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user: 2. 材料与方法 2.1. 材料 所有化学品均为购买且未有特殊说明均为化学纯。在Varian MR-400光谱仪上记录 1 H-NMR(400 MHz)光谱，使用DMSO(1H-NMR)的2.50信号作为内标。SHP2催化域蛋白由国家新药筛选中心实验室纯化。 2.2. 化合物2-19的合成 将HATU (4.07 g， 10.71 mmol)和DIPEA (2.30 g， 17.86 mmol)加入2-呋喃甲酸(1.00 g， 8.93 mmol)在DMF (10 mL)中的溶液，在氮气保护下在室温反应1小时。然后将间氨基苯甲酸甲酯(1.48 g， 9.82 mmol)在氮气保护下在室温下添加到溶液中过夜。反应完成后，加入乙酸乙酯稀释，并用1 M HCl溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。最后用饱和氯化钠洗涤多次，浓缩有机相，得到化合物2 (2.1 g， 8.11 mmol， 产率90.8%)。 1 H NMR (400 MHz， DMSO-d 6 ) δ: 10.40 (s， 1H)， 8.42 (t， J = 2.0 Hz， 1H)， 8.06~8.02 (m， 1H)， 7.96 (dd， J = 1.6， 0.8 Hz， 1H)， 7.71~7.67 (m， 1H)， 7.50 (t， J = 8.0 Hz， 1H)， 7.38 (dd， J = 3.6， 0.8 Hz， 1H)， 6.72 (dd， J = 3.6， 1.6 Hz， 1H)， 3.87 (s， 3H)。 用类似方法合成化合物3~10。 3-(呋喃-2-甲酰胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(3)，收率90.2%； 1 H NMR (400 MHz， DMSO-d 6 ) δ: 9.97 (s， 1H)， 7.93 (d， J = 2.0 Hz， 1H)， 7.65 (dd， J = 8.0， 1.6 Hz， 1H)， 7.51 (dd， J = 8.0， 1.6 Hz， 1H)， 7.37~7.26 (m， 2H)， 6.70 (dd， J = 3.6， 1.6 Hz， 1H)， 2.33 (s， 3H)。 3-(呋喃-2-甲酰胺基)-4-甲基苯甲酸甲酯(4)，收率85.4%； 1 H NMR (400 MHz， DMSO-d 6 ) δ: 9.89 (s， 1H)， 8.01~7.90 (m， 2H)， 7.75 (dd， J = 8.0， 2.0 Hz， 1H)， 7.42 (d， J = 8.0 Hz， 1H)， 7.31 (dd， J = 3.2， 0.8 Hz， 1H)， 6.71 (dd， J = 3.6， 2.0 Hz， 1H)， 3.85 (s， 3H)， 2.30 (s， 3H)。 5-(呋喃-2-羧酰胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(5)，收率97.7%； 1 H NMR (400 MHz， DMSO-d 6 ) δ: 10.29 (s， 1H)， 8.26 (d， J = 2.4 Hz， 1H)， 7.94 (d， J = 2.0 Hz， 1H)， 7.87 (dd， J = 8.4， 2.4 Hz， 1H)， 7.34 (d， J = 3.6 Hz， 1H)， 7.30 (d， J = 8.4 Hz， 1H)， 6.70 (dd， J = 3.6， 1.6 Hz， 1H)， 3.84 (s， 4H)， 2.48 (s， 4H)。 3-(5-甲基呋喃-2-羧酰胺基)苯甲酸甲酯(6)，收率91.1%； 1 H NMR (400 MHz， DMSO-d 6 ) δ: 10.23 (s， 1H)， 8.40 (t， J = 2.0 Hz， 1H)， 8.07~8.02 (m， 1H)， 7.69~7.65 (m， 1H)， 7.48 (t， J = 8.0 Hz， 1H)， 7.28 (d， J = 3.6 Hz， 1H)， 6.34 (dd， J = 3.6， 1.2 Hz， 1H)， 3.87 (s， 3H)， 2.39 (s， 3H)。 3-(呋喃-3-甲酰胺基)苯甲酸甲酯(7)，收率97.8%； 1 H NMR (400 MHz， DMSO-d 6 ) δ: 10.13 (s， 1H)， 8.41 (s， 1H)， 8.35 (t， J = 2.0 Hz， 1H)， 8.09~8.00 (m， 1H)， 7.81 (t， J = 2.0 Hz， 1H)， 7.68 (d， J = 8.0 Hz， 1H)， 7.50 (t， J = 8.0 Hz， 1H)， 7.01 (d， J = 2.0 Hz， 1H)， 3.87 (s， 3H)。 3-(噻吩-2-甲酰胺基)苯甲酸甲酯(8)，收率89.1%； 1 H NMR (400 MHz， DMSO-d 6 ) δ: 10.43 (s， 1H)， 8.39 (t， J = 2.0 Hz， 1H)， 8.13~8.02 (m， 2H)， 7.87 (dd， J = 4.8， 1.2 Hz， 1H)， 7.71~7.67 (m， 1H)， 7.50 (t， J = 8.0 Hz， 1H)， 7.24 (dd， J = 4.8， 3.6 Hz， 1H)， 3.87 (s， 3H)。 3-苯甲酰氨基苯甲酸甲酯(9)，收率81.8%； 1 H NMR (400 MHz， DMSO-d 6 ) δ: 10.46 (s， 1H)， 8.47 (t， J = 2.0 Hz， 1H)， 8.09~8.05 (m， 1H)， 8.02~7.96 (m， 2H)， 7.72~7.68 (m， 1H)， 7.64~7.47 (m， 4H)， 3.87 (s， 3H)。 4-(呋喃-2-甲酰胺基)苯甲酸甲酯(10)，收率93.2%； 1 H NMR (400 MHz， DMSO-d 6 ) δ: 10.47 (s， 1H)， 7.98~7.89 (m， 5H)， 7.40 (dd， J = 3.6， 0.8 Hz， 1H)， 6.72 (dd， J = 3.6， 1.6 Hz， 1H)， 3.83 (s， 3H)。 将化合物2 (1.00 g， 4.08 mmol)完全溶解在甲醇(50 mL)中，在冰浴下加入氢氧化钠(816 mg， 20.41 mmol)室温下过夜。反应完成后，减压蒸馏除去甲醇后加入水完全溶解，向溶液中滴加1M HCl溶液至弱酸性。抽滤，固体真空干燥得到化合物11 (750 mg， 3.25 mmol， 产率79.5%)。 1 H NMR (400 MHz， DMSO-d 6 ) δ: 12.93 (s， 1H)， 10.36 (s， 1H)， 8.38 (t， J = 2.0 Hz， 1H)， 8.02~7.98 (m， 1H)， 7.95 (d， J = 1.6 Hz， 1H)， 7.69~7.65 (m， 1H)， 7.46 (t， J = 8.0 Hz， 1H)， 7.37 (d， J = 3.6 Hz， 1H)， 6.71 (dd， J = 3.6， 1.6 Hz， 1H)。 用类似方法合成化合物12~19。 3-(呋喃-2-甲酰胺基)-2-甲基苯甲酸(12)，收率76.6%； 1 H NMR (400 MHz， DMSO-d 6 ) δ: 12.95 (s， 1H)， 9.94 (s， 1H)， 7.94~7.92 (m， 1H)， 7.65 (dd， J = 7.6， 1.2 Hz， 1H)， 7.50~7.42 (m， 1H)， 7.34~7.24 (m， 2H)， 6.70 (dd， J = 3.6， 1.6 Hz， 1H)， 2.35 (s， 3H)。 3-(呋喃-2-甲酰胺基)-4-甲基苯甲酸(13)，收率80.1%； 1 H NMR (400 MHz， DMSO-d 6 ) δ: 12.88 (s， 1H)， 9.88 (s， 1H)， 7.95~7.91 (m， 2H)， 7.73 (dd， J = 8.0， 1.6 Hz， 1H)， 7.39 (d， J = 8.0 Hz， 1H)， 7.31 (d， J = 3.2 Hz， 1H)， 6.71 (dd， J = 3.6， 1.6 Hz， 1H)， 2.29 (s， 3H)。 5-(呋喃-2-羧酰胺基)-2-甲基苯甲酸(14)，收率88.7%； 1 H NMR (400 MHz， DMSO-d 6 ) δ: 12.84 (s， 1H)， 10.24 (s， 1H)， 8.24 (d， J = 2.4 Hz， 1H)， 7.94~7.92 (m， 1H)， 7.84 (dd， J = 8.0， 2.4 Hz， 1H)， 7.34 (d， J = 3.6 Hz， 1H)， 7.26 (d， J = 8.4 Hz， 1H)， 6.70 (dd， J = 3.6， 1.6 Hz， 1H)， 2.48 (s， 4H)。 3-(5-甲基呋喃-2-羧酰胺基)苯甲酸(15)，收率66.3%； 1 H NMR (400 MHz， DMSO-d 6 ) δ: 12.94 (s， 1H)， 10.17 (s， 1H)， 8.36 (t， J = 2.0 Hz， 1H)， 8.02-7.98 (m， 1H)， 7.67~7.63 (m， 1H)， 7.45 (t， J = 8.0 Hz， 1H)， 7.27 (d， J = 3.6 Hz， 1H)， 6.34~6.32 (m， 1H)， 2.39 (s， 3H)。 3-(呋喃-3-甲酰胺基)苯甲酸(16)，收率69.4%； 1 H NMR (400 MHz， DMSO-d 6 ) δ: 10.11 (s， 1H)， 8.40 (s， 1H)， 8.31 (s， 1H)， 8.01 (d， J = 8.0 Hz， 1H)， 7.79 (s， 1H)， 7.66 (d， J = 7.6 Hz， 1H)， 7.47 (t， J = 8.0 Hz， 1H)， 7.01 (s， 1H)。. 3-(噻吩-2-甲酰胺基)苯甲酸(17)，收率76.8%； 1 H NMR (400 MHz， DMSO-d 6 ) δ: 12.99 (s， 1H)， 10.40 (s， 1H)， 8.34 (t， J = 2.0 Hz， 1H)， 8.06 (dd， J = 4.0， 1.2 Hz， 1H)， 8.02 (dd， J = 8.0， 2.4 Hz， 1H)， 7.93~7.84 (m， 1H)， 7.74~7.64 (m， 1H)， 7.48 (t， J = 8.0 Hz， 1H)， 7.24 (dd， J = 5.2， 3.6 Hz， 1H)。 3-苯甲酰氨基苯甲酸(18)，收率63.6%； 1 H NMR (400 MHz， DMSO-d 6 ) δ: 12.97 (s， 1H)， 10.42 (s， 1H)， 8.43 (d， J = 2.0 Hz， 1H)， 8.05~8.03 (m， 1H)， 8.01~7.95 (m， 2H)， 7.73~7.64 (m， 1H)， 7.65~7.43 (m， 4H)。 4-(呋喃-2-甲酰胺基)苯甲酸(19)，收率91.4%； 1 H NMR (400 MHz， DMSO-d 6 ) δ: 12.71 (s， 1H)， 8.00~7.86 (m， 5H)， 7.40 (d， J = 3.6 Hz， 1H)， 6.72 (dd， J = 3.6， 1.6 Hz， 1H)。