Projet ANR-08-GENO-0012 – ErrOs : ERRalpha: une nouvelle cible pour la mise au point de traitements anti-ostoéporotiques
Programme : Du gène à la physiopathologie, des maladies rares aux maladies communes (GENOPAT) 2008
Année de financement : 2008
Coordinateur du projet : UNIVERSITE CLAUDE BERNARD - LYON I (UNIVERSITE CLAUDE BERNARD - LYON I)
Partenaires : Institut national de la santé et de la recherche médicale; Institut national de la santé et de la recherche médicale; Université Claude Bernard - Lyon 1
Montant : 480000.0 euros
Date de début : 2009
Durée : 36 mois
Résumé : La réduction du taux d'¿strogènes circulant à la ménopause conduit à une augmentation de l'activité ostééoclastique. Les femmes ménopausées présentent donc une résorption osseuse plus élevée conduisant à l'ostéoporose, une pathologie largement répandue caractérisée par un risque accrue de fracture. La plupart des traitements anti-ostéoporotiques visent à restaurer le taux initial d'¿strogènes circulant et/ou à réduire l'activité ostéoclastique. Ces traitements ne sont pas tous appropriés pour tous les types d'ostéoporose et des études épidémiologiques ont suggérés que le remplacement hormonal pourrait être associé à une élévation du risque de cancer du sein. Ces résultats (bien que contestés) montrent la nécessité d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques évitant ces inconvénients. Sur la base de résultats obtenus par les partenaires 1 et 2, nous proposons que le récepteur orphelin ERRa pourrait être une telle cible. Valider cette hypothèse est le but de ce projet. Nos résultats obtenus montrent que les femelles ERRaKO présentent une masse osseuse accrue au cours du vieillissement (par rapport aux souris sauvages) et résistent à la perte osseuse induite par l'absence d'¿strogènes. De plus, la différentiation et l'activité des ostéoblastes sont accrues en absence de ERRa. Les travaux du partenaire 1 montrent que l'inactivation de ERRa diminue la prolifération des cellules cancéreuses. Inhiber ERRa devrait donc acroitre la formation osseuse, (donc réduire l'ostéoporose) sans toutefois augmenter le risque de cancer. Proposer ERRa comme une cible négative dans les cas d'ostéoporose requiert toutefois de répondre préalablement à trois questions. Premièrement, les ostéoblastes sont-ils la cible primaire de ERRa dans l'os (en d'autres termes, cibler ERRa augmentera-t-il la formation osseuse)? Pour répondre à cette question, nous analyserons le phénotype osseux (y compris les capacités de différentiation cellulaires ex vivo) de souris chez lesquelles ERRa a été conditionnellement délété dans les ostéoblastes ou les ostéoclastes. Deuxièmement, pourquoi l'absence de ERRa n'affecte-t-elle que les femelles (en d'autres termes, quelle est l'influence des hormones sexuelles sur l'absence de ERRa)? Nous répondrons à cette question en féminisant des souris ERRaKO mâles (et en masculinisant des souris femelles) et en analysant leur phénotype osseux. La différentiation de cellules ERRaKO sera également analysée ex vivo en présence ou absence d'hormones. Troisièmement, peut-on extrapoler à l'humain les résultats obtenus chez la souris (en d'autres termes le ciblage de ERRa chez l'Homme sera-t-il efficace et si oui, peut-on le réaliser de manière pharmacologique)? Pour répondre à cette question, nous analyserons les capacités de différentiation d'ostéoblastes et ostéoclastes humains en primo-culture en absence de ERRa (utilisation de siRNA) ou au cours de son inactivation (obtenue à l'aide d'un agoniste inverse publié). L'absence de ERRa conduit à une densité osseuse plus forte chez les souris femelles vieillisantes, à une résistance à la perte osseuse induite par l'absence d'¿strogènes, et à des activités ostéoblastiques plus élevées. Nous apporterons la réponse à trois questions. 1) Les ostéoblastes sont-ils la cible cellulaire primaire de ERRa. 2) Quelle est la contribution de ERRa à la perte osseuse induite par l'absence d'¿strogènes. 3) Peut-on manipuler ERRa pharmacologiquement pour augmenter l'activité ostéoblastique chez l'humain. En d'autres termes, nous pourrons à la fin du projet proposer ERRa comme une nouvelle cible contre l'ostéoporose, cible qui ne comporterait pas d'effet indésirable sur les cancers. Nous contacterons au cours du projet des industries pharmaceutiques qui pourraient être intéressées par notre concept, et pourraient identifier et valider des inhibiteurs de ERRa. Nous pourrons également prendre part aux travaux de val