Projet ANR-08-JCJC-0059 – AmhOvaryUterus : Signalisation de l'AMH dans le tractus reproductif femelle
Programme : Jeunes chercheuses et jeunes chercheurs (JCJC) 2008
Année de financement : 2008
Coordinateur du projet : Madame Soazik JAMIN (Inserm U 1085)
Partenaires : Institut de Recherche en Santé, Environnement et Travail
Montant : 149950.0 euros
Date de début : 2009
Durée : 48 mois
Résumé : L'hormone anti-Müllérienne (AMH) est un membre de la famille du TGF-ß sécrété exclusivement par les gonades mâles et femelles et impliqué dans la différenciation du tractus génital. Le rôle, bien identifié depuis de nombreuses années, de l'AMH est d'induire la régression des ébauches des trompes et de l'utérus lors de la différenciation du sexe mâle. Mais l'AMH régule aussi la stéroïdogénèse et la différenciation des gonades des deux sexes. L'AMH transmet ses effets par une voie de signalisation principale impliquant deux récepteurs, dits de type I (Alk2, Alk3 ou Alk6) et de type II (AMHR-II), et deux types d'effecteurs cytoplasmiques, les protéines du groupe Smad1 (Smad1, 5 et 8) et Smad4. Son récepteur spécifique AMHR-II est exprimé dans les mêmes cellules que son ligand, les cellules de la granulosa de l'ovaire adulte et les cellules somatiques du testicule (Sertoli et Leydig). La découverte récente d'AMHR-II dans d'autres tissus comme la prostate, la glande mammaire et l'utérus indique l'implication possible de l'AMH dans ces autres tissus de la sphère génitale. De plus, l'AMH est aujourd'hui couramment utilisée en clinique comme marqueur de la réserve ovarienne et de la qualité de la réponse à une stimulation hormonale. Elle est aussi un marqueur important de la récidive des cancers des cellules de la granulosa. Cependant, aucun rôle physiologique n'a pu être établi chez la femme. Plusieurs études ont permis de décrire des effets biologiques grâce au modèle murin. Il a ainsi été mis en évidence un effet inhibiteur de l'AMH sur l'expression de l'aromatase et du récepteur LH, sur le recrutement des follicules primordiaux et sur la folliculogénèse ainsi que sur la sensibilité à la FSH des follicules en croissance. Toutes ces données indiquent une implication de l'AMH dans la physiologie ovarienne à différentes étapes clés. Actuellement aucune étude n'a permis l'identification d'effets biologiques dans l'utérus pour lequel vient d'être démontrée une expression localisée au myomètre du récepteur AMHR-II. L'ensemble de ce projet propose l'étude des différents acteurs de la cascade de signalisation de l'AMH exclusivement chez la femelle. Notre travail se concentre sur l'étude 1) de l'expression de AMHR-II 2) de la régulation de AMHR-II, 3) de(s) la voie(s) de signalisation de l'AMH dans les cellules de la granulosa, 4) de nouveaux gènes cibles de l'AMH dans l'ovaire et l'utérus et 5) d'un modèle de dysplasie utérine. Pour cela, nous bénéficions de différentes lignées cellulaires répondant à l'AMH, de plusieurs lignées murines transgéniques et knockout générées précédemment dans le laboratoire du Dr. Behringer et de biopsies d'ovaires et d'utérus prélevées par l'équipe clinique de notre Unité. Nous vérifierons notamment l'implication des nouveaux gènes cibles chez les femmes ayant différents profils pathologiques. Ce projet devrait permettre de comprendre notamment le rôle jusque là très méconnu de l'AMH chez la femme et à terme de mieux orienter les cliniciens en procréation médicalement assistée.