Projet ANR-13-BSV2-0005 – CELLSwitch : Mécanismes de la reprogrammation directe in vivo : context permissif et processus nucléaires
Programme : Blanc - SVSE 2 - Biologie cellulaire et biologie du développement (Blanc SVSE 2) 2013
Année de financement : 2013
Coordinateur du projet : Sophie JARRIAULT (Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire)
Partenaires : Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire; Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire
Montant : 393560.0 euros
Date de début : 2013
Durée : 48 mois
Résumé : Comment une cellule spécialisée contrôle son identité cellulaire ou acquière la capacité à changer d'identité est une question fascinante. En effet, des cellules différenciées peuvent être forcées à adopter directement une autre identité différenciée, ou à revenir à l'état pluripotent. De façon encore plus remarquable, des évènements de reprogrammation directe ont également lieu dans la nature. Nous proposons d'étudier les mécanismes cellulaires et moléculaires qui gouvernent la plasticité cellulaire in vivo. Bien que des phénomènes de changement d'identité ont été décrits dans différents contextes, les mécanismes qui sous-tendent ce processus restent peu connus. Leur connaissance aura un grand impact sur notre compréhension des processus développementaux et cancéreux, et pourraient ouvrir de nouvelles perspectives pour la médecine régénérative.
	Afin d'identifier systématiquement les molécules, cascades génétiques et les mécanismes cellulaires qui sous-tendent la plasticité cellulaire, nous utilisons un modèle simple, le ver C. elegans. Nous avons tiré partie d'une vieille observation, faite lorsque le lignage cellulaire de ce ver a été décrit et laissée en suspens, qui pouvait laisser supposer que certaines cellules changent d'identité au cours du développement. En nous concentrant dans un premier temps sur un changement d'identité spécifique, nous avons établi C. elegans comme un nouveau modèle pour étudier la plasticité cellulaire. Ce modèle, très attendu, permet en effet d'identifier la même cellule dans différents animaux et de suivre son changement d'identité in vivo, dans un contexte physiologique. De plus, les puissants outils génétiques disponibles chez le ver nous permettent de disséquer ce phénomène au niveau d'une seule cellule, et de mettre en oeuvre des approches systématiques.
	Ce modèle nous a permis de mettre en évidence des transitions cellulaires inattendues lors d'un de ces changements d'identité naturels, dont une étape de dédifférenciation apparente, et ce en absence de division cellulaire. Nous avons par ailleurs identifié un complexe conservé, NODE, comme essentiel pour permettre ce changement d'identité. Le complexe NODE est composé de facteurs essentiels pour le maintien de la pluripotence des cellules souches embryonnaires: des mécanismes conservés au cours de l'évolution pourraient sous-tendre le contrôle du potentiel cellulaire in vivo comme ex vivo. De façon excitante, nous avons identifié des activités épigénétiques qui agissent sur la méthylation d'histones, et qui pourraient incarner un tel contrôle. Ainsi, ces résultats importants montrent que i) l'étude d'un évènement de reprogrammation directe chez le ver donne accès à un niveau de détails extraordinaire, en particulier sur les étapes précoces de ce phénomène; ii) l'étude de la plasticité cellulaire chez le ver a déjà révélé, et permettra encore de mettre en évidence des avancées conceptuelles importantes et des mécanismes conservés au cours de l'évolution.
	Nous proposons ici un projet original comprenant 4 objectifs, afin de caractériser plus avant ce qui rend une cellule permissive in vivo à la reprogrammation, et quelle base moléculaire commune peut sous-tendre différents évènements de reprogrammation: 1) Par la détermination des mécanismes qui rendent une cellule -mais pas ses voisines- capable de changer d'identité; 2) Par la mise en évidence des réseaux nucléaires conservés ; 3) En déterminant comme la balance entre différentes méthylations contrôle les différentes étapes de la reprogrammation. Pour cela, nous continuerons à tirer partie des outils génétiques et cellulaires puissants que nous avons mis au point. Nous développerons également de nouveaux outils de pointe.
	Les résultats que nous obtiendrons devraient être d'un grand intérêt pour une large audience de cheurcheurs travaillant dans les domaines de la plasticité cellulaire, la biologie du développement, les cellules souches, la cancérologie ou encore la médecine régénérative.