Projet ANR-13-BSV8-0019 – MyoDesign-Partners : Fonctions cellulaires de la Myosine V et de la Myosine X – Rôle de leurs partenaires et de leur architecture spécifique.
Programme : Blanc - SVSE 8 - Biochimie, biologie moléculaire et structurale (Blanc SVSE 8) 2013
Année de financement : 2013
Coordinateur du projet : Madame Anne Houdusse (INSTITUT CURIE)
Partenaires : Institut Curie; Institut Curie; UNC UNIVERSITY OF NORTH CAROLINA; U Penn UNIVERSITY OF PENNSYLVANIA SCHOOL OF MEDICINE
Montant : 299999.0 euros
Date de début : 2014
Durée : 36 mois
Résumé : L’architecture dynamique de la cellule et de ses compartiments dépend fortement de machines allostériques qui interagissent avec le cytosquelette et des cargos spécifiques pour générer un mouvement ou une force dirigée. Les myosines sont de tels moteurs moléculaires qui utilisent l’ATP pour produire une action mécanique sur les filaments d’actine afin de transporter, attacher ou ancrer des vésicules, participer à la tension membranaire, exercer une contraction ou servir de senseurs de force. Ces moteurs jouent en fait des rôles clés dans presque tous les événements majeurs de la vie d’une cellule, parfois en coordination avec des moteurs se déplaçant sur les microtubules. Cependant, notre compréhension moléculaire concernant leur action exacte dans ces événements et sur les signaux qui les activent au bon moment et au bon endroit dans la cellule est encore très limitée. L’importance des caractéristiques structurales de différents moteurs de la famille pour définir des fonctions de motilité particulières est également méconnue. Pour accomplir leurs multiples tâches, les myosines interagissent avec de nombreux partenaires. Comment ces effecteurs activent et dirigent les myosines pour une action spécifique au sein de la cellule, qu’il s’agisse d’un transport vers une direction particulière ou bien le maintien/l’ancrage des partenaires à un endroit précis de la cellule, correspondent aujourd’hui à des questions largement inexplorées. Nous proposons de participer à ce nouveau champ d’investigation avec un programme de recherche multidisciplinaire. En concentrant les efforts sur l’étude de la Myosine V et de la Myosine X, nous étudierons deux moteurs processifs adaptés à des fonctions distinctes et précises dans la cellule, qui jouent de plus des rôles clés pour faciliter la migration cellulaire. Nous obtiendrons une compréhension moléculaire des mécanismes qui permettent au moteur d’être activé et recruté au bon moment, de se diriger dans la bonne direction et nous étudierons comment son architecture particulière contribue à lui conférer des propriétés de motilité spécifiques adaptées aux rôles qu’il doit jouer dans la cellule. Le but ultime étant de rendre compte des mécanismes d’action fondamentaux qui permettent à ces moteurs de participer à divers processus cellulaires tels que les différentes étapes de trafic intra-cellulaire et les processus de migration ou d’invasion.
Pour la Myosine V, notre but spécifique est d’étudier les actions multiples auxquelles elle participe avec divers partenaires pendant les processus de recyclage de nombreux récepteurs. Au sein des neurones, ces processus sont essentiels pour la plasticité synaptique à long terme qui contribue largement aux procédés d’apprentissage et de mémoire. En décrivant comment la myosine V interagit avec ses divers partenaires au niveau atomique, nous définirons comment le moteur est régulé et comment différents partenaires peuvent conjointement ou successivement lui permettre de participer à diverses fonctions de motilité au cours du trafic intra-cellulaire de ses cargos.
Pour la Myosine X, notre objectif est de décrire précisément ses propriétés de motilité qui lui confèrent des rôles uniques au sein de la cellule en particulier au niveau des filopodes et des invadopodes. Nous chercherons également à mettre en évidence et étudier les partenaires qui participent à son action dans les cellules en migration et les cellules invasives.
Quatre équipes complémentaires, spécialistes en biologie structurale, molécules uniques ou en biologie cellulaire, participent à ce programme multi-disciplinaire. L’innovation majeure de ce projet est d’utiliser les connaissances moléculaires précises dérivés de structures atomiques et d’expériences sur molécules uniques pour concevoir des moteurs chimériques ou mutés qui testeront dans la cellule nos hypothèses sur le rôle précis du moteur dans le processus cellulaire complexe auquel il participe.