Projet ANR-14-CE15-0006 – HGDIFD : Déterminisme génétique des infections fongiques invasives chez l'homme
Programme : Innovation biomédicale (DS0404) 2014
Année de financement : 2014
Coordinateur du projet : Madame Anne Puel (INSERM - Laboratoire de Génétique Humaine des Maladies Infectieuses)
Partenaires : Divers public; Laboratoire public; Fondation de recherche
Montant : 328460.0 euros
Date de début : 2014
Durée : 60 mois
Résumé : Les infections fongiques invasives (IFIs) sont des infections graves, souvent mortelles, qui surviennent habituellement chez des patients avec un déficit immunitaire (DI), iatrogène, acquis ou primaire (DIP). Elles représentent un problème majeur de santé publique avec une population à risque en croissance et l'émergence de souches de champignons résistantes. Comme ces IFIs surviennent généralement chez des patients avec un phénotype clinique complexe, divers facteurs confondants concomitants rendent leur pathogenèse largement mal comprise. Dans de rares cas, ces IFIs peuvent survenir chez des patients par ailleurs en bonne santé et sans facteurs de risque connus. Ces IFIs dites « idiopathiques » représentent une opportunité unique de comprendre les mécanismes physiopathologiques sous-jacents. Notre hypothèse est qu’un défaut héréditaire monogénique, qui touche spécifiquement la réponse immunitaire dirigée contre le champignon causal, est responsable au moins d’une fraction de ces IFIs ; défaut que nous chercherons à découvrir puis à caractériser. Cette hypothèse repose sur les observations suivantes : (i) les IFIs touchent une très faible proportion de personnes sans facteurs de risque, alors que les champignons sont omniprésents dans l'environnement, (ii) plusieurs DIPs identifiés sont associés à des IFIs et (iii) un nombre croissant de maladies infectieuses, notamment fongiques, résulte de défauts monogéniques de l'immunité, comme nous l'avons montré pour la candidose cutanéo-muqueuse chronique et la dermatophytose invasive. Nous nous focaliserons sur les trois IFIs les plus fréquentes en Europe Occidentale : la cryptococcose, l’aspergillose et la candidose, associées à des taux de mortalité qui peuvent atteindre jusqu’à 40%. Ce projet s’appuiera sur une collection unique de patients atteints d’IFIs idiopathiques, grâce à un réseau national et international de collaborateurs. À ce jour, nous avons recruté 73 patients et nous pensons en rassembler un total d’au moins 160 sur trois ans. Nous rechercherons les défauts génétiques sous-jacents par une approche génome-entier avec l’utilisation de technologies de pointe, puis nous réaliserons des études fonctionnelles approfondies pour valider les mutations identifiées. Nos données préliminaires sur l’exploration de 73 patients ont déjà validé notre stratégie avec l’identification de mutations dans des gènes connus comme CARD9 et IL12RB1, et dans un nouveau gène dont la validation fonctionnelle est en cours. Notre projet est très novateur car les IFIs ne sont généralement pas considérées comme des maladies génétiques. Cependant, il est clairement réalisable, car il repose sur des données préliminaires très solides et se fonde sur plusieurs atouts majeurs : (i) un recrutement de patients avec une IFI prouvée sans ID connues, (ii) la vaste expertise de notre consortium dans le domaine des infections fongiques humaines en termes de mycologie moléculaire et médicale, d'épidémiologie médicale et génétique, de génétique clinique et moléculaire et d'immunologie, et (iii) l'utilisation d’outils génétiques puissants, issus du séquençage à haut débit, que nous avons utilisés avec succès dans l’identification de plusieurs DIPs associés à des maladies infectieuses, notamment fongiques. La dissection immunogénétique de ces IFIs permettra de comprendre les mécanismes moléculaires et cellulaires qui confèrent une immunité protectrice, en particulier vis-à-vis de Cryptococcus sp., Aspergillus sp. ou Candida sp., et la pathogenèse sous-jacente. Les implications cliniques de ces résultats sont considérables. Ils bénéficieront aux patients et à leurs familles en termes de diagnostic et de conseil génétique. En outre, ces résultats devraient ouvrir la voie à de nouvelles interventions prophylactiques et thérapeutiques adaptées, dans un contexte de DIP, mais également de DI acquis ou iatrogène, basées sur une compréhension rationnelle de la pathogenèse de ces IFIs.