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user: 4. 临床应用 卡莫司汀是40多年前应用于临床的广谱抗癌药，由于其分子质量小，β-氯乙基亲脂性较强，血浆蛋白结合率低等优点，可以迅速通过血脑屏障，临床上主要用于治疗脑部肿瘤，转移性脑瘤及其他中枢神经系统肿瘤，是脑部原发肿瘤(如成胶质细胞瘤)及继发肿瘤术后首选药物。此外，还用于治疗t细胞淋巴瘤、骨髓瘤、预防小细胞肺癌转移、动脉粥样化等多种疾病；当与其他抗癌药物联用时，联用方案不同可以治疗不同疾病。其主要不良反应为，用药时出现骨髓抑制并伴有白细胞减少和血小板重度减少的报告，使用该药物会出现严重的恶心、呕吐等胃肠道反应。 图2. 亚硝基脲类药物的作用机理 4.1. 单独临床应用研究进展 4.1.1. 治疗脑胶质瘤 脑胶质瘤是颅内发生率最高的恶性肿瘤，占45%左右。卡莫司汀是使用最广泛的胶质瘤化疗药物，在体内分解为两种活性成分，一种具有氨甲酰化活性，一种为烷化剂。卡莫司汀静脉给药血浆半衰期较短，仅有15~20 min，蓄积剂量超过1400 mg时可能引发严重的并发症，包括迟发性造血功能抑制，肝脏毒性和肺纤维化等。为延长作用时间，降低毒副作用，研究者通过改变给药方式，利用间质内局部化疗将卡莫司汀与植入性生物可降解聚合体结合，直接作用于肿瘤局部，改善化疗效果。目前这方面的研究已取得了较大进展(见表1)，是胶质瘤化疗的新方向 [ 5 ] [ 6 ]。 Table 1 Different types of BCNU sustained release agent 中文名 英文名 简写 特征 文献 乙二醇乙烯基二乙酸酯 Ethylene-vinyl acetate EVAC 可以延长生存期，但不能生物降解 [ 7 ] 对羧基苯氧丙烷-癸二酸 共聚物 Poly[bis(p-carboxyphenoxy)propane] anhydride and sebacic acid PCPP-SA (Gliadel) 可生物降解，1996年获FDA批准上市 [ 8 ] 聚D，L-丙交酯 Poly(D，L-lactide) PLG 直径1~10 μm，可生物降解 [ 11 ] 聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯) Poly(D，L-lactide-co-glycolide) PLGA 直径1~10 μm，可生物降解，已用于临床 [ 12 ] [ 13 ] 聚(乙二醇)-聚(L-乳酸) Poly(ethylene glycol)-poly(L-lactic acid) PEG-PLLA 表面光滑，平均直径低于1500 nm，可生物降解 [ 14 ] 聚丙烯酸氧化石墨烯 Polyacrylicacid grapheneoxide PAA-GO 能提高药物热稳定性，与卡莫司汀通过共价键结合，可生物降解 [ 15 ] 对羧基苯氧基丙烷癸二酸 共聚物 p-Carboxyphenoxy propane and sebacic acid CPP-SA 平均分子量高达110，000 g/mol，持续释放模式 [ 16 ] 表1. BCNU缓释剂的种类 EVAC是最早的生物相容性控释高分子物质的聚合体，与卡莫司汀结合植入颅内治疗，与对照组比较可以延长生存期，但不能生物降解，当药物耗竭需手术取出 [ 7 ]。随后发现了可降解的生物聚合体PCPP-SA，Ewend等以PCPP-SA为载体，在脑内局部缓释BCNU，再辅以放疗，卡莫司汀对多种转移瘤细胞系均有更明显的治疗作用 [ 8 ]。以PCPP-SA为载体的Gliadel于1996年获FDA批准上市。为了更好地理解局部药物输送系统，更有效地应用于临床，Pereira对聚合物植入物中卡莫司汀释放和分布的数学模型进行了研究。结果表明，通过定量和整合方法，可以减少所需的时间和资源来优化Gliadel晶片递送植入物 [ 9 ]。自上市以来，有关Gliadel晶片的不良事件报道较少，并且由于这种疗法是在手术时放置的，因此不会增加患者的治疗负担。然而，近来有报道指出这种疗法未得到充分利用 [ 10 ]。主要原因在于：1) 严格的手术技术的需要，2) 合格患者的数量不足，3) 需要获得患者的同意并排除后续选择，4) 生存改善相比其他肿瘤药物优势不显著等。由于该技术和其他局部疗法在将来会得到进一步发展，因此有必要提高患者的有利治疗率和排除潜在障碍。 PLG和PLGA是以多聚体为载体的缓释制剂，具有良好的生物相容性，用于体内的治疗不会引起局部或全身不良反应 [ 11 ]。植入BCNU的PLGA晶片，其BCNU释放速率随着加载的BCNU量的增加而增加，并且释放持续至7天。含有BCNU的PLGA晶片能显著延迟肿瘤的生长，增加晶片中BCNU的剂量导致肿瘤的显著消退。Lee等制备的BCNU-PLGA晶片，在4天内抑制了胶瘤细胞的生长，并且降低了实验动物的死亡率 [ 12 ] ，目前已应用于临床。Zhu等制备了BCNU/PLGA缓释晶片并成功植入，发现BCNU/PLGA治疗组与对照组存活时间差异具有统计学意义(P < 0.05)。MRI扫描显示BCNU/PLGA对肿瘤的生长具有抑制作用 [ 13 ]。 PEG-PLLA二嵌段共聚物纤维可植入BCNU，用于控制释放BCNU。通过使用静电纺丝法将BCNU均匀分散在可生物降解的PEG-PLLA纤维中。环境扫描电子显微镜(ESEM)图像表明装载BCNU的PEG-PLLA纤维看起来均匀，表面光滑，平均直径低于1500 nm。随着BCNU装载量的增加，BCNU从纤维垫的释放速率也相应增加。体外细胞毒性测定显示PEG-PLLA纤维本身不影响大鼠Glioma C6细胞的生长。在整个实验过程中保持BCNU负载纤维对细胞的抗肿瘤活性，而原始BCNU的抗肿瘤活性在48小时内消失 [ 14 ]。这些结果表明BCNU/PEG-PLLA纤维具有控制释放BCNU的作用，并且适用于癌症的术后化疗。 Lu等成功制备了横向宽度为36 nm的单层PAA-GO (约1.9 nm) [ 15 ] ，PAA-GO是一种新型的药物载体，能提高药物的热稳定性，与卡莫司汀通过共价键结合，特异性杀伤肿瘤细胞。0.5 mg PAA-GO与0.4 mg BCNU反应，载药量和残留药物活性分别为198 g BCN U/mg PAA-GO和70%。与游离药物相比，该纳米载体能显著延长结合的BCNU的半衰期19至43小时，并显示GL261癌细胞的有效细胞内摄取。这种纳米载体将成为癌症治疗中先进药物输送系统的一种有前景的新载体。 聚(CPP-SA)共聚物在过量乙酸酐存在下由4个单元组成的对羧基苯氧基丙烷(CPP)预聚物和由约10个单元组成的癸二酸(SA)预聚物通过熔融缩聚方法聚合，获得平均分子量高达110，000 g/mol的共聚物 [ 16 ]。聚(CPP-SA)共聚物逐渐降解10天。从聚(CPP-SA)制造的晶片释放BCNU显示出持续释放模式，没有初始爆发和药物释放延迟现象。 除了以上使用缓释剂作为药物输送系统来达到间质内化疗目的，还有报道利用微电子机械装置系统(Microelectromechanical System， MEMS)来输送BCNU的 [ 17 ]。研究者通过覆盖储库金膜的电化学溶解实现药物释放，并开发了一种新的Pyrex包，以改善BCNU释放动力学并增强装置容量。从活化装置递送的BCNU与用于抑制肿瘤生长的等效皮下注射BCNU一样有效，在BCNU剂量范围为0.67 (约2 mg)时显示出对肿瘤生长的剂量依赖性抑制作用。由于该装置具有精确控制多种物质的暂时释放曲线的独特能力，因此可以实现将BCNU与针对肿瘤攻击的其他治疗剂组合递送。 综上所述，BCNU缓释剂用于在切除腔周围提供局部高剂量化学疗法，并延缓肿瘤复发，已经成为治疗胶质瘤的主要化疗药物。然而，也有少量文献报道相关不良反应，Alexandru首次报道BCNU晶片诱发继发性恶性肿瘤，一名五十三岁的女性病例，放置BCNU晶片后，在她的骨瓣中发展为快速进展性肉瘤，患者在诊断出肉瘤后很快就死了。由于患者的骨瓣没有暴露于任何诱变剂，骨瓣唯一接触BCNU晶片的亚硝基脲，很可能局部化疗直接导致快速诱导扩大肉瘤最终导致患者死亡 [ 18 ]。此外，Sangeetha等发现人类恶性胶质瘤细胞系U87MG胶质瘤细胞中抗转录因子Nrf2的高表达能显著抑制卡莫司汀的细胞毒性，抗氧化剂如谷胱甘肽和N-乙酰半胱氨酸也显著降低卡莫司汀介导的胶质瘤细胞毒性 [ 19 ]。 4.1.2. 治疗复发性胶质瘤 恶性胶质瘤是最具攻击性的脑肿瘤，通过手术、放射疗法和辅助化疗于胶质母细胞瘤患者的现代疗法虽然有效，但是复发也很普遍，并且预后不良。复发性胶质母细胞瘤患者的预后仍然较差，中位生存期为3至6个月。迄今为止，缺乏治疗复发性胶质瘤的标准化策略。Figueiredo分析了16例经动脉内BCNU治疗的复发性单侧胶质母细胞瘤患者 [ 20 ]。在输液过程中，11名患者提到同侧眼疼痛，5名患者恶心，3名报告头痛，1名患者出现精神错乱，2名患者出现局灶性体征。在治疗过程中有两人死亡，4名患者临时改善，7名患者表现疾病稳定，3名患者出现临床恶化。中位总生存时间为87.9周。 Reithmeier对35例复发或进行性胶质母细胞瘤患者进行了回顾性分析，这些患者在第1天，第3天静脉注射80 mg/m 2 BCNU。通过Kaplan-Meier方法估计无进展存活和总存活。在比例风险回归模型中分析年龄、Karnofsky表现状态(KPS)、肿瘤负荷、替莫唑胺(TMZ)预处理、初始诊断手术类型和先前复发结果的数量的影响。该组的中位年龄为53岁，中位KPS为70，中位无进展生存期为11周(95%可信区间[CI]：8~15)，中位总生存期为22周(95% CI: 18~27)。不良事件的发生率，尤其是血液学毒性，相对较高 [ 21 ]。 Jungk等对复发性胶质瘤中基于BCNU的化疗的临床结果和副作用进行了回顾性分析 [ 22 ]。结果表明，MGMT-高甲基化，BCNU治疗的患者的生存获益最为明显。在163名接受分析副作用的患者中，有46%的患者对BCNU耐受良好，主要发生轻度副作用(CTCAE I/II; 45%)。因此，尽管对新药的疗效需要进一步评估，但BCNU似乎是其他亚硝基脲类药物的合适替代品。 总而言之，由于烷化剂BCNU的功效和安全性，特别是肺纤维化的风险仍然存在争议。因此有关其用于治疗复发性胶质母细胞瘤患者的报道较少，在没有其他有效的放射和/或化疗可用时，BCNU可以作为复发性胶质母细胞瘤有价值的治疗选择。 4.1.3. 治疗转移性脑瘤 卡莫司汀(BCNU)晶片(Gliadel)可延长恶性胶质瘤患者的局部疾病控制和无进展生存期(PFS)。然而，在转移性脑肿瘤中，缺乏支持其安全性和有效性的证据。Silbergeld评估了Gliadel晶片在转移性脑肿瘤患者中的安全性和有效性 [ 23 ]。回顾了华盛顿大学2000年至2015年期间用于转移性脑肿瘤的Gliadel晶片的经验。在评估期间，对14例转移性脑肿瘤患者使用Gliadel晶片。没有术后癫痫发作，中风或出血，有一次术后伤口感染需要返回手术室。结果表明，BCNU晶片是一种安全、有效的手术和放射疗法辅助手段，用于改善转移性脑肿瘤的局部疾病控制。然而，需要更大规模的研究来检查总体功效和肿瘤特异性功效。 4.1.4. 治疗皮肤t细胞淋巴瘤 肉芽肿(Mycosis fungoides， MF)是一种罕见的皮肤t细胞淋巴瘤，具有明显的临床和组织学特征，对于早期肉芽肿局部使用卡莫司汀是一个安全有效的治疗方案 [ 24 ]。宾夕法尼亚大学在2009和2016之间用局部卡莫司汀治疗MF (IA至IIIB期) [ 25 ]。所有13例患者采用局部治疗，卡莫司汀在NCCN以下深入探讨治疗的风险和收益的指导方针。指导患者对所有受影响的部位局部应用卡莫司汀0.04%软膏。9例患者局部使用卡莫司汀并加入其他辅助剂，包括低剂量干扰素(IFN)在1~200万单位，每周3次或低剂量在每日10至20毫克异维A酸α或γ；其余4例患者局部卡莫司汀单药治疗，最终病情得到明显改善。 4.1.5. 预防小细胞肺癌脑转移 高玉杰探讨了卡莫司汀和全脑预防照射在缓解期小细胞肺癌脑转移的预防作用及预后相关性分析 [ 26 ]。结果表明预防性全脑照射组和卡莫司汀组在降低脑转移率、延长诊断至出现脑转移的时间以及提高2年和5年生存率方面优于对照组。卡莫司汀有可能成为除预防性全脑照射外另一种指导选择的治疗方案。 4.2. 药物联用研究进展 卡莫司汀在单独使用时副作用大，而与其他药物组成联合化疗方案时，可以增加药物的抗肿瘤谱，提高疗效，使应用更加广泛。另外，联合用药可减少个别药剂量，以特征性协同或附加方式针对关键途径，从而减少毒副反应；药物联用能降低耐药性，同时提供治疗性抗癌益处，如减少肿瘤生长和潜在的转移，阻止有丝分裂活性细胞，减少癌症干细胞数量，并诱导细胞凋亡。临床上在治疗复杂疾病时应用已非常普遍 [ 27 ]。但是，应用时应避免合用有严重降低白细胞血小板作用或产生严重胃肠反应的抗癌药，给药前应给予止吐剂和随时监测白细胞、血小板，以防止严重副反应的发生。 4.2.1. 卡莫司汀与紫杉醇联用 卡莫司汀与紫杉醇等药物治疗作用比较接近，单独使用卡莫司汀仅能够抑制肿瘤的生长 [ 28 ]。而卡莫司汀与紫杉醇的联合可完全缓解症状，细胞抑制剂的组合可以显著改善恶性胶质瘤的局部化学治疗。 对流增强传递(Convection enhanced delivery， CED)是一种能绕过血脑屏障的抗癌治疗方法 [ 29 ]。在该递送策略中，稀释溶液中的抗癌治疗剂通过导管–针系统连续注入脑肿瘤的细胞外空间。因此，输注引入的间质液流动的整体运动能够在扩大的分配体积中改善药物运输。临床前和临床研究表明了CED在实践中应用的安全性和可行性。然而，由于在不同的临床操作条件下缺乏对药物转运过程的理解，这种潜在的应用尚未实现作为针对脑肿瘤的主流治疗手段。Zhan团队 [ 30 ] 采用药物运输的物理和生理过程的数学模型，研究了对流增强化学疗法在切除后对完整和残余脑肿瘤的递送。建立了不同输液速率、溶液浓度和输液部位的卡莫司汀与紫杉醇联合给药方案。利用磁共振图像重建了脑肿瘤及其保持组织的真实感模型，其模型实验表明，通过提高输注速度和输注溶液浓度可以改善药物渗透力，用CED递送的卡莫司汀可以高度区域化，仅在输注部位周围实现高药物浓度。与卡莫司汀相比，紫杉醇的转运对CED增强的间质液更敏感，能更深地渗透到肿瘤内部。因此，值得进一步研究释放药物如BCNU和紫杉醇更相似的植入物。 4.2.2. 卡莫司汀与亚硒酸钠联用 前列腺癌(Castration resistant prostate cancer， CRPC)是最常见的癌症，也是美国男性癌症相关死亡率的第二大原因。美国癌症协会预计，2017年美国前列腺癌​​新病例数将超过161，360，预计约有27，730例前列腺癌死亡。卡莫司汀和亚硒酸盐治疗的组合通过减少AR/AR变异和Akt信号传导完全抑制去势抵抗性前列腺癌肿瘤生长。卡莫司汀和亚硒酸钠联合治疗显著抑制EGF刺激和AIPC细胞生存、增殖和有效地诱导细胞凋亡。由卡莫司汀和亚硒酸盐组合产生的ROS对EGF刺激的EGFR及其下游信号分子如Akt/NF-kB和ERK1/2/Cyclin D1表现出强烈的抑制作用，而个体药物治疗仅显示部分效果。总的来说，卡莫司汀和亚硒酸钠的组合可以克服EGFR介导的去势抵抗性前列腺癌中AR非依赖性生长反应的障碍。因此，卡莫司汀和亚硒酸盐的组合有望成为CRPC患者成功治疗的新疗法 [ 31 ] [ 32 ]。 4.2.3. 卡莫司汀与利托那韦(RTV)联用 利托那韦是一种抗反转录病毒药物，Azzalin等人测试了RTV和卡莫司汀联合抑制GL261肿瘤的体内实验。在卡莫司汀的剂量减少了五倍的条件下这种联合药物组合提高了整体存活率。RTV的血脑屏障渗透性差，不可能达到抑制胶质瘤的生长浓度。但在体外和体内与BCNU协同作用，使得控制胶质瘤生长所必需的BCNU水平显著降低。因此，基于RTV药物重新定位与BCNU联合的高级别胶质瘤患者的临床研究似乎很有意义 [ 33 ]。 4.2.4. 卡莫司汀与钇替伊莫单抗联用 Krishnan团队证实了标准剂量 90 钇替伊莫单抗(0.4 mci/kg)与高剂量的BEAM (BCNU、依托泊苷、阿糖胞苷、美法仑) (Z-BEAM)是治疗非霍奇金淋巴瘤耐受性较好的自体造血干细胞移植预处理方案 [ 34 ]。Z-BEAM在高危CD20+非霍奇金淋巴瘤组织学层的单中心、单臂二期临床试验结果表明：整体存活率高，复发性死亡率低，并且很少有短期和长期的毒性，证实了该方案的安全性和耐受性。此外，无进展生存率(PFS)高(3年PFS：71%；95%置信区间，55%至82%)，这些结果表明Z-BEAM方案在此种组织学亚型中特别有效。 4.2.5. 卡莫司汀与顺铂、替尼泊苷联用 依托泊苷联合顺铂(EP)/依托泊苷联合卡铂(EC)全身化疗虽然是治疗小细胞肺癌的首选方案，但部分患者在化疗期间可出现脑转移，缩短生存时间。2010年辽宁省肿瘤医院一位肺癌脑转移患者脑部占位切除术后病理做药敏 [ 26 ] ，结果如表2所示： Table 2 Compatibility and inhibition rat 配伍情况 不同浓度下的抑制率 2.0 1.0 0.5 卡莫司汀 39.38% 29.42% 14.83% 卡莫司汀联合替尼泊苷 55.28% 43.77% 29.18% 卡莫司汀联合顺铂 62.87% 51.96% 31.96% 表2. 配伍情况与抑制率 从表2的结果可以看出卡莫司汀与顺铂联用比卡莫司汀联合替尼泊苷在0.5、1.0、2.0浓度对小细胞肺癌脑转移有较高的肿瘤抑制率。 4.2.6. 卡莫司汀与其他药物联用 卡莫司汀与氟尿嘧啶 [ 35 ] 合用可治疗胃癌及直肠癌；与甲氨蝶呤、环磷酰胺合用治疗支气管肺癌；该药与氟尿嘧啶、长春新碱、甲氮咪胺组成FIVB方案治疗结肠癌；与氟尿嘧啶及阿霉素组成FAB方案用于胃癌；与长春新碱和甲氮咪胺联用，治疗黑色素瘤；与雄激素联用治疗乳腺癌等。