Projet ANR-14-CE15-0012 – NONAGES : Aortopathies non atheromateuses: de la génétique aux nouveaux concepts physiopathologiques et thérapeutiques
Programme : Innovation biomédicale (DS0404) 2014
Année de financement : 2014
Coordinateur du projet : Monsieur guillaume jondeau (Laboratory of Vascular Translational Science : Cardiovascular Structural Diseases)
Partenaires : Laboratoire de Recherche Vasculaire Translationnelle; Laboratoire de Recherche Vasculaire Translationnelle; Laboratoire public; Laboratoire public
Montant : 420243.0 euros
Date de début : 2014
Durée : 48 mois
Résumé : La dilatation et la dissection aortique (TAAD) sont des pathologies dont l'étude est récente du fait des progrès récents des techniques d'imagerie. Notre projet vise à améliorer leur compréhension grâce à notre bio-banque et notre expertise dans le domaine.
Nous avons une grande base de données cliniques de patients présentant une forme familiale de TAAD chez lesquels de la collecte de DNA a été effectuée, ce qui permet de rechercher de nouveaux gènes responsable de ces pathologies par la technique du séquencage de l'exome entier (nous avons quelques familles informatives en cours d'étude). Ceci devrait nous permettre de reconnaitre de nouvelles pathologies et indiquer la responsabilité de nouvelles voies physiopathologiques. De même grâce à un phénotypage précis de plus de 1000 patients présentant une mutation dans le gène FBN1, nous allons rechercher les gènes modificateurs (cette pathologie s'accompagne d'une variabilité phénotypique très importante) en utilisant le séquençage du génome et le génotypage du génome entier.
Nous disposons d'une très importante bio-banque de tissue aortique obtenu lors de la chirurgie chez les patients opérés de TAAD de diverses étiologies (>800 prélèvements) et de tissu aortique normal (100). Ceci sera utilisé pour apprécier la perméabilité de la paroi aortique (par protéomique sur des milieux conditionnés), apprécier l’importance de la protéolyse dans la paroi aortique (nous avons précédemment montré l'importance de la fibrinolyse, et nous nous concentrerons sur les protéines S100), évaluer la balance protéase/antiprotéase au sein de la paroi (facteur déterminant du remodelage aortique), ainsi que la rétention des protéines dans les zones mucoides.
Notre bio-banque comprend également des prélèvements sanguins qui seont utilisés pour rechercher de nouveaux biomarqueurs: nous étudierons les marqueurs du métabolisme de la matrice extra-cellulaire, notamment du collagène III dans l'Ehlers Danlos Vasculaire (vEDS). Nous souhaitons valider des résultats préliminaires, portant notamment sur la valeur diagnostique des miRs pour le vEDS, et étudier la valeur des marqueurs circulants de la voie du TGFB et de la fibrinolyse. Chez des patients présentant une dissection chronique de l'aorte descendante, nous voulons évaluer la valeur pronostique deu D dimère (nos résultats préliminaires indiquent que la présence d'un thrombus est un facteur favorisant la dilatation aortique chez ces patients).
Notre équipe d'imagerie va évaluer le potentiel de nouvelles sondes (pour la plasmine et l'élastase) pour détecter et quantifier l'activité protéolytique dans la paroi aortique de souris Marfan (modele KI) et vEDS (modele KI) disponibles dans notre groupe. Ces évaluations seront réalisées après sensibilisation par perfusion d'angiotensine II, et également après inhibition de la plasmine. Cette étape preclinique devrait déboucher sur une étude clinique.
La compréhension que nous avons du processus de remodelage de la paroi aortique durant la dilatation et avant la dissection nous laissent à penser que des interventions thérapeutiques méritent d'être évaluées: l'importance des infections periodontales sur la fréquence des évènements cliniques chez les patients vEDS, Par ailleurs nous utiliserons divers modeles animaux ((col3a KI sujet à la dissection aortique, FBN1 KI sujet à la dilatation aortique) pour évaluer le bénéfice des agents protecteurs (beta-bloquants, losartan) ou potentiellement délétères (angiotensin II). Enfin nous voulons évaluer le potentiel d'un inhibiteur de plasmine pour limiter la dilatation aortique dans ces modèles.