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user: 3. 维生素D可能预防流行性感冒的研究证据 3.1. 流行病学研究 第三次美国健康和营养调查的18，883例12岁及以上人群回顾性分析 [ 1 ] 结果显示，① 平均血清25(OH)D水平29 ng/ml (21~37 nmol/l)，有19% (95%CI， 18%~20%)参与者报告最近发生上呼吸道感染(URTI)；② 血清25(OH)D水平与上呼吸道感染风险增加有关：<10 ng/mL者有24%、10~30 ng者有20%、>30 ng/mL者有17%报告最近发生上呼吸道感染(P < 0.001)；③ 与≥30 ng/mL者比较，<10 ng/mL者近期URTI的风险增加，其OR为1.36 (95%CI， 1.01~1.84)，10~30 ng/mL者其OR为1.24 (95%CI， 1.07~1.43)；④ 这种关联在哮喘患者和慢性阻塞性肺疾病患者中似乎更为强烈(OR分别为5.67和2.26)。结论：血清25(OH)D水平与近期上呼吸道感染发生率呈负相关关系。这个关系与原来有呼吸道疾病患者可能更强烈。需要随机对照研究来验证。 2011年Berry等 [ 2 ] 使用1958年英国全国出生队列中6789名参与者的横断面数据，测量血清25(OH)D、肺功能(1 s内的用力呼气容积(FEV1)和用力肺活量(FVC))以及45岁时的呼吸道感染。结果：① 呼吸道感染的流行有强烈的季节性，与25(OH)D浓度的模式相反；② 25(OH)D浓度每增加10 nmol/l，在调整肥胖、生活方式和社会经济因素后，呼吸道感染风险降低7% (95%CI 3%~11%)；③ 对于FEV1和FVC，在控制协变量后，25(OH)D浓度每增加10 nmol/l，分别与呼气容积增加8 (95%CI 3， 13) ml和用力肺活量增加13 (95%CI 7， 20) ml相关；④ 25(OH)D浓度与FEV1和FVC的相关性在进一步调整感染和其他呼吸系统疾病后仅轻微减弱。结论：维生素D水平与呼吸道感染和肺功能呈线性关系。随机对照试验有必要调查维生素D补充对呼吸健康的作用，并建立潜在的机制。 3.2. 荟萃分析 2019年Zhou等 [ 3 ] 对维生素D与社区获得性肺炎之间的关系采用随机效应或固定效应荟萃分析，并进行敏感性分析，探讨潜在因素。结果：① 共8项观察研究，涉及20，966名受试者；②维生素D缺乏(血清25(OH)D水平<20 ng/mL)患者发生社区获得性肺炎的风险显著增加，其比值比(OR)为1.64 (95%CI: 1.00， 2.67)；③ 社区获得性肺炎患者血清25(OH)D水平明显下降−5.63 ng/mL (95% CI: −9.11， −2.14)；④敏感性分析显示，排除任何一项单独的研究并没有实质性地改变总体的联合效应。结论：维生素D缺乏与社区获得性肺炎发生风险增加之间存在关联。然而，要确定补充维生素D具有明显效果，需要精心设计的试验。 2017年Martineau等 [ 4 ] 对补充维生素D3与急性呼吸道感染危险性的随机双盲、安慰剂对照试验进行系统综述和荟萃分析。结果：① 25项符合条件的随机对照试验(共11321例0~95岁受试者，获得其中10，933例(96.6%)数据)；② 所有受试者补充维生素D可降低急性呼吸道感染风险，其校正的比值比为0.88 (95%CI 0.81~0.96；异质性P < 0.001)；③ 亚组分析发现，每日或每周服用维生素D而不额外大剂量补充的受试者降低急性呼吸道感染风险更大，其校正比值比为0.81 (95%CI 0.72~0.91)，但那些接受一次或多次大剂量补充的受试者风险却稍微升高，其校正比值比为0.97 (95%CI 0.86~1.10; P 交互作用 = 0.05)；④ 在每天或每周服用维生素D受试者中，基线25(OH)D水平<25 nmol/L者保护作用更强，其风险的校正比值比为0.30 (95%CI 0.17~0.53)，而基线25(OH)D水平≥25 nmol/L者保护作用稍差一点，其风险的校正比值比为0.75 (95%CI 0.60~0.95; P 交互作用 = 0.006)；⑤ 维生素D不影响至少经历过一次严重不良事件的参与者比例，其校正比值比为0.98 (95%CI 0.80~1.20， P = 0.83)。结论：荟萃分析的25项随机对照试验是高质量的。补充维生素D预防急性呼吸道感染是安全的和有保护作用的，特别是维生素D缺乏的患者或者没有接受大剂量给药经历的患者获得益处最多。 2012年Charan等 [ 5 ] 从各种电子数据库中检索“维生素D在预防呼吸道感染中的作用”。结果：①五项临床试验适合纳入；② 维生素D组的呼吸道感染发生率明显低于对照组[比值比 = 0.582 (0.417 − 0.812) P = 0.001]；③ 在对涉及儿童和成人组的临床试验进行单独分析时，根据固定模型观察到维生素D的有益作用[比值比 = 0.579 (0.416 − 0.805)， P = 0.001，奇数比 = 0.653 (分别为0.472 − 0.9040， P = 0.010]。在使用随机模型时，有益效果在儿童组持续存在，而在成人组不显著[比值比分别为0.579(0.416-0.805)， P = 0.001和奇数比分别为0.544(0.278 − 1.063)， P = 0.075]。结论：补充维生素D可减少与呼吸道感染有关的事件。有必要进行更多良好的临床试验，以得出确定的结论。 3.3. 临床研究 2019年Arihiro等 [ 6 ] 对223例炎症性肠病(IBD)患者进行随机双盲、安慰剂对照试验，评估在冬季和早春期间口服维生素D是否能降低IBD患者的流感和上呼吸道感染发病率。随机分为两组：维生素D组(n = 108)补充维生素D(500 IU/d)和对照组(n = 115)补充安慰剂。结果：① 与对照组比较，维生素D组上呼吸道感染发生率风险降低，其相对危险度[RR]为0.59(95%CI， 0.35~0.98; P = 0.042)，低血清25(OH)D水平亚组，补充维生素D效应更强，其RR为0.36(95%CI， 0.14~0.90; P = 0.02)；② 两组之间流感发病率没有差别；③ 不良事件：维生素D组Lichtiger临床活动指数得分显著更差(P = 0.002)，仅在血清25(OH)D水平高的亚组中显著。结论：IBD患者补充维生素D可预防上呼吸道感染发生，但可能加重溃疡性结肠炎的症状。 2018年李艳红等 [ 7 ] 测定523例6月~5岁住院呼吸道感染患儿(男291例，女232例)血清25(OH)D水平，采用直接免疫荧光抗体法检测呼吸道合胞病毒，流感病毒A、B，副流感病毒1、2、3，腺病毒，肺炎支原体；用问卷调查呼吸道感染及维生素D营养相关因素。结果：① 25(OH)D水平为(27.3 ± 12.1) ng/mL，其中5例(0.9%)维生素D缺乏[25(OH)D < 10 ng/mL]，320例(61.2%)维生素D不足[25(OH)D 10~30 ng/mL]，198例(37.9%)维生素D充足[25(OH)D 30~100 ng/mL]，无维生素D过量，维生素D缺乏及不足总计达62.1%；② 523例呼吸道感染患儿维生素D缺乏及不全率在性别、季节分布上差异无统计学意义(P > 0.05)，不同年龄段25(OH)D水平、维生素D缺乏及不全率差异有统计学意义(P = 0.01)，随年龄增大，维生素D营养状况越差；③ 25(OH)D水平、维生素D缺乏及不全率与呼吸道病毒感染、反复上呼吸道感染、肺炎严重程度有关。结论：昆明地区6月~5岁呼吸道感染儿童维生素D营养状况有待进一步改善，2岁以上儿童是维生素D缺乏或不足高危人群，建议昆明地区6月~5岁儿童加强维生素D制剂补充，提高维生素D营养状况，可能有利于该年龄段儿童呼吸道感染的防治。