Projet ANR-08-GENO-0038 – REMODEL-SRF : Remodelage des organes creux musculaires et dilatations: établir un lien avec le Facteur de Réponse au Sérum
Programme : Du gène à la physiopathologie, des maladies rares aux maladies communes (GENOPAT) 2008
Année de financement : 2008
Coordinateur du projet : Monsieur Zhenlin LI (UNIVERSITE PARIS VI [PIERRE ET MARIE CURIE])
Partenaires : Institut national de la santé et de la recherche médicale; Institut national de la santé et de la recherche médicale; Université Pierre et Marie Curie
Montant : 620000.0 euros
Date de début : 2009
Durée : 48 mois
Résumé : Le facteur de réponse au Sérum (SRF) est un facteur de transcription majeur pour les gènes du cytosquelette d'actine et des protéines contractiles mais aussi des gènes de survie et de croissance. SRF est au coeur de multiples voies de signalisation qui régulent l'expression des gènes en fonction de l'environnement et de l'activité contractile des cellules musculaires. Plusieurs études récentes sur des pathologie humaines ou des modèles animaux ont montré l'importance d'une régulation fine de l'activité de SRF dans le coeur et les vaisseaux. Nous montrons que  l'inactivation condionnelle de SRF chez la souris grâce à un modèle Cre-LoxP conduit à des altérations de l'organisation du cytosquelette d'actine et une dilatation des organes creux comme le coeur, l'intestin, la vessie. L'inactivation dans les cardiomyocytes conduit à une cardiomyopathie dilatée et dans les cellules musculaires lisses à une myopathie viscérale et un syndrome de pseudo-obstruction intestinale chronique. Nous utilisons un modèle Cre-loxP d'inactivation conditionnelle de SRF chez la souris. Des lignées de souris transgénique CRE inductibles sont utilisées pour cibler les différents tissus du système cardiovasculaire et gastro-intestinal. Notre projet a pour objectifs d'identifier l'ensemble des gènes régulés par SRF dans les cellules musculaires cardiaques et lisses. Nous déterminerons notamment la contribution respective des différents gènes cibles de SRF tels que l'actine, certaines intégrines et molécules associées ainsi que les microARNs aux différents phénotypes observés. Nous analyserons aussi les altérations de SRF dans des modèles expérimentaux de remodelage des parois musculaires comme l'hypertrophie cardiaque induite par la constriction de l'aorte ou l'obstruction du transit intestinal chez la souris. Nous rechercherons également les modifications de SRF dans des pathologies humaines. Notre projet vise à établir une implication de l'activité de SRF dans les remodelages des tissus musculaires observés dans les maladies rares comme les myopathies mais également dans les maladies plus communes du système cardiovasculaire et du système gastrointestinal. Notre projet est structuré en 5 tâches qui devraient produire les résultats suivants:
Tâche 1: Définir les altération de l'organisation de l'actine et sa contribution  dans le phénotype de cardiomyopathie dilatée
Tâche 2: Disséquer les boucles de régulation liant la voie des intégrines à l'activité de SRF
Tâche 3: Caractériser les changements de SRF dans les modèles expérimentaux d'insuffisance cardiaque et intestinale et tester les effets d'une modulation de l'expression de SRF sur le remodelage des parois musculaires
Tâche 4: Déterminer les fonctions de SRF dans les cellules musculaires lisses vasculaires et son implication dans l'hypertension
Tâche 5: Idenfication des microARNs régulés par SRF dans le coeur et dans l'aorte.
Nous pensons que notre recherche permettra d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour le traitement des maladies du système cardiovasculaires et des myopathies viscérales.