Projet ANR-06-PHYS-0006 – CELIAC : Inhibition du transport intestinal de peptides toxiques de la gliadine médiée par un récepteur dans la maladie coeliaque : vers de nouvelles voies thérapeutiques ?
Programme : Physiopathologie des maladies humaines (Physio) (PHYSIO) 2006
Année de financement : 2006
Coordinateur du projet : INSERM - DÉLÉGATION RÉGIONALE PARIS V (INSERM - Délégation régionale Paris V)
Partenaires : Institut national de la santé et de la recherche médicale; Institut national de la santé et de la recherche médicale
Montant : 280000.0 euros
Durée : 36 mois
Résumé : RESUME PROJET – Contexte scientifique et objectifs:"La maladie coeliaque (MC) est une entéropathie liée à une réponse immunitaire inadaptée vis à vis du gluten (gliadines) chez des individus génétiquement prédisposés. Cette réponse met en jeu l'immunité innée induite par certains peptides (pept 31-49) de la gliadine, et l'immunité adaptative, stimulée par d'autres peptides (pept 56-88). Nous avons montré que le pept. 31-49 est protégé de la dégradation lysosomale et transporté sous forme intacte à travers des biopsies duodénales de MC. L' étude suggère que le transport rétrograde de complexes IgA sécrétoires/peptides pourrait être à l'origine de ce phénomène, via l'expression anormale d'un récepteur aux IgA (CD71) anormalement exprimé sur la face apicale des entérocytes chez les MC en phase active. Le but du projet est de mieux comprendre les mécanismes de ce transport pathologique, afin de développer de nouvelles stratégies de traitement visant à bloquer l'entrée de la gliadine dans la muqueuse intestinale.RESUME PROJET – Description:"Nos résultats préliminaires montrent que le transport intestinal de la gliadine 31-49 s'effectue par transcytose rétrograde de complexes IgA/gliadine, de la face apicale vers la face basale de l'intestin, via le récepteur de la transferrine CD71, anormalement exprimé sur la face apicale des entérocytes des MC et récemment décrit comme capable de lier les IgA. Ex-vivo, ce transport semble être diminué par inhibition compétitive en présence d'IgA , d' un anticorps anti-CD71 (A24), ou de récepteurs CD71 solubles. L'ensemble de ces données doit être confirmé et étendu par: 1) L'analyse d'autres peptides de la gliadine, tels que le peptide 56-88 (33-mer), un peptide immunostimulant majeur impliqué dans la pathogénèse de la MC, 2)une meilleure caractérisation des IgA impliquées dans le transport de ces peptides car le rétro-transport des IgA sécrétoires de la lumière intestinale vers le chorion est paradoxal, 2) l'analyse de la spécificité "gliadine" des IgAs présentes dans le liquide duodénal de MC par rapport aux témoins sains et leur capacité à lier les IgA sécrétoires, 3) le rôle de la transglutaminase dans l'induction de la transcytose des IgA, cette enzyme étant connue pour avoir un rôle important dans la MC, 4) la capacité des IgAs à lier CD71 et l'étude des modalités du transport apical -> basal des IgAs via CD71, en utilisant un modèle de cellules épithéliales polarisées (MDCK) surexprimant le CD71 humain, 5) la capacité des immun-complexes IgA/peptide gliadine à stimuler la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires par les cellules dendritiques en culture. 6) l'implication d'un défaut de glycosylation des IgA ou de CD71 chez les MC. En effet, un défaut de glycosylation des IgA peut favoriser la liaison à CD71, comme cela a été décrit dans la néphropathie à IgA, une affection rénale qui pourrait présenter de nombreuses analogies de mécanismes avec la MC. Des études de toxicité des molécules bloquantes (anticorps anti CD71, CD71s) seront aussi engagées.RESUME PROJET – Resultats attendus:"Nous pensons confirmer par ces études que le transport de peptides toxiques de la gliadine, c.a.d. ceux qui sont reconnus par les anticorps IgA et qui sont connus pour stimuler anormalement l'immunité innée ou adaptative chez les MC, s'effectue par une rétro-transcytose des IgA sécrétoires ayant capturé dans la lumière intestinale ces peptides de la gliadine résistants à l'hydrolyse digestive. Ce transport s'effectuerait grâce à l'expression anormale d'un récepteur aux IgA nouvellement décrit, le récepteur de la transferrine, TfR ou CD71, anormalement exprimé sur la face apicale des entérocytes dans la MC. Si, comme nos résultats préliminaires le suggèrent, l'anticorps anti-CD71, A24, ou les récepteurs solubles CD71 bloquent la transcytose des immun-complexes IgA/peptides, nous testerons la possibilité d'utiliser ces molécules comme médicaments et des études de toxicité chez le singe seront effectuées avant de