Projet ANR-15-CE12-0010 – DaSiRe : Explorer la face cachée de la recombinaison
Programme : Génétique et génomique: relation génotype-phénotype, interactions génome-environnement, épigénétique (DS0405) 2015
Année de financement : 2015
Coordinateur du projet : Monsieur Nicolas Lartillot (Laboratoire de Biométrie et Biologie Évolutive)
Montant : 501612.0 euros
Durée : 48 mois
Résumé : La recombinaison méiotique est un élément clé de notre biologie. En assurant une ségrégation correcte des chromosomes et en maintenant l’intégrité génomique, elle joue un rôle essentiel dans notre fécondité et notre adaptation. La recombinaison a également une fonction essentielle sur le plan évolutif, facilitant l’adaptation via la dissipation de la liaison génétique. Toutefois, les progrès récents dans notre compréhension des mécanismes moléculaires sous-jacents suggèrent que la recombinaison présente également des effets délétères. Des conflits intra-génomiques, médiés par deux formes de conversion génique biaisée, causant des biais de transmission des allèles au niveau de la population, semblent résider au coeur même de la dynamique de la recombinaison. De tels conflits intra-génomiques interfèrent avec le fonctionnement de la recombinaison et de la méiose, tout en ayant un impact délétère significatif sur les paysages sélectifs à l’échelle des génomes. En outre, ces conflits résultent d’une articulation complexe entre les mécanismes moléculaires impliqués dans la régulation de la recombinaison et les effets populationnels de la conversion génique biaisée. De ce fait, la recombinaison se situe au croisement entre biologie moléculaire, cellulaire et évolutive, et sa biologie ne peut être correctement comprise sans adopter une perspective intégrée, articulant entre eux ces différentes disciplines de la biologie moderne.
Ce projet collaboratif et multi-disciplinaire a pour objectif de parvenir à une compréhension intégrée de la recombinaison et de la conversion génique biaisée, incluant leur régulation, leur impact sur la structure des génomes et leurs conséquences en termes de fitness, de santé et de fécondité. Le projet combine des approches expérimentales, de génomique comparative et de génétique des populations, se focalisant avant tout sur les mammifères et sur l’humain, tout en s’appuyant sur une perspective macro-évolutive. Ses contributions essentielles seront les suivantes. Tout d’abord, le modèle dit de la Reine Rouge, représentant le consensus actuel sur la dynamique de la recombinaison et intégrant les problématiques de conflit intra-génomique et de conversion génique, sera pris comme hypothèse de travail et sera extensivement testé et quantifié au moyen d'approches expérimentales (ChipSeq, séquençage d’ADN de spermatozoides) et d’analyses comparatives. En parallèle, des approches statistiques en génétique des populations et en phylogénie seront développées, et des outils bioinformatiques seront mis au point, permettant de caractériser les régimes sélectifs prévalant à travers les génomes et dans les séquences codant pour des protéines en prenant en compte les effets confondants de la conversion génique. Enfin, la distribution de la conversion génique biaisée à travers l’arbre du vivant, ainsi que sa raison d’être évolutive fondamentale, seront explorées au moyen d’approches théoriques et comparatives.
Au total, le projet permettra donc d’articuler de façon cohérente les causes moléculaires et les aspects évolutifs au sein d’une perspective unifiée sur la biologie de la recombinaison. Il produira en outre de nouvelles données en vue de comprendre des aspects clés de la biologie sous-jacente. Enfin, il aboutira au développement de méthodes statistiques et d’outils bioinformatiques représentant des améliorations décisives, en vue de décoder les paysages fonctionnels et sélectifs des génomes, promettant de ce fait d’avoir un impact important sur la bioinformatique et la génomique appliquée.
Ce projet sera conduit par un consortium multi-disciplinaire rassemblant 4 équipes de recherche françaises, basées à Lyon (LBBE, Lartillot et Duret; LEM; Nesmes) et à Montpellier (IGH, de Massy; ISEM, Galtier), possédant des expertises complémentaires en biologie moléculaire, cellulaire, computationelle et évolutive. Un budget total d’environ 580 000 euros est demandé.