Projet ANR-12-MALZ-0003 – P2X7RAD : Rôle du récepteur purinergique P2X7 dans la maladie d'Alzheimer
Programme : Maladie d'Alzheimer et Maladies Apparentées (MALZ) 2012
Année de financement : 2012
Coordinateur du projet : Monsieur Bertrand FONTAINE (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale)
Partenaires : Centre national de la recherche scientifique; Institut national de la santé et de la recherche médicale; Laboratoire public
Montant : 533261.0 euros
Durée : 48 mois
Résumé : La maladie d'Alzheimer (MA) est la forme la plus commune de démence, affectant de plus en plus de personnes du fait du vieillissement de la population. Actuellement, il n’y a aucun traitement qui retarde ou arrête la progression de la maladie. Cette maladie neurodégénérative est caractérisée par deux types de lésions principales : les plaques séniles et les dégénérescences neurofibrillaires. Le processus neurodégénératif responsable de la maladie est encore mal connu. Il serait dû à des oligomères toxiques de peptides ß amyloïdes (Aß) et/ou à la formation de plaques amyloïdes composées d’agrégats extracellulaires de peptides Aß ainsi qu’à des dégénerescences neurofibrillaires composées d'agrégats intracellulaires de protéines tau.
Les peptides Aß sont issus de la coupure séquentielle du précurseur de la protéine amyloïde (APP) par des sécrétases ß et gamma (voie amyloïdogénique). Nous avons récemment démontré que l’activation par l’ATP du récepteur purinergique P2X7 (P2X7R) stimule la coupure non-amyloïdogénique de l'APP (Delarasse, et al. 2011) grâce à une sécrétase a qui clive l’APP au milieu de la séquence du peptide Aß. Ceci empêche la formation de peptides Aß neurotoxiques et produit un fragment soluble, sAPPa, qui possède des propriétés neurotrophiques et neuroprotectrices. L’expression de P2X7R est augmentée dans la microglie et les astrocytes qui entourent les plaques séniles dans des modèles animaux de MA et chez les patients atteints de MA (Parvathenani et al. 2003; McLarnon et al. 2006). Par ailleurs, P2X7R est impliqué dans la libération de cytokines inflammatoires par les macrophages et la microglie activés. Notamment, P2X7R stimule la libération d'IL-1ß par la microglie activée après activation par le peptide Aß (Rampe et al. 2004; Sanz et al. 2009). Ces fonctions multiples de P2X7R nous conduisent à faire l’hypothèse que la stimulation de P2X7R pourrait avoir un effet double dans la MA selon le stade de la maladie. P2X7R pourrait initialement détecter l’ATP comme un signal de danger et activer la voie non amyloïdogenique neuroprotectrice. A des stades plus avancés, la microglie serait sur-activée, ce qui conduirait à une réponse pro-inflammatoire excessive.
Pour tester notre hypothèse, nous allons 1) évaluer l’effet de l’inhibition de P2X7R dans un modèle murin de MA en utilisant deux stratégies différentes mais complémentaires : une approche pharmacologique et une stratégie d’invalidation génique (totale ou spécifique de cellules), 2) utiliser des approches transversales et multidisciplinaires telles que des analyses comportementales, étude du profil des cellules immunitaires, des expériences d’histologie et de biochimie pour évaluer l'impact du manque de fonction de P2X7R dans le modèle murin de MA et 3) évaluer l'implication de la voie P2X7R dans la susceptibilité génétique  à la MA. Si certaines interactions entre les gènes de la voie P2X7R sont mises en évidence, cela renforcerait l’hypothèse de l'implication de P2X7R et de ses partenaires dans la pathologie de la MA.
En résumé, le but de ce projet est d’étudier le rôle de P2X7R dans la MA, in vivo, en utilisant un modèle animal de la maladie et en second lieu chez les patients atteints de MA, en recherchant son implication dans la susceptibilité génétique à la maladie. 
En terme de recherche translationnelle, nous allons étudier le rôle de l'inflammation et de la voie non-amyloïdogénique dans la progression de la maladie afin d’identifier des composants essentiels de ces voies, permettant de développer des stratégies thérapeutiques alternatives pour traiter la MA. Notre hypothèse est que P2X7R, par son rôle dans l'inflammation et la voie non-amyloïdogénique, est une nouvelle cible pour le traitement de la MA.