Projet ANR-08-MNPS-0039 – TRAP-HD : Défauts de trafic dans la pathophysiologie de la maladie de Huntington
Programme : Maladies Neurologiques et Psychiatriques (MNP) 2008
Année de financement : 2008
Coordinateur du projet : INSTITUT CURIE - SECTION DE RECHERCHE (INSTITUT CURIE - SECTION DE RECHERCHE)
Partenaires : Institut Curie; Université Paris-Sud
Montant : 450001.0 euros
Durée : 36 mois
Résumé : La maladie de Huntington (MH) est causée par une expansion anormale de glutamines dans la protéine huntingtine (htt). Nous avons trouvé que la htt stimule les dynamiques intracellulaires du brain-derived neurotrophic factor. Dans la MH, ce transport est altéré ce qui conduit à une diminution du support trophique pour les neurones striataux et à leur mort. Nous avons identifié des voies de signalisation qui compensent le défaut en transport axonal et bloquent la toxicité induite par la htt mutante. De telles voies sont à intérêt thérapeutique. Nous proposons ici d¿établir de nouveaux systèmes pour disséquer la fonction de la htt dans le transport en situation normale et pathologique. Nous souhaitons aussi étudier deux mécanismes spécifiques. D¿une part, nous nous intéressons à l¿origine de la source d¿énergie requise pour le transport. D¿autre part, nous analyserons si des défauts de transport htt-dépendant dans l¿hippocampe peuvent expliquer les symptômes dépressifs observés dans la MH Nous proposons (aim1) d¿établir de nouveaux systèmes afin de poursuivre la caratérisation de la fonction de la htt dans le transport axonal. Nous génèrerons des sytèmes pour étudier le transport dans des axones orientés par des approches ¿micropatterning¿ et microfluidique. Nous établirons aussi des modèles qui reproduisent une connection cortico-striatale fonctionelle en créant de nouvelles chambre microfluidiques ou en utilisant des coupes organotypiques. Enfin, nous prévoyons de modéliser le transport axonal chez la Drosophile. Ces modèles seront utilisés pour rechercher des molécules jouant un rôle dans le transport htt-dépendant ou restaurant les défauts de transport observés lorsque la htt est mutante. Nous souhaitons aussi étudier deux mécanismes spécifiques. D¿une part, nous nous intéressons à l¿origine de la source d¿énergie requise pour le transport axonal (aim2). L¿enzyme glycolytique glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase (GAPDH) interagit avec la htt et pourrait jouer un rôle dans le transport axonal. Nous souhaitons décrire ce rôle de GAPDH in vitro et chez la Drosophile. Nous déterminerons en particulier si GAPDH peut être source d¿énergie pour le transport axonal et quelles sont les conséquences du contexte pathologique de la MH sur cette fonction de GAPDH. D¿autre part, nous analyserons si la htt peut stimuler le transport de BDNF et d¿autres molécules importantes pour la transmission sérotoninergiques (aim3). Nous étudierons ces dynamiques dans des neurones originant de l¿hippocampe ou du raphe. Nous étudierons l¿interaction BDNF/5-HT(5-hydroxytryptamine)/htt in vivo dans des souris HD. Finalement, nous analyserons par des expériences de biochimie et de comportement le système BDNF-SERT (transporteur de la sérotonine) dans l¿hippocampe ou le raphe de souris délétées pour la htt de façon tissu spécifique. Les nouveaux systèmes établis (aim1) seront utilisés pour rechercher des molécules jouant un rôle dans le transport htt-dépendant ou restaurant les défauts de transport observés lorsque la htt est mutante. Ceci devrait aboutir à la caractérisation de molécules à intérêt thérapeutique. Les aims 2-3 devraient conduire à la découverte de nouveaux mécanismes modulant le transport dépendant de la htt. L¿altération de ces mécanismes pourrait clarifier des caractéristiques non expliquées de la MH. La source d¿énergie est absolument requise dans le transport vésiculaire. GAPDH pourrait jouer un rôle dans ce mécanisme, altéré dans la MH. Nous proposons aussi que la htt pourrait réguler les dynamiques de BDNF et de la sérotonine. La dysfonction de la htt mutante constituerait une explication spécifique aux symptômes dépressifs et anxieux observés dans la MH. La caractérisation de ce mécanisme pourrait également participer à une meilleure connaissance des troubles de l¿humeur en général.