Projet ANR-10-JCJC-1106 – EPIMONA : Détermination dans la genèse de l’asthme du rôle de la cytokine “thymic stromal lymphopoietin” dérivée de la peau et du poumon
Programme : JCJC : Sciences de la vie, de la santé et des écosystèmes :  Physiologie, métabolisme, physiopathologie, santé publique (JCJC SVSE 1) 2010
Année de financement : 2010
Coordinateur du projet : Madame Mei LI (CENTRE EUROPEEN DE RECHERCHE EN BIOLOGIE ET EN MEDECINE - CERBM)
Partenaires : Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire
Montant : 343440.0 euros
Durée : 36 mois
Résumé : L’asthme est une inflammation chronique des voies aériennes caractérisé par des épisodes récurrents d’obstruction de ces voies et de respiration sifflante. Sa prévalence augmente régulièrement au niveau mondial et affecte approximativement 10% des enfants et 3% des adultes. Il n’existe pas à présent de traitement efficace à long terme de l’asthme, probablement parce que la plupart des traitements actuels incluent l’administration de corticostéroïdes et d’agonistes des adrénorécepteurs-beta2, sont dirigés contre l’inflammation ou les symptômes affectant les voies aériennes, plutôt qu’à cibler les évènements impliqués dans le développement précoce de la maladie.
Le phénomène connu sous le nom de « marche atopique » est bien établi. En effet, l’apparition d’un asthme est souvent précédée par des signes cliniques de dermatite atopique (DA, eczéma) caractérisés par des lésions pruritiques et eczématoïdes de la peau qui démarrent fréquemment dans la première enfance, avec un pic au cours de la première année. Il est remarquable que 50% des patients atteints de DA, modérée ou sévère, développent un asthme ou une rhinite allergique par la suite. De plus, la sévérité de la DA paraît influencer le cours de l’asthme. En fait, comment l’asthme démarre-t-il et progresse-t-il, et plus particulièrement quel mécanisme pourrait lier la DA et l’asthme, reste à établir.
Le but majeur de notre étude est d’élucider, en utilisant des modèles souris, les mécanismes cellulaires et moléculaires qui sous-tendent la pathogénie de l’asthme. L’un des protocoles expérimentaux les plus fréquemment utilisés pour étudier l’asthme comprend une sensibilisation intra-péritonéale avec de l’ovalbumine (OVA) précipitée sur de l’hydroxyde l’aluminium, suivie par des « challenges » OVA répétés au niveau des voies aériennes. Bien qu’ainsi un phénotype récapitulant les signes caractéristiques de l’asthme humain soit généré, ce modèle souris ne reproduit pas fidèlement la sensibilisation à l’allergène, et ne permets pas d’étudier comment l’asthme démarre et progresse. Afin de mieux reproduire le démarrage de l’asthme humain, nous nous proposons d’établir de nouveaux modèles d’asthme expérimental chez la souris en utilisant des allergènes spécifiques [(OVA ou « poussière de mites » (HDM) le plus fréquent des aéro-allergènes impliqués dans l’asthme humain)]. Dans ce modèle le phénotype asthmatique est généré par une sensibilisation à l’allergène se produisant au niveau de la peau ou de l’épithélium respiratoire (les deux principaux sites du démarrage de la sensibilisation), suivie par un « challenge » avec l’allergène dans les voies respiratoires. Nous emploierons ensuite ces protocoles pour rechercher, lors du démarrage de l’asthme, quel peut-être le rôle de la cytokine TSLP produite, soit au niveau de la peau ou du poumon, et dont une augmentation de l’expression fut trouvée dans l’épiderme de patients DA, de même que dans les voies respiratoires de patients asthmatiques.
En combinant des approches génétiques chez la souris, et des outils cellulaires et moléculaires, nous nous proposons :
1. d’étudier les rôles joués par TSLP, produit localement dans la peau et le poumon, dans la sensibilisation à l’allergène, et aussi dans l’apparition de l’inflammation asthmatique après « challenge » par l’allergène ;
2. de rechercher, si et comment, TSLP produit à partir de la peau de patients DA, pourrait déclencher une sensibilisation à l’allergène au niveau épithélial, et ainsi jouer un rôle clé dans la « marche atopique ».
3. élucider les mécanismes cellulaires et moléculaires qui sous-tendent le rôle de TSLP dans le démarrage de l’asthme. 
Ces études, qui nous donnerons une meilleure connaissance des mécanismes de la pathogénie de l’asthme, devraient nous conduire à une meilleure prévention et un traitement plus efficace de l’asthme.