DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 1. 引言 在冶金制造、食品加工、矿业开采、地质化工、石油化工等诸多行业的质量检验或科研教学中，水分含量的测定都十分重要 [ 1 ] [ 2 ]。对于煤炭行业，煤的含水量如果过高，就会严重影响煤的质量和用途，对其贸易价格、运输方式、二次加工利用等都有很大的影响，所以水分的测定十分重要。但是，目前国内的含水量检测系统大多还处于国际下等水平，还存在自动化控制程度低、温度动态控制精度差、显示界面不友好、功能单一等问题。本文根据工程实际出发，设计了一款基于嵌入式的煤炭含水量检测系统，解决了测定仪工作时由单向升温大时滞和时变等造成的温度控制精度差的问题。针对系统的传递函数不确定的问题，系统运用了模糊控制理论，控制器经过模糊推理根据控制系统的实际响应情况，对系统的PID参数在线进行整定，可以加快系统的响应，增加系统的稳定性，而且超调量小，符合实际生产 [ 3 ] [ 4 ]。本系统还设计了友好的人机交互界面，可以通过上位机界面直接设置煤炭含水量检测系统的设定温度、PID参数、电机开关等参数，定时绘制当前温度曲线并显示，并能实时监测控制量。
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user: 2. 系统总体设计方案 煤炭含水量检测系统的控制系统结构如图1所示，本系统以电阻炉为主要控制对象，由PT100铂电阻测量被控对象的温度，由温度变换引起PT100阻值变化，将其两端电压通过调理、放大，送至16位积分型AD转换芯片，AD芯片通过内置增益放大器，将信号放大，再通过内置的滤波器滤掉工频的干扰，最后将采集回来的电压转换成对应的数字信号送入单片机主控制器，单片机根据AD芯片的特性，将输入的数字信号转换成电压信号进行线性修正，再转换成温度得到与设定值之间的偏差，单片机计算出相应的控制量，由DA运放转换成4~20 mA电流信号控制可控硅的导通角 [ 5 ]，从而控制电流，进而控制煤炭含水量检测系统的温度。单片机通过串口和485通信协议与外接设备通信，包括上位机、触摸屏、热敏打印机、电子称等设备。上位机软件能够随时在线修改参数，包括设定温度、PID参数、电机开关等，并且能根据下位机定时发送的数据，绘制出最新温度值和时间的曲线。 图1. 煤炭含水量检测系统控制系统原理图
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user: 3. 硬件系统设计 煤炭含水量检测系统硬件系统主要由单片机最小系统、温度采集转换系统、温度控制系统、电源管理系统和人机交互系统五部分组成。模块化设计思路，由上至下层层设计，这种设计方法容易在设计初期发现问题并及时解决。 3.1. 煤炭含水量检测系统电源设计 煤炭含水量检测系统内部的单片机、LM137、A/D、D/A、max232、SN75176均为5 V供电，热敏打印机、电子称、迪文工业触摸屏为15 V供电，而lm358运算放大器则需要24 V供电，多种类的供电需求给设计带来难度 [ 6 ]。根据实际情况出发为了减小设计的复杂性同时降低成本，系统采用双电源供电5 V、12 V输入。为了使系统能正常的工作，需要将电压升到24 V，考虑到升压的效率，系统选用了DCDC升压芯片LM2577，输入电压范围3.5~40 V输出最大电流3 A，转换效率达到70%以上，符合设计要求。在电源设计时需要注意，由于煤炭含水量检测系统的内部有精密微弱信号采集系统，所以电源的纹波的大小对信号能否正确采集有很大影响，为了减小纹波，在电源的输入端加上一个100 uF和100 nF的电容进行滤波，大电容相当蓄水池的作用，当瞬间电流过大可以补充电能，防止电压被拉下，小电容能滤掉电源里面的高次谐波，使电源更纯净。系统双电源地采取0欧电阻单点接地的方法，来减少“公共地阻抗耦合”和“低频地环路”。 3.2. 温度数据采集及A/D转换电路设计 温度传感器采用的是PT100热电阻传感器，Pt100是电阻式温度传感器，PT100的阻值随温度的变化而变化，所以测温的本质就是测量PT100的电阻，根据欧姆定律，设计引入一个恒流源通过PT100，再测量PT100两端的电压变化 [ 7 ]，这样通过计算便可得出当前温度值。电流通过导体会发热，电流如果过大PT100会发热影响测量精度，所以最后权衡测量电压的动态范围和发热影响，折中后选择400 uA恒流源。在设计恒流源时，设置参数的电阻直接影响输出电流精度，所以R1和R4都是用的千分之一精度的电阻，在串联多线圈精密电位器调整，使输出的电流更精确、更稳定。恒流源采用的是TI公司的LM137，采用零温度系数电流源方案如图2所示。 AD转换采用的是ADI公司的AD7705。它是完整16位、低成本、Σ-Δ型ADC，4个AD采集通道，可以接成两个全差分模拟输入通道，适合低速、高精度模数转换。AD7705正常工作需要外接12.4576M晶振及参考电压，根据以上特性，LM134输出的400 uA恒定电流通过一个6.25 K的精密电阻，将AD7705的参考电压输入引脚接在电阻两端，电流流过6.25 K的千分之一精度的电阻会产生一个2.5 V的差分电压，给AD7705提供一个参考电压，然后电流流经PT100再流经适配电阻R2汇入地线。这样通过一个恒流源将温度传感器和AD采集联系到了一起。为了消除外接干扰使测量更准确，在PT100上并联一个1 uF的电容，两个对地的10 uF电容。适配电阻R2的作用是将PT100两端的电位抬高，具有动态特性，这样才能和R5参考电阻配合使用。消除温漂和干扰。设计图如图3。 图2. 400 uA恒流源设计电路 3.3. 煤炭含水量检测系统DA转换电路设计 煤炭含水量检测系统最终输出为4~20 mA的标准电流控制信号，然而单片机的输出只有电压信号。因此需要设计1~5 V到4~20 mA对应的转换电路，首先设计单片机输出1~5 V模拟信号，有两种设计方案。一种是由单片输出PWM占空比可调的方波，另一种是外接DA转换芯片直接输出电压信号。如果用单片机内部的PWM输出，虽然可以输出占空比可调，但是根据数据手册可知，STC15W4K32S4内部集成的是8位PWM输出，控温的范围是100~300度可调，那么8位的PWM相对于系统温度范围来说分辨率太低，很难调节达到稳定状态，因此选用第二种方案。AD5320是ADI公司推出的一款单电源供电、12位轨对轨满幅电压输出、低功耗数模转换芯片。AD5320的基准电压源取自供电电源输入端，能够提供最宽的动态输出范围。三线制SPI串行通信接口，与标准的SPI通信协议兼容，30M的时钟频率提供高速转换。该器件内部集成上电复位电路，保证上电D/A转换器的输出稳定在0V，符合本系统的设计要求，因此选用此设计方案。 3.4. 继电器驱动电路图 煤炭含水量检测系统给矿石加热时，为了让炉内温度更均匀所以在炉膛内加了一个风扇，风扇是220 V单相交流电动机，通过继电器控制电机的旋转，当要测量温度时将风扇停止。另外加热炉的底部安放控制电路，温度过高会影响测量精度，所以在炉子下部装有4个风扇，系统根据控制电路温度控制风扇转动排热。由于单片的IO口输出电流能力有限，所以通过光耦隔离驱动达林顿管ULN2003来间接控制大功率风扇的状态。由于继电器吸合瞬间会产生大的电磁干扰，断开瞬间也可能会产生很大的反向电流，所以将单片机的控制IO通过光耦与ULN2003隔离开，每个继电器都并联一个反向二极管，以消除反向电流。 图3. 数模转换及消除温漂电路
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user: 4. 系统软件设计 上位机软件是基于LabVIEW2012设计的，在实际调试中，由于要频繁的更改算法参数，每次修改都要重新下载程序，很不方便。所以上位机软件要实现在线修改参数功能，并且能实时绘制出温度给定和时间的曲线 [ 8 ]。根据这些需求开始搭建软件调试平台。 4.1. 上位机软件 系统要通过上位机直接设置煤炭含水量检测系统的设定温度、PID参数、电机开关等参数，因此人机交互界面的设计必须满足实用美观、操作简单等需求，上位机显示屏可以显示和绘制当前温度及曲线，并能实时监测控制量，上位机和下位机的通信方式是串口通信，由于要传输大量的数据，所以在串口通信的基础上，再加上定长的通信协议，下位机定时2 s更新向上位机发送一次数据，更新温度及控制量，上位机将更新的数据绘制成曲线，调试人员根据设定一个温度，即相当于对系统给定一个冲击，通过观测响应曲线，可以判断出系统状态，然后调整参数。 4.2. 下位机软件设计 煤炭含水量检测系统控制单元要完成实验参数及模式设定、数据采集、数据处理、数据显示等功能。除了上文所述的必要硬件组件，还要有一个“大脑”——软件算法。煤炭含水量检测系统主程序结构图如图4所示，上电首先进行初始化，然后判断温度设定键是否被按下，根据设定情况决定是否进入工作状态，当完成温度设定后按下运行键使系统进入检测状态。 图4. 主程序结构图
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user: 5. 系统现场测试 系统的功能调试。此阶段是检验系统功能，发现潜在问题的重要阶段，直接决定系统最后表现出的性能，因此调试不仅需要大量的时间，而且还需要科学的方法进行调试。为了得到准确真实的数据，尽量保证测试时的基础条件是相同的，比如室内温度、炉内温度、设定温度、风扇的状态等，都要保持一致。 首先在炉内空载时进行控制恒温调试。由于四季温度变化幅度比较大，所以要实现控制炉内温度恒定为平均温度值25度。煤炭含水量检测系统中加热的电阻炉，一般都属于一阶对象和纯滞后的一阶对象 [ 9 ]，因此被控对象的传递函数可表示为： G ( s ) = K f 1 + T S e − τ s (1) 其中：K f ——被控对象的放大系数，T——被控对象的时间常数， τ ——纯滞后时间。 先假设被控对象为 G ( s ) = 1 1 + 100 s e − 20 s ，采样周期2.5 s。根据经验设置一组PID控制参数，让系统 自己控制加热，系统响应曲线如图5所示。 图5. 系统响应曲线 当空载调试稳定后，开始带上负载调试。被加热负载选用500 g的小煤块加入50 g的水，如图6所示。当加上实验负载后，由于系统的传递函数发生了变化，之前的得到的PID控制参数发生了变化，经过了大量的实验调试修改参数，得到响应曲线如图7所示。 图6. 实验用煤块 图7. 符合要求系统响应曲线 从图7可以很明显地看出系统有着良好的稳定性，和抗干扰能力。通过几个月的时间进行大量验证调试，证实了煤炭含水量检测系统能很好的满足工程实际中对煤炭中含水量恒温检测的需要。系统能快速稳定的达到期望值，并且在期望值附近的振幅很小，满足工程实际需要。
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user: 6. 结束语 基于嵌入式的煤炭含水量检测系统相比于传统的水分测定设备，功能更加强大，测量精度更加准确，经过理论分析论证，本系统不仅能够用于煤炭中含水量的测量，还支持多种类矿石中含水量测量，如铁、铜、铝等矿石中水含量的测量，并且有两种测量模式——恒重法和恒时法。系统还具有较强的自适应能力和鲁棒性，能够适应多干扰、变参数和非线性控制过程的要求。本系统具有适用性强、精度高、稳定性高等特点，可广泛应用于各类矿石中含水量的测量。
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user: 摘要 目的：通过对达芬奇心脏手术后患者分组抗凝治疗，评估抗凝治疗是否具有临床意义，并进一步比较阿司匹林、华法林以及抗血栓压力泵的使用对下肢静脉血栓并发症的预防效果，进而为改善达芬奇心脏手术后患者的血栓并发症提供思路和策略。方法：对达芬奇心脏手术患者术后下肢静脉血栓的预防进行研究，为对比各种治疗方案的效果，将患者分为无抗凝组、物理抗凝组、华法林 + 物理抗凝组、阿司匹林 + 物理抗凝组共4组，进行术后预防性抗凝治疗。收集并记录各组治疗结果，通过统计学分析，评估各组抗凝方案的疗效。结果：在2014年11月至2020年8月，共有311例患者接受了达芬奇心脏手术，其中227例患者纳入术后抗凝研究，包括：无抗凝组97例，物理抗凝组患者34例，华法林 + 物理抗凝组患者65例，阿司匹林 + 物理抗凝组患者31例。无抗凝组出现术后下肢静脉血栓7例(7.2%)，物理抗凝组出现下肢静脉血栓患者3例(8.8%)、腹股沟切口感染患者1列(2.9%)，华法林 + 物理抗凝组无股动静脉血栓患者，但发现腹股沟皮下血肿患者2例(3.1%)、腹股沟切口愈合不良3例(4.6%)，阿司匹林 + 物理抗凝组出现皮下血肿患者1例(3.2%)。结论：达芬奇心脏手术外周体外循环置管后需要常规抗凝治疗，较单纯物理治疗，采取药物加物理预防性治疗，能更有效的预防靶血管血栓形成(P < 0.05)；预防药物方面，采用华法林或阿司匹林的临床效果无明显区别。
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user: 1. 引言 达芬奇机器人的首次面世距今已有二十余年，自2000年起，欧美国家已经开始使用达芬奇机器人手术系统进行心脏手术 [ 1 ]，2006年我国首度引入了达芬奇机器人手术系统，2007年解放军总医院进行了我国首例达芬奇心脏手术 [ 2 ]，这标志着我国心脏外科手术领域正式跨入了达芬奇机器人手术时代。 与常规开胸手术相比，达芬奇机器人手术具有微创、术后恢复快等特点；与胸腔镜为代表的其他微创手术相比，达芬奇手术系统灵活程度大大增加，因此能够为手术带来更精细的操作和更广阔的术野。目前达芬奇手术系统在心外科领域可用于瓣膜成形、冠状动脉旁路移植、先心病矫正、心脏肿瘤切除等手术。 体外循环(Extracorporeal Circulation， ECC)技术是为了便于心脏、大血管外科手术而设计的，是绝大多数心脏手术的必需技术。传统体外循环建立方式，经升主动脉、上下腔静脉置管，因其需要暴露的操作野较大，已不适用于创口微小的达芬奇心脏手术。为充分适应达芬奇手术微创特性，现用于达芬奇心脏手术的体外循环通路，主要采用经股动脉、股静脉置管的策略 [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]。 外周体外循环置管不可避免地对股动静脉管壁造成损伤。对受众整体年龄偏高、术后卧床时间较长的心脏外科手术而言，额外的下肢深静脉管壁损伤无疑是造成术后下肢静脉血栓形成的重要危险因素。杨明、高长青等人在对214例经外周体外循环置管的达芬奇心脏手术患者进行的研究中，报道了5例(2.3%)股动脉、股静脉或髂静脉血栓形成 [ 6 ]。另外，在青岛大学附属医院早期152例达芬奇心脏手术患者中，观察到7例(4.6%)术后出现股静脉血栓患者，均为非瓣膜置换术、未服用华法林、也未采取其他措施抗凝的患者，患者术前下肢血管超声检查亦未提示异常。 在达芬奇心脏手术所涵盖的术式中，仅有瓣膜置换手术或放置成型环的瓣膜成形手术要求术后抗凝治疗。因此，诸如房/室间隔缺损修补术、心房粘液瘤切除术患者术后下肢静脉血栓的预防措施同样有待研究。
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user: 2. 资料与方法 2.1. 一般资料 将2014年11月至2020年8月期间，在青岛大学附属医院行达芬奇机器人心脏手术的患者，根据病情纳入实验组和对照组。根据纳入及排除标准，共有227例患者纳入研究。 患者纳入标准为：① 患者符合相应手术适应症，经过常规术前检查，判断适合进行达芬奇机器人辅助下心脏手术；② 于我科行达芬奇二尖瓣置换、二尖瓣成形、三尖瓣成形、房/室间隔缺损修补、心脏肿物切除手术，以上术式可在机器人辅助下单独或联合进行；③ 术前行下肢血管超声、下腹部CT检查，评估无股动脉、股静脉病变。 排除标准为：① 达芬奇机器人辅助下冠状动旁路移植患者；② 2014年11月至2018年3月期间，达芬奇术后仅口服华法林而未行物理抗凝治疗的患者；③ 严重冠状动脉疾病、主动脉瓣疾病、胸腔组织粘连、大血管病变、髂股动脉疾病、呼吸功能不全、肝肾功能不全、凝血功能障碍患者；④ 非首次行心脏手术患者，包括：曾有直视下或微创心脏手术史患者；⑤ 具有阿司匹林、华法林等抗凝药物使用绝对禁忌症，术后不能进行抗凝治疗的患者。 记录患者性别、年龄、身高、体重、手术方式、术中体外循环时间、体外循环插管管径、下肢血管超声情况、腹股沟切口情况等信息，进行回顾性分析。患者临床资料统计数据见表1。计量资料用平均数 ± 标准差( x ¯ ± s)表示，计数资料用百分比(%)表示。 2.2. 试验分组 为研究不同抗凝方法预防外周体外循环置管相关血栓并发症的效果，将2014年11月至2020年8月期间，在青岛大学附属医院行达芬奇机心脏手术、并进行术后抗凝治疗的患者分为无抗凝组、物理抗凝组、华法林 + 物理抗凝组、阿司匹林 + 物理抗凝组。 无抗凝组术后未采取任何抗凝治疗措施，物理抗凝组术后仅接受抗血栓压力泵加压治疗，华法林 + 物理抗凝组术后同时接受口服华法林治疗(同期监测凝血酶原时间国际标准化比值，维持该值在要求范围内)及抗血栓压力泵治疗，阿司匹林 + 物理抗凝组术后同时接受口服阿司匹林治疗及抗血栓压力泵治疗。 2.3. 术前检查及手术方法 各组术前行三大常规、血生化、传染病、血型等检验，排除手术禁忌；行心电图、心脏超声、胸部CT等检查明确心肺功能、胸腔及大血管情况；超过50岁的患者常规行冠状动脉造影(CAG)检查，排除冠心病；行腹部CT、颈部及下肢血管超声、经食道心脏超声，评估胸腹主动脉、腔静脉、髂血管及其分支、股血管等是否具备建立外周体外循环条件及麻醉条件，检查发现具有血管畸形、血栓、严重的斑块形成等的患者，经评估预计无法安全建立外周血管通路的患者，则不适宜行达芬奇心脏手术。 手术采用静脉及吸入复合全身麻醉，术前经食道置入食道超声探头，于右侧胸壁做机械臂切口后架设达芬奇机器。建立外周体外循环。于股、股静脉缝制荷包后置管。操作达芬奇机器人单独或联合进行瓣膜置换或成形、先心病矫正、心脏肿物切除等手术。 术后由手术室返回心外科重症监护室，行无创心电监测、血氧饱和度检查、桡动脉及中心静脉压监测，实时评估心肺功能。根据患者情况，选择多巴胺、米力农、去甲肾上腺素等药物改善循环，定期监测血气、血常规、肝肾功能、凝血等指标。患者意识恢复后，根据肌力、气道阻力、循环、酸碱等指标，判断是否拔除气管插管。待患者一般情况良好、脱离呼吸机后，转入心外科普通病房进行治疗和护理。住院期间鼓励患者下床活动，预防血栓形成；加强呼吸功能锻炼，避免肺部感染；手术切口适时拆除缝合线，及时换药及清洁切口。 2.4. 术后治疗方案 术后由手术室返回心外科重症监护室，行无创心电监测、血氧饱和度检查、桡动脉及中心静脉压监测，实时评估心肺功能。根据患者情况，选择多巴胺、米力农、去甲肾上腺素等药物改善循环，定期监测血气、血常规、肝肾功能、凝血等指标。患者意识恢复后，根据肌力、气道阻力、循环、酸碱等指标，判断是否拔除气管插管。待患者一般情况良好、脱离呼吸机后，转入心外科普通病房进行治疗和护理。住院期间鼓励患者下床活动，预防血栓形成；加强呼吸功能锻炼，避免肺部感染。手术切口适时拆除缝合线，及时换药及清洁切口。所有患者从术后第一日起增加抗血栓压力泵治疗。患者意拔除气管插管、可以经口进食后，开始药物抗凝治疗。 以下为各组药物抗凝治疗方案： ① 无抗凝组：未采取任何抗凝治疗措施。 ② 物理治疗组：无口服抗凝药物，患者术后住院期间采用抗血栓压力泵加压治疗，每日2次，每次2小时。 ③ 华法林 + 物理治疗组：口服华法林片，每日1次，初始计量为每次1片(2.5 mg)，每2日监测凝血酶原时间国际标准化比值(INR)，维持该比值范围在2.0~2.5之间，根据比值调整用药计量，服药期限为3个月；物理治疗同物理抗凝组。 ④ 阿司匹林 + 物理治疗组：口服阿司匹林肠溶片，每日1次，每次一片(100 mg)，服药期限为3个月；物理治疗同物理抗凝组。 住院治疗期间，待患者各项指标恢复平稳，复查心脏超声、胸部平片、凝血酶原时间INR，结果满意后出院。 2.5. 出院后随访 患者于出院后1个月、3个月、6个月返回我院门诊复查，常规复查项目包括：主诉、凝血酶原时间INR (服用华法林药物期限内患者)、心电图、心脏超声、胸部平片、下肢血管超声等。复查下肢血管超声需关注管腔充盈、管壁弹性及血流情况。 2.6. 统计学方法 使用SPSS 24.0统计软件对本试验的结果进行数据分析。计量资料用平均数 ± 标准差( x ¯ ± s)表示，采用t检验进行对比；计数资料用百分比(%)表示，使用卡方分析比较。P < 0.05表明差异存在统计学意义。
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user: 3. 结果 在2014年11月至2020年8月期间，青岛大学附属医院心外科共进行达芬奇机心脏手术311台，根据本试验的纳入及排除标准，共有227例患者纳入研究。 3.1. 患者临床资料 纳入研究的227例患者中，男性患者124例(%)，女性患者103例(%)，平均年龄50.3 ± 11.6岁(17~75岁)，平均身高为167.6 ± 8.1 (150~189 cm)，平均体重为72.6 ± 12.5 kg (40~85 kg)，术中平均体外循环时间为129.4 ± 45.7 (45~238 min)，平均手术时间为216.9 ± 90.2 (72~355 min) (见表1)。 Table 1 Clinical data of patients undergoing Da Vinci surgery [( x ¯ ± s)/n/% 临床资料 ( x ¯ ± s)/n/% 病例总数(例) 130 年龄(岁) 50.3 ± 11.6 男/女 1.2 身高(cm) 167.6 ± 8.1 体重(kg) 72.6 ± 12.5 体外循环时间(min) 129.4 ± 45.7 手术时间(min) 216.9 ± 90.2 表1. 达芬奇手术患者临床资料[( x ¯ ± s)/n/%] 3.2. 分组抗凝治疗 受临床因素影响，在2014年11月至2018年3月间进行达芬奇瓣膜置换或放置瓣膜成形环的患者术后虽口服华法林抗凝，但未进行物理抗凝，因此不纳入本研究。 同时，在2014年11月至2018年3月期间，所有其他术式的患者均未进行物理及药物抗凝治疗，故纳入未抗凝组。自2018年4月至2020年8月，将房/室间隔缺损修补术患者分入物理抗凝组；其余术式分入阿司匹林 + 物理抗凝组。因此得到分组如下(见表2、图1)： ① 无抗凝组：2014年11月至2018年3月间，除达芬奇瓣膜置换和瓣膜成形(放置成型环)外的所有患者，共97例(42.7%)； ② 物理抗凝组：2018年4月至2020年8月间，房/室间隔缺损修补术患者，共34例(10.1%)； ③ 华法林 + 物理抗凝组包括：2018年11月至2020年8月间，达芬奇机器人辅助下单纯瓣膜置换术、单纯成形术(放置成形环)、瓣膜置换合并其他术式、成形术(放置成形环)合并其他术式的患者，共65例(28.6%)； ④ 阿司匹林 + 物理抗凝组包括：2018年4月至2020年8月，除物理抗凝组和华法林 + 物理抗凝组外的患者共31例(13.7%)。 Table 2 Operation of Da Vinci heart surgery and anticoagulant control group 时间 手术方式 n (%) 分组 2014.11~2018.03 二尖瓣成形术(未放置成型环) 29 (12.8) 无抗凝组 2014.11~2018.03 三尖瓣成形术(未放置成型环) 10 (4.4) 无抗凝组 2014.11~2018.03 房间隔缺损修补术 21 (9.3) 无抗凝组 2014.11~2018.03 室间隔缺损修补术 6 (2.6) 无抗凝组 2014.11~2018.03 房间隔缺损修补术 + 三尖瓣成形术(未放置成型环) 5 (2.2) 无抗凝组 2014.11~2018.03 心房粘液瘤切除术 25 (11.0) 无抗凝组 2014.11~2018.03 房间隔缺损修补术 + 心房粘液瘤切除术 1 (0.4) 无抗凝组 2018.04~2020.08 二尖瓣置换术 41 (18.1) 华法林 + 物理抗凝组 2018.04~2020.08 二尖瓣成形术(放置成型环) 18 (7.9) 华法林 + 物理抗凝组 2018.04~2020.08 二尖瓣置换术 + 三尖瓣成形术 5 (2.2) 华法林 + 物理抗凝组 2018.04~2020.08 房间隔缺损修补术 + 二尖瓣置换术 + 三尖瓣成形术 1 (0.4) 华法林 + 物理抗凝组 2018.04~2020.08 心房粘液瘤切除术 16 (7.0) 阿司匹林 + 物理抗凝组 2018.04~2020.08 二尖瓣成形术(未放置成型环) 9 (4.0) 阿司匹林 + 物理抗凝组 2018.04~2020.08 房间隔缺损修补术 + 三尖瓣成形术(未放置成型环) 6 (2.6) 阿司匹林 + 物理抗凝组 2018.04~2020.08 房间隔缺损修补术 32 (14.1) 物理抗凝组 2018.04~2020.08 室间隔缺损修补术 2 (0.9) 物理抗凝组 表2. 达芬奇心脏手术术式及抗凝分组对照 图1. 抗凝治疗分组例数及占比 3.3. 抗凝治疗结果对比 无抗凝组共有患者97例，其中下肢静脉血栓患者7例，腹股沟切口愈合不良患者1例，皮下血肿患者1例。物理抗凝组共有患者34例，下肢静脉血栓患者3例，腹股沟切口感染患者1例。华法林 + 物理抗凝组共有患者120例，出现腹股沟切口愈合不良患者3例，腹股沟皮下血肿患者2例。阿司匹林 + 物理抗凝组共有患者31例，出现腹股沟皮下血肿患者1例(见图2)。 通过Yates校正卡方检验，证明单纯物理抗凝组及药物 + 物理抗凝组对下肢静脉血栓的预防效果均优于无抗凝组(P < 0.05)；通过Fisher确切概率法卡方检验分析，药物 + 物理抗凝组治疗效果优于与单纯物理抗凝组(P < 0.05)；而华法林与阿司匹林对下肢静脉血栓的预防效果无明显差异。 图2. 各治疗组并发症例数对比
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user: 4. 讨论 达芬奇心脏手术后，外周体外循环置管并发症包括腹股沟切口愈合不良和下肢静脉血栓。其中，下肢静脉血栓的形成虽然未对患者中远期预后造成不良影响，却增加了治疗费用、甚至可能导致术后二次入院。为预防和规避达芬奇手术后下肢静脉血栓并发症，我们将2014年11月至2020年8月间在我院行达芬奇心脏手术的227例患者选做研究对象，通过较大的样本基数，对术后预防性抗凝方案进行研究。 在抗凝方案的分组设计中，我们参考了一些国内外研究。Dennis等人在研究中提出，抗血栓压力泵治疗能够通过增加下肢静脉血流量和刺激内在纤维蛋白溶解物质释放，达到减少下肢静脉血栓形成的目的 [ 7 ]。Nakanishi等的研究认为，压力泵能够使静脉在加压时排空血液、去压时充盈静血管，从而增加静脉血峰流速，促进下肢静脉血液回流 [ 8 ]。另有报道称，抗血栓压力治疗能够有效地减少下肢静脉血栓的发生率(RR = 0.50；95% CI为[0.27， 0.94]) [ 9 ]。在抗静脉血栓药物的选择方面，首先，阿司匹林作为静脉血栓栓塞的预防药物早已普及，但针对不同学科的抗凝方案，各种协会给出的指导方针各不相同。美国骨科医师学会推荐风险分层方法，对有静脉血栓栓塞病史的高危患者采取积极的措施，对有出血倾向的患者则不采取积极措施。根据美国胸科医师学会的指南，阿司匹林被认为是一种对低到标准风险患者均有效的药物 [ 10 ] [ 11 ]。Colin等人的研究则认为，在预防无症状和有症状静脉血栓栓塞方面，仅使用阿司匹林预防不如华法林或依诺肝素有效 [ 12 ]。而Raphael等人在一项对28，923例患者的研究中则表明，与接受华法林治疗的患者相比，接受阿司匹林治疗的患者有症状肺动脉栓塞和深静脉血栓的发生率更低、伤口问题更少、住院时间也更短 [ 13 ]。今年来，一些新的研究也证明了药物联合物理抗凝治疗的必要性 [ 14 ] [ 15 ]。为进一步明确以上各种治疗方案在达芬奇心脏手术后预防下肢静脉血栓的效果，我们分别设计了无抗凝组、物理抗凝组、华法林 + 物理抗凝组、阿司匹林 + 物理抗凝组，并制定了严格的纳入和排除方案。 局限于临床因素，2014年11月至2018年3月间，非瓣膜置换或非成形环置入的患者均未行抗凝治疗，因此设该组患者为无抗凝组。同期瓣膜置换或成型环置入的手术的患者，则因为口服华法林但未进行抗血栓泵治疗，而无法纳入华法林 + 物理治疗组。为便于统计，2018年4月至2020年8月间，行房/室间隔缺损修补术的患者被纳入单纯物理治疗组，行瓣膜置换或成形环置入的手术的患者被纳入华法林 + 物理治疗组，而在此期间其他术式的患者则被纳入阿司匹林 + 物理治疗组。 在我们的研究中，无抗凝组共有患者97例，其中3例患者发生了下肢静脉血栓，将无抗凝组血栓数据与抗凝组比较，并进行统计学分析，通过Yates校正的卡方分析能够证实，达芬奇心脏术后预防性抗血栓治疗(无论是药物或物理抗凝)是有临床效果的(P < 0.05)。单独的物理抗凝和华法林或阿司匹林物联合物理抗凝的效果在之前的研究中未被比较过，物理抗凝组共有患者34例，其中下肢静脉血栓患者3例，考虑到本组样本基数较小，我们认为计算其发生率并无临床意义。为比较单纯物理治疗与药物 + 物理治疗的效果有无明显差异，我们将华法林 + 物理抗凝组患者65例、阿司匹林 + 物理抗凝组患者31例合并与物理抗凝组进行比较，通过Fisher确切概率法进行卡方检验，能够得出结论物理 + 药物抗凝组的下肢静脉血栓预防效果好于物理抗凝组(P < 0.05)。同时，华法林与阿司匹林抗凝组均未出现下肢静脉血栓患者，两组的抗凝效果显然没有明显差异。该结果的出现可能因为两组均为物理与药物联合抗凝，两种措施共同降低了血栓的发生率，因此与上述Colin或Rapheal的研究结果并不矛盾。 另外，药物 + 物理抗凝组共出现皮下血肿患者3例、切口愈合不良患者3例，单纯物理抗凝组出现切口愈合不良1例，无皮下血肿患者，但经过卡方检验，两组腹股沟切口相关并发症差异无统计学意义。相比于单一抗凝，两种抗凝治疗连用并不会增加切口并发症发生概率。 因此，为预防外周体外循环置管相关下肢静脉血栓并发症，物理联合药物抗凝的方案是必要的，没有证据表明单一措施的抗凝方案能使患者获益更大。
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user: 5. 结论 达芬奇心脏手术外周体外循环置管后需要常规抗凝治疗，较单纯物理治疗，采取药物加物理预防性治疗，能更有效的预防靶血管血栓形成(P < 0.05)；预防药物方面，采用华法林或阿司匹林的临床效果无明显区别。
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user: 摘要 慢性硬膜下血肿(chronic subdural hematoma， CSDH)指的是发生于硬脑膜与蛛网膜之间、具有包膜的血肿，出血时间通常在3周以上，好发于65岁以上老年人。CSDH是神经外科常见疾病之一，手术是主要的治疗方法，包括开颅术、钻孔术、以及内镜手术等等。然而无论何种手术，大约27%~33%的患者术后会出现复发，且术后并发症如颅内出血、颅内感染、肺部感染等问题仍比较棘手；随着人口老龄化，发病率逐渐升高，加上越来越多抗血栓药物的使用以及术前并发症如高血压、糖尿病等也提高了术后复发率及并发症发生的概率；此外，对于心肺功能不全、颅内感染的患者，手术是禁忌的。因此，对于复发风险较高或预计手术效果较差或有手术禁忌的患者，单用药物治疗或作为手术的辅助疗法或许可以提供更好的效果。
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user: 1. 引言 CSDH是神经外科常见疾病，一般认为是外伤或脑萎缩导致连接硬脑膜和蛛网膜的桥静脉撕裂，随后在血液和脑脊液刺激下，硬脑膜边界细胞分泌细胞因子招募炎性细胞，同时自身分化为成纤维细胞大量增殖，逐渐形成血肿的外膜；被招募的炎性细胞大量分泌白介素6 (Interleukin-6， IL-6)、白介素8 (Interleukin-8， IL-8)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor， VEGF)、前列腺素E2 (prostaglandin E2， PGE2)、肿瘤坏死因子α (tumor necrosis factor-α， TNF-α)等炎症因子，促使外膜上逐渐形成未成熟、高渗透性的毛细血管。而后继发凝血障碍及纤溶亢进，导致外膜持续渗血，形成慢性炎症 [ 1 ]。药物治疗通过抗炎、抗血管生成或抗纤溶等机制可以打断这一恶性循环，发挥治疗作用 [ 2 ]。本文简单回顾了CSDH的可能发生机制并介绍相关药物在治疗CSDH上的相关研究进展。
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user: 2. 血管紧张素转换酶抑制剂(Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors， ACEI) 血管生成素2 (angiopoietins， Ang2)在CSDH的促炎及促血管生成作用已较明确。ACEI可抑制Ang2的生成，Ang2的作用通路主要是Ang2/Tie2/PI3K/HIF-1α，终产物缺氧诱导因子1α (hypoxia-inducible factor 1α， HIF-1α)促进VEGF的表达，因此Ang2与VEGF具有协同作用 [ 3 ]。因此理论上ACEI通过减少Ang2及VEGF的生成，可以抑制CSDH包膜上血管的生成及炎症因子的浸润，降低血管的通透性，阻止血肿的进一步扩大。Weigel等 [ 4 ] 发现，钻孔术后使用ACEI降压的CSDH患者，其复发率明显降低；同时发现使用ACEI的患者血肿液中VEGF含量显著低于未经ACEI抑制剂治疗的患者，因此ACEI可能有抗VEGF的作用。而根据Poulsen等 [ 5 ] 的一项前瞻性研究发现，在术后90天内每天服用5毫克培哚普利与服用安慰剂进行比较，发现术后6周两组的血肿体积并无显著差异，且复发率也无区别。另一个回顾性研究 [ 6 ] 则发现术前使用ACEI的CSDH患者的初始血肿体积更大，且术后复发率更高；这被认为是由于ACEI引起的缓激肽升高引起的血管扩张通透性增加、血液外渗所致。根据现有证据来看，ACEI作为手术的辅助用药，其结果尚不明确；且偏向于其不能降低CSDH术后复发率，甚至有反效果。因此目前不推荐其用于治疗CSDH；需要更多的ACEI作为单独用药效果的高级别证据。
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user: 3. 氨甲环酸 多项研究已证实了纤溶亢进和凝血功能障碍在CSDH的发生及进展中所起的重要作用 [ 7 ]。氨甲环酸可以阻断纤溶酶原上的赖氨酸结合位点抑制纤溶酶原的激活，从而降低纤维蛋白的降解；而且纤溶酶可以促进缓激肽的产生，缓激肽可以增加血管的通透性及炎症细胞的浸润；同时，高浓度的氨甲环酸可以直接抑制纤溶酶 [ 8 ]。因此氨甲环酸具有抗纤溶、抗炎、降低血管通透性的作用。Kageyam等 [ 7 ] 的一项回顾性研究发现，18名未经手术CSDH患者通过每天口服氨甲环酸750 mg，最后这些患者的血肿完全消失。而Tanweer等 [ 9 ] 则发现CSDH钻孔引流术后每天服用氨甲环酸650 mg，经过长期随访，患者的血肿几乎完全消失，且无术后复发病例。Mikkelsen等 [ 10 ] 报告了一例4次钻孔术后依然复发的CSDH患者，该患者长期使用华法林；第4次复发后患者再次行钻孔术，并在术后24小时内4次静脉注射氨甲环酸10mg/kg，随访9个月，患者血肿基本吸收，症状基本消失，未再复发。以上案例说明氨甲环酸对于CSDH的保守治疗、手术辅助用药以及术后复发的患者似乎可以提供益处，然而由于缺乏对照以及样本量的不足，其治疗CSDH的效果及安全性似乎不太确定。对于氨甲环酸的主要并发症如血栓形成，缺乏相应的评估；而且CSDH好发于老年人，许多患者长期使用抗血栓药物，氨甲环酸对这部分患者的影响也缺乏相应的研究。其他并发症，如诱发癫痫的风险 [ 11 ]，也应进行评估。总之，氨甲环酸对CSDH的治疗效果仍不十分明确，需要大样本的前瞻性临床对照试验来评估其治疗CSDH的确切疗效以及副作用如血栓形成和诱发癫痫的风险。
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user: 4. 塞来昔布 环氧合酶-2 (cyclooxygenase-2， COX-2)是环氧合酶-1 (cyclooxygenase-1， COX-1)的同工酶，一般在炎症刺激下，在炎症细胞中表达。COX-2可催化花生四烯酸转化为PGE2。PGE2可以促进血管扩张、通透性增加；PGE2可以促进血管内皮细胞产生VEGF，从而促进血管生长；PGE2也可以不通过VEGF直接促进血管生长；且VEGF也可激活COX-2促进PGE2生成 [ 12 ]。CSDH血肿液中已发现高浓度的PGE2和VEGF，且COX-2在外膜高度表达 [ 13 ]。塞来昔布可以选择性地抑制COX-2，减少PGE2的产生，具有潜在的抗血管生成和抗炎作用。一项前瞻性实验将塞来昔布用于治疗钻孔术后的CSDH患者，由于伴有塞来昔布禁忌症的患者太多，最终只有23名患者入组；与安慰剂相比，实验组的复发率并无明显下降。由于样本量太少，该实验缺乏说服力。因此，需要更多的前瞻性研究来证实塞来昔布或者其他COX-2抑制剂治疗CSDH的疗效。
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user: 5. 血小板活化因子受体(Platelet Activating Factor Receptor， PAFr)拮抗剂 在炎症状态下，炎症细胞可大量合成PAF，通过与PAFr 相结合，可激活炎症细胞产生大量炎症介质 [ 14 ]。相关研究 [ 15 ] 已证实CSDH血肿液中PAF浓度显著高于健康对照，外膜毛细血管中亦发现较多的PAF和组织型纤溶酶原激活物(tissue plasminogen activator， tPA)，推测PAF可促进内皮细胞产生tPA；且PAF可促进嗜酸性粒细胞产生纤溶酶原；复发患者血浆中PAF浓度显著高于未复发患者。因此PAF可促进血肿腔的纤溶亢进及血管通透性增高，导致外膜反复出血增加术后复发率。依替唑仑通过阻断PAFr，已被证明可抑制CSDH的进展，减少术后复发。Hirashima等 [ 16 ] 发现钻孔术后服用依替唑仑降低了术后复发率，缩小了血肿；另一项研究 [ 17 ] 则对轻中度的CSDH患者随机给予依替唑仑和常规治疗，发现依替唑仑可降低手术需求，且对CT呈低密度或术前没有偏瘫症状的患者效果更高。依替唑仑可能可促进CSDH血肿的吸收，但目前尚缺乏更多的证据验证PAFr (如依替唑仑)对CSDH的治疗效果。
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user: 6. 糖皮质激素 激素用于治疗CSDH已具有较长历史，其理论依据主要是其具有的抗炎、抗血管生成和抗纤溶作用 [ 18 ]。激素对血肿液中的IL-6、IL-8、VEGF、tPA等均具有抑制作用 [ 19 ]；动物实验中也观察到经过激素治疗的小鼠硬膜下血肿较对照组明显减小 [ 20 ]。多项回顾性及前瞻性研究均证实了激素在CSDH中的效果。根据Berghauser等 [ 21 ] 对496例术前接受地塞米松治疗的CSDH患者的回顾性研究发现，术前地塞米松使用时间越长，则术后复发率越低。Delgado-Lopez等 [ 22 ] 则对入院时的CSDH患者进行MGS评分(Markwalder分级评分)，评分为MGS 1~2分的患者接受地塞米松治疗，而MGS 3~4分的患者接受手术治疗；发现两组均取得了良好的治疗效果。而Zhang等 [ 23 ] 对27例复发CSDH患者的前瞻性研究，入院时GCS ≥ 13分者接受地塞米松治疗，<13分者行钻孔治疗；发现二组也取得了不错的效果。与上述结果相似，Sun等 [ 24 ] 的一项前瞻性研究将入组患者分为地塞米松组、手术联合地塞米松组、手术组，发现单纯手术组复发率最高，手术联合地塞米松则显著降低术后复发率，加速血肿吸收，更快地改善预后。而Miah等 [ 25 ] 则认为地塞米松虽可降低手术需求，但也增加了相关并发症和延长了住院时间。由于公认的抗炎作用，目前认为无论对于初发、复发的患者或者作为术前术后辅助用药，激素均可降低手术需求及术后复发率；根据治疗前的GCS及MGS评分，对于入院时意识状态尚可、症状轻微的患者激素治疗效果较好。此外，对于激素的使用时间、剂量及并发症的把控目前还不甚明确；有学者认为 [ 25 ]，由于CSDH的炎症反应在2~3周达到高峰，因此短疗程、更频繁地给药在达到治疗效果的同时，也能显著减少并发症及缩短住院时间。
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user: 7. 阿托伐他汀 阿托伐他汀除了众所周知的降脂作用外，由于其抗炎和促血管成熟作用也广泛用于治疗CSDH。动物实验 [ 26 ] 发现经过阿托伐他汀治疗的CSDH大鼠血肿吸收更快，神经功能改善更明显；且外周血及血肿周围的调节性T细胞(regulatory T cells， Treg)升高；血肿外膜中性粒细胞等炎性细胞浸润减少，炎性因子IL-6、IL-8、TNF-α、VEGF显著降低，而抗炎因子IL-10升高。Treg细胞可抑制炎性细胞分泌IL-6、IL-8，并能直接产生IL-10，发挥抗炎作用 [ 27 ]。因此推测阿托伐他汀可刺激外周血Treg细胞的产生并动员Treg细胞至血肿部位发挥治疗作用。Jiang等 [ 28 ] 的一项随机对照实验发现与安慰剂相比，经过阿托伐他汀治疗的患者血肿吸收及神经功能改善更快，手术需求更低；且对高龄及血肿较大的患者效果更好。Wang等 [ 29 ] 根据入院时的GCS和MGS评分，将分级较好的患者纳入阿托伐他汀治疗组，随访36个月，除1例外，其余均无复发。另一项研究 [ 30 ] 则比较了阿托伐他汀保守治疗与阿托伐他汀作为手术辅助治疗的效果；随访期间，保守组血肿完全吸收，无复发患者；而手术组中联合使用阿托伐他汀的效果优于单独手术组。由于阿托伐他汀抗炎作用较弱，不足以迅速控制炎症；单独使用阿托伐他汀可能存在使用时间长、并发症多、效果差等副作用。而糖皮质激素抗炎作用更强，二者联合用药可以降低使用剂量，缩短用药时间，降低并发症发生率，提高疗效。Wang等 [ 31 ] 认为相比于单独使用阿托伐他汀，阿托伐他汀联合小剂量地塞米松能够更快地促进血肿消退及神经功能改善，且外周血内皮祖细胞(endothelial progenitor cells， EPC)、Treg细胞明显升高，CD4 + T细胞明显下降；EPC的减少是CSDH发生及复发的重要原因，阿托伐他汀可以动员内EPC进行血管修复，这是其发挥治疗作用的另一个机制 [ 32 ]。体外CSDH模拟标本实验证实 [ 33 ]，阿托伐他汀联合小剂量地塞米松明显抑制粘附分子ICAM-1、VCAM-1及VEGF、IL-6的生成，促进内皮细胞间紧密连接蛋白、KLF-2 (类Kruppel因子2)的表达，从而降低毛细血管的通透性，促进血肿吸收。因此二者的联合用药对于治疗CSDH具有协同作用，是一种更具有前景的治疗方法。
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user: 8. 总结 总之，单独药物治疗或作为术前术后辅助疗法，均能对CSDH起到治疗作用。由于CSDH复杂病理生理机制，许多在小样本临床实验中被证明有效的药物在随后的大型临床实验中的结果差强人意；这可能是由于样本量不够或混杂变量未能很好地控制所致。因此，对CSDH的发病机制进行更为深入的研究，有助于开发新的药物及评估药物疗效。药物用于治疗CSDH潜力还未得到充分开发，目前对于临床症状较轻、术前分级较好以及有手术禁忌症的患者，药物治疗可起到较好的效果，同时避免手术及相关并发症，缩短住院时间。当然药物的副作用也需注意；联合运用不同作用机制的药物在起到较好的效果的同时，也减轻了大剂量单药使用的副作用。阿托伐他丁联合小剂量地塞米松可能是目前被证明疗效较为确切的联合疗法，或许值得推广。
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user: 摘要 目的：探讨血清唾液酸(SA)水平在初治淋巴瘤患者中的变化及意义。方法：收集236例初治淋巴瘤患者临床特征参数，回顾性分析血清SA水平与淋巴瘤患者临床特征参数相关性及其对疗效和预后的影响。结果：与健康者比较，淋巴瘤患者血清SA水平显著升高(P < 0.05)。与治疗前比较，患者缓解后血清SA水平显著降低(P < 0.05)。与低SA组比较，高SA组患者具有侵袭性更强、分期更晚、危险度分层更高、更易贫血的特点，并且具有更高的LDH和ki-67水平，差异具有统计学意义(P < 0.05)。单因素分析结果示SA > 605 mg/L、年龄 > 60岁、贫血、LDH > 250 U/L、ki67 > 45%、高危危险度分层的淋巴瘤患者PFS显著缩短(P < 0.05)，SA > 605 mg/L、年龄 > 60岁、贫血、LDH > 250 U/L、ki67 > 45%、高危危险度分层、侵袭性淋巴瘤患者OS显著缩短(P < 0.05)。多因素分析显示年龄是影响淋巴瘤患者PFS和OS的独立预后因素(P < 0.05)。高SA组患者总缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)显著低于低SA组患者(P < 0.05)。结论：与健康人比较，初治淋巴瘤患者血清SA水平明显升高；血清SA水平升高有助于预测淋巴瘤患者预后不良，以及判断疾病分期、疗效和预后。
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user: 1. 引言 SA是一种酸性九碳单糖，广泛存在于哺乳动物细胞表面 [ 1 ]。随着糖代谢组学领域的兴起，许多研究已经将糖蛋白作为癌症的生物标志物，蛋白质的功能激活需要翻译后修饰，糖基化是与恶性肿瘤相关最常见修饰，而唾液酸化是糖蛋白末端重要修饰，SA及其衍生物在细胞识别和通讯、糖代谢、介导细菌和病毒感染、参与肿瘤生长和转移等生理和病理过程中发挥重要作用 [ 1 ] [ 2 ]。细胞癌变后合成糖脂增加，细胞膜上糖脂转化异常并脱落或分泌入血，导致血清SA含量增加 [ 3 ]。在临床工作中我们发现淋巴瘤患者血清SA水平明显升高，但是国内外文献对血清SA水平在淋巴瘤中的变化及意义相关研究较少。因此本研究旨在探究血清SA水平与淋巴瘤患者临床特征参数相关性以及对疗效和预后的影响。
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user: 2. 资料与方法 2.1. 一般资料 选取青岛大学附属医院自2015年1月1日至2019年6月31日收治的初诊淋巴瘤患者320例。对合并近期炎症及感染性疾病、肺炎、慢性牙周炎、类风湿关节炎、糖尿病、肝炎、肝硬化、胰腺炎、脓毒症、颅内出血、肾病综合征、急性心肌梗死、食道癌、肺癌、口腔癌以及合并其他癌症的患者 [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] 予以排除。符合标准的淋巴瘤患者共236例：霍奇金淋巴瘤7例；非霍奇金淋巴瘤229例，包括弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者112例，非霍奇金淋巴瘤117例。236例淋巴瘤患者中，男性127例(53.8%)，女性109例(46.2%)；中位年龄59 (16~90)岁。同时随机抽取该院2019年1月1日至2019年6月1日体检健康者197例为健康对照组。我们对236例淋巴瘤患者随访时间为8~66个月，中位随访时间为35个月，随访时间截至2020年6月1日。血清SA采用酶法间接测定，由贝克曼库尔特AU5800全自动生化分析仪检测，试剂盒为浙江东瓯诊断公司提供。 本研究已通过青岛大学附属医院伦理委员会同意(审批号：QYFYWZLL26367)。 2.2. 恶性程度划分 临床中通常根据将NHL分为高度侵袭性淋巴瘤、侵袭性淋巴瘤及惰性淋巴瘤；本研究中，将高度侵袭性淋巴瘤和侵袭性淋巴瘤划分为侵袭性淋巴瘤；余分型归为惰性淋巴瘤。 2.3. 危险度分层标准 根据NCCN临床实践指南：非霍奇金淋巴瘤(2015.V2)，将弥漫大B细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、结外NK/T细胞淋巴瘤(鼻型)的危险度分层分为低危、低/中危、中/高危、高危；滤泡性淋巴瘤、CLL/SCLL的危险度分层为低危、中危、高危。 2.4. 观察指标 收集淋巴瘤患者初诊时年龄、性别、血细胞计数(血红蛋白、血小板)、血清SA、LDH、病理活检等指标；血清LDH在临床上正常参考范围为120~250 U/L，将LDH > 250 U/L定义为高LDH组，LDH ≤ 250 U/L定义为低LDH组。 2.5. 疗效评价 根据恶性淋巴瘤的Cheson疗效判定标准 [ 9 ]，近期疗效用完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、进展(PD)，远期疗效采用PFS、OS进行评估。其中178例淋巴瘤患者接受4个周期化疗治疗。CR率加PR率、SD率等于疾病控制率(DCR)；CR率加PR率等于总缓解率(ORR)。 2.6. 随访 所有患者均通过住院和电话随访，随访时间8~66个月，中位随访35个月，最后随访时间为2018年6月10日。总体生存期(OS)定义为从患者接受治疗的时间到患者死亡的时间。患者确诊淋巴瘤后，每月进行一次门诊或电话随访。随访至2020年6月1日，记录患者死亡事件发生、疾病复发及进展时间，计算患者PFS和OS时间。 2.7. 统计学处理 采用MedCal绘制ROC曲线；SPSS25.0统计软件进行统计学分析。计数资料的描述性分析应用例数和百分比(n， %)表示。计量资料根据正态性分析(F检验)结果，组间差异比较采用非参数检验(Mann-Whitney U检验)。两组间构成比的差异性分析采用χ 2 检验。配对样本采用Willcoxon符号秩和检验。单因素分析采用Kaplan-Meier法。多因素分析采用COX回归分析，P < 0.05示差异有统计学意义。
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user: 4. 讨论 肿瘤微环境是一个复杂的动态细胞环境，包含周围的免疫细胞，血管，细胞外基质，成纤维细胞，淋巴细胞，骨髓源性炎症细胞和信号分子 [ 10 ] [ 11 ]，肿瘤微环境显著影响治疗反应和临床结果 [ 12 ]。因此，肿瘤免疫微环境相关研究受到越来越多的关注。 众多研究表明，唾液酸在肿瘤免疫逃逸中发挥关键作用，肿瘤细胞的唾液酸化与肿瘤侵袭性和转移力密切相关 [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]。肿瘤免疫假说认为免疫系统既保护宿主免受肿瘤影响，同时肿瘤本身通过肿瘤抗原诱导免疫反应而产生免疫抑制细胞因子，募集免疫调节细胞，抑制免疫系统，导致肿瘤免疫逃逸 [ 16 ]。自从糖代谢生物学和免疫学领域取得了重大进展以来，肿瘤唾液酸聚糖介导的免疫逃逸的概念也获得新的认识。唾液酸聚糖是由唾液酸残基组成的线性多糖，是糖生物学领域中重要工具，在癌细胞中过表达 [ 17 ] [ 18 ]。肿瘤细胞表面的唾液酸化糖复合物是一种有效免疫调节剂，有助于免疫微环境抑制以及肿瘤免疫逃逸 [ 13 ]。研究表明SA有利于以维持免疫系统稳定，抑制免疫系统异常激活，以避免正常细胞唾液酸化造成的损害 [ 17 ]。然而，在肿瘤微环境中，SA在癌细胞上异常高表达，与免疫细胞结合介导免疫抑制，抑制自然杀伤细胞的细胞毒性和T细胞的活化，诱导与肿瘤相关巨噬细胞的功能，从而促进肿瘤增殖及转移能力，逃避免疫系统监视 [ 14 ]。也有研究认为，SA在肿瘤细胞表面含量可以影响细胞突起和收缩，改变细胞之间粘附发生肿瘤转移 [ 19 ]。有研究表明，去除细胞唾液酸化会减弱癌症的致病性 [ 20 ]，基于岩藻糖基化和唾液酸化等聚糖的评分能够比常规诊断标记物更好地诊断卵巢癌 [ 21 ]。动态监测血清SA水平变化可预测恶性肿瘤的疗效，对肿瘤负荷、疾病进展与复发、预后评估均有重要意义 [ 3 ]。 SA与大多数血清急性期反应物呈正相关 [ 22 ]，在不同疾病中血清SA水平存在显著差异，在黑色素瘤和口腔癌患者血清SA水平显著升高 [ 6 ] [ 7 ]，而在肝性脑病，肝硬化，肾囊肿和肝炎中显著降低 [ 4 ]，在本研究中我们排除了各种可能影响血清SA水平的因素。Suzuki等人研究表明细胞表面唾液酸化是淋巴瘤侵袭性特征之一 [ 23 ] [ 24 ]。在本研究对236例淋巴瘤患者病例资料分析显示，健康组血清SA中位数为560 (502~612) mg/L，淋巴瘤组患者血清SA中位数为660 (567~786) mg/L，淋巴瘤组患者血清SA水平高于健康组，且差异有统计学意义(P < 0.05)。 本研究中，与低SA组比较，高SA组患者具有侵袭性更强、分期更晚、危险度分层越高、更易贫血的特点，并且具有更高的LDH和ki-67水平，差异具有统计学意义(P < 0.05)，血清SA水平与淋巴瘤不同临床特征参数，不同分期及不同危险度分层具有较好的正相关性。 经过四个疗程的标准治疗获得缓解的患者，治疗前血清SA平均值为679 mg/L，治疗后血清SA水平明显下降(P < 0.05)，与之前的文献报告相符 [ 25 ] [ 26 ]，唾液酸有助于监测患者病情变化；并且高SA组的总缓解率及疾病控制率显著低于低SA组，升高的血清SA水平往往可以提示淋巴瘤的分期更晚，预示着患者的预后越差。 肿瘤的发生和转移通常与细胞表面糖蛋白以及糖脂的表达有关，唾液酸化糖复合物参与细胞分化，发育，癌细胞转化。细胞唾液酸化改变伴随着唾液酸酶，唾液酸转移酶以及唾液酸相关蛋白的变化 [ 27 ]，血清SA含量，唾液酸酶，唾液酸转移酶等影响唾液酸化糖复合物的合成 [ 27 ]。针对SA、唾液酸相关酶和蛋白的靶向抗体可以通过抑制SA化，抑制肿瘤进展，转移和浸润，成为治疗肿瘤转移、癌症疫苗的潜在药物 [ 1 ] [ 28 ] [ 29 ]。 综上所述，在本研究中，我们推测在血清SA > 605 mg/L时，提示淋巴瘤患者预后不佳，血清SA水平高可以提示淋巴瘤的分期更晚。动态监测血清SA水平可能有助于监测淋巴瘤病情发展变化，作为判断疾病分期以及监测治疗效果的有效指标。本研究为单中心、回顾性研究，病例数有限。我们仍需要多中心、大量样本的研究以更深入地探讨血清SA水平在淋巴瘤中的临床应用价值。
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user: 摘要 目的：探讨胃癌周围神经侵犯的独立危险因素，同时建立诊断预测模型。方法：收集自2017年01月至2020年12月在延安大学附属医院行胃癌根治术的543例胃癌患者临床病理资料，根据术后病检结果将胃癌患者分为周围神经侵犯阴性组(275例)和周围神经侵犯阳性组(268例)两组。对纳入本研究的临床病理指标进行单因素Logistic回归分析，得到具有统计学意义的指标。将这些指标进行多因素Logistic回归分析，继而得出胃癌周围神经侵犯的独立危险因素，此外应用Hosmer-Lemeshow拟合优度检验拟合效果。建立胃癌周围神经侵犯的诊断预测模型，同时应用ROC曲线和单因素Logistic回归分析验证该模型的诊断价值。结果：单因素Logistic回归分析结果表明体重、BMI、淋巴细胞、单核细胞、红细胞、血红蛋白、血小板、NLR、PLR、LMR、白蛋白、CEA、CA19-9、CA72-4、肿瘤最大直径、肿瘤分化程度、肿瘤组织类型、肿瘤浸润深度、淋巴结转移以及癌结节是具有统计学意义的指标。多因素Logistic回归分析结果提示肿瘤最大直径(P = 0.010， OR: 1.226， 95% CI: 1.049~1.433)、肿瘤分化程度(P < 0.001， OR: 3.000， 95% CI: 1.660~5.423)、肿瘤浸润深度(P < 0.001， OR: 6.323， 95% CI: 2.766~14.453)、淋巴结转移(P < 0.001， OR: 42.884， 95% CI: 11.470~160.338)以及癌结节(P < 0.001， OR: 17.454， 95% CI: 6.759~45.071)是胃癌周围神经侵犯的独立危险因素。此外应用Hosmer-Lemeshow拟合优度检验得知该五项临床病理指标拟合效果较好(χ 2 = 7.581， P = 0.475)。根据独立危险因素可以建立胃癌周围神经侵犯的诊断预测模型为：P = e x /(1 + e x )，x = −4.118 + 0.204 × 肿瘤最大直径 + 1.099 × 肿瘤分化程度 + 1.844 × 肿瘤浸润深度 + 3.759 × 淋巴结转移 + 2.860 × 癌结节。ROC曲线的曲线下面积为0.944，渐近95% CI为0.926~0.961。预测模型的诊断临界值为0.5122，该临界值对应的敏感度为0.836，特异性为0.935。此外该诊断模型的预测正确总体百分比87.1%以及单因素Logistic回归分析结果均提示该模型预测准确率较高。结论：肿瘤最大直径、肿瘤分化程度、肿瘤浸润深度、淋巴结转移以及癌结节是胃癌周围神经侵犯的独立危险因素。本研究建立的胃癌周围神经侵犯诊断预测模型其敏感度和特异性均较高，且预测准确率较高，提示该预测模型的诊断价值良好，具有较好的实践应用价值。
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user: 1. 引言 胃癌是一个全球性的健康问题，每年全世界新确诊病例数超过100万，尽管在过去的50年里，胃癌的发病率和死亡率均有所下降，但胃癌仍然是癌症相关的第三大死因 [ 1 ]。同时我国胃癌发病例数和死亡例数分别约占全球的42.6%和45.0%，疾病负担严重，是癌症防治的重点 [ 2 ]。周围神经侵犯是指癌细胞扩散到神经周围空间的过程，它被认为是一种更具有侵袭性的肿瘤表型的重要预测指标，并预示着前列腺癌、膀胱癌以及胰腺癌等许多癌症的不良预后 [ 3 ] [ 4 ]。周围神经侵犯是胃癌转移的重要途径之一，也是导致胃癌根治术后局部复发和癌痛的重要原因；同时胃癌的不良预后与淋巴结转移和血行转移密切相关，部分是由周围神经侵犯引起的；此外在胃癌的发生发展进程中，神经、血管和淋巴管等因素共同构成肿瘤微环境，对肿瘤细胞的各种生物学特性发挥决定性作用 [ 5 ]。虽然目前有关胃癌周围神经侵犯危险因素的研究已有报道，但是很少有学者对其构建诊断预测模型，因此亟待进一步探索。本研究通过回顾性分析延安大学附属医院收治并行手术治疗的543例胃癌患者临床病理资料，探讨影响胃癌周围神经侵犯的独立危险因素，进而建立胃癌周围神经侵犯的诊断预测模型，以期为今后胃癌周围神经侵犯的预防、诊断和治疗策略的研究提供新的参考依据。