Projet ANR-15-CE18-0024 – ICONS : Nanoparticules d’oxyde de cérium recouvertes de polymères industriels innovants pour le traitement des accidents vasculaires cérébraux
Programme : Innovation médicale, nanotechnologies, médecine régénérative, thérapies et vaccins innovants (DS0412) 2015
Année de financement : 2015
Coordinateur du projet : Madame Isabelle MARGAILL (Pharmacologie de la circulation cérébrale)
Montant : 482114.0 euros
Date de début : 2016
Durée : 42 mois
Résumé : Les accidents vasculaires cérébraux (AVC) représentent la 1ère cause de handicap acquis et la 3ème cause de mortalité dans les pays industrialisés. L’AVC ischémique (80% des AVC), dû à l’occlusion d’une artère cérébrale par un caillot sanguin, induit une perte neuronale responsable d’un déficit neurologique. Il induit également des lésions vasculaires responsables d’hémorragies intracérébrales, appelées transformations hémorragiques, une complication majeure de cet AVC. En dépit d’efforts de recherche importants, il n’existe qu’un seul médicament indiqué dans l’AVC ischémique : le rt-PA (activateur tissulaire du plasminogène recombinant), un thrombolytique qui, en recanalisant l’artère occluse, limite le déficit neurologique. Cependant, seuls 5% des patients bénéficient de ce traitement en raison de nombreuses contre-indications et d’une fenêtre thérapeutique étroite. De plus, le rt-PA accroît le risque de transformations hémorragiques. Ces données montrent l’urgence de développer, en plus des stratégies neuroprotectrices, des stratégies vasculoprotectrices visant à limiter les transformations hémorragiques chez tous les patients, thrombolysés ou non.
La physiopathologie de l’AVC ischémique met en jeu de multiples mécanismes dont le stress oxydant, défini par un déséquilibre entre production d’espèces radicalaires de l’oxygène (ERO) et systèmes antioxydants endogènes. Les ERO sont toxiques sur le plan neuronal et vasculaire, et contribuent à la survenue d’une inflammation qui entretient le stress oxydant. De plus, la reperfusion cérébrale, spontanée ou induite par le rt-PA, est responsable d’une surproduction d’ERO qui aggrave les dommages neuronaux et vasculaires et donc les transformations hémorragiques.
Les nanoparticules d’oxyde de cérium (NCP) possèdent des propriétés anti-oxydantes associée à la transformation du Ce3+ en Ce4+ en surface des particules. Les NCP présentent l’avantage par rapport aux autres anti-oxydants d’agir sur de nombreux ERO grâce à leurs propriétés superoxyde dismutase- et catalase-like couplées à une capacité de neutralisation des peroxynitrites. De plus leur aptitude à se régénerer pourrait être une propriété intéressante dans un contexte thérapeutique. Des études in vitro ont montré que les NCP protègent les neurones et les cellules endothéliales des ERO. Une étude récente réalisée in vivo sur un modèle d’ischémie cérébrale chez le rat a démontré la capacité des NCP à réduire la mort neuronale. Notre projet est de développer une nouvelle génération de NCP capable de prévenir la mort neuronale mais aussi, via un ciblage cellulaire adapté, les dommages endothéliaux et donc les transformations hémorragiques.
Le consortium réunit 3 partenaires académiques et 1 start-up française qui possèdent une expertise dans les domaines de la physique, des nanotechnologies, de l’imagerie et des modèles d’AVC in vivo. La stratégie consistera à 1) synthétiser de nouveaux copolymères qui recouvriront les NCP pour améliorer stabilité et propriétés pharmacocinétiques, puis à marquer et caractériser ces NCP, 2) réaliser des études in vitro sur cellules endothéliales cérébrales pour étudier  l’internalisation et la capacité anti-oxydante des NCP, 3) réaliser des études in vivo, sur un modèle murin d’ischémie cérébrale, afin d’évaluer les effets protecteurs des NCP ciblant l’endothélium sur les transformations hémorragiques (spontanées ou induites par rt-PA) et la mort neuronale, comparativement (ou en association) aux NCP non ciblantes ; ces effets seront étudiés par une méthode cliniquement pertinente (imagerie par résonance magnétique).
Ce projet permettra de démontrer le potentiel thérapeutique dans l’AVC ischémique de nanoparticules antioxydantes innovantes. Le stress oxydant étant la pierre angulaire de nombreuses pathologies, ces nouvelles particules pourront bénéficier d’un large champ d’applications dans le domaine de la Santé, au delà de l’AVC.