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user: 2. 呫吨酮类化合物的获得方法概述 从呫吨酮母核结构可以看出，其有8个可以被取代的位置，但各个部位被取代的几率并不相同，在志远属植物中，考察已知呫吨酮化合物的结构发现，5位取代基最少，4位和8位次之，而1，2，3，7位取代基最常见[ 13 ] 。通常获得呫吨酮类化合物主要有三种途径：天然产物中提取，化学合成，以及生物合成。 2.1. 从天然植物中提取 从天然植物中提取呫吨酮类化合物是最原始最直接的获取方法。自然界中得到的咕吨酮衍生物主要足从龙胆科，桑科、藤黄科、远志科和金丝桃属等科属植物以及一些真菌的代谢产物中分离得到[ 13 ] [ 14 ] 。例如，杨学东等人[ 13 ] 从远志属植物中分离鉴定出六十多种呫吨酮衍生物；赵岩等[ 15 ] 从莽吉柿果皮中分离并鉴定出几种呫吨酮；蔡幼清等从云南山竹中提取到不同类型的呫吨酮[ 16 ] ；Cui等从藤黄树干渗出的树脂中的到一些呫吨酮衍生物[ 17 ] 。2014年，Mao等人报道从獐牙菜属植物的乙醇提取液中分类里鉴定 Scheme 1. The skeleton structure of xanthones 图式1. 呫吨酮骨架结构 得到了18种呫吨酮类化合物，且部分能够降低食物中的亚硝酸盐含量[ 18 ] 。 呫吨酮类化合物虽然广泛分布于多种植物中，但是含量较低，分离提取的产率难以满足大量的研究及应用需要。故国内外的研究多从天然活性成分提供的结构出发，通过结构修饰合成其类似物并进行系统的活性研究，总结分析结构-活性关系，以此作为设计新药目标化合物的基础，这是一种是具有巨大潜力的研究开发模式。 2.2. 合成 2.2.1. 氧化法 合成呫吨酮的方法中应用最广泛的是基于氧杂蒽的氧化反应(式1)。 (1) 氧杂蒽的氧化是最简单、最常见合成呫吨酮的方法，氧化剂有KMnO 4 /CuSO 4 ，过氧叔丁醇，氧气及SiO 2 -[CoTSPc] 4− /NHPI等。该类反应最主要的缺点是由于氧杂蒽本身就是一个不易合成的化合物，因此很难获得具有分子多样性的氧杂蒽原料[ 19 ] -[ 22 ] 。 2.2.2. Fries重排反应 利用Fries 重排反应制备呫吨酮结构也是比较常规的化学合成方法。其中常见的做法是将水杨酸苯酯加热至275℃~285℃，首先生成的苯酚通过蒸馏除去，继续升温达到350℃~355℃，所得产物经精制即为氧杂蒽酮[ 23 ] (式2)。该反应的优点是条件简单，缺点为温度要求高，能耗大，而且产率低(56%)。因此，通过寻找合适的催化剂，可以达到降低反应温度，从而降低能耗，并提高产率，该方法或许可以发展成未来工业化生产方法。 (2) 2.2.3. 醚的酰化反应 由于常规方法所存在的上述缺点，研究人员对其做了一定的改进。乌尔曼(Ullmann)缩合反应是合成呫吨酮类化合物的主要方法之一[ 24 ] [ 25 ] 。其主要的设计思路是分子间首先生成醚键再发生酰基化反应。 王纪元[ 26 ] 等就是利用乌尔曼(Ullmann)缩合反应，以2-氯苯甲酸和苯酚为原料，得到产物2-苯氧基苯甲酸后再用三氯氧磷脱水关环，合成呫吨酮，化学反应式如式3。该反应具有原料易得，反应条件温和，醚化条件得到了一定的优化等优点。缺点是具有高功能化的苯甲酮的获得较为困难。 (3) Gobbi等人用羧基取代芳基醚在浓硫酸作用下，通过分子内付克酰化反应合成呫吨酮类化合物(式4)。但该反应副反应较多，产率较低[ 27 ] 。 (4) 2.2.4. 醚化成环反应 2008年Hintermann等人报道用Cs 2 CO 3 为碱进行分子内关环，合成呫吨酮[ 28 ] 。考虑到卤素原子和烷氧基具有相似的离去性能，为了提高反应的选择性，研究人员对溶剂进行了筛选，最终确定，当卤素原子为F时，离去基团为-F且与溶剂无关；当卤元素为-Cl时，溶剂效应明显，最终确定当DMPU作溶剂时，反应选择性可明显提高(式5)。 (5) 在该反应基础上，2009年Dominguez研究小组报道了水相中醚化成环的研究[ 29 ] ，使反应条件更温和(式6)。 (6) 2.2.5. 金属催化合成 1) 锌催化 在金属催化合成呫吨酮类化合物也有不少报道，早在1955年就有文献报道了以水杨酸，间苯三酚为原料，在锌催化下合成呫吨酮衍生物[ 30 ] (式7)。 (7) 覃江克等人[ 31 ] 利用该反应，氮气保护下，合成1，3-二羟基呫吨酮，经醚化，环化反应得到1-羟基呋喃并呫吨酮，再经Mannich反应合成了多个呋喃并呫吨酮衍生物(式8)。 (8) 2) 钯催化 Jaysukhlal等人[ 32 ] 利用苯酚和环己烯甲酸为原料，聚磷酸催化，100℃下反应得到中间产物，继续在加热条件下，钯/碳催化脱氢得到一系列的带有烷基取代基的呫吨酮类化合物(式9)。 (9) 其中2，5-二甲基苯酚反应后却得到6H-9H-呋喃-9-酮，原因是苯酯经过Fries重排得到邻对位产物。 Jian等人[ 33 ] 报道了用钯催化重排反应制备呫吨酮。其可能的机理是钯参与反应后所得到的中间产物在酸性条件下水解可得到呫吨酮(式10)。 (10) 2012年，Zhang [ 34 ] 等人同样利用钯催化，通过分子间的C-H活化成功构筑呫吨酮骨架(式11)。 (11) 此外，2014年，Xu等人[ 35 ] 以二芳醚邻位重氮盐为底物，利用钯催化，碱性条件下，经过一氧化碳羰基化、C-H活化合成了含呫吨酮骨架的一系列化合物(式12)。 (12) 推测其可能的反应机理见下图。如下面机理图所示，初始化合物先与零价钯进行氧化加成并放出氮气得到中间体I，随后CO插入得到中间体II，接着在碳酸钾的参与下生成中间体III，最后进行还原消除得到呫吨酮骨架以及零价钯，进入下一个循环。 3) 铁催化 华东师范大学Li等人[ 36 ] 用1，2-二氯乙烷为溶剂，等当量氧化剂DDQ存在下，用六水合三氯化铁催化法合成呫吨酮(式13)。该反应具有普适性好，产率高等特点。 (13) 2013年，Sebastian [ 37 ] 等人在乙腈做溶剂中，TBHP存在下二茂铁催化下实现偶联反应一步合成具有呫吨酮骨架的一系列化合物(式14)。 (14) 4) 铜催化 2014年，Cintia等人[ 38 ] 利用纳米级铜线圈磁材料(CuNPs)，实现了分子间催化耦合，进而一步合成了多取代的呫吨酮骨架，产率51%~98% (式15)。纳米级铜线圈磁材料(CuNPs)为我们提供了向微观世界寻找更高效合成催化剂的新的合成思路和方向。 (15) 金属催化法具有合成路线简单，收率较高等优点，但当催化剂为金属钯类化合物或络合物时，存在着价格昂贵且反应结束后无法回收利用以及废液的环境污染等问题，很大程度上制约了其在生产中的推广使用。今后，可以寻找可循环使用的环境友好催化剂，如文中提到的价格便宜的金属铁化合物的催化剂，这是该方法取得突破的关键所在。 2.2.6. 芳炔与水杨醛的加成环化 芳炔作为构建杂环化合物的基本单元，近几年也被广泛应用在合成杂环反应中，2009年文献[ 39 ] 报道了氟化铯催化的芳炔与水杨醛的加成环化反应合成呫吨酮(式16)。芳炔的形成是通过邻-三甲硅基芳基三氟甲磺酸酯在氟离子作用下消去一分子三氟甲磺酸三甲酯(TMSOTf)得到。但该反应选择性并不是很好。 (16) 2.2.7. 串联法 2010年，Hu课题组利用微波辅助，串联法，高效合成了一系列结构新颖的呫吨酮类化合物[ 40 ] 。该反应以取代色酮为原料，在二甲亚砜溶剂中，碱促进下的微波辅助的串联反应。反应只需十分钟即可高产率的合成呫吨酮类化合物(式17)。该串联反应涉及多种反应类型，如迈克尔加成，以及在温和条件下无需过渡金属催化和惰性气体保护的环加成反应。 微波手段具有反应时间短，产率高，能效高，节能环保等优点，但在扩大工业生产方面有一定的局限性。 (17) 2.2.8. Diels-Alder反应 该反应的原料具有苯并吡喃的结构，再经Diels-Alder反应生成二苯并γ-吡喃酮衍生物。此类方不常用，但在手性合成中有一定的应用[ 41 ] [ 42 ] 。 2.2.9. 由醌类化合物制备 1979年，Wade等人[ 43 ] 从对苯醌甲酸甲酯出发，利用熔融的四氯铝酸钠盐为媒介，经过两步合成取代呫吨酮(式18)产率高达90%以上。此合成方法虽然较老，但因其产率较高，在现代合成中特别是在生物合成中有广泛的应用[ 44 ] 。 (18) 2.2.10. 多羰基化合物的环化 这种合成方法不很常见。该方法主要是利用羰基互变为烯醇后再环化。六羰基十四羧酸通过碳负离子的加成也可环化生成呫吨酮[ 45 ] 。 2.2.11. 生物合成 2011年，Sanchez等人[ 46 ] 在纤维丝状真菌构巢曲霉中发现了两种烯化的呫吨酮，并以其为目标分子，选择包含多聚乙酰聚合酶mdpG在内的10个基因群，利用生物技术在基因水平上合成了呫吨酮类衍生物。 综上所述，从天然植物或中草药中分离提取氧杂蒽酮类化合物，虽然原料可再生，但存在分离方法复杂，产量小的问题，无法满足规模化生产需求。而且随着环境越来越严峻，植物被破化程度越来越不容乐观，有些植物甚至濒临灭绝。因此天然产物提取呫吨酮不能满足化学工业及药物工业的需求；化学合成法是目前应用最广的方法，其最大的问题在与如何优化工艺，在环境友好的基础上提高产率以及工业化；生物合成法属于比较新颖的方法，利用生物工程技术在基因水平，由相关真菌代谢合成目标呫吨酮类化合物分子，经济环保，且生物工程技术工业化生产化的可操作性比较大，因此预计该方法会是未来合成趋势。