Projet ANR-08-EBIO-0004 – BROSCI : Biothérapie de maladies autoimmunitaires par un peptide synthétique
Programme : Emergence et maturation de projets de biotechnologie et de Technologie pour la santé à fort potentiel de valorisation (EMERGENCE-BIO) 2008
Année de financement : 2008
Coordinateur du projet : INSERM ADR PARIS VII (INSERM ADR PARIS VII)
Partenaires : Institut national de la santé et de la recherche médicale
Montant : 182506.0 euros
Date de début : 2009
Durée : 24 mois
Résumé : Background:   Le CD31 est une molécule immunorégulatrice exprimée par les cellules du sang et l¿endothélium. Il est composé de six domaines Ig-like extracellulaires et une queue cytoplasmique. L¿engagement trans-homophile des domaines distaux du CD31 des cellules interagissant induit la co-agrégation des molécules CD31 à la surface et leur oligomérisation au niveau du domaine 6, proche de la membrane, conduisant à la phosphorylation des deux ITIMs dans la queue cytoplasmique du CD31 responsables de l¿inhibition des activités cellulaires dépendantes des tyrosine kinases. Nos travaux montrent que le CD31 des lymphocytes est « perdu », ce qui empêche la reconnaissance en trans et la co-agrégation en cis des molécules de CD31 et donc l¿activité inhibitrice physiologique du CD31. Ceci explique l¿activation anormale de ces cellules dans l¿athérothrombose où le nombre de cellules ayant perdu le CD31 est augmenté.
 "Descriptif du projet :
Généralités : Un défaut de fonction du CD31 est caractéristique de l¿athérothrombose, une maladie à forte composante auto-immunitaire et l¿absence de CD31 s¿accompagne d¿une susceptibilité accrue à l¿encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE) et à l¿arthrite rhumatoïde (AR) chez la souris. Nous avons récemment validé in vitro et in vivo l¿hypothèse selon laquelle l¿apport d¿un peptide synthétique est capable de rétablir la signalisation inhibitrice par le CD31 in vitro et protège contre l'athérothrombose et l' EAE in vivo. Nous avons à présent identifié un peptide plus court et plus stable (PepReg) issu de la séquence du peptide testé precédemment. PepReg a montré des capacités immunoregulatrices in vitro comparables à celles du peptide parent."
"Modèles : Nous évaluerons le potentiel préventif et thérapeutique de PepReg dans trois modèles de maladies auto-immunes chez la souris. Deux doses du peptide et d¿un « scramble » seront administrées aux animaux la veille de l¿induction de la maladie (étude préventive) et/ou à intervalles réguliers après l¿induction de la maladie et l¿apparition des symptômes (potentiel thérapeutique). L¿espacement des administrations permettra de définir la fenêtre thérapeutique et de limiter les effets secondaires potentiels (susceptibilité aux infections, inhibition plaquettaire).
"
 Analyse : Pendant la période d¿étude, un score clinique permettra de suivre l¿évolution de la maladie dans les différents modèles. Au sacrifice, dans tous les modèles, le pourcentage de lymphocytes T activés (Th1, Th2, Th17) et régulateurs (Treg) dans le sang sera quantifié par cytométrie multicouleur. Les tissus lésionnels dans chaque modèle seront soumis a l¿analyse macroscopique et microscopique. Des coupes en paraffine serviront pour la morphométrie quantitative (évaluation quantitative des lésions tissulaires), les coupes au cryostat serviront pour l¿ immunohistochimie (évaluation qualitative de l¿infiltrat inflammatoire par co-localisation en immunofluorescence 4 couleurs).