Projet ANR-08-BIOT-0018 – NOPPIs : Développement d'inhibiteurs non-protéolytiques du protéasome (NOPPIs) comme agents anti-cancer
Programme : Recherche partenariale en biotechnologies pour la santé (BIOTECS) 2008
Année de financement : 2008
Coordinateur du projet : CYTOMICS PHARMACEUTICALS (Cytomics Pharmaceuticals)
Partenaires : Divers privé; Université Lille 2 - Droit et Santé
Montant : 1300000.0 euros
Date de début : 2009
Durée : 36 mois
Résumé : Ce projet est la continuation d'un projet financé par l'ANR en 2005 (Réseau Innovation Biotechnologies, acronyme DIPAC) visant à identifier de nouveaux inhibiteurs du protéasome. Deux procédés de criblage ont été developpés grâce à la technologie propriétaire de criblage fonctionnel UbiScreen. Le criblage de notre banque de 75 000 molécules a conduit à la sélection de 3 séries chimiquement différentes avec 3 profils d'activité différents, incluant la série CYD2577 qui sont des inhibiteurs non-protéolytiques du protéasome. Nous avons atteint le stade de « leadability », c'est-à-dire que nous avons montré l'iinhibition de la prolifération in-vitro de cellules cancéreuses humaines avec peu d'effet sur les cellules normales, et nous avons une SAR préliminaire et un plan d'optimisation des composés Hits en composés Leads, afin d'identifier un candidat médicament.
L'objectif de ce programme de 30 mois est de poursuivre le développement de la série CYD2577 jusqu'au stade de lead (15 mois) puis d'optimiser les leads sélectionnés afin d'obtenir un candidat médicament (15 mois), c'est-à-dire une nouvelle entité chimique possédant un efficacité démontrée dans des modèles animaux, et avec des propriétés ADMET et physicochimiques acceptables, qui puisse ensuite entrer en développement pré-clinique réglementaire afin d'initier des études cliniques de Phase 1. En parallèle, nous travaillerons sur l'élucidation du mécanisme d'action de ces inhibiteurs du proteasome de seconde génération. Il y a trois étapes majeures dans la dégradation de protéines via le protéasome, i) la reconnaissance de la protéine cible ubiquitinylée, ii) le unfolding et la translocation dans le protéasome, et iii) la protéolyse. Les inhibiteurs du protéasome sur le marché ou en développement ont été identifiés lors de criblages in-vitro réalisés sur des protéasomes purifiés et sont des inhibiteurs de la protéolyse. Il est donc vraisemblable que ces campagnes de criblages n'auront pu identifier qu'une infime partie des molécules capables de réguler l'activité du protéasome cellulaire. A notre connaissance, Cytomics Pharmaceuticals est la seule société ayant développé une technologie de criblage fonctionnelle en cellules vivantes (UbiScreen) rapportant toute la complexité du protéasome et permettant l'identification de modulateurs de toutes les étapes du processus de dégradation. La technologie UbiScreen permet d'accélerer le processus de découverte de médicaments en sélectionnant des Hits pré-optimisés, i.e. des molécules ciblant le protéasome dans un contexte cellulaire, au contraire des Hits dérivés de cribles in-vitro. Ce programme permettra d'identifier des inhibiteurs du protéasome de deuxième génération, qui seront potentiellement plus spécifiques, plus actives et mieux tolérés que les inhibiteurs du protéasome actuellement sur le marché ou en développement. Cytomics Pharmaceuticals est l'une des rares sociétés de biotechnologies qui a fait le choix stratégique de dédier l'ensemble de son activité R&D au développement de médicaments ciblant la voie ubiquitine-protéasome (UP) de dégradation des protéines. La société est une spin-off du CNRS qui a été fondée en 2000 par le Dr. Dominique Thomas, un expert reconnu de la voie de dégradation des protéines et de la génétique des levures. Développée à partir de plusieurs années de recherches consacrées aux acteurs de la voie UP, Cytomics Pharmaceuticals est très bien placée pour développer avec succès une approche innovante de découverte de médicaments ciblant la voie UP.
Le laboratoire INSERM U761 de l'Université et de l'Institut Pasteur de Lille est dirigé par le Pr. Benoit Déprez, un spécialiste reconnu de chimie médicinale. Le laboratoire maîtrise les techniques modernes de la chimie médicinale (synthèse parallèle, méthodes de purification rapide, chémo-informatique).
 1. Optimisation Hit-to-Lead
 	- Synthesis d'analogues (~150) 
	- Activité des analogues sur l'inhibition du protéasome et la prolifération des cellules