Projet ANR-14-CE16-0021 – CHONDRAD : Nanoparticules RADiosensibilisantes pour le CHONDrosarcome. Preuve de concept préclinique.
Programme : Innovation biomédicale (DS0404) 2014
Année de financement : 2014
Coordinateur du projet : Monsieur Marc JANIER (Institut Lumière Matière)
Partenaires : Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon; Ciblage Thérapeutique en Oncologie; Laboratoire public; Laboratoire public; Laboratoire public; NANOH
Montant : 669665.0 euros
Date de début : 2014
Durée : 48 mois
Résumé : Les chondrosarcomes (CHS) sont des tumeurs malignes du cartilage chimio-et radiorésistantes, représentant environ 20% des tumeurs osseuses primitives de l’adulte principalement. Comme il n'existe pas de traitement efficace pour les patients inopérables ou métastatiques, il est essentiel de développer de nouvelles approches thérapeutiques ciblées. Ce projet vise à une validation préclinique de nanoparticules radiosensibilisantes et ciblantes pour améliorer la prise en charge radiothérapeutique du CHS.
Notre consortium a développé et breveté des nanoparticules de Gadolinium (GBN), qui fonctionnalisées avec un ammonium quaternaire (QA) ciblent les protéoglycanes (présentes dans la matrice extracellulaire des tumeurs et en particulier dans les chondrosarcomes). De plus, nous avons démontré un effet radiosensibilisant de ces GBN dans plusieurs tumeurs.
Grâce à la valeur ajoutée de l'ensemble des partenaires, ce projet nous permettra de réaliser la preuve de concept préclinique de la synergie entre radiothérapie et GBN pour le traitement du CHS, et préparer le Dossier du Médicament Expérimental (DME).
Le projet est divisé en 5 tâches principales:
- Ingénierie des nanoparticules : visant à l'élaboration d'un processus semi-industriel respectant les conditions GMP des GBN-QA, et l'étude de leur stabilité.
- Évaluation de l’effet du micro-environnement en mesurant l’impact de conditions particulières de culture cellulaire (hypoxie, modèles 3D), et dans différents modèles animaux de chondrosarcome (micro-environnements différents).
- Preuve de concept préclinique: évaluation in-vitro et in-vivo de protocoles d’irradiation pour quantifier l’effet de radiosensibilisation des GBN-QA. L'analyse in-vitro permettra de quantifier les cassures double brins initiales et résiduelles, la survie clonogénique, la mort et la prolifération cellulaire. Les études d’irradiation in vivo seront effectuées sur des irradiateurs expérimental et clinique. Des doses fractionnées ou non seront appliquées sur la tumeur après injection IV de GBN-QA, l'effet thérapeutique sera alors suivi par mesure de la croissance tumorale, de la survie, des modifications histologiques de la tumeur et des tissus environnants, de l'apoptose, de la prolifération cellulaire et de l'angiogenèse.
- La biodistribution des nanoparticules et des tests exploratoires non BPL de toxicologie seront effectués afin d'améliorer et d'optimiser l'effet radiosensibilisant des GBN, et d’anticiper sur les études toxicologiques réglementaires. Les études corps entier in-vivo seront réalisées en SPECT après marquage des GBN à l’111In. 
- Préparation du DME, et planning des essais cliniques futurs : nous souhaitons développer très en amont les interactions entre l'évaluation préclinique et les médecins spécialisés dans les essais cliniques en oncologie et la radiothérapie. Nous avons donc dédié une tâche spécifique en intégrant très en amont les cliniciens à ce projet.
Les retombées scientifiques et médicales potentielles de ce projet sont les suivantes:
- La définition d'un premier essai clinique chez l’Homme pour cette nouvelle approche thérapeutique du chondrosarcome utilisant des nanoparticules radiosensibilisantes et ciblantes ;
- L'application des GBN-QA à d'autres tumeurs radiorésistantes exprimant les protéoglycanes.