Projet ANR-11-CHEX-0011 – SPIN-HD : Caractérisation des états structuraux de la protéine impliquée dans la maladie de Huntington par différentes approches intégratives
Programme : Chaires d’excellence (CHEX) 2011
Année de financement : 2011
Coordinateur du projet : Monsieur Pau Bernado (CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION REGIONALE LANGUEDOC-ROUSSILLON)
Partenaires : Centre de Biochimie Structurale
Montant : 449887.0 euros
Date de début : 2012
Durée : 48 mois
Résumé : La maladie de Huntington (HD) est une pathologie neurodégénérative rare et mortelle causée par une mutation du gène huntingtin générant une protéine avec un maillon élargi de glutamines (PolyGln). Les personnes ayant plus de 35 de ces séquences glutamines dans la région N-terminale de la huntingtine (N-Htt) ont une forte propension à présenter des fibres amyloïdogéniques dans les neurones qui sont la caractéristique de la HD. Malgré les vastes connaissances de la HD au niveau clinique, la relation au niveau moléculaire entre la structure de la huntingtine et la maladie est encore mal comprise. Le projet SPIN-HD propose l'étude structurale des espèces pertinentes de la huntingtine impliquées dans la HD. Plusieurs aspects de la HD rendent cette description moléculaire difficile. SPIN-HD va tenter de surmonter les limites précédemment rencontrées à l’aide d’outils biophysiques originaux. Ces outils auront une application générale à d'autres maladies de repliement  de protéines et pourrait notamment contribuer à en élucider l'origine moléculaire.
Le premier objectif de SPIN-HD est la caractérisation structurale de la N-Htt, une protéine intrinsèquement désordonnée (IDP). La plasticité structurelle inhérente de les IDPs exige le développement de nouvelles stratégies tenant compte de la coexistence de plusieurs conformations en solution. Par ailleurs, les études structurales de la huntingtine ont été sérieusement entravées par le manque d'outils appropriés pour étudier le paysage conformationnel exploré dans régions de faible complexité, comme les zones PolyGln et PolyPro présentes dans la N-Htt. Ainsi, des outils pour intégrer complètement la technologie de la RMN et des données SAXS seront mis au point. Les modèles structuraux de dérivés pathologiques et non pathologiques de la huntingtine permettront de mieux comprendre les perturbations structurelles exercées par les régions PolyGln anormalement prolongées.
Les espèces solubles oligomères trouvées durant le processus de formation de la fibre de la HD et d'autres maladies neurodégénératives comme les maladies d'Alzheimer et de Parkinson sont considérées comme les agents présumés toxiques qui interfèrent avec la multitude de voies à l’origine de ces pathologies. Le deuxième objectif de SPIN-HD est la description structurale et cinétique des espèces oligomères présentes dans le processus amyloïdogénique de la HD. Cette caractérisation a été entravée par la polydispersité intrinsèque rencontrée le long de la voie de fibrillation. Un bon traitement mathématique des mesures SAXS en fonction du temps démêlera la complexité inhérente du processus et fournira des indications sur la structure et la cinétique des espèces concernées dans l'amylose HD. 
L'effet exercé par de petites molécules organiques connues pour interagir avec la N-Htt dans la formation de fibres amyloïdes seront évaluées en combinant des expérimentations in vitro et in vivo. La compilation de ces résultats apportera des preuves sur deux aspects différents. D'abord, il permettra l'identification des espèces cytotoxiques, ensuite il proposera des composés ayant la capacité de perturber ces espèces toxiques et d'arrêter ou de retarder les dommages cellulaires.
Les stratégies conçues pour poursuivre ce projet sont destinées à une application générale. Ainsi, comme objectif à long terme, elles seront exportées vers d'autres maladies du repliement des protéines comme les maladies d’Alzheimer et Parkinson ainsi que d'autres troubles PolyGln.
En résumé, le projet SPIN-HD est destiné à s’attaquer à l'origine moléculaire de la HD en développant des outils appropriés qui étendront les connaissances actuelles sur les protéines désordonnées et les processus amyloïdogéniques. L'objectif final sera une meilleure compréhension des événements moléculaires qui sont à l'origine de ces pathologies dévastatrices.