Projet ANR-13-SAMA-0001 – miR-Dep : Implication des microARN dans la réponse aux antidépresseurs SRI
Programme : Santé Mentale - Addictions (SAMENTA) 2013
Année de financement : 2013
Coordinateur du projet : Madame Odile KELLERMANN (INSERM UMR-S 747 Lab. Cellules Souches, Signalisation et Prions (Eq. 5))
Partenaires : Toxicologie Pharmacologie et Signalisation Cellulaire; Biomarqueurs et Maladies Cardiaques
Montant : 297800.0 euros
Date de début : 2013
Durée : 42 mois
Résumé : Le développement de nouvelles thérapies contre la dépression sévère requiert une meilleure compréhension de la physiopathologie de la dépression et des mécanismes d'action des antidépresseurs. La quasi-totalité des antidépresseurs actuellement prescrits ont pour cible les systèmes sérotoninergiques et/ou noradrénergiques. Décrypter l'action des antidépresseurs sur les neurones sérotoninergiques et noradrénergiques revêt ainsi un intérêt tout particulier. Cet objectif peut difficilement être atteint in vivo, du fait de la constellation des signaux et de la multiplicité des types cellulaires. Récemment, nos 2 équipes ont pu mettre en évidence un nouveau mode d'action du Prozac en exploitant la lignée neuronale 1C11, capable d'acquérir selon les inducteurs toutes les fonctions des neurones sérotoninergiques ou noradrénergiques, de façon mutuellement exclusives et avec des fréquences proches de 100%. Le Prozac (fluoxétine) est un antidépresseur de la classe des "serotonin reuptake inhibitor" (SRI), dont la cible pharmacologique est le transporteur de la sérotonine (SERT). Nous avons montré que dans les neurones sérotoninergiques, le Prozac induit une augmentation d'un microARN, miR-16, qui a pour effet de diminuer la traduction de sa cible, l'ARNm du SERT. Le Prozac induit également la libération de différentes molécules de signalisation - S100beta, BDNF, Wnt2 et 15dPGJ2 - qui relayent l'action à distance du Prozac à partir des neurones sérotoninergiques. Nos données indiquent que S100beta agit sur les neurones noradrénergiques in vitro en induisant une diminution de miR-16 qui permet de dévérouiller l'expression du SERT et celle d'autres fonctions sérotoninergiques, tout en préservant les fonctions noradrénergiques. Les neurones noradrénergiques deviennent ainsi sensibles aux SRI et une nouvelle source de sérotonine. De manière importante, nos résultats obtenus in vitro ont pu être validés in vivo dans le raphé et le locus coeruleus, et nous avons pu démontrer un effet bénéfique de la régulation de miR-16 par le Prozac dans un modèle murin de dépression. Nos données ont en outre permis d'étayer une action à distance de BDNF, Wnt2 et 15dPGJ2 au niveau de l'hippocampe. Chez la souris, ces signaux agissent en synergie pour diminuer miR-16, qui, à son tour, favorise la neurogenèse dans l'hippocampe. Au niveau translationnel, une augmentation de ces trois signaux a été mesurée dans le LCR de souris traitées au Prozac, et également dans le LCR patients dépressifs après traitement au Prozac.
Dans la continuité des ces travaux, notre objectif est de décrypter la réponse intégrée des neurones sérotonergiques aux SRI. Nous nous intéresserons également aux mécanismes qui sous-tendent la plasticité des neurones noradrénergiques et l'acquisition d'un phénotype mixe sérotoninergique-noradrénergique en réponse à S100beta. Une question majeure concerne le maintien à long-terme et la réversibilité des fonctions sérotoninergiques dans les neurones noradrénergiques. 
Notre stratégie expérimentale reposera principalement sur les dérivés différenciés sérotoninergiques et noradrénergiques de la lignée 1C11 afin de rechercher les effecteurs (récepteurs, couplages et cibles en aval) et les voies de signalisation mis en jeu et de définir des scénarios moléculaires que nous tenterons de valider in vivo chez la souris, voire dans le LCR de patients dépressifs. 
Un atout du projet est la complémentarité de nos 2 équipes qui a déjà permis de dévoiler l'action du Prozac via miR-16. Notre projet devrait permettre de mieux appréhender les cascades moléculaires mobilisées par le Prozac dans neurones sérotoninergiques et noradrénergiques, un prérequis pour définir de nouveaux cribles de l'action et de l'efficacité des antidépresseurs et optimiser les protocoles thérapeutiques.