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user: 3. 降脂药物的研究进展 血脂异常是动脉粥样硬化、冠心病等心血管疾病的重要危险因素，调脂药物治疗的主要目标是降低血浆低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋白。胆固醇转运蛋白(NPC1L1)，胆固醇酰基转移酶(ACAT)，微粒体三酰甘油转运蛋白(MTP)，单酰基甘油酰基转移酶(MAGT)，二酰基甘油酰基转移酶(DAGT)，过氧化物酶体增生激活型受体(PPAR)，法尼醇x受体(FxR)，前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)等是参与血脂代谢的重要蛋白，也是调脂药物作用相关的靶点，在调脂药物的开发和临床用药选择上具有重要参考价值 [ 46 ] [ 47 ]。近年来，中药在调节血脂血压方面也发挥了重要作用 [ 48 ] [ 49 ] [ 50 ]。 3.1. 胆固醇转运蛋白 胆固醇转运蛋白(NPC1L1)是近年来人们研究高脂血症的重点内容，该蛋白已被证实在胆固醇的肠道吸收和胆汁分泌中发挥了关键作用。NPC1L1调节体内胆固醇的生物合成，是维持生物体胆固醇动态平衡的重要因素，同时也是新型降脂药物依泽替米贝的作用靶点。依泽替米贝通过与NPC1L1结合，抑制NPC1L1的转运功能而降低血脂 [ 51 ]。 3.2. 羟甲基戊二酰辅酶A还原酶 羟甲基戊二酰辅A(3-hydroxy-3-methylglutary coenzyme A， HMG-CoA)还原酶抑制剂，是一类有希望的血脂调节药物。HMG-CoA还原酶催化HMG-CoA生成二羟甲基戊酸(MVA)，是合成胆固醇的关键一步，所以HMG-CoA还原酶是催化胆固醇合成的限速酶。由于其作用机制新颖，疗效显著，毒副作用小，耐受性好，被认为是防治心血管病的一个突破性进展。目前在美、日、中等国临床广泛应用的就有洛伐汀(Lovastatin)、辛伐他汀(Simvastatin)、普伐他汀(Pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿伐他汀(atovastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)等药物 [ 52 ]。 3.3. 胆汁酸受体(FXR) 法尼酯衍生物X受体(FXR)是一种胆汁酸受体，在肝和肠中高表达并且在胆汁酸代谢和胆固醇代谢中发挥重要作用。鹅去氧胆酸和其它胆汁酸是FXR天然配体。FXR在调节肝脏甘油三酯水平方面也很重要，有望成为降低胆固醇，治疗某些心血管病及肝脏疾病的治疗靶点 [ 53 ] [ 54 ] [ 55 ]。FXR部分激动剂有咖啡豆(Cafestol) [ 56 ] 、鹅去氧胆酸(Chenodeoxycholic acid)、胆甾酸(Obeticholic acid)、非那明(Fexaramine)。FXR激动剂可作为非酒精性脂肪肝病的治疗药物 [ 57 ]。 3.4. 脂肪酸合成酶 脂肪酸合成酶(fatty acid synthase， FAS)是催化脂肪酸合成的并起重要作用的限速酶，肥胖就是由于它过度的表达，导致了生物体内脂肪的沉积。然而当脂肪酸合成酶的活力较低时，脂肪酸不能及时的催化生产，而是在逐渐在细胞内堆积，通过对下丘脑进行作用，从而来控制食物的摄入量。可见要达到降低食欲的目的，可以通过抑制FAS的活性来减少脂肪的合成，人体脂肪组织脂肪酸合成酶基因的表达与肥胖和2型糖尿病有关。哺乳动物FAS是一种很有前途的药物靶标：它可以通过抑制与FAS功能相关的化合物来使动物减轻体重，具有研究多种疾病的潜在价值 [ 58 ] [ 59 ] [ 60 ]。 FAS抑制剂的研究，对于抑制内源性脂肪酸的生物合成从而有效控制肥胖和癌症的发生、发展有着重要的意义，已发现FAS小分子抑制剂浅蓝菌素、C75能导致多种癌细胞的凋亡，但由于低效、毒性高、性能不稳定等因素限制了其临床应用，因此开发高效、低毒、性能稳定的FAS抑制剂成为当前该领域研究的热点，为肥胖和癌症提供新的有效治疗方法 [ 61 ]。 3.5. 前蛋白转化酶枯草溶菌酶 前蛋白转化酶枯草溶菌酶PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type9)通过与LDLR(肝细胞表面低密度脂蛋白受体)结合，降解LDLR，从而升高血液中LDL-C水平，阻断PCSK9与LDLR的结合，已经成为血脂异常一个新的治疗靶点。研究发现，PCSK9过多表达可引起广泛动脉粥样硬化，而PCSK9缺乏则可降低心血管疾病风险，因此认为PCSK9参与了动脉粥样硬化的过程。因此，抑制PCSK9浓度水平，成为降低动脉粥样硬化性心血管疾病的一个新靶点 [ 62 ] [ 63 ] [ 64 ]。 2007年，第一个PCSK9抑制剂诞生，后续出现不同途径的PCSK9抑制剂，主要包括：1) 抑制PCSK9的合成：反义寡核苷酸(antisense oligonucleotides， ASOs)、小分子干扰RNA (small interfering RNA， siRNA)；2) 抑制PCSK9与LDL-R结合：单克隆抗体、小分子多肽。目前已进入临床研究阶段的PCSK9抑制剂见表7 [ 65 ]。 Table 7 PCSK9 inhibitors in R& 药物名称 公司 类型 临床分期 Evolocumab (AMG-145) Amgen 单克隆抗体 III期 Alirocumab (REGN-727/SAR-236553) Regeneron/Sanofi 单克隆抗体 III期 Bococizumab (PF-04950615/RN-316) Pfizer/Rinat 单克隆抗体 III期 LY-3015014 Eli Lilly 单克隆抗体 III期 RG-7652 Roche/Genentech 单克隆抗体 II期 ALN-PCS Alnylam Pharmaceuticals 小分子干扰RNA I期 SPC-5001 Santaris 锁核酸 I期 表7. 研发阶段的PCSK9抑制剂 3.6. 角鲨烯合成酶 角鲨烯合成酶(squalene synthetase， SQS)是体内胆固醇合成、代谢途径中的一种重要酶，它能催化两分子法呢基二磷酸(FPP)经还原性二聚作用，产生中间体前角鲨烯二磷酸，在NADPH(还原型辅酶Ⅱ或还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)的还原作用下，前角鲨烯二磷酸生成角鲨烯，后者再经进一步合成生成胆固醇。抑制的SQS活性，就能减少角鲨烯的生成量，从而降低胆固醇的水平。SQS抑制剂不仅能降低血浆胆固醇水平，还可以降低血浆甘油三酯水平。所以，SQS抑制剂的研究也已成为降血脂药物研发的一个重要方向 [ 66 ]。 角鲨烯合成酶抑制剂分为Zaragozic Acid类、Viridiofungin类、Schizostatin、Bisabosqual类、CJ-15，183及相关化合物等(见图2) [ 66 ]。 图2. 几类角鲨烯合成酶抑制剂的分子结构 3.7. 过氧化物酶体增殖激活受体α 过氧化物酶体增殖激活受体PPAR (Peroxisome proliferators-actived receptor)受体主要有三个亚型，即α、β、δ。这三种亚型有不同的生物学作用。PPARα被激活后能降低血浆中低密度脂蛋白和甘油三酯水平，升高高密度脂蛋白水平；还能调节炎症反应，改善胰岛素的耐受性。PPARα激动剂的分类和PPARα激动剂的分子结构式，见表8、图3 [ 67 ]。 Table 8 PPARα Agonist classificatio 来源 结构类型 PPARα激动剂 研究阶段 天然型 内源性类 不饱和脂肪酸 临床前 天然提取类 反式的石竹烯(1) 临床前 梓苷(2) 临床前 乌索酸(3) II期临床 花青素(4) I期临床 法尼醇(5) 临床前 合成型 苯基并杂环类 化合物(6) 临床前 化合物(7) 临床前 化合物(8) 临床前 K-877(9) III期临床 酰脲类 GW9578(10) 临床前 GW7647(11) 临床前 KSM-01(12) 临床前 化合物(13) 临床前 酰胺类 KCL1998001079(14) 临床前 GW590735(15) II期临床 化合物16 临床前 化合物17 临床前 CP-900691(18) 临床前 苯基噁唑(噻唑)类 化合物19 临床前 NS-220(20) 临床前 KRP-105(21) 临床前 AVE8134(22) 临床前 其他类 LY518674(23) II期临床 紫檀茋磷酸酯(24) 临床前 化合物(25) 临床前 化合物(26) 临床前 化合物(27) 临床前 表8. PPARα激动剂分类 图3. PPARα激动剂的分子结构 3.8. 过氧化物酶体增殖激活受体γ 过氧化物酶体增殖激活受体γ(PPARγ)，目前，已知PPARγ在脂肪细胞生成、糖脂代谢以及炎症等多种生物学过程中发挥关键作用。PPARγ的激动剂可以改善机体的胰岛素抵抗，降低血糖水平，减少炎症的发生，因而被广泛应用于糖尿病、高血脂、动脉硬化、肥胖、癌症和氧化应激等疾病的临床治疗中。鉴于PPARγ在脂肪生成、肥胖症及其相关疾病中的重要作用，PPARγ基因一直是脂肪生物学和医学研究的热点 [ 68 ] [ 69 ]。 PPARα/γ双重激动剂可以改善胰岛素抵抗、调节体内糖代谢、脂代谢、调控脂肪细胞的分化，有望成为治疗2型糖尿病的新型药物。研究资料表明，副作用小且药效良好的PPARα/γ双重激动剂有：TZD18、Netoglitazone (MCC-555， RWJ-241947)、Naveglitazar (LY519818)、Chiglitazar (CS038) [ 70 ]。 3.9. 肝X受体 哺乳动物体内存在两种LXR(Liver X Receptor)亚型：LXRα和LXRβ，二者在DNA结合区和配体结合区约有80%的氨基酸同源。LXR是肝脏中丰富表达的一种核受体。天然LXR甾体类激动剂化合物1、化合物2，由于它们不会引起甘油三酯升高等相应副作用，因而有望成为预防和治疗动脉粥样硬化的潜在候选药物。合成型LXR激动剂化合物3、化合物4对LXRβ的选择性和亲和力较好。因为同时激活LXRα和LXRβ亚型容易形成脂肪肝，LXRβ选择性激动剂可避免此风险。因此，化合物3、化合物4是治疗动脉粥样硬化的潜在候选药物。此外，胆汁酸类胆固醇化合物5也是强效的LXR激动剂 [ 71 ]。LXR的主要作用机制是调节胆固醇的逆向转运及其排泄。而在胆固醇吸收、合成方面作用较弱或作用极微。LXR通过调节胆固醇外流、胆汁酸转化、脂肪酸合成及几种脂质转运蛋白从而维持脂质的动态平衡。LXR除调节脂质代谢外，还有调节糖的代谢、抗炎、抗免疫等方面的作用 [ 72 ] [ 73 ]。 1 2 3 4 5