Projet ANR-11-EMMA-0021 – Cardioprotection : Développement de nouvelles drogues cardioprotectrices
Programme : Emergence de produits, technologies, ou services à fort potentiel de valorisation (Emergence)
Année de financement : 2011
Coordinateur du projet : Monsieur Laurent Désaubry (UNIVERSITE DE STRASBOURG)
Partenaires : Institut de Recherche de L’École de Biotechnologie de Strasbourg; Laboratoire d'Innovation Thérapeutique; Université de Strasbourg
Montant : 281424.0 euros
Date de début : 2011
Durée : 18 mois
Résumé : Les flavaglines contre les effets secondaires des chimiothérapies anticancéreusesLes flavaglines sont des molécules qui augmentent les effets thérapeutiques des chimiothérapies anticancéreuses tout en protégeant le cœur des effets secondaires de ces traitements. Ce projet consiste à consolider les études sur cette cardioprotection et à mieux en comprendre les mécanismes.
Diminuer les effets secondaires des chimiothérapies anticancéreuses.Les anthracyclines sont des médicaments anticancéreux qui présentent une très forte toxicité cardiaque irréversible qui représente un problème majeur de santé publiqueNous avons étudié depuis plusieurs années les propriétés pharmacologiques d’analogues synthétiques de produits naturels, les flavaglines. Nous avons démontré que ces molécules présentent des effets cardioprotecteurs in vivo remarquables dans un modèle murin de cardiotoxicité à la doxorubicine. Nous avons déposé deux brevets européens protégeant nos molécules pour cette activité.  Notre objectif consiste à renforcer notre brevet pour pouvoir en concéder la licence à un groupe pharmaceutique. Les anthracyclines étant les médicaments anticancéreux les plus utilisés au monde, le marché pour des agents cardioprotecteurs est considérable. Une analyse détaillée de la littérature n’a pas permis mettre en évidence de composés qui présentent des effets cardioprotecteurs aussi prononcés que ceux de nos composés.
Préparation, biodisponibilité et mode d'action des flavaglines.Nous proposons d’effectuer les tâches suivantes :- synthétiser notre candidat médicament et son ««back-up«« en quantité suffisante pour des études in vivo approfondies,- évaluer la biodisponibilité et  la toxicité et valider nos résultats de cardioprotection in vivo par un sous-traitant externe pour notre candidat médicament et son ««back-up««,- clarifier le mécanisme par lequel les flavaglines exercent leur activité cardioprotectrice.
Résumé de la soumission : Anthracyclines, such as doxorubicin, epirubicin and daunorubicin, rank among the most effective anticancer drugs ever developed. However, their clinical use is limited by acute and chronic cardiotoxicities, which are dose related, cumulative and irreversible. The issue of this cardiotoxicity has not been solved so far and it is important to stress the current lack of proper prevention and treatment strategies.We have for several years investigated the properties of synthetic analogues of natural compounds called flavaglines. We demonstrated that these molecules exhibit a potent cardioprotection against anticancer chemotherapies in cellular and in vivo models. We have filed 2 patents related to this cardioprotection. The objective of the current proposal is to validate our studies on mouse models of doxorubicin-induced cardiotoxicity to secure our current patent applications and to grant licenses to a pharmaceutical company. To this end, we will perform the following tasks:         - synthesize enough quantity of  our lead compound and of its back-up for extensive in vivo studies ;         - perform early ADME Tox studies and validate by an independent CRO the in vivo cardioprotective efficacy of our lead compound and its back-up;	         - clarify the mechanism by which flavaglines display their cardioprotection.The issue of anthracycline cardiotoxicity has not been solved so far and it is also important to stress the current lack of proper prevention and treatment strategies. Thus, the development of novel strategies to prevent these side effects will provide tremendous impact on preventing anthracycline-induced cardiotoxicity, which represents a major market.
Résultats : Nous avons mis au point une méthode de synthèse permettant d’accéder à suffisamment de produit pour des études précliniques approfondies.
Nous avons également clarifié le mode d’action des flavaglines en identifiant une voie de signalisation impliquée dans leurs effets cardioprotecteurs.
Perspectives : Les anthracyclines représentant la principale classe de médicaments utilisée en chimiothérapie anticancéreuse, leur toxicité cardiaque représente un problème majeur de santé publique. Un composé qui permettrait de supprimer cet effet secondaire serait très utilisé en clinique. 
Nous avons fait réaliser une demande de brevetabilité et de liberté d’exploitation qui nous a permis de définir précisément les contours du brevet que nous pouvions déposer. En Novembre 2008 et Décembre 2010, l’Université de Strasbourg a déposé deux demandes de brevet européen protégeant nos molécules pour prévenir la cardiotoxicité des anthracyclines (ref: EP 08 305 835 4 et EP EP 10 306261 8). Notre objectif final consiste à céderest de concéder une licence sur notre brevet à une compagnie pharmaceutique. Sur un plan fondamental, ce projet permettra de mieux comprendre les mécanismes mis en œuvre par les myocytes cardiaques pour résister aux stress oxydatifs.
Publications et brevets : 1. Ribeiro N., et al. L. Flavaglines as Potent Anticancer and Cytoprotective Agents J Med Chem 55: 10064–10073 (2012).
2. Polier G., et al. The Natural Anti-cancer Compounds Rocaglamides Inhibit the Raf-MEK-ERK Pathway by Targeting Prohibitin 1 and 2. Chem. Biol. 19: 1093-104 (2012).