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user: 2. 国外KD临床诊断研究进展 2.1. 日本研究进展 1967年，日本学者川崎博士等首次在全球报道了KD [ 10 ]。半个世纪以来，日本先后多次修订KD临床诊断标准，为全球KD临床诊断提供了有益参考。 2.1.1. 日本首个KD诊断标准 1970年，日本KD研究委员会在全球首次提出了KD诊断标准 [ 11 ]。主要包括：1) 发热持续1~2周，抗生素治疗无效；2) 双侧结膜充血；3) 唇及口腔改变：唇干燥、发红、皲裂，舌乳头隆起(杨莓舌)，口腔及咽部粘膜弥漫性充血；4) 四肢末端改变：发病初期掌跖发红和手足硬肿，恢复期指(趾)端膜状脱皮；5) 躯干部多形性红斑，但无水疱和结痂；6) 颈淋巴结非化脓性肿胀，直径可达1.5 cm或更大。虽然该标准对KD的主要临床表现进行了描述，但未明确提出KD确诊需满足的标准数，且将发热持续时间定为1~2周。 2.1.2. 日本第二版KD病诊断标准 1984年，日本KD病研究委员会在首个川崎病诊断标准基础上对有关诊断标准进行了修订 [ 12 ]。与首个诊断标准相比，主要有以下3点变化：1) 将发热持续1~2周调整至5天及以上；2) 明确了KD病确诊需要满足的标准数，即6项中至少5项即可确诊；3) 补充提出如果二维超声心动图或冠状动脉造影发现冠状动脉瘤或冠状动脉扩张时，符合4项主要症状亦可确诊 [ 13 ]。 2.1.3. 日本再版KD诊断标准 1988年，日本KD病研究委员会再次对KD病诊断标准进行了修订 [ 14 ]。与第二版诊断标准相比，主要有以下3点变化：1) 将发热持续 5天及以上作为KD确诊的必备条件；2) 其余5项中具备4项为确诊的必要条件；3) 强调在满足上述条件基础上，还需要排除其他疾病方可确诊。 2.1.4. 日本最新KD诊断标准 2002年，日本KD研究委员会对KD病诊断标准重新进行了修订，具体见表1。最新版诊断标准与既往诊断标准相比，主要有以下4点变化 [ 15 ] [ 16 ] ：1) 将发热持续5天及以上与其它5项主要症状并列，作为诊断KD依据；2) 对持续发热时间作了更符合临床实际的界定，即因治疗而引起的持续发热不足5天患者，在符合诊断的其它症状标准时亦可诊断；3) 补充完善了其他重要症状或表现；4) 强调了不完全KD临床诊断重要性，即：虽然主要症状符合率达不到完全KD诊断要求，但可以排除其他疾病，且患者已发生了冠状动脉瘤或冠状动脉扩张时，亦可诊断为KD。 Table 1 Japanese Diagnostic Guidelines for KD 5th Edition (2002 Edition) [16 这是一种病因不明的疾病，5岁以下婴幼儿最常见。症状可分为两类：主要症状和其他重要症状或表现。 A. 主要症状 1. 发热持续5天或更长时间(包括因治疗而在第5天之前发热已消退的病例)； 2. 双侧结膜充血； 3. 嘴唇和口腔改变：口唇潮红、皲裂、杨梅舌、口腔及咽部粘膜弥漫性充血； 4. 多形性皮疹； 5. 周围肢体的变化：初始阶段：手掌和脚掌发红，诱发性水肿；恢复阶段：指(趾)端甲床及皮肤移行处膜样脱皮； 6. 急性非脓性颈部淋巴结肿大。 满足上述6项中5项及以上即可诊断。同时，当二维超声心动图或冠状动脉血管造影显示冠状动脉瘤或扩张时，具有上述4项主要症状的患者亦可诊断为川崎病。 B. 其他重要症状或表现 在疑似患者的临床评估中应考虑以下症状和发现。 1. 心血管：听诊(心脏杂音、奔马律、心音遥远)，心电图改变(PR/QT间期延长、异常Q波、QRS低电压、ST-T波改变或心律失常)，胸片(心脏扩大)，二维超声心动图(心包积液、冠状动脉瘤)，除冠状动脉外的其他周围动脉瘤(如腋动脉)，心绞痛或心肌梗塞； 2. 胃肠道：腹泻，呕吐，腹痛，胆囊水肿，麻痹性肠梗阻，轻度黄疸，血清转氨酶轻度升高； 3. 血液：白细胞增多伴核左移、血小板增多、红细胞沉降速率加快、C反应蛋白升高、低白蛋白血症、α2-球蛋白增加、轻度贫血； 4. 尿液：蛋白尿，尿沉渣中白细胞增多； 5. 皮肤：介苗(BCG)接种部位红斑、硬结，小脓疱，指甲深的横沟； 6. 呼吸道：咳嗽、流涕、肺野出现异常阴影； 7. 关节：疼痛、肿胀。 8. 神经系统：脑脊液淋巴细胞异常增多、惊厥、意识障碍、面神经麻痹、四肢瘫痪。 备注： 1. 对于主要症状下的第5项，恢复期被认为是重要的。 2. 在急性期，颈部非化脓性淋巴结肿大症状比其他主要症状更少见(约65%)。 3. 男性：女性比例：1.3~1.5：1；5岁以下患者：80%~85%，死亡率：0.1%。 4. 复发率：2%~3%；兄弟姐妹同患比例：1%~2%。 5. 大约10%的病例不能满足上述6种主要症状中的5项，其中可以排除其他疾病并怀疑川崎病。这部分患者中一些患者可发生冠状动脉瘤(包括所谓的冠状动脉扩张)。 表1. 日本KD诊断指南第5版(2002年版) [ 16 ] 2.2. 美国研究进展 与日本KD病研究委员会不同，美国KD诊断标准一直由美国心脏学会主导。美国在KD临床诊断研究方面紧跟日本步伐，多次修订KD诊断标准，并于2017年推出了全球最新诊断标准，大有后来者居上之意。 2.2.1. 美国首个KD诊断标准 1978年，美国制定了首个KD诊断标准 [ 17 ]。该标准与1988年日本的KD诊断标准相似，在持续发热5天及以上的基础上，满足川崎病主要症状5项中的4项，且可以排除其他疾病，即可诊断为KD。 2.2.2. 美国2004年KD诊断标准 美国自1978年提出首个KD诊断标准之后，由美国心脏协会主导，美国风湿热、心内膜炎和KD委员会、青少年心血管疾病委员会、美国心脏协会等参与，多次修订KD诊断标准。2004年，美国多学科委员会专家一起修订了KD诊断标准，即美国心脏协会关于KD的诊断、治疗和长期管理的建议 [ 18 ]。该建议中，将发热大于5天作为KD必备诊断条件，若具备除发热以外的4项主要症状，发热4天时亦可诊断典型KD。更重要的是，对不完全KD的诊断进行了必要的补充和修订，提出了不完全KD疑似病例的诊断步骤及评估。 2.2.3. 美国最新KD诊断标准 2017年，美国心脏协会发布了2017年版《川崎病的诊断、治疗及远期管理—美国心脏学会对医疗专业人员的科学声明》 [ 3 ] ，与美国2004年版诊断标准 [ 18 ] 相比，美国2017年版诊断标准主要有以下6个方面变化：1) 首次提出以Z值，即体表面积校正的冠状动脉管腔内径来评估冠状动脉异常(见表2)；2) 提出发热7天后自愈者不能除外KD诊断；3) 不完全KD的诊断流程较2004年版更加简化，患儿发热 ≥ 5天并且满足2条或3条诊断标准或婴儿发热 ≥ 7天无其他原因可以解释，即可通过实验室检查结果进行评估，具体见图1；4) 提出了5种需要考虑KD的情况(见表2)；5) 提出N-末端B型脑钠肽(NT-BNP)升高提示心脏受累，但并不能用于KD诊断；6) 提出KD 伴休克患者易发生IVIG治疗无反应、冠状动脉并发症、二尖瓣反流、迁延性心肌功能不全等临床表现。 图1. 不完全KD诊断流程图(LAD：冠状动脉左前降支；RCA：右冠状动脉) Table 2 Diagnostic Guidelines for KD in the United States (2017 edition) [3 A. 主要临床特征 1. 发热持续5天或更长时间； 2. 双侧结膜充血； 3. 嘴唇和口腔改变: 口唇潮红、皲裂、杨梅舌、口腔及咽部粘膜弥漫性充血; 4. 多形性皮疹； 5. 周围肢体的变化：初始阶段：手掌和脚掌发红，诱发性水肿；恢复阶段：指(趾)端甲床及皮肤移行处膜样脱皮； 6. 急性非脓性颈部淋巴结肿大。 发热5天以上和≥4项主要临床特征可确诊KD；>4项主要临床特征，尤其是出现手足潮红硬肿时，热程4天的也可诊断为KD；发热7天后自愈者不能除外KD诊断。 B. 鉴别诊断 需与KD临床特征相似疾病进行鉴别，包括麻疹、其他病毒感染(如腺病毒，肠道病毒)、葡萄球菌和链球菌素感染及猩红热等。 C. 不完全KD 1. 儿童发热≥5天，具备2或3项主要临床特征，除外渗出性结膜炎、渗出性咽炎、溃疡性口腔炎、大疱性或水疱性皮疹、全身淋巴结肿大或脾肿大； 2. 婴儿发热≥7天且无其他原因可以解释者，需要考虑不完全KD的可能； 3. 如果相关实验室化验检查及超声心动图检查达到相应标准，则可确诊不完全KD。 D. 其他需要考虑KD的情形 1. <6个月婴儿长时间发热、易激惹； 2. 婴儿长时间发热伴不明原因的无菌性脑膜炎； 3. 婴儿或儿童长时间发热及不明原因或培养阴性的休克； 4. 婴儿或儿童长时间发热及颈部淋巴结炎抗生素治疗无效； 5. 婴儿或儿童长时间发热及咽后壁和咽旁蜂窝织炎抗生素治疗无效。 E. 其他临床和实验室表现 1. 其他临床表现包括：神经系统、消化系统、泌尿系统、呼吸系统、骨骼肌肉、卡介苗接种处红斑、噬血细胞综合征等各器官系统的改变。 2. 其他实验室结果包括：白细胞总数升高、C-反应蛋白(CRP)升高、红细胞沉降率(ESR)加快、血小板升高、转氨酶升高、低白蛋白血症、无菌性脓尿、脑脊液单核细胞增多等。 F. 依据Z值对冠状动脉异常分类 1. 无受累：Z值<2； 2. 仅扩张：Z值2~<2.5；或初始Z值<2，随访中Z值下降幅度≥1； 3. 小型冠状动脉瘤：Z值≥2.5~<5； 4. 中型冠状动脉瘤：Z值≥5~<10，且内径绝对值<8 mm； 5. 巨大冠状动脉瘤：Z值≥10，或内径绝对值≥8 mm。 表2. 美国KD诊断指南(2017年版) [ 3 ] 2.3. 其它国外研究进展 意大利在2008年出版第一份该国川崎病诊疗指南基础上，于2018年再次修订出版了《川崎病：意大利儿科学会指南》 [ 19 ] [ 20 ]。印度学者指出，尽管KD诊断基本上是基于一系列临床症状和体征，但不能过分强调没有用于诊断KD的特异性实验室检查 [ 21 ]。来自英国的调查结果显示，KD早期诊断或不完全KD诊断在英国全科医生甚至二级保健中存在困难 [ 22 ]。阿尔及利亚研究结果显示，KD儿童心脏病并发症发生率高达26%，主要源于诊疗不及时 [ 23 ]。有研究指出，即使在没有经典临床症状的情况下，任何长期发热和兼容的实验室特征的婴儿也应该考虑KD诊断 [ 24 ]。有研究表明，通过在急性KD炎症高峰期之前重复检查CRP、中性粒细胞、白蛋白和血红蛋白，观察这些实验室参数的变化有助于早期诊断KD [ 25 ]。