DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 1. 引言 对于社会网络重要性及其外部性的研究最早出现在经济领域。1984年Farrellhe 和Saloner在 [ 1 ] 一文中提到，在非完全信息网络中，可以通过外部性影响做出改革，从而找到更好的协调机制，替代原来的商品定价标准；1985年，Katz和Shapiro在 [ 2 ] 中进一步阐明了消费正外部性的存在，从而使得对商品的外部性有了更明确的定位。至此，外部性商品定价问题开始引起大家的注意。2008年，Hartline和 Mirrokni在 [ 3 ] 中首次从网络定价方面探讨商品扩散问题。他们发现：在允许区别定价的条件下，对于“目光短浅”的消费者，通过网络的正外部性影响及压榨式的定价方式，能够在全信息的社会网络中找到近似的最优营销策略(定价方案)。2010年，Akhlaghpour，Ghodsi和Haghpanah在 [ 4 ] 中首次介绍了正外部性商品的交互式定价，并构建了两个交互式定价模型。2011年，Chen， Lu， Sun， Tang， Wang和Zhu在 [ 5 ] 中讨论研究了非完全信息社会网络中，正外部性商品如何运用营销策略使得商家的利益最大化。2011年，Bhattacharya，Kulkarni，Munagala and Xu在 [ 6 ] 中证明了即使在树状网络图中，找到最优均衡依然是NP难的。2013年，Alon，Mansour，和Tenneholtz [ 7 ] 研究了区别定价造成消费者不公平心理所带来的负外部性。2014年和2017年，Cao，Chen，Hu and Wang [ 8 ] [ 9 ] 证明了找到最优定价的问题是NP难的，并且给出一些近似算法，对负外部性商品的定价进行了非常深入的研究。 本文主要是在 [ 9 ] 的基础上重新构建IPE (Iterative Pricing with Externalities)商品定价模型，进一步研究双重外部性影响下的商品定价问题。这里，我们同时考虑网络中的正负外部性。负外部性是指相关的消费者间，购买行为会降低未购买消费者对该商品的价值预估，正外部性影响则相反，会增加未购买消费者对该商品的价值预估。我们希望能找到定价策略，使得商家的收益达到最大化。 在第二节我们给出了IPE模型的介绍。在第三节我们证明了对IPE问题找到最优定价是NP难的，并且在星状网络图中给出了最优的交互式定价方案以及最大收益。在第四节我们证明了在星状网络图中，通过单一定价能得到近似比为2的定价策略。
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user: 2. 模型介绍 社会网络图 G ( V ， E ) 是一个简单图， V 是表示所有节点(消费者)的集合， E ( G ) 是表示所有消费者关联的边集合，其中消费者间的相互影响力(外部性影响力)用边的权重表示，并做如下规定：对 ∀ v i ， v j ∈ V ，记权函数为 w i j ∈ Ζ V × V ，当且仅当 i j ∉ E 时， w i j = w j i = 0 ；默认相互间的影响力相同，即 w i j = w j i ；若 v i ， v j 之间的外部性影响是正的，则 w i j = w j i < 0 ，且 e i j ∈ E − ( G ) ；反之，则 w i j = w j i > 0 ，且 e i j ∈ E + ( G ) ，记 E ( G ) = E − ( G ) ∪ E + ( G ) ，我们用 β 表示 E + ( G ) 在 E ( G ) 所占比例，即 β = | E + ( G ) | | E ( G ) | 。 对任意消费者 v i ∈ V ，及任意消费者群体 S ∈ V ，消费者 v i 在群体 S 中受到的外部性影响等于 v i 与 S 中所有关联边的权重之和，记为 w i ( S ) = ∑ j ∈ S w i j 。若图G不计权重，则 w = { − 1 ， 0 ， 1 } V × V 。 另外，消费者 v i ( v i ∈ V ) 的商品固有价值，我们记为 γ ( i ) ， ( γ ( i ) ∈ R ) 。在定价的过程中，消费者根据 t 时刻的定价决定是否购买该产品，我们规定：每一次定价后未购买该商品的消费者群体 Q ∈ V ，那么对任意消费者 v i ，此刻该商品的总价值等于固有价值与外部性影响之和，即 γ ( i ) + w i ( Q ) ，在给定的图 G 中，所有消费者的商品总价值都不小于0，也就是说，对于 ∀ v i ∈ V ( G ) ， γ ( i ) + w i ( V ) ≥ 0 。 显然，初始值 Q = V ，IPE模型如下进行： l 交互式定价：商家按时公布价格，在一个时间序列下给出对应的价格序列； l 消费者是冲动的：当商品的定价低于消费者的预估价值，消费者第一时间会购买； l 商家是贪婪的：当该商品对消费者的总价值增加时，商家随时会涨价； l 同步购买：新的定价一经公布，所有消费者会第一时间做出选择，购买或放弃； 给定时间序列 T = ( 1 ， 2 ， ⋯ ， τ ) ，对应价格序列 P = ( p 1 ， p 2 ， ⋯ ， p τ ) ， t 时刻的定价记 p t ，对任意的 t ∈ { 1 ， 2 ， ⋯ ， τ } ，我们定义 B ( p t ) 为 t 时刻以 p t 价格购买该商品所有消费者群体， R ( B ( p t ) ) 是通过第 t 轮销售商家所获得的收益， 是在价格序列 的定价下商家所获得的收益，即 。在单一定价时， ，我们通常用 表示 。为了方便起见，我们也用 表示价格的集合 ，用标号 表示价格序列 中一项。 值得注意的是， 中的消费者若在 时刻未消费，可能会在 时刻以更高的价格购入该商品。直到所有消费者都购入，商家停止定价，此时 。 通常，我们用 表示最佳收益，在不赋权且内在价值统一为 的情况下，我们也会用 来表示最佳收益。 所谓IPE问题就是找到一个定价序列 使得 达到最大值，其中序列长度 ，以及每一序列项 都是可确定的。当 取到0时，只考虑正外部性影响；当取到1时，只考虑负外部性影响，即是IPN问题。
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user: 3. 交互式定价 定理1 [ 8 ] 对于IPN问题，计算出最优定价序列不仅在一般网络图上是NP难的，即使是在不带权且内在价值都为 的树状网络图中也不例外。 事实上，IPN问题是IPE问题在 时的一种特殊情况，显然IPE问题也是NP难的。所以我们有下面的推论。 推论2 对于IPE问题，计算出最优定价序列不仅在一般网络图上是NP难的，即使是在不带权且内在价值都为 的树状网络图中也不例外。■ 本节讨论在不带权且内在价值都为 的星状网络图中，我们如何通过多次定价使得收益最大化。 定理3 图 是以 为中心点的不带权星状网络图中，若 ，点集 ，且 ，那么 。 证明：如图1，令 ，满足对 ， ，对 ， 。已知 ，易得：对 ， ，对 ， ，且对中心点 ，满足 。根据定义可知， ，下面依据 的大小进行分类讨论，其中 分别表示不同的定价方案。 情形1 这种情况下， ，其中 。此时我们需要讨论三种方案： 图1. 具有外部性的星状网络图 l 方案： ， ； ， ； ； l 方案： ， ； ， ； ； l 方案： ， ； 故 是最佳方案，可获得收益 。 情形2 这种情况下， ，其中 ，根据情形1的讨论易得：对于情形2，只用考虑情形1的后两种方案，显然最佳方案还是 ，可获得收益 。 情形3 这种情况下， ，其中 。此时我们需要讨论三种方案： l 方案： ， ， ； ， ， ， ； l 方案： ， ； ， ， ； l 方案： ， ； 故 ， 是最佳方案，可获得收益 ； 情形4 这种情况下，有 ，其中 ，根据情形3的讨论易得：对于情形4，只用考虑情形1的 ， 方案，显然最佳方案是 ，可获得收益 ； 情形5 这种情况下， ，其中 。此时我们需要讨论三种方案： l 方案： ， ， 。 ， ， ， ； l 方案： ， 。 ， ， ； l 方案： ， ； 故 是最佳方案，可获得收益 。 综上所述，当 ，商家的最大收益是 ；当 ，商家的最大收益可以达到 。由定义可知， ，由此可得 . ■
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user: 4. 单一定价 定理3中我们已经证明了，对于星状网络图，通过多次定价能达到最优值，同时也给出了相应的最大收益。事实上，很多时候商家销售某商品都是进行统一固定的定价，很自然地，我们会思考：在单一定价下，商家是否依然能够获得比较好的收益呢？本节我们将证明，在星状网络图中，运用单一定价也能得到好的近似。 引理4 [ 8 ] 在不带权且不含孤立点的森林状网络图上，若每个点的固定价值相等，则能获得最大收益的单一定价是对IPN问题的1.5-近似的解决方案。 定理5 在不带权的星状网络图上，若每个点的固定价值都为 ，则存在近似比为2的单一定价策略用以解决IPE问题。 证明 图 是不带权的星状网络图， ，且每个点的固定价值都为 ，只要取 或 ，那么得到的收益一定大于 。 当 时，结论是平凡的。下面考虑 。 当 时， ，令 ，则 ，由定理3可知，最大收益 ，故 当 时，根据引理4可知，能找到近似比为3/2的单一定价策略，令 ，则 ，由定理3可知， 。 下面考虑 且 时，令 ， ，则 。 若 ，则 ，根据定理3，当 时，能获得的最大收益是 ，令 ，则 . 当 时， ，令 ，则 . 若 ，我们分4种情形进行讨论。 情形1 则 ， ，令 ，有 . 情形2 则 ，若 ，那么 ，因此 ；若 ， 那么 ， 。 情形3 则 ，当 ，令 ，则 ，当 时，令 或 ，都满足 。 情形4 则 ，且 ， ，若 ，那么 ，因此 ，若 ，依然满足 。 综上所述， 。 ■
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user: 摘 要 我们通过价格和满意度的双目标整数线性规划模型，再加上模糊评价体系，建立了优化菜谱模型，通过此模型可以解决食堂菜品制作数量不合适导致的营养摄取问题和剩菜过多的浪费问题。 关键词 :菜谱优化，双目标整数规划，模糊评价，MATLAB Copyright © 2018 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 通过查阅相关资料 [ 1 ] ，我们了解到有关食堂就餐问题的很多方面，如排队问题、成本问题、师生满意度问题等，由此我们受到启发，决定以食堂的某一打饭窗口为例建立我们的食堂菜谱优化模型。首先，我们询问了食堂的厨师、经理，从大体上把握了饭菜的食材比例、价格、消费情况，通过对其的采访，我们了解到了食堂现如今的菜谱模式仍是厨师凭借其经验决定数量的多少，这种方式往往在购买食材时，会产生过溢现象，往往会将剩下的食材留到隔天再进行利用处理，于是我们发现建立一个数学模型来对菜谱的菜量进行计算很有必要！其次，我们调查了师生对食堂饭菜的满意度(即他们就餐时的喜好)，再结合二者，与我们查阅的人体所需营养元素作比较，大体确定我校师生可能缺少的营养元素范围，并以价格最低和满意度最高为双目标建立整数规划模型，旨在为食堂提供一种可行性的菜谱优化方案。结合对同学到该窗口就餐的调查情况，进一步可分析哪些饭菜含大量师生所缺的营养元素且师生不喜欢吃，研究其原因并制定出相应的解决方案，结合食材所含主要营养元素，实现研究问题从定性到定量的转化。
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user: 2. 问题的提出 由于食堂工作人员做菜的种类以及每种菜品做多少都是根据以往经验决定的，因此不免出现一些某些菜做多了或少了的现象，无意识中造成食物浪费或师生营养不良，为此我们将数学运用于实践，通过数学建模为广大师生提供合理的就餐建议，可做到平衡营养、口味和价格，让大多数人吃的满意，有助于提高同学们对于学校的认可度以及归属感，同时还可减少食堂不必要的浪费，增加到食堂就餐的人数，提高食堂的收益。基于这两个主要目的，我们建立了基于双目标整数规划的“食堂菜谱”优化模型。
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user: 3. 问题的分析 通过走访调查，我们发现食堂的工作人员做菜时缺乏一种衡量机制，大多数人是凭经验决定做菜的种类以及每种菜品做多少，因此难免会出现一些问题。而食堂各类窗口菜品种类又不尽相同，无法进行统一评价。为解决这一难题，我们决定化整为零，以一个打饭窗口为例，建立菜谱优化模型，给出合理化建议，使在该窗口打饭的师生既满足于菜的口味、又能获得日常所需的营养，同时还能减少花销。因为很多同学会因为食堂菜品口味不佳、价格太贵而选择不去食堂，通过我们的模型可以解决这方面的一些问题，从而会增加到食堂的就餐人数，间接增加食堂的收入。 通过查阅资料，选定九类营养物质为限定条件 [ 2 ] 。我们的研究是以一个窗口为例，大概有八九种菜，我们可以设置八个未知数，建立限定条件。我们通过后期模型程序计算可以得出每种菜品中所含的九种营养元素量为多少。以菜品价格最低和菜品满意度最高为目标函数，得出最优的菜品组合。从而建议食堂哪些多做，达到定性分析。 然后建立单位菜品营养元素系数计算模型如“图1所示”。目的是计算100 g菜品中蛋白质等九种元素的分别含量。模型设立：输入菜品名，判定荤素比例，再把荤素分别细分为12小类，然后分别计算所分项目单位kg重量含蛋白质等九种营养元素的质量。如此，我们就求出了一道菜的营养元素系数(营养元素系数的含义：九种营养元素在单位食材中的含量)。代入一开始的限定优化模型中，即可得出最优解 [ 3 ] 。 图1. 菜品层次结构图 通过问卷调查和德尔菲评判法搜集数据并进行汇总、整理和分析得到海大学生对于食堂菜系口味(满意度)和价格的需求。 探访食堂厨师和经理等人了解海大食堂每日的食材的种类，数量以及价格。上网和查阅书籍了解单位食材中含有人体必需营养物质的数量。 搜集素材，并进行整理和了解人体所必须的营养物质的种类以及数量进行数据建模得出平均值，作为后期菜谱研究的限定条件。 以海大学生的口味(满意度)和经济承受能力为主要权重指数，配合食材的处理难度，在满足必需营养物质的情况下进行数据建模，通过层次分析，概率统计，权重分配等多种方法实现菜谱模型的建立。
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user: 4. 模型的假设 1) 假设学生一天吃三顿饭、只打4份菜且都在同一窗口打饭，米饭摄入为400 g； 2) 假设每天到窗口A就餐人数是固定的，设为a； 3) 假设窗口A的菜品种类固定，每天所用食材固定，设为b； 4) 假设学生只存在营养不足问题，营养只来源于食材与米饭且不考虑营养过剩的情况； 5) 假设早饭的营养摄入量为一天所需营养的30%。
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user: 5. 模型的建立与优化 5.1. 模型的建立 以一个打饭窗口为例，不妨假定每个窗口有n种菜品，经调查，打饭时每份菜的质量约100 g，研究变量的限制条件海大师生人体(体重按65 kg考虑)平均一天所应摄取的(蛋白质)，(脂肪)，(膳食纤维)，(维生素b1)，(维生素b2)，(钙)，(铁)，(锌)的含量，如下文“表1所示”。目标函数为求满足摄入量时各种菜品组合的最小价格及最大满意度，假定每个人一天吃三顿饭，且中晚餐均在同一个窗口打2份菜，即可建立双目标最优化模型如下 [ 4 ] ： 目标函数： min z 1 = a 1 q 1 y 1 + a 2 q 2 y 2 + ⋯ + a n q n y n (1) max z 2 = a 1 p 1 y 1 + a 2 p 2 y 2 + ⋯ + a n p n y n (2) Table 1 Daily human nutrition tabl 人体每日所需 100 g米饭所含 蛋白质/g 75 2.6 脂肪/g 50 0.3 膳食纤维/g 30 0.2 维生素b1/mg 1.35 0.02 维生素b2/mg 1.3 0.03 钙/mg 800 7 铁/mg 17.5 2.2 锌mg 15.5 1.36 表1. 人体每日所需营养物质表 PS: Men and women have different demand for iron and vitamin B1， B2， and take the average 注：铁、维生素b1、b2男女略有差异，这里取其均值 { 75 × 0.7 − 2.6 × 4 ≤ 4 m x 1 50 × 0.7 − 0.3 × 4 ≤ 4 m x 2 30 × 0.7 − 0.2 × 4 ≤ 4 m x 3 1.35 × 0.7 − 0.02 × 4 ≤ 4 m x 4 1.3 × 0.7 − 0.03 × 4 ≤ 4 m x 5 800 × 0.7 − 7 × 4 ≤ 4 m x 6 17.5 × 0.7 − 2.2 × 4 ≤ 4 m x 7 15.5 × 0.7 − 1.36 × 4 ≤ 4 m x 8 m = a 1 y 1 + a 2 y 2 + ⋯ + a n y n y n 为菜品的种类 m 为所选菜的总质量 q n 为菜品 y n 的价格 p n 为菜品 y n 的满意度 a n 为一天中打到菜品 的次数，其中 5.2. 模型的优化 在提出上述模型的基础上，我们考虑到单目标的线性规划，并不能将食堂菜谱的情况完全反应出来，于是在4.1模型的基础上，我们引进菜品购买趋势h的概念(食堂菜品价格越贵，顾客购买的趋势越低，食堂菜品满意度越高，顾客购买趋势越高)通过确定海大学生对于价格和口味的选取比重，可以确立菜品购买趋势中价格与满意度的权重。通过大量的问卷调查，我们得到了海大学生对于价格和满意度的权重为21:57。从而构建双目标线性规划方程 求得满足人体最低营养要求情况下的购买趋势最大的菜品组合
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user: 6. 模型的求解 6.1. 窗口菜品营养元素计算 我们通过对食堂经理的采访和网上数据查询得到了窗口A中的八道菜的食材比例，按3. 问题的分析的营养元素计算模型分类如“图1所示”要求可得 [ 5 ] ： 杭椒炒肉：猪肉:杭椒 = 3:2，即根茎类:猪肉 = 3:2 炸鸡柳：鸡肉 = 1，即鸡肉 = 1 西红柿炒蛋：鸡蛋:西红柿 = 1:1，即鸡蛋:瓜类 = 1:1 葱花炒蛋：葱:鸡蛋 = 1:2，即鸡蛋：根茎类 = 1:2 炒绿豆芽：豆芽 = 1，即豆类 = 1 酱香鸭肉：鸭肉 = 1，即鸭肉 = 1 土豆炖排骨：土豆:排骨 = 1:1，即根茎类:猪肉 = 1:1 菜花炒肉：菜花:猪肉 = 5:2，即叶类：猪肉 = 5:2 如“表2所示”将上述数据代入营养元素计算模型可得 6.2. 窗口最优菜品组合计算 如“表3所示” 将x 1 = [16.7 6.6 6.42 9.075 2.5 15 7.55 4.822] x 2 = [35.4 5.65 14.92 7.392 0.2 1.5 18.6 10.801] x 3 = [0 0.35 0.72 0.3960 2.1 0 0.6 0.639] x 4 = [0.07 0.165 0.142 0.2409 0.05 0.01 0.155 0.0851] x 5 = [0.07 0.165 0.082 0.2211 0.17 0.07 0.095 0.0748] x 6 = [37 231.5 25.8 305.91 29 6 22.5 26.59] x 7 = [1.7 1.25 1.48 1.98 1.5 4.1 1.5 0.89] x 8 = [1.1 0.54 0.962 0.7425 0.54 1.17 1.145 1.0305] 代入5.2双目标线性规划方程中的线性规划的约束条件中，求得目标函数最大的情况下a的取值为 可得最优的菜品组合为西红柿鸡蛋和菜花炒肉各一份，绿豆芽两份。 Table 2 All kinds of nutrient elements in 100 g materia 牛肉 猪肉 鱼肉 鸡肉 鸭肉 豆类 蛋白质/g 18.1 13.2 16.6 16.7 15 2.5 脂肪/g 13.4 37 5.2 35.4 1.5 0.2 膳食纤维/g 0 0 0 0 0 2.1 维生素b1/mg 0.03 0.22 0.04 0.07 0.01 0.05 维生素b2/mg 0.11 0.16 0.11 0.07 0.07 0.17 钙/mg 8 6 38 37 6 29 铁/mg 3.2 1.6 0.8 1.7 4.1 1.5 锌mg 3.67 2.06 0.87 1.1 1.17 0.54 根茎类 菌类 叶类 瓜果类 干豆类 鸡蛋 蛋白质/g 1.9 1.9 1.4 0.4 8.1 12.8 脂肪/g 0.2 0.3 0.1 0.2 3.7 11.1 膳食纤维/g 1.2 2.3 0.9 0.7 0.4 0 维生素b1/mg 0.09 0.06 0.03 0.01 0.03 0.32 维生素b2/mg 0.03 0.16 0.04 0.01 0.03 0.32 钙/mg 39 5 35 19 164 444 铁/mg 1.4 1 0.6 0.2 1.9 2.3 锌mg 0.23 0.61 0.61 0.07 1.11 1.01 表2. 各类100 g食材所含各类营养元素 Table 3 All kinds of nutrient elements in the menu of window 炸鸡柳 西红柿鸡蛋 杭椒炒肉 葱花炒蛋 绿豆芽 酱鸭肉 土豆炖排骨 菜花炒肉 蛋白质/g 16.7 6.6 6.42 9.075 2.5 15 7.55 4.822 脂肪/g 35.4 5.65 14.92 7.392 0.2 1.5 18.6 10.801 膳食纤维/g 0 0.35 0.72 0.3960 2.1 0 0.6 0.639 维生素b1/mg 0.07 0.165 0.142 0.2409 0.05 0.01 0.155 0.0851 维生素b2/mg 0.07 0.165 0.082 0.2211 0.17 0.07 0.095 0.0748 钙/mg 37 231.5 25.8 305.91 29 6 22.5 26.59 铁/mg 1.7 1.25 1.48 1.98 1.5 4.1 1.5 0.89 锌mg 1.1 0.54 0.962 0.7425 0.54 1.17 1.145 1.0305 表3. 窗口A的菜品所含各类营养元素 6.3. 窗口菜品制作数量计算 在保证食堂窗口菜品丰富度不变的情况下，我们对该窗口菜品的制造数量进行调整，使得该窗口的菜品更加能满足学生的各方面需求。通过一星期实地考察我们得知了该窗口每天中晚接待学生的数量大致成一个稳定的数字270，按之前的假设可得，该窗口需要准备540份菜，我们通过6.2的窗口最优组合计算得到了最优菜品的比例，接下来我们需要确定非最优菜品与最优菜品的比例，加上“表4所示”和“表5所示”可以通过计算最优菜品的平均菜品购买趋势数和非最优菜品的平均菜品数的比例来得到。 炸鸡柳的菜品购买趋势数：2.9 葱花鸡蛋的菜品购买趋势数：3.4 酱香鸭肉的菜品购买趋势数：5.1 土豆排骨的菜品购买趋势数：3.1 西红柿炒蛋的菜品购买趋势数：2.76 菜花炒肉的菜品购买趋势数：3.67 绿豆芽的菜品购买趋势数：3.72 杭椒炒肉的菜品购买趋势数：3.20 所以最优菜品平均购买趋势数:非最优菜品平均购买趋势数 = 3.24:3.56，即炸鸡柳：西红柿鸡蛋：杭椒炒肉:葱花炒蛋:绿豆芽:酱香鸭肉:土豆炖排骨:菜花炒肉 = 3.56:3.24:3.56:3.56:6.48:3.56:3.56:3.24 = 89:81:89:89:162:89:89:81 我们通过对食堂工作人员的采访得知每份菜品的质量为100 g从而得到了每道菜应做的分量为： 炸鸡柳(6.250 kg) 西红柿鸡蛋(5.688 kg) 杭椒炒肉(6.250 kg) 葱花炒蛋(6.250 kg) 绿豆芽(11.376 kg) 酱香鸭肉(6.250 kg) 土豆炖排骨(6.250 kg) 菜花炒肉(5.688 kg)
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user: 7. 模型的检验与评价 7.1. 建立模糊综合评价体系 1) 由之前讨论的因素作为菜谱模型合理性的因素集 ，其中 表示菜品的价格， 表示菜品的满意度. 2) 建立评价对象的等级集合V 3) 对于菜品价格的评价，V = {合理，一般，不合理} 4) 对于菜品满意度的评价，V = {满意，一般，不满意} 根据第一次的调查问卷，我们可以得到菜品价格评判的范围，由第二次的问卷调查，我们可以得到 Table 4 The price of the dishes in window A (Unit: Yuan 炸鸡柳 西红柿鸡蛋 杭椒炒肉 葱花炒蛋 绿豆芽 酱鸭肉 土豆排骨 菜花炒肉 6 2 7 3 1.6 6 7 2.4 表4. 窗口A的菜品的价格(单位：元) Table 5 The satisfaction of the dishes in window A (Range: 1~10 炸鸡柳 西红柿鸡蛋 杭椒炒肉 葱花炒蛋 绿豆芽 酱鸭肉 土豆炖排骨 菜花炒肉 6.18 5.77 6.96 5.72 5.68 7.14 6.84 5.9 表5. 窗口A的菜品的满意度(范围：1~10) 菜品满意度评判的范围.故设置区间，对于价格和满意度建立隶属矩阵R，以价格为例，对应的隶属度向量的第一个分量可定义为价格为合理的菜品数一天做的量占该窗口总菜品总数的比例，其他分量以此类推，原菜谱对应的隶属度每种菜品按等量取均值计算。 进而确定各个评价指标的权重W，由之前的问卷调查可以得到权重，设 通过权重系数矩阵W与隶属度矩阵R的模糊变换得到模糊评判集S 7.2. 对食堂原菜谱建立隶属矩阵 在确定隶属关系时，通常是由专家或与评价问题相关的专业人员根据评判等级对评价对象进行打分，然后统计打分结果，然后可以根据绝对值减数法求得，即 这里取c = 1/1000 7.3. 模型求解计算 价格在合理等级的菜品有：西红柿鸡蛋，葱花炒蛋，绿豆芽，菜花炒肉。由我们对于食堂的采访得知食堂原菜谱做菜比例为1:1:1:1所以这个等级的菜应做540 = 270道。此即为依次类推可得到和。 满意度在合格等级的菜品有：酱鸭肉所以食堂原菜谱中这道菜应做道(菜品制作时不会过多，所以一律舍去)，此即为，依次类推可得到和。 利用 得到食堂原菜谱的隶属矩阵 价格在合理等级的菜品有：西红柿鸡蛋，葱花炒蛋，绿豆芽，菜花炒肉。由食堂新菜谱可知合理等级的菜应做81 + 89 + 162 + 81 = 413道，此即为，依次类推得到和.再由不同满意度级的菜品数，得到，利用7.1.5求隶属向量的方法求出隶属矩阵 7.4. 模糊评判集检验 模糊评判集 (W为价格和满意度的权重系数，R为新旧两菜谱的隶属矩阵) 则原菜谱的模糊评判集为 新菜谱的模糊评判集为 由最大隶属矩阵原则可知新菜谱和旧菜谱均属于等级2，即综合评价为一般，为进行精细比较，我们赋予不同等级具体的得分，进行综合得分进一步比较 设等级1得分为8，等级2得分为6，等级3得分为4 则旧菜谱综合得分为：0.6902 × 8 + 0.8858 × 6 + 0.6978 × 4 = 13.6276 则新菜谱综合得分为：0.7428 × 8 + 0.9052 × 6 + 0.7690 × 4 = 14.4496 故知修改后的菜谱比原来的菜谱有所改进。
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user: 8. 模型的应用与推广 使用该模型时，选取使用食堂，将该食堂的所有菜品按照顺序排列，厨师先将菜品的材料按照模型2中的12种食材类别分类，并将菜品各食材的比例表示出，(如西红柿鸡蛋，其食材比例为鸡蛋:西红柿 = 1:1，则其表示为[0 0 0 0 0 0 0 0 0 0.5 0 0.5]代表一道菜品鸡蛋和西红柿各占0.5，其余种类食材质量为0)将各菜品用上述表示法输入单位菜品营养元素系数计算模型中，得到每100 g该菜品中蛋白质等九种元素的分别含量。得到所有菜品的营养元素含量后，将其代入模型4.2中即可得到最优菜品组合，该食堂对其所有菜品进行调查如在食堂挂上意见本让学生打分，得到每道菜品的满意度之后，利用购买趋势数计算程序算出每道菜品的购买趋势数。再计算出最优菜品组合的购买倾向平均数和非最优菜品的购买倾向平均数，通过之间的比值确定出非最优菜品的制造数量，再根据最优菜品之间的比例，确定几种最优菜品各自的制造数量，最终得到该食堂所有菜品的制造数量。
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user: 资助信息 山东省研究生教育创新计划项目“一线贯通式几何方向研究生课程群及信息化平台建设”(SDYY15129)，山东省研究生导师指导能力提升项目“布尔巴基观点下的几何与代数方向研究生课程体系与课程群建设”(SDYY17009)。
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user: 摘 要 钻床分度工作台是钻床必不可少的一部分，利用SolidWorks三维建模设计软件，结合标准件库Toolbox，建立钻床分度工作台各个零件的三维模型及其装配体模型，并进行干涉检查。利用COSMOSMotion插件对钻床分度工作台进行运动仿真，验证其各个结构和工作过程的合理性和科学性。 关键词 :钻床，分度工作台，SolidWorks，三维建模，仿真分析 Copyright © 2018 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 随着科学技术的发展，机床在制造业中占的比重越来越大。而用来加工零件上的孔的钻床是发展最早的一类机床，是国民支柱产业制造业中必不可少的加工设备，在现代工业的应用中更是广泛。分度工作台是钻床必不可少的一部分，主要用于加工一些有分度要求的孔，在加工过程中有支撑定位的作用。在加工过程中，钻床分度工作台可以做到一次装夹多次加工，减小了加工过程中因装夹而出现的误差，提高了加工精度和加工效率，在一定程度上扩大了钻床的加工范围。由于这些原因，分度工作台在机械制造业中的应用越来越广泛。
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user: 2. 钻床分度工作台结构 钻床分度工作台以步进电机为动力源，通过同步带、齿轮、凸轮轴和旋转轴组成的传动系统，带动分度工作台端面旋转，达到加工过程中分度的目的。分度工作台另一重要的部分是其定位装置，其作用是保证工件加工过程中的精度。定位销定位系统主要依靠定位销和定位孔之间的配合达到定位的目的 [ 1 ] ，结构简单、便于维修，采用一些有效的措施可以得到较高的加工精度。分度工作台主要由壳体、同步带轮、传动齿轮、旋转轴、工作台端面等部分组成。其结构如图1所示。
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user: 3. 钻床分度工作台三维模型的建立 3.1. 钻床分度工作台零件建模 建立工作台三维模型，是实现虚拟装配和运动仿真的基本要求 [ 2 ] 。本文采用SolidWorks作为建模工具。SolidWorks是基于Windows开发的三维CAD系统，采用基于特征的、参数化的三维建模技术，具有交互建模和编辑复杂实体模型的能力，可以快速进行概念设计和结构细节设计 [ 3 ] 。其强大的三维建模功能可以提供多种应用模块如实体建模和特征建模等，极大的方便了设计师实现自己的设计意图。 旋转轴是钻床分度工作台各零件主要零部件之一，是传动系统中重要的一环，建模也相对比较复杂，以旋转轴为例简述其参数化的建模过程如下：1) 在草图环境下，选择基准面，建立旋转轴草图；2) 利用拉伸特征拉伸旋转轴实体；3) 用作圆命令和拉伸切除特征作圆孔；4) 选择阵列功能，阵列旋转轴上的孔；5) 选择异形孔向导和阵列特征，作旋转轴上的螺纹孔；6) 利用倒角和圆角命令，完成旋转轴的局部造型，完成整个旋转轴的造型。 以旋转轴造型类似步骤对钻床分度工作台的其他零件进行建模，如图2所示。 标准件是工程应用中占比很大的一类零件，包括：齿轮、轴承、销、键、螺栓螺母等。SolidWorks可以个给我们提供齐全的标准件的三维建模，利用SolidWorks标准件库的功能，可以让我们快速准确的建立标准件的三维模型，大大减少了在三维建模过程中的工作量 [ 4 ] 。利用SolidWorks标准件库功能，快 图1. 钻床分度工作台结构 图2. 钻床分度工作台主要零件模型 速高效的建立钻床分度工作台中标准件的三维模型。 3.2. 钻床分度工作台装配体模型的建立 SolidWorks的装配功能可以直观地看到各个零件之间的相互配合和约束关系，以及各个零件之间的干涉和间隙，有助于完善和改进设计过程中不合理的地方。 在装配前应该做充分的准备工作，认真分析各个零部件在整机中的位置、作用以及各个零部件之间的装配、运动和约束关系，以保证装配体运动的灵活性和不干涉性 [ 5 ] 。在分度工作台的装配过程中，先插入固定静止的没有运动的的零部件，然后依次插入各个零部件，正确理解应用各个零件之间的配合约束关系，装配完整的分度工作台。分度工作台装配体模型如图3所示。 在完成钻床分度工作台三维模型之后，需要进行干涉检查。对检查中出现的干涉和间隙进行修改，直至无干涉为止。
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user: 4. 基于SolidWorks COSMOSMotion插件的运动仿真 COSMOSMotion是完全契合SolidWorks三维建模软件的一款仿真插件，它可以对复杂装配体的机械系统进行运动分析和仿真并分析设计方案是否合理、各个零件的的受力情况以及它们在工作的过程中是否存在安全隐患。把SolidWorks软件中的三维模型导入COSMOSMotion插件进行仿真时，三维模型中的各种约束会自动转化为运动过程中的约束，极大的简化了仿真的过程 [ 6 ] 。 钻床分度工作台是比较复杂的机械产品，零件繁多，装配体结构复杂。在运动仿真的过程中可以对装配体进行适当简化，适当删除一些不影响仿真的零件，比如垫圈等。在进行仿真时，COSMOSMotion会模拟各种实际运动中的运动副，创建三维模型中的所需要的运动条件。 钻床分度工作台COSMOSMotion部分仿真过程如图4所示。 选择所添加的钻床分度工作台的三维模型，添加分度工作台中运动的零件，可以检查分度工作台中各个零件的干涉情况。如果存在干涉，则需要分析原因，返回设计阶段进行修改。 添加接触组完成，计算，就可以生成钻床分度工作台的运动动画。 运动仿真动画制作完成后，可以将其保存为AVI格式的视频文件。通过视频动画的运行，可以观察 图3. 钻床分度工作台装配体模型 图4. 检查干涉情况 钻床分度工作台各主要运动件的运动状态，如果运动中观察到工作台存在干涉，则说明工作台存在设计缺陷，可以返回零件设计建模阶段，对相应的零部件进行分析和改进。本文的动画仿真结果表明，该钻床分度工作台各个零件结构合理，有较高的定位精度的加工精度。仿真运动过程可靠，符合动力学定律和科学规律，可以应用于实际生产。
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user: 5. 结语 本文采用Solidworks软件对钻床分度工作台进行三维建模和虚拟装配，基于Solidworks COSMOSMotion插件，对工作台进行了运动仿真。验证了各个结构和工作过程的合理性和科学性。通过这种方法很大程度上降低了企业研发和试验成本，为产品研发提供了参考依据。同时对分度工作台存在的一些不合理地方的分析，对钻床分度工作台的改进和优化有一定的借鉴和参考价值。
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user: 摘 要 本文采用紧束缚模型研究三角晶格中的拓扑平带。在模型中引入净磁场为零的交错磁场，通过改变格点之间的次近邻跃迁强度和交错磁通的大小能够得到具有大带隙且拓扑非平庸的近平带结构。此拓扑平带的高陈数C = 2，进而可以产生稳定的整数量子霍尔效应。 关键词 :拓扑平带，交错磁通，量子霍尔效应 Copyright © 2018 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 量子霍尔效应自发现以来引起了人们广泛的关注 [ 1 ] [ 2 ] 。之后，人们开始对无磁场格点模型的整数和分数量子霍尔效应做了大量的研究工作。Haldane模型 [ 3 ] 就是其中最著名的一个例子，它是建立在半满填充的蜂窝状晶格上的，由于模型中引入了净磁场为零的非均匀磁场，整数量子霍尔效应可以稳定存在，而且霍尔电导等于一个拓扑不变的陈数。从拓扑学的观点看，Haldane模型可以视为广义的整数量子霍尔效应，但是这些体系的单粒子能带都是色散的，它们不支持分数激发，故在这些体系中不能实现分数量子霍尔效应。然而，如何在格点模型上实现分数量子态，现在还不清楚。要在格点模型上实现分数拓扑态的关键在于实现拓扑非平庸的近平带结构。在实际材料中，严格的平带(带宽为零)是非物理的，因此我们可以放宽限制，只要求带宽远小于带隙宽度即可。 最近，研究者提出了一系列的拓扑平带格点模型 [ 4 ] - [ 14 ] ，有望克服上述困难，从而实现分数量子霍尔效应。在这些格点模型中，通过调节短程跃迁参数、自旋轨道耦合强度或者交错磁通，可以使能带宽度变小甚至接近于平带。根据接近于平的能带与朗道能级之间的相似性可以猜测 [ 4 ] ：在这些平带模型中，考虑到排斥相互作用，分数量子霍尔效应(或者分数拓扑绝缘体)可以稳定存在。 本文中我们将详细地研究不考虑相互作用的二维三角晶格模型，通过调节次近邻跃迁强度和交错磁通找到拓扑非平庸的平带结构，从而实现整数量子霍尔效应。在本模型中，由于引入了净磁场为零的非均匀磁场，整数量子霍尔效应可以稳定存在，而且霍尔电导等于一个拓扑不变的陈数。另外，在通常的磁场作用下的连续模型中，朗道能级的陈数一般为1，而在本系统中，还可以实现高陈数，即C = 2的拓扑平带。
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user: 2. 模型和方法 二维三角晶格模型如图1所示，其紧束缚模型哈密顿量为 [ 15 ] ： H = ± t ∑ 〈 i j 〉 ( e i ϕ i j c i † c j + H . c . ) ± t ′ ∑ 〈 〈 i j 〉 〉 ( c i † c j + H . c . ) (1) 其中 〈 i j 〉 和 〈 〈 i j 〉 〉 分别表示最近邻和次近邻格点对， c i ( c i † ) 表示第 i 个格点上的消灭和产生算符，最近邻和次近邻格点上的磁通所产生的相位沿着黑色和红色箭头方向分别为 2 ϕ 和 ϕ ， t ( − t ) 和 t ′ ( − t ′ ) 分别表示沿着实线(虚线)方向的最近邻和次近邻跃迁强度，如图1所示。可以通过久保公式计算霍尔电导 [ 16 ] ： σ x y ( E ) = i e 2 ℏ S ∑ ε m < E ∑ ε n > E 2 Im 〈 m | υ x | n 〉 〈 n | υ y | m 〉 ( ε m − ε n ) 2 (2) 其中 E 是费米能， S 是系统的面积， ε m 和 ε n 是本征态 | m 〉 和 | n 〉 所对应的本征能量， υ = ( υ x ， υ y ) 为 速度算符。当费米能级 E 处于能隙之间时，霍尔电导表示为 σ x y ( E ) = e 2 h ∑ ε m < E C m ，其中 C m 是第 m 个 图1. 三角晶格示意图，每个原胞内含有3个原子，分别用A，B，C标记 填充的子能级陈数 [ 16 ] 。
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user: 3. 结果与讨论 周期性边界条件下，对哈密顿量(1)进行傅里叶变换后可以得到动量空间的系统哈密顿量，再对动量空间中的哈密顿量进行数值对角化，就可以得到在不同参数下的本征矢量和本征值谱，进而计算出各能带的陈数。 计算结果表明，在不同参数条件下三角晶格的能带中都含有三个能带。分别调节交错磁通和近邻跃迁强度，即调节交错磁通 ϕ 从0增加到 π ，同时使次近邻跃迁强度 t ′ 从 t ′ = − t 增加到 t ′ = t ，可以得到 Δ 12 / W 1 和 Δ 23 / W 2 的相图，如图2(a)和图2(b)所示。从图中容易得出，当交错磁通 ϕ = π / 3 时，带隙与能带的带宽比值出现最大。如图2(c)和图2(d)所示，得到了带隙与带宽的比值随次近邻跃迁强度的变化曲线。从图中可以发现，当交错磁通和次近邻跃迁取 ϕ = π / 3 和 t ′ = 0.14 t 时，带隙与最低能带的带宽比值最大， Δ 12 / W 1 ≈ 499 ；而当 ϕ = π / 3 和 t ′ = 0.2 t 时，带隙与中间能带的带宽比值最大， Δ 23 / W 2 ≈ 48 ，其中 Δ 12 、 Δ 23 、 W 1 、 W 2 分别表示中间能带和最低能带间的带隙、最高能带和中间能带间的带隙、最低能带的带宽、中间能带的带宽。此时，能带结构如图3(a)和图3(b)所示，可以看出，最低能带带宽较小，最高能带的带宽虽相对较大，一定程度上仍可认为是属于近平带结构。 由此可以得到，交错磁通 ϕ = π / 3 时，能带中出现了平带结构。通过计算可知此时的能带陈数不等于零，分别为 C lower = C middle = − 1 ， C upper = 2 ，因此能带是拓扑非平庸的，这表明通过调控交错磁通可以得到具有陈数不等于零的拓扑非平庸能带。因此，在接下来的计算过程中选取交错磁通为 ϕ = π / 3 ，然后通过调节次近邻跃迁强度，去寻找拓扑非平庸的近平带结构。考虑到粒子的激发是从低能级向高能级跃迁，所以期望较低能级会具有拓扑平带结构。 如图3(a)和图3(b)所示，从能带和陈数的数值计算结果可知，当 ϕ = π / 3 和 t ′ = 0.14 t 以及 ϕ = π / 3 和 t ′ = 0.2 t 时，带隙与带宽比值最大，而此时各能级的陈数分别为 C lower = − 1 ， C middle = − 1 ， C upper = 2 ，这正是我们所寻找的拓扑近平带结构。如图3(c)所示，通计算系统的霍尔电导发现，带隙间有量子化的霍尔电导，电导的平台值分别为 σ x y = − e 2 / h ，和 − 2 e 2 / h ，这对应着整数量子霍尔态。因此可以在拓扑平带结构中实现零磁场的整数量子霍尔效应。由于该拓扑平带和二维朗道能级的相似性，在此系统中加上相互作用会有可能实现无磁场的分数激发，从而实现分数量子霍尔态。
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user: 4. 结论 本文采用紧束缚模型研究了二维三角晶格在次近邻跃迁强度和交错磁通两个参数调控下的能带结构。 图2. (a)和(b)带隙与带宽的比值随次交错磁通和近邻跃迁强度变化关系；(c)和(d)在给定交错磁通下，带隙与带宽的比值随次近邻跃迁强度变化曲线 图3. (a)和(b) 三角晶格纳米带的能带结构；(c) 霍尔电导 通过调节这两个参数，我们得到了拓扑非平庸的近平带结构，此时能带具有高陈数C = 2，系统中可以存在稳定的整数量子霍尔效应，对应的霍尔电导台阶为 2 e 2 / h 。然而，当进一步考虑到粒子间相互作用时，系统中有望实现分数激发，进而出现分数量子霍尔效应。
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user: 摘 要 近年来肿瘤免疫治疗(cancer immunotherapy， CIT)的发展使恶性肿瘤的治疗模式发生转变，尤其是黑色素瘤、肾癌、膀胱癌和肺癌，其显著提高了肿瘤的治疗敏感性，延长患者总生存时间(overall survival， OS)。乳腺癌通常被认为是一种“非炎症性”癌症，因此这种转变在治疗过程中没有那么明显。然而，一些乳腺癌的亚型，尤其是三阴性乳腺癌(Triple negative breast cancer， TNBC)，多被认为是“炎症”，因此可能被证明是适合CIT的群体。本文回顾了肿瘤免疫周期理论和免疫抑制点的作用机制，就乳腺癌免疫治疗的研究进展及发现的问题进行综述。 关键词 :免疫治疗，联合治疗，乳腺癌 Copyright © 2018 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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user: 1. 引言 CIT是指任何改变和/或增强肿瘤患者免疫系统功能以对抗肿瘤的治疗方法。最近对CIT的多项研究显示，既往的系统治疗对多种类型肿瘤疗效不显著，CIT使肿瘤的存活率有了前所未有的提高，如恶性黑色素瘤 [ 1 ] [ 2 ] 。且CIT耐受性良好，无毒性累积，也不具有传统肿瘤系统治疗(如化疗、放疗等)的一些副作用。这导致FDA批准了几项新的免疫疗法，例如CTLA-4单抗：Ipilimumab；PD-1抗体抑制剂：Pembrolizumab、Nivolumab；PD-L1抗体抑制剂：Atezolizumab、Durvalumab、Avelumab，并将免疫疗法整合到多种癌症的常规治疗中。 机体免疫系统检测和对抗癌细胞的能力主要基于两个关键因素。首先，免疫系统能够识别癌细胞与正常细胞的“不同”；癌细胞的“外来性”是免疫反应的一个关键因素，它与新抗原的表达有关，新抗原是一类蛋白质，通常在正常成人组织中难以发现。新抗原的产生与体细胞突变密切相关，因此，在不同的肿瘤类型中，更高的突变负荷与CIT方案的获益有关联也就不足为奇了。然而，越来越多的证据表明，不仅是体细胞突变的数量，而且是突变类型决定了对CIT的潜在反应。免疫应答的第二个决定因素是在需要时能够改变免疫细胞的数量和功能。该过程的一个重要参数是肿瘤淋巴细胞浸润的程度和模式。肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocyte， TILs)一方面与具有更高侵袭性的肿瘤类型有关，另一方面也与肿瘤对化疗的反应有关 [ 3 ] 。在TNBC中，TILs是一种独立的预后因素，而在ER阳性乳腺癌中并不具有预测性 [ 4 ] [ 5 ] 。也有证据表明，在Her2阳性乳腺癌和TNBC中，TILs可以增加治疗反应 [ 6 ] [ 7 ] 。
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user: 2. 免疫抑制点的作用机制和肿瘤免疫循环理论 淋巴细胞浸润的程度和模式和这些免疫细胞的活化状态，共同决定了宿主对肿瘤的反应。在这个复杂的系统中，免疫检查点在调节免疫反应中起着至关重要的作用。临床前和临床证据表明，肿瘤通过表达表面配体来逃避免疫系统的破坏，它可以抑制肿瘤特异性T细胞受体，并诱导免疫耐受 [ 8 ] [ 9 ] 。PD-1和PD-L1的相互作用在这个过程中起到核心作用。PD-1是免疫球蛋白超级家族中的一员，通过抑制T细胞活性来抑制免疫应答，同时PD-1也常在B细胞、髓细胞和自然杀伤细胞中表达 [ 10 ] [ 11 ] 。PD-1被它的配体PD-L1激活，在肿瘤细胞上表达活性。 免疫检查点的抑制作用是淋巴细胞抑制性受体(如PD-1和CTLA-4) [ 12 ] 抑制免疫系统来对抗自身免疫的过程。肿瘤细胞能够表达这些受体的配体(PD-L1和B7)，从而抑制对它们的免疫反应。CTLA-4抗体(如Ipilimumab)能够阻断CTLA-4与B7之间的相互作用。PD-1 (Pembrolizumab和Nivolumab)和PD-L1 (Atezolizumab和Avelumab)的抗体能够抑制PD-1和PD-L1之间的通信 [ 13 ] 。通过解除对免疫系统的抑制，可以重新激活免疫系统，使T细胞再次识别和杀死癌细胞。 肿瘤免疫循环中描述了肿瘤宿主的相互作用 [ 14 ] 。这个循环的第一步是在肿瘤细胞死亡后释放癌细胞抗原。这一过程被称为免疫原性细胞死亡。抗原提呈细胞(APCs)，如树突细胞，将这些抗原呈递到T细胞，导致淋巴组织启动和激活。细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic lymphocyte， CTL)进入血液，迁移到肿瘤微环境中，在那里它们能识别、结合并最终杀死癌细胞 [ 14 ] 。免疫疗法的最终目的是使这一循环永久化，从而导致大量的肿瘤细胞死亡。
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user: 3. “炎症性”肿瘤——乳腺癌 不同肿瘤类型的预存免疫性和它们诱发免疫反应的能力之间存在显著差异。高预存免疫性的恶性肿瘤已经被描述为“炎症性”肿瘤，这种类型肿瘤的特点是可见TILs，肿瘤或免疫细胞中PD-L1表达阳性，CD8 + T细胞高密度表达，存在大量分泌γ干扰素(IFNγ)的细胞毒性T细胞 [ 15 ] 。有越来越多的临床证据表明，针对于PD-1/PD-L1的单剂免疫检查点抑制剂在这些“炎症性”肿瘤中最有效 [ 16 ] [ 17 ] 。非炎症性肿瘤一般不容易被TILs浸润，呈现PD-L1的低表达，其特点是抗原呈递少见 [ 18 ] 。 与其他疾病相比，可被视为“炎症性”肿瘤的乳腺癌比例相对较小，而且在不同亚型之间存在很大差异。TNBC或HER-2阳性乳腺癌通常比激素敏感型乳腺癌的免疫原性高，它们有更高比例的TILs [ 19 ] 。即使在激素敏感型乳腺癌中也存在免疫原性的差异，与典型的Luminal A型乳腺癌相比，Luminal B型乳腺癌免疫原性更强。 TNBC通常被认为是最像“炎症”的乳腺癌亚型，尽管TNBC不同亚型之间存在显著差异。区别于不同的免疫活性，Burstein等 [ 20 ] 通过基因组分析将TNBC分为4个亚型，包括腔型/雄激素受体型(luminal/androgen receptor， LAR)、间质型(mesenchymal， MES)、基底样/免疫抑制性(basal-like/immune-suppressed， BLIS)和基底样/免疫激活型(basal-like/immune activated， BLIA)。迄今，这种异质性尚未在临床试验中得到充分考虑，这是新的治疗策略发展面临挑战的原因之一。临床前的研究表明，抗PD-1抗体可以提高抗HER2靶向治疗的治疗活性 [ 21 ] ，以致于出现大量检查点抑制剂与抗Her-2抗体结合的试验设计，然而，这些研究目前还没有报告具体数据。免疫检查点抑制剂在ER阳性乳腺癌中的作用尚不清楚。ER阳性乳腺癌，特别是Luminal A型，通常表现出“非炎症”性，不太可能从单药CIT中获益。免疫治疗药物在这一亚群中的有效性需要联合化疗或靶向治疗，通过诱导免疫反应来激活肿瘤的微环境，在检查点抑制剂可能获益前激活肿瘤免疫循环。
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user: 4. 单药肿瘤免疫治疗 多数乳腺癌早期的CIT试验都集中在TNBC上，并且已经报道了针对PD-1或PD-L1的单药免疫检查点抑制剂的数据。 在KEYNOTE-012第一阶段研究的扩展阶段 [ 22 ] ，对32例转移性TNBC的抗PD-1抑制剂Pembrolizumab的疗效进行了探讨。所有入组患者肿瘤均为PD-L1阳性，通过免疫组化法定义为，肿瘤或免疫细胞1%的基质中见PD-L1表达。大多数患者(27例)入组前接受过转移性乳腺癌的系统治疗，中位接受治疗数量为2种，最多达9种，所有患者既往均接受过辅助或新辅助治疗。23例(71.9%)、32例(100%)和19例(59.4%)患者曾接受过蒽环类、紫杉类和铂类为基础的药物化疗。给予患者Pembrolizumab 10 mg/kg，每两周一次，共24个月或直到病情进展，或不能耐受毒性。临床稳定的患者，若存在影像学进展证据，可以继续用药直到疾病进展得到确认。在27例可评估抗肿瘤活性的患者中，总体反应率为18.5%，中位反应时间为17.9周。此外，25.9%患者评价疗效显示稳定，临床受益率(clinical benefit rate， CBR)为44.4%。 目前，在TNBC中临床数据较多的是PD-L1抑制剂Atezolizumab，在2017年美国癌症研究协会(American Association for Cancer Research)年会上，Schmid等 [ 23 ] 公布了一项Atezolizumab单药治疗转移性TNBC的I期临床试验结果。本试验共纳入115例患者，最初只选取免疫细胞5% PD-L1表达的患者，但随后也纳入了PD-L1低表达或表达缺失的患者。入组患者中，17%既往接受过一线治疗，24%的患者在转移前接受过1次治疗，58%接受2次治疗。98例(85%)、108例(94%)和67例(58%)患者分别接受过蒽环类、紫杉类和铂类为基础的化疗。根据RECIST标准评价，Atzolizumab治疗后患者的客观缓解率(Objective Response Rate， ORR)为10%，根据改良的RECIST标准评价，患者ORR为13%。此外，接受Atzolizumab一线CIT治疗的患者，ORR为26%，接受二线治疗的患者，ORR为4%，而接受三线及以上治疗的患者，ORR为8%。根据上述研究结果，我们认为，患者越是早期治疗，对CIT的反应越高。而这项研究也是目前乳腺癌免疫治疗随访时间最长的一项研究，接受Atzolizumab一线治疗的患者，1年及2年整体生存率分别为63%及47%，而接受2线及2线以上治疗的患者，1年及2年的整体生存率则分别为37%及18%。 此外，Pembrolizumab单药治疗转移性TNBC对比单药化疗的研究目前正在进行，将进一步明确单药CIT的作用。
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user: 5. 联合肿瘤免疫治疗 虽然大量免疫检查点抑制剂的研究已经证实了单药CIA的作用，但只有相对较少的患者能从中获益，因此，未来研究的方向应集中于联合治疗策略，以增加可能受益于CIT的患者比例。临床前研究表明，协同作用的部分原因是化疗能降低抑制肿瘤免疫反应的调节性T细胞的活性 [ 24 ] 。此外，有研究表明，化疗可以初步“启动”患者的免疫系统 [ 14 ] [ 25 ] 。如前所述，肿瘤免疫循环的第一步是通过癌细胞死亡释放癌细胞抗原 [ 14 ] 。化疗药物引起癌细胞死亡，因此抗原释放，使APCs向T细胞呈现这些抗原，从而启动循环。免疫治疗药物阻止了免疫系统的停止，使T细胞能够继续消灭癌细胞，这反过来又进一步延续免疫循环。这可以被认为是将癌细胞转化为内源性肿瘤疫苗 [ 26 ] 。 纽约大学的Sylvia Adams等 [ 27 ] 对PD-L1抑制剂Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇治疗转移性TNBC的安全性及疗效进行研究。试验安全性队列共纳入了32例患者，中位年龄为55.5岁，中位随访时间5.2月(范围0.6~12.6月)。入组患者注射Atezolizumab 800 mg，每两周一次(第1和第15天)，白蛋白紫杉醇125 mg/m 2 ，每周一次(第1、8和第15天)，4周为一个周期，用药至病情进展。结果显示无治疗相关死亡事件，56%患者观察到3~4级副作用，主要为白细胞减少(41%)、血小板减少(9%)以及贫血(6%)。疗效队列纳入24例患者，随访时间均大于3个月，9例接受Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇一线治疗，8例接受二线治疗，7例接受三线或以上治疗。结果显示接受一线治疗的患者相比二线或以上治疗的患者可获得更高的有效率。一线治疗时，11.1%患者获得完全缓解(complete response， CR)，77.8%患者获得部分缓解(partial response， PR)，11.1%患者获得稳定(stable disease， SD)，没有患者出现疾病进展(progressive disease， PD)，ORR为88.9%。
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user: 6. 免疫治疗的展望 虽然肿瘤免疫治疗前景光明，但它仍处在起步阶段，免疫治疗的最佳时机和最佳联合方式还有待更多研究来证实。对于晚期乳腺癌患者，免疫检查点抑制剂在一些小样本的研究中显示出一定疗效，但仍需要进行大样本的临床研究，进一步为我们的临床治疗提供指导。目前关于乳腺癌免疫治疗的临床实验多集中于晚期或转移性乳腺癌，至于早期乳腺癌能否从CIT中获益，仍需要大量实验数据支持。另外，如何提高“非炎症性”肿瘤，如ER阳性、Her2阴性乳腺癌患者的反应率，从而提高远期生存，彻底改变当前乳腺癌治疗局面，这对我们来说是挑战，也是未来可考虑的研究方向。