Projet ANR-15-CE17-0005 – APHERESE : Nouvelle stratégie pour le traitement de la prééclampsie : restauration d’une balance angiogénique physiologique par épuration extracorporelle spécifique du sFlt-1 libération de PlGF libre
Programme : Recherche translationnelle en santé (DS0411) 2015
Année de financement : 2015
Coordinateur du projet : Monsieur VASSILIS TSATSARIS (Hopital Cochin)
Montant : 418802.0 euros
Date de début : 2015
Durée : 36 mois
Résumé : La prééclampsie est une complication hypertensive de la grossesse associée à une lourde morbidité et mortalité maternelle et périnatale. Elle complique 2 à 7% des grossesses et est responsable plus de 70000 cas de morts maternelles chaque année dans la monde. Bien que la prise en charge ait progressé il n’existe actuellement pas de traitement curatif de cette pathologie mis à part l’interruption de la grossesse souvent à un terme prématuré. La prise en charge des enfants très prématurés représente un défi sociétal important d’un point de vue médical, éthique et économique. Des progrès significatifs en néonatalogie permettent la prise en charge d’enfants à des âges de plus en plus précoces (dès 5 mois et demi) mais avec des risques de complications neurologiques et pulmonaires à court et moyen terme ainsi que des risques de séquelles à long terme. Ces enfants restent hospitalisés jusqu’à avoir atteint un poids d’environ 2500g. Le poids medico-économique de cette prise en charge et considérable. Une étude anglaise a estimé le cout annuel de la prise en charge des enfants prématurés de la naissance jusqu’à 18 ans à plus d’un milliard d’euros. Ainsi, le développement de nouvelles approches thérapeutiques de la prééclampsie, limitant ses complications maternelles et périnatales, est une des principales priorités en santé périnatale.
La dysfonction placentaire est au cœur de la physiopathologie de la prééclampsie. Un défaut de remodelage vasculaire utérin au premier trimestre aboutit à une hypoperfusion placentaire induisant progressivement une dysfonction placentaire avec libération dans la circulation maternelle de facteurs trophoblastiques responsables d’une réponse inflammatoire systémique, d’une dysfonction endothéliale et d’une atteinte glomérulaire. Parmi ces facteurs, celui jouant un rôle majeur est le récepteur soluble au VEGF/PlGF appelé sFlt-1. Ce récepteur soluble se lie au VEGF et au PlGF libres dans la circulation maternelle, diminuant ainsi leur biodisponibilité pour la forme membranaire du récepteur. Il en résulte une inhibition des effets du VEGF et surtout du PlGF au niveau endothélial et glomérulaire.  Le ratio sFlt-1/PlGF est le reflet de la balance angiogénique circulante et est corrélé à la sévérité de la prééclampsie.
La voie de signalisation du sFlt-1 représente une des cibles le plus prometteuses pour le développement de nouveaux traitements de la preeclampsie. Le sFlt-1, résultant d’un épissage alternatif, a une séquence peptidique commune avec la forme membranaire. Le développement de traitements agissant spécifiquement sur la forme soluble et non pas sur la forme membranaire est donc particulièrement complexe. Une alternative consiste à éliminer de la circulation maternelle le sFLt-1 produit en excès par le placenta. Notre objectif est donc de développer un système d’aphérèse spécifique afin de diminuer les taux circulants de sFlt-1 et augmenter les taux de PlGF libre dans le but de rétablir une balance angiogénique physiologique permettant de restaurer une fonction endothéliale et glomérulaire normale. Afin de déplacer l’équilibre sFlt-1/PlGF notre allons greffer à la surface de billes magnétiques des molécules se comportant comme des agonistes compétitifs du PlGF et capables de se fixer au sFlt-1 avec une affinité supérieure que celle du PlGF (soit le VEGF soit des peptides de synthèse). Cette approche biomimétique par compétition permettra de capturer le sFlt-1 circulant tout en libérant le PlGF fixé au récepteur soluble, permettant ainsi de moduler le ratio sFlt-1/PlGF plus efficacement et augmenter la biodisponibilité du PlGF. Pour cette preuve de concept nous utiliserons une nouvelle approche microfluidique basée sur la technologie de lits fluidisés. Cette technologie permet d’augmenter les transferts entre les phases solides et liquides permettant d’améliorer la restitution d’un ratio sFlt-1/PLGF physiologique par rapport à des systèmes d’aphérèse conventionnels.