Projet ANR-11-BSV4-0017 – TrkBDNFarmod : Modulations pharmacologiques de la voie BDNF-TrkB dans des modèles de dépression et de douleurs chroniques
Programme : Blanc - SVSE 4 - Neurosciences (Blanc SVSE 4)
Année de financement : 2011
Coordinateur du projet : Laurence LANFUMEY (INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - DELEGATION REGIONALE DE PARIS V)
Partenaires : Laboratoire public; Divers public; Institut national de la santé et de la recherche médicale; Institut national de la santé et de la recherche médicale; Université de Strasbourg
Montant : 611552.0 euros
Date de début : 2012
Durée : 48 mois
Résumé : Nouvelles voies thérapeutiques pour le traitement de la dépression et des douleurs neuropathiquesLa plasticité cellulaire est impliquée dans de très nombreuses maladies neurodégénératives, neurologiques et psychiatriques. Les molécules agissant sur cette plasticité peuvent représenter de nouvelles cibles thérapeutiques pour le traitement de diverses maladies du système nerveux central.
Synthèse et caractérisation de nouvelles molécules à visée antidépressive et antidouleurLe projet TrkBDNFarmod a trois objectifs: 1 - La synthèse de molécules capables de moduler l’activité du récepteur « TrkB » qui joue un rôle majeur dans la plasticité cellulaire. 2 - La sélection au moyen de divers essais in vitro des molécules les plus prometteuses en termes d’efficacité et de sélectivité ; 3 - L’étude des propriétés pharmacologiques des molécules les plus intéressantes, dans divers modèles animaux de pathologies affectant le système nerveux central et ciblés sur la dépression (pathologie pour laquelle il existe encore au moins 30% de patients non répondeurs) et la douleur (douleurs neuropathiques chroniques).In fine, l’objectif principal est de concevoir et caractériser une nouvelle classe de ligands d’un récepteur peu connu afin de mieux cerner son rôle fonctionnel dans diverses affections du système nerveux central. L’objectif secondaire est la valorisation de tels ligands (ou de dérivés) pour le traitement de pathologies encore insuffisamment traitées de manière efficace et bien tolérée.
Approche pluridisciplinaire: de la chimie médicinale au comportement du rongeurLe projet couvre une large gamme d’expertises (drug design rationnel, chimie médicinale, études biochimiques in vitro, pharmacologie comportementale in vivo, neuroanatomie fonctionnelle) adaptée à un programme moderne de recherche de molécules bioactives. Cette recherche pluridisciplinaire permettra de synthétiser, par la mise en œuvre d’approches rationnelles de chimie médicinale, des molécules permettant de réguler TrkB, principal récepteur du facteur neurotrophique BDNF, de caractériser leurs propriétés fonctionnelles à l’aide d’une batterie de tests in vitro (biochimie, biologie cellulaire) et in vivo (pharmacologie), et enfin d’utiliser les molécules les plus puissantes et les plus sélectives comme outils d’investigation pharmacologique afin de mieux cerner les rôles fonctionnels du récepteur TrkB dans divers modèles animaux de dépression et de douleur chronique (neuropathique).
Résumé de la soumission : La liaison de neurotrophines (NT) aux récepteurs de type ‘tropomyosin-related kinase’ (Trk) joue un rôle majeur dans le développement des systèmes nerveux central et périphérique. Parmi ces NTs, le BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) se lie spécifiquement au récepteur TrkB. C’est un facteur de croissance important de par ses effets trophiques neuronaux et sa contribution à la régulation de la neurotransmission synaptique et aux phénomènes de neuroplasticité sous-tendant les fonctions d’apprentissage et de mémoire, voire induits par (i) des lésions nerveuses périphériques ou centrales ou (ii) la prise chronique de drogues d’abus. Le complexe BDNF-TrkB est donc un acteur macromoléculaire majeur dans la physiopathologie de nombreuses maladies neurodégénératives (Alzheimer, Parkinson, sclérose latérale amyotrophique, etc), neurologiques (épilepsie, douleur, dyskinésies induites par la L-Dopa,), et psychiatriques (dépression, schizophrénie, addiction). Malheureusement, il n’existe pas à ce jour de ligands non peptidiques spécifiques du récepteur TrkB. Dès lors, la compréhension du rôle fonctionnel de ce récepteur dans diverses situations physiopathologiques nécessite des stratégies indirectes (souris KO, anticorps, siRNA) visant à activer ou inhiber la cascade de signalisation en aval de ce récepteur. A partir de la structure tridimensionnelle de l’hétérodimère 2 :2 BDNF-TrkB, nous avons récemment identifié, par une double stratégie de criblage virtuel, plusieurs petites molécules non-peptidiques, capables de moduler l’activité du récepteur TrkB (antagoniste plein, agoniste partiel, régulateur allostérique positif). Par ailleurs, la synthèse du 1er antagoniste capable de franchir la barrière hémato-encéphalique nous a permis de mettre en évidence des effets pharmacologiques d’un tel composé à la fois sur le comportement (paradigme d’anxiété) et sur la nociception. Partant de ces premières données, les objectifs majeurs du présent projet, qui implique 4 équipes aux compétences complémentaires, sont (i) de synthétiser, par la mise en oeuvre d’approches rationnelles de chimie médicinale, des ligands agonistes antagonistes très spécifiques et à haute affinité pour TrkB, (ii) de caractériser leurs propriétés fonctionnelles à l’aide d’une batterie de tests in vitro (biochimie, biologie cellulaire) et in vivo (pharmacologie), et (iii) d’utiliser les ligands les plus puissants et les plus sélectifs comme outils d’investigation pharmacologiques afin de mieux cerner les rôles fonctionnels du récepteur TrkB dans divers modèles animaux de dépression et de douleur chronique (neuropathique). Le projet couvre une large gamme d’expertises (drug design rationnel, chimie médicinale, études biochimiques in vitro, pharmacologie comportementale in vivo, neuroanatomie fonctionnelle) adaptée à un programme moderne de recherche de molécules bioactives. Sa réalisation permettra d’évaluer le potentiel de ligands de TrkB dans le traitement de pathologies pour lesquelles les thérapeutiques actuelles restent peu efficaces et mal supportées (par exemple : douleurs neuropathiques, fibromyalgie et autres douleurs idiopathiques ou « fonctionnelles »). La valorisation des recherches proposées constitue donc aussi un objectif important de ce projet.
Résultats : Au terme de 6 mois de projet, un certain nombre de molécules « agonistes » (mimant l’effet du facteur neurotrophique BDNF, ligand naturel de TrkB) ou « antagonistes » (bloquant au contraire l’effet du BDNF) ont été synthétisées. La caractérisation in vitro d’une vingtaine de ces molécules est actuellement en cours. Par ailleurs, dans le cadre des douleurs chroniques, nous avons montré que le blocage de TrkB par une molécule caractérisée auparavant, la cyclotraxine B, prévient les effets induits par le BDNF. Enfin, nous étudions actuellement les conséquences de ce blocage sur l’action des antidépresseurs dans divers modèles de dépression chez le rongeur.
Perspectives : Les perspectives ouvertes par le projet sont d’ordre pharmacologique (développement de nouveaux outils de recherche) et thérapeutique (développement de médicaments pour le traitement de diverses maladies du système nerveux central, en premier lieu la dépression et les douleurs neuropathiques pour lesquelles les stratégies thérapeutiques mises en œuvre aujourd’hui sont très imparfaites).
Publications et brevets : A ce terme (6 mois) du projet, nous avons publié un article scientifique (Constandil L, Goich M, Hernández A, Bourgeais L, Cazorla M, Hamon M, Villanueva L, Pelissier T Cyclotraxin-B, a new TrkB antagonist, and glial blockade by propentofylline, equally prevent and reverse cold allodynia induced by BDNF or partial infraorbital nerve constriction in mice. J Pain. 2012 Jun;13(6):579-89. Epub 2012 May 4) consacré à l’étude de l’effet de la molécule cyclotraxine qui bloque le récepteur TrkB, sur la douleur induite par le BDNF.