Projet ANR-07-MRAR-0002 – CCM2 angiomas : Physiopathologie des angiomes caverneux cérébraux. Rôle de CCM2 dans l'angiogenèse cérébrale.
Programme : Maladies rares (MRAR) 2007
Année de financement : 2007
Coordinateur du projet : INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - ADR PARIS VII - ADR 12 (INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - ADR PARIS VII - ADR 12)
Partenaires : Institut national de la santé et de la recherche médicale
Montant : 355264.0 euros
Durée : 36 mois
Résumé : Les angiomes caverneux (CCM) sont des hamartomes constitués de cavités vasculaires adjacentes sans interposition de parenchyme cérébral. Il en existe une forme sporadique (80 % cas) et une forme autosomique dominante caractérisée par la présence de lésions multiples dont le risque est la survenue récurrente d¿hémorragies cérébrales.
Nous avons identifié 3 gènes CCM. Dans la quasi totalité des cas les mutations sont de type perte de fonction. On ne détecte aucune mutation dans ces 3 gènes chez 20 % des patients FCCM. L¿existence de familles non liées à ces 3 loci suggère fortement l¿existence d¿autres gènes CCM. 
Les 3 gènes identifiés codent pour des protéines dont le role dans l¿angiogenèse cérébrale est inconnu. Ils sont tous les 3 fortement exprimés dans les couches neurales au sein du système nerveux central. Dans les vaisseaux cérébraux, leurs transcrits ne sont soit pas détectés (CCM1) soit détectés de façon très transitoire et à un faible niveau pour CCM2 et CCM3. Les objectif//Objectif 1 : La plupart des familles FCCM sont non informatives pour une analyse de liaison. Pour pallier à cette difficulté, nous avions précédemment utilisé avec succès, pour identifier les gènes CCM2 et 3, une approche basée sur la recherche de délétions génomiques. La stratégie que nous utiliserons est celle d¿un criblage du génome entier à la recherche de délétions pour localiser le(s) gènes CCM non encore identifiés. Cette analyse sera conduite sur une cinquantaine de trios (index et leurs 2 parents) à l¿aide de puces SNP de type affymetrix sur la plateforme du CNG. Les données seront analysées dans notre équipe avec l¿aide de l¿équipe de biostatistique du CNG. Les délétions chevauchantes seront utilisées pour réduire la taille des régions d¿intérêt et les patients sans délétion seront criblés pour la recherche de mutations ponctuelles dans les gènes localisés dans ces régions.
Objectif 2: La formation des vaisseaux est un processus complexe faisant intervenir de multiples étapes. Toute anomalie à l¿une quelconque de ces étapes, telles qu¿une anomalie dans la guidance des cellules endothéliales, et/ou le recrutement des pericytes et/ou la différenciation artères/veines, peut entrainer une anomalie du développement vasculaire. Plusieurs études ont montré l¿importance des interactions entre tissu vasculaire et tissu nerveux pour un développement vasculaire normal. Le contraste entre la forte expression des gènes CCM au sein des couches neuronales du sytème nerveux central et la non expression ou le faible niveau d¿expression des gènes CCM dans les vaisseaux cérébraux soulève la question de la nature des cellules dans lesquellles l¿expression de CCM2 est requise pour une angiogenèse cérébrale normale. Nous analyserons le role de CCM2 dans l¿angiogenèse cérébrale et rétinienne en nous servant de 2 modèles invalidés de façon conditionnelle dans les précurseurs neurogliaux (nestin-cre driver) et les cellules endothéliales (tie2-Cre driver)//L' identification de nouveaux gènes impliqués dans les FCCM, en sus de leur utilité dans la prise en charge des patients et des familles, devrait permettre d¿identifier de nouveaux acteurs jouant un role majeur dans l¿angiogenèse cérébrale, processus encore très mal connu. L¿analyse des mutants conditionnels CCM2 devrait nous permettre de mieux comprendre les roles respectifs et les interactions du tissu nerveux et des cellules vasculaires dans l¿établissement d¿un lit vasculaire normal. Ces données sont une base indispensable pour comprendre les mécanismes sous tendant la formation des lésions de type CCM. Enfin ces modèles pourront être très utiles pour l¿identification de gènes modificateurs dans cette affection dans laquelle le nombre des lesions est très variable d¿un individu à un autre (de 1 à parfois plusieurs dizaines de lesions). Ils seront aussi la base de futures approches thérapeutiques visant à enrayer l¿apparition de nouvelles lesions qui conditionnent l¿évolutivité de c