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user: 3. 不良生活方式与Mtb易感相关机制研究 3.1. 吸烟 吸烟在Mtb感染的过程中起着关键作用，并且也是影响结核病治疗成功的主要障碍 [ 33 ]。烟草烟雾通过改变粘膜纤毛清除率，降低肺泡巨噬细胞活性；肺淋巴细胞的免疫抑制，自然杀伤细胞的细胞毒性活性降低，肺树突状细胞活性的改变增加Mtb感染的风险 [ 34 ]。尼古丁调节Mtb感染过程中巨噬细胞中髓样分化因子(Myeloid differentiation fact， MyD88)依赖的信号通路，并加剧炎症反应 [ 35 ]。Cholo等 [ 36 ] 研究表明，吸烟与Mtb生物膜形成的增加有关，有助于病原体的持续存在，易于疾病再激活，并降低抗菌药物的疗效。香烟燃烧产生的烟雾可削弱巨噬细胞对胞内Mtb遏制作用 [ 37 ]。此外，电子烟亦会损害吞噬功能和细胞因子对Mtb的反应 [ 38 ]。Nizamani [ 39 ] 证实，与对照组相比，肺结核患者生物样品(头发、全血、血清、唾液、痰液、鼻液)中锌、铁的平均含量较低，而铜的含量较高(P < 0.001)。此外，不吸烟结核病患者的生物样本中锌和铁的浓度均较吸烟患者高。锌、铁缺乏与吸烟引起的铜高接触可与肺结核相关危险因素产生协同作用。锌稳态可能在调节炎症免疫反应中起重要作用，高浓度锌可诱导外周血单核细胞凋亡并促进细胞因子的产生。相反，低浓度的锌可能会抑制单核细胞功能，降低中性粒细胞吞噬功能 [ 40 ]。锌还可能与气道上皮相互作用 [ 41 ]，维持气道内稳态。Mtb在宿主巨噬细胞内的增殖能力依赖于可获得的铁 [ 42 ]。铁超负荷患者的巨噬细胞铁负荷会增加结核病的风险，并可能使患者预后恶化。 3.2. 饮酒 研究表明，每天饮酒超过40克酒精或被诊断为酒精使用障碍会使患肺结核的风险增加近三倍(RR = 2.94， 95% CI: 1.89~4.59)，并且随着酒精摄入量的增加，患肺结核的风险亦呈上升趋势 [ 43 ]。Krutko等 [ 44 ] 研究结果表明，与低度饮酒和适度饮酒的人群相比，过量饮酒患者活动性肺结核发现较晚，肺组织病变范围广，且形成空洞可能性大，排菌量更大。饮酒影响结核病的治疗效果，饮酒者在抗结核2月末的痰菌阳性率和死亡率分别比不饮酒者高1.431倍和1.668倍。当前饮酒者在2个月末的痰菌阳性率是从不饮酒者的1.256倍 [ 45 ]。此外，饮酒还可影响结核病治疗依从性，导致随后的获得性耐药性 [ 46 ]。酒精会严重损害肺部的抗氧化剂防御能力和先天免疫功能，从而增加对Mtb易感性，以及重新激活潜伏性Mtb感染。正常情况下，肺泡巨噬细胞能够清除大部分Mtb [ 47 ]。长期摄入酒精可降低肺泡巨噬细胞中的粒细胞–巨噬细胞集落刺激因子受体表达和下游信号传导，减弱肺泡巨噬细胞的免疫功能 [ 48 ]。巨噬细胞的动员和粘附受到抑制，Mtb吞噬作用和超氧化物的产生均受到影响。此外，酒精可影响单核细胞产生抗炎细胞因子水平 [ 49 ]。巨噬细胞对这些细胞因子的反应能力和将Mtb抗原呈递给淋巴细胞的能力降低，抗原特异性T细胞的激活也受到了损害。基于此，免疫系统对新的和休眠的Mtb的反应能力严重减弱 [ 50 ]。Yeligar等 [ 51 ] 认为，酒精不仅可致肺泡巨噬细胞氧化应激和吞噬功能障碍，损害肺泡巨噬细胞免疫能力和病原体清除能力，还可通过翻译后修饰介导气道纤毛功能障碍。除了对免疫系统的直接影响外，饮酒还与营养不良有关。酒精可显著抑制肠上皮细胞钠依赖性谷氨酰胺吸收和Na-K-ATP酶活性，进而导致营养不良，影响先天免疫系统和后天免疫系统的维持 [ 52 ]。动物实验表明，酒精可增强受Mtb感染的幼鼠肺中CD11b + Ly6G+细胞产生IFN-α，进而导致巨噬细胞坏死并增加幼鼠死亡率 [ 53 ]。 3.3. 睡眠障碍 睡眠障碍作为新型不良生活方式之一，睡眠方式的破坏已成为现代生活中越来越普遍的一部分。睡眠障碍(即失眠、睡眠质量差和(或)睡眠不足)与免疫调节紊乱有关，并且会导致炎症性疾病风险增加 [ 54 ]，包括增加Mtb易感性。睡眠障碍者合并肺结核风险是非睡眠障碍者的1.172倍 [ 55 ]。Kou等 [ 56 ] 研究证实，睡眠质量差与肺结核发病相关，进一步行亚组多因素分析表明，在糖尿病病程 > 5年的患者中，睡眠质量差会使结核病的风险增加3倍以上(OR = 3.31， 95% CI: 1.08~10.13; P = 0.036)，且睡眠不足还会增加肺结核患者疾病严重程度。戴磊等 [ 57 ] 研究表明，睡眠不足的肺结核患者合并肺部空洞的风险明显高于睡眠充足者(OR = 15.558)。作为免疫反应的重要调节器，睡眠和免疫是相互关联的 [ 58 ]。在没有病原体感染的情况下，睡眠可通过调节炎症介质(如细胞因子)促进炎症稳态。长期睡眠障碍会削弱机体免疫机能，增加对感染性疾病的易感性。睡眠减少后感染的易感性增加有以下几点原因 [ 59 ]：在部分睡眠剥夺期间观察到的淋巴细胞有丝分裂增殖受损，HLA-DR表达降低，CD14+上调，以及CD4+和CD8 + T淋巴细胞的变化。Lungato等 [ 60 ] 通过研究部分睡眠剥夺(partial sleep deprivation， PSD)和睡眠反弹(sleep rebound， RB)对小鼠疟原虫感染的影响，发现PSD可损害免疫系统并导致疟原虫感染的严重性增加，仅48小时的恢复睡眠足以使小鼠的对感染反应恢复到基线值。机体本身合并睡眠障碍，或罹患结核病后继发的睡眠问题，均为影响结核病病情演变的重要因素。 3.4. 手机依赖 智能手机的普及及功能的多样化，增加了人们使用手机时间。截至2020年6月，我国网民规模达9.40亿，9.32亿人(99.2%)使用手机上网 [ 61 ]。过多使用手机(手机依赖)可使肺结核的风险增加2.9倍 [ 55 ]。El-Gohary等 [ 62 ] 人通过研究结果表明，暴露于手机辐射会损害大鼠的免疫系统，并且与暴露时长有关。电磁场暴露1 h/d，连续30天，大鼠免疫球蛋白水平(IgA、IgE、IgM和IgG)、白细胞总数、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞计数显著降低(P < 0.05)，中性粒细胞和单核细胞计数显著升高(P < 0.05)。电磁场暴露2 h/d的大鼠以上变化更为显著，而补充维生素D可逆转这些损害。Singh等 [ 63 ] 通过动物实验证实，长期暴露于手机发出的射频电磁场辐射会引起大鼠氧化应激，炎症反应和下丘脑–垂体–肾上腺轴失调。同对照组相比，实验组大鼠海马氧化应激显著增加(P < 0.05)，循环促炎性细胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α水平均升高，促肾上腺皮质激素和皮质酮明显增加(P < 0.05)。Yinhui等 [ 64 ] 研究表明，手机辐射可引起小鼠中性粒细胞数量增加，导致其吞噬作用降低并诱导中性粒细胞凋亡。手机电磁场对生物系统的影响有以下两点：一是由于吸收高频电动势导致体温升高以及细胞和组织损伤而发生的热效应 [ 65 ]。二则指非热效应，主要表现为细胞膜完整性的破坏、细胞信号转导、神经系统兴奋性改变、内皮功能障碍 [ 66 ]，和免疫系统生化的变化，这可能直接影响机体的免疫反应 [ 67 ]。有研究报道，在暴露于1800 MHz射频电磁场后，人类单核细胞和淋巴细胞中活性氧的产生显著增加 [ 68 ]。电磁场干扰淋巴细胞的Ca 2+ 调节过程，或增加自由基的寿命和细胞内活性氧的浓度，导致主要细胞大分子，如脂质和核酸的氧化损伤，使得细胞生长抑制、蛋白质错误折叠和DNA断裂 [ 69 ] [ 70 ]。关于手机依赖与Mtb易感是否与以上所述机制相关，仍有待进一步研究。