Projet ANR-12-JSV1-0005 – LipidoMyo : Rôle des acides gras à très longue chaîne dans la physiopathologie musculaire
Programme : JCJC - SVSE 1 - Physiologie, physiopathologie, santé publique (JCJC SVSE 1) 2012
Année de financement : 2012
Coordinateur du projet : Madame Fanny PILOT-STORCK (UMR955 INRA-ENVA de Génétique Fonctionnelle et Médicale)
Partenaires : Institut national de la recherche agronomique
Montant : 266329.0 euros
Date de début : 2012
Durée : 36 mois
Résumé : En dépit d'efforts importants ayant conduit à d'évidents succès, l'identification chez l'homme des gènes de prédisposition aux maladies, ainsi que le décryptage des voies fonctionnelles impliquées reste difficile. Les analyses conduites sur les modèles souris et chien, complémentaires et plus facilement manipulables, permettent d'accélérer l'annotation fonctionnelle des génomes.
Nous avons identifié qu'une mutation perte de fonction dans le gène PTPLA est responsable de la myopathie centronucléaire (CNM) du Labrador retriever. Récemment, il a été montré que PTPLA code une enzyme du réticulum nécessaire à l'élongation des acides gras à très longue chaîne (AGTLC). Les AGTLC sont des composants majeurs de lipides complexes impliqués dans la régulation de voies de signalisation, la structure et le trafic membranaires, trois éléments altérés dans les formes humaines de CNM. 
Au-delà du muscle, le rôle précis des AGTLC dans la physiopathologie des mammifères demeure très largement méconnu. Un premier objectif de ce projet est de comprendre le rôle fonctionnel des AGTLC dans le muscle. Il sera atteint grâce à l'analyse complémentaire de lignées de souris mutantes et de modèles cellulaires générés au laboratoire. En cellules, nous avons pu démontrer que Ptpla joue un rôle déterminant dans la différenciation musculaire. Chez la souris, la perte de fonction de Ptpla est viable mais les animaux développent une sarcopénie précoce et une myopathie centronucléaire similaire à celle décrite chez le Labrador. Le phénotypage approfondi des muscles de souris mutantes pour Ptpla est actuellement en cours et permettra d'achever la description des conséquences fonctionnelles de la carence en AGTLC. En parallèle, nous avons lancé l'analyse protéomique et lipidomique des cellules et muscles déficients en Ptpla. Les résultats de ces analyses à grande échelle et sans a priori révèleront les modifications de composition lipidique et protéique ainsi que les mécanismes pathologiques impliqués dans les CNM. Ces anomalies pourront être recherchées chez les patients.
Chez l'homme, PTPLA a été associé à une dysplasie cardiaque et se trouve dans une région génomique associée à une plus grande prédisposition à la maladie d'Alzheimer. Chez nos souris, un allèle rapporteur LacZ a confirmé la forte expression de Ptpla dans le cœur et l'hippocampe. Un deuxième objectif de ce projet est donc d'initier un plus vaste phénotypage fonctionnel des souris mutantes pour Ptpla afin d'identifier un rôle possible des AGTLC dans la physiopathologie cardiaque et cérébrale. Comme ce rôle pourrait être éventuellemnt masqué par la redondance fonctionnelle exercée par Ptplb, le plus proche paralogue de Ptpla, nous génèrerons une lignée de souris mutantes pour Ptplb qui permettra la production d'animaux doublement mutantes pour Ptpla et Ptplb.
Un réseau collaboratif international intégrant des laboratoires hautement spécialisés a été mis en place. Cette alliance a déjà permis d'obtenir de nombreux résultats décrits dans ce projet. Au final, le projet émergent que nous proposons permettra d'obtenir des connaissances approfondies sur la fonction des AGTLC dans les cellules et chez la souris. Ces données seront ensuite transposées au modèle canin. Nous disposerons ainsi d'un panel unique de modèles synergiques d'analyse de la fonction des VLCFA chez les mammifères. Ce panel sera d'une très grande utilité pour des précliniques visant à valider les stratégies thérapeutiques des maladies musculaires, cardiaques et cérébrales concernées.