Projet ANR-12-BSV3-0013 – BURULIGEN : Epidémiologie génétique de l'ulcère de Buruli
Programme : Blanc - SVSE 3 - Microbiologie, immunologie, infectiologie (Blanc SVSE 3) 2012
Année de financement : 2012
Coordinateur du projet : Monsieur ALEXANDRE ALCAIS (Laboratoire de Génétique Humaine des Maladies Infectieuses)
Partenaires : IHU Imagine - Institut des Maladies Génétiques
Montant : 395325.0 euros
Durée : 36 mois
Résumé : L’ulcère de Buruli (UB) est une maladie infectieuse chronique provoquée par Mycobacterium ulcerans. Une augmentation majeure du nombre de cas a été constatée ces trente dernières années et l’UB est désormais la troisième mycobactériose mondiale après la tuberculose et la lèpre. La majorité des régions endémiques étant situées en zone rurale de pays africains, l’UB a reçu une attention limitée. Cependant, en 1998, l’OMS a qualifié l’UB de maladie tropicale négligée et lui a consacré un programme dédié, l’Initiative Mondiale contre l’UB. Bien qu’il soit encore très difficile de fournir une estimation précise de l’incidence de la maladie à l’échelle mondiale, le Bénin, la Côte d’Ivoire et le Ghana ont été identifiés comme les pays les plus endémiques avec plus de 500 nouveaux cas rapportés par an. Plus de 50% des cas sont des enfants de moins de 15 ans.
M. ulcerans produit la mycolactone, une toxine nécrosante qui détruit la peau et les tissus mous de façon extensive et provoque la formation de larges ulcères, de lésions osseuses et articulaires. En règle générale, en l’absence de traitement, des ulcères massifs se forment et le lent processus de guérison se déroule au prix d’une cicatrisation pathologique et des déficiences fonctionnelles sévères. La maladie progresse sans douleur ni fièvre et la demande de soin est souvent trop tardive. Le traitement nécessite alors une chirurgie extensive et coûteuse dans un hôpital de référence. Il est estimé qu’environ 25% des malades – en particulier les enfants – présentent un handicap définitif et souffrent de difficultés développementales, économiques et sociales.
La prévention, la détection précoce et le traitement de l’UB doivent être vigoureusement encouragés. Néanmoins, la recherche sur l’UB souffre d'une compréhension très partielle de l’immunité humaine contre M. ulcerans. De plus, la plupart des personnes exposées ne développent pas d'UB clinique. Cette grande variabilité interindividuelle pourrait être expliquée par les facteurs génétiques de l’hôte à l’image des deux autres mycobactérioses majeures et de l’identification récente par notre groupe des premiers cas mendéliens d’UB dans une famille consanguine béninoise. Suite aux découvertes récentes dans ce domaine, en particulier au sein de notre laboratoire, les études de génétique humaine ont émergé comme l’une des approches les plus efficaces pour identifier les molécules essentielles à la défense de l’hôte dans des conditions naturelles d’infection.
Les progrès majeurs en génétique humaine des maladies infectieuses communes sont le fruit de cribles génétiques à l’échelle du génome entier. Ce projet inédit utilisera les technologies génomiques les plus récentes pour identifier les variants génétiques humains prédisposant à l’UB. Nous chercherons à identifier les variants nucléotidiques ponctuels et/ou structuraux impliqués dans l’UB en réalisant une étude d’association pangénomique sur un échantillon béninois incluant 1200 cas (confirmés par PCR) et témoins exposés. Les variants d’intérêt identifiés dans cette étude exploratoire seront testés dans un échantillon de réplication de la même région et validés dans un échantillon camerounais. Au total, nos échantillons incluront ~3000 sujets, dont plus de 1200 patients atteints d’UB. Les variants associés de manière convaincante à l’UB seront étudiés sur le plan fonctionnel. 
L’identification des principaux variants humains contrôlant le développement des manifestations cliniques de l’UB sera une clé pour la compréhension des bases moléculaires de l’immunité contre M. ulcerans chez l’homme vivant dans son écosystème naturel. Ces avancées immunologiques auront également des implications fondamentales pour le contrôle de la maladie, tant dans la définition de nouvelles stratégies de prévention (e.g. en recherche vaccinale) que dans le développement de nouveaux traitements visant à restaurer une réponse immunitaire déficiente.