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user: 5. 讨论 在过去的几十年里，围产期医学的进步对极早产儿的预后有了极大的改善，其中胎龄 < 32周的早产儿存活率的增加最为显著 [ 9 ]。在新生儿重症监护室中，肺部的疾病是早产儿最常见的问题。RDS和BPD是早产儿的主要肺部并发症。有研究人员认为，维生素D在间充质细胞和肺泡II型上皮细胞之间的相互作用中发挥作用，并参与胎儿肺的成熟，肺泡II型上皮细胞表达维生素D受体(vitamin D receptor， VDR)，参与肺的表面活性物质(pulmonary surfactant， PS)的合成和分泌等 [ 10 ]。早产儿出生后很大一部分维生素D缺乏，本研究结果显示，极早产儿刚出生时的维生素D缺乏率为92.86%，并发现维生素D缺乏导致早期肺部疾病风险增加。 5.1. 维生素D缺乏与极早产儿肺部并发症 维生素D与RDS：我们的研究显示，维生素D缺乏与RDS发生率密切相关，这与既往相关研究一致。Adham等人 [ 11 ] 对胎龄为34周的65例早产儿(40例RDS和25例无RDS)生后24 h内的血清25-(OH)D进行测定，并进行比较。结果显示：RDS组新生儿的平均血清25-(OH)D水平明显低于对照组(10.6 ng/dl vs 13.9 ng/dl， P = 0.028)。Logistic回归分析显示，生后24 h内血清25-(OH)D水平低是RDS的独立危险因素。另外，Xuefei Zhang等人 [ 12 ] 在2020年对93名极早产儿(胎龄 < 32周)研究维生素D水平与肺部疾病的关系，研究显示：三组极早产儿RDS发生率差异有统计学意义(43.6% VS 35.9% VS 20.5%， p = 0.029)，严重缺乏组RDS发生率最高。 维生素D代谢的活性形式是1，25-二羟维生素D3 (1，25-Dihydroxyvitamin D3， 1，25-(OH) 2 D3)，其促进肺泡II型上皮细胞合成、分化，并促进成纤维细胞的分化 [ 13 ]。VDR介导了1，25-(OH) 2 D3的生物活性。目前报道的已知的，有3000多个基因含有维生素D反应元件，其中大部分与肺的分化、发育有关 [ 14 ]。Ustun等人 [ 15 ] 报道VDR-TaqI-CT基因型和CC基因型与呼吸窘迫综合征的风险增加有关。Zosky [ 16 ] 等人和Mandel [ 17 ] 等人都报道了维生素D的缺乏与啮齿类动物出生时的肺发育和成熟有关。 维生素D与早期肺动脉高压：出生后肺循环血流动力学发生改变，出生后数小时内肺血流量增加10倍，肺动脉压力从全身水平下降至全身血压的50%以下 [ 18 ]。早产儿由于肺泡、肺血管等发育不成熟，各种原因导致胎儿–新生儿循环转换延迟，容易造成肺动脉高压。有关维生素D与早产儿早期肺高压的临床研究未见报道。有动物实验研究显示：孕鼠注射内毒素后，致使生后幼鼠肺血管生长受损，出生时增加了肺动脉高压的风险，而通过产前补充维生素D，可降低肺动脉高压的风险 [ 17 ]。产前内毒素可通过下调肺部VDR，干扰肺的维生素D的代谢，影响肺血管形成，致生后肺发育受损。我们的研究显示，三组之间的生后早期肺动脉高压比较无统计学意义(P > 0.05)，目前关于维生素D水平对早期肺动脉压力的影响的临床研究尚少，需要更多、更大的研究进一步论证维生素D与早期肺动脉压力之间的关系。 维生素D与BPD：早产儿肺发育包括五个阶段：胚胎期(4~7周)；假腺管期(7~17周)；小管期(17~26周)；囊形期(27~36周)和肺泡期(36周~2岁) [ 19 ]。早产儿由于肺发育不成熟，产前或生后各种不利因素引起的炎症反应导致肺损伤，肺泡发育延迟，肺间质纤维化，长期赖氧，长期依赖呼吸机，延长住院时间。BPD发病机制复杂，常常是多种因素共同介导肺损伤。动物模型研究发现，相较于维生素D充足的小鼠，宫内维生素D水平越低的小鼠，2周龄时的肺的容量越小、气道的阻力越高 [ 16 ]。另外一项测定幼鼠血清25-(OH)D水平和肺功能的研究，结果发现，孕期鼠补充维生素D不仅促进肺成熟，还能改变气道的收缩功能，从而降低新出生幼鼠的气道对乙酰胆碱的敏感性 [ 20 ]。动物实验及临床相关研究维生素D与BPD的相互关联性尚不一致。1，25-二羟维生素D [1，25-Dihydroxyvitamin D， 1，25-(OH) 2 D]可通过促进肺发育、降低气道敏感性及抑制炎症因子活化等多个途径降低BPD发生 [ 21 ]。在欧洲，胎龄 < 30周早产儿的BPD患病率在30%以上 [ 22 ]。Yang Yang等人 [ 23 ] 研究发现，出生胎龄 ≤ 30周的BPD与非BPD组的维生素D水平分别为：33.20 ± 16.51 vs.39.21 ± 16.65 nmol/l，差别有显著意义(P < 0.05)。另外，Cetinkaya等人 [ 24 ] 报道，通过单变量分析，土耳其出生的100名早产儿(胎龄 < 32周)队列中，较低的脐血25-(OH)D水平与BPD相关。然而，多元回归分析没有显示脐血25-(OH)D水平和BPD之间的独立相关性。KE Joung等人 [ 25 ] 研究胎龄 < 29周的44例早产儿，结果显示：维生素D水平与BPD的发生率无明显相关性(P > 0.05)。 我们的研究显示，BPD的总发生率为46.83%，出生时各组间比较显示，BPD的发生率差异有统计学的意义(P < 0.05)，发生率最高的是维生素D严重缺乏组(56.52% vs 37.50 vs 22.22%， P = 0.039)。一项对94例的极早产儿(胎龄 < 32周)研究发现，出生时25-(OH)D水平越低，其需氧量越高、应用间歇正压通气的时间越长、以及需要更高级的呼吸支持 [ 26 ]。我们的研究显示，相对于缺乏组与不足组，严重缺乏组应用无创通气时间长、机械通气比率高，住院时间长，但无统计学意义(P > 0.05)。 进一步对极早产儿生后1月龄、2月龄维生素D水平进行统计学分析显示，生后2月龄(或出院时)时维生素D严重缺乏组的BPD发生率明显增加(100% vs 53.97% vs 33.33%， P = 0.029)差异有统计学的意义(P < 0.05)。本研究是首次对生后1月龄、2月龄维生素D水平对BPD的影响进行比较。出生时维生素D水平与母孕期维生素D水平密切相关 [ 27 ]，出生时维生素D缺乏导致RDS及BPD的发生率增加，提示宫内维生素D缺乏影响宫内肺发育。同时由于极早产儿生后仍处于肺发育关键期，生后维生素D补充不足可以影响肺脏继续发育，导致肺泡肺血管发育延迟。因此对于极早产儿，出生后及时添加维生素D对促进肺发育有重要作用。 5.2. 极早产儿维生素D水平动态监测 我们的研究显示，极早产儿出生时维生素D水平为10.57 ± 4.79 ng/ml，维生素D缺乏率高达92.86%，口服补充维生素D 900 IU/d，生后1月龄时平均水平为14.89 ± ng/ml，生后2月龄时平均水平为21.13 ± 7.48 ng/ml，维生素D缺乏率仍然占53.17%。Sang等人 [ 28 ] 对体重 < 1500 g的早产儿补充维生素D研究显示，出生水平为25-(OH)D ≥ 10 ng/mL的早产儿中，在纠正36周时，早期补充800 IU维生素D可安全地实现88%的维生素D充足率(>30 ng/mL)。Grant等人 [ 29 ] 确定了800 IU/d剂量的维生素D在3个月大的婴儿中有81%达到25-(OH)D > 30 ng/mL，而400 IU/d剂量的维生素D在55%的婴儿中可维持维生素D水平不下降。而我们的研究显示，2月龄时维生素D充足率仅达14.28%，尽管补充后的维生素D缺乏明显改善，但补充900 IU维生素D仍不足以达到最佳的维生素D水平，考虑与本研究极早产儿出生时维生素D水平基础太低有关，严重缺乏率达54.76%。另外，维生素D受体基因多态性可部分解释对维生素D补充的不同反应 [ 28 ]。 在补充维生素D的过程中，早产儿需要密切监测血清Ca、P、ALP等指标。每天摄入900 IU可能导致血清25-(OH)D过多，随后升高血清Ca并增加尿Ca排泄。特别是，肾成熟延迟和矿化紊乱的早产儿易患高钙尿症和肾钙质沉着症，这是由肾脏的排泄不成熟引起的。在我们的研究中，监测的血清Ca、P、ALP结果大致都在正常范围内，也无维生素D水平过量或中毒情况。 总之，极早产儿出生时维生素D普遍缺乏，出生时及2月龄(或出院时)维生素D缺乏增加极早产儿RDS、BPD风险。目前维生素D补充剂量尚未统一，我们的研究显示针对早产儿不同的维生素D基础水平需要个体化补充。