Projet ANR-07-BLAN-0214 – BIOMGENIM : Evolution of innate immunity: specificity, regulation and priming of the immune response in the lophotrochozoan, Biomphalaria glabrata.
Programme : Blanc (BLANC) 2007
Année de financement : 2007
Coordinateur du projet : christine COUSTAU (INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - ADR DE LILLE - ADR 7)
Partenaires : Centre national de la recherche scientifique; Centre national de la recherche scientifique; Institut national de la santé et de la recherche médicale
Montant : 435000.0 euros
Date de début : 2007
Durée : 48 mois
Résumé : L'immunité innée est la première ligne de défense contre les attaques de pathogènes chez les vertébrés comme chez les invertébrés. Connaître le fonctionnement et les caractéristiques des processus de l'immunité innée représente donc un enjeu majeur aussi bien pour les sciences agronomiques, écologiques et évolutives, qu'en santé publique. -  -  Notre vision de l'immunité innée (non spécifique, peu régulée et dépourvue de mémoire ) est actuellement bouleversée par des découvertes révélant que chez certaines espèces d'invertébrés, il existe : (i) des systèmes de diversification de molécules de reconnaissance ou de récepteurs immunitaires, (ii) plusieurs voies de signalisations activées de façon spécifique en réponse à différents pathogènes, et (iii) un phénomène de protection contre une seconde infection par un pathogène déjà rencontré (appelé « priming » immunitaire). Les limites entre ce qui était jusqu'à présent considéré comme inné et acquis sont devenues floues, et la question du fonctionnement et de l'histoire évolutive des processus immunitaires fait maintenant l'objet de nombreuses controverses. -  La plupart des connaissances moléculaires actuelles proviennent de travaux sur la réponse antimicrobienne d'invertébrés ecdysozoaires comme D. melanogaster ou C. elegans et il est anticipé que la connaissance de l'immunité de lophotrochozoaires sera déterminante pour une future compréhension globale de l'évolution des processus de l'immunité. -  Nous proposons d'analyser les trois paramètres du système immunitaire ayant des conséquences écologiques et évolutives majeures, la régulation, la spécificité, et le «priming, pour la première fois chez un lophotrochozoaire, le mollusque Biomphalaria glabrata.  -  En tant que premier hôte intermédiaire de Schistosoma mansoni, agent de bilharziose humaine, ce mollusque a été plus particulièrement étudié pour sa réponse anti-parasitaire. Nos travaux antérieurs ont (i) conduit à l'identification de la majeure partie des gènes d'intérêt immunitaires connus à ce jour, dont un potentiel orthologue de cytokine de vertébrés, MIF (Macrophage migration inhibitory factor), et (ii) fourni des évidences de phénomènes de spécificité et de « priming ». -  -  Nos objectifs sont de : -  1- Caractériser le niveau de spécificité et d'analyser les bases moléculaires des différentes réponses. Nos premiers travaux sur quelques candidats ont révélé une régulation différente de l'expression après stimulation immunitaire par des bactéries Gram négatives ou un parasite métazoaire, ce qui suggère qu'au moins deux types de réponses sont possibles chez ce mollusque. Notre objectif est maintenant d'identifier les transcrits spécifiquement régulés en réponse à des bactéries Gram positives, Gram négatives, des champignons et des trématodes (S. mansoni), grâce à une analyse d'expression du transcriptome par criblage de puces à ADN. -  -  2- Déterminer si MIF est un régulateur clé de l'immunité. Nos premières analyses d'activité biologique de la protéine recombinante BgMIFR montrent qu'elle présente les 3 activités caractéristiques des protéines MIF connues chez les vertébrés, (activité enzymatique tautomérase, induction de la prolifération cellulaire et répression de l'apoptose dépendante de p53), ce qui conforte l'hypothèse que sa fonction est également conservée. La caractérisation fonctionnelle de BgMIF sera menée par des analyses d'expression, des analyses complémentaires d'activité in vitro, et une approche d'interférence ARN. -  -  -  3- Caractériser la durée et la spécificité du « priming » immunitaire et d'en étudier les bases moléculaires. Nos travaux antérieurs ont révélé que des mollusques infectés par S. mansoni ne pouvaient pas être re-infectés une seconde fois par ce parasite. En fonction de sa durée et de sa spécificité, un tel phénomène peut avoir des implications épidémiologiques et évolutives comparables à celles de la mémoire immunitaire des vertébrés. Nous analyserons donc la durée et la spécificit