Projet ANR-12-BSV4-0023 – FOXODIRECT : Mécanismes impliqués dans la répression directe de FOXO par des facteurs développementaux et les déficits de la survie neuronale
Programme : Blanc - SVSE 4 - Neurosciences (Blanc SVSE 4)
Année de financement : 2012
Coordinateur du projet : Monsieur Christian NERI (Institut National de la Santé et de la recherche Médicale)
Partenaires : Laboratoire public; Institut national de la santé et de la recherche médicale; Laboratoire public
Montant : 404692.0 euros
Durée : 24 mois
Résumé : Comprendre la longévité neuronale pour lutter contre la maladie de HuntingtonLe cerveau et les neurones disposent de mécanismes de défense et de réponse au stress moléculaire qui leur permettent de maintenir leurs fonctions et de résister aux maladies dégénératives. Le projet FOXODIRECT propose d’étudier la capacité des neurones à répondre au stress moléculaire qui existe dans la maladie de Huntington.
Stimuler la résistance des neurones au stress cellulaire pour retarder les maladies neurodégénérativesComprendre la longévité des cellules et des tissus et leur capacité à se défendre contre le stress a plusieurs implications importantes en santé humaine. Pour autant, les mécanismes de longévité cellulaire ne sont pas tous bien connus, notamment dans les neurones et le cerveau. Le projet FOXODIRECT vise à comprendre les mécanismes de régulation de la longévité cellulaire et neuronale dans la maladie de Huntington et à définir des pistes thérapeutiques qui prennent pour cibles les systèmes de compensation du stress moléculaire, avec pour perspective de pouvoir retarder l’âge d’apparition des symptômes les plus graves de cette maladie.
Une intégration de la génomique et de la biologie cellulaire pour étudier la longévité des neuronesLa démarche utilisée dans le projet pour étudier la résistance neuronale repose sur des modèles et des approches technologiques qui permettent d’étudier le rôle de mécanismes de régulation bien précis tout en ayant une vue globale des phénomènes en jeu à l’échelle du génome.
Résumé de la soumission : Le déclin de la cellule neuronale dans les maladies neurodégénératives, qui peut avoir des causes héréditaires, se décompose en deux phases principales, dysfonctionnement et mort cellulaire. La capacité des neurones à résister au stress cellulaire induit par les protéines de maladies détermine leur survie, ce qui pourrait avoir un rôle important dans la vitesse de progression des maladies neurodégénératives. Bien que plusieurs études aient illustré l’importance physiopathologique de la réponse au stress cellulaire, les mécanismes qui régulent l’homéostase neuronale lors des phases précoces des processus neurodégénératifs sont peu connus. C’est en particulier le cas pour le rôle éventuel d’interactions anormales entre facteurs neurodévelopementaux et facteurs de survie cellulaire. Nous avons trouvé qu’un récepteur important pour la neurogenèse est surexprimé dans plusieurs modèles de la maladie de Huntington, un effet observé durant les phases précoces de neurotoxicité dans cette maladie. L’augmentation de ce récepteur réprime directement les facteurs de transcription FOXO, une famille de protéines qui joue un rôle central dans la longévité et un rôle important dans l’homéostase du neurone sain et la survie du neurone malade. Notre hypothèse est que les neurones sont incapables de développer une réponse efficace au stress tel que FOXO le permet normalement, et ce dès les premières phases de la maladie de Huntington. La prise en compte de ce phénomène pourrait avoir des conséquences importantes pour la mise au point de médicaments neuroprotecteurs. Sur ces bases, notre projet a pour ambition d’utiliser plusieurs modèles expérimentaux pour étudier plus avant comment FOXO est réprimé par ce récepteur dans les neurones qui expriment des polyglutamines mutées, et quelles sont les conséquences sur les cibles aval de FOXO. L’ambition de ce projet est aussi de définir quelle serait la meilleure approche thérapeutique pour lever l’inhibition de FOXO et restorer ainsi la capacité entière des neurones à survivre. Les résultats attendus de ce projet sont de deux ordres, avec d’une part des avancées sur la compréhension des mécanismes de régulation de la longévité neuronale, et d’autre part l’identification de nouvelles pistes thérapeutiques pour la maladie de Huntington, voire d’autres maladies neurodégénératives.
Résultats : A ce stade du projet, les résultats concernent l’exploitation des matériaux et outils qui sous-tendent le projet.
Perspectives : La perspective finale du projet est une avancée dans la compréhension des mécanismes de régulation de la longévité des neurones dans la maladie de Huntington, offrant des ouvertures vers des pistes thérapeutiques.
Publications et brevets : Des papiers ont été soumis à des conférences et journaux scientifiques.