DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 3. 对策建议 3.1. 个体方面 3.1.1. 选择专业前进行充分的考虑 大学生在进行专业选择时不应仅听从父母和他人的建议或安排，或者盲目跟风填报所谓热门专业。一方面应发挥兴趣的导向性作用，再结合其他因素对意向专业进行深入了解，充分利用当下便利的网络资源，提前了解专业课程设置与自身兴趣的匹配度；另一方面要结合自己的性格特点，通过相关性格测试以及与同学、老师长辈等沟通深入了解自己的长处与不足，结合学习专业的要求进行专业选择。此外，在对大学课程不了解的情况下，可利用中国大学慕课、学堂在线、网易公开课、coursera等在线平台对大学课程做提前了解。 3.1.2. 转变专业学习的认知，树立目标意识 大学教育尤其注重培养学生独立思考的能力，由于大学课程类别多样，更加考验学生的自主能动性。大学生自身应充分利用课余时间，通过论坛、贴吧等网络平台、与同学老师们的沟通、研读专业人才培养方案等方法，对专业学习形成体系化的认识；多方面的了解和掌握自己所在专业相关知识，利用甘特图等目标管理方法为自己设置合理的长期、短期目标，清晰地进行学业规划与职业规划。 3.1.3. 提高心理素质与抗压能力 抗压能力与适应能力呈正相关关系，提高抗压能力能够提高专业适应程度。大学生不可避免的会遇到学习与生活的各种困难，在遇到自己独自不能解决的问题的时候，不仅应积极调整心态，还应该发挥主观能动性，积极寻求外在帮助，如询问学姐学长或老师的意见，从而缓解消极情绪，提高适应能力。 3.2. 家庭方面 3.2.1. 在专业选择上与子女及时有效沟通 在对子女的学业指导上，父母通常分为过度关心型、合理指导型、漠不关心型三大类。而据笔者的访谈发现，大部分专业兴趣度低的学生都源于在专业选择上父母“过度关心”造成强制规划，只有专业选择上为子女提供合理指导，尊重其自我的选择，对其专业认知形成乃至于今后人生的发展起到至关重要的作用。 3.2.2. 注重培养学生的自主性 在涉及到孩子自身的发展相关事务时，父母不能直接决定而不听取孩子的心声，而是应该积极主动的与他们进行交流，听取他们内心的想法，尊重他们的意见，这不仅能够使父母与孩子间保持亲密友好的关系，同时也有助于孩子在与人交往时更加自信，提高自身的学习动力与学习能力，促使他们在专业学习中遇到困难时，采取有效的解决方式，提高专业适应性。 3.3. 学校方面 3.3.1. 注重培养学生的专业认知，提高专业学习的自信心 清晰的专业认知与专业定位有助于大学生专业学习从而更好的适应市场的需求，为了帮助大学生更好的了解所学专业，学校可以针对不同年级的同学可以采取不同方式，如大一新生学校组织可以开展一些专业相关的各种活动、如分享专业相关书籍期刊，学姐学长的经验借鉴等，使新生增强对专业的了解；针对大二及以上年级的同学可以充分加强与专业老师的沟通交流，在涉及到职业定位、就业定位等多方面测评自己与选择专业的契合度，了解学校的一些政策如第二学位或转专业要求等，此外还可以邀请行业相关的成功人士进行经验的分享，模拟相关工作的场景，有助于加强自己对专业的认知，并且提高实践能力。 3.3.2. 倡导灵活的教学模式，增强师生间的互动 根据调查结果反馈，部分大学生认为老师课堂教学方式较为单一，无法调动学生的课堂积极性，在这种情况下学生更愿意使用电子产品和与身旁的同学进行交流等。因此老师尤其是专业课程老师应当适时创新教学方法，提高学生的课堂参与度，激发学生专业学习的热情和兴趣 [ 6 ] ，注重听取学生在课后的反馈，在遇到专业课程难度较大时，老师应重视对相关的知识进行归纳梳理、形成体系，帮助学生理解掌握，从而提高其学习的自信心。 3.3.3. 加强学校的软硬件设施建设，营造良好的专业学习氛围 根据调查结果显示，15.6%的同学的学习动力来自于同学间营造的学习氛围，13.6%和14.2%认为学校的软硬件设施与师资配备会影响自己的专业学习。因此为了提高学生的学习自主性与积极性，一方面高校应该注重校内的基础设施的建设，为学生提供优质的学习环境与学习资源如增加图书馆藏书、多开放自习室、开放电子数据库等；另一方面还应该注重高校的师资队伍的建设，针对学生专业上的问题和困惑，提供专业性的指导，引导学生自己主动了解专业有关的最新动态，从而创造良好的专业适应环境。 3.3.4. 高校与企业开展合作，做好就业指导工作 为提高其对专业的自信心，学校应与用人单位密切联系并积极开展相关合作学校应该将把专业知识的教学和实践结合起来，为大学生提供相关的实践机会，让其能够学以致用，同时也要做好就业指导工作，帮助大学生树立正确的择业观，让学生充分考虑到自己的能力和兴趣，从而提高就业质量与就业水平；用人单位要积极配合学校的工作，及时反馈市场需要的专业人才所具备的相关技能，校企协同发展，保证学校教学质量的同时也能源源不断的向企业输送优质人才。
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user: 4. 结语 大学教育在我国人才培养中发挥着重要作用，了解大学生专业适应性的影响因素，对帮助学生主动调整自己的专业认识和专业学习行为、更好地进行大学教育有重要意义，本次研究以四川不同高校类别的大学生为调查对象，立足于大学生实际情况发现问题、做出研究，以期为高校教育的进一步发展提供一定的参考。
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user: 摘 要 目的：通过对来华留学生进行定性访谈，了解来华留学生在学习和生活中的困境。方法：选择定性访谈的方式对13名在华留学生进行深入访谈，同时采用主题分析的方式进行数据分析。结果：留学生遇到的困境包括：1) “外国人”身份；2) 教育体制上的不同；3) 文化和宗教传统的差异；4) 语言的障碍；5) 生活方式的差异；6) 专业发展的限制；7) 心理上的调试困境；8) 缺乏社会联结。结论：来华留学生遇到的困境反应了我国留学生教育和服务质量有待提高，未来的教育服务需要提升语言培训，关注来华留学生职业发展，同时发展中国特色的来华留学生教育，同时要加强对话，并尊重和支持对方的文化、宗教传统，以帮助留学生心理和文化身份认同的发展。 关键词 :来华留学生，教育，社会适应 Copyright © 2019 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 党中央提出的“一带一路”战略是进一步提高我国对外开放水平的重大战略构想。中国最近几十年的教育主要以输出为主，占到中国GDP收入的相当大比例 [ 1 ] [ 2 ] 。而其他国家逐渐实现了教育的出口，例如澳大利亚对中国的教育输出占澳大利亚教育出口的30% [ 3 ] 。随着最近几十年中国科研和教育的深入发展，中国的教育在世界范围中越具影响力，围绕“一带一路”沿线国家发展急需的学科专业建设为中国教育“走出去”提供了机遇和挑战。越来越多的研究指出，国际留学生在留学期间比本国学生面临更多的挑战和压力，例如进入到另外一个文化带来文化适应相关问题、学业问题、文化隔离问题、以及人际关系问题等，而这些问题深度影响着国际留学生的学业和身心健康 [ 4 ] [ 5 ] 。 在过去的几十年中，来华留学生比例成倍增长，并且在未来国际留学生进入中国学习无疑会成为一个重要的趋势，既往的文献报道指出许多国际留学生由于语言的差异和文化的障碍，使得他们的工作学习和生活面临着许多现实的挑战 [ 6 ] [ 7 ] 。他们常常感受到缺乏社会支持、缺乏归属感和认同、进入一个新的文化产生的疏离感、经济和学业困境，许多留学生甚至还遭遇种族歧视 [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] 。许多国际留学生很难有效地应对这些新的挑战，在不同国家的研究中也越来越多地证实了国际留学生遭受着高强度的压力、较低的生活质量、缺乏社会联结、甚至导致焦虑抑郁、物质滥用、甚至自杀等 [ 11 ] [ 12 ] 。 越来越多的高校开始采用各种策略帮助留学生在学业和生活中适应本地文化，例如采用网络互动的方式帮助留学生了解本地文化以及适应新的课程等 [ 13 ] 。帮助国际留学生更好地适应新的文化成为各国关注的焦点。国际化的教育不仅仅带来经济的回报，也影响着国与国之间的关系，甚至本国的教育质量。 既往对国际留学生留学过程中遇到的挑战、期望以及应对的研究绝大多数来源于西方国家，例如美国、英国、法国等。而这些研究结果由于所在国家的差异、所处社会文化系统的差异、以及教育体系和格局的差异，使得这些研究结果很难用于我国国际留学生的教育上，使得这些研究的借鉴意义有待补充。同时既往的大多数的研究都是基于量表采集，而对国际留学生在留学过程中的个体视角以及个体经验的实证研究有所欠缺。理解来华留学生所遭遇的挑战和困难可以帮助他们更好地融入到中国文化中，加强理解这些现象能够进一步提升我国对来华留学生的培养，帮助他们更好地适应我国的留学生活，并融入和适应中国文化。
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user: 2. 研究设计 2.1. 研究方法 该研究使用定性研究的方法了解国际留学生在华留学期间所面临的挑战。首先，研究者在各个高校进行招募参与者。其次，研究者通过访谈收集他们来华留学期间的个人叙事，通过他们的故事去了解他们留学期间所面临的挑战。最后，研究者通过使用主题分析的方法对数据进行分析，该方法强调在数据中不断的了解、阅读、检查、比较、记录常常出现的重要主题，通过对不断出现的主题总结和识别去辨认常见的模式。 该研究采用目的性取样的方法使得我们可以去了解国际留学生在华留学期间所面临的挑战。准入标准包括在华留学生，国籍与专业不限。在该研究期间，有13名在华留学生愿意参与该研究。我们基于该研究目的并通过策略性的取向选取出参与者，基于性别、年龄、专业、国籍、留学年限等。在研究开始前首选获得参与者的知情同意书，对参与者个人信息保密并采用匿名访谈。当到达理论饱和的时候，停止访谈新的参与者 [ 14 ] 。 2.2. 数据的收集 对每一个参与者都进行了一次访谈，访谈时间为30到45分钟，平均38分钟。访谈最开始基于开放性的问题，邀请参与者告诉访谈者他们在华留学期间的生活以及生活中的困境。在参与者访谈的过程中，研究者也会根据他们的回答提出探究性的问题。 2.3. 数据分析 二个研究者独立性的对访谈的内容进行主题性分析。所有访谈性的提供转录成为word文档后然后转入到Excel中进行编码。研究者首先反复的熟悉文本，在每一次访谈结束后，对访谈的编码就开始进行。访谈的编码是基于归纳性的编码，寻找共同的核心主题。编码过程基于Virgnina Brau和Victoria Clark推荐的步骤 [ 15 ] 。第一步：对访谈内容的熟悉，即编码者仔细阅读访谈内容，获得对访谈内容的基本感知。第二阶段：形成最初的编码代码，即根据访谈内容开始进行最初的编码。第三步：寻找主题，即在初始编码的基础上通过反复的对比寻找共同的核心主题。第四步：对主题的回顾，即对前期获得的主题进行修正和提炼。第五阶段：定义和命名主题，即在上一步的基础上获得与访谈数据更加一致，更加精致和满意的核心主题。第六阶段：报告的撰写。
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user: 4. 结论和建议 我们研究发现，当外国留学生在中国的留学过程中，他们面临着很多社会、文化及心理上的困境；一部分来华留学生心理适应水平较低，而我国当前的教育体系并没有为他们提供系统的支持，而我国留学生教育和服务质量有待提高 [ 16 ] 。未来的来华留学生的教育需要关注以下几点。 4.1. 语言的发展 语言是沟通的桥梁，语言的局限性使得留学生在华的学习和工作中，很难表达自己的需要以及建立有效的人际沟通。随着语言的深入学习，来华留学生可以更好地表达自己的需求，建立有效的人际沟通，以及联结彼此文化的差异，同时可以提供有效的沟通和解决问题的方式。在我们的研究中发现，来华留学的学生中，语言的发展水平限制了来华留学生在和其他人有效的沟通和社会融入。尤其是在来华留学生刚进入中国的那几个月，既往的研究发现，汉语言能力是影响在华留学生参与成功度的关键因素之一，语言能力的发展是来华留学生适应和学习中国文化的基础。根据不同学生的语言水平，制定适合来华留学需求的语言教育可以帮助他们更好的适应来华留学生活 [ 17 ] 。 4.2. 尊重对方的文化、宗教传统 需要进一步扩大中国文化中对于不同民族、文化传统、宗教信仰的兼容并蓄的传统，其中最重要的一点是需要了解对方的文化和宗教传统，了解对方的习俗和禁忌，同时也告知来华留学生我国的文化和宗教传统，以及习俗和禁忌 [ 18 ] 。在特定的节假日、宗教传统节庆等开展相应的活动，加深对彼此文化和宗教传统的了解，减少误会，促进友谊。 4.3. 加强双向的沟通与支持 来华留学生也在不断地通过自身努力尝试着融合到中国的社会当中。一方面他们通过自身的努力了解中国文化，然而中国人对于他们文化了解的限制，限制了更深入的沟通。在他们最初进入中国的时候，遭遇着被当作“外国人”，饮食、生活习惯等方面的差异，使得他们缺乏归属感，常常和来自自己国家的同学构建自身的社区，另外一方面也在非常努力地和中国人成为朋友，并且试着进入中国社会。加强对话，并且提供力所能及的支持，可以帮助他们更加平稳地在华学习和生活。然而，未来的来华留学生的教育不单单让来华留学生了解中国的文化，同时加强对来华学生所在国家的文化、宗教传统的了解和对话可以更好的增加对彼此异同的接纳和了解。留学生在华读书期间不单单是适应的问题，也会遭遇孤独感、焦虑、抑郁等情绪问题，而改善这些问题需要从具体生活上的支持到心理上的支持 [ 19 ] [ 20 ] 。而这些支持的基础便是加强双方的了解和沟通。 4.4. 发展与国际课程体系接轨的教育项目 中外教育的差异主要取决于潜在的文化心理、价值取向、思维方式上的差异，这些差异决定了教育目标、课程内容、师生关系、德育、学习方式、教育研究等方面的不同 [ 21 ] 。未来对来华留学生的教育提升，一方面发展中国教育的优秀传统，一方面也要和国际化的教育接轨，更重要的是取长补短，在此基础上发展出具有中国特色的留学生教育模式。 4.5. 关注来华留学职业发展 同时，未来更多的留学生不单单在中国读书，许多优秀的留学生也期望在中国工作成家等，帮助留学生在中国进行职业发展路径的缺失，必将会导致优秀的留学生在中国的职业发展受阻。了解来华留学生就业的困境，根据他们的需求，有效引导留学生在华就业并赋予其身份预期，通过参考其他国家成熟的就业政策上的一些做法，结合中国实际情况，构建符合国家发展经济的政策导向，提供外国留学生在华就业职业发展政策改善的有效方案，吸引和留住优秀的来华留学生 [ 22 ] 。 4.6. 文化身份认同的发展 未来的大学教育不单单是要提高留学生语言能力，也需要提升对于留学生职业发展相关需求的了解。语言的教育更重要的是加深对话，包括对于中国文化、习俗、禁忌、家庭关系等社会文化、政治经济、历史和人文的教育。这些系统化的教育，可以帮助留学生增加对于中国的理解，减少刻板印象和误解，可以减少留学生在华学习过程中的挫败感。同时，鼓励来华留学生对中国文化的了解，可以加深对双方文化的了解。文化身份的认同不单单是输出中国文化，而是一方面尊重来华留学自身的文化，二是更好地对彼此文化的学习，在此基础上发展各自的文化认同。
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user: 摘 要 随着信息技术的迅猛发展，传统的试卷考核学生算法编程能力的方式已经淡出人们的视野，由于数据量大、主观性强、算法思路好坏不一，这种方式显得尤为耗时且容易出错，给老师带来很大的负担。一套完整而在线评测系统必将取代传统的纸质形式的测试。本文设计并实现了基于LAMP的在线评测系统，在普通Web项目的基础上嵌入判题内核，确保提交的程序能够平稳运行。 关键词 :在线评测，程序设计竞赛，轮询，管道 Copyright © 2019 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 ACM国际大学生程序设计竞赛(ACM International Collegiate Programming Contest (ICPC))是由美国计算机协会(ACM)主办的一项旨在展示大学生编写程序、分析和解决问题能力的年度竞赛 [ 1 ] [ 2 ] 。在线评测系统起源于ICPC中用来自动评判参赛选手成绩的ACM评测系统，其评判原理是基于黑盒测试。在线评测系统对于培养学生编程兴趣、提高学生编程能力具有重要意义，目前国内较著名的在线评测系统如北京大学的POJ、浙江大学的ZOJ等。 本系统 [ 3 ] - [ 9 ] 采用B/S架构下Web程序应用平台中主流的LAMP模式 [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] 进行开发，即选用Linux系统，使用Apache搭建服务器，前端使用PHP语言编写，数据库使用体积小、速度快、成本低、灵活性高的MySQL。
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user: 2. 系统设计 2.1. 系统架构 为了满足程序系统的需求，进行灵活的判题分析，系统采用B/S架构。架构图如图1所示。具体分析该系统，将其设计为如下四个组成部分： 1) 网站系统(Web端)：Web端与普通系统相同，解决用户管理、题库管理、提交代码和统计分析等基本功能。 2) 判题核心(Judge)：和判题守护进程相互配合，一旦判题队列中出现了用户提交的代码，就对这段代码进行编译、运行，并对运行下来的结果与样式输出进行比较，将结果存入数据库。需要修建围墙来 图1. 系统架构图 保证系统的安全性，不能够接受恶意代码。 3) 封装层(Judge Wrapper)：这一层是Web端与判题内核互通的一个桥梁，它负责调用Judge层来完成Web端的响应，这使得判题核心成为一个独立的功能模块。此外，可以屏蔽掉Web端带来的一些恶意代码的危害，将一些潜在的威胁在进入到核心判题层之前先打退回去，确保系统安全平稳运行。 4) 侦听守护进程(Daemon)：守护程序是一个基于多线程的TCP服务，始终轮询数据库的solution表是否有新的记录出现，若有，则调用封装层，并由封装层对核心判题层进行调用。 系统将采用LAMP的模式，如图2所示，客户访问架设在Apache服务器上的Web前端，服务器会读取目录下存放的.html和.php文件，并使用PHP连接MySQL，通过标准SQL语句操作存储网站内容的数据库反馈给用户。 图2. LAMP模式原理图 2.2. 功能设计 整个系统划分为六个功能模块，即用户管理模块、题库管理模块、答题模块、判题模块、统计分析模块和算法教育模块。整个系统的功能结构图3所示。 图3. 功能模块图 2.3. 数据库设计 数据库中设计了用户表、题目表、状态表、源代码表和编译表5张表，建库后数据库关系图如图4所示。 图4. 数据库关系图
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user: 3. 判题模块设计 3.1. 判题模块构成 判题模块由两部分组成： judged(judge daemon)：是一个守护进程，负责隔一段时间查找一下数据库中solution表是否存在新的用户提交的代码，若有，则加入判题队列。当有新的任务时开启judge client进程。judged流程图如图5所示。 Judge_client是核心的判题程序，担负着编译、运行和监测的工作，是系统的核心功能模块，也是最容易出现问题导致系统不能正常运行的一个模块。Judge_client流程图如图6所示。 3.2. 关键技术 3.2.1. 轮询 用于判题守护进程中响应用户的答案提交行为，判题守护进程隔一段时间检查solution表中是否有新增数据，若有，则生成一个子进程来编译用户的代码，这些子进程形成一个任务队列，由判题内核依次执行。 图5. 判题守护进程流程图 图6. 判题内核流程图 3.2.2. 管道 用于进程间的通信，在指定文件夹下保存一份用户提交的代码，视情况而定调用不同编译器并利用exec族函数执行文件可以达到目的，编译时由父进程监视子进程的执行，若执行完，则在队列中执行下一个子进程。在结果对比中，判题程序每次从管道中读取一个字符，并与样式输出进行比对，直到匹配结束，一致则说明结果正确。 3.2.3. 安全性相关 为了避免用户提交的恶意代码对判题机产生危害，需要从几个方面对用户代码生成程序加以限制。 1) 输入输出 由于禁止用户程序开启文件，需要通过freopen函数重定向输入输出流，主要指用户程序stdin(标准输入)、stdout(标准输出)、stderr(标准错误输出)三个流。 2) 权限 通过setuid系统调用限制用户进程的权限(设置为持有最低权限的用户ID，本系统采用了nobody这个操作系统内置的、权限最低的用户)。在资源限制方面，进程的时间、内存、栈空间和输出文件大小都需要受到限制。这些资源限制通过setrlimit和setitimer等系统调用结合来完成。 3) 运行时检测 使用ptrace函数，主要监测以下几点：① 监测程序是否安全退出。② 监测程序是否收到了如SIGALRM、SIGVTALRM、SIGXCPU、SIGXFSZ、SIGSEGV、SIGFPE、SIGBUS、SIGABRT等异常信号。③ 监测资源是否超出了最大限度。④ 监测是否合法地进行了系统的调用。若任一项出现问题，一定是因为子进程的某些错误所致，必须即刻终止子进程。
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user: 4. 系统展示 4.1. 界面展示 篇幅所限，这里只给出系统部分运行截图(如图7~10)。 图7. 用户登陆 图8. 题目显示 图9. 判题结果显示 图10. 统计分析 4.2. 功能测试 对系统功能制定了严格的测试计划，编写了完备的测试用例表对系统进行功能测试，并在测试的基础上进行修改，重新测试，最终所有功能模块均能满足期望目标。
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user: 5. 结束语 本文设计并实现了一个基于LAMP架构的在线评测系统，提供了一个开放的自动判题的平台，通过网络技术，帮助学校更快更好地完成程序设计选拔和日常训练工作。
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user: 摘 要 由于眼部给药屏障和传统给药技术的缺陷，越来越多治疗眼病的眼科给药技术被开发出来。但药物在眼睛表面停留时间短暂、给药剂量高和给药频繁、生物利用度低，仍是研究工作者面临的巨大挑战。纳米粒作为药物载体在提高药物对眼部屏障的穿透性、药用靶向性和生物利用度方面有极大的提高，开发利用纳米制剂将会提供更加有益的治疗效果。本综述主要就纳米粒制剂最新进展中的DNA纳米粒和纳米粒水凝胶隐形眼镜进行归纳分析，以期获得活性更强的靶向治疗的眼用制剂药物。 关键词 :纳米粒，DNA纳米粒，纳米粒凝胶隐形眼镜，眼用制剂 Copyright © 2019 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 眼睛是一个复杂的器官，具有独特的生理结构和独特的药物传递屏障，眼病的治疗尤其是眼后段眼病往往疗效不佳 [ 1 ] 。考虑到眼科前后段结构和屏障的差异，急需建立合适的眼科给药系统来治疗眼病。绝大多数没有进行外科手术治疗的慢性和急性眼病都是通过眼用制剂局部治疗，无需医疗监督即可自行使用，但由于眼部屏障的存在只有一小部分能够到达目标组织，导致眼部用药生物利用度很低 [ 2 ] ，而且高浓度、高频率的给药造成患者群体的依从性较低。另一方面，高浓度的生物活性化合物被系统吸收，不仅在局部眼睛，而且在全身产生有毒副作用 [ 3 ] [ 4 ] 。因此，延长药物在眼睛上的半衰期是更有效治疗副作用更少的眼病的重要目标。 为了应对这些挑战，人们提出了几种解决方案，如微粒、原位凝胶制剂、黏膜粘胶聚合物和软膏。这些药物载体在一定程度上增加了药物对眼睛的半衰期，但往往会造成视力模糊、感染、视网膜脱离等副作用 [ 5 ] ，而纳米载药体系可以克服以上障碍。 纳米技术手段已经被用来提高眼表药物的生物利用度，而且纳米粒可以粘附在角膜上，避免血眼屏障增加释放药物的生物利用度 [ 6 ] 。载药NPs可以使药物均匀分散，减轻药物对组织的刺激，此外，它还可以延长药物的停留时间，避免不断重复给药，尤其是DNA纳米粒和纳米粒水凝胶隐形眼镜载体，在体外和体内都显示出了令人满意的效果 [ 7 ] [ 8 ] 。结合近年来的研究进展及相关研究报告，基于眼的生理结构和药物传递屏障，对眼用药物传递系统的最新进展做出归纳分析。
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user: 2. 眼用制剂的障碍 眼睛是一个精细而复杂的器官，有两个主要的解剖节：前节和后节。前段的主要屏障是角膜，后段的主要屏障血眼屏障，而且由于眼表覆盖的结膜、泪液引流等眼部屏障和几种眼部疾病的存在，滴眼液和软膏治疗效果较差，降低了眼生物利用度 [ 9 ] [ 10 ] 。 因此，眼用制剂需要克服的几大障碍： 1) 增强对于血眼屏障和角膜的的渗透性，使药物达到特定组织 [ 11 ] ； 2) 延长药物和眼部组织的接触时间，减少给药次数，提高生物利用度 [ 12 ] ； 3) 靶向给药，并在靶点以可控的方式释放，解决药物递送的初始突发释放 [ 11 ] [ 13 ] ； 4) 实用方便性，在一定的治疗剂量内减少不良副作用，减少了与患者依从性相关的问题 [ 14 ] 。 5) 药物载体稳定性，到达靶组织之前保护药物免受降解，增强药物代谢稳定性； 6) 药物载体的可降解性，释放药物后的耐受性和长期毒性，是值得考量的一个问题。 纳米粒的最新进展为有效的局部给药提供了一个巨大的机会。它可以克服眼部给药的障碍，靶向性较强，维持长时间药物释放，增强与靶组织的粘附性，最大程度提高生物利用度，并且保质期较长 [ 9 ] [ 15 ] 。
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user: 3. 纳米粒眼用制剂 纳米药物载体具有生物相容性、缓释控释、靶向给药、提高药效等特点，已成为药剂学研究的热点。眼用制剂中NPs的研究主要集中在提高药物的生物利用度和缓释性能方面。对于眼用药物制剂，NPs通常由脂质、蛋白质、天然或合成聚合物如白蛋白、海藻酸钠、壳聚糖、聚乳酸–共聚物(PLGA)、聚乳酸(PLA)和聚己内酯组成 [ 16 ] ，药物通过溶解、包埋、包裹或吸附与NPs结合 [ 11 ] 。 带正电荷的NPs可与带负电荷的角膜结合形成一种新型生物粘附NPs，延长药物在眼内的滞留时间，提高药物在眼内的集中度。例如，带正电荷的壳聚糖纳米粒中含有环孢霉素A，可与角膜等组织结合，延长眼内滞留时间，并能顺利释放药物 [ 17 ] 。用药48小时后，滴眼液在角膜、结膜等组织表面的药物浓度仍维持在最低有效治疗浓度。Mahor等人研制了负载莫西沙星的带正电荷明胶NPs，与已上市的剂型药物相比具有更好的抗菌活性 [ 18 ] 。经过大量实验证明，NPs对黏膜有一定的抑制作用，在角膜前组织中存在时间较长，不会迅速清除。纳米粒眼用制剂具有理想的生物相容性和生物降解性，可与药物靶标配体结合。 Singh等报道了将PLGA NP表面与转铁蛋白(线性RGD肽)功能化，与未功能化的NPs相比，可使视网膜血管内皮细胞、光感受器外段和RPE细胞的NPs表达量增加，进而导致视网膜血管内皮细胞、光感受器外段和RPE细胞的NPs表达量增加，转铁蛋白表面功能化NPs可能是一种有效地将药物导入视网膜组织的潜在策略。因此，NPs不仅可以发挥药物载体的作用，而且是药物代谢动力学不可缺少的环节 [ 11 ] 。 与其他药物载体相比，NP给药系统具有更多的优点。NPs通过控制纳米粒的粒径，减少药物导致视力模糊的倾向，提高患者依从性 [ 19 ] ，而且可以提高药物稳定性，延长药效，增强粘附性，降低非特异性细胞毒性，提高对疾病治疗的选择性，但效果仍然不是很显著，而DNA纳米粒和纳米粒水凝胶隐形眼镜是眼用给药新型应用有效发展剂型。 3.1. DNA纳米粒 核酸是构建纳米尺度物的重要组成部分，在药物传递领域具有重要的应用前景。为了克服眼用给药的局限性，一种基于DNA纳米技术的新型载体系统应用于眼科疾病的治疗。DNA NPs增加眼表活性药物成分的粘附性，药物停留时间增长，从而提高药物的疗效。更具体地说，DNA NPs已经具备了药物传递系统最关键的参数：生物安全性、与人体组织的兼容性、装载不同药物的选择性、载体释放药物功能和体内药效 [ 7 ] 。 DNA纳米技术领域研究的飞速发展，已经可以在一维、二维和三维空间中制备出具有明确尺寸、周期和形状的核酸纳米结构。DNA链可以通过与互补的核苷酸偶联物缀合物以化学方式连接到纳米疏水聚合物单元上，并且很容易装备靶向单元和药物分子 [ 20 ] 。这些疏水聚合物单元以共价形式附着在寡核苷酸上，形成DNA阻滞共聚物。将当被引入水环境时，通过微相分离，DNA双亲分子自组装成胶束纳米粒(NPs)，在脂质核周围呈现单链DNA的电晕 [ 21 ] 。即使没有靶向单元，这些NPs也可以长时间粘附在角膜组织上，增加了体内停留时间，并对人体组织也有极大的适用性。 在模拟泪液分泌的条件下的体内外实验中，药物负载的NPs被证明比游离药物更有效地防止细菌在角膜组织上生长，尤其是在感染的角膜上。相较于大多数其他NPs的研究在健康的眼睛中进行，DNA NPs被应用于致病性模型，最重要的是，与原始药物相比具有更有效的体外和体内的效率 [ 7 ] 。 目前有关其毒性的研究很少，结果也不尽人意。许多其他基于NPs (主要是合成聚合物结构)的药物传递系统直接显示毒性或其降解产物是毒性的。但是DNA-NPs在体外具有良好的生物安全性，这是由于DNA是一种天然的生物大分子，与合成的多聚物NPs相比，降解产物不具有毒性。在泪液中，身体自身的DNA酶很容易降解NPs的短DNA链，没有任何残留成分 [ 7 ] 。这为眼用给药系统提供了更进一步的生物相容性安全性、稳定性、粘附性和控释药物的制剂研究方案。 3.2. 纳米粒水凝胶隐形眼镜 悬浮液和溶液形式的滴眼液是目前最常见的眼科给药制剂，占目前市场上处方的90%以上。目前开发的一种可用于眼部药物传递的纳米粒水凝胶隐形眼镜改善了传统药物制剂在角膜上停留时间较短，生物利用度较低等缺点。理论上由于增加了药物停留在眼睛表面的时间，可导致生物利用度高达50% [ 22 ] ，由于它可以产生闭合效应还可以最小化药物的全身副作用 [ 23 ] 。 目前市面上药物的药物隐形眼镜都是将隐形眼镜浸泡在浓缩药物溶液或原药溶液中，这些溶液进入眼睛后会降解为药物活性形式。与传统滴眼液相比，这种形式获得了更好的效果 [ 23 ] 。然而，这一方法的一个主要缺点是具有初始爆发性释放，在一小时内，大多数药物被释放，该制剂最多只能提供几个小时的药物 [ 3 ] ，而纳米粒隐形眼镜的出现解决了这一用药障碍。 在设计治疗性隐形眼镜时，隐形眼镜材料的选择是一个重要的出发点。材料的选择不仅影响药物的掺入和释放，而且还影响晶体的稳定性和透气性等性能。纤维素纳米晶(CNC)、聚乙烯醇(PVA)水凝胶作为隐形眼镜材料，具有良好的物理稳定性和生物相容性，如高含水率、透明度和透氧量 [ 24 ] 。将壳聚糖(丙烯酸)纳米粒与原位凝胶纳米粒-纤维素纳米晶(CNC)分别结合在聚乙烯醇(PVA)晶体中，研制了两种潜在的眼科药物控释隐形眼镜。合成的纳米粒在溶菌酶的作用下会降解，可以控制纳米颗粒的长时间释放。同时当药物通过晶状体扩散时，它将与聚合物中的官能团相互作用，以可控的方式与水凝胶透镜结合和释放 [ 25 ] 。 分子印迹聚合物水凝胶也是近年来研究的一种生物材料，用于接触透镜眼科给药系统。一般来说，分子印迹聚合物的制备涉及功能单体和目标分子的自组装，然后在惰性溶剂下与交联剂聚合 [ 26 ] 。当目标分子被移除后，可以识别目标分子的空间特征，与空腔特异性结合，从而为隐形眼镜提供了对给定药物的高亲和力和选择性。 以甲基丙烯酸(methacrylic acid，简称MAA，功能性单体)或甲基丙烯酸甲酯(methyl methacrylate，简称MMA，功能性单体)和马来酸替莫洛尔(模板，增加眼部压力的药物)在HEMA中溶解，制备了分子印迹聚合物水凝胶。通过加入AIBN引发聚合，得到一种隐形眼镜和替美洛尔释放装置。MAA作为共聚物的加入，在保持适当释放特性的同时，提高了对药物的负载能力，使其达到了治疗水平 [ 27 ] [ 28 ] 。 其他方法也被研究用来减少药物分子在晶状体中的扩散，如通过添加维生素E来创建扩散屏障。研究发现，将硅胶晶体浸泡在维生素E的乙醇溶液中，会在晶体内部形成团聚体。这些聚集体随后能够作为亲水药物的扩散屏障，因为当它们通过晶状体扩散时，它们将被迫在这些聚集体周围移动 [ 29 ] 。 纳米粒隐形眼镜被证明是一种很有前途的眼科药物传递剂型。壳聚糖-聚丙烯酸纳米粒-PVA隐形眼镜和原位凝胶纳米粒-CNC-PVA隐形眼镜两种隐形眼镜具有良好的临床应用前景。纳米粒在0.2 mM溶菌酶作用下分解，通过水解壳聚糖链，实现了降解。而NP-CNC-PVA纳米粒和NP-PVA纳米粒一旦被集成到晶状体中，可以在28小时内延长释放，显示出极大的缓释能力分子印迹技术将能够捕获目标分子的吸附位点有效编码到聚合物网络中，提高了凝胶的载药能力。负载的印迹隐形眼镜能够延长替莫洛尔在0.9% NaCl水溶液中的释放时间超过24小时。
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user: 4. 展望 对眼部疾病的治疗，我们要设计出更加稳定、高效、方便的眼用制剂，这也是多年来人们关注的重要目标。纳米粒作为眼部给药中的重要角色，完全满足了以上要求。纳米粒眼用制剂可以提高角膜渗透性，减小血眼屏障作用，改善药物载体的粘度、pH值，改善药物与眼黏液的相互作用，通过增加药物滞留时间减少对药物的使用频率。提高对于各种眼病的眼生物利用度和分布，同时在降低副作用的同时，依从性也会有所改善。因此，开发利用纳米制剂，结合最新的创新技术，可能会提供优越的有益的治疗效果。 近年来，这一领域出现了一些新的进展，例如DNA纳米粒和纳米粒水凝胶隐形眼镜等，进一步解决了眼用局部给药制剂存在的复杂问题，对其理化性质、载药能力、体外释药和毒性进行了相关评价，并进行了相对简单的体内试验，但在临床实验方面还有待进一步完善。在未来纳米的发展中，需要解决几个关键领域的研究问题，包括活性靶向，药代动力学/药效学(PK/PD)，安全和毒理学，稳定性，以及生产规模扩大。还可以评估纳米粒与细胞、组织和/或人体器官的特定相互作用，以及纳米颗粒增强药物在前后段生物利用度的机制，为以后更好的制剂发展做出准备。 未来一定能不断开发出更创新、更实用、更安全的纳米粒制剂，更有效地将药物输送到靶点部位，并更好地控制药物释放。
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user: 摘 要 肿瘤细胞具有较强的增殖和扩散转移能力，肿瘤细胞的增殖和转移受细胞表达的整合素所调节。其中，整合素α v β 3 是被研究和讨论最为集中的细胞外基质粘附受体之一。因为α v β 3 在肿瘤新生血管中的高表达，使其成为肿瘤诊断和抗肿瘤药物研究的重要靶点。α v β 3 的天然配体中都含有一段精氨酸–甘氨酸–天冬氨酸(RGD)序列，参与肿瘤细胞的增殖和转移等活动。RGD的此特性可用于为体外构建肿瘤诊断的分子成像探针和用于靶向治疗的药物。基于整合素α v β 3 在肿瘤诊断和治疗中所起到的关键性作用，本文对α v β 3 的结构功能以及在癌症诊断和治疗中的作用进行简要概述。 关键词 :整合素α v β 3 ，RGD，肿瘤新生血管，肿瘤诊断，靶向治疗 Copyright © 2019 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 肿瘤细胞较强的增殖和转移特性决定了其具有远距离定植的能力。首先，肿瘤细胞在微环境中的扩增是肿瘤细胞局部侵袭的前提，肿瘤细胞与细胞外基质(Extracellular matrix， ECM)通过整合素相互作用给局部扩散提供了条件，肿瘤细胞转移和侵袭的过程须要对ECM沿侵袭方向进行高效的降解。此外，细胞与细胞间可以通过整合素进行持续的“cross-talk”作用，此过程可激活细胞内信号加速肿瘤细胞增殖和向邻近部位的浸润与转移 [ 1 ]。ECM是一种蛋白质网络系统，它为细胞和组织提供机械支持，并为内皮细胞转移和构建新血管提供准备。ECM的组成包括组织结构及其调控分子，包括胶原蛋白、纤层粘连蛋白、玻璃粘附蛋白、维连接蛋白等。整合素属于细胞粘附受体家族，其结构是一种跨膜异二聚体，作用是将细胞外基质与细胞骨架进行连接。每种整合素都是各由一个α和β亚基构成，其中α亚基18种，β亚基9种，两个亚基之间的结合方式为非共价连接，共形成24个异二聚体。整合素蛋白结构包括细胞外结构域，单个跨膜区和短细胞质尾，其细胞外结构域对精氨酸–甘氨酸–天冬酰胺(RGD)基序显示出高亲和力，并在整个胞内结构域中传导信号 [ 2 ]。当细胞膜上的整合素与ECM相互作用时，它们在膜上发生集聚并结合信号蛋白和肌动蛋白，促进肌动蛋白应激纤维的装配和信号蛋白的激活。整合素α v β 3 (Integrin α v β 3 )是整合素家族中重要的成员，因其在肿瘤中的高度表达而成为研究的重点。基于RGD能够特意性结合整合素α v β 3 ，RGD被大量设计用于肿瘤诊断和治疗的试剂与药物的研究中 [ 3 ]。
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user: 2. α v β 3 的结构与功能 整合素α v β 3 是一种ECM受体，由一个125 KDa的α v (CD51)亚基和一个105 KDa的β 3 (CD61)亚基组成，又称玻连蛋白(Vitronectin， VN)受体。整合素α v β 3 可以与ECM中含有RGD基序的蛋白广泛结合，包括纤连蛋白、纤维蛋白原、血管性血友病因子、玻连蛋白和蛋白水解形式的胶原蛋白和层粘连蛋白。α v β 3 的晶体结构大致分为头中尾3部分，最明显的特征是大的椭圆形头部，其中包含主要的亚基间界面(类似于G蛋白上的G/G界面)。α v 亚基的胞外域中头部结构为β-propeller结构域，中部结构为Thigh结构域，尾部结构为calf-1和calf-2结构域。β 3 亚基的胞外域中βΙ结构域构成头部结构，PSI (Plexin/Semaphorin/Integrin)结构域和hybrid结构域构成中部结构，EGF (Epidermal growth factor) 1~4结构域与βTail结构域构成了尾部结构，见图1 [ 4 ]。α v β 3 与配体的结合和激活依赖于六个二价阳离子的结合位点，它们属于金属离子依赖性结合位点。α v β 3 激活时，会逐渐从弯折构象转变到中等亲和性构象，最后达到高亲和性构象，见图2 [ 5 ]。α v β 3 激活信号途径包括两种形式，即“inside-out”过程及“outside-in”过程。当配体结合后，整合素α v β 3 在配体部位发生聚集导致细胞内信号传导的激活，称为“outside-in”信号传导。“inside-out”信号传导则是指胞质内通过整合素尾部与细胞受体结合来控制胞外配体结合活性。这种与配体亲和力大小的改变通常由其构象变化进行调节，主要通过细胞质中黏着斑蛋白与整合素的细胞质尾部的结合来使其向亲和力高的构象转变 [ 6 ]。尽管α v β 3 与ECM的粘附对于驱动“outside-in”信号是细胞信号内外传导必需的，但证据表明，α v β 3 与细胞质中黏着斑蛋白的结合所触发的“inside-out”信号对细胞与ECM的信号交流同样重要。“outside-in”信号可以使下游激酶发生磷酸化修饰，如丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen- activated protein kinases， MAPK)、磷酸肌醇激酶(Phosphoinositide 3-kinase， PI3K)和细胞外信号调节激酶(Extracellular signal regulated kinase， ERK)，而未被配体结合的α v β 3 不具有激活胞内激酶的活性，见图3 [ 7 ] [ 8 ]。此外，α v β 3 还显示出对许多酪氨酸激酶活化受体的亲和力，如表皮生长因子受体和血小板衍生生长因子受体，其激活能够促进乳腺癌、胰腺癌和胶质瘤恶性细胞的增殖 [ 9 ]。 图1. 整合素α v β 3 的结构 [ 10 ] 图2. 整合素α v β 3 的构象变化 [ 5 ] 图3. “outside-in”信号传导途径示意图 [ 8 ]
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user: 3. 整合素α v β 3 与肿瘤细胞 3.1. α v β 3 与肿瘤细胞增殖 整合素α v β 3 在静息的内皮细胞(Endothelial cell， EC)和其他正常组织中低表达甚至不表达，但在肿瘤细胞和当EC受到VEGF、bFGF和IL-8和其他多种刺激因子的作用下α v β 3 的表达上调。 α v β 3 介导的信号传导主要参与调节细胞增殖、激活失巢凋亡、诱导整合素介导的死亡和癌细胞获得干细胞特性等过程。肿瘤细胞增殖过程受许多受体调节，α v β 3 依赖性激酶可与这些受体所驱动细胞内信号相互作用，从而使α v β 3 调控肿瘤细胞的增殖过程 [ 11 ]。 肿瘤细胞通过α v β 3 对ECM的锚定粘附对于驱动增殖信号至关重要，而未结合的α v β 3 导致无法进行细胞内外信号传导 [ 12 ]。细胞内信号的激活需要在FAK上聚集α v β 3 ，然后进行c-Src磷酸化和PI3K的结合并激活，PI3K激活作为一个产生刺激的枢纽。细胞增殖所依赖的FAK/PI3K/AKT磷酸化和细胞存活所依赖的Ras/Raf/MEK/Erk激酶转录都受到PI3K产生的刺激调节 [ 13 ]。通过以上信号途径表明，整合素α v β 3 在肿瘤细胞存活和细胞增殖活动中发挥着重要的作用。 3.2. α v β 3 与肿瘤细胞转移 肿瘤细胞的转移是细胞与远处组织骨架结合的固有特性。α v β 3 介导的信号以不同的方式参与肿瘤细胞的转移，包括驱动上皮-间充质转化(Epithelial-mesenchymal transition， EMT)、上调趋化因子的表达、促进肿瘤细胞产生致瘤可溶性因子。EMT是肿瘤细胞发生转移的常用指标，它的产生需要上皮细胞极性丧失和向成纤维细胞样的形态学转变。其纤细的表型指向转移方向，同时上皮细胞标志物E-cadherin表达下调和间质细胞标志物表达上调，如Vimentin、Desmin等。在获得间充质样形态后，肿瘤细胞通过上调几个趋化因子侵袭附近组织 [ 14 ]。尿激酶纤溶酶原激活剂(uPA)及其受体(uPAR)的相互作用也参与α v β 3 调控的肿瘤细胞转移。另外，α v β 3 和蛋白水解酶与金属蛋白酶(Matrix metalloproteinase， MMP)的相互作用也参与调控的肿瘤细胞转移。多种肿瘤模型中，ECM的持续降解主要由uPA/uPAR和MMP相互作用完成 [ 15 ]。 这些机制表明在肿瘤细胞的转移过程，α v β 3 参与几个途径共同激活并相互作用进行对基质降解。因此，在肿瘤细胞中α v β 3 的表达和激活增强了肿瘤细胞的增殖和转移能力，表明靶向于α v β 3 可为抑制肿瘤细胞的增殖及转移提供有效的治疗方案。
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user: 4. α v β 3 与肿瘤诊断 肿瘤被发现时所处的阶段很大程度上决定着病情的发展，若在肿瘤发展的初期阶段就发现病情并及时进行有效的治疗，一定能极大程度上提高肿瘤患者的治愈率或延长生存时间。早期传统的检查方法，很难做到对肿瘤的初期准确诊断。肿瘤新血管生成是肿瘤细胞增殖和转移不可或缺的条件，过程受到整合素α v β 3 受体的调节 [ 16 ]。α v β 3 可促进肿瘤细胞与ECM的粘附，表明α v β 3 的表达水平与肿瘤增殖和转移的潜能呈正相关。因此α v β 3 成为肿瘤的重要诊断位点 [ 17 ]。基于上述中RGD与整合素α v β 3 的特异性结合活性，RGD被广泛用于整合素α v β 3 高度表达肿瘤的早期诊断中。将RGD肽与放射性示踪剂偶联，可以靶向定位于α v β 3 高度表达的肿瘤部位，达到肿瘤的诊断与定位。在过去的研究中，研究者已经使用正电子放射断层造影术(Positron emission tomography， PET)、单正电子发射计算机断层扫描(Single positron emission computed tomography， SPECT)评估了几种用于监测α v β 3 表达的含RGD肽拮抗剂。整合素α v β 3 受体的分子成像示踪剂可用于肿瘤的诊断。 整合素表达在血管内皮细胞的有腔面和无腔面，介导内皮细胞的迁移和毛细血管管腔的形成。靶向α v β 3 的PET示踪剂成像是迄今为止对肿瘤血管生成成像最系统的研究。PET具有很高的灵敏度，可以对皮摩尔浓度的放射性示踪剂进行有效检测 [ 18 ]。与PET相比，SPECT的放射性核素更易制备。此外，SPECT成像的获取更方便，通常比用于PET的放射性核素具有较长的半衰期。放射性核素[ 18 F]、[ 68 Ga]、[64Cu]、[ 125 I]、[ 89 Zr]、[ 99m TC]已成功应用于临床肿瘤血管生成PET显像检测。例如，已经在临床招募乳腺癌、食道癌、淋巴癌和类风湿患者对 99m Tc-3PRGD 2 用于SPECT的安全性和诊断性能的评估 [ 19 ] [ 20 ]。常用的分子示踪剂还有[ 18 F]Galacto-RGD、 125 I-RGDmPEG、 68 Ga-NOTA-RGD 4 、和 99m Tc-HYNIC-RGD等。OI和MRI很好地补充了上述基于放射性核素技术在活体观察和疾病治疗在生物复杂性方面的劣势。已有大量研究证明将靶向α v β 3 的环状RGD肽与光学和磁共振活性分子信标偶联的效用，并有效用于肿瘤相关血管生成的体内外无创成像。 用放射物标记RGD肽使整合素α v β 3 成像的临床应用可以用来评估恶性肿瘤的潜在危险，供患者选择抗α v β 3 治疗的方案。此外，整合素α v β 3 的表达成像是检测抗血管生成药物治疗的有效工具。因为多数形式的治疗方案通常是抑制肿瘤使其生长停止，而不是使瘤块消退。因此，需要很长时间来评估肿瘤生长停滞，仅通过评估肿瘤大小等形态学方面的常规分期方法似乎并不理想。基于α v β 3 的血管成像研究具有显著的优势：一方面，RGD肽的放射物标记和光学成像可能成为早期预测非细胞毒性抗血管生成治疗临床反应的工具，以及检测作为血管生成的生物标志物α v β 3 来反映和监测肿瘤发展的趋势和药物治疗的效果 [ 21 ] ；另一方面，在治疗反应的早期评估之后，整合素α v β 3 的成像也可为抗整合素α v β 3 靶向治疗中药物剂量的选择提供理论依据。
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user: 5. α v β 3 与靶向治疗药物 5.1. 单克隆抗体 目前，针对整合素α v β 3 的抗体研究主要有斯科利普斯研究协会制备的LM609和美国医学免疫公司的Etaracizumab (伊瑞西珠，Vitaxin II，MEDI-522)以及一些嵌合抗体。其中进入临床研究阶段的只有Etaracizumab。现阶段临床II期已经完成，主要针对的是胃癌、肾癌、黑色素瘤、小肠癌、淋巴瘤和银霄病 [ 22 ]。 LM609是斯科利普斯研究协会的Cheresh在1987制备的一种针对人α v β 3 受体的小鼠单克隆抗体，与来自兔，鸡和仓鼠的α v β 3 具有交叉反应，但不识别小鼠α v β 3 受体。LM609的主要抗血管生成机制是通过抑制依赖整合素α v β 3 或α v β 5 的血管生成途径 [ 23 ]。与α v 或β 3 单亚基特异性抗体相比，LM609特异性识别整合素α v β 3 异二聚体的能力提高了与其受体结合的活性。然而，因为LM609是小鼠来源的单克隆抗体，其不可避免的存在部分缺陷，例如与人免疫效应细胞的相互作用效率低，其在人体内的免疫原性引起的血清半衰期较短，LM609并未进入临床试验阶段。 Vitaxin是美国医学免疫公司(MedImmune)对LM609进行人源化改造的单克隆抗体，由人IgG1-κ链和LM609的补体结构域组成。Vitaxin能够抑制α v β 3 依赖的内皮细胞粘附和转移，临床前试验显示可有效抑制新血管生成抑制肿瘤的生长。Vitaxin I是LM609的第一种人源化形式抗体，又称为MEDI-523，由于稳定性和生产问题，Vitaxin I的临床开发被停止。Etaracizumab又称为MEDI-522和Vitaxin II，是第二代LM609工程化的人源化单克隆抗体，现阶段临床II期已经完成，主要针对的是胃癌、肾癌、黑色素瘤、小肠癌、淋巴瘤和银霄病 [ 24 ]。 嵌合c7E3Fab抗体和鼠m7E3F(ab') 2 抗体也用于阐明整合素α IIb β 3 和α v β 3 在血管生成、肿瘤生长和转移中的作用。c7E3Fab和m7E3F(ab') 2 不与鼠整合素α v β 3 发生交叉反应，可同样对人肿瘤细胞整合素α v β 3 发挥直接阻断作用来抑制肿瘤转移和生长的作用 [ 25 ]。 5.2. 多肽与模拟肽拮抗剂 RGD序列最早在20世纪70年代早期被发现为纤连蛋白中的细胞附着位点。后来，该序列被认为是许多天然配体中存在的最小整合素α v β 3 受体结合序列，如纤维蛋白原、纤连蛋白、玻连蛋白、纤溶酶原、血小板反应蛋白，凝血酶原、MMP-2、层粘连蛋白、骨桥蛋白等 [ 26 ]。RGD是目前设计用来识别α v β 3 和其他整合素的基序。 环五肽c[(RGDf(NMe)V)] (EMD-121974，又名Cilengitide)结合α v 和β 3 亚基之间的主要界面，触发细胞信号传导所需的整合素的三级和四级结构重排，包括直接接触配体并稳定配体结合表面的阳离子 [ 27 ]。在乳腺癌异种移植模型中，Cilengitide对肿瘤生长有显著的抑制作用，以及在胶质母细胞瘤I期和II期临床研究中也显示出低毒性和良好的抗肿瘤活性，并在治疗头颈部高血管化肿瘤中进入II期临床试验 [ 28 ]。Cilengitide成为首个进入III期临床的抗肿瘤整合素抑制剂。 模拟肽是一段含有天然或者合成氨基酸的蛋白样肽链，常设计用来靶标特定蛋白分子诱导肿瘤细胞凋亡。模拟肽可以提供药理学上所需的特性，例如由于使用特异性的肽序列而增加药物的药效持久性、口服生物利用度和靶标粘附性。与肽拮抗剂相比，模拟肽的一个重要优点是它们可被扩展的能力，使得能够对模拟肽文库筛选以确定最有效的拮抗剂。含有RGD基序的模拟肽具有整合素α v β 3 拮抗能力，已被证明可阻断不同的病理过程，包括血管生成和血管内皮功能障碍 [ 29 ]。 5.3. 基因抑制剂和盐拮抗剂 由于许多关键模型生物的基因组基本已完成测序，基于基因的治疗方法，以特异的核酸序列对特定的基因表达沉默正在成为功能基因组学的强大工具。在癌症治疗中，针对整合素α v β 3 及其相关整合素的siRNA治疗可能比那些在蛋白水平上阻断生物功能的整合素拮抗剂更有效，因为基于基因的癌症治疗是选择性抑制mRNA和蛋白水平上的表达 [ 30 ]。 近年来，默克公司提交了关于胺盐用作α v β 3 抑制剂的一系列专利申请。与作为无定形形式存在的两性离子拮抗剂相比，这些盐对热和光具有更高的化学稳定性。这些盐抑制剂在水中也具有高溶解度，因此它们特别适合于制备需要浓缩型水溶液的鼻内制剂。此外，还使用各种酸基盐来阻断α v β 3 表达。另外，默克公司还报道了使用新型链氟化链烷酸衍生物作为α v β 3 的抑制剂 [ 31 ]。 总体而言，这些类型的α v β 3 抑制剂的开发处于早期发展阶段。目前，多家公司已致力于α v β 3 的单克隆抗体和小分子α v β 3 拮抗剂的研发，其中有多个产品处于临床试验阶段，未来具有巨大的发展潜能。
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user: 6. 总结与讨论 靶向肿瘤新生血管整合素α v β 3 的显像研究将为肿瘤的诊断、抗肿瘤药物的研发和药效评价提供了参考价值。以整合素α v β 3 为靶点的药物也为肿瘤的靶向治疗展示了其他的方向。其中研究最为集中和热门的为含有RGD的多肽和模拟肽，其在肿瘤的分子诊断和靶向治疗中都为研究的重点。含有RGD肽的配体可以有效的与常规化学治疗剂偶联，以提供具有针对各种癌症类型及多药抗性肿瘤的靶向功能的药物递送系统。基于RGD的功能，其还可以为其他新效应成分做递送载体，如治疗性肽和蛋白质、反义或抗原寡核苷酸、siRNA或整个基因。因此，筛选出更高亲和力的整合素α v β 3 的配体是一个关键问题。另外，仍然存在一些问题需要重视和优化解决，例如RGD肽介导的药物是否改变药物在细胞内的分布，以及RGD的主动靶向和被动靶向是否互补，最重要的是能否发现更好的靶向配体。肿瘤的诊断和治疗期待着这类新型药物能够在显像剂的选择、显像效果的优化和对肿瘤的靶向治疗中取得更多突破性进展。
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user: 摘 要 在钢–混凝土组合结构体系的静力、动力弹塑性分析中，钢管混凝土构件一般都离散为梁单元，单元截面刚度是计算过程中重要的力学性能参数，可以描述塑性变形沿截面高度的扩展程度，且随内力呈非线性变化。因而在分级加载过程中要反复计算截面的瞬时刚度，其计算的精度和效率直接影响结构体系的分析结果。本文基于层纤维模型，给出钢管混凝土压弯构件截面瞬时刚度的迭代算法。利用C语言编制了相应的通用程序，通过典型算例分析了钢管混凝土截面的非线性性能，证明算法的有效性。本文为复杂截面刚度计算提供了新算法。 关键词 :钢管混凝土，截面瞬时刚度，层纤维模型，弹塑性分析，迭代算法 Copyright © 2019 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 钢管混凝土组合结构在桥梁及建筑结构体系有广泛的应用，结构体系在强震等作用下的动、静力弹塑性分析中，通常会简化为杆件结构计算，杆件截面刚度是重要的力学性能参数，而且各截面刚度随塑性的扩展而不断衰减 [ 1 ] ，研究钢管混凝土构件弹塑性阶段的截面刚度变化规律，对评估结构的极限承载力有重要意义 [ 2 ] ，对此不少学者进了研究 [ 1 ] - [ 10 ] 。张岚 [ 1 ] 采用纤维模型分析了不同钢材强度、混凝土强度、含钢率和轴压比条件下钢管混凝土构件截面曲率–弯矩曲线；闻洋等学者 [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] 采用纤维模型分析了矩形钢管膨胀混凝泥土的承载能力和变形能力，并与试验数据进行了对比；聂建国等学者 [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] 采用平截面假定和剪切应变线性分布假定，将纤维模型应用到考虑扭转作用的钢管混凝土构件的力学性能分析中。基于层纤维模型求得构件在弹塑性状态下的截面瞬时刚度，才能对结构体系进行弹塑性分析 [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] 。本文采用了层纤维模型给出钢管混凝土构件截面的瞬时刚度的迭代算法，并编制了相应的C语言通用程序，分析不同含钢率、钢材强度、混凝土强度等级、轴压比对截面刚度影响。旨在非线性计算过程中，根据当前内力快速准确地确定单元截面的瞬时刚度。
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user: 2. 计算假设 1) 截面完全破坏之前其变形始终符合平截面假定； 2) 忽略混凝土的抗拉性能及拉应力的影响； 3) 忽略剪切变形、钢材和混凝土之间的滑移效应对刚度的影响。