Projet ANR-13-BSV1-0004 – FSHDecipher : Mécanismes moléculaires de la dystrophie Facio-Scapulo-Humérale: de l’apport de la génomique à l’exploration mécanistique de nouvelles voies de regulation du locus 4q35.
Programme : Blanc - SVSE 1 - Physiologie, physiopathologie, santé publique (Blanc SVSE 1) 2013
Année de financement : 2013
Coordinateur du projet : Madame Frederique MAGDINIER (Aix Marseille Université)
Partenaires : Aix-Marseille université; Centre Hospitalier Régional de Nice; Génétique Médicale et Génomique Fonctionnelle; Centre de Recherche en Myologie
Montant : 439998.0 euros
Date de début : 2013
Durée : 42 mois
Résumé : La dystrophie Facio-scapulo-humérale (FSH), la myopathie de l’adulte la plus fréquente. Elle est transmise, dans la majorité des cas, selon un mode autosomique dominant. Son phénotype clinique typique est caractérisé par l’affaiblissement progressif des muscles faciaux, des membres antérieurs, et de la ceinture scapulo-humérale. Cette atteinte est souvent asymétrique et peut se propager aux muscles pelviens et abdominaux. La majorité des patients atteints de FSHD (95%) portent une contraction d'un ensemble de séquences répétées, appelées D4Z4 situées dans la région subtélomérique du chromosome 4 (locus 4q35) et un allèle qA distal à ces répétitions dit «permissif» (FSHD1). Le modèle actuel expliquant la FSHD1 est basé sur les postulats suivants: une réduction du nombre des macrosatellites D4Z4 en 4q35 au niveau d'un allèle permissif (présence d'un site de polyadénylation pLAM distal à la dernière répétition D4Z4), la présence d'un SSLP permissif proximal à la première répétition et une hypométhylation des D4Z4 résiduels sont associés à l'expression ectopique de la forme longue du transcrit DUX4 (DUX4fl) produit à partir de la dernière répétition D4Z4. Ce transcrit DUX4 long pourrait conduire à la production d'un facteur de transcription toxique capable d'activer de manière ectopique dans le muscle des malades un certain nombre d'autres gènes. 
Dans au moins 5-10% des patients avec un phénotype de type FSH, la longueur des D4Z4 est identique à celle des individus non affectés suggérant une ou des voie(s) alternative(s) dans la pathogenèse de la FSHD. La plupart de ces patients (FSHD2) présentent une hypométhylation marquée des D4Z4, un chromosome 4 permissif et l'expression du transcrit pathogène DUX4fl. Des études récentes sur un certain nombre de cas de FSHD2 a révélé la présence de mutations dans le gène codant pour la protéine SMCHD1 qui pourrait contribuer à la baisse de la méthylation observée chez les patients et à l’expression de DUX4. Bien que l'on ne puisse pas exclure que le modèle actuel, explique la pathogenèse de la FSHD dans de nombreux cas, un certain nombre d'observations ne rentrent pas dans le modèle actuel et la pathogenèse FSH semble plus complexe. Par conséquent, bien que l’expression de DUX4-fl soit un indicateur à prendre en compte dans la pathologie,  son implication directe demeure énigmatique. En outre, les résultats préliminaires obtenus par les 4 partenaires suggèrent la dérégulation des voies autres, y compris d'autres gènes de la région 4q35 ainsi que l’implication de nouveaux ARN non-codants ou de miARN dans la FSHD1 ou 2. Ceci justifie donc l’importance de nouvelles approches afin de mieux comprendre la survenue de la maladie, sa progression et la forte variabilité dans la pénétrance. Nous allons explorer ces nouvelles voies afin de définir leur pertinence dans la pathogenèse de la FSHD. Par ailleurs, notre but est de développer de nouvelles méthodes pour la caractérisation des cas atypiques de la FSH et de déterminer comment les changements épigénétiques contribuent à la régulation de la région 4q35 et la pathologie. Nous allons étudier plus en profondeur le mécanisme conduisant à cette dystrophie musculaire variable, asymétrique et sélective en créant de nouveaux modèles cellulaires basés sur technologies disponibles dans les instituts des différents partenaires (myoblastes et les myotubes primaires, des myoblastes immortalisés, cellules pluripotentes induites).
La nouveauté et l'originalité du projet réside dans le fait qu'un large éventail d'aspects (épigénétique, génétique, cellules, biomarqueurs) sera étudié grâce à l'exploration d'une cohorte unique de patients, incluant des cas typiques et atypiques.
En ce qui concerne la faisabilité, la conception du projet minimise le genre de risque inhérent à une approche centrée sur un seul aspect. Des résultats préliminaires encourageants qui forment la base de notre projet augmente considérablement nos chances de succès.