Projet ANR-11-JS07-0003 – VINFLUSUP : Synthèse de nouveaux composés fluorovinyliques par fluoration d’alcynes hétérosubstitués en milieu superacide
Programme : JCJC - SIMI 7 - Chimie moléculaire, organique, de coordination, catalyse et chimie biologique (JCJC SIMI 7)
Année de financement : 2011
Coordinateur du projet : Monsieur SEBASTIEN THIBAUDEAU (CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION REGIONALE CENTRE POITOU-CHARENTES)
Partenaires : Synthèse et Réactivité des Substances Naturelles
Montant : 149760.0 euros
Date de début : 2011
Durée : 36 mois
Résumé : Synthèse de composés fluorés en milieu superacide pour la chimie médicinaleLes fluorooléfines substituées par des hétéroatomes, absentes de la littérature, sont une classe de composés dont la synthèse nécessite d’être explorée. Ce projet visait à développer des méthodes de synthèse permettant d’accéder à des fluorooléfines substituées par des fonctions azotées, oxygénées et soufrées, mimes potentiels d’urées, de carbamates et de thiocarbamates, éléments structuraux pouvant être utilisés dans la recherche de composés bioactifs inhibiteurs d’enzymes.
- Nouvelles méthodes de synthèse de composés fluorés oléfiniques fonctionnels originaux, mimes potentiels de composés bioactifsFort de ses propriétés singulières, l’atome de fluor est devenu un élément clé en chimie médicinale (25 % des médicaments et 50 % des produits utilisés en agrochimie contiennent du fluor). Une des stratégies émergentes dans ce domaine repose sur la substitution d’une fonction amide par un alcène fluoré, bioisostère stable, utilisé dans la conception d’inhibiteurs d’enzymes. Si la préparation de fluoroalcènes simples est aujourd’hui bien maitrisée, leurs analogues gem-substitués par des hétéroatomes, mimes potentiels de fonctions urées, carbamates ou thiocarbamates, n’ont pour ainsi dire jamais été étudiés, que ce soit au niveau synthétique ou pour leur utilisation en chimie médicinale. Dans ce contexte, l’objectif majeur de ce projet était de développer une nouvelle méthode générale d’hydrofluoration d’alcynes hétérosubstitués en milieu superacide pour la synthèse de composés fluorovinyliques gem-substitués par des hétéroatomes (a-fluoroenamines, a-fluoroénolethers, a-fluorothioénolethers) et de montrer que ces nouveaux systèmes peuvent être considérés comme des bioisostères fluorés d’urées de carbamates et de thiocarbamates à fort potentiel biologique et synthétique.
- Synthèse d’hétéroalcynes par catalyse au cuivre et leurs transformations en milieu superacide, accès à de nouveaux composés fluorovinyliquesDans ce projet, des travaux basés sur la catalyse au cuivre pour le développement de nouvelles voies de synthèse des hétéroalcynes de départ, combinés à la chimie en milieu superacide pour l’hydrofluoration, ainsi qu’à une approche à la fois théorique et expérimentale ont permis d’appréhender de façon globale ce domaine de recherche quasiment inexploré et de développer de nouvelles transformations générales et efficaces pour la synthèse de composés fluorés à fort potentiel biologique et synthétique.
Résumé de la soumission : Fort de ses propriétés singulières, l’atome de fluor est devenu un élément clé en chimie médicinale (environ un quart de médicaments et la moitié des molécules utilisées en agrochimie sont des composés fluorés). Une des stratégies émergentes dans ce domaine repose sur la substitution d’une fonction amide par un alcène fluoré, un bioisostère stable à l’hydrolyse, utilisé comme unité peptidomimétique pour la conception d’inhibiteurs de protéases. Développer de nouvelles voies de synthèse pour ce type de composés est ainsi devenu un des axes de recherche majeur  en chimie organique et bioorganique. Si la préparation de fluoroalcènes simples est à l’heure actuelle bien maitrisée, leurs analogues gem-substitués par des hétéroatomes, mimes potentiels de fonctions urées, carbamates ou thiocarbamates, n’ont pour ainsi dire été jamais étudiés, que ce soit au niveau synthétique ou pour leur utilisation en chimie médicinale. Une méthode rapide de synthèse de ce type de composés pourrait reposer sur la simple hydrofluoration d’alcynes hétéro substitués, réaction qui de façon surprenante n’a jamais été étudiée à l’heure actuelle. Dans ce contexte, l’objectif majeur de ce projet est de développer une nouvelle méthode générale d’hydrofluoration d’alcynes hétérosubstitués en milieu superacide pour la synthèse  de composés fluorovinyliques gem-substitués par des hétéroatomes (a-fluoroenamines, a-fluoroenolether, a-fluorothioenolether) et de montrer que ces nouveaux systèmes fluorés peuvent être considérés comme de nouveaux bioisostères fluorés d’urées de carbamates et de thiocarbamates. Dans ce projet, des travaux basés sur la catalyse au cuivre pour le développement de nouvelles voies de synthèse aux hétéroalcynes de départ, combinés à la chimie en milieu superacide pour l’hydrofluoration ainsi qu’à une approche à la fois théorique et expérimentale permettront d’appréhender de façon globale ce domaine de recherche quasiment inexploré et de développer de nouvelles transformations générales et efficaces pour la synthèse de nouveaux composés fluorés à fort potentiel biologique et synthétique. La complémentarité et la forte collaboration existant entre les participants impliqués dans ce projet devraient permettre d’atteindre les objectifs ambitieux de ce projet.
Résultats : Ainsi de nouveaux composés fluorés de type fluoroénamides, après réaction d’hydrofluoration d’ynamides ont pu être obtenus.
De plus, la capacité d’utiliser ces composés comme bioisostères fluorés, avec de fortes applications en chimie médicinale, a été évaluée.  L’utilisation de calculs théoriques (MP2, B3LYP) a permis de montrer que ces fluoroénamides peuvent être considérées comme des mimes d’urées.
La compréhension de leur réactivité a d’autre part permis de mettre au point un nouveau procédé de synthèse innovant permettant d’avoir accès, avec une efficacité record, via des réactions cationiques en cascade, à différentes molécules organiques particulièrement complexes et difficiles à obtenir. Ainsi, en utilisant des intermédiaires hautement réactifs de type cétèneiminium, générés par simple traitement d’alcynes azotés en milieu superacide, il est possible d’accéder de façon directe à des polycycles azotés complexes possédant jusqu’à sept cycles et trois centres asymétriques contigus, ouvrant ainsi la voie à de nombreuses applications futures en chimie médicinale.
Perspectives : Dans le cadre d’un appel d’offre « jeunes chercheurs » ce projet visait à développer une recherche innovante, n’ayant pas d’équivalent en France, et très peu développée dans le monde. Suivant un calendrier précis, un grand nombre d’objectifs ont pu être atteints, permettant de déverrouiller un enjeu scientifique majeur dans le domaine de la synthèse organique : la synthèse de mimes fluorés de composés bioactifs. Les avancées obtenues, valorisées sous forme de conférences invitées dans des congrès internationaux et sous la forme de publications dans des journaux à fort facteur d’impact, mis en valeur par les éditeurs en couverture de journaux scientifiques à fort impact (Chem. Commun et de J. Am. Chem. Soc.), trouveront certainement de nombreuses applications dans les domaines de la catalyse et de la chimie médicinale.
Publications et brevets : L’ensemble des travaux réalisés dans le cadre du projet VINFLUSUP a été valorisé principalement sous la forme de publications dans des journaux scientifiques à fort facteur d’impact (8 publications) et sous la forme de conférences invitées dans des congrès nationaux et internationaux (35 conférences). Deux des publications ont été également mises en valeur en couverture des journaux et mis en avant par l’éditeur sous la forme de « spotlight ». L’étudiant en thèse engagé dans ce projet s’est également vu décerné le prix de la communication lors d’un congrès national.