Projet ANR-12-BS07-0008 – Multi-click : Stratégies Click pour la Synthèse d’Agents Multifonctionnels anti-Alzheimer
Programme : Blanc - SIMI 7 - Chimie moléculaire, organique, de coordination, catalyse et chimie biologique (Blanc SIMI 7)
Année de financement : 2012
Coordinateur du projet : Monsieur Pierre-Yves RENARD (Chimie organique Biiorganique Réactivité Analyse)
Partenaires : Chimie Organique, Bioorganique : Réactivité et Analyse; Institut de Biologie Structurale; Laboratoire de Chimie Moléculaire et Thioorganique
Montant : 408000.0 euros
Date de début : 2012
Durée : 48 mois
Résumé : Stratégies Click pour la Synthèse d’Agents Multifonctionnels anti-AlzheimerLe but de ce projet est la synthèse de composés capables de moduler l’action de plusieurs enzymes et/ou récepteurs présents dans le système nerveux central et impliqués dans la cascade neurodégénérative conduisant au développement de la maladie d’Alzheimer. Ces composés seront assemblés via une réaction de chimie click.
Evaluation des nouvelles réactions click adaptables en synthèse guidée par la cible dans le but de préparer de nouveaux composés multi-cibles pour un traitement de la maladie d’AlzheimerLa maladie d’Alzheimer est un problème de santé public majeur. . Dans ce contexte, le but du projet est d’évaluer des nouvelles réactions click adaptables en synthèse guidée par la cible. Dans ce sens, la chimie click in situ est un nouveau et élégant paradigme pour la découverte de médicaments, et le but ultime de ce projet est de nouveaux composés pour le traitement de la maladie d’Alzheimer.
Développement de nouvelles réaction click et application à la découverte de nouveaux traitement pour la maladie d’Alzheimerla maladie d'Alzheimer étant une pathologie multifactirielle, nous avons choisi de synththétiser différents ligands / inhibiteurs des protéines et phénomènes connus pour être impliqués dans cette pathologie, et de les relier de façon flexible et versatile par des outils chimiques flexibles liés à la chimie click.
Résumé de la soumission : L’objectif de ce projet est de mettre au point de nouvelles réactions « click » éligibles pour la synthèse dirigée par la cible (click in situ) telle que décrite par B.K Sharpless et ces collaborateurs, il y a une dizaine d’années, cette méthodologie s’avère être un nouveau et élégant paradigme pour la découverte de médicaments. Suite à notre expérience sur l’utilisation de la cycloaddition de Huisgen dans le cadre de l’Acétycholinestérase humaine, qui nous a permis d’évaluer les atouts et limitations de cette réaction, quatre nouvelles réactions seront visées, la réaction de Aubé, la réaction de Pictet-Spengler, la réaction carbonyle-ène, et enfin une cycloaddition pour laquelle nous avons obtenu des résultats préliminaires encourageants, la cycloaddition de type Kondrat’Eva. Afin de proposer une première exploitation de ces réactions, nous avons choisi de cibler des molécules susceptibles d’intervenir dans le cadre de la Maladie d’Alzheimer (MA). Deux objectifs seront poursuivis, d’abord nous tirerons partie du caractère flexible des réactions click développées pour associer de façon souple et facilement transposable à des structures très diverses deux molécules actives. Il s’agit donc d’une approche multi-ligands dirigés sur plusieurs cibles (MTDL). La MA est un processus neurodégénératif survenant dans le système nerveux central. C’est la cause la plus commune de démence chez les personnes âgées. Elle se caractérise cliniquement par une perte de mémoire et de la cognition, associée à une détérioration du réseau des neurones cholinergiques et une diminution de la concentration d’acétylcholine. Le processus conduisant au développement de la MA est complexe et multifactorielle, et l'étiologie de la MA n'est pas complètement connue, il est, aujourd'hui, évident que la MA est une maladie à multiples facettes exigeant la combinaison de traitements. Bien que plusieurs stratégies aient été envisagées dans les dernières décennies, ces traitements soulagent seulement les symptômes de la maladie, ils ne la guérissent pas. L’apparition et la progression de la MA sont le résultat d'un réseau complexe de prédispositions génétiques, d’activités enzymatiques, d’expression de récepteurs, d’interactions entre protéines, de modifications de concentrations de métaux, de la perturbation du cycle de survie cellulaire, du dérèglement de l’homéostasie ionique, du repliement des protéines, etc. Cette « hypothèse multifactorielle » a conduit à la proposition d’une stratégie multi-cibles pour traiter la maladie plus efficacement. L'objectif de ce projet est donc d’appliquer les réactions click classiques (cycloaddition de Huisgen), ou développées dans le cadre de ce projet à la préparation de nouveaux composés multi-cibles qui agissent simultanément sur différents acteurs de la MA et, par conséquent, permettra un traitement plus efficace de la maladie. Les molécules envisagées doivent associer au moins deux fonctionnalités, telles que l’inhibition réversible de l'acétylcholinestérase, une action contre l’agrégation amyloïde, des propriétés anti-oxydantes, l’inhibition de la beta-sécrétase, l’inhibition des kinases GSK-3 beta ou l’activation des récepteurs nicotiniques alpha 7. Dans une seconde approche plus complexe, la découverte de composés multi-cibles puissants sera entreprise à l'aide de la chimie clic in situ. En utilisant ce concept, basé sur la synthèse dirigée par la cible, Sharpless et ces collaborateurs ont décrit les plus puissants inhibiteurs de l’AChE avec une activité inhibitrice de l’ordre du femtomolaire. Dans le but de découvrir des composés multi-cibles, présentant une forte affinité envers l'AChE, la cycloaddition 1,3-dipolaire de Huisgen ainsi que les nouvelles réactions clic développées dans ce projet seront utilisées dans les expériences de chimie clic in situ. De plus, basés sur notre savoir-faire, nous élargirons cette méthodologie à une autre enzyme impliquée dans la MA, à savoir la beta-sécrétase.
Résultats : Les premières molécules montrent des activités inhibitrices envers l’acétylcholinestérase, la béta-sécrétase et l’agrégation du peptide A?, impliquées dans le processus neurodégénératif conduisant à la maladie d’Alzheimer
Perspectives : Ce projet permettra d’apporter des réponses pour un potentiel traitement de la maladie d’Alzheimer et de proposer aux biologistes des outils chimiques pour comprendre les mécanismes de cette maladie.
Publications et brevets : Aucune après 30 mois de contrat, les produits synthétisés sont en cours de tests biologiques. L'aspect chimie de synthèse a donné lieu à deux publications.