Projet ANR-14-CE06-0003 – ChirNoCat : Vers le contrôle de la chiralité axiale des biaryles en l'absence de métaux de transition
Programme : Chimie durable, génie chimique et biotechnologie (DS0304) 2014
Année de financement : 2014
Coordinateur du projet : Monsieur Frédéric Leroux (Chimie Moléculaire UMR 7509)
Partenaires : Laboratoire public; Laboratoire public
Montant : 433000.0 euros
Date de début : 2014
Durée : 60 mois
Résumé : Les composés biaryliques à chiralité axiale sont particulièrement importants car ces motifs structuraux sont fréquemment présents dans de nombreux produits naturels, pharmaceutiques et agrochimiques, mais aussi au sein d’intéressants ligands pour la catalyse et organocatalyse asymétriques, ou encore dans le domaine des sciences des matériaux.
Bien que différentes voies d’accès aient été rapportées pour le couplage aryle-aryle asymétrique, la préparation stéréosélective de biaryles reste toujours un important défi, notamment celle de biaryles stériquement encombrés. Par ailleurs, peu de méthodes ont été décrites concernant l’obtention de composés à fonctionnalité variée. Celles-ci nécessitent généralement l’utilisation de produits de départ ou de ligands chiraux très onéreux. De plus, la synthèse divergente des deux atropoisomères reste difficile. L’accès à des cibles de structure complexe ainsi que la synthèse de composés de type aryl-hétéroaryl, dont la préparation est peu étudiée, restent également un enjeu synthétique réel.? Une méthode sûre, générale, facilement applicable et qui réponde à toutes ces demandes reste encore, à ce jour, à découvrir. Par ailleurs, la contamination des produits pharmaceutiques par des métaux de transition toxiques et coûteux est aussi un problème majeur. Or de nombreuses procédures pour la préparation de composés biaryliques s’appuient sur l’utilisation de métaux de transition; cet aspect doit donc être pris en compte afin d’envisager une application industrielle viable d'un nouveau procédé.
Considérant que l’utilisation d’organométalliques polaires de type lithiens répond parfaitement aux normes imposées à l'industrie pharmaceutique, le principal objectif de ChirNoCat est donc de développer de nouvelles méthodologies de contrôle de la chiralité axiale du motif biarylique, dans le cadre de la chimie organométallique polaire et donc en l’absence de métaux de transition. Pour cela, nous étudierons la version énantiosélective d’un nouveau type de couplage aryle-aryle : le couplage ARYNE, en utilisant des précurseurs ou auxiliaires chiraux peu onéreux, ou facilement synthétisables sans l’intervention de métaux de transition. Le but ultime est d’obtenir chacun des atropoisomères souhaités à partir d’un seul précurseur chiral.
La chiralité sera alors introduite par le biais de ligands et/ou chélatants chiraux utilisés lors de l’étape de couplage elle-même (approche atropo-énantiosélective). Nous comptons, dans ce cadre, employer des ligands chiraux multidentates, soit neutres, soit chargés, en tant que complexants et stabilisants du métal. Cette seconde approche (ligands chargés), appelée « Environnement Chiral Ionique (ECI) », est inédite dans le cas de telles espèces (hétéro)arylmétalliques. Afin d'ajuster leur réactivité lors du couplage ARYNE, nous souhaitons développer une approche combinée "Réactivité expérimentale/Investigation par RMN (et DFT)" pour l'étude des agrégats organométalliques polaires utilisés.
Enfin, nous examinerons l'utilisation de polycycles hétéroaromatiques originaux en tant que partenaires de couplage, dans le but d'obtenir des structures de type aryle–hétéroaryle, pour lesquelles les voies d'accès restent à ce jour extrêmement limitées.