Projet ANR-14-OHRI-0014 – iTraNS : Le futur de la médecine régénératrice: 
transdifférenciation par des inducteurs d'identité cellulaire naturellement sécrétés
Programme : Projets Exploratoires à très haut potentiel scientifique (OH Risque) 2014
Année de financement : 2014
Coordinateur du projet : Monsieur Daniel Aberdam (INSERM U976)
Partenaires : Laboratoire public; Laboratoire public
Montant : 599550.0 euros
Date de début : 2015
Durée : 48 mois
Résumé : L’un des enjeux majeurs de la médecine régénératrice est d’obtenir des cellules capables de réparer les tissus endommagés et ainsi de restaurer une fonction altérée par la maladie, le vieillissement ou par un traumatisme. A cause du manque de donneurs, plusieurs stratégies sont actuellement envisagées pour produire de telles cellules in vitro à partir de cellules souches adultes, de cellules pluripotentes, ou par transdifferenciation cellulaire (iTD) ex vivo ou in situ. Cette dernière technique a été montrée expérimentalement dans plusieurs modèles mais uniquement par surexpression forcée de gènes-clés médiateurs de l’identité cellulaire, avec des outils moléculaires artificiels ou génétiquement modifiés (vecteurs viraux), limitant l’utilisation de l’iTD en thérapie.
Nous proposons ici d’explorer un concept entièrement nouveau afin d’obtenir des cellules par iTD. Notre théorie se base sur un nouveau paradigme qui n’a pas de référence dans la littérature scientifique: nous postulons que des molécules secrétées telles que les homéoprotéines (HPs) et les exosomes sont nécessaires et suffisantes pour induire une transdifferenciation cellulaire et que toute cellule somatique peut se transformer en un autre type cellulaire si elle reçoit le bon signal externe. Nous appelons ce tout nouveau concept: iTraNS (Transdifferenciation induite par le matériel Naturel Secrété par la cellule). Les HPs sont des facteurs de transcription qui régulent le développement et le destin cellulaire. Récemment il a été démontre que les HPs pouvaient être secrétées et internalisées par d’autres types de cellules. Cette propriété de signalisation extracellulaire ouvre de nouvelles voies de recherche dans le domaine de la transduction des signaux. Les exosomes sont un autre type de médiateurs extracellulaires, ce sont des petites vésicules contenant des protéines, des ARNm et des microARN produits par la cellule sécrétrice qui, une fois libérées, vont fusionner avec d’autres cellules et transmettre leur contenu. Nous proposons de valider notre théorie que les HPs et les exosomes sont des médiateurs naturels de l’identité cellulaire et peuvent donc induire une TD, par une série d’expériences ayant pour objectif d’apporter une preuve de concept au bout de 2 ans. Nous utiliserons dans une première étape deux modèles, la cornée et le pancréas, pour lesquels le principe d’iTD a déjà été montré. Les exosomes purifiés de cellules différenciées et les HPs seront testés seuls ou en combinaison. Après validation, le concept sera appliqué aux cellules cardiaques et sera testé in vivo, mais aussi directement in situ, dans des modèles animaux.
Nous prévoyons des retombées exceptionnelles pour iTraNS dans les domaines de la biologie fondamentale, de la santé et des technologies thérapeutiques. En effet, les principaux problèmes posés par les approches actuelles sont la sécurité et les délais de conversion. Les exosomes et HPs pourront les contourner puisqu’ils n’impliquent pas de manipulation génétique ni de vecteurs potentiellement nocifs et pas d’étapes intermédiaires de reprogrammation puisque les outils sont prêts à l’emploi et peuvent être injectés directement in situ.