Projet ANR-15-CE12-0017 – GP-PMAH : Génétique & physiopathologie de l'hyperplasie macronodulaire des surrénales
Programme : Génétique et génomique: relation génotype-phénotype, interactions génome-environnement, épigénétique (DS0405) 2015
Année de financement : 2015
Coordinateur du projet : Monsieur Jérôme Bertherat (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale)
Montant : 250000.0 euros
Durée : 36 mois
Résumé : Le syndrome de Cushing endogène (SC) résulte d'une production excessive de cortisol et provoque une morbi-mortalité élevée due aux complications cardio-vasculaires, le diabète, les troubles psychiatriques, l'ostéoporose et  les infections.
L’hyperplasie macronodulaire des surrénales (PMAH: Primary Macrondular Adrenal Hyperplasia) est une cause rare de SC, caractérisée par la présence de macronodules bilatéralaux des surrénales, associé à une production de cortisol variable qui peut causer un SC sub-clinique ou patent.
Le diagnbostic peut être fait devant des signes cliniques de SC ou fortuitement sur un examen d’imagerie médicale (incidentalome).
Classiquement le PMAH est associé à un SC clinique franc. Cependant, la forme subclinique semble être présente plus fréquemment, mais sous diagnostiquée. Ceci a été observé dans les familles brésiliennes où 85% des sujets ont un SC subclinique caractérisé par  une absence de suppression du cortisol après 1 mg de dexaméthasone, associée à un syndrome métabolique et un risque cardiovasculaire accru.
Le caractère bilatéral de la maladie et la description de formes familiales ont suggéré une origine génétique. Récemment des progrès importants ont été réalisés par les deux équipes porteuses de ce projet, démontrant la nature génétique de la PMAH. Par une approche pangénomique intégrée des mutations du gène ARMC5 ont été retrouvées par l’équipe Française dans 55% des patients surrénalectomisés pour SC. Par analyse de liaison, et séquençage de nouvelle génération, l’équipe brésilienne a ensuite identifié des mutations du gène de ARMC5 dans des PMAH familiales. Un cinquième des patients PMAH pourrait présenter une mutation germinale de ARMC5 indépendamment de la gravité de la maladie conduisant à la chirurgie. 
La fonction de ARMC5 est largement inconnue. Des études récentes montrent que l'inactivation de ARMC5 par siRNA modifie la synthèse des stéroïdes et leur sécretion. Cependant, ces études n’ont pas été menées dans des cellules de nodules hyperplasiques de PMAH, mais dans des lignées cellulaires de cancer (NCI) établies qui sont sans doute éloigné du modèle de la pathologie humaine.
Le présent projet vise à: 1) l'analyse génétique d’ARMC5 dans une grande cohorte de patients PMAH précisément phénotypés et de tester l'hypothèse de mutations d’ARMC5 chez des patients ayant un adénome surrénalien unilatéral. 2) comprendre le rôle de ARMC5 dans le cortex surrénalien et les mécanismes impliqués dans le SC et la croissance surrénale 3) l'identification des nouveau gène (s) responsables de PMAH.
Les deux groupes porteurs de ce projet ont développé une banque de tissus surrénaliens hyperplasiques (azote liquide) de patients opérés avec PMAH. Des cultures de cellules de nodules surrénaliens de patients PMAH ont été développé à l'Université de Sao Paulo. Ces cellules seront utilisées pour caractériser la régulation de la synthèse des stéroïdes et l'apoptose comparant des tissus ARMC5 mutants et des tissus non mutés. Dans un second temps à l'aide de vecteurs viraux les niveaux d'expression de ARMC5 seront modulés pour inactiver ARMC5 dans un tissu de type sauvage ou restaurer sa fonction dans les tissus mutants. Les partenaires protéiques de ARMC5 seront identifiés par criblage protéomique par spectrométrie de masse. Le transcriptome, miRnome et l'épigénome de PMAH seront étudiés par des approches pan-génomique pour définir le profil spécifique associé à des mutations d’ARMC5.
L'originalité de ce projet repose sur l'identification très récente de ARMC5 comme un nouveau gène du SC surrénalien par les porteurs du projet, et leur expertise respective dans les maladies surrénales ainsi que les études in vitro et l'analyse génomique. La compréhension du rôle de ARMC5 dans les maladies rares de la surrénale révelera de nouveaux aspects importants pour les maladies fréquentes, compte tenu du rôle du cortisol dans de nombreuses maladies métaboliques et cardiovasculaires.