DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 3. 针刺干预海洛因脑损伤效应的实验研究 细胞凋亡是神经细胞死亡的主要形式。已有研究证实，海洛因复吸大鼠脑海马区和VTA区神经元细胞出现大量凋亡 [ 21 ] [ 22 ] 。有实验研究发现，海洛因作为外源性毒素，成瘾后可导致脑神经细胞凋亡。实验过程中发现TUNEL标记的海马和VTA区凋亡神经细胞核致密、浓聚，呈棕黄色染色。对照组海马和VTA区凋亡神经细胞罕有，细胞核染色大多数呈现为椭圆形浅蓝色，或为圆形浅蓝色。海洛因复吸组海马和VTA区凋亡神经细胞较对照组显著增加，细胞核染色大部分为棕黄色或黄色染色，在组织间隙中发现许多脑神经元细胞破裂后的凋亡小体。提示海洛因成瘾可导致大鼠脑海马区和VTA区凋亡神经细胞数明显增加，表明长期吸食海洛因对脑神经系统及组织器官造成较大损害。海洛因成瘾+针刺组海马及VTA区TUNEL染色阳性神经细胞总数显著减少(P < 0.01)，提示针刺具有抑制海洛因成瘾大鼠神经细胞凋亡的作用。 另有运用电镜观察发现 [ 23 ] ，与正常对照组相比，海洛因成瘾组大鼠额叶(PFC)、VTA区神经元核膜境界模糊结构不明显，粗面内质网扩张明显，核糖体少，线粒体量少，部分线粒体空泡变性。海洛因成瘾+针刺组额叶、VTA区与海洛因成瘾组相比：核膜清楚，核糖体丰富分布均匀，线粒体丰富，少数线粒体空泡变性，粗面内质网轻度扩张。提示针刺百会、大椎穴对海洛因复吸大鼠VTA和PFC脑区神经元具有保护作用。 有研究发现 [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] ，在海洛因成瘾大鼠脑海马、VTA区中发现病理结构变化，如神经元丢失，轴突和树突变性、坏死和凋亡、细胞间质出现水肿，并发现神经元的细胞核发生溶解和消失，偶见细胞变性和细胞死亡。针刺组海马、VTA部位神经元丢失、水肿和神经细胞凋亡显著减少，细胞轴突和树突变性、坏死减轻，细胞间质之间水肿也明显减轻，在显微镜下观察发现大多数的脑神经元细胞组织结构完整，或趋近于正常的神经元细胞。
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user: 4. 针刺干预海洛因脑损伤作用机制的实验研究 实验研究中发现 [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] ，针刺对海洛因成瘾导致的脑组织损伤具有干预作用，因此有必要对其作用机制展开进一步的研究探讨。基于细胞凋亡作为神经细胞死亡的主要形式，以及针刺的调节作用是通过多种途径实现的，为此对于针刺干预海洛因脑损伤作用机制开展了多途径的研究探讨。 Bax是促进细胞凋亡的基因，Bcl-2为抑制细胞凋亡基因。海洛因复吸可造成额叶区、海马区中抑制细胞凋亡的Bcl-2表达下降，同时可以增加Bax的表达水平，最终使Bax表达过量，过量的Bax诱导了细胞的凋亡。针刺百会、大椎穴 [ 31 ] 可以增加海洛因复吸大鼠额叶区和海马区Bcl-2的表达水平，同时减少Bax的表达水平，从而抑制脑神经元细胞凋亡。 在细胞凋亡的过程中，caspase-3蛋白发挥重要作用，因caspase-3蛋白是凋亡过程中的最后一个环节，所以caspase-3蛋白的表达决定细胞凋亡反应的程度。复吸海洛因可导致caspase-3mRNA和蛋白表达显著上调，在显微镜下观察发现大鼠脑海马区、中脑腹侧被盖区凋亡神经细胞数显著增加，提示海洛因复吸导致大鼠脑海马、中脑腹侧被盖区神经元损伤。通过对成瘾大鼠施以针刺治疗后，发现大鼠脑海马、中脑腹侧被盖区凋亡神经细胞数显著减少，脑组织细胞损伤在一定程度上好转，大鼠脑海马区、中脑腹侧被盖区caspase-3mRNA和蛋白表达显著下调，表明针刺通过调节caspase-3的表达，抑制大鼠脑神经细胞的凋亡。对受损的脑神经细胞发挥修复和保护作用，这可能是针刺大鼠百会穴和大椎穴，调控海洛因脑损伤重要作用之一。 有研究发现 [ 32 ] [ 33 ] 未折叠蛋白应答(UPR)可用于保持内质网内稳态和阻止细胞凋亡。采用功能分类基因芯片技术，研究针刺干预海洛因复吸大鼠脑神经细胞损伤作用，经UPR芯片筛检发现，海洛因复吸大鼠脑海马HSP70、HSP105和Vcp下调，低于对照组和针刺组、药物组，提示海洛因复吸大鼠组织细胞处理非折叠和/或变性蛋白的能力，脑细胞自我保护作用降低。众所周知，HSP70、HSP105和Vcp属伴侣蛋白，其中最主要的伴侣蛋白是HSP70。HSP70伴侣蛋白的主要作用是通过与细胞体内的相关聚集或未反应的蛋白结合，使细胞内的错误折叠蛋白或未折叠蛋白溶解和分离，促进细胞体内聚集物的减少，清除细胞体内多余的变性蛋白。从而激活细胞体内相应酶的活性，保证细胞功能正常的发挥。针刺组HSP70、HSP105和Vcp这三个基因上调高于模型组，提示针刺调控HSP70、HSP105和Vcp有利于变异蛋白及新生蛋白进行修复或清除，保证细胞适宜的结构状态，免受海洛因/应激原的损害，表明针刺对于海洛因复吸大鼠具有潜在的保护脑细胞的作用。上述实验研究表明，针刺可以抑制海洛因成瘾大鼠神经细胞凋亡，对脑神经系统损伤发挥神经保护作用。该研究结果为针刺干预海洛因脑损伤提供科学依据。 综上所述目前毒品引起的大脑神经元损伤已经引起广泛关注，针刺可以通过多个途径调控内质网应激反应，减少神经细胞凋亡，发挥神经保护作用，本文分析近年来海洛因成瘾致脑损伤的实验研究，以及针灸干预海洛因成瘾脑损伤的研究概况，探讨针刺干预海洛因复吸大鼠脑神经细胞凋亡的作用机制，完善针灸治疗海洛因成瘾的理论，促进针灸在防治海洛因中毒性脑病的临床应用。
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user: 1. 引言 近年来血栓性疾病呈现上升趋势，对人类健康构成重大威胁。因此发现新型抗血栓药物成为研究热点。近年来从微生物中寻找溶血栓药物逐渐受到重视，已经发现一些放线菌、真菌、和细菌具有溶血栓的作用 [ 1 ] [ 2 ] 。我们对部分土壤细菌进行过溶血栓试验，发现类短短芽孢杆菌GYZC01株具有溶血栓活性，体外试验表明，该菌株能产生一种金属蛋白酶，直接溶解血栓 [ 3 ] 。在后续试验中，我们将培养液经酸处理，在80℃条件下蒸干，待蛋白酶活性完全被破坏后，得到的物质同样显示出良好的体内溶血栓和抗血栓形成活性，经活性跟踪，初步明确其活性产物为糖肽类化合物，报道如下。
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user: 2. 材料与方法 2.1. 材料 2.1.1. 菌株来源 实验室筛选保存的细菌GYZC01株。 2.1.2. 试剂 蛋白胨、牛肉浸膏、NaCl、琼脂粉、石油醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇等均为分析纯。 2.1.3. 实验动物 昆明鼠(购自贵州医科大学实验动物中心)。 2.2. 液体发酵及发酵液处理 液体培养基由蛋白胨2 g、牛肉浸膏1 g、NaCl 0.5 g、蒸馏水100 ml组成，调pH为7.0，灭菌后冷却，接种GYZC01菌株，置35℃摇床(120 r/min)中培养72 h，发酵液离心除去菌体，取上清液转入烧杯，逐滴加入10%的HCl，用pH酸度计随时测量pH值的变化，当pH值为2时，发现有沉淀物开始出现，停止滴加HCl，然后将液体放置在4℃的冰箱中静置24 h，收集沉淀物，并将所得沉淀物在80℃干燥，将所得干燥物加入二氯甲烷中，在磁力搅拌器上搅拌萃取12 h，过滤收集滤液，用旋转蒸发仪除去二氯甲烷，即得抗血栓活性物质粗品。 2.3. 溶血栓物质薄层色谱分析 称取GYZC01抗血栓活性物质粗品1 mg，溶解在1 ml的二氯甲烷中，用毛细管吸取样本溶液在薄层硅胶板上点样，展开剂为二氯甲烷/甲醇/水(45/5/2，v/v/v)。显色剂为：① 苯酚-硫酸试剂；② 0.5%茚三酮丙酮溶液。 2.4. 溶血栓物质红外光谱分析 取抗血栓活性物质适量，采用 KBr 压片法测定红外吸收光谱(FT-IR 670型红外光谱仪)，扫描范围 4000~400 cm −1 。 2.5. 小鼠断尾出血时间测定 昆明鼠(28 g)取30只分为2组，治疗组：10只，用生理盐水配制样本母液，按10 mg/kg的剂量，每只小鼠灌胃0.2 ml，每日灌药一次，用药5天后测定小鼠断尾出血时间；阴性对照组：10只，灌等体积的生理盐水。阳性对照：10只，阿司匹林，按10 mg/kg的剂量，每只小鼠灌胃0.2 ml，每日灌药一次。按文献方法测定小鼠断尾出血时间 [ 4 ] 。 2.6. 小鼠体内溶血栓试验 采用小鼠角叉菜胶尾动脉血栓模型评价溶血栓活性 [ 5 ] 。取80只小鼠，每只小鼠腹腔注射0.2%的角叉菜胶0.5 ml制造血栓黑尾模型，48 h后选出所有黑尾小鼠，没有发生黑尾的淘汰。造模成功的小鼠随机分组，治疗组(10只)：用生理盐水配制样本母液，按10 mg/kg的剂量，每只小鼠灌胃0.2 ml，每日灌药一次；尿激酶组(10只)：尿激酶用生理盐水配成10 5 U/ml，每只小鼠腹腔注射0.2 ml，每日一次；阿司匹林组：按10 mg/kg的剂量，每只小鼠灌胃0.2 ml；模型对照组(10只)：灌生理盐水0.2 ml。连续给药5天后，分别测量小鼠的黑尾长度。 2.7. 抗血小板聚集试验 以3.8%枸橼酸钠抗凝，室温下800 r/min离心10 min，分离富血小板血浆(PRP)。将余血再以3000 r/min离心10 min，得贫血小板血浆(PPP)，用PPP调整PRP，使血小板数约为250 × 10 9 /L。取PRP 250 μL，分别加入0.9%氯化钠溶液(阴性对照)及不同浓度的样本10μL，阿司匹林为阳性对照，37℃在血小板聚集仪上搅拌，孵育5 min后加入诱聚剂ADP 10 μL (ADP终浓度为10 μmol/L)，同时开始测定。采用比浊法测定血小板聚集率，测定时间为5 min。记录血小板最大聚集率，按公式计算血小板聚集抑制率：血小板聚集抑制率% = (阴性组聚集率 − 给药组聚集率)/阴性组聚集率 × 100%。
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user: 3. 结果 GYZC01抗栓活性物质经硅胶薄层层析，苯酚–硫酸试剂显色后，呈橙黄色斑点，经0.5%茚三酮丙酮溶液染色后，显紫色斑点，故该物质属于糖肽类化合物(图1)。红外光谱显示，3422 cm −1 波段有吸收峰，表明分子中有大量羟基存在，2925~2854 cm −1 波段吸收峰是糖类大量C-H的伸缩振动，1653~1548 cm −1 吸收峰是C=O的震动，1080 cm −1 为C-O-C键的伸缩振动吸收峰(图2)，这些吸收峰与文献报道的 图1. 薄层色谱分析 图2. GYZC01溶血栓组分红外光谱图 相近 [ 6 ] ，说明该产物中有糖苷键和环状内酯存在。根据上述结果，GYZC01株抗栓活性物质可能为一种糖基环肽类化合物。 给药后，GYZC01抗栓活性物质能使小鼠断尾出血时间延长，效果超过阿阿司匹林(表1)。 体内溶血栓试验表明，GYZC01抗栓活性物质具有溶血栓效果，但是不如阳性药尿激酶明显(表2)。模型对照组血栓长度明显增加，阿司匹林无溶血栓作用。 从表3看出GYZC01抗栓活性物质能抑制血小板聚集，呈明显的量效关系，但总体较弱，明显达不到阳性药的水平。 Table 1 Tail bleeding tim 组别 N 出血时间(min) YZC01治疗组 10 11.9 ± 1.4 # 阴性对照组 10 4.4 ± 0.6 阳性对照组 10 8.7 ± 1.2 # 表1. 断尾出血时间 # 与阴性对照组比较，P < 0.005。 Table 2 Thrombolytic assay in mic 组别 N 血栓长度(cm) 给药前 给药后 YZC01治疗组 10 2.4 ± 0.4 1. 8 ± 0.2 # 尿激酶 10 2.3 ± 0.6 1.2 ± 0.1 # 阿司匹林组 10 2.4 ± 0.7 3.4 ± 0.3 模型对照组 10 2.3 ± 0.6 3.6 ± 0.7 表2. 小鼠溶栓试验 # 与模型对照组比较，P < 0.005。 Table 3 Anti-platelet aggregation tes 药物 浓度(μg/ml) 最大聚集率(%) 抑制率/% 阴性对照 0 47.4 ± 4.2 0% 16 44.1 ± 2.4 6% GYZC02提取物 32 36.8 ± 3.1 23% 64 28.4 ± 2.6 40% 阳性药组 32 8.2 ± 1.7 83% 表3. 抗血小板聚集试验
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user: 4. 讨论 溶栓药物是指可以直接溶解血栓或间接激活纤溶酶原的一类药物，能使血管的血流再次畅通。链激酶是来自β-溶血性链球菌的溶栓药物，也是第一个用于血栓治疗的药物，近十几年来，已经从不同的微生物发现了一些具有溶栓活性的蛋白酶，但是对来源于微生物具有溶栓活性的非蛋白类分子或分子量较小的肽类分子的溶血栓活性未被重视。我们的实验证实，类短短芽孢杆菌YZC01株发酵液经蛋白破坏处理后仍然具有体内溶血栓活性。 对发酵液进行处理得到具有溶栓作用的粗产物，经薄层色谱显色、红外光谱表征，初步判断活性组分中含糖基环肽类化合物，这类化合物是否就是溶血栓活性物质尚不能确定，有待进一步研究，相关工作正在进行中。 GYZC01菌株抗栓活性物质能延长小鼠断尾出血时间，表明活性物质对血凝系统有抑制作用，体外血小板凝集抑制试验提示，该活性物质对血小板功能的干预并不强，我们推测其抗凝血作用与阻断凝血因子的相关受体有关。腹腔注射角叉菜胶导致小鼠尾部出现血栓，该模型具有简便、易行、价廉的特点，其机制与血管内皮炎症因子激活外源性凝血系统有关。治疗试验显示尿激酶能明显清除血栓，阿司匹林无效，GYZC01菌株抗栓活性物质同样能溶解小鼠尾部血栓，可以推测该活性物质是纤溶酶原激活剂。由于GYZC01菌株抗栓活性物质产率较低，我们拟通过优化发酵条件以获得更多产物，才能进行进一步的分离纯化研究。现有纤溶酶原激活剂大多数是蛋白类大分子，存在制剂条件要求高、储存运输要求高、不能口服等缺点，因此，发现小分子类纤溶酶原激活剂对研发新型溶栓药物具有重要意义。
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user: 摘 要 在激光散斑干涉系统中，光线经过各个光学器件表面的传输过程中，都不可避免的会产生多种像差，尤其是CCD成像前的聚焦系统，像差会使成像产生模糊，变形、误差较大等缺陷。本论文利用ZEMAX光学设计软件，设计了由2组4片式透镜组与一个光阑组成的相差校正系统。该系统，结构简单，成本低廉，制作难度低，并对光线传播路径没有影响。ZEMAX软件可精确绘出透镜组结构。通过测量该软件模拟出的散斑的尺寸以及塞得尔系数值，对该光学系统的性能进行评估。结果表明，通过本文设计的光学系统的光线，其各项初级像差均得以减小甚至消除，对散斑成像质量会大幅度提高。 关键词 :激光散斑，像差，ZEMAX，透镜组 Copyright © 2017 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 随着科技的进步与发展，具有成本低廉，实用性强，制作简易等优良性能的光学透镜的应用已渗透到各个学科领域，而实际应用越广泛，所需求透镜的成像质量也就越高，据此，为提高成像质量，像差的校正变得尤为重要 [ 1 ] 。原散斑干涉实验结果表明，接收到的光线具有较大像差，成像质量较为模糊，实验误差较大 [ 2 ] 。到目前为止，人们已设计了一系列的消像差系统，最常用最普遍的是由美国新泽西州巴灵顿市的艾默德科技公司设计的凯尔纳目镜，其对光线的轴外像差(横向色差和场曲)校正的非常好，但其产生的负畸变大约在10%以上 [ 3 ] ，因此，在高精测量的散斑实验系统中应用意义并不大。此外，市面上只有的单个双胶合透镜消色差，以及组合透镜消畸变和场曲，无法做到散斑实验对球差、彗差、像散、畸变、场曲同时校正的要求 [ 4 ] 。 基于此，本文利用散斑实验的光路结构以及装置，在CCD相机接收图像前，也就是光束通过最后一块聚焦透镜后，设计对光束像差进行校正，根据K式(凯尔纳)目镜提供的消色差双胶合透镜、望远镜设计、双胶合透镜设计的原理 [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] ，利用ZEMAX光学设计软件(本文使用的ZEMAX版本为ZEMAX 2005.exe)，设计以两个双胶合透镜以及一个光阑构成的光学系统，对光束通过各光学器件所产生的各项初级像差的校正。
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user: 2. 光学系统设计 2.1. 初级像差校正系统结构 如图1，在散斑实验中，光束被CCD相机接收前，会通过一个球面聚焦透镜而球面单透镜的球差是不可消除的，故采取正负透镜胶合的方法消除球差 [ 8 ] 。同时，光束通过该聚焦透镜由于外视场不同光瞳区域成像放大率不同会产生彗差，故采用对称结构以及一个光阑来校正彗差。而光束通过各光学器件所产生的畸变，场曲等可通过调整光阑与透镜距离来校正。所以，我们在聚焦透镜与CCD相机之间加入所设计的光学系统。 图1. 实验装置示意图 据此，基于ZEMAX软件设计一个光学胶合透镜组，焦距为100 mm，F/#为5 (f = D*F/#)，波长取632.8 nm第一个胶合镜片材料是BAK7(钡火石玻璃)，钡火石玻璃具有高折射率、高色散特性 [ 8 ] 。第二个透镜材料是K3，K3是冕玻璃，冕玻璃具有低折射率、低射散特性。两个胶合透镜组初始参数相同，且关于光阑对称放置。对此系统进行局部优化，优化后给出双胶合透镜组具体设计参数如图2。 2.2. 系统性能测试与结果讨论 基于以上设计数据，用ZEMAX模拟系统的3D图，如图3。可以直观的观察系统的结构。从左边第一组透镜的第一个镜片厚度是15 mm，曲率半径为177.64 mm， 44.20 mm，镜片材料是BAK7 (钡火石玻璃)。第二个透镜厚度是15 mm，曲率半径为44.20 mm， -618.59 mm，玻璃材料是K3 (冕玻璃)；第二组透镜的第一个透镜厚度为15 mm，曲率半径为39.65 mm， 46.56 mm，玻璃材料是K3 (冕玻璃)，第二个透镜厚度为15 mm，曲率半径为46.56 mm， 99.93 mm，镜片材料是BAK7(钡火石玻璃)。透镜共分为两组四片，光阑位置为距第一组透镜右表面31.00 mm处，距第二组透镜左表面68.20 mm处。 图4为光束直接通过球面聚焦透镜所成的散斑图，图5为光束通过像差校正系统所成的散斑图。通过对比两个散斑图可以看到，散斑的RMS光斑直径从开始的112.066减小到了0.000，GEO从100.038减小到0.001，RMS和GEO分别表示spot的均方根和几何半径。它们的值越小，则系统的性能越好。所以优化后比优化前系统球差小。再根据由ZEMAX提供的塞得尔像差统计数据，对比图6，图7光束通过该系统前后的赛德尔系数值，分析出球差(SPHA， S1)校正在可接受误差范围内，彗差(COMA， S2)，像散(ASTI， S3)，场曲(FCUR， S4)，畸变(DIST， S5)，轴向色差(CLA， CL)，横向色差(CTR， CT)均已校正为0，即除极小球差外，剩余各项初级像差都已消除，成像质量得以提高。
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user: 3. 结论 本文研究基于ZEMAX光学设计软件，对散斑实验中光束经过聚焦器件表面所产生的各项初级相差进行矫正，成功并较好的实现成像像差的矫正。由于该设计采用曲面透镜，大大降低了制作的难度，成本低廉，便于操作和使用，具有很高的实用性以及生产可行性。 图2. 透镜数据编辑栏 图3. 3D结构图 图4. 校正前光斑图 图5. 校正后光斑图 图6. 校正前的塞得尔系数窗口 图7. 校正后的塞得尔系数窗口
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user: 资助项目 国家自然科学基金项目(No. 61603265)，大学生创新创业项目(No. 201610166306)，大学生科研基金项目(L2016010)，辽宁省省级精品资源共享课建设项目(ZY20130833)。
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user: 摘 要 目的：观察羚角钩藤汤加减治疗36例中枢热患者的临床疗效。方法：将我院重症监护病房2014年4月~2016年10月间收住的60例急性脑卒中并发中枢热患者，随机分为常规组(对照组) 24例和治疗组36例，所有两组病人均在重症监护下治疗，运用冰帽物理降温，溴隐亭日3次鼻饲，醒脑静静滴，控制血压，预防并发症。治疗组在常规治疗的同时给予羚角钩藤汤鼻饲，治疗7天为一疗程。分别观察两组在治疗3，5，7天的体温控制情况，3，7天意识状态改善情况，及7天后并发症发生的多少，病情预后改善情况。结果：羚角钩藤汤治疗组不仅能有效缩短体温控制的时间，并且对改善患者意识的状态，改善患者的预后，减少并发症等方面均优于对照组。结论：羚角钩藤汤治疗中枢热可明显的缩短控制患者体温的时间，改善意识状态，减少并发症，改善预后，值得推广。 关键词 :羚角钩藤汤，急性脑卒中，中枢热 Copyright © 2017 by author and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 中枢热是由于颅脑损伤下丘脑体温调节中枢，导致体温调节点上移所引起的非感染性发热，其病因多为出血病灶或脑水肿压迫损伤，或血液、坏死物质及其产生的病例产物刺激体温调节中枢，患者出现中枢热时病情危重，预后多不良，并发症多，单纯西药疗效差，病死率高，笔者通过配合羚角钩藤汤中药治疗，可明显的控制患者的体温症状，改善意识状态及预后，临床可操作性强，值得推广。
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user: 2. 资料与方法 2.1. 一般资料 60例中枢热病人，均选自我院自2014年4月~2016年10月重症监护收住的住院患者，经头颅CT确诊其原发病为脑血管病，经胸部CT排除肺部感染，实验室检查排除泌尿系感染，排除糖尿病，诊断为中枢性发热的病人，将其随机分为二组；治疗组36人，最大年龄83岁，最小36岁，平均年龄60岁，其中女16人，脑出血破入脑室9例，昏迷5例，意识模糊3例，清醒1例，脑室出血4例，均昏迷，脑干梗塞1例昏迷，大面积脑梗塞2例，均昏迷。发病3小时发热的有6人，24小时内发热的有10人，其中脑室出血均在6小时内出现中枢热，脑干梗塞病人在6小时内发热，脑出血破入脑室有1例在6小时内发热，大面积脑梗塞及其他脑出血破入脑室病人均在24小时内出现中枢热，均有不同程度的呕吐情况，有3例有消化道出血。男20人，脑出血破入脑室11例，昏迷7例，意识模糊2例，清醒2例，脑室出血5例，均昏迷，脑干梗塞2例昏迷，大面积脑梗塞2例，均昏迷。发病3小时发热的有9人，24小时内发热的有12人，其中脑室出血均在6小时内出现中枢热，脑干梗塞病人在6小时内发热，脑出血破入脑室有2例在6小时内发热，大面积脑梗塞及其他脑出血破入脑室病人均在24小时内出现中枢热，均有不同程度的呕吐情况，有5例有消化道出血量，出血量小。对照组24人，最大年龄78岁，最小44岁，平均年龄61岁，其中女9人，脑出血破入脑室6例，昏迷4例，意识模糊1例，清醒1例，脑室出血1例，昏迷，脑干梗塞1例昏迷，大面积脑梗塞1例，均昏迷。发病3小时发热的有3人，24小时内发热的有6人，其中脑室出血均在6小时内出现中枢热，脑干梗塞病人在6小时内发热，脑出血破入脑室有1例在6小时内发热，大面积脑梗塞及其他脑出血破入脑室病人均在24小时内出现中枢热，均有不同程度的呕吐情况，有2例有消化道出血。男15人，脑出血破入脑室9例，昏迷7例，意识模糊1例，清醒1例，脑室出血4例，均昏迷，脑干梗塞1例昏迷，大面积脑梗塞1例，均昏迷。发病3小时发热的有5人，24小时内发热的有10人，其中脑室出血均在6小时内出现中枢热，脑干梗塞病人在6小时内发热，脑出血破入脑室有1例在6小时内发热，大面积脑梗塞及其他脑出血破入脑室病人均在24小时内出现中枢热，均有不同程度的呕吐情况，有3例有消化道出血量，出血量小。两组在性别，年龄，原发病，病情危重程度，并发症情况等方面无显著差别，具有可比性。 2.2. 中西医诊断标准 2.2.1. 中医诊断标准 参照《中医内科学》 [ 1 ] 中风病，痰火瘀闭的诊断标准突然昏迷不省人事，面赤身热，气粗口臭，苔黄腻，脉弦滑数。 2.2.2. 西医诊断标准 通过影像学确诊原发病为急性脑血管病，24小时内出现高热，排除并发肺部感染，泌尿系感染，消化道感染情况，符合中枢性高热的临床症状，①突然高热，不伴有寒颤，体温陡然升高，达40˚以上，持续数小时到数天直至死亡，或体温突然下降，②体温分布具有向心性的特点，躯体温度最高，肢体温度次之，且双侧体温可以不对称，温度相差超过0.5˚以上。③无颜面潮红及躯体潮红等情况，可以表现为皮肤干燥，发汗减少，四肢发凉等情况。④无脉搏和呼吸增快等情况，体温容易随外界变化而波动，并且解热药无效等特点。 2.3. 入选标准 ①符合急性脑血管病并发中枢热的诊断标准。②没有脑疝形成，有治疗价值。③患者家属积极配合治疗切有一定经济能力。④辩证分型符合中医诊断标准。 2.4. 排除标准 ①有糖尿病，慢性支气管炎病史容易并发肺部感染，泌尿系感染或已经感染的患者。②入院时有误吸情况，容易形成坠积性肺炎或已经发生的患者。③患者家属不配合治疗，或有医疗安全隐患，④病情特别严重，入院时或不到24小时患者瞳孔散大，呼吸衰竭，脑死亡。 2.5. 药物及方法 2.5.1. 原发病的治疗 所用两组病人均在重症监护下治疗，严密观察生命六联征(心率，血压，呼吸，脉搏，瞳孔变化，意识状态)的变化，冰帽的早期运用，保持颅内温度在32˚~35˚左右，保持呼吸道通畅，留置尿管，血压控制在130~160 mmHg/70~95 mmHg左右，运用冰帽物理降温，溴隐亭(意大利诺华制药公司，规格2.5 mg/片)日3次鼻饲，醒脑静注射液(河南天地药业股份有限公司。规格10 ml/支) 20 ml加入生理盐水250 ml中静滴，日1次，控制颅脑压，预防并发症，翻身拍背预防褥疮及坠积性肺炎，按摩下肢，预防静脉血栓形成，胃粘膜保护剂运用预防消化道出血，维持水电解质平衡，营养支持治疗。基础疾病为脑出血破入脑室，及脑室出血者均给予脑室引流手术，常规甘露醇脱水降颅压，脑室出血的患者还要运用止血药物运用，预防脑室再次出血，大面积脑梗塞及脑干梗塞的给予脱水，氯吡格雷(赛诺菲制药有限公司，规格75 mg/片) 75 mg，阿司匹林(神威药业集团有限公司，规格25 mg/片) 100 mg，阿托伐他汀(北京嘉琳药业有限公司，规格10 mg/片) 20 mg每晚鼻饲，活血化瘀，营养神经及对症处理，所有患者均给予留置鼻饲管。 2.5.2. 治疗组的药物治疗 在原有方案的基础上给予羚角钩藤汤加减，方药组成：羚羊角粉4 g (冲服)，钩藤9 g，赤芍15 g，贝母10 g，生地黄30 g甘草6 g，日一剂，加水500 ml煎半小时，200 ml早晚各一次鼻饲灌服。 2.6. 疗效判断 2.6.1. 体温控制情况 显效：体温正常，停用冰帽后体温不升高，有效：体温明显下降，停用冰帽后体温复升，无效：体温不下降。 2.6.2. 昏迷改善情况 显效：昏迷程度明显减轻或清醒(格拉斯评分上升大于5分；有效：昏迷程度减轻(格拉斯评分上升大于3分；无效：昏迷程度无变化或死亡(格拉斯评分上升小于2分)。 2.6.3. 并发症发生情况 显效：没有出现并发症发生；有效，有轻微并发症；无效，出现严重并发症。 2.7. 统计学处理 数据采用SPSS16.0统计软件进行分析。计量资料采用t检验，计数资料x2检验，P < 0.05为差异，有统计学意义。
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user: 3. 结果 羚角钩藤汤治疗组不仅能缩短体温控制的时间，并能对改善患者意识状态，改善患者的预后，减少并发症。见表1~表6。 Table 1 The results of temperature control 3 days late 组别 n 显效 有效 无效 总有效率 治疗组 36 21(58.3) 10(27.8) 5(13.9) 86.1% 对照组 24 11(45.8) 6(25.0) 7(29.2) 70.8% 表1. 3天内体温控制情况 治疗组的有效率86.1%明显高于对照组的70.8%，具有可比性(P < 0.05)。 Table 2 The results of temperature control 5 days late 组别 n 显效 有效 无效 总有效率 治疗组 36 30(83.3) 5(13，9) 1(2.8) 97.2% 对照组 24 14(58.3) 8(33.3) 2(8.3) 91.7% 表2. 5天后内体温控制情况 治疗组的有效率97.2%明显高于对照组的91.7%，具有可比性(P < 0.05)。 Table 3 The results of temperature control 7 days late 组别 n 显效 有效 无效 总有效率 治疗组 36 33(91.6) 2(5.6) 1(2.8) 97.2% 对照组 24 19(79.2) 3(12.5) 2(8.3) 91.7% 表3. 7天后体温控制情况 治疗组的有效率97.2%明显高于对照组的91.7%，具有可比性(P < 0.05)。 在5天后有效率没有随治疗时间而发生变化，但显效病例明显增多。 Table 4 The Glass score on the third da 组别 n 显效 有效 无效 总有效率 治疗组 36 12(33.3) 21(58.3) 3(8.3) 91.7% 对照组 24 6(25.0) 15(62.5) 3(12.5) 87.5% 表4. 3天格拉斯评分(GCS) 治疗组的有效率91.7%明显高于对照组的87.5%，具有可比性(P < 0.05)。 Table 5 The Glass score on the third da 组别 n 显效 有效 无效 总有效率 治疗组 36 30(83.3) 5(13.9) 1(2.8) 98.2% 对照组 24 17(70.8) 5(20.8) 2(8.3) 91.6% 表5. 3天格拉斯评分(GCS) 治疗组的有效率98.2%明显高于对照组的91.6%，具有可比性(P < 0.05)。 意识状态在3~7天是恢复的比较快的黄金时间段。 Table 6 The incidence of complications 7 days late 组别 n 显效 有效 无效 总有效率 治疗组 36 14(38.9) 18(50.0) 4(11.1) 88.9% 对照组 24 6(25.0) 11(45.8) 7(29.2) 70.8% 表6. 7天后并发症的发生情况 治疗组的有效率88.9%明显高于对照组的70.8%，具有可比性(P < 0.05)。
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user: 4. 讨论 急性脑卒中后中枢性高热是脑血管病危重的临床表现，其发生原因为下丘脑体温调节中枢损伤所引起，多由于脑出血破入脑室，脑室出血，蛛网膜下腔出血，脑干出血，脑干梗塞，大面积脑梗塞等疾病发生后，或血肿本身或周围水肿直接压迫体温调节中枢，或小板破裂后释放的5-羟色胺及其他小分子物质刺激下丘脑体温调整中枢所致 [ 2 ] 。临床表现为突然高热，不伴有寒颤，体温陡然升高，可达40˚以上，持续数小时到数天直至死亡，或体温突然下降，其体温分布具有向心性的特点，躯体温度最高，肢体温度次之，且双侧体温可以不对称，温度相差超过0.5˚以上。无颜面潮红及躯体潮红等情况，可以表现为皮肤干燥，发汗减少，四肢发凉等情况。无脉搏和呼吸增快等情况。体温容易随外界变化而波动，并且解热药无效等特点。有研究表明当体温上升达40.5˚以上时脑细胞容易产生热损害，增加脑细胞耗氧量，加快脑细胞代谢，增加代谢毒素的产生，加快脑细胞水肿带细胞缺氧的发生速度，损伤血脑屏障，并且对长期预后造成不良影响。因此有效控制体温，特别是颅内温度，对病情预后是很有必要性的。现在比较普遍的做法是采用物理降温合并溴隐亭多巴胺受体激动剂治疗。运用亚低温疗法对脑细胞进行保护，通过亚低温促使脑细胞处于半休眠状态，减少脑细胞的氧耗及能量的损失，保护神经元细胞的功能，并能保护血脑屏障。亚低温治疗的效果与发病时间到采取亚低温保护的时机成正相关，即亚低温对脑细胞的保护有时间依赖性，越早越好。而血脑屏障是保护脑组织细胞避免直接受外界有毒物质损伤的重要结构，其功能与结构的完整对颅脑内代谢的稳定有决定性作用 [ 3 ] [ 4 ] 。亚低温还能通过降低患者颅内压(IGP)，及血糖，乳糖，脑脊液中兴奋性氨基酸的浓度，改善预后 [ 5 ] 。中枢性高热与颅脑组织内多巴胺受体功能失调有关，而溴隐亭是多巴胺受体激动剂，能通过血脑屏障，作用于中枢多巴胺受体的突出后膜上，增强对多巴胺的敏感性，提高多巴胺的活性，并且有直接的多巴胺受体激动作用，而达到改善神经功能的目的 [ 6 ] 。而溴隐亭联合冰毯，冰帽等物理疗法治疗中枢性高热的有效率高达85%以上 [ 7 ] 。醒脑静注射液作为中药制剂，已经被大家接受，特别是其有确切的疗效，被广泛运用于昏迷病人，临床已有大量的报道。醒脑静注射液是安宫牛黄丸的水溶性针剂，是由麝香，栀子，郁金，冰片等组成。均有开窍的功能，其中麝香能通九窍醒神，冰片，散热泻火，辛香走窜，共为引经药，带领诸药物上达清窍，作用与脑神，郁金清热泻火解毒，化痰开窍，通络，栀子清热凉血解毒，现代药理也证实了他们组成的醒脑静注射液能快速通过血脑屏障，直接作用与脑神经细胞，其机理为，a对中枢神经有双相调节作用，b影响神经细胞的调亡，c清除氧自由基，抗氧化作用，d抑制病理性细胞因子与细胞粘液因子的表达，像肿瘤坏死因子(TNF)，白细胞介素-1，白细胞介素-6等治病因子的脑内表达 [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] ，因此脑静注射液可以有效降低急性脑血管病并发中枢性发热，有效率可以达到90%左右，并且有助于意识状态的恢复及预防院内感染 [ 12 ] [ 13 ] ，本次结果与其报道结果基本相符，从本次入选的资料来看，符合脑血管病男比女发病率高的特点，其中男性比女性高的原因可能与男性生活节奏快，压力大，应酬多，性格外向，粗心大意，平时对身体不在意等等因素有关。脑出血破入脑室的发生率要明显高于脑室出血，可能与我国高血压病人多，血压控制不理想有关，并且脑室出血出现中枢性高热的病人多是出血量大，预后没有脑出血破入脑室的预后好。脑干梗塞的发生率其实不低，但是出现中枢性高热的几率就比较底。体温的控制及意识的恢复的快慢与长期预后呈线性相关，体温控制的越快，意识恢复的越早，长期预后就越好，并发症也越少，特别是前5天是治疗的关键，7天后意识不恢复，其以后恢复的可能性就很小，死亡率明显增高，并发症的发生也越多。 我国对中枢性发热的临床表现早有记载，其中以清·王清任的描述最为详细，贴切，《医林改错·血府逐瘀汤所治之症目》云：“身外凉，心里热，故名灯笼病，内有瘀血”，其与中枢性高热的身躯温度最高，肢体温度次之相似，而《医林改错，气血合脉说》“后半日发热，前半夜更甚，后半夜轻，前半日不烧，此是血府血瘀，血瘀之重者不分四段”，说明脑卒中重症的发热可以没有时间性，持续存在。而现代的中风病，痰火瘀闭证与急性脑血管病并发的中枢性高热相似，是由于肝肾阴虚，肝阳上亢，肝风内动，挟痰携火上扰清窍，神识被蒙所致，主方多采用羚角钩藤汤加减治疗，药用羚羊角、钩藤、赤芍、贝母、生地黄、茯苓、甘草等。羚羊角为主要药物，其性寒，入肝经，心经，有平肝熄风，清热解毒的作用，能治疗温热病壮热神昏，热毒发斑之证。临床上大量运用于高热惊厥的治疗，并且疗效确切。古代《本草纲目》曾云：“相火寄于肝胆，在气为怒，病则烦满气逆，噎塞不通，寒热及伤寒伏热，而羚羊角能降之”，现代多项研究证明羚羊角水溶性蛋白质有解热，镇惊，镇痛的作用 [ 14 ] 。钩藤，性凉，入肝经，心包经，有清热平肝，熄风止痉的作用，其有效成分为钩藤碱，是吲哚类衍生物，有镇静，降压作用，对精神方面有特异作用。贝母，苦，甘，微寒，入心经，肺经，清热化痰，润肺止咳，其的主要成分贝母碱有明显的化痰，镇咳作用，并能抑制胃酸分泌，治疗胃溃疡；而贝母的另一成分贝母素丙能使血压下降。生地为清热凉血药的代表，甘，苦，寒，有清热凉血，养阴生津之功效，现代研究，其有增强心脏的收缩力的作用，并能降血，调整血糖，有明显的镇静作用。赤芍，苦寒，清热凉血，活血化瘀，入肝经，善走血分，能清肝火，泄血分郁热而有凉血，止血之功能，芍药苷有降温及镇痛作用，有镇静抗惊厥作用，能改善患者的血液流变性，使中、低切速下全血黏度降低，细胞电泳时间延长，血小板聚集性降低，能提高血浆纤维联结蛋白的水平，增强网状内皮系统的吞噬功能和加强调理素活性，保护肝细胞，防止肝脏免疫损伤和促进干细胞在生，促进体内代谢毒物的排出，能降低肝线粒体膜脂质流动性增加肝线粒体还原型谷肽的含量而保护肝脏功能，甘草调和诸药，诸药合用，有解热镇惊，清热化痰，保胃的作用，故运用于急性脑卒中并发的中枢性高热，能调整体温，化痰合胃，预防肺部感染，消化道出现等并发症。因此能起到良好的效果，值得推广。
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user: 摘 要 目的：五味子，木兰科的多年生草本植物北五味子属的成熟果实，其在许多国家广泛用作滋补类营养品和恢复性加强肝脏及其他器官的功能。五酯胶囊，一种五味子醇提制剂，是一个著名的中药，在中国广泛使用。五酯胶囊及其活性成分木酚素/木脂素显著保护肝损伤，在中国通常与TAC联合应用来防止药物引起的肝炎。本研究旨在探讨五酯胶囊对肾移植术后早期他克莫司血药浓度和肝肾功能的影响。方法：回顾性研究113名肾移植受者，未用五酯胶囊者55人，匹配年龄和性别后应用五酯胶囊者58人，所有患者接受Tac + MMF + Pred三联免疫抑制治疗。检测3天、7天和30天时Tac的血药浓度的变化，使用微粒酶免疫测定(MEIA)法。与此同时，测试所有患者的肝脏、肾脏功能。肝功能、肾功能、全血他克莫司浓度进行了两组之间的分析比较。结果：我们发现五酯胶囊可以显著提高3天、7天和30天时TAC血药浓度。3天、7天和30天时，五酯胶囊组全血Tac浓度平均增加了40.1%、23.3%、15.0%。更重要的是，直接胆红素也显著降低。两组之间其他的肝肾功能指标没有显著的差异(P > 0.05)。结论：五酯胶囊可以显著提高肾移植受者的Tac血药浓度，且具有保护肝脏的作用，没有明显的不良反应。 关键词 :五酯胶囊，他克莫司，药代动力学，肝功能，肾功能 Copyright © 2017 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 作为新一代的钙调蛋白磷酸酶抑制剂，他克莫司具有良好的免疫抑制作用和较小的不良反应发生率，在临床实际中有着良好的应用前景。但其本身固有的诸如肾毒性、胃肠道反应、高血糖、高血压、高血脂、感染増加等不良反应及为维持有效血药浓度而长期服药带来的高昂费用使得不少患者被迫改变免疫抑制方案或中途自行停药，进而使得治疗效果不理想和延误病情，成为制约患者得到有效治疗的瓶颈。他克莫司主要在肠吸收，主要在肝脏和肠道代谢，任何影响药物肠道吸收及CYP3A活性的药物均能影响TAC血药浓度 [ 1 ] [ 2 ] ，在肠道和肾脏任何影响药物肠道吸收及P-gp的药物也均能影响TAC血药浓度 [ 3 ] [ 4 ] 。另外，肾移植术后患者服用药物种类多，而且多数药物在肝脏中代谢，药物性肝损害发生率相对较高，常需保肝护肝治疗。 五酯胶囊是一种肝细胞损伤阻滞剂，有效成分具有营养心肌、保肝护肝、安神镇定、抗癌、拮抗血小板活化因子(PAF)和抑制醛糖还原酶等多种作用，被较多的应用于急、慢性肝炎、肝硬化、肝损伤、肝移植等各种肝脏疾病的治疗之中，也常被应用于肾移植术后保肝护肝治疗 [ 5 ] - [ 12 ] 。近年来有报道显示五酯胶囊与他克莫司合用可有效提升他克莫司在全血中的血药浓度，进而可有效减低患者使用他克莫司的剂量和费用支出 [ 13 ] [ 14 ] ，从而同时也降低了他克莫司引发的不良反应发生风险。在我国，肝移植和肾移植患者在服用他克莫司的同时添加五酯胶囊口服来提升他克莫司血药浓度己经非常普遍 [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] ，多数移植受者甚至将此药物组合作为节约他克莫司用量的方法而长期联合服用。本研究探讨口服五酯胶囊对肾移植受者他克莫司血药浓度以及主要生化指标的影响，探讨在保证安全和有效的前提下减少他克莫司胶囊的摄入量，进而减轻他克莫司的毒副作用、经济负担和提高患者治疗的依从性，为当前临床治疗寻求一种安全、有效，且经济、方便的免疫抑制方案提供理论依据。
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user: 2. 方法 2.1. 观察对象 回顾性分析113名以他克莫司为基础免疫抑制剂的肾移植受者，从郑州大学第一附属医院收集55名未用五酯胶囊的患者，与58名使用五酯胶囊的患者相比较。两组之间的性别、年龄等相匹配。本研究所有入选患者均签署知情同意书。本研究经郑州大学伦理委员会批准。对符合研究要求的受者按术后D3d、D7d、D30d收集以下有关指标：性别、年龄、身高、体质量、民族、透析时间等、TAC服药量和浓度，以及谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)、间接胆红素(IBIL)、总蛋白(TP)、血清肌酐(SCr)和尿素氮(BUN)。其中，肝功能指标包括AST、ALT、TBIL、DBIL、IBIL和TP；肾功能指标包括SCr和BUN。 2.2. 三联用药方案及五酯胶囊剂量 所有入选患者术后均使用他克莫司作为基础免疫抑制剂，联合使用骁悉(MMF)和糖皮质激素。术后他克莫司起始剂量根据体重给药为0.1 mg/(Kg*d)，开始服用他克莫司3天后首次检测血药浓度，以后根据病人实际临床效果和反应参考血药浓度检测结果调整剂量，参考的血药浓度检测结果为术后1个月以内血药谷浓度C 0 维持在6~15 ng/ml左右，1~3个月维持在8~15 ng/ml，4~6个月维持在7~12 ng/ml，7~12个月维持在5~10 ng/ml，12个月以后维持在7~9 ng/ml (2010年版《他克莫司在临床肾移植中的应用指南》)。每日量分早晚两次间隔12 h服用。五酯胶囊每次2粒，每天2次。 2.3. 统计学方法 所有数据采用SPSS 17.0 统计软件包进行处理，计量资料用均数±标准差表示，组间比较用单因素方差分析。以P < 0.05为差异有统计学意义。
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user: 3. 结果 3.1. 中原地区人口学特征 见表1。 3.2. 五酯胶囊对他克莫司血药浓度的影响 肾移植患者口服五酯胶囊能够明显提升术后早期3天、7天和30天的他克莫司全血谷浓度。上表显 Table 1 Characteristics population of the central Chin Variable 病例总数(N = 113) 未用五酯胶囊(N = 55) 合用五酯胶囊(N = 58) P-value Male (%) 80 (70.8) 39 (70.9) 41 (70.6) 0.597 Female (%) 33 (29.2) 16 (29.1) 17 (29.3) 0.623 Age (years) 37.1 ± 10.1 36.2 ± 10.2 42.1 ± 9.9 0.314 Height (cm) 166.37 ± 7.86 166.18 ± 7.89 166.59 ± 7.32 0.249 Weight (kg) 58.37 ± 10.35 58.73 ± 11.56 57.87 ± 10.58 0.396 BSA (m 2 ) 1.61 ± 0.17 1.60 ± 0.18 1.62 ± 0.32 0.243 表1. 中原地区人口学特征 Reported age and baseline weight are those measured at the time of transplant and are mean ± SD. BSA = 0.0061 × height (in cm) + 0.0128 × weight (in kg) − 0.1529. 示：3天、7天、30天时，口服五酯胶囊的患者的他克莫司的浓度分别为15.64 ± 6.63 ng/ml、13.59 ± 4.69 ng/ml、11.89 ± 2.78 ng/ml，明显高于未同时口服五酯胶囊的患者的他克莫司的浓度(11.16 ± 6.69 ng/ml、11.02 ± 5.53 ng/ml、10.34 ± 4.96 ng/ml)。 3.3. 五酯胶囊对肾移植受者肝肾功能指标的影响 口服五酯胶囊能够显著降低DBIL的值(与未合用五酯胶囊的2.15 ± 1.59相比，合用五酯胶囊患者的DBIL值降为1.74 ± 0.61)，P = 0.02；另外，我们还发现，五酯胶囊具有轻微降低AST的趋势(20.07 ± 15.55 vs. 21.19 ± 15.10，P = 0.71)。尿素氮BUN和血肌酐在五酯胶囊组也具有降低的趋势，不过无统计学意义。
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user: 4. 讨论 大量临床实践证实在种类繁多的免疫抑制药物之中，他克莫司以其良好的免疫抑制效能和相对较少的不良反应发生率被大量应用于临床 [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] 。在我国，肝脏移植和肾脏移植在器官移植手术中占有较高的比例，故免疫抑制剂的使用成为提高移植的肝脏和肾脏的存活率的有力保障。肾移植患者合用药物众多且需要终身服用相关药物，而大多数药物以及他克莫司本身都具有一定程度的肝毒性，因此很多患者也需要同时服用护肝药。 五酯胶囊是由从五味子中提取的木脂素衍生物，经醇提取后获得其活性成分精制而成的中成药复方制剂，其主要成分为五味子甲素(Sch A)，另外还有一定量的五味子乙素成分。五酯胶囊是一种肝细胞损伤阻滞剂，有效成分具有营养心肌、保肝护肝、安神镇定、抗癌、拮抗血小板活化因子(PAF)和抑制醛糖还原酶等多种作用，被较多的应用于急、慢性肝炎、肝硬化、肝损伤、肝移植等各种肝脏疾病的治疗之中，也常被应用于肾移植术后保肝护肝治疗 [ 5 ] - [ 12 ] 。 合用他克莫司和五酯胶囊来提升他克莫司血药浓度已成为一种具有巨大吸引力的治疗策略，部分研究也报到证实二者联用可以在确保免疫抑制的效能情况下显著的提升他克莫司在全血中的血药浓度水平 [ 21 ] [ 22 ] 。本研究发现(见本文表2)：肾移植患者口服五酯胶囊能够明显提升术后早期3天、7天和30天的他克莫司全血谷浓度。这就提示我们，在保证安全和有效的前提下，我们可以适度减少他克莫司胶囊的摄入量，这样既减轻了他克莫司的毒副作用，也同时减轻了病人家庭的经济负担，能相应提高患者治疗的依从性，这应该一种当前临床治疗安全、有效，且经济、方便的免疫抑制方案。 五酯胶囊经醇提获得的脂溶性活性部位，是一种拮抗肝细胞损伤的药物，有助于加速肝细胞的再生、促进肝细胞蛋白质的合成，还可通过提高NADPH-细胞色素Ｃ还原酶、苯并芘羟化酶等的活性，拮抗氧化自由基，阻断各种有毒物质如病毒、FK506等对肝细胞膜的损伤 [ 23 ] [ 24 ] 。本试验统计发现，口服五酯胶囊能够显著降低DBIL的值(与未合用五酯胶囊的2.15 ± 1.59相比，合用五酯胶囊患者的DBIL值降为1.74 ± 0.61)，从而证实其对改善肝功能作用(见本文表3)。另外，我们还发现，五酯胶囊具有轻微降低 Table 2 Wuzhi capsule on the influence of tacrolimus blood concentration Mean ± SD P值 浓度3天 ** 五酯 15.64 ± 6.63 0.0012 无五酯 11.16 ± 6.69 浓度7天 ** 五酯 13.59 ± 4.69 0.0060 无五酯 11.02 ± 5.53 浓度1月 * 五酯 11.89 ± 2.78 0.041 无五酯 10.34 ± 4.96 表2. 五酯胶囊对他克莫司血药浓度的影响 * : P < 0.05. ** : P < 0.01. Table 3 Wuzhi capsule influences on the liver and kidney functio 合用 未合用 P值 TBIL 10.37 ± 4.56 10.60 ± 6.45 0.82 DBIL * 1.74 ± 0.61 2.15 ± 1.59 0.02 IBIL 8.63 ± 4.07 8.45 ± 5.25 0.83 TP 63.53 ± 7.48 62.34 ± 7.15 0.42 ALT 24.01 ± 20.88 21.00 ± 14.25 0.45 AST 20.07 ± 15.55 21.19 ± 15.10 0.71 SCr 121.47 ± 106.45 137.91 ± 111.52 0.43 BUN 9.72 ± 6.63 11.50 ± 7.34 0.18 表3. 五酯胶囊对肝肾功能指标的影响 * : P < 0.05. AST的趋势。尿素氮BUN和血肌酐是评价肾功能的重要参考指标，我们发现五酯胶囊具有降低二者的趋势，不过无统计学意义，这在一定程度上说明其对肾功能也具有保护作用(详见本文表3)。
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user: 5. 结论 五酯胶囊可以显著提高肾移植受者的Tac血药浓度，且具有保护肝脏的作用，没有明显的不良反应。
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user: 摘 要 钛酸钡(BaTiO 3 ， BTO)铁电材料的畴壁结构在挠曲电作用下呈现双手性结构，非传统的双手性畴壁结构对铁电材料的性能有较大影响。本文以笛卡尔坐标系为参考系，采用金兹堡-朗道-德希文理论模拟了不同温度、电场以及梯度系数对正方相钛酸钡180˚双手性畴壁结构的影响。研究结果表明：当温度处于室温附近时，畴壁宽度会随着温度的升高而增加。施加正向电场会使铁电材料的极化曲线向上平移，增加正向极化值。施加负向电场，则增加负向极化值。当BTO无量纲梯度系数在0.6~2.1的范围内时，铁电畴壁的宽度会随着梯度系数的增大而增加。该结果将为双手性畴壁调控铁电材料性能提供可靠的依据。 关键词 :铁电材料，双手性畴壁，钛酸钡，金兹堡-朗道-德希文理论 Copyright © 2017 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 铁电材料因具有自发极化、快速响应及低功耗等特性，被广泛应用于各个领域之中，如航空航天、固体制冷及传感技术等。目前，铁电电子器件的尺寸已达到纳米甚至微纳米尺度。随着器件尺寸的不断减小，畴壁结构对器件性能的影响也越发显著，如极化的头-头或尾-尾相接会使铁电材料出现导电性。因此，铁电体畴壁结构对材料性能的影响逐渐成为研究热点 [ 1 ] [ 2 ] 。 之前一些以块状钛酸钡(BaTiO 3 ， BTO)样品为研究对象的研究忽略了畴壁的独特性能 [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] 。但随着研究的深入，一些研究者开始对铁电畴壁内部结构展开研究，试图通过改变外加条件来定向调控铁电材料畴结构，进而优化铁电材料的性能。Yoshihiro等人 [ 2 ] 发现BTO中的力电耦合对铁电畴壁会产生巨大的影响。目前的观点认为铁电材料180˚畴壁是Ising畴壁，它的特点是畴壁内部极化矢量的方向平行于畴壁，且仅仅只存在一个极化分量，如图1(a)所示。当存在力电耦合时，Ising畴壁的极化分量会变得不 图1. 180˚畴畴壁结构示意图 稳定，畴壁平面出现另一个极化分量使电中性180˚畴壁出现手性相关的螺旋极化曲线 [ 6 ] (Bloch畴壁)。所谓Bloch畴壁是指畴壁内极化矢量的大小不变，极化矢量方向通过顺时针或逆时针旋转形成螺旋结构，如图1(b)、图1(c)所示。有研究者提出了在三角形对称的单畴铁电体中具有两个极化分量的畴壁是非手性的，它的极化在畴壁两边沿着相反的方向翻转，在畴壁中心处极化值为0 [ 7 ] [ 8 ] ，Houchmandzadeh [ 9 ] 课题组把这种畴壁结构叫做“双手性”，所谓的双手性结构是指畴壁两端的极化向量同时翻转，翻转方向相反，且通过畴壁中心的极化值为0。这种电中性180˚双手性畴壁可以由挠曲电(应变与有序参数梯度的双线性耦合)效应产生，与传统的左手或右手Bloch畴壁相比，在空间翻转中不会破坏畴壁的对称性，如图1(d)所示。运用具有双手性结构的铁电材料制备的存储器，可以实现超高密度存储。同时，双手性畴壁的迁移势垒，即畴壁从一个稳态翻转到下一个稳态外界所提供的能量，较Ising畴壁低。因此，具有双手性畴壁的铁电材料在低功耗器件的研究与应用方面有巨大的潜力。 有研究报导称，挠曲电效应使铁电材料180˚畴壁具有双手性结构 [ 10 ] ，但没有完整提出外部条件对双手性畴壁的影响。因此，本文以笛卡尔坐标系为参考系，分析不同温度、电场以及梯度系数等因素对电中性BTO 180˚双手性结构畴壁的影响。通过数值计算方法得到BTO的极化值，并绘制双手性畴壁的极化曲线图。以此展开对铁电薄膜畴壁手性的研究，有助于掌握使用外场通过畴壁手性来调控铁电薄膜性能的方法，为铁电薄膜性能优化提供理论指导。
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user: 2. 研究方法与手段 2.1. 金兹堡-朗道-德希文理论 考虑铁电材料BTO与母相呈 对称，铁电材料BTO的电位移场为 ，其中 为基底电介常数，E为电场向量，P为极化向量，D满足泊松方程： (1) 将铁电极化扩展到六阶，考虑含梯度项、挠曲电项热力学吉布斯自由能写成以下形式 [ 11 ] ： (2) 其中， 、 、 、分别为二阶、四阶、六阶介电常数， 为梯度张量， 为电致伸缩张量， 为柔性张量， 为应力张量， 为挠曲电张量， 为电场。上述参数的具体表达形式如下： ， ， ， ， ， (3) 为不变张量，当 ， ，否则为0。 ， ，否则为0。 (4) (5) (6) 根据热力学和金兹堡-朗道-德希文理论，当吉布斯自由能最低时，铁电材料BTO达到稳定极化值。由吉布斯自由能表达式(2)，我们可以获得以下方程： (7) 根据应力平衡状态得到以下方程： (8) 对于吉布斯自由能表达式(2)中的应力梯度，可通过变分来推导应变，应变公式如下： (9) 2.2. 参考系的选定 挠曲电对铁电材料BTO的90˚畴壁与{100}、{110}晶面族的180˚畴壁并无影响。本篇文章选用笛卡尔直角坐标系来描述双手性畴壁，以BTO的电中性180˚双手性结构畴壁作为研究对象，规定铁电极化方向与坐标轴Z方向一致时为正，使用坐标轴中的X方向与畴壁的X 2 方向的夹角度 来定义畴壁的方位。计算极化时选用的参考系(X 1 ，X 2 ，X 3 )中的X 1 ，X 2 平面为畴壁平面，垂直于畴壁平面的X 3 为演化方向，参考系、畴壁方位以及电中性180˚双手性结构畴壁见上图2、图3所示，图3中的d表示畴壁宽度。 将铁电材料BTO的相关参数列成表格，如表1所示。其中 表示畴壁翻转前的梯度系数， 表示畴壁翻转后的梯度系数。 2.3. 180˚双手性畴壁能量方程的处理与分析 铁电材料BTO的电中性180˚双手性结构畴壁平行于铁电材料自发极化值P s 的方向，通过求解无应力作用状态下的方程7和方程8，可以得到六个等效的极化状态。考虑极化向量仅在X 3 方向变化情况，应力张量 也只与垂直畴壁平面的X 3 方向有关，且 ，在忽略退极化场的情况下，在挠曲电的作用下极化分量只有Ising畴壁的极化P 1 与Bloch畴壁的极化P 2 。在新的参考系中吉布斯自由能式(2)可写成以下形式： (10) P 1 与角度 独立，挠曲电作用使畴发生翻转一定角度，Ising畴壁变得不稳定，需要新的极化分量P 2 来平衡。因此及计算P 2 时需要对相关参数进行修正，修正公式如下： (11) (12) (13) (14) ， (15) (16) 在热力学中，当能量最低时材料处于稳定状态。因此由公式(10)可以得到在X 3 方向的极化分量P 1 、P 2 的表达式。如下公式： 图2. 180˚畴壁与参考系的方位示意图 图3. 180˚双手性畴壁结构P 1 ，P 2 极化曲线 Table 1 Free energy coefficient of bulk ferroelectric BaTiO 参数 值 参考文献 Ref. [ 13 ] Ref. [ 13 ] Ref. [ 13 ] Ref. [ 14 ] Ref. [ 15 ] Ref. [ 15 ] Ref. [ 16 ] Ref. [ 16 ] 表1. 块状铁电BaTiO 3 自由能量系数 (17a) (17b) 远离畴壁中心的极化边界值为 (18) 弹性应力自由的表达式 (19) 弹性问题在一维求解的情况下，方程(9)非零弹性应力分量的表达式如下 [ 10 ] ： (20a) (20b) (20c)