DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 摘 要 转位蛋白(translocator protein， TSPO)是苯二氮卓类药物外周组织结合位点，又称外周型苯二氮卓受体(peripheral benzodiazepine receptor， PBR)。随着研究的深入，将PBR第一亚单位(即位于线粒体外膜的异喹啉结合点地西泮结合抑制物)重新命名为18kDa转位蛋白。TSPO及其配体在疾病中的重要作用成为近几年研究的热点。研究显示TSPO具有广泛的生理调节功能，参与了卒中、神经退行性病变、神经免疫病及神经精神疾病等多种疾病的发生发展，其配体作为生物标记物和治疗目标，在影像成像及炎症在体监测中扮演着重要的角色。然而，TSPO在神经系统疾病中精确作用仍然是个迷。本文将对TSPO及其配体在中枢神经系统中作用的最新研究进行综述。 关键词 :转位蛋白，配体，神经影像，神经精神疾病 Copyright © 2019 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 TSPO是一种保守的蛋白质，主要存在于细胞线粒体外膜，它参与许多细胞调节过程，包括炎症反应、氧化应激和线粒体内稳态、胆固醇转运、类固醇激素合成、线粒体膜电位及呼吸功能的调控。除在周围组织中广泛的表达外，TSPO在激活的小神经胶质细胞中高度表达。TSPO配体作为生物标记物和治疗目标，在脑血管疾病、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化症、阿尔茨海默症等神经系统疾病中扮演着重要的角色。然而，这种蛋白质的生理和神经病理的精确作用仍然是个迷。这篇综述概述了我们对这个分子多方面理解的最新进展，为临床进一步研究神经系统疾病的靶向药物提供新的思路。
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user: 2. TSPO结构与功能 2.1. TSPO分子结构及分布 TSPO是由5个异喹啉结合蛋白组成的疏水性蛋白质，包含169个氨基酸(富含色氨酸)和五个跨膜区域 [ 1 ] ，其广泛表达于全身各个系统，在睾丸、脂肪组织和肾上腺皮质等甾体合成组织中表达最多 [ 2 ] ，在中枢神经系统中，TSPO主要分布在胶质细胞线粒体外膜。位于线粒体外膜的电压依赖性阴离子通道(voltage-dependent anion channel， VDAC)和腺嘌呤核苷酸转移酶(adenine nucleotide transporter， ANT)共同组成线粒体多蛋白复合物，即线粒体通透转换孔(mitochondria l permeability transition pore， MPTP)，TSPO参与其复合物组成 [ 3 ] ，并调控多种线粒体功能。 2.2. TSPO生理功能 TSPO生理功能与线粒体密切相关，包括炎症反应、氧化应激、甾体合成、细胞凋亡、线粒体膜电位及呼吸功能的调控等。研究显示，TSPO基因敲除能显著改变线粒体内稳态，并影响了线粒体多个功能 [ 4 ] 。线粒体膜电位改变是引起凋亡级联反应的启动因素，TSPO参与线粒体膜电位改变及呼吸功能的调控，进而可能引起细胞凋亡。最近研究显示，TSPO基因敲除后线粒体膜电位发生改变，促进了线粒体过氧化作用、引起活性氧生成增多，进一步导致细胞凋亡 [ 5 ] 。正常情况下，TSPO在神经免疫细胞中表达很低，当机体处于应激状态时，TSPO表达明显升高，其升高与胶质细胞激活呈正相关，能反映中枢神经系统炎症状态 [ 6 ] [ 7 ] 。因此，TSPO可被看作是神经炎症的分子标志物。研究显示，TSPO配体PK11195、Ro5-4846可降低促炎因子水平 [ 8 ] 。此外，TSPO是胆固醇转运的必要条件 [ 9 ] ，神经类固醇作为一种神经递质可维持大脑正常生理功能。目前认为，中枢神经系统抑制性神经递质受体γ-氨基丁酸A型(γ-aminobutyric acid A， GABAA)受体的调节与TSPO密切相关，具有镇静、催眠、抗焦虑和抗惊厥作用 [ 10 ] 。综上所述，TSPO已成为神经精神性疾病精准诊断和治疗的靶点蛋白。
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user: 3. TSPO：未来神经精神疾病治疗的新靶点 3.1. TSPO与神经退行性疾病 既往研究显示，胶质细胞介导的慢性炎症反应是神经退行性疾病早起病理改变机制之一 [ 11 ] 。小胶质细胞与星形胶质细胞激活后促进炎症因子生成、释放，而TSPO可以调控该过程中炎症因子的释放 [ 12 ] ，提示TSPO可能参与神经炎症反应的发生。在肌萎缩侧索硬化症、阿尔茨海默症、帕金森病等神经退行性病变中均可以观察到TSPO表达升高，因此，减少TSPO表达，抑制神经炎症反应，有利于延缓疾病进程。Veiga等 [ 13 ] 研究表明，TSPO配体Ro5-4864能减少大鼠海马神经元损伤，抑制胶质细胞激活，可显著逆转阿尔茨海默症病理损害。在外源性神经毒性药物诱导神经损伤动物模型中，观察到小鼠海马炎症因子升高，并伴有不同程度的认知功能减退，使用TSPO配体DAP-713可改善这一现象 [ 14 ] 。最近一项研究显示，在MPTP诱导的帕金森动物模型中，TSPO合成配体Emapunil (AC-5216， XBD-173)可改善多巴胺神经元变性，并减少促炎因子生成，II期临床试验显示出Emapunil可穿过血脑屏障并且安全、耐受性良好。因此，TSPO配体Emapunil可能成为治疗帕金森病的一种有前途药物 [ 15 ] 。在肌萎缩侧索硬化模型中，TSPO配体Olesoxime可以通过改善运动神经元损伤，减缓病情加重，但临床试验显示病情没有缓解 [ 16 ] 。关于TSPO在神经退行性疾病中具体作用目前尚不清楚，仍需我们进一步探索。 TSPO与神经炎症反应密切相关，在多种中枢神经系统疾病中表达上调，TSPO作为神经炎症分子标志物用于疾病诊断是目前研究的热点。将标有放射性示踪剂的TSPO配体作为神经成像剂用于神经退行性疾病的诊断。通过正电子发射扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)可检测并量化大脑病变部位、范围及严重程度，从而能及时实施有效的干预手段 [ 17 ] 。 3.2. TSPO与焦虑抑郁症 TSPO是胆固醇从线粒体外膜转移到内膜的必要条件，也是类固醇生成的限速步骤，神经类固醇作为一种神经递质参与调节情绪及应激反应，具有抗焦虑抑郁样作用 [ 18 ] 。研究表明，TSPO可通过促进脑内四氢孕酮合成来改善焦虑状态，小鼠在阻断四氢孕酮合成后产生焦虑样行为，应用TSPO配体可显著逆转动物抑郁样行为。这表明TSPO配体具有显著的抗焦虑、抑郁作用 [ 19 ] 。TSPO配体依替福辛是一种临床批准治疗焦虑症的药物，有研究表明，其抗焦虑作用可能通过神经类固醇间接作用于GABA受体而产生 [ 20 ] ，而TSPO另一种配体XBD173也具有明显的抗焦虑作用，并且与苯二氮卓类药物相比，不产生镇静、肌松和戒断症状等不良反应 [ 21 ] 。神经类固醇结合位点与苯二氮卓类药物不同，这可能是避免产生一些不良反应的原因。同样在创伤后应激障碍(post traumatic stress disorder， PTSD)模型中，TSPO配体YL-IPA08表现出明显抗焦虑抑郁作用，且不引起镇静催眠、肌松及认知功能损害等不良反应 [ 22 ] 。关于TSPO配体是否直接作用于TSPO有待于我们进一步研究。 综上所述，TSPO可能通过调控类固醇合成、激活GABAA受体等作用改善焦虑抑郁状态，深入研究其具体机制将为焦虑抑郁的治疗提供新靶点。 3.3. TSPO与脑损伤 脑外伤后，TSPO表达明显升高，其升高程度与大脑损伤程度呈正相关，且与损伤后神经炎症反应及胶质细胞激活状态一致。实验性脑损伤动物模型中，随着损伤时间不同，TSPO表达量发生变化，表现为升高后降低趋势，在损伤后24小时达高峰。最新研究显示，与健康对照组相比，创伤性脑损伤患者血清TSPO浓度与GCS评分、血清IL-6、TNF-a、CRP浓度变化一致。血清TSPO被认为是上述预后变量的独立预测因子，其预测能力与GCS评分相似，且显著提高了GCS评分预后判断能力 [ 23 ] 。这表明TSPO可能与脑损伤后炎症反应、疾病进展和不良预后密切相关，TSPO配体也被作神经显像剂来评估脑损伤程度和预后。 在治疗方面，TSPO一些特殊配体具有损伤后神经修复功能。其具有机制可能与抑制免疫炎症反应、调控线粒体功能及细胞凋亡有关。在实验性脑损伤模型，给予Ro5-4864不仅能抑制胶质细胞激活，减少肿瘤坏死因子α、白介素1β等促炎因子水平，还能恢复线粒体膜内外电位水平，避免线粒体功能紊乱，抑制凋亡因子活化，明显增加神经元存活数目 [ 24 ] 。此外，在实验性脊髓损伤模型，TSPO另一种配体ZBD-2参与神经细胞修复过程，并减少脊髓损伤引起的疼痛症状及焦虑抑郁样行为，其可能的机制是抑制胶质细胞活化和修复突触可塑性相关信号系统 [ 25 ] 。 综上，TSPO及其配体不仅可以评估脑损伤程度及预后，还脑损伤功能修复过程，深入研究其具体机制将为脑保护作用提供新的靶点。 3.4. TSPO与胶质瘤 一些脑肿瘤具有高度侵袭性、破坏性极强，如胶质母细胞瘤，目前治疗手段有限，大多数患者易复发。脑肿瘤的检查与治疗仍有很大挑战性，需要寻找一种新的监测与治疗手段。TSPO作为肿瘤诊断的生物学标志物是目前研究的热点。在某些脑肿瘤中可以观察到TSPO高度表达，且表达量与肿瘤分级呈正相关。最新研究表明，应用TSPO配体[18F]DPA-714作为靶向示踪剂，通过PET成像可早期预测胶质瘤生长及浸润情况 [ 26 ] 。 TSPO作为胶质细胞线粒体外膜重要的组成部分，与VDAC关系密切，共同调控线粒体凋亡途径。有研究显示，使用TSPO配体PK 11195或敲除TSPO基因均能显著抑制由氯化钴诱导人胶质母细胞凋亡，其可能通过改变线粒体膜电位、增加ROS生成、促进MPTP开放来激活线粒体凋亡通路 [ 27 ] 。因此，TSPO不仅可作为胶质瘤病理分级、浸润范围及判断预后的指标，还为未来胶质瘤靶向治疗提供新的思路。 除上述疾病外，我们发现TSPO与其他中枢神经系统有关，如神经免疫病、卒中、神经病理性疼痛。Daughety等 [ 28 ] 利用实验性自身免疫性脑脊髓炎模型，发现Etifoxine不仅能减少外周免疫细胞入侵至脊髓，而且促进少突胶质细胞再生，从而改善疾病损伤。炎症是脑出血后继发性损伤的重要原因，直接、无创地监测脑出血后炎症反应，将有助于早期抗炎治疗。脑出血后，伴随白细胞浸润和小胶质细胞激活，TSPO表达迅速增加。Abid K.A. [ 29 ] 等研究发现，利用TSPO配体PK11195进行PET检查，并结合动态增强MRI可实现急性脑出血后炎症反应的在体监测。此外，TSPO配体可减轻脑出血后的脑损伤和炎症反应。近年有研究显示TSPO参与炎症疼痛的调节，认为TSPO会是治疗神经性疼痛的新靶点。钩吻素子在神经病理性疼痛模型中具有显著的抗炎镇痛作用，而TSPO拮抗剂PK11195抑制其镇痛作用 [ 7 ] 。
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user: 4. 总结 TSPO与中枢神经系统疾病密切相关，其配体神经保护机制迄今尚未完全阐明。除了作为标志物用于疾病诊断，在调控线粒体功能、细胞炎症及氧化反应方面发挥的作用需要更多研究证实。尽管某些治疗神经精神疾病的TSPO配体药物在I期临床试验显示出安全性和有效性，但其长期疗效和副作用仍需进一步研究。
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user: 摘 要 遍历性是遍历论中的基本概念之一，遍历分解定理告诉我们任何一个不变测度都可以表示成一些遍历测度的积分。本文对一类具有遍历根系统的保测变换的遍历分解给出了一个简单的刻画。 关键词 :保测变换，遍历性，遍历分解 Copyright © 2019 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 遍历论是动力系统的一个分支，主要从测度的观点研究动力系统的渐近性质。简言之，一个动力系统就是一个二元组 ( X ， T ) ，其中X 是一个集合，T是X到其自身的一个映射，动力系统理论的主要目标就是描述当n趋于无穷大时 T n ( x ) 的渐近行为。动力系统来源于古典统计力学，此时X表示一个物理对象的所有状态所组成的集合(称之为状态空间或相空间)，T表示这个物理对象所遵守的物理定律。给定一 个初始状态x， T ( x ) 表示经过一个单位时间后的状态，则 { T n ( x ) : n ≥ 1 } 就包含了初始状态x随时间演变 的所有信息，从而我们可以用数学工具描述 T n ( x ) 随时间演变的渐近行为。通常我们需要对X和T加上一些条件，从而将动力系统分成以下三个范畴：1) X是一个光滑流形，T是X上的可微映射，这就是微分动力系统；2) X是一个紧度量空间，T是X上的连续映射，这就是拓扑动力系统；3) X是一个概率空间，T是X上的保测映射，这就是遍历论。 给定一个Borel概率空间 ( X ， B ， μ ) ，其中 B 和 μ 为X上的Borel -代数和概率测度。我们有： 定义1.1 我们称T为Borel概率空间 ( X ， B ， μ ) 上一个保测变换，如果T满足： 1) T是可测的，即 E ∈ B ⇒ T − 1 E ∈ B ； 2) μ 是T-不变的，即 μ ( T − 1 E ) = μ ( E ) 对所有 成立。 此时，我们称 ( X ， B ， μ ， T ) 为一个保测变换。 定义1.2 设 ( X ， B ， μ ， T ) 为Borel概率空间上的保测变换，如果对所有满足 T − 1 E = E 的可测集E都有 或 μ ( X \ E ) = 0 ，则称 ( X ， B ， μ ， T ) 为一个遍历保测变换。此时，称 μ 关于T是遍历的。 遍历性是遍历论中一个基本而重要的概念，与拓扑动力系统中极小性相似，它意味着在某种意义下保测变换是不可分解的。遍历性的概念来源于著名物理学家Boltzmann的“遍历假设”，它断言一个动力系统的观测量的时间平均渐近地等于其空间平均。基于这个思路，Birkhoff [ 1 ] 在1931年证明了如下遍历论的基本定理(参见 [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] )： 定理1.1 (Birkhoff点态遍历定理)设 ( X ， B ， μ ， T ) 为Borel概率空间上一个保测变换，则对于任意 f ∈ L 1 ( X ， B ， μ ) ，存在可积函数 使得 其中， a . e . 和 L 1 分别表示几乎处处收敛和 L 1 收敛。特别地，当 ( X ， B ， μ ， T ) 为遍历保测变换时，函数 f ∗ 几乎处处等于f关于 μ 的积分。 Birkhoff点态遍历定理为Boltzmann的“遍历假设”提供了一个严格的数学表述，并为动力系统的渐近行为提供了一个定量描述。很多典型的保测变换都是遍历的，比如单位圆环上的无理旋转、有限符号空间上的移位映射、2维环面上的双曲自同构等。一个自然的问题是，非遍历的系统是否可以分解成一些遍历的系统，从而我们可以通过研究这些遍历的系统来研究原来的非遍历系统？下面的遍历分解定理对这个问题提供了一个肯定的回答，关于这个定理的不同表述可参见 [ 2 ] [ 3 ] [ 5 ] 。 定理1.2 (遍历分解)设 ( X ， B ， μ ， T ) 是Borel概率空间上一个保测变换， ℑ = σ ( { E : T − 1 E = E } ) 为X的所有T-不变子集组成的Borel -代数。则存在一族关于 的条件测度 { μ x : x ∈ X } 使得 1) 对任何 f ∈ L 1 ( X ， B ， μ ) ，有 ∫ f ( x ) d μ ( x ) = ∬ f ( y ) d μ x ( y ) d μ ( x ) ； 2) 对于几乎所有的 x ∈ X ， μ x 是T-不变的且关于T遍历。 定理1.2的表述引自 [ 4 ] ，其证明用到了条件测度的存在性。对于紧度量空间上的遍历保测变换，上述定理的证明可参见 [ 2 ] [ 5 ] [ 6 ] 。遍历分解定理告诉我们，任何T-不变测度都可以写成一些关于T遍历的测度的凸组合，从而为研究保测变换 ( X ， B ， μ ， T ) ，只需研究其遍历组分。虽然定理1.2告诉我们遍历分解的存在性，却没有提供一个寻找遍历分解的方法。一般地，由于X上所有T-不变测度组成的空间比较复杂，因此寻找一个T-不变测度的遍历分解比较困难。本文中，我们将对一类特殊的保测变换刻画其遍历分解。
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user: 2. 定理及证明 定理 2.1 设 ( X ， B ， μ ， T ) 为Borel概率空间上一个遍历保测变换，且 μ 关于T的某个幂 T k ( k > 1 )不是遍历的。设 ν 是 μ 关于 T k 的一个遍历组分，则 μ 关于 的任何遍历组分都属于集合 { ν ， T ν ， ⋯ ， T k ν } (其中 T ν = ν ∘ T − 1 表示 ν 关于T的拉回测度)，且 μ 可以唯一表示成 的凸组合。 证明：首先考虑 k = 2 的情形。由于 μ 关于 T 2 不是遍历的，则存在Borel集 B ∈ B 满足 T − 2 B = B 且 μ ( B ) ∈ ( 0 ， 1 ) 。令 E = B ∪ T − 1 B ， F = B ∩ T − 1 B ，则E和F都是T-不变集，由 μ 关于T的遍历性得 μ ( E ) = 1 ， μ ( F ) = 0 。故在相差一个零测集的意义下， X = B ∪ T − 1 B ， μ ( B ) = μ ( T − 1 B ) = 1 / 2 。定义两个概率测度 μ 1 和 μ 2 如下： μ 1 ( A ) = 2 μ ( A ∩ B ) ，   μ 2 ( A ) = 2 μ ( A ∩ T − 1 B ) ，   ∀ A ∈ B . 易证， μ 1 和 μ 2 都是 T 2 -不变的，下面证它们也是关于 T 2 遍历的。事实上，如果存在集合 A ∈ B 使得 T − 2 A = A 且 μ 1 ( A ) ∈ ( 0 ， 1 ) ，则我们有 0 < μ ( A ∩ B ) < μ ( B ) = 1 / 2 。令 C = A ∩ B ，对C进行上述与B一样的推理，可得 ，这与 矛盾。故 μ 1 关于 T 2 遍历，用类似的方法可证 μ 2 关于 T 2 遍历。对任意可测集 A ∈ B ，由前面的结果可得： μ ( A ) = μ ( A ∩ B ) + μ ( A ∩ T − 1 B ) = 1 2 μ 1 ( A ) + 1 2 μ 2 ( A ) ， 故 μ = 1 2 μ 1 + 1 2 μ 2 ，即 μ 可被写成两个遍历测度 μ 1 和 的凸组合。由于 T − 2 B = B ，故 μ 1 = T μ 2 。 当 k > 2 时，因为 μ 关于 T k 不是遍历的，则存在Borel集 B ∈ B 满足 T − k B = B 且 μ ( B ) ∈ ( 0 ， 1 ) 。令 E = ∪ i = 0 k − 1 T − i B ， F = ∩ i = 0 k − 1 T − i B ，则E和F都是T-不变集，由遍历性可得 μ ( E ) = 1 ， 。选取 0 ≤ l ≤ k − 1 以及l个整数 0 ≤ k 1 < k 2 < ⋯ < k l ≤ k − 1 使得l为满足 μ ( T − k 1 B ∩ ⋯ ∩ T − k l B ) > 0 的最大整数，记 。类似于 k = 2 情形，令 E ′ = B ′ ∪ T − 1 B ′ ∪ ⋯ ∪ T − ( k − 1 ) B ′ ， F ′ = B ′ ∩ T − 1 B ′ ∩ ⋯ ∩ T − ( k − 1 ) B ′ ， 则 E ′ 和 F ′ 都是T-不变集，由遍历性可得 μ ( E ′ ) = 1 ， μ ( F ′ ) = 0 。由 B ′ 的构造，对于 i ≠ j ，若 T − i B ′ ≠ T − j B ′ ，则必有 μ ( T − i B ′ ∩ T − j B ′ ) = 0 ，即在相差一个零测集的意义下， T − i B ′ 和 T − j B ′ 互不相交。记 B 1 ， B 2 ， ⋯ ， B m ( m ≤ l ) 为这样得到的m个互不相交的集合，由于 μ 是T-不变测度且 μ ( ∪ i = 1 m B i ) = 1 ，故这m个集合的测度都是1/m。我们定义m个概率测度如下： μ i ( A ) = m μ ( A ∩ B i ) ， ∀ A ∈ B ， i ∈ { 1 ， 2 ， ⋯ ， m } . 类似于 k = 2 情形，可证 μ 1 ， μ 2 ， ⋯ ， μ m 关于 T k 是遍历不变测度，且 同样地，可证对任意 1 ≤ i ≤ m 有 μ i = T i − 1 μ 1 。 下面证明上述遍历分解是唯一的。由Birkhoff点态遍历定理(定理1.1)，对于任意 和 μ i -几乎所有的 x ∈ B i ，我们有 则从 L 1 ( X ， B ， μ ) 到 ℝ 的映射 f → c i ( f ) 定义了一个正线性泛函，由Riesz表示定理(参见 [ 7 ] )，这个正线性泛函对应于一个Borel概率测度 μ x ，使得 ∫ f ( y ) d μ x ( y ) = c i ( f ) 。因此，若 x ， y ∈ B i ，则相应地可得遍历测度 μ x ， μ y ，它们相互非奇异，从而 并且 μ x ( B i ) = μ y ( B i ) = 1 ，这说明对于几乎所有的 x ∈ B i ，我们有 μ x = μ i 。故上述遍历分解是唯一的。 □ 注记2.1 对于一个保测变换 ( X ， B ， μ ， T ′ ) ，如果存在 ( X ， B ， μ ) 上的遍历保测变换T使得 T ′ = T k ，则称T是 T ′ 的一个k次方根，称 ( X ， B ， μ ， T ) 为 ( X ， B ， μ ， T ′ ) 的一个k次根系统。定理2.1告诉我们如果一个保测变换存在一个遍历的k次根系统，则这个保测变换的遍历组分至多为k个，其遍历分解就是这些遍历组分的凸组合。
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user: 摘 要 目的：通过高相液相色谱法建立一种快速测定洋金花中莨菪碱含量的方法。方法：采用SGE protecol C18 (5 μm， 4.6 × 250 mm)色谱柱，以乙腈-0.03 mol/L醋酸铵溶液(1:4， v/v)为流动相，其中醋酸铵溶液中含有三乙胺(0.02%)，四氢呋喃(0.3%)，加入乙酸调pH = 6，检测波长为216 nm，流速1.0 mL/min，柱温30℃，进样量20 μL。结果：洋金花中莨菪碱的浓度在62.5 μg/mL~1000 μg/mL范围内与峰面积呈现良好的线性关系，相关系数R = 0.998，该方法显著缩短莨菪碱的保留时间，并且精密度、稳定性、重复性的RSD均<2.0%，平均加样回收率为98.97%，RSD为0.39%。结论：本方法准确，重复性好，能够用于洋金花中莨菪碱含量的快速测定。 关键词 :RP-HPLC，洋金花，莨菪碱，含量测定 Copyright © 2019 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 洋金花为茄科植物白花曼陀罗(Datura metel L.)的干燥花，又名曼陀罗花、闹洋金等 [ 1 ] 。现代医学研究表明洋金花具有平喘止咳、解痉止痛等药用价值和功效 [ 2 ] ，在中医药学中被广泛应用。莨菪碱，又称天仙子碱，是洋金花中主要的活性成分之一，其结构与东莨菪碱(见图1)极其相似，两者均有解痉、散瞳、抗胆碱、镇痛、镇静等功能 [ 3 ] 。 图1. 东莨菪碱与莨菪碱的化学结构式 高效液相色谱法因其分析速度快、高灵敏度等优良特性，在测定目标物质含量方面受到广泛青睐 [ 4 ] 。目前的研究中有关莨菪碱的定量测定以HPLC法为主，马相锋等 [ 5 ] 对洋金花中莨菪碱含量的测定采用CAPCELL PAK C18色谱柱(250 mm × 4.6 mm， 5 μm)，以0.05 mol/L磷酸二氢钾溶液(含0.0025 mol/L庚烷磺酸钠)-乙腈(84:16) (调节pH至5.00)为流动相，结果显示，样品中莨菪碱的保留时间较长，约为31.87 min。李岩等 [ 6 ] 的研究中，以乙腈-0.1%三氟乙酸水(14:86)为流动相检测天仙子药材中莨菪碱含量，其保留时间也较长，约为21 min。 本研究以乙腈-0.03 mol/L醋酸铵溶液(1:4， v/v)为流动相对洋金花中莨菪碱含量进行测定，结果表明莨菪碱的分离效果较好，其保留时间约为8 min。本方法有效地缩短了分析时间，为洋金花的质量控制提供科学依据。
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user: 2. 仪器与材料 主要仪器：高相液相色谱仪(Agilent1260，美国安捷伦公司)，中药粉碎机(ML-800，苏州摩菱机械设备有限公司)，真空干燥箱(DZF-6050，上海一恒科学仪器有限公司)。 主要材料：洋金花(安徽德信佳生物医药有限公司洋金花种植基地)；莨菪碱标准品(纯度 > 98%，由安徽德信佳生物医药有限公司提供)；除乙腈为色谱纯外，其余试剂均为分析纯，水为超纯水。
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user: 3. 试验方法 3.1. 色谱条件 流动相为乙腈-30 mmol/L醋酸铵溶液(含0.02%三乙胺，0.3%四氢呋喃，用冰醋酸调节pH值至6.0) (1/4， V/V)，检测波长为216 nm，色谱柱：SGE protocol C18 (5 μm， 4.6 × 250 mm)，流速1.0 mL/min，柱温30℃，进样量20 μL [ 7 ] 。 3.2. 样品溶液的制备 精密称取从洋金花中提取的莨菪碱0.1 g于50 mL容量瓶中，加色谱级甲醇定容至刻度，摇匀，精密量取1 mL溶液于10 mL容量瓶中，加甲醇定容至刻度，摇匀，过0.45 μm滤膜，即得供试品溶液。 3.3. 标准品溶液的制备 精密称取25 mg莨菪碱标准品至25 mL容量瓶中，用色谱级乙腈定容，震荡摇匀直到全部溶解，即得1000 μg/mL的莨菪碱标准品溶液。 3.4. 线性关系考察 以1000 μg/mL的莨菪碱标准液贮备液为母液，进行等倍梯度稀释，得到质量浓度分别为1000 μg/mL，500 μg/mL，250 μg/mL，125μg /mL，62.5 μg/mL的莨菪碱标准溶液。经0.45 μm微孔滤膜处理后，依照上述色谱条件依次进样，以峰面积值Y为纵坐标，以质量浓度值X为横坐标，绘制标准曲线，得到莨菪碱标准品的线性回归方程。 3.5. 精密度实验 精密量取3.3项下莨菪碱质量浓度为250 μg/mL的标准品溶液，按照上述色谱条件连续进样6次，每次进样20 μL。计算峰面积的RSD值。 3.6. 稳定性试验 精密称取1 g干燥的洋金花干粉，按3.2项下的方法制备样品溶液，分别在室温下放置0 h，3 h，6 h，12 h，24 h后，在上述色谱条件下依次进样检测，每次进样20 μL。计算样品溶液中莨菪碱的含量并求RSD值。 3.7. 重复性试验 精密称取6份1 g干燥的洋金花干粉，按3.2项下的方法制备样品溶液，在上述色谱条件下依次进样检测，每次进样20 μL。计算样品溶液中莨菪碱的含量并求RSD值。 3.8. 加样回收率试验 精密称取6份1 g干燥的洋金花干粉，按3.2项下的方法制备样品溶液，测定每份中莨菪碱的含量，然后在每份样品中分别加入适量的莨菪碱标准品(将标准品配制成一定浓度溶液，按照添加量加入合适的体积)，按照上述色谱条件依次进样检测，每次进样20 μL。计算样品溶液中莨菪碱的含量并求RSD值。
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user: 4. 实验结果 4.1. 莨菪碱标准曲线 按照上述色谱条件，分别测定各个浓度下的标准品溶液，将所得数据分析处理，绘制出如图2所示的莨菪碱标准曲线，其线性回归方程：Y = 16.618 X − 19.799，R 2 = 0.9996。 由图2可知，莨菪碱在62.5 μg/mL~1000 μg/mL范围内具有良好的线性关系。在此色谱条件下莨菪碱的出峰时间约为8 min，拖尾因子T = 0.981，峰形良好。莨菪碱标准品色谱图如图3所示。 图2. 莨菪碱标准曲线图 图3. 莨菪碱标准色谱图 4.2. 精密度、稳定性、重复性、加样回收试验结果 在精密度试验中莨菪碱峰面积的RSD值为0.50%，表明仪器精密度良好；在稳定性试验中莨菪碱含量的RSD值为1.82%，表明样品溶液在24 h内稳定；在重复性试验中莨菪碱含量的RSD值为1.93%，表明该方法重复性良好；加样回收试验结果见表1，莨菪碱回收率为98.97%，RSD为0.39% (n = 6)，表明回收率满足测定要求。 Table 1 Results of recovery rate of hyoscyamin 样品量/g 样品中莨菪碱 含量/mg 莨菪碱加入量/mg 莨菪碱测得量/mg 加样回收率/% 平均加样回收率/% RSD/% 1.021 0.380 0.200 0.578 99.66 1.043 0.390 0.200 0.583 98.81 1.013 0.375 0.200 0.570 99.13 98.97 0.39 1.006 0.370 0.200 0.562 98.60 1.066 0.398 0.200 0.590 98.66 1.008 0.371 0.200 0.565 98.95 表1. 莨菪碱的加样回收率考察结果
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user: 5. 结论 本研究基于高相液相色谱法建立一种快速测定洋金花中莨菪碱含量的方法，并通过方法学验证，实验结果表明，莨菪碱的保留时间约为8 min，其分离效果良好，精密度、稳定性、重复性和回收率均符合要求，可用于洋金花中莨菪碱含量的快速测定。
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user: 摘 要 用偏钨酸铵修饰于纳米金颗粒(AuNPs)表面，并用少量的pH = 6.86的混合磷酸盐缓冲溶液调节pH值，使功能化纳米金溶液呈中性。当偏钨酸铵-AuNPs与Cr 3+ 水溶液反应时，会产生颜色变化，可以用于比色分析。实验结果得到分光光度法的线性方程为y = 0.8901x − 0.2814，线性范围0.3~1 μg∙mL −1 ，其检出限达0.14 μg∙mL −1 。因此，研究偏钨酸铵-AuNPs分光光度法可用于水中Cr 3+ 的快速检测。 关键词 :金属铬离子，纳米金，功能化，偏钨酸铵，比色分析 Copyright © 2019 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 铬是人体的一种必需微量元素。虽然需要量很少，正常人体内只含有6~7毫克，但对人体很重要。主要分布于骨骼、皮肤、肾上腺、大脑和肌肉之中。它是正常生长发育和调节血糖的重要元素。同时具有保护心血管、控制体重的功能。但体内过量摄入的Cr 3+ 则会与DNA结合，影响细胞结构和破坏细胞的组成成分，甚至诱发肿瘤 [ 1 ] 。 铬及其化合物所引起的环境污染主要来源于劣质化妆品原料、皮革制剂、金属部件镀铬部分，工业颜料以及鞣革、橡胶和陶瓷原料等；如误食饮用，可致腹部不适及腹泻等中毒症状，引起过敏性皮炎或湿疹，呼吸进入，对呼吸道有刺激和腐蚀作用，引起咽炎、支气管炎等。水污染严重地区居民，经常接触或过量摄入者，易得鼻炎、结核病、腹泻、支气管炎、皮炎等。因此开发一种快速、高灵敏检测水中Cr 3+ 的简单方法尤为必要。但是，目前广泛采用的原子吸收光谱法和电感耦合等离子质谱法 [ 2 ] [ 3 ] 均存在费时、仪器昂贵以及操作繁琐等问题。 纳米金(AuNPs)的尺寸一般处在1~100纳米之间，在可见光区具有很高的稳定性以及良好的生物相容性，任何表面结构的改变、聚集，或介质折射率的改变可能都会改变其分散性，最终导致颜色变化，成为最常用的光学传感材料 [ 4 ] [ 5 ] 。本论文主要以AuNPs为基础与偏钨酸铵合成功能化纳米金，寻找反应的最佳条件，建立偏钨酸铵-AuNPs快速检测Cr 3+ 方法，该方法操作简便，灵敏度高，能应用于食药环案件现场快速检测食品或水中的Cr 3+ 。
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user: 2. 材料与方法 2.1. 仪器设备 UV/VIS Lambda 25紫外–可见分光光度计，美国PerkinElmer公司； JEOL-2100透射电镜，日本电子公司； 85-2型恒温磁力搅拌器，上海司乐仪器有限公司； 超声波清洗器，上海金棋实业公司； 十万分之一电子天平，德国赛多利斯公司。 2.2. 试剂及溶液配制 铬标准溶液(G62024-90) 1 mg∙mL − 1 (10% HCl)；偏钨酸铵/AMT (含量不少于99%都莱生物)；氯金酸(分析纯，上海试剂一厂)，柠檬酸三钠(分析纯，南京化学试剂厂)。 称取偏钨酸铵0.0224 g用100 mL容量瓶定溶配置成0.22 mg∙mL − 1 的偏钨酸铵溶液。 氯金酸称得0.9280克于棕色容量瓶中配成100 mL溶液，置内避光存放。 柠檬酸三钠配成质量分数为1%的溶液。 精确移取1.00 mL铬标准溶液于100 mL容量瓶中，加二次蒸馏水稀释至刻度，配成0.0100 mg∙mL − 1 母液。
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user: 3. 实验内容 3.1. 纳米金(AuNPs)的合成 纳米金制备 [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] ：移取2.00 mL 1%的氯金酸至装有100 mL水和磁石的烧杯中，将烧杯置于磁力加热搅拌器上加热至沸腾，开动磁力搅拌器搅拌的同时迅速加入4 mL 1%柠檬酸钠溶液，开始有些变黑，经过一段时间，变蓝，再加热出现红色。煮沸两到三分钟后，出现透明的酒红色，继续加热搅拌至5分钟，移去热源同时停止搅拌。冷却至室温，避光保存即得胶体金溶液。 用紫外可见光谱仪在400~700 nm波长范围和透射电镜表征纳米金溶液，并考察其稳定性。 3.2. 功能化纳米金的合成 取冷却后的胶体金溶液，然后加入不同浓度(0.6~4.8 μg∙mL − 1 )偏钨酸铵与AuNPs溶液充分混合后，调节溶液的pH，用紫外可见分光光光度计进行表征，选择最佳功能化纳米金的条件。 3.3. 水中铬离子的测定 Cr 3+ 标准曲线的制备：在一定量的偏钨酸铵-AuNPs溶液，分别加入15 μL、20 μL、30 μL、40 μL、50 μL的铬离子溶液，充分混合，使其浓度为0.3 μg∙mL − 1 ，0.4 μg∙mL − 1 ，0.6 μg∙mL − 1 ，0.79 μg∙mL − 1 ，0.98 μg∙mL − 1 ，用紫外分光光度计测量其吸光度，建立标准曲线。
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user: 4. 结果与讨论 4.1. 纳米金的合成与表征 按照2.1制备纳米金溶液，得到酒红色溶液，并考察了氯酸金与柠檬酸三钠的配比，见图1。图中样品1.1是氯金酸与柠檬酸三钠的比值为1:1时合成的1%的AuNPs溶液，样品1.2是氯金酸与柠檬酸三钠的比值为1:2时合成的1%的AuNPs溶液。实验结果表明，合成AuNPs溶液氯金酸与柠檬酸三钠的优化比例为1:2，此时特征峰为520.07 nm。 图1. 氯金酸和柠檬酸三钠比例不同时的光谱图 在最佳比例条件下合成纳米金溶液的颗粒度在透射电镜下检测，其结果见图2。 图2. 纳米金透射电子显微镜测定表征 由图2可以看出制备的纳米金颗粒大小在10~15 nm之间，分离度较好。 将合成的纳米金溶液在棕色瓶中放置6个月后，测定其可见区的吸收光谱，并与之前的吸收光谱比较，考察了该纳米金溶液的稳定性。 图3. 纳米金溶液半年前后稳定性比较 由图3可以知道所合成的纳米金溶液在半年前后的最大吸收峰的波长不变，只是吸光度略微减小，因此，纳米金溶液在避光保存的条件下稳定性较好，可以长期保存。 4.2. 功能化纳米金的制备与表征 采用偏钨酸铵为功能化试剂，制备功能化纳米金。在溶液pH = 6.86的情况下，。通过调整加入的偏钨酸铵溶液的浓度，选择功能化纳米金的最佳浓度，用紫外可见吸收光谱表征实验结果，见图4。 图4. 纳米金中偏钨酸铵浓度不同时的光谱图 实验结果表明，当加入的偏钨酸铵的浓度为1.2 μg∙mL − 1 时，合成的偏钨酸铵-AuNPs溶液吸光度最高，为最佳比例。故本实验选取修饰AuNPs的偏钨酸铵浓度为1.2 μg∙mL − 1 。 4.3. 酸度对偏钨酸铵-AuNPs的稳定性的影响 如图5所示，溶液体系pH值会影响偏钨酸铵-AuNPs的稳定性以及检测的选择性。在偏钨酸铵-AuNPs溶液中加入pH = 4的磷酸缓冲溶液，溶液为蓝紫色，说明偏钨酸铵-AuNPs颗粒已发生聚集。其原因可能为过量的H + 中和了AuNPs表面的负电荷，使AuNPs间的静电排斥降低，从而导致偏钨酸铵-AuNPs发生团聚。而当偏钨酸铵-AuNPs溶液中加入pH = 6.86的混合磷酸盐缓冲溶液，溶液颜色未发生改变，说明此时偏钨酸铵-AuNPs未发生团聚。当偏钨酸铵-AuNPs溶液中加入pH = 9.18的NH 3 NH 4 Cl缓冲溶液，溶液颜色发生改变，变为紫色，说明此时的偏钨酸铵-AuNPs发生了高度聚集，且考虑到碱性条件下，OH − 会与Cr 3+ 结合，会影响实验结果，故本实验选取溶液pH = 6.86作为较优化反应条件。 图5. 不同pH下偏钨酸铵-AuNPs溶液的颜色 4.4. 偏钨酸铵-AuNPs测定水中Cr 3+ 方法的建立 4.4.1. 偏钨酸铵-AuNPs测定水中Cr 3+ 标准曲线 在上述优化条件下，在偏钨酸铵-AuNPs溶液中分别加入不同浓度(0.3~0.98 μg∙mL − 1 )的Cr 3+ ，反应5 min。结果发现，随Cr 3+ 浓度的增加，溶液逐渐由红色变为蓝紫色，且在520 nm处的吸光度逐渐降低。体系对不同浓度Cr 3+ 的响应表明，在0.3~1 μg∙mL − 1 浓度范围内，偏钨酸铵-AuNPs溶液在520 nm处的吸光度减去和不同浓度Cr 3+ 离子反应后的溶液在520 nm处的吸光度即为ΔA 520 (y)与Cr 3+ 浓度(x， μg∙mL − 1 )呈良好的线性关系，标准曲线见图6。 图6. 功能化纳米金定铬离子浓度的标准曲线 实验结果得到：线性方程为y = 0.8901x − 0.2814，R 2 = 0.9929，线性范围0.3~1 μg∙mL − 1 。 4.4.2. 功能化纳米金测定铬离子的精确度和检出限 在同样条件下，取三份1 mL 0.6 μg∙mL − 1 铬溶液分别加入偏钨酸铵-AuNPs溶液，按照本方法进行测定，计算得出，其相对标准偏差(RSD， n = 3)为2.18%，如图7所示。 图7. 偏钨酸铵-AuNPs溶液精确度测定光谱图 取不同浓度的铬标准溶液分别加入1 mL偏钨酸铵-AuNPs溶液中。经过紫外分光光度计测定，以信噪比S/N = 3计算，本方法的检出限可达0.14 μg∙mL − 1 。 4.5. 排除干扰离子 本实验考察了偏钨酸铵-AuNPs方法对水环境中常见重金属离子Cr 3+ 、Cu 2+ 、Hg + 、Pb 2+ 、Cd 2+ 的响应情况(见图8) (金属离子浓度均为0.6 μg∙mL − 1 )。结果显示，除Cr 3+ 出现明显的颜色变化外，其他离子均未出现颜色变化，说明该方法具有很好的选择性。 图8. 偏钨酸铵-AuNPs与不同重金属离子的反应
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user: 5. 结论 基于Cr 3+ 离子能够引起含巯基(−SH)的偏钨酸铵-AuNPs溶液相互形成Cr-S键，诱导纳米金发生团聚导致溶液颜色发生变化，实现了对水中Cr 3+ 的快速检测，其检出限为0.14 μg∙mL − 1 ，Cu 2+ 、Hg + 、Pb 2+ 、Cd 2+ 重金属离子不干扰测定；同时，该方法具有操作简单、成本低、效益高和快速比色法检测Cr 3+ 离子等优点。因此，在水环境中Cr 3+ 的检测方面具有很好的应用前景。
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user: 摘 要 应用 [ 1 ] 中的Theorem 1.1来研究下面的方程 { − Δ u = β ( 1 | x | μ ∗ F ( u ) ) f ( u ) + λ u − | u | p − 2 u + h ( x ) ， x ∈ Ω u = 0 ，   x ∈ ∂ Ω 其中， Ω ⊂ R 3 是具有光滑边界的有界开集， h ∈ L 2 ( Ω ) ， 0 < μ < 3 ， 4 < p < 6 ， ， λ > 0 。非线性函数 f ∈ C ( ℝ ， ℝ ) 在满足一定条件下得出该方程至少有三个弱解。 关键词 :Choquard方程，三临界点 Copyright © 2019 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 近年来，越来越多的人开始关注整数阶Choquard方程 − ε 2 Δ u + V ( x ) u = ε μ − N ( 1 | x | μ ∗ F ( u ) ) f ( u ) + h ( u ) ， x ∈ ℝ N (1.1) 此外，也有很多人研究(1.1)式中 ε = 1 时的经典问题。当 ， V = 1 ， 且 h = 0 时，(1.1)式就会是著名的Choquard-Pekar方程 (1.2) 当 N = 3 ， q = 2 且 μ = 1 时的情况，是1954年Pekar在 [ 2 ] 中用来描述极化子静止时的量子理论时提出的。(1.2)式是1976年Choquard在 [ 3 ] 中描述单组分等离子体的Hartree-Fock理论时提出的。Lions在 [ 4 ] 中由临界点定理得到方程在 H 1 ( ℝ N ) 中有无穷多镜像解的存在性。对于基态解的一些性质，L. Ma和L. Zhao在 [ 5 ] 中证明了对于 q ≥ 2 时，广义的Choquard方程(1.2)式的每个正解都是径向对称的，并且单调递减到某一点。后来Moroz和Schaftingen在 [ 6 ] [ 7 ] 中消除了这种限制，并得出最佳参数的、基态的正则性和径向对称性，并推导出这些解在无限远处渐近衰减。还有一些人专注于半经典问题，即(1.1)式中的 ε → 0 。非局部问题(1.1)的半经典解的存在性已经在 [ 8 ] 中给出。 在证明解的存在性时，临界点理论是解决问题的基本工具之一。1978年P. H. Rabinowitz在文献 [ 9 ] 介绍了鞍点理论，这迅速成为临界点理论的基础，也是极大极小原理之一。Jonas Volek在文献 [ 1 ] 中提出，如果泛函满足P. H. Rabinowitz的鞍形假设，再满足PS紧性条件以及下方有界，就可以得出方程至少有三个临界点。到目前为止，人们主要研究关于整数阶Choquard方程解的存在性、多重性以及集中性，据我们掌握的文献来看，还没有人研究Choquard方程的三临界点问题。因此受文献 [ 1 ] 中方法的启发，本文就对如下整数阶Choquard方程进行研究 { − Δ u = β ( 1 | x | μ ∗ F ( u ) ) f ( u ) + λ u − | u | p − 2 u + h ( x ) ， x ∈ Ω u = 0 ， x ∈ ∂ Ω (1.3) 其中， Ω ⊂ R 3 是具有光滑边界的有界开集， h ∈ L 2 ( Ω ) ， 0 < μ < 3 ， 4 < p < 6 ， β > 0 ， λ > 0 。非线性函数 f ∈ C ( ℝ ， ℝ ) ， f ≥ 0 ，在 t ≤ 0 时有 f ( t ) = 0 ，且满足： (f 1 ) lim t → 0 f ( t ) t = 0 . (f 2 ) ∃ q ∈ ( 6 − μ 3 ， min { 6 − μ ， p 2 } ) s . t . lim t → ∞ f ( t ) t q − 1 = 0 . 得出如下结论： 定理1.1 设 λ k < λ < λ k + 1 ，存在 α 0 > 0 ， β 0 > 0 使得 ‖ h ‖ 2 < α 0 ， β ∈ ( 0 ， β 0 ) 时，方程(1.3)式至少有三个弱解。
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user: 3. 定理1.1的证明 由引理2.4和引理2.5，我们有下面的引理成立。 引理3.1 设 h ∈ L 2 ( Ω ) ，则泛函J满足PS条件，即引理2.2的条件(PS)成立。 接下来证明J至少存在三个临界点，设 φ i ( i ∈ ℕ ) 为 W 0 1 ， 2 ( Ω ) 中对应的特征值 λ i ( − Δ 算子的特征值)的特征函数且 Β = { φ i : i ∈ ℕ } 是 W 0 1 ， 2 ( Ω ) 的规范正交基(参见文献 [ 11 ] 的Thm. 2.2.16)，并且 λ k < λ k + 1 。将 W 0 1 ， 2 ( Ω ) 分解为 Y ⊕ Z ，其中 Y = { ∑ i = 1 k a i φ i : a i ∈ ℝ ， φ i ∈ Β } ， Z = { ∑ i = k + 1 ∞ a i φ i : a i ∈ ℝ ， φ i ∈ Β } = Y ⊥ (3.1) 引理3.2 设 λ k < λ < λ k + 1 ，则存在 α > 0 对任意的 且 ‖ h ‖ 2 < α ，都有泛函J满足引理2.2中的条件(R)，其中 Y ， Z 满足(3.1)式。 证明：设 u ∈ Z 结合Parseval等式有下式成立 u = ∑ i = k + 1 ∞ a i φ i ， ‖ u ‖ 1 ， 2 2 = ∑ i = k + 1 ∞ a i 2 注意到 φ i 满足 λ i ∫ Ω | φ i ( x ) | 2 d x = ∫ Ω | ∇ φ i ( x ) | 2 d x = 1 ∀ i ∈ ℕ (3.2) 因为 λ < λ k + 1 所以有 ∫ Ω | ∇ u ( x ) | 2 d x − λ ∫ Ω | u ( x ) | 2 d x = ∑ i = k + 1 ∞ a i 2 ( 1 − λ λ i ) ≥ ( 1 − λ λ k + 1 ) ‖ u ‖ 1 ， 2 2 (3.3) 因此，对 u ∈ Z 由(3.3)以及嵌入定理可以得到 J ( u ) ≥ 1 2 ( 1 − λ λ k + 1 ) ‖ u ‖ 1 ， 2 2 − β 2 ∫ Ω ( 1 | x | μ ∗ F ( u ) ) F ( u ) d x + 1 p ∫ Ω | u | 2 d x − 1 2 ∫ Ω | h ( x ) | 2 d x ≥ C 1 ( 1 − λ λ k + 1 ) ‖ u ‖ p 2 − β C 2 ( ‖ u ‖ p 2 + ‖ u ‖ p 2 q ) + 1 p ‖ u ‖ p p − 1 2 ‖ h ‖ 2 2 ≥ − 1 2 ‖ h ‖ 2 2 + α β (3.4) 上式中 α β = inf t ≥ 0 g β ( t ) ，其中 g β ( t ) = C 1 ( 1 − λ λ k + 1 ) t 2 + 1 p t p − β C 2 ( t 4 + t 2 q ) ， t ≥ 0 我们断言，存在 β 0 > 0 ，当 时， α β ≥ 0 。又因为 2 q < p 且 p > 4 ，因此存在 t 0 > 0 ，当 ， β < 1 时，有 g β ( t ) ≥ C 1 ( 1 − λ λ k + 1 ) t 2 + 1 p t p − C 2 ( t 2 + t 2 q ) > 1 则 g β ( t ) 的最小值只能在区间 [ 0 ， t 0 ] 上达到。因为 λ < λ k + 1 ，所以存在 β 0 > 0 ，当 β ∈ ( 0 ， β 0 ) 时，对任意 t ∈ ( 0 ， t 0 ) 有 g β ( t ) = t 2 ( C 1 ( 1 − λ λ k + 1 ) + 1 p t p − 2 − β C 2 ( t 2 + t 2 q − 2 ) ) ≥ t 2 ( C 1 ( 1 − λ λ k + 1 ) − β C 2 ( t 0 2 + t 0 2 q − 2 ) ) ≥ 0 (3.5) 所以 α β ≥ 0 。当取 u ∈ Y 时，有下式成立 u = ∑ i = 1 k a i φ i ， ‖ u ‖ 1 ， 2 2 = ∑ i = 1 k a i 2 由 λ k < λ ，以及(3.2)式可以推出 ∫ Ω | ∇ u ( x ) | 2 d x − λ ∫ Ω | u ( x ) | 2 d x = ∑ i = 1 k a i 2 ( 1 − λ λ i ) ≤ ( 1 − λ λ k ) ‖ u ‖ 1 ， 2 2 (3.6) 因此，对任意的 u ∈ Y 由Sobolev嵌入定理以及(3.6)有下式成立 J ( u ) ≤ 1 2 ( 1 − λ λ k ) ‖ u ‖ 1 ， 2 2 − β 2 ∫ Ω ( 1 | x | μ ∗ F ( u ) ) F ( u ) d x + 1 p ‖ u ‖ p p − 1 2 ∫ Ω | h ( x ) | 2 d x ≤ 1 2 ( 1 − λ λ k ) ‖ u ‖ 1 ， 2 2 + C ‖ u ‖ 1 ， 2 p (3.7) 因此，结合(3.5)和(3.7)式可知，如果要证明引理2.3中条件(R)成立，当且仅当存在 R > 0 使得对 u ∈ Y ， ‖ u ‖ 1 ， 2 = R 时要有下式成立 1 2 ( 1 − λ λ k + 1 ) ‖ u ‖ 1 ， 2 2 + C ‖ u ‖ 1 ， 2 p < − 1 2 ‖ h ‖ 2 2 记 ‖ u ‖ 1 ， 2 = r 整理得出下式 记 Λ ( r ) = 1 2 ( 1 − λ λ k ) r 2 + C r p 因为 Λ ( r ) 与 ‖ u ‖ 2 无关，并且 λ k < λ 。故存在某个 R > 0 使得 Λ ( R ) 为 Λ ( r ) 的严格负的极小值。因此存在一个充分小的 α 0 > 0 使得 Λ ( R ) < − 1 2 ‖ h ‖ 2 2 ∀ ‖ h ‖ 2 < α 0 因此，对任意的 h ∈ L 2 ( Ω ) 且 ‖ h ‖ 2 < α 0 以及 u ∈ Y 且 ‖ u ‖ 1 ， 2 = R 有 J ( u ) < − 1 2 ‖ h ‖ 2 2 ≤ inf u ∈ Z J (u) 因此满足引理2.2中的条件(R)。 综上所述，验证出引理2.2的所有条件都成立，所以泛函J至少存在三个临界点，即定理1.1成立。
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user: 摘 要 随着概率统计内容引入高中数学课程，学生能否正确理解概率统计概念、领会随机思想、统计思想和概率思维方式，很大程度上取决于教师对概率统计的理解。而作为未来数学教师的数学师范生对概率统计知识的认知水平显然对高中数学教学有着重要影响。本文旨在探讨数学师范生对高中概率核心知识的认知水平，通过调查发现数学师范生对概率知识的理解水平不容乐观，这是要在今后的师范生培养中给予关注的。 关键词 :数学师范生，概率统计，认知水平 Copyright © 2019 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 2003年5月出台的《普通高中数学课程标准(实验稿)》 [ 1 ] (以下简称《课标》)明确地将概率与统计作为高中数学课程的必修内容，并将数据处理、统计知识等纳入数学“双基”。这一《课标》于2004年开始实施，经过十多年的努力，高中数学教师理应已经具备全面而系统的概率统计知识，能够深刻理解随机思想、统计思想和概率意义。但据李勇等 [ 2 ] 2016年做的调查研究显示高中数学教师特别是青年教师对《课标》涉及的概率统计知识的认知水平不容乐观。造成这一现象的原因是多方面的，而关于数学师范生的培养是其中的一个重要原因。 概率是“不确定数学”，其研究目的是寻找随机现象中的规律性。它与代数、几何在思维方式和学习方式上有很多不同，故而相应的教学方法、教学策略、课堂设计以及学生的学习方式也应随之变化。然而，在目前的高等师范教育中，《概率论与数理统计》虽然一直是数学专业的必修课程，但是对数学师范生关于概率知识的学习并没有特别的要求，教材也没有随着高中新课标的出台而调整。这就造成了我们延用旧的方法、策略和方式培养新课标下数学师范生的随机思想、统计思想和概率思维方式的现状，使得作为未来担负起中小学数学教学工作储备军的数学师范生不能很好地适应新课标下概率的教学。如何改变这种现状，提高数学师范生的教育质量呢？我们认为，任何方法的有效实施都应该以数学师范生对概率知识的掌握情况为基础。那么，作为未来数学教师的数学师范生对概率知识的认知处于何种水平？是否存在诸多不足？如何克服这些不足，提升理解水平？这些问题的调查研究，可以为数学师范生的培养提供参考。
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user: 2. 调查问卷的设计 本研究的目的是分析数学师范生对概率核心知识的认知水平现状，得出数学师范生概率学习的认知框架，并分析、研究学生在概率学习中存在的主要问题，为改进课程教学和提高数学师范生培养质量提供依据。因此，问卷中的问题涉及的知识以《课标》要求的概率内容为范围。 在高中新课标教材中概率统计内容出现在必修3 [ 3 ] 与选修2~3 [ 4 ] ，其中概率部分主要由随机事件与概率、古典概型与几何概型、概率应用、条件概率与事件的独立性、随机变量的数字特征五部分构成。 通常，调查问卷可由解答题和选择题构成，这两类题目各有利弊，解答题的作答往往费时较多，容易引起调查对象的反感，影响调查结果，但如果被试对象配合认真作答的话，可以获得更多的信息。而选择题容易确定标准答案，可以减少被试对象的作答时间和作答误差，也便于统计分析。对概率知识认知的调查采用“选择题 + 解答题”的形式构成测试问卷，被试对象在选择正确答案的同时还需要写出作答理由。我们从李俊所著《中小学概率的教与学》 [ 5 ] 附录测试题中选取I1(2)、I2(1)、I4(5)、II1(8)、II2(3)、II3(4)、III1(1)、IV8分别为调查问卷的第1题至第8题。