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user: 2. 实验部分 熔点用毛细管法测定，温度计未经校正。核磁用Bruker ARX-300核磁共振仪测定；CARLOERBA -1106型元素分析仪；IR用NICOLET Impact 410型红外光谱仪，KBr压片； 1 H-NMR核磁共振用BRUKER 图1. 化合物13的还原机理 ARX300型核磁共振仪，CDCl 3 为溶剂，TMS为内标；质谱由岛津GC-MS 2050型气质联用仪(EI-MS)测定。 薄层层析(TLC)采用GF 254 薄层层析硅胶35 g (青岛海洋化工有限公司制造)与100 ml 0.8%的羧甲基纤维素钠(CMC-Na)混合均匀铺板，于110℃活化1 h后置于干燥器备用；柱层析采用硅胶为100~200目硅胶(青岛海洋化工有限公司制造)。TLC在ZF7型三用紫外分析仪(河南市巩义裕华仪器有限责任公司)下照射检测。所有试剂均为市售CP或AR产品，除特别说明外，均不经纯化处理直接使用。 2.1. 3-甲氧基-4-苄氧基苯甲醛(3)的制备 将香兰醛(15.2 g，0.1 mol)溶于乙醇(30 ml)中，加入氢氧化钾(6.1 g)和水(6 ml)，加热搅拌至回流，然后用恒压漏斗滴加16 ml氯化苄，保持温度回流反应6 h，每隔一小时检测反应进程。趁热滤除无机盐，放入冰箱过夜，第二天抽滤析出的结晶，用乙醇洗涤，真空干燥得20.3 g黄色晶体3，收率84%，mp61~63℃ (文献 [ 12 ] ：mp63~64℃)。 2.2. 3-甲氧基-4-苄氧基苯甲酸(4)的制备 将黄色晶体3 (14.7 g， 58 mmol)，15 g KMnO 4 加入三口烧瓶中，并溶于170 ml丙酮和150 ml水的混合溶液中，加热至回流1 h，抽滤、减压蒸去丙酮，再抽滤除去不容物，滴加10% HCl溶液，调PH到2~3，有大量白色沉淀产生，抽滤、水洗、烘干得14.8 g白色粉末4，收率93.5%，mp170~172℃ (文献 [ 13 ] ：mp171~173℃)。 2.3. 4-苄氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸(5)的制备 将化合物4 (14.8 g， 62 mmol)慢慢地加入到15℃ 150 ml浓硝酸中，保持温度反应1 h，得黄色乳浊液，倒入到200 ml冰水混合物中，有大量黄色沉淀生成，过滤收集沉淀，烘干后用乙醇重结晶得15.2 g纯品4，收率78.5%，mp161~163℃ (文献 [ 5 ] [ 6 ] 163℃~165℃)。 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 11 (s， 1 H， -COOH)， 7.08 (s， 1 H， 6-H)， 7.26 (s， 1 H， 3-H)， 7.34~7.51 (m， 5 H， Ph-H)， 5.2 (s， 2 H， Ph-CH 2 -O-)， 3.9 (s， Ph-OCH 3 )。 2.4. 2-氨基-4-苄氧基-5-甲氧基苯甲酸(6)的制备 称量5 (5 g， 12.5 mmol)溶于150 ml冰醋酸中，搅拌升温至90℃时，慢慢于20 min内加入7 g Fe粉(已活化)，反应3 h，抽滤，并用少量的冰醋酸洗涤滤饼，得棕色澄清溶液，加入150 ml冷水，有大量浅棕色沉淀生成，用150 ml CH 2 Cl 2 (3 × 50 ml)萃取，合并有机层，真空旋干得粘稠液，然后加入10% HCl 50 ml，有少量沉淀生成，抽滤，滤液用15% NaOH溶液调pH = 12，有沉淀颗粒生成，置冰箱中冷却后抽滤即得浅棕色固体6，真空干燥后称重3.1 g，产率70.1%。 mp102~105℃ (文献 [ 7 ] 102℃)。 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 11 (s， 1 H， -COOH)， 7.34~7.75 (m， 5 H， Ph-H)， 5.22 (s， 2 H， Ph-CH 2 -O)， 3.9 (s， 3 H， -OCH 3 )， 3.4 (s， 2 H， -NH 2 )。 2.5. 7-苄氧基-6-甲氧基喹唑啉-4-酮(7)的制备 将化合物6 (0.8 g， 3 mmol)加入10 ml甲酰胺的三口烧瓶中，再加入1.5 ml无水甲酸，N 2 保护，于150℃下反应4 h后得澄清的橘黄色溶液，冷却到室温，将其倒入50 ml冰水混合物中，有大量浅棕色沉淀生成，用CH 2 Cl 2 (3 × 10 ml)萃取，取有机层，用清水洗三次，再用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂并干燥得0.69 g浅棕色固体7，产率87.3%。 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ：7.91 (s， 1 H， 2-H)， 7.23 (s， 1 H， 8-H)， 7.47 (s， 1 H， 5-H)， 7.35~7.44 (m， 5 H， Ph-H)， 4.06 (s， 1 H， N-H)， 5.26 (s， 2 H， Ph-CH 2 -O)， 3.88 (s， 3 H， -OCH 3 )。 2.6. 7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(8)的制备 将化合物7 (1.8 g， 6.4 mmol)溶于20 ml重蒸的SOCl 2 溶液中，再滴加2滴DMF，得青黄色混浊液，加热至回流，缓慢滴加0.5 ml吡啶，回流至溶液澄清，大约1 h反应完全，冷却至室温，缓慢倒入100 ml冰水中，搅拌，析出黄色固体，抽滤并用清水洗涤滤饼，烘干得1.86 g，产率96.9%。 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.97 (s， 2 H， Ph-H)， 7.33~7.47 (m， 5 H， -OCH 2 -Ph-H)， 7.27 (s， 1 H， 2-H)， 5.26 (s， 2 H， -CH 2 -)， 3.88 (s， 3 H， -OCH 3 )。 2.7. 4-(4-溴-2-氟苯氨基)-7-苄氧基-6-甲氧基喹唑啉(9)的制备 4-溴-2-氟苯胺的制备：将四丁基溴化铵(3.22 g， 10 mmol)溶于10 ml氯仿中，在15 min内滴入含溴素(0.53 ml， 10 mmol)的氯仿(2.5 ml)溶液，滴加完毕室温搅拌30 min后慢慢滴入0.82 ml邻氟苯胺，温度控制在40℃以下，滴毕室温搅拌15 min后抽滤，得到白色粉末状的氢溴酸盐，再溶于水中得澄清透明溶液，滴加15% NaOH溶液调PH = 12，有白色固体析出，用乙酸乙酯(3 × 10 ml)萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得黄色油状液体，置于冰箱中析晶，得1.13 g，产率70.2%。mp40~42℃ (文献 [ 14 ] ：mp41~42℃)。 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.14 (dd， J = 10.7， 2.1 Hz， 1 H)， 7.05 (ddd， J = 9.1， 0.9， 0.4 Hz， 1 H)， 6.66 (t， J = 8.9 Hz， 1 H)， 3.60 (d， -NH 2 ， 2 H)。 将化合物8 (0.95 g， 3.2 mmol)， 4-溴-2-氟苯胺(0.7 g， 3.6 mmol)，22 ml异丙醇加热至90℃，搅拌回流4 h，有沉淀生成，冷却至室温抽滤，并依次用异丙醇、THF、CH 2 Cl 2 洗涤，烘干得白黄色产品0.973 g，产率75.8%。 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 8.27 (s， 1 H， 2-H)， 7.26~7.50 (m， 10 H， Ph-H)， 5.27 (s， 2 H， Ph-CH 2 -O)， 4.0 (s， 1 H， -NH-)， 3.89 (s， 3 H， -OCH 3 )。 2.8. 4-(4-溴-2-氟苯氨基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(10)的制备 将化合物9 (0.973 g， 2.2 mmol)，N 2 保护作用下在10 ml三氟乙酸中回流2 h，冷却至室温，缓慢倒入15 ml冰水中，有黄绿色沉淀生成，抽滤将滤饼溶于40 ml甲醇中，有少量不容，过滤取澄清滤液，用氨水调PH = 9，旋转蒸发，有青黄色沉淀生成，过滤，将滤饼真空干燥得0.425 g产品，产率60%。 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 8.29 (s， 1 H， 2-H)， 7.07~7.78 (m， 5 H， Ph-H)， 4.06 (s， 1 H， -NH-)， 5.0 (s， 1 H， -OH)， 3.95 (s， 3 H， -OCH 3 )。 2.9. N-甲基-4-哌啶甲醇(13)的制备 将4-哌啶甲酸乙酯(1 g， 6.4 mmol)慢慢滴加到0℃的甲酸溶液(5 ml)中，然后再滴加5 ml 37%甲醛溶液，维持在0℃搅拌15 min，升温至回流反应24 h后减压蒸除过量的甲醛和甲酸，残夜溶于10 ml CH 2 Cl 2 溶液中，加入0.5 g NaHCO 3 ，有气泡生成，继续搅拌1 h后过滤，将滤液减压蒸馏得0.86 g浅黄色油状液体N-甲基-4-哌啶甲酸乙酯12，产率78.9%，不需要纯化直接投入下一步的反应。 将化合物12 (0.86 g， 5 mmol)，0.3 g NaBH 4 ，0.51 g ZnCl 2 投入到20 ml的无水THF中，回流2 h，反应液冷却至室温，缓慢滴加50 ml 10% NH 4 Cl溶液，有大量气泡生成，然后用氯仿(15 ml × 2)萃取，有机层依次用饱和食盐水、清水洗涤后经无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得0.45 g浅黄色油状液体13，产率69.2%。 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 3.66 (s， 1 H， -OH)， 3.42~3.45 (d， J = 6， 2 H， -CH 2 -O)， 2.84~2.87 (d， J = 9， 2 H， 2-CH 2 -N-)， 2.25 (t， 3 H， -CH 3 )， 1.88~1.96 (d， J = 2.4， 2 H， 2-CH 2 -N-)， 1.71~1.76 (d， J = 15， 2 H， 3-CH 2 -)， 1.24~1.33 (d， J = 2.7， 2 H， 3 ` -CH 2 -)， 1.41~1.46 (s， 1 H， -CH-)。 2.10. 4-甲基苯磺酸-(N-甲基-4-哌啶)甲酯(14)的制备 将化合物13 (0.92 g， 7.2 mmol)溶于无水16 ml二氯甲烷中，加入3 ml无水三乙胺，冰浴冷却到0℃，分批加入对甲苯磺酰氯(7.2 mmol， 1.12 g)，加完后在室温下搅拌4 h，用8 ml无水二氯甲烷稀释，分别用饱和的碳酸氢钠溶液洗、水洗后加无水硫酸钠干燥、减压蒸去溶剂，得1.55 g浅棕黄色油状液体14，产率77%。 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.26~7.29 (d， J = 9， 2 H， 2，2′-Ph-H)， 7.67~7.79 (d， J = 3.6， 2 H， 3，3′-Ph-H)， 3.21~3.23 (d， J = 6， 2 H， -O-CH 2 -)， 2.41~2.47 (t， J = 12， 3 H， Ph-CH 3 )， 1.71 (t， 3 H， N-H)， 1.25 (s， 1 H， -CH-)， 1.10~1.14 (m， 8 H， -CH 2 -)。 2.11. 4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉(凡德他尼，1)的制备 将化合物10 (2.0 g， 5.22 mmol)、化合物14 (1.7 g， 5.91 mmol)、K 2 CO 3 (1.5 g)溶于20 ml DMF中，室温搅拌10 min后，氮气保护下升温至95℃反应2 h，然后用40 ml冰水稀释反应液，有米黄色沉淀生成，过滤，用乙醇两次重结晶得1.33 g米白色粉末状化合物1，产率47%，mp240~243℃。IR (KBr): 3174， 2932， 2837， 1618， 1578， 1503， 1456， 1422， 1389， 1365， 1242， 998， 777 cm −1 。 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 8.39 (s， 1 H， 2-H)， 7.87 (s， 1 H， 8-Ph-H)， 7.67 (s， 1 H， 5-Ph-H)， 7.49~7.64 (m， 3 H， 3′，5′，6′-Ph-H)， 6.24 (s， 1 H， -NH-)， 3.95 (m， 5 H， -OCH 3 ， O-CH 2 -)， 2.73 (m， 4 H， -CH 3 ， -CH-)， 1.98 (m， 4 H， 3′，5′-CH 2 -)， 1.17 (m， 4 H， 2′，6′-CH 2 -)。HR-MS Calcd for C 22 H 24 BrFN 4 O 2 : 475.1139， Found: 475.3804。