Projet ANR-10-BLAN-0704 – DYNAMITE : Nouveaux Procédés pour la Chimie des Ynamides
Programme : Sciences de l'information, de la matière et de l'ingénierie :  Chimie moléculaire, organique, de coordination, catalyse et chimie biologique (Blanc SIMI 7)
Année de financement : 2010
Coordinateur du projet : François COUTY (CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION REGIONALE ILE-DE-FRANCE SECTEUR OUEST ET NORD)
Partenaires : Institut Lavoisier de Versailles; Chimie, Biologie, Innovation; Laboratoire de Chimie Organique, Bioorganique et Macromoléculaire
Montant : 469998.0 euros
Durée : 36 mois
Résumé : Développement de nouveaux procédés en synthèse organique pour la chimie des ynamidesLe développement de nouvelles méthodes de synthèse constitue un enjeu important en chimie organique et dans d’autres disciplines connexes où il existe une demande importante en nouvelles molécules. C’est dans ce contexte que s’inscrit le projet DYNAMITE dont l’objectif est le développement de nouveaux procédés pour la chimie des ynamides qui constitue un axe de recherche très compétitif au niveau international.
Chimie des ynamides : une approche globale et intégrativeLe développement de nouvelles méthodes de synthèse constitue un enjeu important en chimie organique et dans d’autres disciplines connexes où il existe une demande importante en nouvelles molécules. C’est dans ce contexte que s’inscrit le projet DYNAMITE dont l’objectif est le développement de nouveaux procédés pour la chimie des ynamides. Cette nouvelle classe d’alcynes hétérosubstitués a attiré l’attention de nombreux groupes de recherche ces dernières années. La mise au point de méthodes de préparation générales et efficaces de différentes classes d’ynamides, l’exploitation de leur potentiel synthétique dans diverses transformations sélectives permettant d’accéder à des hétérocycles azotés, ainsi qu’une meilleure compréhension de leur réactivité, sont les trois axes de recherche explorés dans le cadre du projet DYNAMITE. Ainsi, des contributions significatives pourront être apportées au domaine de la synthèse et la réactivité des ynamides qui constitue un axe de recherche très compétitif au niveau international. De plus, les méthodes développées, en particulier les réactions catalysées/promues par le cuivre, devraient offrir de nombreuses perspectives en synthèse organique.
Chimie des ynamides : une approche globale et intégrativeAfin de développer de nouveaux procédés pour la chimie des ynamides, qui sont les briques moléculaires autour desquelles s’articule le projet DYNAMITE, une approche globale et intégrative a été sélectionnée. Ainsi, en amont, de nouvelles voies de synthèse innovantes de diverses classes d’ynamides, reposant sur des réactions innovantes de couplage catalysées ou promues par le cuivre, ont été mises au point par un criblage approprié des conditions opératoires. En aval, la réactivité des ynamides a été explorée dans diverses transformations fonctionnelles d’intérêt en chimie organique, afin d’illustrer leur potentiel synthétique notamment pour accéder à des composés hétérocycliques azotés qui seraient difficile à obtenir de manière aussi efficace par d’autres stratégies plus conventionnelles. Les caractéristiques physico-chimiques des ynamides préparés, les divers résultats des expériences relatives à leurs applications en synthèse ainsi que la détermination des paramètres cinétiques de réactivité devraient contribuer, de manière significative, à une meilleure compréhension globale des relations de type structure-réactivité pour cette nouvelle classe d’alcynes hétérosubstitués.
Résumé de la soumission : La synthèse organique est impliquée dans de nombreux domaines comme la biologie et la science des matériaux. Le développement de méthodes de synthèse sélectives permettant d’accéder, à partir de briques moléculaires, à des architectures complexes ou des produits d’intérêt pharmaceutique représente un défi considérable.Ces dernières années, les ynamides, une classe d’alcynes hétérosubstitués, ont attiré l’attention de nombreux groupes. Ces composés offrent un excellent compromis en termes de stabilité et de réactivité et permettent la synthèse de nombreuses molécules organiques azotées. Le développement de méthodes de préparation générales d’ynamides, l’exploitation de leur potentiel synthétique et une meilleure compréhension de leur réactivité restent cependant des défis importants que nous nous proposons de relever dans ce projet.A l’heure actuelle, les méthodes de préparation décrites ne permettent pas d’accéder à toutes les classes d’ynamides et les conditions réactionnelles parfois drastiques s’avèrent incompatibles avec certains groupes fonctionnels. Pour pallier ces inconvénients, des couplages cupro-catalysés entre des nucléophiles azotés et des gem-dibromooléfines ou des alcynyltrifluoroborates seront étudiés. L’utilisation de ces derniers est nouvelle et permet d’envisager des conditions particulièrement douces. Ces couplages seront étendus à divers nucléophiles azotés tels que les dérivés de l’hydroxylamine et de l’hydrazine.Le potentiel des ynamides en synthèse sera développé par la mise au point de différentes transformations menant à des composés organiques azotés hautement fonctionnalisés. Des réarrangements sigmatropiques à partir d’ynamides seront étudiés pour accéder à des allénamides qui, par cyclisation, conduiront à une grande diversité d’hétérocycles oxygénés et azotés. La réactivité des ynamides dans des réactions de métathèse étant un domaine de recherche peu étudié, diverses nouvelles cyclisations en cascade impliquant des réactions de métathèse seront développées. Les 2-aminodiènes résultants seront utilisés comme partenaires dans des cycloadditions [4+2] pour obtenir des hétérocycles azotés polycycliques. En outre, la polarisation de la triple liaison des ynamides devrait permettre la réalisation de couplages réducteurs régiosélectifs, catalysés par le nickel, avec des imines, des époxydes ou des énones. Une grande variété d’énamides fonctionnalisés pourrait être ainsi obtenue. Enfin, la réactivité de nouvelles classes d’ynamides, dérivés d’hydroxylamines ou d’hydrazides, sera évaluée dans des réactions telles que des cycloisomérisations en présence de sels d’or ou des réactions de métathèse.Pour pallier le manque de données physiques sur les ynamides, des études de modélisation seront entreprises pour déterminer les charges partielles et les coefficients orbitalaires.Pour permettre une comparaison entre les différentes classes d’ynamides et en déduire de précieuses informations en termes de réactivité, les paramètres permettant de quantifier leur nucléophilie seront déterminés par des études cinétiques. D’autres données structurales seront déduites de l’analyse des spectres RMN et de clichés de diffraction des rayons X des ynamides préparés. Le caractère ambitieux du projet réside dans l’utilisation d’une approche globale pour l’étude de la chimie des ynamides allant du développement de nouvelles voies d’accès à l’étude de leur réactivité et la mise au point de nouvelles transformations. Les trois partenaires impliqués dans ce projet possèdent une expertise, individuelle ou commune, dans les différents domaines abordés tels que les couplages cupro-catalysés, la préparation et la réactivité des ynamides, les réarrangements sigmatropiques, les réactions de métathèse, la chimie hétérocyclique et la modélisation. La complémentarité des équipes devrait donc assurer une synergie et permettre d’atteindre les objectifs fixés pour le développement de nouveaux procédés dans la chimie des ynamides.
Résultats : Le projet DYNAMITE a contribué à la mise au point de nouvelles méthodes de synthèse originales et innovantes d’ynamides reposant des couplages catalysée/promues par le cuivre. L’intérêt de ces couplages a largement dépassé le cadre du projet et d’autres applications ont été trouvées en synthèse organique pour la préparation d’alcynes diversement substitués. De nouveaux protocoles ont été développés pour accéder de manière originale, à partir d’ynamides, à des hétérocycles azotés dont l’intérêt en chimie médicinale ou en agrochimie est bien connu. Les résultats ont contribué à l’obtention d’autres contrats de recherche permettant la poursuite des travaux entrepris dans le domaine de la chimie des ynamides ou des thèmes périphériques.
Perspectives : Le projet DYNAMITE a ouvert de nombreuses perspectives de recherche aussi bien sur le plan fondamental qu’au niveau des applications potentielles. Les travaux réalisés sur la synthèse des ynamides ont conduit au développement de couplages catalysés/ promus par le cuivre qui ont déjà trouvé un intérêt pour la préparation d’autres classes d’alcynes substitués par un atome de phosphore ou encore par un groupe trifluorométhyle qui constituent des briques moléculaires intéressantes. Les recherches menées sur la réactivité des ynamides ont montré que ces alcynes hétérosubstitués pouvaient être impliqués avec succès dans des processus originaux de cyclisation anionique, cationique, dans des hétérocycloadditions ou encore des réarrangements sigmatropiques. Des travaux de recherche qui découlent logiquement des résultats obtenus sont toujours poursuivis dans les groupes de chacun des partenaires pour illustrer encore davantage le potentiel synthétique des ynamides et valoriser les découvertes réalisées dans le cadre du projet.
Publications et brevets : Le projet DYNAMITE a d’ores et déjà donné lieu à 19 articles de recherche publiés dans des journaux internationaux à comité de lecture à haut facteur d’impact. Les résultats obtenus ont été communiqués lors de 16 conférences invitées dans des congrès internationaux ainsi que 17 conférences invitées (séminaires scientifiques) dans des universités ou des industries en France ou à l’étranger. Certains articles issus de ce projet ont été particulièrement cités en un laps de temps court, démontrant l’intérêt de la communauté scientifique pour ces travaux novateurs qui sont devenus très visibles et compétitifs au niveau mondial en peu de temps. Ce thème de recherche, à l’instar de quelques autres en chimie organique, a en effet été largement repris par la communauté scientifique, et, en ce sens, le projet DYNAMITE se positionne comme précurseur et leader mondial sur ce thème.