DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 1. 引言 卵巢癌是女性生殖系统最常见的三大恶性肿瘤之一，致死率居妇科恶性肿瘤首位，对女性生命与健康造成严重威胁 [ 1 ]。近年来，通过随着肿瘤发生发展机制的不断研究，靶向特异性因子的恶性肿瘤免疫疗法吸引了众多学者的关注，但其仍处于初期研究阶段。因此，寻找通过特异因子治疗卵巢癌的方式至关重要 [ 2 ]。 FOXP1是叉头框转录因子家族的成员，具有多种生理功能。近年来研究发现，FOXP1在卵巢癌的发生发展中具有促进作用，并与卵巢肿瘤的恶性生物学行为和化疗耐药密切相关 [ 3 ]。本文期望通过重点阐述FOXP1促进卵巢癌细胞上皮–间充质转化、调节肿瘤干细胞特性等方面的具体作用机制，结合国内外的最新研究作一综述，为探索卵巢癌早期诊断和靶向治疗提供理论依据。
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user: 2. FOXP1的分子结构与生理功能 FOXP1的编码基因位于3号染色体第1区第4带第1亚带，在结构上，由DNA结合域和蛋白质-蛋白质结合域两种结构域组成 [ 4 ]。转录因子FOXP1的早期研究报道多是关于细胞正常发育、言语功能形成、调节运动神经元等生理成长方面。近年来，在肿瘤微环境中，研究者们普遍认为FOXP1可能是潜在的癌基因或是肿瘤抑制因子，而具体的功能和作用则取决于不同的细胞背景 [ 5 ]。已发现FOXP1在B细胞淋巴瘤和肝细胞癌中高表达，并造成了较差恶性肿瘤结果。另一方面，在前列腺癌、子宫内膜癌等生殖肿瘤疾病中的较差结果与FOXP1表达丧失相关。这些相同结局下FOXP1的异常表达，说明转录因子FOXP1可能在不同肿瘤疾病的进程中发挥着重要作用 [ 6 ]。
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user: 3. FOXP1对卵巢癌发生发展的影响 转录因子FOXP1作为近年来发现的新型肿瘤标志物，可与DNA特异性结合，促进细胞周期GI期阻滞，导致细胞凋亡，促进肿瘤增殖。现有研究证据表明，FOXP1表达上调与卵巢癌临床分期密切相关，其通过提高肿瘤源性，促进卵巢癌的发生发展和化疗抗性 [ 7 ]。 3.1. FOXP1促进卵巢癌细胞增殖、转移和侵袭 研究发现，FOXP1高表达的卵巢癌患者癌细胞活跃，更易发生侵染转移，肿瘤恶性程度较高。不仅如此，通过生物信息学分析FOXP1对卵巢癌患者生存率的影响，平均生存期降低的卵巢癌患者们，转录因子FOXP1的表达明显上升。为了解FOXP1与卵巢癌细胞间的相互影响。2015年Eun [ 3 ] 等研究者通过慢病毒感染细胞进行FOXP1敲低和过表达实验，发现高表达FOXP1的卵巢癌细胞在形成肿瘤干细胞球状体时，相比较低表达的细胞，得到了尺寸更大、数量更多的球状体；同时发现球状体中所含细胞数与FOXP1的表达成正相关。当通过Transwell测定法测定细胞迁移、侵袭能力时，FOXP1过表达显著促进了细胞发生迁移和侵袭等行为。另外Hu等检测152例卵巢癌患者组织样本中FOXP1核酸和蛋白的表达，对比癌旁正常组织，发现FOXP1在卵巢癌组织中表达明显增加。 以上众多研究结果表明FOXP1在卵巢癌中高表达，促进了卵巢癌细胞增殖、转移和侵袭的生物学行为。而分子靶向治疗结合传统治疗方式已逐渐成为当今肿瘤疾病治疗的新手段。因此，FOXP1将有希望成为卵巢癌治疗的分子标志物。 3.2. FOXP1参与卵巢癌细胞化疗抗性 卵巢癌传统治疗方式是肿瘤细胞减灭术后辅以药物进行化疗，大多数患者经过传统治疗后，病情得以缓解，但是随着药物化疗的逐渐治疗，几乎无一例外产生了化疗药物抗性，而化疗抗性的产生是肿瘤复发、癌症死亡的主要原因 [ 8 ]。因此，如何解决卵巢癌治疗过程中产生的化疗抗性，成为提高卵巢癌疗效的关键问题。研究发现，在药物敏感型和抗药型的卵巢癌组织样中分析比较，抗药型组织样中FOXP1蛋白表达显著上调，同时，过表达FOXP1增强了卵巢癌细胞对化疗药物的抗性，相反，抑制FOXP1的表达，减少了卵巢癌细胞对化疗药物的抗性 [ 9 ]。相似的研究证实抑制自噬基因ATG14的表达，可以增强顺铂耐药卵巢癌细胞顺铂药物的敏感性；研究者们通过顺铂耐药细胞和顺铂敏感细胞比较分析，发现FOXP1和自噬相关蛋白ATG14和MDR-1在蛋白表达水平上耐药细胞明显高于敏感细胞，而细胞核中FOXP1表达量明显增加，表明更多的FOXP1从细胞质传送到细胞核，以充当转录因子，实现LC3II/LC3-I蛋白表达比例和BECLIN1蛋白表达增加，从而诱导耐药细胞发生自噬行为，增强卵巢癌细胞对化疗药物的抗性。随着研究的不断深入，在人卵巢癌细胞中，基因芯片测定显示FOXP1与ATG14的启动子结合，在顺铂耐药细胞株中两者均普遍高表达，且存在显著相关性。FOXP1过表达增强了卵巢癌细胞对化疗药物的耐药能力，同时促进卵巢癌细胞中ATG14 mRNA和蛋白水平的表达。因此，不难发现FOXP1通过调节自噬因子ATG14、MDR-1等实现卵巢癌细胞产生化疗抗性。 以上众多研究结果表明，FOXP1在卵巢癌的化疗抵抗中起重要作用，可作为预测肿瘤耐药的关键分子标志物，也可能作为卵巢癌中克服化疗抗性的新靶标。
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user: 4. FOXP1在卵巢癌中的机制研究 转录因子FOXP1通过促进卵巢癌细胞发生EMT、调节肿瘤干细胞特性和调控信号转导通路等作用机制，实现在卵巢癌发生发展、转移和化疗抗性中重要的促进作用 [ 10 ]。 4.1. FOXP1促进卵巢癌细胞发生EMT 上皮间充质转化(EMT)存在于肿瘤发生发展过程中，肿瘤细胞通过上皮间充质转化获得干细胞特性，在机体内进行转移，造成肿瘤扩散和复发 [ 11 ]。转录因子FOXP1通过调节卵巢癌细胞发生EMT促进肿瘤的发生发展和化疗抗性，上调FOXP1在卵巢癌细胞中的表达，显著增加了N-钙粘蛋白(N-CADHERIN)、波形蛋白(VIMENTIN)等EMT相关基因的表达，通过减少肿瘤细胞之间的黏附特性，将不移动的上皮细胞转化为可移动的侵袭性间质细胞，导致细胞无限增殖，进而发生浸润和转移。综上所述，转录因子FOXP1在卵巢癌细胞中通过提高间质蛋白表达水平，使细胞获得间质特征，促进肿瘤细胞上皮间充质转化，诱导细胞发生侵袭、转移和化疗耐药。因此，未来期望通过FOXP1对卵巢癌转移、耐药进行评估，开发通过抑制卵巢癌EMT实现抗肿瘤转移、耐药的有效治疗方案。 4.2. FOXP1调节肿瘤干细胞特性 据研究报道称，在恶性肿瘤的进程中，具有干细胞样特征的一小类细胞被称为肿瘤干细胞，其表现出较强的自我更新能力、高致瘤性和化疗抗性等，故被大家广泛认定为肿瘤转移和肿瘤复发的主要原因 [ 12 ]。因此，关于卵巢癌中肿瘤干细胞特性的机制研究对于卵巢癌患者无复发性治疗的发展至关重要。随着对肿瘤干细胞研究的不断深入，确定卵巢癌中的转录因子FOXP1直接参与调节肿瘤干细胞的干性相关基因表达。通过对特征基因ABCG2、OCT4、NANOG、SOX2启动子进行报告分析，FOXP1的过表达显著增强了ABCG2、OCT4、NANOG、SOX2的转录活性 [ 13 ]。当在每个报告构建体中搜索FOXP1的结合位点时，ABCG2、OCT4和SOX2的启动子显示出假定的FOXP1结合位点，而NONOG启动子没有，表明FOXP1参与上调卵巢癌肿瘤干细胞的特征基因表达。同时，通过体内实验研究发现，分别裸鼠注射FOXP1敲低、过表达卵巢癌细胞进行裸鼠成瘤实验。FOXP1敲低组产生的肿瘤重量，明显小于过表达组的肿瘤重量，此类现象表明FOXP1与卵巢癌肿瘤干细胞特征表现的直接相关性，推断FOXP1通过促进肿瘤干细胞特性发展相关基因的表达，在调节肿瘤干细胞特性方面发挥关键作用。总的来说，目前研究表明FOXP1通过促进卵巢癌细胞产生干细胞特性而作为癌基因发挥作用，未来有望通过FOXP1入手解决肿瘤干细胞难题，探索治疗卵巢癌的有效靶点。 4.3. FOXP1调控分子信号转导通路 ATP结合盒(ABC)转运蛋白作为一类膜蛋白，具有逆浓度梯度将抗癌药物转运出细胞外的能力，使肿瘤细胞获得化疗抗性 [ 14 ]。通过细胞实验研究发现，在卵巢癌细胞中，敲低FOXP1的表达，增加细胞对化疗药物敏感性的同时，降低了药物转运蛋白ABCB1、ABCG2、ABCC6等核酸水平的表达，而过表达FOXP1增加细胞化疗抗性同时，促进了ABCB1、ABCG2、ABCC6等核酸水平的表达。以上研究结果表明，卵巢癌细胞中FOXP1的表达与药物转运蛋白的表达和化疗药物耐药性呈正相关，促进了卵巢癌化疗抗性的产生。 雌激素在人类卵巢癌的进展中起着至关重要的作用，而雌激素是通过雌激素受体(ER)发挥作用 [ 15 ]；受体可分两种不同的ER亚型：ERa和ERb，两者之间存在拮抗作用 [ 16 ]。研究发现，在卵巢癌中雌激素可以诱导FOXP1基因的表达。通过免疫共沉淀和荧光双染色实验，了解到卵巢癌中FOXP1，ERa和ERb的共定位存在于细胞质中，而在卵巢癌组织样本中FOXP1蛋白表达水平在细胞质中明显增加，ERb在卵巢肿瘤中的表达模式与FOXP1蛋白相似，推测出FOXP1蛋白表达与核ERb表达成正相关，表明它们之间的相互作用可能促进卵巢癌的发展，为FOXP1和ER之间的关系提供了初步研究证据。然而，两种雌激素受体在卵巢癌中的作用关系尚有争议 [ 17 ]，因此需要进一步研究才能确定雌激素与FOXP1两者在卵巢癌中作用机制的关联性。 MicroRNAs (miRNAs)是一类短链小分子非编码核糖核酸，具有靶向调控基因表达的功能 [ 18 ]。研究表明，MicroRNAs通过调控肿瘤因子的表达，参与癌症的发生发展和化疗抗性的产生 [ 19 ]。据研究报道，几种MicroRNAs的异常表达，通过与转录因子FOXP1组成信号调节通路参与调节卵巢癌的发生发展和化疗耐药的产生。譬如，MicroRNA‑152通过靶向抑制FOXP1的表达参与抑制卵巢癌细胞的增殖和迁移 [ 20 ]，miR-29c-3p靶向下调FOXP1的蛋白表达从而抑制卵巢癌细胞发生自噬和顺铂化疗敏感性，miR-374b-5p在卵巢癌中抑制细胞增殖、迁移、上皮间充质转化和顺铂耐药；然而FOXP1通过抑制miR-374b-5p转录活性降低miR-374b-5p的表达。以上研究结果说明，MicroRNAs与转录因子FOXP1在卵巢癌中的研究至关重要，有希望制定以分子靶标为治疗手段的卵巢癌治疗新策略。
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user: 5. 结语 迄今为止，随着研究的不断深入，分子靶向治疗因其高效率、低危害等优势成为恶性肿瘤治疗的新趋势 [ 21 ]。而转录因子FOXP1作为癌基因，通过促进上皮间充质转化、调节肿瘤干细胞特性、调控多种分子信号转导通路等机制，在卵巢癌的发生发展和化疗抗性中发挥重要作用。因此本文通过总结分析FOXP1在卵巢癌中作用及其机制的最新研究进展，为FOXP1作为卵巢癌诊断、治疗的新型标志物提供参考依据，根据这些机制的研究，将为卵巢癌的靶向治疗提供新的新思路和方向 [ 22 ]。
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user: 摘要 外层空间电磁环境复杂，作为空间载荷的重要组成部分之一，空间相机的设计要求高可靠性，其中良好的电磁防护与兼容性不可或缺。本文从空间相机的实际场景出发，分析了外层空间的电磁环境，包括可能出现的外层空间电磁干扰、产品自身的电磁自兼容和对外电磁辐射及其影响，针对性设计电磁防护与兼容措施，定量分析产品的电磁防护与兼容性能，最后通过产品实际设计和第三方检测，验证了设计的正确性。
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user: 1. 引言 外层空间由于没有大气层防护，其电磁环境复杂，主要包括宇宙辐射、强爆炸特别是核爆炸产生电磁脉冲和自身电磁辐射与兼容等 [ 1 ] [ 2 ]。 空间环境中包括地球捕获带电子和质子、太阳耀斑质子、宇宙线质子辐射等，其产生的总剂量效应会改变航天器的结构功能材料、电子元器件的物理性能，它使玻璃材料在严重辐照后会变黑变暗，透过率降低；热控材料发射率、吸收率变化；有机材料的物理性能和机械性能下降；半导体器件性能衰退等 [ 3 ] [ 4 ]。 核电磁脉冲是核爆炸瞬间产生的一种强电磁波。它与自然界的雷电十分相似，其杀伤半径随爆炸高度升高而增大，核电磁脉冲的影响危害半径可达几千功率，它能消除计算机内储存的信息，使自动控制系统失灵，无线通讯受到干扰和损坏。核电磁脉冲影响和攻击电子设备的过程中，通过辐射耦合和传到耦合(这两种耦合往往是交杂在一起的)进行破坏和干扰电子设备，其表现形式为产生瞬态的高电压和高电流，进而损坏设备 [ 5 ]。 空间相机在对宇宙辐射与核电磁脉冲的防护外，其自身的电磁兼容环境也极为重要，甚至为主要影响因素。电磁自兼容一方面能够减少自身对外界产品的辐射影响，如对北斗系统等导航信号的电磁干扰；一方面能够减少外部产品对自身的辐射影响，如电源注入干扰等 [ 6 ] [ 7 ]。 因此，为保证空间相机工作可靠性，需要定量分析空间电磁环境并进行针对性设计，并按照GJB151B弹载光电产品的要求进行电磁兼容试验考核，如表1所示，通过实际实验数据验证其有效性 [ 8 ] [ 9 ]。 Table 1 Electromagnetic compatibility requirements of space camer 代号 名称 CE102 10 kHz~10 MHz电源线传导发射 CS101 25 Hz~150 kHz电源线传导敏感度 CS112 静电放电敏感度 CS114 4k Hz~400 MHz电缆束注入传导敏感度 CS115 电缆束注入脉冲激励传导敏感度 CS116 10 kHz~100 MHz电缆和电源线阻尼正弦瞬变传导敏感度 RE102 10 kHz~18 GHz电场辐射发射 RS103 10 kHz~40 GHz电场辐射敏感度 RS105 瞬态电磁场辐射敏感度(核电磁脉冲) 表1. 空间相机电磁兼容要求
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user: 2. 相机组成 空间由光学镜头和CMOS成像器件组成，光学镜头实现场景和被观测目标的可见光成像，CMOS成像器件对前端光学镜头聚焦于靶面的光信号进行光电转换，输出数字视频信号给信息处理单元，三维效果如图1所示。 图1. 空间相机三维模装图 空间相机外壳采用铝合金材料，结构件连接部分均采用齿口耦合设计，并涂抹导电胶以保证壳体电连续性。 镜头光学窗口外表面镀具有较低面电阻的ITO膜，保证在可见光光学波段具有较高光学透过率，且能够有效屏蔽该波段以外的其他干扰电磁波背景，从而提高相机自身电磁屏蔽能力。 CMOS成像组件采用27 V供电，根据功能划分，在电路实现时使用三块电路板实现，分别为：成像板、信息处理板和电源板，如图2所示。 图2. PCB实物
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user: 4. 实验验证 为进一步验证设计的正确性，对研制的空间相机开展第三方电磁兼容性试验，在9项试验中，产品工作正常，满足技术要求，如图6是CE102和RE102的第三方测试结果。图7是所有电磁兼容试验项第三方检测评估结果，所有试验项全部通过。 图6. 产品实测图(CE102和RE102) 图7. 第三方试验考核
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user: 5. 结论 本文对空间相机的电磁防护与兼容设计进行了系统性分析，从宇宙空间电磁辐射、核电磁脉冲、自身电磁兼容三方面对空间相机的防护与兼容进行针对性的设计并提出了响应的设计措施，包括电路和结构设计均采取了频率、屏蔽、接地、滤波等。实验摸底和第三方试验结果表明，本文设计正确，所设计的空间相机电磁防护与兼容性能良好，能够满足使用方提出的全部9项性能要求，在实际空间载荷设计与应用中有广泛的参考价值。
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user: 摘要 为了研究北京地区大气边界层的风场特性，利用相干测风激光雷达在北京市朝阳区开展连续观测试验。激光雷达全天时无人值守工作，以VAD扫描方式获取探测区域内的水平风场、垂直风场等数据。对观测数据进行分析，可以发现：激光雷达在沙尘天气下可以获得海拔2500 m范围的风场数据，在阴雨天气下仅可获得海拔1000 m范围的风场数据。四月下旬期间，海拔2000 m处的最大风速可达到8.7 m/s，垂直风速在0~2 m/s范围内。
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user: 1. 引言 大气边界层内的物理化学反应与人类生活密切相关，研究大气边界层风场特征对于指导人类的生产生活十分重要 [ 1 ]。仅开展数值模拟和理论研究对边界层特性探索还不足 [ 2 ]，需要结合边界层风场的观测数据进行研究 [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]。常用于低空风场探测的仪器主要有：超声波风速仪、多普勒声波雷达、微波天气雷达和测风激光雷达，其中超声波风速仪是一种点测量仪器，很难用于探测风场的空间分布；多普勒声波雷达探测能力较弱且波束方向不可移动；微波天气雷达的观测对象主要是大颗粒的散射信号，在空气质量好的情况下，探测能力较差。相比于以上三种设备，测风激光雷达更适于大气边界层的风场探测且具有高时空分辨率的优点，是风场探测的重要设备之一。由于探测多普勒频移方式的不同，可以分为直接测风激光雷达和相干测风激光雷达，其中相干测风激光雷达对于气溶胶散射信号更灵敏，更适于低空风场探测，对于人类活动更有意义。 近年来，相干测风激光雷达被应用在机场低空风切变的监测 [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]、风能资源利用的优化 [ 11 ]、台风的探测 [ 12 ]、大气湍流及三维风场的监测 [ 13 ] [ 14 ] 等领域。本文利用相干测风激光雷达的观测结果对北京地区春季的风场进行初步研究分析。
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user: 2. 探测原理 2.1. 多普勒效应 相干测风激光雷达发射的激光束在传播过程中被大气中的分子和气溶胶粒子散射，散射光相对于发射光产生的多普勒频移∆f与大气粒子的运动速度∆v关系如下： Δ f = 2 Δ v λ (1) 通过鉴频手段获得由于大气粒子运动引起的多普勒频移∆f，进而可以根据公式(1)求出径向风速∆v。 2.2. 相干探测 风速引起的多普勒频移量∆f比激光频率f 0 要小得多。相干探测利用本振参考光信号与回波光信号混频，将不易探测的高频信号调制成携带多普勒频移量∆f的中频信号，更易于被探测。 图1. 相干探测原理图 激光相干探测的原理框图如图1所示，利用望远镜收集到大气气溶胶后向散射光信号S (频率为f s )，并与本振参考光L (频率为f l )利用分光镜合束并耦合到光电探测器的光敏面上，使其发生干涉。光电探测器将干涉信号转化为电信号。由于光电探测器的响应带宽的限制，只有携带有两光波频率之差的中频信号(频率为∆f)能被探测到，其频率和相位是两个波束之间的频率和相位差。 由于带宽的限制，光电探测器的输出电流 通过电路的隔直处理，仅剩携带气溶胶后向散射光信号的振幅、频率和相位信息的交流项I h ，通过对I h 分析可以得出由于气溶胶运动引起的多普勒频移信息∆f。 2.3. VAD扫描技术 VAD扫描技术是目前地面应用最广泛的风场反演方式之一。VAD扫描技术(Velocity Azimuth Display)是指在天顶角固定的基础上通过改变不同的方位角实现对探测区域内不同方向径向风速的探测，进而反演获得三维风场的工作方式。以最简单的四波束为例，四个波束的天顶角α相同，方位角φ间隔均为90˚，以地物坐标系作为测量坐标系进行风场测量及反演。 图2. VAD扫描示意图 图2中，x轴和y轴分别指向地理正东和正北方向，z轴指向天顶。α和φ表示天顶角和扫描方位角。A、B、C、D四点在同一个高度面内，风场分布均匀且随海拔高度呈现层状分布。(u、v、w)分别表示A处的矢量风场。通过对A、B、C、D四个方向的径向风速的探测，可以反演出平面ABCD内的平均风场： { v x = ( V A − V C ) 2 sin α v y = ( V B − V D ) 2 sin α v z = ( V A + V B + V C + V D ) 4 cos α (2) 其中，V A 、V B 、V C 、V D 分别指的是A、B、C、D四个方向的径向风速值，v x 、v y 、v z 分别指的是水平风场的x、y、z分量。
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user: 3. 装置介绍 实验中采用的相干测风激光雷达的主要光学硬件集中安置在带扫描伺服的球体内，电源、工控机和数据硬盘共同组成内机，如下图3所示。 图3. 激光测风雷达系统结构框图 激光雷达光学器件中，种子激光器输出的激光经过保偏分束器将激光分为两束。一束经过AOM调制后，经过光纤放大器放大，再通过环形器由光学望远镜发射。大气中的气溶胶粒子后向散射的光子能量，经过光学望远镜耦合到环形器。种子激光器分出的另一束激光作为本振光与环形器接收的回波激光，经过2 × 2单模保偏耦合器进入平衡探测器进行混频，混频之后的信号经过低通滤波、放大之后进入信号处理板进行AD采样和运算，经过处理得到风场数据。扫描球体兼具温度监测与环境控制、密封、防护、供电、姿态转动、位置信息测量等功能。 图4. 室外探测示意图 相干测风激光雷达于4月9日安装在北京市朝阳区办公楼顶(如图4所示)，并持续开展数据采集，相干测风激光雷达主要参数如表1所示。 Table 1 Performance parameters of coherent wind lida 项目 参数 激光波长 1.55 μm 最大探测距离 2000 m (>90%可用率) 盲区范围 ≤80 m 风速测量范围 −55 m/s~55 m/s 风速精度 ≤0.2 m/s 风向精度 ≤3˚ 距离分辨率 30 m、60 m 扫描类型 连续扫描、全半球扫描 方位角范围 0˚~360˚ 俯仰角范围 −120˚~ + 90˚ (低头为正) 表1. 相干测风激光雷达性能参数
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user: 4. 数据分析 相干测风激光雷达可以实现全天连续探测，设置天顶角为30˚，系统每隔5分钟形成一个包含水平风速、垂直风速等数据的文档。为了保证实时测量风速的准确性，选取偶数时刻的采样数据，将该时刻前后五次采集数据累加平均后的数据作为该时刻的风场数据。 4.1. 不同气象条件的风场数据分析 不同气象条件对相干测风激光雷达的探测性能有较大影响，为了分析激光雷达在不同气象条件下的探测性能，选取晴朗天气、阴雨天气、沙尘天气三种不同气象条件下的全天风速测量数据进行分析。 图5. 晴朗天气时不同时刻的水平风速 图6. 阴雨天气时不同时刻的水平风速 图7. 沙尘天气时不同时刻的水平风速 如图5~7所示，相干测风激光雷达在不同气象条件下的有效探测量程有明显区别。阴雨天气时，大气风场数据有效观测范围主要集中在海拔1000 m以内；沙尘天气时，大气风场有效观测数据范围可以覆盖海拔2500 m；晴朗天气时，大气风场有效观测数据范围则主要在海拔高度2000 m以内。相干测风激光雷达的探测性能与大气消光系数(降低回波功率)、后向散射系数(增强回波功率)的综合作用有关。沙尘天气时，空气中的气溶胶等粒子浓度升高，照射在其表面的激光束的后向散射系数变大，回波信号增强，因而可以得到较高海拔位置的风场数据；而阴雨天气时，大气消光系数较大，使得激光在传输过程中的损耗加剧，得到的回波信号较弱，较高海拔高度处的信号因信噪比不足导致无法获得有效数据。 4.2. 风场观测数据与天气预报的对比分析 将四月下旬相干测风激光雷达上午9点的观测数据与天气预报的风力作对比。 如图8所示，相干测风激光雷达的观测数据的主要趋势与天气预报风速范围有较好的吻合度，但部分日期的观测数据与天气预报也存在明显差异。分析原因，一方面测风激光雷达一定的不确定性，另一方面城市内风速和风向易受周边楼宇的影响。通过外定标实验和更长时间数据积累，可进一步研究分析风场特征。 4.3. 不同海拔高度风场数据分析 同一时刻、不同海拔高度的水平风速值也表现出明显差异。提取相干测风激光雷达在四月下旬上午9点的水平风速和垂直风速等数据如图9所示。 图8. 相干测风激光雷达观测数据与天气预报的对比 图9. 四月下旬，相干测风激光雷达获取的不同海拔高度处的风场数据 从图9可以看出，近地表海拔h = 100 m的风速基本趋近于0 m/s；海拔高度较高的区域的水平风速波动比较大，海拔h = 2000 m的最大水平风速可以达到8.7 m/s。海拔0~2000 m范围内的垂直风速值较小，除了个别日期(4.22和4.25)外，基本分布在2 m/s以内(正负号表示垂直风速的方向)。此外，通过数据可以发现海拔高度500~2000 m范围内的三维风场以水平风为主，垂直风速很小。出现这个状况的主要原因是同一海拔高度处的不同区域冷热分布不均，引起的水平气压梯度力使得大气朝水平方向运动。而同一区域内的不同海拔位置的冷热相对比较均匀，导致大气垂直方向的运动比较缓慢，垂直风速小。
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user: 5. 结论 利用相干测风激光雷达对北京市朝阳区办公楼附近的风场进行持续观测，并对收集到的四月下旬风场数据进行了分析。经过分析可以发现，不同天气状况下相干测风激光雷达的探测量程不同，沙尘天气的探测范围较大，阴雨天气探测范围最小，晴朗天气探测距离居于两者之间。同一日期同一时刻不同海拔高度的风速也有差异，其中近地表风速较低，随着海拔高度升高，风速差异性增大，海拔2000 m的最大水平风速可达8.7 m/s；垂直风速较小，基本在0~2 m/s之间。经过二十余天的连续观测，对大气边界层内的风场特点有了初步的认识。后续将设置长期观测点，进一步对城市地区边界层的风场数据进行记录和分析，此外还将继续提升激光雷达的探测能力，实现更大范围风场数据探测，开展更深入的大气风场研究。
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user: 摘要 MiT/TFE家族包括转录因子EB (Transcription factor EB， TFEB)、TFE3、TFEC和MITF，其中TFEB在调控细胞能量平衡和自噬溶酶体生物发生中发挥主导作用。自噬溶酶体途径是吞噬并清除废旧蛋白及细胞器从而维持机体平衡的重要途径，而越来越多的研究表明自噬溶酶体在调节机体炎症免疫反应中也具有重要作用。TFEB作为自噬溶酶体生物发生的重要调节因子，可通过影响溶酶体的发生从而调控机体炎症免疫反应。新近研究表明，TFEB还能直接通过调控免疫相关基因的转录，从而调控机体免疫反应。我们将通过对TFEB在自噬与炎症反应的作用进行讨论，为进一步研究TFEB在炎症免疫反应中的作用奠定基础。
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user: 1. 引言 转录因子EB (Transcription factor EB， TFEB)是自噬和溶酶体生物发生的主要调节因子 [ 1 ]。溶酶体是细胞废旧物质降解的主要场所，长期以来，人们认为溶酶体是一种处于静态的稳定细胞器，但新近研究表明，溶酶体途径的功能也会根据细胞环境的不同进行调节 [ 2 ]。TFEB能够调控溶酶体系统中物质的进出，其中，细胞外物质通过内吞功能、吞噬溶酶体系统、自噬以及自噬体与溶酶体的融合过程进入溶酶体，而胞内物质则通过大自噬作用进入溶酶体 [ 3 ]。此外，溶酶体可作为细胞信号平台以及胞吐作用为细胞提供必需物质，这表明溶酶体是一种动态变化的细胞器 [ 3 ]。 先天与适应性免疫共同构成机体免疫体系，通过协同作用保护机体免受外来病原体侵害。先天性免疫是机体的第一道防线，主要由巨噬细胞、嗜中性粒细胞和细胞自主防御介导的非特异性免疫构成。适应性免疫主要由T细胞与B细胞共同介导的具有针对性的特异性免疫构成 [ 4 ]。先天性与适应性免疫均会通过自噬与溶酶体系统发挥作用，因此，最近人们通过对TFEB在溶酶体的作用及其与免疫相关基因关系的研究，将TFEB与机体免疫体系联系了起来 [ 5 ]。本文中，我们将对TFEB的功能及其活化的分子机制，并结合TFEB与机体免疫反应相关的新近发现进行综述。
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user: 2. 自噬溶酶体途径与免疫反应的关系 自噬在机体中通常被认为具有保护作用，在机体应对内部及外界刺激(如氧化应激，营养剥夺，蛋白质受损等)中至关重要 [ 6 ]。自噬过程中，含有LC3连接基序或被泛素化标记的废旧蛋白及受损细胞器能够与自噬衔接蛋白(如P62)结合，并进一步结合于LC3形成自噬小体，自噬小体能够与溶酶体融合成自噬溶酶体，进而将吞噬的物质降解并重复利用 [ 7 ]。自噬溶酶体系统除了维持机体稳态外，越来越多的研究认为它在机体免疫反应中也发挥重要作用。 近来研究表明，自噬溶酶体途径与系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎性肠病、神经退行性疾病等多种免疫性疾病关系密切 [ 8 ]。此外，自噬还能够有效调控炎症小体，从而发挥抗炎特性。炎症小体是一种信号复合体，可对病原体相关模式分子(Pathogen-associated molecular pattern molecules， PAMPs)或损伤相关模式分子(Damage-associated molecular patterns， DAMPs)产生应答，进而诱导凋亡相关蛋白Caspase1的活化，促进IL-1β和IL-18前体蛋白的分泌 [ 9 ]。还有研究表明，溶酶体可通过调节糖皮质激素受体来平衡炎症水平 [ 10 ]。可见，自噬溶酶体途径可通过多种机制调节炎症，从而在维持机体炎症稳态中发挥重要作用。
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user: 3. TFEB调控溶酶体自噬 TFEB作为MiT/TFE家族的一员，其活性受翻译后修饰和蛋白相互作用的调控，正常状态下，TFEB主要以无活性状态存在于胞质，当细胞受到饥饿或溶酶体功能异常等应激后，TFEB可迅速进行核转位并激活靶基因的转录 [ 11 ]。研究表明，TFEB的细胞定位和活化状态主要与其磷酸化状态有关，丝氨酸142 (Ser142)和丝氨酸211 (Ser211)是TFEB蛋白的主要磷酸化位点，该两个位点磷酸化的TFEB以无活性状态存在于胞质中，而当TFEB蛋白的Ser142或Ser211去磷酸化时，则TFEB被激活并转入核内发挥作用 [ 12 ]。mTORC1是调节细胞生长的重要调节子，也是在正常状态下维持TFEB蛋白磷酸化的主要蛋白激酶，在营养丰富的情况下，活化的GTP激酶可以将mTORC1募集到溶酶体膜上，通过小GTP激酶使其活化，进而磷酸化TFEB，而在饥饿等应激状态下，mTORC1从溶酶体膜上被释放出来并失活 [ 11 ]。同时，饥饿应激还可诱导溶酶体经Ca 2+ 通道释放Ca 2+ ，进而激活钙调磷酸激酶使TFEB去磷酸化并转入核内 [ 13 ]。 溶酶体通过降解细胞废旧物质，促进细胞物质再循环从而在维持细胞稳态过程中发挥重要作用 [ 6 ]。溶酶体是自噬过程中必不可少的成分，它通过与自噬小体融合形成双层膜结构，进而发挥降解废旧蛋白及受损细胞器的功能 [ 7 ]。此外，溶酶体还参与物质出入细胞的多种过程，包括内吞和溶酶体胞吐作用 [ 14 ]。长期以来，人们认为溶酶体仅仅作为降解废旧物质的静态细胞器，但新近研究打破了这一观点 [ 2 ]。溶酶体的启动子区域有一个名为CLEAR的结构，是一个或多个含有10个碱基回文序列构成的，该结构在调控溶酶体的生物合成及功能中发挥作用，且该序列通常出现在溶酶体转录起始位点的前200个碱基对内，可识别MiT/TFE亚家族成员(TFEB、TFE3、TFEC三种转录因子)，该家族可以通过促进溶酶体的功能及生物发生而参与调节细胞与机体的多种生理过程 [ 15 ]。研究表明，TFEB能够直接结合CLEAR，从而促进CLEAR调控的整个基因网络的表达水平，过表达TFEB能够引起溶酶体数量的增加，并提高溶酶体酶活性，增强溶酶体的分解代谢活性，促进自噬底物的降解 [ 16 ]。 以上结果表明，TFEB可调控溶酶体的生物发生和自噬诱导过程，并协调转录程序，从而在调控细胞物质的降解途径，促进胞内物质的清除过程中发挥重要作用。
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user: 4. TFEB与免疫系统的关系 免疫系统在防止病菌入侵，保护机体过程中至关重要，但免疫系统的异常激活也可能对机体造成损害，因此机体必须对免疫系统进行严格调控。研究表明，由TFEB介导的自噬溶酶体途径在免疫反应中发挥重要作用 [ 17 ]，包括免疫系统的发育、先天和适应性免疫和炎症反应的调节、细胞内微生物的选择性降解，特别是在宿主应对病毒侵袭时产生的保护作用方面 [ 18 ]。值得一提的是，自噬溶酶体系统能够参与B淋巴细胞，树突状细胞(Dendritic cells， DCs)和CD4+T细胞的抗原呈递过程。TFEB可以通过增强溶酶体活性，从而调节各抗原提呈途径之间的平衡，如在DCs中，TFEB可被成熟的吞噬体诱导激活，增加MHC-II抗原提呈，同时抑制MHC-I抗原提呈，维持二者之间的平衡，此外，病原体还能够通过细胞应激相关信号通路激活TFEB，进一步激活自噬溶酶体系统清除病原体的功能，间接调控机体免疫反应 [ 19 ]。 有关秀丽隐杆线虫中HLH-30功能的研究提示，TFEB还能够通过直接调控免疫相关基因发挥对机体免疫系统的调控作用，由于秀丽隐杆线虫没有特异性免疫细胞，因此被作为先天免疫功能的合适模型而被广泛应用 [ 19 ]。Tiller George R等人 [ 20 ] 在秀丽隐杆线虫模型中对TFEB的同系物HLH-30进行了研究，结果表明，用金黄色葡萄球菌感染线虫后，可以导致大量HLH-30的核转位，相较于正常组，低表达HLH-30的线虫更容易死亡。经过进一步的转录组测序发现，金葡菌感染线虫后可引起大量炎症相关基因的上调，而其中77%的基因与HLH-30相关，进一步的基因富集试验表明，这部分基因具有抵抗微生物，信号转导以及保护细胞的作用。已有研究证实，HLH-30是MiT/TFE家族成员的同系物 [ 21 ]，这表明该家族中几种转录因子在哺乳动物中可能具备与HLH-30相似的功能。为了进一步验证TFEB在哺乳动物细胞中的作用，Tiller George R等人 [ 20 ] 应用RAW264.7小鼠巨噬细胞系构建了金葡菌感染模型，结果表明，敲低细胞中TFEB的表达水平后可显著抑制多种炎症及趋化因子的转录水平，这表明TFEB可能直接从转录水平调控哺乳动物细胞免疫相关基因的表达。 综上，TFEB不仅可以通过调控自噬溶酶体途径间接调节机体免疫反应，还能直接作用于免疫相关基因发挥作用。
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user: 5. TFEB对先天性免疫反应的调节作用 研究表明，TFEB在先天性和适应性免疫反应中均有重要作用。其中有关先天性免疫反应的研究发现，大肠杆菌活化的巨噬细胞中TFEB可被激活，并转入核内调控免疫相关细胞因子和趋化因子的基因转录 [ 22 ]。Vural A等人 [ 23 ] 研究发现G蛋白信号激活子3 (Activator of G-protein Signaling 3， AGS3)在LPS刺激巨噬细胞后可明显上调，在敲除AGS3的骨髓源性巨噬细胞中，TFEB的活化水平也明显降低，而在过表达AGS3组TFEB的活化水平显著升高，证明AGS3可能是巨噬细胞中LPS诱导活化TFEB的一种介质。此外，相较于低表达AGS3组，高表达AGS3的巨噬细胞组拥有更高活化水平的TFEB，并且在抵抗布氏杆菌，金黄色葡萄球菌实验中具有明显的优势。可见，TFEB在AGS3介导下通过调控巨噬细胞功能在先天性免疫反应中发挥重要作用。 先天性免疫反应中，巨噬细胞可以吞噬并消除较大病原体，因此吞噬作用在巨噬细胞发挥免疫反应过程中具有重要作用 [ 24 ]。早期的吞噬体仅有吞噬病原体颗粒的作用，随着吞噬体的成熟，含有ROS的酸性囊泡也逐渐增多，进而杀灭病原体，此外，成熟的吞噬体还可以利用内溶酶体系统与溶酶体融合，进而杀死病原体 [ 24 ]。最新研究表明，在细胞吞噬作用启动后，可以在黏蛋白1 (Mucolipin-1， MCOLN-1)的介导下激活TFEB，使得溶酶体功能得到增强 [ 25 ]。可见，TFEB可以通过增强细胞吞噬作用中溶酶体蛋白水解作用调节机体先天性免疫反应。
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user: 6. TFEB与适应性免疫 与先天性免疫应答相比，TFEB在适应性中的作用研究相对较少。自噬溶酶体系统通过参与抗原呈递过程，在适应性免疫系统中发挥重要作用 [ 26 ] [ 27 ]。胞内抗原通常是经过蛋白酶体降解后，转运到内质网中进行加工，然后经MHC-I途径进行呈递；外源性抗原的呈递则需要专门的抗原提呈细胞进行，如树突状细胞，巨噬细胞和B细胞，然后经MHC-II途径进行呈递，而TFEB可以通过调控溶酶体的功能活性，从而调节适应性免疫反应 [ 28 ]。研究表明，干扰素激活基因除了被干扰素激活外，还能够在不依赖干扰素的情况下被激活。固有内质网核酸外切酶基因的突变便可引起该途径的异常激活，从而导致如系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病的发生，在该类自身免疫疾病中，TFEB表达增加 [ 29 ]，说明TFEB可能通过激活干扰素激活基因而发挥作用。虽然目前TFEB依赖干扰素激活途径发挥作用的确切机制尚不清楚，但已证明该机制在一定程度上依赖于溶酶体的活性。该途径可以使溶酶体功能失调，进而影响溶酶体的抗原提呈能力，导致机体免疫耐受能力下降。 Huan C等人 [ 30 ] 的研究证实，通过刺激T细胞受体可以使TFEB水平升高，而不影响MiT家族其他转录因子的水平，表明TFEB在T细胞介导的适应性免疫反应中发挥作用。羊血红细胞是T细胞依赖性抗原，Huan C等人在特异性敲除小鼠T细胞中所有MiT家族成员后，使用羊血红细胞诱导小鼠机体发生免疫反应，尽管CD4+T细胞对抗原定位准确，但T细胞生发中心形成受到抑制，浆细胞水平降低，这表明依赖辅助T细胞的B细胞反应与TFEB有密切联系。为了进一步研究TFEB与免疫细胞形成是否有直接关系，研究者们用传统的T细胞非依赖性抗原和传统的T细胞依赖性抗原分别刺激小鼠，结果显示，MiT缺陷小鼠在T细胞非依赖性抗原组与对照组反应相似，但T细胞依赖性抗原组IgG滴度明显低于对照组，这与前面的结果一致，表明TFEB可以通过影响依赖辅助T细胞的B细胞生成，从而调节适应性免疫反应。
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user: 7. 小结 综上，我们得知TFEB通过调控自噬溶酶体途径以及免疫相关细胞的功能，在机体先天性免疫和适应性免疫反应中都发挥重要作用。虽然目前的研究对TFEB在机体免疫反应中的分子机制以及在部分免疫缺陷疾病中的作用已有研究，但还需要更多的研究探讨TFEB在器官移植领域免疫调控以及其他诸多先天性免疫缺陷疾病中的作用。此外，基于TFEB在系统性狼疮等免疫性疾病中的作用研究，其是否可以作为相关疾病的治疗靶点也有待进一步研究来证实。总之，TFEB在机体免疫系统中具有非常重要的作用，但其中还有很多复杂的机制需要深入研究。
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user: 摘要 慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease， COPD)是一种以持续的呼吸道症状和气流受限为特征，可以预防和治疗的疾病。其具有高发病率、高伤残率、高死亡的特点。COPD的发病机制尚未完全明确，而目前研究表明炎性反应机制仍是疾病进展的核心机制，因此抗炎治疗是关键。大环内酯类药物(Macrolides，简称MA)的抗炎作用逐步得到证实并应用于这类疾病的治疗，本文就MA的生物学特性及其在慢性阻塞性肺疾病稳定期中的疗效做一综述。
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user: 1. 引言 慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease， COPD)以持续的呼吸道症状和气流受限为特征，是可以预防和治疗的一种气道疾病。世界卫生组织关于病死率及死因的预测最新数据显示，随着发展中国家吸烟率的升高和高收入国家的人口老龄化加剧，慢阻肺的患病率在未来40年将继续上升，预测至2060年死于慢阻肺及其相关疾患者数超过每年540万人 [ 1 ]。COPD是长期累积的有毒气体和颗粒暴露以及基因、气道高反应和幼年时肺发育不良等多种宿主因素复杂相互作用的结果 [ 2 ]。多种炎性细胞如中性粒细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞、嗜酸性粒细胞等参与了COPD的发病过程，蛋白酶增多或抗蛋白酶不足及其活性下降亦可导致COPD。氧化应激会损伤生物大分子，导致细胞功能障碍或细胞死亡，还可破坏细胞外基质，引起蛋白酶及抗蛋白酶失衡，促进炎症反应，最终导致COPD发生 [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]。根据GOLD指南，炎性反应机制仍是疾病进展的核心环节，将引起肺结构性变化，小气道狭窄和肺实质破坏，最终导致肺泡与小气道的附着受到破坏，降低肺弹性回缩力。对于COPD患者稳定期的治疗是以舒张支气管以改善气道受限，抑制慢性炎症、延缓气道重塑为主，而目前主要的抗炎药物是糖皮质激素。 近年来，国内外多项研究证实，对于COPD患者，大环内酯类药物(Macrolides，简称MA)小剂量长期应用能够有效抑制其呼吸道粘膜的分泌，促使气道通畅，改善咳痰、喘息、呼吸困难、发绀等临床症状和体征，改善患者的肺功能，促进血气分析指标恢复正常，同时还可减少COPD的急性发作的频率，从而明显改善患者的生活质量 [ 6 ] [ 7 ]。本文就大环内酯类药的生物学特性及其在慢性阻塞性肺疾病稳定期的疗效做一综述，为其更加合理有效地应用于稳定期慢性阻塞性肺疾病的抗炎治疗提供参考。
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user: 2. MA的生物学特性及分类 MA是一类具有12-16碳内酯环共同化学结构的药物，其结构由大内酯环与糖通过氧桥连接而成，难溶于水，药物代谢动力学特征是组织浓度高于血液浓度，所以是组织高浓度分布的抗生素。它的主要作用是快速抑制蛋白质合成，对需氧革兰阳性菌、部分阴性菌及非典型致病菌具有抗菌作用，同时还具有抗炎、免疫调节、抗纤维化、抑制黏液分泌、细胞保护、细胞穿透、抑制肿瘤血管生成，从而发挥抗肿瘤、化学黏连及促胃肠动力等作用 [ 8 ]。按化学结构MA可分为14元环、15元环和16元环三类，14、15元环类不仅具有抗菌作用，同时具有抗炎和免疫调节作用，尤其是抑制中性粒细胞及巨噬细胞的功能与活性，而16环交酯类并未见突出的抑制炎症反应及免疫调节的功效 [ 9 ]。按其来源和药动学规律，MA可分为三代。第一代为天然品种，有14元环的红霉素(EM)，16元环的吉他霉素和交沙霉素等；第二代为半合成品种，是对EM的大环内酯环加以化学改造形成的一系列衍生物，如克拉霉素(CAM)、罗红霉素(RXM)等，15元环的阿奇霉素(AZM)，16元环的罗他霉素和醋酸麦迪霉素等 [ 8 ]。
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user: 3. MA在COPD中的抗炎机制及疗效进展 COPD不仅是气道、肺实质、肺血管的慢性局性炎症，也是各种炎性细胞参与的全身炎症反应性疾病。在其发病过程中，主要的炎性细胞包括中性粒细胞、巨噬细胞、树突状细胞、CD4+T淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞、嗜酸性粒细胞等，故抗炎治疗是核心与重点。目前临床上应用最广的抗炎药物当属糖皮质激素，但随着对COPD炎症机制研究的深入，在对气道慢性炎症持续的控制方面，有研究发现，大环内酯类药物不仅具有抗菌效应，还能发挥一定的免疫调节作用 [ 10 ]。既往观察发现，长期接受小剂量AZM治疗的COPD患者发生急性加重的次数较安慰剂组明显降低，提高了患者生活质量，而经证实大环内酯类药物能通过调控细胞因子及趋化因子等方式减少气道内中性粒细胞及巨噬细胞的聚集，且EM亦能有效降低肺泡灌洗液中的中性粒细胞、巨噬细胞及淋巴细胞数量，正因如此，在GOLD的最新指南的治疗建议中增加了大环内酯类药物的治疗 [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]。但目前大环内酯类药物抑制炎症的治疗靶点及确切抗炎机制尚不清晰。 有大量研究表明，MA可有效抑制炎性介质的产生，如INF-α、IL-6、IL-8、IL-12等，进而减少气道黏液的分泌，减轻气道的损害程度，改善肺功能并提高患者的生活质量。2013年何杰等 [ 15 ] 的一项meta分析表明，长期低剂量应用MA不但能够改善患者的生活质量、运动耐力和肺功能，还可以明显降低患者COPD急性加重期的次数，从而降低患者的住院率。针对大环内酯类药物对COPD治疗显效的机制，目前认为其在抑制慢性炎症的同时不能排除抗菌作用的影响。Seemungal等 [ 16 ] 应用EM (250 mg，每日2次)治疗109例COPD患者12个月，结果发现EM组中COPD急性加重次数较对照组明显减少，但对于第一秒用力呼吸容积(FEV1)及血、痰中的炎症因子IL-6、IL-8及C反应蛋白(CRP)没有影响。Basyigit等 [ 17 ] 以单中心、双盲及安慰剂对照用CAM治疗轻度/中度COPD患者急性加重期，疗程14天，结果CAM治疗组治疗前、后血清及诱导痰中细胞总数、IL-8及TNF-α水平显著下降，肺功能测定与动脉血气分析结果显著改善，安慰剂组治疗前、后各项结果未见明显改善；结果表明CAM通过降低血清与诱导痰细胞数、IL-8和TNF-α等抗炎作用使气道炎症改善，从而改善各项血清学检测指标及肺功能。黄招兰等 [ 18 ] 研究结果显示AZM小剂量疗法可以明显降低慢阻肺稳定期老年患者气道炎症反应，其主要机制是抑制多种炎性介质INF-α、IL-8和CRP等激活炎症细胞，从而减轻COPD炎症反应对气道的炎症损伤。王敏等 [ 19 ] 研究结果表明AZM能通过降低COPD稳定期静脉血中IL-17水平，致使促炎性因子如IL-6、IL-8的释放减少，进而减弱炎性细胞在气道内趋化，明显降低了过度的炎症反应，并能改善临床症状。在2019年魏洋亿 [ 20 ] 的临床荟萃分析中，最终纳入标准的文献有10篇，这些文献中纳入的病例中大多数患者有中度至重度COPD，在进入研究之前经历过急性加重期。治疗组848例患者随机分为大环内酯类药物治疗组(CAM治疗1个，EM4个，AZM5个)，对照组854例。3篇文献的治疗疗程为3个月，2篇文献的治疗疗程为6个月，5篇文献的治疗疗程为12个月。结果显示，长期大环内酯类药物能有效预防COPD患者急性发作的发生(RR = 0.67， 95% CI: 0.55~0.83， p < 0.05)。虽然大环内酯类药物抗炎治疗靶点暂不明确，但大量研究证实，MA可通过减少炎性细胞的生成、抑制炎症细胞介导反应、促进炎症细胞提前凋亡、减轻下气道黏液分泌量等机制，有效减轻COPD患者炎症反应，进而减轻气道损伤，改善肺功能及临床症状并有助于提高生活质量，其用于COPD的抗炎治疗值得深入研究。
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user: 4. 结论 综上所述，14、15元环的大环内酯类抗生素对COPD患者的抗炎作用是肯定的，小剂量长期应用可明显改善COPD患者的症状，降低急性加重次数，提高患者生活质量，然而现有研究尚未明确规定该类药物使用剂量及疗程问题，以及长期使用该药物对患者的副作用评价，故还需更多相关临床研究用于评价其疗效及安全性。
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user: 摘要 极限是高等数学中的一个重要的概念，因此研究如何求解极限是很有必要的，本文主要探讨、归纳总结在高等数学教学中求极限的一般常用方法，至于其余更多的方法，有赖于人们去创造和发现。
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user: 1. 引言 高等数学是以函数为研究对象、以极限理论与极限方法为基本方法、以微积分学为主要内容的一门学科，而极限思想贯穿于高等数学始终，比如导数、微积分的概念、级数的敛散性等都要用到极限理论，其重要性及难易程度不言而喻，尤其所讨论的求极限这类问题一般来说都比较困难，没有统一的方法。现就求解极限的方法做一归纳，有助于初学者更好地应用。
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user: 3. 小结 以上求极限的几种方法互相之间有交叉，说明求极限需要灵活应用不同的方法，学会融会贯通。当然除了上面介绍的几种方法以外，还有很多其他方法。比如利用定积分的定义求极限，利用中值定理求极限等等。
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user: 摘要 妇科恶性肿瘤治疗原则以手术治疗为主，术后根据指征给予相应的辅助治疗，盆腔淋巴结切除术是妇科恶性肿瘤手术治疗、病理分期、术后辅助治疗指导及预后结局判断的重要组成部分，然而这种损害淋巴系统的手术会导致下肢淋巴水肿(lymphedema of the lower extremity， LLE)，随着妇科癌症发病率和生存率的增加，应优先考虑对慢性并发症LLE的处理。LLE的自然病程包括腿围增加、纤维化、炎症、异常脂肪沉积和最终明显的皮肤病理，严重影响患者的生活质量。临床诊断依赖于病史，肿胀、麻木等临床表现和体格检查及各项辅助检查，患侧与未患侧的等效区域的比较反映了疾病的严重程度。治疗方式包括以复杂的降充血治疗为主的保守物理策略，以及新兴的显微外科治疗、外科干预，以及晚期疾病的吸脂术和还原切除手术。本文就妇科恶性肿瘤术后LLE的发生、危险因素、诊断和治疗现状进行以下综述。
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user: 1. 引言 淋巴水肿是一种液体的异常积累，在妇科癌症中发生在肚脐以下，可累及双侧腿和脚、下腹部、双侧臀部和生殖器 [ 1 ]。与乳腺癌术后上肢淋巴水肿比较，妇科恶性肿瘤术后并发LLE具有起病慢、初期症状不典型特点，容易被患者、医护人员忽视，其早期干预及识别率均不理想。据报道，妇科癌症术后的LLE患病率从5%到58%不等 [ 2 ]，这可能与不同的诊断标准、手术方式和放射治疗以及患者的危险因素存在有关，治疗LLE的关键是早期预防、早期诊断和早期治疗。
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user: 2. LLE的发生及危险因素 妇科恶性肿瘤术后LLE的发生发展是由多因素引起，在妇科恶性肿瘤的手术中，盆腔或腹股沟区淋巴管被切断，导致淋巴回流障碍，淋巴系统无法维持组织液稳态，蛋白液在组织间隙积聚，间质静水压力的增加导致细胞死亡和炎症，随之出现CD4+T细胞浸润，随后成纤维细胞，平滑肌细胞增殖，最后导致脂肪沉积紊乱。淋巴结切除后淋巴管损伤仅是激发因素，随后发生CD4+T细胞介导的慢性炎症反应更增加了淋巴液外渗、减弱了集合淋巴管的泵功能以及使集合淋巴管生成障碍，最终导致纤维化 [ 3 ]。 有研究表明，接受淋巴结切除术的妇科癌症患者下肢淋巴水肿发生率显著高于前哨淋巴结活检组 [ 4 ]。前哨淋巴结活检作为更广泛的淋巴结清扫的替代方法的出现，使早期干预成为可能。研究表明，更广泛的淋巴结清扫、接受化疗和放疗、肥胖(BMI > 35 kg/m 2 )、体力活动不足、诊断为外阴/阴道癌和治疗前存在淋巴水肿是潜在的危险因素 [ 2 ]。有些病人因遗传原因易患淋巴水肿，少量的研究已经确定了某些控制交际血管生成和淋巴管生成的基因：HGF (编码肝细胞生长因子)或MET (编码受体)和GJC2 (编码联接蛋白47 (也称为缝隙连接γ2蛋白质))，这些基因的罕见突变与发生继发性淋巴水肿的风险增加有关 [ 5 ]。
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user: 3. 淋巴水肿的诊断及评估 早期准确诊断LLE是适当干预和预防晚期疾病不可逆转后遗症的关键。目前LLE诊断主要依靠既往病史、临床表现、体格检查和辅助检查，亚临床期LLE无明显的肿胀、麻木、刺痛和疼痛等临床表现，常难以被发现，淋巴闪烁造影：利用放射性核素锝-99作为淋巴管的示踪分子，以前被认为是淋巴水肿成像的“金标准”，然而，基于放射性核素技术的图像分辨率较低，且只能提供一组静态图像 [ 6 ]。最近，磁共振成像(MRI)因其在不使用放射性同位素的情况下对异常淋巴管显像的高灵敏度而成为诊断淋巴管疾病的一种新方法，MRL的高空间分辨率对淋巴水肿的手术治疗也有深远的影响：MRL可以定位淋巴系统的损伤，以便术前确定适合进行淋巴静脉吻合的血管 [ 7 ]。其他类似于淋巴水肿症状的外周水肿的原因包括慢性静脉功能不全、心/肾衰竭、低白蛋白血症和肥胖等，区分这些和真正的淋巴水肿也很重要，因为病理生理学，管理和可逆性是完全不同的，但是上述的病因也可能同时成为淋巴水肿的危险因素 [ 8 ]。 LLE可以由测量出的患肢和非患肢的肢间容积差来评估：检测患肢的淋巴水肿体积，并将其与非患肢进行比较，从而定量测量疾病进展或改善情况，目前最常用的肢体容积测量方法有四种：1) 周径测量法；2) 红外线容量分析法；3) 水置换；4) 生物阻抗谱(BIS)，其中红外线容量分析法和BIS广泛应用于上肢。水置换由于不实用和潜在的不精确，已经很大程度上被通过没有弹性的卷尺进行圆周测量所取代。周径测量法是一种最简单、最可行的测量方法，即腿部测量的多个被截锥体的总和，使用截锥体的公式：V = h × (C2 + Cc + c2)/12π (h = 线段高度；C = 线段顶部周长；c = 线段底部周长)计算肢体体积，但当没有标准协议时，这些测量可能是主观的、是不精确的 [ 1 ]。在定义肢体容积变化(limb volume change， LVC) ≥ 5%或10%和最佳定量测量方法上仍存在争议 [ 1 ]，在大多数临床实践和研究中，将基线变化 ≥ 10%作为存在LLE的标准指标。LLE不仅需要定量的客观测量，还需要定性的主观测量，妇科肿瘤淋巴水肿问卷(GCLQ)是在经验证在识别早期发病上肢淋巴水肿的风险患者方面具有预测价值的淋巴水肿乳腺癌问卷的修改，具有良好的敏感性和特异性。
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user: 4. 淋巴水肿的分期 淋巴水肿分期系统是区分疾病严重程度的重要工具，并最终确定适当的治疗方式。国际淋巴协会 [ 9 ] (ISL)将淋巴水肿分成4个阶段。0期：潜伏期或亚临床阶段，尽管淋巴运输受损，但肿胀不存在，该阶段没有明显临床症状，可持续数月甚至数年。I期：富含蛋白的淋巴液在结缔组织中积聚，可见明显肢体肿胀，若抬高肢体，肿胀可以暂时消退，此期可能有凹陷性水肿；II期：上抬肢体时肿胀不会消退，组织开始纤维化，导致肢体变硬；III期：淋巴象皮肿，皮肤非常厚，有巨大皱褶，出现皮肤改变，如脂肪沉积、棘皮症和疣状增生，组织重度纤维化。此分期标准广泛应用在临床和文献报告中。