Projet ANR-07-BLAN-0269 – SYNTHECO : Target-oriented eco-conception of synthetic organic strategies
Programme : Blanc (BLANC) 2007
Année de financement : 2007
Coordinateur du projet : UNIVERSITE AIX-MARSEILLE III (UNIVERSITE AIX-MARSEILLE III)
Partenaires : Aix-Marseille université
Montant : 320000.0 euros
Date de début : 2007
Durée : 36 mois
Résumé : Le succès très limité de la chimie combinatoire ces quinze dernières années conduit l'industrie pharmaceutique à se réorienter vers les produits naturels pour la découverte de nouvelles molécules bioactives. Seule la synthèse organique permet de disposer d'une grande quantité de ces produits, mais malheureusement, la synthèse totale de produits naturels et de leurs analogues est généralement très peu productive et source de pollution. -  La façon d'envisager la synthèse a considérablement changée ces dernières années; la communauté des chimistes de synthèse doit maintenant répondre à un double défi: continuer à fournir à la société des drogues toujours plus complexes et efficaces pour combattre les maladies les plus graves, tout en répondant aux critères maintenant indispensables d'économie d'étapes, d'atomes, des ressources naturelles et d'énergie. Cette nouvelle discipline, communément désignée sous le terme de chimie verte auquel nous préfèrerons le terme chimie éco-compatible, est l'axe principal de la recherche que nous développons. -  Les réactions multicomposé (RMC) impliquant des processus domino apparaissent maintenant comme de puissants outils pour la création rapide et éco-compatible de la complexité moléculaire et la diversité chimique. Elles deviennent une pierre angulaire de la chimie organique moderne, tant d'un point de vue académique qu'industriel, grâce à la combinaison des facteurs économiques et écologiques indispensables. Ces dernières années, le développement des réactions domino et multicomposé a généré de nouvelles opportunités, et les premières applications à la synthèse de produits naturels sont apparues. Ce nouveau concept n'en est qu'à ses balbutiements, mais devrait se développer considérablement dans le futur. -  L'objectif de ce projet est d'appliquer notre expertise dans le domaine des réactions multicomposé/domino et de l'organocatalyse à l'éco-conception de nouvelles stratégies de synthèse de produits naturels complexes à fort potentiel biologique. -  Bien sûr, nous devons aborder le problème essentiel de l'activité optique de nos cibles et les sulfoximines apparaissent comme les candidats idéaux. Notre récent travail préliminaire dans ce domaine a montré que les 2-alkylidenetetrahydrofuranes substitués par un groupe sulfonimidyle ainsi que les 2-oxo-cyclopentanesulfoximines pouvaient être obtenus dans des conditions éco-compatibles par une réaction domino à partir d'une sulfoximine optiquement pure et des alpha,oméga-halogénoesters. L'exploitation synthétique de ces briques moléculaires dans des cycloadditions ou des réactions multicomposé/domino devrait fournir un accès exceptionnellement direct et sans précédent à une grande variété de produits naturels ou leurs dérivés à fort potentiel thérapeutique. -  Dans la première partie de ce projet, nous optimiserons la synthèse des 2-alkylidenetetrahydrofuranes substitués par un groupe sulfonimidyle ainsi que les 2-oxo-cyclopentanesulfoximines sous leur forme énantiopure. -  Dans un deuxième temps, nous proposons d'utiliser les 2-alkylidenetetrahydrofuranes substitués par un groupe sulfonimidyle pour la synthèse directe de motif spiroacetals et spiroaminals. Notre approche se concentre sur l'exploitation des cycloadditions de type hétéro Diels-Alder stéréosélectives pour générer le motif 6,5-spiranique, et nous proposons d'appliquer la méthode à la synthèse extrêmement courte des cycles ABCD de l'azaspiracid. Le motif 5,5-spiranique, largement complémentaire, pourrait être obtenu par une nouvelle réaction domino d'ouverture de cycle/addition d'hétéro-Michael. La méthode sera appliquée à la synthèse totale expéditive d'un antibiotique naturel très actif. -  Dans la dernière partie, nous proposons d'utiliser les 2-oxo-cyclopentanesulfoximines optiquement actives dans une RMC récemment développée au laboratoire (cascade MARDi). Après une étude sur les possibilités de la réaction, nous nous concentrerons sur son application à la synthèse de produits n