Projet ANR-11-EMMA-0028 – IMHICE : Inhibition de l’hypersécretion du mucus dans les exacerbations des bronchopneumopathies chroniques obstructives
Programme : Emergence de produits, technologies, ou services à fort potentiel de valorisation (Emergence)
Année de financement : 2011
Coordinateur du projet : Monsieur TOUQUI Lhousseine (INSTITUT PASTEUR)
Partenaires : Laboratoire public; Institut national de la santé et de la recherche médicale; Institut Pasteur; Institut Pasteur; Institut national de la santé et de la recherche médicale
Montant : 353005.0 euros
Date de début : 2012
Durée : 24 mois
Résumé : Amélioration de la qualité de vie des patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) en phase d’exacerbation d’origine infectieuse.Inhiber l’hyper-sécrétion du mucus bronchique chez ces patients ce qui permettrait de diminuer les atteintes respiratoires et le risque d’infections pulmonaires.
BPCO en phase d’exacerbation: Impact sociétal et pathogenèse et proposition d’une alternative thérapeutiqueLa BPCO est une maladie pulmonaire évolutive et débilitante. La fumée de cigarettes est le facteur étiologique principal dans le développement de la BPCO. Elle est reconnue comme un problème de santé publique et les exacerbations associées sont une cause importante de morbidité et/ou de mortalité. Elles sont provoquées essentiellement par des infections respiratoires, en particulier par «Non Typable Haemophilus influenzae (H. influenzae) (NTHi)«. Cette pathologie atteint environ 80 millions de personnes en Europe, provoquant des millions de décès/an et deviendra la 3ème cause de décès. Les coûts économiques associés sont estimés à plus de 55 milliards €/an en Europe. Cependant, les progrès thérapeutiques pour traiter cette pathologie restent très limités, en partie en raison de la mauvaise compréhension des mécanismes physiopathologiques de la maladie. Ceci est en partie lié à l’absence d’un bon modèle animal mimant les phases d’exacerbation de la BPCO.  Nous savons que l’hypersécrétion de mucus dans les voies respiratoires est une caractéristique majeure de la BPCO notamment en phase d'exacerbation qui joue un rôle clef dans la survenue de l’inflammation et l'obstruction bronchique. Cette accumulation augmente également le risque d’infections respiratoires. Des approches pharmacologiques visant à diminuer l’excès du mucus représentent donc une thérapie prometteuse. Nous avons mis au point un modèle murin mimant l'exacerbation de la BPCO dans lequel nous allons étudier l’hyper-sécrétion du mucus bronchique et son impact sur les infections respiratoires. Nous examinerons le rôle d’une enzyme, la cPLA2, dans cette hyper-sécrétion et l’utiliser comme cible thérapeutique. Nous disposons en effet d’un inhibiteur pharmacologique de cette enzyme, l’ATK. L’objectif majeur de ce projet est d’étudier les effets de l’ATK sur l’hyper-sécrétion du mucus, l’inflammation et les atteints respiratoires dans notre modèle animal.
Efficacité de l’ATK dans l’atténuation de la sécrétion du mucus bronchique dans un modèle expérimental murin et en cultures cellulairesNous allons procéder à l’exposition de différents groupes de souris à la fumée de cigarettes pendant 4 mois, intercalée d’épisodes d’infections avec Haemophilus influenzae. Un groupe de ces souris sera traité en parallèle avec l’inhibiteur ATK. Des analyses histologiques et biochimiques seront effectuées après euthanasie et sacrifice des souris afin d’évaluer les effets de l’ATK sur la production du mucus, l’intensité inflammatoire et les atteintes respiratoires. Des études seront effectuées en parallèle sur des cellules épithéliales en culture pour étudier les mécanismes d’action de l’ATK.
Résumé de la soumission : L’incidence de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) et des exacerbations associées est en augmentation constante dans le monde entier. La BPCO contribue à une large mobilisation des ressources en santé, et représente un coût financier importants (3.5 et 55 milliards d’euros par an en France et en Europe respectivement). La fumée de cigarettes est le facteur étiologique principal dans le développement de la BPCO. Mais, nous savons maintenant que la progression et la sévérité de la BPCO est accentuée suite à des exacerbations provoquées par les infections respiratoires opportunistes. En effet, les exacerbations de la BPCO (EBPCO) représentent une cause majeure de morbidité et de mortalité. Malheureusement, les mécanismes qui gouvernent la pathogenèse des exacerbations de BPCO sont encore obscurs à ce jour et les thérapies demeurent rares et inefficaces. Cela est dû à la mauvaise compréhension des mécanismes sous-jacents d’une part, et au manque de modèles animaux expérimentaux mimant de près la pathologie humaine, d’autre part.Une des caractéristiques des EBPCO est l’hyperproduction chronique du mucus, qui contribue considérablement à l’amplification de l’inflammation, l’obstruction des espaces aériens et aux lésions tissulaires, et prédispose l’hôte à des infections incontrôlées. Il est clair que la surproduction du mucus est un composant majeur dans l’incidence des infections respiratoires et dans la mortalité dans la BPCO particulièrement en phase d’exacerbation. Récemment, un nouveau mécanisme impliqué dans l’hypersécrétion du mucus a été identifié dans la mucoviscidose. Nous avons montré en effet qu’une enzyme de l’hôte, la phospholipase A2a cytosolique (cPLA2a), induit l’expression des mucines (composants majeur du mucus) dans la mucoviscidose. La cPLA2a appartient à une famille d’enzymes qui hydrolysent les phospholipides membranaires aboutissant à la génération de lysophospholipides et au relargage concomitant d’acide arachidonique (AA). L’AA est converti par la suite en métabolites qui sont impliqués dans la surproduction du mucus et dans la pathogenèse de différentes maladies infectieuses et inflammatoires. De façon intéressante, nous avons montré que l’arachidonoyl trifluoro kétone (ATK), un inhibiteur de cPLA2a, réduit considérablement la production du mucus dans la mucoviscidose. L’objectif de ce projet de validation de principe (« proof-of-concept ») consiste à :- Caractériser la contribution relative de la cPLA2a dans l’hyperproduction de mucus et l’inflammation et les lésions du tissu pulmonaire dans l’EBPCO, un mécanisme qui n’a pas été exploré à ce jour.- Tester l’efficacité de l’ATK dans l’EBPCO. Le projet impliquera des études in vitro, sur des cellules murines et humaines et des études in vivo. Concernant ces dernières, nous avons développé un modèle murin d’EBPCO original.  Contrairement aux modèles déjà publiés,nous avons mis en place pour la première fois un modèle qui se rapprocherait le plus possible des manifestations humaines. Dans cette approche, nous avons procédé à l’exposition des souris à la fumée de cigarettes pendant 4 mois intercalée d’épisodes d’infections avec Haemophilus influenzae (voir détails dans le projet)Compte tenu de l’impact de l’EBPCO en santé et le poids économique associé à cette maladie, nous pensons que les résultats générés par ce projet intéresseront l’industrie pharmaceutique impliquée dans le développement de stratégies thérapeutiques contre la BPCO. La protection de nos résultats au travers de brevets et/ou le développement de partenariats avec la bio-industrie seront assurés/facilités par l’équipe de valorisation impliquée dans ce projet. Enfin, nous espérons que cette approche thérapeutique aidera à atténuer la production anormale du mucus dans l’EBPCO et diminuer les infections bactériennes opportunistes ainsi que les atteintes pulmonaires chez les patients concernés, ce qui allégera la charge économique associée à la maladie.
Résultats : Le projet amorce son démarrage. L'analyse des résultats préliminaires est en cours.
Perspectives : Compte tenu de l’impact de la PBCO en phase d’exacerbation en santé et le poids économique associé à cette maladie, nous pensons que les résultats générés par ce projet intéresseront l’industrie pharmaceutique impliquée dans le développement de stratégies thérapeutiques contre la BPCO. Nos travaux pourront également avoir un impact sur d’autres pathologies caractérisées par une hyper-sécrétion du mucus bronchique comme l’asthme et la mucoviscidose.