Projet ANR-15-CE11-0016 – GABAREL : Analyse de la synapse GABAergique par des approches structurales et génétiques dans l'organisme modèle C. elegans
Programme : Exploration du système nerveux dans son fonctionnement normal et pathologique (DS0407) 2015
Année de financement : 2015
Coordinateur du projet : Monsieur Jean-Louis Bessereau (Centre de Génétique et de Physiologie Moléculaire et Cellulaire)
Montant : 458000.0 euros
Date de début : 2016
Durée : 36 mois
Résumé : Le GABA est le principal neurotransmetteur inhibiteur dans le système nerveux. Des modifications de la neurotransmission GABAergique sont impliquées dans des pathologies neurologiques et psychiatriques majeures telles que l'épilepsie, les syndromes autistiques ou la schizophrénie. Malgré une caractérisation extensive de la composition moléculaire et de la pharmacologie des récepteurs du GABA de type A, les mécanismes qui contrôlent leur localisation subcellulaire à la synapse sont beaucoup moins bien compris. Nous proposons d’associer des stratégies de génétique fonctionnelle et de biochimie structurale dans l’organisme modèle C. elegans pour identifier et caractériser de nouvelles voies moléculaires impliquées dans l’organisation fonctionnelle des synapses GABAergiques.
Par une approche génétique chez C. elegans, nous avons récemment identifié un nouvel organisateur synaptique antérograde, Ce-Punctine, qui dicte la spécificité cholinergique ou GABAergique des domaines post-synaptiques (Nature 2014). Nous avons maintenant démontré que la Punctine est un ligand extracellulaire de NLG-1, le seul orthologue des neuroligines, des protéines d'adhésion synaptique chez le mammifère. NLG-1 est strictement requise pour la localisation des récepteurs du GABA à la synapse. La Punctine active en parallèle le récepteur UNC 40, qui stimule le recrutement des récepteurs du GABA sur les agrégats de NLG-1 postionnés à la synapse (Neuron 2015). Nous proposons de :
1) déchiffrer la voie moléculaire impliquant la Punctine, NLG-1 et UNC-40 pour conduire à la localisation synaptique des récepteurs du GABA
2) identifier les déterminants et mécanismes moléculaires qui dictent la formation et la stabilité du complexe extracellulaire Punctine-NLG-1 et comprendre la relation de ce complexe avec la neurexine de C. elegans, NRX-1. 
3) mettre en oeuvre un criblage visuel de mutants présentant une distribution anormale de récepteurs du GABA.
Ce projet tire avantage de la complémentarité thématique et des spécificités méthodologiques de nos deux équipes très reconnues au niveau international, des environnements techniques qui leur sont accessibles et de leurs collaborations respectives. Le groupe de J.-L. Bessereau (Génétique et Neurobiologie de C. elegans, laboratoire CGphiMC, Lyon) est expert dans l’analyse génétique et génomique de la synapse et son exploration fonctionnelle. Le groupe de P. Marchot et Y. Bourne (Glycobiologie et Neurobiologie Structurales, laboratoire AFMB, Marseille) est expert dans la caractérisation biochimique, pharmacologique et structurale des macromolécules.
Ce projet va permettre d'identifier de nouvelles protéines et de nouveaux mécanismes impliqués dans la synaptogenèse GABAergique. Ces nouveaux acteurs pourraient participer chez l'homme à la genèse de pathologies neuropsychiatriques, et représenter de nouvelles cibles thérapeutiques.