system: [SYSTEM]

user: 3. 他汀类药物对多种肝脏疾病有治疗作用 3.1. 慢性病毒性肝炎 他汀类药物对艾滋病毒、脊髓灰质炎病毒、巨细胞病毒、登革热病毒和呼吸道合胞病毒等多种病毒都有抗病毒作用，最新的研究表明，其对乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)和丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)也均具有杀灭作用 [ 5 ]。目前，常规的干扰素(interferon，IFN)和利巴韦林(riboviron，RVB)联合疗法仅对半数患者有效，并伴有严重的副作用。因此，开发更有效、更安全、耐受性良好的抗肝炎病毒药物是当务之急。 体外实验显示，洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀和匹他汀均能够有效地抑制HBV和HCV的复制，其中洛伐他汀的作用最强，而普伐他汀并未表现出抗病毒作用 [ 6 ]。此外，临床研究表明，在IFN/RVB的治疗中添加他汀类药物会增加持续性病毒应答率(sustained virological response， SVR) [ 7 ]。该实验随机将101名慢性病毒性肝炎分配到IFN/RBV治疗组或IFN/RBV + 氟伐他汀(20 mg/d)治疗组，疗程为48~72周。两组的SVR分别为41.7%和63% (P = 0.04)。在另一项纳入7248名受试者的研究中，有46%的患者接受了他汀类药物治疗，与未使用者相比，他汀类药物的使用者的SVR明显升高(33.3% vs 39.2%， P < 0.01) [ 8 ]。他汀类药物抗病毒的作用机制尚不清楚，可能是通过抑制胆固醇和香叶酰化蛋白的合成来阻断病毒复制，从而降低关键的病毒蛋白表达并抑制炎症信号通路而发挥作用 [ 9 ]。 3.2. 缺氧性肝炎 缺氧性肝炎(hypoxic hepatitis， HH)，又称休克肝或缺血性肝炎，发病率和死亡率很高，严重危及人们的生命。一项纳入851例ICU患者的前瞻性研究显示，入院前他汀类药物的使用可以显著降低入院48小时内HH的发生率(OR = 0.42， 95% CI: 0.19~0.95， P < 0.05) [ 10 ]。该研究还提示，入院前他汀类药物治疗可以使HH患者入院28天内的死亡率显著下降(OR = 0.65， 95% CI: 0.43~0.99， P < 0.05)。 3.3. 非酒精性脂肪肝病 非酒精性脂肪肝病(nonalcoholic fatty liver disease， NAFLD)指在未过量摄入酒精和其他导致脂肪变性的原因下，肝脏中脂肪过度累积使甘油三酯的含量超过5% [ 11 ]。它是世界范围内最常见的慢性肝病，全球约有25%到33%的人患有NAFLD [ 12 ]。 尽管影响到全世界数以亿计的患者，但目前还没有药物被证明对NAFLD及其引起的肝组织纤维化有效。目前，NAFLD的治疗仅限于改变生活方式，如饮食和锻炼，以及共病的管理，如治疗血脂异常和肥胖 [ 13 ]。幸运的是，最新的研究发现，他汀类药物对NAFLD显示出良好的治疗作用。Dongiovanni等在一个1201名患者(其中有107名他汀类药物使用者)的多中心队列研究中评估了他汀类药物的使用与NAFLD的关系 [ 14 ]。研究显示，在NAFLD患者中，他汀类药物的使用对肝脏有保护作用且呈剂量依赖性，使用他汀类药物后肝脂肪变性的风险下降了91% (95% CI: 0.01~0.32， P = 0.004)、肝炎的风险下降了75% (95% CI: 0.13 ~0.47， P < 0.001)和肝纤维化风险下降了58% (95% CI: 0.20~0.80， P = 0.017)。因此，在NAFDL治疗手段缺乏的今天，他汀类药物显得至关重要。 3.4. 肝硬化 肝硬化是一个世界性的公共卫生问题，以肝结构扭曲、再生结节、血管生成为特征，并往往伴有门脉压力升高 [ 15 ]。研究显示，他汀类药物对肝硬化以及其造成的门脉高压均具有良好的治疗作用。他汀类药物能够通过抑制TGF-b/Smad和RhoA/ROCK通路、上调KLF2表达等途径以减轻纤维化来缓解肝硬化患者的病情，并使死亡率由每千人12.7%下降至8.8% [ 16 ]。2016年，台湾的一项病例对照研究显示，使用他汀类药物者的肝硬化发生风险会降低60%以上(95% CI: 0.344~0.515， P < 0.001)，且肝硬化患者在使用他汀类药物后，失代偿风险降低了约50% (95% CI: 0.344~0.637， P < 0.001) [ 17 ]。此外，他汀类药物还能够促进内皮细胞释放NO而降低肝硬化患者的门脉高压。Bishnu等的研究显示，经阿托伐他汀治疗一周后，与未使用者相比，肝硬化患者的肝脏血流动力学得到明显改善，肝静脉楔入压、肝静脉自由压和肝静脉压力梯度均出现不同程度度的降低 [ 18 ]。 3.5. 肝脏缺血–再灌注损伤 肝脏缺血–再灌注损伤(ischaemia-reperfusion injury， IRI)是肝脏手术、循环性休克和急性心衰的重要并发症，其损害肝功能，甚至会导致原发性移植物衰竭或加速肝移植排斥反应 [ 19 ]。他汀类药物可以通过抑制NF-κB缓解炎症、通过激活eNOS保护微血管以及抑制TXB2和MP的释放来预防IRI对肝脏造成的损伤。相关动物研究显示，部分肝切除大鼠在术前服用阿托伐他汀后，会显著减轻术后出现AST、ALT、TNF-a和ET-1等升高的幅度(P < 0.05)，改善肝脏病理，保护肝脏免受IRI损伤 [ 20 ]。在Sarin等 [ 21 ] 的研究中，肝切除术前服用阿托伐他汀治疗后，患者的AST、IL-1和THF-α水平显著低于安慰剂对照组。上述研究均证实了他汀类药物对肝脏IRI具有预防保护作用。 3.6. 胆汁淤积 胆汁淤积以胆汁酸为主的毒性胆汁化合物在肝内过度积聚为特征，导致肝组织炎症和氧化损伤。目前，仅有熊去氧胆酸被FDA批准用于胆汁淤积的治疗。最新的研究显示，普伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀能够预防和治疗胆汁淤积性肝病。他汀类药物可以通过调节血红素的分解代谢、增加肝脏铁储存、抑制HMGB1/TLR4和miR-21的表达、阻止TNF-α和IL-6等炎性因子的生成来减轻胆汁淤积性肝损伤 [ 22 ]。在一项单盲随机对照试验中，11例胆汁淤积性肝硬化患者在接受辛伐他汀治疗12个月后，各项生化指标均优于与安慰剂组 [ 23 ]。然而，目前绝大多数研究为动物实验，临床研究较为缺乏且纳入的病例数较少。因此，他汀类药物对胆汁淤积的治疗作用还需要更大规模的临床研究来充分支持。 3.7. 肝癌 肝癌是世界第六大常见的癌症，其恶性程度高，中位生存时间不足1年，是全球健康的一项重大挑战 [ 24 ]。尽管相关指南已经提出在高危人群中进行肝癌筛查以预防及尽早治疗，但是许多患者发现时就已经处于晚期，尤其是与NAFLD相关的肝癌 [ 25 ]。目前，肝癌的治疗药物极为有限，雪上加霜的是，一些药物对晚期肝癌的疗效较低，副作用也较大，如索拉菲尼。最新研究显示，他汀类药物通过抑制增殖、阻滞细胞周期、抑制侵袭和促凋亡等多种途径而发挥抗肝癌作用 [ 24 ]。此外，还有大量的临床研究显示他汀类药物能够显著降低人们患肝癌的风险和患者的死亡率(表2)。 Table 2 Clinical study on the relationship between statins and liver cance 主要研究者 研究时间 患者例数 研究结果 实验组 对照组 Hsiang [ 26 ] 2015年 n = 1262 n = 52，337 他汀类药物使用者患肝癌风险降低32% (HR: 0.68， 95% CI: 0.68~0.97) Thrift [ 25 ] 2019年 n = 2293 n = 13，129 他汀类药物使用者肝癌死亡风险降低15% (HR: 0.85， 95% CI: 0.77~0.93) Tran [ 27 ] 2020年 n = 434 n = 2103 他汀类药物使用者患肝癌风险降低39% (HR: 0.61， 95% CI: 0.43~0.87) Kim [ 28 ] 2018年 n = 1642 n = 8210 他汀类药物使用者患肝癌风险降低56% (HR: 0.44， 95% CI: 0.33~0.58)； 治疗效果呈剂量依赖性 Chiu [ 29 ] 2011年 n = 1166 n = 1166 他汀类药物使用者患肝癌风险降低38% (ORs: 0.62， 95% CI: 0.42~0.91) Shao [ 30 ] 2015年 n = 1988 n = 18，212 使用他汀类药物后，感染HBV的I~IV期肝癌患者死亡风险均下降(P < 0.05) 表2. 他汀类药物与肝癌关系的临床研究