Projet ANR-14-CE12-0005 – SENEC : Sénescence cellulaire et pathologies respiratoires chroniques
Programme : Améliorer la Santé par la médecine personnalisée, le diagnostic, la prévention et la thérapie, les stratégies palliatives, en concevant le vivant dans son environnement (DS0402) 2014
Année de financement : 2014
Coordinateur du projet : Monsieur Serge Adnot (INSERM U955 - EQ08- IMRB)
Partenaires : Laboratoire public; Laboratoire public; Laboratoire public; Laboratoire public
Montant : 399360.0 euros
Date de début : 2014
Durée : 48 mois
Résumé : La sénescence cellulaire – définie par un arrêt stable du cycle cellulaire associé à un stéréotype phénotypique - pourrait jouer un rôle clé dans la physiopathologie des maladies respiratoires, au premier rang desquelles la broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO), 3ème cause de mortalité mondiale attendue en 2020. La BPCO, caractérisée par une obstruction bronchique et un emphysème lié à la destruction du parenchyme pulmonaire, est souvent associée à une hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) et reste sans traitement spécifique à ce jour. Il existe une accumulation de cellules sénescentes dans le poumon de patients BPCO, comportant un phénotype hyper-sécrétoire et pro-inflammatoire (SASP). 
Notre but est d'évaluer si la sénescence cellulaire détermine l'atteinte pulmonaire de la BPCO, d'en comprendre les mécanismes, et développer des stratégies thérapeutiques ralentissant in vitro le processus de sénescence et protégeant in vivo ses effets pulmonaires. 
Objectif 1. Tester l'hypothèse que la sénescence cellulaire détermine la pathologie pulmonaire.
Deux approches pour tester cette idée:
a) Développer un modèle murin permettant l'induction ciblée de la sénescence cellulaire et y évaluer l'atteinte pulmonaire. On testera l'hypothèse que la délétion conditionnelle de l'ubiquitine ligase spécifique de p53, Mdm2 (ou son homologue Mdm4) dans les cellules endothéliales pulmonaires (PEC), épithéliales alvéolaires (EA) ou les fibroblastes, provoque une sénescence cellulaire, un emphysème et une HTAP en dehors de toute agression pulmonaire ou exagère le phénotype de souris exposées à la fumée de cigarette (FC) ou à l'hypoxie chronique.
b) Tirer profit d'un nouveau modèle murin permettant l'élimination des cellules sénescentes en appliquant les modèles de pathologie pulmonaire à des souris exprimant un gène suicide sous le contrôle du promoteur p16 (souris p16-INK-ATTAC). On testera l'hypothèse que l'activation pharmacologique de la caspase 8 dans les cellules exprimant p16 de souris p16-INK-ATTAC, en éliminant les cellules sénescente p16 positives: i) prévient l'emphysème induit par la FC ou le corrige; ii) prévient ou corrige l'HTAP induite par l'hypoxie chronique. On utilisera en parallèle des souris p16-luciferase pour suivre l'apparition des cellules sénescentes.
Objectif 2- Comprendre les mécanismes de la sénescence cellulaire dans la BPCO et tester de nouvelles stratégies thérapeutiques. 
Deux voies seront explorées: 
a) L'activation de la voie de signalisation mTOR. On testera l'hypothèse que l'activation du complexe mTOR 1 (mTORC1) joue un rôle central  dans le processus de sénescence cellulaire dans la BPCO, que l'inhibition sélective de mTORC1 (par la rapamycine à faible dose et la metformine) protège de la sénescence et supprime le SASP des cellules pulmonaires de patients BPCO. On évaluera si reproduire l'activation de mTOR (par la délétion ciblée de TSC1) chez la souris, induit une sénescence cellulaire et une atteinte pulmonaire, si inhiber mTOR in vivo corrige ces anomalies et supprime le  SASP.
b) L'altération des fonctions de la télomèrase, télomère dependantes et indépendantes. On testera si des souris déficientes pour les gènes  TERT ou TERC (protéine et matrice ARN de la télomèrase) en fonction des générations et de leur raccourcissement des télomères, développent un emphysème de sévérité différente en réponse à la FC, si des souris exprimant TERT sous le contrôle du promoteur p16 (p16-TERT+ mice) sont protégées. On évaluera si l'inactivation génétique et pharmacologique de TERT protège contre l'HTAP hypoxique, on testera l'hypothèse que la surexpression de la TERT dans l'HTAP hypoxique détermine le phénotype hyper-prolifératif des cellules musculaire lisses vasculaires pulmonaires par une fonction indépendante de l'élongation des télomères. On évaluera les mécanismes déterminant les anomalies d'expression de la TERT dans  la BPCO.