Projet ANR-12-BSV1-0006 – HEV-CID : Vaisseaux Sanguins HEV et Maladies Inflammatoires Chroniques
Programme : Blanc - SVSE 1 - Physiologie, physiopathologie, santé publique (Blanc SVSE 1) 2012
Année de financement : 2012
Coordinateur du projet : Monsieur Jean-Philippe GIRARD (Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale - IPBS CNRS Université de Toulouse)
Partenaires : Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale
Montant : 285540.0 euros
Date de début : 2012
Durée : 36 mois
Résumé : LE PROJET PROPOSE EST UN PROJET DE RECHERCHE FONDAMENTALE. Les maladies inflammatoires chroniques (polyarthrite rhumatoïde, maladies inflammatoires chroniques de l'intestin, athérosclérose, asthme, ....) représentent des affections fréquentes, graves et parfois mortelles qui ont un impact majeur sur la qualité de vie et l'espérance de vie. Une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans l'inflammation chronique est donc nécessaire, car elle pourrait fournir la base de nouvelles approches thérapeutiques pour de nombreuses maladies inflammatoires chroniques. Le projet vise à caractériser les vaisseaux sanguins HEV, des vaisseaux spécialisés dans le recrutement des lymphocytes, retrouvés au niveau des organes lymphoïdes et des tissus enflammés dans de nombreuses maladies inflammatoires chroniques (polyarthrite rhumatoïde, maladies inflammatoires de l'intestin, athérosclérose, asthme bronchique, thryroïdite auto-immune, gastrite à Helicobacter pylori, rejet chronique vasculaire des greffes de rein et du coeur ,...). En augmentant l'entrée des lymphocytes dans les tissus subissant une inflammation chronique, les vaisseaux HEV contribuent ainsi à l'amplification et au maintien de l'inflammation. Interférer avec le développement et / ou le maintien des vaisseaux sanguins HEV dans les tissus subissant une inflammation chronique est donc susceptible d'offrir des avantages thérapeutiques dans de nombreuses maladies inflammatoires chroniques. Cependant, à l’heure actuelle, on sait très peu de choses sur les mécanismes moléculaires régulant la formation des vaisseaux sanguins HEV. Nous avons récemment découvert que les cellules dendritiques CD11c+ jouent un rôle crucial dans le maintien des caractéristiques des vaisseaux HEV dans les ganglions lymphatiques de souris adulte (Moussion et Girard, Nature 2011, 479:542-546). Nos résultats indiquent que la lymphotoxine LTa1b2 produite par les cellules dendritiques et le LTbR exprimé par les HEV, sont impliqués dans le dialogue entre les cellules dendritiques et les vaisseaux HEV. L'objectif majeur du projet est d'augmenter les connaissances actuelles sur les vaisseaux sanguins HEV en fournissant des réponses à plusieurs questions importantes: Quelles sont les voies de signalisation, les facteurs de transcription et les ARN non-codants caractéristiques des cellules endothéliales HEV in vivo? Quels sont les mécanismes impliqués dans l'induction et le maintien des vaisseaux sanguins HEV dans les tissus subissant une inflammation chronique et les organes lymphoïdes? Les principaux objectifs du projet seront abordés par l'utilisation d'approches et d’outils multidisciplinaires: biologie moléculaire et cellulaire, déplétion de cellules in vivo et génération de chimères mixtes de moelle osseuse en utilisant des lignées de souris transgéniques, séquençage de dernière génération, bioinformatique, immunohistologie et imagerie par microscopie intravitale. Toutes les tâches seront exécutées par l'équipe du Dr Jean-Philippe GIRARD (DR1 INSERM, Directeur de l’IPBS-CNRS-Université de Toulouse), biologiste vasculaire et biologiste moléculaire/cellulaire ayant une expertise de longue date sur les vaisseaux sanguins HEV (Immunity 1995, PNAS 1999, Blood 2004, Nature 2011) : Équipe «Biologie Vasculaire: Cellules Endothéliales, Inflammation et Cancer» (IPBS-CNRS-Université de Toulouse; AERES +), une équipe multidisciplinaire qui regroupe chercheurs, ingénieurs, techniciens et doctorants ayant des compétences complémentaires en biologie vasculaire, biologie moléculaire et cellulaire, immunologie, physiologie et imagerie in vivo.