Projet ANR-12-EMMA-0050 – I-CKAIRE : Inhibiteurs des récepteurs de chimiokines et réactifs anti-inflammatoires dans les maladies oculaires
Programme : Emergence (Emergence) 2012
Année de financement : 2012
Coordinateur du projet : Monsieur Christophe Combadière (Laboratoire Immunité et Infection UMR-S945 UPMC INSERM)
Partenaires : Université Pierre et Marie Curie; Institut de la Vision; Immunité et Infection
Montant : 249600.0 euros
Date de début : 2013
Durée : 24 mois
Résumé : La Dégénérescence Maculaire Liée à l’Age (DMLA) est la maladie neuro-dégénérative qui est la première cause de cécité chez les personnes âgées. Sa prévalence serait actuellement de 5% dans la population générale et de plus 10% pour les personnes agées de plus de 55 ans. Les thérapies actuelles ne traitent pas l’aspect neuro-dégénératif de la pathologie, mais seulement les symptômes angiogéniques. Il y a donc urgence à développer de nouvelles thérapies ciblant les causes de la DMLA.
Des études récentes montrent que certains médiateurs de la réponse inflammatoire sont impliqués dans la pathogénèse de la DMLA, sous ses deux formes humide et sèche. Il s’agit notamment des cytokines chimiotactiques appelées chimiokines. Ainsi, nos équipes ont montré que le récepteur de chimiokine CX3CR1 est un médiateur central de la pathologie aussi bien chez l’homme que chez la souris (Combadiere et al, JCI 2007). En outre, nos travaux non encore publiés financés par le programme ANR “Maladies Neurologiques et psychiatriques” (CHARMD, 2008-2012, C. Combadiere) et par la Communauté Européenne (ERC Starting Grant, 2007-2012, F. Sennlaub) indiquent que :
1) chez l’homme, la DMLA est associée à une augmentation du niveau intraoculaire de CCL2, une chimiokine qui interagit spécifiquement avec le récepteur CCR2, 
2) les monocytes inflammatoires CCR2+ infiltrent massivement l’espace sous-rétinien, 
3) l’inactivation génique de CCL2 et de CCR2 inhibe le recrutement des monocytes inflammatoires, l’accumulation des cellules microgliales et la dégénérescence des photorécepteurs in vivo dans le modèle murin de DMLA de la souris CX3CR1-/-,
4) l’inhibition pharmacologique de CCR2 par des réactifs commerciaux préserve la souris de l’apparition des caractéristiques spécifiques de la DMLA.
Ces données suggèrent donc que le blocage de l’axe CCR2/CCL2 est un outil puissant de contrôle de l’inflammation et de la neuro-dégénérescence à l’œuvre dans la DMLA.
A partir d’un concept original d’inhibition allostérique, nous avons identifié un peptide de 7 résidus appelé ECL-1 qui a une forte activité antagoniste sur CCR2 (European Application Patent; EP11305816.8). En effet, ECL-1 inhibe aussi bien les réponses précoces (réponse calcique) que tardives (activation de  kinase) en aval de CCR2. En outre, il réduit les fonctions cellulaires comme le chimiotactisme. In vivo, il bloque l’infiltration monocytaire dans la péritonite inflammatoire et protège efficacement la dégénérescence rétinienne dans le modèle murin de DMLA. Nous avons ainsi identifié le premier petit peptide à forte activité antagoniste in vivo spécifique de CCR2.
L’intérêt pharmaceutique pour les peptides thérapeutiques a fortement augmenté ces dernières années en particulier à cause des avancées réalisées dans leur synthèse, leur administration et leur formulation. Les grands objectifs de notre projet consistent à (i) identifier la structure minimale de ECL-1 impliquée dans l’inhibition de CCR2, (ii) optimiser sa longueur, sa structure et sa stabilité avec des peptides de seconde génération, (iii) déterminer la pharmacodynamique in vivo d’un peptide « chef de file » et (iv) de le tester dans des modèles murins de dégénérescence rétinienne et de néo-vascularisation choroïdienne.
Ce projet rassemble deux équipes qui travaillent déjà ensemble et qui sont leaders chacune dans leur domaine, la physiopathologie des chimiokines d’une part et la pathogenèse des maladies inflammatoires rétiniennes d’autre part. Il sera conduit en lien direct avec le bureau de valorisation de l’UPMC (DGRTT) avec qui les deux équipes scientifiques ont des liens suivis.
L’ambition du projet est de développer des nouvelles stratégies thérapeutiques pour le traitement de la DMLA basées sur les chimiokines, et de les étendre à d’autres maladies oculaires inflammatoires. Il mènera à un renforcement et à une extension de notre portefeuille de brevets dont l’exploitation conduira à un transfert de licence et des accords de partenariat.