Projet ANR-10-BLAN-1413 – MolCellCog : Une nouvelle approche intégrée des mécanismes et de la dynamique de la mémoire épisodique : des genes aux neurones et aux propriétes de réseaux.
Programme : Sciences de la vie, de la santé et des écosystèmes :  Neurosciences (Blanc SVSE 4)
Année de financement : 2010
Coordinateur du projet : Monsieur Serge LAROCHE (CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION REGIONALE ILE-DE-FRANCE SECTEUR SUD)
Partenaires : Centre national de la recherche scientifique; Laboratoire de Neurosciences Cognitives; Neurosciences Sensorielles, Comportement, Cognition
Montant : 531446.0 euros
Date de début : 2011
Durée : 48 mois
Résumé : A la recherche des mécanismes de la mémoire des épisodes de vieLes mécanismes de formes complexes de mémoire comme la mémoire épisodique sont mal connus. Le projet MolCellCog propose une approche pluridisciplinaire chez l’animal afin d’identifier les circuits cérébraux, les codes neuronaux et les mécanismes cellulaires et moléculaires de plasticité qui permettent la formation et le rappel de la mémoire épisodique.
Comment le cerveau forme et conserve des souvenirs épisodiquesSe souvenir des événements personnels de la vie, parfois dans les moindres détails, contribue à notre construction en tant qu’individu et conditionne notre relation aux autres. Cette capacité de notre cerveau à stocker des souvenirs et à les revivre en les restituant de façon relativement fidèle est connue chez l’homme sous le nom de « mémoire épisodique », la mémoire de ce qui s’est passé, où, quand ou à quelle occasion cela s’est passé. Alors que les recherches chez l’animal ont permis ces dernières années des avancées majeures dans la compréhension de mécanismes de plasticité du cerveau qui sous-tendent le stockage de formes simples de mémoire, les mécanismes de la mémoire épisodique restent peu connus du fait de la difficulté de tester cette forme complexe de mémoire chez l’animal sans langage. L’objectif principal du projet MolCellCog était de développer chez l’animal une tâche de mémoire épisodique proche de celle utilisée chez l’Homme et d’en identifier les mécanismes neuronaux. L’enjeu est une meilleure compréhension intégrée des circuits cérébraux, des codes neuronaux et des mécanismes de plasticité aux niveaux cellulaires et moléculaires qui permettent la formation et le rappel à long terme de la mémoire épisodique. La compréhension de ces mécanismes est une étape clé dans la recherche des altérations du fonctionnement cérébral qui conduisent aux défaillances de mémoire qui peuvent survenir avec l’âge ou lors de maladies neurodégénératives, neurologiques ou psychiatriques.
Une approche à différentes échelles d’organisation du cerveau : des mécanismes moléculaires aux activités cellulaires et de réseaux, au comportement.La démarche utilisée consiste à mettre au point et à valider un nouveau paradigme expérimental permettant de tester la mémoire épisodique chez le rat. Un dispositif a été spécifiquement construit pour permettre d’exposer des rats à de brefs épisodes de vie au cours desquels une combinaison particulière d’odeurs en des lieux spécifiques en fonction du contexte sensoriel présent dans leur environnement, leur permet d’obtenir une boisson sucrée. Après avoir fait l’expérience de deux épisodes comportant des odeurs, lieux et contextes différents, leur mémoire à long terme est mesurée. Différentes variantes de tâches permettent également de tester leur capacité à discriminer des situations plus ou moins ressemblantes. Une démarche multidisciplinaire basée sur des enregistrements électrophysiologiques multi-sites et unitaires in vivo, des approches pharmacologiques, d’imagerie cellulaire de l’activation de gènes impliqués dans la plasticité cérébrale, et d’un ensemble d’approches permettant d’explorer le rôle des nouveaux neurones générés chez l’adulte par neurogenèse, a été mise en œuvre pour identifier les circuits cérébraux et les mécanismes cellulaires et moléculaires supports de la mémoire épisodique.
Résumé de la soumission : Une question majeure des neurosciences contemporaines est de savoir comment l’activité dynamique de neurones spécifiques et les mécanismes de plasticité du cerveau conduisent à la formation de traces stables en mémoire. Ces dernières années, des avancées considérables ont été réalisées dans la compréhension de mécanismes cellulaires et moléculaires de certaines formes de mémoire ainsi que de certains aspects fondamentaux du code neural de représentations mnésiques au niveau de neurones uniques ou de l’activité de réseaux. Sur la base de ces avancées, la principale ambition de ce projet est de développer une nouvelle approche intégrée des bases neurales d’une forme majeure, plus complexe de mémoire: la mémoire épisodique, pour laquelle des traits clé peuvent être appréhendées chez l’animal afin d’en étudier les bases neurales.Une première marque distinctive de ce projet est d’attaquer certaines des questions les plus fondamentales des débats actuels sur la formation, la stabilisation et le rappel de mémoires épisodiques: comment des régions de l’hippocampe et du néocortex participent au stockage de mémoires épisodiques? Comment, avec le temps, la mémoire épisodique est-elle réorganisée pendant la consolidation systémique lorsque des régions corticales prennent un contrôle important sur le rappel? Quels sont les mécanismes moléculaires, cellulaires et de réseau qui sous-tendent la formation, la consolidation et le rappel de mémoires épisodiques récentes et anciennes?Face à la complexité du cerveau où se superposent de nombreux niveaux d’organisation interdépendants, une 2e marque distinctive est d’entreprendre une analyse multi-niveaux des mécanismes et de la dynamique de la mémoire épisodique, avec l’ambition de dresser des ponts entre les niveaux ‘bas’ et ‘hauts’ d’organisation du cerveau pour conduire à une compréhension plus globale des bases neurales de la mémoire épisodique. Le but est d’identifier des circuits fonctionnels, des codes représentationnels et des mécanismes cellulaires et moléculaires qui sous-tendent des caractéristiques centrales de la mémoire épisodique au cours de sa maturation. Pour cela, nous centrerons l’analyse sur deux mécanismes clés de plasticité, la régulation transcriptionnelle médiée par le facteur de transcription zif268, un mécanisme central de la plasticité et de la consolidation mnésique, et le recrutement de nouveaux neurones générés dans l’hippocampe par neurogenèse.Notre objectif est d’identifier comment, dans des régions spécifiques du cerveau, ces mécanismes de plasticité contribuent aux processus mnésiques (acquisition, consolidation initiale et systémique, rappel, reconsolidation); comment ils influencent la formation de codes neuraux spécifiques au niveau unitaire; et l’émergence d’activités oscillatoires synchrones au niveau de réseaux distribués. Pour avancer dans cette compréhension, on utilisera de nouvelles tâches comportementales, des enregistrements multisites d’activités oscillatoires et l’analyse de synchronisations inter-structures pour caractériser les réseaux dynamiques support de la mémoire épisodique, des enregistrements unitaires pour identifier des codes de représentations neurales, la manipulation expérimentale de la neurogenèse hippocampique et l’inactivation génique par RNA interférence in vivo. Pour cela, notre projet rassemble sur 4 ans 3 équipes combinant expertise en analyse des fonctions mnésiques, enregistrements multisites d’activités unitaires et d’oscillations, ciblage génique par vecteurs viraux et analyse fonctionnelle de la neurogenèse adulte, dans le but de combiner un ensemble d’approches qui nous permettra de faire le lien entre les niveaux cellulaires/moléculaires, les propriétés et dynamiques unitaires et de réseaux, et le comportement, afin d’amener une compréhension intégrée multi-niveaux des bases neurales de la mémoire épisodique.
Résultats : Des résultats originaux montrent que les rats sont capables de former une mémoire épisodique à long terme ayant les propriétés de la mémoire épisodique humaine et de l’exprimer de manière flexibile. Un réseaux neuronal support de la mémoire épisodique a été identifié, et une analyse dynamique de l’activité de neurones de ce réseau permet de comprendre leur implication dans la mise en mémoire et le rappel intégré des événements qui constituent les souvenirs épisodiques. L’existence de neurones possédant des propriétés de codage spatial et de discriminabilité d’événements proches a été découverte dans le noyau géniculé dorso-latéral du thalamus. Le rôle des nouveaux neurones générés chez l’adulte et de mécanismes de régulation génique permettant le recrutement de ces nouveaux neurones par l’apprentissage ont été identifiés. Plusieurs questions liées aux résultats de ce projet continuent d’être explorées par les partenaires.
Perspectives : Les perspectives du projet sont d’approfondir la recherche des mécanismes cérébraux de différentes formes complexes de mémoire et de rechercher les dysfonctionnements de ces mécanismes qui peuvent survenir lors du vieillissement ou de pathologies neurodégénératives, neurologiques ou psychiatriques associées à des déficits cognitifs afin d’envisager le développement d’approches préventives ou thérapeutiques.
Publications et brevets : Plusieurs articles ont été publiés dans des journaux scientifiques (PNAS, Journal of Neuroscience, Bioprotocol, Frontiers Behav Neuroscience) et d’autres devraient être publiés dans un futur proche. Des résultats ont aussi été communiqués dans des colloques scientifiques et dans des supports à destination d’un plus large public. Une thèse de doctorat a été réalisée, une autre sera présentée prochainement et deux jeunes chercheurs travaillant sur ce projet ont été recrutés sur des postes académiques à l’Université et au CNRS. Plusieurs développements technologiques qui ont été réalisés dans le cadre de ce projet permettront de poursuivre et d’élargir la recherche des mécanismes de la mémoire et de ses pathologies.