Tổng quan về bệnh trào ngược dạ dày thực quản
Bài viết bởi Thạc sĩ, Bác sĩ Phạm Thị Thu Hương - Trưởng Đơn nguyên Nội Tiêu Hóa - Nội soi - Đơn nguyên Nội tiêu hóa - Nội soi - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Times City Những người mắc bệnh trào ngược dạ dày thực quản gặp các triệu chứng khó chịu hoặc tổn thương thực quản do hậu quả của trào ngược axit. Các triệu chứng của GERD có thể bao gồm ợ nóng, ợ trớ và khó nuốt hoặc đau khi nuốt. Những người mắcbệnh trào ngược dạ dày thực quản(GERD), còn được gọi là "trào ngược axit" xảy ra khi dịch dạ dày trào ngược lên thực quản và/ hoặc miệng. Trào ngược thỉnh thoảng là bình thường và có thể xảy ra ở trẻ sơ sinh khỏe mạnh, trẻ em và người lớn, thường xuyên nhất sau khi ăn một bữa ăn. Hầu hết là các đợt trào ngược ngắn và không gây ra các triệu chứng khó chịu hoặc biến chứng. Ngược lại, những người mắc bệnh trào ngược dạ dày thực quản gặp các triệu chứng khó chịu hoặc tổn thương thực quản do hậu quả của trào ngược axit. Các triệu chứng của GERD có thể bao gồm ợ nóng, ợ trớ và khó nuốt hoặc đau khi nuốt. 1. Điều gì xảy ra trong trào ngược acid và gerd? Khi bạn ăn, thức ăn được đưa từ miệng đến dạ dày của bạn thông qua thực quản - cấu trúc ống dài khoảng 25cm và rộng 2,5 cm ở người lớn
Thực quản được tạo thành từ các lớp mô và cơ có thể co giãn để đẩy thức ăn vào dạ dày của bạn thông qua một loạt các chuyển động giống như sóng gọi là nhu động. Ở đầu dưới của thực quản, nơi kết nối với dạ dày, có một vòng cơ tròn gọi là cơ thắt thực quản dưới (CTTQD). Sau khi bạn nuốt, CTTQD giãn ra để cho thức ăn vào dạ dày của bạn, rồi được trộn với các axit dạ dày để thức ăn được tiêu hóa. CTTQD sau đó co lại để ngăn chặn thức ăn và axit trào từ dạ dày vàothực quảncủa bạn. Tuy nhiên, đôi khi CTTQD co giãn không thích hợp; điều này cho phép chất chứa trong dạ dày trào ngược vào thực quản. Hầu hết các đợt trào ngược xảy ra ngay sau bữa ăn, ngắn và không gây ra triệu chứng. Thông thường, trào ngược hiếm khi xảy ra trong khi ngủ. Ở một số người, trào ngược axit gây ra các triệu chứng khó chịu hoặc tổn thương thực quản theo thời gian; khi điều này xảy ra, nó được gọi là bệnh GERD. Nói chung, tổn thương thực quản có nhiều khả năng xảy ra khi trào ngược axit thường xuyên, dạ dày tăng tiết axit hoặc thực quản không thể loại bỏ axit nhanh chóng. 2
2. Yếu tố nguy cơ GERD Một số yếu tố làm tăng nguy cơ bệnh GERD, bao gồm: Thoát vị hoành: Đây là tình trạng một phần của dạ dày trên đẩy lên qua cơ hoành (cơ lớn, phẳng ở đáy phổi). Cơ hoành có một lỗ mở cho thực quản đi qua trước khi nó kết hợp với dạ dày, ở những người bị thoát vị, một phần của dạ dày cũng bị co bóp qua lỗ này. Béo phì: Những người béo phì hoặc thừa cân tăng nguy cơ mắc bệnh GERD. Tuy nguyên nhân chưa được hiểu rõ, điều này được cho là có liên quan đến sự gia tăng áp lực trong bụng. Mang thai: Nhiều phụ nữ bị trào ngược axit khi mang thai. Tình trạng này thường khỏi sau khi sinh, và hiếm khi có biến chứng. Các yếu tố về lối sống và thuốc: Một số thực phẩm (bao gồm thực phẩm béo, socola và bạc hà), caffeine, rượu và thuốc lá đều có thể gây trào ngược axit và GERD. Một số loại thuốc cũng làm tăng nguy cơ này. 3. Triệu chứng cảnh báo GERD Các triệu chứng phổ biến nhất của GERD là: Chứngợ nóng: Điều này thường có cảm giác nóng rát ở thượng vị, đôi khi lan đến cổ họng. Nó thường xảy ra sau bữa ăn. Ợ trớ: Đây là khi các chất trong dạ dày (axit trộn với thức ăn khó tiêu) chảy ngược vào miệng hoặc cổ họng của bạn
Nó thường xảy ra sau bữa ăn. Ợ trớ: Đây là khi các chất trong dạ dày (axit trộn với thức ăn khó tiêu) chảy ngược vào miệng hoặc cổ họng của bạn. Các triệu chứng khác của GERD có thể bao gồm: Đau dạ dày(đau bụng trên) Đau ngực Khó nuốthoặc đau khi nuốt Viêm thanh quản kéo dài /khàn giọng(do axit kích thích dây thanh âm) Đau họng hoặc ho dai dẳng Cảm giác bị nghẹn ở cổ họng Buồn nôn và/hoặc nôn Theo thời gian, GERD có thể dẫn đến các biến chứng. Chúng bao gồm các vấn đề liên quan đến tổn thương thực quản cũng như các vấn đề khác. Các dấu hiệu và triệu chứng sau đây có thể cho thấy vấn đề nghiêm trọng hơn. Nói với bác sĩ của bạn ngay lập tức nếu bạn có các triệu chứng: Khó nuốt hoặc đau khi nuốt (ví dụ: cảm giác như thức ăn bị mắc kẹt trong cổ họng) Cảm thấy như bạn đang bị nghẹn Chán ăn hoặc giảm cân mà không cần cố gắng Đau ngực Có dấu hiệu chảy máu ở đường tiêu hóa, chẳng hạn như máu trong chất nôn hoặc chất nôn có màu sẫm trông giống như bã cà phê hoặc phân đen Bị nôn kéo dài Bị đau dạ dày mới và từ 50 tuổi trở lên 4. Chẩn đoán bệnh GERD Chẩn đoán GERD dựa trên các triệu chứng của bạn cũng như các yếu tố nguy cơ khác
Chẩn đoán bệnh GERD Chẩn đoán GERD dựa trên các triệu chứng của bạn cũng như các yếu tố nguy cơ khác. Chẩn đoán dựa trên các triệu chứng: Các bác sĩ có thể chẩn đoán GERD chỉ dựa vào các triệu chứng GERD "kinh điển" (ợ nóng và / hoặc ợ trớ). Trong tình huống này, họ có thể sẽ đề nghị điều trị thử bằng thuốc; nếu các triệu chứng của bạn được cải thiện, có khả năng GERD là nguyên nhân. Xét nghiệm bổ sung: Bác sĩ có thể đề nghị đánh giá và làm xét nghiệm bổ sung nếu bạn: ● Không cải thiện triệu chứng sau khi dùng thuốc ức chế bơm proton ● Không có các triệu chứng kinh điển của GERD (ợ nóng hoặc trào ngược) ● Có các triệu chứng cho thấy có vấn đề nghiêm trọng hơn ● Có các yếu tố nguy cơ đối với các biến chứng nhất định nhưbệnh thực quản Barrett Điều quan trọng là phải loại trừ các vấn đề có khả năng đe dọa đến tính mạng có thể gây ra các triệu chứng tương tự như các vấn đề của GERD. Ví dụ, đau ngực cũng có thể là triệu chứng của bệnh tim và cần được đánh giá ngay lập tức. Nếu các vấn đề đe dọa tính mạng đã được loại trừ và chẩn đoán GERD không rõ ràng, bác sĩ có thể sẽ đề xuất một hoặc nhiều xét nghiệm sau đây
Nếu các vấn đề đe dọa tính mạng đã được loại trừ và chẩn đoán GERD không rõ ràng, bác sĩ có thể sẽ đề xuất một hoặc nhiều xét nghiệm sau đây. Nội soi đường tiêu hóa trên: Nội soi cho phép bác sĩ kiểm tra trực tiếp đường tiêu hóa trên. Một ống nhỏ, linh hoạt được đưa vào thực quản, dạ dày và ruột non, có nguồn sáng và camera hiển thị hình ảnh phóng to trên màn hình, giúp đánh giá tổn thương đường tiêu hoá và lấy một mẫu mô nhỏ (sinh thiết) để xác định mức độ tổn thương mô. Đo pH thực quản trong 24 giờ: Đây là cách trực tiếp nhất để đo tần suất trào ngược axit. Xét Nghiệm bao gồm việc đưa một ống mỏng có cảm biến qua mũi và vào thực quản (được đặt tại chỗ trong 24 giờ); một phương pháp khác là đặt một cảm biến không dây vào thực quản của bạn trong khi nội soi trên. Trong 24 giờ, bạn sẽ được yêu cầu ghi nhật ký các triệu chứng của mình. Cảm biến đo mức độ thường xuyên axit dạ dày trào ngược lên thực quản của bạn. Bác sĩ có thể sử dụng thông tin này để xác định tần suất trào ngược và mức độ liên quan đến các triệu chứng của bạn. Xét nghiệm này có thể được sử dụng để chẩn đoán xác định GERD nếu bạn tiếp tục có các triệu chứng sau khi đã dùng thuốc ức chế bơm proton
Xét nghiệm này có thể được sử dụng để chẩn đoán xác định GERD nếu bạn tiếp tục có các triệu chứng sau khi đã dùng thuốc ức chế bơm proton. Nó cũng có thể được sử dụng để theo dõi quá trình điều trị tốt như thế nào. Đo áp lực thực quản (Manometry): Liên quan đến việc nuốt một ống đo áp lực các cơn co thắt cơ thực quản. Điều này có thể giúp xác định xem cơ thắt thực quản dưới có hoạt động tốt hay không. Xét nghiệm này cần thiết nếu bạn bị đau ngực và/hoặc khó nuốt nhưng kết quả nội soi trên của bạn là bình thường; điều này có thể giúp loại trừ các rối loạn vận động (vấn đề về cách các cơ trong đường tiêu hoá hoạt động để tiêu hóa thức ăn). 5. Biến chứng bệnh trào ngược dạ dày thực quản GERD Hầu hết những người bị GERD sẽ không phát hiện các biến chứng nguy hiểm, đặc biệt nếu được điều trị. Tuy nhiên, các biến chứng tiềm ẩn nghiêm trọng đôi khi có thể xảy ra ở những người bị GERD nặng. Viêm thực quản ăn mòn: Khi thực quản bị tổn thương (bị xói mòn) do hậu quả của việc tiếp xúc axit dạ dày. Điều này có thể dẫn đến loét, chảy máu. Chảy máu do loét không phải lúc nào cũng có thể nhìn thấy, có thể được phát hiện bằngxét nghiệm phân
Điều này có thể dẫn đến loét, chảy máu. Chảy máu do loét không phải lúc nào cũng có thể nhìn thấy, có thể được phát hiện bằngxét nghiệm phân. Co thắt thực quản: Tổn thương do axit có thể khiến thực quản bị sẹo và hẹp, gây tắc nghẽn có thể khiến thức ăn hoặc thuốc bị kẹt trong thực quản. Sự thu hẹp được gây ra bởi mô sẹo phát triển do các vết loét liên tục bị tổn thương và sau đó lành lại ở thực quản. Barrett thực quản: Xảy ra khi các tế bào bình thường ở vị trí thực quản dưới (gọi là tế bào vảy) được thay thế bằng một loại tế bào khác (gọi là tế bào ruột). Quá trình này thường là kết quả của tổn thương lặp đi lặp lại cho niêm mạc thực quản gây nên bởi GERD kéo dài. Các tế bào ruột có nguy cơ biến đổi thành tế bào ung thư theo thời gian. Do đó, những người mắc bệnh thực quản Barrett được khuyên nên nội soi định kỳ để theo dõi các dấu hiệu cảnh báo sớm của bệnh ung thư. Các vấn đề về phổi và cổ họng: Nếu axit dạ dày trào ngược vào cổ họng, điều này có thể gây viêm dây thanh âm, đau họng hoặc giọng nói khàn. Axit cũng có thể được hít vào phổi và gây ra các triệu chứng viêm phổi hoặchen suyễn. Theo thời gian, axit trong phổi có thể dẫn đến tổn thương phổi vĩnh viễn
Theo thời gian, axit trong phổi có thể dẫn đến tổn thương phổi vĩnh viễn. Các vấn đề về răng: Các đợt trào ngược axit lặp đi lặp lại có thể làm mòn men răng theo thời gian. 6. Điều trị bệnh trào ngược dạ dày thực quản GERD GERD được điều trị theo tần suất và mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng cũng như biến chứng. Thay đổi lối sống: Một số thay đổi về lối sống và chế độ ăn uống thường có thể giúp giảm các triệu chứng của GERD. Nếu bạn có các triệu chứng nhẹ, bạn có thể thử các phương pháp này trước khi tìm kiếm sự chăm sóc y tế. Nếu các triệu chứng của bạn nghiêm trọng hơn, bạn nên nói chuyện với bác sĩ để họ có thể tư vấn. Những thay đổi lối sống sau đây thường được khuyến nghị: Giảm cân (nếu bạn thừa cân):Giảm câncó thể giúp những người thừa cân giảm chứng trào ngược axit. Ngoài ra, giảm cân còn có một số lợi ích sức khỏe khác, bao gồm giảm nguy cơ mắcbệnh tiểu đường type 2và bệnh tim. Nâng đầu giường lên 15-20cm - Mặc dù hầu hết mọi người chỉ bị ợ nóng trong khoảng thời gian hai đến ba giờ sau bữa ăn, một số người thức dậy vào ban đêm với chứng ợ nóng
Những người bị ợ nóng vào ban đêm có thể nâng đầu giường của họ lên, làm cho đầu và vai cao hơn dạ dày, trọng lực sẽ ngăn chặn axit trào ngược. Bạn có thể nâng đầu giường bằng cách đặt các khối gỗ dưới chân hoặc một cái nêm bọt dưới nệm. Một số công ty đã phát triển các sản phẩm thương mại cho mục đích này. Tuy nhiên, không hữu ích khi kê thêm gối bổ sung; điều này có thể gây ra một sự uốn cong không tự nhiên trong cơ thể làm tăng áp lực lên dạ dày, có thể làm trầm trọng thêm chứng trào ngược axit. Tránh thực phẩm gây ra các triệu chứng GERD: Một số thực phẩm cũng gây thư giãn cơ thắt thực quản dưới, có thể dẫn đến trào ngược axit. Dùng quá nhiều caffeine, sô cô la, rượu, bạc hà và thực phẩm béo có thể gây trào ngược axit khó chịu ở một số người. Nên hạn chế ăn các thực phẩm khi bạn nhận thấy các triệu chứng tệ hơn sau khi bạn ăn một số loại thực phẩm hoặc đồ uống này. Bỏ hút thuốc: Nước bọt giúp trung hòa axit trào ngược và hút thuốc làm giảm lượng nước bọt trong miệng và cổ họng. Hút thuốc cũng làm giảm áp lực ở cơ thắt thực quản dưới và gây ho, gây ra tình trạng trào ngược axit thường xuyên ở thực quản. Bỏ hút thuốc có thể làm giảm hoặc loại bỏ các triệu chứng trào ngược nhẹ
Bỏ hút thuốc có thể làm giảm hoặc loại bỏ các triệu chứng trào ngược nhẹ. Mặc dù bằng chứng bị hạn chế, những thay đổi khác đôi khi cũng có vẻ hữu ích, chẳng hạn như: Tránh các bữa ăn muộn: Đi ngủ với một dạ dày đầy có thể làm tăng nguy cơ trào ngược axit. Ăn ít nhất hai đến ba giờ trước khi đi ngủ, các triệu chứng có thể giảm. Mặc quần áo rộng rãi , thoải mái - quần áo bó sát có thể làm tăng sự khó chịu, tăng áp lực ở bụng, đẩy các chất trong dạ dày vào thực quản. 6.1 Điều trị GERD triệu chứng nhẹ Ngoài thay đổi lối sống, điều trị ban đầu của bệnh GERD nhẹ bao gồm sử dụng thuốc kháng axit không kê đơn hoặc thuốc đối kháng thụ thể histamin. Thuốc kháng axit (Maalox,...) trung hòa axit dạ dày và thường được sử dụng để làm giảm các triệu chứng ợ nóng trong thời gian ngắn. Chúng bắt đầu hoạt động nhanh chóng, hiệu quả trung hòa chỉ kéo dài trong khoảng 30 đến 60 phút sau mỗi liều. Thuốc đối kháng thụ thể histamin: Làm giảm sản xuất axit trong dạ dày. Thuốc này có hiệu quả hơn các thuốc kháng axit trong việc làm giảm chứng ợ nóng, và tác dụng của chúng kéo dài hơn; tuy nhiên, chúng thường không đủ để điều trị các triệu chứng GERD nghiêm trọng hoặc thường xuyên
Ví dụ về thuốc đối kháng histamin bao gồm cimetidine, famotidine và nizatidine. Năm 2020, Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã loại bỏ một chất đối kháng histamine khác là ranitidine (Zantac), khỏi thị trường. Điều này xảy ra sau khi thử nghiệm cho thấy một số sản phẩm bị phát hiện nhiễm một chất có thể làm tăng nguy cơ ung thư nếu tiêu thụ ở mức đủ cao theo thời gian. 6.2 Điều trị GERD có triệu chứng từ trung bình đến nặng Bao gồm người bệnh có các triệu chứng GERD nghiêm trọng hoặc thường xuyên, biến chứng liên quan đến GERD hoặc GERD nhẹ không đáp ứng với các loại thuốc trên. Khi đó bác sĩ thường yêu cầu điều trị bằng thuốc ức chế bơm proton. Thay đổi lối sống cũng có thể hỗ trợ kết quả. Thuốc ức chế bơm proton (PPI) là loại thuốc hiệu quả nhất để giảm axit dạ dày: rabeprazole (Pariet), dexlansoprazole, esomeprazole, lansoprazole (Prevacid), omeprazole (Losec), pantoprazole (Protonix). Với tỷ lệ hoạt hóa cao, Rabeprazole (Pariet) đảm bảo ức chế acid ngay từ ngày đầu dùng thuốc, kiểm soát ợ nóng ngay từ ngày đầu tiên. Hơn nữa, Rabeprazole có hiệu quả điều trị ổn định do ít lệ thuộc men gan CYP2C19 của người
Hơn nữa, Rabeprazole có hiệu quả điều trị ổn định do ít lệ thuộc men gan CYP2C19 của người. Khi bác sĩ xác định liều và loại PPI tối ưu cho bạn, bạn có thể sẽ tiếp tục dùng thuốc trong khoảng tám tuần. Hầu hết người bệnh không còn triệu chứng GERD sau khi ngừng dùng PPI. Điều trị thêm khi người bệnh có các triệu chứng trở lại. Nếu các triệu chứng tái phát trong vòng ba tháng sau khi ngừng thuốc hoặc nếu bạn bị viêm thực quản nặng, việc điều trị lâu dài thường được đề nghị. BS cũng có thể đề nghị nội soi trên (nếu bạn chưa có) để loại trừ các vấn đề khác. Nếu các triệu chứng tái phát từ ba tháng trở lên sau khi ngừng thuốc bác sĩ có thể sẽ đề nghị một đợt điều trị PPI khác. Mục tiêu là dùng liều thuốc thấp nhất có thể để kiểm soát các triệu chứng và ngăn ngừa các biến chứng. PPI là thuốc an toàn. Tuy nhiên, việc sử dụng dài hạn của PPI có thể làm tăng nguy cơ nhiễm trùng đường ruột nhất định hoặc giảm hấp thu khoáng chất và chất dinh dưỡng. Nói chung, tuy nguy cơ này là rất nhỏ nhưng vẫn cần thiết phải dùng liều thấp nhất có hiệu quả trong thời gian ngắn nhất
Nói chung, tuy nguy cơ này là rất nhỏ nhưng vẫn cần thiết phải dùng liều thấp nhất có hiệu quả trong thời gian ngắn nhất. Ngoài ra việc sử dụng PPI như omeprazole hay esomeprazole (Nexium) có nguy cơ tương tác thuốc làm giảm tác dụng của thuốc tim mạch (clopidogrel) có thể ảnh hưởng trên các bệnh lý tim mạch (FDA Mỹ). Nếu các triệu chứng không cải thiện: Ở một số bệnh nhân, triệu chứng không được giải quyết hoàn toàn với điều trị PPI. Các bác sĩ gọi đây là GERD kháng trị. Nếu bạn tiếp tục có các triệu chứng khó chịu sau một đợt điều trị PPI, bác sĩ có thể: Chia liều PPI thành 2 lần (thay vì một liều lớn hơn mỗi ngày) Tăng liều PPI hoặc chuyển sang PPI khác. Nghiên cứu cho thấy Rabeprazole (Pariet) giúp BN báo cáo không đáp ứng với các PPI trước đó cải thiện đáng kể GERD ngay từ ngày đầu tiên (>50%) và sau 8 tuần (>80%) (Robinson, 2002). Thêm các loại thuốc khác: như prokinetics (Gasmotin), gaviscon,... Thử nghiệm thêm để xác nhận chẩn đoán GERD và / hoặc loại trừ các vấn đề khác. Xem xét điều trị phẫu thuật (xem phần 'Điều trị phẫu thuật' bên dưới) Điều trị GERD khi mang thai: Điều trị GERD khi mang thai bắt đầu bằng thay đổi lối sống
Nếu chưa đáp ứng, bác sĩ có thể đề xuất thuốc kháng axit, sau đó là một loại thuốc gọi là sucralfate nếu các triệu chứng tiếp tục kéo dài. Điều quan trọng là nói chuyện với bác sĩ trước khi thử bất kỳ loại thuốc không kê đơn nào, vì một số thuốc (bao gồm cả một số thuốc kháng axit) không an toàn để sử dụng trong khi mang thai. Nếu các biện pháp trên không hiệu quả, bác sĩ có thể đề nghị dùng chất đối kháng histamine, sau đó là thuốc ức chế bơm proton nếu cần thiết. Điều trị phẫu thuật:Vì thay đổi lối sống và thuốc rất hiệu quả trong việc kiểm soát các triệu chứng GERD trong hầu hết các trường hợp, nên điều trị phẫu thuật có vai trò hạn chế trong GERD. Tuy nhiên, nó có thể là một lựa chọn cho một số người có triệu chứng không được kiểm soát đầy đủ với các phương pháp điều trị khác, hoặc những người không thể tuân thủ chế độ dùng thuốc. Phẫu thuật trị trào ngược bao gồm chữa thoát vị hiatal (nếu có) và củng cố cơ thắt thực quản dưới. Thủ thuật phẫu thuật phổ biến nhất là phẫu thuật Nissen. Thủ thuật này liên quan đến việc bọc phần trên của dạ dày xung quanh đầu dưới của thực quản
Thủ thuật phẫu thuật phổ biến nhất là phẫu thuật Nissen. Thủ thuật này liên quan đến việc bọc phần trên của dạ dày xung quanh đầu dưới của thực quản. Sau khi phẫu thuật Nissen, hầu hết mọi người đều gặp phải các triệu chứng bao gồm khó nuốt và cảm giác đầy hơi. Những triệu chứng này thường giải quyết theo thời gian, nhưng cũng có thể tồn tại. Ngoài ra còn có những nguy cơ khác liên quan đến phẫu thuật. Mặc dù vậy, hầu hết mọi người đều hài lòng với kết quả phẫu thuật trong thời gian dài. Có những thủ thuật phẫu thuật khác đôi khi được sử dụng để điều trị GERD, bao gồm các lựa chọn ít xâm lấn hơn. Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec với hệ thống cơ sở vật chất, trang thiết bị y tế hiện đại cùng đội ngũ chuyên gia, bác sĩ nhiều năm kinh nghiệm trong khám điều trị bệnh, người bệnh hoàn toàn có thể yên tâm thăm khám và điều trị tại Bệnh viện.   Tài liệu tham khảo Uptodate: Peter J Kahrilas et al. Gastroesophageal reflux disease in adults. updated: Apr 06, 2020. Robinson M. et al
Tài liệu tham khảo Uptodate: Peter J Kahrilas et al. Gastroesophageal reflux disease in adults. updated: Apr 06, 2020. Robinson M. et al. Onset of symptom relief with rabeprazole: a community-based, open-label assessment of patients with erosive oesophagitis. Aliment Pharmacol Ther. 2002; 16: 445-454