Tiếp cận tình trạng mất đáp ứng với các liệu pháp tiên tiến trong điều trị bệnh viêm ruột
Bệnh viêm ruột- Inflammatory bowel disease (IBD) là bệnh lý viêm mãn tính ở ruột, là kết quả của đáp ứng miễn dịch quá mức và kéo dài tại niêm mạc đường tiêu hóa do một kháng nguyên nào đó (thức ăn/ vi khuẩn...) Bài viết được viết bởi ThS.BS Mai Viễn Phương - Bác sĩ nội soi tiêu hóa, Khoa Khám bệnh & Nội khoa - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Central Park. Thất bại điều trị nguyên phát là gì bệnh viêm ruột (IBD)? Không có sự đồng thuận rõ ràng về định nghĩa của không đáp ứng nguyên phát (PNR) nhưng nhìn chung không đáp ứng nguyên phát đề cập đến tình trạng không cải thiện các dấu hiệu hoặc triệu chứng lâm sàng trong giai đoạn khởi phát với sự thay đổi đáng kể về thời gian đáp ứng lâm sàng được ghi nhận giữa các liệu pháp
Thời gian đáp ứng mong đợi thay đổi tùy theo các liệu pháp khác nhau, nhưng thường được coi là không đáp ứng nguyên phát nếu không đáp ứng với liệu pháp khởi phát hoặc trong vòng 14 tuần kể từ khi bắt đầu liệu phápTiếp cận không đáp ứng nguyên phát với liệu pháp điều trị? Cách tiếp cận với những bệnh nhân nghi ngờ mắc không đáp ứng nguyên phát hoặc LOR đòi hỏi phải đánh giá chi tiết để xác định xem các triệu chứng xấu đi có phải do hoạt động IBD tăng lên hay không và sau đó xác định nguyên nhân có thể gây ra không đáp ứng nguyên phát hoặc LOR Các lựa chọn quản lý Ustekinumab cho không đáp ứng nguyên phát hoặc mất đáp ứng điều trị Ustekinumablà một kháng thể đơn dòng được nhân hóa nhắm vào tiểu đơn vị p40 của IL-12 và IL-23. Các thử nghiệm UNITI mang tính bước ngoặt đã xác lập tiện ích của Ustekinumab trong bệnh Crohn và UC. LOR cũng xảy ra với liệu pháp ustekinumab  và ước tính xảy ra ở 21% mỗi người-năm khi dùng liều tiêu chuẩn và 25% mỗi người-năm khi dùng liệu pháp rút ngắn khoảng cách liều
Chuyển từ liệu pháp dưới da sang liệu pháp tĩnh mạch hoặc risankizumab Chuyển từ ustekinumab dưới da sang liệu pháp tĩnh mạch hoặc sang các liệu pháp có cơ chế tương tự là một lĩnh vực thực hành đang phát triển với tiềm năng khắc phục LOR đối với ustekinumab. Argüelles-Arias và cộng sự   mô tả tỷ lệ thuyên giảm lâm sàng khoảng 43% khi sử dụng liệu pháp duy trì ustekinumab tĩnh mạch sau khi LOR chuyển sang liều dùng dưới da. Vai trò của theo dõi đáp ứng thuốc Mặc dù có một số phát hiện trái ngược về mối liên hệ giữa nồng độ đáy và đáp ứngbệnh Crohn(lâm sàng hoặc sinh hóa), có bằng chứng đáng tin cậy cho thấy nồng độ đáy ustekinumab tương quan với đáp ứng lâm sàng, sinh học và/hoặc nội soi ở bệnh Crohn. Điều này đã được xác nhận trong phân tích tổng hợp cho thấy nồng độ đáy ustekinumab trung bình cao hơn xảy ra ở những cá nhân đạt được thuyên giảm lâm sàng so với những cá nhân không đạt được thuyên giảm. Sự khác biệt đáng kể giữa các nghiên cứu về nồng độ ustekinumab đã báo cáo để đạt được đáp ứng kết hợp với tính không đồng nhất trong các phương pháp báo cáo nồng độ ustekinumab hiện không cho phép có giá trị ngưỡng rõ ràng để xác định đáp ứng với liệu pháp
Các yếu tố dự báo không đáp ứng với việc tăng liều: Do hiện tại thiếu dữ liệu đầy đủ để sử dụng nồng độ ustekinumab để hướng dẫn liệu pháp, các yếu tố bao gồm đặc điểm của bệnh nhân và bệnh có khả năng được sử dụng để xác định những bệnh nhân có nguy cơ thất bại về mặt cơ học. Dalal và cộng sự đã báo cáo rằng bệnh quanh hậu môn, Chỉ số Harvey-Bradshaw trước khi tăng cường, tình trạng sử dụng opioid hiện tại và tình trạng sử dụng corticosteroid hiện tại có liên quan đến tình trạng thất bại của ustekinumab sau khi tăng liều ở bệnh Crohn. Do đó, trong khi các yếu tố như bệnh quanh hậu môn và mức độ nghiêm trọng của bệnh cần được xem xét khi cân nhắc tăng liều ustekinumab cho mất đáp ứng điều trị, thì vẫn chưa có đủ bằng chứng cho thấy các yếu tố dự báo này có thể xác định những bệnh nhân không có khả năng đáp ứng với việc tối ưu hóa liều. Các lựa chọn quản lý thuốc ức chế JAK cho không đáp ứng nguyên phát hoặc mất đáp ứng điều trị Gần đây, thuốc ức chế JAK đã nổi lên như một liệu pháp hiệu quả trong IBD
Tofacitinib là thuốc ức chế JAK dạng uống, phân tử nhỏ, ức chế tất cả các JAK nhưng ức chế ưu tiên JAK1 và JAK3 và upadacitinib là thuốc ức chế chọn lọc có thể đảo ngược dạng uống của JAK1. Các thử nghiệm mang tính bước ngoặt OCTAVE và U-ACHIEVE/U-ACCOMPLISH đã xác lập hiệu quả của tofacitinib và upadacitinib tương ứng trong việc gây ra và duy trì sự thuyên giảm ở UC và Loftus và cộng sự   đã xác lập hiệu quả của upadacitinib trong liệu pháp gây ra và duy trì ở bệnh Crohn. Tuy nhiên, bất chấp hiệu quả của chúng, một bộ phận đáng kể bệnh nhân bị LOR nguyên phát hoặc thứ phát khi điều trị bằng thuốc ức chế JAK. Có báo cáo về tỷ lệ PNR khoảng 20% và tỷ lệ LOR là 39% trên một người một năm ở những bệnh nhân UC được điều trị bằng tofacitinib. Với phương pháp điều trị bằng upadacitinib, tỷ lệ PNR khoảng 50% ở bệnh Crohn và 65%-75% ở bệnh UC. Tăng liều tofacitinib Tỷ lệ thuyên giảm số cao hơn (tổng điểm mayo ≤ 2) ở UC đã được ghi nhận ở mức 40,6% với liều tofacitinib 10 mg hai lần mỗi ngày so với 34,3% với liều tofacitinib 5 mg hai lần mỗi ngày trong quá trình điều trị duy trì
Hơn nữa, tăng liều tofacitinib từ 5 mg hai lần mỗi ngày lên 10 mg hai lần mỗi ngày trong khi điều trị duy trì có thể có hiệu quả trong việc phục hồi đáp ứng với tofacitinib ở những bệnh nhân bị. Trên thực tế, nghiên cứu mở rộng dài hạn OCTAVE đã báo cáo rằng việc tăng liều lên 10 mg bệnh ruột (BD) sau khi điều trị thất bại với tofacitinib 5 mg BD đã phục hồi đáp ứng lâm sàng ở khoảng 65% bệnh nhân và thuyên giảm lâm sàng ở khoảng 50% sau 12 tháng điều trị tăng liều. Tăng liều upadacitinib Các thử nghiệm U-ACHIEVE và U-ENDURE đều báo cáo tỷ lệ thuyên giảm cao hơn với liều upadacitinib 30 mg so với liều upadacitinib 15 mg. Hơn nữa, dữ liệu ban đầu từ nghiên cứu CELEST giai đoạn 2 về bệnh Crohn báo cáo rằng những bệnh nhân không đáp ứng đủ đã đạt được thuyên giảm lâm sàng và đáp ứng nội soi với liều tăng dần upadacitinib. Đáng an tâm là nghiên cứu mở rộng dài hạn của CELESTE đã mô tả thuyên giảm lâm sàng sau 30 tháng ở 55% bệnh nhân tăng liều từ 15 mg lên 30 mg duy trì. Panacionne và cộng sự cũng lưu ý đến hiệu quả của việc tăng liều upadacitinib lên 30 mg mỗi ngày đối với LOR hoặc đáp ứng không đủ với thuyên giảm lâm sàng sau khi tăng liều ở 30% bệnh nhân UC sau 48 tuần
Chuyển đổi giữa các chất ức chế JAK Hơn nữa, việc bổ sung upadacitinib như một lựa chọn điều trị cho UC cho phép chuyển đổi trong nhóm thuốc sau khi điều trị thất bại bằng tofacitinib với PNR hoặc LOR. Hai loạt ca bệnh nhỏ đã báo cáo thuyên giảm lâm sàng với upadacitinib ở những bệnh nhân UC có không đáp ứng nguyên phát  hoặc mất đáp ứng điều trị với tofacitinib.  Hơn nữa, một nghiên cứu triển vọng trên 26 bệnh nhân mắcIBDđã báo cáo rằng upadacitinib có hiệu quả trong việc gây thuyên giảm lâm sàng và sinh hóa sau khi không đáp ứng nguyên phát hoặc thứ phát với tofacitinib. Hiện tại không có nghiên cứu nào được công bố đánh giá hiệu quả của việc chuyển từ upadacitinib sang tofacitinib sau không đáp ứng nguyên phát  hoặc mất đáp ứng điều trị. Vai trò của theo dõi phản ứng thuốc: Với sự tích hợp gần đây của Thuốc ức chế JAK vào kho vũ khí điều trị IBD, vai trò của việc theo dõi thuốc bằng Thuốc ức chế JAK vẫn chưa rõ ràng
Các nghiên cứu dược động học ban đầu về tofacitinib ở UC đã báo cáo rằng trong khi nồng độ tofacitinib trong huyết tương tăng theo liều lượng thì không có sự khác biệt nào về nồng độ tofacitinib khi bắt đầu so với khi kết thúc quá trình khởi phát ở tuần thứ 8 và nồng độ tofacitinib không khác nhau khi thuyên giảm lâm sàng ở liều lượng cụ thể. Cần có thêm các nghiên cứu để làm sáng tỏ vai trò của theo dõi thuốc điều trị và mối liên hệ giữa nồng độ thuốc và thuyên giảm lâm sàng. Nghiên cứu lâm sàng bổ sung cũng rất cần thiết để thiết lập các yếu tố dự báo cho sự thất bại về mặt cơ học với thuốc ức chế JAK để hướng dẫn các quyết định điều trị. Tuy nhiên, hiện nay việc tăng liều của cả tofacitinib và upadacitinib hoặc chuyển đổi trong nhóm đều là các phương pháp tiềm năng để phục hồi đáp ứng. Tài liệu tham khảo 1.  State M, Negreanu L. Defining the Failure of Medical Therapy for Inflammatory Bowel Disease in the Era of Advanced Therapies: A Systematic Review. Biomedicines. 2023;11. 2.  Katsanos KH, Papamichael K, Feuerstein JD, Christodoulou DK, Cheifetz AS. Biological therapies in inflammatory bowel disease: Beyond anti-TNF therapies. Clin Immunol. 2019;206:9-14. 3
Biological therapies in inflammatory bowel disease: Beyond anti-TNF therapies. Clin Immunol. 2019;206:9-14. 3. Vootukuru N, Vasudevan A. Approach to loss of response to advanced therapies in inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol 2024; 30(22): 2902-2919