Projet ANR-08-JCJC-0110 – GTPase-SFR : Small GTPase Structure/Function Relationship
Programme : Jeunes chercheuses et jeunes chercheurs (JCJC) 2008
Année de financement : 2008
Coordinateur du projet : Madame julie MENETREY (CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION REGIONALE PARIS MICHEL-ANGE)
Partenaires : Centre national de la recherche scientifique
Montant : 206494.0 euros
Date de début : 2009
Durée : 48 mois
Résumé : Le groupe « Relation structure/fonction des petites protéines G » a émergé, il y a un an, au sein de l'équipe « Motilité Structurale » à l'Institut Curie. Notre groupe a pour objectif l'étude structurale par diffraction des rayons X de protéines de la superfamille de l'oncogène H-Ras, impliquées dans des processus cancéreux. Nous privilégions l'étude des protéines en complexe avec leurs partenaires cellulaires de façon à visualiser directement les interactions à l'origine de la fonction de ces protéines. Nos structures seront une source d'information incontournable pour mieux comprendre le mode d'action et la fonction cellulaire de ces protéines, mais aussi leurs rôles au niveau du cancer. L'environnement scientifique (biologie cellulaire) au sein de l'Institut Curie est idéal pour le développement de notre projet. Non seulement, nous sommes informées de résultats non encore publiés qui concernent les petites protéines G dans le domaine du cancer, mais nous pouvons établir de très fructueuses collaborations pour entreprendre notre étude structure/fonction des petites protéines G. Nous collaborons avec ces groupes dans le but de mener à son terme l'étude de la relation structure/fonction de ces petites protéines G. C'est dans ce contexte, que nous nous sommes intéressées à 3 familles de petites protéines G : Les protéines RGK, une famille atypique de petites protéines G. Les protéines RGK sont des régulateur du remodelage du cytosquelette et des canaux calciques voltage dépendants. Ces petites protéines G possèdent des traits atypiques dans leur séquence primaire et dans leur mode de régulation. Dans le but d'élucider comment fonctionne ces protéines atypiques, nous nous proposons de déterminer la structure d'une protéine RGK en complexe avec deux de ces partenaires cellulaires, la calmoduline qui joue un rôle dans sa régulation et l'un de ses effecteurs impliqué dans la régulation des canaux calciques voltage dépendants. Les protéines Arf, études structure/fonction. Les protéines Arf régulent le trafic vésiculaire et la structure des organelles. Un nouveau rôle pour la protéine ARF6 a été reporté impliquant les protéines JIPs (protéines scaffolds impliquées dans la voie des MAP kinase) et deux moteurs moléculaires de directionnalité inverse, la kinésine 1 et la dynéine. Une observation intrigante est que ARF6 et les deux moteurs moléculaires interagissent avec la même région de JIP ; certaines de ces interactions sont exclusives, d'autres sont coopératives. Dans le but de mieux comprendre le rôle de chacune de ces protéines dans la division cellulaire, nous allons résoudre la structure des protéines JIP en complexe avec ARF6 et la Kinésine 1, respectivement. Les protéines Rho, cibles de toxines bactériennes. Les protéines Rho sont d'importants régulateurs de l'organisation du cytosquelette d'actine et de la division cellulaire. Ces fonctions critiques font de ces petites protéines G des cibles de choix pour les toxines bactériennes. L'une de ces toxines, l'exoenzyme C3 qui modifie spécifiquement une sous-famille des protéines Rho est devenu un outil pharmacologique très puissant pour étudier leurs fonctions. Nous cherchons à comprendre dans le détail les bases structurales qui permettent à l'exoenzyme C3 de cibler et modifier cette sous-famille des protéines Rho. Dans ce but, nous nous proposons de résoudre la structure de plusieurs intermédiaires du complexe exoenzyme C3-RhoA le long de la réaction enzymatique.