Projet ANR-10-JCJC-1304 – RupImTol : Rupture de tolérance immunitaire innée vis-à-vis du microbiote intestinal: mécanisme et conséquences chez un organisme modèle invertébré
Programme : JCJC : Sciences de la vie, de la santé et des écosystèmes :  Microbiologie, immunologie, infectiosité (JCJC SVSE 3) 2010
Année de financement : 2010
Coordinateur du projet : Monsieur François Leulier (CNRS RHONE AUVERGNE)
Partenaires : Institut de Génomique Fonctionnelle de Lyon; Centre national de la recherche scientifique
Montant : 199981.0 euros
Date de début : 2010
Durée : 36 mois
Résumé : Les organismes multicellulaires sont au contact permanent de communautés microbiennes qui établissent des interactions avec les muqueuses de leur hôte.Ces interactions sont essentielles à de nombreux aspects de la physiologie de l’hôte. En retour, le microbiote profite de cette association en colonisant une niche protégée riche en nutriments. Ce mutualisme repose sur une relation homéostatique entre l’hôte et le microbiote qui, lorsqu’elle est rompue, devient pathologique. Un paramètre important de cet équilibre est la capacité de l’hôte à tolérer la présence de commensaux. Celle-ci est associée à la régulation du seuil d’activation de la réponse immunitaire. En effet, la rupture de cette tolérance immunitaire affecte dramatiquement les interactions entre hôte et microbiote et favorise l’apparition de maladies inflammatoires chroniques. Bien qu’étant essentiel au contrôle de l’inflammation de l’intestin, la connaissance des mécanismes de tolérance immunitaire au microbiote intestinal et leur influence sur la physiologie de l’hôte reste parcellaire. Le projet proposé aborde ces questions et vise à révéler un nouveau mécanisme de tolérance immunitaire au microbiote intestinal, à analyser l’impact d’une rupture de ce mécanisme sur la physiologie de l’hôte et à étudier les mécanismes physiopathologiques associés. Dans ce but, nous proposons une approche intégrée à l’aide d’un organisme modèle, Drosophila melanogaster, visant à identifier la fonction, ainsi que les conséquences d’une perte de fonction d’un nouveau régulateur de la réponse immunitaire, PIMS. PIMS est une protéine inconnue, essentielle à l’établissement de la tolérance immunitaire au microbiote intestinal via la régulation de l’homéostasie de la réponse immunitaire NF-kB dépendante médiée par la voie de signalisation IMD. Notre premier objectif est de comprendre le mécanisme par lequel PIMS contribue à la tolérance immunitaire au microbiote intestinal. Ainsi, nous allons étudier comment PIMS antagonise la signalisation IMD. Nos observations précédentes suggèrent que PIMS impacte sur la localisation cellulaire du « pattern-recognition receptor »  PGRP-LC, aussi nous proposons d’élucider à l’aide d’une approche fonctionnelle de biologie cellulaire comment PIMS régule la localisation de PGRP-LC. Notre deuxième objectif vise à étudier l’impact de la perte de fonction de pims sur la physiologie de l’hôte. Dans ce but, nous étudierons les conséquences physiologiques associées à la perte de fonction de pims à trois niveaux. Premièrement, nous révèlerons les perturbations du microbiote intestinal. Ensuite, nous analyserons l’intégrité et l’homéostasie du tissu intestinal. Enfin, nous rechercherons si la forme et le métabolisme des individus mutant pour le gène pims est affecté.Ces résultats nous révèlerons les perturbations locales et systémiques de la physiologie des individus mutant pour le gène pims. Ces données nous permettrons de développer une approche fonctionnelle visant à révéler les mécanismes menant aux phénotypes associées à la perte de fonction de pims et à identifier dans quels tissus ils opèrent. Enfin, nous adopterons une approche intégrée afin de révéler si les phénotypes observés au niveau systémique sont une conséquence des perturbations locales de la physiologie de l’intestin ou s’ils résultent de mécanismes physiopathologiques distincts. Ce programme de recherche qui repose sur les ressources et le potentiel technique du modèle Drosophile apportera de nouvelles informations sur les facteurs de l’hôte qui influencent la balance entre le microbiote et la réponse immunitaire de l’hôte afin de contrôler l’homéostasie intestinale et favoriser la physiologie de l’hôte. Par ses aspects fondamentaux, utilisant un organisme modèle aux caractéristiques physiologiques et immunitaires conservées dans le règne vivant, ce projet est relevant à tous les organismes vivants y compris l’homme et les insectes vecteurs de pathogènes humains.