Projet ANR-10-JCJC-0710 – ORCADEME : Désymétrisation énantiosélective organocatalysée de composés méso
Programme : JCJC : Sciences de l'information, de la matière et de l'ingénierie :  Chimie moléculaire, organique, de coordination, catalyse et chimie biologique (JCJC SIMI 7) 2010
Année de financement : 2010
Coordinateur du projet : Monsieur Cyril Bressy (UNIVERSITE AIX-MARSEILLE III)
Partenaires : Institut des Sciences Moléculaires de Marseille
Montant : 190000.0 euros
Durée : 48 mois
Résumé : Actuellement, les produits naturels et leurs analogues structuraux représentent 60 % des médicaments utilisés cliniquement. Malheureusement, les produits naturels sont généralement, quantitativement peu accessibles, mais la synthèse totale est une solution possible à ce problème, afin d’obtenir ces produits biologiquement actifs dans des quantités satisfaisantes. Cela permet aussi de synthétiser des analogues simplifiés qui peuvent avoir une activité similaire voire meilleure. La synthèse totale est aussi le champ d’expérience pour le développement de nouvelles méthodologies et de nouvelles stratégies de synthèse d’analogues de produits naturels. Cependant, ces nouveaux outils doivent respecter plusieurs critères fondamentaux, comme la sélectivité, l’efficacité ainsi que le concept d’éco compatibilité.
Récemment Baran et Hoffmann ont classifié les différents types d’économie en synthèse (atome, étape, redox) qui peuvent servir comme nouvelles bases pour le chimiste. Nous proposons d’en additionner une autre : l’économie d’étapes énantiosélectives. Habituellement, la synthèse de cibles qui présentent de nombreux centres stéréogéniques, conduit à une inflation d’étapes énantiosélectives, et en particulier pour les substrats acycliques, où l’induction diastéréosélectives est souvent faible.
Une solution à ce problème, est d’utiliser des étapes énantiosélectives qui peuvent créer plusieurs centres stéréogènes en même temps (comme dans les cycloadditions de Diels-Alder). Une autre méthode, pour révéler plusieurs centres stéréogéniques en une étape, est de désymétriser des composés méso. Cette stratégie est basée sur la détection dans la molécule cible, d’une symétrie locale, aussi appelée « symétrie cachée ». Dans ce cas, il faut repérer lors de la rétrosynthèse un intermédiaire clé, le composé méso achiral, mais qui contient néanmoins les éléments stéréogènes par paire(s). A ce stade, une simple étape énantiosélective révèle tous les éléments stéréogènes présents, offrant ainsi, une brique moléculaire optiquement active, en une seule étape.
Par ailleurs, lorsque l’étape de désymétrisation du composé méso est réalisée à l’aide d’un organocatalyseur, les aspects économie d’étapes énantiosélectives et éco-compatibilité sont réunis. Dans notre projet, nous nous sommes intéressés aux motifs tétrahydropyranes (THP) optiquement purs, présents dans de nombreux produits biologiquement actifs comme la Ratjadone A, l’Ambruticine S, le Phorboxazole B ou l’Exiguolide. La partie contenant les THP hautement fonctionnalisés constitue généralement la partie la plus complexe à synthétiser.
Dans ce contexte, le projet Orcademe propose de développer de nouveaux outils en organocatalyse pour synthétiser des hétérocycles cis-2,6-THP à partir de différents précurseurs méso. Différentes réactions organocatalysées, incluant la catalyse nucléophile et l’aminocatalyse, seront employées dans l’étape de désymétrisation énantiosélective. Dans une première partie, nous nous concentrerons sur le transfert d’acyle énantiosélectif sur des diols primaires méso, portant des hétérocycles tétrahydropyraniques. Notre objectif, est de proposer un design rationnel d’une nouvelle classe d’organocatalyseurs chiraux, les 4-dialkylaminopyridines, et de les utiliser comme agent acylant. Dans une seconde partie, nous voulons appliquer le concept de « symétrie cachée » pour construire d’importants fragments de molécules complexes (Exiguolide and Phorboxazole B) à partir d’un dérivé méso 1,3-diol secondaire commun aux deux composés naturels, en utilisant les catalyseurs développés et utilisés dans la première partie. Finalement, la troisième partie sera dédiée au développement d’une nouvelle approche pour la désymétrisation de méso cis-2,6-pyranones disubstituées facilement accessibles. Le concept réside dans l’utilisation de l’aminocatalyse pour l’a-hydroxylation et l’a-méthylènation asymétrique, permettant de révéler jusqu’à trois centres stéréogénes en une étape.