Projet ANR-14-CE14-0030 – PriCelAge : Induction de réponses cellulaires T avec l’âge avancé
Programme : Améliorer la Santé par la médecine personnalisée, le diagnostic, la prévention et la thérapie, les stratégies palliatives, en concevant le vivant dans son environnement (DS0402) 2014
Année de financement : 2014
Coordinateur du projet : Monsieur Victor Appay (Institut national de la santé et de la recherche médicale)
Partenaires : Divers public; Institut national de la santé et de la recherche médicale; Institut national de la santé et de la recherche médicale; Laboratoire public
Montant : 509889.0 euros
Date de début : 2014
Durée : 48 mois
Résumé : Grâce aux progrès en médecine et santé publique, l’espérance de vie en France a quasiment doublé au cours du dernier siècle. L’augmentation de la durée de vie représente cependant un défi pour notre société. L’âge avancé est accompagné d’une augmentation des maladies chroniques conduisant à une baisse de la qualité de vie. Le déclin du système immunitaire avec l’âge est perçu comme un facteur clef à la base de ces phénomènes. L’âge avancé est en effet associé à de multiples altérations des cellules et des organes du système immunitaire, communément regroupées sous le terme immunosénescence, et pouvant expliquer l’efficacité réduite de la vaccination chez la personne âgée. Ce projet est fondé sur la conviction que la compréhension du vieillissement immunitaire est une priorité en santé publique, avec des implications importantes pour la prévention des maladies infectieuses, et l'optimisation de l'efficacité vaccinale chez la population âgée.
L’immunité cellulaire, médiée par lymphocytes T CD8+ et CD4+, est essentielle pour la réponse immunitaire de l'hôte contre divers pathogènes et le contrôle de cellules tumorales. Avec l'âge, le compartiment des cellules T est caractérisé par une proportion croissante de populations mémoires oligoclonales et très différenciées avec des télomères courts et une capacité limitée de prolifération, c.a.d. approchant la sénescence réplicative. Il est également prouvé que le vieillissement compromet la capacité fonctionnelle des cellules dendritiques. L’ensemble de ces changements peut limiter la capacité de la réponse immunitaire cellulaire à induire des réponses efficaces contre des nouveaux antigènes avec l’âge. Bien qu'il soit clair que des cellules T CD8+ et CD4+ spécifiques d’antigène peuvent être induites chez l'homme par la vaccination, le défi est maintenant d'améliorer l'immunogénicité et l’efficacité de vaccins chez les personnes âgées et les patients immunodéprimés.
Le compartiment des lymphocytes T naïfs représente la base de l'induction de réponses cellulaires T. Bien qu'il soit établi que l'âge avancé est lié à une involution du thymus et à une réduction de la production de cellules T naïves, les propriétés fines des cellules T naïves chez les personnes âgées restent peu caractérisées. Notre hypothèse est que le déclin quantitatif et qualitatif des compartiments cellulaires T CD8+ et CD4 naïfs dans l'âge avancé conduit à une capacité sous-optimale pour induire des réponses lymphocytaires T efficaces spécifiques d’antigènes. Les objectifs de notre projet sont donc d'effectuer une caractérisation fine des cellules T CD8+ et CD4+ naïves chez les personnes âgées, et les jeunes adultes thymectomisés (c.a.d. présentant des signes de vieillissement prématuré), et d’examiner les moyens d'améliorer l'initiation de réponses lymphocytaires T de novo, afin d’améliorer l'efficacité vaccinale basée sur les cellules T dans ces populations. À cette fin, nous proposons d'appliquer des approches analytiques originales, actuellement développées par nos groupes, afin de générer des informations pertinentes sur les caractéristiques quantitatives et qualitatives des cellules T naïves et leur capacité à induire des réponses lymphocytaires efficaces, à partir d'échantillons sanguins de personnes de donneurs. Nous testerons l'effet d’adjuvants spécifiques qui pourraient aider à compenser les défauts immunitaires observés et favoriser l'induction de réponses lymphocytaires T chez la personne âgée. De plus, nos stratégies de surveillance immunitaire seront évaluées pour leur utilisation comme outils diagnostiques in vitro lors de futures études vaccinales. Notre compréhension du déclin de la compétence immunitaire avec le vieillissement appuiera le développement de nouveaux outils diagnostiques et l'exécution d’études cliniques pour améliorer la vaccination avec l'âge chez l'homme.