DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 3. 讨论 自2012年Jones等人 [ 3 ] 首次报道WDSTS患者KMT2A基因突变以来，目前已有70多例报道 [ 4 ]。KMT2A基因位于染色体11q23上，由37个外显子组成，跨度超过100 kb。KMT2A基因功能缺失(LOF)突变与WDSTS相关，包括无义突变33%，缺失突变26%，错义突变16%，剪接突变11%，重复突变9%，插入突变5%，以上突变均为致病性或可能致病性 [ 5 ]。本例患儿为剪接突变，根据ACMG指南为致病性变异。 图2. 患儿及其父母KMT2A基因Sanger测序图 KMT2A基因主要编码3969个氨基酸的蛋白质。KMT2A为组蛋白H3赖氨酸4位残基(H3K4)甲基转移酶，可以催化组蛋白特定位点加上修饰基团的酶，H3K4甲基化是一种进化上保守的组蛋白修饰。组蛋白与DNA紧密结合，组蛋白修饰在基因表达调控、DNA复制以及DNA损伤修复过程中发挥着重要的作用。KMT2A即是通过与在不同基因活性启动子区开放的染色质结构结合来正向调控许多靶基因的表达，比如多个HOX和Wnt相关基因和其他参与胚胎发育的基因 [ 6 ] [ 7 ]。因此，WDSTS患者的表型复杂，涉及多个系统，临床症状存在高度异质性。 WDSTS临床表现多样，常见的主要特征包括智力低下、身材矮小、肘部多毛、特殊面容(长睫毛、眼睑下垂、浓眉、眼裂窄、眼距宽、宽鼻梁)。文献报道常见临床表现所占比例分别为：智力低下(98.6%)、身材矮小(70.4%)、长睫毛(67.6%)、眼睑下垂(64.8%)、浓眉(64.8%)、眼裂窄(64.8%)、眼距宽(54.9%)、肘部多毛(52.1%)、背部多毛(52.1%)、喂养困难(49.3%)、宽鼻梁(46.5%)、肌张力低下(43.7%) [ 4 ]。而我国较常见的临床表现为长睫毛(94.0%)、智力低下(93.0%)、语言发育落后(86.0%)、眼裂下垂(81.0%)、生长迟缓(75.0%)、背部多毛(75.0%)、宽眼距(75.0%)、骨龄延迟(70.0%)、上睑下垂(63.0%)、宽鼻梁(63.0%)、运动发育落后(63.0%)、下肢多毛(50.0%)、长人中(56.0%)、薄上唇(50.0%)、短指(50.0%)、小头(50.0%) [ 8 ]。该患儿临床表现为小头，浓眉，眼距宽，眼睑下垂，宽鼻梁，牙列不整齐，牙齿间距宽，指趾短，颈背部、前臂、下肢多毛，与文献报道一致。该患儿骨龄较实际年龄提前，在Li [ 8 ] 等人报道中显示骨龄提前约占20%，骨龄落后占70%，具体机制尚不明确。 身材矮小是WDSTS的一个常见临床表现，生长激素缺乏已经作为WDSTS表型谱的一部分。Baer等人报道50%的WDSTS患者存在生长激素缺乏，但没有描述诊断生长激素缺乏的具体方法，不能排除是否假阳性 [ 9 ]。而上官华坤等人报道WDSTS患者合并生长激素缺乏占8.5% [ 4 ]。身材矮小的具体机制尚未阐明，KMT2A基因突变可能是其根本原因。George等人报道1例WDSTS患儿合并垂体前叶发育不良伴垂体后叶异位，表明KMT2A基因可能在垂体发育中起关键作用 [ 10 ]。另外，组蛋白赖氨酸甲基转移酶(KMT)突变引起的其他综合征也伴有生长障碍，比如KMT2D基因突变引起的Kabuki综合征等 [ 11 ] [ 12 ]。 文献报道显示短期和长期采用rhGH治疗WDSTS合并矮身材有效：rhGH治疗6月，身高改善明显，肝功能、甲状腺功能、血糖水平正常 [ 13 ]；rhGH (50 μg/kg/d)治疗12月，身高增长10 cm [ 14 ]；rhGH (50 μg/kg/d)连续14月，身高增长12 cm [ 8 ]；rhGH (25~30 μg/kg/d)治疗WDSTS长达6年，疗效显著，身高增长13.3 cm/年，IGF-1和IGFBP-3维持在正常范围，无明显不良反应，WDSTS相关表型特征也无明显改变 [ 10 ]。rhGH联合促性腺激素释放激素抑制剂治疗WDSTS合并矮身材以及青春期发育提前患儿，2.5年身高增长20.5 cm，期间未出现药物不良反应 [ 4 ]。本例患儿应用rhGH (34 μg/kg/d)治疗3月，身高增长3.0 cm，IGF-1、血糖、甲状腺功能在正常范围，治疗过程中未出现不良反应。本文局限性是该患儿治疗时间较短。因此，即使rhGH治疗WDSTS矮身材短期效果明显，治疗期间临床安全性仍需要长期关注。
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user: 4. 结论 综上所述，对于身材矮小的WDSTS患者，需要评估垂体功能，进行生长激素刺激试验和垂体核磁共振检查，WDSTS合并矮身材的患者可以考虑rhGH治疗，临床需要长期监测其安全性。
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user: 声明 患儿监护人知情并签署书面知情同意书。
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user: 摘要 门静脉血栓(PVT)是肝硬化的常见并发症之一(在肝硬化患者中的发生率为0.6%~26%)，是指发生于门静脉主干、肠系膜上静脉、肠系膜下静脉或脾静脉的血栓，PVT起病较为隐匿，可导致不良结局，包括消化道出血、肝功能持续恶化、肠道坏死等。PVT的早期诊断及治疗可提高患者的生存率及生活质量，但目前暂无有效指标可提示患者早期PVT的发生，PVT的治疗国内外也暂无统一的指南。目前大多数研究表明肝硬化PVT患者早期抗凝治疗可显著提高门静脉血栓再通率。虽然PVT早期抗凝已达成共识，但具体的抗凝时机、抗凝药物的选择目前还无统一共识。本文就近年来PVT诊断及治疗方面取得的进展进行简要综述，以期为PVT患者的临床诊断及治疗提供理论参考。
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user: 1. 引言 门静脉血栓(PVT)是指发生于门静脉主干、肠系膜上静脉、肠系膜下静脉或脾静脉的血栓。可分为急性门静脉血栓和慢性门静脉血栓。肝硬化是PVT发生的重要病因之一，但具体机制暂不明确 [ 1 ]，血流动力学紊乱、血管内皮损伤、血液高凝状态是PVT形成的主要危险因素。在慢性期病人通常表现为静脉曲张出血或门静脉高压等其他临床变现。而在急性门静脉血栓形成临床表现可从无症状到危及生命的肠缺血和梗死的出现。PVT作为肝硬化的并发症在临床上越来越常见。一项荟萃分析表明，与其他病因相比，非酒精性脂肪肝炎引起的肝硬化形成PVT的风险可能更高 [ 2 ]。根据这一研究我们可以看出PVT患者在逐渐增加。肝硬化合并PVT患者逐渐增多，且易导致严重后果，因此肝硬化并发门静脉血栓的早期诊断治疗可以改善患者预后及生活质量。早些年认为肝硬化后患者肝功能严重受损，凝血因子合成障碍，外源性凝血途径及内源性凝血途径受到抑制，食管胃底静脉曲张出血风险增加，即使患者肝硬化合并PVT也暂不考虑抗凝治疗，但近年来越来越多的研究表明抗凝治疗效果好且不会增加出血风险，可用于肝硬化合并PVT的治疗，TIPS、溶栓、手术治疗等治疗手段也可作为治疗的选择。虽然抗凝治疗已经逐渐被大众所认同，但抗凝时机及抗凝药物尚未取得共识 [ 3 ]。
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user: 2. 肝硬化并PVT患者的诊断 肝硬化合并PVT患者通常有慢性肝病史和典型的影像学表现。首选的影像学检查为多普勒超声，增强CT及MRI检查有助于明确诊断。超声因其无创、经济、敏感性高为PVT筛查的一线方法。对于完全性PVT，灵敏度约为90%；对于部分性PVT，灵敏度约为50%。急性PVT形成时，门静脉直径通常 > 13 mm，并且不受呼吸运动的影响。然而超声对一些附壁的小血栓检出率较低，且易受到检查者及患者个体差异的影响，有一定局限性。CT及MRI检查，尤其是门静脉重建，可用于进一步确诊PVT，其对肠系膜静脉血栓和脾静脉血栓的诊断更具优势。新发PVT在CT和MRI扫描下可表现为门静脉管腔内高密度影；门静脉海绵样变性在CT增强和MRI扫描下表现为阻塞的门静脉周围有诸多细小、迂曲的侧支血管。对于影像学表现有PVT的患者但肝硬化诊断证据不足的可考虑肝穿刺活检结合生化指标诊断肝硬化并PVT。DSA是临床诊断PVT的金标准，但随着上述一系列非侵入性成像技术的普及，目前已经很少开展，一般只在无条件行超声、CT、MRI检查时实施 [ 4 ]。 2.1. 肝硬化PVT的分期 肝硬化PVT根据血栓形成过程可以分为急性和慢性PVT，确定PVT患者的分期对采取具体的治疗方案极其重要。急性PVT是指一个月内形成的门静脉主干极其分支的血栓 [ 5 ]，经常会引起相关器官的功能障碍，最常表现为腹痛，其次表现为脾大、腹水形成、呕吐、发热、腹泻、恶心等症状 [ 6 ]。如急性血栓形成导致曲张的侧支循环血管破裂出血则有可能会引起低血压休克及肝性脑病等危及生命的表现。慢性PVT则表现较为隐匿，一般无临床症状，多在体检或肝硬化随诊过程中影像结果回报，如入慢性血栓持续进展，可加重门脉高压症状，例如肝功能缓慢恶化，食管胃底静脉曲张加重甚至伴有出血，腹水形成并缓慢增加。另外广泛的慢性PVT阻塞还可引起继发门静脉海绵样变。慢性门静脉血栓形成时侧支循环血管压力增加，血管扩张压迫胆道，引起慢性的胆囊炎及胆汁淤积及胆结石形成，消化功能减退。 2.2. 肝硬化PVT的严重程度 目前，我国学者提倡将肝硬化PVT的严重程度分为附壁、部分性、阻塞性和条索化，这对于临床上指导肝硬化并PVT患者的治疗有着重要意义。具体来说，附壁PVT是指新形成的血栓占据了门静脉管腔的50%以下；阻塞性PVT是指血栓完全占据了管腔 [ 6 ]；部分性PVT是指血栓占比介于附壁和阻塞性之间；条索化PVT是指血栓长期阻塞门静脉而发生机化，影像学检查无法探明门静脉管腔 [ 7 ]。 2.3. 肝硬化PVT的转归评判 评估肝硬化PVT患者治疗效果的有效指标为门静脉血栓的动态变化，根据PVT患者的转归评判可及时调整治疗方案以便于达到更好的治疗效果。肝硬化PVT的转归可分为新发、部分再通、完全再通、进展、稳定和复发。新发是指既往影像学检查无血栓，本次为首次诊断为血栓。部分再通是指血栓严重程度较之前降低但还未达到完全再通。完全再通是指经过治疗后患者血栓完全消失。进展是指经过治疗后患者血栓较之前有所加重。稳定是指血栓经过治疗后较之前无明显变化。复发是指经过治疗后和患者血栓完全消失后再次出现新的血栓 [ 8 ]。
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user: 3. 肝硬化并PVT患者的治疗 肝硬化并PVT患者的治疗主要包括抗凝治疗、TIPS及介入治疗。另外有一部分PVT患者无需治疗即可出现自发性的血栓再通，但暂无有效方法可识别此类患者。PVT患者的转归很大程度上取决于最早治疗时间，越早给予治疗则患者的预后更好，血栓再通率更高，但目前尚未明确启动抗凝的最佳时机。对于急性肝硬化PVT患者应尽早启动抗凝治疗，如经过抗凝治疗后患者出现血栓的进展并出现肠缺血及肠坏死表现应即使行外科手术治疗。对于抗凝效果不良好或有抗凝的禁忌症、急性PVT合并食管胃底静脉曲张破裂出血的患者可考虑使用TIPS治疗 [ 9 ]。 3.1. 抗凝治疗 1) 传统意义上认为肝硬化患者肝功能减退，凝血因子合成障碍，肝硬化合并PVT患者门静脉压力增高导致脾静脉淤血引发脾功能亢进，血小板破坏增多，门静脉压力增加导致侧支循环增加，食管胃底静脉曲张，患者出血风险明显增加，故一般不给予抗凝治疗。根据两项Meta分析研究表明，抗凝治疗后肝硬化合并PVT患者门静脉再通率为66%~71%，门静脉完全再通率为41.5%~53%，血栓进展率为5.7%~9.0% [ 10 ]，此研究表明肝硬化并PVT的患者抗凝治疗可明显增加患者血栓再通率，但两者之间出血风险无明显差异。另外有研究表明抗凝治疗可延长肝硬化PVT患者的生存时间。但目前国内外研究均存在样本量小、偏差较大、选择样本患者是存在偏差无法排除其他非肝硬化导致的PVT患者或血凝正常的肝硬化PVT患者，因此我们在选择抗凝治疗时需要对患者情况进行整体全面的评估，对于出血风险较高的患者可选用非选择性β-受体阻断药或在内经下行食管胃底静脉破裂出血的一级或二级预防 [ 11 ]。若无抗凝禁忌症的肝硬化并PVT的患者应早期抗凝治疗。 2) 临床上目前常用的抗凝药物有低分子肝素、华法林及利伐沙班等药物 ① 低分子肝素与普通肝素相比，低分子肝素使用方便，不需要检测APTT时间，可以皮下给药，吸收迅速，较少引起血小板减少性紫癜。分子量的减少会降低肝素的抗IIa的活性，但对抗Xa的影响不大；与普通肝素一样，低分子肝素不能用于有活动性出血、血小板减少性紫癜、近期有颅脑手术或出血史、创伤、心内膜炎和重度高血压患者。肌酐清除率低于30 ml/min者需减半量，低于15 ml/min则禁用。根据一项研究表明低分子肝素对凝血酶和血小板功能影响而导致的出血现象等不良反应减少，可达到利抗血栓的目的 [ 12 ]。 ② 华法林是香豆素类口服抗凝药。其作用机制是竞争性拮抗维生素K的作用，使维素K依赖凝血因子II、VII、IX、X等的合成显著减少，从而延长凝血酶原时间。本品在体内需待已合成的上述凝血因子耗竭后，才能发挥作用，一般使用3~5天后才能起效，需要7~10天才能处于稳态。在使用过程中需要监，测凝血功能，将凝血酶原时间国际化标准比值(INR)控制在2.0~3.0，依据INR调整剂量，小剂量逐步递增直至达标；对于栓塞高危者的一级预防或者血栓栓塞者的二级预防，可使用低分子肝素桥接至INR达标。一些回顾性研究表明口服华法林可显著提高PVT再通率 [ 13 ]。 ③ 利伐沙班是Xa因子的抑制剂，与华法林相比，利伐沙斑剂量相对固定，不需要频繁监测 [ 14 ]，很少与食物或者其他药物相互作用，可提高患者的依存性。利伐沙斑起效快，口服后血浆药物达峰值时间2~4小时；其半衰期也相对较短，在7~4小时；因此，一般不建议低分子肝素桥接 [ 15 ]。在轻度肝功能损害(Child Pugh A级)的肝硬化患者中，利伐沙班药代动力学仅发生轻微变化(平均AUC升高1.2倍)，与健康对照组相近。在中度肝功能损害(Child Pugh B级)的肝硬化患者中，利伐沙班的平均AUC与健康志愿者相比显著升高了2.3倍。非结合AUC升高了2.6倍。与中度肾功能损害患者相似，中度肝功能损害患者的利伐沙班肾脏清除率降低。因此对于肝功能中度和重度患者使用利伐沙班治疗肝硬化PVT需要谨慎 [ 16 ]。 *AUC：即药–时曲线，即血药浓度–时间曲线，指血药浓度随时间变化的动态过程，以血药浓度为纵坐标，以时间为横坐标绘制的曲线。药–时曲线下面积(AUC)是坐标轴与药–时曲线围成的面积，反应药物进入体循环的相对量 [ 16 ]。 前些年一些研究表明选择不同的抗凝药物治疗PVT，门静脉血栓再通率有显著统计学差异，低分子肝素和利伐沙班对于PVT患者治疗疗效无统计学差异，但明显优于华法林，且与华法林相比低分子肝素及利伐沙班的出血风险明显降低 [ 17 ]。但最新一项循证医学研究表明，低分子肝素、华法林及利伐沙班对于治疗肝硬化门静脉PVT患者的血栓再通率及出血风险并无统计学差异 [ 18 ]。 ④ 抗凝时机的选择 肝硬化PVT患者抗凝治疗应该个体化。对于急性症状性PVT患者和已经出现肠系膜血栓形成的患者在排除抗凝禁忌症后尽快实施抗凝治疗，主要禁忌症包括严重血小板减少或者严重的食管胃底静脉曲张及近期大量出血史。对于抗凝治疗后血栓进展、稳定和复发的患者且有出现肠坏死表现的患者应该及时联系外科行手术治疗。对于慢性PVT患者在行抗凝治疗前应充分评估患者出血风险，存在食管胃底静脉曲张破裂出血患者应该在内镜下行曲张血管破裂出血的一级及二级预防，或使用β-受体阻断药后再次充分评估患者整体情况后实施抗凝治疗。 ⑤ 抗凝过程中出血处理 抗凝过程中如果出现出血，根据患者出血严重程度延缓或者停止使用抗凝药物，及早行血常规、血凝、肝功能及消化内镜检查评估患者严重程度，发生大量出血时及时使用止血药物、输注血小板、血红蛋白及病毒灭活血浆等替代治疗，发生消化道大量出血时可于内镜下行止血治疗 [ 19 ]。 3.2. 经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)治疗 对于有抗凝治疗禁忌症的PVT患者或合并有食管胃底静脉曲张破裂性出血内科保守治疗效果不佳，或急性症状性PVT患者合并有食管胃底静脉曲张破裂出血患者可行TIPS治疗 [ 20 ]。但目前来说TIPS操作有一定难度，无法得到普及且TIPS容易加重患者肝性脑病风险，故TIPS治疗暂不推介作为首选治疗方案，目前TIPS治疗仍存在争议。
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user: 4. 小结 随着生活水平及饮食结构的改变，肝硬化发病率有所增加，肝硬化后PVT患者早期抗凝治疗可以改善预后，增加远期生存率。但在抗凝前应系统评估患者出血风险，对于出血风险较高的患者应行预防治疗后抗凝，抗凝期间应密切监测患者凝血系列及其余出血表现。最新研究表明临床常用抗凝药物对于血栓再通率无明显统计学差异，但笔者认为相比于华法林，低分子肝素及利伐沙班出血风险更低。对于不适合抗凝治疗的患者，可谨慎考虑TIPS治疗。
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user: 摘要 本综述的目的是为了充分认识和理解γδ T细胞在肿瘤微环境中的作用机制以及在肿瘤免疫治疗中的临床研究意义。γδ T细胞是构成MHC非限制性的先天性T细胞群体，在先天免疫和适应性免疫之间架起桥梁，在抗肿瘤免疫反应中发挥作用。γδ T细胞可以分泌大量的细胞因子，对多种癌细胞发挥细胞毒性。γδ T细胞在肿瘤的免疫监视作用中表现突出，已经成为癌症免疫治疗非常有吸引力的效应细胞。γδ T细胞主要通过分泌促凋亡分子和炎性细胞因子或通过TCR依赖性途径介导抗肿瘤治疗。近些年，γδ T细胞的临床研究数据表明，γδ T细胞免疫治疗具有良好的耐受性和有效性。但是，γδ T细胞在免疫治疗研究中仍存在着一些不足，甚至还发现其有促肿瘤的免疫抑制作用。γδ T细胞的未来研究应集中在体外扩增方法的稳定性改善方面，同时，需要更多的研究来探索γδ T细胞在促进或阻止肿瘤生长之间的平衡，以及在肿瘤微环境中所发挥的作用。
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user: 1. γδ T细胞生物学特征的概述 目前随着研究的不断深入，免疫疗法已成为继手术、化疗、放疗之后治疗肿瘤的第四类疗法。γδ T细胞免疫治疗技术作为一种新兴的肿瘤免疫疗法，以其独特的抗肿瘤优势，已成为新的研究热点。 T淋巴细胞主要分为两类：αβ T细胞和γδ T细胞。在外周血中，αβ T细胞约占95%，而γδ T细胞约占总CD3 + 细胞的5%。它们的区别在于表达不同的T细胞表面受体(TCR)，大多数αβ T细胞识别具有主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex， MHC)的I类或II类抗原肽。具有αβ TCR的细胞通常表达CD4或CD8谱系标记，大多数αβ T细胞属于辅助性T细胞和细胞毒性T细胞。相反，γδ T细胞通常不表达CD4或CD8谱系标记，不需要MHC分子呈递抗原 [ 1 ]。在健康人体中，γδ T细胞主要分布在黏膜和上皮组织，如皮肤、消化道、生殖道等器官，它们激活后可迅速分泌大量的细胞因子，对多种恶性肿瘤发挥有效的细胞毒性作用 [ 2 ]。因此，γδ T细胞已成为癌症免疫治疗的有吸引力的效应细胞。 1.1. γδ T细胞的分型 γδ T细胞抗原受体TCR是由γ链和δ链组成的异二聚体，γ链和δ链分别由γ基因和δ基因编码，每条肽链结构上可分为可变区(V区)、恒定区(C区)、跨膜区和胞质区，由可变区(V区)和恒定区(C区)共同编码，其中V区决定抗原特异性。 人的γδ T细胞主要根据Vδ链来区分，根据γδ T细胞表面抗原的不同可分为3个主要亚群，即Vδ1，Vδ2和Vδ3。感染的患者中也发现了Vδ4 + 、vδ5 + 和Vδ6 + 的γδ T细胞亚群，但由于它们检出率很低且没有特异性的商业抗体上市 [ 3 ]，因此对人类γδ T细胞的研究大多集中在Vδ1、Vδ2和Vδ3亚群上。Vδ2 T细胞是血液中的主要亚型，占CD3 + T淋巴细胞总数的2%~5% [ 4 ]。Vδ2 T细胞在TCR γδ重组过程中，几乎只和Vγ9共表达，这些细胞被命名Vγ9Vδ2 T细胞，只存在于人类和灵长类生物中，占γδ T细胞总数的50%至90%。Vγ9Vδ2 T细胞可通过穿孔蛋白和颗粒酶的细胞毒性或通过IFN-γ和TNF的产生直接或间接介导抗肿瘤免疫 [ 5 ]。Vδ1 T细胞在血液中占少数，普遍存在于在组织中，如真皮和肠上皮，具有防御上皮癌的功能。γδ3 T细胞主要分布在在肝脏，是数量最少的一种亚型。其通过表面表达的CD56、CD161、NKG2D和人白细胞HLA-DR抗原参与免疫反应。 1.2. 抗原识别和免疫反应 γδ T细胞通过多种途径对肿瘤细胞进行识别，达到杀伤肿瘤的目的。这种识别可以通过自身和非自身配体的细胞表面受体实现，包括对肿瘤抗原和应激配体受体的TCR识别，具体包括NKG2D、FCcIII (CD16)、FasL、TRAIL和DNAM-1 (CD226)。γδ T细胞可以通过表面表达的NKG2D受体识别上皮肿瘤细胞表达的应激诱导分子，如MICB、ULBP1-4、MICA等。γδ T细胞表面的FcγRIII (CD16)受体可以与免疫球蛋白G的Fc段结合，促进抗体对肿瘤细胞的抗体依赖细胞介导得毒性作用(ADCC)。γδ T细胞可表达膜蛋白DNAM-1，与肿瘤细胞的CD155分子和CD112分子结合，并通过向胞内传递活化信号，达到杀伤肿瘤细胞的目的。γδ T细胞可通过热休克蛋白(heat shock protein， HSP)识别和杀伤肿瘤细胞，热休克蛋白可与特定的肿瘤细胞识别，并将肿瘤抗原呈递给γδ T细胞。γδ T细胞还可识别表达在肿瘤细胞表面F1-ATPase，这种识别反应可选择性地激活Vγ9Vδ2 T细胞。Vγ9Vδ2 T细胞无需抗原加工和呈递以及MHC的限制即可识别磷酸抗原(PAg)，并直接激活Vγ9Vδ2 T细胞，释放炎性细胞因子、γ-干扰素(Interferon γ， IFN-γ)和肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor， TNF)-α对肿瘤细胞进行杀伤。 γδ T细胞生理学功能复杂，它在免疫反应中扮演重要的角色。它可通过与其他免疫细胞相互作用来促进免疫反应，发挥对肿瘤细胞的杀伤作用，如图1所示。 1) 直接杀伤，γδ T细胞对肿瘤细胞的直接杀伤作用主要通过两种途径：a) 是γδ T细胞可通过经抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(Antibody dependent cell mediated cytotoxicity，ADCC)和穿孔素–颗粒酶杀伤肿瘤细胞。b) 是FasL和TRAILR介导的肿瘤细胞凋亡。大多数γδ T细胞均可表达乙型跨膜糖蛋白(FasL)和肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAILR)，并通过Fas-FasL、TRAIL-TRAILR结合，诱导肿瘤细胞程序性凋亡。 2) 细胞因子介导的杀伤作用。γδ T细胞通过产生IFN-γ、TNF-α、IL-2等细胞因子，促进CD8 + T细胞的增殖分化，增强细胞抗肿瘤的活性 [ 6 ]。例如，IFN-γ可直接抑制肿瘤生长，刺激巨噬细胞并阻断血管生成 [ 7 ]。 3) 辅助固有免疫的杀伤作用。γδ T细胞表达的CD137L可与NK细胞表面的CD13共刺激分子结合，共刺激信号可以提升NK细胞的抗肿瘤细胞毒性，具有更强的杀伤力。γδ T细胞也可以通过分泌TNF-α及IFN-γ等途径诱导其表面CD86和MHC类分子的表达，促进树突细胞成熟。 4) 产生IL-17。γδ T细胞源的IL-17的不同亚型在肿瘤免疫中的表现出抗肿瘤和促肿瘤的双重作用。IL-17可以促进血管生成，发挥促肿瘤生长的作用 [ 8 ]，但是，大量体外和动物实验结果表明，IL-17可间接机制参与抗瘤免疫活动，抑制肿瘤的发生和生长 [ 9 ] [ 10 ]。 5) 作为抗原提呈细胞(antigen-presenting cells， APC)发挥提呈抗原作用 [ 11 ]。γδ T细胞可以对抗原进行加工和提呈，还可以提供共刺激信号来诱导免疫细胞进行增殖和分化，对靶细胞进行杀伤作用。 图1. γδ T细胞通过免疫反应对靶细胞进行杀伤
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user: 2. γδ T细胞在抗肿瘤免疫治疗中的研究和应用 由于γδ T细胞的复杂性，免疫治疗进展缓慢，但仍是目前治疗肿瘤有效的手段之一。γδ T细胞主要通过产生促凋亡因子和细胞因子或通过TCR依赖性等途径来调节抗肿瘤反应 [ 12 ]。在γδ T细胞抗肿瘤治疗中，面临的主要障碍是γδ T细胞在体外扩增数量少且没有成熟扩增方法。目前，最有效扩增γδ T细胞的方法是利用磷酸化抗原或抗γδ TCR抗体 [ 13 ]。目前在动物模型中对肿瘤进行治疗的方法主要有两种：一是过继免疫：将双膦酸盐(N-PBs)、IL-2等激活的γδ T细胞过继到严重联合免疫缺陷(SCID)的小鼠体内的治疗方法。二是，直接用N-PBs、IL-2等激活SCID小鼠体内的γδ T细胞。近几年来研究人员运用上述两种方法，对荷瘤小鼠进行了若干抗肿瘤免疫实验。初步研究发现，γδ T细胞可抑制肿瘤生长。在前列腺癌 [ 14 ]、结肠癌 [ 15 ]、乳腺癌 [ 16 ] 等治疗中，以γδ T细胞为基础的免疫治疗可以延长荷瘤小鼠的生存时间，并对肿瘤的生长具有抑制作用。 γδ T细胞作为免疫治疗剂已应用于临床研究。临床发现，γδ T细胞无论是治疗实体瘤还是血液肿瘤中，患者病情得到了一定程度的缓解，取得了很较好的效果。Nakajima [ 17 ] 等研究人员以γδ T细胞为基础，利用过继免疫的方法治疗晚期肺癌。结果显示效果明显，患者病情得到缓解和改善。Bialasiewicz [ 18 ] 等通过免疫组织化学对113例坏死性脉络膜黑色素瘤患者的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)样本对进行了研究，结果显示肿瘤中γδ T细胞的存在与患者的生存呈正相关，表明肿瘤浸润性γδ T细胞是预后良好的因素。Kuyama [ 19 ] 等的研究中表明γδ T细胞对实体瘤，如乳腺癌细胞，具有明显的抗肿瘤活性，更重要是的对血液系统肿瘤，如淋巴瘤，也具有明显的杀伤作用。并且发现γδ T细胞表面的CD-16的表达水平与细胞毒活性有直接关系。然而，另外一些研究表明，γδ T细胞产生的IL-17具有促进肿瘤生长的作用 [ 20 ]。在卵巢癌 [ 21 ]、胰腺癌 [ 22 ] 和肺癌 [ 23 ] 的小鼠模型中，肿瘤中γδ T细胞产生的IL-17高度增殖，并表现出激活的表型，可以诱导血管的生成以及中性粒细胞的募集，与患者癌症的不良预后密切相关 [ 24 ] [ 25 ]。Wakita [ 26 ] 等使用可移植的肿瘤小鼠模型发现 IL-17的缺乏会导致肿瘤生长受到抑制。Wu等人 [ 27 ] 在结直肠癌(CRC)患者中首次报道了产生IL-17的γδ T细胞具有致瘤作用。研究发现，肿瘤微环境为产生IL-17的γδ T细胞的富集提供良好的条件，并且在促进IL-17表达方面发挥重要的作用 [ 28 ]。随着近年来免疫治疗的成功，如免疫检查点阻断和嵌合抗原受体细胞(CAR-T)，使γδ T细胞成了争论的热点。然而，肿瘤微环境对促进或抑制肿瘤免疫细胞的机理尚不清晰，如何在肿瘤微环境中控制免疫细胞的表型及表达，必须科研人员进一步的探索和研究。 免疫治疗是临床肿瘤学发展迅速并具有很大潜能的领域。免疫检查点抑制剂和CAR-T细胞技术的出现，给恶性肿瘤的治疗带来了革命性的影响。然而，基于T细胞的免疫治疗虽然在临床上取得了一定的成功，但在治疗过程中仍然存在着一些缺陷，如检查点抑制剂仅对少数患者有效，同时存在获得性耐药和肿瘤复发等现象。同时免疫检查点疗法和CAR T细胞技术在实体肿瘤中的临床应用也不尽人意，有些患者会出现有害的副作用，如自身免疫性结肠炎和细胞因子释放综合征，这些副作用甚至会导致发病率和死亡率的增加 [ 29 ]。因此，非特异性的γδ T免疫细胞在免疫治疗过程中具有很大优势，虽然γδ T细胞在临床治疗中还存在一些局限性，但它更高的安全性、脱靶率低、不受MHC限制性、不需共同刺激、识别多种肿瘤并可以迅速做出反应的能力 [ 30 ]，使它成为细胞治疗潜在的最佳选择。在一些临床试验中，γδ T细胞在多种肿瘤中表现出良好的效果，包括肾细胞癌 [ 31 ]，肺癌 [ 32 ]，黑素瘤 [ 33 ]，乳腺癌 [ 34 ]。在体外 [ 35 ] [ 36 ] 和体内异种移植模型中 [ 37 ] [ 38 ] 均显示出强大的细胞毒性和抗肿瘤活性。此外，γδ T细胞可被磷酸抗原或双膦酸盐有效激活。其他化合物，如唑来膦酸盐、帕米膦酸盐和烷基胺可以间接激活γδ T淋巴细胞 [ 39 ]，这进一步增强了该群细胞在体内应用于抗肿瘤治疗的可能性。 目前γδ T细胞免疫治疗研究的重点之一是Vγ9Vδ2 T细胞的离体激活和扩增后的γδ T细胞的过继转移 [ 40 ]。Vγ9Vδ2 T细胞具有明显的抗肿瘤活性，对多种肿瘤细胞具有广泛的反应性。Vγ9Vδ2 T细胞除了与抗原分子反应性TCR的结合外，还表达NK细胞激活受体，例如NKG2D，该受体识别表达MICA，MICB和ULBP的靶细胞 [ 41 ] [ 42 ]。通过TCR或NKG2D或两者识别靶细胞后，Vγ9Vδ2 T细胞优先使用穿孔素、颗粒酶 [ 43 ] 或TRAIL途径 [ 44 ]，以及Fas/FasL杀伤信号 [ 45 ] 对肿瘤细胞等靶细胞具有细胞毒性。此外，活化的Vγ9Vδ2 T细胞分泌IFN-γ和TNF-α，它们通过刺激巨噬细胞和DC直接或间接对肿瘤细胞具有细胞毒活性 [ 46 ]。研究表明，Vγ9Vδ2 T细胞已在30多种实体及血液学恶性肿瘤中检出 [ 47 ]。最近一项基于来自13个临床试验的数据的荟萃分析(包括204位患者)证明基于Vγ9Vδ2 T细胞的免疫疗法可提高总体生存率 [ 48 ]。
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user: 3. 结语与未来展望 随着CAR-T细胞工程的进展，细胞免疫治疗的热度急剧增加。虽然γδ T细胞的安全性和非MHC限制性，以及大量实验证明在治疗癌症过程中可以提供良好的预后和治疗价值，使它成为目前细胞免疫治疗的有力竞争者，但它仍然存在一些不足和争议。首先研究人员需进一步的基础研究来探索γδ T细胞在癌症中的功能作用，需要更多和更高级别的临床实验来确定基于γδ T细胞疗法的有效性。其次，在Vγ9Vδ2 T细胞抗肿瘤免疫治疗中，面临的主要问题是体外扩增的γδ T细胞产量少以及没有安全稳定的扩增方法，这是导致γδ T细胞不能广泛应用的一大障碍，还需要研究人员对目前的免疫疗法继续优化和不断的探索。此外，γδ T细胞在人类多种恶性肿瘤中具有促进肿瘤作用的报道，这可能是与它们在微环境中功能的可塑性有关，但仍需要更多的研究来探究在微环境中促进和杀伤肿瘤作用之间的平衡关系以及调节机制。
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user: 摘要 随着可持续发展和绿色管理理念的提出，我国各个行业都更加注重生态环境保护理念在企业经营中的应用。对于酒店业来说，通过完善绿色管理保障体系，加强酒店绿色管理，引导顾客增强对绿色消费的认可，推动绿色酒店建设，不仅可以扩大酒店企业的知名度和影响力，树立品牌形象，还能推动整个酒店业的可持续发展，为酒店带来更大的经济效益。
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user: 1. 引言 绿色管理理念是在国家全面推进可持续发展的社会背景下提出的，是指将绿色发展和保护环境的理念融入到企业的日常经营管理活动中。随着社会公众对环保意识的逐渐增强，市场对于绿色产品消费将会产生更大的需求。进行传统酒店业改革，发展绿色酒店是一种顺应时代发展的潮流趋势，从酒店日常的经营活动、产品开发、原料采购、废物处理等方面都需要融入绿色发展的理念，才能更好地推进酒店绿色管理变革进程，以此为顾客提供更加满意的服务。对于酒店来说发展绿色酒店不仅是对于可持续发展理念的深入贯彻，也可以帮助酒店自身在市场竞争中抢占先机，提升经济效益，促进相关产业发展。
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user: 2. 绿色酒店理论 “绿色酒店”可以简单的翻译为“Green Hotel”，在国际上绿色酒店则更多的被翻译为“Ecology-efficient Hotel”意为“生态效益型饭店”，是指那些可以为顾客提供既安全、健康又符合高效利用各类资源、保护生态环境要求的产品和服务的酒店，该类型酒店在整体经营管理活动中秉持对社会生态环境负责任的积极态度，始终以科学高效的利用资源，保护生态环境为基础进行生产经营活动，为酒店带来经济效益。绿色酒店可以说是环境效益和经济效益双赢下的产物 [ 1 ]。 绿色酒店所提倡的是，不仅要为顾客提供可以满足其对于安全、舒适、健康等需求的服务与产品，同时产品和服务还必须符合高效利用资源和保护生态环境理念。即需要酒店将绿色安全健康和保护生态环境的理念渗透到日常经营管理活动中，通过完善绿色产品的生产加工方式，注重绿色企业形象的建立，有效引导消费者进行绿色消费，从而降低传统酒店行业运营对生态环境的损害，达到保护生态环境和提升酒店经济效益有机结合、协调发展的目的。
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user: 3. 推行绿色酒店的意义 自党的十八大以来，习近平总书记多次对生态文明建设做出重要指示和要求，及其重视对生态环境的保护，并在不同场合反复强调“绿水青山就是金山银山”的发展理念，提倡文明、节约、低碳的环保理念，积极推动社会绿色消费发展。十九大报告指出，我国要坚决推进绿色发展，坚持走绿色发展的道路，所以，推动绿色酒店建设已经成为中国酒店行业未来发展的必然趋势。在此背景下，我国传统酒店业要顺应时代发展趋势，积极响应国家号召，追求经济、社会和环境平衡发展，通过高效利用能源，降低能源消耗量降低运营成本，将经济发展与环境保护有机结合，为酒店企业创造更高的经济效益。 随着我国各领域积极贯彻落实科学发展观，社会公众的环保意识逐渐增强，大家对环保问题的关注度逐渐提高，推行绿色酒店，生产绿色产品，提倡绿色消费，首先，可以帮助酒店在当前人力成本激增的情况下，为酒店减少大量能源浪费的开支，有效降低运营成本，提高经济效益。其次，可以通过树立为社会负责的正面企业形象，更容易获得社会各界人士的好感和消费，为酒店赢得良好的口碑，提升酒店企业知名度和影响力，提高酒店自身的核心竞争力。除此之外，酒店企业贯彻落实科学发展观，推动绿色酒店建设，还有助于酒店员工和顾客培养良好的绿色环保意识，对深入贯彻可持续发展理念，建设环境友好型和资源节约型社会具有重大意义。
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user: 4. 绿色酒店发展中存在的问题 4.1. 保障体系不健全 我国政府虽然大力推进可持续发展理念的深化，也已经拥有了各类自然资源和环境保护的法规政策和提议方案，但是对于绿色酒店监督、管理、保障、维护等相关方面的细节化管理的完善程度还有待加强，部分管理体系或制度不完善，容易导致相关问题不能得到及时解决，导致绿色管理实行的推进较为缓慢。 同时对于我国酒店行业和部分企业来说，虽然已经意识到绿色管理的重要性，但因为酒店管理者大多对其认识不深以及缺乏实践经验，致使大多数酒店都没有设置专门的环保制度和环保工作监督保障体系，对酒店日常运营中的过度损耗情况不能实现精细化管理，导致绿色管理理念并不能很好的应用到酒店运营管理的实际工作中。 4.2. 酒店绿色管理意识较弱 对于国内大多数酒店企业来说，其对于酒店绿色管理的意识还没有达到清晰明确的地步，较多酒店仍处于为了响应国家号召而盲目的模仿国外先进绿色酒店企业为主，没有真正将绿色管理理念和方法落实到具体经营活动中。更有部分酒店企业只是简单的认为，绿色酒店管理只是单纯的将绿色标识加入酒店的品牌和产品包装表面，从而达到响应国家推行的绿色管理理念的目的。 目前，国内多数酒店企业管理人员在进行绿色酒店管理时，对绿色管理理念没有正确且清晰的认知，导致在管理实践的过程中，不能将绿色管理理念渗透到管理工作中，进而没有办法准确把握酒店在绿色管理方面存在的本质问题，并提出解决办法。使得绿色管理工作浮于表面，过于形式主义，酒店企业内部绿色管理体系改革难以顺利推进 [ 2 ]。从另一方面来讲，由于国内多数酒店在建设之初没有考虑到绿色环保的问题，节能环保材料应用不足，对于大量基础设施设备的引进和改造来说，不仅技术水平要求过高还需要投入巨额资金，会给酒店带来较大的成本费用，风险较大，导致部分酒店因为资金压力不能或者不愿意实施绿色管理。 4.3. 顾客绿色消费意识不强 虽然随着近些年国家和社会对于绿色、低碳、环保理念的宣传和推广，社会公众的环保意识不断增强，对于绿色消费的认可度较高，但是目前我国消费者对于绿色酒店的认知和消费意愿还处于较低水平。根据艾瑞《中国住宿业绿色发展白皮书》数据显示，中国住宿用户对于绿色酒店的认知度为37.2%，其中完全了解并且居住过的用户仅有7.9%，近几年来有过一定数量的增加，但总体来说还是处于较低水平。大多数顾客在外居住期间，更多在意的还是自己居住的方便感与舒适度，并不会因为支持环保措施，而改变自己的生活习惯。除此之外，大多数酒店坚持“顾客是上帝”的服务理念，对于绿色管理的环保教育也只会在员工间进行，并未对顾客方面产生引导和宣传，不利于提高顾客对于绿色酒店的消费意识 [ 3 ]。
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user: 5. 绿色酒店发展对策 5.1. 政府部门完善保障体系 各地区政府部门应以中央出台的可持续发展战略要求以及环境保护法条例为基础，根据各地区实际情况制定适合当地绿色酒店行业发展的法规政策，并设置专门的监督管理机构体系，以此来规范约束和监督酒店行业的日常运营管理中，推动当地绿色酒店管理的实施。 为了使酒店行业自觉地贯彻落实可持续发展理念，实施绿色酒店管理，政府部门除了制定相关法律法规，严格监督外，还可以制定相关奖惩政策，对于绿色管理实施较为优秀，能源利用率较高，排污处理情况较好的酒店企业给予奖励和表扬，为其他酒店企业树立良好的榜样；对于未达到绿色管理政策要求标准的酒店企业给予适当的批评和惩治措施，以督促其继续改进。例如我国绿色饭店认证标准的实施，根据酒店企业运营管理过程中对于资源的高效利用，能源消耗和浪费的情况来评定等级，我国目前绿色酒店的划分等级主要包括A级、AA级、AAA级、AAAA级、AAAAA级，构建这样“争优评先”的行业氛围，更有利于推进我国绿色酒店行业发展进程。 5.2. 加强酒店绿色管理 ①加强酒店管理者绿色管理意识 酒店管理者的绿色管理意识是否清晰，直接影响着酒店的经营管理模式。酒店管理者过去普遍认为的：酒店进行绿色管理，不论是前期设施设备改造，还是后期的运营管理都会给酒店经营带来较大的成本负担。为了更好的加强酒店绿色管理，应及时转变这种错误观念，根据实践证明，酒店进行绿色经营，不仅不会导致经营成本的大幅度增加，反而会有一定的下降。随着酒店绿色管理能力的提高，对于节能环保设施的应用，节水节电措施的改进等，酒店一次性消耗品的消耗量降低，各类能源的利用率提高，水电资源的浪费下降，自然而然能够降低酒店运营成本，从而使得酒店获得更高的经济效益。 ②改善设施设备，高效利用资源 加强酒店绿色管理，对于酒店节能环保设施设备的改造设计和规划，应加强和绿色、健康、环保理念的融合，提高酒店设施设备的科学性和环保性。将绿色植物的种植和培养与酒店设计结构相融合，不仅有利于对自然环境的保护，还有利于为顾客营造一种绿色、健康、舒适的居住氛围；对于墙体的改造也可以使用新型环保材料，可有效降低甲醛等有害气体对空气环境的污染；电能消耗量较大也一直使酒店运营成本的高居不下的难题之一，改用节能灯具并合理利用自然光引入室内照明，将大型耗电设备进行节能改造和使用等都可以合理降低酒店电力方面消耗的成本；关于排污系统的合理改造，如将没有经过化学物质污染的废水用于植物灌溉等，都可以有效提高能源利用率。 ③构建绿色酒店企业文化 企业文化作为一个酒店企业的重要组成部分，将绿色环保、可持续发展的理念融入企业文化建设，不仅可以推动酒店绿色管理的发展，帮助酒店树立绿色环保的企业形象，也可以使员工认识到节约资源、保护环境的重要性，通过不断向员工宣传绿色发展理念，可以更好的帮助员工树立绿色环保意识，使其意识到在酒店管理经营过程中的绿色环保措施对环境保护的重要性，激发员工参与酒店绿色管理活动的积极性，更好的向顾客传达绿色消费和服务理念，有利于酒店更好的推进绿色管理建设。 5.3. 引导顾客绿色消费 ①借助新媒体传播绿色消费理念 在互联网、移动设备极其便利的今天，通过新闻广播、微博热搜、今日头条等新媒体对社会公众大力宣传绿色消费对于环境保护的积极价值，并通过宣传酒店的绿色活动，有利于加强顾客对于绿色消费的认知度，同时也可以吸引社会环保人士的兴趣，拓展新的顾客群体，提升酒店企业的社会知名度和影响力。 ②绿色产品和服务 绿色酒店的发展要求酒店企业要为顾客提供更加健康、安全、绿色、环保的产品来满足顾客需求。同时也可以通过酒店的绿色管理品牌形象、员工的绿色服务行为、酒店绿色食品生产、酒店内绿色理念宣传标语的设置等，引导顾客更加了解和认识绿色消费，提升顾客对绿色酒店消费的认同感。 ③服务人员对顾客的宣传和引导 满足顾客需求一直是所有企业所追求和赖以生存的目标，绿色酒店的发展要求酒店不仅要做到满足顾客需求，还要尽可能的引导顾客对绿色消费的需求。如在为顾客点餐时，若顾客点餐数量过多，远远超过就餐人数所需要的食物，服务人员可进行适当提醒，顾客就餐结束后主动询问顾客是否需要将剩余菜品进行打包，并提供帮助等。酒店服务人员是最直接面对顾客的群体，通过他们为顾客提供的绿色服务，会使更容易理解和接受绿色消费。 ④酒店对顾客绿色消费的鼓励 酒店对顾客的绿色消费行为，给予一定的鼓励，也会有利于增强顾客对酒店绿色消费的认同感，对于积极参与酒店绿色管理活动的顾客，根据不同的绿色活动给予相对应的奖励，可兑换会员积分或代金券等，让更多的顾客愿意了解并参与到酒店的绿色管理中，从而达到引导顾客参与绿色消费的目的 [ 4 ]。
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user: 6. 结语 在全球面临严峻生态危机的情况下，建立绿色酒店、推行绿色管理理念对于酒店行业未来的发展至关重要，想要持续推进绿色酒店建设，必须要将可持续发展理念与酒店经营管理相融合，增强绿色管理意识，构建绿色企业文化，为顾客提供满足其需求的绿色产品和服务，增强顾客对绿色消费的认同感。最终实现经济发展与环境保护的有机结合，增强酒店未来发展的核心竞争力。
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user: 摘要 本文阐述了招标代理机构发展的现状及影响，分析了招标代理机构监管过程中存在的问题，并提出了解决思路。
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user: 1. 引言 随着公共资源交易平台的整合及交易项目的复杂化，招标代理机构作为专业的招投标第三方机构，其交易行为直接影响到公共资源交易的公平、公正。如何规范管理和监督招标代理机构，是新形式下公共资源交易亟待解决的问题。
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user: 2. 新形式下招标代理机构现状 在公共资源交易招标投标活动中，招标代理机构是非常重要的交易主体，在维护市场秩序、提高交易效率、确保交易公平、公正等方面发挥着举足轻重的作用。随着“放管服”改革推进，住房城乡建设部、发改委、商务部、财政部等先后取消建设工程招标代理资质、中央投资项目招标代理资质、国际机电设备项目招标代理资质、政府采购招标代理资质的认定，停止各版块的招标代理机构资质资格的申请和审批，改为备案制，加强事中事后监管。随着招标代理资质的取消，市场逐渐放开，涌现出大量大大小小的招标代理机构，多数招标代理机构重业绩轻管理，从业人员素质不高，沟通能力差，从业经验少等，在后续的执业过程中，不重视培训和继续教育等，未曾加强从业人员的职业道德建设和廉洁自律等。依法强化招标代理机构和从业人员监管，有利于进一步规范招标投标活动，维护招标投标各方的合法权益，保障招标投标活动顺利进行。
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user: 3. 招标代理机构对公共资源交易的影响 招标代理机构作为公共资源交易的重要主体，是在招投标工作中除招标人、投标人外的另一个中立的组织角色，在招标投标过程中发挥着重要作用。招标代理机构以其拥有的专业化人才和行业多年积累的信息资源优势，有效弥补了招标人在专业化人力资源、专业信息资源上的不足 [ 1 ]，极大的助推了招投标工作的有序运行。然而，在很多招投标项目交易过程中，招标代理机构为了使利益最大化，往往不中立、不专业、不规范，比如某些招标代理机构为了迎合个别招标人意图，将自己的招投标专业特长用在寻找招投标法律法规及招标程序漏洞上，制作和发布有倾向性甚至是“量身定制”的招标文件。在交易项目进入公共资源交易平台交易之前，某些招标代理机构为达成“其”预期目标，进行周密的部署安排，使整个交易程序看似依法依规，实则暗流涌动。某些招标代理机构还会联合投标人围标串标，或者泄露其他投标人的相关商业信息，为某些人围标串标提供便利等等，凡此种不良行为，严重影响了公共资源交易的公信力。
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user: 4. 招标代理机构存在的问题 近年来随着公共资源交易平台的整合，招投标活动更加规范、公开、透明，然而招标代理机构的问题也就随之显现出来了。 1、随着国家对招标代理机构资质的放开，招标代理行业出现了皮包公司，也就是注册个招标代理公司，没有工作地点，没有工作人员，当承揽到业务时，借用另一家公司业务人员进行操作。这就出现了“一套人马，几块牌子”的问题。打一枪换一个地方，做一次就走的问题，严重影响了代理项目的质量和效率，很难做到公共资源交易项目的事后监管。 2、招标代理机构的工作人员素质参差不齐，责任心不强，规矩意识不强，业务能力不强，对公共资源交易相关法律法规知之甚少；招标代理机构为承揽项目无原则、无底线，部分招标代理机构与招标单位或者投标单位合谋，违规操作设置条款，排斥潜在投标人，严重影响了项目交易的公平、公正。随着《国家发展改革委员会关于降低部分建设项目收费标准规范收费行为等有关问题的通知》 (发改价格[ 2011 ] 534号)文件的取消，部分招标代理机构将招标代理服务费及评标专家评审费转嫁到中标人身上，并索取高额招标代理服务费和其他名目费用，从中获得利益。另则，市场竞争压力大，为获取招标代理业务，采取压低招标代理服务费的方式承揽业务，存在恶意不正当竞争的行为，不利于公共资源交易领域招标代理行业的健康发展，损害了招标人、投标人的合法权益，影响招标质量。 3、目前招标代理行业监管上出现多头管理等问题，在相关管理上，如建设部门主要负责工程项目招标代理机构管理，商务部门负责机电设备项目招标代理机构管理，发改委负责政府投资工程项目招标代理机构管理，财政部门负责政府采购项目代理机构管理等 [ 2 ]。公共资源交易中心负责交易现场规范性管理，然而大部分招标代理机构即从事工程项目招标代理业务，又从事政府采购项目招标代理业务还从事机电设备招标代理业务，这样就存在了多头交叉管理问题，也会出现无人管理现象，造成招标代理市场管理出现分割、重复及错乱，不利于招标代理行业的发展。
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user: 5. 规范招标代理机构监督管理建议 1、完善招投标相关法律，明确监督管理部门。 根据《招投标实施条例》的规定，建议明确统一的监管部门 [ 3 ]，以便加强对招标代理机构违法违规行为的监督管理。制定《招标代理机构考核管理办法》，并制定考核管理评分细则，对其实行动态考核和管理，对于一些严重违法违规的招标代理机构给与一定的行政处罚，对于周期内考核未达到分值标准的招标代理机构，施行强制退出交易市场或限制交易一段时间。定期举办本区域内优秀招标代理机构及从业人员评选活动，为招投标领域推送业务能力强、服务水平高、综合素质硬的招标代理机构，为公共资源交易领域的健康发展打下坚实基础。 2、加强从业人员业务培训，提高执业本领。 招标代理机构必须提升从业人员综合素质、练就过硬的技术本领，才能打造高水平的机构品牌，赢得社会认可。除了要求招标代理机构内部组织学习培训外，监管部门、公共资源交易中心及行业协会，根据自身职责，应对招标代理从业人员在法律法规、业务知识、系统操作、服务意识、文字写作能力及廉洁自律方面进行常态化系统培训，并进行结业考核。鼓励招标代理从业人员参评专业技术职称，以确保招标代理从业人员具有较强的综合能力。 3、建立招标代理第三方服务超市。 目前，招标代理机构的业务水平尚未建立统一的考核量化标准，招标人因无法全面了解代理机构的综合实力，在选择招标代理机构的时候，往往考虑的是价格或是社会关系方面的因素，这加剧了招标代理行业的恶性竞争。为招标人能够选出服务水平高，业务能力强的招标代理机构，建议由政府主导建立招标代理机构第三方服务超市，并将超市嵌入到公共资源交易服务平台内，包括招标代理机构基本情况，财务情况，业绩情况，奖惩情况、信用情况等，招标代理机构均可加入超市，展示自己的实力和机构品牌，招标人可进入超市进行综合比选，自由选择。设立超市选取结果公示栏，将招标人，招标项目和选取的招标代理机构进行公示，以接受社会监督。由此可以使招标代理机构不断增强专业技能、积极打造过硬品牌、树立企业形象，也为招标人解决了选择招标代理机构难的问题。 4、建立招标代理机构信用档案，不断完善诚信体系建设。 诚信体系是一项系统工程，包含了诚信的考量标准、评估、考核、公示、失信惩戒等多方面的管理。因此建议主管部门尽快建立招标代理机构诚信交易数据库，其中包括招标代理机构的基本情况、人员构成、失信情况和奖惩情况、红黑名单等资料，对其诚信行为进行动态监管、综合评价。建立招标代理服务信用承诺制，将事前承诺作为事中、事后监管的重要依据纳入诚信交易数据库。将诚信交易数据库嵌入到招标代理第三方服务超市的信用情况中，通过公共资源交易服务平台的互连互通，实现全国信息共享。进一步加强招标代理机构的信誉监督，惩戒失信行为，推进招标代理行业以诚信为本的服务准则。主管部门在此基础上对招标代理机构实行差别化管理，奖优罚劣，对诚信度较差的给予警示、警告、停业整顿，直至清出交易市场的处罚。 5、完善监督体系，引入社会监督。 建立公共资源交易社会监督员机制，引入招投标行业专业人士，对交易各方主体进行随机监督，对重大敏感项目进行全过程监督。对招标代理机构编制的招标文件及资格审查文件的合规性有复核权利。进行交易现场全过程见证监督，及时发现招标代理机构在交易程序上的违规行为。进行事后跟踪监督，项目招投标程序完成后，监督招标代理机构是否组织招标人和中标人按招标文件的规定签订合同，是否跟踪到项目落地建设。通过社会监督员对招投标项目全生命周期的监督见证，确保招投标项目事前、事中、事后全过程监督更加完善，促使招标代理机构走上更加规范化、专业化、标准化道路。
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user: 6. 结束语 监管是维护招投标秩序的重要力量，随着公共资源交易市场的不断规范和招标代理机构的不断发展和壮大，新矛盾新问题将不断产生，面对新挑战，如何防患于未然，如何应对化解，给招标代理机构监管部门提出了新课题。这就要求我们花费更大精力探讨、研究招标代理机构监管问题，发现新问题，解决新矛盾，建立更加科学、更加规范、更人性化的管理机制，切实加强招标代理机构监管，促进招标代理市场规范、有序、健康发展。
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user: 摘要 沙棘病虫害较多，但在我国危害最大的主要为“两虫两病”。木蠹蛾造成了大范围的中国沙棘人工林死亡惨重；绕食蝇是影响沙棘果实产量的首要害虫，有可能在国内出现大规模蔓延倾向；干缩病可造成大果沙棘工业原料林全军覆没；缩叶病的危害也相当严重。对于沙棘病虫害，需要采取综合措施，预防为主，多措并举，才能逐步使危害控制到安全阈值范围以内。
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user: 1. 引言 沙棘(Hippophae rhamnoides)是我国“三北”和西藏地区十分重要的生态建设和工业原料林树种 [ 1 ]，经过数十年来的人工造林和天然林保护工作，全国现有沙棘资源3000万亩，沙棘加工企业200余家，年产值达70亿元，生态、经济和社会效益均比较突出。多年来种植沙棘的实践表明，“适地适树”是必须坚持的第一条原则，沙棘种、亚种、品种的需求各不相同，适宜种植的立地条件就不一样，需要做好种植规划设计；而第二条原则就是搞好病虫害防治，病虫害是远较干旱等逆境胁迫更为重要的影响沙棘成活的因子，稍不注意，就会造成沙棘大面积死亡。 我国适宜种植沙棘的地域很广，从东北、华北到西北、西南均是沙棘主栽地区。不同的生物气候条件，就会有不同的病虫害出现，对包括沙棘在内的各类林木生长发育造成影响。沙棘的病虫害出现特点，在区域间有个性，也有共性。有些是中小范围内的，危害相对较轻，一般较易防治；而有些是大范围的(甚至跨国)，危害十分严重，稍为注意不到，就有可能造成沙棘全部死亡的局面。本文就是对这些危害性极大的沙棘主要病虫害“两虫两病”研究文献的综述和思考。
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user: 2. 在诸多危害沙棘的害虫中，木毒蛾造成了大范围的中国沙棘人工林消亡 我国危害沙棘的害虫种类繁多 [ 2 ] [ 3 ]，蛀干害虫有沙棘木蠹蛾(Holcocerus hippophaecolus)、红缘天牛(Asias halodendri)、芳香木蠢蛾(Cossus cossus)等，蛀花器芽叶害虫有巢蛾(Yponomeuta sp.)、舞毒蛾(Lymantria dispar)、沙棘卷叶蛾(Acleris hippohaes)、桦尺蠖(Biston betularia)、沙棘木虱(Psylla hippophaes)、沙棘蚜虫(Capitophrus hippophaes)等 [ 4 ]，其中以木蠢蛾为最，危害性极强。木蠢蛾曾使20世纪90年代号称“全国沙棘一县”辽宁省建平县境内的百万亩中国沙棘陆续全部死亡 [ 5 ]；也使砒砂岩沙棘生态工程的建设受到重创。 木蠢蛾属木蠹蛾科，老熟幼虫在树冠周围15 cm土壤中化蛹，初孵幼虫主要钻蛀树干的韧皮部，影响水分和营养物质的输导，造成树木表皮干枯；入冬前幼虫转移至地下危害，树根大部分被蛀空，导致整株枯死。成虫生殖能力强，携卵量最高达647粒，扩散能力较强，幼虫危害持续期较长，能在较短时间内对植物造成大面积危害。该虫个体较大，树龄较年轻的沙棘植株根茎较细，不利于其生存、产卵和生长发育，而根茎越粗壮的老树，虫害发生就越严重 [ 6 ] [ 7 ]。 我国多地调查发现，沙棘天然林和人工林都会遭受木蠹蛾的侵袭，但天然林不会大面积爆发虫害，而人工纯林爆发虫害会较为集中，大面积爆发和蔓延的速度很快，后果非常严重。木蠹蛾虫害成灾原因是多方面 [ 8 ] 形成的，既有自然环境变化的影响，如降水量少、气候干燥、立地条件较差等，也有沙棘植株自身生长节律变化导致的生理原因，如树龄较大、树势衰弱等，还有如造林树种单一、营林方式不当等人为因素的原因。 周章义在内蒙古鄂尔多斯的砒砂岩生态工程区研究发现，8年生以上的沙棘出现了较大规模的死亡现象，死亡率达85%以上 [ 9 ]。他认为，消除虫源木、黑光灯诱杀、平茬灌药(各种农药的100倍液加食盐或醋)，都有较好的效果。 营林措施常被认为是防治沙棘木蠹蛾的基本措施，如刮除树体上的越冬幼虫，清除种植园内枯枝落叶等，但鉴于沙棘种植面积很大，木蠹蛾幼虫蛀干危害周期长，成虫发生期较短，雄蛾比雌蛾早熟，且飞翔能力远大于雌峨等生活习性，利用性信息素诱捕雄蛾对防治沙棘木蠹蛾被证明有良好的应用前景 [ 10 ]。 宗世祥等利用性诱剂在全国7省9地区对沙棘木蠹蛾进行连续3年的野外监测和控制，证明沙棘木蠹蛾性诱剂具有较好的野外监测和诱集效果。其中，平均诱蛾量最高的达26.6头/诱捕器，日诱蛾量最高的为45.9头/d，诱捕器之间的最佳设置距离为120 m，诱捕效率达50%以上 [ 11 ]。沙棘木蠹蛾性诱剂已成为沙棘木蠹蛾控制中最重要的措施之一，具有广阔的推广应用前景。 有研究以山西晋中人工沙棘林为样区，构建了沙棘木蠹蛾的灾害预警指标体系，不但可预估害虫危害程度，还能作出精准定位、发布预警信号，为进一步量化防控措施提供资料，减少虫害带来的经济损失 [ 12 ]。 如前所述，辽宁省建平县种植沙棘林8~10年开始逐渐死亡，作者在内蒙古鄂尔多斯调查时发现，人工沙棘林也在种植后第8年开始连片死亡，死亡的根桩处常能发现大量的木蠹蛾。实际上，本世纪之初开展的退耕还林工程，陕西省吴起县陆续退耕种植沙棘林120万亩，2017年作者调查时了解到沙棘林也在种植8年后因罹患木蠹蛾等而陆续死亡，已被后栽的杨树、刺槐全部替代。 木蠹蛾在其他国家尚未见有关报道，国内近年来的报道相对少了一些，但并不意味着这种虫害已经得到了控制。作者认为，这种情况一方面原因是人们已经习以为常，觉得沙棘种植后8~10年就应寿终正寝，完成使命；另外一方面原因，许多地方已经将注意力放在了沙棘工业原料林建设上，对沙棘生态种植关注度不高。黄土高原地区中国沙棘人工林生长老化与罹患木蠹蛾之间的辩证关系，不应停止，还需要继续投入力量开展深入研究。