Projet ANR-08-MNPS-0031 – SBS : La crise entraîne la crise dans les épilepsies infantiles: rôle central du GABA et développement de nouvelles stratégies thérapeutiques.
Programme : Maladies Neurologiques et Psychiatriques (MNP) 2008
Année de financement : 2008
Coordinateur du projet : INSERM - DÉLÉGATION RÉGIONALE PROVENCE ALPES CÔTE D'AZUR ET CORSE (INSERM - Délégation régionale Provence Alpes Côte d'Azur et Corse)
Partenaires : Institut national de la santé et de la recherche médicale; Institut national de la santé et de la recherche médicale
Montant : 357000.0 euros
Durée : 36 mois
Résumé : Les épilepsies sont plus fréquentes et ont des propriétés particulières sur les plans etiologiques, pharmacologiques et thérapeutiques dans le cerveau immature. Une des propriétés les plus importantes est la formation par les crises de foyers secondaires source crises ultérieures. Dans nos travaux  précédents nous avons développé une préparation unique dans ce but "la triple chambre" avec les deux hippocampes intacts 
permettant de contrôle la propagation des crises et d'étudier leurs 
effets. Nous avons ainsi démontré que la crise entraîne la crise si elle 
inclut des oscillations à hautes fréquences (HFO) qui nécessitent 
l'activation conjointe des récepteurs GABA excitateurs et NMDA. De plus, 
nous avons aussi démontré que dans le foyer en mirroir, le GABA 
ré-excite les neurones à cause d'une accumulation de chlore dans les 
neurones. Nous pouvons dès lors aborder les approches thérapeutiques qui 
pourraient être empêcher l'épilepsie du foyer.
   Avec des techniques électrophysiologiques (notamment des enregistrement du potentiel de champ extracellulaire et de patch-clamp) nous étudierons dans notre modèle expérimental de foyer en miroir secondaire les questions suivantes :
1)Quel est le rôle des oscillations de haute fréquence (HFOs) dans l'épileptogenèse ? Jouent-elles ce rôle dans d'autres types de processus épileptiques? Quelles sont les propriétés du réseau nécessaires à la genèse des HFOs ? Quels sont les rôles du GABA, du recepteur NMDA, des jonctions électriques ?
2)Quelles sont les mécanismes impliqués dans l'augmentation du chlore intracellulaire au sein des neurones du foyer en miroir ? Notre hypothèse de travail est que la fonction des pompes impliquées dans la sortie (KCC2) et l'entrée (NKCC1) de chlore sont altérées dans ces neurones. Pour évaluer cette hypothèse nous utiliserons des senseurs chlore générées par des outils génétiques.
3)Les médicaments antiépileptiques agissant sur le système GABA, sont-ils efficaces pour traiter le foyer en miroir ? Notre hypothèse de travail, basé sur des résultats préliminaires, et que ces agents ont un effet paradoxal pro-convulsivant, du au shift des réponses GABAergiques. D'autres agents pharmacologiques seront aussi étudiés.
4)Les effets excitateurs du GABA contribuent-ils à l'activité épileptique du foyer en miroir ou au sein du néocortex des enfants épileptiques ? Cette dernière question sera abordée sur des exérèses corticales effectuées par nos collaborateurs de l'Hôpital Rothschild à Paris dans le cadre de traitements des épilepsies pharmaco résistantes de l'enfant.
    Nous pensons que les oscillations de haute fréquence (HFOs) sont impliquées dans l'épileptogenèse, au sein du foyer en miroir, aussi bien in vitro qu'in vivo. La genèse des HFOs devrait nécessiter des actions synergiques du GABA et de l'activation des récepteurs NMDA. Ces derniers pourraient agir comme des détecteurs des oscillations rythmiques des populations neuronales. Nous postulons qu'au sein du foyer en miroir, le co transporteur NKCC1 augmente son activité et que le transporteur KCCD par contre décroit la sienne, conduisant à une accumulation de chlore dans ces neurones. Enfin, nous espérons montrer que les antiépileptiques agissant sur le GABA (diazepam, phénobarbital) ont des actions pro convulsivantes et pro épileptiques. Les actions dépolarisantes du GABA devraient contribuer à la genèse des activités épileptiformes au sein du foyer en miroir chez le rat mais aussi au niveau du cortex chez l'enfant épileptique.