Projet ANR-11-IS08-0002 – CAP-BONE : Aérogels de Cellulose Ultra légers Monolithiques : Modification de Surface, Fonctionnalisation et Applications Biomédicales
Programme : Blanc International II - SIMI 8 - Chimie du solide, colloïdes, physicochimie (Blanc Inter II SIMI 8)
Année de financement : 2011
Coordinateur du projet : Monsieur Jean-Marie NEDELEC (UNIVERSITE BLAISE PASCAL - CLERMONT-FERRAND II)
Partenaires : Laboratoire public; Laboratoire public; Institut de Chimie de Clermont-Ferrand; Laboratoire de Physique et Mécanique des Matériaux
Montant : 292240.0 euros
Date de début : 2012
Durée : 36 mois
Résumé : Aérogels de cellulose : applications biomédicalesAérogels de Cellulose Ultra-légers Monolithiques : Modification de Surface, Fonctionnalisation et Applications Biomédicales
CAP BONELe projet CAP Bone a pour objectif de préparer et de modifier des aérogels de cellulose en vue de leur utilisation dans des dispositifs médicaux, système de relargage contrôlé de substance active et support pour l’ingénierie tissulaire. Pour atteindre cet objectif, des étapes intermédiaires consistent en une meilleure caractérisation des matériaux et notamment de leur porosité, une modification chimique par l’introduction de phosphate les rendant biocompatibles et enfin de renforcer leurs propriétés mécaniques par l’introduction d’un second réseau inorganique (silice) ou organique (polymère, biopolymère).
MéthodologieThe scientific program will be divided as follows into one coordination task (task 1) plus four main scientific tasks (Tasks 2-5). Task 2 consists in the preparation of the various aerogels samples whereas Task 3 encompasses the modification of samples and their reinforcement. Task 4 is dedicated to the thorough characterization of all samples both from chemical, structural, textural and mechanical point of view.Finally Task 5 is dedicated to the evaluation of properties of the new aerogels regarding biomedical applications (bone graft, support for tissue engineering and drug delivery).  Task 1 – Management1.1. Progress report / Expenses1.2. Consortium agreement / Final reportTask 2 – Aerogels with tailored surface properties, porosity and chemical structure 2.1. Understanding the differences between plant and bacterial cellulose with regard to surface properties and behaviour under scCO2 drying2.2. Homogeneous and heterogenous chemical modification2.3. Tailoring the porosity of bacterial and plant cellulose aerogels: Templating by additives, temporary scaffolds or porogensTask 3 – Reinforcement / Modification3.1. Interpenetrating organic polymers 3.2. Silica and siloxane modification3.3  Reinforcement of meso- and macroporous CP aerogels Task 4 – Characterization4.1. Chemical characterization, cellulose integrity 4.2. Multi-scale characterization (porosity and structure) 4.3. Mechanical characterization of chemically modified and reinforced aerogelsTask 5 – Biomedical Applications5.1. CP aerogels as bone graft materials5.2. Biomineralization of CP aerogels5.3. CA in controlled drug release  applications
Résumé de la soumission : Le groupe de chimie NAWAROS à l'université BOKU de Vienne a été un des tout premiers groupes à s'intéresser aux aérogels de cellulose en tant qu'aérogels de troisième génération. Des études fondamentales visant à préparer des aérogels ultra poreux à partir de pulpe d'origine variée, ont montré que la structure ouverte et fragile des alcogels peut être préservée si une étape supplémentaire mettant en jeu un séchage supercritique avec le CO2 est réalisée. Cette technique a ensuite été adaptée pour convertir des gels aqueux monolithiques de cellulose d'origine bactérienne en aérogels ultra-légers tout en préservant la morphologie et la porosité du gel initial.Des aérogels modifiés par des groupements phosphate (CAP) ont été préparés pour la première fois par la technique Lyocell. Il a été démontré leur hémocompatibilité ainsi que leur capacité a faire croitre et différentier des cellules souches.Sur la base de ces travaux antérieurs, le projet CAP-BONE propose : 1) d'étudier les surprenants effets de surface qui distinguent les aérogels de cellulose d'origine bactérienne des aérogels de cellulose d'origine végétale; 2) de comprendre l'origine de la capacité différente à retenir la structure poreuse initale après séchage dans le CO2 supercritique pour les deux types d'aérogels; 3) de développer de nouveaux protocoles (utilisation de porogènes, tensio-actifs, effet d'empreinte, précipitation dans un antisolvant, modification chimique, réticulation, etc...) pour ajuster les propriétés (porosité, microstructure, hémocompatibilité, propriétés chimiques et mécaniques) des aérogels de cellulose; 4) de développer des techniques analytiques pour caractériser de tels objets poreux fragiles de si faible densité (jusqu'à 5 mg/cm3); 5) d'étudier ces aérogels de cellulose à propriétés définies en vue d'applications choisies dans le domaine biomédical.Un des objectifs majeurs du projet est l'utilisation d'aérogels de cellulose hémocompatibles greffés avec des groupements phosphates en tant que supports pour l'ingéniérie tissualire osseuse. Ces matériaux devront présenter une stabilité mécanique suffisante ainsi qu'une porosité multiéchelle incluant un pourcentage élevé de macropores de diamètre compris entre 50 et 400 µm. Cet objectif a été motivé par plusieurs résultats récents obtenus par le consortium : 1) la cellulose modifiée par des groupements phosphates peut être convertie en aérogel par le procédé Lyocell 2) cette cellulose modifiée est hémocompatible et non toxique pour des ostéoblastes et fibroblastes humains cultivés à son contact, 3) la phosphorylation de la cellulose est un prérequis pour observer la biominéralisation, i.e. la formation d'hydroxyapatite biomimétique, 4) une calcification modérée active les plaquettes sanguines sans induire de réponse inflammatoire, 5) la cellulose phosphatée calcifiée induit la croissance et la différentiation ostéogénique de cellules souches mésenchymateuses. Ajuster les propriétés des aérogels de cellulose pour contrôler le relarguage de molécules bioactives constitue le second objectif principal du projet.  Des études préliminaires ont montré que des composés bioactifs pouvaient être imprégnés dans des aérogels de celullose par précipitation avec le CO2 supercritique comme antisolvant. La préservation de la porosité initiale importante et leur capacité à être quantitativement remouillés des aérogels de cellulose d'origine bactérienne en font des candidats de choix pour des applications en délivrance contrôlée pour le traitement des blessures, la cosmétique ou la désacoutumance aux drogues ou au tabac. Grace à une meilleure compréhension des origines des différences microstructurales et des effets de surfaces mentionnés ci dessus, il est attendu que des aérogels de cellulose d'origine variée (pulpe commercial, bactérienne,..) trouvent de nouvelles applications  (catalyse, filtres, techniques de séparation, etc...) au delà des applications en relarguage contrôlé de composés bioactifs.
Résultats : Divers aérogels de cellulose ont été préparés, puis modifiés pour introduire des groupements phosphates via différents mode de synthèse (POCl3, acide phosphorique, etc..).
En parallèle, la thermoporosimétrie a été développée pour caractériser ces matériaux. Des mesures complémentaires par adsorption de gaz et porosimétrie mercure sont venues compléter la caractérisation. Un comportement original des aérogels produits à partir de cellulose d’origine bactérienne et observé. Ces matériaux sont très stables en atmosphère humide contrairement à leurs analogues issus de cellulose d’origine végétale.
 L’origine de ce comportement sera étudiée en détail par analyse thermogravimétique couplée avec un contrôle d’humidité grâce à l’équipement acquis grâce au projet CAP-BONE.
Des aérogels renforcés ont été préparés. 
Pour le renforcement par un réseau inorganique, la silice a été utilisée. La chimie sol-gel a été utilisée pour polymériser in situ dans l’aérogel un réseau siloxane à partir d’alkoxides. Les conditions ont été optimisées pour obtenir le taux de silice le plus élevé et le meilleur renfort des propriétés mécaniques. Dans le même temps la TPM a été utilisée pour caractériser la porosité de ces matériaux hybrides. L’influence de la silice et des conditions opératoires est négligeable sur la structure des aérogels hybrides. 
Pour le renforcement par des réseaux organiques, différents polymères ont été utilisés : acétate de cellulose (CA), PMMA, PLA. Les conditions de préparation ont été optimisées (température, solvant, antisolvant, concentration,…)
Pour les meilleurs matériaux, la densité augmente peu (de 10 mg/cm3 jusqu’à 170 mg/cm3), le module élastique augmente de 0,2 MPa jusqu’à 12 MPa pour CA, 24 MPa pour PMMA et 10 MPa pour PLA.
Le module spécifique augmente de 500 % pour le PMMA et de 300 % pour PLA et CA. Enfin la limite d’élasticité augmente de 10 kPa jusqu’à 0,4 MPa pour CA, 0,7 MPa pour PLA et 1,5 MPa pour PMMA.
Perspectives : Poursuite de la caractérisation des matériaux
Etude de la biominéralisation à la surface des échantillons
Mesure des propriétés mécaniques des aérogels renforcés
Compréhension du comportement à l’eau des aérogels d’origine bactérienne
Applications en système de relargage contrôlé.
Publications et brevets : Cellulosic aerogels: elaboration, chemical modification, characterization and biomedical applications, A. Hardy Dessources, F. Liebner, J.M. Nedelec et al., XVIIth Sol-Gel conference, Madrid, Spain  (25th-30th August)
Pircher, N., Aigner, N., Verney, V., Commereuc, S., Jestin, F. , Nedelec, J.-M., Rosenau, T., Potthast, A., Liebner, F., Reinforcment of cellulosic aerogels for biomedical applications., THGOT and Biomaterialsymposium, 3-5 September 2013, Zeulenroda, Germany
Liebner, F., Schimper, C., Pircher, N., Maitz, M., Seib, P., Werner, C., Neouze, M.-A., Nedelec, J.-M., Potthast, A., Rosenau, T., Cellulosic cell scaffolding materials for in vitro generation of bone tissue: State of research and unresolved issues. 17th International Symposium on Wood, Fiber and Pulping Chemistry (ISWFPC), June 12-14, Vancouver, Canada
Liebner, F., Schimper, C., Pircher, N., Maitz, M., Werner, C., Neouze, M.-A., Nedelec, J.-M., Potthast, A., Rosenau, T., Cellulose-based aerogels as promising materials in tissue engineering, 5th Biomaterial Symposium, 19-21 November 2012, Vienna, Austria
Liebner, F., Schimper, C., Wendland, M., Maitz, M., Werner, C., Neouze, M.-A., Nedelec, J.-M., Potthast, A., Rosenau, T., Cell-scaffolding, hemocompatible cellulose phosphate aerogels for in vitro preparation of bone tissue, European Workshop on Lignocellulosic and Pulp, 27-30 August 2012, Espoo, Finland
Schimper, C.,Dunareanu, R.,Haimer, E.,Wendland, M.,Loidl, D.,Maitz, M.,Seib, P., Werner, C.,Neouze, M.-A.,Nedelec, J.-M., Hardy-Dessources, A., Potthast, A.,Rosenau, T., Liebner, F., Utilization of scCO2 in the preparation of hemocompatible, cell scaffolding cellulose phosphate aerogels for in vitro preparation of bone tissue, 10 International Symposium on Supercritical Fluids, 13-16 May 2012, San Francisco, CA, USA