Projet ANR-12-BSV4-0021 – CA2Gate : Dissection d'un circuit inhibiteur controlant le transfert d'information dans l'hippocampe
Programme : Blanc - SVSE 4 - Neurosciences (Blanc SVSE 4)
Année de financement : 2012
Coordinateur du projet : Monsieur Vivien Chevaleyre (CNRS UMR8118 Biologie Cérébrale, Equipe ATIP)
Partenaires : Physiologie Cérébrale
Montant : 299312.0 euros
Date de début : 2013
Durée : 36 mois
Résumé : Etude d’un circuit neuronal potentiellement impliqué dans la mémoireLa région CA2 de l’hippocampe, une structure impliquée dans la mémoire, a été complètement ignorée. Nous proposons d’étudier cette région, en focalisant notre attention sur la transmission inhibitrice qui semble jouer un rôle important dans cette région du cerveau.
Modulation de l’activité des neurones de CA2 par des afférences intra et extra hippocampiquesL’hippocampe est une structure cérébrale importante pour la formation de certaines mémoires. Cependant, malgré plusieurs décennie de recherche sur cette structure, les connections intra- et extra-hippocampiques ne sont pas complètement connues et des données récentes ont remis en question les modèles actuels du circuit hippocampique. En particulier, il a été montré que la région CA2, longtemps ignorée dans les études sur l’hippocampe, formait une boucle di-synaptique en reliant le cortex à CA1. Cette boucle s’ajoute à la boucle tri-synaptique qui relie successivement le cortex, le gyrus dentelé, CA3 et CA1. Le rôle de CA2 dans la fonction de l’hippocampe est inconnu. De façon remarquable, la densité de neurones inhibiteurs dans CA2 est plus élevée que dans le reste de l’hippocampe et pourrait servir à contrôler le transfert d’informations venant de l’hippocampe ou d’autres structures.Dans la 1ère partie de ce projet, nous étudierons quels sont les mécanismes et les conséquences des changements de la transmission synaptique inhibitrice dans CA2. Par ailleurs, nous étudierons si le rôle de l’inhibition dans CA2 est affecté sur des souris présentant une délétion (22q11) qui conduit à la schizophrénie dans 30% des cas chez l’homme.Dans la 2eme partie de ce projet, on étudiera comment des afférences extra-hippocampiques du noyau supramammillaire peuvent moduler l’inhibition dans CA2 et agir sur les rythmes oscillatoires de l’hippocampe in vivo. Cette modulation pourrait expliquer en partie comment les émotions peuvent contrôler la formation de mémoire par l’hippocampe.
Dissection d’un circuit neuronal par optogénétique.L’étude du rôle de populations précises de neurones a longtemps été limité par l’impossibilité d’activer spécifiquement ces neurones. En plus des techniques classiques de stimulation et d’enregistrement des neurones, ce projet utilise de nouvelles techniques permettant d’activer ou d’inhiber de façon très spécifiques certains neurones grâce à des stimulations lumineuses. Pour cela, une molécule sensible à la lumière est exprimée dans les neurones cibles. Cette molécule permet ensuite d’activer ou d’inhiber par la lumière uniquement les neurones qui expriment la molécule.
Résumé de la soumission : L’hippocampe est une structure cérébrale importante pour la formation de certaines mémoires. Cependant, malgré plusieurs décennie de recherche sur cette structure, les connections intra- et extra-hippocampiques ne sont pas complètement connues et des données récentes ont remis en question les modèles actuels du circuit hippocampique. En particulier, il a été montré que la région CA2, longtemps ignorée dans les études sur l’hippocampe, formait une boucle di-synaptique en reliant le cortex à CA1. Cette boucle s’ajoute à la boucle tri-synaptique qui relie successivement le cortex, le gyrus dentelé, CA3 et CA1. Le rôle de CA2 dans la fonction de l’hippocampe est inconnu.De façon remarquable, la densité d’interneurones inhibiteurs dans CA2 est plus élevée que dans CA3 ou CA1 et pourrait servir à contrôler le transfert d’information venant d’afférences intra- et extra-hippocampiques. Ainsi, la transmission excitatrice entre CA3 et CA2 est très atténuée par le recrutement d’une forte transmission inhibitrice qui empêche les afférences de CA3 d’induire des potentiels d’action dans les pyramides de CA2. Par contre, lorsque l’inhibition est bloquée pharmacologiquement, les afférences de CA3 induisent facilement des potentiels d’actions dans CA2. Ces résultats posent la question de savoir s’il existe des stimulations physiologiques qui pourraient diminuer la transmission inhibitrice suffisamment pour permettre à CA3 d’activer les neurones de CA2.Nos résultats préliminaires montrent que des stimulations à haute fréquences induisent une dépression a long-terme de la transmission inhibitrice dans CA2. Cette dépression est dépendante des récepteurs Delta des opioïdes et est suffisamment large pour permettre aux afférences excitatrices de CA3 d’induire des potentiels d’actions dans les pyramides de CA2. Dans la 1ère partie de ce projet, nous étudierons quels sont les mécanismes et les conséquences des changements de la transmission synaptique inhibitrice dans CA2. Par ailleurs, nous étudierons si le rôle de l’inhibition dans CA2 est affecté sur des souris présentant une délétion (22q11) qui conduit à la schizophrénie dans 30% des cas chez l’homme. De façon similaire a ce qui est décrit chez l’homme au cours de la schizophrénie, ces souris ont une diminution du nombre d’interneurones dans CA2 mais pas dans CA1 ou CA3.Le contrôle du transfert de l’information par l’inhibition dans CA2 pourrait aussi s’appliquer aux afférences extra-hippocampiques. CA2 est la seule région de l’hippocampe connectée par des projections venant du noyau supramammillaire (NSuM). Cette structure est connue pour contrôler le rythme thêta dans l’hippocampe, une activité nécessaire pour la formation de nouvelle mémoire. De façon intéressante, ce contrôle de l’activité hippocampique par le NSuM nécessite une transmission inhibitrice intacte.Dans la 2eme partie de ce projet, on étudiera comment des afférences extra-hippocampiques du noyau supramammillaire peuvent moduler l’inhibition dans CA2 et agir sur les rythmes oscillatoires de l’hippocampe in vivo. Jusqu'à peu, il était impossible de stimuler spécifiquement ces afférences in vitro. En conséquence, on ne connaît rien de leur cible (pyramides ou interneurones), des neurotransmetteurs qu’elles libèrent, et de leur mécanismes d’action. Nous utiliserons des techniques d’optogenétiques (expression de la Channelrhodopsine dans les neurones du NSuM) et d’électrophysiologies afin de répondre à ces questions. On étudiera ensuite comment les afférences du NSuM contrôlent le rythme thêta dans l’hippocampe in vivo.Grace à l’utilisation de nouvelles techniques, ce projet va permettre de répondre à de nombreuses questions concernant le transfert de l’information dans l’hippocampe, et ainsi permettre une meilleure compréhension des mécanismes impliqués lors de l’apprentissage et la formation de nouvelles mémoires.
Résultats : Nos résultats montrent que la transmission inhibitrice dans la région CA2 exprime une plasticité a long-terme qui pourrait potentiellement modifier le transfert de l’information dans l’hippocampe. 
Par ailleurs, nos résultats suggère que le noyau hypothalamique supramammillaire peut moduler la transmission synaptique dans CA2. Ceci suggère que la connection hypothalamus-hippocampe est fonctionnelle et pourrait potentiellement participer à la modulation de la mémoire par les émotions fortes.
Perspectives : Les résultats obtenus permettent d’expliquer potentiellement pourquoi des opiacés comme la morphine peuvent avoir un effet pro épileptique.
Il conviendra par la suite d’étudier plus précisément le mode d’action des opioïdes sur l’inhibition dans CA1.
Par ailleurs, no résultats montrent une connection fonctionnelle entre un noyau hypothalamique et l’hippocampe. Cette modulation de l’activité de l’hippocampe est potentiellement importante lors de la modulation de la formation de mémoire par les émotions. L’étude des propriété de cette connection, ainsi que son rôle précis sur l’activité de l’hippocampe devra être étudiée plus en détail.
Publications et brevets : Les résultats initiaux montrant la plasticité synaptique des synapses inhibitrices dans le région CA2 ont été publiés dans Journal of Neuroscience (2013).