DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 1. 引言 硅橡胶作为一种性能优异的高分子弹性体，应用广泛，如可应用于航空航天。虽然硅橡胶自身就属于有机硅阻燃剂的一种，但不具有难燃性及自熄性，从而限制了其在航空航天、电子电器等阻燃性要求较高的场合应用。因此，高阻燃硅橡胶成为人们关注的一个研究热点，通常习惯加入阻燃剂以达到阻燃目的 [ 1 ] [ 2 ] 。 填料型阻燃剂通常是无机粉末状化合物，其中氢氧化铝和氢氧化镁是目前用量最大的两种，它们来源丰富，价格便宜，使用方便，无毒抑烟，但单一使用时需要较大填充量才能实现阻燃，可同时又会对硅橡胶的力学性能产生不利影响 [ 3 ] [ 4 ] ；通常需要进行复配减少用量和提高阻燃效果 [ 5 ] [ 6 ] 。含硅阻燃剂发展较晚，但因其阻燃性、良好的加工性和对力学性能的改善而开始受到重视。这其中无机硅阻燃剂钠蒙脱土(Na-MMT)日益引起关注，在改善阻燃性的同时可保持甚至明显改善力学性能，因此钠蒙脱土阻燃硅橡胶是目前一个新的研究方向 [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] 。 近几年，铁蒙脱土(Fe-MMT)因其既是无机硅阻燃剂，又具有催化成炭和自由基捕获作用而开始应用于阻燃材料领域 [ 10 ] [ 11 ] 。本文采用置换法自制含硅阻燃剂Fe-MMT，并与填充型阻燃剂氢氧化铝复配，同时与氢氧化铝单一阻燃进行对比，详细探索Fe-MMT与氢氧化铝的协同阻燃作用，研发新型环保实用的阻燃硅橡胶。
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user: 2. 实验部分 2.1. 实验原料 硅橡胶生胶：摩尔质量55 × 10 4 ~60 × 10 4 g/mol，乙烯基含量0.18%，扬州晨化新材料股份有限公司；沉淀法白炭黑，氢氧化铝，双二五硫化剂及羟基硅油：皆由扬州晨化新材料股份有限公司提供；钠蒙脱土：浙江丰虹新材料股份有限公司；三氯化铁(FeCl 3 )：国药集团化学试剂有限公司；纯水：自制。 2.2. 主要设备 开炼机，XK-160A，上海第一橡胶机械厂；平板硫化机，QLB-D，上海第一橡胶机械厂；硬度计，PHBI-625A，福建泉州试验机厂；材料拉力机，QJ-210A，上海倾技仪器仪表科技有限公司；水平垂直燃烧测定仪，江苏省江宁县分析仪器厂。 2.3. Fe-MMT的制备 Na-MMT表面带有负电荷，可以结合很多能和其它阳离子进行交换的阳离子，所以通过离子交换可制得带不同阳离子的交换蒙脱土。2克Na-MMT至于100 mL的烧杯中，加入5.00 × 10 −2 mol/L的FeCl 3 溶液50 mL，搅拌反应24 h，用纯水洗涤至无Cl - 存在，离心分离，所得沉淀放入真空烘箱60℃下干燥24 h，研细即得Fe-MMT。 2.4. 试样制备 将硅橡胶生胶在开炼机上塑炼，依次加入白炭黑、氢氧化铝和Fe-MMT、羟基硅油、双二五硫化剂等在开炼机包辊出片。接着在平板硫化机上进行硫化成型。一次硫化175℃ × 5 min；二次硫化200℃ × 4 h。 2.5. 性能测试 硬度：按国标邵氏硬度法，GB/T 531-1999测试；拉伸强度和断裂伸长率：按GB/T5 28-1998测试；撕裂强度：按GB/T 529-1999测试；垂直燃烧时间：将试样切成13 mm × 3 mm的长条状，在静室中将其点燃，记录其从开始燃烧到熄灭的时间，第一次结束后继续进行第二次测试，每个样品平行测试5个样品取平均值。
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user: 3. 结果与讨论 3.1. Fe-MMT的用量对硅橡胶力学性能的影响 氢氧化铝的用量固定为50%，与不同添加量的Fe-MMT复配，所制备阻燃硅橡胶的力学性能见图1。由图1(a)可知，随Fe-MMT用量的增大，阻燃硅橡胶的硬度在其添加量为3.0 wt.%时出现最大值，添加量为5.0 wt.%时硬度明显降低，这是因为过多Fe-MMT的加入会出现难以分散而团聚造成的。同样，由图1(b)、图1(c)和图1(d)可知，随Fe-MMT用量的增大，阻燃硅橡胶的拉伸强度和撕裂强度降低，而断裂伸长率增加；这说明Fe-MMT的团聚一方面对力学强度产生了不利影响，另一方面Fe-MMT在硅橡胶中又起到增加韧性的作用。 3.2. Fe-MMT的用量对硅橡胶燃烧性能的影响 图2是氢氧化铝的用量固定为50%，与不同添加量的Fe-MMT复配，所制备阻燃硅橡胶的燃烧性能。由图2可知，添加Fe-MMT后，硅橡胶的第1次和第2次的燃烧时间明显变短；Fe-MMT含量3.0 wt.%时，第1次燃烧时无法点燃，第2次燃烧时间为2.93 s随即自熄，这说明少量添加Fe-MMT明显改善了硅橡胶的阻燃性能，即氢氧化铝和Fe-MMT之间有明显的协同效应。继续增大Fe-MMT的用量，Fe-MMT含量5.0 wt.%时，硅橡胶的第2次燃烧时间为2.84 s，仅比第1次燃烧时间降低0.09 s；而从图1硅橡胶的力学性能可知，Fe-MMT含量5.0 wt.%时，力学性能降低过多。因此，综合衡量Fe-MMT添加量以3.0 wt.%为宜。 3.3. 氢氧化铝的用量对硅橡胶力学性能的影响 图3是Fe-MMT添加量固定为3.0%，与不同用量的氢氧化铝复配所制备阻燃硅橡胶的力学性能。由图3(a)可知，随氢氧化铝用量的增大，硅橡胶的硬度在50.0 wt.%时出现最大值，这是因为氢氧化铝作为无机材料有增大硬度的作用；而添加量为60.0 wt.%时硬度又降低，这是由于过多氢氧化铝的加入会使体 图1. Fe-MMT的用量对硅橡胶力学性能的影响 图2. Fe-MMT的用量对硅橡胶垂直燃烧时间的影响 图3. 氢氧化铝的用量对阻燃硅橡胶力学性能的影响 系难以混炼均匀引起的。由图3(b)、图3(c)和图3(d)可知，随氢氧化铝用量的增大，阻燃硅橡胶的拉伸强度、断裂伸长率和撕裂强度都减小，这说明氢氧化铝作为无机粉末，用量越多，越易团聚，因而对硅橡胶的力学性能产生不利影响。 3.4. 氢氧化铝的用量对硅橡胶燃烧性能的影响 图4是Fe-MMT添加量固定为3.0%，与不同用量的氢氧化铝复配所制备阻燃硅橡胶的燃烧性能。由图可知，随氢氧化铝用量增加，硅橡胶的的第1次、第2次的燃烧时间讯速减短；氢氧化铝含量50.0 wt.%时，第1次测试时无法点燃，第2次燃烧2.93 s后随即自熄，这说明氢氧化铝含量50.0 wt.%时明显改善了硅橡胶的阻燃性能。继续增大氢氧化铝的用量至60.0 wt.%时，硅橡胶的第1、2次燃烧时间均为0 s，即无法点燃，燃烧等级高。但从图3硅橡胶的力学性能结果可知，氢氧化铝含量60.0 wt.%时，拉伸强度、断裂伸长率和撕裂强度下降较多，会影响使用。因此，综合衡量力学性能和燃烧性能，以氢氧化铝添加量以50.0 wt.%为宜。
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user: 4. 结论 单独使用氢氧化铝硅橡胶达不到无法点燃的阻燃等级。氢氧化铝和Fe-MMT复配使用时，随Fe-MMT 图4. 氢氧化铝的用量对阻燃硅橡胶燃烧性能的影响 添加量的增多，硅橡胶的垂直燃烧时间减小，但力学强度降低；增大氢氧化铝的用量，燃烧等级继续提高，但拉伸强度、断裂伸长率和撕裂强度都减小。综合衡量，氢氧化铝添加量50.0 wt.%、Fe-MMT添加量3.0 wt.%时可在获得较佳阻燃性能的同时，保持断裂伸长率和撕裂强度仍能满足用户的使用需求。
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user: 摘 要 文中介绍了以采集卡为测量手段，由交流电流源、测量系统、电流源保护系统和补偿系统组成的高温超导带材/磁体交流损耗测试系统。测试系统将功率补偿技术、电感补偿技术应用于采集卡交流损耗测试方法中。通过单匝带材交流损耗测试、线圈交流损耗测试等测试结果，验证了高温超导带材/磁体交流损耗测试系统测试的准确性和稳定性。 关键词 :高温超导，交流损耗，采集卡，电感补偿 Copyright © 2017 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 高温超导材料是指在超过77 K温度下具备超导电性的材料，其制冷成本相比低温超导材料有大幅衰减。常见的高温超导材料有Bi系、Y系两种，Bi系材料需要将银制套管拉拔、轧制、热处理制成Bi系超导带材，Y系超导材料通过涂层技术复合到柔性金属基带上制成Y系超导带材。Bi系/Y系高温超导带材在自场或外场作用下，磁感线从外侧开始穿透并逐渐移动，超导带材内部的钉扎会阻碍磁通流动出现电阻效应，交变外场也会在基底材料中产生涡流出现阻性损耗，这些电阻效应产生的热量即为超导带材的交流损耗。在77 K温度下，超导带材产生的交流损耗会为制冷系统带来至少15倍的能量损耗 [ 1 ] ，也可能造成带材局部失超，严重威胁超导磁体的安全运行。因此，高温超导带材和线圈交流损耗的研究，特别是交流损耗测试方法的研究，对制冷系统负载评估、带材和线圈磁体安全运行有重要意义。 交流损耗测量常用的方法有热测法、电测法和磁测法。电测法适用于中小型系统的交流损耗测量 [ 2 ] ，操作方便直观，灵敏度高，测量时间较短。1992年，Orehotsky [ 3 ] 等人研究平行场对Bi-2223线材交流损耗影响，实验电流频率为15~180 Hz。1994年，Masataka和Yang [ 4 ] 利用锁相放大器装置和罗氏线圈测量得到了Bi-2223带材的自场损耗。实验测得的自场交流损耗在低频段是磁滞性的，与Bean模型的计算结果一致。锁相放大器测量短带交流损耗 [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] 已成为一种较为成熟的电学测量方法。 本文将以采集卡为测量手段，研究新的测试原理下高温超导带材和线圈交流损耗的测试方法，并将功率补偿和电感补偿技术应用于采集卡交流损耗测试系统，试图提高了测试系统的通流性能和测量性能。
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user: 2. 高温超导带材/磁体交流损耗测试系统 高温超导带材/磁体交流损耗测试系统主要组成：信号发生器、功率放大器、变压器构成的交流电流源；采集卡、罗氏线圈、Labview平台及数字滤波器组成的测量系统；隔直电容、光电隔离器、功放保护电阻组成的电流源保护系统；补偿线圈、补偿电容组成的补偿系统。下面将介绍高温超导带材/磁体交流损耗测试系统中各个分系统的主要原理和用途。 2.1. 测试系统组成及原理分析 高温超导带材/磁体交流损耗测试系统组成如图1所示，主要包括交流电流源、测量系统、电流源保护系统和补偿系统。测量系统包括采集卡、罗氏线圈、Labview平台及数字滤波器，采集卡是测试系统的核心部件，直接采集带材的端电压和带材电流对应的感应电压；罗氏线圈是由螺线管环绕而成的环形线圈，它的感应电压与电路中通过的电流和频率成正比，相位与电流相差 ；数字滤波器能够有效滤 图1. 高温超导带材/磁体交流损耗测试系统原理图 除20~100 Hz有效信号中的50 Hz工频干扰；Labview平台是整个系统的控制中心，能够控制交流电流源的输出和测量系统的采集。 交流电流源是由信号发生器、功率放大器和变压器组成的可变频交流电流源，其主要工作电流为0~100 A，所需工作频率为20~100 Hz。信号发生器输出一个频率可调的低电压小电流信号进入功率放大器；功率放大器能够对输入信号进行功率增益，将信号增强为高电压小电流信号输入到变压器；降压变压器能够通过降压增流，将信号转变为低电压大电流信号。变压器输出的信号即为可以直接通入高温超导带材中的交流信号，通过调节三类组件的输出参数可以调节交流信号的电流幅值和频率。 电流源保护系统由隔直电容、光电隔离器、功放保护电阻组成。隔直电容放置在信号发生器和功率放大器之间，能够有效隔离信号发生器交流信号中的直流偏置，防止音频功率放大器信号失真和损坏；光电隔离器是计算机和信号发生器之间的电压隔离器，计算机发出的数字信号中带有50 Hz的工频干扰，会直接影响功率放大器的输出波形，当变压器副边负载为短样带材时，工频干扰会产生10~15 A的无效电流；功放保护电阻是变压器原边的保护电阻，当测试对象为短样带材时，整体电路的等效阻抗太小，需要通过串联无感电阻进行功率放大器的输出负载匹配。补偿系统由补偿电容和补偿线圈组成，将在2.2和2.3中详细介绍。 在交流损耗测量中，有功功率即为高温超导带材的交流损耗，无功功率主要来自带材电感引起的磁场储能与释放，带材的无功功率远大于有功功率。传统的锁相测量法能够测得与电流同相的压降分量，利用 公式求出交流损耗。采集卡测量能够采集整个时间域内任意采集时刻的瞬时电压和电流值，即能够采集完整的带材电流、电压波形。利用电流、电压波形可以拟合出电流、电压信号的函数，求出电流、电压幅值和两个同频信号的相位差，并用 求得交流损耗。此种采集卡测量方式在波形拟合过程中会出现较大误差，且计算效率非常低。通过对数据处理方式的改进，利用采集卡采集连续时间内的瞬时电流、电压，在整个时间域内对电流、电压的乘积进行积分。由于输入信号为正弦信号，线圈内的电感信号也表现出良好的正弦特性，正弦信号的分量积分后数值为零，整个积分结果中仅剩交流损耗分量，积分结果即为此段时间内的平均交流损耗功率。 设定电路中电流、电压信号为正弦信号，相位差为 ，且 ， ， (1) 由于 、 在整周期内积分为0，对 积分可得， (2) 由式(2)可知，在损耗测量中单位时间内电流、电压乘积的积分等同于电流和与电流同相的压降分量有效值的乘积，即为所需测量的带材交流损耗。对于存在畸变的电流或电压信号，均可以通过傅里叶分解为多个单一正交的正弦信号的叠加，相同的处理方式仍可以测得带材的交流损耗。 2.2. 功率补偿 功率补偿针对的是高温超导带材/磁体交流损耗测试系统中的补偿电容，补偿电容在变压器的副边，与测试带材串联。带材本身是具备储能功率的电感器件，串联补偿电容后，会降低变压器副边的总体等效阻抗。如果在指定频率上选择合适的补偿电容值，使得电路达到谐振状态，理论上带材与电容的整体阻抗仅为带材本身的阻性值。设定谐振电路中带材电感L，等效电阻R，补偿电容C，副边整体电压 ，则电路电流和电容端电压分别为 (3) (4) 电路中补偿电容、带材和整体电路功率分别为 (5) (6) (7) 在理想谐振电路中，电路整体电压为0，带材储存的磁场能量和电容储存的电场能量进行周期性震荡交换，不与电源进行能量交换，电路中总能量稳定。当电路中电流发生改变时，才会从电源处吸收能量，重新达到更高的平衡态。利用补偿电容进行功率补偿，能够有效降低变压器副边的电压，提高交流损耗测量电路中的电流。 2.3. 电感补偿 补偿系统除用于功率补偿的补偿电容外，还包括用于电感补偿的补偿线圈。传统的电容补偿方式具有频率敏感性，易产生高次谐波 [ 9 ] ，电路中的接触电阻易干扰交流损耗测量。利用互感方式制作补偿线圈机构对带材或线圈进行电感补偿，如图2所示。在测试过程中中心转轴的旋转自由度固定，绕有细铜丝的补偿线圈，依靠定位螺母在中心转轴上相对固定。激励线圈上绕有粗铜线，依靠线圈托盘内螺纹在中心转轴上旋转。在实验过程中，线圈托盘在转轴上的旋转能够调节互感机构的电感值。 激励线圈串联在测试电路中，与测试带材或线圈具有相同相位的电流，补偿线圈是互感机构的次级线圈，能够感应同轴激励线圈产生的磁场，产生与测试带材或磁体线圈反向的电压信号。将测试带材或 图2. 互感补偿线圈机构 磁体线圈电压信号和补偿线圈电压信号做串联处理后，即可得到补偿后带材或磁体线圈的电压信号。设定带材或磁体线圈等效电阻R，电路中电流 ，则采集卡测量电压 和互感值M可表示为 (8) [ 9 ] (9) 由式(8)可知，当 时，采集卡采集的补偿电压信号全部是阻性信号，也就是带材或磁体线圈等效电阻产生的电压。互感线圈电感M可以根据式(9)计算得到，其中 为真空磁导率， 为激励线圈、补偿线圈匝数和平均绕制半径。在实际使用过程中，补偿线圈会引入外界环境50 Hz电磁干扰，对补偿线圈匝数 和补偿量的控制，会影响高温超导带材/磁体交流损耗测试系统测量的准确性。
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user: 3. 系统测试结果分析 针对高温超导带材/磁体交流损耗测试系统，进行了单匝带材交流损耗测试、线圈交流损耗测试和电感补偿对比测试。单匝带材测试利用测试系统测量了单匝带材的交流损耗，并与Norris方程计算结果进行对比；线圈交流损耗测试以线圈为测试对象，测量了多个频率的交流损耗；电感补偿对比测试中，对电感补偿前后的线圈交流损耗进行测试，下面将进行测试结果分析。 3.1. 单匝带材交流损耗测试 Norris [ 10 ] 在1970年给出了单位长度上单个周期内椭圆截面和矩形截面的超导带材交流损耗的公式，单匝测试中所用的带材为住友BSCCO椭圆截面带材，可以利用式10、11进行损耗估算和实验检验，具体表达式为： (10) (11) 其中Q为带材交流损耗， 为真空磁导率， 为带材临界电流， 为带材实际通流，F为约化电流。在单匝带材交流损耗测试中，使用图3的工装绕制了0.3 m住友BSCCO带材，利用高温超导带材/磁体交流损耗测试系统在77 K下进行测试，测试结果如图4中黑色曲线所示，系统所通电流(40 Hz)峰值最高达到98 A，在双对数坐标下，单位交流损耗随电流变化曲线的线性较好。通过与式(10)、(11)的Norris方 图3. 单匝带材测试工装 图4. 单匝带材交流损耗测试 程计算结果(红色曲线)对比分析，可以看出单匝带材交流损耗的曲线的线性度和理论曲线吻合较好，数值相比Norris方程偏高的原因一方面来自单匝绕制引起的外磁场损耗，一方面也来自于铋系高温超导带材中银包套材料的涡流损耗，还有可能是存在一些测量系统误差。这些都需要我们在今后实验工作中加以矫正。 3.2. 线圈交流损耗测试 在线圈交流损耗测试中，选择住友BSCCO带材绕制的72匝双饼跑道型线圈作为测试对象，在14、19、23 Hz下进行交流损耗测试。测试结果如图5所示，19、23 Hz下线圈单位交流损耗重合性非常好，没有频率依赖性，与Norris理论相符。但在14 Hz下，线圈单位交流损耗有所偏差，主要原因是低频情况下总体交流损耗功率较小，测量误差偏大。 为进一步验证高温超导带材/磁体交流损耗测试系统的准确性，使用相同的测试线圈，在23 Hz下进行了4组重复性测试，测试结果如图6所示。图中4条曲线重合性非常高，进一步证明高温超导带材交流损耗测试系统的准确性和测试结果的有效性。在77 K温度下，72匝双饼跑道型线圈通流30 A/23 Hz时交流损耗功率为3.68 W。 图5. 线圈多频率交流损耗测试 图6. 线圈交流损耗重复性测试 3.3. 电感补偿对比测试 以5.5 mH的高温超导双饼圆线圈作为测试对象，首先用高温超导带材/磁体交流损耗测试系统测量了未补偿情况下的单位交流损耗，如图7的黑色曲线所示。可以看出低电流情况，损耗曲线波动较大，电流大于10 A后测量曲线趋向于线性增长。利用高温超导带材/磁体交流损耗测试系统的补偿线圈(互感值2.9 mH)进行电感补偿，测试结果如红色曲线所示。红色曲线代表的交流损耗测试结果在整个测试中更为稳定，线性相关性更为明显，说明补偿机构能够有效提高高温超导带材/磁体交流损耗测试系统的测试精度和稳定性。
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user: 4. 结论 本文以采集卡为测量手段，研究了具有交流电流源、测量系统、电流源保护系统和补偿系统的高温超导带材/磁体交流损耗测试系统。通过功率补偿提高了系统的通流能力；通过添加补偿线圈和电感补偿 图7. 补偿前后交流损耗测试 对比测试，证明了电感补偿技术对交流损耗测试系统稳定性和准确性的提升；通过单匝带材交流损耗测试和线圈交流损耗测试，以及与Norris理论的对比，进一步证明了高温超导带材/磁体交流损耗测试系统在带材和线圈交流损耗测量中的准确性。
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user: 摘 要 肾脏纤维化是多种慢性肾病发展到一定阶段常见的病理改变，是一种进行性的几乎不可能的损伤过程，最终会引发肾脏功能损伤并引发肾衰竭。上皮间充质转分化(EMT)是一种在病理状态下上皮细胞改变表型，细胞间粘附因子表达减少，成纤维特征性细胞因子表达增加，细胞逐渐向成纤维细胞转变的进程。EMT过程在肾间质纤维化中起到重要调控作用。水通道蛋白是肾脏中高度表达的负责水分转运的膜蛋白，当肾脏纤维化发生时，水通道蛋白的表达将发生变化，对肾脏疾病的发生与调控起到重要作用。本文综述了多种水通道蛋白在肾脏纤维化疾病中的作用及机制，并对水通道蛋白作为潜在靶点调控纤维化中的EMT过程进行了一定展望。 关键词 :肾脏纤维化，上皮间充质转分化，水通道蛋白 Copyright © 2017 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 前言 慢性肾脏疾病一直是困扰人类健康的顽固疾病之一，多年以来患病人数都在不断增长 [ 1 ] ，虽然大多数患者在患病时都能够得到有效的诊断，但是因为其临床症状表现的出现存在一定的滞后，所以在纤维化早期许多人并没有去及时进行治疗。当慢性肾病进行性发展至纤维化形成期，则开始进入几乎不可逆的损伤过程。临床上暂时还没有有效的治疗方法将其完全治愈。肾脏纤维化是一种病理生理改变，是肾脏的功能由正常到损伤，直至功能丧失的渐进过程 [ 2 ] 。肾脏受到创伤、感染、炎症、免疫反应等多种因素刺激，其固有细胞受损，逐渐出现大量胶原异常沉积，造成肾实质逐渐损伤硬化，直至肾脏完全丧失功能。 肾脏内正常细胞纤维化、硬化的过程也就是肾脏纤维化的过程。肾脏纤维化是多种慢性肾脏疾病发展到一定阶段常见的病理改变 [ 3 ] [ 4 ] ，其严重程度不仅影响肾功能，而且与肾病的预后有着密切联系。肾脏纤维化将引发肾脏功能紊乱与损伤，严重的将最终引发肾衰竭 [ 5 ] 。目前认为肾脏纤维化形成的分子机制主要分四个阶段：第一阶段是炎症损伤引发上皮细胞的活化和受损。第二阶段是促纤维化因子的释放。包括细胞因子、生长因子、血管活性因子和趋化粘附因子等。第三阶段是纤维化的形成。主要表现在基质蛋白合成增多， 降解减少， 导致细胞外基质(ECM)在肾间质沉积。第四阶段是肾脏结构和功能受损。此阶段肾小管周围毛细血管堵塞、肾脏功能大幅降低 [ 6 ] 。 肾脏是人体中与水转运处理最密切最直接的器官，水通道蛋白是一种参与水转运和渗透压形成的膜蛋白 [ 7 ] 。在EMT过程中，细胞液体和离子转运能力下降，细胞间紧密连接和一些粘附因子表达下降，迁移能力得到上升 [ 8 ] ，这与AQP的表达变化有着紧密的联系。本文就水通道蛋白(AQP)在肾脏纤维化中的作用与机制做一综述。
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user: 2. 肾脏纤维化的发展及调控机制 肾脏纤维化是以在肾间质部位的成纤维细胞大量增殖、活化，细胞外基质(ECM)大量分泌合成，异常沉积为特征的 [ 9 ] 。肾间质的基质成分由成纤维细胞合成分泌而来，研究表明 [ 10 ] ，肾间质成纤维细胞主要有三个来源：1) 肾脏固有的间质成纤维细胞；2) 循环而来的间充质细胞；3) 肾小管上皮细胞间充质转分化(Epithelial Mesenchymal Transition， EMT)。其中EMT在肾小管间质纤维化中的作用正越来越受到重视。上皮间充质转分化(EMT)是肾间质纤维化中一个重要的环节 [ 11 ] [ 12 ] 。对肾间质纤维化的发生和恶化起到关键性作用。 上皮细胞间充质转分化(epithelial mesenchymal transition， EMT)是指在病理情况下上皮细胞外环境改变，维持生理功能的多种细胞因子功能失去平衡，保持上皮细胞形态的基因和蛋白表达受到抑制，肌成纤维细胞表型的基因和蛋白表达上调，细胞失去其原有上皮特征转变为间充质表型。细胞失去离子及液体转运功能转变成重塑基质的肌成纤维细胞。Strutz等 [ 13 ] 在抗肾小管基底膜疾病的小鼠模型中发现成纤维特异性蛋白1 (FSP-1)可以在肾小管上皮细胞表达，首次证实了EMT 参与了肾纤维化的发成与形成。EMT是一种有序的调节过程，包括四个关键步骤：1) 上皮细胞失去粘附能力；2) α-SMA的表达及肌动蛋白的重组；3) 肾小管基底膜破坏；4) 细胞迁移和侵袭能力增强 [ 14 ] 。 上皮细胞之间通过各种细胞粘附因子(如E-钙黏蛋白E-Cadherin)形成整齐的排列一致的片状结构，在上皮细胞层之下，基底膜将上皮细胞牢牢地与基质表面结合在一起，以维持上皮细胞层的顶端-基底端极性 [ 15 ] 。EMT发生时，E-钙黏蛋白的表达量减少，功能逐渐丧失，并伴随着细胞间紧密连接蛋白和细胞角蛋白的减少。与此同时，间充质细胞的多种标志物表达量增加，α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)等 [ 16 ] 。细胞间粘附连接的丧失引发了细胞骨架结构的重组，成为纺锤形态，这些新产生的成纤维细胞侵蚀原本基底膜上的细胞基质，并向邻近组织迁移，分泌出纤连蛋白等细胞外基质。能够激活并刺激EMT发生的有许多细胞通路，如生长转化因子β(TGF-β)、骨形态生成蛋白(BMP)、表皮生长因子(EGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)等 [ 17 ] [ 18 ] 。许多信号通路是具有组织或细胞特异性的，在某个特定组织中起到关键作用，这可能与细胞状态、细胞微环境以及其敏感性有关 [ 19 ] 。
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user: 3. 水通道蛋白与肾脏纤维化 3.1. 水通道蛋白 水通道蛋白(aquaporin)，是一种能够转运水分子的蛋白孔道，存在于各种组织细胞膜表面，由Agre及其团队首先发现 [ 20 ] ，因为其分子量和结构特点，最初被称为CHIP28 (channel-like integral protein of 28 kDa)，后被正式命名为水通道蛋白1 (AQP1) [ 21 ] 。Agre也因发现水通道蛋白而获得2003年诺贝尔化学奖。 水通道蛋白家族具有相似的结构，水通道蛋白的单个亚基是一条单肽链，具有六个跨膜结构域，在第二、三以及第五、六跨膜结构域之间存在着疏水的环状结构，在此结构上存在Asn-Pro-Ala(NPA)重复串联序列，此重复序列是水通道蛋白家族所具有的特有的高度同源的特征序列。在肽链经过折叠后两个疏水环状结构嵌入细胞磷脂层中，在膜上形成供水分子通过的孔道 [ 22 ] 。水通道蛋白四级结构中具有四个上述构成的亚基，在其中一个亚基上链接有一个长链多聚糖基 [ 23 ] 。此四聚体中每个亚基都能够独立实现水分子的转运功能，但四聚体的整体结构对维持单个亚基的功能与位置起着重要的作用 [ 24 ] [ 25 ] 。多种AQP活性能够被氯化汞HgCl 2 或其他汞剂所抑制 [ 20 ] 。 在肾脏中至少存在7种水通道蛋白 [ 23 ] ，分别是AQP1-AQP4和AQP6-AQP8。它们的分布位置各不相同，发挥着不同的作用。 3.2. 水通道蛋白与肾脏纤维化 在肾脏中至少存在7种水通道蛋白 [ 23 ] ，分别是AQP1-4和AQP6-8。它们的分布位置各不相同，发挥着不同的作用。水通道蛋白由于其功能与水分吸收、转运有着密切的关系。在肾脏疾病的发展中，尤其是在纤维化损伤中，水平衡的维持发生紊乱，对疾病的发展有着不利的影响。这都与水通道蛋白表达量的变化存在着重要的联系。 水通道蛋白1分布在肾脏近曲小管和髓襻降支细段 [ 26 ] ，与水分重吸收有着至关重要的联系。免疫电镜分析显示水通道蛋白1在原生质膜的顶端和底端都有表达，与其需要在细胞各个表面发挥水的转运的功能需要相一致 [ 27 ] 。水通道蛋白1在髓襻降支细段上呈现出一种轴向异质性 [ 28 ] ，这与肾脏内部的渗透压梯度相关，水通道蛋白1的分布密度随着渗透压的改变而改变 [ 29 ] 。水通道蛋白1与肾脏纤维化中的关键——EMT过程之间的联系有一些报道，Sara Lovisa等人 [ 30 ] 在小鼠TEC细胞上建立慢性损伤模型后检验了EMT标志物，并验证了EMT过程的发生。在此损伤过程中发现水通道蛋白1的表达出现了显著的下降。Masao Nakasatomi等人 [ 31 ] 在大鼠上建立UUO模型，诱发大鼠产生肾脏纤维化损伤，取肾脏组织进行检测后同样发现水通道蛋白1的表达也出现了显著性下降。体内与体外实验都说明了水通道蛋白1在肾脏纤维化损伤中表达出现明显变化，并且在这些肾脏纤维化损伤中，都检测到了EMT过程的产生。说明水通道蛋白1在EMT过程中可能发挥了重要的调控作用。不但在慢性肾病上，在急性肾损伤造成的EMT过程中，水通道蛋白1的表达也出现了一定的变化。Shimada Mikio等人 [ 32 ] 使用低剂量乙酸双氧铀诱导局部肾近曲小管损伤，几天后成纤维细胞标志物表达逐渐增加，并且水通道蛋白1的表达发生显著性降低。 水通道蛋白2在集合管细胞的顶端质膜和顶端的囊泡中有着丰富的表达 [ 33 ] 。水通道蛋白2的最主要作用是介导水的跨膜运输。水通道蛋白2受到加压素(ADH)的调控，分为短期调节和长期调节。水通道蛋白2分布在顶端质膜和顶端的囊泡，在囊泡中的水通道蛋白2平时不发挥作用。当加压素作用于加压素II型受体(V2受体)后，含有水通道蛋白2的囊泡向顶端质膜移动，对水的转运能力也得到增强 [ 34 ] 。水通道蛋白2在ADH影响下，在质膜与囊泡中不断改变位置的调节过程称为“穿梭机制” [ 33 ] 。同时，加压素长期作用影响水通道蛋白2，还能够使水通道蛋白2的表达量增加，称为长期调节。水通道蛋白2表达发生改变后，集合管重吸收功能发生改变，将会出现尿崩症、肾积水等临床病症。尤其在肾积水病症表现中，肾素血管紧张素系统高度激活，炎性介质高度表达，肾小管间质会产生纤维化病变。肾积水多因尿路梗阻引起，无论是在双侧输尿管梗阻(BUO)模型中，还是在单侧输尿管梗阻(UUO)模型中，水通道蛋白2的表达都会产生显著性降低。DANILOVIC等人 [ 35 ] 在BUO大鼠模型中发现水通道蛋白2的表达量明显下调，纤维化相关蛋白的表达上调。而WANG等 [ 36 ] 人在小鼠UUO模型中发现水通道蛋白2表达量显著降低，伴随着纤维化和炎症相关因子表达的升高。多囊肾病，一种先天性遗传疾病，在发病过程中会出现纤维化指标的升高，提示其疾病末期将导致肾脏纤维化。近年来，Tamma等人 [ 37 ] 发现发生在多囊肾病发生过程中，水通道蛋白2的表达异常，可能在疾病过程中起到关键调节作用。 水通道蛋白3和4都分布在集合管上，与水通道蛋白2相对应，水通道蛋白3与4两者分布于基侧质膜上 [ 38 ] [ 39 ] 。水通道蛋白3也能够被ADH所调控，但水通道蛋白4对ADH不敏感。两者都与尿液的浓缩重吸收有关 [ 40 ] [ 41 ] 。水通道蛋白2将水从顶端质膜引入集合管细胞内后，水通道蛋白3与4协同作用，再将这些水分通过底端质膜引出集合管细胞，从而实现水分重吸收入血，尿液浓缩的功能。因为水通道蛋白3和4的分布位置及辅助尿液重吸收的功能，当水通道蛋白3和4的表达发生异常下调后，将引发肾积水病症。与水通道蛋白2类似，JENNIFER J.等 [ 42 ] 人发现当尿路上端发生梗阻后，纤维化相关基因和蛋白表达显著升高，肾脏出现一定的间质纤维化病变，在此过程中，水通道蛋白3和4表达的显著减少。李真珍 [ 43 ] 等人在对儿童轻度肾积水的进行研究过程中也得到了类似的结果。 水通道蛋白6分布在皮质、外髓质以及内髓质的集合管闰细胞上 [ 44 ] ，水通道蛋白6具有一个鲜明特点，只在细胞内的囊泡表达，而不在细胞外质膜表达。因此水通道蛋白6可能是一种特定的转运细胞内部水分的水通道蛋白。有研究 [ 44 ] 认为水通道蛋白6与肾小管的内吞、酸碱代谢有关。水通道蛋白7在近曲小管刷毛缘上表达，水通道蛋白8都在近曲小管和集合管表达，目前这三种水通道蛋白在肾脏的功能研究还不是很透彻，在肾脏纤维化中的相关研究也还不够完善。 由此可见，上述一些研究表明在急性肾损伤与慢性肾损伤过程中，多种水通道蛋白与肾脏纤维化或纤维化过程中的上皮间充质转分化进程存在着紧密的联系。水通道蛋白的表达状况在这些病症中发生上升或下调，有可能在一定程度上对肾脏纤维化过程起到调控作用。并且有研究 [ 45 ] 表明当水通道蛋白高表达时，肾脏对损伤的修复能力能够得到一定程度的提升。对于水通道蛋白能够调控肾脏纤维化损伤的推测是一个有力的支持。
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user: 4. 结语 肾脏纤维化，一个慢性肾病多会经历的病理过程，在全世界都引起的极大的关注，相关研究也在不断进行。虽然肾脏纤维化在临床中十分常见，但是暂时还没有特效的药物能够逆转纤维化过程。在理论研究领域中，抑制EMT过程可以作为一个治疗纤维化的思路，也有一些药物能够有效抑制纤维化过程，如促红细胞生成素(EPO) [ 46 ] 、骨形成蛋白-7(BMP-7) [ 47 ] 等。但是这些药物单体都是一些细胞因子，运用在临床中的成本较高，推广开来有一定难度。抑制氧化应激、炎症介质产生也是一个可以实行的方案，但是整体将其抑制，特异性不强，副作用较大。水通道蛋白在肾脏分布广，密度大，若作为药物靶点，能够针对于肾脏，发挥出一定的靶向作用，减少对其他器官组织的损伤。根据上述水通道蛋白与肾脏纤维化之间的实验研究，水通道蛋白很有可能在纤维化疾病过程中起到调节EMT进程的作用。若水通道蛋白能够调节纤维化疾病中的EMT过程，使EMT过程得到抑制，则水通道蛋白很有可能成为一个很有潜力，研究价值很高的治疗靶点。本文首次对肾脏内各种水通道蛋白与肾脏纤维化疾病之间的关系以及在调控纤维化过程中的作用机制进行了综述，并对水通道蛋白作为药物靶点调节纤维化病程做出了一定的展望，为今后肾脏纤维化的临床治疗提供了一个新的思路。
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user: 摘 要 用电化学线性极化电阻法研究了在载荷工况下，不同电力密度、氯离子浓度、碳酸氢根浓度、电导率对加热管310S不锈钢的腐蚀性能影响。从实验结果来看，水质对腐蚀的影响主要体现在加热和保温阶段。研究结果表明影响加热管使用寿命的环境影响因子由强到弱的排序为Cl − > (结垢因子) > 电力密度，电导率对加热管腐蚀影响轻微。 关键词 :加热管，310S，载荷态，极化电阻 Copyright © 2017 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 随着社会的发展进步，居民的生活质量逐渐提升，同时也对生活舒适度的要求也越来越高。电热水器能够满足部分居民在沐浴舒适方面的需求，从而在国内外家电市场上占有了一席之地 [ 1 ] 。其中作为电热水器的主力军储水式电热水器应用最为广泛 [ 2 ] 。电热水器经过十余年的发展，然而随着销量和使用地域的扩增，逐渐暴露出由于加热管故障导致的返修率增加，加热管故障主要是由于腐蚀导致的，而加热管所发生的腐蚀绝大多数都是电化学腐蚀 [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] 。 储水式电热水器中加热管的材质主要有Cu、3系列不锈钢(304、310 S和316 L)、8系列高镍基不锈钢(Incoloy800、Incoloy825和Incoloy840)和工业纯钛(TA2)，其中310S具有优良的耐腐蚀性和耐高温性，和其较低的价格，被广泛应用在热水器行业 [ 6 ] [ 7 ] 。但实际使用过程中出现较多问题，加热管维修率较高。鉴于国内对加热管在载荷工况下的腐蚀机理认识较浅，因此本论文采用电化学测试技术对电热水器加热管使用过程中的不同环境工况进行关键因子分析，分析关键影响因子对加热管的影响程度，从而在实际工况下对加热管的腐蚀机理进一步认识，具有重要的学术意义和社会经济效益。
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user: 2. 实验方法 实验采用商用310S不锈钢加热管，材料成分详见表1。为了更加接近加热管实际使用工况，实验采用某地区自来水做基准使用介质，水质主要参数详见表2。本研究分析了在不同电力密度(5.1 W/cm 2 ，11 W/cm 2 ，20.5 W/cm 2 )、不同氯离子浓度(100 mg/L，125 mg/L，150 mg/L，200 mg/L)、不同 (173 mg/L，470 mg/L)、不同电导率(800 μS/cm，1250 μS/cm)下的310SS加热管载荷条件下的腐蚀性能。 采用某地区自来水作为基准使用介质，实验主要水质参数： 氯离子浓度：100、150、200、250 mg/L，加入氯化钠(分析纯)，并用硫酸钠和蒸馏水调整溶液电导率均为800 μS/cm。 浓度：在100 mg/L氯离子的蒸馏水中加入NaHCO 3 (分析纯)，再用Na 2 SO 4 (分析纯)调节电导率为900 μS/cm，其中 浓度分别为173和470 mg/L。 Table 1 The chemical composition of 310S stainless stee 成分 C S Si Mn P Cr Ni Fe 含量wt% 0.0491 <0.0005 0.4536 1.106 0.0388 18.04 8.076 余量 表1. 310S不锈钢化学组成 Table 2 The main parameters of water quality in some regio 成分 参数 成分 参数 溶解氧(20℃) 9.7 mg/L 电导率 0.8mS/cm pH 7.8 Cl − 101.64 173.26 mg/L 总硬度CaCO 3 247.10 mg/L 钙硬度Ca 2+ 135.68 mg/L 镁硬度Mg 2+ 18.49 mg/L 表2. 某地区自来水水质主要参数 电导率：在蒸馏水中加入氯化钠，使得氯离子浓度100 mg/L (模拟某地区自来水)，再加入Na 2 SO 4 调配不同电导率溶液，分别为800和1250 μS/cm (模拟不同地区的水质差异)。 实验采用电化学三电极体系，参比电极为饱和甘汞电极(SCE)，文中电极电位均相对SCE，辅助电极为Pt片，工作电极待研究管材试样。电化学工作站为PAR公司的273A/1260电化学工作站。线性极化测试方法：在开路电位稳定后，在相对OCP ± 20 mV范围内，扫描速度为0.166 mV/s测量线性极化曲线，并进行线性拟合得到线性极化电阻R p 。工况模式：1) 向热水器中注满自来水，开启加热状态(全胆速热)，加热至70℃时，测试加热态的开路电位和线性极化电阻R p ；2) 当水温达到75℃时，拔掉电源，待开路电位稳定后，测试保温态的开路电位和R p 。
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user: 3. 实验结果与分析 3.1. 载荷态电力密度对线性极化电阻R p 影响 选取150 V，220 V，300 V三种电压，对应的电力密度分别为5.1 W/cm 2 ，11 W/cm 2 ，20.5 W/cm 2 。将输入电源电压经变压器升压或降压后，按照第2部分实验方法介绍的线性极化测试方法和工况模式进行测试。 通过改变输入交流电压，可以得到不同的加热工作电流密度，150 V、220 V和300 V分别对应电力密度为5.1 W/cm 2 ，11 W/cm 2 和20.5 W/cm 2 。从图1中可见，随着电力密度提高，加热态R p 值相应增大，这是符合加热管表面温度越高化学溶解速度越快的基本规律；对应不同电力密度下，保温态的R p 值随电力密度提高而减小，尤其在高电力密度下，R p 值下降较大，这是由于加热态中化学溶解速度高，导致保护膜层的厚度和有效组份流失较高，保温态的再钝化能力变弱。 基于电力密度对保温态R p 值(取最后5次的平均值)的影响，从图2二者的相互关系曲线，可以得到在所研究电力密度范围，二者成线性关系，其经验方程为R p = 10，098 − 283 P，R p 为线性极化电阻(Ω∙cm 2 )，P为电力密度(W∙cm −2 )，相关度为99%。 3.2. 载荷氯离子浓度对线性极化电阻R p 影响 从图3可见，随着氯离子浓度增加，加热态和保温态的R p 值都降低，表明氯离子浓度升高不仅会引起加热中加热管表面的化学溶解速度增大，而且会导致在保温态的再钝化能力降低。在本研究周期内，100~150 mg/L浓度范围内，从外观上看三者腐蚀程度没有显著差别；当达到200 mg/L时，310 S加热管已失去再钝化能力，腐蚀非常严重，如图4。 基于氯离子浓度对保温态R p 值(取最后5次的平均值)的影响，从图5二者的相互关系曲线，在敏感浓度100~200 ppm范围内，二者成线性关系，与腐蚀速度相关性的经验线性方程为R p = 13331 − 62.2X，R p 为线性极化电阻(Ω∙cm 2 )，X为Cl − 浓度(mg/L)，相关度为99%。 图1. 载荷态310S在不同电力密度下的极化电阻随循环次数的变化 图2. 载荷态310S表面电力密度与极化电阻的线性关系曲线 图3. 载荷态310S在不同Cl − 浓度下的极化电阻随循环次数的变化 图4. 载荷态310S在不同Cl − 浓度下20次循环后的外观照片 图5. 载荷态保温时310S氯离子浓度与极化电阻的线性关系曲线 3.3. 载荷态碳酸氢根离子浓度对线性极化电阻R p 影响 从图6可见，当 浓度由常规变化到高时，加热管在使用初期二者具有相近的R p 值。经5次循环后，加热态中高HCO 3 − 浓度下的R p 值相比常规浓度的大幅度降低，这可能是由于高 浓度下在使用中逐渐形成厚的垢层，导致加热管散热能力减弱，表面温度升高，致使310S化学溶解速度增快。也正是由于310S表面有效元素Cr和Ni的高温溶解加速，导致高 浓度下的不锈钢再钝化能力减弱，表现为保温态的R p 值降低。循环结束后，两种浓度下的加热管表面垢层照片也证明了上述分析，如图7，高 浓度下表面形成连续的水垢层，厚度可达1~2 mm，而较低浓度下只有一层不连续的、薄的水垢。 3.4. 载荷态下电导率对线性极化电阻R p 影响 从图8可见，增加自来水的电导率，无论是加热态还是保温态，对于R p 值影响都很小，表明电导率对于加热管腐蚀影响轻微。 图6. 载荷态310S在不同 浓度下的极化电阻随循环次数的变化 图7. 载荷态310S在不同 浓度下(左图：173 mg/L；右图：470 mg/L) 20次循环后的外观照片 图8. 载荷态310S在不同电导率下的极化电阻随循环次数的变化 3.5. 载荷态综合影响因素分析 基于上述的电力密度、氯离子浓度、碳酸氢根离子浓度和电导率的影响分析，可知前三者对于310S加热管腐蚀影响较大，图9对比分析了它们的作用强度。 加热管的腐蚀首先发生于加热阶段，由于高温导致不锈钢表面保护层被破坏，发生化学溶解；其次当加热结束后进入保温阶段，由于不锈钢具有的自钝化能力，保护层重新被建立，腐蚀被抑制；最后，这种加热高温化学溶解和保温再钝化过程的交替往复过程决定了不锈钢长期使用寿命。 从图9可见，电力密度、氯离子浓度、碳酸氢根离子浓度都会导致加热中化学溶解速度增快，其中电力密度直接的和碳酸氢根离子(形成厚垢层)间接的作用下，致使加热管表面温度提高造成化学溶解速度增快；而氯离子是通过增强了表面膜层的溶解度，从而造成了化学溶解速度增快。考虑到电力密度设计值在实践中通常偏于保守，因此水介质的易结垢因素和氯离子浓度偏高(大于100 mg/L)是实践中特别要注意的影响因素。加热状态在整个加热管的使用中，毕竟时间相对较短，更为关键的是不锈钢具有一定的自钝化能力，因此，进入保温态下的再钝化能力是评价其长期使用寿命的关键。 保温态的再钝化能力受两个方面的影响：一方面是，加热态结束后表面氧化膜的结构和成分，结构致密和钝性金属元素Cr和Ni含量高是有利的；另一方面是，保温态时水介质的温度和化学组份，温度主要影响溶解氧浓度，化学组份中主要是氯离子浓度的影响，前者提供不锈钢再钝化的氧化性环境，后者则起到抑制不锈钢表面具有保护能力的氧化膜再生，即再钝化能力。从图9可见，加热态中影响化学溶解速度越快(R p 值越低)的因素，其对应的保温态中的R p 值越低，即再钝化水平降低；然而，在图中高浓度碳酸氢根离子浓度下的化学溶解速度最快，但由于溶液中氯离子浓度低，其仍可以在保温态过程中具有一定的钝化能力，但当溶液中氯离子浓度较高时，不锈钢加热管在保温态过程中则完全丧失了再钝化能力。 基于上述分析，可以得到影响加热管使用寿命的环境影响因子由强到弱的排序为氯离子 > 碳酸氢根离子(结垢因子) > 电力密度。 图9. 载荷态310S不同影响因素下的线性极化电阻对比(电力密度20.5 W/cm 2 ，Cl − 浓度200 mg/L， 浓度470 mg/L)
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user: 4. 结论 1) 电力密度越高，加热态不锈钢表面氧化膜化学溶解速度越快，电力密度对保温态R p 值的影响成负线性关系，其经验方程为R p = 10098 − 283 P，R p 为线性极化电阻(Ω∙cm 2 )，P为电力密度 (W∙cm −2 )，相关度为99%。 2) 氯离子浓度升高不仅会引起加热中加热管表面的化学溶解速度增大，而且会导致在保温态的再钝化能力降低，氯离子浓度对保温态R p 值影响成负线性关系，其经验方程为R p = 13331 − 62.2 X，R p 为线性极化电阻(Ω∙cm 2 )，X为Cl − 浓度(mg/L)，相关度为99%。 3) 以碳酸氢根为代表的易结垢因素，通过形成厚的垢层影响传热，致使不锈钢表面温度过高，从而间接引起加热管寿命降低。 4) 自来水电导率对于加热管腐蚀无显著影响。 5) 影响加热管使用寿命的环境影响因子由强到弱的排序为：氯离子 > 碳酸氢根离子为代表的结垢因子 > 电力密度。
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user: 摘 要 中晚期肝癌及术后复发转移性肝癌目前仍然缺乏有效治疗手段。原人参二醇(protopanoxadiol， PPD)及人参皂苷Compound K是二醇型人参皂苷在体内的代谢产物。近年来多项研究发现这两种天然产物可通过诱导细胞凋亡、抑制细胞增殖、抑制血管生成、抑制转移等机制对多种肿瘤发挥抑瘤效应。其中对肝细胞肝癌的作用研究较多，抑癌效果尤为突出。本文就近年来PPD及Compound K抗肝细胞肝癌的作用和相关机制研究进行系统综述，以期有助于开发出有效治疗肝癌的天然药物。 关键词 :肝细胞肝癌，原人参二醇，Compound K Copyright © 2017 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，全球每年近 80万人死于肝癌，位居癌症死因的第三位。在我国由于肝炎和肝炎转肝硬化的病人众多，每年肝癌发病率及病死率均占全球一半以上，肝癌居癌症死因的第2位。其中，90%以上肝癌是肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma， HCC)。恶性程度高、手术切除或肝移植后复发转移率高、缺乏有效化疗和靶向药物，使HCC迄今仍然预后很差 [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] 。 中医药治疗肿瘤尤其对于中晚期肿瘤，采用“去邪扶正”的治则，近年来临床实践和研究表明这种中医疗法可联合局部手术、放化疗应用起到增效减毒和改善患者生活质量的功效，也可单独使用发挥抑瘤作用。但传统中药复方成分复杂，药效和质控不稳定，药效物质及机制不明确，难以被国际同行接受。从中合理有效地筛检出有效组分或成分研究是突破中药开发应用瓶颈的研究思路。 人参是常用的中医去邪扶正药物，长期实验结果表明，人参有显著抗癌作用 [ 6 ] 。人参主要生物活性成分为人参皂苷，是四环三萜类化合物，包括原人参二醇型、原人参三醇型和齐墩果酸型，其中原人参二醇型皂苷具有较强抗肿瘤作用 [ 7 ] 。药物代谢结果表明，原人参二醇型皂苷在体内经肠道菌群代谢降解为：次苷-20-O-β-D-吡喃葡萄糖苷-20(S)-原人参二醇(20-O-beta-d-glucopyranosyl-20(S)-protopanaxadiol， GPD)，又被研究者称为Compound K，或苷元—原人参二醇(protopanoxadiol， PPD)入血，是其体内主要代谢物和药效实体 [ 8 ] [ 9 ] 。PPD也可由人参属的三七、西洋参皂苷或者绞股蓝属植物提取物反应获得。近年来的多项体内体外实验显示，PPD和Compound K具有较强的抗多种肿瘤活性，包括胃癌、乳腺癌、肝癌、卵巢癌、结肠癌、黑色素瘤等 [ 8 ] [ 9 ] ，对肿瘤细胞有很强细胞毒性，并有抑制细胞增殖、诱导细胞分化和凋亡、调节免疫等作用 [ 10 ] - [ 15 ] 。二者对肝细胞肝癌的效果尤为显著，能有效抑制肝癌细胞增殖、诱导凋亡，并可提高抗肝癌药物的肿瘤抑制作用，增效减毒。明确药理机制有利于药物的开发应用，近年来科研人员同时对PPD和Compound K的抗癌作用相关分子机制也进行了深入研究。本文概述二者在HCC中的生物药理作用及机制，以期促进其在HCC治疗中的开发应用。
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user: 2. PPD/Compound K调控凋亡途径，诱导细胞凋亡 PPD/Compound K可诱导肝癌细胞的凋亡，其作用主要通过三种基本途径：由细胞表面的死亡受体如Fas和肿瘤坏死因子受体家族引发的膜受体途径；由多种应激条件、化学试剂或药物所起始的线粒体途径；内质网应激活化半胱天冬蛋白酶Caspase-12进而导致凋亡的内质网应激途径。 研究表明，PPD可抑制SMMC-7721细胞裸鼠异种移植瘤生长，发挥抗肿瘤作用 [ 16 ] [ 17 ] 。体外实验发现PPD呈剂量依赖性地抑制SMMC-7721细胞的增殖并诱导细胞凋亡，进一步发现其上调Caspase-3活性，诱导凋亡小体出现 [ 16 ] [ 17 ] 。Compound K能够上调人肝癌细胞MHCC97-H的Fas、Fas配体(FasL)表达及Bax/Bcl-2比例，抑制Akt的磷酸化，通过调节Fas死亡受体和线粒体介导的通路诱导MHCC97-H细胞凋亡 [ 18 ] 。但也有研究发现，在人肝癌细胞HepG2中，Compound K虽可抑制Fas/FasL表达，上调可溶性Fas配体(sFasL)的表达，但阻断Fas受体并没有影响Compound K诱导的细胞凋亡，提示Fas/FasL途径只是Compound K诱导细胞凋亡的途径之一 [ 19 ] 。 Liu等研究证实，Compound K可以破坏线粒体膜电位(Δψm)，导致细胞色素C的释放，诱导细胞凋亡 [ 20 ] 。用Compound K干预人肝癌细胞株MHCC97-H，细胞染色显示亚二倍体凋亡率增加。进一步研究发现Compound K致线粒体膜电位降低，诱导DNA剪切损伤。明艳林等用Compound K干预人肝癌细胞株 SMMC-7721、HepG2、MHCC97-H，同样发现Compound K增加细胞周期中亚二倍体峰，促进DNA 降解梯形条带的形成，线粒体跨膜电位崩溃，增加Caspase-9/Caspase-3的表达，表明Compound K可促进肝癌细胞凋亡，从而发挥其抗HCC活性 [ 21 ] 。Song等研究发现，Compound K通过上调抑癌基因P53表达，诱导细胞核内的Bid剪切并转移至线粒体，促使细胞色素C从线粒体释放，从而介导线粒体凋亡途径促使肝癌细胞凋亡 [ 22 ] [ 23 ] 。Cho等也报道Compound K促进凋亡作用通过激活caspases-3、caspases-8和caspases-9，破坏线粒体膜电位，释放细胞色素C和Smac/DIABLO，Bid和Bax易位到线粒体表面，并下调Bcl-2和Bcl-xL的表达实现 [ 24 ] 。 近来研究发现过度内质网应激可启动细胞凋亡，前者可特异性激活Caspase-12，进一步活化Caspase-3等下游效应蛋白酶，最终导致细胞凋亡。在人肝癌细胞HepG2中，PPD通过内外源性途径诱导细胞凋亡，激活死亡受体5以及Caspase-3、Caspase-8和Caspase-9的活性，并上调与内质网应激相关分子的表达。Guo等研究发现PPD可通过上调与内质网应激相关的蛋白和基因，使PPD治疗的细胞出现巨大的细胞质空泡化以及内质网的形态变化，从而抑制HepG2 细胞的生长，并诱导其凋亡 [ 25 ] 。
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user: 3. PPD/Compound K调控细胞周期，抑制细胞增殖 PPD阻滞肝癌细胞周期于G0/G1期，抑制肝癌细胞增殖。Mochizuki 等研究证实PPD使细胞产生明显的G1期阻滞现象，可能给抑癌基因提供了作用的靶点，如p53蛋白即是通过将细胞周期阻滞于G1期，对损伤DNA进行修复，当修复失败时诱导细胞凋亡 [ 26 ] 。Compound K可将肝癌细胞SMMC-7721阻滞在G0/G1期，从而抑制SMMC-7721增殖发挥其抗肝癌作用 [ 27 ] 。Ming等研究发现，Compound K以时间和剂量依赖方式能明显抑制肝癌细胞BEL-7402增殖，流式检测发现Compound K可将细胞周期阻滞在G0/G1期，进一步诱导细胞收缩、膜泡化、染色质降解等细胞凋亡特征 [ 28 ] 。在人肝癌细胞MHCC97-H中，Compound K同样将细胞周期阻滞在G1期，从而抑制细胞增殖 [ 18 ] 。
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user: 4. PPD/Compound K抑制血管形成和HCC转移 论肿瘤细胞转移是造成绝大多数癌症患者死亡的原因，而肿瘤诱导的新生血管生成是肿瘤生长与转移最重要的原因之一 [ 29 ] 。其中，内皮细胞增殖在血管新生中起着非常重要的作用，而PPD可以剂量依赖的方式抑制人脐静脉内皮细胞增殖 [ 30 ] 。此外，肝癌血管生成受诸多血管生成因子如血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor， VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor， bFGF)等的影响，这些细胞因子的表达可被PPD所抑制，进而抑制肿瘤血管的生成 [ 31 ] [ 32 ] 。秦俊杰等研究也发现PPD通过抑制肝癌间质血管密度，抑制肿瘤血管的形成，使肿瘤细胞的增殖活性下降，从而抑制了肿瘤生长 [ 33 ] 。 Ming等通过体内外实验发现Compound K可以抑制NF-κB通路的激活，使体外肝癌细胞的集落形成、黏附和侵袭能力减弱，同时也使得体内自发肝癌的转移性生长得到抑制。并且Compound K也能够通过抑制VEGF、bFGF的分泌来抑制肝癌细胞的侵袭转移 [ 34 ] 。
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user: 5. PPD/Compound K协同抗癌药物作用 P-糖蛋白(P-glycoprotein， P-gp)表达增加是肿瘤耐药的一个重要原因。PPD可通过阻断P-gp的活性，从而显著提高化疗药物的肿瘤抑制作用，显示与化疗药物抗癌活性具有协同效应 [ 35 ] 。明艳林等将Compound K与常用抗肝癌药物环磷酰胺(Cytoxan， CTX)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、顺铂(cDDP)联合处理肝癌细胞Bel-7402、SMMC-7721，发现Compound K与CTX联合用药后对肝癌细胞Bel-7402、SMMC-7721的增殖抑制作用明显增强，具有化疗协同、增敏作用；与5-FU联合用药后对两种细胞的抑制作用仅有相加效果，与cDDP联合对SMMC-7721具有轻微协同效果 [ 36 ] 。
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user: 6. 小结 原人参二醇型皂苷代谢物PPD及Compound K具有广泛的生物学作用，对包括HCC在内的多种肿瘤的药效作用已经被多项研究证实，药理机制研究也取得一定进展。其抗肝癌作用主要通过诱导细胞凋亡、抑制细胞增殖、抑制血管生成从而抑制转移等来实现，另外可提高其它化疗药物的抗肿瘤活性、改善肿瘤耐药，在其它肿瘤研究中还发现PPD有激活体内免疫系统、促进活性氧的产生活化AMPK/JNK诱导自噬等对抗肿瘤的作用 [ 37 ] [ 38 ] 。PPD及Compound K有望开发成治疗HCC的新型药物，但迄今多数研究仍然局限于体外实验或小鼠皮下成瘤实验，二者对于其它多种HCC细胞、动物肝脏原位肿瘤的作用以及临床实验研究有待后续开展。另外由于HCC发生发展的分子生物学机制的复杂性及天然药物的多靶点性，PPD及Compound K抗肝癌的机制也尚需更多更深入的探讨。