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user: 3. 化学逆转剂 3.1. 临床研究中逆转肿瘤MDR药物 3.1.1. 靶向ABCB1耐药逆转剂 靶向ABCB1/p-gp/MDR1耐药逆转剂(图3)经历了三代发展(表1)，目前已经研发至第四代。由于毒副作用大，至今没有应用于临床。 Table 1 Targeted ABCB1 resistance reversal agent 分类 代表化合物 问题 第一代 [ 24 ] 维拉帕米(Verapamil)和环孢素A 治疗效果差、所需剂量高、易产生心脏毒副作用 第二代 [ 25 ] [ 26 ] 右旋维拉帕米(dexverapamil)、哌啶类衍生物VX-710、环孢素A的同系物PSC833 选择性差，抑制CYP450介导的抗癌药物代谢， 干扰正常细胞代谢，仍存在毒副作用 第三代 [ 27 ] [ 28 ] 环丙基二苯并环庚烷类物质[Zosuquidar (LY335979)，Laniquidar (R101933)]、新型氨基哌啶类逆转剂S9788 在一定程度上克服了前两代的不足之处， 但仍然存在药代动力学异常、对正常细胞毒性大等问题 表1. 靶向ABCB1耐药逆转剂 图3. 靶向ABCB1耐药逆转剂 3.1.2 谷胱甘肽转移酶(GST)/谷胱甘肽(GSH)抑制剂 GST/GSH过度表达而产生MDR [ 29 ]。抑制GSH的药物有丁硫氨酸亚碘胺(BSO)、依地尼酸(EA)、硝基咪哇类等。BSO是谷氨酰半胱氨酸合成酶的特异性抑制剂，它通过降低细胞内GSH的浓度，增加肿瘤细胞对抗癌药物的敏感性逆转MDR。EA可以抑制GST的活性，在GST的催化作用下，EA与GSH结合形成的EA-GSH复合物比EA更强作用 [ 29 ] [ 30 ]。小分子化合物APR-246 (图4)具有调节细胞内GSH水平的作用，毒副作用小，是潜在的MDR逆转剂，正在进行临床试验 [ 31 ]。 3.1.3. 拓扑异构酶(Topo)抑制剂 Topo是细胞凋亡过程中关键的核内酶。临床用药初期，TopoI抑制剂(伊立替康、拓扑替康等)抗肿瘤敏感性较高，但易产生耐药性。TopoII抑制剂XR11576 (图5)可逆转TopoI/ABCB1/MRP导致的MDR [ 32 ]，目前在I期临床研究中。TopoI和TopoII抑制剂联合使用可产生一加一大于二的协同作用，达到逆转MDR的效果，国内外已进入临床实验 [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ]。 图4. APR-246结构式 图5. XR11576 3.1.4. 酪氨酸激酶抑制剂(TKIs) TKIs (图6)抑制ABC转运蛋白活性，逆转肿瘤细胞对一些传统化疗药物的MDR。如伊马替尼(Imatinib)可逆转ABCB1过度表达的表皮癌细胞系(KB-G2)对长春新碱、紫杉醇、依托泊苷的耐药性 [ 29 ] [ 36 ]，尼洛替尼(Nilotinib)逆转ABCC1介导的肿瘤多药耐药，但会改变传统抗癌药物的血药动力学，不宜用于临床。厄洛替尼联合曲妥珠单抗表现出较好的耐受性和增强抗肿瘤活性，联合化疗治疗MDR患者值得进一步临床研究 [ 37 ]。 达沙替尼(Dasatinib)属第二代酪氨酸激酶抑制剂，用于已经治疗，包括甲磺酸伊马替耐药或不能耐受的慢性骨髓性白血病所有病期的成人患者，不良反应大部分轻度到中度 [ 38 ]。 奥西替尼(Oxitinib)是第三代不可逆的口服EGFR-TKI，可以有效和选择性地抑制EGFR敏感突变和EGFR T790M耐药突变，MET扩增是EGFR-TKI产生MDR原因之一，临床前研究和初步临床资料表明，联合使用MET抑制剂和EGFR-TKI是治疗EGFR-TKIs获得性耐药的有效方法 [ 39 ]。 3.1.5. 其它 蛋白激酶C(PKC)可以改变药物在MDR细胞中的蓄积，部分MDR肿瘤细胞中PKC活性增加。 图6. TKIs抑制剂 CGP41251 (图7)是高度选择性的PKC抑制剂，具有抗肿瘤及有效逆转MDR的作用，使MDR细胞对阿霉素和长春新碱的敏感性增加。然而，由于它逆转MDR的同时也产生较大的毒性作用，限制了临床应用 [ 40 ]。GS-4997 (图7)是一种凋亡信号调节激酶1 (ASK1)抑制剂，处于III期临床试验中，研究发现GS-4997可以抑制肿瘤MDR细胞中ABCB1和ABCG2的表达，提示GS-4997有希望发展MDR逆转剂 [ 41 ]。 图7. CGP41251和GS-4997 3.2. 逆转肿瘤MDR临床前研究药物 论当前逆转肿瘤MDR临床前研究药物结构见图8，进展见表2。 Table 2 Drugs that reverse tumor MDR preclinical researc 分类 代表化合物 研究情况 ABCB1抑制剂 NFV 降低MDR细胞内ATP含量，促进K562/ADR细胞凋亡，逆转MDR， 后续需进行动物和临床MDR研究 [ 42 ] ABCG2抑制剂 FTC， Ko143 FTC存在严重中枢神经系统毒性，未进行进一步临床研究； Ko143比FITC毒性小，动物实验表明Ko143可逆转ABCG2介导的MDR [ 43 ] [ 44 ] src家族激酶抑制剂 A-770041 抑制Src和Lck的激活和表达，逆转骨肉瘤细胞对紫杉醇和阿霉素的MDR， 其逆转机制有待进一步研究 [ 45 ] c-Met激酶抑制剂 PHA-665752 PHA-665752通过抑制PI3K-Akt信号传导， 再抑制c-Met活化可使骨肉瘤细胞对顺铂敏感 [ 46 ] ALK抑制剂 NVP-TAE684 作为治疗难治愈和复发的ALK阳性淋巴癌的一种策略，未进行临床实验； 通过刺激ABCB1 ATP酶活性来抑制ABCB1的表达， 提示NVP-TAE684是ABCB1介导MDR的研究方向 [ 47 ] BCL-2抑制剂 Venetoclax 增加了化疗药在MDR细胞内积累， venetoclax是联合治疗中克服ABCG2介导的MDR的有效策略 [ 48 ] 其它 Ethaselen， RAL Ethaselen与某些化疗药物相结合，具有致敏化合物的功效 [ 49 ] ； RAL体外试验表明可增强ER-MDR乳腺肿瘤对紫杉醇的敏感性 [ 50 ] 表2. 逆转肿瘤MDR临床前研究药物 图8. 逆转肿瘤MDR临床前研究药物 3.3. 逆转肿瘤MDR先导化合物 3.3.1. 天然先导化合物 以查耳酮、7-异戊烯氧基香豆素(7-IP)和麻疯树二萜类天然产物为先导合成的化合物(图9)具有良好的MDR逆转效果(表3)。 Table 3 Lead compounds derived from natural product 先导化合物 合成产物 最优逆转MDR产物 研究情况 查耳酮 [ 51 ] B环上被喹喔啉单元取代衍生物 化合物1和2 逆转ABCG2介导的米托蒽醌外排。 B环4位的取代是关键， 在该位置，O-苄基残基是抑制ABCG2最有效的取代基 7-IP [ 52 ] [ 53 ] 含有7-IP核的丁炔基–氨基链衍生物 化合物1e 无剂量依赖性，其逆转特性与丁炔基-氨基侧链有关， 特别是端胺是逆转肿瘤MDR的关键特征 麻疯树二萜类 [ 54 ] 通过结构修饰产生了22种新的衍生物 化合物19、25、26 化合物26有更大的MDR逆转能力和更低细胞毒性， 对其进一步的评价和结构修饰具有重要意义 表3. 来源于天然产物的先导化合物 图9. 以天然产物为先导合成的化合物 3.3.2. 合成先导化合物 近年来化学合成的LS-2-3j、479、C4、D3和D6先导化合物结构见图10，进展见表4。 Table 4 Lead compound from chemical synthesi 合成类别 先导化合物 研究情况 新型二氢茚并[1，2-b]吲哚衍生物 [ 55 ] LS-2-3j 下调ABCB1和ABCG2的mRNA和蛋白表达水平，增强MDR细胞中DOX和MITX的蓄积，逆转MDR；可用作肿瘤MDR药物发现和开发的先导化合物 新型5-氰基-6-苯基嘧啶衍生物 [ 56 ] 479 逆转ABCB1和ABCG2介导的MDR方面表现出选择性双重活性， 是设计和开发双目标MDR逆转剂的先导化合物。 十二种新颖的5-氧代六氢喹啉衍生物 [ 57 ] C4、D3、D6 评估了对耐药性人子宫肉瘤细胞系(MES-SA/DX5˚)的逆转作用， 发现C4，D3和D6能够同时阻断3种参与MDR的转运蛋白，在此基础上， 进一步合成改造，有希望发现克服MDR药物 表4. 来源于化学合成的先导化合物 图10. 化学合成的先导化合物