DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 4. 讨论 近年来，随着我国早产儿救治水平的不断提高，早产儿的存活率不断上升，随之而来的早产儿神经系统后遗症的问题日益受到儿科医生的关注，早产儿脑损伤是引起早产儿神经发育和行为障碍的主要原因 [ 1 ]。由于早产儿的神经系统发育尚不成熟，尤其是供应脑白质的动脉，吻合支尚未建立，调节功能差，对各种应激条件的适应能力也比较差，不能自我代偿，且白质区的血管壁内皮为单层，缺少平滑肌及弹力纤维支持，从而容易出现破裂出血 [ 2 ] [ 3 ]。现有相关研究表明早产儿脑损伤与孕周和出生体重呈负相关，孕周越小，出生体重越低新生儿罹患脑损伤的发生率越高 [ 4 ]。 早产儿脑损伤与各种因素相关，在大多数的回顾性研究中，常见的危险因素有窒息抢救、感染、机械通气时间的长短等 [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]。国内相关研究报道，影响中国人群早产儿脑损伤的主要危险因素包括胎龄、低碳酸血症、重度窒息、低出生体重、机械通气、酸中毒及胎膜早破，而产前应用激素可能是脑损伤的重要保护因素 [ 8 ]。本研究表明早产儿脑损伤与孕母产前应用激素、孕母感染、新生儿脓毒症、新生儿贫血、动脉导管未闭、机械通气、生后1分钟Apgar评分、新生儿呼吸窘迫综合征和高碳酸血症相关。其中机械通气、孕母感染、新生儿细菌性脓毒症、新生儿呼吸窘迫综合征、生后1分钟Apgar评分是早产儿脑损伤的独立危险因素。 缺氧窒息是公认的早产儿脑损伤的主要原因之一 [ 9 ]。国外相关研究表明，低Apgar评分与脑瘫具有强烈的相关性 [ 10 ]。在本研究中，生后1分钟Apgar评分是早产儿脑损伤的独立危险因素，且窒息程度与早产儿脑损伤的发生呈正相关。早产儿的脑血管发育并不成熟，血管舒张会严重受限，且没有室管膜下动脉、深穿支动脉的吻合支，早产儿出现缺氧时，血压波动较大，白质区的血管壁内皮为单层，缺少平滑肌及弹力纤维支持，患儿脑血管易出现破裂，从而出现脑室内出血症状。同时缺氧也会导致体内能量供应缺乏，引发一系列的生物学机制，最终导致细胞的功能紊乱甚至死亡。 感染也是早产儿脑损伤的另一危险因素。本研究结果表明，新生儿细菌性脓毒症及孕期感染是早产儿脑损伤的独立危险因素。国外的相关报道中感染能影响神经系统的预后，更有可能导致脑瘫，尤其是极早早产儿及极低出生体重儿 [ 10 ]。早产儿相较于足月儿更易发生感染，严重的感染可影响早产儿的神经系统发育，其机制主要是感染触发了炎症反应，即使在感染在未侵入神经系统的情况下，也会导致早产儿的脑损伤。 本研究也存在一定局限性，即本研究样本量仍较少，需要进行更大范围的研究论证，其次相关危险因素分析量尚不全面，后续研究应增加更多的相关危险因素分析；同时还可以增加相应的随访，更及时准确的了解患儿的远期预后。 本研究同时表明新生儿呼吸窘迫综合征和机械通气也是早产儿脑损伤的独立危险因素，NRDS的早产儿由于出现进行性的呼吸困难，难免需要应用呼吸机辅助呼吸，机械通气可使二氧化碳发生较快变化，改善低氧血症，改变脑血流，可使收缩期脑血流速度升高，发生脑血流速度一过性的增高，另外高浓度的吸氧，尤其超过24 h，导致氧自由基急剧增多，对脑细胞造成一定的损伤，从而增加了早产儿颅内出血的可能 [ 11 ] [ 12 ]。在胎龄较小的早产儿或危重、生命体征不稳定时更容易出现，因此正确设置参数和严格掌握呼吸机的撤机时机，可减少医源性早产儿脑损伤的发生。 结合以上所述，应同时从两方面入手，首先要加强孕产妇围产期的健康，尽量减少早产的发生，同时应避免胎儿出现宫内缺氧的现象，其次预应积极治疗感染和防治并发症，这样才能更好地减少早产儿脑损伤的发生率，改善其远期预后，减少家庭和社会的负担。
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user: 摘要 近视已成为全球性的问题，尤其在东亚和东南亚的城市地区普遍，近视不仅增加患者的经济，更重要的是其相关的眼部并发症如白内障、青光眼及黄斑病变等可能导致患者视力严重下降甚至失明。近些年来关于对近视发病机制的研究已逐渐聚焦于分子生物学水平，人们开始从更深层次探索近视发病的原因，为研究近视防控提供潜在治疗靶点。
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user: 1. 引言 近视是一种常见但病因复杂的眼部疾病，曾经被视为一种良性的屈光状态，但现如今一旦被诊断为近视，即使处在较低度数，仍增加了患数种眼部其他疾病如白内障、青光眼及黄斑病变等的风险 [ 1 ]。研究人员已报告了全世界范围内近视的流行病学情况，预计到2050年，全球将有近一半的人口将患上近视 [ 2 ]。目前近视发病机制已确定与遗传因素及环境因素相关 [ 3 ]，研究者开始从更深层面探索近视的病因并取得了一定的成果。本综述总结了近视发病机制的最新进展，为研究近视防控提供潜在治疗靶点。
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user: 2. 巩膜重塑 以往的研究表明，近视的发展通常是异常的眼球伸长的结果，与巩膜重塑有关 [ 4 ]。巩膜是由在维持细胞外基质(extracellular matrix， ECM)中起到重要作用的成纤维细胞组成的纤维结缔组织 [ 7 ]。除了成纤维细胞外，巩膜还包括胶原纤维(主要是I型胶原COL1)和少量的纤维相关胶原。在近视眼中，巩膜组织由于结缔组织合成减少和COL1降解增加而持续变薄，并且眼轴伸长导致后极部血流减少，巩膜ECM缺氧后的形态改变，以及多种生物化学和生物力学信号通路的共同作用，进一步推动了近视的进展。 2.1. 缺氧 巩膜是保持眼部形状和完整性的结构框架，不同近视眼模型的巩膜形态的改变促使研究者揭示近视发展过程中巩膜变薄和弱化的机制，结果显示近视相关的ECM重塑和ECM成分的合成减缓和降解加快有关，触发变化的信号分子如维甲酸 [ 5 ]、乙酰胆碱 [ 6 ] 已被发现，但从视网膜到巩膜衔接机制仍不清楚。瞿佳与周翔天团队等 [ 7 ] 研究发现近视眼脉络膜的厚度变薄，血流减少，导致巩膜缺氧后启动信号级联，巩膜ECM重塑进一步引起近视的发展。这一发现提供了近视形成的新的假说，即缺氧可能是长期寻找的近视视觉信号传导机制，并将抗低氧治疗作为研究药物控制近视发展的新靶点，该研究为近视防控提供了新思路。 2.2. 细胞基质金属蛋白酶(Matrix Metalloproteases， MMPs)和细胞基质金属蛋白酶抑制剂(Tissue Inhibitors of MMPs， TIMPs)信号通路 巩膜成纤维细胞参与基质金属蛋白(matrix metalloproteases， MMP)和基质金属蛋白酶组织抑制因子(tissue inhibitors of MMPs， TIMP)的表达。MMPs是一个酶家族，至少包含28个成员，大部分均参与细胞外基质蛋白降解、组织重建、炎症反应以及调节巩膜延展性 [ 8 ]。在各种实验性近视模型中，MMP2的表达和活性在近视的形成过程中增加，在恢复阶段下降 [ 9 ]。这些发现可能与巩膜ECM的降解有关，导致巩膜重塑和近视的进展。考虑到动物模型中展现的MMPs在实验性近视进展中的重要作用，Hall等研究了近视与三种金属蛋白酶基因变异的关系。结果提示MMP1、MMP3与MMP9的过度表达有助于单纯性近视的发展。MMPs受多种细胞因子和生长因子的调节，包括hs-CRP、肿瘤坏死因子和补体成分。而TIMPs可抑制MMPs，对MMPs活性有负向控制作用 [ 8 ]。周激波等 [ 10 ] 通过测定房水标本中MMPs/TIMPs水平发现，眼轴较长的房水中MMP2、TIMP-1、TIMP-2和TIMP-3水平升高；徐格致团队等 [ 11 ] 通过酶联免疫吸附法测定高度近视患者玻璃体标本中转化生长因子TGF-β、MMP2、TIMP-2的含量，发现MMPs/TIMPs比值和MMP活性升高可能在高度近视的发病机制中起到一定的作用。 2.3. 转化生长因子TGF-β 其他研究表明转化生长因子TGF-β参与巩膜重塑，其在巩膜ECM的重构中起着重要的作用 [ 4 ]。近视眼巩膜中三种不同类型的TGF-β表达下调，而在体外实验中可以促进巩膜成纤维细胞胶原的产生 [ 12 ]。其中TGF-β超家族中最大的亚家族骨形态发生蛋白(bone morphogenetic proteins， BMPs)，参与多种细胞功能，包括发育、增殖和ECM合成 [ 13 ]，是早期眼形态发生所必需的 [ 14 ]。BMP2和骨形态发生蛋白受体(bone morphogenetic protein receptors， BMPRs)在人巩膜成纤维细胞和人巩膜中均有表达 [ 15 ]。中国学者 [ 16 ] 通过测定晶体诱导性近视豚鼠巩膜组织中BMP2的表达，探讨了BMP2对体外培养的人巩膜成纤维细胞(human scleral fibroblsasts， HSFs)和细胞外基质ECM合成的影响，认为BMP2在晶体诱导性近视的发生和恢复过程中参与巩膜重塑。 转化生长因子TGF-β在核因子(NF)-κB的激活过程中调节MMP2的水平，这决定了成纤维细胞中炎性细胞因子的产生，如肿瘤坏死因子TNF-ɑ和IL-6 [ 17 ]。更重要的是，TGF-β的过度表达将会继续激活MMP2的表达，使得COL1在近视眼中表达下调 [ 18 ]。Li等 [ 19 ] 发现TGF-β亚型表达的减少与胶原合成减少有关，并可能会增加病理轴向伸长的易感性。 巩膜细胞因子间的这种相互作用显示出巩膜生物力学特性和巩膜生物化学的变化，从而导致巩膜重塑及眼轴的伸长，进而发展为近视。
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user: 3. 炎症反应 新进研究发现近视进展与炎症反应有关。为了研究炎症在近视进展中的作用，Lin等 [ 20 ] 对c-Fos、NFκB、IL-6和肿瘤坏死因子-ɑ (TNF-ɑ)等炎症反应相关蛋白的表达进行探索，结果显示，近视动物模型仓鼠体内这些蛋白的含量增加。并且，在接受脂多糖和肽聚糖治疗的仓鼠中，这些蛋白的表达增加并伴随近视进展。另一方面，用抗炎药物环孢霉素治疗的仓鼠中，这些蛋白的表达减少并伴随近视进展减缓。Wei等 [ 18 ] 人报道了眼部变应性炎症介导近视进展的理论。研究表明，患有过敏性结膜炎的儿童的近视发病率高于未患过敏性结膜炎的儿童的2.35倍。此外，他们还建立了变态反应性结膜炎动物模型，以证明变态反应作为近视危险因素的可能的机制。结果发现变态反应性结膜炎的大鼠发生近视(屈光度误差变化= −1.68 ± 2.52 D)，对照组无屈光误差变化(1.07 ± 1.56 D)。变态反应性结膜炎大鼠眼轴长度(0.27 ± 0.12 mm)长于对照组(0.14 ± 0.09 mm)。而在正常人体中，补体系统的激活在人体内得到很好的调节，以避免炎症引起的过度刺激和损伤。Long等 [ 21 ] 人在2013年发现病理性近视患者C3和CH50水平过高，提示补体激活诱导炎症反应可能在近视发病机制中起重要作用。为证实炎症与近视的关系，建立了动物模型。Gao等 [ 22 ] 发现近视豚鼠巩膜中C1q、C3和C5b-9水平升高具有统计学意义(P < 0.05)，提示补体系统的激活可能导致细胞外基质重塑和近视进展。
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user: 4. 氧化应激 氧化应激在青光眼、老年性黄斑变性、干眼症、圆锥角膜和近视的发病机制中起着越来越重要的作用 [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]。氧化应激是由于自由基产生与抗氧化防御机制之间的不平衡 [ 27 ]。除了引起炎症和细胞死亡外，它还通过改变细胞功能来决定氧化损伤 [ 28 ]。许多研究表明 [ 29 ]，锌(Zn)、铜(Cu)、硒(Se)、锰(Mn)、维生素E、抗坏血酸(维生素C)、谷胱甘肽(GSH)和胡萝卜素在巩膜的抗氧化过程和生化重建中起到重要作用。视网膜的一个关键作用是维持足够的氧气供应，在正常生理条件下，氧的代谢产生活性氧，活性氧是氧化应激的主要贡献者之一 [ 30 ]。视网膜组织在体内耗氧量最高，从而决定了ROS的过度表达 [ 27 ]。随着活性氧的增高，它可能会损害流向视网膜的血液，从而导致氧化应激的水平的增加。同时，视网膜的持续光照会产生大量的活性氧。大量的氧气消耗和光照，是氧化应激与近视之间相关性的重要条件 [ 27 ]。 为了预测近视患者的氧化应激状态，考虑到8-OHdG是细胞氧化应激最广泛分析的生物标志物之一，Kim等 [ 31 ] 测定了15只高度近视眼和23只对照眼房水中8-OHdG水平，结果报告显示，高度近视组的8-OHdG水平低于对照组，这一结果表明，近视眼代谢活动降低，从而导致眼部氧化应激水平下降。 有研究显示锌不足会导致氧化损伤 [ 32 ]，Fedor等 [ 33 ] 调查了中高度近视儿童和青少年血清锌、铜浓度和铜/锌比值，以探讨近视与氧化应激的关系。与对照组相比，近视组血清锌含量明显降低，铜/锌比值明显升高。因此，这些结果显示这些抗氧化剂微量元素不足可能与近视的发展有关。研究组铜/锌比值较高，提示近视患者存在抗氧化机制的紊乱。
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user: 5. 光保护机制 多巴胺(DA)是视网膜中一种重要的神经递质，介导眼部多种功能，包括视觉发育、信号传导和屈光发育，由无长突细胞和水平细胞的亚型合成并释放出来。来自不同物种的几个实验的数据均表明DA可以阻止屈光性眼球伸长 [ 34 ]，而光刺激可以以线性方式增加多巴胺的释放 [ 35 ]。最近的流行病学研究显示 [ 36 ]，户外运动与近视进展之间存在反比关系，因此人们猜测强光对近视进展的保护作用，可能是通过多巴胺信号的传导引起的。但杨智宽团队 [ 37 ] 研究了不同光照对大鼠视网膜前体细胞中的多巴胺受体表达的影响，结果显示视网膜上的多巴胺D1和D5受体对环境照明有积极的反应，在光照诱导的近视发病相关的眼部结构中，多巴胺能系统的激活中起着重要的作用。 DA受体是G蛋白偶联受体，几乎存在于视网膜内的所有神经元类。视网膜表达5种DA受体亚型中的4种 [ 38 ]，但是通过药理学方法，研究者得知，在屈光发育方面，DA受体的激活或者抑制不是针对特定的DA受体亚型，而是作用于DA受体家族(D1样和D2样)。中国有研究者发现 [ 39 ]，D1样受体激活剂导致远视，D2样受体激活剂导致近视，共同介导稳态平衡机制，在屈光发育中起到相互拮抗的作用。 我国学者近几年在关于近视病因与发病机制的研究中取得了卓越的成果。瞿佳与周天翔团队等的发现将近视的形成过程中原先相互独立的视网膜、脉络膜以及巩膜与分子过程有机衔接，形成了完整的近视发病机制的体系，为近视防控提供了新思路；周激波团队及徐格致团队等对MMPs/TIMPs信号通路研究及曾骏文团队对转化生长因子TGF-β的研究对巩膜重塑这一近视发展机制从分子生物学水平进行了进一步的阐释；刘双珍团队等 [ 40 ] 对视黄酸受体通路、柯碧莲团队等 [ 41 ] 对Wnt信号通路的研究，均为研究近视病因及发病机制重要发现。此外，眼部炎症反应及氧化应激所产生化学物质是近视的发生发展过程中的重要条件；多巴胺在近视发展过程中的作用是近几年的研究热点，国内外的研究者对此进行了大量实验来验证了多巴胺对近视的影响。越来越多的证据表明，近视的病因及发病机制复杂多样，如果在细胞和分子水平进行进一步的探索，我们将更好地理解近视发生发展过程中异常生理变化地完整机制，并且也为近视防控领域提供了新的思路和治疗靶点，以便未来探索更为高效、便捷的防控手段来阻止和减缓近视的发生和发展。
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user: 摘要 目的：调查孕妇家属对无痛分娩的认知度，并分析其影响因素，为护理干预、产前指导等提供理论依据；方法：采用问卷调查的方法，选择某市三甲医院孕妇家属400名作为调查对象，并采用多元线性回归分析其影响因素；结果：孕妇家属对无痛分娩的认知度水平处于中等偏下水平，评分为(5.00 ± 2.91)分，平均得分率为41.70%，不同年龄和学历的孕妇家属认知度评分比较差异有统计学意义(均P < 0.05)；结论：孕妇家属对无痛分娩的认知度有所欠缺，需重视对孕妇家属进行无痛分娩知识宣传，提高孕妇家属对无痛分娩的知晓率。
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user: 1. 引言 随着人们生活水平的提高，产妇及其家属对分娩的要求也相应提高，不仅需要确保母婴安全，还要尽可能减轻分娩疼痛 [ 1 ]。近年来，无痛分娩在产科中的应用效果较好，能有效改善母婴结局，安全性高，值得借鉴 [ 2 ]。有数据表明 [ 3 ]，近年来我国各地剖宫产率平均在30%~50%，远高于世界卫生组织推荐的15%以下的标准。中国卫生健康委员会在《关于开展分娩镇痛试点工作的通知》中提出，2018至2020年间将在全国范围内遴选一定数量的医院开展分娩镇痛诊疗工作 [ 4 ]。无痛分娩就是在维护产妇及胎儿安全的原则下，通过正确用药，影响子宫规律性收缩阻断分娩时的痛觉神经末梢传递，从而达到避免或减轻分娩痛苦的目的 [ 5 ]。目前临床主要采用椎管内阻滞分娩镇痛法，需用麻药浓度低(仅相当于剖宫产麻药剂量的1/5~1/10)，具有可控性强，能保持产妇意识清醒，不影响产妇运动等特点，已经成为世界公认的最安全有效的镇痛方法 [ 6 ] [ 7 ]。然而，如今我国无痛分娩率仍处于低水平 [ 8 ]。分娩方式的选择往往不仅在于孕妇自身，家属的意见也会对孕妇的选择造成影响，因此孕妇家属对无痛分娩的态度对无痛分娩率的提高同样具有关键意义。本研究通过调查孕妇家属对无痛分娩的认知度并分析其影响因素，旨在为无痛分娩的推广工作提供理论依据。
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user: 2. 对象与方法 2.1. 调查对象 选取2019年11月至2020年1月在某市三甲医院产科门诊孕妇家属400名作为调查对象。 孕妇纳入标准：1) 在产科门诊进行产检的孕妇；2) 年龄在20 岁以上；3) 意识清晰、认知正常者。 孕妇家属纳入标准：1) 陪同在产科门诊进行产检孕妇的家属；2) 年龄在18岁以上；3) 意识清晰、认知正常者。 排除标准：1) 患有精神性疾病、认知障碍者；2) 不愿意配合调查者。本调查均已征得所有调查对象的知情同意。 2.2. 方法 研究者在经过无痛分娩相关文献资料学习的基础上自行设计调查问卷，并在取得医院相关负责人同意之后进行分发。共发放并回收有效问卷400份，有效回收率100%。问卷内容包括研究对象的一般资料和认知情况调查表。认知情况调查表共22个条目，涉及无痛分娩过程以及使用无痛分娩后对产妇及新生儿是否有影响等内容，经预调查，信效度分析后形成最终版本。调查表的第8~17条归为认知度总评。评分时，根据问题内容的重要性，每个选项选择正确赋值1或2分，答错或不知道得0分，计算认知度总分(认知度满分13分)，得分越高认知度水平越高。该认知度问卷Cronbach’s α系数为0.704。 2.3. 质量控制 对调查员进行“如何与调查对象接触，如何提问和追问、如何准确地记录答案，以及如何结束访谈”等理论方面培训后进行预调查，并对问卷进行修改以提高问卷的合理性和内在一致性。问卷将每个问题设置为必答题，以保证问卷填写的完整性。问卷填写时调查员全程在场，方便解答填写者对问卷的疑问之处，问卷采取当场发放当场收回的收集方式，如有遗漏则当场请调查对象进行补充并进行审核，确保问卷的真实性。 2.4. 统计学方法 采用EXCEL2016录入原始数据，采用SPSS18.0软件包进行数据分析。计量资料以 x ¯ ± s表示，两个样本比较采用t检验分析；多个样本比较采用方差分析；多因素分析采用多元线性回归分析，检验水准α设定为0.05，P < 0.05为差异有统计学意义。
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user: 4. 讨论 4.1. 孕妇家属对无痛分娩认知度的影响因素 本研究结果显示，孕妇家属对无痛分娩的认知度与年龄和学历有关(P < 0.05)。孕妇家属对无痛分娩的认知度得分与学历呈正相关(r = 0.339)，研究生/本科/大专得分高于高中及高职/初中及以下的学历(P < 0.05)，其原因可能是学历高的孕妇家属对于无痛分娩这一新兴的分娩方式更易接受，因此自行做了较多学习或者有意地多加了解，认知度评分得分也相对较高。孕妇家属对无痛分娩的认知度与年龄则呈负相关(r = −0.249)，年龄在18~29岁者得分高于其他年龄段(P < 0.05)，可能是年龄越大的孕妇家属受思想和观念束缚，对传统分娩方式如自然分娩和剖宫产已有较多了解，对无痛分娩了解甚少，可以推测他们对无痛分娩这一医学上的新产物可能感到不支持、不信任和不感兴趣。 4.2. 不同孕妇家属对无痛分娩的认知有待提高 本研究中，不同孕妇家属对无痛分娩认知度平均得分为0~11 (5.00 ± 2.91)分，平均得分率为41.70%，处于中等偏下水平，表明孕妇家属对无痛分娩的认知仍有较大的提升空间。分析得出，孕妇家属对无痛分娩的认知度水平偏低主要体现在对无痛分娩对胎儿安全性的影响以及对产程影响的认识不足两方面。总体来说，孕妇家属对无痛分娩的认知率较低，可能是医院、社区等主要针对孕妇进行宣教，而较少对孕妇家属的推广，还可能由于孕妇家属对了解无痛分娩相关知识的积极性较低。但是孕妇家属的态度往往能够左右孕妇的选择，因此医院、社区等有必要针对性的对孕妇家属进行宣教，提高孕妇家属对无痛分娩的认知度。 从分析结果来看，有67.00%的孕妇家属对无痛分娩的态度为表示支持，仅有9.00%的孕妇家属表示不太支持。这表明不考虑其他影响的情况下，绝大多数孕妇家属是并不反感使用无痛分娩的。由此我们推测，年龄较大的孕妇家属可能是比较缺乏了解新型事物和多种途径了解无痛分娩的热情，因此对无痛分娩认知度较差。从上述结果来看，56.00%的孕妇家属认为有必要普及无痛分娩知识，49.25%的孕妇家属认为无痛分娩普及工作较欠缺，38.25%的孕妇家属表示没有听说过有开展。可见，目前无痛分娩的普及工作开展得尚不完备，仍有很大的发展空间。 此外，比较受孕妇家属关注的还有费用问题，选择“无论多少都可以接受”的孕妇家属占比最大(58.25%)。选择在2500元以下四个价格区间的人数没有显著区别，然而选择2500~3000元的孕妇家属人数骤减。这可能是由于选择“都可以接受”的这部分孕妇家属对无痛分娩态度较积极，而除这部分之外的孕妇家属考虑到自身经济条件不足。 4.3. 孕妇家属对无痛分娩的了解途径和顾虑 从上述结果中可看出孕妇家属了解无痛分娩的途径主要来自媒体网络和从家人朋友处听说，选择从书籍报纸和孕妇学校处了解者较少，这可能是由于信息时代媒体网络逐渐取代了书籍报纸，快节奏的生活导致公众较少有充足的时间和精力参加孕妇学校的学习。然而孕妇学校是孕妇和孕妇家属获得孕期相关健康教育和分娩方式知识的重要途径之一，也是促进优生优育、保障母婴安全的重要方法 [ 9 ]，所以孕妇家属应增加去孕妇学校听课的次数，提高学习积极性。本研究结果显示，仅有9.00%的孕妇家属对无痛分娩没有顾虑，绝大多数孕妇家属对此是有顾虑的，由此可以仍有很大部分孕妇家属对无痛分娩的安全性存在错误的认知；3.50%的孕妇家属担心经济条件不足，有无法承担无痛分娩的费用的顾虑。但是随着国家政策的大力推行和相关医疗资源紧缺的缓解，费用或许会在合理范围内逐渐降低，让更多孕妇可以选择无痛分娩技术。 4.4. 局限性 本研究存在局限性，孕妇家属问卷未能对产妇实施无痛分娩后活动进行跟踪调查，孕妇家属的多元线性回归结果自变量能解释认知度总分的变异量较小(R 2 = 15%)，今后可考虑纳入其他因素继续探讨。本研究存在地区性，只针对某市三甲医院进行调查，存在一定的选择偏倚，限制了本研究的推广。 4.5. 对策 本研究表明，孕妇家属对无痛分娩的认知度水平总体较低，因此建议：1) 充分利用媒体网络进行无痛分娩知识普及；2) 提高无痛分娩技术水平，完善仍存在的不足，如尽可能减少副作用等，以减轻公众的顾虑；3) 孕妇学校可以多开设无痛分娩相关的课程，或以公众号等新媒体形式向陪同孕妇孕检的家属推送无痛分娩相关的视频文字材料，使了解途径变得更加快捷便利。
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user: 5. 结论 综上，本市的孕妇家属对无痛分娩的认知度仍有所欠缺，有效的普及能为护理干预、产前指导等提供理论依据，因此，建议加大推广力度。 本文承蒙颜桑桑老师和蔡淑丹主任的大力帮助，特此致谢。
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user: 摘要 目的：探讨Vater壶腹部原发性癌肉瘤的临床病理学特征。方法：回顾性分析2例Vater壶腹部原发性癌肉瘤的临床病理学特征，免疫表型，诊断及鉴别诊断并复习相关文献。结果：两例病人均因上腹痛不适入院，上腹部CT动态增强扫描均提示壶腹区占位。光镜下均可见癌和肉瘤两种成分，癌成分均为腺癌，其中一例腺癌成分伴肠母细胞分化；肉瘤成分均为多形性未分化肉瘤并伴有异源性成分，分别见骨肉瘤和软骨肉瘤分化。癌成分均表达CK，不表达Vimentin；肉瘤成分均表达Vimentin，不表达CK；伴肠母细胞分化的腺癌成分表达SALL4、GPC-3和AFP。结论：Vater壶腹部原发性癌肉瘤罕见，其中腺癌成分伴肠母细胞分化国内外尚未见报道。癌肉瘤主要与肉瘤样癌相鉴别，明确诊断需要病理广泛取材及免疫组织化学检测。
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user: 1. 引言 癌肉瘤是一种具有双相分化的恶性肿瘤，由癌及肉瘤两种成分构成，可发生于人体各个器官，其中发生于子宫的癌肉瘤(恶性苗勒管混合瘤)最为常见 [ 1 ]。发生在Vater壶腹部的原发性癌肉瘤罕见，目前检索到的国内外文献仅见7例报道 [ 2 ] [ 3 ]。在此，我们报道2例Vater壶腹部原发性癌肉瘤，其中一例腺癌成分伴肠母细胞分化国内外尚未见报道，并对其临床病理特征进行分析并综合文献复习，以提高临床及病理医师对此类肿瘤的认识。
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user: 2. 资料与方法 2.1. 病例选择 回顾性分析2011年1月~2020年6月青岛大学附属医院诊治的2例Vater壶腹部原发性癌肉瘤，复习相关临床病史、影像学及实验室检查和病理诊断等资料，并对患者进行随访观察。 2.2. 方法 手术标本均经10%中性福尔马林溶液固定，常规石蜡包埋，4 μm厚连续切片，分别行常规HE染色和免疫组织化学染色。免疫组织化学染色使用罗氏VENTANA全自动免疫组织化学染色机，均设置阳性及阴性对照，按照说明书进行操作。所用一抗工作液包括细胞角蛋白(CKpan、CK7、CK20、CK19)、波形蛋白(Vimentin)、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3 (GPC-3)、尾型同盒转录子-2 (CDX-2)、绒毛蛋白(Villin)、突触素(Syn)及嗜铬素A (CgA)，购自福州迈新生物技术有限公司；婆罗双树样基因(SALL4)及甲胎蛋白(AFP)购自北京中杉金桥公司。HE及免疫组化切片均由2位高年资病理医师复检。
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user: 3. 结果 3.1. 临床资料 例1，女性，65岁。因餐后腹胀、嗳气4月余入院。上腹部CT动态增强扫描及超声胃镜(图1)均提示十二指肠壶腹部占位。术前行十二指肠乳头病变活检，考虑为肉瘤。实验室检查总胆红素24.31 μmol/L (正常3.00~22.00)、总胆汁酸17.63 μmol/L (正常0~12)、谷丙转氨酶731.00 U/L (正常7~40)、谷草转氨酶980.00 U/L (正常13~35)、谷氨酰转肽酶549.00 U/L (正常7~45)、碱性磷酸酶296.00 U/L (正常50~135)及乳酸脱氢酶770.00 U/L (正常120~250)等显著升高，CEA、AFP、CA199均在正常范围内。入院后行“胰十二指肠切除术”，术后标本于Vater壶腹部见3 × 2 cm大小质硬肿块，切面灰褐色，肿物周围未触及肿大淋巴结。例2，女性，48岁。因上腹痛2月，小便黄1月入院。上腹部CT动态增强扫描提示胰腺壶腹区占位，考虑肿瘤。实验室检查总胆红素38.91 μmol/L (正常3.00~22.00)、直接胆红素25.24 μmol/L (正常0~8.0)、总胆汁酸218.40 μmol/L (正常0~12)、谷丙转氨酶157.00 U/L (正常7~40)、谷草转氨酶85.00 U/L (正常13~35)、谷氨酰转肽酶711.00 U/L (正常7~40)及碱性磷酸酶219.00 U/L (正常50~135)等显著升高，CA125197.00 U/ml (正常0~35)、CA19985.34 U/ml (正常0~39)显著升高，AFP、CEA在正常范围内。入院后行“胰十二指肠切除及后腹膜淋巴结清扫术”，术后标本于Vater壶腹部扪及质硬肿块，大小约2.5 × 2 cm，周围未见异常肿大淋巴结。 图1. 例1超声内镜：壶腹部占位性病变 3.2. 镜下观察 两病例中均可见癌和肉瘤两种成分。第一例癌成分中肿瘤细胞排列成腺管状、筛状、巢状或单个癌细胞浸润，细胞核大深染，核仁易见，可见病理性核分裂象，胞浆丰富嗜酸性(图2)；第二例癌成分中肿瘤细胞排列成管状、乳头状或腺样，大部分肿瘤细胞呈柱状，胞浆透亮，胞核圆形或柱状，部分可见核仁，类似于早期胎儿肠上皮(图3)，少部分肿瘤细胞胞浆嗜酸性，并见多灶坏死。两病例中肉瘤成分均可见呈条束状、席纹状或不规则排列的长梭形核细胞、奇异形核细胞及多核瘤巨细胞(图4)；第一例可见肿瘤性骨样基质及骨样细胞，呈花边状浸润性生长(图5，左)，第二例可见少量肿瘤性软骨样基质及陷窝细胞(图5，右)，分别具有骨肉瘤及软骨肉瘤特征。两病例均无血管、淋巴管及周围神经侵犯，无区域淋巴结转移及远处转移。 图2. 例1癌成分肿瘤细胞排列成腺管状、筛状、巢状或单个癌细胞浸润，细胞核大深染，核仁易见，可见病理性核分裂象，胞浆丰富嗜酸性(HE × 400) 图3. 例2癌成分肿瘤细胞排列成管状乳头状或腺样，肿瘤细胞呈柱状，胞浆透亮，类似于早期胎儿肠上皮(HE × 400) 图4. 两病例肉瘤成分可见长梭形核细胞、奇异形核细胞及多核瘤巨细胞(左，例1，右，例2；HE × 400) 图5. 例1可见肿瘤性骨样基质及骨样细胞；例2可见肿瘤性软骨样基质及陷窝细胞(左，例1，右，例2；HE × 200) 3.3. 免疫组织化学 两病例中癌成分均表达CK，不表达Vimentin；肉瘤成分均表达Vimentin，不表达CK (图6、图7)。第一例中癌成分同时表达CK7、CK19，不表达CK20、CDX-2；第二例中癌成分表达CK20、CDX2、Villin，CgA灶状阳性，Syn阴性，其中胞浆透亮的腺癌柱状细胞同时表达SALL4、GPC-3和AFP (图8)。 图6. 例1癌成分均表达CK，不表达Vimentin；肉瘤成分均表达Vimentin，不表达CK (左，CK，右，Vimentin；HE × 200) 图7. 例2癌成分均表达CK，不表达Vimentin；肉瘤成分均表达Vimentin，不表达CK (左，CK，右，Vimentin；HE × 400) 图8. 例2伴肠母细胞分化的腺癌成分表达SALL4、GPC-3和AFP (左，SALL4，中，GPC-3，右，AFP；HE × 400) 3.4. 病理诊断 例1，(Vater壶腹部)癌肉瘤，肿瘤构成于中–低分化腺癌及多形性未分化肉瘤，其中肉瘤成分中部分区域呈骨肉瘤分化。例2：(Vater壶腹部)癌肉瘤，肿瘤成分大部分为中–低分化腺癌，部分区域腺癌伴肠母细胞分化；肉瘤成分构成于多形性未分化肉瘤，部分区域呈软骨肉瘤分化。 3.5. 随访 两例均行胰十二指肠切除手术，术后予以支持治疗，未行其它治疗措施。例1术后随访28个月，状态良好，无复发和转移；例2术后随访3个月，期间曾出现药物性皮炎，无其他不良反应，至今无瘤生存。
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user: 4. 讨论 癌肉瘤是一种具有双相分化的恶性肿瘤，由癌及肉瘤两种成分构成，可发生于人体各个器官 [ 1 ]，在女性生殖道、上消化道，肺脏、泌尿道、头颈部、乳腺、甲状腺等部位均可发生。发生在Vater壶腹部的癌肉瘤罕见，目前检索到的国内外文献仅见7例报道 [ 2 ] [ 3 ]。这7例病例中癌成分大部分以腺癌为主，一例可见鳞状细胞癌成分，另一例可见神经内分泌癌成分；肉瘤成分均以未分化梭形细胞肉瘤为主，一例可见骨肉瘤分化。发生在壶腹部的癌肉瘤临床上病人常以腹痛、腹胀、尿黄等主诉入院，实验室检查胆红素、胆汁酸、碱性磷酸酶等梗阻性黄疸指标升高，肉眼观察大多为息肉样或隆起样肿物，易造成早期梗阻症状。Matsunou等 [ 4 ] 在1994年首次报道了两例胃的伴肠母细胞分化的腺癌，WHO (2019)消化系统肿瘤分类 [ 5 ] 中提及了此类肿瘤，但并未作为单独亚型列出。近几年陆续有研究报道其临床病理及分子学特征。我们报道的2例Vater壶腹部癌肉瘤中，其中一例癌成分构成于伴肠母细胞分化的腺癌则在国内外首次报道，2例病例中的肉瘤成分均伴有异源性成分，分别表现为骨肉瘤和软骨肉瘤分化。 目前关于癌肉瘤的组织起源尚不明确，主要有两种假说 [ 6 ]，一种是多克隆假说，即癌肉瘤是由两个或多个上皮和间充质来源的干细胞恶性转化后构成的碰撞瘤；另一种则是单克隆假说，即癌细胞和肉瘤细胞来源于一个单一的多能干细胞，其恶性转化后沿着不同的上皮和间充质途径进行分化。癌肉瘤尚不明确的组织起源给病理诊断和临床治疗带来了困惑。对于癌肉瘤至今没有给出一个明确的定义，但一般认为癌肉瘤是一种伴有癌和肉瘤成分(如恶性软骨、骨或横纹肌)构成的双向分化的混合性恶性肿瘤。然而，近年来许多研究认为癌肉瘤中的肉瘤成分可能是上皮来源，研究 [ 7 ] 提示上皮细胞–间充质转化(Epithelial-Mesenchymal Transition， EMT)途径的激活在上皮成分转化成肉瘤或肉瘤样细胞的过程中起重要作用，包括塑形成纤维细胞样，增强细胞运动能力，并上调间质标志蛋白。当上皮细胞向间质细胞转化时，其形态由卵圆形转变为纺锤形。目前EMT途径激活被认为与癌肉瘤的发生、发展密切相关，将其称为肉瘤样癌或癌伴肉瘤样分化更为合适，但是目前与壶腹部癌肉瘤研究相关的文献报道较少。癌肉瘤中癌成分常见的有腺癌、鳞状细胞癌或未分化癌，肉瘤成分中多为多形性未分化肉瘤，并可见异源性成分，如骨肉瘤、软骨肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤等。我们报道的2例Vater壶腹部癌肉瘤中的癌和肉瘤成分均符合上述特征。 伴肠母细胞分化的腺癌最早在胃腺癌中报道，目前在肠腺癌、胆囊腺癌等肿瘤中已有报道。Kenichiro Furukawa等 [ 8 ] 报道一例食管胃交界处的癌肉瘤，其中腺癌成分伴有肠母细胞分化。Koko Mitsuma等 [ 9 ] 报道一例发生在壶腹部的肿瘤，肿瘤构成于伴肠母细胞分化的腺癌和神经内分泌癌。WHO (2019)消化系统肿瘤分类 [ 5 ] 中提到，伴肠母细胞分化的胃腺癌是一种由胞浆透亮的类似于早期胎儿肠上皮的柱状肿瘤细胞构成的肿瘤，排列成管状乳头状，常有SALL4、GPC-3和AFP中至少一种的表达。SALL4是在胚胎干细胞中表达的锌指转录因子，可在生殖细胞和胎儿肠道细胞中表达，它是胚胎多能性干细胞的主要调节因子以及其他多能性相关的转录因子。AFP是由胚胎肝细胞，胚胎卵黄囊细胞和胎儿肠道细胞合成的哺乳动物胚胎血清蛋白，一般认为AFP的产生是肿瘤细胞逆分化为产AFP胎儿细胞的结果。GPC-3是细胞表面硫酸乙酰肝素蛋白聚糖之一，除胎盘和胎肝之外，在正常组织中不表达，同时GPC-3也是一种癌胚蛋白，可在肝细胞肝癌，恶性黑色素瘤等多种肿瘤中表达。诊断伴肠母细胞分化的腺癌需要结合形态学(胞浆透亮的柱状细胞排列成管状、乳头状结构)及至少SALL4、GPC-3和AFP免疫组化中的一种阳性 [ 4 ] [ 10 ]。本研究中的其中一例病例中，腺癌成分形态学特点及免疫组化表达均符合伴肠母细胞分化的腺癌诊断。伴肠母细胞分化的腺癌其发生可能与TP53、DNMT3A、SMAD4等基因突变有关，常有HER2基因的扩增，文献报道 [ 11 ] [ 12 ] 其具有很强的血管侵犯和肝转移特性，常常提示预后不良。因此认识伴肠母细胞分化的腺癌对临床治疗和判断预后可能有一定的提示意义。 发生在壶腹部的癌肉瘤包括癌和肉瘤两种恶性肿瘤成分，于光镜下鉴别诊断困难时，需行免疫组织化学染色，其中癌成分免疫组化表现为CK、EMA阳性，Vimentin阴性，肉瘤成分免疫组化表现为Vimentin阳性，CK、EMA阴性。癌肉瘤的镜下形态主要需与肉瘤样癌鉴别，肉瘤样癌属于上皮源性肿瘤，本质上属于分化差的癌。形态上可全部为单一的肉瘤样梭形或多形细胞；或具有癌与肉瘤样两种形态，以肉瘤样形态为主。在典型病例中，癌和肉瘤样形态具有移行过渡，免疫组化染色癌样与肉瘤样成分均表达上皮性标记物CK等，肉瘤样成分同时也表达间叶性标记物Vimentin等。本研究中两例病例癌成分均表达CK，不表达Vimentin；肉瘤成分均表达Vimentin，不表达CK，则支持癌肉瘤的诊断。 Vater壶腹部癌肉瘤是一种高度侵袭性肿瘤，预后较差，由于其罕见性，文献报道的壶腹部癌肉瘤主要以手术切除治疗为主并辅以化疗、放疗，但是效果并不显著，患者大多死于肿瘤复发和远处转移。由于本研究纳入的2例患者均行胰十二指肠切除术，术后分别随访28个月、3个月，均无复发转移，但两例病例由于术后时间较短，还需进一步随访观察。
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user: 同意书 本研究已获得病人的知情同意。
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user: 摘要 肝素诱导的血小板减少症(Heparin-induced thrombocytopenia， HIT)是使用肝素抗凝治疗后出现的一种严重不良反应，可导致血栓形成，造成器官或肢体血栓栓塞，严重者危及生命。由于HIT临床过程隐匿，且症状不典型，易造成误诊和漏诊。然而，国内对HIT的认知和诊疗严重不足。本文通过检索HIT相关文献，对HIT的发病机制、临床表现、诊断及治疗作一综述，旨在为临床医生早期诊断、鉴别和治疗提供参考。
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user: 1. 引言 肝素作为一种临床广泛使用的抗凝药，其所引起的不良反应逐渐引起人们的重视，其中最严重的并发症是肝素诱导的血小板减少症(Heparin-induced thrombocytopenia， HIT) [ 1 ]，因此早期诊断并实施干预可以避免出现血栓栓塞等严重并发症。国外研究报道，在接受肝素治疗的患者中HIT发病率约为0.5%~5% [ 2 ]。一旦发生，如果处理不及时将会造成严重后果。 既往将HIT分为两种类型，即I型HIT和II型HIT。I型是一种非免疫性疾病，一般在使用肝素治疗后的2~3天内出现血小板计数轻度下降，患者常无临床症状，并且无需停用肝素治疗，血小板计数可自行恢复正常，其机制是肝素与血小板表面αⅡbβ3受体直接作用引起血小板活化、释放，从而导致血小板一过性减少 [ 3 ]。II型为免疫相关性，即本文所指的HIT。本文通过检索HIT相关文献，就HIT的发病机制、临床表现、诊断及治疗作一简要综述。
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user: 2. 发病机制 生理情况下血小板因子4 (PF4)储存于血小板α颗粒中，当血小板受到刺激时，PF4释放入血，与体内带负电荷的葡胺聚糖生物分子肝素结合，使PF4构象发生改变从而暴露抗原表位，形成PF4/肝素复合物，可刺激机体产生PF4/肝素抗体(主要是IgG) [ 4 ] [ 5 ]。该抗体的Fab片段可识别具有抗原性的PF4/肝素，并与其特异性结合，同时Fc片段与血小板表面的FcγRIIa受体结合进一步促进血小板活化与聚集，这种正反馈机制导致血小板不断减少和机体高凝状态 [ 6 ]。此外，PF4/肝素抗体还可作用于单核细胞和内皮细胞，诱导组织因子释放，引起血管内皮损伤，导致血栓形成。
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user: 3. 临床表现 HIT最主要的临床表现是血小板减少，通常出现在使用肝素治疗后的5~14天内，多数血小板计数降至基线值的50%以下 [ 7 ]。值得注意的是，一部分患者血小板计数下降了50%，但绝对值仍在正常范围内，这就容易导致对HIT的漏诊 [ 8 ]。如停用肝素后，血小板计数仍 < 20 × 10 9 /L时，应该考虑其他原因导致的血小板减少 [ 9 ]，例如感染、药物等引起的血小板减少，免疫性血小板减少性紫癜，EDTA诱导的血小板聚集等。血小板计数相对减少是诊断HIT的关键，所以动态监测血小板十分必要。HIT引起的出血较少见，但其发生血栓的风险显著增高。静脉血栓是HIT最常见的并发症。研究发现静脉血栓的发生率高于动脉血栓(约为4:1)，虽然动脉血栓发生率较低，但可造成脑卒中和心肌梗塞等严重并发症 [ 10 ]。HIT也会引起局部皮肤损害和急性全身反应，部分患者在肝素注射部位会出现皮肤红斑，甚至坏死 [ 11 ]。全身反应包括静脉注射肝素5~30 min后出现的如发热、寒颤、心动过速、胸痛、呼吸困难等症状 [ 12 ]。
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user: 4. 临床诊断与实验室检查 4.1. 评分系统 临床诊断HIT主要依据评分系统，目前主要使用的有三种，分别为4Ts评分系统、HEP评分系统(即HIT专家意见评分系统)、CPB评分系统(即体外循环术后评分系统)。其中最常用的是4Ts评分，主要根据血小板减少的程度、与肝素暴露相关的血小板减少的时间、血栓并发症的存在及其他原因导致的血小板下降来评估发生HIT的可能性 [ 13 ]。4Ts得分0至3分，4至5分和6至8分分别对应于发生HIT的低、中、高概率。4Ts评分有很高的阴性预测值(99.8%)，但特异性较低。中、高概率4Ts评分的阳性预测值分别为14%和64% [ 14 ]。 HEP评分系统是基于26位HIT相关领域专家的意见，HEP评分由8个与HIT诊断相关的临床特征组成，分别是血小板计数下降幅度、血小板计数下降时间、血小板计数、血栓症、皮肤坏死、急性全身反应、出血、血小板减少的其他原因。由于HEP评分比4Ts评分相对复杂，故在临床中使用较少 [ 15 ]。有研究发现，在临床经验较少的临床医生和患有严重疾病的患者中，HEP评分可能优于4Ts评分 [ 16 ]。 CPB评分系统主要应用于体外循环术(CPB)后患者，通过动态监测血小板变化、体外循环术后持续时间、CPB术后到疑似HIT的时间作为判断指标。一项回顾性分析显示，CPB评分阴性预测值高达97%，但仍需要大量的前瞻性研究 [ 17 ]。然而，无论使用哪种评估系统，精准判断患者的临床表现才是评估的关键。 4.2. 实验室检测 除密切观察患者临床表现和PLT计数动态变化外，对于高度可疑的HIT患者进行进一步实验室检测很有必要。HIT的实验室检查包括血小板功能检测和HIT抗体检测。功能性检测包括血清素释放实验(SRA)和肝素诱导的血小板活化实验(HIPA)。SRA因其具有高灵敏度和特异性而被视为HIT的“金标准”，其原理是使用放射性标记来量化血清素的释放。将供体富含血小板的血浆与 14 C标记的血清素共同温育，被放射性标记的血清素进入血小板致密颗粒，然后洗涤血小板除去过量的 14 C-血清素，将洗过的血小板与患者血清/血浆和肝素一起孵育，离心后测试上清液的放射量 [ 18 ]。然而，该测定方法耗时、昂贵且具有放射性，很少有实验室能够进行。 HIT抗体检测包括酶联免疫分析测定(ELISA)、全自动乳胶免疫比浊法(LIA)、化学发光免疫学分析法(CLIA)等。酶联免疫分析试验是目前实验室最常用的的免疫检测方法，也是目前较为公认的HIT筛查方法，该方法操作简单且容易确定统一标准，目前在临床上应用广泛。但研究发现ELISA检测阳性的患者并不一定发生HIT，周硕福等通过检测315例心脏手术患者围术期的PLT、PF4、HIT，发现HIT抗体阳性率为36.5%，而HIT发生率仅有3.5% [ 19 ]。所以临床仅依据抗体检测结果将会导致HIT的过度诊断，还需与评分系统联合应用以排除HIT。 4.3. HIT的诊断 目前诊断HIT主要依靠临床评估和实验室检查。对所有使用肝素治疗的患者应动态监测血小板，尤其是近3个月内有肝素使用史的患者，如果出现血小板减少或急性血栓形成更应该警惕HIT发生，对于高度疑似患者可行4Ts评估。2018年肝素诱导的血小板减少症中国专家共识建议将4Ts评分作为诊断HIT的初步筛查试验 [ 20 ]。4Ts评分有很高的阴性预测值，所以低概率临床评估患者可排除HIT，对于中、高概率临床评估患者，需检测HIT抗体。诊断HIT时应排除其他能引起血小板减少的因素。
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user: 5. HIT的治疗现状 5.1. 立即停用肝素 对于临床诊断和高度疑似HIT患者应立即停止使用肝素，包括使用肝素、低分子肝素，并给以非肝素抗凝剂替代治疗 [ 21 ]。尽管HIT患者血小板计数较低，但其出血风险小，应避免预防输注血小板，否则会加重血栓形成的风险 [ 22 ]。 5.2. 替代抗凝 目前临床常使用的替代抗凝药有阿加曲班、比伐卢定、磺达肝癸钠。阿加曲班、比伐卢定为直接凝血酶抑制剂，可以快速结合凝血酶的活性中心，阻止纤维蛋白的形成而达到抗凝作用 [ 23 ]。阿加曲班被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗HIT及在禁忌肝素时进行经皮冠状动脉(PCI)治疗的患者的抗凝作用 [ 24 ]，其半衰期为40~50 min，主要通过肝脏代谢，可用于肾功能不全的患者 [ 25 ]。比伐卢定是一种水蛭素类似物，20%经肾脏排泄，其药物代谢动力学特性也不受年龄和性别的影响 [ 26 ]。晋辉等通过对94例HIT-IgG抗体阳性的STEMI患者PCI术后抗凝效果的观察，发现比伐卢定和阿加曲班的抗凝效果相当 [ 27 ]。 磺达肝癸钠是一种合成的肝素分子类似物，通过抑制凝血因子Xa而发挥抗凝作用。有研究报道磺达肝癸钠用于高度疑似HIT患者的抗凝治疗是安全有效的 [ 28 ]。然而也有病例报道发现磺达肝癸钠与抗血小板因子4抗体发生交叉反应，导致血小板持续降低，引起弥散性血管内凝血 [ 29 ]。 近年来出现了一些新型口服抗凝剂(达比加群、利伐沙班、阿哌沙班)，但目前对该类药物治疗HIT的研究主要还是来自体外实验，仍需大量临床研究加以验证。尽管对于HIT的治疗主要是强调使用非肝素抗凝药物，但有研究发现可将大剂量静脉注射免疫球蛋白(intravenous immune globulin， IVIG)用于治疗严重或持续性的HIT [ 30 ]。一项系统性回顾研究分析了有关使用IVIG治疗的34例HIT患者，发现使用IVIG后约77%的患者病情好转，且Logistic回归未发现任何预测IVIG不良反应的因素，因此IVIG对于HIT和难治性血栓形成似乎是一种安全有效的治疗选择 [ 31 ]。
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user: 6. 结语 HIT是在使用肝素治疗过程中出现的严重威胁生命的并发症，具有极高的致残率和致死率。目前血小板活化试验阳性或HIT抗体强阳性是诊断HIT的有力证据。但血小板活化试验难以开展，HIT抗体检测不具有特异性，所以HIT诊断仍是一个具有挑战的临床问题。相信随着实验室检测技术的不断发展，会有一种高特异性和灵敏度的检测方法，能有效的区分致病性和非致病性抗体。在此之前，仍需要临床医师加强对HIT的认识，积累丰富的临床经验，随着对该疾病的深入了解，HIT的诊治会更加规范化。
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user: 摘要 2020年4月，美国发布了美国感染病学会新型冠状病毒肺炎患者治疗及管理指南(Infectious Diseases Society of America Guidelines on the Treatment and Management of Patients with COVID-19)。该文对该指南中儿童相关内容进行解读，包括COVID19的流行性病学特点、临床表现、诊断/筛查及临床用药等方面，希望对我国儿科同行提高COVID-19的诊断和防治水平有所帮助。
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user: 1. 前言 2019年12月初中国武汉出现新型冠状病毒肺炎(COVID-19)疫情 [ 1 ]。目前已知COVID-19由一种新型冠状病毒–严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2， SARS- CoV-2)引起，已在世界各地暴发流行。2020年4月21日美国感染病学会(Infectious Diseases Society of America， IDSA)发布了美国传染病学会新型冠状病毒肺炎患者治疗及管理指南(Infectious Diseases Society of America Guidelines on the Treatment and Management of Patients with COVID-19) [ 2 ] (以下简称为IDSA指南)。这是IDSA首次发布COVID-19治疗指南。参与制定该指南的专家共50人，包括数十名医生、药学专家、政府研究人员和官员。本文对该指南的儿童相关内容进行解读，以期对国内儿科同行提高COVID-19的诊治有所帮助。
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user: 2. COVID-19的流行病学特点 2.1. 传染源 目前研究认为SARS-CoV-2传染的动物宿主是蝙蝠、穿山甲 [ 3 ]。大多数种类的蝙蝠栖息于热带和亚热带雨林或岩洞中，距离人类活动区域较远 [ 4 ]。目前认为，来自蝙蝠的病毒需要进入某种半野生状态的哺乳动物(即动物宿主)体内继续进化，经过一定的突变和重组后传播到人类 [ 5 ]。最新研究表明，穿山甲为SARS-CoV-2的潜在动物宿主，从穿山甲体内分离的β冠状病毒与人的毒株序列相似度高达99%，这个发现可能对SARS-CoV-2的源头防控具有重要意义 [ 6 ]。人类传染源主要是COVID-19患者，无症状感染者也是重要的传染源 [ 7 ]。 2.2. 传播途径 经呼吸道飞沫和直接接触传播是COVID-19的主要传播途径 [ 7 ]。在相对封闭的环境中长时间暴露于高浓度气溶胶情况下存在经气溶胶传播的可能 [ 7 ]。有证据表明，部分患儿粪便中可检测到SARS-CoV-2病毒核酸，SARS-CoV-2存在粪口传播途径 [ 8 ] [ 9 ]。儿童病例多为家庭聚集性发病 [ 10 ]。有报道显示，母亲为COVID-19确诊患者分娩的新生儿出生30 h后咽拭子病毒核酸检测呈阳性 [ 11 ]，提示SARS-CoV-2有通过母婴传播引起新生儿感染的可能，但尚需要更多的科学研究来证实。 2.3. 儿童 COVID-19流行特征自2019年12月初，COVID-19疫情经历了局部暴发、社区传播和大范围传播3个阶段。目前尚未发现SARS-CoV-2具有流感病毒的高变异性，因此常态化流行的可能性不大。SARS-CoV-2形成季节性流行，尤其是在儿童群体中大范围流行有一定可能性 [ 12 ]。COVID-19人群普遍易感 [ 7 ]，儿童也属于易感人群 [ 13 ]。一项纳入75项有关儿童COVID-19的系统评价分析显示，所纳入的806例儿童病例中，年龄最小者为生后36 h，最大者18岁；男女比例为1.22:1 [ 8 ]。该系统评价分析结果显示，COVID-19患儿重症率为4.7% (32/686)，病死率为0.1% (1/806) [ 8 ]。一项以成人COVID-19病例为主要研究对象的研究显示，大多数病例(80%以上)表现为轻微病症，14%的人群会发展成严重疾病，5%的人群进展成危重病 [ 14 ]。总体来说，儿童COVID-19轻型病例多见，无症状感染比例较高(53%以上)，预后较好 [ 15 ] [ 16 ]；与成年人相比，儿童病例更有可能无症状或症状少 [ 17 ]。另外，IDSA指南提到，有基础疾病的人群，如慢性肺病、心血管疾病、高血压和糖尿病，为危重症和死亡的高危人群 [ 2 ]。
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user: 3. 儿童COVID-19临床表现特点 IDSA指南并未给予详细的关于儿童COVID-19症状及实验室特点的阐述，只强调儿童不同于成人，儿童SARS-CoV-2的临床特点、影像学和实验室检查结果以及临床转归与成人不同。此外，无症状感染者与有症状或CT异常者的实验室检查结果也存在差异。儿童病例的临床表现比成人轻，不推荐用淋巴细胞计数下降来诊断儿童COVID-19，可能导致疑似病例漏诊。尤其强调早期鉴别诊断儿童疑似病例的重要价值，并指出儿童COVID-19的临床特点与其他呼吸道疾病，如病毒性肺炎、细菌性肺炎、支原体肺炎等相似，存在发热、咳嗽等症状。然而，由于儿童发热群体大且呼吸道感染、消化道感染多发，疫情期间，临床需通过更加简便、高效的手段去判断这些疑似病例更倾向于普通感染还是COVID-19感染，从而对症施治。
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user: 4. 儿童COVID-19诊断及筛查 在儿童筛查标准方面，IDSA指南没有给出明确的建议，只是提及对高风险地区、有接触史、急性起病的患儿做常规筛查，应重视直接针对呼吸道标本的靶向核酸扩增检测的使用。随着疫情的扩散，以及最新研究所获得的大量新信息，2020年5月美国IDSA发布的美国感染病学会COVID-19诊断指南(Infectious Diseases Society of America Guidelines on the Diagnosis of COVID-19)提示血清学测试也具有可靠性 [ 18 ]。儿童和成人COVID-19的诊断没有本质区别。该指南建议对所有有症状个体进行诊断性测试，对无COVID-19症状的个体进行选择性测试。
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user: 6. 结语 本文主要结合我国COVID-19的防治现状，对IDSA指南中COVID-19流行病学特点、诊断、治疗等相关内容进行解读，尤其是对COVID-19儿童相关内容部分进行了分析及梳理，希望有助于我国临床医务工作者提高对COVID-19的诊断和防治水平。然而该指南涉及儿童相关内容较少，临床用药推荐普遍证据不足，这与目前COVID-19诊治还处于研究阶段有关，对于国内外该领域的同行们来说，COVID-19的防治仍有巨大的挑战。我们期待有更新的、与儿科密切相关的指南提出更高证据级别的推荐意见，也希望国内同行们携手共进，为更优质的儿科指南做出努力和贡献。
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user: 摘要 目的：探讨1例罕见的乳腺癌及小细胞肺癌同时性多原发癌的诊断、治疗及预后。方法：采用病例报道的方式，结合国内外文献，分析本例患者的诊断、治疗和预后。结果：通过右乳肿物空心针穿刺活检和左肺肿物支气管镜活检获得组织病理学依据，以化疗、放疗、靶向治疗为主要治疗方法，患者总生存期1年。结论：多原发癌的治疗和预后与复发转移癌有明显区别，如患者身体条件允许，应对多个肿瘤进行取样和检测，以避免误诊。
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user: 1. 引言 多原发癌(multiple primary carcinoma， MPC)是指同一个体的单个或多个器官同时或先后发生的2种或2种以上相互独立的原发恶性肿瘤。目前被大多数学者认可的诊断标准为：1) 每个肿瘤必须是由组织病理学证实为恶性；2) 每个肿瘤在位置上必须分开和独立；3) 必须排除可疑的转移癌或复发癌 [ 1 ]。根据原发恶性肿瘤的间隔时间不同可分为同时或在6个月内的同时性多原发癌和超过6个月的异时性多原发癌。有文献报道，多原发癌的发生率为0.73%~11.7% [ 2 ]。同时性多原发癌较异时性多原发癌更为少见，乳腺癌和小细胞肺癌很少同时发生。现我们报告一例较为少见的乳腺癌和小细胞肺癌同时性多原发癌病例。