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user: 2. 方法 2.1. 单样本网络熵的推导 由于生理现象的复杂性，影响生理状态的因素非常多，目前尚无法用一个微分方程来描述。对于复杂疾病的临界点这个特殊时期，疾病的发展依赖于某几个主导因素，于是通过研究低维的动力系统微分方程来代换高维而复杂的疾病生理系统 [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] 。 对于一个复杂疾病临界点时的系统，可通过建模成为离散的动力系统： Z ( t + 1 ) = f ( Z ( t ) ; P ) . (1) 在系统(1)中的 Z ( t ) = ( z 1 ( t ) ， z 2 ( t ) ， ⋯ ， z n ( t ) ) 代表固定t时刻下n维基因表达浓度的状态变量，参数向量 P = ( p 1 ， p 2 ， ⋯ ， p s ) 代表生理系统的驱动因子，比如基因拷贝数变异、DNA甲基化等。 系统(1)需要满足一些条件：1) 存在不动点 Z ¯ ( t ) = ( z ¯ 1 ( t ) ， z ¯ 2 ( t ) ， ⋯ ， z ¯ n ( t ) ) 满足 Z ¯ = f ( Z ¯ ; P ) ；2) 存在 P c 使得雅可比矩阵 ∂ f ( Z ; P c ) ∂ Z | Z = Z ¯ ， (2) 有一个或一对特征值的模等于1；3) 当 P ≠ P c 时，系统(1)的特征根的模不总等于1。这三个条件意味着当P达到阈值 P c 时该系统在 Z ¯ 处经历了一个相变或一个余维数一的分岔。 在系统(1)的 Z ¯ 附近，当P到达 P c 前，按假设系统应该会留在一个稳定的不动点 Z ¯ 上，因此所有的特征值的模是在(0，1)之间的。在系统处于临界点时的参数值 P c 称为分岔点值或临界跃迁值。 现在考虑系统(1)的线性化近似方程，具体而言，通过引入新的变量 Y ( t ) = ( y 1 ( t ) ， y 2 ( t ) ， ⋯ ， y n ( t ) ) 和 一个可逆的转换矩阵S，即 Y ( t ) = S − 1 ( Z ( t ) − Z ¯ ) . (3) 结合系统(1)有 Y ( t ) = Λ ( P ) Y ( t − 1 ) + ξ ( t − 1 ) ，(4) (4)式中 ξ = ( ξ 1 ， ξ 2 ， ⋯ ， ξ n ) 是均值为零的微小高斯噪声， ξ i ( i = 1 ， 2 ， ⋯ ， n ) 的标准偏差为 σ i ( i = 1 ， 2 ， ⋯ ， n ) ， Λ 是关于参数P的对角矩阵。 根据假设，对角化矩阵 Λ = d i a g ( λ 1 ， λ 2 ， ⋯ ， λ n ) 的每个 λ i ( i = 1 ， 2 ， ⋯ ， n ) 的模均在0和1之间。不失一般性，在 Λ 的特征值中，假设模最大的一个为 λ 1 ，当参数转换 P → P c 发生时， λ 1 是第一个到达1的。特征值 λ 1 表征了系统围绕不动点改变的速率， λ 1 被称为占主导地位的特征值。系统远离临界点时的状态对应于 | λ 1 | < 1 ，而系统趋近临界点时的状态对应于 | λ 1 | → 1 。设Y中与 λ 1 相关的变量为 y 1 ，又根据方差与均值的性质得到 y i ( i = 1 ， 2 ， ⋯ ， n ) 的方差为 V a r ( y i ) = σ i 2 | 1 − λ i 2 | ， (5) 当主导特征值 | λ 1 | → 1 时，从(5)式中，可以得到变量 z i = s i 1 y 1 + s i 2 y 2 + ⋯ + s i n y n + z ¯ i ( s i 1 ≠ 0 ) 的标准偏差急剧增加的结论。因此，当系统处于远离临界点的状态时， | λ 1 | 远小于1并且没有大的变化， Z ( t ) 和 Z ( t − 1 ) 之间的分布也没有明显的变化。然而，当该系统处于趋近临界点时的状态，即 | λ 1 | 接近1时， Z ( t ) 和 Z ( t − 1 ) 这两者的分布便有差异。 对于以第i个结点为中心的局部网络，假设总共有m个一阶邻居 i 1 ， i 2 ， ⋯ ， i m ，现令随机变量 X 代表局部网络的状态，局部网络中结点的值为0或1，则 X 总共取值个数为 2 m + 1 ，设 P u ， v ( t ) 代表t时刻第u个局部网络并且状态为v的概率，则第i个局部网络的熵为 E i ( t ) ( X ) = − ∑ v P i ， v ( t ) log P i ， v ( t ) ， (6) 整体网络熵为 E ( t ) ( X ) = − ∑ u ， v P u ， v ( t ) log P u ， v ( t ) . (7) 系统远离临界点时，假设局部网络中某个结点 i l 为显著改变状态，即值取1的概率为 P ( x i l ( t ) = 1 ) = P ( | Δ Z i l ( t ) | > d i ) = P 1 ， (8) 其中 Δ Z i l ( t ) = Z i l c ( t ) − Z i l n ( t ) ， Z i l c ( t ) 为t时刻单样本第 i l 个基因的表达浓度值， Z i l n ( t ) 为t时刻已知样本第 i l 个基因的表达浓度值，所以结点 i l 为不显著改变状态即值取0的概率为 P ( x i l ( t ) = 0 ) = P ( | Δ Z i l ( t ) | ≤ d i ) = P 0 = 1 − P 1 ， (9) 因为正常状态下基因表达稳定，所以 P 1 → 0 ，即 P ( x i l ( t ) = 1 ) → 0 . (10) 令第i个局部网络的状态 A 1 = { x i = 0 ， x i 1 = 0 ， ⋯ ， x i m = 0 } ，则有 P ( X = A 1 ) → 1 ， (11) 而 P ( { ⋯ ， x i l = 1 ， ⋯ } ) ≤ P ( x i l ( t ) = 1 ) → 0 ，所以局部网络i处于 A 1 以外的其他状态的概率是趋于0的， 故在正常状态有 E ( t ) ( X ) = − ∑ u ， v P u ， v ( t ) log P u ， v ( t ) → 0 . (12) 而系统趋近于临界点时，对于第 i l 个结点，有 s d ( Z i l ) → ∞ ，其中 Z i l 为第 i l 个基因的表达浓度值，而 Δ Z i l ( t ) = Z i l c ( t ) − Z i l n ( t ) ，故有 s d ( Δ Z i l ) = s d ( Z i l ) ， (13) 也即说明 Δ Z i l 的离散程度非常高，对于第i个局部网络，有 E i ( t ) ( X ) = − ∑ v = 1 2 m + 1 P i ， v ( t ) log P i ， v ( t ) ， (14) 和 ∑ v = 1 2 m + 1 P i ， v ( t ) = 1 . (15) 针对(14)和(15)二式引入拉格朗日乘子 λ ，得到 G i ( t ) ( X ) = − ∑ v = 1 2 m + 1 P i ， v ( t ) log P i ， v ( t ) + λ ( ∑ v = 1 2 m + 1 P i ， v ( t ) − 1 ) ， (16) 令 G i ( t ) ( X ) 对每个 P i ， v 及 λ 求偏导并令其等于0，可得 ， (17) 和 ∑ v = 1 2 m + 1 P i ， v ( t ) = 1 . (18) 所以 λ − 1 = log P i ， v ( t ) ⇒ P i ， v ( t ) = e λ − 1 = 1 2 m + 1 ，则有 λ = log ( 1 2 m + 1 ) + 1 ， (19) 故当 Δ Z i l 是均匀分布的时候，单样本网络熵能取到最大值，此时有 E i ( t ) ( X ) = log ( 2 m + 1 ) = m + 1 . (20) 2.2. 探测临界点 1) 针对某种复杂疾病，收集该疾病已有的多个样本，并将该疾病对应的全基因组映射到STRING (STRING数据库是一个搜寻已知蛋白质之间和预测蛋白质之间相互作用的系统)的蛋白质–蛋白质相互作用网络。 2) 针对某个未知状态的样本，将该样本分别与每个已知样本建立状态网络。 3) 局部化全基因组状态网络。 4) 计算每个局部化状态网络的单样本网络熵。 5) 将所有局部状态网络的单样本网络熵排序并取前10%的平均值作为差异评价指标。