DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 4. 总结 癌因性疲乏的病因病机不外乎素体正气亏虚及各种内伤外损导致的脏腑气血阴阳亏虚。而内伤以饮食、情志内伤为主，外损主要是由于癌肿的邪气，手术、化疗、放疗及生物治疗损伤正气及脏腑之气。而气血阴阳亏虚以阴虚、阳虚为本，脏腑亏虚以脾、肝、肾为要。故治疗上需辨清气血阴阳虚实之本，并从调理肝、脾、肾三脏之气入手。 祖国医学历史悠久，源远流长，中医的治疗方法丰富而独特，不仅有内服法，还有外治法。癌因性疲乏的中医治疗：中药的传统制剂(汤剂、丸剂、膏方等)、中成药、中药注射剂；中医适宜技术的针刺、艾灸、耳穴、足浴等；中医导引术；情志疗法；中药药膳等均对癌因性疲乏的改善有较为明显的疗效。近年来越来越多的学者开始注重运用各种中医疗法相结合的中医综合疗法治疗癌因性疲乏，疗效显著。中医治疗癌因性疲乏优势明显，疗效肯定，值得推广。
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user: 5. 展望 中医综合疗法的运用顺应肿瘤多学科综合治疗的发展趋势，符合生存期和生活质量并重的原则，对提高肿瘤患者的生活质量、改善肿瘤患者癌因性疲乏十分必要。但是简单的各种中医疗法的组合，还不能称之为中医综合疗法，不同中医药疗法在肿瘤中的作用、临床适应症、使用方法、疗效的评定、应用中的注意事项等等，以及不同疗法的相互作用等都有待进一步的深入研究，只有进行一系列大样本、随机对照、前瞻性研究，才能肯定中医综合疗法的作用，确立癌因性疲乏中医综合治疗的地位，在临床广泛推广应用。故笔者以为，各种中医疗法的综合运用应该是今后中医治疗癌因性疲乏的重点及研究方向。倡导中医综合疗法治疗癌因性疲乏，通过对不同中医药疗法在癌因性疲乏治疗中的研究，充分发挥各种疗法的优势，根据具体的辨证施治，将各种疗法有机组合，达到疗效最大化，从而改善肿瘤患者癌因性疲乏的症状，提高其生活质量。
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user: 摘 要 框架结构是土木工程中最常见的结构形式之一，该类结构的损伤识别问题已经成为目前的研究热点。为解决框架结构的损伤识别结果受测量信号噪音影响的问题，本文基于时域测量信号的奇异值分解结合时域灵敏度分析，进行了框架结构的损伤识别研究。通过奇异值分解得到时域测量信号中受测量噪音影响较小的成分，利用奇异值分解的正交性对时域灵敏度方程进行正交投影，得到改进的时域灵敏度损伤识别方程。建立框架结构有限元模型，对其进行损伤识别的数值模拟研究，验证本文提出的损伤识别方法的有效性。 关键词 :损伤识别，灵敏度分析，奇异值分解，正交性，测量噪音 Copyright © 2018 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 随着我国城市化的进行，巨量的土木工程结构爆发式的发展在我国已经持续了近三十年，大量的国民财富固化为工程结构本体。已建成的各类工程结构在服役期的健康状态关系着民众的生命财产安全，框架结构是土木工程中最常见的结构形式之一，该类结构若出现严重损伤或者倒塌将严重影响社会和民众生命财产安全，因此对框架结构进行健康状态评估是土木工程研究人员面对的重要课题。结构损伤识别能够甄别建筑结构的损伤位置和损伤程度 [ 1 ] [ 2 ] ，为相关设计和施工人员提供技术参考，是目前的热点研究领域之一。 土木工程结构在服役期内，一直承受车辆荷载和环境荷载等外部动荷载激励，通过现有的测量手段即可获得结构工作状态下的响应信号，并且测量结构某些部位的响应信号并不影响其使用功能。基于测量信号的损伤识别方法更适合土木工程领域，该类方法越来越受到土木工程领域研究者的重视，并取得了广泛的研究和应用。基于测量信号的时域方法不仅具有响应信号易于测量的优点，而且可以提供更多的损伤识别方程，利用较少传感器和较短时间的时域测量信号能够得到结构的损伤识别结果，因此时域方法具有更广阔的应用前景，这一方法的研究将进一步促进损伤识别方法的工程应用。 如何降低测量噪音的影响是时域方法亟待解决的一个关键问题，时域信号在实际测量过程中不可避免地要受各种测量噪音的影响，大量研究表明测量噪音对时域测量信号的严重污染制约了损伤识别的精度。为了克服测量噪音对时域损伤识别方法的影响，不同学者提出了改进的基于时域信号的损伤识别方法。小波分析 [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] 和改进的反问题优化方法 [ 6 ] 等被用来识别结构损伤，时域信号的统计特征 [ 7 ] [ 8 ] 也被一些研究者在时域损伤识别中采用，但以上方法都是针对测量噪音低于10%的情况。 本文针对典型的框架结构进行损伤识别研究，在前人研究的基础上，通过对测量信号进行奇异值分解和重构，结合时域灵敏度分析方法，提出了改进的灵敏度分析方法，该方法可以提高识别方程的敏感度，可以在较高的测量噪音影响下对框架结构的损伤进行准确识别。
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user: 2. 时域灵敏度损伤识别方法 多自由度线弹性结构体系的运动方程可表示为如式(1)所示： (1) 其中， 、 和 表示结构的质量矩阵、阻尼矩阵和刚度矩阵； 、 和 分别表示结构体系的位移、速度和加速度向量； 表示外荷载矢量矩阵； 为输入力的映射矩阵。 本文采用Rayleigh阻尼模型，阻尼矩阵采用下式(2)计算得到： (2) 其中， 和 为阻尼模型的Rayleigh阻尼系数。 2.1. 基于传统灵敏度分析的损伤识别方程 假设结构第i个单元的刚度变化率为 ，若结构共有NE个单元，每个完好单元的单元刚度矩阵用 表示，则结构整体的刚度变化可由式(3)表示为： (3) 整体结构的运动方程左右两边对刚度变化率求偏导有： (4) 对式(4)应用Newmark-β法进行求解，可以得到结构每个单元的位移、速度和加速度响应的灵敏度向 量分别为 、 和 。 本文主要研究测量加速度响应的灵敏度，将第i个单元加速度灵敏度向量记为 ，组装结构每个单元的加速度灵敏度向量，可以得到整个结构体系的加速度灵敏度矩阵，如式(5)所示 (5) 将测量加速度响应向量构成的矩阵记为 ，结构模型的计算响应向量构成的矩阵记为 ，则整个结构基于测量响应和灵敏度分析的损伤的识别方程可表示为如下式形式： (6) 2.2. 损伤识别方程求解 忽略高阶项 的影响，方程(6)可由最小二乘法进行求解，如式(7)所示： (7) 病态方程的常规最小二乘解一般是不稳定的，本文采用广泛应用的正则化方法 [ 6 ] ，通过添加边界约束进而得到稳定解，引入调整最小二乘误差参值的正则化阻尼系数l，则有 (8) 对式(8)进行优化计算有 (9) 本文采用L曲线法计算正则化参数l的最优值，曲线的拐角点代表边界约束与残差范数的平衡点，即为最优正则化参数。
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user: 3. 基于奇异值分解的时域灵敏度损伤识别 测量噪音对传统时域灵敏度损伤识别方法的识别结果影响较大，无法全部测量所有自由度的加速度响应，导致时域加速度响应的灵敏度矩阵为病态矩阵，因此测量响应中包含的噪音对损伤识别结果影响较大，而测量噪音在实际测量过程中是不可避免的。 本文应用奇异值分解，分解并重构测量加速度响应信号，分析重构信号中的噪音分布规律，进而提取出受测量噪音影响较小的时域加速度测量信号的有效成分。基于奇异值分解的正交特性，应用空间投影法对灵敏度损伤识别方程进行投影处理，得到改进的灵敏度识别方程。 3.1. 测量信号的奇异值分解 对测量加速度响应向量构成的矩阵 进行奇异值分解，得到式(10) (10) 式中， 是由 、 和 确定的 上的s维空间，该空间所有的向量彼此标准正交。 式(2-2)左乘左奇异向量的转置 ，得到下式： (11) 由于 具有正交性，式(11)可简化为： (12) 进而，将测量加速度响应投影到 的方向，得到测量加速度响应的第j阶成分： (13) 3.2. 损伤识别方程的投影 由奇异值分解的特性可知，式(13)中较大奇异值对应的成分将代表测量信号的主要趋势成分，并且受测量噪音影响较小。将前d个奇异值所在的空间取为投影子空间，将方程(6)中的计算加速度响应和不同单元的灵敏度向量左乘 ，即可得到对应的计算响应和灵敏度向量的子空间投影成分，如式(14)和(15)所示 (14) (15) 因此可以将损伤识别方程向 所在的子空间进行投影，得到投影方程如式(16)所示 (16) 3.3. 基于奇异值分解的时域灵敏度损伤识别求解过程 本文采用正则化方法求解基于奇异值分解的时域灵敏度损伤识别方程，使用L曲线法确定最优正则化阻尼参数l，进行反问题分析求解每个迭代步的结构刚度变化率，最终叠加得到结构的总的刚度变化率 ，即可确定结构的损伤位置和损伤程度。 综上所述，基于奇异值分解时域结构灵敏度损伤识别的具体步骤如下： 1) 测量损伤后的结构的加速度响应 ，建立完好结构的有限元模型，通过Newmark-β方法计算得到结构在完好状态下的加速度响应 ，基于式(1)~(4)计算得到灵敏度矩阵； 2) 通过奇异值分解处理测量加速度响应，得到投影空间 ；根据式(10)~(13)，重构得到测量加速度受测量噪音影响较小的奇异值分解成分； 3) 根据式(14)~(16)，计算得到投影后的损伤识别方程，对其进行正则化优化，得到刚度变化率 ； 4) 令 ，更新有限元结构模型，并更新相应的计算加速度和灵敏度矩阵； 5) 令k = k + 1，重复步骤(3)和步骤(4)，当计算得到的结构刚度变化率满足式(17)时，停止迭代。 (17) 6) 根据最终计算结果确定结构的损伤位置与程度。
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user: 4. 数值模拟验证 以七层单跨钢框架结构为例进行数值模拟研究，结构形式如图1(a)所示。该钢架底部被约束，材料的弹性模量为206 GPa，梁柱的密度为7800 kg/m 3 ，梁上模拟配重的质量块重3.5 kg，梁和柱的截面尺寸分别为8 mm × 50 mm和5mm × 50 mm。本文采用56个平面梁单元对结构进行模拟，数值模拟计算简图如图1(b)所示。 4.1. 数值模拟工况 在节点15的水平直方向作用有简谐动力荷载F。设置的采样时长为1.0 s，采样频率为1000 Hz，即采样时间间隔为0.001 s。简谐F如下式所示： 在数值模拟计算过程中，高斯白噪声被用来模拟测量噪音，因此测量加速度响应可以通过计算加上人工模拟的白噪音取得，通常可以表示为： (18) 图1. 框架结构简图及有限元模型 其中 为计算的损伤结构的加速度(通过有限元模拟得到)， 代表噪音水平的大小， 为真实加速度的标准差， 表示均值为零、标准差为一的正态分布随机向量。 应用本文提出的基于奇异值分解和时域灵敏度分析的损伤识别方法对其进行损伤识别的数值模拟验证。分别模拟测量噪音水平在10%和20%两种情况，并将识别结果与传统的灵敏度识别结果进行对比。 4.2. 测量信号奇异值分解及信号成分选取 假设单元8和单元12的刚度分别下降15%，节点7、9、11和13位置处装设加速度传感器进行测量。分别模拟测量噪音水平在0%、10%和20%三种情况，并对测量响应信号进行奇异值分析，对应的四阶奇异值如表1所示。 由表1可见，前两阶奇异值远大于后两阶奇异值，由此可知前两阶奇异值对应的分解成分包含振动信号的大部分有效成分，并且受测量噪音影响较小。 4.3. 损伤识别结果 根据上一节的分析，选取前两阶成分作为投影空间对识别方程进行投影处理，分别添加10%和20%的高斯白噪音在测量响应中，将本文提出方法得到的损伤识别结果与传统的灵敏度损伤识别方法的结果进行对比，结果如图2所示。 图2. 损伤识别结果对比图。(a) 10%噪音下识别结果；(b) 20%噪音下识别结果 Table 1 Singular values of the measured dat 一阶奇异值 二阶奇异值 三阶奇异值 四阶奇异值 无噪音信号 207.63 192.33 79.90 15.16 10%噪音信号 208.79 193.58 81.85 20.75 20%噪音信号 209.55 194.37 83.71 33.10 表1. 测量信号正交分解奇异值 由图2可以看出，本文提出的基于奇异值分解和时域灵敏度的损伤识别方法的识别结果与结构的真实损伤情况基本接近，损伤位置识别的非常精确，损伤程度也基本接近真实损伤情况。同时，出本文提出方法的识别结果远远好于传统灵敏度分析方法的识别结果。传统灵敏度分析方法虽然也可以识别到该结构损伤单元的位置，但由于本文采用的是对称结构，传统方法在框架另一侧对称位置处单元也识别到了较大的损伤，但本文提出的方法对损伤的位置定位非常准确，对称位置处识别出的损伤几乎可以忽略。
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user: 5. 结论 本文提出了基于奇异值分解和时域灵敏度分析的框架结构损伤识别方法，并通过一个七层单跨的弯曲型框架结构的数值模拟计算，说明了本文所提出的损伤识别方法的正确性和有效性。识别结果与传统灵敏度分析的损伤识别方法的识别结果进行了对比，结果表明，相较于传统的时域灵敏度识别方法，本文所提出的损伤识别方法具有较强的稳定性，可以有效识别测量噪音水平高达20%情况下的结构损伤位置及损伤程度，本文提出的损伤识别算法具有较好的抗噪音能力。本文的研究成果可以应用在结构状态评估中，也可以为其类型结构的损伤识别提供参考。
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user: 摘 要 本文主要阐述了洛阳分公司1#FCC装置催化剂铁中毒的现象，并简要说明了铁中毒原理，提出了本装置的应对措施。 关键词 :FCC，催化剂，Fe污染，脱硫脱硝 Copyright © 2018 by author and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 FCC催化原料中金属含量的变化是日常原料监控的重要指标之一，包括Fe、Ni、V、Ca、Na等。中石化防焦导则中就指出原料中Fe + Ni + V + Ca应不大于25 mg/kg，一般情况Ni + V不大于15 mg/kg，V不大于8 mg/kg，各装置都采用金属钝化剂拟制Ni、V的影响。对于Na的影响，文献中指出不大于2 mg/kg，并说明Na及Na、V的加和污染 [ 1 ] 。对于Fe含量目前还没有明确指标，有的人认为Fe对催化剂或催化裂化影响较小 [ 2 ] ，有的人认为在掺炼渣油时影响较大 [ 1 ] 。 近些年为提高综合效益，FCC原料不断重质化，原料性质复杂，Fe对FCC催化剂的污染越来越受到重视。
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user: 2. 概述 中石化洛阳分公司1#FCC装置目前运行规模为140万吨/年，原料有加氢蜡油(含DMO及焦蜡)、减压渣油和减四线重蜡油，掺渣比(减四线掺渣按0.25%计)约18%。反再高低并列式，再生形式为单器、单段完全再生。原则流程图如图1所示。 在2017年5月30日发生催化剂铁中毒，对装置掺渣能力及产品分布产生一定影响。
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user: 3. 装置铁中毒现象及影响 3.1. 原料Fe含量分析有突高情况 我厂原油采用分储分炼，主要根据原油硫含量，组织高、低硫油种混合加工，高硫油种8天，低硫油种3天。这种模式给原油/原料油等化验分析增加更多的工作量，对各装置原料监控带来难度。在现有的化验频次相对不足情况下，原料油Fe含量出现个点突升情况，低点15 mg/kg以内，高点150 mg/kg左右。参考减渣及减四线Fe含量，综合分析原料铁含量出现突升。 图1. 原则流程图 3.2. 再生器密相密度下降 正常期间再生器催化剂总藏量约200 t，仪表测量段藏量日常控制150 ± 10吨，密相密度平均约550 kg/m 3 。铁中毒期间，藏量指示下降明显，平均450 kg/m 3 最低410 kg/m 3 。根据某国处催化剂厂研究理论认为，原料中的外加Fe在催化剂表面形成氧化铁瘤，并具有磁性吸附包裹在催化剂表面，导致催化剂小球间间隙变大，是密相下降的主要原因。国内资料显示，铁可在催化剂表面形一层壳，呈玻璃球状等 [ 1 ] 。 3.3. 再生器稀相密度上升 催化剂Fe中毒期间，再生器旋分器入口处浓度监测值明显上升，由原0~2 kg/m 3 上升到5~7 kg/m 3 ，说明稀相出现“场尘现象”。催化剂破碎加大，出现大量细粉，四旋废剂回收量增。根据催化剂单耗(跑损)平衡测算，期间每日再生器侧催化剂跑损增加量应在1吨以上。 3.4. 脱硫脱硝废催化剂呈砖红色 烟气携带催化剂粉尘进入双脱塔洗涤后经絮凝排入滤液箱沉淀，发现废剂颜色由原浅色变成砖红色；剂量增加，沉滤液箱切换频率由原2次/月增加到3次/月，月增加量约20吨。砖红色基本可认为就Fe 3 O 4 所表现出来的。根据该机构理论，铁瘤磁性相吸也易造成催化剂小球表现碎裂、破损，破损后的细粉中含有大量铁的氧化物，这也能更好的解释为什么四旋剂铁含量更高(上万)以及双脱剂量增加、颜色变红，而再生剂颜色变化不大。 3.5. 产品分布变差 由于催化剂Fe中毒对催化剂表面的覆盖包裹及破碎作用，使的催化剂活性和选择性下降，主要表现在油浆收率增加2%，汽油 + 液化气收率降低2.5%，柴油收率略有上升。期间活性由69下降到66，再生催化剂累积Fe含量由5000 mg/kg上升到6000 mg/kg以上。 3.6. 三旋出入口总压降变小 烟气中细粉含量上升导致烟气流动摩擦增加，进入三旋入口处烟气压力降低，最终表现为旋分总压降降低。从监测仪表看到其差压由15 kPa下降到12 KPa，其变化也与上述再生器密度、稀相密度等趋势变化完全一致。
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user: 4. 应对措施 4.1. 加强原油及原料油监控 原油的高、低硫油种混合前对每种原油进行主要指标分析，根据硫含量组合目标外，也考虑重金属等影，避免对电脱盐及催化剂等造成冲击。另外，罐区罐底油的清罐、倒罐污油尽可能分次均匀渗炼。还应掌握原油输送管道内壁清污信息，作好应对外加Fe的加入。 4.2. 加大催化剂置换 在上游控制来料性质前提下，加快催化剂补充置换，减弱对产品分布及旋分器等设备的影响，缩短异常工况时间。在Fe中毒期间，催化剂单耗由0.8 kg/t提高到1.3 kg/t以上；另外补充了占新鲜剂15%~20%的重油裂化剂，改善收率。 4.3. 加大脱硫脱硝塔外排水量，防止粉尘超标 烟气粉尘携带量大，加大双脱塔底浆液的外甩量，其间由6 t/h提高到9 t/h，同步增加新鲜水的补充，防止脱后粉尘浓度上升。另外加大外排水絮凝剂用量，开双泵加入絮凝剂，保证了外排净化水澄清。 4.4. 加强四旋卸剂及烟机工况监控 提高四旋卸剂频率，由每周二次变为每周三次；加强烟机入口烟气分析，期间未出现异常指标。
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user: 5. 结束语 重金属Fe的污染越来越多的受到重视，应作为一项重要监控参数纳入原料的日常管理，对出现以上类似异常时可尽快确定出原因，尽早采取措施。目前存在的问题是有些装置再生剂中Fe含量更高但还未出现过类似状况，对于可造成中毒的Fe的前身物还需要进一步研究，国外某催化剂研究机构就提出只有形成γ-FeO后，才会对催化剂造成这样的影响。
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user: 摘 要 本文以18650锂离子电池为研究对象，利用COMSOL Multiphysics仿真软件建立电化学–热耦合模型，并用实验进行论证。从产热角度放电倍率(放电电流)和电极厚度(电池容量)，从散热角度环境温度、散热介质及流动形态对电池热性能进行了仿真分析，全面且系统地比较了各种因素对温度及温差的影响。本文的结果为电池热管理提供了理论基础。 关键词 :18650型锂离子电池，COMSOL Multiphysics，热性能，仿真 Copyright © 2018 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 石油的不可再生性、环境恶化等因素限制了传统汽车的发展，世界主要汽车大国都在致力于电动汽车的研究 [ 1 ] 。电动汽车的关键技术之一是动力电池，它的性能及成本直接决定了电动汽车的发展前景。当前主流的锂离子电池的封装形式主要有三种：圆柱、方形、软包。相比于方形和软包电池，圆柱形锂离子电池作为电动汽车动力电池有三大优势：标准化程度高、生产工艺成熟；PACK成本较低、易于替换；产品一致性较高。而其劣势在于散热性能逊于方型和软包电池。因此，优化圆柱形电池的热性能一直是学术及产业界研究和关注的焦点。 在锂离子电池充放电过程中有复杂电化学反应和物理变化，产生的大量热量，若热量积聚会导致电池温度过高。温度对电池的安全性、使用性能和寿命影响显著。高温不仅诱发内部材料降解进而损害和降低电池的性能和寿命，还可能引起动力电池热失控，造成车辆和乘客的安全事故。文献 [ 2 ] 从表面对流系数、外壳导热系数和厚度对MH-Ni方形动力电池散热分析；文献 [ 3 ] 利用COMSOL Multiphysics对18650锂离子动力电池模块定量分析不同工作电流条件下的温度分布。 影响电池热性能的因素多种多样，除了外界环境还包括电池结构及材料构成。因此全面、系统地研究以18650为代表的圆柱状锂离子电池的热性能十分必要。
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user: 2. 建立圆柱形锂离子电池电化学-热耦合模型 2.1. 锂离子电池电化学模型原理 锂离子电池电化学模型是Newman及其同事在上世纪90年代建立的多孔电极理论的锂离子电池数学模型，该模型作了一些假设，忽略锂离子电池内部的副反应，将活性物质粒子假设为大小单一球形颗粒，锂离子的嵌入和脱出发生在活性材料表面 [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] 。 根据菲克第二定律，用式(1)描述正负电极固相活性材料中锂离子的扩散和迁移，边界条件式(2)内部中心浓度变化梯度的为零，反应离子电流用公式(3)表示。 (1) (2) (3) 式中D s 、r、C s 、t、A s 、J、F分别是锂离子在球形活性材料粒子内的扩散系数、粒子的半径、固相锂离子浓度、锂离子嵌入或脱出反应时间、活性物质颗粒表面面积、嵌入和脱嵌反应电流、法拉第常数。 依照欧姆定律，式(4)阐述固相电势分布变化。 (4) (5) (6) (7) 在电极和集流体界面的固相电子电流 与外部应用电流I相等，电子无法自由通过隔膜导致电极和隔膜界面电子电流为零。多孔电极的导电率，服从Bruggeman修正， 、 和 、 为正负极固相活性物质的电导率和有效导电率， 为活性物质体质体积分数， 为负极厚度， 为隔膜厚度。 活性材料粒子与电解液接触的表面发生电荷转移，该过程采用Bulter-Volmer方程描述： (8) (9) (10) 式中 电极反应交换电流密度， 电极动力学过电势， 为固相活性物质电势， 为电解液液相电势，U开路电势， 为SEI膜电势， 和 为正负极反应常数， 电解液锂离子浓度， 为表示正负极活性物质最大嵌入锂离子浓度， 为活性材料粒子表面浓度， 电解液锂离子参考浓度。 电解液中锂离子满足质量守恒控制方程： (11) (12) (13) 由于锂离子在多孔电极电解液内曲折迁移，采用Bruggman理论对液相动力学传输性能参数离子电导率和电解液扩散系数进行修正，其中 为锂离子迁移数， 为电解液体积分数， 为电解液导电率， 为电解液有效电导率。 正负电极内电解液与集流体接触界面的浓度梯度为零，因此边界条件为： (14) 电解液电势变化一部是由于电解液的离子电阻导致的电解液相欧姆电压降，另一部分是由于由锂离子在电解液中的浓度分布不均匀而引起的浓差极化过电势。 (15) (16) 由于锂离子只能在电极和隔膜中迁移，因此集流体与电极的界面电解液中离子电流下降至零。其中 为液相电流，由于锂离子电池内部服从电荷守恒，因此液相离子电流与固相相电流的和应等于外部负载电流。 (17) 2.2. 锂离子电池热模型原理 锂离子电池生热量包括副反应热、反应热、极化热和焦耳热。过充和过放、电解质分解及自放电产生的副反应热 几乎为零 [ 7 ] 。只用考虑剩下的三部分热量，反应热 ：在进行充放电时，锂离子和电子发生嵌入和脱嵌，运动过程中产生热量如式(18)，两者遵循电荷守恒定律。 (18) 在电池的可逆反应中，理论上反应热大小相等、符号相反，但根据熵增原理，在实际进行充放电时会有极化反应产生的极化热 。如式(19)： (19) 在充放电过程中电池内阻产生的焦耳热 ，分为固相电子电阻和液相离子电阻产生固相欧姆热和液相欧姆热。 (20) 锂离子电池的总热量记为Q，可表示为： (21) 其中 为活化比面积、 为局部电流密度、h过电势、U为开路电压、T为电池温度。 对于圆柱型锂离子电池，在极坐标下建立数值模型方程 [ 8 ] (22) 、 、 分别为圆柱型锂离子电池r、θ、z向导热率，r和 为电池的密度和比热容，q为圆柱型锂离子电池单位体积产热率。 根据牛顿冷却定律，锂离子电池热模型的边界条件用式(23)来描述 [ 9 ] ： (23) T amb 为周围流体的温度，T为电池表面温度，l为电池外壳的导热系数，n表示电池径向矢量，h为电池表面与周围流体间的对流传热系数。 2.3. 锂离子电池热物理参数确定 由于电池各成分的材料热物理性参数比较复杂，铜、铝、钢等单一材料的热物理参数可通过手册查的 [ 10 ] 。正极材料、隔膜等成分较为复杂，其物理参数通过文献查找得到 [ 11 ] [ 12 ] 。为了提高模型的实用性和收敛速度，对电池的比热容、密度以及导热系数进行均一化处理。根据文献，一般使用各层材料加权平均的方法获得 [ 11 ] [ 13 ] 。标准试验系统结果数据NCA锂离子电池各部分材料，如表1所示； 内部活性物质的平均密度为各部分材料密度与厚度乘积除以电池总的厚度： (24) 锂离子电池的平均比热容可以通过式(25)计算： (25) 和 分别为电池的密度、各种材料的密度； 和 分别为电池的比热容、各种材料的比热容； 为18650锂电池中各种材料的厚度。 圆柱型电池里面是正负电极层和隔膜绕着轴心卷绕，因此电池内部径向和轴向导热系数存在各向异性，可通过计算得到。根据传热学的基本原理，(26)和(27)式用于计算串联和并联材料的导热系数： (26) (27) 和 分别为18650锂离子电池中各材料的厚度和导热系数。活性区域的密度、比热容计算为2523 kg/m 3 ，1145 J/(kg∙K)，导热率径向导热率和轴向导热率计算分别为1.2 W/(m∙K)和34.4 W/(m∙K)。 2.4. 锂离子电池热物理参数确定 用COMSOL Multiphysics在Newman理论下开发了电池与燃料电池模块构建一维电化学模型和运用固体传热模块构建锂离子的传热和散热模型，共同组成了2.2 Ah 18650锂离子电池电化学-热耦合模型。一维电化学模型主要包含正负极电极、正负极集流体和隔膜，由于圆柱型锂电池是旋转轴对称的几何结构，为了使模型计算简便建立二维旋转模型。模型参数，如表2所示。
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user: 3. 实验 选用松下的18650三元锂电池为研究对象，由钢壳、电芯、集流体和极耳构成，电芯包括正极材料、隔膜、负极材料和电解液，基本参数见表3。 电池性能试验使用设备为武汉市蓝电股份有限公司产CT2001B多通道电池测试系统，对实验电池进行恒流放电；电池测试系统辅助温度通道用于监测电池表面温度，监测传感器为T型热电偶；恒温箱为实验电池提供稳定的环境温度。 在25℃恒温箱环境下，锂离子电池先采用0.2C (0.44 A)恒定电流充至4.2 V后再恒定电压充电至截止电流0.04C (88 mA)，然后静置4小时，分别采用0.5C (1.1 A)，1C (2.2 A)，1.5C (3.3 A)和2C (4.4 A)的将锂离子电池由充满放电至截止电压2.75 V。记录电池的电压和温度变化。 Table 1 Thermo physical parameters of various parts of NCA lithium ion batterie 成分(材料) 密度 (kg/m 3 ) 比热容 J (kg∙K) 导热系数 W/(m∙K) 隔膜(PP/PE/PP) 1009 1978 0.334 正极(NCA) 3400 700 5 正极集流体(铝) 2700 875 170 电解质(LiPF6/EC + DMC + EMC) 1130 2055 0.6 负极(石墨) 1347 1437 1.04 负极集流体(铜) 8900 385 398 绕轴(Nylon) 1700 1150 0.26 电池外壳(钢AISI-4340) 460 7800 44.5 表1. 标准试验系统结果数据NCA锂离子电池各部分材料 Table 2 Model paramete 参数 正极 隔膜 负极 粒子半径r (μm) 5 5 活性物质体积分数 0.51 0.55 电解液体积分数 0.3 0.4 0.3 电解液初始浓度(mol/m 3 ) 1100 最大锂离子浓度(mol/m 3 ) 31，080 51，830 弯曲度系数 2.98 0.35 电极厚度(μm) 70.28 25 65.44 表2. 模型参数 Table 3 Basic parameters of three yuan lithium ion battery monome 标称电压/V 标称容量/mAh 最大放电倍率 充电截止电压/V 放电截止电压/V 3.7 2200 2C 4.2 2.75 表3. 三元锂离子电池单体基本参数
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user: 4. 结果与讨论 本文主要从放电倍率、环境温度、散热介质及流动形态、电极厚度四个方面分析锂离子电池热性能。 4.1. 放电倍率的影响 外界条件设置环境温度为25℃、h为5 W/m 2 ∙K，其它参数设置参考上面。利用COMSOL Multiphysics 5.3平台计算锂离子电池在不同放电倍率：0.5C、1C、1.5C、2C，放电结束时电池温度情况。 图1是锂电池25℃环境下由满电荷状态分别以0.5C、1C、1.5C和2C恒定电流放电至截止电压2.75 V时的温度图，电池表面平均温升分别为2.84℃、7.8℃、13.68℃和19.77℃。电池内部最高温升和表面平均温升随着电池的放电倍率增大而提高，电池内外温度差也随着电池放电倍率的提高而增大，分别是0.05℃、0.13℃、0.22℃、0.32℃。 图2对比验证0.5C、1C、1.5C和2C的放电升温特性，实线为在仿真计算18650锂离子电池在25℃ 图1. 0.5C、1C、1.5C、2C放电结束时电池温度 图2. 实验数据与仿真数据 环境下由满电荷状态别以0.5C、1C、1.5C和2C恒定电流放电至截止电压的过程中电池表面平均温升数据，点为T型电偶紧贴电池表面记录的表面平均温升。试验结果和仿真结果具有良好一致变化规律且差异较小，仿真和试验结果的温度差值±0.5℃范围内。表明该电化学-热耦合模型具有较高的精准性，可以预测电池热特性。 4.2. 环境温度的影响 不改变其他边界条件，参数设置一样，定量分析环境温度对电池散热的影响。在模型中分别设置电池工作环境温度为−10℃、0℃、10℃、25℃和40℃进行1C放电仿真计算，提取内部最高温升数据进行比对分析。 数据所得图3，环境温度较低时温升相比环境温度较高时要高，上升速率也要快。电池工作温度为−10℃、0℃、25℃、40℃时，放电结束时内部最高温升分别为11.67℃、10℃、7.93℃、7.24℃，对应的电池内部最高温度分别为1.67℃、10℃、32.93℃、47.24℃。研究表明，锂离子电池的最佳工作温度范围 图3. 不同环境温度下最高温升曲线 为25℃~40℃，电池之间的温差应低于5℃ [ 14 ] ，而且低温情况下电池以1C放电时间不到3600 s，−10℃才放电到2854 s，0℃放电到3327 s，这是由于低温时电池反应阻力大，影响电池性能。 4.3. 散热介质及流动形态的影响 根据表4选择几个具有代表性的对流表面系数，选取h为5、10、25、50、100 W/m 2 ∙K五个典型值进行仿真计算，分析对流表面系数对电池热性能的影响。 h为5、10、20、50、100、1000时对应的放电结束时表面平均温升为7.81℃、5.41℃、3.43℃、1.67℃、0.91℃、0.09℃ (见图4)。结果表明表面对流系数是电池散热的主要影响因素，由5到100温升下降了5.14℃，而100到1000只下降了1.58℃。强制风冷对电池散热是比较有效而且经济性较高的方式。并且仿真计算数据中显示电池内部最高温升和表面温升差值分别为0.12℃、0.17℃、0.22℃、0.26℃、0.29℃、0.29℃同时表明，电池表面对流传热系数h越大，电池的温差也随之变高，但是越到后面变化幅度越小，这对电池包散热方式选择具有参考意义。 4.4. 电极厚度的影响 电极厚度与电池能量密度有着直接关系，其他条件不变电极越厚载入的活性物质越多，容量也就越高。对于电极层层缠绕因而散热面积较小的圆柱型电池，电极厚度需要在一个合理的区间，对电极厚度定量来分析对电池热性能的影响。 锂离子电池的容量由活性物质的载入量决定，对于锂离子电池的容量可根据公式(28)确定 (28) 其中 为电极面积，F为法拉第常数， 为活性物质体积分数， 为电极最大嵌入锂离子浓度，L为电极厚度， 为锂离子浓度变化范围。在其他变量不改变的情况下只改变电极厚度，对应的容量也会相应的变化如下表5所示。 图5为不同电极厚度的18650锂离子电池在环境温度设置为25℃、热边界条件表面对流系数h设置为5 W/(m 2 ∙K)时，1C放电曲线。由图可知电极厚度51.12~47.60 μm变化到83.06~77.34 μm，对应的容量 图4. 不同表面对流系数下内外温升曲线 图5. 不同电极厚度时内外温升曲线 Table 4 Different convective surface coefficient 对流方式 流体 对流表面系数h (W/m 2 ∙K) 自然对流 空气 1~10 水 200~1000 强制对流 空气 20~100 水 1000~1500 表4. 不同对流表面系数 Table 5 Relationship between electrode thickness and capacity chang 负极(μm) 正极厚度(μm) 容量(Ah) 51.12 47.60 1.6 57.50 53.54 1.8 63.9 59.5 2.0 70.28 65.44 2.2 76.66 71.38 2.4 83.06 77.34 2.6 表5. 电极厚度与容量变化关系 由1.6 Ah增加到2.6 Ah，放电结束时表面平均温升分别为5.27℃、6.08℃、6.91℃、7.81℃、8.74℃、9.76℃，每增加0.2 Ah，表面平均温升分别提高0.81℃、0.83℃、0.9℃、0.93℃、1.02℃。电池内外温差分别是0.08℃、0.09℃、0.1℃、0.12℃、0.13℃、0.14℃。结果表明电极厚度一定比例增加电池容量也对应比例增加，结束表面温升上升地会越来越大，但是基本呈线性，单体电池内外温差也越来越大。
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user: 5. 总结 1) 在已知电池热物理参数情况下，利用COMSOL Multiphysics仿真软件建立电化学–热模型来进行定量分析，可以方便准确地研究电池散热因素，对电池结构设计和生产具有指导意义。 2) 电池放电倍率和电池表面对流传热系数对圆柱型锂离子电池温度影响明显，正常情况时应该保持在1C内放电，高倍率放电时应该通过强制风冷或者水冷等方式来提高电池表面对流系数的加强热。 3) 电池工作环境温度对电池表面温升有一定的影响，低温时温升较快。当电动车在不同环境下工作时，电池温度需要实时监测，低温时需要进行加温。 4) 18650锂离子电池电极厚度增加，使得容量从1.6 Ah到2.6 Ah每增加0.2 Ah电池表面平均温升提升0.8℃~1℃。
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user: 摘 要 MTH1 (MutT homolog 1)作为一种焦磷酸酶，能够高效清理核苷酸池中的氧化核苷酸，从而保护快速增殖的癌细胞免受高水平ROS带来的致命损伤，但是正常细胞在缺乏MTH1酶时依旧能够通过其他替补途径修复DNA氧化损伤得以存活。在正常细胞及癌细胞中MTH1必要性的显著差异使得靶向MTH1治疗癌症这一疗法成为可能，临床前研究表明，MTH1活性被抑制后或者当MTH1缺乏时能够抑制多种癌症细胞的增殖，且未观察到明显的毒副作用，完美地弥补了传统癌症疗法的种种不足，为癌症疾病的彻底根治带来希望。本文将围绕癌症治疗的瓶颈、ROS与癌症及MTH1的关系、MTH1与癌症相关的功能作用、MTH1抑制剂的发展几点进行综述，旨在阐明癌症治疗手段的新发展，为新药开发奠定理论基础。 关键词 :MTH1，癌症治疗，ROS，DNA氧化损伤，MTH1抑制剂 Copyright © 2018 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 随着人口的增长及老龄化，癌症的发生率和癌症患者死亡率日益增加；同时抽烟、肥胖、缺乏运动、晚生晚育等不良生活方式也增加了患癌风险，癌症不仅严重危害人体健康，对全球发达及不发达国家也造成了巨大的社会负担 [ 1 ] 。尽管目前可通过手术切除、化疗、放疗、免疫疗法等多种途径治疗肿瘤，但药物的毒副作用、耐药性以及肿瘤异质性等因素严重影响肿瘤治疗效果，降低患者生存质量 [ 2 ] 。 为提高临床疗效研究人员提出靶向癌细胞中普遍异常现象以治疗肿瘤，众所周知，当MutT同系物1 (MTH1)被抑制后，诱导DNA损伤的活性氧(ROS)表达水平增加这一现象在癌细胞中是常见的，高水平的ROS最终会导致癌细胞死亡，且对癌细胞必不可缺的MTH1对于正常细胞是非必需这一特性使得MTH1抑制剂成为近年来攻克癌症的研究热点 [ 3 ] 。本文主要围绕MTH1抑制剂在抗癌方面的发展做一总结，为癌症治疗提供新思路。
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user: 2. 癌症治疗瓶颈 癌症是造成全世界所有国家人类死亡的一大主要原因 [ 4 ] 。目前常见的癌症治疗手段有手术切除、化疗、放疗三种，后续兴起的免疫疗法更因其特异性及显著疗效，在2013年被《科学》杂志列为年度最重要的科学突破 [ 5 ] 。外科手术治疗作为临床应用较多的一种癌症治疗手段，在某些癌症治疗中能达到较好疗效，但对于成胶质细胞瘤等转移性及浸润性高的肿瘤，手术切除并不能达到100%的术后治疗效果 [ 6 ] 。在癌症治疗中，传统化疗方法存在疗效有限、严重毒副作用、耐药性产生迅速等诸多缺陷，战胜化疗耐药的癌症俨然成为临床治疗中最具挑战的任务之一，而这场斗争输多赢少 [ 7 ] [ 8 ] 。备受瞩目的免疫疗法因其特异性、适应性及记忆功能，可导致肿瘤的持久消退，但是肿瘤固有的瘤内瘤间异质性使得仅少部分患者可达到这种令人鼓舞的疗效，极大限制了免疫疗法的普遍应用 [ 9 ] [ 10 ] 。近年来热门的分子靶向疗法，主要包括靶向致癌基因缺陷(例如靶向BCR-ABL突变癌症的伊马替尼)和靶向非致癌基因缺陷(例如靶向BRCA1和BRCA2突变癌症的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂)两种类型药物，在少数案例中该疗法取得令人印象深刻的结果，但是这种个性化治疗策略被肿瘤异质性、基因网络的适应性及高体细胞突变率所限并不能达到人们预期的治疗效果 [ 3 ] [ 11 ] 。常见癌症疗法面临的巨大瓶颈使得研究人员重新燃起了利用癌症细胞中普遍表型治疗癌症这一方法的兴趣 [ 12 ] 。
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user: 3. ROS与癌症，MTH1的关系 ROS是生命体在正常氧化代谢和细胞增殖过程中的副产物，主要包括超氧化物、过氧化氢、羟自由基几类，可以通过调节宿主防御、神经传递、血管舒张、信号传导等生物进程作为功能性介质发挥作用，然其诱导的生物大分子氧化损伤也与肿瘤等疾病密切相关 [ 13 ] [ 14 ] 。 一方面，ROS全程参与了癌症形成、扩散与恶化的三个重要阶段，在早期癌症形成阶段，ROS可以诱导DNA双链断裂，点突变，原癌基因和抑癌基因突变使得肿瘤形成；在癌症扩散阶段，ROS妨碍细胞间正常通讯并更改第二信使，使得细胞增多且凋亡细胞减少；在癌症恶化阶段，ROS进一步诱导增殖细胞DNA改变，可特异性激活转录因子NF-κB在内的特定信号通路导致肿瘤恶化 [ 15 ] 。另一方面，快速增殖的癌细胞会产生更高水平的活性氧使其处于氧化应激增加的环境中，相较于正常细胞，恶性肿瘤细胞更依赖于抗氧化酶和其他抗氧化防御系统处理这种应激，否则高水平ROS可攻击细胞内生物大分子导致癌细胞死亡 [ 16 ] 。 癌细胞的异常增生导致其代谢及氧化还原活性的改变，增加的ROS含量诱发氧化损伤 [ 17 ] 。DNA损伤是癌细胞中最常见与最致命的氧化损伤类型之一，不同于DNA上的碱基，未受双螺旋及核小体包装保护的游离核苷酸更易遭受攻击发生突变，这种突变碱基也可掺入DNA上使得脱氧核苷酸链断裂，最终引起细胞死亡。为保护自身免受损伤癌细胞启动DNA损伤修复机制，MTH1作为DNA损伤修复机制的一种可以移除核苷酸池中的氧化核苷酸，缓解癌细胞增殖应激，相应地ROS增加最终导致肿瘤细胞中MTH1过度表达 [ 18 ] 。MTH1的这种必要性使其成为癌细胞的一个弱点和一个有吸引力的抗癌新靶点 [ 19 ] 。 总之，肿瘤细胞易于产生高水平的ROS，随之产生DNA氧化损伤危及癌细胞存活，故而癌细胞启动自身防御机制，依赖过表达MTH1清除氧化损伤维持活性。种种研究表明，ROS与癌细胞，MTH1之间的密切联系带动了癌症治疗手段的新进展。
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user: 4. MTH1与肿瘤相关的功能作用 MTH1属于nudix水解酶超家族中的一员，与其他成员共享一段被称为nudix盒的23个氨基酸序列(GXXXXXEXXXXXXXREUXEEXGU)，其中U代表缬氨酸，亮氨酸或异亮氨酸，而X代表任一氨基酸 [ 20 ] 。MTH1能够选择性的水解氧化的dNTP和NTP成相应的单磷酸产物和无机焦磷酸盐以防止氧化核苷酸错配到DNA和RNA，保护细胞免受氧化损伤，8-氧-7-氢脱氧鸟嘌呤(8-oxodG)作为ROS造成的最常见氧化损伤类型之一与2-羟基腺嘌呤(2-OH-dA)成为MTH1的主要底物 [ 21 ] 。 据报道细胞中氧化应激水平越高，MTH1的表达水平也越高 [ 22 ] 。在正常生理条件下细胞严格控制ROS的产生和消除，故MTH1对于正常细胞的存活并不重要；不同于正常细胞，肿瘤细胞由于有丝分裂及促生存信号长期过度活跃以及代谢发生改变会产生高水平的氧化物，因此相较于正常细胞发现肿瘤细胞中MTH1表达水平更高，更高水平的氧化应激表明肿瘤细胞必须依赖于MTH1的功能维持生存，规避死亡 [ 23 ] 。最近研究表明，MTH1在多种癌症细胞系和包括乳腺癌、肺癌、肾癌、脑肿瘤、胃癌在内的临床样本中均是大量存在的；此外，临床前研究表明MTH1对于癌细胞的增殖是必须的 [ 24 ] 。癌细胞氧化代谢异常这一普遍表型和需要依赖MTH1修复氧化损伤这一特征使得MTH1成为治疗癌症的新靶点，对于广谱高效且毒副作用低的抗癌药物的研发极具指导意义。
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user: 5. MTH1抑制剂的发展 传统癌症疗法所面临的种种阻碍以及MTH1抑制所带来的卓越抗癌效果推动了MTH1抑制剂的蓬勃发展，其发展主要包括两个方向：1) 通过对已有MTH1抑制剂进行结构改造或从天然化合物库中筛选等手段获得选择性强、稳定性高、渗透性强，最重要的是抗癌效果更佳的MTH1抑制剂；2) 详细并深入探究MTH1作为靶点与癌症治疗之间的联系以及常见MTH1抑制剂靶向MTH1抗癌机制。 前者使得现有的MTH1抑制剂种类繁多，主要如下：1) 2-氨基嘧啶类，多项国内外研究成果显示TH287、TH588之类的2-氨基嘧啶类MTH1抑制剂对乳腺癌、骨肉瘤、结肠癌等多种癌症有显著疗效，体内外均能明显抑制肿瘤；2) S-克唑替尼、吡唑喹啉类衍生物，Huber课题组证明S-克唑替尼与SCH51344两类抑制剂靶向MTH1抑制其催化活性发挥抗RAS突变型癌症的作用；3) 天然提取物，邹志华等研究表明植物中提取的松果菊苷通过抑制MTH1最终促使骨肉瘤、结肠癌等癌细胞死亡；4) 金属络合物抑制剂，Streib研究组开发出能在纳摩尔级别抑制MTH1活性的金属络合物抑制剂；5) 核苷二磷酸类，氧化碱基竞争性结合MTH1的性质使研究人员设想对核苷二磷酸类化合物进行改构以获得活性更佳的MTH1抑制剂，但具有研究有待展开；6) Kettle的三类抑制剂，Kettle等研发出大环嘌呤酮衍生物、4-苯氨基-3-氨基喹啉类及2-氨基-4-苯基喹唑啉类三种高效MTH1抑制剂，经验证可显著抑制MTH1酶活，但关于其对肿瘤细胞的抑制活性仍等待研究 [ 25 ] 。上述MTH1抑制剂的开发为后续深入剖析MTH1抑制剂、MTH1以及癌症三者之间的关系提供丰富的药物工具，也为更高效MTH1抑制剂的发掘奠定了坚实的基础。 一直以来，研究人员进行多项研究试图阐明MTH1抑制剂在癌症治疗中的具体作用机制，但是不同文献报道的多项研究结果是相互矛盾的。首先，2014年Gad课题组研发的TH287及TH588两种首创新药MTH1抑制剂的问世使得MTH1一跃成为肿瘤治疗的热门靶点，其研究主要证明MTH1因其非癌基因成瘾性成为癌症治疗的普遍靶点，且TH287/TH588能够特异性结合MTH1的活性位点，抑制其活性，诱导DNA损伤，发挥体内外广谱抗癌作用 [ 3 ] [ 23 ] 。随后S-克唑替尼在MTH1抑制方面相关的研究成果无疑加深了科研人员研发MTH1抑制剂的决心，该化合物能在纳摩尔级别抑制MTH1酶活，引起人结肠癌细胞SW480内DNA双链断裂，最终有效抑制体内外SW480细胞增殖与生长 [ 19 ] 。与此相反，2016年Kettle课题组报道的一篇文献揭示了MTH1对于癌细胞存活是非必需的且他们新合成的MTH1抑制剂通过不依赖于MTH1的方式杀死癌细胞；同年，Tatsuro课题组也提出MTH1抑制后并不影响癌细胞的存活这一论点，此外，他们还进一步证明微管蛋白而非MTH1是TH287和TH588的主要靶点，也是它们发挥细胞毒作用的主要原因；2017年， Ellermann等研究人员又一次阐明MTH1对于癌细胞内氧化核苷酸的清理及癌细胞存活是无关紧要的，故而不能成为有价值的新药开发靶点 [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] 。有意思的是，Warpman团队后来推翻了以前报道的TH588靶向微管的观点，证明TH588与抗微管药物(紫杉醇、诺考达唑)致死途径不同，并且强调MTH1抑制剂对于MTH1结合及抑制是高选择性的，作者提出他们并不排除有脱靶效应的存在，但是在目前研究中并未发现比MTH1更有说服力的明确靶点 [ 29 ] 。 总的来说，近年来MTH1的研究一直聚焦在更有效的MTH1抑制剂开发以及MTH1抑制剂靶向MTH1治疗肿瘤的结果验证两点上，前者已经取得预期的实验结果，但是在第二点上不同实验室呈现出的研究结果是截然相反的，关于MTH1抑制剂靶向MTH1治疗肿瘤的具体机制研究仍有很长一段道路要走。
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user: 6. 展望 MTH1抑制剂主要是一些小分子抑制剂，相较于天然分离纯化产物以及单抗药物等生物药来说，它们易于制备得到大批量纯品，稳定性高且保存简便；从抗癌效果来说，MTH1抑制剂因为其独特的作用机制引起众多研究者的兴趣，氧化应激所导致的DNA损伤是多种癌症中的常见表型，许多癌症有赖于MTH1修复损伤维持活性，故而抑制MTH1后能够有效抑制肿瘤，但对正常细胞无害；从而克服了传统癌症疗法的多种缺陷，如化疗的耐药性、毒害作用以及免疫疗法因个体差异而导致的局限性等。尽管目前关于MTH1抑制剂的靶点仍存在很大争议，但是不可否认以TH588为首的MTH1抑制剂在抗癌方面的疗效显著，在后续实验中，若能明确证明MTH1抑制剂靶点就是MTH1蛋白，那么无疑为癌症彻底根治带来曙光，加速MTH1抑制剂进入临床研究的步伐；若发现MTH1抑制剂脱靶效应的相关靶点，则能进一步发掘出这些抑制剂与癌症之间的复杂关系，为开发新药带来福音。综上所述，MTH1抑制剂补足了传统药物的缺点，俨然成为癌症治疗候选药物中的一员，而亟待完成的MTH1机制的透彻研究也为后续癌症治疗指明新方向，加速癌症治疗新药的开发进程，故而MTH1抑制剂能够为癌症药物研究带来崭新及飞速的进展。
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user: 摘 要 以3-羟基-N，N-二乙基苯胺与1，2-环氧丙烷为反应物，在碱性催化剂的作用下合成1-(3-二乙氨基苯氧基)-2-丙醇。作者研究了催化剂组成和制备工艺对催化合成1-(3-二乙氨基苯氧基)-2-丙醇反应的影响。结果显示，当镁铝摩尔比为0.0015，经过300℃煅烧制成的MgO-Al 2 O 3 复合氧化物表现出高效的催化性能。通过实验得到的最佳工艺条件为：反应温度为120℃，反应时间为5 h，反应物摩尔比n(3-羟基-N，N-二乙基苯胺):n(1，2-环氧丙烷) = 1:1.7，催化剂投料量为1 wt%。在此工艺条件下，1-(3-二乙氨基苯氧基)-2-丙醇的产率达到81.78%，转化率为93.06%，选择性为88.39%。 关键词 :复合氧化物，1，2-环氧丙烷，1-(3-二乙氨基苯氧基)-2-丙醇，丙二醇苯醚 Copyright © 2018 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 随着染料工业化的发展，染料中间体的应用范围渗透到炸药工业、农药工业、制药工业和信息记录材料工业，以及塑料、表面活性剂、香料、助剂和合成纤维等领域。但染料中间体的发展依然面临着诸多问题，例如一些染料中间体产品的品质并不高，生产技术也不够先进 [ 1 ] {李娜， 2012 #1} 。目前，对于丙二醇苯醚的研究受到了许多科研工作者的重视，工业产品品种很多 [ 2 ] ，通过研究寻找到了合适的催化剂及工艺条件，丙二醇苯醚的产率得到了提升 [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] 。然而丙二醇苯醚类染料中间体的研究并不是很多，由于其与丙二醇苯醚具有相似的化学结构，在进一步合成为阳离子染料后，其柔性支链上的羟基可以与腈纶纤维结构中的第三单体衣康酸发生酯化反应，从而增强染料分子与纤维的结合力，可以表现出许多优点如着色能力强、色光鲜艳、耐光牢度好、毒性小、相对绿色以及环保性佳等诸多特点，是一类重要的阳离子染料中间体。有关丙二醇醚类染料中间体的合成工艺的文献较少，但其合成路径及方法类似于丙二醇苯醚的合成方法。传统工艺主要采用三乙醇胺液体为催化剂，催化效率并不高，并且由于液–液体系分离纯化流程复杂，成本较高，因此研发新型高效固体催化剂的趋势更加的迫切。 以水滑石及类水滑石为前驱体煅烧所制得的复合氧化物均存在碱中心，作为碱性催化剂已被用于烯烃异构化反应、亲核卤代反应、烷基化反应、烯烃环氧化反应和Claisen-Schmidt反应等 [ 4 ] - [ 9 ] 。鉴于类水滑石为前驱体的复合氧化物在上述催化反应中显示出活性高、稳定性好、选择性强、金属活性组分分散度高、再生重复性强等特点，本文以类水滑石化合物为前驱体制备得到的复合氧化物为催化合成1-(3-二乙氨基苯氧基)-2-丙醇的新型催化剂。通过对催化剂的结构以及催化性能的考察，开发出了高效的固体碱催化剂，并进一步系统研究了反应条件对该反应的影响。
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user: 2. 实验部分 2.1. 目标催化剂的制备及其表征 2.1.1. 主要仪器与试剂 仪器：HG-10-4B型箱式电阻炉，DZG-6050型真空干燥箱，DGG-9140A型电热恒温鼓风干燥箱，YZPR-50型水热反应釜，岛津GCMS-QP2010 Ultra，FT-IR傅立叶变换红外光谱仪，TG 209 F1热分析仪，18KW转靶X射线衍射仪，飞纳台式扫描电镜。 试剂：氧化镁(AR)，九水合硝酸铝(AR)，1，2-环氧丙烷(AR)，3-羟基-N，N-二乙基苯胺(AR)，甲醇(AR)。 2.1.2. 目标催化剂的制备 按摩尔比为MgO:Al 2 O 3 = 1:0.0015分别称取原料氧化镁和九水合硝酸铝，溶于50 ml去离子水中，用玻璃棒搅拌使其完全溶解，加入到三颈瓶中，放入磁石，在40℃恒温油浴中反应12 h。取出反应后的白色非均相液体，过滤得到滤饼，置于真空烘燥箱中80℃烘干6 h。 取出前驱体将其置于马弗炉中进行煅烧，设定升温程序为5℃/min，从室温升至300℃，再在300℃恒温煅烧3 h，自然冷却，即制得MgO-Al 2 O 3 复合氧化物。 2.1.3. 目标催化剂的表征 采用美国珀金埃尔默股份有限公司的傅立叶变换红外光谱仪对目标催化剂中的官能团和化学键进行测定。 采用日本Rigaku公司的18KW转靶X射线衍射仪(XRD)对目标催化剂的物相进行测定。 采用德国耐驰仪器制造有限公司的TG 209 F1热分析仪(TG-DTG)对目标催化剂进行样品的热稳定性分析。分析条件：氮气气氛，升温速率为10℃/min，升温至600℃。 采用飞纳台式扫描电镜对复合氧化物的表面形貌进行表征。 2.2. 1-(3-二乙氨基苯氧基)-2-丙醇的合成 2.2.1. 反应原理 1，2-环氧丙烷和3-羟基-N，N-二乙基苯胺在固体碱性催化剂的作用下发生开环加成反应生成1-(3-二乙氨基苯氧基)-2-丙醇，副产物主要包括1-(3-二乙氨基苯氧基)-2-丙醇继续和1，2-环氧丙烷反应得到的少量二丙二醇苯醚类副产物，以及因1，2-环氧丙烷不同的开环方式所生成的2-(3-二乙氨基苯氧基)-1-丙醇。 2.2.2. 1-(3-二乙氨基苯氧基)-2-丙醇的合成 用天平称取6.6 g (0.04 mol) 3-羟基-N，N-二乙基苯胺于水热反应釜当中，并加入0.1 g制备好的的MgO-Al 2 O 3 固体碱催化剂，然后用注射器吸取4.2 ml (0.03 mol)的1，2-环氧丙烷并缓慢加入到水热反应釜中。 向水热反应釜中通一段时间的氮气后，将其密封好，以防止气体外漏，然后将水热反应釜置于恒温烘燥箱中，逐渐升温至120℃，恒温反应5 h。反应结束后，逐渐冷却至室温，将水热反应釜取出。对反应液进行真空抽滤，以除去反应体系中的MgO-Al 2 O 3 固体碱催化剂，最终得到的产物为红棕色的粘稠液体。以GC-MS对产物进行定量分析。
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user: 4. 结论 采用共沉淀法可制备MgO-Al 2 O 3 类水滑石，以其为前驱体经过高温煅烧制备的复合氧化物可作为催化剂，对以3-羟基-N，N-二乙基苯胺和1，2-环氧丙烷为反应物合成1-(3-二乙氨基苯氧基)-2-丙醇的反应表现出较高的催化活性和选择性。MgO-Al 2 O 3 复合氧化物催化合成1-(3-二乙氨基苯氧基)-2-丙醇适宜的工艺条件为：催化剂投料为反应物总质量的1%，反应原料间羟基-N，N-二乙基苯胺与环氧丙烷的摩尔比为1.7:1，反应温度为120℃，反应时间为5 h。在此反应条件下，1-(3-二乙氨基苯氧基)-2-丙醇的收率达到81.78%，转化率达到93.06%，选择性达到88.39%。
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user: 摘 要 住宅小区在城市新区规划建设中既要实现开放性，还应保留当地文脉，体现地域乡土文化的记忆。传统聚落蕴含的乡土文化是人与自然和谐共生的经典范本，在现代住区规划与设计实践中应赋予新意。 关键词 :开放住区，乡土文化，建筑设计 Copyright © 2017 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/