Projet ANR-06-NEUR-0024 – HSFNeuro : Les facteurs de transcription de stress HSF au carrefour entre stress environnementaux et développement du cerveau- rôle dans la migration neuronale et la prolifération et la survie des précurseurs neuronaux du néocortex.
Programme : Neurosciences, neurologie et psychiatrie (NEURO) 2006
Année de financement : 2006
Coordinateur du projet : CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION REGIONALE ILE-DE-FRANCE SECTEUR PARIS B (CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION REGIONALE ILE-DE-FRANCE SECTEUR PARIS B)
Partenaires : Centre national de la recherche scientifique
Montant : 270000.0 euros
Date de début : 2007
Durée : 36 mois
Résumé : RESUME PROJET – Contexte scientifique et objectifs 
Mon équipe a montré que les facteurs de transcription HSF (Heat Shock Factors) classiquement impliqués dans la réponse aux stress environnementaux, participent aussi au développement du cerveau. 
Sous l¿effet de stress protéotoxiques, tels le choc thermique ou l¿exposition à l¿alcool, les protéines cellulaires se dénaturent et forment des agrégats insolubles délétères. Le facteur ubiquitaire HSF1, alors activé, induit l¿expression des gènes de choc thermique (« Heat Shock Proteins » ou HSP), codant des chaperons moléculaires capables de renaturer les protéines endommagées ou de les engager vers la dégradation. 
Au contraire, HSF2 est inactivé par le stress et n¿est actif que pendant la spermatogenèse et le développement du cerveau, par des cibles distinctes des Hsps. 
Nous nous attachons à comprendre les mécanismes par lesquels HSF2 affecte : 1) la migration neuronale radiaire ;  2) la prolifération, le maintien et la différenciation des cellules souches du cortex.
RESUME PROJET – Description 
L¿originalité de HSF2 est d¿agir à fois sur des populations cellulaires cruciales et sur les voies de signalisation de migration neuronale radiaire. Nous avons montré qu¿il régule l¿abondance des cellules de glie radiaire, support architectural de la migration, et des cellules de Cajal-Retzius qui secrètent la Reeline, signal de positionnement des neurones. La cascade de signalisation de la Reeline en est affectée : la phosphorylation de son effecteur, Dab1 est réduite dans les néocortex Hsf2KO. Indépendamment de la voie Reeline, nous avons identifié la première cible directe de HSF2, le gène p35. p35 est une sous-unité activatrice de la kinase Cdk5 essentielle à la migration radiaire, d¿où une activité Cdk5 diminuée des Hsf2KO.
De plus, le rôle de HSF2 sur des populations cellulaires suggère qu¿il affecte la prolifération, la survie et/ou la différenciation de précurseurs neuronaux de la zone ventriculaire du cortex, dont les cellules de glie radiaire. Nous étudierons : 
1) Le rôle de HSF2 dans la migration corticale radiaire. Dans nos systèmes perte et gain de fonction, HSF2 module l¿expression de Dab1, effecteur de la Reeline et partenaire de Lis1, qui régule les moteurs de microtubules. Nous vérifierons si Dab1 est une cible directe de HSF2. Nous verrons comment la modulation de Dab1 par HSF2 affecte les niveaux de Lis1 et sa répartition subcellulaire, cruciale pour la migration. 2) Le rôle de HSF2 dans la prolifération, la survie et la différenciation des précurseurs neuronaux de la zone ventriculaire (VZ) du cortex. Les cortex Hsf2KO en développement montrent des défauts de prolifération et un taux d¿apoptose élevé dans la VZ. Nous caractériserons ces défauts (contrôle du cycle cellulaire, différenciation neuronale prématurée ou retardée). Nous analyserons le rôle de Nde1, gène modulé par HSF2, et partenaire de Lis1 dans la VZ, car les niveaux de  Lis1/Nde1 sont cruciaux pour la progression de la mitose, son orientation et la localisation des chromosomes.
RESUME PROJET – Resultats attendus 
HSF2 semble donc pouvoir coordonner les voies indépendantes de signalisation Cdk5 et Reeline en régulant directement p35 et Dab1. Ces modulations ont des répercussions indirectes et jamais décrites sur les niveaux de Lis1. Sur Dab1, l¿effet de HSF2 est double : sur les niveaux d¿expression de Dab1, gène cible direct potentiel, et indirectement, par réduction de la phosphorylation de Dab1 (par diminution du signal Reeline du à un nombre réduit de cellules de Cajal-Retzius). De plus, la diminution d¿activité Cdk5 devrait réduire la phosphorylation de NUDEL (Ndel1) autre partenaire de Lis1. Les effets sur Dab1 et NUDEL (Ndel1) devraient affecter de façon convergente la répartition subcellulaire de Lis1, cruciale pour la dynamique des microtubules. HSF2 a aussi des effets sur la prolifération et la survie des précurseurs neuronaux (dont la glie radiaire). HSF2, en modulant l¿expression de Nde1, hom