Projet ANR-12-PDOC-0005 – Piezo : Etude des canaux ioniques Piezo et de leur rôle dans le système gastro-intestinal
Programme : Retour Post-Doctorants (RPDOC) 2012
Année de financement : 2012
Coordinateur du projet : Bertrand COSTE (Centre de Recherche en Neurobiologie et Neurophysiologie de Marseille)
Partenaires : Centre de Recherche en Neurobiologie - Neurophysiologie de Marseille
Montant : 486803.0 euros
Date de début : 2012
Durée : 36 mois
Résumé : La mécanotransduction est la conversion des forces mécaniques en signaux biologiques, et représente la modalité sensorielle la moins bien caractérisée à ce jour. Chez les mammifères, un très grand nombre de processus biologiques font intervenir des mécanismes de mécanotransduction, tels que l’embryogenèse, le toucher, la douleur, la proprioception, l’audition, la régulation du tonus vasculaire et du flux rénal, la motilité intestinale et les fonctions digestives, la physiopathologie pulmonaire ou encore l’homéostasie musculaire et osseuse. Il a été postulé que des canaux ioniques directement activés par les forces mécaniques sont nécessaires à beaucoup de ces processus biologiques. L’identification récente d’une nouvelle famille de canaux ioniques activés mécaniquement et baptisée « piezo » offre une opportunité unique pour l’étude des bases moléculaires de la mécanotransduction dans de nombreuses fonctions physiologiques vitales.
Ce projet porte sur l’étude des protéines piezos en adressant des questions à la fois fondamentales et intégrées, les fonctions de ces protéines étant encore largement méconnues tant au niveau moléculaire que physiologique. Ce sont de larges protéines comportant entre 30 et 40 domaines transmembranaires qui s’associent sous la forme de complexes homo-tetramériques pour former des canaux ioniques activés mécaniquement. Ils sont détectés dans de nombreux tissus chez la souris (neurones sensoriels spinaux, vessie, poumons, reins, colon,…). De plus, ces canaux sont impliqués dans la sensibilité mécanique douloureuse chez la drosophile. 
Mon projet a donc trois objectifs principaux : identifier le pore des canaux piezos, leur rôle dans les fonctions gastro-intestinales et leur implication dans les douleurs viscérales.
L’identification du pore de conduction ionique des canaux piezo représente une étape cruciale pour la compréhension de ces protéines au niveau moléculaire. Ce projet adressera cette question en combinant des approches de biologie moléculaire et d’électrophysiologie.
Les gènes piezo sont exprimés dans le tractus gastro-intestinal et plus spécifiquement dans le système nerveux entérique (SNE) qui est impliqué dans le péristaltisme, un reflexe induit par la distension mécanique intestinale et qui contribue à la motilité et à la digestion. Ces données suggèrent que les protéines piezo jouent un rôle dans les fonctions gastro-intestinales. Mon projet propose de définir le rôle des protéines piezo dans le SNE sain et dans des modèles de troubles digestifs chez la souris. Les maladies inflammatoires intestinales telles que la maladie de Crohn et les recto-colites Hémorragiques sont des pathologies douloureuses qui affectent  la motricité intestinale et la sécrétion digestive et qui touchent 3.6 millions de personnes aux Etats-Unis et en Europe. L’étude sera menée en combinant des approches de caractérisation d’expression, d’enregistrements électrophysiologiques in situ et de tests in vivo chez des souris dont les gènes codant pour les protéines Piezo ont été inactivés (KO conditionnels). Afin d’étendre cette étude chez l’homme, l’implication des protéines piezo dans les fonctions du SNE humain et les pathologies inflammatoires intestinales sera également caractérisée.
Un des symptômes majeurs chez les patients atteints de maladies digestives est la présence de douleurs viscérales caractérisées notamment par une hypersensibilité mécanique. En utilisant des modèles de maladies inflammatoires intestinales et les souris KO, le rôle des protéines piezo dans les douleurs viscérales sera déterminé en combinant leur détection et la caractérisation électrophysiologique des neurones sensoriels qui innervent le colon et identifiés par marquage rétrograde, et des tests comportementaux.
Ce projet permettra une avancée significative de la compréhension des protéines piezo au niveau moléculaire, et permettra de définir leur rôle dans la physiopathologie du tractus gastro-intestinal et dans les douleurs viscérales.