Projet ANR-15-CE14-0019 – HEART-iPS : Etude du rôle des facteurs de transcription Iroquois dans les arythmies cardiaques à l'aide de cellules souches pluripotentes induites
Programme : Exploration des systèmes et organes leur fonctionnement normal et pathologique : physiologie, physiopathologie, vieillissement (DS0403) 2015
Année de financement : 2015
Coordinateur du projet : Madame Nathalie Gaborit (l'institut du thorax)
Partenaires : Laboratoire public
Montant : 272988.0 euros
Date de début : 2015
Durée : 36 mois
Résumé : Les arythmies cardiaques, qui touchent plus de 3% de la population occidentale, sont associées à une forte morbidité et une probabilité élevée de mort subite cardiaque. Dans le cœur, plusieurs facteurs de transcription sont des régulateurs du destin cellulaire cardiaque et de l’organogenèse. Moins bien étudiés sont les rôles de ces facteurs de transcription dans les fonctions physiologiques cardiaques, telles que la spécialisation fonctionnelle du système de conduction ou l’activité électrique ventriculaire. Ces fonctions sont intimement liées à la régulation de plus de 100 canaux ioniques. Des changements dans leur expression ou fonction, dans le contexte de maladies cardiaques congénitales ou acquises, affectent les potentiels d'action et sont susceptibles d'être à l'origine d’arythmies et de mort subite cardiaques. 
Objectif : Comprendre le rôle des facteurs de transcription Iroquois (IRX) dans le contrôle de la génération et de la propagation de l’influx électrique cardiaque.
Méthodes : Pour tester notre hypothèse, nous allons utiliser une pathologie rare congénitale récessive nouvellement décrite, le syndrome d’Hamamy. De manière intéressante, les patients, porteurs d’une mutation sur IRX5, sont caractérisés par des défauts structurels et électrophysiologiques cardiaques, suggérant que l'origine de certaines arythmies mortelles, qui se développent avec l’âge, se trouve dans le développement structurel et fonctionnel cardiaque. Ainsi, l’étude du mécanisme physiopathologique de ce syndrome et du rôle d’IRX5 pourrait permettre de mieux comprendre la physiopathologie des arythmies de l’adulte.
Des études ont également suggéré un rôle d’IRX5 dans une autre pathologie arythmique familiale, le syndrome de Brugada. En effet, ce syndrome est associé à des défauts du gradient de repolarisation ventriculaire dont la régulation est assurée par Irx5 chez la souris. Cependant, ce rôle n'a pas encore été prouvé.
Pour réaliser ce projet, nous avons mis en place une démarche expérimentale multidisciplinaire incluant des analyses biochimiques, moléculaires et in vivo.  Les objectifs de travail sont les suivants :
-	Identification du rôle du facteur de transcription IRX5 dans la formation et la fonction du cœur humain sain, à travers la modélisation du syndrome d’Hamamy par des cellules iPS et un modèle de souris transgénique.
-	Exploration du rôle d’IRX5 dans la physiopathologie du syndrome de Brugada à l’aide de cellules iPS.
Résultats attendus : Avec ce projet, par l’utilisation combinée de cellules iPS dérivées de patients et de lignées de souris transgéniques, nous allons élucider le rôle fonctionnel du facteur de transcription IRX5 dans la physiologie cardiaque humaine et identifier son rôle dans le phénotype cardiaque anormal des syndromes d’Hamamy et de Brugada.