Projet ANR-14-CE13-0023 – OLIGOSENSOR : Etude de l’évolution de la connectivité GABAergique des précurseurs d’oligodendrocytes et de la myélinisation en fonction de l'expérience sensorielle dans le cortex somatosensoriel
Programme : Une nouvelle représentation du vivant (DS0401) 2014
Année de financement : 2014
Coordinateur du projet : Madame Maria Cecilia Angulo (Laboratoire de Neurophysiologie et Nouvelles Microscopies, INSERM U1128, Université Paris Descartes)
Partenaires : Laboratoire public; Laboratoire public
Montant : 444565.0 euros
Date de début : 2014
Durée : 48 mois
Résumé : Les fonctions cognitives, motrices et sensorielles dépendent de la maturation correcte des signaux neuronaux et de leurs intégrations dans le cerveau. Ceci est en partie dû à la myélinisation des fibres nerveuses, un processus physiologique nécessaire pour accélérer la transmission de l’influx nerveux. La myélinisation est une étape critique, et particulièrement vulnérable, du développement du système nerveux central (SNC). En effet, de nombreux troubles du développement cérébral induisent des défauts irréversibles de la myélinisation. Une possibilité pour pallier aux troubles de la myélinisation est de stimuler la production d'oligodendrocytes myélinisants à partir des précurseurs d'oligodendrocytes (OPCs) endogènes. Afin d'atteindre cet objectif, il est nécessaire de mieux comprendre les signaux cellulaires et moléculaires qui contrôlent la prolifération et la différenciation des OPCs.
Il a été démontré que les OPCs reçoivent des afférences synaptiques d'origines neuronales. Dès lors, les synapses ne sont plus considérées comme une propriété exclusive des neurones dans le SNC. La libération synaptique de neurotransmetteurs sur les OPCs pourrait ainsi constituer un nouveau mécanisme contrôlant le développement de ces cellules. Récemment, nous avons démontré que l'activité synaptique GABAergique des OPCs corticaux est plus élevée pendant la deuxième semaine postnatale, période où l'oligodendrogenèse est maximale, puis disparaît après cette période. Cette perte de l'activité synaptique GABAergique est accompagnée de changements majeurs dans la composition des sous-unités des récepteurs GABAA (GABAARs) des OPCs. Ces changements se caractérisent principalement par une régulation négative de l'expression de la sous-unité gamma2. Cette corrélation entre la décroissance de l'expression de gamma2, l'innervation synaptique et l’oligodendrogenèse suggère que les entrées synaptiques GABAergiques des OPCs influencent leur différenciation et la myélinisation.
L'objectif de ce projet est de déterminer si la connectivité synaptique GABAergique des OPCs a un impact sur l’oligodendrogenèse et la myélinisation au cours du développement postnatal du cortex somatosensoriel. Pour évaluer le rôle fonctionnel de la sous-unité gamma2 du récepteur GABAA dans ces processus, nous avons généré une souris déficiente pour la sous-unité gamma2, spécifiquement dans les OPCs et leurs progénies. Cette stratégie nous permettra, tout d'abord, d'analyser le rôle des synapses GABAergiques des OPC dans le contrôle de leur prolifération, leur différenciation et la myélinisation. Puis, nous déterminerons si la déprivation sensorielle modifie les propriétés synaptiques GABAergiques des OPCs, en corrélation avec des changements de l’oligodendrogenèse et de la myélinisation chez des souris contrôles et déficientes pour la sous-unité gamma2. Ce modèle murin nous permettra de démontrer que l’oligodendrogénèse est dépendante de l’activité des interneurones. Finalement, nous utiliserons la technique de photolyse holographique pour définir la cartographie de la connectivité GABAergique des OPCs. Par ailleurs, des enregistrements appariés entre un interneurone et un OPC nous permettrons d'analyser les propriétés pré- et post-synaptiques des connexions unitaires interneurones-OPC. La comparaison de ces propriétés chez les souris contrôles et soumises à une déprivation sensorielle devrait démontrer l'impact spécifique des différents types d’interneurones sur l’oligodendrogenèse et la myélinisation.
La démonstration d’un rôle de l'activité synaptique GABAergique des OPCs dans l’oligodendrogenèse et la myélinisation pourrait avoir de conséquences importantes pour le développement de thérapies innovantes favorisant la myélinisation dans certaines pathologies développementales du SNC. En effet, si les entrées synaptiques sur les OPCs influencent l’oligodendrogénèse, des stratégies pharmacologiques visant à moduler l'activité synaptique des OPCs pourraient être envisagées.