Projet ANR-08-EBIO-0023 – VPg : Protéine VPg d¿un virus de plantes est un nouvel agent anti-prolifératif
Programme : Emergence et maturation de projets de biotechnologie et de Technologie pour la santé à fort potentiel de valorisation (EMERGENCE-BIO) 2008
Année de financement : 2008
Coordinateur du projet : CNRS - DR RHONE-ALPES SECTEUR ALPES (CNRS - DR RHONE-ALPES SECTEUR ALPES)
Partenaires : Centre national de la recherche scientifique
Montant : 180000.0 euros
Date de début : 2009
Durée : 24 mois
Résumé : Une portion significative de facteur d¿initiation de synthèse protéique, eIF4E, réside dans le noyau cellulaire. Facteur eIF4E remplit deux rôles majeurs : dans le cytoplasme, il est engagé dans la synthèse protéique, tandis que dans le noyau, il participe au transport nucléocytoplasmique de messagers spécifiques des protéines nécessaires pour la progression cellulaire. La surexpression de l¿eIF4E conduit à la croissance cellulaire non-controlée et la transformation maligne, tandis que la réduction de la quantité d¿eIF4E amène la réversion du phénotype transformé. Cela montre que l¿oncogène eIF4E peut être une cible thérapeutique intéressant dans la lutte avec le cancer.
 Les virus des plantes de la famille des Potyviridae ont une protéine VPg attachée de façon covalente à fin 5¿ de leurs génomes linéaires. Dans les cellules de plantes infectées, cette protéine interagit avec le facteur d¿initiation de synthèse protéique, eIF4E. Les données récentes montrent qu¿une portion significative de ce facteur réside dans le noyau cellulaire. Ainsi, eIF4E remplit deux rôles majeurs : dans le cytoplasme, le facteur est engagé dans la synthèse protéique, tandis que dans le noyau, il participe au transport nucléocytoplasmique de messagers spécifiques des protéines nécessaires pour la progression cellulaire. La surexpression de l¿eIF4E amène à la croissance cellulaire non-controlée et la transformation maligne, tandis que la réduction de la quantité d¿¿eIF4E amène la réversion du phénotype transformé. Nous avons découvert que la protéine VPg d¿un virus de plantes immobilise le facteur eIF4E dans le cytoplasme de cellules cancéreuses, en inactivant sa fonction nucléaire. 
La réduction de quantité de l¿eIF4E dans le noyau de cellules cancéreuses affecte la quantité et l¿activité de plusieurs protéines pro-prolifératives. Donc la protéine VPg exerce un fort effet cytotoxique et induit la mort des cellules cancéreuses quelques heures seulement après l'application, alors qu¿elle est sans effet sur les cellules saines. Les essais préliminaires sur deux modèles animaux montrent l¿inhibition de la croissance des tumeurs par VPg. Nous avons analysé l¿action de cette protéine et trouvé que son effet est exercé par un mécanisme moléculaire jamais décrit. La fonction anti-proliférative de VPg pourrait constituer un nouvel outil dans la lutte contre le cancer. La provenance de VPg d'un virus de plantes diminue fortement le risque de réaction auto-immune et des complications liées à l¿utilisation d¿agents obtenus à partir de cultures animales.
 "La protéine VPg, et en particulier les peptides-VPg, pourraient servir de point de départ pour l¿obtention d'anticancéreux inédits, basés sur un mécanisme original. L¿objectif de notre laboratoire consiste à obtenir à partir de VPg un médicament anticancéreux. Dans ce programme, nous planifions des études sur les effets de la protéine VPg et des peptides actifs dérivés dans différents modèles in vivo des cancers, notamment pour cerner précisément l¿effet anti-tumoral. En parallèle avec la période des essais in vivo, nous allons rechercher activement des collaborateurs/partenaires ayant le savoir-faire dans les domaines des formulations, acheminement et pharmacodynamique des médicaments. Le champ d¿application de cette découverte est très large, puisqu¿une grande majorité des cancers analysés montre un niveau élevé d¿eIF4E. Les résultats obtenus pendant les années à venir seront essentiels pour le développement de ce projet qui est maintenant en phase initiale d'expérimentation pré-cli