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user: 3. 中国儿童疫苗的情况及分类 3.1. 中国儿童疫苗情况 由于中国国情与欧美国家不同，国外的疫苗指南并不能直接应用于国内。例如，与多数国家应用的甲型肝炎病毒甲醛灭活疫苗相比，国内更多的采用的是免疫原性更强的自研减毒活疫苗(表1) [ 7 ] [ 8 ] ；乙型脑炎(简称乙脑)病毒因为在欧美、澳洲等地发病率较低，无需疫苗广泛防护，所以欧美各国均未将该疫苗列入常规计划中，我国则由于该病传播风险度较高，将其列入I类计划疫苗防护，且与发达国家通用的灭活疫苗不同，我国广泛使用的是减毒活疫苗 [ 9 ] 。 Table 1 Major types of vaccines in Chin 疫苗类型 疫苗名称 减毒活疫苗 麻腮风疫苗及相应的二联及单苗、乙型脑炎减毒活疫苗、甲型肝炎减毒活疫苗、口服脊髓灰质炎减毒活疫苗、5价轮状病毒疫苗、水痘疫苗、卡介苗(含卡介菌活菌体) 灭活疫苗 全病毒疫苗 脊髓灰质炎灭活疫苗、乙型脑炎灭活疫苗、甲型肝炎灭活疫苗、肠道病毒71型(EV71)灭活疫苗、流感全病毒灭活疫苗、狂犬疫苗 组分疫苗 毒素蛋白 百白破疫苗及百破疫苗、乙型肝炎重组疫苗、流感病毒裂解疫苗、人乳头状瘤病毒样颗粒疫苗 多糖抗原 A群流行性脑脊髓膜炎(简称流脑)多糖疫苗、A群C群流脑多糖疫苗、ACYW35流脑多糖疫苗、23价肺炎链球菌多糖疫苗 多糖抗原结合蛋白 流脑A + C结合疫苗、13价肺炎链球菌结合疫苗、b型流感嗜血杆菌结合疫苗 其它疫苗 以百白破为基础的联合疫苗：DTaP-Hib (四联疫苗)、DTaP-Hib-IPV (五联疫苗) 表1. 中国主要疫苗种类 注：DTaP-Hib：白喉、破伤风、无细胞性百日咳、b型流感嗜血杆菌混合疫苗；DTaP-Hib-IPV：白喉、破伤风、无细胞性百日咳、b型流感嗜血杆菌、灭活脊髓灰质炎混合疫苗。 3.2. 中国儿童疫苗的分类 我国儿童疫苗目前分类两类，一类为免疫计划内疫苗，又称为I类疫苗，是国家规定纳入计划免疫，属于免费疫苗，是从宝宝出生后国家要求必须进行接种的；第二类为免疫计划外疫苗，又称为II类疫苗，是自费疫苗，可以根据宝宝自身情况、各地区不同状况及家长经济状况而定(表2) [ 10 ] 。 Table 2 Chinese children’s immunization schedule and non-immunization schedule vaccine 免疫计划内(免费) 非免疫计划内(自费) 卡介苗、乙型肝炎重组疫苗、口服脊髓灰质炎减毒活疫苗、脊髓灰质炎灭活疫苗、百白破疫苗及百破疫苗、A群流脑多糖疫苗、麻腮风疫苗、乙型脑炎减毒活疫苗、甲型肝炎减毒活疫苗、A群C群流脑多糖疫苗 5价轮状病毒疫苗、13价肺炎链球菌结合疫苗、b型流感嗜血杆菌结合疫苗、DTaP-Hib (四联疫苗)、DTaP-Hib-IPV (五联疫苗)、脊髓灰质炎灭活疫苗、流脑A + C结合疫苗、肠道病毒71型(EV7)灭活疫苗、乙型脑炎灭活疫苗、水痘疫苗、甲型肝炎灭活疫苗、流感全病毒灭活疫苗、流感病毒裂解疫苗、ACYW35流脑多糖疫苗、23价肺炎链球菌多糖疫苗、人乳头状瘤病毒样颗粒疫苗 表2. 中国儿童免疫计划内与非免疫计划疫苗 3.2.1. 中国儿童免疫规划内疫苗具体情况 1) 卡介苗 卡介苗是两位法国细菌学家卡默德和介兰在20世纪初发明的。中国卡介苗的接种始于1933年，由王良医生从法国引入，他在重庆建立起中国第一个卡介苗实验室，开启了中国研究培育卡介苗的先河 [ 11 ] 。每年结核病死亡人数为成年人200~300万、儿童10万左右。BCG是全球使用最早的菌苗之一。目前，我国的结核病发病率约为61/10万，总体上属于低发病率国家；但我国地域辽阔，各地区之间的发病率相差巨大，高的地区在200/10万以上，低的地区在30/10万以下，但是我国又是发病率快速下降的国家，这也正是归功于卡介苗的接种 [ 12 ] 。 我国是从1978年正式提出计划免疫的概念，并将卡介苗纳入计划免疫内。我国卡介苗的接种程序为出生24小时之内；若未及时接种，小于3月龄者直接补种；3月龄至3岁儿童对结核菌素纯蛋白衍生物(TB-PPD)或卡介菌蛋白衍生物(BCG-PPD)试验阴性者，应予补种；大于等于4岁儿童不予补种。 2) 乙型肝炎疫苗 乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus HBV)病原体引起的，以肝脏炎性病变为主，并可引起多器官损害的一种严重危害人类健康的传染病。乙型肝炎广泛流行于世界各国，无一定的流行期，一年四季均可发病，主要侵犯儿童和青壮年，部分患者转化成肝硬化或肝癌。乙肝是世界上三大顽症之一，全世界乙肝带毒者约3.5亿人，而我国是乙肝高发区，在我国乙型肝炎病毒写携带者有1亿多人，占我国人口的10%左右，占世界乙型肝炎病毒携带者的50%以上。1991年卫生部颁布了“全国实施乙肝疫苗免疫接种规程”，将乙肝疫苗纳入计划免疫管理。国产乙肝疫苗是1975年研制出来的，研制者陶其敏是北大人民医院肝病研究所首任所长。第一代乙肝疫苗为血源疫苗，由于其生产能力等方面受到限制，逐渐被采用新技术也更安全有效的基因工程重组疫苗所替代。从1992年1月1日起，在全国推行乙肝疫苗接种工作，并规定血源乙肝疫苗使用期限截止至2000年底，2001年以后全部使用基因工程乙肝疫苗 [ 13 ] 。 我国乙肝免疫接种程序总共3剂次：分别为0、1、6月龄。出生24小时以内未及时接种，优先安排第1剂次接种。对于乙肝表面抗原阳性的母亲所生儿童，亦需要及时接种第2剂次、第3剂次乙肝疫苗；补种时，第1剂与第2剂接种间隔 ≥ 28天，第2剂与第3剂间隔应 ≥ 60天。 3) 脊髓灰质炎疫苗 脊髓灰质炎(简称脊灰)是由脊灰I、II、III型病毒引起，主要通过粪–口途径在人与人之间传播的急性肠道传染病。感染后部分患者可发生弛缓性麻痹，同时留下不可逆的终身瘫痪后遗症，接种疫苗是预防、控制和消灭该病最安全、有效、经济的手段。我国是从1978年将脊髓灰质炎疫苗纳入计划免疫内。在我国目前采用2剂脊灰灭活疫苗(Inactivated polio vaccine IPV)与2剂I + III型脊灰减毒活疫苗(I + III型，bOPV)联合序贯免疫接种 [ 14 ] 。 我国脊灰免疫接种程序总共4剂次：分别为2、3、4月龄及4岁。补种原则：<4岁儿童未达到3剂应补种完成3剂，≥4岁儿童维达成4剂应补种完成4剂。补种时遵循先接种脊灰灭活疫苗，再接种脊灰减毒活疫苗的免疫程序，前3剂的剂次间隔 ≥ 28天。 4) 白喉–百日咳–破伤风疫苗 百日咳是一种传染性强的疾病，由百日咳鲍特菌所引起 [ 15 ] 。20世纪90年代以来，尽管百日咳疫苗接种覆盖率很高，但一些国家仍陆续出现了百日咳复发流行，且发病率和局部暴发病例呈大幅上升趋势，青少年和成人百日咳病例显著增多，也成为婴幼儿感染的主要传染源 [ 16 ] 。1973年中国将百白破联合疫苗(Diphtheria， Pertussis and Tetanus Combination Vaccine DTaP)纳入免疫规划后 [ 17 ] ，百日咳的预防控制取得了显著成绩。百日咳年平均发病率由实施免疫规划前的20世纪60年代100/10万，70年代200/10万，降低至实施免疫规划后的1/10万 [ 18 ] [ 19 ] 。百白破疫苗，它是由百日咳疫苗、精制白喉和破伤风类毒素按适量比例配制而成，用于预防百日咳、白喉、破伤风三种疾病。百破疫苗则是由百日咳疫苗与破伤风类毒素组成。我国目前使用的吸附无细胞百日咳疫苗、白喉和破伤风类毒类混合疫苗(吸附无细胞百白破)。 我国百白破免疫接种程序总共4剂次：分别为3、4、5月龄及18月龄；百破为1剂次：6岁。补种原则：3月龄至5岁未完成百白破疫苗接种的儿童，需要使用百白破疫苗补齐4剂次，前3剂每剂接种间隔 ≥ 28天，第4剂与第3剂接种间隔 ≥ 6月。≥6岁接种百白破和百破累计 < 3剂的儿童，6至11岁使用百破(儿童型)补齐3剂，≥12岁使用百破(成人及青少年用)补齐3剂，第2剂与第1剂接种间隔1至2月，第3剂与第2剂接种间隔6至12个月。 5) 脑膜炎双球菌疫苗 流行性脑脊髓膜炎是由感染脑膜炎奈瑟菌所致经呼吸道传播的急性化脓性脑膜炎，简称流脑 [ 20 ] ，其死亡率为10%~15%，治愈患者也易伴有长期的后遗症。脑膜炎奈瑟菌是目前世界范围内较为常见的一种细菌性脑膜炎致病菌，按其表面特异性多糖抗原不同，可分为A、B、C、D、I、K、L13、W135、X、Y、Z、29E等亚群，我国以A群为主要流行菌群，近年来，C群流脑发病率逐步上升，C群流脑在局部地区流行或爆发 [ 21 ] 。目前我国流脑疫苗(Meningococcal vaccine Men V)有多糖疫苗(MPV)和结合疫苗(MCV)，其中A群流脑多糖疫苗(MPV-A) 2剂和A群C群脑膜炎球菌多糖疫苗(MPV-AC) 2剂已纳入国家免疫规划疫苗 [ 22 ] 。 我国流脑免疫接种程序总共4剂次：分别为6、9月龄接种2剂次A群流脑；3岁、6岁接种2剂次A群C群流脑。补种原则：未完成A群流脑多糖疫苗接种，<24月龄儿童使用A群流脑多糖疫苗补齐2剂，两剂接种间隔 ≥ 3月；≥24月龄儿童使用A群C群流脑多糖疫苗补齐2剂，两剂接种间隔 ≥ 3年，不再补种A群流脑多糖疫苗。第1剂A群C群流脑多糖疫苗与第2剂A群流脑多糖疫苗接种间隔 ≥ 12个月。 6) 乙脑疫苗 在我国又称为流行性乙型脑炎(简称乙脑)，是由日本脑炎病毒(Japanese encephalitis virus JEV)引起的急性中枢神经系统传染病，临床以高热、惊厥、意识障碍及脑膜刺激征为主，病死率可达10%，幸存者约15%有后遗症。2010年我国卫生部公布的甲乙类法定报告传染病发病数及死亡数排序中，乙脑分别位于第15位和第7位 [ 23 ] ，严重威胁着人民生命健康。目前乙脑疫苗有灭活疫苗和减毒活疫苗两种，我国2007年将乙脑减毒活疫苗纳入了计划免疫程序之中，灭活乙脑疫苗属于II类自费疫苗。 我国乙脑减毒活疫苗免疫接种程序总共2剂次：8月龄及2岁。补种原则：未完成乙脑疫苗接种，如果使用乙脑减毒活疫苗进行补种，应补齐2剂，两剂接种间隔 ≥ 12个月；如果使用乙脑灭活疫苗进行补种，应补齐4剂，第1剂与第2剂接种间隔为7至10天，第2剂与第3剂接种间隔为1至12个月，第3剂与第4剂接种间隔 ≥ 3年。 7) 麻疹–风疹–腮腺炎疫苗 麻疹、腮腺炎、风疹是具有高度传染性的经呼吸道传播的病毒性疾病。其中麻疹可引发高烧和皮疹，并造成失明、脑炎或死亡。腮腺炎病毒可导致腮腺炎症、发烧、头痛和肌肉酸痛，并可引起病毒性脑膜炎等严重并发症。风疹在儿童中通常症状较轻，但在怀孕早期感染风疹可能导致胎儿死亡或先天性风疹综合征，进而导致严重的大脑、心脏、眼睛及耳朵的先天缺陷。由于儿童作为极易感人群，感染麻疹、腮腺炎、风疹可产生严重的后果，但目前世界范围内最好的方式就是通过接种麻疹、腮腺炎、风疹相应疫苗来预防三种疾病的发生，WHO建议所有国家应当规划进行全面覆盖的麻疹免疫接种，并采用联合疫苗，比如麻风(Measles and Rubella Vaccine， MR)、麻腮风(Measles， Mumps， Rubella Vaccine， MMR)或麻腮风水痘来同时预防相应疾病的发生 [ 24 ] [ 25 ] 。早在1965年我国已经开始接种麻疹疫苗，目前纳入免疫规划内的疫苗替换为麻腮风三联减毒活疫苗。 我国麻腮风减毒活疫苗免疫接种程序总共2剂次：8月龄及18月龄。对于已经满8月龄剂18月龄的儿童，应优先安排麻腮风疫苗接种。未完成2剂含麻疹成分疫苗接种的>24月龄儿童，使用麻腮风疫苗补齐；两剂次接种间隔 ≥ 28天。 8) 甲肝疫苗 甲型肝炎(简称甲肝)是由甲肝病毒(Hepatitis A virus HAV)引起的一种以肝脏损害为主的肠道传染病，主要发生在亚洲、非洲等发展中国家，我国是甲肝的高发流行区 [ 26 ] [ 27 ] 。甲肝流行情况与当地的卫生状况密切相关，有明显的季节性，常呈周期性爆发流行，传染源是急性期病人和亚临床感染者 [ 28 ] 。大量实践证明，接种甲肝疫苗扔是控制HAV感染的最有效的途径。截止至2007年，包括中国和美国在内的27个国家已将甲肝疫苗纳入国家免疫规划，随着甲肝防御性疫苗的应用，我国甲肝的感染率和发病率呈现逐年下降的良好趋势 [ 27 ] [ 29 ] 。甲肝疫苗目前有甲肝灭活疫苗以及甲肝减毒活疫苗，我国是2008年5月将甲肝减毒活疫苗列入扩大免疫疫苗之一，甲肝灭活疫苗属于II类自费疫苗。 我国甲肝减毒活疫苗免疫接种程序为1剂次：18月龄。甲肝灭活疫苗接种程序共2剂次：18月龄、2岁。补种原则：未接种过甲肝疫苗的>24月龄的儿童，应补齐1剂甲肝减毒活疫苗。如果使用甲肝灭活疫苗进行补种，应补齐2剂，接种间隔 ≥ 6个月。如已接种过1剂甲肝灭活疫苗，但是无条件接种第2剂甲肝灭活疫苗时，可使用1剂甲肝减毒活疫苗完成补种，接种间隔 ≥ 6个月。 3.2.2. 中国非免疫计划内疫苗 1) 13价肺炎球菌疫苗 肺炎球菌是引起儿童肺炎、脑膜炎、菌血症等严重疾病的主要病原菌，也是引起急性中耳炎和鼻窦炎等的常见病因。肺炎球菌性疾病是全球严重的公共卫生问题之一，给全球儿童和成人带来了严重的健康威胁和沉重的经济负担，尽早采用疫苗预防可有效降低其发病率和死亡率 [ 30 ] 。13价肺炎球菌多糖蛋白结合疫苗(PCV13)是继7价肺炎球菌多糖蛋白结合疫苗(PCV7)以来血清型覆盖率最广的肺炎球菌结合疫苗，包括1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F等13个血清型的荚膜多糖，可在婴幼儿体内诱导产生有效的保护性抗体，发挥很好的免疫效果。据世界卫生组织(WHO)估算，2008年约47.6万<5岁儿童死于PDs，PDs是全球<5岁儿童疫苗可预防的首要死因 [ 31 ] ，且发展中国家PDs的发病率和死亡率远高于发达国家，中国<5岁儿童PDs病例数位列全球第二，占总病例数的12% [ 32 ] 。我国目前批准的PCV13推荐免疫程序为2、4、6月龄进行基础免疫，12~15月龄加强免疫。 2) 手足口疫苗 手足口病(Hand， Foot and Mouth Disease， HFMD)属于急性传染性疾病，以肠道病毒感染为主要病原，特别是EV71。过去的20年里，HFMD在世界范围内，特别是亚太地区频频暴发 [ 33 ] ，少数患儿并发病毒性脑炎、脑干脑炎、肺水肿、急性弛缓性麻痹等重症甚至死亡 [ 34 ] 。HFMD已成为亚太地区重要的公共卫生问题之一。我国研发的EV-A71疫苗已于2015年12月率先获批 [ 35 ] 。我国手足口疫苗免疫接种共2剂次：起始6月龄、7月龄，两剂次间隔 ≥ 28天。 3) 口服轮状病毒减毒活疫苗 轮状病毒(Rotavirus， RV)是全球5岁以下儿童严重的脱水性腹泻的主要致病原因。据世界卫生组织 (WHO)估计，每年因RV感染导致的门诊病例可达2500多万例，住院病例200多万例 [ 36 ] 。口服轮状病毒减毒活疫苗的应用，将对降低RV胃肠炎的发病率和死亡率有重要的意义 [ 37 ] 。目前，国外大规模生产和使用的ORV主要为五价人–牛重配ORV。我国生产和使用的主要是单价兰州羊ORV。进口五价口轮免疫接种程序共3剂次：起始6周龄，最晚不超过32周龄，两剂之间间隔4至10周，最长不超过10周。国产单价口轮免疫接种程序共3剂：起始月龄6周龄，两剂间隔时间 ≥ 12个月。 4) B型流感嗜血杆菌 b型流感嗜血杆菌是引起脑膜炎、肺炎、菌血症、会厌炎和心包炎等侵袭性感染的主要病原体之一，5岁以下儿童是主要感染对象。随着b型流感嗜血杆菌疫苗(Haemophilus Influenzae type b Vaccine， Hib)在一些发达国家和地区的大规模应用，b型流感嗜血杆菌引起的感染发病率迅速下降，但在未引入Hib的国家和地区，b型流感嗜血杆菌引起的感染仍是严重的公共卫生问题之一。据世界卫生组织(WHO)统计，全球每年有38.6万人死于b型流感嗜血杆菌感染的疾病，且死者主要分布在发展中国家。我国目前尚无统一的Hib免疫程序，有专家推荐5岁以下儿童采用2剂次或3剂次的基础免疫程序 [ 38 ] 。 5) 水痘疫苗 水痘是水痘–带状疱疹病毒(Varicella-Zoster Virus， VZV)原发感染引起的发疹性疾病，以分批出现泛发全身皮肤和粘膜的水疱伴发热为特征，儿童好发，传染性强。水痘有自限性，但免疫缺陷者感染可并发肺炎、脑膜脑炎等，孕期感染可导致新生儿水痘综合征。水痘痊愈后，病毒可潜伏于脊髓后根神经节等部位，当机体抵抗力降低时病毒被激活复制导致带状疱疹 [ 39 ] [ 40 ] 。接种水痘减毒活疫苗(简称水痘疫苗)是最有效的预防措施。水痘减毒活疫苗在日本已经使用多年。1995年，该疫苗在美国获准生产，并被推荐在1~12岁的儿童中使用。其效果可达到90%，接种后即使出现感染，患儿的临床症状也较轻，通常无发热，水痘皮疹也不超过50个。我国水痘疫苗免疫接种程序共2剂次：1岁、2岁，两剂次间隔 ≥ 12个月。 6) 非免疫规划内疫苗补种 在优先安排国家免疫规划疫苗接种的基础上，对非免疫规划疫苗推迟接种者，建议继续使用同种类非免疫规划疫苗完成后续剂次的接种。因疫情导致接种推迟，如受种者接种年龄已超出疫苗使用说明书，除口服轮状病毒疫苗外，其它疫苗可在受种者或其监护人知情同意后，继续完成剩余剂次接种；如受种者或其监护人不同意，则取消后续接种。