Projet ANR-13-JSV4-0004 – MECONOS : Régulation du stress par le mésopontin
Programme : JCJC - SVSE 4 - Neurosciences (JCJC SVSE 4)
Année de financement : 2013
Coordinateur du projet : Monsieur Jacques BARIK (Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire)
Partenaires : Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire
Montant : 277061.0 euros
Date de début : 2014
Durée : 42 mois
Résumé : Modulation du système de récompense: conséquences pour la dépression.Un excès de stress favorise l’apparition de troubles psychiatriques tels que des dépressions majeures et des troubles des comportements sociaux. Ces altérations comportementales, observables chez des souris soumises à des défaites sociales répétées, sont sous-tendues par une transmission  dopaminergique (DA) accrue au sein du système de récompense. Identifier les afférences modulant l’activité DA en réponse au stress social constitue une base physiologique à de nombreux troubles psychiatriques.
Notre objectif principal est d'étudier le rôle des projections excitatrices vers l'aire tegmentale ventrale d'une strucuture cérébrale localisée dans la région mésopontineNotre objectif majeur est d'identifier au sein du cerveau, parmi l'ensemble des circuits impliqués dans la réponse au stress, les projections neuronales qui régulent l'activité des neurones dopaminergiques du système de récompense et contribuent à l'apparition de troubles comportementaux comme l'aversion sociale. Cette question ne peut être résolue qu'en utilisant un modèle animal permettant de cibler la région d'intérêt et de réaliser différentes mesures physiologiques. Ainsi nous pourrons établir un lien de causalité entre la dérégulation de ce système et l'apparition de troubles comportementaux.Dans un second temps, nous souhaitons restreindre cette étude et potentiellement isoler une population neuronale qui sous tendrait à elle seule ces effets.
Nous utilisons une approche pharmaco-génétique couplée à plusieurs mesures électrophysiologiques et comportementales.Afin de mimer certains aspects de la dépression chez le rongeur, nous utilisons un modèle de défaite sociale chronique chez la souris. Ce protocole expérimental reproduit certaines composantes de la pathologie humaine, comme l'aversion sociale. Les changements comportementaux induits par ce paradigme sont réversibles par un traitement chronique à la fluoxetine, un antidépresseur utilisé en clinique.Par le biais d'outils stéréotaxiques, nous injectons des virus adéno associés afin d'obtenir un contrôle spatio-temporel de la structure d'intérêt. Cette approche sera complémentée par des mesures électrophysiologiques afin de mieux évaluer les changements cellulaires induits par ce stress social. In fine, ces informations, couplées à des mesures comportementales nous permettrons de savoir si les effets du stress peuvent être normalisés.
Résumé de la soumission : Un excès de stress favorise l’apparition de nombreux troubles psychiatriques comme des dépressions majeures et des troubles des comportements sociaux. Ces altérations comportementales, observables chez des souris soumises à des défaites sociales répétées, sont sous-tendues par une transmission mésolimbique dopaminergique (DA) accrue. Ces profonds chargements durables d’activité des neurones à dopamine sont un pré-requis à l'aversion sociale, et sont réversibles par des antidépresseurs administrés de façon chronique. Les neurones DA permettent une fine intégration des informations sensorielles, de la contingence environnementale et des motivations personnelles. Notre objectif principal est d'identifier les afférences des neurones DA qui permettent de modeler leur activité en vue d’une adaptation au stress social. Nous pourrons ainsi établir une base pathophysiologique à de nombreux troubles psychiatriques. Chez l’animal naïf, les projections mixtes du tegmentum latérodorsal (LDTg) modulent la balance DA. Chez l’animal stressé, des résultats préliminaires, utilisant différent knock-out des récepteurs nicotiniques, impliquent l’acétylcholine dans cette modulation. Par approches électrophysiologiques et neurochimiques et en réponse au stress social, nous étudierons les effets sur la transmission DA de l’inactivation du LDTg par approche virale. Comportementalement, une réversion de l’aversion sociale serait pertinente. Enfin, nous ciblerons l’inactivation des efférences excitatrices du LDTg, en nous focalisant principalement sur sa composante cholinergique/nicotinique. Ce projet permettra de préciser les effets fondamentaux du stress et d’ouvrir une fenêtre thérapeutique potentielle.
Résultats : Dans une première série de résultats, nous avons pu mettre en évidence un rôle majeur des récepteurs nicotiniques à l'acétylcholine dans les adaptations neuronales induites par le stress. En effet, il existe une forte comorbidité entre dépression et addiction au tabac. En revanche, il n'était pas établi si la nicotine avait des effets anti- ou pro-dépressants. Nous démontrons que fumer constitue un facteur de risque augmentant l'apparition de troubles dépressifs.
Perspectives : Les troubles psychiatriques ont une forte prévalence dans notre société moderne avec un impact désastreux d'un point de vue socio-économique. Le stress augmente le risque d'apparition de nombreuses pathologies psychiatriques comme la dépression, cette dernière se manifestant entre autre par une aversion sociale prononcée.
Ces dernières années, un nombre croissant de publications ont mis en évidence le rôle clef de la dopamine dans la modulation d'effets aversifs, notamment le stress social. En revanche peu d'études se sont intéressées aux afférences qui régulent finement ces adaptations dopaminergiques et qui pourraient être cibler par une approche thérapeutique. D'un point de vue clinique, la plupart des thérapies actuelles visent à soigner les symptômes plutôt que les dysfonctionnements sous-jacents. Ceci est dû au fait que les mécanismes moléculaires et cellulaires sous-tendant les troubles psychiatriques demeurent mal connus. Ce projet envisage donc de mieux comprendre les modifications neuronales touchant les afférences excitatrices régulant l'activité dopaminergique. A plus long terme, ces nouvelles connaissance permettront de développer des thérapies plus ciblées et donc mieux adaptées.
Publications et brevets : 1. Article en soumission
     Titre « a7 nAChRs in the ventral tegmental area gate chronic social stress ».
2. Orateur Invité pour un symposium à la FENS à Milan (Juillet 2014).
    Titre : Role of the glucocorticoid receptor along the dopamine system in social stress resilience.
3. Orateur Invité au  Club Stress in Monpellier (Mai 2015)
    Titre : « Nicotinic modulation of cellular and dopamine dependent
adaptation to social stress ».
4. Poster à la Société Françaises des Neurosciences
     Titre : « Nicotinic regulation of the dopamine reward system: impact on depression ».