Projet ANR-08-MIEN-0008 – EMICIF : Caractérisation in vivo des lymphocytes T CD8 effecteurs et mémoires antimicrobiens au cours de réponses immunitaires primaires et secondaires: mécanismes d'induction, fonctions protectrices, et interactions avec les cellules de l'immunité innée
Programme : Maladies Infectieuses et environnement (MIE) 2008
Année de financement : 2008
Coordinateur du projet : Monsieur Stéphane ANR (INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE)
Partenaires : Institut P' : Recherche et Ingénierie en Matériaux, Mécanique et Energétique; Institut national de la santé et de la recherche médicale; Partenaire étranger Londres
Montant : 459999.0 euros
Date de début : 2009
Durée : 48 mois
Résumé : L'immunité protectrice est dépendante des lymphocytes T (LT) et des LB mémoires. Pourtant la protection contre les pathogènes intracellulaires nécessite plutôt la présence des LT CD8. De nombreux facteurs influencent le devenir de ces LT en différents types de cellules effectrices et mémoires au cours de leur activation primaire. En effet, à la fois la durée de la présentation de l'antigène aux LT CD8, leur quantité, le niveau d'expression des molécules de costimulation et les cytokines et chimiokines proinflammatoires sécrétées jouent un rôle déterminant. Pourtant, les mécanismes par lesquels ces LT CD8 sont initialement induits et deviennent capables de conférer la protection contre une seconde infection sont mal caractérisés. Nous nous proposons d'améliorer nos connaissances de ces processus en démontrant quelles molécules et quelles cellules jouent un rôle déterminant dans l'induction des LT CD8 protecteurs in vivo, dans deux modèles physiologiques murin d'infection.Nous tirerons avantage de 2 modèles de pathogènes murins complémentaires, la bactérie intracellulaire aiguë Listeria monocytogenes (Lm) et le cytomégalovirus murin (MCMV) persistant. Les LT CD8 sont requis pour la protection contre ces 2 pathogènes. Nous avons l'expertise nécessaire pour manipuler les génomes aussi bien de l'hôte que des pathogènes afin d'analyser précisément le rôle de différentes cellules et molécules dans la polarisation des réponses T CD8. Ainsi, nous combinerons l'utilisation de pathogènes génétiquement modifiés et de souris invalidées ou transgéniques, avec différentes approches d'examen de l'activation et des fonctions cellulaires in vivo dans des animaux infectés, en conditions statiques ou dynamiques. Nous avons récemment obtenu des données sur la cinétique et les activités des réponses T CD8 anti-Lm ou MCMV, ainsi que sur l'origine et le rôle des monocytes dans l'inflammation. Notre projet s'appuie sur ces fondations et tire partie des expertises complémentaires des 3 équipes sur la biologie des LT et des cellules immunitaires innées pendant l'infection et sur la microscopie intravitale. Spécifiquement, nous i) déterminerons comment diverses cellules immunitaires innées peuvent moduler la différentiation des LT CD8 en cellules effectrices ou mémoires douées de fonctions protectrices contre des infections primaires ou secondaires; ii) rechercherons si l'activation de l'immunité innée par les LT CD8 mémoires pour contrôler les infections secondaires à Lm se produit également en réponse à d'autres pathogènes, iii) dissèquerons les mécanismes moléculaires précis impliqués dans ce processus et iv) étudierons la dynamique des interactions entre LT CD8 et cellules innées au cours d'infections primaires et secondaires en utilisant de nouvelles souris transgéniques exprimant des traceurs fluorescents sous le contrôle du promoteur de gènes spécifiques de type cellulaire ou codant pour des molécules effectrices critiques comme le TNF-a ou le CCL3. Nous espérons apporter une contribution majeure à la compréhension des facteurs moléculaires et cellulaires qui contrôlent l'induction, le développement et la dynamique des LT CD8 in vivo et leurs interactions avec les cellules de l'immunité innée. Nous pensons pouvoir déterminer les paramètres qui régulent la qualité des LT CD8 lors d'une infection aigue et chronique et cela pourrait permettre le développement de meilleurs vaccins préventifs. Nous pensons améliorer notre compréhension des mécanismes effecteurs mis en jeu lors de la réponse immunitaire secondaire aigue ou de la réactivation d'un pathogène latent, et des interactions entre les LT CD8 et les cellules effectrices innée, ce qui pourrait ouvrir de nouvelles perspectives de vaccins thérapeutiques. Enfin, mieux comprendre la dynamique de ces interactions entre cellules de l'immunité lors de ces deux infections devrait permettre une meilleure appréhension de la réponse physiologique dans le temps et les contraintes d'espace.