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user: 2. 肥胖与勃起功能障碍(ED) 2.1. 概述 勃起功能障碍是常见的男性性功能障碍之一，指男性持续至少3个月不能维持勃起或未达到满意性交，据统计中国40岁以上男性ED患病率约为40.56% [ 5 ] 。近年来，越来越多的研究表明肥胖与男性性功能障碍的发生存在密切的关系。从动物到人类研究都有证据支持肥胖和ED之间的联系。实验室通过高热量喂养引起内皮细胞损伤诱导出了勃起功能障碍的大鼠 [ 6 ] 。一项研究发现79%患有勃起功能障碍的男性BMI(体重指数) > 25 kg/m 2 。BMI在25~30 kg/m 2 的范围内勃起功能障碍风险1.5倍相关，在30 kg/m 2 以上的范围内勃起功能障碍的风险高达3倍 [ 7 ] 。一项为期14年的前瞻性研究更是表明，肥胖是ED的独立危险因素 [ 8 ] 。 2.2. 肥胖引起勃起功能障碍的相关机制 2.2.1. 瘦素抵抗和低睾酮水平 肥胖并不是脂肪组织本身的病理状态，而是一种全身性疾病，影响从下丘脑到周围组织的各种组织。肥胖的主要病理特征是血脂浓度升高 [ 9 ] ；脂肪细胞分泌脂肪因子同时免疫细胞浸润到脂肪组织产生炎症反应，从而导致瘦素和胰岛素抵抗 [ 10 ] 。游离脂肪酸(FFA)的升高会引起外周组织的脂毒性和氧化应激，并在下丘脑(新陈代谢和生殖的控制中心)产生炎症反应。下丘脑的炎症反应干扰其正常的调节过程，如神经内分泌调节和维持瘦素敏感性。在这些干扰中，与瘦素抗性相关的促性腺激素释放激素(GnRH)分泌减少，降低了睾丸素水平，这是ED的原因之一 [ 11 ] 。瘦素抵抗诱导下丘脑GnRH抑制的可能机制之一是过表达，这是由于瘦素缺乏抑制，导致小鼠GnRH分泌的抑制。除了瘦素对GnRH分泌的刺激作用外，瘦素还抑制睾丸水平的睾丸激素分泌。因此，有瘦素抵抗和继发性高瘦素血症的肥胖人群，由于瘦素对GnRH分泌的刺激作用减弱，以及瘦素对睾丸睾酮分泌的抑制作用，睾酮水平降低。 肥胖患者睾酮水平低的另一个机制是，脂肪组织内的芳香酶升高会增加睾丸激素向雌二醇的转化，而雌二醇升高会通过负反馈机制抑制下丘脑的GnRH，从而降低了睾酮水平 [ 12 ] 。 睾酮可调节所有的勃起功能，同时也可以调节勃起过程的时间，低睾酮水平促进了ED的发生 [ 13 ] 。直到30年前，人们还认为雄激素只是通过刺激性兴趣/性动机(中枢机制)对勃起的间接作用，但现在人们普遍认为雄激素还通过细胞、分子和生理机制影响外周的勃起调节 [ 14 ] 。睾酮，直接或经5-α还原酶转化为更活跃的代谢物二氢睾酮后，与雄激素受体结合并发挥作用。睾丸激素在维持阴茎神经系统、血管内皮细胞、小梁平滑肌和白膜的结构和功能方面起着关键作用。动物研究表明，雄激素缺乏可能导致一氧化氮合酶(NOS)基因表达减少，神经和上皮细胞NOS活性降低，含有NOS的神经纤维数量减少，钾通道活性下降，以及PDE-5表达和活性降低。较低的雄激素水平也可能有助于激活RhoA/Rho激酶信号通路，减少白膜背神经直径和弹性纤维数量，导致白膜下脂肪细胞聚集，小梁平滑肌减少，并增加细胞外基质沉积 [ 15 ] 。窦状平滑肌萎缩和胶原沉积在血管原性勃起功能障碍的男性中很常见，而在阉割的大鼠模型中，使用睾酮替代治疗则可以减少这种平滑肌萎缩和胶原沉积 [ 16 ] 。在阉割时接受睾丸激素替代治疗的动物可能会保持正常的勃起功能，而那些没有睾丸激素替代治疗的动物可能会出现勃起功能障碍 [ 14 ] 。目前利用睾酮替代治疗勃起功能障碍的研究也证实了睾酮水平在勃起功能调节中的重要作用，低睾酮水平则会促进ED的发生。 2.2.2. 肥胖相关的代谢紊乱和内皮功能障碍 肥胖和ED之间的另一个联系是由肥胖相关的代谢紊乱引起的内皮功能障碍，如FFA水平升高、胰岛素抵抗、脂肪因子升高、炎症和氧化应激。内皮功能依赖性血管舒张功能损害被认为是ED的重要发病机制之一，特别是对于动脉性勃起功能障碍(arteriogenic ED) [ 17 ] 。其主要特征是一氧化氮(NO)的生成减少，导致血管在扩张和收缩之间的平稳切换存在困难 [ 18 ] 。慢性高脂喂养小鼠可以降低大鼠中阴茎eNOS的表达，棕榈酸酯通过活性氧种类(ROS)的产生诱导内皮细胞损伤以及ED。与高脂喂养相关的FFA水平升高介导ROS激活及NOS抑制并通过下调血管内皮5'-腺苷单磷酸激活蛋白激酶(AMPK)-磷酸亚磷酸肌醇3-激酶(PI3K)-eNOS通路来减少NO的水平。FFA升高诱导炎症的一个可能的机制是FFA激活toll样受体，并触发细胞内信号分子，主要针对促炎性细胞因子的转录因子如基因88以及核因子κB，进而产生炎性细胞因子，抑制eNOS/NO通路，进而导致内皮功能障碍 [ 19 ] 。 胰岛素可以通过增加eNOS表达和NO的生成，通过激活PI3K-Akt通路来诱导血管舒张。因此，通常认为肥胖相关的胰岛素抵抗在肥胖和NO缺乏之间发挥作用。这一结论得到了一项人类研究的支持。该研究表明，没有胰岛素抵抗的肥胖患者对内皮功能的维持优于胰岛素抵抗的肥胖患者，胰岛素抵抗与内皮功能障碍可能是ED的发病机制之一。一项对1316名儿童的实验也证实了胰岛素抵抗是内皮功能障碍的危险因素之一 [ 20 ] 。胰岛素抵抗提高了内皮细胞的氧化应激和炎性细胞因子，降低了NO的生物利用度 [ 21 ] ，从而引起内皮功能障碍。 脂肪因子是脂肪组织分泌的细胞因子。它们涉及各种代谢过程，如能量代谢、炎症反应和血管功能。正常健康的血管周围脂肪组织(PVAT)确保血管扩张，而肥胖相关的PVAT导致脂肪因子的释放发生变化，从而降低血管舒张作用 [ 22 ] 。如脂联素是由脂肪分泌的激素，具有抗糖尿病、抗炎、抗动脉粥样硬化等作用同时增强胰岛素敏感性，但在肥胖状态下其分泌则会减少从而导致胰岛素抵抗、促炎症激活，最终导致内皮功能障碍 [ 23 ] 。 内皮细胞分泌许多活性物质，包括内皮源性收缩因子及内皮源性舒张因子，两种因子共同调节血流，以维持稳定充足的组织灌注。其中海绵窦内皮细胞分泌的 NO 是阴茎正常勃起最重要的神经介质，其由血管内皮细胞产生后，通过弥散方式进入平滑肌细胞，引起平滑肌松弛而诱发勃起 [ 24 ] 。因此，血管内皮既保证血管机能的正常，又可合成释放扩血管介质诱发勃起。当肥胖相关的代谢紊乱引起的内皮功能障碍时，常常会引起的NO减少、NO利用率降低从诱发勃起功能障碍。 2.2.3. 社会因素和心理因素 有研究发现抑郁，缺乏自我认同，常常与勃起功能障碍相伴出现，很多ED病人往往没有发现明显的器质性障碍 [ 25 ] 。心理社会和认知因素已被广泛认可为勃起功能障碍的发病机制之一。临床上使用心理疏导或者疏肝解郁治疗的良好疗效也很好呼应了心理因素影响勃起功能的观点。有研究表明肥胖人群主观上对形象不满意，缺乏自信以及与体型有关的耻辱感促进了抑郁的发生 [ 26 ] 。因此我们有理由认为肥胖人群抑郁，缺乏自我认同的心理会促进ED特别是心因性ED的发生。 2.3. 减肥与勃起功能的改善 肥胖从各方面导致了ED的发生，通过改变生活习惯以及增加运动来减重可以改变体内肥胖相关的紊乱如FFA水平、脂肪因子释放紊乱炎症、氧化应激和胰岛素抵抗等减少对血管内皮的损害。同时减肥可以在激素水平上提高睾酮水平，心理上可以增强自身形象认同和自尊解除抑郁焦虑情绪，均可以改善男性勃起功能，该研究还发现减重甚至可以增强磷酸二酯酶5抑制剂治疗勃起功障碍的疗效 [ 19 ] 。有研究也证实使用二甲双胍用于减重对减少胰岛素抵抗，改善血管内皮功能，治疗ED均有良好的效果 [ 17 ] 。一项为期三年的观察通过生活习惯改变减肥与勃起功能改善关系的实验发现，三年内减重10%，有大约三分之一患有勃起功能障碍的肥胖男性勃起功能改 [ 27 ] 。