Projet ANR-12-EMMA-0009 – PepFAS : Peptides inhibiteurs de la voie apoptotique FAS-dépendante pour le traitement des lésions d'ischémie-reperfusion
Programme : Emergence (Emergence) 2012
Année de financement : 2012
Coordinateur du projet : Madame Stéphanie BARRERE-LEMAIRE (Institut de Génomique Fonctionnelle - Equipe Cardioprotection: aspects physiologiques et génétiques.)
Partenaires : Centre de Recherche en Biologie Cellulaire de Montpellier; FIST SA FRANCE INNOVA SCIENTI TRANSFERT; Institut de Génomique Fonctionnelle
Montant : 270481.0 euros
Date de début : 2012
Durée : 24 mois
Résumé : L'infarctus aigu du myocarde est une pathologie fréquente et invalidante, première cause de mortalité cardiovasculaire. La taille de l'infarctus est un déterminant majeur de la récupération fonctionnelle du myocarde et de la mortalité. La reperfusion est le seul traitement recommandé pour diminuer la taille de l'infarctus mais, malgré des effets bénéfiques évidents, induit des lésions d'ischémie-reperfusion (IR) conduisant à la mort des cardiomyocytes. L'étude des mécanismes de mort par apoptose nous a permis de proposer une stratégie innovante pour le traitement de l'infarctus du myocarde dont le développement et la validation constituent l'objectif premier de ce projet. Dans une étude précédente sur les souris transgéniques DAXX-dominant négatif, DAXX (death-associated protein), protéine adaptatrice du récepteur FAS, a été identifiée comme déterminant majeur des lésions d'IR (Roubille et coll., 2007). La protéine FADD (Fas associated protein with dead domain), autre protéine adaptatrice de FAS, permet, comme DAXX,  de coupler le signal extracellulaire à la cascade des caspases. Son rôle dans l'apoptose, la survie, la prolifération et l'inflammation a été décrit dans d'autres tissus et modèles cellulaires.
Les interactions protéine/protéine jouent un rôle important dans les cascades de signalisation de l'apoptose et constituent des cibles thérapeutiques intéressantes. Cependant, concevoir des molécules inhibitrices de petit poids moléculaire pour les larges surfaces d’interaction entre protéines est difficile. L’utilisation de peptides en thérapeutique est limitée du fait de leur faible capacité à traverser les barrières membranaires. La vectorisation par des « cell penetrating peptides » (CPP) offre une solution innovante permettant de pallier à cet inconvénient et de cibler spécifiquement un organe ou un tissu. Dans une étude peuve-de-concept in vivo, nous montrons que le peptide BH4 connu pour son activité anti-apoptotique et couplé à divers CPPs induit une cardioprotection majeure dans un modèle murin d’infarctus lorsqu'il est injecté (bolus intraveineux) 5 minutes avant la reperfusion (Boisguerin et coll., 2011). 
Nous avons sélectionné par la technique SPOT des peptides inhibiteurs spécifiques des interactions FAS:DAXX et FAS:FADD. Ils ont fait l'objet d'un dépôt de brevet par le CNRS en association avec FIST S.A. (PCT/EP2011/070404). Une injection systémique unique, à faible concentration, au moment de la reperfusion montre une cardioprotection efficace dans notre modèle murin et constitue une stratégie thérapeutique non invasive prometteuse pour réduire les lésions de reperfusion.
Les peptides thérapeutiques représentent une médication appropriée dans le cadre de l'infarctus aigu car l’agent anti-apoptotique doit être rapidement dégradé afin de minimiser les effets secondaires de toxicité et d'immunogénicité. Une stratégie similaire peut être facilement adaptée à d’autres applications cliniques de l'IR comme l’AVC, la transplantation d’organes ou le diabète.
La phase de maturation de notre projet bénéficie de la complémentarité des expertises de notre consortium associant biologistes cellulaires, chimistes, cliniciens afin d'étudier le mécanisme d'action des peptides cardioprotecteurs, leur trafic cellulaire, leur ciblage au tissu cardiaque via des CPPs, leurs effets à long terme sur la fonction cardiaque ainsi que leur application dans le cadre d'autres pathologies, étapes nécessaires pour leur utilisation en clinique. Les produits finaux développés seront des molécules peptidiques anti-apoptotiques destinées aux tests de sécurité pré-cliniques. Pour notre brevet et ceux à venir, nous recherchons avec l'aide de FIST des partenaires industriels (licence) qui permettront le développement de médicaments. Parallèlement, nous considérons la possibilité de créer notre propre start-up, forts de l'aide de BIC Agglomération de Montpellier.