Projet ANR-08-BLAN-0043 – Phox2 : Anatomy, ontogeny and evolution of a neural circuit
Programme : Blanc (BLANC) 2008
Année de financement : 2008
Coordinateur du projet : Monsieur Jean-François Brunet (CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION REGIONALE ILE-DE-FRANCE SECTEUR PARIS B)
Partenaires : Centre national de la recherche scientifique
Montant : 315230.0 euros
Date de début : 2009
Durée : 36 mois
Résumé : Le système nerveux viscéral (SNV) consiste en un ensemble de voies réflexes qui passent par le bulbe rachidien et la moelle épinière et contrôlent les viscères (c'est-à-dire les organes de la digestion, de la circulation sanguine et de la respiration) afin de maintenir l'homéostasie. Le bras moteur de ces circuits correspond aux systèmes sympathique, parasympathique et entérique. Le bras sensoriel qui le module en permanence, aux ganglions épibranchiaux et au noyau du tractus solitaire, centre intégrateur des sensations viscérales, sur lequel ils projettent. Nous avons découvert il y a quelques années que la quasi totalité de ces neurones, de phénotypes et d'origines fort diverses, dépendaient néanmoins du même facteur de transcription, la protéine à homéodomaine Phox2b, qui peut donc être vue comme le « maître gène » du SNV. Cette ontogénèse singulièrement unifiée fait de Phox2b un puissant outil pour explorer en parallèle le développement, l'anatomie et l'évolution du SNV. Sur le plan ontogénétique, nous voulons comprendre comment les composants moteurs et sensoriels du SNV, dispersés dans le système nerveux central (SNC) et périphérique, en fin de compte projettent et synapsent les uns sur les autres. Puisqu'une grande partie du SNV se développe dans la région cranio-faciale, cette question n'est qu'une version originale de celle plus classique et plus vaste des interactions entre le rhombencéphale, la crête neurale et les placodes neurogéniques qui sous-tendent le développement cranio-facial. En effet le rhombencéphale donne naissance aux neurones moteurs du SNV et au noyau du tractus solitaire, la crête neurale à tous les ganglions autonomes, et les placodes épibranchiales aux ganglions sensoriels viscéraux. Tous ces groupes neuronaux dépendent de Phox2b et se connectent pour former les circuits viscéraux de la tête et du cou. Nous dissèqueront les interactions potentielles entre ces classes de neurones d'origines différentes par inactivation conditionnelle de Phox2b dans chacune d'entre elles, et donc son élimination sélective. Cette voie de recherche est encouragée par notre mise en évidence préliminaire d'un rôle instructif, jusque-là insoupçonné, des placodes épibranchiales vis à vis de la crête neurogénique. Sur le plan de anatomique et fonctionnel nous proposons d'utiliser Phox2b comme outil d'exploration de régions encore mal connues des circuits viscéraux. Le bulbe rachidien, où naissent les neurones moteurs et sensoriels secondaires du SNV, contient aussi des interneurones, regroupés dans des entités anatomiques mal définies sous le terme de « formation réticulée » et de ses subdivisions. Or, une nombreuse population de neurones Phox2b+ (les derniers, de fait, encore à identifier) se trouvent dans ces mêmes régions. Nous proposons d'élucider la connectivité et la fonction de sous-populations d'interneurones Phox2b+ du bulbe par l'établissement de leur profil moléculaire (basé sur des gènes candidats) suivi de la visualisation leur corps cellulaire, projections axonales et partenaires synaptiques, et enfin de leur élimination sélective, grâce à des vecteurs « intersectionnels » construits à partir du locus de Phox2b. Nous espérons ainsi éclairer l'anatomie fonctionnelle de cette partie vitale du SNC ainsi que des circuits viscéraux auxquels ces neurones appartiennent très probablement. Sur le plan évolutif, nous proposons d'étudier l'ancienneté du SNV au sein des deutérostomiens. Découvrir des homologies à grande échelle phylogénétique, et par là inférer les états ancestraux de parties du système nerveux en se basant sur l'expression de gènes est un exercice contraint par la spécificité, souvent faible, des gènes examinés. Cette limite est peu gênante dans le cas de Phox2b qui est si remarquablement spécifique du système nerveux, et à l'intérieur de celui-ci, du SNV. Un attrait supplémentaire de Phox2b comme outil phylogénétique est qu'il fait écho à l' hypothèse que le SNV ait une histoire évolutivement distincte