Projet ANR-11-EMMA-0041 – Nano-DSC : Nano DSC : Nanocalorimétrie différentielle à balayage pour des applications en sciences du vivant et nanosciences
Programme : Emergence de produits, technologies, ou services à fort potentiel de valorisation (Emergence)
Année de financement : 2011
Coordinateur du projet : Monsieur Jean-Luc GARDEN (CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION REGIONALE RHONE-ALPES SECTEUR ALPES)
Partenaires : Centre national de la recherche scientifique; Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives; FIST SA FRANCE INNOVA SCIENTI TRANSFERT
Montant : 276122.0 euros
Date de début : 2012
Durée : 24 mois
Résumé : Nanocalorimètre différentiel à balayage destiné à la mesure d’échantillons biologiques de l’ordre du microlitreDispositif innovant à la limite ultime de l’instrumentation en calorimétrie ultra sensible. Réalisation d’un prototype de microcalorimètre différentiel à balayage (DSC) pour des applications en science du vivant, biophysique ou encore dans le secteur pharmaceutique pour lesquelles la question du volume d’échantillon à analyser est cruciale
Nanocalorimètre rapide à très haute résolution pour des mesures d’échantillons biologiques de l’ordre du microlitreLe projet concerne la réalisation d’une nouvelle génération d’instrument miniaturisé de nanocalorimétrie différentielle à balayage (nano-DSC) pour des applications en biophysique ou nanoscience; les points clés se déclinent en 3 axes distincts :* La résolution : grâce à une électronique spécifique bas bruit intégrée au capteur, l’instrument possèdera un rapport signal sur bruit inégalé de par le monde. * Le volume d’échantillon : Les échantillons liquides seront enfermés dans des micro-containers de volumes compris entre 1 µl et 10 µl. * Les rampes de température : le microcapteur possède une capacité calorifique très faible (environ 1 mJ/K) notamment grâce à l’utilisation de couches minces résistives ce qui permet des rampes de température particulièrement rapides ; jusqu’à 50°C/min. Ces trois aspects sont fondamentaux pour des applications potentielles en biophysique, pharmacie ou nanosciences, pour lesquelles la possibilité d’analyser de faibles quantités d’échantillon dont les signatures thermiques sont en général ténues, est primordiale.
Capteur nano-calorimétrique différentiel microfabriqué et électronique bas bruit associéeLa réussite du projet repose sur cinq compétences complémentaires et fondamentales :Microfabrication et microtechnologies : le capteur nano-calorimétrique différentiel est réalisé grâce aux technologies récentes de la microélectronique. Le principe de membrane isolante suspendue, ainsi que des couches minces métalliques microphotolitographiées, permet une réduction de la masse du capteur et des zones sensibles ne parasitant pas la mesure, et permettant de facto l’analyse d’échantillons de masses équivalentes.Electronique bas bruit intégrée: l’augmentation du rapport signal sur bruit du capteur lié pour une part à la réduction du bruit de mesure, et pour l’autre part à sa sensibilité, est un facteur indispensable à la détection d’effets thermiques fins (biologie) sur des quantités de l’ordre du micro-litre.Conditionnement thermique du capteur: la stabilité en température du capteur repose sur son conditionnement thermique. Un environnement thermique innovant basé sur des encastrements des différents étages de régulation en température est proposé. Le système est composé d’un ensemble de type « poupées Russes » alternant chauffage par résistances et refroidissement par éléments à effet Peltier.Dénaturation thermique de systèmes biologiques modèles: le marché et les applications visés touchent en particulier le domaine de la biophysique, pour lequel la possibilité de réaliser des mesures thermiques sur de très petites quantités est fondamentale. La connaissance du domaine d’un des partenaires du projet, est indispensable à la validation des performances de l’instrument sur des échantillons biologiques témoins (protéines).Valorisation et potentialité d’applications industrielles : le suivi et la réalisation des différentes étapes de valorisation industrielle, dépôts de brevet, suivi du paysage brevet, suivi du marché potentiel, étude de marché, recherche de partenaires industriels, est assuré par un partenaire du projet compétent dans ce domaine.
Résumé de la soumission : Ce projet expérimental innovant se situe à la limite ultime de l’instrumentation en calorimétrie, avec une forte composante interdisciplinaire (physique instrumentale-sciences du vivant). Il vise à réaliser un prototype de microcalorimètre différentiel à balayage innovant pour des applications en biophysique, mais aussi en pharmacie ou nanoscience. En fait, la potentialité du microcalorimètre permettra la mesure calorimétrique (chaleur spécifique, transitions de phases) de tout type d’échantillon liquide disponible en petite quantité et dont les effets thermiques associés sont en général trop fins pour être détectés avec des appareils classiques.En particulier, nous proposons, grâce aux technologies de la microfabrication ainsi que grâce à une électronique bas-bruit intégrée, de réaliser un prototype de nanocalorimètre différentiel à balayage à base de microcapteurs pouvant travailler sur des volumes d’échantillons de l’ordre du microlitre avec une sensibilité jamais atteinte pour ce type de dispositifs (une dizaine de nanowatts en limite de détection est prévue). La deuxième partie du projet concernera la validation des performances uniques de cet instrument grâce à des mesures réalisées sur des systèmes biologiques modèles (protéines en solution). Celles-ci seront réalisées par des experts du domaine d’une application possible (dénaturation thermique des protéines) du démonstrateur. Enfin, l’objectif de valorisation qui s’appuie sur plusieurs brevets d’invention est d’amorcer le transfert de ces développements instrumentaux vers le monde industriel en partenariat avec une société experte en propriété industrielle. De part ses performances en termes de sensibilité et de faibles volumes d’échantillon, ce nano-DSC ouvre des champs d’applications nouveaux pour une recherche fondamentale en sciences du vivant, mais aussi en pharmacie, médecine ou nanosciences, et donc pour des marchés niches en voie de développement.
Résultats : Les premiers essais du capteur nano-calorimétrique différentiel conditionné dans une maquette simplifiée de l’instrument, ont montré que sa sensibilité en puissance est de l’ordre de 2.5 mV/mW, i.e. une valeur 10 fois supérieure à celle des instruments de DSC classiques. Une simple règle de trois, nous permet d’envisager une limite de détection de quelques nano-watt de puissance thermique (pour un bruit de l’électronique de mesure autour de 10 nV/?Hz), d’où le nom de Nano-DSC. 
De nouvelles versions du micro-capteur sont à l’étude, notamment une version à base de thermopile microphotolithographiée pour le détecteur thermométrique.
Des premiers essais de mesure de la chaleur spécifique en fonction de la température d’un échantillon de polymère solide (PTFE) de 1 micro-litre en volume, ont permis d’accéder à des transitions de phases cristallines bien connues dans ce matériau.
Perspectives : Ces premiers essais, très prometteurs, ouvrent les applications potentielles de l’instrument, non-seulement à la biophysique (dénaturation thermique de protéines, de brins d’ADN), mais aussi au domaine de la pharmacie et des nanosciences, pour lesquels de faibles effets thermiques dans des échantillons solides sont à appréhender. 
Ce type d’instrumentation scientifique innovante, à la limite ultime de la détection calorimétrique dans le domaine de l’analyse thermique ouvre des marchés niches qui pourront permettre à notre tissu industriel de se placer aux premières positions dans la compétition internationale.
Publications et brevets : 1. Brevet CNRS-SETARAM n°1155432 du 21/06/11
« Capteur de mesure calorimétrique différentiel et procédé de fabrication »
Un partenaire industriel s’est engagé dans cette première phase du projet. La demande internationale PCT a été déposée le 18/06/2012 (PCT/IB2012/053057)
2. Le responsable scientifique du projet a été invité à la conférence internationale de Calorimétrie et d’analyse thermique d’Amérique du nord qui s’est tenue au Brésil en Août de cette année (ICCT/CALCON 2012, Buzios). A cette occasion, l’ingénieur responsable technique du projet (financement ANR) a présenté un poster présentant l’état d’avancement de celui-ci. De nombreux contacts ont eu lieu, plus particulièrement sur l’aspect scientifique, et des collaborations potentielles sont en cours.
3. Le partenaire FIST SA, a effectué un rapport complet du paysage brevet tourné autour du marché des applications possibles du prototype.