到了实验效果相对较好的参数k = 8。而由于K最近邻方法的特性，在进行分类时主要依据周围相邻的少量样本点，并不是依靠判别类域的方法来确定所属类别。考虑到由于本系统的样本集主要是通过系统的测试用例集进行特征向量生成而产生的，尤其样本集3其中涉及到的很多测试用例所包含的数据类型以及程序的结构特征都会具有一定程度的相似性，分类类域也有一定程度的交叉，因此KNN方法比较适合这类样本及测试集。 5.3. 分析 在同样的样本集和测试集上，对SVM和KNN这两种方法进行对比分析(图3)。 由于测试用例库的分类标准使得测试用例具有较强的交叉性和相似性，因此kNN在同类的测试用例中比SVM表现良好，分类的准确度可以达到90%以上，效果显著，但是这种方法计算量较大，学习预测的开销较大。在给定一个新的测试用例的情况下，通过首次定位的结果以及特征向量的计算，对比SVM和KNN预测的分类结果，选择分类类别为3的变量(如果没有3则选择2，以此类推)。然后将信息提示给用户，引导用户尽可能地给出这些变量的期望值，从而使得用户给出最为有效的反馈信息，提高错误定位的效率。 5.4. 对比实验 考虑到基于覆盖信息的错误代码定位CBFL技术是现今错误错位研究的热点之一，本文从中选取了三种知名的技术Tarantula [ 7 ] 、Naish [ 8 ] 、Muffler [ 9 ] 技术，并选取Siemens程序集中的程序来进行Tarantula系统、Naish系统、Muffler系统和本系统的实验对比。 CBFL技术主要是通过收集程序的不同测试用例的覆盖信息，计算每条语句的可疑度，给出疑似度由高至低的语句排序列表，从而帮助调试人员进行错误定位。而本系统主要是执行测试用例并记录执行轨迹信息，根据期望值逆向生成方程组并找到使得方程组无解的第一个语句，从而给出包含错误语句的程序片段，再根据多次交互定位缩小定位范围，通过反馈信息的引导策略减少交互定位次数，提高定位效率。 图2. KNN参数k选择 图3. 两种算法准确率对比分析 综合考虑这些技术的特性，这里考虑系统提供给调试人员的需要检查的语句所占源代码程序的百分比，也即系统错误定位后用户需要检查的语句集 的数目 占所有语句S数目 的比例 。 通过在不同的测试用例(图4)上的实验表明，本系统平均表现良好，首次定位的效果相较于Tarantula [ 8 ] 和Naish [ 9 ] 来说较好，平均需要检查19%的代码。三种CBFL技术中Muffler的有效性最好，平均需要检查15%。本系统并且由上述实验可以看出，本系统通过反馈信息的引导策略，实现了有效的多次交互定位，这是对系统错误定位算法实现的优化，使得能够更加有效地缩减定位范围，使得需要调试人员检查的代码比例在13%左右，效果显著。 本系统采用的基于操作语义的形式化错误定位算法，相较于CBFL技术而言，对于一个测试程序，CBFL在计算语句的可疑度时对于不同的测试用例的输入依赖性较强，容易受到偶然性成功测试用例的 图4. CBFL和本系统有效性对比 图5. 交互次数与定位向导的相关性分析 影响，给出的根据可疑度排序的语句序列可能由于偶然性测试用例的影响而产生误报。而本系统则不依赖于多种测试用例的收集，而是依赖于程序结构特征。基于操作语义的形式化错误定位算法通过理论证明保证了定位出的是包含错误语句的极小程序片段，这使得系统错误定位的准确率得到保证。 系统通过引导策略实现了定位向导功能，这里通过统计系统应用过程中是否采用定位向导对交互定位的次数来分析定位向导的效果。考虑交互定位会不断缩小定位范围，也即缩小需要用户检查的代码百分比，这里统计交互定位直到需要检查的代码小于7%所需要的交互次数，分别对系统不采用定位向导和采用定位向导进行实验。 由图5可以看出，采用定位向导之后有效降低了所需的交互定位的次数。这说明定位向导可以正确的引导用户给出有效的期望值，使得用户不必再依次查看定位片段的各个语句中的变量值，可以根据向导给出的提示来进行反馈，进一步降低了对于人工的依赖程序，减轻调试人员的工作量，提高了错误定位的效率。
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user: 摘 要 大规模分布式计算时代的到来，给企业和社会带来了新的机会和挑战。为了提高效率，我们往往借助于中间件技术，因此中间件的透明性和可观察性是选用中间件的前提。在本文中，我们对中间件的透明性和可观察性概念、特点、研究现状、技术内涵进行了综述性研究，旨在帮助中间件爱好者了解中间件透明性和可观察性研究的要点及研究方法，由此对从事中间件平台开发和使用的同行提供一定的参考。 关键词 :中间件，透明性，可观察性
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user: 2. 中间件的透明性 对于中间件的透明性，我们分别从访问透明性、位置透明性、并发透明性、故障透明性、迁移透明性、性能透明性、扩充透明性、复制透明性八个方面进行综述。 1) 访问透明性 访问透明性是指用户的应用系统对远程服务的访问与对本地服务的访问所采取的操作是一致的。 分布式平台应用系统在物理上包括本地服务和远程服务，但是对应用系统来讲就好像只有一个本地服务。如何对本地服务和远程服务采用相同的访问机制，这便是访问透明性所要解决的问题。 我们通过一个简单的示例来说明中间件平台的访问透明性。 通过中间件平台PCDP，我们开发出两个应用系统Svrtst_c_d和TestSvrtst_c_d，其中Svrtst_c_d用于提供加法服务(Add)、TestSvrtst_c_d作为客户程序来使用加法服务。 如图1所示，在本地计算机(localhost)上TestSvrtst_c_d成功地使用了Svrtst_c_d提供的加法服务。 当我们把Svrtst_c_d移植到另一台计算机上，其IP为10.65.55.49。按照相同操作方法，我们得到了相同的结果。 通过以上示例，我们不难发现CISDI中间件平台提供了访问透明性的功能。 作为一种指标，要求中间件平台提供的访问透明性不仅支持局域网、城域网和广域网，甚至还支持3G/4G移动网络。 2) 位置透明性 位置透明性是指应用系统在使用远程服务时无需了解远程服务的位置。不管应用系统位于本地还是远程，它访问平台的功能以及与平台上另一个应用系统进行通信都是畅通无阻的，也即是说，应用系统不需要知道自己所处的是什么平台、是本地的还是远程的并且通信的连接过程和数据的转发过程完全由开发平台和运行平台来完成。位置透明性分为物理位置透明性与网络位置透明性。 物理位置透明性只需要知道服务程序的IP地址和端口就可以使用该服务；网络位置透明性不需要知道彼此的IP地址和端口、不需要知道彼此间怎样建立通信、不需要同时处于运行状态就可以通信(这些工作由智能代理来处理)，是一种平台应用系统松耦合的连接方法。 例如，对于同一个服务Svrtst_c_d，应用系统TestSvrtst_c_d不需要知道服务所处的平台是Windows还是Linux、也不需要知道服务是在远程还是在本地，只需要知道服务程序的IP地址和端口就可以使用该服务了。 Table 1 Comparison of transparency and observability in different middleware platfor 中间件平台 透明性 可观察性 PCDP 通过消息自动存储、消息自动统计、 自动检测自动报警等支持透明性 通过ECharts组件支持系统可观察性 和应用可观察性 ACE/TAO 通过CORBA模型支持透明性 不支持系统可观察性 DCOM 通过组件模型支持透明性 不支持系统可观察性 ICE 通过Publisher/Subscriber模型支持透明性 不支持系统可观察性 表1. 不同中间件平台透明性和可观察性的比较 图1. CISDI中间件平台的访问透明性(本地访问) 3) 并发透明性 并发透明性是指多个用户的应用系统可同时访问同一服务而不会引起服务的不一致性。通过平台自身的信号量和通信基础设施来完成应用系统之间数据互斥、共享与传输。 图2显示了中间件平台PCDP提供的并发性。 在图2中，一共有三个应用系统，其中最上面的一个作为服务程序，其IP为localhost，端口为11440，下面的两个作为客户程序。显然，两个客户程序可以同时地、独立地访问服务程序。 作为中间件平台的并发性指标，要运行于平台之上的多个应用系统可以同时访问同一个服务而不出错误。并发透明性可以通过多线程机制来实现。 4) 故障透明性 故障透明性是指用户在使用服务时不会因为计算机或网络通信发生故障而产生服务的不一致性。也就是说，当客户程序发生故障时，服务器程序应该意识到这种故障并释放掉保存于内存中的连接状态信息和收发数据信息。这种技术被称为“掉队”检测和消除技术。 图3显示了PCDP中间件平台提供的故障透明性功能。 在图3中，上面的进程是服务程序进程，下面的客户程序。当客户程序出现故障时，服务器程序仍然能够向其他客户程序提供服务，并且第一个客户程序在故障解决后又能正确地与服务程序连接。PCDP中间件平台对于故障的处理是打印出相关的提示信息然后中断执行。 5) 迁移透明性 迁移透明性又称移植透明性，是指服务器提供的远程服务不会因为客户端程序迁移到新的系统上而发生改变。 例如，客户端程序在Windows 7上能够正常地使用服务器提供的远程服务，当客户端程序移植到 图2. PCDP中间件平台并发性 图3. CISDI中间件平台故障透明性 Linux系统上时仍然能够使用服务器提供的远程服务。另外迁移透明性也体现在不同操作系统版本之间的一致性，例如当客户端程序从Windows 7系统移植到Windows XP系统上时，其使用服务器提供的远程服务应该保持不变。 PCDP中间件平台目前的版本是“中间件平台for windows 1.0”，它可以实现在不同Windows操作系统平台与Unix版本之间的迁移。 6) 性能透明性 性能透明性是指用户在使用远程服务时无需了解远程服务的性能，而只需要向远程服务器发起服务请求。 性能透明性使得服务器端性能的改进和客户端的性能独立起来，无论客户端性能如何低下都能享受服务器端提供的高性能服务。 性能透明性从总体上降低了整个分布式网络的硬件投资费用。 PCDP中间件平台具有性能透明性，使得转炉炼钢过程中的氧枪控制和转炉底吹控制可以分布在不同的设备上，提高执行设备的性能，而远程控制设备的性能保持不变，从整体上提高控制的灵活性降低设备总投资。 7) 扩充透明性 扩充透明性是指远程服务功能的扩充对于客户端用户是透明的，也就是说，客户端调用服务器服务的接口不变而其功能增强了。 在需求文档和开发文档的约束下，提高远程服务的功能可以提升中间件平台的服务水平和质量。利用扩充透明性就可以使客户端的用户无需重新学习新的功能接口而得到更强的功能。 PCDP中间件平台具有扩充透明性，这体现在该中间平台的许多接口还有进一步改进和功能提升的空间，而这些改进和功能提升均在需求文档和开发文档约束的范围内。 8) 复制透明性 使用资源的多个实例提升可靠性和性能，而用户和应用程序员无须知道副本的相关信息。 在分布式系统中，可以把一个场地的数据复制到其他场地存放，应用程序可以使用复制到本地的数据在本地完成分布式操作，避免通过网络传输数据，提高了系统的运行和查询效率。但是对于复制数据的更新操作，就要涉及到对所有复制数据的更新。
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user: 3. 中间件的可观察性 可观察性是指中间件平台和平台上的应用系统是可以被观察的，其中前者是后者的基础后者是前者的外在表现。通过观察平台我们能够了解消息传输的内部机制；通过观察应用系统我们能够了解消息传输的外部表现。 可观察性分为两个层次，一是系统可观察性另一个是应用可观察性，其中前者是从系统层面观察系统对象、消息以及状态的形成和传输机制，后者是从应用本身观察对象、消息的发送、传输、接收和显示。 系统可观察性通过绘出系统的类图、顺序图等可视化手段来展示；而应用可观察性则通过打印消息的发送者、接收者、发送时间、内容等手段来展示。 图4是一个IPC系统可观察性的示例。IPC (Inter-Process Communication，进程间通信)是一个进程间通信的传输控制协议。 在图4中，tcPort是传输控制的接口，它是IPC的服务窗口。tcPort依赖于tcServer和tcPortH，前者是传输控制协议的实现类，后者是tcPort的一个对象句柄。tcPort、tcServer和tcPortH构成了依赖关系。pcPort与ostream、istream、ostrstream、istrstream四个流相关联，通过这四个流实现IPC信息的序列化，pcPort和它们构成了关联关系。 图5是PCDP中间件平台的应用可观察性示例。 图4. IPC系统可观察性示例 图5. 应用可观察性示例 在图5中，我们可以看到有五个进程，它们的状态均为启动(STAETED)，而这五个进程是建立在平台之上的应用系统，通过一定的手段或工具来查看应用系统的状态是应用可观察性研究范畴之一。 此外，从不同的角度来研究平台和平台上的应用系统的可观察性还可以分为类(对象)可观察性、消息可观察性、关联关系可观察性、依赖关系可观察性等，这些共同组成了平台和平台上应用系统的可观察性。
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user: 4. 结论 中间件的透明性和可观察性是中间件的关键技术之一，对于未来的大规模物联网和云计算软件而言，透明性和可观察性尤为重要，因此我们介绍了中间件的透明性和可观察性。中间件的透明性分为访问透明性、位置透明性、并发透明性、故障透明性、迁移透明性、性能透明性、扩充透明性和复制透明性八种；中间件的可观察性分为系统可观察性和应用可观察性。我们对主流的中间件平台PCDP、ACE、TAO、DCOM和ICE进行了透明性和可观察性研究，并以PCDP中间件平台为例详细论述PCDP中间件的透明性和可观察性。 中间件透明性和可观察性技术的未来发展方向是面向行业、智能化、基于组件的个性化中间件。
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user: 摘 要 语言认知是我们每天都要面对的事情，当我们面对大量以知觉形式呈现的语言符号时，如何将其转化为丰富的含义，是否有一些语言特性呢？本文通过查阅大量研究资料，从正字法规则性和熟悉性两个因素入手，阐述了正字法规则性和熟悉性在以词条的形式呈现的词汇认知中的作用以及在以句子呈现的语境条件下的作用，最后得出结论：正字法规则性和熟悉性在一定程度上可以影响词汇认知，但并非是影响语言理解的决定因素，在有语境的条件下，即使是无意义的字符串也可以进入语义加工通道。 关键词 :熟悉性，规则性，首字母缩写词，N400
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user: 1. 引言 在当今这个信息爆炸的时代，各种杂乱的、连续的、千变万化的语言信息向我们扑面而来，那么读者是如何从呈现在我们面前的知觉形式的语言符号领悟到其中的丰富涵义的呢？我们的语言理解系统是利用了什么语言特性作为线索来帮助我们加工某些正字法信息而忽视另一些呢？在这个问题上，已有的研究表明，正字法规则性和熟悉性是两个可能的影响因素，那么这两个因素是如何影响语言认知的呢？他们是在词汇的水平上还是在语境的条件下发挥作用的呢？下面将对此做深入的探讨。正字法规则性是指所呈现的刺激与人们语言中正字法规则的符合程度，即所呈现的刺激是符合造字的规则的，在英语这样的拼音文字中，符合正字法规则性的刺激具有跟真字一样的可发音性。而熟悉性是指所呈现的刺激被阅读者知道的程度。
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user: 2. 规则性和熟悉性在词汇认知中的作用 双通路模型  (Coltheart， Rastle， Perry， Langdon， & Ziegler， 2001) 认为，从输入单元到达语义存在两个独立的加工通道。在决定选择使用哪个通道上，规则性起着重要的作用。其中一条通路是指基于规则的转换加工，从字形到语音，然后再到达语义，第二条通路是指有经验的读者在加工不规则但高度熟悉的项目上采用的是从正字法字形的视觉特征直接到达语义的直接通路，这两条通路是相互独立的。基于这个模型，假词和首字母缩写词使用的是不同的加工通路，假词因为没有语义上的表征，因而不能实现从字形到语义的直接通路，而首字母缩写词的构成是不符合正字法规则的，具有不可发音性，因而它无法实现由字形转换为语音再到达语义的间接通路。 而在联通模型中  (Harm & Seidenberg， 2004) ，字形、语义、语音表征的信息可以自由的在单一的加工通道中得到加工，各个子系统相互协调，进入系统都可以得到同样的加工。根据这个模型，熟悉性起着重要的作用，因为根据这个模型，熟悉的正字法输入单元可以迅速地同时激活已经存在的字形、语音、语义每一个表征。规则性的假词之所以也体现了识别优势是因为规则性的假词激活了跟它相似的真词，这只不过是熟悉性效应的以一个方面而已。因此在联通模型中，不规则的首字母缩写词、真词和假词都可以得到同等的加工。 以往电生理学研究中，只有正字法规则的刺激才能引发与语义相关的ERP反应。其中有研究表明，一种在刺激呈现后400 ms出现峰值的负向偏移的脑电波N400是可以作为词汇语义加工的标记的  (Kutas & Federmeier， 2000) 。当引发N400的刺激第二次呈现时，N400波幅会有减小的趋势，这就是N400重复效应。N400重复效应可以由真词引发  (Rugg， 1990) ，也可以由可发音的假词引发  (Deacon et al.， 2004) ，却不能由不规则的字符串引发  (Rugg & Nagy， 1987) 。 尽管这些研究表明规则性可能在单词阅读中占据重要作用，但是这些单方面的数据仍然无法解决双通路模型和联通模型在汉字识别加工本质上存在的争论。因为没有研究直接同时交叉考虑规则性和熟悉性两个因素，它需要一类刺激材料，而这种刺激材料既要是完全不规则的，又要是高度熟悉的，而首字母缩写词正好满足条件。于是Sarah Laszlo和Kara D. Federmeier就以真词(高频和低频)、假词、首字母缩写词(熟悉的和不熟悉的)、不规则字符串和正常的英文名字作为实验材料同时考察规则性和熟悉性两个因素在单词认知中的作用。如果双通路模型正确，那么符合正字法规则的真假词可以产生N400重复效应，不规则的缩写词和无意义字符串则不能；如果联通模型正确，那么熟悉的首字母缩写词和假词都可以得到同样的加工，因此首字母缩写词跟真假词一样也能产生N400重复效应。实验结果表明，真词、假词和首字母缩写词都产生了N400重复效应，且三者之间的N400波幅没有差异，不规则字符串没有产生N400重复效应。对250 ms和450 ms之间的平均波幅进行刺激类型和电极的重复测量方差分析，结果发现，刺激类型主效应边缘显著，刺激类型和电极交互作用显著。在中央顶区刺激类型主效应显著，熟悉的缩写词与不规则字符串和不熟悉缩写词这两者的重复效应波幅都有显著性差异，但与真假词之间没有差异；不规则的字符串和不熟悉的缩写词在中央顶区的重复效应没有差异，真词和假词之间也没有差异。总之，熟悉的首字母缩写词与真假词所引发的N400重复效应在潜伏期、波幅和地形分布上都没有差异，说明规则性不是出现重复效应的必要条件。因为假词是根据正字法规则创造的词，满足规则性的条件但不熟悉，而熟悉的首字母缩写词不具备发音的条件也不符合正字法规则，满足熟悉性的条件但不满足规则性的条件，而这两种刺激类型所引发的N400重复效应几乎没有任何差异，因此，本研究结果与双通路模型预期不符，支持了联通模型，同时也说明熟悉性在单个词汇认知中起着重要的作用。
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user: 3. 首字母缩写词的优势效应 关于单词加工过程中，熟悉性与规则性的争论，  Laszlo和Federmeier  2007年的实验中引入了一个新的刺激项目——不规则但熟悉的首字母缩写词，结果出现了跟真假词一样的N400重复效应，说明只要高度熟悉，即使不规则，同样可以实现从字形到语义的加工。然而，在这个实验中，我们发现了一个有趣的分离现象：一方面，熟悉但不规则的首字母缩写词出现了跟真假词一样的N400重复效应，不规则的字符串则没有出现；另一方面，熟悉但不规则的首字母缩写词与不规则的无意义字符串在首次呈现时所引发的脑电波在形态学上也没有差异。刺激首次呈现时，缩写词与字符串没有差异，而跟真假词的波幅却不一样，这可能是因为不规则刺激(包括不规则首字母缩写词和不规则字符串)家族密度小，而家族密度正是影响N400的一个重要因素  (Holcomb， Grainger， & O’Rourke， 2002) 。为了更清楚地证明缩写词跟真假词实现的是同样的加工通道，Laszlo和Federmeier又以一种新的更适合探索语言加工过程的实验范式来探索熟悉性和规则性的作用。 在揭示自上而下加工的视觉呈现的单词识别上，Reicher-Wheeler任务一直被认为是几十年以来一个非常可靠的工具  (Reicher， 1969) 。关于Reicher-Wheeler任务，一个大家所熟知的经典范式就是，同样的字母，出现在单词中，比出现在假词中或字母单独呈现能得到更好的识别，这即使在排除猜测机制的二选一的强迫选择项目中同样成立，这就是词优效应。这种效应能够很好的被交互激活模型解释  (McClelland & Rumelhart， 1981) ，字母在单词中被识别的更快是因为来自于高水平的表征从上至下的激活传递。因此，词优势效应的结果和模型都支持了预先表征促进了熟悉字母串的识别，即使是在相对低水平的字母判断任务中。那么高水平表征的实质是什么呢？一种可能就是因为单词由熟悉的字符串组成从而加速识别，另一种可能是因为真假词中的规则性提供了一种语音表征，而这正是自上而下效应的基础。第二种解释更容易被双通路模型所接受。 到目前为止，在词汇识别中，Reicher-Wheeler任务还没有用来评估正字法规则性和熟悉性的独立作用的研究。一些前人的研究(  Henderson， 1974 ;  Noice & Hock， 1987 ;  Prinzmetal & Millis-Wright， 1984 )都曾采用首字母缩略词作为实验材料以快速呈现的方式做过实验。尽管这些实验所探讨的认知问题不太一样，但他们实验结果都表明熟悉的首字母缩略词至少是以词汇水平进行加工的。然而，所有这类研究在权威性上都不如Reicher-Wheeler范式的研究，这使得他们的解释很困难。于是Laszlo和Federmeier分别以规则且熟悉的真词、规则但不熟悉的假词、熟悉但不规则的首字母缩写词和不熟悉也不规则的无意义字符串为实验材料，以Reicher-Wheeler任务为实验范式来进一步考察规则性和熟悉性在词汇识别中各自的优势作用，同时也可以进一步观察Laszlo和Federmeier的上个ERP研究中所发现的不规则字符串和熟悉的缩写词首次呈现时所引发的脑电波相同的现象。如果结果出现规则性的优势效应，即真假词表现出识别优势而首字母缩写词却没有，那么我们就验证了前人的实验；如果熟悉性表现出优势效应，就像Laszlo和Federmeier上个实验所揭示的那样，我们就可以观察到在Reicher-Wheeler实验范式中，首字母缩写词表现出相对于不规则字符串的优势效应。 对被试和项目进行单因素重复测量方差分析，结果表明刺激类型主效应显著，真词的正确率显著高于其他类型，假词的正确率高于缩写词，真假词和首字母缩写词的正确率都显著高于不规则字符串。为了进一步评估这种效应的大小，Laszlo和Federmeier通过比较平均值的标准差，引入另一个指标d′，结果发现，真词的词优势效应最大(d′ = 1.20)，其次是假词(d′ = 0.82)，最后是首字母缩略词(d′ = 0.30)。研究结果既发现了字母出现在可发音的真假词中的识别优势，验证了前人的结果，更重要的是也发现了字母出现在首字母缩写词中的识别优势，这也为自上而下加工优势提供了强有力的证据，因为自上而下的加工能够因正字法输入刺激与词典中的某个单词相似而得到提高，而且词典中也包含一些不规则的词汇，只要这些词汇与某些语义联系紧密。以前关于自上而下加工的证据都是来自于真词和假词的，而现在即使是不规则的项目，只要高度熟悉同样可以提供这方面的证据。 Rumelhart和McClelland (1982) 同样观察到了具有高词汇密度的不规则项目(比如SLRT)的优势效应，他们的解释是，这些高词汇密度的不规则项目通过激活它们的邻近真词从而得到快速加工，从而表现出识别优势。而在Laszlo和Federmeier这个实验中，缩写词的平均正字法邻近字只有0.86 (0到3)个，况且，在该实验中，首字母缩写词与控制条件下的不规则字符串在邻近字密度上没有差异，但前者的识别正确率却显著高于后者，从而无法用以上的理论来解释。该研究中刺激单次呈现所表现出的首字母缩写词的优势效应与上个实验中首字母缩写词出现的N400重复效应具有一致性，上个实验中不规则字符串与首字母缩写词首次呈现时出现波形相似可以用它们的家族密度都很小来解释。这个实验很清楚地表明，即使是刺激单次呈现，熟悉性也可以促进不规则项目的加工。另外，该实验还有一个有趣的现象就是真词的优势效应最大，是因为真词频率比其他类型的刺激高的缘故吗？可是过去关于Reicher-Wheeler任务范式并没有发现任何频率效应  (Günther， Gfroerer， & Weis， 1984) ，而且该研究中不规则字符串的书写频率比缩写词的还高，却出现了相反的结果。那么另一个极为可能的解释就是缩写词可以直接通达语义，从而获得识别优势，假词通过激活邻近真词从而获得识别的优势，而真词可以享受这两种优势，所以优势效应最强。这种假设与交互激活模型中关于视觉呈现单词识别的论述是一致的  (Harm & Seidenberg， 2004) 。在交互激活模型中，刺激的正字法表征、语音表征和语义表征是相互作用，共同参与词汇识别的，因此它允许熟悉性优势和相似性优势叠加出现。而与交互激活模型相对应的是竞争模型，根据这个模型，对熟悉性敏感和对规则性敏感的加工过程是相互竞争的，很显然，竞争模型不能解释Laszlo和Federmeier这个实验的结果。
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user: 4. 语义加工一致性 前人相关研究假定，刺激项目的性质，比如，正字法规则性和熟悉性，可以决定能否到达语义加工的通道。在电生理学领域，引发与语义加工相关的N400脑电成分的特征还存在争议。  Laszlo和Federmeier  2007年关于熟悉性优势效应的研究证明了熟悉性可以促进词汇语义通道，同时也预测不规则的缩写词跟真假词一样，可以跟高水平词汇语义信息发生快速联系。然而  Laszlo和Federmeier (2007) 的研究不管是单词表任务还是Reicher-Wheeler任务都不要求语义的精确加工，因此为了证明刺激熟悉性在语义加工过程中的作用，就有必要实施一个以首字母缩写词为实验材料包含了语义加工的阅读任务的研究。而且，尽管我们观察到不规则首字母缩写词引发的N400重复效应与规则的真假词引发的N400重复效应一样，与不规则字符串不一样，但是当刺激首次呈现时，不规则字符串与缩写词引发的脑电波是没有区别的  (Laszlo & Federmeier， 2007) ，它们都在N400时间窗口出现了跟真假词相比更正的波幅，这可能是由于不规则的首字母缩写词和字符串的词汇密度不如真假词。那么不规则的首字母缩写词在首次呈现时虽然没有出现像规则的真假词一样明显的N400波幅，但在随后的二次呈现中却表现出了同样的N400重复效应，这就可以说明N400活动至少在某些情况下是被更广泛的脑电波所掩盖的，那么我们据此得出不熟悉不规则的字符串无法进入语义通道的推断还可靠吗？ 为了探究在N400语义加工前是否真的存在一个过滤器以及不规则字符串能否到达词汇语义通道的问题，在这里Laszlo和Federmeier采用了研究N400的经典范式——句尾歧义词  (Kutas & Hillyard， 1980) 来做实验。实验中要求被试阅读五种不同结尾类型的句子，分别是：符合预期的真词、不符合预期的真词、符合预期的首字母缩写词、不符合预期的首字母缩写词和无意义不规则的字符串，实验记录被试的EEG。如果首字母缩写词的语义加工跟真词的一样，那我们就可以观察到这两种刺激类型同等的N400期望效应(和不符合预期的句子结尾相比，N400波幅减小)。另外，通过比较其它三类不符合预期结尾的项目的反应，我们还可以获得一些关于词汇意义性和家族密度在引发N400活动中所起的作用的资料。 在250~450 ms的时间窗口里对项目类型(单词，缩写词)、期望性(符合预期，不符合预期)和电极进行方差分析，结果表明，项目类型和期望性主效应显著，首字母缩写词比真词引发的N400波幅更偏正，符合预期的句子结尾比不符合预期句子结尾的波形更偏正。进一步配对比较显示出，不管是真词还是首字母缩写词，其项目内的期望效应都显著。项目类型与电极以及期望性与电极之间的交互作用都显著，项目类型主效应和期望性的主效应都是在中央顶区最明显。然而，项目类型与期望性之间没有交互作用，表明期望效应在不同的刺激类型之间没有差异。没有发现三阶交互作用。实验结果表明，首字母缩写词同样出现了N400期望效应(符合预期的句子结尾比不符合预期的句子结尾N400波幅更偏正)，这在波形大小、分布范围和潜伏期上都与真词的期望效应没有差异，这说明不管是以词表的形式呈现还是以句子背景呈现，熟悉不规则的缩写词都可以出现和真词一样的N400，且都对N400重复效应和N400一致性效应敏感，进一步验证了前面的研究，说明熟悉的首字母缩写词和真都以同样的方式很语义相联系，不支持阅读中的双加工模型。熟悉缩写词的反应与真词的反应之间唯一的不同就是和后者相比，前者的N400波幅更偏正。跟前面的研究  (Laszlo & Federmeier， 2007) 以词表的形式呈现一样，该研究以句子形式呈现同样出现了这样的结果，这还是可以用家族密度来解释，和真词相比，缩写词家族密度更小，因此N400波幅更小，这就说明除了熟悉性和规则性以外，家族密度也是影响N400的一个重要因素。 该研究中有一个值得注意的结果就是不规则字符串也显示出了一个清晰的N400的成分，跟前面  Laszlo和Federmeier  2007年以词表为材料的不规则字符串只是出现一些广泛的积极电位的结果不一样。基于形态学的解释  (Deacon et al.， 2004) ，不规则字符串之所以不能引起完全的N400活动是因为一部分字符串在进入加工之前被过滤掉了。在词条背景下，首字母缩写词首次呈现时跟无意义字符串一样表现出广泛的积极电位，没有出现一个清晰的N400波幅，而在随后的二次呈现中又出现了典型的N400重复效应  (Laszlo & Federmeier， 2007) 。这就存在一个问题：仅仅根据地形学来判断N400是否出现真的合适吗？事实上，在  Laszlo和Federmeier (2008) 研究中，不规则字符串在365 ms处出现了负偏向的波，跟N400的大小和分布差不多，因此，似乎无意义不规则的项目也能引发N400，那么关于在N400加工之前存在过滤器的推论是站不住脚的。因此，Laszlo等人认为并不是因为在语义通达处有一个什么过滤器，所有字符串都会试图自动的进入语义通道，但这并不意味着所有的刺激都能成功地进入语义通道。要想进入语义通道得到充分的语义加工，要么刺激本身具有语义表征的特性(如首字母缩写词)，要么可以激活邻近的能够进行语义表征的真词(如假词)，或者同时满足两个条件(如真词)。无意义不规则的字符串之所以在词条呈现的条件下没有出现N400是因为它没有语义加工的背景作支撑，如果提供了充分的语义背景环境，那么在经验的作用下，识别一个新的单词形式到达语义映射也是有可能的。这可以通过在句子或是相关的语言环境中测试不规则字符串是否出现N400重复效应来检验。 综上所述，前人的研究表明词汇规则性在语言认知中表现出优势效应，在以熟悉的首字母缩写词为材料的研究中，我们又发现熟悉性在语言认知中有着关键的作用，  Laszlo等人(2008) 的进一步研究又说明，规则性和熟悉性并非是决定一个语词信息能否进入语义加工的关键特征，在有语境的背景下，即使是不熟悉也不规则的无意义字符串也可以进入语义加工通道。
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user: 摘 要 临床上，中毒性心肌炎引发恶性心律失常的病例少有报道。我们汇报一位中年患者吸入污染毒物后出现恶性心律失常的病例。特别是患者在短时间内出现的心电图动态变化令人迷惑，值得探究。我们也提出在类似情况下积极处理的建议。 关键词 :中毒性心肌炎，恶性心律失常
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user: 1. 引言 临床上心肌炎最重要的病因是病毒感染，但许多感染性因素、系统性疾病、药物和毒素都可以引起心肌炎[ 1 ] -[ 4 ] 。重症心肌炎并发心律失常时有报道，但中毒性心肌炎引发的恶性心律失常却很少见。 2015年5月我院急诊科曾收治一名中年男性患者，并请心内科医生进行专科会诊。患者在短暂病程中病情变化迅速、复杂，虽积极抢救，但患者最终无存活可能。纵观整个病程，患者的临床诊断、治疗、特别是心电图的变化存在诸多引发思考之处。
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user: 2. 临床资料 2.1. 病情简介 主诉：呼吸困难22小时。 现病史：患者，男性，42岁。2015年05月22日跳入深约8米排污井内救人过程中，突然出现意识障碍，后被消防人员救起后送入当地医院，约1小时后清醒，意识恢复后自觉呼吸困难，无发热及胸痛。当地医院给予静脉药物治疗后，转诊至我院急诊科。给予抗炎、抗真菌治疗后，于发病后22小时收入急诊重症监护室进行治疗。 既往史：既往健康，无高血压、冠心病病史，无糖尿病病史。近期无感染病史。无晕厥病史。否认其他病史及食物药物过敏史。吸烟10余年，平均5~10日/天，未戒烟。无嗜酒史。 入院查体：神清，语利，BP 147/94 mmHg，HR 142次/分，R 37次/分。双腋下和左上臂内侧可见片状瘀斑。双肺呼吸音粗，双肺底呼吸音弱，右侧为著。心率：142次/分，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹软，肝脾未触及肿大，全腹无压痛及反跳痛。左胫前可见纵行长短不一划痕。 2.2. 相关检查 实验室检查：心肌酶及肌钙蛋白升高(CK 1507 IU/L， CK-MB 4.2 ng/ml， CTnI 2.8 ng/ml)，NTproBNP 正常(32.78 pg/mL)，余见表1，表2。心电图：窦性心动过速。心脏超声：未见明显异常(具体见表3)。肺高分辨CT：双肺感染性病变，符合真菌感染。 2.3. 诊断 根据患者病史、查体、急诊辅助检查结果，初步主要诊断为：重症肺炎(吸入性、真菌性)。 2.4. 治疗过程 入院当天：给予支气管肺泡灌洗及对症治疗。患者呼吸稍费力，时有咳嗽，无咳痰，持续鼻导管吸氧。请心内科专科会诊，考虑可能为中毒导致的心肌损害，建议给予营养心肌治疗。心电图：多导联ST段抬高，并有动态演变(见图1(a)、图1(b))。 入院第二天，患者自觉憋气，无胸痛。给予面罩吸氧。BP 103/85 mmHg，HR 120次/分，R 45次/分，SPO 2 91%。实验室检查：心肌酶较前进一步升高(CK 3394 IU/L， CK-MB 22 ng/ml， CTnI 0.06 ng/ml)， Table 1 Blood routine examination and blood gas analysi 检查指标 血常规 血气分析 WBC(×10 9 /L) N(%) Hb(g/L) PLT(×10 9 /L) PH PO 2 (mmHg) PCO 2 (mmHg) BE(mmol/L) HCO 3 (mmol/L) 急诊 7.64 84.4 137 194 7.420 81.9 27.6 入院第一天 入院第二天 19.77 92.4 134 180 7.38 63 32 -5 18.9 入院第三天 7.30 59 29 -12.1 14.3 表1. 血常规与血气分析 Table 2 The biochemical test result 检查 指标 CK (IU/L) CK-MB (ng/ml) CtnI (ng/ml) LDH (IU/L) HBDH (U/L) AST (U/L) ALT (U/L) TBIL (umol/L) DBIL (mmol/L) IBIL (mmol/L) K + (mmol/L) Cr (umol/L) GLU (mmol/l) 急诊 1507 4.2 2.8 257 182 53 28 17.31 3.81 13.51 3.3 73.50 6.12 入院 第一天 3307 16.5 0.15 307 201 95 43 45.43 6.91 38.52 4.3 76.10 6.35 入院 第二天 3318 19.2 0.01 337 220 159 59 4.6 84.20 入院 第二天 3394 22 0.06 400 275 178 80 入院 第三天 2825 20.2 0.14 470 330 238 114 28.35 8.5 19.35 4.4 132.90 表2. 各项生化检查结果 Table 3 Cardiac ultrasoun 室壁运动 瓣膜状况 LVEF 其它 入院 第一天 正常 无反流 67% 无 入院 第二天 节段性室壁运动减低(左室心尖运动幅度减低，前室间隔中间–心尖段运动幅度减低) 二尖瓣反流(轻度) 三尖瓣反流(轻度) 61% 无 入院 第三天 室壁运动普遍减低(以左室侧后壁为著、室间隔运动幅度轻度减低、右室壁运动幅度减低) 二尖瓣后叶轻度脱垂并反流(轻–中度)、三尖瓣反流(轻–中度) 35% 右室收缩功能减低(右室面积变化分数32.3%) 表3. 心脏超声 余见表3。心电图：广泛ST段较前抬高(见图2(a)、图2(b))。考虑患者不能除外应激性心肌病，同时存在吸入性肺炎(细菌 + 真菌)、ARDS。治疗上：静脉泵入非二氢吡啶类钙拮抗剂地尔硫卓。患者使用后出现两次短阵室速，可自动转复，后停用。心脏超声提示：节段性室壁运动减低(具体见表3)；心电图见图3(a)、图3(b)。 入院第三天，患者自觉呼吸困难，憋气较前加重，仍无胸痛。SPO 2 82%，给予无创呼吸机辅助呼吸。BP 114/85 mmHg，HR 125次/分，R 30次/分。曾间断发作短阵室速，可自动转复，给予β受体阻滞剂艾司洛尔静脉泵入控制心室率，效果不佳。后患者出现显著呼吸窘迫。心脏超声提示：室壁运动普遍减低、左室收缩功能明显减低(LVEF 35%)，具体见表2；心电图见图4(a)、图4(b)。再请心内专科会诊，考虑患者存在室速，使用β受体阻滞剂效果不明显，建议使用利多卡因。患者病情进行性加重，诉呼吸困难、烦躁，频繁发作室速，静脉使用利多卡因，效果不佳。曾给予静脉胺碘酮治疗，出现血压和心率下降后停用。 入院第四天，患者于凌晨突然出现意识丧失(见图5(a))，除颤后后心率下降至76次/分，呈宽大畸形 图1. 心电图；(a) 2015-05-23-14:10；(b) 2015-05-23-20:35 图2. 心电图；(a) 2015-05-24-06:00；(b) 2015-05-24-11:35 QRS波(见图5(b))，立即给予各种抢救处理措施，后气管插管、呼吸机辅助呼吸。虽经积极抢救，患者恢复自主心律，但仍处于昏迷状态，并且双侧瞳孔散大。患者家属出于信仰，放弃抢救出院。 2.5. 最终临床主要诊断 中毒性心肌炎、心功能不全、心律失常、室性心动过速、室性颤动、沼气中毒、重症肺炎(细菌 + 真菌性)、急性呼吸窘迫综合征、急性肝功能不全、急性肾功能不全。
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user: 3. 讨论 根据患者的临床症状、体征、辅助检查应考虑有无急性冠脉综合征、应激性心肌病等。患者为中年男性、既往无冠心病史、仅有吸烟(冠心病危险因素)，无明显胸痛、肌钙蛋白升高不明显(与CK不平行)、 图3. 心电图；(a) 2015-05-24-21:24；(b) 2015-05-24-23:08 图4. 心电图；(a) 2015-05-25-04:55；(b) 2015-05-25-07:54 心电图与心脏超声无急性心肌梗死的动态演变，临床上不支持急性冠脉综合征的诊断。 患者虽在应激状况下发病、无典型应激性心肌病心电图改变(V1-V3导联ST段抬高、多导联T波倒置)，心脏超声未见左室呈球囊样改变，未见左室基底段运动增强，缺乏支持应激性心肌病的相应证据。 患者为跳入排污井后晕厥，考虑可能吸入各种复杂污染毒物引起。入院以后给予积极支气管肺泡灌洗和抗生素全面覆盖，但毒性物质引发全身器官损害，尤以心脏和肺为著，中毒物质造成广泛的心肌损害，引起心电图J波抬高，出现恶性心律失常，最终发生室颤。此例中毒性心肌炎可考虑为重症心肌炎，短暂病程中病情进展迅速、未给临床诊治留有充足时间和机会，最终结局不良。此患者无明显胸痛表现，肌钙蛋白与心肌酶谱的升高并不匹配，超声心动图从最初无明显异常到最后室壁运动普遍减低。心电图的动态变化更是令人迷惑。患者心电图有多导联ST-T改变，广泛的J波，使用各种抗心律失常药物(利 图5. 心电图；(a) 2015-05-25-17:14；(b) 2015-05-26-00:29 多卡因、胺碘酮、B受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙拮抗剂)均无明显效果，曾尝试静脉应用异丙肾上腺素J波也无回落，最终患者反复出现室速、室颤。广泛导联的J波是高危的心电图表现[ 5 ] 。考虑该患者为中毒引发的广泛心肌损害、J波，最终出现尖端扭转室速、室颤恶性心律失常。病情无法控制可能与有毒物质无法及时有效清除有关。反思此例患者，若早期及时转运至可行体外膜肺氧合(ECMO)的监护室纠正循环呼吸衰竭也许会有一线生机。
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user: 摘 要 本文中，我们研究了第二类s-凸函数，把凸函数的子母定理推广到s-凸函数的相应形式，由此证明了Ky-Fan型不等式，Milne型不等式。 关键词 :凸函数，第二类s-凸函数，子母定理，Milne型不等式，Ky-Fan型不等式
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user: 1. 引言 在文献[ 1 ] 中，H. Hudzik与L. Maligranda考察了以下的一类函数： 定义：固定某个 ，对于 ，如果函数 满足： 那么称如果函数 为第二类s-凸函数，记为 。以下简称s-凸函数。 关于s-凸函数，我们有如下一些性质：(参见文献[ 2 ] 、[ 3 ] ) (1) 若 ，函数 为s-凸函数，则函数 在 上非负。 (2) 若f是单调非减的s-凸函数，g是 上非负的凸函数，则复合函数 也是s-凸函数。 (3) 若f是φ-函数及s-凸函数，g是 上的φ-函数及凸函数，则复合函数 也是s-凸函数。特别地， 是s-凸函数。这里一个函数h被称为φ-函数是指函数 、连续、单调非减，并且 。 (4) 假设函数 是s-凸函数， ，f在 上可积，那么如下Hermite-Hadamard型不等式成立： 显然正的凸函数是s-凸函数； 是s-凸函数；由性质(2)、(3)可以从已知的s-凸函数得到新的s-凸函数。另外Dragomir和Pearce(见[ 2 ] ，pp. 288-292中的定理190、191)还证明了所谓的F-映射与H-映射都保持s-凸性质，由此派生出一些s-凸函数，但是关于s-凸函数非平凡的例子所知不多，我们甚至不知道简单的形如 的s-凸函数。如何给出新例子，是值得研究的问题。另外s-凸函数在概率论的研究中也有重要应用。 另一方面，我们有如下的关于凸函数的子母定理： 定理A(见[ 3 ] [ 4 ] )：假设 是严格凸函数，并且 由 所定义，那么对任意正实数 与 ，不等式 成立，且其中等式成立当且仅当序列 与 成比例。 定理B(见[ 4 ] )：假设 是严格凸函数，并且 由 所定义，那么对任意正实数构成的矩阵 ，不等式 成立，且其中等式成立当且仅当矩阵 的秩为1。 对于凹函数，以上两个定理中的结论反向。 我们将给出关于s-凸函数类似的子母定理，并由此证明了Ky-Fan型不等式，Milne型不等式。
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user: 2. 关于s-凸函数的子母定理 定理2：假设 ，函数 是s-凸函数，如果 由 所定义，那么对任意正实数 与 ，不等式 成立。 证明：只需对n=2情形证明。由于g是s-凸函数，我们有 所以定理成立。 与凸函数情形不同，在s-凸函数的子母定理中，等式成立一般不能得出两组正实数成比例。 类似地，我们定义多元函数 是s-凸函数，如果对某个固定 ，不等式 对于 都成立。当 时，s-凸函数就是通常意义下的正值凸函数。对正值凸函数有 在 时成立，所以多元函数正值凸函数都是s-凸函数，但是反之未必对，正值凹函数也有可能是s-凸函数。我们知道多元函数为凸函数当且仅当它的Hesse矩阵是正定的，某函数的Hesse矩阵正定可以推论函数s-凸。类似于一元情形，容易证明多元函数的子母定理。 定理3：假设 是s-凸函数， 由 所定义，那么对任意正实数构成的矩阵 ，成立以下不等式： 。
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user: 3. 定理的应用 定理4：对任意正实数 与 ， 在 时以下不等式都成立： (1) Ky-Fan型不等式： ，这里已假设 。 (2) Cauchy-Schwarz不等式： 。 (3) 对任意正实数 ， 与 ， 成立如下Milne型不等式： 。 (4) 对任意正实数 ， 与 ，成立如下Milne型不等式： 。 证明： (1) 由于 ， ，当 ， 是凸函数，显然也是 -函数，由性质(3)可知 是s-凸函数。由定理2， 即满足Ky-Fan型不等式。注：经典的Ky-Fan不等式是这里的不等式一个特殊情况。 (2) 由于 ， 是凸函数，所以也是s-凸函数。由定理2， 即满足次线性不等式： ，我们令 ，此式化为Cauchy-Schwarz不等式。注：这里的不等式是一个已知的结果。 (3) 由于对于 ，我们可以计算二元函数 的Hesse矩阵 ，其行列式 ，矩阵是负定的，所以函数是严格凹函数。由定理B，对应的函数 满足超线性不等式： 又由于 的Hesse矩阵 对于 易见是负定的，所以函数是严格凹函数。由定理B，对应的函数 满足超线性不等式： 将上述两个不等式相乘即证得结论。由定理B，对应的等式成立时，对应的三组正数 成比例。 注：当k=1时，这里的不等式就是文献[ 4 ] 中的Milne不等式。 (4) 由于 的Hesse矩阵显然是正定的，所以是严格凸函数，也是s-凸函数。由定理3，对应的函数 满足次线性不等式： 又由于 的Hesse矩阵 易见它是正定的，所以此函数也是s-凸函数。由定理3，对应的函数 满足次线性不等式： 将上述两个次线性不等式相乘即证得。
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user: 摘 要 磁性脂质体既有脂质体良好生物相容性的优势又具有磁性质而被广泛地用于肿瘤组织的MR增强造影，以实现对肿瘤的预防和早期诊断。本文运用经典的薄膜分散法制备出了一种结构较为新颖的磁性脂质体即负载疏水性Fe 3 O 4 纳米粒子的脂质体。研究了脂浓度、卵磷脂和胆固醇质量比等因素对磁性脂质体的性能影响，并通过TEM、DLS等手段进行形貌和粒径表征。另外，我们采用邻菲罗啉分光光度法测定Fe含量，以包封率为指标，对影响制备HMLs的因素进行正交实验。结果表明：当脂质体的浓度维持在0.5~2.0 mg/mL，卵磷脂和胆固醇的质量比在2:1~6:1之间时，所得脂质体复合体的稳定性良好，形貌及大小分布均匀，主要呈现夹心式形貌，粒径为125.3 ± 12.9 nm；当初始铁浓度为0.5~3.0 mg/mL时，HMLs的包封率为90%~71.0%。并且HMLs拥有很高的铁含量，这表明其作可潜在的用作肿瘤磁共振成像(MRI)造影剂以增强肿瘤造影的效果。 关键词 :纳米磁性脂质体，疏水性Fe 3 O 4 纳米粒子，薄膜分散法，磁共振成像
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user: 1. 引言 脂质体是一种类似于生物膜的人工膜，具有很好的生物相容性。当其与磁性纳米Fe 3 O 4 粒子(Magnetic Fe 3 O 4 NPs)结合时，不仅可以牢固地结合在纳米颗粒表面，而且还可以显著改善壳聚糖包覆地磁性纳米颗粒作为MRI造影剂所引起的过敏反应、稳定性差[ 1 ] [ 2 ] 等不足，从而增加MR图像的对比度，提高疾病诊断的准确性和灵敏度。Zhang等人 [ 3 ] 发现，使用脂质体作为修饰剂能显著提高磁性粒子的标记效率，增加磁性粒子的摄取率，使得MR图像对比度提高，并更加准确地检测出微小病灶。磁性脂质体是一种用于网状内皮系统的对比剂，可用于肝、脾、淋巴结及骨髓等富含网状内皮细胞的组织和器官的MR增强扫描 [ 4 ] 。 就结构分类而言，磁性脂质体大致可以分为以下两种类型：1) 亲水性的磁性纳米粒子包封于脂质体的内水核中(MLs-W is liposomes with hydrophilic Fe 3 O 4 NPs in the inner aqueous core)；2) 疏水性磁性纳米颗粒嵌入磷脂双分子层中(Hydrophobic Magnetic Fe 3 O 4 NPs-Liposomes HMLs)。目前大多数研究是倾向于MLs-W的探索 [ 5 ] [ 6 ] ，而对HMLs的研究则很少涉及。但是对于MLs-W而言，有磁含量不高，MRI成像效果差；磁性粒子的密度较大、易沉降、易引发一些对生物体的毒性效应等缺点 [ 7 ] 。为此本文将疏水性Fe 3 O 4 NPs与脂质体结合，组装出一种结构较为新颖的磁性脂质体，利用其结构特点避免和解决上述问题。在本文中，首先采用油水界面法制备疏水性Fe 3 O 4 NPs；其次采用薄膜分散法将之前所制备的疏水性磁性纳米粒子包载入脂质体内部(图1)。
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user: 2. 实验部分 2.1. 试剂与仪器 试剂：氯化高铁、七水合硫酸亚铁、环己烷、油酸、氨水、无水乙醇、氯仿、大豆卵磷脂(SPC)、胆固醇(CH)、无水甲醇、氯化钠及磷酸盐缓冲液等均为分析纯；氮气(99.9%)；超纯水应用于整个实验过程。 仪器：电子分析天平(BS-124S赛多利斯仪器系统有限公司)，恒温磁力搅拌器(S21-2上海司乐仪器有限公司)，超声波清洗器(SK2200H上海科导超声仪器有限公司)，高速离心机(Centrifuge5810德国艾本德股份有限公司)，循环水式多用真空泵(SHB-III上海豫康科教仪器设备有限公司)，旋转蒸发仪(ZX-98上海鲁伊工贸有限公司)，透射电子显微镜(HT7700日本日立)，超导临床磁共振系统(3T Signa HDxt GE公司)，傅里叶红外光谱仪(Avatar380美国热电集团)。 2.2. 疏水性磁性Fe 3 O 4 纳米粒子(Fe 3 O 4 NPs)的制备 本文以FeCl 3 ·6H 2 O和FeSO 4 ·7H 2 O的混合液为水相，环己烷为油相，通过一种新颖的油水界面法来制备疏水性Fe 3 O 4 纳米粒子。将混合液置于室温水浴中，搅拌均匀之后，加入油酸为表面活性剂对其进行疏水性修饰，最后再逐滴加入6.0 M的氨水10 mL，在氮气保护下搅拌反应4 h。反应结束后移除水浴，继续在氮气保护下陈化1 h，之后通过磁分离用超纯水和无水乙醇交替洗涤3~5次，将其分散在氯仿中，保存备用。 2.3. 负载疏水性Fe 3 O 4 NPs的脂质体(HMLs)的制备 采用经典的薄膜分散法制备HMLs 1) 取100 mg SPC和25 mg CH充分溶解于含有20 mL氯仿-甲醇混合溶剂的(体积比为2:1)茄形瓶中，接着向上述混合液中加入适量的Fe 3 O 4 -OA NPs氯仿溶液，混合均匀；2) 将上述盛有混合液的茄形瓶置于45℃水浴中旋转蒸发2.0 h直至形成均匀透明的薄膜；3) 向含有干燥磷脂膜的茄形瓶中加入50 mL PBS缓冲液(pH = 7.2)，放置在磁力搅拌器上搅拌4.0 h至膜完全脱落，并通过超声分散使其形成半透明混悬液液。最后将所得的混悬液通过滤膜过滤和透析纯化，即得到HMLs，如图2所示。