Projet ANR-11-BSV5-0004 – IMOXY : Développement préclinique d’une méthode d’imagerie de l’oxygénation cérébrale par IRM
Programme : Blanc - SVSE 5 - Physique, chimie du vivant et innovations biotechnologiques (Blanc SVSE 5)
Année de financement : 2011
Coordinateur du projet : Monsieur Emmanuel BARBIER (INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - DELEGATION DE LYON)
Partenaires : Techniques de l'Ingénierie Médicale et de la Complexité - Informatique, Mathématiques et Applications de Grenoble; Centre d'Imagerie-Neurosciences, et d'Applications aux Pathologies; Institut national de la santé et de la recherche médicale; Institut national de la santé et de la recherche médicale
Montant : 493802.0 euros
Date de début : 2012
Durée : 36 mois
Résumé : Imagerie de l’oxygénation cérébraleProduire des cartes de l’oxygénation cérébrale dans une IRM (imagerie à résonance magnétique), appareil facilement accessible en clinique, permettrait d’améliorer le diagnostic et le suivi thérapeutique de nombreuses pathologies (cancer, accident vasculaire cérébral, pathologies neurodégénératives)
Disposer d’une méthode d’imagerie de l’oxygénation par IRM en recherche précliniqueL’imagerie de l’oxygénation cérébrale est un outil clef pour mieux comprendre le fonctionnement du cerveau, les mécanismes pathophysiologiques, pour suivre et optimiser des thérapies. Actuellement, l’imagerie de l’oxygénation cérébrale peut être réalisée chez le patient en utilisant l’imagerie par émission de positons (PET) et la technologie de spectrométrie proche infra-rouge (NIRS). Toutefois, le PET est peu répandu et ses radiations ionisantes empêchent son utilisation répétée chez un même patient. La résolution spatiale de la NIRS n’est pas adaptée à l’étude de petites lésions dans le cerveau.L’imagerie par résonance magnétique nucléaire (IRM), largement répandue à l’hôpital et permettant des examens répétés chez un même patient, est sensible au niveau d’oxygénation du sang (le contraste dit BOLD). Récemment, il a été montré qu’une estimation de la saturation en oxygène locale (StO2 ; quantité reliée à la fraction d’extraction de l’oxygène au niveau d’un petit volume de tissu) pouvait être obtenue par IRM. Le Partenaire 1 (Inserm U836) a récemment développé une version originale de cette approche.Malgré leur intérêt potentiel, le développement de ces approches IRM n’est pas abouti. L’objectif de ce projet multidisciplinaire – à l’interface de la physique et de la biologie – est de valider, en situation préclinique, cette nouvelle technique.
Approches multimodales et multimodèlesL’approche IRM sera comparée à l’imagerie par émission de positons (PET), qui peut être réalisée chez l’animal vivant, et l’étude de coupes de tissu cérébral (histologie). Nous étudierons trois cas dans lesquelles la quantité d’oxygène que reçoit le cerveau est réduite :(i) Le cerveau sain, en réduisant la quantité d’oxygène inspirée, (ii) La tumeur maligne du cerveau (le glioblastome) et (iii) L’accident vasculaire cérébral. L’ensemble des données sera intégré dans un modèle mathématique de l’oxygénation du cerveau.
Résumé de la soumission : L’imagerie de l’oxygénation cérébrale est un outil clef pour mieux comprendre le fonctionnement du cerveau, les mécanismes pathophysiologiques, et pour monitorer et/ou optimiser des thérapies. Actuellement, l’imagerie de l’oxygénation cérébrale peut être réalisée chez le patient en utilisant l’imagerie par émission de positons (PET) et la technologie de spectrométrie proche infra-rouge (NIRS). Toutefois, le PET est peu répandu et ses radiations ionisantes empêchent son utilisation répétée chez un même patient. La résolution spatiale de la NIRS n’est pas adaptée à l’étude de petites lésions hétérogènes situées profondément dans le cerveau.L’imagerie par résonance magnétique nucléaire (IRM), largement répandue et permettant des examens répétés chez un même patient, est sensible au niveau d’oxygénation du sang (le contraste BOLD). Récemment, il a été montré qu’une estimation de la saturation en oxygène locale (StO2 ; quantité reliée à la fraction d’extraction de l’oxygène au niveau d’un petit volume de tissu) pouvait être obtenue par IRM. Le Partenaire 1 a récemment développé une version originale de cette approche.Malgré leur intérêt potentiel, ces approches IRM n’ont pas été complètement validées.Dans ce domaine compétitif, l’objectif de ce projet multidisciplinaire est de valider, en situation préclinique, l’approche IRM développée par le Partenaire 1. Pour évaluer le potentiel de cette approche IRM à caractériser l’hypoxie, nous proposons de la comparer à deux approches de référence: PET in vivo et histologie ex vivo.Les données seront collectées dans trois conditions:1.Le cerveau sain (sous différentes conditions physiologiques : variation de la fraction d’oxygène inspirée, variation de l’hématocrite),2.Le cerveau tumoral (deux modèles de gliome),3.Le cerveau ischémique.Les deux dernières conditions sont connues pour produire des zones hypoxiques.Dans le cerveau sain, nous évaluerons la relation entre StO2 cartographiée par IRM, tpO2 (pression partielle en oxygène du tissu) mesurée localement à l’aide d’une sonde optique, l’hématocrite local cartographié par autoradiographie, et la saturation en oxygène du sang (systémique).Dans le cerveau présentant une lésion (tumeur et ischémie), nous évaluerons la relation entre StO2 cartographiée par IRM, tpO2 (la pression partielle en oxygène du tissu) mesurée localement avec une sonde optique, l’hématocrite local cartographié par autoradiographie, et des rapporteurs moléculaires de l’hypoxie cartographiés in vivo par PET et ex vivo par histologie. Pour les tumeurs, le métabolisme cellulaire et la prolifération cellulaire seront également cartographiés.Dans tous les cas, les caractéristiques microvasculaires (volume sanguin, débit sanguin, diamètre des microvaisseaux) seront cartographiées par IRM.Comme différents paramètres physiologiques liés à l’oxygénation du tissu cérébral seront mesurés pour trois conditions différentes, ces mesures seront comparées et intégrées à chaque étape à l’aide d’un modèle mathématique récent et prenant en compte la microvascularisation.Au-delà des nombreuses données multimodales collectées dans le cerveau sain – utiles pour le développement de l’IRM fonctionnelle quantitative – et dans les cerveaux tumoral et ischémique, ce projet conduira à :-	Une évaluation d’un modèle mathématique qui décrit la microvascularisation et l’oxygénation du tissu en situation pathologique.-	L’évaluation d’une méthode IRM permettant de caractériser l’oxygénation cérébrale et plus particulièrement dans le contexte de l’hypoxie. Cette méthode à fort potentiel pourrait être utilisée pour des études précliniques et cliniques.Quatre partenaires présentant des expertises complémentaires contribueront à ce projet multidisciplinaire : l’IRM et le cerveau pour le partenaire 1, la modélisation mathématique et le cerveau pour le partenaire 2, PET, IRM et cerveau pour le partenaire 3, l’autoradiographie et l’imagerie du petit animal pour le partenaire 4.
Résultats : Au-delà des nombreuses données multimodales collectées dans le cerveau sain – utiles pour le développement de l’IRM fonctionnelle quantitative – et dans les cerveaux tumoral et ischémique, ce projet conduira à :
- Une évaluation d’un modèle mathématique qui décrit la perfusion et l’oxygénation du tissu en situation pathologique.
- L’évaluation d’une méthode IRM permettant de caractériser l’oxygénation cérébrale et plus particulièrement dans le contexte de l’hypoxie. Cette méthode à fort potentiel pourrait être utilisée pour des études précliniques et cliniques. Elle présente donc un intérêt pour l’hôpital comme pour l’industrie pharmaceutique.
Perspectives : Mieux connaître le fonctionnement du cerveau sain et pathologique est indispensable pour mieux prendre en charge les pathologies cérébrales. Au-delà des maladies qui seront étudiées dans le projet IMOXY, d’autres pathologies cérébrales pourront être étudiées sous l’angle de l’oxygénation comme l’épilepsie ou la malade l’Alzheimer.
Publications et brevets : B. Lemasson, T. Christen, R. Serduc, C Maisin, A. Bouchet, G. Le Duc, C. Rémy, E. L. Barbier. Evaluation of the relationship between MR estimates of blood oxygen saturation and hypoxia: impact of an anti-angiogenic treatment on a gliosarcoma model. Radiology. Sous presse.
T. Christen, B. Lemasson, N. Pannetier, R.Farion, C.Remy, G.Zaharchuk, E.L. Barbier. Is T2* Enough to Assess Oxygenation? A Quantitative Blood-Oxygen Level Dependent Analysis in Brain Tumor. Radiology. 262:495-502, 2012