Projet ANR-12-BSV1-0021 – BETASKIN2 : Remodelage vasculaire cutané bêta-adrénergique
Programme : Blanc - SVSE 1 - Physiologie, physiopathologie, santé publique (Blanc SVSE 1) 2012
Année de financement : 2012
Coordinateur du projet : Monsieur Alain Taieb (Biothérapies des maladies génétiques et cancers INSERM U1035)
Partenaires : Adaptation Cardiovasculaire à l'Ischémie; Biothérapies des Maladies Génétiques et Cancers
Montant : 423317.0 euros
Date de début : 2013
Durée : 36 mois
Résumé : BETASKIN 2: Remodelage bêta-adrénergique vasculaire cutané
Contexte: Ce projet fait suite à un ANR BiotechS 2009 (formulation topique du propranolol pour le traitement des hémangiomes cutanés), en partenariat avec les Laboratoires Pierre Fabre, après brevet de notre découverte et contrat de licence exclusive. Notre équipe a montré en 2008 que le propranolol, un antagoniste non sélectif ß adrénergique, stoppe la phase de croissance des hémangiomes cutanés, et accélère considérablement leur involution. Le champ d'application s'accroit progressivement à des lésions non cutanées, d'autres lésions vasculaires, et au remodelage des vaisseaux lors de l’angiogenèse, un rôle jusqu'ici négligé des bétaadrénorécepteurs (ß AR). Cette subvention est destinée à étudier la signalisation cellulaire et moléculaire impliquée dans cet effet pour développer des molécules plus spécifiques.
Équipe: Notre équipe a plusieurs atouts pour mettre en œuvre un programme de recherche fructueux. Elle allie le recrutement clinique d’ un centre de référence (Centre de Référence Pour les Maladies Rares de la Peau, spécialisé dans lésions cutanées vasculaires), et une expertise reconnue en (1) biothérapie des maladies génétiques utilisant des vecteurs lentiviraux, (2) modèles tridimensionnels de culture de cellules de la peau et (3) voies régulées par l’hypoxie dans les cellules souches traduit du système hématopoïétique aux cellules cutanées (Inserm U 1035). Un partenariat avec une équipe qui a développé des outils d'investigation et des modèles pour les troubles cardiovasculaires permet d’aborder de nouveaux modèles pour la vasculogenèse cutanée (Inserm U 1034). Un partenariat est prévu au sein du pôle de compétitivité Cancer-Bio-Santé,Toulouse, basé sur des projets conjoints avec les laboratoires Pierre Fabre à travers le nouveau développement clinique du propranolol. Nos travaux préliminaires et collaborations dans BETASKIN ont ciblé les cellules à étudier dans le modèle hémangiome cutané, les difficultés techniques à surmonter pour obtenir des modèles animaux, et guideront le développement des nouveaux modèles. Les données obtenues dans le remodelage vasculaire en utilisant le propranolol ont motivé cette demande au programme Blanc.
Objectifs: L'objectif principal est de comprendre l'effet du propranolol dans l’hémangiome infantile et de traduire cette connaissance pour le contrôle adrénergique de la vasculogenèse normale et pathologique. Comme le propranolol est un antagoniste ß AR non sélectif, le type de récepteur et des cellules cibles médiant l'effet pharmacologique ont été définis dans les études préliminaires, mais une approche plus poussée est nécessaire, utilisant omics et modèles pluricellulaires in vitro, ainsi que des  KO ß AR  et des modèles de souris surexprimant les ß AR . Cette demande vise à l'établissement de modèles in vitro, combinée à des tests fonctionnels pour le dépistage de nouvelles molécules plus sélectives sur le remodelage vasculaire, ainsi qu’à l’obtention de modèles animaux pour des études à long terme.
Méthodes:
Le projet est divisé en trois ensembles, utilisant des cellules humaines (cellules endothéliales normales, cellules d’hémangiome infantile, lignées mastocytaires humaines), des lignées cellulaires de souris, des souris normales et immunodéficientes pour des greffes xenogéniques, et  des modèles murins knock-out et de surexpression des ß AR.
1. Cibles cellulaires et moléculaires du propranolol dans hémangiomes
2. Modèles murins
3. Développement d'agonistes/antagonistes ß adrénergiques sélectifs de remodelage vasculaire
Perspectives:
Les approches développées dans ce projet doivent permettre de comprendre la signalisation en aval des récepteurs ß adrénergiques lors de la vasculogenèse, avec la perspective de concevoir des médicaments plus spécifiques applicables en pathologie dans la peau et d'autres organes (en particulier la rétine et le rein dans le diabète et les maladies non diabétiques)