Projet ANR-11-BSV1-0036 – BCNCT : Bénéfices Cardiovasculaires d’une Nouvelle Cible Thérapeutique Hypolipémiante.
Programme : Blanc - SVSE 1 - Physiologie, physiopathologie, santé publique (Blanc SVSE 1) 2011
Année de financement : 2011
Coordinateur du projet : Monsieur Gilles LAMBERT (INRA)
Partenaires : Centre Hospitalier Universitaire de Nantes; Laboratoire public; Laboratoire de Physiopathologie de la Résorption Osseuse et Thérapie des Tumeurs Osseuses Primitives
Montant : 419995.0 euros
Date de début : 2012
Durée : 36 mois
Résumé : Des niveaux plasmatiques élevés en cholestérol LDL constituent la cause principale de l'athérosclérose et de la survenue de maladies cardiovasculaires associées. Le récepteur aux LDL (LDLR) est la voie métabolique par laquelle les LDL circulants sont épurés. PCSK9 est un inhibiteur physiologique majeur du récepteur aux LDL. Il est donc déterminant d'élucider les mécanismes moléculaires d'inhibition de PCSK9 ainsi que la fonction particulière que joue PCSK9 chez des patients dont le risque cardiovasculaire demeure élevé en dépit de la prise traitements hypolipémiants comme les statines. Il s’agit le plus souvent de patients souffrant d’événements cardiovasculaires récurrents sous statines, de patients atteints d’hypercholestérolémie familiale (FH), ou de patients qui nécessitent un traitement chirurgical des artères périphériques carotides ou  fémorales.
Notre première hypothèse est que la protéase PCSK5 est un inhibiteur naturel qui clive PCSK9, diminuant ainsi les niveaux de LDL plasmatiques. A l’aide de souris génétiquement modifiées, nous démontrerons que PCSK5 catalyse l’inactivation de PCSK9 par clivage protéolytique in vivo. Nous évaluerons en parallèle la réalité et l’importance physiologique du clivage de PCSK9 chez l’homme par la mise au point d’un dosage ELISA spécifique de la forme clivée de PCSK9.
Notre deuxième hypothèse est que des interactions protéine-protéine entre l’annexine A2 (AnxA2) et PCSK9 inhibent la fonction de PCSK9. Nous corrèlerons les niveaux plasmatiques d’AnxA2 et de PCSK9 dans le plasma humain et chez la souris en y surexprimant l’AnxA2. Nous étudierons également les mécanismes moléculaires précis par lesquels l’AnxA2 interagit avec PCSK9 et en diminue la fonction.
Notre troisième hypothèse est que des niveaux élevés de PCSK9 dans le plasma altèrent la réduction des LDL circulants induite par les statines et par voie de conséquence l’athéroprotection assurée par cette classe de médicaments. Nous mesurerons les niveaux circulants de PCSK9 dans une cohorte de patients traités avec des doses variables d’atorvastatine. Nous corrèlerons les niveaux de PCSK9 avec ceux des lipides plasmatiques et la survenue d’événements vasculaires sur 5 ans, dans un essai clinique d’envergure, le TNT (treating to new targets).
Notre quatrième hypothèse est que des niveaux plasmatiques élevés en PCSK9  sont fortement et positivement corrélés avec les niveaux de LDL circulants dans l’hypercholestérolémie familiale. Nous mesurerons PCSK9 dans le plasma de 400 patients FH pour établir ces niveaux de corrélation, et nous déterminerons la fonction de PCSK9 dans les lymphocytes et les fibroblastes de ces patients FH. 
Notre cinquième hypothèse est que PCSK9 module différentiellement la calcification des lésions  athéromateuses des artères périphériques. A partir de prélèvements biologiques  de patients opérés de l’artère carotide ou fémorale, nous déterminerons si PCSK9 aggrave la calcification des cellules musculaires lisses maintenues en culture primaire en utilisant un modèle original d’artère artificielle. 
Notre projet scientifique constitue un ensemble cohérent d’études des mécanismes moléculaires et cellulaires d’inhibition de PCSK9 in vivo. La compréhension de la modulation biologique de PCSK9 devrait faciliter le design des futurs inhibiteurs synthétiques de PSCK9. Les résultats des études que nous nous proposons de réaliser auront des implications majeures en termes d’identification des patients qui répondront le mieux à un traitement hypolipémiant combinant une statine et un inhibiteur de PCSK9.