Projet ANR-15-CE14-0025 – GlioShuttles4Metabolism : Les tanycytes transportent la leptine dans le cerveau: identification des mécanismes et rôle dans la physiopathologie de l'obésité et du diabète
Programme : Exploration du système nerveux dans son fonctionnement normal et pathologique (DS0407) 2015
Année de financement : 2015
Coordinateur du projet : Monsieur Vincent Prevot (Centre de Recherche Jean-Pierre Aubert)
Partenaires : Laboratoire public; Laboratoire public; Laboratoire public
Montant : 611377.0 euros
Date de début : 2015
Durée : 48 mois
Résumé : L'obésité et ses conséquences métaboliques (diabète de type 2 , cardio-vasculaires , gastro-intestinaux et troubles de la reproduction , ainsi que certains cancers ) sont devenus les principales causes de morbidité et de mortalité dans les pays développés . En France, aujourd'hui , 50% des adultes ( 22 millions ) sont en surpoids , dont 7 millions sont obèses , et les 30 dernières années ont vu une augmentation de 7 fois alarmante de l'incidence de l'obésité infantile . Le développement de mesures préventives et thérapeutiques efficaces pour ces troubles et la réduction des coûts médicaux, familiaux et socio-économiques associés est impossible sans une meilleure compréhension des voies et les mécanismes menant à l'obésité. Parmi ces mécanismes figure le transport des hormones périphériques métaboliques dans le cerveau, une étape limitante critique dont la dérégulation conduit à ces pathologies.
Les données actuelles indiquent que le cerveau est un site clé de la perception des « signaux d'adiposité " tels que l'hormone leptine anorexigène, qui circule en proportion de la masse grasse corporelle et conduit l'individu à cesser de se nourrir. Les récepteurs à la leptine sont exprimés dans les régions de l'hypothalamus impliquées dans le contrôle de la prise alimentaire et de l'homéostasie énergétique, et les injections de leptine dans le cerveau des souris déficientes en leptine élimine leur suralimentation. Inversement, la suppression des récepteurs à la leptine ou le blocage de l'entrée de la leptine dans le cerveau conduit à l'obésité et à un phénomène de résistance « central » à cette hormone.
Au cours de travaux antérieurs soutenus par l'ANR (GLIODIABESITY, 2009-2013), nous avons mis en évidence que les tanycytes, un type spécifique de cellules gliales hypothalamiques, agissent comme des «gardiens» qui régissent l'accès des signaux métaboliques circulants à l'hypothalamus (Langlet et al., Cell Metab 2013), et en particulier son transport tanycytaire dans le liquide céphalo-rachidien, d'où ils accèdent aux autres régions cérébrales capables de percevoir ces signaux (Balland et al., Cell Metab 2014). Nous avons montré que ce transport tanycytaire de la leptine est aboli à la fois chez des individus génétiquement obèses et ceux rendus obèses par une alimentation riche en graisse (Balland et al., Cell Metab 2014). L’inversion de résistance à la leptine en rétablissant son transport par les tanycytes constitue un important potentiel thérapeutique (brevet WO 2014141124 A1, PI: V Prevot), comme indiqué par les critiques positives de notre lettre d’intention par l'ANR, ainsi que l’obtention auprès de l’Europe de deux bourses postdoctorales Marie Sklodowska Curie en 2015 pour poursuivre ce travail. Cependant, les mécanismes moléculaires impliqués dans le transport de la leptine du sang vers l'hypothalamus, via les tanycytes sont encore largement inexplorés.
L'objectif global de cette proposition est de développer davantage ce concept de transport tanycytaire et d’en comprendre les mécanismes. A cette fin, nous souhaitons i ) caractériser les transporteurs de la leptine et la route trans - tanycytaire utilisée par la leptine périphérique pour entrer dans le cerveau métabolique ( Objectifs 1 et 2 ) , ii) évaluer si le stress du réticulum endoplasmique qui est impliqué dans la résistance à la leptine, modifie son transport ( Objectif 3 ) , et iii ) développer de nouveaux modèles et des outils de pointe pour sonder cette barrière tanycytaire in vitro ( Objectif 4 ) . Pour réaliser ce projet novateur dans un domaine hautement compétitif de la recherche biomédicale, nous avons assembler un groupe d'experts de renommée internationale dans la signalisation de la leptine et qui a contribué avec le Partenaire 1 à la découverte du transport de la leptine par les tanycytes ( Partenaire 2 : Ralf Jockers & Julie Dam ), et un deuxième partenaire expert dans le trafic vésiculaire intracellulaire ( partenaire 3 : Stéphane Gasman ).