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user: 2. PAHs的危害 2.1. PAHs性质与来源 PAHs呈无色或白色或浅黄色固态，具有熔、沸点高、蒸气压低、水溶解度低等化学特性。通常PAHs的水溶性和挥发性会随着分子量的增大而减小，熔沸点、遗传毒性与分子量呈正相关，蒸气压随分子量的增大而降低。 多环芳烃的来源分为两种，一种是自然活动造成，比如煤或石油的自然损耗、渗漏，火山活动，干湿沉降，路面径流污染等，其中，往往容易被人忽视的是某些植物和细菌合成或营养物质的降解过程中形成PAHs [ 6 ] ；另一种是人为活动造成，比如露天焚烧，住宅供暖，煤炭气化和液化，炭黑、煤焦油和沥青的生产，焦炭、铝的工业生产，炼油厂催化裂解及汽车尾气等 [ 1 ] 。以上来源中，有机物的不完全燃烧是PAHs产生的最主要原因。Shen H等进行的PAHs污染源和个体易感性依赖的全球肺癌风险预测评估结果显示，生物燃料的燃烧占总PAHs来源的40%，化石燃料燃烧占14%，焦炭燃烧占13%，铝制品处理占12%，机动车排放占9%。他们提出PAHs可在大气中长途运输，但起主要作用的污染源是当地PAHs污染 [ 7 ] 。PAHs的形成对温度条件要求不高，在较高以及较低温度下都可形成。比如温度在350℃~1200℃，在汽车和卡车的烧油加热系统汽车燃料不完全燃烧或者木头在森林火灾和壁炉中的不完全燃烧可产生PAHs，含有多环芳烃的原油是在温度低至100℃~150℃的环境条件下经历数百年形成的 [ 8 ] 。在整个生态系统中，PAHs广泛存在于水、大气、土壤甚至我们的食物中。在大气的气相中PAHs以气溶胶的形式存在，并和大气微粒相互作用，不同的PAHs气溶胶在不同气相环境的分布决定了它们在在大气中的传输方式和方向。Vera Samburova等人通过燃烧五种不同的燃料，对113种多环芳烃和多环芳烃衍生物气相和粒子相进行了分析，结果表明苯并(a)芘和萘是燃料燃烧排放的多环芳烃中最具致癌潜能的物质，且相比于粒子相，气相PAHs进入到大气中更有可能转化为毒性更强的致癌物 [ 9 ] 。大气中多环芳烃的去除及干、湿沉积过程很大程度上由PAHs/大气粒子的比重决定，且大气沉降是土壤中多环芳烃的主要来源。 2.2. PAHs致毒机制 关于PAHs致毒机理的研究成果已有不少报道。首先，PAHs介导DNA加合物形成是DNA损伤的一个指标，也是潜在癌症风险的生物标记物。文献报道进入肺中的PAHs在第一阶段介导细胞色素单加氧酶P450(CYP1A1/2，CYP1B1)的激活，从而通过芳香烃受体依赖或独立途径诱导二相酶类，如谷胱甘肽s-转移酶、UDP葡萄糖醛酸基转移酶等，PAHs代谢通过CYP1A1/1B1/EH途径，CYP酶途径，和AKR途径形成致癌物质，如活性醇–环氧化合物、自由基阳离子、醌等，这些物质产生的DNA加合物导致DNA突变，从而引发肺癌与其它疾病 [ 10 ] 。Genies C1等人用12种PAHs处理肺泡细胞A549，发现PAHs影响基因表达阶段的代谢酶活性从而介导DNA加合物的形成，而混合多种PAHs处理细胞也发现了PAHs干涉CYP编码基因表达，改变CYP450的活性 [ 11 ] 。Molly M. Derry等人的研究表明，香烟中的PAHs可诱导人体内KRAS和BRAF基因产生表观遗传学变化，或者通过激活细胞色素酶P450诱导DNA加合物的形成，从而导致MYC、KRAS、BRAF等的基因损伤，甚至在DNA修复过程中损坏修复蛋白，如OGG1，APEX1/APE1、XRCC1等，最终诱发大肠直肠癌 [ 12 ] 。其次，PAHs介导癌症相关基因的表达紊乱是其致毒的直接原因。我们前期研究发现小鼠宫颈组织细胞中的DNA尾长、DNA损伤的细胞数与B(a)P浓度关系密切，并发现突变p53蛋白和mRNA表达水平增高，说明BaP可能通过引起p53突变体过表达与DNA损伤造成宫颈组织损害 [ 13 ] 。此后我们检测到BaP处理的ICR雌性小鼠宫颈组织中Bcl-2、Bax、Caspase-3、Ki-67、C-myc的表达水平随BaP发生显著变化，这种表达紊乱可能与宫颈癌的发生机制有关 [ 14 ] 。类似地，我们发现在B(a)P诱导小鼠大脑皮层与海马区实验中，C-myc大幅增加，Ki-67和p53、Bax、Caspase-3和Bcl-2蛋白水平急剧下降，蛋白表达水平存在区域差异性和B(a)P剂量依赖性。说明苯并芘可能诱导凋亡相关基因表达，引起慢性神经毒性 [ 15 ] 。以上部分研究结果可以看出PAHs危害人类健康时可能同时存在多种作用机制。 同时，疾病相关基因多态性与DNA甲基化也是PAHs致毒的重要原因。2015年，Boada L D等报道称PAHs混合物可能通过调控异源物质代谢酶的基因多态性在膀胱癌的形成过程中扮演重要角色 [ 16 ] 。Shuang Wang等人分别对非洲裔美国人、多米尼加人、白人母亲与新生儿在产前多环芳烃暴露下因PAHs介导的DNA共价键突变造成遗传多态性进行了分析，结果表明PAHs致毒与基因多态性和CYP1A1的单体型关系显著 [ 17 ] 。众所周知，细胞色素酶(CYP450s)和谷胱甘肽转移酶(GSTs)是PAHs和异源物质代谢过程中的主要酶，而文献报道CYP1A1、CYP2E1、GSTM1、GSTT1、GSTT2的基因多态性与PAHs暴露以及早产儿风险关系密切 [ 18 ] 。此外，我们对暴露在PAHs下的焦炉工体内AhRA、CYP1A1、GSTM1基因多态性的影响进行探索，发现焦炉工的尿液中1-羟基芘的水平显著高于对照组，其中吸烟个体的p53基因型分布存在显著差异，表明PAH代谢酶基因多态性的改变可能与p53基因突变交互作用，引起PAHs暴露个体的癌变 [ 19 ] 。也有学者报道PAHs可能与人体脂肪代谢紊乱有关，从韩国人群体中选取12个与糖脂代谢相关基因的甲基化状态的启动子(CS， GLUT4， IR， IRS1， IRS2， LIPIN1， MCAD， PCK1， PCK2， PPARGC1B， SDHA， SREBP1)进行甲基化特异性PCR，结果表明PAHs可能通过甲基化介导抑制IRS2基因的正常表达，从而产生胰岛素抵抗引起脂肪代谢综合症 [ 20 ] 。 此外，PAHs的吸入导致机体产生氧化应激反应，体内肿瘤标记物累积，可能加速炎症病理进程或造成遗传物质变化。前期研究发现苯并芘处理的小鼠体内丙二醛(MDA)和谷胱甘肽(GSH)含量增加，超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)等抗氧化酶活性均显著增高，表明急性B(a)P处理可能引起小鼠的氧化应激反应，造成DNA氧化损伤 [ 21 ] 。又发现PAHs通过增加CYP1A、CK、AST活性，增加LPO、IL-6水平，降低GST活性和相对宫颈重，伴随着BaP的毒性作用宫颈癌生物标志物增多 [ 22 ] 。Peng Q等的研究表明，伴随酗酒等不良生活习惯造成PAHs的吸入可诱导细胞产生ROS，引起DNA甲基化，可能也是食道癌诱因之一 [ 23 ] 。体内自由基等过剩可能导致机体产生免疫反应，催生炎症因子的释放。我们对焦炉工血清中免疫球蛋白如IgG、IgA、IgM与IgE等的水平进行检测，发现免疫球蛋白与淋巴细胞的氧化应激、遗传毒性效应关系密切，多环芳烃的毒性效应可能与PAHs引起的氧化应激反应及DNA损伤有关 [ 24 ] 。同时也发现焦炉工体内MDA、GST、LDH、NSE、Cyfra21-1、SCC、TNF-a的水平也与对照组表现出显著差异，表明PAHs介导的氧化应激和肿瘤标志物呈显著正相关关系，说明PAHs导致的协同氧化应激和肿瘤标志物的增加可能在锅炉工人体内的PAHs毒性反应中扮演重要角色 [ 25 ] 。线粒体是ROS产生的主要部位，此前的研究表明BaP诱导机体线粒体产生过量自由基，引发小鼠宫颈病变。这种独特的氧化损伤和BaP之间的关联帮助我们理解宫颈癌前期机体抗氧化状态的变化 [ 26 ] 。此外，在BaP诱导肝、肺、脑、胃、肾组织线粒体损伤检测中发现脂质过氧化物(LPO)和抗氧化酶活性显著下降，非酶抗氧化剂和三羧酸循环的酶类也明显减少，小鼠生长迟缓，说明BaP毒性损伤线粒体酶系统会进一步影响机体发育 [ 27 ] 。目前，这方面的机制还有待深入研究。 当然，还有其它PAHs致毒机制。例如，临床实验表明，香烟浓缩物中富含PAHs，香烟浓缩物的接触可以增加艾滋病毒呈阳性的烟民体内巨噬细胞中的HIV病毒复制，这可能是因为芳香烃受体调节CYPs的表达，从而使PAHs介导前致癌物或有毒代谢产物的产生 [ 28 ] 。Harris K L 等的研究表明，PAHs可能通过摄食进入人体，随着能量分子从胃到达肠道，随后在乳糜微粒的作用下转移到肝脏，以脂蛋白的形式在血液中运输，具有亲水性的PAHs产物会随着尿液和粪便排出体外，而亲脂性的产物会被运回到肠道进入胆盐肠肝循环，可以脂肪的形式贮存，又可在哺乳期以三酰甘油的形式输送到体外。长时间暴露在PAHs的环境中，多环芳烃的先导化合物或者其在体内的代谢产物会破坏细胞内环境稳态，造成组织毒性甚至癌变 [ 29 ] 。此外，PAHs化学结构或物理性质等的改变也与PAHs致毒关系密切。例如PAHs自身甲基取代与致癌，将PAHs代谢成为ArCH2X结构的物质，其中X是被取代的重要结构，在非甲基化烃类中，内消旋甲基往往处于结构中活跃中心的位置。随着研究的不断深入，科学家们提出PAHs的致癌机理包含烃类活跃中心的代谢替代，代谢消除的过程是一种排毒过程，这个过程与致癌过程相互竞争，化学替代或者生物置换非甲基化烃类的中间位置的甲基是大部分PAHs致癌的第一步 [ 30 ] 。报道称，在外科医生进行手术应用电灼的过程中，电流的不完全氧耗产生的化学或生物物质的释放将会严重威胁手术人员的健康，乳房切除手术中电灼烟中发现了丰富的亚微米颗粒的多环芳烃，大部分颗粒在大小范围为0.3~0.5 mm，可能穿透医用口罩进入呼吸道 [ 31 ] ，因此在手术室添加排烟装置可降低PAHs浓度。 经过科学家的不断探索，人们已经从受体、细胞周期调节、信号通路、凋亡介导、血管生成因子、侵袭和转移等多方面去研究PAHs可能诱发的生物反应，以及肿瘤发生机制 [ 32 ] 。PAHs的致癌机制中不仅包括了代谢过程中PAHs本身的甲基的取代，也包括相关基因的表达调控，表观遗传层面上大分子物质的改变，代谢相关酶的活性改变等见图1。尽管在这些方面的研究成果显著，但可能还有很多更加精细的PAHs致毒机制尚未被人们发掘，因此对于相关机制的深入研究依然是今后的热点课题。