Projet ANR-08-BLAN-0267 – MYOTROPHY : Le rôle de myostatine dans les voies de signalisation régulant la balance atrophie/hypertrophie dans le muscle squelettique
Programme : Blanc (BLANC) 2008
Année de financement : 2008
Coordinateur du projet : Madame ANNE BONNIEU (INSTITUT NATIONAL DE LA RECHERCHE AGRONOMIQUE)
Partenaires : Institut national de la recherche agronomique; Institut national de la recherche agronomique; Institut national de la recherche agronomique; Institut national de la recherche agronomique; Université de Bordeaux
Montant : 340000.0 euros
Date de début : 2009
Durée : 36 mois
Résumé : Les voies de signalisation impliquées dans la synthèse et la dégradation des protéines jouent un rôle important dans le contrôle de l'homéostasie de la masse musculaire et particulièrement dans le contrôle de la balance atrophie/hypertrophie musculaire. Le facteur de croissance myostatine identifié comme régulateur négatif de la croissance musculaire dans plusieurs espèces, est très conservé entre espèces. Les premières données concernant une sous-expression de myostatine avaient montré son implication dans l'hypertropie musculaire. Récemment plusieurs travaux ont montré son implication dans l'atrophie musculaire impliquant une activation des voies cataboliques. Des essais de suspension de souris ont mis en évidence que les souris déficientes en myostatine avaient une perte de masse musculaire plus élevée que les souris contrôles. Ceci suggère que myostatine peut soit inhiber l'hypertrophie musculaire soit induire une atrophie. Récemment nous avons montré que l'inactivation de la voie de signalisation de myostatine compense l'hypertrophie musculaire induite par inhibition de la voie Notch, suggérant que l'action de myostatine peut impliquer une inactivation des voies anaboliques. De plus, il a été rapporté récemment que FoxO, un facteur clé dans la balance atrophie/hypertrophie musculaire, régule l'expression de myostatine. Ainsi, le programme que nous proposons vise à comprendre les mécanismes moléculaires par lesquels le facteur myostatine contrôle l'antagonisme atrophie/hypertrophie musculaire. Nous étudierons comment myostatine affecte la synthèse protéique et si son action est médiée par la voie cellulaire PI3K/Akt et ses cibles anaboliques (mTOR, S6K at E-IF3). La protéolyse calcium dépendante étant impliquée dans cette balance atrophie/hypertrophie, nous étudierons plus spécialement le rôle de myostatine sur ce système. Nous nous intéresserons également à de nouvelles cibles moléculaires de myostine, mises en évidences récemment par nos études de génomique fonctionnelle. En particulier l'implication de myostatine dans la voie survie cellulaire/apoptose sera étudiée. Enfin, nous déterminerons si les midificatons de l'expression de myostatine sont dépendantes de l'activité de FoxO dans des situations d'atrophie et d'hypertrophie musculaires. Pour toutes ces études nous utiliserons une combinaison de modèles in vivo et in vitro, d'inactivation ou sous-expression de myostatine (bovins culards, souris KO myostatine, cellules C2C12 et cultures primaires transfectées) et de sur-expression de myostatine (cellules transfectées). Les résultats obtenus dans un modèle seront validés dans le modèle opposé (d'activation ou inactivation de myostatine). L'ensemble de ces études permettra de comprendre comment contrôler l'homéostasie de la masse musculaire avec des implications directes en élevage pour la production de viande et de poisson, mais aussi en pathologie humaine par une meilleure connaissance des cas de dysfonctionnements musculaires.