Projet ANR-13-JSV1-0007 – GERMPN : Etude des cas familiaux de néoplasmes myéloproliférifs: recherche des anomalies génétiques et de leurs fonctions.
Programme : JCJC - SVSE 1 - Physiologie, physiopathologie, santé publique (JCJC SVSE 1) 2013
Année de financement : 2013
Coordinateur du projet : Madame Isabelle PLO (INSTITUT GUSTAVE ROUSSY)
Partenaires : Hématopoeïse Normale et Pathologique; Hématopoeïse Normale et Pathologique
Montant : 380826.0 euros
Date de début : 2013
Durée : 36 mois
Résumé : Les néoplasmes myéloprolifératifs (NMP) sont des maladies malignes clonales dues à des défauts génétiques au niveau des cellules souches hématopoïétiques et qui se traduisent par une surproduction d'une ou de plusieurs lignées myéloïdes (c.-à erythoïde, mégacaryocytaire et granulocytaire). Le laboratoire se concentre sur les NMP dits «classiques» Bcr-Abl négatif qui comprennent la Polyglobulie de Vaquez (PV), la Thrombocytémie Essentielle (TE) et la Myélofibrose Primaire (MFP) et a joué un rôle crucial dans l'identification d’une mutation récurrente dans le gène JAK2 appelé JAK2V617F. Cette mutation q conduit à une activation constitutive de la kinase dans la moitié des MFP et TE et dans 95% des PV. Cependant, dans environ 40% des TE et MFP la ou les anomalies moléculaires responsables de la myéloprolifération restent inconnues.
Il existe des preuves épidémiologiques que les formes familiales de NMP sont fréquentes.  Cependant au sein des NMP familiaux il existe deux grandes entités qui ont été en partie confondues : la première n’est pas un NMP, mais une érythrocytose, une neutrophilie ou une thrombocytose héréditaires de révélation généralement précoce avec un mode de transmission autosomique dominant. Ces maladies présentent une hématopoïèse polyclonale et une dérégulation de la production des cellules matures. L’étude de ces entités est néanmoins importante car ces maladies peuvent être liées à des mutations sur les mêmes gènes que ceux mutés dans les NMP sporadiques, mais souvent sur des codons différents expliquant une gravité moindre. La seconde entité est une prédisposition à de vrais NMP avec une révélation à l’âge adulte, une transmission le plus souvent autosomique dominante à pénétrance incomplète. Les NMP familiaux ne se distinguent pas des cas sporadiques en terme de spectre des anomalies moléculaires acquises. En effet, des mutations dans les molécules de signalisation telles que JAK2V617F ou des régulateurs épigénétiques comme TET2 sont acquises lorsque le NMP survient. Jusqu’à maintenant, aucun gène majeur de prédisposition aux NMP n'a encore été identifié, et les données d’analyse de liaison suggèrent une grande hétérogénéité génétique. Il est probable que plusieurs loci de prédisposition soient responsables des agrégations familiales, chaque locus étant lié à quelques familles. 
Le projet sera divisé en quatre tâches: i) Caractériser la fonction de nouvelles mutations de JAK2 dans deux familles de thrombocytose; ii) Caractériser le(s) gène(s) impliqué(s) dans la prédisposition à la TE et évoluant rapidement vers une leucémie aiguë myéloïde dans deux familles de NMP avec une transmission autosomique dominante; iii) Etudier le rôle de quatre variants d’EPOR trouvés dans cinq familles de NMP; iv) identifier les gènes de prédisposition impliqués dans d'autres grandes familles de NMP.
Tous ces objectifs sont fondés sur de solides données génétiques préliminaires et notre projet permettra de développer des technologies originales pour modéliser le(s) gène(s) de prédisposition (s). En effet, comme ces mutations sont constitutionnelles, nous utiliserons non seulement une approche classique incluant des lignées cellulaires et des modèles de souris, mais aussi des cellules pluripotentes induites (iPS) afin de mieux comprendre la fonction des gènes de prédisposition identifiés ou de leurs mutants dans l'hématopoïèse au cours du développement. 
Dans ce contexte, il est très important d'identifier ces gènes car leur découverte sera une avancée majeure dans la compréhension des mécanismes de prédisposition et d'oncogenèse. Dans d’autres syndromes avec prédisposition à d’autres maladies malignes, le gène de susceptibilité identifié est toujours impliqué dans un processus biologique majeur (développement, réparation de l'ADN, point de contrôle du cycle, etc.). En outre, il n'est pas exclu que ces gènes de prédisposition des NMP soient également impliqués dans la pathogenèse de cas sporadiques comme événements déclencheurs.