DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 1. 引言 轻度认知障碍(Mild cognitive impairment， MCI)是正常衰老转化为阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease， AD)的一个中间过程，每年有高达15%的MCI患者会转化为AD [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]。目前关于脑网络的分类研究主要是以阈值化后的无权脑网络计算的单个脑区的拓扑特征或整个脑网络的效率、紧密程度等作为分类特征，其主要有以下两个方面的缺点：一是无权脑网络通过阈值化的方法，将脑区间相互作用的强度表示为仅由0和1构成的边，因而忽略了两两脑区间关系的强弱，造成了脑网络中部分功能关系信息的丢失；二是单个脑区的特征或全脑网络的效率、紧密度的计算主要是建立在图论的基础之上，并且脑网络本身是一种小世界网络，具有“高聚类、短路径”的特性 [ 4 ]，因而可以计算每个脑区节点的聚类系数、特征路径长度等局部连接属性，再经过特征选择，最终用于疾病分类，但此种方法容易导致全脑网络结构信息的丢失。部分研究者利用图核来对MCI患者和正常人的全局脑网络进行相似性分析 [ 5 ] [ 6 ]，图核可表示疾病引起的脑区间拓扑结构的变化，但全局脑网络包含着许多冗余连接，即使在阈值化处理后，仍不能更准确地刻画脑网络病变部分的关键结构。 为解决上述问题，本文提出了一种基于最短路径的关键子网选择算法。该方法建立在加权脑网络之上，并在阈值化的基础上，保留了脑区节点间的连接强度，进一步利用正负类样本中最短路径出现的次数差异来筛选特征，然后根据选择出的最短路径上的脑区节点构建子网，最终每个脑网络都对应着一个关键子网，该方法既除去了大部分的冗余连接，又保留了脑区间相互作用的信息。关键子网选择方法选择出了疾病引起的脑网络的异常结构，通过利用图核进行相似性判别，可更有效地对疾病进行分类。
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user: 2. 相关技术 2.1. 皮尔逊相关系数(Pearson Correlation Coefficient) 皮尔逊相关系数用于反映两个随机变量间的线性相关程度。其计算公式如下： r = ∑ ( x − x ¯ ) ( y − y ¯ ) ∑ ( x − x ¯ ) 2 ∑ ( y − y ¯ ) 2 (1) 其中， x ¯ ， y ¯ 分别是向量x，y的均值，r反映的是相关程度，其取值在−1到1之间，r的绝对值越大说明两个随机变量的相关性越强。 2.2. 最短路径 采用典型的基于贪心策略的Dijkstra算法来计算脑网络中的最短路径 [ 7 ] [ 8 ]。其原理如下： 声明一个数组dis用来保存源点到其他各顶点的最短距离以及一个顶点集合Q用来保存已找到最短路径的顶点。初始时，源点s的路径长度被赋值为0，即dis[s] = 0。对于源点s，若图中存在边(s， v)，则将dis[v]设置为边(s， v)上的权值，并将源点s不能直接到达的其他所有顶点的路径长度设为无穷大。初始时，集合Q中只有源点s。然后，从数组dis中选择最小的值，则该值即为源点s到该值对应顶点的最短路径的长度，并添加该点到集合Q中。接着判断新加入的顶点是否能够到达其他顶点且源点s通过该新加入的顶点到其他点的最短路径是否比从源点直达短。若是，则替换这些顶点在数组dis中的值，再从数组dis中找出路径长度的最小值，重复上述步骤，直至顶点全部遍历完成。 2.3. 图核 图核作为一种反映图数据结构化信息的核函数，既保留了向量核函数的优点，又能够体现出图数据在高维希尔伯特空间中的结构信息 [ 9 ]。脑网络作为一种仅由脑区节点和边表示的图数据，可利用图核来对MCI患者和正常人的脑网络结构进行相似性度量，从而进行区分。目前比较常用的图核是Weisfeiler-Lehman子树核，其原理如下： 给定两个图，若图中的顶点未被分配标签，则以每个顶点的度作为该顶点的初始标签，然后在后续的每次迭代过程中，根据前一次迭代后的标签和相邻顶点的标签来更新每个顶点的标签，也即用相邻顶点标签的排序集并行地扩充每个顶点的标签，并将这些扩充后的标签压缩成新的、更短的标签，直到两个图的顶点标签集不同或者迭代次数达到预定义的最大值h，该迭代过程结束。若经过h次迭代后新创建的标签集是相同的，则无法判断两个图是否同构 [ 10 ] [ 11 ]。
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user: 3. 关键子网选择算法的提出 3.1. 关键子网选择算法简介 脑可以被划分为90个大脑区域和26个小脑区域，受疾病的影响，部分脑区发生病变，因而，选择MCI患者和正常人的脑网络中差异性显著的脑区构建关键子网，再利用图核度量关键子网拓扑结构之间的相似度可有效提高MCI疾病诊断的准确率。脑网络中边上的权值反映了脑区之间相互作用的强度，从中计算的最短路径则反映了多个脑区间协同工作的信息。正常人的多个特定脑区协调工作，执行特定的功能任务。MCI患者的部分脑区受病变影响，脑区之间的相互作用关系发生改变，最终导致MCI患者脑网络的拓扑结构不同于正常人的脑网络，因此，MCI患者脑网络中的最短路径会显著地区别于正常人，所以可以利用最短路径的差异来完成对病变脑区的选择，从而构建两类人群的关键子网，并进一步进行判别。 3.2. 关键子网选择算法研究 MCI患者脑网络中最短路径上的节点及条数与正常人相比会有明显差异，因而，存在某一最短路径在所有正类样本中出现的次数多于或者少于在所有负类样本中出现的次数，为此对度量某一最短路径在样本集合中出现的次数做了如式(2)的定义。 f q ( l s | L ) = | l s | | L | (2) 其中，L为所有样本构建出的脑网络集合， l s 为某一样本的脑网络中的某条最短路径， | L | 为相应的脑网络集合的大小， | l s | 为L中包含该条最短路径的样本个数， f q ( l s | L ) 为该条最短路径在样本集合L中的频度。 由频度的定义可知，若某条最短路径 l s 在两类样本中的频度差越大，则表明该条最短路径的判别性就越高，利用该判别性高的最短路径上的节点所构建的关键子网的拓扑结构差异就越大，为此利用式(3)来计算脑网络中某一最短路径 l s 的频度差。 S ( l s ) = | f q ( l s | L p ) − f q ( l s | L n ) | (3) 其中， L p = { l p 1 ， l p 2 ， ⋯ ， l p m } 表示所有正类样本的最短路径集合， L n = { l n 1 ， l n 2 ， ⋯ ， l n k } 表示所有负类样本的最短路径集合。由上式可知，若 S ( l s ) = 1 ，则表示最短路径 l s 在其中一类样本中存在而在另一类样本中缺失。对 L p 和 L n 中的最短路径的判别性得分进行排序后可得： S ( l p 1 ) ≥ S ( l p 2 ) ≥ ⋯ ≥ S ( l p m ) (4) S ( l n 1 ) ≥ S ( l n 2 ) ≥ ⋯ ≥ S ( l n k ) (5) 为了得到最具判别性的最短路径并利用该条路径上的节点构建关键子网，定义了如式(6)所示的目标函数。 J ( R ) = ∑ | { l p i | i ≤ m } | ≤ r 1 S ( l p i ) + ∑ | { l n j | j ≤ k } | ≤ r 2 S ( l n j ) (6) 其中，R是候选的最短路径集合，并且 R = R 1 ∪ R 2 ， R 1 ⊆ L p ， R 2 ⊆ L n ； r 1 和 r 2 分别表示正、负类样本所选择的特征个数，也即所选择的最短路径的条数。 具体算法流程如下： ①对正类和负类样本组分别计算其脑网络中的所有最短路径，取并集后分别得到候选的最短路径集合 L p 和 L n ； ②对 L p 和 L n 中的每一条最短路径，分别利用式(3)计算其判别性得分并按照降序排列，如式(4)和(5)所示； ③根据式(6)选择出式(4)和(5)中判别性得分最高的前 r 1 和 r 2 条最短路径，可得到最优特征子集 R * = { l p i ， l n j | i ≤ r 1 ， j ≤ r 2 } ； ④找出最优特征子集 R * 上的所有节点，取并集并构建所有训练样本的关键子网，得到 G t r a i n = { G 1 ， G 2 ， ⋯ ， G N } 。
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user: 5. 结束语 轻度认知障碍疾病影响了患者脑网络的拓扑结构，因而MCI患者脑网络中能反映脑区之间相互作用关系的最短路径会明显区别于正常人，并且由于最短路径的计算会受权值大小的影响，因此提出在能反映脑区之间相互作用强度的加权脑网络中，利用MCI患者和正常人计算的最短路径的差异来选择病变脑区并构建关键子网，最后利用图核进行相似性判别。该方法不仅在一定程度上除去了全脑网络大部分的冗余信息，还弥补了传统无权脑网络的不足。将实现了该算法的加权脑网络与无权脑网络、以及未实现该算法的全脑网络从分类效果和图核迭代次数两个方面进行了对比分析，实验结果证实了所提出的关键子网选择算法能有效捕捉到MCI患者和正常人脑网络的差异结构，从而更好地辅助轻度认知障碍疾病的诊断。
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user: 摘要 目的：探讨疼痛护理干预对接受全膝关节置换术(Total knee arthroplasty， TKA)的患者早期疗效的影响。方法：将2019年1月至5月于我院行TKA手术的100名患者随机分为对照组(A组)和研究组(B组)，A组患者进行常规护理，B组患者在常规护理的基础上增加疼痛护理干预，比较两组患者术后早期VAS评分、膝关节活动度及膝关节功能评分(KSS)。结果：两组患者术后VAS评分差异有统计学差异(P < 0.05)；术后第4天、1周及术后1月ROM差异有统计学意义(P < 0.05)；两组患者术后1周时KSS临床和功能评分差异有统计学差异(P < 0.05)。结论：疼痛护理干预有利于患者术后缓解疼痛、功能恢复、提高患者手术满意度。
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user: 1. 引言 骨关节炎(Osteoarthritis， OA)是一种常见的老年性疾病，主要表现为膝关节疼痛、活动受限和关节畸形。经过基础治疗、药物治疗等保守治疗后仍不能改善症状的终末期患者，可接受全膝关节置换术(Total knee arthroplasty， TKA)治疗 [ 1 ]。TKA术后疼痛管理至今仍是一个巨大挑战，术后疼痛管理不佳，会导致患者功能恢复时间延长、住院时间增加，加重经济负担 [ 2 ]、降低患者术后满意度。目前使用的方法，如病人自控镇痛、使用阿片类药物、硬膜外麻醉 [ 3 ] 等，可提供良好的镇痛效果，但可能伴随严重的副作用和并发症 [ 4 ]。在快速康复治疗背景下，多模式镇痛对于有效缓解疼痛、减少副作用及患者早期功能恢复的重要性日益增加 [ 5 ]。为了解决患者的疼痛问题，在临床工作中，TKA术前术后采取疼痛护理干预，可有效帮助患者减轻疼痛，加快功能恢复，提高手术满意度。本研究取得满意效果，现报告如下：
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user: 2. 资料与方法 2.1. 研究对象 选取2019年1月至5月于青岛某三甲医院拟行单侧全膝关节置换术的患者共100例，所有患者随机分为2组，每组各50例。纳入标准：①所有患者均符合OA诊断标准；②行初次单侧关节置换术；③对本研究充分了解并签署知情同意书。排除标准：①住院期间出现严重并发症影响功能锻炼的患者；②因个人原因造成的功能恢复延迟患者。③合并呼吸、心血管、神经等相关系统疾病患者。本研究通过医院伦理委员会批准。 2.2. 护理干预方法 A组患者进行常规护理，包括护患沟通、术前准备等。B组患者在A组常规护理的基础上，增加个性化疼痛干预，包括：1) 疼痛评估：除入院时对患者进行VAS评分疼痛评估，第二日再次评估患者疼痛情况，同时给予针对性超前镇痛治疗，有效落实患者疼痛管理。2) 疼痛宣教：进行术前疼痛宣教，向患者详细介绍手术可能产生疼痛原因、疼痛程度、疼痛部位及疼痛处理方案，使患者对可能出现的情况有所了解，提高患者及家属对疼痛认识，缓解术前紧张情绪。3) 疼痛监管：每日分发药物时督促患者及时口服药物，并评估患者疼痛情况，包括疼痛位置、类型、持续时间及疼痛程度，记录患者疼痛管理是否达标(VAS < 4分)。4) 辅助治疗：手术前一天双下肢开始使用弹力袜，术后第1天使用冰袋冷敷(30 min，2次/d)及使用超声药物透入治疗(45 min/次，2次/d)辅助镇痛消肿。对肿胀明显患者，追加冰敷1次，疼痛明显患者给予丁丙诺啡透皮贴缓解疼痛。5) 出院后疼痛管理：出院当天进行出院指导，交代出院后口服镇痛药物剂量、时间及注意事项。 2.3. 观察指标 患者于术后1周及1个月随访1次，关于VAS疼痛评分表及KSS评分表随访，均通过电话与患者及家属沟通，在住院期间讲解的基础上再次充分解释，以便提高数据准确性。 1) 视觉模拟疼痛评分(VAS)：分别记录两组患者术前、术后第2天、第4天、1周及1个月的VAS疼痛评分。量表将疼痛分为0~10分，<4分为轻度疼痛，4~7分为中度疼痛，>7分为重度疼痛。 2) 膝关节活动度(ROM)：分别记录两组患者术前、术后第2天、第4天、1周及1个月的膝关节活动度。 3) 膝关节功能评分(KSS)：记录两组患者术前及术后1周、1个月末次随访时候的膝关节KSS评分。KSS评分量表分为临床评分和功能评分，临床评分包括疼痛、稳定性、活动范围、缺陷(扣分)，功能评分包括行走情况、上楼梯情况、功能缺陷项目，二者满分均为100分，分数越高代表膝关节功能越好。 4) 术后两组患者并发症情况，包括切口不愈合，浅表组织感染、下肢深静脉血栓等。 2.4. 统计学方法 采用SPSS 25.0软件行数据分析。对数据进行正态性检验，符合正态分布的计量资料用( x ¯ ± s )表示，组间比较采用独立样本t检验，计数资料用卡方检验；检验水准(P)为0.05。
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user: 3. 结果 3.1. 两组患者基本资料 两组患者基本信息：A组患者男17人，女33人，平均年龄(65.4 ± 6.11)岁，BMI (27.4 ± 3.1)Kg/m 2 ，术前ROM (93.8 ± 15.7)˚，术前VAS (2.96 ± 1.25)分。B组患者男15人，女35人，平均年龄(67.14 ± 7.10)岁，BMI (27.7 ± 3.8)Kg/m 2 ，术前ROM (93.2 ± 16.5)˚，术前VAS (3.12 ± 0.85)分。两组患者差异无统计学意义(P < 0.05)。详见表1。 Table 1 Basic information of two groups of patients (n = 50 总计 年龄(岁) 性别(男) BMI (Kg/m 2 ) 手术侧(左) 术前ROM(˚) 术前VAS评分 A 50 65.4 ± 6.11 17(34%) 27.4 ± 3.1 24(48%) 93.8 ± 15.7 2.96 ± 1.25 B 50 67.14 ± 7.10 15(30%) 27.7 ± 3.8 22(44%) 93.2 ± 16.5 3.12 ± 0.85 统计值 / 1116.000 0.184 1193.000 0.161 1222.500 1073.000 P值 / 0.355 0.668 0.671 0.688 0.848 0.177 表1. 两组患者基本资料(n = 50) 3.2. 两组患者术后VAS评分 B组患者术后第2天、第4天及术后1周VAS评分小于A组，两组差异有统计学差异(P < 0.05)。两组患者术后1月时VAS评分差异无统计学差异(P > 0.05)。详见表2。 Table 2 Postoperative VAS score of two groups of patients (n = 50 分组 VAS评分 术后第2天 术后第4天 术后1周 术后1月 A 5.44 ± 1.01 4.74 ± 0.63 4.44 ± 0.61 0.92 ± 0.90 B 2.60 ± 1.28 1.96 ± 1.62 1.24 ± 0.96 0.74 ± 0.60 统计值 145.000 249.500 53.000 1193.000 P 0.000* 0.000* 0.000* 0.769 表2. 两组患者术后VAS评分(n = 50) *表示数据差异有统计学意义(P < 0.05)。 3.3. 两组患者术后ROM 两组患者术后第2天ROM差异无统计学意义(P > 0.05)。B组患者术后第4天、1周及术后1月ROM大于A组，两组差异有统计学意义(P < 0.05)。详见表3。 Table 3 Two groups of patients with postoperative ROM (n = 50 分组 ROM(°) 术后第2天 术后第4天 术后1周 术后1月 A 64.8 ± 18.8 91.8 ± 12.6 98.7 ± 9.2 106.7 ± 6.7 B 67.7 ± 19.9 97.6 ± 10.8 100.1 ± 6.5 110.1 ± 8.1 统计值 1122.50 975.000 1158.500 953.000 P 0.423 0.000* 0.000* 0.000* 表3. 两组患者术后ROM (n = 50) *表示数据差异有统计学意义(P < 0.05)。 3.4. 两组患者术后KSS评分 两组患者术后1周时KSS临床和功能评分差异有统计学差异(P < 0.05)。术后1月时KSS临床和功能评分差异无统计学差异(P > 0.05)。详见表4。 Table 4 The KSS scores of the two groups were evaluate 分组 临床评分 功能评分 术后1周 术后1月 术后1周 术后1月 A 86.8 ± 2.1 95.3 ± 1.5 67.6 ± 4.4 83.0 ± 2.4 B 92.0 ± 1.9 95.5 ± 2.0 75.0 ± 3.5 84.4 ± 2.3 统计值 64.000 325.000 1025.000 905.000 P 0.000* 0.110 0.000* 0.738 表4. 两组患者术后KSS评分 *表示数据差异有统计学意义(P < 0.05)。 3.5. 并发症 两组患者术后均无切口不愈合、感染、血栓形成等并发症出现。
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user: 4. 讨论 由于TKA手术对皮肤及软组织的损伤、膝关节假体的植入、止血带引起的缺血再灌注损伤 [ 6 ] 及应激反应，术后数周内膝关节疼痛明显，由于手术引起的急性疼痛，可通过脊髓麻醉、局部浸润镇痛和周围神经阻滞得到很好的控制，但是约半数病人在接下来的数周内会有明显疼痛，当关节运动时疼痛，主动运动和恢复关节功能、肌肉力量以及保持平衡和预防跌倒的能力都变得更加困难 [ 7 ]。亚急性疼痛在静息状态下的平均发生率为54%，在活动状态下的平均发生率为66%，对于慢性疼痛，静息时的发生率为14%，活动时为22%。休息时疼痛在第30天达到高峰，而活动时疼痛在第8天到3个月之间呈现平台期。3%患者在术后1年仍能感觉伤口疼痛，超过40%患者在急性期，疼痛会使其睡眠和生活质量发生变化 [ 8 ]。 手术创伤诱导环氧合酶2 (COX-2)和随后合成的前列腺素使外周伤害感受器敏感并介导中枢敏化 [ 9 ]。非甾体类抗炎药(NSAIDs)除了具有镇痛效果，还可以抑制与手术有关的炎症反应。术前给予NSAIDs类药物，可以提前提高血药浓度，有效抑制创伤前前列腺素的产生，可以起到缓解术后疼痛的作用 [ 10 ]。而且，术前超前镇痛联合术后持续用药，可以减少切口和炎症引起的疼痛，同时改善外周和中枢神经敏感性 [ 11 ]。塞来昔布等COX-2抑制剂因不影响凝血系统功能，几乎不增加术中及术后出血量，所以得到骨科医生的青睐。Buvanendran A. [ 12 ] 等人进行的一项随机对照实验发现，围手术期应用COX-2抑制剂是多模式镇痛的有效成分，可以减少阿片类药物的使用，减轻疼痛、呕吐和睡眠障碍，改善全膝关节置换术后膝关节的活动范围。严素敏 [ 13 ] 等人关于围手术期多模式镇痛的研究也取得相似的结果。在本研究中，B组患者术后第2天、第4天及术后1周VAS评分明显低于A组，说明术前针对性超前镇痛可有效缓解术后疼痛。因此，在TKA后的术后和康复阶段，COX-2抑制剂的继续使用具有重要的疗效，包括缓解术后疼痛，缩短功能康复时间，通过药物治疗有效增加的关节活动范围。 膝关节置换术后会出现组织疼痛、肿胀及炎症的表现，主要和截骨面及髓腔出血、炎性因子应激反应及关节周围神经末梢聚集有关，高张力血肿也是引起术后疼痛的重要原因，压力带和冷冻治疗传统上被用于TKA的术后恢复，以减轻这些因素。压力带被认为是通过增加静水压力来减少水肿，从而减少流体流入间隙空间。低温治疗可以减少白细胞迁移，减缓神经信号的传递，减少炎症，产生短期镇痛作用 [ 14 ]。研究人员利用一种在关节镜下手术后对膝关节进行冷冻和静态压迫的装置，发现前列腺素E2的浓度要低得多，也证实了这种理论上的益处。两者结合起来，压力和冷冻治疗可以潜在地减少疼痛，水肿，炎症和肿胀，从而增强恢复。Su E.P. [ 15 ] 等人研究发现，使用冷气装置的患者麻醉剂消耗量低于对照组，6MWT步行距离有更远的趋势，且术后不良事件或患者依从性没有差异，患者对低温治疗满意度明显高于对照组。在本研究中，B组患者术前开始使用弹力袜，术后辅助冰敷治疗，患者术后疼痛较A组轻且术后膝关节活动度大于A组，表明压力带和冰敷联合辅助镇痛，可有效缓解术后急性疼痛，有利于膝关节功能恢复。 由Robert Langer提出的超低频超声经皮透入药物疗法，开创了透皮给药的新阶段 [ 16 ]。其综合采用了电致孔、低频超声、激光微孔、离子导入等现代高技术手段。特别是将低频超声与电质孔和现代离子导入技术联合叠加使用，提高组织透药速率和药物吸收值，低频超声波能够使脂肪融化，从而打开一个药品能通过的临时缺口，电致孔是在局部皮肤组织施加可控高压电脉冲进而产生可逆的生物性孔道，激光微孔技术通过激光能量改变机体组织的分子排列结构使药物可以很高的速率浸透生物膜的脂质双层结构，离子导入克服了离子屏障的问题和正负离子极性选择的问题。四者相互协同叠加，提高了药物局部浓度和药物利用率。将利多卡因注射于超声电导耦合片，通过超声治疗仪透入到关节腔，起到消肿镇痛功效。 本研究仍有需要改进之处，比如样本量较小，随访时间短，结果可能存在偏差；观察指标较少且主要是主观评分，受患者文化程度等因素影响较大，易对结果产生影响；对所观察指标研究不够深入，仍有探讨空间。
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user: 5. 结论 总而言之，个体化疼痛干预应从患者入院时进行全面疼痛评估，制定具有针对性的术前镇痛方案，摒弃以往千篇一律的思维模式，疼痛宣教、疼痛监管、出院教育都是个体化疼痛干预的一部分，特别是疼痛评估，对后续针对性治疗具有重要指导作用，只有逐步健全疼痛管理体系，才能减轻患者术后痛苦，提高患者满意度，这将是外科医学未来发展的方向。
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user: 摘要 采用三轴水泥土搅拌桩对钻孔桩位置的土体预先进行地基加固是防止灌注桩成孔时发生塌孔的常用方法。众所周知，由于三轴水泥土搅拌桩在施工过程中的高压注浆和对周边土体的巨大扰动，其施工会导致邻近土体的位移。钻孔灌注桩成孔施工也会导致土体位移。因此，当邻近地铁隧道时，上述的土体位移必须控制在允许范围内，以免对地铁隧道产生不利影响。作为案例，针对三轴水泥土搅拌桩和钻孔灌注桩接续施工对邻近土体及已有盾构隧道的影响，本文就三维有限元数值模拟计算结果和现场试验实测结果进行了比较分析。在上述比较基础上，本文介绍了三轴水泥土搅拌桩沉桩施工导致周边土体位移的相关认识；为确保隧道的安全，就桩基的施工提出了指导性建议。
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user: 1. 引言 对于大直径钻孔灌注桩施工，特别是邻近地铁区间隧道的钻孔桩施工，防止坍孔是沉桩施工的技术难点之一。为了防止坍孔，常采用三轴水泥土搅拌桩对桩周土体进行地基处理。由于三轴搅拌桩施工因为常常伴随着高压注浆，而高压注浆会对周围土层产生很大的挤压作用。因此，对于采用了三轴水泥土搅拌桩地基加固的大直径钻孔灌注桩施工，需要就搅拌桩施工和钻孔桩施工两个过程对隧道结构的不利影响进行分析和评估，当影响不可忽视时，必须提出因应对策，以确保隧道安全。 邻近区间隧道进行三轴搅拌桩施工，由于高压喷浆和桩头下沉会对周围土层产生挤压作用，如此会导致邻近隧道水平位移；邻近区间隧道进行钻孔灌注桩成孔施工，由于成孔取土的卸载作用，会导致周围土层向桩中心移动，也会导致邻近隧道的水平位移，当发生坍孔事故时，这种水平位移达到最大。 本文以上海浦东某跨线桥桩基施工对邻近二号线隧道影响作为案例，采用三维有限元数值计算软件(ABAQUS)，就三轴水泥土搅拌桩施工和钻孔桩施工对邻近土体及邻近隧道结构的影响进行了计算，并与试验和监测结果进行了对比分析，得到了桩基施工全过程对周围土体的变形影响的一些规律性认识。在此基础上，针对运营地铁隧道的安全，就桩基的施工提出了指导性建议。
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user: 2. 国内外研究现状 关于三轴搅拌桩施工对邻近地铁隧道的影响，国内不少学者和工程技术人员进行了现场监测研究和数值模拟计算分析。王煜(2013) [ 1 ] 针对苏州某基坑工程的SMW工法三轴水泥土搅拌桩施工，开展了搅拌桩对邻近盾构隧道的影响的现场试验研究，分析了钻头下钻速度、水灰比、注浆压力和钻头提升速度等因素在沉桩施工中发挥挤土效应的影响程度。沈荣飞(2018) [ 2 ] 针对上海某基坑工程的地下连续墙护壁用三轴搅拌桩施工，进行了类似的现场试验研究，他发现桩下沉施工阶段和注浆阶段测斜管变形明显，24小时后逐渐向原位回复，至地下连续墙开挖再进一步回复。孙德安和陈瑶瑶(2012) [ 3 ] 使用ABAQUS有限元计算软件，建立了三维有限元数值模型，对多方位立体双向搅拌桩(MMP)的施工过程进行了数值模拟。在模拟中，通过设置桩孔内壁位移边界来控制扩孔过程，位移量通过每延米增加的泥浆体积来确定。数值模拟结果与现场实测结果得到的规律一致，能够较好地预测施工过程对周围土体产生的应力影响。 关于钻孔灌注桩施工及运营对邻近地铁隧道的影响，近年来，国内不少学者也进行了数值模拟计算分析。路平和郑刚(2013) [ 4 ] 采用三维有限元数值模型，模拟了立交桥桥墩桩基础的成孔施工、运营期桩基承担荷载在土中产生的应力扩散对既有隧道结构和轨道变形产生的影响，分析了单个承台桩基础及考虑多个承台桩基础叠加效应对临近既有隧道的影响规律，提出了相应的变形控制措施。研究得出，在桩周土中产生以竖向位移为主的附加位移，使隧道发生整体性沉降；土体位移分别沿远离桩方向和沿深度方向逐步衰减传递，这种位移传递差异导致了隧道截面沿逆时针扭曲变形。罗雪贵(2014) [ 5 ] 通过数值模拟，分析不同水平距离下桩基施工对附近隧道产生的影响，研究了一定桩长下桩基与轨道交通的临界距离。经分析，桩基水平距离对隧道水平变形影响较大，对竖向变形影响较小。 国内以上研究都只限于单一桩型施工对邻近隧道的影响范围，但是针对三轴水泥土搅拌桩加固后套打钻孔灌注桩的情形，即分析搅拌桩和钻孔桩先后连续施工对隧道的耦合情形，国内尚未见相应报道。本文将采用ABAQUS三维有限元软件模拟三轴搅拌桩施工和钻孔桩施工全过程，对两种桩连续施工导致的邻近土层位移和隧道变形进行计算分析，并和现场施工监测结果进行对比分析。
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user: 3. 案例工程概况 上海市浦东新区创新中路某跨线桥跨越已经运营的地铁2号线，跨线桥桥墩邻近地铁区间隧道，桥梁基桩采用钻孔灌注桩，桩直径1米，长56米和63米。盾构隧道的外径为6.2米，埋深9~10 m。基桩和区间隧道最小距离为3.35米。 为防止钻孔灌注桩成孔过程中出现坍孔，成孔前拟采用三轴水泥土搅拌桩对钻孔桩桩周地层进行加固，三轴搅拌桩直径850 mm，搭接250 mm，加固深度22 m。桥梁桩基与地铁隧道位置关系如图1和图2所示。 图1. 桥梁桩基和地铁隧道的平面图 根据地质勘察报告，桩基穿越如下土层：① 层填土，② 层粉质黏土，③ 层淤泥质粉质黏土，③ 夹层粉质黏土，④ 层淤泥质粘土，⑤ 1层粘土，⑤ 3-1层粉质黏土。如图2所示。 各土层的物理力学指标如表1所示。 图2. 桥梁桩基和地铁隧道的剖面图 Table 1 Table of main mechanical properties of each soi 土层序号及名称 厚度(m) 固快标准值 重度(kN/m 3 ) 渗透系数(10 −6 cm/sec) C (kPa) φ (˚) Kv Kh ① 填土 0.9 10.0 11.0 18.0 / / ② 粉质黏土 1.7 19.0 19.0 18.5 2.74 3.69 ③ 淤泥质粉质黏土 5.1 14.0 18.0 17.8 15.4 21.0 ③ 夹粘质粉土 4.1 14.0 18.0 18.3 15.4 21.0 ④ 淤泥质粘土 6.7 11.0 8.5 16.8 0.158 0.44 ⑤ 1粘土 9.0 18.0 18.0 18.9 2.19 2.95 ⑤ 3-1粉质粘土 23.5 19.0 22.0 18.6 4.23 5.34 表1. 各土层的主要力学指标一览表
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user: 4. 三维有限元数值模拟计算 4.1. ABAQUS有限元分析软件简介 本文采用ABAQUS三维有限元分析软件进行相关的数值模拟计算和分析。 ABAQUS是SIMULIA公司开发、维护和更新的大型商业有限元分析软件 [ 6 ]，在工业界和学术界得到了广泛的应用，该软件在非线性有限元分析能力上尤为突出。 ABAQUS有一个求解大多数线性和非线性问题的分析模块：ABAQUS/Standard，本论文即采用该模块求解。该分析软件辅以前处理ABAQUS/Pre和后处理ABAQUS/Post两个模块，分别对模型建立和结果分析进行相应处理工作。 对于岩土工程相关问题，ABAQUS拥有着丰富的本构模型可供选择。其内置有摩尔库伦模型、Drucker-Prager模型、Cam-Clay模型(修正剑桥模型)等，可以对大多数土体作出较为准确的描述。因此，ABAQUS软件得到了工程界和学术界的广泛应用和认可。 4.2. 三维有限元建模 采用三维有限元就搅拌桩施工和钻孔桩施工对邻近土体乃至邻近区间隧道的影响分析，关键在如何根据实际情况，在ABAQUS软件内置的工具中对施工过程、荷载条件、介质材料属性、接触和约束条件构建符合实际的计算模型。本课题的关键在于如何模拟搅拌桩的施工过程和喷浆荷载；以及如何模拟钻孔灌注的施工过程。 4.2.1. 土层本构模型 本论文针对依托工程的土体，采用软件内置的摩尔–库伦模型进行模拟。 摩尔–库仑准则表述为： τ = c + σ ⋅ tan φ (1) 其中，τ——土体抗剪强度(kPa)；c、φ——土体粘聚力(kPa)和内摩擦角(˚)；σ——正应力(kPa)。 摩尔–库伦模型屈服面函数为： F = 1 3 I 1 ⋅ sin φ + ( cos θ σ − 3 3 sin θ σ ⋅ sin φ ) ⋅ J 2 − c ⋅ cos φ = 0 (2) 式中，I 1 ——应力张量第一不变量，J 2 ——偏应力张量第二不变量，θ σ ——洛德角。 4.2.2. 三轴搅拌桩和钻孔灌注桩施工模拟 在数值模拟计算中，计算范围按隧道直径的5倍以上选取，为100 × 80 × 63.9 m的长方体，如图3所示。土层采用实体单元中的C3D8R单元，即三维八节点减缩积分单元。搅拌桩和钻孔桩范围的土层作为可以开挖激活的独立实体单元。隧道结构采用板壳单元，土层与隧道结构接触采用接触面单元。为了建模方便，搅拌桩按面积等效成长方体。 荷载模拟：内容包括土体自重荷载、衬砌自重荷载、桩机地面堆载、搅拌桩施工的喷浆荷载和钻孔灌注桩泥浆护壁荷载。其中桩机地面堆载按桩机重量1850 kN作用在5 m × 6 m范围上；搅拌桩喷浆压力假定为钻头所在处的面荷载，选取0.1~0.2 Mpa。搅拌桩喷浆荷载按激活单元，模拟施工进程而不断变化位置。钻孔桩的护壁泥浆按重度为12 kN/m 3 。钻孔桩成孔后的孔壁荷载按静水压力荷载处理。 搅拌桩和钻孔桩的施工过程模拟：在ABAQUS 6.14版本中，开发人员将型号改变(Model Change)这一功能移入相互作用模块中。通过这一功能，可以对指定区域进行“在该步中无效”或“重激活”的操作，达到杀死单元或激活单元的操作。在搅拌桩施工过程中，将需要完成搅拌桩施工的区域设置为可激活单元(或可杀死单元)，如此可完成三种功能：未施工时是土体单元、在施工时是激活单元、施工后为杀死单元。对于钻孔灌注桩的成孔过程中的模拟也遵循同样的做法。 三维有限元计算网格如图4所示。 图3. 材料属性单元组装网格 图4. 三维有限元计算网格 4.3. 有限元计算结果 4.3.1. 搅拌桩施工导致邻近土体水平位移 三轴搅拌桩深度22 m，区间隧道顶部埋深10 m。钻孔灌注桩套打于三轴搅拌桩中央，钻孔桩中心和隧道边缘最小距离为3.35 m，如图5所示。图5为搅拌桩施工至10米位置时，临近土体的水平位移云图，图6为搅拌桩施工至23米位置时，临近土体的水平位移云图。 图5. 三轴搅拌桩施工至10米深度时临近土体水平位移云图，单位：m 图6. 三轴搅拌桩施工至23米深度时临近土体位移云图，单位：m 从图5和图6可以看到，在搅拌桩施工进行到10 m深度时，最大水平位移出现在5 m左右，此时在隧道深度范围内，土体水平位移较小，且朝隧道方向；随着施工继续，进行到23 m深度时，已经超过隧道结构所在深度，此时，在隧道所在深度范围内，水平位移朝向远离隧道一侧 4.3.2. 搅拌桩施工导致隧道变形 计算得到搅拌桩施工期间邻近隧道的变形情况。以图中测斜管位置作垂直于隧道轴线的平面，以此为对称面将隧道切开，截取一半进行观察。得到搅拌桩施工进行至10 m深度时的变形图，如图7所示；以及搅拌桩施工进行至23 m深度时的变形图，如图8所示。 从图7和图8可以发现，随着施工的推进，隧道呈现出上下受压收缩，水平对称面附近向两侧扩张的变形趋势。由于隧道建成之时，周围土体对隧道的竖向压力σ z 大于侧向压力(kσ z ，且k < 1)隧道已经被压缩成“扁鸭蛋”状；在搅拌桩以及钻孔桩施工过程中，隧道一侧土体被切割或者移除，导致侧向土压力进一步减弱，使得隧道继续被“压扁”。计算还发现，隧道影响显著的区域位于距离搅拌桩最近处，距离越远，影响越小。 图7. 三轴搅拌桩施工至10米深度时隧道变形云图，单位：m 图8. 三轴搅拌桩施工至23米深度时隧道变形云图，单位：m 4.3.3. 钻孔桩施工导致邻近土体水平位移 三轴搅拌桩施工完成后，养护21天，开始钻孔灌注桩施工。钻孔灌注桩套打于三轴搅拌桩中央，钻孔桩中心和隧道边缘最小距离为3.35 m，钻孔桩深度取56米。计算中，模拟了钻孔灌注桩成孔的卸载和泥浆护壁加载及混凝土浇筑的加载过程，护壁泥浆的重度为11.5 kN/m 3 ，混凝土的重度为24 kN/m 3 。需要指出的是，图9为钻孔灌注桩完成时以往各工况(包括桩机重量、搅拌桩施工至钻孔灌注施工)的累计位移云图。 图9. 钻孔灌注桩施工完成后邻近土体的水平位移云图，单位：m
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user: 5. 现场监测与有限元计算对比分析 5.1. 现场的监测内容和测点布置 针对三轴搅拌桩和钻孔灌注桩施工对邻近土体的影响，桩机施工期间在邻近隧道边缘布置了测斜管对深层土体的水平位移进行跟踪监测。测点布置如图10所示。测斜管深度同搅拌桩，为22米，距离隧道外缘0.5 m。本依托工程的三轴水泥土搅拌桩的水泥掺量为10%，其喷浆荷载在计算中取为0.1 MPa。 图10. 测斜管布置示意图 5.2. 监测结果和有限元计算结果的对比分析 搅拌桩施工完成后，监测得到测斜管的水平位移；同时对照有限元计算的结果，得到如图11所示的对照曲线。从图11可以看出，二者仅位移峰值点略有差距，变化趋势总体吻合。最大值为5 mm。 图11. 搅拌桩施工时邻近土体的水平位移的试验值和计算值 钻孔灌注施工完成后，监测得到测斜管的水平位移；同时对照有限元计算的结果，得到如图12所示的对照曲线。从图12可以看出，二者仅位移峰值点略有差距，变化趋势总体吻合。最大值为0.7 m。 图12. 钻孔桩施工阶段邻近土体的水平位移的试验值和计算值 从图11和图12可以看出，本依托工程的搅拌桩施工和钻孔桩施工导致的邻近隧道位置的土体位移极小。自然，其对已建的区间隧道影响也是微小的。
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user: 6. 结论和建议 根据前述分析，可以得到如下结论： 1) 大直径钻孔灌注桩施工前采用三轴水泥土搅拌桩对地基进行加固，可以减少钻孔桩成孔施工的坍孔风险，进而减小对邻近土体的扰动及邻近地下结构物如地铁区间隧道的不利影响。 2) 针对三轴水泥土搅拌桩地基加固后施工钻孔灌注桩对周围环境的影响，需要考虑注浆对临近土体的挤压作用和钻孔桩成孔的卸载作用，这些作用的后果可以采用有限元数值模拟计算得到临近土体的位移来反映，计算还可得到其导致的邻近地下结构物如地铁隧道的位移。其中有限元计算的关键是对搅拌桩和钻孔桩先后施工过程的正确建模。 3) 本依托工程的实测和计算表明，采用三轴搅拌桩加固后施工钻孔灌注桩，两种桩先后施工对临近土体影响微小。说明采取三轴搅拌桩进行地基加固，是一种可靠的手段，它可以降低大直径钻孔桩对邻近隧道的不利影响的风险。
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user: 1. 引言 膀胱癌(Bladder cancer， BCa)是泌尿系统中第二大常见的肿瘤，在我国的发病率达到80.5/10万 [ 1 ]。膀胱癌按照肿瘤细胞侵袭的不同层次分为非肌层浸润性膀胱癌(Non-muscle invasive bladder cancer， NMIBC)和肌层浸润性膀胱癌(Muscle invasive bladder cancer， MIBC)。70%的病例出现在浅表阶段，但超过50%的NMIBC会出现复发，甚至有20%进展为肌层浸润型膀胱癌。目前，NMIBC的治疗主要以手术治疗和膀胱灌注化疗为主，MIBC的标准治疗方式是根治性全膀胱切除术和盆腔淋巴结清扫术后辅以顺铂化疗。然而治疗效果不尽如人意，多数患者因出现难以忍受的强烈化疗反应而放弃治疗。近30年来，探索浸润性膀胱癌的治疗方式停滞不前 [ 2 ]。然而，随着转化生长因子β (Transforming growth factor-β， TGF-β)和程序性死亡配体1 (Programmed death ligand 1， PD-L1)通过抑制免疫细胞活化和浸润介导肿瘤免疫逃逸这一机制的发现，为晚期膀胱癌的治疗提供了新希望。本综述阐明TGF-β和PD-L1对膀胱癌浸润发展的作用，为膀胱癌的靶向免疫治疗提供理论基础。
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user: 3. PD-L1在膀胱癌中的作用 3.1. PD-L1分子结构 程序性死亡因子1 (programmed death 1， PD-1)属于B7家族的一员，作为抑制性受体，表达于活化的T细胞、B细胞、NK细胞和巨噬细胞表面，它有两个配体：程序性死亡配体-1 (programmed death-ligand 1，PD-L1，又称B7H1或CD274)和程序性死亡配体-2 (programmed death-ligand 2， PD-L2)，虽然PD-L2和PD-1的亲和力相较于PD-L1高，但PD-L1的表达范围更广，所以目前的研究多集中在PD-L1方向上 [ 23 ]。PD-L1是一种含有290个氨基酸的I型跨膜蛋白，由胞外区的IgV和IgC结构域、疏水性跨膜结构域、30个氨基酸片段和带电荷的胞内区组成，编码PD-L1的基因位于染色体9p24 [ 24 ]。 3.2. PD-L1在肿瘤中的免疫抑制作用 APC有两个信号通路可通过诱导CD8+T细胞向溶解细胞分化的途径来发挥对肿瘤细胞的免疫和清除。一种信号是MHC上呈现的来自肿瘤细胞的抗原肽与T细胞的相互作用；另一类是APC上的共刺激信号PD-1和PD-2，它们与T细胞上的CD28、CD152或者CTLA-4结合，许多情况下，宿主的免疫反应直接涉及这两个信号。然而，癌细胞可以逃脱宿主的免疫反应，这些逃避机制包括减少共刺激分子CD80和CD86、粘附分子或癌细胞上Fas配体的表达，下调MHC-I类分子的表达，以及抗原处理缺陷 [ 25 ]。此外，近年来对PD-1的大量研究证明，PD-1在保护癌细胞免受细胞毒T细胞的攻击和抑制I型介导的细胞毒性起重要作用。其配体PD-L1作为一种抑制性免疫调节分子少量存在于正常细胞表面，当免疫系统过度激活时，免疫细胞表面的抑制性分子PD-1与正常细胞表面的PD-L1结合进而抑制免疫活性，避免过度激活的免疫系统杀伤自身正常细胞。但在肿瘤发生时，肿瘤微环境中常可发现高水平的PD-L1，它与T细胞表面的抑制性受体PD-1结合，形成一对负性共刺激分子，一方面促进T细胞凋亡，并抑制白细胞介素2 (interleukin-2， IL-2)、干扰素γ (interferon-γ， IFN-γ)等杀伤肿瘤的细胞因子，同时诱导T细胞分泌IL-10，抑制肿瘤免疫应答；另一方面减少T细胞活化所必需的第二信号，使其失能并导致免疫失活 [ 26 ]。肿瘤微环境中大量表达的PD-L1让免疫细胞误以为肿瘤细胞是“友军”，让这种自身免疫保护变成肿瘤细胞的免疫逃逸。因此，PD-L1/PD-1信号转导在肿瘤免疫逃逸中起着至关重要的作用。 大量研究表明肿瘤细胞表达PD-L1抑制肿瘤免疫，如头颈部鳞状细胞癌、肺癌、乳腺癌、黑色素瘤和子宫内膜癌等。以乳腺癌为例，PD-L1在原代细胞上高表达，与雌激素、孕酮阴性表达状态和组织学类型有关，还与高增殖且表达Ki-67的肿瘤细胞、大肿瘤和预后不良相关 [ 27 ]。此外，PD-L1在小鼠肿瘤细胞系(如肥大细胞系、黑色素瘤)中的转基因表达有助于它们逃避宿主T细胞，并显著增强在体内的侵袭性。相反，其他研究表明PD-L1与良好的疾病预后相关。原发性乳腺癌和肺癌组织中PD-L1的表达与TIL增加有关，TIL的增加与较长的无复发生存期相关；同样，PD-L1过表达的NSCLC患者的总生存期更长，这与患者年龄、分期和组织学无关。此外，与PD-L1阴性的转移性黑色素瘤相比，PD-L1阳性的转移性黑色素瘤的进展延迟 [ 28 ]。在癌症中，PD-L1的表达是否会导致更好或更差的预后仍不清楚。PD-L2的机制仍未阐释清楚。但我们却已知肿瘤细胞可通过浸润的免疫细胞产生的干扰素-γ介导多种致癌信号途径刺激PD-L1的表达，如NF-kB、MAPK、mTOR、MEK/ERK/STAT1、PI3K和JAK/STAT等。例如，阻断MEK/ERK通路可以抑制Toll样受体配体干扰素-γ在骨髓瘤患者血浆中诱导PD-L1表达 [ 29 ]。mTOR抑制剂雷帕霉素和AKT抑制剂MK-2206抑制PI3K信号转导导致PD-L1表达下降。这些发现表明PD-L1在肿瘤中表达的重要性，对肿瘤患者体内PD-L1的检测意义非凡。 3.3. PD-L1与膀胱癌的关系 肿瘤浸润、转移是膀胱癌患者死亡的首要原因，肿瘤免疫逃逸是造成肿瘤浸润、转移的重要因素。Lin Z.等 [ 30 ] 基于61篇文献资料的Meta分析提示PD-L1高表达与肿瘤侵袭性和不良预后呈正相关，且PD-L1在肿瘤中的表达率亚洲人高于白种人。近年研究已证实，PD-L1表达水平与膀胱肿瘤的T分期、肿瘤级别呈正相关，除此之外，Nakanishi等 [ 31 ] 应用流式细胞测定13例尿路上皮癌标本还发现PD-L1表达水平在CD8+T细胞显著高于CD4+T细胞，说明CD8+T细胞在膀胱肿瘤免疫逃逸中发挥主要作用。CD8+T细胞通常活化后分化为细胞毒性T淋巴细胞(CTL)，CTL通过识别特异性抗原和Ⅰ类MHC分子来杀伤肿瘤细胞。然而，MHCⅠ类分子在低分化和转移性肿瘤中低表达甚至不表达，导致肿瘤细胞逃避CTL介导的肿瘤杀伤效应 [ 32 ]。此外，抗原调变、抗原遮蔽等方式也是肿瘤细胞进一步逃避机体免疫细胞有效识别的方式 [ 33 ]。上述机制的发现使PD-1/PD-L1抑制剂成为肿瘤免疫治疗的热点研究方向，第一个抗PD-L1单克隆抗体药物Atezolizumab在2016年5月被美国FDA获批用于转移性尿路上皮癌的治疗。尽管以PD-L1为靶点的免疫治疗取得了重大的进步，但仍需注意到PD-1/PD-L1抑制剂仅对部分PD-L1阳性的病人有效，前期临床试验表明其客观缓解率仅为40%~50%且对同一患者前期疗效显著后期疗效乏力 [ 34 ]。
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user: 4. PD-L1与TGF-β对膀胱癌的共同作用 TGF-β和PD-L1可通过直接或间接作用以及通过与调节性T细胞(regulatory T cell， Treg)的相互作用介导肿瘤细胞免疫逃逸。肿瘤微环境中的免疫调节因子如IL-6、IL-10可上调抗原提呈细胞(APC)中的PD-L1，进而释放TGF-β等可溶性抑制性因子，TGF-β进一步以Smad2途径上调PD-L1基因转录和表达，又反过来上调APC中的PD-L1水平，两者通过这种直接的双向整性协同作用上调在肿瘤微环境的水平，并各自发挥作用达到抑制免疫细胞浸润和促肿瘤作用 [ 35 ] [ 36 ]。调节性T细胞是一类调节自身免疫反应性的T细胞亚群，TGF-β和PD-L1以Treg为“桥梁”在肿瘤微环境中持续性诱导抑制性Treg细胞的分化，三者协同抑制T细胞活化，导致肿瘤逃避免疫监视。在正常机体中中，Treg细胞主要表型CD4+CD25+Treg细胞特征性高表达转录因子Foxp3，Foxp3为CD4+CD25+T细胞分泌TGF-β和IL-10因子抑制免疫过度活化，从而避免自身免疫性疾病。但在膀胱肿瘤微环境中，高表达的PD-L1通过下调磷酸化Akt、mTOR、S6和ERK2以及上调PTEN等介导Foxp3+Treg细胞的异常发育。 在Treg细胞中，DNA去甲基化对Foxp3+转录必不可少，TGF-β同样对Treg细胞中Foxp3+的分化至关重要。Sun等 [ 37 ] 发现uhrf1在TGF-β处理后被磷酸化，并被排除在细胞核之外，磷酸化的uhrf1发生蛋白酶体降解，DNA甲基化介导的Foxp3启动子区域的抑制被逆转，进而促Foxp3+转录。但TGF-β本身对免疫细胞的抑制不依赖于Foxp3+，TGF-β作为祖转化生长因子成员，可能是一种辅助调节T细胞免疫活性的内在机制，哺乳动物获得Foxp3+位点上的TGF-β调控元件后，进一步参与诱导外周Treg细胞分化 [ 38 ]。Cohen等人 [ 39 ] 发现TGF-β在幼稚细胞刺激糖皮质激素可诱导亮氨酸拉链蛋白，而此蛋白的一个特殊功能就是上调PD-L1的表达，表明TGF-β可间接促进PD-L1表达。实验表明，在极少量的TGF-β的刺激下，野生型APC即可显著诱导幼稚CD4+T细胞转变为Foxp3+Treg细胞，相反在相同TGF-β浓度下，PD-L1阴性的幼稚细胞转化为Foxp3+Treg细胞的数量显著减少 [ 40 ]。由上可知，Foxp3+Treg细胞通过产生TGF-β和IL-10天然发挥负性免疫调控，而PD-L1的高表达导致Treg细胞中Foxp3的异常高表达，同时当极少量TGF-β存在时，PD-L1也能够异常增加Foxp3+Treg细胞数量。因此，TGF-β和PD-L1除了能够直接相互影响外，TGF-β还可以间接促PD-L1高表达，并且两者与Foxp3+Treg形成了互利共生的免疫抑制生态模式，在介导肿瘤免疫豁免中发挥相辅相成的作用。
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user: 5. 小结 综上，TGF-β和PD-L1是膀胱肿瘤微环境中的重要免疫抑制性分子。TGF-β通过EMT途径、抑制免疫细胞增殖分化和促肿瘤内血管生成等方式参与膀胱癌的浸润和发展；PD-L1通过PD-1结合形成负性共刺激分子导致膀胱癌细胞逃避免疫监视。TGF-β和PD-L1的高表达水平在膀胱肿瘤免疫逃逸中至关重要，TGF-β和PD-L1既可以单独影响又可以相互作用共同影响肿瘤微环境中免疫抑制作用，因此探索降低肿瘤微环境中TGF-β和PD-L1水平的联合药物具有非常重要的意义。此外，若两者上游调控分子机制得以发现证实，不妨作为膀胱癌免疫治疗的新思路。
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user: 6. 研究展望 肿瘤微环境对肿瘤的浸润发展转移具有重要作用，但其机制仍需要进一步研究。近些年，膀胱癌的发病率逐年递增，联合免疫治疗成为膀胱癌免疫疗法的趋势，有效地应用于防止肿瘤复发和进展以及晚期膀胱癌患者的治疗。目前针对膀胱癌的PD-1/PD-L1研究比较完善，相关免疫药物也已上市，但其仍存在客观缓解率(ORR)较低以及不适合PD-L1阴性患者等问题，而抗TGF-β抗体可改善这种情况，TGF-β和PD-L1双靶向抗体治疗仍需大量证据支持，相信随着研究深入，联合靶向药物的应用将会逐步规范并实现。
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user: 摘要 目的：探讨海信计算机辅助手术系统(Hisense CAS)在小儿肾上腺区肿瘤手术治疗中的应用。方法：青岛大学附属医院小儿外科2015~2019年收治的肾上腺区肿瘤患儿20例，均于术前行全腹增强CT检查，运用海信计算机辅助手术系统(Hisense CAS)在其增强CT图像的基础上行三维重建，术前制定详细手术计划，模拟切除肿瘤，术中实时指导。结果：20例手术治疗的患儿术前均行三维重建，实现术中精准切除肾上腺区肿瘤。术后随访6~12月，均未见肿瘤原位复发。结论：小儿肾上腺区域是12岁以下儿童常见肿瘤的发生部位，肿瘤毗邻重要脏器和血管。计算机手术辅助系统(Hisense CAS)能够在术前清晰直观立体地显示肾上腺中央静脉的位置及解剖特点以及肾上腺肿瘤与毗邻组织器官间的空间位置关系，可精准分析手术可行性，术前合理规划手术方案，对肾上腺肿瘤的精准手术切除有重要的指导意义。
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user: 1. 引言 肾上腺区域是儿童常见的腹部实质性肿瘤发生部位 [ 1 ]，肾上腺区域肿瘤主要包括来源于皮质的肾上腺皮质瘤和肾上腺皮质癌，来源于髓质的嗜铬细胞瘤，来源于间质的肾上腺囊肿和来源于外副神经节的神经母细胞瘤、节细胞神经瘤和节细胞神经母细胞瘤 [ 2 ]。目前肾上腺区肿物通过内科治疗，效果多不理想，大多主要采用手术切除，根据患儿病情再配合化疗。肾上腺肿瘤切除手术过程中至关重要的步骤是对肾上腺的周围主要血管的辨识及肿瘤的定位 [ 3 ]。CT是目前术前检查中最重要的、最常用的影像学检查方法之一 [ 4 ] [ 5 ]，由于肾上腺肿瘤CT图像二维成像的局限性，很难直观地体现出肾上腺肿瘤是否侵犯周围血管及毗邻组织，导致无法精准判断其关系，计算机辅助手术系统(Hisense CAS)解决了这一困难 [ 6 ]。本文选取青岛大学附属医院小儿外科收治的20例肾上腺区肿瘤患儿采用计算机辅助手术系统及外科智能显示系统(Hisense CAS)，对64排螺旋CT图像进行CAS三维重建，并术前手术规划、术中辅助指导儿童肾上腺肿瘤的精准、安全手术切除。
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user: 2. 资料与方法 2.1. 一般资料 选取青岛大学附属医院小儿外科2015~2019年收治的肾上腺区肿瘤患儿20例，其中包括男童16例，女童4例；年龄为1月~144月龄，年龄中位数为60个月；其中因面部痤疮、体毛增多、阴茎发育、遗尿、尿频等症状就诊5例，因发烧就诊4例，因高血压就诊3例，因产前筛查发现肾上腺肿瘤而就诊者3例，其他5例患儿皆无明显临床症状，均因偶然发现而就诊。 2.2. CT数据采集方法 检查前患儿需禁饮食4 h，使用美国GE 64层螺旋CT行全腹动态增强CT扫描，扫描前经静脉注射300 g/L非离子对比剂(1.5~2.0 mL/kg)，对不配合的患儿给予水合氯醛0.5 ml/kg 1:1配合0.9%氯化钠保留灌肠，待其入睡后行CT扫描。CT扫描层厚度为0.625 mm，扫描完成后的CT图像以DICOM格式文件存储。 2.3. 三维重建 将CT扫描的动脉期以及静脉期DICOM文件导人Hisense CAS中，在横断面视窗中选择种子点，对脏器进行分割，以闭合曲线标记肿瘤，调节断面分割肿瘤后，系统可自动生成立体图像。选择动脉期和静脉期的CT数据，调节窗宽和窗位，确定生成血管范围，即可重建出血管图像。最后将脏器、肿瘤、血管重建图像整合，对不同的结构添加不同的色彩，进行旋转、透明化等处理，完成肿瘤及周围器官血管的重建。 2.4. 手术方法 肾上腺肿瘤位于腹膜后，肿瘤体积较大时挤压肾脏或可侵犯、粘连肾脏及其血管。患儿术前均行三维重建，术前明确肿瘤的大小、位置、压迫、侵犯及周围脏器、血管情况，明确解剖关系，进行术前模拟手术，评估手术的可行性及安全性。在行手术治疗的过程中，术者可通过实时智能导航系统，随时无接触式动态旋转三维图像来判断肾上腺区肿瘤与肾脏、重要血管的解剖关系，按照术前规划，充分暴露肿瘤，寻找并准确结扎肾上腺供应动脉及肾上腺中央静脉后将其切断，减少术中出血及对肾脏、组织的损伤，成功将肾上腺肿瘤完整切除。
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user: 3. 结果 3.1. CT增强及三维重建结果 20例患儿均行增强CT，结果显示，肾上腺区占位，其中9例为肾上腺巨大肿瘤(直径 > 6 cm)，最大直径为10 cm，均出现肿瘤与肾脏及肾脏血管分界不清，不能准确判断肿块周围的情况。肿瘤直径 < 6 cm者为11例，其中1例患儿因头痛行颅脑CT，考虑转移瘤可能性大，所有患儿均行Hiscense CAS三维重建，立体、多方位地显示肿瘤压迫周围脏器的情况，以及与周围血管的关系，术前制定可行手术方案。 3.2. 手术结果 20例患儿均通过手术完整的将肿瘤切除，术中肿瘤与肿瘤主要血管及肾脏、肾脏血管的解剖关系与术前Hisense CAS三维重建结果相同，手术按照原计划将肿瘤完整切除。1例患儿因术中夹闭血管的hemolock滑脱导致小动脉撕裂出血200 ml，剩余19例术中出血量中位数为20 ml，手术时间中位数140 min，病理报告神经母细胞瘤6例，肾上腺皮质癌3例，神经节神经母细胞瘤3例，神经节细胞瘤4例，肾上腺皮质瘤3例，嗜铬细胞瘤1例。1例出现颅脑转移的患儿于肾上腺肿瘤切除术后转往神经外科行颅脑转移瘤切除术，并术后于小儿内科行进一步化疗。5例患儿行术后化疗，所有手术患儿于术后12个月内复查腹部超声或全腹CT，均未见肿瘤原位复发情况。