Projet ANR-14-CE16-0026 – StemHepTher : Validation pré-clinique des hépatocytes dérivés de cellules souches pluripotentes pour la biothérapie hépatique
Programme : Innovation biomédicale (DS0404) 2014
Année de financement : 2014
Coordinateur du projet : Monsieur Tuan Huy NGUYEN (INSERM UMR_S 1064)
Partenaires : Divers public; Cellgenix; Laboratoire public; Laboratoire public; Cambridge University
Montant : 788985.0 euros
Date de début : 2014
Durée : 60 mois
Résumé : La greffe de foie est l’unique traitement curatif pour des maladies métaboliques monogéniques sévères et des insuffisances hépatiques aigües. Cependant, il y a une pénurie de donneurs et un nombre croissant de patients meurt dans l’attente d’une greffe hépatique. 
Notre objectif est de développer l'application clinique des souches embryonnaires humaines (CSEh) et cellules souches pluripotents induites humaines (CSPih) différenciées en hépatocytes, les cellules responsables du métabolisme hépatique. Le rationnel de notre approche de médecine régénérative est basé sur les essais cliniques montrant que la transplantation d'hépatocytes allogéniques est une solution thérapeutique prometteuse pour remplacer la greffe de foie. Des bénéfices thérapeutiques ont été observés chez certains patients ayant reçu une transplantation d‘hépatocytes. Toutefois, entre 2 et 5 milliards d’hépatocytes doivent être transplantés pour améliorer la fonction métabolique déficiente chez le patient. Mais, la transplantation d’hépatocytes est limitée par le manque de foies donneurs qui sont priorisés pour la greffe de foie. En outre, les hépatocytes ne peuvent pas être amplifiées in vitro. Ceci souligne le besoin crucial de développer de nouvelles sources capables de produire en masse des d'hépatocytes. 
Les souches pluripotents (CSEh, CSPih) peuvent s’auto-renouveler et se différencier en hépatocytes fonctionnels (pStemHep) in vitro qui s’implantent dans le foie de souris. Cependant, leur application clinique se heurte à de grands défis. Tout d'abord, des différences notables entre les lignées de cellules souches pluripotentes ont été observées en termes de différenciation hépatique. Jusqu’à présent les résultats ont été obtenus avec des CSEh de grade recherche dont la qualité est insuffisante pour une application clinique. Ainsi, la production d’hépatocytes à partir de CSEh de grade GMP (Bonnes Pratiques de Fabrication) qui est la qualité pour la fabrication d’un médicament, reste à accomplir. Des CPSih de grade GMP doivent aussi être générées. Par ailleurs, les souris immunodéficientes avec une atteinte hépatique aiguë ont été les modèles utilisés pour prouver le potentiel thérapeutique des pStemHep. Cependant, ces modèles ne sont pas pertinents pour les maladies héréditaires du foie, ce qui nécessite de développer des modèles animaux appropriés. En effet, pour ces maladies, les hépatocytes doivent se greffer dans le foie et être fonctionnels à long terme alors que pour les hépatites aigües, il s’agit de soutenir transitoirement les fonctions hépatiques et la régénération du foie. 
Ainsi, les objectifs spécifiques de ce projet sont les suivants:
1. Constituer une banque de qualité GMP d’hépatocytes issues des CSEh répondant aux critères de qualité pour une utilisation chez l’Homme
2. Générer des CPSih de qualité GMP et validées pour leur capacité de différentiation hépatique
3. Effectuer des études d'efficacité et de biosécurité dans un modèle de rongeur atteint d’une maladie métabolique hépatique (Crigler-Najjar) que nous développerons
4. Montrer que des hépatocytes différenciés à partir de cellules souches de primates non humains se greffent à long terme dans le foie d’animaux receveurs immunosupprimés avec une efficacité suffisante pour s'attendre à des bénéfices thérapeutiques chez les patients. Dans ce modèle animal, le plus proche de l'Homme pour la physiologie et l’anatomie du foie, nous utiliserons le protocole de transplantation mis au point au laboratoire, applicable en clinique, qui permet d’atteindre une prise de greffe de 5-10% après injection de 400 millions de cellules.
5. Créer une base de données de patients afin d'identifier et de suivre ceux qui seraient éligibles à une thérapie cellulaire dans le foie et accélérer ainsi l’application clinique de notre approche de médecine régénérative.