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user: 3. 临床研究 3.1. 激素治疗 甲强龙是一种人工合成的糖皮质激素，在脊髓损伤动物模型中已经证明了具有可以上调抗炎因子，降低氧化应激反应，提高内源性细胞存活的作用。它也减轻脊髓水肿、防止细胞内钾的耗竭和抑制脂质过氧化 [ 21 ] 。很多临床研究仍然推荐早期行激素冲击治疗 [ 22 ] [ 23 ] ，主要依据是90年代美国急性脊髓损伤研究(NASCIS)的多期试验，NASCIS的II期试验结果发现甲强龙治疗仅对脊髓受伤8 h内的患者有效，第1 h给予30 mg/kg的甲强龙，在15 min内完成，其后23 h给予5.4 mg/Kg/h的甲强龙，在伤后6个月的神经功能评估中，明显好于安慰剂组和纳洛酮组，三组的并发症和死亡率没有明显差别，该研究也表明纳洛酮对于脊髓损伤的治疗无用 [ 24 ] 。NASCIS的III期试验结果提示对于脊髓损伤3 h内的患者，仍然给予24 h的甲强龙治疗，对于伤后3~8内的患者，应当将激素治疗延长至48 h，可以显著提高神经功能预后，虽然会增加严重脓毒症和重症肺炎的发生率，但其他并发症与死亡率并未太大差别 [ 25 ] 。Bracken等人在2012年完成的一项高质量Cochrane系统评价结果发现，大剂量的甲强龙使用，的确增加了感染、消化道出血、深静脉血栓、褥疮等发生率，但和对照组相比并没有明显的统计学意义 [ 26 ] 。近些年，既往奠定激素治疗脊髓损伤基本地位的NASCIS多期临床试验研究结果遭到多方面质疑 [ 27 ] [ 28 ] ，激素治疗急性脊髓损伤的地位受到影响，最近的一项Meta分析结果显示甲强龙对于急性脊髓损伤没有太大效果，反而胃肠道出血几率明显增加 [ 29 ] 。最新的急性脊髓外伤救治指南已经不推荐甲强龙用于急性脊髓损伤，FDA已经不批准大剂量冲击治疗这个适应症了，目前仍没有I、II类临床证据支持甲强龙对急性脊髓损伤有益，但存在I、II、III类临床证据证明大剂量的甲强龙导致严重并发症及死亡 [ 30 ] 。 3.2. 支持晚期手术 尽早手术减压可以促进神经功能较好的恢复，但早期手术可能会加重心肺负担，导致血流动力学紊乱以及使受损的神经功能进一步恶化，并且颈髓损伤患者早期容易出现电解质紊乱、呼吸骤停、发热、血压低、肺炎等并发症，导致全身情况恶化，加重颈髓损伤，甚至死亡 [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] 。一些临床病例对照试验表明，早期手术对于严重脊髓损伤患者的感觉运动功能恢复没有太大作用，反而会增加恶化风险，故建议7天后再行手术治疗 [ 34 ] 。颈髓损伤往往合并多发伤，患者心肺功能较差，病情极不稳定，同时脊髓出血水肿高峰期为48~72小时，早期手术风险较大，容易导致医源性损伤，死亡率和致残率高 [ 33 ] [ 35 ] [ 36 ] 。支持晚期手术的理论依据主要有两方面，一是需要先稳定血流动力学，二是完全性脊髓损伤具有不可逆性 [ 37 ] 。侯海涛等 [ 23 ] 对64例脊髓损伤患者在入院后立即予以糖皮质激素、脱水消肿、营养神经等药物治疗，并争取伤后8 h内接受大剂量甲强龙冲击治疗。合并骨折脱位的患者立即给予颅骨牵引复位，24 h内纠正脱位，除了4例关节突交锁型脱位的患者在急诊手术下纠正了脱位、解除了对脊髓神经的压迫，其余患者均于入院一周后行手术治疗。两组患者预后无明显差别，该研究发现脊髓损伤一周内出血较多，此时早期手术术中出血量大，而且会造成脊髓反跳水肿，导致更严重的脊髓再灌注损伤，因此认为颈髓损伤后不宜立即采取手术治疗，而应该先予以激素、神经营养等药物治疗，以阻止脊髓损伤后的继发性损害，减少并发症。待1~2周后全身各项基础功能恢复稳定再行手术治疗。这样可以促进神经功能更好得恢复。许文胜等 [ 22 ] 将单纯颈脊髓损伤无骨折脱位型患者分为伤后3天内、3~7天、7天后三个手术组，最终结果提示在伤后3~7天内行手术减压可以最大程度的改善神经功能预后，并且建议初期即采用大剂量激素联合神经营养药物治疗。袁文等 [ 33 ] 进行了一项多中心的回顾性研究，纳入了595例C3~C7下颈髓损伤的患者，以72小时内手术为界限，分为早期手术组和晚期手术组，最终结果提示手术治疗均可带来良好的预后。虽然与晚期手术组相比，早期手术组缩短了总住院天数，但是在ICU住院时间和呼吸机支持时间上差异并无统计学意义。两组患者在肺部感染、手术切口感染、泌尿道感染、肺栓塞、败血症等并发症发生率上无明显统计学差异。早期手术组术后神经功能恶化率远大于晚期手术组，分别为6.6%和0.7%，并且死亡率也远高于晚期手术组，分别为7.1%和2.1%。因此建议下颈椎外伤的手术应该待病人全身情况好转，脊髓出血及水肿高峰期过后再行手术治疗。Kerwin [ 38 ] 等人的研究也发现48小时内的早期脊柱内固定组死亡率比晚期更高，分别为7.65%和2.5%。 3.3. 手术时机不影响预后 一些学者认为手术时机并不影响总体神经功能的预后 [ 3 ] [ 39 ] [ 40 ] ，Sapkas [ 3 ] 等人研究了29例骨折无脱位和38例骨折伴脱位的C3~C7颈髓损伤患者，发现手术治疗可以改善不完全性颈髓损伤患者的预后，是否于72小时之内手术对于结果并无太大影响，Boakye等人 [ 39 ] 研究了1993年至2002年间救治的31，381例进行减压和(或)融合手术的脊髓损伤患者，肺部感染(14.4%)发生率最高，并且每发生一个并发症，住院天数延长一倍，死亡率增加5倍，住院话费增加5万美元，多因素分析中，年龄和合并症是死亡的主要危险因素，3种以上合并症的患者死亡率明显增加，年龄85岁以上患者的死亡率是44岁以下的44倍，65~84岁是44岁以下的14倍，何时接受手术治疗并不会对并发症和死亡率产生太大影响。 3.4. 支持早期手术 通过早期手术治疗减轻继发性损伤造成的神经功能损害，迅速减少由于骨折、脱位和其他脊柱创伤导致的脊髓压迫。早期手术减少了肺炎、压疮的发生率，一个重要目的是让患者早期下床活动，减少非神经系统并发症发生率 [ 41 ] [ 42 ] 。虽然早期手术初期费用高，但是住院天数减少，故总住院费用并无明显增加 [ 43 ] 。对于早期手术最常用的时间定义为伤后24 h内和48 h内 [ 34 ] [ 38 ] [ 41 ] [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ] ，少数研究也以5 h、8 h、10 h [ 37 ] [ 47 ] [ 48 ] ，极个别研究以4 h、4 d为分界线 [ 32 ] [ 49 ] ，自从2010年以来的临床研究多数以24 h内为标准划分早期和晚期手术 [ 41 ] [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ] 。但临床研究由于条件限制，无法达到动物试验的伤后1 h、3 h内进行手术治疗，许多前瞻性和回顾性的临床对照研究都支持早期手术 [ 20 ] [ 45 ] [ 46 ] ，提倡尽早手术的学者认为，对于合适的病人早期手术可以保持一个稳定的血流动力学环境，并且阻止神经功能的进一步恶化，早期手术可以减少卧床时间，降低肺部感染、血栓等并发症的发生率 [ 50 ] 。Bourassa-Moreau通过分析急性脊髓损伤患者的手术时机与术后并发症，发现尽早手术可以减少住院期间并发症，建议在24小时内接受手术治疗，若由于条件限制也应在72小时内手术 [ 41 ] 。一篇2013年的META分析 [ 11 ] 纳入了18个对照研究，将早期手术时间窗定义为72 h内，发现早期手术ASIA运动评分比晚期手术多上升5.94分，并且总体平均住院天数缩短10天，这也大大减轻了住院费用。在STASCIS试验 [ 8 ] 中，以是否于伤后24 h内手术将研究对象分为早期手术组和晚期手术组，其中19.8%接受早期手术的患者，在改进的美国脊柱损伤协会损害量表(AIS)预后评估中，神经功能提高两级以上，而晚期手术组只有8.8%。在完全性脊髓损伤患者中，进行早期手术的有8例(18.2%)获得了显著神经功能恢复，而晚期手术的只有3例(11.1%)获得了显著神经功能恢复。该研究还比较了并发症的发生率，早期手术组的各种并发症发生率比晚期手术组更低(24.2% VS 30.5%)，尽管有30%病人失去随访，但这是自21世纪以来唯一发表的脊髓损伤的随机临床试验，因此，这项试验为指南提供了最高水平的证据。加拿大的一项大规模、多中心临床试验 [ 45 ] ，纳入了470例脊髓受伤患者，包括颈髓、胸髓损伤，采用ASIA运动评分评价伤后6个月的神经功能恢复水平，最终结果发现不完全脊髓损伤患者，在24 h内进行手术治疗，运动评分比24 h后接受手术治疗的提高6.3分，但是对于ASIA分级为A级的完全性瘫痪患者，何时手术治疗对于最终的神经功能恢复并无太大影响。该项研究还发现接受早期手术治疗的ASIA分级为A、B级脊髓外伤患者，住院天数较晚期手术缩短5.3天，而C、D级患者住院天数并无太大差别。澳大利亚的多中心回顾性研究 [ 37 ] 纳入了49例脊髓损伤患者，33例在5小时内接受手术治疗，16例在5~24小时内接受手术治疗，最终发现六个月后的神经功能恢复ASIA两个级别以上早期手术优于超早期手术，分别为31%比6%，ASIA提高1级以上超早期手术稍微高于早期手术，分别为42%比31%，但并无明显统计学差异，该研究支持24小时之内手术，但是超早期手术并无明显神经功能提高。对于完全性和不完全性脊髓损伤，早期与超早期的预后并无差异。杨建东等 [ 44 ] 纳入了53例颈脊髓损伤患者，按伤后手术时间分24 h内早期手术组，晚期手术组：25~72 h组、3~7 d组、8~14 d组，并且按脊髓损伤严重程度分为严重损伤组和损伤组，采用ASIA评分评定神经功能，接受早期手术的5例患者术后ASIA评分明显高于术前和其他组，并且2例急性颈椎间盘突出症完全恢复，3例外伤患者可回归工作，对于颈椎爆裂性骨折伴骨折块凸入椎管、明显脱位伴脊髓横断伤及ASIA分级A级的脊髓严重损伤患者运动功能改善很小，并且与手术时间无关，该研究认为颈髓损伤患者应首先进行充分评估，严重损伤患者应先牵引固定、激素冲击治疗，待患者全身情况稳定后手术治疗，对急性颈椎间盘突出症、颈椎过伸伤等颈髓不完全损伤患者应早期24小时手术，如果条件限制不能急诊手术，则于3天内或者7天后，不推荐3~7天之间手术。有研究 [ 22 ] 表明颈椎损伤后3~7天内接受手术会导致严重的并发症和高死亡率，因为此时人体的应激反应最为强烈。