Projet ANR-08-JCJC-0123 – HIF hepcidin : HIF and hepcidin : crossing links between infection, iron metabolism and cancer ?
Programme : Jeunes chercheuses et jeunes chercheurs (JCJC) 2008
Année de financement : 2008
Coordinateur du projet : INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - DÉLÉGATION RÉGIONALE PARIS V (INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - Délégation régionale Paris V)
Partenaires : Institut national de la santé et de la recherche médicale
Montant : 209000.0 euros
Date de début : 2009
Durée : 36 mois
Résumé : Étant donné les liens étroits entre transport d'oxygène et le métabolisme du fer, des associations entre la physiologie de la réponse hypoxique et le contrôle de la disponibilité en fer doivent se mettre en place. Le facteur de transcription HIF est le médiateur central de l'adaptation cellulaire à de faibles niveaux d'oxygène (hypoxie). L'hepcidine est un peptide hormonale secrété par le foie jouant un rôle clé dans l'homéostasie du fer chez les mammifères. Nous avons relié les voies HIF et hepcidine et montré que ce facteur de transcription joue un rôle central à la fois comme senseur et régulateur des niveaux de fer dans l'organisme (Journal of Clinical Investigation, 2007). Nous avons également décrit que HIF était non seulement stabilisé à de faibles concentrations d'oxygène mais également lors d'infections bactériennes et de ce fait jouait un rôle essentiel dans l'immunité innée (Journal of Clinical Investigation, 2005). Lors d'épisodes infectieux ou dans la cancer, l'organisme développe une réaction de défense en limitant l'apport en fer aux microbes ou aux cellules cancéreuses dont la prolifération est dépendante du métal. Le fer est non seulement important lors de processus physiologiques (érythropoïèse..) mais également dans de nombreuses conditions pathologiques, notamment les infections bactériennes et le développement tumoral. L'ensemble de ces données place HIF et l'hepcidine à l'intersection entre infection, métabolisme du fer et cancer. Ce projet reposera sur les modèles murins knock-outs conditionnels de HIF que nous avons généré ou sommes en train de générer. Notre programme de recherche visera à : 1- caractériser la voie de signalisation indépendante de l'oxygène par laquelle HIF est stabilisé en réponse à une infection bactérienne. De manière similaire à HIF, les récepteurs Toll Like TLR4 contrôlent une balance étroite entre l'activation de mécanismes anti-microbiens essentiels versus une réponse inflammatoire incontrôlée. Nous faisons l'hypothèse que HIF joue un rôle essentiel en aval de la voie de signalisation TLR dans la réponse immunitaire innée. 2- tester l 'hypothèse que HIF et l'hepcidine puissent être les liens manquants entre infection et cancer. Il est aujourd'hui bien établi que HIF joue un rôle essentiel dans le développement tumoral. Nous postulons que HIF, activé en réponse à une infection bactérienne, virale ou parasitaire contribue à l'initiation et au développement tumoral. Nous prendrons l'exemple du cancer de l'estomac, dont l'élément initiateur incontesté est une infection par Helicobacter Pylori. Bien que le lien entre inflammation et cancer gastrique soit admis, les mécanismes moléculaires à la base de cette transition sont inconnues. Plusieurs arguments convergent vers l'hypothèse que HIF pourrait avoir un rôle prépondérant dans l'étiologie du cancer gastrique 1) lors de la réponse inflammatoire chronique 2) de la transition vers le cancer gastrique et 3) dans le maintien et développement de la tumeur. Les macrophages sont prépondérants dans les tissus tumoraux, pouvant représenter jusqu'à 80% de la masse cellulaire. La présence de ces TAMs (Tumor Associated Macrophages) est corrélée à un pronostic défavorable dans le cas de nombreux carcinomes, dont le cancer gastrique. Nos données montrant que l'hepcidine est exprimé par les macrophages en réponse à une infection laisse suggérer que l'hepcidine pourrait être exprimé par les TAMs et favoriser la croissance tumorale en fournissant du fer aux cellules en prolifération. Une combinaison d'approches in vitro et de modèles murins d'infection in vivo sera réalisé. 3- examiner le rôle de HIF dans l'absorption du fer. L'hypoxie chronique ou une déficience en fer augmente l'absorption du fer par le duodénum, mais les mécanismes à la base de ce processus n'ont pas encore été élucidés. L'expression de l'importeur du fer DMT1 et de l'exporteur du fer ferroportine sont augmentés en conditions d'hypoxie ou de déficience en fer. Nous faisons l'hypo