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user: 2. 药理作用研究 2.1. 毒性 金雀花是非常著名的毒性植物，毒性随物种、植物的部位和植物的年龄而有所不同。在以前认为毒性影响与金雀花碱有关 [ 8 ] ，后来归因于它的激动剂与nAChRs的相互作用。金雀花碱中毒的常见症状是胃肠道刺激。摄入后45分钟至4小时胃肠开始不适和呕吐。中枢神经系统的影响包括嗜睡﹑虚弱﹑失去协调﹑肌肉束缚﹑癫痫﹑昏迷和散瞳。一些抗胆碱能作用如尿潴留也可能出现，尼古丁中毒也观察到呼吸衰竭的症状。死亡通常是由于继发于肌肉麻痹的呼吸衰竭。 给大鼠皮下注射尼古丁和金雀花碱，5分钟后大脑含量比较结果为金雀花碱为0.17 nmol/g，尼古丁为2.2 nmol/g，该结果研究表明，相比于尼古丁，金雀花碱进入大脑含量相对较少。科学家也用数据解释了金雀花碱的低血脑屏障渗透(log P cytisine = −0.94; log P nicotine = 1.2)，那么此结果也让人产生假设，金雀花碱是否可以像伐尼克兰一样作为一种戒烟产品。 与金雀花碱相比，N-甲基金雀花碱氢碘酸盐毒性较小，而N-二甲基金雀花碱碘化铵盐几乎没有活性。金雀花碱及其甲基衍生物是有活性的。金雀花碱pK a = 7.8，N-甲基金雀花碱pK a = 7.04，数据显示金雀花碱具有更强的活性 [ 9 ]。 2.2. 烟碱受体结合 烟碱乙酰胆碱受体(nAChRs)属于配体门控离子通道家族。它分为骨骼神经肌肉接头处发现的肌肉型受体和在中枢神经系统与外周神经系统中发现的神经元受体，但也在非神经元组织中。神经元nAChRs对神经递质释放、突触效能和神经元功能具有调节作用。已经发现共存在17种不同的nAChR亚基，烟碱受体是这些亚单位以不同的组合方式形成的五聚体。异聚体(α4)2(β2)3、(α3)2(β4)3和同聚体(α7)5是脑中最重要的亚基，它们被命名为α4β2、α3β4和α7。亚基数量大和这些亚基的各种组合使得特异性调节剂的设计变得困难，其中一些亚基在脑中的丰度低，以及缺乏选择性配体研究nAChRs在生理和病理条件下的作用。 1) nAChRs配体——金雀花碱 金雀花碱与脑膜的结合特征自1980年以来已被广泛研究。大鼠脑中金雀花碱nAChRs的解离常数(KD)小于1 nM，在大鼠大脑皮层中金雀花碱结合位点的密度类似于用其他烟碱胆碱能受体激动剂配体标记的位点的密度，但是金雀花碱的亲和力较高。结论得出金雀花碱是成为神经元nAChRs定量的关键配体，并表明用正电子发射放射性核素适当标记的金雀花碱衍生物可能有助于研究人中枢神经系统发射断层扫描(PET)中的烟碱神经传递 [ 10 ]。 2) 戒烟作用 金雀花碱是α4β2亚单位的有效和竞争性的部分激动剂，该受体与尼古丁依赖有关，是部分戒烟制剂的作用靶点。有研究表明，以金雀花碱的酒石酸盐为主要成分的戒烟制剂的一年期戒烟有效率可达22%。而在α7时，它作为具有较低效应的完全激动剂，其生理和行为影响是复杂的，并且与尼古丁不同 [ 11 ]。金雀花碱对心血管系统具有较弱的外周作用，其比尼古丁具有更高的活性和低的口服毒性，使得金雀花碱成为替代尼古丁的天然戒烟药。比较在卵母细胞(雌性配子母细胞)中表达的人α4β2亚型的尼古丁、伐尼克兰和金雀花碱的激动剂效应，与尼古丁或伐尼克兰相比，金雀花碱的较低效应与以前的观察结果一致。药代动力学数据和人稳态脑浓度的预测显示，伐尼克兰(32~131 nM)的浓度比金雀花碱(2~10 nM)高得多，这种差异不仅仅来自于金雀花碱在大脑中的渗透能力差，也可能是由于一种活跃的非P-糖蛋白脑外排机制。在野生型(FVB/N)和P-糖蛋白缺陷型小鼠中经口注射金雀花碱后2小时的脑浓度分别为0.11 nmol/g和0.19 nmol/g，这些值与先前在大鼠中的研究相比较，表明尽管金雀花碱的体外效力高，其脑浓度不足以影响α4β2亚型的nAChRs。 3) 金雀花碱异构体 金雀花碱的非天然对映异构体在2006年合成。其在α4β2亚型的nAChRs上的亲和力比金雀花碱的亲和力低于260倍以上。值得注意的是金雀花碱对映异构体这种亲和力之间的差异要高于尼古丁对映异构体，(R)-尼古丁的亲和力比(S)-尼古丁低仅10倍 [ 12 ]。关于金雀花碱异构体除此以外没有其他生物学活性的相关报道了。 2.3. 增强心肌收缩力 姚秀娟等人的离体豚鼠实验结果表明，金雀花碱可有效增强心脏乳头肌收缩力，提高由肾上腺素诱发的乳头肌自律性，对其功能性不应期和兴奋性无影响，同时使豚鼠右心房心率加快 [ 13 ]。 2.4. 兴奋呼吸作用 金雀花碱能反射性的兴奋呼吸，对麻醉猫股静脉注射金雀花碱0.02 mg/kg或1.5 mg/只，均出现强烈的兴奋呼吸作用并且心跳加快，血压急剧上升，随后呼吸兴奋作用消失而恢复正常 [ 14 ]。实验证明，金雀花碱0.06 mg/kg的兴奋呼吸作用不仅大大强于同剂量的山梗菜碱，并较5倍(0.3 mg/kg)的山梗菜碱稍强。其衍生物甲基金雀花碱作用与金雀花碱相似，但相比较弱。 2.5. 抗抑郁作用 研究表明金雀花碱是α4β2烟碱受体的部分激动剂，在慢性应激动物中具有抗抑郁作用。实验以小鼠为模型，结果证明小鼠经过5周的不可预测慢性轻度应激表现出明显的抑郁行为，如尾部悬吊实验和强迫游泳实验中运动能力降低和不动时间延长。金雀花碱(1 mg/kg)可减轻慢性应激小鼠的抑郁样行为 [ 15 ]。 2.6. 多巴胺神经传递 Ferger小组 [ 16 ] 在1998年证明，金雀花碱可以诱导体外羟基自由基的产生。使用铁的络合物可以抑制芬顿反应或去除形成的羟基自由基。此外，小鼠的体内实验表明，金雀花碱部分阻止了MPTP (1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶)诱导的纹状体多巴胺浓度的降低。他们得出结论，金雀花碱可用于治疗帕金森病，其中螯合铁可以预防神经元细胞死亡。最近，Abin-Carriquiry小组 [ 17 ] 证明了金雀花碱通过微透析在体内能诱导多巴胺释放，以及其能在黑质中减少注射3，4-二羟基苯乙酸引起的纹状体多巴胺耗竭。通过这种保护作用，金雀花碱可以成为烟碱受体介导的中枢神经系统可塑性的先导化合物。 2.7. 增强运动能力 尼古丁和其他nAChRs受体激动剂能够增强运动能力，并且通过反复测试，尼古丁的运动激活作用变得更加明显。通过实验证明金雀花碱对腹侧被盖区给药也能增强大鼠的运动能力，这可能是腹侧被盖区中的底物介导了全身给予尼古丁、金雀花碱和其他nAChRs激动剂相关的运动激活作用 [ 18 ]。 2.8. 改善认知功能 流行病学研究发现吸烟、帕金森病和阿尔茨海默病的发病率呈现负相关性。尼古丁能够增强认知功能，并且被认为能够治疗阿尔茨海默病。那么科学家们猜测是否金雀花碱能够模仿尼古丁来治疗这些疾病。动物实验的结论是金雀花碱能够改善记忆力，其效果与尼古丁相当。注射多巴胺受体拮抗剂(D1/D2)氟哌噻吨对记忆力不产生影响，但预给药氟哌噻吨，金雀花碱改善记忆力的作用被阻断，这种结果显示多巴胺的释放可能影响金雀花碱的改善认知功能 [ 19 ]。 2.9. 药物辨别 药物辨别实验是一种研究药物辨别刺激性质的行为药理学实验方法。通过比较金雀花碱和尼古丁辨别刺激效应来研究金雀花碱的行为效应，实验结果表明，尽管金雀花碱能够有效地抑制鼠脑受体中氚化尼古丁的结合，但金雀花碱在产生类似尼古丁的行为效应时效应较低。这个研究结果说明金雀花碱的刺激是通过部分nAChRs的受体亚型，另一方面金雀花碱的低辨别刺激效应归因于它的脂溶性低和进入大脑的速度慢 [ 20 ]。 2.10. 镇痛作用 尼古丁的镇痛作用在动物模型(如小鼠甩尾实验、热板实验)中已得到充分证实，金雀花碱和其他nAChRs激动剂也显示出不同程度的镇痛作用。在热板动物模型中的镇痛作用顺序为epibatidine (一种具有强镇痛活性的烟碱受体激动剂) > 金雀花碱 > 尼古丁，这种差异与nAChRs亚型选择性有关 [ 21 ]。 2.11. 抗肿瘤作用 金雀花碱在体外有抗肿瘤作用，能够诱导人肝癌HepG-2细胞凋亡，且具有剂量依赖性。金雀花碱能通过线粒体途径诱导肿瘤细胞凋亡，线粒体内膜通透性增加使线粒体基质膨胀，外膜破裂，释放出细胞色素C (CytochromeC)。Cytochrome C从线粒体释放到细胞质后导致caspase-3的激活并诱导细胞凋亡 [ 22 ]。 2.12. 其它作用 临床上静脉或肌肉注射0.15%的金雀花碱水溶液，用以抢救因手术和各种创伤引起的反射性呼吸暂停、休克或新生儿窒息以及抗心率失常等。研究表明，该类生物碱还具有抗微生物感染、抗溃疡、抗炎、升高白细胞等多方面的药理作用 [ 23 ]。