Projet ANR-08-PCVI-0021 – Nano-VTP : Nanoparticules pour le Traitement Photodynamique Vasculaire des Tumeurs Cérébrales guidé par l'Imagerie
Programme : Programme interdiciplinaire en physique et chimie du vivant (PCV) 2008
Année de financement : 2008
Coordinateur du projet : Madame Muriel BARBERI-HEYOB (UNIVERSITE DE LORRAINE)
Partenaires : Centre national de la recherche scientifique; Université de Bordeaux; Université Claude Bernard - Lyon 1; Université de Lorraine
Montant : 441571.0 euros
Date de début : 2009
Durée : 36 mois
Résumé : La thérapie photodynamique (PDT) est évaluée comme une alternative intéressante pour le traitement des gliomes malins. Malgré les traitements conventionnels, les récidives locales demeurent supérieures à 80%. Le principe de la PDT repose sur l'activation par la lumière d'un photosensibilisateur (PS) localisé au niveau du site tumoral. Le traitement comporte 2 étapes : La 1ère consiste à injecter au patient le PS, qui, idéalement, va se fixer dans les tissus néoplasiques. La 2ème étape active le PS suite à une irradiation lumineuse qui, en présence d'oxygène moléculaire, va induire des réactions de photo-oxydation conduisant à l'apparition d'espèces réactives de l'oxygène cytotoxiques induisant une éradication localisée. Si la destruction tumorale peut résulter de dommages cytotoxiques directs, d'autres mécanismes indirects, semblent jouer un rôle crucial. Il s'agit notamment de l'effet anti-vasculaire, caractérisé par l'altération du réseau vasculaire de la tumeur aboutissant à l'arrêt du flux sanguin et in fine à la formation de thrombi. Des études de plus en plus nombreuses montrent le rôle prépondérant joué par l'effet vasculaire dans l'éradication tumorale par PDT dénommé « Vascular Targeted Photodynamic therapy (VTP) ». Une accumulation accrue et plus sélective du PS au niveau des néo-vaisseaux tumoraux favorise cet effet, et donc, l'efficacité du traitement. Un nouveau PS couplé à un peptide (ATWLPPR) ciblant neuropiline-1 (NRP-1), co-récepteur du VEGF165, a été synthétisé. Au niveau moléculaire, le peptide se fixe sur la protéine recombinante chimérique, NRP-1 de même que le PS conjugué mais avec une affinité diminuée. Une amélioration de l'incorporation intracellulaire et une meilleure activité photodynamique du PS conjugué ont été démontrées sur cellules endothéliales surexprimant NRP-1. Chez des souris porteuses de gliome malin humain, le PS couplé s'accumule dans les cellules endothéliales tumorales et induit après traitement, un retard de croissance tumorale statistiquement significatif. Néanmoins, des améliorations peuvent et doivent être apportées à notre stratégie pour réduire les phénomènes non spécifiques résultant d'une part, du caractère hydrophobe et agrégé du conjugué rendu moins affin pour sa cible et d'autre part, d'une capture importante par le système réticulo-endothélial aboutissant à une dégradation du peptide. Une solution pour pallier ces facteurs limitant est d'utiliser des nanoparticules multifonctionnelles vecteur du PS et fonctionnalisées par un peptide d'adressage et de pouvoir les cartographier par IRM pour réaliser la VTP guidée par l'imagerie. D'autres peptides cycliques plus affins, antagonistes du récepteur au VEGF de type 2 seront également testés.Leur petite taille (5–20 nm) associée à des propriétés physiques originales, font des nanoparticules hybrides multifonctionnelles brevetées par les établissements des outils adaptés à une action combinée en imagerie et thérapie. La conception de telles nanoparticules multifonctionnelles nécessite la construction d'un édifice composé : d'un cœur à base d'oxyde de gadolinium comme agent de contraste pour l'IRM, en périphérie une coquille hybride de fonctionnalisation portant un peptide d'adressage et un polymère hydrophile pour limiter la reconnaissance hépato-splénique et dans son centre, le greffage covalent du PS. En effet, fonctionnalisées par un ligand peptidique, elles pourront cibler les récepteurs au VEGF. Le projet se déroulera en 5 phases : (1) optimiser et valider le greffage du PS et des peptides, (2) étudier les caractéristiques photophysiques des nanoparticules fonctionnalisées; (3) estimer l'affinité moléculaire et cellulaire, (4) caractériser le profil métabolique et la distribution in vivo et, (5) comparer l'efficacité photodynamique sur souris xénogreffées en orthotopique par un modèle de gliome malin.Nous démontrerons que la biodistribution des nanoparticules fonctionnalisées est favorable à une stratégie d'adressage en VTP, av