Projet ANR-08-GENO-0004 – ATOL : Acquisition d'un comportement tumoral par la cellule musculaire lisse dans l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) idiopathique.
Programme : Du gène à la physiopathologie, des maladies rares aux maladies communes (GENOPAT) 2008
Année de financement : 2008
Coordinateur du projet : INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - DÉLÉGATION RÉGIONALE PARIS 12 (INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - Délégation régionale Paris 12)
Partenaires : Institut Curie; Institut national de la santé et de la recherche médicale; Université Paris-Sud
Montant : 800000.0 euros
Date de début : 2009
Durée : 48 mois
Résumé : L'hypertension arterielle pulmonaire (HTAP) est un maladie rare dont l'étiologie reste inconnue. Plusieurs études récentes entreprises dans la compréhension des mécanismes physiopathologiques de l'HTAP révèlent de surprenantes similarités avec certains processus cancéreux. Des suractivités de voies de signalisation intracellulaires ont été décrites dans les cellules musculaires lisses et endothéliales de patients atteints d'HTAP, comme la voie du PDGF (platelet derived growth factor), de l'EGF (epidermal growth factor) et de l'IGF (insulin growth factor). De plus certaines molécules utilisées dans le traitement du cancer comme l'Imatinib et le Sorafenib, inhibiteurs de tyrosines kinases (VEGFR, PDGFR, Raf-1 kinase) utilisés actuellement dans le traitement du cancer, se retrouvent efficaces dans le traitement de l'HTAP. Ainsi l'objectif de notre projet consiste à utiliser les connaissances acquises dans le cadre du cancer et de vérifier ces cibles et mécanismes dans le cadre de l'HTAP. Dans ce projet nous souhaitons répondre à plusieurs questions :
1- Pourquoi les cellules d'artères pulmonaires de patients HTAP prolifèrent-elles plus que celles de patients témoins ? Est-ce que ce phénomène est lié uniquement à des défauts de voies de signalisation ou également à des altérations cellulaires centrales touchant par exemple des protéines de la famille des kinases cycline-dépendantes, la protéine du rétinoblastome (Rb)..
2- Pourquoi les cellules d'artères pulmonaires de patients HTAP ont la capacité de proliférer plus longtemps et d'échapper au phénomène de sénescence ? Ce phénomène est-il contrôlé par le niveau de Rb, p53, p21, ou/et p16, lesquels sont réduits dans l'HTAP?
3- La stabilité de la longueur des télomères, caractérisant les cellules tumorales, a été également retrouvée dans nos cellules d'artères pulmonaires de patients HTAP, contrastant avec le fort raccourcissement des télomères de nos cellules témoins. Cette particularité est-elle présente uniquement au niveau des cellules d'artères pulmonaires ou est-elle communes à d'autres types cellulaires (cellules pulmonaires endothéliales, leucocytes) ? Un lien existe t'il avec l'expression ou l'activité télomérase présente au niveau cellulaire ?
4- Est-ce que les signaux consécutifs aux dommages de l'ADN sont activés dans les lésions HTAP in situ et/ou dans les cellules d'artères pulmonaires de patients HTAP in vitro ? Au cours de la transformation tumoale plusieurs changements d'ordre épigénétique ont lieu au niveau de certain locus dans les protéines p21, p15, p16 et p14. Retrouve t'on ces changement de méthylation des promoteurs dans les cellules d'artères pulmonaires de patients HTAP ?
5- Quel est le potentiel tumorogénique des cellules d'artères pulmonaires de patients HTAP ? Quel est leur potentiel clonogénique et possèdent elles la capacité de former des tumeurs in vivo ?
6- Existe t'il une relation entre la longueur des télomères et le développement de l'HTAP ? Notre hypothèse centrale est qu'un certain nombre de dysregulations cellulaires observées dans l'HTAP  présentent certaines similitudes avec celles du cancer, pour cela nous attendons comme résultats :
- que la croissance exubérante des PA-SMC dans l¿HTAP n'est pas associée à la détérioration de l'expression et/ou de la phosphorylation de récepteurs de type tyrosine kinase.
- contrairement aux contrôles, que les PA-SMCs d'HTAP sont résistantes à la sénescence. Ce phénomène pourrait dépendre de la réduction progressive des niveaux de Rb de protéines, de p53, de p21, et de p16.
- que la stabilité de la longueur des Télomères (caractéristique du cancer) est également présente dans nos PA-SMCs d'HTAP. Nous pensons expliquer ce phénomène soit par une augmentation de l¿activité télomérase et/ou soit par un changement du statut de méthylation de plusieurs promoteur de gènes impliqués dans ce processus.
- que des modifications de profil d¿expression de microRNA se retrouvent dans l'HTAP.