Projet ANR-13-SAMA-0008 – HSFEPISAME : IMPACT DU STRESS FŒTAL SUR LA SANTÉ MENTALE : 
Les facteurs HSF (Heat Shock Factors), médiateurs d’évènements épigenetiques
Programme : Santé Mentale - Addictions (SAMENTA) 2013
Année de financement : 2013
Coordinateur du projet : Monsieur MEZGER Valérie (CNRS UMR7216 Épigénétique et destin cellulaire, Équipe Interface Developpement et Environnement)
Partenaires : Laboratoire public; Laboratoire public; Promoting Research Oriented Towards Early CNS Therapies
Montant : 420417.0 euros
Date de début : 2014
Durée : 42 mois
Résumé : Récemment, deux concepts ont révolutionné notre façon d’appréhender les troubles neuropsychiatriques :
1) La notion d’un continuum entre cerveau en développement et cerveau adulte, basée sur la découverte que les mêmes composants moléculaires sont impliqués dans le développement neuronal normal et altérés dans les pathologies du cerveau adulte. Selon cette théorie de la ‘neuro-archéologie’, l'étiologie de nombreuses maladies neurologiques et psychiatriques se trouve dans l’altération de processus de développement.
2) Le stress fœtal environnemental augmente le risque de développer des troubles psychiatriques et réduit les performances du cerveau adulte, même en l'absence de défauts manifestes de développement.
Le stress fœtal laisse donc des traces durables, conservées par des mécanismes inconnus dans le cerveau adulte. L'interaction entre les programmes de développement neurologique, les facteurs de réponse au stress et la mise en évidence des événements épigénétiques qui pourraient sous-tendre ces «cicatrices de stress», est au cœur de la pathogénèse des troubles du cerveau. De façon remarquable, les facteurs de choc thermique (HSF) sont au cœur de ces processus, en tant que régulateurs de réponses au stress et du développement du cerveau et comme médiateurs d’événements épigénétiques.
HSF sont des facteurs de transcription, définis par leur activation par le choc thermique (HS): ils déclenchent l'expression de gènes codant pour des protéines de choc thermique (HSP), qui, comme chaperons moléculaires, sont cytoprotectrices vis-à-vis de divers stress ou conditions pathologiques (fièvre, agressions neuronales). Les HSF sont aussi impliqués dans des processus épigénétiques: modifications des histones et condensation de la chromatine. En outre, les HSF agissent à l’échelle du génome et assurent des rôles physiologiques cruciaux dans le développement normal du cerveau et son intégrité. HSF1, le facteur majeur de réponse au HS, a un rôle protecteur dans des modèles de troubles anxieux et affectifs, et les HSF ont été trouvés approches génomiques et de méta-analyses des voies de signalisation de troubles psychiatriques.
Les HSF représentent donc un point d'entrée unique au carrefour entre stress, épigénétique et développement/intégrité du cerveau. Nous cherchons à comprendre les mécanismes épigénétiques par lesquels les HSF, en réponse au stress fœtal, pourraient être médiateurs du dépôt à long terme de signatures (‘cicatrices’) épigénétiques, qui compromettraient l'intégrité du cerveau adulte. Nous voulons établir un parallèle entre cette trajectoire épigénétique et une trajectoire comportementale, des traits prodromiques aux traits syndromiques chez l'adulte.
Pour cela, nous avons créé un Consortium:
V. Mezger (Partenaire 1) a joué un rôle majeur dans ce domaine en démontrant que HSF2 est impliqué dans le développement normal du cerveau cortical. Elle a identifié les partenaires et les gènes cibles  de HSF2 impliqués - d'une manière dépendante du stress- dans l’acétylation des histones et la méthylation de l'ADN, - voies cruciales pour l’intégrité du cerveau.
Le Partenaire 1 et le Partenaire 2 (P.Gressens) ont démontré, en utilisant l’exposition fœtale à l'alcool (EFA) comme un paradigme, un nouveau rôle pour HSF2: HSF2 est un médiateur des défauts de prolifération neuronale et de migration caractéristiques du syndrome d'alcoolisation fœtale (SAF), en altérant l'expression de gènes impliqués dans la dynamique des microtubules (MAP). Les MAP sont essentiels à la lamination corticale et hippocampique, la croissance des neurites, la synaptogenèse et la plasticité neuronale, et ont été identifiés comme gènes de susceptibilité à des troubles psychiatriques.
Ce projet devrait conduire à des percées majeures mettant en lumière les mécanismes moléculaires qui sous-tendent la trajectoire du cerveau du fœtus exposé au stress à l'apparition de troubles anxieux et affectifs.