Projet ANR-12-JSV1-0012 – PlatISSep : Inflammation associée aux Plaquettes dans le Sepsis sévère
Programme : JCJC - SVSE 1 - Physiologie, physiopathologie, santé publique (JCJC SVSE 1) 2012
Année de financement : 2012
Coordinateur du projet : Monsieur Fabrice COGNASSE (Groupe Immunité des Muqueuses et Agents Pathogènes EA 3064)
Partenaires : Groupe sur l'Immunité des Muqueuses et des Agents Pathogènes
Montant : 250000.0 euros
Date de début : 2013
Durée : 36 mois
Résumé : Le sepsis est une question de santé publique majeure caractérisé par une composante inflammatoire complexe. Ce projet met l’accent sur le rôle inflammatoire des plaquettes au cours du sepsis. Nous postulons qu’au cours du sepsis sévère, les plaquettes sont activées et libèrent des molécules solubles qui participent à l’inflammation. Ainsi, l'utilisation d’agents réduisant l'activation plaquettaire pourrait ouvrir de nouvelles perspectives dans la prise en charge des patients en sepsis sévère. Pour répondre à cette question, nous proposons une approche innovante combinant des analyses ex vivo et in vivo avec une modélisation in vitro de l'implication des plaquettes dans le sepsis. Nous proposons d'évaluer les effets anti-inflammatoires, par inhibition de la libération des facteurs pro-inflammatoires, de plusieurs molécules anti-plaquettaires.
En effet, des agents anti-plaquettaires classiques (aspirine, ticlopidine, clopidogrel et abciximab) et d’autres médicaments (pravastatine, nifédipine et éprosartan) limitent la libération de microparticules par les plaquettes. De plus, nous avons montré l’importance des molécules de signalisation cellulaire plaquettaires dans leur réponse inflammatoire. Ainsi, le ciblage des protéines kinases ou du NF-kB, par exemple, pourrait constituer une stratégie thérapeutique prometteuse.
Pour étudier l'implication des plaquettes dans l'inflammation au cours du sepsis et évaluer la capacité de molécules anti-plaquettaires et d’inhibiteurs de signalisation cellulaire à réduire l'inflammation liée aux plaquettes, nous procéderons suivant trois approches. Premièrement, nous examinerons, ex vivo, l'état d'activation des plaquettes de patients en sepsis sévère et leurs fonctions inflammatoires (libération de facteurs inflammatoires et de TLRs solubles, modulation du signalosome, capacité à activer des monocytes et neutrophiles normaux) en réponse à une stimulation par la thrombine ou des ligands de TLR. Dans un deuxième temps, nous évaluerons in vitro la réponse inflammatoire des plaquettes de donneurs sains à S. aureus, bactérie fréquente dans le sepsis, ou à ses exotoxines purifiées, en évaluant les paramètres décrits précédemment. La troisième approche utilisera des modèles murins de sepsis et d’endotoxémie pour étudier in vivo la réponse inflammatoire plaquettaire et leur signalosome. Ces trois approches combinées permettront ainsi d'estimer la capacité des molécules anti-plaquettaires et des inhibiteurs de signalisation cellulaire à réduire la réponse inflammatoire des plaquettes au cours du sepsis.
La force du programme repose sur la complémentarité des domaines de recherche des différents partenaires, hospitalo-universitaires et académiques, qui ont déjà apporté des contributions importantes aux domaines des fonctions inflammatoires plaquettaires, de l'investigation du signalosome, de la caractérisation moléculaire et cellulaire de l'infection bactérienne et des facteurs de virulence associés, et de l'analyse des données cliniques.
Ce programme de recherche devrait aboutir à de nouveaux tests diagnostic et à de nouveaux protocoles de soins intensifs. En outre, les méthodes et des outils qui seront mis au point pourraient devenir des références internationales dans la gestion du sepsis. L’identification des molécules plaquettaires impliquées dans l'inflammation associée au sepsis permettra, dans la perspective d’une extension de l’étude à un programme plus large, la définition de nouveaux biomarqueurs du sepsis. Nous comptons également attirer des partenaires industriels par l'intermédiaire du consortium Lyonbiopôle (pôle de compétitivité internationale reconnu par l’Etat) auquel notre projet est affilié.
Pour conclure, ces approches, ex vivo, in vitro et in vivo, permettront la mise en évidence du rôle des plaquettes dans le sepsis sévère, d'identifier de nouveaux biomarqueurs inflammatoires et de proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant les fonctions plaquettaires.