Projet ANR-06-MRAR-0013 – Chérubisme 3BP2 : Physio-pathologie du Chérubisme : Analyse moléculaire et fonctionnelle de la protéine adaptatrice 3BP2/SH3BP2 dans le contrôle de l'homéostasie lymphoïde et osseuse
Programme : Programme Pluriannuel de Recherche sur les Maladies Rares (MRAR) (MRAR) 2006
Année de financement : 2006
Coordinateur du projet : INSERM - DÉLÉGATION RÉGIONALE PROVENCE ALPES CÔTE D'AZUR ET CORSE (INSERM - Délégation régionale Provence Alpes Côte d'Azur et Corse)
Partenaires : Institut national de la santé et de la recherche médicale
Montant : 240000.0 euros
Durée : 36 mois
Résumé : Le Chérubisme est une maladie génétique rare caractérisée par une érosion des os de la machoire provoquant une déformité de la face et de la dentition, associée à une activité anormale des ostéoclastes, une présence de granulomes à cellules géantes et parfois une lymphoadénopathie Des mutations ponctuelles du gène 3bp2/sh3bp2 codant pour la protéine adaptatrice 3BP2/SH3BP2 sont à l'origine de cette pathologie. Toutes ces mutations affectent un des trois acides aminés de la séquence RSPPDG située entre le domaine riche en proline et le domaine SH2 de la protéine. 3BP2 a été initialement identifiée comme un partenaire de la kinase Abl, puis par notre laboratoire comme un partenaire des kinases Syk. Nos travaux de génomique fonctionnelle et d'autres indiquent que 3BP2 un régulateur de la signalisation des Immunorécepteurs des leucocytes sous les kinases Src/Syk. Cependant, le rôle physiologique de 3BP2 et les bases moléculaires et cellulaires exactes du Chérubisme restent inconnues.*******************Nos travaux et d'autres suggèrent un rôle intégrateur de 3BP2 dans les processus moléculaires régulant la survie, la différenciation et la prolifération des cellules hématopoïétiques, incluant les ostéoclastes et les lymphocytes. Les mutations de 3BP2 dans le Chérubisme conduiraient à une altération de ces processus. En l'absence de modèles adéquats, la fonction physio-pathologique de 3BP2 dans les cellules hématopoïétiques et le développement osseux reste cependant inconnue. Notre projet va consister à développer et caractériser des modèles animaux et cellulaires afin de définir les bases moléculaires du Chérubisme. 
En collaboration avec l'Institut Clinique de la Souris (Illkirch, France), nous allons générer et caractériser un modèle de Chérubisme chez la souris par knock-in de la mutation che G4184R.
Dans l'attente de ce modèle, nous allons développé des modèles cellulaires murins du Chérubisme en reconstituant par transduction rétrovirale de 3BP2 sauvage et mutée de cellules souches hématopoïétiques issues de souris mutantes 3bp2-/- obtenues en collaboration avec le laboratoire du Dr Rottapel (Canada). Le transfert de ces cellules chez la souris nous permettra d'étudier la fonction de 3BP2 sauvage et mutée dans la régulation de l'ostéoclastogenèse et l'homéostasie lymphocytaire. 
Nous identifierons en collaboration avec la plateforme de protéomique du Cancéropole PACA (Marseille, France), les protéines interagissant avec le domaine RSPPDG de 3BP2 et par des techniques de génomique fonctionnelle, nous définirons leur implication fonctionnelle dans la l¿ostéoclastogenèse et l'homéostasie lymphocytaire. 
Afin de mettre en évidence des gènes ou des événements moléculaire affectés par la mutation de 3BP2, nous caractériserons le transcriptome et la signalisation dans un modèle humain du Chérubisme constitué de lymphocytes B immortalisés provenant de patients atteints de Chérubisme obtenus en collaboration avec le Dr E. Reichenberger (USA).*******************Nos travaux permettront de préciser la fonction physio-pathologique de la protéine 3BP2 dont la mutation est à l'origine de la dysplasie cranio-faciale appelée Chérubisme. Cette pathologie est l'une des rares maladies génétiques de l'os. L'identification des bases moléculaires et cellulaires du Chérubisme par l'étude in vivo et in vitro de 3BP2, outre une meilleure connaissance de cette maladie orpheline, nous permettra de mieux comprendre la physiopathologie des ostéoclastes et des cellules lymphoïdes. Plus généralement, nos travaux pourraient éclairer certains processus fondamentaux régulant la biologie des leucocytes et la nature des interactions cellulaires complexes entre les systèmes osseux et immunitaire (Ostéoimmunologie). Une meilleure connaissances de ces processus pourrait conduire au développement de nouvelles approches thérapeutiques applicables à de nombreuses pathologies d'origine hématopoïétique, incluant les pathologies osseuse et immunologique et certains cancers