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user: 4. SMYA抗动脉粥样硬化的作用机制 4.1. 抗炎作用 AS的病理表现具有炎症病理的基本表现形式，即变质、渗出和增生。越来越多的研究显示，动脉粥样斑块的形成是一个漫长炎症反应过程 [ 13 ] 。Rupasinghe等 [ 14 ] 研究显示金银花提取物能够抑制前列腺素E2(PGE2)、环氧酶-2(COX-2)、IL-6、TNF-a的产生，减轻炎症反应。高剂量玄参提取物可显著降低IL-1β、IL-6、TNF-a的浓度，提高抗炎因子IL-10的浓度 [ 15 ] 。李娜等 [ 16 ] 在研究SMYA对血栓闭塞性脉管炎模型大鼠的治疗作用时，观察到模型组大鼠血管内皮受损严重，周围有大量炎细胞浸润；SMYA高剂量组大鼠血管皮细胞基本完整，有少量炎细胞浸润；SMYA通过降低大鼠血浆中IL-6、血栓烷素B2(TXB2)、TNF-α和C反应蛋白(CRP)含量，增加6-酮前列腺素F1α(6-K-PGF1α)含量起到治疗作用。于红红等 [ 17 ] 研究发现，与模型组巨噬细胞相比，四妙勇安汤含药血清能够有效抑制脂多糖(LPS)诱导的巨噬细胞炎症反应引起TLR4、MyD88、NO、TNF-α、IL-1β及IL-6的高表达，通过调控TLR4/MyD88信号通路可能是防治动脉粥样硬化及免疫炎症性疾病的作用机制之一。 4.2. 抗氧化应激 氧化应激反应是导致心血管结构和功能异常的重要原因之一，当血管壁细胞内活性氧的产生超出其自身的平衡能力时，就会产生细胞内脂质过氧化、蛋白质、DNA、细胞膜等不可逆的损伤，引起血管壁的损害，包括单核–巨噬细胞的游移、内皮细胞功能结构的障碍、细胞外基质降解、平滑肌细胞及成纤维细胞的迁移增生等，最终发展形成AS [ 18 ] 。 张莹莹等 [ 19 ] 研究发现金银花能通过降低丙二醛(MDA)的含量，增高超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性，产生抗氧化、清除自由基的能力。纯化的玄参多糖对羟基自由基、超氧阴离子自由基以及亚硝酸盐具有不同程度的清除能力，清除效果与多糖浓度均呈现一定的量效关系，对油脂有抗氧化作用 [ 20 ] 。当归注射液抗家兔主动脉粥样硬化的作用与其抗脂质过氧化有关。张军平等 [ 21 ] 研究发现SMYA能够下调氧自由基激活的NF-kB的表达，减少MDA的生成，减轻脂质过氧化损伤，同时还可降低IL-1、单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)、TNF-a的表达抑制氧化应激反应和炎症反应，增强兔动脉粥样硬化斑块的稳定性。朱宏斌等 [ 22 ] 研究发现SMYA可通过升高AS大鼠血清GSH、一氧化氮合酶(NOS)、抗总氧化物能力(T-AOC)、SOD水平，降低黄嘌呤氧化酶(XOD)水平，起到舒张血管、清除氧自由基、保护血管内皮的作用。 4.3. 抗凝血和抗血小板聚集 在动脉粥样硬化的发生发展中，除了与炎症反应有关外，血小板聚集也是关键性因素。玄参的提取物具有增强纤维蛋白溶解，抗血小板聚集的作用 [ 23 ] 。金银花的提取物可抑制ADP诱导的家兔血小板聚集，且与剂量呈正相关 [ 24 ] 。李娜等 [ 25 ] 研究发现SMYA能降低血栓闭塞性脉管炎大鼠全血高、中、低切全血黏度和血沉，改善血液流变，从而减少血细胞在血管壁的沉积，降低AS的发生。石晓明等 [ 26 ] 观察四妙勇安汤联合法舒地尔治疗下肢动脉硬化闭塞症的临床疗效及对血液影响时，发现治疗组全血黏度(高切、低切)、血浆黏度、IL-6、TNF-α、TXB2、IL-17A、CRP等均显著降低(P < 0.05)，两药联用能改善下肢局部微循环，抑制炎症反应，延缓AS的进程。 4.4. 调节脂质代谢 流行病调查显示胆固醇水平的高低与AS的发生密切相关，且AS严重程度与总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)水平呈正相关 [ 13 ] 。LDL被动脉壁细胞氧化修饰后形成的OX-LDL是损伤平滑肌细胞与内皮细胞的主要因子。药理研究显示 [ 27 ] 金银花在体内吸收的成分可与胆固醇合并阻止其在肠道内吸收，因而起到降血脂的作用。玄参提取物可明显降低动脉硬化模型大鼠TC和LDL的水平，提高HDL与LDL的比值，抑制动脉NF-kB过量表达，抑制模型大鼠动脉壁中膜的增厚 [ 28 ] 。朱宏斌等 [ 29 ] 研究显示SMYA组能显著降低AS大鼠LDL-C和TC的水平(P < 0.05)，其能够有效防治动脉粥样硬化的形成。徐冰等 [ 30 ] 研究显示，与模型组比较，四妙勇安汤的活性部位配伍方组N8、N16、N18均有降低载脂蛋白E基因缺陷(ApoE-/-)小鼠血清TC、TG、LDL水平的作用。 4.5. 保护血管内皮细胞 内皮损伤是动脉粥样硬化发生的启动步骤，以动脉壁进行性脂质贮积、炎性细胞和平滑肌细胞浸润及细胞外基质重构为特性。当归可增加冠脉流量，降低冠脉阻力，保护血管内皮细胞。李娜等 [ 31 ] 观察H 2 O 2 致内皮细胞ECV304损伤时发现SMYA的醇提物可通过加快细胞周期进程，降低血管紧张素转换酶(ACE)和内皮素(ET)的含量，增加eNOS的活性保护内皮细胞。黄金玮等 [ 32 ] 研究发现与2型糖尿病大鼠模型相比，SMYA及罗格列酮组均能显著降低血清血管细胞黏附分子-1(sVCAM-1)、血浆TNF-a及ET-1的含量，提高血浆中NO含量(P < 0.01)，从而保护内皮细胞，延缓2型糖尿病动脉粥样硬化的发展。李建鹏等 [ 33 ] 临床研究显示，SMYA可降低糖尿病足血浆ET-1及TXB2水平，升高血清NO及血浆6-Keto-PGF1α水平，其通过影响内皮功能相关因子来修复破坏的动脉内膜改善血管内皮功能。SMYA可改善缺氧HUVEC细胞中IL-6、TNF-α及VEGF水平变化，能有效抑制炎性因子的分泌，促进内皮细胞的增值，促血管新生而保护血管内皮细胞 [ 34 ] 。 4.6. 降低黏附分子的表达 白细胞与内皮细胞的黏附是动脉粥样硬化的起始阶段，细胞黏附分子是这一阶段重要的细胞因子，如P-选择素、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)等。当血管内皮细胞受损时，细胞内的NF-kB被激活，然后启动P-选择素在内的多种因子，促使AS的发生。李光辉等 [ 35 ] 研究显示P-选择素表达增高的模型组其NF-κbp65 mRNA的表达也增高，而SMYA及阿魏酸、绿原酸可通过抑制NF-κbp65 mRNA的表达来下调P-选择素的表达，进而抑制中性粒细胞、内皮细胞的黏附。MMP-9对细胞外基质合成与降解的平衡起重要作用，SMYA部分提取物可抑制LPS刺激后巨噬细胞MMP-9、ICAM-1的分泌，提示其可能通过抑制ICAM-1和MMP-9表达发挥抗动脉粥样硬化的药理作用 [ 36 ] 。 4.7. 抑制血管平滑肌细胞的迁移增生 平滑肌细胞及成纤维细胞的迁移增生是形成粥样物质的斑块的重要过程，斑块的形成导致血管壁狭窄是AS的重要病理基础。杨萃等 [ 37 ] 研究SMYA对血管平滑肌细胞迁移的影响时，观察到在VEGF诱导条件下，SMYA通过上调VSMC的TIMP-2蛋白的表达，下调VSMC的MMP-9 mRNA的表达起到抗VSMC迁移的作用。于洪静等 [ 38 ] 研究发现SMYA含药血清对高糖/高胰岛素诱导的兔VSMC增殖有一定的抑制作用，其机制可能与减少IL-6和TNF-a分泌有关。 4.8. 稳定斑块 在AS的发生发展中，斑块的稳定性较管腔狭窄更为重要，因为斑块容易发展为易损斑块，易损斑块容易破裂导致血栓的形成，从而引起急性冠状动脉综合征。SMYA在改善斑块内部成分，降低血脂，抑制斑块内血管新生，抑制炎症因子表达等方面稳定斑块。许颖智等 [ 39 ] 研究显示SMYA可降低斑块内细胞外脂质含量、脂核与斑块面积比、MMP-9和NF-kB阳性面积百分比，同时可明显缩小斑块脂核池，增加斑块表面纤维帽厚度和斑块内胶原含量，使斑块结构趋于稳定状态。许颖智在会议上也总结出 [ 40 ] ，SMYA能够抑制炎症反应，阻碍炎症信号通路P38 MAPK及NF-kB的表达，起到稳定版块的作用。