Projet ANR-06-BLAN-0345 – CaMMeLeRiAs : Cellular and Molecular Mechanisms controlling Left-Right Asymmetry
Programme : Programme blanc (BLANC) 2006
Année de financement : 2006
Coordinateur du projet : CNRS DELEGATION REGIONALE COTE D'AZUR (CNRS DELEGATION REGIONALE COTE D'AZUR)
Partenaires : Centre national de la recherche scientifique
Montant : 400000.0 euros
Date de début : 2006
Durée : 48 mois
Résumé : Briser la symétrie droite-gauche (D/G) chez les Bilateria est un événement majeur pour l'établissement du plan d'organization de l'embryon. L'asymétrie D/G est établie relativement et après les axes antérieur-postérieur (A/P) et dorsal-ventral (D/V). L'asymétrie D/G contrôle le développment polarisé de l'adulte à travers le positionnement asymétrique des organes uniques (coeur, foie, estomac) et la morphogenèse asymétrique des organes bilatéraux (poumons, cerveau). Par ailleurs, l'asymétrie D/G contrôle l'enroulement dirigé des organes tubulaires (tube cardiaque, intestin). L'asymétrie bilatérale est donc essentielle pour l'agencement correct des organes viscéraux au sein de l'abdomen et du thorax, mais est aussi essentielle pour la morphogenèse asymétrique, et donc la fonction, du coeur et du cerveau. Entre 1/5000 et 1/10000 personnes souffrent de défauts D/G (situs inversus, hétérotaxie, isomérisme), responsables de nombreux défauts cardiaques congénitaux et de fausses couches. De plus, les défauts d'asymétrie D/G sont associés à des maladies rénales polycystiques, le syndrome de Kartagener, les malrotations de l'intestin,...      L'établissement de l'asymétrie D/G requiert un événement initial de brisure de symétrie suivi par une phase d'amplification/maintien de l'asymétrie nouvellement formée. La voie conservée Nodal a été montrée comme nécessaire à la deuxième étape de propagation. Tant les modèles théoriques que l'expérimentation ont désigné des molécules chirales, des flux ioniques et des moteurs moléculaires comme déterminants potentiels contrôlant l'étape initiale de brisure de symétrie. Chez la souris, l'événement le plus précoce connu contôlant l'asymétrie D/G implique des cils motiles générant un flux nodal. Cependant, la nature moléculaire de(s) déterminant(s) responsable(s) de l'orientation invariable de l'axe D/G (choix du situs) demeure peu connue. L'identification des déterminants D/G représente donc un défi majeur dans le domaine. Une façon d'approcher ce problème est d'identifier des mutations inversant totalement l'axe D/G (situs inversus). Ces mutations sont capitales pour identifier les mécanismes précoces de détermination, puisqu'elles inversent plutôt que rendent aléatoire l'axe D/G, indiquant leur rôle dans la machinerie de détermination. Cependant, une seule mutation situs inversus a été identifiée chez la souris (inversin) et les escargots (sinistral), mais seul le gène inversin a été moléculairement caractérisé.      Le développement chiral est un caractère asymétrique D/G commun aux vertébrés et aux invertébrés, manifeste dans l'enroulement de tubes comme le tube cardiaque ou l'intestin. En utilisant la chiralité comme marqueur D/G, nous avons identifié la myosine non-conventionnelle de type ID (gène Myo31DF) comme facteur induisant un situs inversus chez la Drosophile. Ainsi, des mutations Myo31DF inversent l'enroulement dextral des genitalia et de l'intestin, deux marqueurs D/G saillants chez l'adulte. L'analyse génétique identifie le segment A8 du disque génital comme organisateur D/G, et révèle une compartimentalisation A/P de la fonction Myo31DF, qui dirige le développement dextral et réprime le développement sinistral, état par défaut. Nos données génétiques montrent que l'asymétrie D/G requiert deux informations antagonistes, une sinistrale et une dextrale, avec Myo31DF jouant le rôle de déterminant dextral. Nos données préliminaires suggèrent que la myosine non-conventionnelle de type IC (gène Myo61F), proche de Myo31DF, serait un déterminant sinistral.      Dans l'ensemble, ces résultats montrent pour la première fois l'existence d'un axe D/G chez la Drosophile. Le but de ce projet est de développer ce nouveau modèle d'asymétrie D/G, en tirant avantage des nombreuses méthodes disponibles chez la Drosophile. Les points majeurs suivants seront étudiés :  1  caractérisation de la fonction de Myo61F, un déterminant sinistral candidat, pendant l'asymétrie D/G, 2  identificati...