DreamBlooms/HansPub-15000-to-45000 huggingface dataset:
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user: 2. 病例资料 患者因输卵管不通于2020年10月24日在青岛市妇女儿童医院行体外受精–胚胎移植，并给予黄体酮、地屈孕酮、低分子肝素保胎治疗。患者既往无结核肝炎、糖尿病、结核病史，8年前因“黄体破裂”行开腹卵巢囊肿剥除术，无输血史，无食物药物过敏史，未曾接种过新型冠状病毒疫苗。入院后查体：体温：36.4℃，心率：80次/分，呼吸：22次/分，血压：115/70 mmHg，体重：48 Kg。神志清，精神欠佳，呼吸较快，双肺呼吸音清晰，未闻及干、湿罗音，心律齐，腹软、无压痛、肝脾肋下未触及。2021年2月26日查血常规 + C-反应蛋白(CRP)：白细胞计数：7.87 × 10 9 /L，CRP：14.17 mg/L。遂给予五水头孢唑啉钠抗感染治疗，地屈孕酮、黄体酮保胎治疗。2021年2月30日再次复查CRP：14.6 mg/L，感染指标下降不明显，更换升级抗生素，给予头孢哌酮钠舒巴坦钠治疗，3天后复查，CRP：16.17 mg/L，感染指标下降不明显，建议患者进一步检查治疗，患者及家属拒绝，坚决要求出院。2021年3月2日因C-反应蛋白升高再次入院，CRP：23.50 mg/L。入院后给予头孢呋辛钠、美罗培南治疗，患者感染指标下降不明显。2021年3月5日行MR检查示胸腔积液。请呼吸内科会诊，考虑患者结核不除外，建议完善结核感染T细胞(T-SPOT)检查，行结核感染T细胞检测：阳性。与患者沟通并知情同意下，进一步行胸部CT (如图1所示)平扫：双肺结核(急性粟粒性肺结核)可能，右侧胸腔积液，右肺下叶膨胀不全。在超声引导下行胸水穿侧，抽出淡黄色透明液体，留置导管引流，并行胸水化验。胸腹水常规检查：李凡它试验阳性；白细胞总数2695.00 × 10 5 L，腺苷脱氨酶10 8 U/L，癌胚抗原0.86 ng/ml，乳酸脱氢酶1124.0 U/L。综合诊断，妊娠并发结核。遂转入青岛市结核病定点医院继续治疗，给予利福平胶囊、异烟肼片、吡嗪酰胺胶囊、维生素B6抗结核治疗。给予抗结核治疗后患者明显好转。 2021年6月8日因阴道流液入院，利用PH试纸进行检查，PH试纸显示PH > 7，入院诊断：胎膜早破、妊娠合并急性粟粒性肺结核、胚胎移植术后、孕35周G1P0。现患者35周，且合并结核，不建议继续待产，遂于入院后行催产素引产，催产过程中因胎儿宫内窘迫停止继续引产，行子宫下段横切口剖宫产术，术中见：胎盘粘连，给予手剥胎盘，胎盘胎膜糟烂，子宫内膜及胎膜可见多发粟粒样小结节。将患者胎盘送病理进行检查，并对胎盘组织进行特殊染色：AFB (抗酸染色)阴性，PAS阴性，GMS (−)，结核分子检测TB-PCR阳性，符合结核诊断。新生儿出生后即转入新生儿科，体重：2300 g，Apgar评分1分钟10分，5分钟10分，10分钟10分。新生儿入院后查胸部CT未见明显异常，多项分泌物及脐血mNGS、脑脊液抗酸杆菌检测均为阴性，故先天性肺结核诊断不成立。但粟粒性肺结核存在血源性传播可能，给予利福平、异烟肼预防性抗结核治疗，新生儿定期随访，现新生儿无明显异常，并且正在随访中。患者于剖宫产术后复查全身CT，发现结核表现较前明显减轻，现继续口服抗结核药治疗中，正在继续在随访中。 图1. 胸部CT
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user: 3. 讨论 根据2019年结核病在全球的报道，2018年结核病全球新发患者约有1000万，在其中31%的患者为女性。妊娠妇女由于体内免疫功能及内分泌的变化，是结核病高危易感人群之一，约是非妊娠妇女的5倍，相对于非妊娠妇女，妊娠妇女在感染结核分枝杆菌后在更容易在体内传播，容易发展为活动性结核，对孕妇及胎儿造成严重危害。随着人类辅助生殖技术的发展，越来越多的不孕症夫妇采用此技术获得妊娠，是不孕妇女获得妊娠的主要方法。但研究显示，相对于自然妊娠的妇女，IVF-ET更容易感染结核，体内的原有结核灶也更容易进展为活动性。并且IVF-ET和妊娠却增加了血行播散性肺结核的概率 [ 1 ] [ 2 ]。妊娠后体内人绒毛膜促性腺激素上升，抑制了机体内淋巴细胞的免疫性，降低了孕妇的抵抗力，使得妊娠期妇女易感结核或者使得体内原有的结核病灶复发。在胚胎移植的促排卵过程中，需给予糖皮质激素改善子宫内膜的容受性，但糖皮质激素可抑制机体内的免疫系统，降低机体的抵抗力，使得体内的陈旧性结核病灶复发。而妊娠期体内自身的激素水平变化在血行播散性结核中同样可起的推波助澜的作用 [ 3 ]。同时有数据研究表明，由于生殖结核导致输卵管不孕约占不孕的7%左右，一旦合并生殖结核的妇女怀孕后，其并发结核的风险后提高。 妊娠期结核病的临床症状、体征不典型，疲劳、气短、出汗、乏力、咳嗽和轻微的发热，与上呼吸道感染、肺炎、生理妊娠相似度极大，较难鉴别，同时由于孕妇担心影像学检查对胎儿发育造成不良影响，而拒绝行CT放射性检查，从而使得妊娠期结核的早期诊断较为困难，极易发生漏诊和误诊，延误治疗，对孕妇及胎儿造成不良影响。同时CT对早期粟粒型肺结核的显示较好，为避免放射线对胎儿的造成伤害，在行放射性检查时应在腹部放置遮挡物。现阶段对于妊娠期妇女结核的诊断主要依靠细菌学、免疫学、分子生物学的检测手段。本例患者在怀疑可能患有结核后，行T-SPOT检查，T-SPOT检查结果为阳性，并对胸腔积液进行分析，同时在取得患者及家属同意后，在腹部行保护性措施的同时行胸部CT检查，CT检查的结果显示双肺结核(急性粟粒性肺结核)可能，右侧胸腔积液，右肺下叶膨胀不全。综合T-SPOT、胸腔积液、CT检查结果，现考虑诊断为结核。 妊娠期血行播散性肺结核对胎儿及孕妇均可产生重要影响，可导致呼吸衰竭，从而导致更为严重的呼吸窘迫综合征 [ 4 ]。进而导致流产、早产等。胎儿可因宫内缺氧导致胎儿发育异常，文献中报道可能经羊水污染引起先天性结核病。胚胎移植并发血行播散性肺结核可发生在妊娠的任何时期，其中最常见的是妊娠早期的肺结核。临床表现主要为咳嗽、咳痰、咯血、发热、午后低热、纳差、消瘦，严重者会表现为头疼、恶心等结核性脑膜炎症状，更甚者可因呼吸衰竭而亡。文献报道，妊娠期肺结核重症肺结核发病率要比其他人群明显高，并且结核性胸膜炎、肺外结核较为多见 [ 4 ] [ 5 ]，并且在相关文献中报道较少。 妊娠期结核的治疗是个多学科问题，需要产科、传染科、呼吸科、新生儿科等多个学科协同合作，共同制定抗结核治疗的方案，检测治疗效果和妊娠结局。妊娠期结核只要是能早发现，并且在发现后及时治疗，预后是良好的。但若诊断及治疗不及时，未规律足量用药，其预后大多较差，对孕妇及胎儿造成不良影响。本例患者在发现患者合并结核后，及时转入定点医院进行治疗，孕35周时因胎膜早破入院，并行剖宫产娩出婴儿，新生儿完善相关检查后排除先天性结核的可能，但考虑到其血行传播的可能，行预防性抗结核治疗，预后良好。现在随访中。在抗结核治疗的同时需兼顾孕期保健的问题，从而对母儿的安全问题形成保障 [ 6 ]。同时妊娠期并发结核的妇女在分娩过程中量减少产程。 综上所述，对于持续时间较长的不明原因的发热，抗生素治疗效果差，特别是伴有流产先兆的患者，应积极开展多学科协作，需考虑患者患有结核的可能，及时行结核检查，避免延误治疗，甚至造成危重症的可能。同时对于建议不孕妇女进行移植前，行结核相关检查以减少妊娠合并结核病的风险。
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user: 摘要 烟草燃烧会产生多种有毒、有害物质，如尼古丁、焦油等，但烟草燃烧的副产物比尼古丁本身对胎儿造成的损害更大。研究表明，吸烟(包括被动吸烟)可导致多种妊娠不良结局，如：早产、胎盘早剥、死胎、胎儿生长受限等，并为子代出生后罹患各种疾病埋下伏笔。这些吸烟导致的胎源性疾病均有一个共同点：它们是永久性的，对于许多疾病，目前只能采用对症治疗。本文将重点探讨吸烟导致的不良妊娠结局和对子代健康的不良影响的研究进展，以期引起人们的重视，减少吸烟带来的不良影响。
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user: 1. 引言 吸烟在公民中比较普遍，并对其自身和子代的健康造成了一定的危害。值得关注的是，除了主动吸烟的人群外，还有相当多的人群暴露于无形的吸烟环境中，即所谓的二手烟(Secondhand Smoke， SHS)。二手烟包括吸烟者呼出的主流烟雾和烟草燃烧产生的副流烟 [ 1 ]。SHS暴露的重要来源是工作场所，允许吸烟的公共场所和吸烟者所在的房屋与车辆等。其中，房屋与车辆是儿童和孕妇最可能接触SHS的场所 [ 2 ]。目前，从烟草烟雾中已鉴定出7000多种化学物质，其中包括70余种致癌物质 [ 3 ]。在当今社会，香烟是合法的毒药，不仅损害自身的健康，也对子代的身心健康造成一定的危害。不管是主动吸烟，还是被动吸烟，均对人们，尤其是处于妊娠期的妇女和其子代的身心健康，带来巨大的风险 [ 4 ]。现就吸烟对妊娠结局及子代健康的影响进行综述，以期引起社会的重视，减少吸烟导致的不良影响。
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user: 3. 吸烟对子代健康的影响 3.1. 吸烟可导致后代骨折风险增加 有研究表明，产前吸烟与婴儿出生后骨折发生率增加有关 [ 43 ]。母体孕期吸烟与胎儿生长有限，尤其是胎儿骨骼的生长发育存在一定的因果关系。有研究推测，孕期吸烟可降低母体肠道的钙吸收能力，导致经由胎盘–脐带运输到胎儿的钙水平减少，从而影响胎儿骨骼的发育 [ 44 ]。此外，烟草烟雾中的镉等成分也会对胎儿产生直接的毒性作用 [ 45 ]。母亲吸烟可通过作用宫内编程的生长激素/胰岛素样生长因子-1轴，进而对出生后子代的骨骼发育产生长期的不良影响 [ 46 ]。因此，孕期吸烟的母亲会显著增加其子代骨骼发育受损的风险。 3.2. 吸烟导致子代遗传学改变 孕妇孕期主动吸烟或被动暴露于二手烟，不仅对母亲而且对胎儿的基因和细胞水平都具有巨大的负面影响。2012年，美国开展的一项有关孕期吸烟和不良妊娠结局的研究指出，表观遗传与细胞遗传的改变在胎儿畸形的发病机理中起着重要作用 [ 47 ]。在这项研究中，在怀孕期间吸烟的母亲的子代在出生时就出现了一组基因甲基化变化(细胞色素p450 1A1，AHRR和GFI1)。这些基因在芳香烃信号通路中均可介导烟草烟雾有毒成分的清除和解毒 [ 47 ]。Kareli等人的研究表明，孕妇孕期吸烟可导致新生儿DNA损伤，引起染色体不稳定，并且这种损害可与环境、化学物质等相关基因诱变物质协同作用，甚至可能会导致子代相关癌症的发生率增加 [ 48 ]。 3.3. 孕妇吸烟可导致子代患精神、神经疾病风险增加 3.3.1. 孕妇吸烟可导致子代发生精神疾病风险增加 孕期吸烟也可导致子代的神经发育受损，出现一定的精神行为异常或障碍。有研究为孕期吸烟引起后代双相情感障碍提供了新证据 [ 49 ]。该研究指出，孕期吸烟暴露可显著增加胎儿致畸率，导致子代出生后罹患严重精神疾病的风险增加 [ 49 ]。烟草中重要组分尼古丁和一氧化碳可通过胎盘，直接或间接地影响胎儿的神经发育 [ 50 ]。最近芬兰的一项出生队列研究发现，孕期吸烟的孕妇其后代在童年具有较多的情绪和行为问题，精神治疗相关药物的使用率亦较高 [ 51 ]。产前烟草暴露也可破坏肾上腺轴和感觉门控开关，导致婴儿期的认知力和注意力受损 [ 52 ]。尼古丁暴露也可能会限制胎盘血流量，使胎儿处于营养不良和低出生体重的风险中，这怀疑也是双相情感障碍发展的原因。因此，烟草暴露对子代精神疾病相关的影响是通过多种途径共同起作用的。 3.3.2. 孕妇孕期吸烟导致子代神经病学改变 孕妇长期暴露于烟草烟雾中对儿童神经发育及其行为的各种不利影响，已成为近年来一些研究的焦点。有研究表明，孕妇在怀孕期间吸烟与胎儿生长受限和大脑容量减少有关，并已证实孕期吸烟的妇女其胎儿小脑和胼胝体密度降低，这些研究表明，在信息处理过程中，胎儿大脑不同部位的协调能力下降，对外部刺激做出充分反应的能力下降 [ 53 ]。一项2011年开展的队列研究，该研究评估了1019名婴儿的各种认知功能，如一般推理，视觉运动整合，语言能力和语言理解能力，结果表明，怀孕前吸烟可导致子代认知执行能力下降，即使该妇女在受孕前已经停止吸烟，其后代的认知表现仍未见明显改善 [ 54 ]。 3.4. 孕妇烟草暴露可导致子代发生龋齿的风险增加 日本一项横断面研究表明，与怀孕期间未吸烟者相比，孕前三个月的母亲吸烟与儿童龋齿患病率增加显著相关，与孕妇产前产后未有烟草暴露史的孕妇相比，产前产后存在烟草暴露的孕妇生产的儿童患龋齿的几率更高 [ 55 ]。然而日本一项回顾性队列研究表明，婴儿4个月大暴露在烟草烟雾中，患龋齿的风险增加了约2倍，然而母亲在怀孕期间吸烟的影响在统计学上并不显著 [ 56 ]。这两项研究结果的差异可能是由于刷牙等生活方式的差异所造成的。龋齿的主要病因是牙齿中的牙釉质晶体与潜伏在牙齿表面的口腔细菌发酵所产生的酸接触，牙釉质的钙化受到抑制，在牙齿表面发育缺陷处，产生酸的斑块增多。另有日本的一项横断面发现孕妇孕期吸烟并且子代出生后暴露于烟草烟雾中较孕妇孕期吸烟而子代出生后家庭禁烟发生龋齿的风险增加2.14 [ 57 ]。这表明孕妇的二手烟烟草暴露也是导致子代发生龋齿的一个重要的危险因素，故应倡导家庭戒烟。这可能是由于烟草烟雾暴露增加了牙齿对酸的敏感性，影响牙齿和口腔内的微生物所造成的。 3.5. 孕妇孕期吸烟可导致子代肥胖的风险增加 多项研究均指出母亲孕期吸烟可导致子代在儿童期的体重指数(Body Mass Index， BMI)呈线性增长 [ 58 ]。宫内香烟暴露会导致子代出生后在儿童期的BMI、脉搏率、腰围和腰臀比等指标均显著增加 [ 59 ]。与母亲从不吸烟的孩子相比，在孩子一生中其他时间吸烟但在怀孕期间没有吸烟的母亲的后代具有相似的平均危险因素。由此可见若采取有效措施使孕妇孕期禁烟，可减少子代肥胖的风险。 3.6. 孕妇孕期吸烟可能影响胎儿肾脏的发育 孕妇孕期吸烟也可影响胎儿肾脏的发育。荷兰一项针对1072名儿童的前瞻性队列研究发现，胎儿肾脏容量与孕期香烟暴露的数量之间存在明显的剂量依赖性关系 [ 60 ]。研究人员发现，与每天吸食少于五支烟的女性相比，孕妇每天吸食十支烟可导致胎儿的肾脏容量显著减少 [ 60 ]，并且孕期母体吸烟可导致后代在成年后罹患肾脏疾病和高血压的风险增加。 3.7. 孕妇孕期吸烟导致子代呼吸系统疾病增加 McEvoy等人发现，孕产妇吸烟对子代肺功能的主要影响是呼气量减少，呼吸顺应性降低，导致儿童呼吸道疾病的患病率和住院率均显著增加 [ 61 ]。尼古丁是烟草中影响肺部发育的主要成分，孕期暴露电子烟对胎儿的肺部发育也同样具有很大的危害。美国密歇根州底特律的一项研究证实，孕期吸烟与子代出生后肺功能的下降密切相关 [ 62 ]。1987年至2004年，针对华盛顿州进行的一项回顾性病例分析发现，母体孕期吸烟出生的子代在幼儿期呼吸道感染而引起的儿科住院率和死亡率显着增加 [ 63 ]。由此可见，若孕妇孕期戒烟将大大减少子代患呼吸系统疾病的风险。 3.8. 戒烟之必要性 孕期烟雾暴露对妊娠结局和子代健康的不良影响不仅仅是孕妇吸烟所导致的，孕前孕期家庭和生活环境中的二手烟同样会产生危害，甚至危害更大。我们应鼓励有生育要求的女性在怀孕前戒烟，使她们充分认识到吸烟所造成的不良后果。尼古丁贴片等尼古丁替代疗法其对戒烟的影响很小，其影响可能是由于造成孕妇在孕期减少吸烟所致，故不提倡。总之，决策者和公众必须关注限制家庭和公众烟草接触以及二手烟接触，以保护幼儿和孕妇自身的健康。全球重要的无烟政策，健康宣传运动和行为干预措施是有用的，并且应该是强制性的。 综上所述，关于孕妇孕期烟草暴露主要有以下几种结局的负面影响：早产，流产，生育力下降，胎儿生长受限，低出生体重，胎盘早剥，子代骨折风险增加，子代遗传学改变，子代患精神、神经系统疾病的风险增加，子代发生龋齿的风险增加，子代肥胖，子代肾脏发育异常，子代呼吸系统疾病增加。虽然孕期孕妇吸烟对妊娠相关结局起主要作用，但在孕前、产后吸烟以及二手烟暴露也会对孕妇及子代产生负面影响，甚至危害更大。另外也有研究表明吸烟与胎膜早破、前置胎盘、胎盘植入等相关，这还需要进一步研究。在临床上，我们应及时告知孕妇及其家属吸烟的危害，尽可能减少其对子代的危害。
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user: 摘要 骨骼是一个新陈代谢活跃的器官，在人的一生中不断重塑。骨重塑是成骨细胞和破骨细胞在成人生长过程中以及骨折等损伤后对骨骼进行重塑和替代的动态、连续过程。骨重塑受多种因素影响，如各种激素、细胞因子、趋化因子、生物机械刺激等。Sema 3A属于Semaphorins家族中的一员，主要通过调节骨髓间充质干细胞、脂肪间充质干细胞、成骨细胞、破骨细胞、感觉神经等多种途径来影响骨重塑。该综述重点总结并介绍Sema 3A对骨重塑影响机制研究的最新进展，以了解Sema 3A在骨骼系统中的作用。
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user: 1. 背景 骨重塑主要包括两个过程：即成骨细胞性骨形成和破骨细胞性骨吸收。在健康成人中，骨形成和骨吸收在化学及力学等多种因素的调节下保持平衡状态，这种平衡对于维持正常骨量及全身矿物质动态平衡至关重要。相反，骨重塑异常可以导致骨质疏松症、骨坏死等骨骼疾病及血浆钙磷紊乱。以往研究表明骨重塑受多种因子调节，其主要包括甲状旁腺激素(PTH)、骨化三醇、骨形态发生蛋白(BMP)、肿瘤生长因子-β (TGF-β)、和其他激素，如生长激素、糖皮质激素、甲状腺激素和性激素等。近年有研究显示骨来源及神经来源的信号素3A (Sema 3A)均在骨重塑过程中起着重要作用，其可通过调节骨髓间充质干细胞、脂肪间充质干细胞、成骨细胞、破骨细胞、感觉神经等多种途径来影响骨重塑 [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]。本文就Sema 3A对骨重塑机制研究的最新进展作一综述。
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user: 2. Sema 3A及其受体 2.1. Sema 3A 信号素(Semaphorins)是一类跨膜或分泌型蛋白，目前至少已发现20余种，根据结构特征和氨基酸序列可将Semaphorin家族成员分为8个亚类，所有信号素均含一个由500个氨基酸组成的sema结构域，介导信号素与相应受体特异性结合 [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]。Sema 3A是Semaphorin家族中的一员，属于分泌型蛋白，可来源于成骨细胞 [ 2 ]、骨髓间充质干细胞 [ 9 ]、周围神经元等。以往研究表明Sema 3A在神经再生、血管再生等方面起重要作用 [ 10 ] [ 11 ]。而最近有研究表明Sema 3A及其受体在骨骼系统中具有重要意义。 2.2. Sema 3A相关受体 神经丛蛋白家族(Plexins)和神经粘连蛋白家族(Neuropilins， Nrps)是信号素的两个主要受体。Plexins是一种跨膜型表面受体，根据其同源性可分为A、B、C和D四个亚类，其中Plexin A是Sema 3A的主要受体 [ 7 ]。Nrps是一种跨膜的细胞表面糖蛋白，包括Nrp-1和Nrp-2 [ 12 ]。Nrps具有较大的胞外结构域、单一的跨膜结构域和较短的细胞质尾巴，与Sema 3A及Plexin A结合的主要是胞外结构域 [ 13 ]。通常Plexin A与Nrp-1或Nrp-2形成信号素受体复合物，而Sema 3A与受体复合物结合形成Sema3A/Nrp/PlexinA配体-受体复合物，从而进行信号转导 [ 14 ] [ 15 ]。
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user: 4. 小结 Sema 3A可由多种细胞表达，其受体广泛分布于骨骼系统、神经系统，Sema 3A与其相应受体结合可产生多种作用。近年来Sema 3A在骨骼系统中的作用成为研究热点。众多学者经过研究表明，Sema 3A与其相关受体结合后通过保护成熟骨细胞免受调亡、促进成骨细胞分化、抑制破骨细胞分化、促进rBMSC成骨分化、将ASCs重新编程为具有BMSCs表型及调节感觉神经等多种途径参与骨重塑。还有研究表明Sema 3A有抑制骨肉瘤的转移、溶骨等作用，Sema 3A-HIF1α共过表达可使IPSC-MSCs更好的成骨分化及血管分化，但其具体机制需要我们进一步研究。由此可见，Sema 3A可能是一种骨质疏松及骨肉瘤等骨病的新型治疗剂。
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user: 摘要 1958年，因严重心动过缓植入了第一枚起搏器。1970年，第一次提出用一种设备(如除颤器)预防心脏性猝死。经历50余年的发展，人们越来越多的认识到起搏导线相关的并发症及导线位置对远期预后的影响，研发了CRT起搏器、无导线起搏器、全皮下埋藏式心脏复律除颤器；希氏术起搏及左束支区域起搏是起搏发展史上的里程碑。
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user: 1. 心脏起搏简史 现代意义上的起搏器首次使用是在20世纪20年代末。到了1932年，Albert Hyman发明了第一个人工心脏起搏器，并创造了“人工心脏起搏器”这个词 [ 1 ]。 1950年，心脏起搏领域出现重大突破，PaulZoll创造了一个经皮的体外起搏系统，这个系统至今仍在紧急情况下使用 [ 2 ]。随着心脏外科手术领域的迅速发展，常见的并发症是His束损伤并导致房室传导阻滞。直接连接在心脏上的电极可以与外部脉冲发生器相连以刺激心脏，使传导得以恢复。来自明尼苏达大学的C Walton Lillehei和Earl Bakken开发了一种体外电池供电的起搏器，使系统更加可靠和便携 [ 3 ]。 1958年，Ake Senning植入第一台完全植入式心脏起搏器。第一个接受这种起搏器的患者Arne Larsson一生中共接受了26次起搏器手术，并在86岁时去世 [ 4 ]。电池技术、脉冲发生器的大小和可编程性以及静脉组件的使用等方面的后续改进，促使现代起搏器系统的出现。
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user: 2. 现代起搏系统的局限性及存在的问题 目前的经静脉起搏系统包括脉冲发生器、连接脉冲发生器及心肌的导线。最重要的适应症是症状性心动过缓。然而，在过去的50年里，整体的设计并没有明显的变化。整个系统的许多局限性和临床并发症与其整体的设计及构造有关，尤其是与导线有关。导线包裹着绝缘层，心脏和肩膀的运动产生的机械应力可能导致导线断裂。脉冲发生器位于皮下组织间隙、血管外，可能成为细菌感染的病灶，而导线将成为细菌血行感染的门户。另一方面，心室起搏导线被认为是症状性三尖瓣反流的罪魁祸首。普通起搏器、经静脉系统植入的ICD (implantable cardioverter-defibrillator)、CRT (cardiac resynchronization therapy)等心室导线相关的三尖瓣反流及少部分三尖瓣狭窄，成为造成三尖瓣功能受损的重要原因。近年来这个问题越来越受到关注，原因是人们逐渐意识到三尖瓣反流是一个不能忽略的问题 [ 5 ] [ 6 ]。还有一个研究热点是传统起搏器植入术的并发症。起搏器植入的并发症可分为术中、术后早期和晚期并发症，需要迅速的识别及处理。术中并发症包括气胸、血胸、胸壁血肿、心脏穿孔和导线脱位。术后早期并发症包括囊袋感染、静脉血栓形成或静脉狭窄、三尖瓣机械性损伤及反流、心室起搏引起的心前区不适等。晚期并发症包括导线断裂或绝缘层破损，起搏阈值或阻抗升高，以及起搏器囊袋感染及血行感染。晚期并发症的治疗往往是复杂的，可能需要拔除导线。拔除导线的技术具有一定的挑战性，有中心静脉或心脏穿孔、血胸的风险乃至死亡。 最初的心脏起搏为固律型VOO起搏器；1966年后发展为按需型VVI起搏器。80年代后期，双腔DDD起搏器正式开始在临床应用。DDD模式能保证房室顺序起搏，与单腔VVI起搏器相比，使心房充分发挥辅助泵的作用，合并频率应答功能的起搏器能满足患者在不同情况下的生理性需要。然而，CTOPP [ 7 ]、MOST [ 8 ]、UKPACE [ 9 ] 等大规模临床实验的结果提示，如果DDD工作模式下心室电极植入位点位于右室心尖部，同时心室起搏比例过高，则将增加因心室负荷改变和电传导顺序改变而带来的患者死亡率上升的风险，抵消了DDD模式保持房室同步及变时性所带来的益处。人们在开始研发最大限度减少不良性心室起搏的带有生理性起搏功能的脉冲发生器的同时 [ 10 ]，将关注点投入到调整心室起搏导线的位置，保证心室同步化起搏。
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user: 3. 心脏起搏导线的革命 3.1. 起搏导线的植入位置 传统的右室心尖部起搏(right ventricular apex pacing， RVAP)造成左室泵血功能下降，二尖瓣返流，心室重构，最终导致心力衰竭。鉴于RVAP 的不良影响，其他起搏位点的研究得到开展。包括右室间隔部起搏、右室双部位起搏、双心室同步起搏等。双心室同步起搏即心脏再同步化治疗(cardiac resynchronization therapy， CRT) 对于有心力衰竭和心室失同步的患者有着重要作用。右室间隔部起搏包括(1) 右室希氏束起搏(his-bundle pacing， HBP)；(2) 左束支区域起搏(left bundle branch area pacing， LBBAP)；(3) 右室流入道起搏；(4) 右室流出道间隔部起搏(right ventricular outflow tact septal pacing， RVOTSP)；(5) 右室中间隔部起搏(right ventricular midseptal pacing， RVMSP)。针对后三者的研究并未得出明显优于RVAP的一致结论 [ 11 ]。 3.2. 心脏再同步化治疗(Cardiac Resynchronisation Therapy， CRT) 心脏左室的非同步化运动出现在左室电活动延迟导致左室收缩不同步，大多数发生在合并完全性左束支传导阻滞患者的左室侧壁。CRT通过对延迟运动的心室肌的靶向的电刺激以达到提高电和机械同步的效应，由右室心尖部的导线和植入冠状窦的左室导线同时起搏完成，部分患者左室导线固定于左室心外膜。然而，CRT并不总是有效，大约30%的患者对该治疗无反应。因此，临床术者应遵从目前现有的指南严格挑选CRT治疗的患者以及确保左室导线送至靶血管以最大化CRT的治疗效果 [ 12 ]。如何提高CRT应答率是目前临床医师面临的主要难题之一。 3.2.1. 四极导线及多位点起搏 四极导线是CRT领域近年最重要的进展成果。四极导线通过相互组合，提供多种起搏向量组合，寻找最佳起搏位点，不仅提高手术成功率，缩短手术时间，而且有效避免膈神经刺激，减少左室高起搏阈值等可能。这种多位点起搏治疗可以捕获左室更多的心肌，进一步改善左室同步性，从而提高CRT应答率。与双极导线相比，四极导线有更低的导线更换或旷置率，并且降低了死亡率 [ 13 ]。然而，2019年发表的一项纳入了1921例患者的研究显示，多位点起搏对CRT无反应的患者没有初步疗效 [ 14 ]。我们需要这项研究的II期数据以及其他正在进行的研究的数据去评估多位点起搏是否在CRT无应答患者中有显著的优势。 3.2.2. 左室心内膜起搏(Left Ventricular Endocardial Pacing， LVEP) 传统的冠状窦左室电极即便植入成功，也有可能因多种原因导致无应答，而且本质上是一种非生理性起搏，因为正常情况下除极顺序应从心内膜向心外膜除极。而且，经冠状窦的左室电极植入依赖于冠状静脉系统的解剖，部分患者可能无法寻找到适合的靶血管。基于此，经锁骨下静脉途径穿刺房间隔植入左室电极进行左室心内膜起搏的技术应运而生。前瞻性、国际多中心的ALSYNC研究 [ 15 ] 评估了左室心内膜起搏技术的可行性及安全性。结果发现，LVEP电极植入成功率89%。与传统的经冠状窦植入左室导线相比，可以获得更佳的夺获阈值和较低的膈神经刺激发生率。该项技术的主要并发症是血栓栓塞并发症，包括肺栓塞、脑栓塞等，术后需要长期抗凝；此外，左室心内膜电极经房间隔跨二尖瓣进入左室，造成二尖瓣关闭不全和增加感染性心内膜炎等风险。 3.3. 希氏束起搏(His Bundle Pacig， HBP) His束起搏引起的电活动与正常心室激动顺序一致，理论上是最好的心室起搏部位。HBP最早可追溯至1967年，由Scherlag [ 16 ] 等首次提出。2000年，Deshmukh等首次报道了人体永久性HBP，证实了该项技术可行、安全、有效。2004年，该作者扩大样本量，入组的54例患者均为扩张型心肌病。其中36例接受DHBP，随访时间42个月，证实HBP 明显改善左室功能 [ 17 ]。同时Deshmukh最早建立了相对完整的HBP标准 [ 17 ] [ 18 ]。根据起搏夺获位点，分为直接HBP (direct his bundle pacing， DHBP)和His束旁起搏(para his bundle pacing， PHBP)。由于直接HBP的定位和电极固定难度较大，手术时间较长，起搏阈值高(>2 V [ 18 ] )，导致需要更加耗用电池电流，从而减短起搏器寿命，同时，直接HBP存在潜在的损伤或阻断希氏束可能，可能需要在右室心尖部或流出道植入备用电极以避免心脏停搏，因此限制了该术式在临床的推广应用。尽管如此，HBP的临床研究相继展开，绝大部分研究证实HBP优于RVAP [ 19 ] [ 20 ]。前瞻性的IMAGE-HBP研究纳入61例患者成功实现希氏束起搏，随访12个月，无导线相关并发症比例达93% [ 21 ]。设计更多的递送系统工具及进一步改进起搏导线可能增加希氏束电极植入的成功率(类似于左室电极冠状窦递送系统)。 3.4. 左束支区域起搏(Left Bundle Branch Area Pacing， LBBAP) 希氏束起搏虽然经历了近20年的发展，但目前为止仍然无法完全解决高阈值、P波过感知等问题，而且学习曲线长、手术X线曝光时间长 [ 22 ]，部分患者尚需要在右室心尖部或流出道植入备用电极。2017年，黄伟剑教授等人 [ 23 ] 报告了第一例左束支区域起搏病例，证实了这种新型的起搏技术除了能纠正典型的完全性左束支传导阻滞外，还具有稳定的低阈值(0.5 V/0.5ms)。随后，这项技术开始蓬勃发展。与HBP比较，LBBAP在获得更窄的QRS波的同时，起搏阈值更低、更稳定。房室传导阻滞、可能进展为心室起搏依赖及完全性左束支传导阻滞合并心功能下降等均为重要适应症。由Pugazhendhi Vijayaraman教授主导的国际LBBP合作小组 [ 24 ] 纳入325例有CRT治疗指征的患者，用以评估LBBP在该类患者中的可行性及效果。其中85%的患者成功实现CRT。总手术时间为(105 ± 54) min，术中曝光时间为(19 ± 16) min，术中LBBP导线阈值为(0.76 ± 0.50) V/0.5ms，R波振幅为(11.5 ± 6.8) mV，术后测量QRS波时限(137 ± 22) ms较术前(156 ± 32) ms明显缩窄(P < 0.0001)。该研究提示对于有CRT植入适应症的患者而言，LBBP是可行且安全的一种选择。LBBP不仅提供了稳定的低阈值，而且改善了超声心动图及临床结局。 鉴于对传统的经静脉的普通起搏器、ICD的起搏导线带来的并发症的认识，催生了全皮下埋藏式心脏复律除颤器及无导线起搏器。
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user: 4. 全皮下埋藏式心脏复律除颤器与无导线心脏起搏器 4.1. 全皮下埋藏式心脏复律除颤器 (Subcutaneous Implantable Cardioverter-Defibrillator， S-ICD) 1980年首次将ICD成功植入人体，开启了心源性猝死治疗的一个新时代。长期以来的临床证据已证明ICD可以降低多种致心源性猝死疾病的死亡率，ICD已成为预防心源性猝死的主要治疗手段。传统的ICD系统是通过外周静脉送入ICD导线至右心室，并与埋藏在左胸部皮下的脉冲发生器相联，除颤电极导线在静脉及心腔内。经静脉ICD除了有除颤复律功能外，还有起搏功能。传统的ICD平均寿命约5.9年，对年轻的患者而言可能需要多次更换起搏器脉冲发生器。传统的经静脉ICD的长期并发症是感染风险。而更换脉冲发生器时感染风险比首次安装时翻倍。起搏器系统感染对患者是灾难性后果，涉及到可能需要取出电极。另一个顾虑是电极功能不良，一项长期研究提示，10年时电极的年故障率达20% [ 25 ]；电极功能不良虽然不是绝对需要拔除电极，但极有可能是首选的处理方式，而取出长期放置的经静脉电极尤其是除颤电极，是一个有潜在并发症及死亡风险的操作。2012年，美国FDA批准S-ICD用于解决一些经静脉ICD (TV-ICD)产生的并发症。S-ICD可避免高活动量导致的电极损坏，适合多次更换，降低了拔除电极风险，且遇到静脉入路缺失的先天性心脏病患者，慢性静脉闭塞、儿科、需要静脉做透析的患者，以及三尖瓣置换术后的患者不太适合静脉系统植入ICD，如这类患者合并猝死高风险且无起搏依赖时均可选择S-ICD。2020年5月第41届美国心律学年会公布了两项关于S-ICD的临床试验初步结果。PRAETORIAN试验 [ 26 ] 是一项国际多中心、随机、非劣效性试验。该试验总共纳入849例具有ICDIa或IIa类适应证患者，其共同特点是不需起搏、CRT治疗或抗心动过速起搏治疗；其中S-ICD组426例，TV-ICD组423例，平均随访49.1个月，最终结果提示，在有ICD适应症但不需起搏的患者中，导线相关的并发症发生率S-ICD组显著低于TV-ICD组。S-ICD组与TV-ICD组全因死亡的差异无统计学意义。另一项纳入了国际多中心1116例患者的前瞻性、非对照的UNTOUCHED试验 [ 27 ] 跟以往的S-ICD研究纳入的患者情况不同，该试验主要是纳入典型的具备ICD植入适应症的左室射血分数 < 35%且不需起搏治疗的一级预防人群同时进行定期规范的程控及改进恶性心律失常识别功能的鉴别算法，而以往的研究所纳入的人群合并症更少、左室心功能不全相对较少、而且不恰当电击(inappropriate shocks， IAS)相比植入TV-ICD的患者更多。结果证明了新一代的S-ICD系统及识别恶性心律失常、恰当电击治疗的有效性及安全性，与既往的发表的S-ICD研究比较，IAS发生率最低(3.1%/年)，同时比许多按照目前程控算法的TV-ICD植入患者的IAS发生率都低。因此，对于不需起搏的一级预防的ICD植入患者，新一代的S-ICD同样安全有效。 4.2. 无导线心脏起搏器(Leadless Pacemaker) 无导线心脏起搏象征着起搏系统设计的飞跃式创新，目的是创造体积小、不需连接经静脉起搏导线以及无需关联任何血管外的组件的可植入心脏内的起搏器。Micra无导线起搏器的安全性和有效性已在多项临床试验中得到证明，而Micra证据发展覆盖率研究(CED) [ 28 ] 比较了美国植入Micra无导线VVI起搏器(M-VVI)和经静脉VVI起搏器患者(TV-VVI)的特征和慢性(6个月)并发症，包括导线脱位、感染和囊袋并发症。最终得出的结论是，在真实的临床情景下，尽管M-VVI患者合并症更多，但与同期TV-VVI的患者相比，其慢性并发症的风险减少了66%。
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user: 5. 结论 心脏起搏器导线从开始的单腔VOO心室导线到心房心室双腔DDD模式，从右室心尖部起搏到右室流出道间隔部起搏，从单心室起搏到双心室起搏，再到希氏术起搏及左束支区域起搏，最后到无导线起搏器及全皮下ICD，这一系列的演变过程，是人类探索心脏起搏器在预防灾难性的心动过缓事件、猝死事件及改善心力衰竭的必由之路。
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user: 摘要 目的：分析 2019年CNKI中视网膜静脉阻塞相关高被引文献情况。方法：检索新版中国学术期刊全文数据库(CNKI) 1979~2019年的视网膜静脉阻塞文献，参照普赖斯定律确定高被引文献，用Excel200716统计分析被引、年份、作者、机构、期刊、关键词、基金。结果：检出高被引文献166篇，累计被引3377次，篇均被引18.87次；文献数在2016高峰达16篇；文献涉及作者566人、署名490人次，作者张惠容位居第1名；作者机构涉及241个，其中院校占51.87%，最高产发文机构为第四军医大学西京医院眼科；文献来自68种期刊，总被引频次居前5位的分别是《国际眼科杂志》、《中华眼底病杂志》、《中国中医眼科杂志》、《中华眼科杂志》、《眼科新进展》，其中《国际眼科杂志》稳居文献数、总被引频次第一名；涉及关键词421个、746次，篇均关键词3.75个，“视网膜静脉阻塞”、“黄斑水肿”、“视网膜中央静脉阻塞”的使用频次位居前3位；获基金支持的有26篇文献，占13.76%，其省级基金8项次。结论：CNKI数据库中视网膜静脉阻塞炎高被引文献展现出以《国际眼科杂志》、《中华眼底病杂志》、《中国中医眼科杂志》、《中华眼科杂志》、《眼科新进展》为权威期刊、以院校为核心发文机构、以视网膜静脉阻塞主要研究对象、以省部级以上项目为主要资助基金的特征，以张慧蓉为代表的核心团队，但关键词使用不够规范，资助资金偏少。
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user: 1. 引言 视网膜静脉阻塞是一组病因未明的眼科重症疾病，仅次于糖尿病视网膜病变 [ 1 ] [ 2 ]，根据发病部位不同可分为视网膜中央静脉阻塞和视网膜分支静脉阻塞。视网膜静脉阻塞病理基础是缺血缺氧引起黄斑水肿，甚至新生血管形成，造成视力下降特别是中心视力的下降 [ 3 ] [ 4 ]。有研究发现，血管内皮生长因子(VEGF)是引起黄斑水肿的主要因素，因此应用抗VEGF药物进行玻璃体腔注射治疗，改善视力是主要措施 [ 5 ]。药物主要是雷珠单抗和国产康柏西普，但由于两者治疗样本量少，随访时间短，有效性和副作用有待深入研究 [ 6 ] [ 7 ]。本研究对视网膜静脉阻塞高被引文献进行计量分析，有助于对视网膜静脉阻塞治疗进行进一步研究。
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user: 2. 文献获取与方法 2.1. 文献获取 于2019年11月7日选择中国学术期刊全文数据库(CNKI)，使用精确匹配，检索主题词 = “视网膜静脉阻塞”、检索时间1979年1月1号至2019年11月14号。检索出发表的文献共6892篇。 2.2. 高被引文献分析 按照普莱斯定律确定核心机构的方法被引频次 N = 0.749 η max 以上的文献为高被引文献(见附录)，公式中的η max 为最高被引频次。结果检索出η max = 166，N = 9.65，即被引频次 ≥ 10的文献被定义为高被引文献。 2.3. 观察指标及统计 剔除一稿多投的文献，只保留被引频次最高者，并且剔除相应文献的被引频次。将作者姓名、机构、发表年份、载文期刊、关键词、基金名称，输入Excel 2016，经校对无误后进行导入分析。
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user: 4. 讨论 评价文献价值和判断研究趋势十分重要，且随着研究的深入意义愈大。目前普遍认为，文献被引频次越高，尤其他引频次越高，越具有学术价值；文献关键词、作者、年度分布等特征变化，能在不同程度上反映研究趋势。本研究借用普赖斯定律，针对高被引文献进行分析，欲更加准确地提示文献价值与研究趋势，结果显示高被引文献占总文献的9.45%。视网膜静脉阻塞是一组病因未明的眼科重症疾病，治疗棘手，值得深入研究。但本研究显示视网膜静脉阻塞高被引文献在2016年达到峰值，自2016年以后呈下下降到2017年的3篇。这说明，关于此病的研究已经进入平台期，需要寻找新的突破。 高被引文献的收录期刊种类和数量，不但可以反映期刊的学术影响力，而且可以反映研究领域的宽窄程度。当然，期刊收录的高被引论文越多越具有学术影响力，研究被越多专业期刊收录则研究领域越宽。189篇高被引文献来自68中刊物，其中总载文比为2.78。高被引文献总被引频次居前5位的分别是《国际眼科杂志》、《中华眼底病杂志》、《中国中医眼科杂志》、《中华眼科杂志》、《眼科新进展》。篇均被引文献居前5位的分别是《中华眼科杂志》、《眼科研究》、《中华眼底病杂志》、《国外医学·眼科学分册》、《广东医学》。 本研究显示189篇视网膜静脉阻塞高被引文献中涉及作者566人，署名490人次；涉及作者机构241个，其中医学院校为125个，占51.87%；医院为110个，占45.64%；研究所3个，占1.24%；杂志社3个，占1.24%。最高产文机构是第四军医大学西京医院眼科，共5篇。由此我们可以看出高校和医院应该加大对此病的研究力度。 关键词的数量和使用频率常可反映研究领域的变化趋势。189篇视网膜静脉阻塞高被引文献共涉及关键词421个，累计746次，篇均关键词3.75个，均列有关键词为1~13个。“视网膜静脉阻塞”、“黄斑水肿”、“视网膜中央静脉阻塞”等关键词的使用次数居前3位。由此可以看出视网膜静脉阻塞引起的黄斑水肿是治疗的重点突破口。 最后，本研究显示视网膜静脉阻塞高被引文献基金支持率只有13.76%，其中8项省级基金支持，6项国家自然科学金项目；其他基金项目相对更少，说明该领域研究缺乏科研资助。
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user: 摘要 糖尿病肾病是糖尿病最常见的严重微血管并发症之一，是DM患者发病率和死亡率增加的原因之一，已经超越原发性肾小球疾病，成为慢性肾脏病的首位病因。目前，DKD最常用的临床指标是尿白蛋白排泄率(AER)。然而在一些患者中尚未出现微量白蛋白尿时已经存在肾小管损伤，这一定程度上增加了糖尿病肾病疾病进展的风险。近年来，研究发现肾小管损伤标志物如中性粒细胞相关脂蛋白(NGAL)、肾损伤分子-1 (Kim-1)、肝脂肪酸结合蛋白(L-FABP)等有望成为糖尿病肾病临床诊断的潜在生物标记物。本文就NGAL在临床诊断DKD的作用进行综述，为临床诊断DKD提供新的依据。
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user: 1. 引言 糖尿病肾病(diabetic kidney disease， DKD)是一组以异质性病理生理和临床表现为特征的代谢性疾病。糖尿病(diabetes mellitus， DM)患病率在全球范围内呈上升趋势，在2型糖尿病和1型糖尿病患者中，分别有40%和30%的患者发生肾脏受累 [ 1 ]。据估计，预计到2030年将有5.78亿人患有糖尿病，到2045年患病人数将增加51%，糖尿病患者将达7亿之多 [ 2 ]。在我国张路霞等 [ 3 ] 统计显示，从2011年开始，糖尿病已经超过肾小球肾炎成为我国城市居民住院患者中导致慢性肾脏(chronic kidney disease， CKD)的首位病因，同时有研究显示糖尿病是进展为终末期肾病(end-stage renal disease， ESRD)发生肾衰竭的主要危险因素 [ 4 ]。众所周知，微量白蛋白尿是临床诊断DKD的标志物，但是蛋白尿在临床诊断DKD中存在不足，首先，部分患者没有进展为大量蛋白尿，而是保持微量白蛋白尿，甚至可恢复到正常白蛋白尿 [ 5 ]；其次，部分患者遵循非蛋白尿途径，其中尿白蛋白排泄率(AER)的增加和肾小球滤过率(GFR)的降低没有密切关系 [ 6 ]。因此，寻找比AER更敏感和特异性更高的肾脏生物标记物在临床诊断糖尿病患者肾脏损伤和其进展中尤为重要。近年来越来越多研究显示，中性粒细胞相关脂蛋白等肾小管标志物(Neutrophil gelatinase-associated lipocalin， NGAL)可作为临床诊断DKD的生物标志物，本综述着重就NGAL在糖尿病肾病临床诊断中的作用进行论述。
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user: 2. NGAL的结构和功能 2.1. NGAL的结构 人NGAL是脂蛋白家族的25 kda糖基化蛋白，是lipocalin的一种，lipocalin的共同二级和三级结构对应于一个围绕中心带的八股反平行β-桶，该中心带能够结合低分子量配体 [ 7 ]。NGAL最初被认为是一种抗菌免疫因子，通过pocket捕获铁载体(如细菌性肠螯蛋白和哺乳动物内源性儿茶酚胺)的能力，这些铁载体以高亲和力结合铁，导致铁消耗，从而抑制细菌细胞生长 [ 8 ] [ 9 ]。已有研究表明NGAL有多种亚型，一种是30 kDa的NGAL亚型，可能是由糖基化差异引起的 [ 10 ]；另一种NGAL还以46 kDa二硫键联的同源二聚体(健康受试者中最丰富的形式)和135 kDa的异二聚体的形式存在于基质金属蛋白酶-9 (proMMP-9)的非活性酶原形式 [ 8 ] [ 11 ]。 2.2. NGAL的功能 作为一种抑菌因子，NGAL阻碍了细菌对铁的摄取，从而抑制了细菌的生长 [ 9 ]。作为宿主营养免疫的一部分，NGAL除了稳定铁载体结合的不稳定铁池外，还可促进系统性、细胞性和粘膜低铁血症的炎症 [ 9 ]。NGAL在感染性和炎症性肠病中起主要的保护作用，而在神经退行性疾病、代谢综合征、肾脏疾病、皮肤疾病和癌症中都有有益和有害的功能 [ 9 ]。在生理条件下，NGAL在肾脏、气管、肺、胃和结肠中的表达水平非常低。它以低浓度存在于血液中，并经由肾小球滤过，然后在肾近端小管中以巨球蛋白介导的内吞机制几乎完全吸收。远曲小管的损伤导致肾小管合成NGAL及尿液分泌的NGAL增加，这两部分是尿液NGAL (uNGAL)的主要组成部分 [ 12 ] [ 13 ]。2003年，在寻找心脏手术患者缺血性和中毒性肾损伤的新标记物的研究中，NGAL被确定为肾脏损伤的早期生物标记物 [ 12 ]。由此可见，肾小管功能障碍将引起uNGAL浓度的增加。
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user: 3. NGAL在糖尿病肾病临床诊断中的作用 NGAL是一种低分子量蛋白(25 KDa)，属于Lipocalin蛋白家族，由中性粒细胞和包括肾小管细胞在内的其他上皮细胞释放 [ 14 ]。它可反映肾小管的功能，在肾小管损伤时迅速而大量地产生 [ 15 ]。 3.1. NGAL在1型糖尿病肾病临床诊断中的作用 1型糖尿病(T1DM)是一种常见的自身免疫性疾病，由于T1DM常发病于中青年，进展为ESRD期也较早，因此它对病人和社会来讲是一个巨大的负担 [ 16 ] [ 17 ]。据报道，非白蛋白性DKD在T1DM中的患病率为2% [ 18 ]。Nektraria等 [ 19 ] 在对T1DM患者随访的一年期间发现，纳入的受试对象中部分患者出现微量白蛋白尿，出现蛋白尿患者重新评估后发现部分患者蛋白尿消失，部分患者出现持续性微量白蛋白尿，同时研究发现血清NGAL (sNGAL)值在T1DM在随访期间升高，在EGFR降低时更显著，并且发现sNGAL值与EGFR、T1DM病程呈负相关，且不受患者年龄及T1DM发病年龄的影响。此外，在Kathryn M [ 20 ] 等人的研究中发现在1型糖尿病中uNGAL排泄增加，且与血糖控制的多项指标即HbA1c (糖化血红蛋白)、FPG (空腹血糖)呈显著正相关。除此之外Kathryn M [ 20 ] 研究还发现uNGAL/肌酐(Cr)也与疾病持续时间呈正相关，且与AER有关。这表明uNGAL有可能成为T1DN临床诊断的生物标志物并可能成为评估肾脏预后的生物标记物。 3.2. NGAL在2型糖尿病肾病临床诊断中的作用 2型糖尿病(T2DM)是最常见的碳水化合物代谢紊乱类型。在大多数国家，T2DM患病率不断上升，并且上升速度快于人口增长的速度 [ 21 ]。在大多数情况下，对DKD的识别是基于检测结果，如蛋白尿、血肌酐、EGFR的估计值或肾脏成像。然而蛋白尿、血肌酐、EGFR的估计值的改变或肾脏成像的改变通常发生在疾病的晚期，且不具特征性。研究发现此类患者中肾脏活检结果显示肾小管间质组织有严重的损伤 [ 22 ]。并且有研究发现DKD的预后由肾小管间质的变化来决定 [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]。因此，由KDIGO [ 26 ] 提出的用于CKD进展的临床评估和预测肾小球损伤(肾小球期)的指标即EGFR和蛋白尿可能不足以评估T2DM患者的肾功能。 近年来有很多国内外研究发现NGAL有望成为2型糖尿病合并糖尿病肾病的临床诊断生物标志物，Glaucia Veiga [ 27 ] 等人在研究中发现在DM2的患者中，无论病程长短，一些与肾损伤相关的标志物如NGAL和SMAD1的变化已经存在，在肾功能或GFR没有改变的DM患者中sNGAL表达增加，且sNGAL灵敏度为27%、特异性为97%，明显高于对典型标记物(如微量白蛋白尿)的敏感性和特异性值，这表明sNGAL可作为DKD的早期生物标志物。付文瑾 [ 28 ] 等人在对病程少于5年的T2DM患者的尿肾小管生物标志物横断面研究中发现在正常蛋白尿的T2DM患者中uNGAL已经开始升高，在微量蛋白尿组uNGAL和UACR之间的正相关(R = 0.556)，大量蛋白尿组中uNGAL和eGFR之间存在显著的负相关(R = −0.81)。此外，该研究 [ 28 ] 还发现表明随着尿白蛋白水平的增加，肾小管损伤标记物uNGAL也增加，这表明uNGAL可能成为临床诊断糖尿病肾病并评估肾脏预后生物标记物。
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user: 4. 小结 NGAL由中性粒细胞和肾小管细胞在内的其他上皮细胞释放，尤其在肾小管受损时生成明显增多。目前我们通常以蛋白尿评估DKD的肾功能，但蛋白尿主要评估肾小球的功能，且部分DKD患者在病程中未出现蛋白尿，众多学者以NGAL为靶点进行研究，发现血、尿NGAL可能成为临床诊断DKD的生物标志物。但目前的研究多处于实验阶段，尚未应用于临床，仍需更多研究论证，以期待将NGAL为靶点的生物标志物用于临床诊断糖尿病肾病，并评估肾脏预后。
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user: 摘要 研究了基于视频的疲劳人脸检测问题。通过网络爬虫、CEW数据集和现场采集三种方式构建了疲劳人脸检测数据集样本，通过dlib算法识别人面部的特征点，提出了一种基于嘴部开合面积的改进判别策略，作为识别疲劳程度的标志，测试结果表明，算法精度较通用算法提升了8%，达到89%以上，且具有较好的泛化能力，为算法的工程化应用奠定了坚实基础。
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user: 1. 引言 随着经济的发展，汽车已经在人民的生活中日益普及，随即产生的问题是交通事故数量的不断增加。据公安部统计，2019年中国交通事故发生数量为24.8万起，死亡人数连续10多年居世界首位。疲劳驾驶引起的事故约占交通事故总量的25%~30%，而导致的车内人员重伤或死亡人数约占49%。上述结果表明，疲劳驾驶是重大交通事故的主要因素。研究表明，若驾驶员在危险出现的前几秒收到提示，大量事故可以避免发生，因此开展驾驶员疲劳状态检测研究具有重要意义。 基于图像的疲劳人脸检测研究近年来得到了普遍关注。文献 [ 1 ] 利用红外获取人类眼球特征，对眼球状态进行检测，从而判断测试人员疲劳与否。美国研制的瞌睡预警系统 [ 2 ]，依据PERCLOS算法对人当前的疲劳状态进行判断。PERCLOS算法 [ 3 ] 也是目前最为常用的基于眼睛状态的检测算法。PERCLOS是Percent of eyelid closure Over the Pupil Over Time的缩写，即：眼睛闭合时间占某一特定时间的百分率。2015年以来，随着深度学习的快速发展，已经有研究人员采用YOLO V5 [ 4 ]、SSD [ 5 ] 等卷积神经网络，识别测试者疲劳程度，研究结果表明，在硬件资源充足的情况下，识别的精度较高，但卷积神经网络结构复杂，资源消耗高导致难以在实际项目中得到普遍应用。针对这一问题，为在保障算法精度的同时降低计算量，提升算法的工程应用价值，受PERCLOS算法的启发对其进行改进，将嘴部和眼部同时进行检测，提出了一种改进算法，在自建疲劳人脸数据集上进行了了测试，取得较好效果，整个算法的流程如下图1所示。
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user: 2. 数据集构建 2.1. 数据集初始构建 目前学术也尚无疲劳人脸标准数据集，为此通过网络爬虫、CEW数据集 [ 6 ] 和现场采集等三种方式构建了疲劳人脸检测数据集样本数据集。 编写针对百度图片的爬虫小程序，获得600张图片(如图2所示)。南京航空航天大学提供的闭眼数据集CEW (Closed eyes in the wild) (如图3所示)包含了2423个测试者睁眼与闭眼状态的照片，数据集充分考虑了测试者个体的差异及光照、模糊度、遮挡等因素，通常用于眼睛检测任务的研究，因此从该数据集中手工筛选部分照片用于构建疲劳人脸图片样本 [ 7 ]。为进一步丰富数据集来源，增加数据的可靠性，项目组邀请实验室部分成员采集137张包含打哈欠和眼睛微闭的人脸图片。 图1. 疲劳人脸检测算法流程图 图2. 百度爬虫数据 图3. CEW数据集 2.2. 数据遴选和处理 在构建了数据集后，对数据进行遴选。鉴于上述数据中包括卡通图片之类的干扰，因此进行了人工遴选，使用opencv [ 8 ] 的人脸识别工具haarcascade_frontalface_alt.xml将图片尺寸统一裁剪为128*128，随后使用卷积神经网络将数据进行增广操作 [ 9 ]，将原始数据进行镜像处理、左右反转、随机裁剪等操作，将128*128图像随机裁剪为120*120，再将其尺寸扩增到128*128；之后添加少量的椒盐噪声 [ 10 ]。 2.3. 构建最终数据集 经过遴选和数据处理之后，最终获得的合格的自制数据集样本图像2390张，其中正样本1191张，负样本1199张。样本经过规格化处理，所有样本大小均为128*128。最终制作好的数据集正负样本如下图4和图5所示。
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user: 3. 使用dlib检测特征点 3.1. dlib简介 Dlib是一个现代化的C++工具包，包含机器学习算法和工具，可以用于在C++中创建复杂的软件以解决现实世界的问题。它在工业界和学术界中广泛使用，包括机器人、嵌入式设备、移动电话和大型高性能计算环境。其核心原理是使用了图像Hog特征来表示人脸，和其它特征提取算子相比，它对图像的几何和光学的形变都能保持很好的不变性。该特征与LBP特征 [ 11 ]、Harr特征共同作为三种经典的图像特征，该特征提取算子通常和支持向量机(SVM)算法 [ 12 ] 搭配使用，用在物体检测场景。 Dlib实现的人脸检测方法便是基于图像的Hog特征，综合支持向量机算法实现的人脸检测功能，该算法的实现路径如下：对正样本数据集提取Hog特征 [ 13 ]，得到Hog特征描述子。对负样本数据集提取Hog特征，得到Hog描述子。利用SVM训练正负样本。利用该模型进行负样本难例检测，也就是难分样本挖掘，以便提高最终模型的分类能力。 图4. 正样本(疲劳) 图5. 负样本(非疲劳) 3.2. 基于dlib的人脸特征点识别 使用python调用Dlib [ 14 ]，首先需要安装Dlib人脸检测库，随后加载模型文件进行68个人脸关键点检测，如图6所示。
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user: 4. 基于规则的改进人脸疲劳算法设计 4.1. 算法设计思路 人在疲劳的状态下，眼睛和嘴巴的变化幅度较为明显，据此给出设计规则的算法初步设计思路：当人的眼睛闭合程度小于某个阈值，且人的嘴巴特征大于某个阈值，就可以判定这个人处于疲劳状态。阈值大小考虑根据网格法设置一定的步长，通过逐点测试的方式寻找最优数值。这整个算法设计思路包括：眼睛和嘴巴定位 [ 15 ]，及眼睛和嘴巴状态检测。具体步骤如图7所示。 图6. Dlib人脸检测特征点 图7. 算法设计流程 4.2. 眼睛、嘴巴定位 目前有很多成熟的算法能够从图像中检测眼睛、嘴巴，例如灰度投影方法，基于可变形模板的定位方法，基于霍夫变换的人眼定位等等，由于前期使用了dlib做了人脸特征点的识别，因此只需要找到眼部对应特征点就可以定位眼睛。眼部特征点分别为：36、37、38、39、40、41和42、43、44、45、46、47，嘴部的特征点是：48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67。识别到这些特征点等同于眼睛或嘴巴定位。 4.3. 阈值设定、疲劳判断 通过dlib定位到眼睛和嘴巴后，围绕眼部和嘴部的特征点进行数据处理。首先，基于眼部的开合程度去做判断 [ 16 ]，当眼部的长宽比大于某个阈值时，就判定为疲劳。随后，加入嘴巴的判定，采用类似眼部状态识别的方式，当嘴巴的长宽比大于某个阈值时，就判定为疲劳。试验结果表明，单纯依靠眼部和嘴巴的特征，算法精度有限。 针对上述问题，为进一步提升算法可靠性，将眼睛和嘴巴特征进行结合，进行人类疲劳特征检测判断。取前30帧图像的平均值作为眼睛判别的阈值；与此同时，采用嘴巴部分面积大小作为判断人脸疲劳的另一特征，当眼睛特征小于某一阈值且嘴巴面积大于某一阈值时，则判定其处于疲劳状态。整个算法的逻辑图如下图8所示。 图8. 阈值与疲劳判断逻辑 算法具体情况如下。将dlib检测到的36、37、38、39、40和41这6个围绕眼部的特征点进行处理：将36、39的横坐标之差作为眼睛的长，将37、38、41、40的纵坐标之差作为眼睛的宽，随后计算长宽比。在获取了嘴巴的60、49、50、51、52、53、64、55、56、57、58、59 这12个特征点后，将其分成10个三角形，计算每个三角形的面积，通过累加求和计算嘴巴的总面积。当眼睛长宽比大于某一阈值，且嘴巴也大于某一阈值时，则判定此时被测试人是疲劳状态。采用网格法 [ 17 ] 获取最佳阈值，最终确定眼睛长宽比的阈值设定在2.95，嘴巴面积阈值为在2150。