Projet ANR-13-BSV3-0018 – MALARTRES : Résistance de Plasmodium aux antipaludiques de la famille des artémisinines
Programme : Blanc - SVSE 3 - Microbiologie, immunologie, infectiologie (Blanc SVSE 3) 2013
Année de financement : 2013
Coordinateur du projet : Madame Françoise BENOIT-VICAL (Laboratoire de Chimie de Coordination du CNRS - UPR8241)
Partenaires : Centre de Physiopathologie de Toulouse Purpan; King's College; Laboratoire de Chimie de Coordination
Montant : 279989.0 euros
Date de début : 2014
Durée : 42 mois
Résumé : Le paludisme est un problème de santé majeur dans les régions tropicales et subtropicales. Il est encore responsable de plus de 1 million de décès par an en zone d’endémie et représente un risque important pour des millions de voyageurs. En 2001, l'OMS a recommandé l'utilisation des dérivés de l'artémisinine (ART) en combinaison avec une autre molécule, comme traitement de première intention du paludisme à Plasmodium falciparum. À ce jour, la plupart des pays situés en zone d'endémie palustre ont modifié leur stratégie thérapeutique, ce qui a conduit à une réduction de 1/3 des décès dus au paludisme depuis 10 ans. Toutefois, depuis 2004, une grave menace émerge dans l'Ouest du Cambodge où l'efficacité clinique des ARTs a considérablement diminué, avec une clairance parasitaire retardée et un taux de recrudescence élevé. Des résistances de Plasmodium à l’ART sont maintenant rapportées au Cambodge, Vietnam, Thaïlande et Myanmar. La résistance à l’ART émerge à un moment où aucune méthodologie in vitro, ni aucun marqueur prédictif moléculaire ou biochimique n’est disponible pour la détecter et l'étudier. De plus, il n'existe actuellement aucun médicament pouvant remplacer l’ART et ses dérivés.
L'objectif général de ce projet est de mieux comprendre la résistance de Plasmodium aux ARTs et de rechercher de nouveaux outils diagnostiques et thérapeutiques de lutte contre ces parasites résistants.
Ce projet novateur et ambitieux se propose de caractériser le phénotype des parasites résistants à l'ART (Objectif 1). Ce travail repose sur la souche F32-ART qui est la seule souche stable de Plasmodium falciparum très résistante à l'ART. F32-ART est capable de survivre à une dose d'ART équivalente à 7000 fois la dose nécessaire pour éliminer les souches de parasites sensibles. Cette souche a permis aux partenaires 1 et 2 de démontrer que la résistance à l’ART est due à la capacité de certains parasites à un stade précoce de leur développement à survivre à l’effet toxique du médicament par un arrêt temporaire de leur cycle. Très récemment, nous avons participé à montrer que la quiescence n'est pas seulement un phénomène in vitro mais est, également, retrouvé chez des isolats parasitaires issus de patients impaludés en Asie du Sud-est. La souche F32-ART est donc un modèle idéal pour étudier la quiescence chez Plasmodium. A ce jour, les phénomènes impliqués dans la quiescence tels que les mécanismes de survie des parasites F32-ART, les voies impliquées dans l'induction, le maintien et la sortie de quiescence restent extrêmement mal connus. L’analyse de ce mode de résistance est un défi scientifique difficile car la quiescence ne concerne qu’une fraction infime de la population parasitaire totale. Les parasites F32-ART marqués GFP-luciférase qui seront développés par le partenaire 3 seront un atout majeur pour répondre à cet objectif.
L’absence de marqueurs moléculaires associés à la résistance à l'ART est un obstacle important à la détection rapide des souches de sensibilité diminuée à l’ART sur le terrain. Le séquençage comparatif des génomes entiers de F32-ART et F32-Tanzania a permis d’identifier des gènes candidats. Pour valider ces hypothèses le partenaire 3 va construire, des parasites transfectés par ces gènes (mutés et sauvages). Ce travail devrait ainsi permettre d'obtenir des outils moléculaires de suivi épidémiologique des résistances aux ARTs (Objectif 2).
Il est par ailleurs urgent de trouver des solutions thérapeutiques pour circonscrire ces parasites résistants en sélectionnant des composés ou des associations médicamenteuses actifs contre les parasites résistants aux ARTs (Objectif 3).
D'un point de vue fondamental, ce projet devrait aider à mieux comprendre ce nouveau mécanisme de résistance parasitaire qu’est la quiescence. D'un point de vue pratique, il permettra de définir des marqueurs moléculaires utiles dans la surveillance de la résistance à l’ART et de sélectionner des molécules actives contre ces parasites résistants.