Projet ANR-07-PRIB-0008 – HIP in Hepatitis : Evaluation de la tolérance à la protéine HIP/PAP dans le cadre d'un essai clinique de phase I chez des patients atteints d'hépatite aiguë. Prévention de la progression vers l'hépatite fulminante
Programme : Recherche et innovation en biotechnologie (RIB) 2007
Année de financement : 2007
Coordinateur du projet : ALFACT INNOVATION (ALFACT INNOVATION)
Partenaires : TPE; Institut national de la santé et de la recherche médicale
Montant : 934005.0 euros
Durée : 24 mois
Résumé : HIP/PAP, protéine sécrétée de 16kDa, est un puissant facteur de croissance hépatique. Ses propriétés in vitro et in vivo mitogéniques et anti-apoptotiques font de cette molécule un candidat prometteur pour le traitement des hépatites aiguës sévères et fulminantes. La société de biotechnologie, ALFACT INNOVATION, et l'unité de recherche, INSERM U785, unissent leurs efforts pour la valorisation et le développement de HIP/PAP. Dans ce cadre, les partenaires proposent d¿évaluer la tolérance de HIP/PAP en réalisant un essai clinique de phase I chez des patients présentant une hépatite aiguë. Le projet se décompose en quatre objectifs complémentaires : 1. Constitution d¿une Master Cell Bank en système bactérien E. Coli et production de lots cliniques cGMP ; 2. Etudes de l¿activité biologique de HIP/PAP recombinant in vitro (hépatocytes primaires de différentes espèces) et in vivo (modèles animaux d¿hépatite) ; 3. Etudes de pharmacocinétique sur culture d¿hépatocytes primaires, de toxicologie et de pharmacologie de sécurité sur deux espèces rongeur et non rongeur ; 4. Tolérance de la protéine HIP/PAP évaluée par un essai clinique de phase I monocentrique (Centre Hépatobiliaire, Villejuif) incluant 20 patients avec hépatite aiguë. L¿effet toxique de cinq doses croissantes de HIP/PAP (dose 1 définie par les études toxicologiques) sera évalué dans des groupes de 4 patients. La durée du projet est de 36 mois. Le coordinateur du projet est ALFACT INNOVATION et le promoteur l¿INSERM.//Nous proposons la protéine HIP/PAP issue de la recherche académique comme traitement curatif des hépatites sévères et fulminantes. HIP/PAP constitue la seule molécule rassemblant des propriétés mitogéniques et anti-apoptotiques (comme l¿Hepatocyte Growth Factor), facteur de survie (elle est seule) et anti-oxydant (comme N-acétyl cystéine) dans les hépatocytes. A l¿heure actuelle, il n¿existe pas de traitement pharmacologique curatif des hépatites sévères et fulminantes disponibles sur le marché. Les développements actuels concernent l¿HGF et des dispositifs médicaux. Ces derniers, MARS (Molecular Adsorbent Recirculating System) et ELAD (Extracorporeal Liver Assist Device) en phase III et II, respectivement, stabilisent l¿état clinique des patients dans l¿attente d¿une transplantation hépatique. Une seule molécule concurrente, l¿HGF, est en cours d¿évaluation clinique (phase I/II) dans les indications d¿hépatite fulminante, de syndrome « Small-For-Size » et de cirrhose du foie. A la grande différence de HGF, HIP/PAP ne présente pas de potentiel tumorigène (foie normal chez des souris transgéniques Albumine-HIP âgées de 2 ans). La forte stimulation de la régénération hépatique est observée après simple administration intraveineuse de HIP/PAP par opposition à l¿HGF qui requiert un transfert de gène par un vecteur adénoviral. ALFACT INNOVATION et INSERM s¿associent pour la réalisation d¿un essai clinique de phase I chez des patients avec hépatite aiguë. //INSERM et ALFACT INNOVATION s¿associent pour la réalisation de ce projet RIB. Ces deux partenaires mettent en commun leurs expertises et savoir-faire respectifs depuis janvier 2006 dans le cadre d¿un appel à projet Emergence de l¿ANR. Cette première phase a été une pleine réussite en terme de production industrielle et de preuve de concept de la protéine HIP/PAP manufacturée. Cette première étape encourage fortement les partenaires à poursuivre la valorisation et le développement de HIP/PAP dans les indications d¿hépatite sévère et fulminante. Le projet met à profit les compétences de management et du tissu industriel apportées par ALFACT INNOVATION et les compétences scientifiques et cliniques apportées par INSERM U785/Centre Hépatobiliaire. Ce projet déployé sur 36 mois doit conduire à la genèse d¿une nouvelle thérapeutique pour les hépatites sévères et fulminantes, ainsi qu¿à la compréhension des mécanismes cellulaires et moléculaires associés aux fonctions hépatiques de HIP/PAP.//Le projet évaluera la toléra