DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 摘 要 随着经济和汽车工业的发展，小汽车开始在我国城市家庭中普及。给城市交通带来越来越严重的压力，尤其是在进入二十一世纪以后，我国大城市机动车数量迅速膨胀，城市交通环境逐渐恶化，停车问题越来越受到人们的关注，解决好大城市的停车问题显得尤为重要。因此应该充分认识解决好停车问题的重要性，探索出合理有效的大城市停车对策体系尤为重要。 关键词 :智慧停车，停车诱导，智慧城市 Copyright © 2019 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 近年来，停车难已成为各国城市特别是大都市亟待解决的交通问题。根据《2017中国智慧停车行业大数据报告》显示，2017年我国传统停车位数量达到8000万以上，而停车位的需求数量则高达2.8亿，预测2020年这一数字将达到3.7亿，供需缺口进一步加大。而要缓解停车供需矛盾，明显光靠加大车位的供应量还远远不够。从空置率来看，2016年我国停车平均空置率达到51.3%，这说明现有的车位并没有充分利用起来。其中，上海和重庆的现有车位使用率分别达到40%和48%。并且调查表明，城市路网中有30%的交通量是由寻找停车位造成的 [ 1 ] 。因此，提高车位利用率对于缓解停车矛盾的重要性，绝不亚于新建停车场。城市机动车增速过快和公共停车位配建比例不足的问题，已经成为城市停车拥挤的主要原因。停车诱导系统是现阶段解决停车难的重要手段 [ 2 ] 。面向大众的群体式停车诱导虽然有助于帮助驾驶员进行停车泊位选择，但却容易引发寻泊交通流 [ 3 ] 。随着各种停车APP的出现，个性化的停车诱导成为必然趋势。
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user: 2. 系统分析 当前最主要的问题是城市停车系统信息化程度不够。我国各大城市对停车信息管理与停车诱导系统的研究与建设仅仅处于起步阶段，因此，现有的停车信息管理与诱导系统在城市范围内缺乏系统的规划和管理，尚未建立起全市统一的停车信息管理与停车诱导系统；同时，现有停车诱导各自独立且覆盖面小，造成现有全市停车信息资源缺乏合理的共享、管理和利用。 本系统实现用户可以通过手机用户端app获知目的地停车场的详细数据，包括位置，泊位数/ 剩余泊位数，是否存在充电桩，是否存在共享汽车停放点等；app也会智能推送最佳停车场供用户参考，可以直接调用第三方地图导航；app内具备绑定车牌，手机号功能，若车辆进入某停车场，绑定手机号将会收到短信通知；用户随时可以打开app进行停车费支付，若离开停车场时已支付完停车费将无需等待直接离开。 通过对当前停车诱导系统的现状以及结合车主对其的实际反馈进行功能分析，停车诱导系统主要功能应该包括：查询目的地停车场、根据条件筛选指定范围内停车场，显示停车场的数据包括但不限于停车场的费用标准、泊位数以及实时的剩余泊位数等。 根据停车场信息查询功能的需要，本文主要根据实际情况进行，为了完成用户信息管理、客户端对停车场查询以及接入停车费支付等功能。具体的功能模块划分如图1所示。 根据用户管理、车辆管理以及处警单管理的功能，本文主要根据实际情况进行，为了完成用户信息管理，车辆信息管理，管理员角色权限管理，查询处警单，自动处理处警单，人工处理处警单以及处警单数据汇总可视化等功能。具体的功能模块划分如图2所示。 图1. 停车诱导系统功能模块图 图2. 搜索停车场功能展示
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user: 3. 系统设计 停车诱导系统采用微信小程序实现，为车主提供停车场查询服务。车主出行前可以通过小程序查询目的地址附近的停车场信息，可以通过筛选停车时长，综合车位数、费用以及距离等条件选择最佳停车场，并直接导航到目的地。用户也可以绑定自己的车牌号，当车辆进入合作停车场时，可以直接在线支付和远程支付。 用户打开小程序，即进入停车场地图主页面，查看自己附近的停车场。用户可以通过缩放地图的方式或者点击搜索按钮搜索地名的方式定位目的地，如图2所示。 当用户选择停车场之后，点击导航按钮，可以调用系统自带地图软件或者第三方地图软件进行导航，如图3所示。 图3. 导航到停车场 用户可以再个人中心管理自己的车牌号，并且设置车辆进入停车场时是否有短信通知。一个车牌支持多个用户绑定，但是由于车辆位置与个人位置的相关性，个人位置又涉及到个人隐私，因此只有验证了车辆归属的用户才可以接收短信通知，如图4所示。 图4. 停车费用支付页面
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user: 4. 结束语 停车诱导系统不仅能缓解广大车主出行时面对停车难的痛苦，也可以提高停车设施利用率，打通各个停车场的信息孤岛，使得城市停车场信息可以得到有效的共享与互惠，并在未来可以利用大数据技术对停车诱导系统产生的数据进行分析研究，探索出更多商业应用或者规划策略。
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user: 摘 要 目的：探究下肢血栓性浅静脉炎早期手术的临床疗效。方法：选取2007.8~2016.12在我院就诊并手术治疗的256例下肢血栓性浅静脉炎患者，分为直接手术的实验组148例，抗炎、抗凝1周再手术的对照组108例，比较两组的治疗效果。结果：实验组患者的住院时间、住院费用、血栓性疼痛持续时间、术中出血量均少于对照组(p < 0.01)；实验组患者术后皮下血肿、烧灼性疼痛、隐神经损伤等并发症发生率均低于对照组(p < 0.05)；而热力水泡的发生率则更低(p < 0.01)。结论：下肢血栓性浅静脉炎早期手术效果显著，能明显缩短治疗时间、治疗费用及疼痛持续时间，降低术后并发症，更利于患者的康复。 关键词 :血栓性浅静脉炎，早期手术，抗炎抗凝后手术，下肢 Copyright © 2019 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 下肢血栓性浅静脉炎是血管外科常见的一种静脉疾病，该病发病急，病痛持续时间长，但治疗方法较为传统 [ 1 ] [ 2 ] 。目前国内大部分医院依然沿用先抗炎、镇痛1~2周，待炎症逐渐消退后再行手术切除曲张静脉及血栓的方法 [ 3 ] [ 4 ] ，其治疗周期、治疗费用居高不下。而我院2007.8~2016.12采用直接手术切除曲张静脉及血栓的治疗方法，取得了良好的治疗效果。现报告如下。
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user: 2. 一般情况 2.1. 一般资料 256例局限性血栓患者，分为实验组(直接手术) 148例，对照组(抗炎并抗凝7天后手术) 108例。男151例，女105例，男女比1.4:1，年龄21~81 (57.2 ± 8.5)岁。左下肢225例，右下肢31例，左右下肢比：7.3:1。256例患者均以疼痛为主要表现，合并下肢皮肤色素沉着162例，皮疹并瘙痒52例，下肢肿胀者141例；术前疼痛持续时间2~15 (7.8 ± 2.9)天。对照组术前用青霉素(800万单位/次，2次/日)抗炎及低分子量肝素钠(0.4 ml/支，1/日)抗凝7天。两组术后均常规用低分子量肝素钠(0.4 ml/支，1/日)抗凝3天。术后两组均不用抗炎治疗。 2.2. 术前排查 静脉彩超明确下肢局限性浅静脉血栓形成，排除全程浅静脉血栓及深静脉血栓患者；排除中度、重度下肢深静脉瓣膜功能不全。排除合并高血压、冠心病、糖尿病、椎间盘突出、下肢动脉硬化等疾病患者，同时排除体质差难以耐受手术者。 2.3. 治疗方法 2.3.1. 手术方法 蛛网膜下腔麻醉，采用大隐静脉高位结扎、血栓段静脉剥除、下肢曲张静脉抽拨术，必要时给予半导体激光烧灼细而直的曲张静脉(直径 < 4 mm)，同时激光烧灼皮肤色素沉着区基底的曲张静脉。 2.3.2. 术后处置 a) 体位：休息时平卧，并抬高患肢15˚；b) 抗凝：术后8小时始皮下注射低分子量肝素钙(0.4 ml/次，1/日)，72小时后停肝素，开始口服拜阿司匹灵(100 mg/晚)至1月；c) 消肿：术后第一天始口服地奥司明片(0.9 g/次，2/日)；d) 预防静脉血栓：术后早期翻身及足踝背伸锻炼，术后6小时即可下床轻微活动，并逐渐加大活动量；e) 所有患者术后均未行抗炎治疗；均于术后顺利出院。 f) 所有患者均行弹力袜支持半年 [ 5 ] [ 6 ] 。 2.4. 统计学处理 采用统计学软件SPSS20.0对所有资料进行分析处理，计数资料使用率(%)表示，用χ 2 进行检验，计量资料使用x ± s表示，用t进行检验，以p < 0.05为差异有统计学意义。
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user: 3. 结果 1) 实验组与对照组的住院时间、住院费用、血栓性疼痛持续时间、术中出血量的比较存在显著统计学意义(见表1)，p < 0.01，进而证实直接手术患者的各项指标均低于抗炎后手术患者。 Table 1 Comparison of data of two groups of patients during hospitalizatio 组别 例数 住院时间(d) 住院费用(万) 血栓性疼痛持续时间(d) 术中出血量(ml) 实验组 148 5.9 ± 2.0 1.40 ± 0.22 6.0 ± 3.0 94.7 ± 51.1 对照组 108 13.0 ± 2.8 1.47 ± 0.20 10.3 ± 2.2 137.6 ± 59.3 t值 −23.458 −2.698 −12.674 −6.192 p值 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 表1. 两组患者住院期间各项数据的比较 2) 两组患者术后皮下血肿、烧灼性疼痛、隐神经损伤等并发症的发生率(见表2)比较，p < 0.05，两组具有明显统计学意义；而热力水泡并发症的比较，p < 0.01，更有显著统计学意义。提示早期手术术后并发症的发生率低。 Table 2 Comparisons of postoperative complications between the two group 组别 例数 皮下血肿 热力水泡 烧灼性疼痛 隐神经损伤 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 实验组 148 12 8.1 15 10.1 25 16.9 20 13.7 对照组 108 21 17.6 25 23.1 30 27.8 29 23.0 χ 2 值 5.277 a 8.020 a 4.386 a 3.975 a p值 <0.05 <0.01 <0.05 <0.05 表2. 两组患者术后并发症发生率比较 术后6个月的随访看，两组患者均恢复正常运动，仅对照组遗留6例隐神经损伤引起的麻木不适，且进行性减轻；术后半年内复查，未见深静脉血栓形成及肺栓发生。
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user: 4. 讨论 血栓性浅静脉炎是一种良性静脉疾病 [ 7 ] ，好发于下肢浅静脉，系血液流变学变化、静脉炎症及静脉瓣膜功能不全等多因素所致。下肢浅静脉回流速度减慢、静脉瓣膜功能不全引起血液倒流增加，进而引起下肢血流淤滞及血液含氧量下降，血液内有害成份沿着薄弱的静脉管壁进入周围组织间隙内，刺激血管壁及周围组织发生炎性反应，最终导致管壁损伤，引起血小板聚集形成血栓 [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] 。该病若不及时治疗，血栓可迅速蔓延或直接脱落进入深静脉，轻者引起深静脉血栓形成，重者出现致命性的肺栓塞 [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] 。 浅静脉血栓与静脉管壁粘附力的高低，取决于血栓形成并存在的时间 [ 8 ] ，血栓形成时间越长，抗炎时间越久，血栓越不易脱落，但术中分离的困难增加，间接导致手术出血量增加；血栓形成时间过短，与周围组织的粘附轻，利于手术时剥离。表1中对照组术中出血量明显多于实验组，即说明此点。从临床角度看，早期手术重点防治血栓脱落，而抗炎后手术患者，重点在于血栓段血管分离及减少隐神经和周围组织的分离损伤。 近年来，随着新技术、新器材及药物的持续研究进展，下肢血栓性浅静脉炎先抗炎、抗凝再手术的传统治疗方法，因住院时间长、费用高，正在受到全新的挑战 [ 3 ] [ 4 ] ，不少医院的专家学者正在做血栓性浅静脉炎早期手术的临床试验，从临床、病患、医疗等多角度来观察血栓性浅静脉炎直接手术的利弊 [ 4 ] [ 16 ] [ 17 ] 。从我院实验组及对照组的术后并发症看(见表2)，实验组术后并发症：皮下血肿、热力水泡、烧灼性疼痛、隐神经损伤的发生率均低于对照组，p < 0.05及0.01，统计学意义显著；而术中出血量、住院时间、血栓性疼痛持续时间、临床花费又均低于对照组(见表1)，p < 0.01，进一步提示血栓性浅静脉炎早期手术的好处均优于先抗炎抗凝再手术，临床获益高。再从我院术后6个月的随访看，两组患者均能恢复正常运动，并发症基本痊愈，仅对照组遗留6例隐神经损伤引起的麻木不适；实验组因早期手术干预，减少了术后并发症的发生；术后1、3、6月均常规行下肢静脉彩超复查，全组未见1例出现下肢静脉血栓形成及肺栓发生。 下肢血栓性浅静脉炎应首选直接手术，该手术效果好，治疗周期短，治疗费用低，肢体疼痛持续时间短，并发症低，值得临床推广。
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user: 摘 要 胃癌中微卫星不稳定亚型是胃癌分型的一大类，其形成机制和分子学构成都有着独特的特征，日益增多的研究表明微卫星不稳定型胃癌及其亚型不管是在基因方面，表观遗传学方面，临床病理特征以及其与不同辅助治疗之间的预后都存在密切的关系。本文就微卫星不稳定的概念，形成及检测方法，与胃癌有关的发病机制，临床和病理特征及与预后有关的研究做一简单综述。 关键词 :微卫星不稳定，胃癌，检测方法，临床病理特征，预后 Copyright © 2019 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 胃癌是一个必须引起重视的全球性癌症，2018年，全球胃癌新发病例1，033，701例，占全部新发肿瘤人数的5.7%，死亡人数782，685例，占全部肿瘤死亡人数的8.2%。为第五个最常诊断的癌症，癌症死亡的第三大原因 [ 1 ] ，胃癌严重威胁着人类的健康。
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user: 2. 微卫星(Microsatellites， MS) 是一组特定的短串联基因重复序列，在整个人类基因组中大量存在，长度从核苷酸重复1到60次(通常是10到60次)不等。这些DNA基序分散在基因组的编码和非编码区域，在人群中高度多态性，但在个体中却相对较为稳定 [ 2 ] ，微卫星序列在染色体结构的形成和重组中起至关重要作用，其表达和突变可进一步影响基因的复制与表达。
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user: 3. 错配修复基因(Mismatch repair， MMR) 错配修复基因经转录翻译后表达相应的错配修复蛋白，MMR在检测到复制错误(例如，碱基不匹配、插入和删除)时对其进行定位和纠正 [ 3 ] ，因此，MMR可以将DNA错误减少100到1000倍，并防止它们在细胞增殖过程中成为固定突变 [ 4 ] ，即可以消除新合成DNA的错误，提高DNA复制的保真度。目前发现MMR相关蛋白至少七种蛋白质(h-MLH1、h-MLH3、h-MSH2、h-MSH3、h-MSH6、h-PMS1和h-PMS2)组成，由于它们与大肠杆菌MMR基因的同源性而得名。这些蛋白之间可两两形成功能性异质二聚体，识别DNA复制过程中发生的碱基对错配和小核苷酸插入/缺失(1~4个碱基对)，负责监督正确的DNA复制 [ 5 ] 。 微卫星不稳定性(Microsatellites instability， MSI) 微卫星不稳定性是发生在MMR受损肿瘤中的一种高变异表型，其特征是由于DNA聚合酶滑脱以及单核苷酸变体(SNVs)频率升高而导致微卫星重复序列的广泛长度多态性 [ 6 ] ，进而导致与癌症相关的基因突变，缺乏错配修复(dMMR)细胞突变率的增加 [ 7 ] ，当MMR系统出现缺陷时，会导致基因组中持续存在不匹配的突变，特别是在重复DNA(微卫星)区域，从而导致微卫星不稳定性(MSI)。也有文章表明MSI也可能由于表观遗传变化或影响MMR蛋白的microRNA通路改变而发生 [ 8 ] 。近年来越来越多的研究也证实了MSI在包括结肠癌、胃癌和卵巢癌等几种癌症发病机制中的重要性 [ 9 ] 。
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user: 4. MSI检测与分型 1) 免疫组织化学(Immunohistochemistry IHC) 免疫组织化学法是常用的检测MMR蛋白方法。通过免疫组化法检测与MMR相关基因编码的MMR蛋白判断微卫星状态，这些蛋白包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS2，研究表明MMR蛋白的缺失与MSI呈正相关，即当上述四种蛋白中任一蛋白表达阴性时标本就可判定为MSI-H，蛋白均表达阳性时则为MSS/MSI-L [ 10 ] 。IHC的优势在于简单、实用，且花费少，同时有研究报道IHC法检测MSI与PCR法结果相似 [ 11 ] 。 2) 聚合酶链式反应(PCR) 由于目前研究的结果有限，胃癌中的MSI诊断缺乏统一的标准，因此须遵循1998年NCI提出的针对HNPCC的MSI诊断标准：以BAT-25、BAT-26、D2S123、D5S346、D17S250这5个MS位点来定义。当出现两个或两个以上阳性位点(≥30%)时，样本判定为高度微卫星不稳定性(MSI-H)，出现一个阳性位点(<30%)时，样本判定为低频微卫星不稳定(MSI-L)，无阳性位点时则为微卫星稳定(MSS)，而当检测位点多于这5个位点时，高度微卫星不稳定性(MSI-H)为出现 ≥ 30%~40%位点阳性，低频微卫星不稳定(MSI-L)为<30%~40% [ 12 ] ，而MSI-L与MSS之间的区别并没有明显的意义。 3) 新进展：单一标志物的快速识别 有2018年最新研究中有文献分析显示：在Thomsen-Friedenreich (TF)抗原的表达与MSI状态之间存在极显著的关联(p < 0.001)，并在此提出了胃癌MSI的首个单一标志物的鉴定，特异性94% (16/17)，敏感性69.2% (9/13)，阴性预测值80% (16/20)，阳性预测值90% (9/10)。通过简单的抗体检测，可以检测出TF抗原，对于胃健康和癌前上皮未检测到的癌具有高度特异性。这一发现为新的研究奠定了基础，并有望在临床环境中改善MSI的快速识别 [ 13 ] 。 总体而言，目前因所选的MS位点的数量和类型不同，众多学者研究得出的结论也各有千秋，这也提示我们需要对胃癌的MSI诊断进行研究，进而尽快制定一个统一的诊断标准，以便于为胃癌患者制订更有预测性、个性化的治疗方案，使胃癌患者能得到更优的诊疗效果。
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user: 5. MSI与胃癌发病机制之间的关系 MSI产生的主要机制在胃癌与结直肠癌中有着很大的不同，结直肠癌中，h-MLH1和h-MSH2突变是MSI-H产生的主要原因，也有小部分是由于h-MSH6、h-PMS1和h-PMS2突变所致，然而在MSI-H胃癌中前两者的突变相对较少，分别为15%和12%，而因h-MLH1启动子甲基化导致肿瘤的发生数量超过50% [ 14 ] 。如Leung在1999年对35例胃癌患者中的11例MSI-H分析中发现，90%的病例存在h-MLHl启动子CpG岛的高甲基化进而导致的hMLH1蛋白完全丢失，hMLH1 mRNA水平明显下降。结果显示高度微卫星不稳定主要是由于hMLH1的表观遗传失活与启动子甲基化，在部分胃癌的发病中可能起到一定作用，而且hMLH1蛋白的缺失还是侵袭性肿瘤发生发展中的一个重要事件 [ 15 ] 。
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user: 6. MSI分型与胃癌不同临床病理特征的关系 近年来，许多出版物及荟萃分析从临床角度对MSI进行了描述，发现MSI占所有胃癌的5.6%至33.3%，与女性、高龄(65岁或者65岁上下) [ 16 ] 、Lauren分型肠型、胃中/下部、N0状态、TNM I/II期有很强的相关性，总体生存率较高 [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] ，较容易发生淋巴道转移。MSS亚型发生年龄(60岁上下)要低于其他亚型，多处于阶段III/IV且EB病毒的感染率更高。MSI-H亚型主要发生于胃窦(75%)，>60%为肠型，>50%为早期诊断(I/II) [ 20 ] [ 21 ] 。
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user: 7. MSI不同分型与预后 由于目前属于关于胃癌研究的初级阶段，因此预后与化疗有关的研究大多关于结直肠癌，其研究结果可供参考。 大约从1998年开始，我们已经知道大多数MSI-H CRC患者与MSS CRC患者相比，形成了一个独特的亚群，其特点是具有差异性，较不具侵略性的临床行为和良好的预后 [ 22 ] [ 23 ] 。最近的大型试验 [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] ，meta分析 [ 27 ] ，以及一些早期报道的回顾性研究 [ 28 ] [ 29 ] ，均支持MSI-H相对于MSS CRC患者为良好分型。但当辅助治疗方式不同时，这一结论就不一定完全成立。 1) 和化疗有关的预后： 目前关于MSI与胃癌化疗预后之间的关系研究结果多与结肠癌相似，都存在较多的争议 [ 30 ] 。Oki认为，MSI状态与5-FU辅助化疗后的存活率无相关性，且与5-FU敏感性无相关性，进而得出MSI状态对胃癌患者5-FU辅助化疗的总体生存率和反应无明显影响 [ 31 ] 。但另外一些研究研究则认为5-FU辅助化疗对MSI型无益但对MSS型有着有利影响。 于此争议，Kim进行了更深一步的研究。作者回顾性研究了约1300例接受了胃肠切除术的II期和III期胃癌患者的病例资料。研究结果显示：在亚组分析中，MSI-H在III期、伴有淋巴结转移的女性和未接受化疗的未分化组织学亚组预后较好。然而，在接受化疗的患者中，MSI-H肿瘤在III期、未分化组织学、弥漫型胃癌亚群预后较差。得出MSI-H相对于MSI-L在未接受以化疗为主的辅助性治疗时生存期更长，但当两者都接受化疗时，两者之间的总体生存率之间则并没有明显的差异。由此可以看出，化疗其实削弱了MSI-H型胃癌预后好的益处，也就是说化疗因素作为混杂因子影响了MSI不同分型在胃癌中作为预后标志物的作用。因此，仅仅将MSI作为胃癌一个预后标志物而进行胃癌化疗给药可能不再是合理的，化疗对MSI-H胃癌预后的影响也应该作为一个因素参与到以后的研究以及治疗中 [ 32 ] 。 2) 和手术有关的预后： 有学者观察病例为两大欧洲中心型前瞻性数据库(Siena， Italy and Kiel， Germany)中均接受过手术，并在手术时被诊断为同步期胃癌(远处淋巴结、腹膜细胞学阳性、腹膜和远处转移)的患者资料和生存数据得出：当症状难以控制而必须对转移性胃癌进行手术治疗时，在手术切除时检测到MSI胃癌并转移性疾病的患者，与相同条件下MSS癌症患者相比生存率更高。虽然MSI和MSS患者的临床特征、病理特征和转移灶类型无明显差异。但MSI-H患者的OS优于MSS患者，且经手术治疗的MSI-H期胃癌患者比MSS期胃癌患者存活率更高。因而需要进一步分析手术在MSI型胃癌中的作用 [ 33 ] 。
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user: 8. 小结与展望 在对胃癌研究日益深入的今天，探究MSI型胃癌形成机制、分子特征及临床病理特征及预后等有助于实现疾病的更精准诊断，对病人的个体化治疗方案的制定也有着及其重要作用。然而目前的研究中我们仍缺少对于MSI胃癌亚组分型的明确统一标准，其与化疗等其他辅助治疗之间的联合治疗关系尚不能十分确定，使其不能拥有统一的预后影响因素标准。因此，这还需要我们的进一步努力研究，以获得更明确的研究成果，为胃癌的诊治增砖添瓦。
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user: 摘 要 大肠息肉是指结直肠黏膜表面突出的异常生长组织，临床表现多样化，可表现无症状，腹部不适、腹胀或大便习惯改变，人群中发病率高。不同的分类方法可将息肉分为不同类型，最常见的是根据病理类型分类，腺瘤性息肉最常见，也最易癌变。因此，早发现、早诊断、早治疗大肠息肉对于降低结直肠癌的发病率有重要的临床意义。大肠息肉的发病特点，男性多于女性，多位于左半结肠。疾病的发生与高脂血症、尿酸异常、肥胖、吸烟、饮酒、2型糖尿病等有关。目前，内镜下切除肠息肉已经成为首选的治疗方法，可根据自身条件选择不同的手术方法。 关键词 :结直肠息肉，流行病学，危险因素，治疗进展 Copyright © 2019 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 大肠息肉是指结直肠黏膜表面突出的异常生长组织，分类较广泛的方法是以Morson的组织学分类为基础，将息肉分为腺瘤性、错构瘤性、炎症性、增生性四类。根据息肉有无蒂，分为无蒂、亚蒂、和有蒂息肉。结直肠的临床表现缺乏特异性，多数病人无症状，少数出现腹部不适，腹胀或大便习惯改变，血便，肠梗阻等症状。随着肠镜在临床上的应用，肠息肉的检出率逐年升高。腺瘤性肠息肉是肠息肉最常见的类型，被认为是癌前病变，因此，早发现、早诊断、早治疗大肠息肉对于降低结直肠癌的发病率有重要的临床意义。本文对近年来关于结直肠息肉的危险因素及诊治情况的研究进展进行综述。
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user: 2. 大肠息肉的流行病学特点 近来相关文献报导，大肠息肉的发病率随年龄的增大而升高，息肉大多位于左半结肠，男性多于女性，病理类型以炎性息肉、增生性息肉和管状腺瘤为主。癌变率为5.1% [ 1 ] 。腺瘤性息肉为癌变的主要病理类型。
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user: 3. 大肠息肉的危险因素 目前大肠息肉的具体病因及发病机制尚不明确，大量研究表明大肠息肉的发生与高脂血症、尿酸异常、肥胖、吸烟、饮酒、2型糖尿病等有关。 3.1. 大肠息肉与高脂血症 血脂包括胆固醇、甘油三酯和类脂等，在物质运输、细胞分化、能量转换、凋亡等多种生命活动中起着重要作用。近年来随着人民生活水平的提高、饮食习惯的改变，高脂血症的发病人群逐年上升。而高脂饮食可刺激胆汁分泌，增加结直肠中胆汁酸和中性固醇浓度，在肠道菌群的作用下产生致癌物质。低纤维素饮食使次级胆汁酸和肠内致癌物质等通过时间延长，肠道内致癌物质浓度增加，增加结直肠息肉的发生风险 [ 2 ] 。黄蓉蓉等人认为高脂血症增加了大肠息肉的发病风险，男性、多发息肉、左半结肠及直肠息肉更容易合并高脂血症 [ 3 ] 。 3.2. 大肠息肉与尿酸异常 尿酸是嘌呤代谢的最终产物，尿酸引起肠息肉的机制可能有以下几点：1) UA增高可能引起肠道炎症，长期的肠道炎症可造成肠黏膜屏障受损，而黏膜屏障破坏会引起结直肠息肉的发生；2) UA能够诱导内皮细胞的抗增殖作用，从而减少NO的产生，导致内皮细胞功能紊乱；3) UA能够促进氧化应激，氧化应激作用产生的活性氧可促进转化生长因子-β(TGF-β)的表达，转化生长因子-β可介导息肉形成；4) UA过多时，尿酸盐易结晶析出，沉积于胰腺，导致胰岛β细胞功能损害，引起糖耐量异常，胰岛素抵抗 [ 4 ] 。多种机制、多种作用机制表明，大肠息肉的发生可能与尿酸升高有关。 3.3. 大肠息肉与肥胖、吸烟、饮酒 刘杨等人通过回顾性分析结直肠息肉的危险因素，发现经常饮酒、吸烟、肥胖人群结直肠息肉的发生率更高 [ 5 ] 。王艳丽等人认为腺瘤是无症状人群结直肠息肉的主要病理类型。吸烟、50岁以上、一级亲属结直肠癌家族史是腺瘤的危险因素 [ 6 ] 。 3.4. 大肠息肉与2型糖尿病 糖尿病是高发病率的内分泌疾病，以血糖水平增高为主要特征。目前认为胰岛素抵抗为糖尿病的主要因素。胰岛素、胰岛素样生长因子(IGF-1)分别作用于胰岛素受体及IGF-1受体，这些受体可参加结肠上皮细胞的增殖、分化。郭美霞等人认为代谢综合征和糖尿病患者是中老年CAP发病高危人群，糖尿病是中老年人结直肠腺瘤型息肉的独立危险因素 [ 7 ] 。
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user: 4. 大肠息肉的诊断 随着内镜技术的不断发展，肠镜已能够准确简便的确诊肠息肉，并可同时取活检诊断息肉性质。所以对于根据临床症状以及危险因素而高度怀疑患有大肠息肉的患者，可行肠镜检查，并根据活检结果诊断病理类型。
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user: 5. 大肠息肉的治疗进展 目前，内镜下切除肠息肉已经成为首选的治疗方法，根据患者的自身状态、息肉的形状、大小等，常采取合适的治疗的方法。常用的方法有：1) 钳夹活检术，2) 息肉圈套切除术，3) 氩离子凝固术，4) 金属夹结扎术，5) 尼龙圈套扎术，6) 激光灼烧法，7) 热电极治疗法，8) 微波凝除法。内镜下治疗息肉安全、有效、方便。并且内镜技术在不断发展，肠镜质量在不断提高，大大减少了不必要的手术治疗。内镜下切除息肉在预防结直肠癌变中发挥着重要作用 [ 8 ] 。
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user: 6. 大肠息肉的预后 大肠息肉可复发或癌变，男性、年龄 ≥ 60岁、息肉数量 ≥ 3处、息肉直径超过20 mm和腺瘤性息肉是引起息肉复发的独立危险因素，临床上可根据上述因素对息肉复发和癌变进行及早的预防，并有效的指导患者进行术后随访和临床干预，可降低复发率 [ 9 ] 。术后定期检查，及早处理是预防癌变的有效措施。
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user: 摘 要 肝癌具有高度侵袭性和复发率，是我国常见恶性肿瘤之一。由于肝癌早期症状很不明显，早期诊断又比较困难，因此具有很高的致死率。早期诊断是预防肝癌、提高肝癌患者生存率最重要的措施之一，筛选和鉴定肝癌的早期诊断标志物是首要任务，利于相关组学研究技术来探寻新的诊疗方法刻不容缓，通过寻找新的特异性肝癌分子标志物，以建立更全面更有效的分子分型分层系统，通过早期诊断提高肝癌患者的生存率。本文对传统的、潜在的肝癌早期诊断标志物及其检测方法的研究进展作一综述。 关键词 :肝癌，早期诊断，分子标志物，组学，检测方法 Copyright © 2019 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 肝癌(Hepatocellular Carcinoma， HCC)是我国常见的一种恶性肿瘤，位居肿瘤发生率的第三位，死亡率的第二位 [ 1 ]。近年来，虽然肝癌的诊断和治疗技术取得了长足的进步，我国的肝癌诊断和治疗形式仍然十分严峻，早期诊断率低、复发转移率高、治疗手段匮乏、精准治疗方案欠缺等依然是困扰着肝癌诊疗工作的主要方面。肿瘤标志物检测对肝癌影像学及病理学诊断具有重要的补充价值，通过监测肝癌标志物，能比其他方法提前3~5个月发现肿瘤或肿瘤的复发、转移，提高预测和诊断的针对性，从而提高疗效，改善预后 [ 2 ]。AFP是全世界应用最广泛的肝癌诊断标志物，但其敏感性、特异性目前均不令人满意。单一标志物诊断早期肝癌存在缺陷，而多种标志物联合可提高诊断的敏感性和特异性。因此，急需早期肝癌的新型诊断标志物和新型的治疗策略，以期改善预后。新的基因组学和蛋白组学技术的发展对筛选新的肝癌分子诊断标志物提供了很大的帮助。近年来有研究指出，肝癌的发生可能与肠道菌群失调存在非常密切的联系，肠道菌群可以作为新的肝癌标志物。已知动物模型中肠道微生物通过“肠肝轴”促使肝癌恶化，但人类患者的肠道微生物特征还未报道 [ 3 ]。肠道微生物作为特殊疾病的预测手段已经取得了喜人的进展，人体肠道微生态与肝病密切相关，其作为肿瘤或特定疾病的无创诊断标志物具有潜在的可能性 [ 4 ]。
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user: 2. 肝癌诊断标志物的研究技术及方法 随着分子生物学研究的深入，新的肝癌标志物不断被发现，推动了肝癌的早期诊断，而肝癌标志物的灵敏、准确的定性定量检测也是提高肝癌患者生存率的重要举措。具有诊断或联合诊断价值的肝癌标志物及其检测方法近来进展迅速。肝癌诊断标志物的研究已经不再局限于传统的免疫分析等方法，基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学与质谱、芯片等高通量分析方法和技术的联合使用，将是以后的发展趋势，相信这些研究方法和技术的发展将从根本上大大加快肝癌早期分子诊断标志物的筛选和鉴定。 2.1. 高通量测序技术 高通量测序(NGS)技术能一次并行对几十万到几百万条DNA分子进行序列测定，是近几年兴起的分子遗传学诊断技术 [ 5 ]。在个体化用药、遗传病、肿瘤、产前诊断以及微生物的鉴定等领域，高通量测序技术显示出强大的功能，部分传统检验项目有可能被测序技术所取代 [ 6 ]。其最大特点是能够在全基因组范围内对CNVs进行高通量、高分辨率、高敏感性的分析，在亚显微结构水平上比其他检测技术具有优势 [ 7 ]。目前，高通量测序开始广泛应用于寻找疾病的候选基因上。 2.2. 基于液相色谱–质谱等分离技术的代谢组学 液质联用技术(LC/MS)是具有高效、快速分离效能的LC与灵敏、准确的MS或MSn的结合，被广泛应用于难挥发性化合物、极性化合物、热不稳定化合物和大分子化合物(包括蛋白质、多肽、多糖、多聚物等)的分析，是分析复杂生物样品中代谢产物的检测和识别潜在生物标志物的理想选择 [ 8 ]。利用代谢组学，可以通过研究血清中所有代谢产物在健康和疾病状态下的规律来揭示与疾病发生发展相关的代谢途径，可以发现和鉴定一些肝癌的诊断标志物。 2.3. 血清蛋白质组学技术 蛋白质组学主要是依靠生物化学的手段对细胞的所有蛋白质进行大规模研究 [ 9 ] ，是筛选和鉴定肿瘤标志物的有效方法之一。利用蛋白质组学技术对肝癌相关的尿液、血液、培养细胞、组织提取物等样品进行分析，可以高通量发现新的肝癌特异性蛋白，特别是在肝癌病人血清中表达的特异性分子标志物 [ 10 ] [ 11 ]。 2.4. 液体芯片检测技术 液体芯片检测技术是一种新型检测技术，它集中了免疫学、分子生物学、高分子化学、激光检测技术、微流体技术和计算机等方面的先进技术为一体，利用细胞大小的塑料颗粒作为载体，以流式细胞术作检测平台，可在较短时间内对核酸、多肽、小分子蛋白质等进行快速检测 [ 12 ] [ 13 ]。液体芯片技术检测灵敏低限可至10 pg；反应时间短，速度快，在35~60 min内完成测定。具有很高的准确性和重复性，反应条件比较温和，有利于探针和被检测物的充分反应，大多数反应不需洗涤，反应过程接近天然状态。将这项技术应用于肝癌标志物的筛选，可以加快当前的研究进程。 2.5. 表面增强的激光解析/电离化飞行时间质谱技术 SELDI-TOF-MS技术是通过亲合作用使蛋白质结合到芯片的化学或生物位点上，激光脉冲使芯片中的分析物解析形成荷电子，根据蛋白质到达检测器的时间得到一张质谱图，经计算机软件处理形成模拟质谱图，同时显示出样品中各种蛋白的分子量和含量等信息。通过对肝癌相关的蛋白质谱图进行数据分析处理，从而可以发现新的肝癌特异性蛋白。SELDI-TOF-MS技术，具有快速、准确、高通量、灵敏度高等特点，大大加快了肿瘤标记物的筛选和鉴定 [ 14 ]。SELDI-TOF-MS技术检测范围广泛，可检测尿液、血液、培养细胞、组织提取物等。并可用于多个研究领域，进行特定蛋白质表达物的识别、药物筛选、小分子物质测定等，尤其适合于鉴定癌症及遗传性疾病特异性蛋白 [ 15 ]。 综上所述，肝癌诊断标志物的研究已经不再局限于传统的免疫分析等方法，基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学与质谱、芯片等高通量分析方法和技术的联合使用，将是以后的发展趋势，相信这些研究方法和技术的发展将从根本上大大加快肝癌早期分子诊断标志物的筛选和鉴定。
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user: 3. 常用肝癌诊断标志物 3.1. 已进入临床应用的肝癌诊断标志物 3.1.1. 甲胎蛋白(AFP) AFP是目前肝癌诊断和预后的首选标志物，对肝癌的确诊、预后推测、疗效判断及复发转移的监测具有良好的临床价值。临床上大概有30%~40%的肝癌患者AFP为阴性 [ 16 ]。 3.1.2. 甲胎蛋白异质体(AFP-L3) AFP-L3是肝癌患者诊断的一个重要血清学标志物，其肝癌假阴性或假阳性率均可能高达40%，AFP-L3在肝细胞癌中明显增高，并且与肝功能不佳、肿瘤低分化程度及生物学恶性行为相关，AFP-L3在肝癌的预后预测方面具有更好的优越性 [ 17 ]。AFP-L3可用于对肝脏良恶结节的判别，且敏感性和特异性优于总AFP水平检测。 3.1.3. 脱-γ-羧基凝血酶原(DCP) DCP是在维生素K缺乏的情况下所异常产生的一类凝血酶原。在维生素K的作用下，这些谷氨酸残基转变为羟基谷氨酸残基最终产生成熟蛋白 [ 18 ]。因此，DCP成为了反映异常肝功能的潜在标志物。而作为肝癌的肿瘤标志物，DCP可能要优于AFP。相对于AFP，DCP对肝癌的特异性更高，在慢性肝病病程中，其升高倾向也相对不明显。它的血清浓度与血清AFP水平间无相关性，但在肝癌患者中明显高于正常人及良性肝病患者。 3.2. 处于实验室研究阶段极具前景的肝癌分子标志物 3.2.1. 高尔基体蛋白73 (GP73) GP73是存在于高尔基体中的一种跨膜蛋白，GP73在早期肝癌患者血清内表达上调，近年来有很多研究认为GP73是最有潜力的肝癌血清标志物之一。在病毒(HBV及HCV)感染及非病毒原因(酒精性肝病及自身免疫性肝炎)引起的肝癌组织中，GP73水平均显著上调 [ 19 ]。因此，GP73的表达可能与肝癌进展相关，其在各种病因的肝癌中都可以体现出高表达，提示该蛋白对肝癌的病因学诊断可能并无帮助，但可以作为肝癌的总体诊断标志物 [ 20 ]。 3.2.2. 磷脂酰基醇蛋白聚糖3 (GPC3) GPC3是一种膜性硫酸乙酰肝素糖蛋白，GPC3亦名MXR7，MXR7基因在肝癌组织中呈高水平表达，其表达的时空分布与AFP基因很相似 [ 21 ]。目前多采用实时荧光定量PCR方法检测外周血MXR7 mRNA的含量，从转录水平判断血液中游离癌细胞的存在，从而提高HCC的早期诊断率，GCP3在健康人群和肝炎患者肝细胞中不表达，在肝癌细胞中高表达，可与其他指标联合检测协同诊断HCC [ 22 ]。 3.2.3. 血清miRNA 血清miRNA是一种高度保守的单链非编码小RNA，长度为20~25个核苷酸。它通过调控靶基因的表达，大量研究表明miRNA在肿瘤中起着促癌基因或抑癌基因的作用，并能同时调节多个靶基因，参与肿瘤的发生发展 [ 23 ]。因此，肝癌患者和正常人血清样本中表现出显著差异的miRNA可能对肝癌患者的诊断和预后有着潜在的指示作用 [ 24 ]。血清miRNA作为生物分子标志物已展现出良好的应用前景，不仅有助于肝癌的早期诊断和预后评价，还有助于创建一种新的治疗模式。
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user: 4. 肠道微生物作为新的肝癌标志物 肠道微生物群由细菌、病毒、真菌和寄生虫组成，在许多疾病中被改变，并可能严重影响癌症风险 [ 25 ]。通过采集粪便样本提取DNA，PCR扩增提取的DNA样本，构建DNA文库，并进行高通量测序，采用操作分类单元OTUs分析方法对菌群进行分类注释，构建OTU生物标志物识别与疾病发生概率，从而得知促进HCC发展的肠道微生物。使用多种研究方法分析微生物组，通过对病例状况的严格验证，来提高预防、筛查和治疗来降低癌症发病率和死亡率的转化机会。正常肠道菌群在正常微生态的情况下是没有致癌作用的，肠道菌群的失衡包括对乳酸菌、双歧杆菌和肠球菌的显著抑制，以及大肠杆菌和奇异菌属的显著增长 [ 26 ]。一旦肠道菌群失调，可导致肠道屏障功能受损、肠道通透性增加、细菌过度生长及其各种代谢物等移位进入肠外器官，过度激活机体免疫系统，引起异常免疫反应，导致肝细胞凋亡坏死，从而有可能导致肝癌发生 [ 27 ]。Qin Nan等人通过对98例肝硬化患者和83例健康对照患者的比较，分析了肝硬化患者肠道菌群的特征，得出HCC的发展与肠道菌群有关 [ 28 ]。因此，微生物靶向生物标志物可能是诊断不同疾病的有力工具。 益生菌是一种活的微生物，在适当的剂量下，它们会给宿主带来益处。益生菌发挥抗癌作用的机制包括它们与致癌物质结合的能力、肠道菌群的调节、肠道屏障功能的改善以及免疫调节，益生菌可以通过调节肠道菌群抑制HCC的生长 [ 29 ]。益生菌被认为是预防或治疗肝癌的一种新颖、安全、有效的方法。成功的益生菌菌株需要能够通过上消化道生存，繁殖，和在肠道中发挥作用 [ 30 ]。它们大多来自人类，乳酸菌和双歧杆菌菌株是发酵乳制品中常用的益生菌。
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user: 5. 展望 综上所述，早期诊断对肝癌患者的治疗、预后意义重大。随着相关研究的深入，新的肝癌标志物不断被发现，找到肝癌发病早期特异的生物标志物，对肝癌的诊断和治疗是至关重要的。虽然肝癌血清标志物的研究在近年取得了很大进展，一些有潜在应用价值的候选标志物相继出现，绝大部分的标志物尚停留在实验室研究阶段，能为临床应用提供商品化试剂的也仅有AFP、AFP-L3、DCP等少数几种标志物。肠道微生物作为特殊疾病的预测手段(包括二型糖尿病、肝硬化和结直肠癌)已经取得了进展，人体肠道微生态与肝病密切相关，其作为肿瘤或特定疾病的无创诊断标志物具有潜在的可能性。肠道微生物靶向生物标志物是早期诊断肝癌的无创工具，通过控制肠道微生物群探索益生菌在预防肝癌方面的益处的研究仍在进行中。相信随着基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学等系统生物学技术与高通量分析方法的发展和进步，将从根本上大大加快肝癌早期分子诊断标志物的筛选和鉴定 [ 31 ]。
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user: 摘 要 目的：三种电生理检查通常用于辅助诊断与粘多糖贮积症相关的神经异常，包括：神经传导速度，体感诱发电位和听觉脑干反应。这项荟萃分析报告了基于现有文献的一项估计，即单独或组合中的哪些电生理检测具有更高的检测粘多糖贮积症神经生理异常的可能性。方法：在PubMed (1946~现在)中进行系统搜索，其中包括MEDLINE和Embase.com (1974~现在)。结果：纳入10项研究进行荟萃分析。通过这三项试验检测到的粘多糖贮积症中神经生理异常的比例如下：神经传导速度为84% (95% CI = 0.63~0.94)，体感诱发电位为63% (95% CI = 0.39~0.82)， 听觉脑干反应为9% (95% CI = 0.00~0.94)。结论：本研究发现测试方式(即神经传导速度，体感诱发电位或听觉脑干反应)和粘多糖贮积症亚型种类能够用于解释研究中的神经异常率差异，但发表年份和患者年龄则不能。我们仍需进一步的研究来确认是否联合使用这些测试会比单独使用这些测试中的任何一个能给出对粘多糖贮积症中神经生理异常更为敏感的诊断。意义：这是第一个通过神经传导速度，体感诱发电位和/或听觉脑干反应测量来描述粘多糖贮积症中神经生理异常比例的荟萃分析。 关键词 :粘多糖贮积症，听觉脑干反应，神经传导速度，体感诱发电位，电生理学 Copyright © 2019 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 背景介绍 溶酶体贮积病是涉及异常溶酶体功能的神经退行性疾病的总称。粘多糖贮积症是溶酶体贮积病的一个亚组，是当粘多糖的糖链分子在整个身体中聚集并维持非正常高水平时发生的疾病。在一个健康的系统中，人体依赖特定的酶来启动这些粘多糖的分解，使它们在体内保持健康水平 [ 1 ]。当这个过程不能正常发生时，多余储存的粘多糖可导致永久性细胞损伤从而影响各种脏器及人体系统(尤其是结缔组织和神经系统)，以及正常的智力发育 [ 2 ]。粘多糖贮积症可分为7个亚型，根据异常积累的糖胺聚糖类型分组。根据不同的突变基因/产生不足的酶，或相同的突变基因/产生不足的酶，但不同的临床表现严重程度，可将7种亚型进一步分为13个细分(表1)。因此，即使在相同的粘多糖贮积症亚型内，也可能存在变化多样的神经变性的轨迹和不同的疾病严重程度。 Table 1 Biochemical characteristics of MPS disorder 粘多糖病的子类型 每个粘多糖病子类型的细分 其他名称 缺乏的酶 粘多糖病I 粘多糖病IH Hurler 艾杜糖醛酸酶 粘多糖病IS Scheie 粘多糖病IHS Huerler-Scheie 粘多糖病II 粘多糖病II Hunter 艾杜糖硫酸酯酶 粘多糖病III 粘多糖病IIIA Sanfilippo A 磺酰胺酶 粘多糖病IIIB Sanfilippo B α-N-乙酰氨基葡 粘多糖病IIIC Sanfilippo C GAC-乙酰化酶 粘多糖病IIID Sanfilippo D N-乙酰氨基葡糖-6-硫酸酯酶 粘多糖病IV 粘多糖病IVA Morquio A N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯酶 粘多糖病IVB β-半乳糖苷 粘多糖病VI 粘多糖病VI Maroteaux-Lamy N-乙酰半乳糖-4-硫酸酯酶 粘多糖病VII 粘多糖病VII Sly β-葡萄糖醛酸 粘多糖病IX 粘多糖病IX Natowicz 透明质酸酶 表1. 粘多糖病的生化特征 目前，造血干细胞移植和酶替代疗法是粘多糖贮积症中唯一两种临床可行的治疗方法。中枢神经系统受累预示着预后不良，并且通常表明需要造血干细胞移植，因为造血干细胞移植具有减速，改善和/或甚至预防中枢神经系统变性的潜力 [ 3 ]。一方面，酶替代疗法比造血干细胞移植更安全；而另一方面，酶替代疗法不能穿透血脑屏障到达中枢神经系统，因此不足以应对中枢神经系统的病变 [ 4 ]。但值得指出的是，在严重中枢神经系统受损的病例中，造血干细胞移植病不能逆转中枢神经系统损害，这表明了早期诊治的重要性。另外，虽然轻度周围神经系统损伤通常仅需要酶替代疗法来进行治疗，患有严重周围神经系统损伤的患者也可能需要造血干细胞移植。 显然，更好的预后很大程度上取决于早期诊断和治疗。迄今为止，许多临床医生依靠生物遗传学测量和临床症状以及神经生理学测试来推动临床决策。从诊断角度来看，神经生理学测试不仅比生物遗传学测量更具成本效益，而且能够在任何明显的粘多糖症状出现之前为临床医生提供早期的预后提示，因为无症状阶段是最有效治疗的最佳时机。遗憾的是，目前没有任何指南可以明确说明何时以何种条件利用神经生理学检查进行早期和更好的诊断 [ 5 ] [ 6 ]。然而正由于缺乏详细的指南，临床上很难对患者进行适当的早诊早治。同时，面对这些病人的医生倾向于采用不同的方法，使得病例之间的治疗决策不一致并且在很大程度上取决于医生的个人经验。因此最终，临床亟需更新的系统证据来指导粘多糖贮积症诊治指南的建立。在这些证据中，我们特别关注了对疾病进展及预后可能在早期就能提供潜在有价值信息的神经生理学测试。 三种常见的神经生理学测试：神经传导速度，体感诱发电位和听觉脑干反应 神经传导速度，体感诱发电位和听觉脑干反应是评估中枢神经系统和周围神经系统功能的三种常见神经生理学测量。体感诱发电位可测试包括脊髓、脑干、丘脑和躯体感觉皮层的中枢和周围神经系统的综合状态 [ 7 ]。听觉脑干反应可以揭示从周围神经系统内第八对颅神经到中枢神经系统的中脑下丘的变化。而与听觉脑干反应和体感诱发电位不同，神经传导速度测试仅覆盖周围神经系统。 在许多情况下，由于辅助诊断和临床症状，这些测量中的一种或多种已经在该群体中使用。例如，临床上对粘多糖贮积症病人进行神经传导速度的测试通常是因为其高度伴发的腕管综合症，而非单纯由于该测试能潜在协助粘多糖贮积症的早期诊断 [ 6 ] [ 8 ] - [ 13 ]。事实上，神经传导速度测试可用于早期评估周围神经系统参与的状态和严重程度，从而指导下一步治疗决策的制定。同样，临床上对许多粘多糖贮积症患者也进行体感诱发电位的测试，但通常是在有脊髓受压临床表现的情况下才给出的检测 [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]。然而体感诱发电位可以在亚临床阶段就提供关于感觉通路的信息，包括躯体感觉皮层的情况，使得该测试可成为中枢神经系统神经功能早期评估的一项有价值的测试。最后，听觉脑干反应测试用于评估在疾病进展的某些阶段患有功能性听力损失的患者 [ 18 ]。根据反应模式，听觉脑干反应可以确定听力损失是否与中耳、耳蜗、外周听觉神经或者脑干通路(直达外侧丘系的水平)有关。通常如果听觉脑干反应结果显示脑干功能异常，那么表明该疾病的进展比仅仅局限于外周听觉系统病变时更为严重。不过目前，临床医生经常利用听觉脑干反应措施来仅仅诊断粘多糖贮积症中外周听损的情况，而很大程度上忽略了听觉脑干反应的在描述脑干和描绘中枢神经系统脱髓鞘情况中的潜在能力 [ 19 ] [ 20 ]。 综上原因，我们描述了基于神经传导速度、体感诱发电位和(或)听觉脑干反应测量的粘多糖贮积症中神经生理异常比例，并进行了荟萃分析用于确定以上三种常见的电生理测试在该疾病群体中对于早期治疗决策制定的潜在效用大小。我们选择这三项具体测试作为本研究的重点，是因为它们不仅能够客观地提供周围神经系统/中枢神经系统功能的信息，还因为他们只需要很少或者甚至不需要患者的合作就可以完成。这对于像儿童一类的特殊患者群体而言就具有了额外的临床价值。 为避免误解下列列入的纳入/排除标准，我们想在此澄清并强调以下几点。关于神经传导速度，我们认同腕管综合征不能单独根据神经传导速度异常来诊断，但神经传导速度是腕管综合征最敏感的诊断测试 [ 21 ]。学界关于如何诊断碗管综合征尚没有达成普遍共识，但基于文献证据，我们将传导速度异常定义传导速度减慢低于正常均值的60%和(或)远端潜伏期延长大于正常均值的50% [ 3 ] [ 22 ] [ 23 ]。除此之外，由于听觉脑干反应的潜伏期延长可能由外耳、中耳和(或)内耳(耳蜗)的异常引起，也可能是由粘多糖贮积引起的神经脱髓鞘病变的蜗后神经病变所致，因此只有那些经确认是蜗后病变的数据才被纳入荟萃分析。