Projet ANR-12-BSV1-0035 – IN2DN : Nouveau modèle d’atteinte rénale dans le diabète de type I: identification de nouveaux mécanismes et stratégies thérapeutiques.
Programme : Blanc - SVSE 1 - Physiologie, physiopathologie, santé publique (Blanc SVSE 1) 2012
Année de financement : 2012
Coordinateur du projet : Monsieur BASCANDS Jean-Loup (Institute of Metabolic and Cardiovascular Disease)
Partenaires : Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale; Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires de Toulouse
Montant : 399984.0 euros
Date de début : 2013
Durée : 48 mois
Résumé : La prévalence du diabète dans le monde est en constante augmentation. La morbidité et la mortalité des patients diabétiques sont principalement dues aux atteintes macro (athérosclérose) et micro-vasculaires (néphropathie, neuropathie, rétinopathie). Malgré l’ensemble des thérapies visant au contrôle strict de la glycémie on observe toujours un nombre important de patients (25-30%) présentant une néphropathie diabétique. Ceci montre  qu’une meilleure connaissance des mécanismes pathophysiologiques conduisant à la néphropathie diabétique est nécessaire afin de proposer de nouvelles thérapies. Nous pensons que cette carence de nouvelles connaissances est en partie due à l’absence de modèles animaux associant ces deux types de lésions macro- et micro-vasculaires. L’objectif principal de ce projet est l’étude approfondie d’un nouveau modèle de diabète de type I mimant les complications vasculaires du diabète observées chez l’homme. Dans ce modèle les lésions macro- et micro-vasculaires étant respectivement l’athérosclérose et la néphropathie diabétique. Nous tenterons : i) d’identifier des nouveaux mécanismes pathophysiologiques impliqués dans la progression de la néphropathie diabétique dans un contexte d’hyperglycémie et d’athérosclérose en utilisant une approche globale sans à priori combinant l’étude du transcriptome et du protéome de tissus vasculaires rénaux microdisséqués (artérioles efférente et afférente glomérulaire, glomérule). Cette approche devrait permettre de cibler des nouveaux mécanismes/voies de signalisation susceptibles d’être bloqués et d’agir en synergie avec les inhibiteurs de système rénine angiotensine ; ii) de valider l’hypothèse d’une synergie d’action entre une molécule antifibrosante active par voie orale (antagoniste du récepteur B1 de la bradykinine) avec l’inhibition du système rénine angiotensine sur le ralentissement de la progression de la néphropathie diabétique dans ce nouveau modèle. La validation de cette hypothèse devrait permettre une application rapide en clinique puisque cet antagoniste du récepteur B1 est actuellement dans les premières phases d’essais clinique pour d’autres applications ; iii) d’identifier de nouveaux biomarqueurs urinaires prédictifs de la progression de la néphropathie diabétique dans le diabète de type I chez la souris et chez l’homme, qui serviront  à l’évaluation, non-invasive, de l’efficacité des traitements chez l’homme mais également de nouvelles thérapies pouvant être testées sur ce nouveau modèle pré-clinique.
Nous sommes convaincus que la réalisation et les résultats générés par ce projet permettront non seulement une avancée significative dans la compréhension des mécanismes impliqués dans les atteintes micro-vasculaires associées au diabète mais également de proposer un traitement associant deux molécules pouvant agir en synergie et enfin de proposer à la communauté scientifique académique et de l’industrie pharmaceutique un nouveau modèle préclinique permettant de découvrir et de tester de nouvelles molécules réduisant la progression de la néphropathie diabétique.