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user: 3. 结果 3.1. 纳入文献情况 初次检索到相关文献571篇，均为中文文献，经阅读文献标题、摘要及全文，排除综述性报道、报道未发现不良反应的研究以及包含重复数据资料的文献，最终纳入208篇文献，详见图1。 图1. 文献筛选流程图 3.2. 数据分析 3.2.1. 试验设计方面 中药联合用药的现象很普遍，在恶性肿瘤、慢性阻塞性肺疾病、慢性心力衰竭等慢性疾病以及脓毒性休克疾病的治疗中都展示了中药联合用药治疗的优势 [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]。但是其安全性风险不容忽视 [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]，例如黄连与格列齐特联合使用增加轻度低血糖的风险 [ 10 ]，何首乌可加重对乙酰氨基酚所致的肝损伤 [ 11 ]。纳入文献中加载试验占近三分之二(58.74%)，说明中药联合用药相对较多报道不良反应(详见表1)。 Table 1 Literature classification by experimental desig 试验设计 篇数 占比 加载试验(中医药联合) 121 58.74% 非加载对照试验 70 33.98% 3臂试验 17 8.25% 表1. 按试验设计分类文献情况 3.2.2. 试验目的方面 43篇文献试验目的是为了减轻西药比如化疗药物的毒副作用，发挥中医药的减毒增效功能优势，占20.67% (详见表2)。 Table 2 Classification of literature according to the purpose of the experimen 试验目的 篇数 占比 不良反应监测 165 79.33% 减轻不良反应 43 20.67% 表2. 按试验目的分类文献情况 3.2.3. 不良反应表述情况 不良反应表述总体十分不规范，仅7篇文献报道不良反应评估参照相关标准制定，比如WHO《急性和亚急性毒副反应的表现和分度标准》或《常见不良反应事件评价标准(CTCAE)》(4.0版)符合不良反应的不良事件(AE)的因果判定。 208文献按不同疾病类别进行划分，肿瘤疾病50篇，可能涉及化疗等副作用较大的对照药物，相对不良反应表述最多(详见表3)。 Table 3 The description of adverse reactions in literature by disease classificatio 试验对象 篇数 不良反应描述 肿瘤疾病 50 骨髓抑制(白细胞下降、贫血)、胃肠道不适、外周神经毒性、肝功能损伤、肾功能损伤、口腔黏膜损伤等 心血管疾病 18 消化道反应、皮肤症状、出血倾向、转氨酶升高等 消化系统疾病 22 腹胀、胃痛，头晕、恶心呕吐、腹泻、食欲减退、皮疹等 神经系统疾病 21 胃肠道不适、头晕、嗜睡等 泌尿系统疾病 9 头晕、皮疹、胃肠不适、肝功能异常、白细胞减低、皮肤黏膜损害、女性月经紊乱、上呼吸道感染等 骨伤科疾病 24 胃肠道反应、局部皮肤反应、头晕、感觉障碍、四肢麻木、脊柱敲打反应迟缓等 儿科疾病 17 头晕头痛、食欲不振、恶心呕吐、腹痛腹泻、皮疹、肝酶升高等 皮肤科疾病 11 头晕头痛、食欲不振、恶心呕吐、腹痛腹泻、皮疹、肝酶升高等 其他疾病 36 白细胞降低、头晕、恶心、皮疹等 表3. 按疾病分类的文献不良反应表述情况 3.2.4. 不良反应发生率情况 不同组别的不良反应发生比较，试验组包括加载试验中的中药联合组或单纯使用中药的；对照组包括西医基础治疗或所联合的西药单纯治疗或阳性对照药物或安慰剂等。试验组不良反应发生率低于对照组并有统计学差异的文献134篇，占64.42% (详见表4)。减轻不良反应为目的的临床研究文献试验组不良反应发生低于对照组。疗程与不良反应发生率呈反比，随着疗程时间的增加，试验组的不良反应发生率低于对照组(r = 0.146， P < 0.05)。 Table 4 Incidence of adverse reactions by test purpos 试验目的 篇数 试验组是否低于对照组 P > 0.05 P < 0.05 不良反应监测 165 71 94 减轻不良反应 43 3 40 表4. 按试验目的分类的不良反应发生率情况 两组比较，X 2 = 17.804，P < 0.05。 疾病分类的临床研究文献中，肿瘤疾病试验组不良反应发生低于对照组。但无统计学差异(详见表5)。 Table 5 Incidence of adverse reactions by test purpos 疾病分类 篇数 试验组是否低于对照组 P > 0.05 P < 0.05 肿瘤疾病 50 8 42 心血管疾病 18 11 7 消化系统疾病 22 5 17 神经系统疾病 21 9 12 泌尿系统疾病 9 4 5 骨伤科疾病 24 8 16 儿科疾病 17 4 13 皮肤科疾病 11 6 5 其他疾病 36 19 17 表5. 按疾病分类的不良反应发生率情况 3.3. 应对策略 3.3.1. 中药质控溯源，中药复方涉及有毒性的中药材需要重点监测 《中华人民共和国药典》(2015版)收录了83种毒性中药材及其饮片的毒性内容和临床使用中的注意，其中10种标注为“大毒”，42种“有毒”，31种“小毒”，还收录了孕妇禁用和慎用的药材与饮片总计99种，其中禁用39种，慎用60种(详见表6、表7)。如有涉及相关毒性中药的复方开展临床研究，就需要预测性监测相关毒性的临床不良反应发生。并参考中国科学院上海有机化学研究所发布的网站化学专业数据库中的中药成分毒副作用数据库(http://www.organchem.csdb.cn)。 3.3.2. 建立全过程的监测系统 依托“互联网 + 中医”信息化时代，通过微信公众号进行受试者的日志管理，深入了解患者病情变化，合并用药的记录，随时及早发现不良事件的发生，收集更多的信息便于判定是否为不良反应。针对过敏体质人群重点监测，比如清开灵注射液所致人体过敏反应可能为I型过敏反应为主，IgE、IgG、IL-2、IL-4可以作为检测清开灵注射液过敏患者免疫系统受损的临床评价指标 [ 12 ]。 Table 6 Toxic Chinese herbal medicines and their decoction pieces involved in Pharmacopoeia of the people’s Republic of China (2015 Edition 整体毒性 药材(饮片) 大毒 川乌、马钱子、马钱子粉、天仙子、巴豆、巴豆霜、红粉、闹羊花、草乌和斑蝥。 有毒 干漆、土荆皮、山豆根、千金子、千金子霜、制川乌、天南星、制天南星、木鳖子、甘遂、仙茅、白附子、白果、半夏、朱砂、华山参、全蝎、芫花、苍耳子、两头尖、附子、苦楝皮、金钱白花蛇、京大戟、制草乌、牵牛子、轻粉、香加皮、洋金花、常山、商陆、硫黄、雄黄、蓖麻子、蜈蚣、罂粟壳、蕲蛇、蟾酥、三棵针、白屈菜、臭灵丹草和狼毒。 小毒 丁公藤、九里香、土鳖虫、川楝子、小叶莲、水蛭、艾叶、北豆根、地枫皮、红大戟，两面针、吴茱萸、苦木、苦杏仁、草乌叶、南鹤虱、鸦胆子、重楼、急性子、蛇床子、猪牙皂、绵马贯众、绵马贯众炭、蒺藜、鹤虱、大皂角、飞扬草、金铁锁、紫萁贯众、榼藤子和翼首草。 表6. 《中华人民共和国药典》(2015版)涉及的毒性中药材及其饮片 Table 7 Medicinal materials and decoction pieces prohibited and cautious for pregnant women in Pharmacopoeia of the people’s Republic of China (2015 Edition 生殖毒性 药材(饮片) 禁用 土鳖虫、黑种草子、干漆、三棱、水蛭、莪术、斑蝥、阿魏、闹羊花、丁公藤、川乌、草乌、全蝎、蜈蚣、马兜铃、罂粟壳、洋金花、巴豆、天山雪莲、大皂角、天仙藤、天仙子、麝香、猪牙皂、甘遂、京大戟、芫花、牵牛子、商陆、巴豆霜、千金子、千金子霜、朱砂、马钱子、马钱子粉、雄黄、轻粉、红粉和两头尖。 慎用 桂枝、肉桂、川牛膝、益母草、牡丹皮、王不留行、片姜黄、西红花、红花、苏木、虎杖、桃仁、凌霄花、急性子、卷柏、牛膝、三七、蒲黄、乳香、没药、小驳骨、穿山甲、牛黄、天花粉、芦荟、漏芦、禹州漏芦、制草乌、制天南星、附子、金铁锁、红大戟、飞扬草、黄蜀葵花、天南星、白附子、草乌叶、制川乌、冰片、蟾酥、郁李仁、芒硝、玄明粉、大黄、番泻叶、枳壳、枳实、通草、瞿麦、薏苡仁、赭石、华山参、常山、禹余粮、苦楝皮、冰片、艾片、硫磺、绿矾和木鳖子。 表7. 《中华人民共和国药典》(2015版)涉及的孕妇禁用和慎用的药材与饮片 3.3.3. 完善因果关系判断方法 因果关系判断方法其大致可以归纳为全面内省法和计分推算法。 全面内省法主要依靠专家的个人知识和经验。需要综合考虑各种相关因素，然后做出药物与可疑不良反应之间的因果关系判断，缺乏标准化或定量化的方法，受主观因素影响较大，不同专家的意见可能存在较大的差距，而且可重复性差，限制了其内部一致性和外部一致性，因此不利于推广使用。最新颁布的《中药新药临床研究一般原则》(2015版)中，对于不良事件因果关系判定仍依据5个原则：①开始用药的时间与不良事件/不良反应出现的时间有无合理的先后关系。②可疑药物不良反应(adverse drug reaction， ADR)是否符合该药品已知ADR类型。③所怀疑的ADR是否可以用患者的病理情况、合并用药、合并治疗方法或曾用治疗方法来解释。④停药或降低剂量后，可疑的ADR是否减轻或消失。⑤再次使用可疑药品后是否再次出现同样反应。 相较于全面内省法，计分推算法是一种可重复性较强的方法。目前已有20多种的计分推算法，其中 Table 8 Improved Naranjo’s method assessment for AD 相关问题 问题打分值 是 否 未知 1.该ADR先前是否有结论性报告？ +1 0 0 2.该ADR是否是在使用可疑药物后发生的？ +2 −1 0 3.该ADR是否在停药或应用抗剂后得到缓解？ +1 0 0 4.该ADR是否在再次使用可药物后重复出现？ +2 −1 0 5.是否存在其他原因能单独引起该ADR？ -1 +2 0 6.该ADR是否在应用安慰剂后重复出现？ -1 +1 0 7.药物在血液或其他体液中是否达到毒性浓度？ +1 0 0 8.该ADR是否随剂量增加而加重，或随剂量减少而缓解？ +1 0 0 9.患者是否曾暴露于同种或同类药物并出现过类似反应？ +1 0 0 10.是否存在任何客观证据证实该反应？ +1 0 0 11.该ADR发生前后是否出现中医证型判定变化？ +1 −1 0 表8. Naranjo法评分改良版 注：总分值 ≥ 9分，表明该药物与不良反应的因果关系为肯定的，即具有客观证据及定量检测数据证实；总分值5~8分为很可能有关，即具有客观证据或定量检测结果支持；总分值1~4分为可能有关，即属于不能够被充分证实，又不能够完全否定的情况；总分值 ≤ 0为可疑的，即属于偶然的或基本无关联的情况。 最为常用的包括Naranjo APS评分法及乌普萨拉评分法等。计分推算法主要对药物和事件之间的关联性强度给出评分，对可疑的不良反应根据表格中不同条目的分值计算总分，以判定不良反应与药物间的因果关系强度。目前，Naranjo法在ADR评价中的应用日趋广泛，一些国际权威杂志，如《Clinical Therapeutics》、《European Journal of C1inical Pharmacology》等，都明确要求使用Naranjo法作为接受稿件的先决条件 [ 13 ]。Naranjo法共由10个问题组成，每个问题对应相应分数，评价结果分为4级，评价人根据每个题目的得分计算出总分进行判断。目前，陈静静 [ 14 ] 等报道了，我国药品不良反应关联性评价方法与诺氏评估量表法的对比与分析中提示了一致性较好，在临床缺少安慰剂对照的现况下具有部分局限性。为了引入中医药临床研究，笔者进行了改良，增加了第11个问题，体现中医的辨证施治主旨，尚有待临床一致性评估和验证(详见表8)。