DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 3. 实验结果 待溶液中悬浮物沉于烧杯底部，再利用胶头吸管将烧杯底部的白色颗粒沉淀吸取1~2滴，滴于载玻片上，用灭菌滤纸吸去多余的水分后，放置于显微镜下进行观察和拍照(40倍镜)。 扣状体大多数呈现椭圆形，有多对穿孔，有的两对，有的三对，很像扣子，左右较对称。扣状体在骨片中分布是最多的形体，普遍存在，形状规则，区分明显，图4。 杆状体也可称为棒状体，形似棒状，杆状体有的较长有的较短，有的枝干略有弯曲，上面有小的突起，末端有小的分叉(图5(a)和图5(b))。 如图6所示，像U型字母，上面也没有任何突起，比较光滑状，U型开口有的较大有的较小，但差异不是很大。 图4. 扣形体 图5. (a) 杆状体；(b) 假杆状体 图6. U形体 图7. P形体 图8. C形体 P形体有点像一个铁锤型，上面也没有较明显的突起状，但类型偏少，如图7所示。 像一个字母C，有明显的弧度，但没有明显的突起，也有可能是比较大的骨片碎掉之后的部分，这个类型也不多，因此不能定论，如图8所示。 桌形体样式较不一样，一些底盘是圆形状，较光滑，一些会有突起，形状和大小都不一致，穿孔的数目也不同。上图左侧则是桌形体上部观察到的，形如桌子的表面观，右侧则是从底部观察到的，是桌子的腿部，比较规则立体，图9(a)、图9(b)。 可以称为舟形体，形似小舟，没有明显的突起状，两端杆状，中间圆形，仅一个圆形的孔。如图10(a)、图10(b)。 图9. (a) 桌形体(上部观)；(b) 桌形体(底部观) 图10. (a) 小舟形；(b) 小舟形 图11. (a) 蝌蚪形；(b) 蝌蚪形 如蝌蚪状，头部圆形，尾部较短的一段，没有明显的突起状。如图11(a)、图11(b)。 图12. 挂钩形 图13. 靠椅形 形如挂钩，一端呈弯钩形，中间有一个明显的环，末端有明显的突起或者小叉，图12。像一个没有底盘的靠椅，图13。 图14. 8字形 图15. 双扣形 可以称作8形体或者无穷符号，两端呈圆形，中间是交叉段，图14。图15也属于扣形体的一种，但与扣形体不同的是，双孔扣形呈圆形，且仅有一对规则的穿孔。 类似于煎好的鸡蛋或者鸡蛋仔，三个连续的穿孔正向排列着，边缘略有微微突起状，图16。很直观的看上去像一个“回”字。外圈加上小内圈，呈双环形，如图17。 图16. 煎蛋形 图17. 回形 图18. (a) 花纹形；(b) 回形 花纹样体的形状很像一个规则的花形纹绣，因此也可称作绣花状花纹样体，多孔圆形，孔的大小不等，但差距不是很大，所以看上去很均匀，整体呈现圆形，看上去也比较好看，像一朵盛开的花，图18(a)、图18(b)。 图19(a)、图19(b)所示，像一把会开门的钥匙一样，两端都有穿孔，前端细，最前端有微微突起像钥匙的齿状，后端较大。 图20也属于扣形体的一种，但是，没有对称的穿孔，仅是扣形体的一侧的形状。图21像乐器中的唢呐，形状较规则，无明显突起。 图19. (a) 钥匙形；(b) 钥匙形 图20. 单扣形 图21. 唢呐形 图22. (a) 双扣形；(b) 双扣形 图22(a)、图22(b)也属于扣形体的一种，区别于双孔扣形体，双扣形呈现椭圆形而双孔扣形呈圆形，同时，又与扣形体不同，双扣形仅有一对穿孔，穿孔为长椭圆形且较为对称。 图23. (a) 长戟形；(b) 长戟形 图23(a)、图23(b)像将士手中握的一种兵器长戟，一端带刺很尖，中间杆部两边会有穿孔，两边穿孔并不会对称存在，另一端会有弯曲的突起。 图24. 刀具形 图25. D形 图24整体近似呈现长方形，内部有大小两对纵向排列的穿孔，没有突起。图25呈现字母D形，表观光滑无明显突起状。 图26. F形 图27. R形 图26像字母F形，但也有可能是其他类型骨片碎掉的部分，端部有略微的断裂的痕迹。图27如同一个被压了一下的大写字母R状，周边都较为光滑，无明突起状。 图28. L形 图29. Q形 图28像一个大写的L形字母，没有突起状。图29形如一个大写的Q字母形，有唯一一个穿孔，没有明显的突起。 图30. 帽子形 图31. 汤匙形 图30像一顶光滑的圆形帽子，边缘无帽檐，无突起。图31类似一把小汤匙，仅一个穿孔，汤匙的手把很直，无突起。
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user: 4. 结论 本研究通过电子显微镜对采取的面包海星的背部骨片类型与形态进行了实验的观察分析以及描述，最后得出以下重要结论： 1) 观察到的骨片包括桌形体、舟形体、花纹样体、杆状体、扣状体、单扣或双扣形体、C字母形体、P字母形体等多种类型，形状不一，各有特点，样式丰富。 2) 骨片类型为扣状体、杆状体、花纹样体和几种字母类型体的类型比较普遍，观察也很清晰。 由此可见，面包海星的骨片呈多种类型，骨片样式也较为丰富，具有一定的基础研究参考价值。
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user: 5. 讨论 我国沿海的海星资源丰富，沿海有100多种。对于海星的研究主要始于上个世纪，主要提取微量元素、活性物质，开发它的药用和经济价值 [ 11 ]，而对于海星资源的种类、分布、分类的基础研究近年来才有所查阅，刘伟等系统报道了中国砂海星科的分类检索、鉴别特征、地理分布及分类学存在的问题 [ 5 ]。肖宁对中国海域角海星科和棘海星科分类及地理分布特点进行了研究 [ 12 ]。以及近年学者对中国海星资源的种类、分布与综合利用 [ 13 ] 和分类学的研究 [ 14 ] 、海星质量标准的定性研究 [ 15 ]，本文从面包海星结构入手，详尽描述了骨片结构，为今后相关结构研究以及后续的生物演化、生态学、生物多样性监测与评估等研究提供了重要的基础资料。
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user: 摘 要 KIF14是用水解ATP的能量将细胞中的颗粒、囊泡等物质在微管上移动的，由1648个氨基酸残基组成的驱动蛋白，在细胞器运输，有丝分裂，轴突运输，精子运输和细胞迁移等细胞生命代谢过程中有重要作用，参与癌细胞的分裂，增殖和迁移等过程。KIF14表达失调与癌症的发展、侵袭和转移有关。KIF14具有丰富的功能活性，研究发现宫颈癌患者KIF14表达失调并与微管蛋白抑制剂的临床疗效有关。KIF14驱动蛋白研究虽然取得一些进展，但是与临床应用还有相当的距离。KIF14在子宫颈癌中扮演着什么样的角色，其对子宫颈癌的早期诊断，临床分型及其与疗效的关联性等许多问题还没有得到很好的诠释，精确地解答这些问题，对提高宫颈癌的诊治效果有重要作用。 关键词 :驱动蛋白，分子马达，子宫颈癌 Copyright © 2020 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 马达蛋白(Motorprotein)又称为分子马达蛋白，是一种依赖于微丝、微管等细胞骨架蛋白作为运输轨道，通过水解腺苷三磷酸(ATP)或鸟苷三磷酸(GTP)作为能量，将细胞的颗粒、囊泡等货物(cargo)作长距离运送，为细胞内货物的运送或者整个细胞的宏观运动提供动力的蛋白质家族 [ 1 ]。细胞骨架结合蛋白，水解ATP或GTP以及将化学能转变为机械能是马达蛋白的三个基本的特征 [ 2 ]。kinesin Family 14 (KIF14)是驱动蛋白重要成员之一，其可利用腺苷三磷酸(ATP)水解释放的能量向微管正向端定向移动的马达蛋白分子，在细胞器运输，有丝分裂，轴突运输，精子运输和细胞迁移等方面有重要作用，与癌细胞的分裂，增殖和迁移有关，与乳腺癌、肺癌、卵巢癌、视网膜母细胞瘤和胶质瘤等的致癌有联系 [ 3 ]。近期KIF14基因异常表达参与子宫颈癌的研究已经取得一些进展，现综述如下。
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user: 2. KIF14的结构特征 马达蛋白按其结合的细胞骨架蛋白不同可以分为依赖微丝和依赖于微管两大类 [ 4 ]。依赖于微管的马达蛋白包括驱动蛋白(kinesin Family，KIF)、动力蛋白(Dynamin)和肌球蛋白(Myosin)等三类 [ 5 ]。根据驱动蛋白马达结构域在重链上的位置不同将其划分为３类，马达结构域在羧基(COOH-)末端的Ｃ-kinesin，在中间区(middle)的Ｍ-kinesin，在氨基(NH2-)末端的Ｎ-kinesin。马达在氨基末端有11类，在羧基末端有２类，在中间区有１类 [ 6 ]。根据驱动蛋白马达在微管上运动的方向，运送货物的各类及其驱动蛋白马达氨基酸序列的不同，将驱动蛋白分为15个家族(Kinesin 1-Kinesin 14B)，其中Kinesin 1包括KIF (5A，5B和5C) 3个成员，Kinesin 2包括KIF (3A，3B，3C和17) 4个成员，Kinesin 3包括KIF (1A，1B，1C，13A，13B，14，16A和16B) 8个成员，Kinesin4包括KIF (4A， 4B， 7， 21A， 21B， 27， 11) 8个成员，Kinesin5包括KIF(11) 1个成员，Kinesin6包括KIF (20A，20B和23) 3个成员，Kinesin7包括 KIF(10) 1个成员，Kinesin8包括KIF (18A，18B，19A和19B) 4个成员，Kinesin9包括KIF (6和9) 2个成员，Kinesin 10包括KIF (22) 1个成员，Kinesin 11包括 KIF (26A和26B) 2个成员，Kinesin 12包括KIF (12和15) 2个成员，Kinesin 13包括KIF (2A，2B，2C和24) 4个成员。Kinesin 14A包括KIF (C1) 1个成员，Kinesin 14B包括KIF (25，C2和C3) 3个成员。驱动蛋白14 (KIF14)属于氨基末端驱动蛋白第三家族(Kinesin3)的8个成员其中之一 [ 7 ]。尽管KIF14的马达结构域位于多肽链的中间，其仍被归类为N型驱动蛋白。Kinesin 3家族蛋白的结构均呈杆状，长度在80 nm左右，主要由头部(Head)的马达(Motor domain)，颈链(Neck domain)，茎部(Stalk domain)和球形尾部(Globular Tail)等4个结构域组成 [ 8 ]。头部结构域呈球状，马达位于氨基端，由２条直径约10 nm的球状肽链组成，每条肽链由约360个氨基酸残基组成，具有与微管结合位点和核苷酸催化结合位点 [ 9 ]。在核苷酸催化活性区域由8条相互平行的β-折叠(β-sheet)结构，两侧各有3条α-螺旋(α-helix)包围 [ 10 ]。在核苷酸结合区，有3个与ATP水解密切相关分子开关I (Swith I)元件，Swith-II元件和磷酸结合环(P-loop)组成。颈链结合域(Neek)，呈杆状结构，由约13 个氨基酸残基组成，由氨基酸卷曲螺旋区(Coiled coil region)组成二聚化(Dimerization)结构，是连接头部和尾部的铰链区，也是马达动力产生的重要结构，其构象变化对驱动蛋白的移动和运输有着重要影响。茎部(Stalk)结构域呈杆状，由长度约为485 个氨基酸残基，通过α-螺旋(α-helix)，β-折叠 (β-sheet)构成二聚体。尾部(Tail)结构域呈扇形，位于羧基端(Carboxyl Terminus)，由含两条重链(kappa heavy chain， KHC)及两条轻链(kappa light chain， KLC)组成，主要有货物结合域(Cargo binding domains) [ 11 ]。
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user: 3. KIF14基因在不同组织中的表达和多态性研究 人类KIF14基因位于第1号染色体长臂的第3区2号带中的第1号亚带(1q32.1) [ 12 ]。区间在chr1：200，551，500~200，620，734之间，长度为69，235 bp，外显子有30个，编码区间在chr1:200553388-200618723之间，长度为65，336 bp，外显子有29个。码1648个氨基酸残基蛋白，分子量186.5 kDa。KIF14的cDNA包括一个60 bp 5’末端非转录区，一个3696 bp开放型读码区以及一个74 bp 3’末端非转录区 [ 13 ]。仔细研究KIF14的开放性读码区可以发现其包括几个碱性氨基酸簇，这几个碱性氨基酸簇的六肽区的几个氨基酸残基带有3~5个正电荷，这是核定位信号(nuclear localization signal， NLS)的特征。因此可以推断KIF14是一个核蛋白 [ 14 ]。KIF14是一个140 kD大小的蛋白，其功能区由几个保守结构域构成，即：一个动力区可以与ATP相结合从而为驱动蛋白运输细胞内组分提供动力；一个超螺旋区；一个DNA结合区可以与DNA相结合以及一个富含半胱氨酸的锌指结构区 [ 15 ]。从53份组织，570器官捐赠标本(donors)中，用基因型–组织表达(Genotype-tissue expression， GTEx)测序显示，KIF14基因在人体中总的表达量为12.97 RPKM，其中EBV-转化淋巴细胞(EBV-transformedlymphocytes)的表达量为6.37 RPKM，EBV-转化淋巴细胞表达量占总表达量49.1%，此外，转化成纤维细胞(Transformedfibroblasts)，睾丸(Testis)，食管粘膜(Esophagus-Mucosa)，横结肠(Colon-transverse)，小肠末端回肠(Small Intestine-terminal ileum)和脾脏(Spleen)等表达水平也比较高 [ 16 ]。用表达定量性状遗传位点(expression quantitative trait loci， eQTL)测序显示，有rs75449932 [T/C]，rs77828651 [C/T]，rs141768593 [C/T]，rs5700787 [A/T]，rs757053461 [G/A]，rs764577786 [C/G]，rs776623187 [T/G]，rs786201012 [C/T]，rs786201013 [T/A]和rs981349334 [C/A]等超过10，000个位点影响着KIF14基因合成氨基酸序列的遗传变异位点 [ 17 ]。位点变异的类型有碱基置换、移码、缺失和插入4种，位点变异的结果导致编码的氨基酸为错义和无义两类，功能后果(Functional Consequence)有致病性(pathogenic)，错义(missense)和不确定的意义(uncertain-significance)三种。在KIF14基因表达量与疾病关联性研究中发现，KIF14基因高表达的患者，与肺癌，肝癌，乳腺癌，卵巢癌和子宫颈癌等对化疗药物的敏感低，预后不良等有关，在对KIF14基因的多态性研究中发现，rs10800708位点A > T是非编码区突变，rs10800708位点碱基由A变成T的子宫颈癌患者预后不良 [ 18 ]。
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user: 4. KIF14基因变异与子宫颈癌 子宫颈癌(Cervical cancer)是起源于宫颈移行带上皮组织的恶性肿瘤，女性中子宫颈癌的发病率次于乳腺癌居第二位。全球新发病数和死亡数分别为60万例和15万例，而国内每年新发病数和死亡数分别为30万例和8万例。好发年龄有2次高峰期，青年患者发病年龄在35~39周岁之间，老年患者发病年龄在60~64周岁之间 [ 19 ]。其发病率在不同国家，不同地区，不同种族和不同民族间的差异比较大，发展中国家，经济不发达地区发病率比较高，农村的发病率比城市高 [ 20 ]。尼格罗人种发病率高于高加索人种，我国西部地区发病率高于全国的平均水平，维吾尔族，蒙族和回族发病率高于汉族，藏族，苗族和彝族。其组织类型为鳞状细胞癌占80%，腺癌占15%，腺鳞癌占5% [ 21 ]。直到今天子宫颈癌的病因还不十分清楚，目前认为多孕多产，经济不发达，营养不良和性混乱，以及细菌、病毒衣原体感染和自身基因缺陷等是子宫颈癌重要的危险因素 [ 22 ]。 KIF14是被发现在各种癌症类型中调节不良的驱动蛋白家族蛋白的成员，与恶性肿瘤发病的研究取得一些新进展 [ 23 ]。在对视网膜母细胞瘤，乳腺癌、肺癌和卵巢癌等多种恶性疾病患者中KIF14基因均有过表达现象，提示KIF14基因为癌基因。尽管有证据表明KIF14在体外和异种移植中具有致癌特性，但在转基因肿瘤模型中，KIF14在肿瘤进展中作用的研究尚未得到证实 [ 24 ]。KIF14过表达可加速猴模型中肿瘤的形成，并显著缩短肿瘤倍增时间(P < 0.01)。此外，KIF14过表达还可增加了肿瘤总负担的百分比。这些数据为KIF14在体内促进肿瘤形成提供了第一个证据 [ 25 ]。然而，KIF14的表达及其潜在的预后意义尚未在宫颈癌中得到研究。随着生命科学、生物技术的发展，对子宫颈恶性肿瘤生物学本质与特征的认识得到进一步加深，抗子宫颈癌药物正从传统的细胞毒性药物，转向针对特定靶点或特定机制的新型抗肿瘤药物发展。由于宫颈癌细胞具有快速增殖能力，通过有丝分裂来维持自身体积的大小和扩散，若抑制其纺锤体的形成，必将导致有丝分裂过程的阻断，基于微管在有丝分裂过程中发挥的重要作用，以微管为靶点的抗宫颈癌药物成为了研究的热点 [ 26 ]。用实时PCR的方法评估47对宫颈癌组织及其匹配的正常组织中KIF14的表达水平，这些组织来自未接受过化疗的患者，以及57例对紫杉醇治疗敏感的宫颈癌患者和53例宫颈癌患者的组织样本有抵抗力的病人。研究了KIF14在组织中的表达水平与临床病理特征或化学敏感性之间的关系。应用Kaplan-Meier分析和COX比例危害模型对宫颈癌患者KIF14表达水平与整体生存率的相关性进行了评价。结果显示，宫颈癌组织中KIF14的表达水平与非癌性组织相比有明显提高，而与化学敏感者相比，化学敏感者的组织中KIF14表达水平较高 [ 27 ]。KIF14的表达与肿瘤体体积，淋巴结转移和化学抗性呈正相关(p < 0.01)。Kaplan-Meier的分析表明，高水平的KIF14表达水平患者用紫杉醇治疗的生存率较差(66/61 (92.4%)比44/30 (68.2%)， X2 = 10.858， p < 0.01)。多元分析表明KIF14是一个独立的预测因子。认为KIF14可以作为子宫颈癌中生存不良的预测因子和化学抗性的新的预后生物标志物。KIF14的上调是子宫颈癌生存率低下的一个预测指标，也是治疗紫杉醇的化学抗性的一个新的预后指标 [ 28 ]。 KIF14驱动蛋白研究虽然取得一些进展，但是与临床应用还有相当的距离。KIF14在子宫颈癌中扮演着什么样的角色，其对子宫颈癌的早期诊断，临床分型及其与疗效的关联性等许多问题还没有得到很好的解释，随着生物技术科学的发展，这些问题将在不久的将来得到精确的解答。
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user: 摘 要 目的：评价TVG手术房角镜直视下房角分离联合白内障超声乳化吸除术(phacoemulsification and goniosynechialysis， Phaco-GSL)对药物治疗无效的原发性闭角型青光眼(primary angle-closure glaucoma， PACG)合并白内障的临床疗效。方法：药物治疗无效的PACG合并白内障患者45例病人45只眼，周边虹膜前粘连(peripheral anterior synechiae， PAS)范围 ≥ 180˚，行Phaco-GSL术，比较手术前及术后各随访时间点(1周、1月、3月、6月)前房参数、眼压、视盘OCT、视力、视野及手术并发症等指标的变化。结果：术后6个月裸眼视力、最佳远距矫正视力得到显著提高(P < 0.01)，中央前房深度(anterior chamber depth， ACD)加深(P < 0.01)，周边各方向房角显著增宽，PAS范围明显减小，眼压显著降低(P < 0.01)。术后1周、1月视网膜神经纤维层平均厚度和术前相比显著增厚(P < 0.05)，术后3月、6月视网膜神经纤维层平均厚度和术前相比未见明显变化。术后各随访时间点(1周、1月、3月、6月)视野参数MD、PSD和术前相比未见明显变化。45眼均未发生前房变浅、脉络膜脱离、恶性青光眼、人工晶体脱位等严重并发症。3眼发生少量前房出血，其中2眼对术后效果无影响，1眼术后眼压未降至正常，后给予2种降眼压药物治疗，术后6月PAS范围较术前减少105˚，分离的PAS再次部分粘连，药物治疗眼压控制在23 mmHg左右。2眼术后发生前房渗出，分别发生在术后1周和术后2周。2眼发生角膜上皮损伤。结论：TVG手术房角镜直视下行房角分离联合白内障超声乳化吸除术可以有效加深前房的深度，开放粘连的房角，降低眼压并提高视力，是一种安全有效的治疗药物控制无效的PACG合并白内障的方法。 关键词 :TVG手术房角镜，超声乳化吸除术，房角分离术，原发性闭角型青光眼，白内障 Copyright © 2020 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 原发性闭角型青光眼(PACG)是导致视力、视野不可逆性损害的一类疾病 [ 1 ]。其主要机制是瞳孔阻滞 [ 2 ]，随着年龄的增长和白内障的发生，晶状体膨胀，使晶状体和虹膜的接触面积增加，房水从后房经瞳孔流向前房的阻力增大，形成瞳孔阻滞，导致后房压力增加，周边虹膜膨隆明显，进而导致房角狭窄或关闭。周边虹膜与小梁网的粘连或接触性关闭导致房水流出减少，使得眼压增高。因此，解除瞳孔阻滞，重新开放房角在PACG治疗及预后中发挥重要的作用。 传统的治疗PACG方法包括药物治疗、Nd：YAG激光周边虹膜切除术和手术治疗。Nd：YAG激光周边虹膜切除术使前后房房水交通，压力达到平衡，使周边虹膜不再向前膨隆，进而解除瞳孔阻滞。但有些患者的PAS范围 > 180˚时，这些治疗方法不能有效控制眼压 [ 3 ]。有研究表明，超声乳化吸除术可在一定程度上降低PACG合并白内障患者眼压 [ 4 ] [ 5 ]。然而，此类手术方式虽然解除了瞳孔阻滞加宽房角，但在术前眼压不可控且PAS超过180˚的患者中效果不太满意 [ 6 ]。房角分离术可通过将周边前粘连的虹膜与小梁网分离来有效降低青光眼患者的眼压，当PAS持续 < 1年时，成功率可达到约80% [ 7 ]。行房角分离术时，以往通常采用手术器械和注射粘弹剂盲视下行房角分离术，术中难以精准地观察房角解剖结构实现房角分离，可能造成虹膜、小梁网等结构损伤，降低手术效果。 TVG手术房角镜具有独特设计的稳定环与浮动镜头，稳定环可控制眼球来配合手术操作，对术中行房角分离时观察房角结构十分重要，其浮动镜头使角膜承受的压力降到最低，前房不易受压变形。TVG手术房角镜直视下行房角分离术手术器械可精准地作用于房角粘连部位，减少对房角结构的损伤，且与间接房角镜相比，TVG手术房角镜能够为术者提供正立、放大的房角图像。因此，本研究通过对比TVG手术房角镜直视下房角分离联合超声乳化吸除术手术前后房角参数、眼压、矫正视力、视盘OCT、视野变化及术中术后并发症，综合评价TVG手术房角镜直视下房角分离术对药物控制无效的PACG合并白内障的临床疗效。
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user: 2. 方法 回顾性分析青岛大学附属医院2018年1月至2019年6月收治的45例药物治疗无效的原发性闭角型青光眼合并白内障患者，其中男性20例20眼，女患者25例25眼，平均年龄(70.46 ± 7.81)岁。慢性闭角型青光眼患者31例31眼，急性闭角型青光眼患者14例14眼，术前眼压控制在21~30 mmHg之间。所有患者存在不同程度的房角关闭和粘连(PAS范围 ≥ 180˚)，均接受了Phaco-GSL术。术后随访6个月。 所有患者完善手术前后相关检查，包括视力、视野、眼底、眼压、视盘OCT、pantacam三维眼前节分析等，其中视野参数包括平均偏差(MD)和模式标准差(PSD)，视盘OCT参数包括视网膜神经纤维层平均厚度、盘沿面积、视盘面积、平均杯盘比、垂直杯盘比和杯容积，房角参数包括房角角度(ACA)、前房容积(ACV)、中央前房深度(ACD)、房角开放距离500 (AOD500)、房角开放距离750 (AOD750)。随访观察患者术后各随访时间点(1周、1月、3月、6月)上述各指标和并发症发生情况。 手术由同一医师完成，手术方法：做一透明角膜隧道切口后进行连续环形撕囊，随后水分离，采用超声乳化技术将晶状体核吸除，I/A灌注完全吸除皮质，随后进行后囊抛光，将规格适宜的折叠式人工晶状体植入囊袋内，角膜表面置TVG手术房角镜(见图1)，直视下沿房角从主切口及辅助切口将透明质酸钠360˚缓慢注入，使用虹膜恢复器前段平行于虹膜下压虹膜根部达到分离房角的目的。I/A吸除粘弹剂恢复前房调整眼压至正常，主切口达水密，典必殊眼膏结膜囊内涂布，术后包扎术眼。 统计分析：采用SPSS22.0 统计软件对数据进行统计分析，计量资料两样本均数比较行配对样本t检验和独立样本t检验，多样本均数间比较行方差分析，计数资料采用χ 2 检验，等级资料采用Wilcoxon秩和检验，当P < 0.05时认为差异存在统计学意义。 图1. TVG手术房角镜
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user: 4. 讨论 Hayashi等研究发现闭角型青光眼行白内障摘除术可有效降低眼压 [ 8 ] [ 9 ]。白内障摘除术可使前房深度增加，如果PAS尚未形成，房角亦会增宽。然而，尽管摘除了厚的晶状体植入较薄的人工晶体能够在一定程度上加深前房，但PAS不能解除，小梁网仍然不能有效地引流房水。当PAS范围 > 180˚时，药物和激光治疗不能有效地控制眼压时，手术治疗已成为必不可少的治疗方法。滤过性手术例如小梁切除术已被广泛应用，但其术后有较多的并发症，例如浅前房、脉络膜脱离、恶性青光眼、滤过道瘢痕化和低眼压性黄斑病变 [ 10 ]。房角分离术可以分离PAS暴露出小梁网，重建周边粘连的房角，恢复小梁网的正常结构和滤过功能，使房水流出量增加。这一术式得到越来越多的眼科医师关注，白内障超声乳化联合人工晶状体植入联合房角分离术已成为闭角型青光眼合并白内障患者的常规手术治疗方式，其安全性和有效性得到了多篇文献报道 [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]。然而，传统房角分离术多采用盲视或间接房角镜对PAS进行分离，术中难以准确地观察房角解剖结构，造成虹膜、小梁网等结构损伤，出现纤维渗出、短暂眼压升高、畏光和前房出血等并发症 [ 3 ] [ 11 ] [ 12 ]。盲视注入粘弹剂分离房角的不确定性和器械辅助分离对小梁网和虹膜的副损伤以及间接房角镜下颠倒的物象增加的操作难度对房角分离术的临床应用构成了挑战。 本研究中，采用了TVG手术房角镜直视下使用粘弹剂和器械辅助分离PAS，与传统房角分离术相比，应用TVG手术房角镜可以直视下观察房角粘连部位，有针对性的向虹膜根部注射粘弹剂撑开房角，直视下利用虹膜恢复器下压虹膜根部分离粘连房角，可实时观察房角分离的效果，避免或减少对虹膜和小梁网的损伤。另外，TVG手术房角镜独特设计的稳定环可控制眼球来配合房角分离时观察房角结构，降低手术操作难度；浮动镜头使角膜承受的压力降到最低，减少对角膜的损伤。 在我们的研究中，在TVG手术房角镜直视下行GSL联合Phaco术病人，术后1周、1月、3月、6月裸眼视力、最佳矫正视力较术前均有显著提高，眼压由术前25.39 ± 4.87 mmHg，降低至术后1周17.51 ± 5.01 mmHg、1月15.23 ± 3.33 mmHg、3月16.11 ± 5.12 mmHg、6月15.91 ± 5.08 mmHg，ACD较术前显著加深，各方向前房角参数(ACA， AOD500， AOD750)增大，PAS范围从术前276.15˚ ± 44.99˚减少至术后6月35.18˚ ± 18.47˚，这与Zhang H等研究结果相似 [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 11 ]。Phaco术摘除了混浊的晶状体，解除了瞳孔阻滞，加深了前房，虹膜隔后移，使未粘连的房角开放，同时摘除混浊的晶状体使裸眼视力和矫正视力得到提高 [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]；使用TVG手术房角镜行GSL术，在动态观察下针对性地分离粘连房角，使得周边各方向房角显著增宽，PAS范围明显减小，粘连关闭的房角重新开放，房水引流量增加，术后眼压均得到有效控制 [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]。术后1周、术后1月视网膜神经纤维层厚度显著增厚，术后3月、术后6月和术前相比未有明显变化，其余视盘结构术后各随访时间点未见明显变化。Cheng，Jha B等研究发现，白内障患者行Phaco术后1月视网膜神经纤维层厚度较术前显著增加，并认为晶状体混浊程度影响了测量信号的传输与反射进而导致了视网膜神经纤维层厚度测量值增加 [ 18 ] [ 19 ]。这与我们的研究结果一致，但这些研究未对术后3月、术后6月视盘结果变化进一步观察。我们的研究发现术后3月和术后6月视网膜神经纤维层厚度和术前相比未有明显变化，但是可能由于浑浊晶体的摘除使术后3月和术后6月的视网膜神经纤维层厚度测量结果比实际值偏高。我们推测术后3月和术后6月的视网膜神经纤维层厚度与术前相比可能变薄，这可能与节细胞的损害和神经纤维的进一步丢失有关。术后6个月内MD、PSD与术前相比未有明显变化，MD有减小趋势，但无统计学意义，术后6个月内视野未见明显进展。 局限性：本研究样本量偏少，术后随访时间短，且为回顾性研究，未来需要更长时间的随访观察和大样本的前瞻性研究来确定此治疗方式的长期临床效果和安全性。
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user: 5. 结论 TVG手术房角镜直视下行GSL联合Phaco术可以有效加深前房，开放粘连的房角，减少对虹膜和小梁网的损伤，控制眼压并提高视力，手术操作相对简单，效果理想，并发症少，是一种安全有效的治疗药物控制无效的PACG合并白内障的手术方法。
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user: 摘 要 基于北京市博物馆数量众多的优势及夜间消费发展趋势，文章就公众对博物馆夜间旅游的需求展开调研。调研反馈主要来自“90后”和“80后”，反应了北京年轻群体对博物馆夜游的需求。根据夜游需求，文章从博物馆和政府两个层面提出博物馆夜游的发展建议。博物馆层面包括：创新夜游主题、打造互动体验项目、利用新媒体引导公众需求、保障馆内工作人员利益。政府层面包括：针对博物馆捐赠扩大免税额度；加强城市夜游服务体系建设；成立夜间经济工作委员会。希望研究对北京博物馆夜游的常态化发展提供参考。 关键词 :博物馆夜游，需求，发展建议 Copyright © 2020 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 2019年北京全市GDP达35371.3亿元，第三产业增加值比上年增长6.4%，对经济增长贡献达87.8%，北京在全国率先步入服务消费主导时代。2018年，首份反映中国城市深夜活力的“城市支夜”报告发布，报告将北京称为“中年文艺之城”，剧院剧场、茶肆茶社、24小时书店等文化消费都是北京夜间消费的重要市场。夜间消费表现为年轻化、新奇化、多样化、高质量的特点，新消费模式不断涌现。 近年来，博物馆主题游受到年轻人青睐，博物馆参观人数呈喷涌式增长。据文化和旅游部统计，最近3年，每年博物馆参观人次增量都在1亿左右 [ 1 ]。随着《国家宝藏》、《我在故宫修文物》等节目的热播和博物馆文创的发展，以北京故宫博物院为代表的博物馆成为“新晋网红”。2019年春节期间故宫博物院推出“紫禁城里过大年”主题展览，长假期间一票难求。2018年全国博物馆参观人数超10亿，其中“90后”占比43.2%，“95后”占比24.9%，深谙流行文化、追求时尚好玩的“90后”们占据博物馆参观人数的68.1%。2019年第一批“00后”进入大学，大学更自由的审美表达和更多元的文化传承方式，引导“00后”以更高的热情涌向博物馆。在游览方式上，不再是传统的讲解与参观，而是注重历史、科技与时尚的结合，重视深层次体验和互动。年轻群体对博物馆的热衷推动了博物馆的创新与多元发展。基于北京博物馆资源优势及夜间消费发展趋势，文章展开博物馆夜游需求调研与问题分析。
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user: 2. 北京博物馆夜游需求调研 2.1. 样本分析 此次博物馆夜游需求数据采集分线上和线下两种途径，线下主要集中在故宫博物院、北京自然博物馆、国家博物馆等9个博物馆和西单、国贸、蓝色港湾等人口密集区。调研共收回有效问卷332份。调查内容主要为：受访者对博物馆夜游的了解程度和了解途径；受访者夜游博物馆的时间意愿、支付意愿和产品偏好；限制博物馆夜游的因素等。 如下表1，受访者年龄以18~29岁比例最大，占58.4%，其次为30~40岁，比例为26.5%；职业以大学生最多，占36.6%，其次为企事业单位人员，占32.0%；受教育程度普遍偏高，本科(含在读)及以上学历占94.0%；本次调查将在京大学生、在京居住人群均视为本地游客，因此本地游客占80.7%，外地游客占19.3%。基于以上数据，调研反映了生活在北京的年轻群体对博物馆夜间文化旅游的消费需求。 Table 1 Sample basic informatio 样本基本资料 人数 百分比% 样本基本资料 人数 百分比 性别 男 158 47.6 文化程度 高中及以下 20 6.0 女 174 52.4 本科(含在读) 195 58.7 年龄 18岁以下 8 2.4 硕士 77 23.2 18~29岁 194 58.4 博士 40 12.0 30~40岁 88 26.5 月收入 5000及以下 117 35.2 40~50岁 27 8.1 5000~1万元 97 29.2 51岁及以上 15 4.5 1~3万元 82 24.7 职业 大学生 122 36.6 3万以上 36 10.8 企事业单位人员 106 32.0 客源 居京(含大学生) 268 80.7 政府公务员 48 14.5 非居京 64 19.3 个体经营者 26 7.8 年夜游次 1~4次 16 4.8 自由职业者 22 6.6 5~10次 110 33.1 其他 8 2.4 11~15次 154 46.4 15次以上 52 15.7 表1. 样本基本信息 2.2. 数据分析 在对博物馆夜游了解上，72.3% (240人)的调查者表示“不了解”，27.7% (92人)的调查者表示“了解”；在“是否亲身参与过博物馆夜游”问题上，79.2% (263人)的调查者表示“否”，20.8%的调查者表示“是”。参加过博物馆夜游的20.8% (69人)的受访者中，21.7%的受访者参加过故宫灯光秀，30.4%的受访者参加过上海市的博物馆夜游，21.7%的受访者参加过其他国家的博物馆夜游，26.1%的受访者选择其他(见图1)。 图1. 博物馆夜游经验 以上数据可知：绝大多数夜间旅游群体对夜游博物馆并不了解，且少有夜游博物馆的体验。有博物馆夜游经验者更多来自国外博物馆夜游，可见在国外，博物馆夜游项目已经有了较多发展。参加过北京市内博物馆夜游的受访者最少，可知北京博物馆夜游形式单一且处于待开发阶段。 了解博物馆夜游的21.7% (72人)的受访者中，在了解途径上(多选) 79.2%的受访者通过微信、微博等新媒体；68.1%的受访者通过抖音、快手等短视频媒体；31.9%的受访者通过电视、杂志等传统媒体；同样有31.9%的受访者通过朋友介绍；29.2%的受访者通过公交、广播等移动媒体(见图2)。可见，对年轻群体而言新兴媒体的信息传播效率更高，在博物馆夜游产品宣传上应更加重视对新媒体的利用。 图2. 夜游博物馆讯息获取途径 在夜游博物馆时间选择上，60%的调查者选择在18:00~20:00时间段，22.6%的调查者20:00~21：00的时间段(见图3)。由此可知：在夜游时间上，大多数游客偏向于18:00~20:00这个时间段。因此，在今后推广博物馆夜游项目上，应将推广项目集中在此时间段，以适应多数人的游览时间习惯。 图3. 夜游博物馆时间偏好 在博物馆类别偏好上(多选)，受访者中69.9%的选择文化艺术类，63.9%的选择社会历史类，66.0%的选择自然科学类，67.8%的选择综合类，31.3%的选择行业类(见图4)。除了行业类博物馆偏冷门以外，人们对文化艺术、自然科学、社会历史等博物馆的热情几乎平分秋色。可见只要夜游项目具有吸引力，人们没有明显的取舍，各类博物馆均有夜游倾向。行业类博物馆因为较为小众，可以暂不考虑开放夜游。 在博物馆夜游项目上(多选)，79.8%的受访者选择夜间特色文化体验活动，63.3%的受访者选择夜间特色文化科普，48.2%受访者选择灯光秀，29.5%的受访者选择夜宿，11.7%的调查者选择其他(见图5)。由此可知：在博物馆夜游项目上，要重点推出特色体验类项目。 图4. 博物馆类别偏好 图5. 夜游产品偏好 由于目前北京夜游博物馆并不多见，调研对夜游博物馆可能存在的顾虑进行了调查(多选)，以便更好地解决游客顾虑。样本中61.7%的受访者选择住宿和餐饮因素，90.1%受访者选择安全问题因素，59.3%的受访者表示交通因素，53.0%的受访者表示对项目体验效果存在顾虑，33.7%的受访者考虑金钱成本，选择担心价格太高(见图6)。由此可知，在开展博物馆夜间文化旅游项目时，要首要解决游客顾虑的住宿餐饮、安全、交通等外在因素，这些是游客最注重的。同时注重提高项目体验效果。而受访者对于价格并不是非常敏感，但如果有收费项目，价格不宜太高。具体愿意支付的价格区间，以100~300为宜。 图6. 博物馆夜游影响因素
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user: 3. 北京博物馆夜游发展的对策建议 调查中100%的受访者表示希望参加博物馆夜游。随着夜间经济的持续增温，夜间消费场景不断具体和细化，文化消费体现的不仅是消费升级，还有人民群众对美好生活的向往 [ 2 ]，博物馆夜游应该成为城市文化消费的地标。自1977年德国柏林“博物馆之夜”的举办，至今欧洲已经有30多个国家、2000多座博物馆提供类似“博物馆之夜”的活动，既发挥博物馆的功能职责，同时也带动相关区域夜间经济的发展 [ 3 ]。针对博物馆夜游，文中从博物馆和政府两个层面提出以下对策建议，希望为发展博物馆夜游提供智力支持。 3.1. 博物馆层面 3.1.1. 创新夜游主题 2019年北京、上海、广州等城市部分博物馆试点延长开放时间，但博物馆夜游不仅仅要延长开放时间，更重要的是创新夜游主题，打造不同于白天的全新体验。夜游主题设计应以体验为主，体现科学性、知识性、品味性和创新性。2019年“紫禁城上元之夜”持续霸占热搜，故宫大秀将高新科技与文物保护相融合，不仅展示了紫禁城夜景的恢宏瑰丽，灯光版《清明上河图》、《千里江山图卷》也向世人展示了文物保护的新成果。虽然灯光秀的快节奏让不少人吐槽，但所有人记住了“紫禁城上元之夜”，为故宫夜游展开了时代新篇。时任故宫博物院院长的单霁翔表示：“这是故宫第一次举办类似的活动，经验不足，以后会结合网友的建议逐渐改善……今后争取结合二十四节气中重要的节气，推出新的活动。”随着大众审美水平的提高，夜游产品既考验博物馆的专业水平，也见证博物馆的审美眼光和艺术能力 [ 4 ]。夜游主题的打造对博物馆而言是创意、审美、技术、管理等多方面的考验，博物馆要结合自身特色打造属于自己的独特品牌。 3.1.2. 打造互动体验项目 目前国外反响较好的博物馆夜游项目大都以新奇有趣的互动沉浸体验作为支撑：在美国圣地亚哥海事博物馆，孩子们可以化身水手登上全世界最古老的帆船“印度之星”，在上面学习扬帆、装货、航行，还可以住在帆船上，感受晚间的海风和初升的朝阳；华盛顿国际间谍博物馆，为小朋友们开设了间谍课堂，孩子们可以学习如何搜集情报、保守机密、破译密码、伪装身份。在互动体验项目中充分利用现代科技打造沉浸式体验也是现代年轻人的心头好。2019年6月22日，“心灵的畅想——梵高艺术沉浸式体验”在中国国家博物馆开幕，现代科技为展览提供了另一种可能。各类体验活动还可以利用AR、VR等技术，并给游客提供专属道具和服装等，以增强体验真实感。 3.1.3. 利用新媒体引导公众需求 调查中显示社交媒体和视频媒体已经成为年轻人获取信息的主要途径。博物馆在新媒体营销中应“去严肃化”，主动适应年轻人的语言风格和亚文化喜好。如利用“萌文化”、“丧文化”、“宅文化”等青年亚文化营造轻松诙谐的气氛。制造互动性话题，满足大众参与感，互动中充分利用表情包、图片、微视频等形象语言，做到幽默不失优雅，活泼不失稳重，犀利不失温暖。博物馆要成为公众文化生活的中心，真正成为文化的中枢，不仅要了解公众的需求，而且要引导公众的需求 [ 5 ]。利用好新媒体，与年轻人“打成一片”才能更有效地引导公众需求。 3.1.4. 保障馆内工作人员利益 博物馆夜游在运营上，从服务角度而言亦是一个巨大挑战。2019年7月28日国家博物馆首次延长开放至21点。夜场中有700余名工作人员同时在岗，涵盖观众服务、设备保障、安全保卫、餐饮服务、文创销售等岗位，很多人当天工作时长达到12小时 [ 6 ]。2019年北京自然博物馆持续5天的“博物馆之夜”，馆内几乎全员参与，70%以上的工作人员都在加班。就当前而言，博物馆夜间开放常态化仍需时日，即使常态开放，亦以每周择日开放为主，不可能每日开放。所以，博物馆不会因为每年几日或每周一两日的开放而招聘大量人员，馆内工作人员的协调与调度仍是不小的考验，在做好博物馆夜游的同时，要充分考虑博物馆工作人员的权利和利益。 3.2. 政府层面 3.2.1. 针对博物馆捐赠扩大免税额度 2019年7月《北京市文物局关于倡导博物馆夜间开放、助力繁荣夜间经济的通知》中提到，延时或夜场开放需增加的软硬件设施等保障性需求，各馆列入年度预算予以解决。虽然设施上有政府补贴，但是夜游支出涉及人员调度、项目策划等方面，博物馆夜游常态化运营经费仍是一大约束。博物馆运营需要更多元的外方援助。根据2018年改革的税法，企业公益性捐赠支出，在年度利润总额12％以内的部分，准予在计算应纳税所得额时扣除；超过年度利润总额12%的部分，准予结转以后3年内在计算应纳税所得额时扣除。为了激励捐赠，建议政府针对不同规模和类型的企业实行差异化的税前扣除比例，适当提高中小型企业慈善捐赠税前扣除比例或考虑全额扣除 [ 7 ]。习近平总书记在十九大报告中指出：推动文化事业和文化产业发展……完善文化经济政策。政府如在税收上进一步提高企业向博物馆捐赠税前扣除比例，甚至全额扣除，势必为博物馆吸引到更多社会资金。 3.2.2. 加强城市夜游服务体系建设 如果将一个城市比作一个生态系统，博物馆夜游则是生态系统中的一个食物链。这个食物链的良好发展需要生态系统中每个物种的贡献。博物馆夜游离不开整个城市公共服务体系的支撑。夜间经济繁荣程度也是城市管理水平和精细化程度的直观反映。2019年7月北京推出“夜经济13条”，从交通、安全、餐饮、资金等方面指导夜经济发展。虽然有了指导性文件，但是在精细化上仍然不足，北京仍需密集推出发展夜间经济的各类标准和政策。如，截至2020年2月北京还没有对夜间经济运营提出标准，建议拟定《夜间经济服务标准》，明确夜间经济的服务规范和管理标准，提升夜间经济整体品质。 3.2.3. 成立夜间经济工作委员会 国际上，夜间经济发展较好的伦敦、东京、阿姆斯特丹等地都有专门负责夜间经济的行政职位或机构。伦敦有由各行业专家和行业领袖组成的“夜间经济工作委员会”，东京有“夜间经济议员联盟”，阿姆斯特丹有专门负责夜间经济的“夜间市长”，北京亦应根据我国特色成立专门的夜间经济管理和执行机构。建议成立北京市夜间经济工作委员会，由政府牵头，集合各行业专家，为夜间经济发展拟定目标、制定总体规划、完善政策、平衡各方利益，保障夜间经济的高效发展。
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user: 4. 结论 开发博物馆夜游，既能满足人民群众对文化生活的需要，也迎合了国家刺激夜间消费的举措。博物馆延长开放到晚上作为一种常态，对于所在的城市和公众，都是非常重要的 [ 4 ]。在开展博物馆夜游时，要解决住宿餐饮、安全、交通等外在因素，这需要从整个城市的大环境上加快对现有管理体系的梳理和调整，完善相应的公共服务体系。同时注重体验式项目的打造，提高互动参与性。但是博物馆开发中也要注意，并不是所有的博物馆都有着开发夜游的条件，缺乏特色的夜游只会带来资源的浪费。
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user: 摘 要 糖尿病视网膜病变是工业化国家人口视力受损的主要原因。虽然视网膜神经功能的损伤发生在血管病变之前已经被证实，但是最常见的早期临床表现还是微动脉瘤和视网膜内出血。微血管损伤导致视网膜毛细血管的无灌注、棉绒斑、出血点的数量增加、静脉异常、视网膜微血管异常。在这个阶段期间，视网膜血管的通透性增加可以导致视网膜厚度的增加和视网膜渗出物的渗出，最终导致中心视力的下降。增殖期，视网膜动静脉闭塞，视盘、视网膜、虹膜及房角形成新生血管。这些新生血管导致牵拉性视网膜脱离和新生血管性青光眼。这时毛细血管的无灌注或黄斑处的水肿，玻璃体积血和血管扭曲及牵拉性视网膜脱离都可导致视力的丧失。 关键词 :糖尿病，糖尿病视网膜病变，发病机制 Copyright © 2020 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 长期慢性高血糖症和相应的糖毒性诱导并增强炎症是糖尿病病人微血管并发症的发病基础。其中眼部的并发症为糖尿病视网膜病变(DR)，目前关于糖尿病视网膜病变的微血管病变的发病机制包括：多元醇途径、己糖胺途径、蛋白激酶途径(PKC)活化、晚期糖基化终产物(AGE)的形成、血管紧张素II (ANG-II)诱发视网膜氧化损伤 [ 1 ]。
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user: 2. 晚期糖基化终产物(AGE)的形成(Advanced glycation end product formation) 在高血糖条件下积累的AGEs被认为在糖尿病的微血管和大血管并发症(包括视网膜病变，神经变性，肾病以及动脉粥样硬化)中起着致病性的作用 [ 2 ]。AGEs的长期沉积已通过多种机制被证明对细胞和组织有害 [ 3 ]。AGEs与细胞外基质关键分子之间的异常交联导致血管壁弹性降低，管壁变硬，从而增加了血管壁的厚度和硬度 [ 4 ]。此外，AGEs与不同细胞受体的结合可以触发多种细胞信号通路。RAGE是最早发现的，也是迄今为止研究最多的AGEs受体。它是一种35 kDa的免疫球蛋白超家族蛋白，主要用作多个分子的多配体跨膜结合剂。RAGE定位于眼球中的各种细胞类型中，例如巨噬细胞，单核细胞，内皮细胞(EC)，平滑肌细胞和肝细胞，它在血管内皮细胞，周细胞，小胶质细胞，Müller胶质细胞和视网膜色素上皮(RPE)细胞，其表达在糖尿病条件下显著增加 [ 5 ]。与RAGE结合的AGEs诱导了多种下游途径的激活，例如p21ras和丝裂原激活的蛋白激酶(MAPKs)途径，随后核因子-κB (NF-κB)易位，生长因子，促炎性细胞因子以及粘附分子最终导致细胞功能紊乱 [ 6 ]。进而导致毛细血管周细胞的凋亡、血管内皮功能障碍、炎性因子增多、促血管生成因子(VEGF)的增多，临床症状表现为微血管瘤的形成、出血点、棉绒斑、硬性渗出、新生血管等表现。
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user: 3. 多元醇途径(Polyol pathway) 多元醇途径也称为山梨糖醇-醛糖还原酶途径，是将高血糖症和糖尿病视网膜病变联系起来的主要途径之一 [ 7 ]。当体内血糖长期慢性升高时，葡萄糖代谢的多元醇通路开始活跃，醛糖还原酶(AR)是该途径中的第一个酶同时也是限速酶，它利用NADPH作为辅因子将葡萄糖还原为山梨糖醇。然后，使用NAD+作为辅因子的山梨糖醇脱氢酶将山梨糖醇代谢为果糖。而山梨糖醇是一种多羟基化的醇，具有很强的亲水性，因此不易在细胞膜中扩散，并在细胞内蓄积，可能导致渗透作用 [ 8 ]。由多元醇途径产生的果糖可被磷酸化成果糖-3-磷酸，最终被降解为3-脱氧葡萄糖酮，这两种化合物都是强大的糖基化剂，都可参与晚期糖基化终产物(AGEs)的形成 [ 9 ]。同时醛糖还原酶(AR)也可降低细胞对氧化应激的反应能力因为醛糖还原酶对NADPH的使用可能会减少可用于谷胱甘肽(GSH)还原酶的辅因子，但这些辅因子对于维持细胞内的还原型谷胱甘肽至关重要。此时细胞内会代偿性的活化NADPH的主要提供者1-磷酸葡萄糖的分流。山梨醇脱氢酶使用NAD将会导致NADPH/NAD+的比例增加，这个过程又被称为“假性缺氧”，这与已知的改变细胞功能的多种代谢和信号通路有关 [ 10 ]。因此，通过改变细胞内张力，产生AGEs前体以及使细胞暴露于氧化应激(可能是通过降低抗氧化剂的防御力和氧化剂种类的产生)来激活多元醇途径，可以引发并增加细胞损伤的几种机制。
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user: 4. 己糖胺途径(Hexosamine pathway) 大量的葡萄糖被磷酸化后生成果糖-6-磷酸，果糖-6-磷酸又被果糖-6-磷酸氨基转移酶(GFAI)催化生成氨基葡萄糖-6-磷酸。谷氨酰胺通过给葡萄糖提供氨基生成果糖-6-磷酸。氨基葡萄糖-6-磷酸也可被N-乙酰氨基葡萄糖异构化和乙酰化后生成。同时葡萄糖胺也可被己糖激酶磷酸化后生成氨基葡萄糖-6-磷酸。大量的氨基葡萄糖-6-磷酸可转化生成二磷酸尿嘧啶N-乙酰氨基葡萄糖(UDP-GLCNAC)，二磷酸尿嘧啶N-乙酰氨基葡萄糖(UDP-GLCNAC)正是细胞内因子转录后修饰底物，结果可以造成甘油、糖脂、糖蛋白的生成。此外，己糖胺途径还可以调节氧化应激(ROS)的毒性作用 [ 11 ]。在长期慢性的高血糖下，视网膜细胞内发生氧化应激反应，这种氧化应激反应可抑制甘油醛-3-磷酸脱氢酶GAPDH的活性，与此同时糖酵解途径的活性增强，糖酵解的产物进入己糖胺途径，生成葡萄糖胺，葡萄糖胺进一步生成H 2 O 2 ，增多的H 2 O 2 产物促进细胞内的氧化应激反应增强，最后使得内皮细胞发生改变、毛细血管的管壁渗透性增加、新生血管生成 [ 12 ] [ 13 ]。与此同时，被抑制的甘油醛-3-磷酸脱氢酶GAPDH的活性也会在细胞内丙酮醛的作用下使得晚期糖基化终产物(AGEs)的生成增多，从而进一步加强氧化应激反应 [ 13 ]。
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user: 5. 蛋白激酶途径PKC活化(Protein kinasec activation) 蛋白激酶途径PKC活化是糖尿病视网膜病变机制中最为重要的机制，活化的PKC通路可以增加视网膜血管内皮的通透性来损伤内皮细胞、改变NO的生物利用度、减少前列腺素的产生、诱导VEGF表达、诱导产生血栓素和内皮素-1(EF-1)。PKC代表一个由依赖于DAG和Ca 2+ 激活的亚型组成的激酶家族。这些家族分为α、βI、βII和依赖Ca 2+ 和DAG的γ。另一个家族分为δ、ε、η和θ。这些不依赖Ca 2+ ，但是依赖DAG [ 14 ]。当视网膜细胞长期处在慢性高血糖的环境下，导致ROS积累、甘酰甘油(DAG)合成激活PKC通路，同时PKC家族的亚型PKC-α、PKC-β、PKC-γ、PKC-δ、PKC-ε也被激活。而PKC-β的激活可以诱发在血管内皮内NO、EF-1、VEGF的释放，使得视网膜血管的通透性增大，血管血流量减少，最终导致黄斑水肿。而PKC-δ可以诱导ROS的形成，激活P38和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路，而丝裂原活化蛋白激酶途径是一组能被不同的细胞外环境刺激，如细胞因子、神经递质、激素、细胞应激及细胞黏附等激活的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，大多数MAPK实际上参与对潜在有害的非生物应激刺激(高渗透压、氧化应激、DNA损伤、低渗透压)的反应。而p38则介导炎症、凋亡等。所以P38和MAPK通路使得SHP-1基因和NF-kB表达，一方面它们可抑制血小板衍生生长因子(PDGF)的表达，另一方面也可以激活caspase信号通路，最终导致视网膜血管壁上的周细胞凋亡进而形成微血管瘤。PKC通路也可通过eNOS基因表达改变NO的产生影响视网膜血管的张力和血管的通透性，从而造成血管内皮功能障碍 [ 15 ]。
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user: 6. 血管紧张素II (ANG-II)诱发视网膜氧化损伤 在糖尿病中，肾素血管紧张素系统(RAS)的成分在包括视网膜在内的几个组织中都有系统和局部的增加。血管紧张素II (Ang-II)是肾素-血管紧张素系统(RAS)的产物，参与调节血压、体液、电解质平衡，并在系统和细胞水平上影响稳态，然而在糖尿病人的视网膜中Ang-II水平升高在激活炎症、氧化应激、神经变性和内皮功能障碍中起致病作用，这可能导致DR。许多研究表明Ang-II在动脉粥样硬化和糖尿病的发病机制中起着重要的作用。其中在糖尿病视网膜病变中Ang-II会导致视网膜血管发生收缩、炎症反应、氧化应激反应、血管内皮细胞功能障碍、新生血管形成和血管的纤维化 [ 16 ]。还有研究证实Ang-II可以激活NADPH酶的水平，增加ROS的产物，进而损伤内皮细胞。
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user: 7. 小结 DR的血管病变机制复杂多样，研究和阐明DR血管病变的发病机制对于DR的临床前期的早诊断、早治疗具有深远的意义。
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user: 8. 展望 虽然DR的病因机制尚不明确，目前对于DR的治疗主要是以视网膜激光光凝术、玻璃体药物注射术、视网膜玻璃体切除术为主，但是这些治疗手段均可不同程度地损害视网膜功能，进一步研究阐明DR发病机制，DR早期采取预防性的措施，延缓DR的进展，对于DR的治疗至关重要。
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user: 摘 要 对PCR扩增的IST序列的分析比对及进化树的建立确定了一株从渤海湾水域分离的红酵母为海洋胶红酵母，命名为Rhodotorula mucilaginosa ZOR1 (R. mucilaginosa)；发酵培养R. mucilaginosa ZOR1后收集菌体，向菌体中加入不同浓度的蜗牛酶和蛋白酶进行破壁，并在破壁水相中提取甘露聚糖，细胞碎片中提取类胡萝卜素，结果表明当蜗牛酶和蛋白酶浓度分别为3%和0.2%时，甘露聚糖的提取率与对照相比提高10.36倍；提取甘露聚糖后的细胞碎片中继续加入0.6%的蛋白酶作用30 min，则类胡萝卜素的提取率可达到753 μg/g CDW，与对照相比提高10.76倍。 关键词 :海洋胶红酵母，鉴定，甘露聚糖，类胡萝卜素 Copyright © 2020 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/