Projet ANR-15-CE17-0002 – BATTLE : Les Basophiles comme cible thérapeutique dans le lupus systémique érythémateux
Programme : Recherche translationnelle en santé (DS0411) 2015
Année de financement : 2015
Coordinateur du projet : Monsieur Nicolas CHARLES (CENTRE DE RECHERCHE SUR L’INFLAMMATION)
Montant : 395924.0 euros
Durée : 36 mois
Résumé : Le lupus systémique érythémateux (SLE) est une maladie multifactorielle affectant différents organes pouvant être mortelle quand l’atteinte rénale (néphrite lupique, NL) est confirmée. La NL est caractérisée par des dépôts glomérulaires de complexes immuns (CIC) contenant des auto-anticorps de type IgM, IgG et IgA qui vont entrainer une inflammation chronique du rein menant à l’insuffisance rénale. Comme beaucoup de maladies inflammatoires chroniques, le SLE ne dispose pas de traitement spécifique ni de moyen diagnostique ou pronostique précoce. Développer des approches thérapeutiques innovantes et spécifiques permettra d’améliorer la prise en charge des patients et de limiter les tests diagnostiques invasifs tels que les biopsies rénales. Les basophiles (<1% des leucocytes) sont connus pour être impliqués dans les allergies et la lutte antiparasitaire. Des études récentes, dont les nôtres, ont mis en évidence leur rôle immuno-régulateur dans la réponse humorale mémoire, dans la différentiation Th2 des lymphocytes T CD4 ou encore dans le SLE. Nous avons en effet récemment démontré, chez la souris, que les basophiles étaient à l’origine d’une boucle d’amplification de la production des autoanticorps en favorisant la différentiation Th2 des lymphocytes T CD4+ et en soutenant la production d’autoanticorps par les plasmocytes. Ces fonctions sont dépendantes de l’IL-4 et des IgE (totales et auto-réactives). Ces résultats ont été confirmés chez les patients lupiques où les basophiles circulants sont activés et recrutés dans les organes lymphoïdes secondaires (SLO). L’activité de la maladie, et en particulier de la NL, est corrélée avec les taux d’auto-anticorps de type IgE capables d’activer les basophiles. Le projet BATTLE est la suite du projet BASILE financé par l’ANR en 2011. Le projet BASILE a permis d’aboutir à la confirmation de l’implication des basophiles dans la pathogénie lupique tant dans différents modèles spontanés et induits de lupus murins que sur une large cohorte comptant plus de 200 patients lupiques, 300 patients atteints d’autres pathologies rénales, et enfin plus de 120 contrôles sains. BASILE a également permis d’identifier des profils d’activation des basophiles spécifiques au SLE aboutissant à la découverte d’une nouvelle voie thérapeutique très prometteuse chez la souris, en visant la voie menant au recrutement des basophiles dans les SLO. Enfin, BASILE aura permis d’établir un nouveau modèle de souris transgénique permettant, de manière inductible, d’exprimer la recombinase CRE uniquement dans les basophiles. BATTLE a pour ambition d’approfondir les résultats de BASILE afin de pouvoir apporter des nouvelles solutions diagnostiques, pronostiques et thérapeutiques aux patients. BATTLE est divisé en trois tâches principales. La première, translationnelle, vise à réaliser i) le suivi longitudinal des patients inclus dans la cohorte BASILE, ii) une analyse transcriptomique des basophiles sains et de patients lupiques actifs, et iii) d’identifier d’autres pathologies inflammatoires chroniques impliquant l’activation des basophiles. La deuxième tâche correspond à une approche pré-clinique visant à tester dans des nouveaux modèles murins les caractères préventifs et/ou curatifs des cibles identifiées au cours du projet BASILE par des approches pharmacologiques et/ou génétiques. La troisième tâche, d’ordre plus fondamentale, visera à créer des outils spécifiques des basophiles murins et humains et à identifier et caractériser deux nouveaux récepteurs aux immunoglobulines détectés chez les patients lupiques grâce au projet BASILE. Le soutien par l’ANR de ce projet permettra à mon équipe de garder sa vitesse de croisière dans un domaine de recherche très compétitif à fort potentiel mais sous-représenté en France et en Europe. Il permettra la recherche et le développement de solutions diagnostiques, pronostiques et thérapeutiques inexistantes actuellement pour le lupus systémique érythémateux.