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user: 3. 代谢药理学研究进展 3.1. 胆宁片中成药的代谢药理学研究进展 3.1.1. 胆汁酸代谢的调控机制 胆宁片上调NTCP、MRP3、GSTA1、UGT1A1和MDR2的表达，减少胆汁酸在肝脏中的蓄积，有 Table 1 Summary of retrieval results for bioactive compounds from seven kinds of Chinese herbs contained in Danning Tablet 序号(No) 中药名(Herb) 化合物编码(CID) 化合物英文名称(ChemName) 化合物中文名称(ChemName in Chinese) 1 郁金 c196 vanillic acid 香草酸 2 郁金 c27 CAM 右旋樟脑 3 郁金 c14 L-Limonen l-苎烯 4 郁金 c30 farnesol 金合欢醇 5 郁金 c174 eugenol 丁子香酚 6 郁金 c31 o-Thymol 香芹酚 7 郁金 c122 beta-sitosterol β-谷甾醇 8 郁金 c536 Caffeate 咖啡酸酯 9 郁金 c132 DBP 邻苯二甲酸二丁酯 10 郁金 c534 Nerol 橙花醇 11 郁金 c467 p-coumaric acid 对香豆酸 12 郁金 c177 beta-elemene β-榄香烯 13 郁金 c681 Germacron 大根香叶酮 14 郁金 c48 cinnamaldehyde 肉桂醛 15 郁金 c391 m-xylene 间二甲苯 16 郁金 c789 Cedar acid 雪松酸 17 郁金 c2876 MBP 邻苯二甲酸单丁酯 18 郁金 c4209 Zerumbone 球姜酮 19 郁金 c1031 naringenin 柚皮素 20 郁金 c3218 ar-turmerone AR-姜黄酮 21 郁金 c1453 tetramethylpyrazine 川芎嗪 22 郁金 c2763 demethoxycurcumin 去甲氧基姜黄素 23 郁金 c2766 aniline 苯胺 24 郁金 c2767 curcumin 姜黄素 25 郁金 c2768 curcumine 姜黄素 1 陈皮 c628 DIBP 邻苯二甲酸二异丁酯 2 陈皮 c31 o-Thymol 邻麝香草酚 3 陈皮 c199 vanillin 香兰素 4 陈皮 c305 OYA 辛醛 5 陈皮 c537 HMF 5-羟甲基糠醛 6 陈皮 c467 p-coumaric acid 对香豆酸 7 陈皮 c1349 Antioxidant No. 33 抗氧化剂No.33 8 陈皮 c1250 DEP 邻苯二甲酸二乙酯 9 陈皮 c1031 naringenin 柚皮素 表1. 胆宁片7味中药的药效成分活性化合物检索结果汇总 Continued Continued 效改善胆管结扎小鼠的胆汁瘀积、肝功能及减轻病理损害 [ 10 ] 。 胆宁片显著减弱易位多药耐药相关蛋白2(MRP2)从细胞膜进入细胞内，上调肝脏代谢酶mRNA和蛋白的表达，包括细胞色素P450 2B1(CYP2B1)和尿苷diphosphate-5分-葡萄糖醛酸基转移酶(UGT1A1))和转运蛋白包括胆盐输出泵(BSEP)和多药耐药相关蛋白2(mdr2))以及肾有机溶质转运蛋白β(ostbeta)，使尿和胆道胆汁酸和胆红素的排泄增加 [ 11 ] 。 胆宁片的一种主要化合物姜黄素通过法尼醇X受体(FXR)调节胆汁酸和炎症的信号通路，保护α-萘基异硫氰酸酯(ANIT)诱发的胆汁郁积 [ 12 ] 。 3.1.2. 脂质代谢的调控机制 胆宁片上调肝细胞CYP7AlmRNA的表达，促进肝脏内胆固醇合成为胆汁酸，防止胆固醇的过度累积，并且下调肝细胞CYP2ElmRNA的表达，从而减轻脂肪变性并增强肝细胞抗氧化能力 [ 13 ] 。 3.2. 胆宁片药效成分的代谢药理学研究进展 3.2.1. 对糖代谢的调控机制 1) 调控糖原合成 姜黄素 [ 14 ] 通过cAMP/PKA途径减轻内质网应激，降低脂肪组织分解，阻断游离脂肪酸转运减少游离脂肪酸流入到肝脏，从而提高胰岛素敏感性，抑制肝葡萄糖生产。 2) 调控糖原代谢 白藜芦醇 [ 15 ] 激活SIRT1机制，诱导关键转录因子PDX-1和HNF-1的上调，从而促进GLUT2和代谢酶的表达，增强INS-1E细胞和人胰岛中葡萄糖刺激的胰岛素分泌、葡萄糖代谢和胰岛素分泌细胞线粒体活性。白藜芦醇 [ 16 ] 显着上调肝脏Sirt1水平，并抑制肝脏中的InsR和Glut2表达，此外还激活磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸3-激酶(PI3K)和AKT的磷酸化，减轻大鼠间歇性缺氧诱导的胰岛素抵抗。白藜芦醇 [ 17 ] 升高肝脏中雷帕霉素、胰岛素受体底物1和磷酸化AKT水平，增加骨骼肌中Glut4，对肝脏和骨骼肌中的葡萄糖代谢途径产生积极影响。白藜芦醇 [ 18 ] 通过激活AMPK来缓解小鼠妊娠期糖尿病症状，从而降低妊娠小鼠及其后代中葡萄糖-6-磷酸酶的产生和活性。 5-羟色胺 [ 19 ] 以胰岛素协同方式调节肝脏6-磷酸果糖-1-激酶，控制肝糖酵解的能力。 大黄酸 [ 20 ] 通过阻断高血糖诱导的Drp1表达来保护胰腺β细胞免于细胞凋亡。 大黄素 [ 21 ] 选择性地抑制1型11β-羟类固醇脱氢酶，降低血糖和肝酶以及葡萄糖-6-磷酸酶mRNA，改善饮食诱导的肥胖小鼠的代谢紊乱。 槲皮素 [ 22 ] [ 23 ] 通过Akt和AMPK的两个独立的信号通路，显示出改善骨骼肌细胞葡萄糖摄取和胰岛素敏感性的作用。 香草酸 [ 24 ] 可以通过改善肝胰岛素信号途径来改善胰岛素抵抗。 3.2.2. 对脂代谢的调控机制 1) 调控脂质合成 姜黄素 [ 25 ] 抑制3T3-L1脂肪细胞分化，引起细胞凋亡，抑制脂肪组织中血管生成，从而减少脂肪合成。 木犀草素 [ 26 ] 通过降低SREBP-2的表达和核移位来调节HMGCR转录，从而降低血液中的胆固醇合成。 柚皮素 [ 27 ] 激活PPARalpha和PPARgamma脂肪酸氧化基因，同时抑制lxralpha脂肪生成基因，致在原代大鼠肝细胞中的脂肪酸氧化增加，而胆固醇和胆汁酸产量减少。 β-谷甾醇 [ 28 ] 干扰胶束胆固醇的摄取，导致较少的血浆膜胆固醇进入和较少的胆固醇酯被分泌，降低了HMG-CoA还原酶基因表达水平的胆固醇合成。 白藜芦醇 [ 29 ] 提高了SIRT1的表达水平，明显增加循环脂联素水平和肝脂联素受体(AdipoR1/R2)的mRNA表达，导致脂质合成减少。白藜芦醇 [ 30 ] 提高SIRT1的表达，抑制ACC，PPAR-γ和SREBP-1 mRNA表达，减少脂肪生成。 槲皮素 [ 31 ] 在血清中的浓度范围内能抑制脂肪的生成，但需要更高的剂量(至少10 μm每天)以减少成熟脂肪细胞中的脂肪积累。1 μm每天的槲皮素降低C/EBPbeta基因表达、SREBP1成熟蛋白水平和PPARgamma基因表达，10 μm每天的槲皮素降低LPL基因表达和PPARgamma和SREBP1c表达。在成熟脂肪细胞中，只有10 μm每天的槲皮素使脂质FAS表达和活性减少，降低甘油三酯含量。 2) 调控脂质转运 姜黄素 [ 14 ] 抑制脂肪组织的内质网应激所需肌醇酶1α和真核起始因子2α磷酸化，并通过保留磷酸二酯酶3B诱导来减少cAMP积聚，由于cAMP的下调阻断蛋白激酶(PK)A/激素敏感性脂肪酶脂肪分解信号，从而降低脂肪组织中的甘油和游离脂肪酸释放。姜黄素 [ 32 ] 通过Nrf2/FXR激活依赖性机制调节肝细胞脂质沉积来减弱酒精性肝病。 白藜芦醇 [ 33 ] 在肌肉中激活AMPK，增加SIRT1和PGC-1alpha蛋白水平，增加柠檬酸合酶活性而线粒体含量没有变化，并改善脂肪酸衍生底物上的肌肉线粒体呼吸。从而升高肌内细胞脂质水平，降低肝内脂质含量、循环葡萄糖、甘油三酯、丙氨酸氨基转移酶和炎症标志物。 槲皮素 [ 34 ] 显著抑制TXNIP表达、NLRP3炎症细胞活化，下调PPARα和上调固醇调节元件结合蛋白-1c调节(SREBP-1c)、SREBP-2、脂肪酸合酶和肝X受体α，以及糖尿病大鼠肝脏ROS和IL-1β的升高，有助于抑制肝脏炎症和高血糖条件下脂质积累的减少，对1型糖尿病相关的非酒精性脂肪肝有预防和治疗作用。 3) 调控脂质代谢 姜黄素 [ 35 ] 通过TCA循环、糖酵解和糖异生、酮体和胆固醇合成、支链氨基酸、胆碱代谢酮体生成和脂肪酸代谢通路，恢复高脂饮食诱导的小鼠高脂血症。姜黄素 [ 36 ] 通过AMPK活化调节肝脏脂质代谢来减弱高脂肪/胆固醇饮食诱导的肝脂肪变性。 对香豆酸 [ 37 ] 通过AMPK激活途径调节HepG2细胞中的脂质代谢。 白藜芦醇 [ 29 ] 提高了SIRT1的表达水平，并刺激了乙醇饲喂小鼠肝脏的AMPK活性，明显增加循环脂联素水平和肝脂联素受体(AdipoR1/R2)的mRNA表达，导致脂质合成减少，脂肪酸氧化速率增加，并阻止酒精性肝脂肪变性。 3.2.3. 对胆汁酸代谢的调控机制 柚皮素 [ 27 ] 激活PPARalpha和PPARgamma脂肪酸氧化基因，同时抑制lxralpha脂肪生成基因，致在原代大鼠肝细胞中的脂肪酸氧化增加，而胆固醇和胆汁酸产量减少。