Projet ANR-11-MALZ-0007 – PREVENTAD : MMP-12 comme marqueur précoce et cible thérapeutique dans la progression de la maladie d’Alzheimer
Programme : Maladie d'Alzheimer et Maladies Apparentées (MALZ) 2011
Année de financement : 2011
Coordinateur du projet : Monsieur Michel KHRESTCHATISKY (UNIVERSITE AIX-MARSEILLE II  [DE LA MEDITERRANEE])
Partenaires : Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives; Neurobiologie des Interactions Cellulaires et Neurophysiopathologie; VECT-HORUS
Montant : 501674.0 euros
Date de début : 2011
Durée : 36 mois
Résumé : La maladie d’Alzheimer (MA) est communément décrite comme une pathologie neurodégénérative à composante neuro-vasculaire, principalement caractérisée par la présence d’amas neurofibrillaires intra-neuronaux et de plaques amyloïdes. L’accumulation du peptide toxique Aß ne peut expliquer à lui seul la neurodégénérescence observée dans cette maladie. Ce peptide est produit par clivage successif du précurseur amyloïde (APP) par la ß- et ?-sécrétase. De façon alternative, l’APP est clivée par une a-sécrétase libérant un fragment appelé sAPPa qui possède des propriétés neurotrophiques, limitant ainsi la production d’Aß. Les lésions cérébrales semblent provenir essentiellement d’un déséquilibre entre la production et l’élimination du peptide Aß, qui s'oligomérise et donne lieu a l’apparition de plaques séniles dans le parenchyme nerveux et dans le système vasculaire cérébral. Les dysfonctionnements synaptiques, aggravés par une inflammation chronique, semblent être à l’origine de la MA, mais des études plus approfondies sur la physiopathologie, surtout d’un point de vue cellulaire et moléculaire, sont encore nécessaires. Dans ce contexte, les métalloprotéases matricielles (MMPs) semblent être de bons candidats car elles peuvent réguler à la fois le métabolisme de l’APP/Aß, l’inflammation et la plasticité synaptique. Ces protéases sont des endopeptidases Zn2+-dépendantes sécrétées ou membranaires qui régulent des processus biologiques fondamentaux comme la prolifération et la mort cellulaire, l’inflammation ou la prolifération tumorale, en contrôlant la dégradation des protéines de la matrice extracellulaire. Elles influent également sur la biodisponibilité des cytokines, des facteurs trophiques et de leurs récepteurs. Depuis une dizaine d'années, le Partenaire 1 et autres ont montré que les MMPs sont impliquées dans la neurodégénérescence et dans la neuro-inflammation, ce qui est lié en partie à leur activité protéolytique sur la barrière hémato-encéphalique (BHE). De plus, quelques études ont montré que les MMPs peuvent cliver l’APP et dégrader l’Aß, y compris les formes fibrillaires et que leur inhibition comporte une augmentation des niveaux d’Aß chez des souris transgéniques de la MA. Parmi les MMPs, la MMP-12 ou métallo-élastase de macrophage semble être étroitement associée aux processus inflammatoires, mais son rôle dans la MA reste inconnu. Le Partenaire 3 a récemment développé des inhibiteurs très spécifiques de MMP-12 qui réduisent l’inflammation et retardent  l’athérosclérose. Les Partenaires 1 et 2 ont généré des données préliminaires suggérant que MMP-12 pourrait promouvoir l’inflammation précoce dans la MA au niveau du parenchyme cérébral et de la BHE, comme prélude des premiers troubles cognitifs dans un modèle de souris transgéniques de la MA. Nous postulons donc que MMP-12 pourrait constituer un nouveau marqueur précoce de la MA et/ou une cible thérapeutique liée a la phase initiale de la neuro-inflammation. Notre objectif principal est d’évaluer cette hypothèse avec une stratégie pluri et interdisciplinaire. Deux laboratoires académiques (Partenaires 1 et 3) de neurobiologie et de chimie, une start-up de biotechnologie (Partenaire 2) et un laboratoire hospitalo-universitaire (Partenaire 4), joignent ainsi leurs compétences dans le projet PREVENTAD pour : 1) améliorer les connaissances sur les mécanismes de pathogenèse dans la MA à travers l’activité de MMP-12 et de son rôle dans les liens entre l’inflammation et le métabolisme de l’APP/Aß; 2) déterminer le potentiel de MMP-12 comme marqueur diagnostique de la MA chez la souris et chez l’Homme; 3) déterminer le bénéfice thérapeutique d’un inhibiteur spécifique de MMP-12 sur le développement de la MA et /ou sur les processus neuro-inflammatoires dans des modèles animaux et enfin 4) dans le cas où la MMP-12 représenterait bien une cible thérapeutique dans le cerveau, améliorer, a l'aide de stratégies de vectorisation, l’adressage de l’inhibiteur de MMP-12 à travers la BHE.