Projet ANR-08-EBIO-0015 – PAN-1 : Validation et vectorisation d'antagonistes peptidiques de Neuropilin-1 en tant qu'agents antiangiogéniques appliqués au traitement de tumeurs solides
Programme : Emergence et maturation de projets de biotechnologie et de Technologie pour la santé à fort potentiel de valorisation (EMERGENCE-BIO) 2008
Année de financement : 2008
Coordinateur du projet : INSERM - ADR DE STRASBOURG - ADR 16 (INSERM - ADR DE STRASBOURG - ADR 16)
Partenaires : Institut national de la santé et de la recherche médicale
Montant : 176600.0 euros
Date de début : 2009
Durée : 24 mois
Résumé : La néovascularisation tumorale est une étape critique de la progression des cancers. Les médicaments anti-angiogéniques actuellement approuvés pour le traitement du cancer (y compris Avastin, Nevaxar, Sutent) ont seulement montré une efficacité limitée. Il existe donc un besoin crucial de développer de nouveaux agents anti-angiogéniques. Nous avons récemment démontré qu¿un peptide de synthèse reproduisant le domaine transmembranaire de Neuropilin-1 (pTM-NRP1) bloque les fonctions biologiques de cette protéine (Roth et coll., Mol Cell Biol 2007). Ceci est extrêmement importante dans le processus de conception de médicaments anti-angiogéniques puisque NRP1 est un modulateur crucial de l¿activité du VEGFR pendant l'angiogenèse. De plus, nos données démontrent dans des modèles de greffe orthotopique et hétérotopique de tumeurs du cerveau que la croissance de gliomes (murins, humains) est fortement réduit (jusqu'à 80% de réduction) en présence de pTM-NRP1
 "Des résultats in vitro et in vivo montrent que cette activité anti-tumorale, en plus d¿une modulation directe de la prolifération et de la migration des cellules tumorales, passe par une inhibition de la néoangiogénèse.
Le projet proposé vise à effectuer des expériences pour i) évaluer la meilleure façon d¿adresser le peptide dans le tissu cible (Vectorisation, modification des peptides) ii) déterminer un ensemble de paramètres d¿ADME et de toxicologie précliniques des peptides et des peptides vectorisés. iii) valider le domaine thérapeutique d¿application. 
"
Les expériences seront menées dans deux modèles complémentaires pour évaluer l'inhibition de l'angiogenèse tumorale et la croissance tumorale. L'activité antiangiogénique des peptides et des formulations sera évaluée in vitro en utilisant un test de formation de pseudo vaisseaux in vitro et par le test de vacularisation de la membrane chorio allantoique du poulet in vivo. Une analyse histologique des vaisseaux sanguins et de la densité des micro-vaisseaux dans les tumeurs et les tissus environnants sera également menée 
"Globalement, ce projet permettra de faire la lumière sur le potentiel thérapeutique des pTM-NRP1 par la collecte de données relatives à la diffusion, la stabilité et la toxicité éventuelle du produit. L'objectif principal est de valider la meilleure formulation du peptide pour assurer un effet antiangiogénique maximal sans effets secondaires chez les animaux. Ce projet permettra en outre de définir clairement le domaine thérapeutique exacte concerné. Le projet sera construit de façon à obtenir une formulation peptidique utilisable pour les évaluations pré-clinique et cliniques réglementaires.
"