DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 6. 增强T细胞的免疫应答 在长期抗原暴露或者炎性反应后，T细胞往往会耗竭或者失能。此时仅仅逆转TME中的免疫抑制已不足以恢复T细胞功能。耗竭性T细胞的特点是表面抑制性受体高表达。通过协同阻断其他抑制性受体、激活共刺激受体或者联用具有免疫调节功能的细胞因子都增强T细胞功能。 6.1. 与免疫检查点抑制剂联用 免疫检查点抑制剂靶点包括：CTLA-4、LAG-3、TIM-3、TIGIT等。 CTLA-4是最常见的免疫检查点联用靶点。虽然CTLA-4也是免疫检查点，但临床上发现抗CTLA-4抗体最主要作用机制是通过结合TME中的Treg细胞并通过Fc介导其清除 [ 36 ]，因而可以逆转Treg对T细胞的免疫抑制作用，提高PD-1抑制剂的响应率。目前该联用方案已经获批治疗黑色素瘤、肾细胞癌和结直肠癌 [ 37 ]。 LAG-3在TME中多数淋巴细胞上表达，也具有与PD-1联用的潜力，并且可能成为PD-1和CTLA-4后获批上市的第三个免疫检查点。LAG-3可促进Treg分化增殖，并抑制NKT、DC、CD4+ T细胞等的功能。T细胞上的LAG-3与PD-1协同抑制TCR信号 [ 38 ]。目前，BMS已经披露了Nivolumab (抗PD-1单抗)和Relatlimab (抗LAG-3单抗)联用的三期临床数据(NCT03704077)：黑色素瘤患者无进展生存期得到明显改善。 TIM-3在PD-1耐药患者肿瘤中高表达。其与PD-1抑制剂联用可以更好促进肿瘤消退 [ 39 ]。但TIM-3存在多个配体，因而TIM-3抑制剂的开发难度较大 [ 40 ]。 TIGIT可以抑制肿瘤抗原的释放和呈递 [ 41 ]。TIGIT与PD-1抑制剂联用后可显著延长小鼠的生存期 [ 42 ]。目前，罗氏的替瑞利尤单抗(抗TIGIT抗体)和阿特珠单抗(抗PD-L1抗体) 联用方案已经被FDA授予突破性疗法，用于治疗一线转移性非小细胞肺癌。一项三期临床也处于开展中(NCT04294810)。 6.2. 与免疫检查点激动剂联用 大量临床前研究表明，免疫检查点激动剂(4-1BB， OX40， ICOS， CD27， GITR)可以促进T细胞激活、增殖。但其单用的临床效果不佳：往往具有很强的毒性，同时响应率较低 [ 43 ]，目前尚未有免疫检查点激动剂获批上市。所以将免疫检查点激动剂与PD-1抑制剂联用是热门的临床推进方向。其中比较重要的联用靶点是4-1BB与OX40。 4-1BB (CD137)是TNF受体超家族的成员。T细胞激活后，4-1BB上调表达，并通过NF-κB和MAPK通路，延长T细胞的存活。但4-1BB激动剂单独给药效果并不佳，同时具有较大的毒性 [ 44 ]。而与PD-1抑制剂的联用则显示出很好的协同作用：可以逆转CD8+ T耗竭，增强自体的肿瘤免疫 [ 45 ]。 OX40是T细胞的共刺激因子，作用与4-1BB类似。此外OX40的共刺激可以抑制Treg的FOXP3基因，抑制Treg细胞的分化。动物模型中，OX40激动剂与抗PD-1抗体联用取得了很好的联用收益，可以逆转T细胞的耗竭 [ 46 ]。 6.3. 与细胞因子联用 除了免疫检查点外，TME中的细胞因子也是一种很重要的免疫调节靶点。白介素(IL-2、15、21)、生长因子(GM-CSF)、干扰素(IFN-α)和肿瘤坏死因子(TNF-α)都具有与PD-1抑制剂联用的潜力 [ 47 ]。此外，中和一些免疫抑制因子(IL-6、IL-10)也能增强PD-1抑制剂的临床疗效。 IL-2是首个被用于临床治疗的肿瘤免疫药物，对T细胞的发育和扩增具有重要作用。但其治疗窗口窄、半衰期短。同时IL-2对Treg细胞有更高的亲和力，所以低剂量时会优先激活Treg，导致免疫抑制。而高剂量又具有很高的毒性，会引发致命性的血管渗漏 [ 48 ]。有研究表明，IL-2与PD-1抑制剂联用使得小鼠肿瘤完全消退。临床研究也表明，IL-2和PD-1抑制剂联用可以提高响应率 [ 49 ]。 IL-15和IL-21都具有与IL-2类似的效果。其中IL-15与PD-1抑制剂联用后患者生存率上升 [ 50 ]。IL-21在动物模型中具有更好的抗肿瘤效果，但缺少临床数据支撑 [ 51 ]。
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user: 7. PD-1抑制剂的展望 除肿瘤治疗外，PD-1抑制剂也被应用于其他疾病的治疗，如HIV和阿尔兹海默症：HIV病毒会上调T细胞表面的PD-1，导致其耗竭。将PD-1抑制剂和TIGIT抑制剂联用，可以逆转这种耗竭，增强免疫反应，促进HIV的清除 [ 52 ]。在针对阿尔兹海默症的研究中，研究人员发现PD-1抑制剂可以募集巨噬细胞进入大脑，清除组织中的淀粉样β斑块，改善小鼠的认知反应 [ 53 ]。这提示我们，PD-1靶点在肿瘤治疗之外，仍然具有巨大的应用潜力。 同时，随着临床治疗和研究的深入，我们对于PD-1的机制取得了更深入的认识。有研究表明，当肿瘤抗原的释放和呈递不足时，PD-1抑制剂的使用不但不能激活杀伤性T细胞，反而使其功能紊乱，杀死T细胞 [ 54 ]；还有学者发现PD-1在肿瘤细胞上也广泛表达，且可以通过AKT和ERK1/2等信号通路抑制肿瘤生长。使用PD-1抑制剂后，解除了PD-1对肿瘤的抑制。若此时T细胞募集和活化水平较低，PD-1抑制剂反而可能导致肿瘤的超进展 [ 55 ]。这提示我们PD-1抑制剂具有两重性。 联用疗法可以解决PD-1抑制剂在临床上遇到的很多不足，但往往也会增强毒副作用 [ 56 ]。PD-1与CTLA-4的抑制剂联用后，患者的副作用发生率明显上升 [ 57 ]；PD-1抑制剂与EGFR或者ALK抑制剂联用不仅效果不理想 [ 58 ]，还可能出现严重副作用，导致患者死亡 [ 59 ]。所以如何降低联用疗法的副作用，是目前研究的一个重点。有研究就是在PD-1、CTLA-4联用基础上，对TNF-α进行阻断，发现可以改善动物模型中炎症副作用，同时增强抗肿瘤效果 [ 60 ]。
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user: 8. 结语 PD-1抑制剂是肿瘤治疗领域的重大突破，已经获得了巨大的临床收益和商业成功，但也面临着商业竞争加剧及临床疗效不足两方面问题。这驱使着工业界和学术界通过联合疗法寻求突破。本文从肿瘤的不同表型出发，总结出PD-1联用的四种机制，并介绍了具有代表性的联用疗法。我们相信随着研究的深入，PD-1抑制剂会为更多的肿瘤患者带来帮助。
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user: 摘要 ESM1，又称Endocan，是一种50 kDa的富含半胱氨酸的分泌型蛋白聚糖，包含一个20 kDa的蛋白质核心和一条与其共价结合的硫酸皮肤素糖链。正常组织中，ESM1在血管内皮细胞、肾远端小管上皮细胞、支气管和肺粘膜下腺表达。近年来研究发现，ESM1在肺癌、肾癌、肝癌、乳腺癌、脑胶质母细胞瘤等多种恶性肿瘤中高表达，且与肿瘤血管生成、转移和预后不良相关。有研究者认为，ESM1可能成为癌症治疗的新靶点。本文旨在对ESM1的结构、功能，及其在多种炎症疾病和癌症中的研究进展进行综述。
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user: 1. ESM1起源 内皮细胞特异性分子1 (endothelial cell specific molecular-1， ESM1)又称Endocan，最早由Lassalle团队从人脐静脉内皮细胞HUVEC细胞cDNA文库中克隆得到其基因，并在猴、小鼠、大鼠、兔子和牛中鉴定出相似的条带，证明在人类和灵长类之间存在一个高度保守的ESM1基因，且在其他哺乳动物物种中也存在一个相关基因 [ 1 ]。由于该分子在血管内皮细胞中的高度限制性分布，其最初被命名为内皮细胞特异性分子ESM1，进一步研究发现ESM1是一种硫酸皮肤素蛋白聚糖(dermatan sulfate proteoglycan， DSPG)，并将其编码蛋白命名为Endocan [ 2 ]。ESM1主要表达于血管内皮细胞，在支气管上皮和肾上皮等上皮细胞中也检测到有表达 [ 3 ]。有研究表明ESM1在一些肾脏疾病 [ 4 ]、血管炎症 [ 5 ]、肺炎 [ 6 ] 和多种癌症肿瘤 [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] 中高表达，其在炎症，血管生成与肿瘤进展中发挥着重要作用。
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user: 2. ESM1分子结构 ESM1编码基因位于人类5号染色体上(5q11.2)，其完整cDNA序列长度为2006 bp，包含一个552个核苷酸构成的开放阅读框 [ 1 ]。该基因含有3个外显子和2个内含子，3个外显子的长度分别是362 bp、150 bp和1560 bp，启动子从5'侧翼区3888 bp开始。ESM1蛋白氨基末端包含110个氨基酸且富含半胱氨酸，由第1个外显子和第2个外显子的一部分编码；同时第2个外显子还编码一个特定的区域，该区域富含苯丙氨酸，据研究与ESM1蛋白功能相关；羧基末端由第3个外显子编码，含50个氨基酸，具有该部分早期终止密码子和137位丝氨酸O-糖基化位点 [ 10 ]。研究表明ESM1基因启动子具有典型的TATA框，包括3个Ets基序，1个cAMP反应元件样元件和1个回文序列(GCATGC) [ 11 ]。另一项研究中指出ESM1启动子区有3个GATA基序，3个AP4 (activating protein-4)基序和2个AP1 (activating protein-1)基序，且该基因可以被转录成两种可变剪接体：一种包含完整的蛋白质核心和DSPG单链；另一种则是缺失了外显子2，虽然与前一种拥有相同的氨基端和羧基端，但缺少了外显子2编码的50个氨基酸，且丧失了ESM1蛋白促肿瘤生长的能力 [ 12 ]。目前，尚未有研究对这两种蛋白形式在疾病中的相对表达进行分析。 ESM1是蛋白聚糖(proteoglycans， PGs)家族的一员，包含一个蛋白质核心和与其共价相连的糖链部分。ESM1的蛋白质核心由165个氨基酸组成，一条单一的硫酸皮肤素(DS)糖链，通过翻译后修饰过程连接到蛋白质核心的第137位丝氨酸上 [ 13 ]。与其他PGs家族成员不同的是，ESM1是一种分泌型蛋白分子，不属于细胞外基质(extracellular matrix， ECM)成分，不为细胞提供结构支持，也与其他细胞外PGs缺乏显著的同源性 [ 14 ]。与其他具有多条糖链的PGs大分子相比，ESM1分子量只有20 kDa且只含有一条DS糖链，该DS糖链由32个二糖单元组成，与其他天然存在的DSPG相比，ESM1中非硫酸化和二硫酸化单元的比例更高 [ 15 ]。
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user: 3. ESM1在炎症疾病中发挥作用 研究表明ESM1在炎症疾病中发挥重要作用。ESM1可以与白细胞上的淋巴细胞功能相关抗原-1 (lymphocyte function-associated antigen-1， LFA1)结合，从而阻断LFA1与血管内皮细胞上表达的细胞间粘附分子-1 (intercellular adhesion molecule-1， ICAM1)之间的相互作用 [ 16 ]。LFA1和ICAM1是一组粘附分子伴侣，在白细胞自发粘附于内皮细胞以及白细胞沿着血管壁的迁移行为中起重要作用 [ 17 ]。当发生急性损伤时，血管内皮细胞分泌出的ESM1与LFA1结合，干扰LFA1/ICAM1之间粘附，从而抑制白细胞向炎症部位募集、迁移、激活，显示出抗炎特性 [ 16 ]。但是众多临床数据显示ESM1在包括肺炎 [ 18 ]，脓毒症 [ 19 ]，心血管疾病 [ 5 ] 和肾脏疾病 [ 4 ] 等病理情况中参与促炎反应。使用ESM1基因敲除(Esm1 KO )小鼠进行实验，发现ESM1不仅不会在体内影响白细胞的迁移和粘附，反而是介导白细胞外渗的必需因素 [ 20 ]。 3.1. 肺炎 通过持续监测呼吸机插管通气患者体内ESM1含量，探究ESM1水平与呼吸机相关性肺炎(VAP)之间是否存在关联。随着插管时间推移，ESM1水平逐渐升高，确认患者血浆中高水平ESM1与VAP发生发展有关 [ 18 ]，且更适合作为诊断获得性肺炎的筛查工具 [ 21 ]。针对慢性阻塞性肺病(COPD)患者的临床试验表明，病情加重期间血清ESM1水平升高，且这种升高与呼吸功能下降有关 [ 22 ] [ 23 ]，ESM1可作为COPD患者病情加重的新型生物标志物 [ 24 ]。最近有研究表明在肺动脉高压(PAH)的炎症部位miR-181a/b-5p直接靶向ESM1抑制其表达，可减轻TNFα刺激产生的炎症反应，这一新发现为治疗PAH提供了新思路 [ 6 ]。 3.2. 心血管疾病 内皮功能障碍是众多心血管疾病(CVD)进展中的主要病变 [ 25 ]，因为内皮功能障碍会破坏内皮屏障通透性和血管内皮保护作用，促进炎症发生。已知ESM1在调节细胞粘附中起重要作用，可能参与了内皮功能障碍，有研究表明ESM1可以上调HUVEC细胞上ICAM1、VCAM1等细胞粘附分子的表达，介导白细胞牢固粘附在内皮细胞上，发挥促炎作用 [ 26 ]，同时ESM1还可以通过MAPK和NF-κB信号通路引发促炎反应 [ 27 ]。因此，ESM1可以作为一种与心血管疾病相关的潜在内皮功能障碍炎症标记物。还有研究表明ESM1在激活的内皮细胞和动脉粥样硬化(AS)斑块中高表达 [ 28 ]，急性冠状动脉综合症(ACS)患者体内血清ESM1水平明显高于健康对照组 [ 29 ]，高血压患者血清中ESM1水平与冠状动脉疾病(CAD)的严重程度相关 [ 30 ]。 3.3. 脓毒症 白细胞外渗失调是导致脓毒症等急性炎症疾病的主要原因，临床数据表明ESM1在新生儿脓毒症病例 [ 31 ] 和脓毒症重症患者 [ 32 ] 体内的表达水平显著升高，并可能引起严重的促炎反应。此前，研究人员在脓毒症患者血清中检测到一种ESM1分解代谢产物，由中性粒细胞表达的组织蛋白酶G切割ESM1而生成的一个14 kDa的肽片段，并命名为p14，p14在结构上失去了ESM1的羧基末端片段以及羧基末端连接的糖链 [ 33 ]。最新研究表明，p14和ESM1结合在LFA1一个共同的位点上，这个结合位点位于ICAM1/LFA1的结合位点附近，ESM1是通过聚糖链的空间位阻阻碍了ICAM1/LFA1的相互作用，而p14由于丧失聚糖链，没有空间位阻的阻碍，导致ICAM1/LFA1的相互作用得以恢复 [ 19 ]。p14与ESM1相互竞争，p14会逆转ESM1的抗迁移作用，这些结果解释了为何ESM1的高表达与促炎作用相关——p14拮抗ESM1与LFA1结合，帮助白细胞募集与迁移作用，同时ESM1作为促炎因子进一步增加细胞粘附分子的表达，从而引发严重的急性炎症反应。
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user: 4. ESM1在癌症中的作用 ESM1参与癌症进展、迁移、侵袭和血管生成等病理过程，是多种癌症的潜在生物标志物 [ 34 ]。在小鼠皮下接种正常的HEK293细胞不会成瘤，但是接种过表达ESM1的HEK293细胞可以形成肿瘤，且在血清中检测到了循环ESM1水平随时间变化上调 [ 10 ]。即ESM1可以诱导肿瘤生长，并且这种作用由蛋白质核心连接的聚糖链介导 [ 10 ]。 血管生成是癌症进展的关键步骤，内皮细胞分泌的VEGFA刺激ESM1表达上调 [ 35 ]，同时ESM1可取代VEGFA与纤连蛋白结合，增加VEGFA生物利用度 [ 20 ]，增强其促有丝分裂作用和迁移活性，形成正反馈回路。还有研究表明ESM1在新生血管“尖端细胞(tip cells)”中高表达，介导血管生长，引导肿瘤部位血管网络的形成 [ 36 ]。 4.1. 膀胱癌 ESM1在浸润性膀胱癌肿瘤组织的血管中高表达 [ 37 ]，对膀胱癌患者的血清和尿液进行检测，ESM1水平也高于健康人样本 [ 9 ]。研究称膀胱癌肿瘤部位血管内皮细胞分泌VEGFA增多，VEGFA可诱导表达ESM1，ESM1又促进VEGFA与VEGFR2之间的结合，增强VEGFA介导的内皮细胞增殖和血管生成，ESM1通过这种方式参与肿瘤进展和扩散 [ 37 ]。最近有学者发现一些microRNA参与调节膀胱癌中ESM1的表达，miR-9-3p [ 38 ] 和miR-211-3p [ 39 ] 可以下调肿瘤部位ESM1水平，抑制膀胱癌细胞集落形成、迁移、侵袭，促进肿瘤细胞凋亡，从而阻止癌症的进展和转移，这为膀胱癌的治疗提供了潜在靶点。 4.2. 乳腺癌 鉴定ESM1以及另外70个基因，为乳腺癌早期转移(<5年)发展的标志，且ESM1与肿瘤的不良预后相关 [ 40 ]。在不同转移表型的人三阴性乳腺癌细胞系中均检测到ESM1的高表达 [ 41 ]，特别是在MDA-MB-231BR (脑转移表型)细胞系的相关研究中，检测到细胞培养上清及携带异种移植物的小鼠血浆中ESM1高表达，肿瘤细胞表现出更强的侵略性和转移能力 [ 8 ]。作者认为这种高表达归因于ESM1启动子处的DNA去甲基化，促进基因转录和随后的蛋白产生，但尚不清楚是什么触发了这种表观遗传学的改变 [ 8 ]。在放疗耐药MDA-MB-231细胞中ESM1水平最为上调，其显示出强致瘤性和侵袭性。ESM1通过刺激ICAM1、VCAM1、MMP9、VEGFA表达上调并激活ERK1/2、PKC、PDK1信号通路，在肿瘤发生中起重要作用 [ 42 ]。 4.3. 肺癌 有研究指出ESM1在非小细胞肺癌(NSCLC)肿瘤血管中高表达，特别是在肿瘤侵袭前沿部位表达强烈，并鉴定出VEGF和ESM1之间存在关联，VEGF刺激内皮细胞中ESM1的mRNA水平升高 [ 43 ]。此外，NSCLC患者的临床数据显示，血清中的ESM1水平升高，与不良预后和肿瘤转移相关 [ 44 ]。已知EGFR突变是NSCLC的关键驱动突变 [ 45 ]，ESM1可与EGFR结合，促进EGF与EGFR相互作用，从而增强EGFR的磷酸化和下游信号通路传导。同时EGFR信号轴级联JAK/STAT3和ERK/ELK又上调ESM1的表达，从而形成正调控闭环，促进肿瘤生长和转移，且与患者较差的生存期相关 [ 46 ]。 4.4. 胃癌 与正常胃部组织相比，胃癌肿瘤部位ESM1的蛋白水平和mRNA水平显著提高(p < 0.01)，胃癌晚期患者(III和IV期)血清中ESM1水平也显著高于胃癌早期患者(I和II期) (p < 0.05)，且血清ESM1水平高低与患者5年生存率之间存在明显相关性(p < 0.001)，ESM1或可作为预测胃癌患者生存的肿瘤生物标志物 [ 47 ]。最近有研究者评估了在接受辅助S-1化疗的II/III期胃癌患者中，ESM1基因表达与预后之间的关系，发现胃癌组织高表达ESM1的患者复发风险更高，说明ESM1是胃癌的一个重要预后指标 [ 7 ]。 4.5. 结直肠癌 在结直肠癌细胞中使用siRNA抑制ESM1表达可减轻肿瘤细胞的侵袭性，ESM1-siRNA通过调节MMP蛋白和EMT相关基因来抑制肿瘤转移过程 [ 48 ]。临床分析表明结直肠癌患者肿瘤部位ESM1的表达水平与癌症分化之间存在相关性 [ 49 ]。通过建立分析算法，研究者为结直肠癌患者的血液、尿液、唾液分别鉴定出了有效的候选生物标志物ESM1、CTHRC1、AZGP1，从而帮助理解结直肠癌的分子机制，为临床治疗提供理论基础 [ 50 ]。 4.6. 肝癌 肝癌组织中ESM1的mRNA水平与其患者的淋巴结转移和肿瘤血管浸润相关 [ 51 ]，ESM1在肿瘤血管中的表达反映了血管生成和肿瘤侵袭能力 [ 52 ]，通过ESM1标记测得的微血管密度，比通过CD34标记测得的微血管密度，更显著地与缩短的生存期相关 [ 53 ]。在肝癌细胞中沉默ESM1，可通过抑制NF-κB通路降低细胞存活率，并通过PTEN诱导细胞周期停滞，调节肿瘤进展 [ 54 ]，ESM1或可在肝癌中作为一种诊断和治疗的标志物。 4.7. 垂体腺瘤 垂体腺瘤是一种良性肿瘤，但具有侵袭性和恶性表型，可导致术后复发 [ 55 ]。正常垂体血管中不表达ESM1，在垂体组织中出现ESM1可能是肿瘤形成的标志 [ 56 ]。垂体腺瘤肿瘤部位的肿瘤细胞和血管内皮细胞中都检测到有ESM1的表达，而肿瘤细胞中表达的ESM1更能准确反映侵袭性，此外ESM1也与垂体腺瘤Knosp分级密切相关 [ 57 ]。 4.8. 肾癌 使用VEGFA处理血管内皮细胞和人肾癌细胞，ESM1的mRNA水平和蛋白水平都上调，使用PI3K信号通路的抑制剂处理细胞也会上调ESM1的表达，即ESM1是VEGFA和PI3K调控的基因 [ 58 ]。在肾癌患者的肿瘤部位血管组织和血清中都检测到ESM1高表达，ESM1或可用于评估肾癌肿瘤对抗VEGF的抗血管生成疗法的反应 [ 59 ]。 4.9. 头颈部鳞状细胞癌 对头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)临床肿瘤样本及癌旁组织进行转录组分析，ESM1是差异最明显的基因，可以在TCGA数据库中类似的结论，研究人员还发现在HNSCC中ANGPT2是与ESM1共表达的基因，高表达ESM1的HNSCC细胞中MAPK、TGFβ信号通路富集，这为探究调控HNSCC进展的作用机制提供了重要的线索 [ 60 ]。
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user: 5. 总结与展望 对生物标志物的研究探索，不仅有助于疾病的早期发现，也有助于及时监测疾病的发生发展。ESM1作为一种循环分泌蛋白，天然具有在血液、尿液、唾液中易被检测和定量的优点，可作为一种生物标志物。对ESM1研究表明，其在人体内主要参与了炎症反应和血管生成，在多种疾病和不同肿瘤中检测到ESM1的表达有显著差异，不仅影响肿瘤血管内皮细胞的免疫学特性，而且与肿瘤血管生成有着密切的联系，在肿瘤的发生发展和转移中有重要意义，ESM1或可成为一种新颖的，基于血液或组织的，与疾病进展或不良预后相关的生物标志物。此外，ESM1所发挥的血管生成作用与VEGF密切相关，而抗VEGF药物是肿瘤抗血管生成疗法中最为成熟的方法，故ESM1有望作为一种监测患者对抗血管生成疗法治疗反应的关键标记分子。同时，ESM1信号通路本身也为抗血管生成疗法提供了有效的新靶点。
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user: 摘要 CD47是一种在多种肿瘤细胞表面高表达的免疫检查点分子。CD47与SIRPα的结合可产生抑制信号，从而降低巨噬细胞的活力并抑制非特异性免疫系统。通过靶向CD47的抑制剂阻断CD47-SIRPα通路的方法是近年来肿瘤免疫治疗的一大热点，包括单克隆抗体、双特异性抗体，核酸类药物与小分子抑制剂等，已在多项研究中表现出显著的抑瘤效果。
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user: 1. 引言 癌症是全球的主要死亡原因，也是阻碍人类预期寿命增长的一大难题。根据世界卫生组织(WHO) 2019年的预估，癌症是人类70岁前死亡的第一或第二位因素 [ 1 ]。就总体而言，世界范围内癌症发病率和死亡率正在迅速增长。预计到2040年，全球癌症患者数目将达到2840万，比2020年增加47% [ 1 ]。传统的癌症治疗方法主要包括手术，放射疗法和化学疗法。传统疗法无法治疗所有类型和阶段的癌症，并可能降低幸存者的生活质量。由于传统治疗方式的局限性及其不利影响，癌症治疗仍然是一项临床挑战 [ 2 ] [ 3 ]。 癌症的发生、发展与机体自身的免疫系统运作息息相关。免疫系统通过T细胞、巨噬细胞，自然杀伤细胞(NK细胞)等免疫细胞发挥效应，识别并清除机体中“异己”的肿瘤细胞 [ 4 ]。当免疫效应不受控的被激活时，会对机体自身造成损害。免疫检查点是一类负向调节机体免疫应答的分子，能通过维持机体免疫耐受减少免疫应答过程中自身组织的损伤 [ 5 ]。但恶性肿瘤也利用这一点，通过在细胞表面过表达免疫检查点分子，逃脱免疫系统的“监视” [ 6 ] [ 7 ]。近年来学者们开始探索功效高，副作用少的免疫疗法。利用免疫检查点抑制剂治疗肿瘤的相关研究频频传出捷报 [ 8 ] [ 9 ]，使其成为一种治疗肿瘤的重要手段。白细胞分化抗原47 (cluster of differentiation 47， CD47)作为免疫检查点之一，通过与巨噬细胞上的信号调节蛋白α (signal-regulatory protein α， SIRPα)结合从而抑制巨噬细胞的吞噬作用 [ 10 ]，是继PD-1/PD-L-1之后肿瘤免疫治疗的一大热点。本文将对CD47分子的结构，功能和相关机制以及开发与利用CD47抑制剂的研究进展进行综述，为药物开发和临床研究提供参考。
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user: 2. CD47的结构 CD47 (别名IAP， MER6， OA3)是一种在所有类型的细胞中表达的跨膜蛋白，但其表达量因细胞种类而异，在年轻的红细胞和大多数癌细胞中的表达量更高 [ 11 ]。CD47属于免疫球蛋白超家族，其大小约为47 kDa，但由于存在高度糖基化结构，在SDS-PAGE中会出现在70 kDa左右的位置 [ 11 ]。CD47由位于胞外的1个N端IgV样结构域，5个跨膜螺旋体(transmembrane helices， TMH)和1个位于胞质区的C端短结构域组成(如图1)，C端短结构域能被选择性剪接，从而产生四种亚型 [ 12 ]。
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user: 3. CD47的功能 血小板反应蛋白-1 (thrombospondin-1， TSP-1)是第一个被鉴定出的CD47内源性配体，其与CD47的结合可调节多种生物学过程：激活血小板，抑制血管上皮细胞NO-cGMP 信号传导，从而引起血管收缩和血管内皮细胞增生 [ 13 ]，促进细胞增殖；通过促进血管生成从而促肿瘤生长 [ 14 ] 等。 图1. CD47与SIRPα的结构：Y表示酪氨酸磷酸化位点 SIPRα (又名SHPS-1， CD172A， BIT， MFR， P84)是第二个被鉴定出的CD47内源性配体，在所有的髓样细胞上皆有表达。SIRPα是一种跨膜糖蛋白，其胞外N端结构域包括3个免疫球蛋白样结构域，胞质结构域包含4个酪氨酸磷酸化位点，以及2个免疫受体酪氨酸基抑制基序(immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif， ITIM) [ 11 ] [ 15 ]。正常细胞上所表达的CD47能通过与巨噬细胞上表达的SIRPα N端结构域结合并诱导ITIM磷酸化，从而活化不同的蛋白酪氨酸磷酸酶(如SHP1，SHP2)，并激活多个细胞内分子通路，包括免疫受体酪氨酸基激活基序(immunoreceptor tyrosine-based activation motifs， ITAMs)的去磷酸化 [ 16 ] [ 17 ]。巨噬细胞中的ITAMs去磷酸化可以通过损害肌球蛋白II来防止其收缩吞噬，以避免巨噬细胞损害正常细胞。CD47和SIRPα的相互作用还介导B淋巴细胞与未激活的内皮细胞粘附，调节B细胞的聚集以及参与B淋巴细胞的再生，在免疫系统的调节中发挥着重要的作用 [ 18 ]。除了SIRPα，CD47还能与其家族成员SIRPγ结合，SIRPγ的胞外结构域与SIRPα相似，但与CD47的结合亲和力低10倍 [ 19 ]，且SIRPγ的胞质结构域仅由4个氨基酸组成，没有明显的信号传导功能 [ 19 ]。 CD47也被称为整合素相关蛋白(integrin-associated protein， IAP)，它可以与整合素αvβ3结合并激活下游信号通路，如几种异源三聚体G蛋白的激活：通过CD47/整联素复合物将CD47与细胞骨架1 (cytoskeleton 1)连接，从而诱导cAMP信号的激活 [ 20 ]。
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user: 5. 总结与展望 肿瘤细胞表面的CD47可与巨噬细胞上的SIRPα结合，从而抑制巨噬细胞对其进行吞噬。靶向CD47的抑制剂可通过激活巨噬细胞来激活先天免疫，同时激活特异性CD8+ T细胞以激活适应性免疫系统，发挥双重作用。目前靶向CD47的抑制剂类型主要有单克隆抗体、双特异性抗体、核酸类药物与小分子抑制剂等，在肿瘤治疗领域有着令人看好的前景。但CD47在红细胞、血小板表面同样高表达，导致CD47抑制剂可能具有贫血与血小板降低的毒副作用。如何在降低CD47抑制剂毒性的同时保持甚至其提高抗肿瘤的能力，是CD47抑制剂应用于临床肿瘤治疗急需攻克的难题。目前可通过构建CD47低亲和力+肿瘤特异性抗原高亲和力双抗，与低剂量抗CD47单抗清除老化红细胞等方法降低抗CD47疗法对正常细胞的损伤。尽管至今尚未有一款靶向CD47的产品获得上市许可，但据NextPharma数据库显示，目前全球有超过50个在研抗CD47疗法，CD47抑制剂在肿瘤治疗中的应用具有极大潜力。
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user: 摘要 目的：提高法医鉴定人对上泪小管断裂人体损伤程度鉴定的认识。方法：回顾性分析上泪小管断裂的鉴定案例1例，探讨其损伤机制、泪河高度(TMH， tear meniscus height)的法医学应用，对现有条款提出一些建议，并结合文献进行复习。结果：老年男性，因眼外伤致上泪小管断裂且主诉溢泪，行左眼泪道冲洗，上冲原位返，眼表综合分析仪示双眼TMH均为0.16 mm，排除溢泪，最终鉴定意见为轻微伤。结论：上泪小管断裂在泪器损伤中较为少见且鉴定无详细释义指导，TMH可作为溢泪的一项客观辅助检测手段，建议明确溢泪的诊断标准，对辅助检查种类、检查时机、检查次数等做出具体规定。
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user: 1. 引言 《人体损伤程度鉴定标准》是我国公安机关进行人体损伤程度鉴定的指导性文件，也是检察院、法院对人身伤害案件审核的必备文件，其“面部、耳廓损伤”中规定5.2.3 h) 双侧泪器损伤伴溢泪，5.2.4 k) 一侧泪器损伤伴溢泪分别评定为轻伤一级、轻伤二级。目前条款中“泪器损伤”比较容易鉴定，检测结果客观准确，而“溢泪”在法医临床鉴定中常依据被鉴定人自诉，缺乏客观检查且无相关释义，成为鉴定的一大难题。现报道1例泪器损伤中比较少见的上泪小管断裂鉴定案例，鉴定过程中邀请眼科专家对其双眼检查，并采用泪河高度(TMH， tear meniscus height)检测，最终得出比较客观的鉴定意见。通过结合案例情况，对其损伤机制、TMH的法医学应用进行探讨，并提出对现有条款的一些建议，以期为该类案件鉴定提供参考。
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user: 2. 案例资料 老年男性，因被他人打伤左眼部，故提出申请对其本身伤情进行法医鉴定。 2.1. 病史摘要 被鉴定人左眼部外伤1小时后就医，查见左上眼睑近内眦处见一长约2厘米的斜行皮肤创口，睑缘断裂处对应的睑结膜见不规则的创口，球结膜充血水肿，结膜下见片状出血，余未见异常。患者因左眼睑皮肤挫裂伤行清创缝合术时，于术中见上泪点端的皮肤游离，最终诊断为左眼眼睑皮肤挫裂伤、结膜裂伤及其上泪小管断裂。近3月后被鉴定人因左眼外伤后迎风流泪而再次入院就诊，体检结果显示：除左眼上睑鼻侧皮肤瘢痕且畸形愈合外，左眼视力、眼压、上下泪小点位置均正常，按压泪囊区亦未见分泌物。对左眼行泪道冲洗，上冲原位返，下冲通畅，同样未见分泌物溢出。综合考虑眼部病情后，未行左眼泪小管吻合术，因此待病情稳定后出院。出院时诊断结果为左眼陈旧性泪小管断裂及眼睑损伤、左眼翼状胬肉。 2.2. 法医学检验 法医学检验时，被鉴定人主诉有时左眼内眦部痒伴迎风流泪。法医对其进行检查仅发现左眼上睑内眦部见一长1.5 cm斜行条状陈旧瘢痕，双眼并未见明显溢泪。其伤后照片显示被鉴定人的面部见散在血迹，左眼上下睑青紫肿胀，鼻根部及左眼外眦部分别见片状不规则皮肤挫擦伤。现场经眼科专家查体见左眼上泪小点内侧形成瘢痕，横跨睑缘(图1)。因此伤者左眼上泪小管断裂的诊断成立。OCULUS Keratograph眼表综合分析仪示双眼TMH均为0.16 mm (图2)，且下眼睑无内外翻，球结膜无松弛，左下睑泪小点未见异常，泪阜无红肿，因此综合分析其左眼溢泪诊断依据不足。 图1. 左眼上泪小点断裂、内侧形成瘢痕 图2. OCULUS Keratograph检测结果示双眼TMH均为0.16 mm (两横线之间距离) 2.3. 鉴定意见 被鉴定人左眼之损伤构成轻微伤。
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user: 3. 讨论 3.1. 溢泪的概念 溢泪(epiphora)作为泪器病的一种，是指泪液排出受阻，不能经泪道流入鼻腔而溢出眼睑外。其主要形成原因包括：1) 解剖性泪道阻塞如泪点、泪小管、泪总管等泪道部分由于外伤或肿瘤等导致的狭窄阻塞；2) 眼轮匝肌的张力降低或眼睑内外翻等导致的泪道功能性异常 [ 1 ]。法医临床鉴定中主要见于外伤导致的解剖性泪道阻塞。 3.2. 损伤机制 泪器包括泪腺和泪道两部分 [ 2 ]。泪腺属于泪液的分泌部，泪道属于泪液的排出部，泪道包括上下泪小点、上下泪小管、泪总管、泪囊和鼻泪管。泪腺产生的泪液排到结膜囊后，经瞬目运动分布于眼球的表面，并向内眦汇集于泪湖，再由泪小点、泪小管的虹吸作用，进入泪道 [ 3 ]。内眦部受外力作用，极易造成泪道系统的损伤，其中以上下泪小管断裂最为常见 [ 2 ]，断端若形成瘢痕，则会阻塞泪道，引起溢泪征象。 眼睑撕裂伤中，泪小管损伤约占36%，其中下泪小管占54.1%，上泪小管占33.3%，上下泪小管均累及的占12.5% [ 4 ]。平均年龄18.3岁 [ 5 ] 至30.3岁 [ 6 ]。泪小管损伤常见于锐器及钝器损伤(41.1%)、直接身体接触(11.0%)，后者主要以拳击伤为主(76.9%)。常见合并眼附件及面部撕裂伤(76.9%)，合并眶壁骨折次之(17.1%) [ 7 ]。 下泪小管占泪液引流功能的54%~64%，上泪小管占35%~44% [ 8 ]，国内文献记载，站立位时，上下泪小管对泪液的引流作用分别占30%、70% [ 9 ]。总体看来，下泪小管引流作用要明显大于上泪小管，但是上泪小管断裂也已具备导致溢泪的损伤基础。 3.3. 临床及法医学诊断溢泪的区别 临床眼科以治疗为主，患者不会出现编造症状的情况，因此大多情况下不需对泪液分泌情况进行定量的精确诊断，只需依据患者自诉，评估溢泪的程度(I级：发生在寒冷或大风天气的暂时性溢泪；II级：室外持续的溢泪；III级：室内和室外均持续性溢泪)、诊断产生原因及病变部位即可 [ 1 ]。目前法医学中溢泪的诊断与临床眼科相似，也是依据患者自诉，但法医学的鉴定结果常常与受害人获得赔偿的多少及嫌疑人是否会受到刑事处罚直接相关，因此有的患者可能会存在诈病的情况，即通过编造或夸大自身症状来获得更多赔偿，再加上溢泪的特殊性，即检查当时常难以观察到是否存在溢泪症状，因此会使此类案件的鉴定难度更大。 3.4. TMH及其法医学应用 TMH在临床眼科应用多年，是指采用裂隙灯观察在角结膜表面的光带和下睑睑缘光带的交接处泪液的液平高度，目前主要用于干眼症的诊断 [ 10 ]。TMH作为一项客观检测指标，能为鉴定提供重要参考。 TMH判断泪液分泌情况的方法主要有两种：1) 正常TMH为0.2 mm [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]。TMH ≥ 0.2 mm为泪液分泌正常；TMH < 0.2 mm为泪液分泌减少，考虑泪液缺乏型干眼症 [ 10 ] [ 14 ]；TMH > 0.3 mm考虑泪液排泄受阻 [ 1 ]。鼻泪管阻塞时，TMH可达0.6 mm。2) 无溢泪者，两侧的TMH通常比率为1.0。单侧溢泪者，两侧TMH之比为≥1.5。双侧溢泪者，表现为两侧TMH均>0.3 mm (此时两侧TMH之比为1.0，<1.5) [ 11 ]。 本例鉴定时排除了因年龄、球结膜松弛，下睑内外翻，泪阜红肿等原因导致的溢泪 [ 15 ]；其面部所受外伤致泪器损伤证据明确，且通过泪道冲洗、探道等技术确认存在上泪道阻塞；双眼TMH检查均为 0.16 mm，提示健眼与伤眼均存在泪液分泌减少，本例虽然客观上存在上泪小管断裂、上泪道堵塞的损伤基础，但其上泪道堵塞对泪液排出功能影响较小，不能认定存在溢泪表现，因此不满足《人体损伤程度鉴定标准》5.2.4 k)“一侧泪器损伤伴溢泪”，只能依据5.2.5a)“面部软组织创”及5.2.5e)“眼部挫伤；眼部外伤后影响外观”，最终认为其构成轻微伤。 综上，在法医学人体损伤程度鉴定中，TMH可作为溢泪的一项较为客观的辅助检查。值得注意的是，实际检测过程可能会受到一些因素影响，如不同测量方法得出的结果可能存在差异 [ 16 ] [ 17 ]，即使是采用裂隙灯检查，不同的注视角度也会影响结果 [ 16 ]。因此检查时建议将健侧作为对照，通过双侧TMH的比率诊断是否存在溢泪可能。若需进行多项眼部检查，应首先行TMH检查，避免其他眼部检查后刺激泪液分泌增加，影响检测结果甚至最终的鉴定意见。 3.5. 溢泪条款相关建议 溢泪作为一种泪器损伤致泪道堵塞引发的功能障碍，目前临床工作及法医学鉴定中缺乏明确的诊断标准，被鉴定人睑板腺的基础状态 [ 18 ] [ 19 ] 及检测时间 [ 20 ] [ 21 ] 均会对泪液分泌的结果产生影响。因此建议增加《人体损伤程度鉴定标准》条款相关释义，对上述特殊情况作出解释，并明确溢泪的诊断标准，对辅助检查种类、检查时机、检查次数等作出具体规定，使法医工作者在面对此类人体损伤程度鉴定时更易于把握，更能体现鉴定的公正客观性。 3.6. 总结 法医临床鉴定是以医学为基础的工作，具有自身特殊性，如涵盖学科众多、要求精度高等，目前应用的众多检测手段都是临床常用技术，如检测视神经损伤的视觉诱发电位(VEP)、检测关节活动度需要的双臂量角器、罗盘式量角器及指关节量角器等测量仪、检测眼部结构的超声生物显微镜(UBM)、检测肋骨骨折时采用的最大密度投影(MIP)、多平面重组(MPR)、表面遮盖法(SSD)、曲面重组(CPR)及容积再现(VR)等图像重组技术等，并且近年来通过这些技术解决了一大批鉴定难题，为法医临床鉴定提供了重要帮助，因此应当加强法医与临床医学专家之间的交流，及时引进适合实践特点的辅助检查技术并加以改进和应用，才能更好的服务于法医鉴定实践，提升人体损伤程度案件的鉴定质量，维护好司法鉴定的权威性与公正性。
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user: 摘要 嗜铬细胞瘤和副神经节瘤是一种罕见的神经内分泌肿瘤，其来源于肾上腺髓质或肾上腺外副神经节的嗜铬细胞。其具体的发病机制、转移方式及临床转归尚不明确，国内外相关报道较少。现对我院1例嗜铬细胞瘤伴腹膜后转移患者进行临床分析及随访，报道如下。
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user: 1. 病例 患者，女，43岁，因“发现右肾上腺肿物1周”于我院就诊。患者1周前因“头晕伴恶心呕吐2天”于当地医院就诊，呕吐物为胃内容物，量少。予以降压、护胃等对症治疗后症状缓解。住院期间胸部CT示：1) 右肺上中叶及左肺上叶弥漫粟粒结节，；2) 两下肺慢性炎症；3) 右肾上腺区类圆形阴影。进一步查肾上腺增强CT示：1) 右侧肾上腺占位；2) 腹膜后囊性低密度占位，血压162/93 mmHg，为求进一步治疗遂于我院就诊。入院后查体：血压154/94 mmhg，心率118次/分，体温36.8℃，呼吸19次/分，腹平软，全腹未扪及明显包块，双肾区无畸形，双肾下极未触及，肾区叩痛阴性；双侧肋脊角区无闻及明显血管杂音；双输尿管走形区无明显深压痛；膀胱区无明显膨隆，叩诊浊音。我院泌尿系增强CT：1) 右侧肾上腺占位，考虑肿瘤性病变，嗜铬细胞瘤？肾上腺皮质腺癌？转移瘤？建议MR增强检查。2) 腹主动脉右旁囊性占位，倾向于肿瘤性病变伴囊变坏死，建议MR增强检查。3) 双肾微小结石。4) 附见：脾大，肝IV段血管瘤。肝II/III段结节，请结合MR检查(见图1、图2)。辅助检查：游离甲氧基肾上腺素(FMN) 30.2 pg/ml，游离甲氧基去甲肾上腺(FNMN) 467.4 pg/ml。FMN + FNMN测定497.6 pg/ml，皮质醇：192.65 μg/L。 患者入院后予以控制血压、心率及α受体阻滞剂充分扩容后，浙江省人民医院行腹腔镜右侧肾上腺切除术 + 腹腔镜腹膜后肿瘤切除术，术中在右肾上极、肝下缘、腔静脉组成的三角区内找到肿瘤，可见一个约6 × 3 cm大小的实质性肿瘤及部分正常的肾上腺，找到肾上腺中央静脉，用2个hemo-lock夹闭肾上腺中央静脉后离断。用超声刀仔细完整分离肿瘤及右侧肾上腺周围，将肿瘤连同右侧肾上腺完整切除。同时发现腹膜后肿物向腹腔凸出，被肠道包裹。小心游离肠道，沿腹主动脉鞘及下腔静脉鞘依次充分游离腹主动脉、下腔静脉。继续游离肿物与十二指肠，仔细完整分离肿瘤，将肾上腺肿瘤与腹膜后肿物一并取出，创面用生理盐水冲洗，充分止血，放置引流管两根。术后患者恢复良好，第6天出院。术后病理提示：1) “右肾上腺肿物”6.5 × 3.5 × 2.5 cm，嗜铬细胞瘤伴部分坏死，SYN(+)、CgA(+)、CD56(+)、S-100(−)、ACTH(−)、CK(Pan)(−)、CK7(−)。2) “右腹膜后肿物”囊性肿物伴大片坏死，囊壁为增生的纤维组织及少量淋巴组织，囊内见少量残留肿瘤组织，免疫组化标记CD56(+)，CgA(+)，考虑嗜铬细胞瘤转移伴肿瘤结节形成(见图3)。术后血压较前降低，维持在132~146/75~89 mmHg，术后1月复查泌尿系CT：1) “右侧肾上腺 + 腹膜后肿瘤切除术”后改变。2) 双肾微小结石。附见：左肝低密度影；脾大(见图4)。血压恢复正常，维持在116~130/66~75 mmHg，皮质醇、儿茶酚胺激素水平均在正常范围内。我院放疗科会诊后考虑予以辅助放疗治疗，予以放疗后无明显不适及副作用。目前无明显复发转移迹象，继续予以辅助放疗，定期随访。 图1. 泌尿系CT平扫 图2. 泌尿系CT增强扫描 图3. 术后病理图片(HE染色) 图4. 术后1月随访的泌尿系统CT平扫
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user: 2. 讨论 嗜铬细胞瘤(PHEO)起源于肾上腺髓质或肾上腺外的嗜铬组织的嗜铬细胞，后者又称为副神经节瘤，是一种罕见的嗜铬细胞肿瘤，可分泌儿茶酚胺类激素(主要是肾上腺素和去甲肾上腺素) [ 1 ] [ 2 ]。因此可能会引起头痛、出汗、心悸、阵发性或持续性高血压，以及与儿茶酚胺分泌有关的各种体征或症状等系列临床症状，或在极少数情况下，与其他激素(如生长抑素、肾素、促肾上腺皮质激素等)单独或联合释放，并可引起心血管、脑血管意外甚至猝死，严重威胁了患者的健康 [ 3 ] [ 4 ]。 曾经认为绝大部分的嗜铬细胞瘤为良性肿瘤，仅有大约10%左右的嗜铬细胞瘤有恶性潜能 [ 5 ]。然而，无论是CT、MRI还是组织学及免疫组化均无法判断PHEO的良恶性，恶性PHEOS只能通过出现转移灶来确诊。因此，根据最新世界卫生组织(WHO)的分类，嗜铬细胞瘤都被认为具有转移的潜能，传统意义的良性和恶性不再用于区分非转移性嗜铬细胞瘤和转移性嗜铬细胞瘤 [ 6 ]。并且，由于穿刺活检可能会导致肿瘤内大量儿茶酚胺释放，因此被禁用于嗜铬细胞瘤的诊断 [ 7 ]。 对于嗜铬细胞瘤，手术仍为目前最主要的治疗方式，手术范围包括切除原发肿瘤或转移性病变。对于所有的嗜铬细胞瘤，都应优先考虑手术治疗。目前的研究认为手术切除可以潜在提高转移性嗜铬细胞瘤的总体生存率 [ 8 ] [ 9 ]。然而，由于嗜铬细胞瘤的功能特点，术中剧烈血压波动是其手术风险高于其他类型肾上腺肿瘤手术的主要原因，手术难度较大，因此术前需要应用α受体阻滞剂充分扩容以降低术中的血压波动，术中对于血流动力学的平稳也至关重要 [ 10 ]。放射性核素治疗是一种有效的治疗方法。据报道，对于放射性核素治疗敏感的患者，生存期超过6年以上。但是目前放射性核素容易引起骨髓抑制等副反应，应用受到限制。肽受体放射配基治疗也是一种有效的治疗方式。使用同位素标记的生长抑素类似物传递细胞毒性放射性核素，疗效与放射性核素治疗效果相仿，但是毒性积累称为其使用的限制因素。虽然目前的研究发现化疗和靶向治疗使某些患者获得的临床受益，但是其疗效跟远期生存获益仍不明确 [ 6 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]。 嗜铬细胞瘤的相关报道较少，嗜铬细胞瘤联合腹膜后转移灶更为罕见，查阅相关文献，这是近年来第一例腹腔镜辅助手术治疗嗜铬细胞瘤伴腹膜后转移的报道。近些年来，腹腔镜手术已愈发成熟，在创伤较小的情况下又能达到开放手术的切除效果。本例患者完整切除了原发肿瘤及腹膜后转移肿瘤，未发现其他远处转移，临床上达到根治性切除效果，减少了患者儿茶酚胺类激素的释放和高血压的控制，改善患者预后。同时，手术创伤较小，后续辅助以局部放疗巩固质量，患者症状达到临床缓解。目前患者恢复可，未见明显肿瘤复发及转移，远期预后仍需要长期、定期随访。
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user: 摘要 嗜酸性粒细胞性胃肠炎(eosinophilic gastroenteritis， EG)是一种临床症状及内镜表现多样化、病因不十分明确的原发性嗜酸粒细胞性胃肠道疾病(EGID)，不同类型的EG患者有不同的临床表现，如腹痛、腹水等，其临床表现取决于肠壁内嗜酸细胞浸润的深度，EG的年龄分布广泛，以30~50岁多见，男性多于女性。本文选取了我院2020年2~4月份接诊的2例不同临床表现及分型的EG年轻患者进行报道，患者经治疗后均短期内好转出院，后再次反复发作就诊治疗，遂结合相关的文献对不同类型EG患者的临床特点及诊治预后进行分析总结，进一步加深临床医生对此病的认识与总结，提高本病的确诊率，降低误诊率及复发率。
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user: 摘要 基于区间划分的神经网络DOA (波达方向)估计算法通过建立多个网络结构来进行波达方向的估计，但是对一些特定角度的信号，识别的精确度不高。为了提高神经网络算法的精确度和适用性，本文对该算法进行了改进：首先利用波束形成技术，调整天线阵元的权值，将天线阵的波束集中在每个区间所对应的角度；在区间划分上，采用边缘重叠的区间划分方式替代原有的均匀无重叠方式。相比于之前的神经网络算法，该算法的识别精确度更高，并且对于任意角度的信号都适用，最后通过仿真验证了该算法的正确性与有效性。
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user: 1. 引言 DOA估计目前面临的主要问题就是如何快速地估计空间中多个信号源的方向，而传统的DOA估计算法：多重信号分类(MUSIC)算法、基于旋转不变技术的信号参数估计(ESPRIT)算法、Capon算法等都需要对信号进行特征值分解，运算量十分大，难以保证DOA估计的实时性 [ 1 ]。 近年来，利用机器学习快速估计DOA的方法在一些场景下逐渐取代了传统的DOA算法，2018年Huang等人 [ 2 ] 将MIMO和DOA估计集成到深度学习中的非线性框架中，能够很好地模拟出不同信道下的情况，取得了良好的性能，2019年Wang等人提出了基于时频掩蔽的深度学习DOA估计算法 [ 3 ]，能够应用于多种天线结构。多信源情况下的神经网络DOA估计算法也是研究的一个重点，传统的神经网络算法，通过建立多信号模型，找出信号与角度之间映射关系，但是算法的鲁棒性不高，网络复杂度太大 [ 4 ]。基于区间划分的神经网络算法，将信号按角度划分到不同的区间，而后在每个区间内进行估计，降低了网络的复杂度，具有良好的鲁棒性 [ 5 ]，但是在进行区间划分时，很难保证划分的一个准确度，尤其是信号的角度处于区间的边缘处，因此本文提出了一种新的划分方式，同时采用波束形成技术与边缘重叠划分提高区间划分的精确度，进而提升DOA估计的性能。
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user: 2. 信号模型 考虑使用M元直线阵对信号进行接收，信号模型结构如图1。其中M表示接收阵的阵元个数，d为阵元之间的间距， θ 为所求的信号的DOA，那么我们便可以得出相邻两个阵元在接收到信号的时间差为 t = d sin θ c ，同时也可以求出任意阵元与第一个阵元的相位差为 φ = 2 π   f ( i − 1 ) d sin θ c ， i = 1 ， ⋯ ， M ，其中f表示入射信号的频率 [ 6 ]。 假设阵元同时接收N个信号(也就是说信号的稀疏度为N)，那么我们便可以得出第k个天线上的接收信号： x k ( t ) = ∑ i = 1 N s i ( t ) e − j 2 π   f i ( k − 1 ) d sin θ i c + n k ( t ) (1) 其中， s i ( t ) 示第i个干扰信号的幅度， n k ( t ) 表示第k个阵元的接收到的噪声。 图1. M元阵列信号接收模型 整个天线阵接收到的信号用矩阵形式可以表示为： [ x 1 ( t ) ⋮ x M ( t ) ] = [ 1 ⋯ 1 ⋮ ⋱ ⋮ e − j 2 π f 1 ( M − 1 ) d sin θ 1 c ⋯ e − j 2 π f N ( M − 1 ) d sin θ N c ] [ s 1 ( t ) ⋮ s N ( t ) ] + [ n 1 ( t ) ⋮ n M ( t ) ] (2) 同样可以简化为： X = A S + N (3) 其中A为方向矩阵，S为信号矩阵，N为噪声矩阵。对于不同的阵列，他们的方向矩阵不同，同时接收矩阵中还携带者DOA信息，因此不同的信号源，方向矩阵和信号矩阵都不同，这就为我们DOA的估计提供了理论依据。
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user: 3. 改进的基于区间划分的神经网络DOA估计算法 3.1. 基于区间划分的神经网络DOA估计算法 基于区间划分的神经网络估计DOA主要可以分为四个部分，如图2，包括预处理、区间划分、细分类(角度的估计)、线性插值。其中区间划分和角度的估计都通过由神经网络来完成的，该神经网络算法相比于直接训练信号与角度之间映射关系的网络更加简单，对于样本的适用性也更高。 预处理主要是提取信号中的有用成分，使之成为符合网络输入的形式。包括对信号进行协方差处理(由于协方差矩阵的对称性，取其上对角部分)、归一化处理。 区间划分是通过编码器和解码器将信号划分到不同的角度区间，对信号的DOA进行一个粗略的分类。通过神经网络的训练，编码器和解码器就相当于一个“滤波器”，如果输入的信号角度在此编码器所对应的子区间内，那么解码器的输出就是此信号所对应的矩阵，否则输出为大小相同的零矩阵，能够完成对角度的一个粗分类。这里的区间划分方式采用均匀无重叠划分。 细分类是通过神经网络对每个解码器的输出进行DOA估计，每个神经网络都是相互独立的，因此网络的复杂度大大减少，同时也提高了多信源情况下分类效果的鲁棒性。最后将多个分类器的输出按照区间的顺序排列，形成空间谱。 图2. 基于区间划分神经网络的DOA估计算法流程图 3.2. 改进的区间划分方式 编码器和解码器实质上相当于一个“滤波器”，只希望对应角度区间的信号在解码器上产生响应，其他角度区间的信号不产生响应。编(解)码器利用神经网络进行训练的方式抑制其他区间的信号特征，但是并不能完全地进行抑制，信号仍可能在非对应区间的解码器上产生响应，对后面的一个分类产生影响。波束形成技术可以通过调整每个阵元的权值系数，将天线的主波束对准任意的方向，从而增大该方向的信号增益 [ 7 ]。利用波束形成技术的这一特点，通过改变每个编码器前的数据权值就可以获得该区间对应角度的高增益信号，很大程度上减小了划分误差。 在区间的划分上，如果采用不重叠的均匀划分方式，那么对一些DOA位于区间边缘的信号在进行分类时就会产生很大的影响。如图3，假设编码器的个数为6，则每个区间的长度为30度，当信源角度为区间边缘角度的信号通过“滤波器”时，由于“滤波器”对边缘的分类效果并不是很好，很可能受到其他区间信源的影响，将信号分到其他区间中，从而对后面DOA估计产生一个较大的影响。 图3. 均匀无重叠划分方式 采用边缘重叠的划分方式，能够较好地改善这一问题。如图4，对处于边缘的角度采用相互重叠的方式，即在边缘区域的角度被划分到两个相邻的区间，这样就会同时在两个区间内进行DOA的估计，而最后的估计值由两个区间的估计值进行加权得到，避免了因为区间划分所带来的DOA误差。 图4. 边缘重叠划分方式 改进的区间划分方式主要对两部分进行了改进，如图5：在编码器输入端加入了波束形成技术，在区间的划分中使用了边缘重叠的划分方式。使用波束形成技术在一定程度上增强了信号在对应区间的输入强度，能够提高粗分类的一个准确度，而采用边缘重叠的区间划分方式，既提高了区间边缘角度的估计准确度，又没有对神经网络算法的复杂度产生太大的影响。 图5. 边缘重叠划分方式 3.3. 实验仿真 基于区间划分的神经网络DOA估计算法相比传统的DOA估计算法在运行时间上大大减少，而且估计的准确度也不像传统算法一样受到理论上限制。如图6，相比于之前的区间划分，改进后的算法获得了更优的性能，尤其是对边缘角度的估计，准确度更高。 图6. 改进前后的神经网络算法估计结果 通过统计改进的区间划分方式和原有的方式对于区间边缘角度的估计值的误差，来分析两种方式的性能，如表1所示。 Table 1 Algorithm complexity analysi 方式 测试角度 估计误差(均方误差) 均匀无重叠 [ 29 ∘ ， 29.5 ∘ ， 30 ∘ ， 30.5 ∘ ， 31 ∘ ] 0.068 改进的区间划分 [ 29 ∘ ， 29.5 ∘ ， 30 ∘ ， 30.5 ∘ ， 31 ∘ ] 0.064 表1. 算法复杂度分析
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user: 4. 结束语 针对传统DOA估计算法计算量大、估计误差大、实时性低的缺陷，本文主要对基于区间划分的神经网络DOA估计算法进行了分析，发现该算法在一定程度上也存在一定的估计误差，尤其是对于一些特定角度(处于划分区间边缘)估计的准确度往往有很大的偏差，因此提出了一种新的区间划分方式：即利用波束形成技术提高信源在对应区间的信号特征，同时采用边缘重叠的划分方式替代原有的均匀无重叠方式。从实验结果上来看，使用该划分方式的估计误差要小于原有的方法，尤其是对角度处于区间边缘的信号，估计的准确度更高。
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user: 摘要 本文运用拉曼光谱技术测试并获得市售抗过敏药物氯雷他定的光谱，并结合理论计算归属了药物中氯雷他定原料药和辅料的拉曼位移，确定拉曼光谱可以用于准确快速测定氯雷他定原料药及市售口服制剂的主要成份。明确不同组分的特征拉曼位移并比较它们的相对强度：氯雷他定中位于1084 cm −1 处归属于芳环上C-Cl伸缩振动的拉曼位移，辅料中多糖或者淀粉的特征拉曼位移(位于478 cm −1 处)以及辅料硬脂酸镁的特征拉曼位移(位于128 cm −1 处)。实验采用拉曼成像技术对药品中各个组份含量分别进行初步研究，实验数据表明市售氯雷他定药品主要分为两类：有的药品(I类药品)所得的拉曼成像中，不同区域对应的光谱变化趋势类似，它们之间相对强度对比变化差异不大，说明该类药品中原料药和辅料混合比较均匀，药品中各个组份的相对含量随位置变化不明显；而有的药品(II类药品)拉曼成像中光谱之间差异较大，特别是辅料–硬脂酸镁对应的特征拉曼位移峰与氯雷他定的特征峰在不同区域中变化趋势差异明显，而且它们的相对强度差异变化大，说明辅料–硬脂酸镁在药品中的相对含量变化较大，侧面反应II类药品中主要成分氯雷他定与辅料硬脂酸镁的混合不均匀。实验结果显示，拉曼成像技术能够非常形象的表征市售口服制剂中原料药和辅料混合的均匀程度，可以初步反应口服制剂生产的工艺水平。此外，本文还结合市售不同种类氯雷他定药品在临床应用中的效果，讨论了它们和药物中成份分布的关系。