Projet ANR-08-MNPS-0029 – RdCVFBrain : Implication des voies de signalisation RdCVF dans les dégénérescences du système nerveux central
Programme : Maladies Neurologiques et Psychiatriques (MNP) 2008
Année de financement : 2008
Coordinateur du projet : UNIVERSITE PARIS VI [PIERRE ET MARIE CURIE] (UNIVERSITE PARIS VI [PIERRE ET MARIE CURIE])
Partenaires : CENTRE EUROPEEN DE RECHERCHE EN BIOLOGIE ET EN MEDECINE; Institut Pasteur; Université Pierre et Marie Curie
Montant : 650000.0 euros
Durée : 48 mois
Résumé : L'analyse des interactions entre les bâtonnets et les cônes dans les dégénérescences rétiniennes héréditaires a conduit à proposer une approche thérapeutique innovante basée sur l'administration du facteur trophique RdCVF appartenant à la famille des thiorédoxines. L'analyse de la séquence de RdCVF  nous a permis d'identifier un nouveau membre de la famille, RdCVF2. Contrairement à RdCVF, le patron d'expression de RdCVF2 n'est pas restreint à la rétine mais s'étend aux neurones olfactifs. 
Nous avons également démontré l'interaction de RdCVF2 avec la protéine tau. L'implication des thiorédoxines dans les mécanismes de défense contre le stress oxydatif ainsi que la relation étroite entre RdCVF2 et tau, nous laissent envisager que tout comme RdCVF serait impliqué dans la protection des photophotorécepteurs à cônes, RdCVF2 est en plus impliqué dans la protection des neurones du SNC. Ce nouveau facteur trophique ouvre donc des perspectives nouvelles pour les maladies neurodégénératives. Nous validerons  les déficits de fonctions observées chez les souris RdCVF2-/-. Un déficit visuel est observé à 10 mois chez les souris RdCVF2-/- alors qu'à 2 mois, ces souris ne présentent pas de troubles de la vision. L'expression de RdCVF2 dans les neurones olfactifs nous a conduits à émettre l'hypothèse d'un déficit d'olfaction.Cependant à deux mois, aucun déficit n'a été relevé. Nous envisageons d'étudier l'olfaction chez des souris âgées de 10 mois. 
L'hyperactivité des souris RdCVF2-/- observée à 3 mois n'étant pas due à une anosmie ou un trouble visuel, ce comportement hyperactif pourrait refléter un défaut dans le système nerveux central. 
Nous étudierons les voies de signalisation de RdCVF2  impliquées dans les dégénérescences du système nerveux. Plusieurs aspects seront étudiés : l'implication de RdCVF2 dans les stress oxydatifs de la rétine, des neurones olfactifs et du systèmes nerveux central d'une part. D'autre part, nous envisagerons les modes d'action extra et intra cellulaires de RdCVF2. Un récepteur candidat impliqué dans les maladies neurodégénératives pourra être validé par une approche RNAi sur des neurones en cultures. 
Nous avons démontré une interaction de RdCVF forme longue avec la protéine Tau. Nous confirmerons l'interaction de RdCVF2 avec Tau. La rétine et le cerveau des souris RdCVF2-/- présentent une hyperphosphorylation de Tau. Dans le système nerveux central, nous étudierons la localisation de cette hyperphosphorylation. 
Tau est impliquée dans la dynamique et le maintient des microtubules. Des données récentes d'analyse transcriptomique réalisée sur des rétines de souris RdCF2-/- et contrôles montrent une régulation des protéines ciliaires. Par immunohistochimie, nous confirmerons l'expression anormale de ces protéines dans la rétine et le SNC des souris RdCVF2-/-. Enfin nous essayerons de valider un déficit de la signalisation RdCVF2 dans un modèle murins de la maladie d'Alzheimer. Les résultats des tests comportementaux réalisés à l'institut de la clinique de la souris nous orienterons sur un axe de maladies neurodégénératives. 
RdCVF2 appartenant à la famille des thiorédoxines, nous confirmerons le rôle de RdCVF2 dans le stress oxydatif de la rétine et des neurones du système nerveux central. Le stress oxydatif a une place importante dans le processus de dégénérescence du système nerveux central. Nous confirmerons l'interaction de RdCVF2 avec la protéine tau impliquée dans la maladie d'Alzheimer. Un défaut ciliaire sera confirmé par des expériences d'imunohistochimie. 
D'un point de vue thérapeutique, RdCVF2 se trouve être un candidat potentiel pour les maladies neurodégénératives. Des expériences préliminaires utilisant des injections d'AAVRdCVF2 dans la rétine montrent une réversion du phénotype visuel. Nous tenterons de retarder la neurodégénéresence par des injections dans le système nerveux central d' un modèle murin de tauopathie.