Projet ANR-14-CE09-0011 – HYCLOCK : Modélisation Hybride Formelle du Temps pour la Biologie des Horloges Circadiennes et la Chronopharmacologie
Programme : Une nouvelle représentation du vivant (DS0401) 2014
Année de financement : 2014
Coordinateur du projet : Monsieur Franck DELAUNAY (Institut de Biologie Valrose)
Partenaires : Laboratoire public; Institut de Recherche en Communications et Cybernétique de Nantes; Laboratoire public; Laboratoire public; Laboratoire public
Montant : 551997.0 euros
Date de début : 2014
Durée : 48 mois
Résumé : Le système circadien des mammifères contrôle rythmiquement la plupart des fonctions comportementales et physiologique au cours des 24 h. Ce système fonctionne grâce à des oscillateurs moléculaires présents dans pratiquement toutes les cellules et contrôlés par un réseau génétique. Les oscillations de ces horloges circadiennes sont synchronisées par des signaux externes et internes et coordonnent en aval des processus cellulaires importants comme la signalisation, le cycle cellulaire et le métabolisme. Alors que les composants moléculaires des horloges circadiennes sont assez bien connus, nous sommes encore loin de comprendre comment le mécanisme d’horloge est intégré avec d’autres processus cellulaires importants pour assurer une coordination temporelle optimale aux niveaux moléculaire, cellulaire et physiologique. Cette question est centrale car la désynchronisation ou disruption circadienne que l’on observe par exemple chez des travailleurs en horaires décalés compromet leur santé et leur bien-être. Ainsi des résultats cliniques et expérimentaux renforcent de plus en plus l’hypothèse qu’une mauvaise coordination circadienne est un facteur de risque pour des pathologies telles que les cancers, les désordres cardio-métaboliques et inflammatoires ainsi que certains troubles du sommeil. Par ailleurs, la tolérance et l’efficacité des traitements sont fortement influencées par l’heure d’administration parce que le système circadien contrôle aussi la pharmacologie des médicaments. De ce fait, le concept de chronotherapie a pour but d’intégrer le temps circadien et la pharmacologie pour améliorer l’index thérapeutique des médicaments via une administration à l’heure optimale. L’organisation en réseau génétique et la nature dynamique du mécanisme d’horloge circadienne rendent difficile la compréhension de son comportement lorsqu’il est couplé avec des voies d’entrée et de sortie ou d’autres réseaux oscillants, en utilisant uniquement des approches expérimentales. Nous avons précédemment combiné avec succès des approches expérimentales et mathématiques pour (i) fournir la preuve de principe dans un contexte préclinique, que la modélisation basée sur des données circadiennes peut prédire l’heure optimale d’administration de l’irinotécan et ainsi améliorer sa tolérabilité et (ii) démontrer les conséquences du couplage entre l’horloge circadienne et le cycle cellulaire sur le comportement dynamique du système dans les cellules en prolifération. Bien que ces approches de biologie des systèmes soient potentiellement très prometteuses, les méthodes de modélisation actuelles souffrent d’importantes limitations car elles n’ont pas été développées pour les réseaux génétiques impliquant le temps chronométrique tandis que l’estimation des valeurs des paramètres reste difficile. Le projet HyClock réunit une équipe multidisciplinaire d’experts en informatique, modélisation mathématique, chronobiologie et chronothérapie pour développer de nouvelles méthodes formelles et un cadre de modélisation hybride, qui seront appliqués à l’analyse et la compréhension de l’horloge circadienne des mammifères. Cette nouvelle stratégie de modélisation sera d’abord utilisée pour prédire et analyser comment le système couplé horloge-cycle cellulaire répond à des synchroniseurs physiologiques dans les cellules saines et quelles en sont les conséquences en termes de prolifération. Nous étudierons ensuite in vivo à partir de simulations numériques issues de la modélisation hybride comment nous pouvons renforcer la coordination circadienne de l’hôte par la synchronisation, de manière à améliorer la tolérabilité des traitements en utilisant comme molécules modèles l’everolimus (inhibiteur mTOR) et de l’ironotécan (inhibiteur Top1). Hyclock développera ainsi une approche générale et innovante et fournira des informations et des outils précieux pour la modélisation du temps biologique et pour le développement prévisible de la chronothérapie personnalisée.