Điều trị ung thư gan mật tụy với mục tiêu là protein thụ thể RON
Bài viết của Thạc sĩ, Bác sĩ Mai Viễn Phương - Bác sĩ nội soi tiêu hóa - Khoa Khám bệnh & Nội khoa - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Central Park. Ung thư gan mật tụy có tiên lượng xấu, tỷ lệ tử vong cao. Để chống lại căn bệnh ác tính này, sự biểu hiện và tín hiệu không bình thường của protein thụ thể ron trong cơ chế bệnh sinh như một mục tiêu thuốc cho can thiệp điều trị cần được nghiên cứu. 1. Vai trò của protein thụ thể ron và C-met trong sinh bệnh học ung thư RON và c-MET đều là thành viên của họ semaphorin (tyrosine kinase thụ thể xuyên màng), có chung các đặc tính cấu trúc và sinh hóa tương tự. Các protein tồn tại dưới dạng dị phân tử bao gồm các chuỗi ngoại bào và xuyên màng được liên kết với nhau bằng liên kết disulfua. Các trình tự ngoại bào RON và c-MET có các miền chức năng rất giống nhau, bao gồm SEMA, điều chỉnh quá trình phosphoryl hóa, dime hóa thụ thể và liên kết với phối tử. RON và c-MET được kích hoạt bởi các phối tử tương ứng của chúng:Proteinkích thích đại thực bào cho RON và protein giống yếu tố tăng trưởng tế bào gan cho c-MET. c-MET và protein giống yếu tố tăng trưởng tế bào gan được biểu hiện ở nhiều loại tế bào và mô khác nhau. 2
c-MET và protein giống yếu tố tăng trưởng tế bào gan được biểu hiện ở nhiều loại tế bào và mô khác nhau. 2. Biểu hiện và tín hiệu RON bất thường đã được xác định trong ung thư gan mật tụy Biểu hiện và tín hiệuprotein thụ thể ronbất thường đã được xác định trong ung thư gan mật tụy, đóng vai trò là yếu tố quyết định khối u đối với các hành vi ác tính. Ngoài ra, RON đang được xem như một chất trung gian quan trọng trong tiên lượng lâm sàng củabệnh ung thư ganmật tụy. Do đó, liệu pháp điều trị nhắm mục tiêu RON có thể được phát triển đểđiều trị ung thư gan mật tụy. Trong số đó, các liên hợp thuốc-kháng thể ngày càng trở nên phổ biến trong nghiên cứu hiện tại và tiềm năng của chúng như một phương pháp điều trị sinh học chốngung thưmới sẽ được xác định tại các thử nghiệm lâm sàng trong tương lai.Vai trò của RON trong sinh bệnh học ung thư ngày càng nhận được sự quan tâm. Ung thư gan mật tụy có tiên lượng xấu, tỷ lệ tử vong liên quan đến ung thư cao hơn vì tỷ lệ tái phát, di căn và xâm lấn cao cũng như không nhạy cảm vớihóa trị. 3
3. Tín hiệu và hoạt hóa protein thụ thể ron bị rối loạn có thể được kích hoạt trong quá trình hình thành, di căn khối u tuyến tụy Các tiêu bản khối u tuyến tụy nguyên phát và di căn và tổn thương PanIN cấp cao cho thấy biểu hiện RON tăng. Tích lũy bằng chứng cho thấy rằng yếu tố tín hiệu và hoạt hóa RON bị rối loạn có thể được kích hoạt trong quá trình hình thành và di căn khối u. Nói chung, việc kích hoạtprotein thụ thể rondẫn đến tăng khả năng xuất hiện khối u của ung thư tuyến tụy, khả năng kháng hóa chất, sống sót, hình thành mạch và xâm lấn tế bào. Trong số đó, sự xâm lấn xảy ra thông qua một kiểu hình giống như từ biểu mô sang trung mô. Một nghiên cứu cho thấy điều trị protein kích thích đại thực bào đối với dòng tế bàoung thư tuyến tụyL3.6pl dẫn đến tăng sự xâm lấn tế bào, di chuyển tế bào và phosphoryl hóa ERK. Việc kích hoạt RON dẫn đến giảm mức độ E-cadherin liên kết màng cùng với sự chuyển vị hạt nhân β-catenin, giống như từ biểu mô sang trung mô. Các tế bào L3.6pl được xử lý có được hình dạng trục chính và mất đi tính phân cực, sự phân tách giữa các tế bào của chúng tăng lên và nhiều giả tế bào được hình thành hơn. 4
4. Kích hoạt Aberrant RON phối hợp với các yếu tố tăng trưởng khác Kích hoạt Aberrant RON phối hợp với các yếu tố tăng trưởng khác, chẳng hạn như yếu tố tăng trưởng biến đổi-β, góp phần vào những thay đổi kiểu hình của tế bào ung thư tuyến tụy theo hướng từ biểu mô sang trung mô. Ngoài ra, một cuộc điều tra về quá trình hình thành mạch qua trung gian tín hiệu RON trong ung thư tuyến tụy cho thấy rằng, tín hiệu RON dẫn đến việc sản xuất tế bào ung thư tuyến tụy qua trung gian MAPK của protein tạo mạch đặc trưng tốt, yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu. Sự hoạt hóa RON cũng gây ra sự hình thành vi ống. Cuối cùng, con đường tín hiệu RON cũng đóng một phần trong tính kháng hóa học, có liên quan đến khả năng sống sót được nâng cao. RNA chuỗi ngắn (shRNA) làm hạn chế biểu hiện RON trong các cađiều trị ung thư ganmật tụy, dẫn đến tăng nhạy cảm với liệu pháp gemcitabine và dễ bị apoptosis. Từ những phát hiện trên, rõ ràng là tín hiệu RON rất quan trọng đối với sự hình thành và di căn ung thư gan mật tụy. 5
Từ những phát hiện trên, rõ ràng là tín hiệu RON rất quan trọng đối với sự hình thành và di căn ung thư gan mật tụy. 5. Thụ thể ron như mục tiêu điều trị cho người ung thư gan mật tụy Dựa trên vai trò gây bệnh của RON trong các bệnh ung thư, bao gồm cả ung thư gan mật tụy, các nỗ lực chủ yếu tập trung vào việc thiết lập RON như một mục tiêu thuốc cho can thiệp điều trị. Một loạt các kỹ thuật đã được đề xuất để ngăn chặn hiệu quả tín hiệu và biểu hiện RON. Một cách tiếp cận là ức chế sự biểu hiện RON bằng cách sử dụng gen im lặng với các RNA can thiệp nhỏ (siRNA). Trong các ca điều trị ung thư tuyến tụy, sự im lặng của RON gây ra sự ức chế tăng trưởng bằng cách tăng cường tính nhạy cảm với quá trình apoptosis của chúng và thông qua sự nhạy cảm với liệu pháp gemcitabine. Do đó, việc phân phối các siRNA đặc hiệu RON có thể có tiềm năng điều trị. Ngoài ra, các chất ức chế kinase phân tử nhỏ (SMKI), ngăn chặn miền tyrosine kinase của thụ thể thông qua ức chế không cạnh tranh hoặc thông qua cạnh tranh ATP, đã được đề xuất. 6
6. Vai trò của sự tương đồng về cấu trúc giữa các miền kinase của MET và RON Sự tương đồng về cấu trúc giữa các miền kinase của MET và RON dẫn đến sự phát triển của các chất ức chế phân tử nhỏ có chọn lọc nhắm mục tiêu vào cả hai miền này, với các giá trị IC 50 hơi khác nhau. Như đã mô tả ở trên, BMS-777607, một chất ức chế kép MET-RON, đã cho thấy tác dụng của nó trong việc ức chế sự phát triển của các dòng tế bào CCA tại gan của người và cũng làm giảm sự phát triển của khối u ở chuột CCA trong gan. Tuy nhiên, các nghiên cứu tiền lâm sàng để chứng minh RON là mục tiêu của thuốc cho thấy kết quả không khả quan khi sử dụng các SMKI đặc hiệu cho RON. Lý do đầu tiên cho kết quả trên là sự sống sót của tế bào ung thư gan mật tụy không phụ thuộc vào tín hiệu RON. Thứ hai, một SMKI chỉ ức chế đặc biệt các hoạt động RON kinase không có sẵn. Các SMKI tổng hợp, bao gồm Tivantinib, BMS-777607, INCB28060, Hợp chất-1 và PHA665752, tất cả đều nhận ra cả RON và MET, với các ái lực liên kết kinase tương tự nhau. Do đó, các chất ức chế SMKI RON đặc trưng hoặc các chất ức chế đặc hiệu MET thực sự là nhiều chất ức chế RTK và sự phát triển của các SMKI nhắm mục tiêu riêng RON đã là một thách thức
7. Sử dụng kháng thể đơn dòng trị liệu chống RON (TPAB) để điều trị ung thư gan mật tụy Một cách tiếp cận thực tế hơn là sử dụngkháng thểđơn dòng trị liệu chống RON (TPAB) để điều trị ung thư gan mật tụy. Ví dụ, kháng thể kháng RON Zt / c9 chỉ đạo doxorubicin-immunoliposom có ​​hiệu quả trong việc tiêu diệt các tế bào gốc ung thưtuyến tụytinh khiết trong ống nghiệm. Cơ chế cơ bản là các liposome miễn dịch doxorubicin chỉ đạo Zt / c9 tương tác đặc biệt với các tế bào gốc ung thư tuyến tụy và nhanh chóng gây ra nội hóa RON, dẫn đến việc hấp thu Dox phủ liposome. Ngoài ra, các mô hình tiền lâm sàng đã được xây dựng bằng cách sử dụng TPAB chống RON, chẳng hạn như 7G8, 6D4, 6E6, narnatumab (hoặc IMC-RON8), Zt / f2 và IMC-41A10, chặn liên kết protein kích thích đại thực bào bằng cách nhận ra liên kết phối tử của RON bỏ túi hoặc ảnh hưởng đến sự dime hóa của thụ thể bằng cách tương tác với miền ngoại bào của RON (ví dụ như SEMA), do đó làm giảm quá trình truyền tín hiệu. Tuy nhiên, các nghiên cứu trước đây liên quan đến liệu pháp TPAB chỉ cho thấy ức chế một phần sự phát triển của khối u và không có báo cáo nào về việc sử dụng TPAB kháng RON đơn lẻ đạt được sự ức chế hoàn toàn. 8
8. Protein thụ thể ron bất thường giúp xác định kết quả lâm sàng của bệnh nhân ung thư gan mật tụy Kiến thức ngày càng tăng liên quan đến vai trò quan trọng củaprotein thụ thể rontrong bệnh ung thư gan mật tụy có thể được chuyển thành các chiến lược điều trị ung thư đầy hứa hẹn. Do đó, một số thử nghiệm lâm sàng đang được tiến hành để đánh giá các SMKI và TPAB nhắm mục tiêu RON đã cho thấy kết quả đầy hứa hẹn. Hơn nữa, ADC dựa trên PCM5B14 và Zt / g4, với tư cách là ADC chống RON, đang nhận được sự quan tâm. Việc khai thác ADC chống RON hy vọng sẽ chuyển thành phương pháp điều trị lâm sàng cho bệnh nhân ung thư gan mật tụy trong tương lai.   Tài liệu tham khảo: Chen SL, Wang GP, Shi DR, Yao SH, Chen KD, Yao HP. RON in hepatobiliary and pancreatic cancers: Pathogenesis and potential therapeutic targets.World J Gastroenterol2021; 27(20): 2507-2520 [DOI: 10.3748/wjg.v27.i20.2507]