Projet ANR-12-BSV1-0002 – MN Progress : Dissection moléculaire des glomérulopathies extramembraneuses : vers un traitement et une surveillance personnalisés
Programme : Blanc - SVSE 1 - Physiologie, physiopathologie, santé publique (Blanc SVSE 1) 2012
Année de financement : 2012
Coordinateur du projet : Monsieur Pierre Ronco (Remodelage et réparation du tissu rénal, )
Partenaires : Maladies Rénales Rares aux Maladies Frequentes, Remodelage et Réparation
Montant : 327600.0 euros
Date de début : 2012
Durée : 36 mois
Résumé : La glomérulopathie extramembraneuse (GEM) est la cause la plus fréquente de syndrome néphrotique chez les adultes caucasiens. Elle est considérée comme un modèle de maladie auto-immune spécifique d’organe dont la cible est le glomérule rénal. Elle a pour conséquence la formation de dépôts immunologiques sur le versant  externe de la membrane basale glomérulaire responsables d’une protéinurie majeure induite par l’activation du complément. Bien qu’une rémission spontanée survienne chez 40% des patients dans certaines séries, 30 à 40% des patients évolueront vers l’insuffisance rénale terminale en 5 à 15 ans, nécessitant la dialyse ou la greffe, ce qui implique une morbidité accrue et un poids économique substantiel. Quarante % des patients greffés seront victimes d’une récidive de leur néphropathie, menaçant la fonction du greffon. Le traitement des GEM reste controversé, en partie à cause de la toxicité des immunosuppresseurs, de la méconnaissance des anticorps pathogènes, et de l’absence de biomarqueurs à part la protéinurie.
La clé d’un traitement rationnel est l’identification des mécanismes pathogéniques. Plusieurs antigènes comme PLA2R1, le récepteur de type M de la phospholipase A2, et le gène de réponse immune  HLA-DQA1 ont été identifiés. Cependant, les bases moléculaires de l’antigénicité de PLA2R1 sont inconnues, et le concept d’une cible antigénique unique sur le podocyte est remis en cause. Il est plus vraisemblable que différents systèmes antigène-anticorps sont impliqués à différents stades de la maladie chez le même patient, ou dans différentes catégories de patients.
Notre projet tend vers une médecine personnalisée sur la base de signatures moléculaires, immunologiques et génétiques. Dans le sillage de nos études précédentes qui ont conduit à l’identification de deux des trois antigènes en cause (endopeptidase neutre, sérum albumine cationique) et de deux gènes majeurs de prédisposition (PLA2R1 et HLA-DQA1), nous disséquerons l’hétérogénéité des GEM, et nous développerons un ensemble de tests reposant sur les antigènes et épitopes identifiés (ELISA, puces peptidiques) et sur les variants génétiques caractérisés (puces à ADN). Ces tests permettront d’établir un profil personnalisé, une surveillance et une prédiction du risque de récidive adaptés à chaque patient. Ce projet innovant aux frontières de l’immunologie, de la génétique et de la médecine clinique, comprend les tâches suivantes : 
1.	Identification des épitopes pathogènes et de nouveaux antigènes (particulièrement chez les 20 à 30% de patients ayant une GEM idiopathique sans anticorps anti- PLA2R1) par l’usage de librairies peptidiques aléatoires ; 
2.	Détermination du rôle fonctionnel des anticorps contre les antigènes et les épitopes associés à la maladie par une combinaison d’approches in vitro (podocytes en culture) et in vivo (animaux immunisés) ;
3.	Caractérisation des mécanismes de récidive sur le greffon par séquençage de nouvelle génération des loci PLA2R1 et HLA-DQA1 et d’autres gènes d’intérêt  chez les paires donneur-receveur avec ou sans récidive de la GEM ; 
4.	Production de tests de détection et de dosage des anticorps spécifiques des antigènes et épitopes identifiés et d’hybridation pour la détection de variants géniques ; 
5.	Etablissement de corrélations entre les variants géniques, la sérologie, les données immunohistologiques, la réponse au traitement et l’évolution dans des grandes cohortes de patients déjà disponible pour l’étude.
Sur la base des corrélations entre les signatures moléculaires, la réponse au traitement et l’évolution, nous serons capables de déterminer quel patient traiter, pendant combien de temps, quand reprendre le traitement, et quels reins de donneur devraient être exclus en raison du risque élevé de récidive. Notre objectif est également ontologique, visant à substituer des signatures moléculaires à la définition histologique uniforme de la maladie.