Projet ANR-08-MNPS-0015 – IL33-ALZ : Implication du gène NF-HEV/IL-33 dans le processus physiopathologique de la maladie d¿Alzheimer
Programme : Maladies Neurologiques et Psychiatriques (MNP) 2008
Année de financement : 2008
Coordinateur du projet : INSTITUT PASTEUR DE LILLE (INSTITUT PASTEUR DE LILLE)
Partenaires : Institut national de la santé et de la recherche médicale; Institut Pasteur Lille; Institut Pasteur Lille
Montant : 400000.0 euros
Durée : 48 mois
Résumé : Afin de caractériser de nouveaux déterminants génétiques de la maladie d¿Alzheimer (MA), nous avons recherché tous les gènes différentiellement exprimés dans le tissu cérébral pathologique et localisés dans les régions chromosomiques d'intérêt définies par criblage génomique. Ce travail nous a conduit à proposer le gène NF-HEV/IL-33 comme déterminant génétique de la MA.  Afin de caractériser l'impact de ce gène sur le risque de développer la MA, trois objectifs principaux sont proposés :
Objectif 1 : déterminer les polymorphismes fonctionnels et donc causaux associés au risque de développer la MA
Objectif 2 : caractériser les gènes dont l'expression est sous le contrôle du facteur de transcription NF-HEV/IL33 et susceptible de moduler le métabolisme de l¿APP
Objectif 3 : développer un modèle de souris transgénique IL33-/- et PDGF-APPSw,Ind, permettant d'analyser l'impact de l¿expression de ce gène sur le développement du processus physiopathologique de la MA.
 Ce projet de collaboration entre les unités INSERM 744, 837 et le laboratoire des biopuces de Lille, est basé sur plusieurs observations : (i) le gène NF-HEV/IL-33 présente trois polymorphismes (SNPs) associés à une diminution du risque de développer la MA et ceci systématiquement dans trois études cas-témoins indépendantes (française, américaine et anglaise) ; (ii) ces SNPs sont associés à une diminution de la quantité d'angiopathie amyloïde dans le tissus cérébral de patients, (iii) l'expression de NF-HEV/IL-33 est limitée aux capillaires cérébraux et est diminuée dans le tissu pathologique ; (iv) la sur-expression de NF-HEV/IL-33  est associée à une diminution spécifique de la sécrétion d'Abeta40 dans deux lignées cellulaires; (v) cet effet est probablement du à l'action de NF-HEV/IL-33 comme facteur de transcription.
Dans ce contexte, en nous appuyant sur les nouvelles technologies de séquençage à très haut-débit, nous analyserons tous les SNPs du gène NF-HEV/IL-33 sur le risque de développer la MA et nous caractériserons la fonctionnalité de ceux associés à la MA dans toutes les populations disponibles au sein de l'INSERM U744.
Parallèlement, par analyse transcriptomique à haut-débit, nous rechercherons les gènes dont l'expression est modulée par le facteur de transcription NF-HEV/IL-33.  En complément, par une approche d'immunoprécipitation de chromatine (chIP-on Chip),  nous caractérisons les promoteurs susceptibles de contenir des séquence de fixation de ce facteur de transcription. Le recoupement de ces données nous permettra alors de cibler des protéines d'intérêt dont l¿impact sur le métabolisme de l'APP sera testé. 
Finalement par croisement entre des souris IL33-/- et des souris PDGF-APPSw,Ind, nous analyserons les conséquences de la sous-expression de NF-HEV/IL-33 sur les capacités d¿apprentissage et de mémoire de ces souris ainsi que le développement des lésions amyloides dans leur tissu cérébral.
 Ce projet devrait nous conduire à : 
(i) Caractériser les polymorphismes fonctionnels responsables de l'association du gène NF-HEV/IL-33 avec le risque de développer la MA. Déterminer comment ces polymorphismes causaux modulent l'expression ou la fonction de la protéine sera essentiel pour mieux comprendre le role de NF-HEV/IL-33 dans la MA ; 
(ii) déterminer le processus physiopathologique que NF-HEV/IL-33 est capable de contrôler en tant que facteurs de transcription. Ce travail permettra d¿initier notre compréhension des réseaux cellulaires impliqués.
(iii) mieux comprendre comment NF-HEV/IL-33 peut modifier le processus physiopathologique de la MA in vivo. 
En conclusion ce projet devrait permettre de caractériser une nouvelle voie physiopathologique impliquée dans la MA.