DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 3. 农村集体经济组织治理相对贫困的困境 虽然相对贫困治理的新需求和农村集体经济组织的优势深度契合，但在现实发展壮大农村集体经济组织，推动相对贫困治理的过程中，不可避免得出现了难点，使得集体经济组织治理相对贫困的机理难以充分发挥作用。故从以下四个视角，总结农村集体经济组织在相对贫困治理阶段所遇到的难点。 3.1. 历史遗留作用下“政经”难以分离 从历史视角看，农村集体经济组织经历了几个阶段的发展演变，具备调动农村生产要素的能力，但“人民公社”时期，人民公社掌握着农村的所有政治和经济资源，这种路径依赖和现实影响残留了下来。因此在人民公社解体后，即使行政权转移到了乡政府，农村的集体经济组织却很大程度上依附于基层群众自治组织，甚至与其合二为一，很难发挥其经济组织的功能。目前，农村集体经济组织存在着权责不清，管理无能、效率低下的难题。一方面，农村集体经济组织大多没有设立组织机构和规则制度，导致农村基础事务和经济任务交叉不清，严重制约了集体经济的市场化运作。另一方面，缺乏民主管理和有效监督机制，有关集体经济发展的事务，一般由村干部等少数人“拍板”决定。早在2016年，国家就提出建议村委会和集体经济组织职能分离，中共中央、国务院印发《关于稳步推动农村集体产权制度改革的意见》指出“有需要且条件许可的地方，可以实行村民委员会事务和集体经济事务分离” [ 2 ]，在实际实施中，这一要求却未被彻底实行，很多集体经济组织虽然从农业农村部领取到了“村集体股份经济合作社”的登记证书，但并未真正做到组建合作社，不具备独立运作实体经济的职能。因此，长此以往，经济职能无法有效发挥势必会影响其适应市场化发展、阻碍其减贫功能的发挥。 3.2. 组织成员主体性地位难以持续彰显 从内生动力视角看，农村相对贫困治理离不开集体经济组织中成员主体性的发挥，而成员主体性发挥的前提就是确定成员的身份。一方面，农村集体经济组织的成员资格界定模糊。我国尚没有明确的法律条文表明如何确定农村集体经济组织的成员身份。大多数农村都依照户籍划分成员，但随着农村城镇化的推进和人员流动加剧，特别是绝对贫困解决后，一部分富裕农民留在了城镇，但户籍并未迁移，这就导致了作为地域经济共同体的集体，将逐渐失去在这片地域生活的成员，而这些“农民”的子女离开本土却依然继承着集体资产，这样的集体就会变性，从人合的共同体变成资合的共有体，与之相反，长期未得到土地却在该农村生活的农民难以获得应有的权益。另一方面，在绝对贫困治理时期，农民的减贫意识已经大幅度提高，但在实践倾向上又会有所保留。大部分农民由于信息不畅通，脱贫技能有待提高，所以减贫步伐落后，减贫行动保守。总之，在集体经济组织中，因而，成员资格的获得和推出、成员对外界经济信息和致富手段的获得困难，都会直接损害农村集体经济组织的稳定发展和农村后续相对贫困问题的解决。 3.3. 生产要素难以深度融合和自由流通 从生产要素视角看，农村集体经济组织在相对贫困治理中具有优化资源配置的优势。但是目前，由于农村集体经济组织对生产要素的掌握和运用能力较低，一定程度上限制了体制外的资本、人才和技术等先进生产要素的进入，导致了生产要素难以深度融合和自由流通。首先，表现为人力资源的缺失：一方面农村已有劳动力的素质较低，从事较高经济效益、较高技术含量的种植业和养殖业的能力不足。另一方面，长期以来，农村集体经济组织的整体收益较低，因此很难吸引具有管理技能和技术手段的人才。其次，农村土地资源的利用率低。随着城乡界限的突破，农民大量进城务工，农村土地大量搁置。众多可以利用的土地、森林、滩涂闲置。最后，农村外的资源、资本、资金进入困难。集体土地及资源是农村集体经济组织存在的基础，同时也是限制其规模扩张和发展壮大的瓶颈。长久以来的制度依赖，使得以农村集体经济组织为前提的大型跨区域合作经济组织难以建立，影响了农村集体经济组织中生产要素融合发展。 3.4. 公共服务和社会保障难以持续跟进 从基层治理的视角看，“我国农村治理的基本框架由在土地集体所有基础上建立的农村集体经济组织制度与农村自治组织制度共同构成” [ 3 ]。农村集体经济组织是除政府力量外，农村基础公共服务和社会保障的重要支撑力量。摘掉穷帽的贫困地区，对于一些普遍问题，例如留守问题、健康管理、住房搬迁等长期性问题，都需持续投入人力和财力。目前，由于经济组织的经济功能并未彻底发挥，导致其在为集体成员提供公共服务时“捉襟见肘”。同时在顶层设计中，农村集体经济组织的减贫地位缺乏明确授权，因而其在参与扶贫过程中主动性发挥不明显。这些难点导致集体经济组织对资源和服务的均衡分配能力不足、权力有限，减贫效果不佳。
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user: 4. 农村集体经济组织治理相对贫困的路径 习近平在《摆脱贫困》一书中曾指出，“在扶贫中，要注意增强乡村两级集体经济实力，否则，整个扶贫工作将缺少基本的保障和失去强大的动力，已经取得的扶贫成果也就有丧失的危险。” [ 4 ] 可见，农村集体经济的发展向来就关乎农村扶贫结果的好坏和扶贫成果的成败，因此根据农村集体经济组织治理相对贫困的机理，找准现存难点，需进一步畅通实施路径。 4.1. 加快治理结构重组，发挥组织应有经济职能 农村集体经济组织是集体成员资产的管理组织，是我国现阶段农村集体经济的实施主体。由于历史原因，农村集体经济组织还兼备了诸多职能，但在相对贫困治理时期，必须首要发挥其经济职能。2017年《民法总则》第九十六条“本节规定的机关法人、农村集体经济组织法人、城镇农村的合作经济组织法人、基层群众性自治组织法人，为特别法人”。第九十九条“农村集体经济组织依法取得法人资格” [ 5 ]。时隔三年出台的《民法典》第九十六条、第九十九条的内容与《民法总则》一致，并没有对集体经济发挥经济职能和制度改革等方面提供方向指引。因此下一步国家必须要完善相关法律制度，同时引导集体组织效仿企业治理结构实施独立运营，让农村集体经济组织充分发挥其经济职能。 首先，国家必须对农村集体经济组织的经济法人地位予以更加明确的法律保护。一方面，启动农村集体经济的相关立法调研工作，解决影响集体经济组织发挥经济职能的各项问题。另一方面，还需对农村集体经济组织的成员确认制度、财务管理制度和监管制度予以明确规定，为其发挥经济职能提供明确法律保障。 其次，农村集体经济组织应该明确区分与村委会的职能，充分发挥其经济职能，不断适应市场化需求。首要做的就是不断完善自身结构，仿照企业设立决策部门、管理部门与监督部门，不断完善管理运作和法人治理。三大部门互为基础互相保障，部门成员均由市场化选聘和集体组织成员民意相结合的方式产生。决策部门负责重大经济事务的决策，管理部门加强统筹安排，以科学合理的方式提升农村集体经济组织的运行效率，监管部门则对农村集体经济运行的全过程进行监督。 最后，农村集体经济组织应当处理好与村委会、党组织的关系问题。在相对贫困治理时期，虽然首先应发挥农村集体经济组织的经济职能，但也应该加强和其他组织的联系和配合，形成以农村基层党组织领导为核心的农村基层自治组织和农村集体经济组织，不断为农村相对贫困治理提供凝聚力。 4.2. 深化产权制度改革，激发组织成员内生动力 《中华人民共和国国民经济和社会发展第十四个五年规划和2035年远景目标纲要》明确提出“深化农村集体产权制度改革，完善产权权能，将经营性资产量化到集体经济组织成员，发展壮大新型农村集体经济” [ 6 ]。从而增强农业农村活力。其中提到的深化产权制度改革对集体成员活力的激发大有裨益。 首先，应该继续深化三权分置的农村土地制度改革。自从2016年中共中央、国务院印发《关于完善农村农村土地所有权承包权经营权分置办法的意见》以来，全国各地的农村响应号召“落实集体所有权，稳定农户承包权，放活土地经营权” [ 7 ]。在相对贫困治理时期更应该统筹谋划、审慎稳妥推进，注意保护多方权益特别是农村相对贫困人口的权益。在改革过程中，应该明确农村土地所有权归为村全体成员，全体成员依法享有对其土地财产的占有、使用、收益和处分的权利，委托农村集体经济组织代表全体成员行使相应的权利，从而破解农村集体产权虚置问题。 其次，应该推动农村集体经济股份制合作改革，但对于股份划分和成员身份确认要大下功夫。在推动集体经济股份制合作改革中，不能搞一刀切，将集体资产按全体户籍成员平均分配，而应该结合本村实际情况，在划分一部分成员股的基础上，增加劳龄股、劳动贡献股等等，以强化按劳分配的因素，激发农村人口的积极性。 4.3. 促进区域联合发展，吸收农村内外活水资源 2021年中央一号文件中指出：“破除城乡分割的体制弊端，加快打通城乡要素平等交换、双向流动的制度性通道。” [ 8 ] 可以看出，在巩固脱贫攻坚成果和乡村振兴背景下，要素尽可能流通是应有之义。而村村联合和城乡联合这两种合作发展方式均可以充分调动各方面的资源，最大程度上激活农村的发展潜力。 首先，应推动村村联合发展，抱团走集体经济之路。农村地域相对广阔，自然资源、人力资源以及信息技术资源在单个农村发展中都会受到不同程度的限制。因此，强村带动弱村或地域相近的几个村庄“抱团取暖”，形成跨区域的大型经济组织不失为一个好的方法。在这种发展模式下，农村集体经济组织应打破思维定势，努力促进农村之间劳动力要素互相流通，吸纳农民就近、就地就业。同时经济发展前景好的村子可以选择特色的项目参股，交流有关发展经济的经验，以此带动薄弱村发展，根据项目经营盈利分红。从而从整体上促进同一区域内的临村共同发展，共同巩固脱贫成果。 其次，鼓励城乡联合，重点推动城市资源向农村流动。农村经济的市场竞争力较差、产业链整合能力弱是限制其经济发展的主要问题。在绝对贫困治理时期，农村的人口、土地、资金等生产要素大都由农村单向流入城市，一方面造成了城乡二元结构日益明显，另一方面致使农村发展处于“贫血”状态，不利于推动农民就地脱贫。在相对贫困时期，除了要促进人口、土地、资金等生产要素回流外，更需要及时从外界获取信息技术、人才及管理等生产要素。推动农村集体经济在全要素合作和全过程合作方面发展是促进农村经济发展、治理相对贫困的有效途径。农村集体经济组织具体应该从各方面寻求所属市政府、乡政府帮助或者城市中生产链与之对应的一些企业合作，主动获取新的管理方法和信息技术，提高自身对接外部市场的效率。 4.4. 增强农村基础保障，关注存在返贫风险人员 目前，在乡村基层治理中，存在着“两不愁”已解决，“三保障”水平较低的现状。在相对贫困治理阶段，为防止处于贫困边缘的人群返贫，重要举措是加强乡村的保障机制。简言之，就是相对贫困的治理需要不断加强农村治理的有效性，增强农村在基础保障建设方面的持续性，从全方位推动村民脱贫。 一方面，政府在相对贫困治理时期，也不应缺位，而应从贫困治理的主角转化为配角。政府部门应依靠国家大数据准确识别相对贫困人口，出台正式的制度对相对贫困人口进行保障兜底。同时也应该承认农村集体经济组织在减贫工作中的合法地位，进一步减权赋能，推动其在减贫过程中发挥主动性。在正式文件中，特别要注意给予农村集体经济组织购买一部分政府服务的权利，使其在增加集体经济组织收入的同时，改善农村环境，推动生态宜居。 另一方面，农村集体经济组织“取之于民、用之于民”，因此在相对贫困治理时期应该主动设立专项扶贫资金，重点关注易返贫群体。专项扶贫资金主要用于解决相对贫困人口的留守问题、健康管理、住房搬迁、教育等长期性问题。在农村的生活环境和村民的精神状态上，增加持续性投入，为农村全面脱贫贡献集体经济组织的力量。
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user: 5. 结语 基于上述分析，我国相对贫困治理的新需求与农村集体经济组织的优势内在契合，虽然目前农村集体经济组织在发展中还面临着一系列困难，使得其在相对贫困治理中作用发挥不显著，但是随着新时期我国减贫工作和农村经济工作的持续推进，将两者在顶层设计和具体实践中进一步结合只是时间问题。 在相对贫困治理时期，应该充分发挥集体经济组织作用，打牢相对贫困地区减贫的物质基础，不断总结经验，创新思路，继续探索农村集体经济组织在治理相对贫困问题上的路径，从而推动新时期实现我国农村发展。
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user: 摘要 股权让与担保是一种通过实践和学说发展起来的新型担保，其担保手段超过目的的特性引发了民法与公司法之间的冲突，对其效力的解释逻辑也从单纯的民法领域延伸到了公司法的股东权利部分。股权让与担保是当事人真实意思表示，没有违反法律法规的强制性规定，应当认可其效力。在股权让与担保的对内效力方面，债权人的股东权利需要根据当事人协议认定，在没有约定的情形下需要对债权人行使股东权利作出必要的限制。在对外效力方面，则涉及善意取得制度和商事外观主义的适用，为更好平衡第三人与担保人的利益，需要完善股权让与担保的登记公示制度，形成对第三人信赖保护和担保人的公示对抗权利。
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user: 1. 股权让与担保的效力认定 股权让与担保是指债务人或第三人为担保债务人之债务，将股权转移至债权人名下，如债务到期后债务人按约清偿债务，则债权人将标的股权返还债务人或第三人，债务未适当履行时，债权人可就标的股权优先受偿的担保方式。股权让与担保作为一种非典型担保方式，即使是在发展最为兴旺的德国和日本，也未能在成文法中谋得一席之地，概因其效力问题之争未能形成统一观点。学界否认让与担保效力学说抨击点主要集中于让与担保违反物权法定原则、系虚伪意思表示及违反禁止流质规定。 对于违反物权法定原则一说，可以从信托关系构造视角解释予以击破。谢在全先生指出，让与担保的基本构造系信托行为的债之关系加上财产权(例如所有权)之移转 [ 1 ]，当事人系利用担保物权之外的法律制度实现了担保债务清偿的目的，以此取得与担保物权相同的担保作用，但并未创设新的担保物权，不违反物权法定原则。针对虚伪意思表示说，学界有采用“分离论”的观点认为股权转让合同系当事人虚伪意思表示而无效，但隐藏的股权让与担保合同效力需要依据有关法律规定处理，不违反法律法规的强制性规定即为有效 [ 2 ]。而对于违反禁止流质契约规定而言，流质契约的约定无效并不影响担保合同的效力，同时在让与担保的实现阶段课以强制清算义务也可以避免流质契约的实现。 通过实践和学说的不断发展，让与担保有效说逐渐成为主流，虽然在成文法中尚无一席之地，但近年司法裁判大多趋向于承认让与担保合同的效力。最高人民法院在2019年11月发布的《全国法院民商事审判工作会议纪要》(九民纪要)第71条首次肯定了让与担保合同的效力，并明确债权人享有优先受偿权。《民法典担保制度解释》第68条明确了股权让与担保合同中的流质契约不影响合同其他条款的效力，第69条则明确债权人作为名义股东的法律地位。司法解释的规定首次以较为权威的形式对股权让与担保效力作出明确，可以窥见立法者对让与担保司法态度是尊重当事人意思自治，认可让与担保合同效力的，但其对实践中存在的内外部效力问题没有涉及。实践中股权让与担保多适用于有限责任公司和自然人，且担保股权占比较高，融资金额巨大，本文以有限责任公司为对象，检视股权让与担保内外部效力问题，以期妥善配置当事人的权利义务，维护融资交易安全。
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user: 2. 股权让与担保效力问题的法理审视 根据最高法院会议纪要及司法解释确立的裁判精神，债权人在股权让与担保中取得的权利仅是优先受偿权，由此产生一系列效力解释问题：一是认定股权转让行为为虚伪意思表示与债权人行使股东权利如何逻辑自洽？二是参照股权质押的优先受偿效力到底因何而生？三是债权人定位为名义股东与破产程序中第三人利益保护如何平衡？伴随《民法典》的出台，对这些争议的回应及对股权让与担保制度的解构都需要回归《民法典》创设的担保体系，反映《民法典》对担保制度的基础性调适，最终融入《民法典》的担保体系。 2.1. 反驳股权让与担保因通谋虚伪意思表示而无效的逻辑进路 许多学者及法院裁判均认为股权让与担保无效在于其系当事人的通谋虚伪意思表示，而《九民纪要》第71条第一款为回应这一争议采取了“部分无效说”的立场，采用区分原则说理，认为股权转让作为表面行为而无效，而隐藏的股权让与担保则需要根据法律规定认定其效力。但最高院在“修水县巨通投资控股有限公司、福建省稀有稀土(集团)有限公司合同纠纷案”中又表达了不同观点：“在让与担保中，债务人为担保其债务将担保物的权利转移给债权人，使债权人在不超过担保目的的范围内取得担保物的权利，是出于真正的效果意思而做出的意思表示。尽管其中存在法律手段超越经济目的的问题，但与前述禁止性规定中以虚假的意思表示隐藏其他法律行为的做法，明显不同，不应因此而无效。” 1 意思表示是指向外部表明意欲发生一定私法上效果的意思的行为。股权转让行为是当事人意欲发生股权转让效果的真实意思表示，担保人转移股权目的在于使得债权人取得不超过担保目的范围内的担保物权利，同时当事人还有使得债权人得以有限制的参与公司经营管理的交易安排，其确有转移标的股权的效果意思。实践中股权让与担保适用较广的一大原因即债权人可以实际参与公司经营管理，行使部分股东权利以随时掌握债务人的偿债能力，维护自己的权益。如果认为股权转让行为系通谋虚伪意思表示而无效，则债权人享有部分股东权利的行为也将不存在理论支撑。 2.2. 优先受偿效力来源于股权让与担保交易架构设置 最高法院在论述股权转让作为虚伪意思表示而无效后，又比照股权质押赋予股权让与担保优先受偿效力。其理论预设在于当事人办理了股权变更登记，履行了形式变动要件，根据“举轻以明重”的当然解释规则，完成质权公示的质押担保尚且具有优先受偿效力，则完成所有权变动公示的股权让与担保当然具有优先受偿效力。但基于最高法院认为股权转让行为为虚伪意思表示而无效，其公示效力来源在逻辑上无法成立，且创设优先受偿的物权效力也无法调和与《民法典》“物权法定”原则间的冲突 [ 3 ]。 事实上，因公示具有对抗第三人的效力，在办理股权变更登记后，第三人基于对工商登记的信赖不会与担保人就标的股权进行交易，因而在标的股权上不会存在与债权人竞争的第三人，自然不存在优先受偿的问题。所以股权让与担保优先受偿效力并不是比照股权质押享有物权效力，而是来源于其本身“手段超过目的”的交易架构设置 [ 4 ]。 此外，股权让与担保并未创设新的担保物权，其是通过所有权转移的公示手段实现类似担保物权的功能。《民法典》第388条规定：“设立担保物权，应当依照本法和其他法律的规定订立担保合同。担保合同包括抵押合同、质押合同和其他具有担保功能的合同。”该规定纳入了当事人创设的事实上具有担保物权功能的合同，股权让与担保本身没有创设新的担保物权，而只是以移转所有权的公示方式产生事实上的担保功能，自然也就不违反物权法定原则。 2.3. 破产程序中名义股东定位不利于其他债权人利益保护 最高法院《民法典担保制度解释》第69条明确债权人名义股东的定位，而在破产程序中这种定位会产生一系列清偿规则的抵牾。 在股权让与担保中，债权人不仅外观上享有标的股权所有权，实际上也行使一定的股东权利，在目标公司破产情况下，债权人定位为名义股东，则债权人可以与其他债权人享有同样的清偿地位。但股权让与担保是以标的股权为债权的担保，债权人只得以标的股权优先受偿，但股权劣后于债权，名义股东定位使得债权人可以在普通债权顺序得到清偿，优先于股权剩余价值分配，这实际上增加了债权人数量，是对其他债权人权利的损害。此时债权人不应当与其他公司债权人处于同等清偿顺序，而应当处于股东地位。 但在目标公司即为债务人情况下，此时债权人系为担保自身对公司的债权而成为股东，可以与公司其他债权人按平等比例受偿，但因其以股权而非公司具体财产作为担保，因而不享有别除权，不能优先受偿。
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user: 3. 股权让与担保内部效力规则 股权让与担保的内部效力涉及债权人行使股东权利规则及担保的实现方式，内部效力规则首先应当尊重当事人的意思自治，在当事人没有约定的情况下法律规则需要进行漏洞填补，为当事人提供可预测的行为指引。 3.1. 债权人股东权利行使的意思自治与诚实信用原则 实践中，对于债权人行使股东权利的司法认定，多集中于对股东知情权的支持和对其他权利行使的否认。笔者认为，当事人若对股东权利行使有明确约定，且该约定不违反法律规定、不损害他人利益，法院应当尊重当事人的意思自治。 在当事人没有约定的情况下，则需要区分权利的享有和行使，债权人享有股权所有权，具有股东地位，但其股东权利的行使受到限制，二者并不冲突，且该限制以符合诚实信用原则为宜 [ 5 ]。对于公司治理，债务人相较于债权人具有更加专业的经验，但为防范债务人利用公司经营管理权损害债权人的利益，降低股权价值，债权人有必要享有对涉及自身利益的事项作出判断的权利。 此债权人股东权利的行使还需要受到公司的限制。当事人之间的约定如果没有向公司披露，则此时股权让与担保类似于股权代持，其约定不能对抗公司，债权人行使股权仅受到合同限制，而公司也仅承认债权人的股东权利。若当事人向公司声明了股权转让实为股权让与担保的性质，并向公司披露双方权利行使的约定，公司对此表示明知且同意的，则此时债权人行使股东权利受到合同和公司的双重限制，超过合同约定的股东权利行使也会受到公司的制约 [ 6 ]。事实上，债务人为保证其他股东放弃优先购买权，防止股权永久性流失，多会主动向公司披露股权让与担保的事实，同时达成对债权人股东权利限制的目的。 3.2. 股权让与担保实现方式 股权让与担保实现方式包括流质型和清算型，清算型则包括归属型清算和处分型清算。通常流质型让与担保会因违反禁止流质的强制性规定而被认定无效，实现方式回归法定的折价、拍卖和变卖方式 [ 7 ]。《九民纪要》第71条明确让与担保的实现方式为拍卖、变卖、折价，因此，清算型让与担保更具有生存空间。归属型清算是对标的股权进行估价后归债权人所有，多余价值返还债务人，不足部分由债务人补足，而处分型清算是将标的股权拍卖、变卖后价款偿还债务。需要注意，当事人有些约定存在违反流质契约规定之嫌，但实质上并未免除清算义务，例如在赵利杰与倪安林、林宣快等合同纠纷案中，法院认为“本案中，双方约定……给予林宣快30天宽限期，在该宽限期内债务人林宣快如认为该5%股权的价值高于其所欠赵利杰的债务的，可以由其寻找第三方受让……可见，债权人的清算义务并未免除。” 2 此时不应当以违反流质契约的规定否定其效力。 对于股权让与担保实现方式的约定，应当充分尊重当事人的意思自治，认可当事人为规避拍卖、变卖的高额成本所做的选择，同时，对于实质上违反流质契约的实现方式引入强制清算义务，防止股权价值差异过大损害债务人的利益 [ 8 ]。
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user: 4. 股权让与担保外部效力规则 股权让与担保因其“手段超过目的”的特性易造成实际权利与其外观表征不符，故涉及对外部效力的认定，由此衍生对善意取得制度及商事外观主义的运用。 4.1. 权利人请求债权人承担出资瑕疵责任 对公司债权人请求债权人承担股东出资瑕疵责任的认定，司法实践存在不同观点。一种观点认为债权人不承担出资瑕疵责任，理由主要有：一为是债权人尽到了合理的审查注意义务，根据《公司法解释三》第18条依法不承担连带责任。二是担保权人地位为债权人，并非公司实际股东，对于公司债务无需承担责任。三是公司债权人并非交易第三人，不具有对该股权工商登记的信赖利益，因而不适用商事外观主义进行保护 [ 2 ]。另一种观点为债权人不可以对抗第三人。理由为债权人与债务人的内部约定不得对抗第三人，工商变更登记具有公信力，公司债权人可以产生信赖利益。 笔者认为，基于让与担保取得股权的债权人并不完全享有标的股权，而是受到合同限制的股东权利，因而在对外关系上，对债权人课以义务也应当受到限制，以此寻求权利的平衡。此外，债权人作为名义股东，在股权让与担保结构下其并未完全受让标的股权，在债务人偿还借款后标的股权得以回转，因而股权转让情形下受让人需承担出资瑕疵的连带责任的规则不适用于股权让与担保。需要注意的是，此时公司债权人的利益并不一定受到损害，债权人可以请求实际负有出资瑕疵责任的债务人承担连带责任。 4.2. 债权人股权转让场合第三人的信赖利益保护 债权人在对外关系上享有标的股权所有权，如果第三人基于对工商登记信息公示力的信赖与债权人交易标的股权是否可以取得所有权？对此需要适用善意取得制度来认定。基于前述权利行使受限理论，在对外关系上，债权人处分股权同样受到限制。债权人并不实际享有标的股权所有权，而只是在登记形式上享有，此时其处分股权构成无权处分，若第三人为善意，则可以取得标的股权，此时担保人所受损失可以向债权人主张 [ 9 ]。若第三人与债权人恶意传串通损害担保人利益，则处分行为无效，股权得以回转。 4.3. 权利人申请强制执行股权的处理 股权让与担保对外关系中，还涉及到担保权人的债权人对股权申请强制执行的情形。由于股权所有权登记在担保权人名下，若其债权人申请强制执行该股权，担保人是否可以对抗该第三人？此时涉及到商事外观主义的适用范围，即是否包括非交易第三人。 笔者认为，从《民法典担保制度解释》第54条对未办理抵押登记的动产抵押不得对抗的第三人的规定传达的精神来看，就采登记对抗的权利类型而言，没有登记不能对抗执行债权人。而股权让与担保因为权利登记在债权人名下，债务人属于没有登记权利的实际权利人，无法对抗担保权人的执行债权人 [ 10 ]。此时对标的股权强制执行相当于债务人提前清偿债务，因而，为平衡权利保护，对标的股权强制执行应当限制在担保债权的范围内，对于超出债权的部分，债务人有权主张返还。还应当注意，商事外观主义仅保护善意第三人，对于不存在信赖利益的执行债权人，债务人可以阻却股权的强制执行以维护自身实际权利。 无论是债权人股权转让还是执行债权人申请对股权强制执行的问题，都可以通过完善让与担保公示制度得到解决。即在担保权人办理工商变更登记时，明确指出股权用于让与担保之目的，可以有效阻却第三人信赖利益的形成，不致因外观主义的滥用而损害债务人利益。
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user: 5. 结语 《民法典》第388条奠定了认可股权让与担保等非典型担保效力的基调，但是因股权让与担保还涉及公司法的相关内容，其裁判规则需要进一步探究完善。在对内关系上，应当承认当事人对于股东权利行使的意思自治约定，并在当事人没有约定时引入诚实信用填补规则。在实现方式上，允许当事人自由约定，对违反禁止流质的约定，课以强制清算义务以平衡当事人利益。在对外关系上，对债权人免除出资瑕疵责任是对权利义务进行限制的结果，在债权人转让股权场合需要适用善意取得制度，平衡债务人与第三人利益，而对于权利人申请强制执行股权时，则需要根据商事外观主义判断其信赖利益。对股权让与担保内外部规则的探究，有利于明确裁判规则，更好地指引当事人的行为，以便让与担保依据《民法典》更好地融入我国担保体系中。
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user: 摘要 目的：探讨名老中医经验方苓荷颗粒治疗代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)的潜在靶点和作用机制。方法：通过TCMSP数据库检索出苓荷颗粒所含主要的化学成分；通过TCMID，TCMSP，TCM-PTD，NSTI，SymMap数据库查出中药各成分作用靶标基因；检索Gene Cards，OMIM获得MAFLD相关基因靶点。将获得的苓荷颗粒作用靶点与MAFLD疾病靶点共同输入String数据库，构建药物作用靶点–疾病靶点PPI网络并进行分析。通过核心靶基因筛选及功能富集，最终构建中药–成分–直接靶点–间接靶点-pathway网络。同时，运用GEO数据库下载MAFLD患者RNA-seq高通量测序数据，并进行加权基因共表达网络分析(WGCNA)。结果：构建中药–成分–直接靶点–间接靶点-pathway整体网络，并获得36个潜在活性成分，28个直接靶点。发现TNF信号通路，MAPK信号通路，代谢相关肝病通路等相关通路的关键靶点基因涉及苓荷颗粒作用机制。结合WGCNA分析，找到GGT1，E2F1，LMNA，CDKN1A和IGFBP1 5个基因可能与MAFLD的发生发展密切相关。结论：苓荷颗粒通过TNF信号通路，MAPK信号通路，以及非酒精性肝病相关等生物过程发挥治疗MAFLD的作用；而GGT1、E2F1、LMNA、CDKN1A和IGFBP1是苓荷颗粒治疗MAFLD的潜在靶点。
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user: 1. 引言 非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease， NAFLD)是临床上常见的与代谢功能障碍相关的肝脏疾病，全球患病率高达25% [ 1 ]。有研究报道，从2016年至2030年，中国NAFLD人口预计将增长29.1%，达到3.458亿；同时，继发于NAFLD的失代偿性肝硬化和肝脏相关死亡也将增加一倍以上 [ 2 ]。此外，因NAFLD与代谢紊乱相关，且参与2型糖尿病和动脉粥样硬化的发病，是心脑血管疾病及代谢综合征相关恶性肿瘤的危险因素之一，故面对发病率的攀升和疾病危害的增加，于2020年将NAFLD重新定义并更名为代谢相关脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease， MAFLD)。 目前，MAFLD已替代病毒性肝炎，成为全球发病率最高的慢性肝病 [ 3 ]，MAFLD前期肝脏脂肪积聚虽然可逆，但常因其无临床症状而被忽略。发现时多已进入肝脏炎性病变期，而脂肪性肝炎(NASH)又可进一步发展为脂肪性肝纤维化、肝硬化及肝癌，一旦进展到肝硬化，则为不可逆病变，可出现腹水、上消化道出血、肝性脑病、感染、肝肾综合征等系列并发症，严重危害生命健康。针对肝脏脂肪积聚，现代医学尚无FDA批准的有效治疗药物，仅以改变生活方式、减轻体重或控制并发症为主要手段。存在治疗个体差异大、远期疗效差、难以规范实施等问题。中医将MAFLD归属“肝癖”、“肥气”、“积聚”等范畴，中医药防治本病具有明显的优势与特色。 苓荷颗粒是已故全国名老中医康良石教授临床治疗MAFLD的有效经验方 [ 4 ]，由茯苓、净山楂、荷叶、佛手、决明子、丹参、陈皮、玉米须八味药组成，临床疗效显著 [ 5 ]。但因缺少作用靶点、效应机制的深入研究，制约了其疗效的发挥和推广应用。基于此，本研究运用网络药理学和加权基因共表达网络算法，对苓荷颗粒的效应机制、药效物质基础和作用靶标进行了初步探索，以期为苓荷颗粒治疗MAFLD提供数据支撑与临床指导。
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user: 2. 材料与方法 2.1. 苓荷颗粒化学活性成分检索和筛选 以各单味药的标准中药名称或拉丁文为检索词，通过TCMSP和TCMID等数据库检索苓荷颗粒组成药物的全部化学成分，构建苓荷颗粒成分数据集。参考口服利用度(Oral bioavailability， OB)和药物相似性(drug-likeness，DL)进行筛选。选取同时满足OB ≥ 30％，DL ≥ 0.18的成分作为潜在的活性成分，构建苓荷颗粒活性成分数据库。检索数据库：TCMID (http://www.megabionet.org/tcmid/)；TCMSP (https://tcmspw.com/tcmsp.php)；TCM-PTD (http://tcm.zju.edu.cn/ptd/)；NSTI (http://www.ncmi.cn/)；SymMap (http://www.symmap.org/)。 2.2. MAFLD 疾病靶点的预测 通过数据库搜索关键词“Nonalcoholic fatty liverdisease”或“Non-alcoholic fatty liverdisease”，查找与MAFLD相关的基因，合并相关数据库，去除重复基因，获得MAFLD疾病–靶点。检索数据库：Gene Cards (https://www.genecards.org/)；OMIM (http://www.omim.org/)。 2.3. 构建蛋白相互作用网络并计算网络拓扑参数 将相关基因导入STRING 在线数据库(https://string-db.org)，设定Organism为“Homo sapiens”，隐藏与关键节点网络无连接的节点，得到蛋白相互作用网络(Protein-Protein Interaction， PPI)。将导出的网络节点关联数据导入Cytoscape 3.8.2软件，计算网络拓扑参数degree，closeness centrality，clustering coefficient，topological coefficient和betweenness centrality，筛选关键基因。并构建药物–靶点–疾病网络。 2.4. WGCNA分析MAFLD相关潜在靶点基因 GEO下载MAFLD相关数据GSE135251，用于加权基因共表达网络分析(Weighted correlation network analysis， WGCNA)，探寻与MAFLD发生发展相关的潜在靶点基因。此数据集包括216例不同肝纤维化阶段的MAFLD患者和10例正常人的冷冻肝活检样本的高通量RNA测序数据 [ 6 ]。利用R语言的Deseq2包筛选差异基因，利用WGCNA包，构建MALFD加权共表达网络 [ 7 ]。 为了使构建的网络接近真实生物网络状态的无尺度网络，首先，使用Soft Threshold选择合适的软阈值参数β。然后根据所确定的软阈值，转变邻接矩阵成为0~1之间的连续值，再以基因间皮尔逊相关系数构建邻接矩阵，转换为拓扑矩阵，基于拓扑重叠矩阵的差异性度量识别构建模块。临床指标包括MAFLD的疾病与否(Disease/Normal)、严重程度(control = 0， early = 1， moderate = 2)、活动度积分(NAFLD activity score， NAS = 0~8)，以及肝纤维化分期(Fibrosisstage: F0~F4)。以最小尺寸20为分割的基因树状图，建立平均连锁层次聚类，将上述临床信息与表达模式与其相类似的基因划分为一个模块，筛选最优模块。 2.5. 核心靶点生物功能注释分析 利用R语言clusterProfiler包进行靶点基因的功能注释及通路分析。基于Gene Ontology数据库(http://www.geneontology.org)对基因进行GO注释，基于KEGG数据库(http://www.genome.jp/keg/)对差异基因进行pathway注释。利用Fisher精确检验和卡方检验，以P < 0.05及FDR < 0.05，|fold change| > 2为标准，计算每个GO的显著性水平和误判率，筛选出目标基因富集的显著性GO。并分析目的基因参与的pathway，获得目标基因富集的显著性pathway。 2.6. 统计学分析 进行差异基因表达分析，方差齐的多样本间进行单因素方差分析(one-way ANOVA)，P < 0.05为差异具有统计学意义。
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user: 4. 讨论 MAFLD系过食油腻肥甘，湿浊内生，脾胃乃伤。食而不运，脂膏留积于肝，致疏泄不利，所引发的一系列病证。如叶天士在《临证指南医案》云：“湿从内生者，必其人膏粮酒醴过度”。康老总结MAFLD病因，主要责之湿邪内盛，运化失常。病机为痰湿瘀浊壅滞，三焦气机升降失职，最终导致肝脏脂肪过多难以输出而积聚。故苓荷颗粒组方以茯苓益脾调脏、利水渗湿；荷叶泻肝行气、散瘀利水，合而为君；臣以陈皮理气健脾、宣通五脏；佛手舒肝和胃、消痞除胀；山楂行结气、消食积、开郁化滞；丹参祛瘀生新、理气活血，共助君之用；佐以玉米须利尿泻浊，决明子清肝益肾、利水通便。诸药协同，升降有度，运化有序，则可使湿邪内除，精微传输及时，气机枢纽得利，机体复常 [ 8 ] [ 9 ]。课题组前期初步临床观察证实，苓荷颗粒能显著改善MAFLD患者体重、腰围、肝脏脂肪变性定量(CAP值)等肥胖相关指标和肝脏脂肪变性。 然而，虽已有前期临床数据证实苓荷颗粒治疗MAFLD具有较好的疗效，但是对其确切的疗效机制及作用靶点仍知之甚少。传统研究中药作用机制的方法大多从研究单个或少数几个基因、通路或者中药中的单体成分入手，具有一定的盲目性、局部性，无法对疾病的发生发展机制进行全局探索，难以从整体观揭示中药治疗疾病的多成分、多靶点、多通路的特点。以整体性、系统性为特点的网络药理学，与中医药整体观念、辨证论治、方剂配伍等原则不谋而合。由网络药理学参与并主导的“多成分，多靶点”研究策略已获得多次成功 [ 10 ]。本研究采用WGCNA联合网络药理学的方法，构建无尺度网络，将差异基因分为14个模块，从中挖掘得到4个与MAFLD发生发展密切相关的基因群，进一步通过与前述网络药理学靶点分析结果进行比对，发现GGT1，E2F1，LMNA，CDKN1A和IGFBP1可能是苓荷颗粒治疗MAFLD的潜在靶点。 GGT1 (gamma-glutamyl transpeptidase，γ谷氨酰基转移酶)，是一种细胞表面酶，裂解细胞外谷胱甘肽(glutathione， GSH)等，在保持细胞内谷胱甘肽水平中起着重要的作用 [ 11 ]。临床将其作为肝损伤标志之一。研究发现人类血清中GGT1水平与肥胖以及代谢综合症 [ 12 ] 相关。澳大利亚的一项队列研究 [ 13 ] 显示，一组与GGT关联的SNP同时也与心血管疾病及2型糖尿病等代谢性疾病强相关。GGT1同时也被发现是泽泻治疗糖尿病大鼠 [ 14 ] 以及黄芪和紫草提取物治疗MAFLD肝病小鼠肝脂肪变性的靶点 [ 15 ]。 在MAFLD中，胆固醇在肝脏中的蓄积是早期事件。已有研究证明E2F1通过调节蛋白通过原蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9 (PCSK9)来维持胆固醇稳态 [ 16 ]。同时，MAFLD中的脂质代谢重排有助于疾病发展，在由MAFLD发展成肝癌的过程中，代谢重排是标志。Gonzalez Romero等 [ 17 ] 的最新一项研究显示，E2F1-E2F2-Cpt2通路轴线的激活提供了肝癌发生所需的富含脂质的环境，在接受高脂饮食和二乙基亚硝胺给药的小鼠中，MAFLD相关肝癌中E2F1和E2F2的表达增加。 LMNA编码的Lamin A/C是细胞核纤层的主要组成部分，直接或间接与染色质相互作用，在维持染色质结构、DNA复制、转录和细胞凋亡等方面发挥重要作用 [ 18 ]。目前已有多个研究发现，LMNA基因的突变或多态性与多种代谢性疾病密切相关 [ 19 ] [ 20 ]。 蛋白p21由CDKN1A编码。研究表明，CDKN1A变异与疾病进展的速度有关，比如，CDKN1A变体与特发性肺纤维化的快速发展有关 [ 21 ]。CDKN1A可能在NAFLD的疾病进展中起类似作用 [ 21 ]。Aravinthan等 [ 22 ] 通过比较无纤维化和有纤维化的NAFLD患者，检验CDKN1A变异对肝纤维化的影响，研究发现CDKN1A(p21)的rs762623和纤维化密切相关。 胰岛素样生长因子结合蛋白1 (IGFBP-1)是六个IGFBP之一，它们结合并调节胰岛素样生长因子1 (IGF-1)的生物利用度 [ 23 ] [ 24 ]。我们的结果显示IGFBP1的表达和其他4个基因不同，随着MAFLD的发展，其表达逐步降低(图6)，本结果和文献报道一致 [ 25 ]。Stanley等 [ 26 ] 的研究显示，具有较高脂肪变性和NAS活性评分的个体肝脏中的IGF1 mRNA显著降低。磷酸化的IGFBP-1可作为MAFLD中肝脂肪的非侵入性预测生物标志物 [ 27 ]。 综上，本研究发现，苓荷颗粒作用相关的关键基因涉及TNF信号通路，MAPK信号通路，非酒精性肝病等通路。进一步结合WGCNA分析发现的GGT1，E2F1，LMNA，CDKN1A和IGFBP1和MAFLD的发生发展密切相关，为苓荷颗粒治疗MAFLD的潜在靶点。本研究结果可为未来进一步研究苓荷颗粒作用于MAFLD的实验研究及临床运用提供理论依据和实验依据。
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user: 摘要 目的：探讨山茶油的药用价值及护肤保健功能，尤其是在治疗寻常型痤疮中的应用效果。方法：对30例痤疮患者采用山茶油外涂加口服进行治疗，总疗程3周，1周收集观察一次实验结果，治疗结束后半个月或一个月进行电话随访。结果：山茶油治疗寻常型痤疮有效，且不良反应明显少。结论：山茶油治疗寻常型痤疮有效，绿色健康，值得在民间推广。
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user: 1. 引言 痤疮是由于毛囊和皮脂腺发炎导致的一种慢性炎症性皮肤病，临床特点以散在的丘疹、脓疱、结节、瘢痕多见，其发病率在中国呈逐年上升的趋势 [ 1 ]。中医对痤疮早在《素问·生气通天论》中有记载：“汗出见湿，乃生痤痱”，“劳汗当风，寒薄为皶，郁乃痤”，其中的“皶”及“痤”均为皮疹。巢元方《诸病源候论·面疱候》中提出的“面疱者，谓面上有风热气生疱，头如米粒大，亦如谷大，白色者是也。”故中医又称其为“肺风粉刺”“面疱” [ 2 ]。痤疮患者为求立竿见影的效果通常会选择西药口服或外涂，但长期使用往往产生耐药性和不良反应，如维A酸类药物易产生耐药性，对肝、肾有损害，对孕妇有明确禁忌 [ 3 ]，故越来越多痤疮患者开始转向寻求安全、有效、便捷的外治方法。据《本草纲目》、《农政全书》等古籍记载山茶油具有“疗疮疥，退虚热”的功效，而且现代药理研究发现山茶油含角鲨烯、茶皂素、茶多酚、山茶甙等多种营养成分，其作为药用油被《中国药典》收载(1995年版)。为验证山茶油治疗痤疮的有效性和安全性，故进行以下实验，本实验对30例寻常型痤疮患者用山茶油治疗，取得了良好效果，现报告如下。
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user: 2. 资料和方法 2.1. 基本资料 本实验于2019年3月1日至2021年3月共收入寻常型痤疮患者作为志愿者共30名，年龄区间为18~25岁，年龄均数为(21.90 ± 2.02)岁，病程(1~10年)，平均病程(27.73 ± 17.50)月。患者年龄、性别、病程比较无统计学差异(P > 0.05)，基线一致具有可比性。 2.2. 临床病例选取标准 2.2.1. 西医诊断及分级标准 痤疮多发于青少年的面部和胸背等皮脂分泌旺盛的部位，初期多以粉刺、丘疹多见，随着痤疮丙酸杆菌(PA)等微生物和炎症反应的共同作用，后期可出现结节、囊肿等皮肤病变 [ 4 ]。痤疮分度分级的不同，意味着其临床症状、治疗方案及治疗结果有所不同，目前国际上分级方法众多，本次研究主要参考《中国痤疮治疗指南(2019修订版)》，主要依据皮损性质将痤疮分为3度、4级 [ 5 ]，即： 轻度(I级)：仅有粉刺； 中度(II级)：有炎性丘疹； 中度(III级)：出现脓疱； 重度(IV级)：有结节、囊肿。 2.2.2. 纳入标准 1) 符合寻常型痤疮的诊断标准；2) 年龄18~25岁，男女不限；3) 不伴有心、脑血管、肝、肾或造血系统等严重疾病或精神病；4) 未服用维A酸类及抗雄激素类药物，未服用避孕药及其它影响内分泌药物；5) 签署知情同意书，积极配合治疗者。 2.2.3. 排除标准 1) 妊娠、准备妊娠或哺乳期妇女；2) 多囊卵巢综合征患者；3) 对山茶油有过敏反应；4) 不符合纳入标准的其它病例。 2.3. 实验方法 2.3.1. 山茶油来源 由海南本地成熟山茶籽经传统工艺压榨而成的淡黄色油状液体，没有添加任何附加原料，因地理位置优越，其制得的茶油亚油酸、棕榈酸等含量最高 [ 6 ]。 2.3.2. 实验准备 ① 向痤疮患者进行护肤健康宣教，注意日常防晒补水，不使用化妆品。② 忌辛辣刺激、烟酒、甜食、油腻，不熬夜。③ 实验期间不再接受其他中西医治疗。④ 嘱志愿者实验活动期间注意饮食起居，避免接触过敏原。 2.3.3. 具体方法 ① 嘱所有志愿者实验前温水清洁脸部，后用棉签醮取茶油，以痤疮部位由中心向外涂抹，范围超过面部患处范围2 cm，厚度以皮肤有油光感为宜，保持1小时后经皮吸收后，方可清洁面部。② 同时配合山茶油内服，一次3~4 ml。③ 外涂和口服，每天两次，连续治疗21天。 2.3.4. 疗效观察方法和指标 患者分别于治疗前与治疗1周后观察疗效，总疗程3周，1周收集观察一次实验结果，治疗结束后半个月或一个月进行电话随访。皮损观察：志愿者在接诊医生指导下拍照，皮损选取固定部位，由同一个接诊医生观察，并记录皮损情况。分别采用疗效量化分级赋分进行评价。 1) 观察指标：(见表1) 由同一医师按以下标准观察记录各类皮损数目，分别在治疗前及治疗3周后以总积分形式对皮损进行综合评估 Table 1 Observation indicators of acne skin damag 分级计分 皮损类型 皮损数量 皮损颜色 肿胀破裂 0分 无 <10 无 无 2分 仅有粉刺 10~30 浅淡 微有肿胀突起 4分 粉刺丘疹并见 31~50 鲜红 肿胀明显 6分 粉刺丘疹脓疱并见或有囊肿 >50 暗红 明显破溃，流脓血 表1. 痤疮皮肤损害观察指标 2) 疗效标准 依据郑筱萸 [ 7 ] 主编的《中药新药临床研究指导原则》确定疗效标准，具体如下： 疗效指数(%) = (治疗前总积分 − 治疗后总积分)/治疗前总积分 × 100%。① 痊愈为疗效指数 ≥ 90%，皮损基本消退，少许色素沉着；② 显效为疗效指数60%~89%，皮损大部分消退；③ 有效为疗效指数20%~59%，皮损部分消退；④ 无效为疗效指数 < 20%，皮损较治疗前无变化甚至严重。总有效率 = (痊愈 + 显效)例数/总例数 × 100%。
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user: 3. 结果 3.1. 临床疗效 临床疗效所有患者均顺利完成治疗，痊愈、显效、有效、无效患者分别有2例、17例、10例、1例，总有效率为96.67%。 3.2. 不良反应 所有患者中有1例在第一次使用时出现肌肤发痒的不适感，嘱患者清洗面部后不适感消失，且未加重痤疮病情。
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user: 4. 讨论 明朝医药学家李时珍在《本草纲目》中提到茶油的食疗作用：“茶籽，苦寒香毒，主治喘急咳嗽，去痰垢”，又云“茶油性偏凉，有凉血、止血之功效，清热、解毒，主治肝血亏损、驱虫、益肠胃、明目。”《纲目拾遗》(清)记载：“山茶油润肠清胃，杀虫解毒，燃灯益目，抹发解。”《农息居饮食谱》记载茶油有“润燥，清热，息风，利头目”之说。《农政全书》则说明山茶油具有“疗疮疥，退虚热”的功效。《中国医药宝典》记载，野山茶油外用可治疗癣疥、防蚊虫叮蛟、除疣、防晒去皱等。现代药理研究表明山茶油中发挥杀菌、抗菌、消炎等作用的主用活性成分为皂苷类、油酸、茶多酚和角鳖烯，对人体皮肤无刺激性和过敏性 [ 8 ]，有助于延缓皮肤衰老，有效改善皮肤色泽，在对寻常型痤疮和皮炎等皮肤疾患有一定的治疗作用之外，还具有广谱且强效的抗菌消炎作用，同时可促进药物的经皮吸收。兰美倩 [ 9 ] 等通过利用山茶油外涂新生儿臀部治疗与预防新生儿红臀，将100例新生儿分为观察组用0.05%碘伏消毒后再用山茶油外涂患处和对照组用0.05%碘伏消毒后再用石蜡油外涂。结果显示观察组与对照组总有效率分别为98%和60%，使用山茶油能有效减少新生儿红臀的发生。陈影等 [ 10 ] 等观察山茶油在涂抹在骨科压疮高危患者受压部位的皮肤上预防压疮的效果，将94例压疮高危患者分为观察组和对照组各47例，实验组受压部位涂抹山茶油，对照组使用50%酒精，结果观察组与对照组的显效率分别为92.9%和64.3%，总有效率分别为93.6%和65.9%，使用茶油后无任何不良反应，可推广使用。 在西医治疗痤疮上，维A酸乳膏是首选外用药之一，但也具有一些不足之处，如可能会导致局部皮肤干燥、脱屑发红，出现紧绷和烧灼感，同时维A酸药物存在光分解现象，增加皮肤敏感性和紫外线致癌能力。中医在治疗本病上具有疗效好，安全性高的特点，本次实验研究结果表明，山茶油对于寻常型的痤疮可以有效改善皮损程度，可以促进皮损伤口的愈合，对痤疮的炎性丘疹、脓疱、结节均有一定疗效。综上所述，山茶油外涂加口服治疗痤疮效果理想，山茶油无刺激性，无耐药性，且价格亲民，使用安全，值得加大在医药产品上对山茶油的研究。本实验研究样本量较少，还有待进一步深入，增大样本量，为临床提供更有说服力的、高质量的临床证据，实现山茶油治疗痤疮的新发展。
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user: 摘要 曲妥珠单抗是针对人类表皮生长因子受体2 (human epidermal growth factor receptor 2， HER-2)基因突变型乳腺癌靶向治疗的首选药物。心脏毒性是其最主要的不良反应之一。西医治疗手段主要以对症治疗为主，临床使用存在一定的局限性。中医药对治疗靶向药物心脏毒性具有一定的优势。本文对曲妥珠单抗所致乳腺癌患者心脏毒性的中西医结合治疗进行综述。
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user: 1. 引言 根据世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC) 2020年发布全球最新癌症数据显示，乳腺癌已经超过肺癌成为全球最常见的恶性肿瘤 [ 1 ]，全世界每年约新增120万乳腺癌患者，每年新老患者中约50万人死于乳腺癌。随着分子靶向治疗、免疫治疗等新型治疗手段的发展，乳腺癌患者的生存得到了极大的提高 [ 2 ]。对于乳腺癌的治疗除了传统的手术、放化射治疗和内分泌治疗等治疗手段外。随着分子生物学技术的发展，针对人类表皮生长因子受体2 (human epidermal growth factor receptor 2， HER-2)基因的靶向治疗由于其疗效明确，毒副作用相对较小，已成为HER-2阳性乳腺癌的标准治疗方案。然而，一系列临床研究发现，心脏毒性是曲妥珠单抗治疗过程中最主要的不良反应之一 [ 3 ]。部分患者因而不能完成全程治疗而达不到最佳疗效，增加了肿瘤复发转移的机率。因此，在曲妥珠单抗治疗的同时，检测其心脏毒性，制定安全有效的心脏保护策略至关重要。近年来，中医药防治抗肿瘤治疗不良反应疗效确切，安全性佳。本文将曲妥珠单抗所致心脏毒性的临床表现、机制、诊断及中西医防治策略做如下综述。
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user: 2. 临床表现 根据目前的临床试验及临床实践，曲妥珠单抗所致心脏毒性主要表现为无临床症状的左心室射血分数(Left Ventricular Ejection Fractions， LVEF)下降，其发生率在4.2%~13.1%之间，其差异或与各临床试验中判定LVEF降低的标准不同有关。综合各大临床试验，目前LVEF降低的标准为LVEF低于55%或较治疗前降低10%以上 [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]。同时，有一项荟萃分析报道，在11882名早期或晚期乳腺癌患者使用曲妥珠单抗的过程中，有7.5% (891/11882)的患者发生了无临床症状的LVEF下降；1.9% (226/11882)的患者发生了充血性心力衰竭(congestive heart failure， CHF)，而1% (119/11882)的患者甚至发生了心源性死亡 [ 8 ]。
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user: 3. 曲妥珠单抗所致心脏毒性机制 曲妥珠单抗所致心脏毒性的机制尚存在争议。根据抗肿瘤药物所致心脏毒性分类来看，曲妥珠单抗通常情况下不会引起心肌细胞形态改变，心肌活检显示与超微结构改变无关，属于II型心脏毒性 [ 9 ]。HER2基因作为原癌基因，可激活包括MAPK/ERK通路、PI3K-AKT-mTOR等多个信号通路，从而抑制肿瘤细胞凋亡，肿瘤细胞过度增殖，并进一步增加了其侵袭性 [ 10 ]。同时，HER2基因在正常细胞的生长增殖中起到关键性作用。心肌细胞同样富含HER2基因，HER2基因在维持心肌细胞正常生理活动中发挥了重要作用。曲妥珠单抗可靶向性的作用于HER2基因表达细胞，在HER2过表达的肿瘤细胞，通过阻断其信号通路从而抑制肿瘤细胞增殖，发挥抗肿瘤作用。在心肌细胞，曲妥珠单抗通过与HER2基因特异性结合，阻断其维持心肌细胞正常运作的信号通路，导致心脏功能失调。有研究发现，小鼠在敲除了HER2基因后可发生明显的LVEF降低 [ 11 ]。此外，其毒性机制还可能与神经调节蛋白1，ErbB信号通路改变及心肌氧化应激，激活细胞凋亡有关 [ 12 ]。
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user: 4. 曲妥珠单抗心脏毒性诊断标准 曲妥珠单抗心脏毒性诊断标准可参考心脏毒性审查和评估委员会(cardiac toxicity review and evaluation committee， CREC)的诊断标准或可应用NCI CTCAE 4.0作为评价标准 [ 13 ]。由于LVEF检测手段较简便，评价标准较客观。故临床上可以LVEF作为评价曲妥珠单抗心脏毒性的简易标准：伴随有症状时，LVEF较基线期下降至少5%，且<55%；不伴随症状时，LVEF较基线期下降至少10%，且<55%。
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user: 5. 曲妥珠单抗心脏毒性的防治 5.1. 曲妥珠单抗心脏毒性的检测与评估 根据欧洲指南，通常在基线、第3、6、9个月(治疗期)和第12、18个月(治疗后)对患者进行心功能检测 [ 14 ]。由于LVEF是判断心肌收缩能力的指标之一，而心肌收缩能力在一定程度上反应了心脏的功能，故LVEF降低常常表明患者心功能不全。所以对于LVEF的检测显得尤为重要。目前国内主要采用超声心动图(echocardiogram)作为主要检测手段 [ 15 ]。超声心动图具有简便易行，无创性的优势，但LVEF对早期心脏毒性并不敏感。近年来，一些新型技术如多普勒成像，斑点追踪显像技术和实时三维超声心动图等技术得到了推广，已有临床试验探讨其在检测曲妥珠单抗心脏毒性中的应用。除了影像技术外，生物标志物如心肌肌钙蛋白(cTnI)可监测到早期的心肌损伤，弥补了LVEF的不足，同时其特异性也较高。B型钠尿肽(BNP)在血液中的浓度通常与心衰程度成正相关，故临床通常用来评价心功能，有排除心衰的阴性预测价值(<100 pg/ml) [ 16 ]。 5.2. 曲妥珠单抗心脏毒性的西医治疗 欧洲心脏病协会(ESC)指南推荐在无症状LVEF下降时应用ACEI类或ARB类药物、β受体阻滞剂、他汀类药物。如果LVEF < 40%时，必须使用AECI或ARB类药物，如果有症状的心衰患者伴体液潴留可加用利尿剂。然而，上述药物其结论主要基于临床观察性试验，证据结论较低。有研究比较了使用ACEI或ARB类药物、β受体阻滞剂在早期乳腺癌患者中预防曲妥珠单抗心脏毒性的作用，然后，上述药物均未能防治患者LVEF的降低。所以，就目前来说，西医防治曲妥珠单抗所致心脏毒性的策略疗效较低，缺乏有效的防治手段。 5.3. 曲妥珠单抗心脏毒性的中医治疗 5.3.1. 病因病机 古代文献中没有明确记载曲妥珠单抗心脏毒性，但由于临床上发现胸闷、心悸为其主要症状，故可将其归纳为中医“心悸”、“胸痹”范畴。然而，其与传统中医“心悸”、“胸痹”存在一定的区别。李佩文发现，曲妥珠单抗所致心脏毒性主要为无形之“气”的病变，气为血之帅，气虚能影响血之化生而见血虚证表现，或气虚推动无力而见血瘀证表现，但曲妥珠单抗所致心脏毒性之根本仍在于“气”之病变 [ 17 ]。徐志宏发现，乳腺癌术后患者以气虚为主，气虚则气血运行紊乱，血无气推动则致瘀血内阻，心脏作为血液循环的动力器官受累最为严重，所于，曲妥珠单抗所致心脏毒性的病因主要是气虚血瘀所致 [ 18 ]。张洋则通过心与肝之间的“母子”关系，心肝在生理病理过程中紧密相关，提出心旺则肝亦旺；同时，心主血脉，肝藏学及主疏泄，血液之所以能够在脉道中运行，必须依赖于心气(情志)的推动。因此，曲妥珠单抗心脏毒性病机主要为心脉瘀阻，肝气郁结 [ 19 ]。 5.3.2. 辨证论治 对于曲妥珠单抗造成心脏毒性，李佩文 [ 17 ] 注重补益心气，常用七福饮及归脾汤加减，注重黄芪、人参等益气药的应用。桑震池等 [ 20 ] 发现黄芪总皂苷能能减轻心力衰竭大鼠的程度，证实了黄芪治疗心衰的疗效。从而验证了补益中气可防治曲妥珠单抗所致心脏毒性。朱慧发现 [ 21 ] 人参可增强患者的心功能水平。另一项临床研究发现，心脉隆注射液可明显改善接受曲妥珠单抗治疗乳腺癌患者心功能不全的临床症状及心肌损伤程度，实验室检查发现其可降低血液黏度，抑制血清IL-6，TNF-α水平 [ 18 ]。从而验证了补心益气法防治曲妥珠单抗所致心脏毒性。张洋 [ 19 ] 等运用加味生脉饮预防曲妥珠单抗所致心脏毒性，发现预防性使用加味生脉饮的患者，治疗后LVEF明显高于未使用患者，故其能保护心肌，预防心脏毒性事件发生。此外，乔翠霞等 [ 22 ] 运用生脉散加味治疗曲妥珠单抗所致心脏毒性，发现其可减轻心脏不良临床症状，提高患者耐受，改善生活质量，说明养阴益气法可有效减轻曲妥珠单抗所致心脏毒性。
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user: 6. 小结 针对HER2阳性的乳腺癌患者，曲妥珠单抗联合化疗已成为一线治疗方案。心脏毒性是曲妥珠单抗使用过程中最主要及严重的不良反应。尽管其心脏毒性为II性心脏毒性，大部分患者结束靶向治疗后，心功能基本可恢复正常。但部分病人在靶向治疗过程中仍可出现明显LVEF降低，甚至发生心衰症状，只能因此终止治疗，影响患者预后。所以在用药前评估患者心功能，预防其心脏毒性的发生显得尤为重要。然而，由于其心脏毒性的机制尚未明确，目前西医大多以对症治疗为主，存在明显的局限性，暂无疗效确切、安全性高的预防手段。中医药在预防靶向治疗不良反应具有其独到的优势。中医以补气养血，益气养阴等为主要治疗原则，通过临床试验发现中医药可有效预防曲妥珠单抗所致心脏毒性，且安全性较好。是潜在的预防曲妥珠单抗心脏毒性的药物。但由于目前的临床试验仍存在样本量小、随访周期短等问题，临床推广仍存在一定的局限性。故后续研究应再次总结中医药的用药规律，开展更多高质量的临床试验，推动中医药事业的发展，进一步提高肿瘤患者的生活质量。