Projet ANR-15-CE14-0017 – LOCALDO : Mécanismes du contrôle LOCal de la production de l'ALDOstérone dans la glande surrénale et leur importance dans la pathogénèse de l'hyperaldosteronisme primaire
Programme : Exploration des systèmes et organes leur fonctionnement normal et pathologique : physiologie, physiopathologie, vieillissement (DS0403) 2015
Année de financement : 2015
Coordinateur du projet : Monsieur Enzo LALLI (Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire CNRS)
Partenaires : Laboratoire public; Laboratoire public; Laboratoire public; Uni Regensburg Université de Regensburg
Montant : 595000.0 euros
Date de début : 2015
Durée : 48 mois
Résumé : L'hypertension artérielle (HTA) constitue l'un des facteurs de risque majeurs pour les maladies cardiovasculaires et a un coût très important pour la société. Le diagnostique des formes secondaires de l'HTA est essentiel puisqu'il permet des thérapies ciblées.
	L'hyperaldostéronisme primaire (PA) est la forme la plus fréquente d'hypertension endocrine. Différentes maladies de la surrénale sont responsables pour le PA: i) un adénome produisant l'aldostérone (APA ou adénome de Conn, ~50% des cases); ii) hyperplasie bilatérale des surrénales (BAH, 30-40%); iii) hyperplasie surrénalienne unilatérale primitive sans adénome (5-10%) et iv) carcinome produisant l'aldostérone, très rare. Il est important d'identifier l'étiologie du PA au but de pouvoir faire la distinction entre les formes traitables avec la chirurgie (APA et hyperplasie surrénalienne unilatérale primitive) et celles qui nécessitent d'un traitement pharmacologique (BAH). Les patients avec PA présentent une hypertrophie ventriculaire et une dysfonction diastolique plus sévères que les patients avec HTA essentielle et ont une prévalence élevée d'infarctus du myocarde, d'AVC et de fibrillation auriculaire. De plus, parmi les formes unilatérales de PA, l'HTA est curée après chirurgie dans moins de 50% des patients. La compréhension des mécanismes pathogéniques à la base du PA est donc essentielle pour le développement de nouveaux outils pour le diagnostic et pour l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques.
	Plusieurs études on montré l'importance des mécanismes locaux pour la régulation de la production d'aldostérone dans le cortex surrénalien qui s'ajoutent à la régulation cardiovasculaire. Notre projet vise à étudier des aspects cruciaux des mécanismes impliqués dans le contrôle local de la sécrétion de l'aldostérone par moyen d'une stratégie qui intègre des études de génomique fonctionnelle, des modèles animaux et des études cliniques qui ont comme but de mieux comprendre la physiopathologie du PA pour l'amélioration de l'intervention thérapeutique chez les patients atteints d'HTA. Les trois partenaires français du projet ainsi que le partenaire allemand ont une longue et productive histoire de collaboration dans le domaine. Leurs études précédentes ont permis de réaliser des avancées très importantes pour la compréhension de la physiopathologie du  PA, avec l'identification du rôle in vivo des canaux potassiques dans la régulation de la sécrétion de l'aldostérone et l'identification de mutations somatiques qui influencent le phénotype des APA. 
	La première partie de notre projet sera focalisée sur l'identification de nouveaux gènes impliqués dans la pathogénèse des APA par moyen de l'utilisation du modèle unique des souris Kcnk3 nulles qui a été caractérisé au préalable par notre consortium. Ces études ont permis d'identifier un nombre restreint de gènes qui ont un rôle potentiel dans la régulation de la sécrétion de l'aldostérone. Par moyen d'une stratégie qui va intégrer des études génétiques et des modèles cellulaires et animaux, nous allons identifier ceux d'entre ces gènes qui ont un rôle dans la sécrétion de l'aldostérone in vivo et sont associés au PA. Dans la seconde partie de notre projet nous allons adresser le problème de la dissociation entre l'hypersécrétion et la formation de nodules néoplastiques qui a lieu dans les surrénales pathologiques qui produisent un excès d'aldostérone. Nous allons produire les premières modèles animaux avec une fonction altérée des gènes dont les homologues sont impliqués dans les APA et par moyen d'analyses génomiques nous allons identifier des altérations génétiques dans les surrénales pathologiques multinodulaires dont nous allons valider le rôle dans le processus de nodulation par la production de modèles animaux ad hoc. Nous sommes confiants que les résultats de notre projet iront éclaircir les mécanismes de la pathogénèse des APA et permettront d'envisager des nouvelles thérapies ciblées pour cette maladie.