Projet ANR-08-BLAN-0305 – GPdia : A multidisciplinary investigation towards inhibitors of glycogen phosphorylase designed and evaluated as antidiabetic molecules
Programme : Blanc (BLANC) 2008
Année de financement : 2008
Coordinateur du projet : UNIVERSITE CLAUDE BERNARD - LYON I (UNIVERSITE CLAUDE BERNARD - LYON I)
Partenaires : Centre national de la recherche scientifique; Institut national de la santé et de la recherche médicale; Université Claude Bernard - Lyon 1; Université Claude Bernard - Lyon 1
Montant : 494882.0 euros
Date de début : 2009
Durée : 36 mois
Résumé : Nos synthèses récentes ont conduit à divers motifs (N-acyl-N-glucopyranosyl-urées, 3-C-glucopyranosyl-1,2,4-oxadiazoles 5-substitués et 5-C-glucopyranosyl-1,2,4-oxadiazoles 3-substitués isomères, glucopyranosyl-spiro-isoxazolines, glusosyl-spiro-oxathiazolines, 2-(C-b-D-glucopyranosyl)-hydro-, et –benzoquinones) dérivés du glucose. Etudiés par enzymologie et cristallographie, ces composés, ligands réversibles du site actif, inhibent la glycogène phosphorylase (GP), enzyme qui assure la dépolymérisation du glycogène (glycogénolyse) et contribue à la production hépatique de glucose. Celle-ci est exagérée en cas de diabète de type 2. La glycogénogénèse c'est-à-dire le stockage du glucose en glycogène sous l'action de la glycogène synthase (GS) réduit l'hyperglycémie, par action de la GSK3, kinase qui entre autres rôles phosphoryle la GS et l'inactive. L'inhibition de la GSK3 favorise la glycogénogénèse. L'inhibition simultanée de la GP et de la GSK3 pourrait être un moyen efficace de lutte contre l'hyperglycémie. Dans ce contexte, les inhibitions de la GP mesurées in vitro avec les molécules obtenues sont encourageantes (meilleur Ki trouvé :160 nanoM) en vue d'études détaillées en collaboration sur les effets cellulaires et in vivo dans une visée antidiabétique. Des tests cellulaires sur hépatocytes humains seront réalisés à l'aide des inhibiteurs les plus actifs déjà disponibles pour mesurer le glucose libéré en présence des produits testés pour disposer de données fiables sur leur stabilité ou leurs effets. Les inhibiteurs à motif glucose pourraient se comporter différemment selon qu'ils possèdent une liaison N-, ou C-glucosidique présumée plus stable. Ces tests seront donc décisifs pour le choix des synthèses chimiques, de même que l'apport d'analyses théoriques prédictives (Fragment-Based Drug Design) et analyse de librairies. Ces méthodes peuvent aussi suggérer d'autres types de candidats prometteurs. Une attention spéciale sera portée au flavopiridol et/ou analogues en vue d'inhiber simultanément la GP et la GSK3. De plus, la RMN permettra d'estimer rapidement l'activité inhibitrice de nouvelles molécules, sans attendre les résultats d'enzymologie. Les molécules actives seront utilisées pour obtenir des complexes enzyme-ligand en vue d'analyses cristallographiques donnant une base structurale rationnelle aux inhibitions constatées in vitro. En fonction des tests d'inhibition et cellulaires, les meilleurs inhibiteurs seront testés sur modèle animal (souris) de façon à déterminer les effets in vivo et vérifier si l'utilisation d'inhibiteurs de la GP (voire de la GSK3) peut constituer une approche thérapeutique applicable au diabète de type 2.