DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 3. 磁性微纳米粒子磁感应加温治疗恶性肿瘤 随着纳米技术的突飞猛进，将磁性微纳米材料应用于肿瘤热疗能够克服目前加热技术的一些不足，已成为生物医学的研究热点。磁性微纳米粒子可以携带抗癌药物及放射性物质，增加基因的转染效率等实现肿瘤的局部热化疗、栓塞热化疗、热放疗及热疗与生物免疫治疗的结合。 3.1. 磁性微纳米材料的特点 磁性材料长轴在毫米水平时交变磁场中产热是靠涡流损耗和磁滞损耗，微米级别的磁性颗粒主要为磁滞产热，而纳米磁性颗粒这两种产热机制都减弱了，取而代之的是磁性颗粒的磁矢量旋转和颗粒本身的物理旋转，即奈尔驰豫和布朗驰豫。磁性纳米载药具有靶向性、可控释性，为了提高靶向性治疗效果，需要实施主动靶向性策略，包括物理化学靶向和生物靶向。前者是利用磁粒的PH值、热敏、磁性等特点在外加磁场作用下使其密集于肿瘤部位，从而提高疗效，降低副作用。后者是利用细胞膜表面抗原、受体、或特定基因片段表达的专一性作用，将抗体、配体结合在载体上，通过抗原–抗体、受体–配体的特异性结合，实现主动性靶向治疗。目前磁性微纳米粒子主要还处于细胞及动物实验研究阶段，临床实验只在少部分肿瘤中开展。 3.2. 磁性微纳米粒子在动物实验中的应用 3.2.1. 磁性微纳米粒子动物肿瘤热化疗研究 磁性纳米粒子应用于热化疗是近年来一个热点，相关的动物试验进行较多。Jeon等[ 12 ] 将能表达荧光酶素的人肝细胞癌(HCC)细胞植入BALB/c裸鼠，建立肝细胞癌模型，当肿瘤直径达7~8 mm时，将小鼠分为四组，A组注射普通盐溶液，B组单用多柔比星，C组注射磁性纳米粒子，D组注射多柔比星与磁性纳米粒子复合物，经交变磁场磁感应加温治疗后，测得各组肿瘤温度较前升高，A组1.88 ℃± 0.21℃，B组0.96℃ ± 1.05℃，C组7.93 ℃ ± 1.99℃，D组8.95 ℃ ± 1.31℃。14天后病理学检查肿瘤细胞凋亡率，分别为A组11.52 % ± 3.10%，B组23.0 % ± 7.68%，C组25.4 % ± 3.36%，D组39.0% ± 13.2%。Du等[ 13 ] 将平均直径为50 nm的包裹于As 2 O 3 荚膜内的Fe 3 O 4 复合磁流体注入移植Hela细胞的BALB/C裸鼠，加热时置于轴向磁场40 min，温度稳定在42℃~65℃，经热化疗后肿瘤明显缩小，同时实验结果显示As 2 O 3 /Fe 3 O 4 复合磁流体通过抑制CD44v6，VEGF-C和MMP-9的表达产生抗肿瘤转移效应。Zhang等[ 14 ] 为研究负载γ-Fe 2 O 3 磁性纳米颗粒及阿霉素的海藻酸钠磁性载药微囊(DAMMs)对脑胶质瘤C6细胞热化联合治疗的可行性及治疗效果，将脑胶质瘤C6细胞荷瘤鼠瘤内注射DAMMs后，外加交变磁场(AMF)诱导微囊中MNPs升温，同时AMF又能诱导微囊快速释放出药物阿霉素，引起脑胶质瘤C6细胞在接受DAMMs磁热疗后凋亡率显著提高(P < 0.05)。 3.2.2. 磁性微纳米粒子对荷瘤动物免疫功能的影响 Yanase等[ 15 ] 制备了带正电的磁性脂质体(MCL)，并在雌性小鼠双后肢建立T-9胶质瘤模型，实验组仅在小鼠左侧肿瘤内注射MCL，右侧不注射MCL，对照组注射MCL不进入磁场加热治疗，30天后可见实验组双侧肿瘤均消失，而对照组未见肿瘤消失。免疫组织化学检测发现实验组双侧肿瘤组织都可见CD 4+ 、CD 8+ T淋巴细胞，并伴随肿瘤选择性细胞毒性T细胞的活性明显增加，此免疫反应能被记忆3个月以上。对照组肿瘤组织未见明显的免疫反应。Suzuki等[ 16 ] 将注射MCL的B16恶性黑色素瘤小鼠置于交变磁场加温至46℃ 30 min两次，90%小鼠瘤体完全消退，而且治愈的小鼠对恶性黑色素瘤细胞有抗肿瘤免疫反应，实验结果显示MCL热疗作为一种治疗黑色素瘤的有效方法，不但可以通过磁感应加热而且能通过触发免疫反应来杀死肿瘤细胞。Wang等[ 17 ] 使用胰腺癌细胞株(MPC-83)，将磁流体注入皮下种植该细胞株的雌性昆明种小鼠肿瘤内，置于交变磁场中加温30 min，热疗后立即见肿瘤细胞凋亡、坏死，HSP70急剧下降，14天后皮下肿瘤消失，PCNA下降，残余磁性纳米粒子被吞噬细胞摄取。2013年Ito等[ 18 ] 用功能性NPrCAP磁纳米粒子对B16黑色素瘤C57BL/6小鼠进行瘤内注射，并置于交变磁场中进行加温治疗，热疗后肿瘤引流淋巴结增大，DNA序列显示肿瘤浸润T细胞同源扩增，Vβ11(+)T细胞的扩增占主导。 3.3. 磁性微纳米粒子治疗肿瘤的临床研究 Maier-Hauff等[ 19 ] 2006年的临床试验中14例胶质瘤患者接受三维影像引导瘤内注射包裹氨基硅烷的氧化铁纳米粒子，然后暴露于磁场诱导粒子发热，瘤内平均最高温度达44.6℃，患者耐受良好，仅轻微甚至无副反应，显示使用磁性纳米粒子进行颅内深部热疗可安全应用于多形性胶质母细胞瘤。之后Maier-Hauff等[ 20 ] 为研究使用磁性纳米粒子的瘤内热疗方案是否能延长生存期，66名胶质细胞瘤患者(其 中59名为复发)接受神经导航控制的瘤内灌注氧化铁磁性纳米粒子在交变磁场中热疗，并进行分次立体定向放疗，结果患者中位生存期延长，副反应适度，无严重并发症，研究表明MNPs热疗联合较低量的放疗比传统疗法治疗复发胶质细胞瘤更安全有效。Johannsen等[ 21 ] 给10例病理学确诊局部复发且无转移的前列腺癌患者前列腺内分散注射磁性纳米粒子，每周1次置于交变磁场中60 min加热治疗6周，使用美国国立癌症研究院的普通毒性标准和欧洲癌症研究与治疗组织的QLQ-C30及QLQ-PR25评价毒性及生活质量，同时检测PSA，中位随访时间为17.5个月，未观察到系统毒性，4例有尿道狭窄病史的患者发生急性尿潴留，治疗相关发病率较少，生存质量仅暂时受到影响，8例观察到PSA下降。Matsumine等[ 22 ] 用含Fe 3 O 4 磁性纳米颗粒的磷酸钙治疗15例转移性骨肿瘤计16处骨病变，7处病灶经刮治术用金属髓内钉固定，肿瘤内骨缺损区填充磁性骨水泥，1处瘤内切除后做假体重建，其余8处病灶用金属髓内钉固定受累骨，磁感应加温治疗于术后1周开始，另外8例行单纯手术治疗，22例行术后放疗。3个月后X线评估疗效，术后磁感应加温治疗组有效率(13/15) 87%，单纯手术组(3/8) 38%，术后放疗组(20/22) 91%。术后磁感应加温治疗组有效率明显较单纯手术组高(P = 0.0042)，术后磁感应加温治疗组与术后放疗组比较无明显差异。试验显示磁感应加温治疗对转移性骨肿瘤取得了较好的局部控制率。Dudeck等[ 23 ] 用商业化的氨基硅烷包裹的磁性纳米粒子与顺铂联合栓塞热化疗对13例经TACE的肝肿瘤患者治疗，显示氨基硅烷包裹的磁性纳米粒子有较好的靶向性。
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user: 4. 展望 由于热疗温度场的分布不均匀，精确测温困难，磁颗粒长期在人体内的安全性未得到更多的证明等，磁感应加温治疗恶性肿瘤尚未在临床上广泛应用，但大量动物实验及开展的临床试验都显示出其在肿瘤治疗上的应用价值。毫米级磁性材料由于其植入有创性，相关颅内肿瘤研究近年减少，而磁性微纳米粒子作为新兴热疗介质，许多问题尚待解决，如材料的选择及优化，交变磁场的选择，热剂量的确定等。磁性微纳米粒子热疗进行的动物实验集中于免疫功能的影响与热化疗两方面，磁感应热疗提高机体免疫功能，为杀灭局部肿瘤外的辅助全身治疗提供了依据。德国率先研制出世界上第一台MFH(R)300F型磁感应热疗机应用于临床治疗，清华大学唐劲天研究小组通过10年的实验研究也试制出了第三代磁感应热疗设备并联合湖南省肿瘤医院和福建省肿瘤医院成功开始了中国肿瘤磁感应热疗临床试验[ 24 ] 。相信随着肿瘤热疗技术的发展，磁感应加温治疗一定在临床上有更大的应用空间并将为对于传统治疗方式效果不佳的肿瘤提供新的治疗选择可能。
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user: 摘 要 依据已知肿瘤发生中涉及的异常分子或基因，设计针对这些特定分子和基因靶点的药物，选择性杀伤肿瘤细胞，这种治疗方法称为肿瘤的分子靶向治疗。目前分子靶向药物用于治疗乳腺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌以及淋巴瘤、白血病等恶性肿瘤已取得令人瞩目的疗效。针对现有的治疗恶性肿瘤的分子靶向药物的作一综述。 关键词 :乳腺癌，非小细胞肺癌，结直肠癌，血液肿瘤，靶向治疗
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user: 1. 引言 恶性肿瘤已成为危及人类健康的第一杀手，随着检查技术的日新月异、人们对健康的重视程度的提高，肿瘤的检出率逐年增高，肿瘤疾病的种类繁多，致死、致畸率高。如何治疗肿瘤是全世界性的难题，目前公认的治疗方法：手术切除、术后化疗、放疗、靶向药物治疗及其他综合性治疗。靶向药物由于其以肿瘤组织为靶点，在肿瘤部位发挥作用，作用时间长，对正常组织影响小而具有较大的治疗优势，近年来发展迅速。
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user: 2. 乳腺癌的靶向治疗 乳腺癌是女性的常见恶性疾病，其发病率逐年升高，并趋于年轻化，5年生存率达50%~60%，但复发率50%。HER-2在20%~30%的乳腺癌患者中过表达，过表达具有恶性程度高，病情进展快，生存率低等特点，是乳腺癌患者预后不良的指标[ 1 ] 。 (1) 曲妥珠单克隆抗体是一类人源化单抗，其可以靶向作用于HER-2受体阻断HER-2基因表达，该抗体可以通过多种机制抑制肿瘤细胞的增殖，诱导肿瘤细胞死亡，目前具体机制尚不清楚。1998年，曲妥珠单抗首先被美国食品和药物管理局(FDA)批准的适应证即为HER-2阳性晚期乳腺癌的一线治疗[ 2 ] 。目前，曲妥珠单抗已被批准用于乳腺癌术后辅助和转移性乳腺癌的治疗。Rugo等[ 3 ] 对1023例HER-2阳性转移性乳腺癌患者一线及疾病进展后应用曲妥珠单抗的疗效进行了对比分析，研究结果证实对HER-2阳性的转移性乳腺癌患者而言，即使一线化疗 + 曲妥珠单抗治疗失败，在二、三线化疗基础上继续联合曲妥珠单抗仍然可以降低死亡风险。同时曲妥珠单抗联合化疗的新辅助治疗临床试验研究表明，HER-2阳性乳腺癌患者也可能会从术前曲妥珠单抗治疗中获益。在辅助化疗中，5项经典的临床试验(HERA [ 4 ] 、NSABP B-31 [ 5 ] 、NCCTG N9831 [ 6 ] 、BCIRGO06 [ 7 ] 、FinHerl5 [ 8 ] )均显示曲妥珠单抗联合化疗能大大提高HER-2阳性患者的PFS (无进展生存期)和OS (总生存期)，显著降低46%~52%的复发风险。曲妥珠单抗治疗不但能使HER-2阳性的初治乳癌患者复发风险下降39%~52%，还能显著延长HER-2阳性复发乳癌患者的生存时间其对HER-2阳性患者的治疗具有重要意义。越来越多的研究显示曲妥珠单抗应用于HER-2阳性乳腺癌术后辅助和转移性乳腺癌以及术前的新辅助治疗、无论是单药还是联合用药甚至是复发的患者均可以改善患者的PFS和OS。但是曲妥珠单抗由于其心脏毒性、血液毒性、过敏、肝肾毒性等不良反应也限制了其广泛应用。 (2) 帕妥珠单抗是针对于HER-2胞外结构域人工合成的单克隆抗体，可阻止HER-2的自体二聚化和与其他受体形成异源二聚体并阻断其相关下游信号通路。I期和II期临床研究[ 9 ] 证实，帕妥珠单抗具有明显的抗肿瘤效果，该药物可逆转HER-2阳性乳腺癌患者对曲妥珠单抗耐药[ 10 ] 。 (3) 拉帕替尼是一种口服的小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，可同时与HER-1和HER-2的胞内区ATP位点结合从而抑制两个受体的酪氨酸激酶磷酸化，从而抑制肿瘤的生长。2007年已被FDA批准用于HER-2阳性既往曲妥珠单抗耐药的晚期和转移性乳腺癌。多项研究显示拉帕替尼单药治疗治疗乳腺癌脑转移[ 11 ] 治疗炎性乳癌[ 12 ] 治疗HER-2阳性的复发和晚期乳腺癌[ 13 ] 或是联合紫杉醇[ 14 ] 联合卡培他滨[ 15 ] 联合曲妥珠单抗[ 16 ] 均能使患者更多的获益。由于其对心脏的毒性较小，患者耐受性好，所以拉帕替尼治疗晚期复发或转移性、乳腺癌脑转移、炎性乳癌及曲妥珠单抗耐药的HER-2阳性患者具有很好的发展前景。 (4) PI3K/Akt/mTOR作为细胞内参与细胞增殖生长的调控的信号通路，与肿瘤的形成发展密切相关。同样PI3K/Akt/mTOR通路在乳腺肿瘤形成发展和肿瘤患者耐药性形成中的发挥重要作用。近年来发现雷帕霉素可以抑制乳腺癌细胞的增殖，但由于其溶解性差和不稳定性限制了其在肿瘤治疗中的应用[ 17 ] 临床研究[ 18 ] 数据表明，依维莫司作为另一类mTOR抑制剂可以抑制多种乳腺癌细胞的增殖，且进一步的I期和II期临床试验[ 19 ] 证实其对晚期乳腺癌和转移性乳腺癌患者均具有良好的治疗效果。 (5) T-DM1是一种新型的抗体-药物偶联物，将曲妥珠单抗与一种干扰肿瘤细胞生长主要是强效抗微观蛋白的药物DM1相结合，特异性的将药物输送直肿瘤病灶使肿瘤缩小，延缓疾病进展。2013年FDA已批准该药作为治疗HER-2阳性晚期乳腺癌患者的药物，一项随机3期的国际研究EMILIA表明991例HER2阳性转移性乳腺癌患者接受T-DM1单药DFS和OS均优于拉帕替尼联合卡培他滨，有望成为HER-2阳性晚期乳腺癌的标准二线治疗药物。
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user: 3. 非小细胞肺癌的靶向治疗 肺癌由于早期症状不典型，绝大部分肺癌患者发现时已经到了中晚期，无法手术治疗，全身综合治疗是主要的治疗手段，但是治疗效果并不理想。小细胞肺癌不到15%，余下均为非小细胞肺癌(NSCLC)。有研究结果显示，80%以上的中国晚期肺腺癌患者具有明确的肿瘤促进基因，并且97%的促进基因具有单一性，针对促癌基因研制的靶向药物成为晚期NSCLC治疗的新手段。临床上，表皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor， EGFR)和棘皮动物微管结合蛋白样4(echinoderm micmtubule-associated protein-like 4， EML4)与间变淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase， ALK)融合基因是目前最成熟的治疗靶点。在正常组织中，EGFR参与细胞的分裂分化，但在肿瘤组织中发生突变，参与肿瘤的发生发展和预后[ 20 ] 。我国的一项研究[ 21 ] 表明，在NSCLC中表皮生长因子受体(EGFR)的阳性表达率为53.1%~69.7%。且过高的EGFR表达往往提示NSCLC对常规的化疗药物(顺铂等)不敏感[ 22 ] 。另一国外的PIONEER研究的结果显示，51.4%没有初期治疗的亚裔晚期肺腺癌患者具有EGFR基因的突变[ 23 ] ，但在西方晚期肺腺癌患者中仅占17% [ 24 ] 。所以对于中国的晚期肺腺癌患者，制定治疗方案前常规进行EGFR基因突变筛查尤为重要。 (1) 小分子酪氨酸酶抑制剂(TKI)是一些直接作用于EGFR受体，与ATP竞争性地结合EGFR特定结构域，抑制酪氨酸酶磷酸化，从而抑制下游信号传导，达到对肿瘤的抑制作用。代表药物有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等。IPASS研究结果显示，在EGFR基因敏感突变阳性的患者中，吉非替尼一线治疗组患者PFS明显长于化疗组，有效率达79%以上；而EGFR基因敏感突变阴性组则相反[ 25 ] 。吉非替尼和厄洛替尼之间不存在交叉耐药，提示可以用于厄洛替尼治疗对吉非替尼耐药的NSCLC患者，目前主要作为晚期肺腺癌的二、三线治疗手段。有研究将埃克替尼和吉非替尼治疗晚期NSCLC的疗效和安全性进行比较研究，结果显示，埃克替尼组与吉非替尼组患者无论是EGFR基因敏感突变型或野生型患者，吉非替尼组与埃克替尼组患者的PFS、OS均无差别[ 26 ] 。 (2) ALK是一种胰岛素样受体酪氨酸激酶。目前的研究[ 27 ] 结果显示ALK参与形成的多种融合基因与多种肿瘤的发生密切相关。融合蛋白的形成可以激活细胞生长繁殖的细胞因子，有利于肿瘤细胞的生长繁殖。EML4-ALK融合基因在NSCLC中的阳性率约为3%~5%，克唑替尼是全球第一个小分子ALK和c-Met双靶点口服抑制剂，通过抑制EMIA-ALK融合蛋白，阻止ALK激酶区异常激活，达到抗肿瘤效应。PROFILEl005研究，客观缓解率为60%，中位PFS为8.1个月，且安全性良好[ 28 ] 。EML4-ALK融合基因作为区别于EGFR和K-RAS突变而发现的新靶点，抗肿瘤机理上不同于以上，推测克唑替尼可能会用来治疗上述基因耐药的NSCLC患者。 (3) 越来越多的ALK阳性的NSCLC患者服用克唑替尼1~2年内出现对克唑替尼耐药或疾病进展，且中枢神经系统的复发进展较为常见，耐药主要原因为ALK融合基因拷贝数增加。色瑞替尼(Ceritinib)作为第二代口服ALK酪氨酸激酶抑制剂对晚期患者有高度活性，对表达EML4-ALK、NPM-ALK融合蛋白的细胞有抑制作用，能够克服克唑替尼耐药性，可以作为有ALK阳性转移且对克唑替尼进展或不能耐受的NSCLC患者的治疗。在临床前模型中，色瑞替尼抑制ALK的抗肿瘤效果是克唑替尼的20倍。色瑞替尼对ALK阳性NSCLC患者而言，具有快速，持续并且高活性的抗肿瘤作用。无论前期有无接受其他ALK抑制剂治疗，该药对于这类肿瘤患者确有疗效，目前已作为克唑替尼用药失败后的替代药物。
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user: 4. 结直肠癌的靶向治疗 在中国结直肠癌发病率、死亡率仅次于肺、胃、肝癌位于第四位，每年近10万患者死于结直肠癌，且死亡率逐年增加，近2/3的患者发现时已有淋巴结或远处转移，晚期转移患者5年生存率<10%，如何有效改善转移性结直肠癌患者的预后是亟待解决问题，近年来的分子靶向联合化疗治疗明显提高了晚期结直肠癌患者的生存期。靶向药物主要包括表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor， EGFR)抑制剂和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor， VEGF)抑制剂。其中EGFR抑制剂是联合放疗的理想药物。60%~80%结直肠癌细胞表达EGFR，而EGFR与生存期负相关[ 29 ] 。针对晚期结直肠癌的分子靶向药物贝伐单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗已被批准用于临床。 (1) 西妥昔单抗作为EGFR代表药物，西妥昔单抗可与表皮生长因子受体(EGFR)胞外区域特异性结合，使EGFR表达下降，进而阻断酪氨酸激酶磷酸化及相关细胞内信号转导途径；抑制EGFR信号通路下游的RAS/RAF/MEK/ERK或者PI3K/PTEN/AKT信号通路来抑制肿瘤细胞的生长增殖[ 30 ] 。在晚期结直肠癌中的单药作为二线、三线治疗仍有一定的有效率。联合化疗药物一线治疗晚期直肠癌II期临床研究证实西妥昔单抗联合FOLFIRI的疗效明显优于FOLFIRI 46.9% vs 38.7% [ 31 ] 。西妥昔单抗治疗的有效性受其下游基因K-RAS状态的影响，K-RAS基因状态有2类型，野生型和突变型。野生型的KRAS基因受上游的EGFR信号调控。突变型，K-RAS蛋白处于持续活化状态，不受上游EGFR信号影响。因此即使应用EGFR拮抗剂阻断了EGFR信号转导，但突变的K-RAS不受影响仍然可以使下游信号活化，肿瘤细胞可以继续增殖和生长[ 32 ] 。因此只有野生型K-RAS基因的患者才能从EGFR的治疗中获益，而突变型的患者则不能。近些年来，已发表的CRYSTAL、OPUS和CELIM等随机研究显示，K-RAS基因野生型者从西妥昔单抗联合化疗中获益更大，在2009年美国临床肿瘤学会(ASCO)上更新的CELIM研究进一步支持了KRAS野生型者可以从抗EGFR治疗中获益。2007年及2008年多项Ⅲ期临床研究的回顾性分析也显示，西妥昔单抗或帕尼单抗无论单药或联合化疗仅对K-RAS基因野生型的结直肠癌患者有效。K-RAS基因已成为第一个结直肠癌靶向治疗的重要分子标志物。目前在欧美等发达国家，K-RAS基因检测已经成为大肠癌患者治疗前必做的常规检查，K-RAS基因检测可以筛选出对抗EGFR靶向药物治疗有效的大肠癌患者，实现肿瘤病人的个体化治疗，从而达到良好的预后。早期检测K-RAS还可以通过该基因的状态了解到病人的复发转移风险，为将来选择最佳治疗做好准备。多个大样本临床试验评估了K-RAS突变对西妥昔单抗疗效的影响，例如一项国际Ⅲ期临床研究[ 33 ] 在K-RAS野生型患者中，与单纯支持治疗相比，使用西妥昔单抗治疗可显著改善总生存期(9.5月vs 4.8月)和无进展生存期(3.7月vs 1.9月)。在K-RAS突变型患者中，西妥昔单抗治疗组和单纯支持治疗组的总生存期(4.5月vs 4.6月)和无进展生存期(均为1.8月)无显著差异。另一II期临床试验(OPUS试验) [ 34 ] ，探讨西妥昔单抗联合FOLFOX一线治疗中K-RAS基因突变与疗效的关系。337例EGFR阳性的转移性结直肠癌初治患者中，233例检测K-RAS基因其中134例(58%)为野生型，99例(42%)为突变型。野生型患者西妥昔单抗联合FOLFOX的有效率和PFS分别为61%和7.7个月，单用FOLFOX方案分别为37%和7.2月；K-RAS基因突变型患者西妥昔单抗联合FOLFOX的有效率和PFS分别为33%和5.5个月，单用FOLFOX方案分别为49%和8.6个月。该研究显示对KRAS野生型患者一线西妥昔单抗联合FOLFOX治疗能获得良好的疗效，而K-RAS突变型患者加用西妥昔单抗未见疗效获益。NCCN已提出：1) 所有转移性结直肠癌患者都应检测K-RAS基因状态；2) 只有K-RAS野生型患者才建议接受EGFR抑制剂，如西妥昔单抗和帕尼单抗(包括单药或与化疗联合)治疗。晚期大肠癌患者不能进行K-RAS基因检测或者K-RAS基因突变型患者首先应该考虑抗血管内皮生长因子(VEGF)药物贝伐单抗治疗[ 35 ] 。 (2) 贝伐单抗一种重组的入源化、人鼠嵌合抗VEGF的单克隆体抗体，贝伐单抗结合VEGF能够阻断血管发生信号的级联反应。在结直肠癌中约有50%以上患者肿瘤的VEGF表达阳性而在正常结直肠黏膜上皮和良性肿瘤中到几乎无表达。大量的临床试验证实贝伐单抗联合基础化疗药物能改善晚期结直肠癌患者的预后，并且OS和PFS均优于单独基础化疗药物。贝伐单抗用于化疗、西妥昔单抗治疗失败后的晚期大肠癌患者，仍然能够收到较好的疗效[ 36 ] [ 37 ] 。 (3) 瑞格非尼是第一个被证实可用于治疗mCRC (转移性晚期结直肠癌)的小分子多激酶抑制剂，即使对于已接受过多种规范治疗，包括靶向治疗后仍出现病情进展的难治性mCRC患者，经瑞格非尼治疗后仍有可能取得生存获益，对于K-RAS基因突变型患者，瑞格非尼被证实同样具有抗肿瘤作用。无论在I、II、III期临床研究均显示强大的抗肿瘤活性，日本学者Sunakawa等[ 38 ] 还证实了瑞格非尼在亚裔mCRC患者中的药物可耐受性和抗肿瘤活性。
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user: 5. 血液肿瘤的靶向治疗 血液肿瘤发病率位于世界肿瘤总发病率的第六位，位居青少年死亡率之首。常规的放疗、化疗不能彻底杀灭肿瘤细胞，复发率高，且对周围组织器官影响大。全反式维甲酸、砷剂治疗APL，美罗华治疗NHL，伊马替尼治疗CML均取得了显著的疗效。 (1) 我国学者王振义院士成功的开导了维甲酸诱导分化治疗APL时代，使APL缓解率90%以上，随后的随机对照研究证实维甲酸联合基础化疗有85%的根治率。20世纪90年代我国血液学家又证实AS 2 O 3 单药治疗复发APL获得85%的缓解率，初诊缓解率达90%。目前维甲酸(ATRA)与砷剂(ATO)联合治疗作为急性早幼粒细胞白血病诊治首选方案，根治率达到90%以上。两者可作为APL患者诱导缓解治疗的一线药物，使APL的预后明显改善，CR率已达到90%以上，多数患者可望治愈[ 39 ] 。 (2) 1997年FDA批准美罗华作为抗CD20抗原的单克隆抗体应用于CD20阳性的B细胞NHL的治疗，欧美国家的临床试验表明，美罗华联合化疗有效率达90%以上，且患者总生存期延长而不良反应无明显增加。年轻淋巴瘤患者可以从R-CHOP方案中获益，利妥昔单抗国际临床研究之一MIn T研究[ 40 ] 纳入来自18个国家、172个研究单位的824例DLBCL患者。这些患者随机接受6个疗程CHOP或R-CHOP方案治疗后的CR率分别为68%和86%，3年EFS分别为59%和79%，3年OS率为84%和93%。此研究进一步证实了利妥昔单抗的治疗和提高CHOP方案药物敏感性的作用。法国成人淋巴瘤研究组(GELA)对399例60~80岁的老年初治DLBCL患者进行了8个周期CHOP或R-CHOP的随机临床试验。结果发现，R-CHOP组与CHOP组相比，CR率明显提高(76% vs 63%)；R-CHOP组5年生存率58%，而CHOP组为45% [ 41 ] 。10年的随访结果显示，R-CHOP组10年生存率43.5%，而CHOP组仅27.6%，R-CHOP组的中位PFS期为4.8年，而CHOP组仅为1.2年。对于80岁以上的超高龄老年患者，法国和比利时联合进行了多中心的II期临床试验，应用R-mini CHOP (利妥昔单抗联合减低剂量的CHOP)方案治疗了153例患者，中位年龄为83岁，结果中位生存期为29个月，2年总生存率为59% [ 42 ] 。利妥昔单抗联合CHOP，能显著增加总体反应率和完全缓解率，延长疾病进展时间[ 43 ] 。可使B细胞淋巴瘤的总有效率可达到95% [ 44 ] 。维妥珠单抗是第二代人源化抗CD20单抗，具有90%~95%的人抗体序列。具有较强的结合CD20的能力，非常低剂量的维妥珠单抗无论是静脉注射还是皮下注射，在短尾猴中都促进了B细胞的衰竭，在荷瘤小鼠中都控制了肿瘤的生长，进一步的临床实验正在进行中。奥法木单抗作为全人源化靶向抗CD20单抗体，具有新的CD20结合表位，与CD20亲和力更强，可快速、高效、持续的使外周B细胞耗竭，有研究[ 45 ] 示难治的CLL病人在接受了第1次奥法木单抗输注后，B细胞数目降低的中值为23%，第8次输注后为降低92%，目前主要用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)。 (3) 慢性粒细胞白血病(CML)是最常见的骨髓增殖性肿瘤，具有特征性ph染色体t(9; 22)(q34; q11)转录翻译BCR-ABL融合蛋白。酪氨酸激酶抑制剂(TKI)是针对BCR-ABL融合蛋白的特异性靶向治疗药物。伊马替尼(IM)作为第一个应用于临床的TKI。2001年一项国际随机Ⅲ期临床试验(IRIS)以评价IM治疗初治CML慢性期的疗效，结果显示IM组完全血液学缓解率达97%，主要细胞遗传学缓解率达89%，完全细胞遗传学缓解率达82%，7年无事件生存(EFS)率8l%，无进展生存(PFS)率93% [ 46 ] 。鉴于IM的卓越疗效，2008年国际上已公认IM 400 mg/d为CML慢性期的一线治疗方案，干扰素不再推荐作为CML的主要治疗选择，allo-HSCT也成为CML二线治疗的选择，CML的治疗进入了分子靶向治疗时代[ 47 ] 。中国CML慢性期患者IM治疗血液学缓解率97.54%，其中完全血液学缓解率86.50%，12个月完全细胞遗传学缓解率接近70%，与既往国内单中心的报道相符，与国外的疗效接近，亦与HSCT的疗效相似，明显优于干扰素的疗效[ 47 ] 。一项前瞻性研究[ 48 ] 比较了初发CML慢性期患者接受IM和allo-HSCT(同胞HLA全相合异基因造血干细胞移)的结果，结果显示IM组和allo-HSCT组6年无疾病进展生存(PFS)率分别为96%和78%，6年总生存(OS)率分别为99%和79%，因此TKI在CML慢性期的应当作为首选。由于目前缺乏CML加速期、急变期选择二代TKI或allo-HSCT直接对比的数据，allo-SCT可以提供治愈疾病的机会，国内外均推荐TKI作为首选以对接allo-HSCT，这样会给患者带来最佳的治疗效果[ 49 ] 。 分子靶向药物在乳腺癌、肺癌、结直肠癌、血液肿瘤等领域应用广泛，特别是近几年来联合化疗已明显改善患者的预后。越来越多的靶向药物正在被研制和应用多种肿瘤中，由于其服用方便，患者依从性好，不良反应较常规化疗轻，恶性肿瘤的治疗已进入靶向药物时代。但肿瘤的发生与发展是一个多基因参与的复杂的生物学过程，各个肿瘤发生过程不尽相同，参与肿瘤生长、增殖、存活过程的各种信号分子构成了复杂的网络，有时候控制其中一个靶点很难抑制肿瘤生长，且单一靶向药物易产生耐药性，研究肿瘤新靶点、开发多靶点抗肿瘤药，精准的靶向个体化疗治疗将是靶向药物研究的主导方向。同时靶向药物亦具有较多的毒性反应，包括心脏毒性、肺毒性、皮肤毒性、内分泌毒性、消化道毒性及过敏，如何在达到治疗目的的同时使不良反应减至最低将是今后研究的重点。
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user: 摘 要 燕山期花岗岩是华南花岗岩的重要组成部分，其不仅与华南多期多阶段的构造运动密切相关，同时也是引起区内钨多金属大规模成矿作用的主导因素。华南燕山期花岗岩与钨多金属成矿既有良好的时空关系，也有复杂的成因联系。本文根据前人的研究成果，总结华南地区燕山期花岗岩和钨锡等多金属成矿的基本特征及时空分布规律，探讨华南燕山期花岗岩及其与钨多金属成矿之间的耦合关系，认为：燕山期花岗岩浆活动不仅为钨多金属成矿提供充足的热动力来源，也保证了丰富的成矿物质基础，多数矿区的成岩与成矿作用近乎同时进行，且集中发生于160~150 Ma，是华南钨锡多金属成矿的高峰期。 关键词 :钨成矿作用，燕山期花岗岩，华南
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user: 1. 引言 华南大地构造位置属滨太平洋构造域与特提斯洋构造域的交汇部位，其范围主要包括扬子地块、华夏地块及两者之间的加里东褶皱带，以及毗邻海域在内的整个中国南方大陆[ 1 ] [ 2 ] 。晚古生代以来，华南地区主要受特提斯构造域和滨太平洋构造域的影响，尤其是早中生代以来的构造–岩浆作用的影响[ 1 ] ，引起了大规模的岩石圈伸展减薄事件代替了碰撞造山运动[ 3 ] [ 4 ] ，并由此引发了大规模的花岗岩浆活动和爆发性的成矿事件[ 1 ] ，形成了我国华南地区钨锡铋钼等稀有多金属的大规模成矿作用。 前人对华南燕山期花岗岩的研究由来已久，主要对其时空分布、成因类型、岩石地球化学特征、演化规律及其与钨多金属成矿相关性等方面进行了大量的研究，并取得了丰硕的成果。华南地区分布的花岗岩类从东安期至燕山期均有，其中以燕山期花岗岩类的分布最为广泛[ 5 ] 。华南地区钨多金属大规模成矿与该地区大规模的燕山期花岗岩浆活动及其演化有密切关系[ 5 ] [ 6 ] ，钨成矿与花岗岩作用有关已是不争的事实[ 7 ] -[ 9 ] 。本文旨在前人研究的基础上，依托华南燕山期构造活动事件的大背景，总结华南地区燕山期花岗岩和钨锡等多金属成矿的基本特征及时空分布规律，同时以赣南地区燕山期花岗岩与相关钨多金属矿床为例，探讨华南燕山期花岗岩及其与钨多金属成矿之间的耦合关系，以达成相关共识。
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user: 2. 华南燕山期花岗岩概况 晚中生代时期发生的强烈的燕山运动是在华南板块形成后的背景上发生的[ 4 ] [ 10 ] ，是华南地区的一次重大构造–岩浆热事件，从此，在华南地区形成了强度最大、分布最广的燕山期花岗岩，其形成被认为是与晚中生代活动陆缘伸展增生造山作用有关[ 4 ] 。燕山运动具有特殊性，在性质上被认为以块断运动为主，而在空间上具有从内陆向沿海，岩浆活动时间逐渐变年轻，活动强度逐渐增加，不同构造方向(NE、EW或SW、NW)的短带状交织组成网格状的构造–岩浆带[ 11 ] 。它们与华南前中生代的区域构造，既有继承又有叠加切割等多样复杂的关系。中生代花岗岩的这种构造分布特点，对它们的岩体地质特征有着重大影响[ 12 ] 。 本文根据前人大量的研究工作及花岗岩的岩性特征、测年数据等，将华南燕山期花岗岩分为燕山早期花岗岩(200 Ma~135 Ma)和燕山晚期花岗岩(135 Ma~65 Ma)两类[ 11 ] -[ 13 ] 。 燕山早期花岗岩主体呈北东向分布于湘、粤、赣、闽等地区，而分布于南岭地区的花岗岩则呈东西向分布，具壳源类型特征[ 11 ] 。在岩性上，华南燕山早期花岗岩主体为中深成似斑状中细粒黑云母花岗岩、二长花岗岩，属铝过饱和花岗岩类[ 14 ] -[ 16 ] 。燕山早期花岗岩的同位素组成变化较大，绝大部分花岗岩与区内中元古代变质沉积岩具相似的同位素组成，表明华南燕山早期花岗岩的形成主要与区内中元古代变质沉积岩的部分熔融有关。而少数燕山早期花岗岩体具有较高的ε (Nd， t)值和(−0.1~−6.4)和较小的Nd值(1043~1525 Ma)，反映这些燕山早期花岗岩的源区含较多成分的地幔物质，如产于赣东北断裂带内的德兴花岗闪长斑岩[ 11 ] 。 燕山晚期花岗岩主要分布于鄂南、皖南、湘北及江浙的长江中下游地区和粤、闽、浙的沿海区域，沿海地区的花岗岩主体呈北北东向展布，长江中下游地区花岗岩呈北东东向展布，该时期花岗岩岩性主要为准铝和弱过铝质钙碱性，且与同源同时代的火山岩相伴产出，构成花岗质火山侵入杂岩带[ 10 ] 。据孙涛(2006) [ 13 ] 知，区内出露约2倍于花岗岩面积的同期流纹质岩石，因此认为本期岩浆活动更强烈于燕山早期。 燕山晚期花岗岩岩性总体表现为深源浅成、超浅成的次火山岩、斑岩、细粒似斑状花岗岩，偏基性，富含氟等挥发分[ 14 ] 。与燕山早期花岗岩相比，它们具有更高的ε (Nd， t)值和更年轻的Nd模式年龄，表明燕山晚期花岗岩在侵入形成的过程中，带入更多的地幔物质[ 11 ] 。
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user: 3. 钨等多金属矿的时空分布特征 华南地区是世界重要的钨锡等多金属矿集区。对于华南燕山期成矿时限，毛景文等(2004) [ 1 ] 认为，华南钨锡多金属成矿作用主要集中在170~150 Ma、140~125 Ma及110~80 Ma这3个时段，响应了太平洋板块俯冲于华南板块之下引起的多期多阶段弧后岩石圈伸展事件[ 1 ] 。付建明等(2013) [ 17 ] 指出，南岭燕山期钨锡多金属矿床的形成时限主要为160~150 Ma、140~130 Ma和100~90 Ma。其中，160~150 Ma期间是区内成矿高峰期，成矿尤为强烈集中。 对于华南地区的W矿床而言(图1)，其主要分布于南岭地区，尤其是南岭中东段[ 16 ] ，诸如：湘南地区的香花铺、新田岭、黄沙坪、柿竹园、瑶岗仙、大坳等矿区，主要形成白钨矿；赣南地区的西华山、淘溪坑、柯树岭、漂塘、茅坪、大吉山、牛岭、洪水寨、樟斗、左拔、九龙脑、樟东坑等矿区，以及粤北的石人嶂、南山、红岭、师姑山、棉土窝、禾尚田、瑶岭等矿区，则为石英脉型钨矿床。此外，还有部分钨多金属矿床零星分布于南岭以外的其它地区，如赣西北的浒坑钨矿；粤东的长埔锡矿等。南岭地区的大部分钨锡矿床往往共生出现，但不同区域不同矿床钨锡含量差异明显，总体表现出西锡东钨的格局[ 18 ] ，且部分产于南岭中部的钨锡矿床中，常常含有一定量的Mo、Bi等金属[ 16 ] 。 据华南地区大量钨矿床的形成时代统计结果显示(表1)，钨多金属矿床的主成矿时限为160~150 Ma。如：粤北红岭钨矿(159.1 ± 1.5 Ma) [ 19 ] ，师姑山钨矿(154.2 ± 2.7 Ma)、石人嶂钨矿(159.1 ± 2.2 Ma) [ 20 ] ，禾尚田钨矿(158.91 ± 0.96 Ma) [ 17 ] ，闽北上房钨矿(159.4 ± 0.9~149.9 ± 1.4 Ma) [ 21 ] ，湘南新田岭钨矿(159.1 ± 2.6 Ma) [ 22 ] ，赣南九龙脑钨矿(151.5 ± 1.1 Ma)、樟东坑钨矿(151.3 ± 1.7 Ma) [ 23 ] ，牛岭钨矿(154.9 ± 4.1~154.6 ± 9.7 Ma) [ 24 ] ，漂塘钨矿(152.1 ± 1.9 Ma) [ 25 ] ，赣西浒坑钨矿(150.2 ± 2.2 Ma) [ 26 ] 等。局部地区钨矿床形成时代小于100 Ma，如桂西北的大明山钨矿床(97.10 ± 0.86 Ma) (杨锋等，2011) [ 27 ] 。南岭地区钨成矿存在多期多阶段的特征，如湘南柿竹园2期钨矿化分别发生在(154.7 ± 2.5 Ma) [ 16 ] 和134 Ma [ 28 ] ，而樟斗钨矿则只有1期，其矿化时代为147~144 Ma [ 24 ] 。总体上，从西至东，华南地区钨多金属矿床的形成时代具有逐渐变年轻的趋势。 图1. 华南地区钨锡多金属矿床分布图(毛景文等，2008，改) Table 1 List of the metallogenic epoch of tungsten polymetallic deposits in south Chin 产地 矿床名称 成因类型 测试方法 成矿时代(Ma) 资料来源 粤北 红岭 石英脉黑钨 辉钼矿Re-Os 159.1 ± 1.5 王小飞等，2010 师姑山 石英脉型钨铋矿 辉钼矿Re-Os 154.2 ± 2. 7 付建明等，2008 石人嶂 石英脉型钨铋矿 辉钼矿Re-Os 159.1 ± 2. 2 禾尚田 (云英岩)-石英脉型黑钨 白云母Ar-Ar 158.9 ± 0.96 付建明等，2013 闽北 上房 矽卡岩型白钨矿 辉钼矿Re-Os 159.4 ± 0.9~149.9 ± 1.4 陈润生等，2013 湘南 新田岭 矽卡岩型 辉钼矿Re-Os 159.1 ± 2.6 袁顺达等，2012 柿竹园 矽卡岩型-云英岩型钨锡矿 白云母Ar-Ar 134.0 ± 1.6 毛景文等，1998 辉钼矿Re-Os 154.7.4 ± 2.5 李晓峰等，2008 赣西 浒坑 石英脉型 辉钼矿Re-Os 150.2 ± 2.2 刘珺等，2008b 赣南 淘溪坑 石英脉型 辉钼矿Re-Os 154.4 ± 3.8 陈郑辉等，2006 柯树岭 石英脉型 白云母Ar-Ar 158.8 ± 1.2 刘善宝等，2008 漂塘 石英脉型 白云母Ar-Ar 152.1 ± 1.9 张文兰等，2009 大吉山 石英脉型 白云母Ar-Ar 147 张文兰等，2006 牛岭 石英脉型 辉钼矿Re-Os 154.9 ± 4.1~154.6 ± 9.7 丰成友等，2007 洪水寨 云英岩型钨矿 辉钼矿Re-Os 156.3 ± 1.3 丰成友等，2011 木梓园 石英脉型 辉钼矿Re-Os 151.1 ± 8.5 张文兰等，2009 樟斗 石英脉型 辉钼矿Re-Os 149.1 ± 7.1 丰成友等，2007 九龙脑 内带石英脉型钨矿 辉钼矿Re-Os 151.5 ± 1.1 丰成友等，2011 樟东坑 外带石英脉型钨矿 辉钼矿Re-Os 151.3 ± 1.7 丰成友等，2011 桂西北 大明山 石英脉型 白云母Ar-Ar 97.10 ± 0.86 杨锋等，2011 表1. 华南地区钨多金属矿床成矿时代统计
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user: 4. 赣南地区花岗岩与钨多金属成矿关系 赣南地区与钨成矿密切相关的岩体主要为燕山期小岩体花岗岩[ 29 ] ，代表性的岩体为：西华山复式岩体、漂塘岩体、大吉山岩体、九龙脑岩体等。这些花岗岩体具有较一致的岩性特征，均表现出高硅、富碱、铝质或过铝质、强烈的Eu负异常等，属高位侵入、高度演化的花岗岩[ 15 ] [ 29 ] -[ 32 ] 。但在成因类型上，这些岩体却有所差异，西华山复式花岗岩体[ 30 ] 、大吉山岩体及漂塘岩体[ 31 ] [ 32 ] ，均为典型的S型花岗岩，九龙脑花岗岩体则表现出A型花岗岩的特征[ 29 ] 。 在花岗岩与钨成矿的空间关系上，由岩体向外接触带均有钨矿体的分布，就目前研究的结果，成矿类型主要为岩体内部的云英岩化岩体型、石英脉型及外带变质围岩中的石英脉型。成矿模式既有“五层楼”型，亦有“五层楼 + 地下室”或“上脉下体”型，前者如木梓园钨矿，后者如茅坪钨矿[ 33 ] 、樟东坑钨矿等，一般的，“上脉下体”型钨矿床表现出上部为石英脉型，下部为云英岩化岩体型，岩体的岩凸部位是良好的云英岩矿化部位，可能是由于该部位聚集了大量的高温岩浆气液与花岗岩发生交代作用，促进了成矿元素的交代、富集、沉淀，而上部的石英脉型黑钨矿的形成主要是由于岩浆期后热液沿构造裂隙通道灌入，由于温压条件的改变，导致钨等元素的沉淀富集，从而形成石英脉型钨矿。 从岩体与钨成矿的时代关系上(表1、表2)，漂塘石英脉型钨矿(152.1 ± 1.9 Ma)与其相关的花岗岩体(161.8 ± 1 Ma) [ 25 ] ，大吉山石英脉型钨成矿(147 Ma)与相关岩体(151.7 ± 1.6 Ma) [ 34 ] 在形成时代上相差10 Ma左右；淘溪坑石英脉型黑钨矿(154.4 ± 3.8 Ma) [ 35 ] 和与其成矿相关的黑云母花岗岩体(158.7 ± 3.9 Ma) [ 36 ] 在形成时代上基本一致；洪水寨钨成矿(156.3 ± 1.3 Ma)和与其相关岩体(155.8 ± 1.2 Ma) [ 37 ] 在形成年龄上基本一致；九龙脑石英脉型钨矿(151.5 ± 1.1 Ma) [ 23 ] 和与其相关的岩体(155.8 ± 1.2 Ma) [ 37 ] ，木梓园钨成矿(151.1 ± 8.5 Ma) [ 25 ] ，和与其成矿相关的岩体(155.8 ± 1.2 Ma) [ 37 ] 在形成时代上相差在5 Ma以内；张天堂岩体(156.9 ± 1.7 Ma)和与之相关的摇篮寨岩体型钨矿(155.8 ± 2.8 Ma)形成年代相近，红桃岭岩体(151.4 ± 3.1 Ma)与周缘的樟斗钨矿(149.1 ± 7.1 Ma) [ 24 ] 的形成时代在误差范围内基本一致。根据赣南多数钨矿床已有的年代学研究结果表明，该区成岩与成矿作用近乎同时进行，成岩作用相对成矿作用略早，但时差一般在10 Ma以内，且成矿作用主要发生于160~150 Ma之间，即两者主要发生于燕山早期晚阶段，与华仁民等(2010) [ 6 ] 提出的“160~150 Ma为华南地区中生代大规模成岩成矿作用高峰期”观点相符，表明了华南地区大规模钨多金属成矿作用与该区燕山早期花岗岩的密切成因关系。 Table 2 The statistics of diagenetic age of granite about polymetal minerogenic of tungsten in south Jiangx 产地 矿床名称 岩石名称 测试方法 同位素年龄 资料来源 赣南 淘锡坑 中粒似斑状黑云母花岗岩 锆石SHRIMP U-Pb 158.7 ± 3.9 郭春丽等，2007 漂塘 花岗岩 锆石U-Pb 161.8 ± 1 张文兰等，2009 茅坪 花岗岩 150.8 ± 1.8~167 ± 5 曾载淋等，2009 大吉山 细粒白云母花岗岩 锆石U-Pb 151.7 ± 1.6 张文兰等，2006 摇篮寨 张天堂似斑状花岗岩 锆石SHRIMP U-Pb 156.9 ± 1.7 丰成友等，2007 洪水寨 九龙脑花岗岩体 锆石U-Pb 155.8 ± 1.2 丰成友等，2011 木梓园 花岗岩 锆石U-Pb 153.3 ± 1.9 张文兰等，2009 天门山 红桃岭黑云母花岗岩 锆石SHRIMP U-Pb 151.4 ± 3.1 丰成友等，2007 九龙脑 九龙脑花岗岩 锆石SHRIMP U-Pb 155.8 ± 1.2 丰成友等，2011 表2. 赣南地区与钨多金属成矿有关花岗岩年龄统计 在花岗岩与钨多金属成矿的成因联系上，花岗岩可以为区内的成矿提供物源、热动力和成矿流体等，且形成的矿床具有多期多阶段的叠加富集成矿特征。如淘溪坑钨矿[ 38 ] 、茅坪钨矿[ 39 ] 等的形成，是燕山期岩浆多阶段叠加改造作用的产物，其矿质部分来源于早期形成的富含矿质元素的燕山期花岗岩，其形成不仅受到岩浆本身热动力的影响，还受岩浆期后流体的作用。 此外，在赣南之外的粤北地区，发现燕山期花岗岩具有直接成矿的特征，即花岗岩中成矿元素丰度极高，可以直接成为矿床，一般由含高丰度成矿元素的地层部分熔融形成的花岗岩形成。如师姑山、石人嶂、梅子窝和瑶岭等燕山期钨成矿花岗岩[ 40 ] ，有力的证实了华南地区燕山期花岗岩可直接形成钨矿床。
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user: 5. 结论 燕山期作为华南大规模成矿作用的重要时期，形成了该区重大的与岩浆作用有关的钨锡等内生金属矿床。在成矿过程中，燕山期花岗岩浆活动不仅提供充足的热动力来源，也保证了丰富的成矿物质基础，矿体不仅产于内接触带的花岗岩体中，也赋存在外接触带的变质围岩中，多数矿区的成岩与成矿作用近乎同时进行，且集中发生于160~150 Ma，但成矿略晚于成岩年龄。燕山运动造就了华南地区广泛而强烈的花岗岩浆作用以及该时期花岗岩中高丰度的钨锡等稀有金属元素含量，可能是华南钨锡等多金属大规模成矿的重要因素。因此，在研究、勘探华南钨锡等多金属矿床的过程中，必须重视对与矿床有关的燕山期花岗岩的研究，尤其要充分认识燕山期花岗岩构造侵位、演化机制对钨锡成矿作用可能具有的重大影响，相信通过广大学者不断深入的研究，必将促进我们对华南燕山期花岗岩的成因演化、钨锡等多金属成矿机制及两者之间的耦合关系有更深入全面的认识，也将使华南大地的探矿找矿取得新突破。
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user: 摘 要 目的：探讨虎眼万年青多糖对高脂饮食诱导小鼠体重增加的抑制作用。高脂饮食连续喂养5周诱导小鼠体重增加，同时，分别用不同浓度的虎眼万年青多糖(200 g/L和1000 g/L)灌胃建立低和高浓度多糖处理组。通过测量小鼠的体重、肝重、腹部、腹股沟脂肪重量以及检测血清学指标，研究不同浓度虎眼万年青多糖对小鼠高脂饮食诱导体重增加的抑制作用。结果发现高脂饮食喂养组小鼠体重、肝重、脂肪重量、总胆固醇(TCH)和低密度脂蛋白(LDL)水平显著高于正常饮食组(P < 0.05)。低、高浓度虎眼万年青多糖处理组小鼠体重、肝重、脂肪重量、TCH和LDL水平较高脂饮食喂养组均有下降(P < 0.05)。这些结果表明，虎眼万年多糖对高脂饮食诱导小鼠体重增加具有一定的抑制作用。 关键词 :虎眼万年青多糖，高脂饮食
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user: 1. 引言 近年来，随着人民生活水平的提高，饮食脂肪含量的增加以及多坐少动的生活方式的改变，使得肥胖、高脂血症及由此引起的脂肪肝的发病率呈明显上升趋势，已成为严重危害人类健康的疾病之一[ 1 ] 。而目前对于血脂代谢的调控，临床上常用的药物主要包括他汀类、贝特类、烟酸及其衍生物和胆酸类等，降脂效果较为显著，但副作用也不容忽视。例如加重胃溃疡等引起胃肠刺激、使糖耐量降低引起糖尿病、增加尿酸引起痛风，严重者甚至可引起不可逆性肝损害，因此寻找一种能够高效降脂且低副作用的药物逐渐成为社会关注的焦点。我国古代就有使用植物提取物降低血脂的记载，故从传统药物和植物中寻找新的天然降脂活性成分是一条重要途径[ 2 ] 。虎眼万年青是民间常用的中药材，组成成分有皂苷类、多糖、黄酮类、萜类、生物碱类、挥发油及微量元素等，可用于化瘀解毒，治疗肝炎、肝硬化、肝癌等病症。其提取物虎眼万年青多糖具有抗氧化作用，可清除自由基，防止自由基对细胞内核酸、蛋白质酶系及脂质等的破坏作用[ 3 ] 。因此，本研究主要探讨虎眼万年青多糖对高脂饮食诱导小鼠体重增加的抑制作用。
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user: 2. 材料与方法 2.1. 动物 雄性ICR小鼠由温州医科大学实验动物中心提供。 2.2. 试剂 虎眼万年青多糖购自陕西篸弗生物技术有限公司。小鼠高脂饲料购自上海普路腾生物科技有限公司(配方：正常繁殖鼠饲料50 g/ 100g ，猪油18.9 g/ 100g ，蔗糖15 g/ 100g ，酪蛋白11.3 g/ 100g ，胆固醇1.3 g/ 100g ，胆盐0.3 g/100g，鼠用预混料2 g/ 100g ，麦芽糊精1.2 g/100g)。 2.3. 实验方法 取雄性ICR小鼠40只，随机分为4组，A组：正常饮食组，B组：高脂饮食组，C组：低浓度虎眼万年青多糖处理组，D组：高浓度虎眼万年青多糖处理组。A组给予普通饲料喂养，B、C、D组给予高脂饲料。同时，每日早上9点，C和D组按照体重分别给予200 g/L和1000 g/L浓度的虎眼万年青多糖配置液灌胃。每日一次，持续5周，同时，称取每日各组小鼠体重及进食饲料量，并做记录。 2.4. 血清学检测 取血清，利用试剂盒测定血清中总胆固醇(TCH)和低密度脂蛋白(LDL)含量。 2.5. 数据统计分析 采用SPSS13.0统计软件。数据均以 表示，比较采用单因素方差分析。P ≤ 0.05为差异有统计学意义。
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user: 3. 结果 3.1. 小鼠体重的变化 如图1所示，与正常饮食组(Control)相比，高脂饮食组(HF)体重显著增加(图1(a)和图1(c)) (P < 0.05)，且随喂养天数的增加体重呈现显著的增加趋势(图1(b))。经虎眼万年青多糖处理(OCS-PS)的高脂饮食小鼠的体重处于平稳状态，与单纯高脂饮食喂养的小鼠体重有显著性差异(P < 0.05)，表明虎眼万年青多糖对高脂饮食诱导的体重增加有显著的抑制作用。 3.2. 各组小鼠脂肪和肝脏的变化 高脂饮食可导致脂肪在体内大量堆积，体内的脂肪组织主要存在于腹部，也有部分储存在腹股沟部。肝脏是脂肪代谢的主要场所，大量的脂肪进入肝脏可以引起肝脏内脂肪堆积，肝脏质量增加[ 4 ] 。如图2所示，高脂饮食喂养组腹部、腹股沟脂肪和总脂肪的含量与正常饮食组相比显著增加(P < 0.05)；而给予浓度为200 g/L和1000 g/L的虎眼万年青多糖处理组的腹部、腹股沟脂肪和总脂肪含量与高脂饮食组相比则显著降低(P < 0.05)。高脂饮食组小鼠的肝脏质量显著增加(P < 0.05)，虎眼万年青多糖处理组肝脏质量与高脂饮食组相比显著降低(P < 0.05)。表明虎眼万年青多糖对高脂饮食诱导的脂肪增加与肝脏脂肪堆积均有抑制作用。 3.3. 小鼠外周血脂的变化 机体摄入高脂食物后，外周血中脂类水平明显升高，如总胆固醇(TCH)和低密度脂蛋白(LDL)。为研究虎眼万年青多糖对高脂饮食诱导高血脂的作用，我们检测了各组小鼠外周血中TCH和LDL的水平。如图3所示，高脂饮食处理组小鼠外周血TCH和LDL水平较正常饮食组显著升高(P < 0.05)。各组虎眼万年青多糖处理组外周血的TCH和LDL水平较高脂饮食组有显著改善(P < 0.05)。表明虎眼万年青多糖对高脂饮食诱导的TCH和LDL升高具有抑制作用。 图1. 实验结束时各组小鼠的体重(a)，小鼠的体重增加趋势(b)和各组小鼠体重增加量(c) ( * P < 0.05) 图2. 各组小鼠腹部脂肪(a)、腹股沟脂肪(b)、总脂肪(c)和肝脏重量(d) ( * P < 0.05) 图3. 各组小鼠外周血TCH (a)和LDL (b)水平 ( * P < 0.05)
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user: 4. 结论与讨论 我们的研究发现，与正常饮食组比较，高脂饮食处理组小鼠体重、脂肪重量、肝脏重量、TCH和LDL水平显著升高(P < 0.05)，表明高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型成功。同时，经过低和高浓度虎眼万年青多糖处理的小鼠，其体重、脂肪重量、肝脏重量、TCH和LDL水平与高脂饮食处理组相比都有所改善，因此虎眼万年青多糖对高脂饮食诱导的体重增加具有抑制作用，同时可以降低高脂饮食引起的高血脂。 多糖是一类广泛存在于动物细胞膜、植物和微生物细胞壁中的生物高分子物质[ 5 ] ，自20世纪40年代人类发现真菌多糖具有抗癌作用以来，大量的药理和临床研究表明，多糖能提高机体免疫力、促进细胞因子生成，同时还具有抗肿瘤、抗氧化及抗疲劳等功能[ 6 ] 。多糖还具有降脂作用，常慧萍[ 7 ] 等通过对南瓜多糖的研究发现，南瓜多糖可显著降低血清总胆固醇(TC)、甘油三脂(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的水平，升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的水平，从而起到显著的降血脂作用。江蔚新等[ 8 ] 发现龙胆多糖能显著降低高脂血症小鼠血清中的TC、TG、LDL-C的水平，同时，还能升高HDL-C水平及降低肥胖性小鼠的体重，证明龙胆多糖具有减肥、降血脂的作用。此外，魔芋多糖、枸杞多糖、北五味子多糖等也均被证实具有显著降脂活性[ 9 ] -[ 11 ] 。目前国内外对虎眼万年青多糖主要集中在抗肿瘤、抗癌和增强免疫功能的作用方面，而虎眼万年青多糖对降脂作用的相关研究尚未见报道[ 12 ] [ 13 ] 。本项研究证明了虎眼万年青多糖对高脂饮食诱导的体重增加有显著的抑制作用，同时可以改善高脂饮食引起的高血脂。可能的作用机制包括：改善肝代谢相关基因的表达，通过改变肝代谢基因的变化来增强脂肪酸的氧化能力；促进胆固醇酯化进入肝脏，从而加速清除血中胆固醇而降低血脂。因此，后续的重点应该放在研究虎眼万年青多糖发挥作用的分子生物学机制上。
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user: 摘 要 G-设计是可分组设计(GD)的推广，同时又是烛台型设计(CQS)的特例，它在四元系设计中起到重要作用。文章应用Stern和Lenz关于图因子分解的结论，通过直接构造法，得到具有三个组的G-设计 存在的充分必要条件： 。 关键词 :t-设计，四元系，烛台型设计，G-设计
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user: 1. 引言 设 和t是给定的正整数，G-设计(记为 )是一个三元组(X， A， B)，其中X是一个 元点集，A构成X的一个划分，B是X的一些子集组成的一个子集族，X的元素叫点，A的元素叫组，B的元素叫区组，满足(1)对任意 ，都有 ；(2)对任意 ，都有 ；(3)对任意 与任意 ，都有 ；(4)对于X中每个t元子集T与任意 ，如果 ，则T恰好包含于B中 个区组。 时， 记为 。 当 时，G-设计 就是大家熟知的可分组设计或GD设计(参见[ 1 ] )。当 时，G-设计 是柄为0的烛台型四元系 ，而烛台型四元系在四元系中起到相当重要的作用(参见[ 2 ] )。Mills [ 3 ] [ 4 ] ，Hartman [ 5 ] [ 6 ] 研究了 ，得到了一些结论。当 时，易知 存在的充分必要条件是： (参见[ 4 ] )。本文讨论当 时， 的存在性。我们给出 存在的充分必要条件是： 。 文中用到的组合设计及图论方面的名词术语均参照著作[ 1 ] 和[ 7 ] 。
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user: 2. 预备知识 定理2.1 存在的必要条件是： 。 证明： 中有 个点，不同的三元点集共有 个，其中能出现在区组中的有 ，而一个区组含有四个三元集，一个三元集可出现在 个区组中，所以， 中的区组数为 ，因而， 。再设 是设计中给定的点，能和 组成三元集的点对共有 个，其中能出现在区组中的有 个，且每个三元集可出现在 个区组中，而一个区组中能和 组成三元集的点对有三个，所以， 。综上两点，可得 存在的必要条件是 。 上述 存在的必要条件可分类等价于以下四种情形 1) 且 或 2) 且 或 3) 且 或 4) 且 。 为证 存在的充分性，我们需要图1-因子分解的有关知识。记G是具有个g点的图，其点集为 。设 ，图G的边 的差定义为 和 中小的一个。我们记图G的边 的差为 或 ，也即是 。 对于任何一个子集 ( 表示不大于 的最大整数)，我们定义 是一个图，其点集为 ，边集为 ，即包含所有差属于 的边。 图 的一个子图 如果包含了 的全部点，则 为 的生成子图。如果图 的一个生成子图 是1-正则的，则称 是 的1-因子。如果图 的边集可表示为它的某些1-因子的并，则称 存在的1-因子分解，或称 可1-因子化。下面的引理来自Stern和Lenz [ 8 ] ，我们在第3节的证明中将会用到，其中 表示 和 的最大公约数。 引理2.2 (Stern和Lenz)如果 包含一个元素 使得 是偶数，则图 存在1-因子分解。
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user: 3. 主要结论 引理3.1如果 存在，则对于任意正整数 ， 存在。 证明：将 的每个区组重复s倍，即得 。 由引理2.1结合引理3.1，为证主要结论，我们只需考虑以下四种情形 1) 且 ； 2) 且 ； 3) 且 ； 4) 且 。 引理3.2当 时， 存在。 证明：设 ，记所需设计的点集 ，组A：{ ： } 。 区组B：{ ， ， ， } ( ， ， ， )； { ， ， ， } (由引理2.2，图 存在1-因子分解，记 是 的1-因子分解， ， )。 引理3.3当 时， 存在。 证明：设 ，记所需设计的点集 ，组A：{ ： } 。 区组B：{ ， ， ， } ( ， ， ， )重复4次； { ， ， ， } ( ， ， )重复2次； { ， ， ， } ( ， ， )重复2次； { ， ， ， } ( ， ， )重复2次； { ， ， ， }( ， )； { ， ， ， }( ， ， )。 引理3.4当 时， 存在。 证明：设 ，记所需设计的点集 ，组A：{ ： } 。 区组B：{ ， ， ， } ( ， ， ， )； { ， ， ， } ( ， ， )； { ， ， ， } ( ， )。 引理3.5当 时， 存在。 证明：设 ，记所需设计的点集 ，组A：{ ： } 。 区组B：{ ， ， ， } ( ， ， ， )重复4次； { ， ， ， } ( ， ， ， )重复2次； { ， ， ， } ( ， ， )重复2次； { ， ， ， }( ， ， )； { ， ， ， }( ， ， ) { ， ， ， }( ， ) 定理3.6当 时， 存在。 证明：由引理3.2~3.5，结合引理3.1，可得 存在的充分条件。 结合引理2.1和定理3.6，我们得到本文的主要结论。 定理3.7 存在的充分必要条件是 。