Projet ANR-08-BIOT-0023 – VACTHERA : Neutralisation in vivo de proteins membranaires et sécrétés pour le développement de vaccin thérapeutique anti-cancéreux
Programme : Recherche partenariale en biotechnologies pour la santé (BIOTECS) 2008
Année de financement : 2008
Coordinateur du projet : NOKAD  (NOKAD)
Partenaires : Assistance Publique Hôpitaux de Paris; Centre de Recherche Intégrée en Cancérologie; Divers privé
Montant : 900000.0 euros
Date de début : 2009
Durée : 36 mois
Résumé : NNOKAD est une société de biotechnologie dont l¿objectif principal est la validation et de développement de nouvelles approches thérapeutiques basées sur la vaccination in vivo. Le second objectif mais néanmoins essentiel est le développement et l¿amélioration constante de notre technologie pour la validation de cibles in vivo. Les deux aspects de notre approche utilisent la même plateforme depuis 2004. Cet outil innovant apporte une autre méthode pour résoudre les questions biologiques complexes tout en réduisant les délais d¿études. De plus, notre technologie propriétaire de KO-fonctionnel permet pour la première fois de tester des options thérapeutiques chez toutes les espèces de mammifères avant la réalisation d¿essais cliniques.
Nous avons choisi d¿appliquer notre stratégie thérapeutique à des modèles particulièrement difficiles dont le succès va permettre de développer de nouveaux outils extrêmement utiles pour une meilleure compréhension des rôles fonctionnels et de l¿évaluation du potentiel thérapeutique de nouvelles cibles dans les modèles animaux les plus adaptés. Les cibles que nous avons choisis (CXCR4/CXCL12 et Nrp1/Sema3A) présentent un intérêt thérapeutique puisque impliquées dans le développement de cancers. Notre approche sera de générer un KO-fonctionnel sur les récepteurs et sur leurs ligands in vivo. Pour ces deux cibles le KO génétique est létal, il existe peu ou pas d¿outils de validation in vivo et les solutions alternatives restent limités.
 Les principales technologies utilisées à ce jour pour induire efficacement des réponses immunes contres des protéines endogènes sont la fusion de la protéine cible à des VLP ou du KLH, des modifications chimiques, la vaccination protéique ou plasmidique utilisant des séquences mutées ou encore l¿introduction de nouveaux épitopes T dans la séquence codante.
NOKAD a développé sa propre plateforme technologique basée sur la neutralisation fonctionnelle de protéines après vaccination par des vecteurs adénoviraux codant pour une protéine modifiée. Par cette technique il est possible d¿induire des réponses anticorps à réactivité croisée contre la cible endogène.
NOKAD a élaboré des outils qui permettent la prédiction des séquences requises pour permettre la l¿induction d¿une réponse immune spécifique contre une protéine endogène accessible. Cette stratégie combine à la fois des prédictions d¿immunogénicité ainsi que le calcul de la probabilité de chaque nouvel épitope muté à induire une réactivité croisée avec son homologue endogène. Durant ces deux dernières années, l¿équipe de NOKAD a optimisé les séquences régulatrices de ses vecteurs adénoviraux ainsi que les stratégies de vaccination chez la souris et le rat. NOKAD maintenant control l¿ensemble des conditions expérimentales permettant une induction reproductible d¿une neutralisation à réactivité croisée contre différentes protéines extracellulaires endogènes.
 Les deux partenaires, un laboratoire académique et une jeune société de biotechnologie sont complémentaires pour atteindre rapidement les objectifs décrits. Les modèles de validation ont été sélectionnés dans les domaines de compétence de l'unité INSERM U790 à Villejuif ainsi que de l'équipe de NOKAD. Amine Abina responsable scientifique du projet a réalisé sa thèse de science dans cette unité INSERM. Il est familier avec l'hématopoïèse et en particulier les cibles choisies. L'unité INSERM U790 est spécialisée dans l'étude de l'hématopoïèse normale et pathologique. Elle a été la première à décrire le rôle du récepteur de la TPO dans la différentiation hématopoïétique. Fawzia Louache, étudie depuis plusieurs années le rôle du couple CXCR4/CXCL12 dans l'hématopoïèse et commence à aborder l'implication de cette voie dans des modèles de leucémie murine. Au sein de NOKAD, l'équipe possède des expertises en immunologie, manipulation de vecteurs viraux, vaccination et bioinformatique. Le projet prévoit la neutralisation de une à deux cibles chaque année. Les deux prem