Projet ANR-12-BSV3-0018 – RETRO-PLACENTA : Rôle des gènes syncytines –d’origine rétrovirale- dans la formation du syncytiotrophoblaste placentaire et la tolérance materno-fœtale
Programme : Blanc - SVSE 3 - Microbiologie, immunologie, infectiologie (Blanc SVSE 3) 2012
Année de financement : 2012
Coordinateur du projet : Monsieur Thierry HEIDMANN (Unité "Rétrovirus endogènes et eléments rétroides des eucaryotes supérieurs", UMR 8122, Institut Gustave Roussy)
Partenaires : Rétrovirus Endogènes et Éléments Rétroides des Eucaryotes Supérieurs
Montant : 300000.0 euros
Durée : 36 mois
Résumé : Le placenta est une structure d’origine embryonnaire qui assure les échanges métaboliques entre la mère et le fœtus et la tolérance du fœtus par le système immunitaire maternel. Le placenta est un organe invasif qui va s'ancrer dans la paroi utérine maternelle lors de l'implantation. C’est ainsi que chez l'homme et la souris, une population particulière de cellules placentaires, les trophoblastes, migre vers les vaisseaux sanguins maternels et détruisent la paroi de ces vaisseaux, aboutissant à la formation de lacunes sanguines au contact direct du placenta. Les trophoblastes vont ensuite se différencier et fusionner entre eux, formant des cellules géantes multinucléées, les syncytiotrophoblastes. Ceux-ci sont au contact direct du sang maternel et constituent la principale interface entre la mère et le fœtus. Bien que ces cellules, d'origine fœtale, expriment des antigènes paternels, le placenta et le fœtus sont tolérés pendant toute la durée de la gestation. 
De manière tout à fait inattendue, il a été montré que des gènes d’origine rétrovirale, les «syncytines », sont impliqués dans la formation du syncytiotrophoblaste. Ces gènes correspondent à des glycoprotéines d'enveloppe de rétrovirus infectieux, qui ont été capturées et conservées sur plus de 25 millions d’années d'évolution des primates dans le cas de l’homme. Quatre autres syncytines, les syncytin-A et –B chez la souris, la syncytin-Ory1 chez le lapin et la syncytin-Car1 chez les carnivores, ont également été identifiées dans le laboratoire, prouvant que la co-optation de gènes rétroviraux n’est pas restreinte à la branche primate. La glycoprotéine d'enveloppe d’un rétrovirus infectieux possède deux activités : une activité "fusiogène", permettant la fusion entre la membrane virale et la membrane cellulaire et ainsi l'entrée du virus dans la cellule infectée, et une activité "immunosuppressive", qui permet au rétrovirus d'inhiber le système immunitaire de l'hôte infecté, facilitant sa propagation. Il a pu être montré que les syncytines sont nécessaires à la formation des syncytiotrophoblastes in vivo, puisque des souris knock-out pour ces gènes présentent un défaut de syncytialisation, aboutissant à un retard de croissance et à la mort de l'embryon in utero. Une hypothèse légitime est que la propriété immunosuppressive des syncytines, héritée des enveloppes rétrovirales, participe à la tolérance materno-fœtale.
Les objectifs du programme sont multiples et portent à la fois sur l’élucidation des propriétés et mécanismes d’action des syncytines dans la placentation, et sur l’impact de mutations/dysfonctionnements de ces gènes dans la physiopathologie de la grossesse (pré-éclampsie, retard de croissance intra-utérine) et le développement de certaines tumeurs gynécologiques (choriocarcinomes). Les études seront menées à la fois sur des modèles animaux, incluant un large panel de mammifères placentaires et en particulier la souris utilisée pour la possibilité de générer dans cette espèce des mutants knock-in pour les gènes syncytines, et chez l’homme. L’hypothèse de travail, étayée par toute une série de travaux développés en particulier dans le laboratoire, est que le passage au cours de l’évolution entre animaux ovipares et vivipares est lié à la capture de gènes d’enveloppe de rétrovirus, qui ont fourni à l’hôte leur double capacité d’immunosuppression et de fusion. Cette hypothèse sera testée par la recherche systématique de syncytines chez les animaux à placenta (mammifères euthériens, marsupiaux, certains lézards), et par l’analyse de souris génétiquement modifiées ayant perdu spécifiquement la fonction immunosuppressive de leurs syncytines. L’analyse de l’impact de mutations des gènes syncytines sera réalisée sur ce même modèle, ainsi que chez l’homme via un séquençage systématique. A terme, de nouvelles approches thérapeutiques pourraient être développées prenant en compte les altérations identifiées dans ces gènes.