Projet ANR-12-ISV3-0003 – BrFrSCHISTO : Analyse immunogénétique des mécanismes  de la Bilharziose hépatosplénique
Programme : Blanc International II - SVSE 3 - Microbiologie, immunologie, infectiologie (Blanc Inter II - SVSE 3) 2012
Année de financement : 2012
Coordinateur du projet : Monsieur alain dessein (Génétique et Immunologie des Maladies Parasitaires)
Partenaires : Génétique et Immunologie des Maladies Parasitaires; IHU Imagine - Institut des Maladies Génétiques; Federal SeroTherapy Institute
Montant : 686764.0 euros
Date de début : 2013
Durée : 48 mois
Résumé : Trois cent millions d’individus sont infectés par les schistosomes et 5 à 30 % développent une pathologie hépatique grave pour laquelle il n’existe pas de traitement efficace. Les oeufs du parasite déclenchent dans le foie une réaction inflammatoire qui induit une fibrose hépatique (HF). Celle-ci résulte d’un déséquilibre entre déposition et destruction des protéines de la matrice extracellulaire dans le tissu endommagé. Malgré des avancées récentes, les mécanismes impliqués dans la HF sont mal connus. En particulier les raisons expliquant pourquoi les HF sévères (SHF) ne se développent que chez certains individus n’ont été que très partiellement identifiées. Les études chez l’animal ont fourni des informations essentielles sur les mécanismes régulant la réponse inflammatoire et les dépôts de la matrice extra cellulaire mais les modèles animaux ne reproduisent qu’imparfaitement la pathologie hépatique humaine. Ce projet est une originale approche combinant génétique humaine et analyse du transcriptome des foies bilharziens pour identifier les mécanismes des SHF. Ce projet a été précédé par la démonstration par notre groupe d’un contrôle génétique de la HF dans la région chromosomique 6q23. Des variants de deux gènes à ce locus  aggravent le risque de SHF dans des populations brésiliennes, soudanaises et chinoises infectées par S.mansoni ou S.japonicum. Notre projet est de combiner une recherche de variants génétiques associés à la SHF sur l’ensemble du génome (GWAS) de patients SHF et Mild HF (MHF) avec une analyse du transcriptome des foies de ces mêmes groupes cliniques afin d’identifier les principales voies métaboliques impliquées dans cette pathologie et de proposer des marqueurs génétiques universels de la SHF. Nous analyserons le transcriptome  de  50 biopsies de foies SHF, 20 MHF et 30 contrôles sains. Les résultats de notre étude pilote montre que cette analyse mettra en évidence plusieurs voies métaboliques associées aux formes les plus sévères de la bilharziose hépatique. Le GWAS sera conduit sur 800 SHF et 800 MHF recrutés au Brésil (S. mansoni),  les SNP seront sélectionnés à l’issue du GWAS  sur la base des tests génétiques mais également (si le test est peu significatif) sur la base des résultats de l’analyse du transcriptome.  La robustesse de l’association des variants génétiques ainsi sélectionnés sera alors testée dans un deuxième échantillon brésilien (500 SHF, 500 MHF) et Soudanais (500 SHF, 500 MHF) infectés par S.mansoni. Cette approche permettra de détecter la plupart des variants génétiques y compris ceux ayant des effets faibles. Les variants, pour lesquels une association avec la SHF sera confirmée dans les deux populations, seront alors évalués dans une cohorte chinoise (500 SHF, 500 MHF) infectée par S.japonicum (espèce plus pathogène que S.mansoni).  La combinaison  des résultats du GWAS et de l’analyse du transcriptome apportera alors la démonstration convaincante de l’implication de certaines voies métaboliques dans les fibroses graves. Elle identifiera également des variants génétiques marqueurs universels des fibroses graves qui pourront conduire à l’identification des variants qui aggravent la maladie dans les gènes identifiés ; ces variants seront des cibles thérapeutiques potentielles. Une partie de ces observations  pourront être testées dans les HF induites par HCV ou HBV. Aucun autre groupe n’a entrepris le même type d’analyse sur la HF. Ce projet a une très bonne faisabilité car il réunit des groupes qui ont une expertise reconnue dans la clinique des formes graves des bilharzioses et dans la génétique des maladies infectieuses humaines complexes, plus récemment nous avons développé une bonne expertise dans l’analyse du transcriptome.  Les résultats brevetés (n=4) du partner 1 indiquent que les variants identifiés pourraient avoir des applications dans certaines pathologies fibrosantes.