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user: 4. 防治措施 4.1. 尽快恢复血流灌注 肾缺血再灌注损伤与组织缺血的时间与程度有很大关系，目前观点是肾脏常温状态下缺血30分钟以内并不会引起永久性损伤 [ 30 ] ；而动物实验证实，肾脏缺血75~90分钟以上会出现肾功能的损伤 [ 31 ] 。尽可能早的恢复血流灌注是防治缺血再灌注损伤的关键。 4.2. 抗炎 炎症反应是由多条信号转导通路参与的复杂调控网络，发生机制负载，涉及其中的炎症因子和细胞繁多，针对不同靶点，研究发现很多药物通过抗炎起到减轻肾IRI损伤的作用。 JAK/STAT信号通路是细胞因子信号转导的重要通路，小鼠中应用JAK抑制剂 [ 32 ] (如右旋美托咪啶 [ 33 ] )再灌注后肾功能损伤、肾小管上皮细胞的凋亡都明显减轻。 抗胸腺细胞球蛋白(ATG)可以抑制树突细胞功能 [ 34 ] ，同时于再灌注之前应用可以减少ICAM-1，E-选择素，血小板内皮细胞粘附分子、CD11b等粘附分子，从而减轻炎症反应 [ 35 ] 。 可溶性的P选择素可以通过抑制p选择素和白三烯聚合体的结合减轻缺血后组织中性粒细胞浸润 [ 36 ] ，白三烯受体阻滞剂(孟鲁司特 [ 37 ] ，扎鲁司特 [ 38 ] )通过抑制白细胞浸润、粘附分子表达和脂质过氧化保护肾脏。 胆碱能受体激动剂(烟碱)可以通过α7烟碱型乙酰胆碱受体(α7nAChR)通路抑制中性粒细胞浸润和细胞因子释放，从而减轻炎症反应 [ 39 ] 。 如前所述，TLR在炎症反应中具有重要作用，动物实验表明，通过单克隆抗体OPN-305抑制TLR2可以显著减轻心肌缺血再灌注损伤 [ 40 ] ，TLR4阻断剂eritoran也可以减轻肾缺血再灌注损伤 [ 41 ] 。同时，阻断TLR通路的IRAK-4 [ 42 ] 和MYD88 [ 43 ] 同样可以减轻肾脏缺血再灌注损伤。 而对于补体介导的炎症反应，实验表明选择性的C5a受体拮抗剂 [ 44 ] 、沉默C3补体基因和凋亡基因 [ 44 ] 可以减轻肾脏缺血再灌注损伤 [ 45 ] 。C1抑制剂可以显著减少肾小球和肾小管毛细血管C4d和C5b-9沉积，减少缺血再灌注后肾小管损伤和肾小管上皮细胞凋亡 [ 46 ] 。 4.3. 抗氧化 IRI与自由基产生的损伤作用有很大关系，减少自由基产生或者清除自由基可以起到保护缺血组织、器官的作用。 缺血再灌注时因线粒体电子传递链受损、黄嘌呤氧化、细胞呼吸爆发、一氧化氮合酶等作用产生过量的自由基。XO抑制剂 [ 24 ] 、给予BH4和L-精氨酸 [ 47 ] 可以减少自由基产生可以起到保护作用。 清除自由基是抗氧化的重要方式，超氧化物歧化酶(SOD) [ 48 ] 、褪黑素 [ 49 ] 、异丙酚具有清除自由基和抗氧化的作用。同时，褪黑素减轻缺血再灌注损伤还可能与抑制交感神经、减少儿茶酚胺释放有关 [ 50 ] 。异丙酚通过增加骨形态生成蛋白2 (BMP 2)表达、增加SOD含量、减少炎症因子释放减轻肾缺血再灌注损伤 [ 51 ] 。 4.4. NO CO、NO、硫化氢、氢气等气体已经被应用于减轻IRI [ 4 ] ，研究表明肝移植过程中吸入NO有利于提高肝功能并减少肝细胞的坏死 [ 52 ] 。动物实验亦表明，摄入亚硝酸盐产生的NO通过多种通路调节肾脏对缺血和炎症的反应，有利于移植后肾功能的恢复 [ 53 ] 。 4.5. 缺氧诱导因子 缺血缺氧状态下，能量代谢由有氧氧化转变为无氧糖酵解，缺氧诱导因子1 (HIF-1)是缺氧基因表达重要转录因子。常氧状态下，脯氨酸-4-羟化酶(PHD)使HIF-1α亚基羟化，而缺氧时PHD羟化作用降低，HIF-1α降解减少，HIF增强多种基因的表达，促进细胞对缺氧的适应性反应。PHD抑制剂可以增强肾脏对缺血的耐受性 [ 54 ] ，促红细胞生成素(EPO)可以提高HIF-1α从而减轻肾小管缺氧损伤 [ 55 ] 。 4.6. 肾素-血管紧张素系统抑制剂 肾素抑制剂 [ 56 ] 、血管紧张素Ⅰ转化酶抑制剂 [ 57 ] [ 58 ] 可以通过减少血管紧张素Ⅱ的含量，减轻氧化应激反应、白细胞浸润及细胞凋亡，从而减轻肾缺血再灌注损伤。绝大多数动物实验证实，血管紧张素受体1 (AT1)阻断药可以通过阻止血管紧张素Ⅱ与AT1的结合起到减少肾IRI的作用 [ 11 ] [ 59 ] [ 60 ] 。但是Pazoki等通过对比应用不同剂量卡托普利、依那普利、洛沙坦后肾缺血30 min肾细胞坏死程度发现，不同于卡托普利和依那普利，洛沙坦并不具有减轻肾IRI的作用 [ 58 ] 。ACRI类药物及ARB类药物对于肾IRI的作用是否通过AT1，或者通过作用于AT2以及其他途径尚需进一步明确。 4.7. 缺血预处理 1986年，Murry等在心肌缺血-再灌注动物模型中发现：预先反复、短暂施与缺血预处理(IPC)可以减轻心肌缺血再灌注损伤 [ 61 ] 。后来人们发现其他部位缺血预处理也可以对未行预处理的缺血器官产生相同的保护作用，这种处理方式被称之为远程缺血预处理(rIPC) [ 62 ] 。其细胞保护机制尚未完全阐明，考虑与rIPC上调腺苷、缓激肽等内源性保护介质，通过G蛋白偶联受体激活ATP依赖钾离子通道，抑制mPTP的开放，从而减少细胞凋亡 [ 63 ] 。神经通路也可能在其细胞保护机制中具有重要作用 [ 64 ] 。 动物实验证实，rIPC在IRI中对肾脏有保护作用。但是rIPC在临床应用中效果尚有争议。在成人心脏手术中，9项临床试验中，4项 [ 65 ] [ 66 ] [ 67 ] [ 68 ] 表明rIPC有保护作用，而5项 [ 69 ] [ 70 ] [ 71 ] [ 72 ] [ 73 ] 单中心随机对照试验则没有发现显著差别。Zimmerman [ 65 ] 进行了一项单中心随机对照试验，118例病人入组，rIPC组3周期阻断下肢5分钟，手术后48小时AKI定义为：sCr > 0.3 mg/dL或者大于基线50%。结果是，rIPC组术后AKI发生率显著降低。Candilio [ 69 ] 等最近进行的一项单中心随机对照试验，178例病人入组，rIPC通过同时阻断上臂和大腿5分钟，再灌注5分钟，重复两周期，手术后两组病人AKI发生率无明显统计学差异。 rIPC在肾移植手术的应用较少，Wu [ 74 ] 等进行了一项尸体供肾肾移植的随机对照试验，研究选取48例患者，随机分为两组，一组接受rIPC，一组对照。rIPC组在移植过程中钳夹暴露的髂外动脉5 min，反复3次。对比移植后2小时、12小时、1~7天、14天、30天的血肌酐和肾小球率过滤，发现肾移植后12小时、1~7天、14天rIPC组较对照组血肌酐低，肾小球率过滤高。肾移植后12小时、24小时，rIPC组尿NGAL明显低于对照组。然而移植后两组在组织病理学上没有明显区别，并且这项试验没有检测30天后两组的情况。值得一提的是这个试验过程中rIPC的实施并不精确，阻断时间为10.4 ± 1.4分钟而不是精确的5分钟。MacAllister [ 75 ] 等进行了一项活体供肾肾移植的大样本、多中心三期随机对照试验。试验选取406名大于18岁患者，随机分为四组：近期rIPC (手术前30分钟)，远期rIPC (手术前24小时)，双期rIPC (早期与晚期)与对照组。rIPC施行方式：供体与受体同时施行，阻断上肢5 min放开，重复4次。早期组在3月和12月在肾小球率过滤上较对照组明显升高。晚期组与对照组没有明显差异。结果表明，早期rIPC对于肾IRI的肾脏有保护作用，可以延长患者预期寿命2~3年。 然而，各项临床试验中，对于急性肾脏损伤的定义并不一致，rIPC的施行方案也没有统一标准，有多个方面存在不同：阻断位置(上肢、下肢)、阻断时间与周期、阻断方式(止血带和直接钳夹血管)。 一项58个动物实验的荟萃分析显示，长时间持续和短时间多周期缺血刺激的rIPC效果一致 [ 76 ] ，目前尚没有这方面的临床试验数据。同时研究显示，上下肢阻断位置的不同在AKI的发病率上并没有不同 [ 77 ] 。麻醉用药、合并症甚至性别等都是影响结果的因素。 研究试验表明，虽然心脏手术中关于rIPC对于肾功能的保护作用尚有争议，但是在肾移植中rIPC对肾脏是有保护作用的。因此，尚需要更多的临床实验和更长期的随访结果来更好地定义rIPC在肾IRI中的作用。