Projet ANR-15-CE13-0002 – HHMOVE : ANALYSE DYNAMIQUE DE L'ACTIVITÉ ORGANISATIONELLE DE HEDGEHOG CHEZ LA DROSOPHILE
Programme : Décryptage des fonctions biologiques élémentaires et de leur intégration (DS0402) 2015
Année de financement : 2015
Coordinateur du projet : Monsieur PASCAL THEROND (Institut de Biologie Valrose)
Montant : 450000.0 euros
Date de début : 2015
Durée : 48 mois
Résumé : Le développement embryonnaire nécessite la sécrétion et la propagation de molécules de signalisation extracellulaires. Dans ce contexte, des ligands Hedgehog (Hh) exercent des fonctions importantes allant de la régionalisation de l'aile de  la Drosophile à l'organisation du système nerveux des vertébrés et la maintenance de cellules souches. Parmi les caractéristiques distinctifs des ligands Hh figure leur activité morphogénétique, c’est à dire leur capacité à induire différents gènes cibles en fonction de la distance de la source de ligand. Les signalisations à courte et longue distance impliquent des populations de ligand différentes sécrétées dans l'espace extracellulaire apical ou baso-latéral. Par des approches génétiques, biochimiques et ultrastructurales, nous avons démontré qu'une fraction importante de la population extracellulaire de Hh est associée à des vésicules extracellulaires. Nos données fonctionnelles suggèrent que des exovésicules jouent un rôle important dans la sécrétion et la signalisation Hh (partenaire 1 : Pascal Thérond). Néanmoins, d’autres transporteurs de Hh ont été identifié (particules de lipoproteine; extensions membranaires appelées cytonemes). L'objectif de ce projet est de caractériser les mécanismes de sécrétion de Hh et plus particulièrement de comprendre les différences de régulations entre les différentes populations de Hh et la contribution individuelle des différents transporteurs dans ce processus.
Pour étudier ces mécanismes, nous allons développer de nouvelles méthodes pour modifier les propriétés spatio-temporelles et dynamiques du gradient Hh extra-cellulaire et séparer la contribution apicale et basale des populations de Hh dans deux épithéliums différents de la larve de drosophile. Cela nous permettra d'analyser la contribution des différents transporteurs dans l'établissement du gradient Hh (P. Thérond et partenaire 2 : Xavier Descombes, INRIA Sophia-Antipolis ). Ceci sera complété par un crible génomique pour identifier de nouveaux gènes responsables de la sécrétion de Hh (P. Thérond). Avec ces outils, nous proposons de classer les différentes populations de Hh et de développer de nouveaux algorithmes de suivi de particules pour comparer les trajectoires des différentes populations de Hh (X. Descombes). L'intérêt particulier de cette collaboration réside dans la combinaison de développement d'algorithme avec l’analyse génétique puissant et la manipulation in vivo chez la drosophile. Notre projet pourrait identifier de nouvelles pistes pour la découverte d'outils thérapeutiques pertinents pour la santé humaine puisqu’une dérégulation de l'activité Hh induit l’altération de cellules souches et de l'homéostasie tissulaire. Une compréhension de la signalisation Hh est donc d'un intérêt aussi bien fondamental que médical.