Projet ANR-13-JS01-0001 – MixStatSeq : Procédures statistiques fondées sur des mélanges pour l’analyse de données de RNA-seq
Programme : JCJC - SIMI 1 - Mathématiques et interactions (JCJC SIMI 1) 2013
Année de financement : 2013
Coordinateur du projet : Madame Cathy MAUGIS-RABUSSEAU (INSTITUT DE MATHEMATIQUES DE TOULOUSE)
Partenaires : Institut de Mathématiques de Toulouse
Montant : 95000.0 euros
Date de début : 2014
Durée : 48 mois
Résumé : Depuis quelques années, les progrès de la nouvelle génération de séquençage à haut-débit a fait du séquençage d’ARN (RNA-seq) un outil de choix pour l’étude de l’expression des gènes.   Bien que les puces à ADN et le RNA-seq aient tous les deux pour but de caractériser l’activité transcriptionnelle, les outils statistiques développés pour l’ancienne technologie ne sont pas adaptés pour le RNA-seq. Jusqu’à présent, les développements méthodologiques pour les données de RNA-seq  sont principalement dédiés à la normalisation ou à l’analyse différentielle (mais les procédures de test actuellement proposées sont peu puissantes pour détecter des gènes différentiellement exprimés); peu d’études méthodologiques ont été consacrées à l’identification de sous-groupes de gènes co-exprimés à partir de données de RNA-seq. Cependant, comme les expériences de RNA-seq vont devenir de plus en plus abordables en termes de cout, il est probable que de telles expériences remplaceront celles des puces à ADN pour plusieurs applications relatives  à l’étude du transcriptome. Il est donc crucial de poursuivre des recherches sur le développement de méthodes statistiques qui permettent aux biologistes d’exploiter les données de RNA-seq. 
    Dans le projet MixStatSeq, nous nous intéressons à trois questions biologiques principales à partir de données de RNA-seq: (i) la détection de gènes différentiellement exprimés; (ii) la détection de sous-groupes de gènes co-exprimés ; (iii) la détection de gènes invariants, i.e. ceux dont l’expression reste stable dans de nombreuses conditions biologiques. Dans le but de répondre à ces trois questions biologiques, nous proposons de développer une série de méthodes statistiques robustes fondées sur des modèles de mélange. 
    Dans le cadre de l’analyse différentielle, deux points de vue sont envisagés. Selon le premier, nous souhaitons construire une procédure de test puissante qui, après une étape de classification non supervisée des gènes, applique une procédure de test sur chaque sous-groupe de gènes avec un contrôle de l’erreur due aux  tests multiples. Selon le deuxième, nous souhaitons développer une méthode de classification non supervisée, fondée sur des mélanges finis afin de classer directement les gènes en groupes représentant les gènes différentiellement exprimés et ceux non différentiellement exprimés.
     Pour la détection de sous-groupes de gènes co-exprimés, nous désirons étendre nos travaux préliminaires utilisant des modèles de mélange. En particulier, comme le nombre d’expériences de RNA-seq va continuer à augmenter dans les  années à venir, il est important de développer des méthodes de sélection de variables ainsi qu’intégrer d’autres connaissances biologiques dans le but d’améliorer l’interprétabilité de la classification non supervisée des gènes. 
    Pour la détection de gènes invariants, notre but est de développer une procédure de test non asymptotique afin de déterminer si l’expression d’un gène dans plusieurs expériences suit une distribution contre un mélange de distributions, et d’étudier ses propriétés théoriques pour assurer une procédure de test puissante. Au-delà de l’étude des données de RNA-seq, le développement d’une telle procédure est un problème théorique assez complexe. 
    Tout le long de MixStatSeq, l’équipe favorisera les collaborations avec des biologistes de plusieurs laboratoires pour valider les modèles de mélange choisis et tester les approches développées sur des données réelles de RNA-seq obtenues pour différents organismes. L’originalité de ce projet sera  les échanges permanents entre recherches théoriques, méthodologiques et appliquées,  y compris l’évaluation des biologistes, dans le but d’assurer une utilisation effective immédiate des procédures développées.  De plus, au-delà du contexte biologique considéré, ce projet permettra de fournir de nouvelles connaissances théoriques et méthodologiques pour l’étude de données de comptage par des mélanges.