DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
system: [SYSTEM]

user: 摘 要 为研究人口迁移与疫苗接种对肺结核传播的影响，建立人口密度不同的两地区之间流动的SEIR流行病动力学模型，并考虑对各地区实施疫苗接种措施，计算其有效再生数，通过数值模拟作有效再生数关于迁移率与疫苗接种率的敏感性分析。结果表明，高人口密度地区向低密度地区迁移可以降低有效再生数，缩小染病规模，低密度地区向高密度地区迁移则结果相反，但均不能通过迁移达到消除肺结核的目的，而适当的对高密度人口地区施加疫苗可以消除肺结核。 关键词 :肺结核，人口流动，疫苗，敏感性分析 Copyright © 2019 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
system: [SYSTEM]

user: 1. 引言 传染病是致命性微生物在人与人之间，人与动物之间，或者动物与动物之间相互传播的疾病，给人类的健康带来极大的灾难，给社会经济发展带来极大的损失 [ 1 ] 。随着我国经济发展水平与医疗卫生水平得到提高，降低了大部分传染病的病死率，部分疾病也得到控制 [ 2 ] ，但是有些疾病仍然难以控制，例如肺结核。由于环境变化、流动人口的增加等原因使得肺结核依然在部分地区流行 [ 3 ] 。进城务工人员多数集体居住，劳动强度大，生活条件相对差，更容易诱发肺结核暴发，进城工人的流动对肺结核的传播影响较大 [ 4 ] 。近年来，国内外有很多研究，通过建立数学模型来研究流动人口对肺结核传播的影响，并探究治疗，疫苗等防控措施对其传播的影响。针对意大利的人口迁移问题，周义仓 [ 5 ] 等人建立了具有移民的肺结核SEIRT模型，考虑了移民以及不同地区治疗率对肺结核传播的影响。许 [ 4 ] 等人通过建立SEIR模型来研究广东省本地人口和外来移入人口之间肺结核的传播，探究了疫苗措施对其控制的作用，得出控制广东肺结核传播的最优疫苗分配策略。靳帧 [ 6 ] 等人通过建立具有出生与死亡的人口流动SIR流感模型，研究两地区的移出率对基本再生数的影响，得出人口高密度地区向低密度地区迁移可以有效控制流感暴发的结论。
system: [SYSTEM]

user: 3. 数值模拟 在本节中，我们研究两个地区之间人口流动与疫苗注射对肺结核传播的影响，对参数(迁移率与疫苗率)进行敏感性分析。我们选取人口密度较高的北京市和人口密度较低的呼和浩特市作为要研究的地区，即城市1为北京，城市2为呼和浩特。由统计局调查数据显示2017年北京人口出生率为473.45人/天，呼和浩特出生率为68.27人/天。模拟时参数见表2。 Table 2 The value of parameter in simulatio 参数 取值 来源 A 11 473.45 [ 7 ] A 22 68.27 [ 7 ] α 0.017 [ 4 ] γ 0.067 [ 4 ] ρ 12 ， ρ 21 0.01 [ 4 ] β i j k 0.05 [ 4 ] d 0.0005 [ 4 ] A 12 0 假设 A 21 0 假设 S 11 ( 0 ) 30，000，000 假设 S 22 ( 0 ) 6，000，000 假设 S 12 ( 0 ) ， S 21 ( 0 ) 50，000 假设 5000 假设 I 22 ( 0 ) 1000 假设 I 12 ( 0 ) ， I 21 ( 0 ) 0 假设 E 11 ( 0 ) ， E 12 ( 0 ) ， E 22 ( 0 ) ， E 21 ( 0 ) Math_85# 0 假设 表2. 模拟参数取值表 注：模拟中取单位时间为月。 首先，探究迁移率对染病规模与基本再生数的影响。 图1. 不同迁移率 σ 12 下总染病量I时间序列图 染病规模用总染病量来表示。总染病量为 I = I 11 + I 22 + I 12 + I 21 ，假设北京市每天人均接触的人数 k 1 为12，呼和浩特市人均接触人数 k 2 为6，从呼和浩特迁移到北京的迁移率 σ 21 = 0.001 ，另外，假设模型为短期旅行，则不存在外地户籍的新生儿，即 A 12 = A 21 = 0 ，另外，不考虑两地感染率的差异，即 β i j k = 0.05 ，此时不考虑采取注射疫苗策略，即 χ 11 = χ 22 = χ 12 = χ 21 = 0 。观察图1得到随着北京到呼和浩特的迁移率 σ 12 增加，染病规模和染病峰值逐渐降低，并且染病峰值出现的时间逐渐延后，但是不能完全控制出染病量，持续在染病量大于零的状态，即不能消除肺结核。进一步说明，高密度地区人口向低密度地区的迁移会减少肺结核的染病规模，但难以消除肺结核。 图2. 不同迁移率 σ 21 下总染病量I时间序列图 与图1不同的是，假设 σ 12 = 0.001 ，其他条件相同。由图2可得出，随着由呼和浩特向北京迁移的迁移率 σ 21 增加，染病规模与染病峰值逐渐升高，染病峰值出现的时间逐渐所提前，由此得出低人口密度地区人口向高密度地区迁移，会导致扩大肺结核的染病规模，使得其更加难以控制。 图3. R 0 与 σ 12 关系图 图4. R 0 与 σ 21 关系图 当不考虑任何控制措施得出的再生数为基本再生数 R 0 ，图3与图4描述的为不同迁移率下 R 0 ，由图3得到随着 σ 12 增加 R 0 先快速下降后趋于平稳，使得 R 0 保持在4.5左右，由图3得到随着 σ 21 增加 R 0 逐渐增加后趋于平稳，使得 R 0 保持在8.42左右。进一步得出高密度人口向低密度人口迁移会让肺结核基本再生数下降，低密度人口向高密度迁移会导致相反的结果，但是两种迁移均不能使得 R 0 < 1 ，即均不能控制肺结核的传播。 接下来考虑注射疫苗措施对染病规模与有效再生数的影响。假设两地区之间存在一定的人口流动，取各地各户籍的迁移率与返回率为 。考虑只对人口密度较高的城市1的户籍1 的人口注射疫苗的情况，得到图5与图6。 当考虑控制措施时求得的基本再生数则被称为有效再生数 R v ，由图5得出对人口密度较高的城市1户籍1的人采取注射疫苗策略可以大幅度降低染病规模，肺结核趋于消亡，使得总染病量趋于0。由图6得出对城市1户籍1的人采取注射疫苗策略时，由6.85下降到1以下，同样得出可以通过控制密度较高的地区的本户籍人口注射疫苗能够达到使肺结核消亡的效果。 图5. χ 11 与总染病量I关系图 图6. R v 与 χ 11 关系图 图7. 各组疫苗率与 R v 关系图 图7所描述的是分别对所在两地区的两户籍人分别注射一定剂量的疫苗率时有效再生数 的变化，在所用参数和假设条件与前面相同的条件下，城市1的1户籍疫苗接种率对再生数影响最大，可以通过对单独对该组的人注射一定剂量的疫苗，使得 R v 小于1，从而控制肺结核的传播。其次是在城市2户籍1的人群疫苗接种率对再生数影响较大，但始终使得 R v 保持大于1，不同通过单独对城市2户籍1的人群疫苗接种的方式控制肺结核的传播。另外对城市2户籍2与城市1户籍1的人群疫苗接种率对 R v 的减少影响不大，进一步说明可以通过对高密度地区的人群施加疫苗措施达到消除肺结核的目的。
system: [SYSTEM]

user: 4. 结论 本文研究了考虑疫苗策略的高密度城市与低密度城市之间人口流动的SEIR肺结核模型，得出该模型的有效再生数，通过调查数据与假设条件对模型进行数值模拟分析，通过做染病规模与有效再生数对迁移率与疫苗率的敏感性分析得出由高人口密度地区向低人口密度地区能够大幅度降低染病规模，推迟染病高峰期，而由低人口密度地区向高人口密度地区迁移会扩大染病规模，使染病高峰期提前，但两种迁移方式均不能使得有效再生数小于1，所以均不能使肺结核消亡。另外得出对高密度地区的人口采取疫苗措施可以使得有效再生数小于1，可达到使肺结核逐渐消亡的目的。
system: [SYSTEM]

user: 致 谢 感谢许传青老师与崔景安老师的耐心指导！
system: [SYSTEM]

user: 摘 要 道德判断，一直作为道德心理领域的研究重点而备受关注。近年来，二元道德理论的兴起，为道德判断的研究提供了一个崭新视角，并开始引导人们转向关注道德判断的内在心理机制。本研究通过文献梳理发现，二元道德理论以全新的伤害概念，重新界定了传统的道德判断，其主要观点认为，伤害感知是道德判断的核心成分，且伤害感知与道德判断互为因果关系。此外，伤害感知自身存在的连续性和包容性，同时赋予了道德判断的多元化特征。 关键词 :伤害感知，道德判断，二元道德理论 Copyright © 2019 by author and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
system: [SYSTEM]

user: 1. 引言 1.1. 研究背景 什么是道德判断，如何将它们与其他类型的判断区分开来？什么是道德多元化？个体如何做出道德判断？行为如何进入道德判断领域，如何变得根深蒂固？或许存在一个足够包容的理论，能够帮助我们回答上述难题。二元道德理论(The Theory of Dyadic Morality， TDM) (Schein & Gray， 2017)提出，正是伤害感知引发了我们个人对不良行为的道德谴责，当中所指的不良行为包含：谋杀，强奸，偷窃和同性恋，背叛，手淫等。同时，伤害感知普遍存在于道德判断当中，它是事后推理的附带产物，反映了个体的道德心灵，试图为己伸张正义；因此，我们认为，伤害是道德判断产生和维持的基石。 1.2. 道德判断的成分探析 以往的实证研究表明，道德判断具有其独特的特征：与非道德判断相比，道德判断相比于更深层次的信念，更具激励性和合法性，更有可能将社会群体结合在一起，并被视为更客观和普遍，更独立于权威。同时，不道德行为，也被认为是本质上应得的责任和惩罚，并且还自动关联于愤怒和其他消极情绪。 在本文中，我们要问：究竟需要多少“不可简化的基本要素”来表达，理解和解释道德领域的广度？ 我们认为答案是：一个。正如Kohlberg (1971)所说，这个基本要素通常被认为是正义或公平，“美德最终只有一个，而不是很多个，无论气候或文化如何，它总是表现为相同的理想形式，而这种理想形式的名称是正义”。道德基础的另一个共同候选者，是对伤害的敏感性(Gray， Young， & Waytz， 2012)。 道德判断是否只是一个或多个进程的产物？从历史视角来看，道德判断被认为仅仅源自直接的身体和情绪伤害(Gray， Gray， &Wegner， 2007)。然而，人类学的研究提出，多元文化将致使道德内容的多元性(Rai & Fiske， 2011)。相关的研究者假设，存在一系列(通常在三到六个之间)特定领域的“认知模块”能够用来解释文化差异，这些认知模块被定义为是所有动物大脑中的“小开关”，只受到特定道德“输入”的“触发” (Haidt， 2012)。这些模块理论，如道德基础理论(Graham， 2012)提出，不同的道德内容决定了道德判断的差异性。因此，关于伤害(造成身体和情感痛苦)的判断，基本上只涉及个体“独立的认知分析” (Young & Saxe， 2011)，与纯洁模块无关。与模块化解释(modular accounts)相比，领域一般性解释(domain-general accounts)否认存在不同的道德模块，它强调统一的情感和概念解释，即存在一个超越(包容)所有道德内容的维度(Cameron， Lindquist， & Gray， 2015)。领域一般性解释，与二元道德理论的观点相吻合：伤害感知是道德判断的核心成分，并且，伤害感知能有效区分道德判断与非道德判断。 1.2.1. 道德基础理论 道德基础理论(Moral Foundation Theory， MFT)提出，个体天生准备有一套认知模块(Haidt & Joseph， 2004)，它包含五种不同种类的道德成分内容：伤害，公平，忠诚，权威和纯洁。例如，MFT认为，借由纯洁这一道德模块，个体可将“与死鸡进行性行为”判断为不道德，但此一行为与伤害模块无关。 1.2.2. 二元道德理论 二元道德理论(The Theory of Dyadic Morality， TDM)提出，直觉上的伤害感知是道德判断的终极解释。TDM预测存在两对因果关系：即伤害与不道德(二元比较)，不道德与伤害(二元完成)，行为所涉及的伤害程度，能够显著预测行为的不道德水平值。这两个过程构成一个“二元循环”，用来解释道德习得和极化现象。TDM反对直观的无害错误(harmless wrong)和道德内容的模块化，但它能够通过伤害的灵活性组合及其多元形式来实现道德判断的多元性(Haidt & Graham， 2007)。 当然，道德判断不仅只包含直接的身体伤害，二元道德还能统一其他的多元道德议题。当一个施害者，伤害另一受害者，他可以被假定利用了多种行为手段，诸如身体暴力，撒谎，情感暴力和性侵。因此，其他具有说服力的道德判断解释，诸如三位一体伦理(Shweder， Much， Mahapatra， & Park， 1997)，道德基础理论(Graham， 2009)，以及关系模型理论(Rai & Fiske， 2011)，均与潜在的二元模板相兼容，因为上述理论只详述了道德行为的特定内容，并不能代表其潜在的心理形式。 道德基础理论，不仅没有提供关于道德基础模块的明确判定办法，也没有证据支撑道德心理结构的确切模块内容。探索性和验证性因素分析的结果均发现，跨文化的道德判断最好能由一至两个因素构成，即个体和团体导向的议题，并且这些议题都聚焦于被认为有心理的实体(Graham， Nosek， Haidt， Iyer， Koleva， & Ditto， 2011)。毫无疑问，每个模块都存在直观的独特性，但心理学真理并非由直觉决定，而是由探究道德认知基础的实验加以确定。Gray (2011)的一项研究发现，名称不同的道德基础模块在认知上均与伤害有关，这也与二元模板的预测结果相同。上述结论进一步表明，伤害才是所有五个道德模块中唯一真正的道德模块。
system: [SYSTEM]

user: 2. 二元伤害 相关学者尤其强调伤害所存在的多面性，它既可以是名词也可以是副词，但是伤害在定义中最显著的特征是受害或损害，无论是在物理还是其他层面。在目标文章中，我们把伤害定义为，是由某个施害者故意造成的可感知到的痛苦。因此，伤害不仅是指“错的或不道德的”，而是涉及对故意施害者和痛苦受害者的感知，因而，TDM认为伤害是一个综合概念。这也与其他相关研究结果相吻合，人们会把不道德判断与感知的伤害和意图紧密联系起来。此外，伤害是一个连续体，我们因谋杀处以死刑，因诈骗投资者而被监禁，只是被罚款超速。法处的连续性与这些行为涉及到的伤害程度明确相关。同时当人们快速判断不道德行为中的伤害时，从谋杀到八卦，其反应时也形成了一个明确的梯度。 对伤害定义的至关重要一点是，它能被感知到。死亡的亲属和非人类实体或群体(Bauman， Wisneski， & Skitka， 2012)可能不是客观的受到伤害，但这并不排除有对伤害的感知。关于拟人化的研究表明，人们从闹钟，死亡亲属，群体，金融市场和细菌中感知各种人类和非人类实体的心理状态(Epley， 2007)。更广泛地说，客观伤害的概念与客观道德一样充满困难，毕竟道德和心理状态都存在于感知者的眼中，我们只是暗示这两种感知，不道德和伤害感知从根本上联系在一起。
system: [SYSTEM]

user: 3. 二元道德 在道德内容部分，我们提出二元伤害是道德的核心。二元道德表明，道德判断通常是通过与二元认知模板(施害者 → 受害者)进行模板比较来进行的。也即，道德判断是通过二元对照进行的，更多的二元(伤害)行为，被判断为“更不道德”。二元比较，则可通过以下描述捕捉得到：某一事件感知伤害越大，就越不道德。非道德判断中的模板比较过程借由以下几个现象揭示：分类判断的连续性，分类速度的连续性，以及分类可行性的连续性，每个都是由模板特征进行预测。研究发现，道德判断也是如此，它是借用一个二元模板预测道德判断现象(Schein & Gray， 2017)。 尽管，儿童(和大人)可以被告知任何行为是不道德的，但TDM表示，即使这种伤害的直觉违反了“客观”推理，行为仍然被直观地认为不道德，直到与伤害直接相关。精神病患者的研究也支持直觉性伤害的因果关系，精神病患者既可以习得规则，也可以感受到消极影响，但因缺乏对他人痛苦的直观感知，使得无法获得直观的道德判断。总而言之，即使在行为看似“客观”无害的情况下，伤害也会被放大，直接导致道德判断。不得不承认，在做出道德判断时，特别是经常遇到的行为，无需有意识地感知伤害，大多数人只是“知道”谋杀和强奸是不道德的，就像他们“知道”狗是哺乳动物一样。但是，在这两种情况下，这些联结并不能反驳认知模板中因果关系的存在，特别是当这些相关在速度和强度上均能受到伤害的精确预测时(Haidt， Koller， & Dias， 1993)。 Spivey & Dale (2004)的不少研究发现，二元比较是一个自下而上的过程，是将伤害感知转化为不道德的判断，二元完成是一个自上而下的过程，是将不道德的判断转变为伤害感知。这些互补过程在一起形成一个反馈循环，对伤害和不道德感认识的相互加强将放大道德判断。
system: [SYSTEM]

user: 4. 结语 什么是道德判断，如何将它们与其他类型的判断区分开来？什么是道德多元化？如何做出道德判断？行为如何进入道德领域？二元道德论为这些问题提供了答案——强调了伤害的重要性。它并非旧的，理性的，客观的伤害，而是一个直观的连续统一体，被实例化为一个模糊的认知模板。最后借一句引文总结二元道德的愿景，来自道德人类学家Rick Shweder，他提出“没有统一的普遍性”。我们认为，以伤害为基础的认知模板，允许个人在多元文化的大背景下全面解读道德。
system: [SYSTEM]

user: 摘 要 硬皮病是一种罕见的结缔组织疾病，通常出现皮肤变性、增厚、纤维化进而硬化或萎缩等特征，此病可引起多系统或局部损害，在我国硬皮病的发病率仅次于类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮。随着临床的深入研究，已证实硬皮病可分为局限性硬皮病和系统性硬皮病两大类。近年来，局限性硬皮病的发病率逐年上升，同时其危害性也在显著增加。目前，西医对该病症尚无切实有效的治愈方法，但若结合中医药的使用可给局限性硬皮病的治疗带来新的思路和转机。本文从局限性硬皮病的分类，与系统性硬皮病的区别，局限性硬皮病的诊断，中西医药治疗局限性硬皮病的方法等方面进行了详细的分析和总结，阐述了中西医药治疗局限性硬皮病的特点，希望为局限性硬皮病的预防、诊断和治疗提供一定的理论参考及依据。 关键词 :局限性硬皮病，特点，区别，中医药，研究进展 Copyright © 2019 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
system: [SYSTEM]

user: 1. 引言 硬皮病是一种以皮肤炎性、变性、增厚、纤维化进而硬化和萎缩为特征的结缔组织疾病，此病可以引起多系统或局部损害，其主要特点为皮肤、滑膜、骨骼肌、血管、甚至食道出现纤维化或硬化，在我国硬皮病的发病率仅次于类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮。随着临床上的深入研究，已证实硬皮病可分为局限性硬皮病(Localized scleroderma， LS)和系统性硬皮病(Systemic scleroderma， SSc)两大类。局限性硬皮病，病人通常只发生皮肤增厚、硬化等症状，若及早诊断或处理得当，治疗难度相对较小，治愈率也较高。近年来，局限性硬皮病的发病率逐年上升，同时其危害性也在显著增加，应当引起广大医药工作者的关注和重视。现阶段大量文献仅仅报道了局限性硬皮病的一些临床症状、诊断方法和治疗手段，并未对其治疗方法进行详细阐述和区别性报道，大多数的研究结果较为模糊，实际意义不大。本文从局限性硬皮病的分类，与系统性硬皮病的区别，局限性硬皮病的诊断，中西医药治疗局限性硬皮病的方法等方面进行了详细的分析和总结，阐述了中西医药治疗局限性硬皮病的特点，希望为局限性硬皮病的预防、诊断和治疗提供一定的理论参考及依据。
system: [SYSTEM]

user: 2. 局限性硬皮病的概述 硬皮病(scleroderma， SD)是一种以皮肤及各系统胶原纤维进行性硬化为特征的结缔组织疾病，病谱广，包括各种全身性或局限性病变 [ 1 ] 。目前硬皮病的分类多以皮肤受累的范围及是否累及内脏器官作为主要标准，分为局限性和系统性两大类。局限性硬皮病(localized scleroderma， LS)表现为皮肤损害，内脏器官一般不受累及，病人通常只发生皮肤增厚、硬化等症状，若及早诊断或处理得当，治疗难度相对较小，治愈率也较高。系统性硬皮病(systemic scleroderma， SSc)则不仅累及皮肤，也可引起多个内脏器官的损害。在临床上以皮肤增厚和内脏组织进行性的纤维化作为主要特征，病人还同时发生心、肺、胃肠和肾等内脏纤维化和硬化等症状，病程发展迅速，内脏器官受累及较重，治愈率很低。
system: [SYSTEM]

user: 3. 局限性硬皮病的分类 局限性硬皮病可分为点滴状硬斑病(guttate morphea)、泛发性硬斑病(generalized morphea)、斑块状硬斑病(plaque-like morphea)、深部硬斑病(morphea profunda)、大疱性硬斑病(bullous morphea)、致残性全硬化性硬斑病(disabling pansclerotic morphea)线、带状硬皮病(linear scleroderma)等。其中比较常见的类型是点滴状硬斑病、斑块状硬斑病、泛发性硬斑病。 3.1. 点滴状硬斑病 点滴状硬斑病多发于颈、胸、肩、背、臀或股部等处。损害为5分硬币大小，白色或象牙色的集簇性或线状排列的斑或斑片，圆形，有时稍有凹陷。病变活动时，周围有紫红色晕。早期质地硬，后期质地可变软或有“羊皮纸”感觉 [ 2 ] 。 3.2. 斑块状硬斑病 斑块状硬斑病最常发生于腹部和背部，其次为四肢和面颈部。初呈圆、椭圆或不规则形淡红色或紫红色水肿性斑片，稍高出皮面。经数周或数月后逐渐扩大，直径可达1 cm~10 cm或更大，周围可有轻度紫红色晕，中央略凹陷呈象牙色，表面干燥平滑，具蜡样光泽，触之有皮革样硬度，有时伴毛细血管扩张，毛囊口非常突出，以致像猪皮的外观。 3.3. 泛发性硬斑病 泛发性硬斑病的皮损形态与斑块状硬斑病类似。损害数目多，≥3处的质硬斑块，至少累及头颈、左右上肢、左右下肢、躯干前侧或躯干后侧7个解剖部位中的2处。分布广，可见于全身各个部位，以四肢为主，一般不发生于面部，损害常有融合倾向，常经过3~5年停止发展 [ 2 ] 。
system: [SYSTEM]

user: 4. 局限性硬皮病与系统性硬皮病的区别 局限性硬皮病与系统性硬皮病在发病早期，存在很多相似的症状，比如，相似的发病部位，都会出现圆形、椭圆形或不规则的红斑，都会有雷诺现象等症状，从而给诊断带来了一定的困难。所以，内脏受损情况和硬皮病抗体上的差别是区分局限性硬皮病和系统性硬皮病的主要评价指标。 局限性硬皮病皮肤硬化范围广，有“羊皮纸”现象，无钙质沉着，内脏损害轻，病情缓和，常可自动缓解。系统性硬皮病为泛发型结缔组织病，内脏受损严重，除有皮肤厚，纤维化，还有小动静脉、肌肉、骨骼、内脏的损害。疾病进展速度缓慢，治愈情况很差。局限性硬皮病与系统性硬皮病的主要区别具体见表1。
system: [SYSTEM]

user: 5. 局限性硬皮病的诊断 在患者出现皮肤增厚、变性、纤维化后，局限性硬皮病的诊断往往不难，有时甚至无需作皮肤活检，然而早期的预防及诊断则较困难。局限性硬皮病最常见的首发症状是雷诺现象，可作为早期诊断的主要指标 [ 4 ] 。雷诺现象(Raynaud phenomenon， RP)是一种由于血管神经功能紊乱所引起的肢端小动脉痉挛性周围循环障碍性疾病。在寒冷或情绪紧张等刺激下，突发生于指(趾)小动脉的痉挛，以阵发性四肢肢端(主要是手指)对称的间歇发白、紫绀和潮红为主要特点，对此症状疑诊患者可及时进行甲皱襞毛细血管检查、血清学相关抗体及超声检查来进一步确定诊断结果。 Table 1 Distinction between localized scleroderma and systemic scleroderm 局限性硬皮病 系统性硬皮病 分类 点滴状硬斑病、斑块状硬斑病、线状或带状硬斑病、泛发性硬斑病、深部硬斑病、致残性全硬化性硬斑病 肢端硬皮病、弥漫性硬皮病、结节性硬病 临床表现 1) 皮肤受累范围为四肢躯干、颈、头皮、面部 2) 早期质地硬，后期质地可变软或有“羊皮纸”样的感觉 3) 无钙质沉着现象 4) 雷诺现象发生于出现于皮肤改变前数年 5) 有轻度色素沉着，中央色素脱失 1) 皮肤受累范围为四肢躯干、面部 2) 早期典型面具脸及“腊肠”样手指特征 3) 有钙质沉着现象 4) 雷诺现象发生于与皮肤改变前后一二年 5) 色素沉着，色素全部脱失 6) 有圆指垫征，营养性溃疡和坏疽 内脏器官 受累 1) 只有在致残性全硬化性硬斑病、线状或带状硬皮病中可累及皮肤、皮下组织、肌肉、筋膜甚至骨骼 2) 胃肠、肺动脉，受累较轻 1) 小动脉、静脉、关节、肌力受累严重，疾病晚期可呈爪状手肘、膝关节可屈曲挛缩 2) 肺间质、胃肠、心脏，受累较重，肺部病变发生率高，发生肾危象 硬皮病抗体 1) 抗着丝点抗体ACA发生率高 [ 3 ] 2) 抗拓扑异构酶杭体(抗SSA抗体)发生率低 [ 4 ] 1) 抗着丝点抗体ACA发生率低 2) 抗拓扑异构酶杭体(抗SSA抗体)发生率高 3) 存在抗RNA聚合酶 病情 1) 缓慢进展，预后较好，可自行缓解 1) 多数进展，早期内脏，罕见自动消退者 表1. 局限性硬皮病与系统性硬皮病的区别 5.1. 甲皱襞毛细血管检查 RP早、中期显微镜下发现甲皱襞毛细血管扩张，此症状需特别怀疑SD、皮肌炎或者其他的一些相关自身免疫性组织疾病。用少量的K-Y凝胶减少甲床光的折射，然后镜下10~20倍放大观察，多个毛细血管襻膨胀和或毛细血管扩张以及毛细血管的萎缩都预示可能是SD或者皮肌炎 [ 5 ] 。 5.2. 血清学相关抗体检查 抗核抗体(ANA)是SD和系统性红斑狼疮(SLE)等结缔组织性疾病的重要筛查指标。尤其是出现以下症状：手指的广泛肿胀、腕管综合症、或伴随手指僵硬苍白等。研究表明95%的SD患者ANA阳性，许多患者体内存在抗拓扑异构酶抗体(anti-Scl-70)或者抗着丝点抗体(ACA)，用此来筛查SD特异，较为常见但不敏感 [ 6 ] 。近来有研究表明抗多发性肌炎硬皮病抗体(抗PM-Scl)、抗发性肌炎重叠综合征抗体(抗KU)、抗U1-核糖体蛋白抗体(抗U1-RNP)、自身抗体、抗原纤维蛋白(antifibrillarin， AFA)等也与SD有很大的相关性 [ 7 ] 。类风湿性关节炎(Rheumatoid arthritis， RA)和SD患者早期都存在手指肿胀及僵硬，但RA较常见且可用抗瓜氨酸环肽抗体(anti-CCP)加以鉴别。 5.3. 超声检查 Cosnes等 [ 8 ] 采用13 MHz超声诊断LS，敏感度92%，特异度100%，有可能替代组织病理学检查。Li等 [ 9 ] 对儿童LS患者进行超声检查发现在活动性皮损中血流增加、回声增强、皮下脂肪减少，而在稳定期皮损中仅发现皮下脂肪减少，这些超声检查法已被广泛应用于临床。 5.4. 体格检查 SD早期症状各异，但可发现对患者影响较大的为SD、RP及肺底部的velcro音等。弥漫性SD患者严重的炎性反应突出且易发现，可听见肌腱间摩擦声音。这些都可以通过大关节处伸肌的触诊或听诊查出。患者一旦这些体格检查呈现阳性或其他一些检查可疑则需到进一步排查SD [ 10 ] 。
system: [SYSTEM]

user: 6. 中医药治疗局限性硬皮病研究进展 硬皮病的名称在中医学虽无明确记载，但根据其临床表现，当属中医“皮痹”范畴。《素问·痹论》记载：“风寒湿三气杂至，合而为痹也……以秋遇此者为皮痹。”近代医家认为硬皮病的病机概而论之有脾肾阳虚、寒邪凝结、瘀阻脉络、风寒湿阻等，范永升教授 [ 11 ] 则主张硬皮病虽然临床症状繁杂，内及五脏六腑，外及皮肤、肌肉、筋骨，但以肺为主，可从肺论治，分为肺虚挟感型、肺气虚型、肺脾两虚型、肺肾两虚型，在辨证时尚需考虑是否伴有痰阻血瘀之证。周平安 [ 12 ] 主张硬皮病从痹症论治，本病乃本虚标实，虚实夹杂之证。以阳虚寒凝，痰瘀互结，血脉不通为主要病因病机。宋欣伟教授主张硬皮病是以寒为核心，以阳虚寒盛为基本病机，治以温肾补阳。张富生、彭连双等则提出该病由风寒湿邪外袭，阻于肌肤，蕴结化热，气血运行不畅而致。可见，中医对本病认识远远早于西医，同时中医药治疗该病症已经积累了丰富的临床经验，值得深入探讨和研究。 6.1. 中医药治疗局限性硬皮病方法 中医药治疗局限性硬皮病有着明确方向，同时中医的组方独特、辨证论治、药性温和，特别适合局限性硬皮病的长期治疗，若能结合西医的一些治疗手段，往往能取得较好的疗效。可给局限性硬皮病的治疗带来了新的思路和转机，具体见表2。 Table 2 Treatment of localized scleroderma with traditional Chinese medicin 方法 处方 效果 普济消毒饮加减 [ 13 ] 生石膏30 g，黄连9 g，丹皮10 g，黄芩15 g，连翘15 g，板蓝根15 g，芍药12 g，柴胡12 g，甘草5 g。 31例临床痊愈，65例显效，6例有效，3例无效。 当归四逆汤加味 [ 14 ] 当归12 g，桂枝9 g，白芍9 g，细辛3 g，鸡血藤12 g，淫羊藿15 g，仙茅10 g，丹参10 g，炙甘草4.5 g，水煎，分上下午两次温服。 显效13例，有效15例，无效4例 皮痹方 [ 15 ] 党参、黄芪、熟地黄、鸡血藤各30 g，丹参、鹿角胶各15 g，女贞子、桂枝、赤芍、红花、香附、甘草各10 g，附子、肉桂各5 g。 痊愈16例，显效3例，有效3例，无效2例 活血蠲痹汤 [ 16 ] 独活10 g，防风10 g，当归10 g，桑寄生15 g，丹参15 g，伸筋草15 g，海风藤15 g，鸡血藤30 g 治愈4例，显效9例，有效6例，无效2例 热敷药 [ 17 ] 白鲜皮8 g，白附子、川乌、独活及木通各6 g，艾叶、红花和透骨草各9 g，料姜石120 g。 痊愈27例，显效3例，有效1例，无效1例 针灸加火罐 [ 18 ] 针刺：采用整体辨证取穴与病变局部取穴相结合。艾灸：在留针同时，选取背俞穴和病变中心穴位加以温针灸。火罐：针后在病变部位拔火罐，隔日1次，拔出瘀血。 21例病人除1例未能坚持治疗外，其余20例均有效。 针灸加局部注射 [ 19 ] 针灸采用传统疗法②局部注射：针灸治疗完毕，局部进行严格消毒后予以局部注射。药物选用薄芝注射液、复方丹参注射液、三磷酸腺苷注射液、肌生注射液，取无菌10 mL注射器1具，抽取以上4种药液各2 mL混合，视病损皮肤面积大小，选择若干个进针点，每点间隔3~4 cm，采用围刺法，将8 mL药液等量分别注入到各进针点至病损局部基底处。 显效9例；有效1例。 外敷软膏加穴位封闭 [ 20 ] 阿维A及康瑞宝外用联合复方倍他米松注射液穴位封闭的三联疗法治疗。 近期痊愈5例，显效9例，有效3例，无效0例。 表2. 局限性硬皮病中医药治疗方法 Continued 6.2. 西医治疗局限性硬皮病的方法 硬皮病的主要病理改变是细胞外基质成分的过多积累，其中最主要的是I型和III型胶原。研究表明：I类胶原和III类胶原合成增加，胶原酶-1活性降低，导致胶原过度聚集，可能是局限性硬皮病的发病的原因之一 [ 26 ] 。西医治疗局限性硬皮病主要的方法有光疗法，系统治疗，外用药物等。对于新发、潜在性的泛发型及进展型局限性硬皮病适合用光疗治疗，一些深达筋膜、肌肉的病例可用系统应用糖皮质激素联合甲氨蝶呤(methotrexate， MTX)治疗，相对表浅(累及表皮或真皮浅层)的局限性硬皮病可选择外用药物卡泊三烯或他克莫司治疗。 6.2.1. 光疗 El-Mofty等 [ 27 ] 用UVA 20 J/cm 2 治疗12例局限性硬皮病患者和用UVA 10 J/cm 2 治疗9例局限性硬皮病患者，照射方法均为每周3次，连续4周，以后每周2次，连续4周，结果18例病人硬化皮损出现明显软化，胶原数量明显减少。治疗后胶原I、胶原III和转化生长因子-β (TGF-β)明显降低，MMP-1和IFN-γ明显上升。最近的研究显示单用低剂量UVA照射治疗局限性硬皮病亦有效，从20 J/cm 2 起直至累积剂量达600 J/cm 2 ，18例患者皮损消退率 > 80%，另2例皮下局限性硬皮病用该疗法无效。UVA治疗硬斑病的机制不明，可能与UVA诱导成纤维细胞产生胶原酶有关 [ 28 ] 。 6.2.2. 系统治疗 系统治疗方案通常为糖皮质激素联合MTX。虽然缺乏大样本随机对照研究的支持，但多个回顾性研究支持MTX对局限性硬皮病治疗的有效性。Fett等 [ 29 ] 对119例局限性硬皮病患者用MTX治疗作了回顾性分析，其中有67例为MTX联合全身糖皮质激素治疗。MTX用小剂量口服法，在儿童为0.3~0.4 mg/(kg∙w)，成人为15~25 mg/w，结果有94例(79%)治疗后获临床改善，并且停止治疗后疗效仍可持续。长期应用MTX需注意肝脏、造血系统毒性的发生。 6.2.3. 外用药物 外用药物治疗方案通常为0.005%卡泊三烯或0.1%他克莫司治疗，早期、炎症期皮损的疗效好，而萎缩性和瘢痕性皮损的疗效不佳，药物封包可获得更好效果。卡泊三烯是维生素D3类似物，具有抑制角质形成、促进细胞分化成熟及抑制炎症反应等药理作用 [ 30 ] 。他克莫司为钙调磷酸酶抑制剂，具有免疫调节和抗炎作用，可抑制T细胞活化和产生细胞因子，而局限性硬皮病的细胞因子水平升高，导致成纤维细胞增殖、产生过量的胶原，因此他克莫司可抑制局限性硬皮病的进一步恶化，效果明显 [ 31 ] 。
system: [SYSTEM]

user: 7. 结语与展望 近年来，国内外学者对局限硬皮病的诊断和治疗作了大量的尝试和研究，也取得了一定的进展 [ 32 ] 。但是，目前对硬皮病的诊断手段局限在对已经出现的症状进行相对应的专有性检查，临床上对于早期治疗的疗效尚佳，但大部分患者在意识到病症发生时或经过确诊后，却已经错过了最佳的治疗时间，大大影响了治愈率。现阶段对硬皮病的预防性检查和早期诊断上的研究基本处于空白，随着硬皮病的发病率逐年增高，对于硬皮病易感人群的预防性筛查研究显得极为迫切，同时意义重大，应当引起广大医药工作者的足够关注和重视。 西医对系统性硬皮病的治疗以用药治疗为主，辅以物理疗法，但由于其病程较长，长期用药对患者的肝肾器官的损害较大，易造成肝肾的并发症，患者较为痛苦 [ 33 ] 。现阶段硬皮病的发病机制尚不明确，多种机制与之相关，使得西医在治疗上没有准确的针对性和选择性，这也成为硬皮病难以攻克的最为关键的原因之一。而中医目前对硬皮病的辩证观点相对比较明确，治疗方法较为清晰，适合长期给药，在临床上也取得了一定的疗效。中西医结合治疗局限性硬皮病已成为临床治疗的首选。 现阶段，中西医在治疗局限性硬皮病上都还依赖于已有的药物，临床上能有效治疗或控制局限性硬皮病的药物还较为单一，可选择范围较窄，中成药制剂更为稀少，甚至有很大一部分药物还处在临床试验阶段。希望广大的医药工作者能在开发硬皮病新药研究中投入更多目光和精力，相信在未来系统性硬皮病的攻克指日可待。
system: [SYSTEM]

user: 摘 要 碳纳米管(CNTs)由于其独特的结构和优异的性能在生物医药领域得到广泛的关注，尤其在疾病的诊断和治疗方面具有广阔的应用前景，但是，碳纳米管自身的生物安全性也是影响其进一步发展的一大难题。本文主要对碳纳米管在生物医药领域中的应用，包括用于基因和药物的递送、生物医学成像、放射治疗以及药物–光热联合治疗以及毒性影响因素进行综述。 关键词 :碳纳米管，生物医药应用，毒性因素 Copyright © 2019 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
system: [SYSTEM]

user: 1. 引言 近年来，纳米技术在生物医药领域中的开发和应用一直是一个比较热门的研究方向，而碳纳米管(CNTs)的发现更是极大的推动了该方向的研究进展 [ 1 ] 。CNTs是由石墨烯层片绕中心轴卷曲而成的直径为纳米级的中空管子结构 [ 2 ] 。CNTs主要包括两种类型：单层石墨烯形成的单壁纳米管(SWCNTs)和多层石墨烯形成的多壁纳米管(MWCNTs)。SWCNTs的直径和长度分别为0.5~3.0 nm和20~1000 nm，而MWCNTs的尺寸范围分别为1.5~100 nm和1~50 μm。CNTs完美的石墨结构使其具有很多优异的特性，并成为一种很有前途的生物医学应用材料 [ 3 ] 。 为了使CNTs更广泛的应用于生物医药领域并最终适用于临床，需要彻底的了解其生物学特性，尤其要保证CNTs具有良好的生物、环境等安全特性。然而，与其它的化学物质不同的是CNTs并不总是具有明确的结构和纯度 [ 4 ] [ 5 ] ，导致自身与生物环境的相互作用相对复杂，甚至难以预测。此外，有研究发现不同的制备方法、大小形状、比表面积、组成、氧化程度、官能团以及应用剂量和浓度均会使CNTs表现出不同程度的毒性 [ 6 ] [ 7 ] ，这也就限制了CNTs在生物医药领域中的进一步应用。而功能化修饰之后的CNTs生理溶解性以及生物相容性均得到提高，也为CNTs在药物研究领域中的发展奠定了基础。 目前，对CNTs的功能化修饰主要包括共价修饰和非共价修饰两种类型 [ 8 ] [ 9 ] 。共价修饰主要利用CNTs表面的特点，通过氧化、环加成、酰胺化等反应在其表面通过形成化学键来连接功能化修饰基团。而非共价键主要通过分子间π-π堆积和范德华力等提高CNTs的分散性能，进而防止其聚集。这两种修饰均使得CNTs具有更好的稳定性和生物相容性，结合CNTs的结构特点很多研究者将其作为一种理想的基因和药物递送体系来开发。此外，在CNTs表面负载或者在其中空管内填充磁性元素及化合物可得到一种磁性碳纳米管复合物，这种复合物在磁共振成像等领域有着很好的发展前景。 因此在这篇综述中，我们主要探讨了CNTs在生物医药领域中的应用，包括在基因/药物递送、生物医学成像、癌症放射治疗以及药物–光热联合治疗等方面的应用。同时还综述了CNTs的纯度、大小长度、功能化以及聚集状态等物理化学性质对其毒性的影响。
system: [SYSTEM]

user: 2. CNTs在生物医学领域中的应用 CNTs因自身的许多特性而成为一种很有前途的生物医学应用材料。CNTs本质上是疏水的，但可以对它进行功能化修饰以适应特定的应用。其中一些功能化技术在生物医药领域已经有了很好的应用 [ 7 ] 。 2.1. 基因和药物递送 目前以CNTs为载体构建递药系统的研究很多，且主要被应用于抗肿瘤药物的研发。而这些递药系统大多遵循两个策略：一是选择性靶向，即通过特定的配体进行功能化修饰来实现。二是针对肿瘤部位的微环境可控释放 [ 7 ] 。这就使得药物集中在肿瘤部位，从而降低对正常组织带来的毒副作用，提高药物的安全性和有效性。 例如，使用细胞上某些受体的特异性配体对CNTs进行功能化修饰从而诱导其内化 [ 10 ] 。Yan等人使用叶酸(FA)修饰MWCNTs开发了一种主动靶向递药体系并成功负载多柔比星(DOX)并将其递送至肿瘤部位，体内外研究结果表明该体系在发挥其靶向性的同时不仅表现出理想的体内抗肿瘤功效还可以降低DOX对其它组织和细胞带来的毒副作用 [ 11 ] 。另外，在Baligelli等人的研究中，利用内源性线粒体靶向肽对MWCNTs进行功能化修饰，随后以靶向肽修饰的MWCNTs为载体递送治疗性寡核苷酸至线粒体以治疗不同类型的遗传性疾病 [ 12 ] 。 在肿瘤的化疗治疗过程中由于抗肿瘤药物的即时释放导致药物不仅聚集到肿瘤组织部位，还有可能会被正常组织吸收，而正常组织对药物的不必要消耗会显著降低治疗效果，因此开发一类可控的药物释放体系在肿瘤医学研究中具有重大意义。Wolski等人的研究中发现利用富勒烯和磁性纳米粒子作为纳米阀，可以实现CNTs在酸性pH条件下对抗肿瘤药物DOX的可控释放 [ 13 ] 。 这些通过受体介导的靶向治疗和响应肿瘤内部微环境可控释放等治疗策略可以促进药物在特定细胞内部的聚集，提高病变部位的药物浓度，减少用药量，降低对其它正常组织和细胞的毒副作用。 此外，通过共价结合的方式对CNTs进行功能化修饰，也可以改变CNTs基抗肿瘤药物的治疗效果。例如，Khazaei等人发现SWCNTs通过酰胺键和酯键的功能化修饰并负载不同的药物时可以提高SWCNTs的水溶性，延长药物在体内的血液循环时间，由此大大提高药物治疗的效果 [ 14 ] 。 另一方面，一些分子(如芳香族化合物)不能与CNTs之间形成共价键但可以通过强大的非共价键的形式附着在CNTs上 [ 9 ] 。CNTs的非共价功能化修饰已在基因和药物递送方面得到应用，许多成功的碳纳米管基因药物就是通过非共价键的相互作用开发出来的 [ 11 ] 。其中一种经聚乙烯胺通过非共价键修饰的SWCNTs已被证明是一种成功的体内基因递送体系 [ 15 ] 。如今人们已经开发了以CNTs为基底负载siRNAs、基因和DNA等多种生物分子的高效、特异性的非病毒基因递送系统。例如使用两种可以缩合DNA的聚合物通过等离子体增强化学气相沉积(PECVD)技术对CNTs进行共价修饰，开发了以CNTs为基底的基因载体并促使治疗基因在靶细胞内成功转染 [ 16 ] 。此外Huang等人的研究结果显示用聚乙烯亚胺功能化修饰后MWCNTs不仅可以成功的将siRNA递送至HeLa-S3细胞中，还可以保护siRNA不被细胞质中核酸酶降解 [ 17 ] 。总之，以CNTs为基底经过不同功能化修饰的载体在进行基因递送方面都取得了很大的进展，而体内也已完成对特定基因进行沉默的小鼠模型的建立，并且后续没有出现任何毒副作用和诱导免疫应答的迹象等。 2.2. 癌症放射治疗 CNTs具有的特性可以使其以一种危害性较小的物质应用于临床治疗研究。例如，在近红外照射下CNTs具有热特性，可以用于疾病的诊断和治疗。Zhang等人 [ 18 ] 观察到CNTs可作为一种光敏药物载体，在体内外均具有良好的抗肿瘤效果。而纳米颗粒作为载体的引入增加了血卟啉单甲醚在光动力学治疗中对乳腺癌细胞(MCF-7)的抑制作用，增加肿瘤细胞的死亡率并可降低药物对正常组织和细胞的伤害。此外，为了将CNTs引入到肝癌细胞，有人将纳米颗粒与人白蛋白结合，通过靶向Gp60受体来促进药物在HepG2细胞的内化，提高放射治疗效果 [ 19 ] 。 体内相关研究结果证明，SWCNTs联合放射治疗可显著降低肿瘤体积，其复发率相对于其它治疗组大大降低，并且SWCNTs主要聚集在肿瘤、肝脏和肾脏对正常组织和细胞的毒副作用相对较低 [ 20 ] 。 2.3. 药物–光热联合治疗 作为用于癌症临床治疗的多种手段之一，化疗因为抗肿瘤药物的非靶向性及疏水性给病人往往会带来很大的痛苦。结合CNTs的结构特点对其进行合理的靶向修饰并负载抗肿瘤药物，从而使其具有靶向作用， 可特异性地聚集到肿瘤细胞周围。随后采用近红外激光照射肿瘤部位，通过激光辐射并结合CNTs本身所具有的光学特性，肿瘤部位会对入射光产生很强的吸收作用，最后吸收光能迅速转化为热能使肿瘤局部快速升温最终导致肿瘤细胞蛋白质变形而死亡。 Wang课题组等人通过氧化聚合反应在碳纳米管表面修饰一层聚吡咯层，再通过静电作用成功的又在其表面修饰一层均匀分布的纳米金种子，利用种子生长法成功制备了被纳米金层包裹的CNTs。随后为了增加该纳米管的水溶性及靶向性，该课题组使用连有叶酸分子和巯基的聚乙二醇对其进行了功能化修饰。最终体内外研究结果表明该类CNTs不仅可以提高对抗肿瘤药物的装载、响应肿瘤内部酸环境，同时具有较低的细胞毒性和高效的药物–光热联合治疗效果 [ 21 ] 。另外，p–糖蛋白(pgp)药物的多药耐药性依然是癌症治疗的一大挑战，Suo等人开发了一种pgp靶向的碳纳米管，通过结合以抗体为基础的肿瘤靶向和局部肿瘤消融与光热治疗等高度实现肿瘤的特异性治疗 [ 22 ] 。 2.4. 生物医学成像 生物医学成像是一个被广泛研究的领域，它融合了不同科学领域的不同方法。是一种可以为细胞、组织、器官或完整机体的行为等提供高分辨率成像的新兴工具。而CNTs独特的结构和物理性质可以接受不同的成像方式来分析或改善其功能和对环境的响应，甚至可以利用成像技术直接检测活细胞中的CNTs分布 [ 23 ] 。此外，以CNTs为基底还可以开发出多种有效的多功能体系作为生物医学成像剂。例如，对CNTs进行修饰或引入其它结构元素即在CNTs上引入不同类型的金纳米颗粒、量子点、氧化铁纳米颗粒、PET成像纳米探针等可以增强荧光强度，从而增强CNTs的性能和应用范围，提高成像的有效性 [ 24 ] 。并为分析CNTs的行为提供新的方法和视角。 Rivera等人以CNTs为基底通过特定的方法成功引入铋离子制备了一种新型的CT造影剂，并且通过临床扫描仪的鉴定证明该造影剂具有较高X射线衰减能力和较低的细胞毒性，在生物医学成像领域是一类极具有发展前景的高性能新型材料 [ 25 ] 。
system: [SYSTEM]

user: 3. CNTs的毒性 CNTs在生物医药领域中的应用和潜在的用途已引起了广泛的关注，然而碳纳米材料存在的生物安全性等问题近年来也已引发研究者的极大关注，因此，目前对CNTs的毒理学的研究趋势也进一步扩大。一些研究结果显示CNTs对正常组织和细胞具有一定的毒副作用，同时发现超长的CNTs具有类似于石棉的行为所以不太可能适用于临床或医学应用。甚至不同的制备方法、纯度、附聚状态、表面化学成分等因素均会使得CNTs表现出一定的毒性。 3.1. 制备方法及纯度对CNTs毒性的影响 CNTs毒性的机制和起源尚未得到充分阐明，目前观察到的毒性作用极大可能是来自于对CNTs的纯化程度低。因为在制备CNTs的不同方法中，很多研究者为了提高CNTs产率在其中添加了不同的金属催化剂。CNTs会表现出一定毒性的最简单和最直接的原因是可能存在大量残余的金属催化剂，而像Ni/Co、Fe等金属催化剂中含有很多Ni、Co和Fe等金属元素，他们的单质形式能够在细胞环境中产生活性氧(ROS)，ROS进而引起炎症反应，包括线粒体膜降解、炎症生物标志物增多、抗氧化剂耗竭，并大大降低细胞活力 [ 26 ] [ 27 ] 。一项早期的研究结果显示，在DMPO存在的条件下，含有30%铁杂质的SWCNTs作用于表皮角质形成细胞15 min内就能够产生自由基，而后来的研究表明，嵌入的催化剂数量越多产生的自由基就越多，炎症反应也就越强烈 [ 28 ] 。而Kagan等人在其研究中发现，SWCNTs可以与中性粒细胞和巨噬细胞中的髓过氧化物酶反应，通过酶与纳米管表面上的羧基位点的相互作用最终得以被降解 [ 29 ] ，这表明，从长远来看，氧化的CNTs可能比原始CNTs更具生物相容性。 3.2. 聚集状态对CNTs毒性的影响 CNTs处于聚集状态时会导致纳米管的团聚体更大、更硬和更坚实以至于产生更高的相对毒性。有报道称，相同浓度的不同团聚态SWCNTs的对细胞的毒性不尽相同，并说明毒性会随着SWCNTs团聚态的增加而增加。而在体内的研究中发现，MWCNTs的高度聚集会导致其在肺和肝脏等重要器官严重富集，从而引发一系列的炎症反应等 [ 26 ] 。 3.3. 增溶剂对CNTs毒性的影响 因CNTs个体之间存在很强的相互作用导致其容易形成纳米管束，因此需要使用特殊的试剂来帮助纳米管提高在水相介质中的分散性。然而有研究结果显示，在天然分散剂中溶解的SWCNTs对原核细胞和真核细胞的毒性明显高于不经溶解剂处理的SWCNTs [ 30 ] 。如使用十二烷基硫酸钠(SDS)做增溶剂时，即使在较低浓度条件下其对正常大鼠肾上皮细胞的生长也具有一定的抑制作用，而使用高浓度的SDS做增溶剂时细胞毒性又大大提高。相比之下，目前已有人使用DNA成功获得了MWCNTs的分散体，这种分散方式利用了DNA链与纳米管表面形成的π-π堆积等非共价键形式的相互作用，使得SWCNTs的溶解性和稳定性均得到提高并且没有电化学性能等损失 [ 31 ] 。 3.4. CNTs长度和功能基团对其毒性的影响 与CNTs弥散的凝聚状态相似，其长度和功能化在很大程度上也对CNTs的细胞毒性有一定影响。根据不同的合成方法，CNTs的长度可以从纳米到毫米不等，正是由于不同的长度其细胞毒性也不尽相同。有研究结果表明，当纳米管的长度超过了巨噬细胞的长度时，CNTs将无法完全被巨噬细胞吞噬，导致系统无法及时的将其清除最终可能引起一系列的炎症反应。对于没有经过功能化修饰的CNTs，较短的相对于较长的CNTs表现出更高的毒性。而经过功能化修饰之后，与较长的CNTs容易聚集相比，较短的CNTs水溶性和生物相容性等性能都大大增加，更容易进入细胞并且表现出相对较低的细胞毒性 [ 32 ] 。 因此，我们可以得出结论，CNTs特殊的结构和性能使其可以广泛的应用于生物医药领域，但也正是因为这些特点CNTs才会表现出不同程度的毒性。目前，有很多研究指出可以通过适当的方法来提高CNTs的生物安全性，如一方面对纳米管进行酸处理从而清除金属催化剂中等杂质的影响。另一方面对其表面进行合理的功能化修饰并通过一定的管理途径对CNTs的物理性质进行修改，以降低CNTs的毒性等，例如，通过改变功能化试剂聚乙二醇聚合物的分支程度延长纳米管在体内的血液循环时间，降低CNTs在脾脏、肝脏和大脑等组织的聚集，使其能通过肾脏排出体外，从而减轻CNTs的毒副作用等。 总之，CNTs由于其特殊的结构和性能，今后在生物医药领域中的应用依然是一个比较热门的研究方向，而此时纳米管生物安全性的问题将会更加突出。因此如何提高CNTs的生物安全性必将是一个值得深入探讨的问题。
system: [SYSTEM]

user: 4. 结论与展望 CNTs由于其独特的结构和优异的性能在生物医药领域引起很多研究者的关注，具有广泛的应用前景。迄今为止，关于CNTs的研究层出不穷，很多研究成果证明碳纳米管在基因和药物递送体系、生物医学成像、放射治疗以及药物–光热联合治疗等癌症治疗方面发挥着极其重要的作用。然而CNTs本身所具有的毒性依然是限制其在生物医药领域进一步发展的主要因素。本文在调研大量外文文献的基础之上，总结了CNTs在生物医药领域的最新研究进展及造成其毒性的部分原因。由此我们得出结论，为了推动CNTs在生物医药领域的发展，未来需要对CNTs的安全性进行深入研究，从而进一步推动其在生物医药领域的应用。
system: [SYSTEM]

user: 摘 要 本文从Ni-W-P化学镀的机理、应用、Ni-W-P化学镀的工艺及研究现状等几个方面对化学镀Ni-W-P的工艺及现状进行了研究。Ni-W-P化学镀使基体表面有一层具有高硬度、高耐磨性和高耐蚀性等性能的镀层，使得不同的基体可以满足不同应用环境的要求。应改善化学镀工艺，进一步提高镀层的性能，满足一些复杂工艺，恶劣条件的使用要求。 关键词 :Ni-W-P化学镀，镀层，耐蚀性，耐磨性 Copyright © 2019 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
system: [SYSTEM]

user: 1. 引言 化学镀是利用自催化的氧化还原反应的原理在催化表面沉积一层非晶态镀层。Ni-W-P化学镀是在Ni-P化学镀的基础上加入了W元素，在一定条件下进行的化学镀工艺。Ni-W-P合金与Ni-P合金镀层相比，具有结合力好、硬度高、耐磨性好等优点，还对镀层的耐腐蚀磨损性能有着显著改善，因此得到了广泛的应用 [ 1 ] [ 2 ] 。
system: [SYSTEM]

user: 2. Ni-W-P化学镀的机理及应用 2.1. Ni-W-P化学镀的机理 在进行Ni-W-P化学镀时，根据原子氢理论，在系统中会发生如下化学反应 [ 3 ] ： Ni 2 + + 2 H 2 PO 2 − + 2 OH − → Ni + 2 H 2 PO 3 − + H 2 (1) WO 4 2 − + 6 H 2 PO 2 − + 4 H 2 O → W + 6 H 2 PO 3 − + 3 H 2 + 2 OH − (2) 4 H 2 PO 2 − → 2 P + H 2 + 2 H 2 PO 3 − + 2 OH − (3) H 2 PO 2 − + H 2 O → H 2 + H 2 PO 3 2 − (4) 在具有自催化表面和足够能量的情况下，次磷酸盐分解放出初生态原子氢，其中一部分原子氢结合为H 2 ，另一部分原子氢被催化表面吸附，将有两种去向，一是将催化表面上的Ni 2+ 和 WO 4 2 − 分别还原成金属镍和钨，从而形成镍、钨沉积层；另一部分被催化表面上极少数次磷酸根氧化而生成水，同时生成羟基和单质磷。上述所有的化学反应在沉积过程中均同时发生 [ 4 ] 。 2.2. Ni-W-P化学镀的应用 近年来随着高新技术的发展，对化学镀金属材料的新需求不断出现，促进了有关研究的不断发展和深化。如化学镀镍在可磨耗封严涂层材料、镍基化学电池、燃料电池电极表面负载金属、双金属催化剂，以及在隐身涂层材料(电磁吸波材料)中的应用 [ 5 ] 。 Ni-W-P化学镀层具有优异的硬度、耐磨性和耐蚀性等优点，它作电触点材料能降低电力消耗，是一种很好的电触点材料，可用来制作薄膜电阻，也可以用作热传感器的测头，近年来已得到大量研究和应用。Ni-W-P化学镀在各个领域的应用非常广泛，如汽车行业、航空行业、在煤矿行业等很多工业部门都有所应用 [ 6 ] [ 7 ] 。
system: [SYSTEM]

user: 3. Ni-W-P化学镀的工艺 Ni-W-P化学镀工艺由基体预处理，镀液配置，施镀三个步骤组成。 3.1. 预处理工艺 在施镀前，为了提高基体表面与镀层表面的附着力，应除去基体表面附着物或生成的异物，这对化学镀镍工艺很重要，又称为前处理工艺。预处理包括机械处理、除油、酸洗及水洗等几个环节。 机械处理是将基体材料切割成一定尺寸，再用砂纸打磨。机械处理主要是为了基体表面光滑，除去外来杂质对实验结果的影响。若基体表面凸凹不平，则会影响镀层与基体之间的结合力。试件进行机械处理后，在空气中极易发生氧化或者被油污、杂质等污染，必须采用丙酮除油的方法，除去基体表面沾染的润滑油等污物。酸洗是用盐酸的高稀释溶液将金属基体表面活化的过程。金属表面受到轻微腐蚀后基体就会呈现出比较新鲜的结晶组织，由此可以保证得到与基体优良结合性的镀件。水洗的目的在于防止把上一步工序带出的溶液再引入到下一步的工序中去，从而避免污染。 3.2. 化学镀镀液的配置 称取所需质量的药品，加入烧杯中用少量蒸馏水进行溶解。将溶解好的药品按主盐、络合剂、钨元素、还原剂、缓冲剂、加速剂及稳定剂的顺序依次倒入镀液杯中，并用磁力搅拌器不断搅拌，直至溶液透明澄清。 3.3. 施镀 将处理好的试件放入镀液内进行施镀。为了使试件各个部位施镀均匀，应将基体吊挂在镀液杯中，放置过程中应注意不要使试件与镀液杯壁有接触，施镀面之间也不能出现紧贴现象，避免出现因气体无法排放而在聚集部位产生漏镀现象。镀件各个面都必须浸入溶液，以防止因无法与镀液接触反应而造成无法施镀的现象。施镀过程中应注意适量搅拌。搅拌能加快反应物传递到被镀工件表面以及反应产物离开工件表面的速度，有助于提高沉积速度，保证镀层质量，镀层表面不易出现气孔等缺陷 [ 8 ] 。