Projet ANR-10-BLAN-1439 – NICOPLASTIC : Plasticité Synaptique Associée à l'addiction à la Nicotine
Programme : Sciences de la vie, de la santé et des écosystèmes :  Neurosciences (Blanc SVSE 4)
Année de financement : 2010
Coordinateur du projet : Madame Stéphanie CAILLÉ-GARNIER (CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION  AQUITAINE LIMOUSIN)
Partenaires : Centre national de la recherche scientifique; Laboratoire Mouvement Adaptation Cognition
Montant : 361878.0 euros
Date de début : 2011
Durée : 36 mois
Résumé : Identification des adaptations synaptiques en lien avec la vulnérabilité à l’addiction à la nicotineLes drogues d’abus, y compris la nicotine, produisent des modifications cérébrales qui persistent à long terme. Malgré l’arrêt du tabagisme et l’abstinence prolongée, les individus restent souvent vulnérables à la rechute du fait de la réminiscence des effets de la nicotine. De ce fait, pour mieux traiter le tabagisme il faut en identifier les conséquences à long terme.
Traiter le tabagisme en reversant les adaptations synaptiques qui conduisent à la recherche compulsive de nicotineEn 2006 en France, 15 millions de personnes sont dépendantes de la cigarette (soit 25 % de la population générale, Observatoire Français des drogues et des Toxicomanies). Le tabagisme est responsable de 90% des cancers du poumon, est la première cause de mortalité avec 66 000 fumeurs mais aussi 5 000 fumeurs passifs tués chaque année (MILDT, 2009). Le tabac est une des drogues les plus addictives. Cependant, malgré les larges coûts humains et financiers pour traiter la dépendance au tabac, cette addiction reste encore un enjeu majeur de santé publique. La nicotine est le constituant majeur du tabac et des études ont montré qu’elle est consommée volontairement tant chez l’homme que chez l’animal. L’objectif général de ce projet de recherche est de décrire comment les adaptations synaptiques qui se développent au sein d’un circuit neuronal particulier sous-tendent le développement et maintiennent l’addiction à la nicotine. Il s’agit donc de comprendre la dynamique d’installation et de disparition des adaptations synaptiques et de corréler cette dynamique avec différents stades de l’addiction à la nicotine.
Combinaison d’une approche comportementale de l’addiction à la nicotine et de l’enregistrement électrophysiologique in vivo de l’activité neuronaleTout d’abord, nous proposons d’étudier la plasticité synaptique mise en place au sein d’un circuit neuronal particulier les rats dépendants de la nicotine après une longue période d’auto-administration intraveineuse de nicotine. Par ailleurs il s’agit de montrer que ce phénomène de plasticité est spécifique des animaux hautement motivés pour la nicotine (enregistrements cellulaires réalisés chez les animaux après une prise volontaire prolongée mais également chez les animaux qui n’ont pas reçu de nicotine ou qui l’ont reçue passivement). Le circuit neuronal étudié est la synapse entre les afférences excitatrices corticales et les neurones du noyau du lit de la strie terminale, des structures essentielles dans l’intégration des informations en lien avec le développement de l’addiction aux drogues. Nous proposons également d’examiner la cinétique de mise en place de la potentialisation synaptique en effectuant les enregistrements cellulaires in vivo chez des animaux à différents stade du processus additif : initiation, maintenance, abstinence. Enfin, il sera important de montrer que non seulement les animaux motivés pour la nicotine développent ces adaptations cérébrales mais qu’en outre, ces adaptations neuronales ont une relation causale avec la recherche compulsive de nicotine. Nous étudierons également les mécanismes cellulaires qui sous-tendent la potentialisation à long terme en interrogeant plus particulièrement le système de neurotransmission endocannabinoïde.
Résumé de la soumission : En 2006 en France, 15 millions de personnes sont dépendantes de la cigarette (soit 25 % de la population générale, Observatoire Français des drogues et des Toxicomanies). Le tabagisme est responsable de 90% des cancers du poumon, est la première cause de mortalité avec 66 000 fumeurs mais aussi 5 000 fumeurs passifs tués chaque année (MILDT, 2009). Le tabac est une des drogues les plus addictives. Cependant, malgré les larges coûts humains et financiers pour traiter la dépendance au tabac, cette addiction reste encore un enjeu majeur de santé publique. La nicotine est le constituant majeur du tabac et des études ont montrée qu’elle est consommée volontairement tant chez l’homme que chez l’animal. L’objectif général de ce projet de recherche est tout d’abord, de décrire comment les adaptations synaptiques qui se développent au sein d’un circuit neuronal particulier sous-tendent le développement de l’addiction à la nicotine. Ensuite, il s’agira de comprendre la dynamique d’installation et de disparition des adaptations synaptiques et de corréler cette dynamique avec différents stades de l’addiction à la nicotine.Des travaux que nous avons récemment publiés ont montré : i l’existence d’une projection excitatitre directe du noyau du lit de la strie terminale (BST) vers les neurones dopaminergiques (DA) de l’aire tegmentale ventrale (VTA) ; et ii) que la majorité des neurones glutamatergiques du BST, qui projettent vers la VTA, reçoivent des afférences excitatrices en provenance du cortex infralimbic (ILCx). Nous avons également montré que l’exposition chronique à la nicotine entraîne une hyperactivité des neurones DA de la VTA (qui sont sous contrôle du BST) seulement quand elle est consommée volontairement (rats addicts). Une exposition passive à la drogue (rats non addicts) est sans conséquences. Par ailleurs, l’ensemble de structures incluant l’amygdale étendue, le cortex préfrontal (PFC) et le système DA mésocorticolimbique a largement été impliqué dans l’expression des comportements de motivés. Par conséquent, l’ensemble de ces données convergent pour suggérer que le BST (qui fait partie de l’amygdale étendue) pourrait jouer un rôle crucial dans l’addiction à la nicotine.L’objectif de notre projet est donc 1) de comprendre comment différents accès chroniques à la nicotine (rat addict vs. rats non addicts) donnent lieu à l’induction de différents types de neuroadaptations dans le réseau PFC-BST-VTA, et 2) de voir l’évolution à long terme de ces neuroadaptations afin de comprendre leur implication dans la vulnérabilité à l’addiction à la drogue. Pour cela, nous proposons d’étudier la plasticité synaptique mise en place dans le BST chez les rats dépendants de la nicotine après une longue période d’auto-administration intraveineuse de nicotine ainsi que la cinétique de mise en place de la potentialisation synaptique en combinant des approches de pharmacologie comportementale et d’électrophysiologie in vivo chez l’animal anesthésié. Enfin, il s’agira d’analyser l’occurrence de la plasticité synaptique à différentes étapes de l’addiction en enregistrant l’activité des neurones DA de la VTA à différents stades de l’addiction chez l’animal se comportant.
Résultats : Premièrement, nos résultats indiquent que l’acquisition du comportement de prise et la motivation accrue pour la nicotine sont associées avec le développement d’une plasticité synaptique induite in vivo au niveau des synapses excitatrices corticales du noyau du lit de la strie terminale. En revanche sans nicotine ou bien sans prise volontaire de nicotine (e.g. un patch de nicotine), il n’y a pas de changement dans la communication entre ces 2 structures du cerveau. De façon intéressante, nous montrons également que cette plasticité synaptique est sous le contrôle de la neurotransmission endocannabinoïde via les récepteurs CB1, cible pharmacologique déjà très impliquée dans le contrôle des processus addictifs. Enfin, il est important de noter que non seulement la plasticité à long terme du circuit neuronal cortical a  un rôle essentiel, mais également un rôle causal dans le contrôle du comportement compulsif pour la nicotine chez des rats dépendants de la nicotine. En effet, la stimulation du réseau semble augmenter la recherche compulsive de nicotine, alors que le blocage des récepteurs CB1 immédiatement avant la stimulation prévient l’apparition de ce comportement.
Perspectives : La mise en lumière d’une voie neuronale dont l’activation ou l’inactivation semble réguler la recherche compulsive de nicotine est un nouvel élément qui ouvre des perspectives dans le développement d’approches thérapeutiques. En effet, il pourrait être envisagé de désactiver ce circuit neuronal cortical par pharmacologie thérapeutique ou même par thérapie cognitivo-comportementale.
Publications et brevets : Les résultats marquants obtenus ont été présentés au congrès international de la Fédération Européenne des Neurosciences (FENS) à Barcelone (Espagne), 14-18 juillet 2012. L’ensemble des résultats fera également l’objet d’une publication en cours de préparation.