Projet ANR-10-JCJC-1103 – BARI : Etudes des Récepteurs des Acides Biliaires
Programme : JCJC : Sciences de la vie, de la santé et des écosystèmes :  Physiologie, métabolisme, physiopathologie, santé publique (JCJC SVSE 1) 2010
Année de financement : 2010
Coordinateur du projet : Monsieur David VOLLE (CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION REGIONALE RHONE-AUVERGNE)
Partenaires : Laboratoire de Génétique, Reproduction et Développement
Montant : 211657.0 euros
Durée : 48 mois
Résumé : Les acides biliaires sont de plus en plus considérés comme des intégrateurs métaboliques complexes et des facteurs de signalisation, et non plus seulement responsables de la solubilisation de lipides et de simples régulateurs de leur propre homéostasie. Il est donc non surprenant que de nombreuses voies de signalisation des acides biliaires soient maintenant considérées comme des cibles thérapeutiques prometteuses pour traiter les désordres métaboliques. Parmi les conséquences physiopathologiques imputées au Syndrome Métabolique sont retrouvées des altérations de la fonction de reproduction chez le mâle. Dans le cadre du traitement du Syndrome Métabolique il semble tout à fait pertinent d’analyser l’impact d’une exposition à long terme aux acides biliaires (ABs). De plus, une série d’expériences a démontré que la ligature des canaux biliaires, provoquant une augmentation des taux plasmatiques des ABs, entraine une diminution des taux plasmatiques de testostérone et une diminution du poids relatifs des testicules associés à une perte de cellules germinales. Si ces résultats tendent à démontrer l’impact délétère des ABs sur la physiologie testiculaire, notamment dans des conditions pathologiques de cholestase, les mécanismes moléculaires impliqués restent, à ce jour, inconnus. Il est cependant intéressant de noter, que les deux récepteurs activés par les ABs, FXRa et TGR sont exprimés dans le testicule. Nous proposons donc d’analyser l’impact des ABs directement au niveau de la physiologie testiculaire en utilisant des modèles de souris transgéniques invalidées pour ces deux récepteurs.
	Notre projet de recherche sera focalisé sur : 1) l’identification des rôles précis des ABs sur la physiologie testiculaire au cours du développement embryonnaire et néonatal, ainsi qu’à l’âge adulte ; 2) la dissection des voies moléculaires impliquées dans ces modifications ; 3) identifier les rôles des récepteurs FXRa et TGR5 dans le testicule humain en conditions physiologiques et pathologiques d’infertilité.
	De part les multiples impacts du Syndrome Métabolique sur la physiologie humaine, les nombreux effets délétères de ce syndrome sont étudiés par de nombreuses équipes de recherche. Notre projet de recherche s’inscrit dans cette sphère de recherche, avec une attention particulière sur l’impact sur la fonction de reproduction mâle. 
	Ce projet devrait permettre, à court terme, d’accroître notre connaissance sur les liens entre le Syndrome métabolique et les infertilités masculines. Il permettra d’obtenir des informations importantes sur l’impact d’une exposition à long terme aux ABs lors de traitements du Syndrome Métabolique, déterminant ainsi les risques potentiels d’une modulation des voies de signalisation des ABs lors des traitements pharmacologiques sur la fonction de reproduction chez l’homme.
	A moyen terme, de nouveaux biomarqueurs pourront être mis en évidence afin d’identifier des troubles potentiels de la fonction de reproduction mâle liés à des troubles du métabolisme des acides biliaires ou de leur signalisation.
	Ce travail permettra de mieux appréhender les liens potentiels entre l’apparition des infertilités et l’exposition à des modulations du système endocriniens induites par les apports alimentaires. Ainsi, de nouvelles pistes thérapeutiques pourront être ouvertes à plus long terme dans le traitement de certaines stérilités masculines.