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user: 4. 讨论 低级别脑胶质瘤生长相对缓慢，但仍有复发及进展为高级别胶质瘤的倾向 [ 4 ] ，最终导致疾病的高复发率及致残率，因此分析影响LGGs预后相关因素，对于临床具有重要意义。 本研究中，LGGs患者男女比例近似，二者5年生存率差异无统计学意义(P > 0.05)。目前多数研究学者 [ 5 ] [ 6 ] 认为年龄及患者术前机能状态(KPS)均为影响LGGs患者预后的重要因素，认为年龄 ≤ 40岁及KPS评分 ≥ 70为胶质瘤预后较好的因素。本组患者确诊时年龄在多因素统计分析中有统计学意义，这可能与年轻患者对手术及术后治疗耐受能力较好，可接受更积极、完整的治疗有关。然而本研究中，术后KPS评分 ≥ 70患者与KPS评分 < 70者相比，具有较高的5年生存率，但二者统计学分析无明显差异(P = 0.832)，可能与KPS < 70患者人数过少有关。 LGGs患者的临床表现多样，这与肿瘤在脑部侵犯部位及浸润程度相关。常见的表现有癫痫发作、运动障碍、感觉异常、失语等局部神经功能缺失症状，约50%~70%的患者以癫痫作为首发症状 [ 7 ] 。癫痫发作除肿瘤自身的诱发癫痫作用外，还与占位效应及瘤周环境的变化等多种因素的共同作用有关 [ 8 ] [ 9 ] 。据文献报道 [ 7 ] [ 10 ] ，仅有癫痫发作的患者手术疗效及预后较好，这可能是两方面的：1) 患者对癫痫症状重视而及早就医；2) 仅有癫痫发作的患者，肿瘤常位于大脑皮质非功能区，大部分可行肿瘤全切； Table 1 58 patients with low grade glioma and survival related factors by log-rank single factor analysi 因素 n (%) 中位生存期(月) 生存(%) 5年 χ 2 P值 性别 男 31 (53.4) 49.8 85.3 0.169 0.681 女 27 (46.6) 53.6 72.2 诊断时年龄 ≤40 36 (62.1) 49.0 80.7 0.134 0.715 >40 22 (37.9) 52.5 75.7 首发症状 癫痫 15 (25.9) 62.6 90.9 4.185 0.041* 非癫痫 43 (74.1) 49.8 73.1 术后KPS <70 4 (6.9) 53.0 66.7 0.045 0.832 ≥70 54 (93.1) 55.5 79.0 肿瘤部位 额叶 23 (39.7) 59.1 88.3 颞叶 11 (19.0) 49.8 80.0 顶叶 6 (10.3) 65.0 100.0 4.155 0.385 累计 ≥ 2叶 13 (22.4) 40.9 30.6 其他 5 (8.6) 54.6 100.0 手术切除程度 全切 37 (63.8) 52.1 90.3 4.606 0.032* 非全切(包括活检) 21 (36.2) 53.8 61.2 病理亚型 少突 16 (27.6) 62.8 75.6 星形 31 (53.4) 44.6 66.7 7.745 0.052 少突星形 6 (10.3) 53.0 83.3 其他 5 (8.6) 69.1 - 术后开始放疗间隔 <4 (周) 4 (6.9) 62.8 91.2 4~8 (周) 41 (70.7) 51.3 75.3 0.870 0.647 >8 (周) 13 (22.4) 58.1 63.0 术后放化疗模式 单纯放疗 14 (24.1) 65.4 59.0 0.110 a 0.740 a 同步放化疗 19 (32.8) 52.1 49.8 0.070 b 0.792 b 同步 + 辅助 25 (43.1) 58.1 38.1 0.051 c 0.821 c 表1. 58例低级别胶质瘤患者与生存相关因素的log-rank法单因素分析 a：单纯放疗与同步放化疗对比；b：同步放化疗与同步+辅助对比；c：同步+辅助与单纯放疗对比。 Table 2 Multivariate analysis of the prognosis of 58 patients with low grade glioma with Cox risk mode 因素 回归系数 标准误 P值 OR值 95% CI 下限 上限 诊断时年龄 −0.809 0.343 0.018* 0.446 0.227 0.873 首发症状 −0.377 0.182 0.039* 0.686 0.480 0.981 肿瘤部位 - - 0.708 - - - 少突星形 0.940 0.382 0.014* 2.559 1.211 5.408 手术切除程度 2.581 0.964 0.007* 13.206 1.996 87.391 治疗模式 0.386 0.471 0.413 1.470 0.584 3.703 表2. 58例低级别脑胶质瘤患者预后的Cox风险模型多因素分析 合并神经缺损症状的患者，肿瘤常位于颅内相应功能区，术中仅能行肿瘤部分切除或活检。此外，术中易伤及功能区导致术后患者生活质量下降从而影响生存的可能。本组资料单因素分析及cox回归分析均提示以癫痫作为首发症状和合并其他神经功能损失症状患者相比，生存期有显著改善(P = 0.041，生存曲线见图2)，与既往文献报道一致，故认为癫痫发作是患者预后良好的一项重要因素。 多项研究发现，病理为少突胶质细胞瘤的患者预后最好，混合性胶质瘤次之，星形细胞起源肿瘤最差 [ 11 ] [ 12 ] 。一项回顾性研究显示 [ 13 ] ，LGG中II级少突胶质细胞瘤、混合性胶质瘤和星形细胞胶质瘤患者5年生存率分别为70%、56%和37%。原因之一可能是：少突胶质细胞瘤去分化进展为高级别胶质瘤的发生率较低 [ 11 ] ，故预后较好。本组资料少突胶质细胞瘤、少突星形胶质细胞瘤和星形胶质细胞瘤患者5年生存率分别为75.6%、83.3%和66.7%，在多因素分析中，差异有统计学意义(P < 0.05)，提示病理类型为少突星形胶质细胞瘤预后最好，此结果与既往文献有所差别，可能与病例数分布不均有一定关系。 汪洋等 [ 14 ] 发现高级别神经胶质瘤中，总体生存率由高到低的肿瘤部位依次是额叶、顶叶、颞叶、枕叶、小脑、丘脑和脑干。而本研究中LGGs中位生存时间最长的病灶部位是顶叶，其次是额叶，最短为累计 ≥ 2叶者。单因素分析中不同肿瘤生长部位患者的中位生存期之间有较显著差异(额叶vs累积 ≥ 2叶：χ 2 = 8.839，P = 0.003；颞叶vs累积 ≥ 2叶：χ 2 = 4.557，P = 0.033；顶叶vs累积 ≥ 2叶：χ 2 = 4.465，P = 0.037；生存曲线见图3)，但cox回归分析提示不同肿瘤部位与总生存时间无关。故认为肿瘤生长部位可能对于判断患者预后价值有限，但不能排除肿瘤大小因素的影响，鉴于本研究中部分患者为外院行手术，因资料欠完整无法将肿瘤大小纳入分析。 手术是LGGs最重要的诊断和治疗方式，由于胶质瘤的浸润性生长模式，难以实现肿瘤完全切除而不造成或加重神经功能缺损。大量文献 [ 5 ] [ 15 ] 报道手术切除程度是生存和局部控制的重要预后因素。也有部分研究者认为手术程度与低级胶质瘤患者的生存率无关 [ 16 ] 。本研究结果显示，手术切除的程度与总体生存率密切相关，生存曲线见图4。因此建议除非手术切除会产生明显的神经系统后遗症，否则应争取最大程度的安全切除肿瘤。 随着研究的深入，术后放疗作用对于LGGs逐渐被肯定，但是关于放疗时机尚未有明确定论。欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)进行的一项随机试验(EORTC 22845)结果表明：术后早期放疗组(≤8周)和术后延迟放疗组相比，前者PFS明显长于后组，而两者中位OS无明显差异，分别为7.4年和7.2年 [ 17 ] ，提示无论术后立即放疗还是延迟放疗均为有效，差异可能在于二者出现的毒副反应程度不同。尽管在本研究中术后开始放疗的时机选择不同组之间(<4周、4~8周、>8周)OS差异并无明显统计学意义，但数据显示放疗间隔 < 4周者5年生存率最高。 术后化疗对于进一步消灭残存肿瘤细胞的辅助作用目前也越来越受到人们重视。近10年来，关于 图2. 不同首发症状患者生存曲线比较 图3. 肿瘤不同生长位置患者生存曲线比较 图4. 不同手术方式患者生存曲线比较 TMZ治疗低级别胶质瘤方面的多项回顾性或小样本前瞻性临床试验均表明，TMZ对于初治、进展或复发的LGG患者都有一定的客观有效率，且耐受性良好 [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] 。本研究根据术后治疗模式可分为单纯放疗、同步放化疗及同步放化疗联合辅助化疗三组，通过数据分析发现，术后单纯放疗与放疗联合TMZ化疗的生存率无统计学差异。本研究中术后单纯放疗组与术后放疗联合化疗组之间病例数相差较大，术后单纯放疗组患者只有14例，其中12例为肿瘤全切，2例为次全切，全切病例占85.7% (12/14)；而放疗联合化疗组(包括同期及辅助化疗)患者44例，全切病例只占56.8% (25/44)。因此，TMZ化疗的加入是否对生存有益，还需扩大病例数并进行分层分析(特别是对于非全切患者)，同时延长随访时间来进一步研究证实。 综上所述，本研究提示患者诊断时年龄 ≤ 40岁、首发症状为癫痫发作、肿瘤全切除者是低级别胶质瘤患者获得长期生存的独立因素，并且对临床判断患者早期预后具有重要意义。同时，肿瘤病理类型也有一定的参考价值。对于有高危因素或未达肿瘤全切除患者，建议术后4周内尽早开始放疗，是否联合TMZ化疗要扩大病例数进一步研究，且治疗前需完善相关分子生物学标志物，以便对化疗可受益者采用个体化治疗方案。