Projet ANR-12-BS07-0009 – SCATE : Addition Conjuguée Asymétrique Sequentielle 1,6/1,4 et piégeages d’énolates: Applications en synthèse de produits naturels
Programme : Blanc - SIMI 7 - Chimie moléculaire, organique, de coordination, catalyse et chimie biologique (Blanc SIMI 7)
Année de financement : 2012
Coordinateur du projet : Monsieur Marc MAUDUIT (Institut des Sciences Chimiques de Rennes)
Partenaires : Schola Genevensis; Institut de Chimie Moléculaire et des Matériaux - Institut Charles Gerhardt Montpellier; Institut des Sciences Chimiques de Rennes; Laboratoire de Chimie Théorique; UQUEENSLAND-Australie Williams Group- The University of Queensland-Australie
Montant : 432510.0 euros
Date de début : 2012
Durée : 48 mois
Résumé : Additions conjuguées asymétriques séquentielles 1,6/1,4 et piégeages d’enolates appliqués à la synthèse totale de molécules naturelles.Procédés cupro-catalytiques pour l’addition conjuguée énantiosélective séquentielle 1,6/1,4 de nucléophiles organométalliques carbonés et /ou siliciés sur des systèmes diéniques électro-déficients (a)cycliques. Obtention de motifs 1,3-polyméthylés et 1,3-polyhydroxylés énantioenrichis pour la synthèse totale de la Coronarine E, la Tautomycetine et le RK-397.
Systèmes cupro-catalytiques chiraux hautement régio- et énantiosélectifs pour la construction de briques moléculaires 1,3-polyméthylés et 1,3-polyhydroxylés (a)cycliques.Des méthodologies originales à fort potentiel en synthèse seront mises au point en respectant les critères d’une chimie viable du point de vue économique et environnemental : utilisation de ligands obtenus via des voies courtes, efficaces et peu onéreuses ; emploi de métaux peu toxiques et bon marché ; utilisation de systèmes catalytiques performants fonctionnant dans des conditions douces et conduisant à de hauts transferts de chiralité qui permettront des avancées notables en synthèse de molécules d’intérêt biologique. Le 1er objectif est le développement du procédé séquentiel d’additions conjuguées 1,6/1,4 cupro-catalysées appliqué sur diénones cycliques suivi d’un piégeage de l’énolate intermédiaire. Trois centres chiraux ayant une relation-1,3 et -1,2 seront crées, dont un centre quaternaire dans l’étape d’addition-1,4. Au niveau du piégeage de l’énolate intermédiaire, la formation de motifs bi-cycliques chiraux sera notre cible principale. L’étude théorique des mécanismes d’addition 1,4 et 1,6 ainsi que celui du piégeage de l’énolate sera menée conjointement afin de déterminer les paramètres gouvernant les sélectivités des complexes métalliques mis en jeu. Le 2ème objectif est le développement d’un procédé d’additions-1,6/1,4 séquentielles sur des diénones et des diénals acycliques catalysées par un complexe cuivrique. Une étude théorique sera associée à ce second objectif afin d’optimiser la sélectivité des systèmes catalytiques. Dans le cas des diénals, la fonction aldéhyde permettra d’accéder à des motifs linéaires 1,3 polyméthylés et polyhydroxylés, par un procédé itératif faisant appel à l’oléfination. L’objectif final sera d’appliquer ces méthodologies à la synthèse de la coronarine E, de la tautomycétine et du RK-397.
Additions conjuguées énantiosélectives séquentielles 1,6/1,4 sur les accepteurs de Michael diéniques (a)cycliques et piégeages des énolates intermédiaires.La 1ere approche vise à développer un procédé séquentiel d’additions conjuguées asymétriques 1,6/1,4/piégeage d’énolates sur des diénones cycliques. Le 1er aspect sera l’étude de l’addition-1,6 de divers nucléophiles métalliques en présence d’un complexe chiral Phosphine-cuivre. Le deuxième aspect concernera l’étude de l’addition-1,4 de nucléophiles métalliques variés sur les produits 1,6-alkylés obtenus, en présence de complexes diaminocarbènes de cuivre chiraux. Le troisième aspect étudié sera le piégeage des énolates métalliques formés lors de l’addition 1,4 pour conduire aux systèmes bicycliques désirés. En parallèle, l’étude théorique DFT des mécanismes d’addition conjuguée sur des composés cycliques et de piégeage de l’énolate intermédiaire sera menée sur un système modèle, puis l’impact des modulations des ligands, nucléophiles, électrophiles sera examiné. La 2ème approche concerne la mise au point du procédé séquentiel d’additions conjuguées-1,6/1,4 impliquant cette fois des diénones et diénals acycliques. Ainsi sera traitée l’étude de l’addition-1,6 de nucléophiles métalliques sur des a-aryldiénones acycliques en présence d’un complexe chiral Phosphine-cuivre. Cette méthodologie sera ensuite étendue aux diénals. L’étude théorique DFT de l’addition conjuguée sur ces composés sera réalisé afin d’optimiser l’efficacité de nos complexes cuivriques chiraux. Le troisième point abordé traitera de l’étude de l’addition-1,4 de nucléophiles métalliques sur les produits 1,6-alkylés obtenus, faisant appel au même complexe chiral Phosphine-cuivre. L’objectif est ici d’accéder à des motifs 1,3-polyalkylés et poly-hydroxylés chiraux. Le potentiel de ces méthodologies sera illustré au travers de synthèses totales énantiosélectives de molécules naturelles.
Résumé de la soumission : La catalyse organométallique asymétrique est un outil puissant pour la synthèse de molécules chirales énantioenrichies. En effet, les réactions catalytiques présentent de nombreux atouts : réactions obéissant au concept d’économie d’atomes, réduction des déchets organiques, augmentation de la vitesse réactionnelle, conditions douces et possibilité de recyclage du catalyseur. Elles sont ainsi attractives au niveau économique et environnemental. Néanmoins, plusieurs limitations ont freiné jusqu’à aujourd’hui son expansion. Parmi elles, la régio- et la stéréo-sélectivité constituent un obstacle majeur. Des réactions clés en terme d’applications potentielles demeurent sous-développées ; en particulier des réactions de formation de liaisons C-C et C-Si à partir des substrats polyéniques, pour lesquelles il est important d’obtenir des régio et stéréo-sélectivités totales. Ces réactions sont un moyen direct d’accéder à des fragments chiraux présents dans de nombreux produits naturels. Par conséquent, il existe un grand intérêt pour le développement de nouvelles méthodologies d’additions nucléophiles régio- et stéréo-sélectives métallocatalysées sur des substrats polyéniques. Pour atteindre cet objectif, les partenaires impliqués dans le projet auront accès à différents ligands chiraux aisément accessibles (les DiPPAM ou les phosphoramidites, obtenus en une seule étape, et les hydroxyalkyl-NHC) issus de leurs propres recherches. Ces ligands seront associés à un métal peu coûteux, abondant et peu toxique (Cu) dans le but de disposer de systèmes catalytiques très efficaces, qui seront évalués dans les méthodologies suivantes :i) Un procédé séquentiel mettant en œuvre une addition conjuguée séquentielle 1,6/1,4 sur des diénones cycliques suivie d’un piégeage de l’énolate métallique issu de l’addition-1,4. Différents types de nucléophiles impliquant des radicaux carbonés variés et des métaux variés (Zn, Mg, Al, B) seront évalués en présence des complexes de Cu. Le piégeage de l’énolate métallique sera examiné en versions inter- et intra-moléculaire. Dans ce dernier cas, des composés bicycliques seront obtenus. Le procédé global formera des molécules possédant 3 nouveaux centres chiraux. Le potentiel de cette méthodologie sera démontré via la réalisation de la synthèse totale de la Coronarine E. ii) Un procédé séquentiel d’addition conjuguée 1,6/1,4 asymétrique sur des aryldiénones et des diénals acycliques. Une attention particulière sera portée aux nucléophiles contenant un radical méthyle et aux zincates ou magnésiates silylés. En effet, dans le cas des diénals, le développement d’un procédé itératif associant l’addition conjuguée 1,6/1,4 séquentielle et une oléfination permettra d’accéder aux systèmes 1,3-polyméthylés et 1,3-polyhydroxylés (via l’oxydation de Tamao-Fleming des précurseurs silylés) qui présentent un intérêt majeur en synthèse totale. Le potentiel de cette méthodologie sera montré au travers des synthèses totales de la Tautomycétine et du RK-397. Dans ces deux cas, une modélisation par des méthodes de chimie quantique, de la structure des complexes bimétallique cuivre/acide de Lewis (Zn, Al, Mg, B) proposés comme intermédiaires ou états de transition dans les processus d’addition conjuguée ou de piégeage électrophile sera menée pour rationaliser les sélectivités obtenues et proposer des stratégies pour leur amélioration.Le projet SCATE impliquera 3 partenaires français : le Dr. Mauduit à l’ENSCR pour les études méthodologiques en catalyse asymétrique; le Pr. Gérard à l’UPMC-LCT pour les calculs théoriques et Pr. Campagne à l’ENSCM pour les applications en synthèse totale. Par ailleurs, 2 partenaires étrangers seront associés à ce projet lui donnant ainsi une dimension internationale : le Pr. Alexakis à l’Université de Genève (études méthodologiques) et le Pr. Williams à l’université du Queensland (applications en synthèse totale). Ces deux derniers partenaires financeront leur participation sur leurs fonds propres.
Résultats : Après 18 mois de recherche, plusieurs avancées significatives ont été atteintes :
1) une nouvelle voie d’accès simple et hautement modulable conduisant à des précurseurs de ligands bidentates NHC-hydroxyalkyl et NHC-carboxyalkyl inédits a été mise au point et brevetée. Ces ligands ont été évalués avec succès en additions conjuguées asymétriques  1,6 de dialkylzincs sur des diénones cycliques (ee jusqu’à 91%) et 1,4 de dialkylzincs sur des énones beta-substituées (ee jusqu’à 98%).
2) Le concept d’addition conjuguée asymétrique (ACA) séquentielle 1,6/1,4 sur les diénones cycliques a été validé. En effet, la mise en œuvre d’additions successives de R2Zn puis de Me3Al catalysées successivement par des complexes Cu/hydroxyalkyl-NHC puis Cu/phosphoramidite a été menée avec succès (ed de 97% dans l’ACA-1,4).
3) Une méthodologie de piégeage de l’énolate résultant de l’ACA-1,4 de Grignards sur des énones alpha-substituées catalysée par un complexe Cu/hydroxyalkyl-NHC a été développée. Elle a permis l’accès à des motifs penta- et hexa-cycliques à centres tertiaires et quaternaires contigües avec de hauts ee et de (>98%).
4) Un processus d’addition conjuguée séquentielle 1,6/1,4 sur les alpha-aryl diénones acycliques mettant en jeu des additions de R2Zn catalysées successivement par un système Cu/DiPPAM puis un complexe Cu/BINAP a été réalisé avec succès [ee (1,6) jusqu’à 98%, ed (1,4) jusqu’à 97%].
5) Le verrou de l’ACA de nucléophiles méthylés sur les énals a été levé via une séquence mettant en jeu une ACA-1,4 de Me2Zn sur des acyl-N-methylimidazoles alpha,beta-insaturés suivie d’une conversion du groupe acyl-N-methylimidazole en aldéhyde.
6) Des calculs DFT sur  l’addition conjuguée de dialkylzincs sur les diénones acycliques catalysée par un système Cu/DiPPAM ou Cu/hydroxyalkyl-NHC ont permis de proposer un mécanisme hétéro-bimétallique Cu/Zn inédit et également d’expliquer la régiosélectivité 1,6 de cette addition.
Perspectives : Plusieurs études sont en cours ou programmées à court terme :
Le piégeage des énolates issus de l’ACA-1,4 de trialkylaluminiums sur les énones cycliques sera étudié en version inter- puis intra-moléculaire. La version intramoléculaire ouvrira la voie à l’accès au squelette Drimane de la Coronarine E.
La méthodologie d’ACA-1,4 de nucléophiles méthylés sur les énals masqués sera étendue à l’addition conjuguée-1,6 sur les diénals de façon à valider le processus 1,6/1,4 itératif dédié à la construction des motifs 1,3-polyméthylés.
Il est envisagé d’accéder au motif 1,3-polyhydroxylé du RK-397 par mise en œuvre d’additions conjuguées asymétriques du pinacol borane sur des diénals masqués. La mise au point de cette méthodologie sera donc entreprise.
Les études méthodologiques associées à la synthèse totale de la Coronarine E sont en cours. En particulier, la méthodologie de synthèse des diénones qui serviront de substrats de départ pour la synthèse est voie d’achèvement. La séquence d’époxydation/ouverture nucléophile de l’époxyde de l’adduit de l’ACA-1,6 est également en cours d’étude.
Les calculs théoriques seront poursuivis par l’étude du piégeage des énolates. Par ailleurs, les configurations absolues des centres stéréogènes formés en ACA sur les dienones cycliques sont cours de détermination, grâce à la combinaison d’études par IR-VCD et de calculs théoriques.
Publications et brevets : Publications :
1.	«Asymmetric Conjugate Addition to alpha-Substituted Enones/Enolate Trapping« N. Germain, L. Guenee, M. Mauduit A. Alexakis, Org. Lett., 2014, 16, 118-121
2.	«Enantioselective 1,6-Conjugate Addition of Dialkylzinc Reagents to Acyclic Dienones Catalyzed by Cu-DiPPAM Complex. Extension to asymmetric sequential 1,6/1,4 Conjugate Addition« M. Magrez-Chiquet, M. S. T. Morin, J. Wencel-Delord, S. Drissi Amraoui, O. Baslé, A. Alexakis, C. Crévisy, M. Mauduit Chem. Eur. J., 2013, 19, 13663-13667
3.	“An expeditious access to chiral bidentate hydroxyalkyland carboxyalkyl Unsymmetrical Unsaturated Nheterocyclic Carbene (U2-NHC) ligands.” C. Jahier-Diallo, M. S. T. Morin, P. Querard, P. Queval, M. Rouen, I. Artur, L. Toupet, L. cavallo, C. Crévisy, O. Baslé, M. Mauduit, soumise.
Chapitre d’ouvrage : 
“Metal catalyzed Asymmetric nucleophilic addition to electron deficient alkenes” M. Mauduit , O. Baslé, H. Clavier, C. Crévisy, A. Denicourt In: Gary A. Molander and Paul Knochel (eds.), Comprehensive Organic Synthesis, 2nd edition, Vol 4, Oxford: Elsevier; 2014. pp. 189-341.
Brevets: 
1.	M. Mauduit, M. Rouen, O. Baslé - Procédé de préparation de sels d’imidazolium dissymétriques - Fr Demande (2012) 12/61969  
2.	M. Mauduit, P. Queval, C. Jahier, A. Artur, O. Baslé – Metal alkylidene complexes comprising an unsymmetrical unsaturated NHC ligand – EP13175362.6 (2013)