Projet ANR-07-JCJC-0100 – ERF8 : Antigen presenting cells in alloimmune response to factor VIII (FVIII): exploring innovative therapeutics through the molecular dissection of endocytic pathways
Programme : Jeunes chercheuses & jeunes chercheurs (JCJC) 2007
Année de financement : 2007
Coordinateur du projet : Monsieur Jagadeesh BAYRY (INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE ADR PARIS 6)
Partenaires : Institut national de la santé et de la recherche médicale
Montant : 134323.0 euros
Date de début : 2007
Durée : 36 mois
Résumé : L'hémophilie A est une maladie rare, récessive, liée au chromosome X qui concerne un individu sur 5000. Les aberrations du gène codant pour le facteur VIII ont pour conséquence des défauts de sa production tant sur un plan qualitatif que quantitatif. Dans sa forme sévère, l'hémophilie A est une maladie hémorragique potentiellement mortelle et très handicapante. Le traitement des patients hémophiliques avec du facteur VIII thérapeutique conduit, dans près d'un tiers des cas, à l'apparition d'anticorps dirigés contre le facteur VIII (inhibiteurs) qui neutralisent son activité pro-coagulante. Le développement de ces inhibiteurs représente un obstacle et un véritable enjeu de société. En effet, dans les pays développés, le coût des soins des patients développant ces anticorps inhibiteurs du facteur VIII est estimé à 200 K¿/an. -  Ces vingt dernières années, la recherche concernant l'allo-immunisation contre le facteur VIII s'est concentrée presque essentiellement sur le bras effecteur de la réponse immune anti-facteur VIII : la nature et les mécanismes d'action des anticorps inhibiteurs et l'implication des lymphocytes T CD4 dans ce processus. Cependant, les mécanismes intervenant dans la phase précoce de l'allo-immunisation, comme la nature des récepteurs impliqués dans l'endocytose du facteur VIII par les cellules présentatrices des antigènes (APCs), et sa présentation aux lymphocytes T CD4, sont encore largement méconnus. -  Nous avons récemment montré que les cellules dendritiques humaines (DCs), principales APCs professionnelles, sont capables d'endocyter le facteur VIII et de présenter des fragments peptidiques dérivés de ce dernier dans un contexte HLA-DR, induisant ainsi l'activation de lymphocytes T CD4 spécifiques du facteur VIII. Mon hypothèse de travail, relative au premier objectif de ce projet, est qu'un nombre restreint de récepteurs présents sur les APCs est impliqué dans l'endocytose du facteur VIII et par conséquent, dans sa présentation aux lymphocytes T CD4. Nous proposons donc d'identifier ces récepteurs présents sur les APCs, en utilisant, comme modèles d'étude, des DCs humaines dérivées de monocytes ainsi que des DCs humaines myéloïdes exprimant les marqueurs BDCA-1+ et BDCA-3+. Pour aller plus loin dans la caractérisation de ces récepteurs, nous explorerons également le rôle des DCs plasmacytoïdes et des intererons de type I dans le niveau d'expression des récepteurs d'endocytose présents sur les DCs myéloïdes et leur implication dans l'induction d'une réponse immune anti-facteur VIII. -  Un corollaire de notre hypothèse est que le blocage de l'interaction entre le facteur VIII et les récepteurs d'endocytose présents sur les DCs devrait réduire la capture du facteur VIII et ainsi prévenir ou retarder l'initiation d'un réponse allo-immune contre le facteur VIII exogène administré aux patients multi-transfusés atteints d'hémophilie A. D'après la structure du facteur VIII décrite dans la littérature et nos résultats préliminaires, les récepteurs d'endocytose devraient appartenir à la famille des récepteurs N-glycosylés. Afin de définir la relevance thérapeutique d'une stratégie visant à bloquer la liaison du facteur VIII avec les récepteurs d'endocytose présents sur les DCs, nous proposons d'utiliser des modèles murins invalidés pour le facteur VIII et/ou des récepteurs d'endocytose. -  L'identification des récepteurs d'endocytose du facteur VIII sur les APCs devrait ouvrir la voie à des approches thérapeutiques innovantes cellulaire et médicamenteuse. A un niveau plus fondamental, les résultats de nos recherches devraient expliquer les causes non encore élucidées de la forte immunogénicité du facteur FVIII et fournir de nouveaux outils pour moduler l'interaction de ce dernier avec les APCs. -  De plus, notre deuxième objectif est de déterminer le taux d'expression des récepteurs d'endocytose, présents soit à la membrane des APCs circulantes, soit sous forme soluble dans le plasma. En effet, nous pensons que c