DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 3. 结果 3.1. PHH3蛋白在膀胱尿路上皮癌及癌旁正常组织中的表达 应用免疫组化方法检测87例膀胱尿路上皮癌组织和31例正常尿路上皮组织中PHH3蛋白的表达，PHH3免疫组化阳性产物主要见于尿路上皮细胞的细胞核中，表现为或棕褐色或棕黄色，见图1。 在87例尿路上皮癌组织中有63例PHH3表达为阳性，阳性率为72%，其中阴性有24例(28%)，在31例正常尿路上皮组织中有2例PHH3表达为阳性，阳性率为7%，其中阴性有29例(93%)。PHH3在尿路上皮癌组织阳性表达率(72%)与正常尿路上皮组织表达阳性率(7%)相比明显增高，差异有统计学意义(c2 = 40.194， P < 0.05)，见表1，图1、图2。 图1. PHH3在尿路上皮癌中阳性表达 Table 1 Expression of phh3 in normal urothelial tissues and urothelial carcinoma tissue PHH3表达 c 2 P值 类型 阴性(−) 阳性(+) 合计 正常尿路上皮组织 29(93%) 2(7%) 31 40.194 <0.001 尿路上皮癌组织 24(28%) 63(72%) 87 表1. PHH3在正常尿路上皮组织和尿路上皮癌组织中的表达 图2. PHH3在正常尿路上皮组织和尿路上皮癌组织中的表达情况 3.2. PHH3蛋白的表达与临床病理参数的关系 本次研究尿路上皮癌组织中PHH3蛋白表达情况与患者临床病理参数之间的关系。其中PHH3蛋白表达与临床分期、病理分级、有无淋巴结转移有关(P < 0.05)。而与性别、年龄无统计学意义(P > 0.05)。见表2。 Table 2 Relationship between phh3 expression and clinicopathological parameters of urothelial carcinom 临床病理参数 例数 PHH3表达 PHH3阳性率 c 2 P值 阴性(−) 阳性(+) 性别 0.001 0.975 男 65 18 47 72% 女 22 6 16 73% 年龄(岁) 0.461 0.497 <65 42 13 29 69% ≥65 45 11 34 76% 临床T分期 12.2 0.000 Ta + T1 39 18 21 54% T2~T4 48 6 42 88% 病理分级 24.526 0.000 I、II 50 24 26 52% III 37 0 37 100% 有无淋巴结转移 有 16 1 15 94% 4.468 0.035 无 71 23 48 68% 表2. PHH3的表达与尿路上皮癌组织的临床病理参数的关系
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user: 4. 讨论 作为泌尿系统最常见的恶性肿瘤，膀胱癌也是因癌症死亡因素中的第七大原因之一 [ 6 ]。我国每年约有八万新诊断的膀胱癌患者，这其中约有75%是非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)，25%为肌层浸润性膀胱癌(MIBC)。NMIBC通常在膀胱镜检查时通过经尿道肿瘤电切术治疗，虽然患者在术后生存率方面预后良好，但有70%左右的复发风险，甚至约有10%~20%的几率进展为MIBC [ 7 ]。相比之下，MIBC尽管进行了积极的治疗，但预后依然很差。因此，膀胱癌患者术后一般都需要定期随访。目前用于膀胱癌监测的生物标记物很少，仍然需要更敏感和特异性的生物标志物来增加对高复发率膀胱癌的检测，并识别那些有进展风险的患者，进一步评估患者预后。 恶性肿瘤通常是细胞分裂和增殖不受限制的结果。目前研究认为，肿瘤的发生是因为细胞周期的调控紊乱，从而导致细胞增殖失控。正常细胞有丝分裂周期是包括G1期、S期、G2期和M期 [ 8 ]。PHH3可作为有丝分裂中具有特异性的标志物反映细胞增值活性。韩换 [ 9 ] 研究结果示PHH3在胰腺神经内分泌肿瘤的表达与Ki67具有高度相关性，与Ki67比具有更多优势，可以协助Ki67对胰腺神经内分泌肿瘤进行病理诊断和分级。Aune等 [ 10 ] 研究发现，PHH3在临床分期为III、IV期的卵巢癌中表达明显高于I、II期卵巢癌组，且伴有腹膜转移组的表达明显高于无转移组。Takahashi等 [ 11 ] 研究表明，在胃癌中，PHH3表达水平明显增高，且和肿瘤血管浸润、淋巴转移等因素关系密切，而且PHH3水平高表达是胃癌患者预后较差的独立因素。而且在多种不同类型的肿瘤预后进行的相关研究中，PHH3被证明是多种肿瘤恶性程度及预后评估的潜在有力标志物 [ 12 ]，能够一定程度的反映癌组织的增殖活性，对多种癌症具有较高的预后价值。 本次研究中，我们通过免疫组化法分别检测正常膀胱黏膜组织和膀胱尿路上皮癌组织中PHH3蛋白的表达，发现PHH3蛋白表达于细胞核。免疫组化结果显示：PHH3蛋白在尿路上皮癌和正常黏膜组织中的阳性率分别为72%和7%，两者差异有统计学意义，这与PHH3蛋白在其他肿瘤的相关研究结果相类似。 在膀胱尿路上皮癌患者中，我们通过免疫组化对不同病理特征患者癌组织中的PHH3蛋白进行定性和定量检测。结果显示PHH3蛋白在Ta + T1、T2~T4分期中阳性率分别为54%、88%，可以看出，随着肿瘤的浸润深度的增加，PHH3蛋白的阳性率也显著提高。PHH3在病理分级为I、II级患者中阳性率为52%，III级患者中阳性率高达为100%，而且III级患者组织中PHH3蛋白表达量明显高于I、II级患者，差异有统计学意义，病理分级越高，PHH3蛋白表达的阳性率也随着升高。在是否有淋巴转移方面，伴有淋巴结转移的患者PHH3阳性表达率(94%)明显高于无淋巴转移的患者(68%)，这也提示PHH3蛋白的高表达预示着患者有较高淋巴转移的倾向。以上实验结果可分析，对于临床分期高、病理分级差的患者来说，其膀胱癌组织中的PHH3蛋白阳性率更高，说明了PHH3蛋白的表达可能对膀胱癌的进展、浸润深度的增加有密切关系。也提示我们可以通过对患者PHH3蛋白的检测，可以评估肿瘤的组织学分级、预测淋巴结转移及其预后，可作为判断膀胱癌进展状态和恶性程度的指标。
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user: 5. 结论 综上所述，PHH3蛋白在膀胱尿路上皮癌中为高表达，并与膀胱尿路上皮癌的临床分期、病理分级、有无淋巴结转移之间密切相关。其阳性表达提示肿瘤恶性程度高、易复发、预后差，增加PHH3蛋白检测可进一步提高对膀胱癌患者预后情况的预测，指导治疗。
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user: 摘要 目的：探讨穿支动脉性脑梗死患者在应用阿替普酶(alteplase， rt-PA)静脉溶栓后无效或再闭塞，应用替罗非班(Tirofiban)治疗的疗效、安全性及治疗前后体内尿酸(Uricacid， UA)水平变化。方法：选取2020年1月至2020年12月我院神经内科收治的急性穿支动脉闭塞性脑梗死(Acute perforator artery occlusive cerebral infarction， APCI)患者30例，作为观察组，本组患者在rt-PA静脉溶栓后无效或症状进行性加重，于溶栓后24小时内给予替罗非班治疗。年龄与性别相匹配的同期入院的另30例APCI患者，作为对照组，此组患者只给予rt-PA静脉溶栓治疗。比较两组患者治疗前后NIHSS评分、mRs评分、不良事件发生率(卒中后抑郁、再梗死、脑出血、死亡)等指标及治疗前后两组患者体内尿酸水平。结果：两组患者NIHSS评分在溶栓前[(4.07 ± 3.10) vs (4.33 ± 3.39)， P > 0.05]、加重时[(7.80 ± 3.22) vs (7.83 ± 3.36)， P > 0.05]、溶栓后24小时[(3.73 ± 3.60) vs (5.43 ± 3.81)， P > 0.05]差异无统计学意义；溶栓后7天[(2.73 ± 2.64) vs (4.33 ± 2.76)， P < 0.05]、溶栓后14天[(2.13 ± 2.26) vs (3.53 ± 2.24)， P < 0.05]差异有统计学意义。两组患者mRs评分在溶栓前[(1.93 ± 1.17) vs (2.13 ± 1.22)， P > 0.05]、加重时[(3.37 ± 1.30) vs (3.87 ± 1.25)， P > 0.05]、溶栓后24小时[(2.17 ± 1.37) vs (2.90 ± 1.52)， P > 0.05]差异无统计学意义，溶栓后14天[(1.63 ± 1.03) vs (2.40 ± 1.25)， P < 0.05]、溶栓后90天[(0.87 ± 1.01) vs (1.63 ± 0.93)， P < 0.05]差异有统计学意义。两组患者不良事件发生率，观察组，卒中后抑郁[3.3% vs 26.6%， P < 0.05]、再梗死[6.6% vs 36.6%， P < 0.05]显著低于对照组。脑出血[10% vs 3.0%， P > 0.05]、死亡[3.3% vs 10%， P > 0.05]，差异无统计学意义。治疗前两组尿酸水平对比[(252.37 ± 96.06) vs (263.73 ± 85.97)， P > 0.05]，差异无统计学意义，治疗后两组尿酸水平对比[(195.04 ± 72.75) vs (239.90 ± 74.75)， P < 0.05]，差异有统计学意义。结论：对于穿支动脉闭塞性脑梗死，静脉溶栓后无效或24小时内进行性加重，早期给予替罗非班泵入治疗可以改善预后、不增加出血风险，降低体内尿酸水平。
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user: 1. 引言 急性脑梗死发病4.5小时内最有效的治疗方法为阿替普酶(rt-PA)静脉溶栓 [ 1 ]，它可溶解血栓，减少缺血半暗带脑细胞损伤，缩小梗死面积，促进神经功能恢复，改善临床预后，但血管再通率为46% [ 2 ] 左右，静脉溶栓后有11.8%左右患者出现神经功能恶化，其中82%患者出现再闭塞 [ 3 ]，甚至导致患者死亡，加重医疗负担。穿支动脉闭塞性脑梗死在脑梗死中占25%~30% [ 4 ] 左右，静脉溶栓后血管再闭塞可导致神经功能进行性恶化，由于穿支动脉管径小，无法行介入治疗，加之静脉溶栓后24小时内指南不推荐加用口服抗血小板聚集药物，导致患者致残率、死亡率升高，使临床工作被动。替罗非班为第三代抗血小板聚集药物，可直接作用于GPIIb/IIIa受体，具有抗血小板聚集功能，其半衰期短，无抗原性，不良反应少。本研究以我院穿支动脉闭塞性脑梗死患者为研究对象，给予rt-PA静脉溶栓后无效或再闭塞，桥接替罗非班泵入治疗，旨在探讨其疗效及安全性。
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user: 2. 资料与方法 2.1. 资料选取 选取2020年1月至2020年12月我院神经内科收治的急性穿支动脉闭塞性脑梗死(Acute perforator artery occlusive cerebral infarction， APCI)患者30例，作为观察组，纳入标准：1) 符合缺血性卒中诊断标准 [ 5 ]，发病4.5小时内，符合静脉溶栓标准，经患者家属知情同意，给予rt-PA溶栓治疗。2) 给予rt-PA静脉溶栓后无效，NIHSS评分 ≥ 5分或静脉溶栓有效，NIHSS评分改善2分以上，溶栓24小时内发生再闭塞，NIHSS评分较溶栓后增加2分以上，颅脑CT排除出血。3) MRA、CTA或DSA发现脑梗死位于穿支动脉供血区。排除标准：1) 伴有感染性疾病或存在溶栓治疗禁忌证者；2) MRA或CTA、DSA等血管检查有颅内外动脉狭窄或闭塞者，且为本次发病责任血管；3) 合并重要脏器功能衰竭；4) 既往脑出血、精神病史以及椎管手术者。本组患者男12例，女18例，年龄44~75岁，平均年龄(64.21 ± 6.74)岁，在rt-PA静脉溶栓后无效或再闭塞，经患者或家属知情同意，于溶栓后24小时内给予替罗非班治疗。年龄与性别相匹配的同期入院的另30例APCI患者，男13例，女17例，年龄44~74岁，平均年龄(64.1 ± 46.72)岁，作为对照组，患者或家属拒绝替罗非班治疗，只给予rt-PA静脉溶栓治疗。 两组患者的年龄、性别、高血压史、糖尿病史、吸烟史、低密度脂蛋白、总胆固醇等资料比较无统计学意义(P > 0.05)，见表1。本研究所有入选对象均经过医院伦理委员会批准，并签署知情同意书。 Table 1 Observation group and control group basic document compariso 项目 观察组(n = 30) 对照组(n = 30) t/χ 2 P 年龄 64.21 ± 6.74 64.1 ± 46.72 0.623 0.514 性别(男/女) 12/18 13/17 0.041 0.750 高血压 11 (36.67%) 13 (43.3%) 0.208 0.609 糖尿病 9 (30.00%) 7 (23.4%) 1.892 0.173 吸烟史 10 (33.4%) 12 (40.0%) 0.283 0.602 低密度脂蛋白(mmol/L) 2.72 ± 0.41 2.76 ± 0.36 1.372 0.235 总胆固醇(mmol/L) 4.83 ± 1.75 4.79 ± 1.36 0.403 0.658 表1. 观察组和对照组基本资料的比较 2.2. 治疗方法 观察组给予rt-PA(德国柏林格殷格翰公司，批准文号：S20110051)静脉溶栓，剂量按0.9 mg/kg，总量不超过90 mg，10%给予静脉推注(1 min)，剩余90%给予静脉输液(持续60 min)，在溶栓后无效或24小时内症状进行性加重，MRA或CT A发现脑梗死位于穿支动脉供血区，且无出血症状，给予替罗非班(欣维宁，远大医药有限公司，国药准字H20041165)治疗，剂量按0.4 ug/kg∙min计算，30分钟后给予按0.1 ug/kg∙min计算，持续泵入24小时，复查颅脑CT，无脑出血时给予双抗(拜阿司匹林肠溶片：拜耳医药公司，国药准字：J20130078；硫酸氢氯吡格雷片：波立维，赛诺菲制药有限公司，国药准字H20056410)治疗，拜阿司匹林肠溶片采用0.1 g 1次/日，硫酸氢氯吡格雷片75 mg 1次/日，双抗治疗21天，根据血栓弹力图AA+ADP结果，决定出院后服用二级预防药物。 对照组采用同观察组一样规格rt-PA溶栓治疗，MRA或CTA发现脑梗死位于穿支动脉供血区，24小时后复查颅脑CT无出血，给予双抗(同观察组)治疗21天，根据血栓弹力图AA+ADP结果，决定出院后服用二级预防药物。两组均给予吸氧、心电监护、降脂、清除自由基、改善微循环、调控血压、血糖及对症支持治疗，病情平稳后给予康复治疗。 2.3. 疗效评估 1) 采用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS评分) [ 6 ]，进行神经功能缺损评估，分别观察溶栓前、加重时、用药24小时、用药后7天、用药后14天的NIHSS评分。2) 采用Rankin评分量表(mRs评分) [ 7 ] 评估患者临床预后，分别观察溶栓前、加重时、24小时、14天、90天的mRs评分。3) 不良事件发生率：统计卒中后抑郁、再梗死、脑出血、死亡率等。4) 检测两组治疗前后尿酸(UA)水平。 2.4. 统计学方法 采用SPSS 23.0统计学软件对数据进行统计分析，计量资料以均数 ± 标准差( x ¯ ± s )表示，两组比较采用成组设计t检验，治疗前后比较采用配对t检验；计数资料以率表示，采用χ 2 检验。P < 0.05为差异有统计学意义。
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user: 3. 结果 3.1. NIHSS评分比较 两组治疗前、加重时、用药24小时的NIHSS评分比较，差异无统计学意义，(P > 0.05)；用药7天、用药14天的NIHSS评分比较，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表2。 3.2. mRs评分比较 两组治疗前、加重时、用药24小时的mRs评分比较，差异无统计学意义，(P > 0.05)；用药14天、90天mRs评分比较，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表3。 Table 2 Comparison of NIHSS scores between observation group and control group before and after treatment (minutes， x ¯ ± s 分组 例数 治疗前 加重时 24小时 7天 14天 观察组 30 4.07 ± 3.10 7.80 ± 3.22 3.73 ± 3.60 2.73 ± 2.64 2.13 ± 2.26 对照组 30 4.33 ± 3.39 7.83 ± 3.36 5.43 ± 3.81 4.33 ± 2.76 3.53 ± 2.24 t −0.318 −0.039 −1.776 −2.296 −2.413 p 0.751 0.969 0.081 0.025 0.019 表2. 观察组与对照组治疗前后NIHSS评分比较(分， x ¯ ± s ) Table 3 Comparison of mRs scores between the two groups before and after treatment (minutes， 分组 例数 治疗前 加重时 24小时 14天 90天 观察组 30 1.93 ± 1.17 3.37 ± 1.30 2.17 ± 1.37 1.63 ± 1.03 0.87 ± 1.01 对照组 30 2.13 ± 1.22 3.87 ± 1.25 2.90 ± 1.52 2.40 ± 1.25 1.63 ± 0.93 t −0.646 −1.518 −1.967 −2.591 −3.065 p 0.521 0.969 0.081 0.025 0.019 表3. 两组治疗前后mRs评分比较(分， x ¯ ± s ) 3.3. 不良事件发生率 1) 卒中后抑郁：观察组出现1例(3.3%)，对照组出现8例(26.6%)，采用汉密尔顿抑郁量表评估，两组间比较差异有统计学意义(P < 0.05)。2) 再梗死：观察组在应用替罗非班24小时~48小时出现2例(6.6%)，对照组中出现11例(36.6%)，两组间再梗死的比例差异有统计学意义(P < 0.05)。3) 脑出血的发生率：观察组3例(10%)，对照组1例(3.3%)，两组间比较差异无统计学意义(P > 0.05)。4) 死亡率：观察组死亡1例(3.3%)，对照组3例(10%)，差异无统计学意义(P > 0.05)，见表4。 Table 4 Comparison of the occurrence of adverse events between the two groups of patients [n(%) 分组 例数 卒中后抑郁 再梗死 脑出血的发生率 死亡率 观察组 30 1 (3.3%) 2 (6.6%) 3 (10%) 1 (3.3%) 对照组 30 8 (26.6%) 11 (36.6%) 1 (3.3%) 3 (10%) P 0.030 0.012 0.605 0.605 表4. 两组患者不良事件发生情况的比较[n(%)] 3.4. 治疗前后两组患者体内尿酸水平 治疗前两组尿酸水平对比，差异无统计学意义(P > 0.05)；治疗后两组尿酸水平对比，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表5。 Table 5 Two group of patient uricacid level comparison (umol/L， x ¯ ± s 分组 例数 治疗前 治疗后 观察组 30 252.37 ± 96.06 195.43 ± 72.75 对照组 30 263.73 ± 85.98 239.90 ± 74.75 t −0.48 −2.34 p 0.63 0.02 表5. 两组治疗前后尿酸水平比较(umol/L， x ¯ ± s )
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user: 4. 讨论 脑梗死(cerebral infarction， CI)又称缺血性脑卒中(cerebral ischemic stroke， CIS)，是指脑血管病变致脑组织血液供应障碍，导致局部脑细胞缺血、缺氧性坏死，而迅速出现相应神经功能障碍的一类临床综合征，约占全部脑卒中的70%~80%。由于经济条件及医疗条件改善，大动脉重度狭窄或闭塞型脑梗死在静脉溶栓后，需要进一步介入治疗(包括动脉溶栓、桥接、机械取栓、血管成形和支架术等)，预防病情进一步恶化而危及生命。穿支动脉闭塞性脑梗死在脑梗死中占25%~30% [ 4 ]，穿支动脉是大动脉分出的小动脉，一般直径 < 1 mm，在其周围没有吻合支，当载体动脉出现病变或穿支动脉本身粥样硬化、血管玻璃化或纤维化等时，穿支动脉供血区可发生梗死 [ 8 ]，导致患者出现肢体瘫痪、言语不利，甚至昏迷等，影响患者神经功能和日常生活能力 [ 9 ]，致残率和致死率较高。脑梗死发病4.5小时内最有效治疗方法为静脉溶栓 [ 1 ]，rt-PA作为一种静脉溶栓药物，在临床工作中主要用于治疗肺栓塞、急性心肌梗死及急性脑梗死等疾病 [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]。它可对体内相应的纤维蛋白进行特异性溶解，可实现血管再通，减少缺血半暗带面积，降低致残率、死亡率，血管再通率为46% [ 2 ] 左右，但静脉溶栓后有11.8%左右患者出现神经功能恶化，其中82%患者出现再闭塞 [ 3 ]，甚至导致患者死亡，加重医疗负担。出现再闭塞是由于溶栓后遗留的血栓以及内皮损伤等，可导致再通血管出现第二次血管闭塞。抗血小板聚集治疗是缺血性脑血管病治疗的根本，在rt-PA静脉溶栓后24小时内，排除脑出血及其他部位出血等情况下，存在脑血管再闭塞，症状进行性加重，若立即采用口服抗血小板药物(目前主要为阿司匹林、氯吡格雷)治疗，可增加出血风险，故指南不推荐溶栓后24小时内给予口服抗血小板药物治疗，故需寻找其它抗血小板聚集药物，既能避免病情进一步加重，又能预防出血等不良事件发生。替罗非班为第三代抗血小板聚集药物，是目前国内最主要的GPIIb/IIIa受体拮抗剂(GPIIb/IIIa inhibitor， GPI)，它属于小分子非肽类络氨酸衍生物，可逆的选择性竞争抑制GPIIb/IIIa受体，作用于血小板聚集的最后通路，在静脉注射后5 min内即可发挥抑制血小板聚集的作用 [ 13 ]，用药1 h内可达稳态，半衰期短(1.4~1.8 h)，约1/2的患者停药4 h后血小板聚集功能恢复 [ 14 ]，不良反应较少。目前替罗非班在合并大脑大血管狭窄或闭塞性脑梗死或桥接介入治疗中广泛应用，效果及安全性已得到认证 [ 15 ]。邱涛等 [ 16 ] 研究表明应用替罗非班联合小牛血清去蛋白治疗进展性脑梗死，可改善预后，提高患者生活质量。SaTIS [ 17 ] 研究证实急性脑梗死应用替罗非班是有效且安全的。PHILLPPS [ 18 ] 等研究证实对于穿支动脉闭塞引起的进展性脑梗死应用替罗非班是有效的，对于合并大动脉闭塞患者效果差。孙原 [ 19 ] 等研究证实在急性缺血性脑卒中患者rt-PA静脉溶栓后桥接替罗非班治疗能显著增加再通率，减少再闭塞率，且未增加出血、死亡等风险。 本研究针对临床工作中遇到的急性穿支动脉闭塞性脑梗死患者，急性发病4.5小时内，给予rt-PA静脉溶栓，溶栓后无效或再闭塞，于静脉溶栓24小时内给予替罗非班治疗。研究显示，从NIHSS评分上看，溶栓前、加重时、用药24小时差异无统计学意义(P > 0.05)，用药7天、14天差异有统计学意义(P < 0.05)，可以看出溶栓后7天、14天时，观察组NIHSS评分均明显低于对照组(P < 0.05)，表明穿支动脉脑梗死静脉溶栓后无效或再闭塞早期给予替罗非班治疗可以有效的改善患者的近期神经功能.，临床效果及安全性均较好。从mRs评分上看，溶栓前、加重时、用药 24小时mRs评分差异无统计学意义(P > 0.05)，用药14天、90天时差异有统计学意义(P < 0.05)表明穿支动脉脑梗死静脉溶栓后无效或再闭塞早期给予替罗非班治疗可以有效的改善患者的远期预后。这基本与JUNGHANS [ 20 ] 等研究结论一致即替罗非班可改善穿支动脉闭塞型脑卒中患者神经功能。 不良事件对比，观察组卒中后抑郁占3.3%，对照组为26.6%，差异有统计学意义(P < 0.05)，可见穿支动脉脑梗死静脉溶栓后无效或再闭塞早期给予替罗非班治疗可改善患者神经功能及临床预后，能进一步减轻患者发生抑郁风险，有利于患者身心健康；再梗死观察组为6.6%，对照组为36.6%，差异有统计学意义(P < 0.05)，可见，在静脉溶栓治疗基础上，联合替罗非班治疗急性穿支动脉型脑梗死，可以降低血栓发生概率，改善患者的预后；脑出血观察组为10%，对照组为3.3%，差异无统计学意义(P > 0.05)；死亡率观察组为3.3%，对照组为10%，差异无统计学意义(P > 0.05)，表明早期联合替罗非班治疗是相对安全的，没有增加出血、死亡的风险。高尿酸血症被认为是脑血管病的独立危险因素，与脑梗死发病呈正相关，其引起脑梗死的主要机制为高尿酸血症可导致机体炎症反应及氧化应激，使血管内皮受损，清除自由基能力下降，血液粘稠度增加，导致动脉粥样硬化、血栓形成。通过对两组患者尿酸水平检测可以看出，两组治疗前尿酸水平对比差异无统计学意义(P＞0.05)，两组治疗后尿酸水平对比差异有统计学意义(P < 0.05)观察组治疗效果优于对照组，表明rt-PA联合替罗非班治疗可减轻穿支动脉闭塞性脑梗死炎性反应，降低尿酸水平，与刘玲 [ 21 ] 等研究基本相符。
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user: 5. 结论 综上所述，急性穿支动脉闭塞性脑梗死患者给予静脉溶栓药物联合替罗非班治疗较单用静脉溶栓药物可更好地改善患者的神经功能，减少再闭塞率、卒中后抑郁率，改善患者生活质量，利于身心健康，没有增加症状性脑出血、死亡等风险，并且可降低体内尿酸水平，优化内环境，值得临床应用。
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user: 摘要 因式分解是近代数学的一个基本研究对象，也是数学中的一种重要的恒等变形。在阅读文献基础上，本文梳理了部分文献中关于多元多项式因式分解研究成果，进行了初步分析，提出了尽可能多的一些因式分解方法。
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user: 1. 引言 定理1 [ 1 ] 设 g ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y n ) ， ϕ ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y n ) 是某数域上的 n 元对称多项式，那么它们的差、和、积也属于对称多项式，在可以整除的条件下，它们商也属于对称多项式。 证明：设 h ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y n ) = g ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y n ) + ϕ ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y n ) ， 在 h 中任意对调两个字母，根据对称多项式的定义，我们可得， g 和 ϕ 是都不变的，因此 h 也是不变，从而可知， h 也属于对称多项式。 我们用同样的证明方法可得如下推论。 推论1 对称多项式的积也属于对称多项式。 推论2 对称多项式的幂也属于对称多项式。 下面我们给出对于多元多项式一些因式分解的方法。
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user: 2. 求导积分法因式分解 对于多元多项式函数 G ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y n ) ，对某个确定的 y j ( j = 1 ， 2 ， ⋯ ， n ) ，有 G ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y n ) = ∫ 0 y j G ′ y j ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y n ) d y j + G ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y j − 1 ， 0 ， y j + 1 ， ⋯ ， y n ) 而多项式 G ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y j − 1 ， 0 ， y j + 1 ， ⋯ ， y n ) 中必不含 y j 项，所以同上，只需多项式 G ′ y j ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y n ) 与 G ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y j − 1 ， 0 ， y j + 1 ， ⋯ ， y n ) 有公因式，就可将多项式函数 G ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y n ) 进行因式分解，从而实现多元多项式因式分解； 定理3 (充分性)：多项式 G ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y n ) ，对于某个确定的 y j ( j = 1 ， 2 ， ⋯ ， n ) ，若 G ′ y j ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y n ) 与 G ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y j − 1 ， 0 ， y j + 1 ， ⋯ ， y n ) 有相同公因式，则 G ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y n ) 必可因式分解，且至少有因式 d ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y j − 1 ， 0 ， y j + 1 ， ⋯ ， y n ) 。 为了证明定理必要性，先证如下引理。 引理1. 设 G ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y n ) 为 n 元多项式，若存在某个 y j ( j = 1 ， 2 ， ⋯ ， n ) 使 G ′ y j ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y n ) 与 G ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y j − 1 ， 0 ， y j + 1 ， ⋯ ， y n ) 有公因式，则 G ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y n ) = ∫ 0 y j G ′ y j ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y n ) d y j 与 G ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y j − 1 ， 0 ， y j + 1 ， ⋯ ， y n ) 有公因式。 证明：由 G ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y j − 1 ， 0 ， y j + 1 ， ⋯ ， y n ) 中必不含 y j 项，可令 ( G ′ y j ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y n ) ， G ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y j − 1 ， 0 ， y j + 1 ， ⋯ ， y n ) ) = d ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y j − 1 ， 0 ， y j + 1 ， ⋯ ， y n ) ， 则存在多项式 h 1 ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y n ) ， h 2 ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y j − 1 ， 0 ， y j + 1 ， ⋯ ， y n ) 有 G ′ y j ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y n ) = d ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y j − 1 ， 0 ， y j + 1 ， ⋯ ， y n ) h 1 ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y n ) ， G ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y j − 1 ， 0 ， y j + 1 ， ⋯ ， y n ) = d ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y j − 1 ， 0 ， y j + 1 ， ⋯ ， y n ) h 2 ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y j − 1 ， 0 ， y j + 1 ， ⋯ ， y n ) 从而 ∫ 0 y j G ′ y j ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y n ) d y j = ∫ 0 y j d ( y 1 ， y 2 ... ， y j − 1 ， 0 ， y j + 1 ， ... ， y n ) h 1 ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y n ) d y j = d ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y j − 1 ， 0 ， y j + 1 ， ⋯ ， y n ) ∫ 0 y j h 1 ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y n ) d y j 故 G ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y n ) = ∫ 0 y j G ′ y j ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y n ) d y j 与 G ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y j − 1 ， 0 ， y j + 1 ， ⋯ ， y n ) 有公因式。 定理3 (必要性)：若 G ′ y j ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y n ) 与 G ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y j − 1 ， 0 ， y j + 1 ， ⋯ ， y n ) 有相同公因式，则 G ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y n ) 可因式分解，且至少有因式 d ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y j − 1 ， 0 ， y j + 1 ， ⋯ ， y n ) 证明：若 G ′ y j ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y n ) 与 G ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y j − 1 ， 0 ， y j + 1 ， ⋯ ， y n ) 有如下公因式 d ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y j − 1 ， 0 ， y j + 1 ， ⋯ ， y n ) ，得 G ′ y j ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y n ) 与 G ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y j − 1 ， 0 ， y j + 1 ， ⋯ ， y n ) 有公因式 d ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y j − 1 ， 0 ， y j + 1 ， ⋯ ， y n ) ，又 G ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y n ) = ∫ 0 y j G ′ y j ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y n ) d y j + G ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y j − 1 ， 0 ， y j + 1 ， ⋯ ， y n ) = ∫ 0 y j d ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y j − 1 ， 0 ， y j + 1 ， ⋯ ， y n ) h 1 ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y n ) d y j + d ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y j − 1 ， 0 ， y j + 1 ， ⋯ ， y n ) h 2 ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y j − 1 ， 0 ， y j + 1 ， ⋯ ， y n ) = d ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y j − 1 ， 0 ， y j + 1 ， ⋯ ， y n ) [ ∫ 0 y j h 1 ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y n ) d y j + h 2 ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y j − 1 ， 0 ， y j + 1 ， ⋯ ， y n ) ] 所以 G ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y n ) 可因式分解，因子为 d ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y j − 1 ， 0 ， y j + 1 ， ⋯ ， y n ) ，定理得证。
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user: 3. 带余除法分解多元多项式 定义1 [ 2 ]. 若 g ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y m ) 与 h ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y m − 1 ) 是 G [ y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y m ] 中的任意两个多元多项式，则存在唯一的一对多项式 q ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y m ) 与 r ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y m − 1 ) ，使得 g ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y m ) = ( y m − h ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y m − 1 ) ) q ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y m ) + r ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y m − 1 ) r ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y m − 1 ) 与 q ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y m ) 分别叫做 y m − h ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y m − 1 ) 除 g ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y m ) 的余式和商式。 定理4 [ 3 ]. g ( y 1 ， y 2 ， ⋯ y m − 1 ， h ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y m − 1 ) ) = 0 的充要条件是 g ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y m ) 能被 y m − h ( y 1 ， y 2 ， ⋯ ， y m − 1 ) 整除 例1 把多项式 a 3 + b 3 + c 3 − 3 a b c 因式分解 解 令 g ( a ， b ， c ) = a 3 + b 3 + c 3 − 3 a b c g ( − b − c ， b ， c ) = ( − b − c ) 3 + b 3 + c 3 − 3 ( − b − c ) b c = 0 由定理3得 a + b + c 整除 g ( a ， b ， c ) ，视 a 为未知量，运用一元多项式中的带余除法，以 a + ( b + c ) 除 a 3 − ( 3 b c ) a + ( b 3 + c 3 ) ，有 a 3 − ( 3 b c ) a + ( b 3 + c 3 ) = ( a + b + c ) [ a 2 − ( b + c ) a + ( b 2 − b c + c 2 ) ] = ( a + b + c ) ( a 2 + b 2 + c 2 − a b − a c − b c ) 所以 a 3 + b 3 + c 3 − 3 a b c = ( a + b + c ) ( a 2 + b 2 + c 2 − a b − a c − b c ) 多项式恒等定理：如果 b 0 y n + b 1 y n − 1 + ⋯ + b n = c 0 y n + c 1 y n − 1 + ⋯ + c n 是一个恒等式，必有且只有 b 0 = c 0 ， b 1 = c 1 ， ⋯ ， b n = c n 。
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user: 4. 待定系数法分解多元多项式 待定系数法所具有的一般特性：先根据题中所给出得条件给出一个含有系数的恒等式；由多项式恒等理论，比较恒等式左右两边各对应项的系数，列出相应的方程，求解对应系数的方法称为待定系数法。 定理5 [ 4 ]. 若多项式 a x 2 + b x y + c y 2 + d x + e y + f 能分解，求证： 4 a c f + b d e − a e 2 − c d 2 − f b 2 = 0 证明 令 a x 2 + b x y + c y 2 + d x + e y + f = ( l x + m y + n ) ( l ′ x + m ′ y + n ′ ) = l l ′ x 2 + ( l m ′ + l ′ m ) x y + m m ′ y 2 + ( l n ′ + l ′ n ) x + ( m n ′ + m ′ n ) y + n n ′ 由多项式恒等定理得 { l l ′ = a ( 1 ) l m ′ + l ′ m = b ( 2 ) m m ′ = c ( 3 ) l n ′ + l ′ n = d ( 4 ) m n ′ + m ′ n = e ( 5 ) n n ′ = f ( 6 ) 由(1)，(2)，(3)，(4)，(5)，(6)消去 l ， m ， n 和 l ′ ， m ′ ， n ′ ，可得已知多项式各系数之间的关系式，即为多项式能够分解为两个一次因式的条件。 由(2)，(4)，(5)得 b d e = 2 l l ′ m m ′ n n ′ + l l ′ ( m 2 n ′ 2 + m ′ 2 n 2 ) + m m ′ ( l 2 n ′ 2 + l ′ 2 n 2 ) + n n ′ ( l 2 m ′ 2 + l ′ 2 m 2 ) = l l ′ ( m n ′ + m ′ n ) 2 + m m ′ ( l n ′ + l ′ n ) 2 + n n ′ ( l m ′ + l ′ m ) 2 − 4 l l ′ m m ′ n n ′ (7) 再把(1)，(2)，(3)，(4)，(5)，(6)代入(7)，得 b d e = a e 2 + c d 2 + f b 2 − 4 a c f 即 4 a c f + b d e − a e 2 − c d 2 − f b 2 = 0 例2 根据定理5结论判断 4 x 2 − 4 x y − 3 y 2 − 4 x + 10 y − 3 能否将其分解因式，若能，请将其分解；若不能，请说明原因。 解由定理5结论得 4 a c f + b d e − a e 2 − c d 2 − f b 2 = 4 × 4 × ( − 3 ) ( − 3 ) + ( − 4 ) × ( − 4 ) × 10 − 4 × 10 2 − ( − 3 ) × ( − 4 ) 2 − ( − 3 ) × ( − 4 ) 2 = 144 + 160 − 400 + 48 + 48 = 0 故 4 x 2 − 4 x y − 3 y 2 − 4 x + 10 y − 3 可因式分解。 设 4 x 2 − 4 x y − 3 y 2 − 4 x + 10 y − 3 = ( 2 x − 3 y + m ) ( 2 x + y + n ) = 4 x 2 − 4 x y − 3 y 2 + 2 ( m + n ) x + ( m − 3 n ) y + m n 由多项式恒等定理得 { 2 m + 2 n = − 4 ( 1 ) m − 3 n = 10 ( 2 ) m n = − 3 ( 3 ) 由(1)和(2)得 m = 1 ， n = − 3 。而 m ， n 的值适合(3)。 故 4 x 2 − 4 x y − 3 y 2 − 4 x + 10 y − 3 = ( 2 x − 3 y + 1 ) ( 2 x + y − 3 )
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user: 5. 代0消元发分解多元多项式 对于二元多项式 a x 2 + b x y + c y 2 + d x + e y + f ，可视此二元多项式为一个二元函数，即 f ( x ， y ) = a x 2 + b x y + c y 2 + d x + e y + f ， 假设它能够分解为 ( a 0 x + b 0 y + c 0 ) ( a ′ 0 x + b ′ 0 y + c ′ 0 ) ，则当 x ， y 任意取值时，分解后的因式与原式相等。所以当令 x = 0 或 ( y = 0 ) 时，二元函数 f ( x ， y ) 即可转化为一元函数 f ( y ) 或 f ( x ) ，从而二元多项式可以转化为一元多项式。同理，多元多项式也可以转化为一元多项式，故多元多项式因式分解的问题可转化为一元多项式因式分解问题。 例3 把 x 2 + 3 x y + 2 y 2 + 4 x + 5 y + 3 因式分解。 解 令 f ( x ， y ) = x 2 + 3 x y + 2 y 2 + 4 x + 5 y + 3 假设 f ( x ， y ) = ( x + b 0 y + c 0 ) ( x + b ′ 0 y + c ′ 0 ) 令 x = 0 ，则上式变为 2 y 2 + 5 y + 3 = ( b 0 y + c 0 ) ( b ′ 0 y + c ′ 0 ) 根据多项式恒等定理可得。 b 0 = 2 ， b ′ 0 = 1 ， c 0 = 3 ， c ′ 0 = 1 故原多项式因式分解为 x 2 + 3 x y + 2 y 2 + 4 x + 5 y + 3 = ( x + 2 y + 3 ) ( x + y + 1 )
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user: 6. 求根法分解多元多项式 在此方法的运用过程中，我们通常先把其中任意一个量视为未知量，其余量通通视为常量，构造出一个一元二次方程来，求此一元二次方程的判别式，当判别式等于零，则此多项式可在有理数域内分解；当判别式大于零，若它是完全平方数，则可在有理数域内分解，否则不能在有理数域分解，但在实数域可分解；当判别式小于零，在实数域不能分解，但在复数域可分解。然后根据公式法求出一元二次方程的根，根据因式定理，找出此因式，从而完成分解。 例4 把 2 x 2 − 7 x y + 3 y 2 − 5 y z + 5 z x + 2 z 2 因式分解。 解 将 x 视为未知量，构造出一元二次方程 2 x 2 + ( 5 z − 7 y ) x + ( 3 y 2 − 5 y z + 2 z 2 ) = 0 由公式法求得 x = − ( 5 z − 7 y ) ± ( 5 z − 7 y ) 2 − 8 ( 3 y 2 − 5 y z + 2 z 2 ) 2 × 2 = 7 y − 5 z ± ( 5 y − 3 z ) 4 x 1 = 7 y − 5 z + 5 y − 3 z 4 = 3 y − 2 z ， x 2 = 7 y − 5 z − 5 y + 3 z 4 = y − z 2 所以 2 x 2 − 7 x y + 3 y 2 − 5 y z + 5 z x + 2 z 2 = 2 ( x − 3 y + 2 z ) ( x − y − z 2 ) = ( x − 3 y + 2 z ) ( 2 x − y + z ) 。
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user: 摘要 卡尼综合征(Carney Complex， CNC)是一种常染色体显性遗传疾病，其临床表现多样化，涉及多个组织和器官，在临床中易被漏诊或误诊。现报道1例有关CNC的罕见病例，该患者于2013~2020年在我院收住治疗，以PRKAR1A基因突变、反复发生心脏粘液瘤为特点，并伴有高血压、糖尿病、皮肤黏液瘤等多种并发症。其双胞胎哥哥，因“CNC心脏粘液瘤”术后并发症去世。
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user: 1. 引言 CNC是一种罕见的内分泌疾病，是库欣综合征(Cushing Syndrome， CS)的一种表现类型，临床以原发性色素性结节性肾上腺皮质病(PPNAD)、多发性肿瘤综合征和皮肤病变等为特征 [ 1 ]。CNC可发生于任何年龄阶段，以30~50岁的成年人居多，而且女性发病率明显高于男性 [ 2 ]。现报告1例罕见的CNC病例，以期提高临床工作者对CNC的认识，减少漏诊或误诊。
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user: 2. 病例资料 患者，男，因“全身乏力”于1985年(约5岁)首次入院，发现心脏黏液瘤(具体房室不详)，随后在全身麻醉下进行“心脏占位切除术”，术后症状缓解。2002年，患者在术后随访中再次发现心脏粘液瘤(具体房室不详)，同年患者在全身麻醉下第2次行“心脏占位切除术”。2008年，患者开始CS症状，表现为向心性肥胖、满月脸、水牛背、腹部宽阔火焰状紫色皮肤，后续确诊“继发性糖尿病、高血压病”。2012年患者出现双下肢皮肤大面积糜烂，可见红色基底面；同年检查发现脑梗死灶；随访复查时发现右心室粘液瘤，未予切除。2013年，发现左心房粘液瘤，未予切除。2014年出现脑栓塞，此次病后，遗留轻微口齿不清和右腿功能障碍。2015年，患者在全身麻醉下接受第3次手术治疗，为“左心房和右心室心脏占位切除术”，术后病理结果为左心房粘液瘤和右心室粘液瘤(图1)。2018年复查时又发现患者右心室粘液瘤，此次因患者身体状况不满足手术要求，未给予第4次手术治疗。 图1. 2015年心脏粘液瘤病理组织 家族史中，其父母已故，生前均未有心脏粘液瘤相关病史记录。其双胞胎哥哥，生前诊断为“CNC心脏粘液瘤”，2016年行“心脏占位切除术”，因术后低氧血症、肾功能不全、感染性休克等并发症去世。 体格检查：BP 168/95 mmHg，向心性肥胖，多血质面容，满月脸，水牛背，唇部斑点状色素沉着(图2(A))，胸部正中可见约20 cm长的陈旧性手术疤痕，胸背部皮肤散布红豆大小的粘液瘤。腹部宽阔的火焰状紫色条纹(图2(B))，双下肢有黑色素沉着(图2(C))。右手尺侧弯曲(图2(D))。 图2. 患者外观。(A) 唇部色斑；(B) 腹部火焰状紫色条纹；(C) 下肢黑色素沉着；(D) 右手尺侧弯曲 入院后给予小剂量地塞米松抑制试验和大剂量地塞米松抑制试验，结果均未被抑制。甲状腺超声显示甲状腺结节(图3(A))，心脏超声显示右心室粘液瘤(图3(B))，肾上腺动态CT增强扫描显示腺体多发结节(图3(C)和图3(D))。其它检验、检查见表1。 图3. 检查结果。(A) 甲状腺超声：甲状腺结节；(B) 超声心动图：右心室粘液瘤；(C)、(D) 肾上腺CT：双侧肾上腺结节 Table 1 Other result 项目 结果 参考范围 空腹血糖 10.93 mmol/L 3.90~6.16 mmol/L 糖化血红蛋白 11.2% 4.3%~6.3% 睾酮 4.74 nmol/L 9.9~27.8 nmol/L 甘油三酯 3.04 mmol/L 0.30~1.92 mmol/L 皮质醇 (8 am) 576.10 nmol/L 172~497 nmol/L ACTH (8 am) 1.40 pg/mL 7.2~63.6 pg/mL 生殖系统超声检查 双侧睾丸微石征，右侧阴囊珠 下腹部CT 双侧肾上腺结节 垂体MRI平扫 未见明显异常 肺动脉CT三维成像 1) 肺栓塞可能性高；2) 主动脉夹层可能性高 表1. 其他结果 我们初步诊断该患者为CNC、PPNAD、继发性糖尿病、继发性高血压、右心室粘液瘤，肺栓塞和主动脉夹层。在治疗方面，我们为患者提供充分的疾病评估、生命体征监测、生活护理、对症处理等。在与患者及家属充分沟通并征得其同意后，于2020年我们对该患者进行了基因检测，结果显示PRKAR1A基因发生突变(表2)。遗憾的是，由于其身体状况不满足手术条件，本次入院未行手术治疗，缺乏其肾上腺结节的病理结果。该患者出院后于我院密切随访。 Table 2 Genetic test result 基因 PRKAR1A 染色体位置 17q24.2 参考转录本 NM-002734.4 位置 Exon7 cDNA水平 c.551-554dup 蛋白水平 P.(Val186fs) 状态 杂合 变异分类 致病 表2. 基因检测结果
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user: 3. 讨论 3.1. 流行病学 CNC于1985年首次报道，约50%的患者有家族聚集倾向；然而，由于基因突变，大约30%的患者可能是散发的 [ 3 ] [ 4 ]。CNC在临床上较为少见，本病的发病率目前尚不清楚 [ 1 ] [ 5 ]。 3.2. 发病机制 关于CNC的发病机制，可能与位于17q22-24的蛋白激酶A (PKA)的调节亚基1α (PRKAR1A基因–抑癌基因)的致病突变有关 [ 6 ] [ 7 ]。目前已知的PRKAR1A致病基因突变类型包括单碱基替换、小片段缺失/插入、基因重组等，且大部分基因突变类型互不相同。据报道，在G蛋白偶联受体介导的信号转导通路中，PRKAR1A基因的表达产物对PKA的活性具有抑制调节作用。当它发生突变时，环磷酸腺苷(cAMP)-PKA信号通路被过度激活，引起一系列级联反应。最终结果是诱导相应组织细胞增殖和肿瘤形成，导致CNC的发生。但近年来研究也发现CNC的发生与PRKACA和PRKACB基因有关，但具体机制有待进一步分类。 在对该患者的基因分析发现其PRKAR1A基因存在致病性变异，由于某些特殊原因，无法在患者家系中进行基因筛查，以确定该基因在其家系的表达情况。该患者基因分析结果显示，在患者的17q24.2位置上PRKAR1A基因发生杂合致病性变异，考虑为移码突变，预计导致所编码蛋白质从第186个氨基酸缬氨酸开始移码，使翻译提前终止，导致PRKAR1A基因所编码的蛋白质发生截短而丧失正常功能，从而发生CNC。 3.3. 临床诊断标准 CNC个体间表现不同，根据CNC患者的症状、体征和家族病史，专家提出了CNC的一级和二级临床诊断标准(表3)。如果患者表现出至少两种主要表现，或仅一种主要表现加阳性家族史或基因变异，则可确诊CNC [ 8 ]。显然，该患者显然符合CNC的诊断标准。 Table 3 CNC diagnostic standards 主要标准： 1) 典型分布的斑点状皮肤色素沉着(嘴唇，结膜和内外眦，阴道和阴茎粘膜) 2) 粘液瘤(皮肤和粘膜) b 3) 心脏粘液瘤 b 4) 乳房粘液瘤病 b 或脂肪抑制的磁共振成像发现提示该诊断 5) PPNAD b 或Liddle试验期间尿糖皮质激素对地塞米松给药的反常阳性反应 6) 由于产生GH的腺瘤引起的肢端肥大症 b 7) 睾丸超声检查的LCCSCT或特征性钙化 b 8) 一名年轻患者的甲状腺超声检查中甲状腺癌 b 或多个低回声结节 9) 丘脑黑色素性神经鞘瘤 b 10) 蓝色痣，上皮样蓝色痣(复数) b 11) 乳腺导管腺瘤(多发) b 12) 骨软骨瘤 b 补充标准： 1) 受影响的一级亲戚 2) PRKAR1A基因的失活突变 表3. CNC诊断标准 a 注：GH：生长激素；LCCSCT：大细胞钙化支持细胞肿瘤；PPNAD：原发性色素性结节性肾上腺皮质病。 a 如果：① 符合两个主要标准，或② 符合一项补充标准和一项主要标准，则可以诊断Carney复合体。 b 经组织学证实。 3.4. 临床表现 PPNAD是CNC患者最常见的内分泌表现，它可以在大约25%~60%的患者中检测到，少数出现在CNC的前2~3年，大多数出现在生命的第2或第3个十年 [ 4 ]。诊断为PPNAD的患者通常会出现非ACTH依赖的库欣综合征表现，具体为血液中ACTH水平显着降低，但皮质醇水平升高。CNC患者肾上腺体积可正常或略增大，内含许多结节；肾上腺成像检查(计算机断层扫描或磁共振成像)对PPNAD的诊断价值有限。因此对于肾上腺无明显变化的非ACTH依赖的CS患者，应警惕PPNAD的可能性。对于明确诊断为PPNAD的患者，由于双侧肾上腺通常都会受到影响，首选双侧肾上腺切除。单侧肾上腺切除虽然可以暂时缓解症状，但很难恢复血液中的皮质醇节律，因此仍有可能再次复发 [ 9 ]。因此，术前若明确诊断为PPNAD，应尽可能行双侧全肾上腺切除术，术后长期应用类固醇激素替代治疗，避免发生Nelson综合征 [ 10 ]。 此外，心脏粘液瘤是CNC最可怕的表现，大约20%-40%的患者会发生心脏粘液瘤。它最早可出现在婴儿期，死亡率超过50% [ 11 ] [ 12 ]。心脏粘液瘤可影响心脏的各个腔室，无性别偏爱，在手术后容易复发；与散发病例相比，CNC患者心脏粘液瘤的复发率可高达20% [ 7 ]。CNC患者可因心脏粘液瘤脱落出现梗阻症状、栓塞事件或躯体症状，临床表现包括呼吸困难、晕厥、心悸、乏力等 [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]。CNC患者的主要死亡原因是心脏粘液瘤，CNC患者应定期筛查超声心动图。心脏粘液瘤的治疗方法是手术切除，以预防心律失常、栓塞或猝死等并发症，并在术后定期随访。 约77%的CNC患者有皮肤异常 [ 16 ]。CNC患者可因血液皮质醇升高，出现紫红色条纹等CS的表现。除CS的皮肤表现外，CNC患者还可能出现斑点状皮肤色素沉着，其颜色可以是棕色、深棕色或黑色，常见于嘴唇、结膜和内外眦、阴道和阴茎粘膜等部位。皮肤粘液瘤是一种良性肿瘤，可见于30%~55%的CNC患者，它通常出现在眼睑、外耳道、乳头和生殖器中。其治疗方法是手术切除，但非必须切除。
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user: 4. 结论 目前关于CNC的系统性报道较少，临床中多因罕见表现而进行病例报导。对于表现不典型的患者，要详细询问病史，CT、超声心动图等重要辅助检查必不可少，必要时可行基因检测进一步明确。对于确诊为CNC的患者，对症处理是目前主要的治疗方法，并且需要长期规律随访，以改善生存预后。
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user: 伦理批准 该病例报道获已得患者的知情同意，得到青岛大学附属医院伦理委员会批准(伦理号：QYFYWZLL26240)。
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user: 摘要 造血干细胞移植相关血小板减少是移植后常见的并发症之一，其病因复杂，尚无明确的治疗方法。重组人血小板生成素在移植前的动员阶段和移植后期均发挥作用，降低移植相关血小板减少发生的同时，减少了血小板的输注，表现出良好的安全性。本文将对重组人血小板生成素在移植前后的运用作一综述。
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user: 1. 引言 造血干细胞移植(hemopoietic stem cell transplantation， HSCT)是将采集的造血干细胞回输到患者体内重建造血及免疫功能的一种治疗手段，目前已广泛应用于恶性血液系统疾病和部分实体肿瘤的治疗。造血干细胞移植期间血小板减少是移植过程中常见的并发症之一，可见于移植的每个环节，其病因复杂，常提示预后差 [ 1 ]。重组人血小板生成素(recombinant human thrombopoietin， rhTPO)可以提高造血干细胞动员产量 [ 2 ] 和血小板数量 [ 3 ]，在移植前动员阶段和移植后血小板重建阶段的运用都有效降低了移植相关血小板减少的发生。本文也将从这两个方面对重组人血小板生成素在造血干细胞移植中的应用做一综述。