DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 3. 烟叶产业扶贫的优势 3.1. 周期短，效益明显 信丰处于赣南地区，且基本以山区和丘陵地区为主，交通欠发达，只依靠传统农产品种植难以摆脱贫困的命运。烟叶产业与其它经济作物相比，具有生产周期短、产值效益高、投资见效快的绝对优势。烟叶种植从移栽到收获历时4个多月，大田生产周期较短。在产值效益方面，与水稻、玉米和辣椒等信丰主要种植的作物相比，种植烟叶效益更明显。贫困户可以通过种植烟叶来达到迅速脱贫致富的目的。由于烟叶的特殊性，种植烟叶还有个优势就是烟叶价格受国家保护，种植户面临的市场风险较小，与种植其它作物、牲畜养殖相比，烟农基本不用担心市场波动导致烟叶价格太低的情况。 3.2. 用工量大，提供就业岗位多 烟叶产业是一项技术要求高、用工需求大的产业。现代烟草农业实行的是规模化种植、集约化经营、专业化服务、信息化管理的发展模式 [ 2 ]。在整个烟叶产业链中，有着巨大的用工需求，可为当地百姓提供大量的就业机会，在播种育苗、栽培采收和烘烤分级中，都会招聘大量的劳动力参与进来，即使没有种植烟叶的农民，也可以参与到烟叶生产中，从而增加他们的日常收入。 3.3. 国家对烟叶生产基础设施投入大 自2005年以来，我国烟草行业大力开展了以烟田水利设施、烟叶密集烤房、烟田机耕道路、烟叶育苗大棚、烟草统用机械等扶持项目为主要内容的烟叶生产基础设施建设，信丰烟草也大力支持县内各种烟乡镇的基础设施建设，尤其在水利设施和烟田机耕道路建设方面，基本实现了“路相通、渠相连、旱能灌、涝能排、机能耕”，既提升了烟区烟叶生产水平，降低了烟农烟叶生产成本，又促进了农民生活条件的改善和抵御自然灾害的能力，即使以后该烟区的农民不种植烟叶了，这些建设好的基础设施依然能够为当地的农业生产和经济发展做出贡献。“烟基”工程已成为烟区群众世代相传的财富和“民心工程”。 3.4. 现代烟草农业产业可以引领农村其它产业发展 随着推进土地流转、烟叶种植规模化、生产管理集约化、烟农队伍职业化的现代烟草农业生产组织模式逐渐成型，形成的先进实用技术和生产组织模式、管理经验等在其他农业生产领域也普遍得到推广应用，有力助推了农业产业结构调整和农村区域经济综合效益发展，为加快新农村建设步伐做出了巨大的贡献。通过调研发现，随着烟草集约化生产管理模式在信丰各地的推广，水稻、玉米等多种农作物的集约化生产管理也逐渐兴起。可以说，现代烟草农业的生产模式正在影响着其它作物的生产方式。
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user: 4. 烟叶产业扶贫存在的主要困难 不可否认，烟叶产业在助力脱贫攻坚中具有非常明显的比较优势，也已经被广大烟区采用，通过发展烟叶产业，大力助推了本地区脱贫攻坚工作。但是，在实际应用中，利用烟叶产业进行扶贫脱贫，也面临着一些困难，这在一定程度上也制约了烟叶产业助力脱贫的推广利用。 4.1. 种烟成本投入较大 相对于种植其它农作物，种植烟叶更耗工耗时耗力，栽培要求更高，田间管理更复杂，所需要的种烟成本也较大。本次调研中，抽选了全县10户烟农，对他们今年的种烟成本投入进行调查，结果如表2所示，10户烟农中，亩均成本最高的为3423.53元，最低的为2881.71元，10户烟农平均亩成本在3000元左右。可以看出，种烟成本相对较高，普通烟农种植十亩就需要三万元左右的前期投入，不少贫困户本来经济条件较差，如果缺少政策上的支持，就难以承受较大的种烟成本。缺少启动资金，阻断了部分贫困户通过种植烟叶走上脱贫致富的道路。 Table 2 Some tobacco farmers’tobacco planting cost input in Xinfeng Count 姓名 乡镇 种植面积(亩) 总成本(万元) 平均亩成本(元) 陈甫鹏 大塘埠 32 10.44 3262.50 邓书兵 大桥 82 23.63 2881.71 曾庆汉 小河 17 5.82 3423.53 李伟亮 正平 60 17.59 2931.67 陆伦瑞 西牛 31 9.47 3054.84 王焕华 小河 23 7.16 3113.04 郭金荣 嘉定 36 11.98 3327.78 郭继萍 西牛 15 4.76 3173.33 付先庭 新田 26 7.38 2838.46 曾海风 正平 26 7.75 2980.77 表2. 信丰县部分烟农种烟成本投入情况表 4.2. 对烟农技术培训机制不完善，烟叶生产标准化低 信丰县大部分烟农知识水平有限，文化素质较低，对掌握科学的烟叶生产技术有一定难度。另外，政府部门和烟草企业对烟农的技术培训相关机制不完善，培训扶持力度有限。烟农烟叶生产技术水平低，导致烟叶生产标准化低，难以把信丰适于烟叶种植的气候环境和土壤条件的优势发挥出来，优质烟叶的生产较困难，种植烟叶的最大效益难以体现。 4.3. 种植烟叶面临的自然风险较大 虽然烟叶价格受国家保护，烟农面临的市场风险较小，但和其它农作物一样，面临的自然风险却很大。尤其是近几年极端天气时有发生，各种自然灾害给农业生产带来巨大的损失。涝害、旱灾还有各种病虫害等等每一种灾害发生都可能会给烟农带来毁灭性的打击。通过近几年烟农种烟情况的了解，发现每年都有因为各种原因造成种烟亏本的农民，轻则几千重则好几万。贫困户种植烟叶一旦遇到各种自然灾害造成较大损失，不但不能脱贫，还会贫上加贫。 4.4. 政策支持较少 在利用烟叶产业进行扶贫脱贫的工作中，主要的组织者即为烟草企业，相关的政府部门参与较少，烟草企业能够获得的政策支持也较少，难以与其它单位形成一股合力，来共同参与某地的脱贫攻坚事业。由于缺少支持，在利用烟叶产业进行扶贫中，烟草企业处于单打独斗的状态，受自身能力的限制，扶贫效果必然难以做到最好。
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user: 5. 几点对策 5.1. 加大产业扶贫资金投入，成立烟叶专项基金 面对贫困户因为缺少启动资金，无法承担种烟前期成本投入问题，政府部门应该加大针对这方面的产业扶贫资金投入，并成立支持烟叶生产的专项基金，低息或者无息贷款给种植烟叶的贫困户，从而解决贫困户因为缺少启动资金而无法进行烟叶生产的难题。并且一定要保证基金的专项专用，加强资金监管，使成立的专项基金真正惠及到有需要的烟农。 5.2. 加大烟农技术培训力度，创新科技服务模式 政府部门和烟草企业要共同合作，成立专门的烟叶技术培训组织，以开展培训班的模式，定期为各产烟区烟农提供烟叶生产技术培训。面对部分烟农自身文化素质低，相关技术难以掌握的问题，烟草企业还要创新科技服务模式，加强技术扶持促进烟叶可持续发展，加大先进适用新技术推广，建立健全技术服务网络，落实“有求必应，即时跟进”措施 [ 3 ]。积极创造良好的技术服务环境，通过转变烟叶生产方式提高烟叶产量质量。 5.3. 完善烟叶生产相关保险机制 当前我国整个农业生产的相关保险机制还不完善，烟叶生产方面的保险机制更是不完善、不成熟。虽然目前保险公司推出有冰雹险、涝害险等针对烟叶生产方面的部分险种，但还是存在不够全面，灾害发生后定性困难的问题，无法真正保障受灾烟农的利益。因此，为了降低烟农种植烟叶所需承担的风险，建议在政府部门主导下，完善烟叶生产相关保险机制，协同保险公司为烟农提供险种更多、覆盖面更广泛的烟叶生产保险服务，降低烟农种植烟叶面临的自然风险，解决烟农种植烟叶的后顾之忧。防止烟农因自然灾害等原因由脱贫变为返贫。 5.4. 烟草企业与政府部门加强合作 在利用烟叶产业进行扶贫中，烟草企业要加强与政府部门的合作，争取获得更多的政策支持。在各种具体扶贫事项的开展中，努力与政府部门合作进行，增加扶贫力度，比如在烟草企业对某产区开展烟田水利设施和烟田机耕道路建设中，由于项目建设款项受到严格规定，工程只能在烟区开展，并进行该项目建设，而其它的如乡村道路等配套民生基础设施无法进行，这时如果与政府部门合作，相关配套的民生基础设施由政府部门牵头进行，这样的扶贫效果将会更加显著。
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user: 6. 展望 综合以上分析，通过发展烟叶产业，助力脱贫攻坚，具有周期短，效益明显的特点，相对于其它作物，市场波动小，价格更稳定，是大部分宜烟种植区的首选产业。但是，在利用该产业助力脱贫攻坚，助力烟农增收致富的过程中，并没有完全利用发挥好该产业的作用，还有许多需要进一步改进和完善的地方，只有解决好其中存在的问题，政府部门加大对发展该产业的支持，各地结合自身特点，发展烟叶特色产业，定能更好地助力烟农脱贫致富。
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user: 摘 要 青蒿素是从中国传统药用草本植物青蒿中提取得到的倍半萜类化合物。青蒿素具有优异的抗疟活性，对耐氯喹恶性疟效果更加显著。双氢青蒿素(dihydroartemisinin， DHA)是青蒿素的最重要衍生物，不仅是比青蒿素更好的抗疟药物，而且以此出发获得了蒿甲醚、青蒿琥酯等第一代上市药物。迄今为止，全球研究人员不仅发现了抗疟活性更好的DHA衍生物，而且发现某些衍生物具有抗肿瘤、抗利什曼虫病、抗吸血虫病、抗病毒、抗菌、抗炎、降脂等生物活性。本研究室也开展了DHA衍生物的研究，发现了很多高活性分子及新的生物活性。本文收集整理了国内外关于DHA衍生物合成及生物活性的研究情况，试图为DHA的后续研究提供线索。 关键词 :青蒿素，双氢青蒿素，双氢青蒿素衍生物，合成，抗疟活性，多生物活性 Copyright © 2020 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 青蒿素的发现及药用情况 青蒿是一种药用草本植物，广泛分布于中国吉林、河南、四川、云南等10余省，在朝鲜、日本及东南亚诸国也有分布。在马王堆出土的帛书《五十二病方》中便有其用于牡痔的记载，在《神农本草经》中也有其治疗“瘙痂痒恶疮”的记载。但是，作为一种抗疟用药则最早记录于东晋葛洪的《肘后备急方》中：“青蒿一握，以水二升渍，绞取法，尽服之” [ 1 ]。 疟疾，我国古时称之为瘴气，是经按蚊叮咬或输入带疟原虫者的血液而感染疟原虫所引起的虫媒传染病。其发病主要表现为周期性规律发作，全身发冷、发热、多汗，长期多次发作后，可引起贫血和脾肿大。2017年，大约有2.19亿人感染疟疾，其中大约92%发生在非洲地区，5%发生在东南亚地区，超过43万人死于疟疾，其中非洲地区占93% [ 2 ]。第一种对疟疾有效的治疗药物是奎宁(见图1)，又称为金鸡纳碱，由法国化学家Pelletier于1820年从金鸡纳树树皮中分离得到，在1920年以前奎宁都是抗疟的首选药物。随后，以奎宁为基础优化合成了一系列喹啉类药物，其中以1930年代开发的氯喹(见图1)药性最好，成为了当时治疗疟疾的一线药物。1960年代，抗氯喹恶性疟疾开始出现在东南亚和我国南方部分地区并广泛流行，每年约有1000万人感染疟疾，在1970年甚至增加到3000万，各国政府开展了大量的防治工作但是收效甚微。此时正是越南抗美战争时期，耐氯喹恶性疟在美越双方流行，造成了空前的非战场减员。中国政府应越南领导人的请求，于1967年5月23日成立“五二三项目”，以全国大协作的方式展开新型抗疟药物的研发工作。青蒿素(见图1)是由屠呦呦为首的科学家于1972年11月用乙醚从青蒿中提取分离得到，其对鼠疟、猴疟的疟原虫抑制率接近100%，1973年经临床确定为青蒿中的抗疟有效成分 [ 3 ]。 青蒿素是一种白色针状结晶，分子式为C 15 H 22 O 5 ，经林启寿教授指导分析确定其为倍半萜内酯类化合物。经X衍射分析，屠呦呦与中国科学院生物物理所于1975年11月30日确定了青蒿素的立体结构(见图1)。青蒿素是一种高度氧化的化合物，结构中包含串联的过氧基团、缩酮、缩醛和内酯基团，因此它对酸和碱都比较敏感，但因其特有的环状结构，青蒿素比一般的过氧化合物具有较高的热稳定性，即便是在156℃~157℃熔解时也未观察到明显的分解现象 [ 1 ] [ 4 ]。 图1. 三种抗疟药物的化学结构 青蒿素主要作用于疟原虫的膜系结构，疟原虫在红细胞中通过胞吞作用吞入血红蛋白后会对其进行分解并释放出自身所用的氨基酸和血红素，游离的血红素则会激活青蒿素，从而阻断疟原虫摄取血红蛋白，使得疟原虫无法分解血红蛋白获得足够的氨基酸导致氨基酸饥饿，最终出现自噬泡从而死亡 [ 5 ] [ 6 ]。研究表明，青蒿素与氯喹的作用方式及作用机制完全不同 [ 7 ]，青蒿素对耐氯喹恶性疟的治疗有突出的疗效更说明了这一特点。在随后的临床研究中，全国协作验证2099例，除4例有效外全部得以治愈，平均退热时间和转阴时间均明显快于氯喹，确认了青蒿素具有“高效、速效、低毒”的特点，可以有效治疗抗氯喹恶性疟 [ 1 ]。1986年，中国中医研究院中药研究所获得青蒿素一类新药证书(栓剂和片剂)，青蒿素成为继氯喹后又一疟疾新药。但是，青蒿素水溶性比较低，对抢救危重患者造成了困难；用药剂量大，青蒿素片服用总剂量为4 g/5days；复燃率较高，治疗恶性疟复燃率45.8%，复燃天数为(18.6 ± 4.6)天，治疗间日疟复燃率34.8%，平均复燃天数17.0天 [ 4 ]。因此如何在保证青蒿素治疗效果的同时去克服它的缺点成为了青蒿素研究的下一个目标。
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user: 2. 第一代青蒿素抗疟药 青蒿素分子独有的结构，使其具有非常好的发展前景，但是青蒿素分子本身不具备直接修饰的位点。大量研究表明，青蒿素的骨架结构是它具有高效抗疟活性的保证，骨架结构的改变导致抗疟活性降低或消失，这就更加限制了青蒿素的发展。直至1973年，中国科学家以硼氢化钾还原青蒿素制得青蒿素的还原产物–双氢青蒿素(见图2，dihydroartemisinin，DHA)。研究表明，DHA的抗疟活性明显高于青蒿素，更为重要的是引入了可修饰的反应位点羟基，因而打开了新型青蒿素衍生物的研究大门。 1976年2月，523办公室下达了青蒿素结构改造的任务。各研究小组从DHA出发，合成了大量的DHA衍生物，最终发现抗鼠疟药效是青蒿素6倍的蒿甲醚(见图2)。蒿甲醚油溶性大、性质稳定，具有很好的成药性。在蒿甲醚315例恶性疟I期和II期临床试验中，临床治愈率为100%，28天复燃率为7.4%，效果显著。1987年9月上海药物所和昆明制药厂获得蒿甲醚原料药和蒿甲醚注射剂新药证书，蒿甲醚成为著名的抗疟药物。与此同时，桂林制药厂展开了对青蒿琥酯(见图2)的研究，其注射剂在临床中表现优异(5天疗程的28天复燃率仅为4.4%)，于1987年获新药证书和生产批文 [ 4 ]，其后成为瞩目的疟疾抢救药物。中国中医研究院中药研究所开展的临床试验发现，DHA药效高于青蒿素近10倍，复燃率则低至1.95% [ 1 ]，即便是与当时已上市的青蒿琥酯钠注射剂和蒿甲醚注射剂相比也具备更为突出的疗效，DHA于1992年获颁新药证书。目前DHA被公认为是一个里程碑式化合物。 图2. 第一代青蒿素抗疟药
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user: 3. DHA衍生物的抗疟活性 青蒿素、DHA、蒿甲醚和青蒿琥酯，是中国科学家对疟疾治疗的重要贡献。以青蒿素类化合物为基础的联合治疗方案(artemisinin based combination therapies， ACTs)自2001年被WHO选为疟疾一线治疗方案以来 [ 8 ]，青蒿素类化合物已经挽救了不计其数患者的生命，其高效低毒的特点被广泛认可。但是，研制更好的青蒿素类抗疟药物的追求从来没有间断。南非西北大学的N'Da DD将DHA通过哌嗪与二茂铁相连得到的化合物1 (见图3)，其抑制PfK1和PfK2的IC50分别为0.86 nM和1.4 nM，均强于蒿甲醚、青蒿琥酯与DHA [ 9 ]；同样是N'Da DD，他将DHA 12位碳上羟基酯化得到的化合物2和3 (见图3)抗疟活性较青蒿琥酯高了3倍和22倍 [ 10 ]。 图3. 高活性抗疟DHA衍生物 也有人合成青蒿素的聚合物。青蒿素聚合物是通过一个Linker将两个、三个甚至更多的青蒿素分子连接起来，其目的是为了获得抗疟活性更高的化合物。DHA聚合物最早是由李英等 [ 11 ] 通过DHA分子间脱水得到的，其后Tsogoeva SB [ 12 ] 、Thebtaranonth Y [ 13 ] 、Jung M [ 14 ] [ 15 ] 等研究者也做过此方面的研究。活性测试证明，DHA聚合物具有比青蒿素更高的抗疟活性，但是很难超过蒿甲醚的抗疟活性。
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user: 4. DHA衍生物的其它生物活性 除抗疟活性以外，DHA类化合物的其它生物活性也在不断研究中。1993年，Woerdenbag HJ [ 16 ] 首次发现DHA衍生物对艾氏腹水瘤细胞有抑制作用(IC 50 = 29.8 ± 4.5 µM)。Tsogoeva SB [ 12 ] 发现DHA二聚体4 (见图4)对人非小细胞肺癌的抑制活性达到IC 50 = 80 nM；Renard P [ 17 ] 所合成的氰基取代化合物5 (见图4)对白血病细胞L1210的IC 50 为10 nM，抑制能力非常强。此外中国药科大学余伯阳教授 [ 18 ] 、沈阳药科大学的宫平教授 [ 19 ] 、Dehaen W [ 20 ] 等发现了抗肿瘤活性很好的DHA衍生物。Arav-Boger R [ 21 ] 和Tsogoeva SB [ 22 ] 发现DHA衍生物6 (见图4)具有抗巨细胞病毒的能力；Thornfeldt [ 23 ] 和Dehaen W [ 24 ] 发现DHA衍生物7 (见图4)具有抗HIV的能力；Marin JJ [ 25 ] 发现青蒿琥酯具有非常好的抗HBV活性；Porter NA [ 26 ] 则发现蒿甲醚和青蒿琥酯具有降低7-脱氢胆固醇(7-DHC)进而有治疗脑肝肾综合征的能力。这些研究结果，显示了DHA衍生物的多活性特性。 图4. 多活性的二氢青蒿素衍生物
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user: 5. DHA的结构多样化修饰 药物研究者已经合成了众多青蒿素衍生物，数量最多的是DHA 12-位碳进行修饰的衍生物；按其修饰方式，主要分为三种结构形式，分别为O-苷类、N-苷类和C-苷类 [ 27 ]。 O-苷类衍生物主要包括DHA的醚、羧酸酯和碳酸酯，最早合成的蒿甲醚和青蒿琥酯便属于此类，由于O-苷类衍生物具有较好的活性、油溶性和合成上的简便性，一直受到科研工作者的热爱。1992年Lin AJ [ 28 ] 便将糖类和DHA通过氧原子相连，所合成的化合物8 (见图5)的抗疟活性高于青蒿素；2000年Dive D [ 29 ] 首次将二茂铁通过Linker与DHA相连，合成了一系列化合物9 (见图5)并测试了它们的抗疟活性；2003年李英 [ 30 ] 将Mannich碱片段引入了DHA分子中得到化合物10 (见图5)；2006年Singh C [ 31 ] 将大体积高亲脂性的金刚烷片段和芴环片段引入DHA分子中得到化合物11和12 (见图5)，并且显示很好的抑制耐氯喹疟原虫的活性；2014年Yang PH [ 32 ] 报道了DHA-Ge类O-苷类化合物13 (见图5)并对它们的抗肿瘤活性进行了测试；2016年Verma RK [ 33 ] 和Liu JH [ 34 ] 分别报道了将查尔酮和苯硫醚基团引入DHA分子中得到化合物14和15 (见图5)；2019年Sun J [ 35 ] 将吲哚与DHA相连合成了一系列化合物16 (见图5)并研究了它们的抗肿瘤活性。 N-苷类衍生物是由Lin AJ [ 36 ] 1990年最先报道的，是以DHA为原料经三步反应制得DHA-NHAr类衍生物(反应路线A，见图6)；1995年，李英等 [ 37 ] 同样以DHA为原料在硫酸吡啶盐存在下与苯胺类化合物一步反应制得了DHA-NHAr类衍生物(反应路线B，见图6)；N'Da DD [ 9 ] [ 38 ] 以DHA、草酰氯、哌嗪为原料，一步制得中间体DHA-Piperazine (反应路线C，见图6)。 1990年Jung M [ 39 ] 最先报道了C-苷类衍生物，在由青蒿酸为原料经过4步反应合成了C-12的丁基衍生物17 (见图7)。随后在1995年，Ziffer H [ 40 ] 报道了以DHA为原料在三氟化硼乙醚络合物存在下经一步反应制得C-12的2-烯丙基DHA (反应路线D，见图7)，但是收率仅为25%。O'Neill PM [ 41 ] 在此基础上继续优化，在2009年报道了以DHA为原料经两步反应制得C-12的2-烯丙基DHA (反应路线E，见 图5. O-苷类DHA衍生物示例 图6. N-苷类DHA衍生物的制备示例 图7. C-苷类DHA衍生物合成路线示例 图7)，总收率为92%。但是，很多基团(例如苯基、炔烃基等)无法通过这三种方法引入到DHA分子中。2002年，Lee S [ 42 ] 报道了一种新的合成方法(反应路线F，见图7)，克服了上述困难，扩展了C-苷类衍生物的种类。此外，Sasaki T [ 43 ] 、Zhang A [ 44 ] 、Fousteris MA [ 45 ] 等也做过相关研究。 对DHA的修饰也涉及其它的位点。其基本思路是合适的原料出发，经过多步反应制得目标化合物，例如Liu JH和Yu， BY [ 17 ] 在2016年报道了他们在青蒿素2位碳上引入了羟基并合成了一系列2位烷氧化的O-苷类化合物 (见图8)。 图8. 其它DHA衍生物
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user: 6. 本实验室部分研究工作 从目前DHA衍生物的研究情况来看，其研究热点包括两个方面：一是结构改造，一般是在保留青蒿素基本骨架的基础上引入其它结构单元，以提高生物活性包括抗疟活性。二是扩展生物活性，既有针对上市的DHA衍生物开展其它生物活性研究的报道，也有针对新合成的DHA衍生物探索新的生物活性的努力。经过多年的研究，除了证实大多数DHA衍生物具有抗肿瘤活性外，国内外的药物学家还相继发现了DHA衍生物具有抗病毒、抗炎、抗血吸虫病、抗菌、调节人体免疫系统等多种生物活性，尤其是近年DHA衍生物在治疗红斑狼疮方面的作用更是引起了医药界的广泛关注。 本实验室开展DHA研究，是从2009级研究生刘建开始的。研究之初，设定了目标分子如下设计原则：新分子结构简单，新分子合成容易，新分子具有较好的水溶性，新分子可能拥有良好或优秀的生物活性。为此，刘建尝试性地将含有N、O原子的某些分子引入DHA分子中，首先挑选了胺类(链状胺、环状胺等)、哌嗪类、唑类(二唑、三唑和四唑)等类型分子，同时选取了当时已有大量文献报道的1-溴乙醇和3-溴-1-丙醇作为Linker试剂，设计了100多个分子，挑选并合成了58个分子；与第三军医大学合作，从中发现了具有协同增敏活性的DHA衍生物，初战告捷 [ 46 ]。随后，扩大了分子片段范围，选择了嘧啶类、磺胺类、取代酚类、含杂环砜类/亚砜类分子，设计了200多个分子，挑选并合成得到67个目标分子。至此合成得到9类(见图9)共125个目标化合物，其中114个为新物质。 图9. 刘建设计合成的分子类型 美国礼来制药公司的创新药物研究(Open Innovation Drug Discovery Program， OIDD) 平台进行了这些分子的活性测试，得到了K-ras/Wnt合成致死(Kras-Wnt SL)、Wnt 信号通道(Wnt Pathway Activator)、抗肿瘤血管生成(Anti-angiogenesis)、抗结核活性(Anti-tuberculosis)以及促胰岛素分泌(Insulin Secretion)、胰高血糖素样肽分泌(GLP-1 Secretion)、糖化血浆蛋白受体激动剂(GPR 119 Receptor Agonist)、代谢型谷氨酸受体拮抗剂(mGlu2R Antagonist)、降钙基因相关肽受体拮抗剂(CGRP Receptor Antagonist)、Apelin受体拮抗剂以及己糖激酶抑制剂(Hexokinase 2 Inhibitor)等生物活性。发现有15个化合物表现出多靶点和高生物活性，其中5个化合物表现最好：LJ TM6b-2在Anti-Angiogenesis、Cell Cycle G-2M、Kras-Wnt SL、Wnt Pathway Activator方面有突出的活性，IC 50 /EC 50 值分别为0.67 µM、0.21 µM、3.99 µM、0.21 µM；LJ TM6b-3在Anti-Angiogenesis、Kras-Wnt SL方面有显著的活性，其IC 50 值分别为0.67 µM、0.011 µM；LJ TM6b-4在Anti-angiogenesis、Cell Cycle G-2M、Kras-Wnt SL、Wnt Pathway Activator方面有突出的活性，IC 50 /EC 50 值分别为0.52 µM、0.46 µM、0.20 µM、0.46 µM；LJ TM7a-4在Anti-angiogenesis、Kras-Wnt SL、Wnt Pathway Activator方面有突出的活性，IC 50 /EC 50 值分别为0.67 µM、0.060 µM、1.27 µM；LJ TM8a-7在Anti-angiogenesis、Kras-Wnt SL方面有显著的活性，其IC 50 值分别为0.30 µM、0.19 µM (见图10)。这些结果证明，所合成的部分分子具有多靶点和高生物活性，开创了本实验室研究青蒿素及其衍生物的先河 [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ] [ 50 ]。 图10. 刘建设计合成的活性分子结构 本实验室第二个从事青蒿素研究的是2011级研究生周福委，其率先用Lipinski成药五规则来指导青蒿素类衍生物的分子设计。由于DHA分子结构的限制，所以在选取连接基团时优选分子量尽可能小、氢键受体尽量少且具备一定亲水性的分子片段；为了保证所设计的目标化合物具有较好的活性，周福委从已上市的药物分子或具有多种生物活性的小分子中选取了氟喹诺酮、磺胺、酚类等引入到DHA分子中，设计了9类目标分子(见图11)、合成得到206个目标分子。通过Lilly公司的OIDD平台测试这些分子的生物活性，发现了许多高活性目标分子。6个分子的前蛋白转化酶枯草溶菌素9型(Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9， PCSK9)抑制活性较好，IC 50 值均小于1 µM，活性最高分子的IC 50 = 0.272 µM，这是首次发现DHA衍生物具有PCSK9抑制活性 [ 51 ] [ 52 ] [ 53 ]；也有分子在抑制吲哚胺-2，3-双加氧酶1 (Indoleamine 2，3-dioxygenase 1， IDO-1)方面表现优异，IC 50 = 0.8978 µM，这是首次发现青蒿素衍生物具有IDO-1抑制活性 [ 54 ]；ZFW TM1系列分子(DHA-氟喹诺酮衍生物)拥有较好的抗结核活性，其中6个分子表现极为优异，在20 µM浓度下抑制率接近或超过100% [ 55 ]；在Wnt信号通道活性测试中，ZFW TM1和ZFW TM2系列(DHA-磺胺衍生物)中的8个分子的EC 50 值小于1 µM，活性最高者EC 50 = 0.0105 µM [ 56 ]；在白细胞介素-17 (IL-17)抑制活性方面，8个分子的IC 50 小于1 µM，活性最好的为者IC 50 = 0.1341 µM (见图12) [ 53 ] [ 57 ]。 周福委不仅合成了众多的分子而且其中的很多分子具有优异的生物活性。需要特别提及的是，ZFW TM1系列分子不仅具有非常优异的抗结核活性，而且在降血酯、激活Wnt信号通路方面表现出了极高的活性，是一类多靶点高活性DHA衍生物，这吸引了2013级研究生孙晓丽的注意。孙晓丽是本实验室第三位从事DHA研究的研究生。她在周福委ZFW TM1系列分子的基础上选取了更多氟喹诺酮，获得了一系列双药效团的偶联化合物 (SXL TM9~SXL TM11)；在分子设计，她首次选择了手性氨基酸L-丝氨酸、L-苏氨酸和L-高丝氨酸作为Linker，设计并合成了8个系列共64个化合物。在20 μM样品测试浓度下，结核抑制率大于90%的化合物有5个；在PCSK9抑制活性测试中有2个分子表现优秀，IC 50 值分别为0.4781 μM和0.3134 μM (见图12) [ 58 ] [ 59 ] [ 60 ] [ 61 ]。 图11. 周福委设计的分子类型 图12. 孙晓丽设计的分子类型
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user: 7. 总结 青蒿素及其衍生物具有高效、快速和低毒的抗疟活性，在全世界范围内得到广泛应用。随着对青蒿素及其衍生物的研究不断深入，人们发现青蒿素类抗疟药物还表现出许多其它的生物活性：如抗病毒、抗炎、抗血吸虫病、抗菌、调节人体免疫系统等多种生物活性。目前对青蒿素的研究主要集中在提高活性、拓宽药效、增加稳定性和溶解性等方面。本实验室对青蒿素衍生物的研究已持续了近10年。在文献调研的基础上，基于药物设计的基本原理和新思路，本实验室通过Linker将DHA与某些药物片段或成药性基团(如磺胺类、氟喹诺酮类、脂肪胺、唑类、酚类、芳杂环类等)连接到一起，合成了数十个系列500多个新分子，发现了高活性分子和新的生物活性，为青蒿素及其衍生物的合成及生物活性研究提供新的方向。
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user: 摘 要 目的：研究人工培养的蝉花子实体对小鼠免疫功能的影响。方法：实验设低、中、高3个剂量组，分别为0.083 g/kg、0.167 g/kg、0.5 g/kg，相当于人体推荐摄入量的5倍、10倍和30倍，取蒸馏水作为阴性对照组，进行碳廓清实验，小鼠腹腔巨噬细胞吞噬鸡红细胞实验以及NK细胞活性鉴定实验。结果：与对照组相比，中、高剂量组均能提高小鼠的吞噬指数(P < 0.05)；蝉花虫草子实体中剂量组和高剂量组NK细胞活性提高，差异均有显著性差异(P < 0.05)。结论：蝉花子实体能增强巨噬细胞的吞噬能力和NK细胞的杀伤活性。 关键词 :人工培养，蝉花，子实体，免疫功能 Copyright © 2020 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 蝉花是我国传统名贵的中药材，也是我国重要的食、药用菌，是虫草科真菌蝉棒束孢寄生在蝉上形成的一种虫草菌 [ 1 ] [ 2 ]，可用于散风热、镇惊、明目等。谢飞等研究表明蝉花多糖可以抑制体外培养的HeLa细胞，当多糖的质量浓度为800 μg/mL时，其抑制率最高达到61%；当多糖给药剂量为200 mg/(kg∙d)时，对S180荷瘤小鼠抑瘤率达到42.9% [ 3 ]；宋捷民等研究表明蝉花提取液能显著提高ICR小鼠体液免疫功能，同时明显提高ICR小鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能作用 [ 4 ]。宋佳敏等研究显示蝉花多糖对因环磷酰胺引起的免疫抑制小鼠有明显的免疫调节功能 [ 5 ]。天然蝉花在改善人体免疫系统方面发挥着重要的作用，但天然蝉花的资源并不是很充足，应运而生的是人工培养的蝉花。本研究旨在通过动物实验探讨人工培养蝉花对小鼠免疫功能的影响，以期为人工培养的蝉花在食品和保健品的开发利用方面提供一定的科学依据。
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user: 2. 材料与方法 2.1. 材料 2.1.1. 供试材料 样品：本实验所需蝉花子实体由浙江泛亚生命科学研究院通过液固双向发酵生产培养而得。 实验动物：ICR小鼠，初始体重18~22 g，雄性SPF级，由上海斯莱克实验动物有限责任公司提供，实验动物生产许可证号SCXK(沪) 2017-0005，合格证号：20170005023759，20170005025270。屏障实验室，温度20℃~25℃，相对湿度40%~70%。 2.1.2. 仪器与试剂 仪器：离心机，酶标仪，手术器械，血色素吸管，显微镜，培养箱，200目筛网，超净工作台，U型96孔培养板，平底96孔培养板。 试剂：印度墨汁，Na 2 CO 3 溶液，1%羧甲基纤维素钠溶液，20%鸡红细胞悬液，生理盐水，丙酮，甲醇，Giemsa染液，Hank’s液，RPMI1640完全培养液，小牛血清，冰醋酸，台酚兰染液，2.5% Triton。 2.2. 方法 按照《保健食品检验与评价技术规范》(2003年版)的规定检测指标。 2.2.1. 剂量选择、受试样品给药方式和时间 蝉花子实体的人体推荐摄入剂量为1.0 g/d，按人体平均60 kg计，剂量为0.0166 g/kg。以人体推荐量的5倍为低剂量组(0.083 g/kg)，10倍为中剂量组(0.167 g/kg)，30倍为高剂量组(0.5 g/kg)，以蒸馏水作为阴性对照组。分别取样品1.67 g、3.33 g及10.0 g以1%羧甲基纤维素钠溶液定容至200 mL，灌胃给药，灌胃体积为0.10 mL/10g。连续30天每天给药1次。 2.2.2. 小鼠碳廓清实验 将不同剂量样品每天一次通过灌胃方式给予小鼠，连续进行30 d，灌胃结束后第二天，将印度墨汁用生理盐水稀释3~4倍，然后从小鼠尾静脉按0.1 ml/g的剂量注入，并马上开始计时。 在计时至2 min (t1)时，从小鼠眼眶静脉丛采集血液20 μL，加到2 mL 0.1% Na 2 CO 3 溶液中，以Na 2 CO 3 溶液为空白对照，在600 nm波长处进行光密度值(OD)检测，以OD1表示。在计时至10 min (t1)时，重复上述操作，光密度值(OD)结果以OD2表示。 10分钟采血结束后断颈处死小鼠，剪开小鼠腹腔，取出肝脏和脾脏，将两者用吸水纸吸拭干净，分别称重。按如下式计算吞噬指数a，其能代表小鼠碳廓清的能力，反应巨噬细胞的吞噬功能 [ 6 ]。 K = lg O D 1 − lg O D 2 t 2 − t 1 (1) 吞 噬 指 数 a = 体 重 肝 重 + 脾 重 × K 3 (2) 2.2.3. 小鼠腹腔巨噬细胞吞噬鸡红细胞实验(半体内法) 小鼠以2.2.1的方式给药，给药结束后第二天往小鼠腹腔注射1 ml 20%的鸡红细胞悬液，等待30 min后，将小鼠颈椎脱臼处死并仰面固定在鼠板上，腹壁剪一小口，向其中注射2 ml生理盐水，匀速转动鼠板1 min，吸出1 ml腹腔液，平均滴于2片载玻片上。 搪瓷盒内垫上润湿的纱布，将载玻片放于其中，然后将搪瓷盒置于37℃培养箱30 min，之后取出载玻片用生理盐水漂洗，漂洗次数尽量保持一致，漂洗好后静置等待自然晾干，然后置于丙酮：甲醇1:1液中固定5 min，再用4% Giemsa磷酸缓冲液染色3 min，染色完后用蒸馏水漂洗，漂洗次数仍尽量保持一致，然后静置晾干。 将晾干后的玻片置于高倍镜下，观察巨噬细胞吞噬情况，并计数，每张玻片计数100个，每个视野计数完整，视野不重复。以所得数据计算吞噬指数和吞噬百分率，计算公式如下： 吞 噬 指 数 = 被 吞 噬 的 鸡 红 细 胞 总 数 计 数 的 巨 噬 细 胞 数 (3) 吞 噬 百 分 率 ( % ) = 吞 噬 鸡 红 细 胞 的 巨 噬 细 胞 数 计 数 的 巨 噬 细 胞 数 × 100 % (4) 2.2.4. NK细胞活性测定-乳酸脱氢酶(LDH)测定法 YAC-1靶细胞传代培养。24 h后，无菌条件下取小鼠脾脏，在盛有无菌Hank’s液的小平皿中磨碎，得到单细胞悬液，后用200目筛网过滤，用Hank’s液洗并1000 r/min离心10分钟2次，弃上清，弹起余下的细胞浆，以0.5 mL灭菌水裂解红细胞20 s；之后加入0.5 mL 2倍Hank’s液及8 ml Hank’s液，离心10 min (1000 r/min)； 用1 mL含10%小牛血清的RPMI1640完全培养液重悬；1%冰醋酸稀释，台酚兰染色，同时计数活细胞数，确保活细胞数大于95%；然后用RPMI1640完全培养液将细胞稀释为2 × 107个/ml。 靶细胞以Hank’s液洗3次，RPMI1640完全培养液稀释至4 × 105个/ml。 取U型96孔培养板，设置3个反应孔、3个靶细胞自然释放孔、3个靶细胞最大释放孔；分别加靶细胞和效应细胞各100ul、靶细胞和培养液各100 μL、靶细胞和2.5% Triton各100 μL，后在37℃，5% CO 2 培养箱培养4 h。 培养完毕后离心5 min (1500 r/min)，每孔吸取上清100 μL于平底96孔培养板中，加入100 μL LDH基质液，反应8 min，再加30 μL 1 mol/L的稀盐酸，在490 nm处测定光密度值(OD)，计算NK细胞活性，公式如下： N K 细 胞 活 性 ( % ) = 反 应 孔 O D − 自 然 释 放 孔 O D 最 大 释 放 孔 O D − 自 然 释 放 孔 O D × 100 % (5) 2.2.5. 数据统计分析 实验数据用Excel统计，并以均值±标准差表示，实验结果用SPSS统计分析软件进行方差齐性检验和数据分析，P < 0.05则认为具有统计学上显著差异，P < 0.01则认为具有统计学上极显著差异。 2.2.6. 动物伦理 本动物实验获得上海睿太莫斯生物科技有限公司实验动物福利与伦理委员会批准。
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user: 3. 结果与分析 研究结果表明，人工培养的蝉花子实体可明显提高小鼠机体免疫力。 3.1. 蝉花子实体不同剂量样品对小鼠碳廓清实验吞噬指数影响 原始数据符合方差齐性要求(P > 0.05)，数据处理结果如下表1所示，从表1可知，人工培养的蝉花虫草子实体无论是低剂量组、中剂量组、还是高剂量组的吞噬指数，均与阴性对照组具有显著差异(P < 0.05)，能显著提高小鼠的碳廓清吞噬指数，表明人工培养的蝉花子实体能明显促进小鼠的碳廓清功能。 Table 1 Effect of cicada fruit body on carbon clearance in mice (mean ± SD， n = 10 组别 剂量(g/kg) 吞噬指数 阴性对照组 蒸馏水 1.88 ± 0.50 低剂量组 0.083 3.00 ± 0.51 * 中剂量组 0.167 2.61 ± 0.44 * 高剂量组 0.5 2.51 ± 0.16 * 表1. 蝉花子实体对小鼠碳廓清的影响(均值±标准差，n = 10) 注：与阴性对照组比较， * P < 0.05。 3.2. 蝉花子实体对小鼠腹腔巨噬细胞吞噬鸡红细胞的影响 吞噬百分率通过X=Sin-1P1/2进行数据转换，转换后的数据符合方差齐性要求(P > 0.05)，吞噬指数原始数据符合方差齐性要求(P > 0.05)，数据处理结果如下表2所示。由表2可知，人工培养的蝉花虫草子实体的中剂量组和高剂量组的吞噬百分率和吞噬指数与阴性对照组相比较均存在极显著的差异(P < 0.01)，而低剂量组差异不大。说明人工培养的蝉花虫草子实体在中高剂量情况下能显著增强小鼠巨噬细胞的吞噬能力，从而增强免疫。 Table 2 Effect of cicada flower fruiting body on phagocytosis of chicken red blood cells by mouse macrophage 组别 剂量(g/kg) 吞噬百分率(已进行数据转换) 吞噬指数 阴性对照组 蒸馏水 0.20 ± 0.02 0.32 ± 0.01 低剂量组 0.083 0.23 ± 0.02 0.33 ± 0.01 中剂量组 0.167 0.31 ± 0.03 ** 0.35 ± 0.01 ** 高剂量组 0.5 0.36 ± 0.03 ** 0.40 ± 0.02 ** 表2. 蝉花子实体对小鼠巨噬细胞吞噬鸡红细胞的吞噬能力的影响 注：与阴性对照组比较， ** P < 0.01。 3.3. 蝉花子实体对小鼠NK细胞活性的影响 NK细胞活性通过X=Sin-1P1/2进行数据转换，转换后的数据符合方差齐性要求(P > 0.05)，数据处理结果如下表3。从表3我们可以看到人工培养的蝉花虫草子实体其中剂量组的NK细胞活性与阴性对照组比较有显著性差异(P < 0.05)，高剂量组有极显著差异(P < 0.01)，而低剂量组没有显著差异。说明在一定范围内，NK细胞活性随蝉花子实体剂量的提高而上升，从而提高机体免疫能力。 Table 3 Effect of cicada fruit body on NK cell activity in mic 组别 剂量(g/kg) NK细胞活性(%) 阴性对照组 蒸馏水 35.27 ± 4.85 低剂量组 0.083 39.58 ± 6.55 中剂量组 0.167 43.58 ± 3.97 * 高剂量组 0.5 54.66 ± 3.11 ** 表3. 蝉花子实体对小鼠NK细胞活性的影响 注：与阴性对照组比较， * P < 0.05， ** P < 0.01。
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user: 4. 结论与讨论 蝉花在免疫方面已有不少的研究，但是多数局限于实验室的初步研究。杜金莎等研究表明人工培养的蝉花子实体能促进小鼠脏器指数提高，明显提高NK细胞活性和巨噬细胞吞噬能力，进一步说明对机体免疫功能有明显的提高 [ 7 ]。李思迪等研究发现蝉花水提物以及复方均能明显增加小鼠免疫器官脾脏、胸腺指数，促进淋巴细胞增殖反应，提高巨噬细胞吞噬功能 [ 8 ]。李成等的研究表明蝉花片可明显提高小鼠细胞免疫功能、体液免疫功能、单核巨噬细胞功能及NK细胞活性，证明蝉花片对小鼠具有显著的免疫调节作用 [ 9 ]。本实验结果显示人工培养的蝉花子实体无论低剂量组、中剂量组、高剂量组均能显著促进小鼠的碳廓清功能(P < 0.05)；与阴性对照组比较，人工培养的蝉花子实体中剂量组和高剂量组均能提高小鼠巨噬细胞吞噬鸡红细胞的吞噬率、吞噬指数，且均有极显著差异(P < 0.01)；在增强NK细胞活性方面，人工培养的蝉花虫草子实体中剂量组和高剂量能显著和极显著(P < 0.05， P < 0.01)地提高NK细胞活性，其结果与李成等的研究结果相似，本实验进一步说明了蝉花子实体可能在增强机体免疫功能方面发挥着重要的作用，为蝉花的进一步开发奠定了坚实的基础。 通过小鼠单核巨噬细胞功能测定的两个试验表明人工培养的蝉花子实体可以提高巨噬细胞的吞噬能力；NK细胞活性测定则说明人工培养的蝉花子实体可以促进NK细胞杀伤活性。实验结果显示蝉花子实体可能对小鼠免疫调节方面发挥促进的作用，从而进一步增强机体免疫功能。 上述实验说明，人工固体培养的蝉花子实体在增强免疫力方面具有广阔的应用前景，本文为人工培养蝉花在食品和保健品的开发利用方面提供了一定的科学依据。
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user: 摘 要 通过对曼尼希碱类缓蚀剂作用机理及合成工艺的研究，室内合成了五种酸溶性能良好且与冻胶酸配伍的曼尼希碱类缓蚀剂，采用常压静态腐蚀试验及高温高压动态腐蚀试验优选并复配出合适的缓蚀主剂。通过对增效剂的作用及作用机理的讨论，科学地细分增效剂种类，并与缓蚀主剂进行多元复配，最终得到160℃冻胶酸用缓蚀剂——CH-160。缓蚀剂性能评价实验结果：160℃下，在20%盐酸介质中动态腐蚀速率仅为24.56 g/(m 2 ∙h)，在20%盐酸配置的冻胶酸介质中动态腐蚀速率仅为54.90 g/(m 2 ∙h)。实验结果表明研制的CH-160缓蚀剂在盐酸介质及冻胶酸介质中均有优良的缓蚀效果，可满足SY/T 5405-1996中160℃酸化缓蚀剂一级品的要求。 关键词 :超高温，缓蚀剂，酸化，曼尼希碱，冻胶酸，增效剂 Copyright © 2020 by author(s)， Yangtze University and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 油气井开采过程中，常常需要通过酸化提高采收率 [ 1 ]。但是在酸化施工中，酸的注入可能造成油气井管材和井下金属设备的表面坑蚀、氢脆和失重腐蚀，有时还可能导致井下管材突发性破裂事故，造成严重经济损失，同时被酸溶蚀的金属铁离子又可能对地层造成伤害，所以为了防止酸液对油管、套管等设备的腐蚀，在酸液中添加缓蚀剂是必不可少的防腐措施 [ 2 ]。 顺北油田位于新疆塔里木盆地中西部，为碳酸盐岩储层。储层以缝洞为主，缝洞发育规模及形态不确定性大，非均质性极强，基质渗透率低，储层平均埋藏深度超过7300 m，井底温度高达160℃~220℃。随着该区块的大力开发，酸化措施量逐年增加，对酸液体系缓蚀性能也提出了更高的要求。据文献报道，国内外正在大力开发和研究高温酸化缓蚀剂，有记载的耐温达到150℃的缓蚀剂以及增效剂就多达50余种 [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]，这些缓蚀剂主要是利用现有原料，如胺类、季铵盐类及炔醇类缓蚀剂改性或复配而成，以期达到耐高温的目的。但是由于毒性较大、成本高及性能不稳定等问题，大大限制了高温缓蚀剂的推广，尤其是这些高温缓蚀剂大多是在盐酸和土酸溶液中应用，而在冻胶酸方面应用的品种紧缺，不能满足现有的高温酸压技术要求。针对该现状，本文开发出了160℃冻胶酸用缓蚀剂——CH-160，并对其缓蚀性能进行了综合评价。CH-160缓蚀剂采用与冻胶酸配伍性良好的复配型曼尼希碱类缓蚀剂CH-160M为缓蚀主剂，并在此基础上，与多种增效剂按照一定比例进行多元复配，最终形成了低成本、低毒性且缓蚀效果优良的超高温酸化缓蚀剂。CH-160缓蚀剂具有良好的酸溶性，而且与常用的冻胶酸有较好的配伍性，不会出现沉淀、分层或影响交联等问题，能很好的满足超高温井深度酸化施工的要求。
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user: 2. 研制思路及缓蚀机理 2.1. 缓蚀主剂 曼尼希碱类缓蚀剂具有耐高温，缓蚀效果优异等特点，近来被广泛应用于高温或超高温酸化缓蚀剂中。目前，普遍认同的曼尼希碱及曼尼希碱衍生物缓蚀剂机理为吸附机理 [ 8 ]。一方面曼尼希碱与其它缓蚀剂复配，分子结构中含有非极性基团，疏水能力强，与曼尼希碱交织成链状或网状，在金属表面形成一道完整、致密的吸附层膜，使腐蚀难以进行。另一方面，曼尼希碱及其衍生物类缓蚀剂中含有极性基团，如羰基、季铵盐的N + 等在金属表面形成吸附，而形成的单分子层吸附膜会使原本由金属表面和金属腐蚀界面的电荷状态构成的双电层结构改变，即“负催化效应”，从而降低腐蚀速率。 2.2. 缓蚀增效剂 某些添加剂的作用不同于缓蚀剂，但它们可提高缓蚀剂的效率，这类添加剂称为缓蚀增效剂。将这些添加剂加到含有缓蚀剂的配方中既可大幅度提高缓蚀剂的效率和使用温度，又降低了超高温缓蚀剂成本。文献资料表明 [ 9 ]，常用的增效剂有：无机物和有机物。如炔醇、氯化亚铜、碘化亚铜、碘化钾、三氯化锑、五氯化锑、三氟化锑、五氟化锑、三氧化二锑、五氧化二锑、酒石酸锑钠、焦锑酸钠、焦锑酸钾或它们的混合物、甲酸、甲酰胺等。本文从中筛选了与曼尼希碱类缓蚀剂可能会产生协同作用且配伍性良好的缓蚀增效剂，将这些增效剂按照不同类别与缓蚀主剂进行多元复配，以期得到最优的增效剂配方。增效剂分类如下： 1) 炔醇类增效剂：炔键可以与腐蚀过程中的新生氢发生加氢反应，叁键被还原成双键，并在金属表面发生聚合。炔醇在金属表面可形成沉积膜，缓蚀剂则在金属表面形成吸附膜，这样在金属表面则可以形成致密的多层保护膜，提高缓蚀剂的缓蚀性能。常用的炔醇类物质如丙炔醇、丁炔二醇等。 2) 脂肪酸类增效剂：缓蚀剂中极性基团在较高温度时能与脂肪酸反应，反应物吸附在金属材料表面，形成一种多中心、多层次的吸附保护膜。 3) 卤素类增效剂：卤素离子及其他阴离子也与缓蚀剂主体有较好的协同作用。卤素离子及活性无机离子首先在金属基体表面发生吸附，活性无机离子–金属偶极的负端朝向溶液起架桥作用，有利于有机阳离子的吸附，从而显著降低金属基体的腐蚀速率。 4) 金属类增效剂：一些金属类增效剂可与酸在金属表明生成沉淀膜与有机缓蚀剂产生协同作用。
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user: 3. 实验部分 3.1. 试剂与仪器 主要试剂：盐酸、异丙醇、苯乙酮、丙酮、环己酮、甲醛、多聚甲醛、乙醛、苯甲醛、苯甲胺、卞胺、环己胺、丙炔醇、甲酸、氯化亚铜、三氧化二锑均为分析纯；炔醇衍生物A、炔醇衍生物B、羧酸衍生物、酒石酸溶液均为自制。 主要仪器：静态挂片腐蚀测定仪(按行业标准自制)、高温高压动态腐蚀仪(按行业标准订制，南通设备)、合成装置(配有电热套、温度计、回流冷凝器和搅拌装置的三颈烧瓶，自制)、高温高压反应釜(容积100 ml，耐工作压力8 MPa，工作温度400℃以下，按要求定制)、标准N80钢片、JJ-1精密增力电动搅拌器、HH-4型A电热恒温水浴锅、MP1100B电子天平、ZDHW型调温电热套、游标卡尺(精度0.02 mm)、CS202电热保温干燥箱。 3.2. 曼尼希碱的合成 将一定量的有机胺和异丙醇放入自制合成装置中，同时滴加盐酸，然后按一定比例加入醛和有机酮，加热到一定温度下，搅拌反应一定时间。停止加热后，再加入一定量分散剂，搅拌冷却至室温，即得到曼尼希碱(见图1)。由于曼尼希反应所选用的反应物均为反应活性较高的物质，导致了反应产物的复杂性，给产物的分离及纯化带来一定的困难；从另一角度考虑，反应副产物同时也具有一定的缓蚀作用，故反应产物可不经处理直接进行缓蚀效果评价 [ 10 ]。 图1. 曼尼希碱类缓蚀剂合成工艺图 3.3. 性能评价实验方法 缓蚀剂的性能评价方法均采用SY/T 5405-1996《酸化用缓蚀剂性能试验方法及评价指标》中的评价方法，具体的评价指标参见不同温度下的具体要求。90℃度静态腐蚀速率评价方法采用静态失重法，试验条件均为：温度90℃，在常压下，反应时间4 h，钢片类型N80；160℃高温高压动态腐蚀速率评价方法采用高温高压动态失重法，实验条件均为：温度160℃，压力16 MPa，搅拌速度60 r/min，反应时间4 h，钢片类型N80。 缓蚀剂的评价指标均按照标准SY/T 5405-1996中的评价指标进行评价。
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user: 5. 结论 1) CH-160M缓蚀主剂采用单、双曼尼希碱复配而成，改变了以往仅用单一曼尼希碱做缓蚀剂主体的思路，使得缓蚀剂主体抗温及缓蚀性能明显增强。 2) CH-160Z缓蚀增效剂采用多元复配，通过不同基团的协同作用使缓蚀剂的缓蚀效果达到最优，既降低了超高温缓蚀剂成本，又增强了缓蚀剂的缓蚀效果。 3) CH-160缓蚀剂在20%盐酸介质和20%盐酸配置的冻胶酸介质中都具有较好的酸分散性能，配伍性良好。 4) CH-160缓蚀剂，在20%盐酸介质中160℃动态腐蚀速率仅为24.56 g/(m 2 ·h)，在20%盐酸配置的冻胶酸介质中160℃动态腐蚀速率仅为54.90 g/(m 2 ·h)，符合行业标准中160℃酸化缓蚀剂一级品的要求。 5) CH-160缓蚀剂解决了与冻胶酸配伍性问题，它的研制将为超高温井深度酸化提供安全保障。
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user: 摘 要 本文根据目前国内钻修机常用二层台排管系统设计的优缺点，优化现有二层台排管系统以满足海洋钻修机结构特点，此设计优化了机械手臂在猴台上的安装方式，并设计为根据钻修井管柱尺寸可调节指梁的二层台，根据海洋环境的特点采用伺服电机驱动，充分考虑二层台机械手臂的回转角度与覆盖范围，提高传统作业与设备维修的作业效率。 关键词 :钻修机，二层台，排管系统，优化设计 Copyright © 2020 by author(s)， Yangtze University and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 海洋钻修机二层台承载着钻修井作业管柱排放存储，承放钻具等功能，海洋钻修机二层台距离海面超过60 m，二层台上风速高，井架工劳动强度大、安全风险高，另外井架工安全逃生一直是困扰海洋钻修机装备技术管理人员的一个难题，近年来，随着自动化技术的成熟和机械手产业的发展，二层台的排管系统解决了以上问题，但经过长时间的使用和维护发现：海洋钻修机常年矗立在采油平台，设备维保及故障维修难度增加，同时考虑到环保要求，液压式二层台排管系统的高空飞油可能产生的海洋污染，且部分地区冬季气温达−25℃发生了液压油乳化、设备反应不灵敏等现象。因此急需改进现有二层台排管系统，满足设备维修维护，且无污染的二层台排管机构适用用于海洋石油平台。
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user: 2. 目前二层台排管系统现状分析 2.1. 机械手安装位置 目前陆地与海洋钻修机购置使用的二层台机械手都为下置式安装方式(图1)，即安装位置在猴台下方，机械手臂排管动作在指梁下方完成，当设备故障后与人工操作不冲突 [ 1 ]，由于海洋钻修机井架常年不放倒，与车载型陆地钻机不同，不便于设备保养与设备维修，且遇到卡阻无法进行其他作业。 2.2. 驱动方式 国内常规使用的二层台机械手为液压驱动方式，采用低速大扭矩马达减速机驱动，能悬持大吨位钻铤和特殊管柱，气动驱动指梁对立根一对一存储，通过液压系统增加高精度的比例节流调速阀，电控程序算法增加补偿功能等措施，实现机器人多关节复合运动轨迹精确控制，控制系统使立根运动轨迹自动规划 [ 2 ]。但渤海地区处于低纬度地区，冬季最低温度可达−25℃，在低温状态下液压油容易发生乳化变质，机器人工作状态也会发生延迟，可能导致排管路径出现错误，且液压驱动方式需额外增加液压站与多条上井架的液压管线，液压管线无法进行固定，机器人体积较大，工作过程中容易发生管线挂管柱事故；检修困难，液压管线路径多，阀体多，出现故障，检修程序繁琐，拆装过程中容易高空散落液压油，容易污染环境。 图1. 上置式机械手臂 2.3. 适用管柱范围 目前海洋平台二层台指梁尺寸为3-1/2 (不可调节)，有少量的井配置2-3/8与4~5-1/2管柱 [ 3 ]，设计方为满足路径精确设计为不可调节式指梁，但为满足调整井作业需求，只能采取人工单根作业方式，进行钻修井作业，速度慢，效率低，无法满足常规作业时夹持范围需要满足2-3/8~3-1/2、4~5-1/2排放要求，并且二层台未留有满足摆放≤9-5/8钻铤的位置的要求 [ 4 ]。 2.4. 回转角度与回转半径 经过现场使用调研，国内厂商制造的二层台排管系统设备多为半回转与大回转角度两种，半回转的设备回转角度为180˚回转，半径1.5~4.3 m；大回转角度的设备回转角度为±135˚，回转半径为1.5~2.7 m。海洋钻修机二层台具有空间小，结构紧凑，限制空间多等特点，所以要求机器人安装使用过程中保证回转半径及变幅范围满足作业需求，为达到人工与机械手在不同工况状态下使用的转换，要求机器人能够在人工作业时保持避让状态；在自动状态下能覆盖全部二层台指梁范围而不需要任何人工参与；这就要求海洋钻修机二层台排管系统必须为360˚全回转角度，作业半径为覆盖全质量全立根承受范围。
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user: 3. 海洋钻修机二层台排管系统设计要求 根据以上现有服役二层台排管系统的设计中的缺陷项，设计一种可调指梁式二层台上置安装的排管系统，满足海洋钻修机特殊的结构特点及维修保养现状和海洋环境的特点，必须满足如下要求： 1) 猴台上安装方式，便于设备维修保养； 2) 采用全电驱驱动方式，减少液压介质影响与多余管线设计 3) 可调节间距指梁，满足不同管柱与钻具要求； 4) 全回转角度，作业半径全覆盖。