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user: 3. 计算化学原理与方法 了解分子的物理与化学性质，才能知道它与其它分子的作用情况，才能知道由它组成的聚集体的某种性能，如分子及分子聚集体运动状态、势能、光、电、磁、热、微波等效应。要知道化学分子的性质，首先要知道分子的所有结构信息。因为分子结构中蕴含着大量的信息，包括组成它原子之间的连接情况、三维空间的构象、构型、电子运动、原子之间的相互作用、电子之间的相互作用、电子与原子核之间的相互作用、分子的能量等等。所有这些都需要通过实验测定和计算化学方法获取。 计算化学方法包括：计算方法和分子模拟。计算方法包括分子力学(MM)和量子力学(QM)方法；而分子模拟包括分子动力学(MD模拟)和统计力学(SM)模拟。 分子力学方法即是经典的牛顿力学方法。即采用经典的物理定律预测分子结构和性质。它基于下述几点假设：① 原子核运动和电子的运动可以看成是独立的(Born-Oppenheimer近似)；② 分子被看成一种由简单的元素像球(原子)，棒(化学键)和柔性连接(键角和扭转角)的机械组件构成；③ 分子看作是由一个简谐力把原子结合维系在一起的集合；④ 这些简谐力由各个势函数来描述；⑤ 分子的总势能或空间位阻能是组成它的势函数的总和。 分子力学采用经典物理对分子进行处理，本质上说是能量最小化法，即在原子间相互作用势的作用下，通过粒子分布的几何构型，以能量最小为判据，从而获得体系的最佳结构。它是以分子间作用能、氢键作用能、偶极力作用能、扭矩作用能和键长、键角的变形能等来计算分子的能量，优化分子的空间构型。分子能量的基本构成为： E = E bonded + E non-bonde E bonded = E bond-stretch + E angle-bend + E rotate-along-bond E non-bonde = E van   der   Waals + E electrostatic 所以，分子力场的势函数基本构成为： V ( r N ) = ∑ bond-stretch k i 2 ( l i − l i ， 0 ) 2 + ∑ bond-angles k i 2 ( θ i − θ i ， 0 ) 2 + ∑ rotate-along-bonds V n 2 ( 1 + c o n s ( n ω ) − γ ) 2     + ∑ i = 1 N ∑ j = i + 1 N { 4 ε i j [ ( σ i j r i j ) 12 − ( σ i j r i j ) 6 ] + q i q j 4 π ε 0 r i j } 分子力场是描述各种形式的相互作用力对分子势能影响的势能函数，包括键合能和非键合能相互作用，键合能包括：键长的伸缩能、键角的弯曲能、二面角扭转能；非键能包括分子间作用能(范德华力能)、静电相互作用能、氢键能。分子力场的性能取决于势能函数和结构参数，其结构参数来源于大量的热力学和光谱学实验，或者来源于量子化学计算结果。到目前为止，分子力场总共有十多种，不同的分子力场，势能函数表达式有所不同，适合于研究不同的分子体系。每个分子力场，键合能部分基本相似，主要差别是非键合能部分。依据研究的对象选择不同的分子力场。 最主要的分子力场： AMBER力场。它是传统力场之一。主要适用于蛋白质和核酸体系、多糖，最新的也可用于有机小分子。 CHARMm力场(Chemistry at Harvard Macromolecular mechanics)。也是传统力场之一。适用于各种分子性质的计算和模拟。对于从孤立的小分子到溶剂化的生物大分子体系的多种模拟体系都可以给出较好的结果，但不适合于有机金属配合物。 CVFF力场(Consistent Valence Force Field)，属传统力场。适应于有机小分子和蛋白质体系。扩展后可用于某些无机体系的模拟，如硅酸盐、铝硅酸盐、磷硅化合物等，主要用于预测分子的结构和结合自由能。 MMX力场包括MM2和MM3，是目前应用最为广泛的力场，主要针对有机小分子。也可用于生物大分子体系，但计算速度较慢。 第二代力场比传统力场要更加复杂，涉及的力场参数更多，计算量也更大，当然也相应地更加准确。 CFF力场，属于第二代力场。CFF91主要用于模拟有机小分子、蛋白质以及小分子-蛋白质之间的相互作用。CFF95，除了CFF91功能外，还可用于高分子体系的模拟。而PCFF在91的基础上，还适用于聚碳酸酯、三聚氰胺甲醛树脂、多糖、核酸、分子筛等其它无机和有机材料体系的模拟。 MMFF94力场(Merk Molecular Force Field)，属于第二代力场。它是目前最准确的力场之一，定义了非常完善的原子类型，既适应于有机小分子，也适用于大分子体系。 COMPASS力场(Condensed-phase Optimized Molecular Potentials for Atomistic Simulation Studies)，属于第二代力场。用于原子水平模拟研究的凝聚态优化的分子力场，是第一个能同时预测气态和凝聚态性质的从头力场，适用于常见的有机小分子、无机小分子和高分子，也使用于金属、金属氧化合物及金属卤化物的模拟，较准确地预测晶体的多种性质。 此外，还有一些通用力场，如：ESFF力场(Extensive Systematic Force Field)用于有机分子、无机分子及有机金属化合物的结构预测。UFF力场(Universall Force Field)覆盖了周期表中所有元素，应用最为广泛。Dreiding力场适用于有机分子、生物大分子即位于主族的无机分子。通用力场是基于规则的力场(Rule-based Force Fields)，具有较好的可移植性，较广的使用范围，但精度较差。 分子力学计算，并不计算电子相互作用，它是对分子结构的一种简化模型。分子力场函数为来自实验结果的经验公式，对分子能量的模拟比较粗糙，但与量子力学相比，计算量要小数十倍，所以计算速度也就快数十倍。在适当的范围内，分子力学计算的精度与量子力学计算相差无几。这对于大分子复杂体系，显然分子力学方法更有优势。如对于蛋白质体系，能够进行能量优化、结合常数计算、蛋白质折叠的动力学模拟、活性位点检测、结合位点设计等等。 分子力场的不足是：不能描述电子的跃迁(包括质子的吸附)，不能描述电子转移现象，不能描述质子的传递(如酸碱反应)，不能处理电子效应占主导的化学问题，如化学键的形成和断裂等。 量子力学(QM)方法。量子化学是应用量子力学的规律和方法来研究化学问题的一门学科。研究范围包括稳定和不稳定分子的结构、性能及其结构与性能之间的关系；分子与分子之间的相互作用；分子与分子之间的相互碰撞和相互反应等问题。微观粒子具有波粒二象性特征和遵从量子力学测不准原理(粒子的位置和动量不能同时有确定值)，不符合描述宏观物质运动规律的牛顿运动力学定律。微观粒子或体系的性质，由状态波函数 ψ 唯一确定，服从薛定谔方程(Schrödinger equation)。这是迄今为止人类社会最伟大的10个公式之一，它揭示了微观粒子运动规律。 薛定谔方程分为含时和不含时两种： H ⌢ ψ = τ h ∂ ∂ t ψ 其中， H ⌢ 是表征波函数总能量的哈密顿算符 H ⌢ = ∑ i = 1 N ( − h 2 2 μ i ∇ i 2 ) + U ( r 1 ， r 2 ， ⋯ ， r N ; t ) ， ψ 是物理系统的波函数，i是虚数单位，h是约化普朗克常数， ∂ ∂ t 是对于时间t的偏微分。方程在<10 −13 m的微观层次。然而， 方程建立容易，但求解十分困难。 而不含时的薛定谔方程为： H ⌢ ψ = E ψ ; 其中， ψ 是不含时波函数，E是能量。在三维空间里，处于位势 V ( r ) 的单独粒子，其不含时薛定谔方程(即定态薛定谔方程)可以更具体地表示为： − h 2 2 m ∇ 2 ψ ( r ) + V ( r ) ψ ( r ) = E ψ (r) 其中，m是质量， ∇ 2 是拉普拉斯算符， ψ 是不含时波函数，E是能量。 利用应用分离变量法，可以将不含时的转化为含时的。 ψ ( x ， t ) = ψ E ( x ) e − i E t / h 不含时的薛定谔方程，即波函数与时间无关，是一种定态的方式，不依于时间，又称为本征能量薛定谔方程，或定态薛定谔方程。顾名思义，本征能量薛定谔方程，可以用来计算粒子的本征能量与其它相关的量子性质。 薛定谔方程是量子力学的基本方程，它揭示了微观物理世界物质运动的基本规律，就像牛顿定律在经典力学中所起的作用一样，它是原子物理学中处理一切非相对论问题的有力工具。薛定谔方程中，涵盖着分子的所有信息。所以，量子化学计算的基础就是求解电子运动的薛定谔方程，从中获得原子和分子的核外电子运动情况，进一步了解分子的结构、电荷分布，原子间结合能，结构与性质的关系，一直到反应途径(核运动规律)的研究。但是，由于体系的哈密顿算符比较复杂，薛定谔方程能够严格求解的情况寥寥可数，因此，需要引入各种近似方法来求解薛定谔方程。 量子化学计算是基于定态薛定谔方程和建立非相对论近似、Born-Oppenheimer近似和单电子近似的三个近似基础上，采用如微扰论、变分法、半经验近似、自洽场理论等求解。不同的近似方法有不同的适用范围。 非相对论近似：因为相对论效应是关于粒子能量与粒子质量和运动速率的关系。而非相对论近似是指不考虑任何相对论效应。即忽略了质量与速度的相对论效应的情况下，认定电子与原子核间只存在库仑力。然而，当电子运动速度接近光速时，这样的近似是不合适的。特别是对于重元素中的电子，由于受到质量大的原子核的影响，s轨道电子和p轨道电子的运动速度接近光速，而相对论效应对d轨道和f轨道的间接影响也十分显著。但对于绝大多数有机分子来说，非相对论近似是可行的，避免了方程算符中的相对论效应项，使得求解简单化。 Born-Oppenheimer近似：原子核的质量是电子质量的10 3 ~10 5 倍，所以体系中电子的运动速度比原子核快得多。电子处于高速运动中，而原子核只是在它们的平衡位置附近热振动。但当核的位置发生微小变化时，电子能迅速调整自己的运动状态使之与变化后的库仑场相适应。换句话说，电子能绝热于原子核的运动。可以认为，当原子核位置发生微小变动时，迅速运动的电子可瞬时调整，达到新的平衡。即电子不会因原子核的运动而产生跃迁，只会引起各电子态连续的、绝热的变化，这就是所谓的Born-Oppenheimer近似或称绝热近似。 单电子近似：假定把每一个电子所受其它电子的库仑作用，近似的处理成一个平均的等效势场，这样就可以把多电子问题简化成单电子问题，这种近似称为单电子近似，也称为平均场近似。显然这种近似比较粗糙的，因为它忽略了电子之间的相互作用。因此，单电子近似过于粗糙，需要进行必要的修正，也因此引出了各种不同的算法。 根据上述三个近似，意味着在任意确定的核分布形式下，电子都有相应的运动状态；同时核间的相对运动可视为所有电子运动的平均结果。所以电子的波函数只依赖于原子核的位置，而不是他们的动能。于是近似认为，电子运动与原子核运动可以分开处理，可以将上式分解为： 电子运动方程： ( H ⌢ e l + V N N ) ψ e ( R ， r ) = E e l ψ e ( R ， r ) 原子核运动方程： ( T ⌢ α + E e l ) ψ N ( R ) = E ψ N (R) ψ e ( R ， r ) 电子运动波函数 ψ N ( R ) 核运动波函数 电子运动方程中的E e (势能面)仅仅与原子核坐标有关。相应的，核运动方程所表示的是在核势能面E(R)上的核运动方程。 求解电子运动波函数方程的量子化学计算，是把电子的波函数和能量处理成原子核坐标的函数。由于量子化学求解电子波函数和势能面耗时巨大，常常将势能面进行经验性的拟合，成为力场，由此构成分子力学的基础。将核运动方程用牛顿运动方程代替，势能面采用力场拟合，就构成了分子动力学基础。 3.1. 量子化学计算方法 3.1.1. 从头计算法 从头计算法是一种基于量子化学的第一性原理(First_Principles)使用严密的近似求解定态薛定谔方程的方法。它只采用5个基本物理常数：电子质量μ 0 、电子电量e、普郎克常数h、光速c、玻耳兹曼常数k，而不依赖任何经验参数即可合理地预测微观体系的状态和性质。在从头算法框架内，有两个求解方程的策略：基于波函数方法和基于密度泛函方法。 基于波函数方法，即以获得体系的波函数，来描述分子的结构和性质。最经典的是Hartree-Fock理论(HF理论)。它是采用单电子近似，总能量由分子轨道函数来表达，通过Slater行列式的线性耦合来描述波函数。但对于多原子的分子体系，Roothaan将分子轨道用原子轨道(或某些基组)展开，分子轨道成为原子轨道的线性组合(简称LCAO)，这就形成了Hartree-Fock-Roothaan方程，简称HFR方程。HF理论最大问题是忽略了电子相关性。所以，后来发展了组态相互作用方法(CI法)，基于多体微扰理论的MP法以及通过指数形式的耦合算符运算的耦合簇法(CC)，即所谓的“后Hartree-Fock方法”，广泛应用于研究分子的电子结构的各方面性质。如平衡几何构型、电荷密度分布、键级分析、偶极矩、内旋转和翻转势垒、力常数、势能面、电离势及各种能谱等等。它的应用范围不断扩大，从静态性质到动态性质，从分子内到分子间相互作用，计算精度也逐步提高，成为计算化学最精确的手段。目前，最常用的是MP系列，包括MP2、MP4。但它们对于较大的分子体系，会造成巨大的计算成本。 基于密度泛函方法，即以电子密度函数的方法，来描述分子的结构和性质。密度泛函理论(DFT)方法是近年来比较流行的一种处理相互作用多粒子体系的量子化学近似计算方法。通过对电子动能和势能的平均化处理，借助变分法或数值方法，可以得到薛定谔方程的近似解，大大简化了电子结构的计算，且不受自旋污染(在非限制性计算中，可能存在其它自旋态对方程的求解而产生的误差)的影响。 密度泛函理论(DFT)使用电子密度而不是波函数来表述体系能量。在DFT计算中，哈密顿量的一项，交换-相关泛函，采用近似形式。 密度泛函理论的基础： Thomas-Fermi近似：不用体系的波函数，而是用比较简单的单电子密度来求解薛定谔方程；对于多原子电子，其能量泛函，只考虑核与电子以及电子间的相互作用。 Hohenberg-Kohn定理： 定理一：对于基态分子，其电子能量和其他电子性质由其电子密度唯一确定。或者说体系的基态能量仅仅是电子密度的泛函。 定理二：以基态密度为变量，将体系能量最小化之后就得到了基态能量。 这两个定理意味着应用分子的电子密度可以计算基态分子的基态能量。电子密度则由方程的本征函数—KS轨道的自洽求解KS方程求得。 E [ ρ ] = T ¯ [ ρ ] + V ¯ e N [ ρ ] + V ¯ e e [ ρ ] + E ¯ x c [ ρ ] 其中： 动能项： T ¯ [ ρ ] = ∑ i N [ φ i ( 1 ) | − 1 2 ∇ 1 2 | φ i ( 1 ) ] 电子与核的势能项： V ¯ e N [ ρ ] = ∑ α Z α ∫ ρ ( r 1 ) r 1 α d r 1 电子与电子之间的作用能项： V ¯ e e [ ρ ] = 1 2 ∫ ρ ( r 1 ) ( r 2 ) r 12 d r 1 d r 2 交换相关能项： E ⇀ x c [ ρ ] = E x [ ρ ] + E c [ ρ ] ，即为交换能和相关能之和。 Kohn-Sham方法：在Thomas-Fermi近似和Hohenberg-Kohn定理的基础上，运用传统的平均势理论来解决电子的相关问题，即引入局域密度近似(local-density approximation， LDA)，导出了著名的科恩－沈(Kohn-Sham)方程： [ − h 2 2 m ∇ 2 + V e f f ( r ) ] ϕ i ( r ) = ε i ϕ i (r) 其中： V e f f ( r ) = V e x t ( r ) + e 2 ∫ ρ ( r ′ ) | r − r ′ | d r ′ + δ E x c [ ρ ] δ ρ (r) 而 V e x t ( r ) 为外势， δ E x c [ ρ ] δ ρ ( r ) = V x c ( r ) 则为交换相关势能。 式中 ε i 为Kohn-Sham轨道 ϕ i ( r ) 的轨道能。含有N个粒子的Kohn-Sham系统的电子密度则由下式给出： ρ ( r ) = ∑ i N | ϕ i ( r ) | 2 DFT既克服了传统的ab initio HF SCF方法难以考虑电子相关作用的缺点，又避开了MP、CISD、CCSD等方法处理较大体系耗费时间的不足。因此，DFT为研究较大的体系提供了一条可能的途径。 在经过对密度泛函理论的各种修正和扩充后，可以得到相当准确的体系各种性质。基于波函数的方法，对于多电子体系，函数变量随着电子数的增加而呈指数级增加，如N个电子，就有3N个变量(每个电子有三个自由度)；而对于基于密度泛函方法，只有3个变量，大大地简化计算过程，从而使得从头计算能力从几十个原子迅速扩大到上千个原子。因此，DFT为研究较大的体系提供了一条可能的途径，广泛地用于化学反应和晶体结构的计算中。目前，密度泛函理论获得迅速扩展。密度泛函的基态能量是由电子动能、电子对核的势能、电子与电子之间的作用能以及交换相关能组成。前三项是严格按照本征方程求解，不含近似成分，而最后一项的交换相关能泛函无法精确求解，只能近似求解。所以，DFT方法的精确度集中在交换相关能泛函上，也因之发展了多种的泛函算法：局域密度近似(LDA)、自旋极化的局域密度近似LSDA、广义梯度近似(GGA)。这三种算法已经获得广泛的应用。基于上述几种算法，目前又发展了精确交换和屏蔽交换、自相互作用修正(SIC)、以及其他交换相关泛函如meta-GGA泛函、PKZB泛函、TPSS泛函、平均密度近似(ADA)及加权密度近似(WDA)等。除了前面提到的这些外，密度泛函理论体系还有许多发展，如常用于材料计算的GW近似、应用于金属氧化物电子强关联体系的LDA+U和动力学平均场理论DMFT、处理任意强度磁场下相互作用电子体系的流密度泛函理论(CDFT)、运用线性响应技术得到密度泛函微扰理论(DFPT)等。 通常所说的DFT，是对基于不含时和非相对论的定态薛定谔方程求解。最近又发展了含时的DFT (TDDFT)和相对论的DFT。TDDFT可以通过线性响应理论求激发态能量，而相对论的DFT可以对某些重元素进行计算。 3.1.2. 半经验法 半经验法(Semi-empirical method)是近似的分子轨道理论计算方法。这种方法是以Hartree-Fock-Roothaan (HFR)方程作为计算体系，以建立在零微分重叠(Zero Differential Overlap， ZDO)近似为基础，借助经验或半经验参数代替分子积分，从而可以大大加快计算速度，当然也会不可避免的牺牲计算结果精度，所以，半经验法不是精确的计算方法。 量子化学计算结果，是以量子化学参数来表征：电荷、轨道能级、轨道电子密度、超离域度、原子极化率、分子极化率、偶极矩、分子极性及能量等的量子化学描述符。量子化学参数，表征分子之间的结合性能和化学反应性能，他们都有明确的物理意义，能够直接基于分子结构进行计算，无需输入其他信息，与实验参数不同的是他们不存在统计学误差，能精确地计算药物分子与受体中心位点的结合能力。 除了分子力学和量子力学计算方法外，近几十年发展了一种基于量子力学和分子力学组合法，称为QM/MM法。我们已经知道，分子力学计算是较为粗糙的计算，但可以计算各种大体系或复杂体系，包括介观(纳米级)和宏观尺度的凝聚态。但分子力学难以对化学反应、过渡态等实质性的问题进行计算。而量子力学基于第一性原理的从头计算法则是精确的计算，是微观尺度上的计算，虽然已经发展了密度泛函理论，但对于介观和宏观体系，仍然无能为力。 3.2. 药物设计中的计算方法 近年来，随着人们对生命科学研究不断深入，需要了解药物分子与人体内受体或酶等蛋白质活性位点的作用机制，以及药物在人体内的转运机制和代谢机制，才能提高药物设计的命中率。同时，一些新材料，特别是某些有特定功能的新材料的研发和拓展应用，需要从分子或原子尺度了解材料的性能，也要从分子或原子的集合体，即凝聚态角度把握材料的性能。虽然现在计算能力不断增强，但是分子模拟在原子水平上对大型复杂系统进行模拟，仍是一个挑战。与此同时，人们对于酶、蛋白质、纳米材料，凝聚相反应和催化系统等的模拟越来越大的兴趣，在较大尺度上模拟系统，来揭示新的材料的细节。 这就涉及到多尺度模拟计算方法问题。近年来，适用于多尺度模拟的计算方法得到了迅速发展。这些计算方法可以以不同的方式来完成多尺度问题，其中之一即是所谓的量子力学和分子力学组合法(QM/MM)。原理上，是将精确的量子力学用低计算成本的分子力学描述，在过去的几十年中已深受欢迎。其基本思想是：用量子力学处理感兴趣的中心，如酶和底物结合的活性位点，其余部分用经典的分子力学方法处理。 这说起来简单，但关键问题是分别应由QM和MM计算时，相互之间有何影响？QM计算和MM计算的边界在哪里？在它们的边界区域采取什么办法计算比较好，才能保证准确、计算速度快、计算费用少？ 现在以酶催化的活性位点为例。假设在酶中的活性位点及其附近区域，我们称其为主要的子系统(用PS表示)，用QM方法处理，周边环境的影响，例如，蛋白质环境，称为次要子系统(用SS表示)，在MM水平上处理。QM/MM的整个系统的能量(ES)被定义为： E ES = E PS + E SS + E PS/SS 即，系统总能量ES为PS的能量，SS的能量，以及它们之间的相互作用能之和。在PS区域和在SS区域上的分子或原子，可以独立进行能量计算，不存在问题。但两个区域的交界处，即PS|SS的计算，就相当麻烦。因为PS与SS区域的电子相互影响，即主子系统(PS)和次子系统(SS)之间存在耦合，这是QM/MM方法的核心问题。处理的PS和SS之间的相互作用的各种各样的QM/MM的方案目前已经得到了发展。 为了解决这个问题，研究人员经过缜密的研究，提出了各种各样的解决方案，如采用机械嵌入法和静电嵌入法，采用在QM和MM计算区域之间增加多个局域，然后通常低层次的QM计算，如半经验的QM计算，或者是采用赝势基组的QM计算。另外，还有采用自适应的QM/MM法，设计原子替换法等等。 总之，计算化学方法是根据计算体系和实际需求，采取不同的计算策略。如：分子力学计算，适应于大体系，获取结构信息。半经验方法，适应于中等体系，获取粗略的性质。从头计算法，适应于小体系，获取准确的性质。密度泛函理论，适应于中等体系，获取准确的性质，QM/MM法可以获得较大体系的较精确计算。 上述介绍的是计算化学的主要方法。除此之外，分子模拟技术也是化学计算的重要组成部分。它是将计算化学从静态性质的描述走向动态性质的描述。 分子动力学模拟(Molecular dynamics simulation)，简称为MD模拟，是利用牛顿力学原理来模拟分子体系的运动，以在由分子体系的不同状态构成的系统中抽取样本，从而计算体系的构型积分，并以构型积分的结果为基础进一步计算体系的热力学量和其他宏观性质。分子动力学方法具有以下特征： ① 分子动力学是在原子、分子水平上求解多体问题的重要的计算机模拟，可以预测纳米尺度上的材料中力学特性。 ② 通过求解所有粒子的运动方程，分子动力学方法可以用于模拟与原子运动路径相关的基过程。 ③ 在分子动力学中，粒子的运动行为是通过经典的牛顿运动方程所描述； ④ 分子动力学方法是确定性方法，一旦初始构型和速度确定了，分子随时间所产生的运动轨迹也就确定了。 分子模拟一般需要三个要素：建立系统模型，建立质点的运动方程和计算分子间的相互势能。 建立系统模型：选择一个由N个粒子组成的分子动力学元胞，加上边界条件构成分子动力学一般模型。研究问题不同，边界条件不同，通常根据具体的研究问题，选取的边界条件有周期性边界条件，固定边界条件，混合边界条件(周期性边界条件加固定边界条件)。 建立质点的运动方程：分子动力学模拟中假设系统所有粒子的运动遵循经典牛顿运动定律，且忽略原子背景电子云的量子效应，原子间的相互作用满足叠加原理。 根据牛顿力学第二定律： F i = m i d v i d t ，而作用在第i原子上的总原子力等于其周围所有其它原子对该原子作用力之合力，即： F i = ∑ F i j ( i ≠ j ) 。 原子间的相互作用力可通过势函数对原子间距离r ij 求导得出，公式如下： F i j = d V i j ( r i j ) d r i j 以牛顿定律为基础，推导出拉格朗日(Lagrangian)运动方程和哈密顿(Hamiltonian)运动方程两个分子动力学运动方程。 计算分子间的相互势能：势函数的研究和物理系统上对物质的描述研究息息相关，不同的物质状态描述用不同的势函数。所谓动力学模型，是由势函数决定的。所以，势能函数的确定，是分子动力学的关键。势能函数与力是随着原子间距的变化而变化。所以其势能是关于原子间距的函数。 分子动力学模拟的基本过程是在一定系综(如：微正则系综、正则系综、等温等压系综和等温等焓系综，等等)及已知分子势能函数的条件下，从计算分子间作用力着手，求解牛顿运动方程，得到体系中每个分子微观状态随时间的真正变化，再将粒子的位置和动量组成的微观状态对时间平均，即可求出体系的压力、能量、粘度等宏观性质以及组成粒子的空间分布等微观结构。该方法既可计算体系的平衡性质，也可计算体系的各种动力学性质。分子动力学模拟，关键是确定势函数。而势函数基于所研究体系的分子力场。这必然存在严重的缺陷，因为分子力场忽略了电子极化效应。另外分子力场无法描述化学键的形成和断裂的本质问题。因此，一种新的模拟分子方法：从头计算分子动力学方法(AIMD)应运而生，即是最近发展的量子动力学模拟。目前AIMD法主要采用密度泛函理论。由于引入了密度泛函理论，极大地扩展了计算机分子模拟技术的深度和广度，成为计算机分子模拟最先进和最重要的方法之一。 统计力学模拟(Statistical mechanics simulation)，简称SM模拟，是一个以最大乱度理论为基础，借由配分函数将有大量组成成分(通常为分子)系统中微观物理状态(例如：动能、位能)与宏观物理量统计规律 (例如：压力、体积、温度、热力学函数、状态方程等)连结起来的科学。如气体分子系统中的压力、体积、温度。伊辛模型中磁性物质系统的总磁矩、相变温度和相变指数。其方法主要是蒙特卡洛方法(即MC法)，统计力学根据物质的微观组成和相互作用，研究由大量粒子组成的宏观物体的性质和行为的统计规律。经典力学应用于原子、分子以及宏观物体的微观结构时，其局限性就显示出来，因而发展了量子力学。与之相应，经典统计力学也发展成为以量子力学为基础的量子统计力学。量子统计力学是根据微观世界的量子力学规律改造经典统计力学。量子统计力学的量是相应微观量的统计平均值。根据微观粒子性质和运动力学规律，采用概率统计方法阐明并推断物质的宏观性质和规律性。它包括经典统计力学、量子统计力学、平衡态与非平衡态统计力学等。 总之，计算化学在药物分子设计方面的应用内容十分丰富，包括量子化学计算、分子力学计算、分子动力学计算、分子对接计算及比较分子场分析(Comparative Molecular Field Analysis， CoMFA)和比较相似因子分析(Comparative Molecular Similarity indices Analysis， CoMSA)等 [ 9 ] - [ 27 ] 。