Projet ANR-10-BLAN-0806 – NMR-X : Cristallographie par RMN de protons
Programme : Sciences de l'information, de la matière et de l'ingénierie : Chimie du solide, colloïdes, physicochimie (Blanc SIMI 8)
Année de financement : 2010
Coordinateur du projet : Monsieur Lyndon EMSLEY (CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION REGIONALE RHONE-AUVERGNE)
Partenaires : Centre Européen de Résonance Magnétique Nucléaire à Très Hauts Champs de Lyon
Montant : 370000.0 euros
Date de début : 2011
Durée : 48 mois
Résumé : Atomic Structures of Crystals by Nuclear Magnetic ResonanceThe ability to determine three-dimensional molecular structures from crystals by diffraction methods has transformed science over the past 50 years, leading to advanced pharmaceuticals or functional materials (polymers, glasses, catalysts…). However, if the system under investigation exists in the form of a powder the problem of structure elucidation is largely unsolved. We aim to provide a robust method of determining structures using solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy.
Relating function to structure in complex materialsStructure activity relationships are at the heart of modern chemical sciences. For example most rational drug design strategies used in the pharmaceutical industry take knowledge of the three dimensional structure of a target protein (Wüthrich, Nobel Prize 2002) and the interaction site of candidate drugs to iteratively design more and more active molecules (SAR by NMR, Fesik 1996). Similar methods are used to develop increasingly efficient homogeneous catalysts for industrially critical reactions such as metathesis (Charvin, Schrock, Grubbs, Nobel Prize 2005). However, when the sample is a solid, and especially if it is not crystalline, structure determination is difficult if not impossible, and rational design through structure-activity relationships is not possible. This is a major handicap to development of, for example, heterogeneous catalysis or complex materials science. We propose to remove this bottleneck by developing methods for structure determination of powdered solids using NMR spectroscopy. The results of this project will profoundly transform the potential for developing new chemistry in emerging fields. 
Visualising crystal structures by nuclear magnetic resonanceThe aim of this project is to provide a robust tool for the atomic structure determination of complex molecular powders at natural isotopic abundance by developing the state-of-the-art in solid-state NMR crystallography using proton spectroscopy. This project addresses two of the fundamental barriers to widespread application of this technique. First, we aim to increase the range of compounds that can be studied by improving the resolution of proton solid-state NMR spectroscopy via the design and implementation of optimized decoupling pulse sequences. Second, we aim to (i) remove barriers caused by a current poor understanding of spin diffusion dynamics in relation to atomic coordinates by developing a better understanding of proton spin-diffusion through a combination of numerical simulation and experiment in order to allow the extraction of reliable structural information from proton spin-diffusion curves, and (ii) remove the need for spin diffusion entirely by developing a chemical shift only protocol. Both goals correspond to challenges at the very forefront of international research. The advances gained in these key areas will then be put to use through the demonstration of the applicability in two key pharmaceutical applications: (i) fast identification of polymorph mixtures, and (ii) structure determination of larger drug molecules, with what would be today the first ever complete structure of a molecular organic powder of previously unknown structure by NMR at natural abundance.
Résumé de la soumission : La capacité à déterminer les structures moléculaires 3D de monocristaux par des méthodes de diffraction (en utilisant des rayons X ou des neutrons) a transformé les sciences moléculaires au cours des 50 dernières années, menant à une compréhension basée sur la structure de la chimie et de la biochimie d'aujourd'hui. Les méthodes de pointe de diffraction peuvent caractériser un éventail de systèmes tels que des protéines membranaires, des particules de virus, des nanostructures supramoléculaires, des matériaux inorganiques complexes.... Cependant, si le système à l'étude existe sous forme de poudre, soit naturellement, dû à la préparation de la substance comme dans le cas de beaucoup de composés pharmaceutiques, soit parce que des cristaux assez grands pour la diffraction sont impossibles à obtenir, le question de la détermination structurale devient beaucoup plus complexe. Dû à la fréquence croissante avec laquelle de tels échantillons sont produits, en particulier dans le secteur de nouveaux matériaux, l'élaboration de nouvelles méthodes pour la caractérisation de structure des échantillons de poudre est un domaine de grand intérêt actuel. Des avances récentes en cristallographie de poudre ont été réalisées en utilisant des méthodes de diffraction de rayons-X (ou neutron) et de spectroscopie de RMN. Le groupe de recherche à Lyon est le leader mondial en développement de méthodes pour la cristallographie par RMN des poudres moléculaires, ayant publié les deux seules structures ab initio complètes de poudres moléculaires par RMN en abondance naturelle obtenues jusqu'ici. Leur approche récemment présentée de cristallographie par RMN combine des expériences RMN du solide de diffusion de spin proton (PSD) avec des techniques numériques pour obtenir la détermination complète de structure des solides en poudre à l'abondance naturelle. Ce résultat a été réalisé dans le cadre d'un projet précédent ANR. Le projet proposé ici et la suite du projet «PSD-NMR» du programme ANR Blanc 2006 (ANR-06-BLAN-0390). Le résultat principal était le développement d'un protocole complet pour la détermination structurale de poudres par RMN. Ce résultat constitue une véritable avancée pour la RMN du solide, et ouvre une multitude de possibilités. L’application de cette technique à l’étude de molécules et de matériaux complexes, d'intérêt pour l’industrie pharmaceutique notamment et dans d'autres domaines, est limitée par la résolution des spectres RMN de proton et par le modèle phénoménologique encore mal compris de PSD. Dans ce projet nous adresserons les principaux verrous restants concernant la cristallographie par RMN de poudre des solides moléculaires. Il s’agira essentiellement d'augmenter la résolution des spectres 1H et d'améliorer le modèle utilisé dans l'étape « détermination de structure ». Dans ce projet nous cherchons ainsi à progresser dans le domaine la cristallographie par RMN spécifiquement: (i) en améliorant la résolution de la RMN du solide des protons par l’élaboration de séquences de découplage homonucléaire optimisées, (ii) en développant un meilleur compréhension du modèle PSD, (iii) par la découverte de méthodes exploitant exclusivement les déplacements chimiques et (iv) par le développement de nouvelles applications à de grandes molécules organiques d’intérêt pharmaceutique. Ce projet inclut un collaboration entre plusieurs groupes à travers l'Europe, notamment entre le groupe de Lyon et C.J. Pickard (UCL), G. Day (Cambridge), R.K. Harris (Durham), S.P. Brown (Warwick), et A. Gil (Aveiro, Portugal). Ce groupe de collaborateurs jouera un rôle important dans le succès du projet. La nature de collaboration et l'interdisciplinarité de ce travail est un exemple parfait des efforts conjoints pour repousser les frontières de la science et notre compréhension de la nature. Ce projet présente également des collaborations avec des partenaires industriels européens, en particulier l'industrie pharmaceutique.
Résultats : The most impressive result obtained so far is the possibility to determine the structures of large drug molecules in powder form, using only 1H NMR chemical shifts in combination with advanced structure prediction methods and plane-wave DFT calciulations, as exemplified by Cocaine free base. We demonstrate how to do this in the publication “Powder Crystallography of Pharmaceutical Materials by Combined Crystal Structure Prediction and Solid-State 1H NMR Spectroscopy,” in Phys. Chem. Chem. Phys. 15, 8069 (2013).”
Perspectives : Our proposed project addresses the current barriers to widespread application of NMR crystallography to complex powders.  Recent developments in the Lyon laboratory, combined with the novel ideas contained in this proposal, are expected to lead to breakthroughs in all these areas, such that a robust and versatile powder crystallography tool using solid-state NMR with proton-spin-diffusion will result.  The development of such a tool will have a significant and immediate impact on applications relating to pharmaceuticals and new materials, which cannot currently be characterized by any method at the atomic level. This tool will be of widespread use to the materials science and pharmaceutical communities, both academic and industrial, throughout the world.
Publications et brevets : The work has been presented at several international conférence, in the USA, Ireland, Sweden, India and elsewhere.
The work has so far led to six publications, one on how to predict the diffusion of spin polarisation in a solid based on the structure, a problem at the heart of this project : J.-N. Dumez, M.E. Halse, M.C. Butler and L. Emsley, “A First-principles description of proton-driven spin diffusion,” Phys. Chem. Chem. Phys. 14, 86 (2012). 
A second paper describes an important step towards improving the resolution of the measurements that are used to determine crystal structures: M.E. Halse and L. Emsley, “A common theory for phase-modulated homonuclear decoupling in solid-state NMR,” Phys. Chem. Chem. Phys. 25, 9121 (2012). 
A third paper demonstrates how to determine the structures of large drug molecules in powder form, exemplified by Cocaine free base, “Powder Crystallography of Pharmaceutical Materials by Combined Crystal Structure Prediction and Solid-State 1H NMR Spectroscopy,” in Phys. Chem. Chem. Phys. 15, 8069 (2013).”