Projet ANR-13-BSV1-0031 – TransCoMigr : Migration lymphocytaire collective
Programme : Blanc - SVSE 1 - Physiologie, physiopathologie, santé publique (Blanc SVSE 1) 2013
Année de financement : 2013
Coordinateur du projet : Monsieur Loic DUPRE (Centre de Physiopathologie de Toulouse Purpan)
Partenaires : Centre de Physiopathologie de Toulouse Purpan; Centre de Recherches sur la Cognition Animale; Laboratoire de Biologie Cellulaire et Moléculaire du Contrôle de la Prolifération
Montant : 440000.0 euros
Date de début : 2014
Durée : 42 mois
Résumé : La coordination des individus à opérer des déplacements en groupes (motilité collective) a été identifiée à toutes les échelles de la vie, des colonies de bactéries aux foules humaines. Malgré la diversité des mécanismes de régulation de la motilité collective, certaines règles fondamentales semblent être partagées. Nous proposons ici de mener un projet interdisciplinaire, dans lequel nous allons explorer les principes et les mécanismes de la motilité collective dans les lymphocytes (partenaire 1), par apport d'expertise provenant de modèles bien établis: celui des bancs de poissons (partenaire 2) et des "cellules frontières" de l'ovaire de la mouche (partenaire 3). Les lymphocytes sont généralement décrits comme patrouillant l'organisme en tant que cellules totalement indépendantes. Cependant, nos données non encore publiées montrent que les lymphocytes B transformés peuvent migrer in vitro comme des entités collectives dans des gradients de chimiokines. Compte tenu de la preuve histologique de denses cohortes de lymphocytes in situ, par exemple dans les foyers inflammatoires, nous postulons que les lymphocytes peuvent coordonner leur migration au cours de l'infiltration tissulaire.
Pour dans un premier temps élucider les principes de la motilité collective dans les lymphocytes, nous allons construire un modèle informatique basé sur l'expertise acquise par le partenaire 2 dans différents modèles animaux. Des analogies étonnantes semblent être partagées entre les cohortes de lymphocytes et les bancs de poissons. Cette étude devrait définir les principales règles, les interactions entre les lymphocytes et les paramètres de mise en marche de la motilité coordonnée des lymphocytes.
Pour ensuite étudier les mécanismes moléculaires permettant aux lymphocytes de migrer comme des entités collectives, nous avons l'intention de transférer les connaissances et les outils développés par le partenaire 3 lors de l'étude de la migration des "cellules frontières" de l'ovaire de drosophile. Nous allons combiner l'utilisation de biosenseurs pour induire et contrôler l'activation des GTPases Rho dans les cohortes de lymphocytes étant donné que ces molécules agissent comme des interrupteurs dans le contrôle de la polarité cellulaire et du remodelage du cytosquelette d'actine. Pour explorer, en aval des GTPases Rho, comment la dynamique du cytosquelette d'actine régule la motilité cellulaire dans nos deux modèles, nous allons procéder à un screening parallèle visant à identifier des régulateurs d'actine jouant un rôle conservé dans la motilité collective.
Au-delà de notre intérêt scientifique commun à étudier les lymphocytes comme un nouveau modèle de mouvement collectif, nous sommes motivés par la volonté d'évaluer la pertinence physiopathologique du mouvement coordonné de telles cellules. S'appuyant sur l'expertise du partenaire 1 dans l'étude des lymphocytes dans des contextes pathologiques, nous allons d'abord étudier in vitro les stades de maturation favorisant l'apparition de la motilité collective dans des lymphocytes T et B purifiée à partir de sang de donneurs. Nous allons ensuite déterminer quel niveau de coordination est associé à la motilité de cohortes de lymphocytes T dans un modèle murin de dermatite atopique caractérisé par des infiltrats cutanés denses.
L'originalité de ce projet découle de l'observation inattendue que les lymphocytes peuvent migrer comme des entités collectives en réponse aux chimiokines. Les mécanismes qui sous-tendent ce phénomène seront étudiés d'une manière véritablement interdisciplinaire en réunissant des experts provenant de champs habituellement séparés de la biologie (éthologie, morphogenèse, immunologie). En outre, il associe un ensemble original d'approches (modélisation informatique, microscopie, biosenseurs, manipulation génétique) qui devrait permettre de percer les principes et les mécanismes de la motilité collective dans les lymphocytes, ainsi que sa pertinence pour la santé humaine.