DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 摘 要 目的：探讨Mollaret脑膜炎的临床和脑脊液特点。方法：回顾性分析一例Mollaret脑膜炎患者的临床资料。结果：患者临床表现为头痛、发热和脑膜刺激征，给予镇痛药和地塞米松治疗后一周缓解。脑脊液检查显示白细胞720/μl，淋巴细胞占71%，蛋白1.81 g/L，葡萄糖2.23 mmol/L，氯化物121 mmol/L。6年前曾行脑脊液分流术。结论：Mollaret脑膜炎是一种少见疾病，病程短暂，早期识别是非常有价值的。 关键词 :Mollaret脑膜炎，诊断 Copyright © 2018 by author and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 Mollaret脑膜炎(Mollaret Meningitis，MM)，即良性复发性脑膜炎，由Mollaret于1944年首先报道 [ 1 ] ，是一种急性反复发作的良性无菌性脑膜炎。可能的病因为病毒感染、囊肿细胞脱落、药物诱发、结缔组织病、免疫缺陷等 [ 2 ] 。
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user: 2. 一般资料 患者李洪艳，女，60岁，因“发作性头痛、发热5年，加重1天”入院。6年前因蛛网膜囊肿在当地医院行脑脊液腹腔分流手术，5年前出现不明原因发热，T 37.4℃~38.6℃，伴有全头痛，为搏动性跳痛，难以忍受，每次持续约1周症状消失。服用止痛药物和地塞米松后头痛减轻，与体位改变无关。无肢体无力和言语不清，无流涕和咳嗽。平均每年复发2~3次，每次症状类似。1天前症状复发。既往有高血压病、高血脂病史。查体：神清，语利，BP130/88 mmHg柱，眼球活动自如，无眼震和复视，鼻唇沟对称，双颞动脉搏动对称，副鼻窦区压痛(−)，颈强直，克氏征(−)，四肢肌力5级，痛觉对称，肌张力正常，双侧病理征(−)。头CT检查显示：枕大池囊肿(见图1)。发病1天后行腰穿脑脊液检查：初压50 cmH 2 O柱，细胞计数720/μl，白细胞计数720/μl，单个核细胞71%，多个核细胞29%，蛋白定性试验(+)，蛋白定量1.81 g/L，葡萄糖2.23 mmol/L，氯化物121 mmol/L。血IL-6 33.2 pg/ml。脑脊液Torch、墨汁染色、抗酸染色均(−)，血免疫抗体、肿瘤标记物等在正常范围。脑电图检查未示异常。诊断：Mollaret脑膜炎、低颅压综合征、枕大池囊肿脑脊液分流术后、高血压病。请神经外科会诊，认为脑脊液分流管性质不明，与低颅压的发生有关，建议取管。家属不同意再次手术，给予对症处理后观察随诊。 图1. 头颅CT
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user: 3. 讨论 复发性无菌性脑膜炎(Recurrent Aseptic Meningitis)系指脑膜炎发作≥2次的病程。发作时出现发热、头痛、肌肉痛等症状，可以伴有颈部强直等脑膜刺激征，不存在其他局灶性神经系统体征。一般在24小时内达到高峰，持续数天自然缓解。在发作间歇期(数月至数年)症状完全消失，其病程可持续数年。本病最早由Mollaret描述，因当时脑脊液采用格兰(Gram)染色及细菌培养未能发现病原体，故称为无菌性脑膜炎或Mollaret脑膜炎；应用PCR技术以后逐步发现与单纯疱疹病毒、EB病毒、柯萨齐病毒和埃可病毒等有关 [ 3 ] 。 此病例符合Galdi关于MM的修订诊断标准：1) 反复发热伴脑膜刺激征；2) 发作间期无症状和体征；3) 发作期脑脊液细胞数增加；4) 自然缓解，无后遗症；5) 现代检查技术不能发现任何致病微生物 [ 4 ] 。 MM发病早期的脑脊液白细胞数增高，以多形核粒细胞为主，以后逐渐以淋巴细胞和单核细胞占优势，可见Mollaret细胞。典型的Mollaret细胞为大的单核吞噬细胞，呈不规则淡染圆形，胞核和胞浆分界不清，于发病后24小时迅速下降。MM的病因不详，可能与感染因子有关，导致MM复发的肠道病毒一般为不同的病毒株，而HSV和EB病毒则可以导致同一患者多次发病。 越来越多的研究发现颅内囊肿与MM的发生相关，认为由于表皮样囊肿破裂后单核样上皮细胞脱落进入蛛网膜下腔，因其含有角蛋白、胆固醇脂而刺激引起化学性无菌性脑膜炎发作 [ 5 ] 。本例患者的病因可能也缘于此；另外脑组织的牵拉和机械性损伤致星型胶质细胞反应也可引起脑膜的炎症反应；以及术中使用的“非组织异物”均可以引起无菌性炎症反应。在临床上要注意鉴别不同病因引起的无菌性脑膜炎：川崎病的首发症状可以表现为无菌性脑膜炎；全身性炎症和结缔组织病经常出现复发性无菌性脑膜炎；也要警惕非甾体抗炎药物引起的过敏反应和化学刺激性无菌性脑膜炎，比如布洛芬、磺胺类、青霉素、免疫球蛋白等，其症状一般在停药后数日内消失。 HH的治疗以止痛、抗病毒、激素和对症处理为主 [ 6 ] ，有报道用腰大池闭式引流治疗有效 [ 7 ] 。大部分患者病程为自限性，在数年内会逐渐减轻或延长发作间期。
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user: 摘 要 一个国家的进出口贸易是国民经济的重要组成部分，对本国的经济发展起着举足轻重的作用。同样随着贸易全球化的发展，研究不同GDP水平的国家对外贸易进出口总额与GDP的关系也是当前国家发展经济应当关注的关键问题。本文首先依照各国2012年GDP情况将16个国家用R进行聚类分析；其次运用spss来实现对每类中部分国家进出口总额与GDP的皮尔逊相关系数的检验，为了了解各类经济水平的国家这两项指标之间的相关关系并绘制折线图；随后对每类中部分国家1970~2016年的数据计算对外贸易依存度并进行绘图，探讨每类经济水平的国家对国际市场的依赖程度；最后对较高GDP国家与中等GDP国家的进出口总额与GDP指标进行协整检验。 关键词 :聚类分析，皮尔逊相关系数检验，对外贸易依存度，协整检验，GDP，进出口总额 Copyright © 2018 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 进出口活动作为拉动国民经济发展的重要力量，对国家的经济总量增长具有极其重要的作用。伴随贸易全球化的趋势越来越强，加强多国之间的合作无疑成为每个国家快速发展的必经之路，打开国门，进口国外先进技术设备，出口国内优质商品，就能简单地构成在国际市场上的贸易往来。紧锁国门，不参与国际市场上的贸易交流，势必会落后。在2001年，中国加入了世界贸易组织，开始了国家贸易新的转折点。 由于对外贸易依存度是衡量一国经济国际化水平的重要标志之一，也是衡量一国经济对国际市场的依赖程度的重要指标 [ 1 ]，所以，本文研究对外贸易依存度指标主要想通过根据每年计算出来的值绘制折线图，找到折线图中是否存在最高点，还有不同GDP水平的国家它们贸易依存度曲线的变化趋势和差异，深入挖掘更多有价值的信息。 通过探查国外文献，1776年，亚当·斯密在《国民财富的性质和原因的研究》一书中探讨进出口活动与经济增长之间的相互关系，并提出了“绝对优势理论” [ 2 ] 。20世纪20年代以来，英国经济学家罗伯特逊和诺克斯提出了，对外贸易是“经济增长的发动机”学说，认为发达国家的经济增长通过初级产品需求的增加而把它们的经济增长传递到世界其他国家去，从而促进世界经济的增长 [ 3 ] 。这一学说的提出在一定程度上解释了世界上许多国家对外贸易发展历程，符合这些国家经济发展轨迹。 本文研究目的就是探索不同GDP层面的国家对外贸易进出口总额与GDP之间关系的异同，结合各个国家的实际情况分析原因。研究对外贸易依存度来探究各个国家在未来贸易发展对国际市场依赖程度的变化，并提出自己的观点及有利于我国贸易道路发展的相应看法。
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user: 2. 聚类分析 首先聚类分析方法是将具有一定相关关系的研究对象依照指标特征进行划分，将具有相同特征的对象归为一类的统计方法。 本文通过选取西班牙、英国、法国、德国、意大利、印度、日本、新加坡、泰国、中国、加拿大、美国、墨西哥、爱尔兰、新西兰、土耳其这16个国家作为分析对象，按照2012年各国国民生产总值(美元)进行聚类分析。我认为依照2012年全年GDP的多少进行聚类分析是合理的，得出的结果可以解释国际上不同层次的经济发展水平，依照每类的经济发展水平进行逐类分析，得到不同经济水平层面的国家GDP与进出口贸易总额之间联系的异同。 本文设置分成4类国家，分别代表拥有高GDP国家、较高GDP国家、中等GDP国家和较低GDP国家。具体情况如结果显示(图1)。
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user: 3. Pearson相关性检验及描述性统计分析 接下来，分别以这四大类为研究对象，分别研究这四大类所包含的国家贸易进出口总额与国民生产总值之间关系有何异同。研究报告选取1970~2016年各国GDP与进出口贸易总额的变化趋势图。 3.1. 高GDP国家贸易进出口总额与GDP的关系 第一类：研究高GDP国家，对日本、美国、中国进行研究。 首先对拥有高GDP国家的日本、中国、美国这三个的GDP与进出口总额分别进行皮尔逊相关系数检验，结果显示如表1。表1中，显示三个国家的这两个变量之间皮尔逊相关系数均大于0.8，并且在0.1显著性水平下双边检验p值小于0.05，则表明三个国家的GDP与进出口额之间存在非常显著的正向线性关系，具体我们用折线图来刻画两变量之间的变化趋势，如图2所示。 通过对三个经济发展大国来讲，它们的贸易进出口总额与GDP均呈现相同平缓上升的趋势，并且，描述GDP总额的线始终在进出口总额线之上，可以说进出口贸易是支撑这三大经济发展强国GDP的一部分。GDP与进出口总额拥有相似的增减趋势也说明进出口总额的增加或减少也会影响到该国的经济 图1. 聚类图 Table 1 Correlation test in high GDP countrie N = 47 日-GDP与IE 中-GDP与IE 美-GDP与IE Pearson相关性 0.895 0.986 0.987 显著性(双侧) 0.00 0.00 0.00 表1. 高GDP国家的相关性检验 图2. 日本、美国、中国1970~2016年GDP与进出口总额的折线图 增长情况，但总体看来，对于高GDP国家，进出口总额与GDP逐年变化相差不大，呈现较为平缓并且稳定的状态。 3.2. 较高GDP国家贸易进出口总额与GDP的关系 第二类，较高GDP国家，选取法国、意大利、英国、德国进行研究。 同样，我们从拥有较高GDP的国家中选取法国、意大利、英国、德国进行分析。这四个国家中，GDP与进出口贸易总额的皮尔逊相关系均大于0.95，并且拒绝原假设(如表2)。这说明在经济发展较高的国家中GDP与进出口贸易总额的线性关系更为显著，每个国家的这两条曲线相似程度刻画的更加明显，也可以说GDP与进出口贸易总额有极为相似的变化趋势。 如图3所示，对于较高GDP国家来说，GDP与进出口总额的折线图也存在相似之处。首先，对于四个国家来讲，他们的GDP与进出口总额均存在很明显相似的增减关系，也就是说，对于较高GDP国家来讲，GDP受进出口总额的高度影响。其次，GDP与进出口总额的曲线较为接近，但还是GDP曲线高于进出口总额曲线。与此同时，该四个国家从2010年到2016年，GDP与进出口总额曲线均变化相对平稳，波动现象较小，也就是说，较高GDP水平国家近几年经济增长与贸易进出口总额变化也有较为平和的趋势，接近稳定的状态，经济增长与对外贸易变化较为稳定，与之前40年有很明显的改变。 3.3. 中等GDP国家贸易进出口总额与GDP的关系 第三类：中等GDP国家，对土耳其、墨西哥、西班牙进行分析。 在经济中等国家中选取的三个国家上看，三个国家的贸易进出口总额与GDP之间的相关系数均大于0.98，其中土耳其国家达到了0.995 (如表3)，表明中等GDP国家的GDP与进出口总额联系相当密切，经济能够得以发展是离不开与国际间对外贸易往来。 在中等GDP国家GDP与进出口总额的折线图中(如图4)，最明显的特点三个国家的折线图中，两条折现均有逐渐接近的趋势，这就表明，进出口贸易总额占GDP的比重越大，表示为这些较大GDP国家对国际市场的依赖程度越来越大，他们的开放程度也越来越大。这个现象墨西哥反映最明显，两条曲线有重叠倾向，也进一步说明墨西哥与国际进行贸易往来愈加频繁，市场也更为广泛，但贸易占GDP很大比重也埋下了潜在危机。同样，与拥有高GDP、较高GDP国家相同，GDP与进出口总额都有相同的变化趋势，这两项指标有很强的相关性，对进出口总额影响了GDP的发展进行了说明。 Table 2 Correlation test in higher GDP countrie N = 47 法-GDP与IE 意-GDP与IE 英-GDP与IE 德-GDP与IE Pearson相关性 0.986 0.98 0.991 0.986 显著性(双侧) 0.00 0.00 0.00 0.00 表2. 较高GDP国家的相关性检验 图3. 法国、意大利、德国、英国1970~2016年GDP与进出口总额的折线图 Table 3 Correlation test for medium GDP countrie N = 47 土-GDP与IE 墨-GDP与IE 西-GDP与IE Pearson相关性 0.995 0.98 0.986 显著性(双侧) 0.00 0.00 0.00 表3. 中等GDP国家的相关性检验 图4. 西班牙、墨西哥、土耳其1970~2016年GDP与进出口总额的折线图 3.4. 较小GDP国家贸易进出口总额与GDP的关系 第四类：较低GDP国家，对爱尔兰、泰国进行分析。 对选取的较低GDP国家进出口贸易总额与GDP进行相关系数检验，也得到了非常高的相关系数(如表4)，同样说明了较低GDP国家进出口总额与GDP之间有很显著的线性关系，也进一步说明GDP较低的国家更高度依赖于进出口贸易。 在第四类新兴经济发展中国家，GDP与进出口总额呈现相同增长趋势的情况下也出现相交的状态(如图5)，就是说两条折线逼近并且出现进出口总额超过GDP的现象，表明国家在国际上的贸易依存度相当高的程度。原因有很多，首先经济还欠发达的国家会增加进口，来满足国家人民内部需要，会导致进出口总额相对偏高；其次，经济还欠发达需要与国际上有频繁的贸易往来使得国家经济、科技等领域能够快速发展，因此会大量利用进出口贸易往来从而会使进出口贸易总额大于该国GDP。 Table 4 Correlation test in lower GDP countrie N = 47 爱-GDP与IE 泰-GDP与IE Pearson相关性 0.982 0.99 显著性(双侧) 0.00 0.00 表4. 较低GDP国家的相关性检验 图5. 爱尔兰、泰国1970~2016年GDP与进出口总额的折线图
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user: 4. 对外贸易依存度进行描述 随着贸易全球化的迅速发展，对外贸易依存度也随着格局的变化发生巨大的改变，正确认识到对外贸易依存度的变化会给国家经济带来的影响是非常具有经济意义的。 对 外 贸 易 依 存 度 = 进 出 口 贸 易 总 额 国 内 生 产 总 额 对外贸易依存度描述的是进出口贸易总额占国内生产总值的比重，是一个描述国家在国际上进行贸易往来衡量该国对外开放程度的重要指标 [ 4 ] 。 不同经济程度的国家对对外贸易的依存度也是存在差异的，接下来的研究主要围绕四类不同经济发展层次的国家对外开放分别具有的特点，找出个别国家对外贸易依存度曲线的最高点，分析原因，再结合具体国家情况进行预判。 4.1. 高GDP国家对外贸易依存度分析 随着经济全球化进程不断推进，绝大多数国家外贸依存度呈现波动上升趋势。由图6所示，目前高GDP国家的外贸依存度在近几年有小幅度下降，并且47年以来变化过程较为平缓，集中在0.2~0.4之间，其主要原因有，比如美国，国内资源丰富，该国经济增长主要依靠国内资源以及市场决定，所以对外贸易依存度会相对较低。再以中国为例，中国在1980年到1992年之间，对外贸易依存度逐步攀升值与日本和美国相持平，并且在之后的20年里一直处于快速增长的阶段，与其他高GDP国家贸易依存度曲线波动有所区别。我认为其中的原因有很多，在2001年以前，我国经济处于快速复苏阶段，其中加强对外贸易、建立周边关系、快速与周边多国实现贸易往来，使得能跻身于国际的贸易市场。从2001年开始，我国加入了WTO组织，我国的对外贸易开始了一个新的起点，正如图所示，这也是我国对外贸易依存度在这段时间内大幅上升的原因之一，是符合我国国情发展。并且，在2006年，中国的对外贸易依存度达到了最高点，随后开始下降，可能的原因是：随着产业结构的不同，经济发展必然会使得服务行业占有较大的比重，第一、二产业向第三产业转型，而服务业的可贸易程度很低，所以服务业比重越高，越会导致我国在经济发展的道路上贸易依存度相对降低。 日本在1970年到1976年达到了该国家的外贸依存度历史上最高的点0.717，1977年直降到0.24，随后便在0.2上下波动。首先，日本在60~80年代，经济高速增长堪称奇迹。1973年全球爆发第一次石油危机，但日本在70年代始终保持贸易顺差，在对外贸易中处于收支盈余的有利地位，因此可以解释日本对外贸易依存度在1976年达到最高点这一现象，往后的日本贸易依存度应不会再次超过0.717这一数值。 4.2. 较高GDP国家对外贸易依存度分析 对于较高GDP国家的对外贸易依存度来讲，如图7所示，显示的变化大致相同并且相对集中。处于这个经济层面的国家，他们的贸易依存度也是有缓慢波动上升趋势。对外贸易依存度在0.4~0.6之间波动，最终趋于在0.6的水平线上下。与拥有高GDP国家相对比，处于较高GDP国家的贸易依存度相对较高，其原因可能因为是国家为了满足国内市场需要而加大与国际市场上的往来。其中，加拿大在2000年是出现了最高点0.82。有图所示，加拿大70年代到90年代初，对外贸易依存度增长缓慢，从1992年开始急剧升高。首先，在1982年，被伊丽莎白二世女王同意后改变了《加拿大宪法》，加拿大真正完成了独立。二十世纪初，是加拿大资本主义进入发展的时期。横贯大陆的铁路干线建成，大批移民西进、土地开垦、开展农业使得加拿大很快成为世界最大谷仓之一，随后矿产资源连接被发现，采矿、钢铁等近代工业部门得到发展从而使得国内出现众多市场，资源丰富，具有出口优势，因此加拿大对外贸易依存度会有如此波动。德国的对外贸易依存度上升幅度高于平均较高GDP国家的平均水平，目前未突破最高点水平。 4.3. 中等GDP国家对外贸易依存度分析 总体上讲，中等GDP国家的对外贸易依存度上升幅度大于GDP大国从0.2~0.6，也就是说，中等GDP国家对国际贸易市场的依赖程度不断提高，这样的发展对于中等GDP国家也是有利的。加入国际市场，并且增加贸易进出口总额带动国内市场消费无疑是在走向较高GDP国家的必经之路。看到中等国家对外贸易依存度波动上升趋势明显，并且墨西哥是对外贸易依存度上升国家中最为明显的，在1996年就已经突破了原有的最高点；西班牙的对外贸易依存度最高点出现在1976年，无疑也是收到了世界石油危机的有冲击使其加强与国外的贸易联系。目前其曲线依旧是上涨趋势，由于是GDP中等国家，进出口贸易在大背景下不断频繁有望突破1976年0.87最高点(如图8)。 4.4. 较低GDP国家对外贸易依存度分析 最后分析较小GDP国家对外贸易依存度的情况。对比之前分析，较小GDP国家与中发达GDP国家明显不同，他们对外贸易依存度曲线不仅上升陡峭、逐年变化明显，而且在国际贸易市场上，进出口总额占国家GDP比例甚至超过了1 (如图9)。这就说明依靠国际贸易是带动经济增长的重要原因之一。针对 图6. 高GDP国家1970~2016年对外贸易依存度折线图 图7. 较高GDP国家1970~2016年对外贸易依存度折线图 图8. 中等GDP国家1970~2016年对外贸易依存度折线图 图9. 较小GDP国家1970~2016年对外贸易依存度折线图 爱尔兰国家来讲，有“欧洲庄园”之称，依赖于贸易的经济体系，经济总量虽小，但非常发达，主要依赖于出口贸易，来支撑经济快速发展。爱尔兰国家人口少、市场小必须实行外向型经济。从60年代开始，爱尔兰有封闭式政策向对外开放政策改变，因此60年代后爱尔兰对国际市场依赖程度越来越高就如上图所示，一个典型外向型经济国家。
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user: 5. 协整检验 为了研究不同经济发展水平层次的国家，进出口总额与GDP之间具有的长期关系，我们进行协整检验 [ 5 ] [ 6 ] 。由于是研究的是不同经济水平的国家，所以按照之前聚类结果代表经济发展不同的四个层次，分别进行分析。对于分析每类经济发展水平的进出口总额和GDP指标，我们将每类中所有国家进出口总额逐年进行加总取平均，作为该类经济发展水平下进出口总额的数据，同样方法得到GDP指标。 在进行协整检验之前，我们首先对数据进行单位根检验，检验数据是否平稳。在本篇文章中，我们对较高GDP国家以及中等GDP国家进行协整检验(如表5)，目的是看看处于这两类经济发展水平的国家GDP指标与进出口总额之间的长期关系，其次，由于本篇文章对高GDP国家以及较低GDP国家的选择较少，以至于得出来的结果误差大，不具有很强代表性以及说服力，因此，只对较高经济发展水平国家以及中等经济发展水平国家进行分析。 在对较高GDP国家数据进行单位根检验后发现对平均GDP指标取对数后仍是不平稳序列，因此分别对平均GDP指标与平均进出口总额指标进行一阶差分，进行一阶差分后的数据通过了检验表示序列平稳，可以进行协整检验。 同理，对于中等经济水平国家在对经济指标取对数后进行单位根检验，结果显示存在单位根，则序列不平稳，随后对研究的经济指标进行一阶差分，得到一阶差分序列平稳不存在单位根。 随后我们对较高GDP国家与中等GDP国家一阶差分后的进出口总额指标与一阶差分后GDP指标进行协整检验，结果如表6。 通过结果显示，迹统计量14.71012 > 3.841466，P值小于0.05，表明较高GDP国家进出口总额与GDP至少存在一种协整关系。因此，我们找到这种协整关系(如表7)。 根据标准化的协整关系值写出协整方程： GDP = 1.348592 EXIM 通过协整方程，可以知道较高GDP国家，进出口总额每增加1%，GDP就会增加1.35%。首先GDP与进出口总额是正向协整关系，所以表示经济较发达国家增加进出口贸易总额会拉动GDP相应增长，有利于国家经济发展。 接下来同样对经济发展中等国家进行协整检验，结果如表8。 通过统计量结果显示，31.21874 > 0.05的临界值3.841466，并且p值均小于0.05，表示中等经济发展层次的国家平均GDP与平均进出口贸易总额之间存在协整关系(表9)。 通过标准化协整关系值写出协整方程如下显示： GDP = 1.594864 EXIM Table 5 Unit root test for larger GDP countries and medium GDP countrie 单位根检验 较大GDP国家 t统计量 p lngdp −2.026331 0.2749 d (lngdp) −5.12139 0.0001 ü lnexim −3.331005 0.0191 ü d (lnexim) −4.56115 0.0006 ü 中等GDP国家 lngdp −1.552503 0.4978 d (lngdp) −3.885339 0.0049 ü lnexim −2.095584 0.2474 d (lnexim) −3.388288 0.0177 ü 表5. 对较大GDP国家与中等GDP国家单位根检验 Table 6 Test of trace statistic Hypothesized Trace 0.05 No. of CE(s) Eigenvalue Statistic Critical Value Prob. ** None * 0.329213 32.27949 15.49471 0.0001 At most 1 * 0.284176 14.71012 3.841466 0.0001 表6. 迹统计量检验 Table 7 Standardized cointegration value Normalized cointegration coefficients (standard error in parentheses) DGDP DEXIM 1.000000 −1.348592 (0.26988) Adjustment coefficients (standard error in parentheses) D (DGDP) −0.241544 (0.23905) D (DEXIM) 0.456686 (0.17025) 表7. 标准化的协整关系值 Table 8 Test of trace statistic Hypothesized No. of CE (s) Eigenvalue Statistic Critical Value Prob. ** Hypothesized Trace 0.05 None * 0.414541 31.21874 15.49471 0.0001 At most 1 * 0.202340 9.269010 3.841466 0.0023 表8. 迹统计量检验 Table 9 Standardized cointegration value Normalized cointegration coefficients (standard error in parentheses) DGDP DEXIM 1.000000 −1.594864 (0.15820) Adjustment coefficients (standard error in parentheses) D (DGDP) 0.547241 (0.30065) D (DEXIM) 0.985999 (0.24466) 表9. 标准化的协整关系值 通过协整方程看出经济发展中等国家进出口贸易总额与GDP呈现正向协整关系，也就是说增加1%单位的进出口贸易总额会是中等GDP国家的GDP增加1.59%。而且中等GDP国家想要带动GDP增长，更加对国家的对外贸易进出口重视起来，对外贸易进出口对拉动经济发展一般国家的GDP更加明显。
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user: 6. 结论及建议 针对高GDP国家来讲，它们每年GDP与进出口额的变化相对稳定，在国际的背景下，均是波动性增长，但是逐渐变化并不大，相对于中等或者较小GDP国家来讲，它们的对外贸易依存度相对不大，但中国除外，尽管中国在国际贸易市场中扮有重要的角色，但近几年的对外贸易依存度是逐年下降的。无疑高GDP国家在国际市场中的地位是至关重要的，它们在国际市场中进行贸易往来在一定程度上影响世界的经济状况。 其次对于较高GDP国家来讲，它们的进出口总额以及GDP在近几年变化较小，已经走向成熟、稳定的经济体系，它们对于国际市场的依存程度相比高GDP国家是显著的，但是波动缓慢，可以看出拥有较高GDP的国家在依照自己国家对外贸易政策进行实施，总体变化不大。 随后分析中等GDP国家，处在这类经济发展的国家存在进出口贸易总额曲线逐年向GDP曲线靠近的共性，也就是说，进出口贸易曲线在1970~2016年中变化较快，这就意味着中等GDP国家越来越重视国家的进出口贸易情况，它们对外贸易依存度曲线增长陡峭并没有明显的下降现象，就说明增加贸易进出口是这些国家在进行贸易策略中的主要导向。 较高GDP的国家与中等GDP国家的进出口总额与GDP存在长期关系，也就是说进出口总额将会伴随着GDP的增减，因此抓好对外贸易是这些国家的必经之路。 最后来说较小GDP国家，它们的进出口总额会超过GDP，也就是说进出口总额相对较大，进出口贸易能使国内市场得到良好的供给，国内经济增长与进出口贸易总额紧密相关，它们很大地依赖于国际市场，国际市场才是它们目前“最大的市场” [ 7 ] 。 针对于中国来讲，中国是拥有高GDP的国家，但是人均GDP并不高，所以在文章的分析中会与美国、日本有所差异。中国应当同较高GDP和中等GDP国家一样，高度重视进出口贸易总额对经济发展的影响，尽管贸易依存度在高GDP国家中处于高位，但相对于其他经济发展水平的国家来讲是远远不够的，依赖于国际市场能够促进经济发展，是理所应当的。 我国可以在适度扩大进口中，发挥进口技术替代效应，增加产业的效率 [ 8 ] 。也可以优化出口产业结构，充分利用我国自然资源、劳动力、生产设备等提高产品效率和质量，提高出口层次水平。
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user: 摘 要 在水热条件下利用含氮配体(HL)和CuCl 2 通过自主装反应成功制备了一个新的卤化亚铜配合物，[Cu(I) 2 (L)(μ 3 −Cl)] n (1)。利用单晶X-射线衍射，粉末X-射线衍射和元素分析等手段对化合物进行了表征。晶体结构分析表明该化合物是一个具有(3，6)-连接拓扑特征的三维骨架化合物，其中有机配体以五连接的方式与金属离子成键。此外，该化合物展示出了一定光催化性能，在紫外光照射下能够在7小时内将RhB溶液降解约47%，是一种潜在的光催化材料。 关键词 :Cu(I)配合物，含氮配体，水热合成，晶体结构，光催化 Copyright © 2018 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 随着工业生产的发展和社会经济的繁荣，大量的工业废水和生活污水被排入水体之中，水体污染日益严重。因此，防治水体污染就成为保护水资源的一个重大课题。有机染料作为一种常见的污染物被广泛应用于纺织品的生产过程中，它们通常都具有毒性，动物和人体接触后可能导致基因突变和癌变。因此，有必要找到一种有效的方法来处理废水中的有机染料。光催化技术(Photocatalytic Technology)是一种新兴的高效节能现代污水处理技术，在太阳光和催化剂的共同作用下，即可将各种有机污染物和部分无机污染物氧化分解，并最终矿化为二氧化碳和水等简单无机物，具有能耗低、无二次污染、氧化能力强等优点，是一种高效、洁净、环境友好、对人体无害的绿色环境净化技术 [ 1 ] ，开发具有高效能的催化剂是至关重要的一个环节。 金属有机配位聚合物(metal-organic coordination polymers)，作为一种新型的杂化材料近些年来受到了人们的广泛关注，一方面这类材料具有多样可调的空间骨架构型 [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] ，另一方面它们在荧光材料，光催化材料，磁性材料，气体存储与分离材料等方面有着巨大的应用潜力 [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] 。目前，制备这类材料最为有效的方法就是水热条件下的自主装反应，即把反应原料(有机配体、金属离子、溶剂、抗衡离子等)装入到密闭的容器中，在一定温度下反应获得产物。其中金属离子和有机组分的选取至关重要，因为它们会在很大程度上决定最终产物的结构及性能。由于Cu + 离子具有闭壳层的d 10 电子构型，因此卤化亚铜配合物近年来引起人们极大兴趣，主要是由于它们通常具有较好的磷光、气质变色、热变色、光催化等性能 [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] 。但是在合成过程中如果使用含有四氮唑、三氮唑、咪唑等基团的N-杂环配体，会使得作为路易斯软酸的Cu + 离子很难和作为路易斯硬碱的Cl − 配位 [ 13 ] 。因此，制备那些基于N-杂环配体构筑的卤化亚铜配合物还存在着巨大的挑战。 在本文工作中，我们使用了CuCl 2 和一个新型的多齿含氮配体为反应原料，在水热条件下成功制备一个三维卤化亚铜配合物，[Cu(I) 2 (L)(μ 3 −Cl)] n (1)。对该化合物的晶体结构进行了测定和分析。此外，还对该化合物的光催化降解染料的性能进行了详细的研究。
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user: 2. 实验部分 2.1. 试剂与仪器 所使用的实验药品均从商业途径购买，使用时未经进一步纯化处理。化合物的C、H、N元素分析是在德国Perki-Elmer 240C型元素分析仪上进行的测定。化合物的FT-IR光谱数据是在美国热电尼高力产的NICOLET6700型傅里叶变换红外光谱仪上测定，样品采用溴化钾片处理，测试范围为4000~400 cm −1 。化合物多晶样品的粉末X-射线衍射数据是在德国Bruker D2 PHASER型仪器上测定的。化合物1的光催化降解实验是在上海那艾NAI-GHY-DSGKW型光催化反应仪上测定的，紫外监测数据是通过美国珀金埃尔默公司生产的PE Lambda 35紫外分光光度计测定。 2.2. 化合物[Cu(I) 2 (L)(μ 3 −Cl)] n (1)的合成 向带有聚四氟乙烯内衬的23 mL钢制反应釜中加入HL (0.042 g， 0.2 mmol)，草酸(0.036 g， 0.4 mmol)，CuCl 2 ·2H 2 O (0.034 g， 0.2 mmol)，0.1 mol·L −1 的NaOH溶液(2 mL， 0.2 mmol)和15 mL去离子水，然后用玻璃棒搅拌2 min，密封后置于170℃烘箱中加热反应3天，之后以10℃/min的速率缓慢降温至室温，得到蓝色块状晶体，晶体过滤后用去离子水和甲醇各洗涤一次，在室温下干燥，产率45%。元素分析(质量百分比):(实验值): C，31.85%；H，1.67%；N，22.73%。C 10 H 7 ClN 6 Cu 2 (理论值)：C，32.13%；H，1.88%；N，22.48%。 2.3. X-射线晶体学 化合物1的X-射线晶体学数据是通过德国Bruker D8 Quest CMOS单晶衍射仪进行的测定。晶体结构使用WinGX软件的SHELXS-97程序通过直接法进行的解析 [ 14 ] 。所有非氢原子均通过差值傅里叶图进行确认，并采用了各项异性温度因子通多全矩阵最小二乘法进行精修。有机配体的芳环氢原子均采用理论加氢法进行处理。化合物1的晶体学相关数据和精修参数被列于表1当中。化合物1中心金属离子成键的键长和键角数据被列于表2当中。
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user: 3. 结果与讨论 3.1. 化合物[Cu(I) 2 (L)(μ 3 −Cl)] n (1)的晶体结构 X-射线单晶衍射分析结果表明化合物1结晶于单斜晶系，空间群为P2 1 /c。其晶体学不对称单元中并没有原料中使用的Cu(II)离子，在反应过程中Cu(II)离子被还原为Cu(I)离子，这种现象经常出现在使用Cu(II)离子构筑的化合物中。不对称单元中除了两个晶体学独立的Cu(I)离子，还有一个被去质子化的L − 配体和一个μ 3 −Cl − 离子。如图1所示，两个Cu(I)离子都采用常见的四面体配位几何构型，其中Cu1离子分别同来自两个不同的L − 配体的两个四氮唑环氮原子和两个μ 3 −Cl − 离子配位，而Cu2离子则分别与来自三个独立的L − 配体的两个四氮唑环氮原子和一个咪唑环氮原子以及一个μ 3 −Cl − 离子键连。其中配位的Cu−N键长处于1.992(3)~2.119(3)范围内，而Cu−Cl键长则处于2.3233(12)～2.801(3)这一区间(表2)。 L − 配体的五个N原子全部参与了配位，为了满足一定的配位构型要求，其中两个含N杂环平面和中心苯环平面之间发生了一定的扭转，分别呈现出了23.93˚和34.88˚的二面角。相邻的Cu1和Cu2离子之间通过一个μ 3 −Cl − 离子连接形成了一个双核Cu 2 金属单元，这些Cu 2 单元之间被配体一端的四氮唑基团桥连成无线延伸的一维链。邻近的一维链之间又进步一通过配体的苯环和咪唑环的连接形成了带有长方形窗口的二维层状结构(图2)。相邻的二维层之间通过不饱和的μ 3 −Cl − 离子和Cu(I)之间的配位键作用最终形成如图3所示的三维骨架结构，其中Cu−Cl键长为2.599 Å。 Table 1 Crystallographic data and refinement parameters for complex Complex 1 Empirical formula C 10 H 7 ClN 6 Cu 2 Formula weight 373.75 Temperature 293(2) Crystal system Monoclinic Space group P 2 1 /c a/Å 10.628(5) b/Å 9.591(5) c/Å 11.220(5) α/º 90 β/º 100.583(5) γ/º 90 V/Å 3 1124.2(9) Z 4 D c /g cm −3 2.208 µ(Mo Kα)/mm −1 4.012 F(000) 736 Reflections collected 7070 Unique reflections 1995 R(int) 0.0266 GOF on F 2 1.068 Final R indices [I > 2sigma(I)] R 1 = 0.0337， wR 2 = 0.0783 R indices (all data) R 1 = 0.0389， wR 2 = 0.0814 a R 1 = Σ||F o | − |F c ||/Σ|F o |. b wR 2 = {Σ[w(F o 2 − F c 2 ) 2 ]/Σ[w(F o 2 ) 2 ]} 1/2 表1. 配合物1的晶体学数据和结构精修参数 Table 2 Selected bond distances (Å) and angles (˚) for complex 1 Cu(1)-N(1) 1.992(3) Cu(1)-Cu(1)#2 2.9561(15) Cu(1)-N(3)#1 2.047(3) Cu(2)-N(2) 1.967(3) Cu(1)-Cl(1) 2.3233(12) Cu(2)-N(6)#3 1.994(3) Cu(1)-Cl(1)#2 2.5987(14) Cu(2)-N(4)#1 2.119(3) N(1)-Cu(1)-N(3)#1 112.91(13) N(3)#1-Cu(1)-Cu(1)#2 109.10(10) N(1)-Cu(1)-Cl(1) 136.11(9) Cl(1)-Cu(1)-Cu(1)#2 57.49(4) N(3)#1-Cu(1)-Cl(1) 100.28(9) Cl(1)#2-Cu(1)-Cu(1)#2 48.93(3) N(1)-Cu(1)-Cl(1)#2 94.09(10) N(2)-Cu(2)-N(6)#3 142.79(14) N(3)#1-Cu(1)-Cl(1)#2 102.28(10) N(2)-Cu(2)-N(4)#1 111.01(13) Cl(1)-Cu(1)-Cl(1)#2 106.41(4) N(6)#3-Cu(2)-N(4)#1 97.77(13) N(1)-Cu(1)-Cu(1)#2 128.99(10) 表2. 化合物1的选择性键长(Å)和键角(˚) 图1. 配合物1中Cu(II)离子的配位环境 图2. 化合物1中由L − 配体桥连Cu(I)节点构筑的二维层状结构 图3. 化合物1的三维骨架结构 为了进一步了解该化合物的骨架结构特点，我们使用了拓扑学的方法对骨架结构进行了分析。其中每个L − 配体和μ 3 −Cl − 离子都同时与三个双核Cu 2 单元相连，因此都可以被定义为拓扑学上的三节点，而每个双核Cu 2 单元同时与三个L − 配体和三个μ 3 −Cl − 离子相连，因此可以被看成是六节点。基于上述处理，化合物1的三维骨架最终可以被简化成为一个(3，6)-连接的非互穿网络(图4)，其拓扑符号为{4 2 .6} 2 {4 4 .6 2 .8 9 }。 3.2. 化合物1的纯度表征及光催化降解性质研究 我们测定了化合物1的粉末X-射线衍射图谱，并与X-射线单晶数据模拟所得的图谱行了比较。如图5所示，实验所得吸收峰和模拟所得吸收峰都能很好的吻合，证明所制备的样品具有较好的纯度。 为了探究化合物1在光催化领域的潜在应用，这里我们选择罗丹明B(RhB)作为污染物模型来评估化合物的光催化效率。具体的操作如下：将0.05 g该化合物的多晶样品用玛瑙研钵研磨成粉末，然后至于50 mL浓度为5 × 10 −5 mol·L −1 的RhB水溶液当中，在黑暗环境下搅拌1 h，使其达到吸附平衡。然后使用带有循环水冷却装置的500 W高压汞灯对样品进行照射，每隔1 h取5 mL RhB悬浊液，离心后弃去固体催化剂，测定RhB的紫外吸收光谱。如图6(a)所示，在紫外光照射7个小时后，未加催化剂的对比液中RhB几乎未见降解，而加入化合物作为催化剂的溶液中RhB降解了约47%。从图6(b)可以看出随着照射设时间的加长，RhB的降解程度随之加大，其紫外吸收峰强度逐渐降低。上述催化现象可以被解释为紫外光诱导了有机配体和金属之间产生了N-Cu(I)电荷转移，电子从最高占有轨道(HOMO)向最低空轨道(LOMO)跃迁。为了回到稳定性更高的HOMO轨道，处于激发态的电子将水分子氧化为OH·，由于OH·具有很高的活性，其可以进一步将染料分子氧化分解为小分子碎片。
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user: 4. 论文小结 本论文利用一个多齿的刚性含氮配体与CuCl 2 在水热条件下通过自主装反应成功制备了一个新的卤化亚铜配合物。单晶结构分析表明有机配体桥连Cu(I)离子形成了二维层状结构，二维层之间又通过Cl-Cu(I)键的连接进一步扩展成为三维骨架结构。本文使用的制备方法能够获得较高纯度的化合物多晶样品。所得化合物还展示出了一定的光催化活性，在紫外光的照射下，它能够在一定时间内将RhB溶液部分降解，是一种潜在的光降解催化剂。 图4. 化合物1的(3，6)-连接网络拓扑：绿色、黄色和粉色的球分别代表着μ 3 −Cl − 离子、Cu 2 单元和L − 配体 图5. 化合物1的实验和模拟粉末X-射线衍射图谱 图6. (a) 混有化合物1催化剂的RhB溶液浓度对反应时间的变化曲线。(b) 在紫外光照射下，混有化合物1催化剂的RhB溶液紫外吸收峰的变化图
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user: 摘 要 目的：探讨P16和Ki-67表达与宫颈病变之间的关系，评估P16和Ki-67作为高危型人乳头瘤病毒(hr-HPV)持续感染预后标记物的意义。方法：纳入宫颈活检标本1369例，无癌前病变(NEG) 392例，宫颈上皮内瘤变I (CIN I) 519例，CIN II 257例，CIN III 154例，鳞状细胞癌(SCC) 47例。此外，306名CIN I患者被纳入为期12个月的随访中，使用HPV特异性引物通过聚合酶链反应方法检测宫颈分泌物中hr-HPV，随访期内每6个月检测一次。133名患者持续感染hr-HPV，94名一过性感染，79名未感染hr-HPV。免疫组织化学法检测P16和Ki-67的表达。P16和Ki-67的染色结果分为四类：阴性，1+，2+和3+。结果：与NEG相比CINs和SCC中P16和Ki-67的表达均显著增加(P < 0.01)。CIN III中P16和Ki-67的表达与CIN II相比均无显著性差异(P > 0.05)。P16阳性率与hr-HPV持续感染正相关(P < 0.05)。hr-HPV感染患者中P16以及Ki-67阳性率显著高于未感染hr-HPV的患者(P < 0.05)。结论：P16和Ki-67可提高宫颈病变的诊断准确性，P16表达与CIN I期患者hr-HPV持续感染存在相关性。 关键词 :宫颈上皮内瘤变，免疫组织化学，P16，Ki-67，人乳头瘤病毒 Copyright © 2018 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 宫颈癌是全球女性中第二大常见恶性肿瘤 [ 1 ] ，其起源于宫颈上皮内瘤变(CIN)，目前可通过对CIN的治疗有效预防宫颈癌进展。对于CIN I病例，通常建议严格随访，无需治疗 [ 2 ] 。而CIN II和CIN III病例则需要积极治疗，包括宫颈锥切或宫颈环电外科切除术等。宫颈活检的组织学检查通常被认为是诊断“金标准”，但该方法可能受到观察者和观察者间差异的影响 [ 3 ] [ 4 ] 。此外，非肿瘤病变与CINs之间的差异和CIN I与CIN II/III之间的差异在形态学上很难找出明确界限以有效区分，从而容易导致过度治疗或不治疗 [ 5 ] [ 6 ] 。因此，宫颈病变的准确诊断对于临床医生的决策和患者的治疗均十分重要。 大多数高危型人乳头瘤病毒(hr-HPV)感染自发退化，只有一小部分持续存在。持续的hr-HPV感染是CIN和宫颈癌发生、发展的必需条件之一 [ 7 ] 。因此，使用合适的标记预测持续性hr-HPV感染将具有相当大的临床价值。在当前研究中，hr-HPV的持续时间定义为2~14个月，中位数为6个月 [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] 。Syrjänen， K.等报道人乳头状瘤病毒持续存在6个月以上对疾病进行有预测意义 [ 11 ] 。P16INK4a (P16)是一种细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，可调节细胞周期从G1期向S期的转变 [ 12 ] [ 13 ] 。Ki-67是最近发现的一种检测细胞增殖的可靠指标 [ 14 ] 。已经显示P16和Ki-67在诊断CIN中的价值。然而，关于P16和Ki-67与hr-HPV持续感染的关系鲜见研究报道。本研究选择2015年底至2018年初在我院行阴道镜活检切除手术的患者，对其P16和Ki-67表达进行检测，并分析了hr-HPV感染与P16和Ki-67表达的相关性。
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user: 2. 材料与方法 2.1. 病例样本 本研究纳入2015年10月至2018年2月在上海健康医学院附属第六人民医院南院就诊的1369例细胞学检查异常的(非典型鳞状上皮细胞) ASCUS，(上皮内低度病变) LSIL，(上皮内高度病变) HSIL或宫颈鳞癌(SCC)患者。年龄17~69岁(平均30.39岁)。纳入标准：KPS ≥ 70分；未接受过宫颈癌根治性手术治疗；未接受过放化疗；无其他系统严重合并症；无其他系统恶性肿瘤。排除标准：不符合纳入标准者；患有严重精神疾病者；临床资料不全影响判断者。每个受试者接受阴道镜检查活检切除手术，通过聚合酶链式反应(PCR)检测hr-HPV基因。上海健康医学院附属第六人民医院南院伦理委员会批准了所有实验程序，并根据获得患者书面知情同意书。 将福尔马林固定的石蜡包埋组织块切成3 μm厚度，切片用苏木精和伊红(H&E)染色进行常规检查。在所有活检样品中进行P16和Ki-67免疫组织化学(IHC)染色。所有HE染色切片首先由2名独立病理学家审查，将共识诊断作为黄金标准。若诊断意见不同，则由病理专家小组确认共识诊断。共有306名CIN I女性被纳入12个月的随访。在12个月的随访期间，每6个月进行一次宫颈分泌物的HPV基因检测。 2.2. 免疫组织化学染色 所有标本通过间接法IHC染色。切片用二甲苯去石蜡，在分级醇中水合，用PBS缓冲液洗涤，在EDTA溶液(pH8.0，100℃，2.5分钟)中煮沸以进行抗原修复并冷却。鼠抗人P16抗体(1:200稀释，武汉博士德，BM0266)，兔抗人Ki-67抗体(1:50稀释，武汉博士德，BM4381)。IHC染色结果的判断：P16在细胞质或细胞核中表达，Ki-67观察在细胞核中表达情况。P16表达情况分级描述如下：阴性(低于5%)，弱阳性(1+，5%~25%)，中等阳性(2+，26%~50%)，强阳性(3+，大于50%)。为了确定Ki-67表达的等级，在高倍视野(×400)中检查位于整个上皮层的200个上皮细胞的细胞核。Ki-67阳性细胞的百分比低于5%、5%~25%、26%~50%和大于50%分别描述为阴性、1+、2+和3+。 2.3. hr-HPV基因检测 采用凯普HPV分型检测试剂盒(广东凯普生物有限公司)，通过聚合酶链反应(PCR)体外扩增和DNA芯片技术进行DNA 提取、扩增、杂交、洗膜、显色及结果读取。15种高危型别包括：HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68。在12个月的随访期间，被诊断为CINⅠ的306名参与者未接受治疗。一过性感染为首次检测阳性，而在下一次检测时针对相同hr-HPV基因型检测阴性。持续性hr-HPV感染为12个月的随访期间连续检测到相同的hr-HPV类型，未感染表示随访期间hr-HPV基因检测始终为阴性结果。 2.4. 统计学分析 使用SPSS 16.0软件进行统计学分析。使用卡方检验分析频率表，利用Spearman相关法分析有序变量之间的二元相关性，采用分层法分析hr-HPV感染与P16和Ki-67表达的相关性。双侧P < 0.05认为差异具有统计学意义。
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user: 3. 结果 3.1. P16和Ki-67在宫颈病变组织中的表达 如表1所示，P16和Ki-67的表达与宫颈病变的等级有关。NEG，CIN I，CIN II，CIN III和SCC中P16的阳性率分别为20.66%，82.47%，98.83%，98.70%和100%；Ki-67的阳性率分别为31.38%，80.15%，97.28%，98.05%和100%。随病变分级的上升，P16 (P < 0.01，图1)和Ki-67 (P < 0.01，图2)表达显著增加。但CINⅡ和CINⅢ中P16 (P > 0.05)和Ki-67 (P > 0.05)阳性率无显著差异。 图1. P16免疫组织化学染色结果。(A) 无癌前病变(NEG)阴性对照；(B) 宫颈上皮内瘤变I (CIN I)；(C) CINI I；(D) CIN III；(E) 鳞状细胞癌(SCC)，标尺60 µm 图2. Ki-67免疫组织化学染色结果。(A) 无癌前病变(NEG)阴性对照；(B) 宫颈上皮内瘤变I (CIN I)；(C) CIN II；(D) CIN III；(E) 鳞状细胞癌(SCC)，标尺60 µm Table 1 Expression of P16 and Ki-67 in different cervical lesion P16 Ki-67 阴性 1+ 2+ 3+ 阴性 1+ 2+ 3+ NEG 311 61 15 5 269 116 7 0 CIN I 91 110 174 144 103 201 183 32 CIN II 3 14 27 213 7 44 131 75 CIN III 2 7 31 114 3 9 29 113 SCC 0 0 9 38 0 1 4 42 合计 407 192 256 514 382 371 354 262 表1. P16和Ki-67在不同宫颈病变中的表达情况 注：NEG：无癌前病变；CIN：宫颈上皮内瘤变；SCC：宫颈鳞癌。 3.2. P16的表达与Ki-67表达正相关 P16的表达水平与Ki-67的表达水平呈正相关(r = 0.641，P = 0.008)。359例P16和Ki-67双阴性病理诊断样本均为NEG或CIN I (表2)。在P16和Ki-67表达均呈强阳性(3+)的163例样本中有151例为高分级CIN (CIN II和CIN III)或SCC。2例P16表达阴性的高分级CIN中Ki-67表达呈阳性。1例Ki-67表达阴性的高分级CIN中P16表达呈阳性。 3.3. P16和Ki-67表达与hr-HPV感染状态的相关性 306名CIN I患者中，hr-HPV持续性感染133例，一过性感染94例。P16阳性率与HPV持续感染状态之间存在显著相关性(P16，r = 0.364，P = 0.011)。Ki-67阳性率与HPV持续感染状态(Ki-67，r = −0.009，P = 0.974)无显著相关性。hr-HPV感染患者中P16以及Ki-67阳性率显著高于未感染hr-HPV的患者(P16，P = 0.003；Ki-67，P = 0.019) (表3)。
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user: 4. 讨论 目前只有少数可用于预测持续hr-HPV感染的生物标志物 [ 15 ] [ 16 ] ，已发现16，18，31，33，35，39，45，51，52，56，58，59和68型HPV持续感染引起绝大多数CIN和宫颈癌，故上述hr-HPV基因型被定义为“致癌”病毒类型 [ 17 ] [ 18 ] 。许多关于P16和Ki-67免疫染色在宫颈病变中价值的研究主要集中在高分期CIN的诊断 [ 19 ] [ 20 ] 。在本研究中，我们收集了大量的样本，并评估宫颈病变中P16和Ki-67免疫组织化学结果的价值。本研究还调查了P16和Ki-67在CIN I患者hr-HPV持续感染中的预后价值。 结果显示，CIN II，CIN III和SCC中P16和Ki-67的表达高于CIN I，且CIN I和NEG之间有显着性差异。随着疾病进展，P16和Ki-67表达显着增加。这表明P16和Ki-67免疫组织化学染色可用于评估宫颈病变。值得一提的是，2例P16阴性CIN II/III阳性表达Ki-67，1例Ki-67阴性CIN II/III阳性表达P16。它表明P16免疫染色结合Ki-67可以提高高级别CIN的诊断准确性，并且P16和Ki-67是互补的生物标志物。P16和Ki-67表达在CIN II和CIN III中无显著性差异，提示P16过表达是早期事件，且Ki-67在CIN发展过程中起作用，但需要进一步的研究来验证。 hr-HPV感染导致病毒基因整合到宿主基因组中，早期基因E7是hr-HPV的重要致癌基因 [ 21 ] 。E7与肿瘤抑制剂视网膜母细胞瘤蛋白(pRB)结合使pRB失活，导致细胞周期的G1期到S期转变 [ 22 ] 。随后细胞中游离E2F的增加 [ 23 ] ，导致异常增殖(以Ki-67表达水平增加为标志)。P16是一种pRB调节因子，它是受pRB控制的负反馈的基础，其失活导致P16的过表达 [ 24 ] 。对于hr-HPV与P16以及Ki-67表达 Table 2 Expression correlation of P16 and Ki-6 P16 合计 阴性 1+ 2+ 3+ Ki-67 阴性 359 18 4 1 382 1+ 34 157 88 92 371 2+ 12 10 74 258 354 3+ 2 7 90 163 262 合计 407 192 256 514 1369 表2. P16和Ki-67表达相关性 Table 3 Correlation between P16 and Ki-67 expression and hr-HPV infectio 持续感染 一过性感染 未感染 P16阴性 31 25 68 P16阳性 102 69 11 Ki-67阴性 59 41 57 Ki-67阳性 74 53 22 表3. P16和Ki-67表达与hr-HPV 感染的相关性 之间的关系，多数研究者认为P16可作为hr-HPV诱导CIN的标志物之一 [ 25 ] ，并且P16表达阳性的hr-HPV阴性样本通常被认为是假阴性。我们的研究证实，P16的阳性率与HPV感染状态之间存在显著相关性(P16，r = 0.364，P = 0.011)。但是，Ki-67阳性率与HPV感染状态之间的相关性很低(Ki-67，r = −0.009，P = 0.974)。为了研究P16和Ki-67在持续性hr-HPV感染中的作用，我们对hr-HPV检测进行了12个月的随访。在我们的研究中，由于所有入选病例都被诊断为CIN I，保证了研究人群的同质性。同时，CIN I反映了HPV的复制活性，但临床往往通过随访观察而非立即治疗，以避免过度治疗。有研究报道HPV阴性的一些病例中，P16也为阳性 [ 26 ] 。与未感染hr-HPV的患者相比，在hr-HPV持续感染和一过性感染患者的P16和Ki-67阳性率显著增加(P16，P = 0.003；Ki-67，P = 0.019)。这提示P16和Ki-67蛋白标志物在预测HPV感染方面具有一定的价值。但是hr-HPV感染导致P16和Ki-67表达增加的机制尚未完全明了，值得进一步研究。此外，由于本研究仅对CIN I患者进行了随访和hr-HPV感染跟踪监测，因此对于高级别宫颈病变中P16和Ki-67表达与hr-HPV持续感染的相互关系还有待研究。
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user: 5. 结论 综上所述，P16蛋白的表达对CIN I患者hr-HPV持续感染的预后具有重要意义，可考虑作为预测宫颈病变发展的辅助指标。