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user: 2. 脑结构的变化 2.1. 颅脑的结构不对称性 随着现代医工学科发展，脑体积测量研究深入研究，现阶段发现大脑半球及其结构体积的不对称性在健康人脑中普遍存在，而近来报道却尚无一致性。Lehtola SJ [ 5 ] 认为在婴幼儿阶段右颞叶，左顶叶和枕叶的体积更大，而不对称程度不随年龄变化；Király A [ 4 ] 认为在成人阶段仅男性组大脑偏侧化，右侧尾状体和左侧丘脑的体积更大，此外Kijonka M [ 6 ] 认为这种结果这是因为在衰老过程中左尾状核和右丘脑萎缩加速所致。而Wang Y [ 3 ] 提出皮层下灰质结构存在不对称性，不对称性系数 = (左体积 − 右容积)/平均值(左容积，右容积) × 100%。这个不对称指数反映了偏侧程度(>0为左偏，反之则右侧)，并且认为尾状核及海马不对称系数与年龄呈线性关系，左侧尾状核随年龄增长持续减少直至接近对侧尾状体，呈左偏趋势，尤其在男性；女性海马随年龄逐渐呈右偏趋势，男性海马则呈左偏趋势；而苍白球不对称系数与年龄呈正二次相关，但始终呈左偏，而在45~50岁双侧苍白球最接近，性别差异较小，这可能与右侧苍白球下降速率快有关。现阶段认为脑结构偏侧化与可能与优势肢体或优势感有关，有研究认为大脑的偏侧化是所有脊椎动物的大脑组织的基本特征 [ 7 ]；例如优势肢体与海马体积分布有关 [ 8 ]，左利手呈现左侧海马优势分布，反之则右侧。但此外尚无一致性研究文献报道，这可能与之前研究样本量、研究方法及图像处理的差异性有关，此项研究在近后人工智能领域应用下可能会有所发现。然而明确颅脑偏侧化可能有助于认识与鉴别相关疾病，如慢性精神分裂症与皮层下体积偏侧化改变有关 [ 9 ]，而涉及苍白球体积左偏不对称的增加，并且认为这可能是精神病易感性的基础；而左侧大脑皮质厚度异常与癫痫病患者有关 [ 2 ]，女性多见于颞部，而男性的额叶区域受影响更大。 2.2. 全脑体积变化 全脑在发育–衰老过程中，相关研究认为全脑体积(TBV)与年龄呈非线性相关，呈倒“U”型增长模式，在青春期(10~12)岁之间TBV达到高峰，之后随着年龄的增长，全脑体积下降，尤其女性TBV与年龄呈显著负二次拟合相关 [ 10 ]。虽然有发现在原始体积中男性TCV明显大于女性 [ 6 ] [ 11 ]，但而这种差异皆与颅内体积(ICV)有关，在除去ICV干扰后，两种性别的全脑容量无显著性差异 [ 4 ]。总脑容量(TBV)为灰质和白质体积的总和。颅内容积(ICV)为TBV和脑脊液(CSF)容积之和。成人之后颅内容积几乎不会随年龄改变 [ 12 ]，但全脑容积随年龄的增加而逐步减少，脑脊液体积则随之增加，灰质体积(GM)与年龄呈负相关 [ 13 ]，脑脊液体积与年龄呈正相关趋势。此外由于全脑的稳定性，通过颅内容积(ICV)对形态计量学分析进行归一化以校正头部大小数据，并被认为是减少对脑容积的错误统计解释的基础，并为患者之间的比较提供了依据 [ 14 ]。Rodrigues M [ 11 ] 认为60岁后TCV每十年减少2.4%，灰质和白质均随年龄增长而减少，这与以前的研究报道的比率相当，此研究对基础脑退行性体积改变提供了对照。 2.3. 白质体积变化 而总白质体积随年龄呈倒“U”型二次分布，在40岁之前逐渐增加，在50岁左右达到峰值，而在60岁之后迅速下降 [ 1 ]，至今未发现报道白质体积上年龄和性别之间的相互作用 [ 10 ]，但是Pfefferbaum A等人 [ 15 ] 发现衰老时白质体积男性比女性下降的幅度更大，而其他研究报告了白质老化的性别差异性，相同的37对大脑大小相配对情况下，女性的胼胝体体积明显增大 [ 16 ]。令人值得注意的是，性别及年龄相关的WM完整性丧失及体积的差异是脑白质老化的区域，老年人具有雌激素受体1等位基因的女性表现出明显较小的WM病变，提示雌激素对年龄相关的WM损伤具有保护作用 [ 17 ]，这对解释颅脑体积在性别差异中提供了参考价值。 对于白质与年龄的二次拟合趋势，Farokhian [ 13 ] 等人解释可能是由于白质在正常衰老过程中不断成熟所致，而这种变化差异性可能与白质发育及老化过程中各部分的不同步所致 [ 1 ]，在衰老过程中双侧额叶和双侧颞叶是最早出现的脑白质体积下降的脑区，而枕叶是最后一个显示白质变化的大脑区域，在发育过程中额叶髓鞘形成出现最迟，而枕叶则最早出现。白质老化符合“先进后出”的假说，即先成熟的脑区最后老化，在额叶，髓鞘较薄，修复机制效率较低，少突胶质细胞易受到代谢损伤，尤其是铁介导的损伤。因此双侧额叶白质是在老化过程中受损程度最大的脑区，即与年龄的相关性最强，并且易引起髓磷脂及铁丢失 [ 18 ]。而基于动物病理的研究发现，与年龄相关的脑白质结构改变主要是脑实质细胞减少以及伴随纤维的损失，而与轴突损失关系不大，而神经纤维的减少则常常导致认知功能减退。 有研究报告白质改变与精神性疾病的关系紧密相关。例如在DTI研究中，发现到精神分裂症患者在由于年龄相关的白质和纤维束FA值显著减低，并发现相关纤维有加速老化及异常发育的神经病理模式 [ 19 ]。而在抑郁病研究中发现抑郁症与白质显示额叶边缘回路的白质改变有关，涉及丘脑后辐射等多个脑区域，同时进一步利用抑郁症的实际分类定义以及临床表型变异性解释相应白质完整性改变 [ 20 ]。老年性白质改变与精神疾病易感性的关系在以后的研究中值得探索，建立健康脑白质体积衰老变化则有助于理解这类疾病变化机制。 2.4. 灰质体积变化 众多研究发现男性绝对体积较大，女性相对灰质体积较大在儿童 [ 21 ] 和成人 [ 22 ]，而在扫描时调整年龄和TBV时，并未发现显著的性别差异 [ 10 ]。而Lehtola等人 [ 5 ] 并不认可性别差异性的存在。 在当前的研究中，脑灰质在发育至儿童阶段成熟。体积达到最大化，之后则随年龄减低，随着年龄增长，灰质总体积呈线性下降 [ 22 ]，各皮层区域灰质体积呈显著负相关，而老化时序性同样支持“先进后出”的假说，最易受损的是双侧额叶，而枕叶灰质体积很少见体积变化；有研究证明与年轻人相比，老年人额叶、岛叶和扣带回皮质的灰质体积普遍减少 [ 13 ]。早期灰质体积减低可能与白质微结构及皮质的连接区域有关 [ 23 ]，可能反映了树突结构、白质结构和突触的许多脑组织成熟过程，这些区域随年龄增长继发引起灰质体积相对减少，这种相对萎缩通常并非涉及到神经细胞本身。而老龄性灰质减少被认为是神经元萎缩，现阶段研究共识可能是细胞缩小和树突结构减少有关而很少涉及神经元数量的减少 [ 24 ]。此外在衰老速率方面，在进行全脑体积的调整后，男性灰质体积与年龄负相关更为明显，而女性灰质体积的负年龄依赖性较弱 [ 6 ]。 2.5. 皮层下灰质体积变化 皮层下灰质结构包括双侧丘脑、豆状核、海马、杏仁体及尾状核。既往研究中认为丘脑及海马体积变化符合负二次曲线模型 [ 4 ] [ 10 ] [ 25 ]，在20岁~80岁之间，在20~30之前与年龄相关的体积趋势升高，在20~30岁体积变化区域平稳，之后下降；而在60岁以后发现两者体积下降速率男性中减少得更快 [ 4 ] [ 26 ]，而这可能与性激素浓度变化关系紧密有关；有研究报告丘脑体积的减少与睡眠中的癫痫持续状态密切相关 [ 27 ]。有关文献报道了海马局部体积的性别相关差异，观察到与性别有关海马体积差异，这些差异是右侧海马，左右海马头部 [ 28 ]。而众多文献对于海马研究主要集中在认知及记忆功能，而在整个衰老过程中与海马亚区体积差异会影响情节记忆能力 [ 29 ]，主要参与亚区主要有在海马CA2/3区 [ 30 ] [ 31 ]，Jiang L [ 30 ] 发现一定的教育程度在男性中有助于改善该体积损失，从而延缓衰老，改善认知记忆；此外海马体积异常损失还表现在一些精神性疾病中，如海马萎缩在AD中的最重要指标及海马硬化痫性发作 [ 32 ] 的病理机制中均有重要作用。 豆状核、杏仁核及尾状核在既往研究中发现其体积随年龄而减少或轻微变化 [ 4 ] [ 6 ] [ 10 ] [ 33 ]，而在尚未发现显著年龄与性别的交互作用。但是发现这些皮层下灰质结构均与某些临床病理变化有关，例如苍白球的受损已在缺血，酒精 [ 34 ] 和鸦片滥用中报道过，继而引起各种认知和运动问题。而在病理情况下苍白球的损伤则引起基底神经节通路功能障碍如帕金森疾病及亨廷顿氏病 [ 35 ] [ 36 ] 等；杏仁核通常被认为与情感评估有关，杏仁核在抑郁症的病因中起着关键作用，有研究发现抑郁症患者疾病表现为灰质体积明显减少杏仁核 [ 37 ]，并且抑郁症严重程度始终与杏仁核体积呈负相关，导致抑郁症状恶化 [ 38 ]，此外恐惧及威胁情绪亦会引起其体积减少 [ 39 ] [ 40 ]。尾状核在行为执行过程中有着重要意义，包括基于对行动结果的评估及通过调节奖励注意关注来参与决策，并且调节注意力来调节场景转化，例如尾状核的不对称性可能是注意缺陷多动障碍患者的标志 [ 41 ]。