DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 4. 推进科技创新国家战略落地的措施 4.1. 坚持不懈驱动企业创新 企业作为国家经济的细胞，构成了国家硬实力的重要基础和重要内容 [ 9 ] [ 10 ]。在很大程度上，企业科技创新能力代表着国家的科技创新实力，因而，国家科技实力的竞争，主要是企业科技创新能力的竞争，因为科研成果主要是通过企业实现转化的。科技创新是我国创新驱动发展战略中的核心，同时也是经济发展的重要杠杆，是实现中华民族伟大复兴的重要支点。企业科技创新是企业发展的原动力，也是企业能够实现健康持续发展的重要基础。企业应充分发挥自主创新技术主体作用，在发展过程中不断推动自身科技创新，形成核心技术体系，提升企业的核心竞争力，科技创新成果对内成功转化，对外形成核心业务，赢得市场和产业。实施创新驱动战略和科技强国战略，建设社会主义现代化强国，意味着企业必须承担起科技创新这一重大社会责任。国家间的科技实力竞争已经转化为各国企业自主创新能力的竞争。在这个意义下，企业的科技创新水平是衡量一个国家综合实力的重要标志，也因此深刻地影响着国家的前途和命运。 4.2. 持之以恒加强基础研究 持之以恒地加强基础研究是实现掌握关键核心技术的基础和关键也是国家科技创新发展的基本要求。《国家创新驱动发展战略纲要》 [ 4 ] 指出：“坚持国家战略需求和科学探索目标相结合，加强对关系全局的科学问题研究部署，增强原始创新能力，提升我国科学发现、技术发明和产品产业创新的整体水平，支撑产业变革和保障国家安全。”世界各国都面临科技创新的突破和科技革命，与建设世界科技强国的目标相比，我国发展还面临重大科技瓶颈，关键领域核心技术受制于人，科技基础仍然薄弱，科技创新能力特别是原创能力还有很大差距。在面临众多“卡脖子”问题，其根本原因就在于基础理论研究薄弱。 4.3. 锲而不舍强化人才培育 创新和科技依靠的是知识，知识的主体在人才，特别是那些文化水平高、知识渊博的少数人、成为推动经济结构调整、引领经济新常态的关键力量。换言之，我国经济社会发展新形势使创新人才在现代化建设中的作用更加凸显 [ 11 ] [ 12 ]。2014年9月9日，习总书记在同北京师范大学师生代表座谈时指出：“当今世界的综合国力竞争，说到底是人才竞争，人才越来越成为推动经济社会发展的战略性资源，教育的基础性、先导性、全局性地位和作用更加突显。两个一百年奋斗目标的实现、中华民族伟大复兴中国梦的实现，归根到底靠人才、靠教育。源源不断的人才资源是我国在激烈的国际竞争中的重要潜在力量和后发优势。” “人才越来越成为推动经济社会发展的战略性资源”“创新是引领发展的第一动力”等论述是习近平对人才地位和作用的新定位。科技和文化之争从根底上讲是人才之争。虽然经过多年努力，在技术水平、科研体系和人才队伍建设上取得了重大成就，但一些关键核心技术受制于人，中高端产业比例低而不强，人文社会科学“有理说不出、说了传不开”等问题更为突出。因此，要想引领世界发展潮流、增强国际竞争力和话语权，就必须充分发挥创新人才的聪明才智。
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user: 摘要 中学生思想政治教育与心理健康教育在培养方向性、育人目标上是一致的、协同的。本文重点探讨中学生思想政治教育与心理健康教育融合的前提条件，通过讨论二者关系及共同教育重要性、必要性寻求二者融合方向，从而提出在中学将二者融合的教育策略。
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user: 1. 引言 子曰：“德之不修，学之不讲，闻义不能徙，不善不能改，是吾忧也 [ 1 ]。”由古阅今，孔子所担忧的正是我国当下中学生现状。德行不能好好修养，学问不能好好讲习，听到该做的事情不能立即改正，自己有缺失也不能及时更改 [ 1 ]，这正是我国大多数中学生正在经历的事情。但是对于当前中学生来说，良好德行是最重要的，而良好德行的教育离不开思想政治教育课程。中学生思想政治教育是直接影响中学生思想品质、道德修养的基础性教育，是当今社会课程改革、素质教育的一大要点。只有思想政治教育课程取得重大成果，才能引领中学生在未来的学习生活中有良好的德行，即正确的价值观、世界观和人生观。心理健康教育亦是如此，中学生心理健康教育是直接影响中学生心理素质，学习状态、情绪情感的扎根性教育，如果说思想政治教育是基础，那么心理健康教育就是直接辅助。二者在学生发展教育过程中，相辅相成，缺一不可。
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user: 2. 中学生思想政治教育与心理健康教育的联系 首先，二者均为当前中学生素质教育的核心内容。心理健康教育不仅预防和帮助学生解决心理问题，同时培养学生自主提高自身心理健康的意识。而中学生思想政治教育虽建立在理论基础上，但其对中学生的思想品德修养、行为规范具有重要意义。二者由于对中学生的全面发展具有战略性指导意义，因此同为中学生素质教育的核心内容 [ 2 ]；其次，二者具有相同教育渠道及教学对象。中学生思想政治教育是以课堂教学为渠道，中学生为对象的政治理论及德育教育，而中学生心理健康教育亦是以课堂教学为渠道，针对中学生的心理教育，二者教育对象，教育渠道基本一致；再次，二者育人目标具有同一性 [ 3 ]，中学生思想政治教育以政治性理论为依托为国家培育正确价值观，人生观及世界观的社会主义接班人，心理健康教育则是培育身心健康，具有良好心理承担能力及社会责任感的当代新青年，二者的育人指向均是培育优秀有担当的未来国家接班人，具有同一性 [ 4 ]；最后，二者的融合可达到1 + 1 > 2的效果。当学校育人模式达到思想与心理共教育共发展的高度时，国家的未来发展将“充满生机”，当下，中学生还处在心智不成熟的阶段，其心理行为很容易受到外界干扰，当中学生同时接受思想政治教育与心理健康教育时，可以在形成良好价值观的同时提高心理应变能力，达到“思想不滑坡，心理不落后”的双重效果。
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user: 3. 中学生思想政治教育、心理健康教育对中学生的必要性分析 1) 《中共中央国务院关于进一步加强和改进未成年人思想道德建设的若干意见》的提出和发表，深刻体现了思想政治教育的重要性。习近平总书记也曾反复提到正确的价值观、世界观及人生观对青年学生的重要性。而中学生的价值观形成主要依靠学校教育，因此学校教育方式的正确性直接影响学生价值观形成，如果将正确的价值观、世界观、人生观具体化在每一个学生身上，最大化体现应该是学生对于学习生活的日常态度，即是否上进？是否积极？是否心存善意？古人云：“人之初，性本善”，但“人性若本善，那为何要接受教育？”，目前中学生思想道德观多数来源于学校，学校是学生思想道德观产生的第一源泉。由此可见，中学生思想政治教育的重要性不可忽视；同时，中央国务院决定也曾提出心理健康教育对学生的重要性，认为学校教育应该培养学生坚韧不拔的意志和艰苦奋斗的精神，同时也应提高学生适应社会的能力，可当下中学生心理健康教育课堂枯燥乏味，严重分数化，这与《决定》完全相违背，正确的心理健康教育方式才是实现这一要求的根本途径。 2) 作为中学生，学习是第一任务，但思想教育、心理教育是基础训练。中学生只有具有良好正确的价值观世界观以及稳定的心理承受能力、抗压能力，才能在这个瞬息万变的社会立足。当下，中国教育是追求德智体美劳全面发展的素质性教育，缺任意一样，都不能称之为综合素质教育，因此，中学生只有同时接受思想政治教育与心理健康教育，才能具备与时代“抗衡”的基本能力，才有了在社会上立足的根基。中学生的心智是不成熟的，当思想心理共同达到某一高度时，其不成熟的本质才会发生改变，达到“质的飞跃”。因此，心理健康教育课程与思想政治教育课程融合显得尤为重要。 3) 当前中学生思想政治教育与心理健康教育单独教育存在问题。思想政治教育是以马克思主义理论为基础的政治性学科 [ 5 ]，教育过程中，通过传播马克思主义的主要内容达到让学生领悟理解并应用的目的。可实际教育过程中，理论的枯燥乏味，严重降低了学生的积极主动性。而心理健康教育是以心理学、医学为基础，通过一些心理辅导方法达到让学生身心健康的目的，但因为其内容的抽象性，深奥性也限制了学生的主观能动性。二者单独教育，教育效果低迷。 4) 中学生思想政治教育与心理健康教育融合是大势所趋，是教育发展的必然结果。众所周知，只有心理获得健康，思想才会“拔高”。拥有良好积极的心理状态是思想发展建设的重要基础，而优良的思想品质、道德修养是衡量心理健康的重要标志。二者相辅相成，互相促进，形成“你中有我，我中有你”的良好局面。
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user: 4. 中学生思想政治教育与心理健康教育融合的主要策略 1) 从融合理念上，遵循德育规律。首先，注重培养提高中学生的知、情、意、行过程，促进学生德育教育；其次，中学生还处在思想极其不稳定的斗争阶段，因此应注重中学生思想内部矛盾的发展，紧跟其发展过程，从而达到“中国青年向上走”的思想教育成果；再次，应积极组织学生活动及交往，要结合统一学生多方面发展，切实遵循德育规律，培养提高中学生德育基础教育；最后，对于中学生来说，培养其德育是一个长期却又反复的缓慢提高过程，因此，教师应提高自身修养，具备良好的耐心细心及信心，夯实中学阶段德育培育过程，从而为心理健康教育与思想政治教育融合创立良好开端。 2) 从融合主导策略上，分别从运行机制、教育氛围以及教育局面方面入手，做到融合体系“面面俱到”。第一，健全融合教育的运行机制，融合教育发生明显改变，因此，融合教育机制的规范尤为重要，打破原有的各自运行的单一局面，从心理和思想两方面建立健全融合运行制度，让中学生融合教育“有律可依”；第二，积极营造融合氛围，课程改革对教师对中学生来说是新变革，其陌生程度较高，因而教育氛围、学习氛围均会发生变化，为避免变化造成的不良后果，应积极营造浓厚学习教育氛围，不论教师亦或是学生，都应积极参与学习，打造师生共学的良好局面； 3) 从融合实施方法上，遵循“重宣传，寻创新”原则。心理健康教育与思想政治教育融合是学校，是教育界的新变革，要为其顺利开展谋条件，宣传不可或缺。融合前期，重点进行宣传。对家长，对老师，对学生采取不同方法、多样渠道的方式进行宣传教育，让中学生心理健康教育与思想政治教育融合方针“深入人心”。重宣传的同时寻找教育方法的创新，例如借助新媒体平台实行创新教育，中学生还处在注意力不稳定的阶段，其注意的稳定性、深度和广度均发展不够完善，因此借助新媒体平台是有效提升其注意力的方法，这对融合目标实现具有重要作用。 “少年儿童的心灵都是敏感的，准备接受一切美好的东西”，这是习近平主席在北京市海淀区民族小学主持召开座谈会时的讲话。中学生处在儿童和成人的过渡阶段，他们的思想心理还不成熟，处在敏感期，所以教育过程中，同时培养发展才是适宜的教育方法。将思想政治教育与心理健康教育融合是教育的一次伟大尝试，也是中学生成长发展中的重大经历。在充满竞争的时代，中学生只有思想聚焦至一定高度，心理才会达到更广阔的地方。
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user: 摘要 课程思政就是将思想政治教育知识融入到各门课程中去，春风化雨、潜移默化地对学生的思想意识、行为举止产生影响。本文认为实施课程思政不能将思政内容生搬硬套，需要结合具体的知识点，达到润物细无声的效果。整体而言，思政元素要与学生的专业相匹配；教师需要具有高尚的师德师风修养，言行一致；课堂讲授知识的形式要多样化等，并且本文还给出了一些具体的案例。
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user: 1. 引言 随着科学技术的发展，人们能从网络上接触到各种各样的信息，而大学生正好处于世界观、人生观、价值观塑造的重要时期，这对于当代大学生的思政教育培养提出了巨大的挑战。习近平总书记于2016年的全国高校思想政治工作会议 [ 1 ] 和2018年的全国教育大会 [ 2 ] 上都提出要坚持立德树人，加强学校思想政治工作。而课程思政就是践行“立德树人”的目标，实现知识传授、价值引领和能力培养的有机结合。课程思政的实施不能将思政内容生搬硬套，需要结合具体的知识点，达到润物细无声的效果。 大学物理是理工科类学生的一门通识类必修课，选修人数多，覆盖面广，所授内容包括对于物理学基础概念的理解、理论与实践的结合，此外该课程还训练学生的科学思维，培养提出问题、分析问题、解决问题的能力，为相应的专业知识学习打下坚实的基础。所以在大学物理中实行课程思政，对我国人才培养具有重大意义。目前已经有较多文献探讨了课程思政在大学物理实施的目标定位、面临的挑战、宏观案例分析等 [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]。笔者长期从事大学物理的教学及其相关的科研工作，在本文中将展现具体的知识点和思政元素有机的结合的案例，有望在人才培养上面实现“随风潜入夜，润物细无声”的效果，希望本文能给各位同行提供一定的参考。
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user: 2. 整体内容和方法 大学物理是一门通识必修课，学生的专业繁多，为了更好的实现课程思政，有时候需要针对具体的专业设计相关的案例；另外课堂的形式是多种多样的，包含线上，线下，同时讲授知识的方式，包含PPT、板书、视频等，而在课堂之外，教师的个人行为对学生的思政教育也很有影响。所以要实现“润物细无声”的课程思政，本文提出以下几个方面仅供参考： 2.1. 思政元素与学生的专业相匹配 高校里参与大学物理教学的教师队伍庞大，可以以学院为单位对教师进行分组，比如某三位教师就一直只教某一个学院的学生，这样在课堂设计方面，教学案例可以对于具体的专业更有针对性。例如霍尔效应知识点部分，对于材料类专业，可以举例说明我国薛其坤院士在国际上首次实现了量子反常霍尔效应，是我国基础研究领域的重大突破；而对于环境专业的，举例霍尔效应可以有效检测污水处理的程度，在我国环境防治检测方面有重要应用。只有设计对于某专业贴切的案例，才更容易引起学生的共鸣，更好的实现课程思政。 2.2. 教师要加强师德师风修养，言行一致 在课堂上，教师应该既和蔼又严肃，讲解各个知识点逻辑清晰、生动准确。课堂之外的，教师的言行也很重要，例如课后对于学生的提问能耐心的回答，展现认真负责的态度；在等电梯或者接水的时候遵守排队秩序等，这些工作和生活中的细节，都是师德师风修养的体现。只有教师具有高尚的品格，才能在课堂上更好的实施思政教育。 2.3. 课堂讲授知识形式多样、丰富多彩 课堂上讲授知识的形式是多种多样的，可以使用多媒体、黑板、演示实验、翻转课堂等，这些不同形式的授课可以丰富课堂教学内容，并且从多个维度实现课程思政。
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user: 3. 具体案例 3.1. 讲述我国物理学家的感人事迹，激发学生的爱国情怀 在学习简谐振动的时候，我们是从弹簧振子引入的，实际上除了宏观物体做振动，微观方面，例如原子也会做振动，即晶格振动。而世界著名物理学家、我国2001年度国家最高科技奖获得者黄昆院士就是这方面的权威。1951年，年仅32岁的黄昆看到新中国在固体物理方面的研究很落后，暂时放下手中的研究工作，毅然回国全力以赴从事教学工作，在北京大学建立了我国自己的普通物理、固体物理和半导体物理三门课程的教学体系，填补了我国这方面的空白，培养了一大批半导体领域的人才 [ 6 ]。黄昆院士的这种学成归国，报效祖国的精神值得我们学习。 3.2. 展示我国物理学家的高尚情操，培养学生正确的名利观 大学物理的量子物理部分，会讲授“康普顿效应”。我国近代物理学研究的开拓者和奠基人之一吴有训院士当时为康普顿教授的助手，为该效应的发现做出了重要贡献。当时诺贝尔奖评选委员会决定将“康普顿效应”的发现列入下一届物理学奖的名单，并让康普顿教授提供获奖候选人的名单。康普逊教授决定除自己以外，还提名威尔逊和吴有训两个人同时受奖。当吴有训知道这件事时，他认为自己只是一名助手，名字不应当放在里面。而康普顿教授认为吴有训的工作和贡献已经超越了助手的范围，而且极大的促进了康普顿效应的成功发现。但是最后吴有训还是十分果断地拒绝了提名。吴有训这种一心钻研，不为名利所动，有着高尚的科研情操值得我们学习。 3.3. 利用相关物理学历史，培养学生勇于创新、不迷信权威的精神 在光学部分，杨氏双缝干涉实验是非常重要的实验。有一次，托马斯·杨观察到水中的两个波纹会互相影响，在对声波进行实验后发现声波也有互相叠加复合的效果。托马斯·杨开始对科学泰斗牛顿的理论产生了质疑。可是，以牛顿为首的光粒子派已经统治学界百年，其间也有人发现粒子说无法解释所有光学现象，但没有人敢质疑这位巨人的论断。于是，托马斯·杨开始着手设计实验来证明自己的观点。1801年，托马斯·杨用双缝干涉实验公开向牛顿的微粒说提出挑战，最终经过近二十年，人们总算接受光的波光论观点。托马斯·杨这种尊重事实，不迷信权威，敢于挑战权威的精神值得我们学习。 3.4. 举例具体知识点的应用，培养民族自豪感 在电磁学知识部分，磁场对载流线圈有力矩的效果，这个可以用来制备电动机，在我国航天史上，该知识点的应用画下了绚烂的一笔：1991年2月14日，“风云一号”卫星在进入我国上空时，发回的云图突然出错，并且卫星太阳能电池阵只有部分时间对着太阳，能源所剩无几，该卫星很有可能成为一颗“死星”。测控中心和卫星研制部门果断决策，立即启动大飞轮，利用地球巨大的磁场和卫星大飞轮间的力矩作用，逐步把卫星调整到正常姿态。使卫星太阳能电池阵能稳定保持向阳面，从而保证卫星的电源供应，为抢救“风云一号”创造最基本的条件。在连续78天时间里，科技人员每天工作十三四个小时，共对卫星发出7000余条指令，跟踪559圈，终于使卫星起死回生，创造了世界航天史上罕见的奇迹，获得航天部嘉奖令 [ 7 ]。通过这个例子的讲述，能让学生感受到知识的力量，同时体会到我国航天事业自主研发过程的艰辛和困难，增强民族自豪感。 以上具体的案例都是跟相关知识点紧密结合的，在课堂中讲述这些案例时，能延展课堂的知识点，拓宽学生的视野，更重要的是在这个过程中，对学生进行了“润物细无声”思政教育。
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user: 4. 小结 高校当前的迫切任务是实现全员育人、全过程育人、全方位育人，基于“立德树人”，在课程知识讲授中融入思政元素，使知识传授与价值观教育同向同行。本文从多方面分析并结合具体的案例，说明课程思政元素不能生搬硬套，需要与具体知识点有机结合，这样对学生的思政教育才能达到“润物细无声”的效果。
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user: 摘要 以问题驱动教学法作为概率统计课程教学方法改革的一种手段，有针对性的选取概率统计“事件的独立性”的内容为例，详细介绍了问题驱动教学法的实施过程。以贴近军事院校学员的“饱和攻击战术攻打航母”的军事案例的视频作为教学的切入点，展现了提出问题，详细分析与解决问题的过程。课堂教学实践证明，问题驱动教学法能够开阔学员的视野，对于课程建设、教学效果、教员及学员能力的提高都有重要意义。
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user: 1. 引言 概率论与数理统计是国内外理工科各专业学员教学计划中必不可少的公共基础课。本课程是向学员传授随机现象及其规律，培养学员使用随机思想分析问题能力的重要途径。本课程的特点——“三多”，即内容多、公式多、需要的数学基础知识多。传统的课堂讲授课会使学员感到枯燥无味，久而久之，出现厌学情绪。因此，让学员轻松、愉快地学好这门课程成为了每位任课教员要努力实现的目标。 概率统计的思想方法来源于生活，因此，教学中应处处有案例，教员应该从贴近生活或与学员专业相关的案例入手，用身边常见的现象和例子提出问题，从而引导他们分析问题和解决问题。这样从问题到理论，再从理论到应用，不仅可以激发学员的学习热情，减少距离感，强化实践意识，提高学员分析问题和解决问题的能力，还可以拓展学员的视野，从而提高学习的兴趣与效率。 问题驱动教学法即基于问题的教学方法(Problem-Based Learning， PBL) [ 1 ] [ 2 ]，它是基于提出问题、分析问题、解决问题作为主要内容和手段的教学法。这种方法不像传统教学那样先学习理论知识再解决问题。教员在此过程中的角色是问题的提出者、课程的设计者以及结果的评估者。问题驱动教学法可表示为图1 [ 2 ] 所示。此模式可以用于整个课程或一章一节或一个例题，根据教学内容，该模式需灵活应用。因此，在概率统计教学中，教员要注重思想的启发，注重从简单的专业实例中提出问题，让学员能够感受到实际抽象出理论，再从理论到应用的一个操作过程。学员所有的思维活动都是针对问题的，所有的思维都体现于问题的分析和解决 [ 3 ] [ 4 ]。
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user: 3. 小结 作为一名军事院校的教员，在概率论与数理统计的课程课堂教学中有针对性的设计军事案例并提出问题，营造一个积极思考的环境，不仅能使学员一步一步自己寻求解决问题的方法，激起学员的探究欲望，而不是被动地记忆、理解教员传授的知识，学员可以获得亲身思考的机会，便于逐渐形成善于质疑、乐于探究、勤于动脑、努力求知的研究态度，而且有助于帮助学员了解概率统计的方法来源于实际，又在实际中特别是军事中有广泛的应用。 课堂教学实践证明，基于问题驱动的教学方法能够激发学员学习情趣，变被动为主动，引领学员的积极思考、动手操作等方面具有积极的作。同时本文做研究的内容对于本单位的课程建设、教学效果、教员及学员能力的提高都有重要的理论及实践意义。
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user: 摘要 近年来，STEM教育已是这个时代影响最深远的教育理念之一，为梳理和分析我国STEM教育的研究现状并对未来的发展趋势进行展望，本研究基于内容分析法，筛选国内高质量期刊中关于STEM教育的文献进行分析，从载文情况、研究热点和研究内容三方面进行探讨，以期对国内STEM教育现状和发展形成理论分析。
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user: 1. 引言 STEM是科学(Science)、技术(Technology)、工程(Engineering)和数学(Mathematics)四门学科的简称，强调多学科的交叉融合。STEM教育并不是科学、技术、工程和数学教育的简单叠加，而是要将四门学科内组合形成有机整体，以更好地培养学生的设计能力、合作能力、问题解决能力和实践创新能力 [ 1 ]。STEM教育源于美国，20世纪90年代，美国国家科学基金会首次使用STEM描述涉及一至多门STEM学科的事件、政策、项目或实践 [ 2 ]。近年来，我国越来越关注STEM教育，STEM教育也成为教育技术学领域的一大研究热点。2016年，国家教育部首次提出了“探索STEM教育等新教育模式” [ 3 ]。2017年教育部印发的《义务教学小学科学课程标准》中，把STEM教育列为新课标标准的重要内容之一 [ 4 ]。为了梳理和分析我国STEM教育的研究现状并对未来的发展趋势进行展望，本研究基于内容分析法，筛选国内高质量期刊中关于STEM教育的文献进行分析，以期对国内STEM教育现状和发展形成理论分析。
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user: 2. 文献综述 2.1. STEM发展形成理论 1986年，美国科学基金会(National Science Foundation，以下简称NSF)发布《本科科学、数学和工程教育》报告，首次提出要集成科学、数学、工程和技术教育(SMET) [ 5 ]。M Sanders首先提出STEM教育一词，除了定义了STEM概念外，他还融入了STEM教育素养。自20世纪90年代以来，美国的NSF就开始使用STEM“科学、数学、工程和技术”四门学科英语单词的首字母组合STEM来表示四个科目的整合教育 [ 6 ]。此后二十年间，美国各届政府先后通过颁布《美国竞争力计划》《培养和激励：为美国的未来实施K-12年级STEM教育》等法令以及拨款资助等形式呼吁培养STEM人才、增加弱势群体接受STEM教育的机会、培养优秀的STEM教师及在中小学实施STEM教育，从而在全社会形成了-股推广STEM教育的热潮。国外对于STEM教育理论的研究主要是STEM教育概念的界定和STEM素养的探讨，目前为止，还没有达到一个统一的意见。美国国家科学基金会对STEM定义做了说明：STEM不仅包含数学、自然科学、工程和计算机科学共同的策略，而且包括社会、行为科学。美国弗吉尼亚科大学的学者乔吉特·亚克曼(Georgette Yakman)及其团队在STEM教育的基础上加入了“ARTS”元素，首次提出STEAM教育。大部分国外学者从四门学科素养(科学素养、技术素养、工程素养、数学素养)构成的角度来探析STEM教育的培养取向。部分学者开始用布鲁姆教育目标分类的角度来研究STEM素养，此外对STEM能力或技能的研究也比较多 [ 7 ]。 2.2. STEM教育研究方向 通过对文献的研究总结得出目前STEM教育研究方向主要包括基础研究、现状研究、应用研究和专业发展研究四个方面。 STEM教育的基础研究主要包括STEM教育的概念界定、研究方法和策略以及理论基础。我国学者大都持整合性的观点，强调将科学、技术、工程和数学四门课程有机地整合在一起，形成一个整体，促进学生STEM素养的提高。如钟柏昌认为STEM教育中的工程教育可以成为联系各学科知识、建立整体的平台 [ 8 ]；而李雁冰则认为要突出每一门学科间的差异性和特殊性 [ 9 ]。尽管存在争议，但STEM教育的概念界定在一定程度上推动了STEM教育的本土化。 在STEM教育的现状研究领域，由于STEM教育起源于美国，所以对美国和其他国家的STEM教育发展现状和教育政策的研究有助于为我国STEM教育提出建议。如李函颖研究了美国STEM教育现阶段的困境和改善的措施 [ 10 ]；蔡苏介绍了美国STEM教育中社会组织的类型、支持形式以及政府对STEM教育发展的影响 [ 11 ]。 STEM教育的应用研究主要包括STEM教育模式研究和STEM教育课程设计与实践研究。在教育模式的探索上，国内学者偏向于将STEM课程与其他教学方法结合，如机器人 [ 12 ] 和信息技术课程 [ 13 ] 等。另外，我国关于STEM课程的研究主要涉及美国课程开发的案例分析、国内外中小学STEM课程设计与实践和模式构建等理论研究。对课程案例的设计和实践研究有助于我国STEM教育深入课堂，落到实处。 在STEM教育的专业发展研究中，主要包括STEM教师教学能力和素质培养研究和学生能力培养的研究。许多研究在已有研究和课程实例基础上，对培养师生能力提出了启示和建议。如钟柏昌通过研究美国STEM教育变革中的变革方程，对我国STEM教育的开展提出了启示意义 [ 1 ]。 在此基础上，本研究企图梳理和分析我国STEM教育的研究现状并对未来的发展趋势进行展望，采用内容分析法，筛选国内高质量期刊中关于STEM教育的文献进行分析，以期对国内STEM教育现状和发展形成理论分析。
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user: 3. 研究过程 3.1. 数据来源 本研究所用的数据来源于中国知网(CNKI)期刊数据库，以“STEM教育”为搜索主题词，获取2020年12月12日前发表的文献共2995篇。限定在“中国电化教育”、“电化教育研究”和“开放教育研究”三本核心期刊上进行文献检索，截至2020年12月12日，共获取到88篇文章。为使数据具有可信度，两个编码员独立对检索到的论文进行筛选及编码，剔除会议通知、述评性短文以及与研究主题相差甚远的文章，汇总分析结果，并讨论具有争议性的文章，最终确定77篇文章作为本研究的样本来源。 3.2. 研究方法 本研究采用内容分析法，内容分析法是一种对于传播内容进行客观、系统、定量描述的研究方法 [ 14 ]。本文将所获取的样本数据分成载文情况、研究热点、研究内容三个维度，参照中国知网(CNKI)的可视化数据分析并使用Microsoft Excel2016研究分析工具，对国内STEM教育现状和发展进行分析并展望未来的发展趋势。
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user: 摘要 目的：比较钬激光碎石和气压弹道碎石治疗输尿管结石继发输尿管狭窄的发生率。方法：回顾性分析自2014年3月~2020年3月治疗输尿管结石279例患者的临床资料和术后随访资料，包括141例钬激光碎石治疗的患者和138例气压弹道碎石治疗的患者。结果：两种方式碎石成功率、手术时间和3个月结石排净率无差异；两组的输尿管狭窄发生率组间差异存在统计学意义。结论：输尿管镜钬激光碎石术是一种治疗输尿管结石安全、高效的方法，但该术式导致的输尿管狭窄发生率比气压弹道碎石术高。
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user: 1. 引言 输尿管结石是泌尿外科常见病之一 [ 1 ]，输尿管镜下碎石术是其主要治疗手段，而气压弹道碎石与钬激光碎石是两种主要碎石方法。在治疗输尿管结石方面具有安全、疗效可靠、微创等优势，但输尿管狭窄是其严重的并发症，且存在一定的发生率。一旦输尿管出现狭窄，患侧肾功能将受损且处理比较棘手。如未能及时发现并处理，会导致患侧肾脏功能严重受损。既往输尿管切开取石术后输尿管狭窄发生率较低，随着近十余年来微创手术广泛开展，输尿管狭窄成为此类手术的常见并发症，且发生率呈明显上升趋势。本研究通过对输尿管镜碎石术后输尿管狭窄原因进行回顾性分析，对两种碎石方式碎石后输尿管狭窄发生率进行统计并比较，希望能够发现输尿管镜碎石术造成输尿管狭窄的原因，以期降低输尿管狭窄的发生率。本研究经过安徽中医药大学第一附属医院伦理委员会批准。
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user: 2. 资料与方法 2.1. 一般资料 收集本院自2014年3月~2020年3月，在我院诊断为输尿管结石的患者279例，均经CTU、彩超或CT检查诊断，并排除已经存在输尿管狭窄可能的患者。分为气压弹道碎石(PL)组与钬激光碎石(HL)组，HL组141例，其中男86例，女55例，年龄25~78岁，平均45.2岁；结石直径平均13.85 mm；结石停留时间5~77 d，平均21 d。PL组138例，其中男84例，女54例，年龄26~75岁，平均42.7岁，结石直径平均13.76 mm；结石停留时间10~92 d，平均24 d；术后3~6个月复查CTU或超声是否发生输尿管狭窄。手术采用德国WOLFF8/9.8输尿管硬镜，德国产异物钳，STORZ气压弹道碎石机，国产大华60 W钬激光。 2.2. 手术方法 患者取截石位，采用连续硬膜外麻醉和腰麻或全麻，F8/9.8硬性输尿管镜进镜至膀胱，以斑马导丝为引导，直视下进入输尿管管口，入镜后严格控制冲水量和压力，避免结石上移入肾盂。进镜至输尿管结石下方后退出斑马导丝，一般选用细碎石杆，将结石轻压在输尿管壁上，连续脉冲逐步击碎结石。钬激光组则连接钬激光光纤，从输尿管镜工作通道置入直径550 μm光纤轻抵结石后进行碎石，尽量将结石粉末化。为避免结石上移，可采用头高臀低位，且冲水维持较低水压。碎石完成后，均常规在导丝引下留置D-J管2~6周后拔除，术后均常规留置导尿管1~5 d；术后常规给予抗生素、排石、利尿等治疗。 2.3. 统计方法 应用统计软件SPSS23.0处理数据，计量资料以( x ¯ ± s )表示，采用t检验；计数资料采用χ 2 检验，P < 0.05为差异有统计学意义。
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user: 3. 结果 两组碎石效果及相关评价见表1。 Table 1 Evaluation of the effect between two group 手术时间(min) 碎石成功率 3个月排净率 输尿管粘膜损伤 狭窄发生率 HL组(141) 47.078 ± 18.449 137 (97.2) 134 (95.0) 9 (6.38) 10 (7.09) PL组(138) 44.913 ± 20.730 128 (92.8) 132 (95.7) 3 (2.17) 2 (1.19) P值 0.357 0.092 0.807 0.083 0.02 表1. 两组结石碎石效果评价 气压弹道碎石(PL)组：138例输尿管结石，128例碎石成功，碎石成功率为92.8%，手术时间44.913 ± 20.730 min；钬激光碎石(HL)组：141例输尿管结石，137例碎石成功，碎石成功率为97.2%，手术时间(4078.7 ± 18.449) min，两组碎石成功率、手术时间组间差异无统计学意义。手术后情况，PL组：3个月结石排净率95.7% (132/138)，HL组：3个月结石排净率95.0% (134/141)，3个月结石排净率组间差异无统计学意义。6个月后复查，PL组：输尿管狭窄发生率1.19%(2/138)，HL组：输尿管狭窄发生率率7.09% (10/141)，输尿管狭窄发生率组间差异有明显统计学意义(P = 0.02)。
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user: 4. 讨论 输尿管结石是泌尿外科常见疾病，随着技术的发展，输尿管镜碎石术可采用气动、超声、激光或电液等不同的能量来源 [ 2 ]。结石数量增加，那么输尿管镜碎石术手术时间延长，伴随着发病率的增加和成功率的降低。目前PL和HL是输尿管镜下碎石术选择的主要碎石手段。 从上世纪90年代开始PL应用到泌尿系结石的临床治疗中。PL是治疗泌尿系结石的首选设备。PL的工作原理是利用压缩气体产生的动能驱动手柄内的子弹体，利用子弹体撞击碎石杆以脉冲的方式持续冲击结石，当压缩气体产生的能量通过碎石杆传至结石时导致结石逐渐碎裂从而达到碎石的目的 [ 3 ]。碎石杆前后振动不超过2.0 mm，对组织一般不会产生损伤。但PL的缺点是对质地硬的石头碎石率低。在Isen的一项研究中，对36例使用气压弹道碎石术治疗多发性输尿管结石进行了评估。手术成功率88.5%，平均手术时间56.4 min，再手术率11.5%。按结石负荷评价，结石负荷 < 1 cm组结石清除率为91.5%，结石负荷 > 1 cm组结石清除率为75% (P < 0.05) [ 4 ]。也有文献表明气压弹道碎石造成输尿管狭窄的远期发生率0%~0.17% [ 5 ]。 近10年来，HL正逐步成为治疗输尿管结石的最主要方法之一。钬(Ho:YAG)激光是一种高能脉冲式激光，在2100 nm波长处被水快速吸收，钬激光碎石的原理是利用其光热学效应，术中结石直接接收钬激光光纤传导的较大能量，结石整体温度升高后产生明显的热化学反应，光纤末端与结石表面的水被气化，形成空泡将能量传至结石，使其最终碎裂 [ 6 ]，将目标结石裂解为细小的碎粒使结石分解并排出体外。最重要的优点是可以达到100%的碎石率，而且，由于粉末化碎石，不会浪费时间再用于取石，因此操作时间很短。激光的主要缺点是购买价格高。Takazawa等人使用钬激光治疗泌尿系统多发结石，13例多发结石(28个结石)的结石清除率为76.9%。在同一项研究中，虽然结石负荷和嵌顿被认为是影响成功的最重要因素，但据报道结石定位并不影响成功率。在患者中，术后第1天的成功率为78.7%，术后第1个月的成功率为86.6%。平均手术时间为53.47 ± 17.3分钟 [ 7 ]。在我们的研究中发现PL和HL碎石成功率、手术时间和3个月结石排净率无差异，但HL的术后输尿管管狭窄发生率高于PL。我们认为钬激光在工作过程中会瞬间产生大量热量，而且有时手术操作中为了避免结石上移甚至会减少注水，导致热量无法通过水介质及时排出，进而导致输尿管黏膜的热损伤。所以使用钬激光击碎输尿管结石时应该避免输尿管黏膜的热损伤，钬激光导致的输尿管黏膜热损伤是引起输尿管狭窄的主要因素 [ 8 ]。特别是术中为了尽量击碎结石，使光纤头过于靠近输尿管黏膜而导致的黏膜损伤，尤其是大面积的环状损伤，是导致术后输尿管狭窄的主要因素。同时我们反复思索，为什么输尿管镜下PL引起的输尿管狭窄发生率较低？就是因为碎石过程中气压能转换成机械能的过程中产生热能较少，避免了热效应导致的输尿管黏膜损伤。在进行输尿管镜HL中，我们必须更加重视手术操作技巧，手术过程中不能为了避免结石移位而停止注水 [ 9 ]。我们在手术过程中采用人工注水，避免了注水泵压力的不可随时调整的机械性，又可通过人工的控制将注水压力维持在一个合适的水平，保证有适当水流量带走热量的同时又避免造成结石移位。在处理输尿管黏膜附着结石时，可以利用合适角度避开输尿管黏膜再发射激光，也可利用导丝或异物钳将结石移位后再行钬激光碎石，尽量避免光纤头直冲输尿管黏膜发射激光，以免造成输尿管黏膜损伤，粘连在输尿管黏膜的结石也可选择异物钳直接取出。因针对输尿管结石合并息肉者是否需要同时处理息肉一直存在争议，本组所有输尿管结石合并息肉者均未对息肉行特殊处理。 本研究的主要局限性之一是回顾性研究。此外，患者数量少、未随机分组、缺乏长期随访也是本研究的重要局限性。总之，随着输尿管镜下碎石技术的广泛开展，尤其是钬激光碎石在术中的广泛应用，因其引起的远期并发症可能会越来越多，这就要求我们临床医生在钬激光碎石手术操作中提高手术技能的同时，也需不断强化手术操作技巧，避免给患者带来不必要的损伤。
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user: 摘要 目的：肝细胞癌是我国常见肿瘤之一，并占癌症死亡人数的第二位。随着免疫治疗的普及，免疫检查点抑制剂也逐步应用于肝癌，部分患者取得了良好的治疗效果。但是目前仍缺少准确地预测免疫检查点抑制剂的生物标志物。肿瘤突变负荷及免疫浸润细胞是常用的免疫检查点抑制剂的生物标志物，可以有效预测其疗效，在恶性黑色素瘤及非小细胞肺癌中已经得到证实。但在肝癌中此类研究尚少，为了探究肿瘤突变负荷及免疫浸润细胞之间是否存在协同关系以便更好预测免疫检查点抑制剂在肝癌中的疗效，我们展开了本次研究。方法：从TCGA数据库中下载肝癌患者的基因表达数据、基因突变数据及临床数据。将所有患者根据肿瘤突变负荷分为高突变负荷组及低突变负荷组，从两组患者的数据中鉴定出差异表达最明显的基因。利用功能富集分析及蛋白质–蛋白质相互作用网络分析差异基因的生物学功能。CIBERSORT算法用于分析两组患者之间肿瘤微环境免疫浸润细胞的特征，Kaplan-Meier生存分析用以分析两组之间患者的生存时间有无差别。结果：TP53是肝细胞癌中突变频率最高的基因，在高肿瘤突变负荷组及低肿瘤突变复合组中，MAGEA3、MAGEA6及MAGEA12基因表达差异最为显著，其功能与细胞增殖、上皮–间质转化等恶性表型密切相关。在肿瘤微环境免疫浸润细胞差别中，低肿瘤突变复合组的记忆性CD 4+ T细胞数量显著高于高肿瘤突变复合组，且生存期明显延长。结论：在肝细胞癌患者中，低肿瘤突变负荷组的CD 4+ T细胞数量显著高于高肿瘤突变复合组，并且有更好的临床预后。这显示在肝细胞癌中，以TMB高低作为判断肝细胞癌免疫检查点抑制剂的唯一生物标志物尚有待商榷，应结合更多指标综合评估。
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user: 1. 概论 肝细胞癌是全世界发病率第五位及死亡率第二位的恶性肿瘤。我国肝癌病例发病数占全世界的50%左右，其死亡率仅次于肺癌 [ 1 ] [ 2 ]。手术切除或肝移植是治疗肝癌最有效的方法，但由于起病隐匿，大部分患者就诊时已处于晚期，丧失手术机会。对于无法手术的晚期肝癌患者，以铂类为基础的静脉化疗方案仍是一线用药。尽管随着索拉非尼、瑞戈非尼等小分子酪氨酸激酶抑制剂先后投入临床，改善了肝癌患者的生存期，但总体而言，肝癌患者的五年生存率仍然不甚理想 [ 3 ] [ 4 ]。随着免疫学的进展，肿瘤细胞发生免疫逃逸的关键因素——免疫检查点被发现，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗成为肿瘤治疗的新近突破性进展，在包括恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌等肿瘤的治疗中取得了令人振奋的效果。多种靶向CTLA-4、PD-1等免疫检查点的单克隆抗体包括伊匹木单抗、帕博利珠单抗及纳武利尤单抗等免疫检查点抑制剂被批准用于多种肿瘤的一线或多线治疗 [ 5 ]。其中，PD-1帕博利珠单抗已在全球获批用于肝细胞癌的二线治疗。除此之外，美国FDA已授予靶向抗癌药仑伐替尼与抑制剂帕博利珠单抗组合疗法突破性药物资格，用于一线治疗不适合局部区域治疗的晚期不可切除性肝细胞癌患者，揭开了肝癌治疗新的序幕 [ 6 ] [ 7 ]。 然而，免疫检查点抑制剂的总体有效率仅为30% [ 8 ]。并且由于免疫检查点抑制剂费用昂贵，因此目前迫切需要能够准确预测疗效的生物标志物以筛选最佳适应症的患者，尽可能实现精准医疗并节省经济资源。免疫浸润细胞特别是T细胞是机体抗肿瘤免疫反应的效应器，如肿瘤微环境缺乏足够的免疫细胞浸润则患者对免疫检查点抑制剂无反应，先前研究证实免疫浸润细胞与免疫检查点抑制剂的临床治疗疗效密切相关 [ 9 ]。与此同时，越来越多的研究证实肿瘤突变负荷(tumor mutation burden， TMB)与多种癌症类型免疫检查点抑制剂治疗后较长的生存期有关，提示TMB可以作为一种免疫检查点抑制剂治疗疗效的预测生物标志物 [ 10 ]。肿瘤突变负荷定义为每百万碱基中被检测出的体细胞基因编码错误、碱基替换、基因插入或缺失错误的总数。这些肿瘤细胞的突变可以被转录和翻译，形成新的肿瘤抗原，成为免疫细胞识别的标记和靶点 [ 11 ]。肿瘤突变负荷越多，形成的新抗原就越多，肿瘤的免疫原性越强，这能够增强免疫治疗的疗效 [ 12 ]。 在肝癌中，肿瘤突变负荷与肿瘤浸润细胞这两种影响免疫治疗疗效的两种主要影响因素之间是否存在协同作用，高肿瘤突变负荷能否募集更多肿瘤浸润细胞至肿瘤微环境中以增强免疫检查点抑制剂的疗效，这些问题在一定程度上能够解释肿瘤突变负荷是否可以作为肝癌免疫治疗的生物标志物。因此，在这篇文章中，我们探讨了肝细胞癌中肿瘤突变负荷与肿瘤浸润细胞之间的关系，这项研究的发现可能为肝细胞癌患者中TMB作为预测疗效的生物标志物的确定提供部分依据。
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user: 2. 方法 1) 数据预处理 从肿瘤基因图谱(The Cancer Genome Atlas， TCGA)数据库中下载美国和日本肝细胞癌患者的体细胞突变数据。利用maftools软件包对突变数据进行分析和总结。通过肝癌特异性突变基因计算得到每个患者的TMB值。limma软件包用以分析基因表达数据。调整后的P值(adj. P) < 0.05和|logFC| ≥ 1.0作为确定差异基因表达的截止值。pheatmap包制作热图以可视化数据。 2) 基因功能和通路富集分析 基因本体(The Gene Ontology， GO)数据库主要包括三类：生物过程(Biological Process， BP)、细胞成分(Cellular Component， CC)和分子功能(Molecular Function， MF) [ 13 ]。京都基因和基因组百科全书(The Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes， KEGG)数据库收集基因组、化学和系统功能信息 [ 14 ]。使用clusterProfiler软件包进行基因本体富集分析和京都基因与基因组百科全书途径富集分析，富集阈值为P < 0.05 [ 15 ]。 3) 建立蛋白互作网络 STRING数据库和Cytoscape用于构建和分析蛋白质–蛋白质相互作用网络 [ 16 ] [ 17 ]。截止标准设定为综合得分 > 0.4。Cytoscape插件CytoHubba通过从12种拓扑分析方法中找到前30个基因的交叉点来识别hub基因，并从每种方法的结果中选出前10个hub基因 [ 18 ]。 4) 鉴定肿瘤浸润性免疫细胞 CIBERSORT是一种分析工具，利用基因表达数据估计混合细胞群中的特定细胞类型。该算法由1000个排列和LM22签名运行 [ 19 ]。用CIBERSORT法定量肝细胞癌标本肿瘤浸润性免疫细胞的类型和数量。 5) TMB分组患者的生存分析 以突变频率中位数为阈值，将肝癌患者分为高TMB组及低TMB组。通过logrank检验获得Kaplan-Meier生存曲线。采用单因素方差分析、Tukey多重比较事后检验和非配对双尾t检验分析临床特征与TMB的相关性。
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user: 3. 结论 1) 肝细胞癌患者中基因突变类型的综合分析 在本次研究中，从TCGA数据库中下载肝细胞癌患者基因突变的数据。使用maftools软件包对突变 图1. (A) (B) 原发性肝细胞癌的遗传突变；(C) 遗传突变的类型；(D) (E) 肝细胞癌的单核苷酸变异类型及最常见的10种基因突变 数据进行分析和总结。根据变异效应预测因子对突变进行进一步分类。结果显示，肝细胞癌患者最常见的突变是错义突变(图1(A))。单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism， SNP)是最常见的突变类型(图1(B))。肝细胞癌中最常见的SNP类型是T>G颠换(图1(C))。TP53 (30%)、CTNBB1 (25%)、TTN (24%)、MUC16 (14%)、ALB (13%)、PCLO (10%)、APOB (9%)、MUC4 (9%)、RYR2 (9%)、ABCA13 (8%)是肝细胞癌中最常见的10个突变基因(图1(D)、图1 (E))。 2) 肿瘤突变负荷与肝细胞癌患者的预后关系 TMB的计算方法是非同义蛋白编码变异数除以总的基因组长度。在我们的研究中，我们根据TMB中位数将所有肝癌患者分为低TMB组和高TMB组。Kaplan-Meier生存分析显示，在男性患者亚组中，低TMB患者的生存率高于高TMB患者(图2(A))。但在女性患者亚组中，TMB与患者的生存时间没有明显关系(图2(B))。接下来，我们分析了肿瘤分期和TMB之间的关系，结果显示TMB与临床分期无关(图2(C))。然而，男性肝癌患者的TMB水平明显较女性患者为高(图2(D))。 图2. 与原发性肝细胞癌患者预后、性别及肿瘤分级之间的关系。(A) 男性患者的K-M生存曲线；(B) 女性患者的K-M生存曲线；(C) TMB在不同肿瘤分期中无明显差异；(D) TMB水平与性别相关 3) 不同TMB分组之间的基因表达差异 在本项研究中，我们分析并鉴定了高MB组与低MB组肝癌患者之间差异表达的基因。两组之间共有198个基因差异表达，其中高TMB组患者有170个基因表达量较低TMB组明显上调，28个基因明显下调。这些基因通过热图进行可视化处理(图3)。 图3. 不同TMB组基因表达差异。热图显示了高TMB组和低TMB组差异表达最明显的198个基因(其中170个下调，28个上调) 4) 差异基因功能分析 通过GO富集分析确定在TMB高表达组及低表达组之间表达差异最明显的198个基因的生物学功能。分析结果显示，这些差异基因主要与细胞外基质组织、细胞外结构组织、细胞粘附的负调控和结缔组织的发育等功能有关有关。此外，细胞成分分析显示这些差异基因主要与与细胞外基质、胶原的形成有关。此外，这些基因表达的蛋白功能主要是细胞外基质结构成分、糖胺聚糖结合和硫化合物结合(图4(A))。我们还进行了KEGG途径富集分析，分析结果显示这些差异基因主要参与细胞间粘附、上皮–间质转化(Epithelial-Mesenchymal Transition， EMT)等信号通路，这些通路与恶性肿瘤的侵袭及转移密切相关。这在一定程度上解释了TMB低表达组患者的预后好于TMB高表达组患者的原因(图4(B))。 图4. (A) 功能及通路富集分析；(B) 生物学功能、细胞组分及分子功能分析 5) 蛋白互作网络分析 差异基因–蛋白互作网络由198个节点和295个边缘组成，包括28个上调基因和170个下调基因(图5(A))。通过CytoHubba分析和探索蛋白互作网络的重要节点和子网络。前10位的hub基因分别为COL1A1、VCAN、POSTN、LUM、DCN、FMOD、MAGEA1、MAGEA12、MAGEA3和MAGEA6。通过使用MCODE从网络获得重要模块，包括8个节点和27个边缘(图5(B))。此外，我们发现MAGEA12、MAGEA3和MAGEA6参与了GO及KEGG分析。 图5. (A) PPI网络和模块分析；(B) 蛋白质–差异表达基因的蛋白质相互作用网络；PPI中选择的重要模块。红色节点：上调基因；黄色节点，下调基因 图6. 肝细胞癌中TMB与免疫浸润细胞类型的相关性 6) 肿瘤浸润免疫细胞分析 在此项研究中，CIBERSORT算法用以评估了TMB与肝癌微环境中肿瘤浸润免疫细胞的关系。以P < 0.05为阈值，CIBERSORT产生的免疫细胞群的推断分数的结果被认为是准确的。最后，分析结果显示低TMB组肿瘤微环境中CD 4+ 记忆性T淋巴细胞显著高于高TMB组(图6)。
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user: 4. 讨论 肿瘤是一种基因性疾病，由DNA中的体细胞突变累积引起 [ 20 ]。在不同的肿瘤类型和个体肿瘤中，每种类型基因改变的频率存在显著差异 [ 21 ]。基因突变增加了肿瘤的免疫原性。目前，肝细胞癌的总生存率(OS)随着免疫检查点抑制剂投入临床应用而得以延长 [ 1 ]。TMB正在成为一种潜在的生物标记物，用于预测免疫检查点阻断疗法对黑色素瘤、肺癌、膀胱癌和头颈部鳞癌癌的疗效 [ 20 ] [ 22 ]。 TMB在几乎所有类型的癌症中均存在，且TMB在同一癌症类型中也有显著差异 [ 23 ]。TMB反映了肿瘤基因突变所产生的肿瘤相关新抗原的存在，从而增加了肿瘤微环境中淋巴细胞的浸润 [ 24 ] [ 25 ]。肿瘤微环境包括免疫细胞、内皮细胞、成纤维细胞、间充质细胞和细胞外成分，这些细胞外成分围绕着肿瘤细胞，并由血管网络滋养 [ 26 ]。一些研究表明，肿瘤微环境不仅在肿瘤的发生、发展和转移过程中起着关键作用，而且对治疗效果有着深远的影响 [ 27 ] [ 28 ]。 在本研究中，我们发现TMB能够影响男性肝癌患者的预后并且男性患者的TMB明显高于女性患者。然后，我们在不同的TMB亚组之间鉴定了198个差异表达基因。其中许多基因涉及免疫应答和趋化因子信号通路。功能和途径富集分析表明，这些差异基因影响细胞外基质组织、细胞外基质、细胞外基质结构成分、细胞粘附和上皮–间质转化。这些结果提示，TMB与肿瘤微环境密切相关，这些TMB相关基因可能引起肿瘤微环境的改变。PPI网络和模块分析表明，MAGEA12、MAGEA3和MAGEA6是所有DEG中的重要枢纽基因。 黑色素瘤相关抗原A (melanoma-associated antigen-A， MAGE-A)家族是一个由12个同源基因(MAGE-A1到-A12)组成的多基因家族 [ 29 ]。据报道，表达MAGE-A的癌细胞可以增强免疫反应 [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ]。一项研究表明，上尿路癌细胞中MAGE-A的表达与CD3、CD8和CD45RO阳性T淋巴细胞的浸润有关，而与CD20阳性B淋巴细胞的浸润无关 [ 33 ]。此外，在肝癌和肺癌的外周血中检测到MAGEA反应性CD8阳性T淋巴细胞 [ 34 ] [ 35 ]。因此，我们的结果提示MAGEA12、MAGEA3和MAGEA6可能在肝细胞癌的肿瘤微环境及局部抗肿瘤免疫应答调控中起重要作用。 免疫细胞浸润是肿瘤微环境的标志之一。肿瘤微环境有一个复杂的趋化因子网络，影响浸润细胞的数量和表型 [ 36 ]。在我们的研究中，我们发现低TMB组有较高的记忆性CD 4+ T细胞。这一结果表明，TMB可影响免疫细胞的浸润特征。记忆性CD 4+ T细胞能够长时间记忆肿瘤细胞的免疫特征，是免疫治疗有效后长时间肿瘤消退的原因之一 [ 37 ]。CD 4+ T细胞可以通过多种方式靶向肿瘤细胞，既可以通过细胞溶解机制直接清除肿瘤细胞，也可以通过调节肿瘤微环境间接靶向肿瘤细胞 [ 38 ] [ 39 ]。此外，在次级淋巴器官中，CD 4+ T细胞增加了B细胞和细胞毒性T淋巴细胞反应的数量和质量 [ 40 ] [ 41 ]。CD 4+ T细胞还可以帮助启动CD 8+ T细胞的活化程序，通过多种分子机制增强细胞毒性T淋巴细胞的反应，使细胞毒性T淋巴细胞获得更强的杀瘤活性 [ 42 ]。结果表明，TMB与免疫微环境密切相关，低TMB组中高表达的CD 4+ T细胞可能抑制肿瘤的发生和转移，增加免疫治疗的应答率。 当然，我们的研究也存在一些不可避免的局限性：首先，我们的结果没有考虑年龄、肿瘤组织学类型等特征进行详细的分类。其次，我们的研究结果没有得到临床研究或实验的证实。因此，我们期待更多的临床研究来证实我们的结果。并且有必要进行进一步的分子生物学来证实我们的研究结果。
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user: 5. 结论 在本研究中，AGEA12、MAGEA3和MAGEA6可能在肝细胞癌的肿瘤微环境免疫调节中起关键作用。低TMB男性肝癌患者预后较好。此外，低TMB组与更多的记忆性CD 4+ T细胞数量显著相关。我们希望本研究能为确定肝细胞癌免疫治疗的有效生物标志物提供一个新的思路。
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user: 摘要 针对中小学生在线学习过程中存在的学习迷航、认知负荷超载以及学习安排不合理等问题，提出基于学科知识地图的思路进行在线课程内容组织，以及建立在线课程内容资源与学科知识地图中学科知识点之间的关联，然后结合学习者在学科知识点上的学习状态，最终实现个性化的课程内容组织及学习资源推荐服务。论文提出了四环节八步骤的知识地图构建方法，构建了基于知识地图的中小学个性化在线学习服务模型，提出了基于学习者能力水平的学习资源适应度计算方法，并以初中数学学科为例，构建了初中数学学科知识地图，设计了面向初中数学学习的个性化在线学习平台，开发了相应的软件原型系统。
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user: 1. 引言 在线学习(E-Learning)，是指在由计算机技术、通讯技术、人工智能、网络技术和多媒体技术等所构成的电子环境中，采用终端设备(笔记本、手机、iPad等)进行知识获取和内容交流的学习方式。当前，线下课堂教学在固定时间、确定地点进行的教学活动，已经难以满足知识日益更新、终身自主学习的新形势和新需求。随着信息技术的飞速发展、知识快速更新的新形势和终身自主学习的新需求推动，各种在线学习平台如雨后春笋般的发展起来，如edX、Coursera、MIT Open Courseware、Stanford Online、MOOC、ITS、腾讯课堂、百度传课、智学网和淘宝教育等等。在线学习(E-Learning)、开放学习(Open-Learning)为实现“人人皆学、处处能学、时时可学”和终身学习，为教育优质均衡发展和实现教育公平提供了技术上的保证；对于构建学习型社会，促进人的素质的全面提高，也具有重要的意义。 虽然在线学习所具有的开放性、在线性为学习者提供不受时空限制的学习机会，允许具有不同教育背景和不同学习能力的学习者随时参与一门课程学习。但是这种在线学习方式，使得师生时空分离，导致学习过程中学生与课程教师之间缺乏面对面的互动，教师难以判断学生是否感到课业太容易、内容是否乏味，难以评估学生学习过程参与质量，难以针对不同层次水平的学习者，提供个性化学习服务；其次，在线学习的课程内容缺乏结构性知识，而在线学习环境对学习者获取、组织和加工信息能力的高要求，与人类认知系统本身容量限制之间的不匹配，又容易导致学习者(尤其是中小学生)的学习迷航和认知负荷超载 [ 1 ]；再者，这种高度自由的在线学习方式导致学习者对学习时间安排不知所措，无法利用零碎的时间按计划进行学习 [ 2 ]，学习时间安排不合理，学习过程中遇到困难也得不到及时帮助 [ 3 ]，容易导致学习者产生挫败感。 由于中小学生认知能力的不足，针对众多的学习资源，难以准确地筛选出符合自己学习需求的资源，更需要一种能够为中小学生提供个性化服务的在线学习平台。因此，如何进行在线课程内容的科学组织，如何帮助学生管理时间、规划学习路径、提高学习动机、实现自我导向学习，如何帮助教师分析和评估学生的学习过程质量，并根据学生的学习状态进行动态调整，以便提供个性化的在线学习服务，是中小学在线学习平台亟需解决的关键问题。知识地图以可视化的方式对学科知识结构及其内在关系进行表征，在国际上得到了学习者和教师的普遍认可 [ 4 ]。因此，本文提出基于学科知识地图的思路进行在线课程内容组织，即：以学科知识地图中的学科知识点为基础，建立在线课程内容与学科知识地图中学科知识点之间的关联，然后结合学习者在学科知识点上的学习状态，最终实现个性化的课程内容组织及学习资源推荐服务。本文后续安排如下：第二节介绍了知识地图的基本概念及构建方法，第三节构建了一个基于知识地图的中小学个性化在线学习服务模型，第四节是以初中数学学科为例，构建初中数学学科知识地图，并设计了一个初中数学个性化在线学习平台。