Projet ANR-11-BSV3-0025 – LEUKOSITRACY : Coordination de la signalisation cellulaire, du cytosquelette et du trafic intracellaire pour le contrôle de fonctions leukocytaires majeures
Programme : Blanc - SVSE 3 - Microbiologie, immunologie, infectiologie (Blanc SVSE 3)
Année de financement : 2011
Coordinateur du projet : Monsieur Andres ALCOVER (INSTITUT PASTEUR)
Partenaires : Institut Curie; Institut national de la santé et de la recherche médicale; Institut Pasteur
Montant : 500000.0 euros
Durée : 48 mois
Résumé : Lymphocytes T, macrophages : des cellules clé du système immunitaire révèlent des points de régulation cellulaire communes.La réponse immune spécifique d’un pathogène met en jeux  un ensemble de cellules du système immunitaires, les leucocytes ou globules blancs. Parmi ces cellules, les macrophages et les lymphocytes T jouent un rôle fondamental. Leur mécanisme d’action est contrôlé par des processus cellulaires complexes qui utilisent de modes de régulation communs.
Signaux intracellulaires, cytosquelette et trafic intracellulaire, dans la régulation leucocytaire.Certaines cellules immunitaires utilisent des mécanismes intracellulaires et des modes de régulation semblables, même si leurs fonctions sont très différentes. Ce projet a pour but d’étudier certains de ces mécanismes et modes de régulation chez les lymphocytes T et les macrophages. Les partenaires de ce projet ont montré préalablement que la signalisation intracellulaire, le cytosquelette et le trafic vésiculaire intracellulaire ont des rôles clé dans les fonctions de ces cellules. Ce projet a pour but d’élucider ces fonctions communes et leur régulation
Approches de Biologie Cellulaire, microscopie de pointeDes méthodes de biologie cellulaire de pointe, y inclus les dernières techniques de microscopie des cellules vivantes, la microscopie électronique à transmission et balayage, l’inactivation de gènes par interférence d’ARN, ainsi que diverses approches biochimiques et fonctionnelles, sont mis en œuvre pour étudier la phagocytose et la réponse des lymphocytes T.
Résumé de la soumission : Les réponses immunitaires adaptatives sont déclenchées, maintenues et régulées par la reconnaissance, par les lymphocytes T, d’antigènes étrangers (par exemple des peptides bactériens ou viraux) en association à des molécules du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) exprimés à la surface de cellules présentatrices d’antigènes (CPA). La reconnaissance des antigènes entraîne la formation d’une interface organisée et dynamique, la synapse immunologique, qui stimule et contrôle l’activation des cellules T et de leurs fonctions effectrices telles que la sécrétion polarisée de cytokines et de granules cytotoxiques. Les macrophages et les cellules dendritiques sont des CPA « professionnelles » qui jouent un rôle double dans les réponses immunitaires innées et adaptatives. Ces deux types cellulaires exercent une activité de phagocytose très efficace, et en conséquence présentent très bien des antigènes exogènes aux lymphocytes T. La phagocytose est un mécanisme complexe, déclenché par des récepteurs phagocytaires à la surface des cellules, qui conduit à l’internalisation de microorganismes et de débris cellulaires. La phagocytose élimine des pathogènes et joue un rôle crucial dans le déclenchement des réponses immunitaires innées, tout en permettant l’apprêtement des antigènes pour la présentation aux lymphocytes T. Au cours des réponses immunitaires, les leucocytes subissent des modifications drastiques de leur forme et de l’organisation locale de la membrane plasmique qui sont initiées par des récepteurs de surface suite à la reconnaissance de pathogènes intacts ou dégradés et présentés, pour permettre la phagocytose des pathogènes ou la formation de synapses immunologiques, respectivement. Des données solides, provenant de nos laboratoires ainsi que d’autres, montrent que l’action coordonnée de la signalisation par les récepteurs, la dynamique du cytosquelette et le trafic vésiculaire régulent à la fois la synapse immunologique et la phagocytose. Les deux phénomènes partagent plusieurs caractéristiques, en particulier la dépendance de la signalisation par des récepteurs immunitaires, des réorganisations profondes de la membrane plasmique, la nécessité des réorganisations des cytosquelettes d’actine et de microtubules, et l’implication du trafic vésiculaire intracellulaire. Ces divers processus ont été largement étudiés séparément, à la fois dans le contexte de la synapse immunologique et de la phagocytose, mais les connaissances actuelles sur les intégrations entre les différentes machineries moléculaires sont encore réduites.Le but de ce projet collaboratif est d’élucider les réseaux moléculaires qui gouvernent ces processus cellulaires intégrés. En combinant les connaissances individuelles, les expertises de nos laboratoires et les outils moléculaires et technologiques, nous pourrons apporter de nouveaux éclairages sur chacune de ces fonctions immunitaires majeures, par la mise en évidence d’éléments régulateurs communs.
Résultats : Nous avons montré comment les régulateurs du cytosquelette d’actine et des microtubules, ainsi que le trafic vésiculaire ciblé vers la synapse immune ou la coupe phagocytaire étaient des événements clés dans la phagocytose et la réponse des lymphocytes T à travers la synapse immunologique. Les signaux d’activation intracellulaires contrôlent ces mécanismes, que à leur tour, modulent l’activation cellulaire ultérieure.
Perspectives : Partager méthodologies et savoir faire pour approfondir dans la connaissance du rôle de la signalisation intracellulaire, du remodelage du cytosquelette et du trafic vésiculaire intracellulaire dans le contrôle des réponses des lymphocytes T et des macrophages.
Publications et brevets : Rien à signaler pour la période rapportée.