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user: 2. 积雪草酸的药理作用 2.1. 护肤作用 自从1971年Chasseaud等 [ 4 ] 确定了积雪草酸本身具有治疗皮肤创伤的作用以后，积雪草提取物(主要含积雪草酸和积雪草皂苷)就一直用于治疗皮肤创伤与慢性溃疡，也用于治疗因结核病和麻风病而引起的皮肤变形。通常皮肤很容易直接暴露在紫外线(UVA)下，是对UVA最易感的器官。UVA损伤后会出 图1. 积雪草酸 现皮肤的早老现象，即光老化。UVA介导的信号转导途径最终导致光老化，其最重要的两个原因是氧自由基的过度产生和基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase， MMPs)的出现。用紫外线照射HaCaT角化细胞，可诱导氧化应激，增强MMP-2的表达，造成UVA介导的信号通路的改变。积雪草酸能够显著抑制紫外线诱导的氧自由基类产物的生成和脂质过氧化反应。用5微摩尔的积雪草酸处理后可以使UVA诱导的MMP-2的表达水平下降，并降低MMP-2蛋白的活性 [ 5 ] 。另外，UVA能够增加HaCaT细胞p53表达，这是UVA诱导的DNA损伤和细胞死亡的特点。积雪草酸预处理后也可显著抑制这一过程。因此，积雪草酸能有效抑制由UVA导致的皮肤损伤，预防UVA诱导的光老化。通过比较积雪草酸、积雪草苷、羟基积雪草酸对鼠伤口愈合的作用，发现积雪草酸是促进伤口愈合的最有效成分 [ 6 ] 。 2.2. 抑菌作用 研究发现，积雪草酸对白色念珠菌、克柔念珠菌、新生隐球菌、大肠杆菌、申克孢子丝菌、枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、志贺氏菌等微生物均具有很好的抑制作用 [ 7 ] 。 2.3. 抗抑郁作用 为了提高药物的生物利用度，李铁军等 [ 8 ] 合成了积雪草酸钠、铵等盐类衍生物，采用经典的小鼠悬尾及强迫游泳实验模型，发现积雪草酸、积雪草酸钠盐及羟基积雪草酸在30 mg/kg剂量下可明显缩短小鼠悬尾及强迫游泳的不动时间。此外，在拮抗由利血平引起的小鼠眼睑下垂的实验中，他们还发现积雪草酸钠盐、积雪草酸及羟基积雪草酸在60 mg/kg剂量下具有明显的拮抗作用，效果明显优于三环类上市药物多塞平，因此可以判断积雪草酸及其衍生物具有较强的抗抑郁活性。 2.4. 降糖作用 积雪草酸可显著地增加四氧嘧啶诱导的糖尿病小鼠的葡萄糖排出量，具体作用尚不明确，可能通过抑制糖元磷酸化酶的活性从而达到降血糖的效果 [ 9 ] 。积雪草酸可对抗链脲佐菌素引起的糖尿病大鼠心肌线粒体的细胞膜电位、超氧化物歧化酶(SOD)、ATP酶、过氧化氢酶(CAT)活性的下降，对糖尿病的并发症起到一定的缓解作用 [ 10 ] 。 2.5. 抗炎作用 据报道，积雪草酸可以显著抑制肿瘤坏死因子(TNF-α)引起的白细胞介素-8 (IL-8)的分泌量的增加，具有明显的抗炎效果 [ 11 ] 。积雪草酸可以显著抑制LPS引起的RAW264.7细胞的炎症反应，其机制是通过降低NO的量和TNF-α的分泌发挥作用 [ 12 ] 。由于积雪草酸具有良好的抗炎作用，在临床上已用于外科疾病的治疗和美容保健领域，如皮肤创伤、慢性溃疡、伤口迟缓愈合、外科手术损伤和蜂窝织炎及洗发生发等方面。 2.6. 对肝损伤的保护作用 积雪草酸可抑制大鼠肝星状细胞(HSC-T6)活化和转化，使alpha肌动蛋白(alpha-SMA)表达下降，从而抑制肝纤维化。积雪草酸保肝的作用机制是通过保护肝脏细胞线粒体和清除超氧阴离子和羟自由基。研究表明，积雪草酸能够抑制TGF-β诱导的大鼠肝星状细胞活化和转化 [ 13 ] 。积雪草酸上调Smad7 mRNA负反馈信号，通过Smad7阻止TGF-β诱导的大鼠肝星状细胞Ⅰ型胶原蛋白合成，从而达到抑制肝纤维化的效果。积雪草酸是一种能显著地抗肝纤维化的药物。其类似物对由半乳糖胺和四氯化碳诱导的肝细胞毒性具有较强的保护作用。鉴于目前三萜类化合物广泛的研究前景，并且积雪草酸在清除自由基、保护线粒体等方面的作用都强于齐墩果酸(OA)和熊果酸(UA)，积雪草酸具有被研发成为新型护肝药的前景。 2.7. 改善认知作用 历史上早有将积雪草提取物用作补脑用品的记载。许多研究证实了积雪草酸及其类似物具有抗抑郁的作用。在筛选具有抗抑郁作用的天然活性成分过程中，研究人员发现积雪草的化学成分中除挥发油和极性较大的苷类成分外，非挥发性脂溶性部分也具有很强的抗抑郁作用，对该部分进行分离，发现活性部位是积雪草总苷元，进一步分离得到积雪草酸和羟基积雪草酸，均显示较强抗抑郁作用。 阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease， AD)是一种大家较为熟悉的神经退行性疾病，已经严重影响人们的日常生活。目前，对AD的研究成为热点。通常在AD病人的脑内可以观察到β-粥样蛋白(amyloid-beta peptide， A β peptide)的沉积。A β蛋白的聚集与氧化应激、线粒体损伤等多种因素相关。通过研究积雪草酸及其类似物对抗A β诱导的神经毒性的作用，发现积雪草酸能够增强认知，并通过增强细胞的抗氧化作用而达到神经保护的目的 [ 14 ] 。积雪草酸对A β诱导的细胞凋亡具有很强的保护作用，在阻断A β诱导的细胞凋亡时仍能保持海马回的生理功能。 2.8. 保护心脑血管 心脑血管疾病是心血管疾病和脑血管疾病的统称，泛指由于高脂血症、血液粘稠、动脉粥样硬化、高血压等所导致的心脏、大脑及全身组织发生缺血性或出血性的疾病，包括冠心病、心绞痛、心肌梗塞、脑梗塞、脑痴呆、脑出血等。积雪草酸及其衍生物具有显著的抗心肌梗死活性，对于防治冠心病、心绞痛、心肌梗死和脑血栓形成、脑栓塞等心脑血管疾病均有特效 [ 15 ] 。 2.9. 抗肿瘤作用 目前国内外研究表明积雪草酸对结肠癌细胞、肝癌细胞、乳腺癌细胞、黑色素瘤细胞、人神经母细胞瘤细胞、血液病肿瘤等具有显著的抑制作用。 1) 诱导肿瘤细胞凋亡作用：Hsu等 [ 16 ] 发现积雪草酸可诱导人乳腺癌细胞MCF-7和MDA-MB-231的凋亡，其作用机制是通过激活有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPKs)p38信号传导通路而诱导细胞凋亡。 Park等 [ 17 ] 发现积雪草酸可诱导人黑素瘤细胞SK-MEL-2的凋亡，其作用机制为通过增加细胞内活性氧(ROS)，提高Bax的表达而改变Bax/Bc1-2的比例，进而激活caspase-3等途径而诱导细胞凋亡。黄云虹等 [ 18 ] 发现积雪草酸皂苷与长春新碱合用对人口腔鳞癌细胞敏感株KB及耐药株KBv200、人乳腺癌细胞敏感株MCF-7和耐药株MCF-7/ADM均有显著的协同作用，合并用药组KB细胞凋亡率、Bc1-2蛋白磷酸化水平明显高于长春新碱单用组，且仅有合用组检测到活化后的caspase-3蛋白。 2) 增加细胞内钙离子水平：AA在增加细胞内钙离子水平的过程可被胞内钙离子释放阻滞剂(如TMB-8和dantrolene)抑制，而胞外钙离子螯合剂(如EGTA)对该过程没有抑制作用，说明在AA诱导的HepG2细胞凋亡主要与内源性钙离子的释放相关 [ 19 ] 。 3) 提高细胞内p53蛋白的表达：AA可明显提高细胞内p53蛋白的表达，这一过程可被内源性钙离子释放阻滞剂(如BAPTA/AM和胞内钙离子螯合剂TMB-8和dantrolene)抑制。与AA对野生型HepG2细胞的作用相比，AA对于p53缺陷型的Hep3B细胞的作用并不明显，推测AA诱导的细胞凋亡过程与p53蛋白相关，并且内源性钙离子的释放在p53蛋白表达的上游；p53蛋白是调控细胞周期的最重要的抗癌蛋白之一，提高癌细胞内p53蛋白的表达，可诱导肝癌细胞的凋亡。AA可以通过诱导胞内钙离子释放，促进p53表达增加，最终导致HepG2细胞凋亡 [ 20 ] 。