Projet ANR-11-BSV6-0001 – DYGEVO : Dynamique et évolution des génomes de levures, modèles eucaryotes unicellulaires.
Programme : Blanc - SVSE 6 - Génomique, génétique, bioinformatique et biologie systémique (Blanc SVSE 6)
Année de financement : 2011
Coordinateur du projet : Monsieur Bernard DUJON (INSTITUT PASTEUR)
Partenaires : Institut Pasteur
Montant : 355000.0 euros
Date de début : 2011
Durée : 36 mois
Résumé : Instabilités du génome, maladies génétiques et infections fongiquesOn s’est aperçu récemment que les variations du nombre de copies de gènes jouent un rôle important dans l’évolution des génomes et le déclenchement de maladies comme les cancers, et nous recherchons, grâce aux levures comme modèle expérimental, à identifier les mécanismes mis en jeu. De plus, certaines levures sont des pathogènes et, à nouveau, des éléments répétitifs de leurs génomes jouent un rôle dans cette propriété que nous cherchons à établir avec précision.
Recherche fondamentale sur les génomes à l’aide d’organismes modèlesDans un contexte international de rapide progrès des connaissances sur les génomes, et en particulier sur le génome humain et ses altérations dans les cancers, nous étudions  les mécanismes mis en jeu à l’aide d’un de la levure Saccharomyces cerevisiae, organisme eucaryote actuellement le mieux connu au plan génomique et permettant l'étude de phénomènes rares et leur suivi à long terme.  
Etude des génomes par les méthodes modernes de séquençage couplées à la génétique d’organismes modèlesLes génomes des levures sont aisément caractérisables de manière intégrale grâce aux nouvelles méthodes de séquençage. Les génomes des mutants isolés dans différentes expériences peuvent donc être étudiés avec un niveau de résolution maximum et tous les types d’altérations sont donc répertoriés. De plus, tous les gènes de levures peuvent être manipulés à l‘infini de façon prédéterminée nous offrant ainsi des outils inégalés pour répondre à des questions fonctionnelles précises.
Résumé de la soumission : Les génomes peuvent maintenant être étudiés avec une précision, une complétude et une échelle inconnus auparavant. Si l'organisation fonctionnelle générale des génomes eucaryotes suggère qu'ils partagent tous des principes mécanistiques et évolutifs communs, les génomes des eucaryotes unicellulaires révèlent une diversité dont l'origine est peut-être à relier à leurs effectifs populationels et à leur mode de reproduction qui, souvent, favorise les grandes expansions clonales par rapport aux cycles sexuels réguliers. Parmi ceux-ci, les levures offrent un groupe intéressant pour étudier ce problème. Ces champignons unicellulaires sont souvent adaptés aux expériences précises de laboratoire dont les résultats peuvent être confrontés aux nombreuses données génomiques maintenant disponibles dans un phylum qui couvre un très grand champ évolutif. Ce projet prend avantage de cette situation pour examiner les mécanismes fondamentaux de la dynamique des génomes eucaryotes et leur rôle dans l'évolution de ces organismes unicellulaires. Le projet est principalement basé sur la construction de nouveaux génotypes par le remplacement interspécifique de gènes orthologues essentiels, les fusions entières de génomes ou l'insertion de séquences hétérologues spécifiques, suivie d'expériences d'évolution en laboratoire pour suivre les changements génomiques apparus à partir de ces constructions. La panoplie disponible des séquences génomiques de levures nous offre un choix important pour ces expériences qui s'adressent à des questions d'évolution génomique encore peu étudiées: -i- comment la flexibilité des génomes est mise à profit pour améliorer  la performance cellulaire quand de simple changements nucléotidiques ont une faible probabilité de pouvoir le faire; -ii- quel peut être le rôle des échanges interspécifiques dans l'évolution des microorganismes eucaryotes et –iii- quelles sont l'origine et la fonction adaptative possible des longues répétitions en tandem observées dans les séquences codant des protéines chez certaines espèces de levures, souvent celles qui sont pathogéniss. Trois séries d'expériences sont prévues et constituent trois tâches indépendantes de ce projet avec des résultats qui seront possiblement interconnectés.
Résultats : Au niveau de la stabilité des génomes, nous avons mis en évidence un phénomène nouveau d’amplification massive qui permet à des cellules très malades de retrouver un taux de croissance significativement amélioré. L’étude de ce phénomène est en cours.
Au niveau fonctionnel, nous avons mis en évidence le rôle de séquences répétées dans l’adhésion des cellules de levure, phénomène très important dans les infections fongiques. L’étude de l’origine de ces séquences répétées est en cours.
Perspectives : Il s’agit d’une recherche fondamentale très en amont des applications immédiates. L’impact de ces travaux est à rechercher dans le long terme, par les progrès importants dans nos connaissances générales apportés pas nos résultats et par leur effet stimulateur d’approfondissements ultérieurs. Au delà des aspects fondamentaux, on peut imaginer un impact significatif de nos résultats dans le domaine des cancers et celui des infections fongiques.
Publications et brevets : Notre production scientifique se concrétise pas des publications dans des revues internationales (actuellement une parue, une autre sous presse, et deux autres en préparation), par la formation de jeunes chercheurs (un thèse en cours de finition, et plusieurs stages d’étudiants de master), par les échanges scientifiques avec les collègues français et étrangers (présentations dans des congrès internationaux, collaborations scientifiques).