Projet ANR-13-BSV3-0010 – ChemImmun : Régulation des réponse Immunitaires par les interactions entre les chemokines et les protéoglycans: de l'approche structurale à l'approche  in vivo
Programme : Blanc - SVSE 3 - Microbiologie, immunologie, infectiologie (Blanc SVSE 3) 2013
Année de financement : 2013
Coordinateur du projet : Monsieur Paulo VIEIRA (LYMPHOPOIESE /U668)
Partenaires : Institut de Biologie Structurale; Institut Cochin; Fondation de recherche; Cytokines et Développement Lymphoïde/ Physiopathologie du Sythème Immunitaire; Unité de Pathogénie Virale
Montant : 519916.0 euros
Date de début : 2013
Durée : 36 mois
Résumé : Nous avons développé un projet ambitieux visant à explorer l’importance fonctionnelle de l’immobilisation des chimiokines in vivo.  Cette immobilisation repose sur des interactions entre les chimiokines et les héparanes sulfates (HS), des polysaccharides présents dans les matrices extracellulaires et à la surface des cellules. Ces interactions permettent de limiter la diffusion des chimiokines, impactant leur distribution spatial et facilitant ainsi la formation de gradients de concentration locaux qui synchroniserait la mobilité cellulaire (haptotaxis) et l’adhésion dépendante des intégrines. Dans ce cadre, nos travaux, soutenus par deux projets ANR (CHEMOGLYCAN,puis CHEMREPAIR) se sont focalisés sur la   chimiokine essentielle,   CXCL12 . Ils ont permis de caractériser structurellement et fonctionnellement le complexe CXCL12/HS, apportant ainsi les bases conceptuelles nécessaires à l’établissement du premier modèle animal permettant la mise en évidence, in vivo, du rôle clé de cette interaction chez la souris. Cet animal porte des mutations dans le gène Cxcl12 (Cxcl12Gagtm) qui suppriment les interactions de la protéine correspondante avec les HS, sans affecter les capacités agonistes sur le récepteur CXCR4, se développe normalement et exprime des taux normaux des trois isoformes CXCL12. Néanmoins, après une ischémie aigüe, cet animal montre une revascularisation défaillante, lié à une forte réduction du recrutement de cellules progénitrices vasculaires. L’administration exogène d’une forme sauvage de CXCL12, liant les HS avec une très forte affinité, normalise la revascularisation, alors que celle de la protéine mutée, reste sans effet. Ces travaux, publiés récemment, démontrent le rôle clé joué par l’interaction CXCL12/HS dans un processus physiopathologique, documentant ainsi le paradigme de l’immobilisation des chimiokines in vivo. Sur la base de ces résultats, notre nouveau projet vise à explorer la contribution des interactions CXCL12/HS dans la régulation de la réponse immune, et étendra ce concept à d’autres chimiokines constitutives, impliquées de manières importantes dans la migration et l’adressage des leucocytes. Nous avons en effet découvert que les souris Cxcl12Gagtm/Gagtm ont un niveau de gammaglobulines sériques réduits. De plus, l’analyse de sous populations de cellule B révèle une diminution de cellule B matures recirculantes et de plasmocytes dans la moelle osseuse.  Ces observations originales suggèrent donc aussi un rôle important de l’interaction CXCL12/HS dans la régulation de l’homéostasie des cellules B. Les mécanismes sous-tendant cette anomalie seront donc analysés. Notre hypothèse de travail est que l’absence d’interaction entre CXCL12 et HS affecte le trafic et la rétention des cellules B activées dans des conditions homéostatiques ou après immunisation. De plus, nous pensons que les données acquises sur CXCL12 ont une portée générale et s’appliquent à d’autres chimiokines, CXCl13, CCL19 et CCL21 en particulier, qui sont spatialement et fonctionnellement liées à CXCL12 dans le contrôle de la migration et l’adressage tissulaires des leucocytes ainsi que dans l’organisation des organes lymphoïdes secondaires. Néanmoins, l’absence de données biochimiques et structurales concernant l’interaction de ces chimiokines aves les HS ne permet pas pour l’instant l’ingénierie de modèles pertinents pour une analyse du rôle de ces interactions in vivo. De ce fait, il n’est pas possible aujourd’hui d’avoir une vue complète concernant l’importance de l’immobilisation tissulaires des chimiokines dans l’organisation des organes lymphoïdes secondaires et dans l’orchestration de la réponse immune. Le but de ce projet est de compléter ce manque de connaissance. Pour cela, nous avons réuni un consortium, dont les expertises complémentaires en biochimie des chimiokines et glycobiologie, biologie des lymphocytes  B et T et imagerie dynamique des cellules du système immunitaire, garantissent la faisabilité du projet.