Projet ANR-14-CE13-0022 – OLGA : Modulation de la décision neurone /oligodendrocyte par les hormones thyroïdiennes
Programme : Innovation biomédicale (DS0404)
Année de financement : 2014
Coordinateur du projet : Madame Barbara Demeneix (Evolution des régulations endocriniennes)
Partenaires : Laboratoire public; Laboratoire public
Montant : 390172.0 euros
Date de début : 2014
Durée : 48 mois
Résumé : Vers une stratégie innovante de réparation de la gaine de myélineNous exploitons un rôle inattendu des Hormones Thyroïdiennes sur le devenir des Cellules Souches Neurales (CSNs) adultes dans deux modèles de vertébrés afin d’obtenir une réparation totale des lésions de démyélinisation.
Améliorer la réparation endogène des lésions de démyélinisation.La Sclérose en Plaques est une affection neurologique de l’adulte jeune qui associe une composante inflammatoire, démyélinisante et neurodégénérative. Des progrès thérapeutiques incontestables ont été réalisés ces 20 dernières années maîtrisant la composante inflammatoire. Malheureusement, ces traitements actuels ne semblent pas enrayer la progression inexorable de la démyélinisation et de sa conséquence sur la perte axonale. Il existe cependant des tentatives spontanées endogènes de remyélinisation qui restent cependant insuffisantes. L’objectif principal de notre projet vise à découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques conduisant à une réparation complète et efficace des lésions de démyélinisation. Notre stratégie pour atteindre cet objectif est de cibler une nouvelle source de cellules remyélinisantes générées à partir de cellules souches neurales adultes. Nous montrons que : 1/ le destin de ces cellules souches neurales adultes est régulé par les Hormones Thyroïdiennes. 2/ en modulant ce signal thyroïdien, nous favorisons la génération d’oligodendrocytes (cellules myélinisantes du système nerveux central) 3/ dans ce contexte, les oligodendrocytes issus des cellules souches neurales adultes remyélinisent efficacement les lésions démyélinisées et 4/ restaurent une conduction de l’influx nerveux identique à celle de la situation contrôle.  Les résultats découlant de cette étude pourront infléchir favorablement la prise en charge des patients atteints de Sclérose en Plaques.
Approche comparée dans deux modèles de démyélinisation, la souris adulte et le xénopeL’originalité de notre approche réside dans (i) l’utilisation de méthodes expérimentales réalisées in vivo, (ii) chez deux espèces de vertébrés (souris et xénope), (iii) dans des conditions physiologiques et pathologiques (modèles de démyélinisation).Les méthodologies développées résident dans : (i) l’utilisation et la production d’animaux trangéniques, (ii) la vectorisation in vivo de modulateurs de la signalisation thyroïdiennes dans les cellules souches neurales adultes, (iii) l’utilisation de techniques d’imagerie sophistiquées, (iv) l’évaluation de l’efficacité de la réparation par des mesures électrophysiologiques du rétablissement de l’influx nerveux.
Résumé de la soumission : De nombreuses maladies neurologiques pourraient bénéficier du remplacement de neurones (citons les maladies de Parkinson et d'Alzheimer) ou de cellules gliales (par exemple, la Sclérose en Plaques, Leukomalacia) ou les deux (accidents vasculaires cérébraux). Une activité de réparation endogène  peut être obtenue en stimulant les cellules souches du système nerveux. Comprendre comment les neurones et les cellules gliales sont générés au cours du développement et de la vie adulte constitue une question essentielle qui aboutira à de nouvelles stratégies thérapeutiques. Les mécanismes moléculaires qui régissent précocement le choix du destin cellulaire neurone/glie restent largement inconnus.L’hormone thyroïdienne (HT) est un inducteur clé de la neurogenèse et est également impliquée dans la synthèse de myéline (maturation des oligodendrocytes). Il est cependant peu compris comment ce même signal hormonal peut orienter la décision cellulaire vers l'un ou l'autre destin. Grâce au développement in vivo de nouvelles approches expérimentales, nous avons acquis une meilleure connaissance de la niche neurogénique et avons mis en évidence un rôle nouveau des HT sur l'orientation des CSN vers un destin neuronal ou glial. Sans remettre en question la large part de la littérature consacrée au rôle des HT dans la phase de maturation des oligodendrocytes, nous avons obtenus récemment de solides données non publiées montrant un rôle un rôle surprenant des HT dans la détermination des progéniteurs dans le cerveau adulte : les progéniteurs requièrent un environnement dépourvu en HT (absence du ligand T3 et de son récepteur) pour leur détermination gliale. La réparation endogène au sein du cerveau adulte atteint de maladies neurodégénératives ou neuro-inflammatoires (Sclérose en Plaques) nécessitant une neurogenèse ou une oligodendrogenèse à partir des CSN, le but de notre projet est d'étudier les mécanismes moléculaires par lesquels les HT régulent le choix du destin neurone/glie.La décision neurone/glie étant spatialement et temporellement contrôlée aux stades embryonnaire, post-embryonnaire et chez l’adulte, nous étudierons - dans des conditions physiologiques et pathologiques (demyélinisation) - comment les HT régulent cette décision cellulaire lors de la neurogenèse adulte et en période périnatale chez les mammifères. Notons que la période périnatale chez les mammifères correspond à la pré-métamorphose chez les amphibiens. La conservation de la signalisation thyroïdienne au cours de l'évolution nous permet d'étudier le rôle des HT sur le choix neurone/glie dans deux classes de vertébrés : dans la zone sous-ventriculaire chez la souris et dans le nerf optique du têtard prémétamorphique.Notre étude devrait aboutir à une meilleure connaissance des liens supposés entre la disponibilité en HT, la fonction des CSN adultes et les programmes régulant le devenir des CSN et ce, au sein d'une niche neurogénique à l'architecture complexe. Nous mettrons à profit les techniques maîtrisées au sein des laboratoires participants :1.	Effets cellulaires de la disponibilité en ligand sur la biologie des cellules souches et des progéniteurs (P1 P2)2.	Effets de la T3 sur les différents types cellulaires au sein de la niche (P1 P2)3.	Interactions entre les HT et la signalisation EGFR sur l'engagement des progéniteurs (P1)4.     Conséquences de la démyélinisation sur l'engagement des progéniteurs (P1 P2)Les résultats de ce travail pourront avoir des répercussions sur la compréhension des processus de réparation dans le cadre du traitement de pathologies dégénératives comme la sclérose en plaques, pour laquelle la génération de novo d’oligodendrocytes myélinisés est essentielle. À l'opposée, dans le cas des accidents vasculaires cérébraux ou d’affections neurodégénératives, il est intéressant de générer en même temps des neurones et des cellules gliales, voire uniquement des neurones.
Résultats : A ce jour, nous sommes déjà parvenus à démontrer l’existence de deux sources de cellules remyélinisantes dont la qualité de la réponse vis à vis de la remyélinisation est différente. En comparaison à l’activité de remyélinisation des précurseurs des oligodendrocytes adultes pré-existants dans les faisceaux de substance blanche, nous montrons que les oligodendrocytes nouvellement générés à partir des cellules souches neurales adultes restaurent à l’identique morphologiquement et physiologiquement la myéline détruite dans nos modèles expérimentaux. Pour se faire, nous avons identifié la nature des signaux endocriniens  responsables de la génération de ces oligodendrocytes matures myélinisants à partir de cellules souches neurales adultes.
Perspectives : Ces résultats permettent de définir de nouvelles cibles thérapeutiques visant à réparer les lésions de démyélinisation dans des affections neurologiques dont la plus fréquente est la Sclérose en Plaques qui rappelons-le affecte 3 femmes pour un homme.
Publications et brevets : Un papier intitulé «« Functional Remyelination from Sub-Ventricular Zone Neural Stem Cells Mobilized by Transient Hypothyroidism » a été récemment soumis et est actuellement en revue. Il montre qu’une modulation du signal thyroïdien régule l’engagement des cellules souches neurales adultes vers un destin glial et ainsi la formation de nouveaux oligodendrocytes matures myélinisants capables de réparer efficacement une lésion démyélinisante chez la souris adulte.