DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 3. 肝脏相关因素 3.1. 肝脏储备功能 肝脏储备功能可以反应患者对手术治疗的耐受程度，当患者肝脏储备功能下降时其PHLF发生率增高。常用的评价肝脏储备功能的手段大致可分为：综合评分系统(Child-Pugh分级系统、白蛋白–胆红素(AIBI)、MELD评分系统等)、肝功能定量试验、相关影像学评分等 [ 23 ]。临床上常采取Child-Pugh分级系统对肝癌患者进行肝功能评价，并根据分级情况决定患者是否可行手术治疗 [ 24 ]。处Child-Pugh A级患者可接受手术治疗、B级只可小范围切除(1~2肝段)、C级患者禁止性手术治疗 [ 25 ]。但此评分对非肝硬化患者评价误差较大，对患者腹水程度及肝性脑病上主观性强，造成对临床患者的误判也不在少数。国外学者对1313名肝癌患者研究后提出AIBI评分，用于评价肝功能等级，其表达式为AIBI评分 = lg [总胆红素(mmol/L)] − 0.085 ´ 白蛋白(g/L) [ 26 ]。近期研究证明在对肝功能的状态判断上，AIBI评分能更加准确的判断患者肝脏功能状态，对于PHLF的预测能力较Child-Pugh分级系统强 [ 27 ]。终末期肝病模型(MELD)，在其评分系统中增加了肌酐(cr)，在终末期肝病患者疾病严重程度及对于肝源的分配上具有独特的优势。其表达式为：3.8 ´ loge [TBil(mg/dL)] + 11.2 ´ loge (INR) + 9.6 ´ loge [Cr(mg/dL)] + 6.4 ´ 病因(胆源性及酒精性 = 0，其他 = 1) [ 28 ]。 肝功能定量试验中吲哚菁绿(indocyanine green， ICG)排泄试验最为常用。ICG是一种蓝绿色无毒副作用的红外感光染料，其在血液中与血清蛋白结合被肝脏摄取，不参加肝脏的代谢及循环，主要以游离状态通过胆汁经粪便排除。ICG排泄的速度随着肝脏功能细胞群数量和肝脏血流量增多而提高。注射后15 min血清中ICG滞留率(indocyanine green retention rate at 15 min， ICG R15)及ICG最大清除率(indocyanine green maximum removal rate， ICGRmax)常最为肝功能评价的标准。国外学者 [ 29 ] 根据101例Child分级A、B级患者的研究中，报道了ICG R15的临界值为14%，当ICG R15超过此值时患者的发病率增高(p < 0.05)。Carino等 [ 30 ] 人发现，在术前血清胆红 > 17 μmol//L的情况下，术前ICG血浆消失率(PDR)小于17.6 %/min对肝切除术后肝功能障碍的阳性预测值为75%，阴性预测值为90%。 除了上述实验室指标，更加简洁方便的影像学指标逐渐成为术前评估及预测术后PHLF的关键。临床上常通过超声观察肝脏体积、回声及血流情况，以此评价肝脏状态。超声辐射脉冲成像(APIF)、超声造影(CEUS)、剪切波弹性成像(SWE)等也在术前肝脏功能的评价上应用越来越广泛。 3.2. 肝脏脂肪变性 肝脏在产生脂肪变性的情况下，会导致肝血窦微循环改变。在肝癌患者接受肝切除手术治疗后，脂肪变性的肝脏缺血再灌注损伤的发生率较高，也就导致了PHLF几率增高。此外脂肪变性和脂肪性肝炎与肝切除术后再生延迟、缺血再灌注损伤易感性增加和出血风险增加有关。对大鼠的实验研究表明，脂肪变性导致术后第一天再生受损，与非脂肪变性肝脏相比，再生肝脏质量减少了60% [ 31 ]。在临床研究中 [ 32 ]，与肝脏正常的患者相比，脂肪变性与肝切除术后发病率和死亡率增加有关，通过对174例脂肪性肝患者与正常肝脏患者的研究中得出，术前存在肝脏脂肪变性的患者在接受手术治疗后肝脏失代偿(56.9%:37.3%; P = 0.008)及术后并发症发病率较高(19.6%:8.8%; P = 0.04)。 3.3. 肝脏纤维化 我国肝癌患者多合并肝纤维化，在接受手术治疗后更加容易产生PHLF，研究证实肝脏纤维化为PHLF的独立危险因素 [ 33 ]。当肝脏组织发生硬化时，肝细胞脱氧核糖核酸合成减少和再生肝脏体积减少，其主要原因为肝细胞相关生长因子和其他转录因子如白介素-6等减少 [ 34 ]。此外，当肝脏处于纤维化状态时，缺血再灌注损伤和进一步纤维化的风险增加。随着进一步的发展会导致局部缺血，造成生长和再生受损从而导致PHLF的发生 [ 35 ]。此外肝脏的纤维化过程漫长，多导致肝脏的代谢紊乱。长期的肝功能紊乱常使患者处于营养不良的状态，导致患者内环境紊乱使对手术的耐受下降，PHLF发生率较其他患者高。
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user: 4. 手术相关风险因素 4.1. 术中失血及输血 肝脏解剖位置特殊，通过韧带与周围器官及腹壁相连，并且内含丰富且结构复杂的脉管系统。上述原因导致其术中发生损伤后，术中出血不仅速度快且量大。若不能及时控制，则会造成短时间内机体血流动力学不稳定，导致围手术期输血量增加。术中失血过多(>1200 ml)会导致血管内胶体渗透压大大降低，这可能诱发细菌向血管内移位。从而导致全身炎症反应综合征和凝血功能障碍，提升患者PHLF的发病率。在一项对1056名接受肝切除术患者的研究中，Imamura等 [ 36 ] 发现术中失血量(>1000 ml)与术后并发症的发生率之间有很强的相关性。通过术前饮食方面的管理及术中血流阻断、悬吊技术可减少出血量及输血量，从而降低术后并发症的发生率。 4.2. 残余肝脏体积 当行肝脏切除术或肝移植术后，当肝脏残余体积过小可导致小肝综合征 [ 37 ] (Small-for-size Syndrome， SFSS)。对于SFSS的定义一直在完善中，2003年Soejima等人 [ 38 ] 将SFSS的标准定义为包括术后第14天总胆红素(TBil)水平 > 5 mg/dl，以及第14天腹水超过1L或第28天腹水超过500 ml。在2005年，Dahm等人 [ 39 ] 提出了另一个关于术后第一周内发生的小肝综合症的定义：当移植物与受体的体重比(graft-to-recipient body weight ratio， GRWR) < 0.8%且连续三天有以下两种临床表现的患者：TBil > 10 ± 0 μmol/L；国际标准化比率(INR) > 2；肝性脑病3级或4级，定义为小肝综合征。SFSS的主要病理生理学变化为，引起门静脉压力增加形式的血液动力学变化，从而导致窦内压力增加和肝细胞损伤，对肝实质产生有害影响。PHLF与残肝的体积和功能密切相关，这两个变量是决定切除后残余肝体积(Future liver remnant， FLR)是否能维持患者需要的主要因素 [ 40 ]。对于肝脏正常的患者，较低的FLR足以保证切除后的快速恢复。相比之下，在患病肝脏(慢性肝炎、肝硬化、胆汁淤积、脂肪变性和化疗后肝病)中，需要较多的残余肝脏来避免PHLF的发生。
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user: 5. 小结 根治性肝切除术现已成为治疗原发性和继发性肝脏恶性肿瘤的最佳治疗方式。大范围的肝脏组织切除，导致PHLF风险升高，并与术后并发症、死亡率和住院时间增加相关。在文献中，PHLF的发病率变化很大，在1.2%~32%之间，部分原因是研究的患者群体、实施的手术以及缺乏标准化和普遍接受的定义的差异。多种因素与PHLF发病有关：在患者相关因素中，年龄、代谢情况及先前存在的肝病，如肝硬化、胆汁淤积、脂肪变性，与肝再生受损和术后并发症的发生有关。在实施肝切除术前，肝脏体积和残肝功能的评估是必须的先决条件。能够预测PHLF的患者的临界残余肝脏体积主要与已存在的肝病和肝功能有关。在最后，术中精心处理，控制术中失血，降低缺血再灌注损伤，可以避免额外的肝脏损伤。肝脏围手术期药理学保护、肝脏辅助装置肝脏支持和围手术期肝再生增强的未来前景将改善接受扩大肝切除术患者的术后结果，降低PHLF发生率。
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user: 摘要 目的：评价无创产前筛查检测(non-invasive prenatal testing， NIPT)对35岁以下的孕妇进行胎儿染色体非整倍体筛查的临床价值。方法：收集2017年1月至2021年1月期间在山东日照地区产检、年龄 < 35岁，且完成了孕中期产前血清生化三联筛查(PTC)、NIPT的孕妇临床资料，共计1068例。对PTC和NIPT结果均显示高风险的孕妇进行胎儿染色体核型分析，并以核型分析结果为金标准，比较NIPT与PTC在胎儿染色体非整倍体疾病筛查的灵敏度、特异度、阳性预测率、阴性预测率。结果：1068名孕妇经血清生化三联筛查检出胎儿染色体三体高风险212例(19.85%)，其中T21高风险162例(15.17%)，T18高风险39例(3.65%)，AFP单项MoM值异常12例(1.12%)。NIPT检出高风险36例(3.37%)。PTC及NIPT检出为高风险的孕妇行羊水穿刺术胎儿染色体核型分析，显示T21为28例，T18为6例，T13为1例。PTC检测染色体非整倍体的总体灵敏度和特异度分别是100%，82.87%，阳性预测率和阴性预测率分别为16.51%，100%。NIPT检测染色体非整倍体的总体灵敏度和特异度分别是100%，99.90%，阳性预测率和阴性预测率分别为97.22%，100%。PTC检测T21的特异度为87.12%，而NIPT检测T21的特异度为99.90%。结论：NIPT应用于 < 35岁普通孕妇的胎儿染色体非整倍体筛查具有风险低、高灵敏度、高特异度的优势，值得临床推广应用。
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user: 1. 引言 近年来非侵入性无创产前检测(Non-invasive Prenatal Testing， NIPT)通过高通量测序(Next Generation Sequencing， NGS)检测孕妇外周血中循环的胎儿游离DNA (cell-free fetal DNA， Cff DNA)，开创了产前筛查的新时代。传统的侵入性产前胎儿染色体检查方法如羊膜腔穿刺术、脐血穿刺术和绒毛穿刺取样(Chorionic Villus Biopsy， CVB)有一定的流产风险。而NIPT在妊娠早期10周时就能检测孕妇外周血中的游离胎儿DNA，且不需要进行侵入性的取样，可以避免因检测带来的流产风险 [ 1 ]。多项临床验证结果证明NIPT具有高灵敏度和特异性 [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]。NIPT得到众多权威机构的推荐，支持在高危妊娠非整倍体检测标准范围内采用NIPT，如美国妇产科大会(ACOG)、美国母胎医学协会(SMFM)、国际产前诊断学会(ISPD) [ 5 ]、中国国家卫生计生委 [ 6 ] 等。目前关于NIPT的研究报道大多集中在高危和高龄孕妇(≥35岁)中的应用结果 [ 7 ] [ 8 ]。本研究试图通过回顾分析NIPT技术检测年龄 < 35岁孕妇的临床资料，探讨NIPT对胎儿染色体非整倍体异常疾病筛查的临床价值。
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user: 2. 临床资料 对象 本研究纳入了2017年1月至2021年1月到我院进行产检的1068例 < 35岁孕妇的临床资料。纳入标准：① NIPT取样时间为孕周12 +0 ~22 +6 周；② 孕妇进行孕中期血清生化三联筛查；③ 同意接受侵入性检查；④ 有完整的产检记录。排除标准：① 有基因遗传病家族史；② 孕期合并恶性肿瘤；③ 医师认为有明显影响结果准确性的其他情形。该研究得到日照市妇幼保健院伦理委员会的批准，所有参与者在决定接受或拒绝任何测试时都获得了知情书面同意。
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user: 3. 方法 3.1. 产前血清生化三联筛查 采集孕妇外周血3 ml后离心分离血清于−20℃冰箱储存备检。应用美国PerkinElmer公司生产的Auto DELFIA 1235型时间分辨荧光免疫分析仪及甲胎蛋白/游离人绒毛膜促性腺激素(AFP/free-β-HCG)试剂盒和游离雌三醇(µE3)试剂盒测量AFP、free-β-HCG、µE3的生化值。T21筛查阳性的截断值设置为1/270；T18筛查阳性的截断值设置为1/350；NTD以AFP单项中位数倍数(MoM)值 ≥ 2.5为截断值。 3.2. NIPT 采集孕12~22周孕妇外周血5 ml，置于乙二胺四乙酸(EDTA)试管中。采血后72小时内于4℃ 1600 × g离心10分钟分离血浆。血细胞部分再以2500 × g离心10分钟，血浆部分以16，000 × g离心10分钟，血细胞部分和血浆样品立即置入−80℃冰箱储存备用 [ 9 ]。根据制造商的说明，使用游离DNA提取纯化试剂盒(华大生物科技有限公司)提取样本中的胎儿游离DNA。采用美国Thermo Fisher公司生产的Qubit Q33327型荧光计测定DNA浓度。采用胎儿染色体非整倍体(T13， T18， T21)检测试剂盒(华大生物科技有限公司)进行检测。在将结果最终报告给临床医师之前，所有样品报告都已经经过实验室主任审核。胎儿DNA不足的样本按照文献描述的方法归类为数量不足 [ 10 ]。最后通过生物信息学分析，计算出各条染色体对应覆盖深度值，得出胎儿患染色体非整倍体疾病的风险。 3.3. 胎儿染色体核型分析 行孕妇羊膜腔穿刺术，于无菌操作下抽取羊水后按标准操作程序进行胎儿染色体G带核型分析。染色体描述和命名基于国际人类细胞遗传学命名体系 [ 11 ]。
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user: 4. 结果 4.1. 研究对象的临床特征 共有1068名孕妇参加了这项研究。孕妇平均年龄为29.13 ± 3.51 (范围为22~34岁)，胎儿平均胎龄为15.32 ± 2.18周(范围为12~22周)。孕妇体重指数(BMI)均值为21.37 kg/m 2 (范围为16.27~52.78 kg/m 2 )。 4.2. 产前筛查结果 1068名孕妇经产前血清生化三联筛查检出染色体三体高风险212例(212/1068， 19.85%)，其中T21高风险162例(162/1068， 15.17%)，T18高风险39例(39/1068， 3.65%)，AFP单项MoM值异常12例(12/1068， 1.12%)。NIPT检出高风险36例，NIPT检出高风险而血清生化三联筛查低风险0例。对该212例高风险病例行羊水穿刺术胎儿染色体核型分析，显示共35例染色体异常，其中T21 28例，T18 6例，T13 1例，详见表1。一例胎儿染色体结果正常，但彩超提示胎儿多发畸形，孕妇综合超声检查、血清生化三联筛查、NIPT结果，选择了终止妊娠。其余35例胎儿染色体异常的孕妇均接受了临床医生建议选择终止妊娠。 Table 1 Results of karyotype analysis of the 35 fetuse NIPT高风险 n 染色体核型结果 n T21 28 47， XN， +21 21 47， XXY， +21 2 46， XN， der (14; 21) +21 5 T18 6 47， XN， +18 6 T13 1 47， XN， +13 1 表1. 35例胎儿染色体核型分析结果 4.3. NIPT与产前血清生化三联筛查对胎儿染色体非整倍体诊断效能分析 以胎儿染色体核型分析结果为金标准，产前三联筛查检测染色体非整倍体的总体灵敏度和特异度分别是100%，82.87%，阳性预测率和阴性预测率分别为16.51%，100%。NIPT检测染色体非整倍体的总体灵敏度和特异度分别是100%，99.90%，阳性预测率和阴性预测率分别为97.22%，100%。产前三联筛查检测T21的特异度为87.12%，而NIPT检测T21的特异度为99.90%。详见表2。 Table 2 Comparison of diagnostic efficacy of prenatal triple screening and NIPT on T21， T18 and T1 非整倍体 染色体 产前三联筛查 NIPT 灵敏度% 特异度% PPV% NPV% 灵敏度% 特异度% PPV% NPV% T21 100 (28/28) 87.12 (906/1040) 17.28 (28/134) 100 (906/906) 100 (28/28) 99.90 (1039/1040) 96.55 (28/29) 100 (1039/1039) T18 100 (6/6) 96.89 (1029/1062) 15.38 (6/39) 100 (1029/1029) 100 (6/6) 100 (1062/1062) 100 (4/4) 100 (1062/1062) T13 100 (1/1) 98.97 (1055/1066) 8.33 (1/12) 100 (1055/1055) 100 (1/1) 100 (1067/1067) 100 (1/1) 100 (1067/1067) 总灵敏度 100 (35/35) 100 (35/35) 总特异度 82.87 (856/1033) 99.90 (1032/1033) 总PPV 16.51 (35/212) 97.22 (35/36) 总NPV 100 (856/856) 100 (1032/1032) 表2. 产前三联筛查和NIPT对T21、T18和T13的诊断效能比较 注：PPV为positive predictive value缩写，阳性预测值；NPV为negative predictive value缩写，阴性预测值。
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user: 5. 讨论 中国及大部分欧洲国家现已将孕妇的T21、T18的产前筛查列为常规产前筛查项目。目前我国常采用的方法是孕早期筛查和孕中期筛查。孕早期产前筛查是通过超声测量胎儿的颈部透明层(NT)结合母体血清学检测，并结合年龄、病史等情况进行评估 [ 12 ] [ 13 ]。孕中期进行产前三联筛查(AFP， free-β-HCG， µE3) [ 14 ]。传统的筛查方法有很大的局限性，容易导致漏诊，并且染色体核型分析需要进行侵入性检测，会发生流产等不良事件。文献记载 [ 15 ] [ 16 ] 常规孕早期筛查方案的灵敏度在70%~90%之间，假阳性率(false-positive rate， FPR)为5%。无创产前检测(NIPT)是产前和胎儿领域的里程碑。1997年在母血中发现胎儿游离DNA片段 [ 17 ]，2011年NIPT应用于临床 [ 18 ]。使用无细胞DNA (cff DNA)检测胎儿非整倍体的NIPT已广泛整合到常规产前检测中。NIPT是一种针对T21、T18、T13的高灵敏度和特异性产前筛查检测。目前在许多医疗机构中广泛应用NIPT对高危孕妇进行常规胎儿染色体非整倍体疾病筛查 [ 19 ]。 目前许多孕妇愿意接受NIPT检查以识别胎儿T21、T18、T13的潜在风险。然而，假阳性和假阴性NIPT结果仍不可忽视 [ 18 ]。最近，一项荟萃分析报告了高危、常规和混合组之间的检测情况 [ 20 ]。在高危组中，NIPT检测T21的灵敏度为99%，FPR小于1%，但检测T18和T13的灵敏度低较低。常规组中检出T21的灵敏度在96.7%~100%之间，FPR在0%~0.94%之间。T18的灵敏度在92.3%~100%之间，FPR在0%~0.22%之间。T13的灵敏度在87.5%~100%之间，FPR在0%~0.25%之间。 分子生物学技术的快速发展促进了NIPT检测的发展，并且在临床高危妊娠孕妇群中得到了广泛应用。伴随NIPT检测费用大幅度降低和纳入地方生育医疗保险服务，此技术逐渐在普通妊娠妇女中进行应用。本研究评估了小于35岁孕妇实施NIPT的可能性，结果显示相比于孕期产前三联筛查，NIPT具有灵敏度高、特异度高的优势。因此我们认为小于35岁的普通孕妇应用NIPT筛查胎儿染色体非整倍体安全有效，具有高灵敏度和特异度，值得临床广泛推广。
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user: 摘要 异位妊娠是指发生在宫外的妊娠，又被称为宫外孕。是妇科常见的疾病，发病频率较高，同时存在较高的死亡风险。近年来，随着此病早期诊断率大大提高，药物保守治疗成为更多患者的选择，但传统药物保守治疗即肌注甲氨蝶呤杀胚缺点较多。所以探求一种毒性小、治疗周期短，普适的药物保守治疗异位妊娠的方法，成为国内外学者关注的热点。本文着重对三种异位妊娠药物保守治疗的新方法加以概述，即靶向集落刺激因子-1受体信号、来曲唑(芳香化酶抑制剂)、无水乙醇绒毛靶向治疗异位妊娠。
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user: 1. 引言 异位妊娠(Ectopic Pregnancies，简称EP)是指发生在子宫外的妊娠，又被称为宫外孕。输卵管是异位妊娠最常见的种植部位，约占异位种植的90%以上。其余种植部位也可见于腹腔、宫颈、卵巢、和剖宫产瘢痕处 [ 1 ]。异位妊娠属于急腹症，是妇科常见的疾病，发病频率较高，根据2014年Cecchino， G. N.等人的统计，平均每1000例妊娠中约有11例异位妊娠 [ 2 ]，并且死亡率高，约占怀孕前三个月所有与妊娠相关死亡的6%~13% [ 3 ]。因此，此病一直备受妇产科医生的关注。
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user: 2. 异位妊娠的发病机制 现如今异位妊娠的发病机制尚不清晰，但各种原因导致的输卵管受损、运输功能下降、输卵管狭窄、吸烟及体外受精都是异位妊娠的高危因素 [ 4 ]。异位妊娠诊断依据靠超声检查及血中人绒毛膜促性腺激素含量来诊断。异位妊娠常用的治疗方法包括手术治疗、药物治疗和期待治疗。近年来，由于人绒毛膜促性腺激素(HCG)的灵敏定量测定和高分辨率经阴道的超声技术的飞速发展，异位妊娠的早期诊断率大大提高，使得应用药物保守治疗异位妊娠的成功率大大增加 [ 5 ] [ 6 ]。
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user: 3. 传统异位妊娠药物保守治疗方法 3.1. 肌肉注射甲氨蝶呤(MTX)治疗异位妊娠 甲氨蝶呤是一种针对滋养细胞DNA合成的化疗药物，通过抑制患者体内的二氢叶酸还原酶，从而干扰滋养细胞分裂，达到使胚胎停止发育的目的 [ 7 ]。临床应用较为广泛，但同样存在着很多弊端，现有的临床数据证实甲氨蝶呤保守治疗异位妊娠大概需要24~48天，失败率大约在25%~30%，且副作用大 [ 8 ]。它不仅具有潜在威胁生命的肾毒性、肝毒性、肺损伤和骨髓抑制等化学治疗药物共有的副作用，而且2018年易玲等 [ 9 ] 研究发现甲氨蝶呤治疗会部分影响卵巢储备和未来的生育潜力。同时高β-人绒毛膜促性腺激素(β-hCG)或胎儿心跳(FHB)阳性的患者是甲氨蝶呤治疗的禁忌症 [ 10 ]。 3.2. 5-氟尿嘧啶(5-FU)治疗异位妊娠 5-氟尿嘧啶(5-FU)是介入治疗中常用的抗代谢药物，可通过抑制胸苷酸合成酶的活性诱导胚泡凋亡，从而干扰DNA或RNA的合成，抑制细胞周期和存活 [ 11 ]。2013年白峰 [ 12 ] 等在研究中称，5-氟尿嘧啶治疗异位妊娠的成功率约为84.2%。但5-氟尿嘧啶为化疗药物，副作用随着计量的增长而增大。现临床已慎用。 3.3. 中药治疗异位妊娠 中药治疗异位妊娠主要利用其杀胚及活血化瘀功能，调动巨噬细胞吞噬作用杀死胚胎，同时改善血液循环，提高腹膜通透性，促进胶原酶及纤溶酶活性，使得血肿与妊娠产物更快的被吸收。可以使用单味中药，也可多味中药联合使用。其中比较常用的单味中药有：天花粉、蜈蚣、紫草等。多味中药联合使用如：宫外孕I号(丹参、赤芍、桃仁)、宫外孕II号(丹参、赤芍、桃仁、三棱、莪术) [ 13 ]。经过大量临床研究中药治疗异位妊娠的成功率也很高。2018年周婷等 [ 14 ] 运用天花粉治疗异位妊娠成功率高达95.35%。但是我们在中药治疗的作用机理的研究尚不足。而且根据大量文献报道，中药易引起患者产生过敏，临床上较少使用。 所以，探求一种，经济、高效。相对普适且毒副作用小的新型药物保守治疗方法，成为近几年研究的热点。本文将列举三种目前对于本病药物保守治疗研究的新方法。
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user: 4. 异位妊娠药物治的新方法 4.1. 靶向集落刺激因子-1受体信号治疗异位妊娠 集落刺激因子-1 (CSF-1)是一种糖蛋白，它可以调节巨噬细胞增值分化，支持绒毛外滋养细胞的生长和增殖，促进胚胎植入子宫和胎盘生长 [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]。早在1989年便证实集落刺激因子-1 (CSF-1)和集落刺激因子-1受体(CSF-1R)在正常宫内妊娠的胎盘组织中高表达 [ 18 ]。2020年S. Furquan Ahmad等人 [ 19 ] 通过免疫组织化学定位的方法证实CSF-1信号系统也存在于女性输卵管异位着床部位的滋养层细胞中。同时其团队发现一种集落刺激因子-1受体(CSF-1R)的拮抗剂：GW2580。GW2580的功能为选择性抑制CSF-1R的酪氨酸激酶结构域，证明其可以起到使巨噬细胞浸润减少，抑制细胞增殖的作用，可以消除CSF-1诱导的滋养层细胞的增殖和迁移。进而从药理学角度认为对CSF-1/CSF-1R信号轴的干扰可能是新的治疗方法的基础。为我们提供了一个治疗异位妊娠的新思路。相比甲氨蝶呤这种广泛化疗药物，这种靶向治疗的方法无疑是毒性更小、更有效、更容易获得的针对异位妊娠的治疗。 4.2. 来曲唑(芳香化酶抑制剂)治疗异位妊娠 来曲唑是第三代芳香化酶抑制剂，能通过可逆或不可逆地抑制芳香化酶来阻止雄烯二酮转化为雌二醇。几十年的临床证实其具有安全性高，耐受性好，成本低廉及不良反应小的优点，在临床上已广泛应用于抑制乳腺癌妇女雌激素的产生 [ 20 ]。同时，来曲唑这类芳香化酶抑制剂也已被证明可以成功抑制育龄期妇女雌激素的产生 [ 21 ]。2020年Mohamed F. Mitwally等人 [ 22 ] 认为如果抑制雌激素合成酶(芳香化酶)，孕酮就不会在维持早孕(包括异位妊娠)方面发挥生理作用。进而研究芳香化酶抑制剂—来曲唑治疗异位妊娠的疗效，并与甲氨蝶呤进行了比较。主要结果是通过血HCG水平低于实验室免疫检测而确定异位妊娠完全消失。同时也将卵巢储备生化参数、抗苗勒管激素(AMH)水平、血红蛋白水平、血小板计数及天冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)的指标作为次要对比结果。最终得出结论与甲氨蝶呤组相比，来曲唑组血HCG水平下降的更快，但差异没有统计学意义；同时相比于来曲唑组，甲氨蝶呤组的AMH水平较低，血红蛋白水平在7天后显著下降，并且存在ALT、AST水平升高，血小板计数下降的情况。但是结果仍然没有统计学意义。Mohamed F. Mitwally等人也在文章中提到，实验存在样本量小和研究非随机设计等局限性，但是通过结果证明，来曲唑在处理早期异位妊娠方面可能是一种更安全的方法，来曲唑有望成为一种有前途治疗异位妊娠的药物。 4.3. 无水乙醇(AE)绒毛靶向治疗异位妊娠 前文已述，使用甲氨蝶呤杀胚治疗异位妊娠有一定的局限性，即不适用于高β-人绒毛膜促性腺激素(β-hCG)或胎儿心跳(FHb)阳性的患者。那么面对这种情况的患者又如何保守治疗呢？从2006年开始Hisao Osada等人 [ 23 ] 便开始研究经阴道超声引导孕囊中注射无水乙醇治疗输卵管妊娠，他们将2002年至2004年门诊接受体外受精后被诊断为输卵管妊娠的平均年龄为39岁的69名患者作为研究对象。在不使用任何麻醉剂的情况下由阴道超声引导用23号针将0.3 ml无水乙醇注射到孕囊及其周围区域，观察注射前后血清β-hCG水平，评价疗效。结果显示在69例患者中，60例治疗有效的患者在注射后2小时内血清β-hCG水平均下降了10%~30%。他们中的56例在注射后20天内血HCG水平降至20 ml U/mL或以下。从而得出孕囊注射无水乙醇相对于甲氨蝶呤治疗异位妊娠的优点在于1) 注射后2小时即可进行疗效评估；2)无水乙醇用量少，对机体影响小；3) 因为此方法为局部注射，故在治疗异位妊娠的情况下不会影响宫内胎儿；4) 无水乙醇的防腐性能意味着治疗过程中局部感染的风险降低，同时有利于经阴道操作；5) 因无水乙醇不含水，注射后在超声上显示注射部位为高强度图像，便于再次注射 [ 23 ]。2018年Hisao Osada等人 [ 24 ] 开发出一种新方法，命名为“滋养细胞靶向疗法”，即使用超声引导下经阴道将无水乙醇注射到占据绒毛膜反应在妊娠囊周围形成的高回声环 [ 25 ] 而非妊娠囊，并通过回顾性临床研究证实此种方法对宫颈妊娠及剖宫产瘢痕妊娠的治疗同样有效 [ 24 ]。2020年Hisao Osada等 [ 26 ] 再次将这种治疗方法更名为“无水乙醇绒毛靶向治疗异位妊娠”。他认为无水乙醇针对的是合体滋养细胞，即绒毛的外层，由于绒毛周围存在腔隙，注射无水乙醇可以直接影响合体滋养细胞。他们对242例患者进行研究，最终治疗成功率为91.7% (222例)，其中输卵管妊娠治疗成功率为92.5%，输卵管间质部妊娠治疗成功率为88.2%，剖宫产瘢痕妊娠、宫颈妊娠、胎儿心跳阳性患者治疗成功率为100%。但是在治疗过程中也发现注射无水乙醇的一种副反应，即当无水乙醇渗漏到腹腔时会长生腹膜刺激症状，可以应用止痛药，通常在1~3小时后症状会消失 [ 26 ]。无水乙醇绒毛靶向治疗副反应更小，特异性强不影响宫内妊娠，方便再次注射。此方法有可能取代传统手术干预及甲氨蝶呤治疗，成为一种新型的治疗异位妊娠的方法。
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user: 5. 结论和展望 随着“二孩”政策的开放及体外受精技术的发展，异位妊娠的发生率逐年升高，对于异位妊娠的治疗，一直是科学工作者及临床医生比较关注的问题。目前，AWMF (德国科学医学会协会)或DGGG (德国妇产科学会)没有关于治疗EP的适当方法的指南 [ 27 ]。自从Tanaka等报告以来，甲氨蝶呤疗法被认为是治疗异位妊娠常用的方法已有近40年的历史 [ 28 ]，同时也被证实是腹腔镜手术的替代疗法 [ 29 ]。但甲氨蝶呤作为一种抗肿瘤的化学治疗药物，它副作用大、使用局限，以及治疗周期长的弊端也使临床医生对它又爱又恨。所以国内外对于异位妊娠药物治疗的研究从未停止，本综述阐述了三种治疗异位妊娠药物保守治疗的新方法，以及和传统药物甲氨蝶呤治疗相比的优势。但这三种方法仍存在一定的不足，如GW2580作为集落刺激因子-1受体(CSF-1R)的拮抗剂，仅仅从分子角度阐述了治疗异位妊娠的可能性，尚未进行临床研究；来曲唑(芳香化酶抑制剂)的临床研究仅仅提供了一种思路，因为样本量原因并不具有统计学意义；无水乙醇绒毛靶向治疗异位妊娠存在腹膜刺激症状的并发症等。综上所述，对于异位妊娠药物保守治疗的研究远没有结束，希望本综述能抛砖引玉为广大同仁提供一个思路或启发。我们共同期待未来出现一种毒性小，治疗成功率高的针对异位妊娠的药物保守治疗方法。
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user: 摘要 以双丙酮葡萄糖(DAG)、丙烯酸叔丁酯(tBA)和N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)为单体，通过可逆加成–断裂链转移自由基聚合(RAFT)制备了三嵌段聚合物(PGNA)。将其作为分散剂应用于纳米TiO 2 的分散研究，结果表明PGNA在纳米TiO 2 颗粒表面的吸附为单分子层吸附，符合Langmuir吸附等温式；分子量为14346的PGNA对纳米TiO 2 的分散性能最好，其在纳米TiO 2 颗粒上的平衡吸附量为5.35 mg/g，颗粒的平均粒径约为120 nm；FT-IR证明了PGNA存在于纳米TiO 2 颗粒表面，SEM照片直观表明了纳米TiO 2 在PGNA作用下的良好分散性能。
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user: 1. 引言 纳米TiO 2 由于具有优异的光稳定性、热稳定性、无毒性、光催化、光掩蔽等特性，成为了过去三十年中研究最为广泛的纳米材料之一 [ 1 ] [ 2 ]，被广泛应用于光催化 [ 3 ] [ 4 ]、化学制氢 [ 5 ] [ 6 ]、锂电池 [ 7 ] [ 8 ]、抗紫外 [ 9 ]、自清洁 [ 10 ]、食品 [ 11 ] 等工业行业。纳米TiO 2 之所以具有诸多的优异性能，一方面取决于其本身的化学组成，另一方面取决于其颗粒独特的尺寸。而纳米颗粒由于自身具有极大的表面能，极易自身自发聚集而导致尺寸效应丧失。因此为了有效防止其自发聚集，人们在其体系中加入分散剂，通过分散剂分子之间的静电斥力等作用降低颗粒之间的表面自由能，增加纳米TiO 2 的稳定性。常用的分散剂从电荷类型上有离子型 [ 12 ] [ 13 ] 和非离子型分散剂 [ 14 ] [ 15 ]。从分子大小上来分有小分子分散剂和聚合物分散剂。小分子分散剂具有良好的吸附性能，但其在纳米TiO 2 颗粒表面进行单分子层吸附时，保护层厚度不够理想，另外离子型分散剂还会因为同种电荷的静电排斥，导致保护层排列不够致密。故此，人们为了克服小分子分散剂的缺陷，开发了聚合物分散剂。目前已见报道的聚合物分散剂主要有聚丙烯酸酯类 [ 13 ] [ 16 ]，聚氧乙烯醚类 [ 17 ]。它们在结构上多属于二元共聚物，到目前为止，三元嵌段结构的聚合物分散剂还鲜有报道。 我们课题组前期以双丙酮葡萄糖(DAG)、丙烯酸叔丁酯(tBA)和N-异丙烯丙烯酰胺(NIPAM)为单体，通过可逆加成断裂链转移自由基聚合(RAFT)制备了三嵌段糖基聚合物PGNA (结构式见式1)，该物质良好的pH和温度双重智能响应行为 [ 18 ]。本文设计利用PGNA分子在结构上的双亲性，作为新的聚合物分散剂用于纳米TiO 2 的分散，不仅能够克服传统小分子分散剂分子之间的静电斥力，同时可与分散基质多点锚固，在纳米TiO 2 颗粒表面形成高分子层，增加颗粒间的空间位阻排斥，实现对纳米TiO 2 颗粒的分散与稳定。
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user: 2. 实验部分 2.1. 试剂与仪器 丙烯酸叔丁酯(tBA，阿拉丁，99%)中的抑制剂用NaOH溶液水洗除去，然后减压蒸馏。N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM，东京 Kasei Kogyo有限公司，98%)在正己烷中重结晶三次后真空干燥。3-氧-丙烯酰基- 1，2，5，6-双-氧-异丙叉基-α-D-葡萄糖利用丙烯酰氯与1，2，5，6-双-氧-异丙叉基-α-D-葡萄糖(阿拉丁)反应制得。三硫代碳酸酯S，S’-二(α，α’-二甲基-α’’-乙酸)-三硫代碳酸酯(CMP)根据文献 [ 19 ] 制备。引发剂偶氮二异丁腈(AIBN，上海试剂有限公司中国，99%)用乙醇重结晶后真空干燥。二恶烷(AR，上海润捷化学试剂有限公 Scheme 1. Synthesis of PGNA 式1. PGNA的合成 司)中加入氢化钠和钠丝，二苯甲酮为指示剂，回流1~2 h后常压蒸馏。纳米TiO 2 为锐钛型(阿拉丁，99.8%，100 nm)。蒸馏水，THF以及其他试剂均为分析纯(国药集团)。 紫外可见光谱仪(TU-1901 Double-beam UV-Vis spectrophotometer)；荧光光谱仪(F-7000 fluorescence spectrometer (Japan))；Bruker 500 MHz NMR核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标)；Nicolet 5700红外光谱仪(KBr压片)。NDJ-8S布氏旋转式粘度计(上海乐傲实验仪器有限公司)，Nano-ZS90激光粒度仪(英国Malvern公司)。场发射扫描电子显微镜(Hitachi S-4800)，凝胶色谱分析仪(美国polymer公司PL-GPC 220型)。 2.2. PGNA合成 根据前期工作合成了6支PGNA样品(表1)。其合成共5个步骤 [ 18 ]：1) 利用RAFT聚合合成大分子链转移剂PtBA-CMP；2) 双嵌段聚合物PNIPAM-b-PtBA的合成；3) 三嵌段聚合物PAIDPG-b-PNIPAM-b-PtBA的合成；4) PAIDPG-b-PNIPAM-b-PtBA脱硫；5) 脱硫后的聚合物水解得到PAG-PNIPAM-PAA。合成路线如式1所示。 Table 1 6 PGNAs with different molecular weights (the approximate molar ratio of PAG:PNIPAM:PAA = 1:4:4 PGNA PGNA 1 PGNA 2 PGNA 3 PGNA 4 PGNA 5 PGNA 6 Mn (Da) 8793 12，287 14，346 17，924 20，137 24，026 PDI 1.39 1.178 1.297 1.257 1.214 1.216 表1. 6支不同分子量PGNA (PAG:PNIPAM:PAA之间物质的量之比大约为1:4:4) 2.3. 吸附等温线 分别配制50 mL浓度为10.0 mg/L、20.0 mg/L、30.0 mg/L、40.0 mg/L、50.0 mg/L、60.0 mg/L、70.0 mg/L、80.0 mg/L的PGNA 1 的乙醇水溶液(体积比1:1)；各称取0.50 g纳米TiO 2 于8只100 mL具塞锥形瓶中并标号，分别加入上述含有PGNA 1 的乙醇水溶液，随后向每只锥形瓶中分别补加乙醇水溶液配制成总质量为50.0 g的悬浮液，其中纳米TiO 2 质量分数为1%，PGNA 1 的质量分数分别为0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%；配制完成后将八只具塞锥形瓶放入超声波清洗器中超声分散约3 h；分散完成后取出具塞锥形瓶，放于25℃水浴恒温振荡器中振荡约12 h至吸附平衡为止；吸附完成后取出具塞锥形瓶，分别倒入8只具塞离心管中，标号后放入离心机内，在14，000 rpm的转速下离心30 min后取上层清液在在紫外分光光度计上测定其吸光度，得出上层清液中残留的PGNA 1 的浓度，从而计算出PGNA 1 的吸附量，计算公式如下： Q = ( C i − C t ) V m (1) (1)式中，Q代表PGNA 1 的吸附量(mg/g)，C i 和C t 分别代表PGNA 1 在吸附体系中的起始浓度及最终浓度(mg/L)，V代表吸附体系的体积(ml)，m代表吸附体系的总质量(mg)。 加入PGNA 2 至PGNA 6 的悬浮液的吸附试验与PGNA 1 相同。 2.4. 沉降实验 分别配制50 mL浓度为0.35 g/L的PGNA 1 、PGNA 2 、PGNA 3 、PGNA 4 、PGNA 5 和PGNA 6 的乙醇水溶液；各称取2.5 g纳米TiO 2 于六只100 mL具塞量筒中并标号，分别加入上述含有糖基聚合物的乙醇水溶液，随后向每只具塞量筒中分别补加乙醇水溶液配制成总质量为50 g的悬浮液，其中纳米TiO 2 质量分数为5% (占总质量)，糖基聚合物质量分数为0.7%(占纳米TiO 2 的质量)；配制完成后将六只具塞量筒放入超声波清洗器中超声分散约3 h；分散完成后取出具塞量筒，静置让其进行自由沉降，12 h后分别吸取等量的上部悬浮液在紫外分光光度计上测定其吸光度。 2.5. 粘度测定 分别配制25 mL浓度为2.4 g/L、4.8 g/L、9.6 g/L、14.4 g/L、16.8 g/L、19.2 g/L、21.6 g/L、24.0 g/L、26.4 g/L、28.8 g/L的PGNA 3 的乙醇水溶液；各称取60 g纳米TiO 2 于十只150 mL烧杯中并标号，分别加入上述含有PGNA 1 的乙醇水溶液，随后向每只烧杯中补加乙醇水溶液配制成总质量为100 g的悬浮液，其中纳米TiO 2 质量分数为60%，PGNA 1 的质量分数(占纳米TiO 2 的质量)分别为0.1%、0.2%、0.4%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1.0%、1.1%、1.2%；配制完成后将十只烧杯覆盖上多层保鲜膜封口后放入超声波清洗器中超声分散约3 h；分散完成后取出烧杯，使用布氏粘度计在60 rpm转速下测定其粘度。 2.6. 粒度测定 分别配制100 mL浓度为0、2.0 mg/L、4.0 mg/L、6.0 mg/L、8.0 mg/L、10.0 mg/L、12.0 mg/L、14.0 mg/L的PGNA1的乙醇水溶液；各称取0.1 g纳米二氧化钛于八只150 mL烧杯中并标号，分别向后七只烧杯中加入上述含有PGNA1的乙醇水溶液，随后向每只锥形瓶中分别补加纯乙醇水溶液配制成总质量为100 g的悬浮液，其中纳米二氧化钛质量分数为0.1%，PGNA1的质量分数分别为0.0%、0.2%、0.4%、0.6%、0.8%、1.0%、1.2%、1.4%；配制完成后将八只烧杯覆盖上多层保鲜膜封口放入超声波清洗器中超声分散约1 h；分散完成后取出烧杯，使用激光粒度仪测定纳米二氧化钛的粒度。
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user: 3. 结果与讨论 3.1. 吸附等温线 PGNA 1 至PGNA 6 在纳米二氧化钛上的吸附等温曲线如图1所示。图中的所有曲线都是通过Langmuir等温吸附线对吸附平衡时PGNA在纳米TiO 2 上的吸附量进行拟合而成的，具体拟合公式如下 [ 19 ]： Q e = Q m b C e 1 + b C e (2) (2)式中，Q e 代表吸附平衡时该PGNA在纳米TiO 2 上的吸附量(mg/g)，C e 代表吸附平衡时该PGNA在溶液中的浓度(mg/l)，Q m 和b是Langmuir吸附常数，分别代表最大吸附量(mg/g)以及吸附能(l/mg)。 Langmuir吸附常数的Q m 和b的数值可以通过非线性回归分析获得，图1中各曲线在非线性回归分析中得到了数据如表2所示。 Table 2 Langmuir isotherm nonlinear regression analysis constant PGNA PGNA 1 PGNA 2 PGNA 3 PGNA 4 PGNA 5 PGNA 6 r 2 0.9893 0.98629 0.99214 0.98928 0.98912 0.98778 Q m (mg/g) 6.54197 6.48175 6.72741 6.64787 6.20218 5.56077 b (L/mg) 0.60972 0.29322 0.18155 0.11283 0.10016 0.0783 表2. Langmuir等温式非线性回归分析数值 图1. PGNA在纳米TiO 2 上的等温吸附曲线 由图1可以看出，PGNA在在纳米TiO 2 上的吸附是单分子层吸附，符合Langmuir吸附等温式。随着PGNA用量的增加，PGNA在纳米TiO 2 上的吸附量也有所增加，当PGNA的用量达到0.7% (W/W)左右时吸附等温线的走向开始趋于平缓，当用量达到0.8% (W/W)时等温吸附量几乎不再增加，基本达到吸附平衡状态。对于几种分子量大小不同的分散剂而言，随着糖基分散剂分子量的增加，其在单位面积纳米TiO 2 上所吸附的分子数量却在逐渐减少，即具有最小分子量的PGNA 1 在吸附平衡时具有最高的吸附量，而具有最大分子量的PGNA 6 在吸附平衡时的吸附量却最小，这是因为纳米TiO 2 上的活性吸附点是有限的，分子量越低空间位阻越小，有利于吸附，反之分子量越大空间位阻也越大，不利于吸附，吸附量降低。 3.2. 沉降实验 测定了相同浓度(TiO 2 质量分数为5%，糖基聚合物质量分数为0.7%)不同分子量PGNA悬浮液自由沉降12 h后的吸光度值A(图2)。吸光度A与单位体积内的纳米TiO 2 粒子数是成正比的，可以利用吸光度值来表达纳米二氧化钛在分散体系中的稳定性。分子量的大小体现了分子的长短，也决定了各链节的长短(所合成的PGNA中三链段PAG:PNIPAM:PAA之间的物质的量之比大约为1:4:4)，而各链节的长短对其吸附锚固能力和溶剂化作用有决定性的影响。分散剂的分子量过小或过大都不利于其起到良好的分散作用，因为分子量过小时溶剂化链的长度不足以阻隔纳米TiO 2 颗粒间的吸引力，分子量过大则容易导致因锚固不牢固而致使糖基分散剂从纳米TiO 2 颗粒上脱落。从图中可以看出在沉降了12 h之后，分子量为14，346 Da的PGNA 3 的分散体系吸光度值最大，发生沉降的纳米TiO 2 最少，分散体系最稳定。 图2. PGNA悬浮液自由沉降12 h后的吸光度值( W TiO 2 5%，W 糖基聚合物 0.7%) 3.3. 粘度测试 粘度能够反映出体系分散效果，纳米颗粒分散越均匀，粒径越平均，体系粘度会降低。在纳米TiO 2 的分散体系中加入PGNA 3 后，粘度明显降低，分散体系得到了良好的改善；随着PGNA 3 的增加，粘度逐渐降低，至用量约为0.7%时，粘度降到最低，等温吸附实验中已有得出PGNA 3 的用量约为0.7%时基本达到吸附平衡的结论，故当超分散剂用量大于0.7%时，体系中游离的糖基聚合物的量逐步增加，多出的糖基聚合物的溶剂化链缠绕纠结在一起，致使体系粘度不但不再降低反而升高，最终导致体系稳定性减弱(见图3)。 3.4. 粒径测定 为了进一步证明纳米TiO 2 得到了很好的分散，测定了PGNA 3 在不同浓度条件下纳米TiO 2 的平均粒径。结果表明，没有分散剂时，平均粒径高达近400 nm。而随着分散剂的用量增加，颗粒粒径不断降低，在糖基聚合物用量为0.7%~0.8%时粒径尺寸达到最低点，粒径约120 nm。进一步增加PGNA 3 的用量，其粒径反而有所增大，这是因为当分散剂在纳米TiO 2 颗粒表面吸附饱和以后，过多的糖基聚合物之间的链缠绕纠结，反而在一定程度上损害了其分散能力。同时不难发现，粒径变化与粘度变化是一致的(见图4)。 图3. PGNA 3 用量对纳米TiO 2 分散体系粘度的影响 图4. PGNA 3 用量对纳米TiO 2 的粒径的影响 3.5. SEM和FT-IR 为了进一步证明PGNA吸附于纳米TiO 2 颗粒表面，对未加入分散剂的纳米TiO 2 和加入0.7% (W/W)PGNA 3 的纳米TiO 2 进行了FT-IR表征(见图5)。由图中可以看出，使用0.7%的PGNA 3 处理后的纳米二氧化钛在FT-IR光谱上上多出了2处峰值(1735 cm −1 和1653 cm −1 )，这两个吸收峰是PGNA 3 上羧基和酰胺基上羰基C=O的伸缩振动，但是由于PGNA 3 的用量非常少(仅0.7%)，使得它在FT-IR谱图上的峰值也很小，但是这个峰值的出现足以说明PGNA 3 在纳米TiO 2 上的吸附是存在的。 图5. 未经处理的纳米TiO 2 与使用0.7% (W/W) PGNA 3 处理后的纳米TiO 2 的FT-IR谱图 SEM可以直接观测到纳米TiO 2 颗粒的分散程度，通过扫描电镜观测了未经处理的纳米TiO 2 和用PGNA 3 处理后的纳米TiO 2 的分散状态，由图6a可以看出，没有加入纳米TiO 2 的团聚现象非常严重，而图6b中纳米TiO 2 的团聚现象明显减轻，颗粒的轮廓清晰可见，由此可见三元糖基聚合物PGNA对纳米TiO 2 确实具有良好的分散性能。 图6. (a) 未经处理的纳米TiO 2 的SEM图；(b) 0.7%的PGNA 3 处理后的纳米TiO 2 的SEM图
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user: 4. 结论 1) 以DAG、tBA和NIPAM为单体，AIBN为引发剂，CMP为链转移剂，通过RAFT聚合制备了6个分子量不同的三嵌段糖基聚合物PGNA。 2) 将PGNA应用于纳米TiO 2 的分散，PGNA在纳米TiO 2 颗粒表面为单分子层吸附，遵循Langmuir吸附等温式；分子量为14，346 Da的PGNA 3 分散性能优异，在纳米TiO 2 颗粒表面最大吸附量为5.35 mg/g；平均粒径为120 nm。 3) FT-IR和SEM表明PGNA确实吸附于纳米TiO 2 颗粒表面，PGNA对于纳米TiO 2 颗粒展现了良好的分散性能。
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user: 摘要 肺癌是一种常见的肿瘤，在全球范围内有较高的发病率。近年来，随着检查技术的进步，早期非小细胞肺癌(non-small cell lung carcinoma， NSCLC)的发病率也随之上升。目前，手术切除仍然是早期NSCLC的首选治疗方法，手术方式主要包括：肺叶切除术，肺段切除术以及楔形切除术。本文主要探讨上述手术方式在早期非小细胞肺癌患者中的选择，来为早期NSCLC的治疗提供参考。
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user: 1. 引言 肺癌的特点是早期转移和淋巴扩散，存活率低，是世界许多地区与恶性肿瘤相关死亡的主要原因。随着低剂量螺旋计算机断层扫描(LDCT)和高分辨率计算机断层扫描(HRCT)在肺癌筛查中的广泛使用，早期肺癌患者的数量也不断增加，这也意味着胸外科医生在临床实践中可能会遇到更多的小周围型肺癌 [ 1 ]，在这些病灶中大约有10%被证实为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer， NSCLC) [ 2 ]。虽然NSCLC的预后不甚乐观，但是IA期NSCLC的患者采取适当的手术治疗后5年生存率可高达70%，甚至有获得治愈机会 [ 3 ]。 毫无疑问，手术切除仍然是早期NSCLC的首选治疗方法。曾经肺叶切除术是早期NSCLC的标准手术方式，据1995年北美肺癌研究小组研究结果显示，I期NSCLC的首选治疗方法是肺切除加根治性淋巴结清扫，与采用亚肺切除术相比，选择肺叶切除术的患者的生存率更高 [ 4 ]。而且肺叶切除术被证明可以减少复发风险和优化长期生存的机会 [ 5 ]。但是该研究包括不同临床阶段的患者并没有将亚肺切除术中的肺段切除术和楔形切除术分开来，因此结论受到一些专家的质疑。 近年来，随着相关临床试验结果的公布和关于这一主题的大量回顾性研究以及meta分析的开展，使我们对早期非小细胞肺癌标准手术方式的选择产生了疑惑，主要争论点在于是否选取亚肺叶切除术，包括肺段切除切除术和楔形切除术，其中肺段切除术，也可以称之为解剖性切除，是指切除一个解剖单位，通常还包括更大的淋巴结清扫范围，如果肺部的小结节在肺段切除之后，肿瘤预后方面类似于肺叶切除术，那么肺段切除术可能将会是他们首选的手术方式，因为它们切除的肺组织更少，从而可以更好地保存肺功能且不影响生存率，这一优势特别是在肺功能有限的患者或老年人中尤为显著 [ 6 ]。而楔形切除术是指切除肺占位性病变部分，不考虑解剖边界的切除方式。
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user: 2. 肺叶切除术与亚肺叶切除术 目前研究亚肺叶切除术与肺叶切除术的临床试验中，最早的一项是1995年发布的，Ginsberg等人认为与肺叶切除术相比，亚肺叶切除术并不能改善I期NSCLC术前的并发症、术后的死亡率或肺功能。而且由于亚肺叶切除术的死亡率和局部复发率较高。肺叶切除术仍然被认为是周围型T1N0非小细胞肺癌患者的首选手术方式 [ 4 ]。 由国家癌症研究所(National Cancer Institute， NCI)于2008年开展的一项前瞻行研究CALGB140503，其主要目的是比较临床IA期的NSCLC在肺叶切除术和亚肺叶切除术术后的生存率。其结果发现在这些癌症患者中，术后的死亡率在肺叶和亚肺叶切除术之间几乎没有差别 [ 7 ]。同样，在一项回顾性研究中筛选出肿瘤 < 3 cm的，临床分期为IA的NSCLC患者，分别对行肺叶切除术和亚肺叶切除术的患者进行比较，发现两组患者术后生存率相当 [ 8 ]。但是在另一项关于早期NSCLC的研究中发现，对于I期NSCLC的患者，亚肺叶切除术的生存率低于肺叶切除术，而肺段切除术的结果与肺叶切除术相当；然而对于肿瘤 ≤ 2 cm的IA期NSCLC患者，亚肺叶切除术与肺叶切除术有着相似的生存率 [ 9 ]。 磨玻璃样外观可能是另一个决定治疗方式的重要因素。人们普遍认为，对于磨玻璃成分 ≥ 50%的结节预后较好，可以选择亚肺叶切除术 [ 10 ] [ 11 ]。但是对于影像学表现为实性的结节，患者的术后风险升高且亚肺叶切除术的效果可能不如肺叶切除术 [ 12 ] [ 13 ]，因此有观点认为肺叶切除术仍应是实体型、临床IA 期NSCLC的标准手术方式 [ 14 ]。对于T1N0M0分期NSCLC的肺段切除术的术后效果可能受多种因素的影响，除了影像学表现，还有组织学亚型。据报道，亚肺叶切除术在原位癌或微浸润性腺癌可以取得较好的预后 [ 15 ] [ 16 ]。还有观点认为微乳头成分是重要的预后因素，在分析了734例来自纪念斯隆–凯特琳癌症中心腺癌患者的手术切下的肺组织与预后的关系后得出结论，当微乳头成分出现时，亚肺叶切除术的预后比肺叶切除术差5%甚至更高 [ 17 ]。 近期一项研究发现虽然在IA期NSCLC患者中行肺叶切除术和亚肺叶切除术的术后5年生存率相似，但是亚肺叶组患者NSCLC的复发风险却增加了39%，同时发现接受肺叶切除术治疗的患者的中位淋巴结计数更高，并且得出结论亚肺叶切除与癌症复发风险增加39%相关。大多数接受亚肺叶切除术治疗的患者淋巴结评估并不充分，当把现有临床试验结果外推用于临床使用时，必须考虑真实世界的实际情况 [ 18 ]。 值得一提的是，在老年(年龄 > 65岁)的I期NSCLC患者中，亚肺叶切除术术后的生存率可能达到与肺叶切除术相似水平，考虑到亚肺叶切除术能更好地保留肺功能，特别是对于低FEV1百分比、呼吸功能储备降低的IA期且直径 < 2 cm的老年NSCLC患者来说，可以优先选择亚非肺叶切除术作为其治疗方式 [ 19 ]。但是要注意进行充分的淋巴结评估 [ 20 ]。对于年轻(年龄 < 35岁)的IA期NSCLC患者，亚肺叶切除术的术后效果并不差于肺叶切除术。考虑到亚肺叶切除术能更好地保留肺功能，亚肺叶切除术可能更适合治疗年轻的IA期NSCLC患者 [ 21 ]。但是也有观点认为，对于体能状态良好或复发风险较高的患者，肺叶切除术依然是最安全和符合肿瘤学的选择。
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user: 3. 肺叶切除术与肺段切除术和楔形切除术 西日本肿瘤学组和日本临床肿瘤学组于2009年开展一项3期临床试验(JCOG0802)结果表明，对于直径 ≤ 2 cm，CTR > 0.5的浸润性周围型NSCLC患者，肺段切除术和肺叶切除术患者的术中和术后并发症的术后评估几乎没有差异，因此他们推荐肺段切除术应作为此类患者的标准手术方式，而不是肺叶切除术 [ 22 ]。 早期NSCLC不仅仅局限于直径 ≤ 2 cm，CTR > 0.5的浸润性周围型NSCLC。Keenan RJ等一项荟萃分析通过比较近年来相关文献指出在I期NSCLC中，肺段切除术的结果与肺叶切除术相当 [ 6 ]。但是Zhang L的研究结果仍然支持肺叶切除术作为I期NSCLC的首选治疗方式，而且这项研究还显示对于IA期的NSCLC，肺段切除术后OS和LCSS相比于肺叶切除术更差，而RFS组间具有可比性 [ 23 ]。另一项荟萃分析 [ 24 ] 以及一项关于SEER数据库的分析 [ 25 ] 的结果显示，对于IA期的NSCLC肺叶切除术优于肺段切除术，但在经过倾向评分匹配后，对于IA期<2 cm的肿瘤，肺叶切除术和肺段切除术的患者术后效果并没有显著差异。但是其他数据库研究显示了不同的结果，对于<2厘米的肿瘤，肺叶切除术具有优势 [ 26 ]。 对于I期和IA期，肺叶切除术显示出相对较好的预后效果，而对于<2 cm的肿瘤，我们的研究未发现两组之间的肿瘤学结果存在显着差异。这也表明，对于<2 cm的NSCLC，肺段切除术可能是替代肺叶切除术的一种有价值治疗方法 [ 27 ]。 最近一项基于SEER数据库的分析还调查了<1 cm的NSCLC，肺段切除术很有希望成为其首选的手术方式 [ 28 ]，肺段切除术后的五年总生存率和无病生存率与肺叶切除术的生存率相当 [ 29 ]。其中，一项基于SEER数据库的研究结果表明对于2.1~3.0 cm的肿瘤，肺叶切除术仍然是标准的手术方式；但是对于不适合进行肺叶切除术的患者，肺段切除术和楔形切除术的存活率相似。对于1.1~2.0 cm的肿瘤，肺叶切除术和肺段切除术可导致相同的存活率，但显示出比楔形切除术观察到的更高的存活率。对于IA期NSCLC肺叶切除术、肺段切除术和楔形切除术对于≤1.0 cm的IA期NSCLC患者是可比较的肿瘤手术 [ 30 ]。但是，有研究表明对于≤1 cm和1~2 cm的NSCLC患者肺叶切除术表现出更好的生存率。但是对于不适合进行肺叶切除术的患者，应推荐1~2 cm的NSCLC 进行肺段切除术，而对于≤1 cm的NSCLC，外科医生可以根据手术技术和患者情况决定肺段切除术和楔形切除术 [ 31 ]。
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user: 4. 肺段对比楔切 肺段切除术在OS和LCSS方面与楔形切除相比可以获得更好的结果 [ 32 ]，肺段切除术是一种解剖学上的亚肺叶切除术，往往能比楔形切除术能取得更好的预后 [ 33 ]。而且对于肿瘤≤2 cm或年龄>70岁的患者，也获得了类似的结果 [ 32 ]。目前普遍认为，肺段切除术的癌症控制优于楔形切除术。作为亚肺叶切除术，肺段切除术是治疗临床IA期非小细胞肺癌的首选肿瘤手术 [ 34 ]。 对于计算机断层扫描诊断CTR ≤ 0.25且≤3个可接受亚肺叶切除的周围型小结节，西日本肿瘤学组和日本临床肿瘤学组发布的JCOG0804认为具有足够手术切缘的亚肺叶切除术为临床可切除的N0肺癌提供了足够的局部控制和无复发生存期，对GGO占主导的周围型肺癌进行亚肺叶切除是可行和有效的，如果合适的话可以进行解剖切除 [ 35 ]。但是对于纯实体肿瘤，肺段切除术中评估淋巴结转移和足够的手术切缘可能是临床T1a-bN0M0肺癌可行的手术方法 [ 36 ]。 对于肿瘤大小≤2 cm的IA期NSCLC，肺段切除术相较于楔形切除术可以获得更好的生存率。然而，对于≤1 cm的NSCLC，外科医生需要根据患者的情况和肿瘤的位置选择进行肺段切除术或者楔形切除术。这些结果应得到进一步随机临床试验的证实 [ 37 ]。