Projet ANR-08-BLAN-0187 – TREGTOL : Induction de la tolérance aux allogreffes avec des lymphocytes T régulateurs
Programme : Blanc (BLANC) 2008
Année de financement : 2008
Coordinateur du projet : INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - DÉLÉGATION RÉGIONALE MIDI-PYRÉNÉES LIMOUSIN (INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - Délégation régionale Midi-Pyrénées Limousin)
Partenaires : Institut national de la santé et de la recherche médicale
Montant : 306742.0 euros
Date de début : 2009
Durée : 48 mois
Résumé : Un des défies majeurs dans la médecine de transplantation est le contrôle des réponses immunologiques très fortes responsables du rejet des greffes. Bien que les drogues immunosuppressives inhibent de façon efficace le rejet aigu, elles ne préviennent pas le rejet chronique qui mène à la perte fonctionnelle des greffes. En plus, ces drogues ont des effets secondaires très importants (ex. les infections opportunistes, le cancer, la néphrotoxicité), en partie dus à l’immunosuppression générale qu’elles induisent. L’induction de la tolérance immunologique aux allogreffes éviterait le rejet et la nécessité des traitements à vie avec des drogues immunosuppressives. La tolérance n’est pas seulement d’importance en transplantation, mais également dans des conditions physiologiques. Pendant leur développement, les lymphocytes T et B remanient, de façon aléatoire, leurs gènes qui codent pour les récepteurs à l’antigène. Ceci mène à l’apparition d’un nombre important de cellules autospécifiques qui devront donc être contrôlées par des mécanismes induisant « la tolérance au soi ». Le mécanisme majeur dépend des lymphocytes T régulateurs (‘Treg’). Ces cellules jouent un rôle crucial dans la maintenance de la tolérance au soi et leur absence mène au développement d’un syndrome auto-immun létal. Elles jouent également un rôle important dans le contrôle de l’immunité aux infections, aux tumeurs et aux fétus. Nous avons émis l’hypothèse que les Treg pourraient induire la tolérance aux allogreffes et avons trouvé que l’injection de ces cellules avec une allogreffe de moelle osseuse prévenait complètement son rejet. Or, quand nous avons essayé d’appliquer ce protocole aux allogreffes de la peau et du cœur, nous n’avons pas réussi à prévenir le rejet. Des données dans la littérature suggéraient que la survie des Treg dépende d’une stimulation continue par l’antigène. Puisque peu de cellules présentatrices d’antigènes sont présentes dans les tissues transplantés, nous pensions que ceci pourrait limiter la survie des cellules régulatrices injectées. Nous avons en effet confirmé cette hypothèse et avons émis le postulat que, combinée avec l’injection des Treg, une co-transplantation de la moelle osseuse avec la peau ou le cœur devrait prévenir leur rejet. Nos résultats récemment publiés montraient en effet que ce protocole prévenait le rejet des allogreffes. De façon importante, contraire aux drogues immunosuppressives, les Treg ne prévenaient non seulement le rejet aigu mais également le rejet chronique. Cette thérapie cellulaire contre le rejet des allogreffes est donc meilleure que l’utilisation des drogues immunosuppressives. Or, certaines des conditions expérimentales que nous avons utilisées devront être adaptées avant que notre thérapie contre le rejet des allogreffes, basée sur les Treg, puisse être transposée à la clinique. La spécificité des Treg joue un rôle crucial dans la prévention du rejet chronique et nous développerons des méthodes permettant la génération des cellules adéquates utilisables dans la clinique. Le protocole du préconditionnement que nous avons utilisé pourrait s’avérer impraticable chez l’Homme et nous développerons d’autres protocoles compatibles avec l’utilisation thérapeutique des Treg. Dans nos mains, une seule injection des Treg était suffisante pour prévenir le rejet des allogreffes pendant jusqu’à au moins 250 jours. Or, cette très bonne durabilité ne sera pas nécessairement suffisante chez l’Homme. Afin de mieux appréhender la durabilité de la tolérance induite par notre protocole, nous analyserons les mécanismes cellulaires impliqués. De façon importante, nous évaluerons si les Treg injectées doivent persister ou si elles peuvent transmettre leur capacité tolérogène à d’autres cellules (‘tolérance infectieuse’), ainsi permettant la maintenance de la tolérance. Chez l’Homme, mais pas chez la Souris, les lymphocytes T mémoires jouent un rôle important dans le rejet des allogreffes et nous évaluerons si les Treg