Projet ANR-13-SAMA-0006 – SynDivAutism : Diversité Synaptique dans l'autisme
Programme : Santé Mentale - Addictions (SAMENTA) 2013
Année de financement : 2013
Coordinateur du projet : Monsieur Thomas BOURGERON (Institut Pasteur - Unité de Génétique humaine et fonctions cognitives)
Partenaires : Centre d' Étude des Cellules Souches; Assistance Publique Hôpitaux de Paris; Institut du Cerveau et de la Moelle Épinière; Institut Pasteur; Génétique Humaine et Fonctions Cognitives
Montant : 554558.0 euros
Date de début : 2013
Durée : 42 mois
Résumé : Les troubles du spectre autistique sont un groupe hétérogène de maladies du développement du cerveau   affectant 1% de la population. Le diagnostic de l’autisme est basé sur l’observation de troubles de la communication sociale réciproque et de comportements stéréotypés chez les sujets atteints. Le projet SynDivAutism rassemble psychiatres, généticiens et neurobiologistes pour mieux aborder l’hétérogénéité génétique et phénotypique des troubles autistiques et en identifier les causes. Au cours des 15 dernières années, les généticiens et les cliniciens impliqués dans ce projet (partenaires 1, 2 et 3) ont collecté les données cliniques et génétiques de plus de 1000 familles. Les partenaires 1 et 2 ont été les premiers à identifier la voie NLGN-NRXN-SHANK. Cette voie est importante pour la formation des synapses et joue un rôle dans la balance excitation-inhibition, fondamentale pour les activités cérébrales sensorielles et cognitives. Ces découvertes soulignent l’importance des diverses molécules et voies synaptiques dans la pathophysiologie des troubles autistiques. Dans le cadre de ce projet, nous analyserons l’effet de mutations délétères retrouvées dans les parties codantes ou dans les parties régulatrices de gènes synaptiques, au sein d’une large cohorte de patients. L’analyse du génome de tous les patients et des apparentés a été réalisée par génotypage à haut débit (puces Illumina, >600 000 SNPs) pour la détection de CNVs (variants du nombre de copies). Pour cette étude, les variants de séquence seront analysés par un séquençage global du génome (>20 familles), des exons (>50 familles) et d’un séquençage ciblé de gènes synaptiques (>500 familles). Sur la base des données génétiques, le partenaire 4 produira les cellules souches pluripotentes induites (iPSCs) et les dérivés neuronaux pour 10 à 15 patients. Les partenaires 1, 4 et 5 analyseront les phénotypes synaptiques des neurones reprogrammés à partir des iPSCs chez les patients et sujets non atteints. Les déficits neuronaux seront caractérisés par une étude comparative des propriétés morphologiques et fonctionnelles des neurones en culture issus des patients et sujets non atteints. La neuritogenèse, la formation des synapses et leur maturation,  et la plasticité des épines dendritiques seront analysées par des techniques d’imagerie en fluorescence sur les cellules souches neuronales différenciées en neurones glutamatergiques excitateurs corticaux. L’activité neuronale et la transmission synaptique excitatrice seront mesurées par des approches d’électrophysiologie, d’imagerie fonctionnelle par microscopie à deux photons (piégeage optique du glutamate et imagerie calcique).
Les iPSCs seront accessibles à la communauté scientifique possédant un champ d’expertise différent. 
Les données cliniques, génétiques, cellulaires et fonctionnelles collectées dans le cadre de ce projet, permettront d’une part d’estimer la prévalence des mutations synaptiques au sein d’une large cohorte de patients cliniquement bien caractérisée, d’autre part d’établir d’éventuels corrélats entre phénotypes cliniques et neurobiologiques à partir des données sur cellules neuronales reprogrammées. Aucun médicament n’existe à ce jour pour le traitement des troubles autistiques. Le projet SynDivAutism devrait permettre de fournir les outils nécessaires pour l’obtention de pistes thérapeutiques.