DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 5. 结论 MOGAD患儿无明显女性优势，以ADEM为主要表型，年长儿以ON、NMOSD为主，MRI检查以皮层下白质最多见，皮层病变为其特点，并与癫痫症状密切相关，MRI正常不能排除MOGAD。MOGAD对免疫冲击治疗敏感，但对ON的治疗需个体化。MOG抗体持续阳性对预测复发病程有提示作用。
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user: 6. 展望 MOGAD是近年来临床研究的热门话题。随着临床病例研究的增多，国内外先后发表了MOGAD的临床诊断和治疗的共识，但并不完全适用于儿童，但MOGAD是儿童中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病中最常见的类型，因此迫切需要制定针对儿童的诊疗指南或共识，但需要更多的临床证据支持，尤其是大样本、多中心的临床研究。
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user: 摘要 目的：通过喘可治注射液(CKZ)干预人胚胎肺成纤维细胞(Wi-38)，测定β转化生长因子(TGF-β)、1型胶原纤维蛋白(collagen1)和α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)，探讨CKZ在抑制细胞间质转化方面的作用机制。方法：将体外培养的Wi-38细胞随机分为6组：① 对照组，单独的DMEM培养；② 5 ng/mL TGF-β组，加入浓度为5 ng/mL的TGF-β孵育；③ 10 ng/mL TGF-β组，加入浓度为10 ng/mL的TGF-β孵育；④10 ul/mL喘可治注射液(CKZ)组，加入浓度为10 ul/mL CKZ的孵育；⑤ 20 ul/mL CKZ组，加入浓度为20 ul/mL CKZ的孵育；⑥ 10 ng/mL TGF-β + 20 ul/mL CKZ组，同时加入浓度10 ng/mL TGF-β和20 ul/mL CKZ孵育。采用实时荧光定量(qPCR)的方法检测孵育24 h、48 h、72 h的TGF-β、collagen 1、α-SMA的表达水平变化。结果：加入TGF-β处理组细胞的α-SMA、Collagen 1的mRNA水平升高、TGF-β的mRNA水平降低，与对照组相比，其差异均具有统计学意义(P < 0.05)；加入CKZ处理组细胞的α-SMA、TGF-β、Collagen 1的mRNA水平均降低，与对照组相比，其差异具有统计学意义(P < 0.05)；同时加入TGF-β和CKZ处理组细胞的α-SMA、Collagen 1的mRNA水平均显著降低，与TGF-β处理组相比，其差异具有统计学意义(P < 0.05)。结论：TGF-β、collagen 1、α-SMA参与了人胚胎肺成纤维细胞间质转化的病理进程，CKZ对这一进程起到了抑制作用，CKZ具有一定的抑制气道上皮间质转化的作用。
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user: 1. 引言 肺气道上皮间质化转变及气道重塑的主要原因是反复发生的气道慢性炎症及细胞外基质的沉积，它是构成气流受限及阻塞的重要原因 [ 1 ]。成纤维细胞作为细胞外基质的主要组成和来源占有十分重要的地位。成纤维细胞能产生胶原纤维、弹性纤维和网状纤维参与气道损伤及修复，还能产生多种细胞因子和炎性介质介导免疫效应 [ 2 ] [ 3 ]。呼吸系统疾病支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)及肺间质纤维化在气道重塑过程中均伴有不同程度的气道上皮细胞的损伤、修复及间质化转变。喘可治注射液(CKZ)由巴戟天、淫羊藿组成，具有止咳化痰平喘功效，现代研究 [ 4 ] [ 5 ] 证实能够降低气道炎症因子释放、抗过敏、调节免疫及抗纤维化的作用。为进一步探讨CKZ的疗效机制，本课题组采用CKZ干预人胚胎肺成纤维细胞(Wi-38)，采用实时荧光定量技术研究不同浓度的CKZ对β转化生长因子(TGF-β)、1型胶原纤维(collagen 1)和α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的影响，探讨CKZ在气道上皮间质化转变进程中的作用，为临床治疗提供一定的依据。
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user: 2. 材料 2.1. 细胞及主要试剂 人胚苔肺成纤维细胞Wi-38购自中科院上海生命科学研究院细胞资源中心，β转化生长因子(TGF-β，厂家：生工生物)，1型胶原纤维(collagen 1，厂家：生工生物)，α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA，厂家：生工生物)，CKZ (喘可治注射液广州万正药业有限公司国药准字Z20010172)，RNA cDNA第一链合成试剂盒(全式金、AT341)，SG Fast qPCR Master Mix (生工生物，货号B639273)，Ex TaqTM (TAKARA货号DRR100A)。 2.2. 主要器材 实时荧光定量PCR仪(illumina eco 型号eco)，PCR仪(东胜创新生物科技有限公司，型号EDC-810)，紫外分析仪(北京君意东方电泳设备有限公司，型号JY02S)，电热恒温水浴锅(北京市长风仪器仪表有限公司，型号HW-SY11-K P2)，二氧化碳培养箱(Thermo，型号3111)，生物安全柜(苏净安泰，型号BS-1300IIA2)，倒置荧光显微镜(OLYMPUS，型号CKX41)，离心机(Thermo，型号MICROCL 17)，电热恒温鼓风干燥箱(上海精宏实验设备有限公司，型号DHG 9203A)。
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user: 3. 方法 3.1. Wi-38细胞培养及分组处理 Wi-38细胞用含10%胎牛血清(FBS)的培养基(DMEM)培养，于37℃ 5% CO 2 的孵箱中培养，当细胞融合密度达到70%~80%，换无血清DMEM培养液继续培养24 h，然后将Wi-38细胞分装进行传代培养，随机分为6组继续孵育24 h、48 h、72 h后收集细胞做相关检测：① 对照组，单独的DMEM培养；②5 ng/mL TGF-β组，加入浓度为5 ng/mL的TGF-β孵育；③ 10 ng/mL TGF-β组，加入浓度为10 ng/mL的TGF-β孵育；④ 10 ul/mL CKZ组，加入浓度为10 ul/mL CKZ的孵育；⑤ 20 ul/mL CK组，加入浓度为20 ul/mL CKZ的孵育；⑥ 10 ng/mL TGF-β + 20 ul/mL CKZ组，同时加入浓度10 ng/mL TGF-β和20 ul/mL CKZ孵育。采用实时荧光定量(qPCR)的方法检测孵育24、48、72 h的Wi-38中的TGF-β、collagen 1、α-SMA的表达水平变化。 3.2. 实时荧光定量检测主要实验步骤 ① 细胞培养及细胞传代：按照2.1分组培养条件培养细胞系。② 活细胞计数：将制备好的计数用细胞悬液滴入计数板，按照(细胞悬液的细胞数)/mL = (四个大格子细胞数/4) × 2 × 10 4 公式计算细胞密度。③ RNA提取：细胞中加入1 mL Trizol，将细胞裂解吸到一个1.5 mL的EP管中，加入200 ul氯仿，轻轻颠倒数次混匀，室温放置5分钟，12，000 rpm，4℃ 15 min，转上层水相(约400 ul)于新1.5 mL EP管中，加入400 ul异丙醇，混匀，室温静置10 min，12，000 rpm 10 min 4℃弃上清，沉淀用预冷的70%无水乙醇洗3次，空气干燥5~10分钟，溶于20 ul DEPC水中，分光光度计测定RNA浓度；④ RNA cDNA第一链合成：将逆转所需要的物品准备好，RNA浓度计算好，tube准备并标记上，在冰浴的nuclease-free PCR管中加入total RNA、5xTransScript All-in-One SuperMix for qPCR、gDNA Remover、Rnase-free ddH 2 O，轻轻混匀孵育后，85度加热5秒失活TransScript RT/RI和gDNA Remover。⑤ qPCR检测：将cDNA样品稀释10倍作为模板上机检测。配制反应混合液(表1)、设定PCR循环条件(表2)、采用目的基因实时荧光定量PCR引物(表3)。 Table 1 Preparation of reaction mixtur Reaction Component Concentration Volume (µl) SybrGreen qPCR Master Mix 2X 10 引物F (10 uM) 10 µM 0.4 引物R (10 uM) 10 µM 0.4 ddH20 7.2 Template (cDNA) 2 Total 20 µl 表1. 配制反应混合液 Table 2 PCR cycle condition Thermal Cycler Times and Temperatures Initial Steps Each of 45 cycles Melt Anneal Extend ABI Stepone plus型荧光定量PCR仪 HOLD CYCLE 3 min 95℃ 7 s 95℃ 10 s 57℃ 15 s 72℃ 表2. PCR循环条件 Table 3 Real time fluorescence quantification PCR primers for the target gen 引物名称 引物序列(5'→3') 扩增产物(bp) h-α-SMA-F CTGCTGAGCGTGAGATTGTC 103 h-α-SMA-R TCAAGGGAGGATGAGGATGC h-TGF-β1-F ACACCAACTATTGCTTCAG 159 h-TGF-β1-R TGTCCAGGCTCCAAATG h-Collagen 1-F GTGCGATGACGTGATCTGTGA 119 h-Collagen 1-R CGGTGGTTTCTTGGTCGGT h-GAPDH-F GGAGCGAGATCCCTCCAAAAT 197 h-GAPDH-R GGCTGTTGTCATACTTCTCATGG 表3. 目的基因实时荧光定量PCR引物
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user: 4. 统计学方法 应用SPSS22.0版统计软件处理，数据采用 x ¯ ± s表示，采用单因素方差分析，P < 0.05为差异具有统计学意义。
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user: 5. 结果 5.1. α-SMA mRNA水平变化 在wi-38细胞中，1) 与对照组(Ctrl)相比，加入TGF-β处理组细胞α-SMA的mRNA水平升高，其差异具有统计学意义(**P < 0.01)，说明TGF-β处理能促进α-SMA的mRNA表达；加入CKZ处理组细胞α-SMA的mRNA水平降低，并呈现一定的浓度依赖性，其差异具有统计学意义(*P < 0.05)，说明CKZ处理能抑制α-SMA的mRNA表达，随着浓度的增加，这一抑制作用加强；2) 与TGF-β处理组相比，同时加入TGF-β和CKZ处理组细胞α-SMA的mRNA水平降低，其差异具有统计学意义(#P < 0.05)，说明TGF-β同时加入CKZ处理能降低TGF-β诱导的α-SMA的mRNA过表达(见表4，图1)。 Table 4 Comparison of mRNA levels of each inde Group 24 h 48 h 72 h α-SMA n = 12 TGF-β n = 12 Collagen 1 n = 12 α-SMA n = 12 TGF-β n = 12 Collagen 1 n = 12 α-SMA n = 12 TGF-β n = 12 Collagen 1 n = 12 ctrl 1.0 ± 0.19 1.0 ± 0.14 1.0 ± 0.13 1.03 ± 0.22 1.06 ± 0.24 0.93 ± 0.09 1.09 ± 0.30 1.08 ± 0.17 0.96 ± 0.20 TGF-β 5 ng/mL 1.50 ± 0.58 ** 0.69 ± 0.19 ** 1.20 ± 0.29 * 1.87 ± 0.08 ** 0.81 ± 0.27 1.52 ± 0.36 1.86 ± 0.55 ** 0.42 ± 0.14 ** 1.43 ± 0.25 * TGF-β 10 ng/mL 2.4 ± 0.35 ** 0.59 ± 0.04 ** 1.70 ± 0.41 * 2.79 ± 0.27 ** 0.19 ± 0.03 2.41 ± 0.34 3.39 ± 0.35 0.55 ± 0.21 ** 2.16 ± 0.24 * CKZ 10 ul/mL 0.57 ± 0.16 * 0.16 ± 0.14 *** 0.18 ± 0.06 * 0.69 ± 0.21 * 0.22 ± 0.10 0.30 ± 0.16 0.90 ± 0.25 ** 0.22 ± 0.09 *** 0.42 ± 0.11 * CKZ 20 ul/mL 0.36 ± 0.05 * 0.16 ± 0.08 *** 0.13 ± 0.25 * 0.24 ± 0.03 * 0.04 ± 0.02 0.16 ± 0.07 0.26 ± 0.08 * 0.17 ± 0.08 *** 0.20 ± 0.01 * TGF-β + CKZ 10 ng/mL + 20 ul/mL 1.18 ± 0.18 # 0.47 ± 0.12 # 0.61 ± 0.29 # 1.18 ± 0.19 # 0.47 ± 0.05 # 0.73 ± 0.11 1.11 ± 0.54 # 0.35 ± 0.19 # 0.60 ± 0.34 # 表4. α-SMA、TGF-β、Collagen 1的mRNA水平比较 注：与对照组相比，加入TGF-β、CKZ处理组细胞， * P < 0.05， ** P < 0.01， *** P < 0.001；与TGF-β处理组相比，加入TGF-β + CKZ处理组细胞， # P < 0.05。 图1. α-SMA的mRNA水平比较 5.2. TGF-β mRNA水平变化 在wi-38细胞中，1) 与Ctrl组相比，加入TGF-β处理组细胞TGF-β的mRNA水平降低，其差异具有统计学意义( ** P < 0.01)，说明TGF-β处理能抑制TGF-β的mRNA表达；加入CKZ处理组细胞TGF-β的mRNA水平降低，其差异具有统计学意义( *** P < 0.001)，说明CKZ处理能抑制TGF-β的mRNA表达，但未呈现明显的浓度依赖性；2) 与TGF-β处理组相比，同时加入TGF-β和CKZ处理组细胞TGF-β降低，其差异具有统计学意义( # P < 0.05)，说明TGF-β同时加入CKZ处理能回复TGF-β的mRNA表达(见表4，图2)。 5.3. Collagen 1 mRNA水平变化 在wi-38细胞中1) 与Ctrl组相比，加入TGF-β处理组细胞Collagen 1的mRNA水平升高，其差异具有统计学意义(*P < 0.05)，说明TGF-β处理能促进Collagen1的mRNA表达；加入CKZ处理组细胞Collagen 1的mRNA水平降低，并呈现一定的浓度依赖性，其差异具有统计学意义(*P < 0.05)，说明CKZ处理能抑制Collagen 1的mRNA表达，随着浓度的增加，这一抑制作用加强。2) 与TGF-β处理组相比，同时加入TGF-β和CKZ处理组细胞Collagen 1的mRNA水平降低，其差异具有统计学意义( # P < 0.05)，说明TGF-β同时加入CKZ处理能降低TGF-β诱导的Collagen 1的mRNA过表达(见表4，图3)。 5.4. α-SMA、TGF-β、Collagen 1扩增曲线和熔解曲线 PCR过程中，以循环数为横坐标，以反应过程中实时荧光强度为纵坐标所绘制的曲线为扩增曲线，从图4、图5、图6中显示出扩增曲线拐点清楚，扩增曲线整体平行性好，基线平而无上扬现象，曲线指数期斜率与扩增效率成正比，斜率越大扩增效率越高，各管的扩增曲线良好。对PCR产物加热，随着温度的升高，双链扩增产物逐渐解链，导致荧光强度下降，到达某一温度时，会导致大量的产物解链，荧光急剧下降。利用该特点及不同PCR产物其Tm值得不同，对PCR的特异性进行鉴定。从图4、图5、图6中显示出α-SMA、TGF-β、Collagen 1均显示了单峰，且出峰位置正是该物质的退火温度，证实为该产物发出的荧光，实验结果有效。 图2. TGF-β的mRNA水平比较 图3. Collagen 1的mRNA水平比较 图4. α-SMA扩增曲线和熔解曲线 图5. TGF-β扩增曲线和熔解曲线 图6. Collagen 1扩增曲线和熔解曲线
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user: 6. 讨论 多种慢性呼吸道疾病的病理基础均伴有气道的损伤及修复、气道上皮的重塑及间质化改变。在这一病理进程中，成纤维细胞在炎症阶段晚期及增值阶段早期发挥了重要的修复作用 [ 6 ]，例如哮喘与COPD因慢性炎症而发生大、小气道组织结构破坏和异常修复，导致部分不可逆性改变，即气道重塑。重症哮喘可见近端气道成纤维细胞增多，COPD患者可见小气道平滑肌增厚，胶原及成纤维组织增多 [ 7 ] [ 8 ]，吸烟的患者可见气道上皮层增厚、基底层上皮细胞过度增生现象 [ 9 ]。作为细胞外基质(ECM)的主要合成细胞，成纤维细胞可合成胶原蛋白等多种ECM成分。在胶原蛋白的构成中，I型、III型占80%~90%，Collagen 1被证实为细胞外基质的重要组成成分 [ 10 ]。α-SMA属于肌动蛋白中的一种，目前发现支气管平滑肌中存在α、β和γ三种亚型，以α-SMA比例最高，在支气管平滑肌中，α-SMA多聚化为细的肌纤维细胞，以维持细胞的收缩、运动及结构，为成纤维细胞的主要标志物 [ 11 ]。因此Collagen 1、α-SMA的表达增多提示气道反应性增高、气道重塑程度加重。TGF-β在炎症反应、组织修复等方面起重要调节作用，动物体内实验表明，局部注射TGF-β可以促进伤口愈合和典型肉芽组织形成。TGFβ1是TGF-β家族中最重要一员，具有刺激成纤维细胞合成和分泌细胞外基质作用， 被认为是上皮间质转化(EMT)转变的一个重要因子，包括上皮细胞向成纤维细胞，肌成纤维细胞转变，同时上皮间质转化释放大量胶原，可引起气道壁收缩狭窄从而导致气道阻塞 [ 12 ] [ 13 ]。本研究中，用TGFβ干预Wi-38细胞，测定细胞的α-SMA、TGFβ、Collagen 1的mRNA水平，α-SMA及Collagen 1均较对照组显著升高，差异有统计学意义，证实了TGFβ对α-SMA及Collagen 1的促进作用。有研究证实二者均在上皮间质转化时表达上调 [ 14 ] [ 15 ]，与本研究结果一致。 中医学认为“肺本虚，气为不足，复为邪所乘，雍否不能宣畅，故咳逆短气也。”此时患者气道炎症严重，气道重塑发生，临床表现为“肺肾气虚”型，当治以补肺纳肾，降气平喘为主，喘可治注射液由巴戟天、淫羊藿组成，具有温阳补肾、平喘止咳功效。淫羊藿含有淫羊藿多糖、淫羊藿苷、淫羊藿总黄酮等多种活性成分，一项Westernblot检测分组大鼠肺组织中TGFβ1、α-SMA表达水平的研究证实淫羊藿苷干预后的大鼠肺组织中TGFβ1和α-SMA表达水平显著下调，说明淫羊藿苷一定程度上抑制了肺纤维化大鼠细胞外基质的胶原纤维沉积 [ 16 ]。现代药理研究还证明 [ 17 ]，巴戟天提取物具有免疫调节、抗细菌、化痰、平喘、减轻炎性反应、抗过敏等作用。本研究中加入CKZ处理组的Wi-38细胞，其α-SMA、TGFβ、Collagen1的mRNA水平明显降低，其差异具有统计学意义，且α-SMA、Collagen 1的mRNA水平呈现出与喘可治浓度依赖性关系，证实了CKZ对α-SMA、TGFβ、Collagen 1的抑制作用。肺成纤维细胞的过度增生和分泌胶原(主要是Collagen 1与纤维粘连蛋白)在细胞外基质沉积过程中扮演了重要的角色 [ 18 ] [ 19 ]。抑制成纤维细胞的增殖，抑制其过度地分泌胶原就能在一定程度上缓解气道重塑的进程，这为CKZ改善气道重塑及气道上皮间质转化提供了依据。本研究中同时加入TGF-β和CKZ处理组细胞α-SMA的mRNA水平、Collagen 1的mRNA水平明显降低，与TGF-β处理组相比，其差异具有统计学意义，进一步证实了CKZ的这一作用机制。 临床中，CKZ用于治疗肺肾气虚型喘病，疗效显著。现代研究证实CKZ可以减轻气道炎性反应并改善细胞免疫功能 [ 20 ]。而本研究结果发现CKZ对人胚胎肺成纤维细胞的转移因子及相关蛋白具有一定抑制作用，说明CKZ治疗喘病的作用靶点可能与降低TGF-β的高表达、抑制α-SMA 和Collagen 1的激活有关，这可能成为研究气道损伤及修复、气道间质化转变的突破点。
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user: 摘要 本文从一个全局渐近稳定性定理出发讨论了Bazykin捕食系统，并在特定参数条件下给出若干内平衡点和一个余维2 BT分支，包括重数为1的多重焦点、余维2尖点和余维3 Bogdanov-Takens奇点(焦点或中心)。最后，结合数值类比，系统经历相应的余维2 Bogdanov-Takens分支。
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user: 1. 引言 本文考虑具有Holling II功能反应的Bazykin捕食系统 [ 1 ] [ 2 ]： x ˙ = r 1 x ( 1 − x K 1 ) − α x y a + x − m 1 x ， (1.1a) y ˙ = α e x y a + x − m 2 y − d y 2 ， (1.1b) 这里 x = x ( t ) 和 y = y ( t ) 分别表示食饵和捕食者在时间 t 的种群密度，初始条件为 x ( 0 ) ， y ( 0 ) > 0 ，其它正的常数有其各自的生物学意义，即： r 1 表示食饵 x 的内禀增长率， K 1 表示环境承载能力常数， α 表示捕食者对食饵的捕获效率， a 是半饱和常数， e 是生物量转化系数， m 1 和 m 2 分别表示食饵和捕食者各 自的死亡率， d 是捕食者的种间竞争系数。 r 1 ( 1 − x K 1 ) 表示食饵在缺乏捕食者时的增长情况， d y 2 表示捕食者种间密度限制情况， α x a + x 称为Holling II功能反应，最初由C.S. Holling提出，描述了捕食者如何将 食饵转化为自身种群增长所需 [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]。当 d = 0 时，系统退化为Rosenzweig-MacArthur (R-M)模型 [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]。显然系统(1.1)满足上述初始条件的解是非负一致有界的，因此第一象限是其正向不变集。 对于系统(1.1)，在一些文献中已经进行了深入研究。如A.D. Bazykin在文献 [ 2 ] 中详细讨论了平衡点的稳定性，极限环的全局存在性，平衡点的全局吸引，Hopf分支及余维2分支。在 [ 10 ] 中，作者通过特定变换研究该系统局部稳定性的解析描述和变化。在文献 [ 11 ] 中，作者研究了一个种群具有自我抑制的类似Lotka-Volterra系统的全局稳定性和极限环存在性： x ˙ = x ( 1 − k 1 x − k 2 x 2 ) − x y 1 + a x ， (1.2a) y ˙ = r x y 1 + a x − y ( δ 0 + δ 1 y ) ， (1.2b) 并利用Poincare-Bendixson理论的思想详细且定性地证明了至少存在两个极限环。显然，除去某些参数外系统(1.2)在 k 2 = 0 时将简化为上述系统，而这又在文献 [ 12 ] 及 [ 13 ] 中分析了平衡点的稳定性，Hopf分支，全局吸引和余维2分支。文献 [ 14 ] 则研究了系统(1.1)的全局行为。在 [ 15 ] 中考虑了带有常数反馈m的 修正Holling II功能反应 β ( x − m ) 1 + α ( x − m ) ，作者给出了关于内平衡点全局稳定性及稳定极限环存在唯一性的 充分性条件。 本文将从一个全局渐近稳定性定理出发重新考虑Bazykin捕食系统(1.1)，安排如下。首先给出内平衡点的存在性条件，如重数为1的多重焦点，余维2尖点和余维3 BT奇点(焦点或中心)，其次讨论了取特定参数条件下一类余维2 Bogdanov-Takens (BT)分支，最后是总结和讨论。此外，相应的数值类比支持了本文的结论。
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user: 4. 总结与讨论 对于一般复杂的非线性捕食生态模型，往往难以求得内平衡点的解析表达式 [ 19 ]。本文从一个全局渐近稳定性定理出发给出了特定参数条件下的一类内平衡点，而不是首先从Jacobi矩阵本征值为零的角度出发进行求解。从代数学上看，我们获得了平衡点所满足的代数方程的一类特殊解。通过计算又得到了余维3 BT奇点(焦点或中心)，这与用内平衡点分量 x * 或 y * 所满足三次方程的判别式或者直接使用等价系统判断 d 1 d 2 相比较，所得结果一致。这启示我们，某种程度上表明了系统(1.1)中余维3尖点的唯一性，以及余维 N ( ≥ 4 ) 尖点的不存在性，这是今后要考虑的问题(P1)。另外，对于一般的非奇异变量变换，系统(1.1)具有何种不变量或守恒量是一个需要深入思考的问题(P2)，如细焦点的Lyapunov系数或焦点量，余维2尖点的“指标” sgn ( d 1 d 2 ) = ± 1 ，等等。 对于一些复杂的临界情况暂未予以考虑，如 σ = 0 时的细焦点分析和退化Hopf分支，一般 d 1 d 2 ≠ 0 时的余维2 BT分支曲线，前者需进一步考虑更烦琐的高阶焦点量或Lyapunov系数，但后者可以参考第3节的方法，同时注意对余维2尖点进行分类。2.2小节表明了所得余维2尖点的存在性，第3节表明了这一类余维2 BT分支的存在性。至于由2.2小节引出的余维3退化焦点型BT分支，也可以得到，如取 r 1 ， K 1 和 d 为分支参数 [ 6 ] [ 23 ]。第3节给出的Hopf分支存在曲线与斜率 k H p 似乎表明，当 μ → μ B T 时，BT分支是Hopf分支的极限情况，这也是今后需要考虑的问题(P3)。最后本文所用方法对于其它捕食模型仍然具有参考意义，如 [ 19 ]。
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user: 摘要 目前，SHP2抑制剂还存在着生物利用度低等问题，需要一些结构新颖的SHP2抑制剂。本文为拓展SHP2抑制剂的结构多样性，合成了18个氨基苯甲酸衍生物，其中3-(5-甲基呋喃-2-羧酰胺基)苯甲酸(化合物15)在50 mM浓度下表现了48.51%的抑制率，构效关系分析结果表明，羧基有利于抑制SHP2活性，为基于片段的SHP2抑制剂研究工作奠定了一定的基础。
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user: 1. 引言 蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)与蛋白酪氨酸激酶(PTKs)一起协同作用许多细胞活动 [ 1 ] [ 2 ]。目前，已有多种靶向PTKs的小分子抑制剂被FDA批准上市，而且还有许多小分子抑制剂正处于临床阶段。可惜的是尚未有靶向PTPs的抑制剂的药物上市。随着对PTPs家族酶及其抑制剂的研究，对PTPs调控的信号通路进一步了解，为相关疾病的治疗提供新的思路 [ 3 ]。 由PTPN11编码的SHP2，是一种在体内广泛存在的蛋白酪氨酸磷酸酶，调控细胞内的蛋白磷酸化水平，参与细胞生命活动 [ 4 ] [ 5 ]。位于细胞质中的SHP2可以被各种受体酪氨酸激酶募集来诱导细胞信号传导，并参与多个细胞内致癌信号传导级联反应，例如Jak/STAT [ 6 ] [ 7 ]、PI3K/AKT [ 8 ] [ 9 ]、RAS/Raf/MAPK [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]、PD-1/PD-L1 [ 13 ] [ 14 ] 和mTOR通路 [ 15 ]。SHP2的异常活化和突变与多种恶性肿瘤的发生、发展密切相关，此外对于血液瘤疾病的治疗药物尤其是对青少年粒单细胞白血病(JMML)和急性髓系白血病(AML)等罕见病缺乏有效的临床治疗手段。目前已被证实在白血病中的SHP2可作为肿瘤启动子 [ 16 ] [ 17 ]，是一种潜在的富有前景的癌症治疗靶点 [ 18 ]。目前SHP2抑制剂取得重要进展 [ 19 ] [ 20 ]，现在至少有三个抑制剂已在进行临床试验，包括Novartis公司的TNO155 [ 21 ]，Revolution公司和Sanofi公司的RMC-463025 [ 22 ] 和Jacobio Pharmaceuticals公司的JAB-3068 [ 23 ]。对于许多与疾病密切相关突变型SHP2，仍然缺乏特异性抑制剂 [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ]。因此，发现新型SHP2抑制剂，丰富SHP2抑制剂的多样性是十分有必要的。 在前期的工作中，我们发现了芳酰胺类SHP2抑制剂 [ 29 ]。如图1所示，为拓展SHP2抑制剂的多样性，我们设计并合成了18个化合物氨基苯甲酸衍生物，其结构经 1 HNMR分析测试确认，合成路线如图2所示。活性测试结果表明，部分化合物对SHP2在50 mM浓度下显示了一定强度的抑制活性。其中化合物15对在50 mM浓度下SHP2显示了48.51%抑制活性，可以作为后续SHP2抑制剂开发的活性片段分子。 图1. 目标化合物的设计 图2. 化合物2~19的合成路线
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user: 3. 结果与讨论 本研究以Na 3 VO 3 作为阳性对照，表1中汇总了评价氨基苯甲酸衍生物(2~19)对SHP2 PTP 的抑制活性数据 [ 29 ]。实验结果表明，含有酯基的化合物(2~8)对SHP2的抑制活性明显弱于含羧基的化合物(11~17)，这些结果表明，羧基对于抑制酶的活性起到积极的作用。在氨基苯甲酸的苯环上引入甲基(化合物12~14)，活性弱于未被取代的化合物11，这些结果说明，在苯环上引入甲基，不利于抑制活性的提高。通过改变R 3 取代基的结构类型(化合物15~19)，化合物15 (含5-甲基呋喃-2-甲酰胺基)，，化合物16 (呋喃-3-甲酰胺基)和化合物17 (噻吩-2-甲酰胺基)也显示出与化合物11 (含呋喃-2-甲酰胺基)近似的活性，而化合物18 (含苯甲酰氨基)对SHP2的抑制活性明显下降。这些结果说明酰胺键连接的芳环类型对该类化合物的抑制活性产生一定的影响。将化合物11的3位呋喃-2-甲酰胺基更换到4位上得到化合物19，化合物对SHP2的抑制活性有一定程度的下降。遗憾的是，该化合物对SHP2催化域的抑制活性明显低于阳性对照Na 3 VO 3 。 Table 1 SHP2PTP inhibitory activities of compounds 2~1 Comp R 1 R 2 R 3 Inhibition a (%) 2 methyl H 3-(furan-2-carboxamido) 20.13 ± 2.52 3 methyl 2-methyl 3-(furan-2-carboxamido) 1.13 ± 0.93 4 methyl 4-methyl 3-(furan-2-carboxamido) 3.72 ± 0.83 5 methyl 6-methyl 3-(furan-2-carboxamido) −0.32 ± 1.43 6 methyl H 3-(5-methylfuran-2-carboxamido) 19.21 ± 0.43 7 methyl H 3-(furan-3-carboxamido) 10.32 ± 1.92 8 methyl H 3-(thiophen-2-carboxamido) 6.82 ± 0.89 9 methyl H 3-(benzamido) 2.54 ± 0.32 10 methyl H 4-(furan-2-carboxamido) 25.63 ± 1.54 11 H H 3-(furan-2-carboxamido) 41.32 ± 2.91 12 H 2-methyl 3-(furan-2-carboxamido) 13.43 ± 0.74 13 H 4-methyl 3-(furan-2-carboxamido) 9.23 ± 2.10 14 H 6-methyl 3-(furan-2-carboxamido) 6.12 ± 1.11 15 H H 3-(5-methylfuran-2-carboxamido) 48.51 ± 1.54 16 H H 3-(furan-3-carboxamido) 43.61 ± 1.51 17 H H 3-(thiophen-2-carboxamido) 39.12 ± 2.41 18 H H 3-(benzamido) 9.23 ± 1.65 19 H H 4-(furan-2-carboxamido) 35.59 ± 0.87 Na 3 VO 3 b 90.18 ± 0.91 表1. 化合物2~19对SHP2 PTP 的抑制活性 a Values tested at 50 μM concentration; b Positive control.
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user: 4. 结论 本文为拓展SHP2抑制剂的结构多样性，设计并合成了18个氨基苯甲酸衍生物，其中3-(5-甲基呋喃-2-羧酰胺基)苯甲酸(化合物15)表现了一定的抑制活性，通过构效关系分析，结果表明羧基对于活性有重要影响。同时，在氨基上引入的杂环的类型以及芳环上取代基的类型，对化合物的活性产生一定的影响。该类化合物分子量小，易于衍生化，可以作为活性片段应用于后续的SHP2抑制剂的开发。
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user: 摘要 新型冠状病毒COVID-19导致的呼吸系统疾病在全球范围内爆发。为了更好地实施防控疫情的相关决策，研究人员利用统计模型预测疫情发展趋势以及评价这次传染病所带来的影响。在本文中，提出自回归条件异方差(ES-GARCH)的误差修正模型首次用来预测COVID-19的死亡人数和确诊病例，并综合了其他六种模型来探索预测精度最高的模型。首先，选取湖北省新冠肺炎的累计确诊人数和累计死亡人数，共两组数据集；其次，将数据集分别划分为训练集和测试集来建立模型；最后，使用评价指标对所使用模型的预测精度进行评估，结果显示本文中所提出的ES-GARCH模型的预测结果最佳。此外，为了确保模型的可靠性，选用意大利的两个数据集对模型进行验证，结果表现为该模型的预测性能优于其他六个预测模型。在文章的最后，使用ES-GARCH模型预测湖北省未来七天内COVID-19的累计确诊病例和累计死亡人数。通过验证，该模型适用于时间序列的短期预测，对预测全球疫情发展趋势有重要意义。
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user: 1. 引言 在2019年12月底，由新型冠状病毒(COVID-19)引起的非典型肺炎得到人们的广泛关注 [ 1 ]。新型冠状病毒是冠状病毒的一种，是一类严重影响人类身体健康的疾病，能够感染人体的多个器官，比如肝脏、肠胃、神经系统，严重影响人体的呼吸系统 [ 2 ]。自发现第一例新型冠状病毒携带者至2020年3月28日，中国累计确诊人数高达81439例，累计死亡人数高达3300例。其中武汉市作为国内首个发现确诊病例的地方，疫情最为严重，截至2020年3月28日，武汉累计确诊病例人数达67801例，累计死亡人数高达3182例。在 [ 3 ] 中，作者提到新型冠状病毒在早期的传播能力与严重急性呼吸系统综合征(SARS)相似，但是从目前情况来看新冠肺炎的发病率已经远远超过2002年到2003年报告SARS的发病率，对人体的伤害却非常大，病情严重的患者甚至会有生命危险。为了阻止病毒传播，防止更多人被感染，中国政府迅速展开抗击疫情行动，自2020年2月23日至24日以来，对武汉以及周边主要城市积极采取措施。在疫情初期，相关领导人果断做出一系列决策，比如关闭所有娱乐性场所、火车站以及在机场设立体温检测处以便筛查体温异常、对于确诊病例集中收治、对于疑似病例进行隔离、对于密切接触过确诊病例的人员进行为期14天的观察等。由于国内疫情初期大多数确诊病例来自武汉，政府在2020年1月23日上午10时，做出重要决定——对武汉市采取封城管理，禁止任何人进出，同时停止一切活动，包括娱乐性场所、机场、火车、公交地铁等 [ 4 ]。由于确诊患者在初期迅速增加，导致医院床位出现供不应求的情况，政府迅速采取一系列措施，在十天左右时间建立起两家医院包括火神山医院和雷神山医院，分别可容纳1600张床位和1000张床位 [ 5 ]，及时减轻了武汉市医疗负担。但是由于COVID-19的潜伏期时间可以长达14天，仍有被感染的人群尚未发现，导致确诊人数不断增加，因此及时有效地分析病情增长趋势，以及预测未来几天的确诊病例数量以及累计死亡人数，对有针对性地采取措施以及制定必要的保护措施对控制疫情的发展是至关重要的 [ 6 ]。 Domenico Benvenuto [ 7 ] 等人使用差分整合移动平均自回归模型来拟合2020年1月20日至2020年2月10日COVID-2019日流行数据，目的是预测未来两天COVID-19的发病率与流行率，其结论表明未来两天的流行率趋于平缓，发病率出现下降趋势；Zixin Hu [ 8 ] 等人利用2020年1月11日至2月27日中国确诊病例建立模型，选择改进的堆叠自动编码器来预测累计确诊的趋势线，由此得出结论COVID-19的流行将在4月中旬结束；Albertine Weber [ 9 ] 等人使用SIR模型预测中国COVID-19的流行趋势，结果表明中国COVID-19成亚指数型增长；在 [ 10 ] 中，作者建立了一种COVID-19的死亡风险评估模型，他们的出的结论是在两种不同情况下死亡率分别是5.1%和8.4%，且两种不同情况下的传染率分别是2.1%和3.2%，结果表明COVID-19可能导致大规模传播；赵 [ 11 ] 等人通过建立一个数学模型来估计2020年1月上半月未报告的实际COVID-19病例数量，作者的出的结论是2020年1月1日至15日，未报告的实际确诊病例数469起，同时作者根据模型预测在2020年1月17日之后，确诊病例数将会增加两倍。 短期预测可以评估可能的流行趋势，以便于及时修改现有的防护措施 [ 12 ]。时间序列分是一种科学的定量预测方法，可以根据已有的时间序列数据预测未来的变化，被广泛应用在各个领域，包括预测医疗费用 [ 13 ]、预测住院人数 [ 14 ]、预测石油价格 [ 15 ] 等。此外，在以往的传染病研究中常用季节性自回归综合移动平均模型(SARIMA)来实时监测数据如肺结核 [ 16 ]、腮腺炎 [ 17 ]、和梅毒 [ 18 ] 等。Arul Earnest等人使用ARIMA模型预测新加坡某三级医院在SARS爆发期间的床位的占用情况，得出结论ARIMA(1，0，3)可以用来很好地描述和预测SARS爆发期间的床位占用情况，可以为医院相关领导指定决策提供可靠依据 [ 19 ]。相关分析指出指数平滑作为经典的时间序列分析模型，也被广泛应用于传染病研究中 [ 20 ]。 本文的以下章节内容安排如下：第二章详细介绍了本文预测所选用的方法包括整合移动平均自回归模型(ARIMA)、支持向量回归(SVR)、广义自回归条件异方差模型(GARCH)、指数平滑(ES)等。另外，在本文中用来评价模型性能的三个评价指标也在第二章中有详细介绍。在第三章，我们对所选数据进行实证分析，并对比实验结果。在文章结束的部分，对本文的研究结果进行总结，并提出ES-GARCH模型可以有更广泛的应用。
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user: 2. 方法 2.1. 整合移动平均自回归模型(ARIMA) 时间序列是指某一指标按照事件发生的先后顺序记录的一组数据。时间序列预测是一种科学的定量预测方法，是一种根据历史数据预测未来数据的分析方法。 整合移动平均自回归模型(ARIMA)是一种经典的分析时间序列数据的方法，也是一种常见的对时间序列进行预测的模型。常见的时间序列模型还有自回归模型(AP)、移动平均模型(MA)、自回归–滑动平均混合模型(ARMA)。 ARIMA模型具有如下结构： { Φ ( B ) ∇ d x t = Θ ( B ) ε t E ( ε t ) = 0 ， V a r ( ε t ) = σ ε 2 ， E ( ε t ε s ) = 0 ， s ≠ t E ( x s x t ) = 0 ， ∀ s < t (2.1) 2.2. 支持向量回归(SVR) 支持向量回归(SVR)是支持向量机的一个重要分支，所寻求的是所有样本点到平面的总距离最小。其核心思想是通过非线性变换 ϕ ( x ) 将输入向量映射到一个高维空间H中，然后在高维空间中进行线性回归，公式如下： f ( x ) = ω ∗ ϕ ( x ) + b (2.2) 其中 ϕ ( x ) 为特征向量空键， ω 为权重系数，b为截距。SVR拟合回归问题可以表示为目标函数优化问题，遵循结够风险最小化原则，其目标函数公式(2.3)所示： R ( x ) = 1 2 ‖ ω ‖ 2 + 1 m ∑ i = 1 m | f ( x i ) − y i | ε (2.3) SVR的实际上是求解凸二次规划问题，因此可以转化为公式(2.4)： R ( ω ， ξ i ， ξ i * ) = 1 2 ‖ ω ‖ 2 + C ∑ i = 1 m ( ξ i + ξ i * ) s . t . { y i − ω ϕ ( x ) − b ≤ ε + ξ i w ϕ ( x i ) + b − y i ≤ ε + ξ i ξ i ， ξ i * ≥ 0 ， i = 1 ， 2 ， ⋯ ， m (2.4) 其中 ξ i 和 ξ i * 是松弛变量，C是惩罚系数， ε 是不敏感损失函数。引入拉格朗日乘子，最终得到SVR模型，如公式(2.5)所示： f ( x ) = ∑ i = 1 m ( α i * − α i ) K ( x i ， x ) + b (2.5) 其中， K ( x i ， x ) = ϕ ( x i ) ∗ ϕ ( x ) 为核函数， α i * 与 α i 均为拉格朗日乘子。 2.3. 广义自回归条件异方差模型(GARCH) 广义自回归条件异方差模型(GARCH)是由Bollersle (1986)在ARCH上发展起来的，是一个非常经典的时间序列拟合模型。ARCH模型的实质是使用残差平方序列的q阶移动平移拟合当期异方差函数值，由于移动平均模型具有自相关系数q阶截尾性，所以ARCH模型实际上只适用于异方差函数短期自相关系数。但是有些残差序列的异方差函数是具有长期自关性，使用ARCH模型来做拟合，将会产生很高的移动平均阶数，增加参数估计的难度并影响拟合精度。为了解决这个问题，提出了广义自回归条件异方差模型，即GARCH(p， q)模型： σ t 2 = α 0 + α 1 ε t − 1 2 + ⋯ + α q ε t − q 2 + β 1 σ t − 1 2 + ⋯ + β p σ t − p 2 (2.6) 当 p = 0 时，GARCH(p， q)模型就是ARCH模型。 2.4. 指数平滑 指数平滑由布朗(Robert G. Brown)提出的一种在移动平均法的基础上发展而来的时间序列分析方法，配合以时间序列预测模型对未来的现象做出预测，通过加权平均法，对当前时段的观测值和预测值赋予不同的权重，从而得到下一时段的预测值，公式如下： y ′ t + 1 = a ∗ y t + ( 1 − a ) ∗ y ′ t (2.7) a表示平滑系数； y ′ t + 1 ： t + 1 期的预测值，即本期(t期)的平滑值； y t 是t期的实际值； y ′ t ：t期的预测值，即上期的平滑值。 指数平滑模型又根据时间序列是否存在长期趋势和季节效应分为简单指数平滑、Holt两参数指数平滑、Holt-Winters三参数数指数平滑，综合应用整体均值、整体趋势以及季节性进行预测，通过不同参数值的组合进行拟合。
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user: 3. 实证分析 3.1. 数据描述 本节使用的数据集是关于湖北省COVID-19的累计死亡人数和累计确诊人数的数据集。我们在中华人民共和国国家卫生健康委员会上获取2020年1月23日至2020年3月28日的相关数据。其中2020年1月23日到2020年3月21日的数据用来训练模型，其余数据用来验证模型精度，如图1所示。由图1中我们可以看出在疫情初期累计确诊病例和累计死亡人数增长迅速，经过一段时间增长缓慢趋于平稳。 图1. 湖北省累计确诊病例数和累计死亡病例数的时间序列 为了证明所提出的方法的可行性和适用性，我们选取意大利的累计确诊病例和累计死亡人数据用来评估模型的性能。关于意大利COVID-19的数据集从WHO网址上获得。数据包含2020年2月23日到2020年3月28日的每日数据，其中2020年2月23日到2020年3月21日的日数据用来拟合模型，其余数据为验证数据，如图2所示。 3.2. ES-GARCH模型预测湖北省疫情趋势 本部分以湖北省2020年1月23日至2020年3月21日的数据为训练集，建立数学模型模型。模型以2020年3月22日至2020年3月28日的日数据为验证集，验证了模型的准确性模型，目的是确定最优模型，预测湖北省累计死亡人数和累计确诊病例数省。本文的研究思路如图3所示。从表1和表2可以看出，ES-GARCH模型的模型性能与其他六个模型进行了比较。结果表明，ES-GARCH模型的性能优于其他模型。 图2. 意大利COVID-19累计确诊病例数和累计死亡人数的时间序列 图3. 使用ES-GARCH混合模型预测确诊病例和死亡人数的过程 Table 1 Performance evaluation of the model using the cumulative number of confirmed cases data set in Hubei provinc 方法 MAE MAPE (%) RMSE MA 42.5456 0.0628 44.2574 MA-SVR 5.9076 0.0087 5.9253 MA-GARCH 38.5561 0.0569 43.0524 MA-GARCH-SVR 9.8627 0.0145 10.0451 ES 0.8571 0.0013 0.9258 ES-GARCH 0.4367 0.0006 0.5149 ES-SVR 9.0021 0.0133 9.0696 表1. 利用湖北省累计确诊病例数据集对模型进行性能评价 Table 2 Performance evaluation of the model using the cumulative number of confirmed deaths data set in Hubei provinc 方法 MAE MAPE (%) RMSE MA 33.3909 1.0529 35.1824 MA-SVR 4.9571 0.1565 5.1441 MA-GARCH 31.3731 0.9890 34.0606 MA-GARCH-SVR 5.8524 0.1847 6.1423 ES 4.0909 0.1292 4.2329 ES-GARCH 2.4079 0.0760 2.8816 ES-SVR 2.4662 0.0779 3.0163 表2. 利用湖北省累计确认死亡数据对模型进行性能评价 使用ES-GARCH模型可用于预测未来7天湖北省确诊病例和死亡病例。图4、图5直观地显示了模型拟合数据的结果，以及未来几天疫情的变化趋势。我们可以直观地看到，未来几天湖北疫情趋于平稳，累计确诊病例数和累计死亡人数达到高峰。 图4. 湖北省累计确诊病例总数 图5. 湖北省累计死亡总人数 表3显示了使用ES-GARCH模型预测的2020年3月29日至2020年4月4日湖北省累计确诊病例数和累计死亡数。湖北省疫情已达高峰，此后确诊病例数和累计死亡数趋于平稳。由此可见，湖北省采取的防疫措施对控制疫情发展起到了积极作用，感染者得到了有效救治。 Table 3 The ES-GARCH model was used to predict confirmed cases and cumulative deaths of COVID-1 Date 确诊病例 累计死亡病例 29/3/2020 67801 3184 30/3/2020 67801 3194 31/3/2020 67801 3196 1/4/2020 67801 3202 2/4/2020 67801 3207 3/4/2020 67801 3212 4/4/2020 67801 3217 表3. 使用ES-GARCH模型预测新冠肺炎确诊病例和累计死亡病例 3.3. ES-GARCH模型预测意大利疫情趋势 在本节中，我们将使用来自意大利的COVID-19数据来验证我们使用的7个模型的性能。表4和表5显示了意大利用于评估每个模型预测累积确诊病例和累积死亡人数的准确性的三个评估指标。我们可以直观地看到，在所有的模型中，只有ES-GARCH模型使三个评价指标最低，即ES-GARCH模型的性能最好。这一结论与上一节的结论是一致的。ES-GARCH模型的预测精度最高。 Table 4 Performance evaluation of the model using the cumulative number of confirmed cases data set in Italy 方法 MAE MAPE (%) RMSE MA 6685.370349 9.7044 6716.326859 MA-SVR 463.2821929 0.6802 562.2130918 MA-GARCH 5037.557143 7.6718 5200.69408 MA-GARCH-SVR 8230.228571 11.7432 8400.83351 ES 1358.183167 1.8394 1562.838369 ES-GARCH 67.70714286 0.1014 68.35630716 ES-SVR 422.8252604 3.9861 510.5498386 表4. 利用意大利累计确诊病例数据集对模型进行绩效评价 Table 5 Performance evaluation of the model using the cumulative number of confirmed deaths data set in Ital 方法 MAE MAPE (%) RMSE MA 1931.1719 27.1611 2061.9339 MA-SVR 434.8900 6.0413 528.0000 MA-GARCH 555.7286 7.5378 639.1753 MA-GARCH-SVR 1373.0971 22.6836 1487.5791 ES 461.1795 6.5007 495.1102 ES-GARCH 460.2901 6.4138 492.2376 ES-SVR 2784.2381 5.8556 3543.6219 表5. 利用意大利的累计确认死亡数据对模型进行性能评价 图6和图7分别为2020年3月29日至4月4日意大利累计确诊病例和累计死亡病例的趋势，采用ES-GARCH模型。由图6可知，意大利确诊病例数在未来7天内将快速增加。死亡人数证实，这种疾病的迅速蔓延给意大利的卫生系统带来了新的挑战。 图6. 意大利累计确诊病例总数 图7. 意大利确认的累计死亡总数
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user: 4. 结论 新型冠状病毒的爆发严重影响了人们的正常生活，对人民的身体健康造成了极大的伤害。因此，针对疫情发展趋势，采取有效的防护措施是至关重要的。利用本文所提出ES-GARCH模型可以作为一种预测COVID-19的预测方法，为制定决策提供可靠依据。ES-GARCH模型对未来七天内确诊病例数和累计死亡数具有较高的预测能力。同时RMSE、MAE、MAPE等评价指标也为我们确定最优模型提供有力的依据。利用意大利确诊病例和累计死亡数据对该模型进行了验证，评价结果表明该方法具有良好的效果。 从本文研究中可以得到结论，使用ES-GARCH模型预测结果较为准确。结合预测结果我们发现，湖北省的确诊病例和死亡人数达到了一个相对平稳的趋势。综合此模型的各项评价指标，可以得出结论，该模型可以很好拟合短期数据，并可以实现相对精准的短期预测。ES-GARCH模型可以为决策者供了一个有力的预测工具，根据历史数据以及未来疫情的发展趋势，可以做到及时防护和采取相应措施。
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user: 摘要 白及是兰科植物白及的块茎，具有优良的止血作用。白及多糖组分和非多糖组分在止血作用上具有一定共性，能够促进血小板的聚集及止血栓的形成，加快一期止血速度。一定程度上促进凝血酶的生成，凝血酶原时间缩短，加快二期止血进程。在一定程度上调节纤溶系统的稳定，防止出血的发生。本文阐述了白及止血作用的相应机制，总结了白及止血作用的应用，为白及止血作用的进一步研究与开发提供参考。
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user: 1. 引言 白及，又名白根，地螺丝、连及草，为兰科植物白及的块茎。兰科白及属有四种，为白及、华白及、小白及以及黄花白及，广泛分布于我国贵州西南部、陕西南部、甘肃东南部、长江流域等地 [ 1 ]。白及性微寒，味甘而涩，善收敛，具有收敛止血、消肿生肌、敛疮的功能，可用于治疗咯血，外伤出血，痈疮肿毒，烫灼伤，手足皲裂等病症 [ 2 ]。现代研究表明，白及具有良好的临床止血作用 [ 3 ]。本文从白及多糖成分和非多糖组分两方面对白及止血作用加以阐述，并对其止血作用的应用进行总结，以为白及止血作用的进一步深入研究以及临床应用的开发提供参考。