Projet ANR-10-BLAN-1443 – METANEX : La régulation métabolique de l’hypérexcitabilité neuronale: nouvelle stratégie du traitement de l’épilepsie.
Programme : Sciences de la vie, de la santé et des écosystèmes :  Neurosciences (Blanc SVSE 4)
Année de financement : 2010
Coordinateur du projet : Monsieur Yuri Zilberter (UNIVERSITE AIX-MARSEILLE II  [DE LA MEDITERRANEE])
Partenaires : Épilepsie et Cognition
Montant : 323555.0 euros
Durée : 36 mois
Résumé : La correction du métabolisme cellulaire rend normale l'activité des neurones endomagés et donc pourrait devenir une stratégie thérapeutique pour le traitement des épilepsies.Plusieurs maladies neurologiques telles que les épilepsies et la maladie d’Alzheimer apparaissent suite à un défaut du métabolisme dans une région du cerveau. Nous avançons une hypothèse qu’une thérapie qui compense ce défaut  doit être plus efficace que les thérapies « classique » car  elle cible la cause plutôt que les conséquences.
Les suppléments nutritifs naturels, pyruvate et corps cétonique, aident à réparer le défaut métabolique.Le cerveau consomme beaucoup d’énergie. La consommation augmente dans le cerveau endommagé. Si la nutrition n’est pas adéquate cela aggrave encore plus la défectuosité du cerveau en augmentant son besoin en substrats nutritifs. Ce cercle vicieux  tourne et conduit  vers le développement de la maladie.  Au temps actuel plusieurs stratégies thérapeutiques, comme par exemple la restriction calorique et le régime cétogène, qui ciblent le métabolisme du cerveau ont démontré leur efficacité dans la prévention des maladies neurologiques.  Un manque des connaissances sur les mécanismes de leur action empêche l’introduction des ces approches dans la clinique à l’échelle nationale.  La compréhension de ces mécanismes est un des objectifs de ce projet. Nous avons enrichi la nourriture des souris malades avec des produits qui sont des aliments directs (substrats énergétiques) des cellules du cerveau. Nous avons obtenu une amélioration considérable de l’activité de leurs cerveaux ce qu’était démontré dans des expérimentations in vivo et in vitro.
Le test des effets de l’alimentation enrichie en substrats énergétiques.Pour cette recherche nous  utilisons les souris génétiquement modifiées (souris transgéniques). À cause de cette modification elles expriment certains traits  de la maladie d’Alzheimer comme les troubles comportementaux, les crises épileptiques, hyperexcitabilité du cerveau.  Nous alimentons un groupe de ces souris avec la nourriture ordinaire dédiée aux animaux de laboratoire,  alors qu les souris d’un deuxième groupe reçoivent la même nourriture mais enrichie en substrats énergétiques (pyruvate et beta-hydroxybutyrate). A partir d’un moi du traitement nous comparons les électro-encéphalogrammes (EEG) de ces souris. Afin d’approfondir nos connaissance sur le métabolism énergetiques de cellules neuroneles nous réalisons aussi une analyse de leur activité fonctionnelle (excitabilité) et métabolique (état redox)  en utilisant les préparations in vitro de cerveaux de ces souris ainsi que des souris non modifiées génétiquement (type sauvage).
Résumé de la soumission : Les pathologies neurodégénératives et les épilepsies sont très répandues et d'un coût sociétal élevé. Les traitements s¿attaquent principalement aux symptômes et non aux causes. Le stress métabolique est une caractéristique fréquente de ces pathologies, dont l¿origine et les mécanismes sont mal connus. Cette altération de l'homéostasie énergétique neuronale pourrait être une raison principale dans ledéclenchement de la maladie d'Alzheimer (AD) et de l'épilepsie, et entrainerait une diminution de plasticité synaptique dans l'AD. Cedésordre métabolique induirait une signalisation anormale provoquant lui-même un déficit énergétique déclenchant une activité neuronalepathologique dans une boucle de régulation positive. Ce cercle vicieux pourrait être interrompu par l'apport d'une source d'énergiealternative comme les corps cétoniques, permettant de protéger le métabolisme des neurones matures ou en développement, avec laperspective d¿une nouvelle stratégie thérapeutique des maladies neurodégénératives et des épilepsies..
Résultats : Nous avons démontré que l’alimentation enrichie avec des substrats énergétique (pyruvate et beta-hydroxybutyrate) améliore l’état des cerveaux des souris transgénique : le EEG ne contiennent plus d’épisode d’activité épileptique et donc ne sont pas différents des EEG enregistrées chez les souris normales. Les études faites sur des préparations in vitro ont permis de conclure que les propriétés fonctionnelles des neurones ainsi que l’état redox dépendent drastiquement de la concentration de l’oxygène et de  la disponibilité des substrats énergétiques. Nous avons démontré que l’efficacité de la transmission de l’information dans le réseau neuronale est plus élevée quand les neurones utilisent comme un substrat énergétique non seulement le glucose mais aussi les substances choisies à enrichir le régime alimentaire de souris transgéniques : pyruvate et beta-hydroxybutyrate. Ceci est confirmé pour des souris nouveau-nées (4-8jours, Ivanov et al., 2011 ) et souris jeunes (3 semaines). Les recherches sur des souris adultes sont en cours.
Perspectives : Our results show that the neuroprotective effects of metabolic manipulations clearly proved in the century-long success of the ketogenic diet in treatment of plethora of brain diseases can be achieved in more practical and efficient way. Modifying energy metabolism allows to bypass an insufficient biochemical pathway (mostly glucose-based) and to switch it to an alternative pathway. Further research including that into cognitive parameters of intact animals and human subjects will move us closer to the practical applications and developing a true treatment of the disease’s reason instead of mending its consequences.
Publications et brevets : Ivanov A, Mukhtarov M, Bregestovski P, Zilberter Y. Lactate Effectively Covers Energy Demands during Neuronal Network Activity in Neonatal Hippocampal Slices. Front Neuroenergetics.2011;3:2. Epub2011 May 6.
Ivanov A, Zilberter Y. Critical state of energy metabolism in brain slices:
the principal role of oxygen delivery and energy substrates in shaping neuronal activity. Front Neuroenergetics. 2011;3:9. Epub 2011 Dec 29.
Dans ces deux papiers scientifiques nous avons publié les résultats qui montrent comment les substrats énergétiques ainsi que l'oxygène peuvent moduler l'état métabolique des cellules neuronales et les propriétés fonctionnelles.  Aussi nous avons démontré que le glucose seul s'avère un substrat énergétique moins efficace que quand il est combiné avec du pyruvate ou  beta-hydroxybutyrate.