Cấy ghép hệ vi sinh vật trong phân để điều trị nhiễm trùng Clostridium difficile tái phát hoặc kháng thuốc trong bệnh viêm ruột
Bài viết bởi Thạc sĩ, Bác sĩ Mai Viễn Phương - Khoa Khám bệnh & Nội khoa - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Central Park Một nghiên cứu đa trung tâm gần đây đã chứng minh tính an toàn và hiệu quả của cấy ghép vi sinh vật trong phân (FMT) để điều trị nhiễm trùng do Clostridium difficile tái phát hoặc khó chữa ở bệnh nhân bệnh viêm ruột với tỷ lệ chữa khỏi tương đương với dân số chung. Trong thập kỷ qua, tỷ lệnhiễm trùng do Clostridium difficileđã tăng hơn gấp đôi. Cấy ghép hệ vi sinh vật trong phân (FMT ) đã nổi lên như một phương pháp điều trị dựa trên hướng dẫn cho bệnh tái phát và bệnh khó chữa. Tuy nhiên, vai trò của cấy ghép vi sinh vật trong phân trong điều trị nhiễm trùng do Clostridium difficile ở những bệnh nhân mắc bệnh viêm ruột (IBD) còn gây tranh cãi mặc dù tỷ lệ biến chứng liên quan đến nhiễm trùng do Clostridium difficile cao hơn ở nhóm đối tượng này bao gồm tử vong, cắt bỏ và nhiễm trùng tái phát
Một nghiên cứu đa trung tâm gần đây đã chứng minh tính an toàn và hiệu quả của cấy ghép vi sinh vật trong phân trong điều trị nhiễm trùng do Clostridium difficile tái phát hoặc khó chữa ở bệnh nhân bệnh viêm ruột với tỷ lệ chữa khỏi tương đương với dân số chung, nhưng vẫn còn những câu hỏi liên quan đến tác động của cấy ghép vi sinh vật trong phân đối với bệnh viêm ruột và vị trí của nó trong mô hình điều trị. 1. Giới thiệu Nhiễm khuẩn Clostridium difficile là nguyên nhân phổ biến nhất của bệnh tiêu chảy nhiễm trùng bệnh viện ở các nước phát triển. Trong thập kỷ qua, tỷ lệ mắc bệnh của nó đã tăng gấp đôi, hiện tượng được cho là do sự xuất hiện của một chủng vi khuẩn C. difficile gây dịch được gọi là Chủng C. difficile Bắc Mỹ loại 1, PCR ribotype 027 (NAP1/ BI/ 027), chủng này tăng tốc độ sản xuất chất độc tốliên quan đến mức độ nghiêm trọng của bệnh hơn, tỷ lệ tái phát cao hơn và tỷ lệ tử vong đáng kể nặng tài chính của nó đối với hệ thống chăm sóc sức khỏe ước tính lên đến 3,2 tỷ đô la mỗi năm ở Hoa Kỳ. Tác động của nhiễm trùng do Clostridium difficile đối với bệnh nhân mắc bệnh viêm ruột thậm chí còn rõ rệt hơn
Tác động của nhiễm trùng do Clostridium difficile đối với bệnh nhân mắc bệnh viêm ruột thậm chí còn rõ rệt hơn. Trong thập kỷ qua, tỷ lệ mắc nhiễm trùng do Clostridium difficile đã tăng gấp đôi trongbệnh Crohn(bệnh Crohn) và tăng gấp ba trong viêm loét đại tràng (viêm loét đại tràng). Quan trọng hơn, tỷ lệ lưu hành nhiễm trùng do Clostridium difficile trong dân số bệnh viêm ruột (nhiễm trùng do Clostridium difficile -bệnh viêm ruột ) được ước tính cao hơn từ 2,5 đến 8 lần so với dân số chung, với 10% nguy cơ lây nhiễm suốt đời. Năm 2007, 2,9% tổng số ca nhập viện bệnh viêm ruột ở Mỹ là do nhiễm trùng do Clostridium difficile phức tạp. Thời gian nằm viện và chi phí liên quan đến nhập viện cũng cao hơn đáng kể khi nhiễm trùng do Clostridium difficile ở bệnh nhân có bệnh bệnh viêm ruột được so sánh với bệnh viêm ruột hoặc nhiễm trùng do Clostridium difficile liên quan đến nhập viện. 2. Kỹ thuật cấy ghép hệ vi sinh vật trong phân (FMT ) Cấy ghép hệ vi sinh vật trong phân (FMT ) đã nổi lên như một liệu pháp hiệu quả cao đối với nhiễm trùng do Clostridium difficile tái phát
Cũng có bằng chứng chắc chắn rằng cấy ghép vi sinh vật trong phân an toàn và hiếm khi liên quan đến các tác dụng phụ ngay cả trong các quần thể bị ức chế miễn dịch. Hướng dẫn điều trị được xuất bản năm 2013 bởi Trường Cao đẳng Tiêu hóa Hoa Kỳ khuyến nghị cấy ghép vi sinh vật trong phân cho lần tái phát nhiễm trùng do Clostridium difficile thứ ba. Điều này được dự đoán dựa trên tỷ lệ điều trị thành công vượt quá 90% đối với nhiễm trùng do Clostridium difficile tái phát và khó chữa chỉ sau một lần cấy ghép vi sinh vật trong phân được phân phối qua nội soi đại tràng đến đại tràng lên hoặc manh tràng. Việc cấy ghép hệ vi sinh vật trong phân qua các con đường khác cũng đã chứng minh tỷ lệ hiệu quả khoảng 85% khi được đưa qua ống thông mũi họng hoặc qua thụt tháo. Nhiều nghiên cứu gần đây cho thấy vai trò của cấy ghép vi sinh vật trong phân ở những bệnh nhân nhập viện với nhiễm trùng do Clostridium difficile nặng và phức tạp; tỷ lệ chữa khỏi cao tới 88% sau một lần cấy ghép vi sinh vật trong phân 25 và hơn 90% khi được sử dụng theo cách tuần tự
Mặc dù tỷ lệ mắc bệnh cao và kết quả kém liên quan đến nhiễm trùng do Clostridium difficile ở bệnh nhân bệnh viêm ruột, chỉ một số ít nghiên cứu đã mô tả kết quả sau khi điều trị bằng cấy ghép vi sinh vật trong phân ở dân số này. Trong số những bệnh nhân bệnh viêm ruột đang điều trị bằng liệu pháp ức chế miễn dịch (N = 36), Kelly và cộng sự đã chứng minh khả năng phân giải nhiễm trùng do Clostridium difficile ở 86% bệnh nhân sau một cấy ghép vi sinh vật trong phân duy nhất, với tỷ lệ chữa khỏi tổng thể là 94%. Gần đây hơn, Khoruts và cộng sự cho thấy bệnh nhân bệnh viêm ruột có nhiều khả năng không thành công một lần cấy ghép vi sinh vật trong phân duy nhất và liệu pháp ức chế miễn dịch không ảnh hưởng đến kết quả. Trong nghiên cứu của họ, một cấy ghép vi sinh vật trong phân nội soi đơn lẻ đã làm sạch nhiễm trùng do Clostridium difficile từ 74% bệnh nhân bệnh viêm ruột so với 92 % bệnh nhân không có bệnh viêm ruột (P = 0,0018)
Một nghiên cứu đa trung tâm về việc sử dụng cấy ghép vi sinh vật trong phân đặc biệt ở bệnh nhân bệnh viêm ruột có nhiễm trùng do Clostridium difficile tái phát hoặc khó chữa, nghiên cứu lớn nhất về chủ đề này cho đến nay, có mục tiêu chính là đánh giá tỷ lệ điều trị thành công đối với nhiễm trùng do Clostridium difficile trong quần thể duy nhất này và để mô tả các kết cục phụ liên quan đến an toàn và hiệu quả đối với hoạt động của bệnh bệnh viêm ruột. 3. Phương pháp nghiên cứu để đánh giá vai trò của cấy ghép vi sinh vật trong phân trong điều trị nhiễm trùng do Clostridium difficile tái phát Trong nghiên cứu hồi cứu này, bệnh nhân từ bảy trung tâm y tế có tiền sử bệnh viêm ruột và nhiễm trùng do Clostridium difficile tái phát hoặc khó chữa đã được điều trị bằng cấy ghép vi sinh vật trong phân phân phối qua nội soi đại tràng hoặc nội soi đại tràng sigma. Các quy trình để lựa chọn người hiến tặng và xử lý phân đã được thực hiện theo phác thảo của nhóm Công tác Cấy ghép Hệ vi sinh vật trong Phân. Hoạt động và mức độ nghiêm trọng của bệnh viêm ruột được đánh giá dựa trên đánh giá của bác sĩ điều trị, kết quả nội soi và điểm hoạt động bệnh lâm sàng
Kết quả của những đánh giá này được ghi lại ở thời điểm trước cấy ghép vi sinh vật trong phân 1 tháng, tại thời điểm cấy ghép vi sinh vật trong phân và 3 tháng sau cấy ghép vi sinh vật trong phân . Những thay đổi trong diễn biến lâm sàng bệnh viêm ruột sau khi cấy ghép vi sinh vật trong phân được bác sĩ điều trị phân loại là cải thiện, không thay đổi hoặc xấu đi. Kết quả của điều trị nhiễm trùng do Clostridium difficile Tổng cộng có 67 bệnh nhân, 35 người bị bệnh Crohn, 31 người bịviêm loét đại tràng, và 1 người bị viêm đại tràng không xác định, trong đó 64% đang được điều trị bằng thuốc ức chế miễn dịch tại thời điểm cấy ghép vi sinh vật trong phân. Tất cả bệnh nhân trong nhóm này đều có tiền sử nhiễm trùng do Clostridium difficile tái phát hoặc kháng trị với trung bình 4 đợt. Đa số bệnh nhân (94%) trước đây đã được điều trị bằng vancomycin. Chỉ định cho cấy ghép vi sinh vật trong phân là nhiễm trùng do Clostridium difficile tái phát ở 80% và nhiễm trùng do Clostridium difficile nặng hoặc biến chứng nặng là 9%
Nhìn chung, 79% được điều trị thành công sau một cấy ghép vi sinh vật trong phân duy nhất, trong khi 90% đạt được thành công sau tối đa ba cấy ghép vi sinh vật trong phân . Yếu tố dự báo độc lập duy nhất cho cấy ghép vi sinh vật trong phân lặp lại là nồng độ albumin huyết thanh thấp. 4. Tác động của cấy ghép vi sinh vật trong phân đối với bệnh viêm ruột Bảy mươi sáu phần trăm dân số nhiễm trùng do Clostridium difficile có bệnh viêm ruột đi kèm, (sau đây gọi tắt là: Clostridium difficile - bệnh viêm ruột) có bằng chứng nội soi về bệnh viêm ruột hoạt động trong cấy ghép vi sinh vật trong phân. Sau 3 tháng, đa số bệnh nhân “tiến triển tốt”; diễn biến lâm sàng bệnh viêm ruột đã cải thiện ở 46,3% và không thay đổi ở 35,8% bệnh nhân. Điểm hoạt động bệnh lâm sàng (chỉ số Harvey-Bradshaw) có sẵn cho 23 bệnh nhân bệnh Crohn và giảm đáng kể từ trung bình 7 trước cấy ghép vi sinh vật trong phân xuống 2 sau cấy ghép vi sinh vật trong phân (P = 0,004). Tuy nhiên, một số ít bệnh nhân đáng kể (17,9%) có diễn biến lâm sàng bệnh viêm ruột xấu đi
Tuy nhiên, một số ít bệnh nhân đáng kể (17,9%) có diễn biến lâm sàng bệnh viêm ruột xấu đi. Trong số những bệnh nhân được coi là nặng hơn, ba người bị viêm đại tràng rộng vào thời điểm cấy ghép vi sinh vật trong phân và phải nhập viện vì đợt bùng phát bệnh viêm ruột trong 2 tuần sau cấy ghép vi sinh vật trong phân , nhưng đã đáp ứng kịp thời với một đợt điều trị ngắn (10-30 ngày) steroid toàn thân. Hai bệnh nhân tiến hành phẫu thuật cắt bỏ trong vòng 1 tháng, cả đối với viêm đại tràng Crohn nặng và nhiễm trùng do Clostridium difficile kháng trị liệu. Hai bệnh nhân viêm loét đại tràng khác đã được phẫu thuật cắt bỏ đại tràng, nhưng được ghi nhận là âm tính với nhiễm trùng do Clostridium difficile bằng PCR tại thời điểm phẫu thuật. Mười chín bệnh nhân được bắt đầu điều trị bệnh viêm ruột mới trong thời gian theo dõi 12 tuần. 5. Các phản ứng phụ của phương pháp này Nhìn chung, 12% (8/67) bệnh nhân gặp phải tác dụng phụ nghiêm trọng (SAE), hai trong số đó là bùng phát bệnh viêm ruột cần nhập viện
Chỉ có một bệnh nhân trải qua SAE do cấy ghép vi sinh vật trong phân trực tiếp gây ra; Bệnh nhân bệnh Crohn suy giảm miễn dịch này thuyên giảm trên lâm sàng và nội soi tại thời điểm cấy ghép vi sinh vật trong phân, phát triển bùng phát sau cấy ghép vi sinh vật trong phân 1 tuần và được phát hiện có viêm hoạt động và tế bào CMV dương tính trên các sinh thiết đại tràng tiếp theo. CMV có thể đã được truyền qua cấy ghép phân; cả người cho và người nhận đều không được kiểm tra CMV trước cấy ghép vi sinh vật trong phân. Đáng chú ý, không có biến chứng nhiễm trùng nào khác liên quan đến cấy ghép vi sinh vật trong phân được báo cáo. 6. Cấy ghép vi sinh vật trong phân sẽ thay đổi mô hình điều trị như thế nào đối với nhiễm trùng do Clostridium difficile ở bệnh nhân có bệnh viêm ruột ? Nghiên cứu này đã chứng minh hiệu quả của cấy ghép vi sinh vật trong phân như một chất hỗ trợ cho liệu pháp y tế để điều trị nhiễm trùng do Clostridium difficile trong dân số bệnh viêm ruột. Phần lớn bệnh nhân có quá trình bệnh viêm ruột được cải thiện hoặc không thay đổi sau cấy ghép vi sinh vật trong phân, nhưng một số ít đáng kể phát triển cơn bùng phát bệnh viêm ruột hoặc có biểu hiện bệnh nặng hơn
Những phát hiện này phù hợp với một nghiên cứu trước đây trên những bệnh nhân suy giảm miễn dịch, nơi 14% bệnh nhân trong nhóm bệnh viêm ruột đã trải qua đợt cấp bệnh viêm ruột sau cấy ghép vi sinh vật trong phân . Gần đây hơn, Khoruts và cộng sự báo cáo rằng 25% bệnh nhân bệnh viêm ruột bị bùng phát cần điều trị steroid toàn thân sau cấy ghép vi sinh vật trong phân . Điều quan trọng, phần lớn những bệnh nhân này bị viêm ruột kết nặng tại thời điểm cấy ghép vi sinh vật trong phân. Với phần lớn bệnh nhân trải qua đợt bùng phát bệnh viêm ruột sau cấy ghép vi sinh vật trong phân, các tác giả đã áp dụng thực hành tăng cường liệu pháp chống viêm/ ức chế miễn dịch ở những bệnh nhân bị viêm đại tràng cơ bản nặng để giảm thiểu nguy cơ bùng phát bệnh viêm ruột sau cấy ghép vi sinh vật trong phân . Trong một nghiên cứu khác, Chin và các đồng nghiệp đã dùng cấy ghép vi sinh vật trong phân cho 35 bệnh nhân nhiễm trùng do Clostridium difficile ở bệnh nhân có bệnh viêm ruột chủ yếu qua viên nang uống. Mặc dù cấy ghép vi sinh vật trong phân được tất cả bệnh nhân dung nạp tốt, nhưng một phần lớn (54%) yêu cầu tăng liệu pháp đối với bệnh viêm ruột sau cấy ghép vi sinh vật trong phân
Điều thú vị là có hai bệnh nhân phát triển bệnh dưới dạng lỗ rò quanh hậu môn và áp xe sau cấy ghép vi sinh vật trong phân. Nguyên nhân của bùng phát bệnh viêm ruột sau cấy ghép vi sinh vật trong phân và hoạt động của bệnh trở nên tồi tệ hơn vẫn chưa được biết rõ. Có thể hình dung, các đợt bùng phát có thể kết thúc do bản thân nhiễm trùng Clostridium difficile thay vì tiến triển bệnh viêm ruột tự nhiên, và hoặc một phản ứng miễn dịch được kích hoạt bởi sử dụng cấy ghép vi sinh vật trong phân . Các nghiên cứu tiềm năng về những thay đổi theo thời gian trong thành phần hệ vi sinh vật đường ruột là cần thiết để có được những hiểu biết về cơ học. 7. Yếu tố nguy cơ đối với nhiễm trùng Clostridium difficile ở bệnh nhân bệnh viêm ruột Bệnh nhân bệnh viêm ruột có nhiều yếu tố nguy cơ đối với nhiễm trùng do Clostridium difficile bao gồm hệ vi khuẩn đường ruột rối loạn sinh học và tỷ lệ tiếp xúc với thuốc ức chế miễn dịch,thuốc kháng sinhvà nhập viện cao hơn, dẫn đến kết quả bệnh tật và tử vong nặng hơn rõ ràng
Tuy nhiên, bệnh nhân nhiễm trùng do Clostridium difficile ở bệnh nhân có bệnh viêm ruột được điều trị theo hướng dẫn giống như những bệnh nhân không nhiễm trùng do Clostridium difficile của họ. Có một vai trò cho một phương pháp điều trị tích cực hơn. 8. Vai trò của Vancomycin trong điều trị nhiễm trùng do Clostridium difficile ở bệnh nhân có bệnh viêm ruột Bằng chứng gắn kết ủng hộ việc sử dụng vancomycin trong nhiễm trùng do Clostridium difficile ở bệnh nhân có bệnh viêm ruột như là liệu pháp đầu tay ngay cả đối với nhiễm trùng do Clostridium difficile không nặng. Trong một nghiên cứu, những bệnh nhân bị viêm loét đại tràng và nhiễm trùng do Clostridium difficile không nặng có ít lần đọc hơn và thời gian nằm viện ngắn hơn khi điều trị bằng phác đồ có vancomycin so với những người chỉ dùng metronidazole. Tỷ lệ cắt đại tràng thấp hơn đã được báo cáo khi bệnh nhân nhiễm trùng do Clostridium difficile ở bệnh nhân có bệnh viêm ruột được điều trị bằng vancomycin đường uống. Cần phân tầng mức độ nghiêm trọng của bệnh nhiễm trùng do Clostridium difficile cụ thể cho dân số bệnh viêm ruột
Cần phân tầng mức độ nghiêm trọng của bệnh nhiễm trùng do Clostridium difficile cụ thể cho dân số bệnh viêm ruột. Cả số lượng bạch cầu (WBC) tăng và nồng độ albumin huyết thanh dưới 3g/ dL là đặc điểm của bệnh nặng và có liên quan độc lập với cắt bỏ và tử vong trong dân số nói chung. Trong dân số nhiễm trùng do Clostridium difficile có bệnh viêm ruột, albumin huyết thanh dưới 3g/ dL có liên quan đến sự gia tăng gấp ba lần kết cục chính của cắt bỏ và tử vong, bất kể số lượng bạch cầu. Kết quả được cải thiện ở bệnh nhân nhiễm trùng do Clostridium difficile ở bệnh nhân có bệnh viêm ruột sau khi sử dụng vancomycin ngay cả đối với những trường hợp không nặng. Mức độ nghiêm trọng của bệnh có thể bị che lấp bởi việc sử dụng đồng thời các thuốc ức chế miễn dịch và chậm nhận biết nhiễm trùng do Clostridium difficile do sự giống nhau về triệu chứng của bệnh nhân trong đợt bùng phát bệnh viêm ruột và nhiễm trùng do Clostridium difficile. 9
9. Thời điểm nào sử dụng phương pháp cấy ghép vi sinh vật trong phân trong điều trị nhiễm trùng do Clostridium difficile? Có thể có một vai trò trong việc xác định vị trí sớm hơn của cấy ghép vi sinh vật trong phân trong điều trị nhiễm trùng do Clostridium difficile trong dân số bệnh viêm ruột mặc dù bằng chứng hiện tại về cấy ghép vi sinh vật trong phân trong điều trị bệnh viêm ruột mà không có nhiễm trùng do Clostridium difficile đồng thời là tốt nhất. Tỷ lệ nhập viện do nhiễm trùng do Clostridium difficile tái phát ở bệnh nhân bệnh viêm ruột cao hơn nhiều (8,7%) so với dân số chung (0,1%). Tuy nhiên, vẫn có vẻ không thể đoán trước được trong phản ứng với cấy ghép vi sinh vật trong phân trong dân số bệnh viêm ruột. Cần phải có các nghiên cứu dài hạn để xác định thời điểm tối ưu cho cấy ghép vi sinh vật trong phân trong điều trị nhiễm trùng do Clostridium difficile ở bệnh nhân có bệnh viêm ruột, để đảm bảo kết quả tốt nhất trong khi hạn chế hoạt động bệnh viêm ruột trở nên tồi tệ hơn sau cấy ghép vi sinh vật trong phân
KẾT LUẬN Dữ liệu hiện tại cho thấy cấy ghép vi sinh vật trong phân để điều trị nhiễm trùng do Clostridium difficile tái phát hoặc kháng trị có hiệu quả và an toàn ở những bệnh nhân bị bệnh viêm ruột. Tỷ lệ chữa khỏi tổng thể ở bệnh nhân nhiễm trùng do Clostridium difficile ở bệnh nhân có bệnh viêm ruột có thể so sánh với bệnh nhân không bệnh viêm ruột, tuy nhiên bệnh nhân bệnh viêm ruột có thể cần nhiều hơn một cấy ghép vi sinh vật trong phân để chữa khỏi. Trong khi phần lớn diễn biến lâm sàng của bệnh nhân nhiễm trùng do Clostridium difficile ở bệnh nhân có bệnh viêm ruột cải thiện sau cấy ghép vi sinh vật trong phân, một số vẫn không thay đổi mặc dù đã thanh thải nhiễm trùng do Clostridium difficile và một số ít đáng kể có thể bị bùng phát bệnh viêm ruột. Nhập viện liên quan đến nhiễm trùng do Clostridium difficile ở bệnh nhân có bệnh viêm ruột cho thấy tỷ lệ tử vong, cắt bỏ đại tràng và thời gian nằm viện cao hơn nhiều so với nhiễm trùng do Clostridium difficile hoặc bệnh viêm ruột đơn thuần, do đó, cấy ghép vi sinh vật trong phân có thể cần được xem xét sớm hơn trong dân số này
Để điều trị hiệu quả những bệnh nhân này và quyết định vị trí cấy ghép vi sinh vật trong phân trong mô hình điều trị, cần có các nghiên cứu sâu hơn về cấy ghép vi sinh vật trong phân trên kết quả nhiễm trùng do Clostridium difficile và bệnh viêm ruột.