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user: 1. 细胞钙离子信号 钙离子(Ca 2+ )是细胞内普遍存在的第二信使 [ 1 ] [ 2 ] ，它调节着细胞的多种生理过程，如心脏的活动、基因的转录、大脑信息的处理以及记忆的存储等 [ 3 ] [ 4 ] ，是细胞内重要的信号。 在静息状态下，细胞质内的钙离子浓度([Ca 2+ ])维持在很低的水平，大约为100 nM以内 [ 2 ] [ 5 ] ，大部分的Ca 2+ 主要存储于内质网(Endoplasmic Reticulum， ER)、肌浆网(Sarcoplasmic Reticulum， SR)和线粒体(mitochondria)中。内质网是真核细胞中重要的细胞器。1945年，K. R. Porter等人 [ 6 ] 首次在培养的细胞中观察到细胞质的内质部分有网状结构，因此将其命名为内质网。肌浆网主要存在于心肌细胞和骨骼肌细胞中，它是一种特殊的内质网。内质网是主要的钙库之一。它可以存储大部分的Ca 2+ ，其浓度可以达到100~900 μM [ 7 ] ，有时甚至可以达到1 mM [ 8 ] 。因为内质网中含有一类Ca 2+ 结合蛋白，这类结合蛋白对Ca 2+ 有着高容量、低亲和力的特点。每个钙结合蛋白分子可与30个左右的Ca 2+ 结合，大大提高了内质网存储Ca 2+ 的能力。 线粒体也是存储Ca 2+ 的容器之一。它与内质网、细胞外基质等协同合作，共同维持细胞内[Ca 2+ ]的平衡。由于线粒体对Ca 2+ 的亲和力不高 [ 9 ] ，因此静息状态下线粒体中的[Ca 2+ ]不高，与细胞质内的[Ca 2+ ]相差不大 [ 10 ] 。当细胞溶质内的[Ca 2+ ]升高，为了维持细胞溶质内的钙平衡，一部分Ca 2+ 又会迅速进入线粒体，之后又会释放出去，使线粒体成为钙离子的缓冲区。线粒体存储和释放的Ca 2+ 可以改变细胞内的钙信号 [ 11 ] [ 12 ] 。 静息状态下，细胞内的钙离子浓度维持在较低水平，但当细胞受到刺激信号时，细胞外的Ca 2+ 内流和内质网/肌浆网中Ca 2+ 外流，使细胞质中的[Ca 2+ ]迅速升高，形成不同的钙信号，从而执行其所需的细胞功能 [ 13 ] 。[Ca 2+ ]的升高主要是由于“开反应”决定的 [ 4 ] [ 14 ] 。在“开反应”中，细胞外的Ca 2+ 主要通过位于细胞膜上的门控通道进入细胞质中，这些门控通道主要包括：电压门控的钙通道(VOC)、受体门控的钙通道(ROC)和钙库控制的钙通道(SOC)；内质网中的Ca 2+ 主要通过内质网膜上的IP 3 R通道，雷诺定受体等Ca 2+ 通道流入细胞质中 [ 4 ] 。 当钙信号执行完其生理功能，细胞质中的[Ca 2+ ]通过“关反应”，使[Ca 2+ ]降低至静息态水平 [ 5 ] 。在“关反应”中，细胞质内的Ca 2+ 可通过细胞膜上的Ca 2+ 泵(PMCA)和Na + -Ca 2+ 交换体(NCX)流到细胞外，也可以通过内质网上的Ca 2+ 泵重新进入内质网中 [ 15 ] [ 16 ] 。除此之外，线粒体上的Ca 2+ 单向转运体(uniporter)可以快速结合Ca 2+ 以促进钙恢复过程，且位于线粒体膜上的NCX可以使流入线粒体的Ca 2+ 重新进入细胞质中 [ 4 ] 。 细胞膜上和内质网膜上都含有不同的Ca 2+ 通道。在静息状态下，细胞内的Ca 2+ 主要存储于内质网(ER)中。IP 3 R通道是内质网上Ca 2+ 的主要通道之一。IP 3 R的大致结构可以分为三部分：位于细胞质中的N端，位于内质网膜附近的C端，以及两端的连接区域 [ 17 ] [ 18 ] 。IP 3 R主要是由4个相同的亚基构成 [ 19 ] ，大概的分子量约为1200 kDa [ 14 ] [ 18 ] 。对于IP 3 R通道的开关，主要是由1，4，5-三磷酸肌醇(IP 3 )分子和Ca 2+ 决定的。IP 3 对IP 3 R通道的调控是单向的，即IP 3 与IP 3 受体结合，可以改变受体的结构，增加其对Ca 2+ 的敏感性。而Ca 2+ 对IP 3 R通道的调控是双向的，即在低浓度的Ca 2+ 情况下，随着Ca 2+ 浓度的升高，可以增加IP 3 R对Ca 2+ 敏感性及通道的开放概率，通过钙致钙释放机制促进Ca 2+ 的进一步释放；而在高浓度的情况下，Ca 2+ 会抑制通道的打开并促进通道的关闭以保证正常生理活动的进行 [ 20 ] - [ 23 ] 。 RYR通道主要是存在于肌浆网膜上，它也是Ca 2+ 的主要通道之一。RYR通道的结构和IP 3 R通道相似，都是四聚体，但是RYR通道的分子量较大。它的总分子量约有2 MD，每个亚基大约有550 kDa，是至今发现的肌质网上最大的离子通道 [ 24 ] 。对于Ca 2+ 对RYR通路的影响，其实和IP 3 R通路相似，即较低的[Ca 2+ ]会促进通道的开放，而较高的[Ca 2+ ]会导致通道的关闭。RYR通路与IP 3 R通路一样，控制着Ca 2+ 的释放，因而控制着大量的生理活动。 钙结合蛋白对钙信号传导有着重要的作用。在开反应中，Ca 2+ 流入细胞内，钙结合蛋白主要以钙效应器和缓冲蛋白的形式和Ca 2+ 相互作用 [ 25 ] 。在细胞内大多数的缓冲蛋白是固定不动的，只有大约四分之一的缓冲蛋白以低于Ca 2+ 扩散速度进行缓慢地移动。在“开反应”中，缓冲蛋白主要与Ca 2+ 结合，而在“关反应”中，Ca 2+ 与缓冲蛋白分离。这个过程，可以改变Ca 2+ 信号的幅值和恢复时间，以满足Ca 2+ 信号的多样性。进入细胞内的Ca 2+ ，只有一小部分会以自由离子的形式在细胞内扩散，大多数Ca 2+ 会以较快的速度结合到缓冲蛋白上，少部分会与效应器结合。 在“关反应”中，钙泵发挥了巨大作用，它将Ca 2+ 输送到细胞外或者泵到内质网中以维持细胞内[Ca 2+ ]达到静息水平 [ 4 ] ，保持胞外和内质网中钙的高浓度 [ 26 ] 。细胞内的钙泵主要由两种，一种是位于细胞膜上将Ca 2+ 由细胞内转运到细胞外的钙泵(PMCA)，另一种是位于内质网上将Ca 2+ 由细胞内运送到内质网中的钙泵(SERCA)。钙泵是一种蛋白酶，它可以催化膜内的ATP水解，释放出能量，将细胞内的钙离子输送出去以维持细胞内钙离子的低浓度。这个过程中钙泵消耗的能力比较少，但是输送Ca 2+ 的效率很高。 Ca 2+ 信号的动力学多样性是由于其空间及时间特性变化而得到的 [ 2 ] [ 27 ] 。由于IP 3 R通道在内质网膜上的集团化非均匀化分布，每个集团内的IP 3 R通道大约为几个到几十个 [ 28 ] [ 29 ] 。根据IP 3 R通道的打开的数量不同，Ca 2+ 信号呈现出不同的时空特性。Ca 2+ 信号中最根本的信号称为Blip [ 30 ] ，其形成主要是在较低的IP 3 浓度下，只有少数的IP 3 R通道结合IP 3 分子，导致只有单个IP 3 R通道打开，引起细胞内局域[Ca 2+ ]的上升 [ 31 ] ；Ca 2+ 信号中基本的信号为puff，主要是在中等IP 3 浓度下，位于同一个集团内的一些IP 3 R通道协同打开，释放出Ca 2+ 。Ca 2+ 信号中全局信号称为钙波(wave)，主要是在高IP 3 浓度下，大量的IP 3 R通道结合IP 3 分子，基本事件释放的Ca 2+ 扩散至附近的集团中，通过钙致钙释放机制使得各个集团内的IP 3 R通道大量打开，形成胞内钙波。 为了详细地了解钙信号在生物系统中的作用，生物实验为我们提供了很多的洞见。但是由于钙信号调控机制的复杂性、生物实验技术和方法的限制性，我们还不能完全了解钙信号在生物系统中各种调控机制的详细过程。因此，基于实验过程的理论建模给我们提供了一个新的视角来研究钙信号的调控机制，大大提高了研究效率和定量性，计算建模已成为一个对复杂系统描述及预测的强大工具 [ 32 ] 。 现在已经有很多模型讨论不同生物过程中的钙动力学过程 [ 33 ] - [ 37 ] 。本文主要针对钙离子通道和钙信号震荡模型进行综述。本文第二章主要介绍了相关的数学基础，第三章综述了钙离子通道，主要是IP 3 R通道和MCU通道的建模研究，第四章综述了内质网调控的Ca 2+ 模型，第五章综述了内质网–线粒体耦合调控钙信号系统的动力学模型，最后为总结和展望。