Projet ANR-15-CE20-0015 – Kiss : Developpement d'analogues de la kisspeptine pour le contrôle de la reproduction
Programme : Biologie des animaux, des végétaux, des micro-organismes et adaptation aux changements environnementaux (DS0501) 2015
Année de financement : 2015
Coordinateur du projet : Monsieur Massimiliano Beltramo (Physiologie de la Reproduction et des Comportements)
Partenaires : Laboratoire public; Laboratoire public; Laboratoire public; TPE
Montant : 600019.0 euros
Date de début : 2015
Durée : 48 mois
Résumé : Le projet KISS associe l’augmentation de la productivité et de la durabilité des systèmes d’élevage avec une réduction des risques sanitaires. Notre ambition est de développer un nouveau traitement pour contrôler la reproduction qui augmente la performance reproductive et réduit l’utilisation d’hormones. Le traitement sera basé sur des analogues d’un neuropeptide endogène la kisspeptine (Kp).
Un objectif clé de l’intensification durable en élevage est un meilleur contrôle de la reproduction. Notre mission est de développer un nouveau traitement capable d’accroître le succès reproductif et d’obtenir un contrôle des mise-bas supérieur en même temps qu’une réduction de l’utilisation d’hormone et à moindre coût. 
Les traitements courants posent 4 problèmes: 1) utilisation d’hormones qui peuvent se retrouver dans la nourriture et dans l’environnement (par exemple dérivés de la progestérone). Dans le cadre des nouvelles lois interdisant l’utilisation d’hormones les éleveurs seraient obligés d’utiliser des méthodes peu efficaces et devraient faire face à une réduction de leurs revenus. Cette situation pourrait obliger les petits éleveurs à fermer leur activité et produire une désintégration du tissu social local; 2) risque sanitaire lié à la transmission de maladies (par exemple Choriogonadotropine equine (eCG ou PMSG) extraite du sang); 3) reponse immunitaire contre l’eCG reduisant l’efficacité des traitements successifs, et 4) efficacité non optimale.
Pour répondre à ces besoins nous avons conçu une 1ère génération d’analogues de la Kp. Ces analogues sont actifs chez la brebis à des doses très faibles (dizaines de µg). Par conséquent, les possibles contaminants dérivés des analogues seront présents en petites quantités. En outre, les analogues seront conçus pour être dégradés rapidement et les produits de dégradation (de simples acides aminés) seront recyclés ou sécrétés rapidement. Des données préliminaires montrent que nos analogues de 1ère génération sont supérieurs à l’eCG dans la synchronisation de l’ovulation chez la brebis et suggèrent une meilleure efficacité. Ces résultats impliquent qu’il est possible de remplacer l’eCG par un analogue de la Kp. Ceci représenterait un progrès important qui éliminerait le risque sanitaire et le frein de l’immunogenicité. Pour compléter la preuve de concept d’autres expériences pour induire l’ovulation en contresaison sont programmées. Bien que les résultats soient très encourageants nous anticipons la nécessité d’améliorer le profil pharmacologique de ces analogues pour obtenir une réponse optimale. Ainsi, le 1er objectif du projet est de développer une 2ème génération d’analogues avec un profil pharmacologique parfaitement adapté pour maitriser la reproduction.
Par ailleurs certains aspects du système Kp, qui pourraient impacter l’efficacité des analogues, ont été encore peu étudiés (désensibilisation du récepteur, existence d’agonistes biaisés, distribution précise du récepteur de la Kp, etc.). Le manque d’une variété suffisante de ligands (agonistes partiels, antagonistes, et agonistes biaisés) explique la carence d’informations sur le sujet. Notre effort de synthèse a produit des analogues sélectifs avec des structures chimiques et des profils pharmacologique variés. Nous avons l’opportunité unique d’utiliser, et éventuellement modifier (par exemple pour créer des antagonistes), les analogues pour mieux comprendre les caractéristiques du système Kp. Ces informations seront une avancée importante pour la recherche fondamentale et permettront aussi d’optimiser la conception des analogues.
Enfin une valeur ajoutée des analogues qui nous créerons est la possibilité de les utiliser comme base pour le développement de médicaments pour le traitement des pathologies humaines.
Pour conclure, les objectifs du projet sont 1) de développer des analogues de la Kp de 2ème génération pour 2) améliorer la maitrise de la reproduction en élevage et 3) mieux comprendre le fonctionnement du système Kp.