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user: 3. MMPs与AS 3.1. MMP-1 作为I型胶原酶类代表，MMP-1是对胶原产生降解作用的主要酶类，其蛋白结构由4个部分组成：信号肽，主要起到转移多肽的作用；前肽结构域，该部分包含的半胱氨酸残基与组成此酶的活性中心Zn 2+ 结合，使得酶通常情况下处于无活性状态；催化结构域，是该酶的活性中心；羧端结构域，该部分含有相当数量的残基结构，决定了酶的特异性，组织金属蛋白酶抑制剂(tissue inhibitor of metalloproteinases， TIMP)的作用发挥则与此有关。 人体类大部分细胞如巨噬细胞、上皮细胞和血管内皮细胞等均可以合成产生MMP-1，而MMP-1与AS的发生发展密切关联。有研究显示 [ 6 ]，病理状态下的动脉粥样硬化的斑块表面有一层致密的纤维帽结构，其成分主要是I型和III型的胶原蛋白结构，可由MMP-1降解使得纤维帽结构变薄，从而导致斑块结构不稳定，引发相关临床病症。并且，激活的MMP-1可促进血小板的聚集，诱发血栓性血管，明显增加AS的风险。研究证明 [ 6 ]，MMP-1可通过降解胶原蛋白引起动脉粥样硬化斑块的纤维帽结构变薄，最终导致斑块的不稳定性。因此，MMP-1作为引发急性冠脉综合征(acute coronary syndrome， ACS)病症的高危因素之一，临床上已用其在血清及斑块中的活动水平来检测斑块不稳定性的危险程度 [ 7 ]。此外，MMP-1 与TIMP-1的相互作用也与AS有关。人体内的TIMP-1是一种糖基化蛋白，与MMP-1结合从而抑制其活性，可减少基质胶原的降解，对斑块起到稳定、保护作用。正常生理状态下人体内MMPs/TIMPS 相互作用形成一种良好的动态平衡，此平衡决定了动脉粥样硬化斑块的发展 [ 8 ]。 3.2. MMP-2和MMP-9 MMP-2又称作明胶酶A，可由人体内多种细胞合成产生，如中性粒细胞、内皮细胞、小胶质细胞、巨噬细胞、浆细胞和嗜酸粒细胞等。其酶原结构由信号肽区、前肽区、催化区、铰链区和羧基末端区5部分组成，MMP-2在对ECM的合成及降解过程具有重要的调节作用，使得MMP-2在细胞之间以及细胞跟其基质之间进行相关有效信息的表达与传递过程中具有重要作用，故此，MMP-2对细胞的生长和分化、黏附和迁移、损伤和修复以及组织的重塑具有极其重要的影响。MMP-2不仅能降解I、II和III胶原，同时也能降解IV、V、VII和XI型胶原。此外，MMP-2对纤连蛋白、弹性蛋白和层黏连蛋白也都具有一定的降解作用，MMP-2还与MCP、IL等多种因子的作用相关联，这些作用均与动脉粥样硬化的形成与发展有关 [ 9 ] [ 10 ]。 动脉粥样硬化的形成过程中，在各种病理因素如组织缺血缺氧、脂质沉积和巨噬细胞的聚集与活化等诱导下，组织受损的内皮细胞和侵袭、浸润的炎症细胞将产生大量的MMPs，而其中MMP-2与动脉粥样硬化的发生相关性最高，对AS斑块的稳定性具有重要影响 [ 11 ]。MMP-2能有效降解细胞基底膜、明胶和各类胶原成分，减少ECM，打破ECM的合成与降解平衡，从而引起血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell， VSMC)大量增殖，并从中膜向内膜迁移，形成动脉粥样斑块，而增殖的VSMC在向泡沫细胞转化的过程中又会分泌大量MMP-2，造成一个恶性循环。此外，MMP-2也能降解动脉粥样硬化斑块的纤维帽结构，使其变脆、变薄，增加斑块的不稳定性，使其更容易破裂 [ 12 ]，加剧AS病症。已有研究证实 [ 13 ]，与对照组相比，冠心病组患者血清中的MMP-2水平明显升高(P均<0.05)，随着病情加剧，患者血清中的MMP-2水平显著上升，并且不稳定斑块患者中的MMP-2水平同样明显高于稳定型斑块患者。钟丽华 [ 14 ] 等的研究也证实，在正常对照组人体中可以检测到MMP-2，而冠心病组的MMP-2水平明显增高，随病变加剧数值进一步升高。AS斑块形成过程中，炎症刺激后由巨噬细胞、血管内皮细胞和平滑肌细胞等产生的最重要的单核细胞趋化因子MCP-1，可选择性地促进单核/巨噬细胞定向迁移、趋化和激活，不断摄取脂质，形成泡沫细胞及脂质池，最终导致斑块的不稳定性，同时MCP-1还可促进IL-6和MMPs等细胞因子释放，进一步加剧斑块的不稳定性 [ 15 ]。另一方面，趋化、激活后的单核/巨噬细胞、泡沫细胞等，可使得MMP-2释放增加而加剧机体炎性 [ 16 ]，产生MCP-1。Woods等 [ 17 ] 发现，促炎因子IL-6可通过促进MMP-2、MCP-1等炎性因子的表达而增加AS斑块的不稳定性。由此可知，MMP-2与MCP-1、IL-6等炎性因子之间可形成一个恶性循环，造成AS病症发展。 MMP-9又称作明胶酶B，由5个部分组成：N-端的信号肽、前肽结构域、催化结构域、铰链区及C-端血色素结合蛋白样结构域，主要对Ⅳ型胶原蛋白、弹性蛋白和层粘连蛋白进行降解。与MMP-2相似，在AS的形成发展过程中，MMP-9主要通过降解ECM，从而损伤血管内皮细胞、引发斑块破裂和促进VSMC的迁移和增殖 [ 18 ]。炎性因子也与MMP-9之间存在着一个双向促进作用，二者相互作用形成恶性循环加重AS病症。MMP-9的分泌释放可使血管内皮通透增加，有利于脂质、炎症细胞浸润，分泌产生炎症因子而加剧炎症反应 [ 19 ]。炎症因子也调控MMP-9的表达，Ma等 [ 20 ] 发现，TNF-α可通过激活NF-κB，上调MMP-9的表达，而NO、TG-β、IL-1等均可下调MMP-9表达 [ 18 ]，现今汀类药物则可通过PGE2途径下调MMP-9的表达 [ 21 ]。 3.3. MMP-3和MMP-12 作为MMPs的家族重要成员，MMP-3可对II、IV和IX型胶原蛋白、蛋白聚糖、弹性蛋白活性、胶质、纤维结合蛋白和板层等进行降解，还可以激活其他的MMPs [ 22 ]。近些年关于MMP-3与AS的相关最新研究主要着眼于启动子基因5A/6A的多态性。杜纪兵等 [ 22 ] 通过研究表明，MMP-3基因启动子区域的5A/6A多态性使基因转录的活性发生差异，5A等位基因转录表达增加，从而使得MMP-3在AS斑块中大量表达，降解ECM，最终促成急性心肌梗死(Acute Myocardial Infarction， AMI)。陆蕙 [ 23 ] 等和李永芳 [ 24 ] 等研究都证实了MMP-3基因启动子区域的5A/6A多态性与冠状动脉粥样硬化性心脏病存在相关性，患者体内均表达有高水平的MMP-3。在国外，BETON等 [ 25 ] 和FLEX A等 [ 26 ] 的研究显示，MMP-3启动子区域的5A/6A多态性与动脉粥样硬化关系密切，均使MMP-3的表达增加，加速动脉粥样硬化进程。总的来说，人体内MMP-3的高表达，就会引起AS病发展、加剧，但具体的作用机制尚不明确。 MMP-12能对I型明胶蛋白、IV型胶原蛋白进行降解，还对弹性蛋白、层粘连蛋白、硫酸软骨素、α1抗胰蛋白酶及纤溶酶原等多种ECM成分具有降解作用。MMP-12能通过活化肿瘤坏死因子α引发炎症反应，促进中性粒细胞聚集、细胞因子和趋化因子的产生参与炎症过程 [ 27 ]。已有研究显示 [ 28 ]，MMP-12与动脉粥样硬化斑块的进展和不稳定性具有相关性。这与MMP-12具有降解ECM的能力相对应。MMP-12也与细胞凋亡有关，但具体的关联仍不明确，Kolodgie [ 29 ] 等与李学会 [ 30 ] 等的研究仅发现细胞凋亡可促进动脉粥样硬化斑块的破裂，对其发展进程有推动作用。此外，还有研究发现 [ 31 ]，血小板表达的MMP-12可介导癌胚抗原相关细胞黏附分子1而活化血小板，引起血小板的黏附、聚集而加重AS病状。