Projet ANR-11-ISV3-0001 – DCskinVacFlu : Développement de vaccins de pointe par  ciblage des cellules dendritiques de la peau dans le modèle pré-clinique porcin (exemple de la grippe)
Programme : Blanc International II - SVSE 3 - Microbiologie, immunologie, infectiologie (Blanc Inter II SVSE 3) 2011
Année de financement : 2011
Coordinateur du projet : Madame Isabelle SCHWARTZ (INSTITUT NATIONAL DE LA RECHERCHE AGRONOMIQUE - CENTRE DE RECHERCHE DE JOUY-EN-JOSAS)
Partenaires : Laboratoire public; Laboratoire public; Institut national de la recherche agronomique; Institut national de la recherche agronomique; Institut national de la santé et de la recherche médicale; Institut Pasteur; Laboratoire public; Laboratoire public; Laboratoire public; Laboratoire public; Laboratoire public
Montant : 321017.0 euros
Durée : 36 mois
Résumé : Depuis plus d’un siècle, la vaccination a joué un rôle majeur dans le contrôle des maladies infectieuses mais elle doit relever encore de nombreux défis pour répondre aux attentes sociétales dans la prévention des maladies. On recherche notamment des vaccins efficaces en une seule injection, qui protègent contre de nombreux variants de pathogènes, et qui guérissent des infections chroniques et des cancers. Des travaux en immunologie fondamentale chez la souris ont récemment montré l’efficacité exceptionnelle de vaccins à base d’immunoglobulines « antigénisées » ciblant les cellules dendritiques (DC), les chefs d’orchestre de l’immunité. Le ciblage de sous-populations de DC spécifiques murines a conduit à l’induction de réponses distinctes, polarisées vers la production d’anticorps ou de lymphocytes cytotoxiques. Toutefois la transposition des résultats murins vers des espèces d’application, telle l’homme et les animaux domestiques,  est inconstante. La peau, très riche en DC de sous-type différents,  est un site très favorable à la vaccination. Le porc est un modèle préclinique de choix pour l’administration transcutanée car la peau porcine présente des similitudes histologique et de composition en DC avec celle de l’homme. De plus, l’homme et le porc sont sensibles à des zoonoses telles le virus de la grippe, comme illustré par la pandémie de 2009.
 L’objectif de DCVacFlu est de générer des vaccins à base d’immunoglobulines portant des antigènes de la grippe et ciblant des sous populations de DC (Flu-DCVacAb), en vue d’applications vétérinaires et de démonstration d’efficacité dans un modèle préclinique relevant pour l’homme.
Par des analyses fonctionnelles et transcriptomiques, le coordinateur français a montré que l’organisation des sous populations de DC est conservée au travers de mammifères. Ceci a permis d’identifier des candidats moléculaires qui pourraient cibler les DC favorisant (1) la production d’anticorps avec les lectines de type c DECTIN-2, Mannose R et ASGPR-2 ou (2) l’induction de lymphocytes T cytotoxiques avec les lectines de type c DEC205, CLEC9A, CLEC12A et le récepteur à la chimiokine XCR1. Le coordinateur mexicain a déjà développé le premier anticorps anti-DEC205 porcin (non publié). Les deux partenaires se partageront la production de nouveaux anticorps anti-DC porcines. Deux stratégies seront comparées pour l’antigénisation des anti-DC : les équipes mexicaines dériveront des Fragments Variables-Simples Chaines (ScFv) couplés aux antigènes grippaux par clonage moléculaire; les équipes françaises exploiteront une stratégie de leurs brevets récents qui consiste à produire les antigènes en fusion avec la streptavidine qui seront alors complexés aux anti-DC biotinylés, ce qui a l’avantage d’être simple et flexible. Les antigènes choisis sont la nucléoprotéine NP et la protéine de canal ionique M2e, inductrices de lymphocytes T cytotoxiques (NP) et d’anticorps (M2e) protecteurs contre un spectre large de variants viraux. Finalement, une épreuve virulente avec le virus influenza A H1N1 sera faite en France après la vaccination avec les structures les plus immunogènes. 
Au total, les objectifs sont :
-	Apporter la preuve de concept de l’efficacité des DCVacAb dans une espèce pertinente pour la vaccination par la peau
-	Evaluer de nouvelles cibles des DCVacAb telles XCR1 et ASGPR2, non encore testées chez la souris
-	Evaluer le concept d’orientation de la réponse immune par le ciblage des sous populations de DC dans une espèce pré-clinique pertinente
-	Comparer 2 stratégies d’antigénisation des DCVacAb, i.e. la fusion moléculaire aux ScFv et la production de complexes streptavidine/biotine.
DCVacFlu devrait produire des vaccins d’une nouvelle génération à la fois pour la pratique vétérinaire et comme validation préclinique solide pour l’homme, validée pour influenza et transposable à de nombreux autres pathogènes.