Projet ANR-06-PHYS-0007 – EMPRSNICR : Etude des mécanismes physiopathogéniques de la récidive du syndrome néphrotique idiopathique corticorésistant
Programme : Physiopathologie des maladies humaines (Physio) (PHYSIO) 2006
Année de financement : 2006
Coordinateur du projet : CENTRE HOSPITALIER UNIVERSITAIRE DE NANTES (CHU) (CENTRE HOSPITALIER UNIVERSITAIRE DE NANTES (CHU))
Partenaires : Centre Hospitalier Universitaire de Nantes
Montant : 220000.0 euros
Durée : 36 mois
Résumé : RESUME PROJET – Contexte scientifique et objectifs:"Le syndrome néphrotique idiopathique (SNI) avec lésions glomérulaires de Hyalinose segmentaire et focale (HSF), est une glomérulopathie dans laquelle 30 à 50% des patients récidivent leur maladie initiale après transplantation rénale, suggérant la présence d¿un facteur albuminurique extrarénal, hypothèse qui a été confortée par l'effet bénéfique des échanges plasmatiques et des immunoadsorptions déplétant les immunoglobulines. Une dysfonction immunitaire initiale est suspectée de longue date.  Nos objectifs dans ce projet sont l'étude de l'action du LF15-0195 (un dérivé de la DSG), sur la néphropathie du seul modèle de SNI récidivant après transplantation, le rat Buffalo/Mna et ce, à des fins thérapeutiques chez l'homme. Nous évaluerons ensuite l¿implication dans le SNI corticorésistant d'un nouveau potentiel facteur albuminurique, la protéine ST2. Enfin, nous tenterons de mettre en évidence les antigènes impliqués dans la récidive du SNI et ainsi le rôle des Ig dans cette pathologie.RESUME PROJET – Description:"La première partie sera consacrée aux mécanismes d¿action du LF15-0195, seul traitement ayant permis la rémission complète de la protéinurie et la régression des lésions rénales d'un modèle animal de SNI-CR (rat Buff/Mna). Parmi les hypothèses nous analyserons : l'induction de cellules régulatrices, l'inhibition de la voie NF-kB, l'action sur l'infiltrat rénal ou l'action directe sur la filtration glomérulaire. En parrallèle, nous analyserons les mécanismes de la régression des lésions de glomérulosclérose. Ce modèle animal nous permettra aussi de tester certaines drogues dans le contexte de récidive afin d¿envisager de nouvelles approches cliniques. 
La deuxième partie sera consacrée à la molécule ST2. Nous avons récemment démontré l¿augmentation spécifique du taux plasmatique de ST2 chez les patients avec récidive de SNI-CR. De plus ST2 présente des caractéristiques compatibles avec celles du facteur de perméabilité tant recherché. Nous proposons ici d'approfondir le rôle de ST2 dans la récidive du SNI-CR en clinique (marqueur prédictif, caractérisation de l'origine cellulaire de production, phénotype, études fonctionnelles...) et sur un plan plus fondamental, in vitro (action sur les podocytes immortalisés et voies de transduction utilisées) et in vivo (surexpression de ST2 chez l'animal). Parallèlement, sur le rat Buff/Mna, nous analyserons son expression et sa forme, et expérimenterons sa déplétion ou sa neutralisation en vue d'application thérapeutique ultérieure.
Finalement, nous voulons définitivement aplanir la question du rôle des Ig dans la récidive du SNI-CR. Pour cela, nous utiliserons deux techniques récentes d'analyses sérologiques, les puces à protéines et surtout la méthode SEREX, une méthode de détection exhaustive par criblage de banque d'ADNc. 
RESUME PROJET – Resultats attendus:"Grâce à ce projet, nous espérons progresser dans la compréhension de la récidive du SNI-CR après transplantation rénale. Ces résultats devraient avoir de plus larges implications en néphrologie sur le SNI en général et eventuellement sur les autres glomérulopathies. La protèine ST2 semble être un bon marqueur de la récidive du SNI-CR et un candidat potentiel sérieux, responsable directement des anomalies de perméabilité glomérulaire. Nous espérons donc disposer d'un outil diagnostique important, mais surtout d¿une cible ouvrant des voies de recherche thérapeutiques nouvelles. En parrallèle, l'étude des mécanismes physiopathogéniques du rat Buffalo/Mna et de sa récidive post- transplantation, nous permet d'envisager l'étude de potentielles stratégies thérapeutiques complémentaires.