Projet ANR-08-MNPS-0021 – MRGENES : Caractérisation des déficits moléculaires, cellulaires et cognitifs associés au retard mental causé par des mutations des gènes PAK3 et RSK2 dans des modèles souris
Programme : Maladies Neurologiques et Psychiatriques (MNP) 2008
Année de financement : 2008
Coordinateur du projet : CENTRE EUROPEEN DE RECHERCHE EN BIOLOGIE ET EN MEDECINE - CERBM (CENTRE EUROPEEN DE RECHERCHE EN BIOLOGIE ET EN MEDECINE - CERBM)
Partenaires : CENTRE EUROPEEN DE RECHERCHE EN BIOLOGIE ET EN MEDECINE; Centre national de la recherche scientifique; Centre national de la recherche scientifique; Institut national de la santé et de la recherche médicale
Montant : 500000.0 euros
Durée : 36 mois
Résumé : Le retard mental est une pathologie de sévérité variable qui altère les fonctions cognitives impliquées dans les processus d'apprentissage et de mémorisation. S'il est acquis que les gènes responsables de formes monogéniques de retard mental contrôlent les mécanismes de plasticité synaptique, leurs fonctions à l'échelle cellulaire et moléculaire restent mal comprises, aussi bien chez l'adulte qu'au cours du développement. Ainsi, deux kinases impliquées dans le retard mental lié à l'X, PAK3 et RSK2, agissent par des voies de signalisation encore inconnues. En particulier, on ignore si elles agissent indépendamment l'une de l'autre, en régulant le cytosquelette d'actine ou l'expression de gènes via le facteur CREB. Comprendre la fonction de ces gènes aux échelles moléculaires, cellulaires et cognitives est donc un enjeu de santé majeur mais nous ne disposons à l'heure actuelle que de peu de modèles expérimentaux pour comprendre leurs rôles. Notre projet repose sur la collaboration de quatre équipes expertes sur : RSK2 et la description de son rôle dans le syndrome de Coffin-Lowry (AH), la kinase PAK3 et son rôle dans la formation des épines dendritiques (JVB), des aspects de développement et de migration cellulaire associés au retard mental (CM), et sur les troubles cognitifs et de comportement liés aux mutations responsables de retard mental et impliquant des altérations de la plasticité synaptique et structurale (CV). Il a pour but de produire une lignée de souris invalidées pour les gènes PAK3 et RSK2 et une souris portant l¿une des mutations les plus sévères (R67C) de PAK3. Ceci nous permettra de comparer ces souris avec celles invalidées pour le gène PAK3 et celles invalidées pour le gène RSK2. Les points suivants seront abordés:
- L'analyse fine de la mise en place du télencéphale et la caractérisation des défauts migratoires afin de comprendre les microcéphalies rapportées dans les pathologies liées à PAK3 et RSK2. - L'analyse précise de l'organisation du cerveau et des défauts structuraux des synapses dans ces nouveaux modèles de souris. - L'analyse des défauts de formation des épines dendritiques et de structure du cytosquelette, défauts masqués ou compensés dans les modèles actuellement étudiés. - L'analyse des principales voies de signalisation sera complétée par celles des transcriptomes. - Les conséquences de ces anomalies dans ces souris seront enfin analysées par des approches intégrées : analyse de la transmission synaptique et de la mise en place de la LTP et de la LTD, caractérisation de la balance excitation/inhibition au niveau cortical. - L'étude des capacités d¿apprentissage et de mémorisation et d'autres fonctions comportementales affectées dans le retard mental chez l¿Homme (hypotonie, anxiété, agressivité). 
 Ce projet introduit de nouveaux modèles animaux indispensables à la compréhension des défauts cognitifs chez les patients atteints du syndrome de Coffin-Lowry et de retard mental lié aux mutations dans le gène PAK3. De plus, la recherche fondamentale des mécanismes moléculaires et cellulaires liés à ces pathologies pourrait permettre d¿orienter très rapidement de nouvelles thérapies, comme c'est déjà le cas grâce à la caractérisation des rôles des récepteurs métabotropiques du glutamate dans le syndrome de l'X fragile et de la maladie d'Alzheimer.