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user: 5. 补充甲状腺激素对急性脑卒中患者预后的研究进展 (1) T3和T2：有研究已经证实甲状腺激素T3以溶液或纳米颗粒配方给予时，具有神经保护和抗水肿活性。也有研究分别使用了短暂性大脑中动脉闭塞(t-MCAO)和永久性(p-MCAO)模型来研究缺血性脑卒中。在脑卒中t-MCAO模型中观察到组织梗死显著减少，水肿同时减少；然而，在p-MCAO模型中，没有观察到T3的益处。T3对t-MCAO小鼠的神经功能有显著改善。此外，有研究还检测了T3天然去碘代谢产物T2在脑卒中MCAO模型中的作用。T2能有效减小梗死面积和水肿的形成。这些研究为促进急性缺血性脑卒中甲状腺激素的临床开发提供了依据 [ 16 ]。 总之，研究数据证明，T3对t-MCAO的神经保护作用可转化为功能结果的改善。动物急性缺血性脑卒中模型研究表明，T3对急性缺血性脑卒中患者有治疗作用，通过增加神经营养因子，体外降低炎症反应，恢复神经营养因子表达，使神经功能得到改善 [ 16 ] [ 19 ]。总之，研究证明了T3是关键的稳态调节机制，这对维持适当水平的兴奋和稳定神经元活动的机制至关重要，有助于大脑皮层重组和功能恢复 [ 20 ]。研究发现T2在缺血性脑卒中小鼠模型中具有较强的神经保护和抗水肿活性，疗效优于T3，同时T2比T3的甲状腺毒性小得多 [ 16 ] [ 21 ]。 (2) T4：Rami和Krieglstein (1992)发现，每天反复服用T4可减少缺血造成的海马神经元损伤，已知甲状腺激素支持脑血管系统的完整性。此外，T4的甲状腺素胺衍生物已被证明通过其诱导低温的能力来保护缺血性脑损伤 [ 22 ]。 (3) TSH：SKVORTSOVA等 [ 23 ] 研究结果显示，AIS后24 h内给予TSH释放激素治疗可有效提高患者甲状腺激素水平，减少低T3综合征发生率，改善NIHSS评分 [ 1 ]。 TH是中风和脑损伤恢复的关键调节因子。目前仍缺乏TH促进脑卒中后功能恢复的潜在机制的证据，但有研究评估TH在缺血后脑中的作用 [ 20 ]。外源性补充甲状腺激素或其代谢产物在急性缺血性脑卒中小鼠模型中具有神经保护作用 [ 18 ]。甲状腺激素治疗降低了大脑中动脉闭塞后的反应性胶质增生、炎症和细胞死亡，也有助于恢复神经营养蛋白的表达 [ 24 ]。 5.1. 补充甲状腺激素对急性脑卒中患者预后影响的作用机制 5.1.1. 基因组作用机制 有研究报道了急性缺血性脑卒中患者恢复的关键T3机制。考虑到T3在大脑中的基因组作用主要通过与TRα1和TRβ1结合介导 [ 25 ]，研究评估了它们在缺血后小鼠大脑中的水平和表达模式。一项研究报告在永久性中脑闭塞(MCAO) [ 26 ] 后14天，与未受影响的梗死周围皮层和对侧半球相比，梗死核心中的TRβ1表达减少。研究还发现，与非中风患者相比，TRβ1在人脑梗死核心显著增加。综上所述，我们发现脑缺血诱导人大脑TR表达的异质性改变，这可能暗示着T3信号通路的重要作用。有研究在细胞质中也发现了TRα1和TRβ1，这可能增加T3细胞核的输入 [ 27 ]。与MCAO [ 27 ] 术后14天的研究结果一致，TRα1和TRβ1在神经元和胶质瘢痕反应性星形胶质细胞的胞浆中均有异质表达。然而，在naïve鼠脑 [ 28 ] 中阳性的GFAP星形胶质细胞中没有发现TR亚型。如果TR表达对胶质瘢痕的形成和功能有影响，则应作为后续研究的主题。 5.1.2. 神经元重组机制 当发生急性脑卒中后，神经元轴突和树突棘变性，导致大脑功能丧失。发生急性脑卒中后幸存的神经元试图稳定兴奋抑制回路、以调节大脑兴奋性，研究证明T3调节可塑性机制可能作为代偿机制来确保适当的突触神经传递 [ 20 ]。树突棘具有高度的动态性 [ 29 ]，特别是卒中后，树突棘发生重组，包括棘密度增加和棘翻转 [ 30 ]。我们观察到T3处理的Thy1-YFP小鼠皮质层的棘密度增加，特别是在梗死周围区域，这有助于自发恢复。我们发现在T3治疗的动物中，在梗死周围区域薄的突起密度增加，蘑菇状棘的数量增加，表明T3在数量和结构上调节了棘的重组 [ 20 ]。 5.1.3. 神经突触前蛋白作用机制 有文章曾研究了突触前蛋白synaptophysin和synaptotagmin的水平，这两种蛋白分别调节神经递质的释放 [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ]，经T3处理的小鼠缺血后大脑中synaptotagmin 1和2水平的增加支持了神经递质释放概率的增加，这反过来可能增加突触效能 [ 20 ]。这表明T3通过调节体内稳态，以减少神经递质释放和过度兴奋。然而，T3如何激活/抑制synaptotagmin作用的突触泡仍有待阐明 [ 20 ]。 5.1.4. 谷氨酸的突触后反应机制 神经传递的有效性还依赖于神经元末端对谷氨酸的突触后反应，这种反应可以通过改变iGluRs AMPA和NMDA的数量或功能来调节 [ 34 ] [ 35 ]。事实上，中风诱导的谷氨酸释放激活AMPA受体 [ 36 ] 和NMDA受体 [ 20 ]，这些变化与兴奋性突触传递和运动恢复有关。发现在T3治疗的小鼠梗死周围区域AMPA受体亚基GluR2水平增加。AMPA受体亚基GluR2调控AMPA受体功能、神经传递和突触可塑性的关键方面 [ 37 ] [ 38 ]，最终有助于缺血后大脑的兴奋性增加和恢复 [ 20 ]。有研究报道10 μM的T3与海马神经元 [ 39 ] 的小型兴奋性突触后电流频率和谷氨酸诱导毒性的降低有关。缺血损伤后，突触谷氨酸信号也由于神经元回路的强直性抑制而受到抑制，最终限制了恢复过程 [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ]。通过刺激谷氨酸信号 [ 36 ] [ 41 ] 和减少GABA抑制 [ 41 ] [ 43 ] [ 44 ] 在运动和体感皮层中调节来改变兴奋–抑制比可以加速小鼠的运动恢复。研究证实了中风啮齿动物中PV/GABA细胞的减少与功能恢复之间的相关性 [ 45 ]。此外，以及短暂MCAO后静脉输注人骨髓间充质基质细胞 [ 46 ] 降低了皮质PV免疫反应性或活性，并与增强丧失的神经功能恢复有关。总之，研究结果揭示了T3介导的脑卒中恢复机制的重要意义 [ 20 ]。 5.1.5. 海马CA1区神经营养因子作用机制 T3通过增加海马CA1区神经营养因子(BDNF、GDNF)基因表达，对缺血性脑卒中有治疗作用 [ 47 ]。有研究采用tMCAo模型进行实验评价 [ 48 ] [ 49 ]。在急性脑缺血中，海马CA1区在短暂性脑缺血后的2~4天内发生继发性细胞死亡 [ 50 ]。Genovese等人最近的研究也证实了tMCAo干扰海马CA1区神经营养因子(BDNF和GDNF)的表达。这种情况导致这些神经营养蛋白表达的严重缺陷 [ 21 ]。Chen等人 [ 51 ] 在一篇综述文章中指出，BDNF是一种安全、潜在的抗缺血性脑损伤的神经保护药物。Duarte等 [ 52 ] 研究了GDNF在缺血脑中的神经保护作用。Sui等人 [ 53 ] 证实，THs通过启动子特异性调节BDNF，增加了正常大鼠海马组织中BDNF基因的表达。Campolo等人 [ 54 ] 研究表明，脑卒中后ICV注射T4可增加海马CA1区BDNF和GDNF RNA转录和蛋白水平。在类似的研究中，Genovese等研究了 [ 22 ]，T4对脑卒中再灌注后缺血模型的影响。结果表明，T4通过抗凋亡和抗炎机制调节急性缺血性脑卒中大鼠脑组织中NFs (BDNF和GDNF)的表达，对脑缺血有治疗作用。本研究结果证实，T3处理的动物海马CA1神经元存活率更高，为促进临床开发T3作为缺血性脑卒中的有效治疗手段，减少认知功能障碍提供了依据 [ 47 ]。 5.1.6. 海马CA1区暗神经元数量变化机制 研究结果显示，脑缺血后海马CA1区暗神经元平均数量较高。与缺血组相比，T3组暗锥体神经元数量减少。Rami和Krieglstein [ 47 ] 的研究表明，每天服用T4可减轻脑缺血后海马神经元的损伤。结果显示，与缺血组相比，T4组神经密度增加50%。Losi等人 [ 41 ] 报道，非基因组T3给药可保护大鼠海马神经元免受谷氨酸中毒。因此，T3的非基因组和基因组机制都参与其中保护神经元和胶质细胞免受谷氨酸毒性 [ 54 ] [ 55 ]。 5.1.7. 大脑免受缺血再灌注(I/R)损伤的假说机制 缺血后T4治疗可以保护大脑免受缺血再灌注(I/R)损伤的假说。主要表现为：(1) T4抗脑缺血；(2) tMCAO在缺血组织中诱导反应性胶质细胞增生，经T4 tmcao处理后，可有效减少缺血组织的反应性胶质细胞增生，(3) T4对缺血脑组织iNOS和COX-2表达的影响；(4) T4恢复了缺血脑组织中神经营养因子的表达，(5) T4给药恢复了缺血大鼠Bcl-2的表达。MCAo诱导缺血损伤大鼠Bax表达。经T4处理后，这一效果被逆转。(6) T4诱导的神经保护可能涉及p38 MAPK和PKCd通路，结果显示，MCAo诱导磷酸化p38 MAPK水平升高。T4组显著抑制p38 MAPK磷酸化。总之有研究报道，Zhang等 [ 56 ] 的另一项研究提示AIS患者血清中T3水平低与神经功能不良相关。此前，Hiroi等 [ 57 ] 研究发现单次注射T3可以增加脑内PI3-kinase/Akt通路活性，修复神经功能缺损评分。此外，还发现T3可通过与eNOS [ 57 ] 相关的血管舒张机制降低局灶性脑缺血时的血压。因此，在脑卒中的schemial模型中T3的使用可以防止脑卒中的恶化 [ 47 ]。通过不同的研究探讨THs抗缺血毒性的机制和分子基础 [ 54 ] [ 58 ]。此外，甲状腺激素可刺激内皮细胞，增加血管舒张因子的分泌。甲状腺激素水平与脑乙酰胆碱活性、胆碱能功能以及神经生长因子等多种神经营养因子的分泌密切相关 [ 10 ] [ 11 ] [ 53 ]。