DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
system: [SYSTEM]

user: 2. 病例资料 患者女，55岁。因发现右乳肿物2月余于2019年5月20日收入青岛大学附属医院。既往史无特殊。无吸烟及饮酒史，无特殊药物服用史。家族史：父亲因肝癌去世。查体：右乳7点钟距乳头3 cm处可触及1枚肿物，大小约3 × 3 cm，形态不规则，质硬，界欠清，无压痛，未累及皮肤，未侵及胸壁。左侧颈部可触及一肿大淋巴结，大小约4 × 2 cm，质硬，活动度差，有压痛。右侧腋窝可触及一肿大淋巴结，大小约4 × 1 cm，质硬，活动度欠佳，有压痛。右侧颈部、左侧腋窝未触及明显肿大淋巴结。辅助检查：癌胚抗原19.55 ng/ml，糖类抗原125 134.70 U/ml。其余血、生化常规等无明显异常。彩超示右乳7点钟距乳头4 cm见低回声肿块，大小3.9 × 2.3 cm，形态不规则，边界不清，内回声不均匀，彩色多普勒内见丰富血流信号。左乳未见异常。左侧腋下见多发淋巴结样回声。右侧腋下见多发淋巴结，较大者4.0 × 0.8 cm。左侧颈部IV区见多发肿大淋巴结，较大者3.0 × 2.0 cm。右侧颈部未见肿大淋巴结。双乳X线检查示右侧乳腺外下象限异常密度影，考虑恶性。胸部增强CT显示左肺下叶肺门区占位(4.4 × 4.3 cm)，恶性肿瘤可能大；双侧锁骨上窝、纵隔多发肿大淋巴结，转移瘤可能大；双侧腋窝多个略肿大淋巴结。颅脑MR示左侧蝶骨大翼骨质破坏伴周围软组织肿块，符合转移瘤表现。腹部增强CT示肝内胆囊窝旁转移瘤可能大；肝门胰头周围多个软组织密度影，转移可能大；右侧肾上腺结节，转移瘤可能。盆腔增强CT未见明显异常。于2019-5-21行右乳肿物空心针穿刺，病理示乳腺浸润性癌，免疫组化：ER (−)，PR (−)，HER-2 (3+)，CK5/6 (−)，CK14 (−)，Ki-67 (+， 90%)，P53 (−)，E-cadherin (+)，P120Catenin膜(+)，EGFR (+)，Topo2 (IV级)，D2-40示淋巴管癌栓(+)，AR (++~+++， 90%)，GATA3 (+)，TTF-1 (−)，符合乳腺浸润性导管癌(NOS，II级)，肿瘤间质淋巴细胞浸润(TLIs)约5%，Syn (−)，CD56 (−)。为明确肺部肿瘤来源，2019-5-23行支气管镜检查，取活检病理示(左主支气管新生物活检)小细胞癌，免疫组化：CK (弱+)，TTF-1 (+)，NapsinA (−)，P40 (−)，Syn (+)，CgA (弱+)，CD56 (+)，Ki-67阳性率约80%，HER2 (0)，GATA3 (−)。 患者诊断为乳房恶性肿瘤(右侧，浸润性导管癌，cT2N2M1，IV期，HER-2阳性型)，肺恶性肿瘤(左侧，小细胞癌，cT2bN3M1，IV期，广泛期)的同时性多原发癌，伴颅骨、肾上腺及多发淋巴结转移，有手术禁忌症。2019-5-24始给予多西他赛 + 铂类药物化疗联合赫赛汀靶向治疗4个周期，复查胸部CT示左肺下叶肺门区占位较前略进展，疗效评价PD。遂改行依托泊苷 + 铂类药物化疗联合赫赛汀靶向治疗4个周期，疗效评价为部分缓解。后于2019-11-18给予颈部、纵隔及左肺肿物区调强放射治疗(PTV 1：220 cGy × 26 = 5720 cGy)。患者治疗过程中，持续应用抗HER-2靶向治疗和唑来膦酸治疗和预防骨相关事件。2020-1-9复查彩超示右乳低回声肿块(未见明确显示)、左颈部淋巴结较前变小。胸部增强CT示左肺下叶占位较前变小，双侧锁骨上窝、纵隔多发淋巴结较前变小。颅脑MR示多发脑转移。腹盆腔CT示肝门胰头周围软组织密度影，较前增大；右侧肾上腺结节，较前略增大；骶前囊实性包块，较前增大。全身骨显像示多发骨转移。综合评估患者病情进展，2020-1-11继行原方案EP + H方案治疗4个周期，复查骶髂关节MR示盆腔内肿块，伴髂内淋巴结肿大，不除外肿瘤并淋巴结转移。拟给予颅脑、腰椎及骨盆区姑息放疗。给予骨盆区及腰椎放疗7次后，患者体力耐受差，要求转院至当地医院继续治疗。患者末次住院时间2020年3月23日，于2020年5月死亡。
system: [SYSTEM]

user: 3. 讨论 乳腺癌目前已成为影响我国女性健康最常见的恶性肿瘤，位居我国女性恶性肿瘤发病率的第1位 [ 3 ]。随着早期诊断和治疗的进步提高了乳腺癌患者的生存率，同时也增加了发生第二原发癌的风险。有研究 [ 1 ] 报道，在8204例乳腺癌相关多原发癌患者中，甲状腺癌最为常见，占37.5%，而肺癌仅占6.9%，且研究发现异时性多原发癌的发生率远远高于同时性多原发癌。另有多项研究 [ 4 ] [ 5 ] 报道，乳腺癌继发肺癌中，腺癌是最常见的病理类型。虽乳腺癌、小细胞肺癌都是临床中常见的恶性肿瘤，但乳腺癌同时合并小细胞肺癌较为少见。 多原发癌的发病机制可能与基因、生活环境、放疗、化疗等因素有关 [ 6 ]。肺是乳腺癌常见的转移部位，临床中较难与原发性肺癌鉴别，容易造成误诊和漏诊，而多原发癌的治疗和预后与复发转移癌有着明显区别 [ 7 ]。多原发癌中的新原发癌可按首发癌治疗，可行根治性治疗，预后相对较好。转移癌发生后的分期即为IV期，多以姑息治疗为主，预后差。有研究显示，多原发癌的预后与单一癌相比几乎没有不同，异时性多原发癌的预后甚至优于单发合并转移的患者 [ 8 ]。亦有文献报道，异时性多原发癌的预后优于同时性多原发癌 [ 9 ]。本例为乳腺癌合并小细胞肺癌的同时性多原发癌，伴全身多发转移，患者总生存期1年，这与广泛期小细胞肺癌的有关报道基本一致 [ 10 ] [ 11 ]。我们给予了患者抗HER-2 (曲妥珠单抗)以及EP方案(依托泊苷 + 顺铂)的全身治疗，乳腺和肺原发肿瘤病变控制较好，但继发恶性肿瘤持续进展，可能与小细胞肺癌的恶性程度较高的特点有关。患者在局部放疗的过程中，病情进展迅速，警示我们在处理局部病变的同时，更要注意到全身治疗的重要性。 多原发癌的早期诊断对患者的个体化治疗和预后至关重要。病理诊断是鉴别原发性肺癌和肺转移癌的金标准。如果患者身体状况允许，应对多个肿瘤进行活检并获得病理，以与复发癌或转移癌相鉴别。临床中，有不少将多原发癌误诊为复发癌或转移癌的病例，癌症患者以及临床医师都应提高对多原发癌筛查重要性的认识。通过对高危人群进行定期筛查，加强癌症患者随访和临床监测，以更早地发现并确诊第二原发癌并进行临床干预 [ 1 ]，从而使患者获得良好的预后。 综上所述，我们报告了一例少见的乳腺癌同时合并小细胞肺癌多原发癌病例，希望提高临床工作者对多原发癌的重视和提高警惕，从而早期发现和诊断多原发癌，这对多原发癌患者个体化治疗方案的制定和获得良好的预后具有重要意义。
system: [SYSTEM]

user: 1. 引言 CO 2 驱油能够在高效采油的同时将CO 2 封存于地下，在提倡绿色发展的今天，CO 2 驱油越来越受到关注。CO 2 气体易注入地层，而且与原油接触后能改善流体流动，比如降低流体粘度，使流体膨胀等，随着低渗透油藏开采的日益增加，CO 2 驱油技术得到了持续发展。最小混相压力(MMP)是该技术重要的参考参数。研究表明，CO 2 驱油可以分为混相驱和非混相驱，当达到混相状态后，CO 2 与原油之间不存在界面张力，拥有非常好的驱油效果。因此在计划采用CO 2 驱油技术时，需要知道实施区块的MMP，以此为参考设计方案。 测定最小混相压力的方式包括实验测量、经验公式法和查图版法等[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]。实验测定法包括几种不同的方法[ 6 ]，该类方法压力直接、准确，但是耗时较长。除实验法，又发展了根据CO 2 与原油接触特性的预测方法[ 7 ]，利用神经网络技术的预测方法[ 8 ]等方法。经验公式法计算简单快捷，Yelling以油藏温度为主要因素推导了MMP计算模型[ 9 ]。Alston [ 10 ]等通过研究认为，除了温度，MMP与更多因素有关，中间组分和气体对MMP的影响同样重要，因此在MMP研究中考虑了其影响。基于Alston的研究，国外学者提出了使用GA计算模型预测此关键参数[ 11 ]。上述两种模型将C 2 -C 4 作为中间组分，Rathmell在研究中发现，除了C 2 -C 4 可以降低MMP，C 5 和C 6 也可以起到降低MMP的作用[ 12 ]。陈百炼[ 13 ]等其建立的计算模型中也将C 2 -C 6 作为中间组分，并认为考虑了中间组分和中间组分对MMP的影响不一样，改进了MMP的计算模型。经验公式包含的参数往往与原油性质有关，比如国外油田原油往往比国内原油轻，因此依据国外原油得出的经验公式在国内油田应用时，有时会存在较大误差，因此，曾隽等结合苏北原油数据，拟合出适于苏北油田的MMP计算模型[ 14 ]，此外，还有众多专家学者对最小混相压力的计算做出了大量贡献[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]。
system: [SYSTEM]

user: 2. 模型建立 基于目前存在的预测模型，选取油藏温度 T R ，中间组分摩尔分数Int，挥发相摩尔分数Vol以及 M C 7 + r 作为MMP主要影响因素，模型认为Int和Vol对MMP的影响不同，因此分别赋予不同的参数。所建立的预测模型为 P m m = a × ( 1.8 T R + 32 ) b × ( M C 7 + r ) c × V o l d I n t e (1) 其中，P mm 为最小混相压力，a，b，c，d，e为系数。 选取不同区块的原油进行实验，利用实验室的最小混相压力实验数据，对模型进行回归计算，得到模型为 P m m = 2.5736 × ( 1.8 T R + 32 ) 0.1523 × ( M C 7 + r ) 0.3321 × V o l 0.003628 I n t 0.04548 (2) 结合预测模型的形式和回归得到的参数可以看出，中间组分含量与MMP为负相关，挥发组分与MMP为正相关。系数的不同表明不同因素对MMP的影响程度是有差异的，油藏条件和原油性质都影响MMP的大小。
system: [SYSTEM]

user: 3. 模型的应用 图1为使用该模型计算的MMP与实验室测得的MMP的对比，可以看出计算值基本分布于y = x附近，表现出较好的拟合。由于目前实验数据不是很丰富，因此数据较为集中。通过下式计算模型的相对误差 R e = | e x p M M P − c a l M M P | e x p M M P × 100 % (3) 其中exp MMP 表示实验测得的MMP，cal MMP 表示该模型计算的MMP。表1给出了使用模型计算的MMP与实验得到的MMMP的相对误差，可以看出大部分情况该模型的计算精度较好，少数点计算误差较大。 图1. 计算MMP与实验值对比 Table 1 Relative error of the proposed mode 实验 MMP 33.97 32 32.7 31.99 33.77 32.78 33.1 30.25 26 35.2 26.4 31.6 32.2 31.65 30.87 28.94 计算 MMP 33.26 33.2 32.7 31.98 32.3 32.3 31.9 30.3 29.2 34.1 28.7 29.1 29.8 33.73 31.3 29.9 相对误差 % 2.09 3.75 0 0.03 4.35 1.46 3.93 0.17 12.3 3.13 8.7 7.9 7.4 6.5 1.39 3.32 表1. 模型计算相对误差 为了研究模型对胜利油田原油与CO 2 最小混相压力计算的准确性，将该模型与其他几个模型进行了对比，如Yelling-Metcalfe模型，Lee模型等。图2展示了在此油藏条件下不同计算模型对MMP的计算，图2表明，各模型均可以在一定程度上起到计算MMP的作用，但是新建立的模型更加适合该油田的原油性质，计算更加准确。 图2. 不同模型计算MMP与实验值对比
system: [SYSTEM]

user: 4. 结论 基于原油实验测试数据，结合当前的CO 2 与原油最小混相压力预测公式，建立了用于胜利油田的CO 2 与原油最小混相压力计算模型。基于实际油藏参数，计算了不同区块的最小混相压力，通过与实验数据对比，验证了该模型的准确性，并计算了模型的相对误差。最后通过与其他模型对比，可以看出该模型对胜利油田CO 2 与原油最小混相压力的计算更加准确。 由于目前实验数据数量有限，且混相压力数值较为集中，没有考虑性质差别较大的其他原油数据，因此模型不够完善，计算仍然会存在一定误差，随着实验的进行，数据的丰富，会对该模型持续完善，从而提高精度和适应性。对于油藏及原油性质差别较大的样本，可以回归出新的系数，进行MMP预测。
system: [SYSTEM]

user: 摘要 本文运用中国综合社会调查2015年的个体调查数据，引入小学至大学各阶段教育经历扩展经典明瑟工资方程，基于准实验研究的倾向得分匹配法研究我国男性和女性在不同教育阶段的教育回报率。研究发现：教育回报率与学历呈正相关，无论全样本还是男女子样本，学历越高，教育回报率越高；男性教育回报率在各个教育阶段均比女性高出约0.3个百分点，且学历越高，统计上越显著。该结论不同与以往女性教育回报率显著高于男性的主流观点，但多种匹配方法证实了结论的可靠性，对教育回报率性别差异的异质性研究具有一定的启发和借鉴意义。
system: [SYSTEM]

user: 1. 引言 自上世纪六十年代起，教育回报率成为一个热门研究话题，众多学者基于人力资本理论使用不同方法对教育回报率进行了估算。国内外关于教育回报率性别差异的研究普遍认为，无论是发达国家还是发展中国家，女性的教育收益率均高于男性 [ 1 ]。 Arias Omar和Mcmahon Walter·W (2001)研究美国教育收益变化时发现女性在各级教育阶段的年收入平均增长率都显著高于男性 [ 2 ]。Luis-Eduardo Vila和Jose-Gines Mora (1998)发现无论在公共部门还是私人部门，女性的教育收益率都高于男性教育收益率 [ 3 ]。西班牙学者Arrazola等(2006)在控制Mincerian基本方程最小二乘估计中出现的偏差的情况下，得出相同结论 [ 4 ]。韩国学者Lee J和Ihm J (2020)在检验了男女群体在教育上的投资回报率(ROI)之间的差异后得出结论，除研究生教育外，无论教育阶段如何，女性的教育回报率始终显著高于男性，且这些性别差异在年轻一代比老一代更大 [ 5 ]。George P和Anthony PH (2018)基于139个国家从1950年到2014年的1120项数据估算出私立学校一年的全球平均回报率是9%，其中女性教育回报率比男性约高两个百分点 [ 6 ]。 国内教育回报率的性别差异也基本与国外学者结论一致。国内大部分研究表明，女性的教育回报率显著高于男性(赖德胜，1998；陈纯槿、胡咏梅，2014；刘泽云、刘佳璇，2020等) [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]，陈良焜和鞠高升(2004)通过对1996~2000年统计数据的分析，对中国教育明瑟收益率的性别差异进行了统计性检验，证实了女性高于男性 [ 10 ]，结果见表1： Table 1 Rate of return on male and female education， 1996~200 明瑟收益率及其差异 女 男 性别差异 差异p值 1996 6.53 4.714 1.813 <0.0002 1997 9.117 4.978 4.139 <0.0001 1998 9.816 6.094 3.722 <0.0001 1999 8.194 4.944 3.25 <0.0001 2000 10.273 6.749 3.524 <0.0001 表1. 1996年~2000年男女教育回报率 由表1可知，女性教育回报率始终显著大幅高于男性，结论与其他学者相同，但由于选择的样本数据、控制变量以及测度的年份等的不同，使得教育回报率测算结果存在一定差异。Jamison等人计算出1985年女性教育收益率高于男性1.1个百分点。Hauser SM和Xie Y (2005)得出1986年男女教育回报率的差距为2个百分点，1988为2.3个百分点 [ 11 ]，于学军(2004)估算1994年男女教育回报率的差距为3.2个百分点 [ 12 ]，赖德胜(1998)根据1995年采集的数据得出女性收益率仅高出男性0.85个百分点[ 7 ]，Seth M·Hauserand和Yu Xie使用1995年全国抽样调查数据算出女性收益率高出男性3.7个百分点。陈晓宇和陈良焜计(2003)算出1996男女教育回报率的差距为1.46个百分点 [ 13 ]，2001年达到4.8个百分点 [ 14 ]。候风云(2005)根据来自2002年的数据算出来为0.483个百分点 [ 15 ]。Emily Hannum (2013)等对2002年的CULS和CALS的数据进行计算，男女教育回报率的差距在4%到6%之间 [ 16 ]。侯玉娜(2017)基于中国家庭追踪调查(CFPS) 2010年的数据，估算出男性教育回报率为10.3%，女性为14.4% [ 17 ]，男女教育回报率的差距也在上述区间。 虽然国内外研究得出相对一致的结论，大都认为女性教育回报率普遍高于男性，但上述研究仍有两点值得完善：一是以上文献大多研究的是高等教育回报率，而我国2019年高等教育毛入学率为51.6% [ 18 ]，其他层次教育水平的教育回报率有待研究。二是未考虑样本自选择问题，已有研究较多地使用了传统OLS、工具变量法和Heckman两步法等估计教育回报率，而这些方法无法很好地解决内生性问题，会使模型估计结果有一定偏误。因此，本文使用2015年中国综合社会调查(CGSS2015)数据，通过反事实因果推断分析框架中的倾向得分匹配法(propensity score matching， PSM)对教育回报率进行估计，以期尽可能减少样本自选择问题，缩小模型估计误差。
system: [SYSTEM]

user: 2. 数据与方法 2.1. 数据来源与样本描述 本文使用的数据全部来源于2015年中国综合社会调查(CGSS2015)，该调查由中国人民大学中国调查与数据中心与香港科技大学社会科学部共同执行的一项全国性调查项目。该项目自2003年起对中国各省、市、县的2700多个县，10，000多户家庭进行连续性截面调查，揭示中国人的态度、行为模式和社会结构，是目前学术界公认的具有科学研究价值的权威数据。本文使用CGSS2015数据理由如下：第一，本文使用的PSM研究方法需要的数据量较大，该数据总样本量10，968个，符合数据要求。第二，数据中有各个教育阶段和与收入紧密相关的变量，契合研究内容。第三，该数据采用分层四阶段概率抽样方法，样本具备较好的代表性。本文研究使用STATA16软件对数据库进行处理，将样本限定为男性18至60岁、女性18至55岁的人口，剔除了在校生、收入为零及相关信息缺失的观测值，最终得到有效样本4679个。具体描述统计见表2。 Table 2 Sample basic informatio 总样本 累计百分比 男性 累计百分比 女性 累计百分比 文盲 239 5.11 85 3.31 154 7.29 小学学历 866 23.62 428 19.99 438 28.02 初中学历 1551 56.76 899 55.03 625 58.87 高中学历 999 78.11 617 79.07 382 76.95 专科学历 459 87.92 253 88.93 206 86.70 大学学历 565 100 284 100 281 100 总人数 4679 2566 2113 表2. 样本基本情况 注：数据来源：CGSS2015。 2.2. 理论模型与变量设置 2.2.1. 模型设定 本文基于Rubin (1974)提出的“鲁宾因果模型”，采用倾向得分匹配法(PSM)对不同教育阶段的教育回报率进行估计。PSM不仅能够解决由样本自选择造成的有偏估计问题，而且在处理变量内生问题时，没有函数形式、参数及误差项分布等条件限制，也不需要解释变量外生以识别因果效应。因此本文建立如下模型估计不同教育阶段的教育回报率： ln Y i d = α X i + β i D i + ε i (1) (1)式中， ln Y i d 代表劳动力个体的收入水平， X i 为劳动力个体i可观察的个体及家庭特征变量向量；D为劳动力个体i的教育水平向量，代表不同阶段的教育水平，D i 为劳动力i是否接受过某阶段教育，D i = 1代表接受过，D i = 0代表未接受过； β i 为劳动力个体i的教育回报率； ε i 为随机分布项。 2.2.2. 变量设置 被解释变量是劳动力个体的年收入，用劳动力个体年收入的对数lnY来衡量，核心解释变量(处理变量)为教育变量向量，包括小学学历、初中学历、高中学历、大专学历和大学学历(本科及以上) 5个二分类变量。鉴于我国义务教育普及情况良好，小学到高中学历对照组为本阶段教育学历之前的样本，高中以后学历的对照组为前一阶段学历水平。即在高中学历分组中，若劳动力个体学历为高中，则该变量赋值为1，若劳动力个体学历为高中之前则赋值为0；在专科学历分组中，若劳动力历个体学历为专科，则该变量赋值为1，若劳动力个体学历为高中则赋值为0，以此类推。同时对受教育年限作如下转换：根据问卷中对学历的划分，将“没有受过任何教育”“私塾、扫盲班”认定受教育年限为0年；“小学”为6年；“初中”为9年；“职业高中”、“普通高中”、“中专”、“技校”统一为12年；“大学专科”为15年；大学本科为16年；“研究生及以上”为19年，其中辍学的按该学历层级的一半取值，方便后续计算工龄。 PSM是基于匹配变量的拟合值进行分组配对的，因此，匹配量X应选择家庭背景、个人特征以及尽可能与教育和收入都相关的变量作为匹配变量，以满足条件独立假定，此外，匹配完成后配对数据要满足共同支撑假设和平衡性假定。参考已有研究的做法，本文选择父亲受教育水平、母亲受教育水平、户口、籍贯、家庭规模作为家庭背景特征向量，性别、工龄、工作经验、健康水平、婚姻、政治面貌、普通话水平、民族和宗教信仰等个人特征向量作为匹配变量。具体见表3。 Table 3 Variable se 变量名 变量定义和度量方法 年收入 年收入取对数 小学学历 受教育程度为小学：是 = 1，否 = 0 初中学历 受教育程度为初中：是 = 1，否 = 0 高中学历 受教育程度为高中：是 = 1，否 = 0 专科学历 受教育程度为专科：是 = 1，否 = 0 大学学历 受教育程度为大学：是 = 1，否 = 0 父亲受教育水平 父亲受教育年限(年) 母亲受教育水平 母亲受教育年限(年) 户口 城市 = 1农村 = 2 籍贯 户籍所在地 家庭规模 目前住在一起的家庭成员人数 性别 男 = 1女 = 2 工龄 工龄 = 年龄 − 受教育年限− 6 工作经验 工作经验 = 工龄*工龄 健康水平 很不健康 = 1比较不健康 = 2一般 = 3比较健康 = 4很健康 = 5 婚姻 已婚 = 1未婚 = 0 政治面貌 党员 = 1非党员 = 0 说普通话 完全不能说 = 1比较差 = 2一般 = 3比较好 = 4很好 = 5 听普通话 完全听不懂 = 1比较差 = 2一般 = 3比较好 = 4很好 = 5 普通话水平 普通话水平 = 说普通话*听普通话 民族 汉族 = 0少数民族 = 1 宗教信仰 有 = 1无 = 0 表3. 变量设置
system: [SYSTEM]

user: 4. 结论与展望 已有关于教育收益率性别差异的国内外研究均认为女性的教育收益率相对更高，但这一结论对样本的内生性问题的处理并不理想。为了尽量消除内生性问题，本文基于准实验研究的倾向得分匹配法研究我国男性和女性在不同教育阶段的教育回报率，本文研究结论如下： 一是教育回报率与学历呈正相关，无论全样本还是男女子样本，学历越高，教育回报率越高。全样本模型结果显示，小学学历的教育回报率为9.42%，后持续增长至大学学历的11%；男性子样本中，教育回报率从小学学历的9.49%一路增加到大学学历的11.15%；女性子样本中，教育回报率从小学学历的9.24%持续增长至大学学历的10.84%。 二是不同于主流研究结论，本文计算出男性教育回报率在各个教育阶段均略高于女性。小学学历的男性教育回报率约比女性高出0.25个百分点，初中学历的男性教育回报率约比女性高出0.38个百分点，高中学历的男性教育回报率约比女性高出0.29个百分点；大专学历的男性教育回报率约比女性高出0.23个百分点；大学学历的男性教育回报率约比女性高出0.31个百分点。 本研究还有很多不足，文中只研究了不同教育阶段教育回报率的性别差异，尚未进一步研究不同收入、地域和行业等的差异，具有较大的研究空间。此外，本研究中小学和初中阶段的回报率在统计上并不显著，仍有待进一步的研究和完善。总体而言，本文基于准实验研究的倾向得分匹配法研究我国男性和女性在不同教育阶段的教育回报率，得出的结论不同与以往女性教育回报率高于男性的主流观点，主要在于PSM模型较好地消除了由于自选择带来的内生性问题，经过多种匹配方法结果并无差异证明其结果的稳定性。且本文结论与郑洁等对欧洲十五国教育收益率的研究综述所总结的结论相符合。欧洲十五国中有十三个国家对性别教育收益率进行了分析，其中，只有奥地利和英国的女性教育收益率高于男性，而大多数国家都得到了与之相反的结论或国内无一致性结论 [ 20 ]。鹿立 [ 21 ]、赵力涛 [ 22 ]、候风云 [ 23 ] 等的实证研究也证实了此观点。因此，本文结论具有一定的可靠性，对教育回报率性别差异的异质性研究具有一定的启发和借鉴意义。
system: [SYSTEM]

user: 摘要 临床医学教育不仅是书本知识的传授，更是实践技能的培养。从一个实习医生到一名合格的外科医生是一个需要日积月累逐渐沉淀的过程。因此，外科实习医生的技能培训及评价不能仅以一次成功或失败来评定学生的能力高低。为提高外科实习生的实践操作水平，我院外科教研室近年探索了一种新的评价考核模式——学生主动式形成性评价模式，给学生创造更多的实践机会，提升学生的学习兴趣，构建学生与带教老师之间互动的形成性评价体系，切实提高了实习生外科临床操作能力。
system: [SYSTEM]

user: 1. 引言：形成性评价的建立与发展 当今医学教育已经进入以培养能力为目标的阶段。而从过去到现在，在医学教育的不同阶段包括本科、硕士、博士，我们都主要着眼于总结性评价，如阶段考核、年终总结、研究生答辩等。但是总结性评价不是完全可靠的，如果一个学生在学习过程中受到某种因素的影响，那么这些因素就会对其学习效果造成影响。形成性评价不同于总结性评价，主要是对一段时间内的学习效果进行考量。 形成性评价(Formative Assessment)最早由美国教育学家米歇尔提出，并由本杰明将这一概念引入教学领域 [ 1 ]，是在教学过程中不断获取相关的教学反馈信息，以此改进教学并使学生对所学知识达到掌握的程度所进行的一种系统性评价过程 [ 2 ]。评价方式包括教师自评、教师评价、学生自评和学生互评等几种方式。早期的形成性评价是为了区别于教师仅仅通过考试以及终末测验的方式进行的评估，因此这种新型的评价方式也被称作“不断总结性评价” [ 3 ]。直至上世纪90年代，随着人们对评估效果及作用的认识逐渐加深，形成性评价才真正得到重视，学者们开始将其作为一种提高教学质量和改变教学模式的评估方式和辅助手段。
system: [SYSTEM]

user: 2. 医学教学过程中形成性评价的应用现状 考试制度长期以来作为我国高等医学教育评价体系中对学生学习成绩及教师教学质量评价的一种重要手段，对于提高人才培养质量发挥了重要作用。然而，随着现代高等教育模式的迅猛发展，高等医学教育越来越呈现出重视培养学生素质的趋势。在国外，形成性评价已被广泛应用于包括医学在内的各个学科的教学。而在我国形成性评价的应用较欧美国家起步晚，直至国内学者李井泉在2007年全文翻译了美国贝尔教授题为“医学生教育中形成性评价的运用”的文章，才将形成性评价引入我国的医学教学中 [ 4 ]。 迄今为止，在国内的医学教育中，已经有了越来越多的形成性评价的实践经验，并取得了初步良好的效果。目前形成性评价已经应用于外科见习教学、护理技能教学、药剂学教学实验、检验基础课教学和病理生理学等学科的理论和实习教学中 [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]。突出特点是充分重视评价的过程，使学生与教师在同一个教学模块中共同参与、双方得到反馈并改变教学内容和方式，从而提高教学水平 [ 9 ]。而评价的结论为整个教学过程提供诊断性意见，通过反馈不断完善评估体系。 但是，我国临床医学教育进行形成性评价的形式还相对单一，主要限于任课教师根据教学内容设计并提出问题，学生通过查阅文献和资料回答问题 [ 10 ]。临床学科的形成性评价可以采用实践法，即在疾病的诊断和鉴别诊断过程中，学生设定检查和辅助检查项目，从而得出正确的诊断。然而我国形成性评价的应用仅仅局限予授课过程的某些章节或者某些学科，尚未大面积展开。
system: [SYSTEM]

user: 3. 学生主动式形成性评价体系的提出和实践 作者所在教研室对外科学实习医生的实践操作培训采用学生主动式–师生互动的形成性评价体系，构建学生与带教老师之间相互评价和信息反馈系统，以确保外科实践操作培训能紧密结合临床，切实提高医学生外科临床操作能力。 一、学生主动式形成性评价内容： 1) 主动练习：在轮科实习带教老师示范，学生基本掌握各项操作规范及要领之后，学生可通过临床技能中心的模拟手术操作平台进行反复练习。为配合实习生在实习期间及业余时间进行手术操作训练，本教研室配合学院建立了完善的临床技能中心实验室开放制度。学生可通过网络进行申请，教研室统一安排并指定教师指导学生在虚拟手术平台的训练。运用各种模拟手术器械和设备，对外科基本技术进行反复训练。学生能身临其境地感受外科手术室的氛围和模拟仿真手术的过程。 2) 主动考核：在熟练比较掌握操作后自行找各专科指定的教学秘书进行考核评价一次并自评一次(轮科实习操作考核)，若学生或带教老师对该次考核不满意再择期考核，教研室对考核时间不作硬性规定，考核次数可根据学生及教师双方意愿进行。 3) 考核量表 我院结合国内外医院既往的考核经验，制作了广州医科大学临床操作考核量表-DOPS量表(Direct Observation of Procedural Skills，见附录1)，方便学生及考核老师在临床遇到有适合的考核操作时即时考核。实习生填写的基本信息包括操作复杂程度，病人配合度，本人对执行同样操作技能的经验等信息，帮助考核教师选择适合其培训阶段的案例。考核具体项目共11项：① 掌握操作适应证、相关解剖关系和操作技术；② 与病人交流并获得之情同意；③ 术前准备；④ 麻醉止痛操作；⑤ 安全镇静技术；⑥ 无菌操作；⑦ 需要时及时寻求帮助；⑧ 术后操作；⑨ 交流沟通技巧；⑩ 专业素养和病人照顾；⑪ 总体表现评价。 4) 评分标准。带教老师在一旁观察学生的整个操作过程，根据学生该考核项实际水平对每个考核项目一一给予评分：远低于能力预期1分；低于能力预期2分；到达能力预期下限3分；符合平均能力预期4分；高于平均能力预期5分；达到高一级别能力预期6分。各项成绩平均分为单次考核成绩。 5) 反馈。每次操作考核约15~20分钟，学生操作结束，教师给予5~10分钟的反馈，指出操作好的方面，并指出不足之处，并在反馈栏中具体填写好。教师和学生互相就此次考核打出。 6) 质控与奖励。实习结束时，对形成性评价当中总体评分前10名的学生进行奖励，对评分一直偏低的学生，带教老师应具体细致了解学生情况，反复进行反馈，促进学生学习积极性，提高学生实习毕业操作考核通过率。 二、学生主动式形成性评价体系的参照标准及具体实施 1) 参照标准 参照人民卫生出版社出版的五年制规划教材《外科手术基本操作》及《国家医师资格考试——实践技能应试指南(临床执业医师)》(人民卫生出版社2017年版)，以规范实践带教操作的步骤及细节。严抓考核过程，其中为伤口换药、常用外科打结、洗手穿衣、各种手术消毒铺单(下腹部、颈部、会阴部)、切开缝合必考。导尿术、心肺复苏术、上下肢创伤包扎等三项为随机抽取。 2) 实施细则 操作考核教师应事先按照《 国家 医师资格考试——实践技能应试指南(临床执业医师)》制定考核项目、考核方法、考核标准等，让学生事先知晓，做到学习时心中有数。如前所述设立各步骤考核站，采用DOPS量表进行评分。其中伤口换药、常用外科打结、洗手穿衣、手术消毒铺单(下腹部、颈部、会阴部)、切开缝合为必考项(占80分)。导尿术、心肺复苏术、上下肢创伤包扎等三项随机抽取两项考核(占20分)。 操作考核成绩占外科学实习总成绩的40%，并规定学生轮科实习操作考核必须合格才能实习毕业考试。操作考试结束后教师及时根据学生考核情况进行评价矫正，强调操作过程中的一些注意事项，保证绝大多数学生达到 国家执业 医师实践技能考试要求。课后利用开放实验室、模拟操作模具和手术平台等手段进行巩固学习。
system: [SYSTEM]

user: 4. 学生主动式形成性评价的初步实践效果 作者所在教研室从2017年开始对外科全面推行实习生形成性评价工作，至今已实施超过两年，实习医师及带教老师对形成性评价的开展普遍表示支持并取得满意的效果。两年共测评学生202人次，均为临床医学专业实习医师，每人测评7项临床操作技能，病人配合程度为中等或以上，评价地点一般选择病房或临床技能中心，学员在受测评时执行同等经验的操作为1~4次，教师平均直接观察时间18.84分钟，平均反馈时间10.26分钟，教师反馈和学员反馈各占一半。综合所有评分项，学生各项平均评分为4.68，多为符合平均能力预期或高于平均能力预期。 就DOPS评分量表而言，教师对测评满意程度平均为8.25 (最高为9)，学生对测评满意程度平均为8.36，通过一项两年对50名学生及20名带教老师的抽样调查问卷显示，92%的学生认为这种形成性评价大大提高了对实践操作的兴趣，94%的学生对形成性评价的实施表示支持，96%的学生对其效果表示满意；而95%的老师对形成性评价的实施表示支持，96%的老师对形成性评价的效果表示满意，愿意继续实施以该形式对学生的外科学实习情况进行评价考核。外科实习生出科实践操作考核的通过率达100%，综合能力基本达到 国家执业 医师实践技能考试要求，形成性评价的实践效果满意。
system: [SYSTEM]

user: 5. 讨论与总结 形成性评价有利于促进教与学互动，有利于促进教学质量和学生素质的提高。但是，形成性评价是一个全面的评价过程，在实施的过程中需要教师投入大量的时间和精力。而临床教师既要忙于临床医疗工作，还要兼顾教学工作，工作强度相当大，因此运行起来有一定困难 [ 11 ]。而国外倡导的形成性评价是一长时间实施的评估策略和方法，强调评价者通过自我分析和自我认识达到自我提高 [ 12 ]。评价者和被评价者通过不断沟通，互相修正自己的观点，共同完成这一互动过程。同时坚持把形成性评价纳入教师教学计划，并将其列为教师的一项重要专业技能，不断提高教师的评估能力，以帮助学生进行自我调节。同时提供学生进行自我评价的机会，以利于其具备反思和自我管理能力。 我院外科教研室在以往的形成性评价基础上，发挥学生的主观能动性对实习生临床操作技能教学和评估进行改良，以学生主动学习培训为起点，充分发挥形成性评价及时有效反馈、评估更接近临床实战等优势，激发学生主动学习的兴趣和带教老师的教学热情，有利于学生更好地掌握临床操作技能。DOPS 评价可以通过带教老师及学生的沟通反馈，及时了解教与学的情况，建立师生感情，及时调整教学活动和方法，提高教学质量。学生主动式形成性评价创新性地将学生的临床技能培训和养成与临床教学、考核方法相结合，通过优势互补，为外科临床教学和评估带来更多益处，其应用价值前景广阔，值得在未来的临床教学中进一步推广和探索。
system: [SYSTEM]

user: 摘要 本文站在丰富课堂教学方式、提高学生参与课堂教学的角度上，分别利用高等数学和线性代数教学中的两个案例，对数学动态软件Geogebra在大学数学课堂教学中的作用做了简单分析。并为教师在课堂教学中使用Geogebra软件提出了具体的方案。这对我们目前的大学双一流建设、以及翻转课堂教学提供了一个有效的工具。
system: [SYSTEM]

user: 1. 现今高校数学教育面临的一些问题 目前广大数学教师上课用的主要方式为板书、多媒体课件、或者两者相结合的模式。而常用的制作多媒体课件的工具为PowerPoint、和几何画板等，但PowerPoint不太适合制作数学动态课件，用几何画板、Mathematica、或者Matlab制作数学课件，不仅需要熟悉其软件的操作使用，而且要有较强的编程能力，一般教师对此望而却步。因此，目前大部分大学教师的课堂上缺乏鲜活、直观的数学例子，也使得大学数学教学变成了定义、定理等简单的形式，上课缺乏互动，对于翻转课堂的实现也不是特别容易。如果在大学数学课堂上，使用动态交互软件Geogebra与知识点相结合，将会大大改变这个状况。
system: [SYSTEM]

user: 2. Geogebra在国内大学课堂教学发展情况 Geogebra (=Geometry + Algebra)是一个结合几何(Geometry)与代数(Algebra)的动态数学软件，Geogebra软件操作简单，可以直接在命令框中输入命令作图、计算，可以实现几何图形与代数方程的同步变化。另外，Geogebra软件还具备符号计算、微积分、线性代数计算、统计等功能。Geogebra软件曾获多项国际教育软件大奖，在欧美和我国的台湾等地区早已广泛使用。目前在万方和知网平台检索显示从2010年1月至近内有近100篇相关论文、几十篇学位论文的研究。然而真正将Geogebra软件引入到课堂教学，并不是一个很常见的现象。例如，作者在 [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] 中分别将Geogebra软件引入到了中学教学中，作者 [ 4 ] [ 5 ] 中将Geogebra软件引入到了大学教学中。 1) Geogebra国内外发展比较 Geogebra软件是由美国佛罗里达州亚特兰大学的数学教授Markus Hohenwarter所设计的，在 [ 6 ] 可以了解更多关于该软件在功能，教学方面的应用。相比于国外对Geogebra软件的使用情况而言，国内的使用是相对较少的。通过下图1中，在百度和必应网站搜索Geogebra关键词所得的结果数就可以简单验证这一点。 图1. 百度、必应搜索Geogebra结果对比 可以说国内在Geogebra在大学数学教学方面的应用是相对滞后的，我们可以在大学数学课堂教学中更多的使用这个软件。 2) Geogebra软件的优势 与传统的数学软件，如几何画板等相比，Geogebra有如下显著的特点： ① 使用方便。老师不需要学习编程，可以直接在Geogebra官方网站上找到自己需要的ggb文件，在电脑安装后可以直接使用即可。 ② 功能强大，应用广泛。微积分、线性代数和概率统计这些课程都可以使用。Geogebra不仅能绘制几何图像，还提供矩阵运算、微积分、Taylor 展开、解常微分方程等高等数学中常用的运算，并且拥有丰富的概率密度函数和与Excel类似的工作表，具有统计功能。 ③ 实现反转课堂的有效工具。Geogebra软件，占用空间小。不仅可以在电脑上安装，也有相应的手机App。教师可以将相关的ggb软件给学生，学生通过自行操作Geogebra软件，加深对相关内容的了解，并激发学习兴趣。
system: [SYSTEM]

user: 3. Geogebra软件在高等数学教学中的应用举例 大学数学中的微积分与线性代数内容，相对来说是比较抽象的。而国外在利用Geogebra软件参与大学数学的教学也是非常先进的。通过利用百度，必应搜索引擎分别搜索微积分与线性代数中的关键词，我们可以得到如下的图2： 图2. 百度、必应搜索Geogebra + 微积分线性代数关键词结果对比 实际上，将Geogebra引入微积分与线性代数课堂，对于相关知识点的讲解是非常有利的。下面我们就通过两个例子，分别来看看Geogebra软件在高等数学与线性代数课堂教学中的应用。 1) Geogebra在高等数学–方向导数的教学的应用 方向导数在高等数学多元微分学的教学中，是一个相对比较难的知识点。主要目的是讨论函数z = f(x，y)在一点P沿某一方向的变化率问题。学生往往会把方向导数仅仅当做一个复杂的定义，即： 设l是xOy平面上以P(x 0 ， y 0 )为始点的一条射线，设函数z = f(x， y)在点P 0 (x 0 ， y 0 )的某一邻域U(P 0 )内有定义，P’(x 0 + Dx， y 0 + y)为l上另一点，且P’ Î U(P 0 )。则称此极限 ∂ f ∂ l | ( x 0 ， y 0 ) = lim ρ → 0 f ( x 0 + Δ x ， y 0 + Δ y ) − f ( x 0 + y 0 ) ρ 为函数f(x，y)在点P 0 沿方向l的方向导数。记作 ∂ f ∂ l | ( x 0 ， y 0 ) 。通过这样一个复杂的概念，学生很难明白方向 导数的定义以及现实意义。然而，通过Geogebra软件，教师可以通过现场演示的办法，利用图3，将方向导数的问题转化为一个热锅蚂蚁问题，或者蒙眼下山问题： 图3. 通过等高线理解方向导数 利用Geogebra软件最优越的动态特点，通过拖动滑动条(如图4展示)，可以让学生感受到随着方向不同而导致的变化率不同： 图4. 方向导数得定义 这样，学生就会在课堂上亲身感受到因为方向的变化而导致的斜率的变化。并对方向导数有更深刻的特点。特别的，教师还可以在课堂上让感兴趣的同学上讲台亲自拖动滑动条而感受到方向、与斜率在这个定义中的作用。通过对这个gbb软件的分享，每个学生还可以在自己的电脑上演示，并了解方向导数的定义。 2) Geogebra在线性代数教学——施密特正交化的应用 施密特正交化是求欧氏空间正交基的一种方法。是线性代数中比较重要，但却很难让学生有直观感受的一个知识点。它的主要目的是从欧氏空间任意线性无关的向量组 { α 1 ， α 2 ， α 3 } 得到一个标准正交向量组 { β 1 ， β 2 ， β 3 } 。在一般的线性代数教学中，施密特正交法教给学生的往往是下面的公式： β 1 = α 1 ，   β 2 = α 2 − ( α 2 ， β 1 ) ( β 1 ， β 1 ) β 1 ，   β 3 = α 3 − ( α 3 ， β 1 ) ( β 1 ， β 1 ) β 1 − ( α 3 ， β 2 ) ( β 2 ， β 2 ) β 2 . 然而，如果利用一个简单的Geogebra程序，我们可以在课堂上展示从 { α 1 ， α 2 ， α 3 } 得到 { β 1 ， β 2 ， β 3 } 的过程。如下图5所示： 图5. 施密特正交化过程 教师通过Geogebra软件演示的过程实际就是学生了解定义的过程，通过动态演示，学生掌握的不会是生硬的公式，而是真正明白施密特正交化的意义，以及思路。 以上只是简单介绍了两个课堂教学实例，实际上，高等数学、线性代数的基本所有的知识点都可以通过Geogebra软件展示给学生。更多微积分案例可以参考 [ 7 ] [ 8 ]。更加值得一提的是，学生通过手机下载Geogebra软件，还可以直接计算函数的导数、积分，矩阵的逆等等运算。这一切都会对我们的课堂教学有着非常的积极作用。
system: [SYSTEM]

user: 4. Geogebra软件在翻转课堂中的应用 传统的教学方式以教师讲授和课堂活动为主，而翻转式课堂上学生成为课堂的主角。翻转式课堂实现的重要条件知识的理解和学习都可以事先在课外完成，而Geogebra软件的交互功能就可以很好的满足学生自主性的条件，使得学生可以通过对软件交互功能探索，变为课堂的主角。例如，学生可以利用Geogebra中滑动条的作用，与构建所要学习知识点的交互软件，具体可以参考 [ 5 ] 中所示。 与其他数学软件例如Matlab，Mathematica等不同的是，Geogebra软件可以具有代数区域和图形区域，能够时时保持数形结合，有利于问题的研究和学习；在课堂教学中，能够瞬时的对适量的对图形或图片进行各种数学变化，有利于把真实的数据和材料引人到课堂中，这对微积分、线性代数的大部分知识都是很有用的，而且便于教师及时对内容进行注解和评价，有利于翻转课堂上学生与老师之间的互动，教师可以充分利用“任务”驱动提出问题，引导学生利用该软件实时解决问题，从而完成整个翻转课堂。
system: [SYSTEM]

user: 5. 如何具体的在课堂中使用Geogebra软件 在 [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] 中，作者通过不同的方面给出了Geogebra的应用以及发展前景。下面作者通过自己使用Geogebra软件的经验，来分享在课堂上使用该软件教学的一点经验。首先教师需要通过登陆Geogebra软件官方网站找到自己需要的材料，根据下面几种方式来使用Geogebra软件。 1) 直接通过电脑安装Geogebra软件 教师可以通过在教室电脑上安装Geogebra程序，大概需要2分钟时间，并通过在PowerPoint上设置超链接的方式，直接将文件打开，并展示给学生。 2) 使用离线数据包 在没有网络或者电脑无法安装软件的情况下，教师可以通过登陆Geogebra软件官方网站下载所需小程序的离线文件，并通过在PowerPoint上设置超链接的方式，直接将文件打开，并展示个学生。 3) 制作动态图 对于比较简单的动态程序，教师可以通过Geogebra软件，将相应的滑动条对应的动画转化生成一个动态图片，并将图片放入相关PowerPoint中即可。 通过上面分析，大家可以看出来，Geogebra软件是数学课堂实现教育信息化的基本平台，是我们高校双一流建设、实现翻转式数学教学的重要工具。广大大学数学教师应该在课堂教学中尝试使用这个软件。
system: [SYSTEM]

user: 摘要 为了提高川产丹参饮片质量，本文分析比较了产地加工炮制一体化与传统川丹参饮片化学成分的含量。采用HPLC法测定两种方法炮制的丹参饮片中丹参酮类和丹酚酸类成分的含量。结果表明：通过比较上述两类成分质量百分数的总和发现，产地加工炮制一体化与传统方法饮片两类成分分别提高16.66%和15.24%。该方法简化了生产工艺流程，值得推广。
system: [SYSTEM]

user: 1. 引言 丹参Salvia miltiorrhizae Radix et Rhizoma (SMRR)味苦，性微寒，为唇形科植物丹参Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根和根茎 [ 1 ]，川丹参是著名的川产道地药材之一。丹参中的化学成分主要有丹参酮类和丹参酚酸类成分 [ 2 ]。现代药理研究表明，丹参具有活血去瘀、通经止痛、具有抗炎、保肝 [ 3 ] [ 4 ]、抗肿瘤 [ 5 ] 等功效。目前，川丹参饮片的加工炮制方法主要是冬季药农田间采挖，除去泥沙，阴干；然后，饮片生产厂家再按饮片生产要求，洗净，润透，切片干燥。由于丹参从田间采收到制成饮片过程中，先期去泥沙干燥后，导致后期净制时需要时间长，有效成分损失大，质量不稳定。本实验测定了两种方法炮制的丹参饮片中丹参酮类和丹酚酸类共7种有效成分的含量，并对其进行了比较分析，为川丹参饮片生产工艺的改进提供依据。
system: [SYSTEM]

user: 2. 材料仪器和药品 2.1. 实验仪器 UltiMate3000高效液相色谱仪，XS205型万分之一的天平；METTLER TOLEDO型十万分之一电子天平，超声波提取器KH-600DB；粉碎设备JD-07；DHG-9070A型干燥箱；沃特浦WP-UPT-10标准型超纯水机。 2.2. 药品与试剂 对照品二氢丹参酮I、丹参酮I、隐丹参酮、丹参酮IIA、丹参素钠、丹酚酸B、丹酚酸A购于成都普思生物科技有限公司。批号分别是PS010172、PS010103、PS010099、PS000274、PS000269、PS000278、PS011276。乙腈、磷酸和甲醇为色谱纯，其余为分析纯。水为超纯水。 2.3. 丹参饮片的制备 丹参药材鲜品采自于四川川丹参道地产区，为栽培第二年生植株，由西南科技大学植物学教授马林进行鉴定，结果为唇形科植物丹参Salvia miltiorrhiza Bge.的根及根茎。试验材料按下述方法制备。 2.3.1. 加工炮制一体化丹参饮片 借鉴陆小华 [ 6 ] 的方法，经过实验改进，按下列步骤生产：1) 丹参鲜品采收后，分拣直径在1 cm以上和0.5~1 cm的根；2) 抢水洗3~5分钟；3) 取出在30℃下鼓风干燥至含水量35%~40%，取出切成3 mm厚薄片；4) 再在30℃下鼓风干燥至含水量在10%以下。 2.3.2. 传统丹参饮片 按照2015版药典方法 [ 1 ]，在实验中细化各操作步骤，按下列程序进行：1) 丹参鲜品采收后，去泥沙，阴干。2) 取丹参药材干品，洗净，码放成堆，用纯净水喷淋5次，时间间隔每次2.5 h，喷水量控制在药材质量的1/5，用湿润纱布覆盖，让丹参原药材吸收水分至含水量35%左右，浸润10 h，取出，切成3 mm厚片，50℃度热风干燥。
system: [SYSTEM]

user: 4. 讨论 在预试验时，对混合对照品溶液中丹参酮类和丹酚酸类的分离、检测进行了流动相的考察，结果表明，丹参酮类用流动相为甲醇:水(70:30)；等度洗脱，分离得到的色谱峰多，可获得良好的分离效果；丹酚酸类成分用流动相为甲醇:乙腈(10:1) (A)，1%甲酸(B)；梯度洗脱(0~5 min，30%的流动相B；5~6 min，30%~45%的流动相B；6~20 min，45%的流动相B；20~22 min，45%~30%的流动相B；22~25 min，30%的流动相B)，效果好。 丹参加工炮制过程中，去泥沙等杂质是重要的环节。《中国药典》2015版规定：药材采收要去泥沙、干燥，丹参饮片炮制时，要除去杂质，洗净、润透、切片、干燥 [ 1 ]。在实际生产中，有两种选择：一是采收时，趁鲜品水洗去泥沙等杂质，然后干燥，之后炮制时，再洗净，干燥，这个过程进行了两次水洗，两次干燥，在此过程中不可避免会造成有效成分损失和变化；二是选择采收时，边干燥，边搓揉，除去泥沙，这样药材中含泥沙杂质多，粘在丹参药材表面，在炮制时，洗净环节用时间长，有效成分损失大。 梁君、李帅锋、罗明华等 [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] 研究半夏、何首乌和川白芍饮片炮制加工时，缩短水洗时间，显著提高了其饮片有效成分的含量，本试验中趁鲜品，进行抢水洗，已得到类似结果。 丹参炮制过程中，干燥温度的选择是关键的因素之一，高温干燥导致有效成分变化 [ 12 ] 和损失，喻芳君等 [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] 研究得出：鲜丹参50℃~70℃烘干可使丹参酮类成分损失14.9%~23.9%，丹酚酸B损失18.7%~32.9%，本试验在前期研究中进行条件筛选时，已得出了相似的结论，因而在干燥时采取低温(30℃烘干)鼓风干燥。 本试验结果表明，与传统丹参饮片相比，产地加工炮制一体化丹参饮片7种成分含量的总和高，饮片质量较好，说明此工艺技术可以减少有效化学成分损失，提高饮片质量。本研究结果为川丹参饮片炮制的一体化生产模式的建立提供了科学依据，为进一步推广应用提供参考。
system: [SYSTEM]

user: 摘要 各国药典现行的无菌检查法存在着耗时长、有部分微生物在常规的培养方法下不生长等问题，因此建立快速的无菌检查新方法，以提高检测灵敏度、准确度、自动化程度，缩短检验时间，补充或替代现行药典的常规检查方法，已经成为国内外无菌制剂的研究热点。本文就核酸扩增、流式细胞、三磷酸腺苷生物发光成像及呼吸作用等新技术在无菌快速检测中的研究进展进行了综述。
system: [SYSTEM]

user: 1. 引言 药品的微生物检查是保证药品质量、降低临床不良反应的必要手段。对于高风险的无菌制剂，无菌检查在其生产、流通和监管环节具有重要意义。目前各国药典对药品的无菌检查均采用培养基浑浊观察法来判断其无菌状况 [ 1 ] [ 2 ]。现行的无菌检查法作为法定方法及判定金标准沿用多年，适用范围广，但也存在着一定的局限性。首先，现行检查法耗时长，需要14 d的培养时间。对于短效期的无菌制剂，如部分细胞和基因治疗产品、正电子发射层析显像产品(PET)等，现行的无菌检查法无法保证在产品使用前完成检查，不利于产品的快速放行，也不利于企业及早采取纠正措施。而对于无法终端灭菌的产品，也迫切需要补充快速的检查方法实现在线无菌检查。其次，现行的无菌检查法具有一定的主观性，对于不引起培养基浑浊的微生物污染，肉眼观察无法识别，可能产生假阴性判断，影响结果的准确性和可靠性。同时在整个检查过程中需逐日观察，自动化程度低。再者，当药品中的细菌处于活的非可培养状态(viable but nonculturable state， VBNC)时，菌落在常规的培养方法下无法生长繁殖，难以被检出 [ 3 ]。 鉴于上述问题，探索和创新无菌快速检测技术，弥补药典现行无菌检查法的不足，以缩短检验时间，提高检测灵敏度、准确度、自动化程度，已经成为国内外无菌制剂的研究热点。中国药典2010年版首次在指导原则中收载了药品微生物检验替代方法验证的内容。美国药典于2019年12月新增一章节<1071>《无菌短货架期产品放行的快速微生物检查法：依据风险评估的方法》，为快速微生物检查法的应用提供指导原则。在该章节中，推荐适用于快速微生物检查的技术包括(按字母顺序排列)：三磷酸腺苷生物发光成像技术、流式细胞、等温微量热法技术、核酸扩增、呼吸作用、固相细胞计数。其中需要指出，等温微量热法技术在无菌产品放行试验中的具体应用尚未确定。固相细胞计数需要快速地对可过滤液体中的微生物进行计数，对不可过滤的产品不适用。因此，本文选取了其中的四项技术，核酸扩增、流式细胞、三磷酸腺苷生物发光成像技术、呼吸作用，对国内利用这些新技术进行无菌检查的研究进展进行了综述，以期促进无菌快速检测技术的进一步普及推广，并为无菌制剂的快速检测提供参考。
system: [SYSTEM]

user: 2. 核酸扩增 实时荧光定量PCR (Real-time fluorescence quantitative PCR)是在传统PCR基础上加入荧光信号系统从而达到实时监测PCR扩增的目的。根据信号基团的不同，实时荧光定量PCR可以分为染料法和探针法。染料法成本较低，但存在着类似于普通PCR非特异性扩增产物干扰的假阳性问题。探针法中使用的探针多是TaqMan探针，其特异性有引物和探针双重保证，检测结果以更客观的数据形式呈现，可对样本进行阳性、阴性和可疑的判定，从而确保结果的准确性 [ 4 ]。与染料法相比，在一定程度上避免了假阳性问题的出现。 细菌的16S rRNA基因内部结构由可变区和保守区组成，保守区为所有细菌共有，可变区在不同细菌之间存在不同程度的差异，具有属或种的特异性，选用16S rRNA作为分子指标已逐渐成为微生物检测和分类鉴定的工具。王晓冲 [ 5 ] 等学者针对细菌16S rRNA应用实时荧光定量PCR技术开展药品无菌快速检测的研究。根据细菌的16S rRNA基因保守序列，选择通用引物和特异性荧光探针，进行实时荧光定量PCR检测。该研究将样品分别经大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、生孢梭菌人工污染，利用实时荧光定量PCR方法和现行药典方法进行无菌检查，经比对，两种方法检出结果一致。考虑到样品中可能存在死菌及其基因组，实验中使用叠氮溴化丙锭(PMA)抑制死菌的基因组DNA扩增，并通过验证得出：PMA可有效去除样品中死菌和其DNA片段的干扰，确保实时荧光定量PCR方法能准确区分出样品中活菌的存在。同时，通过考察得出该方法的最低检测限为2 cfu/PCR，相当于20 cfu/ml的污染量即可被检出。 研究显示，实时荧光定量PCR方法具有准确度高和灵敏度高的特点，并且可以将检测时间缩短至4小时左右，在无需培养的情况下即可进行无菌检查，接近实时检测，同时解决了不可培养微生物难以被检测的问题，具有明确的可操作性和实际应用价值，可以作为药品无菌检查的快速筛查方法 [ 6 ]。由于该方法的试剂盒成本高，DNA抽提过程需要特殊仪器，同时在实验过程中涉及到引物、探针的设计和验证以及标准曲线的制作，所以一般情况并不适用于常规检测。