Projet ANR-07-PHYS-0021 – RELATE : Regulation des lymphocytes dans les manifestations atherothrombotiques
Programme : Physiopathologie des maladies humaines (PHYSIO) 2007
Année de financement : 2007
Coordinateur du projet : INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - DELEGATION REGIONALE PARIS VII (INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - DELEGATION REGIONALE PARIS VII)
Partenaires : Institut national de la santé et de la recherche médicale; Institut national de la santé et de la recherche médicale
Montant : 400000.0 euros
Durée : 24 mois
Résumé : Les syndromes coronaires aigus (SCA) et les ruptures d¿anévrysme de l¿aorte abdominale (AAA) sont caractérisés par des réponses T anormales qui pourraient être dues à un défaut du compartiment des lymphocytes T régulateurs (Tregs).
Nous souhaitons déterminer si le CD31 est capable de maintenir l¿homéostasie des compartiments leucocytaires et vasculaires étant donné i) qu¿il est exclusivement exprimé par les cellules sanguines et endothéliales ; ii) qu¿il peut établir des communications entre cellules d¿origine différente ; iii) qu¿il transduit un signal inhibiteur ; iv) que son expression est altérée de façon proportionnelle à la sévérité de l¿athérothrombose ; v) que son clivage lui fait perdre ses capacités immunorégulatrices lesquelles peuvent néanmoins être récupérées ; v) qu¿il peut contrôler le compartiment des Tregs.
Le projet se déroulera sur 2 ans et comporte 3 objectifs:
//1. Définir si le clivage du CD31 à la surface des leucocytes est augmenté chez les patients souffrant d¿athérothrombose coronaire. Les lymphocytes T (LT) classés auparavant comme étant CD31neg conservent un fragment du CD31 exposé à leur surface et devraient donc être désignés comme CD31shed. Les patients avec AAA et des souris avec athérothrombose présentent davantage de LT CD31shed circulants. Nous souhaitons documenter si ce clivage excessif concerne aussi les autres leucocytes anormalement activés chez les patients avec SCA (étude clinique ancillaire de BIOCORE). A partir des échantillons des registres BIOCORE et GRACE, il sera déterminé si le niveau plasmatique de la partie tronquée soluble du CD31 (sCD31trunc) constitue un marqueur d¿activation leucocytaire corrélé à la maladie. La mesure du sCD31trunc dans le plasma serait parfaitement appropriée au laboratoire de biologie clinique.
2. Identifier le mécanisme par lequel le CD31 module le compartiment des Tregs. La signalisation du CD31 conduit à l¿augmentation du pourcentage de Tregs CD4+CD25+FoxP3+. Nous allons identifier le mécanisme sous-jacent à cet effet. La différentiation des Tregs est en équilibre avec celle des cellules Th17 pro-inflammatoires. Nous déterminerons si l¿engagement du CD31 inhibe la voie de différentiation Th17 et favorise la génération de Tregs. Le ciblage du CD31 constituerait l¿un des premiers moyens de contrôle de la balance Th17/Tregs. 
3. Evaluer le potentiel thérapeutique du ciblage du CD31 dans un modèle experimental d¿athérothrombose. Le P6, un peptide du CD31, est un puissant inhibiteur des LT et des macrophages. À l¿aide d¿un modèle murin d¿athérosclérose, nous testerons le potentiel thérapeutique du P6 in vivo et ses capacités immunorégulatrices. Nous identifierons le ligand avec lequel le P6 interagit afin de permettre la conception de ligands thérapeutiques non-peptidiques.//Ce programme de recherche expérimentale et clinique est à l¿interface entre le domaine cardiovasculaire et l¿immunologie. Il repose sur l¿expérience de l¿équipe du coordinateur et de celle du partenaire (Dr Alain Tedgui) accumulées dans la thématique de la réponse immunitaire dans l¿athérothrombose. Nous disposons de l¿infrastructure et de l¿expertise nécessaires pour mener à bien ce projet. De plus, Debra et Peter Newman, les découvreurs du CD31, nous apportent leur soutien inconditionnel.
Par des approches de physiologie intégrée, cellulaire, moléculaire, nous clarifierons plusieurs aspects physiopathologiques de l¿athérothrombose. Nous proposerons de nouveaux outils diagnostiques/pronostiques et des options thérapeutiques innovantes. Les données préliminaires décrites dans ce projet nous assurent d¿ores et déjà que notre stratégie est prometteuse et véhicule un fort potentiel de valorisation.