DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 1. 引言 柴油机经常被用作船舶的主动力设备和发电设备，是船舶动力系统和发电系统的重要组成之一。柴油机以其显著的经济性决定了其在推进和发电系统的不可代替性，但是其明显的缺点是柴油机的振动噪声会给机舱和附近舱室的带来舒适性的降低。因此，关于柴油机的振动和噪声控制一直都是设计人员的研究重点。 油底壳是柴油机辐射噪声贡献量的主要部件之一，占柴油机整机的20%左右 [ 1 ]。只要能对油底壳的辐射噪声水平有所抑制，就能在整机的振动噪声控制效果上有明显提升，相对于优化柴油机机体结构和缸内燃烧过程，优化油底壳结构是可操作性很强的手段。研究表明 [ 2 ] [ 3 ] 提高油底壳结构的整体刚度，有利于振动噪声控制，从而实现柴油机整机振动噪声的降低。 本文采用通用有限元软件对船用柴油机油底壳进行动态性能分析，并基于声固耦合法考虑内部油液对油底壳的动态特性的影响，并以提高油底壳刚度为设计目标对油底壳进行结构优化，分析油底壳的动态特性，选取油底壳结构优化方案。
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user: 2. 油底壳模型 开展油底壳的动态特性分析，可以检验油底壳的设计方案是否满足固有频率避开柴油机的激励频率的要求，避免引起共振的风险。 在设计软件中对油底壳进行几何建模，为提高计算效率，对油底壳多余部件和几何特征进行简化，以便得到高质量的结构网格。由于油底壳是薄壳结构，在HyperMesh处理结构的时候对实体进行抽壳处理，采用平面单元进行网格划分，最后得到计算模型如图1所示，材料参数如表1所示。 图1. 油底壳模型 Table 1 Material parameter 材料 Q235 密度 7800 kg/m 3 弹性模量 2.1e11 Pa 泊松比 0.3 板厚 5 mm 表1. 材料性能参数 计算结果显示，未考虑油底壳内部油液的情况下，原设计方案一阶模态频率为108 Hz，避开了柴油机的主要激励频率73.3 Hz。
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user: 3. 考虑含油液的油底壳动态特性分析 文献 [ 4 ] 针对油底壳的不同含油量进行对比分析，发现内部油液的质量对油底壳模态计算结果影响很大，其质量增加会降低模态频率。还有学者将油液质量以质量等效的方式加到油底壳结构上，也证明了油液质量会明显降低油底壳的固有频率。冯威等为了精确考虑油液的影响程度，采用流固耦合法分析带油液的油底壳，并通过试验验证了计算方法 [ 5 ]。 为了考虑流体对结构振动特性的影响，本文采用计算效率更高的声固耦合法模拟流体特性。将油底壳内流体当作声学单元，模拟流固耦合问题。本文假定油底壳工作状态器内部油液占容量的50%，油液密度取900 kg/m 3 ，进行考虑油液的动态特性分析，考虑油液的油底壳计算模型如图2所示。 图2. 考虑油液的油底壳计算模型 如表2所示，在计算模型中计及油底壳内部油液质量之后，油底壳的各阶频率降低20%以上，尤其是第一阶频率降低至78.9 Hz，与激励频率接近，增加了共振的风险。 Table 2 First six modes of oil pa 序号 频率/Hz 干模态 湿模态 下降比例 1 101.1 78.9 22.0% 2 112.6 88.5 21.5% 3 132.5 98.7 25.5% 4 140.3 104.8 25.3% 5 151.7 109.3 28.0% 6 160.5 122.5 23.7% 表2. 油底壳前六阶模态 从图3的模态振型对比可以看出，油底壳内部油液不仅使得模态频率降低，还引起了部分模态振型的改变，使得油底壳的板壳结构呈现出更多的低阶振型。 图3. 油底壳模态振型对比。(a) 干模态(第一阶)；(b) 湿模态(第一阶)；(c) 干模态(第二阶)；(d) 湿模态(第二阶)；(e) 干模态(第三阶)；(f) 湿模态(第三阶)；(g) 干模态(第四阶)；(h) 湿模态(第四阶)；(i) 干模态(第五阶)；(j) 湿模态(第五阶)；(k) 干模态(第六阶)；(l) 湿模态(第六阶)
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user: 4. 油底壳的结构优化 考虑油液质量后油底壳的模态频率降低，所以需要提高油底壳的低阶模态频率，避免共振的风险。针对油底壳的结构优化，提高其结构刚度可以有效提高油底壳的固有频率，增加油底壳的刚度对其柴油机的辐射噪声抑制也有显著的效果 [ 6 ]。本文提出了5种油底壳优化设计方案，分别是：方案1，将原方案的所有板厚增加1 mm；方案2在油底壳内部增加两块板厚5 mm的横隔板；方案3在油底壳外侧增加10 × 5 mm的型材；方案4在油底壳内部增加五块板厚3 mm的横隔板；方案5在油底壳增加五块板厚4 mm的80%高度横隔板。4种结构优化的模型如图4所示。 图4. 结构优化模型 对应于结构设计更改，优化后模型重量比原模型有所增加，具体如表3所示。 Table 3 Description of optimization scheme 油底壳方案 质量增加(%) 备注 M1 20.0 板厚增加1 mm M2 11.3 增加两块板厚5 mm的横隔板 M3 3.6 外侧增加10 × 3 mm的加强筋 M4 17.4 增加五块板厚3 mm的横隔板 M5 19.4 增加五块板厚4 mm的80%高度横隔板 表3. 优化方案对比 分别建立五种方案的计算模型，同样考虑油底壳内部含油量50%，分析得到三种模型的前六阶模态频率如表4所示。 Table 4 Optimization schem Mode 频率/Hz M1 M2 M3 M4 M5 1 98.0 47.7 109.4 73.9 101.9 2 109.6 75.6 116.9 74.2 102.8 3 124.5 75.7 128.0 74.5 104.0 4 129.6 84.2 156.3 74.8 104.8 5 136.2 107.4 163.6 78.1 110.1 6 152.5 109.6 175.4 158.1 162.7 表4. 油底壳模态结果 图5为五种优化方案模态计算结果与原模型计算结果对比图。经过对五种方案的模态频率对比和振型图分析，发现方案1模型通过对板厚的增加，使得油底壳的刚度有所提高，其一阶频率从78.9 Hz提高到98.0 Hz，增幅达到24.2%；方案2模型在油底壳增加隔板，不仅没有提高第一阶固有频率，反而在75 Hz附近还存在多个频率；方案3模型计算结果一阶模态频率从78.9 Hz提高到109.4 Hz，增幅达到38.7%；方案4通过横隔板的数量增加，与方案2一样引入了隔板自身的局部振动模态，降低了一阶固有频率；方案5由于横隔板高度降低，避免了横隔板自身低频模态，实现了一阶固有频率提高29.3%。 图5. 优化方案频率对比 如图6所示，方案1、方案3和方案5优化后油底壳湿模态的一阶固有频率都有所提高，避开激励频率73.3 Hz。方案2和方案4增加横向隔板，虽然使得油底壳整体一阶模态频率提高，但是由于横隔板刚度较小，引入了自身局部模态，反而使得油底壳的第一阶模态频率降低。相比之下方案3是最优方案，在油底壳底部和侧面板增加型材，使得油底壳的一阶频率提高38.7%，仅以质量增加3.6%的成本实现油底壳的一阶固有频率大幅提高，完全避开柴油机的激励频率。 图6. 各优化方案一阶频率对比
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user: 5. 油底壳响应分析 对最优方案3进行振动响应分析，对比优化后的模型在额定激励下的响应优化。对油底壳进行振动仿真分析，方案3和原方案相同部位的振动加速度对比如图7和图8所示。图7为油底壳在白噪声激励下的振动响应，图8为施加的柴油机机脚振动激励后油底壳的振动响应。 图7. 标准激励下油底壳振动响应对比 图8. 优化前后油底壳振动加速度对比 在白噪声激励作用下，优化后模型的振动响应比原始模型的振动响应峰值稍小，频率靠右偏移。如图8所示，柴油机激励下，油底壳的振动响应与模态计算结果呈明显的相关特性，在100 Hz到200 Hz频段油底壳的刚度增大，其响应降低。在10~300 Hz内，原始模型的振动响应总值118.0 dB，优化后方案3模型油底壳振动响应总值100.8 dB，降低17.2 dB。
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user: 6. 结论 本文以柴油机油底壳为研究对象，基于声固耦合法考虑内部油液质量的影响，分析油底壳的动态特性。为了提高油底壳的一阶固有频率，提出了五种油底壳优化方案，通过其动态特性分析对比确定优化方案3为最佳方案，并开展振动响应预估，得到如下结论： 1) 增加筋板是良好的结构优化方式，在有限增加质量的前提下，能显著提高油底壳的低阶固有频率，有助于避开柴油机的主要激励频率，降低共振的风险。 2) 油底壳内部含油量50%，其油液的质量效应会大幅降低油底壳的固有频率，设计分析时内部油液的重量不能忽视。 3) 油底壳振动响应受结构强度影响较大，经过优化后的油底壳固有频率增大，频率特性改变，其振动加速度响应比原模型降低17.2 dB。
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user: 摘要 目的：回顾人类医学史上消灭天花历程，旨在为全球新型冠状病毒感染的肺炎疫情有效防控提供借鉴。方法：采用文献综述的方法进行研究。结果：为降低天花对人类健康危害，我国古代医者积极探索，于17世纪发明了人痘接种术，并传播国外，为降低天花对人类健康危害做出了积极贡献，被誉为现代免疫学先驱。18世纪，英国乡村医生琴纳在人痘接种术基础上，发明了具有里程碑意义的牛痘接种术，并于19世纪传播世界和传入我国，为人类最终消灭天花做出了历史性贡献。结论：天花消除的成功实践证明，面对全球重大传染病疫情，世界各国应携手共同努力，才可能尽早消除其对人类的危害。
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user: 1. 引言 天花，是迄今全球范围内被人类消灭的唯一一种传染病 [ 1 ]。天花，曾是人类历史上传染性强、病情重、死亡率最高的一种烈性传染病。为攻克其防治技术瓶颈，我国古代医者和世界其它国家医生积极探索，相互学习借鉴，为最终消除天花对人类危害树立了国际合作抗疫的典范。面对新型冠状病毒感染的肺炎(以下简称“新冠肺炎”)全球流行严峻形势，针对部分国家防控新冠肺炎的错误导向，有必要回顾分析人类共同抗击天花疫情历程，以期对国际合作抗击新冠肺炎疫情提供有益参考。
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user: 2. 天花疫情消除历程 2.1. 天花疫情流行情况 1) 我国天花疫情。据有关史料记载，天花是东汉时期马援征交趾后第一次从国外传入我国，称为“虏疮” [ 2 ]。在魏晋时期又有多次传入我国，一度造成爆发流行 [ 2 ]。唐宋之后，天花在我国流行逐渐增多。明代以后，流行范围则更加广泛。明清时期，大量痘疹专著相继涌现，应该是当时天花盛行的直接说明。此外，天花别称“百岁疮”，含义是“谓人生百岁之中，必不能免一发”。明代痘疹医书中也有“人无少长，谁免于痘”之说，这反映出明清时期天花流行之盛，以至于当时医者均视其为一种人人不可避免的疾病 [ 3 ]。 2) 全球天花疫情。天花在欧、亚、非三大洲都曾几度大范围流行，历史上充满了天花大规模流行的悲惨记录。16世纪，欧洲天花蔓延，发病人数每年以10万计，病死率高达25%~40% [ 4 ]。18世纪，当时总人口仅为4000万的欧洲，每年死于天花者竟达44万，其中尤其是1~5岁的儿童，50%~70%死于该病。18世纪中叶，天花大流行期间，仅俄国因感染该病死亡达200多万人 [ 5 ]。仅在20世纪，天花造成了全球3~5亿人口死亡 [ 6 ]。据记载，天花在欧洲共带走了约1.5亿人的生命 [ 7 ]。英国女王玛丽二世、法王路易十五、沙皇彼得二世等都死于天花 [ 4 ]。曾经强盛至极的罗马帝国，因天花导致的“安东尼瘟疫”而一蹶不振 [ 1 ]。 2.2. 防控天花探索情况 1) 我国防控天花探索情况。面对肆虐的天花，我国古代医者积极探索，采取预防为主措施。据清代医者朱纯嘏在《痘疹定论》中记载：宋真宗时期，四川峨眉山有一医者能种痘，被誉为神医，之后被聘到开封府，为宰相王旦之子王素种痘获得成功 [ 3 ]。到了明代，随着对传染性疾病认识的加深和治疗痘疹经验的丰富，便正式发明了人痘接种术 [ 8 ]。清代，人痘接种术得到逐步推广，并世代相传 [ 9 ]。我国古代的人痘接种术，实际上是采用人工的方法，使被接种者感染一次天花而获得终身免疫。但是，这种人痘接种术存在一定风险，我国古代医者不断总结与完善 [ 10 ]。17世纪，我国人痘接种术已普遍推广，并流传至欧洲，为人类最终消灭天花做出了重要贡献 [ 11 ]。 2) 国外防控天花探索情况。面对天花肆虐，国外医者也在积极探索。据英国有关史料记载，我国应用人痘接种术预防天花的方法，早期通过一些在我国经商的英国商人和旅行者直接传到了英国，但并未在英国推开 [ 12 ]。在英国，最早亲自参与并积极推动人痘接种术实践的是蒙塔古夫人，为了让英国皇家医学会相信这一技术，1718年，她甚至给她的一个6岁儿子进行了人痘接种 [ 11 ]。尽管如此，英国皇家医学会仍不愿推广人痘接种术。1721年，英国天花大流行，严重的疫情形势，为蒙塔古夫人推动人痘接种术创造了条件 [ 11 ]。后经过英国皇家主持人痘接种试验，并取得成功，特别是1722年，威尔士王子的两个女儿人痘接种成功，为人痘接种术在英国推广提供了良好氛围，甚至在整个西方世界引起了广泛关注，对人痘接种术进一步推广起到了极其重要的推动作用 [ 11 ]。尽管如此，由于天花是烈性传染病，人痘接种存在一定风险 [ 4 ]。1775年，英国乡村医生琴纳，在给农民和牧场工人接种人痘时发现，人痘接种术存在一定风险，他深入研究与观察，试图寻找到一种更好的预防方法 [ 4 ]。后经多次观察和大量试验后，他发现牛痘确能预防天花 [ 4 ]。牛痘接种术的推广，最初也并非一帆风顺。后历经坎坷，逐渐被多个国家接受，并最终为全球消灭天花做出了杰出贡献 [ 4 ]。19世纪初，英国积极向我国推广牛痘接种术，发端于我国人痘接种术基础上的牛痘接种术，重回我国 [ 13 ]。 2.3. 消灭天花 20世纪中叶，世界卫生组织在全球开展消灭天花运动。天花只有人类一种宿主，当牛痘接种推广开来，天花再也没有了生存空间。1980年5月8日，世界卫生组织在第33届世界卫生大会上正式宣布：全球消灭了天花 [ 5 ]。我国则早在1962年就已消灭了天花 [ 1 ]。
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user: 3. 天花消灭的重大意义 1) 对经济发展的重大意义。如前所述，天花曾是人类历史上传染性强、病情重、死亡率最高的一种烈性传染病。天花的消灭，最大限度保护了劳动力，维护了正常经济秩序，对全球经济发展具有历史性重大意义。 2) 对社会进步的重大意义。天花的消灭无疑有利于保护人类健康，对促进人类健康事业发展具有里程碑意义。而天花之所以能被成功消灭，主要依靠科技发明与进步，即牛痘接种术。从人痘接种术到牛痘接种术，从只知其然到想知其所以然，一门新兴医学学科——免疫学逐步诞生。如果说人痘接种术开启了人类经验免疫学大门，那么牛痘接种术掀开了经典免疫学新篇章，这些成就的取得，为近代免疫学和现代免疫学奠定了坚实基石。 3) 对人类健康的重大意义。在人类社会发展史中，人类总是面临各类病原微生物对健康的威胁。自从抗生素诞生之日起，因细菌感染而对人类健康的威胁大大减轻。然而，面对种类较多、亚型繁多的病毒，人类曾一度束手无策。而基于人痘接种术、牛痘接种术的诸多疫苗研发成功，有效保护了诸多易感人群，为人类健康事业发展做出了巨大贡献。
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user: 4. 讨论 1) 传染病是人类共同的敌人。纵观人类数千年发展历史，每一次重大传染病疫情，均给各国造成了无法弥补的损失。尽管科学技术日新月异，但人类对纷繁复杂的病原微生物世界的认知仍比较有限或者是一个渐进的过程。传染病无国界，致病性病原微生物，特别是引起重大疫情暴发流行的病原微生物，如：新型冠状病毒是人类共同的敌人，已成为每一名有良知地球人的共识。 2) 有效防控传染病需要国际合作。随着全球化进程加快，国与国之间人流、物流等往来频繁并持续加深，一旦某一个国家出现新发重大传染病疫情，周边及其它国家就很难独善其身。这就需要深化国际合作，加强互信交流，开展技术合作，共同抗击疫情。 3) 新冠肺炎疫情有效防控更需国际合作。目前，全球新冠肺炎疫情依然严峻，经济发达或科研基础雄厚的国家都在加快开展新冠病毒疫苗研发和人群接种，以期尽快建立人群有效免疫屏障，有效控制国内疫情，进而实现本国经济社会秩序的有效恢复。如前所述，随着全球化进程加快，国际人流、物流流动频繁，部分国家建立免疫屏障可能无法彻底消灭新冠病毒对人类共同的危害。世界各国均应积极借鉴全球消灭天花的成功经验，保持合作和开放姿态，有能力的国家在做好本国疫情防控工作同时，应积极向无力研发疫苗、新冠肺炎疫情较为严重国家或地区伸出援助之手，加强国际合作，努力实现国家公平和公正分配疫苗，只有这样新冠肺炎疫情才可能尽早在全球被消灭。 令人欣喜的是，我国积极响应世界卫生组织号召，始终将新冠病毒疫苗作为全球公共产品，在加快国内接种工作同时，积极向发展中国家提供疫苗援助，可谓国际合作消灭重大疫情的又一次生动实践，为全球抗击新冠肺炎疫情树立了国际典范。
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user: 摘要 本文查阅了踝关节康复机器人国内外相关文献，从功能和结构形式对其进行分类介绍。将踝关节康复机器人分为单自由度和多自由度两类，并将多自由度分为串联并联和混联形式，介绍了相应结构特征及应用方法。最后，对踝关节康复机器人的发展前景进行了展望。
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user: 1. 引言 踝关节作为人体最大的承力关节且参与运动，极易损伤，其术后康复训练至关重要 [ 1 ]。近年来，随着康复机器人技术的发展，新型踝关节康复机器人大量涌现，其中不少已成功推向市场，极大提高了踝关节的康复治疗水平。 本文查阅了踝关节康复机器人国内外相关文献，从功能和结构形式对其进行分类介绍。
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user: 2. 踝关节康复机器人的功能与结构 踝关节是下肢中结构和功能最复杂的关节，兼具力量、稳定性与灵活度。一般指的是由胫距关节、距跟关节及大量韧带所组成的关节复合体 [ 2 ]，能完成背伸/趾屈、内翻/外翻和内收/外展三自由度旋转运动(如图1)。从关节活动度看，背伸/趾屈最大，内翻/外翻最小。依据不同的情况，在康复训练时，有时只需进行单自由度康复训练，有时则需要多自由度的复合式康复训练。 图1. 踝关节运动机理 2.1. 单自由度踝关节康复机器人 单自由度踝关节康复机器人可以分为三类：踝关节CPM、穿戴型和绕环运动型。 踝关节CPM (Continuous Passive Motion)有许多著名康复器械公司如Chattanooga、Kinetec等。可为术后患者提供背伸/趾屈的康复训练，也可提供内收/外展的康复训练(图2左)。国内的吴俊鹏 [ 3 ]、周志昭 [ 4 ] 等人也设计了可进行踝关节背伸/趾屈训练的单自由度踝关节康复机器人，并对其构造和电机控制方法进行了研究(图2中、右)。 穿戴型单自由度踝关节康复机器人，通常应用于需要随人行走的场合，可以帮助穿戴者抬脚和落脚。例如日本安川电机公司提供该产品Cocoroe ADD [ 5 ] (图3左)。国内余晖 [ 6 ] 等人也开发了穿戴型被动式(由机构驱动)单自由度踝关节康复机器人(图3右)。 图2. 踝关节CPM 图3. 可穿戴型踝关节康复机器人 环绕运动型踝关节康复机器人的旋转盘垂直于脚尖布置，可驱动踝关节做环绕康复训练。例如意大利生产的多功能踝关节训练康复器Medi-slippe [ 7 ] (图4)。该训练器除了提供踝关节的被动环绕康复训练外，还有趾屈/背伸与内收/外展的主动式阻抗训练功能。 图4. 多功能踝关节训练康复器Medi-slipper 上述单自由度踝关节康复机器人已经广泛应用于踝关节康复训练中。这主要得益于其具有结构简单、概念明确、安全性好、使用时易于调节等优点。此外，通过增加传感器及智能控制单元，生产厂家还使该类产品更加智能化。提供诸如康复训练评价、训练过程记录及主/被动康复训练等功能，使其更方便使用。 2.2. 多自由度踝关节康复机器人 当对踝关节康复训练有精准位置和运动轨迹要求，进行运动感觉训练时，需要采用多自由度踝关节康复机器人。从结构特征上可以分为三类：串联型、并联型和混联型。 串联型踝关节康复机器人的结构特征是在脚踏板上依次串联上三个空间分布的转动轴。当电机驱动三个转动轴时，脚踏板可实现空间的复合转动。韩国的Sangwoo Cho [ 8 ]，国内的刘其洪 [ 9 ]，陈川 [ 10 ] 等人设计了可进行这种复合转动的踝关节康复机器人。 其中，Sangwoo Cho所设计的(图5左)具有两个自由度，当脚踩在踏板上时可以实现由机构驱动的背伸/趾屈、内翻/外翻被动康复训练。此外，结构中加设了一个弧状导轨，使得脚部在进行内翻/外翻运动时会协同完成内收外展运动。 刘其洪等人所设计的新型踝关节康复机器人(图5中)，最底层为一个伺服电机能够实现踝部绕竖直轴转动的内收和外展动作，中间为一个驱动电机用来驱动踝部的背伸和趾屈动作，最上层也是用一个电机驱动，以实现踝部的内翻和外翻动作。该装置的最大特点就是没有直接的转动副，设计者采用圆弧状导轨来实现机构回转中心和生理回转中心的重合，使得康复训练更加接近人体的生理运动，有利于患者的康复训练 [ 11 ]。 陈川所设计的一款健患侧融合踝关节康复机器人(图5右)，该款康复设备采用三个“L”形结构串联而成，每个回转运动采用电机进行驱动，并且同样采用了弧状导轨的理念，使得机构回转中心和生理回转中心相重合。该设计的最大特点就是采用对称式设计，具备主动训练和被动训练两种康复训练模式，这就使得该设计能够实现健康一侧的脚踝带动受伤一侧的脚踝运动，达到健患侧融合训练的目的。另外，该设计增加了人机交互界面和虚拟训练场景，使得患者在康复过程中还能够有运动、游戏和日常活动的体验感。 图5. 串联型踝关节康复机器人 并联型踝关节康复机器人是在脚踏板下面采用并联机构支撑，通过协调驱动并联支链的运动，使踏板实现空间复合转动。因为并联机构具有刚度大、承载能力强、精度高等特点，成为国内外研究的热点 [ 12 ]。如图6所示，分别为美国的Z.M. Bi [ 13 ]、英国的JIANS.DAI [ 14 ] 以及国内的边辉 [ 11 ] 等人所设计的并联型踝关节康复平台。 上图中(图6左)Z.M. Bi所设计的一款踝关节康复球面并联机构，该机构包含一个定平台、一个动平台和四条支撑链组成。机构有三个自由度，分别由动平台下方的三个电机丝杠机构驱动，结构简单，控制相对方便，并能够实现踝关节的三个转动动作。 JIANS.DAI等人研究的一款并联踝关节康复平台(图6中)。为描述并联机构，将S (spherical)指球副，P (prismatic)指移动副，R (revolute)指转动副，U (universal)指万向节。则该款康复机构为包括移动平台、底座、3-SPS支链和一个中心支柱，SPS支链上有两个球形关节和一个移动关节作为弹性输入关节。中央支柱固定在基础平台上，并且与带有球形接头的移动平台互联。由于中心支柱限制了三个平移运动，移动平台保持三个转动自由度，所以该款康复机器人能够实现对踝关节的康复训练。此外，由于固定支柱和移动平台的球铰布置在动平台的底端，所以运动时结构的回转中心并不能和生理回转中心相重合。边辉等人开发的一款并联2-RRR/UPRR踝关节康复机器人(图6右)，设计者基于生物融合理念并利用少自由度并联机器人型综合的约束螺旋理论设计了一种回转中心和生理回转中心相重合、可实现三维转动的并联踝关节康复机器人机构。该机构由一个动平台、一个定平台和三个支链组成，系统的回转中心聚于脚踏板之上，在进行康复训练时，能够保证该中心和生理回转中心重合。 图6. 并联型踝关节康复机器人 相比串联型踝关节康复机器人的设计，并联型踝关节康复机器人在驱动形式上更具多样性，除了电机驱动，还有液压驱动、气动肌肉等类型。例如禹润田等人设计的一款适用于脚踝康复三自由度绳驱动并联机构 [ 15 ] (图7左)、韩国Jungwon Yoon等人设计的一种新型的由液压驱动的可重构踝关节康复机器人 [ 16 ] (图7中)，以及张明明等人开发的一种由气动肌肉驱动的卧式并联康复机器人 [ 17 ] (图7右)。其中，气动人工肌肉驱动的形式与传统的驱动方式不同，这种驱动方式是一种柔顺驱动器 [ 18 ]，其驱动机理是模仿人体肌肉运动，由于能源清洁、使用简单、结构紧凑、质量轻等优点常被应用在一些可穿戴康复设备中。但又由于这种驱动方式的驱动精度较低，因此常常在应用领域上受到限制。 图7. 不同驱动形式的并联型康复机构 混联型踝关节康复机器人是在并联机构上再串联上一个回转自由度的装置。增加的回转自由度可以实现内收/外展的康复训练。例如王从泽等人提出的一种(3-SPS)&R混合式踝关节康复器 [ 19 ] (图8左)，以及樊晓琴等人设计的一款(2-SPS+PU)&R混联式踝关节康复机器人 [ 1 ] (图8右)。 图8. 混联型踝关节康复机器人
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user: 3. 结论与展望 综上所述，本文从功能和结构形式上，对踝关节康复机器人的国内外研究进行了分类介绍。 其中，单自由度踝关节康复机器人结构简单，使用时易于调节，许多研究已经成功实现了商品化，广泛应用于康复训练中。 多自由度踝关节康复机器人结构相对复杂，有串联、并联和混联三种类型。能够实现踝关节精确位置和运动轨迹控制，可以进行运动感觉训练，提供更高性能的康复训练。但是，因这种康复机器人结构复杂，使用时调节不便，限制了其应用的推广。 未来，随着人口老龄化及老龄人口的不断增加，踝关节康复机器人将面临不断增长的市场需求。踝关节康复机器人的开发需要在以下方向进行：首先是开发能普及到居家应用的产品。这需要追求更加轻便化、易用化及实用化。其次是开发能提供更高的功能的踝关节康复机器人产品。这需要继续深入研究，大力提高踝关节康复训练效果，并更加安全舒适。最后是需要提高踝关节康复机器人的智能化水平，使其更加易于使用。
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user: 摘要 目的：探讨630 nm激光对血卟啉衍生物介导的裸鼠肺腺癌移植瘤杀伤效应，为临床肺癌光动力治疗(HPD-PDT)提供理论依据。方法：构建A549人肺腺癌皮下移植瘤裸鼠模型并分组，实验组注射光敏剂后用630 nm激光照射，每2天照射一次，共3次。同时设立空白对照组、单纯光敏剂组、单纯光照组，四组分别于最后一次照射2周后，剥取肿瘤标本，完整取出瘤体，分别计算瘤体体积变化及抑瘤率，对瘤体组织行HE、TUNEL染色，PCR及Western-blot实验。结果：HPD-PDT治疗组肿瘤抑制率明显高于对照组，HE染色显示模型建立成功；TUNEL染色结果显示治疗组凋亡阳性细胞明显增多，凋亡现象明显。PCR检测结果显示与其他三组相比较，光动力治疗组Bcl-2 mRNA的表达下降，而Bax mRNA的表达增高(P < 0.05)，差异均具有统计学意义。Western-blot结果显示光动力治疗组Bcl-2蛋白相对表达下降，而Bax蛋白表达增高(P < 0.05)，差异均具有统计学意义。结论：HPD-PDT治疗能抑制肺腺癌移植瘤细胞的生长增殖，可以诱导肿瘤细胞的凋亡、坏死，进而杀伤肿瘤细胞，对肿瘤组织具有杀伤和抑制作用，表明光动力疗法对于肺癌的治疗有很好的疗效。
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user: 1. 引言 肿瘤是目前公认的威胁人类生命健康的一大类疾病，癌症已成为全球最主要的致死原因之一，肺癌是临床中比较常见的恶性肿瘤，近几十年来，以快速增长的趋势成为我国人口中确诊率和死亡率最高的恶性肿瘤 [ 1 ] [ 2 ]。因此，肺癌的治疗显得非常重要，虽然有手术治疗、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗等综合治疗手段，并且治疗也取得一定效果，但在我国肺癌5年生存率仍低于15% [ 3 ]，所以探索研究新的肺癌治疗方法很有临床意义。光动力疗法(photodynamic therapy， PDT)是近些年来兴起的一种治疗肿瘤的微创技术，是一种经过临床认可的、具有良好临床应用前景的治疗方法，以其创伤性小 [ 4 ]、靶向性准、毒性低微 [ 5 ] 和相对成本低等优点脱颖而出，且在各种肿瘤的治疗方法中显现出了很大的优势，已被逐渐应用于呼吸道恶性肿瘤的治疗中，这一新型的创伤小的治疗方法正引起人们的广泛关注和研究，成为肿瘤治疗领域的一个新方向。本实验通过构建小鼠肺腺癌转移瘤模型探究光动力治疗对肿瘤细胞的杀伤效应，为临床光动力学治疗提供理论依据。
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user: 2. 材料与方法 2.1. 材料 1) 实验动物雌性BALB/c裸鼠24只，5~6周龄，体质量14~16 g，SPF级，购自北京维通利华实验动物技术有限公司。实验过程中动物的使用符合动物伦理委员会的要求。饲养环境温度26℃~28℃，湿度40%~60%，湿度控制在40%~60%，并予以12 h明–暗循环照明；裸鼠所需的饮用水、饲料、垫料以及其他用具都经过高压蒸汽灭菌处理；鼠笼每周清洁。 2) 实验用细胞株人肺腺癌A549细胞株，购自美国菌种保藏中心 3) 主要试剂RPMI-1640培养基以色列BI公司 HE染色试剂盒 北京索莱宝科技有限公司 TUNEL试剂盒 瑞士罗氏(Roche)公司 DAB显色试剂盒 北京索莱宝科技有限公司 4) 仪器LED-IB光动力治疗仪，武汉亚格光电技术有限公司产。 5) 光敏剂血卟啉衍生物，购于北京索莱宝科技有限公司，用含10%胎牛血清和1%青链双抗的RPMI-1640完全培养液稀释至所需浓度，现配现用。 2.2. 方法 1) 肺癌动物模型的建立：在无菌条件下收集肺癌A549细胞株，置于培养基中进行培养。在细胞对数期生长期收集细胞，加入PBS重悬细胞，根据细胞计数结果，调整加入的PBS量，使之稀释，维持最终细胞浓度在1~2 × 10 7 个/ml，每200 ul细胞悬液装入1.5 ml小离心管内，取0.2 ml细胞悬液注射于裸鼠肩胛骨处，接种完成后的皮下可以看到细胞悬液聚集形成的包，用手触摸有波动感，重复以上操作，直到24只裸鼠全部处理完毕。裸鼠在接种肿瘤细胞后，大约经过5~7天的潜伏期，可见皮下有移植瘤出现，呈圆形或椭圆形结节，用游标卡尺测量瘤体大小，其长径均在4~5 mm之间，表明裸鼠肺癌模型造模成功，成瘤率100% (24/24)。每隔3天测量一次瘤体长径与短径，绘制生长曲线图。以公式肿瘤体积(V) = 1/2 × ab 2 计算体积，其中a代表瘤体长径(cm)，b代表短径(cm)，待体积达0.150~0.200 cm 3 时进行分组 [ 6 ]。 2) 分组将24只荷瘤裸鼠随机分成4组，每组6只：空白对照组，即不做任何处理；单纯光敏剂组，只给以光敏剂而无激光照射；单纯光照组，不注射光敏剂只给以630 nm激光照射；光动力治疗组，即注射光敏剂后630 nm激光照射。光动力治疗采用低剂量多次照射的方式，即按照10 mg/kg剂量在瘤体内直接注射光敏剂，从肿瘤的三个方向分三点式注射尽量让其均匀分布，避光4小时后，每只裸鼠注100微升10%的水合氯醛，大约2~3分钟裸鼠进入麻醉状态，然后用630 nm激光照射，功率密度80 mw/cm 2 ，光圈直径5 cm，照射10分钟。光动力治疗时，精确摆位，仅暴露裸鼠肿瘤部分，其余部分用黑布覆盖，以防止裸鼠正常皮肤受到辐射，肿瘤部位全部包含在光斑内。每2天照射一次，共3次。 3) 实验观察：通过颈椎脱臼法处死裸鼠，剥取肿瘤标本，完整取出瘤体，分别测量瘤体质量体积变化，标本部分剪切成小块置于4%多聚甲醛溶液中固定24小时后用于HE及TUNEL染色，对抑瘤率、瘤体组织病理学进行分析对比，观察瘤体内肿瘤细胞增殖活性和凋亡情况。 a) 肿瘤大体形态及体积变化的观察以游标卡尺测量并详细记录治疗前和治疗后小鼠皮下移植瘤的长径(a)、宽径(b)及高(c)，计算肿瘤体积(V) = 1/2 × ab 2 。 b) 抑瘤率测算 治疗后14天，每组随机抽取5只荷瘤裸鼠，颈椎脱臼术处死荷瘤小鼠，完整剥离肿瘤组织，电子天平称取瘤重并记录数据，计算抑瘤率： 体积生长抑制率 = (1 − 实验组平均体积/对照组平均体积) × 100%。 c) 肿瘤组织病理检测剥离出的小鼠肿瘤组织，切取厚度不超过5 mm的组织切片经10%福尔马林溶液固定24 h，常规石蜡包埋、切片，做HE染色，以中性塑胶封片，光镜下观察病理切片，通过细胞坏死情况评价瘤体组织的损伤程度。 d) 肿瘤组织细胞凋亡水平检测检测肿瘤细胞凋亡情况，取各组肿瘤组织石蜡切片，二甲苯脱蜡(二甲苯I 10 min、二甲苯II 5 min)，然后由高浓度到低浓度乙醇漂洗，再由PBS冲洗2次后晾干，滴加蛋白酶K工作液(100 μg/ml) 37℃下孵育30 min，再次冲洗后晾干，切片上滴加50 μl TUNEL工作液(含平衡液98 μl、TdT 1 μl、生物素标记的dUTP 1 μl)，为防止样本干燥和确保反应液分布均匀在反应液区域盖上塑料盖玻片使标本于37℃避光1 h，PBS液洗涤，DAB显色，400倍光镜下观察和控制反应时间，镜下背景出现浅棕色时用蒸馏水冲洗终止显色，苏木素复染数秒后用自来水水洗返蓝，再经梯度乙醇脱水、二甲苯透明后利用中性树胶封片，晾干的切片方可在显微镜下观察凋亡细胞或者采集图像，显微镜下组织切片上棕褐色棕色或棕黄色为凋亡细胞，随机选择5个视野，计算细胞凋亡率。 e) 荧光定量PCR各组取适量肿瘤组织加入1 ml Trizol充分研磨行总RNA提取。测定浓度后，参照反转录试剂盒说明书经去除基因组DNA反应和反转录反应将提取的总RNA反转录为模板cDNA，用于SYBER Green法荧光定量PCR，以β-actin作为内参，检测Bax、Bcl-2的mRNA相对表达情况。引物由北京睿博兴科生物技术有限公司合成。通过CT值计算各组Bax、Bcl-2mRNA的相对表达量，相对表达量用2 −ΔΔ Ct 表示。 f) Western blot取适量肿瘤组织剪碎，按照试剂盒说明书操作加入RIPA裂解液提取各组裸鼠肿瘤组织内总蛋白，采用BCA法测定蛋白浓度。于聚丙烯酰胺凝胶电泳(5%浓缩胶，12.5%及10%分离胶)进行蛋白分离，加样后电泳，转至0.45 um PVDE膜，封闭后PBST洗膜并分别孵育一抗4˚过夜，选用GAPDH用作内参。次日，PBST洗膜后加入二抗室温孵育1 h，再次洗膜后ECL 发光法显色，使用Fusion Fx凝胶成像系统采集图像。结果用image-J图像分析系统测定各条带的灰度值，以目的条带与内参条带平均灰度值的比值作为目的蛋白的相对表达量。 2.3. 统计学方法 用SPSS23.0统计软件进行统计学分析，绘图采用GraphPad Prism 5软件，每组实验重复3次，实验数据均以均数 ± 标准差(x ± s)表示，多组组间数据总体比较用单因素方差分析法，组间两两比较采用LSD-t检验进行分析；P ≤ 0.05提示差异具有统计学意义。
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user: 3. 结果 1) 肿瘤的体积生长情况观察及肿瘤抑制率 接种后约5~7天，所有裸鼠接种部位均出现5~7 mm圆形或椭圆形等不规则形状的结节，瘤体触摸偏硬，证明造模成功。随后肿瘤逐渐增大，各组裸鼠肿瘤体积随时间呈不同程度的增长趋势，后期空白组、单纯光敏剂组、单纯光照组肿瘤生长速度较之前相比无明显改变，肿瘤生长明显，而治疗组裸鼠肿瘤生长速度明显变慢，生长抑制作用显著，裸鼠运动、进食、反应力和之前相比无明显改变。光动力治疗前及治疗后5天各组裸鼠生长无显著差异，治疗后第7天开始治疗组肿瘤体积与空白组、单纯光敏剂组和单纯光照组相比较明显减小，差异具有统计学意义(P < 0.05)，而空白组、单纯光敏剂组、单纯光照组肿瘤生长无明显差异，治疗前后各组裸鼠肿瘤体积生长变化如表1所示，肿瘤生长曲线如图1所示： Table 1 Changes of tumor volume in nude mice before and after treatmen 天数 空白对照组 单纯光敏剂组 单纯光照组 HPD-PDT组 7 63.03 ± 5.45 59.13 ± 3.81 62.95 ± 0.56 64.13 ± 3.88 10 78.09 ± 5.81 73.45 ± 5.05 78.83 ± 5.95 76.61 ± 5.49 13 94.61 ± 7.85 85.45 ± 5.11 89.30 ± 5.58 85.01 ± 5.31 17 150.01 ± 15.53 153.03 ± 13.15 152.05 ± 18.00 152.30 ± 9.56 20 180.30 ± 17.68 168.68 ± 2.10 186.86 ± 33.08 198.31 ± 54.36 23 262.00 ± 18.51 258.35 ± 0.53 295.38 ± 12.16 282.69 ± 50.89 26 511.53 ± 67.58 383.10 ± 38.15 512.08 ± 19.85 363.05 ± 57.06 30 675.19 ± 38.60 585.59 ± 80.88 585.89 ± 58.03 515.01 ± 36.58 33 878.90 ± 54.35 840.70 ± 98.90 831.15 ± 105.19 527.03 ± 83.81 36 1189.63 ± 123.88 1318.60 ± 152.68 1254.08 ± 90.38 631.65 ± 103.05 40 1785.65 ± 148.03 1570.61 ± 166.38 1405.09 ± 82.61 860.13 ± 120.16 表1. 治疗前后各组裸鼠肿瘤体积生长变化(mm 3 ) (x ± s) 图1. HPD-PDT对裸鼠皮下移植瘤体积的影响 2) HE染色结果 肿瘤组织经HE染色后，细胞核呈蓝色，胞浆及间质呈红色，显微镜下观察切片，四组切片内均可见肺癌细胞，肿瘤细胞形成大小、形态不一的巢团状、条索状、腺样结构，血管扩张、充血、出血，部分腺腔内可见粉染的物质，排列紧密整齐，核大深染，病理性核分裂象多见间质较为疏松，染色偏粉色。与其它三组相比较，光动力治疗组肿瘤细胞数量明显减少，细胞排列紊乱，极性消失，且细胞核固缩、染色质淡染坏死，分裂像多见(见图2)。 3) TUNEL染色结果 各组裸鼠移植瘤组织切片内均可见凋亡细胞，凋亡细胞散在于瘤细胞之间，胞浆减少，核内可见棕黄色颗粒物质，呈核碎裂、核固缩或核溶解现象。与其它三组相比较，光动力治疗组棕褐色的凋亡阳性细胞明显增多，凋亡现象最为明显(见图3)。每组TUNEL切片选取5个阳性细胞数量最多的高倍视野计算凋亡指数，即凋亡细胞占视野中所有细胞的百分比。对照组、单纯光敏剂组、单纯光照组和PDT组的细胞凋亡指数分别为5%、6.2%、6.9%和30.2%。PDT组明显高于对照组、单纯光敏剂组和单纯光照组(P < 0.05)，差异具有统计学意义。 图2. HE染色观察各组肿瘤组织形态结构(×400) 图3. TUNEL染色观察各组细胞凋亡情况(×400) 4) PCR法检测裸鼠移植瘤组织内Bax、Bcl-2 mRNA表达水平 与空白组、单纯光敏剂组、单纯光照组相比较，HPD-PD组Bcl-2 mRNA相对表达量显著下降，与其他三组相比较，差异均具有统计学意义(P < 0.05)；Bax mRNA相对表达量显著上升，差异具有统计学意义(P < 0.05)；而其它三组Bax、Bcl-2 mRNA 表达水平均无统计学差异，具体表达水平如表2、图4： Table 2 Relative expression of Bcl-2 and Bax 2−△△CT in nude mice xenografts (x ± s 分组 BAX Bcl-2 对照组 1.000 1.000 光敏剂组 1.051 ± 0.089 0.977 ± 0.027 光照组 1.033 ± 0.072 0.892 ± 0.036 联合组 1.558 ± 0.045 ＊ 0.560 ± 0.017 ＊ 表2. 各组裸鼠移植瘤组织内Bcl-2、BAX 2−△△CT相对表达量(x ± s) 图4. PDT治疗后Bax、Bcl-2的mRNA相对表达水平 5) Western blot检测裸鼠移植瘤组织内Bax、Bcl-2的蛋白表达变化与空白组、单纯光敏剂组、单纯光照组相比较，HPD-PDT组Bax蛋白相对表达量显著上升，差异具有统计学意义(P < 0.05)；Bcl-2蛋白相对表达量显著下降，与其他三组相比较，差异均具有统计学意义(P < 0.05)；而其它三组Bax、Bcl-2蛋白表达水平均无统计学差异，结果如下(见图5、图6)。 图5. Bax、Bcl-2蛋白显影结果 图6. Bax、Bcl-2蛋白相对表达量
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user: 4. 讨论 光动力疗法(photodynamic therapy， PDT)对于多种肿瘤都有很好的治疗效果，随着肺脏介入医学的发展，光动力治疗的优势逐渐突出，因其具有微创、可重复、低成本、低免疫原性、局部高选择性等优点 [ 7 ] 被逐渐应用于呼吸系统恶性肿瘤的治疗中。临床各项研究表明，光动力疗法的临床优势在于破坏肿瘤组织的同时能够最大限度地保护正常组织不受破坏，PDT对人体几乎无损伤或轻微损伤后易于恢复，也可协同其他传统的治疗方式提高疗效并减少副作用，并具有实施简便、微创、可反复实施等优点，所以PDT被越来越多地认为是治疗多种癌症的非侵入性治疗方法，其选择性杀瘤作用在现有的各种肿瘤微创治疗手段中属于最强的 [ 8 ] [ 9 ]。有研究表明PDT可直接杀伤癌细胞、促进细胞凋亡，并可调节荷瘤小鼠的免疫功能 [ 10 ]，并且能激活机体的免疫反应，损伤肿瘤组织脉管系统，抑制新生血管，从而达到治疗肿瘤的目的 [ 11 ]。光动力疗法也可启动机体免疫系统杀伤肿瘤细胞，诱导肿瘤细胞凋亡而起到治疗作用 [ 12 ] [ 13 ]。所以细胞凋亡被认为是PDT杀伤肿瘤过程中的重要机制，一般来说，细胞凋亡有两种途径，死亡受体途径和细胞应激途径，这两条通路都与Caspase-3的激活密切相关，因此Caspase-3是细胞凋亡的关键酶 [ 14 ] [ 15 ]。B淋巴细胞瘤-2基因(B-cell lymphoma-2， Bcl-2)家族蛋白主要有两类，一是抗凋亡蛋白Bcl-2，二是Bcl-2相关X蛋白(Bcl-2 Associated X Protein， Bax)，二者均在细胞凋亡的调节中起重要作用 [ 16 ]。Bcl-2家族蛋白可以改变线粒体膜通透性，调节转运孔开放从而影响线粒体的跨膜电位，而线粒体跨膜电位的崩塌开启了细胞凋亡的第一步并且意味着细胞凋亡的不可逆发生 [ 17 ]。正常情况下，Bax与Bcl-2通过形成同源或异源二聚体来调节细胞凋亡，但当某些因素导致Bax高表达或Bcl-2低表达所致其比值上升，则会导致细胞凋亡的发生 [ 18 ]。本实验中结果显示光动力疗法治疗后第8天时对于荷瘤小鼠的肿瘤组织具有抑制作用，单纯光敏剂或单纯激光照射对肿瘤组织无明显杀伤作用，根据HE染色结果的分析显示，光动力疗法治疗组肿瘤细胞坏死，明显降低肺癌细胞存活率，TUNEL染色结果治疗组凋亡细胞明显增多，凋亡指数较对照组明显升高，HPD-PDT处理后裸鼠肺腺癌移植瘤组织中Bax表达水平升高，Bcl-2表达水平降低致Bax/Bcl-2比值增高，从而促进了移植瘤的凋亡发生，进一步证实通过诱导肿瘤细胞凋亡从而实现了HPD-PDT治疗的抗肿瘤作用。 作为新兴的肿瘤治疗方法，光动力治疗对肿瘤细胞的杀伤效应具备传统治疗方法所无法企及的优势，在临床上治疗肺癌也得到了广泛的应用并取得一定的成效，已被列入肿瘤治疗的五大基本方法之一，但是光动力疗法的治疗范围以及治疗稳定性仍然不足，治疗效果没有明显的优势，而且光动力治疗不够方便，不能大范围普及，这是我们亟待解决的问题。本文在抑制体积变化和组织病理学上观察到光动力治疗能显著抑制瘤体生长，促进细胞凋亡，从而确定了光动力疗法对肿瘤细胞的杀伤效应，其机制与通过上调Bax下调Bcl-2基因表达从而促进组织细胞凋亡，达到抑制移植瘤生长的目的，但确切的信号转导通路有待进一步研究，这将为临床PDT的治疗提供更有力的证据。目前PDT的治疗尚处于研究阶段，缺乏规范的治疗方案，因此还需要进一步加强基础及临床研究，明确其对疾病的疗效，随着PDT的广泛开展，对其研究逐步深入，相信未来光动力疗法在肿瘤的治疗领域会有着更为广阔的应用前景。
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user: 摘要 结直肠癌(the colorectal cancer， CRC)是消化道常见的恶性肿瘤。近年来发病率依然较高，仍存在许多早期、中期患者被忽视或延误病情的情况。因此，对于CRC的二、三级预防尤为重要。包括对高危患者行粪便隐血试验OB、电子结肠镜、直肠指诊有利于疾病的早期发现，此外对于确诊为CRC的，应力争提高生存质量，延长寿命，降低病死率。目前，对于CRC的治疗方法包括内镜下切除，根治性手术切除，术前全身放化疗降低肿瘤分期的手术切除，转移灶的局部切除治疗以及姑息切除，全身放化疗、靶向和免疫治疗等。本文结合近年来国内外对CRC的诊断、治疗及预后方面的新研究进展展开综述。
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user: 1. 引言 CRC (the colorectal cancer， CRC)是消化道最常见的肿瘤，严重影响着人们的生命健康。随着人们健康意识、诊疗水平的提高，疾病诊出率显著提高 [ 1 ]。对于包括CRC在内的所有疾病，重在三级预防，由于CRC的病因尚不明确，早发现、早诊断、早治疗对其有重要意义。提高人们对疾病的认识、增强临床医生对此类有高危因素的病患早期筛查、诊断理念，能提高疾病诊出率 [ 2 ]；此外，对诊断为肿瘤的患者早期发现与有效的治疗能遏制其发展，改善晚期治疗策略和预后，提高其生存率 。2018版美国肿瘤联合会(AJCC)分期系统的提出和应用，对CRC临床、病理pTNM分期的更细化，CRC的诊断和治疗进入新时期。
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user: 2. 病因及病理分型 目前，认为肿瘤的发生发展是多步骤、多阶段及多基因参与的细胞遗传性疾病。在肿瘤发展过程中，包括原癌基因的激活、抑癌基因的抑制、错配修复基因的突变及基因的过渡表达共同参与癌症的促成。有研究认为，肠道菌群失调可能增加罹患CRC的风险 [ 3 ]。 CRC的病理大体分型包括隆起型、溃疡型及浸润型(结肠癌常见)。 2018 AJCC分期系统对区域淋巴结N及远处转移M做出了新的定义及分期。肿瘤沉积(tumor deposits，TD)：指沉积于肠系膜脂肪组织内的肿瘤结节，无可辨认的淋巴、血管、神经结构。M1分为M1a (一个器官或部位侵犯)和M1b (>1个器官或部位受侵犯，无腹膜侵犯)。M1c：只要存在腹膜转移，无论是否有其他器官的侵犯，此类预后差。
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user: 3. 临床表现 1) 结肠癌：a) 排便性状和习惯的改变通常为首要表现，如便秘、腹泻、大便次数增多、粘液脓血便等。b) 腹痛和腹部：常表现为腹部不适感，间断性隐痛、胀痛，定位不准确，急性梗阻时可出现急性肠梗阻的表现；c) 此外，部分病人可于腹部病变部位触及腹部包块，多质地坚硬，活动度可因为肿瘤部位不同而不同，如乙状结肠、横结肠肿块活动度较大。中晚期结肠癌病人多以不完全或完全性肠梗阻为首发症状，多表现为腹胀、腹痛，便秘等，完全梗阻时可加重伴有明显恶心、呕吐、排气、排便停止等急性肠梗阻表现。全身表现：右半结肠癌病人多以贫血、消瘦、乏力等全身中毒症状为表现；左半结肠病人多以肠梗阻、便血、便秘及腹泻为主。晚期可因全身器官侵犯表现为主，如肝脏、腹膜侵犯时可有肝大、黄疸、腹水、左锁骨上淋巴结大及恶病质表现。 2) 直肠癌：便频、便血、脓血变等排便习惯和性状改变，肛门下坠感、里急后重感或腹痛为主的直肠刺激症状；因梗阻所致的大便变细或肠梗阻表现。晚期侵犯周围器官造成相应症状：如膀胱侵犯造成尿频、尿急、尿痛、血尿等膀胱刺激症状；骶神经侵犯造成持续性疼痛；肝脏、腹膜、肺脏及骨骼受累。
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user: 4. 诊断 1) 结肠癌：凡是40岁以上具有结肠癌高危因素的人群均常规应行纤维结肠镜或X线钡剂灌肠。以下人群应视为存在高危因素：a) 有CRC的家族史；b) 存在其他肿瘤史，有胃肠道的腺瘤、息肉病史；c) 粪便隐血实验OB(+)。d) 有粘液脓血便(除外溃疡性结肠炎、痢疾等疾病时)史，便秘腹泻交替史。 2) 直肠癌：直肠指诊：对于高危人群(排便性状、习惯改变、便血等)常规进行。 3) 内镜检查：包括肛门镜、乙状结肠镜及纤维结肠镜在内的内镜检查，观察病灶并行病理学检查，更进一步明确诊断。超声内镜检查(EUS)：对于低位直肠癌推荐行该项目，监测及评估肿瘤侵犯深度及有无周围脏器侵犯 [ 4 ]。屠世良等 [ 5 ] 认为CRC的浸润深度是淋巴结转移发生的最主要因素，且术前血清癌胚抗原CEA水平的上升提示淋巴结转移的发生。 4) CT检查：可明确有肿瘤的病灶本身，有无引流区域淋巴结肿大、周围脏器侵犯及肝脏转移。八版AJCC指南删除了盆腔CT检查，将EUS和MRI用于直肠癌的浸润深度及范围评估，从而指导是否需行新辅助化疗。有研究指出CT仿真结肠镜联合肿瘤标志物检测能够提高CRC的临床诊断效能 [ 6 ]。 5) PET-CT检查：PET-CT融合成像能对病灶准确定位定性，除外有无远处器官的转移。用于原发灶诊断、术前评估和分期 [ 7 ]，此外用于术后复发、转移的监测也具有很高的灵敏性 [ 8 ]。 6) 腹部超声检查：对于CRC存在10~15%肝转移的可能性，因此应常规行超声或CT。 7) 肿瘤标记物：大量研究表明CRC病人血清CEA水平与分期呈正相关，且随分期级别升高，其阳性率升高。CA199在胃肠道肿瘤及胰腺癌中均可见明显增高 [ 9 ]，在临床多用于胰腺癌的诊断 [ 10 ]。二者均可用于CRC的预后及复发的监测。肿瘤相关糖蛋白抗原CA72-4在胃肠道癌、卵巢癌、乳癌中均有增高 [ 11 ]。三者常同时用于CRC的诊断和预后监测。一项研究CRC远处转移影响因素的分析，经多因素Cox比例风险回归模型显示年龄、CEA、CA19-9是远处转移的高危因素 [ 12 ]。血清甲胎蛋白AFP可用于结直肠癌肝脏转移(CRLM)的协助诊断。 8) 其他：淋巴结活检对于怀疑低位直肠癌并腹股沟淋巴结大时，应行该检查；若合并妇科或泌尿系侵犯，行相应检查进一步明确。
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user: 6. 预后 与CRC预后相关的包括：结直肠系膜的完整性，环周切缘(circumferential resection margins， CRM)、pTNM、临床cTNM、肿瘤退变分级(tumor regression grade)、RAS、BRAF基因改变以及微卫星不稳定性(microsatellite instability， MSI)及错配修复缺失检测(deficient mismatch repair， dMMR)。因此，对于CRC病人，术后生物学标记物及基因检测对于临床指导，意义重大。 RAS基因，不仅可以预测预后，也是预测表皮生长因子受体药物治疗有效性的标志 [ 37 ]。 BRAF基因突变与CRC预后不良相关，并且指导其治疗方案的选择。一项纳入966例CRC的研究显示KRAS突变与年龄、性别、肿瘤分化程度及部位有关，BRAF基因突变型仅与肿瘤分化程度及部位有关 [ 38 ]；BRAF基因突变率高，该突变型患者中位生存时间显著缩短，BRAF基因突率低，且该型CRC预后不良的独立危险因素 [ 39 ]。MMR基因包括：MLH1、MSH2、PMS2、MSH6等，维持基因组完整 [ 40 ]。MSI是指短串联重复序列(编码区和非编码区)普遍不稳定。CRC患者应行错配修复基因(MMR)/微卫星不稳定性(MSI)检测，指导后续治疗。一项基于1394例的研究显示：微卫星不稳定性dMMR在CRC的主要类型为MLH-1、PMS-2双缺失，病理特征表现典型 [ 41 ]。MSI或DNA错配修复基因的启动子高甲基化和突变，有望在未来成为重要预后相关因素和药物靶点 [ 42 ]。 多因素分析发现，脉管瘤栓及神经侵犯均为影响II期CRC无瘤生存及总生存的独立危险因素 [ 43 ]。一项多中心回顾性研究认为：根治性切除后的IV期CRC有很高的复发可能，早期、中期和晚期复发的风险因素各不相同。早期(1年内)复发因素为直肠部位、T4、N期、脉管侵袭和肝转移，而晚期(2年或更晚)复发危险因素为肿瘤大小 < 50 mm和腹膜转移 [ 44 ]。钟玲的多因素Cox回归分析表明阳性淋巴结数比(LODDS)为Ⅲ结直肠癌的5年生存率的独立预后指标 [ 45 ]。
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user: 7. 展望 本文从CRC的病因、分型、临床表现、诊断、治疗及预后等方面综合展开综述，尤其对治疗包括早、中晚期或远处转移的方式加以归纳。但还应强调早期发现，提高患者对自身健康重视，增强医者对高危患者的筛查、早期诊断与干预对患者有重要意义。相信随着临床医师的实践、认识和总结、现代诊疗技术和水平的发展和提高，以及更多CRC相关的指南共识的提出、运用，CRC的相关治疗及预后将不断改善，将为更多CRC患者带来福音。
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user: 摘要 为了解决磁阻式磁悬浮球形关节转子转动过程的稳定支承问题，提出一种新型的16齿极转子结构和线圈驱动机制，确保在自旋或偏转过程中转子齿极始终受到两对正交磁悬浮力，为转子提供稳定支承。首先根据电磁作用机制建立定转子之间四个磁悬浮力的力平衡支承模型。然后使用Ansoft有限元软件进行了各种工况和参数下的三维磁场的实验分析，验证了磁阻式磁悬浮球形关节转子的矩角特性和支力–偏角关系，为磁阻式磁悬浮球形关节的稳定悬浮和驱动提供保证。
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user: 1. 引言 目前，随着多自由度运动的发展和对简单高效一体化结构的需求，普通的多自由度电机和单自由度球形关节已无法满足，因此磁悬浮球形关节(Magnetic Levitation Spherical Joint)作为多自由运动、控制以及集成化的最佳方案之一被提出 [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]。MLSJ凭借高速，结构简单、集成度高等特点被广泛的应用于机器人、全景摄影操作台以及机械加工中心等方面 [ 5 ]。 现有的球形电机定转子上有绕组，结构较为复杂，不利于设备小型化，因此文献 [ 6 ] 和文献 [ 7 ] 采用永磁体贴片的方式代替转子上的绕组线圈，简化了结构，同时采用等效磁路法确定了磁场分布、得到悬浮力表达式。为了进一步提高转子机械特性，避免永磁式转子的损耗和低效率，文献 [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] 设计了磁阻式的磁悬浮结构，重点进行单绕组设置、简化转子结构从而提高效率；同时文献 [ 12 ] 和文献 [ 13 ] 设计将硅钢片部分和外壳分开，进一步优化了转子的结构。上述研究多注重转子转矩的变化等问题，未深入讨论运动中转子的稳定性。 本文在前几种文献的基础上进行结构改进，设计了一种16个齿极的转子来配合磁阻式球形磁悬浮关节的定子，并通过矩角特性和支力–偏角关系实现转子稳定支承。
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user: 2. 结构和运行原理 本文依据磁悬浮和最小磁阻原理设计的球形关节，其基本结构如图1所示，该关节主要是由定子、转子和混合磁悬浮支撑结构构成。混合磁悬浮支撑结构对转子主要在Z轴方向起承载作用，定转子部分则实现对转子悬浮、转动以及质心偏移的调节作用，通过改变电流大小，实现转子系统在平衡位置高速稳定的支承和旋转驱动。 如图2所示，以自旋状态下A相为例，此时A1、A2、A3、A4这四个磁极绕组通入电流开始工作，由毕奥–萨伐尔定律可知，线圈电流产生磁场，磁场对转子产生悬浮力和转矩。每个磁极的线圈电流分为控制转矩电流和控制悬浮电流，例如A1、A3是X轴方向的一对磁极，向两个定子线圈绕组中通入相同的电流，两组电流产生的径向力同时指向转子的质心，实现X方向的力平衡，Y方向同理。如果转子发生X正方向的偏移，就要通过降低A1磁极的悬浮电流来减弱磁拉力、增强A3位置的悬浮电流扩大磁拉力，控制悬浮合力方向，使转子质心调节回原来位置。本文通过同时控制A1、A2、A3、A4的XY两个方向的4个磁极电流，实现转子受力平衡；通过相序的切换，带动转子旋转，旋转前后受力数量不变。质心未偏移时，四个定子磁极产生的磁场力保持正交方向转子齿极受力相同；当受到外力负载产生质心偏移时，调节对应的磁极，使质心快速回到平衡位置。因此可以得出A相磁极与转子齿极间的气隙中磁场最大，左右两边的B、C相磁极对应的磁场则远小于A相位置的磁场。为了保持转子在Z轴方向的稳定悬浮，通过永磁电磁混合支撑装置来确保定转子之间的可调性，同时简化了转子的夹持装置，使整体结构更加紧凑。 图1. MMLSJ的基本结构图 图2. 运行原理示意图