Projet ANR-07-MIME-0028 – VIROPHAGIE : Comprendre le rôle de l'autophagie dans la réponse antivirale et sa régulation par les Herpesvirus
Programme : Microbiologie, immunologie et maladies émergentes (MIME) 2007
Année de financement : 2007
Coordinateur du projet : INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - DELEGATION PARIS XI (INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - DELEGATION PARIS XI)
Partenaires : Institut national de la santé et de la recherche médicale
Montant : 180000.0 euros
Durée : 36 mois
Résumé : L'autophagie est un mécanisme physiologique de dégradation qui régule le renouvellement des composants et des organelles cytoplasmiques cellulaires. Elle peut être induite par de multiples facteurs de stress comme la carence en nutriments. Il a été proposé que l'autophagie pourrait être activée par la cellule comme mécanisme de défense contre l'infection par des pathogènes intracellulaires. Il a été récemment décrit que le virus de l'herpès simplex de type 1 (HSV-1) est capable de contrecarrer ce mécanisme antiviral en bloquant la voie de signalisation PKR eIF2a. Cependant, très peu de données sont actuellement disponibles sur le fonctionnement de ce mécanisme de défense cellulaire antiviral et sa régulation.
L'objectif de notre projet est de mieux caractériser l'autophagie comme moyen de défense cellulaire. Pour cela, nous nous proposons de disséquer le processus autophagique et sa régulation dans le contexte de l'infection par les herpesviruses HSV-1 et HCMV (Human Cytomegalovirus)//Trois points majeurs seront traités :
1. Le premier objectif est de clairement démontrer que l'autophagie se comporte comme une véritable réponse antivirale. Nous voulons établir que la stimulation du processus autophagique est capable de limiter la réplication virale des Herpesvirus HSV-1 et HCMV. Nous rechercherons si l'induction de l'autophagie diminue la production virale et inversement si son inhibition entraîne une augmentation du titre viral. De plus nous voulons vérifier l'hypothèse selon laquelle l'effet inhibiteur de la rapamycine sur le HCMV observée chez des patients transplantés est relié à l'activation de l'autophagie.
2. Le processus autophagique est sous le contrôle de différentes voies de signalisation. Cependant, peu de données sont connues sur la régulation de ces voies par les virus. En conséquence, nous souhaitons analyser celles-ci dans le contexte d'une infection par les Herpesvirus.
3. L'autophagie est également impliquée dans une mort cellulaire appelée «Type II Programmed Cell Death» (PCD), pouvant être étroitement liée à l'apoptose (aussi appelée Type I PCD). Des travaux montrent que HSV-1 et HCMV ont élaboré des stratégies pour inhiber l'apoptose. Aussi, nous nous intéresserons aux relations entre l'autophagie et l'apoptose dans les cellules exposées aux virus ou dans les cellules exprimant des protéines virales.
L'utilisation de deux virus de la famille des Herpesvirus est particulièrement pertinente car ces virus complexes à génome à ADN sont bien connus pour mimer, tromper et détourner les mécanismes cellulaires à leur profit. Il existe quelques données dans la littérature à propos de HSV-1 et sa relation avec l'autophagie. Concernant l'infection par HCMV, des résultats prometteurs ont déjà été obtenus au laboratoire. De plus, ces virus sont capables de déréguler différentes voies de signalisation cellulaire et notamment celles impliquées dans le contrôle de l'autophagie comme la voie PKR eIF2a, la voie mTOR ou encore PI3K/Akt.
//Nous pensons que les résultats obtenus permettront de progresser dans la compréhension du contrôle de l'autophagie par les virus et plus généralement des moyens utilisés par les virus pour détourner la machinerie cellulaire à leur avantage. L'utilisation de virus comme outils méthodologiques dans ce projet devrait également nous permettre de disséquer des mécanismes cellulaires et de mieux comprendre également le contrôle de l'autophagie dans des conditions de stress autres que viral.
Nous pensons que les résultats obtenus permettront de clairement établir que l'induction de l'autophagie entraîne une limitation de la multiplication des Herpesvirus et ainsi à terme, ils permettront le développement de nouvelles approches thérapeutiques.
Afin de mener à bien ce projet de recherche, nous avons réuni des experts en autophagie et virologie au sein de notre laboratoire, permettant ainsi des approches interdisciplinaires complémentaires.