Projet ANR-15-CE14-0004 – BradyCardia_Care : Physiopathologie de l'activité pace-maker cardiaque: nouvelles pistes thérapeutiques pour la bradycardie
Programme : Exploration des systèmes et organes leur fonctionnement normal et pathologique : physiologie, physiopathologie, vieillissement (DS0403) 2015
Année de financement : 2015
Coordinateur du projet : Monsieur Matteo Mangoni (Institut de Génomique Fonctionnelle)
Montant : 483000.0 euros
Date de début : 2015
Durée : 36 mois
Résumé : L’automatisme cardiaque est le résultat de l’activité concertée et de l’association fonctionnelle de plusieurs classes de canaux ioniques. Le système nerveux autonome régule l’activité des canaux pour adapter le rythme et la conduction aux exigences physiologiques. Les dysfonctions de l’automatisme cardiaque sont à la base de différents types d’arythmies et constituent donc un enjeu clinique majeur. Parmi ces arythmies, la maladie rythmique de l’oreillette, la bradycardie sinusale, le bloc auriculo-ventriculaire et les tachycardies ventriculaires sont des pathologies très répandues. Le développement des nouvelles thérapies pour la prise en charge de ces arythmies est limité par la connaissance encore incomplète du rôle des canaux dans la génération de l’automatisme et par le manque d’outils pharmacologiques spécifiques pour réguler leur activité au cours de la pathologie rythmique. Dans l’objectif de lever ces verrous, nous avons développé une collection unique au monde de lignées de souris génétiquement modifiées chez lesquelles l’activité d’un ou plusieurs canaux ioniques impliquées dans l’automatisme à été invalidée ou modifiée. Ces lignées de souris nous permettent d’étudier les bases mécanistiques de la bradycardie et des arythmies associées, ainsi que de tester des nouvelles approches thérapeutiques. Cette collection nous a déjà permis de montrer l’importance des canaux f- (HCN4, cible pharmacologique du Procoralan©) et celle des canaux calciques voltage- dépendants de type L- Cav1.3 et T- Cav3.1 dans la régulation de l’automatisme. L’exploration fonctionnelle de ces souris a montré qu’elles constituent des modèles physiopathologiques fiables des bradycardies humaines telles que la maladie rythmique de l’oreillette (souris Cav1.3-/-), le bloc auriculo-ventriculaire congénital (Cav1.3-/-/Cav3.1-/-). 
Récemment nous avons créé des nouveaux modèles uniques pour l’étude des mécanismes de la bradycardie.  Ces modèles montrent aussi un large spectre d’arythmies associées telles que la fibrillation atriale, l’incompétence chronotropique, des blocs auriculo-ventriculaires et la tachycardie ventriculaire. Nous avons pu montrer une réduction de la bradycardie, une abolition du bloc auriculo-ventriculaire, et une normalisation complète du rythme ventriculaire des souris modèles par l’inactivation des canaux  GIRK4 (Mesirca et al. Nat Commun 2014). Ce résultat très innovant ouvre la voie à une nouvelle stratégie thérapeutique de la bradycardie par le développement de molécules régulatrices de GIRK4. 
Notre projet a deux objectifs principaux : (i) étudier les liens physiopathologiques entra la perte de fonction de ces canaux et la bradycardie et  (ii) tester une nouvelle cible pharmacologique, les canaux GIRK4, pour réguler et normaliser la fréquence cardiaque des souris atteintes de bradycardie et des arythmies associées. Notre objectif in fine est de proposer une thérapie innovante pour la prise en charge de la bradycardie et des arythmies associées.
Nous étudierons en détail les mécanismes induisant la bradycardie dans les souris mutantes et ceux conduisant à la compensation du défaut rythmique par la perte de GIRK4. Nous utiliserons les techniques d’électrophysiologie cardiaque in vivo et in vitro, l’imagerie du Ca2+ intracellulaire et l’étude de l’interaction fonctionnelle entre les canaux. Nous utiliserons des inhibiteurs connus des canaux GIRK4 pour améliorer la fréquence cardiaque chez nos souris modèles de bradycardie (Cav1.3-/-, Cav1.3-/-/Cav3.1-/-, HCN4-AYA, HCN4-CNBD/Cav1.3-/-). Nous testerons des toxines modifiées pour GIRK4 et réaliserons une recherche des nouveaux peptides régulateurs de GIRK4. Ce projet permettra une meilleure compréhension des bases mécanistiques de la bradycardie, ainsi que le développement de nouvelles stratégies pharmacologiques pour la prise en charge de cette pathologie invalidante.