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user: 3. 讨论 本报道中患儿多次出现晕厥及乏力表现，且多次血生化检查提示低钾血症及代谢性碱中毒。结合患儿年龄，考虑Bartter综合征(Bartter syndrome， BS)或GS可能性大。病程中患儿无明显诱因出现晕厥1次，且查体时发现患儿躯干部有牛奶咖啡斑样皮疹，不除外神经系统疾病，完善脑电图检查及颅脑磁共振检查，可初步排除神经系统疾病，考虑晕厥原因与电解质紊乱有关。 结合该患儿病史，应明确低钾血症原因。其诊断思路如下：1) 低钾血症为慢性还是急性：该患儿既往未行电解质检查，无确切证据证实其存在慢性低钾。但患儿平素体质差、易乏力，体格发育落后，近期多次查血提示低钾血症，且呕吐、饮食差时症状加重并伴有晕厥，考虑慢性低钾急性加重可能性大。2) 低钾的原因：a) 摄入不足：因为钾主要存在于细胞内，血钾有很大的储备，故摄入不足所致的低钾血症主要由长期摄入不足引起。患儿仅在病程中出现一过性呕吐，且平素无特殊饮食习惯，不足以引起如此显著的低钾血症。故可排除摄入不足所致低血钾。b) 代谢性疾病：胰岛素可促进血钾与葡萄糖同步向细胞内转运。故如有高胰岛素血症，或医源性使用胰岛素，可能引起低钾血症。但在该患儿，并无高胰岛素血症存在的证据，可排除。c) 丢失过多：肠液中含有大量的钾，在严重腹泻时可因显著失钾造成低钾血症。另外，一部分钾可从尿中排出。该患儿此次病程中无腹泻，排除消化道丢失可能。因此考虑患儿尿中丢失可能性大。尿中电解质的水平主要由肾小管调节。GS和BS是儿童最常见的失盐性肾小管疾病。结合患儿病史，从低钾血症成因角度分析，GS及BS可能性最大。根据临床表型及发病机制不同，BS被分为新生儿型(BSI型及BSII型)、经典型(BSIII型)、新生儿型伴感音性耳聋(BSIV型)、Bartter综合征合并常染色体显性遗传性低血钙型(BSV型) [ 3 ]。BS是因髓袢升支粗段(TAL)功能障碍导致的肾小管失盐性疾病，而GS是因远曲小管(DCT)重吸收氯化钠功能障碍所致的肾小管失盐性疾病。其中GS与经典型BS的临床表现较难鉴别，有一定的重合。GS患儿一般发病年龄晚，病情轻，预后好 [ 4 ]；临床表现为头晕、乏力、呕吐、腹痛、发热、夜尿增多及多尿，生长发育一般不受影响 [ 5 ]，血压通常正常。低镁血症状为GS所特有，是与BS鉴别的最重要的临床依据 [ 6 ]。BS患儿一般血镁正常。结合患儿实验室检查提示存在低镁血症，故GS可能性大。当然，基因检测才是鉴别两者的最终手段。 根据2017年国内肾脏病相关专家小组发布的《Gitelman综合征诊治专家共识》 [ 7 ]，目前支持GS诊断指标如下：① 慢性低钾血症(血清钾 < 3.5 mmol/L，排除使用降钾类药物)合并肾脏排钾增多(随机尿中尿钾/尿肌酐 > 2 mmol/mmol)；② 代谢性碱中毒；③ 低镁血症(血镁 < 0.7 mmol/L)伴肾脏排镁增多(镁排泄分数 > 4%)；④ 低尿钙症(成人随机尿中尿钙/尿肌酐 < 0.2 mmol/mmol)；⑤ 血浆肾素水平或活性增高；⑥ 氯离子排泄分数 > 0.5%；⑦ 正常或偏低的血压；⑧ 正常的肾脏超声表现。该文献指出其确诊标准是：SLC12A3基因中发现两个致病突变。目前越来越多文献报道，GS患者血清镁可表现正常。结合患儿临床表现及辅助检查，符合上述①②③④⑤⑦⑧ 7条指标，同时该患儿基因检测结果为SLC12A3基因中存在复合杂合突变，明确诊断为GS。 GS是一种常染色体隐性遗传疾病，其发病基础是由于编码噻嗪类利尿剂敏感的钠氯共同转运体(NCCT)的16号染色体长臂上SLC12A3基因突变 [ 8 ]，针对该基因通过基因敲入和基因敲除的方法已成功制造出GS小鼠模型的报道，证实了其病因所在 [ 9 ] [ 10 ]。SLC12A3基因突变导致其编码的表达于远曲小管上皮细胞的NCCT结构和(或)功能障碍，后者引起远曲小管的钠氯重吸收的障碍导致低血容量，诱发肾素–血管紧张素–醛固酮系统激活、低血钾、代谢性碱中毒，伴随电化学的改变使钙离子重吸收增加，同时镁离子通道(TRPM6)数量下降 [ 11 ]，使镁离子重吸收减少，引起低血镁。根据2014年人类基因组数据库的数据显示，目前已经发现的GS致病突变共有425种，以错义突变最为常见；大多数患者为复合杂合突变，纯合突变少见 [ 12 ] [ 13 ]。在汉族人目前已发现的40多种突变中，错义突变为最主要的突变类型；其他突变类型，如无义突变、移框和剪切位点突变也有发现，但相对较少。突变位点在整个蛋白分子均有分布 [ 14 ] [ 15 ]。在中国人群中，p.T60M和p.D486N是常见的突变位点 [ 16 ] [ 17 ]。 GS具有高度遗传异质性，临床表型多样。研究发现发病年龄越小，临床表现越重。已有文献报道性别可能决定了GS的严重程度 [ 5 ]，有学者对比了不同性别GS患者的临床表现，发现男性患者低血钾程度比女性患者更加严重 [ 18 ]。同时国外已有文献报道对患有GS的日本人群的研究中发现具有热点突变的患者血清镁水平明显增高 [ 19 ]。GS表型的异质性不仅表现在不同的个体，即使相同的突变，表型也不一样。目前仍缺乏大样本流行病学资料证实基因型与表型的关系，需进一步研究。 GS可合并全身多个系统疾病，目前报道最多的是合并心血管系统、泌尿系统及内分泌系统相关疾病，少有报道合并神经系统疾病，具体发病机制可能与低血钾及低血镁相关。已有文献报道GS可合并小脑共济失调 [ 20 ]，临床表现可伴有癫痫发作，部分研究发现此类患儿低血镁纠正后，癫痫发作次数明显减少 [ 21 ]。但仍有学者发现此类患儿血镁水平可显示正常 [ 22 ]。因此，GS患儿出现癫痫发作的病理机制仍待研究。GS可合并多种类型心血管疾病，其发病机制可能是低血钾可通过影响心肌细胞电化学改变，从而导致患儿心电图可出现多种改变，严重者可出现心室颤动。GS合并泌尿系统疾病中，主要表现为肾小球疾病，如局灶性节段性肾小球硬化症 [ 23 ] 、肾小球肾炎，其病理机制可能是由于RAAS系统持续激活、长期低钾血症、肾脏钙盐沉积 [ 24 ]。GS合并内分泌相关疾病中，身材矮小症最常见，主要表现为生长迟缓 [ 25 ] [ 26 ] 或精神发育迟滞 [ 21 ]，其机制可能是低钾对生长激素的分泌起负性调节作用，且低钾可导致生长激素、IGF-I组织特异性改变。2012年，国内首次报道因矮身材就诊，后明确诊断为GS [ 27 ]。其次有研究报道GS可合并2型糖尿病，其机制可能是慢性低镁血症可引起细胞葡萄糖转运改变、胰岛素分泌异常、胰岛素受体后信号传导障碍、胰岛素–胰岛素受体相互作用改变，多种因素诱发胰岛素抵抗，最终引起糖尿病 [ 28 ]。另外，低钾血症也可导致生物活性胰岛素分泌受损，以及不明原因导致的胰岛素抵抗 [ 29 ]，且糖尿病发病年龄也更早 [ 30 ] [ 31 ]。亦有文献报道，GS患儿可出现甲状腺功能障碍，包括甲状腺功能亢进及甲状腺功能低下。获得性GS极为罕见，儿童未见报道。成人仅报告3例，一例继发于肾移植术后，一例继发于干燥综合征，一例继发于系统性硬化症 [ 32 ]。 GS患儿治疗主要以纠正电解质紊乱为主，建议血钾和血镁的治疗目标分别为3.0 mmo/L和0.6 mmol/L [ 33 ]。补钾治疗首先选用氯化钾，口服为主，不耐受或血钾补水平极低者应静脉补钾。推荐儿童起始剂量为1~2 mmol/kg.d，每日餐后分次服用。关于补镁治疗，国外建议应用氯化镁，同时补充尿氯的丢失；国内推荐应用门冬氨酸钾镁。口服补镁推荐儿童起始剂量为5 mg/kg.d，缓释剂型效佳，每日2~4次随餐服用。患儿出现严重低镁血症并发症时，可静脉输注20%氯化镁(每次0.1 mmol/kg)，必要时可6 h重复一次。对于补镁后仍无法纠正低钾症状的患者，治疗以补钾、保钾为主。补钾治疗效果不好的患者，可联合应用醛固酮拮抗剂、肾素–血管紧张素阻断剂或非甾体抗炎药，一般从小剂量开始(具体用药方式及剂量未见文献报道)。需注意其不良反应，避免加重病情。同时加强患者教育和管理也非常重要。GS患者在儿童时期预后良好。本报道中该患儿出院后定期随访，各项实验室检查指标均维持在安全范围内，同时该病例报道已获得患儿家属的知情同意。 总之，对于临床中不明原因低钾血症的患儿，应详细询问病史，完善相关辅助检查，明确诊断，务必做到早发现，早诊断，早治疗。