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user: 4. 癌症干细胞及其干细胞巢 换个角度来理解脊椎动物的两条干细胞分化链 C 1 1 → C 32 1 → C 64 1 → C 448 1 → C 448 n 1 和 C 1 1 → C 7 1 → C 4 m 1 → C 448 1 → C 448 n 1 (2 ≤ n ≤ 7)以及其干细胞巢组合模型的演变：多能干细胞 C 32 1 分化产生2个独立平行的多能干细胞 C 64 1 ，表明两者互为最为紧密的共生关系，两者赖以更新复制的干细胞巢则先天性形成最为紧密的共生关系；多能干细胞 C 448 1 分化产生n个独立平行的成体干细胞 C 448 n 1 ，后者后天生存的干细胞巢主要成分与亲本的 C 448 1 干细胞巢主要成分完全相同，表明正是先天性干细胞巢主要成分的特异性决定了n的取值，可以认为n个独立平行的成体干细胞 C 448 n 1 形成最为松散的共生关系。 正常成体干细胞在其干细胞巢中实现自我更新复制，同时通过细胞分化、细胞周期和细胞凋亡等的有序进行，使其分化性衍生细胞群的新陈代谢维持恒态。当干细胞巢a中的成体干细胞A进入成体干细胞B的干细胞巢b中，成体干细胞A虽然不能长期在干细胞巢b中实现自我更新复制，但是能够通过外泌体或者细胞融合等方式将自身特有的基因表达性状(a)嫁接寄生在成体干细胞B上，在干细胞巢b中新出现的成体干细胞B(a)一般没有明显的生存竞争优势，但其出现将有利于成体干细胞A在干细胞巢b中长期生存；正常情况下，多数成体干细胞B(a)通过不对称分裂而分化产生成体干细胞B，只有少数成体干细胞B(a)能够产生其分化性衍生细胞群，并且同样参与构建相应的组织器官，使得后者的结构功能具有一定的可塑性。 这里仅探讨下述继发的小概率情形：长期的累积效应能够导致干细胞巢b的周围微环境发生很大的变化，当构建干细胞巢a的部分定向干细胞@同样被招募、参与构建成体干细胞B的干细胞巢时，表明后者发生了质的变化，在新重组产生的干细胞巢(b@)中，成体干细胞B(a)获得了生存优势，其产生的分化性衍生细胞群也逐渐取得优势；成体干细胞B(a)因为与干细胞巢(b@)中的@同样发生外遗传互作而转变为成体干细胞B(a@)，后者与成体干细胞B(a)、成体干细胞B相比在生存竞争中取得明显优势，这意味着在干细胞巢(b@)中多数成体干细胞B(a@)不是通过不对称分裂产生成体干细胞B(a)或者成体干细胞B，而是能够直接分化产生其分化性衍生细胞群；成体干细胞B(a@)的更新复制、分化和凋亡等，不仅直接受其分化性衍生细胞群的调控(主要因为表达成体干细胞B特有的基因表达性状)，还能间接地接受成体干细胞A分化产生的分化性衍生细胞群的调控(主要因为成体干细胞A特有的基因表达性状(a@)寄生性表达)，当两者的综合作用导致成体干细胞B(a@)过度增殖分化时，作者认为成体干细胞B(a@)已经成为人们熟知的癌症干细胞 [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] ，其干细胞巢(b@)成为癌症干细胞巢 [ 12 ] 。 类比板块学说中的板块碰撞现象，经络系统中的高级结构单位——伞状分布的干细胞巢群落——同样会出现板块碰撞，后者将深度影响所属细胞组织的结构功能，尤其是有的板块碰撞会导致肿瘤发生 [ 3 ] 。众所周知，恶性肿瘤的形成与微环境变化关系密切，恶性肿瘤总是优先地向特定的组织器官扩散转移，作者认为这正是板块和板块碰撞客观存在的证据。一个癌症干细胞巢中数量很少的 C 448 n 1 癌症干细胞并不能增殖分化形成肿瘤，隶属同一板块与之相邻的正常干细胞巢内正常成体干细胞产生的分化性衍生细胞群将明显地抑制前者发生，一般会出现将癌症干细胞巢修复还原为正常干细胞巢等情形。 干细胞巢等级链相同的两板块内，诸成员间倘若发生上节描述的侵入寄生现象，由少数到多数，由局部到整体，量变导致质变，当受害方的多能干细胞 C 448 1 及其干细胞巢转变成为癌症干细胞 C 448 1 和癌症干细胞巢时，恶变进程将不可逆转，逐渐形成最初的原位癌。原位癌板块中的癌症干细胞 C 448 1 和所辖癌症干细胞 C 448 n 1 将优先扩散侵入到其相同的、相似的克隆板块中(一般为近距离扩散)，诱发后者的干细胞巢突变转化为癌症干细胞巢，同时自身相应地转化为各种版本的癌症干细胞 C 448 1 和癌症干细胞 C 448 n 1 ，其次是向其紧邻的板块中扩散(一般为远距离扩散)，同理诱发后者的干细胞巢转变为癌症干细胞巢，同时转化衍生出更多版本的癌症干细胞 C 448 1 和癌症干细胞 C 448 n 1 。有机体中两板块之间的碰撞，也有可能诱发其他不同类型板块之间发生碰撞，从而能够出现两种或两种以上细胞类型发生癌变。 这里，癌症干细胞扩散转移方式远比原位癌产生的板块碰撞方式快速高效，但殊途同归，恶变的遗传物质基础等是相同相似的 [ 13 ] 。例如情形①两个分别隶属于A与B的第3板块之间发生碰撞，致使B的第3板块发生癌变(形成原位癌M)，后者中的癌症干细胞扩散导致与之紧邻的、B的第4板块同样发生癌变(形成转移癌N)；情形②两个分别隶属于A与B的第4板块之间发生碰撞，致使B的第4板块发生癌变(形成原位癌n)，后者中的癌症干细胞扩散导致与之紧邻的、B的第3板块同样发生癌变(形成转移癌m)。上述情形①与情形②相比较，原位癌和转移癌的角色出现颠倒，作者认为，情形①中的原位癌M和情形②中的转移癌m是高度相同相似的，同理情形①中的转移癌N和情形②中的原位癌n是高度相同相似的；并且因为癌症干细胞扩散转移和板块碰撞一般是协同进行的，所以原位癌的早期发现是最重要的。 多能干细胞 C 32 1 和 C 64 1 因为基因突变、肿瘤病毒侵入和细胞融合等原因能够直接转变为癌症干细胞 [ 14 ] ，其干细胞巢同样必须经过后天性重组才能转变为癌症干细胞巢，癌症干细胞 C 32 1 、 C 64 1 及其癌症干细胞巢至少能够将其恶变特性遗传给子代中的一种多能干细胞 C 448 1 及其干细胞巢，后者派生的众多板块中至少有一个能够大概率发生癌变，即癌症干细胞 C 448 n 1 产生的分化性衍生细胞为癌细胞。显而易见，这里所述末端的癌症干细胞 C 448 1 和癌症干细胞 C 448 n 1 来源于先天性遗传，前文所述的 C 448 1 癌症干细胞和 C 448 n 1 癌症干细胞来源于后天性板块碰撞，前者比后者(原位癌发生等)更加复杂多样，因而转移复发等的概率更大。 脊椎动物来源于第一条干细胞分化链 C 1 1 → C 32 1 → C 64 1 → C 448 1 → C 448 n 1 的大多数细胞丧失了潜在的全能性，一般不能产生iPS诱导多能干细胞，其所辖癌症干细胞 C 448 n 1 分化产生的癌细胞也因此丧失了转变为癌症干细胞 C 448 n 1 的潜能；来源于第二条干细胞分化链 C 1 1 → C 7 1 → C 4 m 1 → C 448 1 → C 448 n 1 的大多数细胞具有潜在的全能性，具有产生iPS诱导多能干细胞的潜能 [ 3 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] ，其所辖癌症干细胞 C 448 n 1 分化产生的癌细胞具有逆分化为癌症干细胞 C 448 n 1 的潜能 [ 18 ] 。作者认为，两种来源的成体干细胞 C 448 n 1 能够在干细胞巢中同时存在，一般以来源于第一条干细胞分化链的为主，来源于第二条干细胞分化链的所占比例在物种个体处于性成熟繁殖阶段明显地增大；一般情况下，原位癌的癌症干细胞 C 448 n 1 主要来源于第一条干细胞分化链，浸润癌的癌症干细胞 C 448 n 1 主要来源于第二条干细胞分化链，并且在招募外来的定向干细胞形成新的癌症干细胞巢能力上后者较前者强。 干细胞巢是一个复杂开放的微系统，即外来的定向干细胞、成体干细胞和多能干细胞等的种类不是固定不变的，不是局域性的，而是既有基本稳定不变的静态成分，又有复杂可变的动态成分，是整体性的，并且两者在物种进化史上是可以相互转化的 [ 2 ] 。干细胞巢的区域性特征决定了干细胞的特异性功能特征，引进板块概念主要反映干细胞巢基本稳定不变的静态成分。前节阐述的 C 32 1 、 C 64 1 等正常的多能干细胞巢为片层结构平行组合模型，而癌症干细胞巢一般为片层结构镶嵌模型，作者认为可以用板块碰撞来形象化地描述癌症干细胞巢的形成。复杂可变的动态成分导致一些干细胞巢中以不同大小的概率出现最初的癌症干细胞，后者能否招募到相应的定向干细胞进一步重组产生癌症干细胞巢，癌症干细胞的功能行为等是否因此出现转化，是肿瘤发生发展的必要条件。 《黄帝内经》曰：痛则不通，通则不痛。癌症干细胞巢形成早期，相应区域内的周围神经系统一般因为板块碰撞等而产生痛觉；随着癌症干细胞及其癌症干细胞巢的发展演化，一般因为原位癌周围环境中周围神经系统等功能行为发生适应性改变(例如发生神经麻痹或神经致死等)而不再产生明显的痛觉。让干细胞巢中正常隶属于动态成分者重新回归动态角色，可以最大限度地避免癌症干细胞的产生及其增殖更新，让正常隶属于干细胞巢稳定不变的静态成分者重新回归本位，可以最大限度地预防和阻止癌症干细胞巢的重组发生。《黄帝内经》曰：经脉者，所以能决死生、处百病、调虚实，不可不通。