Projet ANR-11-BSV7-0028 – EVOREGIM : Immuno-Ecologie et immunopathologies : importance évolutive de l'inflammation et de sa régulation.
Programme : Blanc - SVSE 7 - Biodiversité, évolution, écologie et agronomie (Blanc SVSE 7)
Année de financement : 2011
Coordinateur du projet : Monsieur Bruno FAIVRE (Université de Bourgogne, UMR CNRS 6282 BioGéoSciences)
Partenaires : Institut Pluridisciplinaire Hubert Curien; Lipides Nutrition Cancer; Laboratoire Biogéosciences
Montant : 300000.0 euros
Date de début : 2012
Durée : 48 mois
Résumé : Immuno-Ecologie et immunopathologies : importance évolutive de l'inflammation et de sa régulation.Sélection sur les fonctions de régulation de l’inflammation.
Y-a-t-il sélection corrélée entre effecteurs pro- et ant-inflammatoires ?L'immunité est cruciale pour la survie des hôtes face aux parasites. Elle procure donc des bénéfices évidents. Cependant, cette fonction, et en particulier l'inflammation, génère également des coûts compromettant l’intégrité et la survie même de l’organisme si elle est mal contrôlée. On peut supposer que l’équilibre entre l’inflammation et sa régulation donne prise à la sélection naturelle, et que les effecteurs pro-et anti-inflammatoire évoluent de manière corrélée.
Expérience de sélection sur les fonctions de régulation de l’inflammation chez la sourisPour tester cette hypothèse, nous avons étudié la forme de la sélection opérant sur un effecteur pro- et un effecteur ant-inflammatoire après avoir déclenché une réponse inflammatoire par l'injection de lipolysaccharides d 'E. coli chez des souris.
Résumé de la soumission : Les défenses immunitaires représentent probablement le moyen de lutte le plus sophistiqué des hôtes contre les parasites. Elles sont soumises à de fortes pressions de sélection exercées d’une part par les parasites qui développent des stratégies propres à les contourner, et d’autre part par les coûts dus à leur activation et à leur maintien. Les approches relevant de l’immuno-écologie considèrent la réponse immunitaire de l’hôte comme un trait dont l’expression devrait être optimisée par la sélection naturelle. Ainsi, le paradigme central de l’immuno-écologie suit une logique économique admettant les défenses immunitaires comme bénéfiques, mais également couteuses, et supposant que la sélection naturelle devrait minimiser le rapport coûts/bénéfices.Les coûts apparaissent notamment lorsque l’investissement dans les défenses immunitaires s’effectue au dépend d’autres fonctions biologiques, ce qui est à même de générer des compromis entre traits. La plupart des travaux dédiés à ce problème perçoivent les coûts en termes de ressources consommées. Les défenses immunitaires seraient donc en compétition avec d’autres fonctions relativement à une quantité finie de ressources ; ceci représentant une pression sélective conditionnant l’évolution de l’immunité. Dans ce contexte, le paradigme de l’immuno-écologie a largement ignoré les coûts indépendants des ressources, ainsi que le rôle possible des parasites eux-mêmes sur le rapport coûts/bénéfices de l’immunité. Pourtant, les dommages causés par une réponse immunitaire mal ciblée ou surexprimée sont avérés. La réponse inflammatoire illustre bien cela puisqu’elle est à l’origine de nombreuses atteintes responsables de pathologies chroniques courantes, et la gravité de certaines infections relèvent parfois plus d’une réponse inflammatoire démesurée de l’hôte que de l’action du pathogène lui même. Cependant, les hôtes sont dotés de mécanismes régulateurs qui contrôlent la réponse immunitaire et en atténuent les effets négatifs. Ces fonctions régulatrices méritent d’être considérées dans les scénarios évolutifs émis sur les défenses immunitaires. En effet, le niveau de régulation peut moduler les effets négatifs de la réponse immunitaire avec des conséquences en termes de fitness. Pourtant cruciale pour l’intégrité de l’organisme hôte, la régulation immunitaire offre aussi la possibilité à certains parasites de manipuler l’immunité de l’hôte pour pérenniser leur présence et favoriser leur multiplication (stratégie d’évasion). Cela peut influencer le risque immunopathologique chez l’hôte. Ainsi, les capacités de régulation individuelles des hôtes d’une part, et les stratégies d’évasion développées par certains parasites d’autre part, méritent d’être considérées dans les scénarios d’évolution des défenses immunitaires.Ce projet considère donc l’inflammation (défense non spécifique des organismes contre les pathogènes) en se focalisant sur sa régulation, et sur les stratégies d’évasion immuno-modulatrices de certains parasites. Quatre tâches sont envisagés, sur des souris, afin d’explorer l’importance de la régulation de l‘inflammation sur la fitness et sa pertinence à l’échelle évolutive : d’abord des expériences réduisant transitoirement la régulation; ensuite une expérience exposant des individus à un parasite immuno-modulateur durant la totalité de leur existence ; puis des expériences de sélection artificielle sur les fonctions de régulation ou plus exactement sur l’équilibre entre la mobilisation d’effecteurs pro-inflammatoires et celle d’effecteurs anti-inflammatoires (agents de la régulation); enfin l’étude de la réponse inflammatoire et de sa régulation comme un exemple de pléïotropie antagoniste. Un élément contextuel important de ce projet est la prise en compte de l’âge. En effet, dans la mesure où l’inflammation est exacerbée avec l’âge, au point de causer de nombreuses pathologies, l’âge sera pris en compte (par comparaison d’individus d’âge différents, ou suivi de cohortes).
Résultats : Nous avons trouvé que la survie des individus dépend de la combinaison entre les concentrations des ces deux cytokines aux effets antagonistes. Plus précisément, nous avons constaté que les individus qui produisent une forte réponse inflammatoire (susceptible d’être très efficace contre des parasites) en évitent les effets négatifs en termes de survie si par ailleurs ils produisent également une forte réaction anti-inflammatoire.
Il s'agit d'un résultat original.
Perspectives : - Les premières expériences à long terme vont pouvoir être mises en place. Elles concernent (i) les effets à long terme d'un parasite immunorégulateur et (ii) les effets à long terme de réduction temporaire des capacités régulatrices de l'inflammation chez des souris UCP2 KO.
- Les résultats obtenus nous conduisent à envisager une synthèse sur l'importance de l’expression de la réponse inflammatoire et de sa régulation au sein des populations hôtes sur l’évolution de la virulence des parasites.
Publications et brevets : P1 - Guerreiro R., Besson A.A., Bellenger J., Ragot K., Lizard G., Faivre B. & Sorci G. (2012). Correlational selection on pro- and anti-inflammatory effectors. Evolution 66 : 3615-3623.