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user: 3. 中医专方临床与基础研究 中医临床专方在EMT痛经的临床研究有改善血液黏度及流动、调节血液激素分泌、抑制异位内膜血管生成、降低炎症因子及前列腺素水平、改变异位内膜组织形态及基因表达促使细胞凋亡等方面 [ 7 ] [ 8 ] 。 3.1. 血液流变学研究 EMT患者的血液有浓度高、黏稠、凝聚等特点，故其病机核心在“血瘀”。中药透过降低患者的全身血液黏度，免除因为局部器官组织粘连、缺血缺氧、血液循环不佳等情况，缓解子宫动脉痉挛状态，而舒缓患者疼痛感。詹瑾等 [ 9 ] 以加味没竭片治疗60例EMT痛经患者并观察其临床疗效，治疗组总有效率为95%，痛经程度评分大幅降低(P < 0.05)；中医证候评分总有效率95%；CA125水平明显降低(P < 0.05)。加味没竭片为国医大师朱南孙教授专治痛经经验方，以失笑散为君，配通瘀煎、血竭散加减化裁而成，治以行气活血，化瘀散膜，理气止痛。方中生蒲黄、龙血竭，破气行滞，活血化瘀共为君药；乳香辛温香窜，没药散瘀活血，调气活血定痛；三棱、莪术破血行气，消积止痛，共为臣药；土鳖虫、地龙走窜破瘀血为佐；赤芍清热凉血活血为使。实验研究证明 [ 10 ] ，方中相关中药可使血管扩张、增加血流量，促进瘀血消散，并能降低血黏度，改善子宫的血液循环及调节前列腺素消炎止痛。 妇痛宁颗粒经临床观察 [ 11 ] 308例，总有效率达91.6%。妇痛宁由丹参、三棱、莪术、鳖甲、海藻、薏苡仁、皂角刺等配伍而成，能活血化瘀、软坚散结。实验室结果显示EMT患者治疗后的血液流变、甲皱微循环及血清前列腺素的异常情况有明显改善。动物实验亦表明“妇痛宁颗粒”可令EMT病灶生长受到明显抑制，令异位内膜萎缩。另外妇痛宁颗粒可以作用EMT神经–内分泌–免疫系统，进行整体调节。刘双萍等 [ 12 ] 以少腹逐瘀汤合药组方治疗29例EMT痛经患者，并观察3个月治疗后疗效。结果为治疗组总有效率93.1%，与照组治愈率55.17%，止痛能力明显较优(P < 0.05)。研究由少腹逐瘀汤基础上加入紫石英(先煎) 20 g、三棱9 g、莪术15 g、土鳖虫10 g等破血行气、活血化瘀之品，共奏活血化瘀散寒止痛之功。研究举为例，药理研究证明土鳖虫可抗凝血，溶解静脉血栓，血小板聚集降低继而止痛；紫石英可保持血管壁弹性使血液畅通止痛。柴华等 [ 13 ] 以膈下逐瘀汤加减治疗气滞血瘀型子宫内膜异位症痛经37例，治疗组总有效率89.19%，治疗后血清CA125、血浆黏度，和血沉较治疗前明显降低(P < 0.01或P < 0.05)；相关水平均明显低于对照组(口服益母草颗粒)。 3.2. 内分泌调节研究 EMT痛经受周期性激素分泌影响密切，而中药可以调节患者体内催乳素(PRL)、孕激素(P)和雌激素(E2)等激素水平，作用性腺轴的下丘脑–垂体–卵巢及异位子宫内膜，双向调节性激素水平，促使异位内膜变性、萎缩并止痛。国医大师夏桂成倡导补肾调周法为顺应妇女月经周期的演变规律调整月经，而主张治疗结合月经各期的生理病理特点，分行经期、经后期、经间期、经前期各有不同则重 [ 14 ] [ 15 ] 。孙萃等 [ 16 ] 宗夏桂成之法，以补肾序贯结合活血化瘀方治疗EMT痛经患者50例，月经期间予活血化瘀方，药物组成包括炒当归10 g、益母草15 g、泽兰10 g、赤芍10 g、川牛膝10 g、五灵脂10 g、制香附10 g、生山楂10 g、延胡索10 g、茯苓10 g；月经结束至月经第15天，或排卵前予滋阴方合活血化瘀方有白芍10 g、枸杞子10 g、黄精10 g、山茱萸10 g、山药15 g、生地黄15 g、菟丝子10 g、五灵脂10 g、鬼箭羽10 g等加减；排卵期后予补阳方合活血化瘀方，药物有炒当归10 g、巴戟天10 g、淫羊藿10 g、仙茅10 g、角片10 g等加减，结果显示总有效率为96%，痛经程度及兼症评分均有改善，血清CA125、PGF2α、催产素(OT) (含量均较治疗前明显下降(P < 0.05)。补肾序贯中药应具有免疫调控机制，能够改善痛经患者内分泌环境，减少异位内膜的黏附及侵袭。 杨慧君 [ 17 ] 等以孕三烯酮基础加上藏红花加温胆汤治疗EMT37例，结果显示雌二醇(estradiol， E2)、孕酮(progesterone， P)及黄体生成素(luteotropic hormone， LH)水平降低，MMP-9及TIMP-1水平升高，MMP-9/TIMP-1及CA125水平降低，盆腔包块最大径线减少，痛经、盆腔痛及性交痛VAS评分降低(P < 0.01)。该研究还显示局部高浓度雌激素抑制，延阻逆流入盆、腹腔的内膜细胞易侵袭，形成新生血管，再分裂增殖，最终形成病灶盆腔包块、发生痛经及盆腔痛。车玲玲等 [ 18 ] 以参皂九味汤联合西药治疗EMT50例，痛经评分，囊肿体积，雌二醇(E2)、孕酮(P)、卵泡生成激素(FSH)、人附睪分泌蛋白4 (HE4)、EMAb和CA125水平均较治疗前明显降低。参皂九味汤由生化汤化裁而来，组方药物包括党参12 g，生蒲黄15 g (包煎)，炮姜3 g，败酱草9 g，益母草9 g，续断12 g，皂角刺9 g，怀牛膝9 g，香附9 g疏肝解郁、镇痛化瘀散结。 EMT由于卵巢颗粒细胞在激素合成过程中存在缺陷，影响卵巢的成熟和发育，导致卵泡发育过程异常，黄体功能不健全，未破裂卵泡黄素化综合征(luteinized unruptured follicle syndrome， LUFS)和高泌乳素血症等，进而引起一系列内分泌变化。目前多数学者认为，对于中、中度EMT患者，引起不孕的主要机理可能是盆腹腔组织脏器的黏连，或梗阻引起的解剖结构异常，但对于轻度EMT，更重要的影响可能是免疫功能异常和内分泌紊乱。 3.3. 血管生成抑制研究 异位内膜产生会伴随周围血管生成，形成内膜细胞增殖病位。血管内皮生长因子(VEGF)是重要血管生成因子，EMT患者体内血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor， VEGF)具有重要诊断意义。肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor alpha， TNF-α)可诱导炎症因子释放，引起异位细胞增殖、促使病灶内膜的血管生长、盆腔粘连等 [ 19 ] 。刘晞等 [ 20 ] 以丹莪妇康煎膏予87例EMT患者，并观察临床总有效率为93.10%，在痛经程度评分、主观量表及TNF-α、CA125和IL-6水平皆有明显改善。丹莪妇康煎膏的疗效评分及指标明显优于对照组(单纯米非司酮) (P < 0.05)。丹莪妇康煎膏是由紫丹参、莪术、竹叶、柴胡、三七、赤芍、当归、三棱、香附、延胡索、甘草组方。方中丹参、莪术和三棱可活血化瘀，而赤芍更养血调经，延胡索行气化瘀，三七可抗炎、抑制血栓。全方可消退异位内膜、减少粘连、调节机体免疫功能。 刘颖等 [ 21 ] 以消症止痛汤合孕三烯(中药组)，与孕三烯酮(对照组)治疗气滞血瘀型EM76例。中药组总有效率治疗组为92.11%；两组血清TNF-α、IL-6水平降低(P < 0.01)；而治疗组水平均低于对照组(P < 0.01)。研究显示消症止痛汤较单纯激素治疗有效。消症止痛汤以木香、丁香各15 g，三棱、莪术各12 g，枳壳、青皮、川楝子、茴香、桂枝、茯苓、牡丹皮、桃仁、赤芍各10 g组成，此方由《重订严氏济生方》香棱丸合《金匮要略》桂枝茯苓丸化裁而成，以行气活血、祛瘀止痛。杜文霞等 [ 22 ] 以消症饮加孕三烯酮治疗子宫内膜异位症(EMT)疼痛55例，以散结镇痛胶囊加孕三烯酮作对照组。结果显示，观察组痛经相关评分均显着低于对照组(P < 0.01)；观察组CA125和CA199水平明显低于对照组(P < 0.05)；观察组血清MMP-3、MMP-9、VEGF及TNF-α水平明显低于对照组(P < 0.05，P < 0.01)；治疗后观察组生存质量量表评分显着低于对照组(P < 0.01)；观察组临床疗效总有效率高于对照组(P < 0.05)。消症饮抑制VEGF，TNF-α表达，抑制新生血管的形成，从而抑制异位病灶的继续生长和发展，使异位内膜因为没有血液的供应而逐渐萎缩。近年来对EMT发病机制的研究表明，异位病灶的发生与发展必须有新生血管的建立才能得以维持。血管紧张素也被认为是促进生理性及病理性血管生成的重要因子，主要通过与AT1、AT2结合，发挥生理作用，但血管紧张素对EMT型痛经影响尚未见报到。 3.4. 免疫炎症因子研究 EMT痛经患者体内免疫因子数量异常，主要表现有血清中白细胞介素(IL6、IL-8及IL-10)、NK细胞等比例失衡。因为促炎症因子水平上升，诱导局部发生非细菌性炎症，并增加异位内膜黏附力，种植、黏附增殖及维持等参与，促进盆腔粘连、纤维化形成 [ 23 ] [ 24 ] 。龚文綪等 [ 25 ] 以活血内异方颗粒剂治疗30例EMT痛经，并以氧孕烯炔雌醇片作对照，观察并比对两者临床疗效及对IL-6和PGF2a的影响。结果显示，治疗后只有活血内异方组IL-6和PGF2a水平均显着降低(P < 0.05)。活血内异方(由葛根30ｇ，黄芪、党参各15 g，三棱、莪术、延胡索各10 g，甘草6 g，血竭、水蛭、三七、蒲黄、五灵脂各5 g组成)可参与降低炎性因子释放，而减少子宫强烈收缩，阻止因局部缺血缺氧，而出现炎性反应，组织坏死等导致的痛经。 李佶等 [ 26 ] 以内异1+号(党参15 g、黄芪15 g、大黄1 g、鳖甲3 g等)治疗EMT患者30例，进行临床观察。中药组患者外周血清NK细胞活性升高(P < 0.01)，CD4降低(P < 0.01)，CD8 升高(P < 0.01)，CD4/CD8 比值下降(P < 0.01)，临床总有效率为90%。中医治则方面则以扶正祛邪为本，治以益气活血、化瘀通腑。另外，动物实验结果显示，内异1 +号能明显缩小大鼠异位病灶，令内膜腺体萎缩，并使增加其NK细胞活性；而对其肝功能、器官组织如卵巢、在位内膜、心脏、肝脏和肾脏无影响；对照组使用Tamoxifen对大鼠的肝功能有明显的损害。中药可以调整患者T淋巴细胞功能紊乱，增加NK细胞活性，以改善相关细胞因子分泌异常。 3.5. 前列腺素研究 异位子宫内膜会增加体内前列腺素(PG)合成，主要有前列腺素E2 (PGE2)、前列腺素F2α (PGF2α)、血栓素2a (TXA2a)及代谢产物血栓素B2 (TXB2)和6酮前列腺素F1α (6-Keto-PGF1α)等。以PGF2α为例，它可以使血管、输卵管平滑肌强烈收缩，发生痉挛，并诱发局部炎症，导致痛经。中药以降低血清PG水平，缓解相关的痉挛和收缩，改善盆腔血液循环，缓轻疼痛 [ 27 ] 。许明会等 [ 28 ] 以消症方为42例EMT患者进行治疗，结果显示消症方能改善EMT患者痛经VSA评分及B&B多维量表评；明显降低血清PGF2a、PGE2。消症方由三棱丸、少腹逐瘀汤与二仙汤加减而成，治以活血化瘀，消症散结，其止痛与抑制前列素生成、抗炎镇痛有关，并可以改善全血黏度、血浆黏度、纤维蛋白原等血液流变指标。 蔡氏妇科的“周期疗法”重视“急则治其标，缓则治其本”。经行期间以控制症状、减轻痛楚为要，治宜化瘀定痛；经净后则消除病灶，缩小症瘕，治宜化瘀散结。而基本治疗大法为“活血化瘀消症”，配合患者禀赋差异、受邪性质、病机转归、症状特点进行辨证施治 [ 29 ] 。付金荣等 [ 30 ] 临床观察74例EMT合并痛经患者，蔡氏EMT方治疗组40例，总有效率为92.5%；患者月经周期完结后开始服内异Ⅲ方(云茯苓、桂枝、皂角刺、石见穿、莪术、水蛭等)。月经来临前3日改服内异I方(当归、川芎、丹参、川牛膝、制香附、赤芍、五灵脂等)直至月经结束。若伴月经过多的患者则改服内异II方(当归、生地、丹参、白芍、香附、生蒲黄、花蕊石、熟军炭等)治疗。随症加减：腹痛胀甚者，加乳香；痛甚呕吐者，加淡吴萸；痛甚畏冷肢清者，加桂枝；口干者，加天花粉；便秘者，加生大黄；大便溏薄者，加炮姜炭。临床结果显示内异系列方在改善中医证候方面疗效优于西药对照组，且能显着降低PGF1α、TXB2的水平(P < 0.05)，使协调前列腺素比例，缓解痉挛的子宫动脉，协调舒缩功能缓解痛经。医学研究证明原发痛经患者的子宫内膜及月经血中的前列腺素F2α浓度，平均比正常人明显增高。前列腺素F2α能使子宫肌肉收缩的频率与幅度增加，故过多的前列腺素F2α会使子宫收缩作用过强，血管受挤压，子宫肌遂缺血缺氧，而引起疼痛。 3.6. 组织形态学与基因研究 中药参与异位细胞凋亡，可能是影响基因表达使异位结节萎缩。故间接改善EMT痛经情况。陈静等 [ 31 ] 以胡国华教授验方痛经宁给予气滞血瘀型EMT痛经患者，结果证明痛经宁能有效改EMT、痛经患者的临床症状、体征，降低血黏度、CA125水平，具有良好的镇痛作用。痛经宁是由朱氏验方“加味没竭汤”合“蒲丁藤酱汤”化裁而成，包括生蒲黄(包) 18 g，大红藤30 g，制乳香3 g，制没药3 g，田三七粉(冲服) 2 g，威灵仙18 g，柴胡9 g，延胡索9 g，刘寄奴9 g，胡芦巴18 g，以“通盛冲任、宣畅气机、分期论治、攻补兼施”为治疗思路。叶妮等基础研究证明，痛经宁可下调子宫内膜异位症大鼠在位及异位内膜中ICAM-1、MMP-9及VEGF及mRNA表达，控制EMT发展 [ 32 ] 。更可以通过上调PTEN蛋白及mRNA的表达而起效，可使异位内膜大鼠出现凋亡性病理改变，而不影响在位内膜的病理结构 [ 33 ] 。李晶晶 [ 34 ] 以罗氏EMT方治疗EMT痛经30例，罗氏组总有效率为86.68%，罗氏组疼痛性EMT治疗前后疼痛积分改善，有显着性差异(P < 0.05)。全国名老中医罗元恺针对EMT自拟效方，治以活血化瘀为主，兼行气止痛，软坚散结。在药理实验中，观察罗氏内异方对子宫内膜异位症大鼠Bcl-2、Bax表达及内膜组织形态的影响，结果显示罗氏EMT方可通过明显下调内膜细胞Bcl-2表达，又能上调Bax表达，加速内膜细胞的凋亡而治疗EMT [ 35 ] 。 研究中药治疗EMT的药理作用大多是多靶点、多方位的调节，在不同的环节上起着相互协调，相互促进的作用。但在实验研究方面，虽已能够复制动物模型，但复制EMT模型的成功率问题和实验性EMT模型与人类EMT之间存的差异问题等，均须持久深入地研究下去。 3.7. 其他 基质金属蛋白酶(MMPS)参与子宫内膜细胞异位种植，以促进内膜细胞异位黏附、降解细胞外基质，从而使内膜细胞穿透基底膜而种植。TIMP-1是MMP-9的特异性抑制因子，正常机体状态下，比例为1:1，EMT患者则表现比例失衡。桂玉然等 [ 36 ] 以益气化瘀方治疗保守性手术后复发EMT患者23例，治疗后血清CA125、MMP-9水平下降、TIMP-1水平上升、MMP-9/TIMP-1比值下降。 NGF (Nerve growth factor)作为介质因子参与调控外周性疼痛，高浓度的NGF可以增加异位内膜病灶神经纤维的植入。NGF亦促进患者PGE2和PGF2α释放而刺激子宫收缩，降低子宫血流量，造成子宫缺氧、缺血，诱发痛经；还可激活并介导外周敏感神经元兴奋，诱导神经肽P物质表达，降低钙素相关蛋白分泌，增加子宫内膜雌激素分泌，引起患者子宫收缩产生疼痛。王晓彤等 [ 37 ] 自拟温经消痛饮联合达那唑治疗寒凝血瘀证子宫内膜异位症痛经，疼痛评分，血清中NGF、ICAM-1、PGF2α、PG E2水平较治疗前及对照组显着降低(P < 0.05)；减少神经因子分泌，缓解平滑肌痉挛以发挥镇痛作用，患者子宫体积较对照组显着减小(P < 0.05)，促进子宫体的恢复。 COX2是催化花生四烯酸转化为PGE2的诱导酶，具有刺激细胞增殖、抑制凋亡、参与细胞侵袭、远处转移和促进血管生成的作用。裸鼠研究表 [ 38 ] 明伴有盆腔痛症状的EMT患者异位病灶COX2、PGE2表达水平明显升。中、高剂量化瘀散结中药妇痛宁治疗后EMT模型病灶中VEGF表达和MVD减少，且COX2、PGE2和VEGF mRNA表达降低，提示妇痛宁可降低异位病灶血管生成能力，使之血液供应减少。 另外有大鼠模型实验表明 [ 39 ] ，血清缓激肽(BK)及PGF2α在EMT痛经的产生中发挥重要作用。BK是一种炎症介质，通过与缓激肽受体结合而发挥作用。BK参与平滑肌收缩、腺体分泌、引发炎症反应，还增敏感觉神经元，在痛觉产生过程中发挥重要作用。实验以补肾温阳化瘀方(炮附片6 g、肉桂、川芎、川牛膝各10 g、延胡索15 g等)，可下调大鼠激肽B1受体(BKB1R)蛋白及BKB1R mRNA的表达，减少BK与其受体结合，阻断BK介导的炎性反应从而止痛。气血是支持生命活动的基本物质，而经络则是人体内用以运行气血、联系脏腑肢体以至全身不同部位的重要通道，假若外邪侵袭人体，就会阻碍经络，以致气血运行不畅，造成“不通则痛”、“不荣则痛”，“不通”和“不荣”的疼痛既会互为因果，亦可同时并存，造成虚实夹杂、缠绵难愈的痛症。