DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 4. 病理诊断鉴别 4.1. 巨检所见 4.1.1. 无包膜、质韧 闵三旭 [ 15 ] 等人报道巨检可见肿块均无包膜，大部分质地硬韧，少部分软硬不一，边界不清，切面灰黄、灰白、灰红色，或黄白、红白相间，呈颗粒状或结节状，极少数病例呈边界清楚的肿物。苏哲等人 [ 16 ] 报道巨检可见肿块无包膜且边缘不清晰，切面灰白、灰黄色，质韧。或见散在黄色粟粒样小病灶 [ 23 ]。 4.1.2. 脓性分泌物 巨检可见大小不等脓腔，局部可见乳糜样物，挤压有黄白色脓性分泌物 [ 15 ] [ 16 ]。PCM标本切面常呈黄白相间样，可见扩张的大导管，其内可见乳白色的脂样分泌物，可资鉴别 [ 17 ]。 4.2. 镜检所见 病变均以乳腺小叶为中心，呈结节状多灶性分布，大小不等，小叶的末梢导管或腺泡大部分消失，病变主要由上皮样细胞、多核巨细胞、淋巴细胞及中性粒细胞构成，偶见浆细胞。 4.2.1. 腺小叶伴炎细胞浸润 GLM病理特征为小叶间导管周围和小叶内见多种炎性细胞浸润，以中性粒细胞为主，可有单核细胞、淋巴及浆细胞、上皮样和多核巨细胞浸润，无干酪样坏死 [ 18 ]，病变呈多灶、散在分布 [ 16 ] [ 18 ]。PCM病理特征为乳管扩张及大量浆细胞浸 [ 17 ]，可资鉴别。 4.2.2. 肉芽肿结构 GLM镜下可见非干酪样肉芽肿结构 [ 19 ]，肉芽肿为上皮样肉芽肿，中心表现为坏死不彻底的凝固性坏死 [ 20 ]。 4.2.3. 微脓肿结构 以乳腺小叶单位为中心的肉芽肿性炎，可伴微小脓肿 [ 15 ] [ 21 ]，小脓肿可伴有中性粒细胞 [ 16 ]。脓肿形成时，镜下显示坏死区域逐步扩大，小叶结构融合，脓肿更明显，脓腔形成累及脂肪与皮肤 [ 22 ]。 4.2.4. 空泡结构 镜下可见明显的脂质吸收空泡，内衬中性粒细胞。小叶中末梢导管有扩张表现，内衬上皮萎缩甚至完全消失，腔内空洞，部分充盈，存在核屑性分泌物，中央会形成脂质空泡、小脓肿 [ 23 ]。脓腔多发而不大，地道式蔓延 [ 24 ]。数量不等的中性粒细胞排列在囊性空泡周围。一些空泡显示出少量中性粒细胞围成的轮廓，而另外一些空泡则被丰富的中性粒细胞包围，伴随着肉芽肿内的微脓肿形成。中性粒细胞围绕的囊状空泡可被栅栏状的组织细胞以及数目不等的淋巴细胞、浆细胞和Langhans巨细胞包围，形成明确的肉芽肿 [ 20 ]。 4.2.5. 脂质吸收 小叶病变可融合，可伴有脂肪坏死，现象逐渐失去了原有结构，且出现了脂质吸收的现象 [ 16 ] [ 18 ]。 4.2.6. 棒状杆菌 对GLM成脓者脓液标本进行细菌培养，培养后进行分离、鉴定，对分离的主要细菌使用药敏卡或微量肉汤稀释法进行药敏试验，细菌分布以棒状杆菌为主，其中以微小棒状杆菌和G群棒状杆菌为主 [ 25 ]。赵中华等人 [ 26 ] 对肉芽肿性小叶性乳腺炎患者肿块、脓液、分泌物制成标本，细菌培养分离后采取纸片琼脂扩散法行药敏试验发现其中72例(36.00%)病原菌呈阳性，分离出棒状杆菌53例(73.61%)。王颀等人 [ 22 ] 回顾性分析218例GLM患者临床资料，对其中96例患者(脓肿型GM61例，难治型GM35例)伴脓质形成者脓液标本进行细菌培养，16例(16.7%)脓液细菌培养为阳性，其中棒状杆菌阳性者9例，但考虑为污染。 4.2.7. 非结核分枝杆菌(Nontuberculous mycobacteria， NTM) 林燕青等人 [ 20 ] 通过金胺O染色在GLM病理标本中查见分枝杆菌，而荧光定量PCR检测结核/NTM均阴性，提示分枝杆菌可能为NTM而非结核杆菌。 4.2.8. 其他 抗酸及糖原(Periodic Acid-Schiff， PAS)染色下霉菌、分枝杆菌和真菌等基本未见 [ 15 ] [ 16 ] [ 21 ] [ 23 ]。于海静等人 [ 21 ] 回顾性分析45例GLM的临床病理资料，对其中21例肿块伴脓质形成者进行穿刺抽脓后细菌培养，见2例(9.5%)不典型细菌(普利茅斯沙雷氏菌和革兰阳性杆菌)。
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user: 5. 结论 GLM缺乏特异性临床表现，临床误诊的可能性大，应重视病理诊断及与其他疾病的鉴别诊断。 现阶段病理诊断的主要手段分为巨检及镜检。巨检可见肿块无包膜，质韧伴脓性分泌物，镜检特征为小叶间导管周围和小叶内见多种炎性细胞浸润，以中性粒细胞为主，可见肉芽肿结构、微脓肿结构、空泡结构，小叶病变可融合，可伴有脂肪坏死。部分GLM发病与棒状杆菌及非结核分枝杆菌相关。但临床中病理检查较少行金胺O、抗酸及PAS染色等特殊染色及荧光定量PCR检测手段，若在临床中推广特殊染色杆菌检测或可进一步明确GLM发病原因从而进一步指导临床用药，例如伴有棒状杆菌感染的肉芽肿性乳腺炎可加用万古霉素、利奈唑胺、庆大霉素等敏感性较高的药物进行辅助治疗。
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user: 摘 要 目的：探讨老年患者同型半胱氨酸(Hcy)与估算肾小球滤过率(eGFR)的关系。方法：选择2017年01月01日至2018年12月31日于青岛大学附属医院老年住院患者(n = 399)，根据eGFR水平是否低于60 mL/(min·1.73 m 2 )分为eGFR ≥ 60 mL/(min·1.73 m 2 )组(n = 287)及eGFR < 60 mL/(min·1.73 m 2 )组(n = 112)，比较两组间年龄、eGFR、Hcy、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)等指标。采用Pearson相关性分析老年人群Hcy与eGFR的相关性。按照Hcy水平四分位间距分为4组，采用Logistic回归分析Hcy水平升高与eGFR下降的风险程度。结果：研究对象eGFR平均(66.47 ± 13.08) mL/(min·1.73m 2 )，Hcy平均(13.36 ± 6.91) umol/L。Pearson相关性分析显示Hcy与eGFR呈负相关(r = −0.215， P = 0.000)。Logistic回归分析表明，随着Hcy值增高，发生eGFR下降的风险呈增高趋势，校正多因素后，与Hcy第1组(Hcy < 9.4 umol/L)相比，第2组(9.4 umol/L ≤ Hcy < 11.66 umol/L)、第3组(11.66 umol/L ≤ Hcy < 14.28 umol/L)及第4组(Hcy ≥ 14.28 umol/L)发生eGFR下降OR (95%CI)分别为2.752 (1.051~7.209)、7.444 (2.885~19.211)和16.488 (6.150~44.203)。结论：老年人群中，Hcy升高与eGFR下降相关，增加了肾损伤风险。 关键词 :老年人，同型半胱氨酸，估算肾小球滤过率 Copyright © 2020 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 同型半胱氨酸(homocysteine， Hcy)是甲硫氨酸与半胱氨酸代谢过程中的重要产物 [ 1 ]，也是甲基化、再甲基化和转硫途径交叉的关键代谢产物，通过维生素B12和叶酸依赖的甲硫氨酸合成酶或β-同型半胱氨酸甲基转移酶反应合成甲硫氨酸 [ 2 ]。研究发现Hcy升高不仅与心血管疾病如内皮功能障碍、动脉粥样硬化等密切相关 [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]，也能影响肾脏疾病的产生与发展 [ 7 ] [ 8 ]。近年国内外多项研究表明Hcy与以血清肌酐(serum creatinine， Scr)得到的估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate， eGFR)定义的肾功能呈负相关性 [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]。然而目前针对老年人群Hcy水平与肾功能损伤关系的研究较少，本研究为此探讨65岁及以上人群两者的相关性。
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user: 2. 对象与方法 2.1. 研究对象 选取2017年01月01日至2018年12月31日青岛大学附属医院老年住院患者399例。纳入标准：1) 年龄 ≥ 65岁；2) 签署知情同意书。排除恶性肿瘤、全身感染性疾病、原发性肾脏病及其他疾病引起的继发性肾脏病患者。本研究入选患者资料及血样的采集获得受试者的知情同意，并在我院伦理委员会备案。 2.2. 研究方法 2.2.1. 一般临床资料 自患者入院后，记录患者基本临床资料包括性别、年龄、生命体征、既往病史(高血压、糖尿病、冠心病等)，嘱患者空腹8~12小时次日抽取静脉血，完善相关血清学指标如血常规、肝肾功、Hcy、电解质等。 2.2.2. 颈部血管超声检查 采用HITACHI日立ARIETTA 70型号彩色多普勒超声仪，探头频率为4~9 MHz，由经验丰富的超声科医师专门负责。患者取仰卧位，头部偏向检查对侧。充分暴露颈部，探头取长轴切面，自颈总动脉开始，分别于双侧颈内、外动脉水平上下1.0~1.5 cm范围观察颈部血管解剖结构并测量颈动脉内膜中层厚度(intima media thickness， IMT)。IMT ≥ 1.0 mm被定义为颈动脉内–中膜增厚 [ 12 ]。 2.2.3. eGFR的计算 根据改善全球肾脏病预后组织(Kidney Disease: Improving Global Outcomes， KDIGO) 2012年发布的慢性肾脏病评估及管理临床实践指南，建议以Scr和肾小球滤过率(glomerular filtration rate， GFR)估算公式进行初步评估，使用CKD-EPI肌酐方程估算GFR，见表1。 Table 1 CKD-EPI equation [13 性别 Scr (umol/L) CKD-EPI方程 女性 ≤62 eGFR = 144 × (Scr/0.7) −0.329 × 0.993 Age >62 eGFR = 144 × (Scr/0.7) −1.209 × 0.993 Age 男性 ≤80 eGFR = 144 × (Scr/0.9) −0.411 × 0.993 Age >80 eGFR = 144 × (Scr/0.9) −1.209 × 0.993 Age 表1. CKD-EPI计算方程 [ 13 ] 注：Scr：血清肌酐；Age：年龄。 2.2.4. 分组方法 根据KDIGO指南对CKD定义 [ 13 ]，将老年患者根据eGFR水平是否低于60 mL/(min·1.73 m 2 )分为两组，其中eGFR ≥ 60 mL/(min·1.73 m 2 )组287例，eGFR < 60 mL/(min·1.73 m 2 )组112例。根据Hcy水平四分位间距分为4组，其中第1组100例(Hcy < 9.4 umol/L)，第2组100例(9.4 umol/L ≤ Hcy < 11.66 umol/L)、第3组100例(11.66 umol/L ≤ Hcy < 14.28 umol/L)，第4组99例(Hcy ≥ 14.28 umol/L)。 2.3. 统计学方法 所有数据采用SPSS22.0统计软件进行统计学处理。计量资料以均数 ± 标准差( ±s)表示，计数资料以百分比(%)表示。两组间比较，计量资料采用独立样本t检验分析，计数资料采用χ 2 检验。采用Pearson相关性分析评估Hcy与eGFR的相关性。采用二元Logistic回归分析评估Hcy水平与eGFR下降的风险。以P < 0.05为差异具有统计学意义。
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user: 3. 结果 3.1. 老年患者不同eGFR组临床资料比较 老年患者人群平均年龄(75.32 ± 6.97)岁，其中男性199例(49.9%)，平均年龄(75.64 ± 6.83)岁，女性200例(50.1%)，平均年龄(75.01 ± 7.10)岁。平均Hcy (13.36 ± 6.91) umol/L，平均eGFR (66.47 ± 13.08) mL/(min·1.73 m 2 )。按照eGFR水平分为两组，相比于eGFR ≥ 60 mL/(min·1.73 m 2 )组，eGFR < 60 mL/(min·1.73 m 2 )组患者年龄更大(P < 0.01)，收缩压(systolic blood pressure， SBP)、Hcy、血尿素氮(blood urea nitrogen， BUN)、胱抑素C(cystatin C， CysC)、尿酸(uric acid， URIC)、Scr数值更高(均P < 0.05)。而性别构成、舒张压(diastolic blood pressure， DBP)、IMT、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol， HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol， LDL-C)、总胆固醇(Total cholesterol， TC)及三酰甘油(Triacylglycerol， TG)比较，差异无统计学意义(P > 0.05)。见表2。 Table 2 Comparison of clinical data of patients with different eGFR level 指标 eGFR ≥ 60 (mL/(min·1.73 m 2 )) (n = 287) eGFR < 60 (mL/(min·1.73m 2 )) (n = 112) t (χ2)值 P值 年龄(岁) 73.90 ± 6.38 78.98 ± 7.10 −6.928 0.000 男性[例(%)] 147 (51.2) 52 (46.4) (0.740) 0.390 吸烟[例(%)] 98 (34.1) 20 (17.9) (10.263) 0.001 SBP (mmHg) 147.74 ± 21.38 152.80 ± 22.72 −2.090 0.037 DBP (mmHg) 80.22 ± 12.67 82.19 ± 14.55 −1.336 0.182 IMT (mm) 1.03 ± 0.19 1.03 ± 0.17 0.048 0.962 Hcy (umol/L) 12.54 ± 6.77 15.49 ± 6.82 −3.906 0.000 BUN (mmol/L) 5.14 ± 1.42 6.41 ± 1.92 −6.378 0.000 CysC (mg/L) 0.81 ± 0.18 1.10 ± 0.46 −6.418 0.000 URIC (umol/L) 274.64 ± 76.16 326.28 ± 92.16 −5.726 0.000 Scr (umol/L) 81.34 ± 10.81 105.55 ± 19.83 −12.233 0.000 eGFR (mL/(min·1.73 m 2 )) 72.52 ± 9.33 50.97 ± 7.21 24.608 0.000 HDL-C (mmol/L) 1.21 ± 0.32 1.19 ± 0.27 0.691 0.490 LDL-C (mmol/L) 3.16 ± 1.00 3.30 ± 1.37 −1.027 0.306 TC (mmol/L) 4.41 ± 1.05 4.62 ± 1.31 −1.566 0.119 TG (mmol/L) 1.25 ± 0.77 1.30 ± 0.96 −0.513 0.608 高血压[例(%)] 172 (59.9) 80 (71.4) (4.577) 0.032 糖尿病[例(%)] 78 (27.2) 23 (20.5) (1.880) 0.170 冠心病[例(%)] 43 (15.0) 26 (23.2) (3.817) 0.051 表2. 不同eGFR水平患者临床资料比较 注：SBP：收缩压；DBP：舒张压；IMT：颈动脉内膜中层厚度；Hcy：同型半胱氨酸；BUN：血尿素氮；CysC：胱抑素C；URIC：尿酸；Scr：肌酐；eGFR：估算肾小球滤过率；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；TC：总胆固醇；TG：三酰甘油。 3.2. 老年患者eGFR与年龄、Hcy水平的相关性分析 对老年患者eGFR与年龄及Hcy水平进行Pearson相关性分析，结果显示两者均与eGFR呈负相关性(r = −0.377， P < 0.01; r = −0.215， P< 0.01)。见表3。 Table 3 Correlation analysis of eGFR with Hcy and ag 指标 r P值 年龄 −0.377 0.000 Hcy −0.215 0.000 表3. eGFR与Hcy及年龄的相关性分析 注：r为相关系数。 3.3. 老年患者Hcy与eGFR下降风险的Logistic回归分析 将老年患者以eGFR < 60 mL/(min·1.73 m 2 )与否为因变量，以Hcy分组为协变量进行Logistic回归分析，回归方程中变量赋值为：性别，男性 = 1，女性 = 2；吸烟，是 = 1，否 = 0；高血压，是 = 1，否 = 0；冠心病，是 = 1，否 = 0。结果显示，校正年龄、性别、高血压、冠心病及吸烟后，相比于第一组，后三组发生eGFR下降风险的OR分别为2.983 (95%CI: 1.157， 7.693， P < 0.05)、7.689 (95%CI: 3.025， 19.544， P < 0.01)、17.270 (95%CI:6.601， 45.183， P < 0.01)。继续校正收缩压、舒张压、IMT、HDL-C、LDL-C、TC及TG后，OR仍呈上述增高趋势，差异具有统计学意义(P < 0.05)。见表4。 Table 4 Logistic regression analysis of Hcy level and eGFR in elderly patient Hcy分组 例数 模型1 模型2 B P值 OR(95%CI) B P值 OR(95%CI) 1 100 - - - - - - 2 100 1.093 0.024 2.983 (1.157， 7.693) 1.012 0.039 2.752 (1.051， 7.209) 3 100 2.040 0.000 7.689 (3.025， 19.544) 2.007 0.000 7.444 (2.885， 19.211) 4 99 2.849 0.000 17.270 (6.601， 45.183) 2.803 0.000 16.488 (6.150， 44.203) 表4. 老年患者Hcy水平与eGFR的Logistic回归分析 模型1：校正年龄、性别、高血压、冠心病、吸烟；模型2：在模型1的基础上校正收缩压、舒张压、IMT、HDL-C、LDL-C、TC、TG。
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user: 4. 讨论 2012年KDIGO发布了CKD评估及管理临床实践指南 [ 14 ]，指出可以根据GFR对CKD进行诊断及分期，并建议使用CKD-EPI公式计算得到eGFR。Hcy作为一种含硫氨基酸，是半胱氨酸的同源物。高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinimia， HHcy)定义为血同型半胱氨酸浓度超过15 μmol/L [ 15 ]，甲硫氨酸代谢过程中酶和辅因子的缺乏、营养不良、甲硫氨酸过多摄入、肾脏清除能力受损、恶性肿瘤等因素可导致HHcy [ 15 ] [ 16 ]。国内外多项研究在不同人群中发现Hcy与eGFR密切相关，Hcy或成为肾功能下降的预测因素。其中国内一项前瞻性研究 [ 17 ] 定义eGFR < 60 mL/(min·1.73 m 2 )为CKD，根据Hcy水平四分位数将研究对象分为四组，CKD发病率随着Hcy水平升高逐渐升高(P＜0.001)。在调整年龄、性别、高血压、LDL-C等因素后，Hcy与eGFR降低的风险呈独立相关性(OR = 1.07， 95%CI: 1.04~1.10)，与CKD发生的风险也呈独立相关性(OR = 1.04， 95%CI: 1.02~1.07)。FU等人 [ 18 ] 纳入1499例人群，排除eGFR < 60 mL/(min·1.73 m 2 )人群，年龄范围(25~96)岁，使用MDRD公式计算eGFR，eGFR范围(79.27~96.89) mL/(min·1.73 m 2 )，eGFR每年下降超过3 mL/(min·1.73 m 2 )被定义为肾功能快速下降。线性回归分析显示Hcy对肾功能快速下降具有独立预测作用(OR = 1.048， 95%CI: 1.024~1.072， P < 0.001)。Chen等人 [ 9 ] 在平均年龄34岁的台湾人群中经过线性回归分析后，发现Hcy水平与eGFR有显著负相关性(P < 0.001)。另外在原发性肾小球肾炎、肾移植及高血压人群中 [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] 均能发现两者的密切联系。 本研究纳入老年人群平均年龄(75.64 ± 6.83)岁，将老年人群按照eGFR水平是否低于60 mL/(min·1.73 m 2 )分为两组，结果显示eGFR < 60 mL/(min·1.73 m 2 )组Hcy水平更高。Pearson相关性分析发现Hcy与eGFR呈负相关性(P < 0.001)。Logistic回归分析在调整年龄、性别、SBP、DBP等因素后，eGFR降低风险随Hcy水平升高(P < 0.05)。其中第4组Hcy水平(Hcy ≥ 14.28 umol/L)已经接近HHcy诊断标准，eGFR降低风险较前三组明显增高(OR = 16.488， 95%CI: 6.150~44.203)。 Hcy导致eGFR降低可能的机制如下：1) 氧化应激机制：Hcy发生自氧化增强活性氧的产生 [ 22 ]，其中NADPH氧化酶是主要来源，Hcy能增加它的表达 [ 23 ]。氧化应激导致内皮功能障碍，改变肾小球滤过膜的通透性导致eGFR降低 [ 24 ]。有研究发现患有HHcy的大鼠接受NADPH氧化酶抑制剂的治疗之后，肾小球损伤减轻 [ 25 ]。2) 腺苷的降低：Hcy高浓度可能增强双向酶-S-腺苷-L-高半胱氨酸(S-Adenosyl-L-homocysteine， SAH)水解酶的活性，导致腺苷浓度降低 [ 26 ]，腺苷水平减低与血管平滑肌的增殖及肾小球硬化相关 [ 27 ]。3) 蛋白质同型半胱氨酸化：血浆蛋白可通过不同机制被同型半胱氨酸化，其中某些同型半光氨酸化的蛋白质参与了肾小球的硬化过程 [ 28 ]。除此之外内质网应激 [ 29 ] 、足细胞相关肾素蛋白表达下降、转化生长因子β1 (transforming growth factor-β1， TGF-β1)的上调 [ 30 ] 、Hcy关键代谢酶-5、10亚甲基四氢叶酸还原酶(5，10-methylenetetrahydrofolate reductase， MTHFR) C677T基因多态性 [ 31 ] 等机制都可能参与Hcy导致的肾损伤过程中。 本研究也存在一些局限性：1) 本研究未单独纳入CKD人群、高血压人群或者糖尿病人群进一步分析Hcy与eGFR两者之间的联系。2) 本研究不是前瞻性研究，未能分析叶酸等药物降低Hcy水平是否能升高eGFR水平、延缓CKD的发生。 本研究显示老年人群中Hcy升高与eGFR下降密切相关，Hcy水平升高增加了老年人群肾损伤发生的风险。随着老龄化现象不断加重，慢性非传染性疾病如高血压、糖尿病、冠心病及慢性肾脏病等疾病越来越常见，老年人群又常存在共病现象，多种因素可导致肾功能下降。早期进行HHcy的筛查并进行治疗干预，减少慢性肾脏病及其并发症的发生，提升老年人的生活质量是需要被目前社会所重视的。
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user: 摘 要 目的：探讨中心静脉–动脉二氧化碳分压差(Pcv-aCO 2 )联合下腔静脉塌陷指数(cIVC)监测对高危手术患者液体复苏的指导意义。方法：选取2018年06月~2019年12月山东省立医院ICU收治的86例高危外科术后合并休克的患者为研究对象，随机编入观察组与对照组。入组后常规留置中心静脉导管，按照早期目标导向治疗(EGDT)方案进行液体复苏，对照组以Pcv-aCO 2 为目标指导液体复苏，观察组以Pcv-aCO 2 联合cIVC为目标指导液体复苏。对比两组患者液体复苏前及复苏6 h后病人的HR、MAP、CVP、ScvO 2 、Pcv-aCO 2 、Lac及Lac清除率、尿量等监测指标变化，以及EGDT达标率、术后并发症发生率、28天死亡率差异。结果：液体复苏6 h后，两组患者HR、MAP、CVP、ScvO 2 、Pcv-aCO 2 、Lac较复苏前显著改善(P < 0.05)，其中对照组CVP明显高于观察组(P < 0.05)，而观察组的Lac水平较对照组更低，Lac清除率也明显高于对照组(P < 0.05)，HR、MAP、ScvO 2 、Pcv-aCO 2 、尿量及EGDT达标率比较无显著差异(P > 0.05)。观察组术后并发症的发生率较对照组显著下降(P < 0.05)，28天死亡率也小于对照组，但两组间比较无显著差异(P > 0.05)。结论：Pcv-aCO 2 联合cIVC监测在指导高危手术患者液体复苏中有更好的应用价值，能更有效地改善患者组织灌注，纠正细胞缺氧，同时避免过度补液加重病情；两者均达标，乳酸清除率最高，术后并发症发生率最低。 关键词 :高危手术，液体复苏，中心静脉–动脉二氧化碳分压差(Pcv-aCO 2 )，下腔静脉塌陷指数(cIVC) Copyright © 2020 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 高危手术患者是重症医学科的常见病人，出现术后并发症风险及死亡率均较高，组织缺氧是导致术后预后不良的主要因素，早期准确识别容量不足，纠正器官低灌注和组织缺氧是治疗的关键 [ 1 ] [ 2 ]。脓毒症休克早期目标导向治疗(EGDT)方案 [ 3 ]，目前广泛应用于各种危重症及高危手术病人的液体复苏，可有效降低术后并发症和死亡率 [ 2 ]。中心静脉–动脉二氧化碳分压(Pcv-aCO 2 )作为反映组织低灌注的指标，可以补充EGDT的不足，优化高危手术患者的容量管理 [ 4 ]。床旁超声具有快速、准确、无创等技术特点，下腔静脉直径(IVCD)及塌陷指数(cIVC)可以评估患者的血容量状态及容量反应性 [ 5 ] [ 6 ]，广泛应用于指导液体治疗。本研究探讨Pcv-aCO 2 与cIVC联合监测能否更好地指导高危手术患者的液体复苏治疗。
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user: 2. 资料与方法 2.1. 一般资料 选取2018年09月~2019年12月收入山东省立医院ICU的86例有自主呼吸的高危外科术后合并休克的患者为研究对象，其中男48例，女38例，年龄21~90岁，平均(57.35 ± 14.23)岁，手术部位：口腔28例，腹部47例，其他11例。将上述患者随机编入观察组和对照组，每组43例。 2.1.1. 入选标准 1) 年龄 ≥ 18周岁；2) 高危手术患者，包括年龄 ≥ 60岁，存在心肺功能不全及其他基础疾病，手术创伤大、时间长(≥6 h)，术中失血量大，感染手术，急诊手术等 [ 7 ] [ 12 ]；3) 合并休克，包括收缩压 < 90 mmHg或收缩压降低 > 40 mmHg，心率 > 100次/分，低灌注(乳酸 ≥ 2 mmol/L)等 [ 8 ] [ 9 ]。 2.1.2. 排除标准 1) 中心静脉导管禁忌；2) 严重心肺功能障碍、肝肾功能不全；3) 腹内高压影响超声监测；4) 不可逆终末状态；5) 患者及家属拒绝有创操作。 本研究符合医学伦理学要求，并经我院伦理委员会审批同意，获得患者或家属的知情同意。 2.2. 研究方法 2.2.1. 治疗方法 患者入组后常规留置颈内或锁骨下中心静脉导管(ARROW双腔，型号CV-17702-E)，按照EGDT方案进行液体复苏，具体方案为 [ 10 ]：每隔30 min给予500 ml晶体液，维持CVP 8~12 mmHg；若收缩压 < 80 mmHg 或MAP < 65 mmHg，应用血管活性药物；如果ScvO 2 < 70%，输注红细胞使HCT ≥ 30%，若ScvO 2 仍不达标，加用多巴酚丁胺，连续治疗6小时。在此基础上，对照组以Pcv-aCO 2 为目标进行液体复苏，每小时评估1次Pcv-aCO 2 值，若Pcv-aCO 2 ≥ 6 mmHg，继续给予液体治疗，以Pcv-aCO 2 2~5 mmHg为复苏终点。观察组在对照组的基础上，每隔1小时测量下腔静脉直径(IVCD)，计算塌陷指数(cIVC)，若cIVC ≥ 40%，则重新进行液体滴定式治疗，若cIVC < 40%，则可能存在容量反应性不良，采取谨慎的补液措施，避免过度液体治疗。 2.2.2. IVCD及cIVC的测量方法 由高年资主治医师使用美国西门子ACUSON P300型超声，采用剑突下长轴纵切面探及下腔静脉，选择下腔静脉距右心房入口2~3 cm处，测量IVC最大直径和IVC最小直径 [ 8 ] [ 9 ]。cIVC= (IVCDmax – IVCDmin)/IVCDmax × 100%，重复测量3次，取其平均数 [ 6 ]。 2.2.3. 数据采集 记录患者年龄、性别、手术部位、主要诊断等一般情况，采集液体复苏前和复苏6 h后的心率(HR)、平均动脉压(MAP)、中心静脉压(CVP)、尿量等指标。分别采集液体复苏前和复苏6 h的动脉血和中心静脉血，使用GEM Premier 4000型血气生化分析仪行血气检查，记录动脉血乳酸(Lac)、中心静脉血氧饱和度(ScvO 2 )、动脉血二氧化碳分压(PaCO 2 )、中心静脉血二氧化碳分压(PcvCO 2 )，计算Pcv-aCO 2 。计算乳酸清除率(LCR)，LCR = (复苏前Lac − 复苏6 h Lac)/复苏前Lac × 100% [ 11 ]。记录复苏6 h EGDT达标率、28 d死亡率，以及术后7天内是否出现吻合口破裂、刀口不愈合、感染、器官功能障碍等并发症情况。EGDT达标需满足液体复苏6 h内：CVP 8~12 mmHg，MAP 65~90 mmHg，尿量 ≥ 0.5 ml/(kg·h)，ScvO 2 ≥ 70%，任意一项不符合均视为EGDT未达标。 2.2.4. 观察指标 对比两组患者复苏前和复苏6 h后的HR、MAP、CVP、ScvO 2 、Pcv-aCO 2 、Lac、尿量等检测指标的变化及6 h EGDT达标率、Lac清除率、7天内术后并发症发生率、28天死亡率差异。 2.3. 统计学方法 采用统计软件SPSS 22.0进行数据分析。计量资料行正态分布检验，用均数 ± 标准差( x ¯ ± s )表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料用计数和百分比表示，采用χ 2 检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。
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user: 3. 结果 3.1. 一般资料 观察组(43例，男25/女18)，平均年龄(59.98 ± 12.63)岁，手术部位：口腔13例(30.2%)、腹部24例(55.8%)、其他6例(14.0%)；对照组(43例，男23/女20)，平均年龄(54.72 ± 15.38)岁，手术部位：口腔15例(34.9%)、腹部23例(53.5%)、其他5例(11.6%)。两组资料比较差异无统计学意义(P > 0.05)。 3.2. 监测指标 液体复苏前两组HR、MAP、CVP、ScvO 2 、Pcv-aCO 2 、Lac比较差异无统计学意义(P > 0.05)；液体复苏6 h后两组HR、MAP、CVP、ScvO 2 、Pcv-aCO 2 、Lac较复苏前明显改善(P < 0.05)；对照组CVP明显高于观察组(P < 0.05)，观察组Lac低于对照组，Lac清除率高于对照组(P < 0.05)，两组患者HR、MAP、ScvO 2 、Pcv-aCO 2 、尿量、EGDT达标率比较差异无统计学意义(P > 0.05)。见表1，表2。 Table 1 Monitoring indexes before and after resuscitation in both groups ( x ¯ ± s ， n = 43 治疗前 治疗后 观察组 对照组 t值 P值 观察组 对照组 t值 P值 HR (次/分) 107.07 ± 10.49 109.56 ± 11.60 −1.043 0.300 86.58 ± 8.14 ※ 84.51 ± 8.24 ※ 1.172 0.245 MAP (mmHg) 60.72 ± 5.64 60.42 ± 7.04 0.220 0.827 79.98 ± 9.28 ※ 82.16 ± 8.30 ※ −1.151 0.253 CVP (mmHg) 5.02 ± 1.63 4.95 ± 1.65 0.198 0.844 10.67 ± 2.50 ※ 13.67 ± 3.05 ※ −4.990 0.000 ScvO 2 (%) 62.74 ± 7.78 61.52 ± 7.89 0.720 0.474 74.01 ± 6.42 ※ 76.63 ± 7.24 ※ −1.780 0.079 Pcv-aCO 2 (mmHg) 9.19 ± 2.22 9.40 ± 2.42 −0.418 0.677 5.05 ± 1.70 ※ 4.77 ± 1.77 ※ 0.745 0.458 Lac (mmol/L) 4.37 ± 1.20 4.49 ± 1.46 −0.436 0.664 2.64 ± 0.87 ※ 3.19 ± 1.28 ※ −2.312 0.023 LCR (%) 39.27 ± 9.70 29.96 ± 9.64 4.467 0.000 尿量(ml/kg·h) 0.77 ± 0.26 0.74 ± 0.29 0.511 0.610 表1. 两组患者复苏前后监测指标比较( x ¯ ± s ，n = 43) 注： ※ 表示与液体复苏前比较，P < 0.05。 Table 2 Prognosis in both groups [n(%)， n = 43 观察组 对照组 χ 2 值 P值 EGDT达标率 32 (74.4) 33 (76.7) 0.063 0.802 并发症发生率 7 (16.3) 15 (34.9) 3.909 0.048 28天死亡率 4 (9.3) 7 (16.3) 0.938 0.333 表2. 两组患者预后比较[n(%)， n = 43] 3.3. 预后 观察组出现并发症为7例，其中切口感染(2例)，肺部感染(2例)，急性肾损伤(2例)，心功能障碍(1例)；对照组出现并发症15例，其中切口感染(3例)，吻合口瘘(2例)，肺部感染(3例)，急性肾损伤(3例)，心功能障碍(4例)；两组患者并发症发生率为观察组(16.3%)比对照组(34.9%)，差异有统计学意义(P < 0.05)。观察组28天内死亡4例，死亡原因为：失血性休克(1例)，肺栓塞(1例)，脓毒症休克多器官功能衰竭(2例)；对照组死亡7例，死亡原因为：失血性休克(1例)，急性心肌梗死(1例)，充血性心力衰竭(2例)，脓毒症休克多器官功能衰竭(3例)；观察组28天死亡率(9.3%)小于对照组(16.3%)，但差异无统计学差异(P > 0.05)。
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user: 4. 讨论 高危手术仅占外科手术的12.5%，却占外科手术死亡的80%，术后并发症的发生率也较高 [ 2 ]。组织缺氧是术后预后不良的主要原因，术后并发症、器官衰竭和死亡的发生率与组织缺氧的严重程度和持续时间有关 [ 1 ] [ 2 ]。因术中失血失液、手术应激、生理储备不足、需氧量增加等原因，导致有效循环血容量不足，细胞氧代谢障碍，若不及时纠正，会导致器官功能障碍甚至衰竭，而一旦出现器官衰竭，后续治疗往往效果很差，所以早期识别组织低灌注、及时液体复苏至关重要 [ 12 ] [ 13 ]。但是若液体反应性不良，过度补液会增加心脏负荷及组织水肿，加重组织缺氧 [ 14 ] [ 15 ]。因此，高危手术病人应在尽量完善的容量监测条件下，采取谨慎的液体治疗措施。 传统的血容量指标如HR、MAP、CVP等可靠性差，在其改变前就已经存在组织低灌注及Lac升高，不能准确识别容量状态 [ 2 ] [ 17 ]，而有创血流动力学监测难以大范围普及。乳酸(Lac)是细胞无氧代谢的产物，常作为反映组织低灌注和缺氧的指标 [ 19 ]，但肝功能不全、应激、高代谢或某些药物等原因也会引起乳酸升高，且乳酸升高有滞后性 [ 17 ] [ 18 ]。乳酸清除率(LCR)反映乳酸水平的动态变化，较乳酸更能反映组织灌注的变化，早期乳酸清除增加有助于评估疗效及改善预后 [ 18 ]。研究证实 [ 19 ]，感染性休克液体复苏6 h内LCR > 10%可提高生存率，也有学者发现 [ 20 ]，6 h内LCR > 30%的患者预后优于LCR仅为10%患者。 2001年，Rivers等 [ 10 ] 首次提出早期目标导向治疗(EGDT)指导脓毒症休克液体复苏，可明显降低死亡率，此后的国际指南 [ 3 ] 均推荐EGDT方案指导感染性休克的早期液体复苏。目前超过70项研究报告了EGDT后患者的预后明显改善 [ 21 ] [ 22 ]，被广泛应用到各种危重症的早期液体复苏治疗之中 [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 12 ] [ 23 ]，但最新研究发现EGDT方案能否降低病死率存在争议，其指导液体复苏还存在某些不足，亟待不断完善发展 [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]。二氧化碳是组织代谢终产物，组织灌注不足时CO 2 清除力下降，Pcv-aCO 2 可反映微循环中是否有足够的血流带走组织产生的CO 2 。Pcv-aCO 2 正常范围是2~5 mmHg，当Pcv-aCO 2 ≥ 6 mmHg时，提示组织灌注不足 [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]。Robin等 [ 30 ] 对115名高危手术患者的前瞻性研究发现，术后高Pcv-aCO 2 与患者并发症增加显著相关，导致住院时间延长、器官功能衰竭甚至死亡。Helmy等 [ 31 ] 研究发现，Pcv-aCO 2 可更敏感的反映组织灌注及心输出量(CO)变化，复苏6 h后高Pcv-aCO 2 > 7.8 mmHg与高死亡率有关。Guo等 [ 32 ] 研究发现，感染性休克ScvO 2 ≥ 70%的患者中，Pcv-aCO 2 与心脏指数(CI)呈负相关。因此，Pcv-aCO 2 是反映组织灌注和CO的良好指标，可有效评估高危手术患者的血容量变化及预后，可作为EGDT的补充，用来指导早期液体复苏。 床旁超声可快速、准确、动态的评估患者血容量及液体反应性，优化液体治疗，避免液体过负荷 [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ]。下腔静脉(IVC)是顺应性良好的容量血管，直接与右心房相连，其内径受呼吸运动影响 [ 36 ]。下腔静脉塌陷指数(cIVC)表示自主呼吸时下腔静脉管径随呼吸变异的幅度，临床上最常用来评估患者血流动力学状态，在危重症患者的诊断、治疗及疗效评估中发挥了重要作用 [ 35 ] [ 36 ]。国内外多项研究 [ 8 ] [ 9 ] [ 37 ] [ 38 ] 证实，自主呼吸状态下cIVC评估液体反应性的阈值为40%，cIVC升高考虑存在容量不足，应积极补液治疗，当cIVC降低时补液需谨慎。本研究利用Pcv-aCO 2 联合cIVC监测指导高危手术患者早期液体复苏治疗，期望达到更好的复苏效果及滴定式治疗的目的，减少术后并发症及死亡率。 本研究结果显示，液体复苏6 h后，两组患者HR、MAP、CVP、ScvO 2 、Pcv-aCO 2 、Lac较复苏前显著改善(P < 0.05)，其中对照组CVP明显高于观察组(P < 0.05)，提示对照组患者平均血容量多于观察组，但是两组患者HR、MAP、ScvO 2 、Pcv-aCO 2 、尿量及EGDT达标率比较无显著差异(P > 0.05)，而观察组Lac及Lac清除率优于对照组(P < 0.05)，说明对照组可能存在液体过负荷现象加重病情，观察组液体复苏方案能更有效的提高患者乳酸清除率，改善组织器官灌注。本研究还发现，观察组术后并发症发生率较对照组显著下降(P < 0.05)，考虑是因为对照组液体过负荷导致组织水肿从而加重缺氧，证明Pcv-aCO 2 与cIVC联合监测能有效的减少术后并发症的发生，在一定程度上改善预后；而观察组28天死亡率也小于对照组，但组间比较差异没有统计学意义，可能与本研究纳入样本量较少有关，尚不能证实Pcv-aCO 2 与cIVC联合监测能降低高危手术死亡率。而从并发症类型及死亡因素分析，对照组心血管事件的发生概率要高于观察组，提示了过度的补液治疗增加了心脏意外的风险，对高危手术患者的预后是不利的。
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user: 5. 结论 综上所述，Pcv-aCO 2 与cIVC联合监测在指导高危手术患者液体复苏中有更好的应用价值，能更有效地改善患者组织灌注，纠正细胞缺氧，同时避免过度补液使组织缺氧加重，使病情恶化。此外，Pcv-aCO 2 与cIVC联合监测还可以减少高危手术术后并发症的发生，对于能否降低术后死亡率还有待进一步研究。
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user: 摘 要 近年来，随着基础研究不断深入，越来越多的研究表明食欲素在麻醉不同环节中发挥作用，对全身麻醉苏醒、镇痛机制等方面的进一步认识具有参考价值。本文从分子特点与麻醉相关方面的作用作一简要概述。 关键词 :食欲素，麻醉 Copyright © 2020 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 食欲素(orexin)是一种小分子神经肽，主要由下丘脑腹外侧区的神经元合成并分泌，除调节食欲、奖赏行为、睡眠、生殖等功能外，还与应激反应、自主神经系统、觉醒、疼痛等功能有关 [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]。食欲素包括orexin A和orexin B两种亚型，其氨基酸同源性为46%，在单胺能核区和胆碱能核区大量表达，其神经纤维投射区域包括去甲肾上腺素能的蓝斑核和脑桥脚被盖核、含组胺能的结节乳头状核、含5-羟色胺能的背中缝核以及含胆碱能的基底前脑等；其作用由G蛋白耦联受体食欲素受体1 (orexin receptor 1， OX 1 R)和食欲素受体2 (orexin receptor 2， OX 2 R)介导，OX 1 R主要分布在海马结构、中缝背核和蓝斑区，OX 2 R则主要在大脑皮层、底丘脑和丘脑室旁核、视前核表达。orexin A和orexin B二者具有同源性，但在不同系统中发挥相似或不同的作用从而实现相应的功能。食欲素信号传导(orexin Signaling， OS)具有高度多样性，主要涉及细胞和分子水平。Orexin A通过激活OX 1 R和OX 2 R促进细胞内Ca 2+ 动员，并在5-羟色胺能背侧神经元中诱导超极化，通过这种超极化反应，食欲素降低了强直输入的神经兴奋性。Kukkonen一文中 [ 4 ] 阐释食欲素受体的激活与多个神经元中的突触后去极化有关，后者与非选择性阳离子通道、Na + /Ca 2+ 交换及K + 通道抑制有关；同时OS对其他类型的电流产生增强或抑制的影响，如参与海马电路中的长期增强。其中，Ca 2+ 是与OS相关的第二信使，其来源可以是细胞内释放或流入；磷脂酶D也参与脑中食欲素的信号传导。人的orexin及其受体主要存在于中枢神经系统，而在心脏、肺、肝、肾、骨骼肌、脂肪组织中含量甚微，提示orexin可能参与多种中枢神经系统调节的生理功能。
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user: 2. 食欲素与应激反应 围术期机体受到应激源刺激时发生神经–内分泌和细胞–体液反应，中枢神经系统尤其是大脑皮层激活，蓝斑–交感–肾上腺髓质轴、下丘脑–垂体–肾上腺皮质轴等引起儿茶酚胺、糖皮质激素等释放增加。Sakamoto等 [ 5 ] 实验结果显示在大鼠脑室内给予orexin A后90分钟，约96%和45%的含促肾上腺皮质激素释放因子的神经元分别在下丘脑室旁核和中央杏仁核中表达Fos样免疫反应性；在4℃低温环境中暴露30分钟，含有orexin A的神经元mRNA水平升高，冷暴露激活了下丘脑中含有orexin A的神经元，orexin释放量增加。上述结果表明，中枢神经系统中的食欲素参与应激诱导的中枢神经元的激活并增强应激反应；Xie的研究 [ 6 ] 也表明orexin在应激适应性反应中发挥重要作用。不同性质的应激对食欲素系统的影响取决于应激源的类型和所涉及的大脑区域 [ 1 ]：急性应激增加了食欲素mRNA水平和诱导的神经毒素神经元活化，而慢性应激还可导致食欲素神经元数量增加。Grafe等 [ 7 ] 实验结果显示：与雄性大鼠相比，应激后在雌性大鼠中观察到orexin表达和活化增加，雌性大鼠认知灵活性受到抑制，而雄性大鼠认知灵活性改善，该结果表明，食欲素是重复应激反应和随后认知功能产生性别差异的重要介质。对食欲素受体的阻断可以减少由心理应激引起的急性心血管反应，以及由慢性应激诱导的高血压 [ 3 ]。因此，监测食欲素水平可能有助于应激反应的判断，对指导临床麻醉用药可能具有一定的意义。
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user: 3. 食欲素与自主神经 抑制伤害性反射是实现麻醉的四大要素之一。伤害性刺激会改变自主神经的活动，干扰机体器官功能的稳定，增加围手术期不良事件等风险，因此，麻醉深度的监测需要对意识和自主神经系统功能状态进行综合评估 [ 8 ]。当肌松满意时，评估自主神经的活动状态可成为判断麻醉深度的主要依据，而不仅仅根据意识的水平来判断。基于EEG的麻醉深度监测方法可反映大脑皮层的镇静程度，但对伤害性刺激引起的皮质下自主神经反应并不敏感。由于应激反应可以干扰自主神经系统的平衡、改变内脏功能甚至引起内环境紊乱，严重者可能危及生命，因此，实时监测自主神经功能具有重要的临床意义，对伤害性刺激引起的自主反应进行及时评估和干预可以有效预防围手术期应激反应引起的不良事件 [ 9 ]。Murakami等 [ 10 ] 实验表明食欲素系统有助于控制交感神经张力。中枢给予orexin A和B可以激活交感神经，并且增加麻醉和清醒动物的动脉血压和心率 [ 11 ]。Li等 [ 12 ] 强调，在给予食欲素拮抗剂后观察到食欲素刺激了交感神经活动性，同时观察到去甲肾上腺素的血浆和脑脊液水平显著降低(P < 0.002)。通过外源性应用食欲素激活中枢神经系统中的orexin受体，在麻醉或有意识动物中通过交感神经介导的的高血压方面起重要作用 [ 11 ]。此外，还需要进一步的研究来阐明食欲素与自主神经系统之间的关系。
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user: 4. 食欲素与心肺功能 在已知调节心血管功能的区域中均有食欲素及其受体表达。食欲素可通过低位脑干、脊髓中自主神经和呼吸中枢调节心肺功能。研究发现，在清醒或麻醉动物的脑内或鞘内注射orexin会引起血压升高、心率增快、呼吸急促、交感神经兴奋等反应，而食欲素受体被阻断后则出现不同程度的血压、心率、呼吸频率下降的现象 [ 13 ] [ 14 ]，表明OX 1 R和OX 2 R参与了食欲素对心肺功能的调节作用。Li等 [ 15 ] 发现在麻醉大鼠的背内侧下丘脑注射orexin A可以产生动脉压和心率的升高，而用OX 1 R拮抗剂进行预处理可减弱食欲素A诱导的心血管反应。背内侧下丘脑是应激反应等因素引起心血管反应的重要部位，含有致密的orexin神经支配和受体，是食欲素系统在调节心血管功能中的关键作用位点。食欲素能系统在动机行为和应激引起的中枢性心血管控制中起着重要作用 [ 14 ]，表明应激、食欲素和血压升高之间存在着某种联系，对食欲素受体拮抗剂的进一步研究可能有益于开发应激相关性高血压治疗的新策略。相关试验 [ 16 ] 表明，orexin A剂量依赖性地增加呼吸驱动、升高膈神经振幅和降低膈神经频率、增加分钟通气量、延长呼气时间和缩短吸气时间，其机制尚不明确；但麻醉动物、迷走神经切断术和人工通气排除了orexin A直接作用于肋间和腹部运动神经元的可能性。orexin为药物治疗及对心肺功能相关的病理生理学研究提供了新思路。由于orexin对心血管功能的影响呈剂量依赖性，因此，其有效剂量尚需进一步探索。可见，食欲素在调节麻醉状态下的心肺功能方面具有重要意义，其深入研究对临床麻醉中的心肺功能调节及保护具有潜在价值。
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user: 5. 食欲素与麻醉苏醒 麻醉苏醒延迟有多种原因，如：患者自身状态、手术方式或时间、麻醉药物用量、机体内环境等。重视全身麻醉患者的苏醒质量、减少苏醒期并发症及术后谵妄、认知功能障碍对患者康复具有重要意义。相关资料表明，食欲素能神经元参与控制快速眼动睡眠，OX 1 R是该过程重要的受体。基底前脑中的orexin神经元信号的激活显著增加了躯体感觉皮层区域的乙酰胆碱外流，缩短了吸入或静脉麻醉后大鼠的觉醒时间，其中，食欲素系统和蓝斑系统在麻醉的苏醒中发挥着不同的作用 [ 17 ]。Ran等实验 [ 2 ] 表明，异氟醚麻醉后的苏醒延迟是由食欲素神经元活动控制的；该研究小组的最新实验 [ 18 ] 结果显示，与成年大鼠相比，老年大鼠orexin神经元数量、OX 2 R表达水平无差异，而血浆orexin浓度增高，OX 1 R蛋白表达量及免疫荧光染色密度降低，从而导致苏醒时间延长；当向脑室内注射携带orexin基因的病毒使OX 1 R过表达时，EEG波形显示，大鼠从无意识状态向有意识状态转变的时间点明显缩短。相关临床试验 [ 19 ] 也表明：与青年组相比，老年组患者苏醒时间长，血浆中orexin A水平高，orexin A水平不是老年患者发生苏醒延迟的原因。由此推测，与年龄相关的全身麻醉后苏醒延迟可能与OX 1 R减少有关。Zhang等 [ 20 ] 实验结果显示：向鼻内注射orexin A促进了丙泊酚麻醉后大鼠的苏醒，而注射OX 1 R拮抗剂则苏醒延迟，该结果证实了食欲素参与丙泊酚静脉麻醉的麻醉–苏醒过程。由此可见，对食欲素及其衍生药物的研制具有重要临床意义，其可以快速逆转丙泊酚或吸入麻醉药物所致麻醉状态，起到加快苏醒的作用，为全身麻醉的加速苏醒提供了一种新策略，这对及时逆转临床麻醉中发生的未预料的困难气道或麻醉药物过敏可能具有重要作用。此外，Orexin还可以引起心率、血压、呼吸频率和潮气量增加，从而可通过加速药物的代谢间接促进麻醉苏醒。
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user: 6. 食欲素与疼痛 随着加速康复外科理念的发展，缓解和控制急慢性疼痛是患者术后早期下床活动的重要环节。orexin A除了参与麻醉苏醒外，还通过调节大鼠伏隔核的多巴胺能输入来激活食欲素能受体从而诱导腹侧被盖区的抗伤害感受，而orexin B抗伤害作用较弱 [ 21 ]。Zhou等 [ 17 ] 实验采用热板试验和福尔马林实验检测了小鼠对疼痛的反应，结果显示在热板试验中需要更长的时间来响应热刺激，在福尔马林试验中表现出较少频率的舔爪行为，这表明食欲素神经元的激活延长了由疼痛引起躯体反应的潜伏期，增加了对疼痛的耐受性。近年来，麻醉药物及神经阻滞技术的发展明显减轻了手术切开疼痛的程度，降低了患者的不适感及术后并发症的发生率，但内脏痛还未得到有效控制。orexin不仅参与神经性疼痛、应激性疼痛、头痛的镇痛，在缓解内脏痛、机械痛等方面也具有重要作用 [ 21 ] [ 22 ]。Toyama等 [ 22 ] 在小鼠实验中发现，向小鼠脑室内注射orexin A可以剂量依赖性地减弱化疗药诱导的机械性疼痛、增加甩尾潜伏期，且比度洛西汀更能有效缓解化疗引起的周围神经病变性疼痛。另一项相关实验 [ 23 ] 利用药物遗传学和时间控制消融法来研究食欲素神经元在伤害感受中的生理作用，结果显示，食欲素神经元的消融增加了由机械、热和化学有害刺激产生的疼痛感知，而食欲素神经元的相关激活能产生镇痛作用，揭示了食欲素神经元在伤害性感知和镇痛中的整合作用，突出了食欲素在镇痛方面的重要性。另外，orexin在癌根治术及癌性疼痛方面的作用及相关实验有待深入研究。
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user: 7. 食欲素与预后 择期患者术前均存在一定程度的紧张、焦虑等情绪，这会影响术前一晚的睡眠时间和质量；手术和麻醉会引起不同程度地睡眠–觉醒周期紊乱，影响患者术后的睡眠结构及睡眠质量，导致睡眠不足，进而增加心血管系统、感染、谵妄等术后并发症的发生率，影响患者的预后及转归 [ 24 ] [ 25 ]。术后由于麻醉药物的残余作用，患者可能会发生嗜睡现象，在老年患者更为常见。越来越多的证据表明，睡眠中断导致调节身体和心理功能生物钟系统的破坏。相关研究 [ 26 ] 总结了不同麻醉药物、给药时间对昼夜节律的影响，结果显示，氯胺酮、七氟醚、丙泊酚和异氟醚对昼夜节律行为的影响不同。昼夜节律可激活食欲素神经元，引起脑脊液中orexin A水平不断改变，在清醒阶段达到峰值 [ 27 ]。Suzuki等 [ 28 ] 试验阐明了orexin在双侧丘脑梗死患者睡眠过度中的作用，分别在6例患者中测量了脑脊液中的orexin水平，结果表明，脑脊液中orexin水平降低可能预示丘脑穿动脉梗死患者的临床预后不良。相关研究 [ 29 ] [ 31 ] 表明，orexin参与焦虑样行为的调节。吸入麻醉药、氯胺酮与丙泊酚对orexin水平的影响不同 [ 25 ]，这种差异的机制尚不清楚，需要进一步研究以了解其对睡眠结构的影响及导致术后睡眠剥夺的原因。食欲素在调节情绪、睡眠及预测临床预后方面的作用，对控制围麻醉期影响患者身心健康的不良因素可能具有潜在意义。
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user: 8. 总结与展望 综上所述，食欲素除与应激反应、自主神经功能、心肺功能调节、麻醉苏醒、疼痛有关外，还参与麻醉后睡眠障碍等的调控 [ 25 ] [ 30 ]。食欲素系统参与麻醉过程的诸多环节，对其机制的深入研究，可能是精准麻醉时代研究的方向，同时也需要更多的基础研究来不断补充和完善食欲素信号传导的分子机制，为临床应用提供依据。此外，orexin及其受体在外周组织如胃肠道，胰腺和脂肪组织的分布及作用尚需未来进一步探究。食欲素生理学存在物种差异，有待进一步开发可准确有效地检测食欲素水平的方法；orexin自身及其特异性拮抗剂对不同生理功能的作用有助于靶向药物的研发，可能成为解决未来临床相关问题的新途径；但由于食欲素功能的多样性，其带来的副作用也同样需要进一步研究观察。
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user: 摘 要 本文介绍了影响IGBT并联均流的因素，研究IGBT在并联使用中的静态均流和动态均流。通过并联使用电流的不均流度计算出IGBT并联使用时降额的数据并给出建议。利用PSPICE软件建立系统模型，针对杂散电感和驱动电路对IGBT均流特性的影响进行仿真。最后通过工程样机实测多个IGBT并联的均流值与PSPICE仿真的数据对比，仿真波形和实测数据吻合，验证仿真的真实性，通过试验结果验证了文中所述方法对指导多个IGBT并联应用的有效性。 关键词 :IGBT单管，并联，均流，Pspice，仿真 Copyright © 2020 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 IGBT借助其高耐压、高电流在逆变器的领域取得了广泛的应用，但是IGBT厂家推出的IGBT模块都是按照电流分段比如400 A、800 A…，由于实际的应用中，我们可能会需求100A、200A、300A、500A、700 A的IGBT，如果选择比较大的IGBT，电流会有一定的浪费，这样对于有些价格要求较高的场合显然不可以接受的。针对某个电流段的电流IGBT大功率应用场合依然有其短板，而在某些对逆变器成本要求严格的低端电动车应用领域，通常会使用小电流IGBT进行多管并联的方法以达到有效降低产品成本的目的。本文主要研究了IGBT驱动电路的参数以及各系统寄生参数对并联应用中IGBT均流特性的影响。