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user: 2. 降糖药物的研究进展 迄今为止，治疗2型糖尿病药物的种类很多，既有传统的磺脲类、双胍类、格列奈类、噻唑烷二酮类、α-葡萄糖苷酶抑制剂，也有很多新型作用机理的药物。此外，还有一些中成药如黄连素等在糖尿病治疗中也发挥着越来越重要的作用 [ 3 ] - [ 10 ]。 2.1. 葡萄糖激酶激动剂 葡萄糖激酶(Glucokinase， GK)是一种己糖激酶，有465个氨基酸，分子量51，919，等电点4.85，存在于成熟肝细胞和胰岛β细胞中。葡萄糖激酶作为胰岛β细胞的葡萄糖传感器，在肝细胞葡萄糖利用的调节中起着重要作用 [ 11 ]。葡萄糖激酶促进肝糖原合成，刺激胰岛素分泌及催化葡萄糖转变为6-磷酸葡萄糖，均是葡萄糖代谢中极为关键的过程。因此，葡萄糖激酶活性异常在糖代谢紊乱的发生发展中起着重要的作用 [ 12 ]。GK作为葡萄糖感受器，参与糖代谢的各条途径，在脑组织(主要是下丘脑部)和小肠内分泌细胞也有少量表达 [ 13 ]。目前，有多个葡萄糖激酶激动剂已进入I期临床或临床前的研究阶段(见表1) [ 14 ]。 Table 1 Glucokinase stimulators in R& 药物名称 研发公司 状态 PF-04937319 辉瑞 II期 GKM-001 Advinus II期 GK1-399 TransTech II期 TMG-123 日本帝人株式会社 I期 HMS-5552 华领医药 I期 DS-7309 第一三共株式会社 I期 MK-0599 默克 I期 Glucokinase activators， Takeda 武田加州公司 临床前 LY-2608204 Eli Lilly and Company 临床前 Glucokinase activators， Poxel Poxel SA 临床前 Glucokinase activators， Sanwa Kagaku Kenkyusho 4SC Discovery GmbH、三和化学研究所 临床前 LC-280391 LG生命科学 临床前 Glucokinase/PPAR-gamma activators 北京协和医院 临床前 表1. 研发中的葡萄糖激酶激动剂 此外，新型葡萄糖激酶激动剂还包括：C5-烷基-2-甲基脲取代的吡啶类、乙酰基苯甲酰胺衍生物等 [ 15 ] [ 16 ]。 2.2. 胰高血糖素抑制剂 近年来，胰高血糖素对2型糖尿病发病的重要影响引起医学研究者的广泛关注。糖尿病是由于胰岛β细胞分泌胰岛素减少和α细胞分泌胰高血糖素过多共同导致，2型糖尿病患者胰高血糖素高于健康人群。大量临床试验证实：无论是口服降糖药物还是胰岛素均可使2型糖尿病患者胰高血糖素水平下降，提示胰高血糖素与2型糖尿病的发生、发展密切相关 [ 17 ]。基于胰高血糖素的糖尿病治疗药物中，胰高血糖素主要作用于肝脏，启动糖原分解和糖异生，导致内源性葡萄糖生产迅速增加。内源性胰高血糖素能快速升高血糖，作为严重低血糖的急救药物应用于临床；胰高血糖素受体抑制剂的研发起源于糖尿病患者胰高血糖素的过度分泌，抑制胰高血糖素的作用能降低患者血糖 [ 18 ] [ 19 ]。目前，胰高血糖素受体抑制剂的部分研发药物见表2 [ 14 ]。 Table 2 Glucagon receptor antagonists in R& 药物名称 研发公司 状态 PF-06291874 辉瑞 II期 LY-2409021 Eli Lilly and Company II期 ISIS-GCGRRx Isis Pharmaceuticals Inc II期 LGD-6972 Ligand Pharmaceuticals lnc I期 GCGR antagonists， Mitsubishi Tanabe Pharma 田边三菱制药 临床前 DSR-17759 日本住友制药会社 临床前 GCGR antagonists， Merck & Co 默克研究实验室 临床前 表2. 研发中的胰高血糖素受体抑制剂 此外，呋喃-2-碳酰肼、基于吲唑/吲哚的和基于螺环咪唑酮的一系列胰高血糖素受体抑制剂等也有所发现 [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]。 2.3. G蛋白偶联受体119激动剂 G蛋白偶联受体119是治疗2型糖尿病的新靶点，它主要在胰腺、肝脏和胃肠道中表达。GPR119激动剂使细胞内环磷酸腺苷(cAMP)水平上升，导致胰岛素分泌增加，胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)和抑胃肽(GIP)的释放增加 [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]。GIP可以刺激胰岛素释放，抑制胰高血糖素的分泌。正常情况下体内活性GLP-1会被二肽基肽酶(DPP-4)迅速降解，而DPP-4抑制剂可以抑制体内GLP-1降解。 GLP-1与胰岛β细胞上GLP-1受体结合可以促进胰岛素分泌，抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，从而降低血糖。并可刺激胰岛β细胞的增殖和分化，抑制胰岛β细胞凋亡 [ 26 ]。目前GPR119激动剂的部分研发药物见表3 [ 14 ]。 Table 3 GPR119 agonists in R& 药物名称 研发公司 状态 DS-8500 第一共株式会社 II期 MBX-2982 CymaBay Therapeutics Inc II期 ZYG-19 Zydus-Cadila Group I期 BMS-903452 百时美施贵宝 I期 GPR119 agonists， Amgen Inc Amgen 临床前 YH-Chem 1 Yuhan Corp 临床前 GPR119 agonists， KRICT 韩国化工研究院 临床前 RP-9056 Rhizen Pharmaceuticals SA 临床前 GPCR119 agonists， AstraZeneca 阿斯利康 临床前 GPCR119 agonists， Eli lilly Eli Lilly and Company 临床前 GPCR119 agonists， Neurocrine Biosciences/ Boehringer Ingelheim 勃林格殷格翰； Neurocrine Biosciences Inc 临床前 GPR119 agonists， LG Life Sciences LG生命科学 临床前 表3. 研发中的GPR119激动剂 此外，5-氟-4，6-二烷氧基嘧啶、吡唑并[3，4-d]嘧啶衍生物、噻吩并嘧啶衍生物、5-(2-((1-(苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)氧基)吡啶-4-基)-1，2，4-恶二唑、新型N-(3-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-4-基氧基)苯基)苯磺酰胺GPR119激动剂等也有所发现 [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ]。 2.4. 腺苷酸活化蛋白激酶激动剂 腺苷酸活化蛋白激酶(Adenosine 5'-monophosphate (AMP)-activated protein kinase， AMPK)是一类重要的蛋白激酶，广泛存在于真核细胞中，对机体能量代谢平衡起调节作用，被称为“细胞能量调节器”。近年研究发现，AMPK的激活可使机体分解代谢增强，合成代谢减弱，减少脂质沉积，促进脂肪酸氧化和线粒体生物合成，增强胰岛素敏感性，而抑制下丘脑AMPK活性，则机体食物或能量摄入减少。AMPK信号通路可能是代谢性疾病防治的新靶点 [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ]。胰岛素抵抗IR(IR是指肝脏、肌肉和脂肪等组织对胰岛素生物效应的反应性下降，以葡萄糖和脂肪酸代谢异常为特征)是2型糖尿病及其它代谢性疾病如肥胖、高血压、冠心病和卒中等发病的共同病理基础。腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)在葡萄糖、脂肪酸代谢方面起到了关键作用，并对食物摄取和体重具有调节作用。因此，AMPK与IR密切相关 [ 35 ]。目前AMPK激动剂的部分研发药物见表4 [ 14 ]。 Table 4 AMPK stimulators in R& 药物名称 研发公司 状态 imeglimin Poxel SA II期 bempedoic acid Esperion Therapeutics Inc II期 O-304 Baltic Bio AB; Betagenon AB I期 KU-5039 Kareus Therapeutics SA I期 AMPK activators. TG Biotech TG Biotech Inc 临床前 DC-250188 中国科学院上海药物研究所 临床前 WCH-016 广东众生药业股份有限公司广东华南新药创制中心 临床前 AMPK activators， Rigel Pharmaceuticals Rigel Pharmaceuticals Inc 临床前 CNX-012 program 勃林格殷格翰 临床前 AMPK stimulators， Poxel Poxel SA 临床前 Debio-0930B Debiopharm SA 临床前 表4. 研发中的AMPK激动剂 2.5. 蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂 研究证实，蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(protein tyrosine phosphatase 1B， PTP-1B)主要通过以下几方面参与2型糖尿病的发病：1) 蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)是胰岛素信号转导的主要负调控因子，对2型糖尿病的发生、发展有重要作用。PTP-1B通过使胰岛素受体及其底物酪氨酸去磷酸化而阻断胰岛素的信号转导。2型糖尿病患者和动物模型PTP-1B的表达水平和活性均明显提高，引起胰岛素抵抗，而PTP-1B基因被敲除的小鼠胰岛素敏感性却升高。2) 参与对胰岛β细胞数量的调节。3) 与瘦素抵抗及脂代谢异常关系密切，由此引发并加重2型糖尿病。因此，深入研究PTP-1B及其有效的抑制剂对于2型糖尿病的治疗具有良好的发展前景 [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ]。目前PTP-1B抑制剂的部分研发药物见表5 [ 14 ]。 Table 5 PTP-1B inhibitors in R& 药物名称 研发公司 状态 ISIS-PTP-1BRx Isis Pharmaceuticals Inc II期 TTP-814 TransTech Pharma Inc II期 KY-226 Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd. 临床前 PTP-1B inhibitors， Chinese Academy of Sciences 中国科学院 临床前 MP-1 中国科学院上海药物研究所 临床前 KD-10 同济医学院 临床前 PTP-1B inhibitors， Aurigene Aurigene Discovery Technologies Ltd. 临床前 PTP-1B inhibitors， Kaneq Bioscience Kaneq Bioscience Ltd. 临床前 CCF-06240 中国医学科学院药物研究所 临床前 PTP-1B inhibitors， Lupin Lupin Ltd. 临床前 PTP-1B inhibitors， Central Drug Research Institute Central Drug Research Institute 临床前 表5. 研发中PTP-1B抑制剂 此外，蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂还包括：2，4-二羟基卤代烷衍生物和2-取代的乙烯磺酸酯衍生物等 [ 39 ] [ 40 ]。 2.6. 11β-羟类固醇脱氢酶1抑制剂 糖皮质激素(glucocorticoid， GC)是胰岛素的拮抗激素之一，在糖、蛋白质、脂肪、水盐代谢及应激反应中发挥重要作用。过量GC可诱导机体产生胰岛素抵抗而致糖、脂代谢紊乱，促进T2DM的发生和发展。而11β-羟基类固醇脱氢酶1 (11β-hydroxy steroid dehydrogenase type 1， 11β-HSD1)是GC的代谢酶，将组织中无活性的GC转化为有活性的GC，扩大局部激素生物效应。11β-HSD1抑制剂能减少GC的生成及活化，从而提高脂肪组织、骨骼肌和肝脏内胰岛素的敏感性。所以，11β-HSD1已成为研发治疗2型DM药物的靶点 [ 41 ] [ 42 ]。目前11β-HSD1抑制剂的部分研发药物见表6 [ 14 ]。 Table 6 11β-HSD1 inhibitors in R& 药品名称 研发公司 状态 VTP-34072 勃林格殷格翰；Vitae Pharmaceuticals Inc II期 11β-HSD1 inhibitors， Wenzhou Medical College/Rockefeller University 洛克菲勒大学 温州医科大学 临床前 11β-HSD1， AstraZeneca 阿斯利康 临床前 HIS-388 东丽株式会社 临床前 KR-1-2 韩国化工研究院 临床前 11β-HSD1， Toray Industries 东丽株式会社 临床前 EQ-1280 Ahn-Gook Pharmaceuticals Co Ltd; Equis&Zaroo Co Ltd 临床前 11β-HSD1， Poxel Poxel SA 临床前 CNX-010 Connexios Life Sciences Pvt Ltd 临床前 表6. 研发中的11β-HSD1抑制剂 2.7. 糖原合成酶激酶3β抑制剂 糖原合成酶激酶3β(GSK3β)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。抑制GSK3β可以在提高胰岛素敏感性和促进胰岛β细胞增殖这两个方面产生潜在的抗糖尿病效果。如果在细胞中过度表达GSK3β会引起胰岛素信号传导受阻，导致胰岛素抵抗的发生。因此，开发抑制剂作用于GSK3β有利于增强细胞中胰岛素信号的传递，增加胰岛素敏感性并促进糖原的生物合成 [ 43 ]。 2.8. 过氧化物酶体增殖激活受体(PPARγ)激动剂 过氧化物酶体增殖激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor， PPAR)，PPAR存在3种亚型，即PPARα，PPARδ和PPARγ，PPARγ参与调节脂质的合成、碳水化合物的代谢、脂肪细胞的分化及胰岛素抵抗等多种生理和病理过程，是胰岛素的增敏剂—噻唑烷二酮类药物(troglitazone， TZDs)作用的受体 [ 44 ] [ 45 ]。 2.9. 二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂 二肽基肽酶4(Dipeptidyl peptidase IV， DPP-4)是一种细胞表面的丝氨酸蛋白酶。DPP-4在肠道中表达最高，在肝脏、胰腺、胎盘、胸腺也有表达。肠促胰岛素(incretin)是一类在肠道生成的具有促胰岛素分泌作用的多肽激素，在人体内主要包括胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1， GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide， GIP)。DPP-4可以灭活多种生物活性肽，包括胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP)。 其中，GLP-1的作用特点包括：① 在餐后生成，以葡萄糖依赖的方式促进胰岛β细胞分泌胰岛素从而降低血糖，不易诱发低血糖；② 抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素；③ 延迟胃排空从而有利于餐后血糖的控制；④ 降低食欲，减少食物的摄入；⑤ 抑制肠道分泌脂蛋白并可能降低作为心血管疾病危险因子的餐后高血脂，从而具有心脏保护作用；⑥ 在体外可调节胰岛β细胞再生、增殖和存活。DPP-4抑制剂(图1)可以使DPP-4失活，从而不分解GLP-1，通过提高GLP-1的水平，发挥控制血糖的作用，是目前治疗糖尿病的主攻方向之一。 图1. DPP-4抑制剂作用机理 世界范围内已上市多种DPP-4抑制剂：西格列汀(sitagliptin)、维格列汀(vildagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、利格列汀(linagliptin)、吉格列汀(gemigliptin)和替格列汀(teneligliptin)等。