Projet ANR-12-BSV1-0015 – SEROVALVE : Rôles de la sérotonine et des récepteurs 5-HT2 dans la dégénérescence valvulaire cardiaque
Programme : Blanc - SVSE 1 - Physiologie, physiopathologie, santé publique (Blanc SVSE 1) 2012
Année de financement : 2012
Coordinateur du projet : Monsieur Luc Maroteaux (INSERM)
Partenaires : Physiopathologie et Médecine Translationnelle; Institut du Fer à Moulin
Montant : 378560.0 euros
Date de début : 2012
Durée : 36 mois
Résumé : La maladie valvulaire dégénérative est en expansion et représente jusqu’a 20% des interventions chirurgicales dans les pays développés. Ses mécanismes physiopathologiques sont imparfaitement connus. Le traitement consiste à remplacer la valve malade par une valve mécanique ou une bioprothèse à durée de vie limitée. Aucun traitement ne permet d’affecter l’évolution naturelle de la valvulopathie et la dégénérescence bioprothétique.
	Des données récentes de pharmacovigilance ont mis en évidence que la stimulation chronique des récepteurs 5-HT2B par des composés thérapeutiques est susceptible d’induire des lésions valvulaires cardiaques. En fait, de nombreux produits (méthysergide, ecstasy, benfluorex, fenfluramine, pergolide) ou leurs métabolites (méthylergonovine, MDA, norfenfluramine), connus pour activer ce récepteur (agonistes), peuvent être associés une dégénérescence valvulaire précoce. D'autre part, les tumeurs carcinoïdes qui libèrent de grandes quantités de sérotonine induisent une atteinte des valves cardiaques . Dans ce cas, les lésions ressemblent beaucoup aux atteintes dues à des agonistes des récepteurs 5-HT2B. Pour l'instant, il n'y a pas d'évidences expérimentales permettant de comprendre la contribution des récepteurs 5-HT2B dans la valvulopathie, ni de l'éventualité de bloquer ce récepteur à des fins thérapeutiques dans ces indications.
	Vu les effets délétères de composés agissant sur ce récepteur, il peut paraitre surprenant de proposer de cibler les récepteurs 5-HT2B à des fins thérapeutiques. Cependant des études récentes ont commencé à démontrer le bénéfice résultant du blocage de la signalisation d'un tel récepteur. Nos observations indiquent que des composés bloquant les récepteurs 5-HT2B réduisent la fibrose du système cardio-pulmonaire. Dans le précédent contrat ANR SEROCARD, nous avons montré que : (1) dans les fibroblastes cardiaques, le récepteur 5-HT2B agît comme un partenaire nécessaire pour la libération de cytokines inflammatoires (IL-6, TNF-a, IL-1ß et TGF-ß1), l'activation de métalloprotéinases ainsi que pour la fibrose cardiaque induite par l’angiotensine II et la stimulation adrénergique et (2) dans les mêmes cellules, la stimulation du récepteur 5- HT2A provoque la prolifération, la migration et la différenciation en myofibroblastes. 
	Dans les cas de dégénérescence valvulaire due aux produits cités ci-dessus les récepteurs 5-HT2B sont surexprimés. Indépendamment, nous avons montré que les récepteurs 5-HT2B étaient requis dans de nombreux cas de fibrose cutanée, pulmonaire, hépatique ainsi que pour la différentiation de cellules souches. Ainsi, la sérotonine dans le cœur carcinoïde, ou les agonistes pharmacologiques, agiraient sur les dégénérescence valvulaires par l'intermédiaires des récepteurs 5-HT2B utilisant des voies restant à identifier. 
	L’objectif de ce projet est d’explorer l’hypothèse selon laquelle les récepteurs 5-HT2A/2B constitueraient des acteurs majeurs dans les phénomènes de dégénérescence valvulaire et qu’ils pourraient être des cibles thérapeutiques visant à prévenir et/ou à limiter les lésions valvulaires cardiaques induites ou de dégénérescence spontanée. Nous testerons cette hypothèse in vitro (biologie cellulaire et moléculaire) et in vivo chez la souris (modèles transgéniques dans le système sérotoninergique, modèle murin de cardiopathie carcinoïde, migration de cellules progénitrices dans des matrices bioprothétiques). Nous proposons de démontrer l'intérêt des antagonistes classiques des récepteurs 5-HT2B dans un modèle carcinoïde de dégénération valvulaire et de développer des anticorps à domaine unique (nanobodies) chez les camélidés comme bloqueurs de ces récepteurs afin de les proposer dans les cas de valvulopathies et de fibroses cardiaques.
	Le but à terme est de proposer une stratégie semblable en clinique pour agir sur les dégénérescence valvulaires et éventuellement d'étendre cette application à d'autres cas de fibroses.