Projet ANR-07-JCJC-0107 – ADONTAGE : Age-dependent relationship between A2A receptors and BDNF signalling
Programme : Jeunes chercheuses & jeunes chercheurs (JCJC) 2007
Année de financement : 2007
Coordinateur du projet : Monsieur David BLUM (INSERM LILLE ADR 7)
Partenaires : Institut national de la santé et de la recherche médicale
Montant : 170000.0 euros
Date de début : 2007
Durée : 48 mois
Résumé : Il est important de bien appréhender les systèmes contrôlant la survie neuronale au cours du vieillissement cérébral et des pathologies neurodégénératives. Parmi les acteurs impliqués dans cette régulation, nous nous intéressons particulièrement à un neuromodulateur, l'adénosine et à une neurotrophine, le BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor) et à leur interrelation. L'adénosine est un produit de dégradation de l'ATP, et un constituant cellulaire majeur des acides nucléiques. Il s'agit surtout d'un neuromodulateur important jouant un rôle senseur de la déprivation énergétique et des atteintes tissulaires. Dans les conditions physiologiques, les concentrations d'adénosine sont faibles, mais augmentent de plusieurs centaines de fois lors d'évènements stressants, traumatiques ou hypoxiques. L'activité neuromodulatrice de l'adénosine est relayée par quatre récepteurs couplés à des protéines G: A1, A2A, A2B et A3, les deux premiers étant les plus exprimés au sein du système nerveux central. Les récepteurs A2A s'associent fonctionnellement à des protéines G activatrices générant un accroissement de l'activité adénylate cyclase cellulaire. Les récepteurs A2A sont particulièrement abondants dans le striatum et sont également exprimés, dans une moindre mesure, au niveau de l'hippocampe et du cortex cérébral. Au niveau de la synapse, l'activité des récepteurs A2A est double. D'une part, au niveau pré-synaptique, ils contrôlent la libération de neurotransmetteurs, tels que le glutamate ou l'acétylcholine. Ils ont également un effet facilitateur sur la transmission synaptique, en particulier au niveau de l'hippocampe. D'autre part, au niveau post-synaptique, les récepteurs A2A véhiculent des signaux importants dans le contrôle de l'expression génique et de la survie neuronale. Le facteur neurotrophique BDNF est exprimé de manière abondante dans le système nerveux central où il joue un rôle tant dans le contrôle de la survie neuronale que dans les phénomènes de plasticité synaptique, et, subséquemment, dans les processus d'apprentissage et de mémoire. L'activité du BDNF est fortement altérée dans diverses maladies neurodégénératives dont la maladie d'Alzheimer. Différents travaux démontrent, en effet, que l'expression de ce facteur neurotrophique, ainsi que de son récepteur TrkB, diminue fortement dans l'hippocampe et le cortex cérébral chez des patients atteints de cette pathologie. Ces altérations pourraient par conséquent contribuer à différents aspects de la maladie tels que les déficits de transmission synaptiques, les dysfonctions mnésiques et la mort neuronale. L'ensemble des observations indiquant une contribution des deux systèmes, A2A et BDNF, dans la modulation de l'activité synaptique et le contrôle de la survie neuronale, suggère une possible interaction fonctionnelle entre eux. À l'appui de cette hypothèse, des travaux récents, y compris les notres, démontrent 1) que les récepteurs A2A facilitent la transmission synaptique hippocampique médiée par le BDNF, 2) que l'activation des récepteurs A2A transactive les récepteurs TrkB en absence de la neurotrophine et 3) que les récepteurs A2A contrôlent la disponibilité tissulaire en BDNF. Toutefois, en dépit de ces premières observations, les mécanismes régissant, in vivo, les relations entre les récepteurs A2A et l'activité du BDNF et leurs conséquences fonctionnelles restent à établir tant dans le cerveau sain que pathologique. Dans ce contexte, nous proposons un projet innovant visant à déterminer le niveau d'interaction entre ces deux systèmes chez des souris normales, déficientes en récepteurs A2A ou sur-exprimant une forme mutée de la protéine Tau -manifestant un déclin cognitif, des altérations de la transmission synaptique dans l'hippocampe et une diminution des niveaux de BDNF rappelant la maladie d'Alzheimer. Notre projet vise spécifiquement à établir 1) comment varie la réponse, par rapport à des souris contrôles, de souris déficientes pour le récepteur A2A à des stimu