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user: 2. 吸烟对妊娠相关结局的影响 2.1. 吸烟可导致生育力下降 2.1.1. 吸烟导致流产率和早产率增加 对于育龄妇女而言，主动吸烟和被动吸烟均与生育率降低有密切关联 [ 5 ]。有些研究一致认为，妇女吸烟在其孕期更容易发生流产。与非吸烟者相比，吸烟的妇女发生流产的可能性增加近33% [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]。英国一项研究表明，孕期吸烟的孕妇其死产率将增加23% [ 9 ] [ 10 ]。怀孕期间吸烟的女性可导致胎儿发生宫内感染的可能性增加50%以上，因为吸烟者的绝对危险度减少率(Absolute Risk Reduction， ARR)比不吸烟者高1.67 [ 10 ]。在我国农村进行的一项基于人群的回顾性队列研究表明，父亲吸烟与孕妇自发性流产有关 [ 10 ]。因此，在备孕期间，尤其是孕期，父母双方均应戒烟。Dahlin等人进行的一项基于人群的队列研究显示，孕期吸烟的孕妇发生极早早产率(<28周)是孕期父母未吸烟的1.91倍，但孕妇在早孕期戒烟没有增加早产的风险 [ 11 ]。这表明及早戒烟对避免早产是有重要意义的。 2.1.2. 吸烟可导致男性生育力下降 吸烟可严重影响男性生育力，却没有引起大家的足够重视。尼古丁作为烟草中的主要有害物质，在吸烟者的血清和精液中均可被检测到，尼古丁的含量和烟草暴露剂量呈正相关 [ 12 ]。可替宁是尼古丁的代谢产物，也是烟草中的生物碱。研究证明尼古丁的毒理学作用呈剂量依赖性 [ 13 ]。体外研究发现，低浓度(≤1 mmol∙ml −1 )的尼古丁和可替宁均可抑制精子的活力，较高浓度(≥1 mmol∙ml −1 )的尼古丁会显著降低精子的运动和活力 [ 14 ]。Condorelli等人报道，从体外低浓度(1 ng∙ml −1 )开始，尼古丁以浓度依赖的方式抑制精子的运动 [ 15 ]。在较高的浓度下，尼古丁可促进精子凋亡，DNA碎片化 [ 15 ]。以上研究表明，尼古丁是烟草烟雾中直接损害男性生育力的有害成分。 2.1.3. 吸烟可导致人工辅助生殖技术胚胎成活率降低 辅助生殖技术(Assisted Reproductive Technology， ART)是用于治疗不孕不育症的生殖技术。ART包括体外受精(In Vitro Fertilization， IVF)、胞浆内精子显微注射技术(Intracytoplasmic Sperm Injection， ICSI)和配子输卵管内移植技术(Gamete Intrafal-Lopian Transfer， GIFT)。有研究表明，男性吸烟是影响IVF患者妊娠结局的有害因素 [ 16 ]。Zitzmann等人在153对ICSI和148对IVF夫妇的研究中发现，吸烟可导致辅助生殖技术成功率降低 [ 17 ]。配偶吸烟时，从孕妇身上提取的卵母细胞数量可减少46%，这很可能是是由于女性的被动吸烟所致 [ 18 ]。Wesselink等人在一项前瞻性研究中发现，高剂量、长时间吸烟者的生育力显著降低 [ 19 ]。另有一项关于吸烟对辅助生殖影响的Meta分析表明，与非吸烟者相比，在女性吸烟人群中检测到了显著的不良结果，包括每个周期的活产率和临床妊娠率降低，回收的卵母细胞数和平均受精率均下降，并且每次怀孕的流产率却显著增加 [ 20 ]。这表明女性吸烟对辅助生殖技术的结果具有显著的负面影响，并强烈建议女性吸烟者在使用人工辅助生殖技术怀孕之前戒烟，这将使孕妇和胎儿大大受益。 2.2. 吸烟可导致胎儿宫内发育迟缓 胎儿宫内发育迟缓是吸烟诱发的重要的病理生理改变。一项巴西开展的关于孕期暴露于烟草烟雾的研究表明，新生儿平均出生体重减少了223.4 g，身高减少了0.94 cm，头围减少了0.69 cm [ 21 ]。与使用非法药物的吸烟者相比，使用非法药物且不吸烟的孕妇中，新生儿的平均出生体重增加了317 g [ 21 ]。吸烟母亲孕育的婴儿的出生体重显著降低，而新生儿低出生体重(<2500 g)是预测婴儿死亡的关键指标。美国的研究人员对265名婴儿的出生体重进行了统计，结果表明，戒烟比限制非法使用毒品对出生体重的影响更大 [ 21 ]。McCowan等人的一项前瞻性队列研究表明：在怀孕15周之前停止吸烟的妇女中，自发早产率和小于胎龄儿的比例与不吸烟者没有差异 [ 22 ]。以上研究表明如果尽早停止吸烟，这些严重的不良反应或许是可逆的。 2.3. 吸烟可导致胎盘早剥的风险增加 胎盘早剥是一种严重的产科并发症，高危因素包括高龄产妇、多胎、先兆子痫、宫内感染、长时间破膜等。怀孕期间吸烟也被证明与胎盘早剥相关，已有相关研究表明，与未吸烟孕妇相比，妊娠期间母亲吸烟发生胎盘早剥的风险显著增加 [ 7 ]。吸烟与胎盘早剥之间存在很强的剂量依赖性，其胎盘早剥的风险随着每天吸烟的次数增加而增加 [ 23 ]。在一项研究中，每天吸1~9支烟的孕妇发生胎盘早剥的风险增加近90%，而每天抽10支或更多支烟的孕妇发生胎盘早剥的风险将增加120% [ 24 ]。另有研究表明，父亲吸烟也会使孕妇发生胎盘早剥的风险增加一倍 [ 25 ]。如果夫妻双方都是吸烟者，则风险将增加近五倍 [ 25 ]。这可能是由于孕妇被动暴露于烟草烟雾的环境中引起。尽管吸烟与胎盘早剥之间的关联机制目前尚未阐明，但是吸烟诱发的低氧血症导致的子宫胎盘循环变化可能在其中发挥了一定的作用，直接作用是尼古丁通过介导羧基血红蛋白干扰氧合作用，进而导致子宫和脐动脉的血管收缩作用增强。尼古丁，可替宁和一氧化碳等有害物质可迅速通过胎盘组织进入胎儿血液 [ 26 ]。吸烟引起的子宫灌注不足可导致与胎盘慢性低氧相类似的病变 [ 27 ]。这些损害在胎盘包括胎盘微梗塞、动脉粥样硬化、蜕膜坏死和萎缩性胎盘绒毛 [ 26 ]。吸烟引起的血管脆性增加可能导致动脉破裂最终导致胎盘早期剥离 [ 27 ]。吸烟还会增加血浆中同型半胱氨酸的水平 [ 28 ]，可能在胎盘早剥中发挥一定的作用。高同型半胱氨酸血症可引起内皮细胞损伤和功能障碍，导致局部血栓形成和胎盘血管床的缺陷。由此可见吸烟是造成胎盘早剥的一个重要危险因素。 2.4. 吸烟与妊娠期高血压和先兆子痫的关系 妊娠期高血压(Gestational Hypertension， GH)多发生于妊娠20周后至产前48 h内。血脂异常，炎症，氧化应激作为GH和先兆子痫(Preeclampsia， PE)发病机制的主要危险因素 [ 29 ]。England等人的系统审查(涵盖1959~2006年的48项流行病学研究)和Conde-Agudelo等人的系统审查(涵盖1966~1998年的35项研究)均表明，孕期吸烟与PE之间的反比关系 [ 30 ]。然而，一些研究表明，怀孕期间吸烟会增加妊娠期患高血压的风险 [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ]。在一项基于人群的准队列研究中，Bakker等人发现，妊娠头三个月吸烟导致的PE风险略有增加 [ 33 ]。Rauchfuss等人在对508名16~22周的单次怀孕女性进行的前瞻性研究中发现，从不吸烟和怀孕期间减少吸烟次数的女性患GH的风险最低，而在怀孕前或怀孕期间戒烟的女性患PE的风险也会增加 [ 34 ]。 有一些机制可以解释吸烟者的GH和PE风险增加。一般来说，由吸烟(烟草烟雾成分引起的)引起的血管病变变可能会影响与胎盘发育相关的过程，并损害母亲血管内皮的结构和功能。研究表明，接触烟草烟雾会引发各种器官的炎症反应和氧化应激，并导致血栓损伤事件 [ 35 ]。首先，已有研究表明，具有抗氧化特性的微量营养素水平较低(例如硒)可能会增加GH的风险 [ 36 ] [ 37 ]。同时，吸烟也与孕妇体内低浓度的硒有关 [ 38 ]，吸烟者中铅和镉含量的增加可能导致与重金属结合的抗氧化硒浓度降低 [ 39 ]。胎盘镉水平增加也与PE风险增加有关 [ 40 ]。其次，烟草烟雾可能会影响内皮细胞的氧化损伤(内皮细胞会合成内源性一氧化氮，具有血管舒张作用)，这可引起血管收缩和血管扩张因子作用之间的不平衡 [ 41 ]。最后，尼古丁可通过作用于心血管系统增加血压 [ 42 ]。然而，为什么在怀孕期间戒烟会增加高血压的风险，这仍然无法解释，这需要在大型样本中进行测试。 还有一些机制可以解释吸烟者PE风险的降低 [ 31 ]。例如，尼古丁可以通过乙酰胆碱受体亚基(α7-nAChR)产生抗炎作用，抑制促炎细胞因子的产生，可减轻胎盘缺血引起的高血压。外源性一氧化碳可能具有免疫抑制作用，并具有降低血管张力的特性 [ 42 ]。研究发现，烟草烟雾成分降低了sFlt-1 (胎盘上皮细胞释放的一种抗血管生成因子)的剂量依赖性水平，既往研究表明，妊娠早期sFlt-1水平越高，发生GH、PE的风险越高 [ 31 ]。尼古丁会抑制血栓素A2的产生，这也许可以解释吸烟者患PE风险降低的原因。尼古丁可通过影响血管收缩性前列腺素的产生而降低血浆容量 [ 31 ]。 对于吸烟与妊娠期高血压和先兆子痫的关系，既往的研究有两种不同的结论，可能是烟草烟雾的不同成分在不同的过程起作用，或者它们对同一细胞过程可能有不同的作用，这还需要进一步论证研究。