Projet ANR-13-JSV1-0008 – RiVAge : Rigidité de la matrice extracellulaire et vieillissement vasculaire
Programme : JCJC - SVSE 1 - Physiologie, physiopathologie, santé publique (JCJC SVSE 1)
Année de financement : 2013
Coordinateur du projet : Monsieur Christophe GUILLUY (Inserm UMR1087)
Partenaires : Institut du Thorax
Montant : 269984.0 euros
Durée : 42 mois
Résumé : Rigidité de la matrice extracellulaire et vieillissement vasculairePlus de 80% des décès imputables aux maladies cardiovasculaires ont lieu chez des personnes âgées de 65 ans et plus, faisant ainsi du vieillissement un facteur de risque cardiovasculaire majeur. De nombreuses études ont été menées afin de mieux comprendre comment le vieillissement altère morphologiquement et fonctionnellement le système vasculaire.
identifier les mécanismes moléculaires permettant aux cellules de répondre à la rigidification de leur matrice et de tester leurs pertinences comme cibles afin de limiter le vieillissement vasculaireDans le système artériel, la matrice extracellulaire (MEC) devient plus rigide avec l'âge, du fait de modifications importantes de sa composition, comme la diminution de l'élastine et la calcification. Cette augmentation de la rigidité de la MEC provoque des modifications du phénotype et du comportement des cellules qui composent la paroi artérielle, conduisant à la mise en place d'un remodelage vasculaire et d'une inflammation. Cette réponse des cellules vasculaires aggrave le durcissement artériel et favorise le développement de maladies cardiovasculaires, telle que l'hypertension et l'athérosclérose. Alors que la réponse des cellules vasculaires au durcissement de leur MEC semble jouer un rôle majeur lors du vieillissement vasculaire, les mécanismes moléculaires qui permettent aux cellules de répondre à la rigidité de leur environnement physique n'ont pas encore été identifiés.
 Projet multidisciplinaire Pour mener à bien ce projet nous avons mis au point une stratégie multidisciplinaires regroupant des approches de biochimie, de biophysique et de génétique afin de réaliser les objectifs suivants:-Évaluer le rôle de RasGRF2 lors des altérations vasculaires provoquées par un durcissement de la MEC associé au vieillissement.-Évaluer la contribution des mécanismes de mécanotransduction nucléaires lors du vieillissement vasculaire.
Résumé de la soumission : Plus de 80% des décès imputables aux maladies cardiovasculaires ont lieu chez des personnes âgées de 65 ans et plus, faisant ainsi du vieillissement un facteur de risque cardiovasculaire majeur. De nombreuses études ont été menées afin de mieux comprendre comment le vieillissement altère morphologiquement et fonctionnellement le système vasculaire. Dans le système artériel, la matrice extracellulaire (MEC) devient plus rigide avec l'âge, du fait de modifications importantes de sa composition, comme la diminution de l'élastine et la calcification. Cette augmentation de la rigidité de la MEC provoque des modifications du phénotype et du comportement des cellules qui composent la paroi artérielle, conduisant à la mise en place d'un remodelage vasculaire et d'une inflammation. Cette réponse des cellules vasculaires aggrave le durcissement artériel et favorise le développement de maladies cardiovasculaires, telle que l'hypertension et l'athérosclérose. Alors que la réponse des cellules vasculaires au durcissement de leur MEC semble jouer un rôle majeur lors du vieillissement vasculaire, les mécanismes moléculaires qui permettent aux cellules de répondre à la rigidité de leur environnement physique n'ont pas encore été identifiés. 	Des études récentes ont montré que la contractilité du système actomyosine joue un rôle central lors de l'adaptation au durcissement de la MEC, mettant en évidence que les cellules s'adaptent continuellement à la rigidité de leur MEC en ajustant la tension générée par leur cytosquelette. Cette tension active à son tour des voies de signalisation et déclenche la réponse cellulaire consécutive à un durcissement de la MEC. Les mécanismes moléculaires qui détectent et traduisent la tension mécanique en voies de signalisations biochimiques, i.e. les mécanismes de mécanotransduction, apparaissent donc essentiels lors de la réponse des cellules à un durcissement de leur MEC.	Grâce à l'utilisation de techniques de biochimie et de biophysique, nous avons récemment identifié que la tension mécanique active deux voies de mécanotransduction qui régulent l'adaptation des cellules à la tension: 1) une voie dépendante de la protéine K-Ras qui déclenche la réorganisation du cytosquelette et des adhésions (Guilluy et al., Nature Cell Biol., 2011) et 2) une voie de mécanotransduction nucléaire, dépendante de la tyrosine kinase Src qui est activée après transmission de la tension jusqu'au noyau au travers du cytosquelette.	De manière intéressante, nos résultats préliminaires montrent que lorsque les cellules sont cultivées sur des substrats rigides, on observe une activation de K-Ras et de son activateur spécifique RasGRF2, alors que dans le noyau la voie de mécanotransduction dépendante de Src est activée et conduit à la phosphorylation de protéines nucléaires, notamment l'émerine. Ces résultats préliminaires nous indiquent donc qu'un durcissement de la MEC active à la fois des mécanismes de mécanotransduction dans le cytosol et dans le noyau.	Notre hypothèse est que ces voies de mécanotransduction régulent l'adaptation des cellules vasculaires lors du durcissement de leur MEC et que l'inhibition de ces voies de signalisation pourrait potentiellement avoir un effet protecteur contre les effets délétères du vieillissement vasculaire. L'objectif de ce projet est d'identifier les acteurs moléculaires de ces mécanismes de mécanotransduction cytosolique et nucléaire et de tester leurs pertinences comme cibles moléculaires afin de limiter le développement de maladies cardiovasculaires associées au vieillissement. Pour mener à bien ce projet nous avons mis au point une stratégie multidisciplinaires dont les objectifs sont:-Évaluer le rôle de RasGRF2 lors des altérations vasculaires provoquées par un durcissement de la MEC associé au vieillissement.-Évaluer la contribution des mécanismes de mécanotransduction nucléaires lors du vieillissement vasculaire.
Résultats : Nos résultats préliminaires suggèrent que l'activité de RasgRF2 est régulée par la rigidité de la matrice vasculaire.
Perspectives : Ce projet pourrait permettre l'identification de nouvelles cibles d'intérêt pharmacolgiques afin de limioter les maladies cardio vasculaires associées au vieillissement.
Publications et brevets : Nos résultats prélimaires ont été présentés à un congrès européen sur la recherche cardiovasculaire.