Projet ANR-15-CE21-0008 – MEM : Apprentissage automatique au service de l’ingénierie métabolique
Programme : Biotechnologies  et valorisation des bio-ressources : (DS0507) 2015
Année de financement : 2015
Coordinateur du projet : Monsieur Jean-Loup FAULON (Institut de Microbiologie de l’Alimentation au service de la Santé)
Montant : 517207.0 euros
Date de début : 2015
Durée : 48 mois
Résumé : Malgré le nombre croissant de molécules bio-produites, le processus de R&D en biotechnologies industrielles est lent et coûteux. Il est essentiellement basé sur une approche empirique essais-erreurs. Dans le but de rationaliser les pratiques R&D nous proposons de développer un cycle automatisé de conception, construction, caractérisation et apprentissage de voies de biosynthèse. Le cycle est générique, il et sera  illustré par la recherche et la biosynthèse d’antimicrobiens contre les bactéries à Gram positif.
Notre pipeline comprend des outils de bio-informatique et de chemo-informatique de conception de voies métaboliques, une station robotisée de biologie moléculaire, et un système haut débit de criblage des souches qui utilise des biocapteurs in vivo. L’idée originale du projet MEM est de piloter le cycle par un apprentissage automatique supervisé. La méthode spécifique que nous proposons d’utiliser est l’apprentissage actif dont le but est de déterminer les expériences devant être menées à l’itération suivante en fonction des résultats expérimentaux obtenus à l’étape précédente. L’apprentissage actif est aussi performant que des méthodes plus classiques tout en utilisant beaucoup moins de données d’apprentissage, la méthode permet ainsi de réduire substantiellement le nombre d’itérations et au final les nombres de constructions et d’acquisitions de données expérimentales.
Nous anticipons que notre cycle apportera une rupture technologique dans la pratique des biotechnologies industrielles, permettant un gain substantiel en débit, tout en réduisant les temps et coûts de développement.
Nous proposons d’utiliser le cycle pour la production de flavonoïdes, des additifs alimentaires ayant aussi des activités antibactériennes. Le cycle sera itéré pour quatre objectifs de recherche. Le premier objectif est d’apprendre les séquences enzymatiques permettant de maximiser la productivité des flavonoïdes. Le second objectif est de déterminer le niveau d’expression des enzymes des voies de biosynthèse de façon à éliminer l’accumulation de produits intermédiaires. Le troisième objectif est d’apprendre à réguler les gènes de la souche châssis pour optimiser à la fois sa croissance et la productivité des produits finaux. Le dernier objectif est de produire de nouvelles structures de flavonoïdes ayant une toxicité maximale contre les bactéries à Gram positif. 
Alors que le projet sera illustré par la construction d’une librairie de flavonoïdes, le cycle « conception-construction-caractérisation-apprentissage » est générique et peut être appliqué à d’autre molécules d’intérêts pour divers secteurs industriels, pour des substances de base ou pour des molécules de chimie fine et spécialisée. Par exemple, le cycle pourra être directement utilisé pour le développent de tout produit biologiquement actif tant qu’un crible d’activité est disponible.  Au-delà de la bioproduction de molécules, le cycle pourrait aussi être utile pour réaliser l’ingénierie de voies de dégradation de nutriments commercialement attractifs, ou pour le développent de biocapteurs de polluants environnementaux. 
L’expertise que nous accumulerons dans la pratique du projet MEM permettra au partenaire ABOLIS d’améliorer substantiellement sa plateforme de développent de souches. En retour, ABOLIS introduira la technologie MEM sur le marché des biotechnologies industrielles et sera proactif dans la recherche et l’acquisition de contrats public-privé. Une tache spécifique « exploitation » sera programmée pour permettre la mise en ligne de certains de nos outils logiciels et pour la commercialisation de projets pilotes utilisant la technologie MEM. En effet les interactions qu’ABOLIS entretient avec plusieurs grands groupes industriels montrent d’ores et déjà le besoin d’utiliser un cycle tel que celui que nous proposons pour la biosynthèse de produits actifs. Ce service que nous apporterons à l’industrie sera source de revenus et créateur d’emplois.