Projet ANR-07-PCVI-0006 – MeTIS-Mag : Mechanical stress in T cell activation and immunological synapse formation using magnetic colloidal tools.
Programme : Physique et chimie du vivant (PCV) 2007
Année de financement : 2007
Coordinateur du projet : nelly HENRY (INSTITUT CURIE)
Partenaires : Centre national de la recherche scientifique; Institut Curie; Institut Curie
Montant : 229769.0 euros
Date de début : 2007
Durée : 24 mois
Résumé : 1-Contexte scientifique et objectifs du projet : -  Les lymphocytes T jouent un rôle central dans la mise en place d'une réponse immune adaptative. Leur activation nécessite la reconnaissance par le récepteur T (TCR) de l'antigène à la surface d'une cellule présentatrice d'antigène (CPA). Cette interaction donne lieu à la formation d'une zone de contact structurée dans le temps et dans l'espace : la synapse immunologique. Cette synapse est nécessaire à la mise en place d'une réponse T efficace. -  Une intense activité scientifique a permis d'identifier plusieurs partenaires moléculaires et certains événements biochimiques de la cascade de signalisation impliqués dans l'organisation de cette zone structurée. Pourtant la séquence des différents évènements de l'activation de la cellule T et les mécanismes qui contrôlent la formation de la synapse immunologique restent méconnus. -  Nous proposons ici de réunir trois laboratoires à l'interface de la physique, la physicochimie et l'immunologie pour explorer la question du rôle des contraintes physiques dans la mise en place de la synapse immunologique. Ceci n'a en effet jamais été étudié bien que le couple lymphocyte T-CPA soit soumis à des forces de plusieurs sources dans les conditions physiologiques - forces de cisaillement liées aux flux, même faibles dans les organes lymphatiques, pressions de fluide dans des environnements contraints tels qu'une tumeur solide, forces exercées via l'ancrage intracellulaire des récepteurs par le remaniement du cytosquelette ou encore tensions de membrane liées aux déformations des cellules. -  -  2-Description du projet, méthodologie : -  Nous proposons de réaliser une expérience permettant d'exercer des contraintes mécaniques contrôlées sur des récepteurs clés de la cellule T avec un système modèle de la cellule présentatrice d'antigène, en suivant simultanément la réponse induite sur la cellule T. Dans notre modèle expérimental, la cellule présentatrice d'antigène sera remplacée par différents colloïdes magnétiques. Nous élaborerons des systèmes de particules micrométriques, paramagnétiques, solides ou liquides sur lesquelles seront greffés des ligands du TCR et/ou d'intégrines. Les modèles cellulaires T choisis pour ce projet ont déjà été utilisés avec succès dans l'analyse de la formation de la synapse immunologique. Il s'agit de clones de la lignée leucémique T Jurkat exprimant diverses chimères fluorescentes qui permettent l'analyse dynamique de la formation de la synapse et de la transduction du signal. Les contraintes mécaniques seront exercées par deux dispositifs - une pointe électromagnétique et un piège magnétique dans une chambre à flux. L'ensemble sera installé sur un microscope permettant d'étudier par imagerie la synapse immunologique et certaines réponses fonctionnelles de la cellule T sous champ de forces. -  -  -  3-Résultats attendus : -  Nous espérons mettre en évidence pour la première fois un impact des contraintes mécaniques sur la formation de la synapse immunologique et l'activation des lymphocytes T. -  Ceci devrait amener à une vision plus intégrée et une meilleure compréhension de ces processus essentiels de la réponse immunologique -  Ces travaux permettront également d'envisager le développement de dispositifs permettant une meilleure activation des lymphocytes T in vitro grâce à la mise en ¿uvre de nouveaux leviers. -                                                                                                                                                                                                                                                                                                                           ...