Projet ANR-14-CE13-0003 – AXODE : Inactivation des canaux sodium axonaux: implications pour l'excitabilité et la transmission synaptique
Programme : Une nouvelle représentation du vivant (DS0401)
Année de financement : 2014
Coordinateur du projet : Monsieur Romain Brette (Institut de la Vision)
Partenaires : Laboratoire public; Laboratoire public
Montant : 511160.0 euros
Date de début : 2014
Durée : 60 mois
Résumé : Impact fonctionnel de l’inactivation des canaux sodiques de l’axoneLes canaux sodiques sont les principaux déterminants de l'excitabilité neuronale et l'altération de leurs propriétés conduit souvent à des maladies neurologiques. Dans ce projet, nous proposons d'étudier l'impact de l'inactivation des canaux sodiques axonaux sur l'excitabilité et sur la forme des potentiels d'action dans l'axone et la transmission synaptique.
Excitabilité et transmission synaptiqueLes potentiels d'action sont générés dans les neurones centraux par l'ouverture de canaux sodiques dans le segment initial de l'axone. Ainsi, les canaux sodiques sont les principaux déterminants de l'excitabilité neuronale et l'altération de leurs propriétés conduit souvent à des maladies neurologiques. Les canaux sodiques de l'axone présentent des propriétés biophysiques particulières. Au potentiel de repos, les canaux sodiques sont inactivés à 90-95 % dans l'axone des neurones de l'hippocampe et du neocortex. Les conséquences de cette forte inactivation n'ont pas été clairement estimées, mais deux implications majeures peuvent être anticipées. Premièrement, les variations du potentiel membranaire avec l'entrée synaptique devrait fortement moduler la disponibilité des canaux sodiques axonaux, ce qui devrait moduler le seuil de décharge. Cela impliquerait que la sortie d'un neurone est déterminée par l'interaction entre les entrées synaptiques et un seuil de décharge dynamique. Deuxièmement, les variations dans la disponibilité des canaux sodiques axonaux pourraient aussi moduler la forme des potentiels d'action dans l'axone. En conséquence, la transmission synaptique pourrait être modulée par le potentiel présynaptique. Ceci ferait des potentiels d'action des événements gradués plutôt que tout-ou-rien. Ainsi l'inactivation des canaux sodiques axonaux pourrait avoir des conséquences majeures sur la fonction neuronale : sur la modulation de l'excitabilité, et sur la transmission synaptique. Dans ce projet, nous proposons d'étudier l'impact de l'inactivation des canaux sodiques axonaux sur l'excitabilité et sur la forme des potentiels d'action dans l'axone et la transmission synaptique, à l'aide d'une combinaison d'approches expérimentales et théoriques.
Une combinaison de neurophysiologie expérimentale et d’analyse biophysiqueAlors que beaucoup d’études ont été menées sur les canaux ioniques exprimés dans le soma et les dendrites, en comparaison l’axone est un compartiment axonal qui reste largement inexploré. La raison principale est la difficulté expérimentale d’obtenir des enregistrements dans ce compartiment. Ce projet utilise des techniques d’électrophysiologie de l’axone, en particulier l’enregistrement dans des protubérances membranaires créées par la coupe de l’axone (« axonal blebs »), ainsi que des manipulations pharmacologiques. En complément, la théorie biophysique ainsi que la simulation de modèles morphologiquement détaillés sont utilisés et testés expérimentalement.
Résumé de la soumission : Les potentiels d'action sont générés dans les neurones centraux par l'ouverture de canaux sodiques dans le segment initial de l'axone. Ainsi, les canaux sodiques sont les principaux déterminants de l'excitabilité neuronale et l'altération de leurs propriétés conduit souvent à des maladies neurologiques. Parmi les neuf sous-unités de canaux sodiques voltage-dépendant (Nav), trois types sont rencontrés dans les neurones centraux : Nav1.1, Nav1.2 et Nav1.6. Les canaux Nav de l'axone sont non seulement responsables de l'initiation des potentiels d'action et de leur propagation vers les terminaux axonaux mais également de la rétropropagation vers le soma et les dendrites.Les canaux sodiques de l'axone présentent des propriétés biophysiques particulières. Au potentiel de repos, les canaux sodiques sont inactivés à 90-95 % dans l'axone des neurones de l'hippocampe et du neocortex. Les conséquences de cette forte inactivation n'ont pas été clairement estimées, mais deux implications majeures peuvent être anticipées. Premièrement, les variations du potentiel membranaire avec l'entrée synaptique devrait fortement moduler la disponibilité des canaux sodiques axonaux, ce qui devrait moduler le seuil de décharge. Cela impliquerait que la sortie d'un neurone est déterminée par l'interaction entre les entrées synaptiques et un seuil de décharge dynamique. Deuxièmement, les variations dans la disponibilité des canaux sodiques axonaux pourraient aussi moduler la forme des potentiels d'action dans l'axone. En conséquence, la transmission synaptique pourrait être modulée par le potentiel présynaptique. Ceci ferait des potentiels d'action des événements gradués plutôt que tout-ou-rien.Ainsi l'inactivation des canaux sodiques axonaux pourrait avoir des conséquences majeures sur la fonction neuronale : sur la modulation de l'excitabilité, et sur la transmission synaptique. Dans ce projet, nous proposons d'étudier l'impact de l'inactivation des canaux sodiques axonaux sur l'excitabilité (partie 1) et sur la forme des potentiels d'action dans l'axone et la transmission synaptique (partie 2), à l'aide d'une combinaison d'approches expérimentales et théoriques. Le consortium consistent en deux groupes d'expertise complémentaire : 1) le groupe de Romain Brette (Institut de la Vision, UPMC/INSERM/CNRS, Paris), expert en neurosciences computationnelles ; 2) le groupe de Dominique Debanne (INSERM, Marseille), expert en physiologie axonale.
Résultats : Classiquement, on considère que la communication électrique entre les neurones est de type tout-ou-rien. Nous avons découvert que l’inactivation des canaux sodiques de l’axone a pour conséquence de moduler la transmission, de sorte que la communication synaptique devienne graduée. Ce phénomène augmente considérablement l’information transmise par les neurones.
Perspectives : La perspective finale du projet est la compréhension de la façon dont les neurones intègrent les signaux et les transforment en train de décharges, et les communiquent aux neurones postsynaptiques en fonction de l’activité passée. Le projet questionne deux dogmes centraux en neurophysiologie : 1) les neurones déchargent lorsque leur potentiel atteint un seuil fixe ; 2) les informations transmises sont de nature binaire (tout-ou-rien).
Publications et brevets : Nous avons publié 5 articles dans des revues internationales depuis le début du projet, dont une dans Journal of Neuroscience, une dans Nature Communications (concernant la transmission graduée) et une dans PLoS Computational Biology (concernant l’initiation brutale des potentiels d’action).