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user: 4. Kupffer细胞的免疫学功能 通过对近些年研究Kupffer细胞的文献总结发现，不同分化途径的Kupffer细胞的免疫功能以及发挥功能的途径不同 [ 11 ]。以此为基础，深入对有关Kupffer细胞免疫功能的文献进行研究总结发现，其具有吞噬清除病原体、激活适应性免疫、促进肝细胞再生、抗肿瘤以及刺进肿瘤发展等免疫功能，具体综述如下。 4.1. 吞噬清除病原体 2014年，Rao R R、Long JZ等人于其文章中提出，Kupffer细胞潜伏于血管内壁的周围且能对血液中的病原体做出快速反应，唤醒人体的免疫系统 [ 12 ]。在人体血液循环吸引中，肝脏血液流动速度相对缓慢，这为Kupffer细胞的反应提供了充足的时间，其捕获血液中的病原体后并与相应的受体结合发生反应，通过这样的方式唤起人体的免疫系统，对病原体进行吞噬清扫工作 [ 13 ]。Zemp FJ、Waterhouse CC等人于同年在文献中提出，Kupffer细胞不仅能够通过唤醒人体的免疫系统来清除病原体，还可以通过其他途径清除病原体，且其在炎症反应的前后期具有不同的作用：在炎症反应的前期，其主要通过附着与李斯特杆菌上来募集中性细胞，使两者相互作用从而达到清除病原体的目的；在炎症反应后期，其发挥着粘连附着作用，以此来捕获凋亡的中性粒细胞来降低炎症反应 [ 14 ]。Evangelos Triantafyllou等人研究了PD-1/PD-L1通路在对乙酰氨基酚(APAP)诱导的急性肝损伤中调节Kupffer细胞炎症和抗菌反应的作用，通过活体成像和流式细胞术，发现肝损伤小鼠体内Kupffer细胞的细菌清除受损和系统性细菌播散，且PD-1阳性的 Kupffer细胞的基因表达谱显示免疫抑制和减少病原体反应。该研究描述了PD-1/PD-L1轴在肝损伤后抑制Kupffer细胞和单核细胞抗菌反应中的作用，并提出抗PD-1免疫治疗作为一种降低ALF感染易感性的策略的建议 [ 15 ]。 4.2. 激活适应性免疫 机体的免疫答应分为固有免疫应答和适应性免疫应答，适应性免疫应答包括细胞免疫和体液免疫，其中细胞免疫应答主要由T淋巴细胞介导。2010年，Lee WY、Moriarty T等人在文献提出，Kupffer细胞与T淋巴细胞有着很强的相关性，Kupffer细胞在免疫应答中能激活自然杀伤T细胞(Natural killer T cells， NK-T)，并使其发生强烈的免疫反应 [ 16 ]。2014年，Carambia A等人发表文章提出，Kupffer细胞对于T淋巴细胞的激活具有一定作用，但是反应并不强烈，因此其在抗原呈递的过程中的作用较弱，在激活适应性免疫应答方面未起到核心作用 [ 17 ]。同年，Scholzel K等人在对Kupffer细胞免疫功能的深入研究中发现，在γ干扰素(Inter-Feron γ， IFN-γ)的刺激下Kupffer细胞与模式识别受体(Pattern Recognition Re-Ceptors， PRP)协作，迅速刺激T淋巴细胞发生快速的免疫反应，发挥完整的抗原呈递过程，从而能快速的激活适应性免疫反应的发生 [ 18 ]。近来，Alexandre P Bénéchet等人发现Kupffer细胞(并非乙型肝炎的天然靶点)的启动导致CD8+ T淋巴细胞分化为效应细胞，形成密集的、分散在肝脏各处的静止细胞血管外簇 [ 19 ]。 4.3. 促进肝细胞再生 2013年，Furuya S等人利用三氯化钆对Kupffer细胞进行去除后，对大鼠的肝脏进行切除，发现大鼠的肝细胞的再生速度要比正常状态下的再生速度短，因此得出了Kupffer细胞会抑制肝细胞再生的结论 [ 20 ]。2014年，Yang J等人的研究发现白细胞介素-17 (Interleukin-17， IL-17)能够与Kupffer细胞协同作用来促进肝细胞的再生，缩短再生时间，这同时与Furuya S等人的研究结论相矛盾 [ 21 ]。同年，Murata S等人对肝细胞再生的进一步研究中发现，切除肝脏后受损的血小板可以促进Kupffer细胞分泌白细胞介素-6 (Interleukin-6， IL-6)，IL-6在细胞的再生过程中可以通过刺激信号转导因子和转录因子从而来引导肝细胞的再生过程，缩短肝细胞的再生时间 [ 22 ]。2015年，Yoshiya S等人为验证Kupffer细胞对肝细胞再生的促进作用，将大鼠进行F13A基因模板编码，以此来移植其体内的血管紧张素II型受体蛋白及其内源性受体蛋白的分泌功能，之后再对肝脏进行切除，发现Kupffer细胞迅速大量分泌，肝细胞再生时间相较于正常状态下时间大幅度缩短，再度证明了Kupffer细胞对于肝细胞的再生具有一定的促进作用 [ 23 ]。 4.4. 在抗癌与致癌中的作用 近来多项关于Kupffer细胞的研究发现，Kupffer细胞在肝脏肿瘤的发生、进展、侵袭、转归过程中起重要作用。不同环境刺激下，Kupffer细胞向经典活化巨噬细胞(M1型巨噬细胞)和替代性活化巨噬细胞(M2型巨噬细胞)极化的方向不同，甚至是相互拮抗，且极化的M1型巨噬细胞和M2型巨噬细胞功能各异。Kupffer细胞在来自肠道细菌内毒素脂多糖等物质的作用下得以激活极化，可通过Tim3/Galectin-9、JAK/STAT、PI3K/Akt、C-Jun氨基末端激酶(C-Jun N-terminal kinase， JNK)、Notch及B7-H3/STAT3等信号通路成为M1/M2型巨噬细胞。M1型巨噬细胞主要产生促炎性细胞因子如白细胞介素-1 (Interleukin-1， IL-1)、白细胞介素-6 (Interleukin-6， IL-6)、肿瘤坏死因子α (Tumor Necrosis Factor-α， TNF-α)等组成人体固有免疫系统的第二道防线参与机体炎性反应，并能吞噬、消灭外来病原体，激活T细胞参与的适应性免疫应答。M2型巨噬细胞能释放血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor， VEGF)、血小板源性生长因子(Platelet Derived Growth Factor， PDGF)、转化生长因子-β (Transforming Growth Factor-β， TGF-β)和白细胞介素-10 (Interleukin-10， IL-10)等在血管生成、抗炎因子分泌及促进组织修复和伤口愈合方面起到重要作用 [ 24 ]。在抗肿瘤方面，活化的M1型巨噬细胞一方面发挥抗原提呈细胞(Antigen Presenting Cell， APC)的作用，将肿瘤抗原提呈给T淋巴细胞及T淋巴细胞分化的亚群，使得肿瘤细胞更高效的被特异性清除 [ 25 ]，另一方面通过其吞噬功能将肿瘤细胞吞噬，吞噬细胞内的溶解酶与肿瘤细胞结合后将肿瘤细胞杀死。活化的M2型巨噬细胞通过分泌释放血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor， VEGF)、血小板源性生长因子(Platelet Derived Growth Factor， PDGF)等介质促进肿瘤周围血管异常增生，异常增生的血管为肿瘤细胞的生长提供了丰富的血供。有研究 [ 26 ] 表明与M1型巨噬细胞共培养会降低HCC细胞的活力、增殖、侵袭、迁移、耐药，但凋亡增加。与M2型巨噬细胞共培养产生了相反的结果。 综上，Kupffer细胞以极化方式参与对肿瘤的免疫应答：M1型巨噬细胞主要通过产生白细胞介素12 (IL-12)、肿瘤坏死因子(TNF)等介质促进杀伤肿瘤细胞的反应，而M2型巨噬细胞主要通过分泌白细胞介素-10 (IL-10)，血管内皮生长因子(VEGF)等促进肿瘤发展。