Projet ANR-12-BSV4-0025 – MoodFood : Dépression et Nutrition
Programme : Blanc - SVSE 4 - Neurosciences (Blanc SVSE 4)
Année de financement : 2012
Coordinateur du projet : Monsieur Olivier MANZONI (INMED UMR901)
Partenaires : Institut de Neurobiologie de la Méditerranée; Institut de Neurobiologie de la Méditerranée; Institut de Neurobiologie de la Méditerranée; Nutrition et Neurobiologie Intégrée
Montant : 449981.0 euros
Date de début : 2013
Durée : 42 mois
Résumé : Dépression et NutritionIl est nécessaire de développer des stratégies de prévention pour limiter la progression des troubles dépressifs majeurs. Le taux estimé d’acides gras polyinsaturés (AGPI) n-6: n-3 dans un régime alimentaire occidental typique est autour de 20 :1, en contraste avec le rapport optimal 1:4. Le risque de développer une dépression a été associé aux régimes pauvres en n-3 AGPI.
Interactions entre apports alimentaires et vulnérabilité aux troubles émotionnelsLes bases cellulaires des mécanismes physiopathologiques reliant AGPI alimentaires à la dépression restent à élucider. Plus précisément, la manière dont les AGPI alimentaires modifient l'activité synaptique dans les circuits neuronaux impliqués dans le comportement émotionnel et les fonctions cognitives les plus évoluées (tel que le cortex préfrontal médian, PFC, et le noyau accumbens) commence tout juste à être comprise.Nous avons récemment découvert qu’un régime déséquilibré en n-3 PUFA diminue les taux cérébraux d’AGPI n-3 et abolie les fonctions comportementales et synaptiques médiées par les récepteurs cannabinoïdes de type 1 (CB1R) dans la PFC en corrélation avec une augmentation de la désespérance comportementale. Cette découverte alimente le concept que la nutrition contrôle le comportement par le biais des modifications spécifiques des systèmes de neuromodulateurs.Dans ce contexte, nous voulons maintenant d'élucider les interactions entre le régime alimentaire et la vulnérabilité à développer des troubles émotionnels de type dépressif. Basés sur nos travaux précédents et de nouvelles données préliminaires, nous proposons de tester directement l'idée que l'alimentation déséquilibrée en n-3 altère des circuits synaptiques spécifiques liés à la vulnérabilité à développer des symptômes dépressifs.Nous voulons:1/Découvrir et comparer les substrats neurobiologiques de la dépression induite par les carences alimentaires en n-3 AGPI avec ceux induits dans un modèle de dépression chronique, la défaite sociale, qui permet la distinction des individus vulnérables et résilients en fonction de leur comportement émotionnel et les profils d'évitement social.2/Tester l'interaction alimentation/ dépression défaite sociale.3/Tentative de corriger la dépression comme les comportements in vivo.
Méthodes: electrophysiologie, imagerie, comportement.Nous utiliserons des méthodes électrophysiologiques, optiques et comportementales afin de reconstituer l'architecture tri-dimensionnelle des neurones PFC, dépeindre leurs profils synaptiques, décrire les schémas de câblage des microcircuits du PFC et tester la façon dont des régimes sur mesure ou de stimulations optogénétiques peuvent inverser les déficits comportementaux induits par la dépression.
Résumé de la soumission : La dépression est caractérisée par une humeur dépressive et une perte d'intérêt et / ou de plaisir. L'incidence de la dépression est d'environ 100 millions de cas en Europe et 340 millions dans le monde, par an. En plus des symptômes cliniques de souffrance morale, la dépression est souvent accompagnée d'un certain degré de déficience des interactions sociales et/ou professionnelles qui dégradent la qualité de vie et contribuent au coût sociétaux et de santé. Les traitements pharmacologiques sont peu efficaces, une rémission complète est rare et la résistance au traitement est observée chez de nombreux patients. Il est nécessaire de développer des stratégies préventives. Une augmentation du taux de dépression a été mesurée dans les pays occidentalisés. Selon l'OMS, la dépression représente 4,5% du total mondial et 7,6% des coûts européens de santé en 2002. Cette augmentation pourrait impliquer des facteurs génétiques, l'utilisation accrue de médicaments et/ou des facteurs sociaux et environnementaux. Une attention majeure est attribuée au rôle de la nutrition, en particulier la quantité d'acides gras essentiels alimentaires. Au siècle dernier, l'expansion rapide des pays occidentaux s'est accompagnée de modifications radicales du régime alimentaire. Précisément, les acides gras n-3 poly-insaturés (AGPI), alias oméga-3, obtenus à partir de poissons et de plantes ont été remplacés par des graisses saturées riches en AGPI n-6, alias oméga-6, provenant d'huiles végétales et de sources animales. Bien que le risque de développer une dépression ait été associée à une faible teneur en n-3 PUFA de l'alimentation, le ratio de n-6: n-3 dans un régime occidental typique est d'environ 20:1, en contraste marqué avec le ratio optimale préconisé (4).Les bases cellulaires des mécanismes physiopathologiques reliant AGPI alimentaires à la dépression restent à élucider. Plus précisément, la manière dont les AGPI alimentaires modifient l'activité synaptique dans les circuits neuronaux impliqués dans le comportement émotionnel et les fonctions cognitives les plus évoluées (tel que le cortex préfrontal médian, PFC, et le noyau accumbens) commence tout juste à être comprise. Nous avons récemment découvert qu’un régime déséquilibré en n-3 PUFA diminue les taux cérébraux d’AGPI n-3 et abolie les fonctions comportementales et synaptiques médiées par les récepteurs cannabinoïdes de type 1 (CB1R) dans la PFC en corrélation avec une augmentation de la désespérance comportementale. Cette découverte alimente le concept que la nutrition contrôle le comportement par le biais des modifications spécifiques des systèmes de neuromodulateurs.Dans ce contexte, nous voulons maintenant d'élucider les interactions entre le régime alimentaire et la vulnérabilité à développer des troubles émotionnels  de type dépressif. Basés sur nos travaux précédents et de nouvelles données préliminaires, nous proposons de tester directement l'idée que l'alimentation déséquilibrée en n-3 altère des circuits synaptiques spécifiques liés à la vulnérabilité à développer des symptômes dépressifs. Nous voulons:1/Découvrir et comparer les substrats neurobiologiques de la dépression induite par les carences alimentaires en n-3 AGPI avec ceux induits dans un modèle de dépression chronique, la défaite sociale, qui permet la distinction des individus vulnérables et résilients en fonction de leur comportement émotionnel et les profils d'évitement social.2/Tester l'interaction alimentation/ dépression défaite sociale.3/Tentative de corriger la dépression comme les comportements in vivo.Nous utiliserons des méthodes électrophysiologiques, optiques et comportementales afin de reconstituer l'architecture tri-dimensionnelle des neurones PFC, dépeindre leurs profils synaptiques, décrire les schémas de câblage des microcircuits du PFC et tester la façon dont des régimes sur mesure ou de stimulations optogénétiques peuvent inverser les déficits comportementaux induits par la dépression.
Résultats : - Nous avons montré une dérégulation drastique de l’axe corticotrope et de l’arborisation
dendritique dans le cortex préfrontal des souris carencées en AGPI n-3, semblables en tout
point à celles mesurées dans un modèle murin de dépression. La normalisation des taux
circulants de corticosterone inhibe les comportements dépressifs et anxieux et restaure
l’arborisation dendritique des animaux déficients en AGPI n-3, démontrant ainsi pour la
première fois que la dérégulation de l’axe corticotrope est impliquée dans les effets
anxiogènes et dépressifs de la carence en AGPI n-3 (Larrieu et al., 2014, 2015).
- Nous avons montré qu’une supplémentation alimentaire en DHA/EPA protège du
développement des troubles anxieux et dépressifs développés dans un modèle murin de
dépression, en normalisant l’hyperactivité de l’axe corticotrope et la plasticité dendritique
(Larrieu et al., 2014).
- Nous avons montré que la carence alimentaire en AGPI n-3 précoce altère l’apprentissage
synaptique dans l’hippocampe. (Thomazeau et al., 2014).
Perspectives : Nos travaux permettront d’identifier de comprendre les effets comportementaux et neuronaux
des déficits alimentaires en oméga 3 et d’indiquer de nouvelles cibles thérapeutiques afin de
traiter les dépressions liées aux déficits nutritionels.
Publications et brevets : 1. Bazinet RP, Layé S. Polyunsaturated fatty acids and their metabolites in brain function
and disease. Nature Review Neurosci. 2014 Dec;15(12):771-85
2. Larrieu T, Hilal ML, Fourrier C, De Smedt-Peyrusse V, Sans N, Capuron L, Layé S.
Nutritional omega-3 modulates neuronal morphology in the prefrontal cortex along
with depression-related behaviour through corticosterone secretion. Transl Psychiatry.
2014 Sep 9;4:e437.
3. Aurore Thomazeau, Clémentine Bosch-Bouju, Olivier Manzoni#, Sophie Layé# (#Cosenior
authorship). Nutritional n-3 PUFA deficiency abolishes endocannabinoid gating of
hippocampal long-term potentiation. Cerebral Cortex 2016
4. Delpech JC, Thomazeau A, Madore C, Bosch-Bouju C, Larrieu T, Lacabanne C, Remus-
Borel J, Aubert A, Joffre C, Nadjar A, Layé S. Dietary n-3 PUFAs Deficiency Increases
Vulnerability to Inflammation-Induced Spatial Memory Impairment.
Neuropsychopharmacology. 2015 Nov;40(12):2774-87.
5. Delpech JC, Madore C, Joffre C, Aubert A, Kang JX, Nadjar A and Layé S, Transgenic
increase in n-3/n-6 Fatty acid ratio protects against cognitive deficits induced by an
immune challenge through decrease of neuroinflammation, Neuropsychopharmacology,
Référence du formulaire : ANR-FORM-110425-01-01 3/3
2015, 40(3):525-36.
6. Larrieu T., Hilal M., De Smedt-Peyrusse V., Sans N. and Layé S., Nutritional omega-3
deficiency alters glucocorticoid receptor-signalling pathway and neuronal morphology
in regionally-distinct brain structures associated with emotional deficits, Neural
Plasticity, Volume 2016 (2016), Article ID 8574830
7. Joffre C, Nadjar A, Lebbadi M, Calon F, Laye S. n-3 LCPUFA improves cognition: the
young, the old and the sick. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2014 Jul-
Aug;91(1-2):1-20.