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user: 3. 呫吨酮的生理活性 大多数呫吨酮衍生物在其线性排列的三个环上具有酚羟基官能团，常表现出广泛的生物及药理活性，如：抗菌、抗炎、抗氧化、抗心律失常、抗肿瘤等活性。同时呫吨酮还可作防癌药物保护剂、利尿剂、保肝剂及胆碱酶抑制剂等。也正因为呫吨酮衍生物在自然界的广泛存在和广泛的应用价值，才使其应用研究倍受关注。近年来，天然药物化学家从许多科属的植物中提取分离得到几百个呫吨酮类化合物并筛选出部分具有活性的先导化合物。下面简单介绍几种较为重要的生理活性。 3.1. 消炎镇痛 Librowski等[ 47 ] 报道了呫吨酮衍生物在小鼠体内的消炎镇痛作用，实验结果显示，此类药物的副作用与非甾体类消炎药并无明显差别。 在中医理论中，贯叶连翘可作为消炎药物使用，研究表明，从中提取出的一种具有高度生物活性物质-金丝桃素是一类呫吨酮衍生物。活性实验结果显示，金丝桃素可以抑制花生四烯酸和白三烯酸B的释放。而这两种物质恰好是人体可活化淋巴细胞和T细胞的细胞分裂素的前体。故研究人员推测金丝桃素是贯叶连翘消炎机制的主要作用成分[ 48 ] [ 49 ] 。 杨学东等人[ 13 ] 从远志科植物中分离得到的1，7-二羟基-2，3-二甲氧基呫吨酮具有抑制由乙酸诱发的腹部痉挛作用与剂量有关。实验结果表明，当通过腹腔注射或口服给药途径进行抗炎和抗神经性疼痛评价时，得到了明确的止痛效果。 Bumrungpert等报道了从山竹果中提取出来的呫吨酮类衍生物α-mangostin和β-mangostin能够降低以脂多糖为媒介的巨噬细胞炎症，同时也会降低脂细胞的胰岛素耐受性。推测是通过阻止一系列重要的炎性细胞因子的激活而实现消炎作用的机制[ 50 ] 。Sukma等人也报道过，从山竹果种提取出的呫吨酮类衍生物γ-mangostin，进行体外细胞测试显示，该化合物同样也能起到一定的消炎镇痛作用[ 51 ] 。 3.2. 抗真菌活性 从远志科植物中分离得到的1，7-二羟基-4-甲氧基呫吨酮和1，7-二羟基-3，5，6-三甲氧基呫吨酮具有抑制植物病原真菌的作用[ 13 ] 。其抗真菌的活性大小与两个芳环上的取代基数有关，若羟基被烷基化，则活性下降，但烷基链加长，活性会随之提高[ 49 ] 。Gopalakrishnan等人从Kielmeyera coriacea中得到的4个呫吨酮具有抗植物病原性真菌的作用[ 52 ] 。Lee等人从藤黄科山竹中得到几个呫吨酮化合物，对真菌镰孢属链格孢等均有抗菌活性，其中γ-mangostin作用最强[ 53 ] 。从藤黄属类植物未成熟的果实中提取到的呫吨酮类衍生物也具有良好的抗菌效果[ 54 ] 。 2015年，Koh等研究人员对呫吨酮类衍生物进行了氨基酸结构修饰[ 55 ] ，测试结果显示，修饰后的呫吨酮衍生物结构对多重耐药的革兰氏阳性细菌表现出非常有前途的抗菌活性。 3.3. 抗病毒活性 1，2，7-三羟基呫吨酮具有较明显抗病毒活性，但其作用效果比黄酮衍生物要差，对病毒水疱性口炎esicular stomatitis) 的抑制作用较好[ 56 ] 。 在离体和活体实验表明[ 48 ] ，金丝桃素(结构见图式2)可抑制人体免疫缺陷病毒HIV及其它一些逆转录病毒。金丝桃素体外实验对单纯疱疹病毒1型、2型，副流感病毒，牛痘病毒，疱疹口炎病毒，有抑制巨噬细胞病毒都有一定的抑制作用。 假金丝素因在金丝桃素2，3位的甲基上分别引入一个羟基，抗病毒活性下降。已有报道，人工合成的乙基金丝桃素(金丝桃素2，3位上的甲基都被乙基取代)具有比金丝桃素更高的抗病毒活性。 Scheme 2. The structure of hypericin 图式2. 金丝桃素化学结构 3.4. 利尿活性 早在1990年，Sato等人[ 57 ] 对36种呫吨酮衍生物进行研究及活性测试后发现，大部分化合物均具有较好的利尿活性。其中，以1-甲基-3，4-并呋喃甲酸基呫吨酮为首的五种呫吨酮的活性较为显著。 3.5. 抗老年痴呆 Qin等人[ 58 ] 通过对所合成的一系列1，3-二羟基呫吨酮类化合物进行活性测试，发现其中多数具有抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的性质。又因为这两种胆碱酯酶是诱发阿兹海默症(老年痴呆症)的主要元凶，故1，3-二羟基呫吨酮类衍生物具有一定的抗老年痴呆作用。 3.6. 肝保护作用 孙洪发[ 59 ] 等报道，从抗肝炎植物药花锚中分得到8种呫吨酮：包括花锚苷(2，3，5，7-四甲基呫吨酮)，去甲基花锚苷(2，3，5-三甲基呫吨酮)呫吨酮苷，1-O-[β-D-吡喃木糖-(1-6)-β-D-吡喃葡萄糖]-2，3，5-三甲氧基呫吨酮等，药理活性实验结果表明前两种呫吨酮类化合物有明显的护肝作用，可增加核糖核酸，增加肝糖元，促进蛋白质的合成，促进肝细胞的再生，加速坏死组织的修复，是该植物抗肝炎的两种主要成分。 3.7. 抗疟疾活性 藤黄属植物早已成为传统的亚洲、非洲之抗疟疾药物。藤黄科山竹子的树皮，还是泰国的一种传统退热药。史玉俊等[ 60 ] 发现藤黄科山竹子的树皮的乙醇提取物在体外试管实验中能够有效的抑制恶性疟原虫的生长过程。并且从中提取分离得到了5个呫吨酮衍生物，体外测试活性实验显示，五种化合物都有一定的抗疟活性。蔡幼青[ 16 ] 等人从山竹中所提取到的呫吨酮类化合物经药理研究显示也具有抗疟疾作用。黄朝辉等人曾报道过2，3，4，5，6，-五羟基呫吨酮可能是通过阻止疟原虫色素的形成而发挥抗疟疾作用的[ 61 ] 。此外，国外Riscoe等人[ 62 ] 在俄勒冈州的加农海滩附近所收集到的海胆体内发现了含有抗疟疾功能的呫吨酮类化合物。研究后认为，这些呫吨酮类化合物主要通过作用于疟原虫最脆弱的地方，即消化液泡，来预防治疗疟疾的。而Lyles等人则是从可食用的藤黄属类果实中提取到了抗疟疾的呫吨酮类衍生物[ 63 ] 。 3.8. 抗肿瘤活性 多种呫吨酮衍生物被证实具有抗肿瘤细胞增殖的作用，曾有报道发现从藤黄属提取得到的呫吨酮对多种实体瘤细胞有较强的增殖抑制作用。Fouotsa等人，从藤黄属植物的幼嫩细枝中提取到了新的呫吨酮化合物，经测试，对于宫颈癌细胞株有中度的活性[ 64 ] 。Zhang等人[ 65 ] 从藤黄属植物的藤黄酸中得到一种笼状类天然产物DDO-6101，其在体外实验中表现出较强的细胞毒性。不过由于它具有较差的类药性，其在有机体内所表现的活性较差。但经过对其进行结构修饰，引入异戊二烯基之后所得到的化合物DDO-6306，则在小鼠体内表现出良好的抗肿瘤活性。 此外一些从其他植物中分μ离出的不同种呫吨酮类化合物也发现有程度不等的抗肿瘤增殖作用。最近Mah等人[ 66 ] 报道称，从两种美珊瑚属植物中提取出11种呫吨酮类化合物，经体外测试显示，部分化合物对于淋巴癌细胞，结肠癌细胞，神经母细胞瘤细胞，以及皮肤肿瘤细胞的恶性增生都有不同程度的抑制作用。 从贯叶连翘中提取到的呫吨酮类化合物金丝桃素可直接引起癌细胞程序性死亡，并伴随有细胞色素C由线粒体向细胞质释放。光活化的金丝桃素可导致细胞总ATP水平和线粒体呼吸功能显著而不可逆的下降，推测线粒体可能是金丝桃素细胞光损伤的主要攻击目标。可能的机制是金丝桃素结合到线粒体的苯并二氯杂受体上，受光激发后开启线粒体膜通道，膜可渗透性增强，释放出可引发细胞程序性死亡的细胞色素及其它线粒体因子[ 48 ] 。此外，多种呫吨酮化合物已发现有抗肿瘤活性[ 67 ] -[ 70 ] 。 现在已报道的呫吨酮化合物抗肿瘤机制包括抑制肿瘤的发生肿瘤免疫调节作用和潜在的逆转多药耐药等。此外，目前临床广泛应用的蒽醌类抗肿瘤抗生素如阿霉素、佐柔比星也具有呫吨酮衍生物类似的结构骨架。 中山大学Su等人合成呫吨酮类化合物并进行体外抗肿瘤活性的筛选和构效关系研究，发现该系列化合物对肝癌细胞HepG2的抗增殖作用明显，优于其他的实体肿瘤细胞，且具有良好的肿瘤选择性[ 71 ] 。 申瑞等人[ 72 ] 发现，具有高pKa值的含二甲胺侧链的氧杂蒽酮具有较好的DNA结合能力，同时，实验显示，其对体外肿瘤细胞的抑制作用也较有效。 3.9. 抗氧化剂 1，3，6，7-四羟基-2-葡萄糖呫吨酮是一种天然抗氧化剂，已应用在抗恶性肿瘤药物阿霉素中，消除氧自由基，减少阿霉素对人体心脏的毒副作用[ 73 ] 。 由于氧化作用会影响血管内皮生长因子，从而导致各组织血管新生。因此，具有抗氧化作用的化合物可以防止血管新生，能够起到抗血管生成作用，从山竹果的多芬粗提取液中得到的一类呫吨酮衍生物：α-mangostin就因为具有抗氧化作用以及抗血管新生的作用[ 74 ] 。 3.10. 其它生理活性 Sidahmedet等人[ 75 ] 研究了呫吨酮类衍生物α-mangostin在大鼠体内的胃保护机制。研究发现，它能够很好的降低由酒精诱发的胃部损害，并且能够抑制幽门螺杆菌的生长，进而起到胃部保护作用。 中南大学刘思好等人[ 76 ] 研究发现并报道了呫吨酮类化合物能够对心血管系统起保护作用，其可能的机制是在缺血性心脏病，动脉粥样硬化，血栓等多种心血管疾病中，呫吨酮类化合物可以通过抗氧化，抗炎，等机制保护血管内皮，从而抑制血小板聚集，最终对心血管系统起到保护作用。 Liu等人[ 77 ] 报道称藤黄属的山竹子中所提取到的G. mangostana具有改变新陈代谢紊乱，抗脂肪生成的作用，能够有望预防治疗肥胖症。 有文献报道称1，3，5，8-位和1，3，7，8-位取代类型的呫吨酮具有单胺氧化酶抑制作用，且效果很好[ 2 ] 。 综上所述，天然呫吨酮衍生物药理活性广泛。部分呫吨酮已投入临床抗肿瘤、抗氧化应用。设计合成或从植物中提取分离出含不同取代基的呫吨酮类化合物仍处在持续报道中。大多数呫吨酮衍生物具有一定的生物活性。国内外的研究经验表明，从天然活性成分提供的结构模式出发，经结构修饰、类似物合成以及系统的活性研究，总结分析活性构效关系，以此作为设计新药目标化合物的基础，是具有巨大潜力的研究开发模式。因此，以呫吨酮为母核的结构修饰及活性筛选研究是开发呫吨酮类药物及药物前提的重要方法。该方法具有很好的发掘潜力和应用前景。