system: [SYSTEM]

user: 3. 鹅不食草药理活性研究进展 3.1. 抗肿瘤 众多药理研究表明，鹅不食草的多个倍半萜内酯成分具有抗肿瘤活性，Su等 [ 18 ] 研究了鹅不食草中倍半萜内酯2β-异丁酰氧基堆心菊内酯(2β-(isobutyryloxy)florilenalin(IF))诱导人类鼻咽癌细胞凋亡的机制，结果显示IF激活caspase-8，诱导caspase-3和-7活化；调控Bcl2家族蛋白水平，导致线粒体膜电位耗竭，细胞色素c释放至胞浆，激活caspase9及下游caspase，诱导细胞凋亡，这表明IF具有抗鼻咽癌活性。Ding等 [ 13 ] 研究了从鹅不食草中分离得到的百里酚-β-吡喃葡萄糖苷(thymol-β-glucopyranoside)、6-O-angeloy- lenolin，发现它们对几种肿瘤细胞系(A549，K562，Kasumi-1 (K-1))显示弱或中等的细胞毒活性。 Ras蛋白在参与细胞生长的细胞内信号转导通路中起重要作用，Ras基因突变则会导致癌症的发生 [ 26 ]，法尼基蛋白转移酶是戊烯基转移酶家族的一员，它参与Ras蛋白的C端的法尼基从焦磷酸法尼基转移到半胱氨酸186的翻译后修饰，这个过程对细胞增殖和肿瘤发生至关重要，因此FPTase的特定抑制剂可能是开发有效的癌症治疗药物的化学导向物 [ 27 ]。Hyun等 [ 28 ] 研究发现鹅不食草甲醇提取物对法尼基蛋白转移酶(FPTase)具有抑制活性，在生物测定的指导下，甲醇提取物分离得到6-O-angeloylplenolin，作为FPTase的抑制剂，该化合物对FPTase活性的抑制作用呈剂量依赖性。 Saleem等 [ 29 ] 研究了短叶老鹳草素(brevilin A)对MCF-7乳腺癌细胞的抑制作用，实验结果显示brevilin A阻滞G2/M细胞周期，通过调节NOX2，NOX3蛋白和诱导内质网应激来产生ROS，从而诱导细胞凋亡；通过抑制上游酪氨酸激酶而抑制STA T3在MCF-7细胞中的活化。此外鹅不食草提取物(CME)对三阴性乳腺癌(TNBC)发挥着抗癌作用，在MDA-MB-231细胞中，CME通过抑制表皮生长因子受体、PI3K/AKT/mTOR、NF-κB和STAT3通路显著降低细胞活力和增殖，诱导凋亡，抑制癌细胞的迁移和侵袭；下调MMP-9活性，抑制肿瘤转移 [ 30 ]。Khan等 [ 31 ] 发现brevilin A通过增加ROS的产生和bax/bcl-2的比例，降低细胞内的谷胱甘肽(GSH)和线粒体膜电位，导致膜联蛋白-V/FITC染色，caspase-3活化和PARP裂解，以剂量依赖性方式抑制A549和NCI-H1650非小细胞肺癌细胞的增殖并诱导其凋亡。 3.2. 抗炎抗菌 鹅不食草中主要的抗炎抗氧化成分是挥发油类 [ 32 ]。覃仁安等 [ 32 ] 研究了鹅不食草挥发油(VOCM)对多种炎症动物模型的影响，发现VOCM能降低炎症区域毛细血管的通透性，抑制多种致炎物质(组胺、二甲苯、角叉菜胶、蛋清、弗氏佐剂)引起的炎性肿胀，对慢性炎症(棉球肉芽肿)也有抑制作用，显示出良好的抗炎效果。Lin等 [ 33 ] 在肺纤维化模型中证实鹅不食草成分新菊内酯通过下调NK-κB通路减少TGF-β1、TNF-ɑ、IL-6、IL-1β等炎症介质的表达，同时降低脂质过氧化，抑制CYP2E1活性，发挥抗炎抗氧化作用。 鹅不食草中主要抗菌成分是倍半萜类化合物。在中草药抗微生物筛选中，发现鹅不食草甲醇提取物对枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、草分枝杆菌、9号小孢子菌具有活性 [ 34 ] [ 35 ]。Taylor等 [ 12 ] 发现鹅不食草中三种倍半萜内酯6-O-甲基丙烯醛二氢堆心菊灵(6-O-methylacrylylplenolin)、6-O-异丁酰二氢堆心菊灵(6-O-isobutyroylplenolin)、6-O-angeloylplenolin对枯草芽孢杆菌和金黄色葡萄球菌有抑制作用，且6-O-isobutyroylplenolin的活性最强。 3.3. 抗过敏 过敏性鼻炎(allergic rhinitis， AR)是一种慢性呼吸系统疾病 [ 36 ]，在全球范围内普遍存在，并且是一种难以治愈的疾病 [ 37 ]。Liang等 [ 38 ] 基于网络药理学研究了鹅不食草和辛夷花协同治疗过敏性鼻炎的机制：通过胆碱能突触、血清素能突触、PI3K-Akt信号通路、钙信号通路等更多途径，当鼻粘膜微环境变化可以反射性激活鼻粘膜副交感神经并引起乙酰胆碱释放时，乙酰胆碱可以激活一系列鼻粘膜上皮细胞、腺体、血管和炎性保护性防御反应；减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞，改善大鼠的AR症状，还可以通过降低血清IL-6的含量来抑制炎症介质的释放。 3.4. 神经保护作用 Li等 [ 8 ] 的研究表明鹅不食草甲醇提取物(ECM)通过抑制NF-κB信号的激活，减弱炎症酶的表达并抑制体内和体外促炎介质的产生，抑制LPS诱导的神经炎症并减轻炎症损伤。这表明ECM对神经炎性疾病的干预有益，具有保护神经的作用。王翼洁等 [ 39 ] 采用体外氧化应激模型和亚急性衰老动物模型，证明了鹅不食草乙醇提取物通过激活Nrf2信号通路，介导II毒酶的表达，增强活性氧(ROS)清除能力和体内抗氧化能力，维持线粒体功能，从而保护神经元免受氧化应激诱导的损伤。刘永强等 [ 40 ] 利用叔丁基过氧化氢(tBHP)和谷氨酸盐在神经母细胞瘤细胞(SH-SY5Y)和小鼠嗜铬细胞瘤细胞(PC12)中构建氧化损伤模型、小鼠注射D-半乳糖(D-Gal)建立亚急性衰老模型研究鹅不食草乙醇提取物(ECM)发挥神经保护的作用机制，结果表明ECM通过激活ERK/Nrf2信号通路保护神经元细胞免受氧化应激诱导的损伤，并显著改善小鼠的学习记忆能力。Zhou等 [ 41 ] 利用脂多糖(LPS)诱导的小鼠神经炎症模型，研究了6-O-angeloylplenolin通过在体内和体外抑制促炎因子的产生并减弱炎症酶和NF-κB信号的激活而发挥抗神经炎和神经保护作用。 3.5. 抗血管生成 血管生成是生命成长发育的重要过程，持续的不受调节的血管生成将导致血管生成疾病，包括癌症 [ 42 ]，血管生成对于肿瘤的生长转移有很大影响，为其供应营养、氧气、生长因子等 [ 43 ]，因此，抗血管生成剂成为治疗癌症的一种有吸引力的治疗策略。Huang等 [ 8 ] 从鹅不食草SFE油中分离得到15种倍半萜烯内酯，以斑马鱼胚胎为试验对象，对其抗血管生成作用进行测试，发现6-O-angeloylplenolin具有最强的抗血管生成作用，而发挥这种作用的机制是6-O-angeloylplenolin干扰VEGF/KDR和Angpt2/Tie2信号通路，有效地抑制血管生成。 3.6. 保肝作用 白法承等 [ 44 ] 研究发现鹅不食草成分新菊内酯(helenalin)能够显著抑制肝星状细胞(HSCs)增殖活化、迁移和集落形成，诱导HSCs凋亡，缓解炎症反应，调控MMPs/TIMPs平衡，减少活化HSCs内胶原的合成，其机制可能与上调miR-200a、继而抑制其介导的NF-κB和PI3K/Akt信号通路有关。Lin等 [ 33 ] 利用LPS/D-GalN诱导的小鼠急性肝损伤模型，研究鹅不食草活性物质helenalin的抗肝衰竭作用，结果表明，helenalin通过恢复线粒体功能，激活线粒体抑制氧化应激同时恢复抗氧化防御系统来减轻肝细胞凋亡的能力；激活Nrf2信号通路增强抗氧化防御系统，抑制NF-κB通路减少炎症，从而发挥肝保护作用。 3.7. 其他 现代药理研究表明用鹅不食草煎液制成糖浆可治百日咳，将鹅不食草研成粉末，与黄酒、红糖同煎温服可治疗软组织损伤。倪红等在室温下，按“WHO杀螺剂实验室终筛方法”，用不同浓度的鹅不食草水提取物、醇提取物以及全草水溶液浸杀钉螺，观察其杀螺效果，结果显示鹅不食草具有较强的杀螺效果，其水提取物杀螺效果最好 [ 45 ]。鹅不食草提取物对β-羟基-β-甲基戊二酚(HMG)辅酶A、钙通道阻滞剂受体和胆囊收缩素有明显抑制作用 [ 3 ]。Zhu等 [ 46 ] 使用B16F10同种异体移植小鼠模型和两种黑色素瘤细胞系(A375和B16F10)研究鹅不食草倍半萜烯内酯山金车内酯D (arnicolide D)在体内和体外的抗黑色素瘤作用，arnicolide D抑制了黑素瘤细胞中IKKα/β的活性、IκBα的降解以及NF-κBp65的磷酸化和表达，具有抗黑素瘤作用。Kim等 [ 47 ] 结合体外研究、临床研究、网络药理学分析，研究Centipeda minima(CMX)获得的短叶老鹳草素(brevilin A)乳状液提取物通过抑制JAK3-STAT信号通路刺激头发再生，明显改善头发的生长，从而治疗轻度至中度的斑秃。