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user: 4. 讨论 关于PSD的发病率，各家报道不一，大样本流行病学调查的资料甚少。国内外文献报道多在40%~50% [ 2 ]，其中重度抑郁大约占10% [ 3 ]。关于PSD的发病机制目前存在两种学说，即“原发性内源性学说”与“反应性机制学说”。“反应性机制学说”认为脑卒中患者病后遗留语言、肢体功能障碍等残疾及由此带来的社会和家庭角色的改变，使其产生了无用感，绝望感和包袱感等，这对抑郁的发生或程度加重起了促进作用 [ 7 ]。而从器质性功能上来看，目前大多学者倾向于“原发性内源性学说”，即其认为PSD 的发生与大脑损害后的神经生物学改变有关。边缘系统、丘脑及蓝斑核等能使人类产生抑郁 [ 8 ]，而这些神经结构间的沟通主要是通过各种神经递质传递来完成的，其中5-羟色胺能(5-HT)神经递质与去甲肾上腺素能(NE)递质系统相互作用，共同调节情绪、睡眠、认知及运动过程等神经活动；而患者脑卒中后产 Table 5 The effects of ZTTLT on monoamine oxidase A in the brain of PSD mic 组别 剂量 海马 额叶皮层 下丘脑 纹状体 正常对照组 107.1 ± 4.7 103.7 ± 9.5 85.0 ± 7.0 84.0 ± 3.2 逐痰通络组 1 104.0 ± 6.8 88.0 ± 4.3 81.7 ± 3.7 95.6 ± 6.3 2 95.8 ± 2.7 90.3 ± 4.9 90.3 ± 3.4 80.8 ± 2.7 4 88.1 ± 5.6 * 78.7 ± 7.1 * 89.1 ± 3.1 92.8 ± 4.7 8 83.1 ± 3.1 ** 75.8 ± 3.0 * 93.0 ± 5.4 103.3 ± 5.2 盐酸氟西汀组 10 80.6 ± 4.6 ** 73.4 ± 4.5 ** 85.2 ± 3.9 98.2 ± 7.9 表5. 逐痰通络汤对PSD小鼠各脑内单胺氧化酶A的影响 * p < 0.05 and ** p < 0.01与对照组相比。 Table 6 The effects of ZTTLT on monoamine oxidase B in the brain of PSD mic 组别 剂量 海马 额叶皮层 下丘脑 纹状体 正常对照组 82.1 ± 5.7 89.1 ± 3.3 86.5 ± 3.8 97.3 ± 2.9 逐痰通络组 1 76.4 ± 6.8 97.5 ± 5.0 92.1 ± 4.3 95.4 ± 4.2 2 73.3 ± 1.9 91.4 ± 5.2 104.4 ± 4.5 88.4 ± 2.0 4 85.5 ± 3.6 86.6 ± 5.6 98.65 ± 6.9 93.2 ± 7.4 8 81.2 ± 6.0 87.7 ± 4.4 88.6 ± 5.9 106.8 ± 4.9 盐酸氟西汀组 10 73.9 ± 5.1 102.1 ± 5.3 101.2 ± 4.6 99.8 ± 10.9 表6. 逐痰通络汤对PSD小鼠脑内单胺氧化酶B的影响 Table 7 The effects of ZTTLT on the activity in open field tests of chronic stress rat 组别 0~5 min 5~10 min 爬格次数 探究次数 爬格次数 探究次数 正常对照组 67.6 ± 26.8 25.9 ± 7.8 28.3 ± 18.2 16.1 ± 10.1 应激模型组 34.3 ± 26.1 # 11.4 ± 8.1 ## 11.3 ± 9.0 # 6.3 ± 6.2 # 逐痰通络组 2 54.1 ± 31.5 18.6 ± 9.4 * 22.0 ± 14.0 11.4 ± 10.1 4 58.5 ± 21.0 24.1 ± 4.7 ** 26.1 ± 12.1 * 14.9 ± 5.5 * 8 63.1 ± 22.7 * 27.6 ± 5.3 ** 27.4 ± 10.1 * 18.8 ± 9.0 ** 盐酸氟西汀组 10 11.8 ± 3.2 * 6.3 ± 2.4 6.3 ± 2.4 2.3 ± 0.8 * 表7. 逐痰通络汤对慢性应激PSD大鼠开野实验的影响 # p < 0.05 and ## p < 0.01与正常对照组相比， * p < 0.05 and ** p < 0.01与应激模型组相比。 Table 8 The effects of ZTTLT on the concentration of AC of chronic stress rat 组别 剂量 海马 皮层 正常对照组 36.2 ± 4.6 22.5 ± 2.9 应激模型组 27.7 ± 5.6 ## 18.4 ± 1.4 ## 逐痰通络组 2 28.4 ± 2.6 18.9 ± 2.2 4 30.3 ± 6.2 20.5 ± 1.0 8 33.7 ± 2.4 ** 21.0 ± 2.8 * 盐酸氟西汀组 10 33.4 ± 2.9 ** 21.2 ± 2.1 * 表8. 逐痰通络汤对慢性应激PSD大鼠AC浓度的影响 ## p < 0.01与正常对照组相比， * p < 0.05 and ** p < 0.01与应激模型组相比。 图4. 逐痰通络汤对慢性应激PSD大鼠穿梭箱实验的影响 生部位病灶效应，破坏了去甲肾上腺素神经元，5-HT神经元及其通路，使神经元递质合成效能较低，从而引起抑郁症状 [ 9 ] [ 10 ]。DA通路在精神恍惚的抑郁样病人作用更明显 [ 11 ]。另有研究发现抑郁症的发病机理与腺苷酸环化酶(AC)有关 [ 9 ]。 目前对PSD的治疗策略常常通过减轻抑郁症的症状，但是由于病人对这些治疗方法的忍受性较差，因此还不能满足患者的需求。逐痰通络汤由大黄、胆南星、地龙、全蝎、天麻、郁金、石菖蒲、天竹黄等药物组成，具有化瘀逐痰、活血通络的作用，是临床治疗缺血性中风行之有效的方剂。研究发现，逐痰通络汤可以双相调节脑卒中大鼠体内的纤溶系统和免疫炎症系统，改善中风症状，加快康复 [ 12 ]；并且逐痰通络汤对脑卒中大鼠的神经细胞有保护作用，可以提高神经营养因子如脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor， BDNF)和Bcl 2 的表达，保护神经细胞 [ 13 ]，而逐痰通络汤是否对PSD亦有效及其机制目前尚未有研究。 化合物的抗抑郁活性首先需在动物模型上得到验证强迫游泳测试和悬尾测试是常见的两种行为绝望模型，目前被广泛得运用于抗抑郁药物活性筛选。本研究结果表明逐痰通络汤2~8 g∙kg −1 均能降低这两个行为学测试中的不动时间，与经典抗抑郁药氟西汀作用效果类似。不动时间的改变也有可能是中枢神经系统的刺激或抑制引起的，因此给予药物后我们检测了小鼠的自主活动，结果表明逐痰通络汤不会引起中枢神经系统的刺激，因此存在选择性的抗抑郁样作用。 大多数的抗抑郁药如氟西汀，都是通过抑制单胺递质的重摄取来增加突触间隙内单胺递质的水平 [ 14 ]。可以推测，重摄取的三重抑制剂可能因其广泛的疗效和起效作用快将会成为较有前景的下一代抗抑郁药。先前有研究证明逐痰通络汤可以调节动物体内神经细胞的凋亡 [ 13 ]。因此本研究旨在扩展这些研究，评估逐痰通络汤抗PSD活性中单胺神经递质的作用。此外我们研究主要集中在海马、前额叶皮层、下丘脑、纹状体这4个脑区，这些脑区参与了包括抑郁、焦虑、学习记忆在内的多种重要行为的改变 [ 10 ]。目前主流研究认为边缘系统在抑郁症方面有着重要的作用，特别是海马和前额叶这两个脑区 [ 15 ]。研究认为这些脑区功能的紊乱是诊断抑郁症患者的一个重要依据 [ 16 ]。在本实验中，逐痰通络汤2~8 g∙kg −1 能够显著增加海马和前额叶中5-HT和NE的水平，但是对DA含量无明显变化。逐痰通络汤均不影响下丘脑和纹状体的单胺递质含量。神经递质的利用率可以用代谢率来反应，本实验研究结果显示高剂量逐痰通络汤可以降低海马和前额叶中5-HIAA/5-HT比率，效果与氟西汀相似。 中枢单胺递质含量上升涉及抑制递质降解(如抑制单胺氧化酶活性)和抑制突触间隙递质重摄取。然而，逐痰通络汤具有清除氧自由基和羟基的作用，存在抗氧化活性。越来越多的证据显示抑郁发病机制与氧化应激和线粒体功能失调有关。目前及本研究没有建立逐痰通络汤抗PSD活性和抗氧化活性的直接联系，即使这样也不能排除这个可能。单胺氧化酶产生的单胺代谢产物是脑内过氧化氢和氧自由基的主要来源之一，这些过氧化氢和自由基特别对敏感度高的神经系统容易产生氧化应激 [ 11 ]。本研究进一步表明逐痰通络汤对多个脑区的5-HT和NE水平都有影响，并第一次表明这些结果是抑制单胺氧化酶活性的结果。抑郁症的炎症和神经变性这一新假说指出氧化应激的激活和炎症可能是抑郁症病程进展的重要原因。逐痰通络汤可以下调单胺氧化酶活性，可以减轻抑郁症状。 抗抑郁药的药效评价一般需要两种动物、两个模型相互验证。本研究另以慢性应激PSD大鼠模型为基础进行研究，结果发现逐痰通络汤2~8 g∙kg −1 均对大鼠行为学测试开野实验和穿梭箱失败实验有一定改善，另选择反映情绪变化的中枢部位皮层、海马作为观察区域进行定位研究 [ 10 ]，研究表明，逐痰通络汤2~8 g∙kg −1 能够显著增加海马和皮层中AC活性，从而提示PSD的发病可能与AC有关，并且可能使情绪相关脑区发生变化。 因此本研究显示逐痰通络汤的抗抑郁作用与海马和前额叶皮层内的5-HT浓度、NE浓度、AC活性有关。上述脑区中单胺氧化酶A活性的抑制对增加单胺递质含量及逐痰通络汤的抗抑郁样活性起了重要的作用。