Projet ANR-06-BLAN-0387 – FerVect : A new strategy in anti-tumor drugs: synthetic, mechanistic and in-vitro studies of the oxidative activation of ferrocenyl nanovectors
Programme : Programme blanc (BLANC) 2006
Année de financement : 2006
Coordinateur du projet : CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION REGIONALE PARIS MICHEL-ANGE (CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION REGIONALE PARIS MICHEL-ANGE)
Partenaires : Centre national de la recherche scientifique; Centre national de la recherche scientifique; Centre national de la recherche scientifique
Montant : 400000.0 euros
Date de début : 2006
Durée : 36 mois
Résumé : Avec environ 11 000 décès par an en France, le cancer du sein est la principale cause de mortalité chez la femme, par ce type de maladie, en dépit de l'avancée que représente une détection plus précoce et mieux généralisée. Parmi les 40 000 nouveaux cas diagnostiqués chaque année, deux tiers des tumeurs sont classées hormono-dépendantes. Le produit de référence pour une thérapie endocrinienne est un SERM (Selective Estrogen Receptor Modulator) le tamoxifène (Novaldex®)qui inhibe la prolifération des cellules cancéreuses en s'associant de façon compétitive au récepteur des oestrogènes (ER). Malheureusement tous les types de cancers du sein ne répondent pas à ce traitement endocrinien soit parce que certains n'expriment pas ER ou qu'ils acquièrent une résistance avec le temps. Pour ces patients, un régime de chimiothérapie parfois lourde et d'une efficacité relative est préconisé. Dès lors un objectif majeur dans cette recherche est le ciblage précis d'un cytotoxique efficace sur ces tissus tumoraux.  Nous avons trouvé que des particularités réactionnelles de certaines entités organométalliques pouvaient être mises à profit pour aborder ce problème d'une façon novatrice. Nous avons préparé une série de nanovecteurs ferrocéniques déclinés, primitivement, du squelette du tamoxifène qui ont révélé leur efficacité sur les deux formes de cancers du sein (ER+ et ER-). Ces espèces, dotées d'une dualité fonctionnelle, possèdent à la fois des propriétés de modulateur endocrinien associées à un potentiel cytotoxique.  Il apparaît que l'activité cytotoxique est la conséquence de l'oxydationde ces composés dans la cellule cancéreuse y engendrant une sénescence rapide (IC50 de l'ordre de 0,5 microM). Cette activité est liée à la sensibilité des complexes organométalliques ainsi vectorisés, caractérisés par un bas degré d'oxydation du métal, vis-à-vis des ROS (Reactive oxygen species) intracellulaires, qui sont souvent surexprimés dans les cellules cancéreuses. Ainsi ces produits apparaissent particulièrement prometteurs en raison de leur sélectivité pour les cellules cancéreuses.  Seuls quelques motifs structuraux connectés à certains types de complexes organométalliques ont révélé une activité biologique intéressante et cette observation est directement associée au mécanisme d'activation. Tout d'abord, les résultats électrochimiques préliminaires suggèrent que l'activation de ces espèces intervient selon un processus de transfert d'éléctron intramoléculaire couplé à celui de proton. L'espèce active résultante est probablement une forme « quinone methide » (QM) dérivée de la molécule ferrocényl phénolique initiale par oxydation douce en milieu neutre ou légèrement basique. Ce nouveau mécanisme oxydation pour l'activation de médicaments proposés par nous vient de faire l'objet d'un « Highlight » à Angewandte Chemistry (U. Schatzschneider, N. Metzler-Nolte, Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 1504-1507).  Nous avons l'intention maintenant que les bases sont assurées d'étudier en profondeur ce mécanisme et les métabolites issus de ces agents cytotoxique à l'aide d'une variété de moyens à l'interface de la chimie et de la biologie. Nous projetons d'enrichir notre librairie de petites molécules ferrocéniques de façon à mieux cerner les relations structure activité en rapport avec le comportement électrochimique et biochimique. Les UMR 7576 et 8640 contribueront à cet aspect grâce à l'aide de chimistes de synthèse expérimentés en organométallique. Les effets anti-prolifératif de ces composés sur des lignées cellulaires de cancers du sein seront évalués par des biochimistes de l'UMR 7576 et la chimie de leur oxydation sera élucidée par des électrochimistes de l'UMR 8640. Les composés présentant les meilleurs effets feront l'objet d'une attention spéciale. Leur métabolisme avec des enzymes redox et en présence de microsomes de foie de rat et humain sera suivi à l'aide de techniques de résonance paramagnétique électronique en relation étroite avec les ex