Projet ANR-15-CE18-0008 – ANTINETREX : Test compagnon ex vivo pour les essais cliniques précoces d'un anticorps anti-netrin
Programme : Innovation médicale, nanotechnologies, médecine régénérative, thérapies et vaccins innovants (DS0412) 2015
Année de financement : 2015
Coordinateur du projet : Monsieur Philippe Juin (Center for Cancer Research Nantes-Angers INSERM U892 CNRS 6299)
Partenaires : Laboratoire public; Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon; PME; PME
Montant : 581433.0 euros
Date de début : 2015
Durée : 42 mois
Résumé : Dans le domaine du cancer, les grands groupes pharmaceutiques investissent largement dans le développement des thérapies ciblées, qui sont encore représentées comme le St Graal pour la plupart des oncologues. Jusqu’à maintenant toutefois, le gain en terme de survie globale reste très limité et des limitations principales est liée à la difficulté de prédire une réponse. Le paradigme actuel est qu’un traitement ciblé doit être donné si la cible est détectée, ce qui est quasi-tautologique. Cependant, la présence ou l’altération de la cible  sont insuffisantes per se pour prédire la réponse à une drogue spécifique. Ce problème est particulièrement critique en phase précoce d’essai clinique, pendant laquelle seulement un nombre restreint de patients est enrolé et où l’absence apparente de bénéfice clinique après une stratification des patients fondées uniquement sur la présence de la cible est suffisante pour stopper tout développement ultérieur.
Le groupe de P. Juin (NACC) et sa spin-off Oncotherex ont développé une procédure par laquelle il est possible, à partir d’un prélèvement tumoral, de cultiver pendant deux-trois jours des coupes de tissus tumoraux ex vivo. Pendant ce temps, les effets biologiques de drogues candidates (prolifération, apoptose…) peuvent être analysés. Ces test, s’ils sont introduits en cours d’essais cliniques de passe précoce, peuvent être d’une grande efficacité pour identifier les patients répondeurs, en cas de bonne corrélation entre la réponse ex vivo et la réponse clinique, et pourrait améliorer l’identification de biomarqueurs prédictifs de réponse. De plus, l’analyse de ces sections tumorales permet d’apporter de nouvelles informations concernant les mécansimes d’action d’un composant vis à vis d’une tumeur entière, dans la mesure où les cellules tumorales sont en présence, et sous l’influence, de leur microenvironnement.
Netris Pharma, une spin off de P. Mehlen et du Cnetre Léon Bérard (CLB) préparent un essai clinique précoce d’un anticorps monoclonal dirigé contre un ligna (nétrin-1) « first-in-class; first-in-man ». Ce ligand bloque la mort cellulaire constitutivement induite par les récepteurs à dépendance (DCC, Unc5s…). Les données obtenues in vitro et dans divers modèles animaux indiquent que cet anticorps a une bien meilleure efficacité dans des conditions complexes où les cellules tumorales sont en présence du stroma que dans des conditions de culture classique. Les sections tumorales décrites plus haut, qui comprennent les cellules tumorales en présence du stroma humain sont donc un outil très intéressant pour mieux comprendre les effets des anticorps et prédire la réponse. Le projet aura donc pour objectif de développer une étude preuve de concept dans laquelle l’apoptose induite par un anticorps antin-nétrin dans des sections de cancers du sein et de l’ovaire sera évaluée. A partir de résultats préliminaires prometteurs montrant un effet clair d’induction de mort dans les cellules tumorales dans un sous groupe de cancers humains, le projet:
évaluera l’activité d’une thérapie innovante ciblant la netrin-1, utilisant l’anticorps en agent simple et en combinaison avec les chimiothérapies et les thérapies ciblées via la nouvelle procédure de coupes de tumeurs.
déterminera des marqueurs prédictifs de réponse à l’anticorps et obtiendra possiblement de nouvelles pistes concernant les voies de signalisation qui induisent ou mitigent la dépendance aux récepteurs de la nétrin-1
iii) développera un test clinique prédictif de l’efficacité de cette nouvelle thérapie pour définir la population éligible.