Projet ANR-11-BSV4-0013 – CorteXcell : Les mécanismes corticaux de l'apprentissage associatif et de ses troubles dans le syndrome de l'X Fragile
Programme : Blanc - SVSE 4 - Neurosciences (Blanc SVSE 4)
Année de financement : 2011
Coordinateur du projet : Madame Ingrid BUREAU (INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - DELEGATION PACA)
Partenaires : Institut national de la santé et de la recherche médicale; Institut national de la santé et de la recherche médicale
Montant : 503801.0 euros
Durée : 48 mois
Résumé : Les réseaux corticaux sensoriels impliqués dans l'apprentissage Pavlovien et leurs désordres dans le syndrome de l’X FragileNous voulons identifier des réseaux de neurones sensoriels impliqués dans l'apprentissage associatif et comprendre comment leur disfonctionnement altère les fonctions cognitives des individus atteints d'X Fragile.
Apprentissage associatif et réseaux sensorielsL'apprentissage repose en grande partie sur des changements de connections neuronales dans et entre des structures cérébrales. Se souvenir de stimuli sensoriels associés à des événements marqués émotionnellement est une aptitude cruciale tant elle permet aux individus d'éviter les situations aversives et d'approcher celles qui leurs sont bénéfiques. Le conditionnement Pavlovien qui associe stimuli sensoriels et punition a fait l'objet de nombreuses études. Les réseaux de différentes structures se métamorphosent, en particulier ceux des aires corticales sensorielles primaires : le conditionnement élargit la représentation corticale du stimulus qui vient d'être renforcé, comme pour signifier sa nouvelle charge émotionnelle. Cependant, les réseaux neuronaux responsables de la transformation des cartes corticales  sont encore méconnus. Qui plus est, même si la plasticité des cartes corticales et une conséquence indiscuté du conditionnement, son rôle exacte dans le stockage et la restitution de la mémoire associative doit encore être élucidé. Le poids du cortex dans ce processus pourrait varier selon la complexité de la tache à exécuter.Nous voulons:- identifier les connections corticales transformées par le conditionnement- décrire les mécanismes cellulaires de plasticité sous-jacents- mettre à l'épreuve le rôle du cortex sensoriel primaire dans la mémoire associative.
Cartographie fonctionnelle des réseaux neuronauxNotre système d'étude est le cortex à barils, une région du cortex somatosensoriel dédiée aux moustaches chez la souris. Les souris utilisent leurs moustaches pour scanner leur environnement, elles sont un peu l'équivalent de nos doigts. Nos expériences conjuguent des techniques électrophysiologiques et optiques pour comparer l'état des réseaux avant et après apprentissage. Nous pouvons générer la carte des connections entre neurones et identifier celles qui ont été modifiées par l'apprentissage. Une part déterminante de notre projet repose sur l'utilisation de souris génétiquement modifiées pour étudier les mécanismes cellulaires et surtout pour mieux interroger le rôle du cortex dans la mémoire. Parmi ces souris, on notera les souris modèles de l'X Fragile où le gène fmr1 a été excisé dans le cortex somatosensoriel uniquement. Elles nous permettront de tester les relations causales entre des défauts corticaux sensoriels liés à la maladie et des déficits d'apprentissage.
Résumé de la soumission : L'apprentissage repose en grande partie sur des changements de connections neuronales dans et entre des structures cérébrales. Se souvenir de stimuli sensoriels associés à des événements marqués émotionnellement est une aptitude cruciale tant elle permet aux individus d'éviter les situations aversives et d'approcher celles qui leurs sont bénéfiques. Le conditionnement Pavlovien qui associe stimuli sensoriels et punition a fait l'objet de nombreuses études. Les réseaux de différentes structures se métamorphosent, en particulier ceux des aires corticales sensorielles primaires : le conditionnement élargit la représentation corticale du stimulus qui vient d'être renforcé, comme pour signifier sa nouvelle charge émotionnelle. Cependant, les réseaux neuronaux responsables de la transformation des cartes corticales  sont encore méconnus. Qui plus est, même si la plasticité des cartes corticales et une conséquence indiscuté du conditionnement, son rôle exacte dans le stockage et la restitution de la mémoire associative doit encore être élucidé. Le poids du cortex dans ce processus pourrait varier selon la complexité de la tache à exécuter.Nous proposons donc:- d'identifier les connections corticales transformées par le conditionnement- de décrire les mécanismes cellulaires de plasticité sous-jacents- et de mettre à l'épreuve le rôle du cortex sensoriel primaire dans la mémoire associative.Notre système d'étude est le cortex du baril, une région du cortex somatosensoriel dédiée aux vibrisses chez la souris et dont l'organisation est particulièrement bien décrite. Les expériences proposées alternent entre des approches électrophysiologiques in vivo et ex  vivo pour établir le profil synaptique et "réseau" du cortex du baril dans le contexte d'un apprentissage. Les expériences seront en partie réalisées sur la souris sauvage mais une part déterminante de ce projet repose sur l'utilisation de souris transgéniques exprimant la channelrhodopsin ou l'halorhodopsin et de souris mutantes X Fragile conditionnelles. Elles serviront à l'étude des mécanismes cellulaires de plasticité et surtout pour mieux interroger le rôle du cortex dans la mémoire: L'activation de la channelrhodopsin ou de l'halorhodopsin permettra de simuler ou d'inhiber l'activation corticale évoquée par la déflection des vibrisses, ceci dans le but de tromper ou d'empêcher le rappel mnésique. Les souris ko X Fragile présentent des déficits d'apprentissage mais notre projet ici est d'utiliser les souris mutantes conditionnelles ou Fmr1 sera excisé dans le cortex somatosensoriel uniquement pour tester les relations causales entre des défauts corticaux et des déficits d'apprentissage.
Résultats : ...
Perspectives : Diverses structures cérébrales jouent un rôle dans l'apprentissage associatif. Paradoxalement, et alors que cette forme d'apprentissage repose sur des stimulations sensorielles, le rôle joué par le cortex sensoriel est relativement peu étudié. Or il est intéressant de noter que les patients atteints d'X Fragile et d'autisme en général présentent souvent une hyper-sensibilité, ou tout du moins ils semblent débordés par des informations visuelles, sonores et tactiles. Il semble donc urgent de mieux comprendre l'impact de cette mutation sur les réseaux sensoriels et sur l'apprentissage associatif. Mieux comprendre cet impact est une première étape dans l'élaboration d'un traitement thérapeutique.
Publications et brevets : ...