Projet ANR-15-CE16-0001 – AstroConRipples : Contribution des astrocytes aux ondulations hippocampiques
Programme : Exploration du système nerveux dans son fonctionnement normal et pathologique (DS0407) 2015
Année de financement : 2015
Coordinateur du projet : Madame Nathalie ROUACH (Equipe Interactions Neurogliales et Physiopathologie Cérébrale (Centre Interdisciplinaire de Recherche en Biologie))
Partenaires : Laboratoire public; Laboratoire de Physiologie de la Perception et de l'Action
Montant : 492000.0 euros
Date de début : 2015
Durée : 36 mois
Résumé : De nombreux travaux expérimentaux indiquent que le sommeil favorise la transformation de traces mnésiques initiales encore labiles en mémoire stable (« consolidation mnésique »). L'hippocampe joue un rôle central dans la formation de certaines formes de mémoire, comme la mémoire épisodique et la mémoire spatiale. Chez les rongeurs, les neurones pyramidaux de l'hippocampe déchargent sélectivement lorsque l'animal occupe une position particulière de l'espace: ces neurones sont appelés « cellules de lieu ». Fait remarquable, les cellules de lieu, activées séquentiellement pendant l'exploration, sont ensuite réactivées dans le même ordre pendant le sommeil, comme si l'animal parcourait virtuellement les mêmes trajectoires en rêve. Ces « réactivations » se produisent pendant des oscillations de réseau à 200 Hz appelées « ondulations ». Cette échelle de temps rapide est compatible avec les fenêtres de temps optimales pour induire la potentialisation à long terme (PLT), un mécanisme moléculaire de plasticité synaptique sous-tendant la mémoire. Nous avons montré que la suppression sélective des ondulations et des réactivations associées déteriorait les performances dans une tâche de mémoire spatiale. 
Bien que ce résultat ait établi un lien causal entre les ondulations et la consolidation mnésique, on ignore encore comment cette activité de réseau est régulée en fonction des besoins d'apprentissage. Nos données récentes montrent que l'apprentissage renforce la nécessité des ondulations sous-tendant la consolidation mnésique. Quels en sont les mécanismes? L'apprentissage pourrait altérer le réseau en induisant une augmentation d'excitabilité neuronale et un accroissement d'efficacité synaptique suite à une modification de concentration extracellulaire en ions, neuromodulateurs et neurotransmetteurs résultant d’interactions neurogliales dynamiques. En effet, les astrocytes sont maintenant considérés comme des éléments actifs du cerveau en modulant l’activité neuronale et contribuant ainsi au comportement et aux fonctions cognitives. Notre hypothèse est que ces interactions neurogliales dynamiques impliquent la connexine 30 (Cx30), une des deux principales sous-unités des jonctions communicantes exprimées dans les astrocytes, qui régule l’efficacité synaptique. Or l'expression de la Cx30 est accrue chez des souris élevées dans un environnement enrichi, une procédure qui induit des changements structuraux dans le cerveau et améliore l'apprentissage et la mémoire. De plus, une déficience en Cx30 altère la réaction des souris à un nouvel environnement ainsi que leur performance dans une tâche de reconnaissance spatiale d’objet. Ces résultats suggèrent un rôle important des Cx30 dans des processus cognitifs et comportementaux, et dans l'activité physiologique de réseau. Mais les mécanismes physiologiques et moléculaires impliqués demeurent inconnus. Les fonctions des connexines sont complexes, car outre la communication intercellulaire, elles incluent des échanges avec l'espace extracellulaire par le biais d'hémicanaux, et des fonctions indépendantes des canaux mettant en jeu les intéractions protéiques, l'adhésion cellulaire et la signalisation intracellulaire. Notre but est donc d'étudier 1) le rôle de la Cx30 astrogliale dans les ondulations hippocampiques, 2) la modulation par la Cx30 de la régulation physiologique des ondulations et de l'apprentissage associé, et 3) les mécanismes physiologiques et moléculaires de cette modulation. Notre équipe, experte en électrophysiologie chez des rongeurs effectuant des tâches comportementales (Zugaro) et en physiologie des interactions neurone-glie et des connexines (Rouach), développera une approche multidisciplinaire unique, combinant électrophysiologie in vivo et ex vivo, comportement et outils moléculaires, pour mieux comprendre les mécanismes de régulation des ondulations hippocampiques en fonction des besoins d'apprentissage.