Projet ANR-10-EMMA-0031 – HY-BIOPACS : Senseur Hybride Bioélectronique du Pancréas endocrine
(Criblage et Thérapie du Diabète)
Programme : Emergence (Emergence)
Année de financement : 2010
Coordinateur du projet : Monsieur Jochen LANG (UNIVERSITE BORDEAUX I)
Partenaires : Chimie et Biologie des Membranes et des Nanoobjets; Chimie et Biologie des Membranes et des Nanoobjets; Université de Bordeaux
Montant : 263704.0 euros
Date de début : 2011
Durée : 24 mois
Résumé : Capteur bioélectronique du pancreas endocrineLe diabète est une maladie grave, handicapante et incurable, engendrant un suivi et des soins coûteux. 220 millions de personnes dans le monde en sont atteintes. Actuellement, l'incidence du diabète de type2 mais celle du diabète de type 2 sont en progression.  de type 1. Les patients atteints de diabète subissent à vie des injections d'insuline à moins qu' une greffe de pancréas soit possible.
Un dispositif de criblage des îlots pancréatiques pré-transplantation.L'objectif de ce projet est la conception d'un dispositif bioélectronique de criblage médicamenteux ou toxicologique. Le dispositif inclut un traitement numérique en temps réel des signaux électriques des îlots pancréatiques,permettant ainsi l'étude continue et chronique du besoin d'insuline exprimé par ces îlots. Le diabète est une maladie en progression dans le monde. De nouvelles technologies de détection ou de suivi du diabète peuvent conduire à des nouvelles solutions thérapeutiques. D'autre part, les capteurs de glucose actuels  ne permettent pas d'obtenir précisément le besoin d'insuline, information nécessaire à un insulinothérapie de qualité. Le marché potentiellement ouvert à la technologie de notre dispositif est donc potentiellement important.
Mesure et caractérisation en temps réel de l'activité électrique de cellules pancréatiques.Pour aboutir à terme à des dispositifs automatisés de délivrance d'insuline, nous avons développé un dispositif bio électronique d'analyse des signaux électriques des îlots pancréatiques. Ces signaux sont traités par des circuits intégrés conçus spécifiquement, en continu et en temps réel, permettant un suivi chronique. Le traitement analogique et numérique des signaux est basé sur des technologies microélectroniques standard et faible coût. Les données peuvent être visualisées en temps réel ou stockées pour un traitement ultérieur.Les expériences sont menées sur des cellules beta primaires murines et sur des îlots, maintenus en  culture sur des réseaux de micro-électrodes.
Résumé de la soumission : Le diabète est une maladie incurable et handicapante, qui affecte 220 millions de personnes dans le monde et dont la progression, notamment chez les jeunes, est alarmante. Dans le diabète de type 2 (T2DM), la sécrétion d’insuline par les îlots de Langerhans du pancréas endocrine est déficiente. Dans le diabète de type 1 (T1DM, 5% des cas), cette sécrétion est même absente du fait de la destruction des ilots pancréatiques.Notre approche interdisciplinaire (diabétologie, micro-électronique, biologie cellulaire et phsyiologie, transfert technique) aborde 2 aspects liés à l’amélioration de la qualité de vie des diabétiques :1) Les méthodes actuelles d’investigation fonctionnelle des cellules pancréatiques (ou ilots), sont laborieuses et invasives pour ces cellules.2) La thérapie par l’insuline est obligatoire pour le T1DM. Les injections et contrôles répétés (pluri-quotidiens) sont peu compatibles avec les contraintes et le rythme d’une vie quotidienne normale. Un contrôle continu du glucose lié à une pompe à insuline (« pancréas artificiel ») est une alternative de qualité, qui se révèle de plus limiter les risques de complications et donc présenter des avantages économiques globalement importants. Mais les capteurs de glucose actuels ne mesurent qu’un seul paramètre (le glucose) et présentent des limites quant à la fiabilité de détection de l’hypoglycémie qui peut être mortelle, à leur temps de réponse et à leur incapacité à s’adapter aux biorythmes du patient. En conséquence ils ne sont pas adaptés à une utilisation auto-régulée (en boucle fermée). A l’inverse, le codage en fréquence des potentiels d’action de l’activité électrique des cellules d’îlots est étroitement corrélé à un ensemble de paramètres chimiques et hormonaux, dont le glucose n’est qu’un élément. Ces cellules sont les véritables capteurs du besoin d’insuline.Comme illustré par nos travaux préalables (publications et dépôt de brevet), nous avons obtenu des résultats préliminaires qui nous ont permis de démontrer la faisabilité de la mesure en continu de l’activité électrique de ces îlots, ainsi que la dépendance de leur activité électrique aux hormones et au glucose. Nous proposons d’exploiter ces capteurs intrinsèques en réalisant un système de « capteurs intelligents » associant des réseaux de microélectrodes et des circuits intégrés spécifiques décodant en continu et temps réel le besoin d’insuline exprimé par ces cellules.Les 3 objectifs identifiés durant la période du projet sont :-	réalisation d’un composant de dépistage et décodage fonctionnel du besoin d’insuline (valorisable)-	réalisation d’un capteur avec décodage intégré pour une intégration future dans une boucle de régulation intégrée et implantable-	l’étude de brevetabilité et de licence d’exploitation future des prototypes avec un partenaire industriel identifié.3 tâches sont identifiées pour mener à bien ce projet :Tâche 1 (porteur IECB): Préparations biologiques et enregistrements des cellules pancréatiques sur les réseaux de microelectrodesTâche 2 (porteur IMS): Algorithmes et circuits de traitement des signaux cellulaires pour la détection des potentiels d’action et de décodage du besoin d’insulineTâche 3 (porteur VALO): Tests des composants et systèmes prototypes. Etudes de brevetabilité et de certificationTout au long de ces tâches seront réalisés différents modules validant individuellement les fonctions avant l’intégration des composants et systèmes finaux. Une approche de validation par la modélisation sera menée en parallèle.Ce projet peut conduire à des systèmes brevetables à moyen et long termes, en plus des prototypes réalisés dans les 24 mois avec l’aide du partenaire en charge de la valorisation. Lors de la réalisation, nous tiendrons compte des contraintes d’industrialisation et de normalisation pour établir des contacts pérennes avec des industriels, aux différentes étapes d’avancement du projet.
Résultats : Dans le cadre de ce projet nous avons défini une configuration optimale des MEA permettant la culture de îots. Nous avons identifié la réponse électrique des cellules selon le taux de glucose, ainsi que l’effet d’hormones. Nous avons vérifié que ces signaux pouvaient être traités par les circuits intégrés sur le capteur bio-électronique, et que les algorithmes implantés électroniquement permettent la détection de spike (potentiels d'actions).  Un instrument portable  matériel/logiciel a été développé pour traiter 60 signaux en temps réel et en parallèle. Des algorithmes de détection de spike et de traitement des données on-line peuvent être embarqués sur le système. En parallèle, une étude de marché a été réalisée, permettant le cibler le transfert de technologie du dispositif prototypé.
Perspectives : Nous avons conçu et validé un dispositif bioléectronique embarqué permettant la détection en continu et temps réel des niveaux de glucose et d'hormone dans des îlots pancréatiques. Nous espérons que ce dispositif permettra à terme la délivrance régulée d'insuline chez les patients diabétiques.
Publications et brevets : 1 brevet international «SENSOR FOR MEASURING THE ACTIVITY OF BETA-PANCREATIC CELLS OR OF
ISLETS OF LANGERHANS, MANUFACTURE AND USE OF SUCH A SENSOR«;  1dispositif prototype (see Illustration section);    2 conference proceedings, 1 book chapter, 1 original article; 2 original articles in preparation.