Projet ANR-12-JSV3-0006 – Polar Attack : Exploitation de l’état lymphopénique et de l’environnement métabolique pour potentialiser les fonctions effectrices des cellules T anti-tumorales
Programme : JCJC - SVSE 3 - Microbiologie, immunologie, infectiologie (JCJC SVSE 3)
Année de financement : 2012
Coordinateur du projet : Madame Valérie DARDALHON (Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier)
Partenaires : Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier
Montant : 280000.0 euros
Date de début : 2013
Durée : 36 mois
Résumé : Exploitation de l’environnement métabolique généré par radiothérapie ou chimiothérapie pour potentialiser les fonctions anti-tumorales des lymphocytes TCe projet vise à optimiser la réactivité anti-tumorale, notamment via manipulation du métabolisme, des cellules T pour permettre l’éradication de tumeurs difficilement traitables par chimiothérapie ou radiothérapie.
Exploitation des environnements générés par radiothérapie et chimiothérapieLes thérapies par transfert adoptif de cellules T représentent une stratégie innovante et prometteuse pour le traitement de cancers pour lesquels les approches “classiques” (radiothérapie et chimiothérapie) ne sont pas efficaces. Toutefois, la persistance et fonctions anti-tumorales des cellules T greffées restent des paramètres à améliorer. Le but du projet PolarAttack réside ainsi dans l’optimisation des fonctions anti-tumorales des cellules T, ciblant le métabolisme des cellules T transférées ainsi que l’environnement dans lequel elles se trouvent, afin d’obtenir une éradication de la tumeur.
Effets de la radiothérapie et chimiothérapie, développement d’un modèle murin.L’originalité de notre projet réside dans la caractérisation des effets générés par la radiothérapie et la chimiothérapie, utilisant notamment tout un panel d’outils visant à évaluer l’impact sur le métabolisme, dans un modèle murin. Ce modèle nous permettra également de suivre chez l’animal les répercussions de ces traitements sur la persistance des lymphocytes T greffés et leur efficacité à éradiquer une tumeur.
Résumé de la soumission : Malgré les nombreux progrès réalisés ces dernières années qui ont permis d’améliorer les traitements contre le cancer, les formes métastatiques demeurent extrêmement difficiles à soigner. Ainsi, de nouvelles stratégies sont développées ayant notamment pour objectif d’utiliser le système immunitaire pour cibler et éliminer les tumeurs. Les immunothérapies par transfert adoptif de cellules T utilisent l’injection de cellules immunitaires spécifiques d’antigènes tumoraux préalablement manipulées et amplifiées ex vivo. Même si ces approches ont démontré leur potentiel thérapeutique, il demeure crucial d’optimiser la persistance et la réactivité des cellules T injectées par transfert adoptif. Dans le projet proposé, nous déterminerons comment les modifications de l’environnement générées par radiothérapie ou chimiothérapies, affectent le devenir des cellules T greffées. Nous nous intéresserons particulièrement à la manière dont l’environnement régule le métabolisme et la différenciation des cellules T en effecteurs.La prolifération des cellules T peut être modulée selon l’environnement dans lequel elles se trouvent. En situation de lymphopénie, la prolifération des cellules T est augmentée et corrèle avec une augmentation de leur réactivité. En effet, l’efficacité de réponse anti-tumorale des lymphocytes T est améliorée lorsqu’une lymphopénie est préalablement induite chez les patients. Toutefois, à ce jour, nous ne savons pas si les différents conditionnements chimiothérapeutiques utilisés pour générer la lymphopénie sont équivalents dans leur capacité à promouvoir la prolifération et la polarisation des cellules T en diverses cellules effectrices. Nous avons notamment mis en évidence que la prolifération et la différenciation des lymphocytes T injectés dans des souris irradiées ou traitées par chimiothérapie (Busulphan/Cyclophosphamide) étaient significativement différents. Etant donné que le niveau de lymphopénie induite est très similaire, nos données suggèrent fortement que les effets différentiels de la chimiothérapie et radiothérapie sur l’environnement de l’hôte, plus que la lymphopénie per se, modulent le devenir des cellules T greffées. Nous proposons d’évaluer l’impact d’un autre conditionnement chimiothérapeutique utilisé en clinique, Fludarabine/Cyclophosphamide, sur la persistance et la fonction des cellules immunes endogènes et sur le devenir des cellules T greffées. Chimiothérapie et radiothérapie peuvent engendrer chez le patient des dysfonctions métaboliques s’accompagnant d’une diminution significative des acides aminés dans le serum. Les conséquences des effets des chimiothérapies sur l’environnement métabolique restent mal connues, mais il a été établi que ces traitements peuvent diminuer le taux sérique de glutamine, source d’énergie importante pour les cellules T. Nos travaux ainsi que des données publiées, ont récemment démontré que le glucose et la glutamine modulent la prolifération des cellules T et leur différenciation en diverses cellules effectrices. De plus, la tension relative en oxygène à laquelle les cellules T sont exposées affecte considérablement leur homéostasie et leur différenciation. Nous proposons ainsi d’étudier l’état nutritionnel des souris traitées par différents conditionnements et de déterminer comment les nutriments et l’hypoxie impactent sur le devenir et les fonctions des cellules T, à la fois in vitro et in vivo, en présence ou non de tumeur. Un modèle murin de tumeur sera utilisé pour évaluer comment le métabolisme de l’hôte et le statut métabolique des cellules T greffées régulent leur différenciation en cellules effectrices et leur potentiel anti-tumoral.L’identification de nouveaux facteurs permettant d’accroître la survie et la réactivité des cellules T spécifiques d’antigènes tumoraux aura d’importantes retombées pour le développement de protocoles d’immunothérapies optimaux.
Résultats : Notre projet s’appuit sur des observations initiales démontrant que le devenir des cellules T peut être modulé par l’environnement généré suite à une radiothérapie ou à une chimiothérapie. Dans ce contexte, nous allons plus particulièrement étudier l’impact du changement métabolique généré par ces traitements sur le devenir de cellules T greffées et leur efficacité anti-tumorale.
Perspectives : Les applications cliniques potentielles de PolarAttack sont nombreuses non seulement dans le cadre de l’optimisation et du développement des immunothérapies anti-tumorales, mais aussi pour des applications cliniques concernant le traitement d’états lymphopéniques notamment observés suite à certaines infections virales (VIH, listéria,..).