Projet ANR-10-PDOC-0022 – UREKAT : Reconnaissance Moléculaire par des Foldamères Hélicoïdaux à Base d’Urées : Récepteurs pour Anions et Catalyseurs Bioinspirés
Programme : Retour Post-Doctorants (RPDOC) 2010
Année de financement : 2010
Coordinateur du projet : Madame Lucile FISCHER (CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION  AQUITAINE LIMOUSIN)
Partenaires : Chimie et Biologie des Membranes et des Nanoobjets
Montant : 355101.0 euros
Durée : 36 mois
Résumé : Dans le  domaine de la chimie des Foldamères (oligomères synthétiques à conformations controlées), l’un des enjeux majeur aujourd’hui est  d’utiliser l’information structurale pour doter ces systèmes de fonctions. Inspiré à la fois par des systèmes biologiques et synthétiques, le projet UREKAT propose de développer, d’évaluer et d’optimiser des molécules synthétiques hélicoïdales pouvant se comporter comme des récepteurs d’anions et/ou des catalyseurs de réactions asymétriques et de polymérisation par ouverture de cycle. Les efforts seront concentrés sur des oligourées énantiopures, aliphatiques et structurées en hélice, faisant partie d’une classe de foldamères non-oligoamides dont la structure a récemment été caractérisée par diffraction des rayons X (Fischer et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2010).
La forte motivation pour ce projet provient du fait que (1) la reconnaissance d’anions par des protéines est un processus très important en biologie (canaux ioniques, transporteurs d’ions, réactions enzymatiques, …), rendu sélectif notamment par des interactions par liaisons hydrogène, (2) l’essor de certaines approches à base d’urées et thiourées qui se sont révélées particulièrement efficaces pour la conception de nouveaux récepteurs d’anions et d’organocatalyseurs à base de liaisons hydrogène, (3) le réseau de liaisons hydrogène à trois centres stabilisant la structure hélicoïdale des oligourées est très robuste et (4) la proximité structurale de ces oligourées et des hélices à base de gamma-peptides donne accès à une grande diversité de foldamères mixtes. 
Il a été montré que les oligourées sont très efficaces en termes d’interaction avec des biomolécules et prometteuses pour d’éventuelles applications médicales. En particulier, des hélices conçues pour mimer les peptides antimicrobiens sont capables de perturber la membrane cellulaire des bactéries et affichent ainsi des activités antimicrobiennes conséquentes. Avec le projet UREKAT, nous proposons d’aller au delà de l’état de l’art dans le domaine des applications des foldamères en exploitant deux caractéristiques uniques du squelette hélicoïdal  des oligourées: (1) la présence d’un site de liaison prédéfini, constitué de deux groupement urées terminaux présentés dans un environnement chiral à une extrémité de l’hélice et (2) la présence d’un moment macrodipolaire le long de l’axe de l’hélice avec un pôle positif proche du site de liaison, qui pourrait contribuer à un effet coopératif dans la reconnaissance de ligands. Les propriétés telles que la sélectivité vis-à-vis des anions, l’affinité, la reconnaissance des ligands neutres (carbonyles) ou le pouvoir catalytique des oligourées seront modulées et optimisées en faisant varier les groupements terminaux, la nature des chaînes latérales, la taille de l’hélice ou encore en remplaçant ponctuellement des urées par des thiourées.
Les systèmes hélicoïdaux obtenus au terme de ce projet, aptes à la reconnaissance d’anions et à la catalyse à base de liaisons hydrogène, constitueront un premier pas vers l’élaboration d’architectures plus complexes, mimant plus étroitement la structure et la fonction de protéines, et en particulier d’enzymes.
Ce programme de recherche fondamentale sera réalisé à l’Institut Européen de Chimie et Biologie (IECB) à Bordeaux (France) qui offre un environnement tout à fait adapté en termes d’équipements et d’expertise scientifique pour la candidate.