Projet ANR-15-CE15-0016 – NKp46+-ILCs : Rôles de NKp46 dans les cellules lymphoides innées
Programme : Étude des mécanismes de défense de l’organisme (DS0408) 2015
Année de financement : 2015
Coordinateur du projet : Monsieur Eric VIVIER (Centre National de la Recherche Scientifique délégation Provence et Corse_Centre d'Immunologie de Marseille Luminy)
Partenaires : Laboratoire public; Institut Pasteur
Montant : 453162.0 euros
Date de début : 2015
Durée : 48 mois
Résumé : Les cellules Natural Killer (NK) sont des lymphocytes cytotoxiques du système immunitaire inné. Ils participent aux réponses immunitaires antivirales et antitumorales. L’activité effectrice des cellules NK est finement contrôlée par une balance de signaux activateurs et inhibiteurs qui leur sont délivrés par des récepteurs de surface. Parmi les récepteurs activateurs, NKp46 présente un intérêt particulier puisqu’il est exprimé par toutes les cellules NK matures et est extrêmement conservé chez les mammifères. Plusieurs ligands microbiens de NKp46 ont été décrits mais les ligands cellulaires de NKp46 exprimés par les cellules tumorales restent à identifier. Nous pensons que leur identification constitue un enjeu majeur pour notre compréhension du rôle des cellules NK dans l’immunité et nous nous proposons donc :
1) d’identifier le(s) ligand(s) de NKp46 et 
2) de caractériser la fonction de NKp46. 
Dans le cadre de ce programme, nos résultats préliminaires nous amènent également à explorer un nouveau pan de la biologie du rôle des cellules NK: est ce que les cellules NK sont impliquées dans le contrôle des infections bactériennes invasives ? 
Nos résultats préliminaires montrent que le facteur P du complément (CFP), l’unique protéine régulatrice activatrice de la cascade du complément, se lie à NKp46. Nous pensons que l’étude de l’interaction entre le CFP et NKp46 est cruciale pour comprendre le rôle des cellules NK dans l’immunité. Ce nouveau mécanisme d’interaction entre NKp46 et son ligand nous donnera également des pistes sérieuses pour définir le rôle de NKp46 exprimé par les « Innate lymphoid cells » du groupe 1 (ILC1) et les NKp46+ ILC3. 
Le second aspect de ce projet consiste à étudier le rôle des cellules NK au cours d’infections bactériennes invasives et, plus particulièrement, d’analyser la contribution relative des cytokines sécrétées par les cellules NK. Depuis près de quarante ans, l’étude des activités fonctionnelles des cellules NK s’est restreinte à la caractérisation de leur fonction cytolytique et de leur capacité à produire de l’interféron-gamma (IFN-g). De manière surprenante, nos résultats préliminaires suggèrent que les cellules NK produiraient préférentiellement le facteur de croissance GM-CSF lors d’une stimulation via NKp46 plutôt que de l’IFN-g. Grâce à notre modèle génétique permettant de cibler spécifiquement chez la souris des gènes dans les cellules NK, nous allons pouvoir analyser la contribution relative des cytokines produites par les cellules NK au cours d’infections bactériennes invasives. Notre intérêt d’étudier des infections bactériennes invasives repose sur deux raisons principales. Premièrement, nos résultats non publiés sur la cohorte DEFI constituée de 457 individus présentant une hypogammaglobulinémie, révèlent une association étonnante entre une lymphopénie NK et des infections invasives incluant pneumonies et sepsis. Deuxièmement, les déficiences humaines en CFP sont associées à une sensibilité accrue à des infections par Streptococcus pneumoniae et Neisseria meningitidis, deux bactéries invasives responsables de méningites et de sepsis. L’infection par S. pneumoniae présente un intérêt particulier puisque c’est l’agent infectieux majoritairement responsable des cas de pneumonies recensées chez les patients de la cohorte DEFI. 
A ce jour, les traitements antimicrobiens dont nous disposons reposent sur deux concepts thérapeutiques que sont la vaccination et l’usage d’antibiotiques. Le développement de nouveaux traitements basés sur la manipulation du système immunitaire innée comme les cellules NK et le complément pourrait ouvrir la voie à la conception de nouvelles stratégies thérapeutiques.