Projet ANR-11-BSV4-0022 – TREK PAIN : Implication des canaux ioniques TREK dans la physiopathologie et la pharmacologie de la douleur
Programme : Blanc - SVSE 4 - Neurosciences (Blanc SVSE 4)
Année de financement : 2011
Coordinateur du projet : Alain ESCHALIER (INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - DELEGATION REGIONALE RHONE-ALPES AUVERGNE)
Partenaires : Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire; Institut national de la santé et de la recherche médicale
Montant : 338022.0 euros
Date de début : 2012
Durée : 36 mois
Résumé : Les canaux ioniques TREK : de nouvelles cibles pour  des antalgiques efficaces et bien tolérés.Les canaux potassiques TREK sont inhibiteurs des activités cellulaires. Ce projet étudie leur implication dans la physiopathologie et la pharmacologie de la douleur et recherche des activateurs spécifiques de ces canaux ioniques pouvant avoir un effet antalgique efficace et bien toléré.
Etude de l’implication des canaux ioniques TREK dans la douleur.Les produits de référence utilisés dans le traitement des douleurs sont anciens et leur ratio bénéfice/risque n’est pas optimal. L’objectif du projet est de proposer un nouveau concept d’antalgiques en explorant le rôle des canaux TREK dans la physiopathologie et la pharmacologie de la douleur chronique. Nous proposons l’étude des canaux TREK-1 et TREK-2 comme nouvelles cibles pharmacologiques pour le traitement de la douleur et la détermination du mécanisme d’action d’antalgiques de référence.
Approche de génomique fonctionnelle et modèles de douleurs physiopathologiquesNous combinons des approches expérimentales in vitro (microscopie de fluorescence, électrophysiologie), ex-vivo (électrophysiologie sur les nerfs sensoriels) et comportementales. Nous étudions l’impact de l’invalidation génique ou pharmacologique de ces canaux (i) sur les symptômes douloureux chez des modèles animaux de ces pathologies (ii) sur les effets de la morphine.
Résumé de la soumission : Contexte scientifique et objectifs du projet.Les produits de référence utilisés dans le traitement des douleurs par excès de nociception (morphine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens) ou dans les douleurs neuropathiques (antidépresseurs et antiépileptiques) sont anciens. Par ailleurs, leur ratio bénéfice/risque n’est pas optimal, pour des raisons d’efficacité limitée et/ou de tolérance insatisfaisante. Il est donc nécessaire d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour le traitement de la douleur. Des travaux communs aux deux partenaires ont montré que les canaux potassiques TREK1 et TRAAK participent à la perception de stimuli nociceptifs chez des animaux sains. Ces résultats justifient d’étudier l’implication physiopathologique de ces protéines dans la douleur. Le projet se focalise sur les canaux TREK-1 et TREK-2, ces derniers étant peu étudiés dans ce contexte. En outre, les canaux ioniques sont des effecteurs des récepteurs couplés aux protéines G. Intégrant les données de la littérature et nos résultats préliminaires, nous émettons l’hypothèse que les canaux TREK-1 et TREK-2 soient des effecteurs des récepteurs mu aux opioïdes et nous nous proposons d’explorer cette relation et son implication dans l’effet analgésique de la morphine. D’autres données suggèrent la possibilité de dissocier les effets analgésiques et indésirables de la morphine. Nous souhaitons donc étudier si l’implication de TREK-1 et TREK-2 pourrait varier en fonction de ces deux types d’effets et si leur activation pourrait induire de l’analgésie sans les effets indésirables de type opioïde. La démonstration d’une double implication  physiopathologique et pharmacologique de ces canaux confèrerait une pertinence accrue à leur intérêt potentiel de cibles pour la prise en charge de la douleur. Description du projet.La démonstration du rôle des canaux TREK comme impliquera deux stratégies complémentaires : 1) Etude du rôle physiologique des canaux TREK-2 et de l’implication physiopathologique des canaux TREK-1 et TREK-2 dans la douleur inflammatoire et neuropathique. L’impact de la délétion des gènes codant ces canaux sur les symptômes douloureux, l’expression périphérique et spinale des canaux, leur état fonctionnel seront étudiés chez des animaux modèles de ces pathologies. 2) Analyse de l’implication de ces canaux dans l’effet analgésique de la morphine, sachant que ce produit est connu pour activer (partiellement) d’autres canaux potassiques, et de leur non implication dans les effets indésirables dont la constipation et la dépression respiratoire.  Cette démonstration impliquera des études des effets des opioïdes en présence ou non de canaux TREK et des études de couplage entre récepteurs opioïdes µ et canaux TREK. Le concept que des activateurs de ces canaux constituent de nouveaux analgésiques sera validé en étudiant les effets analgésiques et indésirables du riluzole, activateur non spécifique de ces canaux. Des études, comportementales, moléculaires, cellulaires, électrophysiologiques seront utilisées et bénéficieront de souris knock-out pour les canaux TREK-1 ou TREK-2 et des compétences complémentaires des deux équipes.Résultats attendus.Nos résultats publiés et préliminaires montrent que les canaux TREK-1 pourraient participer à la physiopathologie de la douleur et, de façon différentielle, à l’analgésie et à la constipation induites par la morphine. Ce projet vise à confirmer et explorer plus avant ces données. Cette confirmation confèrerait un rôle physiopathologique aux canaux TREK dans la douleur inflammatoire et neuropathique et suggèrerait leur intérêt comme cible pharmacologique pour la prise en charge de la douleur. Cet intérêt serait renforcé par la démonstration d’une implication des canaux dans l’effet analgésique des opioïdes mais pas dans l’effet constipant ou autres effets indésirables. Il pourrait alors être conçu des activateurs de ces canaux assurant un effet analgésique marqué et une bonne tolérance.
Résultats : Les canaux TREK-2 sont impliqués dans la physiopathologie de la douleur inflammatoire et dans l’allodynie au froid induite par l’oxalipaltine (anticancéreux de référence pour le traitement des cancers colorectaux). 
Les canaux TREK-1 sont impliqués dans l’action antalgique de la morphine mais pas dans ses effets indésirables (effets constipant, dépresseur respiratoire, dépendance).
Perspectives : La connaissance du rôle des canaux TREK dans l’étiologie des douleurs et la découverte du rôle des canaux TREK-1 dans l’effet analgésique de la morphine renforcent l’intérêt de ces canaux comme cible moléculaire pour le développement de nouveaux analgésiques, activateurs des canaux TREK, qui auraient un ratio bénéfice/risque amélioré pourrait avoir des retombées médicales très importantes dans un marché des antalgiques orphelin d’innovation et pourtant en constante progression.
Publications et brevets : Un article est en révision:  Deviliers, et al..TreK-1 dissociates analgesic from adverse effects of morphine..
Un deuxième article est en cours de soumission : V.Pereira, et al., The mechanical-, thermal- and lipid-sensing K+ channel TREK2 tunes mechanical-, cool- and warm-temperature perception in physiological and pathophysiological conditions.