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user: 6. SMARCAL1基因突变引起的疾病及基因-表型相关性的研究 SMARCAL1基因的突变会引起常染色体隐性遗传疾病，即(SIOD) [ 66 ]，世界范围内SIOD的发病率约为1/300万~1/100万 [ 13 ]。SMARCAL1表达于全身多个组织及器官，包括骨骼、肾脏、胸腺、甲状腺、神经及血液等。因此SMARCAL1基因变异可导致全身多脏器系统功能异常，主要表型为骨骼、肾脏和免疫系统受损 [ 44 ]。 6.1. 脊柱发育不良 几乎所有的SIOD患者都有身材矮小的表型，主要表现为短躯干矮小，颈短，腰椎前凸、腹部突出 [ 67 ] [ 68 ]。研究统计SIOD男性患者成人身高约为135-156cm，女患者成人身高约97.5~142.5 cm [ 67 ]。 SMARCALl是目前已知的唯一能导致SIOD的基因，然而并不是所以的患儿都可以检测到SMARCALl的突变 [ 68 ]。Hunter [ 68 ] 等人研究了33名SIOD患者的SMARCAL1基因发现有66%的患者是SMARCAL1基因突变，剩下34%的患者未检测到此突变。分析这33名患者的骨骼X线片基因有问题的患者脊柱发育不良(SEDT)基本上仅局限于骨盆、脊柱、股骨骺 [ 29 ]。还发现少部分的成人患者年轻时患有骨质疏松症和髋关节病 [ 68 ]。在没有可检测到SMARCAL1突变的患者中，大部分患者SEDT放射学表现与突变患者无明显区别。因此，脊柱发育不良不能用来判断具有SEDT的SIOD患者是否具有SMARCAL1突变。 所有的患者都具有正常的生长激素水平。迄今为止，未见SIOD患者垂体前叶功能缺失的文献报道 [ 8 ]。具有SMARCAL1突变的SIOD患者的特征性骨骼特征 [ 68 ] 是：可能存在的宽蝶鞍；椎骨的扁平化及髋部的异常逐年恶化；横向移位的股骨头骨骺，小的，发育不全的基底髂骨，向上倾斜的髋臼；没有分割缺陷的扁平椎体；髋关节病和椎骨骨质减少(儿童期，青春期和成年早期)。 6.2. 肾脏疾病 SMARCAL1在肾脏发育期间的所有细胞中均有表达，在成熟人肾中肾小管上皮细胞及集合管细胞中表达 [ 69 ]。大量蛋白尿是SIOD患者的最早期表现，SIOD肾病最常见的病理结果为局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)，大多对治疗的药物包括糖皮质激素、环磷酰胺、他克莫司、环孢菌素A等免疫抑制剂治疗无反应，最终发展为肾衰(ESRD)，在未成年时死于肾衰竭 [ 67 ] [ 70 ]。研究表明SIOD的FSGS与肾小球中NOTCH受体、配体的表达的明显增加密切相关 [ 7 ]。增加的NOTCH信号传导是FSGS的已知明确致病机制 [ 71 ] [ 72 ]。 Morimoto [ 73 ] 等人发现SIOD病人肾脏中的Wnt和Notch信号通路的组分和标志物的表达增加，SIOD病人肾小球中未磷酸化的β-连环蛋白和Notch1细胞内结构域的表达水平增加。研究发现增加的Wnt和Notch活性增加是由SMARCAL1缺乏引起的，并且为肾脏病理FSGS的致病原因，导致大多数SIOD患者起初的大量蛋白尿为表型的肾病 [ 73 ]。对其他以大量蛋白尿为表型的肾小球病的研究发现，Wnt [ 74 ] [ 75 ] [ 76 ] [ 77 ] 和Notch信号传导的增加 [ 71 ] [ 72 ] [ 78 ] [ 79 ] 导致足细胞功能障碍。Wnt和Notch信号传导对于肾脏发育至关重要，但是在出生后肾脏的肾小球中却无法检测到 [ 79 ] [ 80 ] [ 81 ]。 6.3. T细胞免疫缺乏 原发性免疫缺陷病是由免疫系统内在缺陷引起的异质性疾病组，常表现为反复病毒、细菌或真菌感染 [ 82 ]。在正常的人T细胞发育中，T细胞谱系的祖细胞来自骨髓，胸腺中分化产生不成熟的CD4和CD8细胞。然后离开胸腺并进入外周成熟。在胸腺内T细胞完成克隆多样性，如果SIOD患者的外周的T细胞是单克隆或寡克隆 [ 83 ]，提示T细胞发育缺陷。T细胞缺乏导致约80% SIOD的患者淋巴细胞的减少，存在的T细胞主要是记忆T细胞，与胸腺对T细胞的产生减少一致 [ 29 ]。B细胞计数通常是正常或略升高。T细胞缺乏的发生与SIOD患者T细胞中白细胞介素7受体α的缺乏有关 [ 29 ] [ 84 ]。IL-7及其受体系统在早期T细胞发育中起着重要作用。在淋巴细胞发育过程中，编码免疫球蛋白和T细胞受体抗原结合域的功能基因需要经过与NHEJ类似的V(D)J重组才能形成 [ 85 ] [ 86 ]。与NHEJ类似，V(D)J重排也需产生DNA双链断裂，并由NHEJ机制完成断链末端的连接 [ 85 ] [ 86 ]。而SMARCAL1的突变常影响NHEJ在V(D)J重排重组的连接效率，这可能是SIOD患者常见T细胞免疫缺陷的原因之一 [ 83 ] [ 87 ]。 T细胞免疫缺陷增加机会性感染的风险，如卡氏肺孢子虫的感染，大部分的SIOD患者反复感染各种病毒(包括水痘-带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒)、细菌和真菌 [ 13 ] [ 20 ]。T细胞缺乏而导致的反复感染是SIOD死亡的主要原因。5.4其他系统异常也有部分SIOD患者会合并中枢神经系统(CNS)的症状，伴有高血压和动脉粥样硬化。会出现短暂性神经系统发作、偏头痛样头痛或短暂性脑缺血发作 [ 57 ]。短暂性脑缺血发作的源头可能是加重的动脉粥样硬化并伴有严重的高血压 [ 1 ] [ 13 ]。大多数患者的智力是正常，少数患者出现精神运动发育迟缓。少数SIOD患者出现角膜混浊、牙齿畸形和毛发稀疏 [ 88 ]。Kilic [ 57 ] 等人也提出血管炎症和血管反应的发生与SMARCAL1突变导致免疫的紊乱有关。有研究证明SIOD患者中ELN的表达明显降低 [ 89 ]，ELN基因编码的是弹性蛋白前体，弹性蛋白前体对维持动脉壁的完整性有非常重要的作用。三个SIOD患者的死后动脉组织病理学分析显示弹性蛋白纤维的分裂和碎裂 [ 8 ] [ 89 ]。弹性蛋白减少导致动脉壁平滑肌细胞的增殖从而导致内膜的增生 [ 90 ]。SIOD主动脉中弹性蛋白表达的减少可能与ELN转录减少以及转录后ELN mRNA衰变增加有关 [ 90 ]。Haffner [ 91 ] 等报道了一名严重SIOD的6岁男孩，表现为波动性偏瘫和癫痫发作、剧烈的偏头痛、暂时性脑缺血发作；发作初始、期间血管造影、磁共振成像均正常；发作后可见灌注和动脉狭窄减少，多个可逆限制扩散区域。这一系列症状和影像学表现提示患儿为可逆性的脑血管收缩综合征。 6.4. SIOD患者基因型与表型的相关性 根据人类基因突变数据库(HGMD)报道，目前已发现60多种SMARCAL1基因突变。突变类型包括错义突变、无义突变、剪切突变、微小插入或缺失、交叉缺失等，其中错义和无义突变最多，达30多种 [ 23 ]。早期研究表明SIOD影响的个体中存在基因-表型相关性：严重SIOD患者表现出两个无义、移码或剪接突变，而轻度受影响的个体具有错义突变 [ 20 ]。缺失、无义和移码突变通常导致SMARCAL1的mRNA和蛋白质的表达缺失，而错义突变可能改变亚细胞定位、酶活性及蛋白质水平。导致SIOD发生的Smarcal1基因突变多为双等位基因功能缺失、错义突变、插入/缺失(insertion and deletion， Ins/Del)、大片段缺失以及SMAR-CAL1 mRNA拼接错误 [ 14 ] [ 92 ]。上述基因改变常出现在SMARCAL1的RecA样结构域I中，由于突变影响了SMARCAL1的ATP酶活性，故常见疾病的严重程度与突变体SMARCAL1所表现出的ATP酶活性成反比 [ 93 ]。SMARCAL1的突变与SIOD患者的染色体不稳定相关，这表明该表型可能是该疾病的重要特征 [ 94 ]。在另一篇最新论文中，染色质变化也与SIOD相关。SMARCAL1还可能结合染色质而直接影响基因表达。果蝇的SMARCAL1直系同源物Marcal1与trxG和PcG相互作用，而Marcal1缺陷影响着染色质的结构和基因表达 [ 95 ]。SMARCAL1等位基因缺失、无义或移码突变常见于重症患者。重症SIOD患者的症状在孕期外显，表现为胎儿生长迟缓、甲状腺功能减退症、骨髓衰竭、短暂性脑缺血发作、中风和肾衰竭等，一般死于5岁前。SMARCAL1等位基因错义突变患者症状较轻，多数发病较晚，常见8~13岁以后发病，数年后进展至肾衰 [ 23 ] [ 96 ]。Lipska [ 95 ] 等人通过分析来自28个家族的34名SIOD患者的肾脏相关基因型-表型，未发现肾病病程的基因型-表型相关性，但发现肾组织对基因组不稳定性的累积效应具有高度敏感性。研究表明SIOD疾病的严重程度与SMARCAL1的活性成反比 [ 97 ]。然而，除了基因变异可以影响基因表达及临床表现外，许多其他遗传因素或环境因素也可以影响基因表达，改变临床表型 [ 89 ]。