Projet ANR-15-CE14-0022 – HUMANiSM : Un système intégré neuromusculaire humain pour la découverte de médicaments
Programme : Exploration des systèmes et organes leur fonctionnement normal et pathologique : physiologie, physiopathologie, vieillissement (DS0403) 2015
Année de financement : 2015
Coordinateur du projet : Madame Claire Legay (Centre de Neurophysique, Physiologie,Pathologie)
Partenaires : Laboratoire public; PME; Laboratoire public; Laboratoire public
Montant : 590000.0 euros
Date de début : 2015
Durée : 36 mois
Résumé : La proposition Humanism vise a` e´tablir des mode`les de jonctions neuromusculaires (JNM) matures in vitro repre´sentatives de diffe´rentes pathologies neuromusculaires (PNM) et a` de´velopper de nouveaux outils de criblage pour la de´couverte de me´dicaments par un consortium de laboratoires acade´miques et industriel.
Les PNM regroupent des de´sordres qui alte`rent la motricite´ en affectant le fonctionnement des motoneurones et des JNM. A` ce jour, il n’existe aucun traitement curatif.
L’identification de nouveaux traitements a e´te´ entrave´e par la compre´hension incomple`te des me´canismes mole´culaires qui contro^lent la formation et la maintenance de cette synapse et l’absence d’outils de screening ade´quat. En effet, actuellement la recherche dans le domaine des PNM doit faire face a` plusieurs challenges : (1) la difficulte´ a` examiner les JNM des patients avec des PNM et l’absence de biomarqueurs fiables re´ve´lateurs de l’e´tat de la pathologie et de son e´volution (2) l’absence de mode`les in vitro qui re´capitulent une JNM humaine fonctionnelle (3) le fait que les mode`les animaux phe´nocopient faiblement les pathologies humaines en raison de divergences ge´ne´tiques et physiologiques (4) la complexite´ d’analyse des mode`les animaux. Au total, ces goulots d’e´tranglement bloquent largement le de´ploiement la de´couverte de me´dicaments.
Dans ce contexte, le consortium HUMANiSM propose de d’abord cre´er un mode`le de JNM humaine normale et mature in vitro totalement compatible avec des approches de criblage a` haut de´bit puis d’e´tablir des mode`les pathologiques repre´sentatifs de PNM. En de´veloppant ces mode`les, notre proposition a plusieurs objectifs: (1) disse´quer les me´canismes physiopathologiques du de´veloppement de la JNM humaine (2) utiliser des biomarqueurs re´ve´le´s par l’approche me´canistique pour le criblage de drogues (3) valider ces de´veloppements par un criblage de type validation de concept et (4) convertir ces mode`les en produits commercialisables. Notre objectif est donc de de´livrer des mode`les fiables permettant l’acce´le´ration de la compre´hension des PNM tout en assurant leur disponibilite´ pour des laboratoires acade´miques et des compagnies pharmaceutiques.
Pour remplir ces objectifs, le consortium s’est assure´ de re´unir a` la fois une expertise et des re´sultats pre´liminaires. Les partenaires 1 et 3 (Claire Legay, Universite´ Paris Descartes et Laurent Schaeffer, ENS Lyon) sont des experts reconnus de l’analyse des me´canismes mole´culaires de la formation normale et pathologique de la JNM. Le partenaire 2 (Ce´cile Martinat, I-STEM, Paris) repre´sente le premier laboratoire de´veloppant des co-cultures de motoneurones humains et de cellules musculaires dans le cadre d’e´tudes de pathologies et de leur application a` des criblages de haut de´bit phe´notypique. Le partenaire 4 (Yoran Marangon, CYTOO) apporte son expertise industrielle dans le domaine du de´veloppement de mode`les cellulaires compatibles avec du criblage a` haut de´bit de drogues. Les partenaires 2 et 4 ont de´ja` re´ussis a` e´tablir des conditions de co-cultures entre des motoneurones issus de cellules souches pluripotentes humaines induites et de cellules musculaires humaines avec formation de nombreuses JNM, un mode`le cellulaire a` la base des de´veloppements propose´s dans ce projet.
Notre proposition offre une ve´ritable opportunite´ d’innovation pour pousser les limites des mode`les courants et pour ouvrir des espaces de de´veloppement d’essais en augmentant notre compre´hension de la JNM, en identifiant des biomarqueurs spe´cifiques de pathologies et en offrant une plateforme qui pourra e^tre applique´e a` de large champs de recherche. Nous espe´rons offrir a` la communaute´ des avance´es solides, largement applicables et durables. En se concentrant sur des outils puissants, qui ont un impact potentiel e´norme et dans lesquels les PME peuvent jouer un ro^le fondamental,