Projet ANR-15-CE16-0016 – DEAF : Etude des mécanismes de la surdité à l'aide de la génétique intersectionnelle et l'analyse fonctionnelle chez la souris
Programme : Exploration du système nerveux dans son fonctionnement normal et pathologique (DS0407) 2015
Année de financement : 2015
Coordinateur du projet : Madame Michèle STUDER (Institut de Biologie Valrose)
Partenaires : Laboratoire public; Laboratoire public
Montant : 344274.0 euros
Date de début : 2015
Durée : 36 mois
Résumé : Le codage de l’information sonore est fortement tributaire de la mise en place au cours du développement de circuits neuronaux le long de la voie auditive. Ainsi, toute atteinte des structures auditives (périphérique ou centrale) est responsable de déficits auditifs. L’étiologie de ces derniers (génétique ou acquise), les structures affectées (sensorielles ou neuronales) et les manifestations cliniques (surdité légère à sévère, acouphènes, hypercaousie ou presbyacousie) empêchent le développement rapide de thérapies. 
Dans cette proposition, nous envisageons de contribuer à l'identification et caractérisation de populations neuronales et de circuits impliqués dans le système auditif normal et pathologique en utilisant des approches génétiques, moléculaires, cellulaires et électrophysiologiques. Nous allons employer l'approche intersectionnelle génétique, qui grâce à la combinaison de lignées de souris Cre-loxP et Flp-FRT recombinases, permettra de tracer et analyser les populations et les circuits nécessaires à l'assemblage correct du système auditif. Nous allons croiser notre lignée r4-flippase récemment générée avec des souris Cre-recombinases spécifiques de populations neuronales sensorielles ou ventrales pour génétiquement identifier l'origine des sous-populations auditifs au sein de r4 et de les suivre dans le temps et l'espace.
Chez l’homme, la mutation du facteur de transcription HOXB1, exprimé  dans le rhombomère r4 au cours de l’embryogenèse, est à l’origine d’une surdité. L’étude de la souris dont le gène Hoxb1 a été invalidé par recombinaison homologue montre une perte d’une partie des neurones auditifs afférents le long de la voie auditive ascendante. De plus, l’absence de Hoxb1 entraine une perte massive des faisceaux olivo-cochléaires efférents, qui proviennent du tronc cérébral et qui innervent l’épithélium neurosensoriel de l’organe de l’audition, la cochlée. La perte des faisceaux efférents est associée à la dégénérescence d’un contingent de cellules sensorielles auditives de la cochlée, les cellules ciliées externes. 
Afin de déterminer plus en avant le rôle et la spécification des circuits auditifs afférent et efférent au cours du développement, nous proposons de construire les souris dont le gène Hoxb1 aura été invalidé dans les régions dorsale (sensorielle) et ventrale (motrice) du rhombomère r4, à l’aide d’outils de la génétique intersectionnelle. Ainsi, l’invalidation de Hoxb1 dans la région dorsale de r4 affectera préférentiellement la mise en place des neurones auditifs afférents dans les noyaux de la voie auditive. A l’inverse, la délétion de Hoxb1 dans la partie ventrale de r4 provoquera la perte spécifique des faisceaux olivo-cochléaires efférents. L’étude du phénotype de ces souris, à savoir la corrélation anatomo-fonctionnelle du système auditif, nous permettra donc de déterminer quelles sont les structures à l’origine de la surdité causée par la mutation du gène Hoxb1. De plus, l’invalidation de Hoxb1 dans les différentes régions du rhombomère r4 servira à identifier de nouveaux gènes impliqués dans la spécification des circuits neuronaux auditifs. 
L’ensemble de ces résultats ne permettra pas seulement de comprendre les mécanismes à l’origine de la surdité liée à Hoxb1, mais aussi contribuera à notre compréhension des mécanismes impliqués dans les déficiences auditives dans les maladies humaines, et d'identifier de nouveaux gènes nécessaires dans l'assemblage du système auditif. Nul doute qu’une meilleure compréhension de ces mécanismes est un pré-requis indispensable pour les thérapies futures.