Projet ANR-14-CE15-0017 – OPTIVAC : Capitaliser sur la réponse immune cellulaire pour améliorer les vaccines contre la grippe.
Programme : Innovation biomédicale (DS0404)
Année de financement : 2014
Coordinateur du projet : Madame Camila POUS (IMAXIO)
Partenaires : PME; Laboratoire public; Virologie et Pathologie Humaine
Montant : 605868.0 euros
Date de début : 2014
Durée : 36 mois
Résumé : OPTImiser la réponse immune pour améliorer les VACcins contre la grippeLes vaccins antigrippaux actuels sont moins efficaces chez les personnes âgées. Afin d'optimiser leur efficacité, l'objectif du projet OPTIVAC est de développer, jusqu'à un essai clinique, un nouvel antigène vaccinal (NP-IMX313), en complément des vaccins actuels.
Démontrer comment les vaccins actuels contre la grippe peuvent être améliorés.Actuellement, les vaccins saisonniers antigrippaux sont la pierre angulaire de la prévention de la grippe (environ 500 millions de doses administrées par an). Cependant, avec plus de 250 000 décès chaque année, la grippe demeure un fardeau médical. D'importants besoins médicaux ne sont toujours pas satisfaits, principalement en matière de protection des populations âgées, ne répondant pas bien aux vaccins.OPTIVAC vise à améliorer les vaccins saisonniers actuels, avec l'utilisation d'un nouvel antigène vaccinal, composée de la nucléoprotéine du virus de la grippe (NP), fusionnée à IMX313, technologie propriétaire d'Imaxio.Au cours du projet, les partenaires permettront d'améliorer le procédé de production du candidat vaccin, de comprendre son mécanisme d'action, puis de prouver son innocuité et son efficacité dans les modèles précliniques.L'objectif final du projet sera la soumission du dossier de demande d'essai clinique, afin de tester le candidat vaccin développé chez l'homme.
Production du candidat vaccin, réponse immune, test d'efficacité et d'innocuité.NP est l'antigène du virus de la grippe le mieux conservé entre les différentes souches virales. Ainsi, immuniser les humains contre cet antigène permettrait de les protéger contre diverses souches de ce virus. Cependant, administré seul, son effet vaccinal n'est pas suffisamment efficace. IMX313 est une technologie dédiée à améliorer la réponse immunitaire des antigènes; ainsi, la fusion entre NP et IMX313 augmente l'efficacité vaccinale de NP. Pour ces raisons, ajouter NP-IMX313 aux vaccins saisonniers antigrippaux pourrait améliorer leur efficacité et permettrait, entre autres, une meilleure protection des personnes âgées.L'efficacité de l’ajout de NP-IMX313 et son absence d’effet toxique seront testées in vivo sur les modèles précliniques recommandés par les autorités règlementaires.Simultanément, une analyse in vitro sera faite afin de mieux comprendre son mécanisme d'action et de justifier, en cas de succès, la nécessité de l’ajout de NP-IMX313 aux vaccins saisonniers actuels.
Résumé de la soumission : Aujourd'hui, les vaccins contre la grippe sont la pierre angulaire de la prévention avec environ 500 millions de doses administrées chaque année. Cependant, avec plus de 250 000 décès par an, il y a encore un très fort besoin médical notamment sur deux aspects : 1) la protection des populations âgées qui ne répondent pas bien aux vaccins, et 2) la protection contre les virus de la grippe modifiés en raison de la dérive antigénique (changements observés au cours des variations saisonnières) ou rupture antigénique (émergence de nouveaux virus pandémiques).Le projet "OPTIVAC" vise à améliorer les vaccins antigrippaux saisonniers actuels, en ouvrant la voie vers le développement clinique d'un candidat vaccin. Ce candidat-vaccin devra entraîner, en plus d’une réponse humorale apportée par le vaccin contre la grippe saisonnière, une réponse T forte et durable contre la nucléoprotéine NP (l’antigène de la grippe le plus conservé et contre qui les réponses T peuvent être protectrices chez l’animal et chez l’homme). Le candidat vaccin sera composé d'un vaccin contre la grippe saisonnière formulé avec une forme recombinante de NP fusionnée au tag fortement pro-immunogène IMX313T (appelée NPm-IMX313T par la suite). Le projet repose sur des innovations synergiques et l'expertise apportées par chaque partenaire : -	Une compréhension détaillée de l'évolution du virus de la grippe -	Une version propriétaire et hautement immunogène de la nucléoprotéine NP, qui, lorsqu’elle est formulée avec le vaccin saisonnier, génère des réponses immunitaires CD8 anti-NP fortes chez la souris sans avoir d’effet délétère sur la réponse humorale du vaccin saisonnier-	Une fine compréhension de la signature des lymphocytes T CD8 anti-NP mémoire efficaces -	Un savoir-faire reconnu dans des modèles précliniques de challenge contre la grippe Les verrous scientifiques suivants seront franchis au cours du projet : -	Prouver que NPm-IMX313T formulé avec le vaccin saisonnier contre la grippe, peut protéger les furets contre des challenges hétérologues-	Comprendre les mécanismes par lesquels l'immunogénicité est améliorée-	Caractériser et valider les réponses apportées par la fusion de IMX313T à NP-	Optimiser le process et produire des lots pilotes BPF de la protéine recombinante à un coût qui est compatible avec les vaccins contre la grippe saisonnière-	Prouver que le candidat vaccin est sans danger dans les études de toxicologie précliniqueLes premières tâches du programme démontreront qu’une meilleure protection contre la grippe peut être obtenue par le candidat vaccin chez le furêt, modèle d'évaluation préclinique de référence dans l'indication grippe. En parallèle, la caractérisation détaillée des réponses immunitaires à la fois contre la nucléoprotéine et contre la protéine IMX313T à laquelle elle est fusionnée sera menée. Le mécanisme d’action spécifique de l’IMX313T sera détaillé. Par la suite, les premières étapes d’un développement clinique de Phase I seront menées. Il s'agira de la production de lots BPF de la protéine recombinante NP-IMX313T, des études de toxicologie précliniques, et de la préparation d'une demande d’autorisation de l'essai clinique de Phase I, qui sera effectué après l'achèvement du programme OPTIVAC. Le consortium rassemble 3 partenaires: 1 PME, 1 laboratoire universitaire en immunologie et 1 laboratoire académique spécialiste de la grippe: 1.	IMAXIO (IMA) est une société de biotechnologie employant 19 personnes basée à Lyon. Imaxio a inventé et breveté à la fois le tag pro-immunogène IMX313T, et son utilisation avec NP.2.	Bruno Lina (CNR de Lyon), le CNR-Grippe-VirPatH, CNR de qualité: A, et son équipe, ont récemment concentré leurs recherches sur la pathogénicité et les mécanismes d'émergence de virus de la grippe. 3.	Jacqueline Marvel (ICL-JM) dirige l'équipe «Immunité et lymphocytes cytotoxiques». -AERES grade: A. L'antigène NP est depuis longtemps un antigène modèle pour ses recherches immunologiques.
Résultats : Afin de produire le candidat vaccin sous une forme pharmaceutique adaptée à une administration chez l'humain, IMAXIO a développé un procédé de production et purification industrialisable, et démarré sa mise à l’échelle industrielle.
Aussi, pour évaluer l'efficacité du candidat, le modèle préclinique requis pour le test de protection a été mis en place par VIRPATH.
Enfin, la compréhension du mécanisme d'action du candidat étant importante, l'équipe ICL du CIRI a démontré son effet activateur sur des acteurs clés de la réponse immunitaire et vaccinale (lymphocytes T et cellules dendritiques).
Perspectives : L’amélioration des vaccins saisonniers contre la grippe pourrait avoir un impact majeur sur la Santé, en particulier pour les personnes âgées, et permettrait de réduire considérablement les coûts des soins médicaux. 
En effet, toutes les personnes vaccinées pourraient bénéficier d'un vaccin amélioré dans les années où il y a un décalage entre les souches vaccinales et les souches en circulation de la grippe: ceci devrait ainsi améliorer l'acceptation de la vaccination antigrippale par le public.
Publications et brevets : À mi-parcours du projet (18 mois), la demande du brevet «vaccins antigrippaux nucléoprotéiques« déposée par Imaxio a abouti à une délivrance de brevet aux États-Unis. Cette demande est en cours d'examen dans d’autres pays.
Par ailleurs, une publication est en cours de rédaction.