Projet ANR-13-BS07-0005 – SynthAx : Synthèse énantiosélective de furanes et pyridines atropisomères par interconversion de chiralité centrale à axiale
Programme : Blanc - SIMI 7 - Chimie moléculaire, organique, de coordination, catalyse et chimie biologique (Blanc SIMI 7)
Année de financement : 2013
Coordinateur du projet : Monsieur Jean RODRIGUEZ (Institut des Sciences Moléculaires de Marseille)
Partenaires : Institut des Sciences Moléculaires de Marseille
Montant : 479120.0 euros
Date de début : 2013
Durée : 48 mois
Résumé : Combinaison de l’organocatalyse avec la conversion de la chiralité : Synthèse atroposélective d’hétéro-biarylesDes 4-aryl-furanes ou –pyridines énantiomériquement enrichis sont obtenus par organocatalyse énantiosélective suivie d’une étape d’oxydation conduisant à la formation des atropisomères correspondants avec de haut niveaux de conversion de la chiralité centrée à axiale.
Contrôle de la chiralité axiale en série hétéro-atropisomériquesLe projet SynthAx se situe dans le domaine du contrôle de la chiralité d’édifices moléculaires complexes qui est un paramètre de première importance en synthèse organique moderne. Il propose d’exploiter le concept de conversion de chiralité centrale à axiale pour développer la synthèse atroposélective d’hétéro-biaryles en utilisant l’organocatalyse énantiosélective pour accéder à des aryl-furanes et -pyridines. Une étude physicochimique utilisant la HPLC chirale permettra la mesure des barrières de rotation des racémates afin de déterminer les éléments structuraux nécessaires pour obtenir des atropisomères stables à température ambiante dont nous envisagerons la synthèse énantiosélective. Nous exploiterons ces composés dans le but d’accéder à de nouveaux acides phosphoniques atropisomères dont nous évaluerons les activités organocatalytiques dans la réaction de Mannich. Dans le cas des 4- et 2-aryl pyridines, nous développerons une méthode commune divergente dont les applications synthétiques porteront d’une part sur la réalisation de la première synthèse totale énantiosélective de la (+)-streptonigrine, alcaloïde naturel qui possède un noyau 4-aryl pyridine et présente d’intéressantes activités antitumorales et antibiotiques. D’autre part, nous envisageons l’élaboration de nouveaux sels d’imidazo[1,5-a]pyridinium, à chiralité axiale basée sur un squelette 2-aryl pyridine, précurseurs de carbènes N-hétérocycliques dont nous étudierons l’activité organocatalytique dans l’addition-1,2 d’homoénolates.
Synthèse énantiosélective et analyse physicochimique des atropisomèresL'optimisation des deux étapes clés (organocatalyse, oxydation) sera couplée à une étude physicochimique utilisant la HPLC chirale qui permettra la mesure des barrières de rotation des racémates afin de déterminer les éléments structuraux nécessaires pour obtenir des atropisomères stables à température ambiante dont nous envisagerons la synthèse énantiosélective. Des études par RMN à températures variables permettrons de proposer un modèle pour expliquer le phénomène de conversion de la chiralité centrée à axiale.
Résumé de la soumission : Le contrôle de la chiralité dans les molécules est d’une importance capitale dans la synthèse organique moderne. Ceci est particulièrement vrai pour les industries pharmaceutiques et agrochimiques et il est bien établi que deux énantiomères peuvent présenter des activités biologiques et des toxicités différentes. Si le contrôle de la chiralité centrale est maintenant bien compris, comparativement peu de méthodes permettent un contrôle efficace de la chiralité axiale. C’est le principal défi que nous nous proposons de relever dans ce projet et nous souhaitons concentrer nos efforts sur la synthèse énantiosélective d’atropisomères hétéro-biaryliques grâce à une stratégie innovante d’interconversion de chiralité centrale à axiale.Dans ce projet ANR blanc « SynthAx », nous envisageons la synthèse asymétrique de trois classes d’atropisomères hétéro-biaryliques en s’appuyant sur les expertises complémentaires des équipes STeRéO et Chirosciences de l’Institut des Sciences Moléculaires de Marseille (iSm2), respectivement dans les domaines de la synthèse organique (synthèse domino d’hétérocycles, organocatalyse énantiosélective, synthèse totale de produits naturels) et de la chiralité (chromatographie énantiosélective, étude stéréodynamique, analyses physico-chimiques des molécules chirales). Le cœur du projet est la mise au point de l’interconversion de chiralité efficace entre un ou plusieurs centres stéréogènes créés durant une addition de Michael énantiosélective organocatalysée et un axe de chiralité entre deux groupements aryles pendant une étape d’aromatisation. Notre projet est divisé en trois parties, chacune dédiée à la synthèse d’un atropisomère hétéro-biarylique spécifique : les 4-arylfuranes, les 2-arylpyridines et les 4-arylpyridines. Les résultats provenant de ces tâches seront valorisés à travers différentes applications comme la première synthèse totale énantiosélective de la (+)-streptonigrine, un produit naturel possédant un axe de chiralité, et le design de deux nouvelles classes d’organocatalyseurs (carbène N-hétérocyclique et acide de Brønsted).
Résultats : Synthèse énantioselective de furanes atropisomères :
Les résultats obtenus dans cette partie sont pour le moment très encourageants. Le point clé étant l’excellente conversion de chiralité obtenue (93% sur un exemple). Cela constitue pour le moment le premier exemple de synthèse énantioselective de furanes atropisomères. 
Synthèse énantioselective de 4-arylpyridines atropisomères :
Le premier objectif consistant à valider la faisabilité et la pertinence de notre stratégie a d’ores et déjà été atteint puisque nous avons pu préparer une petite librairie de 4-arylpyridines énantioenrichies avec de bons à excellents niveaux de conversion de la chiralité centrée à axiale.
Perspectives : Dans le cas des furanes atropisomères, les prochains mois seront consacrés au développement du champ d’application de la méthode (5 à 6 exemples pour chacune des familles de furanes) et à la préparation énantiosélective de nouveaux acides phosphoniques à chiralité axiale et l'étude de leur réactivité vis-à-vis de la réaction de Mannich avec les imines aliphatiques. Pour ce qui est des 4-aryl pyridines atropisomères la post-fonctionnalisation et la recherche de conditions d’oxydation catalytiques ainsi que la possibilité d’appliquer le principe de Horeau à notre séquence réactionnelle seront les priorités. Par ailleurs, les études sur un substrat modèle pour la synthèse énantiosélective de la (+)-streptonigrine continueront dans le cadre de la thèse de doctorat de O. Quinonero. Enfin, la possibilité d'accéder aux 2-aryl pyrines à chiralité axiale sera abordée dans la dernière partie du projet.
Publications et brevets : Dans les premiers mois du projet, un article de type highlight faisant le point sur les approches enantiosélectives organocatallytiques récentes pour la construction d'architectures polyaromatiques a été publié dans la revue Angewandte Chemie: “Organocatalytic Enantioselective Construction of Polyaromatic Architectures”. O. Quinonero, C. Bressy, X. Bugaut Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 10861 – 10863.