Projet ANR-10-BLAN-1131 – LYMPHOPIOID : Enkephalines produites par les lymphocytes T dans l’intestin: comment moduler la douleur inflammatoire chronique : un nouveau mécanisme d’analgésie dépendant des opioïdes
Programme : Sciences de la vie, de la santé et des écosystèmes :  Physiologie, métabolisme, physiopathologie, santé publique (Blanc SVSE 1) 2010
Année de financement : 2010
Coordinateur du projet : Monsieur Gilles DIETRICH (INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - Délégation régionale Midi-Pyrénées Limousin)
Partenaires : Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire; Centre de Physiopathologie de Toulouse Purpan; Centre de Physiopathologie de Toulouse Purpan
Montant : 563596.0 euros
Date de début : 2011
Durée : 36 mois
Résumé : La douleur, première raison de consultation médicale, représente le premier symptôme que les patients demandent à soulager. Les opioïdes représentent encore à l’heure actuelle la médication la plus efficace contre la douleur mais leur utilisation répétée peut engendrer de nombreux effets secondaires. L’observation qu’une analgésie pouvait être induite, sans effets indésirables, via l’activation des récepteurs opioïdes exprimés sur les afférences sensitives primaires en périphérie a ouvert de nouvelles perspectives thérapeutiques dans le traitement de la douleur. Ainsi, la mise en évidence que les opioïdes endogènes peuvent être produits par les cellules immunitaires et que leur libération, dans les tissus lésés, soulage la perception douloureuse, représente un potentiel thérapeutique suffisamment prometteur pour s’attacher à mieux comprendre les mécanismes physiologiques de ce mode de régulation de la douleur. Bien que les trois grandes familles d’opioïdes endogènes : enképhalines, endorphines et dynorphines aient été décrites dans les leucocytes, leur prévalence relative dans les différents types cellulaires impliqués dans l’immunité innée ou adaptative (acquise) reste à ce jour méconnue. Les mécanismes impliqués dans la production et la libération des opioïdes par des lymphocytes T CD4+ activés au cours d’une réaction immunitaire normale, restent tout aussi inexplorés.
Dans une étude préliminaire, nous avons quantifié le taux d’expression d’ARNm des trois classes de précurseurs opioïdes dans des préparations de cellules dendritiques, de lymphocytes T CD4+ et CD8+, de lymphocytes B et de macrophages de souris. Nos résultats ont montré que même si les précurseurs des endorphines ou dynorphines peuvent être exprimés, le précurseur des enképhalines (proenkephalin, PENK) est majoritairement produit par les cellules immunitaires. A l’état quiescent, les lymphocytes T CD4+, les macrophages et les cellules dendritiques expriment l’ARNm de la PENK. Seule l’activation des lymphocytes T (CD4+ et CD8+) et des cellules dendritiques s’accompagne d’une augmentation de l’ARNm de la PENK qui, pour les lymphocytes T CD4+, peut atteindre plus de 50% de celle mesurée dans le cerveau. Ainsi, les lymphocytes T CD4+ activés apparaissent comme les sources principales d’opioïdes (enképhalines) en périphérie. Cette production d’opioïdes endogènes qui semble tributaire de l’activation des cellules, n’est cependant pas associée de manière privilégiée à un phénotype particulier de lymphocytes T auxiliaires effecteurs mémoires. Nous proposons ici de montrer le rôle des opioïdes d’origine lymphocytaire dans le contrôle de la douleur inflammatoire. Les récepteurs opioïdes fortement exprimés dans l’intestin semblent jouer un rôle pivot sur les réponses inflammatoires. Les objectifs de notre étude seront de 1/ définir le rôle des fonctions effectrices des lymphocytes T CD4+ dans leur capacité à produire des opioïdes endogènes 2/ définir les conditions d’expression et de sécrétion des opioïdes endogènes par les lymphocytes T CD4+ dans les maladies inflammatoires de l’intestin 3/ évaluer l’activité analgésique des opioïdes dérivés des lymphocytes T CD4+ dans les conditions inflammatoires 4/ étudier les mécanismes d’induction d’opioïdes dans les lymphocytes T CD4+ par les médiateurs inflammatoires tels que les protéases et leurs récepteurs 5/ déterminer les récepteurs opioïdes mis en jeu.
L’objectif général du programme est de mieux comprendre les processus à l’origine de la synthèse et de la libération d‘opioïdes par les lymphocytes T CD4+ au cours d’une réponse immunitaire adaptative normale et dans une situation inflammatoire pathologique comme la colite. La détermination des conditions et des types cellulaires impliqués dans la régulation endogène de la douleur inflammatoire constitue une première étape vers la définition de nouvelles voies thérapeutiques du traitement de la douleur visant à favoriser les processus de contrôle endogène de la douleur.