Projet ANR-08-MNPS-0008 – EPISOM : Plasticité de l'inhibition périsomatique dans l'hippocampe et émergence d'un réseau épileptique
Programme : Maladies Neurologiques et Psychiatriques (MNP) 2008
Année de financement : 2008
Coordinateur du projet : INSERM - DÉLÉGATION RÉGIONALE PARIS 6 (INSERM - Délégation régionale Paris 6)
Partenaires : Institut national de la santé et de la recherche médicale; Institut national de la santé et de la recherche médicale
Montant : 500000.0 euros
Date de début : 2009
Durée : 36 mois
Résumé : Une théorie particulièrement influente concernant l'inhibition GABAergique dans l'épilepsie suggère que l'inhibition périsomatique pourrait être réduite dans le cerveau épileptique du fait d'une déconnexion fonctionnelle entre certains interneurones périsomatiques et leurs afférences excitatrices. Parmis les interneurones périsomatiques, ceux exprimant la parvalbumine (PV+) reçoivent le plus grand nombre d'afférences excitatrices locales, à la fois antérogrades et récurrentes.
Notre objectif est d'identifier les mécanismes qui pourraient conduire à une plasticité durable de ces afférences excitatrices et de l'excitabilité intrinsèque de ces interneurones PV+, notamment lors d'une activité épileptiforme. Pour cela, nous aurons recours à une nouvelle lignée murine exprimant la GFP spécifiquement dans cette population neuronale. Cette lignée nous permettra d'entreprendre pour la première fois une étude systématique des propriétés plastiques de ces interneurones PV+. Notre projet propose d'examiner dans quelle mesure l'activité physiologique et pathologique des circuits hippocampiques peut induire des changements persistants 1) de l'excitation synaptique et 2) de l'excitabilité intrinsèque des cellules parvalbuminergiques de l'hippocampe qui représentent la principale source d'inhibition périsomatique des cellules principales. Une altération durable de l'excitation synaptique ou de l'excitabilité de ces cellules pourrait ainsi conduire à des perturbations de l'inhibition périsomatique et ainsi favoriser l'émergence d'activités hypersynchrones. 
En particulier, nous identifierons et comparerons les conditions physiologiques requises pour induire des modifications à long-terme des synapses excitatrices (LTP-ES) et de l'excitabilité intrinsèque (LTP-IE). Spécifiquement, nous testerons si ces deux formes de plasticité peuvent être induites par l'activité épileptiforme in vitro. Nous déterminerons leurs mécanismes d'induction et d'expression (types de récepteurs et conductances intrinsèques impliquées). Nous évaluerons l'impact de ces plasticités sur le recrutement des interneurones PV+ dans le réseau hippocampique ainsi que sur la cohérence de la décharge des cellules principales. Enfin, nous déterminerons si les LTP-ES et LTP-IE des interneurones PV+ contribuent à l'émergence d'un réseau épileptique. Ces questions seront abordées par des approches méthodologiques déjà en place dans les deux équipes du consortium et qui combinent l'utilisation de lignées de souris transgéniques, l'électrophysiologie multiple (enregistrement de paires ou de triplets de neurones), les outils pharmacologiques, le contrôle de l'expression génique et l'analyse de l'activité des circuits par des techniques de réseaux hybrides. Ce projet nous permettra de tester pour la première fois les propriétés de plasticité à long terme des neurones qui représentent la source majeure d'inhibition périsomatique dans le réseau CA1. Notre approche nous conduira à évaluer la contribution des plasticités synaptique et intrinsèque dans les changements d'inhibition périsomatique induits par l'activité. En identifiant et en manipulant les mécanismes d'induction de ces formes de plasticité, nous espérons pouvoir apporter la première preuve expérimentale directe d'altérations de l'inhibition périsomatique déclenchée par l'épilepsie et tester leurs implications dans l'émergence d'un réseau épileptique.