DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 3. 结果 3.1. 检索式对应结果 本研究共检索文献总数为1663篇，根据纳入和排除标准经阅读全文后，列入研究对象的文献共纳入11篇 [ 7 ] - [ 17 ]，见图1。文献包括中文文献9篇，英文文献2篇。文献中2型糖尿病标准为空腹血糖大于6.11 mmol/L。 3.2. 文献的基本内容与文献对应质量评价 根据2型糖尿病标准的文献共纳入5490名研究对象，其中单纯冠心病患者3133例，2型糖尿病患者合并冠心病患者2357例，见表1。经过评价，已纳入的文献质量均较高。 图1. 文献筛选流程 Table 1 Basic information of the included literatur 纳入文献 发表时间(年) 单纯冠心病患者 二型糖尿病患者 质量评价 例数 心肌梗死 心绞痛及 无症状缺血 心力 衰竭 心律 失常 例数 心肌梗死 心绞痛及 无症状缺血 心力 衰竭 心律 失常 郝彦峰，郑冬凌 [ 7 ] 2011 47 3 16 5 6 59 8 34 12 8 8 李勇 [ 8 ] 2015 40 1 14 2 1 60 9 35 9 12 8 李震芬，王卫民，胨雪辉 [ 9 ] 2005 90 19 51 0 0 90 16 37 0 0 8 李月华，诸培佳 [ 10 ] 2008 86 22 0 0 0 117 56 0 0 0 8 姜忠玉 [ 11 ] 2016 51 15 0 0 0 47 23 0 0 0 8 李明举 [ 12 ] 2018 88 2 19 4 3 79 11 31 17 7 8 何保杰 [ 13 ] 2011 311 25 65 79 47 231 41 16 74 65 8 李朝阳 [ 14 ] 2012 35 8 6 0 0 35 8 20 0 0 8 彭继军 [ 15 ] 2013 80 11 13 0 3 68 25 27 0 11 8 Banaca MP [ 16 ] 2018 1193 114 0 78 0 737 126 0 80 0 8 Junttila MJ [ 17 ] 2018 1112 546 424 53 0 834 333 408 25 0 8 表1. 纳入文献的基本信息 3.3. Meta分析结果 纳入文献的各研究间存在统计学异质性(I 2 > 50%， P < 0.05)，故采用随机效应模型进行合并计算分析，结果显示，冠心病患者中合并二型糖尿病的患者发生心血管事件的风险明显高于单纯患冠心病的患者，见图2。由于异质性较高进行相关文献的敏感性分析，两篇英文文献对于文章的异质性影响较大，进行亚组分析，将中文文献设为组0，英文文献设为组1，可得在中文文献中可获得阳性结果，英文文献由于可能纳入灰色文献，未得出明显结果。 图2. 2型糖尿病与冠心病患者心血管事件发生风险关系的Meta分析森林图 3.4. 关于发表偏倚的检测 漏斗图对称性较差，发现明显发表偏倚，说明存在发表偏倚，经Egger’s test分组检验可得中英文文献之间存在相对较大的发表偏倚，但是组内发表偏倚较小，p均 < 0.05。可得所选文献均具有较高的质量，可靠性较大。
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user: 4. 讨论 目前对心血管事件风险在2型糖尿病与冠心病合并症的研究较少。在已纳入的文章中我们发现学者们对于性别、年龄、入院时间、住院时间等因素可能增加冠心病患者心血管事件发生风险产生影响的因素已有影响较小的结论产生，所以在本文中没有对此类因素做重复描述。本Meta分析以患者出现心肌梗死作为患者发生心血管事件风险的指标，结合图2可以看出，当冠心病患者暴露于2型糖尿病的危险因素中时对于患者心血管风险发生风险具有统计学意义[RR = 1.52， 95% CI (1.13~2.04)， P < 0.001]，表明2型糖尿病在一定程度上会增加冠心病患者心血管事件的发生风险，这提示我们在评估冠心病患者的健康风险时尤其要强调血糖的控制。 冠心病患者合并2型糖尿病增加其患心血管事件的风险的原因有可能包括：冠心病的发生可能是在动脉粥样硬化的基础上通过炎症的级联反应而导致的 [ 18 ]。糖尿病患者细胞内中过高的葡萄糖含量将会促进线粒体活性氧(ROS)的产生，促进氧化应激反应，加之与炎症相互作用，对动脉粥样硬化起到促进作用 [ 19 ]。在动脉粥样硬化受损内皮的修复中，多种因子特别是多种促炎细胞因子TNF-α、IL-1β、细胞间粘附分子(ICAM-1)等炎症相关因子激活，单核细胞在ICAM-1的作用下进入内膜，后逐渐转化为泡沫细胞，部分累及冠状血管引起相关事件。部分糖尿病患者体内神经肽Y表达异常，通过促进内皮细胞的增殖和血管纤维化，可能导致糖尿病引起的心血管事件。神经肽Y还通过加剧内皮功能障碍，促进动脉粥样硬化性心脏病的发生 [ 20 ]。其中，TNF-α可能在事件的发生中起着更重要的作用，TNF-α是巨噬细胞分泌的炎性细胞因子，它可以通过降低血管内皮细胞的保护能力，增加血管通透性，从而使冠状动脉血管壁上附着有更多的胆固醇，进而形成冠状动脉粥样硬化斑块 [ 21 ]。后因冠状动脉逐步发生狭窄，血流供应缺乏，在加上TNF-α在一定程度上能够进血小板源性生长因子的形成，更加易于形成血栓，导致冠状动脉粥样硬化性心脏病的形成 [ 22 ]。 本研究所选择的文献均符合纳入标准，文献质量相对较高。纳入的文献具有较小的发表偏倚，在目前已有学者经较长时间的随访研究表明，对于冠心病患者随着空腹血糖升高其心血管事件发生的风险也会相对增加。本Meta分析对于所研究患者的性别、年龄和基本身体素质水平要求不高，且目前检索到相关的外文文献相对较少，后期在研究中可以增加数据的采集量用于更好地确定该结论。 综上所述，2型糖尿病会增加冠心病患者心血管事件发生风险，可以通过对于患者血糖的测量来辅助诊断和预测冠心病患者心血管事件发生的风险，同时冠心病患者应该加强对于血糖水平的控制，必要时进行血糖相关的干预和治疗，从而预防和减缓冠心病患者心血管事件的发生和发展。
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user: 摘要 如何从沥青源头抑制挥发性有机物(VOCs)的释放是沥青VOCs抑制研究的核心问题，抑制剂改性方法是最为直接有效的方法。本文综述了沥青VOCs的危害，介绍了沥青VOCs控制方法，详细分析了沥青VOCs抑制剂研究并给出实例，并对沥青VOCs抑制剂研究的前景进行了展望。
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user: 1. 引言 由于沥青材料广泛的应用，其在加工和使用过程中对环境的危害早已引起学者的关注。国内外很多学者 [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] 对沥青材料因受高温加热或燃烧所产生的沥青烟的组成、危害以及烟气抑制技术进行了研究。沥青烟气对人体和环境具有很大的影响，主要有两种途径：一种是粉尘颗粒污染，一种是沥青挥发性有机物污染。沥青烟中的挥发性有机物(Volatile Organic Compounds， VOCs)中的氮烃、硫烃等物质，在光照条件激发下与大气组分发生光化学反应，形成各种硫化物、氮氧化物以及微小颗粒。此类物质被空气中的水蒸气吸收，并随雨、雪等落到地表，形成酸雨 [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]。同时微小颗粒悬浮在空气中，极易引发雾霾、光化学污染等二次污染，对环境安全造成极大的损害。
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user: 2. 沥青VOCs的危害 调查研究表明，暴露在沥青VOCs中的施工人员，普遍患有皮肤及上呼吸道、神经系统方面的疾病，长期处在被污染的环境下作业甚至引发癌变以及基因突变，严重损害人体健康 [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]。有研究报道显示 [ 10 ]，苯并芘对神经系统也具有一定毒性，亚慢性染毒实验也初步证实，苯并芘对实验用小鼠的表面神经系统和中枢神经系统都产生了一定的损伤。 沥青VOCs的释放不仅对大气环境和人体产生危害，而且会导致沥青性能发生变化，其VOCs的释放与性能劣化存在一定关联 [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]。材料的性能直接关系到材料结构的服役性能，因此沥青性能的劣化将会降低沥青材料结构的耐久性、缩减其服役寿命，增加资源与能源的消耗，对环境影响极大。因此，明确沥青VOCs的释放及其对沥青材料性能劣化的作用机制，在此基础之上有望开发抑制技术能从根本上减小沥青VOCs的释放，为解决沥青低排放、提升沥青和沥青材料的绿色环保和耐久性提供理论基础与技术指导。 沥青的不正确使用也会对环境造成严重破坏。出于成本、运输、贮存等方面的考虑，煤炭和木材具有天然的优势，但受传统能源非可再生、热值低、排放量大的特点，造成能源严重浪费。仅生产使用环节，便间接提高了环境负荷，对环境造成了破坏。而沥青VOCs中包含的化学物质，与大气原有成分发生作用，也会产生严重的环境污染 [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]。沥青释放的烷类、二氧化碳等气体，可以吸收地面长波辐射的热量，造成大气变暖，地面与低层大气温度升高，造成全球变暖等一系列环境问题：海平面上升，对岛屿国家和沿海地区造成严重威胁；大气环流遭到破坏，导致气候反常，温度带、气压带向高纬度地区移动，不仅破坏现有的农业结构，而且造成原有耕地的大面积荒漠化。 值得一提的是，沥青材料经温度、紫外线、湿度等外界环境因素的耦合作用，在加工、运输、拌和、摊铺、压实及服役过程中均会释放出沥青VOCs。沥青VOCs的释放主要来源于轻质组分的挥发，导致沥青组分结构发生变化，具体表现为弹性组分增多，软化点升高、粘度增大，进而导致沥青路面性能裂化，缩短服役寿命，极大的加重了养护、维修成本 [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]。
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user: 3. 沥青VOCs控制研究 对VOCs控制技术还处在只是对VOCs废气进行处理的阶段，而如何减少和控制排放源VOCs排放技术的研究比较少。考虑到排放源VOCs的性质与浓度、净化标准和经济性等因素的作用，一般选择合适的处理方法或一种与多种处理技术混合搭配获得最佳处理方案。随着环保技术的发展，VOCs净化技术也朝着低能耗，稳定运行，操作简单和制造成本低等方向发展。其中沥青抑制剂的研究就是很有前景的一个方向。 一种改性剂加入以后，沥青的性质和基质沥青相比能够向好的方面转变，换另外一种改性剂可能会发现不明显或者相反的效果。这就说明沥青对改性剂具有选择作用，相同的沥青加入不同的改性剂，也有可能会出现相反的转化效果，这就是改性剂对沥青的选择性 [ 20 ]。
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user: 4. 沥青VOCs抑制剂研究 目前常用的沥青 VOCs 抑制剂可分为四大类：阻燃剂、聚合物改性剂、化学抑烟剂以及吸附剂。 4.1. 阻燃剂 阻燃剂，通过阻隔沥青加热过程中的热量传导以减少轻质组分的挥发。其原理包括中断热交换阻燃和凝聚相阻燃，前者是利用阻燃剂阻断沥青与热量的关系，如氢氧化铝、氢氧化镁等物质，受热时会吸收大量热量，从而降低沥 青表面温度，使沥青在中途即中断燃烧。凝聚相阻燃的原理是阻止沥青热分解和可燃气体的排放。某些阻燃剂可以抑制轻组分挥发、隔绝氧气，从而实现减少沥青烟气释放的目的 [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]。在路面现场摊铺过程中，虽然沥青与空气接触面积大，氧气含量充足，但是在阻燃剂的作用下，沥青热分解的减缓、可燃气体排放的减少，因此依然可以减少沥青VOCs的释放，从而达到抑烟的效果。但是阻燃剂的添加，一般会对沥青的性能产生一定的负面影响，并且由于阻燃剂吸收热量大，沥青温度低、降温快，为现场施工带来一定的难度，因此，在国内外沥青VOCs的抑制剂使用中，多不使用阻燃剂。 4.2. 聚合物改性剂 该改性剂主要是通过在沥青内部形成网状结构，从而使沥青内部结构更加紧密，沥青内部的小分子成分被固定在形成的网状框架结构内，当沥青在生产运输或是路面铺筑过程中受热，小分子物质不易逸出到沥青表面挥发，从而减少沥青VOCs和沥青烟的的释放。SBS改性剂是聚合物改性剂的代表，在高温下聚合物能够吸附沥青中的油脂部分并发生溶胀，从而导致不饱和链扩展、体积扩大。当聚合物达到一定数量、溶胀后的体积达到连续相的体积时，集合物就会由原本的分散相转变为连续相。SBS对沥青组分有溶胀、束缚、吸附及交联作用，可以将沥青中的轻组分进行固定并阻止其挥发，从而达到具备减少沥青VOCs释放的潜力 [ 24 ]。另一类应用广泛的聚合物改性剂是以聚氯乙烯为典型代表的塑料。其主要原理是控制聚氯乙烯的热解产物，使其不参与成环聚合、不产生诸如乙炔一类的中间产物，这样既减少了形成小分子气体的直接逸出，又中断了VOCs其他复杂气体的生成过程，从而可能实现减少沥青VOCs挥发的目标。因此，聚合物改性剂的作用机理一是由于物理作用，形成网状结构，固定小分子物质，二是由于化学作用，阻止某些中间产物的产生，从而切断VOCs形成过程，达到抑制VOCs的作用，但是通过前期研究，聚合物物理形成网络结构对沥青VOCs的抑制作用更为明显，效果更好。 4.3. 化学抑烟剂 化学抑烟剂借助抑制剂本身特有结构，通过阻止VOCs的产生或消除已产生的VOCs组分实现对沥青VOCs的抑制。有研究借助磷钼酸铵的反式多烯结构，致使沥青分子无法内环化，从而降低VOCs释放量 [ 25 ]。Kamal M S等总结了催化体系中VOCs催化研究进展，同时分析了催化剂对VOCs的催化减排机理 [ 26 ]。 4.4. 吸附剂 吸附剂可分为物理吸附剂和化学吸附剂 [ 27 ]。某些吸附剂能够提供巨大的表面积，其孔壁上有较大的分子键作用应力，将其掺加到沥青中对其进行改性后，沥青中的小分子物质被空隙吸收并固定，使沥青的稳定性更强，在受热或 是光线照射作用时不容易发生结构变化，从而减少了沥青VOCs的排放，达到减少烟气的作用。而化学吸附是使吸附剂与沥青VOCs发生化学反应，一般化学吸附剂为活性较强的小分子有机物，容易与沥青中的小分子成分进行交联，发生化学反应，改变烟气性质从而达到去除烟气的目的。化学吸附剂对沥青VOCs的抑制一般具有选择性，即其不能抑制全部或是多数VOCs气体，只能选择性抑制其中几种或是少数气体。 4.5. 实例研究 张红华 [ 28 ] 通过对三种抑制剂的抑制效果评价可知，LDHs对沥青烟气的抑制效果比较小，只有一定的抑制作用，并且最佳比例是4 wt%；SBS不仅可以改善沥青的路用性能，且对沥青烟释放的抑制效果良好，比例为4 wt%时最佳，可以作为备用抑制剂；活性炭的抑制效果非常明显，当活性炭的掺加量为5 wt%时，沥青产烟量的减少率最高可以达到33.5%。 龙永双 [ 29 ] 结合TGA与马歇尔测试结果，抑制剂具备温拌效果，最佳拌和温度为130℃；温度升高，其抑制效率先增大后减小，这是由于吸附放热与氢氧化钙沸石催化活性所致；热裂解时间延长，氢氧化钙沸石对沥青VOCs的总抑制效率保持稳定，但烃类衍生物及PAHs释放量会增大，甚至高于基质沥青；组分对比结果显示，添加氢氧化钙沸石后，沥青VOCs组分中，长链烷烃催化裂化，形成低碳烃，同时烃类组分更容易发生取代反应，形成多支链化合物，导致链烃类及烃类衍生物组分种类增多，但各组分含量降低；此外，沥青VOCs中的PAHs组分受氢氧化钙沸石的作用，其活性位点发生转移。本文合成的氢氧化钙沸石在表面形貌及氢氧化钙沸石掺量对比表面积的影响、温拌温度方面取得了较好的成果，但抑制剂的合成实属一门广阔的学科研究，后续研究中可针对沸石类抑制剂晶型结构、孔隙特征及含水量方面，从合成过程入手，争取获取性能更佳的抑制剂。 崔培强 [ 30 ] 研究研发了三种单体抑制剂和两种复合抑制剂。选用三种不同类型的单体抑制剂，包括 SBS、活性炭和LDHs，利用前文介绍的测试方法和VOCs收集分析装置，分析证实了SBS和活性炭作为抑制剂对沥青VOCs的抑制作用明显，但是对沥青官能团种类影响不大。评价单体抑制剂对沥青VOCs的抑制效果。选用三种不同类型的单体抑制剂，SBS、活性炭、LDHs，按照质量比例为3 wt%、4 wt%、5 wt%分别与基质沥青高速搅拌剪切混合得到均匀的抑烟沥青，通过TG-MS联用技术和紫外分光计方法确定，相比于基质沥青，抑烟沥青VOCs的挥发情况，从而确定单体抑制剂对沥青VOCs的抑制效果以及最佳掺入比例。评价复合抑制剂对沥青VOCs的抑制效果。通过对单体抑制剂的沥青VOCs抑制效果研究，选取两种效果最佳的单体抑制剂，在结合实际施工的前提下，研究复合抑制剂对沥青VOCs的抑制效果，并通过对比，得出最佳复合抑制剂的掺配比例。两种抑制剂对沥青的四组分影响较小，沥青质的含量稍微增加。红外分析结果表明抑制剂的加入并没有改变沥青组分中基团的种类，对沥青的组成结构影响很小。对于沥青的流变性能，在温度扫描中，随着温度的升高，参入不同复合抑制剂的试样相位角逐渐增大，复数剪切模量呈下降的趋势，沥青的弹性特征减弱，粘性特征增强。在频率扫描中，与PJ90基质沥青样品相比，两种改性沥青复合模量都增大了，且相位角减小，使沥青粘性成分减少，弹性成分增多。 随着我国汽车保有量的增加，废旧轮胎数量以每年12%的速度增加，已达到2亿条/年，约500万吨/年。报废轮胎经过一定的加工工艺制备的橡胶沥青，在一定程度上改善了沥青路面的高低温性能、疲劳性能以及降噪性能，使得沥青的实际应用价值得到了很大的提升。然而，针对橡胶沥青在制备、存储和摊铺过程中释放的有机物的主要成分及对施工工人和环境的潜在危害的研究报道较少。先前的研究主要针对现场收集的沥青VOCs的化学成分和总有机碳浓度分析，李立平 [ 25 ] 的实验结果表明，抑制剂的加入使得绝大部分的色谱峰丰度出现了明显的下降；Mt1抑制剂对废胶粉 改性沥青VOCs的抑制效果比Mt2抑制剂效果更好。
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user: 5. 研究展望 目前沥青VOCs抑制剂研究大多是将具有抑制能力的添加剂加入沥青中，以达到VOCs抑制效果。其后续研究仍可从以下三个方面开展： 1) 抑制效率：目前已知抑制效率最高的抑制剂为活性炭，其综合抑制效率约为40%，考虑到沥青VOCs本身浓度较小，因此抑制剂抑制效果仍有待提升； 2) 性能影响：沥青VOCs抑制剂应以不损害路面性能为前提，因此在开展抑制研究时，应同时关注抑制剂对沥青性能的影响； 3) 抑制剂的开发：应深入结合沥青VOCs释放机理，从微观入手开展抑制剂开发研究，以期得到抑制效果更佳、性能友好的沥青VOCs抑制剂。
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user: 摘要 宫颈癌是全世界女性最常见的恶性肿瘤之一，也是女性癌症死亡的第二大常见原因。放射治疗可在宫颈癌患者的所有阶段进行。辐射抗性是肿瘤放射治疗中的关键问题。因此，研究宫颈癌放射治疗过程中DNA损伤修复相关基因，有利于寻找新的治疗靶点以进一步提高宫颈癌放疗疗效。
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user: 1. 前言 宫颈癌是全世界女性最常见的恶性肿瘤之一 [ 1 ]。虽然现在已经有了人类乳头状瘤病毒(HPV)疫苗，并且已经建立了有效的筛查方法来降低其发病率和死亡率，但宫颈癌仍然是发展中国家女性中第二常见的癌症和第三主要的癌症死亡原因 [ 2 ]。2016年根据国家癌症综合网络(National Comprehensive Cancer Network， NCCN)指南指出，放射治疗可在宫颈癌患者的所有阶段进行，包括：作为无法手术的早期患者的治疗；在较大的早期和晚期肿瘤中联合化疗或作为术后的辅助治疗；作为姑息治疗，可缓解癌症引起的症状并改善晚期患者的生活质量。但是，有些患者对放射治疗的反应较差，复发和治疗失败的发生率较高 [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]。 放射抗性是肿瘤放射治疗中的关键问题。放疗引起DNA损伤进而杀死肿瘤细胞，特别是DNA双链断裂(DSBs)。DNA双链断裂本身通常不是致命的，但它使细胞无法修复DNA双链断裂最终导致细胞死亡 [ 6 ]。因此，DNA损伤修复能力是影响细胞放射反应的重要因素之一 [ 7 ]。因此，关于哪些因素是宫颈癌的抗放射性和不良预后的原因，还有待于更多研究。 真核生物中两种主要的DNA损伤修复途径是同源重组(HR)和非同源末端连接(NHEJ) [ 8 ]。这些修复系统在亚致死性损伤和产生剂量率效应中起重要作用，如果损伤得以完整和精确的修复，细胞的放射敏感性就会发生改变；如果损伤不能被修复，则会诱导细胞凋亡 [ 9 ]。本文将对宫颈癌放射治疗DNA损伤修复相关基因进行综述。
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user: 2. 谷氨酰胺合成酶(GS) 谷氨酰胺合成酶(GS)是一种代谢酶，它催化谷氨酸和氨的连接形成谷氨酰胺 [ 10 ]。肿瘤细胞利用谷氨酰胺作为必需的代谢原料，以满足肿瘤细胞快速增殖的能量需求 [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]。耐辐射细胞具有高谷氨酰胺合成代谢。因此，谷氨酰胺及其代谢底物可为DNA损伤修复提供调控机制 [ 14 ]。GS的下调可延迟DNA修复，减弱核苷酸代谢，增强体内外的辐射敏感性；GS的高表达促使肿瘤细胞在放射时仍能生长。Fu S.等人 [ 6 ] 研究在辐射诱导应激下，谷氨酰胺代谢对肿瘤放射治疗反应的影响。他们发现抗辐射细胞具有较高的谷氨酰胺合成代谢。该研究在体外实验中发现GS基因敲除可延迟DNA修复，减弱核苷酸代谢，增强放射敏感性。最终结果显示谷氨酰胺合成酶通过促进核苷酸合成和加速DNA修复，将谷氨酰胺代谢与放疗反应联系起来。也有研究证实谷氨酰胺合成酶与胰腺癌、前列腺癌、胃癌、肺癌等肿瘤辐射抗性有关 [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]，需要更进一步研究谷氨酰胺合成酶与宫颈癌辐射抗性的关系。
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user: 3. 非同源末端连接途径1 (LINP1) 非同源末端连接被认为是哺乳动物细胞DSB修复的主要途径。此种途径的修复过程是在不需要DNA末端之间广泛的同源性连接实现的 [ 19 ]。研究显示LINP1促进非同源末端连接介导的DNA损伤修复活性 [ 20 ] [ 21 ]，其表达可能受EGFR途径调控 [ 22 ]。Liang等 [ 23 ] 人研究表明非同源末端连接途径1 (LINP1)与乳腺癌细胞的增殖、转移和化学抗性有关。Li等 [ 24 ] 人通过qRT-PCR和Western blot方法检测，探讨LINP1在卵巢癌中的作用机制，结果发现卵巢癌组织中LINP1的表达明显高于癌旁组织，并证实LINP1通过下调KLF6促进肿瘤细胞的转移和增殖。Wang X.等 [ 25 ] 人使用γ-H2AX聚焦形成实验观察放疗前后宫颈癌Hela S3细胞的凋亡情况，发现LINP1通过NHEJ途径提高DNA损伤修复效率，参与宫颈癌的抗辐射性。虽然LINP1的表达水平与宫颈癌患者放疗后肿瘤反应的关系尚未完全阐明，但他们的研究表明LINP1可能是宫颈癌的一个重要的预后指标和一个新的治疗靶点。
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user: 4. VRK1 越来越多的证据表明，长链非编码RNA (lncRNAs)在妇科肿瘤的凋亡、转移、侵袭、迁移和细胞增殖中起着重要的生理作用 [ 26 ]，VRK1是其中一种。VRK1 [ 25 ] [ 27 ] 是一种丝氨酸激酶，与细胞增殖 [ 28 ] 和DNA损伤反应有关 [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ]。Li等人 [ 32 ] 用qPCR检测乳腺癌细胞中VRK1的表达情况，发现VRK1在乳腺癌组织中表达下调，抑制细胞增殖，促进细胞凋亡，与肿瘤分期降低、生存期延长有关。VRK1在细胞增殖和DNA修复过程中起着至关重要的作用，如果被抑制，可以导致肿瘤生长减缓，基因不稳定性增加，也可能使肿瘤更具免疫原性，可用于治疗 [ 33 ]。VRK1在宫颈癌细胞DNA放射损伤修复中的作用机制需进一步研究探讨。
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user: 5. HOTAIR(长非编码核糖核酸HOX转录反义RNA) HOX转录反义RNA (HOTAIR)是一个2158核苷酸长的lncRNA，从染色体12q13.13上的HOXC位点表达，它被发现能够沉默肿瘤抑制因子，激活癌基因和关键信号通路 [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ]。体内实验还发现，HOTAIR在宫颈癌组织中高表达，并与临床分期、肿瘤大小和淋巴结转移相关 [ 39 ] [ 40 ]。Guo X.等 [ 41 ] 人研究发现HOTAIR的功能被抑制可以通过抑制宫颈癌HeLa细胞的Wnt信号通路，减少自噬和逆转上皮–间充质转化，从而提高对放疗的敏感性。也有研究表明HOTAIR的敲除可通过抑制Wnt/β-catenin途径抑制细胞增殖并在G1期阻滞 [ 42 ]。此外，Jing L.等人 [ 43 ] 的研究证明HOTAIR的敲除上调了p21的表达，从而提高了宫颈癌细胞的放射敏感性。持续稳定的HOTAIR基因敲除显著抑制肿瘤生长，并使宫颈癌对体内放疗敏感。他们的研究提供了新的证据，说明HOTAIR可以促进宫颈癌的增殖、侵袭和转移。这些发现表明，靶向HOTAIR治疗宫颈癌是一种有效的治疗策略。
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user: 6. 研究展望 恶性肿瘤治疗的一个主要方法是在肿瘤细胞中产生灾难性的DNA损伤，目前放射治疗是恶性肿瘤治疗的常用方法，其能直接损伤肿瘤细胞DNA。放射治疗可在宫颈癌治疗的所有阶段进行，如根治性放疗、术前或术后辅助放疗及晚期或复发放疗。尽管宫颈癌放疗已取得显著效果，现在也使用铂类等放疗增敏剂，但仍存在一些放疗效果不佳或复发病例。在放射治疗过程中，DNA双链断裂未及时得到修复，即可引起肿瘤细胞凋亡。肿瘤细胞的抗辐射性一直是限制宫颈癌治疗效果和导致其复发的主要障碍。目前关于宫颈癌放射性损伤DNA修复相关基因的研究是热点，如GS、LINP1、VRK1、HOTAIR等。因此需要更多试验去研究宫颈癌放射治疗过程中DNA损伤修复相关基因及其机制，从而发现一些新的治疗策略以提高宫颈癌放疗疗效。
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user: 摘要 胃肠道疾病如胃癌和肠癌已经成为多发病和常见病，现有的胶囊内窥镜通信技术由于带宽的限制难以实现高质量的图像实时监测。本文从实用角度出发，采用超宽带通信技术，利用STM32单片机和相应的超宽带芯片来实现传输数据。系统由STM32芯片、DW1000芯片与天线等部分构成。在该系统中，通过STM32芯片获取图像并进行处理，利用DW1000芯片和相关天线来传输数据到PC端，用户可以在上位机中显示相关的图像，提高了传输图像的速率与质量。本系统设计解决了传统窄带通信的带宽限制，有效地降低内窥镜的功耗，提高续航时间，为胶囊内窥镜的图像实时传输提供了解决方案。
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user: 1. 引言 胃肠道疾病一般为多发性的常见病，严重威胁着人们的身体健康，如果能够定期进行肠镜普查及早发现胃肠道息肉病变病并治疗，可以极大地降低胃肠癌的发病率和死亡率 [ 1 ]。无线电子胶囊内镜被业界认为是未来消化道内窥镜发展的主导方向 [ 2 ]，但现有的胶囊内窥镜通信技术由于带宽的限制难以实现高质量图像实时传输。原始图像数据的实时传输可能需要76 Mbit/s的速率，即使采用图像压缩技术，为保证高质量的图片或视频传输，仍然需要高达10 Mbit/s的数据传输速率 [ 3 ]。因此我们考虑UWB (Ultra Wide Band)超宽带无线通信是否能够实现高速率、高质量的图像传输。 UWB超宽带无线通信作为近年通信领域新兴起的一种高速短距离无线互联技术，具有低电磁辐射功率、高速率传输、大信道容量、抗干扰能力强、低功耗、利于体内超小型天线设计等独特优势，使其很适合作为无线体域网(Wireless Body Area Network， WBAN)、无线个人网(Wireless Personal Area Network， WPAN)及生物医疗电子系统的通信技术 [ 4 ] [ 5 ]。在IEEE802.15.6-2012人体区域短距离无线通信标准中 [ 6 ]，主要包括ISM频段、WMTS频段、MICS频段的窄带PHY标准，UWB频段的宽带PHY标准和HBC频段的PHY标准。IEEE802.15工作组已经把UWB列为WPAN使用的三大通信技术之一，IEEE802.15.6小组也已经把UWB列为WBAN通信技术的强有力竞争者。 因此，UWB超宽带通信技术以其相较于其他窄带无线通信技术的独特优势，成为新一代电子胶囊内镜的有力候选技术。在本项目中，采用超宽带通信技术，利用STM32单片机和相应的超宽带芯片来实现传输数据，提高了传输图像的速率与质量，解决了传统窄带通信的带宽限制，降低了功耗，实现了长时间续航。
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user: 2. 总体系统架构思路 系统总体模块结构如图1所示。主要包括单片机模块、通信模块、天线模块、上位机模块等。 在传输端，系统首先将待传输的数据通过串口传输到STM32F405单片机中，单片机进行数据的计算与处理，然后通过DW1000超宽带芯片和天线将数据发送出去。在接收端，系统通过天线与DW1000超宽带芯片接收发射端发出的数据，再由单片机处理后通过串口传输到上位机或者PC端，从而完成数据的传输与图像的重建。医生可以在PC端查看传输的图像，并辅助其做出相应的医疗诊断。 图1. 系统模块结构图
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user: 3. 系统各硬件组成部分 3.1. 单片机芯片的选择 单片机芯片选择的是STM32F405RGT6如图2所示，STM32F405RGT6芯片是意法半导体公司开发的一款高性能微控制器产品，其拥有的ARMCortex-M4内核，是STM32系列中的高性能产品。工作频率高达168 MHz，内部设有看门狗，可以减少外部因素的干扰，且嵌入SPI，UART，I2C等多个标准数据接口，引脚数量高达144个，可以简便的进行外设的扩展 [ 7 ]。同时具有大容量闪存以及程序存储空间，Flash高达1 MB，相比于STMF1系列的Flash的512 KB，更利于数据的传输与相关代码的编写。并且由于STM32F405系列专为医疗、工业应用而设计，所以其封装小至4 × 4.2 mm 2 ，有利于设备的小型化和功耗的降低。综上，该芯片具有小型化、功耗低、速度快、性能强的优势 [ 8 ]，可以很好的满足实验的需求。 图2. STM32F405RGT6示意图 3.2. 通信模块 通信模块使用DW1000芯片内部IC框图如图3所示。DW1000是兼容IEEE802.15.4-2011协议的超宽带无线收发芯片，由一个包含接收器和发送器的模拟前端(包括RF和基带)以及一个与主处理器接口的数字后端组成，控制模拟前端，接收来自主机处理器的数据进行传输并提供通过工业标准的SPI接口将数据接收到主机处理器，其可以利用STM32芯片上的SPI接口来控制。其通信速率根据传播环境而不同，300 M拥有110 Kbps的传输速率；40 M左右时传输速率为6.8 Mbps。工作频率3.2~7 GHz，单信道宽度500 MHz。可以实施各种控制方案来维护和优化收发器性能。 图3. IC内部框图 3.3. 天线模块 模块中使用的天线是Partron电介质芯片天线，部件号为ACS5200HFAUWB，其尺寸为6 mm × 8 mm，工作频率3.2~7.2 GHz，VSWR (Voltage Standing Wave Ratio) < 3.5，阻抗是50 Ω，天线方向性为全向性，中心频率处(5.2 GHz)最大增益为2.51。其具有良好的特性，能同时满足小型化、高增益和全向性的要求。
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user: 4. 系统软件设计 软件整体功能模块结构如图4所示，首先将单片机和DW1000芯片初始化。将待传输的数据进行压缩和分帧后存储到发射端STM32的存储卡中，之后利用USART1配置基站和节点，来规定传输的方向，对EEPROM (Electrically Erasable Programmable Read Only Memory)进行配置，存储当前节点的角色，保证下次上电时可以直接读取EEPROM记录的角色和地址信息，来执行相应的程序。如果角色为基站，DW1000直接进入接收状态，如果角色是节点，需要主动发送数据给基站。发送的数据方式根据自己设定的发送协议与接收协议来实现，最后将接收到的数据文件进行缓存并且在上位机上显示出来，还原矩阵重建图像，获得该胃肠道的影像数据。 图4. 整体功能模块结构图 4.1. 初始化 将单片机和DW1000芯片初始化。首先初始化外设接口，主要思路为GPIO控制LED，I2C1控制EEPROM和LPS25H，串口USART1用于配置地址和角色，SPI1控制DW1000，然后自检外设、EEPROM等，最后自检DW1000，外设初始化完毕后利用串口将配置打印查看是否完成。初始化配置成功后串口打印出的数据如图5所示。 图5. 初始化配置图 4.2. 预处理 预处理主要是将收集的图像数据进行压缩，分帧，进而存储，更有利于数据的传输。 4.2.1. 信号压缩 在众多的压缩编码方案中，变长编码由于其原理简单、易于实现的特点得到广泛的应用。而哈夫曼编码是最有效的变长编码。它是一种利用信息符号概率分布特性的变长字的编码方法。原理为对于出现概率大的信息符号编以短字长的码，出现概率小的信息符号编以长字长的码，每个数据的代码各不相同。这些代码都是二进制码，且码的长度是可变的 [ 9 ]。哈夫曼编码的基本步骤是从大到小排列、相加、赋码字、得赫夫曼编码。 4.2.2. 分帧 UWB通信是基于帧的发送和接收。根据IEEE802.15.4-2011标准中的规定，给出由DW1000收发器IC实现的UWB帧结构如图7所示，图6显示了UWB帧的一般结构，它由包括前同步码和SFD(帧定界符的开始)的同步首部开始，之后PHY首标(PHR)定义该帧的数据有效载荷部分的长度和数据速率。定义后可以传输的数据最多为127 × 8 bit，由于图片压缩后的数据量依然很大，没有办法直接将其发送出去，所以压缩后的数据需要通过分帧来满足相关协议与硬件的需要。 将图像数据经过压缩、分帧等预处理之后存储到发射端STM32的存储卡中，有利于图像数据的实时传输。 图6. 帧结构 4.3. 结点配置 结点共有两种模式，分别为Anchor基站和Tag标签，基站的地址设为0，其他的标签结点地址分别设为1、2、3等，当数据在单片机中被发送之前，单片机先自行检测自己的结点属性，当为Anchor基站模式时，单片机控制DW1000直接进入接收状态，当结点属性为Tag标签时候，单片机需要控制DW1000主动发送数据给基站。结点配置最多支持九个结点，可以实现多个标签和基站的相互通信，方便进行扩展，增强了系统的灵活性。 4.4. 设定协议 4.4.1. 发送端协议 发送端协议流程图如图7所示。为了发送数据帧，主机必须向发送数据缓冲区中写数据。对前导码长度、数据率和PRF的选择也要写入寄存器发送帧控制。发送器配置在IDLE模式下进行，帧配置需要在活动发送状态下执行。假设所有其他配置都已经完成，主机通过设置系统控制寄存器中的TXSTRT控制位来启动发送。发送请求完毕，DW1000将自动地将完整的一帧发送出去，包括：前导码、SFD、PHR和数据。FCS (CRC，循环冗余校验)自动添加在消息中，作为MAC帧的补充。发送结束将以系统时间状态寄存器中的TXFRS位状态的形式通知主机。之后DW1000将回到IDLE模式，等待新的指令。为了快速周转，可以在将帧数据写入TX_BUFFER之前启动前导码发送，或者将帧长度写入寄存器文件的TFLEN和TFLE字段中指定的长度。因此，在将TX数据写入DW1000之前，可以开始前导码传输。然后主机微处理器具有任何固定响应延迟的时间以及发送前同步码和SFD的时间，它需要在TFLEN和TFLE中设置帧长度，以便DW1000插入到PHR中，然后主微处理器需要在DW1000发射器消耗数据之前将单个字节的数据写入TX_BUFFER。 图7. 发送端流程图 4.4.2. 接收端协议 通过主机请求或通过自动重新启用接收器来启用帧的接收。接收机持续搜索前导码，直到检测到或获取前导码为止，然后将尝试进行解调。前导码检测超时可被设置为允许接收器在期望的时段之后停止搜索前导码。 前同步码序列通过长序列中多个前同步码符号的块互相关来检测。所使用的块大小由子寄存器中的PAC配置选择。PAC大小应该根据预期的前导码大小来选择。当前导码足够长时，更大的PAC尺寸可以提供更好的性能。 一旦检测到前导码序列，接收机开始累积相关的前导码码元，同时寻找SFD序列(前导码码元的特定序列)。当检测到SFD时，累加停止。SFD标记了PHY头的开始，定义了从前置码解调改变到PHR以及随后的数据的BPM/BPSK解调。PHY报头的主要作用是传送帧的数据部分的长度，并指示用于数据解调的数据速率。 在接收机中，使用维特比(Viterbi)解码器来恢复数据比特，其也用于PHR接收，然后通过里德所罗门(Reed Solomon)解码器来进行任何进一步的校正。接收到的每个八位字节都通过一个CRC校验器，检查帧是否与发送的FCS相符。帧的成功接收通过系统事件状态寄存器中的RXDFR和RXFCG事件状态位发送给主机。 4.5. 数据处理 将人体的胃肠道数据转换成矩阵的形式，利用接收端将接收的数据通过串口保存成txt的形式存储到上位机中，利用上位机读取传输的矩阵数据(如图8所示)，并将收到的矩阵数据重建成图像，并在上位机中实时显示出来。 图8. 上位机接收数据示意图
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user: 5. 实验设计 搭建好的系统后，将系统的传输端放在人体的胃肠道环境中，实物如图9和图10所示，人体胃肠道环境由配置好的模仿人体脂肪和肌肉凝胶的体液模拟 [ 10 ]，配方如表1所示。放置在胃肠道模拟环境中的储存好图片矩阵数据的发送端通过模拟的人体体液将矩阵数据传送出来，接收端在远处接收发送端传出的数据，并且在上位机中将图片还原。通过测试其接收到的矩阵数据和重建的效果来判断系统的相关性能。相关测试的重建图片与原图像的结果显示在图11中。 Table 1 The recipes of human fat and muscle mimicking gel 原料 比例 去离子水 73.8% 曲拉通 18% 二乙二醇丁醚 8.2% 氯化钠 0.05 grams 表1. 模仿人体脂肪和肌肉凝胶的配方 图9. 传输系统实物图 图10. 传输端实物 图11. 原图像(左图)与重建后的图像(右图)
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user: 6. 结束语 本文通过STM32芯片和UWB技术传输人体胃肠道图像数据，采用超宽带通信技术，提高了传输图像的速率与质量，解决了传统窄带通信的带宽限制，降低了功耗，实现了长时间续航。配置了人体胃肠道高频的体液环境，进行了相关的人体体液的超宽带传输数据实验，获得了相关还原图像的实验结果，更精准地反映超宽带数据传输的效果。该系统还可以将收到的医疗数据进行保存，其实时显示图像的功能有助于医生及时做出科学的医学诊断，对医疗行业具有广泛的实用价值。
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user: 摘要 多发性硬化(multiple sclerosis， MS)是一种常见的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，好发于中青年，是成人神经性致残的主要原因。因其有较高的发病率、慢性病程和青壮年易患而备受关注。目前MS尚无有效的根治疗法，临床上仍以疾病修正治疗为主。因此探索新的治疗方法尤为重要。诱导性多能干细胞(induced pluripotent stem cells， iPSCs)具有干细胞的分化全能性，不仅成功避开了胚胎干细胞的伦理问题，同时也解决了干细胞来源受限的问题，有望成为MS的良好治疗方式。
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user: 1. 前言 多发性硬化症(MS)是一种常见的神经系统疾病，主要针对中枢神经系统(central nervous system， CNS)中的白质，即大脑和脊髓 [ 1 ] [ 2 ]。MS主要影响20至40岁的患者，女性患者约是男性患者的1.5至2倍。其特征是节段性脱髓鞘、轴突损伤、神经元和少突胶质细胞丢失，导致神经功能障碍和残疾。MS仍然是年轻人致残的主要原因之一。当前的治疗方法包括复发治疗、疾病缓解治疗和症状治疗 [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]。经批准的治疗多发性硬化症的方法要么疗效有限，要么存在严重的安全性问题。因此干细胞替代治疗为多发性硬化症提供了希望。诱导性多能干细胞(iPSC)是再生医学中新兴的细胞来源，目前也正在测试其治疗MS的能力。在将iPSC衍生的神经细胞移植到脱髓鞘的模型中后，观察到活动性和强健的髓鞘再生显著改善。在这里，我们讨论针对MS的干细胞疗法的最新进展，重点是基于iPSC的干细胞疗法。
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user: 2. 诱导多能性干细胞 诱导性多能干细胞(induced pluripotent stem cell， iPSC)是通过在已分化的体细胞中表达特定的基因或特定基因产物等方式，以诱导体细胞的重编程而获得可不断自我更新且具有多向分化潜能的细胞。这些细胞有成为OPC的潜力，因此它们可能从自体来源构成一种合适的细胞治疗模式 [ 6 ]。iPSP最初是由日本京都大学的山中伸弥(Shinya Yamanaka)和他的同事从小鼠胚胎和成年成纤维细胞中产生的。Yamanaka的小组使用逆转录病毒载体Octamer 3/4 (OCT3/4)、SRY-box-containing gene 2 (SOX2)、细胞质Myc蛋白(c-MYC)和krueppell样因子4 (KLF4)重新编程小鼠和人类干细胞治疗多发性硬化症。此后不久，也成功地从MS患者的细胞中产生了iPSC [ 7 ] [ 8 ] 将衍生自iPSCs的NSC和少突胶质祖细胞(OPC)移植到EAE小鼠和其他脱髓鞘动物模型后，观察到残疾和髓鞘再生得到改善 [ 9 ] [ 10 ]。与其他干细胞相比，iPSC具有从患者体细胞中获得的巨大优势，从而避免了移植排斥的风险和道德上的顾虑。iPSC的突破性创新引发了全球范围内的巨大努力，以开展疾病建模，药物筛选和再生疗法。重新编程的细胞具有与胚胎干细胞(ESC)相似的形态，并且可以分化为代表所有三个胚胎生殖层的细胞类型 [ 11 ]。随后从健康和患病个体产生人iPSC的成功尝试使我们更接近于临床应用。
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user: 3. IPSCs可以在体外分化为少突胶质细胞系 iPSCs成功分化为少突胶质细胞系是MS治疗的基础。2010年，Tokumoto将小鼠iPSC与ESC的区分能力进行了比较。诱导后，在iPSC和ESC来源的细胞中均观察到OPC标记A2B5阳性细胞和少突胶质细胞特异性细胞表面标记O4阳性细胞 [ 12 ]。表明IPSCs和胚胎干细胞相似，均有分化成少突胶质细胞的潜能。2011年，人类iPSC首次被诱导分化为少突胶质细胞 [ 13 ]。健康成年人的成纤维细胞衍生的iPSC用表皮生长因子依赖性分化方案治疗，最终分化为O4 + 少突胶质细胞。复发缓解型多发性硬化症(RRMS)和原发性进行性多发性硬化症(PPMS)患者的成纤维细胞也被重新编程为iPSC，这些MS-iPSC成功地分化为具有正常核型的成熟神经元，星形胶质细胞和少突胶质细胞。MS-iPSC衍生的神经元具有电生理功能，而少突胶质细胞对髓鞘碱性蛋白(MBP)和O4呈阳性染色。这一研究结果表明，MS来源的iPSCs最终可以分化成功能神经细胞，为实现MS的个体化治疗提供了更多可行性。 iPSC衍生的NSC对EAE的影响 考虑到脑室下区和BM来源的NSC对EAE的治疗作用 [ 14 ] [ 15 ]，有人提出iPSC来源的NSC具有类似的作用。为了测试这一点，Laterza等人。从小鼠iPSC生成NSC，然后将其鞘内移植到MOG诱导的EAE小鼠中。经NSC处理的EAE小鼠临床表现改善，脱髓鞘面积减少，脊髓轴突损伤。iPSC的治疗潜力仍在研究中，一些研究表明，大多数移植的NSC在体内没有分化为少突胶质细胞谱系，少突胶质细胞前体来源的iPSC能够改善EAE的临床和病理特征 [ 16 ]。然而，治疗效果被发现主要是由于神经保护作用，而不是再髓鞘化，表明它们没有直接参与髓鞘再生。然而，iPSC衍生的NSC通过分泌特定的神经营养蛋白：白血病抑制因子，促进了内源性髓鞘形成细胞的存活和分化。NSCs介导的营养作用也改善了BBB的完整性，从而限制了CNS限制的炎症 [ 9 ]。考虑到髓磷脂损害通常是由中枢神经系统炎症引起的，因此在炎性环境中发挥神经保护作用和神经营养作用使iPSC-NSCs成为治疗MS的有希望的细胞来源。此外，iPSC对选定的细胞表型的有效分化可能代表了对疾病定向治疗的巨大研究挑战。最后，最近的研究表明，由于潜在的恶性转化和免疫排斥，临床发展需要谨慎 [ 17 ] [ 18 ]。
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user: 4. IPSP的机制 由于内源性髓鞘再灌注不足，细胞治疗在多发性硬化症治疗中正在向前发展。诱导多能干细胞的治疗效果不受细胞替代的限制。诱导多能干细胞还具有免疫抑制作用，为内源性修复机制提供营养支持。鼻咽癌移植减少T细胞浸润 [ 19 ] [ 20 ]。移植的NPCs分泌的LIF对内源性少突胶质细胞具有营养作用。除了细胞替代之外，诱导多能干细胞还被用于体外疾病建模，以了解疾病的潜在机制，并用于筛选改变疾病过程的药物。2011年，一名患有RRMS的35岁患者的成纤维细胞首次生成了MS患者特异性的iPSCs [ 7 ]。成功地将患者来源的诱导多能干细胞分化为神经前体细胞和成熟神经元。随后，PPMS患者也产生了患者间充质干细胞 [ 21 ]。在Douvaras等人的研究中，4个iPSC系被转化为NSCs和OPCs，它们携带正常的核型。移植的OPCs为颤抖小鼠提供了髓鞘形成。类似的研究应该继续进行，特别是在疾病建模的遗传负荷高的MS患者。 IPSP治疗MS挑战 MS中基于iPSC的处理仍存在一些问题。首先，iPSC生成方法仍需改进。另一个问题是移植时对初始细胞类型的偏好。OPCs具有较好的细胞替代作用，但这些细胞的抗炎和营养作用尚未得到证实。NSCs可以分化为所有的神经细胞谱系，也有抗炎和营养作用，但它们也可能分化为星形胶质细胞，因此导致MS中不必要的星形胶质细胞增生。另一个主要问题是细胞给药的途径。直接脑内或椎管内注射似乎更有效，但在临床应用中并不实用。鼻内途径也可以有效使用，是MS中使用iPSCs的一种侵入性较小的途径。然后，应该考虑使用异基因或自体诱导多能干细胞。自体诱导多能干细胞更好，但由于自身疾病因素，它们可能无效 [ 21 ]。为了避免免疫原性，健康干细胞治疗多发性硬化异基因iPSC治疗需要免疫抑制治疗，可能导致多发性硬化症复发。最后诱导多能干细胞与胚胎干细胞有相似的特征，例如产生许多不同的组织类型，并且能够在培养中无限分裂。然而，诱导多能干细胞的肿瘤形成风险非常高。
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user: 5. 展望 随着预期寿命的增加，神经退行性疾病的发病率将显著增加，这是一个重大的经济和社会负担。虽然目前的治疗可以减轻一些症状，但在阻止大多数神经退行性疾病的进展方面，它们通常是无效的。目前，针对MS的其他基于干细胞的新疗法还处于早期阶段，包括基于hESC、iPSC和NSC的疗法。iPSC技术开辟了前所未有的机遇为研究细胞过程导致神经退行性变的早期，和开发新的高通量药物筛选平台，可以更准确地预测治疗产品的功效。虽然细胞重新编程技术有可能彻底改变我们的方法研究和治疗各种神经疾病，但仍然存在很多问题。干细胞移植可被视为治疗多发性硬化的一个潜在来源，然而，在将干细胞治疗大规模引入临床之前，必须克服干细胞治疗研究中的方法学、伦理和临床挑战。
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user: 摘要 分片技术是区块链扩容的链上核心解决方案。针对区块链分片随机分配交易机制产生的区块链分片间负载不均衡问题，提出了一种基于节点验证能力评级的区块链分片负载的多轮均衡化验证方案。首先，根据选定的节点评级模型，对节点验证交易的能力进行评级；其次，将分片内的交易验证分为多轮，在每轮验证后，根据各分片未验证交易数对剩余负载进行判断；最后，根据各分片剩余负载，分配验证能力较高的节点到负载较大的分片进行下一轮验证。通过实验验证，本文提出的多轮均衡化验证方案，可以有效提高高负载分片的交易验证率，促进分片间负载的均衡化，优化分片的区块链链上扩容。
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user: 1. 引言 区块链作为2009年出现的比特币 [ 1 ] 底层技术，涉及数学、密码学、互联网和计算机编程等多个领域。区块链凭借其去中心化、不可篡改、可以追溯、集体维护、公开透明等特点，从2014年开始受到全世界的关注。从本质上来看，区块链是一个去中心化的分布式账本系统 [ 2 ]，通过共识机制 [ 3 ] 保证数据的真实性和可靠性：区块链上的数据公开透明并且由所有参与者共同维护。随着创新应用的不断出现，区块链扩容 [ 4 ] [ 5 ] 成为核心难题。目前主要的扩容方案有链上扩容和链下扩容。链上扩容主要包括隔离见证 [ 6 ]、分片技术 [ 7 ] [ 8 ]、DAG技术 [ 9 ]、增大区块等；链下扩容主要包括侧链、跨链、状态通道等。 分片技术本质上是点对点网络中分割计算能力和存储工作负载的一种分区方式。区块链分片是将网络中的节点划分为若干个相互独立的分片，单个分片只需要处理规模较少的事务，存储部分网络状态。分片间并行处理事务，从而达到区块链网络吞吐量提升的效果。在分片中，主链和分片内可以采用不同的共识算法。Elastico [ 10 ] 是第一个基于分片的区块链协议，它的基本思想是将网络中的节点分成多个委员会，每个委员会在各自分片中处理不相交的交易。节点通过PoW工作量证明建立身份信息后被随机分配到各个分片中，每个分片内部独立运行BFT共识算法处理交易。Rapidchain [ 11 ] 区块链协议主要包含三个阶段，分别是引导启动阶段、共识阶段和重构阶段。Rapidchain协议首先选出一个参考委员会，由参考委员会的成员随机分配节点构成分片委员会。Rapidchain中也使用了时代(epoch)的概念，每个时代的共识阶段可以进行多个轮次的交易验证工作，减少了委员会重构的时间。 理论上来看，区块链分片可以有效提高网络的整体性能，但是分片间的交易分配难以预先规划，分片间的负载可能不均衡，于是，某个分片内可能因为交易量过大而出现存在拥堵的现象。目前基于分片的区块链协议，尚未专门讨论分片后可能带来的各个分片间负载不均衡的问题。此外，区块链中参与验证的节点之间，实际存在较大的性能差异。在目前的验证节点分配时，往往忽略了节点间的这一差异，仅仅按照某一特定的随机分配算法进行分配。这样可能会导致各分片之间验证能力存在较大的差距。如果负载较大分片的验证能力过低、负载较小分片的验证能力过高，分片间验证效率会出现明显的失衡，严重时，整个区块链网络的交易吞吐量也会因单个分片交易验证拥堵受到影响 [ 12 ] [ 13 ]。 本文针对区块链分片随机分配交易机制产生的难以预知的区块链分片间负载不均衡问题，提出了一种基于节点验证能力评级的区块链分片负载的多轮均衡化验证方案。将分片内的交易验证分为多轮，通过轮次间的切换，获知各分片的负载；并根据选定的节点评级模型，对节点验证交易的能力进行评级；然后按照各分片剩余负载数量，分配验证能力较高的节点进行下一轮验证。该方案能够有效提高负载较大分片的交易验证率，减少出现单个分片交易拥堵的现象，实现区块链分片间负载均衡。
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user: 2. 问题的提出与分析 2.1. 分片中的交易分配与分布特点 分片技术源于传统数据库 [ 14 ] 领域，通过分片将数据水平分区，每个分片都保存在单独的数据库服务器上，达到负载分散的效果。区块链分片将拥有许多节点的区块链网络划分成若干个子网络，每个子网络中包含一部分节点，也就是一个分片。同时网络中的交易也会被划分到不同的分片中去处理，这样每个节点只需要处理一小部分传入的交易。不同的节点可以并行处理交易，可以增加交易处理和验证的并发度，从而提升整个网络的吞吐量。分片技术在提升吞吐量的同时也面临许多问题，例如PoW [ 15 ] 共识的单个分片51%攻击问题、女巫攻击、分片单点过热造成的负载不均衡等。从理论上看，通过分片确实可以提升整个网络的性能，但是对于单个分片仍然可能存在单点过热问题，即分片内交易量过大导致分片拥堵。如果区块链网络中有分片处于单点过热状态的同时许多分片处于空闲状态，此时各个分片间就会出现负载不均衡的现象。 如图1所示。区块链网络中的交易进行随机分配后，可能会出现1号分片和2号分片中未验证交易数差距过大的现象。如果两个分片中节点处理能力恰好与1号分片中的交易数对应，此时2号分片可能会因为未验证交易数过多造成单个分片交易拥堵，2号分片单点过热，各个分片间负载不均衡。 图1. 分片后可能出现负载不均衡现象 2.2. 节点的特性及其在分片间的分配 节点是区块链网络的主干，其主要作用是确认交易有效性、贡献计算资源和存储交易信息。常见的节点分配方案有：静态分配、单滚动模式、随机数模式、多滚动模式。目前大多数项目都采用随机数模式及其变体进行节点分配，随机数模式需要生成随机数，并根据随机数决定每个节点将会被分配到哪个分片中。该分配模式可以保证节点分配的公平性，但忽略了节点的性能差异，难以保证分片内的节点比例。 区块链系统中，无法预知交易的数量和大小，按照一定的原则进行分配，必然会造成交易分配不均衡现象。系统中的节点是可以预先知道的，本文在随机数模式的基础上进行改进，通过对验证节点进行调控，分配性能较高的节点到交易负载过大的分片，实施均衡化处理。 2.3. 分片间的交易负载与节点处理能力的失衡 2.3.1. 情景分析与参数设定 假设区块链系统中有k个分片，未验证交易集合 T = ( T 1 ， T 2 ， ⋯ ， T n ) ，验证节点集合 V = ( V 1 ， V 2 ， ⋯ ， V m ) 。未验证交易根据交易发送方地址随机分配到分片中，每个未验证交易被分配到某一特定分片的概率约为1/k。假设单个分片中验证节点数目保持均匀恒定并且每一轮可验证交易的最大数量为T max ，我们可以运用公式(1)计算单个分片交易数为T max 的概率，其中n为区块链系统中的未验证交易数，x为分配到某一分片的未验证交易数。 P ( x = T max ) = ( 1 k ) ( x n ) ( 1 k ) x ( 1 − 1 k ) n − x (1) 2.3.2. 失衡的概率分析 如果单个分片中的未验证交易数超过该分片中节点可验证交易的最大数量T max ，验证节点在短时间内无法完成验证，该分片就会交易拥堵。我们可以运用公式(2)计算单个分片中交易数超出T max 的概率。 P ( x ≥ T max ) = ∑ T max n P ( x = T max ) = ∑ T max n ( 1 k ) ( x n ) ( 1 k ) x ( 1 − 1 k ) n − x (2) 根据公式(2)，设置n = 600，k = 10，用Python模拟计算出当交易数为600、分片个数为10时，单个分片交易数分配过载的概率如表1所示。 Table 1 The probability of a single shard transaction allocation overloa T max (分片内交易数) P (x ≥ T max ) 80 0.052606 100 3.2e−06 120 1.9e−12 180 4.3e−41 240 3.2e−82 表1. 单个分片交易数分配过载的概率 通过表1可以发现，当交易数为600，分片个数为10时，单个分片等概率分配交易数超过80的概率约为0.05，此时该分片的交易数已经比各分片平均分配交易多出1/3。以以太坊 [ 16 ] 为例，以太坊24小时链上交易数在55，000笔左右，假设网络中的分片个数为100个，各分片平均分配交易则每个分片550笔交易。如果其中一个分片中的交易数比平均分配多出30%，则该分片比其他分片多出165笔交易。可以看出，随着网络中交易数的增多，分片间所分配交易数之间的差距也会更大。 2.4. 问题的相关项目与前沿研究 由于分片技术难度较高、开发周期普遍较长，多数项目仍处于研发测试阶段。本文选取以太坊和QuarkChain两个分片项目进行简单介绍，分析两个项目分片方案的对分片间负载不均衡现象的相关解决方案。 2.4.1. 以太坊分片 以太坊是一个开源的有智能合约功能的公共区块链平台，通过其专用加密货币以太币提供去中心化的以太虚拟机来处理点对点合约，是市值高达4400亿元、仅次于比特币的加密货币，2019年基金会支付了2000万美元的开发费用。以太坊2.0将实现DeFi分片，随机分配到虚拟矿工和验证者不同的分片中，让每条分片链都拥有一个节点子集只处理和验证自己所在分片链上的交易。 但是，DeFi分片并不意味着所有交易会均匀分布在各个分片上，仍然会有一些分片较为拥堵。 为此，Vitalik Buterin提案在信标链中引入负载均衡的概念，通过在信标链上定义负载均衡合约，将计算负载平衡到不同的分片链上。但这种“通过相互协作的中继者实现多种不同模式的跨分片同步交易”的理念，其可靠性仍需进一步研究。 2.4.2. QuarkChain分片 QuarkChain是首个实现状态分片的项目，旨在用区块链技术满足全球范围商业活动的需要，通过搭建一个安全的、去中心化的、高吞吐能力的、可扩展的区块链底层技术方案，实现每秒数万级链上交易处理能力。 QuarkChain实现负载均衡的关键是确保所有智能合约分布在所有分片上。如果网络中有成百上千个分片，则会产生一些问题。调用智能合约的用户可能需要频繁的使用跨片交易，这种情况下网络的工作效率就会大幅度降低，用户体验较差。