Projet ANR-14-CE16-0019 – SYNTIA : La Tiacumicine B, un Produit Naturel Antibiotique Agissant sur une Nouvelle Cible Pharmacologique
Programme : Innovation biomédicale (DS0404) 2014
Année de financement : 2014
Coordinateur du projet : Monsieur Emmanuel Roulland (UMR 8638 COMETE)
Partenaires : Laboratoire public; Laboratoire public
Montant : 379496.0 euros
Date de début : 2014
Durée : 60 mois
Résumé : La résistance aux antibiotiques est un risque biomédical réémergent très grave dégradant la qualité de vie et impactant nos économies. L'une des solutions la plus efficace pour lutter contre les résistances est d'identifier de nouvelles molécules interagissant avec de nouvelles cibles biologiques, mais il s'agit là d'un évènement rare. Cependant, c'est le cas de la tiacumicine B, un antibiotique naturel qui a reçu son AMM en 2011 aux USA pour le traitement de diarrhées nosocomiales associées à Clostridium difficile. La tiacumicine B inhibe l'ARN polymérase (ARNP) en interagissant avec la région « interrupteur » bloquant la synthèse de l'ARN et tuant ainsi les bactéries. La découverte de cette nouvelle cible est un évènement rare et important, car aucune résistance croisée avec d'autres agents antibactériens n'est possible. La structure de cette région « interrupteur » est conservée chez les espèces bactériennes mais est différente de celle des animaux supérieurs, ce qui autorise une grande sélectivité. En mars 2013, les premiers cas d’infections nosocomiales à C. difficile résistants aux antibiotiques survinrent en France ; Une quarantaine de personnes fut infectée dans un hôpital de Marseille et trois d'entre elles moururent. La tuberculose est une autre infection qui pourrait être traitée par la tiacumicine B, sans crainte de résistance croisée avec la ryfamicine ce qui est de prime importance depuis l’apparition de résistances.
Seuls environ 40 analogues de la tiacumicin B sont connus à ce jour. Ils ont été obtenus par fermentation de précurseurs non naturels ou via des souches mutantes, approches qui conduisent seulement à des modifications structurelles limitées. Certains ont néanmoins d’intéressantes activités sur S. aureus et Enterococcus spp. Disposer d'un plus grand nombre d'analogues de la tiacumicine B serait donc très précieux vu le grand potentiel médicinal de cette nouvelle tête de file. Cela élargirait et rendrait plus fiable les études de relation structure-activité et permettrait d'exploiter cette précieuse nouvelle cible biologique. Mais, des modifications structurelles profondes imposent l'utilisation de la synthèse chimique, et la meilleure stratégie consiste à réaliser la synthèse totale du produit naturel lui-même pour ouvrir la voie aux analogues. C'est l'objectif premier du projet SynTia qui appellera un second projet lui dédié à la synthèse d'analogues. Ni la synthèse totale de la tiacumicine B ni même son étude n’ont été rapportées à ce jour, le projet SynTia mènera donc à la première synthèse totale de la tiacumicine B, ce qui constitue un beau et ambitieux défi. 
L'architecture fascinante des produits naturels a toujours été vue par les chimistes organiciens comme une puissante source d'inspiration stimulant continuellement le développement de nouvelles stratégies et de nouvelles méthodes en synthèse organique. La synthèse totale de la tiacumicine B correspond à des défis spécifiques appelant des solutions innovantes et de nouvelles stratégies afin de mettre au point une approche simple, fiable, élégante et utilisant une chimie plus verte. Entre autres, le motif de diénique C12-C15 a attiré notre attention. Les alcènes sont des motifs structuraux très fréquents, mais le contrôle de leur géométrie reste une tâche difficile. Nous avons imaginé construire ce motif par une stratégie basée sur le couplage croisé pallado-catalysé de 1,1-dichloro-1-alcènes, une approche sous-explorée bien que riche en potentiel. Une autre particularité structurelle de la tiacumicine B est son noyau aglycone lié à deux sucres (D-noviose et D-rhamnose) par deux liaisons glycosidiques de type 1,2-cis. Or, la synthèse de ce type d’anomère demeure un défi majeur en glycochimie. Par conséquent, pour avoir les meilleures chances de succès, le consortium du projet Syntia rassemble les compétences complémentaires de spécialistes reconnus en synthèse totale et en glycochimie ce qui représente une association rare et très prometteuse.