Projet ANR-12-BS08-0008 – MI-PHA-SOL : Microstructure de solides pharmaceutiques  stressés
Programme : Blanc - SIMI 8 - Chimie du solide, colloïdes, physicochimie (Blanc SIMI 8)
Année de financement : 2012
Coordinateur du projet : Monsieur COQUEREL Gérard (Institute for Material Research)
Partenaires : INSTITUT MAX VON LAUE - PAUL LANGEVIN; Laboratoire public; Institute For Material Research; Laboratoire public
Montant : 606999.0 euros
Date de début : 2012
Durée : 42 mois
Résumé : Microstructure des solides pharmaceutiquesCaractérisation des microstructures des solides pharmaceutiques, en particulier partiellement désordonnés: impact du stress mécanique, de la pression et des opérations de réduction de taille des particules. Applications de la méthode de résolution PDF pour la diffraction des rayons X sur poudre et intégration dans le logiciel FullProf.
Axes définis pour la caractérisation microstructurales des solides moléculairesLe projet ANR MI-PHA-SOL, tel qu’accepté, a commencé le 1er septembre 2012 et prendra fin le 4 février 2016 (durée totale : 42 mois). L’objectif principal de ce projet consiste à caractériser les microstructures des solides pharmaceutiques, en s’articulant autour de cinq axes : 1) la préparation, la synthèse et la mise en œuvre d’échantillons modèles pour les analyses réalisées dans les axes suivants; 2) l’analyse structurale et microstructurale (à partir des diagrammes de diffraction poudre déterminés sur diffractomètres classiques ou rayonnement synchrotron) des échantillons produits précédemment ; 3) En parallèle, le développement d’un logiciel dédié aux analyses PDF intégrées dans le programme FullProf ; 4) des études structurales sous pression des échantillons produits au cours de l’axe 1 et enfin 5) l’exploitation et la mise en commun des résultats obtenus dans les différents axes.L’application de programme de travail a pour but de déterminer sur quelques molécules modèles les microstructures des phases solides plus ou moins bien cristallisées, dans un continuum entre l’état amorphe et le cristal parfait.
Techniques et matériels utilisés, état d'avancementPréparation des échantillons:  broyage haute énergie, spray dryingAnalyses RX: diffractomètres usuels de laboratoire, et rayonnement synchrotron (ligne Cristal de Soleil du 26 au 30 septembre 2013). Implémentation du module PDF dans FullProf; le travail actuel est poursuivi dans 3 directions : débogage du programme actuel, implémentation de la capacité d’affiner plusieurs diagrammes simultanément (option multipattern) et intégration du module capable de gérer les solides moléculaires.Construction d'un cellule d'analyse sous pression modérée (capillaire en silice).
Résumé de la soumission : Ce projet vise à améliorer les connaissances sur les solides organiques, y compris les ingrédients pharmaceutiques actifs (APIs). En effet, les précipitations et les procédés de séchage ainsi que les divers traitements mécaniques, thermiques ou autres couramment utilisés lors de la fabrication d'APIs et d'excipients peuvent conduire à des modifications très importantes des propriétés thermodynamiques et physico-chimiques des matériaux qui peuvent avoir éventuellement un impact dramatique sur : la pureté structurale, la solubilité et la biodisponibilité. La compréhension insuffisante des modifications survenant au niveau moléculaire au cours de procédés tels que le broyage, le compactage, désolvatation, séchage, granulation ou lyophilisation a empêché une description satisfaisante de leurs conséquences. D'un point de vue fondamental, la situation est très complexe lorsque la transformation de phase a lieu dans un système subissant un stress dynamique. Dans ce projet, l'accent sera mis sur l'effet de trois perturbations spécifiques : broyage, désolvatation et pression; tous représentant des contraintes communes. Nous proposons une stratégie de recherche globale qui associe, dans un aller-retour continu, la production de composés stressés d'une façon contrôlée et une caractérisation détaillée des effets de différents stress (nature et intensité) sur les structures moléculaires à l’échelle locale, la mobilité moléculaire, la thermodynamique, la surface et la réactivité. Ce travail de recherche sera réalisé sur une sélection de quelques systèmes moléculaires, considérés comme modèles d’APIs et des excipients et connus pour avoir des comportements intéressants, suite à des traitement thermo-physiques. Afin d’atteindre cet objectif, un point-clé sera de développer et d'appliquer à ces systèmes, l’analyse par fonction de distribution de paires (PDF) pour obtenir des informations originales sur leur évolution structurale lorsqu'ils sont soumis au stress. La confrontation des données recueillies avec la spectroscopie Raman basse fréquence permettra également de mieux comprendre la potentialité de ces dernières techniques pour fournir de l'information sur les nanostructures. Ce sera particulièrement utile pour étudier in situ les transformations sous la pression des systèmes de modèle dans une large gamme de pression appliquée (<0,1 à 10GPa) ; La méthode PDF basée sur l'analyse de la diffusion totale des rayons X par la matière a le potentiel pour devenir un des outils les plus utiles dans ce contexte (approche multi-échelle de la description de la structure, indépendante de l'état cristallin de la matière). La longueur de cohérence structurale ainsi que l'arrangement atomique local peuvent être obtenus, sur des échelles allant des distances les plus proches entre atomes jusqu’à quelques dizaines de nanomètres. Une des tâches principales du projet sera d'inclure le PDF dans la suite logicielle FullProf, qui contient déjà l'approche molécule rigide et fournit des algorithmes efficaces pour affiner le profil de la structure complète et simulé des techniques de recuit pour la résolution de structure. Les propriétés des matériaux amorphes dépendent fondamentalement de la nature des relaxations  existantes au-dessus et en dessous de leur température de transition vitreuse (Tg). Cette dernière va donc être soigneusement étudiée en combinant la spectroscopie diélectrique à larges bandes et la calorimétrie. Les possibles biais introduits par des effets de surface seront également étudiés. La simulation par dynamique moléculaire sera réalisée avec l'ambition de décrire les différents effets structuraux liés aux contraintes appliquées. Une image cohérente du lien entre les changements de réactivité des matériaux stressés avec leurs propriétés structurales et dynamiques devrait émerger de ces études complémentaires.
Résultats : Résolution spatiale (à l'échelle intra-moléculaire) des effets du broyage sur la modification de la liaison glucosidique du tréhalose pendant l'amorphisation.
Obtention d’un nouveau polymorphe du modafinil racémique sous différents stress : broyage planétaire ou atomisation. Possibilité de comparer pour chacune de ces voies d’obtention les modifications microstructurales subies par le composé.
Intégration du module PDF dans la FullProf Suite: l’état d’avancement du projet est visible sur https://forge.epn-campus.eu/projects/sofqsoft/repository. La première version du programme complet sera être intégrée à la FullProf Suite vers le mois de septembre 2014.  
Le corps de la cellule à pression modérée qui servira aux expériences de diffraction et spectroscopie Raman in situ a été réalisé. On espère que cette cellule pourra permettre à terme d’appliquer une pression (régulée) jusqu’à environ 2000 bars par flux de gaz (hélium ou azote).
Perspectives : Caractérisation des microstructures du tréhalose entre le cristal initial et l'amorphe obtenu sous broyage (module PDF).
Détermination de la structure approchée du polymorphe dynamique de modafinil racémique (modifications microstructurales et modélisation moléculaire). Applications à de nouveaux composés (forme dynamique du composé S20098 par exemple).
Intégration complète du module PDF dans FullProf Suite et utilisation en routine du module pour l'étude des structures des composés moléculaires.
Tests d'analyse RX et Raman In Situ sous pression modérée à l'aide de la cellule qui a été construite.
Publications et brevets : 1.	 Une communication orale (acceptée) lors du congrès CGOM 11 (Kyoto, juin 2014) sur le S20098 : IMR Rouen + Institut Néel Grenoble
2.	Présentation par William Pagnoux d’un poster sur son travail de thèse lors de la formation Hercules (Higher European Research Course for Users of Large Experimental Systems) : UMET + Institut Néel
3.	Chapitre intitulé : «Use of the Pair Distribution Function analysis in the context of Pharmaceutical Materials« dans le livre “Disordered pharmaceuticals«(Wiley), à paraître : Institut Néel
4.	 7th IDMRCS, «7th International Discussion Meeting on Relaxations in Complex Systems”, Barcelona, Spain (21-26 july 2013)
5.	IWPCPS 15: International Workshop on Physical Characterization of Pharmaceutical Solids Philadelphia, Pennsylvania, U.S.A. (24-27 june 2013)