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user: 3. 神经表观遗传学研究进展 3.1. 神经系统功能 记忆是人类适应行为和决策的关键，是人们生活、学习和工作的基本机能。而神经表观遗传学分子机制是发展神经信息存储的组成部分，它对神经细胞命运决定和表型有重要的影响。正是因为表观遗传学标记能够自我延续，Francis Crick首次提出DNA甲基化是神经系统中记忆存储的组成部分[ 5 ] 。 有趣的是，学习与记忆的形成与突触可塑性有关，而神经表观遗传学机制通常驱动表观基因组的改变，那么作为记忆中介的突触特异性的可塑性如何与表观基因组变化相融合？一种可能性是表观遗传学标记与突触标记相互交叉以便参与突触特异性改变[ 2 ] 。另一种可能性是表观遗传学标记直接驱动突触的可塑性变化[ 4 ] 。他们推测神经元的表观基因组可能优先参与非赫布(Non-Hebbian)可塑性。神经表观遗传学机制与突触再可塑性有关，它通过建立一个设定点来使整个细胞偏向或反向对突触特异性的可塑性机制敏感，如长时程增强效应。而表观基因组可能是协调大量的离子通道、受体和转运机制从而实现稳态可塑性的理想控制点。 因此，近年来DNA和染色体的神经表观遗传学修饰已经被认定为形成记忆的重要介质，同时胞嘧啶CpG二核苷酸的甲基化对记忆的巩固和稳定发挥了关键作用[ 23 ] -[ 27 ] 。记忆相关基因上DNA甲基化的快速和可逆变化，暗示着存在响应神经元活性的主动DNA甲基化和去甲基化过程。神经系统中甲基胞嘧啶的新型氧化修饰方面的新发现进一步丰富了神经系统中DNA甲基化如何被调控的内涵。最新研究发现，5-羟甲基胞 嘧啶(5hmC)是一个主动DNA氧化去甲基化的标记，它针对特定的胞嘧啶上的5-甲基化，通过一个复杂的碱基切除修复机制使其彻底除去[ 10 ] [ 28 ] 。而且，羟甲基胞嘧啶(hmC)在受精卵和成熟中枢神经系统中最丰富，进一步暗示了它作为表观基因组的一个潜在的可塑性机制。同时，最近研究鉴定出主动DNA去甲基化机制中的10-11易位蛋白质(酶)家族(TET蛋白) [ 29 ] -[ 31 ] ，证明了羟甲基胞嘧啶是与主动DNA去甲基化机制相一致的观点。TET1、TET2和TET3酶类调控着5-甲基胞嘧啶(5mC)到5-羟甲基胞嘧啶(5hmC)的氧化作用，接着5hmC脱氨基为5hmU而形成的5hmU:G不匹配碱基被糖基化酶识别和切除，最后这个无碱基位点被碱基切除修复机制(BER)修复，实现特定胞嘧啶的去甲基化。而且，TET蛋白介导的5-羟甲基胞嘧啶(5hmC)形成5-甲酰基胞嘧啶(5fC)和5-羧基胞嘧啶(5caC)的氧化作用也会发生在糖基化酶切除和碱基切除修复之前[ 32 ] 。 特别地，TET1氧化酶在神经系统中作用的最新研究，为TET氧化酶控制中枢神经系统中的DNA去甲基化模型以及这个途径在记忆形成和存储中的作用提供了直接证据[ 33 ] [ 34 ] 。总的来说，这些结果揭示了一些神经表观遗传学机制在中枢神经系统中信息调控的过程。 3.2. 神经系统疾病 如表2所示，神经表观遗传学机制也在人类复杂的神经系统疾病中起重要作用。神经表观遗传学机制可能通过降低基因的外显率导致疾病的发生，如精神分裂症和抑郁症[ 35 ] 。另外，像成瘾、创伤后应激障碍、癫痫这样的疾病可能选择性地与发育和学习行为的神经表观遗传学机制相关，从而导致持久的行为障碍。 现在已经有越来越多的证据表明，表观遗传机制和精神分裂症的发病机理相关[ 36 ] 。Reelin是一种糖蛋白，在大脑的发育过程中对神经正确位置的确认起着重要作用。研究认为Reelin蛋白在精神分裂症患者皮层中间神经元中表达降低，可能和神经元中选择性DNA甲基化转移酶增高使Reelin启动子过度甲基化有关[ 37 ] [ 38 ] 。组蛋白修饰可能也和精神分裂症有关。精神分类药物氟哌丁苯和雷氯必利能够快速地导致小鼠纹状体H3的磷酸化，尤其是在c-Fos基因的启动子区[ 39 ] 。 抑郁症是一种长期的严重危害人类身心健康的慢性综合征，目前已有多种发病学说，但分子机制还不是很清楚。其显著而持久的心境低落的临床特征表明它可能涉及长期稳定的神经表观遗传改变。 因此，这些疾病的神经表观基因组机制可能有助于填补之前染色体组分析未能解释清楚的空白。目前表观遗传学靶向药物正广泛适用于药物开发，通过进行增强认知的相关药物研发来治疗学习障碍、老年痴呆、精神分裂症、成瘾和创伤后应激障碍等神经系统疾病的科学研究已成为一个热门领域[ 40 ] 。 3.3. 跨代遗传 神经表观遗传学标记对神经系统功能起着重要的作用，那么这些标记能否跨代遗传呢？Weaver等研 Table 2 The main neuroepigenetic mechanisms related with human nervous system function 功能或障碍 相关机制 学习与记忆 组蛋白修饰、DNA甲基化、非编码RNA 母性行为 组蛋白修饰、DNA甲基化 成熟的神经形成 组蛋白修饰、DNA甲基化 应激反应 组蛋白修饰、DNA甲基化 阿尔兹海默病 组蛋白修饰、DNA甲基化 雷特综合症 甲基CpG结合蛋白2 脆性X智力低下 DNA甲基化、微小RNA 精神分裂症 DNA和组蛋白甲基化、微小RNA 大拇指症候群 组蛋白乙酰转移酶缺乏 天使症候群 基因组印记 抑郁症 DNA甲基化 药物成瘾 组蛋白修饰、DNA甲基化、微小RNA 创伤后应激障碍 组蛋白修饰、DNA甲基化 ATR-X综合症 SNF2染色体重塑 认知老化 组蛋白修饰、DNA甲基化 科芬–劳里综合症 组蛋白磷酸化 Kleefstra综合征 组蛋白修饰、DNA甲基化、非编码RNA 癫痫 组蛋白修饰、DNA甲基化 自闭症 组蛋白修饰、DNA甲基化 表2. 人类神经系统功能相关的神经表观遗传学机制 究发现[ 41 ] ，通过增加对怀孕大鼠的舔舐(LG)和背部梳理(ABN)等动作可以引起新生大鼠在第一周一系列分子变化，包括大脑特定区域DNA甲基化模式的改变。同时，海马区糖皮质激素受体启动子的低DNA甲基化和高组蛋白乙酰化都在大鼠的后半生中得到了保留。这与结合到启动子区域的神经生长因子诱导蛋白A(NGFI-A)转录因子的增加有关，它导致糖皮质激素受体过表达，从而降低下丘脑–垂体–肾上腺轴(HPA-axis)的应激反应[ 42 ] 。因此，“高LG-ABN”母鼠的后代与“低LG-ABN”的相比，HPA应激反应降低。另外，高LG-ABN也增加了海马神经元的存活和突触形成，并且提高了应激条件下的认知行为和能力[ 43 ] 。这揭示了母鼠的养育行为将引发后代中枢神经系统中糖皮质激素受体的DNA甲基化改变，这一变化将从幼年持续到成年并导致行为的改变。类似的发现也在人类中得到报道。父母关爱的一般效应是对海马糖皮质激素受体表达进行神经表观遗传学的调节，在童年时期受到过虐待经历的自杀者要比没有受过虐待的自杀者具有较低水平的糖皮质激素受体mRNA，同时在神经特异性的糖皮质激素受体启动子部位出现了较高水平的胞嘧啶甲基化[ 44 ] 。 环境驱动的表观遗传学改变可能导致可遗传的DNA甲基化变化，这些变化可以通过后代的生殖细胞系增殖。而在中枢神经系统的表观基因组上有一些环境依赖的可遗传的变化，包括母性行为、父性行为、饮食、药物滥用和内分泌失调[ 45 ] 。总之，跨代的表观遗传效应在不同的真核生物体内得到了证明，但是在哺乳动物中比较少见，这是因为其有效的表观遗传学标记经过受精卵重编程机制恢复了细胞的全能性，阻止了潜在的表观突变的传递。 这种跨代的表观遗传效应也被称为“软遗传”，它与孟德尔的“硬遗传”概念相对，认为环境能触发可遗传的表观基因组改变，从而增加对环境变化的响应能力[ 46 ] 。目前，这一学说的合理性和可能性成为讨论的焦点，因为获得性的表观遗传学标记能否通过子代传递这一学说，可能会从根本上改变人们在进化生物学、心理生物学和神经哲学等方面的观点。