system: [SYSTEM]

user: 2. 布尔控制网络及其动力学性质 2.1. 布尔控制网络的基本概念 在布尔控制网络中，一个节点的状态可以用一个二元变量来描述，即“0”或“1”。不同节点之间的相互影响可以由布尔逻辑函数来描述。所以，布尔控制网络的动态方程 [ 11 ] 为： (1.1) 其中 x a ( t ) ∈ P ， a = 1 ， 2 ， ⋯ ， m 是状态变量， u b ( t ) ∈ P ， b = 1 ， 2 ， ⋯ ， n 为控制变量， f a 为 P m + n → P 的逻辑函数， t = 0 ， 1 ， 2 ， ⋯ 是时间序列。 2.2. 布尔网络的特征多项式 1) 一个较复杂的N节点布尔控制网络的一般形式不方便储存和传输，可以用布尔矩阵对其进行描述(每行只有一个元素为“1”并且其余元素均为“0”的 2 N × 2 N -阶矩阵被称作布尔矩阵)。我们利用布尔网络线性化矩阵 [ 12 ] 的概念对布尔控制网络进行编码及线性化，得到相应的线性化矩阵，就称作该布尔控制网络对应的布尔矩阵。式(1.1)中的布尔控制网络对应一个 ( 2 m + n × 2 m + n ) -阶布尔矩阵B： B = [ 1 2 3 ⋯ 2 m + n − 1 2 m + n i 1 i 2 i 3 ⋯ i 2 m + n − 1 i 2 m + n ] k i k (1.2) 其中，i k 代表B的第k个行向量的第i k 个元素为1。矩阵中的元素(k，i k )表示布尔控制网络的第k个节点下一时刻的状态为i k 。 2) 根据代数学的基本知识，任一个 2 m + n -阶的布尔矩阵B存在一个非退化的矩阵W，使得 B ˜ = W B W − 1 ，其中 B ˜ 是如下形式 [ 13 ] ： B ˜ = ( A 0 A 1 A 2 ⋯ A n O B i 1 0 ⋯ 0 O O B i 2 ⋯ O ⋮ ⋮ ⋮ ⋱ ⋮ O O O ⋯ B i n ) ， B i j = ( C j O O ⋯ O O C j O ⋯ O O O C j ⋯ O ⋮ ⋮ ⋮ ⋱ O O O O O C j ) C j = ( 0 1 0 ⋯ 0 0 0 1 ⋯ 0 ⋮ ⋮ ⋮ ⋱ ⋮ 0 0 0 ⋯ 1 1 0 0 ⋯ 0 ) (1.3) 其中，A 0 是 s 0 × s 0 阶矩阵，A j 是 s 0 × i j s i j 阶矩阵 ( j = 1 ， 2 ， ⋯ ， r ) ，C j 是 i j × i j 阶矩阵 ( j = 1 ， 2 ， ⋯ ， r ) ， { i 1 ， i 2 ， ⋯ ， i r } ⊆ { 1 ， 2 ， ⋯ ， 2 n } ， i 1 < i 2 < ⋯ < i r ， s i j ( j = 1 ， 2 ， ⋯ ， r ) 是正整数，并且有： (1.4) 在布尔矩阵B中，可以求得B的特征多项式： Φ ( λ ) = λ s 0 ( λ − 1 ) s 1 ( λ 2 − 1 ) s 2 ⋯ ( λ i r − 1 ) s i r (1.5) 其中 s 0 ≠ 2 m + n ， s i ( i = 1 ， 2 ， ⋯ ， 2 m + n ) 是非负整数。 3) 布尔控制网络的状态转移过程可以用有向图的拓扑结构 [ 13 ] 来描述，从而得到其环结构和暂态等动力学性质。一般地，周期环分为两类：一是吸引子，二是伊甸园孤岛。因此，我们可以利用线性化矩阵的特征多项式与动力学性质的关系，对布尔控制网络进行分析和研究。 2.3. 布尔网络的动力学性质与特征多项式的关系 定理 [ 14 ] 对任意一个布尔网络，其对应的布尔矩阵为B，B所对应的特征多项式为 Φ ( λ ) = λ s 0 ( λ − 1 ) s 1 ( λ 2 − 1 ) s 2 ⋯ ( λ i r − 1 ) s i r ，那么有： 1) 如果 s 0 = 0 ，那么存在 ( s i 1 + s i 2 + ⋯ + s i r ) 个周期环，并且他们都是伊甸园孤岛，它们的周期分别是 i j ，并且满足 ，其中 s i j 是 i j -周期环的数量； 2) 如果 s 0 ≠ 0 ，那么存在 s 0 个暂态和 ( s i 1 + s i 2 + ⋯ + s i r ) 个周期环，并且这些周期环的周期分别是 i j ，进一步地满足 s 0 + i 1 s i 1 + i 2 s i 2 + ⋯ + i r s i r = 2 m + n ，其中 s i j 是 i j -周期环的数量；另外，如果存在正整数 q ( 1 ≤ q ≤ r ) ，使得矩阵中的A q 是一个零矩阵，那么块矩阵 B i j 所对应的 i j -周期环是伊甸园孤岛。 2.4. 系统稳定性与吸引盆的关系 系统稳定性是指系统在某些子系统行为失调时恢复到原来状态的能力或性质。布尔网络的动力学性质模型不依赖于参数，因此可以定性描述布尔控制网络的系统稳定性。 通向吸引子的状态集称为吸引子盆 [ 15 ] ，并且吸引子盆内的各种状态最终都通向吸引子的状态集。吸引子盆能使系统经过适当干扰后仍重复原来的状态循环，所以吸引子可以保持系统的稳定性。在布尔控制网络中，变量经过局部的突变重复原来的状态循环，就称该状态稳定。如果一个布尔控制网络受到干扰后恢复到原来状态的能力越强，系统稳定性就越高，反之系统稳定性越低。另外，吸引盆区域越大说明吸引子的影响力也越大，从而系统的稳定性就越强。 2.5. 哺乳动物细胞周期调节网络 考虑一个布尔控制网络：哺乳动物细胞周期调节的核心网络 [ 16 ] 。该网络包含一个输入CycD和九个状态(蛋白质Rb，E2，CycE，CycA，p27，Cdc20，Cdh1，UbcH10和CycB)，依次取u，x 1 ，x 2 ，x 3 ，x 4 ，x 5 ，x 6 ，x 7 ，x 8 ，和x 9 ，分别表示这十个变量激活(activation)与抑制(inactivation)两个状态，得到相应的布尔逻辑方程： { x 1 ( t + 1 ) = [ u ( t ) ∩ x ¯ 3 ( t ) ∩ x ¯ 4 ( t ) ∩ x ¯ 9 ( t ) ] ∪ [ x ¯ 5 ( t ) ∩ u ¯ ( t ) ∩ x ¯ 9 ( t ) ] x 2 ( t + 1 ) = [ x ¯ 1 ( t ) ∩ x ¯ 4 ( t ) ∩ x ¯ 9 ( t ) ] ∪ [ x ¯ 5 ( t ) ∩ x 1 ( t ) ∩ x ¯ 9 ( t ) ] x 3 ( t + 1 ) = x 2 ( t ) ∩ x ¯ 1 ( t ) x 4 ( t + 1 ) = [ ( x 2 ( t ) ∩ x ¯ 1 ( t ) ) ∩ x ¯ 6 ( t ) ∩ [ x 7 ( t ) ∩ x 8 ( t ) ] ¯ ]                                   ∪ [ ( x 4 ( t ) ∩ x ¯ 1 ( t ) ) ∩ x ¯ 6 ( t ) ∩ ( x 7 ( t ) ∩ x 8 ( t ) ) ¯ ] x 5 ( t + 1 ) = [ u ( t ) ∩ x ¯ 3 ( t ) ∩ x ¯ 4 ( t ) ∩ x ¯ 9 ( t ) ]                                   ∪ [ x 5 ( t ) ∩ ( x 3 ( t ) ∩ x 4 ( t ) ) ¯ ∩ u ¯ ( t ) ∩ x ¯ 9 ( t ) ] x 6 ( t + 1 ) = x 9 ( t ) x 7 ( t + 1 ) = [ x ¯ 4 ( t ) ∩ x ¯ 9 ( t ) ] ∪ x 6 ( t ) ∪ [ x 5 ( t ) ∩ x ¯ 9 ( t ) ] x 8 ( t + 1 ) = x ¯ 7 ( t ) ∪ [ x 7 ( t ) ∩ x 8 ( t ) ∩ ( x 6 ( t ) ∩ x 4 ( t ) ∩ x 9 ( t ) ) ] x 9 ( t + 1 ) = x ¯ 6 ( t ) ∩ x ¯ 7 ( t ) (1.6) 该网络对应的布尔矩阵(部分矩阵)如下： [ 1 2 3 4 ⋯ 1021 1022 1023 1024 408 136 12 12 ⋯ 263 7 15 15 ] k i k (1.7) 所对应布尔矩阵的特征多项式为： Φ ( λ ) = λ 1020 ( λ 4 − 1 ) (1.8) 可以得到，该布尔控制网络共有1024个状态，只有1个吸引盆，其中1020个暂态，一个4-周期环。该细胞周期调节网络有1020个状态都收敛到44，9，405，199共四个吸引子上。该吸引盆覆盖网络的全部区域，表明该网络稳定程度很高。该网络对应的有向拓扑图(部分)如图1所示。 在该网络中，Rb，E2F，CycE，CycA，p27，Cdc20，Cdh1，UbcH10和CycB九个蛋白质可以组成512个状态。由于输入CycD的控制作用，当输入CycD为0或1时，这512个状态分别对应两种状态转移结果，两种结果可能相同，也可能不同。我们发现当输入CycD从0切换到1时，该调控网络277，279，280，405，407，408，437，440，469，471，501，504这12种状态都降低了272，分别对应5，7，8，133，135，136，165，168，197，199，229，232；这12种状态总共包含128个状态节点。输入CycD从0切换到1时，该调控网络261，263，26，389，391，421，424，453，455，485，488这11种状态都降低了256，分别对应5，7，8，133，135，165，168，197，199，229，232；这11种状态共包含32个状态节点。另外，有352个状态不受输入CycD的影响。可以得到，输入CycD能有规律地控制部分节点的状态转移方式，从而对该网络进行控制。这种情况对于哺乳动物细胞周期调节网络的稳定性来说是有利的，可以保证细胞周期调节功能的稳定性。另外，如果布尔控制逻辑方程中只有某一节点变化，会导致吸引子和周期环会发生较大变化，该网络将会出现新的动力学关系，吸引喷也会呈现新的控制区域。例如，将方程(1.3)中 x 1 ( t + 1 ) 进行如下变化(将 u ( t ) 与 x ¯ 3 ( t ) 之间的关系由逻辑“并”变为逻辑“或”)： x 1 ( t + 1 ) = [ u ( t ) | x ¯ 3 ( t ) ∩ x ¯ 4 ( t ) ∩ x ¯ 9 ( t ) ] ∪ [ x ¯ 5 ( t ) ∩ u ¯ ( t ) ∩ x ¯ 9 ( t ) ] (1.9) 所对应布尔矩阵的特征多项式为 Φ ( λ ) = λ 1015 ( λ 9 − 1 ) ，形成1015个暂态和一个9-周期环。这说明细 胞周期调节网络某一部分发生变异很容易引起细胞周期调解网络的动力学关系。网络内部结构的改变容易引起内部秩序发生变化，从而引发变异。因此，该细胞周期调节网络是稳定的，但是内部结构的细微变化很可能引起整个网络结构的变化，这不利于该哺乳动物细胞的稳定性。不过，在某种程度上，它容易扩大局部变异的影响，再通过自然选择而发生进化。 图1. 哺乳动物细胞周期调节网络状态转移图