Projet ANR-08-MNPS-0010 – GENOPATHRM : Bases moléculaires et physiopathologiques des retards mentaux récessifs autosomiques
Programme : Maladies Neurologiques et Psychiatriques (MNP) 2008
Année de financement : 2008
Coordinateur du projet : INSERM - DÉLÉGATION RÉGIONALE PARIS V (INSERM - Délégation régionale Paris V)
Partenaires : Centre national de la recherche scientifique; Centre national de la recherche scientifique; Institut national de la santé et de la recherche médicale
Montant : 450001.0 euros
Date de début : 2009
Durée : 36 mois
Résumé : Le retard mental (RM), définit comme « un fonctionnement intellectuel significativement inférieur à la moyenne associé à des limitations des fonctions adaptatives », est un handicap fréquent qui concerne près de 2-3 % de la population générale. S'il est vrai que 20 % des RM peuvent être attribués à des facteurs environnementaux et 40 % à des causes génétiques connues, il n'en reste pas moins que l'étiologie de la maladie reste inconnue dans près de 40 % des RM. La compréhension des bases physiopathologiques des RM constitue donc l'un des grands défis scientifiques et médicaux des prochaines années. D'autre part, le décryptage des mécanismes physiopathologiques sous-jacents à ces phénotypes est une approche de choix pour aborder des questions liées au développement du système nerveux central et à la mise en place des fonctions cognitives chez l'homme. 
Notre projet vise donc à identifier les bases moléculaires et physiopathologiques de certaines de ces affections.
 Nos résultats ont permis d'identifier en 2002 le premier gène dont les mutations sont responsables d'une forme isolée de RM récessif autosomique : PRSS12. Depuis, quatre autres gènes ont été caractérisés : SLC25A22 impliqué dans un RM associé à une épilepsie myoclonique précoce, N33 et IAP impliqués dans une forme isolée de RM et FTO dont la mutation conduit à un syndrome polymalformatif.
	Ce projet présente deux objectifs 
1.	Identifier de nouveaux gènes de RM récessifs autosomiques. 
Deux approches complémentaires vont être menées. La première s'appuie sur une cohorte de plus de trente familles multiplex et consanguines, recrutées grâce à un réseau collaboratif, et une stratégie de cartographie par autozygotie. La deuxième approche s'appuie sur l'étude de gènes candidats de par la fonction et dont l'orthologue chez la drosophile est impliqué dans la plasticité cérébrale. Il s'agira alors de tester les familles pour une éventuelle liaison à ces gènes candidats.
2.	Comprendre le rôle des protéines N33 et IAP dans le développement et le fonctionnement  des processus cognitifs.
Nos précédents travaux ont démontré que des mutations des gènes N33 et IAP sont responsables d'un RM isolé. Ces deux gènes codent des sous-unités du complexe de l'oligosaccharyl transférase, enzyme clé de la N-glycosylation puisqu'elle médie le transfert de chaînes d'oligosaccharide sur les protéines néo-synthétisées. Si la nature moléculaire des lésions est connue, de nombreuses questions restent posées quant aux conséquences des mutations de ces gènes sur le développement et le fonctionnement du cerveau. Deux approches complémentaires vont être développées. La première s'appuie sur l'étude du gène orthologue chez la drosophile et des conséquences de son inactivation sur la plasticité du cerveau (apprentissage et mémoire). La deuxième approche utilise comme système modèle le poisson zèbre et vise à étudier les conséquences de l'inactivation de ces gènes sur la glycosylation des protéines.
 En conclusion, il s'agit d'un projet multidisciplinaire qui s'appuie sur une expertise médicale solide, un recrutement exceptionnel de malades et un savoir-faire technologique approprié. L'utilisation d'outils génétiques performant devrait permettre l'identification de nouveaux gènes responsables de RM avec d'importantes retombées sur le plan médical. Le diagnostic moléculaire est en effet d'un réel bénéfice pour les patients et leur famille en permettant de clore l'enquête étiologique et en fournissant les éléments essentiels au conseil génétique. Enfin, il apporte des éléments de réponse quant à l'évolution de la maladie et les possibilités de prise en charge  thérapeutiques. 
L'analyse fonctionnelle des protéines N33 et IAP devrait pour sa part permettre de mieux comprendre les dysfonctionnements cellulaires consécutifs aux mutations de ces gènes dont le rôle aujourd'hui est très mal connu. Elle permettra  aussi peut-être d'identifier de potentielles cibles thérapeutiques.