Projet ANR-08-GENO-0014 – FERROHEPC : Désordres métaboliques liés au fer : nouvelles données sur l'axe hepcidine-ferroportine
Programme : Du gène à la physiopathologie, des maladies rares aux maladies communes (GENOPAT) 2008
Année de financement : 2008
Coordinateur du projet : INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - DÉLÉGATION RÉGIONALE PARIS V (INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - Délégation régionale Paris V)
Partenaires : Centre national de la recherche scientifique; Centre national de la recherche scientifique; Institut national de la santé et de la recherche médicale; Institut national de la santé et de la recherche médicale
Montant : 600000.0 euros
Date de début : 2009
Durée : 36 mois
Résumé : Les maladies liées à un dysfontionnement du métabolisme du fer constituent un problème de santé publique. Elles touchent des millions de personnes dans le monde. Si aujourd'hui la découverte de l'hepcidine (l'hormone régulatrice des taux de fer) et de sa cible, la ferroportine (un exportateur membranaire du fer) permettent de mieux comprendre les mécanismes de régulation de l'homéostasie du fer, nous manquons de données et d'outils pour appréhender les dérégulations de l'axe hepcidine-ferroportine dans un certain nombres de maladies.  Nos objectifs sont (1) de caractériser les tissus exprimant et produisant l'hormone et déterminer leur importance dans des conditions normales ou pathologiques (2) d'identifier les partenaires d'interactions de l'hepcidine et leur importance biologique (3) de produire et valider des agonistes et antagonistes de l'hepcidine et (4) d'élucider les mécanismes de la régulation de la ferroportine induite par l'hepcidine. Les axes que nous souhaitons développés sont les suivants :
(1) Création de nouvelles lignées de souris transgéniques pour déterminer le rôle de l'hepcidine et de la ferroportine  dans différents tissus. Génération d'une souris portant l'allèle hepcidine Floxé puis croisement avec des souris CRE tissus-spécifique pour étudier l'impact du déficit en hepcidine selon les tissus. En particulier construction de souris KO hepcidine (i) dans les adipocytes pour étudier l'hyposidérémie liée à l'obésité (ii) dans les macrophages pour étudier l'hyposidéremie induite par l'inflammation. Enfin création de souris surexprimant la ferroportine dans les hépatocytes et croisement  avec différents modèles de souris présentant des surcharge en fer génétique.
(2) Biologie cellulaire de l'hepcidine (stabilité, transport, régulation) : recherche de partenaires. Développement d'une chromatographie d'affinité par fixation covalente de l'hepcidine sur un support solide. Utilisation pour détecter les partenaires protéiques du sérum humain (volontaires sains ou patients souffrant de maladies liées au métabolisme du fer, en collaboration avec le Pr C. Lacombe, Hopital Cochin) ou d'extraits cellulaires ayant subits différents traitements (hypoxie, fer, inflammation). Caractérisation pas spectrométrie de masse.
(3) Préparation d'analogues synthétiques et recombinants de l'hepcidine (peptides mutés, cycliques etc... et évaluation de leur activité biologique comme agonistes ou antagonistes de l'hepcidine dans un système cellulaire et in vivo dans des modèles de surcharges en fer.
(4) Etude du mécanisme de dégradation de la ferroprotine induite par l'hepcidine : approches protéomiques. Immunoprécipitation de la ferroportine, purification des rafts membranaires (contenant la ferroportine ?) ou extraits de macrophages et analyse, après enrichissement éventuel en phosphopeptides, en spectrométrie de masse LC-MALDI-TOF-TOF.
 Il s'agit d¿un projet de recherche pluridisciplinaire qui s'inscrit dans la continuité d'un travail collaboratif entre les partenaires sur l'étude de la fonction et la régulation de l'hepcidine et la ferroportine. L'hepcidine est l'hormone qui contrôle les taux de fer dans l'organisme en régulant les quantités de ferroportine à la surface des cellules qui exportent le fer, les entérocytes et les macrophages. Le savoir faire de chacun des partenaires nous permet de  proposer un sujet novateur et intégré, à l'interface entre recherche fondamentale et applications cliniques potentielles. Ce programme devrait permettre de mieux comprendre les mécanismes moléculaires et cellulaires de la régulation du métabolisme du fer et fournir des outils précieux, aussi bien diagnostiques que thérapeutiques, dans le domaine des désordres métaboliques liés au fer.