Projet ANR-15-CE15-0001 – INFLACOMP : Inflammation et lésions endothéliales induites par le Complément et l’hémolyse
Programme : Étude des mécanismes de défense de l’organisme (DS0408) 2015
Année de financement : 2015
Coordinateur du projet : Madame Lubka Roumenina (INSERM UMRS 1138 Cordeliers Research Center)
Partenaires : Laboratoire public
Montant : 218400.0 euros
Date de début : 2015
Durée : 36 mois
Résumé : Le Complément est un système de surveillance entrainant une inflammation et des lésions tissulaires s’il est activé de façon excessive. L’hème, groupement prosthétique contenant le Fer de l’hémoglobine, est un transporteur d’oxygène des érythrocytes. L’hème libéré par l’hémolyse représente un signal danger et provoque une inflammation et un dysfonctionnement des cellules endothéliales, en produisant des ROS et une signalisation via le récepteur TLR4. L’activation du Complément et l’hémolyse coexistent fréquemment en pathologie (syndrome hémolytique et urémique (SHU), malaria, drépanocytose etc…) mais leurs relations peu connues. Nous avons démontré récemment que l’hème active la voie alterne du complément, déclenchant un cercle vicieux de lésions rénales dans une maladie hémolytique faisant intervenir le complément, le syndrome hémolytique et urémique atypique (SHUa). Mais on connaît mal les liens entre une exposition de l’endothélium aux produits dérivés de l’hémolyse et l’activation du complément qui en découle.
Notre objectif est de mieux comprendre les mécanismes par lesquels le complément produit des lésions endothéliales dans les conditions de stress de l’hémolyse. Nous étudierons aussi les mécanismes de défense des cellules endothéliales vis à vis du stress causé par l’hème. Notre première tâche sera d’apporter des informations sur les mécanismes d’action de l’inflammation induite par le complément. Nous étudierons les façons dont le complément induit l’activation des cellules endothéliales et des leucocytes inflammatoires et leurs interactions dans les conditions de stress dérivant de l’hémolyse. Notre deuxième tâche consistera à améliorer notre compréhension des mécanismes cellulaires et moléculaires de l’activation du complément par l’hème sur les cellules endothéliales. Nous identifierons les récepteurs des cellules endothéliales qui détectent la présence de l’hème, les voies de signalisation déclenchées par les différents produits dérivés de l’hémolyse et leurs conséquences sur la modulation de l’expression de différents marqueurs cellulaires. Nous caractériserons leur contribution à la susceptibilité des cellules endothéliales aux effets du complément. Cela nous permettra d’identifier des molécules contrôlant ces mécanismes et ayant des potentiels thérapeutiques. Cette deuxième tâche comprendra aussi la recherche des mécanismes moléculaires liant la stimulation des cellules endothéliales par l’hème et l’activation du complément. Si beaucoup de maladies hémolytiques sont associées à des complications rénales, la raison exacte de cette association n’est pas claire et le rôle de l’inflammation déclenchée par le complément n’a pas été étudié dans ce contexte. Notre objectif est de répondre à la question de la susceptibilité particulière du rein à l’inflammation induite par l’hémolyse et de la contribution éventuelle du complément à ce phénomène. Nos données préliminaires suggèrent qu’un élément clé est l’incapacité des cellules endothéliales glomérulaires à surexprimer HO-1 en présence de l’hème. Notre troisième tâche sera de déchiffrer les interactions entre l’environnement hémolytique et le niveau du gène et de la protéine de HO-1 dans l’endothélium glomérulaire. Il s’agira aussi de voir si HO-1 contribue à la susceptibilité de l’endothélium glomérulaire aux lésions induites par l’hème et le complément. Nous rechercherons si le polymorphisme du promoteur du gène de HO-1, ayant pour effet une expression plus faible de la protéine, est un gène de susceptibilité pour le développement du SHUa.
Dans ce projet, nous utiliserons le SHUa comme modèle mais nos résultats pourront facilement être étendus à d’autres maladie hémolytiques comme la drépanocytose, la b-thalassémie, l’hémoglobinurie paroxystique nocturne et même le choc septique et la malaria. Ces résultats apporteront de nouvelles bases de nouvelles démarches thérapeutiques efficaces pour contrôler l’activation du complément dans les maladies hémolytiques.