Projet ANR-06-MRAR-0019 – CMTHER : Correction du phénotype CMT1A par des molécules modulant l'expression du gène PMP22: rôle de l'acide ascorbique et d'autres molécules.
Programme : Programme Pluriannuel de Recherche sur les Maladies Rares (MRAR) (MRAR) 2006
Année de financement : 2006
Coordinateur du projet : INSERM - DÉLÉGATION RÉGIONALE PROVENCE ALPES CÔTE D'AZUR ET CORSE (INSERM - Délégation régionale Provence Alpes Côte d'Azur et Corse)
Partenaires : Institut national de la santé et de la recherche médicale
Montant : 350000.0 euros
Durée : 36 mois
Résumé : La maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT) est la neuropathie périphérique démyélinisante héréditaire la plus fréquente. En 1996, nous avons créé un modèle animal de la forme la plus fréquente de cette maladie (CMT1A) en collaboration avec C.Huxley à Londres en insérant un YAC contenant le gène PMP22 humain dans des ovocytes fertilisés de souris. Une de ces molécules (l'acide ascorbique à haute dose) a montré une réversion importante du phénotype murin. Un essai clinique est en cours permettant de valider, ou non, les résultats sur l'animal. Nous proposons dans le présent projet de développer des médicaments de 2/3ème génération, plus efficaces. Nous proposons donc: 1 - d'étudier plus en détail le mécanisme de correction phénotypique de l'acide ascorbique et de rechercher des molècules pouvant agir de manière similaire. 2 - de réaliser un criblage HTS ciblant l'expression du gène PMP22. 3 - de définir l'impact du traitement par de hautes doses d'acide ascorbique sur l'expression des gènes*******************Notre projet se propose de définir des médicaments de 2/3éme génération pour le CMT1A et de mettre en évidence des cibles de l'acide ascorbique. 
Nous proposons donc de réaliser les étapes suivantes:
1 -Mécanisme d'action de hautes doses d'acide ascorbique et médicament de deuxième génération. L'expression des gènes codant la synthèse d'adenylate cyclases et de phosphodiesterases sera étudiée. leur activité enzymatique sera déterminée. Nous étudierons également la possibilité de moduler l'expression de PMP22 par des molècules connues jouant sur ces phénomènes.
2 - Développer un criblage HTS, utilisant une lignée en cours de construction, pour définir des candidats de 3ème génération. Cet aspect sera réalisé en collaboration avec la société Murigenetics SAS.
3 - Tester des touches sur notre modèle animal.
4 - Etudier l'impact sur l'expression des gènes du traitement par de hautes doses d'acide ascorbique en utilisant des microarrays. 
Ce projet sera réalisé sur 3 années.*******************Nos précédents travaux montrant que de hautes doses d'acide ascorbique pouvaient corriger le phénotype CMT1A, nous ont permis de mettre en place le premier essai clinique jamais réalisé sur le CMT1A. De plus, un récent meeting (ENMC, Naarde) a permis de proposer un essai clinique international. Le résultat de ces essais devrait être connu dans 2/3 ans. Nous proposons donc de continuer dans la même voie en développant des médicaments de 2/3ème génération. Un premier argument en faveur de cette proposition est que l'on ne peut pas transposer les résultats de l'animal à l'homme avec certitude, l'acide ascorbique peut donc s'avérer inefficace chez l'homme. Le secon argument est que nous connaissons la cible à viser: l'expression du gène PMP22, probablement en jouant sur des voies AMPcyclique dépendantes. Nous espérons pouvoir définir des molècules candidates à des médicments de 2/3 ème génération à travers le présent projet .