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user: 4. 自闭症的治疗方法 自闭症难以治愈的原因其一是它的病因众多，无法确认其是由单一因素还是多重因素引起的。除此之外，自闭症的症状表现也倾向于多样化，需要针对核心症状表现进行个性化的治疗和训练，这也为治疗带来了难度。在多年的理论与实践研究中，针对自闭症，研究者们也提出了多种治疗方法，其中各类行为干预被广泛应用。而现阶段，研究者们针对因基因和环境等方面的问题而产生的自闭症亚型的生物医学干预治疗的研究也取得了一定的进展，为自闭症的完全治愈提供了希望。 4.1. 行为干预 行为干预指的是介入并人为中断某行为发生、发展的自然过程，力图消除或改变行为的干预方式(黄希庭，杨治良，林崇德，2003)，目前在自闭症儿童的治疗中被广泛使用。其中应用行为分析(Applied Behavior Analysis， ABA)是治疗自闭症患者异常行为的主要方法，其基本原理是给予患者刺激，得到理想反应，对其反应进行正强化，使反应保持(陈顺森，白学军，张日昇，2011)。ABA在语言、自理能力等方面对患者有较大的积极影响，但这种干预方法也存在训练内容及形式较为固定化、与真实情境不尽相符的问题(丁大为等，2015)。同时，随着信息技术的发展，基于ABA理论的移动终端APP作为一种新的医疗形式逐渐兴起。比起传统的干预方式，它们拥有使用便捷、针对性强等优势。国内某些针对自闭症儿童有效果的APP，可帮助有语言障碍的自闭症患儿用图片的方式与父母交流。这类APP能够以一种新的形式辅助自闭症儿童进行社会技能培训以及认知训练，而这种将科技与自闭症的治疗相结合的形式也为未来的研究指出了方向(周雁，宋方昊，2018)。 游戏对儿童的认知发展和社会性发展有着积极作用，而许多实证研究也都证实了游戏对于儿童患者存在的社交障碍、重复行为等症状的改善具有积极作用(毛颖梅等，2012)，因此游戏疗法也受到了很多治疗机构的青睐。近几年研究者们在游戏的呈现形式上进行了创新：结合了暴露技术与神经反馈机制的视频游戏Mindlight能够有效缓解自闭症儿童焦虑症状(Lieke， Daan， Rutger， & Isabela， 2015)；BCI游戏Farmer Keeper在要求患者保持注意完成任务的过程中也能够缓解患者的焦虑情绪(Jose & Ismael， 2019)；还有研究者开发了帮助自闭症儿童识别面部表情的电脑游戏ALTRIRAS (Leandro et al.， 2019)。可见电子游戏在对自闭症儿童的治疗上有着较好的发展前景，但在真人互动以及防沉迷方面仍需改善。 4.2. 药物治疗 目前，由于自闭症病因的生理机制还未能得到全面清晰的解释，因此还没有针对自闭症的特效药。但对部分自闭症患者会可能出现的兴奋、多动、易怒等症状，可适量使用一些用于改变5-HT和DA等神经生化系统的抗精神病药物(段云峰，吴晓丽，金锋，2015)。利培酮和阿立哌唑是现在唯二通过国际认证的可用于低龄儿童的自闭症药物。其他的药物比如西酞普兰、艾司西酞普兰和氟西汀等可以用于治疗存在自伤、刻板行为等行为问题的患者。而针对注意缺陷、多动等症状的药物有哌甲酯、胍法辛、可乐定等(李洪华等，2015)。 近年，研究者们还从百年老药中发现了治疗自闭症核心症状的契机，如用于治疗非洲昏睡病的苏拉明和用于治疗癌症的罗米地辛。苏拉明在ASD患儿的治疗过程中，利用改变嘌呤通路的原理，减少了使细胞发生危险反应的介质，改善了自闭症症状，但其长期效果还有待更大规模的临床试验证明(Naviaux et al.， 2017)。罗米地辛能够通过使HDAC2的转录上调，减少不应被抑制的基因，提高了Grin2a和肌动蛋白调控基因的表达和组蛋白乙酰化，恢复Shank3基因缺陷小鼠的NMDA受体功能和肌动蛋白丝，从而帮助Shank3缺乏的自闭症小鼠改善自闭症行为，且其效果持续了三周。这一发现为携带Shank3突变的自闭症患者提供了潜在的治疗策略(Qin et al.， 2018)。 维甲酸对15q11-13染色体区域的扩增和UBE3A超活性相关的自闭症小鼠的病症也能起到缓解作用，因此口服安全剂量的维甲酸或许在未来能对部分自闭症患者能起到一定治疗作用(Xu et al.， 2018)。催产素对于部分男性自闭症患者而言也可能是一种有效的治疗药物，研究表明，催产素可以缓解自闭症患者难以理解语言和非语言信息冲突下的交流内容的症状，通过增加内层前额叶皮层的活动及增强功能协调，患者的非言语信息判断的频率提高且反应时间缩短，其效果可以停留数小时(Watanabe et al.， 2014)。另外，Balovaptan对于改善自闭症患者的重复行为和社会交往缺陷也有着极大的潜力，其在二阶段双盲测试中取得了较好的结果，并于2018年获得FDA授予的治疗自闭症谱系障碍的“突破性药物资格” (Lisa， 2018)。 然而多数药物并不能从根源上治愈自闭症，只是对于自闭症的部分症状起到了抑制或缓解的作用。此外，在国内，在自闭症患儿的药物治疗方面缺乏足够的临床经验，而一些国外学者的研究也仅限于动物实验或小规模的人体实验，其研究结果并没有得到大范围的推广和检验(段云峰，吴晓丽，金锋，2015)。从发育原则的角度来说，对0~6岁的患儿的治疗还是应以康复训练为主，不推荐使用药物(中华人民共和国卫生部，2015)。 4.3. 基因技术 脆性X综合征(一种常见的单基因形式的自闭症谱系障碍)会导致个体产生重复行为等自闭症症状。有研究发现，通过对mGluR5 (谷氨酸受体5)的抑制，或许能减少患者神经细胞之间的过度交流，从而缓解症状。在以患有脆性X综合征的小鼠为实验对象的实验中，研究者将包含了Cas9和Cpf1核糖核酸蛋白的CRISP系统注射到小鼠的脑脊液后，CRISP系统以纳米金颗粒为载体进入到小鼠脑内，对细胞进行编辑，降低了纹状体中局部的mGluR5水平，给患症小鼠带来了症状上的改善，使其重复行为大幅减少。但由于人脑中作为载体的纳米金颗粒的耐受性有限，因此不能多次注射。尽管如此，基于这一研究成果，仍有望在未来实现对人类自闭症患者大脑的靶向疗法(Lee et al.， 2018)。 在另一项研究中，研究者利用敲除了PEN、PEN+mTORC1和PEN+mTORC2的小鼠为实验对象，发现mTORC2的缺失可以延长PEN缺失小鼠的寿命，且抑制其癫痫发作，改善其长期记忆和自闭症样的行为如社交障碍并使PEN缺失小鼠的大脑代谢正常化。这一发现或为自闭症的治疗提供了理论基础和技术支持(Chen et al.， 2019)。 4.4. 脐带血治疗 在自闭症患者的大脑中免疫病理学的发病机理可能是由于免疫相关基因网络的过度表达以及胎儿脑组织母源性抗体的存在，在脑脊液中非典型的促炎细胞因子水平(IL-6， TNF-a)和过度的小胶质激活导致神经连接通路的异常。因此，针对这一人群或可采用影响免疫调节或神经连接调节的治疗方法。脐带血中的效应细胞可以通过旁分泌信号改变脑连接，同时抑制炎症反应。在对25名自闭症患儿的静脉滴注脐带血治疗中发现该治疗是安全的且耐受性良好，能显著改善患儿的社会沟通能力和自闭症症状，并且其效果对非语言智力基线较高的儿童更为明显(Chez et al.， 2018)。但这一方法只适用于那些拥有脐带血的私人银行资源的家庭，研究者下一步将测试可用的最佳供体(自体或异体)与安慰剂，将这一治疗方法推广(Dawson et al.， 2017)。 4.5. 肠道菌群干预 患有自闭症的儿童经常出现与自闭症严重程度相关的胃肠道问题，肠道微生物群异常已被证实为引起自闭症症状的原因之一。肠道菌群的失调，以及它们在调节代谢产物(4-乙基苯基硫酸盐、吲哚丙酮酸和皮质酮)功能上的缺失，会影响胃肠道功能和神经生物学条件，进而导致自闭症症状；同时病毒也可能通过肠道菌群的丰度、进化轨迹和代谢输出影响自闭症症状。研究者们发现微生物菌群转移治疗后双歧杆菌、普雷沃特拉菌和脱硫弧菌的总体细菌多样性和丰度增加，这些变化在治疗停止后能持续至少8周，期间患儿的胃肠道症状减少了约80%，自闭症行为症状也有明显的持续性的改善(Kang et al.， 2017)。 4.6. VR沉浸式治疗 虚拟现实(Virtual Reality， VR)技术基于计算机对真实世界的模拟，能够创造接近真实情况的情境以辅助治疗。虚拟现实技术在社交训练、注意力训练、改善恐惧情绪、学习各种技能以及躯体运动训练等方面都能起到一定作用(陈静，杜亚松，2019)，如在辅助患者学习过马路技能的VR程序中，程序能够根据患者的学习情况由易到难地调整难度，在训练过程中添加各种干扰因素，使患者接触的场景逐渐趋近于真实情景，帮助患者掌握技能(Dixon， Miyake， Nohelty， Novack， & Granpeesheh， 2019)。Facesay作为一款通过游戏化身对自闭症儿童进行教学的程序，曾被证实对患者面部识别、情绪识别和自然环境中的社会互动的能力有着不同程度的改善(Hopkins et al.， 2011)，如果将这一程序与VR技术相结合，以更贴近现实的形式呈现刺激，也可能起到更好的治疗效果。 相比较一般的行为治疗方法，VR技术还拥有输入刺激可控、学习情境安全、针对性强等优势，但这一技术仍存在实验样本量小、部分患者晕屏等问题(李改智，杜亚松，2018)。此外，由于VR技术更多的是人机互动，缺少真人之间的沟通，部分患者社交障碍的问题或许不能得到有效的改善，因此这一技术虽然具有一定的发展前景，但还是需要更多的研究支持及技术改进。 4.7. 其他方法 有研究者在实验中发现发烧在某些情况下能够缓解自闭症症状，其机理是发烧期间小鼠的初级躯体感觉皮层发育不良区神经元活动减少，因此社交障碍症状得到缓解，其中IL-17a细胞因子起到了关键作用，这为特定亚型下的自闭症患者的治疗开辟了新途径(Reed et al.， 2020)。此外还有研究发现，饮食以一种高度反映人类自闭症谱系障碍的方式调节血浆代谢物、神经炎症和神经发生的脑标记物，高糖饮食对ASD表型有显著的影响。因此减少饮食中的糖分或许能在一定程度上缓解自闭症症状作用，但是这一研究结果能否推广到人类患者身上仍需进一步探究(Currais， Farrokhi， Dargusch， Goujon-Svrzic， & Maher， 2015)。在一项最近的实验中发现，睡眠障碍会对自闭症患者的情绪和情绪调节、行为和认知功能等方面产生负面的影响，因此利用低剂量的褪黑素改善患者的睡眠症状之后，也能在一定程度上缓解其自闭症症状(Buckley et al.， 2020)。