Projet ANR-12-BSV3-0016 – PTPs : Le rôle de l'exportation et de la maturation d'ARN messagers dans la production des produits pionniers de traduction (PTPs) dans la voie du CMH de la classe I.
Programme : Blanc - SVSE 3 - Microbiologie, immunologie, infectiologie (Blanc SVSE 3) 2012
Année de financement : 2012
Coordinateur du projet : Monsieur Robin FAHRAEUS (UMRS940, Cibles Therapeutiques)
Partenaires : Schola Genevensis; Pathologie et Virologie Moléculaire; Hématologie - Immunologie - Cibles Thérapeutiques; Institut Necker Enfants Malades - Centre de Médecine Moléculaire
Montant : 414494.0 euros
Date de début : 2012
Durée : 36 mois
Résumé : La capacité du système immunitaire à distinguer entre le soi et le non-soi dépend en grande partie de la présentation de peptides antigéniques par les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité de classe I (CMH-I). Comment les substrats antigéniques sont apprêtés par la voie directe ou croisée de présentation liée au CMH-I a été intensivement étudiée mais jusqu’à récemment la source des peptides pour ces voies de présentation étaient relativement inconnue. Nous avons en 2011 prouvé que la source de matériel peptidique pour la voie directe de présentation associée aux CMH-I est une classe de produits de traduction dérivés d'un événement unique de traduction d'ARN messagers qui précède la production des protéines entières. Ceci ouvre des possibilités intéressantes que nous proposons maintenant d'étudier. Le projet est basé sur des résultats préliminaires qui ont été produits en collaboration pendant la 2010 entre les équipes 1, 2, 3 et 4 mentionnées dans ce projet. Ce projet nous permettra de continuer et d’approfondir cette collaboration et de renforcer les données afin de les publier. Nous rassemblons quatre équipes avec un savoir-faire différent et spécifique pour étudier le rôle de ces produits pionner de traduction (PTPs) dans le système immunitaire et en particulier dans la voie de présentation croisée associée aux CMH-I. Nous génèrerons des modèles animaux pour déterminer le rôle de ces PTPS dans la sélection thymique et la tolérance immunitaire. Nous emploierons des systèmes viraux pour étudier comment la maturation et le transport d'ARNs messagers contrôlent la production de PTPs et comment ces PTPs échappent à la reconnaissance du système immunitaire. Nous sommes également intéressés à comprendre comment l’initiation de la traduction de ces PTPs est régulée en comparaison avec des ARNs standards, en particulier les mécanismes de régulation de la traduction de ces PTPs suite à des infections virales. Nos études précédentes indiquent que les PTPs sont synthétisés et/ou apprêtés dans un compartiment spécifique de la cellule et nous étudierons donc le trafic et la localisation subcellulaire de ces PTPs. Nous utiliserons la spectrométrie de masse pour détecter et mesurer les PTPs, pour déterminer l'efficacité de la voie directe de présentation des molécules du CMH-I et pour analyser la composition du complexe ribosomal qui régit leur synthèse. Les résultats de ces expériences indiqueront si une nouvelle machinerie permettant la production de ces ARNs messagers, qui sont la source de peptides endogènes pour les molécules du CMH-I, est spécifiquement employée. Ces résultats ouvrent de nouvelles approches thérapeutiques en particulier pour cibler les maladies virales, auto-immunes et les cancers. En conclusion, la découverte des PTPs suggère que, comme différentes ARN polymérases fabriquent différents produits d'ARNs avec des fonctions uniques, différents complexes ribosomaux produisent également des peptides avec des fonctions uniques. Les résultats préliminaires que nous avons générés sont à la fois important pour les immunologistes mais aussi pour la recherche fondamentale et mettra en évidence la façon dont les différents complexes ribosomaux produisent des peptides avec des fonctions spécifiques.