DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 2. 系统功能语言学语气有关理论 2.1. 语气分类 韩礼德认为英语中小句“语气成分”(Mood Element)包括主语和限定成分(Finite)。这里的“主语”是命题是否成功或有效的核心，是一个语义的范畴，不同于传统意义上语法功能上的“主语”概念。限定成分则主要与传统意义上的助动词相对应 [ 4 ]。主语和限定成分决定了语气类型。韩礼德将英语语气分为将直陈和祈使两大类，直陈语气又包括陈述和疑问两类次级语气，其中疑问语气还可进一步分为是非疑问(Yes/No类)和特殊疑问(Wh类)两种。彭宣维依照韩礼德的语气系统，并结合汉语的语气特点提出汉语 图1. 汉语语气分类结构 语气分类结构(见图1) ( [ 5 ]， p. 142)。 图1中语气基本类别(带方框部分)与韩礼德语气分类结构有明显的一致性。值得注意的是，和韩礼德一样，彭宣维疑将特指问之外的所有疑问语气全部归为是非疑问类。尽管有汉语学者(如黄伯荣，廖旭东 [ 6 ]、齐沪扬 [ 7 ] )将选择问、是非问、特指问并列放在同一层级，而吕叔湘已较早提出选择问和正反问都是从是非问中派生出来的 [ 8 ]，邵静敏也认为是非问和选择问本质上是一致的，依据选项的数量可分为单项是非选择问(狭义的是非问)和双项是非选择问 [ 9 ]，因此笔者认为韩礼德和彭宣维将特指问之外的疑问归为是非问(或者说是广义的是非问)，是有较大的合理性的。此外，韩礼德将陈述语气进一步划分为肯定(affirmative)和感叹两类，而彭宣维则将“肯定”这一术语替换为了“言说”。由于韩礼德所说的“affirmative”不是指的“negative”(否定)的对立面，而是要表达“确定性”的语义，指的是非感叹的陈述语气，因此笔者认为使用“言说”能避免让人联想到“negative”的对立面，因而这一术语的替换是合适的。本研究是对汉语的分析，语气的分析框架主要基于彭宣维的语气分类结构。 2.2. 言语功能及其典型语气 交流角色和交换物两个变项组成了四种言语功能：提供(offer)，命令(command)，“陈述”(statement)和“提问”(question) (见表1) ( [ 3 ]， p. 136)。言语功能体现了交流者目的是给予还是索取，给予或索取的是物品和劳务还是信息，这是分析人际意义的功能框架。 Table 1 The commodity and service or information exchange 交流角色 交 换 物 物品与服务 信息 给予 提供(Would you like this teapot?) 陈述(He’s giving her the teapot. ) 求取 命令(Give me that teapot.) 提问(What is he giving her?) 表1. 交换的物品和服务或信息 语气是人际功能的主要成分，是言语功能语义系统的语法体现。陈述、提问和命令等言语功能都有对应的典型语气，分别为：陈述语气、疑问语气和祈使语气。韩礼德将这些表达言语功能的典型语气结构称为“一致式”(congruent)。提供功能并不由特定的语气表达，因而没有对应的典型语气。 2.3. 语气隐喻 言语功能有时也通过“非一致式”(non-congruent)结构表达，即语气隐喻。语气隐喻有人际投射和典型语气的转换两类。语气隐喻使言语功能的语义系统更加精细化，拓展了言语功能系统，增加了互话双方在对话中协商的意义潜势。 2.3.1. 人际投射 人际投射是指将命题或提议以投射的形式表现出来，从而改变了原有的结构形式。人际投射往往以说话者或者受话者作为“投射者”，如投射结构“I think ...”，“I say ...”，“Do you think ...”和“Do you say ...”等的投射者为“I”或者“You”。在投射过程中，命题或提议往往成为投射者的言语或心理过程，增加对话的互动性和可协商性。(1)~(4)为韩礼德等人列出的人际投射例句，( [ 3 ]， pp. 701-704)其中的划线部分都为投射小句，(1)中的投射小句采用了情态化的陈述语气，(2)、(3)和(4)中的投射小句采用意态化的疑问语气，这些情态化和意态化都体现了说话这对命题或提议的判断，这意味着投射小句承担了情态评价功能情态一般由情态动词、形容词、副词、名词等表达，而投射则可将这些用于情态评价的词组上升为小句，从而提升了人际评价的级阶，实现了情态意义从隐性到显性的转化 [ 10 ]。 值得注意的是，在韩礼德等人所举出的以受话者作为投射者的提议投射结构都是采用的被动语态，如(3)、(4)。但这类投射结构较难对应汉语的被动投射结构，例如(3)、(4)只能对应以讲话者为投射者的主动结构，如“我能劝你……吗？”、“我建议你……”，而无法对应汉语的被动结构。因此笔者认为汉语中以受话者为投射者的提议投射是空缺的。 (1) I would strongly advise you to pay a visit to your doctor in the very near future. (2) Would you say that a lot of fiction lacks this compassion or empathy. (3) Could you possibly be persuaded by me to come earlier? (4) You are advised by me to come earlier. 2.3.2. 典型语气的转换 黄国文认为，形式与功能之间并不存在一对一的关系，一种形式可以表示一种以上的意义，一种意义也可以由两种或更多的形式表达( [ 11 ]， p. 1069)。典型语气的转换就是将某种言语功能对应的典型语气转换为另外一种语气来表达，是一个语气域向另一个语气域的转移。例如祈使语气转换为直陈语气以表达命令就是常见的一种语气转换，(5)和(6)为韩礼德等人举出的语气转换例句( [ 3 ]， p. 705)，其中(5)就使用了陈述语气表达命令，体现了说话者隐性的主观意图，类似结构如“you must/ought to/should/will/may/can + do”；又如(6)使用了疑问语气表达委婉和具协商性的命令，类似结构如“must you/would you/can you + do”。 (5) You should spend a year in a solid preparation for it and then reapply. (6) Would you like to take the comfortable chair? (Halliday and Matthessien 2014: 705) 本研究拟在以上理论基础上，统计分析小学教师课堂话语的语气及语气隐喻使用情况，并结合言语功能分析典型语气及语气隐喻所表达的人际意义。具体来讲，本研究将探讨以下几方面问题：1)教师话语中的各类语气和言语功能分布有何特征？2)教师表达不同言语功能的典型语气有何特点，传递了什么人际意义？3)教师使用语气隐喻有何特点，传递了什么人际意义？4)教师使用的各类典型语气和各类语气隐喻的使用频率分别在职业阶段(在职/实习)、授课科目(语文/数学)和性别等分类变量上有无差异？
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user: 3. 研究设计 3.1. 语料采集 分析语料来自32位小学教师课堂话语，包括优秀在职教师的示范课和小学实习教师汇报课各16节(40分钟/节)。优质课来源于教视网(http://www.sp910.com/)视频，实习教师汇报课为现场录制的某高校小学教育专业实习生精心准备的展示课。所有授课均为新授课，全部来自小学高段(五、六年级)，教师详细信息见表2。 Table 2 Teachers’ basic informatio 职业阶段 授课科目 教师性别 授课年级 语文 数学 男 女 五 六 在职 8 8 2 14 7 9 实习 8 8 3 13 1 15 合计 16 16 5 27 8 24 表2. 授课教师基本信息表 3.2. 语料处理及差异检验方法 将课堂中师生话语转写为电子文本文档，总计转写156，856字，其中教师用语100，639字，7546句，句子的单位可能是独立小句或小句复合体。依据教师职业阶段、授课科目和性别对每位教师的语料文档进行编号，然后再按照自制的赋码表对句子的语气、言语功能及语气隐喻的类别进行手动标注。为降低分析的复杂性，当句子为小句复合体时，仅标注主句，不标注次句。对转写的学生用语未进行标注，仅作为语气及人际意义分析的语境参考。语料统计和分析主要采用Antconc和SPSS软件。对教师各类典型语气及语气隐喻进行的差异检验采用独立样本t检验。在进行t检验前将各频数检测变量以100句为单位进行了标准化处理(即频数取值为教师每100句话中的平均频数)。尽管以句子为单位进行标准化与语料库标准化以字数为单位的惯例不同，但由于语气是以句子为单位统计的，以句子为单位的标准化可减少不同教师句子字数均值对分析结果的干扰。
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user: 5. 结语 教师课堂话语中的典型语气及语气隐喻，都是为了表达特定的人际功能，反映了课堂师生角色和地位关系。教育部颁布的《小学教师专业标准(试行)》对小学教师提出了“较好使用口头语言”、“使用符合小学生特点的语言进行教育教学工作”等语言技能要求 [ 12 ]，本研究对小学教师语气有关维度的描述与分析也能为教师语言技能提升提供一点基础性的参考。同时，本研究也有一定的局限性：1) 出于聚焦教师话语和便于统计分析两方面原因，研究中缺乏对师生互动完整语境分析，可能造成对具体人际意义分析的不全面；2) 表达人际意义另一重要手段是情态系统，本研究仅仅在讨论人际投射中稍有提及；3) 汉语语气词、语调等在语气中都能表达特定的人际意义，这也是本研究没有涉及的。
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user: 摘要 武都城关镇中“上”既有和普通话中相同的方位名词与动词用法，又受地域文化影响而产生方言义。其中，“上”的方言义主要类型分为作结果补语、趋向补语与表示方式、时态的助词，较少用形容词义。笔者试图通过搜寻文献，观察实际，归纳出城关镇地区方言“上”的独特用法，梳理“上”用法的流变过程，并与其他方言中“上”的用法进行对比，从中一窥武都区城关镇语言特点与地域文化。
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user: 1. 引言 武都区隶属于甘肃省陇南市，属于陇东南地区。雒鹏、李玲等在前人研究之上将甘肃方言区从内部划分为中原官话、兰银官话、西南官话三大区 [ 1 ]。雒鹏更进一步，将武都区并入白龙江流域，认为其属于中原官话区 [ 2 ]。杨海莲认为武都方言属于“北方方言区中原官话秦陇片 [ 3 ] ”。但由于地理上与川渝地区临近，部分城镇如文县碧口镇，仍存在使用西南官话的情况。据此可以得出结论：陇南市中除去两当县和文县部分地区使用西南官话外，其余基本可包含在中原官话区中。 城关镇方言作为武都区方言的细分，在语言的演变过程中展现了城关镇地区独特的文化底蕴与地域特色。作为武都区的腹里，城关镇方言也集中体现了武都方言的特征。其中，“上”在城关镇方言中具有多类语法意义，现尝试探究并总结其使用规律。
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user: 3. 与其他方言中“上”用法的比较 3.1. 省内方言比较 张倩 [ 4 ] 在研究甘肃庆阳方言时着重于分析“上”的助词用法，认为庆阳方言中“上”不仅有普通话中作方位词、趋向动词的用法，并且有着体貌助词与语气助词的特殊用法。其中作体貌动词的“上”也与城关镇方言一样有着表示动作持续义、结果义的功能。 何天祥在《兰州方言里的“上”与“下”》 [ 5 ] 一文中，通过研究兰州方言中“上”的用法，总结出兰州方言中“上”具有鲜明的动词性特点，并且与城关镇方言具有类似的“上上”用法。同时，“上”也可搭配于动词之后作结果补语、状态补语义。 宋珊在《天祝方言“上”“下”研究》 [ 6 ] 中指出：武威天祝地区的方言中，“上”具有方位名词、动词、体貌助词的用法。但并未进一步地对于“上”的状语用法进行说明与阐释。文中将表示动作行为的方式归为体貌助词一类，其用法与武都方言中“上”的方式助词用法基本一致。 通过对比相关文献，可以发现庆阳、兰州、天祝地区方言和城关镇方言中“上”语法意义的类似程度较高，这是因为在同一行政区域的影响下，甘肃省内部各地区交流活动频繁，导致的方言内部的部分语法现象具有同源性、同一性。具体而言，四地方言中“上”都具有相似的动词、名词与方式助词用法，充当方式助词时，“上”常跟在动词后来表示动作进行的方式、方法(表1)。 Table 1 Comparison of dialects in the provinc 用法 地区 谓语动词 方位词 趋向补语 结果补语 方式助词 体貌助词 语气助词 武都 + + + + + + 庆阳 + + + + + + 兰州 + + + + 天祝 + + + + 表1. 省内方言比较示意图 各地方言中“上”补语、助词等用法存在着明显的差异，可能是由于“上”的意义逐渐虚弱所导致的。在方言漫长的发展过程中，“上”的名词性、动词性等实义逐渐虚化为助词性的意义，在庆阳地区甚至虚化出语气助词的用法。据此可以推断“上”在方言中的用法经历了由实入虚，虚拟义逐渐增强的发展历程。 3.2. 省外方言比较 潘晶虹，何亮 [ 7 ] 通过研究山西临汾方言中“上”的用法，归纳出临汾方言中“上”的述补结构，且其中“吃(不)上”一类的结果补语用法与城关镇方言的用法相似。类似地，王燕 [ 8 ] 指出新疆汉语方言中具有表示估计可能性的“× 上 × 不上”这一类特殊用法。这一点与城关镇方言“动词 + 上 + 不上”的疑问用法同样类似。 热西旦·马力克，张洋在《哈密方言中的“上”》 [ 9 ] 中总结了哈密地区方言中“上”的动词、方位词、趋向补语的用法，以及独特的表“格”的功能，具有鲜明的民族特色。其中，“上”表示动作方向义的的用法与武都方言中“上”的趋向补语功能类似程度较高。 乔彩 [ 10 ] 在研究山西介休方言的基础上，总结了介休方言中“上”作趋向动词、助词表方式、时态的用法与动补结构的用法，其方言中“上”作补语时的趋向义、结果义与城关镇方言的用法较为类似。 王明风 [ 11 ] 在研究河北南宫方言中“上”的用法现象，认为河北南宫地区“上”常用作趋向后置词、方位后置词，与城关镇方言中“上”的动词、方位词的用法相似。 据表2对比新疆、山西、河北等地的方言中“上”的用法，可以发现北方官话区中的各地方言中关于“上”的用法，虽然不尽相同，但在作补语的用法上多地具有较高的相似性。伴随着方言历史的发展，为了满足交流的需要，“上”在使用过程分化出表示趋向义、可能义与结果义等丰富的类型。同时，表2所列方言基本都具备“上”的动词义、名词义以及趋向补语用法，这说明“上”的动词性、名词性以及趋向补语用法的出现可能要早于结果补语与助词。 Table 2 Comparison of dialects outside the provinc 用法 地区 谓语动词 方位词 趋向补语 结果补语 方式助词 体貌助词 语气助词 武都 + + + + + + 山西临汾 + + + + 新疆哈密 + + + 山西介休 + + + + 河北南宫 + + + 表2. 省外方言对比示意图 通过对比各地方言中“上”的用法，可以进一步得出其历史演变的轨迹。将表1与表2结合观察，可以发现甘肃多地方言中的“上”已经较早地演化出体貌助词的用法，庆阳方言则更早于其他方言点，演化出了语气助词的用法。因此，可以进行初步推测：“上”的用法先后经历了名词、动词、补语、方式助词、体貌助词、语气助词的演变过程。对于“上”用法的历史沿革，笔者将利用古代汉语语料库作出更深入的考证与论述。
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user: 4. 城关镇方言中“上”用法的演变 根据与各地方言中“上”的对比，可以发现各地方言中“上”的用法都具有表示动词或方位词等实义色彩浓厚的类型，并在此基础上发生了语义虚化的现象。然而各地方言中“上”的虚化程度不同，造成了各地对于“上”的不同用法。 城关镇方言中，“上”的用法经历了四次演变阶段，其主要特点是先由名词转化为动词，其后演变过程中动词义弱化，意义虚化。 第一阶段为由名词演化出动词用法，“上”本为名词，具有表示高处、上方的方向义。此时“上”被用来表示物体的相对位置与所处方向。随着使用渐趋频繁，“上”一方面演化出上天、上帝等延申义，一方面演化出登、来、去、上升等中包含着物体由一点上升移动到另一点的动词意义。根据国家语委古代汉语语料库 [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] 搜索结果显示：“上”最早出现于周代时期。“上”的名词性与动词性居多，形容词性时有出现。其中，名词性的“上”在《周易》中出现较多，例如《周易·需卦》曰：“坎上乾下。”《周易·履卦》中“象曰：‘上天下泽，履。’”通过对比可以发现，周代文献中名词性“上”出现较早，且名词性的运用频率高于动词性、形容词性。据此可以判断名词性应该为“上”最初形态，在周代便已演变出了动词性，与前文推演城关镇方言地区的“上”第一阶段的演变方向相同。 第二阶段是“上”演化出补语用法。根据国家语委古代汉语语料库搜索结果显示：在《北史》中已经出现了“以葛为絙，令魏安德主骑上，使人推引之”的句子。“上”作为“骑”的补语，表示动作的结果义。南朝宋时所作的《世说新语》中已有“其母缘岸哀号，行百余里不去，遂跳上船，至便即绝”之类的表述，由此可以认为最迟在魏晋南北朝期间，“上”已经演化出了补语用法。如上文所城关镇方言的特点中，作动词义时的“上”描述主体登、来、去、上升等动作的发生。在动词“上”的使用过程中，实在的动词义的意义逐渐虚化，动词义发生了弱化转移，演化出趋向补语的用法。在作趋向补语时，“上”的动词义仍存在，但更多被虚化为位移、移动义，此时需要和动作实义更强的动词(跑、爬、跳等)搭配。而组成的词组语义也偏向于前一实义更强动词之义，“上”仅起补充方向之义。结果补语的用法类似于上述，“上”作结果补语时仅表示补充前述动作的结果义。 第三阶段是“上”进一步虚化为表示动作进行方式的助词用法。通过查阅国家语委古代汉语语料库，可以发现在元代杂剧《窦娥冤》中有“〔卜儿哭上科，云〕天那，兀的不是我媳妇儿！”一句，“哭上”中“上”作为前一动作“哭”进行的方式，说明最迟在元代已经出现了表示动作方式义的“上”的用法。上文例(12)~(14)中“开上”、“包上”、“挂上”中，“上”的虚化程度相较第一阶段更高，其由动词义虚化而来的位移义被进一步弱化，“开上”、“包上”中“上”用来表示前述动词位移义的功能更加不明显。此时“上”被用于表示前一动作(“开车”、“用纸包”)是后一动作(“进城”、“擦玻璃”)进行方式的用法，从中可以看出这一阶段“上”的语义变化与其处于兼语式的句法环境有着密切关系。 第四阶段是“上”演变出体貌助词的阶段，即城关镇方言目前所处的阶段。根据国家语委古代汉语语料库显示：体貌助词的用法最迟应该在明代出现，例如元末明初所作的《西游记》中“有那等痴心的，爱上我”一句中“爱上”表现为“爱”这一心理动词的开始并持续义。明代《初刻拍案惊奇》出现了“惜惜道：‘我到想上一计，可以相会’”一句，同样是“想”这一心理的萌生并持续之意。这说明最迟在明代时期，“上”便演化出体貌助词的用法。对照而言，城关镇方言中表现为“上”用法中的动词意义更弱，开始与形容词搭配构成“形容词 + 助词”结构，常用来表示心理、事件、动作形态特征的开始，并持续的意义。其后通常不加宾语，着重体现了前述心理、事件、动作在时间维度上的延续义与持续义，可以视为“上”深入虚化的一个标志。 除此之外，鉴于其他部分地区的方言中已经出现了“上”作语气助词的用法，未来城关镇方言中“上”的语义如果进一步虚化，也很有可能演变出语气助词的阶段。但无论未来怎样变化，依据“上”的演变历程来看，可以肯定的是“上”在演化过程中始终保持着动词性意义的持续衰弱与虚拟意义增强的规律。未来“上”的语义有很大概率仍会遵循这一规律演变、发展(见图1)。
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user: 5. 结语 武都城关镇方言属于中原官话区，方言中的“上”既存在与普通话类似的语法意义，也存在着表示去往北方或西方，以及助词表示动作方式、体貌助词等特有用法。笔者在探究城关镇方言中“上”的用法之后，进一步将其与更多方言地区中“上”的用法现象进行比较，推论出“上”语义在使用过程中不断虚化，动词义由强转弱的现象。 通过探讨、分析“上”的用法与流变不仅对于掌握城关镇方言的特点有帮助，笔者更是希望能为研究其他方言区中“上”、“下”一类的方位词演变过程提供一种可以参考、借鉴的思路与模式。
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user: 摘要 一氧化氮(NO)作为内皮功能关联因子，因其具有多重生物学功能，被广泛应用于多学科领域。发展先进的表面涂层技术固定NO催化功能分子是构建NO-催化型材料的常用手段。然而，材料表面实现功能分子的修饰往往涉及到复杂的表面预处理工艺以及功能分子接枝所需的多重步骤和昂贵试剂。因此，本研究发展“酚–胺”表面化学，选用具有邻苯二酚结构的酚类化学物质和具有类NO催化活性的分子胱胺(CySA)为涂层制备原材料，在弱碱性有氧的简单水溶液体系，基于“酚–胺”化学交联反应，通过“一步浸涂”法在材料表面构建以双硫键为NO催化活性中心的聚合粘附涂。该涂层通过催化内源性NO供体亚硝基硫醇实现NO持续释放，从而赋予材料抗凝、抑制平滑肌细胞增殖和促进内皮细胞生长的多重生物学功能。该简单、低成本、绿色的NO-催化型表面涂层方法显示出在血液接触类植入/介入器械表面改性上的广阔应用前景。
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user: 1. 引言 一氧化氮(NO)是在1980年提出的内源性血管舒张因子 [ 1 ] [ 2 ]，于内皮细胞生成，由一氧化氮合酶(NOS)催化氧化L-精氨酸末端胍基中的氮产生。最近的研究证明信号分子NO对于诸如心血管系统稳态、骨代谢、免疫应答、癌症和神经传递等生理学过程起到关键作用 [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]。在过去的二十年中，开发可用于临床治疗可释放、产生和催化NO的材料，受到很大的关注 [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]。值得关注的是，NO在抑制血小板激活和聚集、调节血管SMCs增生和血管舒张方面也起到重要的作用。NO的抗血小板聚集和调节止血的功能促使很多研究者去设计基于NO的抗凝表面。例如，Major等 [ 11 ] 报道了存在NO释放的聚合物涂层能显著减小血小板激活和血栓形成。Kushwaha等 [ 12 ] 发现被释放或催化产生的NO不仅能显著减少血小板活化聚集，而且还能抑制SMCs的增生。 然而，NO以可控、安全和稳定的速率释放或产生是确保其在体内成功应用的关键。目前，人们大多采用两种方案针对NO表面改性，一种是聚合物装载技术制备NO释放型材料，但这个方法制备的材料在体内的应用面临许多挑战。比如NO供体的半衰期较短、NO释放剂量的不稳定以及NO释放时间不够理想等 [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]。第二种方案是NO催化型材料，常用的制备方法是通过在材料表面固定有机硒化合物或者具有类谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)催化活性的胱胺等分子，通过与内源性供体作用催化产生NO [ 16 ] [ 17 ]。然而，现有的方法通常涉及到复杂的基底预处理工艺，同时也受限于材料的种类和被固定目标分子与基底结合力 [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]。 针对以上问题，我们着力研究开发一种简单且通用的策略制备可控催化NO速率的涂层材料。近来，Lee等人报道了聚多巴胺(PDAM)，即基于贻贝仿生化学的粘附策略 [ 22 ]。其发现PDAM可以很好地粘附于各种基底，并且还能提供反应性官能团以固定其他生物分子。正如Lee等报道 [ 23 ]，将基底材料浸没到目标分子和儿茶酚胺表面改性剂的混合溶液中，这样简单的一步法就可以调控待改性材料的界面性质。基于共价键合的方法，成功合成了含肝素和多巴胺的复合分子，该衍生物能容易地与聚氨酯基底结合并表现出良好的抗凝血性。Hong等人还证明PDAM能有效降低心血管材料引发的体内细胞毒性作用 [ 24 ]。这些报道表明PDAM涂层在心血管植入器械如：血管支架和人工血管表面改性上具有潜在的应用价值。 我们选用具有邻苯二酚结构的酚类化学物质(如图1(C)，图1(D)，图1(E)，图1(F))，如没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)、没食子酸(GA)、多巴胺(Dopa)和邻苯二酚(Ca)和具有类GPx催化活性的化合物CySA (图1(A))为反应组分，利用“一步涂层浸涂”法(图1(B))，通过胱胺与不同儿茶酚的酚–胺化学反应在目标改性材料表面沉积具有NO催化活性的复合聚合粘附涂层。研究目的主要包括以下几个方面：1) 对NO催化粘附聚合涂层的形成机理进行探索性研究；2) 研究NO催化聚合粘附涂层的NO催化活性和持久力；3) 系统研究NO催化聚合粘附涂层与血液、内皮细胞(ECs)和SMCs作用机制。 图1. (A) 胱胺CySA (A)，(C) 表没食子儿茶素没食子酸酯EGCG，(D) 没食子酸GA，(E) 多巴胺(Dopa)和邻苯二酚Ca (F) 化学结构。“一步浸涂法”表面改性示意图(B)
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user: 4. 总结 我们发展了一种简单的制备含CySA的NO催化复合聚合粘附涂层方法。通过胱胺与不同儿茶酚的酚–胺化学反应，利用“一步涂层浸涂”法成功地在材料表面构建具有一氧化氮(NO)催化活性的复合聚合粘附涂层，得到可控催化NO速率的涂层材料。NO催化涂层催化产生的NO不仅可以显著地抑制胶原诱导的血小板激活与聚集，HUASMCs粘附、增殖和迁移，而且还能有效促进HUVECs粘附、增殖和迁移。涂层因具有制备过程简单、高效等特点，在血液接触类材料表面改性上具有广阔的应用前景。
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user: 摘要 癫痫病是一种常见的慢性神经系统疾病，全世界约有6500万人受到影响。现在，抗癫痫药仅在不到三分之一的癫痫患者中有效，并且当我们研究新的抗癫痫药物时，无法获得来自生物标志物的预测支持。微小核糖核酸(MicroRNA，miRNA)是基因表达的主要调控因子，单个miRNA会影响多种分子途径和网络中的多种蛋白质。因此，miRNA的水平或活性变化可对细胞功能产生深远影响。目前miRNA已被提议作为癫痫急性发作和癫痫持续状态的潜在生物标志物。在这篇综述中，我们回顾了在癫痫的病理生理中miRNA所起作用的最新进展。
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user: 1. 介绍 癫痫(Epilepsy， EP)是一种慢性神经系统疾病，是世界范围内最常见的神经系统疾病之一，有多种临床发作表现，约占世界人口的1.5%~2%。在我国癫痫的患病率为4‰~7‰，影响全世界数百万人。尽管目前在临床实践中使用的抗癫痫药已发展至第三代，但大约30%的癫痫患者对抗癫痫药物无效，这给患者带来了严重的心理和经济负担 [ 1 ]，改善癫痫患者的生活质量有许多事项，包括发现抗癫痫药物以及疾病缓解疗法 [ 2 ]。目前，癫痫的诊断主要依靠临床病史，脑电图记录，脑成像和基因检测，但是它们仍然具有很高的误诊率。在大约10年前，发表了一份报告，显示了大鼠癫痫持续状态后血液中微小核糖核酸的变化 [ 3 ]，这一发现以及大量证据表明相同分子可以靶向预防癫痫发作，并且多个实验室都在探索微小核糖核酸在诊断癫痫以及其他疾病中的潜在用途。 微小核糖核酸(microRNA， miRNA)是一类短的非编码调控RNA，长约20~22个核苷酸序列，对基因表达具有负调控作用 [ 4 ]。自从25年前发现第一个miRNA以来，miRNA已经成为哺乳动物大脑中基因表达的关键调节剂 [ 5 ]。研究人员表明，miRNA是大脑发育、细胞分化、神经发生等其他功能所必须的，这些miRNA代表了癫痫基因表达控制的重要层，具有治疗癫痫和作为其生物标志物的潜力 [ 6 ]。最近，癫痫动物模型和人类癫痫中的表达谱表明，大脑miRNA的选择性变化主要影响炎症，神经元兴奋和细胞凋亡，这表明miRNA可能调控某些关键过程，从而广泛改变癫痫的病理生理 [ 7 ]。已观察到颞叶癫痫患者海马中的几种miRNA的水平发生了变化，已发现的miRNA在血清中稳定，检测血液中的miRNA快速，无创且在经济上可持续 [ 8 ]，这使miRNA有望成为癫痫诊断的生物标志物。
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user: 2. 为什么将miRNA用作癫痫生物标志物呢？ 有多种理由认为miRNA可能是癫痫的分子生物标志物。首先是因为它们在大脑中富集，所有已知的miRNA一半以上在大脑中表达 [ 9 ]。在大脑中，特定细胞类型的表达建立，维持生理特性以及细胞结构都需要特定的miRNA。已发现miRNA在兴奋性神经元，抑制性神经元，星型胶质细胞，小胶质细胞和少突胶质细胞中富集或独特表达 [ 10 ]。关键的miRNA发生酶的缺失能够导致大脑结构和功能发生明显变化，从而导致神经变性的发生 [ 11 ]。其次是因为它们在生物流体中非常稳定，耐PH值 [ 12 ]，miRNA的稳定性一部分源自其包裹在微粒(如外泌体)中的能力，并保留与AGO蛋白质(Argonaute)的物理附着 [ 13 ]，但这并不是说在生物流体中重复检测和定量miRNA很简单。最后，据认为，神经元死亡，炎症，离子通道功能的改变，神经发生和神经胶质发生均与癫痫发生过程有关 [ 14 ]，总之，以上这些因素都强烈支持miRNA可以作为癫痫的生物标志物，但是，到目前为止我们都有哪些证据来证明呢？
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user: 3. MiRNA作为癫痫生物标志物的最新研究 目前，研究人员已经鉴定出大量在癫痫中差异表达的miRNA，并且越来越多的miRNA也显示出在癫痫中的功能，主要是通过在啮齿动物模型中操纵单个miRNA来降低神经元细胞死亡或癫痫发作的严重程度 [ 15 ]。在这里，我们将详细讨论4个具有强大治疗潜力的miRNA，这些miRNA是基于其在癫痫病中已证明的失调和功能而选择的。 3.1. MiR-134 MiR-134是在癫痫病中研究最广泛的microRNA之一。最初，miR-134被发现是一种大脑特异性的miRNA，它位于海马神经元的树突和突触中 [ 16 ]，最近的研究表明miR-134在实验性癫痫动物和人类癫痫中的表达上调，毛果芸香碱引起的癫痫持续状态与小鼠海马中miR-134的上调有关 [ 17 ]。一些研究表明，在癫痫动物模型中，对miR-134的抑制可有效保护海马神经元免受癫痫持续状态导致的神经元死亡 [ 18 ]。体内证据表明，miR-134能够调节海马的脊柱体积，这提示了癫痫发作的不同的触发机制，通过降低miR-134来减少海马神经元的癫痫持续状态样电活动 [ 19 ]。此外，miR-134被证明可通过靶向神经元迁移蛋白(Doublecortin， DCX)和(Chordin-like1， Chrdl1)来控制神经元发育，并通过控制RNA结合蛋白(Pumilio-2， Pum2)来控制突触的稳态 [ 20 ]。综上所述，对miR-134的抑制具有抗癫痫，抗惊厥和神经保护的作用，使其成为miRNA介导的癫痫治疗的可能靶标。目前，需要进一步的工作来阐明miR-134的体内靶点，这些靶点对于评估基于miR-134的治疗策略可能产生的抗惊厥和神经保护作用至关重要。 3.2. MiR-124 MiR-124最初被认为是神经元分化和神经系统发育的关键调节因子。已经证明，在颞叶癫痫患者以及癫痫持续状态的大鼠或小鼠模型中，miR-124的表达下调。miR-124可减轻癫痫发作的严重程度并延长发病潜伏期，而miR-124抑制剂可缩短大鼠癫痫发作模型的发病潜伏期 [ 21 ]。此外，局部场电位的记录进一步表明miR-124可能具有抗癫痫的作用。miR-124也与抗N-甲基D-天冬氨酸受体(NMDAR)的抑制有关。注射miR-124可导致环磷酸腺苷(cAMP)反应元件结合蛋白1 (CREB1)的表达降低，这是癫痫发生中的关键调节剂 [ 22 ]。Gary P.显示红藻氨酸癫痫大鼠模型中海马中的miR-124下降，这表明miR-124可能是抑制癫痫发生的候选者 [ 23 ]。 3.3. MiR-146a MiR-146a在星形胶质细胞中高度表达并调节神经炎症，这一过程被认为与癫痫发生相关 [ 24 ]。通过分析癫痫大鼠海马中的miR-146a显示miR-146a上调。在反应性星形胶质细胞中也证实了miR-146a的表达。实际上，在颞叶癫痫的大鼠模型中，miR-146a的表达被证明是最高的，还发现在患有中间性颞叶癫痫的儿童中miR-146a的水平上调 [ 25 ]。Cui [ 26 ] 发现miR-146a启动子区域的rs57095329多态性与癫痫发生频率有关，这表明miR-146a可能是癫痫评估的潜在生物标志物。最近的两项研究表明补充miR-146a可以抑制癫痫发作，在颞叶癫痫锂–毛果芸香碱大鼠模型中通过鼻内给药miR-146a模拟物能使其延迟发作 [ 27 ]，以上研究表明miR-146a在癫痫发生过程中具有潜在的至关重要的作用，其可能成为阻断癫痫发生的治疗靶标。 3.4. MiR-128 MiR-128是神经元兴奋性的关键调节剂，当其缺失或减少时，会增加癫痫的易感性以及加重癫痫发作 [ 28 ]。miR-128在成年神经元中表达，并通过调节神经元信号网络和兴奋性来调节运动行为，miR-128通过抑制细胞外信号来调节激酶细胞外调节蛋白激酶-2 (ERK2)网络的各种离子通道和信号成分的表达来调控运动，而ERK2网络能够调节神经元的兴奋性 [ 29 ]。近来，PHF6基因表达已被建议作为miR-128的重要调控靶标 [ 30 ]，因为它可以抵消miR-128对神经元迁移，生长和固有生理特性的有害影响。为了进一步研究miR-128作为治疗靶标，必须评估特定miR-128靶标在引起神经元兴奋性方面的相对作用，并且要评估使用其模拟物使miR-128的急性上调是否可以减少癫痫大鼠或小鼠模型的癫痫发作，然而，该研究仍是未知的，值得我们进一步关注。
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user: 4. 下一步和未来的挑战 目前，国内外还没有通过检测miRNA来应用于癫痫病的诊断与治疗，也没有相关文献详细地说明miRNA在癫痫病的诊断与治疗中的作用。但现在有充分的理由认为，测定生物标志物miRNA可以支持癫痫病的诊断和治疗。分子具有良好的生化特性，有一种便宜而可靠的检测技术，可以以适合即时医疗的方式进行扩展，它们在癫痫性脑组织中的失调与靶向控制癫痫发作或改变疾病之间存在机械联系。现在，有直接证据表明某些循环中的miRNA确实来自神经元，但是，离临床检测或诊断标记还有很长的路要走。目前需要进行多中心临床验证，并且需要继续开发和完善用于检测它们的技术，miRNA作为生物标志物的几种潜在作用尚未得到解决。能否使用miRNA图谱来检测耐药性癫痫病在切除病变部位手术后是否能取得良好的效果？血清或血浆是否是癫痫生物标志物的更好来源？尽管必须在未来的几个月或几年中等待关键的实验研究，才能知道这些重要分子的全部潜力，但miRNA作为癫痫的生物标志物仍具有广阔的前景。
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user: 摘要 为解决纤维沥青混合料路面在交通荷载和自然环境综合作用下会过早老化的问题，本文通过力学性能和体积特性试验以及数学分析方法，研究纤维掺量、物理技术指标、水和盐水及加速老化条件下质量损失状况及不同温度下抗弯强度对钢丝绒纤维沥青混合料的影响。研究结果表明：钢丝绒纤维改善密实型沥青混合料的力学性能和抗破坏性能并不明显；钢丝绒纤维可以改变混合料中的空隙分布，减少颗粒的损失阻力；使用较大直径的短纤维时，不会损失密实型沥青混合料的原有特性。
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user: 1. 引言 随时间推移，外界环境和交通荷载的综合作用下会加速沥青路面损坏，其强度和耐久性也随之降低 [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]。在沥青混合料中，掺加钢丝绒纤维可改善其刚度、强度和疲劳性能，同时提高其延展性。纤维可改变沥青混合料的粘弹性、动态模量、蠕变柔量、抗车辙和抗冻融性能 [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]。张航等研究发现老化、水损坏、热裂纹是影响沥青混合料耐久性的主要因素，会对沥青刚度和混凝土路面的质量损失产生不利影响 [ 8 ]。García A研究发现钢丝绒纤维在沥青混合料中分布不均匀时会导致较高的空隙率，这可能会降低沥青混合料的耐久性 [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]。 钢丝绒纤维沥青混合料在不同温度下、不同老化环境下是否会使沥青混合料性能受到损伤仍未明确。现阶段的研究结论只是集中于盐水环境下对纤维多孔沥青混合料的影响 [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]。本文主要研究钢丝绒纤维对沥青混合料性能影响因素，评估不同直径和长度的钢丝绒纤维在三种不同类型损害条件下对密实型沥青混合料的质量损失性能的影响。此外，对不同温度下钢丝绒纤维的弯曲强度对密实型沥青混合料的影响进行了研究。
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user: 2. 材料与试验 2.1. 材料 集料：玄武岩粗集料(5~10 mm， 10~15 mm)、玄武岩细集料(0~3 mm)、矿粉；基质沥青的型号为；70#道路石油，沥青钢丝绒纤维(低碳钢)密度为7180 kg/m 3 。研究了四种不同掺量(0%，2%，4%和6%)的纤维。纤维有四种不同的直径：0.02855 mm (0000型)，0.03642 mm (00型)，0.08389 mm (1型)和0.15498 mm (3型)和两种不同的初始长度：短纤维，平均长度约为2.5 mm，长纤维，平均长度约为7 mm。沥青混合料级配组成如表1所示。 2.2. 试样制备 1) 采用搅拌锅进行拌和，拌和温度为170℃，首先添加沥青和纤维，然后添加各档集料，最后添加填料。混合料装入模具后，立即用马歇尔击实仪进行双面各75次击实，成型马歇尔试样。最后，在马歇尔试样进行四种不同方式的预处理测试之前，进行下述操作：干燥试样在恒温20℃下放置24小时。老化试验的试样放置在85℃的烘箱中240小时 [ 15 ] [ 16 ]。 Table 1 Gradation compositio 筛孔尺寸(mm) 16 13.2 9.5 4.75 2.36 1.18 0.6 0.3 0.15 0.075 确定级配 100.0 95.1 65.7 26.6 22.0 19.5 16.7 15.2 13.0 10.1 SMA-13规范级配上限 100.0 100.0 75.0 34.0 26.0 24.0 20.0 16.0 15.0 12.0 SMA-13规范级配下限 100.0 90.0 50.0 20.0 15.0 14.0 12.0 10.0 9.0 8.0 SMA-13规范级配中值 100.0 95.0 62.5 27.0 20.5 19.0 16.0 13.0 12.0 10.0 表1. 级配组成 2) 制备车辙板，采用轮碾成型机进行压实，成型尺寸为300 mm × 300 mm × 40 mm，试验成型温度为170℃，试验温度为60℃，轮压为0.7 MPa。 2.3. 空隙率 通过测量马歇尔试件的体积参数来计算密度和空隙率。空隙率计算如下： V V = ρ b ρ t × 100 (1) 其中 ρ b 是试件毛体积密度， ρ t 是最大理论密度。 2.4. 钢丝绒纤维长度 通过摄影光学显微镜的图像处理程序测量出单根纤维的长度。将沥青溶解在甲苯中，而纤维通过磁铁提取。此外，纤维的平均直径是通过测量12根纤维的直径而得到的。 2.5. 纤维簇的测量 通过ImageJ软件测定混合料的纤维簇。在混合料中纤维的百分比计算公式为： 纤 维 簇 百 分 含 量 = 1 2 ( A c 1 A p 1 + A c 2 A p 2 ) (2) 其中A c 1 和A c 2 分别代表板上下表面区域的纤维簇，A p 1 和A p 2 分别代表板上下表面区域。 2.6. X射线显微层分析 为了能够对沥青混合料中的纤维进行显微分析，采用X射线对不同试样进行显微层析。X射线显微层扫描进行计算机断层电子探针分析。 2.7. 抗磨耗能力 抗磨耗能力试验，又称磨耗试验，主要是评估钢丝绒纤维对混合料的质量损失的影响。在20℃下马歇尔试样放置24小时，同时在同一温控房间内安装测试程序。以这种方式，每个试样进行300次旋转，速度为30 r/min。记录试验前后试样的质量，通过质量损失计算公式计算磨耗损失。 磨 耗 损 失 = ( w 1 − w 2 w 1 ) × 100 % (3) w 1 是试样的初始质量；w 2 是最终的试样质量。 2.8. 挠曲强度 采用半圆弯曲试验方法测定密实型沥青混合料试样弯曲强度。半圆形试样从马歇尔试件削减而来，直径为10 cm厚度为2 cm。将试样从中心轴线的方向上切一个厚度约2 mm深度约10 mm的缺口。测试温度为：−20℃，−10℃，10℃和20℃。在测试之前，测试样品在温度控制室内保持测试温度为2小时，以防止试样内出现任何温度梯度。 2.9. 数据分析 该文对九个变量进行了分析：纤维的直径、初始长度和最终长度；混合料中纤维的百分比、空隙率和纤维簇的百分比；颗粒的损失阻力、半圆形的弯曲强度和变形。其简写形式见表2。表4为所有研究变量的皮尔森相关系数。这种相关系数的值在0和1之间；0无相关关系，1为正相关。当皮尔森的相关系数范围从0.4到0时，相关性非常低，从0.4到0.7时，相关性中等，从0.7到1时相关性非常高 [ 17 ] [ 18 ]。
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user: 4. 结论 1) 沥青混合料的拌和压实工艺使纤维的有效长度减小，且纤维的有效长度与其直径成正比。这证明了纤维在拌和过程中受到损害导致降解，并分解成碎片的假设。此外，钢丝绒纤维的掺加对密实型沥青混合料的体积特性影响显著。 2) 密实型沥青混合料的质量损失随其空隙率的增大而呈指数增长，同时随着纤维掺量的增加，纤维簇的含量增加，空隙率增大从而导致密实型沥青混合料的抗磨耗能力增大。 3) 纤维的掺量、直径和温度对密实型沥青混合料的半圆形弯曲强度影响不显著。纤维簇的含量对半圆形试样的弯曲强度影响也不显著。 4) 试样在水、盐腐蚀或老化条件下，钢丝绒纤维的掺加会使密实型沥青混合料性能受损，水损害是破坏密实型沥青混合料的主要方式，其次是盐腐蚀和老化损害。 5) 当温度降低时，掺钢丝绒纤维的密实型沥青混合料的抗弯强度增加，达到峰值后其抗弯强度开始下降。 6) 钢丝绒纤维的掺加没有改善沥青混合料力学性能但改变了混合料中的空隙分布。若在沥青混合料中掺加钢丝绒纤维，建议使用较短且直径较大的纤维。
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user: 摘要 目的：提高临床医师对秋水仙碱中毒导致急性肾损伤的发生机制、临床表现及治疗措施的认识。方法：我们对青岛大学附属医院收治的1例秋水仙碱中毒致急性肾损伤患者的临床资料进行回顾性分析，并且复习相关文献。结果：给予连续肾脏替代疗法(Continuous Renal Replacement Therapy， CRRT)、血浆置换、成分输血、刺激骨髓造血、抗感染、纠正电解质紊乱、营养心肌等一系列对症支持治疗后好转出院。结论：秋水仙碱大剂量服用可出现严重急性肾损伤，早期进行积极对症处理，可提高患者存活率和减少并发症的发生。
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user: 1. 引言 秋水仙碱是一种最初萃取于百合科植物秋水仙的种子和球茎的植物碱，该生物碱通过抑制有丝分裂来阻止细胞分裂，秋水仙碱是一种天然生物碱，主要用于治疗炎症性疾病，例如痛风、家族性地中海热、淀粉样变性、心包炎、关节炎及某些肿瘤等 [ 1 ]。秋水仙碱中毒常伴有严重并发症，甚至导致死亡 [ 2 ]，并且无有效的解毒剂。现将青岛大学附属医院收治的一例因秋水仙碱中毒引起的急性肾损伤的病例报道如下，旨在提高临床医师对此病的认识，积累更多的临床经验。
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user: 2. 临床资料 患者，女，32岁，身高162 cm，体重60 kg。因“服用秋水仙碱片30 mg 40多小时”于2020-07-07入院。既往体健。患者因欲自杀于入院前40多小时服用秋水仙碱30 mg (60片)，2 h后出现腹痛，10 h后出现腹痛较前加重，呈脐周胀痛，伴有上吐下泻，呕吐物为胃内容物，呕吐之后疼痛症状稍有缓解，后就诊于当地医院急诊，行心电图检查示室上速心动过速，紧急转入我院(服药后37 h)。查体：T 37.8℃ P 150次/分 R 27次/分 BP 85/45 mmHg。嗜睡状态，急性面容。双侧瞳孔等大等圆，直径约为3 mm，对光反应迟钝，呼吸急促，心、肺查体无明显异常。腹部膨隆，全腹压痛、反跳痛，肠鸣音4次/分，双侧巴氏征(−)。辅助检查：血气分析示：PH值7.18，氧分压100.6 mmHg，二氧化碳分压17.40 mmHg，乳酸12.4 mmol/L，氯110 mmol/L，离子钙1.05 mmol/L，葡萄糖8.3 mmol/L，实际碳酸氢根6.3 mmol/L，氧饱和度95.70%，钾3.5 mmol/L，钠135 mmol/L；血常规 + C反应蛋白：白细胞计数38.57 × 10 9 /L (正常值3.5~9.5 × 10 9 /L)，血红蛋白189 g/L (正常值115~150 × 10 9 /L)，中性粒细胞百分率82.10% (正常值40%~75%)，全血C反应蛋白51.43 mg/L (正常值0~5 mg/L)，血小板183 × 10 9 /L (正常值125~350 × 10 9 /L)；心肌梗死三项：肌红蛋白1282 ng/mL (正常值10~92 ng/mL)，高敏肌钙蛋白-I 0.066 ng/mL (正常值0~0.056 ng/mL)，N末端B型尿纳肽前体25691 pg/mL (0~125 pg/mL)；肾功：肌酐260.67 μmol/L (正常值31~132 μmol/L)，尿素氮9.1 mmol/L (正常值2.6~7.5 mmol/L)；肝功：谷草转氨酶 416 U/L (正常值13~35 U/L)，谷丙转氨酶103 U/L (正常值7~14 U/L)；血凝常规：D-二聚体48，490 ng/mL (正常值0~500 ng/mL)，PT比值2.32 INR (正常值0.75~1.15 R)，APTT比值2.26R (正常值0.8~1.28 R)，凝血酶时间30.20 S (正常值10.5~14.5 S)，纤维蛋白原2.08 g/l (正常值2~4 g/l)。初步诊断为药物中毒(秋水仙碱)、多脏器功能衰竭(呼吸、循环、血液、肾脏、肝脏)。诊疗经过：入院后立即给予股静脉穿刺置管行连续肾脏替代疗法(Continuous Renal Replacement Therapy， CRRT)；行颈内静脉穿刺置管进行补液并且监测中心静脉压；经口气管插管接呼吸机辅助呼吸；血管活性药物(去甲肾上腺素0.2 ug/kg/min静脉泵入)维持血压，多巴酚丁胺静脉泵入增强心脏收缩功能。同时哌拉西林钠他唑巴坦钠抗感染，输注碳酸氢钠，补钾、补钙纠正酸碱平衡、电解质紊乱，输注冰冻血浆、冷沉淀改善血凝，对症保肝、抑酸护胃及磷酸肌酸钠营养心肌等治疗。入院第2天患者出现发热，体温最高37.8℃，完善痰培养、血培养。入院第3天出现三系均明显下降、无尿、鼻衄及便血，实验室检查结果示白细胞计数2.79 × 10 9 /L，血红蛋白88 g/L，血小板66 × 10 9 /L，全血全血C反应蛋白215.27 mg/L；肌酐：217 μmol/L，尿素氮：8.04 mmol/L；血凝常规：D-二聚体44，850 ng/mL，凝血酶原时间17.2 S，国际化标准比值(PT) 1.37 INR，纤维蛋白原5.55 g/L，APTT比值1.94 R，凝血酶时间40.4 S，TT比值2.36 R；心梗死三项：肌红蛋白888 ng/mL，高敏肌钙蛋白-I 1.813 ng/mL，N末端B型尿纳肽前体124，217 pg/mL。完善颅脑CT示幕上部分脑沟高密度铸型，提示蛛网膜下腔出血，右侧颞叶后部皮层下疑似少量脑内出血。予以禁饮食，生长抑素泵入、凝血酶止血，粒细胞刺激因子、白细胞介素-1刺激骨髓造血，同时予以成分输血，继续抑酸护胃、营养心肌、持续血液灌流及CRRT治疗。入院第7天出现白细胞数上升，血小板、血细胞仍降低，开始出现肌力下降，双上肢肌力3级，双下肢肌力2级，遂暂停升白细胞药物，加用甲钴胺营养神经治疗。第8、9天出现连续高热，最高体温39℃，血、痰培养未见致病菌，抗生素升级为亚胺培南西司他丁钠，未再出现消化道出血，予以加用肠内营养。入院第12天再次出现高热，考虑不除外耐药的球菌感染，予以加用万古霉素抗感染。入院第14天，患者开始出现脱发，考虑是秋水仙碱副作用所致。入院第24天，逐渐脱机拔除气管插管，送检痰培养结果提示大肠杆菌(ESBL+)、耐碳青霉烯铜绿假单胞菌，遂停用亚胺培南西司他丁钠、万古霉素改用哌拉西林钠舒巴坦钠抗感染，后患者白细胞及全血C反应蛋白、降钙素原明显增高，再次加用万古霉素抗感染。第27天开始出现尿液，量约60 ml，肌酐：245 μmmol/L，尿素氮：14.85 mmol/L。第30天尿量增加至1900 ml左右，肌酐：281 μmmol/L，尿素氮：13.22 mmol/L。双上肢肌力4级，双下肢肌力3级。患者病情相对平稳后，于入院第31天转当地医院继续治疗。
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user: 3. 讨论 秋水仙碱的毒性是其作用机理的延伸，其可与微管蛋白结合并破坏微管网络，使受影响的细胞的蛋白质组装受损，内吞作用和胞吐作用降低；细胞形态改变，细胞运动度降低；有丝分裂停滞以及心肌细胞传导和收缩性中断，上述机制导致机体发生多器官功能障碍和衰竭 [ 3 ] [ 4 ]。秋水仙碱是一种亲脂性化合物，口服后迅速从胃肠道吸收，摄入后0.5至3小时可检测到血浆峰值浓度 [ 5 ]。秋水仙碱中毒后，各种因素，例如低血容量、横纹肌溶解和多器官功能衰竭都会导致肾功能衰竭 [ 6 ]。秋水仙碱多达20%是由肾脏排泄 [ 7 ] [ 8 ]，而这通常与肾脏受到损害相关 [ 9 ]。此外，如有丝分裂旺盛、细胞分解代谢较快的细胞，例如胃肠道上皮细胞、肾小管上皮细胞、骨髓造血细胞和头发等，对秋水仙碱的毒性高度敏感 [ 10 ] [ 11 ]，导致上述系统更易受到伤害。因此，肾小管上皮细胞对秋水仙碱的毒性高度敏感也是急性肾损伤和连续性无尿的重要原因，后期的脱发也与此相关。 秋水仙碱中毒分为三个连续的阶段，其通常是重叠的。第1阶段(10~24小时)：早期先出现胃肠道症状，严重的呕吐和腹泻引起的低血压血容量减少，以及周围性白细胞增多；第2阶段(通常2~7天)：精神状态的改变，少尿性肾衰竭，横纹肌溶解，造血抑制，电解质失衡，酸碱平衡紊乱，心律失常和心血管系统衰竭；第3阶段(超过7天)：反弹性白细胞增多和脱发 [ 4 ]。国外文献报告口服0.5~0.8 mg/kg病死率约10%，若剂量超过0.8 mg/kg病死率极高，且绝大部分患者死于心源性休克 [ 12 ]。本例患者口服秋水仙碱片总剂量30 mg，体重60 kg，口服剂量约为0.5 mg/kg，接近致死剂量，治疗秋水仙碱中毒，支持治疗是目前主要的选择：1) 摄入后60分钟内洗胃，然后用活性炭帮助预防药物的肝肠循环 [ 13 ]，本例患者在服用秋水仙碱后40小时期间未行洗胃治疗。2) 应尽早进行液体复苏和多器官的辅助支持治疗。3) 秋水仙碱是一种中性的脂溶性生物碱，在体内有50%的秋水仙碱与血浆蛋白结合，提示血液透析和血液灌注对秋水仙碱中毒无效，可应用血浆置换和CRRT治疗 [ 4 ]。4) 对肺部感染、造血抑制等并发症应采取对症支持治疗。而目前还处于研究中特异Fab-片段，其可与秋水仙碱等摩尔剂量结合，促使其向血液中运动，并防止严重的毒性，但仍需要进行相关临床研究，以确定这种解毒药在人药物中毒时有无效果及起效时间 [ 14 ] [ 15 ]。 本例患者为中年女性，既往无基础疾病，身体素质较好，本次服用剂量约为0.5 mg/kg，剂量尚未达到0.8 mg/kg的致死剂量，服药后2 h即出现腹痛，并伴有呕吐、腹泻，上述症状持续时间较长，考虑已排除部分药物及其代谢毒物，入院后积极予以患者24 h连续体外血液净化、血浆置换、补液、监测中心静脉压、呼吸机辅助呼吸、血管活性药物维持血压、强心等紧急治疗措施，并及时调整抗生素进行抗感染治疗，同时辅以成分输血、刺激骨髓造血、纠正电解质紊乱、营养支持、保肝、护胃及营养心肌等治疗。上述因素综合使得患者能够存活下来。但本例患者虽出现排尿，但血肌酐并未明显下降，提示肾功能未完全恢复，考虑与患者在入院前40多小时内，未予以及时进行紧急处理措施及体液丢失严重导致的低血容量，使得肾脏受累较重相关，该患者肾脏预后较差。因此在明确秋水仙碱中毒诊断后，应及时清除体内未完全吸收的有毒物质，减少其对机体的进一步破坏，保护重要脏器功能，防止内环境及电解质紊乱，在维持生命体征的稳定的基础上，采取积极的对症治疗措施进行治疗。
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user: 4. 结论 秋水仙碱大剂量服用可出现严重中毒症状，尤其对于肾脏的损害，较难以恢复，应尽早识别，早期进行积极对症处理，对减轻对肾脏的损伤具有重要意义。
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user: 摘要 目的：目前干燥综合征致肾小管酸中毒引起的重度低钾血症病例较少，本文将结合病例对此类患者的诊断、治疗及预后进行分析、探讨。方法：回顾性分析急诊就诊的1例重度低钾血症首诊的干燥综合征致肾小管酸中毒患者的临床表现、诊治思路、治疗结局，并进行相关文献复习。结果：患者经过积极补钾及激素治疗后，血钾逐渐恢复正常，病情平稳。结论：低钾血症患者的临床表现和病因复杂多样。如临床上疑似该病，应尽早明确干燥综合征诊断，及早、充分有效地治疗，可明显改善患者的预后。
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user: 1. 引言 干燥综合征是一种以外分泌腺炎性细胞浸润及破坏为主的系统性自身免疫性疾病，其临床表现主要为进行性口干、眼干 [ 1 ]，也有其他外分泌腺及腺体外其他器官受累而出现多系统损害的症状，起病隐匿，临床表现多样，病情轻重差异较大 [ 2 ]。我院急诊于2020年12月收治低钾血症1例，后确诊为干燥综合征致肾小管酸中毒，报道并复习文献如下。
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user: 2. 临床资料 患者女性，56岁，主因“四肢无力8天”就诊。患者于8天前无明显诱因出现四肢无力，伴双侧膝关节疼痛，伴口干、眼干，伴头晕，伴咳嗽，伴恶心及呕吐，呕吐物为胃内容物，遂于我院急诊就诊，查电解质：钾1.20 mmol/L。余检验检查，血气分析：pH值7.25，碱剩余−15.5 mmol/l，氧分压109 mm Hg，二氧化碳分压22 mm Hg，钾0.9 mmol/l，氯104 mmol/l；尿液：pH值7.0，蛋白1+，尿隐血3+，比重1.012；血常规：白细胞18.72 × 10 9 /L，中性粒细胞17.06 × 10 9 /L，血红蛋白157 g/l，血小板330 × 10 9 /L。初步考虑患者为重度低钾血症，病因不明。入院后予以口服、静脉及灌肠补钾治疗，以碳酸氢钠片纠酸治疗。第二天完善免疫风湿指标，抗核抗体及滴度测定：抗核抗体阳性，核型1核颗粒型，1:1000；核型2核仁型，1:320；ENA抗体谱：抗Ro-52抗体阳性(+++)，抗SSB抗体阳性(+)，抗SSA抗体阳性(+++)，考虑为干燥综合征致Ⅰ型肾小管酸中毒从而引起低钾血症可能性大，为系统治疗，收入风湿免疫科。进一步完善检查，唾液自然流率：0.1 mL/15 min，Schirmer试验(+)，角膜染色(+)。血沉检测：38.0 mm/1 h，CRP测定：11.41 mg/l，提示病情活动，加用甲强龙20 mg qd静滴，10天后，患者四肢无力症状明显改善，复查钾4.47 mmol/L。诊断为：(1) 原发性干燥综合征，继发肾小管酸中毒，低钾血症。