Projet ANR-15-CE18-0025 – ATYPiCAL : Nouveau Médicament de Thérapie Innovante pour le traitement des lésions cartilagineuses composé de cellules stromales mésenchymateuses issues de la Gelée de Wharton et d’une matrice intelligente associées extemporanément
Programme : Innovation médicale, nanotechnologies, médecine régénérative, thérapies et vaccins innovants (DS0412) 2015
Année de financement : 2015
Coordinateur du projet : Madame Danièle Bensoussan (Bioingénerie Moléculaire Cellulaire et Thérapeutique - FR3209)
Montant : 706356.0 euros
Date de début : 2015
Durée : 48 mois
Résumé : Le développement des techniques d’ingénierie tissulaire permet aujourd’hui d’envisager à moyen terme l’utilisation clinique de greffes ostéo-articulaires à partir de cellules souches mésenchymateuses (CSM) et la préparation de biocartilage. Du fait de leurs capacités de prolifération et de différenciation, ces CSM semblent être, actuellement, une des voies les plus prometteuses d’obtention de cellules cartilagineuses. Le tissu conjonctif du cordon ombilical ou gelée de Wharton (GW) constitue une source de CSM abondante et intéressante pour des applications cliniques. Elles semblent plus immatures sur le plan immunologique et ont un potentiel de prolifération plus élevé que les CSM de tissus adultes. Tous ces avantages font de la GW une source particulièrement intéressante en particulier pour les thérapies d’ingénierie tissulaire devant se placer dans un contexte allogénique. Cependant, les propriétés immunomodulatrices des CSM-GW doivent être définies précisément pour pouvoir être utilisées comme Médicaments de Thérapie Innovante (MTI) conformément à la réglementation européenne (1394/2007).
Le projet ATYPiCAL s'inscrit dans une demande de financement auprès de l'agence ANR-PRCE 2015 et propose une stratégie innovante qui consiste en l’association extemporanée de CSM-GW encapsulées au sein d’une matrice stratifiée composée d’une couche d’Alginate/Acide hyaluronique (Alg/HA) afin de guider la différenciation chondrogénique et d’une membrane ostéo-inductrice NanoM1 (société ARTiOS) pour la régénération de l’os sous-chondral. L’une des conséquences est alors l’apport en ingénierie tissulaire de cellules allogéniques. 
L'originalité de ce présent projet repose sur le fait:
(i)	de réaliser un transfert technologique de la recherche (UMR 7365 et le Laboratoire d’Immunologie de la Transplantation du CEA) vers la clinique (UTCT). Ce transfert consiste à adapter une méthode d’isolement, de production et de conservation de CSM-GW mise au point au sein de l’UMR 7365 à des conditions de grade clinique à l’UTCT. L’amplification des CSM se fera jusqu’au 3ème passage et sera suivie d’un contrôle qualité développé par l’UMR 7365 et le Laboratoire d’Immunologie de la Transplantation du CEA (auto-renouvellement et stabilité phénotypique, stabilité génétique et vieillissement cellulaire, potentiel de différenciation, propriétés immunomodulatrices). Afin de produire des CSM-GW de grade clinique en respectant la réglementation française actuelle dans le domaine des MTI, la culture de cellules sera réalisée avec un milieu de culture enrichi en lysat plaquettaire humain afin de s’affranchir de la présence de protéines animales,
(ii)     de confirmer, in vitro et in vivo, la qualité de la différenciation chondrocytaire obtenue au sein d’une structure stratifiée à base d’Alg/HA et de la membrane ostéo-inductrice NanoM1 (INSERM UMR 1109), 
(iii)	de caractériser, in vitro et in vivo, les propriétés immunomodulatrices des CSM-GW au cours de la différenciation chondrogénique à partir de tests fonctionnels, 
(iv)     d’évaluer, in vitro, l’impact d’une réaction immunitaire observée dans un contexte allogénique sur la différenciation chondrocytaire des CSM-GW.
Les résultats attendus doivent permettre d’évaluer la faisabilité de cette approche d'ingénierie tissulaire et de valider la technique d’amplification de grade clinique des CSM-GW ainsi que d’obtenir des CSM-GW finement caractérisées et sécurisées. Ce projet permettra, à terme, de diversifier le champ des MTI en France mettant en application un savoir-faire indispensable au progrès thérapeutique.