Projet ANR-12-JSV1-0004 – EPINE : Rôle du CD74 Endothélial dans l’Hypertension Pulmonaire : au carrefour entre Dysfonction endothéliale et Inflammation
Programme : JCJC - SVSE 1 - Physiologie, physiopathologie, santé publique (JCJC SVSE 1) 2012
Année de financement : 2012
Coordinateur du projet : Monsieur CHRISTOPHE GUIGNABERT (INSERM)
Partenaires : Hypertension Artérielle, Pulmonaire : Physiopathologie et Innovation Thérapeutique
Montant : 291023.0 euros
Date de début : 2013
Durée : 36 mois
Résumé : L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie rare et fatale, qui se caractérise par une atteinte des petites artères pulmonaires qui vont progressivement s’épaissir et conduire à l’augmentation de la post-charge du ventricule droit et à terme à une défaillance cardiaque. Actuellement, il n’existe aucun traitement curatif contre l’HTAP et la transplantation cœur-poumon reste la seule alternative à une meilleure survie de ces patients. Cependant, cet acte chirurgical est très lourd et la survie reste insatisfaisante (50% à 5 ans). La pathogenèse de l’HTAP est multifactorielle et obscure, bien que notre compréhension ait considérablement évolué depuis l’identification de facteurs prédisposant ou déclenchant la maladie, incluant entre autre : mutations du gène BMPR2, dysfonction endothéliale et inflammation.
Mon activité de recherche porte sur les anomalies phénotypiques de la cellule endothéliale (CE) pulmonaire et vise à identifier de nouvelles cibles cellulaires impliquées dans la dysfonction endothéliale dans l’HTAP. Cette orientation a été guidée par des observations majeures obtenues au cours de mes travaux de recherche : 1) les CE-HTAP produisent de manière excessive trois facteurs essentiels à la prolifération des cellules musculaires lisses : sérotonine, endothéline-1 et FGF2 ; 2) une simple atteinte endothéliale sélective chez la souris, résultant à la perte de peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-gamma, peut à elle seule induire une HTAP spontanée; 3) les CE-HTAP présentent d’importantes anomalies phénotypiques associant une hyper-prolifération et une résistance à l’induction d’apoptose. Bien que ces constatations supportent un rôle critique de la CE dans l’HTAP, les mécanismes en cause et l’importance physiopathologique demeurent incompris.
Le CD74 (chaîne invariante, li) est une protéine membranaire, qui en plus de sa fonction de protéine chaperonne du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) de classe-II, joue un rôle clé dans plusieurs voies de signalisation cruciales pour la prolifération et la survie cellulaire. Le CD74 démontre une forte affinité pour deux cytokines pro-inflammatoires : le facteur d’inhibition de migration des macrophages (MIF) et son homologue le D-dopachrome tautomerase (DDT). La fixation d’un de ces deux ligands sur le CD74 va initier une cascade de signalisation intracellulaire qui implique soit : a) la voie « dépendante du CD44/Src », dans laquelle le CD74 interagit au travers du recrutement et de la phosphorylation d’un corécepteur : le CD44, qui va conduire à l'activation des protéines Src, MAPK, PI3K/Akt, NF-kappa B et à la résistance à l’induction d’apoptose par BCL2, BCL-xL et altération de l’expression et de l’activité p53 ; b) la voie « indépendante du CD44», dans laquelle des protéases intracellulaires vont cliver un domaine cytosolique du CD74 (fragment CD74-ICD) qui va se transloquer dans le noyau cellulaire et également réguler des gènes cruciaux de prolifération et survie cellulaire. Le CD74 peut également interagir avec les récepteurs AT1 de l'angiotensine-II et l’oxyde nitrique synthétase (NOS)-2. Ces observations soutiennent un rôle clef du CD74 endothélial au carrefour entre Dysfonction endothéliale et Inflammation et son importance critique dans la pathogenèse de l’HTAP. Nos données préliminaires récentes confirment cette hypothèse : 1) une nette surexpression du CD74 endothélial et de MIF ont pu être notée dans l’endothélium des artères remodelées des patients HTAP ; 2) nous avons pu démontrer que l’activation de cette voie module la synthèse d’IL-6 et de MCP-1 par les CE humaines en culture. Afin de poursuivre nos travaux, nous souhaitons :
-Déterminer si le CD74 endothélial est impliqué dans l’acquisition/maintien de la dysfonction endothéliale (Objectif 1)
-Etudier les interactions entre le CD74 endothélial et l’inflammation (Objectif 2).
-Investiguer les mécanismes à l’origine de la sur-expression du CD74 endothélial dans l’HTAP (Objectif 3)