Projet ANR-07-MIME-0022 – TH17 : Development, regulation and function of inflammatory T helper 17 (Th17) cells in homeostasis and disease
Programme : Microbiologie, immunologie et maladies émergentes (MIME) 2007
Année de financement : 2007
Coordinateur du projet : INSTITUT PASTEUR (INSTITUT PASTEUR)
Partenaires : Institut Pasteur; Institut Pasteur
Montant : 386000.0 euros
Durée : 36 mois
Résumé : Les cellules auxiliaires Th17 représentent une nouvelle population de cellules T effectrices CD4+ secrétant la cytokine pro-inflammatoire IL-17. Des données récentes indiquent que l'IL-17 joue un rôle prédominant dans la pathogenèse de l'autoimmunité chez la souris. Les souris déficientes en IL-23, cytokine essentielle à la fonction des cellules Th17, sont résistantes à l'inflammation autoimmune de l'intestin, démontrant ainsi le rôle dominant des cellules Th17 dans l'autoimmunité.
	Une étude récente a identifié l'IL23R comme gène de susceptibilité aux maladies inflammatoires de l'intestin, démontrant pour la première fois l'importance de la voie IL-23/IL-23R dans les maladies inflammatoires chez l'humain. Néanmoins, à ce jour, les études portant sur les cellules Th17 humaines restent rares. 
	Ce projet vise à mesurer l'importance des cellules Th17 dans la pathologie autoimmune humaine, ainsi qu'à identifier les mécanismes qui contrôlent leur différentiation et leur fonction. 
//1) Les cellules Th17 et Th1 dans la pathogenèse de l'arthrite rhumatoïde.
Nous avons montré que les cellules T des fluides synoviaux expriment des marqueurs propres aussi bien à la lignée Th1 qu'à la lignée Th17. Afin de comprendre le rôle des cellules Th17 dans de cette pathologie, nous analyserons l'abondance relative des cellules Th17 et Th1 dans les articulations inflammées, ainsi que leur expression de cytokines.
2) Les voies de signalisation induisant la différentiation des cellules Th17 humaines
Nous identifierons les cytokines et les voies de signalisation nécessaires à la différentiation des cellules Th17 humaines, en utilisant notamment les techniques d'interférence par RNA afin d'inhiber les facteurs de transcriptions clés. 
3) Les réseaux génétiques contrôlant la différentiation des cellules Th17.
Le TGFb induit le développement  des cellules T régulatrices (Treg), alors que la combinaison du TGFb et de l'IL-6 induit la différentiation des cellules pro-inflammatoires Th17. L'IL-6 semble donc convertir une réponse immunosuppressive en une réponse pro-inflammatoire. Nous utiliserons une approche d'analyse de transcriptome pour étudier les programmes génétiques contrôlant cette conversion.
4) Visualisation des cellules Th17 in vivo
Une lignée de souris marqueur a été générée afin de visualiser les cellules Th17 dans les tissus normaux ou inflammés. Cette lignée sera croisée avec divers mutants déficients en cytokine, et les cellules seront analysées afin de valider les données in vitro et de comparer les contextes souris et humain.
5) Le locus IL-23R/IL-12Rb2 dans le contrôle des réponses cellulaires autoimmunes
Chez la souris, l'expression des sous-unités des récepteurs pour l'IL-12 (IL-12Rb2) ou l'IL-23 (IL-23R) est mutuellement exclusive, indiquant un mécanisme de régulation génique essentiel dans le choix des réponses immunitaires de type Th1 ou de type Th17, mécanisme que nous étudierons au niveau génique et épigénique. 
//La régulation des voies de différentiation des cellules Th1, Th17 et Treg ont des effets profonds sur la progression de l'inflammation, le développement de l'immunité contre les pathogènes, et l'immunopathologie. En particulier, la voie de l'IL-23 et des cellules Th17 est essentielle pour le développement de pathologies inflammatoires chez la souris, bien que leur implication dans l'immunopathologie humaine reste à être démontrée (l'un des buts de ce projet). D'autre part, il est possible que les réactions inflammatoires induites par les cellules Th17 renforcent l'immunité contre les pathogènes et les tumeurs. L'identification des mécanismes qui régulent la différentiation et la fonction des cellules Th17 est donc essentielle pour la compréhension des phénomènes d'inflammation, d'immunité et d'autoimmunité, et peut mener à l'élaboration de nouvelles stratégies pour l'intervention pharmacologique et vaccinale.