Projet ANR-12-SAMA-0004 – ADODEP : Dépression à l’Adolescence: Structure cérébrale et myélinisation
Programme : Santé Mentale et Addictions (SAMENTA) 2012
Année de financement : 2012
Coordinateur du projet : Madame Marie-Laure PAILLÈRE-MARTINOT (INSERM CEA U1000)
Partenaires : Neuroimagerie en Psychiatrie; Neuroimagerie en Psychiatrie; Laboratoire des Sciences de l'Ingénieur, de l'Informatique et de l'Imagerie; Physiopathologie des Maladies du Système Nerveux Central; Neuroimagerie en Psychiatrie
Montant : 424424.0 euros
Date de début : 2012
Durée : 48 mois
Résumé : L’adolescence est une période-clé du développement des processus neurobiologiques qui sous-tendent les fonctions émotionnelles et cognitives de l’adulte. La physiopathologie des troubles de l’humeur impliquerait une dysmaturation des réseaux associés à la régulation des émotions. Environ un tiers des dépressions débute à l’adolescence, dès l’âge de 13 ans. Ces dépressions sont souvent non reconnues. Or, traitées tardivement, elles présentent un risque évolutif vers des formes résistantes de l’adulte. Actuellement, les modifications précoces de la structure cérébrale associées à l’apparition de dépression et aux effets des traitements pendant cette période de maturation ne sont pas connues.
Nous faisons l’hypothèse que des altérations de la maturation cérébrale, portant en particulier sur la myélinisation et la connectivité fronto-limbique, pourraient être impliquées dans la pathogenèse de la dépression. 
Les buts de ce projet sont (1) d’identifier les modifications morphométriques cérébrales et de la microstructure de la matière blanche liées à la dépression dans les réseaux émotionnel et motivationnel, chez des adolescents déprimés et dans des modèles murins de dépression péripubertaire; (2) d’analyser les modifications de la myéline en microscopie électronique, histologie et biologie cellulaire chez la souris déprimée (adolescente et adulte); (3) d’explorer les protéines de la myéline et les voies de signalisation, impliquées dans la dysrégulation des processus de myélinisation chez la souris déprimée; (4) d’étudier les effets  d’un antidépresseur, la fluoxétine, sur la microstructure de la matière blanche et sur la structure de la myéline chez la souris; (5) d’évaluer les effets de la pathologie traitée sur la structure cérébrale chez les adolescents après un an de traitement. 
La méthodologie comportera une étude chez l’homme associée à une approche translationnelle chez la souris.
Dans l’étude clinique, 40 adolescents ayant un épisode dépressif majeur seront étudiés en Imagerie structurelle par résonance magnétique et imagerie du tenseur de diffusion (DTI) à l’inclusion et un an après, pour explorer matière grise et matière blanche. Ils seront comparés à 40 adolescents témoins appariés. De plus, les mêmes biomarqueurs seront étudiés chez 80 adolescents ayant des critères incomplets de dépression, recherchés parmi les 2000 sujets de la base de données IMAGEN, afin d’explorer le développement de la matière blanche avant installation d’une dépression avérée. Ces sujets à risque seront comparés à 100 témoins sains appariés de la base de données.
Dans l’approche translationnelle, des modèles murins de dépression seront appliqués pendant la période péripubertaire afin d’étudier la myélinisation et d’identifier des biomarqueurs associés à la dépression en phase adolescente. Des études d’imagerie ex vivo seront menées chez ces mêmes souris, ainsi que des analyses de la structure de la myéline et des analyses moléculaires dans des régions d’intérêt. 
Les effets de la fluoxétine sur le comportement, sur la microstructure de la matière blanche et sur la structure de la myéline chez des souris en phase péripubertaire seront ensuite étudiés. Les effets des interventions thérapeutiques chez les adolescents seront évalués de façon naturaliste cliniquement et en imagerie. 
Finalement, les données humaines et murines seront comparées par des statistiques mutivariées. Les patterns de covariation entre données d’imagerie et données cliniques ou comportementales seront analysés dans chaque espèce puis comparés entre espèces dans des régions analogues. 
Les résultats devraient apporter des données nouvelles sur les interactions entre dépression et myélinisation dans le cerveau en développement, et sur les effets des antidépresseurs sur la maturation adolescente des fibres de matière blanche, avec un impact potentiel sur la conduite thérapeutique préventive.