Projet ANR-12-BSV1-0024 – nmMLCK-OSA : Rôle de la kinase de la chaîne légère de la myosine (isoforme non-musculaire) sur l’inflammation systémique, le remodelage vasculaire et les conséquences vasculaires lors du syndrome d’apnée obstructive du sommeil
Programme : Blanc - SVSE 1 - Physiologie, physiopathologie, santé publique (Blanc SVSE 1) 2012
Année de financement : 2012
Coordinateur du projet : Monsieur Ramaroson Andriantsitohaina (Stress oxydant et pathologies métaboliques)
Partenaires : Hypoxie : Physiopathologie Cardiovasculaire et Respiratoire; Stress, Oxydant et Pathologies Métaboliques
Montant : 414270.0 euros
Date de début : 2013
Durée : 36 mois
Résumé : Rationnel scientifique et hypothèses : Le syndrome d’apnée obstructive du sommeil (SAOS) constitue un problème de santé publique majeur dans le monde, touchant plus de 5 % de la population générale. Ce syndrome est caractérisé par des pauses respiratoires répétées durant le sommeil conduisant à une hypoxie intermittente (HI). Le SAOS est associé une augmentation de la morbidité et la mortalité cardiovasculaire, comprenant l’hypertension artérielle, les maladies coronariennes, les troubles du rythme, les accidents vasculaires cérébraux. Le traitement des patients par la pression positive continue (PPC) améliore leur qualité de vie et la somnolence diurne. Cependant, des obstacles importants à un traitement par PPC demeurent comme l’observance et la difficulté de modifier les marqueurs métaboliques ou inflammatoires chez les patients obèses. C’est pourquoi une stratégie thérapeutique associant plusieurs modalités de traitement est nécessaire. L’isoforme non musculaire de la kinase de la chaîne légère de la myosine (nmMLCK) est une protéine qui participe à l'ouverture des jonctions cellulaires des cellules endothéliales, à la migration des monocytes et donc aux processus inflammatoires. Nous avons précédemment retrouvé une dysfonction endothéliale, marqueur précoce de dysfonctionnement cardiovasculaire associée à une inflammation et un stress oxydatif chez les patients atteints de SAOS. De plus, le taux circulant de microparticules exprimant CD62L et provenant de leucocytes activés, est corrélé positivement avec l'indice de désaturation oxyhémoglobine (IDO) des patients, alors que la production de monoxyde d’azote (NO) par l’endothélium est corrélée négativement avec le taux de microparticules exprimant CD62L et l'IDO. Nous avons également montré que l’HI chez la souris induit des altérations hémodynamiques et le remodelage cardiovasculaire et l'inflammation systémique. Ces effets sont associés à la surexpression de NF-kappaB, ICAM-1 et RANTES/CCL5 ainsi que l’infiltration des lymphocytes T. Par ailleurs, nous avons montré que l’invalidation du gène de la nmMLCK n'affecte pas les paramètres cardiovasculaires physiologiques in vivo, mais protège contre le choc endotoxique grâce à une diminution de la surexpression de NF-kappaB et de son activité, l'expression de la forme inducible de la NO synthase, et le stress oxydatif dans la média vasculaire. D’une manière intéressante, la délétion ou l’inhibition de la nmMLCK réduit l’inflammation systémique et pulmonaire ainsi que l’athérosclérose. A partir de ces observations, on peut avancer l'hypothèse selon laquelle nmMLCK pourrait être une cible intéressante pour lutter contre l'inflammation et les conséquences vasculaires du SAOS.
Objectifs et finalités : En combinant la recherche fondamentale avec des modèles animaux, des études moléculaires dans différents types de cellules et des analyses biologiques et génétiques chez l’Homme, nos objectifs sont: (i) de valider l'implication moléculaire de nmMLCK dans l'inflammation associée avec l’HI et les effets vasculaires, (ii) d'évaluer la pertinence de nmMLCK comme un marqueur biologique de la gravité du SAOS, et (iii) d'analyser l'association entre les polymorphismes nmMLCK et le SAOS. L'objectif est de transposer les connaissances sur nmMLCK au niveau fondamental vers le niveau clinique afin d'améliorer la gestion et le traitement des patients atteints de SAOS.