Projet ANR-11-BS07-0022 – Click-unclick : Assemblage/désassemblage de systèmes prodrogue innovants grâce à une stratégie de chimie Click-Unclick
Programme : Blanc - SIMI 7 - Chimie moléculaire, organique, de coordination, catalyse et chimie biologique (Blanc SIMI 7)
Année de financement : 2011
Coordinateur du projet : Monsieur Oleg Melnyk (CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION REGIONALE NORD-PAS-DE-CALAIS ET PICARDIE)
Partenaires : Institut de Chimie des Substances Naturelles; Institut de Chimie Moléculaire et des Matériaux - Institut Charles Gerhardt Montpellier; Laboratoire de Chimie de Coordination; Mécanismes de la Tumorigenèse et Thérapies Ciblées
Montant : 460720.0 euros
Date de début : 2011
Durée : 36 mois
Résumé : Assemblage/désassemblage de systèmes prodrogue innovantsNouveaux systèmes nanoparticulaires poreux permettant la libération contrôlée de principes actifs encapsulés par ouverture de nanovalves sous l’action de la lumière UV.
Des nanoparticules poreuses obturées et ouvertes par chimie click-unclickL'objectif de ce projet est de mettre au point un nouveau système de vectorisation permettant la libération contrôlée de médicaments au niveau de l’organe cible. Notre stratégie consiste à déclencher la libération du médicament sous l’action de la lumière. La drogue peut être liée à une molécule porteuse pour donner une prodrogue, inactive, ou encapsulée dans une nanoparticule poreuse.
Concept click-unclick en solution et dans le contexte des nanoparticules»Le coeur du projet est une stratégie de vectorisation appelée click-unclick (CC) qui permet dans un premier temps la liaison contrôlée de la drogue à la molécule porteuse (un peptide) et par la suite la libération rapide du principe actif sous l'action de la lumière.Cette stratégie est aussi utilisée pour contrôler l'ouverture de nanoparticules mésoporeuses photochimiquement.
Résumé de la soumission : Ces dernières années, des efforts importants ont été consacrés à la mise au point de nouvelles méthodes de délivrance de médicaments précisément au niveau de l’organe atteint. Une stratégie prometteuse consiste à déclencher le relargage du médicament sous l’action de la lumière. La drogue peut être liée à une molécule porteuse pour donner une prodrogue, ou encapsulée dans une nanoparticule poreuse. L’irradiation de la prodrogue au niveau de l’organe cible doit conduire rapidement à la coupure de la liaison entre la drogue et la molécule porteuse. Dans le cas des nanoparticules, la lumière doit déclencher rapidement l’ouverture des nanoparticules, et donc la diffusion du principe actif.La liaison chimique impliquée dans l’assemblage de ces objets détermine la difficulté de synthèse ou de préparation, mais aussi les propriétés de relargage. Les méthodes chimiques décrites à ce jour pour la fabrication de tels systèmes rendent les synthèses complexes, ou sont caractérisées par une cinétique de libération non optimale.Récemment, l’IBL a mis au point une nouvelle stratégie appelée click-unclick (CC) qui permet dans un premier temps la liaison contrôlée de la drogue à la molécule porteuse (un peptide) et par la suite la libération rapide du principe actif. La stratégie CC met en jeu d’abord une nouvelle réaction de chimie « click » qui permet l’assemblage contrôlé, chimiosélectif, de la prodrogue. La réaction click étant chimiosélective, l’assemblage de la prodrogue est grandement simplifié comparativement aux méthodes existantes. Cette même liaison sert dans un deuxième temps à séparer (unclick) le principe actif de l’élément porteur. A ce jour, la stratégie CC a été validée en utilisant un déclencheur biochimique (endopeptidase) ou chimique (changement de pH). L’objectif de ce projet est de déclencher l’étape « unclick » par photochimie, et d’utiliser cette méthode pour concevoir de nouveaux systèmes de prodrogue et de nanovalves contrôlées photochimiquement. Les nanovalves vont être assemblées en fermant les pores des nanoparticules à l’aide de dendrimères. Dans ce cas, la chimie click-unclick va servir dans un premier temps à boucher les pores des nanoparticules, pour emprisonner le principe actif, et dans un deuxième temps à couper le lien dendrimère-nanoparticules pour permettre au principe actif de diffuser localement. Le projet demande le développement de nouvelles chimies pour faciliter l’obtention des éléments à assembler. Ce projet très innovant sous différents aspects doit être considéré comme une preuve de concept. Une fois les systèmes assemblés et validés, nous demanderons des financements pour pourvoir étudier leurs propriétés biologiques (les essais biologiques pertinents sont déjà maîtrisés par l'équipe IBL).
Résultats : Le développement de la ligation imide, ainsi que de méthodes de synthèse permettant d’installer les fonctions chimiques nécessaires à la stratégie click-unclick, à savoir les fonctions thioacide et azidocarbonate se déroule avec succès (deux articles publiés).
Parallèment à cela, la synthèse des dendrimères et des nanoparticules fonctionnalisés a fortement progressé à Toulouse (LCC) et Montpellier respectivement.
Perspectives : La première retombée est la publication d’articles de haut niveau sur des sujets d’importance en chimie de synthèse et vectorisation de médicaments.
La mise au point de systèmes de libération de médicaments est un enjeu majeur au niveau médical et d’importance au niveau sociétal. Nous allons valider ces systèmes avec des anticancéreux (inhibiteurs du récepteur au facteur de croissance des hépatocytes).
Publications et brevets : Référence 1. Boll, E., Dheur, J., Drobecq, H., and Melnyk, O. (2012) Access to Cyclic or Branched Peptides Using Bis(2-sulfanylethyl)amido Side-Chain Derivatives of Asp and Glu. Org Lett 14, 2222-5.
Cet article décrit la synthèse et l'intérêt en ligation de dérivés de l'acide aspartique et glutamique porteurs de la fonction bis(2-sulfanylethyl)amido (SEA). Nous avons montré également (article en préparation) que le groupement SEA peut être transformé efficacement en groupement thioacide. Ainsi, ce résultat ouvre la possibilité d'accéder à des dérivés de l'acide thioaspartique de manière facilitée, dérivés qui sont d'un grand intérêt pour la conception de prodrogues selon le concept click-unclick.
Référence 2. Exploration Of An Imide Capture/N,N-Acyl Shift Sequence For Asparagine Native Peptide Bond Formation 
Mhidia, R., Boll, E., Fécourt, F.,Ermolenko, M., Ollivier, N., Sasaki, K., Crich, D., Delpech, B., Melnyk, O. Bioorg. Med. Chem. 2013, sous presse.