Projet ANR-15-CE17-0020 – CYCLOPS : CYCLOsporine A : effet neuroprotecteur dans un modèle Primate de Stroke en imagerie
Programme : Recherche translationnelle en santé (DS0411) 2015
Année de financement : 2015
Coordinateur du projet : Madame Emmanuelle CANET-SOULAS (Laboratoire de Rechercher en Cardiologie, Métabolisme, Diabétologie et Nutrition)
Montant : 750199.0 euros
Date de début : 2015
Durée : 42 mois
Résumé : L’accident vasculaire cérébral (AVC) est la 3ème cause de mortalité et la 1ère cause de handicap. Le traitement de reperfusion par thrombectomie va probablement changer profondément sa prise en  charge. Dans ce  contexte proche de l’ischémie-reperfusion (IR) myocardique, il faut pouvoir traiter les lésions de reperfusion, qui contribuent à l’extension de l’infarctus et à l’inflammation. Dans l’AVC, les thérapies de neuroprotection efficaces en pré-clinique ont toutes échoué lors du transfert clinique. Les raisons majeures sont les différences entre l/ les modèles d’AVC chez les rongeurs et la situation clinique et 2/ les méthodes d’évaluation utilisées. L’imagerie est la méthode de choix chez les patients dont le nouvel enjeu sera de caractériser les dégâts de reperfusion via ses acteurs, la mitochondrie et l’inflammation. Les marqueurs d’imagerie de l’inflammation sont recherchés comme biomarqueurs indirects et intermédiaires (« surrogate markers »), mais restent très difficiles à établir dans le champ clinique. La cyclosporine A (CsA), la 1ère molécule traitant la mitochondrie, serait aussi susceptible d’agir sur l’inflammation. Nos équipes ont contribué doublement au domaine en évaluant : l’efficacité de la CsA dans l’AVC, avec une taille d’infarctus plus petite chez les patients ayant une lésion étendue et une reperfusion efficace, et l’impact de l’imagerie de l’inflammation dans le post-AVC. Nous proposons ici un protocole translationnel de l’imagerie de l’inflammation avec la TEP/IRM et des marqueurs d’imagerie bimodaux, dans un modèle d’AVC chez le primate non humain (PNH) traité par la CsA. 
Pour l’inflammation, nous évaluerons l’activation endothéliale précoce via des particules IRM ciblant VCAM-1 et validées chez la souris, et l’activation macrophagique plus tardive par un radiotraceur TEP d’inflammation ciblant une protéine mitochondriale. Le statut de la barrière hémato-encéphalique (BHE) est également important pour toute nouvelle thérapie cérébrale. Nous quantifierons la perméabilité de la BHE au cours du temps via l’imagerie dynamique de nouvelles nanoparticules (NPs) TEP/IRM. Ces NPs, en cours de transfert clinique en neurologie, ont déjà été testées en imagerie chez le PNH en injection rapide. CYCLOPS associe quatre laboratoires académiques (avec des chercheurs et cliniciens en imagerie, en physiopathologie cardio et neuro-vasculaire, et en chimie des agents d’imagerie) et des collaborations européennes pour des méthodes dédiées d’imagerie. Deux PME lyonnaises, CYNBIOSE et Nano-H, vont développer respectivement, le modèle PNH et les NPs. CYCLOPS est dans le cadre de l’Equipex LILI (scanner TEP/IRM, en projet partenarial avec Siemens). Le modèle d’AVC sera réalisé via une procédure peu invasive endovasculaire et caractérisé par l’imagerie. La TEP/IRM permettra les mesures combinées des facteurs décrivant l’IR, dont une imagerie multi-paramétrique IRM/TEP incluant la perfusion, l’oxygénation tissulaire, la diffusion, la mesure de l’infarctus et de la pénombre, mais aussi l’activation de l’endothélium et des macrophages et les dommages de la BHE avec les nouvelles NPs doublement marquées  Gd/68Ga. La validité du protocole sera démontrée en étudiant un groupe traité à la CsA versus un non traités. Le suivi spatio-temporel par les biomarqueurs d’imagerie, tels que la perméabilité de la BHE et l’inflammation, apportera de nouvelles données sur les effets de la CsA dans le contexte extrêmement dynamique de l’IR cérébrale. Ces biomarqueurs TEP/IRM seront essentiels pour l’éligibilité au traitement et pour le monitoring de la neuroprotection dans de futurs essais thérapeutiques.