Projet ANR-07-MRAR-0021 – PHAAR : Recherche pan-génomique d'allèles de susceptibilité à l'hypertension artérielle pulmonaire
Programme : Maladies rares (MRAR) 2007
Année de financement : 2007
Coordinateur du projet : INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - DÉLÉGATION RÉGIONALE PARIS 6 (INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - Délégation régionale Paris 6)
Partenaires : Institut national de la santé et de la recherche médicale; Institut national de la santé et de la recherche médicale
Montant : 400000.0 euros
Durée : 36 mois
Résumé : L¿hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), idiopathique et familiale, est une maladie de pronostic sévère, causée par un remodelage des vaisseaux pulmonaire entraînant une insuffisance cardiaque droite. Plusieurs facteurs étiologiques ont été impliqués dans la maladie, dont des mutations du gène BMPR2 identifiées dans environ 70% des formes familiales, où la pénétrance est faible. L'étiologie de la maladie n¿est pas connue dans les formes idiopathiques, mais elle est de nature complexe. Nous formulons l'hypothèse que des facteurs génétiques de susceptibilité communs sont impliqués dans la forme idiopathique, et qu'ils ne peuvent être mis en évidence par des études de liaison génétique. Le saut technologique que constitue le génotypage à haut débit de polymorphismes mononucléotidiques (SNP) couvrant l¿ensemble du génome et représentatifs des différents haplotypes retrouvés dans la population humaine fournit l¿opportunité de mettre en évidence ces facteurs génétiques dans l'HTAP.//Nous proposons un projet de recherche d¿allèles de susceptibilité (PH Alleles Associated Risk, acronyme : PHAAR) par étude d¿association pan-génomique (GWA) pour l¿HTAP idiopathique. C¿est un projet de grande envergure qui nécessite la mise en place de la logistique et des compétences requises pour la réalisation de ce projet. La collecte des patients atteints d¿HTAP idiopathique sera réalisée à travers le réseau français de l¿HTAP et le service de pneumologie de l¿hôpital Antoine Béclère. Un ensemble de 500 patients sera collecté pour cette étude, incluant des cas rétrospectifs et suivis actuellement, tous parfaitement caractérisés sur le plan clinique et paraclinique. La détermination des SNPs sera réalisée sur un système de génotypage à haut débit robotisé implanté sur la plate-forme post-génomique de la Pitié-Salpêtrière. Une puce permettant le génotypage de 550.000 SNPs sera utilisée. Les analyses informatiques permettront la lecture des génotypes, suivie du contrôle de qualité de l¿échantillon collecté de sujets. L¿analyse statistique sera réalisée par un chercheur biostatisticien méthodologiste et spécialiste des d¿études GWA (équipe 3). Les contrôles utilisés seront ceux du Centre National de Génotypage avec qui une collaboration est obtenue sur ce projet. La validation de nos résultats sera réalisée sur une population de cas et de contrôles dans le cadre du consortium britannique sur la maladie, avec qui une collaboration est établie. Le reséquençage et des génotypages complémentaires de SNPs porteront sur les régions d¿association confirmées et permettront d¿affiner la responsabilité des variants localisés sur les gènes de la région. Les études fonctionnelles seront réalisées au laboratoire car nous disposons de tous les outils d¿études in vitro des différents types de cellules vasculaires pulmonaires saines et pathologiques.//Notre projet doit permettre de mettre en évidence de nouveaux facteurs de susceptibilité génétique, différents de ceux déjà connus. C¿est une étape majeure pour la compréhension des formes idiopathiques de la maladie, et potentiellement des autres formes de la maladie où ces facteurs génétiques pourraient également jouer un rôle aggravant. Les études fonctionnelles sur les gènes candidats et leurs variants, vont apporter de nouvelles connaissances de la maladie, et permettre des études de relation phénotype-génotype de la maladie, incluant les relations avec l¿évolution et la réponse au traitement grâce à l¿exploitation d¿études longitudinales dont certaines sont déjà réalisées. Il sera aussi possible de définir de nouvelles cibles thérapeutiques grâce à ces connaissances physiopathologiques.