Projet ANR-10-EMMA-0015 – ANTITN : Ciblage de l’antigène Tn par un anticorps monoclonal chimérique spécifique en immunothérapie des cancers de l'ovaire
Programme : Emergence (Emergence) 2010
Année de financement : 2010
Coordinateur du projet : Monsieur Sebastian AMIGORENA (INSTITUT CURIE - SECTION DE RECHERCHE)
Partenaires : Institut Curie; Institut Curie; Institut Curie
Montant : 372497.0 euros
Date de début : 2011
Durée : 24 mois
Résumé : Les anticorps monoclonaux (AcM) spécifiques des cellules tumorales ont une efficacité prouvée cliniquement en immunothérapie des cancers. Ces résultats encourageants incitent à développer d’autres AcM spécifiques de tumeur, surtout pour des cancers ayant un mauvais pronostic tel que le cancer de l’ovaire. Tn est un antigène glyco-peptidique (GalNac-O-Ser/Thréo) qui est exprimé dans les carcinomes du fait d’une dérégulation des processus de glycosylation. L’intérêt majeur de l’antigène Tn est de discriminer les cellules tumorales des cellules normales avec une grande sélectivité. Tn est fortement exprimé dans 90% des cancers ovariens, et est donc une cible de choix pour l’immunothérapie anti-cancéreuse par anticorps. 
	Nous avons montré dans un travail préliminaire qu’un AcM chimérique spécifique de l’antigène Tn (Chi-Tn) inhibe la croissance tumorale en association au cyclophosphamide (CTX) dans un modèle de tumeur murine syngénique. Chi-Tn n’est pas directement toxique pour les cellules tumorales, mais agit via le système immunitaire par ADCC. Par ailleurs, nous avons montré que l’AcM Chi-Tn est internalisé dans les cellules tumorales, et que l’AcM Chi-Tn conjugué à la toxine saporine détruit les cellules tumorales in vitro.
	Notre objectif est de renforcer la preuve de concept de l’efficacité de cet AcM Chi-Tn dans des modèles de xénogreffes de tumeurs humaines ovariennes, qui est un pré-requis à la phase de développement clinique. Nous emploierons deux stratégies utilisant Chi-Tn comme drogue anti-tumorale: d’une part, nous utiliserons l’AcM Chi-Tn non couplé dans le but d’induire le rejet des cellules tumorales Tn positives par ADCC. D’autre part, nous utiliserons l’anticorps Chi-Tn comme vecteur de drogues cytotoxiques, afin de les diriger spécifiquement vers les cellules tumorales. 
	Nous utiliserons deux types de modèles de xénogreffes ovariennes chez la souris Nude. Les xénogreffes de lignées seront réalisées à partir de lignées cellulaires tumorales humaines ovariennes Tn+. Les xénogreffes primaires seront obtenues à partir de fragments de tumeurs humaines primaires d’ovaire Tn+ transplantées directement chez la souris. Ces modèles sont déjà établis à l’Institut Curie. 
	L’efficacité de l’AcM Chi-Tn non couplé en association à la CTX sera d’abord évaluée sur les xenogreffes de lignées ovariennes, puis sur les modèles de xénogreffes primaires. Nous rechercherons également dans ces xénogreffes une synergie de l’AcM Chi-Tn avec les autres drogues cytotoxiques utilisées dans le cancer de l’ovaire, le carboplatine et le paclitaxel. Cela permettra en cas de succès de proposer aux patients d’autres alternatives thérapeutiques. 
	L’AcM Chi-Tn conjugué à la toxine saporine (Chi-Tn-Sap) sera utilisé afin d’établir la preuve de concept de l’efficacité de Chi-Tn comme vecteur de drogues cytotoxiques vers les tumeurs. L’effet anti-tumoral de Chi-Tn-Sap sera d’abord étudié in vitro sur les lignées ovariennes utilisées pour les xénogreffes de lignées et sur des cellules ovariennes fraîches issues d’ascites de patientes présentant un cancer de l’ovaire. Après évaluation de la dose maximale tolérée de Chi-Tn-Sap chez la souris in vivo, l’effet anti-tumoral sera déterminé dans les modèles de xénogreffes de lignées et de xénogreffes primaires d’ovaire. 
	L’issue de ce projet est de trouver au moins une combinaison thérapeutique où l’AcM Chi-Tn montre un effet anti-tumoral statistiquement significatif dans l’un des modèles. Les résultats obtenus permettront de décider du lancement de la phase de développement clinique de cet anticorps, non couplé et/ou couplé à une drogue cytotoxique. Ce développement se fera en partenariat avec une compagnie pharmaceutique privée. Ce projet contribuera ainsi à apporter une(des) nouvelle(s) arme(s) thérapeutiques contre le cancer de l’ovaire.