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user: 4. HPMC在医药行业中的应用 4.1. HPMC作为载药缓控释系统 HPMC作为天然纤维素的衍生物，由于其无毒、易于控制、合成材料易获得、有较强的药物负载能力，并且在药物释放过程中对释药速度和释药能力影响较小，因此其在用作药物缓释运载系统方向上的研究引起了广泛的关注 [ 20 ] 。 HPMC可以制备成多种形式进行药物传递，如水凝胶，胶束，微粒，片剂药物的骨架或胶囊外壳等都具有独特的性质进行药物的装载和传递。 4.1.1. HPMC制备水凝胶载药 水凝胶，是一种以水为分散介质，含有大量亲水基团和疏水基团，具有三维网络结构的高分子体系。它能够吸收大量的水，并保持一定的形状，能在水中发生溶胀而不溶解，是一种特殊的软湿性材料 [ 21 ] [ 22 ] 。由于水凝胶具有较好的生物相容性，无毒，可以根据不同的需求对其进行改性，制成不同作用的凝胶制品，使其在原有优良性能的基础上更进一步，或者复合具备新的优良性能，如可降解性、易于调控的物理化学性质和结构等 [ 23 ] 。 水凝胶作为载药系统用于疾病的临床治疗，也分为很多不同形式，如可注射水凝胶，生物黏膜粘附水凝胶、水凝胶微球等，针对不同疾病使用不同剂型，可以大大增加药物的利用率，减少副作用，提高疾病的治愈率。 l 可注射水凝胶 可注射水凝胶是一类能以液态存在并输送到注射部位，对一定刺激如温度、离子强度等产生应答，能够迅速完成液相—固相转变的水凝胶 [ 24 ] [ 25 ] 。与传统水凝胶相比，可注射水凝胶载药后能够在体外保持液态，进入体内后迅速发生相转变，使药物可以持续释放，提高药物的利用率，并减少副作用的产生，取得更好的治疗效果。原位凝胶也是可注射凝胶的一部分，原位凝胶独特的溶液-凝胶转变性质，使得其具有组织相容性好，滞留时间长，局部药浓度高，生物利用度大等优点 [ 26 ] 。HPMC用作一些可注射原位凝胶的基质，可以用于一些对药物浓度和药物持续时间要求较高的疾病的治疗，被广泛应用于皮肤、眼部、口腔、鼻腔、阴道、直肠等多种途径给药。 眼部疾病的治疗由于药物不易输送而很难得到较好的效果。我们所熟悉的给药方式一般都是用眼药水进行眼部滴注，但由于眼睛独特的生理结构导致传统剂型眼表滞留时间过短，生物利用度较低。高频率的使用眼药水进行眼部滴注会降低眼睛敏感度，也会导致不良的副作用和患者依赖性 [ 27 ] [ 28 ] 。有学者 [ 29 ] 对眼部给药方式做了探究，他们将HPMC制备成溶液，经过去水化和再水化过程制成眼部埋植剂用于眼睛疾病的治疗，示意图如图5。 牙周炎，是当今社会比较常见的一种疾病，其高发病率在很大程度上是由于难以找到合适的方法来彻底根除。K. Agossa [ 30 ] 利用HPMC和聚乳酸乙醇酸(PLGA)为基质制备原位成形药物移植剂用于牙周炎的治疗。相比于传统给药方式，新型药物制剂可以直接被灌注到牙周袋中，而且具有很强的黏附作用，不易脱落，能够延长释药时间，维持药物浓度，对牙周炎具有很好的疗效，减少副作用。 l 生物黏膜粘附水凝胶 生物黏膜粘附水凝胶是一种新型药物运载系统，它可以粘附在人体黏膜表面并与之发生药物的传递，被广泛用于口腔粘膜，鼻腔粘膜，女性阴道粘膜等作用部位给药。与传统凝胶相比，它具有更强的粘附性和机械强度，且具有缓控释作用。另外，与可注射水凝胶相比，黏膜粘附水凝胶使用更加方便，免去了去医院进行专门的凝胶注射环节。 Carmen Anatolia Gafitanu [ 31 ] 利用冷冻干燥法以HPMC为基质，分别与聚丙烯酸(PAA)、海藻酸钠(SA)混合制备大孔生物粘附凝胶制剂，用作阴道抗真菌药物氟康唑的缓控释载体，并利用革兰氏阳性真菌、阴性真菌以及致病酵母菌作为实验菌检测载体药物的抗菌活性及抑菌能力。 图5. 眼部埋植剂的开发与生产的不同阶段的示意图 l 水凝胶微球 传统大块水凝胶通常具有机械强度较低、灵敏性差等缺点，近年来颗粒较小的水凝胶微球受到了研究者的广泛关注。微球是指直径在纳米级至微米级，形状为圆球形、微囊形或其他几何体形状的材料或复合材料。水凝胶微球既具有水凝胶的性能又有微球的一些优点，它的比表面积远大于宏观水凝胶，使制备出的水凝胶具有形态规整大小分布均匀，吸附能力较强，对外界刺激的反应灵敏性高等优点 [ 32 ] 。 目前制备的微米级以及纳米级微球，具有良好的柔软性、弹性、储液能力和生物相容性 [ 33 ] 。Manoj Goyal [ 34 ] 采用乳液溶剂蒸发法以HPMC和乙基纤维素(EC)作为聚合物，以硅酸钙(CS)作为多孔载体制备了具有漂浮和缓控释作用的微球，并对其性质做了探究。Maina Chouhan [ 35 ] 等人将HPMC，醋酸纤维素(CA)，卡波姆940，丙烯酸树脂L100混合，采用蒸发溶剂法成功制备了埃索美拉唑镁漂浮微球，用于胃部疾病的治疗。SEM显示具有光滑表面形态的微球为内表面多孔的空心球形结构如图6。 图6. 微球电镜扫描图 Erum [ 36 ] 等人将海藻酸钠、壳聚糖、阿拉伯木聚糖、HPMC等不同聚合物按不同比例混合，采用离子凝胶法将混合物与盐酸氟西汀制备成微球制剂，并探究不同基质的微球之间药物的释放曲线的差别，从而选取不同聚合物之间的最优配比。Kim [ 37 ] 等人用HPMC、二氧化硅胶体和多种酸化剂采用喷雾干燥法制备了许多普拉格雷碱基微球，并对其物理化学性质，溶解性和稳定性做了研究。 4.1.2. HPMC制备凝胶胶束用于药物的传递 胶束通常是指两亲性嵌段共聚物(一端为亲水性聚合物，一端为疏水性聚合物)在溶液中达到一个临界浓度时，由分子间的氢键、范德华力和疏水作用等自发形成的纳米级亲水性外壳，疏水性内壳的核壳结构，如图7 [ 38 ] 。这种中空结构可以贮藏药物分子，能够作为药物载体。Priyanka Pandya [ 39 ] 等人采用共溶剂蒸发法(喷雾干燥和旋转蒸发蒸干溶剂)将低粘度级聚合物HPMC (K3LV)制成胶束，用于低水溶性药物辛伐他汀(SIM)的高效封装，以提高药物的溶出度和生物利用度。 4.1.3. HPMC作片剂药物骨架或胶囊外壳用于载药缓控释系统 控速释药体系是指药物按零级或近零级规律恒速从制剂中释放到作用部位，而控释片剂是控速释药体系的一种直接供用形式。HPMC为亲水性高分子聚合物可以作为溶蚀性片剂骨架材料，起到药物贮存和控速释药双重作用。另外，控释型片剂药物还具有服用简单，携带方便的优点。 Fernando Notario-Pérez [ 40 ] 等人利用HPMC、壳聚糖、瓜尔胶和丙烯酸树脂等多种高分子材料开发了一种新型药物载体-能够装载抗逆转录病毒药物替诺福韦的阴道黏膜粘附缓释片剂。Liang Zhang [ 41 ] 等人以聚乙二醇(PEG)作为增塑剂和增溶剂，将HPMC与羟丙基淀粉(HPS)的共混物制备成硬胶囊材料，并从粘度，透明度，拉伸测试，水接触角，SEM和FTIR等方面其进行表征。 4.1.4. HPMC制备凝胶微粒用于载药缓控释系统 将HPMC制备成凝胶微粒是指将HPMC制备成分散体系中分散相为大小从1 nm到几微米不等的粒子。当材料从宏观过渡到微米乃至纳米尺度时，其自身的物理或化学性质会发生与本体截然不同的变化 [ 42 ] 。由于凝胶微粒具有较小的体积，与宏观凝胶相比，微粒的比表面积就要大得多。作为载药系统，微粒可以增加药物与作用部位的接触面积，从而达到增加药效的目的。 M. Mahmoudian [ 43 ] 等人设计了一种以HPMC微粒和壳聚糖/甘油磷酸盐(Ch/Gp)热敏水凝胶为基础的新型复方盐酸万古霉素释放系统，利用喷雾干燥法制备载有万古霉素的HPMC微粒(Van-HPMCs)，用于骨髓炎的局部治疗。 4.2. HPMC改性制备薄膜在医药行业中的应用 用作包衣材料的薄膜，组成成分须无毒可食用，并且与药物不发生反应，以天然可再生生物资源为 图7. 胶束的核壳结构示意图 原料最优，生产环境友好型，可生物降解，对人体没有副作用的材料 [ 44 ] [ 45 ] 。根据其组成通常可以分为以下几类：多糖类、蛋白质类、脂类、微生物类以及复合型薄膜(9)。马盼盼等人 [ 46 ] 利用HPMC作为包衣材料，采用压制包衣法制备对冠心病有治疗作用的复方芎七脉冲片，并用DDsolver软件进行释药模型拟合，对药物的同步释放进行了探究。 张艳平 [ 47 ] 等人以HPMC为原料，采用溶液流延成膜法制备了一种新型的水溶性包装薄膜。研究了HPMC成膜液浓度、成膜温度变化对HPMC水溶性包装薄膜的拉伸强度、断裂伸长率、透光率、水溶性等性能的影响。 Pakorn Kraisit [ 48 ] 等人利用HPMC与PC混合制备薄膜，并探究了共混膜作为口腔药物传递系统的潜力。分别测定了不同比例下混合膜的厚度、接触角和表面自由能、穿透强度和延展率、黏膜粘附性、溶胀指数等一系列特性。通过电镜扫描研究薄膜的表面形态，见图8，从图中可以看出纯HPMC膜表面光滑且均匀，成膜性良好，在加入PC后，开始变得粗糙，并且粗糙程度随着PC量的增加而加剧。 4.3. HPMC在细胞培养中的应用 随着科技的进步，人们对于疾病的认识越来越深入，治疗方式也变得多种多样。干细胞培养用于疾病的治疗作为一种新的治疗方式引起了医学工作者们的巨大兴趣。HPMC作为一种高亲水性天然高分子材料，能够模拟细胞外基质，无毒且具有良好的生物相容性，能够作为干细胞培养的基质，在对疾病的临床治疗中有着广泛的应用。 Saikrishna Kandalam [ 49 ] 等人将从人骨髓中分离得到的成人多谱系诱导型(MIAMI)干细胞和药理活性微载体(PAM)整合到注射用无毒硅烷化羟丙基甲基纤维素(Si-HPMC)水凝胶中，获得了一种无毒可注射的细胞和生长因子递送装置，用于神经细胞的培养分化和中枢神经系统的修复。E. Rederstorff [ 50 ] 等人发现海洋多糖GY785能够刺激体外脂肪基质细胞的软骨形成，设计了用富含多糖GY785的Si-HPMC来探究其作为软骨再生支架的潜力。 4.4. HPMC在组织工程中的应用 近年来，HPMC在组织工程中的应用也被广泛研究。作为一种生物材料，HPMC凭借优良的特性，被研究者们制备成凝胶或功能支架，在对一些由组织缺失或损坏引起的疾病的临床治疗中发挥着巨大的作用。 C. Boyer [ 51 ] 等人针对与骨关节炎有关的软骨疾病，将硅烷化的壳聚糖与Si-HPMC混合，开发了一种新的可注射、能够自硬化、机械性能增强的水凝胶(Si-HPCH)，用于软骨组织的再生。Cécile Boyer [ 52 ] 等人也对关节组织工程做了探究，他们开发出一种新的复合材料，将纳米增强黏土(XLG)结合到Si-HPMC中， 图8. 电镜扫描研究薄膜的表面形态图。HPMC90/PC10混合膜(A)，HPMC95/PC5混合膜(B)和纯HPMC膜(C) 形成混合互穿网络，用于关节软骨组织的修复和再生。HaffsahIqbala [ 53 ] 等人利用HPMC与壳聚糖、硫酸软骨素(HA)制备出具有多孔结构的高分子复合材料支架，用于牙槽骨组织的再生。