Projet ANR-13-ISV4-0002 – ebGLUNet : Fonction des réseaux de neurones glutamatergiques pionniers dans le tissu sain et pathologique
Programme : Blanc – Accords bilatéraux 2013 - SVSE 4 - Neurosciences (Blanc – Accords bilatéraux 2013 - SVSE 4)
Année de financement : 2013
Coordinateur du projet : Madame Rosa COSSART (Institut de Neurobiologie de la Mediterranée)
Partenaires : Institut de Neurobiologie de la Méditerranée; Institut de Neurobiologie de la Méditerranée; DFG University of Bonn Medical Center
Montant : 505018.0 euros
Durée : 36 mois
Résumé : Fonction réseau des neurones glutamatergiques pionniersL’hypothèse à la base de ce projet est que les neurones glutamatergiques générés tôt présenteraient des propriétés morpho-physiologiques et un schéma de connexions remarquables, leur permettant d’exercer un rôle majeur dans l’orchestration des activités de réseaux en conditions contrôles et pathologiques. En analysant différents réseaux de neurones selon un concept unique, ce projet devrait ouvrir de nouveaux pans de recherche tant sur le plan fondamental que médical.
Devenir physio-pathologique des neurones glutamatergiques générés tôt de l'hippocampe et du noyau subthalamiqueNous voulons aussi tester si cette hypothèse se généralise à de nombreuses structures cérébrales et pathologies. Dans un premier effort de généralisation de ce concept, nous étudierons trois populations de neurones glutamatergiques, au sein des deux structures cérébrales bien distinctes que sont l’hippocampe et le noyau subthalamique (STN) : (1) les cellules granulaires semi-lunaires, une famille remarquable de cellules granulaires peu décrite mais ayant un rôle critique dans le réseau hippocampique, structure impliquée dans les épilepsies du lobe temporal ; (2) les cellules pyramidales de CA1, la famille de neurones la mieux décrite du cerveau ; (3) les neurones glutamatergiques du STN, noyau ne contenant pratiquement que des neurones glutamatergiques et qui joue un rôle majeur dans la maladie de Parkinson.
Une approche expérimentale multiple combinant imagerie biphotonique de l'activité de réseau, électrophysiologie et marquage génétique de l'origine développementaleNous utiliserons un modèle de souris transgénique, permettant l’expression conditionnelle de marqueurs dans les neurones glutamatergiques en fonction de leur date de naissance (Marissal et al., 2012). Afin d’explorer la contribution individuelle des neurones glutamatergiques générés tôt à différentes formes d’activités de réseau, nous aurons une approche multidisciplinaire, combinant des techniques de pointe dans les domaines de la génétique, de l’imagerie, de l’électrophysiologie et de l’analyse mathématique, à la fois in vitro et chez l’animal entier éveillé.
Résumé de la soumission : La diversité d’une population neuronale reflète la richesse des fonctions qu’elle assure. Ainsi les neurones du cortex cérébral qui utilisent le GABA comme neurotransmetteur se répartissent en plusieurs familles qui diffèrent par leurs propriétés morphologiques et fonctionnelles. Cette grande variété phénotypique serait déterminée par l’origine embryonnaire des neurones. L’équipe de Rosa Cossart a en effet montré dans l’hippocampe que les neurones GABAergiques générés tôt se spécialisent dans le rôle de « hub » au sein du réseau : ces neurones pionniers deviennent capables d’orchestrer les activités du réseau hippocampique (Bonifazi et al., 2009;Picardo et al., 2011). 	Contrairement aux neurones GABAergiques, peu de données existent sur la diversité des neurones qui utilisent le glutamate comme neurotransmetteur. Ces neurones pourtant largement majoritaires dans les réseaux corticaux, ont été traditionnellement considérés comme des unités fonctionnelles identiques.  Il s’agit d’une question importante car des études récentes indiquent une diversité morphologique et fonctionnelle insoupçonnée jusqu’alors, y compris au sein de types cellulaires longtemps considérés comme homogènes, comme les cellules pyramidales de la région CA1 de l’hippocampe. De même, dans la région CA3 de l’hippocampe, le groupe de Rosa Cossart a montré qu’une origine embryonnaire précoce définissait une sous-famille morpho-fonctionnelle distincte de neurones glutamatergiques (Marissal et al., 2012). Là encore, la date de naissance des neurones apparait comme un facteur déterminant pour la diversité des neurones glutamatergiques. L’hypothèse à la base de ce projet est que les neurones glutamatergiques générés tôt présenteraient des propriétés morpho-physiologiques et un schéma de connexions remarquables, leur permettant d’exercer un rôle majeur dans l’orchestration des activités de réseaux en conditions contrôles et pathologiques. Ces neurones glutamatergiques pionniers formeraient des microcircuits fortement interconnectés et leur origine précoce leur confèrerait de plus une résistance particulière au cours de processus pathologiques. Nous voulons aussi tester si cette hypothèse se généralise à de nombreuses structures cérébrales et pathologies. Dans un premier effort de généralisation de ce concept, nous étudierons trois populations de neurones glutamatergiques, au sein des deux structures cérébrales bien distinctes que sont l’hippocampe et le noyau subthalamique (STN) : (1) les cellules granulaires semi-lunaires, une famille remarquable de cellules granulaires peu décrite mais ayant un rôle critique dans le réseau hippocampique, structure impliquée dans les épilepsies du lobe temporal ; (2) les cellules pyramidales de CA1, la famille de neurones la mieux décrite du cerveau ; (3) les neurones glutamatergiques du STN, noyau ne contenant pratiquement que des neurones glutamatergiques et qui joue un rôle majeur dans la maladie de Parkinson. Nous utiliserons un modèle de souris transgénique, permettant l’expression conditionnelle de marqueurs dans les neurones glutamatergiques en fonction de leur date de naissance (Marissal et al., 2012). Afin d’explorer la contribution individuelle des neurones glutamatergiques générés tôt à différentes formes d’activités de réseau, nous aurons une approche multidisciplinaire, combinant des techniques de pointe dans les domaines de la génétique, de l’imagerie, de l’électrophysiologie et de l’analyse mathématique, à la fois in vitro et chez l’animal entier éveillé. La diversité fonctionnelle des neurones glutamatergiques sera analysée dans le cadre de l’épilepsie du lobe temporal et de la maladie de Parkinson, deux pathologies cérébrales fréquentes aux conséquences majeures tant pour l’individu que pour la société.  En analysant différents réseaux de neurones selon un concept unique, ce projet original devrait ouvrir de nouveaux pans de recherche tant sur le plan fondamental que dans le domaine médical.
Résultats : -Les neurones semilunaires du Gyrus Denté ont une origine embryonnaire précoce et se distinguent par des propriétés morpho-physiologiques remarquables
-Les cellules pyramidales de CA1 générées tôt sont préférentiellement recrutées chez la souris éveillée
Perspectives : * soumission des 2 premiers articles issus de ces travaux
*Nous poursuivrons la caractérisation des neurones glutamatergiques pionniers de l'hippocampe et du noyau subthalamique en caractérisant en particulier leurs cibles postsynaptiques
*A long-terme, nous commenceront à évaluer le devenir de ces neurones en conditions pathologiques (Epilepsie et maladie de Parkinson)
Publications et brevets : En cours