Projet ANR-11-BSV3-0005 – GENCMCD : Dissection génétique de la candidose cutanéo-muqueuse chronique chez l'homme
Programme : Blanc - SVSE 3 - Microbiologie, immunologie, infectiologie (Blanc SVSE 3)
Année de financement : 2011
Coordinateur du projet : Madame Anne Puel (INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - DELEGATION DE PARIS V)
Partenaires : Institut national de la santé et de la recherche médicale
Montant : 320000.0 euros
Date de début : 2012
Durée : 36 mois
Résumé : Prédisposition génétique aux infections superficielles sévères par le champignon C. albicansCaractérisation des mécanismes biologiques impliqués dans l’immunité protectrice spécifique du champignon Candida albicans (cause importante de morbidité et mortalité à travers le monde) et compréhension des mécanismes physiopathologiques associés à une susceptibilité accrue à des infections par ce champignon dans des conditions naturelles d’infection.
Identification de causes génétiques responsables d’une prédisposition aux infections fongiquesPour identifier les gènes responsables d’une susceptibilité accrue à la candidose cutanéo-muqueuse chronique, nous recrutons des patients atteints de cette maladie sans autre tableau clinique que nous étudions par des techniques puissantes et innovantes de génétique. Ceci permettra la description des mécanismes biologiques impliqués dans l’immunité protectrice spécifique de ce champignon et de la physiopathologie associée à la maladie, avec une possibilité de diagnostic et de conseil génétique, une prise en charge thérapeutique adaptée.
Séquençage complet des régions codantes du génome de patientsGrâce au développement très récent de nouvelles stratégies de génétique et de génomique, il est maintenant possible d’identifier, relativement rapidement et à moindre coût, des variations dans les régions codantes du génome ou dans le génome complet d’individus séquencés. Par des analyses bioinformatiques et des stratégies complémentaires expérimentales, il est désormais facilement faisable d’identifier le/les gènes mutés responsables d’une maladie.
Résumé de la soumission : Les infections fongiques prennent une importance croissante dans le domaine de la santé publique. Il est donc essentiel de comprendre les bases moléculaire et cellulaire de l’immunité vis-à-vis des champignons, et des défaillances de la réponse immunitaire lors des infections fongiques. A cette fin, nous cherchons à déterminer les bases génétique et immunologique de la candidose cutanéo-muqueuse chronique (CMC). La CMC est caractérisée par des infections graves, persistantes et/ou récurrentes de la peau, des ongles et des muqueuses par Candida albicans. Elle est en général associée à d’autres infections, dans un contexte d’immunodéficience acquise, comme chez les patients infectés par le VIH, ou d'immunodéficience primaire touchant notamment les lymphocytes T. Elle est associée à des infections staphylococciques dans le syndrome hyper IgE autosomique dominant. C’est la seule infection connue, associée à un tableau auto-immun/endocrinologique, dans le syndrome APECED autosomique récessif. Enfin, la CMC peut être isolée, sans autre tableau clinique, infectieux ou auto-immun, sévère et on parle alors de CMCD (‘CMC disease’). La plupart des cas rapportés dans ce dernier groupe sont sporadiques, mais il existe également des cas familiaux avec une hérédité mendélienne autosomique dominante (AD) ou récessive (AR), sans étiologie génétique publiée à ce jour. Notre projet consiste à identifier et caractériser les premières bases génétiques responsables du tableau de CMCD, afin de définir les mécanismes immunologiques moléculaires et cellulaires impliqués dans la défense vis-à-vis de C. albicans au niveau de la peau et des muqueuses. Nous utiliserons pour cela une double stratégie : la première, une stratégie dite «candidate », fondée sur des hypothèses formulées d’après nos résultats récents et les données de la littérature, en particulier sur l'immunité médiée par l'IL-17, procède par (i) la réalisation de tests fonctionnels sur les cellules des patients et (ii) le séquençage direct des gènes candidats (en fonction des phénotypes cellulaires étudiés en parallèle). La seconde approche, une stratégie dite « génome entier », sans hypothèse immunologique a priori, procède par (i) un clonage positionnel par criblage complet du génome de familles multiplex et/ou consanguines et (ii) un séquençage direct de l’ensemble des régions codantes du génome (exome), pour identifier de nouveaux gènes impliqués dans l’immunité anti-fongique. Démontrant la faisabilité et le succès de notre stratégie, nous venons d’identifier les deux premières étiologies génétiques de la CMCD, avec le défaut AR du récepteur de l’IL-17 (IL-17RA) et le défaut AD de l’IL-17F. La puissance de notre approche résulte d’un recrutement international de patients très bien caractérisés, d’une hypothèse de travail originale, et de la maitrise des meilleures technologies génétique et immunologique. L'identification des gènes responsables de la CMCD aura des répercussions majeures sur un plan biologique, par la dissection des mécanismes de la réponse immunitaire contre C. albicans dans la peau et les muqueuses. Sur un plan immunologique, ce projet va permettre une avancée majeure dans la connaissance de l'immunité médiée par l'IL-17 chez l'homme. Sur un plan clinique, ces travaux permettront d’offrir un diagnostic moléculaire aux patients ainsi qu’un conseil génétique aux familles. Ceci devrait enfin permettre d’orienter le développement de nouveaux traitements préventifs ou curatifs.
Résultats : En 2011, notre identification des 3 premières étiologies génétiques de la candidose cutanéo-muqueuse chronique a démontré un rôle majeur de l’interleukine (IL)-17 dans l’immunité mucocutanée protectrice envers Candida albicans dans des conditions naturelles d’infection. Ces études ont des implications biologiques et médicales importantes : développement de stratégies thérapeutiques basées sur la compréhension des mécanismes physiopathologiques.
Perspectives : La découverte des premières bases génétiques et immunologiques de la candidose cutanéo-muqueuse chronique «idiopathique» et la mise en évidence d’un déficit de l’immunité dépendante de l’IL-17 illuminent la physiopathologie des candidoses périphériques dans tous les champs médicaux (infection par le VIH, immuno-suppression etc.). Les mécanismes identifiés pourront être la cible privilégiée pour le développement de traitements (i.e. IL-17).
Publications et brevets : Identification des trois premières étiologies génétiques de la candidose cutanéo-muqueuse chronique « idiopathique » chez l’Homme reliée à un défaut spécifique de l’immunité dépendante de l’IL-17: Puel et al. Science 2011; Liu et al. J Exp Med 2011; Toth et al. Lancet 2012.
Revues de la littérature sur ce sujet: Boisson-Dupuis et al. Curr Opin Immunol 2012 ; Cypowyj et al. Eur J Immunol 2012 ; Puel et al. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2012.