Projet ANR-10-JCJC-0802 – IDDILiq : Ionogels pour la libération contrôlée de liquides ioniques composés de principe actif
Programme : JCJC : Sciences de l'information, de la matière et de l'ingénierie :  Chimie du solide, colloïdes, physicochimie (JCJC SIMI 8)
Année de financement : 2010
Coordinateur du projet : Madame lydie VIAU (CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION REGIONALE LANGUEDOC-ROUSSILLON)
Partenaires : Institut de Chimie Moléculaire et des Matériaux - Institut Charles Gerhardt Montpellier
Montant : 195000.0 euros
Date de début : 2011
Durée : 36 mois
Résumé : Ionogels pour la libération contrôlée de principes actifs sous forme de liquide ioniqueDéveloppement de nouveau matériaux biodégradables à base de silice ou de polymères pour la libération contrôlée de principes actifs sous forme de liquide ionique. Mise en évidence des interactions mises en jeu lors de la libération  par des études expérimentales et des calculs de dynamiques moléculaires.
Elaboration de matériaux à base de silice ou de polymères pour la libération contrôlée de principes actifs sous forme de liquide ionique.La communauté scientifique s’intéresse depuis plusieurs années à l’élaboration de systèmes alternatifs aux méthodes conventionnelles pour la libération contrôlée de principes actifs. L’un des points clé est de réussir à contrôler les propriétés physiques et chimiques du principe actif encapsulé afin d’en améliorer la biodisponibilité. En effet, la majorité des principes actifs commercialisés ou en développement sont très peu solubles dans les milieux physiologiques. L’objectif général de ce projet était de développer une méthode originale d’encapsulation de principes actifs basée sur l’utilisation (1) de liquides ioniques dont l’un des composants (ou les deux) est un principe actif, (2) d’une synthèse sol-gel en une étape pour encapsuler le liquide ionique dans une matrice de silice. Cette méthode présente l’avantage d’immobiliser le principe actif afin de contrôler sa libération selon les interactions paroi/liquide ionique. Parallèlement à ces études expérimentales, la force de ce projet repose sur des études théoriques de simulation de dynamique moléculaire. Une autre méthode d'immobilisation des liquides ioniques principes actifs dans des polymères biodégradables de type acide polylactique été testée.
Synthèse par voie sol-gel de matériaux pour la libération de liquides ioniques principes actifs : études expérimentales et théoriques du confinement.Les principes actifs sont préparés sous forme de liquide ionique afin d’augmenter leur solubilité et de s’affranchir des problèmes de polymorphisme. Les liquides ioniques sont composés d’un anion et un cation organiques ce qui  leur permet d’être liquides à température ambiante. Le fait d’être liquide est un gros avantage car, contrairement aux cristaux, ils sont plus biodisponibles. Dans notre cas, ils présentent également l’avantage d’être plus solubles dans l’eau. Ils sont ensuite encapsulés par un procédé appelé « sol-gel » de polymérisation inorganique dans une matrice de silice. Ces matériaux sont alors appelés « ionogels ». Il s’agit d’une méthode douce (réalisée à température ambiante) et simple (une étape). Les liquides ioniques et la matrice de silice ayant des fonctions pouvant interagir entre elles, il est important de comprendre ces interactions car ce sont elles qui vont gouverner les propriétés de libération. En effet, si un principe actif a de fortes affinités avec la matrice de silice, il sera d’autant plus difficile à extraire.D'autre part nous nous attachons à comprendre le comportement de ces liquides ioniques dans l'eau (propriétés de surfactant) et les interactions mises en jeu.  Les études que nous réalisons expérimentalement sont corroborées à des calculs théoriques de dynamique moléculaire permettant de simuler les interactions dans l'eau mais également entre le LI et la paroi de silice.
Résumé de la soumission : De nombreux efforts ont été menés depuis quelques années en pharmacie galénique afin de déveloper de nouveaux systèmes d’encaspulation de medicaments (DDS pour « drug delivery system »).  Parmi les systèmes étudiés, les plus connus sont les polymères biodégradables d’origine naturelle (collagen, cellulose) ou synthétiques (polyanhydrides, polyesters, acides polyacryliques, polyurethanes). Les matériaux inorganiques poreux (zéolithes, xérogels et céramiques) ainsi que les structures métal-organique (MOF) apparaissent comme des nouveaux DDS intéressants. En particulier, des matériaux mésostructurés ordonnés (MCM 41) ont été utilisés afin d’obtenir une répartition homogène du principe actif au sein du matériau. Un aspect important dans l’élaboration de DDS est de connaître précisément l’état physique du principe actif dans le matériau. En effet, le polymorphisme d’un médicament peut conduire à des propriétés physiques et chimiques différentes en termes de stabilité, dissolution, biodisponibilité. Le but de ce projet est de développer une nouvelle voie pour l’encapsulation et la libération d’un principe actif qui repose sur les nouveaux matériaux que sont les ionogels. Ces matériaux ont récemment été obtenus au sein de notre équipe par immobilisation de liquides ioniques au sein d’une matrice de silice. Les ionogels se présentent sous la forme d’un monolithe solide transparent bien qu’ils contiennent jusqu’à 80% en volume de liquide. Ils sont obtenus en une étape par un procédé sol-gel. Ce sont des matériaux très modulables de par la nature et la quantité de liquide ionique et de par la nature de la paroi de silice (plus ou moins hydrophile) qui peut être modulée suivant le précurseur de silice utilisé. L’objectif de notre projet est l’étude expérimentale et par simulation moléculaire du ionogel comme nouveau système de délivrance de molécules biologiquement actives. Pour cela, nous proposons de remplacer un des composants du liquide ionique utilisé pour former le ionogel par un principe actif (tel que l’ibuprofen) sous sa forme ionique. Ainsi, l’énergie de dissolution sera négligeable par rapport à celle nécessaire pour le principe actif dans son état cristallin. Le liquide ionique aura donc un double rôle, celui d’agent structurant et celui de médicament. Ainsi, contrairement au MCM 41 ou MOF dans lesquels le principe actif est faiblement lié à la matrice (physisorption) et participe donc peu à la stabilité mécanique et chimique de l’ensemble du système de délivrance, le liquide ionique fait partie du ionogel et permet d’obtenir des matériaux plus stables. De plus, en jouant sur les propriétés physicochimiques du ionogel, il sera possible de contrôler les propriétés de solubilité et de relargage du principe actif à un pH ou milieu donné. D’autre part, le confinement du liquide ionique contenant le principe actif permettra d’obtenir des formes cristallines différentes de celles obtenues en solide pur et de contrôler les vitesses de libération. Finalement, les ionogels peuvent être aisément mis en forme ce qui offre des perspectives intéressantes pour obtenir des procédés pharmacologiques simples. Ce projet a donc pour objectif de comprendre l’étroite relation entre la stabilité structurale et la dynamique des ionogels contenant un principe actif: d’un côté le matériau doit posséder une bonne stabilité mécanique afin d’être considéré comme bon système de délivrance, d’un autre côté les cinétiques de libération doivent être assez rapides afin de permettre une libération simple, efficace et contrôlée du principe actif.
Résultats : Nous avons synthétisé plusieurs nouveaux LIs  comportant le principe actif ibuprofénate et un cation imidazolium (CnH2n+1) de longueur de chaine alkyle variable (n = 4, 6 et 8). Les propriétés tensio-actives dans l’eau de ces LIs ont été  démontrées. La caractérisation des agrégats formés a été réalisée par diffusion de la lumière, RMN, cryo-microscopie électronique à transmission et SANS. Nous avons montré qu’à fortes concentrations et pour n = 4, les objets formés sont des micelles composées principalement d’ibuprofénate. En augmentant la longueur de la chaîne alkyle, la composition des micelles change, ces dernières s’enrichissent en cations imidazolium. En diluant, des transitions de micelles à vésicules ont pu être observées. Des calculs de dynamique moléculaire nous ont également permis de déterminer la composition des agrégats et de déterminer les facteurs intervenant dans l’agrégation. Des ionogels ont été synthétisés avec les LIs CnMImIbu. Nous avons montré que les réactions d’hydrolyse/condensation peuvent être obtenues sans la présence de catalyseur, uniquement dans l’eau, le LI jouant le rôle de catalyseur. La nature de la paroi de la matrice silicique a également été variée. Au cours de ce travail, nous nous sommes attachés à comprendre l’effet des interactions paroi/LI sur le confinement et les propriétés de libération. Nous avons montré également que la dégradation de la matrice de silice n’intervient pas dans les processus de libération. Les premiers calculs de LI confiné ont été réalisés avec un liquide ionique modèle, le C4MImNTf2. Un pore de silice a été rempli avec plusieurs fractions f de liquides ioniques. Nous avons observé un phénomène de mise en couche du LI à la surface du pore mais le LI conserve un comportement pseudo-liquide. L’ouverture de ce projet à l’immobilisation de ces PAs LIs dans des matrices de polymères biodégradables a également été testée. Les cinétiques sont  contrôlées par la nature du LI et la texture de la membrane.
Perspectives : Les perspectives ouvertes par ce projet reposent notamment sur l’utilisation de polymères qui répondent à un stimulus extérieur (température, pH, champs électrique) pour effectuer de la libération contrôlée mais aussi sur un contrôle de la mise en forme afin d’élargir les champs d’applications possibles et assurer la stabilisation des PAs sous forme de LIs. Une attention particulière devra être portée à l’utilisation de LIs biocompatibles, plus hydrophiles, plus biodégradables et biosourcés lorsque c’est possible.
Publications et brevets : A ce jour, 3 publications ont été acceptées dans des journaux à bons facteurs d’impact.
(1)	B. Coasne, L. Viau, A. Vioux,” Loading-controlled stiffening in nanoconfined ionic liquids”, J. Phys. Chem. Lett. 2011, 2, 1150.
(2)	Tourne-Peteilh, C.; Devoisselle, J.-M.; Vioux, A.; Judeinstein, P.; In, M.; Viau L. “Surfactant properties of ionic liquids containing short alkyl chain imidazolium cations and ibuprofenate anions”, Phys. Chem. Chem. Phys. 2011, 13, 15523-15529.
(3)	Tourne-Peteilh, C.; Coasne, B.; In, M. ; Brevet, D.; Devoisselle, J.-M.; Vioux, A.; Viau, L. “Surfactant Behavior of Ionic Liquids Involving a Drug: From Molecular Interactions to Self-Assembly«, Langmuir 2014, acceptée. http://dx.doi.org/10.1021/la404166y
4 autres articles sont en cours de rédaction. D’autre part, les résultats obtenus au cours de ce projet ont été présentés sous forme de 10 communications orales et 3 posters à des conférences nationales et internationales.