Projet ANR-08-EBIO-0018 – PROGESI : Validation de marqueurs moléculaires à valeur pronostique pour la prise en charge des patients atteints de cancer du foie
Programme : Emergence et maturation de projets de biotechnologie et de Technologie pour la santé à fort potentiel de valorisation (EMERGENCE-BIO) 2008
Année de financement : 2008
Coordinateur du projet : INSTITUT PASTEUR (INSTITUT PASTEUR)
Partenaires : Institut Pasteur
Montant : 94193.0 euros
Date de début : 2009
Durée : 18 mois
Résumé : La forme la plus fréquente du cancer primitif du foie est le carcinome hépatocellulaire, qui vient au 5è rang des cancers humains pour la fréquence et au 3è rang pour la mortalité par cancer. Chez l'enfant, la tumeur hépatique la plus commune est l'hépatoblastome. Nos études du profil d'expression génique de l'hépatoblastome ont permis de définir 2 classes de tumeurs (C1 et C2) qui diffèrent essentiellement par le stade de différentiation hépatique et le taux de prolifération des cellules tumorales. Les tumeurs de type C2, peu différenciées et fortement prolifératives, sont souvent invasives et métastatiques, et de mauvais pronostic, tandis que les tumeurs C1 sont en majorité de type fétal, de faible prolifération, de bas grade et de bon pronostic. Nous avons identifié une liste de 16 gènes différentiellement exprimés entre les deux classes tumorales (p<10-7), qui permet de classifier une nouvelle série d'hépatoblastomes en classes C1 et C2 par PCR quantitative. 
 Chez 61 patients, la probabilité de survie à 2 ans est de 90% pour les patients portant des tumeurs C1 et de 50% dans les cas de tumeurs C2 (p=0.0001), aussi bien pour des échantillons prélevés avant ou après chimiothérapie. En analyse multivariée, la signature de 16 gènes représente un facteur de pronostic indépendant, avec une performance supérieure aux critères cliniques en vigueur (stade tumoral défini par l'extension intrahépatique, l'invasion vasculaire et les métastases). Cette signature applicable par PCR quantitative sur des biopsies tumorales au diagnostic représente donc un nouvel outil pour la prise en charge des patients atteints d'hépatoblastome. De plus, des données in silico indiquent que cette signature a également une valeur pronostique pour le carcinome hépatocellulaire. 
L'objectif de ce projet est de consolider la preuve de concept par des études complémentaires sur des séries plus larges d'hépatoblastomes et  de carcinomes hépatocellulaires, afin de pouvoir proposer ce produit à un partenaire industriel pour son développement. Dans un premier temps, nous utiliserons la méthodologie TaqMan de PCR quantitative pour l'analyse de séries plus grandes d'hépatoblastomes collectés dans différents pays en collaboration avec des médecins européens, américains et japonais. Dans un second temps, la même méthodologie sera appliquée à une collection importante de carcinomes hépatocellulaires de l'adulte, réunie grace à des collaborations dans plusieurs pays. L'analyse des corrélations cliniques avec la classification C1/C2 permettra de déterminer la validité, pour le carcinome hépatocellulaire, de nos résultats actuels pour l'hépatoblastome. 
Enfin, une étude complémentaire sera conduite en immunohistochimie sur quelques marqueurs comme l'alpha-fétoprotéine, la glutamine synthétase et Ki-67, dans les cas pour lesquels nous aurons accès au tissu fixé en parafine. Notre équipe maîtrise toutes les technologies requises et dispose d'une plateforme technologiqu