Projet ANR-14-CE13-0029 – THALAME : Noyaux médians du thalamus ventral et consolidation systémique du souvenir spatial
Programme : Une nouvelle représentation du vivant (DS0401)
Année de financement : 2014
Coordinateur du projet : Monsieur Jean-Christophe CASSEL (Laboratoire de Neurosciences Cognitives et Adaptatives)
Partenaires : Laboratoire public; Laboratoire public; Laboratoire public; Laboratoire public
Montant : 437208.0 euros
Date de début : 2014
Durée : 60 mois
Résumé : La ligne médiane du thalamus ventral : un hub dans la construction d’un souvenir durableRécents ou anciens, nos souvenirs structurent notre identité en définissant nos savoirs et savoir-faire. La ligne médiane du thalamus ventral occupe une position de «hub« entre deux structures cérébrales, à savoir  le cortex préfrontal médian et l’hippocampe, dont elle relaie les interactions nécessaires à une forme de consolidation des souvenirs qui les rend durables.
Mieux comprendre les mécanismes de la mémoire pour définir des cibles thérapeutiquesCe projet vise à découvrir les mécanismes neurobiologiques par lesquels les noyaux reuniens et rhomboïde (ReRh) contribuent à la consolidation de souvenirs durables. Avant d’être durables, lorsqu’ils dépendent encore d’une structure cérébrale nommée l’hippocampe, nos souvenirs sont labiles, sensibles aux interférences, donc fragiles. Leur consolidation implique des modifications à l’échelle des synapses, mais aussi, plus tardivement, à celle des systèmes, où la trace mnésique fait l’objet d’une véritable réorganisation conduisant à sa pérennité. Cette pérennisation implique, tout ou partie, le cortex préfrontal médian. Nous avons découvert que des lésions des noyaux reuniens et rhomboid (ReRh) de la ligne médiane du thalamus ventral altéraient, chez le Rat, la persistance d’un souvenir spatial, sans empêcher ni sa constitution initiale ni son rappel récent. D’un point de vue neuroanatomique, les noyaux ReRh occupent une position de «hub« entre le cortex préfrontal médian et l’hippocampe. Ces noyaux pourraient donc servir de relais aux interactions fonctionnelles entre le cortex et l’hippocampe, celles justement qui conduisent à l’organisation d’un souvenir durable. Nous allons chercher à savoir si tel est bien le cas. Le domaine de la consolidation systémique d’un souvenir fait l'objet d'une compétition internationale intense, mais la contribution potentielle du thalamus limbique dans le cas d’un souvenir spatial demeure négligée à ce jour. Notre approche pourrait révéler ces noyaux comme zone de choix pour des stimulations cérébrales profondes dans le cadre de futures recherches précliniques destinées à améliorer les fonctions mnésiques.
Combiner des expertises d’exploration fonctionnelle complémentairesQuatre partenaires fédéreront des approches complémentaires pour lever le voile sur le rôle joué par les noyaux ReRh dans la persistance des souvenirs. Comme une performance mnésique repose sur un usage adapté du souvenir dans une tâche orientée vers un but, nous enregistrerons des cellules de lieu dans l’hippocampe et des cellules codant le but spatial dans le cortex préfrontal après lésion des noyaux ReRh. Nous déterminerons l’implication fonctionnelle des voies neuroanatomiques thalamocorticales et thalamo-hippocampiques dans la consolidation et/ou le rappel de l’information spatiale par des méthodes anatomo-fonctionnelles associant le traçage monosynaptique des voies nerveuses et l’imagerie cellulaire. La récupération d’un souvenir ancien s’accompagnant d’une activation corticale qui n’apparait pas lors du rappel d'un souvenir récent, cette activation pourrait être affectée par des lésions des noyaux thalamiques; des études d’imagerie cellulaire fonctionnelle permettront de le déterminer. La consolidation systémique s’accompagne de la formation de nouvelles synapses dans le cortex. Nous examinerons la densité et le degré de maturité des épines dendritiques dans le cortex et l’hippocampe à un délai post-apprentissage court (souvenir récent) vs. long (souvenir ancien). La consolidation mnésique implique aussi les néo-neurones hippocampiques générés chez l'adulte. Cette neurogenèse pourrait être modulée indirectement par les projections thalamiques vers l’hippocampe. L’incidence de lésions des noyaux ReRh sur la régulation de la neurogenèse hippocampique sera étudiée. Enfin, la persistance d’un souvenir impliquant des régulations épigénétiques comme l’acétylation des histones sur la chromatine, nous analyserons ces régulations dans l’hippocampe et le cortex préfrontal après une lésion thalamique.
Résumé de la soumission : Récents ou plus anciens, nos souvenirs structurent notre identité et définissent nos savoirs et savoir-faire. Avant d’être durables, ils se consolident progressivement. Leur consolidation implique des modifications à l’échelle des synapses et des systèmes. Nous avons découvert que des lésions des noyaux reuniens et rhomboid (ReRh) de la ligne médiane du thalamus ventral altéraient, chez le Rat, la persistance d’un souvenir spatial, sans empêcher ni sa constitution initiale, ni son rappel récent (Loureiro et al., J Neurosci 32, 2012). Ces noyaux occupent une position de "hub" entre le cortex préfrontal médian (CPFm) et l’hippocampe (HIP) (Cassel et al., Prog Neurobiol 111, 2013, pour revue). Ils pourraient donc servir de relais aux interactions fonctionnelles entre le CPFm et l’HIP. De telles interactions sont essentielles à la consolidation d’un souvenir à l’échelle des systèmes, donc à sa persistance. Le domaine de la consolidation systémique des souvenirs fait l'objet d'une compétition internationale intense dans laquelle la contribution potentielle du thalamus limbique à celle des souvenirs spatiaux demeure négligée à ce jour.Des approches complémentaires développées par 4 laboratoires partenaires (Strasbourg-UMR7364, Marseille-UMR7291, Toulouse-UMR5169, Bordeaux-UMR5287) lèveront le voile sur le rôle joué par les noyaux ReRh dans la persistance des souvenirs. Nous poursuivrons plusieurs objectifs: a) l’établissement d’un souvenir spatial requiert un traitement précoce de l’information (encodage, consolidation…) qui, s’il était altéré, pourrait conduire à la perte précoce des souvenirs. De plus, une performance mnésique repose sur un usage adapté du souvenir dans une tâche orientée vers un but. Par conséquent, nous enregistrerons des cellules de lieu dans l’HIP et des cellules codant le but spatial dans le CPFm chez des rats après lésion des noyaux ReRh; b) nous déterminerons l’implication fonctionnelle des voies neuroanatomiques thalamocorticales et thalamo-hippocampiques centrées sur le complexe ReRh à la consolidation et/ou au rappel de l’information spatiale par des méthodes anatomo-fonctionnelles associant le traçage monosynaptique des voies nerveuses par des vecteurs viraux et l’imagerie cellulaire; c) la récupération d’un souvenir ancien s’accompagne d’une activation corticale qui n’apparait pas lors du rappel d'un souvenir récent. Cette activation pourrait être affectée par des lésions des noyaux ReRh; des études d’imagerie cellulaire fonctionnelle (expression des gènes précoces: c-fos, zif268, arc) permettront de le déterminer; d) la consolidation systémique s’accompagne d’un remaniement des circuits neuronaux impliquant la formation de nouvelles synapses dans le CPFm. Nous examinerons la densité et le degré de maturité des épines dendritiques dans l’HIP et le CPFm après lésions des ReRh à un délai post-apprentissage court vs. long; e) la consolidation mnésique implique les néo-neurones hippocampiques générés chez l'adulte. Cette neurogenèse pourrait être modulée indirectement par les projections des noyaux ReRh vers la région CA1 (des résultats préliminaires suggèrent qu'une telle lésion impacte la maturation des nouveaux neurones). L’incidence de lésions des noyaux ReRh sur la régulation de la neurogenèse hippocampique sera étudiée ; f) la consolidation et la persistance d’un souvenir impliquent des régulations épigénétiques comme l’acétylation des histones sur la chromatine. Nous analyserons ces régulations dans l’HIP et le CPFm chez l’animal porteur d’une lésion du ReRh en l’absence de tout apprentissage spatial, puis au cours d’un tel apprentissage.Ce projet ambitieux vise à découvrir les mécanismes neurobiologiques par lesquels les noyaux ReRh contribuent à la persistance d’un souvenir. Notre approche pourrait révéler ces noyaux comme zone de choix pour des stimulations cérébrales profondes dans le cadre de futures recherches précliniques destinées à améliorer les fonctions mnésiques.
Résultats : Partenaire 1 (Strasbourg): Les effets d’une lésion des noyaux ReRh sur la persistance d’un souvenir précis ont été confirmés : la lésion détériore les performances de navigation spatiale au moment du rappel d’un souvenir ancien. Ceci n’est pas le cas chez des rats ayant, après la lésion, été élevés pendant 40 jours dans un environnement physiquement et socialement enrichi. Des analyses quantitatives d’imagerie de l’expression du gène précoce c-fos ont permis de montrer que l’enrichissement induisait une réorganisation dans l’équilibre fonctionnel entre le cortex préfrontal, l’hippocampe et l’amygdale. Les premiers résultats d’analyse des épines dendritiques suggèrent que la lésion réduit la plasticité synaptique dans le cortex préfrontal médian.
Partenaire 2 (Marseille): L’activité unitaire des cellules de lieu hippocampiques a été enregistrée chez des rats porteurs d’une lésion des noyaux ReRh au cours d’une tâche d’exploration continue d’une arène familière ou inconnue. Dans ces arènes, les animaux recherchent des granules de nourriture, ce qui les pousse à se déplacer sans relâche. Les analyses des enregistrements, complexes et longues, sont en cours.
Partenaire 3 (Toulouse) : les travaux sur la neurogenèse vont démarrer dans les deux prochains mois. Les rats seront traités à Strasbourg, leurs cerveaux envoyés à Toulouse pour analyse.
Partenaire 4 (Bordeaux) : Dans le cadre des approches de neuroanatomie descriptive visant à caractériser la connectivité corticale du thalamus, ce partenaire a mis en évidence une région adjacente au Re, le noyau submédian du thalamus, dont le rôle fonctionnel a pu être évalué. Il intervient dans l’intégration d’informations prédictives par rapport à un but.
Perspectives : Partenaire 1 (Strasbourg): finaliser les comptages stéréologiques et continuer les comptages d’épines dendritiques corticales et hippocampiques chez des rats ayant subi une lésion des noyaux ReRh. Commencer le marquage des nouveaux neurones et les études de biologie moléculaire (acétylation des histones dans les structures d’intérêt).
Partenaire 2 (Marseille) : aborder le rôle des noyaux ReRh lors d’une tâche de navigation spatiale permettant d'enregistrer simultanément l'activité des cellules de lieu hippocampiques et celle codant le but dans le cortex préfrontal médian.
Partenaire 3 (Bordeaux) : révéler et analyser les tissus envoyés par le partejaire 1.
Partenaire 4 (Toulouse) : caractériser la neurogenèse (prolifération et survie) après une lésion des noyaux reuniens et rhomboïde du thalamus médian en conditions basales et d’apprentissage.
Publications et brevets : *Alcaraz F, Marchand AR, Vidal E, Guillou A, Faugere A, Coutureau E, Wolff M (2015) Flexible Use of Predictive Cues beyond the Orbitofrontal Cortex: Role of the Submedius Thalamic Nucleus. Journal of  Neuroscience 35:13183-13193 (partenaire 4).
* Cassel JC, Pereira de Vasconcelos A (2015) Importance of the ventral midline thalamus in driving hippocampal functions. Progress in Brain Research, Vol 219, pp 145-161 (partenaire 1).
* Pereira de Vasconcelos A, Cassel JC (2015) The nonspecific thalamus : A place in a wedding bed for making memories last. Neuroscience & Biobehavioral Reviews 5: 175-196 (partenaire 1).
* Deux manuscrits, dont un révisé pour European Journal of Neuroscience (partenaire 4), seront (re)soumis dans les prochains jours.