Projet ANR-11-EMMA-0025 – COPDETOX : Chélateurs du cuivre ciblant le foie : un traitement novateur des surcharges hépatiques en cuivre
Programme : Emergence de produits, technologies, ou services à fort potentiel de valorisation (Emergence)
Année de financement : 2011
Coordinateur du projet : Madame Pascale DELANGLE (COMMISSARIAT A L'ENERGIE ATOMIQUE ET AUX ENERGIES ALTERNATIVES - CENTRE D'ETUDES NUCLEAIRES SACLAY)
Partenaires : Biologie à Grande Échelle; Laboratoire de Chimie et Biologie des Métaux; Direction des Sciences de la Matière; Service de Chimie Inorganique et Biologique
Montant : 299866.0 euros
Durée : 24 mois
Résumé : Chélateurs du cuivre ciblant le foie, une approche innovante pour traiter la maladie de WilsonDes chélateurs du cuivre ciblés vers le foie seront développés dans ce projet et leur efficacité sera testée sur des animaux modèles de la maladie de Wilson. Ces nouvelles molécules sont des candidats médicaments pour traiter l’excès de cuivre hépatique dans la maladie rare de Wilson.
Développement de candidats médicaments pour soigner la maladie rare de WilsonL’excès de métal dans un organe est un facteur important dans de nombreuses maladies humaines telles que la maladie de Wilson. La maladie de Wilson est une maladie rare (~ 1000 cas en France, 10000 en Europe et 10000 aux Etats-Unis) due au dysfonctionnement de la protéine qui excrète l’excès de cuivre hors du corps. Il en résulte une accumulation de cuivre qui est fatale si la maladie n’est pas diagnostiquée. Les traitements actuels sont peu sélectifs du cuivre et induisent de nombreux effets secondaires dont certains sont sévères. Ceci pose un problème sociétal que nous nous proposons d’aborder par la mise au point de chélateurs (i) très sélectifs du cuivre pour éviter de perturber d’autres métaux essentiels, par exemple le zinc et (ii) qui ciblent le foie, c’est-à-dire l’organe où s’accumule l’excès de cuivre, pour éviter de chélater le cuivre ailleurs dans le corps.Les résultats attendus de ce projet sont la preuve de concept que des molécules complexant sélectivement le cuivre et ciblant le foie d’animaux malades sont capables d’éliminer l’excès de cuivre contenu dans leur foie avec un minimum d’effets secondaires et de toxicité. A l’issue de ce projet, nous aurons réuni suffisamment de données expérimentales pour intéresser l’industrie pharmaceutique, surtout celle qui relève le défi sociétal que représentent les maladies rares.
Approche synthétique et preuve de concept chez l’animal d’un nouveau candidat médicamentLe projet COPDETOX représente un travail ambitieux et pluridisciplinaire, allant de la synthèse chimique à la caractérisation des propriétés des nouvelles molécules in vitro, dans les cellules hépatiques et chez l’animal. Il est construit autour de quatre partenaires issus de deux directions de recherche fondamentale du CEA. Les partenaires 1 et 2 ont des expertises complémentaires en chimie et biologie respectivement des molécules chélatant le cuivre et des protéines impliquées dans la régulation du cuivre. Le partenaire 3 est spécialisé dans la spectrométrie de masse quantitative de molécules isolées à partir de fluides biologiques et d’organes. Le partenaire 4 est un organisme de valorisation du CEA.Le projet est composes de quatre tâches expérimentales : (1) Elaboration et synthèse des chélateurs du cuivre vectorisés vers le foie, (2) évaluation in vitro des propriétés de complexation et de ciblage (3) évaluation dans les cellules de l’entrée et de la capacité des chélateurs à diminuer l’excès de cuivre et (4) évaluation in vivo chez un animal modèle de la maladie de Wilson.L’analyse du marché et les contacts avec les industries pharmaceutiques seront suivis par notre organisme de valorisation.
Résumé de la soumission : L’excès de métal dans un organe est un facteur important dans de nombreuses maladies humaines telles que la maladie de Wilson. La maladie de Wilson est une maladie rare (~ 1000 cas en France, 10000 en Europe et 10000 aux Etats-Unis) due au dysfonctionnement de la protéine qui excrète l’excès de cuivre hors du corps. Il en résulte une accumulation de cuivre qui est fatale si la maladie n’est pas diagnostiquée. Les traitements actuels sont peu sélectifs du cuivre et induisent de nombreux effets secondaires dont certains sont sévères. Ceci pose un problème sociétal que nous nous proposons d’aborder par la mise au point de chélateurs (i) très sélectifs du cuivre pour éviter de perturber d’autres métaux essentiels, par exemple le zinc et (ii) qui ciblent le foie, c’est-à-dire l’organe où s’accumule l’excès de cuivre, pour éviter de chélater le cuivre ailleurs dans le corps.Nous avons développé au laboratoire des chélateurs du cuivre très efficaces dont certains sont couplés à des motifs spécifiquement reconnus par le foie. Nous avons confirmé que certains de ces chélateurs entrent dans des hépatocytes et y diminuent la concentration de cuivre ; ce sont donc de bons candidats pour éliminer l’excès de cuivre contenu dans le foie. Le projet COPDETOX a pour but d’optimiser in vitro et de valider in vivo des chélateurs de ce type, qui pourraient devenir des médicaments innovants pour traiter les patients souffrant de la maladie de Wilson. Nous avons déjà déposé deux brevets concernant les propriétés complexantes et l’activité thérapeutique de deux familles et nous souhaitons maintenant évaluer l’activité de ces composés chez des animaux modèles de la maladie de Wilson pour obtenir la preuve de concept in vivo. Nous prévoyons d’évaluer un premier composé dès l’obtention d’un soutien financier de l’association GRAVIT (http://www.gravit-innovation.org/) en avril 2011. Puis, dans le projet COPDETOX, nous évaluerons un second composé de plus forte affinité pour le cuivre. Il sera administré à des rongeurs sains pour tester leur tolérance à la molécule puis à des rongeurs atteints de la maladie de Wilson, pour comparer son efficacité à celle des traitements actuellement prescrits aux malades. Ce projet comporte également une étape importante d’optimisation chimique de ces molécules innovantes pour une meilleure chélation et une meilleure disponibilité dans le foie. Les molécules les plus efficaces seront testées dans des hépatocytes en culture, puis sur les animaux malades tels que les rats LEC et les souris Atp7b-/-. Nous envisagerons ensuite des études de toxicité.Les résultats attendus de ce projet sont la preuve de concept que des molécules complexant sélectivement le cuivre et ciblant le foie d’animaux malades sont capables d’éliminer l’excès de cuivre contenu dans leur foie avec un minimum d’effets secondaires et de toxicité. A l’issue de ce projet, nous aurons réuni suffisamment de données expérimentales pour intéresser l’industrie pharmaceutique, surtout celle qui relèvent le défi sociétal que représentent les maladies rares.
Résultats : Les résultats majeurs du projet seront la validation de nouveaux candidats médicaments dont l’efficacité aura été testée chez l’animal. Ces molécules représenteront des alternatives intéressantes pour soigner la maladie de Wilson en facilitant l’excrétion du cuivre avec un minimum d’effets secondaires. Ce projet nous permettra d’acquérir suffisamment de données expérimentales pour intéresser des compagnies pharmaceutiques impliquées dans le développement de médicaments orphelins.
Perspectives : Le projet COPDETOX permettra d’obtenir la preuve de concept chez l’animal de la capacité de nos chélateurs vectorisés vers le foie à promouvoir l’excrétion du cuivre chez des animaux modèles de la maladie de Wilson. Nous pourrons ainsi proposer une stratégie thérapeutique plus sélective et efficace pour traiter la maladie de Wilson et intéresser des industries pharmaceutiques au développement de ces nouveaux médicaments orphelins.
Publications et brevets : Le premier candidat médicament est un chélateur du cuivre de très haute affinité, vectorisé vers les cellules du foie. La preuve de concept sur cellules hépatiques de l’activité de cette molécule était connue au démarrage du projet et a été validée par une publication dans un journal de chimie à fort impact :
A.M. Pujol, M. Cuillel, A.-S. Jullien, C. Lebrun, D. Cassio, E. Mintz, C. Gateau, P. Delangle
A Sulfur Tripod Glycoconjugate that Releases a High-Affinity Copper Chelator in Hepatocytes
Angewandte Chemie International Edition, 2012, DOI 10.1002/anie201203255