DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 1. 引言 借助大数据、云计算、物联网等技术，共享单车行业快速发展。截止2017年底，共享单车覆盖全国200多个城市，投放量超过2500万辆，在网民中渗透率达41%，成为城市交通生态重要一环 [ 1 ]。为“解决市民最后一公里”问题而诞生的共享单车得到市场和社会的认同，为方便市民、节能减排提供了巨大的帮助，推进了“低碳生活”的深入。但共享单车无序停放、投放位置不合理、使用需求不均衡等问题也给城市管理带来众多困扰。 目前共享单车的空间分布特征及运行规律等研究已经受到国内相关学者的重视。曹云忠等通过探索共享单车的空间分布与运行规律，对街区共享单车停车点的设置进行深入研究，提出了在不同街区空间共享单车停车点的优化布局的方案 [ 2 ]。孙丹辉等尝试从共享单车使用特征入手，对共享单车使用时间和空间进行分析，结果表明单车在使用量上出现明显的早晚高峰现象，且早高峰阶段人们对单车使用的时间和距离更敏感 [ 1 ]。刘硕秋等通过对共享单车使用及分布的时间特征和空间特征分别进行分析，发现其时间尺度上存在波动性和不均衡性，在空间上尺度表现为稳定性和均衡性 [ 3 ]。王霞等以现有的共享单车停放点位置作为初始聚类中心点，对共享单车的定位数据做聚类，并且提出了结合K-MEANS聚类和缓冲区分析的混合聚类方法，来解决初始聚类中心点相靠近时出现的共享单车错误分类问题 [ 4 ]。以上学者利用GIS系统从共享单车的布局和使用现象上进行分析，研究了共享单车在时间和空间上的分布特征及运行规律，是共享单车优化研究的前沿。 韩梦凯等借助ArcGIS位置分配分析中最小化设施点模型分析停车点选址的方法，有效模拟共享单车找车与停车情况，由此提出了共享单车停车位设计的解决方案 [ 5 ]。李林凤等利用ArcGIS软件的空间分析和统计功能对共享单车停车适宜性的关键因子进行分级和综合叠加，得到了虚拟停车点优化选址方案 [ 6 ]。刘嘉文等基于联合覆盖选址的思想建立了一种共享单车停放点选址和各点期初车辆配置决策的多时段、多目标优化模型 [ 7 ]。肖磊等利用层次分析法和熵权法从所选区域中得到一个最优区域，再运用重心法进一步选址优化，得出最优位置 [ 8 ]。以上学者利用GIS和数学模型针对共享单车停车点选址及优化的问题提出了多样化的解决方案，为共享单车的优化研究提供了思路。 Conrow等利用地理信息系统和空间优化对自行车共享站进行空间分析，得出用户最佳选择站点 [ 9 ]。胡安·卡洛斯·加西亚等以地理信息系统为基础的方法来计算潜在出行需求的空间分布，并使用位置—分配模型来定位车站，确定车站容量，定义车站需求的特性 [ 10 ]。吴亚玲、西蒙·拉夫勒、尼古拉斯·斯皮克希尔等通过开发自行车共享系统，为自行车共享站实时提供自行车和停车位的短期和长期预测 [ 11 ]。Cerutti等通过评估智能城市中自行车共享用户的感知，得到用户使用自行车共享系统的主要动机包括：健康和环境，成为社会影响者，生活方式的选择等 [ 12 ]。路易斯马丁内斯等通过混合整数线性规划(MILP)，对共享自行车站的位置、车队规模和测量在正常运营日所需的自行车搬迁活动等提出了优化方案 [ 13 ]。Greg rybarczyk、Changshan Wu等利用地理信息系统基于探索性空间数据分析(ESDA)的方法探索邻里水平的自行车设施的空间模式，结果表明，地理信息系统和主成分分析的结合可以作为规划最佳自行车设施的更好选择，突出典型供应方措施的不足，并满足政府机构、规划者和骑自行车者的多个规划目标 [ 14 ]。国外学者主要关注自行车共享系统的设计运营问题，包括公共自行车站选址、车队规模确定、车站容量设计、调度路径优化等，对共享单车的选址及后续运营管理提供了解决方案。 自行单车共享系统研究始于21世纪初，目前已有研究主要关注自行车共享系统的设计运营问题，包括公共自行车站选址、车队规模确定、车站容量设计、调度路径优化等。同时自行车租赁站点的选址布局已逐渐成为热点研究问题。大多数研究从城市公共交通系统接驳角度出发，结合人口和用地性质，建立选址模型进行布局优化研究 [ 1 ]。本研究通过地理信息系统核密度分析、点密度分析手段，实地考察调研楚雄市共享单车分布现状，分析其空间分布的不足，并提出针对性优化建议。
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user: 2. 研究区概况 楚雄市占地4433平方公里，截至2018年底，全市总人口535，986人，楚雄市建成区面积18.3平方公里，建成区城镇人口258，504人。本研究以楚雄市建成区为研究范围，沿威楚大道、青龙路、紫溪大道、北浦路、鹿城路、永安路、阳光大道等城市主干道以及若干城市次干道、支路实地取样，调查得到共享单车存取点数量共87个，分布于城市道路两侧的公共空间。共享单车存取点以城市道路系统相结合，形成一张服务楚雄市民的共享交通网。
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user: 3. 研究方法与步骤 本文通过对楚雄市内实地调研，获得楚雄市共享单车存取点的基础数据，了解楚雄共享单车存在的现状，通过点密度和核密度分析共享单车存取点空间分布特征，并为楚雄市共享单车存取点布局优化提供方案。 点密度分析用于计算每个输出栅格像元周围的点要素的密度。从概念上讲，每个栅格像元中心的周围都定义了一个邻域，将邻域内点的数量相加，然后除以邻域面积，即得到点要素的密度。核密度分析与之类似，但算法不同。 首先，将楚雄市划分为三个作业区：东南新区、老城区、彝人古镇–经济技术开发区，并依次对区内的数据点进行采集记录。 其次，将每个作业区内以主次干路为界，进行分块采集；最后，进行线路规划、导航，使数据采集的路程最短，节省时间。数据采集的具体步骤包括：1) 利用“骑行楚雄”APP获取楚雄市共享单车所有停放点的位置信息；2) 确认每个测区内单车存取点的位置并统计实际单车数量；3) 利用手机GPS获取每一个单车点的经纬度坐标数据；4) 在ArcGIS中使用实地采集的10个道路交叉口或位置明显的地点地理坐标进行楚雄市建成区地图空间配准。主要包括三家塘客运站、枫华胜景、楚雄西站、楚风苑1号门、闽南石材厂、栗子园铜鼓路口、天河农贸市场、学府路–团结路交叉路口、彝海公园入口、平安酒店等十个地理坐标点进行地理配准，并将误差过大的两个点删除。5) 在ArcGIS中将采集到的建城区共享单车存取点和道路作为点线图层(图1)，用于后续分析。实地调查时间为2019年11月23~25日。 图1. 作业区划分
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user: 4. 楚雄市共享单车存取点空间分布及布局优化研究结果 根据生成的建城区共享单车存取点、居住区位置和道路点线图层进行核密度分析和点密度分析，结果如图2、图3所示。 4.1. 楚雄市共享单车存取点的分布特征 在对楚雄市共享单车存取点进行地理空间分析，采取密度分析及重分类分析后，得出主要分布特征如下： 1) 总体分布和城市建成区匹配，呈东南–西北的形态进行分布，东南新城和彝族人古镇–经济技术开发区分布较为稀疏，老城区分布比较集中(共87个，见图2)。 2) 存取点全部沿着城市主要道路两旁的街道进行分布，每一存取点车位数为16~20位。 3) 学校、道路交叉口、车站、商场、公园场所存取点数量较多、分布集中。 4.2. 楚雄市共享单车存取点空间分布特征的形成原因 1) 楚雄市城市建成区空间上呈东南–西北走向，且城市中心城区经济发达，人口密集，交通及基础设施完善，市民共享单车使用频率高，共享单车存取点分布亦呈东南–西北走向，可以很好地和市民出行相匹配，与公共交通相接应，减少资源的浪费。 2) 城市道路的街道两旁道路平整、交通方便、行人众多，共享单车存取点分布在道路两侧能方便行人使用和存取，提高共享单车使用率。 3) 学校、道路交叉口、车站、商场等地方人流量大，市民往来密集，可以提高共享单车的使用率。 4.3. 楚雄市共享单车存取点的合理性分析 4.3.1. 合理之处 1) 共享单车停放点主要集中分布在楚雄市老城区范围内；该区域内人口数量多且分布密集，各个共享单车停放点车辆数较多，平均每个停放点具有20个使用车位。 2) 共享单车停放点多分布在交通车站、教育机构、办公楼、商场超市、娱乐场所及住宅小区等人口密集区域。 3) 从图2和图3可知，共享单车存取点密度覆盖主城区主干路、居住区密度。所以主城区共享单车停放点分布合理，与周围居住区及人流集中场所相匹配，车辆数充足；服务范围合理，便于市民取车、停车。 图2. 楚雄市共享单车存取点空间分布现状图 图3. 楚雄市居住区密度现状图 4.3.2. 不合理之处 1) 从图2、图3可以看出彝人古镇片区与东南新城区共享单车停放点分布数量较少且分布零散；彝人古镇和彝海两个片区都有大量的人流量，共享单车停放点的现状与片区现在和未来的空间发展趋势相结合有一定难度。 2) 共享单车在存取点停放时为垂直式，与道路呈垂直状，而占用了公共空间，特别是在老城区城市道路狭窄的地方尤为明显，占用了人行道，给行人带来不便。 3) 个别共享单车存取点布置偏僻，人流量小，无人进行存取，造成共享单车的浪费。 4) 存在停放点之间距离近，服务范围重合现象，造成资源浪费，长期无人使用而自然损害。 4.4. 楚雄市共享单车存取点的优化方案 为了满足楚雄市社会经济发展的诉求以及服务市民的理念，加强楚雄市共享单车为例的基础设施建设显得尤为重要。综上所述对楚雄共享单车的布局提出以下优化建议： 1) 增加彝人古镇、东南新城共享单车停放点的数量，使停放点密度增加以满足现在及未来经济发展带来的出行需求，缩短各停放点之间的距离，更好的解决“最后一公里”的问题。重点增设彝海公园周围的停车点数量，满足现在及未来增长的用车需求。 2) 共享单车停放点在选址时应选择道路两旁公共空间较大的区域进行布置，既方便市民的存取，又不干扰正常的人行道秩序，创建良好的出行氛围和交通秩序。 3) 取消位置偏僻导致长时间无人使用的共享单车存取点，转而投放到用车需求大的站点，盘活闲置共享单车数量，减少共享单车自然损耗造成的资源浪费。进行共享单车存取点布局和投放时，与城市功能相结合，与公共交通相接应，方便人们出行和交通换乘。 4) 以合理的密度、服务范围和用车需求量为指导，充分利用城市地域空间。要紧密集合功能区服务范围分析，结合数据应用分析，根据其流量确定所需规模。 5) 根据以上地理空间分析的结果，楚雄市下列片区的小区应增加投放共享单车存取点量(图4)，满足共享单车现状需求和未来增长需求，为楚雄经济发展前景提前做好基础设施规划。 图4. 楚雄市共享单车存取点优化图 西北片区：上章村安置小区，宏昌麓溪家苑，金沙泊岸。 北方片区：星宿家园，天河楚雄人家，半山国际。 中部片区：楚雄卷烟厂老生活区，广电美郡。 东部片区：建华御景花园，盛世舒苑，楚风苑，香颂美地。 东南片区：阳光翡翠华府，职教园区，万家坝安居小区。
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user: 5. 结论与展望 共享经济的发展，低碳生活的诉求，使“解决市民最后一公里”的共享单车具有良好的发展前景。本文采用实地调研法、文献参考法、定性分析法和地理空间分析方法对楚雄市共享单车存取点进行深入研究，并运用地理信息系统对楚雄市共享单车存取点布局进行分析，指出了楚雄市共享单车在布局中存在的问题，也提供了一定的投放建议。当然，本次研究也存在很多的不足。例如，对楚雄市共享单车存取点的空间布局和停车设施容量的总体平衡只进行了宏观上的认识与判断，缺乏对影响骑行的其它因素的讨论。由于本次研究仅对共享单车存取点空间布局作了定性的初步判断，在后续共享单车存取点评估和预测研究中还需进一步结合市民出行生成率、骑行出行转化率和共享单车周转率等内容进行探讨。此外，在今后空间要素与骑行行为的研究中，可结合全景地图，引入楚雄市内各街道界面要素，结合问卷调查引入用户社会属性，借助GPS定位系统获取具体骑行路径，从而更深入地了解市民的骑行需求，进行更全面、客观的研究，最终实现共享单车存取点在空间上的优化配置。
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user: 摘要 本文探索更加注重平时的过程化考核模式，从出勤率、课后作业、随堂测验、实践与应用、期末考试五个方面加权来评定学生的学期总评成绩。教学实践表明，过程化考核基本上达到了以考促学、以考促教的教学目标，教学效果得到提高。
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user: 1. 引言 机械制图是工科专业的一门专业技术基础课，该课程既注重理论，更注重实践 [ 1 ]。面对国家新工科建设和上海临港智能制造概念的提出，社会对机械专业人才的需求和要求越来越高，机械专业的教与学必须相应地进行改革尝试 [ 2 ]，那么，机械制图这门课程如何适应新形势、新发展、新要求，需要相关教师积极思考、实践、摸索，拿出切实有效的教学改革措施，其中就包括课程考核评价的改革。 传统考核模式下，学生重考试轻应用，实际动手能力和应用能力欠缺 [ 3 ]。笔者与相关企业技术人员交流时获得了一些毕业生在制图方面表现的反馈：读图能力强，但在尺寸标注、零件图与装配图完整表达、制图国家标准贯彻上存在不足。针对传统考核模式的弊端与用人单位的信息反馈，在个别教学班实行过程化考核模式试点，探索并积累经验，以推广到全部制图课程的考核。 目前有关《机械制图》类的教改文章中更多关注的是教学模式、教学方法和教学效果的改革，而对检测学生学习效果的课程考核方面的研究的却不多。本文结合本校的机械制图课程，基于过程化考核理念，在哪些方面如何进行考核进行了探索与实践。
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user: 2. 过程化考核方案设计 过程化考核改变以往“平时成绩 + 期末考试成绩 = 总评成绩”的评价模式，基于项目教学法、任务驱动法等教学方法，将学习过程与考核高度融合，边授课边考核，一方面督促学生注重平时学习积累，另一方面有助于教师及时掌握学生的学习反馈，及时合理地调整授课内容和教学方法，实现以考促学、以考促教，促进人才培养质量和教学质量的提高 [ 4 ]。 为弥补传统考核方式的不足，笔者采用了分阶段、多角度的过程化考核方式，将考核分布到学生的整个学习过程中，通过出勤率、课后作业、随堂测验、实践与应用、期末考试等多样化的评价方式来检测学生的学习效果，最后加权得到学期总评成绩，即总评成绩 = 出勤率10% + 课后作业10% + 随堂测验15% + 实践与应用15% + 期末考试50%。 针对机械制图课程，采用上述过程化考核模式，经过两届教学班的过程化考核实践，改革效果已初见成效，具体如下。 2.1. 狠抓出勤率 从多年的教学经验可以发现，迟到或旷课常常发生在几下几种情况：上午或下午的第一节课，学生睡过头了；有些班级的排课不够合理，周五只有两节课，一些学生会主观忽略掉，于是周四下午上好课后就急急忙忙地回家了；小长假(如国庆节)放假前一天或假期后开课的第一天，个别学生会由于出游、购票难等各种原因而旷课、迟到。 旷课会直接影响学生的学习效果，因为一些旷课的学生学习主动性很差，不会通过自学或答疑形式补齐所缺的课程内容，而是听之任之，导致本门课程后续内容学习的困难。因此，必须把出勤率作为一个重点考核项来抓，让学生来到课堂，因为只有来到课堂，才有听课的可能性，不来则无从谈起。为此，出勤率考核采取扣分制，旷课一次扣20分，迟到一次扣5分，扣完为止。 2.2. 课后作业 本模板可直接用于论文及其文字的编排，有的页边距、行距、字体都严格符合规定，请勿修改！尤其是页边距，由于期刊在后期制作过程中需要在页眉、页脚添加各种信息，所以所有论文务必确保现有的页边距不被修改，页面空白不被占用。 机械制图课程在每次课堂授课后都会布置作业，作业是对授课内容的复习与巩固，通过学生上交的作业反馈，教师可以实时把握学生对本次知识点的掌握情况，以便及时调整教学进度和教学内容。 对于在总评成绩中占比10%的课后作业，再拆分成上交率和完成效果两个考核指标，各占50%权重。作业上交率采取扣分制，满分100分，旷交一次扣10分，扣完为止，对于交上来的作业其完成率不足三分之二的视为旷交处理。对每一份作业，教师认真批改，根据完成效果进行五级制打分，分别为A、B、C、D、E，对应的百分制分别为90、80、70、60、50分，待课程结束时，根据本学期实际布置作业次数取平均值，作为完成效果这一考核指标的最终成绩。 对于作业完成效果不佳(成绩为D和E)的同学，在教师对本次作业讲评后要进行订正并重新提交。为便于管理，订正的作业通过微信小程序提交，这样教师可以不受时间空间的限制，非常灵活地批改审核。如果学生在规定的时间内没有提交订正作业，则本次作业视为旷交。 2.3. 随堂测验 机械制图课程主要面向大一新生，为了让学生能够顺利适应大学生活与学习，在课程初期不进行考核，同样，为便于学生期末备考，在课程末期也不进行考核，因此阶段性考核主要安排在学期中段，以随堂测验的形式展开，每次测验一至两题，具体分为四个模块的检测，分别为：立体的截切与相贯、组合体及其尺寸标注、机件常用表达方法、零件图。随堂测验采用打分制，满分100分，最后取四次测验成绩的平均值计入总评成绩中的随堂测验成绩。 随堂测验安排在一个模块内容教学完成后进行，这种模块化考试可以反映学生对知识点的掌握情况，对学生而言，若成绩好则继续努力，若成绩不好则总结经验，补足短板，寻求更加适合自己的学习方法，可见，随堂测验具有激励功能和反馈功能，实现了以考促学的教学目的。同时，随堂测验也便于教师及时发现学生在学习中存在的问题，随时调整教学进度和教学内容，以达到更好的教学效果。 2.4. 实践与应用 针对学生重考试轻过程、重理论轻实践的惯性思维，将动手实践与应用环节作为一个独立的考核模块。实践应用环节主要包括在组合体三视图表达、构型设计、零件测绘、零件图绘制与装配图绘制的教学与考核。在这些内容的教学活动中，以小组为单位，强化小组讨论与协作意识，根据学生的前期学习表现分组，注意小组内学生学习能力的均衡化，不妥当的可动态调整。成绩考核时，通过小组互评、组内互评和教师平时观察与提问综合评定，采用五级制，分别为优、良、中、合格和不合格，对应的百分制分别为90、80、70、60、50分，然后取五次成绩的平均值作为最终成绩。 利用任务驱动教学法、分组讨论教学法展开教学，让学生回归为教学主体，激发他们的学习兴趣，积极参与，勤于思考，锻炼他们利用已学知识解决综合问题和不断创新，从而提高合作能力、表达能力、创新能力和解决实际问题的能力。同时，教师在教学活动中要多观察，加强个性化指导，以身作则，严格贯彻执行制图国家标准规范，潜移默化地培养了学生严谨、细致、一丝不苟的工作作风，可谓润物细无声。 2.5. 期末考试 期末考试采取闭卷形式，根据课程教学大纲和教学要求由任课教师统一命题，形成试卷库，考核的内容覆盖所有教学内容，重点要突出。考试前，由教务处随机抽取两套试题作为A、B卷，真正实现考教分离。考试结束后，阅卷采取集体流水阅卷方式，保证评分标准的统一性，试卷成绩更加公平。
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user: 3. 过程化考核的效果 相比于原有考核模式，过程化考核更加注重多样化、全方位的考核，理论与实践并举。通过考核模式的改革，取得了一些积极的成果。 旷课、迟到、事假、不交作业现象明显减少，形成上课要来、来了要听、听了要懂的学习意识，更加注重平时的学习与积累。课堂学习氛围浓厚，师生互动增多，课堂教学效果显著提高。过程化考核调动了学生的学习积极性和主动性，自主学习能力增强，课堂上积极回答问题，动手实践环节不再浑水摸鱼，课后主动找老师答疑。 通过实践与应用模块的教学，使学生在制图国家标准规范性、标准件和常用件规定画法、徒手绘图、零件图与装配图绘制、尺寸标注合理性等方面的能力得到了很大提升，为后续的课程设计、毕业设计等课程的学习打下坚实的基础。同时，也培养了学生利用已学知识解决实际应用问题的能力和创新意识，潜移默化地培养了学生严谨、细致、一丝不苟的工作作风，以适应新工科教育培养模式的需要。 学期总评成绩已经分解到课程教学的不同环节考核，期末考试成绩权重下降，学生不再平时放松、期末考前突击复习了，而更关注自己的平时学习与表现。随着对知识来源于平时积累的认知和对所学知识点掌握的提高，学生在作业完成率与正确率、随堂测试和实践与应用考核方面表现更为出色，期末大考前因为担心课程不及格而产生的心理压力和焦虑感得到了缓解，可谓手中有米心中不慌，考试作弊念头及行为基本消除。 从期末考试卷面成绩分布来看，原有考核模式下，成绩两级分化，分数在69~79之间的人数较少，总体呈葫芦形分布，不及格人数占比为15%~20%；过程化考核后，成绩分布呈橄榄形，不及格人数占比约为8%。可见，过程化考核不但降低了不及格率，而且使成绩分布更趋合理。
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user: 4. 结语 新工科背景下，对高校人才培养提出了更高要求，工程教育引领未来，机械制图课程考核模式的改革势在必行。机械制图课程在教学过程中应加强平时考核、实践考核，注重学生实践能力和工程素养的培养。 过程化考核在笔者学校已经实施了两年，通过这种考核模式改革，调动了学生的学习主动性和积极性，提高了学生分析问题、解决问题的实际应用能力；教师在改革实践中不断探索，提升自身的教育教学水平。过程化考核虽然基本上达到了以考促学、以考促教的教学目标，但还需要进一步的探索与完善，更好地提高教学效果和教学质量。
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user: 摘要 慢性泪囊炎(CD)是鼻泪管狭窄或阻塞继发的微生物感染，其发病机制对患者的诊断、治疗和预后都有着非常重要的意义。本文通过阅读大量近几年国内外关于慢性泪囊炎的文献，总结归纳出了泪囊炎的组织病理学、微生物学、免疫学的三方面特征。
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user: 1. 引言 慢性泪囊炎(CD)是最常见的泪囊病，占泪道阻塞疾病约3%~4%，多见于30岁以上的女性 [ 1 ] [ 2 ]，是鼻泪管狭窄或阻塞继发的微生物感染。主要临床表现为患者出现溢泪、粘液或脓性分泌物，严重影响患者的眼部舒适度和生活质量，同时也可诱发急性泪囊炎、角膜炎、眼眶蜂窝织炎等严重的眼部并发症。此外，慢性泪囊炎是白内障、青光眼等眼内手术的禁忌证 [ 3 ]。但目前临床上针对慢性泪囊炎的治疗效果不甚满意，因此对于其病因治疗就显得尤为重要。慢性泪囊炎发病机制中泪道阻塞和感染一直是研究重点，然可从免疫紊乱方面进行研究。本文就慢性泪囊炎组织病理学、微生物学、免疫学三方面进行阐述。
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user: 2. 组织病理学 2.1. 泪囊、鼻泪管、鼻粘膜 慢性泪囊炎的组织病理学特征可影响其预后、治疗等方面，因此非常重要。Knop等人发泪囊上皮多达5层 [ 4 ]，正常泪道上皮包括基底细胞、杯状细胞和由连接复合体紧密结合的表层柱状细胞。这些细胞产生广泛的粘蛋白和抗菌肽，在上皮层形成一个特殊的保护层 [ 5 ]。慢性泪囊炎患者泪囊上皮粘蛋白产量增加，它的过量产生可能会导致厌氧环境，这可能是慢性炎症持续存在的一个因素 [ 6 ] [ 7 ]。泪囊壁最常见的病理改变是上皮脱落坏死、炎症和基质纤维化 [ 8 ] [ 9 ]。其中在大多数被观察的泪囊中，有一定程度的杯状细胞缺失 [ 9 ]。泪囊、鼻泪管及鼻粘膜均有炎症细胞浸润，根据慢性炎症评分(Chronic inflammation score， CIS) [ 2 ] [ 10 ]，其中鼻粘膜约92%为轻度慢性炎症细胞浸润，泪囊壁大部分为中度慢性非特异性炎症 [ 2 ] [ 11 ] [ 12 ]。绝大多数(约97%)泪囊囊泡丧失明显的腺泡形态 [ 8 ]。1.42%的慢性泪囊炎有泪囊壁肿瘤样组织病理改变，其中恶性肿瘤的发生率是良性肿瘤的2.24倍 [ 12 ]，常见的肿瘤病变可能包括乳头状瘤、淋巴增生性疾病和移行细胞癌等 [ 2 ] [ 12 ]，还有一些其他比较少见的改变如泪囊结节、淋巴瘤等 [ 13 ] [ 14 ]。尽管如此，目前对慢性泪囊炎患者行常规病理检查稍未达成统一意见。 2.2. 睑板腺、鼻骨 睑板腺腺泡单位密度显著降低，平均炎症细胞密度和腺泡单位最短直径值显著增高 [ 15 ]。慢性泪囊炎不同部位的组织病理学特征不尽相同，但在任何情况下不会引起鼻骨组织病理改变 [ 2 ]。
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user: 3. 微生物学及其敏感抗菌药物 回顾过去十年发表的文献，慢性泪囊炎最常见的病原体是细菌，其中46%~90%的病原体是革兰氏阳性菌，2.5%~40%的病原体是革兰氏阴性菌 [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]。不同的地区慢性泪囊炎的微生物谱不同。在美国 [ 18 ]、印度 [ 19 ]、泰国 [ 20 ] 以金黄色葡萄球菌最常见，其次为铜绿假单胞菌，而在我国以凝固酶阴性葡萄球菌最常见，其次为金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和流感嗜血杆菌 [ 21 ]，最近的研究表明，在我国慢性泪囊炎中革兰氏阳性菌的发病率增加，这可能与鼻泪管阻塞引起凝固酶阴性葡萄球菌致病潜力增加有关 [ 22 ]。大量研究表明耐甲氧西林金黄色葡萄球菌发病率在不同地区有着不同程度的上升趋势 [ 18 ] [ 19 ] [ 21 ]，绝大多数形成生物膜而可能增加在手术或眼外伤后发生持续的、多重耐药菌的感染，如眼内炎、全眼球炎、感染性角膜炎和蜂窝织炎 [ 10 ]。抗生素治疗：革兰氏阴性菌株对被检抗菌药物的敏感性较好，中国平均为80% [ 11 ]、印度平均>90% [ 19 ]。革兰氏阳性菌情况并非如此，其耐药水平相对较高 [ 9 ] [ 21 ]。根据美国和中国的报告，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)的耐药性最为显著 [ 22 ] [ 23 ]，且为多重耐药的重要眼部病原体 [ 23 ] [ 24 ]。MRSA和MRCNS均对万古霉素敏感 [ 9 ] [ 21 ] [ 24 ] [ 25 ]。最有效的抗生素可能因地区和可用性的不同而不同，环丙沙星是泰国治疗泪囊炎最有效的初始治疗方法 [ 26 ]，在西班牙为阿莫西林–克拉维酸 [ 27 ]，在埃及是加替沙星、氧氟沙星、阿米卡星 [ 28 ]，在伊朗是阿莫西林–克拉维酸和第三代头孢菌素或环丙沙星 [ 29 ]，在印度是诺氟沙星 [ 30 ]，甲氧苄啶/磺胺甲恶唑在加州北部儿童中的应用在 [ 31 ]。在美国，最有效的静脉用抗生素为哌拉西林/他唑巴坦和头孢曲松，最有效的口服抗生素是左氧氟沙星和阿莫西林/克拉维酸 [ 18 ]。在中国，加替沙星是对所有革兰氏阳性、革兰氏阴性和厌氧菌最有效的抗生素 [ 21 ]。第四代氟喹诺酮类药物在难治性泪囊炎中的经验性使用是合理的。如果无效则使用万古霉素 [ 21 ]。这是由于半数以上的MRSA和MRCNS可能对第四代氟喹诺酮类药物耐药 [ 23 ]。值得注意的是，以往的研究表明，红霉素是大多数泪道菌对抗生素敏感的抗生素之一 [ 32 ] [ 33 ]，而近年来发现由于红霉素的滥用使其耐药性由之前的10.5%上升到20.7% [ 21 ]，且当怀疑革兰氏阳性感染时，红霉素不应被推荐用于泪囊炎的预防或治疗 [ 21 ]。一般来说，泪囊炎是在没有培养的基础上行经验性地治疗的，但这种疾病中的许多生物对普通口服抗生素具有抗药性 [ 18 ]，因此，临床医生必须做好改变抗生素的准备，最好是根据泪囊培养和敏感性测试的结果，从泪囊炎部位提取的培养物提供了较高的微生物生长量，可以作为抗生素治疗的基础。获得培养物和敏感性是有效治疗泪囊炎的重要手段，并可及时更换抗生素。
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user: 4. 免疫紊乱 随着研究的深入，免疫应答在慢性泪囊炎发病机制中的作用逐渐被揭开。CD4+T细胞对疾病有广泛的免疫效应 [ 34 ]，CD4＋T细胞的两个主要亚细胞群即Th1细胞和Th2细胞在许多疾病中都有发现，Th1细胞和Th2细胞及其分泌的细胞因子有协同和交叉调控作用 [ 35 ]。已知Th1和Th2细胞的生物学作用主要与其分泌的细胞因子IFN-γ和IL-4有关 [ 36 ]。一旦这种协同和交叉调控的平衡被破坏，宿主对感染的抵抗力或易感性可能受到影响。某些抗原，如细菌和病毒，可能诱导一个主要的淋巴细胞亚群，并导致Th1/Th2状态失衡，这通常涉及过敏性疾病和自身免疫性疾病 [ 34 ]。黏膜系统，包括肠黏膜、胃粘膜和鼻粘膜，不断接触来自环境的数百万抗原。为了抵御潜在的抗原，粘膜系统具有独特的免疫系统，其中Th1/Th2状态的平衡起着关键作用 [ 37 ]。Yang X [ 9 ] 等人认为Th1或Th2细胞分泌的细胞因子可能在泪囊炎的发病机制中发挥重要作用，可作为治疗的靶点。他们对35例泪囊标本进行IFN-γ和IL-4染色，免疫细胞化学结果显示IFN-γ的表达明显强于IL-4，有些标本的IL-4(白细胞介素4)甚至完全阴性。5例泪囊感染标本的定量PCR结果表明，IFN-γ的mRNA水平明显高于IL-4。因此IFN-γ的蛋白和mRNA表达水平均显著高于IL-4，说明Th1细胞在慢性泪囊炎中发挥着更重要的调控作用。同时他们也证明了随着CIS的增加，CD4+和CD8+细胞数量增加，但CD4/CD8比值无明显变化，且CD4和CD8细胞数量与症状持续时间无关。为了防止病原体的侵入，泪道粘膜在局部防御机制中起着重要作用 [ 38 ]。第一道防线是泪道上皮 [ 39 ]，但上皮细胞在免疫反应中的作用在很大程度上还不清楚。据报道，上皮细胞中存在CD3＋T淋巴细胞、B淋巴细胞、巨噬细胞、分泌IgA的浆细胞和两种类型的LDALT(扩散型和滤泡型) [ 4 ]。Ali MJ等人 [ 40 ] 发现在泪囊内淋巴浸润以弥漫为主(81%)，其次是结节型(15.5%)。最常见的部位为上皮下和上皮内(46.5%)。明显的淋巴滤泡浸润和次级淋巴滤泡浸润均占28%。所有泪囊标本均以B淋巴细胞浸润为主，其次为T淋巴细胞。大部分泪囊(66.5%)有轻度浆细胞浸润，但也有许多人(31.5%)浆细胞明显浸润。第二道防线是泪道引流相关淋巴组织(LDALT)，它含有分散的淋巴细胞或典型的淋巴滤泡，构成粘膜相关淋巴组织(MALT)的一部分。泪道引流相关淋巴组织(LDALT)一词是由knop等人首次提出的 [ 4 ]，并逐渐被人们所研究。人泪道引流中有组织的淋巴组织与黏膜相关淋巴组织(MALT)的形态和免疫表型一致，现已成为一个公认的实体 [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ]。黏膜相关淋巴组织(MALT)存在于身体的所有黏膜表面，提供免疫和防御机制，以抵御入侵的生物体，而泪道引流相关淋巴组织(LDALT)是黏膜相关淋巴组织(MALT)的一部分 [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ]，其功能是介导细胞和体液免疫反应。泪道引流相关淋巴组织LDALT的变化可显著影响局部免疫反应、眼表完整性和淋巴细胞再循环 [ 40 ] [ 44 ]。结膜相关淋巴组织和LDALT形成一个功能单元，共同保护着与环境微生物不断接触的眼表 [ 40 ] [ 45 ] [ 46 ]。泪囊的凝集素细胞化学显示出与结膜不同的细胞表面糖复合物，由于它们在细胞间识别和防御机制中发挥重要作用，因此推测泪囊的分子防御机制可能不同 [ 46 ]。鼻泪管的MALT也被称为泪腺相关淋巴组织(TALT)，被认为是在受到微生物或过敏反应的攻击时获得的 [ 44 ]。Paulsen等人 [ 47 ] 发现在无症状的病人中有TALT，而在有症状的泪管狭窄或疤痕中消失，这增加了人们对他们的存在不太可能造成疤痕的怀疑 [ 47 ]。从另一个角度来看，TALT的存在可能对有症状狭窄的泪管有部分的保护作用。淋巴细胞及其细胞因子介导物在许多炎症状态下都会影响眼表 [ 48 ]。Ali MJ1等人 [ 40 ] 认为眼表有可能通过LDALT影响泪囊和鼻泪管炎症，这一可能性有待进一步探讨。Ishikawa等人 [ 40 ] [ 49 ] 在对实验性泪囊炎的研究中发现，99%的血管增生和94%的淋巴管扩张并超过了6个月，这反映了淋巴细胞再循环的继续。Yang X [ 9 ] 等人在41例泪囊标本中观察到有组织的淋巴滤泡形成；这些标本含有活性生发中心，其周围分布着外套层(mantle zone)、边缘带和滤泡旁的高内皮小静脉(HEVs)。泪囊腔内有明显的滤泡组织，淋巴滤泡上的上皮细胞被淋巴细胞浸润，形成滤泡相关上皮。此外，LDALT具有弥漫或有组织的淋巴细胞排列，这种种迹象表明与慢性泪囊炎与免疫失衡有关。
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user: 5. 结语 近年来，研究者对慢性泪囊炎的关注以及探索使我们对其发病机制有了新的认知。如慢性泪囊炎感染以革兰氏阴性菌占绝大多数，而以往对的研究表明，大多数微生物为革兰氏阳性菌且最常见是的葡萄球菌属。再如Th1细胞及分泌因子IFN-γ在慢性泪囊炎中发挥着重要的调控作用。这多种机制研究有助于慢性泪囊炎的治疗及新药开发。由于免疫紊乱机制的相关研究尚处于起步阶段，治疗相关药物还有待进一步研发，其治疗效果也需要更多研究证实。
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user: 摘要 苏醒期谵妄(Emergence Delirium)是学龄前期儿童接受全身麻醉后最常出现的麻醉并发症，出现时间短，但是容易对小儿身心方面都造成严重的后果。随着2017欧洲麻醉学会发布了《基于循证和专家共识的术后谵妄指南》，对于ED的认知也更加系统全面。ED的危险因素包括年龄、术前焦虑程度、疼痛、术前用药等。其防治措施主要分为药物治疗和非药物治疗方法。药物治疗方法已较为成熟，但是用药均伴随着相应的负面影响，所以非药物治疗方法再次被大力推崇，结合飞速发展的现代科技，非药物治疗方法拥有相当光明的研究前景，相信以非药物治疗为主导，辅助以适当的药物治疗，将会成为未来对小儿苏醒期谵妄防治的主流趋势。
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user: 1. 引言 随着小儿手术量的增多，接受全身麻醉手术后的小儿在苏醒期发生躁动和谵妄的现象也被更多地发现，有研究显示，患儿术后谵妄发生率为10%~80% [ 1 ]，使得小儿苏醒期谵妄的关注度被大大提高。谵妄(ED)是一种急性波动性的精神状态改变，表现为意识水平下降和注意力障碍 [ 2 ]。麻醉结束后24小时内ED的发生率较高，故而欧洲麻醉学会(ESA)在2017年《基于循证和专家共识的术后谵妄指南》(下文中简称为ESA指南)中将麻醉结束后即刻到麻醉结束后24小时术后谵妄定义为苏醒期谵妄 [ 3 ]，而大部分儿童的术后谵妄常发生于手术结束后送往PACU之前或到达PACU后很快出现。苏醒期躁动(EA)是一种意识与行为缺乏联系的状态，它主要表现为兴奋、烦躁、定向障碍和行为不当 [ 4 ]。有学者认为苏醒期躁动和苏醒期谵妄是密切相关的，苏醒期谵妄可以认为是在苏醒期躁动的基础上进一步发展而来 [ 5 ]。而罗爱林等 [ 2 ] 和胥明哲等 [ 6 ] 认为ED和EA需要进行明确鉴别，认为EA指在苏醒期有过多的躯体动作，常常与患儿的制动、疼痛、焦虑、引流管、手术部位的不适等因素密切相关，虽然小儿的苏醒期ED也可以表现为无目的性的摇头、四肢挥舞等激惹状态，但其与医务人员或父母的无眼神交流(表现为凝视或转移)、无法被安抚以及无法正确认识所处环境等特点，是ED所特有的 [ 7 ]。关于小儿苏醒期谵妄的发生机制尚不明确，危险因素目前认为可能包括了年龄、术前焦虑程度、疼痛、术前用药、麻醉方式、手术类型、苏醒时间等。本文将从小儿苏醒期谵妄的危险因素、发生的可能机制、诊断标准以及相关防治方法作一综述。
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user: 2. 危险因素 2.1. 年龄与性别 Voepol-Lewis等 [ 8 ] 流行病学调查数据显示，3~7岁的儿童的ED发生率明显高于成人。ESA指南中认为学龄前期儿童(5~7岁)是建议程度为A(强烈建议，对应高证据级别)的危险因素，且不建议将小儿性作为危险因素 [ 2 ]。国内有学者研究发现5~7岁儿童在接受了七氟醚后ED发生率为40%，而学龄儿童是11.5%，国外学者亦得出相同的结论 [ 9 ]。 2.2. 术前焦虑程度 儿科的手术中，患儿在术前焦虑的发生率高达65% [ 10 ]。KainZN [ 5 ] 等研究显示患儿ED与术前焦虑有关，而且患儿术前焦虑评分The modified Yale Preoperative Anxiety Scale (mYPAS)每增加10分，ED发生的危险就增加10%。彭晓静等 [ 11 ] 认为患儿麻醉前焦虑与苏醒期谵妄的关系密切。术前严重焦虑的患儿在苏醒期更易兴奋和躁动，出院后一些负面影响仍会持续存在，如恶梦、分离焦虑和易怒等 [ 11 ]。聂冰清 [ 12 ] 等研究显示在术前访视期间和在手术等候室期间小儿的焦虑状态和ED的发生无明显相关性，但在离开父母在护士和麻醉医师的陪同下进入手术室之后和使用七氟烷开始吸入诱导麻醉时的焦虑状态程度和ED程度具有正相关性，进一步证实了术前焦虑状态能直接影响麻醉ED的发生。也有相关研究指出，患儿的性格、对新环境的适应能力以及其父母或监护人的焦虑程度也对ED的发生率和程度有一定的影响，但目前证据尚不充分 [ 13 ]。 2.3. 疼痛 2.3.1. 术前疼痛 疼痛是每一个患者和麻醉科医师无法回避的问题，随着麻醉科逐渐走向围术期医学科，逐渐从幕后走向前台，如何安全有效地缓解疼痛，最大程度上减轻疼痛对于患者身心方面的负面影响成为了考验每一名麻醉科医师的难题。ESA指南中将疼痛列为小儿ED发生推荐等级A的危险因素，可见其重要程度。同时，术前疼痛可引起患儿的烦躁、睡眠剥夺，引起患儿术前焦虑的增加；为减少疼痛而采取的制动固定措施则可能更一步加重患儿术前焦虑的程度，从而潜在增加了ED的发生率。 2.3.2. 术后疼痛 虽然ESA指南中将疼痛列为推荐等级为A的危险因素，但疼痛与ED目前并没有发现直接的相关关系。Wong等 [ 7 ] 研究认为镇痛不足确实会引发谵妄，但是不可避免，因门诊的日间无痛手术ED的发生也并不罕见。 2.4. 术前用药 术前用药的目的是为减轻患者术前的精神负担，使麻醉效果更加完善。常用的术前用药包括镇静催眠药、麻醉性镇痛药、神经安定类镇痛药、苯二氮卓类药、抗胆碱能药、胃内容物调整药等药物。术前用药是一把双刃剑，既可有效减少患儿ED的发生，也可引发其出现。有研究表明术前使用抗胆碱能药物、苯二氮卓类药物、抗组胺类药物等可能导致谵妄的产生 [ 14 ]。常用抗胆碱能药物血脑屏障通过率如下：格隆溴铵 < 阿托品 < 东莨菪碱 < 戊乙奎醚，围术期如需使用应尽可能选择通过率低的抗胆碱能药物 [ 2 ]。有研究表明，苯二氮卓类药物应避免常规使用 [ 15 ]，同时在ESA指南中也将其列为成人引起ED危险因素的B等级推荐项目，但在Zhang等 [ 16 ] 的一篇meta分析中显示，提前使用咪达唑仑和可乐定可减少七氟醚麻醉所致的患儿ED发生率，ESA指南中也将使用咪达唑仑缓解患儿围术期焦虑和使用α2受体激动剂列为小儿预防ED的B推荐等级项目(一般推荐)，彭晓静等 [ 11 ] 研究表明术前予以单次剂量为0.5 μg/kg的右美托咪定可有效减少小儿ED的发生，也进一步证明了其临床效果。由此看来，苯二氮卓类药物在成年人和儿童中的应用是有所区别的，但目前尚鲜有对此方面进行研究的文献。 2.5. 手术类型 在实际临床观察中可以发现，儿科不同类型的的手术有着不同的ED发生率。在Voepel-Lewis等 [ 8 ] 发现全身麻醉患儿在眼科手术后ED的发生率为28%、耳鼻喉手术为26%。M. Mohkamkar等 [ 1 ] 的研究则略有不同，在观察了747名接受全身麻醉手术的3~7岁儿童后，他们发现有17.9%的儿童发生了ED，其中耳鼻喉手术占42.2.%，腹部手术占23.7%，骨科手术占18.3，泌尿手术占13%，眼科手术3.2%。ESA指南中也将小儿五官科手术列为引起EDB推荐等级的危险因素。 2.6. 麻醉方式 广义上的麻醉方式可分为全身麻醉和局部麻醉。麻醉方式的选择对ED的发生有一定的影响。全身麻醉发生ED的可能性更大，尤其是在使用了吸入性麻醉剂七氟醚，裴春明 [ 17 ] 等研究表明，患儿在接受七氟醚麻醉后，ED的发生率高达56%。在Kanaya等 [ 18 ] 研究中表明，七氟醚麻醉吸入患儿的ED发生率明显高于丙泊酚静脉维持麻醉的患儿。Wang等 [ 19 ] 在手术前使用区域阻滞麻醉并观察到ED的发生率及持续时间的减少。另有学者研究表明，椎管内阻滞麻醉不仅可使ED的发生率下降，还可降低疼痛评分 [ 20 ]。 2.7. 苏醒时间 苏醒时间过短也被认为是促成小儿发生ED的危险因素之一 [ 5 ]。Voepel-Lewis T等 [ 8 ] 在对521名3~7岁接受门诊手术麻醉的儿童的前瞻性队列研究中发现，苏醒时间为ED发生的独立危险因素之一，在2004年患儿麻醉苏醒期谵妄评估量表(PAEDs)评分中上述研究被证实 [ 21 ]。在临床工作实践中，七氟烷(醚)为主要麻醉维持用药时患儿的ED较常见，其具体机制目前尚不清楚，与可能是苏醒过快、中枢恢复时间不一。在皮质下中枢被激活时，皮质还处于抑制状态，这种功能完整性的缺失会使患者对感觉的反应和处理能力有一定程度的影响 [ 17 ]，在这种情况下，当患者暴露在某些有害刺激下，中枢神经系统可表现为过度兴奋而诱发躁动及ED [ 22 ]。
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user: 3. 诊断标准 对于ED需要早期诊断、早期治疗。对于其诊断的金标准是DSM-5或ICD-10评分，但上述评分标准较为复杂且需要专业的神经科医生进行深入的精神神经评估，难以及时尽早进行诊断，故不适合推广 [ 2 ]。对于小儿ED的评分，ESA指南中给出了小儿麻醉苏醒期谵妄量表(pediatric anesthesia emergence delirium， PAED) [ 3 ]，此量表已在小儿ED评估中得到了广泛应用，共有5条评估项目：同照顾者有眼神接触、行为有目的性、对周围情况有认知、不安、难以抚慰，各项目单独计分，相加后得到总分，分值越高则谵妄水平越重。在此基础上，有学者认为，PAED > 12分的评估结果比PAED ≥ 10分具有更好的特异性和敏感性 [ 23 ]。虽然此评分标准仍然具有主观性过强，不同评估者的评估结果会有差异、假阳性率高、评估中的项目内容与术后其他不良行为如疼痛等重叠等缺陷，但其已通过了心理测试评估 [ 5 ]，所以目前其仍为最权威、应用最广泛的评估小儿ED的标准。更加客观，量化的评估标准还有待研究制定。
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user: 5. 研究展望 2017年ESA指南的发布，推荐使用PAED评分给小儿ED进行定量评价，一改之前多种评分方法无法统一的局面，使小儿ED的评价标准可以更加统一化。对小儿的ED评分应纳入成为小儿在PACU的一项评估项目，用以更加全面评估小儿的麻醉质量。 近年来，非药物治疗法防治ED的热情再次重燃，由于避免了药物对小儿的各种负面影响，此类措施有着巨大的潜力。从术前访视中与患儿的密切沟通到以家庭成员为单位的术前准备谈话，减少小儿术前焦虑的同时也减轻了父母的焦虑程度，到对小儿在术前进行蒙眼训练，再到给患儿播放母亲录音和使用新型影音科技VR，对小儿的麻醉苏醒过程均可能有着正面的影响。 笔者认为，小儿ED的防治重点是在术前识别高危患儿并针对其高危因素进行处理，采用减轻术前的焦虑、保持麻醉过程平稳、保证完善的围术期镇通等方式，预防重于治疗。在麻醉科走向围术期医学科的今天，对此类小儿的术后预后情况的随访，观察ED是否会对小儿造成长期的不良影响，便成为了麻醉科医生进一步挑战和研究的新方向。
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user: 6. 小结 小儿的ED虽然大多持续时间短暂，但仍有可能造成较为严重的后果，比如在神志不清的时候拔除气管导管、各类引流管、液体通路等管道，对自己和医护人员造成伤害并加大医护人员的看护压力。对于ED，预防重于治疗，在术前充分评估小儿的危险因素并做出针对性的防治措施。使用药物进行ED的防治有着重要的意义，也在目前的临床应用最广泛。而非药物治疗因其高度的安全性和有效性，且现代科技的飞速进展也为其提供了丰富的选择，在将来会拥有很明亮的前景，但是目前还缺乏更多系统的临床研究。我们不仅要着眼于防治当下发生的ED，更要对其长期预后的方面做大量研究，以求将ED对小儿的各方面负面影响降到最低。
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user: 摘要 引产是产科常见的干预手段，引产成功与否取决于引产时的宫颈状况。与使用缩宫素诱导宫颈不良的妇女相比，使用宫颈成熟方法可以降低剖宫产的风险。目前，前列腺素、宫颈扩张球囊和Foley导管都被用于有效地促宫颈成熟及引产。本文的目的是回顾不同的宫颈成熟方法及引产方法在足月妊娠引产时的证据和疗效，并对其新的发展进行综述。
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user: 1. 引言 足月妊娠引产是指妊娠满37周至自然临产发动前，考虑到继续妊娠的风险大于引产和分娩的风险，为降低不良母婴结局而采取的一种干预手段。2014年我国剖宫产率为34.9%，高于WHO推荐的10%~15%的理想剖宫产比例 [ 1 ]，然而其中有不少产妇可以通过正确的引产而实现阴道分娩。因此，为提高引产成功率，降低剖宫产率，选择合适且安全的引产方法成为产科研究热点。当然，宫颈的状态是引产成功最关键的因素，在宫颈不良的妇女中，与单独使用催产素诱导相比，使用宫颈成熟的方法可以降低剖宫产的风险 [ 2 ]。目前促宫颈成熟的方法主要有药物(前列腺素制剂、缩宫素)和机械性方法(宫颈扩张球囊、Foley导管)两大类，但也没有明确的证据表明，哪一种宫颈成熟方法可以降低剖宫产的风险。本文将重点介绍以上几种方法和羊膜切开术在足月妊娠宫颈成熟和引产中的决策依据、适用条件、应用方法及进展。
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user: 2. 前列腺素制剂 前列腺素是花生四烯酸的衍生物，合成类似物包括前列腺素E1 (PGE1，米索前列醇)和前列腺素E2 (PGE2，地诺前列酮)，受亲水性糖胺聚糖的影响，前列腺素通过激活胶原酶、重塑细胞外基质来模拟生理性宫颈成熟的过程，使宫颈变软、变薄、扩张，并且还可以作用于子宫体上的前列腺素受体刺激子宫收缩用来引产 [ 3 ] [ 4 ]。以下将对两种药物诱导引产进行阐述。 2.1. 米索前列醇 目前有许多关于米索前列醇用于促宫颈成熟及引产的研究，证明使用米索前列醇引产是安全有效的 [ 5 ] [ 6 ]。临床上应用较广的是阴道放置和口服给药两种途径。我国指南推荐阴道给药从25 ug开始，若6 h后仍无宫缩，在重新阴道检查评价宫颈成熟度后可重复给药，每日总量不超过50 ug [ 7 ]。考虑到子宫过度刺激，如子宫收缩过速(每10分钟 > 5次收缩，持续至少20分钟)伴或不伴有胎心率变化等风险，通常建议在妇女接受米索前列醇诱导宫颈成熟时进行胎心监测，关注胎儿宫内状况。若在宫颈成熟后需要加用缩宫素，一般建议与最后放置米索前列醇间隔4小时，因为当联合使用这些药物时，可能会增强这些药物对子宫的收缩效果。另外，口服米索前列醇也可以用于促宫颈成熟，虽然对于口服米索前列醇没有明确的剂量规定，但是发现口服剂量与子宫收缩过速之间存在剂量-反应关系，当剂量为25~50 ug时子宫收缩过速发生率比剂量为200 ug时低 [ 8 ]。一项对于76个随机对照试验的荟萃分析发现与其他引产方法相比，口服米索前列醇诱导引产同样有效，但胎粪污染率更高，可能是米索前列醇对胎儿肠道的直接作用，不过未发现不良新生儿结局，并且推荐口服米索前列醇的最佳剂量是20~25 ug，每两小时给药一次，这样有更低的剖宫产率，不过会使分娩时间延长 [ 5 ]。对于胎膜早破和不耐受阴道检查的妇女来说，是一种不错的方法。值得注意的是，口腔和舌下给药两种方法目前不推荐用于促宫颈成熟，因为还没有足够的数据来评价相关的并发症和副作用。 一项回顾性的队列研究将接受阴道放置米索前列醇25 ug与口服米索前列醇50 ug的妇女在引产期间的结果进行了比较。结果显示，口服米索前列醇与阴道放置米索前列醇相比，增加了剖宫产的风险，并且延长了阴道分娩时间。可能是由于两种给药方式药代动力学不同所致，口服米索前列醇后具有更短暂的稳态血浆浓度，从而使阴道分娩时间延长和剖宫产率增加 [ 9 ]。然而Chen等人的荟萃分析显示，阴道放置米索前列醇24 h分娩率最高，但子宫过度刺激并伴有胎心率变化的发生风险高，而口服米索前列醇降低了子宫过度刺激的发生率，还可降低剖宫产率，虽然24小时内阴道分娩明显减少，但引产的主要目的是实现安全的阴道分娩。因此，认为口服米索前列醇引产可能比阴道米索前列醇更可取 [ 10 ]。但是在Chen的分析中没有对口服米索前列醇的剂量及给药间隔做出分析，因此我们还需要更多的数据和证据来确定口服米索前列醇诱导引产的最佳剂量及安全性。 现在有学者研究联合机械方法引产，可以缩短引产时间，但在剖宫产率或新生儿结局方面与单独使用米索前列醇没有差异，尤其球囊导管联合米索前列醇或者缩宫素可能是未来较有前景的宫颈成熟方法 [ 11 ] [ 12 ]。另外，一种可回收、可控释的药物——米索前列醇阴道缓释剂(MVI)已在欧洲一些国家上市，可将200 mg米索前列醇24小时逐步释放，如果发生子宫收缩过速或胎儿心率异常可及时取出。一项研究以地诺前列酮阴道缓释剂(DVI)为对照组，对比了两种药物的引产效果，发现MVI引产的妇女阴道分娩时间缩短，剖宫产率明显较低，对催产素的需求减少，而两组发生异常胎心变化比较无差异 [ 13 ]，不过仍需要大样本前瞻性的临床数据来证实其有效性和安全性，更好的应用于以后的临床实践中。 米索前列醇因方便有效，价格便宜等优点广泛应用于世界多个国家，缺点是不能用于有子宫手术史的产妇，并且子宫收缩过速发生率较高。适用于宫颈口闭合、宫颈不成熟者，并且可联合机械性引产方法如Foley导管最大化发挥引产效果。临床工作者在应用时应掌握好其适应症和禁忌症。 2.2. 地诺前列酮 地诺前列酮是另一种合成的前列腺素类似物，美国妇产科医师学会(ACOG)指出，PGE2是有效的宫颈成熟剂可以用于宫颈不良的妇女引产。目前，有两种PGE2制剂被FDA批准用于促宫颈成熟，一种是宫颈凝胶，另一种是阴道插入物。普比迪(Prepidil)为宫颈凝胶，在2.5 ml凝胶中含有0.5 mg的地诺前列酮，凝胶在使用前必须冷藏和解冻。如果第一次给药后子宫颈变化不充分，子宫活动度极小，可在6~12小时内重复给药。缩宫素应在最后一次给药后6~12小时滴注。可控释地诺前列酮栓(欣普贝生)是一种阴道插入剂，10 mg地诺前列酮以0.3 mg/h的速度释放。可控释栓剂优于凝胶制剂的优点是可在活跃分娩开始、胎膜破裂或子宫过度刺激时拔除。制造商建议缩宫素在取出药物30~60分钟后开始使用。和普比迪一样，这种制剂必须冷冻保存，但不需要在使用前解冻。使用PGE2引起的不良反应包括子宫收缩过速、发烧、呕吐和腹泻 [ 14 ]。 一项系统性综述得出结论，PGE2的阴道插入物和宫颈凝胶制剂在实现阴道分娩方面都有类似的效果，使用阴道PGE2与不治疗或安慰剂相比，会增加24小时内阴道分娩的可能性，但它们也会刺激子宫过度收缩，并不能降低剖宫产率。与阴道内PGE2相比，使用PGE2凝胶可以减少与胎心率变化相关的过度刺激(1.3%比11.2%，RR 0.16，95%CI 0.03至0.87)，没有证据表明两种药物的剖宫产率不同 [ 15 ]。最近的一项随机对照试验对宫颈未成熟时口服米索前列醇、小剂量阴道米索前列醇和阴道地诺前列酮凝胶用于足月引产的效果进行评价，结果发现三种方案的引产效果无显著差异(P > 0.05)，这和现有的系统评价结果是一致的 [ 16 ] [ 17 ]。Carlos的数据证实，小剂量阴道米索前列醇(每4小时25 ug)和阴道地诺前列酮栓这两种药物同样可以用于过期妊娠引产 [ 18 ]。临床医生可以根据成本、当地医疗资源和患者喜好来选择诱导剂 [ 17 ]。
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user: 3. 缩宫素 合成缩宫素类似于分娩时从垂体后叶释放的天然缩宫素，是全世界最常用的引产药物。缩宫素通常静脉注射，其血浆半衰期很短，约为3~6分钟，在30~40分钟内达到稳态浓度。缩宫素受体位点的数量和功能是影响缩宫素对子宫平滑肌收缩效果的一个重要因素。位于子宫肌层的缩宫素受体会随着孕龄的增加其反应性增强，从34周到足月，子宫肌层对缩宫素的敏感性几乎没有变化，然而一旦开始分娩，子宫对缩宫素的敏感性会增加，使缩宫素更有效地增加分娩，而没有使宫颈成熟的作用 [ 19 ]，这一机制可能解释了缩宫素为什么不能很好的应用于宫颈不良妇女的引产中。 在Kelly进行的一项系统分析中，证实了与期待治疗相比，单独使用缩宫素引产的安全性和有效性，不过与前列腺素方案相比，单独使用缩宫素促宫颈成熟及引产的疗效并不那么显著，前者24小时内阴道分娩失败率较高，但两组之间的剖宫产率没有差异，然而对胎膜破裂的妇女而言，缩宫素和PGE2同样有效 [ 20 ]。缩宫素与其他促宫颈成熟及引产方案相比，Alfirevic的荟萃分析得出结论，使用静滴缩宫素加羊膜切开术和使用阴道米索前列醇是实现24小时内阴道分娩的两种最有效的方法 [ 16 ]。 缩宫素作为一种安全有效的引产药物已被列入各国引产指南。不过对于最佳缩宫素给药方案没有统一标准，也没有强有力的证据推荐特定剂量的缩宫素方案用于引产。ACOG和加拿大妇产科医师学会(SOGC)推荐小剂量(从0.5~2 mU/min开始，每15~40分钟逐步增加1~2 mU/min)和大剂量(从4~6 mU/min开始，每15~40分钟逐步增加3~6 mU/min)催产素方案都可以考虑用于引产。就此，Budden [ 21 ] 对两种方案的引产效果进行了荟萃分析，结果是没有证据表明大剂量缩宫素会增加24小时内的阴道分娩或剖宫产率，并且诱导分娩的时间没有明显减少，也可能是被质量差的试验混淆。不过大剂量缩宫素可增加子宫过度刺激，但无严重母儿发病和死亡率。大剂量方案诱导可能会导致子宫过度刺激损害流向胎盘的血液，从而导致胎儿窘迫。另外也有报道，分娩前若使用过多缩宫素可能增加严重产后出血(sPPH)概率 [ 22 ]。建议医院个体化制定缩宫素使用和管理规范，滴注过程监测缩宫素输注速率、子宫反应和胎心率。 一项最新的研究发现分娩方式与缩宫素滴定的速度有关。剖宫产妇女静滴缩宫素的速度平均达到6 mU/min的时间(172.5分钟)长于阴道分娩的妇女(125.0分钟，P = 0.024)，控制Cox回归模型中的潜在混杂因素，发现出生方式与静滴缩宫素达到6 mU/min的时间有统计学意义的关系 (P = 0.042)，并且护理人员配备比例不足和经验也是影响缩宫素达到滴定速度的因素。值得注意的是，缩宫素的“快速”滴定要距上次增加缩宫素的时间至少15分钟，避免出现子宫收缩过速或胎儿不耐受的不良反应 [ 23 ]。 很多关于使用缩宫素的不良事件与剂量过多有关，它的优点在于可以快速地调节用药剂量，当我们发现有子宫过度刺激时，可以及时调整滴速或暂停使用；根据现有研究报道，我们建议缩宫素用于宫颈评分 > 6分的足月妊娠引产，尤其建议对于未临产的足月妊娠孕妇胎膜早破2小时以上未临产且无明显规律宫缩者，使用小剂量缩宫素静脉滴注尽早引产，以减少发生绒毛膜羊膜炎的风险 [ 7 ]。还可以联合COOK球囊或Foley导管引产，对于有使用前列腺素药物禁忌症且宫颈不良的产妇来说，是一个不错的方案。
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user: 4. 人工破膜 人工破膜又称羊膜切开术，在阴道检查时无需麻醉，在宫缩间歇期用尖锐器械使胎膜破裂。当胎膜破裂时，前列腺素和缩宫素的产生释放可增强宫缩，加快宫颈扩张，从而缩短产程。不过破膜后应尽量让羊水缓慢流出，观察羊水的性状和量，对于羊水过多的孕妇为避免破膜后羊水流出过快导致脐带脱垂或胎盘早剥，建议行高位破膜，并用手指堵住宫口，控制羊水外流的速度，胎膜破裂前后应监测胎心率 [ 24 ]。人工破膜的潜在风险包括脐带脱垂(0~0.7%)、绒毛膜羊膜炎、脐带压迫和前置血管破裂 [ 22 ]。为了最大限度地减少胎膜破裂后脐带脱垂的风险，在破膜前要确定胎儿的头不能高浮，必须很好地贴于宫颈。 根据行人工破膜的时间，分为早期羊膜切开术(指在进入活跃期前行人工破膜)和晚期羊膜切开术(定义为活跃期开始后的人工破膜)。一系统性回顾分析表明，对于单胎妊娠和足月头位的妇女，在宫颈成熟后早期羊膜切开术不增加剖宫产的风险，还缩短了引产至分娩的时间，并且和未施行切开术相比，脐带脱垂的发生率也没有差异 [ 25 ]。目前，单独使用羊膜切开术进行引产的疗效和安全性的研究和评论资料有限，世界卫生组织也不推荐单独行羊膜切开术引产。一项系统性的分析表明，在引产过程中早期使用羊膜切开术和静滴缩宫素干预，有缩短产程的效果，这种联合用药方案会适度降低剖宫产率，没有发现对产妇或新生儿发病率有显著影响 [ 26 ]。在Christina的研究中，羊膜切开联合静脉注射缩宫素是具备良好宫颈的最有效诱导方法 [ 14 ]。然而，我们在临床工作中也发现，对于宫颈良好的经产妇女引产，单独行羊膜切开术也可能有效，因为破膜可使胎头直接紧贴子宫下段及宫颈内口，反射性引起子宫收缩，加速产程进展。