Projet ANR-13-PRTS-0016 – TELARTA : Télomères courts chez les patients à haut risque cardiovasculaire : simple marqueur ou déterminant majeur du vieillissement artériel accéléré
Programme : Programme de Recherche Translationnelle en Santé (PRTS) 2013
Année de financement : 2013
Coordinateur du projet : Monsieur Athanase BENETOS (Service de Médecine et de Gériatrie)
Partenaires : Centre Hospitalier Régional de Marseille; Physiopathologie de l'Endothélium; Centre Hospitalier Régional de Nancy; Centre Hospitalier Régional de Marseille; Défaillance Cardiovasculaire Aigüe et Chronique; Interactions Gène-Environnement en Physiopathologie Cardio-Vasculaire
Montant : 135500.0 euros
Date de début : 2014
Durée : 36 mois
Résumé : Il est généralement admis que la longueur des télomères (LT) des leucocytes est associée à l’athérosclérose et au vieillissement accéléré, car cette longueur est un biomarqueur de l’inflammation chronique et du stress oxydant au cours de la vie adulte.
Cependant, nos résultats récents indiquent que la LT est principalement déterminée à la naissance et pendant l’enfance.  Etant donné que les télomères courts précèdent la présence d’athérosclérose, notre hypothèse est que la LT n’est pas un simple marqueur mais un déterminant majeur du vieillissement artériel. Ceci peut être expliqué par le fait que la LT exprime la capacité de réplication cellulaire, et que des télomères courts indiquent un potentiel de réparation diminué. Comme la LT des leucocytes (LTL) dépend à la fois de sa taille à la naissance et de l’attrition au cours de la vie, nous proposons donc un modèle qui rend possible l’étude des différents éléments de la dynamique des télomères, en les mesurant sur différents tissus : leucocytes, muscle squelettique, cellules progénitrices endothéliales (EPC) chez des patients avec ou sans athérosclérose. 
Notre modèle est basé sur les principes suivants : 
 - à la naissance, la LT est la même dans les différents types cellulaires 
- la LT du muscle (LTM) squelettique reflète essentiellement la LT à la naissance
- la différence LTM-LTL chez l’adulte (env. 1.5 Kbp) reflète l’usure LTL pendant l’enfance et l’adolescence
- la LT des EPC détermine leur capacité proliférative et donc la capacité de réparation vasculaire au cours du vieillissement
L’objectif général de ce projet est d’examiner les liens entre vieillissement artériel, LT mesurée sur plusieurs tissus, ainsi que la différence LTM- LTL.
Objectifs spécifiques : 
1 : déterminer la relation entre la LT à la naissance (muscle) et l’attrition au cours de la vie (LTM– LTL) avec des indices du vieillissement artériel. 
2 : examiner l’impact de la LT des EPC dans la capacité régénératrice vasculaire et la fonction endothéliale. Cet objectif sera atteint avec deux séries d’expériences :
 - Evaluer la relation qu’a la LT des EPC avec les phénotypes cliniques du vieillissement artériel, de l’athérosclérose et de la dysfonction endothéliale. 
 - Générer in vitro des EPC avec des LT modifiées par le stress oxydant environnant afin d’évaluer leur phénotype concernant l’inflammation et la microvésiculation ; ceci permettra de démontrer le mécanisme qui relie la LT des EPC avec le potentiel athérogène et régénératif  de ces cellules.
Notre projet est composé de sept tâches : 
T1 : recrutement et prélèvement tissulaire (muscle squelettique, sang) de 170 patients avec athérosclérose clinique et 170 contrôles (chirurgiens et cardiologues des hôpitaux universitaires de Marseille et de Nancy).
T2 : mesure des paramètres du vieillissement artériel chez les 340 sujets. (Pr Bénétos, Gériatrie, CHU de Nancy et Dr Rossi, Médecine Interne, AP-HM).
T3 : caractérisation des EPC précoces et tardives (laboratoire d’hématologie et de biologie vasculaire et UMR_S1076, Marseille, Prs Dignat-George et Sabatier).
T4 : mesure de la LT (muscle squelettique, sang, EPC)  sur l’ensemble des sujets (Dr Lacolley UMR_S1116 Nancy en collaboration avec Pr Aviv, University of Medicine of New Jersey).
T5 : caractérisation des marqueurs d’inflammation dans le sang (UMR_S1116 et Dr Siest-Visvikis, UMR_S1122, Nancy).
T6 : analyse de l’impact du raccourcissement des télomères sur la fonction des CEP in vitro (UMR_S1076).
T7 : constitution de la base de données et analyse statistique (UMR_S1116).
Les résultats de ce programme pourraient complètement modifier le concept actuel concernant l’association entre LT et le risque cardiovasculaire. En effet, si notre concept de la détermination précoce de la longueur des télomères est valide, cette longueur pourrait être un déterminant majeur des rythmes du vieillissement artériel à travers la capacité de réparation cellulaire.