Projet ANR-15-CE18-0030 – EBOVAC : Développement de vaccins Ebola prophylactiques et thérapeutiques basés sur le ciblage des cellules dendritiques
Programme : Innovation médicale, nanotechnologies, médecine régénérative, thérapies et vaccins innovants (DS0412) 2015
Année de financement : 2015
Coordinateur du projet : Monsieur Sylvain CARDINAUD (INSERM - Institut mondor de recherche biomedicale, U955, Eq16 Labex VRI)
Montant : 650547.0 euros
Date de début : 2016
Durée : 36 mois
Résumé : L’épidémie Ebola de 2014 est une préoccupation majeure pour la sécurité sanitaire mondiale. Il est urgent de développer des vaccins pré/post-exposition efficaces. Nous proposons de concevoir des vaccins anticorps recombinants ciblant un antigène (Ag) d’Ebola dans les cellules dendritiques (DC), dans le but de favoriser l'activation des réponses immunes Ag-spécifiques. Sur la base de notre expertise, nous émettons l'hypothèse que i) les candidats vaccins induiront des réponses B et T spécifiques du virus et confèreront une immunité contre l'infection; ii) le transfert des anticorps de sérum de sujets vaccinés à des patients infectés favorisera leur guérison.
L’utilisation de la glycoprotéine (GP) d’Ebola comme Ag vaccinal est une approche efficace pour induire des réponses cellulaires chez l’Homme et des réponses protectrices contre l’infection chez le Singe. Nous construirons par génie moléculaire des anticorps monoclonaux ciblant des récepteurs exprimés à la surface des DCs (CD40), et fusionnés avec la GP des souches Ebola Zaïre et Soudan. Ces anticorps bivalents seront produits dans des lignées cellulaires, et purifiés par FPLC. La qualité des lots vaccinaux sera contrôlée. Nous étudierons les réponses humorales et cellulaires induites par des anticorps vaccinaux chez le Singe et la capacité des animaux vaccinés à contrôler l’infection. Les anticorps seront soit injectés seuls, soit en immunisation hétérologue (« stratégie prime/boost ») en utilisant un vecteur poxvirus atténué (MVA) recombiné avec la GP d’Ebola. L’analyse des réponses immunes induites et de la protection conférée permettra de valider l’immunogénicité du vaccin candidat. La capacité du vaccin à stimuler des réponses immunes protectrices chez les animaux sera testée en thérapeutique. L’utilisation d’un antiviral, le favipiravir, chez les patients infectés a montré des résultats encourageants pour augmenter leur survie. Nous testerons le bénéfice d’une vaccination post-infection chez des animaux traités au favipiravir. Les doses et moments d’injection du favipiravir seront établis selon les résultats du programme européen « REACTION ! ». Alternativement, les sérums d’animaux immunisés par ce vaccin seront collectés et les immunoglobulines purifiées seront injectées à des animaux infectés pour les protéger. Enfin, nous démontrerons que notre vaccin induit des réponses immunes spécifiques d’Ebola chez l’Homme. Des échantillons de sang et de plasma de personnes ayant survécu à l’épidémie de 2014 sont actuellement collectés (cohorte PostEbogui). Les cellules sanguines seront stimulées in vitro par les préparations vaccinales et les réponses cellulaires spécifiques de la GP d’Ebola seront analysées, soit par marquage phénotypique et fonctionnel des cellules, soit par une analyse transcriptomique des gènes induits.
Dans son ensemble, les résultats d’EBOVAC permettront d’évaluer la capacité de nos vaccins à induire des réponses immunes spécifiques du virus Ebola. Le projet EBOVAC démontrera que l’utilisation de sérums hyperimmunisés issus de volontaires sains vaccinés sera une alternative prometteuse et sans risque pour répondre rapidement à une future épidémie. La mise en œuvre de ce projet est rendue possible par le partenariat entre trois équipes ayant des compétences complémentaires et une expertise reconnue dans leur domaine. L’équipe 16 Inserm U955 Labex VRI (Vaccine Research Institute, direction scientifique Yves Levy) est propriétaire de brevets sur les méthodes et les outils pour développer des vaccins ciblant les DCs. Le VRI développe un réseau industriel et scientifique international pour implanter des essais cliniques innovants. Le laboratoire P4 Inserm US003 (direction Hervé Raoul) a développé une expertise dans la manipulation de microorganismes hautement pathogènes chez le Singe. L’infrastructure IDMIT (direction Roger Le Grand) possède un équipement de pointe (Equipex FlowCytech) pour le suivi de protocoles d’essais vaccinaux chez le Singe.