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user: 2. PCSK9的临床转化 PCSK9是肝脏合成的分泌型丝氨酸蛋白酶，可与LDLR结合并使其降解，从而减少LDLR对血清LDL-C的清除。以PCSK9为靶点的药物主要可分为两大类：一、阻止PCSK9与LDL-R的结合(单克隆抗体、模拟肽、模拟抗体蛋白药)；二、通过抑制PCSK9分子的表达及干扰PCSK9分泌使PCSK9分子的合成受到抑制(反义寡核苷酸、小分子干扰RNA、小分子抑制剂) [ 11 ]。临床上，PSCK9分子的单克隆抗体自2009问世以来就得到迅猛的发展，多种单克隆抗体迅速通过临床研究并得已批准上市。目前，临床应用较多的单抗主要有Alirocumab (阿利西尤单抗)、Evolocumab (依洛尤单抗)和Bococizumab。 2.1. Alirocumab (REGN727/SAR236553，阿利西尤单抗) Alirocumab是2015年首个被美国食品药品管理局(FDA)批准上市的人源性PCSK9的单克隆抗体，主要适用于杂合子家族性高胆固醇血症或作为他汀类药物不能有效控制LDL-C的心血管高危风险患者的辅助治疗。Alirocumab是一个145 kDa的大分子，在皮下注射后3~7小时内达到最大血药浓度，4~8小时内发挥最大的生物抑制作用。Alirocumab的作用呈现剂量依赖性，其生物利用度约为85%，半衰期约为17~20天 [ 12 ]。Alirocumab初始I期临床试验中参与者耐受良好，在LDL > 2.6 mmol/L的健康志愿者中，可平均降低65%的LDL-C，高剂量药物维持时间可达30天以上 [ 5 ]。进一步I期多剂量研究显示出了Alirocumab降低LDL-C呈剂量依赖性，随着皮下药物注射剂量的增加(50、100或150 mg)，药物组较安慰剂组LDL-C水平分别降低39%，54%和61% [ 5 ]。Alirocumab的II期临床实验首先对比了5种不同剂量(每两周50、100、150 mg或每四周200、300 mg) Alirocumab与安慰剂在原先长期接受阿托伐他汀治疗的原发性高胆固醇血症患者的疗效，治疗持续12周 [ 13 ]。12周后，2周疗法(50， 100， 150 mg)参与者的LDL-C较基线下降40%~72%，4周疗法(200， 300 mg)前两周LDL-C可分别较基线下降67%和70%，但在接下来两周LDL-C回升，只较基线下降39%和53%。因此，相比4周疗法，两周疗法一次皮下注射的疗法可能会产生更好的临床效果，并且是更有效血脂控制方案；该研究同时评估了杂合基因的家族性高胆固醇血症参与者在使用他汀类药物时使用累增剂量Alirocumab的降脂安全性和有效性 [ 14 ]。对于Alirocumab的III期临床试验，ODYSSEY项目汇集了14项临床III期试验来评估Alirocumab在各种人群中和临床条件的安全性和有效性，该项目显示发生过急性冠脉综合征患者2.8年的随访期中，Alirocumab联合他汀药物强化降脂治疗可以减少1型和2型心肌梗死的再发。对于1型心肌梗死，降脂治疗益处会随着时间逐渐增加；同时项目数据首次表明表示降脂治疗可以降低2型心肌梗死的风险 [ 15 ]。 2.2. Evolocumab (AMG 145，依洛尤单抗) Evolocumab作为2015年首个被欧洲药物管理局(EMA)批准上市的PCSK9人源性IgG2单克隆抗体，主要适用于12岁及以上的纯合子家族性高胆固醇血症及成人原发性高胆固醇血症。Evolocumab通过皮下注射给药，并在4小时内最大程度地抑制未结合PCSK9在血液的循环。Eoolocumab的血清浓度在3-4天内达到峰值，生物利用度约为72% [ 16 ]。Evolocumab主要通过与PCSK9的结合而消除，而在更高浓度的情况下，通过不饱和蛋白而消除。Evolocumab的半衰期约为11~17天 [ 17 ]。更重要的是，evolocumab是一个144 kDa的大分子，透过血脑屏障的可能性很小，多项荟萃分析也未发现对神经系统的不利影响 [ 18 ]。在2017年3月，FOURIER临床试验结果发布，该实验随机将27，564名患有冠状动脉粥样硬化心血管且LDL-C > 70 mg/dl (1.8 mmol/L)患者被随机分配接受evolocumab (每2周140 mg或每月420 mg)或相应的安慰剂皮下注射。主要疗效观察终点是心血管死亡，心肌梗塞，中风，不稳定型心绞痛住院或需要冠脉血运重建的情况的出现；次要疗效终点是心血管死亡，心肌梗塞或中风症状的出现。中位随访时间为48周 [ 19 ]。治疗48周后，evolocumab组患者的LDL-C中位数为30 mg/dL (IQR 19-46)。evolocumab患者中87%的患者LDC-C降至70 mg/dL (1.8 mmol/L)以下，67%的患者降至40 mg/dL (1.0 mmol/L)，42%的患者甚至达到25 mg/dL (0.65 mmol/L)，而在安慰剂组，只有分别18%，0.5%和少于0.1%的患者达到了同样的LDL-C水平。在该事件驱动的试验中，随访的中位时间为26个月(IQR 22~30)。总体而言，与安慰剂相比，埃洛韦单抗联合背景他汀类药物治疗可显着降低主要终点风险(9.8%比11.3%，HR 0.85，95% CI 0.79~0.92; P < 0.001)。主要终点之间的组间差异是由于心肌梗塞(3.4% vs 4.6%， HR 0.73， 95% CI 0.65~0.82; P < 0.001)，中风(1.5% vs 1.9%， HR 0.79)显着降低；95% CI 0.66~0.95；P < 0.01)和冠脉血运重建(5.5% vs 7.0%， HR 0.78， 95% CI 0.71~0.86; P < 0.001)。心血管疾病死亡，任何原因导致的死亡或不稳定型心绞痛的住院治疗均无显着差异，各子组的事件减少量相似。重要的是，evolocumab和安慰剂之间导致药物停用的不良事件没有显著差异(1.6%比1.5%)。evolocumab组的注射部位反应稍常见(2.1%比1.6%)，但总体上很少发生。两组之间神经认知事件和新发糖尿病的风险没有显着差异。对于每年超过60，000患者evolocumab治疗者，只有3例具有抗药物抗体的患者，同时没有1例患者是中和抗体 [ 19 ]。GLAGOV临床试验评估PCSK9抑制剂Evolocumab。 2.3. Bococizumab (RN316/PF04950615) Bococizumab是另一种直接抑制PCSK9的人源性单克隆抗体。在已经结束的四项I期临床试验中，每2周150 mg的静脉或皮下注射的治疗剂量可将LDL-C降低多达54%，并且无明显不良反应发生 [ 20 ]。II期临床试验中，Bococizumab安全有效地降低了大剂量他汀治疗无法控制的高胆固醇血症受试者 [ 21 ]。然而，与Alirocumab和Evolocumab不同的是，Bococizumab并不非完全人源性的单克隆抗体，在抗原结合互补决定簇仍保留了3%鼠序列，因此更容易产生耐药抗体导致药物失效 [ 22 ]。在III期临床试验SPIRE-1与SPIRE-2中，Bococizumab联合他汀用药时，最多可使LDL-C下降60%，但由于耐药抗体的出现，10%~15%接受Bococizumab治疗的受试者的LDL-C下降水平会随着时间而减弱；同时即使在没有出现耐药抗体的受试者中，LDL-C水平降低也存在着广泛的个体差异 [ 23 ]；因此辉瑞公司终止了对Bococizumab的继续研发。