Projet ANR-15-CE15-0024 – GR-AMPK : Coordination entre le récepteur aux glucocorticoides et l'AMPK dans les macrophages au cours de l'inflammation et la réparation tissulaire
Programme : Étude des mécanismes de défense de l’organisme (DS0408) 2015
Année de financement : 2015
Coordinateur du projet : Madame Chazaud Bénédicte (Centre de Génétique et Physiologie Cellulaire et Moleculaire)
Montant : 199520.0 euros
Durée : 36 mois
Résumé : L'inflammation subséquente à une infection ou un dommage musculaire, ainsi que sa résolution, sont des processus équilibrés pour combattre les pathogènes et pour induire une réparation tissulaire efficace, tout en évitant un dommage tissulaire lié à une inflammation non contrôlée. Les macrophages jouent un rôle central en participant à la fois aux phases pro-inflammatoires et de réparation tissulaire en passant d'un phénotype pro-inflammatoire à un phénotype anti-inflammatoire. Les glucocorticoïdes (GCs), qui sont parmi les substances anti-inflammatoires les plus actives, ont été montrés par l'équipe Allemande être impliqués dans la suppression de l'inflammation dans des modèles murins d'allergie de contact, d'encéphalopathie expérimentale et de choc septique. De plus, l'équipe allemande a montré dans un modèle d'inflammation aigue du poumon que l'action combinée du récepteur aux GCs (GR) et de la MAPK kinase p38 induit l'expression d'un acteur anti-inflammatoire essentiel dans la résolution de l'inflammation du poumon. Ils ont ainsi identifié un nouveau mécanisme par lequel les GCs répriment l'inflammation. Les actions anti-inflammatoires de la protéine AMPK (5'AMP-activated protein kinase) sont étonnement similaires. L'absence d'AMPK augmente l'expression de cytokines pro-inflammatoires alors que son activation induit l'expression de médiateurs anti-inflammatoires. Le groupe Français a montré que l'activation de l'AMPK est requise pour une bonne régénération musculaire après un dommage, en induisant un phénotype anti-inflammatoire dans les macrophages. Des travaux préliminaires communs aux deux groupes montrent que i) les macrophages traités par les GCs influencent la régénération musculaire in vitro de façon dépendante de l'AMPK, que ii) les effets anti-inflammatoires des GCs sont perdus dans les macrophages déficients pour l'AMPK et que iii) la phosphorylation de l'AMPK est induite et augmentée par les GCs dans les macrophages.
Nous posons l'hypothèse que le GR et l'AMPK agissent de concert et interagissent mutuellement pour induire leurs effets anti-inflammatoires dans les macrophages, essentiels pour résoudre l'inflammation et induire la réparation tissulaire. Nous caractériserons les interactions entre AMPK et GR au cours des challenges immuns et de la réparation tissulaire en utilisant des souris déficientes pour le GR ou l'AMPK dans les cellules myéloïdes et en exposant les souris et les cellules aux GCs et aux activateurs d'AMPK. Nous déterminerons comment le GR et l'AMPK régulent ensemble les médiateurs inflammatoires et contrôlent la dynamique d'adoption d'un phénotype anti-inflammatoire. Nous étudierons dans un modèle d'inflammation aigue du poumon (inflammation non stérile) et de réparation musculaire (inflammation stérile) comment l'AMPK contribue aux effets thérapeutiques des GCs et vice-versa. De plus, nous exploiterons une coopération potentielle des GCs et des activateurs de l'AMPK comme une possibilité de réduire les doses de GCs afin d'éviter les effets indésirables liés aux thérapies aux GCs. Nous attendons de ce projet intégratif des avancées sur les interactions entre signalisations GR et AMPK comme un nouveau paradigme de la suppression immune, qui pourrait donner une base pour établir des nouvelles stratégies afin d'améliorer les thérapies à base de stéroïdes et la réparation tissulaire.