Projet ANR-15-CE37-0010 – PlastCocIC : Rôle du circuit amygdale-cortex insulaire dans le risque persistant de rechute
Programme : Exploration du système nerveux dans son fonctionnement normal et pathologique (DS0407) 2015
Année de financement : 2015
Coordinateur du projet : Madame Pauline Belujon (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale)
Montant : 260000.0 euros
Date de début : 2015
Durée : 36 mois
Résumé : L’addiction est un trouble mental caractérisé par la prise compulsive de drogue qui persiste malgré des conséquences négatives. C’est un problème de santé publique majeur qui impacte notre société à plusieurs niveaux (médical, économique et social). L’un des problèmes majeurs du traitement de l’addiction est la prévention des rechutes qui peuvent être observées après longues périodes d’abstinence. Par conséquent, pour mettre en place des stratégies thérapeutiques adéquates, il est fondamental d’identifier les circuits neuronaux spécifiquement impliqués dans la rechute, ainsi que la nature des éventuels dérèglements de ces réseaux.
Pour les personnes ‘addicts’ aux psychostimulants, la prise de drogue a des effets hédoniques très distincts au niveau central mais aussi périphérique. Ces sensations intéroceptives (qui renseignent sur l’état des viscères et des variations physico-chimiques de l’organisme), lorsqu’elles sont associées aux rituels de consommation de drogue (ou aux stimuli associés à la drogue) acquièrent une forte valence émotionnelle et contribuent au plaisir ressenti lors de  la prise.  A long terme, l’utilisation de drogues d’abus entraine des modifications des systèmes cérébraux et viscéraux, aboutissant à un déséquilibre de l’homéostasie, maintenu pendant une période d’abstinence. Des données récentes indiquent que le cortex insulaire (CI) joue un rôle crucial dans les pulsions menant à la prise de drogue. Le CI est une zone corticale qui intègre des informations intéroceptives. Ainsi,  en réponse à des stimuli associés à la drogue, il pourrait traduire les informations intéroceptives pathologiques liées à l’abstinence en état émotionnel subjectif, et ainsi précipiter la rechute. Par exemple, lors de l’abstinence, l’activation du CI par des stimuli associés à la drogue peut induire des pulsions menant à la rechute. L’un des candidats responsable de cette activation est le noyau basolateral de l’amygdale (BLA), qui est fortement impliqué dans les processus émotionnels, et pourrait jouer un rôle clé dans la transition de la composante émotionnelle d’un stimulus en pulsion de prise de drogue.
	Au vu de la densité importante des projections de la BLA au CI, et  de l’implication de ces deux structures dans la rechute, notre hypothèse est que lors de l’abstinence à la cocaïne, l’hyperactivé de la BLA induirait des changements persistants dans le CI. En particulier, cette hyperactivité au repos pendant l’abstinence pourrait rendre un individu plus sensible aux stimuli associés à la drogue, qui pour leur part pourrait réactiver, par la voie BLA-CI, les effets intéroceptifs de la prise de cocaïne et ainsi précipiter la rechute. 
	Actuellement aucune donnée sur l’activité de ces structures au repos pendant l’abstinence n’est disponible, cette étude fait l’objet de notre premier objectif. En utilisant la technique d’enregistrements électrophysiologiques in vivo chez le rat anesthésié, nous étudierons les potentiels de champs et l’activité unitaire des neurones de la BLA et du CI, après 30 jours d’abstinence à la cocaïne. Nous déterminerons ensuite l’influence que la BLA exerce sur le CI en inactivant et stimulant à haute fréquence cette structure. Enfin, nous utiliserons la technique innovante de DREADDs (Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs) pour inhiber spécifiquement la voie BLA-CI et ainsi déterminer son rôle dans la recherche de drogue après une période d’abstinence.
	Ce programme de recherche apportera des informations cruciales sur le rôle du transfert d'information de la BLA vers le CI, dans la recherche de drogue. Cela permettra d'élargir notre connaissance des circuits de motivation, en prenant en compte des composants intéroceptifs impliqués dans des risques de rechute et de mettre en évidence de nouvelles orientations pour les traitements futurs de l’addiction.