Projet ANR-15-CE17-0009 – IRAC : DEFICIT EN FER ET LESIONS INTESTINALES DANS LA MALADIE COELIAQUE
Programme : Recherche translationnelle en santé (DS0411) 2015
Année de financement : 2015
Coordinateur du projet : Madame Nadine CERF-BENSUSSAN (Laboratoire Immunité intestinale. INSERM U1163, Institut Imagine)
Partenaires : Divers public; Laboratoire public; Laboratoire public
Montant : 390000.0 euros
Date de début : 2015
Durée : 36 mois
Résumé : Ce projet de recherche translationnelle vise à démontrer le rôle favorisant de la carence en fer dans les lésions épithéliales de la maladie coeliaque (MC). Il doit permettre d’établir de nouvelles recommandations pour la prise en charge de cette maladie fréquente.
La MC est une maladie immunitaire complexe induite chez les individus prédisposés par certaines protéines du blé ou gluten. Au cours de la MC, l’activation anormale des cellules immunitaires intestinales par le gluten induit une atrophie des villosités intestinales et, de ce fait une malabsorption. Le traitement de la MC repose sur un régime sans gluten (RSG) qui permet une guérison clinique et histologique et prévient les complications. Néanmoins, chez l’adulte, le suivi systématique des biopsies a récemment révélé la persistance d’une atrophie villositaire pendant plusieurs années après RSG dans plus de 40 % des cas.  L’absence de guérison histologique étant corrélée avec morbidité et mortalité, il est nécessaire de définir des stratégies permettant une restauration histologique complète.
La carence en fer est très fréquente dans la MC et généralement considérée comme la conséquence des lésions intestinales. Les données cliniques préliminaires du partenaire B et les travaux expérimentaux des partenaires A et C suggèrent que la carence en fer peut aussi favoriser les lésions tissulaires et retarder la guérison histologique. Nous suspectons le rôle du récepteur de la transferrine (CD71) surexprimé dans l’épithélium intestinal en cas de carence martiale. Le partenaire A a en effet montré que CD71, quand il est exprimé à la surface apicale des entérocytes, peut interagir avec les IgA1 sécrétoires présentes dans la lumière intestinale. Le partenaire C a observé que la liaison de CD71 par des IgA1 polymériques induit différents signaux qui modulent l’activation, la différenciation, ou la production de cytokines inflammatoires. Nous faisons donc l’hypothèse que la carence martiale maintient l’expression anormale de CD71 à la surface épithéliale où ce récepteur interagit avec les IgA et induit des signaux entretenant les lésions épithéliales. Pour confirmer cette  hypothèse:
1-	Partenaire B réalisera une étude clinique observationnelle basée sur l’analyse rétrospective et prospective des données collectées au cours du suivi de la large cohorte de patients coeliaques de l’Hôpital Européen Georges Pompidou depuis 2000. Les buts sont de : i) confirmer les résultats préliminaires montrant une corrélation entre carence martiale et  retard de la guérison histologique après un an de RSG et ii) montrer que la supplémentation parentérale en fer peut alors accélérer la guérison histologique.  La taille de la cohorte et le recrutement en cours garantissent une puissance statistique suffisante. 
2-	Partenaires A et C combineront leur expertise pour fournir le rationnel scientifique à cette stratégie clinique. La tâche 1, menée par  le partenaire A analysera les signaux induits dans  les cellules épithéliales intestinales lors de la liaison de CD71 par IgA et complexes immuns et les conséquences sur la réparation épithéliale. Cette analyse sera réalisée dans la lignée épithéliale Caco-2 accessible aux modifications génétiques et les résultats seront vérifiés dans des cultures primaires d’épithélium intestinal. La tâche 2, menée par  le partenaire C analysera les premières étapes en aval de CD71 en identifiant les partenaires biochimiques de CD71 recrutés par les ligands de CD71 l. La tâche 3 menée par les partenaires A et C utilisera des souris exprimant des IgA1 humaines pour vérifier que, en cas de carence martiale, les SIgA intraluminales peuvent interagir avec CD71 in vivo et favoriser des lésions tissulaires. Les données préliminaires confortent l’hypothèse d’un effet délétère des interactions SIgA-CD71 sur la réparation épithéliale et permettent d’envisager la démonstration d’un lien causal entre carence martiale et retard de la guérison histologique dans la MC.