Projet ANR-15-CE17-0016 – PROTEO-INCA : Nouveaux Biomarqueurs Pronostiques de prédiction de mortalité cardiaque précoce des Patients Insuffisants Cardiaques : Apport de la protéomique
Programme : Recherche translationnelle en santé (DS0411) 2015
Année de financement : 2015
Coordinateur du projet : Madame Florence PINET (U1167)
Partenaires : Centre Hospitalier Universitaire de Lille; Laboratoire public
Montant : 224025.0 euros
Date de début : 2015
Durée : 24 mois
Résumé : L’insuffisance cardiaque (IC) est un problème majeur de santé publique. Sa prévalence a été estimée à 1-2% de la population adulte des pays industrialisés. En dépit d’importants progrès thérapeutiques, la mortalité des patients IC demeure élevée. L’évaluation pronostique fait partie intégrante de la prise en charge du patient IC; en effet, les patients à « haut-risque » peuvent être considérés pour une assistance implantable et/ou la transplantation cardiaque. Le but de cette étude est de trouver des biomarqueurs circulants associés à une mortalité précoce et qui apporteront des informations additionnelles aux paramètres classiques d’évaluation pronostique du patient IC que sont la classe NYHA, la fonction ventriculaire gauche et droite, le taux de BNP, et les paramètres issus de l’épreuve d’effort métabolique (pic de VO2). 
Les patients IC adressés pour une évaluation pronostique d’une dysfonction systolique du ventricule gauche ont été inclus à l’hôpital cardiologique de Lille. Pour la phase de découverte, nous avons conçu une étude cas/témoins nichée incluant 99 patients qui sont décédés de cause cardiaque dans les 3 ans qui suivent leur entrée dans l’étude (cas) versus. 99 patients toujours vivants lors du suivi à 3 ans (témoins). Pour la phase de validation, l’analyse protéomique a été répétée sur une population indépendante de 344 patients IC consécutifs incluant 266 patients sans évènements comparés à 43 patients décédés de cause cardiovasculaire au cours des 3 ans de suivi.
Nous avons sélectionnés 42 pics avec une différence d’intensité significative après correction de Bonferroni (p=0.05/203=2.5x10-4) entre les cas et les contrôles. Nous avons utilisé ces 42 pics pour construite un score pronostique utilisant 3 approches statistiques différentes : la classification par machine à support de vecteurs (SVM), une analyse discriminante par régression des moindres carrés partiels (PLS-DA) et une analyse de régression logistique (LASSO). Les valeurs des scores protéomiques sont significativement plus élevés chez les cas comparés aux contrôles dans la population de découverte et ont été validés dans la population de validation.
La tache 1 est «Découverte de nouveaux biomarqueurs de prédiction de mortalité précoce chez les patients IC». Nous avons sélectionnés 13 pics m/z différents inclus dans les scores protéomiques des deux populations qui seront purifiés par différentes approches maîtrisées au laboratoire pour identifier les protéines correspondantes. La tache 2 est la «Développement d’outils spécifiques pour quantifier les biomarqueurs identifiés chez les patients IC ». Pour chaque protéine identifiée, le meilleur outil sera sélectionné en se basant sur sa spécificité d’affinité pour la protéine (western blot, ELISA spectrométrie de masse quantitative) pour la quantification et validation sur la population test et ensuite sur la population de validation. Il est difficile d’anticiper les modifications post-traductionnelles des protéines identifiées. En fonction des protéines identifiées, nous aurons besoin de développer un outil dédié, si il n’est pas disponible. L’objectif est de développer des outils spécifiques des biomarqueurs faciles à utiliser en pratique clinique pour améliorer la prise en charge des patients IC. La tache 3 est le «développement de modèles de prédiction du risque de mortalité précoce chez les patients IC». La valeur prédictive des biomarqueurs potentiels identifiés aux facteurs prédictifs de mortalité (classe NYHA, la fraction d’éjection ventriculaire gauche, le taux de BNP et pic de VO2) sera évaluée chez les patients IC en utilisant les c statistiques. Les courbes ROC seront calculées pour déterminer la spécificité et sensibilité. La valeur pronostique additionnelle du(es) biomarqueur(s) seuls ou associés pour prédire la mortalité cardiovasculaire, sera estimée par des analyses statistiques multivariées et des approches de reclassification (NRI et IDI) dans ces populations.