Projet ANR-10-JCJC-1112 – THA-MRO : Thalidomide stimule la maturation du réseau vasculaire : nouvelle stratégie de traitement des angiodysplasies chez les patients Rendu-Osler
Programme : JCJC : Sciences de la vie, de la santé et des écosystèmes :  Physiologie, métabolisme, physiopathologie, santé publique (JCJC SVSE 1) 2010
Année de financement : 2010
Coordinateur du projet : Monsieur franck lebrin (COLLEGE DE FRANCE)
Partenaires : Collège de France
Montant : 280000.0 euros
Date de début : 2011
Durée : 48 mois
Résumé : Contexte : Les coûts de développement d’un médicament innovant nécessite en moyenne  un milliard d’euros. La mise au point et la commercialisation de médicaments uniquement destinés à un nombre restreint de patients atteints d’une maladie rare présentent donc peu d’intérêt pour l’industrie pharmaceutique puisque les revenus générés seront par définition limités. La plupart des études portant sur les maladies rares, telle la maladie de Rendu-Osler (MRO) ou Télangiectasie Hémorragique Héréditaire (HHT) caractérisée par des vaisseaux sanguins distaux fragiles avec des défauts de recrutement des cellules murales sont donc initiées par la recherche académique. Les symptômes de la MRO incluent des malformations artérioveineuses disséminées à la surface des muqueuses. Ces lésions peuvent saigner abondamment en réponse à des légers traumatismes, nécessitant des transfusions sanguines répétées. Elles représentent une menace vitale (spoliation sanguine allant de l’anémie à l’état de choc hypovolémique, voire asphyxie par épistaxis), fonctionnelle (gêne fonctionnelle et sociale par la fréquence des épistaxis et les recours thérapeutiques) et économique (transfusions, hospitalisations, absentéisme). Il existe quelques options thérapeutiques mais elles sont uniquement transitoires. Affection héréditaire à transmission autosomique dominante elle est due à des mutations sur endogline ou sur ALK1 (Activin-Like receptor Kinase 1), deux récepteurs du Transforming Growth factor-ß exprimés par les cellules endothéliales. Les mécanismes moléculaires impliqués dans le développement des anomalies vasculaires incluent un déficit de signalisation TGF-ß associé à des défauts d’interaction entre la cellule endothéliale et murale et une surexpression pathologique de VEGF, des régulateurs clés de l’angiogenèse. Nous faisons l’hypothèse que les médicaments anti-angiogéniques, commercialisés pour le traitement d’autres pathologies pourrait être une option thérapeutique de la MRO.  
Résultats pilotes : nous avons récemment démontré que la prise journalière de 100 mg de thalidomide, un médicament orphelin avec des propriétés anti-inflammatoires, tératogènes et anti-angiogéniques réduisait fortement le nombre d’épistaxis et le besoin en transfusion sur un groupe de 7 patients MRO. Un patient arrêta le traitement en raison du développement d’une neuropathie périphérique. Nous avons étudié les effets de la thalidomide sur les modèles murins de la MRO en se focalisant sur le développement vasculaire de la rétine en postnatal. Nous montrons que la thalidomide normalise l’excès d’angiogenèse et de façon intéressante stimule fortement le recrutement des cellules murales au niveau des vaisseaux sanguins. Chez l’adulte, nous avons démontré que la thalidomide restaurait les défauts de recouvrement des artères de la peau de l’oreille et du dos des souris mutantes pour Eng et ALK1 et ceci sans affecter la densité du réseau vasculaire. Si les mécanismes d’action de la thalidomide sont inconnus, il semble qu’elle puisse cibler les cellules endothéliales et murales. Des mécanismes similaires sont observés chez l’humain. En conclusion, nous montrons que la thalidomide réduit les saignements de nez chez les patients MRO en stimulant le recouvrement des vaisseaux sanguins par les cellules murales. 
Objectifs : nous allons déterminer les mécanismes d’action de la thalidomide qui sont impliqués dans la régulation de l’interaction entre les cellules endothéliales et les cellules murales. Plus généralement, nous voulons valider le concept de stabilisation du réseau vasculaire comme stratégie pour traiter les malformations vasculaires chez les patients MRO. L’objectif final de ce projet est de développer des modèles in vitro  de la MRO pour cribler des molécules capables de stabiliser le réseau vasculaire. Nous espérons pouvoir trouver des options économiquement viables pour traiter les hémorragies associées aux malformations vasculaires chez les patients MRO.