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user: 5. OSAHS影响糖代谢的机制 OSAHS引起糖代谢紊乱的具体机制尚未阐明，但有大量临床及相关动物实验提示OSAHS主要通过间歇低氧(IH)及睡眠片段化引发交感神经兴奋性增强、氧化应激、下丘脑-垂体-肾上腺功能失调、全身炎症反应、脂肪细胞因子改变等病理生理紊乱介导胰岛细胞功能损伤、胰岛素抵抗进而影响糖代谢。 Louis 和Punjabi [ 25 ] 在健康成年人做常氧和间歇低氧实验对比，每日24次的间歇低氧模拟中度OSAHS，OGTT实验结果显示胰岛素敏感性和高糖反应下降(血糖升高所致肝脏糖异生减少及组织糖摄取增加)，心率变异率增加提示交感神经兴奋性增强，但胰腺的胰岛素分泌和血清皮质醇水平保持不变。动物模型试验提示间歇性低氧可降低胰岛素敏感性，使胰岛素稳态模型参数升高 [ 26 ] [ 27 ] 。另外间歇性低氧亦可以直接影响肝细胞，导致非酒精性脂肪肝 [ 28 ] ，引起肝糖原增加及糖异生活跃 [ 26 ] 。睡眠片段化或睡眠剥夺亦可影响糖代谢，睡眠片段化啮齿动物模型显示睡眠紊乱通过增加炎症、氧化应激、血清激素水平而导致肥胖、胰岛素抵抗及高血糖 [ 27 ] 。健康成年人予人工睡眠片段化及减少慢波睡眠干预后可出现胰岛素敏感性下降 [ 29 ] [ 30 ] ，对于OSAHS及2型糖尿病患者，睡眠片段化同样的会影响血糖稳态 [ 31 ] [ 32 ] 。 (一) IH通过氧化应激直接影响胰岛细胞功能 氧化应激可直接导致胰岛细胞凋亡，抗氧化剂对IH暴露的胰岛细胞有一定保护作用 [ 33 ] 。小鼠实验观察到短时间IH暴露可导致胰腺β细胞增殖和凋亡并存，抗氧化剂可逆转IH引起的β细胞凋亡，但对细胞增殖无明显影响 [ 34 ] [ 35 ] 。芝加哥大学一项研究提示，小鼠CIH暴露30天(5% O25秒/常氧5分钟，8小时/天)，可导致空腹胰岛素水平明显增加、胰岛素抵抗，胰岛β细胞胰岛素储备明显下降，血糖刺激的胰岛细胞分泌功能受损，胰岛素原转化酶-1表达下调，胰岛素原转化率降低，同时观察到胰岛细胞线粒体活性氧生成明显增加，而抗氧化剂处理可逆转空腹胰岛素升高、胰岛素抵抗及胰岛素原转化障碍，但CIH对血糖无明显影响，胰岛细胞形态学亦无明显改变，提示CIH通过线粒体氧化应激产生活性氧直接影响胰岛β细胞，引起胰岛细胞基础胰岛素分泌增强、胰岛素抵抗、胰岛素转化障碍，并损害胰岛细胞对血糖的反应，但由于存在代偿性基础胰岛素分泌增强，血糖尚可维持在正常水平 [ 36 ] 。另有研究显示短时间IH暴露可诱导胰岛细胞代偿性增殖以抵抗胰岛素抵抗、维持血糖稳态，这种效应可持续4至8周，而随着时间延长，CIH将引起胰岛细胞凋亡，最终导致胰岛细胞功能障碍，而同时存在高糖状态时可增加胰岛细胞对低氧的敏感性，使胰岛细胞凋亡进一步加重 [ 37 ] [ 38 ] 。 (二) 全身炎症反应激活 大量临床研究及动物实验均显示OSAHS或间歇性低氧可通过激活NF-κB上调 TNF-α、IL-6、IL-1等炎性因子表达，且有研究提示炎症因子水平升高与病情严重程度相关 [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] ，经CPAP治疗后上调的NF-κB及其下游炎症因子显著下降 [ 39 ] [ 41 ] 。间歇低氧处理的脂肪细胞及大鼠IL-6及TNF-α的水平较持续缺氧组明显升高，重度间歇缺氧组最高，与缺氧程度呈剂量依赖性关系 [ 42 ] 。TNF-α具有强烈的脂解作用，并可刺激瘦素分泌，导致明显的胰岛素抵抗 [ 43 ] 。有研究提示TNF-α可能通过下调肌肉组织胰岛素介导的胰岛素受体(IR)磷酸化而介导胰岛素抵抗 [ 44 ] ，但TNF-α对肌肉胰岛素信号的调节是直接作用于胰岛素信号通路还是通过游离脂肪酸(FFA)等代谢产物进行调节尚不可知，因为该研究结果提示TNF-α增高亦伴随有FFA明显增高，FFA暴露后胰岛素结合及胰岛素受体的内化可能会减少，但胰岛素受体激酶却不受影响 [ 45 ] [ 46 ] ，同时该研究也观察到TNF-α抑制剂处理后可逆转胰岛素介导的肝脏葡萄糖输出减少，但其对肝脏葡萄糖代谢的影响却不是通过胰岛素受体激酶，故认为TNF-α可能是通过影响其下游的信号通路或刺激脂解作用产生FAA进而影响肝脏糖代谢。IL-6在胰岛素抵抗中同样发挥重要的作用，血浆中IL-6的升高与肥胖和糖尿病的发病率呈正相关，同时IL-6在多种组织(如肝脏、肌肉、脂肪组织、大脑等)中对血糖代谢发挥着交互作用 [ 47 ] [ 48 ] 。美国一项临床研究显示，在血糖异常的对象中，OSAHS患者夜间反复低氧程度与IL-6密切相关，而在血糖正常对象中，反复夜间低氧仅仅与TNF-α相关，且这两种炎症因子在个体内存在相互联系，这表现在IL-6/TNF-α比值与夜间低氧严重程度亦呈相关性 [ 49 ] [ 50 ] ，这提示上述两种细胞因子之间可能存在某种相互调控机制。JNK通路是MAPK家族成员之一，是氧化应激重要信号通路，在2型糖尿病胰岛素抵抗中发挥重要作用，可通过IKK(IκB激酶)与NF-κB通路互相联系。有研究提示IL-6、TNF-α可能通过JNK和NF-κB途径激活信号级联反应，从而介导氧化应激及炎症的病理生理过程，进而影响胰岛素信号转导及糖代谢，其中IKK甚至可直接磷酸化胰岛素受体底物-1(IRS-1)，因构象变化而干扰胰岛素作用下的酪氨酸磷酸化， 从而阻断下游PI3K 信号途径引起胰岛素抵抗 [ 51 ] [ 52 ] [ 53 ] 。另有研究提示CIH可直接激活ERK、JNK、P38等MAPK家族成员导致炎症反应、干扰胰腺胰岛素分泌、导致胰岛细胞损伤及凋亡 [ 54 ] 。 (三) 脂肪细胞因子改变 学者普遍认为脂肪组织分泌的脂肪细胞因子被认为是代谢综合征、2型糖尿病、心血管疾病的重要致病因子 [ 55 ] [ 56 ] 。脂肪组织也受可到IH影响，IH可导致脂联素(一种胰岛素增敏剂)下调、抵抗素及瘦素上调 [ 57 ] [ 58 ] 。 瘦素在下丘脑核、炎症及内皮系统起调节作用 [ 59 ] ，可下调胰腺胰岛素基因的表达及胰岛素分泌，在外周组织促进糖摄取 [ 60 ] ，可作为促炎因子调节IL-6、TNF-α，同时本身亦受促炎因子的调节 [ 61 ] ，通常在肥胖患者体内明显增高，但有研究显示OSAHS患者体内瘦素水平亦明显增高，且经CPAP治疗后显著下降 [ 62 ] 。人体脂肪组织体外实验及大鼠实验提示瘦素升高水平与间歇缺氧的时间呈剂量依赖关系，可导致空腹胰岛素增高及糖耐量受损 [ 42 ] ，且经CPAP治疗后可下降 [ 63 ] ，但也有实验提示持续缺氧处理比间歇缺氧升高更明显 [ 64 ] ，甚至短时间间歇缺氧处理瘦素水平可轻度下降的报道 [ 65 ] 。瘦素受低氧诱导因子-1(HIF-1)调节，瘦素增高可能伴随HIF-1升高，作为IH引起的系统性炎症反应的适应性反应过程 [ 66 ] 。国内有人进行脂肪细胞体外实验提示亦提示间歇缺氧暴露可导致瘦素上调、脂联素下调，同时伴有HIF-1α和Glut-1表达升高，提示HIF-1α和Glut-1亦可能是引起OSAHS患者血糖升高及胰岛素抵抗的机制之一 [ 38 ] [ 42 ] 。 脂联素是一种不具有促炎作用的脂肪细胞因子，反而具有抗炎作用和胰岛素增敏作用 [ 56 ] ，是调节能量平衡、血糖和血脂代谢的重要因子 [ 67 ] ，其通过增加骨骼肌对游离脂肪酸的氧化而降低循环游离脂肪酸水平及骨骼肌甘油三酯水平，从而改善胰岛素敏感性和胰岛素抵抗，另外脂联素可抑制单核细胞活性及巨噬细胞吞噬活性，抑制巨噬细胞产生TNF-α、抑制NF-κB及其下游炎症因子的产生，还可以促进抗炎因子IL-10的产生，反过来氧化应激、TNF-α、IL-6抑制脂联素的生成 [ 61 ] [ 68 ] 。OSAHS患者血清脂联素水平有争议，有人观察到重度OSAHS患者血清脂联素水平受抑制，且独立于肥胖的影响 [ 42 ] [ 69 ] ，经过2-3个月CPAP治疗后血清脂联素水平明显升高 [ 70 ] 。但也有观察到OSAHS患者血清脂联素水平较非OSAHS高 [ 71 ] 。Kanbay等人的研究提示排除肥胖的影响后OSAHS患者血清脂联素下降、TNF-α明显增高，血清脂联素水平与AHI、TNF-α呈负相关，并认为脂联素下调可能是OSAHS患者发生心血管并发症及代谢紊乱的重要机制 [ 57 ] 。OSAHS患者脂联素水平下降的可能原因是间歇性低氧抑制组蛋白去乙酰化酶3(HDAC3)转位进入细胞核，从而抑制过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR-γ)依赖的信号通路，PPAR-γ是脂联素合成的重要转录调节因子，可被TNF-α抑制，PPAR-γ受抑制后脂联素的合成和分泌将减少 [ 72 ] 。 (四) 下丘脑-垂体-肾上腺轴激活及交感神经兴奋增强 IH可引起下丘脑-垂体-肾上腺轴激活 [ 27 ] [ 37 ] ，导致糖皮质激素释放，糖皮质激素通过增加脂肪分解、抑制胰岛素依赖的Glut-4向肌肉细胞表面易位、抑制肌肉糖摄取及糖原合成和增加糖异生诱导胰岛素抵抗 [ 73 ] [ 74 ] 。在动物实验和人体内均可观察到IH可激活交感神经 [ 75 ] [ 76 ] ，交感神经兴奋后可刺激脂解作用，导致FFA生成增多，而FFA通过干扰骨骼肌胰岛素信号通路进而减少全身骨骼肌血糖摄取 [ 73 ] ；此外IH诱导的交感神经兴奋所释放的儿茶酚胺可直接刺激肝脏糖原动员、抑制肌肉的葡萄糖摄取、刺激胰高血糖素分泌、抑制胰岛素分泌，并增加肝脏中的糖异生作用。