Projet ANR-14-CE15-0016 – PREV-DEMALS : Prédire pour prévenir les démences frontotemporales (DFT) et la sclérose latérale amyotrophique (SLA)
Programme : Innovation biomédicale (DS0404) 2014
Année de financement : 2014
Coordinateur du projet : Madame Isabelle LE BER (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale)
Partenaires : Assistance Publique Hôpitaux de Paris; Assistance Publique Hôpitaux de Paris; Assistance Publique Hôpitaux de Paris; Divers public; Laboratoire public; Laboratoire public; Laboratoire public
Montant : 487207.0 euros
Date de début : 2014
Durée : 60 mois
Résumé : Ce projet est centré sur Corf72, la forme génétique la plus fréquente de dégénérescence lobaire frontotemporale (DLFT) et de sclérose latérale amyotrophique (SLA). Les DLFT sont la seconde cause de démence dégénérative du presenium. La SLA entraîne un déficit musculaire conduisant au décès en 2 à 4 ans. Depuis 2006, d'importantes découvertes ont contribué à mieux connaitre les bases pathologiques des DLFT et de la SLA : La découverte de la protéine TDP-43 dans les inclusions neuronales des DLFT et de la SLA ; et la présence de mutations C9orf72 dans ces deux pathologies. Deux principaux types pathologiques caractérisent les DLFT (DLFT-TDP et DLFT-TAU). Le diagnostic de DLFT est difficile à un stade précoce. Il n’existe aucun marqueur prédisant la pathologie ante mortem. Le gène C9orf72 est la forme génétique la plus fréquente de DLFT (15%), DLFT-SLA (65%) et SLA (40%) (associé à FTLD-TDP). 
Il n’existe aucun traitement curatif. Des thérapeutiques ciblées (anti-tau, ciblant la progranuline, ou l’expansion C9orf72 par oligonucleotides antisense) sont en cours de développement dans certaines formes génétiques. A ce stade, il devient crucial de savoir combien d’années avant les premiers symptômes se développe le processus pathologique pour traiter les patients le plus précocement possible ; et d’identifier des marqueurs prédictifs de la pathologie (TDP/-tau) pour sélectionner les patients éligibles à des essais thérapeutiques ciblés (anti TAU). 
Les objectifs du projet sont de développer des marqueurs biologiques et en neuroimagerie du début et de la progression de la maladie, pour améliorer le diagnostic et guider de futurs essais thérapeutiques. 
Pour répondre à ces objectifs, nous proposons de mener une étude multimodale (cognition, IRM cérébrale structurelle et fonctionnelle, métabolisme cérébral en TEP-FDG) dans des familles avec mutation du gène C9orf72. Ce projet réunit un consortium d'experts de disciplines multiples: cliniciens, experts en neuroimagerie, génétique et transcriptomique. La phase clinique de la maladie sera étudiée chez des patients mutés C9orf72; la phase préclinique sera étudiée chez les apparentés asymptomatiques porteurs de la mutation (présymptomatiques). Les modifications structurelles cérébrales seront évaluées par une analyse morphométrique (atrophie cérébrale globale, épaisseur corticale, profondeur des sillons), une analyse de la connectivité fonctionnelle (resting-state) et de la connectivité structurelle (IRM de diffusion). Les modifications de métabolisme cérébral seront évaluées en TEP-FDG. Le séquençage ARN haut-débit pour détecter des modifications de l'expression des gènes et des altérations d'épissage des ARN dans les lymphocytes de patients et porteurs présymptomatiques. La cohorte sera évaluée à 3 reprises (M0, M18, M38). Les analyses longitudinales viseront à caractériser la chronologie et la progression des anomalies dans le temps.
Cette étude va permettre de capturer les premières modifications phénotypiques, structurelles, fonctionnelle et métaboliques cérébrale, et les premières étapes de la cascade biologique conduisant à la mort neuronale. Ce projet ambitieux permettra d'améliorer la prise en charge des patients, grâce à la découverte de marqueurs permettant un diagnostic précoce, réduisant l’errance diagnostique des patients. La chronologie des modifications détectées à la phase préclinique permettra d’identifier des marqueurs de progression pour le suivi des patients et d’essais thérapeutiques. L’intégration multimodale des données d’imagerie et de transcriptomique permettra d’étudier l’influence de dérégulations transcriptomiques sur les phénotypes structurels et fonctionnels. Ce projet fournira une cohorte de personnes susceptibles de participer aux essais préventifs à venir. Les nouvelles cibles de TDP-43 identifiées par séquençage de l’ARN permettront d’identifier de nouvelles voies biologiques, mécanismes physiopathologiques et cibles thérapeutiques dans les DLFT/SLA.