Projet ANR-13-BSV4-0006 – NeuroNutriSens : Dissection des mécanismes hypothalamiques impliqués dans la détection du statut nutritionnel et régulation de la prise alimentaire via les interactions entre mTORC1, les mélanocortines et les endocannabinoïdes.
Programme : Blanc - SVSE 4 - Neurosciences (Blanc SVSE 4)
Année de financement : 2013
Coordinateur du projet : Madame Daniela COTA (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale)
Partenaires : Institut national de la santé et de la recherche médicale; Institut national de la santé et de la recherche médicale
Montant : 492960.0 euros
Date de début : 2013
Durée : 48 mois
Résumé : Nouveaux mécanismes centraux de la régulation de la prise alimentairePour trouver de nouvelles cibles thérapeutiques pour traiter l’obésité et des maladies métaboliques, il est nécessaire d’étudier les mécanismes biologiques qui régulent la prise alimentaire et le poids corporel. Le projet NeuroNutriSens décrit le rôle de nouveaux mécanismes moléculaires impliqués au niveau de l’hypothalamus dans la détection du statut nutritionnel et dans la régulation de la prise alimentaire.
Rôle de l’interaction entre mTORC1, les mélanocortines et les endocannabinoïdes dans la régulation de la prise alimentaire.Un apport alimentaire approprié est essentiel pour la survie de l'individu et de l'espèce et une alimentation saine est essentielle pour la santé et le bien-être. Cependant, malgré la logique évidente de cette phrase, les maladies liées à la nutrition, comme l'obésité, sont actuellement en hausse. Ainsi, le décryptage des mécanismes biologiques régissant l'équilibre énergétique est nécessaire afin d'acquérir de meilleures connaissances sur les causes et les traitements possibles de l'obésité. Le projet NeuroNutriSens vise à identifier comment les nutriments et les signaux liés aux éléments nutritifs sont décodés dans l'hypothalamus, une structure cérébrale qui joue un rôle clé dans la régulation de la prise alimentaire et du poids corporel, et comment cela se traduit par des changements dans l'activité neuronale et le comportement. Plus précisément, le projet étudie le rôle de la voie intracellulaire de mTORC1 et du système endocannabinoïde dans la modulation du circuit de la mélanocortine hypothalamique, un circuit neuronal ayant un rôle essentiel dans le contrôle de la prise alimentaire. Nous espérons que les études proposées amènent des connaissances importantes sur les mécanismes moléculaires régulant la prise alimentaire, pouvant conduire à l'identification de nouvelles cibles moléculaires pour le traitement d'affections caractérisées par l'altération du comportement alimentaire, comme l'obésité ou d’autres troubles de l'alimentation.
Une approche multidisciplinaire pour étudier les circuits neuronaux régulant la prise alimentairePour répondre aux objectifs du projet, les partenaires utiliseront une approche multidisciplinaire incluant la génération et l’utilisation de nouveaux modèles animaux génétiques spécifiques, des analyses du comportement alimentaire et des études électrophysiologiques, neuroanatomiques et moléculaires. En particulier, afin de déterminer l’implication exacte de la voie mTORC1 et du système endocannabinoïde dans la modulation des circuits à la melanocortine, les partenaires utiliseront l’optogénétique et l’approche pharmacogénétique dite DREADD (Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs). Ces approches permettent une manipulation  très précise des circuits neuronaux d’intérêt.
Résumé de la soumission : L’alimentation, étant l’unique source d’énergie de notre organisme, doit être en quantité suffisante pour assurer la survie de l’individu et la pérennité de l’espèce et doit être saine afin d’être en bonne santé. Malgré ce concept simple, les troubles de la nutrition sont actuellement en hausse. Parmi ces derniers, l’obésité représente un véritable problème de santé publique à l’échelle mondiale. Toutefois, les mécanismes de régulation fine du comportement alimentaire et de la balance énergétique au sein du système nerveux central (SNC) sont encore peu connus. Au niveau central, l’hypothalamus est le principal centre de convergence et d’intégration des actions des nutriments et des hormones, utilisant ces informations afin de réguler la prise alimentaire et le métabolisme périphérique en fonction des besoins énergétiques de l’organisme. De nombreuses données illustrent la contribution des neurones hypothalamiques et de leurs circuits dans la régulation de l’homéostasie énergétique. Cependant, peu d’études détaillent les interactions entre des voies intracellulaires spécifiques et les neurotransmetteurs permettant de réguler l’activité de ces circuits et en conséquence la prise alimentaire. Notamment, le système mélanocortine a la particularité de pouvoir détecter les nutriments et les hormones, qui à leur tour régulent la prise alimentaire en recrutant des cascades de signalisation intracellulaires modulant ainsi les réponses cellulaires en fonction de la disponibilité en énergie. Le complexe 1 de la cible de la rapamycine (mTORC1) est un mécanisme senseur d’énergie clé impliqué dans la régulation de la prise alimentaire tandis que les systèmes de neurotransmission mélanocortine et endocannabinoïde ont des rôles primordiaux dans le contrôle hypothalamique de la balance énergétique. Chacun de ces éléments pourraient représenter une cible potentielle pour le traitement des pathologies liées à la nutrition. Jusqu’à présent, aucune étude n’a identifié l’enchaînement exact des évènements reliant la voie mTORC1 à la modulation de l’activité des systèmes de neurotransmetteurs spécifiques et par conséquent au contrôle de la prise alimentaire. Il est à noter que les effets in vivo des mélanocortines sont particulièrement évidents lors de la réalimentation après un jeûne prolongé, une condition connue pour activer les neurones à POMC dans le noyau arqué de l’hypothalamus et également capable de moduler mTORC1 et le système endocannabinoïde. Grâce à des travaux préliminaires, nous avons émis l’hypothèse que le réseau neuronal hypothalamique du système de la mélanocortine intègre les signaux traduisant la disponibilité énergétique via le recrutement de mTORC1 et des endocannabinoïdes afin de réguler la prise alimentaire. Ainsi, notre projet aura pour objectif : 1) identifier les signaux entraînant l’activation des neurones à POMC induite par la réalimentation et le rôle de la voie mTORC1 dans le décodage neuronal de ces signaux ; 2) déterminer le rôle de la voie mTORC1 dans la modulation de l’activité des neurones à POMC induite par la réalimentation et ; 3) établir comment les changements des signalisations mTORC1 et mélanocortine affectent le système endocannabinoïde et en conséquence la prise alimentaire. Pour atteindre nos objectifs, nous combinerons des approches génétique (incluant la création de nouveaux modèles de souris transgéniques), pharmacologique, comportementale, biochimique, électrophysiologique, optogénétique, neuroanatomique et moléculaire. L’interdisciplinarité de ce travail permettra de caractériser de façon détaillée le lien entre le statut nutritionnel, l’intégration neuronale des signaux d’énergie et les modifications moléculaires, neuroanatomiques et comportementales. Nos études devraient ainsi améliorer la compréhension des mécanismes centraux régulant la prise alimentaire, permettant l’identification de nouvelles cibles potentielles pour le traitement de pathologies métaboliques.
Résultats : Le projet est actuellement en cours de réalisation. Il tirera profit de deux collaborations internationales récemment établies respectivement avec le Dr Jorge Moscat, Sanford-Burnham Medical Research Institute et avec le Dr Tibor Harkany, Université de Vienne, Autriche.
Perspectives : Le but final du projet est d’apporter de nouvelles connaissances sur les mécanismes centraux  de la régulation de la prise alimentaire et du poids corporel, afin d’ouvrir la voie vers de nouvelles pistes thérapeutiques pharmacologiques aidant à combattre l’obésité ou d’autres troubles de l’alimentation.
Publications et brevets : Une revue a été publiée dans Mol Cell Endocrinol en 2014 qui illustre le rôle essentiel joué par la voie de mTOR hypothalamique dans l'intégration de l'information concernant les nutriments et les hormones.  Un ’autre revue apparue dans Trends Endocrinol Metab en 2015 illustre le rôle du système endocannabinoïde dans la balance énergétique. 
Un article original a été publié dans Endocrinology en 2015 où nous avons étudié la fonction du récepteur aux cannabinoïdes de type 1 (CB1) dans le noyau paraventriculaire de l’hypothalamus. Enfin, un article original a été publié dans Dis Model Mech en 2016 qui illustre l’interaction entre la voie de mTOR et système endocannabinoïde dans la régulation du métabolisme du glucose.