Projet ANR-12-EMMA-0045 – PeptiDeath : Induction de mort cellulaire par stimulation peptidique du récepteur CD47: nouvelle stratégie thérapeutique pour le traitement de la leucémie lymphoïde chronique
Programme : Emergence (Emergence) 2012
Année de financement : 2012
Coordinateur du projet : Monsieur Santos A. SUSIN (Centre de Recherche des Cordeliers - Equipe : Mort cellulaire programmée et physiopathologie des cellules tumorales)
Partenaires : Centre de Recherche des Cordeliers; INSERM TRANSFERT; Laboratoire des Biomolécules; Centre de Recherche sur l'Inflammation
Montant : 250000.0 euros
Date de début : 2013
Durée : 24 mois
Résumé : La mort cellulaire programmée (MCP) est essentielle pour le développement et le maintien de l’homéostasie des cellules immunitaires. Des aberrations dans les voies de signalisation de la MCP peuvent entraîner de nombreuses pathologies et sont fréquentes dans les cellules cancéreuses. Ces changements cellulaires conduisant à une inhibition des voies de MCP jouent un rôle essentiel dans le développement tumoral. Ainsi, l’étude de l’activation des voies de MCP pourrait fournir de nouvelles avancées dans le domaine de la résistance aux traitements et faciliter le développement de nouvelles thérapies anticancéreuses.
La mort cellulaire programmée chez les mammifères repose principalement sur une cascade protéolytique impliquant des protéases à cystéines: les caspases. Un arsenal thérapeutique ciblant les caspases devrait pouvoir pallier un défaut de MCP. Malheureusement, la majorité des études concernant de telles molécules sont encore en développement pré-clinique en raison de leur faible efficacité Ceci suggère que le blocage de la voie caspasique n’empêche pas toute la MCP et qu’il existe d’autres voies de mort alternatives indépendantes des caspases. L’activation de ces voies caspases-indépendantes ouvre de nouvelles perspectives de traitements thérapeutiques jusqu’alors inexplorées par la communauté scientifique et l’industrie pharmaceutique.
La Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC), exemple parfait de pathologie humaine causée par un déséquilibre entre prolifération et mort cellulaire programmée est la leucémie la plus fréquente chez l’adulte dans les pays occidentaux. La LLC reste incurable notamment en raison de rechutes inévitables des patients suite à l’apparition de résistances aux thérapies classiques utilisées. Ces traitements induisent une toxicité dans les cellules de LLC via des mécanismes dépendant des caspases et donnent des résultats variables selon les patients. En effet, les cellules B leucémiques présentent des altérations moléculaires (par exemple : mutation TP53 et ATM) qui les rendent particulièrement résistantes à ces traitements. Pour ces raisons, le développement de nouvelles stratégies permettant d’induire une MCP indépendante des caspases pourrait améliorer le traitement de la LLC.
Nous avons ainsi montré que la liaison de CD47 par un peptide soluble (appelé 4N1K) induit une MCP caspase-indépendante de manière rapide (1h après traitement) et avec une meilleure efficacité sur les cellules de LLC que sur les cellules B normales. Et cela même dans les cellules de LLC provenant de patients réfractaires aux traitements classiques. De plus, nos résultats récents montrent qu’il est possible d’augmenter l’activité biologique d’induction de MCP du 4N1K en augmentant sa stabilité métabolique (peptide PKHB-1).
Notre programme de recherche prévoit la production d’une série de peptides solubles qui élimineraient spécifiquement les cellules de LLC, y compris les cellules B présentant un gène TP53 non fonctionnel (patients chimio-résistants). Ces peptides seront testés à la fois  in vitro (sur un large échantillon de lymphocytes B purifiés) et in vivo sur un modèle murin de xénogreffe tumorale.
Pour atteindre nos objectifs, nous avons réunis un groupe compétant avec des spécialistes de la MCP caspases-indépendante (SA Susin, Centre de Recherche des Cordeliers) et de la LLC (H Merle-Béral, Hôpital Pitié-Salpetrière) mais également des spécialistes de la synthèse peptidique (P Karoyan, ENS-Paris) et des modèles de xénogreffe chez la souris (P Launay, UMRS699). Ce projet scientifique développé en partenariat entre biologistes, cliniciens et chimistes, où chacun peut profiter de l’expertise de l’autre, permettra une diffusion rapide et efficace de la recherche du laboratoire au chevet du patient.