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user: 2. 双芳基庚烷类化合物的药理作用 2.1. 抗炎、抗氧化作用 炎症是机体免疫系统对损伤和感染而产生的正常生物学反应，以中和入侵的病原体，修复损伤的组织，促进伤口的愈合。 一氧化氮(NO)是一种广泛存在的内源性细胞信号分子，在许多生理过程中起着重要的介导作用。在慢性或免疫系统过度激活，释放NO和促炎性细胞因子，如白细胞介素6和白细胞介素1，这些细胞因子是一系列疾病(如癌症、糖尿病和中风)严重程度的促进因素。因此，NO的水平已作为信息和疾病发病机制的重要标志。He X J等人通过合成一系列芳基庚烷类化合物和多酚类化合物进行细胞实验，发现该类化合物对于NO有显著的抑制活性，该类化合物可能是治疗炎症相关疾病的潜在候选药物 [ 6 ] 。 核转录因子(NF-κB)和肿瘤坏死因子(TNF)介导的信号转导通路在炎症反应中起着极其重要的作用。NF-κB细胞通路与炎症及肿瘤的发生密切相关，双芳基庚烷类化合物能有效抑制该信号通路传导。直线型双芳基庚酮类化合物能减少人体不同类型细胞中TNF-α的信号通路的表达，抑制其所在的信号通路。双芳基庚烷类衍生物还能通过抑制IκB激酶(IKK)的活性，抑制炎症起始阶段NF-κB的信号转导通路，进一步降低下游炎症因子达，从而减轻炎症反应 [ 7 ] 。 双芳基庚烷类衍生物还可以活化超氧化物歧化酶(SOD)，过氧化氢酶(CAT)等抗氧化酶，从而减少超氧化物，过氧化物自由基的生成，并降低氧化的应激而带来的损伤。 We XT等应用双芳基庚烷类衍生物作为治疗组治疗新生大鼠坏死性结肠炎(NEC)模型，实验组处理后肠组织病理学评分及 NF-κB、NF-α、IL-6的表达显著降低，这也表明该类化合物对NEC大鼠具有保护作用，也推测该类化合物可能是通过抑制NF-κB的细胞通路的激活及TNF-α，IL-6的表达，达到显著的抗炎效果 [ 8 ] 。 2.2. 抗肿瘤作用 双芳基庚烷类化合物在体内外可能通过抑制肿瘤细胞的侵袭转移及增殖、抑制肿瘤血管的生成、改变激素及应答反应、诱导肿瘤细胞凋亡和自噬等多种不同机制发挥抗肿瘤作用。目前已经发现双芳基庚烷类化合物对乳腺癌、膀胱癌、肺癌、前列腺癌、胃癌、宫颈癌、卵巢癌、皮肤癌、恶性淋巴癌等多种恶性肿瘤均发挥抑癌作用，且已知的受该类化合物调控的信号通路包括NF-κB、MAPK、p53、Notch-1、Nrf2、JAK/STAT及PI3K/AKT等细胞通路。 Hyeon S K等人发现双芳基庚烷类化合物激活了大鼠L6肌管的AMP-活化蛋白激酶(AMPK)并增加了葡萄糖的摄取，AMPK级联反应下游的丝裂原活化蛋白激酶激酶(MEK) 36-p38丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK)信号通路。该类化合物也可以增加骨骼肌中AMPK的磷酸化，从而激活骨骼肌中AMPK-p38 MAPK通路而促进葡萄糖摄取，由此可见双芳基庚烷类化合物对于MAPK的信号通路表达起着一定作用。Tsai等人通过腹腔注射该类化合物于小鼠体内，发现小鼠体内A549细胞移植瘤的生长得到了抑制，由此可见该类化合物对于非小细胞型肺癌也起着一定的作用 [ 9 ] [ 10 ] 。 Wnt信号途径能引起胞内β-连锁蛋白(β-catenin)积累，β-连锁蛋白是一种多功能蛋白质。Wnt的信号在哺乳动物体内也产生着重要作用，当此信号出现异常表达时，将往往伴随肿瘤的生成。Dou等通过裸鼠成瘤实验发现，双芳基庚烷类化合物可降低小鼠肿瘤细胞内miR-130a的表达，进而抑制信号通路，抑制结肠癌S W 480细胞的增殖和转移。在膀胱癌中，双芳基庚烷类化合物也能起到相同的作用。 转化生长因子β是广泛存于人体及果蝇中能调控细胞的生长、增殖、分化和凋亡的一种分泌蛋白。该蛋白通过TGF-β1通路激活上皮细胞间质化(EMT)，EMT广泛发生于胚胎的发育和肿瘤的发展转移，也已经被证实在乳腺癌、胃癌等多种上皮恶性肿瘤的浸润和转移中发挥着重要作用。Jiao等研究发现，双芳基庚烷类化合物显著增加甲状腺乳头状癌BCPAP细胞中上皮细胞标志物Ｅ钙黏蛋白的表达，并下调间充质细胞标志物波形蛋白的表达，抑制BCPAP细胞的侵袭和转移。同时，双芳基庚烷类化合物使细胞中TGF-β1介导的Smad2和Smad3的磷酸化水平降 低。以上结果表明，双芳基庚烷类化合物可能通过下调Smad2及Smad3信号通路来抑制TGF-β1诱导的EMT [ 11 ] 。 2.3. 镇痛作用 双芳基庚烷类化合物能够通过多种作用机制发挥镇痛作用，缓解不同类型的疼痛。Di PF [ 12 ] 等人使用双芳基庚烷类化合物对遭受疼痛的50名橄榄球运动员进行治疗时与传统镇痛药的镇痛效果对照，并对结果进行了评估和耐受性评价，得出结论：在剧烈、高强度、高强度的体力活动相关的骨肌肉疼痛条件下，该类化合物可能是一种有前景的较为安全的镇痛药物。 2.4. 成纤维细胞的抑制及抗纤维化作用 纤维化主要是由于细胞外基质(extracellular matrix，ECM)在炎症反应和细胞损伤及其修复过程中发生过量的沉积而产生了一系列的病理变化。人皮肤成纤维细胞的数量及活性对皮肤创口愈合和重要部位功能的恢复至关重要，在此之中的TGF-β1在正常组织中不具有活性，当皮肤受损时，通过TGF-β1/Smads 信号通路激活，造成皮肤瘢痕形成。 Durairaj [ 13 ] 等人通过单次气管内注入博来霉素(BLM)后3、5、7、14和28天处死导致支气管肺泡灌洗液中的总细胞数、总蛋白和血管紧张素转换酶(ACE)以及碱性磷酸酶(AKP)活性显著增加。给予BLM的大鼠肺泡巨噬细胞的培养液中肿瘤坏死因子(TNF)-a的释放以及超氧化物和一氧化氮的产生显著增加。经灌胃给予双芳基庚烷类化合物(300 mg/kg −1 ，实验前10天和之后每天一次)抑制BLM诱导的BALF中总细胞计数和炎症反应，得出结论双芳基庚烷及其衍生物可显著降低BLM大鼠全肺羟脯氨酸。此外，该类化合物显著抑制BLM诱导的肺泡巨噬细胞产生 TNF-a、超氧化物和NO。这些结果表明该类化合物是一种有效的抗炎和抗纤维化药物，可以对抗BLM诱导的大鼠肺纤维化。 2.5. 阿尔茨海默病病变神经元抑制作用 阿尔茨海默病(AD)是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病，是以执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征的在老年人中常见的一种疾病，AD的主要病理变化改变为胞外的β-淀粉样蛋白(β-amyloid， Aβ)粥样斑块的形成，胞内神经元纤维缠结(neurofibrilllary tangle， NFTs)，大脑皮质和海马区突触联系缺失。Sun JY等发现通过下调细胞表面的穴样内陷的膜内蛋白Caveolin-1的表达，抑制糖原合成酶激酶-3β (Glycogen synthase kinase 3β)的活性，从而抑制微管蛋白Tau的过度磷酸化，发挥其抗AD作用 [ 14 ] 。 2.6. 抗动脉粥样硬化的作用 动脉粥样硬化很大程度上是由氧化应激和主动脉中大量脂质沉积所致，广泛存在于中老年人中。最近的一项研究表明，一些涉及胆固醇稳态的基因，如LDL-R、固醇反应元件结合蛋白(SREBP)和CD36，受双芳基庚烷类化合物的影响。但该类化合物的抗动脉粥样硬化的详细机制仍有待阐明。 Yuan HY [ 15 ] [ 16 ] 等人通过用苏木精–伊红染色观察 apoE 基因敲除小鼠动脉粥样硬化病变的形态学改变。通过West blotting法定量检测caveolin-1的蛋白表达。间接免疫荧光法检测SREBP-1的转位和表达。对照小鼠在双芳基庚烷类化合物给药4月后出现动脉粥样硬化减轻了50%，总胆固醇、胆固醇酯和游离胆固醇的数量和面积显著减少，SREBP-1从细胞质向细胞核的移位受到抑制。进而得出结论：双芳基庚烷类化合物通过抑制SREBP-1的核转位增加caveolin-1的表达，从而抑制OX-LDL诱导的VSMC胆固醇蓄积。由此也可以得出该类化合物具有显著的抗动脉粥样硬化的活性。 2.7. 其他作用 铂类化合物在早期是晚期NSCLC肺癌的一线化疗药物(以顺铂、卡铂为代表)，其机制是通过触发DNA的交联诱导肿瘤细胞DNA发生错乱进而促进癌症细胞的凋亡，但是因其耐药性限制了临床中的使用，许多研究者正在积极寻找能够逆转顺铂耐药的药物。一些研究通过体内外实验已经证实，双芳基庚烷类化合物与铂类化合物联合应用能够增加对肺癌细胞化疗的敏感性，因此该类化合物也可能作为抗癌药物的一类增敏剂来使用。 Vinod S. Patil等人发展了一种含双芳基庚烷为分子骨架的新型医疗材料。他们将丙烯酸酯基团引入到了双芳基庚烷类的分子中，实现了单、双、三丙烯酸化的直线型分子的合成，并通过调节双芳基庚烷类与丙烯酰氯的反应量比例来控制产物中的丙烯酸化程度 [ 17 ] 。