Projet ANR-12-BSV4-0003 – HUGE : Huntingtin et neurogenèse
Programme : Blanc - SVSE 4 - Neurosciences (Blanc SVSE 4) 2012
Année de financement : 2012
Coordinateur du projet : Madame Sandrine Humbert (INSERM DR Rhône Alpe Auvergne )
Partenaires : Laboratoire public; Institut Curie; Santé Mentale et Santé Publique
Montant : 418089.0 euros
Date de début : 2012
Durée : 36 mois
Résumé : L'expansion anormale d'une répétition de glutamines (polyQ) en N-terminal de la protéine huntingtine est à l'origine de la maladie de Huntington, une maladie neurodégénérative rare. Etant donné les signes neurologiques prédominants développés par les patients, la majorité des recherches ont porté sur les effets délétères de la protéine mutante dans les neurones post-mitotiques. Ainsi, en dehors de son rôle dans la transcription et le transport vésiculaire, il y a peu d'éléments connus concernant les fonctions normales de la protéine pendant le développement embryonnaire. Toutefois, la huntingtine est largement exprimée dans le cerveau d'embryon de souris en cours de développement où elle y tient un rôle essentiel. La preuve la plus convaincante de ce rôle est que l'inactivation du gène murin codant la huntingtine conduit à une létalité au jour embryonnaire 7.5. En accord avec ces données, nous avons récemment montré que la huntingtine participe à la neurogenèse corticale par son rôle lors de la division des progéniteurs neuronaux.
Une image moléculaire complexe de la biologie de la huntingtine émerge, suggérant qu'il s'agit d'une protéine d'échafaudage qui pourrait coupler des évènements variés au niveau cellulaire. La huntingtine régule l'assemblage du complexe dynéine/dynactine pour le transport axonal et l'organisation de l'appareil de Golgi. Durant la division cellulaire, cette fonction d'assemblage s'étend à un complexe contenant également NuMA, une protéine essentielle pour l'organisation des microtubules au pôle du fuseau mitotique. De même, la huntingtine pourrait réguler l'assemblage d'autres complexes supramoléculaires impliqués dans diverses voies de signalisation cellulaires tel que cela est révélé par la nature diversifiée de ses interacteurs. Par exemple, nous avons montré que la huntingtine interagit avec le complexe de dégradation de la ß-caténine et participe ainsi à l'équilibre régulé des taux intracellulaires de cette protéine.
Le projet proposé ici consiste à décrire à l'aide de modèles murins variés, le rôle de la huntingtine au cours de la neurogenèse développementale et adulte en situation physiologique, ou physiopathologique de la maladie de Huntington. Nous décrirons au niveau moléculaire comment la huntingtine participe à ces mécanismes. Nous déterminerons également si la fonction de la huntingtine au cours de la neurogenèse adulte est liée au comportement. Ce programme de recherche devrait permettre une meilleure connaissance de la pathologie, ce qui est absolument essentiel pour espérer un jour trouver un traitement permettant de ralentir la progression de cette maladie ou idéalement de la guérir. Nous pensons aussi que les données obtenues auront un impact bien au-delà du domaine de la maladie de Huntington, notamment dans celui des troubles de l'humeur.