Projet ANR-10-MIDI-0005 – iNKT-SAP : Analyse des voies de signalisation SLAM-R-SAP dans les mécanismes régulant l’inflammation via la production d’IL-17: implication des cellules iNKT et des lymphocytes T
Programme : Mécanismes Intégrés de l'Inflammation (MI2) 2010
Année de financement : 2010
Coordinateur du projet : Madame Maria Leite de Moraes (CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION REGIONALE ILE-DE-FRANCE SECTEUR PARIS A)
Partenaires : Centre national de la recherche scientifique; Institut national de la santé et de la recherche médicale; Institut Pasteur
Montant : 476668.0 euros
Durée : 48 mois
Résumé : Notre projet a comme objectif principal de mieux comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires des processus inflammatoires impliquant les lymphocytes iNKT et les voies de signalisations SLAM-R/SAP.
L’inflammation est un processus complexe régulé par les réponses immunes innées et acquises qui s’avère essentiel pour la protection de l’individu envers des agents nocifs comme des pathogènes, des cellules endommagées ou d’irritants. Toutefois, quand incontrôlée, cette réponse devient pathologique. Pour cette raison, l’inflammation est strictement régulée par une action en concert des réponses immunes innée et adaptative. Parmi les cellules T régulatrices et les facteurs capables d’influencer ce processus, nous pouvons mentionner les cellules iNKT (pour invariant Natural Killer T), l’IL-17 et les voies de signalisations impliquant les récepteurs de la famille SLAM (signaling lymphocytic activation molecule) et les molécules SAP (SLAM-associated protein). Ces voies SLAM-R/SAP jouent un rôle critique dans plusieurs réponses immune où les cellules T, B et NK sont impliquées. De plus, SAP est strictement nécessaire pour le développement des cellules iNKT. Ces cellules produisent rapidement et massivement des cytokines de type Th1, Th2 et Th17 comme l’IIFN-g, l’IL-4 et l’IL-17. Par ces moyens, les cellules iNKT peuvent constituer un pont entre l’immunité innée et acquise et réguler le devenir de plusieurs réponses immunes inflammatoires. En conséquence, les cellules iNKT sont considérées comme des « couteaux suisse «  du système immunitaire et doivent ainsi être finement régulées. Dans ce contexte, nos résultats récents montrent que SAP régule la capacité des cellules iNKT à produire de l’IL-17. Compte tenu que cette cytokine joue un rôle essentiel dans l’inflammation, nous pouvons faire l’hypothèse que la voie SLAM-SAP peut influencer les réponses inflammatoires en agissant sur la production d’IL-17.
Dans ce projet, nous proposons de disséquer ce nouveau mécanisme capable d’influencer les réponses inflammatoires. Pour cela, nous réaliserons des études in vitro pour déterminer les mécanismes moléculaires impliqués et utiliserons des modèles murins expérimentaux in vivo d’inflammation pulmonaire. Ces études seront aussi étendues à l’homme par l’analyse de lymphocytes humains de sujets sains et de patients déficients pour SAP. Les résultats obtenus devraient permettre l’identification de nouveaux mécanismes capables d’influencer la physiopathologie de certaines maladies inflammatoires et potentiellement proposer des nouvelles approches thérapeutiques.
Trois équipes internationalement reconnues dans le domaine des cellules iNKT, SLAM-SAP et ROR-gammat (le facteur critique pour la production d’IL-17) joindront leurs efforts pour réaliser le présent projet :
Partner 1 (coord): Maria Leite-de-Moraes et collaborateurs, CNRS UMR8147, Hôpital Necker, Paris
Partner 2: Sylvain Latour et collaborateurs, INSERM 768, Hôpital Necker, Paris
Partner 3: Gérard Eberl et collaborateurs, Institut Pasteur, Paris.