Projet ANR-10-BLAN-1103 – GenCo-TrCD : Génétique des dysgénésies corticales (DC) et physiopathologie des formes liées aux mutations des gènes codants pour les tubulines
Programme : Sciences de la vie, de la santé et des écosystèmes :  Physiologie, métabolisme, physiopathologie, santé publique (Blanc SVSE 1) 2010
Année de financement : 2010
Coordinateur du projet : Monsieur Jamel Chelly (INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - DELEGATION DE PARIS V)
Partenaires : Institut national de la santé et de la recherche médicale
Montant : 367378.0 euros
Date de début : 2010
Durée : 36 mois
Résumé : Les dysgénésies corticales (DC) associées à des anomalies de la gyration, telles que les lissencéphalies, les pachygyrie et les polymicrogyries (PMG), dont la prévalence est estimée à environ 1%, sont parmi les causes majeures de formes sévères de retard mental et d’épilepsie. Les études génétiques ont permis de montrer l’implication de nombreux gènes dans des formes hétérogènes de lissencephalies/pachygyries (LIS1, DCX, ARX, RELN, VLDLR) et de PMG (GPR56, SRPX2, PAX6, RAB3GAP, TBR2). Dans le cadre du projet ANR 2005, nous avons montré l’implication de nombreuses mutations de plusieurs gènes de la famille des tubulines: Tubuline-alpha 1A (TUBA1A), tubuline-béta 2B (TUBB2B) dans des spectres de malformations corticales avec anomalies de la gyration caractérisées soit par des agyries-pachygyries, soit par des PMG. 
Le contraste entre le rôle pleîotrope des tubulines (et des MTs) et les conséquences développementales limitées au SN avec des anomalies à la fois communes, mais aussi des anomalies de gyration divergentes soulève de nombreuses questions qui sont en partie abordées dans ce projet. 
Les objectifs de ce projet sont focalisés sur l’identification d’autres gènes impliqués dans les malformations corticales et la physiopathologie des phénotypes associées aux mutations de TUBA1A et  TUBB2B. Pour aborder ce dernier objectif, les travaux proposés vont consister à étudier les conséquences de dysfonctionnement de ces tubulines sur certains processus biologiques et définir les anomalies cellulaires et moléculaires communes, mais aussi spécifiques permettant de contribuer à la compréhension des mécanismes physiopathologiques impliqués dans des malformations corticales et d’expliquer la diversité des anomalies de gyration associées aux mutations des tubulines. 
Les approches méthodologiques vont combiner des explorations génétiques et moléculaires d’une cohorte bien caractérisée de formes familiales et sporadiques de malformations corticales et des études fonctionnelles complémentaires (et des collaborations)  focalisées sur les 3 tubulines impliqués dans les DC.  Les approches fonctionnelles vont combiner : (i) des études biochimiques et cellulaires pour préciser les conséquences des mutations sur l’hétérodimérisation des tubulines et leur capacité à s’incorporer aux MTs, (ii) des études par vidéomicroscopie en temps réel des conséquences de mutations sur la dynamique des MTs, (v) l’étude des conséquences d’inactivation par shRNA des tubulines sur la migration et la polarisation des cellules neuronales, l’organisation de la glie radiaire et l’intégrité de la membrane basale piale, l’axonogenèse et le développement des projections cortico-thalamique, (vi) l’étude des conséquences des mutations sur le transport et le recyclage de certaines protéines transmembrannaires (telles que GPR56) dont le déficit est aussi associée à des anomalies de la gyration chez l’homme, (vii) enfin, évaluer si les tubulines impliqués dans les malformations corticales sont interchangeables et si la surexpression d’une tubuline non mutée peut compenser l’inactivation d’une autre tubuline. 
En plus des retombées dans le domaine clinique et diagnostic, l’ensemble de ces explorations proposées orientées et guidées par des résultats préliminaires détaillés dans le projet scientifique devraient permettre d’apporter un éclairage pertinent sur l’importance de la diversité des tubulines et des microtubules et la spécificité cellulaire de leurs fonctions durant le développement cérébral. Ils devraient aussi contribuer à la compréhension des mécanismes physiopathologiques impliqués dans les spectres de pachygiries/lissencépahalies et de PMG, et des troubles cliniques (RM et épilepsie en particulier) associés à ces malformations.