Projet ANR-12-MALZ-0007 – NEUROBIOPKR : PKR et molecules de danger dans la maladie d'Alzheimer
Programme : Maladie d'Alzheimer et Maladies Apparentées (MALZ) 2012
Année de financement : 2012
Coordinateur du projet : Monsieur Jacques HUGON (Institut du Fer à Moulin)
Partenaires : Laboratoire public; Institut du Fer à Moulin; Institut du Fer à Moulin; Unité des Hépacivirus et Immunité Innée; Neurobiologie des Processus Adaptatifs
Montant : 787910.0 euros
Date de début : 2013
Durée : 48 mois
Résumé : La maladie d’Alzheimer (MA) est une affection dégénérative du cerveau entraînant des désordres cognitifs et qui pose un problème majeur de santé publique en raison du nombre de patients et de l’absence de traitement efficace. La MA se caractérise par la présence de plaques séniles composées du peptide ß amyloïde (Aß), de dégénérescence neurofibrillaire contenant de la protéine tau hyperphosphorylée, et de perte synaptique et neuronale. L’hypothèse de la cascade amyloïde propose que le peptide Aß, neurotoxique soit à l’origine de la perte neuronale. La formation de ce peptide résulte du clivage de la protéine précurseur de Aß (APP) à des sites particuliers, par deux types de protéases, la ß-sécrétase BACE1 (ß-site APP-cleaving enzyme 1) et les ? sécrétases. Si le niveau de BACE1 apparaît comme une étape limitante dans la production d’Aß, La protéine kinase PKR (double stranded RNA-dependent protein kinase) a été initialement identifiée comme un facteur de réponse antivirale et un facteur pro-inflammatoire. Elle favorise l’apoptose cellulaire notamment neuronale et bloque la synthèse protéique en phosphorylant eIF2a, un facteur d’initiation de la traduction. Nous avons montré que la forme activée de PKR est augmentée dans les neurones en dégénérescence et dans le liquide céphalorachidien au cours de la MA et, dans les cellules en culture en réponse à l’addition de Aß. Nos études récentes ont montré aussi que PKR contrôlait la phosphorylation de la protéine tau et le niveau de BACE1  Ainsi, PKR peut exercer des effets neurotoxiques multiples et parallèlement former une boucle d’amplification augmentant la production de BACE1, de Aß et de tau phosphorylée. Notre hypothèse de travail est que l’activation de PKR est amplifiée par l’inflammation cérébrale et les molécules de danger. Ces molécules (comme S100a8, S100a9 ou biglycan) sont sécrétées par les cellules de l’immunité comme les macrophages ou les tissus lésés, peuvent activer PKR par les récepteurs de l’immunité innée et aggraver les lésions cellulaires. PKR pourrait donc être un biomarqueur précoce de la maladie, et une nouvelle cible thérapeutique prometteuse. L’objectif général de ce projet est de tester ces hypothèses et d’évaluer le rôle joué par les molécules danger et PKR dans la MA. Les tâches proposées sont de : - Déterminer si la neurotoxicité de PKR en cultures est activée par les molécules danger sécrétées par les cellules microgliales.  - Examiner si le déficit en PKR (souris knock-out) ralentit l’évolution d’un modèle toxique et d’un modèle génétique de MA chez la souris, en mesurant des paramètres neuropathologiques et cognitifs. Evaluer l’intérêt de la PKR et des molécules danger comme biomarqueurs précoces de la MA chez les patients. Ce projet associe 4 laboratoires ayant une expertise internationalement reconnue dans des domaines complémentaires. Il combine des recherches cliniques et fondamentales faisant appel à des neurones en culture et à plusieurs modèles de souris transgéniques, ainsi qu’à l’étude de cerveaux et de liquide céphalorachidien (LCR) et de sang de patients souffrant de MA, de troubles cognitifs mineurs (Mild Cognitive Impairment) et de contrôles. Les retombées anticipées de notre projet sont une meilleure compréhension de la physiopathologie de la MA, l’évaluation de nouveaux biomarqueurs précoces potentiels, et l’identification possible d’une nouvelle cible thérapeutique pour des agents pharmacologiques.