Projet ANR-15-CE15-0015 – TETRAD : Role du TNFR2 exprimé par les Treg dans les maladies auto-immunes et implications thérapeutiques
Programme : Étude des mécanismes de défense de l’organisme (DS0408) 2015
Année de financement : 2015
Coordinateur du projet : Monsieur Benoit Salomon (Institut National de la Santé et de le Recherche Médicale - Délégation Régionale Paris 6)
Partenaires : Institut national de la santé et de la recherche médicale; Laboratoire public; Laboratoire public
Montant : 456100.0 euros
Date de début : 2015
Durée : 36 mois
Résumé : Les maladies auto-immunes (MAI) apparaissent suite à un dysfonctionnement du système immunitaire qui détruit un organe spécifique (MAI spécifique d'organe) ou entraîne une atteinte diffuse (MAI systémique). L'incidence de ces maladies a fortement augmentée ces dernières années. Elles touchent maintenant 5% de la population et sont le plus souvent incurables malgré des progrès thérapeutiques récents. Parmi les plus fréquentes, on compte la sclérose en plaques ou le diabète de type 1 (DT1). L'objectif général de notre projet consiste à mieux comprendre le rôle des lymphocytes T régulateurs CD4+CD25+Foxp3+ (Tregs) dans la physiopathologie des MAI spécifiques d'organe (sclérose en plaques, DT1) et de proposer un nouvel axe thérapeutique reposant sur l'activation spécifique de ces cellules.
Les Tregs jouent un rôle majeur dans la régulation des MAI, et notamment dans le contrôle du DT1 et de l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE), modèle murin de sclérose en plaques. Ils sont fortement activés dans les organes cibles de ces maladies permettant de ralentir voire de stopper leur progression. Les mécanismes moléculaires de cette activation des Treg sont peu connus. Nos données récentes suggèrent un rôle du TNF. En effet, par sa fixation sur son récepteur de type 2 (TNFR2), le TNF stimule la prolifération des Tregs. Chez des souris présentant un déficit du TNFR2 dans les seuls Tregs, l'EAE est aggravée et l'expansion des Tregs dans le système nerveux central enflammé diminuée. L'administration de molécules bloquant le TNF entraîne une exacerbation de l'EAE. Ce résultat est important dans la mesure où il reproduit ce qui a été observé chez l'homme où la tentative de traiter la sclérose en plaques par des anti-TNF a conduit à une aggravation des signes cliniques de la maladie, phénomène inexpliqué jusqu'à aujourd'hui. Par ailleurs, la stimulation des Tregs par le TNF pourrait impliquer la voie non-canonique de NF-kB. Dans ce projet, nous allons tester l'hypothèse de travail suivante: au cours de certaines MAI spécifiques d'organes, le TNF stimulerait l'expansion des Tregs dans l'organe cible par activation de la voie non-canonique de NF-kB permettant un contrôle de la maladie.
Notre projet s'organise autour de 3 objectifs principaux. Le premier consistera à mieux comprendre le rôle du TNFR2 exprimé par les Treg dans le contrôle des MAI spécifiques d'organes à l'aide de souris déficientes pour le TNFR2 dans les seuls Tregs. Nous étudierons les mécanismes moléculaires responsables de l'aggravation de l'EAE chez ces souris et nous déterminerons si le TNF contrôle d'autres MAI, telles que le DT1, par son action sur les Tregs. Le deuxième objectif consistera à développer de nouveaux agonistes du TNFR2 humain, de tester l'effet thérapeutique d'un agoniste du TNFR2 murin dans l'EAE et le DT1 et d'étudier la capacité des Tregs de patients développant une sclérose en plaques à répondre normalement au TNF. Le dernier objectif aura pour but de confirmer ou non si l'action du TNF sur les Tregs est dépendant de l'activation de la voie non-canonique de NF-kB. On étudiera également si l'expansion des Treg dans le système nerveux central au cours de l'EAE et si l'effet thérapeutique potentiel de l'agoniste du TNFR2 impliquent cette voie de signalisation. Ce projet devrait permettre d'améliorer nos connaissances sur la physiopathologie des MAI et pourrait conduire à proposer de nouvelles approches thérapeutiques de ces maladies.