Projet ANR-06-JCJC-0078 – TLVenCool : Total liquid ventilation inducing myocardial cooling as a new cardioprotective strategy
Programme : Programme "Jeunes chercheuses et jeunes chercheurs" (JCJC) 2006
Année de financement : 2006
Coordinateur du projet : INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE PARIS 11 (INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE PARIS 11)
Partenaires : Institut national de la santé et de la recherche médicale
Montant : 150000.0 euros
Date de début : 2006
Durée : 36 mois
Résumé : Contexte scientifique : Le refroidissement cardiaque est une stratégie cardioprotectrice très puissante expérimentalement. Son application clinique dans la prise en charge de l'infarctus du myocarde reste cependant délicate compte tenu du manque de procédé inducteur d'un refroidissement rapide et bien toléré. Au cours d'un séjour postdoctoral du porteur de ce projet à l'Université du Sud de l'Alabama (Pr Downey), nous avons formulé l'hypothèse originale qu'une ventilation liquide totale (VLT) par des perfluorocarbones à température contrôlée permettrait d'induire un refroidissement extrêmement rapide. A l'aide d'un ventilateur spécifique, nous avons étudié l'effet d'une telle procédure chez des lapins anesthésiés soumis à une occlusion coronaire de 30 minutes suivies de 3 h de reperfusion. La VLT a permis d'induire un refroidissement cardiaque rapide puisque la température de 32,3±0,2°C était atteinte en cinq minutes. Cette hypothermie permettait une taille d'infarctus significativement réduite (4,1±0,7% de l'aire à risque) par rapport à un groupe soumis à une VLT normothermique et à un autre ventilé uniquement par de l'air (respectivement 44,8±7,7 et 37,4±2,0%). Il s'agit de la première démonstration de l'aptitude d'une VLT à induire un refroidissement cardiaque rapide et protecteur. Elle a fait l'objet d'un brevet et d'une publication soumise à Circulation. A l'évidence, des études complémentaires restent indispensables avant que cette procédure, nouvelle mais presque « provocatrice », puisse être envisagée chez des patients suspects d'accident ischémique myocardique ou souffrant d'arrêt cardiorespiratoire. La démonstration d'effets fonctionnels bénéfiques sur l'appareil cardiovasculaire serait un argument majeur. Objectifs du projet : En accord avec nos collaborateurs américains, nous proposons de débuter au sein de l'INSERM U660 (Pr Berdeaux) un large projet d'étude des conséquences fonctionnelles de la VLT à température contrôlée dans l'infarctus myocardique. Il s'agit d'un projet intégratif de recherche pré-clinique et non pas d'un protocole destiné à comprendre les mécanismes moléculaires d'une telle cardioprotection.  Description du projet : Nous utiliserons un modèle de lapin éveillé chroniquement instrumenté permettant l'évaluation de la pression artérielle (cathéter intra-carotidien), de l'électrocardiogramme, de la contractilité régionale ventriculaire gauche (cristaux piézoélectriques connectés à un sonomicromètre) et de la fonction cardiaque globale (cathéter de conductance intraventriculaire gauche). Après une implantation chirurgicale initiale et la réalisation d'une occlusion-reperfusion coronaire, les animaux seront étudiés à l'état éveillé afin d'évaluer l'effet de notre stratégie cardioprotectrice sur la dysfonction cardiaque post-infarctus. Ce projet se répartira en quatre étapes durant lesquelles au moins trois groupes d'animaux seront étudiés : le premier sera soumis à une VLT à l'origine d'un refroidissement cardiaque, le second fera l'objet d'une VLT normothermique et le dernier d'une ventilation conventionnelle par l'air. Dans la première étape, nous chercherons à étudier l'hémodynamique systémique et la contractilité cardiaque durant la VLT elle-même, qu'elle soit normothermique ou à l'origine d'un refroidissement (température centrale = 32°C). Nous déterminerons ainsi les paramètres ventilatoires et la température cible optimaux. Dans une seconde étape, nous chercherons à montrer que la VLT à température contrôlée est bien tolérée à court terme sur le myocarde ischémique, c'est-à-dire que les animaux peuvent se réveiller et survivre à son décours. Nous étudierons ainsi l'effet de cette procédure sur un modèle de lapin soumis à 30 minutes d'occlusion coronaire suivies de 72 h de reperfusion. L'occlusion coronaire sera réalisée à l'état anesthésié de manière à réaliser une VLT simultanée. L'hémodynamique et la contractilité cardiaque régionale seront ensuite évaluées durant la phase de reperfusi