Projet ANR-08-MNPS-0007 – EPINEP : EPIGENETIQUE, NEURITES ET PSYCHOSE
Programme : Maladies Neurologiques et Psychiatriques (MNP) 2008
Année de financement : 2008
Coordinateur du projet : INSERM - DÉLÉGATION RÉGIONALE PARIS V (INSERM - Délégation régionale Paris V)
Partenaires : Institut national de la santé et de la recherche médicale
Montant : 400000.0 euros
Date de début : 2009
Durée : 36 mois
Résumé : Les troubles psychotiques (schizophrénie, troubles bipolaires, troubles envahissant du développement) sont des troubles handicapants, d¿expression clinique variable, qui résulteraient d¿une interaction entre facteurs génétiques et environnementaux durant certaines périodes critiques du développement cérébral.
Certains gènes candidats ont été identifiés. Parmi eux, neuréguline, RGS4, DISC1, reeline, BDNF et récepteurs glutamatergiques sont impliqués dans la formation des neurites, dont le  dysfonctionnement pourrait être commun aux troubles psychotiques. Par ailleurs, les gènes impliqués dans la méthylation  sont aussi associés à un risque accru de psychose.  
L¿objectif géneral de ce projet est de tester l¿hypothèse que les troubles  psychotiques sont  associés à une modification de méthylation du génome périphérique et, en particulier, que les gènes impliqués dans la formation des neurites ont une méthylation modifiée chez les patients psychotiques avec anomalies développementales.  Pour tester cette hypothèse, nous incluerons un large cohorte de familles de patients  psychotiques d¿origine Caucasienne, parmi lesquelles au moins 150 ont une histoire documentée d¿exposition in utero à des hormones de synthèse. Les sujets seront évalués pour les facteurs environnementaux précoces, l¿histoire des troubles psychiatriques et les caractéristiques développementales. Nous étudierons (1) l¿influence d¿une exposition précoce aux hormones sur les caractéristiques ¿neurodévelopmentales¿ et en particulier nous comparerons les paires de germains discordantes (2) les marqueurs de  vulnerabilité génétique chez 864 sujets selon un design d¿association intra-familiale, en focalisant sur 73  gènes impliqués dans la formation des neurites par génotypage de SNP à haut débit  (carte HapMap et SNP fonctionnels) sur des puces à façon. (3) les variants de 38 gènes impliqués dans la méthylation (métabolisme de trans-méthylation, méthylation de l¿ADN, et modifications des histones) par génotypage de SNP sur les mêmes puces. De plus, nous recherchons des mutations dans le gene codant pour MECP2 par ¿High-Resolution Melting¿ dans un sous-groupe de patients (4) la méthylation du genome sur  27 000 CpG îlots informatifs en utilisant des puces HumanMethylation27 ainsi que l¿étude du transcriptome en utilisant des puces Human-6 v2 à partir de cellules sanguines de 80 paires de germains discordants. (5) En fonction de ces étapes, nous analyserons la méthylation des promoteurs de certains gènes candidates comprenant des îlots CpG par séquençage après traitement bisulfite et l¿expression par PCR quantitative temps réel. (6) Enfin, toujours en fonction des étapes précédentes, nous utiliserons un test in vitro pour explorer la formation de prolongements « neurone-like » de dendrocytes dérivés des monocytes, comme témoin de l¿effet fonctionnel des polymorphismes des gènes impliqués dans la formation de neurite et / ou de profils de méthylation modifiés. - Vérification d¿une fréquence et sévérité accrues des caractéristiques développementales après exposition précoce aux hormones de synthèse ainsi que chez les germains atteints comparés aux non atteints.
- Association de variants de gènes candidats aux formes développementales des psychoses ainsi qu¿identification de nouveaux polymorphismes 
- Influence de l¿interaction des gènes de méthylation avec l¿exposition précoce aux traitements hormonaux sur la modulation de la méthylation, le niveau d¿expression dans les leucocytes et la formation de prolongements « neurone-like » par des dendrocytes.
Globalement, ce projet devrait aider à identifier des gènes candidats impliqués dans les interactions gène x environnement ou gène x gène x environnement à l¿origine des psychoses majeures. De plus, le test in vitro pourrait constituer un biomarqueur pour  les psychoses, reflétant à la fois les facteurs génétiques et d¿environnement.