Projet ANR-13-PRTS-0004 – Immune-Rep : Conséquences des défauts de réparation de l’ADN et du maintien des télomères sur le fonctionnement du Système Immunitaire: application aux DICV et aux déficits immunitaires avec syndromes dysmorphiques
Programme : Programme de Recherche Translationnelle en Santé (PRTS) 2013
Année de financement : 2013
Coordinateur du projet : Monsieur Jean-Pierre DE VILLARTAY (Equipe Genome Dynamics in the Immune System)
Partenaires : IHU Imagine - Institut des Maladies Génétiques; UIHR-APHP Unité d'Immunologie, Hématologie et Rhumatologie Pédiatriques (UIHR, Hôpital Necker-Enfants Malades); Assistance Publique Hôpitaux de Paris
Montant : 257629.0 euros
Date de début : 2014
Durée : 48 mois
Résumé : Le système immunitaire est un organe privilégié pour l’analyse des mécanismes de la réponse  aux lésions de l’ADN (DDR pour « DNA damage response ») car il est le siège d’une grande plasticité génétique du fait de mécanismes moléculaires programmés au cours de sa maturation. D’innombrables modifications de l’ADN sont introduites dans le génome des lymphocytes B et T au cours de processus  programmés ou suite à l’introduction de “dommages accidentels” lors des réponses immunes. Cette dynamique du génome est accompagnée de mécanismes puissants de réparation de l’ADN. Les mutations de certains de ces facteurs de la DDR peuvent avoir des conséquences dramatiques telles que l’arrêt de maturation des lymphocytes T et B, conduisant à un Déficit Immunitaire Combiné Sévères (SCID). Nous souhaitons étendre nos études des conséquences d’anomalies des voies de réparation de l’ADN sur le système immunitaire à de nouvelles situations cliniques:
•	Les aplasies médullaires constitutives précoces dans la mesure où cette pathologie représente une nouvelle entité chez laquelle nous avons mis en évidence des défauts télomériques.
•	Les Déficits Immunitaire Commun Variable (DICV) ou Déficits Immunitaires Combinés d’expression tardive (LOCID) car nous pensons que dans un certain nombre de cas la présence de défauts subtils des voies de réparation de l’ADN peuvent être à l’origine de ces pathologies.
•	Certains Syndromes Génétiques malformatifs car bien que des fonctions immunitaires diminuées sont souvent observées chez ces patients, aucune étiologie moléculaire précise ne les explique à ce jour.
Le présent projet de recherche a pour ambition d’améliorer notre connaissance du rôle joué par les facteurs des différentes voies de  réparation de l’ADN au cours du développement et de la maturation du système immunitaire et de mieux comprendre pourquoi et comment des dysfonctionnements de ces voies de réparation de l’ADN sont à la base de l’émergence de déficits immunitaires parfois sévères. Ce projet de recherche, initié à partir du lit du malade, s’appuie sur deux objectifs expérimentaux:
•	L’identification de nouveaux défauts moléculaires responsables de déficits immunitaires plus ou moins sévères chez l’enfant et l’adulte.
•	L’analyse  du répertoire des lymphocytes T à l’aide de méthodes innovantes utilisant le séquençage de nouvelle génération comme moyen d’approcher la fonction thymique de ces patients.
Pour développer ce projet nous  proposons un consortium de trois partenaires:
•	Un laboratoire académique INSERM (U768, Dynamique du génome et Système Immunitaire) spécialisé dans l’étude des voies de réparation de l’ADN et du maintien des télomères. Cette équipe a notamment identifié deux facteurs de la réparation de l’ADN, Artemis et Cernunnos.
•	Un service clinique AP-HP à l’Hôpital Necker Enfants Malades à Paris (Unité d’Immunologie, Hématologie et Rhumatologies Pédiatriques) ayant une expertise mondiale reconnue dans l’étude des déficits immunitaires héréditaires de l’enfant.
•	Un service clinique AP-HP à l’Hôpital Saint-Louis à Paris (Unité d'immunopathologie Département d'Immunologie Clinique) spécialiste des déficits immunitaires de l’adulte. Cette équipe tient le registre DEFI des patients avec CVID et LOCID.
A côté de l’intérêt cognitif de notre projet de recherche, nous anticipons des retombées immédiates “vers le lit du malade” pour le bénéfice immédiat des patients et leurs familles :
•	Le diagnostic moléculaire des déficits immunitaires associés à des anomalies de la DDR
•	Le conseil génétique et diagnostic prénatal.
•	Le développement de nouveau biomarqueurs d’une part de la fonction thymique et de la capacité des cellules à répondre efficacement à des stress génotoxiques variés. Ces biomarqueurs de la DDR pourraient avoir une grande utilité en clinique dans le suivi de patients destinés à recevoir des traitements génotoxiques afin d’éviter des situations de toxicité aigues causées par une sensibilité exacerbée à ces traitements.