Projet ANR-12-SAMA-0008 – SENSIBALCO : Mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans la sensibilisation comportementale à l’alcool
Programme : Santé Mentale et Addictions (SAMENTA)
Année de financement : 2012
Coordinateur du projet : Monsieur Mickael NAASSILA (Groupe de Recherche sur l'Alcool & les Pharmacodépendances)
Partenaires : Groupe de Recherche sur l'Alcool et les Pharmacodépendances; Groupe de Recherche sur l'Alcool et les Pharmacodépendances; Physiopathologie des Maladies du Système Nerveux Central
Montant : 583627.0 euros
Date de début : 2012
Durée : 48 mois
Résumé : Devenir de plus en plus sensible aux effets stimulants de l’alcool rendrait vulnérable à l’addictionLa sensibilisation (« tolérance inverse ») aux effets stimulants de l’alcool jouerait un rôle important dans les étapes initiales de l’addiction et aussi dans le phénomène de rechute. Il est donc essentiel de mieux comprendre ses bases neurobiologiques de manière à pouvoir interférer pharmacologiquement et entrevoir une perspective thérapeutique.
Rôle de la sensibilisation aux effets stimulants dans l’addiction à l’alcool.Le phénomène de sensibilisation aux effets stimulants de l’alcool, participerait non seulement à l’augmentation de la consommation mais aussi à la rechute après une période d’abstinence. Le présent projet vise à établir quel rôle joue précisément ce phénomène dans l’addiction à l’alcool et par quels mécanismes neurobiologiques il est sous-tendu. Une meilleure connaissance de ce phénomène permettra de trouver des moyens d’intervention pharmacologique pour le bloquer et ainsi prévenir la rechute qui est un des signes importants du comportement addictif.
Identification des substrats neurobiologiques de la sensibilisation et développement d’outils thérapeutiques.Le présent projet analyse les mécanismes neurochimiques par lesquels l’exposition répétée à l’alcool induit une augmentation progressive et très durable des effets stimulants moteurs de l’alcool chez le rongeur. Il s’agit d’identifier des cibles neurochimiques grâce à des techniques de criblages d’expression de gènes et protéines. Ces cibles identifiées, nous étudions la capacité de modulateurs pharmacologiques de ces cibles à bloquer les phases d’induction et d’expression de la sensibilisation. Nous étudions aussi d’autres mécanismes et facteurs potentiellement impliqués dans ce phénomène comme le découplage entre sérotonine et noradrénaline (« théorie du découplage »), les mécanismes impliqués dans le remodelage de la chromatine (« épigénétique »), la plasticité synaptique et l’anxiété. Enfin grâce à des paradigmes d’étude du comportement addictif, il s’agit de démontrer si le phénomène de sensibilisation intervient dans la perte de contrôle de la consommation et l’addiction. Nous utilisons le modèle le plus pertinent à l’heure actuelle dans le champ de l’addiction à l’alcool : la perte de contrôle et la compulsion à consommer de l’alcool dans le paradigme d’auto-administration opérante d’alcool couplée à une intoxication chronique et intermittente à des vapeurs d’alcool pour induire une dépendance physique et psychologique.
Résumé de la soumission : L’addiction est une maladie chronique et hautement récidivante qui représente un problème majeur de santé publique avec un coût économique et social énorme. Il est urgent de trouver de nouveaux traitements efficaces. Parmi les différentes théories proposées pour expliquer l’addiction, celle de la sensibilisation motivationnelle postule que l’exposition répétée aux drogues entraîne une hypersensibilité aux drogues et leurs stimuli associés, des réseaux de neurones relayant la ‘plus value incitatrice’, un mécanisme important dans lequel les stimuli motivationnels influencent le comportement. La sensibilisation comportementale aux drogues jouerait un rôle primordial dans les premières étapes du processus addictif et pourrait expliquer l’augmentation de la motivation à consommer la drogue (le ‘wanting’), qui serait responsable de la motivation exagérée à consommer des drogues et de la rechute. Il semble maintenant bien établi que la sensibilisation aux drogues serait impliquée dans l’addiction.Nous avons récemment démontré que certains animaux sont vulnérables alors que d’autres sont résistants à la sensibilisation comportementale induite par l’alcool.Dans ce projet, nous caractériserons les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans les mécanismes sous-tendant la sensibilisation à l’alcool et son impact sur la vulnérabilité à l’addiction à l’alcool dans des modèles animaux.Nous voulons répondre aux questions suivantes 1) quels sont les mécanismes cellulaires et moléculaires qui sous-tendent la sensibilisation à l’alcool?; 2) le comportement de type anxieux joue-t-il un rôle dans la vulnérabilité à la sensibilisation comportementale ? et 3) est-ce que la sensibilisation à l’alcool joue un rôle dans la transition vers l’addiction à l’alcool et la susceptibilité à la rechute ?Pour y répondre, nous avons mis en place un projet entre trois laboratoires qui ont des expertises complémentaires pour étudier 1) la vulnérabilité à la sensibilisation à l’alcool et son rôle dans la transition vers l’addiction à l’alcool (équipe 1, Inserm Eri24, Université d’Amiens), 2) le protéome de différentes structures cérébrales (équipe 2, InsermU982, Université de Rouen); et 3) les bases neurobiologiques de la sensibilisation comportementale induite par l’alcool (équipe 3, InsermU952, CNRS UMR7224, UPMC). Notre hypothèse de travail est que la sensibilisation produit des neuro-adaptations à long terme qui pourraient rendre l’individu vulnérable à l’addiction et aux rechutes.Dans les tâches 1, 2, 3 et 4, l’équipe 1 dirigée par M Naassila étudiera les mécanismes cellulaires/moléculaires et comportementaux impliqués dans la sensibilisation à l’alcool et démontrera si elle joue un rôle l’addiction et les rechutes dans un modèle animal pertinent et unique en Europe. Dans la tâche 1, l’équipe 2, dirigée par D Vaudry identifiera les protéines cérébrales  qui sont exprimées de manière différentielle entre les animaux sensibilisés ou non et permettra d’envisager un traitement pharmacologique. Finalement, dans la tâche 5, l’équipe 3 dirigée par JP  Tassin analysera les mécanismes neurobiologiques qui sous-tendent la vulnérabilité à la sensibilisation à l’alcool, c.à.d. le découplage entre les systèmes NA et 5-HT. Nous utiliserons les modèles animaux pertinents développés à Amiens et les combinerons à des analyses d’expression génique et protéique, d’électrophysiologie.En conclusion, ce projet représente une opportunité unique avec une approche multidisciplinaire qui devrait nous permettre d’obtenir une vision beaucoup plus claire des mécanismes cérébraux impliqués dans la sensibilisation à l’alcool et de leurs rôles dans l’addiction à l’alcool.  Ces données nous permettrons de mettre en lumière des données originales sur les mécanismes de la sensibilisation comportementale à l’alcool et son rôle dans l’addiction. Nous aurons donc de nouvelles données concernant un problème majeur de Santé publique avec un impact sérieux en termes social et économique.
Résultats : Nous avons identifié des régulations géniques associées à la vulnérabilité à développer la sensibilisation comportementale et qui sont spécifiques de la quantité d’alcool administrée. Nous avons identifié différentes pistes thérapeutiques intéressantes pour bloquer le développement et l’expression de la sensibilisation comportementale aux effets stimulants moteurs de l’alcool. Notamment nous avons montré que jouer sur la compaction de l’ADN avec un inhibiteur des enzymes qui désacétylent les histones (protéines sur lesquelles s’enroule l’ADN) est capable de bloquer le phénomène de sensibilisation et que certains facteurs neurochimiques comme le BDNF, un facteur de croissance neurotrophique, participerait à cet effet.
Nous avons démontré que la sensibilisation comportementale n’est associée qu’à une faible augmentation de la consommation d’alcool comparativement à celle observée chez les souris résistantes, mais par contre elle est moins sensible à l’adultération de la solution alcoolisée par la quinine ce qui semble indiquer qu’elle serait plus « compulsive ».
Perspectives : Nous allons poursuivre le projet par l’étude du rôle du système opioïdergique et l’analyse du rôle de l’anxiété dans la vulnérabilité à développer la sensibilisation à l’alcool. Nous allons aussi vérifier l’influence de la sensibilisation comportementale sur la motivation à consommer de l’alcool et l’auto-administration opérante d’alcool pour étudier le rôle de la sensibilisation dans l’addiction.
Publications et brevets : Trois publications sont issues des premiers résultats qui ont été présentés à trois congrès internationaux sous la forme de 3 communications orales et 3 posters.