Projet ANR-08-GENO-0039 – RNA DISEASES : Comprendre les mécanismes moléculaires à l'origine des maladies à ARN gain de fonction
Programme : Du gène à la physiopathologie, des maladies rares aux maladies communes (GENOPAT) 2008
Année de financement : 2008
Coordinateur du projet : CENTRE EUROPEEN DE RECHERCHE EN BIOLOGIE ET EN MEDECINE - CERBM (CENTRE EUROPEEN DE RECHERCHE EN BIOLOGIE ET EN MEDECINE - CERBM)
Partenaires : CENTRE EUROPEEN DE RECHERCHE EN BIOLOGIE ET EN MEDECINE
Montant : 500000.0 euros
Date de début : 2009
Durée : 48 mois
Résumé : Notre travail a contribué à mettre en évidence que l¿expression ARN de répétitions de tri, tétra ou penta-nucléotides était toxique et conduisait à des pathologies humaines, dite à ARN gain de fonction. 
Les Dystrophies Myotoniques sont les formes adultes les plus communes de dystrophies musculaires. Ces patients souffrent de myotonie, de dystrophie, de troubles de la conduction cardiaque, ainsi que de cataracte, de résistance à l¿insuline et de troubles de la personnalité. Ces maladies sont dues à l¿expression de répétitions des nucléotides CTG ou CCTG
Les patients FXTAS et SCA10 présentent des signes d¿ataxie, de tremblements et de neurodégénerescence. Ces maladies sont dues à l¿expression de répétitions des nucléotides CGG (FXTAS) ou AUUCU (SCA10).
Il s¿agit de maladies particulièrement invalidantes pour lesquelles il n¿existe pas de traitement. Ces répétitions sont transcrites, mais ne sont pas traduites et s¿agrègent en amas d¿ARN toxiques par séquestration de protéine spécifiques Notre travail a contribué à mettre en évidence que l¿accumulation d¿ARN toxiques conduire à des pathologies humaines. Toutefois de nombreux points restent à élucider, notamment les causes de l¿atrophie musculaire et des troubles cardiaques dont souffrent les patients DM restent à définir. De même, les mécanismes moléculaires à l¿origine de la toxicité des répétitions CGG et AUUCU sont inconnus. Enfin, il n¿existe pas de traitement à ces maladies. 
Nous souhaitons :
1 - Identifier les causes de l¿atrophie musculaire et des troubles de la conduction cardiaque chez les patients DM,
2 - Identifier les mécanismes moléculaires de la toxicité des répétitions CGG,
3 - Identifier des molécules capables de supprimer l¿effet toxique des répétitions CTG.
Ces projets sont le prolongement de notre travail commencé en Octobre 2005 grâce à un financement INSERM AVENIR. Lors de ce travail nous avons identifié des ARN messagers et des micros ARNs dont l¿expression est altérée chez les patients DM. Nos données préliminaires suggèrent que ces altérations pourraient être à l¿origine de l¿atrophie musculaire et des troubles cardiaques des patients DM. De plus, nous avons identifié une protéine spécifiquement séquestrée par les répétitions CGG. Cette protéine est impliquée dans l¿apoptose, et sa séquestration pourrait expliquer la toxicité des répétitions CGG. Enfin, nous avons mis au point un crible à haut débit de molécules chimiques afin d¿identifier des molécules capables de supprimer l¿effet toxique des répétitions CTG.
Un financement ANR nous permettrait d¿achever ces études, mais aussi de les poursuivre par des projets ambitieux tournés sur des modèles animaux.
 Nos projets proposent de mieux comprendre les mécanismes moléculaires à l¿origine des Dystrophies Myotoniques, FXTAS et SCA10. De plus, notre étude pourrait constituer une première étape vers la découverte de composés pharmacologiques capables de réduire la toxicité des répétitions CTG.
De plus, notre hypothèse qu¿une altération de la maturation de micros RNAs spécifiques chez les patients DM pourrait conduire a des troubles cardiaques, est particulièrement attrayante.
Enfin, ces patients sont caractérisés par des symptômes retrouvés dans des maladies constituant un enjeu majeur dans nos sociétés. Notamment, les patients DM souffrent de troubles cardiaques, de cataracte, de résistance à l¿insuline, de narcolepsie et de troubles de la personnalité. Enfin, les patients FXTAS soufrent, tout comme les patients atteints de Parkinson, de tremblements et de neurodégénerescence. Des découvertes dans ces maladies pourraient donc avoir des répercussions sur des maladies plus fréquentes.