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user: 4. FOXF2在不同肿瘤发生、发展中的作用 4.1. FOXF2与乳腺癌 乳腺肿瘤在多个方面表现出显著的异质性 [ 55 ] [ 56 ]，多项研究已经将乳腺癌分为至少五种亚型，其中包括正常乳腺样型、管腔A型、管腔B型、HER2阳性型和基底样/三阴性型(BLBC/TNBC) [ 57 ] [ 58 ]。Lo [ 59 ] 近些年发现FOXF2可以对乳腺癌的不同分子亚型发挥不同的功能作用。在管腔型、HER2阳性型乳腺癌中采用表观遗传机制沉默FOXF2表达，在DNA甲基转移酶的介导下，使含有CpG岛的FOXF2启动子发生DNA甲基化是沉默FOXF2表达的关键机制，此外还有组蛋白去乙酰化和受多种miRNA靶向调控如miRNA-182、miRNA-200、miRNA-301等众多表观遗传机制 [ 37 ] [ 39 ] [ 60 ] [ 61 ] [ 62 ]。FOXF2的沉默会导致CDK2-Rb-E2F信号轴的阻断，触发G1期停滞，诱导细胞凋亡，抑制肿瘤形成。因此，FOXF2在这两种亚型乳腺癌中作为肿瘤抑制剂发挥作用，严格控制DNA复制调节并限制细胞生长防止肿瘤形成。相比之下，FOXF2在基底样乳腺癌中表现为过度表达，且FOXF2在调节DNA复制中的肿瘤抑制功能在基底样乳腺癌中丧失，同时通过研究证实了FOXF2是以组织环境依赖性方式驱动EMT和肿瘤转移进展的致癌激活剂。 Feng [ 63 ] 等人对305例原发性乳腺癌组织中的FOXF2 mRNA水平进行了RT-qPCR分析，发现原发性乳腺癌中FOXF2 mRNA水平与乳腺肿瘤进展呈负相关，包括肿瘤大小，转移淋巴结数量和临床分期。此外，FOXF2敲低促进BLBC/TNBC细胞在体外和体内的转移能力，进一步发现FOXF2缺乏激活EMT并同时抑制BLBC/TNBC细胞的增殖 [ 64 ]。因此，他们认为FOXF2作为EMT的抑制剂抑制两种EMT转录因子TWIST1和FOXC2的表达和BLBC/TNBC细胞中增殖的启动子起作用 [ 64 ] [ 65 ] [ 66 ]。基于这些发现，可以假设FOXF2是BLBC/TNBC中的EMT抑制转录因子，其敲除后通过激活TWIST1和FOXC2的转录促进BLBC/TNBC细胞的转移能力，从而增强EMT程序 [ 67 ] [ 68 ] [ 69 ]。我们可以发现在Lo和Feng的研究中存在着差异性的结果引起了FOXF2在乳腺癌中具体作用的争议，其中可能的原因是实验方法的不同所导致的 [ 70 ]，可通过构建乳腺癌小鼠模型继续验证假说，此争议仍有待商榷和进一步的探讨。 4.2. FOXF2与肝癌 Shi X等人 [ 71 ] 研究证实从组织蛋白水平到mRNA水平上，肝癌组织中FOXF2的表达明显低于癌旁组织且存在显著差异，并且其表达水平与HCC患者的总体存活率和无复发存活率密切相关。进一步发现RNAi介导的MHCC-97H肝癌细胞系中FOXF2基因的沉默显著促进细胞增殖和抗凋亡能力。Dou等人 [ 72 ] 重点研究了FOXF2缺陷与早期肝癌转移之间相关性的潜在机制，发现HCC细胞中的FOXF2缺乏使E-cadherin得到增加而Vimentin却减少，并重新激活Wnt通路，从而促进肿瘤细胞增殖。FOXF2的下调不仅提升HCC细胞迁移和侵袭的能力，而且促进HCC细胞的增殖和裸鼠皮下肿瘤的生长，FOXF2缺陷诱导Huh7细胞的间充质–上皮细胞转化(EMT)进程，这可能与促进循环肿瘤细胞的定植和转移有关。总之，以上结果表明FOXF2可能在HCC进展中起重要作用。 4.3. FOXF2与宫颈癌 β-catenin是一种多功能蛋白，具有介导细胞粘附和信号转导的双重活性 [ 73 ] [ 74 ]，细胞核中β-catenin的积累是肿瘤进展的重要标志 [ 75 ] [ 76 ]。如先前研究所示，c-Myc，CyclinD1，MMP9和Lgr5参与肿瘤的发展过程，其过表达对肿瘤的发展具有显着的促进作用 [ 77 ] [ 78 ]。Zhang等人 [ 79 ] [ 80 ] 通过研究发现FOXF2的过表达降低了细胞核中β-catenin的表达水平，同时FOXF2的上调显著抑制宫颈癌Hela细胞在体外的增殖，迁移和侵袭以及体内的生长。另外，过表达的FOXF2促进E-cadherin的表达，并抑制Vimentin和Snail的表达以及靶基因在细胞核中的Wnt信号通路(包括c-Myc，CyclinD1，MMP9和Lgr5)。基于这些发现，FOXF2可能通过调节Wnt信号通路抑制Hela细胞的增值、迁移和侵袭，从而抑制宫颈癌的发展，这可能是宫颈癌诊断和治疗的潜在靶点。 4.4. FOXF2与胃癌 异常的DNA甲基化已是公认的胃癌标志 [ 19 ]，通过识别被DNA启动子甲基化抑制的抑癌基因会为研究胃癌的分子发病机制提供新的见解。Higashimori等人 [ 81 ] 通过研究发现，使用启动子甲基化序列对胃癌中高甲基化候选物的全基因组进行筛选，发现FOXF2基因的启动子在胃癌细胞系中优先甲基化，因为FOXF2主要在人的胃肠道中表达 [ 82 ]，所以与正常胃组织相比，胃癌细胞系中的FOXF2启动子甲基化水平显著升高，同时使用去甲基化剂二甲苯(5-Aza)和组蛋白去乙酰化酶抑制剂(TSA)治疗可恢复所有胃癌细胞系中的FOXF2表达。 进一步探究在动物水平上FOXF2的过表达可抑制在肿瘤发生过程中体内外裸鼠的胃癌细胞生长，而FOXF2的敲低则促进其胃癌细胞生长。推测FOXF2抑制胃癌细胞生长是通过抑制G1-S细胞周期转变和诱导细胞凋亡来介导的进而达到FOXF2抑制胃癌的迁移和侵袭能力。另有研究发现 [ 83 ]，通过测定FOXF2mRNA表达水平发现胃轻瘫患者平滑肌组织中FOXF2的表达降低。随后从小鼠胃平滑肌中敲除FOXF2基因，导致胃液排空延迟，在FOXF2敲除小鼠的胃肌层中检测到平滑肌收缩蛋白，核转录因子(SRF)和心肌素的表达降低。由此得知FOXF2的表达下降可能导致胃轻瘫患者胃排空受损，导致胃液潴留，进而引起胃黏膜表面发生一系列的病理变化促使胃癌的发生。因此，FOXF2是胃癌发生中的关键肿瘤抑制因子，是有助于诊断和治疗该疾病的潜在生物标志物。 4.5. FOXF2与前列腺癌 van der Heul [ 84 ] 最早通过定量逆转录聚合酶链反应分析12种不同的FOX基因，最初发现FOXF2在正常前列腺区域表现为高表达，而在前列腺癌中表达降低。进一步探究FOXF2的表达谱验证了FOXF2在前列腺区域中良性和恶性的差异表达同时表明其在上皮细胞向间充质细胞转变中起作用。他们还证实了FOXF2的失调引起的前列腺基质变化可导致多种肿瘤相关分泌因子的上调或下调，如金属硫蛋白家族基因(MTs)，锌离子结合内肽酶(MMPs)，TGF-β3和CXCL12，这将创造出有利于肿瘤生长的微环境 [ 85 ] [ 86 ] [ 87 ]。 另有部分研究发现 [ 88 ] [ 89 ]，与正常前列腺组织和细胞系相比，前列腺癌组织和细胞系中miR-182-5p表达显著更高，miR-182-5p可能是前列腺癌中的致癌基因，因为microRNA主要通过调节其他靶基因的表达发挥其作用，FOXF2可以抑制前列腺癌细胞系中细胞的侵袭和迁移，并最终证实其潜在的靶基因是FOXF2。 综上所述，随着FOXF2研究的深入，越来越多的证据表明FOXF2在肿瘤中发挥着多种功能，同时FOXF2与不同肿瘤间存在着密切的相关性。因此从多维度探索FOXF2基因功能，寻找肿瘤的治疗靶点，对肿瘤的预防和防治具有重大的临床意义。首先在与肿瘤相关的特征和功能中，FOXF2能够通过降低β-catenin的水平，从而阻断β-catenin诱导的Wnt信号通路；FOXF2上调刺激E-cadherin表达并抑制Vimentin和Snail表达触发EMT过程；FOXF2被鉴定为miR-182的直接靶标，miR-182可能通过靶向下调FOXF2促进肿瘤细胞增殖和侵袭；MAZ可能与FOXF2启动子在特定区域特异性结合达到共同抑制肿瘤癌细胞的侵袭性。另外在肿瘤疾病的发生发展过程中，FOXF2也扮演着不同的角色，令人意外的是FOXF2在乳腺癌的不同分子亚型中分别表现为促癌或抑癌作用，而在肝癌、宫颈癌、胃癌、前列腺癌中表现为抑癌作用，这说明了FOXF2通过参与多条与肿瘤疾病相关的重要信号通路，调控肿瘤的增殖、分化和侵袭。目前国内外对于FOXF2基因在肿瘤中的作用机制研究相对较少，且在不同水平上的分子调控机制尚不明确，因此十分有必要深入研究FOXF2基因，为探讨人类肿瘤的病因、诊断、治疗及预后提供新的理论依据。