Projet ANR-11-MALZ-0002 – MAD CHMP2B : Pathogenèse des démences fronto-temporales: effets post-synaptiques de la protéine CHMP2B.
Programme : Maladie d'Alzheimer et Maladies Apparentées (MALZ) 2011
Année de financement : 2011
Coordinateur du projet : Monsieur Yves GOLDBERG (INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - DELEGATION DE LYON)
Partenaires : Institut de Génomique Fonctionnelle; Institut des Neurosciences de Grenoble; Institut Albert Bonniot - Ontogenèse et Oncogenèse Moléculaire
Montant : 500000.0 euros
Date de début : 2011
Durée : 36 mois
Résumé : La démence fronto-temporale (DFT) est la première forme de démence avant 64 ans, pour ensuite n’être dépassée que par la maladie d’Alzheimer (MA). La DFT est une maladie gravement invalidante, irréversible, et précoce (55 +/- 10 ans), d’où un impact encore accru. La DFT provient d’une dégénérescence de neurones du cortex et parfois de l’hippocampe. Les cas de DFT ont des caractéristiques cliniques, pathologiques et génétiques très hétérogènes, et les processus cellulaires sous-jacents sont peu connus. L’identification en 2005 d’un variant du gène CHMP2B en tant qu’agent d’une forme familiale rare de DFT a ouvert de nouvelles perspectives sur les mécanismes possibles de la dégénérescence. CHMP2B (Charged Multivesicular body Protein 2B) appartient  à une famille de protéines hautement conservées (CHMP1-7), qui ensemble forment le complexe ESCRT-III (Endosomal Sorting Complex Required for Transport-III), l’un des quatre complexes dirigeant le transport endo-lysosomial dans les celluleseucaryotes. ESCRT-III joue un rôle central dans la déformation et la vésiculation des membranes cellulaires, lors du transit de protéines à éliminer vers l’intérieur des compartiments dégradatifs ; lors du bourgeonnement de virus à la surface de cellules infectées, et dans d’autres activités encore. Les protéines CHMP se polymérisent en filaments hélicoïdaux de 100-300 nm de diamètre dont on pense qu’ils imposent aux membranes une forme tubulaire dirigée vers l’extérieur du cytoplasme. La polymérisation des CHMPs est étroitement contrôlée par leur domaine C-terminal ; les mutations liées à la DFT causent la perte de ce domaine et engendrent des variants de CHMP2B qui s’assemblent de façon aberrante. Nous avons montré qu’exprimés à un niveau assez peu élevé dans des neurones d’hippocampe, les mutants de CHMP2B empêchaient la maturation normale des épines dendritiques, et causaient une perte de courants synaptiques excitateurs, sans qu’il y ait dégénérescence apparente. Comme un effet similaire se produit suite à l’élimination de CHMP2B endogène (par RNAi), il semble les mutants pathogènes bloquent un processus dans lequel la protéine normale contribue à la croissance ou au maintien de l’épine. Nos résultats actuels montrent que CHMP2B est unique parmi les CHMPs par sa capacité à former spontanément des polymères qui déforment la membrane cellulaire en  longues protubérances rigides dirigées vers l’extérieur. Ces polymères de CHMP2B recrutent d’autres CHMPs à leur base et induisent aussi des réarrangements du cytosquelette d’actine. De plus, nous constatons que CHMP2B et d’autres composants d’ESCRT-III étaient associés à la densité post-synaptique des synapses excitatrices. Nous faisons l’hypothèse que CHMP2B et ESCRT-III sont de nouveaux facteurs structurants des épines dendritiques, et que les mutants bloquent cette fonction, induisant des défauts synaptiques qui retentissent à long terme sur la survie neuronale. Dans ce projet, nous poursuivons sur cette lancée en explorant le rôle précis de CHMP2B et l’impact des mutants pathogènes sur les processus synaptiques. Nos objectifs sont : 1.Examiner comment, lors du modelage membranaire, les polymères de CHMP2B coopèrent avec les protéines régulatrices de l’actine et de la courbure membranaire, telles qu’elles sont abondamment présentes dans les épines. 2. Identifier les protéines post-synaptiques qui interagissent avec CHMP2B et d’autres composants d’ESCRT-III, et étudier le résultat de ces interactions. 3. Confirmer que CHMP2B participe à l’assemblage actif d’ESCRT-III aux synapses, examiner si celui-ci dépend de l’activité neuronale, et comment il est affecté par les mutants DFT. 4. Déterminer le rôle du complexe ESCRT-III normal et les effets des mutants DFT dans le modelage rapide des épines provoqué par certains stimuli. 5. Caractériser les effets de CHMP2B normal et mutant sur les processus fondamentaux de la transmission et de la plasticité synaptiques.