Projet ANR-14-CE16-0022 – NarConX : Une nouvelle stratégie thérapeutique pour traiter la somnolence résiduelle dans la narcolepsie
Programme : Innovation biomédicale (DS0404) 2014
Année de financement : 2014
Coordinateur du projet : Monsieur Mathieu Charvériat (THERANEXUS)
Partenaires : Laboratoire public; Laboratoire public; Laboratoire public; TPE
Montant : 924484.0 euros
Date de début : 2014
Durée : 36 mois
Résumé : La narcolepsie est une maladie orpheline, caractérisée par des atteintes sévères et irrésistibles de somnolence diurne, ainsi que des pertes soudaines du tonus musculaire (cataplexie). Comme cela a été décrit par le Centre National de Référence de la Narcolepsie (Pr Yves Dauvilliers, Partenaire 4), cette maladie touche 500 000 personnes dans le monde. Dans les dernières années, seulement le modafinil et l'oxybate de sodium ont été approuvés comme de nouvelles substances. Le besoin médical le plus fort demeure la persistance de la somnolence diurne (présente chez 50 à 70 % des populations narcoleptiques). De nouveaux produits prometteurs ou combinaison de médicaments sont clairement nécessaires pour adresser cette somnolence diurne résiduelle.
Theranexus (Partenaire 1/Coordinateur) est une spin-off du CEA créée par deux anciens chercheurs qui ont développé une plate-forme unique pour améliorer de médicaments du système nerveux central comme réponses aux besoins médicaux non satisfaits. Theranexus a développé, en collaboration avec l'Institut de Recherche Biomédicale des Armées, le Centre de Recherche en Neurosciences de Lyon (équipe du Dr Jian-Sheng Lin, Partenaire 3), et le Collège de France (Dr Christian Giaume, Partenaire 2), une combinaison appelée THN102. Cette combinaison est positionnée pour traiter la somnolence résiduelle chez les patients narcoleptiques.
Comme les connexines (Cx) sont des protéines transmembranaires impliquées dans le rythme veille-sommeil, Theranexus identifia tout d’abord THN02 (un composé générique utilisé dans arythmies), comme agent modulant la fonction des Cx dans le cerveau. Cette petite molécule franchit librement la barrière hémato-encéphalique molécule, et lorsqu'elle est utilisée à une dose très faible, potentialise de façon significative les effets du modafinil dans des modèles de rongeurs (sur le cycle veille / sommeil, l’attention, les événements cataplexie-like). La combinaison modafinil/THN02 (c'est à dire " THN102 "), est un first-in-class, avec une phase non-clinique réglementaire finie, et est désormais couverte par un portefeuille de brevets.
Le plan de développement a été présenté à l'ANSM en Juillet 2013. L'autorité française de santé a proposé que la première étude chez l’homme puisse être réalisée après une étude cardiovasculaire non-clinique limitée chez le chien (cette étude s’est terminé en mars avec des résultats très favorables). Une étude en deux étapes PK / PD (dose-finding) en privation de sommeil chez le sujet sains est en cours avant la phase clinique dans la narcolepsie. La preuve de concept dans la narcolepsie, ainsi que le décryptage du mécanisme d'action de THN102 est proposé dans le cadre de cette proposition de l'ANR. Ainsi, le projet de deux ans de translation présente, NarConX, est-il conçu pour répondre aux deux objectifs suivants :
• Démontrer l'efficacité clinique de THN02 comme un potentialisateur de modafinil chez les patients narcoleptiques avec somnolence résiduelle (Partenaires 1 et 4)
• Continuer la caractérisation complète du mécanisme de potentialisation de modafinil par THN02 à l’aide d’outils pertinents in vitro, ex vivo et in vivo (Partenaires 1, 2 et 3).
Ces deux objectives offriront une base de connaissance non-clinique, clinique et mécanistique solide sur l'implication des connexines cérébrales dans la physiopathologie des troubles de l'éveil, et ouvriront un large champ thérapeutique dans ces indications. Enfin, cette stratégie thérapeutique et le choix de repositionner des composés offrent des solutions rapides et à faible risque pour les patients narcoleptiques.