DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 2. 材料与方法 2.1. 一般材料 2.1.1. 研究对象 以2010年1月至2012年12月间首次就诊于秦皇岛市第一医院经病理学检查确诊为肺腺癌的患者为研究对象。 1) 纳入标准：肺部肿瘤经病理学确诊为原发性肺腺癌；患者本身无其他严重基础疾病，PS评分在0~1之间；确诊前未接受过放化疗等任何抗肿瘤治疗。 2) 排除标准：肺部肿瘤为转移性腺癌；患者本身患有严重基础疾病；随访困难者；随访过程中死于非肺腺癌因素的患者。 2.1.2. 研究对象资料收集 按上诉标准共收集168例肺腺癌患者，对患者自身因素、肿瘤情况及所接受治疗三方面临床资料特征进行详细记录。 2.2. 研究方法 2.2.1. 随访 以每位患者确诊日期为研究起点，电话随访所有患者至2015年12月31日，以死亡日期、失访日期或随访截止日期为研究终点。以月为计量单位，计算每位患者研究起点到终点的时间作为该患者的总生存期，并以总生存期作为评价预后的指标。其中失访或者随访截止日期仍存活的患者记为删失。 2.2.2. 数据统计分析 统计数据均采用SPSS17.0统计软件进行统计分析，对患者进行标号，以资料搜集中各信息为变量并进行相应的量化赋值，采用Kaplan-Meier生存分析、Log-rank检验分析比较各临床特征对预后的影响，采用Cox回归模型进行多因素分析，找出肺腺癌患者预后的独立因素，以P < 0.05为差异有统计学意义。
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user: 摘 要 目的：本研究旨在探讨NLR与乳腺癌各分子分型预后的关系。方法：回顾性研究秦皇岛市第一医院2009年1月至2011年1月经过病理学确诊的初治乳腺癌患者263例，通过ROC曲线，兼顾敏感性及特异性确定NLR截点(NLR = 2.08)，分为高NLR组(NLR > 2.08)和低NLR组(NLR < 2.08)。所有数据采用SPSS19.0进行统计学分析，通过计算5年生存率，讨论NLR和乳腺癌各分子分型预后的关系。结果：1) 对年龄、肿瘤史、月经状态等因素进行比较，差异无统计学意义。在治疗前白细胞计数方面比较，差异有统计学意义(P < 0.05)。2) 本研究中263例乳腺癌患者5年生存率80.23%，其中NLR > 2.08组65.00%，NLR < 2.08组89.57%，差异具有统计学意义(P < 0.01)。3) Luminal B型、Her-2过表达型中高NLR和低NLR组差异无统计学意义；Luminal A型、三阴型中高NLR和低NLR组差异均有统计学意义(P < 0.05)。4) NLR值和分子亚型是影响乳腺癌患者预后的独立危险因素(P < 0.05)。结论：NLR > 2.08乳腺癌患者较NLR < 2.08患者预后差。NLR值、临床分期和分子亚型是影响乳腺癌患者预后的独立危险因素。 关键词 :乳腺癌，中性粒细胞，淋巴细胞，中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)，分子分型，预后
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user: 1. 引言 虽然医学诊治技术的日益发展，自20世纪90年代乳腺癌患者的死亡率下降，但乳腺癌仍是全球女性恶性肿瘤死亡的主要原因 [ 1 ] 。目前影响乳腺癌患者预后以及制定合理治疗方案的因素包括患者年龄、肿瘤大小、淋巴结转移、肿瘤分期、病理类型、雌激素受体、人表皮生长因子受体2 (Her-2)、Ki-67、分子亚型等 [ 2 ] [ 3 ] 。大量研究结果表明，机体自身免疫状态的改变及炎症反应的发生与肿瘤形成、转移及预后关系密切 [ 4 ] [ 5 ] 。正常细胞的内环境中有些炎性介质(如趋化因子、细胞因子、生长因子等)相互作用可以改变其稳定性，最终通过炎症级联反应导致细胞出现异常增殖。又因细胞修复程序被破坏，导致正常细胞发生癌变，同时炎症介质造成DNA氧化损伤、DNA突变，致使血管通透性增加，对于肿瘤的生长、血管生成及远处转移起到促进作用。目前一些系统性炎症反应状况的指标，包括C-反应蛋白和白蛋白，以及基于这些指标的格拉斯哥预后评分等已应用于评估患者的预后 [ 6 ] 。国内外多项研究结果已经证实中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)可以作为炎症反应评价的指标，并且与多种肿瘤的预后密切相关，如肺癌 [ 7 ] 、结肠癌 [ 8 ] 、胃癌 [ 9 ] 、肝癌 [ 10 ] 、胰腺癌 [ 11 ] 、食管癌 [ 12 ] 。不过，国内关于该比值在乳腺癌临床预后相关性的报道较少。本课题拟对秦皇岛地区乳腺癌患者治疗前外周血中粒细胞和淋巴细胞的比值与临床预后的关系进行研究，以期为乳腺癌的诊疗提供参考依据。
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user: 2. 材料与方法 2.1. 研究对象 回顾性分析2009年1月至2011年1月期间就诊于秦皇岛市第一医院初治的符合纳入标准的263例乳腺癌患者。所有患者具有完整的临床病例资料、病理资料以及治疗前血常规结果，同时完成整个研究的随访。 2.1.1. 纳入标准 1) 所有患者均为经秦皇岛市第一医院初治的乳腺癌，采集标本前均未经历化疗、放疗以及内分泌治疗等； 2) 术后病理或穿刺病理诊断为乳腺癌； 3) 随访满5年或随访期间因本病死亡； 4) 所有患者血液学及肝肾功能正常，且无免疫系统疾病及严重的内科疾病等。 2.1.2. 排除标准： 1) 随访资料缺失； 2) 合并有血液系统疾病及其他影响血常规结果的疾病等； 3) 缺少治疗前一周内的完整血常规结果。 2.2. 标本采集 治疗前一周内采集患者外周静脉血，采用美国BECKEMan-750血常规分析仪记录患者外周血结果，包括白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、单核细胞计数，并计算中性粒细胞计数与淋巴细胞计数比值。 2.3. 资料采集 收集患者的基本情况、血常规结果、肿瘤分子分型以及治疗方法。基本情况包括患者年龄、身高、体重、体重指数(BMI)、肿瘤史、是否患有心脑血管病、月经状态；治疗前的血常规结果，包括白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、单核细胞计数；肿瘤分子分型(Luminal A型、Luminal B型、Her-2过表达型、三阴型)。 2.4. 随访 采用电话或者门诊随访，患者术后2年内每3个月随访一次，而后每6个月随访一次。复发以影像学资料(B超、CT、MRI)发现病灶为准，末次随访时间截止至2016年1月。 2.5. 数据分析 采用SPSS19.0软件进行统计学分析。建立受试者工作特征曲线(ROC曲线)，确定NLR的临界值。计数资料的比较采用卡方检验或者Fisher确切概率法。分析描绘生存曲线采用Kaplan-Meier法，比较不同NLR组之间的生存差异采用Log-rank检验，并采用Cox比例风险模型对影响患者生存的因素进行单因素和多因素分析。
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user: 3. 结果 3.1. 研究对象的一般特征(表1) 回顾性研究乳腺癌患者263例，均为女性，平均年龄为52.48 ± 9.85岁，年龄 ≤ 35岁共8例，年龄 > Table 1 Patient characteristic n (%) 年龄 ≤35 8 (3.04) >35 255 (96.96) 肿瘤史 否 258 (98.10) 是 5 (1.90) 是否患有心脑血管病 否 198 (75.29) 是 65 (24.71) 月经状态 绝经 108 (39.92) 绝经后 155 (58.84) 既往史 IDC 221 (84.03) ILC 5 (1.90) CIS 21 (7.98) Other 16 (6.08) 分子分型(n = 243) Luminal A 70 (28.81) Luminal B 86 (35.39) Her-2 enriched 50 (20.58) Triple-negative 37 (15.23) 表1. 患者特征 35岁共255例。分子分型Luminal A型70例，Luminal B型86例，Her-2过表达型50例，三阴型37例。所有乳腺癌患者白细胞计数中位数为5.4 × 10 9 /L，中性粒细胞计数中位数为3.16 × 10 9 /L，淋巴细胞计数中位数为1.72 × 10 9 /L。NLR的均数为2.03 ± 1.06，中位数为1.79。 3.2. NLR最佳截点的确定(图1) 根据治疗前患者的NLR值评估生存情况的ROC曲线，曲线下面积为0.712，95%可信区间为0.635~0.789，当NLR = 2.08，约登指数最大为0.365，敏感度0.673，特异度0.692。 3.3. NLR与乳腺癌的基本临床特征关系(表2) 根据ROC曲线结果，分为低NLR组(NLR < 2.08)和高NLR组(NLR > 2.08)，其中低NLR组共163例，高NLR组共100例。分析比较两组患者临床基本特征，结果显示治疗前白细胞计数与NLR存在相关性(P < 0.05)，而不同年龄段(P = 0.057)及分子亚型(P = 0.232)与NLR均无显著差异。 Table 2 Relationship among clinicopathological features and NLR in 263 cases of breast cance NLR χ 2 or t P NLR < 2.08 (n = 163) NLR > 2.08 (n = 100) Mean ± SD 53.04 ± 9.42 51.56 ± 10.49 −1.181 0.239 年龄 ≤35 2 6 - 0.057 >35 161 94 肿瘤史 否 160 98 - 1.000 是 3 2 是否患有心脑血管病 否 120 78 0.639 0.424 是 43 22 月经状态 绝经 66 42 0.058 0.809 绝经后 97 58 既往史 IDC 140 81 - 0.192 ILC 4 1 CIS 13 8 Other 6 10 分子分型(n = 243) Luminal A 39 31 4.286 0.232 Luminal B 52 34 Her-2 enriched 32 18 Triple-negative 28 9 白细胞计数(×10 9 /L) 4.90 (4.30，6.20) 5.85 (5.10，7.58) −5.227 <0.001 表2. 263例乳腺癌临床病理特征和NLR之间的关系 3.4. NLR与乳腺癌患者的总体生存关系(图2) 描绘两组患者的生存曲线，并对两组进行生存分析。263例乳腺癌患者5年生存率80.23%，其中NLR > 2.08组65.00%，NLR < 2.08组89.57%，差异具有统计学意义(P < 0.01)，高NLR组较低NLR组的患者预后差。 3.5. NLR与乳腺癌不同分子分型患者的生存关系 3.5.1. Luminal A型高NLR和低NLR生存比较(图3) Luminal A型乳腺癌患者共70例，5年生存率80.00%，其中NLR < 2.08组5年生存率89.7%，NLR > 2.08组5年生存率67.7%，差异有统计学意义(P < 0.05)。 图1. 根据治疗前患者的NLR值评估生存情况的ROC曲线 图2. NLR与乳腺癌患者的总体生存关系比较 3.5.2. Luminal B型高NLR和低NLR生存比较(图4) Luminal B型乳腺癌患者共86例，5年生存率88.37%，其中NLR < 2.08组5年生存率92.31%，NLR > 2.08组5年生存率82.35%，差异无统计学意义(P = 0.145)。 3.5.3. Her-2过表达型高NLR和低NLR生存比较(图5) Her-2过表达型乳腺癌患者共50例，5年生存率78.57%，其中NLR < 2.08组5年生存率87.50%，NLR > 2.08组5年生存率71.05%，差异无统计学意义(P = 0.078)。 3.5.4. 三阴型高NLR和低NLR组比较(图6) 三阴型乳腺癌患者共37例，5年生存率54.05%，其中NLR < 2.08组5年生存率60.71%，NLR > 2.08组5年生存率33.33%，差异具有统计学意义(P < 0.05)。 图3. NLR与乳腺癌不同分子分型患者的生存关系比较 图4. Luminal B型与NLR生存关系比较 图5. Her-2过表达型与NLR生存关系比较 图6. 三阴型与NLR生存关系比较
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user: 摘 要 目的：探讨NLR评价结直肠癌不同分期预后的价值，为结直肠癌患者开展个体化治疗、延长生存期提供理论依据。方法：统计符合要求的结直肠癌患者，依据ROC曲线取得NLR = 2.54值为本课题的研究截点，并分为低、高NLR两组，比较两组患者在临床特征及预后生存期的差异。结果：单因素分析证实：低、高NLR组在除年龄外的其他基本特征间差异无统计学意义(P < 0.05)；在临床特征（治疗前白细胞计数、TNM分期）方面比较差异有统计学意义(P < 0.05)；治疗前低NLR组与高NLR组患者的1、3年生存率、总生存期(OS)、3年无进展生存期(PFS)差异均有统计学意义(P < 0.05)。多因素分析证实：NLR和TNM分期方法分别是结直肠癌的独立危险预后因素。结论：NLR与结直肠癌相关预后因素中的年龄、治疗前白细胞计数、TNM分期相关。 关键词 :结直肠癌，中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)，预后因素，总生存期，无进展生存期
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user: 1. 引言 目前越来越多的证据支持的肿瘤相关系统性炎症反应在癌症进展中不可小觑的地位 [ 1 ] 。NLR定义为外周血中性粒细胞绝对值与淋巴细胞绝对值的比值，是可以客观反映机体内环境中炎症的动态指标。因其相对容易评估，在结直肠癌的个性化风险评估取得一席之地。最新研究指出，中性粒细胞与淋巴细胞的生物学特征对肿瘤进展预后影响重大。这使得我们有必要对以中性粒细胞及淋巴细胞为代表的炎症因素在肿瘤相关预后炎症中的作用进行客观评价。目前多项临床研究发现，外周血NLR水平与乳腺癌 [ 2 ] 、青年肝癌 [ 3 ] 、胃肠间质瘤 [ 4 ] 、宫颈癌 [ 5 ] 等多种肿瘤预后相关。综上，有越来越多的证据表明，NLR水平可用于预测多种类型的癌症的生存期。 本论文研究目的即探讨外周血中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)与结直肠癌临床特征相关性以及总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)之存在相关性，客观评价外周血NLR水平在结直肠癌患者中的预后价值。
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user: 2. 材料与方法 2.1. 临床资料 回顾性分析选取2006年10月1日至2012年10月1日于秦皇岛市第一医院确诊且治疗随访资料完整的结直肠癌患者，其中直肠癌患者共359例，其中男性患者204例，女性患者155例。均接受本院系统治疗前均未接受过化学治疗、放射治疗、生物免疫学治疗、手术治疗以及其他抗肿瘤治疗和(或)影响血细胞计数指标的治疗的首诊首治患者；依据组织病理学证实为结直肠癌；静脉血采集规定时限为治疗前1周内；各项血常规计数正常(白细胞、中性粒细胞及淋巴细胞绝对值计数正常)，无感染等因素影响；血液学、肝肾功能正常，无免疫系统疾病及严重的内科疾病；接受正规治疗且完成相应疗程并进行有效评价；随访3年或随访期间因本病死亡，随访结果可靠完整。 2.2. 纳入标准 就诊于秦皇岛市第一医院，接受本院系统治疗前均未接受过化学治疗、放射治疗、生物免疫学治疗、手术治疗以及其他抗肿瘤治疗和(或)影响血细胞计数指标的治疗的首诊首治患者；依据组织病理学证实为结直肠癌；静脉血采集规定时限为治疗前1周内；各项血常规计数正常(白细胞、中性粒细胞及淋巴细胞绝对值计数正常)，无感染等因素影响；血液学、肝肾功能正常，无免疫系统疾病及严重的内科疾病；接受正规治疗且完成相应疗程并进行有效评价；随访3年或随访期间因本病死亡，随访结果可靠完整。 2.3. 排除标准 患有两种或两种以上原发肿瘤；治疗过程中出现不可逆转的重度骨髓抑制、感染等重大并发症；未完成规定治疗疗程及未按医嘱进行正规治疗；已行血常规检查因检验问题出现差异而影响结果；无完整的随访及治疗资料；无治疗完整的血常规检查结果。 2.4. 数据收集及记录 收集结直肠癌患者基本特征方面资料——性别、年龄、肿瘤史、吸烟史、饮酒史、家族史；临床病例特征资料——治疗前白细胞计数、TNM分期(病理分期采取美国联合肿瘤委员会AJCC第七版)、CEA、CA-199；治疗方法——根治术、姑息术、化疗；总生存期；无进展生存期。 治疗前1周内采集静脉血，以流式细胞技术法检测血常规(采用法国ABX五分类血细胞计数仪RENTRA 60分析血样)，得出白细胞、中性粒细胞和淋巴细胞三种细胞绝对值。根据公式得出外周血NLR值(NLR = 中性粒细胞绝对值/淋巴细胞绝对值)。 2.5. 观察指标及随访 所有观察对象均经正规方案治疗，且完成相应治疗并经有效评价。所有患者以电话、短信、住院病历资料等方式定期随访，每位患者确诊第一、第二年每三个月全面复查一次，第三年每半年全面复查一次，评价病情变化以影像学及病理学为主要依据，病情进展通过CT、核磁共振、超声、内镜、PET/CT以及病理活检中至少一项证实，随访日期截止至2015年10月1日。 总生存期(OS)指从该患者确诊为结直肠癌直至因该病死亡或随访结束的总时间。无进展生存期(PFS)是指从确诊为结直肠癌直至经影像学(MRI、CT、超声、PET/CT、骨ECT等)、内镜或病理学确诊病情进展或患者死亡的总时间。 2.6. NLR临界值的确定 SPSS 19.0建立受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve， ROC曲线)，兼顾敏感性和特异性，约登指数(Youden index)最大的切点为临界点，确定NLR临界值。依据外周血NLR值评估患者总体生存情况的ROC曲线，当NLR = 2.54时，灵敏度为54.46%，特异度为65.89%，临界值最大为0.20。NLR对预后生存情况ROC曲线下面积为0.60 (P < 0.05)，具有一定的诊断意义。依据ROC曲线NLR = 2.54，将359例的结直肠癌患者分为两组，低NLR组：NLR ≤ 2.54者为216例；高NLR组：NLR > 2.54者为143例(具体详见表1、图1)。 2.7. 统计分析 SPSS 19.0软件统计分析，分类资料比较采用χ 2 检验或Fisher确切概率法，组间计数、计量资料比较采用χ 2 检验或t检验。采用生存分析采用Kaplan-Meier描绘生存曲线，Log-rank检验比较不同组之间生存差异；多因素分析采用Cox比例风险模型。统计分析认为P < 0.05为差异有统计学意义。
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user: 3. 结果 3.1. 低NLR组与高NLR组在基本特征方面的比较 本研究符合标准入组病例共359例，其中男性204例，女性155例，年龄分布为29~94岁。收集两组患者完整病例资料、治疗资料及随访情况。通过观察及对比两组患者在年龄、性别、肿瘤史、吸烟史、饮酒史、家族史的差异，得出结论。结果显示两组在年龄差异存在统计学意义(P < 0.05)，性别、肿瘤史、吸烟史、饮酒史、家族史两组比较均无统计学差异(具体详见表2)。 3.2. 低NLR组与高NLR组临床病例特征方面的比较 治疗前白细胞计数、TNM分期方面比较，两组差异均有统计学意义(P < 0.05) (具体详见表3)。 图1. ROC曲线下的大肠癌面积及其假设检验 Table 1 The area under the ROC curve tes Area SE P 95%CI Lower Upper 0.60 0.03 0.00 0.54 0.67 表1. ROC曲线试验下的面积 Table 2 Basic characteristics of low NLR group and high NLR grou Group NLR Classify χ 2 ort P Low (n = 216) High (n = 143) Age 61.91 ± 10.54 64.39 ± 11.34 −2.12 0.04 Gender Male 121 83 0.14 0.71 Female 95 60 Tumor history No 210 137 0.54 0.55 Yes 6 6 Smoking history No 154 102 0.00 0.99 Yes 62 41 Drinking history No 171 109 0.43 0.51 Yes 45 34 Family history No 180 125 1.12 0.29 Yes 36 18 表2. 低NLR组和高NLR组基本特征 Table 3 Low NLR group compared with high NLR group in the clinical cases feature Group NLR Classify χ 2 ort P Low(n = 216) High (n = 143) White blood cell count before treatment (×10 9 /L) 5.68 ± 1.47 8.02 ± 3.84 −6.96 0.00 TNM stage 0 stage + I stage 38 20 7.46 0.04 II stage 94 47 - - III stage 61 52 - - IV stage 23 24 - - 表3. 低NLR组高NLR组临床特征比较 3.3. 低NLR组与高NLR组生存分析 3.3.1. 总体生存分析 (1) 1年生存分析 通过观察359例患者1年生存情况，得出以下结论：总体1年生存率为94.70％。其中低NLR组216例，1年生存率为99.53%；高NLR组143例，1年生存率为87.41%，两组1年生存率比较差异具有统计学意义(P < 0.05)。低NLR组平均生存时间为11.98个月，高NLR组为11.44个月。1年总生存期曲线差异存在统计学意义(P < 0.05) (表4、图2)。 (2) 3年生存分析 通过观察359例患者3年生存情况，得出以下结果：总体3年生存率为69.80％。其中低NLR组216例，3年生存率为78.70%，高NLR组143例，3年生存率为61.53%，两组3年生存率比较差异具有统计学意义(P < 0.05)；低NLR组平均生存时间为33.11个月，高NLR组为27.99个月。3年总生存期曲线差异存在统计学意义(P < 0.05) (具体详见表5、图3)。 图2. 低NLR组和高NLR组1年总生存率 图3. 低NLR组和高NLR组3年总体生存率 Table 4 1-year overall survival of low NLR group and high NLR grou NLR Group Estimate SE 95%CI χ 2 P Lower Upper Low 11.98 0.01 11.96 12.01 25.50 0.00 High 11.44 0.16 11.14 11.74 - - 表4. 低NLR组和高NLR组1年总生存率 Table 5 3-year overall survival of low NLR group and high NLR grou NLR Group Estimate SE 95%CI χ 2 P Lower Upper Low 33.11 0.44 32.24 33.97 16.55 0.00 High 27.99 0.93 26.18 29.82 - - 表5. 低NLR组和高NLR组3年总生存率 3.3.2. 3年无进展生存期分析 通过观察359例患者3年无进展生存情况，得出以下结果：低NLR组的3年无进展生存时间分别为23.21个月，高NLR组为18.37个月，两组无进展生存期比较差异存在统计学意义(P < 0.05)。3年无进展生存期曲线差异存在统计学意义(P < 0.05) (具体详见表6、图4)。 3.3.3. 不同治疗方法对于结肠癌患者3年生存分析 各种不同治疗方法比较，经根治术治疗低、高NLR两组3年生存率分别为82.14%、65.29%，低NLR组患者3年生存率显著升高，优于高NLR组，差异存在统计学意义(P < 0.05)。姑息术及化疗3年生存率比较差异无统计学意义(具体详见表7)。 3.4. 低NLR组与高NLR组预后因素Cox回归分析 多因素分析结直肠癌患者的预后风险因素。将影响患者预后的临床病例参数包括NLR、TNM分期、治疗方法引入Cox风险比例模型进行多因素分析。分析结果显示，有统计学证据表明NLR > 2.54的确是结直肠癌患者的独立危险预后因素之一。另外，TNM分期也是结直肠癌患者的独立危险预后因素(具体详见表8)。
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user: 摘 要 人附睾蛋白4 (human epididymis 4， HE4)是近年来新发现的肿瘤标志物，血清HE4水平作为卵巢癌诊断、疗效评估及预后判断的新指标已经逐渐应用于临床。现有研究显示HE4在肺癌患者血清和恶性胸腔积液患者胸水中呈现较高水平表达，提示其在肺癌诊断、预后评估方面的良好作用。本文就HE4在卵巢癌及肺癌的临床应用作一综述。 关键词 :HE4，卵巢癌，肺癌，恶性胸腔积液
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user: 1. 引言 卵巢癌(ovarian cancer)发病率在女性生殖系统肿瘤居第三位，但死亡率居首位。由于发病早期临床症状不明显，大多数患者就诊时已处于癌症晚期阶段，预后不良，所以提高卵巢癌早期检出率是改善患者预后的关键。传统用于卵巢癌筛查的主要方法是妇科超声结合血清糖类蛋白125 (CA125)，但CA125假阳性率较高，临床应用存在一定的局限性。因此亟待找到更可靠的、可以提高卵巢癌早期检出率的肿瘤标志物。近年来HE4作为新型肿瘤标志物被广泛研究，大量研究证实对于早期卵巢癌HE4敏感性高于CA125，被誉为近几十年来第一个能有效的提高卵巢癌早期检出率的肿瘤标志物 [ 1 ] 。同时，HE4在肺癌、恶性胸腔积液患者诊断、鉴别诊断及预后方面良好作用的相关研究，也将为肺癌的临床诊断及预后评估提供新的血清学指标。HE4自发现以来受到各方的密切关注，随着对其研究的与日俱增，HE4在肿瘤发病、病情进展及预后中所起作用得到进一步阐述，这将为肿瘤的生物诊断开辟新的方法。
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user: 2. HE4的生物学特性及组织表达 1991年由Kirchhoff等 [ 2 ] [ 3 ] 在人类附睾远端上皮细胞中发现位于人类染色体20q12-13.1上的、包含4个内含子和5个外显子的HE4基因。作为乳清酸蛋白(whey acidic proteins， WAP)家族成员之一，HE4分子结构中包含特征性WAP结构域(八个半胱氨酸残基构成的4-二硫化物核心)，因此又被称作是WFDC2基因。HE4是一种分子量较小的、酸性的、富含半胱氨酸的、显示分泌蛋白特性的多肽，属于蛋白酶抑制剂家族中的一种。 有研究 [ 4 ] 通过对比含有WAP结构域的HE4、弹力素和分泌性白细胞蛋白酶抑制因子，发现三者通过不同的免疫机制均参与了肺部免疫防御，显示了WAP基因家族在组织免疫系统中的重要作用。对于HE4在肿瘤形成中的作用，可通过直接调控HE4组织表达探究其在肿瘤发生、发展等方面的作用机制，Gao等人 [ 5 ] 发现HE4的表达可诱发细胞凋亡的产生，一方面表明其在调节细胞增殖方面的关键性作用，另一方面显示其在ES-2、SKOV-3和T29细胞系体外生长中的抑制作用。同时，研究者将HE4基因转入癌细胞后，发现其能起到抑制细胞转移和活体内移植瘤形成的作用。此外还可通过WAP结构域基因家簇编码的具有高度同源性物质间接体现HE4参与肿瘤形成的作用，Clauss等 [ 6 ] [ 7 ] 发现卵巢癌中与HE4位于同一基因簇的弹力素高表达，且与患者5年生存率负相关，研究发现可能与其激活了参与炎症相关肿瘤形成的核转录因子——kappa B (NF-κB)信号转导通路有关。 HE4可以在人体正常组织表达，并非肿瘤特异性表达蛋白。Galgano等人 [ 2 ] [ 4 ] [ 8 ] 研究发现，在正常组织中，HE4呈现较高水平表达于唾液腺和呼吸道的上皮细胞中，而卵巢表面上皮HE4阴性表达；在肿瘤组织中，以卵巢浆液性癌阳性表达最高，其次较高水平阳性表达于肺腺癌、乳腺癌、胰腺癌、移行细胞癌，较低水平表达于胃癌、肝癌、结肠癌、前列腺癌。此项研究充分说明了HE4对于卵巢癌与肺癌诊断方面的良好作用。研究证实血清HE4浓度会受到年龄与吸烟状况的影响，其表达与这两者呈正相关性；另外肾功能不全也可使血清HE4浓度显著升高 [ 9 ] 。
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user: 3. HE4与卵巢癌 美国FDA 2008年批准血清酶联免疫吸附试验(ELISA)检测HE4作为诊断卵巢癌的血清学指标 [ 10 ] - [ 13 ] 。我国对于HE4认识起步较晚，对卵巢癌与HE4相关的研究近年来逐渐增加，现就国内近几年卵巢癌与HE4的研究进行总结如下。 国内研究 [ 14 ] 取健康女性45人、卵巢癌患者28人、卵巢良性疾患者41人，分别用ELISA和电化学发光法检测血清浓度。卵巢癌诊断时，单独检测CA125敏感度为71.5%，特异度为83.5%；单独检测HE4的敏感度为53.6%，特异度为95.2%；HE4联合CA125检测的敏感度为91.6%，特异度为83.6%。HE4检测对卵巢癌诊断有极其关键的作用，与CA125联合检测可使卵巢恶性肿瘤的检出率提高。刘倩等 [ 15 ] 研究发现血清HE4在老年卵巢癌患者表达特异性高，可用于监测老年患者卵巢癌病情变化、疗效及预后的评估。石华等 [ 16 ] 通过研究证实血清HE4水平与卵巢癌病理类型密切相关，HE4是诊断卵巢癌良好的生物学指标之一。另有学者 [ 17 ] 通过ELISA法对21例卵巢癌患者手术及化疗前后血清HE4和CA125水平进行检测。研究显示，术后行常规化疗的卵巢癌患者血清HE4和CA125浓度可基本恢复至正常水平。卵巢癌患者血清HE4与CA125在治疗过程中具有密切相关性(相关系数0.811)。所以，HE4具有评估卵巢癌疗效的潜能。蔡斌等人 [ 18 ] 研究提示年龄为影响人血清HE4表达的重要生理因素之一。女性血清HE4水平应按照60岁以下和60岁以上分别建立参考区间。 卵巢癌风险评估(Risk of Ovarian Malignancy Algorithm， ROMA)模型是2008年Moore等 [ 12 ] 首次提出，通过计算HE4和CA125的联合指数，用于预测绝经前后女性罹患卵巢癌的可能性。绝经前妇女：PI = −12.0 + 2.38 × LN [HE4] + 0.0626 × LN [CA125]；绝经后妇女：PI = −8.09 + 1.04 × LN [HE4] + 0.732 × LN [CA125]；预测罹患卵巢癌的可能性：ROMA(预测可能性%) = exp(PI)/[1 + exp(PI)] × 100。刘静等 [ 19 ] 通过检索国内外已发表的12篇关于ROMA指数在卵巢癌诊断中临床价值的相关文献，应用循证医学的方法，随机效应模型综合分析效应量，对ROMA指数进行Meta分析，得出ROMA指数在卵巢癌的诊断中的敏感性为89%，特异性为79%，阳性预测值67%，阴性预测值91%，进一步证实了ROMA指数对于卵巢癌的诊断有较高的价值。多位学者 [ 20 ] - [ 22 ] 回顾性分析卵巢癌患者与健康女性的血清水平，计算ROMA指数综合评价卵巢癌的风险性，其结果均证明ROMA指数在卵巢癌的诊断与鉴别诊断方面的灵敏度和特异度比单一检测HE4或CA125要高。目前亚太地区已有多个ROMA多中心实验研究基地，基于中国人群的ROMA多中心研究也已开展，2013年5月西安检验会发布的数据显示，ROMA对存在盆腔肿块的妇女进行危险分层，其敏感性为86%，阴性预测值可达93% [ 23 ] 。
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user: 4. HE4与肺癌 肺癌为人类健康的主要杀手之一，其发病率和死亡率近年来逐年递增 [ 24 ] 。70%的肺癌患者确诊时已呈局部晚期或伴远处转移 [ 25 ] ，但如果早期(肺癌Ia期)发现，其5年生存率可达80% [ 26 ] 。 Bingle [ 4 ] 发现WFDC2表达于大部分肺癌，局部表达于小细胞肺癌和大细胞肺癌，在肺鳞癌表达却是少数，表明肺癌发生与HE4组织表达存在一定相关性。Yamashita等 [ 27 ] 用免疫组化法确定HE4的表达，临床病理因素和生存率比较结果显示，免疫组化HE4表达与临床病理因素无明确相关性，但腺癌亚型与HE4表达呈显著相关。免疫组化HE4阳性组(44.6%)五年生存率与阴性对照组存在明显差异(82.3%， P = 0.001)，HE4阳性组五年总生存率是60.1%，相比之下，HE4阴性组为90.8% (P = 0.001)。除此之外，淋巴结状态也具有重要参考价值。Iwahori K等 [ 28 ] 用ELISA法对49例肺癌患者和18例卵巢癌患者血清HE4水平进行测定，当临界值设为262.4 pmol/L时，敏感度为89.8%，特异性为100%，血清HE4 ROC曲线下面积(area under the ROC curve， AUC)为0.988，肺癌患者和健康对照组存在显著差异。血清HE4浓度在非小细胞肺癌、小细胞肺癌和卵巢癌患者较健康对照组均显著增高。另外该研究还评估了24例化疗后肺癌患者的血清HE4水平与总体生存率之间的关系，表明化疗后血清HE4的高水平表达(7.5 ng/mL)与治疗后总体生存率密切相关。Tokuishi K等 [ 29 ] 发现HE4-V3与肺癌患者预后密切相关，HE4-V3高表达组5年无病生存期与低表达组相比，预后良好，差异具有显著性(P = 0.002)，HE4-V3高表达组5年总生存率较低表达组显著增高(P = 0.008)。这些数据显示：HE4-V3的高水平表达与肺腺癌的良好预后有关。 我国学者也做了肺癌与HE4方面研究。肖然等 [ 30 ] 通过ELISA方法检测肺癌患者血清HE4、SCC、CEA、CYFRA21-1、NSE浓度，发现HE4参与的联合检测的诊断阳性率可提升到89.72%。肺腺癌CEA和CYFRA21-1联合检测阳性率为68.46%，而HE4参与的联合检测阳性率则明显提升(82.31%)。肺癌的病理类型及TNM分期对患者HE4血清浓度影响较小 [ 31 ] 。薛霞等 [ 32 ] 证实血清HE4浓度可作为判断肺癌患者预后的独立指标。综上所述，随着更多大样本研究的与日俱增，HE4有望成为肺癌早期诊断、鉴别诊断及预后评估较为理想的新型肿瘤志物。
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user: 5. HE4与胸腔积液 胸腔积液由胸腔内部肿瘤直接侵犯或胸外肿瘤转移至胸膜而致，恶性胸腔积液最常见的病变为肺部肿瘤。Elsammak等 [ 33 ] 将88例胸腔积液患者分为3组，分别为漏出性胸腔积液患者22例，非恶性渗出性胸腔积液患者32例，恶性胸腔积液患者34例，采用免疫法测定血清HE4浓度，结果显示：恶性胸腔积液患者血清HE4水平和胸腔积液HE4水平较漏出性或非恶性渗出性胸腔积液患者显著增高。当胸腔积液临界值为1675 pmol/L，HE4预测恶性胸腔积液的敏感性为85.3%，特异性为90.7%。表明HE4具有作为诊断恶性胸腔积液生物标志物的潜在效能。Hegmans等 [ 34 ] 对胸腔积液蛋白质谱进行研究显示与可溶性间皮素相关蛋白(soluble mesothelin-related proteins， SMRP)相比，HE4在诊断恶性胸膜间皮瘤方面并没有发挥更大作用。目前HE4与良恶性胸腔积液鉴别诊断的相关研究还相对甚少，有待我们进行更进一步的研究考证，从而明确其在胸水性质鉴别应用中的价值。
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user: 6. 小结 本文通过综述不同的研究结果表明，血清HE4浓度与肺癌临床分期、癌组织分化程度及淋巴结转移等关系仍存在争议，相信通过后续更多大样本前瞻性研究，会进一步明确HE4在肺癌诊断及预后评估方面的应用前景。但血清HE4测定受年龄、孕期、吸烟史及肾功能等影响，仍需统一影响因素后行临床试验进一步验证其与相关肿瘤发生发展的关系，从而使HE4在肿瘤诊断及病情监测中发挥更准确、更关键的作用。
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user: 摘 要 精准医学临床分析，小肝癌手术切除、局部治疗或精确放疗共存缺陷，肿瘤完整被切除，肝癌周围亚临床癌灶“被遗漏”，是40余年小肝癌术后5年生存率没有提高的瓶颈。当前肝癌研究正处于十字路口。遵照精准医学原则，完整治疗原发癌灶(治疗方法较多)，并治疗癌周亚临床癌灶 (方法仅有全肝移动条野放疗1项)，才能减少复发转移。本文围绕能够控制肝癌周围亚临床病灶不规则分布范围的认识来分析全肝移动条野放疗、精确放疗和外科切除肝癌的优缺点，探索三者优势互补的多学科合作与综合治疗的新方案。 关键词 :原发性肝癌，复发，亚临床病灶，治疗，精准医学
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user: 1. “癌中之王”肝癌研究的社会现状 据中国肿瘤防治研究办公室报道：2012年全球肝癌死亡病例约为74.6万例，超过50%的肝癌死亡病例发生于中国，5年生存率8.9%。肝癌是威胁中国居民健康的顾主要恶性肿瘤，死亡负担依然十分严重 [ 1 ] 。全球肿瘤研究已经过去很多年，学术界对肿瘤转移复发仍然“束手无策” [ 2 ] 。 目前针对肝癌的治疗方案较多，小肝癌进行肝移植者的5年生存率难以超过80%，小肝癌切除者的5年生存率为50%~60%，小肝癌射频消融者的5年生存率只有40~50%，40多年小肝癌术后5年生存率没有提高，这提示复发转移仍是攻克肝癌的主要瓶颈 [ 3 ] ，肝癌为何转移复发率高？精准肝癌病理学研究发现，医生在超声、CT和磁共振等影像检查上看到的，只是肝癌的一部分，即主癌灶，在主癌灶的周围，还有影像检查难以看到的显微镜下病灶，称为亚临床癌灶。事实上，肝癌的亚临床癌灶范围，比主癌灶要大的多。肝癌切除术、射频消融术和精确放疗等常用的肝癌治疗手段共同缺陷常难以一次性完全消除所有的肝癌亚临床癌灶，治疗后亚临床癌灶发生残留和复发几乎是一种必然 [ 4 ] 。经动脉介入栓塞治疗(TACE)更是难以彻底清除癌灶，TACE广泛用于肝癌治疗准确缺陷：1) 多支动脉供血、栓塞不完全及术后侧支循环形成致使肿瘤没有达到病理学完全坏死；2) TACE后局部缺血缺氧会反馈刺激肿瘤，导致血管内皮生长因子(VEGF)高表达，促进残癌复发转移 [ 5 ] 。 2015年美国国情咨文中提出了精准医学(precision medicine)的计划，该计划重点致力于治愈癌症等疾病，开发更加有效的肿瘤治疗方法，扩大临床癌症试验，进行癌症探索，因此，精准医学理念的提出为肝癌的诊断和治疗提供了崭新的思路， ， 转移复发的防治是延长肝癌病人术后生存的关键环节 [ 6 ] 。
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user: 2. 肝癌精准医学引导下，术后复发时揭示肝癌周围亚临床癌灶“被遗漏”的关键 精准医疗更深入、准确、全面地揭示小肝癌的本质特征，直接“定位”小肝癌手术切除、局部治疗或精确放疗共存缺陷，即使小肿瘤完整切除，“被遗漏”癌周亚临床癌灶没有治疗，术后复发的高风险的准确缺陷，揭示学术界长期对肝癌周围存在的亚临床癌灶“被忽视”的事实，进而对肝癌周围存在的亚临床癌灶必需按精准治疗原则深入研究 [ 6 ] 。呼吁有志重视亚临床癌灶精准治疗的肝癌学者应为此作出贡献，完善肝癌诊疗体系。 小肝癌周围存在的亚临床癌灶文献依据：中国《原发性肝癌诊疗规范》指出 [ 5 ] ，肝癌具有极易出现肝内外转移的特性，最初多为肝内播散转移，易侵犯门静脉及分支并形成瘤栓，术前己存在微小播散灶或多中心发生，却没有任何防治方法。北京大学三院张同琳 [ 7 ] 等报道89例原发性肝癌全肝切除标本的病理解剖学特征提供准确病灶浸润范围：其中75例(84.28%)无包膜，原发肿瘤边界不清，标本上的癌灶大小尚难准确测量，这些特点使术前的影像学检查结果不可能准确；13例原发肿瘤在右叶，但左叶存在小癌灶；16例的肿大淋巴结中7例有癌浸润(43.8%)；有门静脉主干或分支瘤栓者42例(47.2%)；有卫星灶者39例(43.8%)；卫星灶距主癌灶的距离多为0.5~3.0 cm，最大距离达5.0 cm，全肝切除标本能全面地反映肝癌生长和浸润特征，应警惕门静脉瘤栓及卫星灶的存在，特别是距主癌灶较远的卫星灶及门静脉小支内的瘤栓，以及分布在另一肝叶的小癌灶，这些因素在影像学检查时容易漏诊或误诊。丛文铭 [ 8 ] 报道106例复发性肝癌再切除标本病理分析，多中心发生占25%和肝内转移占75%。Shi指出 [ 9 ] 有些癌灶是影像学上可以显示的，如主癌灶、较大的卫星灶；而另一些则在影像不能显示，如微小的卫星灶，微静脉癌栓和卫星灶常呈不规则分布。石明 [ 10 ] 等报道136例肝癌切除标本瘤周微转移占66.7%，其中91.7%扩散范围3.0 cm，最大距离为6.0 cm。徐彬 [ 11 ] 等报道43例肝癌切除标本58.7%肝内微转移，微转移距原发肿瘤最远距离4.7 cm。Nishikawa [ 12 ] 肝癌早期多有肝内播散，易侵犯门静脉及分支形成癌栓，其发生率可达62.12%~90.12%。LU [ 13 ] 发现甚至 ≤ 1 cm的微小肝癌也可以发生微血管癌栓，提示这些微小肝癌可较早地转入恶性演进阶段。U ka [ 14 ] 对151例合并肝外转移的肝癌患者统计后发现，淋巴结转移占全部肝外转移的45%。Toyoda [ 15 ] 报道肝癌直径小于2 cm也能发生淋巴结转移。Kojiro [ 16 ] 报道660例肝癌尸检证实肝癌伴有腹腔淋巴结转移最常见者为肝门淋巴结(58.3%)，然后是胰腺周围淋巴结(54.2%)，胃周围淋巴结(45.8%)，主动脉周围淋巴结(33.3%)和锁骨上淋巴结约占10%。 因此，肝癌周围亚临床癌灶 [ 6 ] - [ 16 ] 为正确认识肝癌在癌周亚临床癌灶不规则分布的病理学特点提供了准确病灶浸润范围的参考依据，指导临床医生准确确定一个合理的精准临床治疗靶区，也为全肝移动条野放疗临床靶区合理设计精准治疗癌周亚临床病灶的分布范围不能遗漏指出方向，不能以现代影像学检查假阴性而否定亚临床癌灶存在的事实。
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user: 4. 在精准医学引导下要有勇气坚持探索肝癌术后转移复发的中国特色防治之路，多中心循证医学研究分组(草案) 研究目的：消灭主癌灶，同时消灭肝癌周围亚临床癌灶，降低肝癌术后复发率，提高生存率的临床实用的有效方法。 4.1. 小肝癌A组 ≤ 5 cm 治疗目的杀灭原发肿瘤，同时消灭残肝内亚临床病灶和肝门区域淋巴结转移，这些潜在的微转移灶是治疗后复发的主要原因。 1) 观察组：术后放疗组，原发肿瘤外科切除术后，间隙4周，施行全肝移动条野照射30~35 Gy，控制癌周亚临床病灶。随访生存情况。 2) 对照组：术后介入组，原发肿瘤外科切除术后，间隙4周，第1次TACE，间隙4周，第2次TACE共2次。随访生存情况。 3) 入组对象：小肝癌 ≤ 5 cm，癌旁亚临床病灶或肝门淋巴结 ≤ 1 cm，门静脉主干至二级分支无癌栓，肝功能Child-Pugh A级，KPS ≥ 70分。 4) 评价：客观疗效(1、2、3、4、5年累积生存率及总生存期、不良反应和失败原因。 4.2. 小肝癌B组 ≤ 5 cm 1) 观察组：射频消融术后，间隙4周，施行全肝移动条野照射30~35 Gy，控制癌周亚临床病灶。随访生存情况。 2) 对照组：射频消融术后，间隙4周，第1次TACE，间隙4周，第2次TACE共2次。随访生存情况。 3) 入组对象：小肝癌 ≤ 5 cm，癌旁亚临床病灶或肝门淋巴结 ≤ 1 cm，门静脉主干至二级分支无癌栓，肝功能Child-Pugh A级，KPS ≥ 70分。 4) 评价：客观疗效(1、2、3、4、5年累积生存率及总生存期、不良反应和失败原因。 4.3. 小肝癌C组 ≤ 5 cm 1) 观察组：氩氦刀消融术后，间隙4周，施行全肝移动条野照射30~35 Gy，控制癌周亚临床病灶。随访生存情况。 2) 对照组：氩氦刀消融术后，间隙4周，第1次TACE，间隙4周，第2次TACE共2次。随访生存情况。 3) 入组对象：小肝癌 ≤ 5 cm，癌旁亚临床病灶或肝门淋巴结 ≤ 1 cm，门静脉主干至二级分支无癌栓，肝功能Child-Pugh A级，KPS ≥ 70分。 4) 评价：客观疗效1、2、3、4、5年累积生存率及总生存期、不良反应和失败原因。 4.4. 大肝癌 ≥ 5 cm 此时肿瘤仍然局限于肝脏区域内，尚未出现远处转移，属于局部晚期。其治疗目的既要有效地杀灭原发肿瘤和肝内亚临床病灶，同时亦须注意治疗后肝内复发和肿瘤远处转移。此部分肝癌病情最为复杂，疗效较差，治疗方法众多，争议最多。 1) 观察组：术前放疗(降期治疗)组：全肝大野照射(全肝移动条野照射30~35 Gy)控制癌旁亚临床病灶，间隙4周，再以小野(精确放疗)对准原发肿瘤剂量递增照射至60 Gy，能控制原发肿瘤的移动条野放射综合治疗方案。放疗结束1~2月，待原发肿瘤缩小适合手术者，二期切除。 2) 对照组：TACE 2~3次，每次间隙4周，待原发肿瘤缩小适合手术者，二期切除。 3) 入组对象：大肝癌 ≥ 5 cm，最大径 < 10 cm，无包膜或包膜不完整，浸润性生长，癌旁亚临床病灶或肝门淋巴结 ≤ 1 cm，门静脉主干至二级分支无癌栓，肝功能Child-Pugh A级，KPS ≥ 70分。 4) 评价：客观疗效(1、2、3、4、5年累积生存率及总生存期、不良反应和失败原因。 4.5. 巨大肝癌 ≥ 10 cm 晚期肝癌治疗的终极目标是控制原发肿瘤和控制癌旁亚临床病灶、延长生命和维持良好的生活质量。 1) 观察组：全肝移动条野综合放疗组：全肝移动条野照射30~35 Gy)控制癌旁亚临床病灶，间隙4周，视放疗反应情况再以小野(精确放疗)对准原发肿瘤剂量递增照射至60 Gy，能控制原发肿瘤的移动条野放射综合治疗方案。放疗结束1~2月，待原发肿瘤缩小适合手术者，二期切除。如不能手术切除者，随访生存情况。 2) 对照组：肝动脉化疗栓塞(TACE)治疗肝癌，间隙4周，第2次肝动脉化疗栓塞(TACE)治疗肝癌，待原发肿瘤缩小适合手术者，二期切除。如不能手术切除者，随访生存情况。 3) 入组对象：巨大肝癌 ≥ 10 cm，无包膜或包膜不完整，浸润性生长，癌旁亚临床病灶或肝门淋巴结 ≤ 1 cm，门静脉主干至二级分支无癌栓，肝功能Child-Pugh A级，KPS ≥ 70分。 4) 评价：客观疗效(1、2、3、4、5年累积生存率及总生存期、不良反应和失败原因。 4.6. 对原发性肝癌包膜完整，不论肿瘤大小，均手术切除后综合治疗 1) 观察组：术后放疗组，术后4周，全肝移动条野放疗30~35 Gy消灭亚临床病灶。 2) 对照组：术后介入组，术后4周，第1次TACE，间隔4周，第2次TACE。 3) 入组对象：肿瘤包膜完整，不论肿瘤大小，均手术切除后综合治疗，癌旁亚临床病灶或肝门淋巴结 ≤ 1 cm，门静脉主干至二级分支无癌栓，肝功能Child-Pugh A级，KPS ≥ 70分。 4) 评价：客观疗效1、2、3、4、5年累积生存率及总生存期、不良反应和失败原因。 4.7. 肝移植–等待供肝期间，术前全肝移动条野综合放疗沏底清除术前巳存在显微镜下的腹腔淋巴结转移 肝移植术后复发根源：肝移植能够直接切除了确诊的主癌灶，也切除了潜在的未检测到的亚临床癌灶，却难以沏底清除术前巳存在显微镜下的腹腔淋巴结转移，文献报道，肝癌肝移植术后5年肝癌复发率可达20.0%~57.8% [ 34 ] ，淋巴结转移的患者不适合手术治疗，即使行肝门淋巴结清扫也不能达到根治的效果，并不能提高患者的生存期 [ 35 ] 。黄洁夫 [ 36 ] 认为肿瘤有无局部淋巴结侵犯是影响肝癌肝移植预后的重要因素，有淋巴结侵犯者和淋巴结阴性者术后的肝癌复发率分别是75%及34%。Kojiro [ 16 ] 报道660例尸检肝癌伴有腹腔淋巴结转移最常见者为肝门淋巴结(58.3%)，然后是胰腺周围淋巴结(54.2%)和胃周围淋巴结(45.8%)，主动脉周围淋巴结(33.3%)和锁骨上淋巴结约占10%。肝门局部淋巴结转移，术前往往难以发现。 肝癌腹腔淋巴结转移放疗有效，可降低病死率 [ 37 ] 。术前全肝移动条野综合放疗目的杀灭原发肿瘤，同时消灭肝内亚临床病灶和腹腔淋巴引流区域转移，预防肝癌肝移植术后复发的综合治疗方案，待循证研究证实。 1) 观察组：术前放疗组，全肝移动条野照射35 Gy控制癌旁亚临床病灶和肝门区域淋巴结转移，间隙4周，视放疗反应情况再以小野(精确放疗)对准原发肿瘤。 2) 对照组：术前介入组，TACE 2~3次，每次间隙4周。 3) 入组对象：米兰标准准入肝癌患者，癌旁亚临床病灶或肝门淋巴结 ≤ 1 cm，门静脉主干至二级分支无癌栓，肝功能Child-Pugh A级，KPS ≥ 70分。 4) 评价：客观疗效(1、2、3、4、5年累积生存率及总生存期、不良反应和失败原因。
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user: 5. 结论 精准医学理念的引导下，基于癌周微转移(亚临床)病灶认识的深入，以带动肝癌基础研究和临床诊疗的突破性进展。笔者从导致转移复发的肝癌周围亚临床癌灶找灵感，从消灭肝癌周围亚临床癌灶方法找思路。围绕能够控制肝癌癌周亚临床病灶不规则分布范围的认识来分析全肝移动条野放疗、精确放疗和外科切除肝癌的优缺点，探索三者各有所长，优势互补的多学科合作与综合治疗的新方案。我国肝癌患者占全球肝癌患者的一半以上，如能走出一条成功的中国肝癌防治之路，不仅造福中国人民，也将惠及全球，获得临床效益最大化，肝癌患者死亡的负担大大减轻。
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user: 摘 要 本文将永久美式期权的自由边界问题归结为在半无界区域具有多个（或单个）奇异点的边值问题来研究，引入广义特征函数法获得了多个奇异点的数学模型的精确解。只有一个奇异点的情形，所得到的解函数在奇异点处取最大值；并得到了左、右自由边界问题同时有一致解的相容性条件。证明了在相容性条件下，左、右自由边界点与奇异点三点合一，从而左、右自由边界点与奇异点都是永久美式期权最佳实施边界点。具有多个奇异点的情形，获得了判断左、右自由边界点成为最佳或较佳实施边界点的条件。 关键词 :永久美式期权，最佳实施边界，自由边界问题，奇异点，广义特征函数法
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user: 1. 引言 美式期权是一张具有提前实施条款的合约，由于可以提前实施，持有者能否抓住有利时机，适时地实施这张合约，以获取最大或较大利益，这是一个对持有者必须考虑的问题。在研究永久美式期权 [ 1 ] - [ 3 ] 确定最佳实施边界的问题是齐次尤拉方程的自由边界问题 [ 1 ] 。永久美式期权的期权价格函数与时间无关，它是原生资产价格 的函数，记为 。期权价格函数 在半无界区域满足齐次尤拉方程，寻求最佳实施边界 的问题是把半无界区域分成 和 两部分，持有者在 实施这张合约，其目的是获取最大的收益，使得期权价格函数达到最大值。寻求最佳实施边界 会产生两个自由边界问题 [ 1 ] ： 自由边界问题A：求 使得 且满足 ； 自由边界问题B：求 使得 且满足 。 我们把自由边界问题A与自由边界问题B分别称为左、右自由边界问题。由左自由边界问题或右自由边界问题去确定最佳实施边界点 。如果同时考虑左、右两个自由边界问题，所得到的自由边界点 是否一致？两个自由边界问题的自由边界点 相同的条件是什么？左自由边界点 与右自由边界点 如果不相同，这两个自由边界点中哪个是最佳实施边界点？本文将上述问题归结为在半无界区域具有多个(或单个)奇异点的边值问题来研究。该边值问题的解称为弱解，它在半无界区域连续，但解的导数在奇异点处发生间断。该边值问题需同时求满足问题的解和它的奇异点。本文引入广义特征函数法获得了多个奇异点的数学模型的精确解，应用该结果对左、右自由边界问题进行了深入的研究。在只有一个奇异点的情形，所得到的解在奇异点处取最大值；得到了左、右自由边界问题同时有一致解的相容条件；证明了在相容条件下，左、右自由边界点与奇异点三点合一，从而左、右自由边界点与奇异点都是永久美式期权最佳实施边界点。具有多个奇异点 的情形，左自由边界问题的自由边界 是最小的奇异点，右自由边界问题的自由边界 是最大的奇异点，获得了判断左、右自由边界点成为最佳或较佳实施边界点的条件。
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user: 3. 结论 I简单期权价格曲线的情形，即期权价格曲线在区域 内有且仅有一个奇异点 的情形。问题3的研究得到期权价格函数 依赖于 的取值，不同的 的取值得到不同的期权价格曲线，实际上我们得了简单期权价格曲线族 。简单期权价格曲线的情形，由定理8 (三点合一定理)，左、右自由边界点与奇异点三点合一，左、右自由边界点与弱间断点都是永久美式期权最佳实施边界点。奇异点 的判定：期权价格函数 在该点左、右导数由正变负，即 ， 。对期权价格曲线族而言，奇异点 的取值可以很小，也可以很大，它分布在半无穷区间 上。具体的期权价格曲线奇异点 的确定依赖于该期权价格曲线的运行趋势，依赖于期权价格曲线在 点的跳跃度 。对于简单期权价格曲线而言，确定跳跃度的取值是计祘永久美式期权最佳实施边界点的一条途径。 II复杂期权价格曲线的情形，即期权价格函数曲线在区域 内具有多个奇异点 的情形，左自由边界问题的自由边界 为最小的奇异点，右自由边界问题的自由边界 为最大的奇异点。当 或 时，左自由边界点 比右自由边界点 优，较佳实施边界点为 ；当 或 时，右自由边界点 比左自由边界点 优，较佳实施边界点为 。即在不同情况下，由定理4 (自由边界点与最佳实施点关系定理)即知，考虑左、右两自由边界问题，一般不能断定自由边界 与 是否是永久美式期权最佳实施边界点。在复杂多变的情况下，一般不能用左、右两自由边界问题所得到的自由边界点 的计祘结果去断定其为永久美式期权最佳实施边界点。单独考虑左或右自由边界问题所得到的自由边界点的计祘结果皆有可能与真实情况的最佳实施边界点相差很远。
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user: 摘 要 利用a-型特征值包含定理及修正矩阵，给出随机矩阵两个新的非1特征值包含区域，并由此得到随机矩阵非奇异的两个新的充分条件。数值例子表明，在某些情况下所得结果改进了几个已有结果。 关键词 :随机矩阵，a 1 -矩阵，非1特征值，a-型特征值包含定理
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user: 1. 引言 随机矩阵是行和为1的非负矩阵，其定义如下： 定义1.1：设非负矩阵 的所有行和等于1，即 则称 为(行)随机矩阵。 随机矩阵及其特征值定位在诸如计算机辅助设计、有限Markov过程等领域都有着重要的应用。由非负矩阵的Perron-Frobenius定理 [ 1 ] [ 2 ] 知，1是任何随机矩阵的主特征值，且 是其对应的一个特征向量。因此对于随机矩阵的特征值定位问题，只需对其所有非1特征值进行定位即可。为了更精确的定位随机矩阵的特征值，LJ. Cvetkovic等在文 [ 3 ] 中引入修正矩阵的概念，并将著名的Gersgorin圆盘定理 [ 4 ] 应用于修正矩阵，得到如下随机矩阵特征值定位定理。 定理1.2 [ 3 ] [ 5 ] ：设 为随机矩阵， 表示 的谱， 为 的迹。若 ，则 其中 ， ， 。 Shen等在文 [ 6 ] 中通过给出随机矩阵非奇异的三个充分条件，得到了随机矩阵非1实特征值的三个包含集。随后，Li等在文 [ 7 ] 中推广了Shen的结果，得到如下定理。 定理1.3 [ 7 ] ：设 为随机矩阵。若 ，则 其中 同定理1.2， 。 定理1.4 [ 7 ] ：设 为随机矩阵。若 ，则 其中 。 对于矩阵特征值定位，人们总是力求用尽可能少的计算量得到较为精确的特征值包含区域，但现有的结果还远远没有达到研究者们的期望，因此有必要继续对其进行研究与探索。本文利用a-型特征值包含定理及修正矩阵，研究随机矩阵非1特征值新的包含区域，然后利用其给出随机矩阵非奇异的两个充分条件。
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user: 2. 随机矩阵新的非1特征值包含定理 为下文叙述和证明的方便，首先给出一些定义，引理和定理。 定义2.1 [ 8 ] ：设 ，如果存在 使 ， 其中 ，则称 为a 1 -矩阵。 定理2.2 [ 8 ] ：若 为a 1 -矩阵，则 是非奇异的。 定理2.3 [ 8 ] ：(a-型特征值包含定理)：设 ，则 其中 ， 。 引理2.4 [ 3 ] [ 7 ] ：设 为随机矩阵， 为任一 维实向量。若 ，则 为修正矩阵 的特征值。因而若 是非奇异的，则 是非奇异的。 下面给出随机矩阵非1特征值的两个新的包含定理。 定理2.5：设 为随机矩阵，若 则 其中 ， ， ， ， 证明：令 ，其中 。则有 ， (2.1) 于是 (2.2) (2.3) 设 ，由引理2.4得 ，由定理2.3知 其中 ， 。 又由(2.1)，(2.2)，(2.3)得 ， 因此结论成立。 定理2.6：设 为随机矩阵，若 ，则 其中 ， ， ， . 证明：令 ，其中 ，则有 ， (2.4) 于是 (2.5) (2.6) 设 ，由引理2. 4得 ，再由定理2. 3知 其中 ， 。 又由(2.4)，(2.5)，(2.6)得 ， 因此结论成立。