Projet ANR-11-BSV2-0002 – TranspoFertil : Activité des transposons dans la lignée germinale et leur impact sur la fertilité mâle
Programme : Blanc - SVSE 2 - biologie cellulaire et biologie du développement (Blanc SVSE 2)
Année de financement : 2011
Coordinateur du projet : Madame Deborah BOURC'HIS (INSTITUT CURIE - SECTION DE RECHERCHE)
Partenaires : Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire; Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire; Centre Hospitalier Régional Universitaire de Dijon; Institut Curie; Institut national de la recherche agronomique
Montant : 500000.0 euros
Date de début : 2012
Durée : 36 mois
Résumé : TranspofertilLe projet TranspoFertil implique 5 partenaires : P1 = Déborah Bourc’his, coordinateur (Institut Curie), P2 = Florian Guillou (INRA, Tours),  P3 = Yann  Hérault (IGBMC, Strasbourg), P4 = Stéphane Viville (IGBMC, Strasbourg) et P5 = Patricia Fauque (CHU Dijon). Le programme de travail est  organisé en 3 objectifs (Aims) , subdivisés en 10 tâches identifiées.
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Résumé de la soumission : Une baisse globale de la fertilité a été observée ces dix dernières années, avec actuellement près de 10 à 15% des couples qui suivent des traitements d’assistance médicale à la procréation pour y remédier.  Pour la majorité des patients, l’étiologie de ces dysfonctions reproductives est inconnue. Un des enjeux cruciaux de la biologie de la reproduction est d’identifier les causes génétiques et environnementales qui affectent la production gamétique.	La période fœtale est particulièrement vulnérable aux effets adverses de l’environnement sur la fertilité. Cette période du développement coïncide avec des remaniements épigénétiques intenses dans les cellules germinales, qui sous-tendent l’acquisition de profils de méthylation spécifiques de l’identité gamétique mais également sexuelle. A cet égard, il existe dans la lignée germinale fœtale une voie de répression spécialisée, qui assure la répression des éléments transposables et la protection de la lignée germinale tout au long de la vie reproductive, via la méthylation. Une perte de contrôle des transposons peut entraîner des altérations fonctionnelles et structurales du génome par diverses actions, en particulier par insertion de séquences mobiles au niveau de gènes majeurs. De tels évènements ont été associés au développement de pathologies congénitales et cancéreuses. De manière surprenante, peu de travaux se sont penchés jusqu’ici sur les relations entre transposons et fertilité. De récentes études développées chez la souris, dont les nôtres, ont pourtant identifié pas moins de 15 gènes impliqués dans la voie de contrôle des transposons et invariablement, leur inactivation se traduit par une réactivation massive de ces éléments et une azoospermie complète chez les mâles. Nous prédisons que la biologie des transposons pourrait jouer un rôle déterminant dans le domaine de la reproduction des mammifères et de la génétique des infertilités humaines en particulier.        Le présent projet vise à identifier les processus et les gènes clefs de la répression des transposons dans la lignée germinale mâle. Nos objectifs spécifiques sont de 1) caractériser la biologie et la pathologie des transposons en lignée germinale, 2) d’identifier de nouveaux répresseurs de transposons spécifiques de la lignée germinale, par un crible par mutagenèse aléatoire à l’ENU chez la souris, et 3) d’élucider l’implication des transposons dans des cas d’infertilité masculine humaine. Pour cela, nous avons assemblé dans un consortium sans précédent, composé d’experts en génétique, épigénétique, développement germinal et reproduction, dans les modèles animaux et chez l’homme. De manière originale, nous associons des études développementales fines de la lignée germinale à des approches génomiques à grande échelle. Ce projet est à même de révéler une cause majeure d’infertilité, avec des origines génétiques mais aussi environnementales, liée à des perturbations du contrôle des transposons. Les résultats préliminaires que nous avons obtenus supportent la légitimité de nos approches expérimentales et présagent de retombées importantes pour le domaine de la reproduction.  	Les collaborations étroites établies au sein de ce programme entre chercheurs et cliniciens assurent un continuum entre découvertes fondamentales et appliquées, et devraient permettre le développement efficace d’outils de diagnostic et de pronostic en infertilité humaine.
Résultats : voir rapport soumis
Perspectives : voir rapport soumis
Publications et brevets : Aucune à ce jour