Projet ANR-14-CE16-0027 – FungiBET : Etude d'une nouvelle cible thérapeutique anti-fongique potentielle: structure, fonction et inhibition des bromodomaines BET fongiques
Programme : Innovation biomédicale (DS0404) 2014
Année de financement : 2014
Coordinateur du projet : Monsieur Carlo Petosa (Institut de Biologie Structurale)
Partenaires : Biologie à Grande Échelle; Laboratoire public; Laboratoire public; Keck School of Medicine of USC
Montant : 370577.0 euros
Date de début : 2014
Durée : 48 mois
Résumé : Hypothèse. L'hypothèse principale de ce projet est que la protéine fongique Bdf1 peut être une cible thérapeutique dans la lutte contre les infections fongiques invasives.  Cette étude sera appliquée aux espèces Candida albicans et Candida glabrata, les deux levures pathogènes les plus fréquentes chez l'homme.
Pertinence médicale: Les infections fongiques invasives sont une cause majeure de morbidité et de mortalité, avec plus de 800 000 décès par an dans le monde.  Les espèces C. albicans et C. glabrata sont les pathogènes les plus souvent incriminés dans les infections nosocomiales fongiques.  Actuellement, seuls quatre classes de médicaments sont disponibles pour traiter les candidémies.  Ces médicaments agissent en ciblant la paroi cellulaire fongique ou la membrane cellulaire, ou en inhibant la synthèse d'acide nucléique.  Le nombre limité de traitements anti-fongiques, le coût élevé et la toxicité des médicaments disponibles et l’augmentation des souches résistantes rendent indispensables le développement de nouveaux agents thérapeutiques.
Rationnel: Ce projet consiste à étudier une nouvelle stratégie thérapeutique antifongique en se basant sur l’utilisation de composés anti-cancéreux qui ciblent une famille spécifique de régulateurs de transcription: les protéines BET. Ces protéines lient la chromatine par leurs deux bromodomaines (BD1 et BD2) qui reconnaissent spécifiquement les histones acétylés. La découverte récente d’inhibiteurs de bromodomaines BET humains a permis d’établir que ces protéines sont des nouvelles cibles thérapeutiques anti-cancereuses. Des études réalisés sur S. cerevisiae et C. albicans suggèrent aussi que la protéine BET fongique, Bdf1, est une nouvelle cible pour des médicaments antifongiques.
Résultats préliminaires: Nous avons déterminé les structures cristallines de BD1 et de BD2 de Bdf1 pour S. cerevisiae et C. albicans. Ces structures révèlent que les sites de fixation de ligands acetylés diffèrent de ceux des protéines BET humaines, suggèrant la possibilité d'identifier une petite molécule inhibitrice sélective pour les bromodomaines fongiques. Nous avons développé un test basé sur la technologie FRET permettant le criblage à haut débit de chimiothèques afin d’identifier des inhibiteurs des bromodomaines de Bdf1. En parallèle, nous avons initié un travail de criblage in silico qui a déjà permis d’identifier un potentiel inhibiteur de Bdf1(BD2) de C. albicans.
Objectifs: Le but à long terme de ce projet est de vérifier si l'inhibition des bromodomaines Bdf1 de la levure peut être une stratégie thérapeutique anti-fongique. Les objectifs spécifiques sont les suivants: (i) caractériser sur le plan fonctionnel et structurel les protéines Bdf1 de C. albicans et C. glabrata ; (ii) valider Bdf1 en tant que cible thérapeutique anti-fongique; (iii) développer des composés chimiques inhibant sélectivement les bromodomaines de Bdf1 et  démontrer leur potentiel comme nouvels agents thérapeutiques dans les infections fongiques.
Consortium: Ce travail est une collaboration entre des équipes de recherche de Grenoble et Los Angeles. Ce projet de recherche translationnel combine de l'expertise en biologie structurale, en génétique et épigénétique de la levure, en mycologie médicale, et en chimie organique et médicinale.
Résultats attendus: Ces travaux permettront d’améliorer nos connaissances sur la fonction de Bdf1, de trouver des inhibiteurs sélectifs des bromodomaines Bdf1 et de valider la stratégie d’inhibition de Bdf1 comme une possible nouvelle voie thérapeutique dans la lutte contre les infections fongiques. Ce projet est susceptible de générer des brevets, des transferts de technologie vers l'industrie, et de contribuer au développement de nouvelles molécules thérapeutiques à tester en essai clinique de phase I.