Projet ANR-11-BSV1-0021 – lipobrain : Rôle de la lipoprotéine lipase dans le contrôle nerveux de la balance énergétique
Programme : Blanc - SVSE 1 - Physiologie, physiopathologie, santé publique (Blanc SVSE 1) 2011
Année de financement : 2011
Coordinateur du projet : Monsieur Christophe Magnan (UNIVERSITE DE PARIS 7)
Partenaires : Institut national de la santé et de la recherche médicale; Institut national de la santé et de la recherche médicale; Université Paris Diderot
Montant : 505940.0 euros
Date de début : 2011
Durée : 36 mois
Résumé : Ce projet s’inscrit dans l’étude du rôle de la «détection central des lipides » dans le contrôle nerveux de la balance énergétique. Des données de plus en plus nombreuses montrent qu’il existe des neurones spécialisés dans la détection des acides gras et qui jouent un rôle dans le contrôle de la balance énergétique. Toute dérégulation de ces mécanismes pourrait contribuer à la mise en place de l’obésité. Ces neurones sont localisés dans l’hypothalamus mais d’autres régions comme l’hippocampe (impliquée dans la mémorisation et le repérage dans l’espace) ou le striatum (impliqué dans la motivation, le plaisir et l’addiction) peuvent aussi être sensible aux lipides et soumis à une dérégulation lors d'un apport excessif de lipides. Notre projet est centré sur l'étude du rôle que pourrait jouer la lipoprotéine lipase (Lpl) dans la détection centrale des acides gras dans ces régions impliquées. Notre hypothèse est qu'une dérégulation de l'activité de cette enzyme pourrait induire un dysfonctionnement de neurones spécialisés dans et consécutivement du contrôle de la balance énergétique. Au cours de l'année écoulée, nous avons montré que l'inhibition de l'activité de la Lpl dans l'hippocampe par une approche pharmacologique induit une baisse de l'activité locomotrice chez le rat et l'apparition d'une obésité sans changement de prise alimentaire. Par la même approche pharmacologique et également par injection de shRNA anti-Lpl dans l'hypothalamus, la baisse de l'activité de la Lpl induit une augmentation de la prise alimentaire chez le rat. Ainsi, dans l'hippocampe et l'hypothalamus, la Lpl semble bien jouer un rôle important dans la régulation de la balance énergétique. Nous avons aussi les premiers résultats avec des souris ayant une délétion spécifique de la Lpl dans les neurones de l'hippocampe. Ces souris développent une obésité. En ce qui concerne le striatum, des données préliminaires indiquent qu'une perfusion intracarotidienne de lipides chez la souris induit des changements de préférence alimentaire (perte de la préférence pour la nourriture riche en lipides/saccharose) suggérant un effet sur le système dopaminergique.
La suite du travail sera l'étude du rôle de la Lpl dans ces 3 régions d'intérêt dans différents modèles expérimentaux, essentiellement souris, soumis à des régimes standard ou hyperlipidiques : 1) Souris ayant une diminution de l'activité Lpl à la suite de l'injection de shRNA anti-Lpl ou d'adenovirus-Cre dans les régions d'intérêt (grâce à un modèle de souris Lpl-lox disponible dans l'équipe 1. 2) modèles de souris KO spécifique pour la Lpl dans l'hippocampe (souris disponibles au laboratoire et les données préliminaires indiquent que ces animaux développent une obésité). Les paramètres mesurés dans ces différents modèles seront le comportement alimentaire, les dépenses énergétiques et l’activité locomotrice. Les aspects de comportement de motivation et de préferences alimentaires seront également étudiés. Enfin, l'étude des mécanismes pouvant relayer l’effet de la Lpl sera abordée. Nous étudierons la neurogénèse qui pourrait être modifiée dans nos modèles notamment au niveau de l'hippocampe. Des données préliminaires dans notre modèle "rat" montrent une diminution de l'expression de Wnt3 et une augmentation de l'expression de BMP4 (ARNm) en présence d'une diminution de l'activité de la Lpl. Dans l'hypothalamus, nous testerons des changements de perméabilité de la barrière hématoencéphalique et de la microvascularisation (il a été montré que le transport à travers la barrière dépend fortement de l'environnement en TG ou acides gras). En ce qui concerne le striatum nous testerons si une invalidation de la Lpl a un impact sur la voie dopaminergique et consécutivement sur le comportement de motivation et de préférence du goût gras.
L'ensemble de l'étude devrait démontrer un rôle clef que pourrait jouer la Lpl dans le contrôle de la balance énergétique dans différentes régions clefs du système nerveux central.