Projet ANR-06-MRAR-0007 – MODIFIER GENES IN CF : Gènes modificateurs dans la mucoviscidose
Programme : Programme Pluriannuel de Recherche sur les Maladies Rares (MRAR) (MRAR) 2006
Année de financement : 2006
Coordinateur du projet : Madame Aline GUERCI (INSERM - Délégation régionale Paris 6)
Partenaires : Institut national de la santé et de la recherche médicale; Institut national de la santé et de la recherche médicale
Montant : 350000.0 euros
Durée : 36 mois
Résumé : La mucoviscidose est la plus fréquente des affections héréditaires à transmission autosomique récessive dans les populations d'origine caucasienne, touchant environ un nouveau-né sur 4000. Elle est causée par une mutation du gène CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator). De nombreux organes peuvent être atteints au cours de la progression de la maladie, en particulier le système respiratoire et le système digestif. Une des caractéristiques de la mucoviscidose est son extrême hétérogénéité clinique qui ne peut être expliquée par le type de mutations du gène CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator), ni par les facteurs de l'environnement. Cette observation conduit à suggérer l'influence de gènes autres que CFTR, gènes dits modificateurs, pour rendre compte des formes très différentes de la maladie. 
*******************Objectifs  : Identifier des gènes modificateurs dans la population de patients atteints de mucovisciose et suivis dans tous les CRCM  (centres de ressources et de compétence pour la mucoviscidose) en France, par une approche études d'association.
Le projet est national et multi-centrique.  Son organisation s'inscrit dans une structure en réseau.  Le programme repose sur les étapes suivantes (toutes les autorisations légales ont été obtenues: CCPPRB, CNIL) :
1) Recrutement des patients dans les 49 CRCM français. Le nombre estimé de patients est de 5000
2) Etablissement d'une banque de données phénotypiques des patients. Les données cliniques sont recueillies au cours du suivi régulier des patients, et donc de façon longitudinale. A partir du logiciel mucoviscidose mis en place dans les CRCM, les paramètres phénotypiques sont soumis on-lineet stockés dans une base de données gérée par l'UMR-S 707.
3) Etablissement d'une banque de matériel biologique. Un prélévement de sang est recueilli au cours du bilan annuel du patient. Il est ensuite acheminé et  géré par le département de banque d'ADN et de cellules du Généthon.  Il est utilisé pour extraction d' ADN et établissement de lignées cellulaires. 
4) Analyses génétiques. Elles  seront réalisées par le centre national de génotype d'Evry. La méthodologie repose sur l'utilisation de cartes détaillées de marqueurs SNP (Single Nucleotide Polymorphisms) couvrant tout le génome.
5) Analyses statistiques.  Elles porteront sur les analyses d'associations en prenant en compte les facteurs confondants.  En fonction des situations cliniques étudiées (ex: déclin de la fonction respiratoire), des groupes de patients présentant des phénotypes spécifiques pourront être analysés (ex: phénotypes extrêmes de l'atteinte respiratoire) *******************Le projet doit permettre de progresser dans la compréhension  physiopathologique de la maladie. Il doit également contribuer à :
1) l'identification de facteurs génétiques, autres que le gène CFTR, capables d'influencer la sévérité de la maladie 
2) un répérage précoce (en particulier dans le cadre du dépistage néonatal national de la mucoviscidose effectif depuis 2003) des patients à risque de développer une atteinte plus sévère de la maladie, et ainsi améliorer leur prise en charge
3) proposer de nouvelles thérapeutiques basées sur l'identification de gènes cibles. Les résultats devront permettre également d'orienter le choix des  stratégies thérapeutiques qui sont actuellement envisagées avec  le large éventail de molécules en développement. Toutes ces molécules ne pouvant être prescrites en même temps pour un patient donné. Une sélection optimale devra être faite, adaptée au profil d'expression et d'évolution de la maladie.