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user: 2. 模型构建 2.1. 差异基因的潜状态模型 对于二型糖尿的早期患者，因胰岛β细胞的代偿机制，血糖波动于正常人群差异很小，通过现有检测方式诊断时患者已经不可能自愈。为了探究二型糖尿病早期动态变化，我们通过分析小鼠标本的组织特异性表达数据，获得相邻时间段之间的差异表达的证据，以表征基因差异表达的动态变化。 首先我们假设 B = 3 为脂肪，肝脏及胰腺这三处采样组织， T = 3 为小鼠发育的第1周、9周、18周三个年龄阶段， G = 45101 为基因数。令 n b t 表示在区域b处，年龄为t的小鼠的重复次数， N b = ( n b 1 ， ⋯ ， n b t ， ⋯ ， n b T ) ′ 为区域b中重复次数的列向量， N = ( N 1 ， ⋯ ， N b ， ⋯ ， N B ) 为重复次数 我们假设 y b g t k ， k = 1 ， ⋯ ， n b t 服从均值为 μ b g t 和方差为 σ 0 2 的正态分布 y b g t k ~ Ν ( μ b g t ， σ 0 2 ) 。 x b g t 为二进制潜状态，表示基因g是否在区域b时刻t中表达，以 x b g t 为条件，我们假设 μ b g t 遵循高斯分布： μ b g t | x b g t = 0 ~ Ν ( μ 1 b ， σ 1 b 2 ) μ b g t | x b g t = 1 ~ Ν ( μ 2 b ， σ 2 b 2 ) 我们假设在特定的区域，混合成分的均值和方差不同，用 μ 1 ， μ 2 ， σ 1 ， σ 2 表示所有区域的参数向量。 y b g t k 在 x b g t 条件下的分布具有以下形式： y b g t k | x b g t = 0 ~ N ( μ 1 b ， σ 1 b 2 + σ 0 2 ) y b g t k | x b g t = 1 ~ N ( μ 2 b ， σ 2 b 2 + σ 0 2 ) 给定潜变量数组 X ，假定 f ( Y | X ) = ∏ b = 1 B ∏ g = 1 G ∏ t = 1 T f ( y b g t | x b g t ) 条件独立，则 f ( y b g t | x b g t ) = ∏ k = 1 n b t f ( y b g t | x b g t ) . 下面我们对于差异表达基因(DE)的分析，我们首先将观察到的数据转换为数组 B × G × ( T − 1 ) ，在相邻时段之间执行t检验并将t统计量转换为 z ~ scores 。设 y b g ( t − 1 ) 和 y b g t 分别为t-1与t时刻区域b中基因g的表达值的向量，双样本t统计量为： t b g ( t − 1 ) = y ¯ b g t − y ¯ b g ( t − 1 ) s 其中s为 y ¯ b g t − y ¯ b g ( t − 1 ) 的标准误差的估计值。然后将检验统计量 t b g ( t − 1 ) 转换为 z ~ scores ： z b g ( t − 1 ) = Φ − 1 ( F n b t + n b ( t − 1 ) − 2 ( t b g ( t − 1 ) ) ) . 其中 n b g ( t − 1 ) 和 n b g t 是 y b g ( t − 1 ) 和 y b g t 中重复的数目。 基因表达数据由 B × G × ( T − 1 ) 数组 Z 表示。 s b g t 表示表示基因g在区域b是否在时段t和t+1之间差异表达的二进制潜状态，这是我们推断的目的。设 S 为维数 B × G × ( T − 1 ) 的潜状态数组。在 s b g t 条件下，我们假设 z b g t 遵循混合分布： f ( z b g t | s b g t ) = ( 1 − s b g t ) f 0 ( z b g t ) + s b g t f 1 ( z b g t ) . 其中 f 0 ( z ) 是零密度， f 1 ( z ) 是非零密度。我们假设零密度遵循标准的 N ( 0 ， 1 ) 分布。我们采用非参数经验贝叶斯框架(Efron [ 8 ] )，通过使用R包locfdr将非空密度与自然样条拟合。给定 S ，假定条件独立： f ( Z | S ) = ∏ b = 1 B ∏ g = 1 G ∏ t = 1 T − 1 f ( z b g t | s b g t ) . 2.2. MRF模型的先验概率 上述模型和推理目标中的一个关键组成部分是我们未知的潜在状态数组 X ，下面我们用MRF模型生成 X 的先验值 p ( X ) 。对于每个基因 g ，我们构建一个无向图 G g = ( V g ， E g ) ，其中 V g = { x b g t : b = 1 ， ⋯ ， B ， t = 1 ， ⋯ ， T } 是节点的集合， E g 是边的集合， E g 由 E g 1 与 E g 2 组成， E g 1 = { ( x b g t ， x b ′ g t ′ ) : b ≠ b ′ ， t = t ′ } 为包含捕获的区域之间空间依赖性的边缘 E g 2 = { ( x b g t ， x b ′ g t ′ ) : b = b ′ ， | t − t ′ | = 1 } 为包含捕获的相邻周期之间时间依赖性的边缘。 对于 p ( X ) 的联合分布概率，我们建立下列成对交互的MRF模型(Besag [ 9 ]， Lin et al. [ 10 ] )： p ( X | Φ ) ∝ ∏ g = 1 G exp { γ 0 ∑ V g I 0 ( x b g t ) + γ 1 ∑ V g I 1 ( x b g t ) + β 1 ∑ E g 1 [ I 0 ( x b g t ) I 0 ( x b ′ g t ′ ) + I 1 ( x b g t ) I 1 ( x b ′ g t ′ ) ] + β 2 ∑ E g 2 [ I 0 ( x b g t ) I 0 ( x b ′ g t ′ ) + I 1 ( x b g t ) I 1 ( x b ′ g t ′ ) ] } 2-(1) 其中 I 0 ( ) 与 I 1 ( ) 为指标函数，令 γ = γ 1 − γ 0 ，可得条件概率： p ( x b g t | X ; Φ ) = exp { x b g t F ( x b g t ， Φ ) } 1 + exp { F ( x b g t ， Φ ) } F ( x b g t ， Φ ) = γ + β 1 ∑ b ′ ≠ b ( 2 x b ′ g t − 1 ) + β 2 { I t ≠ 1 [ 2 x b g ( t − 1 ) − 1 ] + I t ≠ T [ 2 x b g ( t + 1 ) − 1 ] } 2-(2) 其中 β 1 为捕获空间依赖性的参数， β 2 为捕获时间间依赖性的参数。 接下来，我们考虑先验分布 p ( S ) 的MRF模型，同时考虑了时间依赖性和空间相似性。我们将3个区域分成两组：用 B p 表示胰腺区域， B n 非胰腺区域。联合概率类似于2-(1)，可以计算条件概率并具有以下形式： p ( s b g t | S / s b g t ; Φ D E ) = exp { s b g t F D E ( s b g t ， Φ D E ) } 1 + exp { F D E ( s b g t ， Φ D E ) } 2-(3) 如果 b ∈ B p ： F D E ( s b g t ， Φ D E ) = γ D E + β p p ∑ b ′ ∈ B n / b ( 2 s b ′ g t − 1 ) + β p n ∑ b ′ ∈ B n ( 2 s b ′ g t − 1 ) + β t { I t ≠ 1 [ 2 s b g ( t − 1 ) − 1 ] + I t ≠ T [ 2 s b g ( t + 1 ) − 1 ] } 如果 b ∈ B n ： F D E ( s b g t ， Φ D E ) = γ D E + β n n ∑ b ′ ∈ B n / b ( 2 s b ′ g t − 1 ) + β n p ∑ b ′ ∈ B p ( 2 s b ′ g t − 1 ) + β t { I t ≠ 1 [ 2 s b g ( t − 1 ) − 1 ] + I t ≠ T [ 2 s b g ( t + 1 ) − 1 ] } . 其中 Φ D E = ( β p p ， β n n ， β p n ， β n p ) ， β p p 为胰腺区之间的空间系数， β n n 为非胰腺区之间的空间系数， β p n 为胰腺区到非胰腺区之间的空间系数， β n p 为非胰腺区到胰腺区之间的空间系数，由对称性可得， β p n = β n p 。