DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 摘要 目的：探讨系统免疫炎症指数(SII)和外周血中性粒细胞/淋巴细胞计数比值(NLR)对卵巢癌患者无进展生存期(PFS)的评估价值。方法：回顾性分析2012年6月至2015年6月于青岛大学附属医院就诊123例卵巢癌患者的临床资料，应用受试者工作特征(ROC)曲线确定SII和NLR的最佳临界值，Kaplan-Meier生存曲线评估SII和NLR对卵巢癌PFS的影响。单因素和多因素分析确定影响卵巢癌PFS的预后因素。结果：卵巢癌患者中，根据ROC曲线确定SII和NLR的最佳临界值，SII和NLR高水平组的PFS显著低于SII和NLR低水平组(P < 0.001)，高水平组与低水平组在年龄和病理类型上没有明显差异，但高水平组在分化程度和FIGO分期中期别更晚，更易发生淋巴结转移。COX多因素分析显示分化程度差、FIGO分期晚期、SII及NLR高水平为影响卵巢癌患者PFS的独立危险因素。结论：SII和NLR是影响卵巢癌患者PFS的独立因素，SII和NLR高水平提示预后不良，因此SII和NLR有潜能作为预测卵巢癌预后的新指标。
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user: 1. 前言 卵巢癌是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，其中最主要的组织学类型是上皮性卵巢癌，具有发病隐匿、转移和复发耐药等特点，死亡率居妇科恶性肿瘤的首位。虽然近年来卵巢癌的手术和辅助治疗手段显著提升，然而患者的5年生存率仍然徘徊在48%左右 [ 1 ]。由于卵巢癌早期缺乏有效的筛查手段，将近70%的患者发现时已处于晚期。另外，晚期卵巢癌的复发和耐药一直是困扰临床的难题之一。因此，寻找有效的生物学指标来预测卵巢癌的预后并指导患者个体化治疗是必要的。 自1863年Virchow首次提出“淋巴细胞网状浸润”来解释肿瘤细胞起源于慢性炎症至今，炎症在肿瘤生长中所起到的作用被广泛接受 [ 2 ]。炎性肿瘤微环境与肿瘤细胞之间的相互作用在肿瘤形成机制中扮演着重要角色，炎症细胞和各种促炎因子在肿瘤的发生、进展、侵袭和转移等各个阶段起到了至关重要的作用 [ 3 ]。近年来的研究表明，术前外周血中性粒细胞与淋巴细胞计数的比值(Neutrophil-to-lymphocyte ratio， NLR)、血小板与淋巴细胞计数的比值(Platelet-to-lymphocyte ratio， PLR)是胰腺癌、肝癌和肾癌等多种实体肿瘤的预后指标，较高的NLR、PLR值提示肿瘤的预后不良 [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]。系统免疫炎症指数(Systemic immune-inflammation index， SII)是整合了中性粒细胞、血小板和淋巴细胞计数这三者的新模型，近年来逐渐被发现在肺癌、胃癌和食管癌等肿瘤的预后中具有预测价值 [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]。目前，SII卵巢癌预后中的预测价值研究较少。本研究通过回顾性分析近年于青岛大学附属医院就诊并接受初次手术治疗的卵巢癌患者的临床资料，旨在探究SII和NLR在卵巢癌预后中的预测价值。
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user: 2. 资料与方法 2.1. 临床资料 收集2012年6月~2015年6月在青岛大学附属医院初次行手术治疗的123例卵巢癌患者的临床病理资料。纳入标准：① 术前未行放疗和化疗；② 在我院初次行原发性肿瘤细胞减灭术和系统性淋巴结清扫术；③ 最终病理诊断为上皮性卵巢癌；④ 病例资料完善。排除标准：① 术前合并感染性、血液系统和自身免疫性疾病等可能影响炎性指标的患者；② 合并其他恶性肿瘤的患者；③ 有冠心病、脑血管病、肺栓塞等严重基础疾病的患者；④ 严重肝肾功能不全、服用免疫抑制剂的患者。本研究经青岛大学附属医院医学伦理委员会批准，所有患者均已知情并同意。 2.2. 研究方法 1) 资料收集收集患者的临床病理特征，包括年龄、既往史、FIGO分期(2013年)、组织学类型、分化程度、双侧癌、淋巴结转移等。另外，需收集卵巢癌患者术前1周内的静脉血血常规的化验结果，记录血小板计数、中性粒细胞计数和淋巴细胞计数。分别计算NLR和SII数值。NLR=中性粒细胞计数/淋巴细胞计数 [ 10 ]；SII = 中性粒细胞计数 × 血小板计数/淋巴细胞计数 [ 11 ]。 2) 随访方式术后定期随访，第1~2年每3个月复查一次，第3~5年每6个月复查一次，往后每年复查一次。复查的内容包括：肿瘤标志物、腹部和盆腔CT、胸部CT、妇科超声等，胸部CT至少每年复查一次。随访采用门诊复查、电话随访等方式，随访至复发或2020年6月。无进展生存期从手术时间算起，至首次复发时间或末次随访时间。 2.3. 统计学方法 所有统计学分析采用SPSS 25.0软件进行操作。应用受试者工作特征(ROC)曲线确定NLR和SII分组的最佳临界值。采用卡方检验比较组间差异，应用Kaplan-Meier法计算累计生存曲线，Log-rank检验比较组间差异。单因素和多因素Cox回归模型分析预后的独立影响因素，P < 0.05为差异有统计学意义。
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user: 3. 结果 3.1. 术前SII、NLR与卵巢癌临床病理特征的关系 根据ROC曲线计算出SII和NLR的最佳截断值分别为550.0和2.1。根据最佳截断值分为SII低水平组(SII < 550.0， n = 52)和SII高水平组(SII ≥ 550.0， n = 71)、NLR低水平组(NLR < 2.1， n = 47)和NLR高水平组(NLR ≥ 2.1， n = 76)。当SII ≥ 550.0时ROC曲线下面积为0.801，敏感性和特异性分别为72.1%、80%；当NLR ≥ 2.1时ROC曲线下面积为0.778，敏感性和特异性分别为78.4%、80%。SII高水平组与低水平组在年龄和病理类型上没有显著差异，但在分化程度、FIGO分期及淋巴结转移方面具有显著性差异，SII高水平组的分化程度及FIGO分期明显晚于低水平组，且更易发生淋巴结的转移。与SII分组结果类似，NLR高水平组与低水平组也在年龄和病理类型上没有明显差异，但NLR高水平组在分化程度和FIGO分期中期别更晚，更易发生淋巴结转移(表1)。 3.2. 术前SII、NLR与卵巢癌患者无进展生存期的关系 本研究中123例卵巢癌患者的平均无进展生存期为40个月，SII高水平组与SII低水平组的中位生存时间分别为28个月和49个月，差异具有统计学意义(P < 0.001)；NLR高水平组与NLR低水平组的中位生存时间分别为30个月和50个月，差异具有统计学意义(P < 0.001) (图1)。 Table 1 The correlation between preoperative SII and NLR with clinicopathological characteristics of patient 变量 SII值 c 2 值 P值 NLR值 c 2 值 P值 低水平 高水平 低水平 高水平 年龄(岁) <50 15 16 0.474 0.491 13 18 0.004 0.951 ≥50 38 54 36 56 病理类型 非浆液性 27 33 0.174 0.676 25 35 0.05 0.823 浆液性 26 37 21 42 分化程度 G1/G2 25 23 14.40 <0.01 28 20 8.53 <0.01 G3 25 60 23 62 FIGO分期 I/II 42 24 22.52 <0.001 38 28 20.60 <0.001 III/IV 12 45 10 47 有无淋巴结转移 无 46 31 23.28 <0.001 42 35 12.7 <0.001 有 7 39 10 36 表1. 术前SII和NLR与卵巢癌临床病理特征的关系 图1. 123例卵巢癌患者无进展生存曲线(Kaplan-Meier) 3.3. 影响卵巢癌预后的COX单因素和多因素分析 将可能影响卵巢癌预后的因素进行COX单因素和多因素分析。结果显示，单因素分析中病理类型、分化程度、FIGO分期、淋巴结转移、SII及NLR高水平为影响卵巢癌无进展生存期的独立危险因素，而在多因素分析中，病理类型及淋巴结转移并非独立危险因素，分化程度、FIGO分期、SII及NLR高水平为影响卵巢癌无进展生存期的独立危险因素(表2)。 Table 2 Analysis of COX single and multiple factors affecting the prognosis of ovarian cance 变量 单因素分析 P值 多因素分析 P值 HR 95%CI HR 95%CI 年龄(岁) <50 1.015 0.631~1.634 0.95 0.824 0.502~1.353 0.444 ≥50 病理类型 浆液性 1.826 1.187~2.808 <0.01 1.286 0.780~2.118 0.324 非浆液性 FIGO分期 I/II 4.137 2.647~6.463 <0.001 2.295 1.184~4.448 <0.05 III/IV 分化程度 G1/G2 1.536 1.133~2.083 <0.01 1.419 1.020~1.974 <0.05 G3 淋巴结转移 有 3.851 2.511~5.908 <0.001 1.190 0.612~2.314 0.608 无 SII <550 3.340 2.076~5.374 <0.001 1.906 1.033~3.515 <0.05 ≥550 NLR <2.1 4.088 2.444~6.837 <0.001 2.547 1.356~4.783 <0.01 ≥2.1 表2. 影响卵巢癌预后的COX单因素和多因素分析
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user: 4. 讨论 炎症作为一个复杂的过程，包含了先天性和适应性免疫细胞的激活、募集和作用。肿瘤细胞、周围的基质和炎症细胞通过复杂而精细的相互作用共同构成了炎性肿瘤微环境 [ 3 ]。淋巴细胞、中性粒细胞和巨噬细胞等免疫细胞被募集到肿瘤微环境中，巨噬细胞和中性粒细胞能够产生大量的活性氧和多种炎性因子 [ 12 ]。肿瘤微环境中的细胞具有高度可塑性的特点，在活性氧和炎性因子等多种刺激下发生细胞基因突变和DNA损伤，持续改变表型和功能特征，导致肿瘤的生长和进展。近年来的研究显示，术前NLR和PLR值在多种实体肿瘤中可以作为预测肿瘤预后的指标。例如，M Stotz等人发现，在初次接受手术治疗的胰腺癌患者中，较高的NLR值提示预后不良 [ 4 ]。除此之外，Yohei Mano等人的研究显示，在肝癌患者中，NLR高值组的5年生存率显著低于NLR低值组，对两组肝癌组织进行免疫组化染色，结果在NLR高值组中肿瘤相关巨噬细胞标志物——CD163阳性染色细胞数增多，提示NLR升高可能与肿瘤相关巨噬细胞有关 [ 12 ]。2014年，Bo Hu等人首次将中性粒细胞、血小板和淋巴细胞计数整合在一起，构建了系统免疫炎症指数这个新的模型，并在肝癌中验证了SII能够作为预测肿瘤预后的指标 [ 11 ]。随后多项研究证实了SII在多种实体肿瘤中的预测价值。 SII是血小板乘以中性粒细胞与淋巴细胞计数的比值，SII升高表明血小板和中性粒细胞计数相对升高或者淋巴细胞计数相对降低。血小板对肿瘤微环境中性粒细胞和巨噬细胞的募集具有重要的作用，外周血中血小板增多与肿瘤的不良预后相关 [ 12 ]。有研究指出，血小板可以保护肿瘤细胞免受循环系统中的免疫攻击并为肿瘤扩散提供粘附位点，除此之外，血小板释放的多种趋化因子和血管内皮生长因子(VEGF)，能够为肿瘤募集大量的巨噬细胞和中性粒细胞，促进肿瘤血管生成 [ 13 ]。中性粒细胞作为炎症或感染的第一道防线，也能够募集巨噬细胞和单核细胞，它释放的多种炎性因子阻断抗肿瘤的免疫力，使肿瘤微环境趋向于更有利于肿瘤细胞生长的状态 [ 3 ] [ 14 ]。淋巴细胞能够特异性识别并杀伤肿瘤细胞，并能够释放多种细胞因子激活抗肿瘤的免疫，循环系统中淋巴细胞减少说明机体抗肿瘤能力降低，肿瘤得以生长和进展。 炎症在卵巢癌的发生、发展和转移中扮演着至关重要的角色。卵巢癌肿瘤微环境中的肿瘤细胞和炎性细胞能够分泌多种细胞因子对抗凋亡、促进血管形成、肿瘤生长和转移 [ 15 ]。炎症与卵巢癌的关系极为紧密，通过炎症细胞来预测卵巢癌的预后也成为研究的热点。Yi Miao等人的研究表明，NLR、PLR低值组患者的肿瘤PFS和OS更长 [ 16 ]。另外，Dan Nie等人发现SII高值组的FIGO分期显著晚于低值组，且易发生淋巴结转移，而SII低值组比高值组的患者有更长的PFS和OS [ 17 ]。我们的研究结果显示SII和NLR高水平组患者的PFS较低水平组显著降低，差异具有统计学意义。SII、NLR高水平组在分化程度、FIGO分期方面明显晚于低水平组，更易发生淋巴结转移。另外，COX多因素分析提示FIGO分期为晚期、肿瘤分化程度差、SII和NLR高水平是影响卵巢癌预后的独立危险因素。
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user: 5. 结论 综上所述，术前SII和NLR是影响卵巢癌预后的独立危险因素。两者的值越高，可能提示卵巢癌预后越差。血常规为每一位患者入院后的必查项目，简便快捷且价格低廉。SII和NLR可以通过血常规中的血小板、中性粒细胞和淋巴细胞计数获得，可用于临床上筛选出高危患者，制定个体化治疗方案，提高患者预后。
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user: 摘要 组织细胞坏死性淋巴结炎(histiocytic necrotizing lymphadenitis， HNL)是一种淋巴结反应性增生病变，属于自限性疾病，但少数病例可以反复发作，多器官系统受累，甚至导致死亡。为提高临床医生对本病的认识，回顾分析我院收治的61例儿童组织细胞坏死性淋巴结炎的临床表现、实验室检查、影像学检查、诊断、治疗及预后。
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user: 1. 前言 组织细胞坏死性淋巴结炎(HNL)在1972年由日本学者Kikuchi和Fujimoto首次描述，又称Kikuchi病、亚急性坏死性淋巴结炎。多数患者表现为发热伴浅表淋巴结肿大，临床上多数呈良性经过，确诊有赖于淋巴结活检及组织病理学检查。其病因及发病机制尚不清楚，其临床表现多样，缺乏特异性且发病率较低，误诊率可高达30%~80%。在儿童中，HNL并不少见，但由于HNL临床表现多样、首诊医生认识程度不够，造成该病在儿童中诊断延迟或误诊。
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user: 2. 临床资料 2.1. 一般资料 本院自2013年~2020年共收治经淋巴结活检确诊的儿童(1~14岁) HNL共61例，男37例(60.7%)，女24例(39.3%)；最小年龄4岁，最大年龄13岁，平均年龄8.8岁。 2.2. 临床表现 1) 病程：入院前病程4天~67天不等，平均16.37天。4天 < 病程 ≤ 10天有29例，占47.54%，10天 < 病程 ≤ 20天有13例，占21.3%，20 < 病程 ≤ 60天有19例，占31.11%。2) 发热：58例均有发热，占95.1%，体温波动于37.5℃~41.3℃，热型表现多样，弛张热型有35例，占60.34%，其余热型23例，占39.66%；有3例仅表现为淋巴结肿大，无发热。3) 淋巴结肿大：查体时发现61例有颈部淋巴结肿大，其中3例伴有腋窝淋巴结肿大，占4.91%；单侧或双侧肿大淋巴结呈多发性，质软或质韧，活动度好，部分融合，无粘连，表面不红，伴轻压痛。4) 肝大：有5例(8.20%)患儿出现肝大，肋下1~2 cm。5) 皮疹：2例(3.27%)除发热、颈部淋巴结肿大外还出现反复皮疹，均表现为充血性皮疹，发热时皮疹明显，热退后皮疹消退。6) 关节疼痛，1例(1.64%)患儿除发热、淋巴结肿大外，合并全身关节疼痛，主要表现在膝关节、肘关节。7) 合并上呼吸道感染症状：咳嗽、鼻塞5例(8.20%)。
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user: 3. 实验室检查 1) 血常规：病程中出现白细胞减少(<4 × 10 9 /L)的患儿一共39例，占63.93%。病程中中性粒细胞计数减少(<1.5 × 10 9 /L)有26例，占42.6%，在白细胞分类中，淋巴细胞比例较高。血红蛋白、血小板均在正常水平。 2) 血生化：肝功能轻度异常(<正常值2倍) 12例，占19.68%，肾功能均正常。 3) 抗核抗体检测：52例行抗核抗体检测，4例(7.69%)阳性结果为1:100，后期随访未转阴。 4) 病原学检测：61例患儿行EB病毒抗体检测，3例(5.77%) EB病毒衣壳抗原阳性，EB病毒DNA检测1例阳性。61例行巨细胞病毒抗体检测阴性，巨细胞病毒DNA均为阴性。
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user: 4. 影像学检查 61例患儿均行颈部淋巴结B型超声检查，双侧淋巴结肿大者32例(52.46%)，单纯一侧肿大者29例(47.54%)。超声下表现为多个淋巴结肿大，直径1.0~4.1 cm不等，部分淋巴结相互融合，呈“串珠样”，淋巴结结构清晰，皮质回声不均或减低，髓质清或欠清，血流信号丰富。
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user: 5. 病理检查 大体标本：淋巴组织增生性病变，可见坏死、组织细胞增生及核碎片。免疫组化结果：CD20示B淋巴细胞(+)，CD3示T淋巴细胞(+)，CD21(−)，CD68示组织细胞(+)，CD123(−)，CD163(+)，CD56(−)，Ki-67坏死区高表达，MPO核碎片(+)。原位杂交：EBER(−)。
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user: 6. 治疗 治疗情况：本研究中61例均经过病理确诊，在确诊之前61例患儿应用抗生素治疗4天~28天无效(未应用退热药物的条件下体温正常3天以上)。61例经淋巴结活检确诊，其中60例给予泼尼松口服0.5~1 mg/kg∙d，体温于1~3天将至正常，口服3~4周停药。随访28例，1例半年内复发2次，行淋巴结穿刺活检仍诊断为坏死性淋巴结炎。1例病情进展为噬血细胞综合征(高危型)，抢救无效死亡。其余26例痊愈。
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user: 7. 讨论 本病病因尚未完全阐明，有研究提示，病毒及其他病原体的感染、免疫功能异常等可能是本病的病因。本研究进行EB病毒检测，发现有5.77%的患儿EB病毒衣壳抗原阳性，EB病毒DNA检测1例阳性。但由于人群EB病毒感染率高，目前不能直接认为EB病毒感染是HNL的病因；而且EB病毒感染与疾病复发没有相关性。抗核抗体谱是目前临床应用最广泛的自身抗体过筛试验 [ 1 ]，本研究发现部分患儿抗核抗体弱阳性，后期随访未转阴，但在随访过程中无自身免疫性疾病相关临床表现。也有学者认为 [ 2 ]，HNL与SLE之间关系密切，本病临床表现与自身免疫性疾病有相似之处，部分病人存在免疫功能异常，激素治疗有效，而且部分病例可并发或发展为SLE [ 3 ]，所以对于抗核抗体检测阳性的患儿，需长期随访，监测抗核抗体等自身免疫病相关指标。 本病好发于年长儿童，本研究中发病年龄平均为8.8岁，与文献报道一致 [ 4 ]。入院前病程4天~67天不等，与临床表现不典型、接诊医生对该病认识程度有关，性别、发病季节无特异性。本研究发现，本病发热症状呈多种热型，弛张热占比最多，其余热型均可出现。本研究中淋巴结肿大以颈部为主，双侧居多，也可累及腋下淋巴结，本研究未能行腹股沟、肠系膜等部位的淋巴结检查，暂不能明确余部位淋巴结大小情况。多个肿大的淋巴结可相互融合，可以活动。少数伴有肝肿大，多为轻度；未发现脾脏肿大患儿。极少患儿出现一过性皮疹，此症状也有文献报道 [ 5 ]。有患儿合并关节疼痛，合并上呼吸道感染症状。临床表现的多样性及不典型性造成该病诊断的困难性。本研究中所有患儿均经过淋巴结穿刺活检明确诊断，HNL分为3个组织学类型：① 增生型：病变区主要由增生组织细胞、浆样T细胞、免疫母细胞、小淋巴细胞和核碎片等组成，无明显坏死，无中性粒细胞浸润。② 坏死型：在上述改变的基础上有较明显的凝固性坏死，坏死组织中有较多的核碎片和组织细胞吞噬核碎片的现象。③ 黄色瘤样型：病变区泡沫样组织细胞占优势 [ 6 ]。需要注意的是在同一个淋巴结组织中，会有几种病理类型混合出现，而且，病理结果与病程长短无关。所以，在病程中，只要怀疑HNL，应积极行病理学检查。治疗：糖皮质激素治疗有效，病程多在1~2个月内自愈。部分患儿存在肝功能损伤，在激素治疗同时兼顾保肝治疗，同时补充钙剂，预防骨质疏松。预后：多数患儿预后良好，部分病例可复发。本研究中1例复发，半年内复发2次，均行病理检查确诊，无恶性肿瘤证据，同时该患儿的抗核抗体阴性，EB病毒检查抗体及DNA均为阴性，由于随访时间较短，无法明确该患儿HNL复发原因，及是否是其他自身免疫病的前驱表现。本研究中有1例进展为噬血细胞综合征死亡，疾病进展迅速，最终抢救无效死亡，既往也有文献报道过相似病例 [ 7 ]。 本研究带来的启示，HNL在儿童中发病率较低，临床表现多样，症状不典型，容易漏诊、误诊，当患者主要症状为发热伴淋巴结肿大、白细胞减少、抗生素治疗无明显效果时，应及时考虑HNL，可以通过淋巴结组织活检进行诊断。诊断明确后应用激素治疗。由于HNL有进展为SLE及噬血细胞综合征或者其他疾病的可能性，应加强随访，延长随访时间。
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user: 伦理 本研究经过青岛大学附属医院伦理委员会通过。
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user: 摘要 多糖大分子成分在生物体内十分重要，也是生命活动不可或缺的成分。罗汉果中的多糖成分是其重要的活性物质，具有抗癌、抗细胞氧化、调低血糖等活性。因此，本文探究了罗汉果在多糖的提取纯化的研究，并展望了罗汉果多糖的未来发展趋势。
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user: 1. 引言 罗汉果属葫芦科，为多年生藤本植物的果实，是广西桂林当地著名的土特产。具有止咳祛痰 [ 1 ]、降血糖 [ 2 ]、抑菌 [ 3 ] [ 4 ]、保肝 [ 5 ]、抗肿瘤 [ 6 ] [ 7 ] 等多种功能活性，且罗汉果叶可用于治疗皮炎、慢性心绞痛、慢性支气管炎 [ 8 ]、咳嗽、咽喉痛和便秘 [ 2 ]，是首批被国家卫生部公布的药食两用物品 [ 9 ]。其在治疗咽喉炎、百日咳、急慢性气管炎、胃肠疾病方面疗效显著，被收载于2000、2005、2010、2015年中华人民共和国药典，作为常用中药使用 [ 10 ]。在国内很多的中成药如喉宝片、金嗓子等都以罗汉果为原料，就目前的研究所知，国内研究者已对罗汉果中的糖类用各种手段的分离方法进行了提取分离，提取物被用作无糖型甜味剂和保健剂，出口至国外，不仅在我国，而且在美国、日本等国家也是广为使用，开发利用罗汉果中有效成分有很好的经济价值和药用价值。 罗汉果果实营养价值较高，富含多糖 [ 11 ]、黄酮 [ 12 ] [ 13 ]、蛋白质基质、维生素及部分微量元素等多种成分。多糖是罗汉果的天然有效活性成分之一，其果实中含量较高，达5~10 mg/个 [ 14 ] [ 15 ]。目前已有大量关于罗汉果中化学成分的研究，如多糖提取 [ 16 ]、黄酮提取 [ 15 ]，并取得了一定的成效，但缺乏对某单一活性成分研究的系统归纳与总结。文章拟对罗汉果多糖的提取纯化方面进行系统整理与概括，并对罗汉果多糖的未来发展趋势进行展望，以期进一步推动罗汉果产业的发展。
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user: 2. 罗汉果多糖的提取 2.1. 提取 罗汉果多糖的制作通常先将罗汉果干燥、粉碎，然后采用不同的提取方法分离出果实内的多糖成分，上清液过滤浓缩干燥后得到罗汉果粗多糖。 2.1.1. 水提醇沉法 张立娟 [ 17 ] 以干燥的罗汉果粉末为原材料，通过正交实验和单因素，确定了罗汉果多糖的水提法的最佳提取工艺为：提取温度70℃，提取时间3 h，料液比1:35 (g/mL)。此工艺标准下多糖的提取率为14.55% ± 0.10%。通过热水浸提，离心取上清液，乙醇沉淀，除色素，真空冷冻干燥得到水溶性罗汉果粗多糖经Sephadex G-200和超滤分离纯化得到罗汉果纯多糖，命名为SGP。张玲等 [ 18 ] 用中药粉粹机将罗汉果粉粹，40目筛网过滤，称取干燥罗汉果粉300 g，用蒸馏水煮沸1.5 h，过滤，重复提取三次。滤液3000 r/min，收集上清液加热蒸发浓缩至1 g/ml。与此同时，可在处理过的上清液中加入乙醇，使最终溶液浓度达到80%。在冰箱中4℃过夜，高速离心，时间为15 min，转速为3000 r/min，所得沉淀经过冷冻干燥流程后即为罗汉果多糖粗品，表面形状为黄褐色粉末，易溶于水。 2.1.2. 蒸馏醇提法 黄艳等 [ 19 ] 在实验方法中，将罗汉果捣碎，用蒸馏水回流提取5次，每次1.5 h；将提取液混合离心，得其上清液经D101型树脂除去苷类、黄酮类等物质；将浓缩液离心，收集上清液，用95%乙醇进行沉淀，并静置一日夜，离心，先后用无水乙醇、丙酮、乙醚洗涤，冷冻干燥，得到多糖粗品。 从上可得，有提取温度、时间、溶液成分比、回流次数、提取液浓度等因素影响了罗汉果多糖的提取率。与其他提取方法相比，醇沉淀法安全环保、简单易操作，被广泛使用，但存在提取时间长，杂质高，产品纯度不高，提取率低等问题。 2.1.3. 超声波法 李俊等 [ 16 ] 取干燥、粉碎的罗汉果100 g，根据所需标准条件加入50℃一定量水，超声提取3次，每次5 min左右，合并3次所得提取液，减压浓缩；再向所得液中加入95%乙醇使罗汉果多糖成分沉淀于底，高速离心15 min，得到沉淀。把沉淀溶解于水，过滤；在滤液中加95%乙醇使多糖沉淀，高速离心15 min，弃上清液取所得物，再使用丙酮涤洗5次，并在冷冻箱中−50℃下冻干，得其粗多糖。陈阳等 [ 20 ] 使用响应面法优化了罗汉果多糖的超声提取工艺；并选择羟基自由基(-OH)法、二苯代苦味酰基自由基(DPPH-)法和Fe 3 + 还原力法研完了多糖的抗氧化能力。结果表明：当液料比为30；1，超声时的温度为70℃，功率为300 W、时间为30 min时，罗汉果多糖提取率能达到6.39%，相比于热水浸提法的提取率提高了15%。 综上所知超声波辅助提取法提取罗汉果多糖的工艺参数不同，其提取率可能与罗汉果的果实起源、产地、成长期、成熟度、果实部位等因素有关。超声波辅助提取法与原始的回流法相比，缩短了提取时间。超声波输出量与多糖提取率呈正相关，但于此同时超声波输出量也与提取温度呈正比，多糖的扩散受到影响，提取率降低。在采用超声波辅助提取方法时，需要控制系统温度，找到适合的功率与时间以提高多糖的提取率。超声波辅助提取法具有效率高、提取时间短、适用范围广、适用于工业生产等优点，但超声波处理过程中噪音大，液体温度容易增高，需要进行冷却降温操作等。 2.1.4. 纤维素酶法 李洪燕等 [ 21 ] 在寻找最佳工艺条件的一系列过程后，确定了纤维素酶法为最适方法，指标为多糖提取率，首先发现并考察各方面因素对罗汉果多糖提取率的影响，以单因素试验分别对酶的活力，酶解温度、时间、以及pH进行考察，在此步骤后，通过四因素三水平正交试验确定各因素的最佳条件以及各因素对纤维素酶解法提取多糖的影响首位度。各因素的影响由大到小依次为：酶解温度 > 酶活力 > 酶解时间 > 酶解pH，并紧接着确定了此方法提取罗汉果中多糖的最佳工艺标准及条件为：酶解温度50℃，酶活力500 U/g，pH为6.0，酶解时间55 min。在此条件下进行5次平行空白对照试验，可得多糖提取率为6.82%，相对标准偏差为2.2%。与传统热水浸提法相比，本法的效率更高，与最初的传统方法提取率相差10%~22%。
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user: 3. 罗汉果多糖的纯化 陈海燕 [ 22 ] 致力于研究罗汉果多糖提取方法。采用正交试验研究了用热水法、微波法和超声波法提取罗汉果多糖的工艺。各工艺的最佳条件为：① 在热水法中，多糖的提取温度为100℃，需要的提取时间为1.5 h，料液比为1:2，经过7次的提取，最后测得多糖得率为0.60%；② 在微波法中，微波加热提取需要15 min，料液比为1:6，经过7次的提取，最后测得多糖率为1.24%；③ 在超声波法中：超声波提取60 min，料液比1:6，经过7次的提取，最后测得多糖率0.741%。罗汉果粗多糖经Sevag法脱蛋白，DEAE——纤维素、Sephadex G-200凝胶柱层析得到两个罗汉果多糖(Siraitia grosvenorii polysaccharide， SGPS)：SGPS1、SGPS2；用HPLC法得其相对分子量以及纯度，分别为470000、790000；用TLC测定了它们的单糖组成；用UV，IR和NMR初步鉴定了SGPS1和SGPS2结构，SGPS1中的单糖残基以吡喃环和呋喃环的形式存在，SGPS2中的单糖残基以α-吡喃环的形式存在。同时运用13C NMR证实了这两种多糖的单糖残基环状构型及糖苷键构型。 李珊等 [ 23 ] 以罗汉果种子为原料，采用水溶剂提取法提取多糖，并采用响应面法优化工艺。最佳工艺提取条件为提取温度86℃，液比47:1 (mL/g)，提取次数2次，提取时间82 min。在此标准下，实测的罗汉果多糖的平均提取率为7.03%。以纯水和0.9%氯化钠溶液为清洗剂，用DEAE-52纤维素柱层析纯化获得多糖P-1和多糖P-2。在实验中，将多糖类提取液的批次浓缩为100 ml，过滤后转移到1.0 L锥形瓶中，加入体积的4倍的95%乙醇，在低温冰箱中(2℃~4℃)使乙醇沉淀。经过72 h后，倾出上清液后离心3000 r/min，10 min，将样品置于回流提取管中纯化，再移至抽滤瓶抽滤，洗涤沉淀，收集黑褐色的固体，在70℃干燥。取0.20 g粗多糖，用少量纯水溶解后转移到DEAE52纤维素柱(2.5 × 30 cm)，用纯水、0.9%溶液氯化钠进行淋洗，淋洗速度1.0 mlL/min，每试管15 mL。利用吸光度追踪淋浴过程，直到淋浴液中的多糖浓度为零为止停止淋浴。
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user: 4. 展望 近年来，多糖己经成为天然药物研究的热点之一，但是因为多糖复杂的结构，导致多糖的研究进展缓慢。罗汉果作为中国广西省特有的多年生草本植物的果实，中国卫生部将罗汉果列为药食两用的名贵中药材，中医认为罗汉果味甘、性凉、具有镇咳、平喘、化痰、生津止渴、凉血润肺、降低血压等功效，临床上可以用于治疗百日咳、哮喘、肺结核等肺部感染和支气管感染，同时对高血压也有很好的治疗效果。罗汉果多糖提取分离方面的研究较多，但对于其结构的研究还处在初级阶段，因为多糖的结构比较复杂，所以一级结构至今没有得到详细的阐述。后续对罗汉果多糖的研究可以从以下方面进行：加强对罗汉果多糖进一步的分离提纯的深入研究，探究罗汉果多糖的成分与其生物活性的构效关系。
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user: 摘要 宫颈癌(Cervical cancer)是重要的公共卫生问题，是全世界女性仅次于乳腺癌发病率的恶性肿瘤疾病。其病因主要是由于HPV的持续感染，世界卫生组织呼吁女性接种人乳头瘤病毒(Human papilloma virus， HPV)疫苗从而预防宫颈癌的发生。环电手术切除术(Loop electrosurgical excision procedure， Leep)治疗自问世以来以其方便、安全、便宜可操作专业知识储备需求较少而备受外科医生青睐，其治疗的积极因素与消极因素对患者及医生有很大的影响，解决消极因素改善积极因素，有望为宫颈疾病的预防及治疗提供良好的解决办法及思路。
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user: 1. 前言 宫颈癌(CC)是重要的公共卫生问题，是全球第四大最常见癌症类型同时也是第四大死亡原因 [ 1 ]，也是全世界女性第三大最常见的癌症 [ 2 ]。因其筛查与疫苗普及的不完善，全世界女性每年约有570，000例新的宫颈癌病例发生，其中近80%在发展中国家 [ 3 ]，约90%的宫颈癌死亡发生于发展中国家，在中低收入国家的女性人口中宫颈癌是第二大死亡的原因，所以其也是发展中国家女性与癌症相关死亡的最主要原因之一 [ 1 ] [ 2 ] [ 4 ]。其病因主要是由于人类乳头瘤病毒的性传播所致，高危型人乳头瘤病毒感染是导致宫颈病变的主要原因 [ 5 ] [ 6 ]，处理识别异常增生的组织可减少发展为宫颈癌的速度，被诊断患有高度鳞状上皮内病变/宫颈上皮内瘤变(HSIL/CIN2-3)的妇女接受环行电外科切除术(Leep)的治疗以防止浸润性疾病 [ 7 ]。Leep治疗始于1989年，是医生首选率与执行频率最高的妇科手术之一 [ 8 ] [ 9 ]，其特征是安全、方便、性价比高，经局部麻醉以后可于门诊完成手术，发病率低，不良预后少 [ 10 ]。综上所述Leep治疗对于宫颈病变的治疗与诊断极其重要，遂就Leep治疗宫颈病变的积极因素与消极因素进行探讨。
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user: 2. Leep治疗宫颈病变的积极因素 根据世界卫生组织发布的临床指南，建议对CIN2+病变患者进行冷冻治疗，若不符合其治疗要求则建议使用Leep [ 1 ]。从理论上讲，Leep在防止疾病复发的同时，可最小化的切除子宫组织，通过潜在地限制切除子宫颈的体积，选取较小的部位，然后进行激光消融可以充分治疗浅表不典型增生，同时保留宫颈。特别在针对怀孕患者的治疗上，Leep治疗选取较小组织标本的方法更加有利 [ 7 ]，降低了其不良反应。 2.1. HPV疫苗 有研究表明Leep治疗后注射HPV疫苗可降低术后的复发率，例如接受Leep治疗加疫苗接种和单纯Leep治疗的患者的粗略复发率分别为2%和5.5% [ 11 ]。也有研究表明在宫颈术后治疗的复发影响的单变量分析中，进行Leep治疗后再接种HPV疫苗可使其成为独立的保护因子 [ 9 ]。而在进一步作为分析的结果，发现Leep治疗后HPV疫苗的保护作用与仅选择复发为严重宫颈病变的复发率更为相关，Leep治疗后注射HPV疫苗似乎可以降低复发的风险，因此我们猜测HPV疫苗接种可作为Leep后的辅助治疗 [ 9 ]。但是仅中国而言，宫颈疾病的筛查和疫苗接种存在局限性，世卫组织在全球范围内呼吁采取行动消除宫颈癌，澳大利亚甚至表示有望在10年后实现澳大利亚女性宫颈癌病变的消除，但这个希望是基于澳大利亚高覆盖率的HPV疫苗接种和高筛查率的作用下。回望中国直到2016年才批准了HPV疫苗，此外，宫颈癌筛查的人群覆盖率仅为21.4%，同时HPV疫苗接种范围也较差 [ 12 ]。因此如何普及筛查和接种疫苗也是当务之急。由于宫颈癌是可预防的疾病，因此必须采取措施提高HPV疫苗的摄取率，以中止宫颈癌的发病率和死亡率的增加 [ 6 ]。 2.2. 子宫切除术 Leep治疗的优点是出血少，烧伤面积小，但如果经术后鉴别患者是宫颈恶性肿瘤患者，那医生可能会选取子宫切除术来保证患者的健康，子宫切除术虽可极大降低复发风险，但其术后感染和传染病风险也会升高。所以有团队研究表明，如果随着Leep治疗和随后的子宫切除术之间间隔时间的增加，最高三分位间隔时间(34~90天)，术后传染病的风险降低 [ 13 ]。 2.3. 冷凝技术与“高顶礼帽”手术 Leep治疗虽然出血量少，但是有研究团队为了最大程度地减少出血并发症，将Leep治疗结合冷凝(Leep和CC)进行术后出血量统计试验，与单纯Leep治疗相比，治疗后出血的发生率更低，有趣的是合并初次病灶切除不完全的女性宫颈癌细胞学检查结果异常少 [ 8 ]。在Leep治疗手术后如若发现有更深层次需要切除的病变组织，而Leep的深度有限，则可以考虑在术后立即使用“高顶礼帽”手术进行第二次更深的切除以去除更深的组织病变。如此可以减少病变扩展到宫颈管内而完全切除的风险 [ 14 ]。Leep治疗并不应把其看做是一种独立手术手段，科学结合其他手术方式是我们下一步的探索目标。
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user: 3. Leep治疗宫颈病变的消极因素 Leep治疗可能会致标本阳性切率上升从而导致预后不良，并需要频繁的术后检测。切除手术后的随访研究包括巴氏涂片检查，HPV检测，宫颈活检，ECC，重复切除活检和上皮内病变的子宫切除术。 3.1. 宫颈狭窄 在首次Leep治疗后可能会出现宫颈切除不足，并需进行额外的切除带来个人与医保成本的增高，而重复的切除手术与宫颈狭窄有相关性，宫颈狭窄可能会妨碍阴道镜检查和组织取样，从而造成不必要的重复切除甚至子宫切除术。而宫颈狭窄还可能导致标本碎片的出现，不完整与完整的标本切除相比治疗后病变的风险高5倍 [ 15 ]。宫颈狭窄作为Leep的长期并发症被忽略了，因为很少有研究涉及宫颈狭窄的风险评估和预防措施。有研究团队选择绝经妇女作为研究预防Leep手术后宫颈狭窄方法的特定人群，其团队发现经历过不止一次Leep手术和Leep切除频率大于1和切除深度大于16.5 mm时，宫颈狭窄的发生率会大幅上升。但若在Leep术后定期进行宫颈扩张术则可作为预防已接受Leep的绝经后妇女宫颈狭窄的一种极具安全性与有效性的方法 [ 16 ]。 3.2. HPV持续性 Leep手术更快，成本更低且所需的专业知识更少，但在Leep术后，HPV持续性增加了复发的风险 [ 1 ]。HPV 16/18/33/51/52/58的单一感染和多发感染以及高HPV病毒载量的ASC-US 妇女具有高HSIL+风险，hr-HPV持续感染是宫颈癌的危险因素 [ 2 ]，并且随着女性年龄的增长，持续感染的风险也会增加。年龄和持续性HPV 16/18感染也是治疗失败的危险因素，与传统的Leep相似，潜在的医源性伤害可能会增加希望未来生育的患者发生产科疾病的风险。Leep后切除的大礼帽标本的阳性结果与短期治疗失败有关，礼帽阳性的女性尽管边缘阴性，但仍需要更密切的随访。高帽发现阳性且治疗后HPV 16/18感染的老年妇女更有可能遭受更高的风险，可能需要更密切的随访 [ 17 ]。 3.3. 过度治疗与筛查 根据世界卫生组织关于预防和治疗宫颈癌前病变的指南，应在Leep术后一年进行筛查以排除癌症 [ 4 ] 美国国家组织发布了包含更长的筛查间隔和更高的年龄来开始筛查的指南。目前，以细胞学检查和HPV检测间隔5年的联合检测是女性宫颈癌筛查的首选或可接受的策略年龄在30~64岁之间 [ 18 ]。但是过度的诊断和治疗不仅会给女性带来身心负担，还会导致不良的妊娠结局，还会增加家庭和社会的经济负担，并且不能合理地分配医疗资源。有团队发现HSIL+的最高检出率(40.52%)在≤30岁的年龄组中，而HSIL+的最低检出率(21.65%)在51~60岁年龄组中，表明宫颈癌的检出率值随年龄增长而增加，老年妇女的宫颈癌检出率要高于年轻妇女 [ 2 ]。指南也同时指出21~24岁的女性需要较少的侵入性治疗，尤其是对于轻微异常而言 [ 18 ]。最近有报道进行包括 Leep在内的电外科手术的妇科医生有感染HPV的危险。手术口罩，尤其是N95口罩可大大降低了手术烟雾引起的HPV传播的危险 [ 19 ] 所以严格控制筛查和防止过度治疗不仅有利于患者也可以保证医生的健康。此外，我们应严格随访通过组织学检查诊断为HSIL的年轻女性，而不要过度治疗。
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user: 4. 展望 宫颈癌是可预防并且能够有希望在数年之后被消灭的疾病，不论是Leep手术的积极因素还是消极因素，皆是为了让宫颈病变的复发率减低，术后的感染率降低。改善积极因素和解决消极因素，科学的筛查与HPV疫苗的普及有望预防病变及及时的治疗，相信在不久的将来中国的宫颈癌发病率可以极大降低。
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user: 摘要 糖尿病周围神经病变(Diabetic peripheral neuropathy， DPN)是糖尿病最常见的慢性并发症之一，也是引起糖尿病足的高危因素，严重影响患者生存质量，甚至致残。目前对糖尿病周围神经病变早期诊断、早期预防显得十分关键。近几年来随着对糖尿病周围神经病变的认识加深，出现了很多新的诊断技术和方法。本文将对主要的几项手段优势及局限性进行综述。
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user: 1. 引言 糖尿病(Diabetes mellitus， DM)是一种由胰岛素分泌不足或自身无法对胰岛素有效利用产生的严重慢性疾病，据国际糖尿病联合会(International Diabetes Federation， IFD)估计在2017年，全球范围内年龄18~99岁人群中，有4.51亿人患有糖尿病，到2045年这个数字将达到6.93亿人 [ 1 ]。其中超过50%患者 [ 2 ] 最终会并发糖尿病最常见的并发症——糖尿病周围神经病变(Diabetic peripheral neuropathy， DPN)。DPN最常见的类型为远端对称性多发性神经病变(Distal symmetric polyneuropathy， DSP)，引起四肢对称性的疼痛、麻木、保护性感觉减退，增加患者跌倒风险，同时也是糖尿病足的高危因素，严重影响患者生存质量，甚至截肢。目前已有许多针对DPN进行筛查、诊断的方法和技术。本文将简单对目前比较常用的几种手段进行综述。 周围神经纤维按粗细程度分类可分为Aα、Aβ类纤维(粗髓鞘纤维)、Aδ类纤维(薄髓鞘纤维)、C类纤维(无髓鞘纤维) [ 3 ]。其中大的神经纤维有较粗的髓鞘保护，用以调节腱反射、触觉、压力觉、振动觉和本体感觉，如受累，往往表现为阴性症状，如乏力、保护性感觉减退和感觉性的共济失调。小的神经纤维(Aδ、C)占周围神经的80%~91%，介导痛温觉及自主神经功能如受到损伤，往往表现为阳性症状，如刺痛、烧灼感，同时还可以包括一些自主神经功能紊乱表现，如发汗异常、体位性低血压、胃肠动力障碍、膀胱功能障碍及阳痿等 [ 4 ]。理想情况下，对DPN的评估应包含所有神经功能。
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user: 2. 临床评分量表的评估 根据中国2型糖尿病防治指南(2017版) [ 5 ] DPN的诊断主要取决于临床症状、体征和神经电生理检查。在实际临床工作中，医生可以通过评估患者的腱反射、振动觉、压触觉、痛温觉和其他提示神经病的临床表现(如胼胝、足部溃疡)等。通过标准化的临床检查，将异常发现量化，形成各种临床评分量表。较为常用的有MNSI [ 6 ]、NSS/NDS [ 7 ]、TCSS [ 8 ]。临床评分量表具有量化神经病变严重程度、操作简便省时、无需昂贵设备支持的优点，可被社区、门诊及住院部对大量糖尿病患者进行筛查、诊断以及评估损伤严重程度。其缺陷在于对检查者有一定的专业要求，不同检查者对同一患者的评分可能会有一定差异，导致该手段在可重复性上受到一定限制。DPN可累及包括大神经纤维及小神经纤维，目前暂无诊断DPN的唯一金标准，常以临床联合多项检测方法诊断DPN [ 9 ]。因此尽管有一定缺陷，上述临床评分量表也常常被用做对照其他检查方法敏感度及特异度的参考标准。
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user: 3. 大神经纤维的评估 3.1. 10 g尼龙丝 10 g尼龙丝是目前常用的检查DPN患者足底压触觉的手段，其原理是通过弯曲一根尼龙单丝以产生一个固定的10 g反作用力。将单丝的另一端置于患者足底从而测量足底对其感知程度以判断足底压触觉的保留程度。该检查廉价、操作简便、具有良好的可重复性、较高敏感度与一般特异度 [ 10 ]，常被用作筛查DPN与预测糖尿病足溃疡风险 [ 11 ]。 3.2. 振动觉阈值测定 振动觉损害的严重程度反映了Aα和Aβ感觉纤维损害的严重程度 [ 12 ]。临床上有许多进行振动觉测定的方法，常见的包括有常规非分级音叉、Rydel-Seiffer分级音叉、Neurothesiometer和Biothesiometer等振动觉阈值检测设备。振动觉阈值测定与10 g尼龙丝类似，适用于床旁检查且具有较高的敏感度，常被用来筛查DPN [ 13 ] 以及预测DPN患者发生足溃疡的风险。 3.3. 神经传导检测(Nerve Conduction Studies， NCS) NCS是目前临床上较为常用的诊断DPN的检查手段，其通过对所检周围神经施加一定量电刺激后测量其电位波幅、潜伏期及神经传导速度等参数，以评估周围神经传导电信号的能力。该项检查为客观性的检查，具有较好的敏感性和可重复性，以及可以定量评估神经损伤程度，曾经被评价为诊断DPN的金标准，随着对小纤维神经病变认识的加深，目前被专家推荐作为DPN的补充诊断方法 [ 5 ]。其局限性在于耗时长、费用较高，不利于广泛筛查；且只能够用于评估大神经纤维功能，而早期DPN或糖尿病前期周围神经病变患者通常会以小神经纤维受累为主 [ 14 ] [ 15 ]。小神经纤维因髓鞘的缺失不易被测定，因此使用神经传导测定诊断DPN有可能会漏诊上述患者。 3.4. 其他大神经纤维评估手段 另外还有一些新的大神经纤维评估设备及手段逐渐出现在临床工作中，如针对保护性感觉检查的：圆周直径辨别检测仪(TCD) [ 16 ]、钢珠试验 [ 17 ]；针对振动觉检查的Vibratip [ 18 ]；针对轻触觉检查的The Ipswich Touch Test (IpTT) [ 19 ]；以及小型的神经传导检查仪器DPNCheck [ 20 ] 等。以上这些新的检查手段及设备的开发大多为了变得更加准确定量或更加方便、便携，以便适应大量的临床筛查工作。
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user: 4. 小神经纤维的评估 4.1. 定量感觉测定(Quantitative Sensory Testing， QST) 在1978年，Dyck引入的一种自动量化压力、温度、触摸、振动觉的检查方法，由此衍生出各类仪器。QST是一种可以选择性定量测量冷热敏感度、冷热刺激痛觉、机械刺痛觉、压痛觉和振动觉阈值的仪器设备 [ 21 ]。它不仅可以反映大纤维神经功能，更能很好反映小纤维神经功能的保留程度，是早期检测DPN患者小纤维神经功能障碍的有效工具。目前也已有研究将其用于对患者的不同测试表型进行分类，包括感觉丧失型、机械痛觉过敏型和热痛觉过敏型，以用于针对不同的疼痛类型制定合适的治疗方案 [ 22 ]。总的来说，这项技术因其无创性仍是目前评估小神经纤维病变的主要工具。但其检测结果容易受到患者注意力、情绪等主观因素影响，可重复性受到一定的制约 [ 23 ]。 4.2. 皮肤活检 皮肤活检在20多年前就已进入临床，通过取皮肤活检进行免疫组化、免疫荧光的方法计数表皮内神经纤维密度可以定量小神经纤维缺失的严重程度。它具有很好的客观性且能发现并定量最远端的小神经纤维病变，是目前诊断小神经纤维病变的最可靠的指标 [ 24 ]。但因其为有创性检查且技术要求较高，不能成为常规的检查手段。此外还有研究通过对真皮神经纤维长度 [ 25 ]、形态学 [ 26 ] 进行评估以期更早发现小神经纤维病变。 4.3. 角膜共聚焦显微镜(Corneal Confocal Microscopy， CCM) 角膜共聚焦显微镜通过对受试者眼角膜快速采集数张图像，进行人工或电脑自动的图像分析以测量角膜神经纤维密度、长度等参数。是最近研究较多的评估小神经纤维的手段。以NCS作为诊断DPN参考标准的条件下，CCM对1型糖尿病并发DPN患者诊断的敏感度和特异度分别为91%和93% [ 27 ]。且已有研究将这项技术与肢体末端皮肤活检的诊断效能进行比较，得出较高的一致性 [ 28 ]，进一步加强了其可靠性。CCM作为一个快速、无创性检查手段同时具有良好的定量性能及可重复性。近期一项前瞻性研究 [ 29 ] 表明在对1型糖尿病患者进行肾脏、胰腺移植术后6个月时可以观察到角膜神经纤维再生，12个月时发现表皮内神经纤维再生，36个月后周围神经神经症状和神经电生理功能改善。在另一项随访超过6年的前瞻性研究 [ 30 ] 中，作者注意到随着糖尿病病程延长，角膜神经分支密度、神经纤维长度显著降低，而NCS没有明显改变。暗示了CCM检查相较其他大小纤维神经评估手段在小神经纤维病变方面更适于作为临床终点，也更能反映糖尿病患者神经功能损害严重程度。 4.4. 定量轴突反射催汗试验(Quantitative Sudomotor Axon Reflex Test， QSART) 定量轴突反射催汗试验这项技术通过离子导入将10%乙酰胆碱溶液渗入到真皮层上层，以刺激C纤维诱发轴突反射使皮肤分泌汗液，并通过汗液计来定量汗液分泌量。用以评估交感神经节后纤维功能 [ 31 ]。这项技术有相对较小的可变性，目前仍被许多人认为是诊断自主神经功能障碍的金标准 [ 32 ]。 4.5. 皮肤交感反应(Sympathetic Skin Response， SSR) 皮肤交感反应是一种与汗腺活动相关的表皮电活动，能够反映交感神经节后纤维功能状态的表皮电位。SSR可由吸气喘息、咳嗽、噪音、对皮肤的刺激等躯体或精神应激诱发，使得SSR虽然易于测量，但在诊断小纤维神经病变时，个体间和个体内差异性较大，灵敏度和特异性有限 [ 33 ]。 4.6. 其他 其他常见小神经纤维检查手段的还包括痛觉诱发电位、微神经造影，以及针对自主神经病变的心率、血压变异率、膀胱残余尿测定、激光多普勒技术等手段。
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user: 5. 结论 综上所述，目前对DPN的疾病自然史还不明确，很多研究 [ 15 ] [ 34 ] [ 35 ] 发现早期DPN患者以及部分糖尿病前期周围神经病变患者的神经病变主要表现为小神经纤维病变，随着病程进展逐步发展可能合并大神经纤维受累。目前仍没有任何一款经过批准的药物能够对DPN自然进展起到逆转的作用，因此早期发现、早期干预以避免发生如糖尿病足、心源性猝死等严重的并发症也就变得尤为重要了。最近几年，小神经纤维病变受到了越来越多的关注，也有越来越多有前景的检查技术涌现出来。国内学者魏易琼等人 [ 36 ] 也已尝试将NCS、F波与SSR联合对DPN患者进行诊断，发现能够明显提高亚临床DPN诊断的灵敏度和特异度。对DPN的诊断应该以临床表现结合多项检查技术为主。未来对DPN诊断技术的研究将更加倾向于小神经纤维，以加强对DPN患者小神经纤维病变认识，发现潜在的DPN患者。这将对改善DPN患者预后、减少致残率有着重大的意义。
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user: 摘要 目前激光打标中存在的一个问题是将图案映射到物体表面上往往会发生不同程度的变形，对此本文提出了一种图案映射方法。本文针对三维网格模型与平面图案，首先建立网格曲面与平面之间的映射关系，将曲面展平为二维平面，然后将平面图案与展平的平面对齐，进而建立平面图案与打标曲面之间的映射关系。通过计算机仿真验证该映射算法能有效减小激光打标中图案的变形。
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user: 1. 引言 激光技术目前在医疗、航天、军事等方面均得到广泛应用，有激光切割、激光快速成型、激光焊接、激光手术、激光武器等，其中激光打标是指利用激光在物体表面留下文字、图案等标记的方法。早期的激光打标系统只能在垂直于激光束的平面上进行加工 [ 1 ]，随着激光技术和运动控制技术的发展，目前激光打标系统可以处理斜面、自由曲面等问题 [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]，其中较常见的系统由多轴机床等运动机构和3D扫描振镜组成 [ 6 ]。 激光打标目前存在的一个问题是，将文字等图案映射到曲面上会发生变形。影响图案变形的因素主要有两个方面，一是来源于平面图案到曲面的映射计算，二是源自振镜系统的失真。许多学者已就激光打标机和扫描振镜系统的失真校正做了大量工作，Xie等 [ 7 ] 研究了扫描振镜系统的图像畸变矫正算法，并利用矫正算法减小扫描图像的失真误差；Chen等 [ 8 ] 提出了一种激光打孔系统中场畸变的补偿算法，利用补偿函数减小系统的畸变误差和位置误差；Wang等 [ 9 ] 提出一种线性补偿算法，在数模转换器将数据转换成电信号之前，先对数据进行补偿以提高打标质量；Tu等 [ 5 ] 提出一种神经网络算法，建立起物体表面激光点坐标和扫描器控制电压之间的映射关系。上述方法都能一定程度的减小图案的变形，但是由于模型和图案固有的几何特性、映射算法的缺陷等因素，都不能完全解决映射后图案变形的问题。 关于上述算法存在问题，本文提出一种激光打标中的映射算法，该算法将待打标曲面展平为二维平面，建立了曲面与二维平面之间的映射关系，然后在平面内对齐打标图案与展平平面，进而确立平面图案与曲面之间的映射关系，最后通过仿真实验验证了算法的可行性。
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user: 3. 结束语 针对激光打标中图案变形问题，本文提出一种映射算法，该算法首先将三维网格曲面展平到二维平面内，然后在二维参数域内建立图案与网格的对应关系，进而建立二维平面图案与三角网格曲面之间的映射关系。由于物体模型自身结构的限制，保持打标前后图案形状完全不变较为困难，目前各种算法的目的只能尽可能减小变形。通过上述仿真实验看出本算法实际效果较好，变形量控制在合理范围内。
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user: 摘要 饥饿素(Ghrelin)是1999年发现的一种28氨基酸(AA)胃源性肽，是生长激素促分泌受体(GHSR)的内源性配体。能够分泌Ghrelin的细胞构成一组组功能独特的内分泌细胞群，主要分布于胃粘膜，在小肠和内分泌胰腺中较少。空腹和热量限制摄入(如少食)期间，血浆Ghrelin水平升高，以刺激食物摄入和脂肪储存，防止的血糖进一步下降，进而危及生命。餐后及能量过剩(如肥胖)时，血浆Ghrelin水平降低，其血糖调节功能不明显。最新研究表明，Ghrelin已成为调节食欲和能量平衡的关键因子，Ghrelin通过在食欲调节神经元和包括内分泌胰腺在内的外周代谢器官中结合Ghrelin受体GHSR来实现这些功能。Ghrelin水平与体重指数(BMI)和胰岛素抵抗呈负相关。一些研究强调Ghrelin在葡萄糖稳态中的重要作用。基因、免疫和药物阻断Ghrelin信号导致糖耐量和胰岛素敏感性的改善。此外，外源性Ghrelin给药可降低葡萄糖诱导的胰岛素释放，提高人和实验动物血浆的葡萄糖水平。GHSR可以在胰腺β细胞中稳定表达，Ghrelin通过Ca 2+ 通道抑制胰岛素释放。Ghrelin对糖代谢和脂质稳态的影响可能为治疗肥胖相关的2型糖尿病和相关代谢功能障碍新的靶点，进而提供新的预防或早期干预治疗策略。本综述着眼于探究Ghrelin在机体糖代谢的作用，以及与糖尿病的相关性，从而明确Ghrelin在糖尿病中的作用，进而为糖尿病的治疗提供新的思路和方法。
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user: 1. 引言 既往研究均证明，饥饿素(Ghrelin)具有促食欲作用，内源性Ghrelin系统对食物摄取、食物报酬、体重、肥胖和能量消耗均由一定程度的影响。尽管内源性Ghrelin在其中一些过程中的作用仍不明确。在类似饥饿的情况下，Ghrelin的血糖升高作用是有益的，可以防止血糖下降危及生命，但在肥胖状态和某些单基因型糖尿病中，Ghrelin可以促进的血糖升高，进而导致糖尿病的发生。同样值得注意的是，血糖对Ghrelin的分泌有负调节作用。本文回顾了一些文献，认为存在血糖-Ghrelin轴，并强调了调节Ghrelin葡萄糖调节作用的因素，特别是在代谢极端如饥饿状态和糖尿病状态下的调节作用。
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user: 2. 饥饿素(Ghrelin) 1996年，在猪和人垂体cDNA文库中克隆了GHSR受体，3年后，在大鼠胃中发现了内源性GHSR激动剂Ghrelin，随后证实，外周循环血中的Ghrelin主要来源于胃壁 [ 1 ] [ 2 ]，但是在胎儿期的时候，Ghrelin主要在胰岛中分泌产生。在成年小鼠中很难找到产生Ghrelin的胰岛细胞，而在人类中，它们只占内分泌胰岛细胞类型的1% [ 3 ]。Ghrelin的酰化形式通过结合和激活GHSRs而发挥作用，GHSRs可以在选定的神经元群中表达，如内源性弓状下丘脑刺鼠相关肽(AgRP)/神经肽Y神经元，以及一些外周组织，如胃肠道和胰岛组织 [ 4 ]。GHSRs可以与Ghrelin高度结合，在体外实验检测时，GHSRs与Ghrelin结合后，可以进一步刺激细胞内第二信使信号级联系统，进而发挥作用 [ 5 ]。除Ghrelin和GHSR外，Ghrelin系统的其他重要元素还包括Ghrelin O-酰基转移酶(也称为膜结合O-酰基转移酶4) (它的作用是负责催化Ghrelin蛋白的酰化)和富含肝脏的抗菌肽2 (LEAP2)，后者最近被认为是GHSR (31)的内源性拮抗剂 [ 6 ]。同样值得注意的是，外周血循环池中的Ghrelin蛋白是以非环化形式分泌的，也可以通过包括丁酰胆碱酯酶和酰基蛋白硫酯酶1在内的酶的作用使循环中的Ghrelin蛋白前体快速酰基化而快速脱环，进而得到Ghrelin的前体 [ 7 ]。虽然目前的研究表明，Ghrelin的致食欲作用和内源性Ghrelin系统对食物摄入、食物报酬、体重、肥胖和能量消耗的密切相关，但是Ghrelin系统与血糖代谢的关系也越来越引起广大学者的兴趣。