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user: 4. 讨论 目前心血管介入方面根据支架置入术后至血栓发生的时间，将支架内血栓形成分为急性期(<24 hr)、亚急性期(24 hr~31 d)、晚期(31 d~1年)和非常晚期(>1年) [ 21 ] ，脑血管介入亦可沿用此分期，而常见且危害性大者以AIST为主。颈内动脉C1段狭窄或闭塞导致的AIS多发生在动脉粥样硬化已造成局部血管严重狭窄的基础上，临床上很难用药物溶栓再通，常需急诊CAS来治疗该部位的急性闭塞达到持续再通的 Table 1 CAS and the clinical features and perioperative period of thrombus formation in the sten 时间 性别/年龄 部位 CAS时血栓 形成时间 治疗措施 结局 术前 手术 术后 2001 [ 8 ] F/63 左侧颈内 动脉C1段 术中 不规范服阿司匹林 动脉溶栓 - 脑出血 死亡 2001 [ 8 ] M/57 左侧颈内 动脉C1段 术后3天 - - 阿司匹林 + 肝素 死亡 2005 [ 9 ] F/45 左侧颈内 动脉C3段 术后4 hr 及7天 肝素、噻氯匹啶 支架内PTA 肝素 + 噻氯匹啶 + 奥扎格雷 成功 2006 [ 10 ] M/71 左侧颈内 动脉C1段 术后3天 噻氯匹啶 + 阿司匹林 + 肝素 再次CAS 阿加曲班 + 噻氯匹啶 + 阿司匹林 成功 2007 [ 11 ] M/70 右侧颈内 动脉C1段 术中 双抗 动脉溶栓 + 再次CAS 双抗 成功 2007 [ 12 ] M/72 右侧颈内 动脉C1段 术后7天 双抗 动脉溶栓 + 再次CAS 双抗 成功 2008 [ 13 ] M/64 左颈总 动脉 术中 双抗 动脉溶栓 双抗 成功 2009 [ 14 ] - - 术后 双抗 - 双抗 成功 2010 [ 15 ] - - 术中 - 动脉溶栓 + 再次CAS 双抗 成功 2013 [ 17 ] M/67 右颈内 动脉C1段 术中 双抗 动脉溶栓 双抗 成功 2013 [ 18 ] M/77 颈动脉 术后6天 TAPT - TAPT + 阿加曲班 成功 2013 [ 19 ] M/64 右颈内 动脉C1段 术后12天 双抗 抽吸取栓 双抗 成功 2017 [ 20 ] M/84 右颈内 动脉C1段 术后1天 双抗 + 抗凝 再次CAS TAPT + 肝素 成功 表1. CAS及支架内血栓形成病例临床特征及围手术期情况 效果。然而AIS患者往往处于高凝状态，我们报道的这例患者亦然，CAS术中术后均可发生支架内血栓形成，尤其是AIST一旦发生会产生灾难性的后果，如何防止AIST的发生和发生后如何快速开通血管显得十分重要，涉及到术前预处理、术中操作及术后应对策略一系列问题。 4.1. AIST产生的原因与术前药物治疗 众所周知血栓形成的三个主要因素是血管壁改变(内皮细胞损伤、抗栓功能减弱)，血液成分改变(血小板活化、凝血因子激活、纤维蛋白形成)，血流改变(血流缓慢、停滞、漩涡形成)。其中血液成分改变如血小板及血脂直接影响血液黏度，导致血流缓慢、停滞；CAS术中术后出现的AIST主要是血管壁改变，内皮细胞损伤加上高凝状态导致抗栓功能减弱，形成易栓症。2016年Moulakakis等 [ 22 ] 认为颈动脉AIST的主要原因有：抗血小板治疗终止或时间不够、抗血小板药物抵抗、遗传性和获得性血栓性疾病。从以上检索文献来看，抗血小板药物治疗终止或时间不够长确实是常见而首要考虑的因素，这对于择期手术是容易解决的问题，因为有足够的时间作详细的术前评估与预处理，有助于预防AIST的发生；而对于急诊手术者来说则无法做到，我院这例患者入院时总胆固醇7.31 mmol/L↑、甘油三酯5.38 mmol/L↑、低密度脂蛋白胆固醇4.16 mmol/L↑，高脂血症直接导致血液黏度增高，由于已经发生急性脑梗死，来不及充分抗血小板治疗，行急诊CAS后接着发生了AIST。鉴于急诊手术的紧迫性和风险性，我国最近指南 [ 23 ] 要求急诊手术前给予负荷量双抗(即阿司匹林300 mg及氯吡格雷300 mg)治疗以避免AIST的发生，术后每天双抗连续治疗至少1个月，甚至3~6个月，此后长期服用阿司匹林。本文所报道的病例由于CAS术前已用双抗3天并加用了肝素抗凝治疗1天，因此没有给予负荷量双抗治疗，术后AIST的治疗积极取栓及采用血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂替罗非班CCT治疗，逆转了致死性结局，不失为一种大胆的治疗策略。 但产生AIST的原因并非如此简单，检索文献中部分CAS患者尽管术前用了双抗甚至三抗(TAPT)治疗，且时间超过了两周，仍然难以避免AIST的发生。因此，抗血小板药物抵抗、遗传性和获得性血栓性疾病是不得不考虑的方面。为了及时判断双抗的疗效，除了通过观察临床AIST事件，还可以通过实验室检测有无阿司匹林或氯吡格雷抵抗，或遗传性和获得性血栓性疾病(易栓症)。如通过检测阿司匹林对血小板聚集抑制率来判断是否存在阿司匹林抵抗：常规服用阿司匹林7天后，采用光学比浊法分别以二磷酸腺苷(ADP)和花生四烯酸(AA)为诱导剂，同时出现下述两项标准即是阿司匹林抵抗，只符合一项则判定为阿司匹林半抵抗：① 在10 μmol/LADP浓度下测定血小板最大聚集率 ≥ 70%；② 在0.5 mg/mLAA浓度下测得血小板最大聚集率 ≥ 20%。阿司匹林抵抗除与年龄、性别、高血压、糖尿病、高血脂等因素有关外，与基因多态性关系更为密切。氯吡格雷抵抗或称“治疗反应变异”，除了外在因素，如患者生活习惯(吸烟、饮酒)、用药依从性及药物相互作用等外，还有内在因素，主要是个体遗传差异所致。其中药物代谢酶的基因多态性是影响氯吡格雷药效的主要因素，也是近年来国内外研究最多的热点课题 [ 24 ] 。有研究 [ 25 ] 显示抗血小板药物抵抗现象普遍存在，抵抗的机制主要有反应途径中各代谢物及受体的基因多态性，人体对药物吸收率的不同，各种基础疾病的影响，同时服用其他类型药物对抗血小板药物的影响等，故根据个体化特征及疾病分层制定用药方案极其重要。增加阿司匹林剂量并未减少其抵抗的发生，阿司匹林、氯吡格雷联用能达到更好抑制血小板聚集的效果。本文所报道的这例是否有阿司匹林和氯吡格雷抵抗，因受条件限制没有进一步检测。 此除双抗外，其他药物治疗也有助于预防AIST的产生，如抗凝药物、补液治等。Stotts 等 [ 16 ] 于2012年报道1例肝素诱发血小板减少症和AIST，其治疗方法是对肾功能正常的患者应给予阿加曲班或来匹卢定或达那肝素治疗，而对肾功能不全的患者应给予阿加曲班治疗 [ 26 ] 。Miyakoshi [ 20 ] 等报道控制性抗凝治疗可以防止在CAS后的AIST复发。2014年张汉义等 [ 6 ] 分析12例AIS患者急诊CAS加局部溶栓治疗，其中8例术后第一个24 h给予替罗非班泵入，同时给予双抗治疗，未出现AIST。张汉义等认为急诊CAS术后发生AIST的风险大，主张除进行标准的肝素化治疗外，术后一般持续使用替罗非班24小时，并同时进行双抗治疗方可有效防止AIST。Kanemaru K [ 18 ] 报道1例77岁的膀胱癌男患经保护性TAPT后进行CAS，无任何围手术期并发症，然而6天后出现无症状性颈内动脉支架内亚急性血栓形成。在抗血小板治疗基础上增加阿加曲班抗凝治疗，随后血栓逐渐变小消失，没有出现血栓性症状。恶性肿瘤被认为是一个获得性易栓状态与血栓形成风险显著相关，对于有这些危险因素的CAS病例，应注意AIST的发生，建议反复检查。本文病例术后使用替罗非班行CCT治疗26小时，有效防止AIST的再发生，进一步说明抗凝药物在CAS术后治疗的必要性。 4.2. AIST的血管内治疗策略 国内资料 [ 5 ] 显示CAS术中术后AIST的发生率约为4.5%，且年龄跨度大，中老年均可发生，男性多见，建议CAS术后AIST治疗策略为采用微导管溶栓 + 血栓抽吸术恢复血流。伍建军等 [ 5 ] 认为CAS术中AIST致颈内动脉闭塞不可避免，特别是颈内动脉重度狭窄，近乎闭塞病例，熟练掌握急性颈内动脉闭塞的原因及相应治疗策略，有助于减少CAS术后AIST的严重并发症，提高CAS术的安全性。但临床上处于高凝状态的患者即使经动脉溶栓及抽吸血栓术暂时恢复了血流，往往会再次发生AIST致颈内动脉闭塞 [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 15 ] [ 20 ] 。 国外有资料显示 [ 14 ] CAS术后2周时支架内亚急性血栓形成发生率约43.5%，比国内发生率更高，12周时逐渐消失，提示形成的小血栓经治疗后可以逐渐化解。国外专家 [ 19 ] 认为快速侵入性检查治疗是防止灾难性事件发生的最佳措施，快速诊断和促进颈动脉再通才能减少脑梗死和获得近期远期较好神经功能结果。目前促进颈动脉快速再通的技术有PMT和血栓抽吸两种方法配合药物溶栓治疗，此外还有外科手术及血管再成形术，但往往不及PMT速度快。国内外多数CAS术后AIST病例的治疗是通过CAS术后再次CAS治疗 [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 15 ] [ 20 ] ，但这种方法不仅治疗费用高，而且有再次发生AIST的风险 [ 9 ] [ 11 ] ，对于我国普通百姓来说不仅难以承受高昂的费用，而且在心理上更难以接受再次CAS手术的风险。我们采取动脉内溶栓+PMT+CCT的治疗方案快速开通颈内动脉，持续支架内抗凝治疗，防止了AIST的再发生，获得了近期远期较好疗效，随访6个月时患者仅遗留轻微的手指欠灵活后遗症，对生活影响较少，相对于CAS术后再次CAS治疗节省了一大笔费用，减轻了患者的负担，且达到了预期的疗效。因此，动脉内溶栓 + PMT + CCT的治疗方案值得进一步探索与推广。 总之，CAS治疗前预先进行抗血小板、抗凝治疗及术后发生并发症时选择恰当的术式对获得理想的预期结果起决定作用。血管内治疗技术性因素所致的AIST主要通过不断地实践、熟练掌握CAS技巧来解决。一旦发生AIST，快速侵入性检查治疗是防止灾难性事件发生的最佳措施，动脉内溶栓 + PMT + CCT不惜为一种好的治疗方案。