Projet ANR-12-JSV1-0002 – GOLDGEN : Identification et investigation d’un gène impliqué dans les formes monogéniques du syndrome de Goldenhar
Programme : JCJC - SVSE 1 - Physiologie, physiopathologie, santé publique (JCJC SVSE 1) 2012
Année de financement : 2012
Coordinateur du projet : Madame Caroline ROORYCK THAMBO (Maladies Rares : Génétique et Métabolisme (MRGM))
Partenaires : Maladies Rares : Génétique et Métabolisme
Montant : 245856.0 euros
Date de début : 2012
Durée : 36 mois
Résumé : Le syndrome de Goldenhar fait partie du spectre de la dysplasie oculo-auriculo-vertébrale (OAVS, OMIM 164210). Plusieurs anomalies chromosomiques ont été décrites dans ce spectre, et par ailleurs des mutations dans différents gènes de développement provoquent des anomalies de la mâchoire ou des asymétries faciales chez l'homme ou la souris. A ce jour, aucun gène n’a été identifié comme formellement impliqué dans la genèse de l’OAVS, ce malgré l’existence de cas familiaux avérés, majoritairement de transmission autosomique dominante. 
Nous avons constitué une cohorte de 120 patients atteints d’OAVS, dont le phénotype est finement caractérisé au moyen d’un questionnaire clinique, de photos et de radiographies. 
Des microremaniements de type délétion ou duplication ont déjà été recherchés sur l’ensemble de la cohorte à l’aide de puces pangénomiques à oligonucléotides haute résolution (Agilent Technologies)(financement GIS Maladies Rares 2007-2009) et les résultats de ces travaux ont déjà fait l’objet de 4 publications. 
Une étude par séquençage d’exome (séquençage deuxième génération) est en cours de réalisation chez 5 patients (ainsi que chez leur parents indemnes) atteints de formes d’OAVS « complètes » ou syndrome de Goldenhar, associant anomalies des oreilles (microtie et condylomes prétragiens), une microsomie hémifaciale (avec hypoplasie des os de la face), des anomalies oculaires (kyste dermoïde épibulbaire ou colobome de la paupière), des anomalies vertébrales, et +/- fente faciale, anomalies cardiaques et rénales (financement GIS Maladies Rares 2011). Cette étude devrait permettre d’identifier des variants de novo présents dans un ou plusieurs gènes candidats, du fait de l’hétérogénéité génétique et l’oligogénisme suspectés dans ce syndrome. Si un (ou des) nouveau(x) gène(s) étai (ent) identifié(s), son (leur) étude serait poursuivie de manière ciblée sur l’ensemble de la cohorte OAVS, ainsi que chez des témoins, cette fois par séquençage Sanger. 
Puis différentes approches fonctionnelles seront entreprises en fonction du gène mis en évidence : recherche d’un déséquilibre d’expression allélique (possible modification épigénétique), modèles cellulaires, études d’expression au cours de l’ontogenèse, modèles animaux (existants ou à construire).
Ce travail devrait permettre d’identifier une nouvelle voie de signalisation dans les processus de développement embryonnaire notamment de la sphère craniofaciale. Cela permettra également d’étudier les mécanismes physiopathologiques impliqués dans le syndrome de Goldenhar, dans le spectre OAV, dans la microtie. L’identification du gène(s) sera une aide précieuse au diagnostic et au conseil génétique dans cette pathologie qui représente la deuxième cause la plus fréquente d’anomalie embryonnaire de la tête et du cou. Enfin, ce travail pourrait mener à l’identification d’autres gènes candidats pour des pathologies dont le phénotype est chevauchant avec celui du Goldenhar (syndromes de Treacher-Collins, BOR, Nager).