DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 4. 浙江开放大学“课程思政”实施的具体内容 4.1. 指导思想和基本原则 1) 指导思想。以习近平新时代中国特色社会主义思想为指导，坚持社会主义办学方向，落实立德树人根本任务，构建全员、全过程、全方位育人的思政工作总体格局，着力培养有社会责任、有创新精神、有专门知识、有实践能力、有健康身心的应用型人才 [ 8 ]。 2) 基本原则。充分发挥思想政治理论课主渠道作用，坚持显性教育与隐性教育相结合，坚持价值引领与知识传授相结合，构建“专业育人、课程育人和课堂育人”相统一的“课程思政”育人体系，将“课程思政”理念融入教学育人全过程。 4.2. 工作目标 通过示范先行、精准培育、逐步推广、全面覆盖，分阶段有序推进“课程思政”工作，把做人做事的基本道理、把社会主义核心价值观的要求、把实现民族复兴的理想和责任融入各类课程教学之中，促进思政教育与专业教育的有效融合与良性互动发展，形成具有电大特色的“课程思政”教育体系，实现“课课有思政，人人能育人”的良好氛围。 4.3. 实施内容 4.3.1. 实施“课程思政”示范课建设三年规划 2021年底前，每年在开放教育和成人高等教育各专业课中选择若干课程开展“课程思政”示范课建设，最终重点建设30门左右“课程思政”示范课，做到学科专业覆盖广，课程育人有亮点，形成“课程思政”示范课案例库，在全省开大教师教学中推广应用。 4.3.2. 深化“专业育人”、“课程育人”和“课堂育人”改革 1) 发挥“专业思政”育人引领作用。修订成人高等教育专业的人才培养方案，将思想政治素质培养列入人才培养目标和专业、课程建设标准。进一步梳理开放教育本专科各专业培养方案，落实国家开放大学关于“专业思政”的具体要求和部署工作。 2) 深化“课程育人”教学改革。在专业课教学过程中，注重将价值导向与知识传授相融合，明确“课程思政”教学目标。在知识传授、能力培养中弘扬社会主义核心价值观，传播爱党、爱国、积极向上的正能量，把实现民族复兴的理想和责任融入各类课程教学之中。注重将思想价值引领贯穿于教学大纲、教学设计、教学评价等主要教学环节中。要求每位教师完成省开课程中的课程思政元素梳理表，每学期期初在开放学院、职业学院、老年开放大学、云教室等授课的省开大教师须完成该课程的“课程思政”教学设计表。组织开展全省开大“课程思政”教学设计优秀案例评选活动。 3) 提升“课堂育人”教学水平。充分发挥“互联网+”教学技术和信息技术融合优势，积极推进全省开大授课教师在云教室组织开放教育、成人高等教育专业课程教学，在教学中充分运用“互联网+”教学技术，丰富课堂教学形式，提升课堂育人水平。做好课堂教学过程中“课程思政”知识点教学案例记录。组织开展全省开大“课程思政”优秀教学案例评选活动。 4) 丰富“实践育人”教学载体。精心设计课程实践环节，丰富实践形式和内容。将课程实践内容与思政育人相结合，尤其是在社会调查、毕业实习等实践环节中。开放教育、成人高等教育学生要结合十九大精神、省委省政府重要精神学习，开展宣讲活动和主题突出的学生活动。 5) 增强通识教育课程育人功能。通识课程要突出体现马克思主义中国化的最新理论成果，重视价值引导和优秀传统文化的传承弘扬，注重把爱国主义、民族情怀贯穿渗透到课程教学中，注重把辩证唯物主义、历史唯物主义贯穿渗透到通识课教学中，引导学生自觉弘扬和践行社会主义核心价值观，不断增强“四个自信”。 6) 开发思政特色专题资源。根据开大系统办学优势和办学特色，组织名师名家、教学骨干、科研骨干开发具有开大办学特色思政教育专题讲座，弘扬传统文化、乡村振兴、地方特色、农民大学生培养等方面的成果，讲好新时代的“浙江故事”和“开大故事”。
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user: 5. 基于课程实践的浙江开放大学的“课程思政” 要开展好专业课的思政教育，必须明确知识点中所能够延伸的思政元素。就像电影、电视剧中植入广告一样，在知识点中“植入”思政元素，这就需要对教学内容进行通篇梳理，寻找专业知识与思政元素的“植入”点，从而将思政元素的育人功能与专业知识讲授进行有机结合。专业课程中思政元素的育人作用的发挥，并不像思政课程那样直接，而是更加隐含，达到“润物细无声”的育人效果。 要开展好专业课的思政教育，必须明确思政教育包含哪些内容。《教育法》中规定：国家在受教育者中进行爱国主义、集体主义、社会主义的教育，进行理想、道德、纪律、法制、国防和民族团结的教育。教育应当继承和弘扬中华民族优秀的历史文化传统，吸收人类文明发展的一切优秀成果。由此可见，思政教育的内容应该包括：爱国主义、集体主义、社会主义的教育，理想教育、道德教育、国防教育、民族团结教育以及中华民族优秀的历史文化传统等方面的教育，简单地来说，就是一切“正能量”的内容，都可以是思政教育的内容 [ 9 ]。 浙江开放大学在这几年的课程思政的探索中探索出了许多好的经验和做法。如《小企业管理》这门课根据教学内容，结合思政教育的内容，《小企业管理》的思政教学设计从小企业管理概述、小企业的创建、小企业的运营与管理，及小企业的退出与社会责任四个方面进行设计。针对这几部分的内容，在思政元素植入时，小企业的创业者与创业资源通过社会主义核心价值观及中国传统文化对个人素养的要求进行教学设计；小企业的创业机会与设计则通过我国当前所处的创业环境进行教学设计；而小企业融资中，主要解决企业资金来源的问题，这部分的思政元素从当前小企业融资的现状的入手，指出当前小企业融资的困境，结合当前的互联网金融与中小企业融资的关系，提出解决的方案，以及在融资过程中诚信的重要作用，希望学生掌握融资的原则。 在落实课程思政的教学过程中，作为教师，必须要始终把“立德树人”作为中心环节，这就要求专业课教师首先要增强思政意识。首先，在小企业创业环境分析时，需要更多地去了解和掌握我国经济发展现状的内容；在小企业发展机遇分析时，需要更多地去了解“互联网+”及“一带一路”等内容。其次，专业课教师在授课过程中，重点上好“导学”课，尤其是把专业课在专业中的地位、与所从事职业的关系等讲清楚、讲明白，让学生做好学习准备。涉及到职业素养的内容，引导学生多思考。最后，在教学过程中做教学反思，尤其是思政元素的植入是否能够达到既定的教学目标，进行了不断的尝试与反思。 《学前教育史》是学前教育专业的一门必修课程，主要阐述了当代国内外学前教育发展的新实践、新理念和新成果。在“课程思政”教学理念的指导下，在讲授《学前教育史》课程时，在主流价值观的引领下，采取讲授法、榜样示范法、演讲法、读书指导法、网络教学法和实地参观法等多种教学方法，充分发挥这门课的思政育人功能。课程蕴含了丰富的思政元素，将知识教育同价值观教育相结合，在潜移默化中培育学生的社会主义核心价值观，让立德树人“润物无声” [ 10 ]。 《学前教育史》教学中以中外历史发展中涌现的优秀教育家和模范教师的道德风范去感染、教育学生。在教师讲课之前，先抽出五分钟时间，让学生依次登上讲台，要求他们完整、清楚地给同学们介绍自己家乡的一位教育名人。课程阐述了古今中外数十位著名教育家的学前教育思想，使学生深入理解和掌握他们的教育思想，指导学生阅读一定数量的经典教育著作。在教学过程中充分利用各种网络媒体，呈现微课、网上视频、电子书等多种学习资源，通过QQ、微信、邮件等手段和学生进行互动，运用新媒体新技术使教学活起来，增强时代感和吸引力。实地参观法要求学生在假期或周末寻找机会参观博物馆、教育家故居、书院、文庙、贡院遗址等，激发学生的学习兴趣，增强对历史的感性认识，强调理论和实际联系，发展能力，培养积极情感。 《刑法学专题研究》课程研究犯罪与刑罚，涉及工作生活的方方面面，事关生杀予夺和正义伸张，可以说，刑法学的任何一个专业知识都包涵着课程思政的育人元素。在刑法学主要制度和法律规范等专业知识教学中，主要采用案例教学法，围绕社会热点或典型刑事案例，引导学生寻找法律问题、自学相关刑法知识，在充分讨论的基础上，辨析争议问题，准确解释、适用刑法条文。在此过程中培养学生证据思维、规范思维、权利思维、程序思维等法治思维。 在刑法学基本原理及其相关制度教学中，主要采用问题导向教学法，针对学生存在的现实困惑展开讨论、深入探究，鼓励学生充分表达、有效倾听和换位思考，从而明辨是非。在此过程中消解学生的片面观感，获得政治认同、价值认同和情感认同，坚定“四个自信”。在刑法学知识学以致用的实践教学中，主要采用法律诊所教学法，教师设计与专题内容相关的日常生活情景模拟实践，检视学生的行为模式；同时接受学生的法律咨询，协同学生解决法律纠纷。在此过程中倡导社会主义核心价值观，鼓励学生做社会主义法治的忠实崇尚者、自觉遵守者和坚定捍卫者。 《人工智能导论》课程结合人工智能时代发展要求，把握开放大学思政教学理念，明确思政教学方向和目标。人工智能已上升成为国家发展战略，这个时代既是新的机遇也是严峻的挑战。在课程讲授过程中坚持传统原理和热门算法应用相结合，改革传统教学方法；坚持思政理论教学元素与专业思政教育有效地融合，努力引导学生牢固坚定特色社会主义核心理想信念，培育学生践行特色社会主义的最高核心思想观和价值观，帮助广大高校学生进一步牢固树立正确的思想三观和践行为人。处世之本的正道，具备健全人格；突出培养心系社会并有时代担当的专业人才；将智能时代应该具备的思维模式融入教学，弘扬学校办学精神，激发学生爱国情怀和使命感。
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user: 6. 结束语 从浙江开放大学“课程思政”的教学案例中我们看到，推动“思政课程”向“课程思政”的转变，首先要仔细梳理各专业课程的“思政元素”，将其列入教学计划的重要项目和课堂讲授的重要内容，将知识教育同价值观教育结合起来，使各类课程与思政理论类课程同向同行，形成协同效应，构建起全课程育人的大格局。特别强调的是，教师在教学过程中应在专业学科知识体系中寻找与德育知识体系的“连接点”，顺其自然而不是牵强附会、生搬硬套，用学生喜闻乐见的形式，润物细无声地开展德育教育。评选“课程思政”优秀课堂教学案例和构建优秀课堂教学案例库都是行之有效的方法 [ 11 ]。 课程思政的教学体系在形式和内容上强化了所有课程的教育性，突破了思想政治教育对学科建设的局限，把价值引领贯穿到专业课、实践课及其教育教学活动中，形成基于课程教学“大思政”的全新格局。可见，课程思政的本旨并非要将所有课程都当作思政课程，按思政课程去搞模式化。而是在教学体系层面的建构上，把课程思政当作一种教育理念，表明任何学科教学第一位是培养人，政治素养与国家意志必须高度统一。课程思政也是一种高度科学的思维方法，反映在教学体系上就是培养什么样的人，学什么样的知识技能。在顶层设计上，理想成长教育和专业发展教育要有机联系起来。总的来说，专业课的课程思政建设就是要在和风细雨之中、在教授专业知识中去引导学生，达到知识传授与思政育人的有机统一 [ 12 ]。
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user: 摘要 溃疡性结肠炎(UC)是一种慢性非特异性炎症性疾病，主要临床表现为腹痛、腹泻、下坠感和黏液脓血便。目前发病机制尚不明确，有研究认为主要与免疫、遗传和环境因素相互作用有关，因此炎症细胞因子在该病的治疗中发挥重要作用。本文通过分析近年来国内外有关中医治疗溃疡性结肠炎对于炎症细胞因子影响的研究，总结中医治疗UC的重要性。
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user: 1. 引言 溃疡性结肠炎(UC)是一种慢性非特异性炎症性疾病，主要累及直肠和结肠的粘膜及粘膜下层。中医认为其病机以脾肾虚弱为本虚，急性期以湿、痰、热、瘀、毒为标实。关于该病的具体病因，西医一直没有给出准确的陈述，但是综合相关的研究成果，发现其主要病因与免疫、环境和遗传因素有关 [ 1 ]。国外研究表明，肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、白细胞介素-4 (IL-4)和白细胞介素-6 (IL-6)等细胞因子参与了肠粘膜炎症反应的发生和发展 [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]。近年来，中医药通过抑制促炎细胞因子的激活和激活抗炎细胞因子的表达治疗溃疡性结肠炎并取得了一定的进展，对中医药治疗溃疡性结肠炎的研究具有重要意义。
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user: 2. 诊疗方案 通过分析近几年规范性文件的诊疗方案 [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] 发现西医通过使用美沙拉嗪制剂、激素类药物、免疫抑制剂治疗重度和难治性溃疡性结肠炎可以有效地控制病情的进一步发展，并快速地缓解相应的临床症状，但针对轻中度和缓解期的溃疡性结肠炎则易产生头痛、头晕、胃肠道疾病、过敏等不良反应；而祖国医学辩证该病为7个证型，分别为：大肠湿热型、脾虚湿阻型、脾肾阳虚型、肝郁脾虚型、瘀阻肠络型、寒热错杂型、热毒炽盛型，并通过中药口服、中药保留灌肠、针刺疗法、灸法等疗法，治疗轻中度溃疡性结肠炎更具优势与特色，可进行个体化治疗，明显促进黏膜愈合，提高患者生活质量。
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user: 4. 总结 当前，传统的UC西医疗法主要为氨基水杨酸制剂的应用，也包括抗生素以及糖皮质激素。但长期的用药周期和一些不良反应一直困扰着UC患者，从而导致治疗的依从性下降，也限制了临床的治疗率，而中医在治疗慢性疾病中起着不可或缺的作用。祖国医学以其良好的治疗效果和较低的副作用越来越受到患者的关注。 本篇文章是根据临床分析和动物实验两个方面对中医治疗UC影响炎症细胞因子进行综述，从中药的治疗功能出发，通过对UC动物模型和人类临床试验的分析，可以推断出中医治疗UC对炎症细胞因子的影响，进而为临床上UC的诊疗起重要的指导作用。 综上所述，中医通过中药口服、中药保留灌肠、针刺疗法及灸法，直接或间接影响炎症细胞因子的表达，对UC的治疗起着至关重要的作用。本文的综述不仅进一步验证了中医药对UC病因病机的科学性，而且根据其传统治法对其进行了分类，并提出了综合性的特点，中药的调节能力。此外，通过对UC对炎症细胞因子的特异性作用的深入分析，为中医对炎症介质的精确调控提供可能性。同时，本综述对于中医药范畴的选择有极大的帮助，为UC的中医药治疗方案提供了科学的方向。当然，为了进一步验证中医治疗的有效性和安全性，还需要更系统、更详细的药理研究。
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user: 摘要 3，5-取代-1，2，4-恶二唑是一类重要的杂环化合物，作为脂键、酰胺键等常见化学键的生物电子等排体在药物化学领域有着重要应用价值，因此其合成方法也受到广泛关注。本文归纳总结了3，5-取代-1，2，4-恶二唑类化合物的合成研究进展，主要介绍了以氰基、酮醛、酰胺肟、酮肟、炔烃等为起始原料合成3，5-取代-1，2，4-恶二唑类化合物的研究进展及其反应机理。最后对该类化合物的合成研究进展进行了总结和展望。
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user: 1. 引言 1，2，4-恶二唑的首次合成于1884年由Tiemann和Krüger完成 [ 1 ]，最初名为呋喃[ab 1 ]二唑(furo[ab 1 ]diazoles)。1，2，4-恶二唑作为药物的早期应用促进了它们的研究。奥索拉明(Oxolamine，图1)是第一种上市的3，5-取代-1，2，4-恶二唑的药物，证明了1，2，4-恶二唑基团在药物化学领域的价值。随后将1，2，4-恶二唑环做为酯键和酰胺键的生物电子等排体应用于药物研究中 [ 2 ] [ 3 ]，增加了这类化合物在药物化学研究中的作用。 1，2，4-恶二唑化合物是一种有这广泛研究的药学支架，已成为毒蕈碱受体激动剂 [ 4 ]，苯二氮卓受体部分激动剂 [ 5 ]，多巴胺转运蛋白 [ 6 ]，促生长激素分泌物 [ 7 ] 和5-HT激动剂 [ 8 ]。同时1，2，4-恶二唑显示出很大的药学应用潜力，如也已被用作β 3 肾上腺素能受体激动剂中的尿素生物甾体 [ 9 ]，S1P1激动剂 [ 10 ] 和mGlu5受体激动剂 [ 11 ]。同时1，2，4-恶二唑类化合物在材料学上也有这广泛的应用，如：液晶材料 [ 12 ]，离子液体 [ 13 ]，金属离子传感器 [ 14 ]，发光材料 [ 15 ]，含能材料 [ 16 ] 和气体储存材料 [ 17 ]。 图1. 奥索拉明结构式 由于3，5-取代-1，2，4-恶二唑类化合物具有广泛的药物活性及材料学价值，其合成方法也自然引起了人们的极大兴趣和关注。本文根据国内外的研究现状，对最新研究进行概述以及对未来发展进行展望。
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user: 2. O-乙酰氨基肟中间体脱水合成 2.1. 酰胺肟和羧酸的合成 大部分羧酸和酰胺肟偶联是使用EDC，HATU，DCC等偶联剂，此类方法需要12小时以上的反应时间，并且在某些情况下收率不是很高。为了改进这些情况，Porcheddu等人 [ 18 ] 和Ramu等人 [ 19 ]，将羧酸化合物的无水四氢呋喃或无水二氧六环中溶解，后加入CDMT (2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪)和N-甲基吗啉搅拌混合物。30分钟后完全转化为中间体加入酰胺肟以甲苯为溶剂微波5分钟或二氧六环回流，可得到1，2，4-恶二唑化合物。该方法的特点是反应时间短，通用性强，产率高，并且手性构型不会反转(图2)。 图2. CDMT催化偶联脱水合环合成 水作为自然界最为常见的无毒溶剂有着廉价和环保的特点。在2010年Duchet等人 [ 20 ]，使用DCC作为偶联剂，乙腈为溶剂得到O-乙酰氨基肟中间体。但将中间体O-乙酰氨基肟转化为1，2，4-恶二唑化合物的溶剂换为水，降低了此方法的环境污染(图3)。 图3. 以水为溶剂脱水合环 离子液体由于其低挥发性、不燃性和潜在的可回收特性而受到广泛关注。基于此2014年Nowrouzi等人 [ 21 ]，开发简单，绿色的基于离子液体一锅法合成1，2，4-恶二唑化合物。将腈类化合物，羧酸化合物和羟胺添加到4-(二甲基-氨基)吡啶鎓乙酸盐中。在100℃下搅拌。6小时后，将离子液体溶解在水中并过滤以分离产物，重结晶就可得到纯净的1，2，4-恶二唑化合物，收率为83%~93% (图4)。 图4. 以离子液体为溶剂脱水合环 2.2. 酰胺肟和酰氯的合成 微波能加速有机反应的应用日益引起人们的兴趣，并且比传统技术具有节约节耗、加快反应速率、减少反应时间、环境污染小等优点。而且，微波反应可以避免使用溶剂，这使得合成的污染被减小。在2007年Kaboudin等人 [ 22 ]，使用氧化镁负载的盐酸羟胺和碳酸钠的混合物中加入腈类化合物，研磨成均匀固体后。将反应混合物在180 W的微波下照射3分钟。然后加入酰氯化合物后振摇5分钟，在600 W的微波下照射2到5分钟。经后处理可以以40%~70%的收率得到1，2，4-恶二唑(图5，Scheme a)。由于其产率低在2010年Rostamizadeh等人 [ 23 ]，将腈类化合物，盐酸羟胺，氟化钾混合，研磨5分钟后将混合物在微波辐射下于100℃辐射5分钟。然后将酰氯化合物加入到混合物中，振摇5分钟，在130℃下于450 W再次照射10分钟可得1，2，4-恶二唑，收率在89%~95%之间(图5，Scheme b)。 图5. 用微波法使酰胺肟和酰氯脱水合环 2.3. 酰胺肟和酸酐的合成 水是一种廉价且环保的溶剂，使用水为溶剂可以有效地提高反应的应用。因此Kaboudin等人 [ 24 ] 在2011年使用水为溶剂回流下使用酸酐和酰胺肟为原料合成1，2，4-恶二唑，收率为35%~92% (图6)。且酸酐和酰胺肟无论是芳香族还是脂肪族均可适用于反应，应用范围广。 图6. 用水为溶剂使酰胺肟和酸酐脱水合环 2.4. 酰胺肟和脂类的合成 在2017年Baykov等人 [ 25 ]，向酰胺肟和酯类的DMSO溶液中快速加入NaOH粉末。将反应混合物在室温下搅拌4小时。反应混合物加入冷水稀释。滤出所得沉淀物，用水洗涤。就可得到1，2，4-恶二唑化合物。此反应时间短、条件温和并且后处理简便，但是在有强供电子基团的芳族酯搅拌24小时后未反应，并且带有较弱的给电子取代基需要反应时间延长至16小时同时收率不会下降(图7)。 图7. 酰胺肟和脂类合环 2.5. 酰胺肟和原羧酸的合成 Al 3+ -K10粘土等金属交换粘土有这可重复使用的，无毒，廉价的特点。故在2014年Suresh等人 [ 26 ]，将酰胺肟和原羧酸在Al 3+ -K10粘土上，微波55℃下保持15分钟可以以91%~94%产率得到1，2，4-恶二唑化合物。此反应一锅无溶剂地合成目标产物大大减少了反应对于环境的污染，且催化剂可重复利用(图8)。 图8. 酰胺肟和原羧酸合环
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user: 3. 氰基和氧化氰的[3+2]环化加成 3.1. 氰基和醛肟生成1，2，4-恶二唑 近年来，有机高价碘化合物已成为环境友好，有效的试剂，可用于各种合成上有用的氧化转化反应，2-碘代苯甲酸就是之一。2015年和2016年Yoshimura课题组发表两篇文章 [ 27 ] [ 28 ] 发现可以使用2-碘代苯甲酸氧化醛肟得到1，2，4-恶二唑。在三氟甲磺酸存在室温下，用催化计量的2-碘代苯甲酸和化学计量的CPBA处理醛肟化合物，腈类化合物直接作为溶剂24小时，收率在62%~84%。这种氧化方法产率稳定，同时与常见的高价碘试剂相比，2-碘代苯甲酸可以从反应混合物中高效回收并循环使用。通过简单的酸碱液–液两相方案，可以轻松地从反应混合物中以97%的产率回收2-碘苯甲酸，以达到绿色经济的目的(图9)。 图9. 碘化物催化[3+2]环化加成 此类反应的机理经过多个反应研究发现，反应过程中可以检测到氧化氰中间体，故此方案为较为认可的反应机理：为把酮肟加入氧化剂或者加热脱氢转化为氧化氰中间体，随后氧化氰和氰基化合物进行[3+2]环化加成，可得目标化合物(图10)。 图10. 1，2，4-恶二唑化合物的[3+2]环化加成反应机理 3.2. 亚硝酸甲硅烷基酯合成1，2，4-恶二唑 2017年Nikodemiak等人 [ 29 ]，在研究亚硝酸甲硅烷基酯与苯乙醛和Yb(OTf) 3 在乙腈中的反应虽然目标产物收率低，出乎意料的分离出副产品1，2，4-恶二唑。1，2，4-恶二唑是由亚硝酸甲硅烷基酯与溶剂乙腈反应生成的。这一现象使作者将注意力转移到这种副反应上，并将其发展为一种新颖的1，2，4-恶二唑合成方法。向氰基化合物和AgOTf的氯苯溶液中分批加入亚硝酸甲硅烷基酯。在100℃下搅拌1小时，可得到得到1，2，4-恶二唑产物收率在25%~83%。这种方法底物范围广，反应速率高。但是亚硝酸甲硅烷基酯不稳定，不可长时间放置需低温保存或现用现制。作者根据酮肟和氰基化合物的反应机理，猜测机理如下：是将亚硝酸甲硅烷基酯消除得到氧化氰中间体，并且随后银离子催化[3+2]环化加成反应(图11)。 图11. 亚硝酸甲硅烷基酯合成1，2，4-恶二唑及其反应机理 3.3. 氰基与醛类的合成 2012年Vale等人 [ 30 ]，使用催化剂Yb(NO 3 ) 3 ，同时优化了投料顺序，先将酮类化合物、Yb(NO 3 ) 3 和HNO 3 搅拌十分钟，后加入氰基化合物，混合均匀后在80℃反应，收率在50%~87%。反应时间缩短到1~5小时。因为在后续的研究中检测出了α-硝基酮中间体。较为公认的反应机理为：酮烯醇化时被硝化得到α-硝基酮中间体，通过对α-硝基酮催化脱水而形成腈氧化物，并通过和腈类化合物[3+2]环化合成得到酰基-1，2，4-恶二唑衍生物(图12)。 图12. 氰基与醛类合成1，2，4-恶二唑及其反应机理
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user: 4. 以席夫碱为中间体的合成 Tka等人 [ 31 ] 在2010年，将手性酰胺肟和醛溶于甲苯中，后加入催化量的对甲苯磺酸，回流3~4小时，就可以得到1，2，4-恶二唑。产率在50%~93%。反应时可以保持反应底物的手型结构，且同时适用于脂族和芳族醛(图13)。 图13. 酸性条件下以席夫碱为中间体合成1，2，4-恶二唑 当使用醛和酰胺肟作为底物来制备1，2，4-恶二唑时，通常需要使用氧化剂而且反应在酸性条件，不耐酸底物不适用。因为作为底物的醛是弱氧化剂，所以在2016年Wang等人 [ 32 ]，开发出来在碱性条件下以底物醛类化合物为氧化剂合成1，2，4-恶二唑的方法。将腈、盐酸羟胺和三乙胺溶于叔丁醇中，在80℃下搅拌18 h得到中间体酰胺肟。后将醛、Cs 2 CO 3 和DMSO加入到酰胺肟反应液进行混合，在N 2 保护下100℃再搅拌24小时。得到所需的1，2，4-恶二唑，产率在50%~93% (图14)。 图14. 碱性条件下以席夫碱为中间体合成1，2，4-恶二唑 较为认可的机理是，首先将酰胺肟和醛基化合物脱水形成席夫碱，然后环化为4，5-二氢-1，2，4-恶二唑化合物，随后连续氧化芳构化反应可得到1，2，4-恶二唑(图15)。 图15. 以席夫碱为中间体合成1，2，4-恶二唑的反应机理
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user: 5. N-苄基酰胺肟为中间体的合成 N-苄基酰胺肟类似物通常需要原料自制，得到N-苄基酰胺肟类似物的制备方法一般为，在0℃下加入羧酰亚胺基氯化合物和苄胺在DMF中，然后加入三乙胺等有机碱并将混合物搅拌2小时。可得到N-苄基酰胺肟类似物，产率在60%~80%左右(图16)。 图16. N-苄基酰胺肟的合成 在2013年Zhang等人 [ 33 ]，在DMF中加入K 3 PO 4 和N-苄基酰胺肟，在O 2 氛围下，在60℃加热，可得到1，2，4-恶二唑收率达53%~94% (图17，Scheme a)。在2016年Parker等人 [ 34 ]，向反应瓶加入N-苄基酰胺肟和DDQ (2，3-二氯-5，6-二氰对苯醌)的DMF溶液中，并用氮气保护将混合物在150℃下搅拌30分钟可得到1，2，4-恶二唑(图17，Scheme b)。这两种方法类似均是使用氧化剂(O 2 或DDQ)将N-苄基酰胺肟氧化为席夫碱中间体，进而环化为4，5-二氢-1，2，4-恶二唑化合物，随后连续氧化芳构化反应可得到1，2，4-恶二唑(图17)。 图17. N-苄基酰胺肟氧化合成1，2，4-恶二唑及其反应机理 在2017年Lade等人 [ 35 ]，报道了通过室温下使用NBS (N-溴琥珀酰亚胺)和DBU (1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯)或者使用I 2 和K 2 CO 3 合成1，2，4-恶二唑的方案。就是将N-苄基酰胺肟类似物的DCM溶液中加入NBS和DBU室温下搅拌1小时就可得到1，2，4-恶二唑。另一种方案是将N-苄基酰胺肟类似物的甲苯溶液中加入I 2 和K 2 CO 3 室温下搅拌4小时就可得到1，2，4-恶二唑。产率均在50%~80%之间。此类可能在反应中是卤素化合物是通过在N-苄基酰胺肟的亚胺基团上发生卤代反应，随后在碱性条件下进行脱氢而形成中间体，继续环化为4，5-二氢-1，2，4-恶二唑化合物，随后连续氧化芳构化反应可得到1，2，4-恶二唑(图18)。 图18. N-苄基酰胺肟卤化物催化合成1，2，4-恶二唑及其反应机理
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user: 6. 酰胺肟和炔基醛(酮)的合成 在2014年Kivrak等人 [ 36 ]，预测酰胺肟与炔醛(酮)的反应可通过缩合反应合成1，2，4-氧杂二氮杂卓，但实际上通过一锅法却直接合成了1，2，4-恶二唑。向相应的炔基醛(酮)在无水甲醇中的搅拌溶液中加入酰胺肟化合物，并将所得混合物加热回流2小时，可以得到中间产物。从中间体c合成1，2，4-恶二唑作者提供了两种合成方法：第一种在氩气下加入NaH到相应的中间产物的乙腈溶液中在室温下搅拌可得到1，2，4-恶二唑。第二种在氩气下加入KOH到相应的中间产物在二氧六环的溶液中100℃下搅拌可得到1，2，4-恶二唑。但是炔基醛(酮)和酰胺肟化合物使用第二种方法可以直接合成1，2，4-恶二唑。产率在48%~80%之间(图19)。 图19. 酰胺肟和炔基醛(酮)合成1，2，4-恶二唑及其反应机理
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user: 7. 氰基和炔烃合成1，2，4-恶二唑 以前没有报道从容易获得的炔烃直接构建1，2，4-恶二唑骨架，同时在硝酸离子氧化炔烃已经证明可以转化为α-硝基酮中间体。在2020年Bian等人 [ 37 ]，将腈类化合物，Fe(NO 3 ) 3 ∙9H 2 O，t-BuCN和硝基苯混合，在氮气保护100℃下将炔烃化合物在硝基苯的溶液缓慢滴加反应中。反应混合物再搅拌24小时。反应完成后，经后处理可得酰基-1，2，4-恶二唑，产率在48%~80%。此反应机理是炔烃硝化氧化后得到α-硝基酮中间体，通过对α-硝基酮催化脱水而形成氧化腈中间体，并通过和腈类化合物[3+2]环化合成得到酰基-1，2，4-恶二唑衍生物(图20)。 图20. 氰基和炔烃合成1，2，4-恶二唑及其反应机理
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user: 8. 总结与展望 由于3，5-取代-1，2，4-恶二唑化合物拥有广泛的生物活性，及其重要的应用价值，该类化合物的合成研究已取得长足的发展。本文归纳总结该类化合物的主要合成方法，尽管各有利弊，但近些年，随着3，5-取代-1，2，4-恶二唑化合物应用研究的发展的不断推进，极大地促进了3，5-取代-1，2，4-恶二唑化合物的合成研究。但研究出一种具有原料廉价易得、反应原子利用率高、反应条件温和、操作简单、后处理简便、收率良好等诸多优点的合成方法，将是今后研究工作者继续努力的方向。
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user: 摘要 空气凤梨(Tillandsia)是地球上唯一完全生于空气中的植物。在21世纪初传入我国后因其生长不需泥土、管理方便、洁净美观、节省空间且具有净化空气的作用，特别符合现代家居生活理念，为人们所喜爱。但是目前由于对空气凤梨养护宣传科普不到位，导致部分室内景观空气凤梨在日常养护过程中生长势衰弱甚至死亡，影响种植者栽培欲望，降低空气凤梨在室内绿植的影响力。所以在现阶段，在家庭种植条件下，利用技术手段对空气植物的原生环境进行模拟并改进是空气凤梨产业发展的重中之重。
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user: 1. 室内观赏植物和空气凤梨概述 1.1. 室内观赏植物概念 广义上，室内观赏植物是指任何生长于室内的观赏植物。室内观赏植物是在室内专门培养来供观赏的植物，一般都有美丽的花、奇特的叶或者是形态非常奇特 [ 1 ]。这些植物大多原产于热带气候区、地中海气候区和半沙漠地区的林下荫蔽处，被育种家和园艺家引入并根据自身需要所选育成为具备新颖性、特异性、一致性和稳定性并有适当命名的植物品种。对空气湿度较低、光线不足、通风不良、温差较小等室内环境条件具有很强的适应性或耐受性，现普遍为广大园艺爱好者和专业学者接受。 目前在室内观赏植物领域占主流的分类方式是按照植物的生理部位进行分类，主要类型有：观花类，主要观赏部位为花器官，花朵不是色泽艳丽，就是芳香浓郁，或者形状独特，比如百合(Lilium brownii var. viridulum Baker)、茉莉(Jasminum sambac)和束花精灵(T. iontha var. stricta，为空气凤梨精灵类的五种原生品种之一，花呈长圆柱状，非常奇特)；观叶类，即叶是主要的观赏部位，其叶形奇特或具有鲜艳的色彩，如老人须(Tillandsia usneoides别名松萝铁兰，银白色的枝叶会不断分叉生长，发育成新植株。)和网纹草(Fittonia albivenis)；观果类，以果实为主要观赏点，这类花卉果实累累、色泽艳丽、座果时间长。如朱砂根(Ardisia crenata)和火棘(Pyracantha fortuneana)；观茎(枝)类，以茎、枝来引人注目，叶子很稀少或近乎于无，但枝干有一种独特的优雅，如仙人掌(Opuntia dilleni)和绿玉树(Euphorbia tirucalli)；最后还有观根类，以裸露根或气生根为主要观赏部位。这类花卉根形独特、韵味十足。如人参榕(Ficus microcarpa ‘Ginsen’，人参榕基部膨大的块根，实际上是其种子发芽时的胚根和下胚轴发生变异突变而形成的)和红藤山乌龟(Stephania epigaea)等。 在现代生活中，室内观赏植物已是整个室内装饰不可或缺的一部分，结合室内观赏植物的功效，恰当地选择室内观赏植物不仅可以丰富家居装饰的内容，而且能改善人们生活、工作环境，提高生活质量；同时，充分发挥室内观赏植物功效，还可以加强生态文明宣传教育，增强人们环保意识、生态意识，形成合理消费的社会风尚，营造爱护生态环境的良好风气 [ 2 ]。 室内观赏植物在人们的现代生活家居占据着越来越重要的地位，成为人们日常放松休憩的重要载体。而空气凤梨作为室内观赏植物中洁净、易养、美观和健康的存在，逐渐进入大众视野，开始成为人民的家居绿化新宠。 1.2. 空气凤梨概况 空气凤梨，泛指凤梨科铁兰属植物，为凤梨科家族中已鉴定种类最多的属类，常被称作“气生植物”，是地球上唯一完全生于空气中的植物。空气凤梨大部分品种都生长在干燥的环境中，小部分则喜潮湿环境。植株多呈莲座状，筒状，线状或者辐射状，叶片多披针形，线形，直立，弯曲或先端卷曲口 [ 3 ]。其作为观赏花卉已有百年历史，目前在全世界范围内广受植物爱好者的热捧和欢迎。 毫无疑问，空气凤梨受欢迎的原因不仅是因为其无需土壤较为洁净，还因为其有着普遍小巧的尺寸和对各种生长环境显著的适应性，而其他植物在相同条件下可能会变得难以生存 [ 4 ]。空气凤梨拥有独特的吸收水分和养分的方式，首先空气凤梨为CAM类植物，代谢缓慢，同时又不同于一般的CAM类植物，此类植物有少量气生根，部分品种甚至无根，完全靠叶片吸收分水和养分 [ 5 ] 来维持自身的需要。它利用叶片上的盾形白色鳞片中的气孔对空气或雨水中的水分和养分进行拦截，并及时通过薄壁细胞渗透到体内。通常白天温度高、环境干燥时，这些鳞片上的气孔就会处于半封闭的状态，以防水分过度蒸发；夜间气温下降、空气湿度增加时，气孔就会完全打开，方便从空气中吸收水分维持正常需要。 目前空气凤梨分类比较混乱，部分商家为了商业利益的最大化经常更改各种空气凤梨的商品名和分类情况，学术上也没有作出系统的分类。笔者以目前比较受空气凤梨爱好者们认同的分类情况进行阐述：第一类是精灵类空气凤梨，包括万汉精灵T. ionantha var. van-hyningii、束花精灵T. ionantha var. stricta和大精灵T. ionantha var. Maxima等空气凤梨爱好者最为熟悉的原生品种，识别此类空气凤梨的要点是有着密集的三角形截面叶片，基本都是开紫色或白色管状花；第二类为阔叶类空气凤梨，代表有贝可利T. brachycaulos、球拍T. cyanea和瓦拉斯T. huarazensis等知名品种，此类空气凤梨是空气凤梨中最为“皮实”的，养护简单且对环境要求低，此类空气凤梨的识别要点为叶型较阔且长，鳞片较小且不明显；第三类为球茎类空气凤梨，代表有章鱼T. bulbosa、虎斑T. butzti和美杜莎T. caput-medusae等广为人知的品种，此类空气凤梨较为奇特古雅，对于湿度、光照、温度和通风等环境条件要求高，识别特征为基部膨大，叶片稀疏且扭曲；第四类为针叶类空气凤梨，代表有宝石T. andreana、刷子T. hammeri和小狐狸尾巴T. funkiana等常见长茎型针叶品种，此类空气凤梨比上述球茎类空气凤梨家居养护的难度更高，需要的环境条件更加苛刻；最后一类为卷叶类空气凤梨，代表种有电卷T. streptophylla、罗兰T. roland-gosselinii和霸王T. xerographica等著名品种，该类叶片先端与基部比例协调，弯曲有度，单凭颜值就是空气凤梨的“扛把子”，养护难度仅次于阔叶类空气凤梨，较为适合空气凤梨入门者。 图1. 形态各异的空气凤梨组合(张紫霞摄) 空气凤梨在短时间内迅速成为绿植新宠，广泛的应用于室内景观(桌面景观、壁挂景观、阳台景观和灯饰景观)中，除了颜值高和养护简单之外，还有它独特的空气净化能力非同一般的原因。作为一种新型的净化空气植物，可有效的吸收空气中的苯和甲醛。经江苏省环境监测中心监测，空气凤梨对甲醛的降解率为97%，对苯的降解率为55%，对甲苯的降解率为59%。空气凤梨对甲醛的降解率在所监测的所有植物中是最高的 [ 6 ]。并在夜间吸收CO 2 ，可相对增加居室O 2 浓度，有益于人体健康(见图1)。
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user: 2. 空气凤梨景观介绍 2.1. 空气凤梨搭配其他绿植 空气凤梨与两种或者两种以上的其他绿植搭配时，应注意其大小、颜色、形态、层次、主、次之间的联系，尽量做到视觉上的整体化。由于空气凤梨起源于拉丁美洲和美国南部地区，为热带或亚热带地区，生长在平地至海拔1000~3000 m的高山区，干旱少雨、阳光强烈 [ 7 ]。多生长于仙人掌(Opuntiadilleni)、大树等绿植顶部，形成一种枯木逢春的寂寥美，在室内植物景观配置中将卡比塔塔空气凤梨、贝克利空气凤梨等其他一些空气凤梨品种与仙人掌、仙人球(Echinopsis tubiflora)或小盆景树例如瓜栗(Pachira aquatica aublet)、石榴(Punica granatum)、小叶紫檀(Diospyros vaccinioides)、基及树(Carmonamicrophylla)和榆树(Ulmus pumila)等安排一起，再运用美学原理进行进一步的修剪、整理等一系列的加工处理，即可形成一种富有天然美感的自然小景观，以达成天然的生态景观效果模拟。 2.2. 空气凤梨搭配 空气凤梨独特的生长习性，也造成了其独特的着生方式，它们依附木头、仙人掌、石壁、电线杆、屋檐、铁丝等毫无土壤的空气中生长，所以种植时完全不需要泥土 [ 8 ]。 将空气凤梨与无机体装饰物进行搭配时，可以直接将其放置在茶几、房间的花架上，也可以通过底座、支架等固定在墙壁上，甚至可以将其用绳子系住基部倒挂放置。其中可以选择的容器可以有很多创意，例如废旧的红酒塞、相框作为底座，铁丝缠绕，铁丝网悬挂等，形式可以多变。利用某些空气凤梨攀缘生长的特性，可以运用铁丝网、柱子、渔网等装置对其进行附着，随着时间的推移，空气凤梨会逐渐覆盖整个附着物，渐渐融为一体，形成一堵空气凤梨墙、一根空气凤梨柱或者是一张空气凤梨帘，十分壮观，别具一番风味 [ 9 ]。也可以放置在传统的陶瓷小花瓶，起到模拟传统盆景的种植效果(见图2)。 图2. 空气凤梨搭配铁丝和灰石产生自然与工业的碰撞美(张紫霞摄) 2.3. 空气凤梨作为佩戴装饰品的潜力和效果 现代人对审美的追求有了很大的转变，视觉的多元化使得现代人崇尚个性，佩戴更简洁，现代佩戴装饰品的材料更多元化。因为佩戴装饰品在表象与意象之间有千万种可能，这也就意味着植物和服装的搭配上拥有了很多别具个性的搭配可能 [ 10 ]。 空气凤梨幼苗植株小巧，生长缓慢，能够保持一个基本稳定的形态附着在随身佩戴的装饰品上，作为吊坠。同时空气凤梨不需要泥土，直接暴露在空气中即可生长，适应性极强，打理特别方便，因此非常适合用作佩戴装饰品上。考虑到空气凤梨成年植株体型较大，因此佩戴装饰品应尽量选用侧芽繁殖的幼苗。可以在植株基部打孔倒挂在项链或耳钉上，也可固定植株重心使其自然放置挂在项链或耳钉上。样式可以千变万化。以空气凤梨作为吊坠十分符合当代绿色发展的理念，十分时髦。 2.4. 不同种类空气凤梨搭配及同种空气凤梨丛植景观效果介绍 空气凤梨品种丰富、造型多样，不同种类空气凤梨之间的搭配和同种类空气凤梨丛植能达到不一样的效果。不同种类空气凤梨之间存在体形、形态、叶色、花期、花色等差异，正是这种差异使得不同种类空气凤梨之间的搭配具有无数种可能，在造型搭配手法上可以更加随心所欲。颜色在适度范围内可以搭配得更加丰富，根据所需空间的主体颜色选择与其相统一的色调 [ 11 ]。 也可以用造型独特、体形大的空气凤梨种类作为主体，用体型小巧的空气凤梨种类作为衬托，以体现出自然纯粹的特点。而同种空气凤梨丛植，能够体现出空气凤梨的群体美，这种群体所体现出来的美需要通过空气凤梨每一个个体之间的互相组合与搭配来体现，彼此之间既有统一的联系，又有各自的形态变化。可以在平面上丛植，也可以球形、宝塔形的丛植，以不同的外形表现空气凤梨的群体美。
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user: 3. 空气凤梨日常养护方法 3.1. 萌芽–幼苗时期 空气凤梨种子在播种时，要将微酸性、通透性良好和保水能力强的基质要用水浇透，以确保空气凤梨的冠毛可以黏附在基质上。建议使用多孔透气的带隔层乙烯盒子作为育苗箱，基质以松树皮、蛭石、去盐椰糠、松鳞、粗砂和发酵后的柳树叶以3:2:1:1:1:2的比例进行配置，对于光照强度和光照类型的需求是空气凤梨生长阶段中最少的，甚至不需要光照。如果有条件可以将萌发的种子放置在8klx左右的光照下进行生长。在这个光照强度不高的光线下可以提高种子萌发时的温度，使其更快的萌芽生长。 空气湿度应保持在70%~80%为佳，气温尽量控制在白天不高于28℃，夜间不低于18℃。基质应一直保持湿润，以免种苗缺水而发生“僵苗”，原则上萌芽后一年内不能喷洒任何的化学肥料，因为该时期大部分空气凤梨品种都是比较脆弱，容易发生“烧苗”。 大部分空气凤梨萌芽后经过两年的养护基本可以发育完全，进入幼苗期。但是也有部分品种所需的时间要长上一些，比如卷叶类的霸王(T. xerographica)在不施加人工干预下就需要三年。这个时期的叶片最为娇弱，对光照很是敏感。光照强度太高的话会使叶片灼伤，严重的话会导致植株死亡。但是光照强度太低的话也会影响空气凤梨的生长，所以时期的光照强度控制尤为重要。至于给水方面可以视品种和实际情况在一日一次或者一周两次中进行调整，不用太拘泥于形式。 3.2. 快速生长–开花结实时期 空气凤梨在这个时期是生长最为迅速的时间，所产生的营养物质不仅仅是为了提供生长，也是为了后续进行种子繁殖及分株繁殖提供所需的养分，所以要及时补肥，补肥一般可以喷施1:2000浓度的硫酸镁MgSO 4 溶液和1:2000硝酸钾KNO 3 溶液大部分空气凤梨品种适宜的光照强度在22~30 klx之间，但是也有少部分全日照品种如鸡毛掸子T. tectorum在此区间之上。当光照强度不足时可以使用补光灯进行补光，使空气凤梨生长势更佳，发色更加均匀。当空气凤梨处于相对湿度 ≥ 80%，相对温度 ≥ 28℃时的高温高湿环境下应加强通风；高温干燥期(相对湿度 ≤ 40%)应一周三次或一周四次；冬季气温较低时尽量少量补水，一周一次即可，但人感觉气闷时，代表着空气凤梨状态不佳，应打开风扇以增加空气对流。 空气凤梨作为一种CAM类植物，其从快速生长阶段到开花结实阶段所需要的时间较长，一般为2~3年。而它另外一种独特的繁殖方式“吸芽繁殖”繁殖系数不高，这两点极大的制约了空气凤梨的规模化产业进程。目前行业使用了饱和乙炔气水溶液和400 ml/L乙烯利溶液对空气凤梨进行催花处理，其中催花效果最好的试剂是饱和乙炔气水溶液 [ 12 ]。该方法可有效得将空气凤梨的花期提前半年到一年。 同样，在空气凤梨的花期及种子结实期也是其生长发育中重要的阶段之一。开花或结实时不能大量对其给水和施肥，且不能对花柱和种荚喷施，否则可能花朵和种荚的提前凋落，甚至引起植株死亡。 3.3. 病虫害的处理 3.3.1. 日灼病、心腐病和根腐病的治疗方法 日灼病初期叶片弯曲部出现水渍状、暗褐色斑块，逐渐扩大覆盖叶的大部分；发病后期灼伤斑呈灰白色污斑，干枯死亡。治疗该病可适当遮荫，调换植株的位置；高温时，多向叶面喷水，或增加浇水次数；可喷不含氮的肥料溶液，使其尽快恢复。 心腐病会危害幼苗和成株，破坏茎及叶片的幼嫩部分。发病初期叶色暗淡无光泽，心叶黄白色，易拔起，后渐变黄色至红黄色，叶尖变褐干枯，叶基生浅褐色水渍状腐烂，造成心部呈奶酪状组织软化。病健交界处形成一波浪形深褐色界纹。腐生菌侵入后发出臭味，严重时全株枯死(见图3)。治疗该病可清除病残体；操作时避免产生伤口；配方施肥，切忌偏施、过施氮肥；空气湿度大时及时通风，严防湿气滞留。 图3. 飞鸽小精灵心腐病后期症状(郑佳胜摄) 根腐病是真菌引起的病，会造成根部腐烂，吸收水分和养分的功能逐渐减弱，最后全株死亡，主要表现为整株叶片发黄枯萎。但空气凤梨除了在幼苗期含有根，其他生长阶段可以把根部修剪掉以减少根腐病的发生。治疗该病可适当喷施磷肥，增强植株营养匹配功能，促植株健康生长，增强抗病能力。 3.3.2. 虫害治疗方法 空气凤梨的虫害有太平洋臀纹粉介壳虫、红蜘蛛、蜗牛及蛞蝓等。太平洋臀纹粉介壳虫常由通风不良、空气潮湿等因素引起，主要藏匿于叶片间的空隙吸取空气凤梨的汁液，同时分泌含糖量高的排泄物吸引蚂蚁抵御天敌，容易诱发煤烟病；红蜘蛛多发于高温和干旱的环境，危害方式和太平洋臀纹粉介壳虫别无二致，使空气凤梨叶片脱水和干瘪，降低空气凤梨生长势甚至死亡；蜗牛及蛞蝓则是在空气凤梨大型苗圃较为多见。这两种害虫都可以使用有氧乐果对其进行防治 [ 13 ]。
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user: 4. 结语 随着人们生活节奏的加快和审美观念的转变，室内观赏植物在现代家居的存在显得愈加重要。空气凤梨作为室内观赏植物的“新兴力量”，具备良好的观赏美化、装饰家居、净化空气(吸收甲醛和少量的二氧化硫等有害物质)的作用。但是空气凤梨对栽培养护的要求较高，限制其进一步的推广和产业化进程。笔者认为如能将空气凤梨的栽培养护工作进一步完善并完成较大范围内的宣传科普，空气凤梨在家庭养护中的栽培难度将会大幅降低，进而提高种植者的栽培欲望和主观能动性，同时起到改善现代家居的单调性、同质性和丰富室内景观构成的效果。
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user: 摘要 目的：探讨儿童髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病(MOGAD)的临床特征。方法：收集青岛大学附属医院2018年1月至2020年12月收集的9例MOGAD儿童患者，对他们的临床症状、临床表型、实验室检查、MRI表现、治疗措施及疗效、复发及预后情况进行总结分析。结果：9例患儿平均发病年龄5.78 ± 2.73岁，男女比例5:4。临床表型主要有ADEM (5/9)、NMOSD (2/9)、ON (1/9)和脑炎(1/9)。ADEM患儿症状主要有头晕(3/5)、嗜睡(3/5)、头痛(2/5)、癫痫发作(2/5)，ON的患儿表现为视物模糊、眼痛。所有患儿均未出现抗NMDAR抗体重叠。9例患儿颅脑MRI中额叶、顶叶、颞叶等所有脑叶均可受累，以皮层下白质、深部灰质为主，4例患儿皮层受累，ON、NMOSD患儿中2例出现视神经(视交叉前)信号异常，另1例则为楔回、视辐射受累。1例患儿颈髓受累，1例MRI检查正常。8例患儿均采用大剂量静脉内输注丙种球蛋白(IVIG)和甲强龙冲击治疗，1例ON患儿予小剂量糖皮质激素治疗，所有患儿症状均在1周内消失。9例患儿随访时间24.17 ± 10.75个月，2例出现复发，复发表型为ADEM，复发后再次用免疫冲击治疗，症状快速消失，且无后遗症状。复查2例复发患儿的血清及脑脊液MOG抗体仍为阳性。结论：MOGAD患儿无明显女性优势，以ADEM为主要表型，MRI检查以皮层下白质最多见。皮层病变与癫痫症状相关。MRI正常不能排除MOGAD。MOGAD对免疫治疗敏感。MOG抗体持续阳性对预测复发病程有提示作用。
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user: 1. 引言 髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病(Myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody-associated disorders， MOGAD)是MOG抗体介导的中枢神经系统脱髓鞘疾病，其临床表型多样，包括视神经炎(optic neuritis， ON)、横贯性脊髓炎(transverse myelitis， TM)、视神经脊髓炎谱系疾病(neummyelitis optica spectmm disease， NMOSD)、急性播散性脑脊髓炎(Acute disseminated encephalomyelitis， ADEM)以及一些分类不明确的中枢神经系统获得性脱髓鞘综合征(acquired demyelinating syndromes， ADS) [ 1 ]，另外还有一些罕见表型，例如皮层脑炎 [ 2 ]、脑干脑炎 [ 3 ]、葡萄膜炎 [ 4 ] 等今年来也陆续被发现。MOG抗体相关疾病是一种罕见病，具有年龄依赖性，患病率为每10万人中1.9人，发病率为每10万人中0.1人 [ 5 ]。在1/3的儿童ADS中存在MOG抗体 [ 6 ]。虽然国内外已经发表了MOG抗体相关疾病的诊治共识 [ 7 ] [ 8 ]，但主要针对青少年和成人，由于MOG抗体相关疾病在儿童中发病率较成人高，迫切需要针对儿童的诊疗标准或共识，因此需要更多的儿童病例支持。本研究收集了青岛大学附属医院2018年1月至2020年12月收集的9例MOG抗体相关疾病儿童患者，对他们的临床症状、临床表型、实验室检查、磁共振(magnetic resonance imaging， MRI)表现、治疗措施及疗效、复发及预后情况进行总结分析，以期对MOG抗体相关疾病的临床诊治提供借鉴。
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user: 2. 资料与方法 2.1. 研究对象 研究对象为青岛大学附属医院2018年1月至2020年12月收集的9例MOG抗体相关疾病儿童患者。① 纳入标准：符合2020年发布的《抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白免疫球蛋白G抗体相关疾病诊断和治疗中国专家共识》 [ 9 ] 中提出的MOGAD诊断标准，但如MRI检查结果正常，则需有脑病、运动障碍等中枢神经系统损伤表现，且血清或脑脊液中MOG抗体阳性。② 排除标准：中枢神经系统感染、神经白塞病、脑胶质瘤、周围神经脱髓鞘疾病等非中枢神经系统ADS疾病以及血清、脑脊液NOG抗体阴性的ADS。 2.2. 研究方法 对9例MOGAD患儿的临床症状、临床表型、实验室检查、MRI表现、治疗措施及疗效、复发及预后情况进行回顾性分析，随访采用门诊随访及电话随访方式。采用细胞转染技术(CBA)检测患儿血清和脑脊液中的MOG抗体，检测前患儿监护人均签署知情同意书。
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user: 3. 结果 3.1. 一般情况 这9例患儿平均发病年龄5.78 ± 2.73岁，范围3~12岁，5岁及5岁以下患儿6例，5岁以上患儿3例，男女比例5:4。 3.2. 临床症状及临床表型 9例患儿的临床表型按所占比例大小排列为ADEM (5/9)、NMOSD (2/9)、ON (1/9)和脑炎(1/9)。ADEM患儿的临床症状主要有头晕(3/5)、嗜睡(3/5)、头痛(2/5)、癫痫发作(2/5)的脑病症状，可伴有发热(3/5)、乏力(3/5)、走路不稳(2/5)及面瘫(1/5)症状；NMOSD的2例患儿均有视物模糊、眼痛，其中1例伴有头痛、呕吐；ON的患儿表现为视物模糊、眼痛。 3.3. 实验室检查 对9例患儿进行了血清和脑脊液自身免疫性脑炎抗体[抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(anti-NMDA receptor encephalitis receptor， NMDAR)抗体、抗谷氨酸受体(AMPA1型)抗体、抗谷氨酸受体(AMPA2型)抗体、抗富亮氨酸胶质失活蛋白1 (LGI 1)抗体、抗接触蛋白关联蛋白2 (CASP2)抗体、抗GABA B受体抗体]、寡克隆区带(采用等电聚焦点用技术)、抗AQP4抗体IgG、抗髓鞘碱性蛋白(MBP)抗体-IgG、血清呼吸道病原体抗体IgM9项检测，结果均为阴性。 3.4. MRI表现 对9例患儿进行了颅脑、视神经及脊髓MRI检查，按受累部位在患儿中所占比例由高到低排列依次为颞叶(5/9)、额叶(4/9)、基底节区(4/9)、顶叶(3/9)、枕叶(3/9)、小脑(3/9)、丘脑(3/9)、脑桥(3/9)、脑室旁(2/9)、半卵圆中心(2/9)、中脑(1/9)、胼胝体(1/9)，诊断为ON、NMOSD的3例患儿中有2例MRI中出现视神经(视交叉前)信号异常，另1例则为楔回(视觉中枢)、视辐射受累。1例患儿颈髓受累，累及C4-C6节段。除1例患儿MRI检查正常外，余8例患儿均有皮层下白质受累，4例患儿皮层受累。 3.5. 治疗措施及疗效 对于首次起病的治疗，除1例诊断为ON的患儿予小剂量糖皮质激素治疗，余8例患儿均采用大剂量静脉内输注丙种球蛋白(intravenous immunoglobulin， IVIG)1-2g/kg和甲强龙20 mg/kg × 3 d冲击治疗，所有患儿症状均在1周内消失，走路不稳的患儿恢复正常步态，视力下降的患儿从0.2恢复至1.0。 3.6. 复发及预后情况 9例患儿随访时间24.17 ± 10.75个月，其中2例出现复发，距首次起病分别间隔21个月和17个月，复发表型为ADEM，复发后再次用IVIG + 甲强龙冲击治疗，患儿症状仍快速消失，且无后遗症状。复查2例复发患儿的血清MOG抗体较首次起病滴度下降，但仍为阳性。
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user: 4. 讨论 MOG是一种位于少突胶质细胞和髓鞘表面的糖蛋白，仅存在于中枢神经系统中，确切作用尚不清楚，目前被认为是一种细胞粘附分子、少突胶质细胞微管稳定性的调节因子，并有参与介导补体级联反应的作用 [ 10 ]。MOG是实验性自身免疫性脑脊髓炎(Experimental autoimmune encephalomyelitis， EAE)的重要免疫原 [ 11 ]。由于MOG位于细胞质膜和髓鞘外表面，因此易于与MOG抗体结合，可能的致病机制是嗜神经病毒感染后破坏血脑屏障，使MOG抗原进入外周循环，激活促炎T细胞和MOG特异性B细胞，产生MOG-IgG，并产生白介素(interleukin， IL)-12、IL-23等细胞因子、激活补体，体液免疫和细胞免疫协同作用介导炎性脱髓鞘 [ 12 ] [ 13 ]。早期使用酶联免疫吸附法(Enzyme-linked immunosorbent assay， ELISA)或蛋白质印迹法(westem blots)能在MS、其他中枢神经系统炎性疾病，甚至在在健康人群中也能发现MOG抗体，因为这两种检测方法不能区分与MOG线性表位和构象表位结合的MOG抗体，而只有与构象表位的MOG抗体才具有致病性，因此这两种方法不能反映MOG抗体与脱髓鞘之间的关系 [ 11 ]。目前MOG抗体检测的金标准是细胞转染技术(cell-based assays CBA)，这种方法使用表达于活细胞表面的天然全长的构象性结构完整的人类MOG作为底物，与IgG亚型结合，敏感性和特异性均高。另外四聚体放射免疫法也可用于MOG抗体检测，具有相近的检测效果 [ 14 ]，但由于放射污染等原因应用受到限制。本研究中的MOG抗体即采用CBA方法进行检测。 由于MOGAD为罕见病，且受时间限制，本研究所收集病例较少，但发现并总结了MOGAD的一些临床特点。既往研究表明， MOGAD与MS和AQP4-IgG阳性的NMOSD相比，女性优势不明显，其临床表型具有年龄依赖性，年长儿以ON、NMOSD为主，而年幼儿以ADEM为主，可能由于生长发育不同阶段免疫系统、中枢神经系统白质及灰质、血脑屏障发育程度不同，导致每个阶段人体对MOG抗体的解剖学易感性不同 [ 15 ]，与本研究相符，本研究中患儿男女比例为5:4，6例5岁以下儿童中有5例ADEM、1例ON，3例5岁以上儿童中有2例为NMOSD、1例脑炎。ADEM及脑炎表型的患儿常出现头晕、嗜睡、头痛、癫痫发作等脑炎表现，而NMOSD、ON患儿则常出现视物模糊、眼痛症状。一项队列研究显示约11.9%的MOGAD患者合并抗NMDA受体抗体 [ 16 ]，临床上表现为抗NMDA受体抗体脑炎典型的精神行为异常、癫痫发作、近事记忆力下降、言语障碍、运动障碍、自主神经功能障碍等，但症状较轻、预后更好，对糖皮质激素及免疫球蛋白治疗反应更好。由于样本量较小，本研究中未发现此现象。 MOGAD患儿的MRI检查所示颅脑病灶往往边界不清，以皮层下白质、深部灰质受累多见，胼胝体病灶常见，并可出现广泛的“白质营养不良”样病变 [ 17 ]，皮层受累在MOGAD中较AQP4-IgG阳性的NMOSD更为多见 [ 18 ]，且本研究中的4例皮层受累患儿均出现了癫痫症状。本研究中的患儿与此大致相符，以皮层下白质受累为主，深部灰质受累亦多见，约半数患儿皮层受累，并出现丘脑、胼胝体受累。视神经则以双侧受累为主，主要累及前段，眼底检查可见视盘水肿，并可出现视神经周围脂肪组织钆增强 [ 19 ]。本研究中患儿视神经损害为单侧或双侧，2例累及视神经前段，1例累及视辐射及视觉中枢，无视神经周围软组织受累。关于MOGAD的脊髓受累部位目前的临床研究结果中存在矛盾，有的研究认为MOGAD以腰髓和脊髓圆锥受累为主 [ 17 ]，有的研究认为以颈胸段受累为主 [ 20 ]，可能由于此类研究未将成人与儿童患者进行分组，但针对儿童MOGAD的临床研究中均表现为颈胸段受累 [ 21 ]，本研究中即有1例患儿出现颈髓受累。因此，MOGAD在儿童和成人中的表现不同，未来针对儿童的MOGAD诊治共识需要更多的儿童病例支持。 MOGAD患儿对糖皮质激素及免疫球蛋白治疗敏感 [ 22 ]，本研究中多采用大剂量IVIG + 糖皮质激素冲击治疗，效果显著，经治疗后患儿症状很快消失，但表现为ON的患儿则仅予小剂量糖皮质激素即达到快速恢复的效果。表明针对不同临床表型治疗需个体化，对ON表型患儿免疫冲击治疗或许不是必要手段。 MOGAD患儿以单相病程多见，也可出现多相病程，包括MDEM、ADEM、ADEM-ON、或NMOSD [ 23 ]。本研究中2例患儿出现复发，距首次起病间隔时间长达21个月。一项国外的研究中1名患者自儿童期开始随访，随访时间长达16年4月，共出现23次复发 [ 24 ]。因此，随着随访时间的延长，复发病程的患儿所占比例可升高。MOG抗体高滴度是疾病处于活动期的表现 [ 25 ]，但MOG抗体水平下降不能作为预测单相病程的指标，但抗体持续阳性可作为预测复发的提示因素 [ 26 ]。本研究中复发的两例患儿在复发病程急性期复查了MOG抗体，显示仍为阳性，但滴度低于首次起病时。