Projet ANR-13-BSV1-0014 – ShearWil : Régulation hémodynamique de l'interaction entre le facteur Willebrand et le récepteur LRP1: aspects fondamentaux et conséquences pathophysiologiques
Programme : Blanc - SVSE 1 - Physiologie, physiopathologie, santé publique (Blanc SVSE 1) 2013
Année de financement : 2013
Coordinateur du projet : Monsieur LENTING PETER (Inserm Unit 770)
Partenaires : Hémostase, Inflammation, Thrombose
Montant : 239970.0 euros
Durée : 42 mois
Résumé : Le rôle physiologique du système hémostatique consiste à maintenir le sang dans un état fluide tout en minimisant la perte sanguine lors d’une blessure vasculaire. Ce système est intimement lié à d’autres processus physiologiques tels que les réponses immunitaires et inflammatoires ainsi que l’angiogenèse. Un exemple de protéine hémostatique jouant un rôle dans d’autres processus est le facteur Willebrand (FW). Le FW est essentiel en hémostase comme l’illustre le syndrome hémorragique associé à un défaut fonctionnel en FW, une pathologie connus sous le nom de maladie de Willebrand (MW) et qui touche jusqu’à 1% de la population. Au cours des dernières années, il a été démontré que le FW est également impliqué dans des processus physiopathologiques variés comme l’inflammation, l’apoptose des cellules tumorales, l’hyperplasie néo-intimale et l’angiogenèse. Toutefois, les mécanismes moléculaires faisant intervenir le FW sont encore très mal connus. 
Récemment, nous avons identifié un nouveau récepteur impliqué dans la clairance du VWF, LRP1 (Rastegarlari et al. (2012) Blood 119:2126-34). Ce récepteur est exprimé par de très nombreuses cellules dont les macrophages, les cellules endothéliales, les cellules musculaires lisses et les mégacaryocytes. Au delà de son rôle en tant que récepteur de clairance, LRP1 est également capable d’induire une cascade de signalisation et son implication dans les mêmes processus pathologiques que ceux impliquant le FW a été démontrée. L’hypothèse selon laquelle le FW serait engagé dans ces processus par l’intermédiaire du récepteur LRP1 est donc particulièrement séduisante. 
Il est à noter que le FW est incapable de se lier à LRP1 dans des conditions statiques mais doit au préalable être exposé à des contraintes de cisaillement (flux). Ce type d’interaction est réminiscent de l’interaction existant entre le FW et son récepteur plaquettaire la glycoprotéine Ib et s’explique par la structure multimérique complexe du FW. En conditions statiques ou de flux peu rapide, le FW adopte une conformation globulaire repliée dans laquelle certains sites d’interactions sont inaccessibles. L’exposition de la molécule à un flux rapide entraine un changement de conformation du FW vers une forme étirée capable d’interagir aves ses récepteurs. 
En conséquence, le but de ce projet est d’explorer plus en détails ces aspects hémodynamiques de l’interaction entre le FW et LRP1. Trois objectifs plus spécifiques sont visés : 
1:	Identifier le(s) site(s) d’interaction pour LRP1 sur le FW 
2:	Appréhender la manière dont les mutations du FW identifiées chez des patients, modulent la liaison avec LRP1 en relation avec la pathologie de la MW 
3:	Déterminer comment l’interaction FW-LRP1 affecte la fonction, la viabilité et la morphologie des cellules exprimant LRP1
Afin de poursuivre ces différents objectifs, une approche transversale sera utilisée, combinant la biochimie, la biologie cellulaire et des modèles animaux dédiés. Le projet aura également un versant clinique puisque nos résultats contribueront à une meilleure compréhension de la MW et probablement aussi d’autres conditions pathologiques. Un point fort de cette application réside dans la disponibilité immédiate de tous les outils nécessaires, in vitro et in vivo. De plus le coordonateur de ce projet possède une expérience de plus de 15 ans sur l’étude du FW et de LRP1. 
Ce projet est tout à fait opportun et novateur d’un point de vue scientifique puisqu’il s’appuie sur une interaction assez inhabituelle entre deux protéines multifonctionnelles, interaction qui vient d’être identifiée. Il existe donc de nombreuses voies à explorer en ce qui concerne les conséquences physiopathologiques de cette interaction. Nous estimons également que cette étude pourra servir de base pour le développement de nouvelles pistes thérapeutiques dans le traitement de la MW, dans l’hémophilie et dans un certain nombre de pathologies thrombotiques faisant intervenir le FW.