Projet ANR-08-PCVI-0035 – APELINE : Développement d'agonistes et d'antagonistes du récepteur de l'apéline
Programme : Programme interdiciplinaire en physique et chimie du vivant (PCV) 2008
Année de financement : 2008
Coordinateur du projet : INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - DÉLÉGATION RÉGIONALE PARIS 12 (INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - Délégation régionale Paris 12)
Partenaires : Centre national de la recherche scientifique; Institut national de la santé et de la recherche médicale; Université de Strasbourg
Montant : 500000.0 euros
Date de début : 2009
Durée : 48 mois
Résumé : En recherchant un récepteur spécifique de l'angiotensine III, nous avions cloné chez le rat un récepteur à 7 domaines transmembranaires partageant 95% d'homologie avec le récepteur orphelin humain APJ qui s'est révélé être le récepteur d'un nouveau peptide identifié en 1998, l'apéline. Nous avons caractérisé pharmacologiquement ce récepteur puis montré que l'apéline et son récepteur sont co-exprimés avec la vasopressine (AVP) dans les neurones magnocellulaire hypothalamiques. Nous avons montré que l'apéline, injectée par voie centrale chez la rate en lactation, diminue l'activité électrique de ces neurones et la sécrétion d'AVP dans la circulation sanguine, provoquant une diurèse aqueuse. Ainsi l'apéline constitue un inhibiteur naturel de l'effet antidiurétique de l'AVP. Enfin, nous avons montré chez le rat et chez l'homme que l'apéline et l'AVP sont régulées de façon opposée par des stimuli osmotiques, participant ainsi à l'équilibre hydrique de l'organisme. De plus, l'apéline et son récepteur sont présents dans le coeur, le rein, les vaisseaux et l'injection par voie intraveineuse d'apéline diminue la pression artérielle et augmente la force contractile du myocarde tout en diminuant les pré- et postcharges. Ainsi l'apéline jouerait un rôle dans le contrôle des fonctions cardiovasculaires. Il n'existe pas à ce jour d'agoniste ou d'antagoniste non peptidique du récepteur de l'apéline. Notre objectif consiste donc à développer de tels composés qui devraient permettre d'explorer plus avant le rôle de ce peptide dans les pathologies cardiovasculaires, les rétentions hydriques et les hyponatrémies. Pour atteindre cet objectif nous allons : 1) Etudier les relations apéline/ récepteur de l'apéline par modélisation moléculaire et par des études de mutagénèse dirigée. Ceci nous permettra de définir les éléments structuraux nécessaires à la liaison du peptide au récepteur et à l'activation de voies de signalisation qui en résultent (Equipes 1 et 3) 2) Optimiser l'E339-3D6, le premier agoniste partiel du récepteur de l'apéline que nous avons préalablement identifié par FRET (1 brevet) (Equipes 2 et 1) 3) Effectuer un criblage à haut débit de chimiothèques générales et « drug-like » par une technique originale de FRET et valider les touches par des études de liaison (Equipes 2 et 1) 4) Construire une chimiothèque focalisée virtuelle de composés cationiques (Equipes 2 et 3) 5) Effectuer un criblage in silico des chimiothèques virtuelles (Equipe 3) 6) Synthétiser et déterminer l'affinité des touches issues du criblage virtuel par des études de liaison spécifique (Equipes 2 et 1) 7) Optimiser les meilleurs touches validées issues des différents criblages (Equipe 1, 2 et 3) 8) Déterminer le caractère agoniste ou antagoniste des différents composés sélectionnés in vitro, ex vivo et in vivo (Equipe 1) 9) Déterminer l'effet aquarétique de l'apéline au niveau rénal (Equipe 1) Grâce à ce travail, nous espérons découvrir des agonistes non-peptidiques du récepteur de l'apéline, qui pourront devenir des outils thérapeutiques potentiels innovants dans le traitement de l'insufisance cardiaque notamment en favorisant une diurèse aqueuse et en augmentant la force contractile du myocarde tout en diminuant les résistances périphériques.