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user: 2. 《峤西诗钞》版本流变 张鹏展(1760~1827)是清乾嘉时期广西最有影响力的壮族诗人，由他编纂的《峤西诗钞》刊刻于清道光二年(1822)，全书一函十册，二十一卷，近20万字，收诗人259家，辑诗1801首。封面印书名“峤西诗钞”，左下角印“清远楼藏板”“翻刻必究”字样，装帧形式为线装，半页九行，行21字、小字双行同，四周双边、单边鱼尾、白口，版框高185毫米、宽133毫米。封面后即为张鹏展所撰写的自序及凡例。序文末印章钤白文“张鹏展印”四字、朱文“南崧”二字。与梁章钜利用一省巡抚之尊及行政力量征集、刊刻《三管英灵集》不同，《峤西诗钞》则完全是编纂者张鹏展以个人威望和私人关系请亲朋故友、赴京赶考士子等帮助征集遗诗，且自费刊刻。毫无疑问，这是一部典型的私家刊刻省域诗歌总集。 《峤西诗钞》刊刻后，受到诸多藏书家、学者珍藏和重视。目前，该本《峤西诗钞》于广西壮族自治区图书馆、暨南大学图书馆、北京大学图书馆、复旦大学图书馆、美国哈佛大学燕京图书馆等有藏。1944年，《峤西诗钞》再版，现国家图书馆、广西壮族自治区图书馆、桂林图书馆等有藏。虽然“仍有少数残缺，无法填补，诚莫大之损失也”(梁广模《重印〈峤西诗钞〉感言》) [ 2 ]，但该本是目前国内学术界参考、引用最多的版本，进一步扩大了《峤西诗钞》的影响。在再版过程中，上林丛书主编梁广模在征集《峤西诗钞》善本时，获得多个抄本、手抄本，尽管均存在诸多错漏之处，但也从侧面反映了《峤西诗钞》在壮族地区广泛流传的情况。 美国哈佛燕京图书馆藏本是1941年4月由华裔藏书家裘开明购进珍藏。该本为道光刻本，目录首页钤“积学斋徐乃昌藏书”八字朱文楷体印，卷一首页钤“哈佛大学汉和图书馆珍藏印”十二个朱文宋体字。这说明在哈佛大学燕京图书馆收藏之前，该本曾为徐乃昌积学斋所藏。徐乃昌(1869~1936)，字积余，号随庵，室名积学斋。徐乃昌一生以藏书、著书、校书、刻书为业，是近代著名藏书家，收藏范围广泛，重视明清罕传的秘本、精本。抗日战争期间，徐氏藏书开始陆续散出。这一时期，哈佛大学燕京图书馆首任馆长裘开明在北京和上海收购了大量明清时期的木版印刷古籍，《峤西诗钞》即为这批古籍珍本之一。
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user: 3. 《峤西诗钞》选诗取向与民族特色 清代地域诗学的兴盛，不仅地域诗派纷繁迭起，地域诗总集亦层出不穷，成为一时风尚。诸如清代卢见曾《山左诗钞》、张鹏展《山左诗续钞》《峤西诗钞》、阮元《淮海英灵集》《两浙輶轩录》等皆为其中代表。地域诗总集编纂范式，通常以特定地域诗歌为征选对象，相比其他诗歌选本，其选录标准相对开放、范围相对广泛，尽可能“原汁原味”地体现诗歌艺术风貌、时代风貌与地域风貌，以达到保存文献之目的。在借鉴《山左诗钞》《山左诗续钞》编纂范式的基础上，《峤西诗钞》既有传承，亦有开拓创新，有着自身独特特色。 3.1. 《峤西诗钞》旨在保存乡献的选诗标准凸显民族特色 《峤西诗钞》主要选录广西籍诗人之诗。选诗凡259家，其中254家为广西籍诗人，有5家为侨寓诗人。说明《峤西诗钞》定位省级地域诗歌总集，选录范围主要是广西籍各族文人诗人诗作，多的选录近百首，少的选录一至二首。选诗较多的诸如汉族诗人谢良琦92首、朱衣真59首、蒋冕54首，壮族诗人诸如滕问海55首、黎建三46首、何家齐38首、袁思名37首、童毓灵36首。但《峤西诗钞》也不完全排斥侨寓诗人，但选录前提是在广西生活达数十年的诗人才采用。侨寓诗人收录最多的是李秉礼，其原籍江西临川，寓居临桂，选诗118首，其他侨寓诗人则收录较少。在《峤西诗钞》之前，汪森辑《粤西诗载》收录的作品以流寓诗人或凡是与广西有关之诗居多，广西籍诗人非常少，因而很难称得上真正意义的地域诗歌总集。与《粤西诗载》不同，《峤西诗钞》选录广西诗人之诗，间有极少数侨寓诗，体现《峤西诗钞》最基本选诗取向。 3.2. 《峤西诗钞》突破“不录存世者之诗”的文学传统 《峤西诗钞》不仅收录古人之诗，也收录近人之诗。《峤西诗钞·凡例》云：“是编本以存乡献，后数卷间采近人作”。萧统《文选》是中国现存最早、影响较大的诗文总集，其不录存世者之作品，成为后世总集编纂规范。元好问《中州集》、卢见曾《国朝山左诗钞》以及张鹏展《国朝山左诗续钞》均遵循这一个规范。但张鹏展编纂《峤西诗钞》时则并没有墨守成规，而是从“存一省菁华”的文学理想出发，考虑到当时广西诗歌发展本身相当薄弱，又因年代久远或地理阻隔等客观条件限制，搜辑的诗歌数量并不够理想，因而主张古人、近人均收录。因此，《峤西诗钞》保存大量嘉道间广西诗人及其诗歌，诸如黄体正、钟琳、韦天宝、黄金声等，为后来梁章钜辑《三管英灵集》提供了大量而直接的文献来源，体现《峤西诗钞》重要文献价值。 3.3. 《峤西诗钞》兼顾文学地域性与思想性、艺术性间的平衡 《峤西诗钞》所选诗并非良莠不分、全盘接收，而是在最广泛选录域内诗歌文献的基础上，兼顾诗歌思想性与艺术性间的平衡。《峤西诗钞》不选应制诗、拟古诗、回文诗以及联句，认为这些作品或为娱帝王、颂升平应诏之作，或为炫博呈奇、一时兴奋之作，均不是“注意之作”。张鹏展认为，诗歌表现主题应抒写人们在日常生活中的忠爱、孝慈、节义、廉介、恬适等高尚品格；从诗歌功能上，诗歌作品既要表现诗人的内心，抒发真情实感，也要能够发挥诗教“矜式”功能，强调“涵咏之兴于性情，性情之移积为风俗，风俗之成关乎政治”(《山左诗续钞·序》) [ 3 ]；从表现形式上，诗歌应不做作、不矫饰。张鹏展对过分强调华丽辞藻、声律、用典的形式主义诗歌艺术追求提出批评，他说：“诗有三义：曰‘志’、曰‘承’、曰‘持’。岂惟是掠华敷藻、比偶谐声、剽陈缀琐云尔哉？”(《山左诗续钞·序》)因此，“注意之作”即符合“诗三义”的诗歌，这类作品兼顾思想性与艺术性的平衡。 3.4. 《峤西诗钞》彰显编纂者鲜明的审美志趣和治学精神 录闺秀之诗，而排斥僧侣之诗。《峤西诗钞》第二十一卷专录女诗人十四家，诗作五十五首，继承了《诗经》优秀文学传统。张鹏展征诗十年，可谓困难重重。“方外诗曾寄到十余人，以未知时代俱不载入”(《峤西诗钞·凡例》)十余家僧侣诗，数量并不算少，但是为什么弃而不录呢？《谷诒堂存稿》卷五“杂述”载：“己巳腊月二十夜，又梦一联曰：‘克己由己，依然有脚之春。以人治人，是乃无心之佛’。觉而思之，前二句似不甚联属，末句‘佛’字，吾素不喜释家言，何以有此？漫书以志之” [ 4 ]。从这段材料似给出了答案，即“素不喜释家言”。张鹏展为一代名儒，潜心儒学，著有理学名著《读鉴绎义》，不仅儒学理论功底深厚，而且其三十余年仕宦生涯也展现了他对儒家积极“入世”哲学理念的强烈认同和躬身践行。这种思想倾向使得《峤西诗钞》充满着编者浓郁个人色彩。《峤西诗钞》录近人之诗，但不录编、校者之诗，《谷贻堂存稿》收录张鹏展诗歌400首，《三管英灵集》收录59首，但《峤西诗钞》一首未选。参与编纂的灌阳人卿祖培、平乐人何彤然、藤县人卓僴，以及参与校勘的石玉桓、李维垿、张元衡等33人，亦均无诗入选。
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user: 4. 《峤西诗钞》的存史意识与诗学追求 《峤西诗钞》体例以诗人所获科名(时代)为断，依时间先后编次；具体到每位诗人，按照姓名、小传、诗作的顺序编次，诗作则概依古今体编次。与《山左诗续钞》一样，《峤西诗钞》诗人小传亦是“前详爵里，后系诗话，论世知人”，基本内容包括姓名、字号、籍贯、亲子、仕履、交游及其著述等，但又有其独特之处，即所收张鹏展家族成员诗作均有精妙诗话式评语。 4.1. 《峤西诗钞》“寓史于诗” 对于古人小传，《峤西诗钞》通常引证、参考传主墓志、家谱、本集序文或省府州县志，甚至断代史，所据清晰，考据严谨，以期对传主仕宦、文学交游及其诗歌作品做出较为客观的评价。而对于近人小传，张鹏展则据自身所知或与之交游实情而亲加撰述、并对其文学作品进行点评。作为一方大儒、诗人，张鹏展交游十分广泛，既与阮元、姚文田、陈用光等文坛大家有交往，又与高密诗派的王宁延、李秉礼等人有诗文唱和，更与家乡广西士子、诗人有着密切联系，诸如李秉绶、朱依真、何愚、蒋励宣、熊方受、黄苏、黄体正、钟琳、曾明、滕问海、张希吕、杨立先(杨廷理子)等，他们间多有题赠酬答，《峤西诗钞》所选近人之诗基本来自于他们。 除了诗人生平爵里记述详尽，《峤西诗钞》诗人小传还注意展示诗人间文学交游、文学家族关系。诸如陈宏谋与刘新翰的同窗之谊，高密诗派李少鹤与童毓灵、童葆元、袁思名、唐昌龄等壮族诗人交游，陈元涛与陈继昌的父子关系，潘兆萱与黄体正的师友关系等均是《峤西诗钞》诗人小传所侧重的内容。又如壮族诗人滕问海(《峤西诗钞》卷十八)、女诗人陆小姑(《峤西诗钞》卷二十一)，其小传透露张鹏展曾为滕问海诗文集《湄溪山人杂言》作序，序中评价其散文“殊赡雅”，还记载滕问海与女诗人陆小姑的师承关系，看似各自独立成篇，但实际上又有所联系。 4.2. 《峤西诗钞》追求诗学传承性 清嘉庆时期诗人辛从益、戏剧家李宝裔等人不仅参与编纂《峤西诗钞》，还点评了张鹏展家族成员诗作，这是选本一大亮点。诸如张鸿翮《客馆》篇末之评语：“辛筠谷曰：‘劲逸’。又曰：‘起结相应中含跌宕章法，绝佳’”。这类评语附于每首诗末，少则一个词，多则一两句话。经过点评的分别有张鸿翮、张鸿䎚、张友朱、张滋、张鹏衢、张鹏超、张元鼎等七家四十一首诗作，诗话共32例。这种以“第三方”的诗话点评，一方面可展示编纂者张鹏展公允无私治学精神，另一方面还能以此为样本，开展“教科书式”诗学批评，为读者提供诗学批评学习范式，从而形成域内的诗人群体的诗学反思与批评良好氛围，推动诗学传播、传承、进步。《峤西诗钞·凡例》透露编纂者这方面的意图：“是编辑于京邸，延山左李监榆先生宝裔，及友人李少白同编定。公馀之暇，与卿敦甫、何弨甫、卓宽甫诸人稍加商酌，圈点照二人原本，或间参鄙见，取其便于初学。……再汇而辑之，是所望于同志之君子云”。《峤西诗钞》所选录诗作通篇标点句读，降低了阅读难度，便于初学者学习、提高。这有利于诗歌的普及、推广，有利于广西诗学的传播与传承。
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user: 5. 余论 综上所述，《峤西诗钞》以保存乡献为主要取向，凸显地域与民族特色，突破“不录存世者之诗”的文学传统，兼顾文学地域性与思想性、艺术性间的平衡，彰显编纂者个人鲜明的审美志趣、治学精神、文学理想；此外，选本具有鲜明存史意识与强烈的诗学传承追求。优良的诗学基因、过硬的编纂质量，使得《峤西诗钞》曾两度出版，民间手抄本不计其数，且为近代著名藏书家徐乃昌收藏，甚至走出国门，入藏美国哈佛燕京图书馆，流传十分广泛。梁章钜《三管英灵集》、况周颐《粤西词见》、吕集义《广西诗征丙编》等后世诗学、词学选本无不以为模范，受其影响。 因此，我们认为《峤西诗钞》编纂特色主要体现在对地域诗歌总集(选本)选诗取向和编纂体例的开创性上，其价值是贡献了一个可供借鉴的地域诗学范式。清代学者、诗人梁章钜(1775~1849)对《峤西诗钞》“创辟之功”至为服膺，称“粤西诗向无汇集，上林张南崧通政始有《峤西诗钞》之刻，征采阅十年而成，创辟之功勤矣” [ 5 ]。《三管英灵集》继承了《峤西诗钞》选诗标准、编纂体例及其编纂思想，并且大量文献直接来源于《峤西诗钞》，但规模上更宏大，可视为《峤西诗钞》的“升级版”。况周颐(1859~1926)在《粤西词见·叙录》中坦诚，其选编粤西词集就是受到张鹏展《峤西诗钞》的启发和影响，称“粤西诗总集有上林张先生(鹏展)《峤西诗钞》、福州梁抚部(章钜)《三管英灵集》，词独缺如” [ 6 ]。民国时期学者封鹤君(1876~1959)在《漫兴十二绝句》诗中说：“枉抛心力孰知音，遍阐幽潜说上林，二百年间陵谷改，峤西文物未消沉” [ 7 ]，力赞《峤西诗钞》百年来的文学影响力持续不减。吕集义(1909~1979)延续张鹏展所开创的诗学传统，编纂了《广西诗征丙编》，收录清道光到民国初年的广西诗歌。他在《广西诗征丙编序》中称“张、梁二家之书善矣，备矣” [ 8 ]。 当然，在选诗规模上，《峤西诗钞》无法与后出的《三管英灵集》相比，同时存在“有目无诗”等不足之处，留下些许遗憾，但瑕不掩瑜，这样一部有着巨大影响力的地域诗歌选本，不能说在清代诗学史上没有占据重要位置。
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user: 摘要 妊娠和哺乳使母体代谢产生一系列适应性反应，机体各项指标也会产生相应变化。由于妊娠期妇女血钙降低、尿钙排泄率增加，因此有极少数妇女会在妊娠后期或产后早期出现骨质疏松。妊娠哺乳期骨质疏松的发病原因未明，可能与钙和维生素D缺乏、激素水平变化、低体重、家族史等存在一定联系。因其发生在妊娠哺乳期，一旦因骨质疏松继发骨折，可严重降低孕产妇的生活质量，对其产生重大影响。现就妊娠哺乳相关骨质疏松症的发生机制进行综述，以便更好地为临床和科研提供依据。
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user: 1. 概述 妊娠哺乳相关骨质疏松症(pregnancy and lactation-associated osteoporosis， PLO)是指妊娠晚期至产后18个月内，尤其产后或哺乳早期所诊断的骨质疏松 [ 1 ]，是一种十分罕见的疾病，这种疾病以脆性骨折为特点，常伴有身高变矮。骨折好发部位在胸腰段脊柱，最常见于TH11到L2。另有部分病例发生在髋关节，少数病例发生在骶骨。患有该疾病的妇女常常会在妊娠晚期或产后早期经历由于骨髓水肿和脊椎骨折导致的急性下半部背痛 [ 2 ]。可根据发病原因分为五类：妊娠期特发短暂髋骨骨质疏松、产后脊柱骨质疏松、哺乳相关的骨质疏松、肝素诱导的骨质疏松、长期静注硫酸镁所致骨质疏松。有报道称患病人群中约88.8%的患者会经历至少一次骨折，而总人群平均为3.3次。一旦因骨质疏松继发骨折，可严重降低孕妇的生活质量，且其对胎儿和婴儿产生重大影响。 1955年由Nordin等报道第一例妊娠后骨质疏松 [ 3 ]，1959年Curtiss等报道第一例发生在髋关节的一过性妊娠期骨质疏松症 [ 4 ]。由于该疾病的发病率较低，因此，系统分析和病例对照试验较少。本文就该疾病的发病机制进行综述，为临床研究提供进一步参考。
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user: 3. 结论及展望 总之，妊娠及哺乳期骨质疏松的发生虽然罕见，但是一旦发生将对母婴均产生一系列较为严重的影响。妊娠与哺乳对骨代谢的影响机制尚无统一标准，目前认为可能与钙和维生素D缺乏、激素水平变化、低体重、家族史、较长的哺乳时间等存在一定联系。虽然该疾病给孕产妇带来的影响严重，但只要保持健康生活习惯，孕期注意补充钙剂及维生素D，加强筛查，及时发现、尽早治疗，将大大改善妊娠及哺乳期骨质疏松患者的预后，提高孕产妇的生活质量。
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user: 摘要 本文在新三维地震资料解释基础上，分析杭州斜坡带北段断裂系统特征，探讨断裂对圈闭的控制作用。研究结果表明：在斜坡结构上，杭州斜坡带受杭州35古隆起分隔影响，具有“南北分块”特征，其中北段处于古隆起东北缘，受控于迎翠轩主断裂。在断裂系统特征上，北段断裂系统在垂向上可明显的分为下部断陷构造层、中部断拗转换构造层和上部拗陷–反转构造层。在断裂控圈特征上，杭州斜坡带北段构造圈闭主要发育于断–拗转换构造层平湖组地层内，受迎翠轩主断裂活动下的NNE-NE向断裂控制，具有一定的牵引背斜形态，总体定型于平湖组沉积末期的玉泉运动时期。根据断裂及背斜组合样式，区内构造圈闭多与扭动构造样式有关，圈闭类型可划分为断鼻构造圈闭群、帚状构造圈闭群和似花状构造圈闭群。最终，本文综合区域地质条件认为，迎翠轩主断裂后期活化与大规模生烃作用匹配较好，处于迎翠轩主断裂下降盘的帚状、似花状构造圈闭易于俘获油气，是值得进一步勘探的有利目标。
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user: 1. 引言 含油气盆地普遍经历多期构造作用叠加，在区域上盆地的结构形态、断裂的组合样式及构造活动规律对油气运移与保存至关重要 [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]。西湖凹陷西部斜坡带是东海陆架盆地内重要的油气勘探区带 [ 5 ] [ 6 ]，已发现平湖等多个商业油气田，含油气圈闭以断鼻、断块及断背斜为主，构造对斜坡区成藏控制作用显著。西部斜坡目前油气勘探发现主要集中在中段的平湖斜坡带，以平湖油气田和平北油气田群为主。位于平北油气田群北侧的杭州斜坡带探井稀少，目前仍处于勘探早期阶段，地质基础研究亦相对薄弱。受西部斜坡带勘探程度的南北差异，前人对该区断裂系统的研究也多以平湖斜坡带的为主，且多认为杭州斜坡带断裂特征与之相似 [ 7 ] - [ 12 ]。但是，由于西湖凹陷整体在“东西分带”基础上还具有显著的“南北分块”特征 [ 13 ] [ 14 ]，杭州斜坡带与平湖斜坡带处于南北不同的位置，斜坡结构及断裂系统特征必然存在差异，对油气成藏的控制作用也会明显不同。本文认为平湖斜坡带构造特征并不能代表整个西部斜坡带，对于杭州斜坡带这一勘探新区构造特征的认识在石油地质基础研究中显得尤为重要。 近年来，随着三维地震资料的连片覆盖，客观上为认识杭州斜坡带断裂系统特征奠定了资料基础。本文在地震资料解释分析基础上，结合周边构造单元结构演化特征认识，梳理杭州斜坡带北段构造特征，探讨断裂对圈闭的控制作用，以探索该区油气勘探潜力。
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user: 2. 区域地质背景 西湖凹陷位于东海陆架盆地东北部，西邻长江坳陷、海礁隆起、渔山东低隆起等，东侧与钓鱼岛褶皱带相邻，北部和南部分别与福江凹陷和钓北凹陷以低隆起相分隔。凹陷整体呈北北东向展布，为一“东断西超”的箕状断陷，自西向东可分为西部斜坡带、中央洼陷–反转带和东部断阶带三个次级构造带。其中，西部斜坡带自南向北可进一步分为天台斜坡带、平湖斜坡带、杭州斜坡带。杭州斜坡带向南与平湖斜坡带以NWW向的舟山–国头断裂北部分支断裂为界，向北可延伸至虎皮礁隆起东南缘(图1)。 西湖凹陷在演化阶段上大体经历了断陷、断–拗转换、拗陷–反转和区域沉降4期 [ 15 ] [ 16 ]。其中，古新统至下始新统宝石组(E 2b )为断陷期沉积地层，中上始新统平湖组为断–拗转换期沉积地层，渐新统花港组(E 3h )、中新统龙井组(N 1 1 l)、玉泉组(N 1 2 y)和柳浪组(N 1 3 l)为拗陷–反转期沉积地层，上新统三潭组(N 2 s)及第四系东海群(Q pdh )为区域沉降期沉积地层(图1)。杭州斜坡带作为凹陷西部斜坡带的一部分，经历了凹陷主要的构造演化阶段，沉积了一套以新生界为主的地层。 图1. 西湖凹陷构造演化简表 杭州斜坡带新生界地层在总体西薄东厚的背景下，西侧受海礁隆起东北缘向斜坡带中段嵌入影响，表现出中段薄，南北两段加厚的现象，这种“南北分块”差异在盆地基底结构图上尤其显著(图2)。其中，海礁隆起东北缘嵌入效应引起的正向单元在杭州斜坡带中段为杭州35古隆起，始新世前具有继承性发育特征 [ 17 ]，南北分隔作用明显。杭州35古隆起南、北两段为典型的斜坡区，北段斜坡区紧邻西侧长江坳陷，受控于NNE向迎翠轩主断裂；南段斜坡区紧邻海礁隆起北块，受控于NE向断裂。在结构上，杭州斜坡带北、中、南三段呈现出显著的差异(图3)。 图2. 西湖凹陷杭州斜坡带构造位置图及基底(Tg面)结构图 图3. 杭州斜坡带典型结构剖面 1) 杭州斜坡带北段。该段为同向断阶斜坡结构，西邻长江坳陷东缘隆升剥蚀区，东侧面向嘉兴25洼，受控于迎翠轩主断裂及其派生断裂，断裂总体向东逐级下掉，构成同向断阶，T40~T30界面之间的中上始新统地层受同向断阶控制较为显著。此外，受南缘杭州35古隆起嵌入影响，迎翠轩主断裂(北段)两盘存在相对扭动，在断裂下降盘一侧局部发育中等规模的扭动似花状背斜群(图3(a))。 2) 杭州斜坡带中段。该段主体为杭州35古隆起，古隆起北、东、南缘分别受到NWW向、近SN向和NE向三组倾向外侧的基底断裂所围限，形成中部高，周缘低的古隆起形态。古隆内部主要受控于古老的古新世NE向基底断裂，断裂东倾为主，局部西倾(图3(b))。此外，杭州35古隆起明显受到NWW向岩浆侵入作用改造，根据火成岩体与地层接触关系及邻区火成岩年代，推断岩浆改造作用发生在古新世末至早始新世。 3) 杭州斜坡带南段。该段夹持于杭州35古隆起(东南缘)和新凉古隆起之间，总体表现为同向和反向断层控制的地堑结构，斜坡中央发育局部次洼，构成复合断阶斜坡(图3(c))。次洼区内主要发育NE向断裂，受北缘杭州35古隆起向东嵌入影响，这些NE向断层表现出一定的扭动特征，并控制似花状背斜群的发育。似花状背斜的形态及不整合面特征反映其主要定型于始新世末玉泉运动时期。
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user: 3. 杭州斜坡带北段断裂展布特征 3.1. 断裂总体特征 根据杭州斜坡带结构及控坡断裂的相对分布，杭州斜坡带北段断裂主要包括迎翠轩主断裂北段两侧及主断裂南段东侧的断裂。区内多数断裂发育于古新世、始新世时期。根据断裂切割层位，可分为基底隐伏断裂、基底长期活化断裂、盖层内派生断裂、悬挂次级断裂等；根据断裂走向，大致存在NNE-NE、NWW、近E-W向3组断裂；根据断裂规模及其影响范围，有区域性一级断裂、二级控带断裂及三级构造复杂化断裂(图4(a))： 1) 一级断裂在区内最典型的即为迎翠轩主断裂，平面近南北向展布，延伸50公里，为切割基底的长期活化断裂，活动时期从晚白垩世一直持续到中新世，断层落差数据显示，该断裂在基底面(Tg)上表现出明显的“南强北弱”差异发育特征，南段断距普遍在3500 m以上，北段断距多小于1000 m，且分隔南、北段的基底位置为杭州35古隆北缘NWW向断裂；随着上覆层系界面断距的逐步减弱，这种“南强北弱”的分段差异发育特征T40界面之后明显弱化，平湖组沉积时期南、北段断距总体在150 m左右(图4(b))。这种断裂活动差异演变反映迎翠轩主断裂发育过程中具有明显的早期分段特征，到始新世中晚期NWW向断裂基本停止活动后，南北两条走向不同的断裂才逐步硬链接形成一条贯通的大断裂(图4(c))。大断裂西侧的上升盘为海礁隆起向西湖凹陷的延伸，东侧下降盘为凹陷北部最大生烃洼陷——嘉兴25洼。此外，对迎翠轩主断裂起早期分隔作用的杭州35古隆北缘NWW向断裂也是一级大断裂，平面延伸30公里，发育于晚白垩–始新世平湖组早期，为基底隐伏断裂，始新世后活化较弱。 2) 二级断裂多为区域伸展背景下受迎翠轩主断裂活动影响的派生断裂，具有生长正断层性质，走向NNE-NE向，平面延伸小于10公里，控制局部构造和沉积。这些断裂在杭州斜坡带北段以迎翠轩主断裂为界，西侧上升盘一侧主要发育近平行NE走向二级断裂，受早期NWW向断层的影响，NE走向断裂局部发生NWW向弯折；东侧下降盘主要发育NNE-NE走向二级断裂，受平行于迎翠轩主断裂南段近南北向构造形迹控制，NNE-NE向断裂多顺近南北向弯折或集体尖灭。 3) 三级断裂主要是一二级断裂的次生断裂，起重力、局部应力平衡调节作用。平面上表现为NE走向和EW走向，延伸小于3公里，主要分布在局部构造核部和西部斜坡高带，对局部构造及油气起改造作用。 图4. 杭州斜斜坡带北段断裂系统平面分布图 3.2. 断裂垂向分布特征 杭州斜坡带北段断裂系统在迎翠轩主断裂主控、总体同向东倾的结构背景下，呈现出明显的“垂向分层”特征，自下而上，依次发育下部断陷构造层(Tg~T40)断裂体系、中部断–拗转换构造层(T40~T30)断裂体系和上部拗陷–反转构造层(T30~T10)断裂体系，三组断裂体系呈现出明显的差异性(图5)。 图5. 杭州斜坡带北段断裂系统垂向分层级剖面样式。① 帚状断裂组合；② 似花状断裂组合；③ 扭动阶梯式断裂组合 1) 断陷构造层(Tg~T40)断裂体系。主要发育在下始新统及以下地层中，为广泛的基底卷入型张性正断层，断层规模较大，断层走向的分带差异性交显著，以NWW和NNE-NE向为主，其中，NWW向基底断裂主要分布在杭州35古隆的北缘，NNE-NE向基底断裂主要分布在杭州35古隆的东缘，两组走向的断裂对沉积均具有明显的控制作用，导致该区围绕杭州35古隆起北部和东部的局部沉积中心的分割性较强。 2) 断–拗转换构造层(T40~T30)断裂体系。主要发育在始新统平湖组地层中，走向以NNE-NE向断层为主，多为下部断陷构造层NNE-NE向断层的继承性上延，由于NWW向基底断裂未明显上断至该构造层内，杭州35古隆起的分割性作用已明显减弱，西高东低的统一斜坡背景逐步成型。同时，迎翠轩主断裂断距分析结果显示，相对与断陷期断层控沉积作用已明显减弱(图4(b))。该层系内统一斜坡背景的形成以及断层活动强度的明显减弱，反映该区在平湖组沉积时期已进入断–拗转换阶段。 3) 拗陷–反转构造层(T30~T10)断裂体系。主要发育于渐新统、中新统地层中。由于中新世龙井运动作用导致的断陷期伸展断裂挤压反转主要发生在凹陷中央洼陷–反转带及平湖斜坡带，该区断裂活动明显较弱。局部发育的断裂走向以NE和EW向为主，不控制沉积。其中NE走向的活动断裂多位于斜坡带西部、凹陷边缘的位置以及迎翠轩主断裂南段；EW走向断裂主要为晚期横张断裂，发育于迎翠轩主断裂下降盘背斜顶部，为只断开中新统地层的悬挂断层，规模有限。 3.3. 断裂组合样式 杭州斜坡带北段以发育张扭性断裂组合样式为主，但在不同的地区具体构造样式存在显著差异，主要包括帚状断裂组合、似花状断裂组合和扭动阶梯式断裂组合样式等(图5，图6)。 图6. 杭州斜坡带北段主要断裂组合样式及控圈特征 1) 帚状断裂组合。剖面上表现为一系列倾向相同的断层向深部收敛于一条主断裂，平面上这些向深部收敛的断层也均交于主断裂上。该类断裂组合主要见于迎翠轩主断裂南段(图4(a))，由迎翠轩主断裂南段及其NE-NNE走向的派生断裂构成，分布层位主要为始新统平湖组地层，反映迎翠轩主断裂南段在平湖组沉积时期具有明显的扭动特征。 2) 似花状断裂组合。剖面形态与花状构造相似，一系列同向、反向的次级断层向深部收敛于一条主断裂，但主断裂断面上陡下缓，为明显的张性断层。该类断裂组合主要见于迎翠轩主断裂下降盘(图4(a))，受控于西倾的主断裂，平面上主断裂轴迹两侧一系列NNE-NE走向的雁列式断层围绕分布，平湖组地层有明显的背斜形态。 3) 扭动阶梯式断裂组合。剖面上表现为一系列与地层倾向相同的同向断层发育，并逐步向凹陷方向下掉，构成阶梯式断裂组合。该类断裂组合主要见于迎翠轩主断裂上升盘(图4(a))，受控于一系列NNE走向与迎翠轩主断裂同向下掉的次级断裂，由于受到NWW向断层扭动活化影响，平面上NNE向断裂体系在断层尾部多发生弯折，形成具有明显NWW向扭动影响的阶梯式断裂组合。
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user: 4. 杭州斜坡带北段断裂活动期次 根据杭州斜坡带北段断裂体系垂向分层及各层系的断裂组合样式，杭州斜坡带北段主要断裂活动期可分为断陷、断–拗转换和拗陷–反转三期，分别为凹陷断陷、断–拗转换、拗陷–反转演化阶段的断裂响应。由于拗陷–反转期断裂强烈活动于杭州斜坡带北段以东的中央–洼陷反转带内，区内该期断裂活动总体较弱。因此，三期断裂活动总体表现出由强逐步减弱的特征(图7、图8)。 图7. 杭州斜坡带北段断裂活动期次图 1) 断陷期断裂(T100~T40)。古新世-早始新世时期中国东部陆缘由于受到太平洋板块俯冲后撤影响，整体处于相对伸展环境，形成一系列小型局部断陷盆地，当时的杭州斜坡带北段受杭州35古隆起活动影响，具有明显的分割性，在古隆起北缘和东缘分别发育走向与之平行的NWW向和NNE向断陷期张性断裂(图7(a))。这些断裂普遍具有下切基底，控制沉积层厚等特征，是典型的断陷期断裂。其中，古新世时期，基底张性断裂活动性强，对沉积控制作用较明显，反映该时期为初始断陷(图8(a))；进入早始新世时期，基底张性断裂持续活动，局部派生次级断层，单条断层对沉积的控制作用逐步减弱，但沉积地层分布较稳定，反映该时期为稳定断陷期(图8(b))。整个断陷演变阶段，在古隆起北缘和东缘受NWW向和NNE向一级断裂控制，各存在一早期沉积洼陷。早始新世末，受整体近东西向整体伸展背景控制，杭州35古隆起北缘NWW向断裂伸展作用减弱，并逐步转为扭动特征；同时杭州35古隆起东缘迎翠轩主断裂南段在持续伸展过程中亦发生扭动转向，控制两侧NNE-NE向次级断裂发育。 2) 断–拗转换期断裂(T40~T30)。中始新世，受太平洋板块俯冲转向影响，伸展应力背景减弱，杭州斜坡带所处的西湖凹陷由早期分隔断陷向统一东断西超盆地转变，在杭州斜坡带北段表现为杭州35古隆起北缘NWW向断层完全停止活动，迎翠轩主断裂南、北段硬链接成为一条统一的控坡断裂，斜坡整体受到NNE-NE向断裂体系的控制(图7(b))。受早期杭州35古隆起边界形态影响，区内断裂活动明显受到区域扭动作用影响。由于断裂对平湖组沉积的控制作用总体较弱，该期断裂在张扭性背景下具有明显的断–拗转换特征。断裂剖面演变特征显示，中上始新统平湖组沉积时期，断裂发育密度明显增大，受扭动背景影响断裂组合形态复杂化，帚状、似花状等扭动断裂组合逐步发育(图8(c))。平湖组沉积末期，受杭州35古隆起挤压抬升影响，迎翠轩主断裂等大断裂弱挤压反转，控制了局部微弱的背斜形态，帚状、似花状等扭动断裂组合在该时期大致定型。 3) 拗陷–反转期断裂(T30~T10)。渐新世以后，NE-NNE东向断裂活动基本停止，但杭州35古隆东缘迎翠轩主断裂南段仍有较为明显的局部活动特征，同时，在迎翠轩主断裂下降盘似花状构造背斜核部，局部可见EW向横张断层发育(图7(c))。该现象反映在经历拗陷阶段断裂活动平静期后，中新世时期受龙井运动影响，杭州35古隆相对于嘉兴25洼仍存在一定的垂向抬升作用(图8(d))。迎翠轩主断裂发生局部晚期活化，向上刺穿渐新统、中新统地层，帚状构造、似花状构造背斜形态在渐–中新统地层中进一步强化，并最终定。 图8. 杭州斜坡带北段断裂演化图(剖面位置同图2(a))
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user: 5. 断裂对圈闭的控制 杭州斜坡带北段断裂主要定型于断–拗转换阶段的平湖组沉积期，拗陷–反转期断裂分布及影响有限，因此，中上始新统断–拗转换构造层为区内的主要圈闭分布层系。从该构造层平面特征看，圈闭多受近NNE-NE向断裂控制，根据断裂组合样式，区内局部构造可划分为帚状构造圈闭群、似花状构造圈闭群和断鼻构造圈闭群(图6、图4(a))。 1) 帚状构造圈闭群：主要发育于迎翠轩主断裂南段两侧，受控于帚状断裂组合。受断–拗转换期张扭影响，在迎翠轩主断裂南段两侧派生一系列NE-NNE向断裂，平面形成帚状断裂组合形态，后期受玉泉运动影响，在杭州35古隆起约束背景下发育一系列鼻状构造，主要受主断裂及次级NE-NNE向断裂共同控制，这些构造从西向东由高到低逐级排列，圈闭面积60~70 km 2 ，幅度在180~600 m。 2) 似花状构造圈闭群：主要发育于迎翠轩主断裂北段下降盘，受控于似花状扭动断裂组合，“花心”平湖组地层背斜轴迹沿此断裂分布，轴迹两侧被一系列NNE-NE走向的雁列式断层围绕并进一步复杂化。受后期来自东侧龙井运动挤压叠加控制，“花心”构造幅度进一步增大，圈闭面积10~25 km 2 ，幅度在120~300 m。 3) 断鼻构造圈闭群：主要发育于迎翠轩主断裂北段上升盘，受控于扭动阶梯式断裂组合，断层对平湖组沉积地层具有一定的控制作用，受断–拗转换末期玉泉运动影响，断裂下降盘地层牵引背斜形态较明显，由断层和地层回倾共同控制圈闭形态。这些断鼻圈闭面积在7~30 km 2 ，幅度在60~260 m。 此外，断陷期断裂对平湖组内的圈闭亦产生一定的影响，在迎翠轩主断裂北段上升盘断鼻构造圈闭群中的NNE-NE向主控断裂多受到下伏NWW向断裂扭动调节的影响，具有局部弧状弯折的特征，优化了圈闭形态。拗陷-反转期是斜坡带油气成藏的关键时期，该时期断裂在区内对平湖组地层中圈闭的改造作用相对较弱，表现为断裂并没有向上断至花港组上段区域性盖层(图3)，因此，油气主要在断层所错断的平湖组构造圈闭内成藏。同时，在挤压反转背景下，这些圈闭主控断裂表现为压性，能起到良好的侧向封闭作用，来自深洼带的油气在断层下降盘一侧圈闭群内富集，挤压过程中背斜形态强化(图8(e))，增大了油气富集规模。
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user: 6. 结论 1) 杭州斜坡带具有“南北分块”特征，其中中部发育杭州35古隆起，始新世前具有继承性发育特征，起明显的分隔作用：以杭州35古隆起及其东部延伸为界，可分为南、中、北三段。其中，中段为斜坡杭州35古隆起分布区，南、北两段为稳定的斜坡区。北段斜坡区受杭州35古隆起约束，主要受控于NNE向迎翠轩主断裂。 2) 杭州斜坡带北段多数断裂发育于始新统及以下地层，多见于断陷构造层(Tg~T40)和断–拗转换构造层(T40~T30)。断陷构造层(Tg~T40)断裂规模较大，存在NNE-NE和NWW两组走向的断裂，控沉积作用明显。断–拗转换构造层(T40~T30)断裂以NNE-NE走向为主，控沉积作用相对较弱。 3) 受断裂活动期次影响，杭州斜坡带北段圈闭主要发育于断–拗转换构造层(T40~T30)平湖组地层内，圈闭受NNE-NE向断裂控制，受玉泉运动及后期龙井运动叠加改造影响，牵引背斜形态较显著。根据断裂及背斜组合样式，区内构造圈闭可划分为断鼻构造圈闭群、帚状构造圈闭群和似花状构造圈闭群。 4) 在油气地质意义方面，杭州斜坡带北段成藏条件优越，处于杭州35古隆起倾没端及翼部，是嘉兴25洼生成油气运聚的有利低势区。同时在中新世中晚期平湖组烃源岩大规模生排烃期，该区迎翠轩控带断裂又处于拗陷–反转的活化阶段，形成良好的油气输导高速通道，利于油气向周边玉泉运动形成的圈闭中聚集成藏。因此，研究认为迎翠轩主断裂下降盘帚状、似花状构造圈闭是值得进一步勘探的有利目标区带。
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user: 摘要 马兜铃酸类物质(aristolochic acids， AAs)是一类普遍存在于马兜铃属和细辛属植物中的硝基菲类有机酸化合物，因具有抗感染、抗癌、增强免疫、调节血压及终止妊娠等作用而广泛应用于中医治疗。但也有研究表明，长期服用含AAs的药物可导致多种系统疾病，如输尿管移行上皮细胞癌、结肠腺癌、乳腺癌浸润性导管癌等，关于AAs诱发各类疾病的机制研究已广泛展开。目前报道AAs暴露对肝脏毒性作用的实验研究尚较少，本文总结了AAs的化学结构和毒理作用机制，并阐述了其诱发肝细胞性肝癌(Hepatocellular carcinoma， HCC)的可能机制，期望为临床合理应用含AAs的药物提供参考。
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user: 1. 引言 马兜铃酸(Aristolochic acids， AAs)是一种普遍存在于马兜铃属和细辛属植物中的硝基菲类有机酸化合物，也是一种被广泛用于治疗湿疹、肺炎、中风、炎症性疾病、蛇咬伤、关节炎，痛风和冠心病等疾病的传统药物 [ 1 ] [ 2 ]。迄今已有178种AAs类似物被分离鉴定，包括至少7种马兜铃属植物和4种细辛属植物。近年来，含AAs成分的中药引起肾脏损害的报道日益增多 [ 3 ] [ 4 ]，2001年美国食品药品监督管理局(FDA)称使用含AAs的药品可导致永久性肾损伤甚至肾衰竭 [ 5 ]，2002年国际癌症研究中心(IARC)将含AAs的中草药列为一类致癌物，自此很多国家都采取相应政策以加强对此类药物的管理，这使得AAs的临床应用陷入困境。 原发性肝癌是由多种因素引起的异质性疾病，在全球癌症相关死亡原因中排第四，肝癌患者的5年生存率在10%~28%之间 [ 6 ]。我国每年约有46万新发肝癌患者，占全球新发病例的55% [ 7 ]。肝细胞性肝癌(Hepatocellular carcinoma， HCC)是原发性肝癌的主要类型，HCC的诱发因素包括感染肝炎病毒(例如HBV， HCV)、黄曲霉素暴露、肝硬化、酒精性肝病和基因变异等。2017年，新加坡和中国台湾的研究人员通过基因测序发现亚洲肝癌患者的基因谱中存在AAs及其衍生物的特征性突变位点，并指出含有AAs的中草药可能通过诱导特异性突变——A:T > T:A而诱发肝癌，自此AAs引起了众多肝癌研究者的关注 [ 8 ]。 本综述从AAs的化学结构和毒理作用机制出发，着重阐述AAs与肝癌进展的关系，并分析其可能的作用机理，旨在为建立肝癌模型，以及肝癌的发病机制等基础研究提供参考。
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user: 2. 马兜铃酸的分子结构和毒理作用 马兜铃酸I (8-methoxy-6-nitro-phenanthro-(3，4-d)-1，3-dioxolo-5-carboxylic acid， AAI)和马兜铃酸II (6-nitrophenanthro-(3，4-d)-1，3-dioxolo-5-carboxylic acid， AAII)是AAs中含量最丰富，最具活性的成分 [ 9 ] [ 10 ]，两者的结构差异在于AAI的8位有邻甲氧基，而AAII没有(图1) [ 11 ]。虽然AAI和AAII有治疗胃痛、缓解高血压、提高白细胞、缓解风湿，镇痛以及利尿等重要作用，但是其生物毒性却不容忽视，如：诱导基因突变、致癌及肝肾毒性等 [ 12 ] [ 13 ]。研究表明，菲环上的硝基(−NO 2 )是AA是主要的毒性基团，其中，AAI中甲氧基(CH 3 O−)对其毒性起着重要的重用 [ 14 ]。因此，对AAI和AAII在分子层面上进行细致的研究，对推动中医药事业的传承与现代化发展起着重要的作用。AAs作为具有遗传毒性的致癌物，经过代谢后会与DNA碱基中的腺嘌呤(A)和鸟嘌呤(G)结合，形成马兜铃内酰胺(Aristolactam， AL)-DNA加合物(dA-AL和dG-AL)，后者是AAs暴露的特异性标志物，特别是AAI与腺嘌呤形成的加合物dA-AL-I能够在体内长期存在 [ 15 ]。 图1. 马兜铃酸分子结构式 流行病学研究表明，AAs暴露与肾毒性和上尿路癌(Upper tract urothelial carcinoma， UTUC)的高风险相关，此类疾病被命名为马兜铃酸肾病(Aristolochic acid nephropathy， AAN) [ 16 ]。一些曾服用中草药减肥的女性患有间质纤维化/萎缩、肾小管丢失，尿路上皮增生等特征的间质性肾炎，其中超过40%的患者发展为UTUC，并且在这些患者的肾脏和输尿管组织中，可以检测到AAs-DNA加合物 [ 17 ]。另一方面，高剂量、长期AAI治疗可增加生殖细胞的毒性风险，有报道称AAI可通过抑制蛋白激酶B (Protein kinase B， Akt)而诱导卵子凋亡，并在卵巢发育过程中产生较强的毒性作用 [ 18 ]。也有实验证明AAI可能通过过度氧化应激而诱导DNA损伤，进而破坏细胞成熟，最终影响卵母细胞的减数分裂和受精能力 [ 19 ]，但其具体机制尚不确定。 实验证实当给予AAs后，小鼠、大鼠和犬等动物的前胃、耳道、小肠、肾脏、尿路上皮道、肝脏、膀胱以及皮下等区域的患癌风险均不同程度增高 [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]，AAs重复给药还可增加小鼠和大鼠的肾毒性风险 [ 23 ]。
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user: 3. 马兜铃酸具有诱发肝癌潜能的实验室证据 近年来，马兜铃酸与肝癌的关系引发巨大争议，我国肝癌发病率很高，同时也是盛行中医药治疗的国家 [ 24 ] [ 25 ]，肝癌的高发病率是否与患者持续服用含有AAs的中药有关？目前尚无定论。 以不同浓度的AAI处理小鼠巨噬细胞Raw264.7，可诱导Raw264.7向M2型极化，且随着AAI诱导剂量的增加，M2型巨噬细胞中精氨酸酶(arginase 1， Arg-1)，几丁质酶-3样蛋白3(Chitinase-3-like protein 3， Ym1)表达显著上调(P < 0.05)，后者促进小鼠肝癌细胞Hepa1-6的迁移及侵袭能力。与此同时，Hepa1-6细胞中黏蛋白(E-cadherin)表达下调，而波形蛋白(Vimentin)、N-钙粘蛋白(N-cadherin)以及转录因子(Snail)的表达均上调，证实AAI可诱导小鼠Hepa1-6肝癌细胞进行上皮间充质的转化 [ 26 ]。 2019年7月，韩泽广团队在Hepatology发表文章 [ 27 ]，证实用AAI或AAI联合CCl4刺激2周龄PTEN-/-小鼠，可剂量依赖的诱发小鼠HCC或肝细胞癌合并肝内胆管细胞癌(Combined hepatocellular and intrahepatic cholangiocarcinoma， cHCC-ICC)的发生，且AAI与CCL4联合应用可加速该过程。表明在肝损伤状态下更易于AAI诱发HCC的形成。此外，研究的基因组和外显子组分析指出，人和小鼠的HCC组织中不仅含有AAI-DNA加合物，AAs暴露在人类HCC可特异性诱导p53蛋白和蛋白酪氨酸激酶(Janus kinase 1， JAK1)中的部分位点发生突变。 为进一步评估AAs暴露对HCC发生或进展的影响，按照严格的AAs突变指纹贡献度标准对1957例来自不同国家和地区的HCC患者基因组数据进行了深入分析(如表1所示)。来自中国大陆、中国香港和中国台湾的共计510份HCC样本中，133份(26%)含有AAs的特征性突变标签，其中来自中国台湾的98份样本中，有68份(69%)含AA的特征性突变标签；其次为新加坡(44%)和韩国(7%)；来自日本和法国的HCC患者，AAs的特征性突变标签低于1%。此项调查还发现肾癌、膀胱癌、食道癌也都表现出AAs突变特征。但在所有的癌症类型中，HCC患者更容易受马兜铃酸的影响，特别是中国HCC患者受AAs的影响最大。 Table 1 Aristolochic acid exposure in human liver cancer 数据来源 地区 患者 数量 根据不同标准推断的AA暴露患者数量(%) >0* ≥20** 已知驱动基因的非沉默突变 国际癌症基因组联盟 中国(大陆) 313 52 (17) 35 (11) 26 (8) 肝细胞癌 Kan等 [ 28 ] 中国(香港) 88 7 (8) 4 (5) 1 (1) Lin等 [ 29 ] 中国(大陆) 11 6 (55) 5 (45) 1 (9) Ng等 [ 8 ] 中国(台湾) 98 68 (69) 63 (64) 47 (48) 中国肝细胞癌总数 510 133 (26) 107 (21) 75 (15) 癌症基因组图谱 [ 30 ] 美国(亚裔) 160 24 (15) 24 (15) 10 (5) 癌症基因组图谱 [ 30 ] 美国(其他) 204 5 (2) 4 (2) 1 (<1) 国际癌症基因组联盟 [ 31 ] 法国 249 1 (<1) 0 (0) 0 (0) 国际癌症基因组联盟 [ 32 ] [ 33 ] 日本 594 3 (<1) 1 (<1) 0 (0) Zhai等 [ 34 ] 新加坡 9 4 (44) 2 (22) 1 (11) Ahn等 [ 35 ] 韩国 231 16 (7) 12 (5) 8 (3) 全球肝细胞癌总数 1，957 186 (10) 144 (7) 95 (5) 肝内胆管癌 Zou等 [ 36 ] 中国(大陆) 103 11 (11) 8 (8) 3 (3) 混合性肝细胞癌和肝内胆管癌 Xue等 [ 37 ] 亚洲# 121 29 (24) 20 (17) 17 (14) 表1. 马兜铃酸暴露与人肝细胞性肝癌的相关性调查研究 *表示AA签名暴露大于0的可信区间估计的下限为95% (P < 0.05)。 **表示AA签名暴露不低于20%的可信区间的估计下限为95% (P < 0.05)。 #包括中国(大陆)、新加坡和日本。
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user: 4. 马兜铃酸诱发肝癌的可能机制 4.1. AAs与氧化应激之间的关系 越来越多的证据表明：氧化应激、细胞凋亡、炎症和纤维化是重要的致癌因素 [ 38 ]，其中氧化应激在AAs诱导的细胞毒性中起重要作用。既往研究报道指出AAs可诱导活性氧(Reactive oxygen species， ROS)的生成从而导致氧化损伤，而AAI诱导的细胞凋亡往往伴随细胞内ROS生成增加，这提示ROS可能在AAI诱导的反应中起重要作用 [ 39 ]。褪黑激素(Melatonin， MEL)对AAs诱导的氧化应激具有抑制作用，同时能逆转小鼠体内因AAs暴露而升高的促氧化剂细胞色素P450 2E1 (Cytochrome P4502E1， CYP2E1)，超氧化物歧化酶2 (Superoxide dismutase 2， SOD2)、过氧化氢酶(catalase)和谷胱甘肽合成酶(Glutathione synthetase， GSS) [ 40 ]。提示AAs可能通过氧化应激途径发挥毒性作用，而MEL可能是一种潜在的能逆转AAs的毒性作用，进而缓解疾病症状的药物。 4.2. AAs与代谢酶类之间的关系 在体内，AAI经硝基的还原活化形成N-羟基马兜铃内酰胺I (N-OH-ALI)后进一步形成不稳定的环状酰基氮离子与DNA结合生成AAI-DNA加合物，发挥致癌作用 [ 41 ]。近年来，对AAI还原活化形成AAI-DNA加合物的代谢过程受到广泛研究，因此对AAI还原代谢过程中涉及的酶的研究对于评估个体对这种致癌物的易感性十分重要。Stiborová等 [ 42 ] 提出人胞质NAD(P)H：醌氧化还原酶1(NAD(P) H: quinone oxidoreductase 1， NQO1)、黄嘌呤氧化酶(Xanthine oxidase， XO)、NADPH：细胞色素P450、 [ 43 ] (NADPH: cytochrome P450 reductase， CPR)，前列腺素H合成酶 [ 44 ] (Prostaglandin H synthetase， PHS)以及细胞色素P450 1A1/2 (cytochrome P450 1A1/2， CYP1A1/2)均能参与AAI的还原代谢。对AAI在人肝微粒体中的研究认为，人肝微粒体中AAI的活化主要由CYP1A2介导，CYP1A1次之，CPR作用较小 [ 45 ]。 4.3. AAs与PI3K/Akt信号通路之间的关系 磷脂酰肌醇3-激酶/丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B (Phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B， PI3K/PKB (别名Akt))信号通路是一条对细胞存活有着重要生物学作用的通路。该通路起始于受体酪氨酸激酶(Receptor tyrosine kinase， RTK)和细胞因子受体(Cytokine receptor， CKP)的活化，活化后的PI3K/Akt信号通路可使络氨酸残基磷酸化从而提供募集PI3K向膜上转位的锚定位点，以此参与多种细胞外基质、细胞因子等信号转导从而完成提高细胞生存能力和抑制细胞衰老死亡等生物学作用。 AAI和关木通(Aristolochia manshuriensis kom， AMK)可显著降低肾小管血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor， VEGF)的表达 [ 46 ]。正常情况下，VEGF激活PI3K/Akt信号通路，后者磷酸化B细胞白血病–淋巴瘤-2相关蛋白(Bcl-2-associated X protein gene， Bax)，从而抑制凋亡的发生 [ 47 ]，而AAs则可通过抑制PI3K/Akt的活化信号诱导细胞凋亡。另一项用AAs处理人脐静脉内皮细胞(Human umbilical vein endothelial cells， HUVECs)的研究观察到，AAs暴露对HUVECs的存活率呈剂量和暴露时间依赖性 [ 48 ]。此外Akt (Ser473)发生磷酸化，使Bcl-2家族中最主要的抑制凋亡和促进凋亡蛋白Bcl-2和Bax的表达分别降低和升高，而Bcl-2/Bax的比例与肿瘤的发生发展密切相关。从Bcl-2/Bax比例下降的实验结果说明AAs可能是通过影响PI3K/Akt信号通路，继而调节Bcl-2/Bax的比例诱导HUVECs凋亡的。 此外，有研究指出AAN与PI3K/Akt/NFкB通路有关 [ 49 ]，经AAI暴露14天可显著增高SD大鼠体内PI3K、Akt及其相应的磷酸化蛋白表达水平，同时显著升高肌酐、尿素氮、碱性磷酸酶、IL-6以及TNF-α的水平，揭示AAI可能通过激活PI3K/Akt信号通路诱发炎症，进而加重脏器损伤。 4.4. 其他可能的机制分析 药物性肝损伤(drug-induced liver injury， DILI)是一种由各类化学药物、生物制剂、传统中药，保健品等所诱发得肝损伤 [ 50 ]。Liu等给予人肝细胞HL-7702 12 μg/mL剂量的AAs，48 h后收集细胞样品，对代谢物进行分析后确定了神经鞘氨酸代谢、脂肪酸氧化、氧化应激等途径相关的8种常见的肝细胞损伤潜在生物标志物。这其中C16鞘氨醇(C16 Sphinganine)、鞘氨醇(Sphinganine)、谷氨酸–甘氨酸(Glutamic-Glycine， Glu-Gly)，N1-乙酰亚精胺(N1-Acetylspermidine)表达上调，N-十一酰甘氨酸(N-Undecanoylglycine)、谷胱甘肽(Glutathione，GSH)、L-棕榈酰肉碱(L-Palmitoylcarnitine)，弹性肉碱(Elaidic carnitine)表达下调 [ 51 ]。已知鞘脂活性与自身免疫性和炎症性疾病密切相关，鞘氨醇作为鞘脂类物质不仅作为细胞膜和脂蛋白成分，而且还发挥调节细胞增殖、分化、迁移、膜运输，自噬和细胞死亡等作用 [ 52 ]。酰肉碱作为线粒体脂肪酸β氧化的特异性底物，在脂肪酸氧化过程中能促进长链脂肪酸从细胞质转移到线粒体，其水平是脂肪酸β氧化的限速步骤。脂肪酸氧化失衡会导致能量代谢紊乱、肝细胞对氧化应激的易感性等一系列功能障碍 [ 53 ]。N1-Acetylspermidine的代谢产物Glu、Gly和GSH与细胞氨基酸代谢和氧化应激有关。N1-Acetylspermidine来源于鸟氨酸和蛋氨酸，它在细胞膜的稳定、信息分子的生物合成、细胞的生长和分化等方面发挥着重要作用。Glu-Gly是一种由谷氨酸和甘氨酸组成的二肽，可能具有生理或细胞信号转导作用。而GSH调节药物代谢是药物解毒的重要机制 [ 54 ]。这些发现也为今后近一步探究AAs奠定了基础。
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user: 5. 展望 目前对于AAs致癌性的争论主要集中于外源性代谢与转运在其致癌作用进程中的作用。尽管近年来关于AAs与HCC发病之间相关性的研究取得了进展，但是针对这一现象的科学阐释仍非常有限，因此，这需要开展大规模流行病学研究来确定其是否曾暴露于AAs，对以确定暴露AAs的样本对暴露的强度、时间，潜在的病毒和非病毒辅助因子以及AAs代谢途径中的多态性等因素进行研究，还需要建立相应的动物模型，在明确客观性的基础之上，探讨AAs暴露后AAs-DNA加合物在不同靶器官的蓄积差异、致突变能力及其与HCC发生的关系，只有明确AAs在HCC进程中的作用机理，才能建立科学合理的临床风险管控体系，加强相关中药材和中成药监管力度，制定更加严格的药品监管政策，最大限度地保障患者的生命权益。
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user: 摘要 本文主要介绍了显示技术的发展到国内外激光显示研究现状及进展。自显示技术发展以来，经历了一系列的更新换代，传统显示技术在高清晰视频图像方面已经相当成熟，但是在颜色的高还原问题上却还处于初步研发阶段，没有取得显著进展。随着激光器的出现，显示用光源突破了原有光源的局限性。大色域覆盖率的激光显示的优越性，掀起了显示技术更新换代的热潮。近年激光显示产品，逐渐占据了一定的显示产品的市场份额。促进了显示技术的革命，国内外都加紧制定了激光显示发展战略。用激光取代原有光源的激光显示技术，继黑白、彩色和数字这三种显示技术之后的第四代“继承者”。它具有其独特的优点：色域覆盖的范围更广、使用寿命更长、环保、低功耗。其将给显示行业带来发展机遇，甚至是未来一段时间内主流的显示技术。当激光显示与全息技术结合应用，便会产生一种兼顾两者优势特点的激光全息技术。激光全息的出现，再次促进了显示行业的显著发展。
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user: 1. 引言 激光全色显示应用领域广泛，在未来显示行业会占据一定市场份额。相关机构也提出了在未来几年是激光产业发展的关键时期，产业值会达到5000亿美元。激光显示的瓶颈在于能否有性能优良的光源。而面向激光显示用的蓝光和红光光源已达到实用化水平，但绿光光源却没有得到明显突破 [ 1 ] [ 2 ]。 激光显示的优越性适用于广泛的领域，分布在影院屏幕、指挥中心时讯、家庭影院等方面。目前，激光显示市场主要由激光投影、激光电视两大部分构成。近年来，我国相关的研发单位在激光投影显示技术上取得了突破性进展，总体水平与国外相关的研究进度和水平基本同步，其中在色域覆盖率的研究方面处于国际领先地位 [ 3 ]。 激光显示具备传统显示的所有先进性能指标，与现有的CRT显示、LCD和等PDP等平板显示相比，以激光作为显示光源具有更大的色域，其复现白色和各种颜色的指标是荧光粉的两倍以上，且激光与传统光源相比是线谱，色饱和度有明显优势，能够显示的色域比较宽，颜色也更鲜艳。此外，激光强度可以根据实际需求来调控。激光显示用屏幕规格不会受到限制，从穿戴式显示屏到广场显示屏都能够依据规格大小设计。另外，激光显示功耗小，更加节能环保。全球范围的激光显示产业将在未来10年内面临着发展的关键时期。激光显示技术将会对显示产业带来革新换代，成为未来显示行业突破瓶颈的研究方向，将覆盖手持产品、家用电器、影院放映等各类应用市场 [ 4 ]。