Projet ANR-13-PRTS-0012 – DopaGene : Thérapie génique de la dopamine pour les traitements des signes moteurs et non-moteurs de la maladie de Parkinson:
Programme de recherche translationnelle des modèles primates non-humains aux patients
Programme : Programme de Recherche Translationnelle en Santé (PRTS) 2013
Année de financement : 2013
Coordinateur du projet : Monsieur Stéphane PALFI (UF Neurochirurgie Fonctionnelle - Hopital Henri Mondor)
Partenaires : Laboratoire de Maladies Neurodégénératives : Mécanismes, Thérapies, Imagerie; Centre Hospitalier Henri Mondor
Montant : 608350.0 euros
Durée : 48 mois
Résumé : La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative, caractérisée par une atteinte préférentielle des neurones dopaminergiques de la voie nigro-striée, et aboutissant à terme à un effondrement de la concentration intra-striatale en dopamine (notamment putamen et  noyau caudé). Cliniquement, la MP s’exprime à la fois par des symptômes moteurs (akinésie, rigidité, tremblement), et par des symptômes non moteurs (symptômes psychiatriques tels que dépression, hypomanie, hallucinations, troubles du contrôle des impulsions ; symptômes cognitifs tels que troubles attentionnels, troubles exécutifs et démence).
Il n’existe actuellement aucun traitement curatif susceptible de stopper ou de ralentir la progression de la maladie chez les patients parkinsoniens. Les seuls traitements disponibles sont pharmacologiques et chirurgicaux mais ces derniers engendrent de graves effets indésirables. La L-DOPA (le précurseur métabolique de la dopamine) est actuellement le traitement le plus efficace pour traiter les symptômes de la maladie. Toutefois, son utilisation prolongée est associée à la survenue de complications motrices (fluctuations motrices, dyskinésies) et non motrices (fluctuations thymiques et comportementales).
ProSavin ® est un traitement de la MP par thérapie génique, qui vise à transférer les trois enzymes clés de la biosynthèse de la dopamine au niveau des neurones striataux de manière à restaurer une sécrétion locale, continue et durable de dopamine au niveau du striatum. Les premières études cliniques  sont très encourageantes en terme de bénéfice clinique pour les patients, tout en révélant un excellent profil de tolérance. Ainsi, l'évaluation d'une dose plus élevée de ProSavin ® parait utile avant de passer à un essai clinique randomisé de Phase II. Cependant, l'augmentation du volume injecté par hémisphère n'est pas souhaitable. Un nouveau vecteur thérapeutique (OXB 102), qui permet de produire des niveaux plus élevés de dopamine que ProSavin®, a donc été généré. Il est actuellement à l'étude dans des modèles primates de la MP, et les résultats préliminaires sont très encourageants, avec une récupération motrice pouvant aller jusqu'à 80%.
Cependant, nous prévoyons que, du fait de l’amélioration de la récupération motrice chez les patients parkinsoniens, le traitement dopaminergique oral pourra être réduit de manière importante, ce qui risque d’exacerber les symptômes non-moteurs. Il est donc nécessaire de tester les effets de l'injection du vecteur dans les différentes parties du striatum, en s’intéressant plus particulièrement aux symptômes non moteurs.
DopaGene est un programme de recherche translationnelle ambitieux et novateur, impliquant à la fois des chercheurs et des cliniciens. Il vise à i) démontrer que l’injection du vecteur OXB102 dans les différentes portions motrice, associative et limbique du striatum, permet de restaurer à la fois les symptômes dopaminergiques moteurs et non moteurs de la MP, ii) concevoir une batterie de tests permettant d’analyser  précisément les modifications des symptômes dopaminergiques non moteurs au cours du temps chez les patients parkinsoniens et iii) établir et valider des tests non moteurs Dopa-spécifiques chez les primates.
Les résultats précliniques et cliniques du projet DopaGene seront utilisés pour mettre en place un essai clinique de phase II visant à évaluer les effets de l’OXB102 sur les symptômes moteurs et non moteurs de la MP. Au total, le projet DopaGene aboutira à des résultats majeurs, ouvrant la voie au développement d’une thérapie génique personnalisée pour les patients parkinsoniens et ayant, bientôt, des impacts importants sur la qualité de vie des patients et de leur famille. DopaGene permettra également de renforcer l'excellence de la recherche française dans le domaine de la MP et de promouvoir la compétitivité européenne.