Projet ANR-15-CE17-0003 – COSMIT : ANALYSE PHYSIOPATHOLOGIQUE DE LA MALADIE RARE « SYNDROME DE COSTELLO » SUR UN MODELE MURIN ET DES MODELES CELLULAIRES
Programme : Recherche translationnelle en santé (DS0411) 2015
Année de financement : 2015
Coordinateur du projet : Monsieur Rodrigue ROSSIGNOL (UNIVERSITE DE BORDEAUX)
Partenaires : Laboratoire public; Laboratoire public; Laboratoire public
Montant : 649552.0 euros
Date de début : 2015
Durée : 36 mois
Résumé : Ce projet concerne une maladie rare, le syndrome de Costello (CS) qui apparaît dans les premiers mois de la vie et se caractérise par un retard de croissance postnatale, des traits épais, un déficit intellectuel et des anomalies de la peau, des muscles et des modifications cardiaques. Notre objectif est d'élucider les mécanismes responsables de ce syndrome causé par une mutation (G12S) dans le gène HRAS. D'autres mutations moins fréquentes dans ce gène sont la cause des «rasopathies » ainsi que de nombreux cancers. Le fait que l'Association française du syndrome de Costello et CFC basé à Bordeaux ait financé la production d'un nouveau modèle de souris de la maladie (HRASG12S) rend le contexte de ce projet particulièrement intéressant, compétitif et innovant. Nous proposons d'explorer plusieurs facettes de la physiopathologie du CS en utilisant cette souris, mais aussi des fibroblastes provenant de patients, des cellules souches pluripotentes induites (iPScs) et les cellules de la crête neurale obtenues à partir de ces iPSCs. Alors que les recherches actuelles sur l'étude du syndrome de Costello se concentrent sur la voie de signalisation ERK liée à HRAS, nous avons constaté que l’activation constitutive de HRAS inhibe une autre voie importante impliquée dans le métabolisme énergétique et l’embryogenèse : la voie LKB1-AMPK. Cela déclenche à la fois une reprogrammation métabolique et une altération de l'adhérence focale et du cytosquelette, des fonctions primordiales lors de l’embryogenèse. Ces changements moléculaires induits par HRAS sont bloqués par un activateur pharmacologique de l'AMPK, suggérant qu'une approche thérapeutique pourrait être élaborée à partir de nos observations. En outre, nous avons mené une étude exploratoire des souris HRASG12S et avons observé une modification de la force musculaire, de l'activité locomotrice, de la fonction cardiaque et de la tension sanguine ainsi que de la morphologie crânienne. De plus, un modèle de souris transgénique exprimant la mutation HRASG12V, associée au cancer chez l’homme, déclenche de manière imprévue le syndrome de Costello chez la souris. Cette observation soulève une question fondamentale sur la possible relation effet-dose de l’activation d’HRAS dans les rasopathies, car la mutation G12V entraîne une activité biochimique plus forte de HRAS que la mutation G12S. Par conséquent, nous allons comparer l'effet de ces deux mutations sur des modèles cellulaires, en étudiant de plus près les voies de signalisation ERK et LKB1-AMPK. Nous allons de plus effectuer une analyse approfondie de souris HRASG12S sur le plan du phénotype métabolique et de l'embryogenèse, avec une attention particulière sur la différentiation et la migration des cellules de la crête neurale. Des médicaments étant disponibles pour stimuler l'AMPK chez la souris et chez l’homme (ex :la metformine) ou inhibier l’activité de RAS (ex : Zopra cocktail développé par léquipe 3), nous allons tester leur effet thérapeutique sur les modèles cellulaires et le modèle murin de CS. Enfin, nous évaluerons l'altération de la sénescence dans ces modèles cellulaires et murin de CS, car une mémoire de travail améliorée a été constaté à la fois chez les souris HRASG12S et chez les patients CS. Cette caractéristique fut précédemment rapportée chez les patients avec un vieillissement accéléré (syndrome progéroïde) et la voie AMPK régule le facteur SRSF1 qui contrôle l’expression de la progérine. Notre projet s’inscrit donc parfaitement dans le défi « Santé et Bien-être » car nous étudions les mécanismes d'une maladie rare et des approches précliniques sur un modèle de souris transgénique et des modèles cellulaires issus de patients. Nous avons regroupé un consortium d'experts internationalement reconnus dans le métabolisme énergétique (R. Rossignol), le développement (Y. Hérault), les maladies rares et leur traitement (N. Levy), ainsi qu’une association de patients.