Projet ANR-07-BLAN-0066 – SLE IL-26 : Role of IL-26 in the physiopathology of systemic lupus erythematosus
Programme : Blanc (BLANC) 2007
Année de financement : 2007
Coordinateur du projet : Monsieur Yves DELNESTE (INST NATIONAL SANTE RECHERCHE MEDICALE)
Partenaires : Institut national de la santé et de la recherche médicale
Montant : 239400.0 euros
Date de début : 2007
Durée : 36 mois
Résumé : Les interférons de type I (IFN I; IFNalpha/beta) sont impliqués dans le développement de réponses immunes protectrices (anti-virales) mais également néfastes (maladie auto-immune). Le lupus érythémateux aigu disséminé (LEAD) est une maladie auto-immune systémique associée à la présence d'auto-anticorps anti-antigènes nucléaires et la formation de complexes immuns à l'origine des lésions tissulaires (peau, rein, cerveau). Les patients lupiques présentent une expression élevée d'IFN I qui est corrélée à l'activité de la maladie. Les IFN I ont un rôle central dans la physiopathologie lupique. Ils favorisent la différenciation des monocytes en cellules dendritiques activées (qui contribuent à la rupture de la tolérance) et participent aux anomalies de la réponse lymphocytaire B associées au LEAD. Les immunosuppresseurs constituent le seul traitement actuel du LEAD. Un traitement curatif spécifique permettrait de prévenir l'évolution de cette maladie chronique vers une atteinte irréversible (rénale ou neurologique). Différentes approches thérapeutiques sont à l'étude afin de neutraliser l'activité des IFN I. Les causes de la dérégulation des IFN I dans le LEAD restent discutées. Actuellement, les constituants microbiens reconnus par certains récepteurs de signalisation de l'immunité innée (tels que certains membres de la famille des toll-like recepteurs (TLR) ou des hélicases cytoplasmiques) sont généralement considérés comme les principaux inducteurs d'IFN I. Dans le cadre du lupus, il a été suggéré que des complexes immuns (ADN-anti-ADN) contribueraient à entretenir une production d'IFN I par des cellules dendritiques plasmacytoides (via TLR9 et CD32). -  Au laboratoire, nous avons identifié l'IL-26 comme la première cytokine capable d'induire la synthèse d'IFN I par les cellules immunitaires (cellules dendritiques plasmacytoides et les cellules NK). L'IL-26 est une cytokine de la famille de l'IL-10, récemment identifiée, dont la production et les activités biologiques restent peu connues. Nos résultats suggèrent également l'existence sur les cellules immunitaires d'un récepteur de l'IL-26 impliquant IL-10R2 et un partenaire non identifié. Enfin, de façon surprenante, nous rapportons que, comparativement à des sujets sains, les patients lupiques présentent des taux sériques élevés d'IL-26 qui sont corrélés à l'activité de la maladie. -  Basé sur ces informations nouvelles et originales, le but de ce projet est de définir le rôle de l'IL-26 dans la physiopathologie lupique, et en particulier dans la production excessive d'IFN I, afin de déterminer si l'IL-26 et/ou son récepteur peuvent constituer de nouvelles cibles thérapeutiques. Dans un premier axe, nous étudierons la biologie de l'IL-26 et en particulier identifierons la nature (i) du récepteur de l'IL-26 sur les cellules immunitaires (par des stratégies de clonage par expression et d'immunoprécipitation), (ii) des cellules et stimuli impliqués dans la synthèse d'IL-26 et (iii) des cellules sensibles à l'IL-26 et les conséquences sur les fonctions cellulaires en se focalisant sur la synthèse d'IFN I et les répercussions sur la biologie des lymphocytes B. Dans un deuxième axe, la place de l'IL-26 dans la physiopathologie lupique sera déterminée (i) en identifiant in vitro et ex vivo, par immunofluorescence sur biopsies, les cellules productrices d'IL-26 chez les patients lupiques, (ii) en analysant et en comparant la capacité de l'IL-26 sérique versus des complexes immuns ADN-anti-ADN, purifiés à partir de plasmaphérèse, à induire l'expression d'IFN I et (iii) en analysant in vivo l'implication de l'IL-26 dans la dérégulation de l'expression de l'IFN I ainsi que dans l'initiation versus la progression de la pathologie lupique ; les souris n'exprimant pas le gène de l'IL-26, nous utiliserons un modèle validé de souris SCID reconstituées avec des cellules de patients. -  Outre le fait d'identifier une nouvelle voie impliquée dans la synthèse d'IFN I, l'ambition de ce projet est d