Projet ANR-07-MRAR-0029 – WHIMther : Pathogenèse du syndrome WHIM et caractérisation de cibles thérapeutiques
Programme : Maladies rares (MRAR) 2007
Année de financement : 2007
Coordinateur du projet : INSTITUT PASTEUR (INSTITUT PASTEUR)
Partenaires : Institut Pasteur; Université de Strasbourg
Montant : 393280.0 euros
Durée : 36 mois
Résumé : Le WHIM est syndrome immunohématologique qui constitue le premier 1ier exemple d'une pathologie liée au gain de fonction d'un récepteur de chimiokine; CXCR4. Le WHIMS est associé à des mutations hétérozygotes de CXCR4 ou alternativement à un gène CXCR4 sauvage. Les 2 formes du syndrome partagent des anomalies sélectives de l'axe de signalisation CXCL12/CXCR4. Nous avons réalisé un modèle murin du WHIMS qui, à l'identique des patients, présente une leucopénie suggérant fortement un rôle étiologique des dysfonctions de CXCR4. Nous avons développé un essai à grande échelle qui permet d'identifier de nouveaux antagonistes de CXCL12/CXCR4 à partir d'une collection de composés de l'Université de Strasbourg. Nos objectifs sont de comprendre les mécanismes génétiques et moléculaires qui sous-tendent les anomalies de CXCR4 et comment ceux-ci causent la pathogenèse du WHIMS et d'explorer l'impact de nouvelles thérapies ciblant l'axe CXC12/CXCR4 pour leur éventuelle utilisation chez les patients//Ce projet regroupe des chercheurs du laboratoire de Pathogénie virale moléculaire (INSERM, U-819, Institut Pasteur, Paris) et les laboratoires de chimie médicale et plate formes des Drs. Galzi et Hibert (UMR 7175-LC1 CNRS-ULP, Illkirch). Nos objectifs sont :1/ D'identifier de nouveaux cas du WHIMS via notre colaboration avec le registre SCNR et nos collaborateurs hospitalo-universitaires; 2/ D'investiguer les bases génétiques et moléculaires des anomalies biologiques de CXCR4 dans le syndrome. Elles sont caractérisées par une résistance de CXCR4 aux mécanismes de désensibilisation et d'internalisation, normalement induits par le ligand CXCL12, et qui se traduisent par une augmentation incontrôlée de la signalisation intracellulaire dépendante de cet axe ; 3) D'explorer un modèle murin du syndrome afin d'investiguer les mécanismes pathogéniques engendrés par les anomalies fonctionnelles de l'axe de signalisation CXCL12/CXCR4 et le potentiel thérapeutique de nouvelle molécules antagonistes de cet axe de signalisation. Un large panel de techniques sera mis en jeu pour appréhender ces problématiques. Dans le modèle murin du syndrome nous analyserons le potentiel thérapeutiques de nouveaux antagonistes de l'axe de signalisation CXCL12/CXCR4 développé par le groupe 2 dont l'un, très prometteur qui inhibe seulement l'activation de CXCR4 induite par CXCL12 et non le fonctionnement basal du récepteur in vitro et in vivo dans un modèle murin de l'asthme et via un mécanisme original de fixation au ligand. //Nous espérons apporter des éléments de compréhension sur les aspects cognitifs des fonctions physiologiques de l'axe de signalisation CXCL12/CXCR4, d'identifier de nouveaux effecteurs de cet axe et marqueurs biologiques du WHIMS et d¿apporter la preuve du concept de l¿utilisation d¿antagonistes de cet axe comme molécules thérapeutique. Nos observations identifiant des effecteurs clés dans la genèse des anomalies de CXCR4, le rôle étiologique de ces anomalies dans la leucopénie du modèle murin du WHIMS et le potentiel thérapeutique de nouveaux antagonistes de CXCR4 valident nos stratégies de recherches. Les bénéfices attendus pour les patients, d¿une inhibition thérapeutique des anomalies biologiques de l¿axe CXC12/CXCR4 sont nombreux. L'atténuation des anomalies de CXCR4 devraient réduire la leucopénie des patients et ainsi les aider à se protéger contre les infections bactériennes et probablement prévenir la chronicité, fréquence et la malignité des lésions dues aux infections par HPV