DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 3. 加密方案 本节提出了一种新的图像加密算法，并对其在信息安全中的应用进行了验证。加密算法中所使用的7个参数 { t 0 ， μ ， x 0 ， y 0 ， a ， b ， D } 作为密钥。加密算法的主要框架如图1所示。 图1. 加密方案的主要框架 3.1. 置换操作 3.1.1. 扩张–收缩策略 文献 [ 9 ] 通过使用比特级置换代替传统的像素级置换，混淆效果得到了改善。但是该方法并没有在不同位平面之间置换，因此不能平滑不同位平面的波动分布，而是保持每个位平面的统计信息不变。文献 [ 10 ] 揭示了数字图像中比特分布的内在特征。像素的高位代表图像信息的高权重，高位平面之间有很强的相关性。统计表明，第8位平面和第7位平面的值趋于相反 [ 10 ]。在安全的密码系统中，这些特性不应被忽视。针对上述问题，文献提出一种扩张–收缩的策略，用一种新型的置换方式巧妙地同时进行位平面内和位平面间的置换，从而解决了上述的问题，有利于实现三个目标：1) 比特在彩色图像的三维矩阵中的整体分布应均匀；2)每个位平面内的比特分布应均匀；3) 相邻位平面之间的相关性应尽可能低。 为了描述方便，考虑一个大小为 N × N 的彩色图像，将原图像看作一个大小为 N × N × 3 的三维矩阵P，P的元素值记录了原始明文图像的颜色分量值，即原图像位于像素 ( i ， j ) 的R、G、B分量值 P ( i ， j ， k ) ， k = 1 ， 2 ， 3 。读取彩色图像后，即可以得到图像的R、G、B分量所对应的二维矩阵。 在扩张策略中，R、G、B通道中每个像素的最高两个比特被分离出来组成一个新的6比特数值，其中最高的两位来自B通道，其次两位来自G通道，最低的两位来自R通道。各颜色通道中每个像素余下的6位比特保持不变，那么将会得到4个 N × N 的6比特像素平面。将这4个平面按顺时针次序依次放置在 2 N × 2 N 矩阵的四个分块中，得到扩张矩阵M。扩张收缩策略如图2所示。随后对扩张矩阵M进行置乱与扩散，加密完成后按扩张的逆过程进行收缩得到原图像。 图2. 扩张–收缩策略 3.1.2. 置乱过程 在这一阶段，通过斜帐篷映射产生混沌序列，将该序列的值量化之后作为Arnold映射的参数，通过改变扩张后的矩阵M中的像素位置来对图像进行置乱处理。 首先，利用斜帐篷映射(1)生成混沌序列 { t k } ，舍去前面的s个值，s为矩阵M中元素的总和： s = ∑ i = 1 2 N ∑ j = 1 2 N M ( i ， j ) ，从而使得混沌序列 { t k ， : k = s ， s + 1 ， ⋯ ， s + N 2 } 与明文图像P相关，可以很好的抵御差分攻击。 然后，利用 { t k } 对区域I中的像素进行置乱，将其像素信息均匀分布至低位比特所组成的像素平面(II， III， IV)中。为此，利用 { t k ， : k = s ， s + 1 ， ⋯ ， s + N 2 } 量化生成随机整数序列 { T k : k = 1 ， ⋯ ， N 2 } ，使得 T k ∈ { 1 ， 2 ， 3 } 。 T k 的定义如式(4)所示： T k = f l o o r ( 3 × t k ) + 1 ， k = 1 ， ⋯ ， N 2 (4) 将 T k 重塑为 N × N 的矩阵S，根据 S ( i ， j ) 的取值判断区域I中对应位置的像素与II， III， IV中的哪个区域的像素进行交换。交换的位置由广义Arnold混沌映射(5)生成： ( x ′ n y ′ n + 1 ) = ( 1 q p p q + 1 ) ( x n y n ) (5) 其中参数 p ， q 由斜帐篷映射的值决定： p = m o d ( f l o o r ( t s + 1 × 10 8 ) ， N − 1 ) + 1 ; q = m o d ( f l o o r ( t s + 2 × 10 8 ) ， N − 1 ) + 1. 用三维坐标 ( x ， y ， z ) 表示像素在矩阵M中的位置，其中 z ∈ { 1 ， 2 ， 3 ， 4 } 表示像素所处的区域， ( x ， y ) : x ， y ∈ 1 ， 2 ， ⋯ ， N 表示像素在所处区域的位置，则上述置乱过程可表示为交换关系(6)： ( x i ， y j ， 1 ) ↔ ( x ′ i ， y ′ j ， S ( i ， j ) + 1 ) (6) 经过一轮的置乱操作，高位比特所处的平面(第I区域)的像素被均匀分布到区域II， III， IV中去，使得相邻比特平面之间的相关性尽可能低。 3.2. 扩散操作 3.2.1. 一次扩散 Step 1. 将置乱后的扩张矩阵M按照左右均分为两个大小为 2 N × N 的矩阵 A ， B ，然后将这两个矩阵组合得到一个大小与 A ， B 矩阵一致的12比特矩阵C，其中矩阵C中数据的奇数比特位与对应位置的矩阵A的比特保持一致，偶数比特位与对应位置的矩阵B的比特保持一致。 Step 2. 用2.2节的广义Arnold映射式(3)进行迭代得到两个长度为 2 N × N + 50 的混沌序列，其中 x 0 ， y 0 ， a ， b 作为密钥。然后去掉该序列的前50位消除暂态影响，得到序列 { x n } ， { y n } ，对这两个序列作如式(7)的处理，得到12比特序列 { X n } ， { Y n } 。 { X n = m o d ( f l o o r ( x n × 10 12 ) ， 4096 ) Y n = m o d ( f l o o r ( y n × 10 12 ) ， 4096 ) (7) Step 3. 提取 { X n } 的奇数比特位与 { Y n } 的偶数比特位组成一个新的12比特序列 { Z n } ，其中序列 { Z n } 中数字的奇数比特位与 { X n } 的奇数比特位一致， { Z n } 中数字的偶数比特位与 { Y n } 的偶数比特位一致，之后将序列 { Z n } 重塑为一个 2 N × N 的矩阵T。 Step 4. 对矩阵C和矩阵T进行异或运算(8)，得到一次扩散矩阵 c i p h e r 1 ： c i p h e r 1 ( i ， j ) = C ( i ， j ) ⊕ T ( i ， j ) (8) 3.2.2. 二次扩散 Step 1. 对 c i p h e r 1 进行进一步的扩散。首先将 c i p h e r 1 按行拉直为 1 × 2 N 2 的向量 V 1 ，将 V 1 按式(9)进行扩散操作得到二次扩散密文向量 V 2 。 V 2 ( k ) = m o d ( V 1 ( k ) + Z ( k ) ， 4096 ) ⊕ V 2 ( k − 1 ) V 2 ( 0 ) = D (9) Step 2. 将 V 2 重塑为 2 N × N 大小的密文矩阵 c i p h e r 2 。 Step 3. 对 c i p h e r 2 的比特进行拆分。再次将 c i p h e r 2 分为两个6比特矩阵 A ′ ， B ′ ，比特矩阵 A ′ 由 c i p h e r 2 的前6比特位组成，比特矩阵 B ′ 由 c i p h e r 2 的后6比特位组成，最后将 A ′ ， B ′ 按收缩策略重新合并为最终的加密矩阵 c i p h e r 3 ，得到最后的彩色密文图像。
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user: 4. 仿真结果和安全性分析 为了说明所提出的加密方案的安全性，给出了实验结果和安全性分析。所有模拟均在2.80GHz CPU，8GB内存的计算机上运行，编译平台为MATLAB R2017a。 4.1. 初值选取 读取大小 N × N 为彩色明文图像I，并求出I的颜色分量值总和k，对k进行如式(10)的变换得到 s 1 。 s 1 = m o d ( 100 k ， 97 ) + 50 (10) 构造一个初值 t 0 = 0.32 ，控制系数 μ = 0.6 的斜帐篷映射，生成长度为 7 + s 1 的序列，然后丢掉前 s 1 项，得到一个长度为7的序列 s e r i e s ，对这个序列内的各个数字作如下处理得到加密所需要的各个密钥值。 t 0 = m o d ( s e r i e s ( 1 ) × 10 8 ， 1 ) ， μ = m o d ( s e r i e s ( 2 ) × 10 8 ， 1 ) ， x 0 = s e r i e s ( 3 ) ， y 0 = s e r i e s ( 4 ) ， a = s e r i e s ( 5 ) × 27 ， b = s e r i e s ( 6 ) × 111 ， D = m o d ( f l o o r ( s e r i e s ( 7 ) × 10 8 ) ， 4096 ) . 各个密钥的具体说明如表1所示。相较于直接对密钥进行赋值，该做法将明文与混沌序列相关联，组合成密钥，可以增强明文敏感性，同时明文与密钥生成相关，可以实现一图一密的效果。在实际加密中，所有这些参数，即 ，均可以作为密钥使用。 Table 1 Cipher key 图像置乱 斜帐篷映射初值 t 0 斜帐篷映射控制系数 图像扩散 Arnold映射初值 x 0 y 0 Arnold映射控制系数 a b 像素扩散初值 D 表1. 密钥说明 4.2. 仿真结果 在本节中，我们选择大小为 的Lenna彩色图像作为测试图像进行加密和解密实验。产生的实验的视觉效果如图3所示。结果表明，加密图像是类噪声图像，算法还可以有效地应用于各种形式的图像，如灰度图像、彩色图像和二值图像。 图3. Lena图像的加密结果 4.3. 密钥空间分析 密钥空间是所有可行密钥构成的集合。所提出的加密算法的密钥是双精度数字。为了更好的安全性能，加密算法应该对其安全密钥的任何变化都非常敏感，并拥有大于2 100 的空间，足以承受强力的穷举攻击。本文构建的加密方案有7个密钥： 。如果实数计算精度为10 −14 ，我们可以计算得到总的密钥空间为 ，根据 [ 11 ] 中的建议，密钥空间至少为2 100 ，故此加密算法有足够大的密钥空间，可有效的抵御穷举攻击与暴力破解。 4.4. 密钥敏感性分析 一个好的加密系统应该对密钥和明文图像的细微变化非常敏感。灵敏度可通过NPCR (像素数变化率)和UACI(统一平均变化强度)进行定量评价，NPCR和UACI的值越接近其数学期望值NPCR = 99.6094%，UACI = 33.4635%，加密性能越好，说明密文对密钥的变化越敏感 [ 12 ]。NPCR和UACI的计算式如(11)~(12)所示。 (11) (12) 其中 和 是对应于两个微小差别的密钥所对应的加密图像。在实验中面对图像在加密过程中做微小调整，对密钥中的各个值进行微小的变化 ，对进行检验的密钥分别采取 和 的变化，分别计算两次变化的NPCR与UACI值，求得两次变化的平均值如表2所示。从表2可以看出，所提出的图像加密算法对密钥均非常敏感。 Table 2 The results of key sensitivity (% NPCR UACI t 0 99.62 33.45 99.62 33.46 x 0 99.36 33.52 y 0 99.33 33.40 a 99.36 33.57 b 99.33 33.46 表2. 密钥敏感性的结果(%) 4.5. 统计分析 为了证明所提出的加密方案的安全性，我们进行了以下统计测试。 直方图分析。图像直方图可以较为直观的看出图像的灰度值分布情况，如果密文的灰度值频率直方图分布越均匀，表明加密效果越好，从加密图像中推断原图像信息越是困难。在经过置乱与扩散后，图像的R、G、B三个分量的灰度值发生了变化，对原图像和加密图像的灰度值进行直方图统计，结果如图4所示。由图4可知密文图像的R、G、B分量值的直方图发生了显著变化，直方图变得平坦，表明256个灰度级所对应的像素点个数相对平均，从直方图分析角度来看，加密效果好。 图4. 明文图像和密文图像三颜色分量的直方图 相关性分析。相邻像素相关性反映图像相邻位置像素值的相关程度。良好的图像加密算法能有效降低相邻像素的相关性。在实验中，我们从原始图像和加密图像中随机选取6000对相邻像素，并在水平、垂直和对角线方向上分析相关性。相关系数由式(13)计算。 (13) 式中， 和 表示某对相邻像素的像素值。协方差与方差的计算公式如下： ， ， 。 Table 3 The correlation coefficients of adjacent pixel 方向 明文 密文 垂直 0.9614 0.0109 水平 0.9796 −0.0024 对角线 0.9436 −0.0127 表3. 相邻像素之间的相关性系数 结果如表3所示，结果显示明文图像的相邻像素相关性极强，密文图像的相邻像素相关性极弱，加密算法可以很好地削弱相邻像素的相关性。为更加直观展示结果，每种方向的相关性分布如图5所示： 图5. (a)~(c)和(d)~(f)分别是明文图像和密文图像的三颜色分量在水平、垂直和对角方向上的相关性分析 从图5中可以看出明文中垂直、水平、对角线三个方向的像素点都集中在对角线方向上，表明像素之间的相关性较强。而密文中三个方向的像素点较均匀地布满整个平面，表明密文的像素之间的相关性很弱，近乎随机。 4.6. 信息熵分析 图像的信息熵是一种度量随机特征的统计形式，能测试不确定性，能反映出图像中平均信息的多少。当图像中信息量越大时熵的值越大，图像越粗糙，当图像中信息量越小是熵的值越小，图像越平滑。由于灰度值的范围是[0， 255]，灰度级总数记为L = 256，所以熵的取值范围为[0， 8]。信息熵的计算公式如(14)。 (14) 式中 表明信息 出现的频率。按式(14)计算，加密后的图像信息熵为7.9973，很接近于最大值8，表明图像中的信息不确定度很大，能被攻击的可能性很小，很难泄露信息。 4.7. 明文敏感性分析 图像加密算法的差分攻击分析是研究在相同密钥下密文图像会在多大程度上受明文图像的影响，攻击者通常通过选择明文分析或选择密文分析来实现差分攻击。为了分析加密算法抵御差分攻击的能力，很有必要分析明文敏感性，分析中有两个特征量可以很好地刻画该项性能，即是公式(11)，(12)所计算的NPCR和UACI，只不过这里改变量是明文，对明文实施最微小的变化，用同样的密钥加密，得到两幅密文图像并计算这两个值，如果很接近数学期望值NPCR = 99.6094%，UACI = 33.4635%，则表明算法抵御差分攻击的能力越强。本文随机选取像素图像中的100个像素，在每一次改变中对其中一个像素的值增加1，将变更后加密的图像与原加密图像进行对比，计算两副密文图像的UACI及NPCR。经过100次的试验后得到NPCR和UACI的平均值分别为99.62%和33.50%。结果表明本文的图像加密算法对明文的微小差异非常敏感，可以有效抵御差分分析的攻击。
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user: 5. 总结 本文设计了一种新的基于混沌和位平面交换的彩色图像加密算法。将彩色明文图像三颜色分量中权重大的第7~8比特位平面进行重构，结合广义Arnold映射来进行重构后的位平面之间的交换置乱，将三颜色分量的高位平面的信息均匀分散到低位平面，有效削弱了相邻像素和颜色分量间的相关性。算法还应用实参数的广义Arnold映射生成混沌序列，对置乱图像进行一种高效率的扩散，进一步提升了算法的安全性和性能。实验和安全分析表明，该加密算法具有较高的安全性和较好的加密性能，满足图像加密的需求。
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user: 摘要 SMARCAL1也称为HARP，是一种ATP依赖退火解旋酶，可在DNA损伤期间稳定复制叉。该基因中的突变是造成Schimke免疫性骨发育不良(SIOD)的原因，SIOD是一种常染色体隐性遗传疾病，以生长功能障碍、肾脏损害、T细胞免疫缺陷为表征。我们总结了SMARCAL1在应对DNA复制应激过程中对DNA修复，维持端粒和复制叉稳定上的主要作用、SMARCAL1基因突变导致的疾病表型、癌症预测、SIOD的诊疗进展等方面进行总结。
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user: 1. 引言 SNF2 (非发酵蔗糖2)是一种存在于从酵母到人类的ATP依赖染色质重塑酶家族。这个家族的成员参与基因转录、DNA重组、细胞周期调控、DNA甲基化和DNA损伤修复等各种过程。SNF2家族蛋白包含一种由7个保守序列构成的类解旋酶ATP酶结构域，和在许多DNA和RNA解旋酶中发现的序列有相似性 [ 1 ]。1986年首次从小牛胸腺中分离出SMARCAL1 [ 2 ]。从线虫到人类，不同物种中都有SMARCAL1的存在。在人和小鼠的所有组织中均见Smarcal1基因表达，如在人免疫系统中，Smarcal1在单核细胞中表达量为1.25‰、B淋巴细胞表达量为1.58‰、CD4 + T细胞表达量为1.25‰、CD8 + T细胞表达量为1.99‰、NK细胞中的表达量为0.1‰；在内分泌系统的胰腺细胞中表达量为0.1‰、前列腺细胞中表达量约为0.02‰；在睾丸细胞中表达量则为0.16‰ [ 3 ] - [ 10 ]。Smarcal1基因突变与Schimke免疫骨性发育不良(Schimke immuno-osseous dysplasia， SIOD)这个综合征密切相关 [ 11 ] [ 12 ]。所以说SIOD是一种罕见的累及多系统、进行性加重的常染色体遗传病，主要表现为骨骼发育不良造成的生长迟缓、局灶节段性肾小球硬化(FSGS)最终发展为肾衰竭、T细胞免疫缺陷、脑发育受损等 [ 6 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]。除此之外，部分SIOD患者还表现有角膜混浊、动脉粥样硬化、中风、偏头痛、甲状腺功能减退、骨髓衰竭等症状 [ 6 ] [ 13 ] [ 16 ]。 很多研究结果显示，SMARCAL1在维持基因组稳定性和停滞的DNA复制叉的活化中起到作用 [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]。 本文将从SMARCAL1的结构与功能、SMARCAL1在DNA损伤部位应答中所起的作用，以及在端粒的完整性维护过程中的作用、SMARCAL1活性调节与基因组稳定性的关系、SMARCAL1基因突变引起的疾病及基因–表型相关性、SMARCAL1相关的癌症预测、等方面进行总结。
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user: 2. SMARCAL1的结构与功能 人Smarcal1基因位于2q34-q36，含有17个外显子，编码由954个氨基酸残基组成的蛋白质 [ 20 ]。SMARCAL1 N末端包括一个RPA (复制蛋白A)相互作用的序列，之后是2个串联的HARP结构域 [ 13 ] [ 21 ] [ 22 ]；其中解旋酶结构域位于它的C端，具有ATP酶的活性，并被115个氨基酸的长序列连接成两个RecA类的结构域。与RPA作用的序列位于N-末端；与“退火解旋活性”有关的结构域位于239-307与331-4002区间的“HARP”结构域 [ 23 ]。C-末端是解旋酶的结构域，有ATP酶催化活性(由115个氨基酸残基组成的“RecA”结构域)和SWI/SNF“核小体重塑蛋白”结构 [ 6 ]。SMARCAL1的ATP依赖DNA退火解旋酶含有2个HARP结构域组成的ATPase [ 17 ] [ 24 ] [ 25 ]。在停滞的复制叉重塑、端粒DNA完整性维护、S期细胞周期关卡通路的激活、利用NHEJ机制修复DNA双链断裂损伤等过程中，当DNA出现损伤时，与单链DNA结合的单链DNA结合蛋白RPA32识别SMARCAL1 N端的RPA作用结构域，同时招募SMARCAL1到dsDNA-ssDNA的单链DNA一侧 [ 3 ] [ 6 ] [ 17 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]。
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user: 3. SMARCAL1在DNA损伤应答中的作用 3.1. SMARCAL1通过与RPA的相互作用被招募至DNA损伤部位 RPA是由RPA1、RPA2和RPA3形成的异三聚体复合物，在复制、重组和修复过程中结合ssDNA从而防止DNA二级结构的形成 [ 30 ]。当存在或不存在DNA损伤的情况下，RPA都可以覆盖并保护ssDNA。RPA作为一种用于招募DNA修复酶的支架蛋白被募集到DNA损伤部位。SMARCAL1与RPA在DNA损伤部位共同定位，且SMARCAL1与RPA有直接的相互作用 [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ]。SMARCAL1的RPA结合序列与其他DNA修复蛋白中的序列非常相似，其中包括复制叉保护复合物成员TIPIN和复制应激反应的重要参与者RAD52 [ 35 ] - [ 40 ]。SMARCAL1在其N端区域有一个RPA2相互作用的序列。该序列与一个可以结合RPA2的α螺旋相对应 [ 35 ]。SMARCAL1和RPA间相互作用的破坏造成无法正常的把SMARCAL1招募到DNA的损伤部位。 3.2. SMARCAL1参与DNA损伤应答 SMARCAL1在ATR、ATM和DNA-PK检测点的激酶磷酸化，在参与DNA损伤应答中被活化。有研究表明了SMARCAL1在DNA双链断裂(DSB)位点的作用。在接受辐照的U2OS细胞中，在DNA损伤部位，SMARCAL1被招募后识别DNA末端，并且与γH2AX和RAD51病灶共同定位 [ 41 ]。具体步骤是使用线性化的质粒结合在链亲和素珠包被的珠子上，可以提取出结合在DNA上的蛋白质，然后通过质谱比色法鉴定这些蛋白质。仅在一端生物素化的线性DNA分子结合链亲和素珠后，呈现出一个类似于DNA双链断裂的游离DNA末端。相反，如果DNA的两端均被生物素化，则两端均被珠覆盖。将这种技术与非洲爪蟾卵提取物一起使用，研究发现，只有一个DNA末端被生物素化时，SMARCAL1才被有效招募到DNA上，而当两个末端都被生物素化时，则SMARCAL1则未被被招募 [ 31 ] [ 41 ]。表明了进行加工了的游离DNA末端，以形成单链DNA (ssDNA)，才具备招募SMARCAL1的条件。在直接结合试验中，也与以上的结果一致，SMARCAL1对没有加工的的DNA末端不具有高亲和力 [ 32 ]。 3.3. SMARCAL1应对DNA复制应激的应答 有研究表明，敲除SMARCAL1的细胞对诱导复制应激的药物(例如羟基脲(HU)、蚜虫碱或喜树碱)表现出超敏性 [ 35 ]。在凝胶迁移试验中，与ssDNA或双链DNA相比，SMARCAL1对分叉DNA结构的亲和力更高。当蛋白与分叉的DNA结合时，激发了SMARCAL1的ATP酶活性。但在使用部分双链DNA作为底物的解旋酶测定中，SMARCAL1无法显示出解链活性。与之相反，在部分解链的质粒DNA用作底物的退火解旋酶测定中，在RPA和ATP存在的情况下，SMARCAL1能够重绕ssDNA链。这些结果表明SMARCAL1是ATP驱动的退火解旋酶，它可以退火互补的RPA结合ssDNA [ 42 ]。 3.4. SMARCAL1对新生的DNA链进行退火调节停滞的复制叉的回退 SMARCAL1除了上述两个功能外还可以通过对新生的DNA链进行退火来调节停滞的复制叉的回退 [ 43 ]。RecG是一种具有3’至5’极性的DNA解旋酶，可回退停滞的复制叉并完成霍利迪中间体(Holliday intermediates)的分支迁移。RecG与SSB (单链DNA结合蛋白)相互作用，这种相互作用可在DNA上稳定RecG并促进RecG的复制叉的回退 [ 44 ]。回退的DNA复制叉是一种类似于霍利迪(Holliday)连接体的四向DNA结构。这些DNA结构可以通过切割产生单端DNA，然后可以用于启动DNA的重组修复机制 [ 45 ]。回退的DNA复制叉的切割是通过一种与SLX4突变蛋白相互作用的内切酶MUS81的调解 [ 46 ] [ 47 ]。MUS81的耗竭对正常细胞没有影响，但却会阻止缺乏SMARCAL1的细胞中γH2AX的聚集 [ 32 ]。从而证实，SMARCAL1可保护停滞的复制叉避免核酸酶异常加工，因为核酸酶异常加工可能导致基因组不稳定，所以SMARCAL1在维持基因组稳定性方面有着很重要的作用。 3.5. SMARCAL1在复制叉重启中起特定作用，而不是经典的同源重组过程 质谱实验证实WRN解旋酶是一种SMARCAL1相互作用蛋白 [ 48 ]。WRN是一种解旋酶/核酸外切酶，它在DNA修复中有多种功能，可以保持基因组脆弱部位的稳定性 [ 49 ]。RPAS作为一种支架蛋白，调解MARCAL1和WRN的相互作用，而SMARCAL1和WRN在复制叉修复中均具有重叠作用，又各自独立，有区别 [ 48 ]。研究报告指出，在MMC引起的复制叉停滞后，WRN与RAD52共同定位，而WRN的活性受RAD52调节 [ 50 ]。总而言之，这些数据表明SMARCAL1、WRN和RAD52可以保护和修复受损的复制叉，但是这些蛋白质的确切的底物和调解方式尚无实验明确。SMARCAL1还可以在体外催化分支迁移。此外，基因转换报告(HDR-GFP)分析检测到，有效的基因转化并不需要SMARCAL1 [ 13 ]。这些数据表明SMARCAL1在复制叉重启中起特定作用，而不是经典的同源重组过程。
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user: 4. SMARCAL1在端粒完整性维护过程的作用 端粒在S期的异常结构会干扰DNA在这些部位的复制 [ 51 ]。因为有富含G序列的存在，才有可能形成G-四链体结构。这些结构阻碍了复制叉前进，造成复制叉停滞和/或复制叉崩溃 [ 52 ]。此外，端粒由双链六聚体重复序列TTAGGG组成，TTAGG可分解成阻碍DNA复制的T环。在某些细胞中，除了常见的TTAGGG重复序列外，端粒还包含其他类型的六聚体重复序列，例如TCAGGG或TTCGGG [ 53 ] [ 54 ] [ 55 ] [ 56 ]。在缺乏端粒酶的情况下，酵母和哺乳动物细胞均依靠一种同源重组通路(BIR)调解端粒的维持，促进端粒表型的的延伸(ALT)。聚合酶δ是来调节ALT和BIR参与保守的DNA复制合成 [ 57 ] [ 58 ] [ 59 ]。延伸的端粒细胞有长而异构的端粒。这些细胞的另一个特征是C环的存在，即端粒DNA的额外染色体环，它可以是一部分单链结构，并且可以作为ALT活性的标记物 [ 43 ] [ 60 ]。 造成端粒激活和维持的确切机制尚不明确。推测可能是因为SMARCAL1在停滞的复制叉处重塑了染色质，延伸的端粒中富含SMARCAL1，所以它对端粒起着重要作用。有研究证实，缺少SMARCAL1会加大端粒DNA损伤以及C环的增加，C环的丰度与SMARCAL1的缺失程度有关 [ 61 ]。另一项研究表明，延伸的端粒中富含SMARCAL1，而缺少SMARCAL1会影响端粒长度 [ 62 ]。还有研究显示，SMARCAL1在端粒中的作用与其他应答DNA复制应激的解旋酶无关 [ 23 ] [ 61 ] [ 63 ]。
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user: 5. SMARCAL1活性调节与基因组稳定性的关系 不同类型的DNA损伤会触发激活不同的DNA修复蛋白。DNA损伤应答的主要调解剂是激酶ATR、ATM和DNA-PK，它们让各种下游DNA修复酶磷酸化。SMARCAL1会导致依赖HU、IR或UV以ATR，ATM和DNA-PK方式诱导的DNA损伤后磷酸化。目前已经确定了包括S173、S652和S919在内的多个磷酸化部位。SMARCAL1被招募到DNA损伤部位，这与这些部位的磷酸化无关。然而，仿磷酸化的S652D突变在体外损伤了其DNA依赖ATP酶和分支迁移活性 [ 64 ]。因此，该部位的磷酸化主要是由ATR诱导，它限制了SMARCAL1对停滞复制叉的异常处理，防止复制叉崩溃。相反，在S889磷酸化未应激细胞中也很明显，它激活了DNA依赖ATP酶和SMARCAL1的分支迁移活性。因此，调解SMARCAL1的正常水平对于确保基因组稳定性也很重要，因为SMARCAL1的耗竭或过表达都会加大DNA损伤 [ 65 ]。
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user: 7. SMARCAL1基因突变与癌症易感性 虽然报道过几例SIOD患者伴随非霍奇金淋巴瘤 [ 98 ]，但SIOD患者的癌症易感性并不高，这可能是因为SIOD患者的免疫缺陷与T细胞功能缺陷有关 [ 99 ]。在小鼠实验中，SMARCAL1的失活导致对DNA损伤因子如伊立替康(CPT-11)的超敏反应[ 107 ]。在另一项研究中，去除SMARCAL1基因的小鼠无法表达RPA结合结构域(第一个HARP域和第二个HARP域的一部分 [ 100 ] )，从而对癌症的发展形成阻力。因此，当接触低剂量的IR时，野生型小鼠因为T细胞祖细胞中DNA突变的积累而发展为T细胞淋巴瘤，而缺少SMARCAL1 N末端结构域的小鼠则表现出肿瘤形成的延迟，这可能是因为缺少SMARCAL1，增加了T细胞祖细胞对DNA损伤的易感性并诱导祖细胞凋亡 [ 100 ]。
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user: 8. SIOD的诊疗进展 SIOD的诊断是在依靠先证者的临床特征和放射学表现中建立起来的 [ 7 ]。如果通过基因明确SMARCAL1的双等位基因存在致病变异，即使临床特征轻微或不典型，也可诊断SIOD [ 4 ]。对于具有以下特征的个体，应怀疑SIOD：1) 身材矮小(99%)，表现为短躯干、短颈、腰椎前凸；2) 脊柱发育不良(75%)，同前叙述；3) 肾病，几乎所有的SIOD患者都会出现蛋白尿且逐渐演变成终末肾衰，83%的患者肾脏病理为FSGS；4) T细胞缺乏(76%)，CD4和CD8细胞都减少，比例正常 [ 7 ]。 Saraiva等 [ 23 ] 依据疾病出现的时间和疾病的严重程度将SIOD分为早发严重型和迟发缓和型两种类型。若SIOD患者在胎儿期就出现宫内发育迟缓，生后生长迟缓则归为早发严重型，其余为迟发缓和型。两种类型的临床表现没有明显差异，但早发严重型的肾病最终全部发展为终末期肾病。迟发缓和型的肾病经过合理的替代治疗可存活到成人期 [ 23 ]。Boerkoel等 [ 5 ] 发现SIOD患者中孕33周前的早产儿的存活年龄明显下降；约2/3的患儿在2岁前即出现生长发育延迟；一半以上患者在15岁前死亡。 SIOD治疗目前无特异治疗，主要是针对合并症及并发症的对症处理及预防，对于慢性肾衰竭可行腹膜透析或者血液透析或肾移植，对于免疫缺陷可行骨髓移植，或联合移植来提高患者存活率 [ 5 ]。T细胞免疫缺陷，若发生反复口腔疱疹感染或带状疱疹，可预防性使用抗病毒药物；进行疫苗接种以预防肺孢子菌肺炎。对自身免疫紊乱者进行免疫调节治疗。粒细胞集落刺激因子治疗中性粒细胞减少症。改善血流量或降低凝血能力药物以治疗短暂性脑缺血发作或中风。定期监测骨骼疾病的发展，每年检测肾脏功能、免疫和血液学状况。SIOD预后差，多数患者15岁前死亡，部分死于肾衰竭、各种感染及脑栓塞，只有少数患者可存活至成年 [ 100 ]。
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user: 摘要 目的：探讨健康管理模式对儿童哮喘患者肺康复及复发率的影响。方法：以2019年3月至2020年3月在我院住院的儿童哮喘患者120例为研究对象，使用随机数字表法将所有研究对象分为试验组与对照组，每组例数为60。对照组给与哮喘常规护理及健康教育，试验组实施健康管理模式干预。比较两组患者肺功能指标改善情况、哮喘复发率、哮喘控制率。结果：干预后试验组患者肺功能指标与对照组比较有了显著改善，差异有统计学意义(P < 0.05)；干预后试验组患者复发率与对照组比较有了显著降低(P < 0.05)；干预后试验组患者哮喘控制率与对照组比较有了显著提高，差异有统计学意义(P < 0.05)。结论：健康管理模式干预可以改善儿童哮喘患者肺功能，降低哮喘复发率，提高哮喘控制率。
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user: 1. 引言 支气管哮喘是多种原因引起的慢性气道炎症性疾病，哮喘的反复发作给儿童带来恐惧情绪，也严重影响了儿童的成长发育 [ 1 ]。儿童哮喘单纯依靠药物治疗已无法取得满意效果，对哮喘疾病进行科学全面的健康管理才是维护哮喘儿童身心健康的最佳方案 [ 2 ]。健康管理模式是一种多学科理念指导下的健康维护模式，目的在于促进人群健康 [ 3 ]。研究表明，健康管理模式有助于患者养成健康行为，促进疾病恢复，有关于健康管理模式在儿童哮喘患者中的应用至今鲜有报道 [ 4 ]。因此，本研究将健康管理模式应用于我院儿童哮喘患者，旨在为促进患儿肺功能康复、降低哮喘复发率提供方法借鉴。
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user: 2. 资料与方法 2.1. 一般资料 以2019年3月至2020年3月在我院住院的儿童哮喘患者120例为研究对象，使用随机数字表法将所有研究对象分为试验组与对照组，每组例数为60。试验组，男性29例，女性31例，平均年龄(11.88 ± 2.01)岁；对照组，男性32例，女性28例，平均年龄(11.34 ± 3.12)岁。两组患者一般资料均衡可比(P > 0.05)。 2.2. 纳入与排除标准 纳入标准：以2016版《儿童支气管哮喘诊断与防治指南》为标准，经诊断为支气管哮喘的儿童，能够配合肺功能检查，家长了解研究目的及过程后自愿全程参与者。排除标准：患有其他先天性疾病，经专业精神科鉴定存在精神障碍者，使用糖皮质激素及免疫抑制剂治疗者。 2.3. 研究方法 对照组实施儿童哮喘常规护理方案。试验组采用健康管理模式进行干预。试验组干预措施为： 1) 通过与哮喘门诊长期合作，成立儿童哮喘健康管理中心。健康管理中心由哮喘诊室、营养诊室、随访护理诊室组成。2) 组建儿童哮喘健康管理团队：哮喘专科主任1名、哮喘科主治医生3名、营养师1名、护士3名。主任负责健康管理中心工作统筹安排；主治医师负责儿童哮喘患者的病情诊断与临床治疗；营养师负责对患者进行营养状况评估；制定患者饮食计划，护士负责制定儿童哮喘健康手册并将手册发放至患儿家属。3) 制定儿童哮喘患者个体化行动计划：根据入组患儿病情不同情况，由主治医生和护士共同制定患儿用药、饮食、预防过敏原、锻炼、等行动计划。行动计划要体现个体化，要有针对性。计划主要内容包括：① 指导患儿遵医嘱正确用药，不可擅自停药或更换药物。② 定期进行心理护理：减轻患儿及家属对疾病的焦虑情绪。③ 引导家属及患者接受规范化健康管理，对于气温或过敏原发生变化时及时提醒家属为患儿做好防范措施。④ 指导患儿加强体育锻炼，体育锻炼强度要适中，如慢跑、体操等。每周断裂3~5次，每次30分钟。⑤ 护士要在营养师的帮助下对患儿进行饮食指导，患儿饮食要营养均衡，注意避免食用生冷及引起自身过敏反应的食物。4) 建立儿童哮喘患者健康档案：主治医生、护士详细记录患儿住院病情、治疗情况等。5) 加强随访，关注疫情期间儿童心理健康。护士要加强新冠肺炎的科普知识宣教，指导患者科学防护。要及时与患儿及家属分享并讨论疫情发展情况，避免患者被虚假信息误导。疫情期间患儿外出娱乐玩耍受到限制，护士要指导家长关注患儿心理健康，预防患儿焦虑情绪出现。要积极与患儿进行沟通，增加患儿居家玩耍项目，如亲子互动游戏、动画片等。每周随访2次，每次20分钟。6) 注重随访效果评价，护士每周以电话方式询问患儿及家属健康管理计划落实情况，对于执行情况较差的研究对象，干预小组要共同分析原因，调整干预方案，护士要加强对患儿及家属的健康教育，积极促进其行为改变。 2.4. 评价指标 1)肺功能：使用由德国Jaejer公司制造的肺功能测量仪对患者进行肺通气功能测定：FEV 1 即第一秒用力呼出气量、PEF即最大呼气的流速峰值、FEF 75 即75%用力呼气流速、MMEF 75/25 即最大呼气中期流速 [ 5 ]。2) 哮喘复发率：复发例数/总例数*100% [ 6 ]。3) 哮喘控制率：采用C-CAT问卷进行评分，总分为27分；≥27分为完全控制，20~22分为部分控制，£19分为未控制。哮喘控制率 = 完全控制例数 + 部分控制例数/总例数*100% [ 7 ]。 2.5. 统计分析方法 使用SPSS 19.0软件对所有收集资料进行分析，计量资料使用t检验，以( x ¯ ± s )进行描述；计数资料使用χ 2 检验，以频数和率(%)表示；以P < 0.05为差异有统计学意义。
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user: 3. 结果 3.1. 两组儿童哮喘患者肺功能指标比较 结果显示，干预后试验组患者肺功能指标与对照组比较有了显著改善，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表1。 Table 1 Comparison of pulmonary function indexes of two groups of children with asthma ( x ¯ ± s 组别 例数 FEV 1 PVC FEV1/FVC FeNO 试验组 60 2.29 ± 0.240 1.98 ± 0.170 68.60 ± 6.251 18.19 ± 11.150 对照组 60 1.78 ± 0.190 1.54 ± 0.160 55.71 ± 6.030 25.93 ± 14.710 T 9.425 10.662 8.396 2.372 P <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 表1. 两组儿童哮喘患者肺功能指标比较( x ¯ ± s ) 3.2. 两组儿童哮喘患者复发率及哮喘控制率比较 结果显示，干预后试验组患者哮喘复发率与对照组比较有了显著降低，干预后试验组患者哮喘控制率与对照组比较有了显著提高，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表2。 Table 2 Comparison of recurrence rate and asthma control rate of two groups of children with asthma (n， % 组别 例数 复发率 控制情况 完全控制 部分控制 未控制 试验组 60 8 (13.3) 48 (70) 9 (15) 3 (5) 对照组 60 31 (51.7) 25 (41.7) 21 (35) 14 (23.3) χ 2 20.095 19.164 P <0.001 <0.001 表2. 两组儿童哮喘患者复发率及哮喘控制率比较(n，%)
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user: 4. 讨论 儿童哮喘是致病因素长期作用的结果，由于长期的住院治疗使患儿对用药产生恐惧感，从而导致疾病治疗依从性降低，最终导致哮喘的反复发作 [ 8 ] [ 9 ]。在我国，儿童哮喘症状的控制率低于三分之一 [ 9 ] [ 10 ]。单纯的药物治疗已无法满足儿童哮喘患者的治疗需求，对患者进行全面的健康管理显得尤为重要 [ 11 ] [ 12 ]。健康管理模式，由临床专家、营养师、护理人员共同组建团队，是基于临床、护理等多个视角下的综合健康管理模式。管理方案着眼于儿童哮喘疾病特点又涵盖哮喘防治的多个方面 [ 13 ] [ 14 ]。 4.1. 健康管理模式可以促进儿童哮喘患者肺功能康复 本研究结果显示，干预后试验组患者的肺功能指标：FEV1、FVC、FEV1/FVC、FeNO与对照组比较有了显著改善(P < 0.05)。王必莲应用健康管理模式改善了社区老年哮喘患者的肺功能 [ 15 ]，这与本研究结果较一致。临床医生对疾病的清晰诊断、护理人员对疾病的健康宣教，提高了患儿及家属对疾病的认知与关注度，使患者认识到健康行为对自身的益处，从而积极进行哮喘防治的自我管理；FEV1越大表示呼吸功能越好，FVC、FEV1/FVC、FeNO是临床肺功能评定常用指标，也是敏感指标 [ 16 ]。因而，在一系列健康管理措施的作用下以上肺功能指标有了显著改善。 4.2. 健康管理模式可以降低儿童哮喘复发率 本研究结果显示，干预后试验组患儿的哮喘复发率与对照组比较有了显著降低(P < 0.05)。邹函书等应用健康管理模式降低了成人哮喘患者疾病复发 [ 17 ]，这与本研究结果较一致。干预过程中护士对患者进行定期随访、微信群中推送哮喘防复发措施，帮助患者有效规避了哮喘复发的危险因素；对患者进行饮食指导，锻炼指导，提高了患儿的自身抵抗力，因而最终降低了哮喘患儿的疾病复发率。 4.3. 健康管理模式可以提高儿童哮喘的控制水平 本研究结果显示，干预后试验组的哮喘控制率与对照组比较有了显著提高(P < 0.05)。廖丹应用健康管理方案提高了哮喘–慢阻肺重叠患者的疾病控制率，这与本研究结果较一致 [ 18 ]。患儿住院过程中主治医生进行专业治疗，护士进行用药宣教、心理护理，营养师进行营养指导等，使患儿疾病得到专业治疗，服药从性得到提高，身体素质得到加强，因而最终使哮喘症状得到了有效控制。 综上所述，健康管理模式可以促进儿童哮喘患者肺功能康复，降低哮喘复发率、提高哮喘控制率。
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user: 摘要 “好说好说”是独立话语标记“好说”的叠连形式，多出现在文学小说和日常生活的对话之中。本文从语音、句法、语义、语用、语体多个方面界定“好说好说”的叠连形式话语标记身份，并以语料库的语料分析为基础，对其出现的位置以及语体类型进行分类，发现“好说好说”不仅位置灵活，而且在语体分布上也有明显的差异。最后，本文重点探析叠连形式话语标记“好说好说”在人际互动中的语用功能。
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user: 1. 引言 “好说好说”是由“好说”发展而来，最早出现在明代的文学小说，常作为应答语出现在会话当中，并沿用至今。关于“叠连形式”，丁崇明 [ 1 ] (2001)、李艳 [ 2 ] (2010)、孙利萍、方清明 [ 3 ] (2011)、李先银 [ 4 ] (2016)等都做过相关论述。其中，丁崇明 [ 1 ] (2001)关注到一种不礼貌的词语叠连；李艳 [ 2 ] (2010)对叠连形式话语标记“对对对”“是是是”“好好好”进行了比较分析；孙利萍、方清明 [ 3 ] (2011)对话语标记的叠连形式及其语用功能、认知解释做了相关论述。李先银 [ 4 ] (2016)就话语叠连和话语重复做了区分，并基于互动交际视角，对话语叠连的形式、使用场景及其话语功能进行了考察。可见，叠连形式话语标记已被学者关注，但是就目前的研究现状来说，研究还是相对较少。因而，本文试图研究叠连形式话语标记“好说好说”，对其叠连形式话语标记身份进行界定，考察它在语篇中的位置分布以及在不同语体上的分布差异，探析其语用功能。
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user: 2. “好说好说”叠连形式话语标记的身份界定 2.1. “好说好说”叠连形式的界定 李先银 [ 4 ] (2016)对话语叠连与话语重复作了区别，他认为，话语叠连是互动交际中某个独立的语言形式被同一个说话人多次重复连用。在句法上，叠连部分不和其他话语成分发生句法联系，不充当任何句子成分。在韵律上，叠连形成一个完整的语调单位，而话语重复中间有停顿，书面上有标点符号。例如： (1) A：“要不要哥哥请你吃什么” B：“要！我要大补一顿！明天请吃饭吧” A：“没问题啊，好说好说。”(BCC) (2) A：“和粥粥要幸福！” B：“会的，有你们见证咯，要帮我啊！” A：“这个好说，好说！”(BCC) 例(1)中的“好说好说”中间没有停顿，共同形成一个语调曲拱，是一个语调单位。“好说好说”也不与其他话语成分发生句法联系，也不充当任何的句子成分，这里的“好说好说”属于“好说”的二次叠连形式。而例(2)中的“好说，好说”充当“这个”的谓语，有两个语调单位，中间用标点符号隔开，有停顿，且每个“好说”都有自己单独的语调曲拱。因而，这里的“好说，好说”属于话语重复。 2.2. “好说好说”话语标记身份的界定 目前，学术界已有不少有关话语标记的界定研究，但至今对话语标记的界定还没有形成统一的定论。本文结合刘丽艳 [ 5 ] (2005)、殷树林 [ 6 ] (2012)等人的研究，从语音、句法、语义、语用、语体五个方面入手对叠连形式“好说好说”的话语标记身份进行界定。 在语音上，“好说好说”具有独立性，有一定时长的停顿，是独立的语调单位；在书面语中，则是有逗号、句号或感叹号将其与其他成分隔开。在句法上，“好说好说”具有可分离性。在句法结构之中，“好说好说”的有无对其所在句子的语法结构不会产生影响，也不与其前后成分组成更大的句法单位。在语义上，“好说好说”在会话中仅仅起到的是程序意义，也即没有任何的真值意义。它既不会给所在语句表达的命题内容增加任何新的概念意义，也不会影响所在语句的真值条件。如：“打算？好说好说，公孙姑娘可能已替在下打算好了，在下已无权打算啦！”这里的“好说好说”去除并不影响句义的真值内容。在语用上，“好说好说”具有语篇功能和人际互动功能，对言语交际起着推动和调节作用，“好说好说”语篇位置上的灵活性还对话语篇章结构有不同的搭建作用。具体分析可见下文第四部分。在语体上，“好说好说”对口语交际信道的依赖性。“好说好说”主要出现在自然口语和书面语的对话交际之中。 经过以上的界定，可以将“好说好说”视为一种叠连形式话语标记。
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user: 3. 话语标记“好说好说”的位置分布和语体类型 3.1. “好说好说”的位置分布 通过检索CCL和BBC语料库，去除重复用例，得到话语标记“好说好说”的语例共为746例。经筛选的语料显示，话语标记“好说好说”的位置分布共有四种形式：单独作为一个话轮或者出现在话轮的开端、中间和结尾。本文对这746个语例的四种位置分布情况进行统计，其占比情况如表1所示： Table 1 Location distribution statistics of discourse markers “hǎoshuōhǎoshuō 位置分布 出现频次 占比 单独作为话轮 436 58.45% 话轮开端 228 30.56% 话轮中间 12 1.61% 话轮结尾 70 9.38% 表1. 话语标记“好说好说”位置分布统计 从上表可以看出，话语标记“好说好说”单独作为话轮的频率最高，其次是出现在话轮开端、话语结尾和话语中间。具体语料情况如下： (3) 黄带子与皇粮庄头哈腰说：“岂敢，我二人久仰钦差大名，幸大驾光临，我二人特来拜望。”贤臣答言：“好说好说。”(佚名《施公案》(一)) (4) 金大力赶着与黄天霸拉了拉手儿说：“久仰老兄大名，失敬失敬。”天霸回答道：“好说好说。弟方才冒犯，也望仁兄恕罪。”(佚名《施公案》(一)) (5) 凌云飞正欲说话，那人已对千手童子道：“千手童子，久违了，还记得故人否？”千手童子笑道：“原来是卫天雕老友，好说好说，不知今日有何见教？”(司马登徒《虎啸金镖令》) (6) 他明是赔罪，实是骂人。殷吉脸色微变，但他涵养功夫甚好，回了一礼，微笑道：“不知者不罪，好说好说。”(金庸《雪山飞狐》) 例(3)中的“好说好说”是单独作为一个完整句出现在对话之中，自成一个话轮。在例(4)是出现在话轮的开端，“好说好说”作为应答语接过话题，起到开启话轮、引出话题的作用，其后面的句子是对对方提出的话题内容作出自己的陈述。例(5)的“好说好说”出现在话轮的中间，其作用是针对所在的语句，在该句子中连接其前后两个话题，这里的“好说好说”起到转换前一话题、开启后面话题的作用。例(6)的“好说好说”放在话语的结尾处。 3.2. “好说好说”出现的语体类型 刘焱、陶红印 [ 7 ] (2018)提到：“日常生活中出现的自然对话与模拟自然对话的各类文学形式中所呈现的对话有系统的不同”；更提出，“对话语现象的全面深入的理解必须建立在严格的语体分类的基础之上”。因此，本文对746个语料进行语体分类，发现“好说好说”出现的语体类型主要有四类：1) 自然口语：主要来自日常对话；2) 影视/戏剧；3) 小说：包括近代小说和现当代小说；4)报刊：均来自《人民日报》，具体使用情况如表2所示： Table 2 Type of writing’s statistics of discourse markers “hǎoshuōhǎoshuō 自然口语 影视/戏剧 小说 报刊 频次 567 9 165 5 频率 76.01% 1.21% 22.12% 0.67% 表2. 话语标记“好说好说”语体类型统计 经统计，可以看出话语标记“好说好说”的语体分布有明显的差异：话语标记“好说好说”在自然口语对话中出现的频率最大，其次是书面小说语体，再次是影视/戏剧，而在报刊语体中出现的频率最小，即报刊 < 影视/戏剧 < 小说 < 自然口语。可见，“好说好说”是口语性较强的话语标记。 在收集的语料中，“好说好说”主要是出现在对话语境之中，是言者和听者之间进行言语互动的应答语。因此，在类似口语体的书面语小说、戏剧文本、影视、报刊的对话或者独白中，“好说好说”都有使用。其中，在小说语体中“好说好说”的使用频率最高，一方面是因为小说有大量的对话或独白，使得小说语体比较接近自然口语；另一方面，小说作为文学类作品，其语言是作家通过文学的形式对生活的一种再现，为了使人物更加贴近生活，作家往往在对话上使用贴切日常生活的语言，因而小说语体的语言口语化程度较高。此外，戏剧、影视和报刊语体里出现的“好说好说”也是存在人物的对话或独白里，因而也出现了“好说好说”，但相对来说语例较少。具体语例情况如下： (7) 恶人一见，不由得大笑，口说：“啊啊啊！好说好说。”众恶奴才耍狠，督着下跪。(佚名《施公案》(一)) (8) 天尧想想，机警的对郑老板一笑：“哦，原来是这样！郑老板，您好大面子！不愧是‘郑城北’啊！”“哈哈！好说好说！”郑老板笑着。(琼瑶《苍天有泪》) (9) 这位绅士来到景云里，一见父亲，大吃一惊，连忙说：“原来阿花在先生这里，好说好说。”(《人民日报》1981) (10) 崔鸣九赶紧笑着对达庆拱手道：“对不住对不住，让四爷久等。不过这么大的事，我们也得商量商量，你说是吗？”达庆站起来，掩饰着不高兴道：“好说好说。崔大掌柜，你们怎么商量的？”(电视剧《乔家大院》) 从近代小说到现当代小说，以及戏剧、影视、报刊语料中的“好说好说”都是出现在对话或者独白中，因此，“好说好说”属于口语化极高的话语标记，一般使用于口语对话之中。
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user: 5. 结语 在语音、句法、语义、语用以及语体上，“好说好说”均符合叠连形式话语标记的性质特征。作为话语标记，“好说好说”在篇章位置分布上，既可以单独构成一个话轮，也可以出现在话语的开端、中间和结尾。在语体分布上，“好说好说”主要分布在日常自然对语、影视/戏剧、小说和报刊四类语体上。其中，自然口语语体的使用频率较高。在语用功能上，话语标记“好说好说”可以表应承、表客套、表肯定以及起到缓和语的功能，既促进了人际互动，使会话更加顺利地进行下去，同时又使会话内容在结构上更有条理，语篇更富逻辑性。
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user: 摘要 由于配网系统线路功率和节点电压的约束，新能源注入配网时面临着运行欠佳的问题。因此，本文提出一种考虑智能软开关(SOP)与虚拟储能(VES)有功/无功调节能力的“源–网–荷”协同优化运行策略。首先，构建了配电网运行下“源–网–荷”层的模型以及约束条件；然后，考虑配电网运行约束并以综合运行成本费用目标函数。最后，采用改进IEEE33节点配电系统进行算例仿真，与不同策略进行对比分析，验证本文策略的有效性。结果表明，本文提出的“源–网–荷”协同运行策略可以有效提高配电系统消纳新能源的能力，减少电压偏差率，提高运行经济性。
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user: 1. 引言 随着社会对能源需求越来越大，能源短缺与人民需求增长的矛盾日益严峻，对社会的可持续发展能带来极大的危害。具有清洁环保的可再生能源(renewable energy source， RES)、以及高效低碳环保特性的热电联产单元CHP (combined heating and power)的综合能源系统ICES (Intergrated Community Energy System)能够满足社会电、热、冷、气等多种能源需求，有效的缓解了社会能源紧缺的矛盾 [ 1 ]。ICES包括多种形式的能源单元，可以有效保持配电网的鲁棒运行 [ 2 ]，提高能源消费过程中的灵活性。ICES与RES同时接入配电网时，由于配电网潮流约束以及节点电压约束等原因，会导致弃风弃光率增大以及运行电压偏差增大 [ 2 ]，影响配电网的安全经济运行。 ICES中涉及多种能源系统，如日益联系耦合紧密的热电联产系统，中央空调及燃气锅炉等形式特性各异的多种能源单元 [ 3 ]，既包含易于控制的热电联供单元(CHP)、常规可控发电机组、常规储能单元等。早有学者 [ 4 ] 对ICES系统进行研究，通过构建能源集线器EH(Energy Hub)详细模型，以日运行费用最小为目标实现电、热、冷能的优化调度，得到能效较高，运行成本较小的调度结果。另有学者 [ 5 ] 研究电转气(power to gas， P2G)技术的电/热/气耦合模型，并采取日前经济调度的形式实现系统可再生能源利用率的提高以及购电成本的降低。也有学者 [ 6 ] 基于楼宇蓄热特性的虚拟储能VES (Virtual Energy Storage)系统模型，进而对系统进行冷/热/电能源系统进行优化调度，降低系统运行成本。在此基础上，有学者 [ 7 ] 从电能/热能着手，构建电–热虚拟储能模型以弥补VES调控手段形式单一的不足，但未能充分利用VES无功优化的潜力。 关于ICES与RES的优化调度研究度多从“源–荷”环节出发，忽略了多能源系统对配电网交换的协同 [ 8 ] 以及配电网电能质量的影响。少有考虑综合能源系统内多种能源环节的协调优化及能量管理 [ 5 ]。如何充分利用和挖掘“源–源”互补的潜力，发挥不同种能源之间的替代能力，考虑负荷的需求响应的环节构成的虚拟储能的潜力，实现“源–荷”互动的响应，从而实现其内部多种能源系统的协同优化和能量管理，进而最终实现“源–网–荷”全环节、全过程的协同优化，是亟需解决的技术难点 [ 8 ]。 综上所述，本文从“源–网–荷”三方面考虑，进一步挖掘能源集线器EH在多能优势互补的潜力，考虑“源–网–荷”协同作用，充分计及分布式能源并网以及多能源负荷需求对配电网的影响，同时充分考虑VES的有功–无功调节潜力，通过与智能软开关(Soft Open Point， SOP)协同作用 [ 9 ]，进一步降低配电网的运行成本以及电压偏差，实现配电网的有功–无功协同优化运行。