Projet ANR-12-BSV2-0011 – MECHANOCAV : Mécanotransduction par les cavéoles: Rôle dans la signalisation intracellulaire et l'homéostasie cellulaire du cholestérol
Programme : Blanc - SVSE 2 - Biologie cellulaire et biologie du développement (Blanc SVSE 2) 2012
Année de financement : 2012
Coordinateur du projet : Monsieur Christophe LAMAZE (Institut Curie)
Partenaires : Institut Curie; Laboratoire Photonique, Numérique et Nanosciences; Assistance Publique Hôpitaux de Paris
Montant : 579453.0 euros
Durée : 36 mois
Résumé : Les cellules perçoivent leur microenvironnement par des signaux solubles, récepteurs, mais aussi par des paramètres mécaniques, tels que la rigidité de la matrice extracellulaire, l’adhésion confinée et la pression de cisaillement du sang dans les cellules endothéliales. Les cellules traduisent ces signaux par mécanotransduction en signaux biochimiques qui contrôlent de multiples aspects cellulaires comme la prolifération, la croissance et la différenciation. Les machineries clefs et les acteurs de la mécanosensation et les voies de signalisation associées sont très peu connues. Il a été suggéré que les cellules puissent s’accommoder d’étirements mécaniques modérés grâce à un réservoir de membrane qui tamponne les variations de tension membranaire. Récemment, en associant de manière unique Physique et Biologie Cellulaire, nous avons établi que les cavéoles, ces invaginations particulières de la membrane plasmique, jouent un tel rôle. Nous avons démontré que les cavéoles agissent comme mécanosenseurs et répondent immédiatement à un stress mécanique en s’aplanissant dans la membrane plasmique (Sinha et al., Cell 2011). Ceci entraine le désassemblage de la structure cavéolaire, ce qui procure un excès de membrane stockée dans l’invagination cavéolaire, maintenant ainsi l’homéostasie de la tension membranaire durant le stress mécanique. Le désassemblage des cavéoles conduit également au relargage de caveoline et de son partenaire, Cavin-1, à partir de la structure cavéolaire.
Nous proposons que le cycle mécano-dépendant de désassemblage/réassemblage des cavéoles et ses conséquences moléculaires, est un événement clef, qui aura un impact majeur sur la signalisation et le métabolisme cellulaires. Pour élucider les mécanismes moléculaires qui contrôlent ce nouvel aspect de la fonction des cavéoles, nous proposons un projet transdisciplinaire qui repose sur trois avancées conceptuelles et techniques majeures présentes dans nos laboratoires : 1) la démonstration récente que les cavéoles sont des mécanosenseurs qui adaptent la cellule aux contraintes mécaniques 2) le développement par les physiciens d’essais mécano-optiques sophistiqués pour mesurer les propriétés mécaniques de la cellule et appliquer des forces mécaniques variées 3) des résultats préliminaires montrant que l’aplanissement des cavéoles contrôle sélectivement la voie de signalisation JAK/STAT.
Nous analyserons :
1) l’impact de nouveaux types de stress mécaniques sur la réponse mécanique de la cellule par les cavéoles (Equipe 1 ; : Pierre Nassoy, Membrane Physics Dept, UMR 168 CNRS/Curie)
2) le rôle de l’aplanissement des cavéoles dans le trafic de la cavéoline et la signalisation cellulaire avec un focus sur la voie JAK/STAT (Equipe 2: Christophe Lamaze, Cell Biology Dept, UMR 144 CNRS/Curie)
3) les liens réciproques susceptibles d’exister entre homéostasie du cholestérol et fonction cavéolaire (Equipe 3: Cardiovascular Biochemistry Unit, Pr JL Paul and coll. HEGP Hospital / School of Pharmacy, Paris 11 University)
En résumé, la ligne de base de notre projet consiste à utiliser l’état de l’art de la biophysique et de la biologie cellulaire présentes à l’Institut Curie pour étudier les conséquences moléculaires de l’aplanissement des cavéoles dans la signalisation et l’homéostasie du cholestérol dans les cellules endothéliales.
Ce projet associe des biologistes cellulaires, des physiciens et des biochimistes cliniciens pour étudier ces questions inexplorées tout en contrôlant les paramètres qui conditionnent la dynamique et la mécanique membranaire. Cette collaboration interdisciplinaire devrait permettre d’obtenir des informations nouvelles et importantes sur la réponse cellulaire aux stress mécaniques et le rôle de la mécanique membranaire, qui émergent comme des facteurs clefs dans plusieurs pathologies comme le cancer, l’athérosclérose et les dystrophies musculaires, mais qui restent très peu explorées au niveau moléculaire.