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user: 4. 支架内再狭窄的影响因素 冠脉支架植入术后ISR的影响因素与以下几个方面有关： 4.1. 患者自身因素 ISR的发生与老年、性别差异、高血压、糖尿病尤其是胰岛素依赖型糖尿病、遗传或基因多态性、生活习惯有关。Park指出，糖尿病(diabetes mellitus， DM)是PCI术后ISR的独立危险因素。他们认为，糖尿病患者ISR的风险是普通患者的2~4倍 [ 5 ] [ 6 ]。然而，DM病人PCI术后ISR的机制仍不清楚，可能与DM患者长期血糖、血脂和凝血系统异常，引起血管内膜增生、血液高凝、炎症因子释放过多、内皮功能障碍和其他并发症有关 [ 7 ] [ 8 ]。李隋平等的荟萃分析显示，DM患者的糖代谢异常导致胰岛素分泌不足，从而损害血管内皮细胞，从而刺激大量生长因子的产生，加速炎症细胞的增殖，促进内膜的增殖。同时，DM患者凝血功能紊乱，血小板容易粘附在受损的血管内皮上形成血栓，从而使血管腔变窄，形成ISR [ 9 ]。 此外，吸烟者发生再狭窄的可能性是不吸烟者的5.916倍。烟雾中的一氧化碳和尼古丁会引起心肌组织缺氧，诱发冠脉痉挛，增加血液粘度，干扰脂质代谢，加速胆固醇的沉积，降低高密度脂蛋白，增加低密度脂蛋白胆固醇人的数量，从而降低血清的抗氧化作用，促进动脉硬化和冠心病的发生发展。美国疾病预防控制中心的一项研究显示，禁烟3年后，因心脏病住院人数下降了41% [ 10 ]。戒烟使冠心病的长期死亡率降低36% [ 11 ] [ 12 ]。 在2020年的《冠心病心脏康复基层指南》中，专家一致认为，心脏康复中的药物、运动、营养、心理行为干预、戒烟限酒等综合医疗措施，大大降低急性缺血性心脏病的发生率和再住院率，且急性心肌梗死患者1年内猝死风险降低45%。心脏康复治疗可以延缓动脉粥样硬化的发展，提高生活质量，使患者尽快恢复状态，回归社会。因此，有必要对心血管疾病患者进行康复治疗 [ 13 ]。 临床研究证实同型半胱氨酸(Hcy)是冠心病的独立危险因素。Hcy不仅可以损害血管内皮细胞的功能，加速动脉粥样硬化斑块的形成，还能促进血管平滑肌细胞增殖，促进动脉粥样硬化；同时增强ACE活性，减少肾小球滤过率和肾血流灌注，增加水钠重吸收，使血压升高；也损伤血小板NO和(或) NO合酶系统，使血小板功能异常易致血栓形成等 [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]。 4.2. 生物标记物 现在己知，ISR与高敏C反应蛋白、中性粒细胞等炎因子，还有脂蛋白相关碱性磷酸酶A2 (Lp-PLA2)、脂联素(ANP)、脂蛋白(a)、BNP、同型半胱氨酸和D-二聚体等有关。ISR也可能与以下生物标志物存在相关关系。 研究发现，单核细胞/高密度脂蛋白胆固醇比值(MHR)是动脉硬度指数的独立预测因子 [ 17 ]。一项对468例使用裸支架治疗的稳定型或不稳型心绞痛病人的回顾性研究发现，MHR与超敏C反应蛋白和尿酸有关。此外，高MHR水平的患者支架内再狭窄的发生率较高，MHR水平升高是ISR的一个独立且有力的预测因素 [ 18 ]。Tok等 [ 19 ] 回顾性分析了831例在BMS接受植入治疗的稳定或不稳定心痛患者，他们得出结论，术前高MHR是该组中ISR的独立预测因素。在受试者ROC曲线分析中，MHR > 14预测ISR的敏感性和特异性分别为71%和69%。 Maheronnaghsh M. [ 20 ] 认为，外周血单核细胞中的微小RNA (miRNA)可能是引起再狭窄的关键病理过程的重要因子，结果显示miR-152受试者工作特征(ROC)曲线下面积(AUC)为0.717 (95%CI: 0.60~0.83)，灵敏度为70%，特异性为67%。miRNA的表达水平可用于预测CAD病患ISR的风险。这是首次证明miR-152的表达水平能用来预测CHD患者ISR的风险。miR-152在PBMC的表达水平可作为ISR的生物标志物。 C1q肿瘤坏死因子相关蛋白3 (CTRP3)与糖尿病、高血压、高血脂、冠心病等心血管疾病有关，并参与这些疾病的发生和发展 [ 21 ]。2012年，孙阳等人发现，心梗后CTRP3的表达和产生显著减少，CTRP3能增加缺血区域心肌细胞的成活/再生，增强梗死边界区域的血运重建，减少细胞凋亡，减轻缺血后的病理重塑 [ 22 ]。这项研究首次直接证明CTRP3具有很强的抗重塑和心脏保护作用。杨铠榕等人发现ISR患者的血清CTRP3水平显著降低，呈负相关，CTRP3 < 69.49是ISR的独立危险因素 [ 23 ]。 Lupi等 [ 24 ] 发现，急性心梗患者中，纤维蛋白原(Fib)与支架内再狭窄呈正相关，且支架晚期管腔丢失更为严重。Fib是纤维蛋白的前身，是一种半衰期较短的血浆蛋白，除了作为凝血因子外，也是一种急性时相蛋白，调节炎性细胞黏附和迁移，促进血管平滑肌细胞血管增生和局部内膜增生，从而引起ISR。白蛋白(Alb)是一种负急性期蛋白，除了调节细胞外液中的渗透压作用外，还可通过增加前列腺素D2的产生来抑制血小板活化和凝集，从而抑制血管平滑肌细胞的迁移和增殖。同时，Alb也是重要的抗氧化剂，有效降低氧自由基对平滑肌细胞增殖和内膜增生的影响，降低再狭窄的发生率 [ 25 ]。Karahan等 [ 26 ] 发现纤维蛋白原与白蛋白(FAR)的比率与心肌梗死急性ST段抬高患者的冠状动脉疾病严重程度密切相关，FAR与SYNTAX评分呈正相关，患者FAR评分SYNTAX评分22分高于SYNTAX评分 < 22分组。 4.3. 支架相关因素 冠状动脉植入支架的长度和数量主要取决于病变的特点。当病变较长或位于分叉处时，通常需要选择合适的长度支架或多个短支架来覆盖病变。目前支架完全覆盖被认为是支架失败(支架血栓形成或ISR)和MACE事件的预测因素之一。支架扩张不足、贴壁不良或断裂、药物洗脱过程不均匀、两个支架之间的间隙、对抗增殖药物的生物抗性、对BMS或DES化合物的超敏反应、残余动脉粥样硬化病变和支架外气压伤，也与ISR进程有关。在多个病变间隔 < 10 mm，重叠支架通常比留下短间隙好，因为间隙的存在增加了随后再狭窄的风险。支架断裂也有1%~16%的ISR病例报道，通常与局灶性ISR有关 [ 27 ]。 4.4. 冠状动脉病变因素 支架置入术后再狭窄与病变的部位、长度、程度及性质有关。Albertal [ 28 ] 21例ISR分析，结果表明，左前降支占70%，回旋支占10%，右回旋支占20%。弥漫钙化性病变、多支病变、小血管病变、分叉病变、严重坏死也与支架内再狭窄有关。韩雅玲等人证实，最小管腔直径 < 3.0 mm和靶病变长度15 mm是冠脉支架内再狭窄的独立危险因素。CHD患者中有心肌桥的ISR和MACE的发病率高于没有心肌桥的患者。心肌桥可能会增加ISR的发病率 [ 29 ]。正性重塑是斑块进展和不稳定的标志。Sahara等研究认为正性重塑是斑块进展和不稳定的标志，可导致ISR的发生 [ 30 ]。 4.5. 其他因素 医生的不熟练操作会加重冠脉的损伤的程度。而球囊扩张、球囊本身的机械作用、扩张速度、前后扩张的压力、血管壁的伸展都会导致内皮损伤，这也是再狭窄的因素。在评价狭窄程度和是否行PCI时，通常取决于术者在造影过程中的目测判断。目测结果不仅存在操作者“变异”包括操作者内变异(intraoperator variance)和操作者间变异(interoperator variance)，而且存在判断倾向，在细小血管和严重弥漫性病变的狭窄程度判断时，由于图像质量欠佳，术者更倾向于高估病变的狭窄程度。利用定量冠脉造影(quantitative coronary angiography， QCA)分析软件进行数据处理有助于减少目测误差，再者新生内膜增生所致的管腔狭窄是一个连续的过程，采用定量指标能够动态评估ISR情况 [ 31 ]。在介入治疗，手术中血管插入的时间、插入的比例和抗凝措施可能导致炎症反应。支架植入期间没有X光和血管内超声(IVUS)的指导也会增加ISR的发病率 [ 32 ]。患者PCI治疗前、后的心理障碍可能影响ISR的发病率。有研究指出，长期抑郁可通过HPA轴心和五羟色胺系统等释放瘦素，瘦素的增加可激活RAAS系统引起高血压和内皮损伤。此外，病人出院后能否听从医生的建议也是ISR的一个重要环节。许红等对361例冠心病患者出院后的服药、饮食治疗、运动治疗、是否戒烟及定期复查情况进行了调查，结果97.2%患者能坚持服用阿司匹林，但服用ACEI和他汀类药的依从性较差，53.7%的患者坚持合理饮食，39.1%的患者坚持适度运动，90.9%的患者戒烟戒酒，48.7%的患者坚持复查，42.4%的患者能定期检测血压、血脂和血糖。因此，建立长期有效的干预机制，改善患者的遵医行为显得尤为重要。 目前ISR的发生机制复杂，ISR的发生也无法完全避免，影响因素众多，其相关理论有待进一步研究和厘清，为ISR的预防控制提供更多依据。在目前临床工作中，ISR的治疗主要是单纯球囊扩张术、切割球囊术、CABG术、再次支架植入术和血管内放射治疗等，但效果不佳。ISR治疗的仍是重中之重，药物涂层球囊和可生物降解支架异军突起。手术中采用新的治设备和影像学模式，大大改善了这些难治性病变的治疗和预后。例如，血管内超声波(IVUS)或光学相干断层扫描血管造影(OCT)和冠脉成像能帮助确定冠脉ISR的潜在发展机制，并可能指导最佳治疗。我相信在不久的将来，ISR的问题将得到解决，并将受益于全人类的健康。