Projet ANR-10-BLAN-1330 – LowPrion : Evaluation de l’effet des faibles doses de prions pour la santé humaine dans un modèle expérimental de primate
Programme : Sciences de la vie, de la santé et des écosystèmes : Microbiologie, immunologie, infectiosité (Blanc SVSE 3)
Année de financement : 2010
Coordinateur du projet : Monsieur Emmanuel Comoy (COMMISSARIAT A L'ENERGIE ATOMIQUE ET AUX ENERGIES ALTERNATIVES  - DIRECTION DU CENTRE DE FONTENAY-AUX-ROSES)
Partenaires : Institut des Maladies Émergentes et des Thérapies Innovantes; Hospices Civils de Lyon; Etablissement français du sang; Hospices Civils de Lyon; Etablissement français du sang; Institut national de la santé et de la recherche médicale
Montant : 500000.0 euros
Date de début : 2010
Durée : 48 mois
Résumé : Etude d’une nouvelle maladie neurologique chez des primates potentiellement contaminés par les prionsDans un modèle standardisé et documenté d’évaluation du risque chez l’Homme, certains primates ont développé une nouvelle entité neuropathologique non décrite, de nombreuses années après exposition à des échantillons biologiques (sang et dérivés, cerveau) potentiellement contaminés par les prions. La relevance de ces observations pour la situation humaine est étudiée.
Etiologie, physiopathologie et caractérisation diagnostique du syndrome observéLe premier objectif du projet LowPrion est de caractériser au mieux cette nouvelle entité pathologique au niveau clinique, fonctionnel, lésionnel et biochimique. Ces éléments définiront les principaux critères diagnostiques à prendre en compte pour rechercher une éventuelle situation similaire chez l’Homme. En parallèle, l’étiologie de cette pathologie, ainsi que sa transmissibilité entre individus, sera recherchée afin de définir si elle est liée au prion ou à une cause alternative.
Approches méthodologiques et critères étudiésEn laboratoire de confinement biologique de niveau 3, des macaques exposés depuis plusieurs années à des produits biologiques potentiellement contaminés par les prions suivent une batterie régulière d’examens (clinique, électrophysiologie, IRM, dosages sanguins). Les animaux autopsiés font l’objet d’études histologiques et biochimiques intensives. Des échantillons cérébraux et sanguins de ces primates sont inoculés à différents modèles de souris (conventionnelles et transgéniques) pour étudier la transmissibilité de ce syndrome.
Résumé de la soumission : La variante de la Maladie de Creutzfeldt-Jakob (vMCJ) est due à la transmission de l’Encéphalopathie Spongiforme Bovine (ESB), ou maladie de la vache folle à l’Homme, très vraisemblablement par voie orale. Depuis quelques années, des cas de transmission secondaire par transfusion sanguine ont également été décrits, étendant le risque iatrogène de la vMCJ à l’ensemble des actes médico-chirurgicaux. Il est désormais admis que plusieurs millions de bovins contaminés non diagnostiqués sont entrés dans la chaîne alimentaire humaine au Royaume-Uni tandis qu’en France, à l’époque premier importateur mondial, l’exposition de la population serait environ 10 fois plus faible. Les différentes modélisations indiquent que l’exposition des consommateurs au risque lié à l’agent de l’ESB a été excessivement hétérogène, la grande majorité de la population ayant été exposée à de faibles doses. Les cas typiques de vMCJ diagnostiqués à ce jour correspondent vraisemblablement à des individus exposés aux plus fortes doses. Le CEA dispose d’un modèle d’infection expérimentale de primates par les prions, unique et particulièrement pertinent pour évaluer le risque que représentent ces maladies pour la santé humaine. L’administration de faibles doses infectieuses au primate a permis de mettre en évidence la possibilité que des porteurs sains et des individus sub-cliniques existent, et puissent être une source de contaminations secondaires interspécifiques par le biais de la transfusion sanguine. Parmi ces individus, certains ont récemment développé des tableaux cliniques atypiques et les tests classiques sont négatifs, ce qui suggère que ces formes échapperaient au diagnostic chez l’homme.L’objet de ce projet consiste dans l’analyse approfondie et la caractérisation de ces cas d’exposition à de faibles doses, en incluant des examens neurologiques et comportementaux poussés, des études d’imagerie par RMN. L’analyse approfondie des lésions anatomopathologiques sera réalisée en collaboration étroite avec les services de neuropathologie de l’AP-HP (équipe INSERM) et des Hôpitaux de Lyon qui ont par ailleurs accès aux prélèvements humains pertinents pour effectuer des comparaisons. Par ailleurs, l’étude biochimique de la PrP pathologique et de ses principales caractéristiques physico-chimiques sera réalisée. Ces différents éléments seront regroupés pour proposer un tableau diagnostique aux cliniciens afin d’identifier d’éventuels cas humains évocateurs de ces nouvelles formes de maladies à prion, qui pourraient constituer la majorité des affections liées à l’agent de l’ESB. Afin d’anticiper le risque que représentent ces nouveaux phénotypes pour la santé publique et les risques de transmission iatrogène qui pourraient leur être associés, la transmissibilité de ces nouvelles formes de prion sera évaluée. Tout particulièrement, la présence d’infectiosité dans le sang et son éventuelle distribution parmi les différentes fractions cellulaires et acellulaires sera évaluée par l’Etablissement Français du Sang en appliquant les techniques de fractionnement du sang humain.
Résultats : Les observations cliniques, fonctionnelles et lésionnelles convergent pour définir cette pathologie comme une atteinte bilatérale sévère de la moelle épinière, comparables par certains aspects à certaines formes de sclérose latérale amyotrophique, tandis que les maladies à prion se focalisent généralement au niveau de l’encéphale. Aucune hypothèse étiologique alternative (vasculaire, métabolique, nutritionnelle, auto-immune, infectieuse) n’a pu être confirmée, et les critères diagnostiques classiques des maladies à prions ne sont pas retrouvés.
Perspectives : Ce projet permettra à terme de définir si les prions peuvent induire des formes neurologiques centrées sur la moelle épinière. Si tel était le cas, des formes apparentées devraient être recherchées chez l’Homme sur la base des critères diagnostiques définis dans le présent projet, et le cas échéant l’évaluation des risques associés à l’exposition de la population humaine à l’agent de l’ESB devrait être reconsidérée.
Publications et brevets : Depuis le début du projet, ce travail a fait l’objet de plusieurs communications affichées et orales dans des congrès spécialisés (prion, neuropathologie). Un manuscrit a été soumis pour publication (journal à comité de lecture)