Projet ANR-08-PCVI-0032 – BUGS-IN-FLOW : Infections de la circulation sanguine : nouveaux modèles expérimentaux intégrant leur environnement mécanique spécifique
Programme : Programme interdiciplinaire en physique et chimie du vivant (PCV) 2008
Année de financement : 2008
Coordinateur du projet : INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - DÉLÉGATION RÉGIONALE PARIS V (INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - Délégation régionale Paris V)
Partenaires : Centre national de la recherche scientifique; Institut Curie; Institut national de la santé et de la recherche médicale; Institut national de la santé et de la recherche médicale
Montant : 320000.0 euros
Date de début : 2009
Durée : 36 mois
Résumé : Les maladies infectieuses conduisant à l'infection du sang demeurent un problème de santé publique. Ces infections conduisent à une grande variété de manifestations cliniques dévastatrices y compris des chocs septiques, des syndromes hémorragiques et l'infection du cerveau (méningite). Les pathogènes déclenchant de telles pathologies sont divers et incluent les virus, bactéries, parasites et champignons. La caractéristique commune de ces pathogènes est leur accès au sang à un point donné du processus infectieux. Il s'agit d'un événement déterminant qui marque une rupture dans le développement de la maladie. Une meilleure compréhension de cette étape particulière de l'infection est nécessaire pour le développement de nouveaux traitements. Jusqu'à présent, les progrès dans ce domaine ont été entravés par l'absence de modèle pertinent permettant d'étudier ces infections dans les conditions dynamiques de la circulation sanguine. Cela est dû en partie au fait que les interactions hôte pathogène sont souvent spécifiques d'espèces limitant ainsi l'utilisation de modèles animaux. Notre analyse est que le développement de nouvelles techniques et approches méthodologiques est maintenant nécessaires pour progresser dans le domaine des infections ciblant la circulation sanguine. Les défis techniques spécifiques soulevés par ce type d'infection ne pourront pas être abordés sans une approche pluridisciplinaire, à l'interface de la physique et de la biologie. Nous proposons donc de rassembler les compétences et les technologies développées en biologie vasculaire, dans le domaine des interactions colloïdales et de la microfluidique dans le but de fournir un ensemble d'outils innovants permettant d'étudier l'interaction des pathogènes avec les vaisseaux sanguins dans des conditions mimant celles trouvées dans le contexte de la maladie. La bactérie à Gram négatif Neisseria meningitidis sera utilisé ici comme paradigme d'un agent pathogène provoquant choc septique et méningite. L'objectif à court terme est de tirer avantage de ces nouveaux outils pour mieux comprendre le processus de la maladie. Créer des modèles expérimentaux imitant de près les principales étapes de l'évolution de la maladie fournira également les moyens de tester directement différentes stratégies pour bloquer la progression de la maladie. Du point de vue expérimental, la présence de la bactérie dans le sang a plusieurs conséquences et soulève plusieurs difficultés. Premièrement, un ensemble complexe d'interactions ont lieu avec les cellules immunitaires dans le sang et aussi avec les cellules endothéliales qui tapissent l'intérieur des vaisseaux. Une autre répercussion importante est que ces agents pathogènes sont exposés à des forces mécaniques exercées par la circulation sanguine. Cet environnement spécifique implique une adaptation des agents pathogènes déterminant ainsi le développement de la maladie. L'importance des forces de cisaillements rencontrées dans le sang est illustrée par de nombreux exemples dans des processus normaux et dans le contexte infectieux. Une troisième implication est la géométrie particulière du vasculaires, qui présentent des diamètres qui peuvent descendre jusqu'à 5 ¼ m. La stratégie expérimentale d'ensemble de ce projet est de mimer le processus infectieux dans le contexte des vaisseaux sanguins en introduisant progressivement la complexité biologique en allant de modèles in vitro de culture cellulaire jusqu'à des modèle in vivo d'infection. (i) La première étape consiste à définir l'effet de la circulation sanguine sur les agrégats bactériens en absence de cellules, (ii) l'infection bactérienne sera ensuite étudiée dans le contexte des chambres de flux imitant la géométrie et les conditions particulières de la circulation sanguine trouvée dans les capillaires, (iii) les les vaisseaux sanguins en tant que tissus seront ensuite introduits dans l'étude et, (iv) enfin, nous tireront profit d'un modèle de greffe de peau pour étudier l'infection da