Tìm hiểu về bệnh u xơ thần kinh týp 1
Bài viết của Thạc sĩ, Bác sĩ Vũ Duy Dũng - Khoa Nội tổng hợp - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Times City U xơ thần kinh týp 1 (Neurofibromatosis type 1 – NF1) là bệnh lý thần kinh-da được hiểu biết rõ và hay gặp nhất, với tỷ lệ gặp khoảng 1/3000 đến 1/4000 người. NF1 là một bệnh di truyền gen trội nhiễm sắc thể thường gây ra do đột biến gen NF1 nằm trên nhiễm sắc thể 17q11.2. Khoảng 50% các ca bệnh NF1 là có tính gia đình, và các ca còn lại xảy ra rải rác. Gen NF1 mã hóa protein neurofibromin, hoạt động như một protein hoạt hóa guanine triphosphatase (GTPase) – GAP và có vai trò quan trọng trong phát triển tế bào và các con đường tín hiệu, tham gia vào điều hòa giảm tín hiệu con đường RAS-MAPK ức chế u. NF1 là một bệnh lý nhiều hệ thống, gây ảnh hưởng chủ yếu đến da, hệ thần kinh trung ương, hệ thần kinh ngoại biên, mắt và hệ cơ-xương. 1. Chẩn đoán bệnh u xơ thần kinh týp 1 Năm 1987, Ủy Ban Phát triển Đồng thuận Các Viện Sức khỏe Quốc gia (NIH) đã thiết lập tiêu chuẩn chẩn đoán NF1 mà ngày nay vẫn là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán lâm sàng
Trong phần lớn ca bệnh, chẩn đoán NF1 có thể được đưa ra dựa cơ bản trên lâm sàng bởi một bác sĩ có kinh nghiệm trong việc áp dụng tiêu chuẩn chẩn đoán, nhưngxét nghiệm di truyềncó thể là cần thiết ở những ca bệnh không điển hình. Thêm vào đó, việc phát hiện ra hội chứng Legius nhẹ hơn trên lâm sàng (được trình bày trong một bài khác) đã làm tăng nhu cầu thực hiện xét nghiệm di truyền để phân biệt nó với NF1. Vì các đặc điểm lâm sàng của NF1 tiến triển theo thời gian nên cũng có thể khó khăn để xác định chẩn đoán ở trẻ nhỏ có nhiều đốm cà phê sữa và không có các dấu hiệu khác của NF1, do đó xét nghiệm di truyền cũng có thể hợp lý ở những ca này. Tuy nhiên, có thể chẩn đoán xác định trên lâm sàng dựa theo tiêu chuẩn chẩn đoán của NIH cho tới 75% trẻ đến 6 tuổi và hầu hết trẻ đến 10 tuổi. Đáng chú ý, một số bệnh nhân có thể có dạng thể khảm hoặc dạng cục bộ của NF1 mà liên quan đến chỉ một phần cơ thể và không đẩy họ vào nguy cơ bị nhiều biến chứng nội khoa có thể gặp ở những bệnh nhân NF1 toàn thân. 2
2. Đặc điểm lâm sàng của u xơ thần kinh týp 1 NF1 chủ yếu ảnh hưởng đến da, hệ thần kinh trung ương, hệ thần kinh ngoại biên, mắt và hệ cơ-xương, nhưng các biến chứng hiếm gặp hơn có thể xảy ra ở các hệ cơ quan khác. 2.1. Da Các đốm cà phê sữa là đặc điểm lâm sàng cốt lõi trong NF1 và thấy ở hầu hết các ca bệnh. Đó là những tổn thương tăng sắc tố dạng chấm, đốm thường có từ khi sinh và tăng dần về kích thước và số lượng trong vài tháng đến vài năm đầu đời. Tàn nhang kèm theo các tổn thương tăng sắc tố dạng chấm, đốm 1mm đến 3mm ở các vùng nách và bẹn gặp trong gần 90% các ca. Tàn nhang hầu hết thường xuất hiện trong những năm đứa bé mới biết đi và có thể giúp xác định chẩn đoán NF1 ở trẻ nhỏ có nhiều đốm cà phê sữa. 2.2. Hệ thần kinh ngoại biên Cácu xơ thần kinhlà các khối u bao dây thần kinh lành tính gặp dọc theo chiều dài các dây thần kinh ngoại biên. Chúng thường xuất hiện trong những năm tuổi trước thiếu niên và thiếu niên và gặp trong gần như tất cả các bệnh nhân khi đến tuổi trưởng thành. Các u xơ thần kinh thường được phân loại thành các nhóm da và dưới da. Chúng không có khả năng ác tính nhưng có thể gây biến dạng bề mặt và ngứa
Các u xơ thần kinh thường được phân loại thành các nhóm da và dưới da. Chúng không có khả năng ác tính nhưng có thể gây biến dạng bề mặt và ngứa. Các u xơ thần kinh dạng đám rối gặp trong khoảng 30% bệnh nhân NF1 và là đại diện cho các khối u bao dây thần kinh phức tạp hơn bắt buồn từ các bó sợi thần kinh hoặc các đám rối thần kinh. Chúng được cho là bẩm sinh và có thể gặp ở bất cứ vị trí nào, bên trong hoặc bên ngoài, trên cơ thể. Khi nhìn thấy được bên ngoài, chúng có thể có bề mặt không đều tăng sắc tố có hoặc không có chứng nhiều lông tóc. Các khối u xơ thần kinh dạng đám rối bên trong có thể chỉ thấy được trên các thăm dò hình ảnh nhưMRI. Các khối u xơ thần kinh dạng đám rối là một nguyên nhân có ý nghĩa gây bệnh tật trong NF1. Khi chúng tiến triển theo thời gian, các khối u xơ dạng đám rối trở nên liên quan phức tạp với các mô xung quanh. Do vậy, chúng thường dẫn tới biến dạng bề mặt đáng kể, chèn ép các tạng, bào mòn xương kế cận, tổn thương mạch máu, và các thiếu sót thần kinh như liệt,rối loạn cảm giác, và đau
Không giống như các khối u xơ thần kinh ở da, các khối u xơ thần kinh dạng đám rối có nguy cơ chuyển dạng ác tính, trở thành các khối u bao dây thần kinh ngoại biên ác tính. Các nghiên cứu dịch tễ đã xác định nguy cơ suốt đời chuyển dạng ác tính là khoảng 10%. Các khối u bao dây thần kinh ngoại biên ác tính có thể xảy ra rải rác ở những người không bị NF1, nhưng chúng xảy ra ở một độ tuổi trẻ hơn và có tần suất cao hơn khi đã bị NF1. Các dấu hiệu lâm sàng cảnh báo ác tính bao gồm phát triển dạng đám rối diễn ra nhanh, đau nhiều, các thiếu sót thần kinh mới, và thay đổi kết cấu dạng đám rối thành một khối rắn chắc hơn. Các khối u bao dây thần kinh ngoại biên ác tính là một thách thức cho điều trị vì chúng thường không thể được cắt bỏ hoàn toàn và kháng vớihóa trị. Tỷ lệ sống 5 năm là kém, ở mức 20% đến 50%. 2.3. Hệ thần kinh trung ương Các khối u thần kinh đệm của con đường thị giác là một hình thái nhi khoa, gặp trong 15% đến 20% trẻ mắc NF1. Nhóm dưới 6 tuổi là phần lớn có nguy cơ mắc các u thần kinh đệm con đường thị giác, với một độ tuổi trung bình phát hiện u là khoảng 3 tuổi
Nhóm dưới 6 tuổi là phần lớn có nguy cơ mắc các u thần kinh đệm con đường thị giác, với một độ tuổi trung bình phát hiện u là khoảng 3 tuổi. Các u sao bào lông bậc I theo WHO, các u thần kinh đệm con đường thị giác rất thường có một quá trình diễn biến không đau nhưng trở thành có triệu chứng ở một phần ba đến một nửa các bệnh nhân. Chúng có thể gặp ở bất cứ vị trí nào của con đường thị giác, bao gồm dây thần kinh thị giác trước giao thoa, giao thoa thị giác, ống thị giác, và tia thị. Một số nghiên cứu đã chứng minh rằng các tổn thương giao thoa thị giác và sau giao thoa thị giác là nhiều khả năng nhất sẽ tiến triển, trong khi đó các tổn thương trước giao thoa thị giác có quá trình bệnh lành tính hơn. Các dấu hiệu có thể bao gồm teo thần kinh thị giác, lồi mắt, bất thường đồng tử, giảm thị lực, và giảm khả năng nhìn màu sắc. Các tổn thương thêm vào của vùng dưới đồi là không phải ít gặp và có thể dẫn đến bệnh lý nội tiết như dậy thì sớm. Điều trị bằng hóa chất thường dựa vào sự tiến triển của các triệu chứng thị giác nhưng đôi khi có thể được chỉ định khi tổn thương tiến triển trên theo dõi hình ảnh thần kinh
MRI sọ nãotrong nhóm NF1 trẻ em cũng thường thấy các tổn thương tăng tín hiệu trên T2, hiện nay được cho là lành tính và không nên nhầm lẫn với các khối u não. Các tổn thương tăng tín hiệu trên MRI xung T2 gặp trong khoảng 60% đến 80% các bệnh nhân trẻ em NF1 và thấy ở các vị trí điển hình là thân não, hạch nền, đồi thị và tiểu não. Chúng không ngấm thuốc và, theo định nghĩa, không gây ra hiệu ứng khối hoặc các thiếu sót thần kinh. Các tổn thương này tiến triển rồi thoái triển dần trong giai đoạn trẻ nhỏ, với nhiều trường hợp tự hết khi trưởng thành. Có một số nghiên cứu bệnh học về các tổn thương thú vị này, nhưng chúng được giả thuyết là đại diện cho các vị trí phù myelin vì biểu hiện mô học của chúng là các biến đổi mô không bào hoặc xốp bào. Có một lượng lớn y văn từ các nỗ lực nghiên cứu để xác định mối liên quan giữa các tổn thương tăng tín hiệu trên MRI xung T2 và các thiếu sót thần kinh nhận thức ở trẻ em mắc NF1. Mặc dù có các đồng thuận chung rằng có khả năng có một mối liên quan như vậy, nhưng bản chất thật sự và sinh bệnh học vẫn chưa rõ ràng. Các thiếu sót thần kinh nhận thức và hành vi là các biến chứng thần kinh đã được hiểu biết rõ của NF1
Các thiếu sót thần kinh nhận thức và hành vi là các biến chứng thần kinh đã được hiểu biết rõ của NF1. Giảm khả năng học tập gặp trong 30% đến 70% trẻ bị bệnh. So với những anh chị em ruột không mắc bệnh, chỉ số IQ thấp gặp ở trẻ em mắc NF1, nhưng thiểu năng trí tuệ (IQ dưới 70) là ít gặp. Một phổ rộng các lĩnh vực nhận thức sẽ bị ảnh hưởng, bao gồm trí nhớ lời nói, thị giác không gian, và chức năng điều hành như chú ý và trí nhớ làm việc. Thêm vào đó, khoảng 30% đến 50% trẻ NF1 có đủ tiêu chuẩn chẩn đoán rối loạn tăng động giảm chú ý (ADHD), có thể tác động thêm vào các hậu quả về học tập và xã hội. Nghiên cứu gần đây hơn đã chỉ ra rằng một tỷ lệ hiện mắc tăng lên các triệu chứng tự kỷ và suy giảm chức năng xã hội ở trẻ em mắc NF1. 2.4. Mắt Các nốt Lisch (các tổn thương u mô thừa mống mắt) được ghi nhận trong khoảng 95% bệnh nhân trên 20 tuổi. Khám mắt bằng đèn khe thường là cần thiết để nhìn thấy chúng. Chúng là các chỉ điểm của NF1 nhưng không gây ra các triệu chứng thị giác hoặc các triệu chứng khác của mắt. 2.5. Hệ cơ-xương Các triệu chứng cơ-xương cụ thể của NF1 là một phần trong tiêu chuẩn chẩn đoán và thường dễ phát hiện lúc sinh
2.5. Hệ cơ-xương Các triệu chứng cơ-xương cụ thể của NF1 là một phần trong tiêu chuẩn chẩn đoán và thường dễ phát hiện lúc sinh. Các dấu hiệu thường gặp nhất bao gồm loạn sản cánh xương bướm, dị tật thành ngực trước (ngực gà vàngực lõm), cong xương chày/xương mác, giảm mật độ xương, và loãng xương. Khớp giả xuất hiện khi xương dài mỏng và dễ tổn thương trong bệnh NF1 bị gãy, nó thường khó liền và cần phẫu thuật cố định. Hình vỏ sò đốt sống và các khối u xơ thần kinh ở cột sống có thể gây ra vẹo cột sống loạn dưỡng, biểu hiện ở tuổi trẻ, nặng hơn và tiến triển nhanh hơn vẹo cột sống tự phát. Thêm nữa, những bệnh nhân NF1 có giảm mật độ khoáng xương và tỷ lệ gãy xương cao hơn quần thể chung, có thể là vì những biến đổi trong chức năng tạo cốt bào hoặc hủy cốt bào trong bệnh NF1. 2.6. Cơ quan khác Bệnh lý mạch máu là ít gặp hơn nhưng là biến chứng tiềm tàng nguy hiểm của NF1. Nghiên cứu đã chứng minh rằng sự biểu lộ neurofibromin bất thường và rối loạn điều hòa con đường RAS-MAPK trong các tế bào nội mô mạch máu gây ra các biến đổi tăng sinh và tạo hình mạch máu
Các bất thường mạch máu gặp trong nhóm bệnh nhân NF1 bao gồm hẹp động mạch võng mạc, hội chứng moyamoya,phình động mạch não, và mạch não hẹp hoặc khúc khuỷu quanh co. Hẹp động mạch võng mạc có thể dẫn đến tăng huyết áp. Y văn gần đây đã chỉ ra rằng, so với quần thể chung, tỷ lệ bị các thể đột quỵ cao hơn có ý nghĩa ở cả trẻ em và người lớn mắc NF1. Người lớn và trẻ em có nguy cơ cao hơn bị đột quỵ chảy máu não, trong khi trẻ em đặc biệt có nguy cơ đột quỵ thiếu máu não cục bộ. Cuối cùng, vì NF1 gây ra bởi sự sai lệch các con đường sinh học ức chế khối u, có một tỷ lệ tăng lên mắc các khối u não và khối u khác trong NF1.U tủy thượng thận, u mô đệm dạ dày ruột, bệnh bạch cầu, u não, vàung thư vútất cả đều gặp nhiều hơn ở bệnh nhân NF1 so với quần thể chung. 3
3. Tiêu chuẩn chẩn đoán u xơ thần kinh týp 1 Tiêu chuẩn chẩn đoánu xơ thần kinh týp 1theo Các Viện Sức khỏe Quốc gia cần có hai trong bảy đặc điểm lâm sàng sau đây: Sáu hoặc nhiều hơn đốm cà phê sữa đường kính > 5mm ở trẻ trước tuổi dậy thì và > 15mm ở trẻ sau tuổi dậy thì Hai hoặc nhiều hơn u xơ thần kinh hoặc một u xơ thần kinh dạng đám rối Tàn nhang ở nách hoặc bẹn U thần kinh đệm con đường thị giác Hai hoặc nhiều hơn các nốt Lisch Một tổn thương xương riêng biệt (mỏng xương dài, loạn sản cánh xương bướm) Một người họ hàng thế hệ thứ nhất mắc u xơ thần kinh týp 1 theo tiêu chuẩn trên. 4. Quản lý NF1 được quản lý tốt bởi các bác sĩ có kinh nghiệm và quen thuộc với bệnh trong một bối cảnh đa chuyên khoa với sự tiếp cận được với các bác sĩ chuyên khoa sâu tinh thông về điều trị các biến chứng liên quan NF1. Có các hướng dẫn đã xuất bản về các khuyến cáo theo dõi y tế cho trẻ em bị NF1 và đang trong quá trình cập nhật, nhưng những khuyến cáo như vậy còn thiếu cho bệnh nhân người lớn bị NF1. Vì các dấu hiệu và triệu chứng của NF1 tiến triển theo thời gian, theo dõi lâu dài là cần thiết và các khuyến cáo quản lý cụ thể là liên quan đến tuổi
Tư vấn di truyền là một phần kết hợp trong chăm sóc bệnh nhân và là quan trọng nhất ở thời điểm chẩn đoán và với kế hoạch sinh con. Trong suốt thời thơ ấu, khám tổn thương da và theo dõi thị lực, sự phát triển xương,huyết áp, và theo dõi phát triển thần kinh nhận thức hàng năm là quan trọng. Khám mắt được khuyến cáo hàng năm cho đến khi 8 tuổi và mỗi 2 năm sau đó cho đến 18 tuổi để đánh giá các biến đổi liên quan đến u thần kinh đệm của con đường thị giác. Mặc dù còn là một vấn đề gây tranh cãi, y học bằng chứng không ủng hộ sử dụng MRI não sàng lọc để đánh giá u thần kinh đệm con đường thị giác, nhưng nếu trẻ có giảm thị lực, các dấu hiệu bất thường nội tiết, đau đầu có ý nghĩa, cơn động kinh, tăng kích thước đầu có ý nghĩa, hoặc các triệu chứng thần kinh gây quan ngại khác thì cần được chụp MRI não. Giới thiệu đến các nhà chuyên khoa về phát triển nên được cân nhắc ở trẻ có dấu hiệu giảm khả năng học tập, rối loạn tăng động giảm chú ý, hoặc các dấu hiệu của tự kỷ. Quản lý người lớn mắc NF1 tập trung vào theo dõi các khối u lành tính, ác tính, tình trạng xương, và bệnh lý mạch máu cũng như tiến triển của bất cứ biến chứng nào thấy trong giai đoạn đầu đời
Cần có một ngưỡng thấp khi đánh giá bất cứ bệnh nhân NF1 nào vềđột quỵnếu có các thiếu sót thần kinh mới. Do hiểu biết của chúng ta về các chức năng của neurofibromin và con đường RAS-MAPK đã được mở rộng, các liệu pháp điều trị đích sinh học đã tập trung vào điều trị các biến chứng nặng nhất của NF1. Nhiều thử nghiệm lâm sàng pha 1 và pha 2 đã được thực hiện trong điều trị các khối u thần kinh đệm của con đường thị giác, các khối u xơ thần kinh dạng đám rối, các khối u bao dây thần kinh ngoại biên ác tính, và các thiếu sót nhận thức liên quan đến NF1.   Nguồn tham khảo: Rosser T. Neurocutaneous Disorders. Continuum (Minneap Minn) 2018;24(1, Child Neurology):96-129.