Projet ANR-14-CE12-0014 – OGlcRev : Contrôle circadien de la O-GlcNacylation par le récepteur nucléaire rev-erb alpha
Programme : Une nouvelle représentation du vivant (DS0401) 2014
Année de financement : 2014
Coordinateur du projet : Monsieur PHILIPPE LEFEBVRE (INSERM UMR1011)
Partenaires : Laboratoire public; Laboratoire public
Montant : 419975.0 euros
Date de début : 2014
Durée : 36 mois
Résumé : Les maladies métaboliques ont une prévalence qui s'accroit régulièrement  et les apports alimentaires constants, mal équilibrés sont des facteurs causatifs majeurs provoquant ces pathologies chroniques.  Il est aussi établi que même de faibles perturbations dans le rythme circadien (RC) provoquent des désordres métaboliques importants, comme l'atteste la prévalence anormalement élevée de l'insulino-résistance, de l'obésité et du diabète de type 2 (T2DM) chez les travailleurs postés.  Le RC et le métabolisme sont intimement liés, et le cycle jour/nuit organise, par l'intermédiaire du noyau supra-chiasmatique (NSC), les réponses métaboliques globales. En outre, des stimuli externes tels que la prise de nourriture régule le RC et impose une périodicité au RC cellulaire.  Le RC cellulaire fonctionne de manière autonome et dépend d'une machinerie moléculaire composé de facteurs de transcription dont l'activité et la stabilité est régulée à la fois au niveau transcriptionelle et post-transcriptionel. Les désordres métaboliques proviennent donc, du moins en partie, d'une désynchronisation entre l'activité rythmique du NSC et les horloges périphériques, qui sont influencés par des facteurs tels que la prise alimentaire et l'activité physique.
	Comment ces informations sont perçues et intégrés au niveau moléculaire pour déclencher des réponses métaboliques (in)adaptées est le sujet d'intenses débats.  La  O-GlcNAcylation est une modification post-traductionnelle (MPT) qui intègre les signaux d'ordre alimentaires et métaboliques, puisque que le substrat utilisé pour cette MPT, l'UDP-GlcNAc, est synthétisé à partir de molécules provenant du métabolisme du glucose, des acides gras, des nucléotides et des amino acides.  Les variations du taux de O-GlcNAcylation des protéines dépendent de l'activité d'un couple d'enzymes constitués par la O-GlcNAc-transférase (OGT), qui transfère le O-GlcNAc sur les sérines et thréonines des protéines, et la O-GlcNAcase (OGA), qui les hydrolysent.  Cette PTM régule les fonctions de protéines impliquées dans les voies métaboliques, la transcription et la régulation du RC. Cependant, très peu de données sont disponibles expliquant comment l'activité de OGT et OGA est contrôlée, et notamment comment la variation circadienne du taux de O-GlcNAcylation est régulée, malgré son rôle important dans le contrôle du RC.  
	Nous avons montré que l'activité de OGT est régulée au travers d'une interaction physique et fonctionnelle avec le récepteur nucléaire REV-ERBa, et que réciproquement REV-ERBa est une cible pour OGT.  Nos données placent donc OGT et OGA au centre d'un réseau intégrant les données métaboliques et le RC. L'identification et la caractérisation des bases moléculaires régulant l'activité circadienne du couple OGT/OGA fourniraient donc des informations critiques pour la compréhension des processus régulant l'activité et/ou la stabilité cycliques des protéines, et  des réponses adaptatives métaboliques au niveau cellulaire.  Nous proposons donc un projet collaboratif unissant deux équipes avec des domaines d'expertise parfaitement complémentaires, dans le domaine des récepteurs nucléaires et de la Glycobiologie, pour étudier cette nouvelle boucle de régulation totalement novatrice et inconnue, qui établit donc un lien entre le glucose, un carbohydrate simple mais potentiellement nocif, OGT et le récepteur nucléaire REV-ERBa, qui exerce lui-même des rôles métaboliques cruciaux.  Cela laisse percevoir des possibilités de modulation de l'activité des ces deux protéines et un contrôle réciproque du RC et de la O-GlcNacylation par ce biais.  Il est en effet connu que des niveaux anormalement élevés en OGT et en O-GlcNAcylation des protéines sont observés dans les maladies métaboliques chromiques tels que le T2DM, et que la modulation pharmacologique de l'activité d'OGT et de REV-ERBa a un impact significatif sur le métabolisme. Nos découvertes auront donc probablement un impact important dans ce cadre pathophysiologique.