Projet ANR-07-BLAN-0369 – ANAR : Facile Lanthanide Assisted Synthesis of Heterocycles
Programme : Blanc (BLANC) 2007
Année de financement : 2007
Coordinateur du projet : UNIVERSITE PARIS VI [PIERRE ET MARIE CURIE] (UNIVERSITE PARIS VI [PIERRE ET MARIE CURIE])
Partenaires : Institut de recherche pour le développement; Université de La Rochelle; Université Paris 1 - Panthéon Sorbonne; Université Pierre et Marie Curie
Montant : 200000.0 euros
Date de début : 2008
Durée : 48 mois
Résumé : L'hydroamination asymétrique intramoléculaire d'oléfines permet de synthétiser par une réaction économe en atomes des hétérocycles azotés présents dans de nombreux composés naturels. Quelques complexes de lanthanides décrits récemment sont des catalyseurs énantiosélectifs dans une réaction test d'hydroamination intramoléculaire, mais il n'existe pas de catalyseurs efficaces dans des conditions douces et permettant la cyclisation d'une large gamme de substrats avec des inductions asymétriques élevées. Nous avons découvert une nouvelle famille de catalyseurs énantiosélectifs pour l'hydroamination intramoléculaire, de structure différente des autres systèmes décrits. Il s'agit d'anions de lanthanides coordinés par deux ligands de type binaphtylamine associés à un cation alcalin. Ils ont permis de préparer des pyrrolidines et une piperidine avec des inductions asymétriques compétitives par rapport à celles de la littérature. Notre projet vise l'optimisation de ces catalyseurs pour améliorer leurs performances (activité et énantiosélectivité) et la diversification de leurs applications par la préparation de nouveaux analogues d'alcaloïdes avec pour finalité la synthèse de molécules d'intérêt biologique. Différents complexes de lanthanides seront tout d'abord synthétisés, coordinés par un ou deux ligands de type binaphtylamine et évalués pour la catalyse énantiosélective de formation de pyrrolidines. L'avantage de nos catalyseurs est d'être très modulaires : nous étudierons l'influence des substituants sur l'azote du ligand, de la nature du lanthanide et du cation alcalin. Nous examinerons également d'autres ligands basés sur des diamines asymétriques. Une étude du mécanisme sera de plus réalisée par des approches synthétiques, spectroscopiques et par des méthodes de calcul DFT. Après l'optimisation des catalyseurs, leur champ d'application sera délimité afin d'accéder à la synthèse d'hétérocycles azotés fonctionalisés : étude de la taille des hétérocycles, de l'influence de substituants sur la double liaison ou sur la chaîne du substrat, sur l'activité et l'énantiosélectivité des catalyseurs. Finalement, la synthèse et le criblage de nouvelles molécules hétérocycliques d'intérêt biologique en utilisant l'hydroamination asymétrique dans l'étape clé seront réalisés. Une librairie d'analogues contraints de catécholamines sera préparée à partir de benzylamines diversement substituées et des tests pour évaluer leur activité biologique seront effectués. L'étude de nouvelles réactions domino sera réalisée avec pour but la synthèse de nouveaux analogues d'alcaloides cytotoxiques. La stratégie sera l'utilisation de l'hydroamination intramoléculaire asymétrique dans l'étape clé suivie d'une addition sur un accepteur conjugué. Ces séquences seront appliquées à la synthèse d'analogues de la Camphotécine et du Yohimbane. Ces molécules seront testées pour leur activité antitumorale. L'expertise du Laboratoire de Catalyse Moléculaire en catalyse énantiosélective et en chimie des lanthanides devrait permettre une exploitation rapide des résultats déjà obtenus. Son rôle sera la mise au point des catalyseurs, la préparation de substrats variés, et la détermination des excès énantiomériques. La préparation des complexes sera réalisée en collaboration avec une équipe russe reconnue dans ce domaine (Dr Trifonov, Nizhny Novgorod). Le Laboratoire de Chimie Structurale Organique contribuera à l'évaluation des excès énantiomériques et à l'étude des mécanismes, completée par la collaboration du Pr Calhorda (Lisbonne, Portugal) pour les calculs. L'expertise du Laboratoire des Procédés des Substances Naturelles est indispensable à la préparation des substrats sophistiqués et à la synthèse de molécules élaborées à visées thérapeutiques par hydroamination énantiosélective, ce qui n'a jamais été réalisé à notre connaissance. La collaboration avec l'Institut Curie et la chimiothèque nationale permettra le criblage de nos molécules. Ces compétences mises en commun