Projet ANR-14-CE12-0009 – Dynamuscle : Role de la dynamine 2 dans le muscle normal et pathologique
Programme : Une nouvelle représentation du vivant (DS0401) 2014
Année de financement : 2014
Coordinateur du projet : Monsieur Jocelyn LAPORTE (Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire)
Partenaires : Centre de Recherche en Myologie; Laboratoire public
Montant : 510000.0 euros
Date de début : 2014
Durée : 48 mois
Résumé : Organisation intracellulaire et trafic membranaire sont deux éléments clés de la biologie cellulaire. Parmi les protéines assurant ces fonctions, les dynamines jouent un rôle central dans les processus de fission membranaire particulièrement bien décrit dans la libération des vésicules d’endocytose à la membrane plasmique. Les dynamines régulent aussi l’organisation intracellulaire, la fusion membranaire et les cytosquelettes de microtubules et d’actine. Alors que des avancées significatives ont détaillées leur implication dans la fission membranaire, leurs roles physiologiques reste peu étudiés, spécialement pour la dynamine 2 (DNM2) ubiquitaire. La définition de ce rôle physiologique est cruciale depuis l’identification de mutations de la DNM2 dans deux maladies neuromusculaires sans traitement disponible et aux mécanismes pathologiques incompris: la neuropathie de Charcot-Marie-Tooth et la forme autosomique dominante de la myopathie centronucléaire (CNM). Nos travaux antérieurs menés dans des modèles murins de CNM ont montrés l’importance de la DNM2 dans l’homéostasie du muscle. Néanmoins l’étude de l’impact des mutations dans des modèles cellulaires ont suggérés que la DNM2 pourrait avoir des fonctions spécifiques dans le muscle normal et pathologique. De plus, la DNM2 représente une cible d’intervention thérapeutique potentielle commune à différentes formes de CNM.
Les équipes de Marc Bitoun (Institut de Myologie, Paris) et de Jocelyn Laporte (IGBMC, Illkirch) sont impliqués depuis de nombreuses années dans l’identification des conséquences fonctionnelles des mutations de la DNM2 et dans le développement de modèles animaux pour les différentes formes de CNM. Afin de comprendre pleinement les mécanismes physiopathologiques liés aux mutations de la DNM2 et d’être en mesure de développer les thérapies futures, il est aujourd’hui crucial de définir le rôle de la DNM2 dans le muscle sain et pathologique :
- quelles sont les spécificités musculaires de la DNM2 ubiquitaire ? Nous identifierons et validerons les isoformes et les partenaires de la DNM2 dans le muscle (Task 1).
- quels sont les impacts d’une dysfonction de la DNM2 sur ces spécificités tissulaires ? Nous déterminerons l’impact de mutations de la DNM2 sur sa localisation et sur l’interaction avec ses partenaires et nous caractériserons de nouveaux modèles murins d’invalidation de la DNM2 dans le muscle pour comprendre son rôle dans la physiologie musculaire (Task 2).
- quels sont les fonctions cellulaires contrôlées par la DNM2 dans le muscle ? Nous étudierons plus spécifiquement l’implication de la DNM2 dans la formation et le maintien des costamères, sur les mitochondries et la triade, des structures clées du métabolisme et de la contraction musculaire, et dans l’autophagie. Ces résultats permettront une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques (Task 3).
- quelles sont les meilleures des stratégies thérapeutiques expérimentales ? Sur la base de nos données récentes, nous ferons la preuve de principe in vivo de la modulation du niveau d’expression de la DNM2 (allèle-spécifique ou non) ou d’une autre protéine liée aux CNM (MTM1) et de l’induction de l’autophagie afin d’améliorer ou guérir la maladie dans un modèle murin de la myopathie (Task 4). La mise en commun de nos outils et expertises, nous permettra de réaliser les étapes initiales de développement préclinique nécessaires à l’émergence des thérapies futures.
L’association des deux partenaires réunit un ensemble unique et complémentaire de connaissances, d’expertise, de modèles et d'outils, ainsi que l’accès à des échantillons de patients pour validation. Avec ce projet multidisciplinaire nous souhaitons détailler pour la première fois les roles physiologiques de la dynamine dans le muscle normal et pathologique, et valider des stratégies thérapeutiques innovantes pouvant passer en essais cliniques.