DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 4. 改进的非极大值抑制算法 非极大值抑制算法在目标检测方面应用广泛。通过2节中的分水岭算法能够检测出字符，并用检测框框出，但目标检测框中会出现多余的检测框，每个检测框都有其对应的置信度，通过调整置信度可以将冗余检测框进行抑制。下式展示了非极大值抑制算法的实现过程： S i = { S i ，                   I O U ( M ， B i ) < N t 0 ，                         I O U ( M ， B i ) ≥ N t 上式中， S i 为边框的置信度，M代表当前置信度最高的边框， B i 代表第i个边框， I O U ( M ， B i ) 代表M与 B i 的重复率， N t 为重复率的阈值。如果 I O U ( M ， B i ) 小于提前设定的阈值 N t ，那么边框 B i 的置信度不变，仍为 S i ，但如果 I O U ( M ， B i ) 大于或等于提前设定的阈值 N t ，那么就将重复率较高的边框 B i 置信度设置为0，从而实现了抑制边框 B i 的显示。图3为非极大值抑制的前后效果对比图。其中两个检测框的重复率 I O U ( M ， B i ) 可以用公式表示： I O U = a r e a ( b 1 ∩ b 2 ) a r e a ( b 1 ∪ b 2 ) 其中， a r e a ( b 1 ∩ b 2 ) 表示两个检测框 b 1 与 b 2 之间的交集面积， a r e a ( b 1 ∪ b 2 ) 表示两个检测框 b 1 与 b 2 之间的并集面积。 图3. 非极大值抑制算法处理前后效果对比图 传统的非极大值抑制算法中，尽管能够去除冗余检测框，但对于文字来说，如果将重复率的阈值设置较大，此时置信度小的矩形框直接被抑制，会出现文字提取不完整的现象，如图4所示；如果将重复率的阈值设置较小，尽管已经将置信度小的矩形框进行了抑制，但还会出现多余的矩形框，导致一个目标文字被分割到多个矩形框中，如图5所示。 图4. 阈值较大时的文字分割图 图5. 阈值较小时的文字分割图 为了解决上述问题，本文提出了改进的非极大值抑制算法，使用该算法后能够将文字进行完整的分割。通过使用矩形合并算法进行目标区域检测，矩形框合并的具体流程如下： 1) 记录相互重叠的两个矩形面积分别设为S 1 和S 2 ，记录矩形的左上和右下角坐标值，并设置面积阈值T，此时会出现三种情况：① S 1 和S 2 均大于T，② S 1 和S 2 均小于T，③ S 1 和S 2 其中之一小于T，另一个大于T。当且仅当情况③，可以进行举行合并算法，此时表明合并的两个矩形框中，其中一个是文字主体，另一个是偏旁。 2) 比较两个矩形框的左上角和右下角坐标，通过下式，计算出合并后矩形框坐标。 x l = max ( x 1 l ， x 2 l ) y l = max ( y 1 l ， y 2 l ) x r = max ( x 1 r ， x 2 r ) y r = max ( y 1 r ， y 2 r ) 其中， x l ， y l ， x r ， y r 分别表示合成矩形框的左上角和右下角坐标值， x 1 l ， y 1 l ， x 1 r ， y 1 r 和 x 2 l ， y 2 l ， x 2 r ， y 2 r 分别为第一个和第二个矩形框的左上角和右下角坐标值。 3) 将合并前的两个矩形框进行抑制，最终结果图中只显示新合成的矩形框。这样就实现了文字的完整分割，效果如图6。 图6. 改进后的文字分割图
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user: 5. 印章中文字分割实验 文字分割算法的执行步骤总结如下： 1) 去除非目标区域。 2) 利用分水岭算法选中目标区域。 3) 分水岭算法进行去除重复的目标框。 4) 加入矩形合并算法，完整提取文字。 5) 利用卷积神经网络进行识别。 去除印章中非字符区域的效果如图7所示： 图7. 去除干扰信息后的印章图像 直接使用分水岭算法进行字符的检测，会出现文字被过度分割的情况，例如：文字偏旁与文字主体内容分开、文字直接被拆分等现象，因此先采用膨胀算法，增强文字区域，可以有效避免字符的过度分割，膨胀后效果如图8左侧图，使用分水岭算法进行分割后的效果如图8中右侧图所示。 图8. 使用膨胀算法和分水岭算法检测后的效果图 上述检测出来的文字框并不规则，通过不规则检测框的左上角、右下角、检测框的高度和检测框的宽度将检测框变化为正规矩形，算法公式如下： { x 2 = x 1 + w y 2 = y 1 + h 上式中， ( x 1 ， y 1 ) 是左上角坐标， ( x 2 ， y 2 ) 是右下角坐标，w代表宽度，h代表高度。 图9. 检测框矩形化 图10. 改进的nms效果图 从图9可以看出，每个文字的检测框中包含许多小的检测框，这些小的检测框属于干扰信息，通过改进的非极大值抑制法设定阈值，可以有效去除干扰检测框，去除后的效果如图10所示。
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user: 6. 提取目标文字 根据印章中字符的位置不变性，保存上一步中检测得到的检测框坐标信息，将这些检测框根据坐标重新标注在原始图像中，即标注在未进行膨胀的印章图像中，最终效果如图11所示。 图11. 原图检测结果 将识别后的文字放入VGG16网络中进行训练，通过文字输出类别的正确性判别印章的真伪，经过多次测试，印章输出准确率为95%。测试结果如图12，图13。 图12. 真印章的识别结果图 图13. 假印章的识别结果图
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user: 7. 结论 根据印章中特征多且文字密集的特点，引入基于文字分割的印章识别方法，从而通过分散特征点进行后续的印章识别。值得注意的是，在印章中文字的分割过程中，保证文字分割的完整性是研究的难点所在。最终经过实验，可以看出研究具有可行性。
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user: 摘要 内部审计在公司治理中扮演重要的角色，但同时也存在角色冲突，使内部审计陷入道德困境。我们在研究审计伦理和职业道德的基础上，认为道德勇气是内部审计师必备的道德特征之一，强调道德勇气在克服冲突和恐惧方面的重要作用。内部审计师遵守国际内部审计师协会和中国内部审计协会的职业道德规范，提高内部审计的独立性和客观性。如果企业存在财务造假、欺诈等问题使内部审计师面临道德困境时，企业最高管理者或董事会、审计委员会应与内部审计保持一致，增强他们的道德勇气，发挥内部审计的监督功效。
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user: 1. 引言 国际内部审计师协会(The Institute of Internal Auditors，以下简称IIA)的《职业道德规范》要求内部审计师在组织环境中扮演诚实者的角色，必须积极的维护其客观公正和不带任何偏见的名声，但内部审计师在遇到可能会对公司的利润、地位或生存产生重大负面影响的事件、或可能影响自身职业生涯等问题时，仍然面临伦理冲突，内部审计师可能会为了保护自己而做出不道德的行为，以致影响内部审计师客观公正的形象。事实上，越来越多的研究表明，内部审计师在伦理冲突中经常保持沉默，害怕来自组织的压力、以及不愉快的工作带来的后果(Everett和Tremblay， 2014) [ 1 ]。内部审计理论界和实务界试图纠正这些道德困境所产生的问题，寻找办法帮助内部审计师抵制压力，克服恐惧，遵循职业道德的要求。道德勇气解释了为什么一个人的行为合乎伦理，而另一个在同样位置上的人的行为则不符合伦理。随着我国社会主义市场经济体制改革的深入和法律法规的健全，国家加大力度打击经营欺诈，非法行为、不道德行为及治理腐败。道德勇气会对人的行为产生重大影响，本文探讨内部审计师在履行职能时，应增加道德勇气以保持客观、公正和诚实。
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user: 2. 审计伦理：内部审计的功能 随着我国资本市场的快速发展，一些上市公司出现财务造假、欺诈等现象，而这些问题往往并非审计师发现，因此人们开始质疑审计的功能，审计师在执业中是否存在“不符合伦理”的现象。业界已经意识到伦理与道德的重要性，表明审计行业迫切需要伦理意识和强化伦理行为。但什么是伦理，尤其是如何使伦理在审计实务中得到应用是问题的关键。 所谓形式上的伦理都是与是非、善恶有关。伦理可以是一套被个人或团体所主张的原则，例如大多数人认为欺诈、偷盗是错误的；企业应该诚信经营，不应该做假账等。个人的行为不是伦理唯一的主题，除了个人行为，伦理也对组织、机构或体制做出评价 [ 2 ]。《韦氏大学辞典》对伦理的解释是讨论善与恶以及道德责任与道德义务的科学；一套道德原则或价值；关于道德价值的理论；制约某个人或团体的行为准则。 自1941年IIA成立，标志着内部审计职业的诞生。IIA在长期的实践中不断完善《内部审计专业实务标准》、《职业道德规范》等，并强调内部审计师必须遵循实务标准和道德规范。内部审计是“一种独立、客观的确认和咨询活动，它通过运用系统、规范的方法，审查和评价组织的业务活动、内部控制和风险管理的适当性和有效性，以促进组织完善治理、增加价值和实现目标” [ 3 ]。随着社会进步和信息技术的发展，内部审计的职能和范围也在不断地拓展，IIA多次对内部审计的定义进行改进，从最开始的财务审计到逐渐与风险管理、公司治理、战略管理等结合，内部审计越来越向治理审计方向发展，企业管理层开始对内部审计的范围和职责有了新的理解，对内部审计是否发挥其治理效应越来越重视，内部审计的重要性也逐渐得到认可。 根据IIA对于内部审计的定义和中国企业对于内部审计的具体要求，可以将内部审计基本职能界定为确认职能和咨询职能 [ 4 ]。确认职能主要集中于发现问题，咨询主要是解决问题。确定职能是进行咨询职能的前提，咨询职能是对于确定职能的应用和升华。确认职能主要是依据国家法律法规和企业自身的规章制度，对企业的财务收支等经济活动进行检查，用来监督和确认企业的经营活动是否合法合规、经济有效，并且可以通过经济责任审计检查公司的管理层和子公司的管理层在任期间经济责任的履职情况，能在很大程度上减少铺张浪费、徇私舞弊和贪赃枉法等现象。相对于董事会和管理层来说，内部审计在整个审计工作过程中，可以深入的了解到企业各阶层员工的工作情况，能够更细化的了解每个环节可能存在的问题，在监督的基础上充分发挥内部审计的咨询功能，能够帮助企业更健康的发展，并且提升企业的整体价值。
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user: 3. 内部审计的职业道德与道德冲突 3.1. 内部审计职业道德要求 正直、客观、保密和职业胜任能力是IIA和中国内部审计协会(简称CIIA)针对内部审计的职业道德高度提炼出来的要求，以下将分别进行简要的介绍：1) 正直。正直是内部审计师建立信任和开展工作的基础。正直主要体现在两个重要的方面：一方面要求相关从业人员，做到诚实守信并且高效、负责地将内审工作干好；另一方面要求内部审计师应该严格要求自己，不以权谋私，遵守相关法律法规并做出适当的披露。2) 客观。客观要求内部审计师在证据搜集、整理、评价以及沟通等整个审计过程中，不因个人的喜好、偏见、利益冲突等做出不恰当的评价，应该最大限度的保持职业客观性。3) 保密。内部审计师对于工作中接触到的任何信息，都应该尊重其价值和所有权。除非法律法规要求或者得到相应的授权，否则不能泄露相关的信息。4) 能力。职业胜任能力包含很多方面，除了应该具备相应的专业知识以外，还应该具备相应的工作经验以及职业谨慎性 [ 5 ]。此外，为了保持内部审计师职业胜任能力，后续的教育和公司相应的培训都是必不可少的环节。 3.2. 内部审计的道德冲突 与外部审计不同，企业内部审计负责人( Chief Audit Executive，以下简称CAE)通常向雇主，如股东、董事会提供审计报告，内部审计师也可能向那些与企业密切相关的“代理人”，如审计委员会成员或高级管理层提供报告。事实上，企业设立内部审计部门，将其作为公司治理的防线，及时发现任何违规或欺诈活动，特别是如果发现经理层存在舞弊或欺诈，内部审计师必须立即将相关细节报告董事会或审计委员会。这样使得内部审计师在履行监督职能时，面对不同的动机、激励或威胁，就可能产生与实现内部审计目标的冲突，例如企业盈利能力与股东或管理者财富最大化与财务报表真实性、可靠性的冲突。 内部审计准则中赋予其监督与咨询的职能，使得他们的角色在“审计师”(独立于被审计部门)及“顾问”(服务于被审计部门)之间转换，内部审计师可能面临着相互冲突的角色。Van Peursem (2005)发现内部审计师与被审计部门经理的关系会影响内部审计工作的独立性，因为内部审计师倾向于保护经理的利益而不是保持客观、公正 [ 6 ]。尽管内部审计准则要求内部审计师在履行职责时必须是独立和客观的，但事实上，内部审计师会因为与经理的密切关系，产生压力与威胁并影响独立性。显然，相互冲突的角色降低了内部审计师的独立性，内部审计师更容易陷入困境，经常受到公司制裁的威胁。Roussy (2013)揭示了内部审计师在企业中真正的角色：内部审计的职能是为企业最高管理者服务，同时承担保守秘密的角色。作为保密人，他们的角色与内部审计的职业道德规范相冲突 [ 7 ]。因此，内部审计师在压力下可能服从和满足高管的要求。 内部审计角色冲突是审计师面临的道德困境一个重要原因。然而，当内部审计师面临伦理道德的挑战时，如果将高层的压力视为道德问题，它可以成为审计师采取行动或保持沉默的一个理由。尤其是当企业最高管理层要求内部审计“顺其自然”而不是“掀起波澜”时，他们就会成为“沉默”的观察员 [ 8 ]。因此，当内部审计员选择隐瞒而不是报告被审计部门的欺诈或不当行为，这可能是为了保护自己免受潜在风险而做的选择，如害怕失去他们的工作等。 上述研究揭示了内部审计职能存在固有的伦理冲突，以及由于受压力和恐惧而不愿说出真相，因此，有必要探讨如何减少内部审计师的压力，增加他们克服恐惧的道德勇气以解决伦理冲突问题。
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user: 4. 内部审计师的道德勇气 4.1. 内部审计师的道德勇气与行为理论 关于道德勇气，可以理解为包含心灵和精神的特质，这种特质使得一个人能够坚定而自信地直面道德上的挑战，而不会畏惧或退缩。学者们对“道德勇气”的理解，概括起来，包含以下三个方面：1) 行为者对现实的和可能出现的危险、后果具备清晰的认知；2) 知道什么是正确的价值规范，什么是应该去追寻的道德；3) 最为关键是的能够以实际的、高风险的行动对抗种种威胁，克服自身的意志软弱。行为理论是一种学习方法，它指出人的行为的改变是由环境刺激引起的 [ 9 ]。道德勇气受到个人因素的影响，而个人因素又取决于社会环境，如管理、社会规范、感知、奖惩等因素。就内部审计师而言，来自高管层的压力是最大的阻碍因素，因为最高管理者有权力惩罚他们。这种处罚行为可以降低审计效率，影响审计委员会等监督机构发挥作用。Alzeban (2015)认为，基于行为理论，审计委员会作为董事会的专业委员会，内部审计直接向审计委员会报告，是对内部审计的激励，可以促进CAE的道德勇气，披露高级管理人员的欺诈行为 [ 10 ]。 4.2. 道德勇气是职业道德行为的保证 行为伦理不仅仅是行为在追求美好，还在于道德困境或需要识别道德判断问题，当这些问题很难找出最佳的行动方案或正确操作方法，就需要内在的力量，即道德勇气以避免向道德诱惑屈服，因此需要倡导和鼓励工作中的道德力量。令人遗憾的是在道德教育中，较多的强调组织环境中建立、执行与严格遵守的规章制度，而不是建立道德勇气 [ 11 ]。为什么职场上的道德勇气被认为是不寻常的，而不是常态？如果我们想要培育一个可以展现道德勇气的组织环境，我们必须考虑道德勇气如何在日常的生活中得到锻炼，作为一种每个人都可以实现的行动。事实上，道德勇气是一种道德力量，是组织成员的一个重要特征和道德行为所必需的品质 [ 12 ]。人作为个体，更有可能成功克服困难，如果他们有足够的毅力，不容易气馁和足够勇敢地面对挑战。Hannah等人(2011)认为现代组织在道德上是复杂的，因此面对道德要求和挑战的环境，组织的成员必须有足够的道德勇气来实现道德行为，同时避免任何不道德行为的诱惑或存在压力。道德勇气与道德行为是积极相关联的，道德勇气解释了为什么一个行为人以道德的方式行事，而另一个人在同样的情况下面对同样的道德判断却没有以道德的方式行动 [ 13 ]。 4.3. 道德勇气与内部审计师的道德行为 道德勇气在促进内部审计师的道德判断方面起着关键作用。同样，道德勇气被认定为内部审计师的基本素质之一。2010年，由IIA组织，对美国和世界各地的公司的审计委员会成员的调查，试图确定一个成功的首席内部审计师的必备素质，被调查者一致认为，在道德困境中需要勇气。内部审计师面对高级管理层的压力和阻碍，“你必须做好独自战斗的准备，当发现公司出现重大舞弊、欺诈风险时，要迅速作出判断并及时向高层传递信息 [ 14 ]。Chambers等人(2010)的结论是，“如果由媒体来曝光本公司的一名高管的欺诈问题，那是对内部审计声誉最大的伤害。作为内部审计师必须要为公司的利益行事，而不是考虑自己的职业生涯 [ 15 ]。同样，Roussy (2013)认为，审计委员会直接影响内部审计部门功能的发挥。审计委员会对称职的内部审计师的要求：内部审计师不仅应具备的审计技能，更需要树立正确的价值观，即内部审计师在执业时应遵守IIA的实务标准和职业道德，考虑组织的利益。因此，审计委员会重视内部审计师的个人技能和价值观培养。批判性思维、有效的书面和口头沟通能力、人际关系技巧和政治意识等是内部审计师的基本技能和综合能力的体现。当内部审计师具备这些基本技能和价值观时，还需要保持正直和勇气，在道德冲突中才能做出正确判断和选择。获得美国《时代》杂志颁发的“2002年度人物”称号的世通公司内部审计师辛西娅·库珀，决定站出来起诉公司财务欺诈是基于她的道德勇气，因此她也承受了巨大的压力以及对职业生涯的影响。可见内部审计师必须承担压力和风险，依靠道德勇气践行道德行为。
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user: 5. 提升审计内部师道德勇气的讨论 首先，内部审计功效的发挥源自企业高层的重视以及对其授权，提供组织上的保障。我国内部审计具体准则《第2302号—与董事会或者最高管理层的关系》第四条明确指出，内部审计机构应当接受董事会或者最高管理层的领导，保持与董事会(下属审计委员会)或最高管理层的良好关系，实现董事会、最高管理层与内部审计在组织治理中的协同作用。事实上，审计委员会和CAE之间良好的工作关系，并根据审计委员会赋予的权力，使后者在报告公司财务欺诈时更有勇气。董事会及审计委员会应成为内部审计师的坚强后盾，从而使内部审计师能无所畏惧地履行职责和义务，特别是面对道德冲突需要进行道德判断时，董事会或审计委员会的立场应与内部审计师保持一致，为其正确判断提供更多的信心和勇气。例如，审计委员会通过定期召开会议与CAE之间保持密切的关系，确保CAE更负责任，了解他们的困难，在被审计对象不在场的情况下讨论审计发现与问题。同时，当内部审计师发现公司管理层的舞弊行为时，必须立即与审计委员会沟通，报告公司管理层存在舞弊风险。 其次，增加内部审计部门的独立性与客观性。独立性是客观性的基础，没有独立性也就没有客观性。内部审计师的独立性越强，包括不受管理层的约束越大，他们就越有可能保持客观和不带偏见。如果让CAE在企业管理层的联席会议上，在被审计单位经理面前对其管理上的不规范和渎职行为进行评价会是一件非常困难的事情。事实上，CAE可能因害怕而保持沉默。内部审计部门具有一定的独立性，赋予CAE拥有执行其工作所需的权限，最高管理者要确保内部审计有必要的手段来完成其功能。然而，在实践中，如果管理人员在内部审计工作中设置障碍或施加压力，那么内部审计则很难审计到受限制的活动领域。因此，原则上应允许审计委员会核实被审计单位管理者是否施加限制和障碍来限制审计范围。 第三，内部审计机构负责人应当积极寻求董事会(审计委员会)或者最高管理层对内部审计工作的理解与支持，以增加内部审计的道德勇气。审计委员会通过指导和检查内部审计工作计划，加强内部审计师履行责任，并跟踪核实审计建议是否被采纳，让内部审计师感受到最高管理层或审计委员会对其的重视，使内部审计师更有责任感，更有勇气以客观、公正的态度履行职责。最高管理者或审计委员会对内部审计的这种支持，可以通过强化内部审计的责任意识，增加内部审计师的勇气，减少恐惧，提高内部审计的效率。
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user: 6. 结论 内部审计是公司治理机制的重要组成部分，通过实施监督检查等审计程序，旨在提高财务信息透明度和保护投资者利益。在行为理论的基础上，企业最高管理层或董事会(审计委员会)对内部审计的支持是影响内部审计道德勇气的组织因素。在审计委员会和CAE之间，直接和正式的沟通可以减少内部审计师的压力和恐惧心理，使其感觉得到了审计委员会的支持，从而促进其独立客观行动的勇气。审计委员会对内部审计方案和结果的监督与控制，由审计委员会参与并决定内部审计师的雇用或解雇及奖励和晋升，作为组织的激励因素有助于提高内部审计师的道德勇气，使其采取合乎伦理的执业行动。
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user: 摘要 本文主要阐述了概率论与数理统计融入课程思政的重要意义，探讨将课程思政融入到概率论与数理统计课程教学的有效方法，从而提升教学效果和课堂吸引力，体现课程的育人价值和育人理念。
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user: 1. 引言 概率论与数理统计是数学的一个重要分支，它是研究随机现象及其统计规律的一门学科。概率论与数理统计是高等学校工科、管理和经济学专业的一门必修基础课。这门课程具有严密的学科理论体系，并且具有很强的应用性，其演绎推理和假设检验等统计思想广泛应用于很多学科，比如自然科学、军事科学和国民经济等多个领域 [ 1 ]。 习近平总书记在全国高校思想政治工作会议的重要讲话中强调：“高校思想政治工作关系高校培养什么样的人、如何培养人以及为谁培养人这个根本问题。要坚持把立德树人作为教育的根本任务，把思想政治工作贯穿教育教学全过程，实现全程育人、全方位育人，努力开创我国高等教育事业发展新局面” [ 2 ]。教师在讲授课程教学内容过程中，要结合教学内容，将社会主义核心价值观以及德育教育思想融入课程教学内容，将立德树人贯穿教育教学全过程，从校内与校外、课内与课外，以及线上与线下多种方式完成立德树人这一根本任务，使学生在学习专业知识的同时受到思想政治教育，增强学生学习的积极性和主动性。因此，如何有效地开展概率论与数理统计课程思政教育，探索实施路径和方法，是教师需要思考和探讨的一个重要问题。
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user: 2. 概率论与数理统计融入课程思政的重要意义 概率论与数理统计重概念、重理论，具有独特的思想和方法，对培养学生的思维能力和理论联系实际能力具有很重要的作用。在过去传统的教学模式中，教师主要以向学生传授专业知识为主，往往忽略思想政治教育，普遍存在着“重专业知识、轻思想教育”的现象。这就使得课堂气氛沉闷，学生学习的主动性和兴趣性不高，教学效果大打折扣，与立德树人及三全育人方针政策相违背，不利于全方位培养人才。因此，教师在教学过程中，应当以概率论与数理统计的知识点为载体，努力挖掘课程思政德育素材，将思政元素和理念融入到教学活动中，对教学内容和教学过程进行合理的梳理和设计，真正发挥教书育人作用。实际上，将数学课程与课程思政教育有机结合，在传授知识的过程中对学生进行思想教育，不仅可以让学生感受到数学之美，还可以提高学生学习的积极性和主动性。 其次，概率论与数理统计是研究随机现象及其统计规律的一门学科。在日常工作和生活中，蕴含着大量的随机现象，使得概率论与数理统计和其他数学课程相比较，更具有课程思政教育的优势。教师在授课过程中，通过介绍国内外概率统计学家的生平以及他们对概率统计的重要贡献，让学生切实感受到他们认真和严谨的科学精神。在概率论与数理统计课程中融入思政教育，能够激发学生的学习兴趣和爱国热情，培养学生的科学精神和家国情怀。这不仅顺应了国家和教育部新时代的教育理念，更有利于促进学生的全面健康发展。 再次，概率论与数理统计这门课程有许多抽象的概念和复杂的公式，学生在短时间内理解和细化存在一定的困难。在教学过程中，恰当引入实际案例，既可以加深学生对概念和公式的理解，也可以引导学生挖掘案例背后蕴含的内涵，体现出案例的育人价值。例如利用贝叶斯公式 [ 3 ] 分析《伊索寓言》中《狼来了》的故事，来说明故事中说谎小孩的可信度是如何下降的。教育学生诚实守信是为人处世的基本原则，要树立诚实守信的道德品质，弘扬社会主义核心价值观。适时引入来源于实际生活的案例，挖掘课程的思政元素进行课程思政教育，实现专业知识和思想政治教育结合，降低课程的抽象性，提高课堂教学的趣味性和教师的授课效率，使课堂变得生动有趣，这样更容易引起学生共鸣，激发学生的学习积极性，引导学生进一步理解消化所学知识内容。 最后，概率论与数理统计是一门实用性很强的课程，也是很多专业后续专业课的基础，结合课程实际教学内容，找准思政教育的切入点，以贴近生活的案例引入，能够激发学生的探索性并使其深刻理解。在概率论与数理统计课程中融入思政教育，能够有效地培养学生的创新思维、科学精神和意志品质，深入浅出的渗透思政教育，让立德树人“润物无声”。
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user: 3. 教学过程融入课程思政的方法 3.1. 引入概念时融入课程思政 数学期望的概念产生于概率论历史上一个著名的“分赌本问题” [ 4 ]：甲、乙两位赌徒，各出注金50元，每局各人获胜的概率都是0.5，约定谁先赢三局，就可以赢得全部注金100元。当赌博进行到甲赢了两局、乙赢了一局时，因故必须停止，试问此时全部注金100元应如何分配给甲、乙才算公平。 这种问题引起了不少人的兴趣，大家都能够认识到，平均分配对甲不公平，而全部给甲对于乙又不公平，那么合理的分法是按照一定的比例分别分给甲、乙。帕西奥利基于已赌局数考虑，提出按照2:1进行分配。1654年，帕斯卡提出如下分法：设想再赌下去，最多再赌两局就能分出胜负，两局的全部可能结果为四种：甲甲、甲乙、乙甲和乙乙，其中“甲乙”表示前一局甲胜后一局乙胜，令X表示甲最终所得注金，则X的概率分布列为(表1)： Table 1 Probability mass function of X 0 100 p k 0.25 0.75 表1. X的概率分布列 因此，甲的期望所得为 0 × 0.25 + 100 × 0.75 = 75 (元)。 乙的期望所得为 0 × 0.75 + 100 × 0.25 = 25 (元)。 帕斯卡的分法既考虑了已赌局数，又考虑了对再赌下去的一种期望，这就是数学期望概念的由来。教师在讲解数学期望的概念时可以通过引入这一实例，以案例为切入点，让学生更能深刻理解数学期望的实际意义。数学期望反映随机变量取值的平均水平，又称“均值”，也可以说是对未来的预期 [ 4 ]。实际上，概率论与数理统计这门课程中很多概念的阐述都具有现实性，教师在授课过程中要善于把握机会，适时对学生渗透思想政治教育。让学生明白对未来要有切合实际的期望，并且要脚踏实地一步一步去实现。例如：有些学生平时不愿意努力学习，却希望到考试时能超常发挥；看到有人买彩票中大奖，便寄希望于“一夜暴富”。教师可以通过以上实例，由甲乙两人的最终所得，分析得出“一夜暴富”这类事件成功的概率极低，让学生明白未来事件的“均值”与之前事件的分布有着密切的关系，任何不切实际的期望都是很难实现的。在学习和生活中，必须要树立合理的目标，注重平时的点滴积累，踏实勤恳才能有所成就。个人是这样，实现社会主义现代化也是这样，只有从中国国情出发，坚持走中国特色社会主义道路，才能实现中华民族的伟大复兴。 3.2. 使用原理时融入课程思政 “小概率原理”是数理统计中假设检验的一般思想，即小概率事件（ p < 0.01 或 p < 0.05 ）在一次试验中基本不会发生 [ 3 ]。但是，当试验的次数无限增多时，小概率事件就会转化为几乎会发生的必然事件，这其中就蕴含着从量的积累到质的变化的哲学思想，由这种思想告诉学生要用辩证唯物主义的方法来看待问题。 介绍两个事件的独立性及其推广形式：若事件A，B满足 p ( A B ) = p ( A ) p ( B ) ，则称事件A与B相互独立，简称独立。由两个事件独立性的定义进一步有三个事件的独立性。即对于任意三个事件A、B、C，若下面的四个等式 { p ( A B ) = p ( A ) p ( B ) p ( A C ) = p ( A ) p ( C ) p ( B C ) = p ( B ) p ( C ) p ( A B C ) = p ( A ) p ( B ) p ( C ) 同时成立，则称事件A、B、C相互独立。类似地，可以推广到n个事件的独立性定义： 设 A 1 ， A 2 ， ⋯ ， A n 为n个事件，如果对其中任意一组事件 A i 1 ， A i 2 ， ⋯ ， A i k ( 1 < k ≤ n ) ，有 p ( A i 1 A i 2 ⋯ A i k ) = p ( A i 1 ) p ( A i 2 ) ⋯ p ( A i k ) 则称事件 A 1 ， A 2 ， ⋯ ， A n 相互独立。 两个重要推论： 1) 若事件 A 1 ， A 2 ， ⋯ ， A n ( n ≥ 2 ) 相互独立，则其中任意 k ( 2 ≤ k ≤ n ) 个事件也是相互独立的。 2) 若事件 A 1 ， A 2 ， ⋯ ， A n ( n ≥ 2 ) 相互独立，则将 A 1 ， A 2 ， ⋯ ， A n 中任意多个事件换成它们各自的对立事件，所得的n个事件仍然是相互独立的。 提出有趣的射击游戏问题：一玩电子游戏者在一次射击中命中率为 p = 0.004 ，求n次射击过程中击中目标的概率。 设A i ={第i次射击时击中目标}， i = 1 ， 2 ， ⋯ ， n ；由题意可知 p ( A i ) = p = 0.004 ，且 A 1 ， A 2 ， ⋯ ， A n 相互独立。再设A={击中目标}，则有 A = ∪ i = 1 n A i ，故有： p ( A ) = 1 − p ( A ¯ 1 ) p ( A ¯ 2 ) ⋯ p ( A ¯ n ) = 1 − ( 1 − p ) n = 1 − 0.996 n 分析结果，当 n = 500 时，可以求得 p ( A ) = 0.865 ；只要 p ( A ) = p < 1 ，就有 lim n → ∞ p ( A ) = lim n → ∞ [ 1 − ( 1 − p ) n ] = 1 由结果可以看出，概率的极限为1，必然事件一定会发生。 一次射击游戏击中目标是个小概率事件，小概率事件虽然不易发生，但重复次数多了，发生的可能性就增大了。说明任何事情只要坚持重复的去做，总是可以成功的，努力需要持久。启发我们学习、做事要有恒心，“天道酬勤”，“冰冻三尺非一日之寒，滴水穿石非一日之功”，我们需要不断的学习来充实自己，坚持做好一件事，因为“锲而不舍，金石可镂”。 同时，通过结果分析我们不难发现在一次试验中几乎是不可能发生的小概率事件却能够转化为几乎会发生的结果，这其中经历了从量的积累，到最终发生了质的变化。告诫我们“勿以恶小而为之，勿以善小而不为”的道理。 另外，小概率事件在一定程度上也反映了生活中一类特殊而重要的现象。我们要全面正确的认识这类事件，既可以让我们避免无谓的损失，又可以在矛盾时找到有利的取舍依据。我们应该认识和把握好这个工具，防范生活中不易发生的危险事件。 3.3. 分析案例时融入课程思政 从二项分布的概率模型出发，结合课程教学内容讲解分析，揭示“三个臭皮匠，顶个诸葛亮”的哲理，引申出“团结就是力量”的思政元素。比如教学内容中二项分布的案例：刘备帐下以诸葛亮为首的智囊团共有9名谋士(不包括诸葛亮)，假定对某事进行决策时，每名谋士贡献正确意见的概率为0.7，诸葛亮贡献正确意见的概率为0.85，现为某事可行与否而征求每名谋士的意见，并按多数人的意见做出决策，求9名谋士做出正确决策的概率。 令X表示提出正确意见的人数，则 X ~ B ( 9 ， 0.7 ) 则9名谋士做出正确决策的概率为： p ( X ≥ 5 ) = ∑ k = 5 9 C 9 k ( 0.7 ) k ( 0.3 ) 9 − k ≈ 0.9 显然 p ( X ≥ 5 ) > 0.85 。通过这个案例，告诫学生虽然一个人的力量有限，但要学会同心协力集思广益，人多不仅智慧广，而且力量也大，只要团结一致，齐心协力，就一定能够取得最后的胜利。2020年，一场突如其来的新冠疫情，让我们感受到了中国人民的团结友爱，疫情的严峻形势，我们看到更多的不是可怕和恐慌，而是大家团结一心，众志成城，中国人民都能紧紧团结在党和政府的周围，凝聚成强大的力量，在困难面前永不退缩，顽强拼搏，最终取得了抗战疫情的阶段性胜利。
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user: 4. 结论 总之，在概率论与数理统计课程教学过程中，必须紧跟高等教育改革的时代步伐，选择更贴近生活的思政案例，结合课程知识点加入思政元素，深入开展课程思政，运用科学发展观分析和解决新问题。概率论与数理统计课程思政教学过程中，需要每一位任课教师积极参与，以立德树人为根本任务，深入研究课程内容，进一步提高政治素质，科学合理地融入思政元素，充分发挥概率论与数理统计课程的思想政治教育作用，更好地培养学生各方面的能力。
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user: 摘要 目的：提高对Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾细胞癌(Xp11.2 RCC)的认识，降低误诊率。方法：回顾性分析我院诊治的１例Xp11.2 RCC患者的临床资料，并查阅相关文献进行复习。结果：患者为19岁女性，以间歇性左下腹痛为首发症状。下腹部增强CT示左侧腹膜后占位性病变，诊断为腹膜后肿瘤，行达芬奇机器人辅助下腹膜后肿瘤切除术，术后病理报告为Xp11.2 RCC。结论：本病临床罕见，影像学上可能不表现为明显的肾脏占位，术前难以明确诊断，唯一可能获得良好预后的方案是手术彻底切除肿瘤。
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user: 1. 前言 Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾细胞癌(Renal carcinomas associated with Xp11.2 translocations/TFE3 gene fusions， Xp11.2 RCC)是一种临床罕见的肾脏恶性肿瘤，WHO于2004年将其归类为肾癌独立亚型，该亚型以Xp11.2位点上TFE3基因发生断裂并与ASPL、PSF等基因平衡易位形成新的融合基因为特征 [ 1 ]。本病类型特殊，主要发生于儿童及青少年，在成人中发病率低 [ 2 ]。现报道我院于2018年8月收治的1例临床表现为腹痛、影像学发现腹膜后实性占位性病变的患者，病理检查确诊为Xp11.2 RCC (该病例报道已获得患者知情同意)。复习相关文献，提高对Xp11.2 RCC的认识，降低误诊率。
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user: 2. 临床资料 患者女，19岁，未婚。因间歇性左下腹痛4天入院。患者4天前无明显诱因出现间歇性左下腹痛，伴发热，体温达38.6℃，无寒战，无腹胀，无尿频、尿急、尿痛，无肉眼血尿。既往心肌炎病史10余年。腹膜后彩色多普勒超声示：脐略偏上腹主动脉左侧探及5.4 × 4.7 × 4.5 cm低回声团块，形态尚规则，边界清，内回声欠均匀，见无回声区，CDFI：内可探及较丰富条状血流信号，与腹主动脉分界尚清，外缘紧邻左肾，二者分界尚清。考虑：腹膜后肿物。下腹部增强CT示左侧腹膜后脊柱旁见团块状软组织密度影，密度不均，最大截面约44.8 mm × 46.2 mm，呈明显不均匀强化，病变内部见多发迂曲小血管影。双侧肾脏大小形态可，肾实质内未见明显异常密度影。诊断：左侧腹膜后肿物，神经鞘瘤？副神经节瘤？Castleman病？肾动态显像：双肾滤过功能正常。诊断为腹膜后肿瘤。积极术前准备，行达芬奇机器人辅助下腹膜后肿瘤切除术。术中见：肿块位于左肾前方，呈实性，质硬，直径约6 cm，沿肿瘤边缘剥离，保护左侧输尿管及左侧肾脏，完整切除肿瘤。术后病理检查示：灰黄结节一枚，大小8 × 5 × 3.5 cm，表面包膜较完整，切面灰白灰黄，含多个囊腔，切面质韧，部分区域质软，呈灰红色，似坏死。部分肿瘤细胞透明，呈乳头状、腺泡状及巢状结构，部分肿瘤细胞嗜酸性，可见砂砾体，结合形态学及免疫组化结果，考虑为Xp11.2 RCC。免疫组化：CD10(+)，CK7(−)，CA IX部分(+)，TFE3弥漫强(+)，E−Cadherin(+)，Pax−8(+)，Ki−67(+)约15%，CD117(−)，PLAP(−)，SALL4(−)，CD30(−)，OCT4(−)，GPC3(−)，AFP(−)。基因检测结果：肿瘤体细胞变异检测示肿瘤相关基因变异 2 个(AR和TAF1)，意义不明变异2个(KDM5C和MED12)，变异形式均为基因扩增；胚系变异检测未发现明确有害的可遗传胚系变异；肿瘤突变负荷(TMB)为0 Muts/Mb (百分位：<80%)；微卫星不稳定性(MSI)检测示微卫星稳定(MSS)。基因检测证实了存在Xp11.2易位。
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user: 3. 讨论 Xpl1.2RCC临床罕见，JONG等于1986年首次对本病进行了报道 [ 3 ]，其发病率低，对本病的相关研究往往出自病理学家、遗传学家 [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]。该肾癌亚型以独特的Xp11.2易位产生新的融合基因为特点，融合后的TFE3基因表达量升高是因为新形成的融合基因启动子的转录活性更高，使得TFE3蛋白高表达，细胞对转录调节的干扰作用受其影响，促进肿瘤形成 [ 8 ]。目前较为常见的是以下五个伴侣基因，包括ASPL-TFE3：t(X; 17) (p11.2; q25)，PSF-TFE3：t(X; 1) (p11.2; p34)，PRCC-TFE3：t(X; 1) (p11.2; q21)，CLTC-TFE3：t(X; 17) (p11.2; q23)和NonO-TFE3：inv(X) (p11; q12) [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]。另外还有FUBP1-TFE3、MATR3-TFE3等数十种不同的融合基因 [ 14 ]。这些易位位于X染色体上，说明本病的临床特征可能存在性别差异 [ 15 ]。多数研究认为女性发病率高于男性 [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]，亦有报告显示男性发病率更高或无性别差异 [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]。由于本病发病率低，其临床特征的性别差异仍存在争议 [ 16 ] [ 17 ] [ 19 ] [ 23 ]。本病好发于儿童，占儿童肾癌的20%~40%，在成人中发病率低，占成人肾癌的1%~1.6%，且中年以上患者少有报道 [ 2 ] [ 22 ]。 本病常见的临床表现为血尿，腰痛，腹部肿块，少有患者同时具备典型的肾癌三联征，约1/3的患者无症状。肾外症状同样不多见，更多的患者是在体检中行腹部影像学检查时偶然发现。此外，尚有部分患者首先表现为转移灶症状 [ 24 ]。本病单纯根据影像学表现明确诊断十分困难，在超声及CT检查时主要表现为肾脏占位，但本例患者在影像学上表现为非肾脏来源。该肿瘤大多起源于肾脏髓质，边界清楚，为乏血管肿瘤，常伴有坏死、钙化和囊变 [ 17 ]，增强CT表现为轻中度强化、延迟强化 [ 25 ]，在平扫CT上密度不均。平扫MR上与正常肾皮质相比，T2WI呈稍低信号，T1WI呈等信号或稍低信号，DWI呈稍高信号，ADC值明显低于正常肾皮质，MR动态增强扫描肿瘤各期信号强度变化(皮质期、髓质期和延迟期)低于正常肾皮质 [ 26 ]。该肿瘤影像学强化方式的特异性可用于鉴别其他肾癌亚型 [ 27 ]，综合临床及影像学表现，有助于术前正确诊断。若发现肾脏占位性病变且年龄小于45岁的患者，伴有肉眼血尿，影像学表现与本病相符，术前应考虑到Xp11.2 RCC的可能。 Xp11.2 RCC大体形态与普通肾细胞癌无明显差异，界限清，常见假包膜，剖面多为灰白色或棕黄色，可见坏死、钙化、囊变或出血 [ 1 ]。镜下肿瘤组织根据融合基因的不同呈现不同的形态，常见以下两种形态：一种以立方或柱状的癌细胞排列成腺管状、乳头状、巢状为特征，胞界清楚，有大量的透明胞质、嗜酸性胞质，核大、核仁明显，常含有沙砾体，多见于APSL-TFE3融合性肾癌；另一种形态结构更加紧密，多见实性巢状结构，胞质含量少，核仁不明显，沙砾体少见，多见于PRCC-TFE3融合性肾癌 [ 28 ] [ 29 ]。由于基因易位导致TFE3蛋白高表达，免疫组化被广泛应用于本病的诊断，Argani等研究表明TFE3蛋白可作为Xp11.2 RCC诊断性的免疫标记物 [ 30 ]。但Wang等提出仅仅依靠免疫组化诊断本病特异性低，该亚型的诊断不能只通过免疫组化，还应通过荧光原位杂交技术和其他严格的分子生物学标准明确诊断 [ 31 ]。 由于Xp11.2 RCC发病率低，误诊率较高，目前尚无指南性的治疗方案 [ 1 ]。唯一可能获得良好预后的方案是手术彻底切除肿瘤，根治性肾切除术是主要的治疗方法，部分患者行肾肿瘤剜除术后获得良好疗效 [ 32 ]。保留肾单位的手术方式在处理成人肾脏肿瘤方面日趋成熟，也有研究表明该手术方式在儿童肾癌中与根治性肾切除术相比并发症发生率无统计学差异 [ 33 ]。Xp11.2 RCC中有一半以上具有假包膜，对于拥有完整假包膜的小型Xp11.2异位性肾癌患者，可以考虑肾部分切除术或肾肿瘤剜除术，保存肾单位，降低长期肾功能不全或终末期肾病的发生率，并提高长期存活率，应谨慎把握保留肾单位手术的适应症，因为其主要缺点是术后局灶性复发，盲目追求肾单位保留可能会导致肿瘤组织特别是难以用肉眼观察到的组织残留，从而增加了复发的风险 [ 34 ]。当肿瘤直径小于4~7 cm且肿瘤位于肾脏一极或外生性生长，可以考虑该手术方式 [ 34 ] [ 35 ]。随着机器人手术系统的不断完善，机器人辅助下微创手术开展日益广泛，考虑本例患者为青年未婚女性，达芬奇系统辅助下微创手术在完整切除肿瘤的前提下，有利于保障患者日后的生活质量。与其他肾细胞癌一样，Xp11.2易位RCC对放化疗不敏感 [ 34 ] [ 36 ]，且细胞毒性化学疗法可能促进肾脏易位癌的发展 [ 37 ]。而分子靶向治疗对本病具有一定疗效，三类具有抗血管生成活性的药物可供选择：血管生长内皮因子抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、mTOR受体抑制剂 [ 31 ]。索拉非尼、舒尼替尼等药物对延长患者生存期部分有效 [ 38 ] [ 39 ]。 Xp11.2 RCC具有高度的侵袭性，在成年患者中病程进展迅速，与其他RCC亚型相比预后较差。在明确诊断时，约有1/3的患者已出现转移 [ 40 ]，多为年龄较大的男性患者 [ 23 ]。Xp11.2 RCC是儿童RCC的主要病理类型，但在儿童中具有生物学惰性，因此预后比成人更好 [ 34 ]。儿童和成人之间可能存在临床和病理上的异质性 [ 34 ]。较高的中性粒细胞–淋巴细胞比值(NLR)，C反应蛋白/白蛋白比值(CRP/Alb)和血小板–淋巴细胞比值(PLR)与Xp11.2 RCC的不良预后相关 [ 41 ]。Klaassen等建议患者定期行体格检查和胸腹部CT，积极随访 [ 42 ]。
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user: 4. 结论 本例患者没有家族史，入院后影像学检查提示肿瘤与左肾分界尚清，左肾肾实质内未见异常密度影，且双肾功能无明显异常，术前难以明确肿瘤来源，术后通过病理检查、基因检测最终明确诊断。目前已有的报道中术前均可发现肿瘤与肾脏关系明显，异位肾脏组织来源的肿瘤未见报道，本例研究说明Xp11.2 RCC在影像学上可能不表现为肾脏占位性病变，可对诊断以及手术方案的制定造成困难。该肿瘤预后差，本例患者的随访仍在进行。
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user: 摘要 目的：了解维持性血液透析患者尿酸水平与死亡风险的关系。方法：分别以“尿酸”、“全因死亡”、“心血管死亡”为检索词检索Pubmed、中国知网(CNKI)数据库，获取并阅读相关文献，从炎症、营养、心血管死亡风险等方面进行综述。结果：在维持性血液透析患者中，基线血尿酸水平的降低与全因和心血管死亡的风险增加密切相关。结论：合理地管理尿酸水平在降低维持性血液透析患者死亡风险方面具有重要的临床意义。
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user: 1. 前言 维持性血液透析(Maintenance hemodialysis， MHD)患者逐年增多，到2017年底，终末期肾脏病患者达290万人，其中MHD患者达52万人较2011年增长2.23倍，近几年平均增长率为14.2% [ 1 ]。然而，对于尿酸(Uric acid， UA)高或低水平是否与慢性肾脏病(Chronic kidney disease， CKD)进展或死亡的风险有关，存在争议。因此，本文将针对MHD患者UA水平与死亡风险的关系进行综述。
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user: 2. UA在人体中的主要功能 UA根据生理环境具有不同的功能特性 [ 2 ]。一方面，UA是一种有效的自由基清除剂和抗氧化剂，可以降低人体内的氧化应激 [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]。在这种情况下，UA的特点是防止内皮酶的氧化失活，并在氧化应激期间保护内皮细胞介导血管扩张的能力 [ 3 ] [ 4 ]。另一方面，特别是当血UA超过血液中的正常水平时，UA可能会成为一种促氧化剂 [ 2 ] [ 6 ]，实验和临床研究表明，细胞内UA具有促氧化作用：在内皮细胞内，UA降低一氧化氮的生物利用度；在血管平滑肌细胞中，UA促进细胞增殖；在脂肪细胞中，UA刺激NADPH氧化酶依赖的活性氧的产生，并促进胰岛素抵抗 [ 7 ]。
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user: 3. 血清UA与ATP结合盒转运蛋白亚家族G成员2 (ABCG2) ABCG2主要表达于近曲小管的官腔膜侧，ABCG2形成同型二聚体后即具备转运UA的活性，ABCG2的功能异常变体是肾脏和肠道中的UA排出转运蛋白，其表达或功能障碍会导致UA排出减少，ABCG2功能障碍可能会通过UA和尿毒症毒素的积累以及炎症的加速和自噬的抑制而影响临床结果 [ 8 ]。而ABCG2是尿毒症毒素吲哚酚硫酸盐(IS)的主要转运蛋白 [ 9 ]，吲哚硫酸盐通过减少一氧化氮的产生和增加氧化应激而导致内皮功能障碍 [ 10 ] [ 11 ]。高浓度的UA (0.5 mmol/L相当于8.4 mg/dL)可以减轻内皮功能障碍，抑制吲哚酚硫酸盐诱导的氧化应激和UA保护一氧化氮的产生 [ 12 ]。通过基因变异估计的ABCG2功能障碍与血清UA水平呈显著正相关(r = 0.508， P < 0.05) [ 8 ]。尿毒症患者高水平的UA可能是一种代偿机制，可以抵消吲哚酚硫酸盐等尿毒症毒素的氧化损伤和血管毒性 [ 12 ]，从而减少因氧化应激所致的心血管死亡事件，降低病死率。
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user: 4. 血清UA与营养 研究发现30%~50%的血液透析患者有不同程度的营养不良，患者的营养状态与住院事件和死亡事件高度相关 [ 13 ]。长时间随访发现UA的动态变化与营养状态变化一致，血UA水平的增加伴随着营养状况的改善，可降低患者死亡率 [ 14 ]。低UA水平往往与蛋白能量消耗、糖尿病、高龄等伴随存在 [ 13 ]。糖尿病本身就是代谢消耗性疾病，其并发症多，导致蛋白质代谢紊乱，加重蛋白质、热量及嘌呤或核苷酸等必须营养物质摄入相对不足引起营养不良 [ 15 ] 和UA水平的降低 [ 16 ]。蛋白质能量消耗(protein-energy wasting， PEW)是指CKD患者存在的多种营养和代谢异常 [ 17 ]，与白蛋白、前白蛋白、转铁蛋白、肌酐、胆固醇和碳酸氢盐的血浆浓度有关，低UA往往伴随着低体重指数、低白蛋白水平、低磷，意味着营养不良，而营养不良往往是透析患者死亡的独立危险因素。
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user: 5. 血清UA与炎症 越来越多的证据表明UA是一种炎症因子 [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]。UA单钠晶体刺激痛风炎症也是公认的 [ 21 ] [ 22 ]。研究表明，UA可以激活近端肾小管上皮细胞中的NF-kB信号 [ 23 ] [ 24 ]，NF-kB信号作为一个关键的转录因子，通过调节细胞因子和趋化因子的表达来介导炎症 [ 25 ]。UA通过激活NF-kB信号通路诱导肾组织炎症细胞浸润和炎症介质的小管表达 [ 26 ]。另一方面，UA是一种强大的氧自由基清除剂，具有抗氧化和抗炎作用 [ 27 ] [ 28 ]，总抗氧化能力与较高的血UA水平相关 [ 29 ]。高水平的UA可以阻断尿毒症的毒素作用，增加一氧化氮水平，减少线粒体中活性氧的产生，从而改善内皮细胞功能 [ 30 ]。低水平的UA患者白蛋白水平较低，hs-CRP水平较高，营养不良可以减少心肌细胞体积和肌原纤维含量，引起纤维蛋白原增加，诱导氧化应激和血管炎症，促进动脉粥样硬化 [ 31 ]。低UA血症与MIA综合征(营养不良–炎症–动脉粥样硬化)密切相关 [ 32 ] [ 33 ]。MIA综合征与HD患者的高死亡率密切相关 [ 34 ] [ 35 ]。综上两方面，低UA血症促进血液透析患者MIA进展，从而引发高死亡率。
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user: 6. UA与全因和心血管死亡风险 尽管在一般人群中，高UA水平与全因和心血管相关死亡风险之间的联系是一致的，但探索UA在终末期肾脏病患者高死亡风险和心血管疾病背景下的作用的研究没有定论 [ 2 ]。台湾肾病学会透析登记处针对27，229名血液透析患者的研究发现，血UA水平越低全因和心血管相关死亡率的风险越高 [ 30 ]，一项来自亚洲的有1738名患者的大型队列研究中，发现UA和全因死亡率之间存在U型关联 [ 36 ]，而更小规模的研究则发现了J型关联 [ 37 ] [ 38 ]。高UA会引起氧化应激、内皮功能障碍以及冠状动脉血流缓慢 [ 39 ]，有研究表明透析患者中，当UA大于6 mg/dL时，UA水平越高则患者的血管钙化及心血管不良事件越高 [ 40 ]，其机制包括：UA增高会形成结晶沉积在动脉壁上，引起动脉内膜受损；可促进低密度脂蛋白的氧化和脂质过氧化，并与增加的氧自由基参与炎症反应;可促进血小板聚集，介导多种氧化物损伤血管内皮 [ 41 ]。白蛋白是常用的营养学指标，亦被认为是尿毒症患者的一种迟发负性炎症蛋白 [ 42 ]，透析患者的血UA升高及白蛋白下降会加重自身的氧化应激和微炎症状态，从而增加MIA综合征，进一步引起心血管事件 [ 43 ]。
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user: 7. 结论 综上所述，在MHD患者中，一方面高浓度的UA水平减轻内皮功能障碍，抑制基因功能障碍诱发氧化应激反应和UA保护一氧化氮的产生，抵消炎性反应造成的氧化损伤和血管毒性，从而对MHD患者起到保护作用；另一方面，UA水平的动态变化与营养状态一致，低UA水平往往伴随着多种营养和代谢异常，患者基础状况越差，死亡风险越高。高炎低代谢状态，加重心血管负担，增加MIA综合征(营养不良–炎症–动脉粥样硬化)，增加MHD患者死亡风险。然而，由于各种族、各地域针对当地患者个体差异的不同，采用的透析模式不同，尿酸水平对MHD患者全因死亡影响有负相关、J型关联及U型关联三种不同结论，因此需进一步的多中心前瞻性试验来证实这些结论的准确性，此外还需要进一步的基础研究来澄清这些发现背后的确切机制。
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user: 摘要 Kupffer细胞为肝脏中的特殊巨噬细胞，具有清除血液中的外来抗原、抗原–抗体复合物和细胞碎片等物质的作用。Kupffer细胞免疫功能主要在肝脏中发挥作用，近年的研究发现其免疫功能发挥与激发机制与多因素相关，且发挥着不同的作用。本文通过研究现有的文献与成果，综合分析后来阐述总结Kupffer细胞的免疫机制以及近年来其在免疫学功能上的研究进展，为以后的研究提供一定的理论参考。
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user: 1. 引言 Kupffer细胞又称库普弗细胞，其于1876年被Karl Wilhelm von Kupffer发现，并被误认为只是肝脏细胞的一部分；1898年由Tadeusz Browicz确认，Kupffer细胞为巨噬细胞。目前认为大多数的Kupffer细胞起源于胚胎巨噬细胞，它的发育来自于骨髓，由前单核细胞、原单核细胞、单核细胞发育而来，再由血液中的单核细胞在肝窦壁中进一步发育为Kupffer细胞。医学生对其本体的研究可以追溯于上世纪90年代，但对其免疫功能的研究只于近些年有可查文献，以下是对关于其研究的文献及进展综述。
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user: 2. Kupffer细胞的起源 1876年Karl Wilhelm von Kupffer于肝脏中发现星状细胞，由于当时的研究手段及实验设备的局限性，其将此类星状细胞定义为肝脏细胞的一种，不具有其他的特殊功能。1898年，波兰科学家Tadeusz Browicz进一步对“星状肝脏细胞”进行了鉴定，确认了其为巨噬细胞 [ 1 ]。随着科学技术及医疗手段的进步，Wisse等人于1974年利用电镜和过氧化酶染色进行鉴定确认，进一步证实了“星状肝脏细胞”为巨噬细胞，将其命名为Kupffer细胞。 早些年的研究认为Kupffer细胞的发育来自于骨髓，由前单核细胞、原单核细胞、单核细胞发育而来，再由血液中的单核细胞在肝窦壁中进一步发育为Kupffer细胞。而近些年的研究发现 [ 2 ]，在对肝脏进行切除后，其会随着残余肝脏细胞的增长进行自我繁殖。在对一些肝脏移植和骨髓移植的病例研究中发现，骨髓中的前单核细胞、原单核细胞、单核细胞均没有出现增长繁殖时就已经存在了Kupffer细胞，并且发生了完整的抗原呈递过程 [ 3 ]。上述发现都证明了Kupffer细胞具有自我繁殖功能，且具有免疫学功能并参与了抗原呈递的过程 [ 4 ]。Liddiard等人将肝脏组织中具有分化功能的造血干细胞提取出来，并在不受人体影响的环境下迹象进行诱导分化，成功将其诱导为Kupffer细胞，进一步证实了Kupffer细胞具有自我繁殖的功能。2007年，Klein等人发表的文献中提到，Kupffer细胞的分化来源有两种途径，由这两种途径分化而来的Kupffer细胞在炎症反应中发挥着不同的作用；2014年，Florent等人发表文章，他们认为人体在出生前对应的组织中就存在具有生长发育为巨噬细胞潜能的细胞。2015年Bleriot C等人研究提出，由单核细胞增长分化而来的Kupffer细胞在对损伤组织进行修复以及抗细菌感染中起着重要作用 [ 5 ]。Kupffer细胞中胚胎起源的巨噬细胞数量最多，2020年Andrey Elchaninov 等人使用免疫表型、基因表达谱、蛋白质组和microRNA池来比较Kupffer细胞和单核细胞，观察到的差异没有显示Kupffer细胞为纯M2型巨噬细胞，也没有说明单核细胞具有纯M1型巨噬细胞的特征；且单核细胞表现出高可塑性和对病原体相关分子模式的敏感性，相反肝脏巨噬细胞明显参与了特定器官功能的调控 [ 6 ]。通过对以上学者的研究成果及文献的总结发现，不同来源增长分化而成的Kupffer细胞在免疫学当中发挥着不同的功能。
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user: 3. Kupffer细胞的形态特征 Kupffer细胞又称肝巨噬细胞，存在于肝血窦腔中，是单核–巨噬细胞系统的重要成员。Kupffer细胞具有活跃的变形运动功能，其形态不规则，常以板状或丝状伪足附着在内皮细胞表面，或是伸出伪足到窦周隙内 [ 7 ]。2016年，孙超等人用F4/80抗体免疫荧光技术观察Kupffer细胞的形态学特征，发现Kupffer细胞呈梭形或多角形等典型形态特征 [ 8 ]。同年，Ricardo Marcos等人用免疫组织化学与基于设计的体视学的方法在雄性和雌性大鼠标本之间测量到Kupffer细胞参数(总细胞数、每克细胞数和平均细胞体积等)的差异，记录了迄今为止在大鼠肝脏，存在于在Kupffer细胞的未知的形态性别二型性，这些差异可能解释了雌性肝脏更高的再生潜能，并为将大鼠肝脏视为两性器官的论点提供了依据 [ 9 ]。2017年，Joanna Maria Lotowska等人对14例临床病理诊断为自身免疫性肝炎(Autoimmune Hepatitis， AIH)的儿童进行肝活检，并进行超微结构分析，发现在所有AIH患儿中，超微结构显示窦状血管内的细胞发生改变，尤其是Kupffer细胞和内皮细胞，在10/14的AIH患者中，窦状Kupffer细胞的胞浆含有特征性的玻璃样液滴内含物，内容物呈圆形，边界分明，含有均匀的物质和明显的半透明区域，由此得出Kupffer细胞中具有玻璃样外观的特征性胞浆液滴的超微结构鉴定为本病的诊断提供了新的形态学特征的结论 [ 10 ]。 综上的研究发现，Kupffer细胞在生理状态和病理状态下形态有所变化，这样的变化可以为病理学诊断提供形态学依据；不仅如此，Kupffer细胞在不同性别之间也有数量及形态的差异的发现，为今后研究者们对的Kupfer细胞的研究提供了新的方向。