Projet ANR-13-SAMA-0012 – SynchrAutism : Codage de l’information sociale dans l’hippocampe et la synchronie des réseaux neuronaux dans l’autisme
Programme : Santé Mentale - Addictions (SAMENTA)
Année de financement : 2013
Coordinateur du projet : Madame Yoon CHO (Institut de Neurosciences Cognitives et Intégratives d'Aquitaine)
Partenaires : Institut de Neurosciences Cognitives et Intégratives d'Aquitaine; Neurocentre Magendie
Montant : 398362.0 euros
Date de début : 2014
Durée : 42 mois
Résumé : Vulnerabilité de l'hippocampe explique-t-elle des déficits de comportements sociaux dans l'autisme?L’autisme, en tant que désordre neurodéveloppemental, est caractérisé par des perturbations du comportement et une atteinte prononcée de l’hippocampe, région impliquée dans la cognition. Bien que les modèles murins de cette maladie soient pertinents grâce à sa prédisposition génétique, peu d'informations sont disponibles sur les mécanismes cellulaires et moléculaires important pour le comportement social et perturbés dans l’autisme.
Comment l’hippocampe et sa plasticité synaptique supportent le comportement social dans des conditions physiologiques et physiopathologiques (autisme)?Par conséquent, définir le rôle exact joué par la plasticité synaptique de l’hippocampe dans les comportements sociaux ainsi que dans l’altération fonctionnelle dans l’autisme, augmentera certainement de manière importante,  notre compréhension de cette pathophysiologie de l’autisme.L'objectif global de notre proposition vise à combler cette lacune grâce aux approches de différents niveaux d’intégration. A un niveau d’intégration élevé, nous examinerons la nature et le contenu des représentations d’information sociale au sein de l’hippocampe, par enregistrement électrophysiologique de l’activité unitaire corrélée ou déclenchée par les stimuli sociaux (congénères, phéromones, vocalisations ultrasoniques) au cours d’une situation d’interaction sociale, et si cette activité donc, est modifiée chez les modèles murins d’autisme (mutants pour Shank3 et Scrib1) et est susceptible d’expliquer directement les comportements sociaux déficients. L’autisme étant aussi considéré comme un « syndrome de déconnection » du à un développement anormal de la connectivité neuronale, nous examinerons aussi, au-delà de l’hippocampe, l’état basal de la synchronie neuronale entre les nombreuses régions corticales et sous corticales, chez l’animal au repos. A un niveau subcellulaire, nous allons déterminer le rôle joué par des complexes macromoléculaires fortement présents et impliqués dans la plasticité synaptique. Nous focaliserons sur les complexes impliquant Shank3 et Scrib1, deux protéines clés retrouvées au niveau des synapses, connues pour leur implication dans la formation et le maintien des épines dendritiques et dans les troubles du comportement social liés à l'autisme. Nous allons disséquer la composition moléculaire de ces complexes, déterminer les modalités d’interaction des différentes protéines impliquées, caractériser des agents activateur/inhibiteur afin de mieux comprendre leurs rôles joués dans la perturbation comportementale dans l’autisme.
enregistrement unitaire des cellules hippocampiques lors des comportements sociaux chez les souris «autistiques«Nous employons les techniques d'enregistrement électrophysiologique chez la souris librement de mouvement ainsi que les techniques biochimique, moléculaire et cellulaire.
Résumé de la soumission : L'objectif général de notre projet est de comprendre comment l’hippocampe et sa plasticité synaptique supportent le comportement social dans des conditions physiologiques et physiopathologiques.La majorité des maladies mentales et désordres neuropsychiatriques sont caractérisés non seulement par des perturbations du comportement, en particulier social et cognitif, mais aussi par une atteinte prononcée de l’hippocampe, région impliquée dans les fonctions cognitive supérieures. L’autisme, en tant que désordre d’un processus neurodéveloppementale complexe et hétérogène, illustre, tel un cas d’école, les deux caractéristiques précitées. Parce que l'autisme est une maladie à forte composante génétique, les modèles murins reproduisant les mutations séquencées candidates de cette maladie, constituent autant des outils très importants. Or bien que des modèles pertinents de l’autisme commencent à reproduire à la fois les comportements sociaux affectés et les disfonctionnement synaptiques hippocampiques, l’expression ubiquitaire de la protéine mutée ne permet pas toujours d’aboutir à des conclusions autres que corrélatives. A ce jour, peu d'informations sont disponibles sur les mécanismes cellulaires et moléculaires important pour le comportement social. Par conséquent, définir le rôle exact joué par la plasticité synaptique de l’hippocampe dans les comportements sociaux ainsi que dans l’altération fonctionnelle dans l’autisme, augmentera certainement de manière importante,  notre compréhension de cette pathophysiologie de l’autisme.L'objectif global de notre proposition, appelée SynchrAutism, vise à combler cette lacune grâce aux approches de différents niveaux d’intégration. A un niveau d’intégration élevé, nous examinerons la nature et le contenu des représentations d’information sociale au sein de l’hippocampe, par enregistrement électrophysiologique de l’activité unitaire corrélée ou déclenchée par les stimuli sociaux (congénères, phéromones, vocalisations ultrasoniques) au cours d’une situation d’interaction sociale, et si cette activité donc, est modifiée chez les modèles murins d’autisme (mutants pour Shank3 et Scrib1) et est susceptible d’expliquer directement les comportements sociaux déficients. L’autisme étant aussi considéré comme un « syndrome de déconnection » du à un développement anormal de la connectivité neuronale, nous examinerons aussi, au-delà de l’hippocampe, l’état basal de la synchronie neuronale entre les nombreuses régions corticales et sous corticales, chez l’animal au repos. A un niveau subcellulaire, nous allons déterminer le rôle joué par des complexes macromoléculaires fortement présents et impliqués dans la plasticité synaptique. Nous focaliserons sur les complexes impliquant Shank3 et Scrib1, deux protéines clés retrouvées au niveau des synapses, connues pour leur implication dans la formation et le maintien des épines dendritiques et dans les troubles du comportement social liés à l'autisme. Nous allons disséquer la composition moléculaire de ces complexes, déterminer les modalités d’interaction des différentes protéines impliquées, caractériser des agents activateur/inhibiteur afin de mieux comprendre leurs rôles joués dans la perturbation comportementale dans l’autisme.Les résultats attendus de ce projet conduiront à une meilleure compréhension des bases neurobiologiques des perturbations des comportements sociaux dans l’autisme, et pointeront ainsi sur de nouvelles cibles thérapeutiques afin de contrer cette pathologie mentale aliénante.
Résultats : En utilisant les dispositifs améliorés et adaptés pour les enregistrements electrophysiologiques sur les animaux interagissant avec les congénères, nous avons récemment enregistré, à partir de 6 souris sauvages pour commencer, lors de deux conditions comportementales: (1) le test de trois compartiments de Crawley et (2) l'interaction directe avec congères du même sexe ou du sexe opposé. L'analyse de l'activité hippocampique montre une modification significative de cette activité lorsque l'animal se trouve en interaction sociale comparé à la condition basale (i.e. évoluant seul dans l'environnement). L'activité du dernier tiers des cellules reste spécifique à l'environnement (i.e. cellules de lieu). Ces données préliminaires sont prometteuses et suggèrent le fait que l'hippocampus chez la souris intègre bel et bien les informations sociales, et les mêmes enregistrements chez les souris mutantes, modèles d'autisme risquent de révéler des informations précieuses sur la façon ces stimuli sociaux sont traités (ou mal traités) afin de pouvoir peut-être expliquer leur troubles comportementaux.
Basé sur nos données montrant que l'inhibition de la voie ERK protège nos souris mutant Scrib1crc/+ des déficits sociaux, nous avons choisi d'étudier les effets des inhibiteurs de Mnk1 et mTOR, les deux molécules dont l'action est influencée par la voie ERK. Nous avons démontré que des injections i.p. de 5 ou 10 mg/kg de l'inhibiteur de Mnk1 (CGP5738) reversait les déficits établis. Les effets de l'inhibition de mTOR (rapamycin) sont en cours d’étude. Afin de vérifier la spécificité des actions de ces molécules dans l'hippocampe, nous avons mis au point une technique d'injection intracérébrale permettant d'administrer ces molécules dans le gyrus dentatus/CA3 de hippocampe dorsal. Les deux composés seront testés pour étudier leurs effets hippocampiques en utilisant cette nouvelle technique.
Perspectives : Il est admis que les cellules pyramidales de l'hippocampe répondent à l'emplacement de l'animal dans son espace (cellule de lieu), et ce phénomène est observé aussi bien qu'il explore librement l'espace, qu'il évolue sur un roue alors que sa tête est bloquée sur un cadre. Nos données préliminaires chez les souris WT suggèrent que la majorité des cellules hippocampiques répondent étroitement aux stimuli sociaux (congénères). Ces données suggèrent que l'hippocampe murin intègre belle et bien les informations sociales. Il est probable que cette propriété hippocampique soit altérée chez nos souris Shank3 and Scrib1 pour expliquer leur phenotypes sociaux.
Publications et brevets : Un article en collaboration est en préparation.
Pas de brevet déposé.