Projet ANR-13-JSV1-0006 – COBIG : Rôle physiopathologique des anticorps liant les co-facteurs
Programme : JCJC - SVSE 1 - Physiologie, physiopathologie, santé publique (JCJC SVSE 1) 2013
Année de financement : 2013
Coordinateur du projet : Monsieur Jordan DIMITROV (INSERM UMRS 872)
Partenaires : Centre de Recherche des Cordeliers
Montant : 150000.0 euros
Date de début : 2014
Durée : 36 mois
Résumé : Les immunoglobulines (Ig) circulant dans le sang d’individus sains ont la capacité intrinsèque de se lier à différentes molécules de faible poids moléculaire xénobiotiques ou biologiquement relevantes. Ainsi, une proportion significative des Ig circulantes se lie-t-elle à la riboflavine avec une forte affinité. Une fraction des Ig du plasma normal se lie aussi avec une forte affinité à plusieurs autres composés organiques tels que le dinitrophényl, les protoporphyrines et les composés azo. En particulier, la liaison de l’hème (ferroprotoporphyrine IX) aux Ig a récemment été démontrée. L’ensemble de ces observations suggère que la capacité d’une fraction du répertoires des Ig à se lier à des composés de faible poids moléculaire, parmi lesquels des cofacteurs biologiquement importants (hème et riboflavine), n’est pas fortuite, mais participe à la régulation physiologique de l’homéostasie de l’organisme. 
A notre connaissance, l’importance physiologique de la capacité de certaines Ig à se lier aux cofacteurs n’a pas été étudiée de manière systématique. De plus, les mécanismes moléculaires qui gouvernent la liaison des composés de faible poids moléculaire aux Ig normales demeurent inexpliqués. Nos anciens travaux montrent que la liaison de l’hème à une fraction des Ig humaines confère de nouvelles spécificités antigéniques aux anticorps, et accroît leur potentiel de reconnaissance antigénique. De plus, l’augmentation de l’activité de liaison à l’antigène était corrélée à une augmentation de l’activité anti-inflammatoire des Ig. Une de nos hypothèse de travail est que la liaison de cofacteurs aux Ig circulantes participe d’un processus physiologique: cela a, d’une part, un impact sur les propriétés fonctionnelles des Ig de reconnaissance antigénique, mais pourrait aussi réguler la disponibilité des cofacteurs, en modulant leur catabolisme et leur activité potentiellement délétère. L’hème, en particulier, est libérée dans la circulation dans plusieurs conditions pathologiques; la liaison de l’hème libérée aux Ig pourrait se révéler être un phénomène physiopathologique important. Un corollaire de notre hypothèse est que la capacité de certains anticorps monoclonaux à lier différents cofacteurs pourrait être utilisée dans différentes stratégies thérapeutiques, par exemple pour le transport sélectif et ciblé de composants ou d’activités (enzymatiques, oxydatives) vers des sites particuliers au cours de différentes déséquilibres immuno-inflammatoires. 
Le but du projet proposé est de caractériser à différents niveaux les anticorps capables de lier des cofacteurs, en particulier ceux fixant l’hème. Nous commencerons par disséquer les mécanismes moléculaires et structuraux des Ig liant l’hème. Nous obtiendrons ainsi des données qualitatives et quantitatives essentielles pour la compréhension des mécanismes par lesquels les Ig se lient aux cofacteurs et par lesquels l’hème confère de nouvelles spécificités antigéniques aux anticorps. Nous déterminerons ensuite les conséquences fonctionnelles de la liaison de cofacteurs aux Ig. Ainsi, les effets de la liaison de l’hème aux Ig sur les mécanismes de reconnaissance antigénique et sur les fonctions des Ig médiées par leur portion Fc (ADCC, fixation du complément, CDC), seront-ils déterminés. Ensuite, nous rechercherons les effets physiopathologiques des anticorps capables de lier l’hème, d’une part dans des conditions hémolytiques caractérisées par la libération de larges quantités d’hème dans la circulation, et d’autre part dans la défense contre certaines bactéries hémolytiques. Enfin, nous évaluerons le potentiel thérapeutique des anticorps capables de lier des cofacteurs. Ces études devraient ouvrir la voie à la conception de nouvelles préparations thérapeutiques basées sur l’utilisation d’Ig monoclonales, où les cofacteurs bénéficieraient d’un ciblage spécifique ou génèreraient des Ig dotées d’une activité anti-inflammatoire puissante.