Projet ANR-12-JS07-0001 – VacSyn : Développement de Vaccins Synthétiques multiantigéniques antitumoraux
Programme : JCJC - SIMI 7 - Chimie moléculaire, organique, de coordination, catalyse et chimie biologique (JCJC SIMI 7)
Année de financement : 2012
Coordinateur du projet : Monsieur Olivier RENAUDET (Département de chimie moléculaire, Université Grenoble I)
Partenaires : Département de Chimie Moléculaire
Montant : 179140.0 euros
Date de début : 2012
Durée : 36 mois
Résumé : Développement de vaccins synthétiques multiantigéniques antitumoraux (VacSyn)Développement de vaccins antitumoraux
Stimuler l’immunité contre le cancer du seinLe cancer reste une cause majeure de mortalité dans le monde malgré les nombreux traitements utilisés actuellement, souvent associés à des effets secondaires importants. L’immunothérapie offre une l’alternative particulièrement intéressante pour éviter ces problèmes. En particulier, le développement de vaccins capables de traiter, et idéalement, protéger efficacement la population humaine contre le cancer du sein représente l’objectif de ce projet.
Stratégies de ligations chimiosélectives orthogonalesPour cela, il nous semble particulièrement important de considérer la manière dont les antigènes osidiques sont exposés à la surface des tumeurs, qui sont héterogènes et en constante évolution durant la maladie. Aussi, nous proposons de conjuguer plusieurs marqueurs osidiques sur une plate-forme cyclopeptidique afin obtenir des clustershétérogènes variant par leur densité et leur composition et ainsi induire une réponse immunitaire efficace dirigée contre une large population de tumeurs et à différents stades de la maladie. La synthèse de composés associant plusieurs motifs structuraux polyfonctionnels (sucres et peptides) est très complexe.
Résumé de la soumission : Le cancer est une cause majeure de mortalité dans le monde. Bien que les taux de décès aient fortement diminués grâce aux diagnostiques précoces et la mise au point de traitements multiples, les récidives sont fréquentes. Parmi les principaux traitements, la chimiothérapie présente une toxicité extrêmement élevée et la radiothérapie conduit souvent à la destruction de tissus sains, alors que des tumeurs errantes peuvent échapper à la chirurgie. L’immunothérapie offre une l’alternative particulièrement intéressante pour combattre le cancer. En particulier, le développement de vaccins thérapeutiques et/ou prophylactiques capables de traiter, et idéalement, protéger efficacement contre de tumeurs représente un objectif ambitieux. Des études récentes ont montré qu’un tel vaccin doit déclencher à la fois une réponse humorale et cellulaire ainsi qu'un effet mémoire. Ce type de réponses immunitaires peut être obtenu en conjuguant dans une molécule de synthèse un cluster d’antigènes osidiques exprimés à le surface de tumeurs  (antigène B-dépendant), des peptides antigéniques capables de stimuler les lymphocytes CD4+ et CD8+ (antigène T-dépendant), et un adjuvant. Cependant, probablement en raison de difficultés synthétiques, aucune molécule associant tous ces éléments n’avait été décrite dans la littérature avant une étude récente de notre équipe. Nous avons en effet montré pour la première fois que la synthèse de candidats vaccins comportant ces quatre éléments est non seulement possible, mais surtout que ces vaccins induisent une réponse immunitaire antitumorale efficace et durable chez la souris, sans administration d’adjuvant externe. Dans notre projet VacSyn, nous nous appuierons sur ces travaux préliminaires pour préparer une nouvelle génération de vaccins multiantigéniques capables de déclencher une réponse immunitaire « multi-facette » contre le cancer du sein. Nous proposons en effet de synthétiser des candidats vaccins originaux comportant sur une molécule porteuse un peptide antigénique chimère CD4+/CD8+ humain et un lipide adjuvant à son extrémité N-terminale. En plus de ces structures essentielles, la manière dont sont exprimés les marqueurs osidiques à la surface tumorale est un point important qui est très rarement considéré dans la conception de vaccins. En effet, plusieurs antigènes osidiques sont présents simultanément sur un même type de tumeurs et leur taux d’expression varie sensiblement au cours du développement tumoral. Par conséquent, il nous semble primordial de prendre cet élément en compte dans notre projet. Ainsi, nous proposons d’incorporer plusieurs marqueurs osidiques sous la forme d’hétéroglycoclusters qui différeront par leur densité et leur composition. Outre le challenge synthétique que représente ce projet, ces hétéroglycoclusters devraient permettre d’activer différentes populations de lymphocytes B qui produiront des anticorps capables de reconnaitre sélectivement ces antigènes exprimés par les tumeurs du sein, et ainsi induire une réponse immunitaire efficace dirigée contre une large population de tumeurs et à différents stades de la maladie. Il faut noter qu’au jour d’aujourd’hui, aucun candidat vaccin entièrement synthétique associant plusieurs antigènes osidiques, des peptides CD4+ et CD8+ et un immunoadjuvant n’a été décrite dans la littérature.
Résultats : Au cours de notre projet, nous avons développé une approche chimique basée sur l’utilisation de stratégies orthogonales « multi-click » pour
conjuguer différents antigènes osidiques et peptidiques tumoraux ou des oligonucleotides (ODN) sur un même châssis cyclopeptidique à des positions parfaitement définies. Ceci constitue une avancée majeure dans ce domaine puisqu’aucune molécule multiantigénique de ce type n’a été décrite dans la littérature.
Perspectives : Cette méthode de synthèse pourra être étendue | la synthèse d’autres molécules biologiquement actives, comme des agents anti-adhésifs capables de prévenir les infections virales et bactériennes ou des outils
diagnostiques. Les études préliminaires de reconnaissance avec le lectines ont pour l’instant montré l’influence de la valence et de la composition en antigène osidique.
Publications et brevets : Au jour d’aujourd’hui, les résultats issus de ce projet ont été publiés sous la forme de 15 articles dans des journaux internationaux à comité de lecture (dont 1 Angew. Chemie, 2 Chem. Commun. 1 Bioconjugate Chem.).