Projet ANR-15-CE17-0012 – NADRANK : NASH et diabète de type 2: Rôle du récepteur activateur de NF-KappaB (RANK) et de son ligand (RANKL)
Programme : Recherche translationnelle en santé (DS0411) 2015
Année de financement : 2015
Coordinateur du projet : Madame Fabienne FOUFELLE (UMRS1138)
Partenaires : Assistance Publique Hôpitaux de Paris; Assistance Publique Hôpitaux de Paris; Assistance Publique Hôpitaux de Paris; Assistance Publique Hôpitaux de Paris; Assistance Publique Hôpitaux de Paris; Laboratoire public
Montant : 329680.0 euros
Date de début : 2015
Durée : 36 mois
Résumé : Les stéatopathies hépatiques non alcooliques (NAFLD: Non Alcoholic Fatty liver disease) regroupent plusieurs entités allant de la stéatose simple à la fibrose hépatique, voire la cirrhose. La stéatose, considérée comme bénigne et premier stade de la maladie, se caractérise par l'accumulation de triglycérides. Elle peut dans certains cas évoluer vers la stéatohépatite non alcoolique (NASH) qui se caractérise par la présence d'une inflammation marquée accompagnée ou non d'une fibrose. Les NAFLD sont les maladies hépatiques les plus fréquentes au monde et sont particulièrement associées au diabète de type 2 (DT2) (80% dans la population diabétique). Alors que la NASH est marquée par une surmortalité d’origine cardiaque et hépatique (cirrhose et cancer), les ressources thérapeutiques sont quasi-inexistantes. 
RANK (Receptor activator of NF-kB) et son ligand RANKL (un membre de la famille du TNFalpha) ont émergé depuis quelques années comme des nouveaux acteurs de la physiopathologie osseuse. En se liant à son récepteur, RANKL induit un certain nombre de voies de signalisation et en particulier la voie NF-kB (Nuclear factor-kB), un acteur majeur des voies de l'inflammation. La littérature récente montre que le rôle de RANK/RANKL n'est pas confiné à l'os mais pourrait être impliqué dans la génèse de l'inflammation dans d'autres tissus. Il a été montré récemment qu'une concentration circulante élevée de RANKL était un facteur de risque prédicteur du DT2. D'autre part, l’invalidation de RANK spécifiquement dans les hépatocytes protège de la résistance à l'insuline et de la stéatose induite par un régime gras.  
Le but de notre projet est de fournir la preuve de concept que le système RANKL/RANK joue un rôle majeur dans la physiopathologie de la NAFLD et dans la progression de cette pathologie vers la NASH. 
Nous nous proposons d'étudier le système RANKL/RANK chez l’animal et chez l’homme (3 études observationnelles et 1 étude interventionnelle). Chez l’animal, nous étudierons le rôle de ce système (i) dans le développement de la stéatose hépatique, de l'inflammation et de la fibrose. Ces études seront réalisées : in vitro dans des cultures primaires d'hépatocytes, de cellules de Kupffer (responsables de l'inflammation), de cellules hépatiques stellaires (responsables de la fibrose) ou d'adipocytes qui seront traitées par le ligand RANKL, et in vivo chez des souris spécifiquement invalidées pour RANK dans ces différents types cellulaires (souris RANK Floxées croisées avec les souris Cre adéquates).
Chez l’homme nous étudierons, dans  3 cohortes de patients déjà constituées développant une NAFLD, l’expression des différents acteurs du système RANK/RANKL au niveau du foie, du tissu adipeux et du sérum de ces patients. Dans la première étude, nous utiliserons les tissus hépatiques et les sérums de 60 patients présentant différents stades de NAFLD (banque déjà constituée de tissus et sérum de patients ayant eu une biopsie (Service d’Hépatologie)). Dans la seconde étude, nous utiliserons la banque de données de l’étude DIACART réalisée chez des patients diabétiques de type 2 (PHRC 2012 – Service de Diabétologie, fin des inclusions prévue en décembre 2015) qui contient des données sur les biomarqueurs de la stéatose, de la NASH et de la fibrose  et le dosage sérique de RANKL pour 200 patients. Dans la troisième étude, nous utiliserons du sérum et du tissu adipeux de sujets sains et obèses. Enfin nous réaliserons une étude interventionnelle visant à inhiber l’action de RANKL par le Denosumab, un anticorps monoclonal (IgG2) humain qui est utilisé en pratique clinique courante dans le traitement de l’ostéoporose. Cette étude sera réalisée chez des patients présentant une NAFLD et une ostéoporose dans le but de montrer qu’en inhibant le système RANK/RANKL, il est possible de limiter le développement et la progression de la NAFLD. Ce projet translationnel pourrait donc avoir des retombées thérapeutiques importantes et rapides dans le domaine des NAFLD.