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user: 2. 强烈化疗方案(Intensive Chemotherapy) 一般情况及耐受性好的R/R-AML患者可以选择强烈的化疗方案，具体如下表3所述 [ 10 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]。R/R-AML患者获得缓解的可能与复发前获得缓解的时间长短有关，对先前治疗反应最好的患者更有可能对复发后的治疗作出反应。Keating等人 [ 15 ] 所报告，如果AML第一次CR持续时间大于1年，第二次获得CR的可能性为60%，而第一次CR持续时间小于1年者，在第二次治疗后CR可能性小于19%。因此，对于第一次完全缓解时间超过1年者可考虑原先使用原诱导方案化疗。通常，嘌呤类似物(克拉屈滨、氟达拉滨)和大剂量的阿糖胞苷为基础的方案已被推荐用于一线治疗原发性难治性或早期复发的AML患者，也可以考虑多药联合化疗方案。然而，对于老年、一般情况差的患者，以上方案应慎重。 Table 3 R/R-AML intensive chemotherapy regime 方案 用药 CLAG ± M/I Cladribine: 5 mg/m 2 ， d1~5 Ara-C: 1~2 g/m 2 ∙d， d1~5， 静滴3 h G- CSF: 300 ug/m 2 ， d0~5， 皮下注射 ±MIT: 10 mg/m 2 ， d1~3或IDA：10~12 mg/m 2 ， d1~3 FLAG ± I Fludarabine: 30 mg/m 2 ， d1~5 Ara-C: 1~2 g/m 2 ∙d， d1~5， Flu后4后使用 G-CSF: 300 ug/m 2 ， d0~5， 皮下注射 大剂量Ara-C ± 蒽环类 Ara-C: 1~3 g/m 2 ， q12h， d1， 3， 5， 7 ±DNR: 45 mg/m 2 或IDA: 10 mg/m 2 ， d2， 4， 6或MIT或VP16 或Ara-C: 3 g/m 2 ， q12 h， d1~6 MEA/EA MIT: 10 mg/m 2 ， d1~5;VP16: 100 mg/m 2 ， d1~5 Ara-C: 100~200 mg/m 2 ， d1~7 CAG预激方案 G-CSF: 150 ug/m 2 ， q12h， d0~14， 皮下注射 Acla: 20 mg/d， d1~4， 皮下注射 Ara-C: 20 mg/m 2 ， 分2次皮下注射， d1~14 HAA或HAD HHRT: 2 mg/m 2 ， d1~7 (或HHRT: 2 mg/m 2 ， bid， d1~3) Ara-C: 100~200 mg/m 2 ， d1~7 Acla: 20 mg/d， d1~7 (或DNR) 40 mg/m 2 ， d1~7 表3. R/R-AML强烈化疗方案 注：Cladribine：克拉屈滨；Ara-C：阿糖胞苷；G-CSF：粒细胞集落刺激因子；MIT：米托蒽醌；IDA：去甲氧柔红霉素或伊达比星；Fludarabine：氟达拉滨；DNR：柔红霉素；HHRT：高三尖杉酯碱；Acla：阿克拉霉素。 2.1. 含嘌呤类似物的化疗方案 CLAG方案 克拉屈滨(Cladribine)是一种人工合成的嘌呤类似物，通过损伤线粒体诱导细胞凋亡，可穿透血脑屏障，对增殖期和非增殖期的细胞均具有杀伤作用，能有效抑制肿瘤生长 [ 16 ]。还可通过间接抑制DNA甲基化转移酶，消耗甲基供体而发挥去甲基化作用，进而促进细胞凋亡 [ 17 ]。NCCN指南及中国诊疗指南推荐选择CLAG±MIT/IDA方案作为R/R-AML的一线挽救化疗方案 [ 10 ] [ 11 ]。陈思思等 [ 18 ] 利用CLAG为基础的挽救化疗方案治疗11例R/R-AML，完全缓解率达40%，总体有效率达60%，提示CLAG方案可能优于传统挽救性治疗方案。 FLAG方案 氟达拉滨(Fludarabine)是另一种人工合成的嘌呤类似物，其结构类似于阿糖胞苷，在Ara-C的2位上加氟，增强了对腺苷脱氨酶的脱氨作用，在糖的部位增加了磷，使其水溶性增强。在体内磷酸化成为有活性的三磷酸形式F-Ara-ATP，通过抑制核糖核酸还原酶、DNA多聚酶、DNA引物酶、DNA连接酶的作用抑制DNA合成，并能部分抑制RNA聚合酶II减少蛋白质的合成 [ 19 ]。FLAG方案也是目前常用于R/R-AML的治疗方案。赵兰滨等 [ 20 ] 研究FLAG + 中剂量阿糖胞苷的治疗12例R/R-AML患者的疗效，结果显示FLAG方案组CR率显著高于对照组(50% vs 25%)，。不良反应与CLAG方案相似(P = 0.231)，提示FLAG方案是亦R/R-AML患者治疗的较好选择。 CLAG、FLAG、MEA方案疗效对比 周茉等 [ 21 ] 探究MEA和CLAG方案对于治疗R/R-AML的疗效及安全性，结果显示两组的CR、PR、RR以及NR相比差异无统计学意义，但CLAG组患者的总生存(OS)、无进展生存期(PSF)均显著高于MEA组，两组不良反应差异无统计学意义。刘祥祥等 [ 22 ] 评价FLAG和MEA方案治疗R/R-AML的疗效及不良反应，结果显示FLAG方案和MEA方案治疗R/R-AML时，两者的CR率无明显差异，但FLAG方案治疗组的总体有效率(ORR)高于MEA方案治疗组。罗文丰等 [ 23 ] 研究CLAG方案FLAG方案在治疗R/R-AML患者疗效，结果显示两组患者ORR相近(P = 0.151)，但在CLAG组患者总生存(0S)更长。针对上述三种方案治疗方案的比较有待更大样本前瞻性临床研究。 2.2. 大剂量Ara-C方案 大剂量Ara-C为基础的方案为一线治疗R/R-AML的方案。刘建平等 [ 24 ] 研究大剂量Ara-C用于初治缓解的AML维持治疗及R/R-AML患者的疗效，CR率为70%，无致死性并发症，提示大剂量Ara-C对于AML的强化治疗以及降低复发、复发后的挽救治疗有积极的意义。Christian等 [ 25 ] 等研究大剂量Ara-C和MEC方案治疗R/R-AML患者疗效，两组的CR率为57%和64%，二者OS、住院时间、不良反应、血小板恢复时间均无明显统计学差异无明显，提示上述方案任何一种方案都可以被接受，并且可以作为HSCT的桥梁。 2.3. CAG预激方案和HAA或HAD方案 CAG预激方案 CAG与方案最初是由日本学者报道应用治疗R/R-AML、继发性AML (t-AML)，其原理是AML细胞表达G-CSF和GM-CSF受体，G-CSF可预激处于G0期的白血病细胞进入增殖周期与化疗药物接触，从而增加抗白血病效应，本方案中阿克拉霉素剂量明显低于常规剂量，毒副作用较小，不仅适用于R/R-AML，也适用于低增生和老年性AML患者。陈妍等 [ 26 ] 研究CAG方案治疗36例低增生性AML及R/R-AML的临床疗效，结果显示ORR为75% (CR 50%， PR 25%)，且骨髓抑制期，持续时间较短。近年来，随着人们对去甲基化药物及小分子靶向治疗的不断认识，预激方案联合其他药物组成的联合化疗方案治疗R/R-AML的报道越来越多，并且取得了满意的效果。卓丽霞 [ 27 ] 报道地西他滨联合CAG方案治疗R/R-AML的疗效，结果显示地西他滨联合CAG组ORR明显高于CAG组(95.00% vs 70.00%)，不良反应发生率明显低于CAG组(10.00% vs 40%)。另有报道 [ 28 ] [ 29 ] CAG方案联合沙利度胺、干扰素、重组人IL-2、西达本胺治疗R/R-AML，疗效均较有所提高，但有待更多研究进一步证实。 HAA或HAD方案 HAA和HAD方案目前也是一个常用于R/R-AML的化疗方案。范翠华等 [ 30 ] 报道HAA方案治疗64例R/R-AML患者，结果显示CR率为70.1%，3年OS率和无复发生存(RFS)分别为46.8%和42.8%。徐玉秀 [ 31 ] 等报道HAD方案治疗42例R/R-AML，对照组采用FLAG方案，结果显示HAD方案组CR率明显升高、不良反应发生率显著降低，提示HAD方案在R/R-AML治疗中值得推广。