Projet ANR-12-BSV2-0007 – MTmodID : Régulation fonctionnelle des microtubules par les modifications posttraductionelles
Programme : Blanc - SVSE 2 - Biologie cellulaire et biologie du développement (Blanc SVSE 2) 2012
Année de financement : 2012
Coordinateur du projet : Monsieur Carsten Janke (Institut Curie Dept. "Signalling, Neurobiology and Cancer" CNRS UMR 3306 / INSERM U1005)
Partenaires : CRUK Cancer Research UK London Research Institute  Lincoln's Inn Fields Laboratories; Signalisation, Neurobiologie et Cancer; PSI Paul Scherrer Institut, BMR: Dynamic Protein Interactions
Montant : 550000.0 euros
Date de début : 2013
Durée : 48 mois
Résumé : Les microtubules (MTs) sont les composants clés du cytosquelette des eucaryotes. Les MTs sont impliquées dans une multitude de fonctions cellulaires essentielles. Au cours des dix dernières années de nombreuses études ont élucidé les propriétés biophysiques des MTs, leurs principales protéines intéractrices ainsi que  certaines de leurs fonctions cellulaires. Cependant, les MTs sont généralement considérés comme de simple assemblements macromoléculaires. Ceci est contrasté par l'existence de MTs modifies de manière spécifique dans certaines cellules et qui pourraient avoir des propriété spécifiques. Notre laboratoire s’intéresse aux modifications post-traductionnelles de la tubuline et comment ces modifications peuvent modifier les fonctions cellulaires en générant des identités distinctes de MTs.
Pour étudier comment les modifications sont contrôlées spatialement et temporellement, et comment cette régulation détermine les propriétés et le destin fonctionnel des MTs, nous allons étudier deux modifications originales de la tubuline, la polyglutamylation et la polyglycylation. Au cours des années précédentes, notre équipe a identifié et caractérisé les enzymes qui catalysent ces deux modifications. Nous cherchons actuellement, les fonctions biologiques et les mécanismes moléculaires induits par ces modifications. En appliquant une approche interdisciplinaire qui allie systèmes in vitro, et la biologie cellulaire à la génération de modèles murins. Nous allons entreprendre : (1) le développement de nouveaux outils et méthodes pour l'observation des modifications de la tubuline à une résolution spatiale et temporelle plus élevée (par exemple les anticorps recombinants, l’imagerie à haute résolution) ; (2) des études fonctionnelles sur nos modèles souris et cellulaires pour élucider les rôles fonctionnels des modifications. Nous nous concentrerons sur les structures microtubulaires habituellement polyglutamylées (fuseau mitotique et microtubules de midbody, microtubules neuronaux) et polyglycylées (axonemes dans les cils primaires et motiles). (3) des études des mécanismes qui déterminent la spécificité des enzymes modificatrices et contrôlent la génération de modification spécifiques et sélectives sur certaines espèces de MTs dans les cellules ; (4) une analyse in vitro des mécanismes moléculaires qui permettent la reconnaissance spécifique des « patterns » de modification générées par la polyglutamylation et de polyglycylation sur les microtubules. En résumé, nous adresserons comment des marques d'identité sur les MTs sont générées par les modifications posttraductionnelles de la tubuline, et comment ces marques d’identité sont traduites en fonctions spécialisées des microtubules. Notre travail pourrait avoir un impact fondamental sur la compréhension des fonctions des MTs dans les cellules et les organismes.