Projet ANR-10-BLAN-1130 – ERYFER : Recherche de régulateurs érythroïdes impliqués dans le métabolisme du fer
Programme : Sciences de la vie, de la santé et des écosystèmes :  Physiologie, métabolisme, physiopathologie, santé publique (Blanc SVSE 1) 2010
Année de financement : 2010
Coordinateur du projet : Monsieur Gaël NICOLAS (INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - DELEGATION DE PARIS V)
Partenaires : Institut Cochin; Institut Cochin
Montant : 383686.0 euros
Date de début : 2011
Durée : 36 mois
Résumé : L’érythropoièse est le processus par lequel le tissu hématopoiétique de la moelle osseuse produit les globules rouges (érythrocytes). La fonction principale de l’érythrocyte est de délivrer l’oxygène des poumons à tous les tissus de l’organisme. Pour cette fonction, les érythrocytes ont besoin de fer. Tout déficit d’incorporation de fer au sein de la molécule d’hème provoque des anomalies d’érythropoïèse conduisant à une anémie microcytaire et hypochrome. La maturation de l’érythroblaste s’effectue au sein de niches appelées “îlots érythoblastiques” qui consistent en une cellule macrophagique entourée d’un anneau d’érythrocytes. Bien que l’architecture de cet îlot érythroblastique soit aujourd’hui reconnue comme importante pour le développement d’une éryhtropoïèse normale et dans les anomalies de dysérythropoïèse, le rôle du macrophage dans la différenciation érythroïde reste mal compris.     
	Le facteur systémique le plus important qui permet de contrôler les niveaux de fer est l’hepcidine qui joue un rôle clé dans l’homéostasie du fer. L’hepcidine est une hormone hyposidérémiante, produite essentiellement par le foie, qui agit en limitant l’absorption intestinale du fer alimentaire et le recyclage du fer par les macrophages. Toute élévation d’hepcidine sérique a pour conséquence une diminution du fer sérique et, inversement, un déficit en hepcidine résultera en une augmentation du fer sérique. Les dérégulations d’expression de l’hepcidine ou la résistance à l’hepcidine conduisent à des maladies de déficit ou surcharges en fer, affectations qui constituent un véritable problème de santé publique.
	Comme attendu de « l’hormone du fer », la production d’hepcidine est très finement régulée par le statut en fer de l’organisme. Alors que les mécanismes moléculaires responsables de l’induction de l’hepcidine par le fer commencent à être bien élucidés, les mécanismes mis en jeu dans sa répression pour permettre la mobilisation du fer dans les conditions d’anémie, d’érythropoièse accrue et d’hypoxie restent indéterminés. Plusieurs données récentes de la littérature suggèrent l’existence d’une communication directe entre les précurseurs érythroïdes et le foie permettant d’influencer l’expression de l’hepcidine et donc les niveaux de fer nécessaires. Cependant, les relais qui existent entre la moelle osseuse et le foie n’ont pas encore été identifiés. 
	Le principal objectif de cette application est de caractériser des molécules solubles produites au cours de la différentiation des cellules érythroïdes et d’étudier leur rôle dans le métabolisme du fer, soit au niveau central, via la régulation de la production d’hepcidine hépatique, soit au niveau local, à travers leurs effets sur le macrophage de l’îlot. La régulation de l’hepcidine par ces facteurs érythroïdes sera étudiée par le Partenaire 1 et le Partenaire 2 déterminera comment ses effecteurs modifient la physiologie du macrophage de l’îlot. La question de savoir si ces facteurs érythroïdes contrôlent l’activité de la matriptase 2, une sérine protéase hépatique récemment caractérisée comme un répresseur de l’hepcidine,  sera tout particulièrement étudiée, ex vivo et in vivo à travers l’étude de plusieurs modèles murins. 
	Comprendre comment les facteurs érythroïdes agissent sur le métabolisme du fer, tant au niveau local, en permettant le maintien physiologique de l’îlot érythroblastique, qu’au niveau systémique en contrôlant la production d’hepcidine, constitue une étape importante pour la compréhension et la prise en charge des maladies liées au métabolisme du fer, en particulier les anémies, conditions qui affectent un quart de la population, et qui constitue un véritable problème de santé publique, aussi bien dans les pays en voie de développement que les pays industrialisés.