Projet ANR-11-EMMA-0029 – PHOSTNT : Biomarqueurs du remodelage ventriculaire gauche post-infarctus et de l’insuffisance cardiaque
Programme : Emergence de produits, technologies, ou services à fort potentiel de valorisation (Emergence)
Année de financement : 2011
Coordinateur du projet : Madame Florence PINET (INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - DELEGATION REGIONALE NORD OUEST)
Partenaires : INSERM TRANSFERT; INSERM TRANSFERT; Pharmacologie des Dysfonctionnements Endothéliaux et Myocardiques; Facteurs de Risque et Déterminants Moléculaires des Maladies Liées au Vieillissement Rid-Age
Montant : 288152.0 euros
Date de début : 2012
Durée : 24 mois
Résumé : La troponine T phosphorylée pour prédire le risque d’insuffisance cardiaqueLa découverte du taux circulant de troponine T phosphorylée spécifique du remodelage ventriculaire gauche post-infarctus et potentiellement de l’insuffisance cardiaque nécessite de mettre au point un dosage de cette protéine qui permettra un diagnostic précoce et une stratification du risque.
Améliorer le diagnostic et pronostic des patients en  insuffisance cardiaqueChaque année, 150000 personnes décèdent de maladies cardiovasculaires en France ce qui est l’une des principales causes de mortalité dans notre pays. De plus, chaque année 120 000 personnes souffrent d’un infarctus du myocarde alors que 500000 patients souffrent d’insuffisance cardiaque. Le remodelage ventriculaire gauche après un infarctus du myocarde est observé chez environ 30% des patients malgré les thérapeutiques modernes. La découverte de marqueurs circulants permettrait le développement de tests biologiques permettant un diagnostic précoce et une stratification du risque. Le projet PHOSTNT vise à mettre en évidence que le taux circulant de troponine T phosphorylée permettrait de prédire la sévérité et le devenir de patients ayant une insuffisance cardiaque chronique. Notre objectif est de valider un kit ELISA (méthode non invasive) quantifiant la troponine T phosphorylée utilisable comme marqueur diagnostique ou pronostic chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque.
Mise au point d’un dosage ELISA de la troponine T phosphoryléeNotre objectif est de valider le niveau de phosphorylation de la TnT comme biomarqueur. Un dosage ELISA est en cours de développement avec des anticorps monoclonaux spécifiques de la forme phosphorylée de la TnT. La spécificité et sensibilité de l'ELISA sera testé dans une population normale pour déterminer une valeur normale de TnT phosphorylée. La forme phosphorylée de la TnT sera ensuite quantifiée dans différentes populations de patients présentant un remodelage ventriculaire gauche (Etudes REVE et REVE 2) ou présentant une IC (Etudes PTHF, INCA et COLLAG4). Pour chacune des populations , nous quantifierons les marqueurs cardiaques conventionnels, pour corréler et ajuster les taux de troponine T phosphorylée aux taux de ces marqueurs . La dernière étape sera de démontrer la pertinence et l’apport de ce nouveau marqueur, la forme phosphoryléee de le troponine T, comme marqueur diagnostique ou pronostic chez  des patients atteints ded’insuffisance cardiaque.
Résumé de la soumission : Chaque année, 150000 personnes décèdent de maladies cardiovasculaires en France ce qui est l’une des principales causes de mortalité dans notre pays. De plus, chaque année 120 000 personnes souffrent d’un infarctus du myocarde (IdM) alors que 500000 patients souffrent d’insuffisance cardiaque (IC). Le remodelage ventriculaire gauche (VG) après un IdM est observé chez environ 30% des patients malgré les thérapeutiques modernes. La découverte de marqueurs circulants spécifiques du remodelage VG et de l’IC permettrait le développement de tests biologiques permettant un diagnostique précoce et une stratification du risque. Le concept de marqueurs biologiques permettrait d’atteindre cet objectif et serait une méthode non invasive, largement disponible, indépendante de l’opérateur et relativement peu coûteuse. Notre but est par conséquent de mettre en évidence que notre nouveau biomarqueur permettrait de prédire : 1) le remodelage VG chez les patients ayant eu un IdM ; et, 2) la sévérité et le devenir de patients ayant une IC chronique, aussi bien liée à une dysfonction systolique que dans le contexte d’une fraction d’éjection préservée. Nos recherches précédentes utilisant un modèle expérimental d’IdM chez le rat et les techniques de phosphoprotéomique, nous ont permis de découvrir un biomarqueur potentiel du remodelage VG : une diminution de la phosphorylation de la troponine T (TnT) dans le cœur et le plasma de rats en IC. Nous avons retrouvé chez des patients présentant un fort remodelage VG post-IdM la même diminution de phosphorylation de la TnT comparé à des patients ne présentant pas de remodelage VG. Notre objectif est de valider et qualifier le niveau de phosphorylation de la TnT comme biomarqueur. Pour cela un dosage ELISA a été développé avec des anticorps monoclonaux spécifiques de la forme phosphorylée de la TnT. L’ELISA sera d’abord testé pour sa spécificité et sa sensibilité dans une population « normale » pour déterminer une valeur « normale » de TnT phosphorylée. Nous quantifierons le niveau de TnT phosphorylée dans différentes populations de patients présentant un remodelage VG (les études REVE et REVE 2) ou présentant une IC (les études PTHF, INCA et COLLAG4). Les données obtenues seront corrélées et ajustées aux marqueurs cardiaques pronostique conventionnels. Notre objectif est de valider le niveau de TnT phosphorylée  comme facteur diagnostique, pronostiquer du remodelage VG et des patients en IC. La force du projet réside dans l’interaction entre trois partenaires complémentaires amenant chacun leur expertise au projet : analyse protéomique différentielle et études cliniques recrutant des patients avec un phénotype précis et clair de remodelage VG après IdM ou d’IC chronique. Notre objectif est de valider un kit ELISA quantifiant le niveau de phosphorylation de la TnT utilisable comme marqueur diagnostique ou pronostique chez  des patients atteints de  remodelage VG et/ou d‘IC. Le précédent projet ANR financé (LREVMODEL (ANR-05-PCOD-021))entre les trois mêmes partenaires a été fructueux avec plusieurs publications et dépôt d’un brevet (WO 2010/133655 A1) et la découverte d’un biomarqueur potentiel.
Résultats : Nous avons obtenus des anticorps monoclonaux spécifiques de la forme phosphorylée de la troponine T.
Nous avons à notre disposition les caractéristiques et les échantillons biologiques des patients atteints de remodelage ventriculaire gauche (Etudes REVE et REVE 2), atteints d’insuffisance cardiaque (PTHF, INCA, COLLAG4). Nous avons l’accord pour l’accès aux échantillons d’une population saine sans évènements cardiovasculaires (la cohorte Stanislas).
Nous avons caractérisé la population REVE 2  pour les marqueurs cardiaques conventionnels (dépôt d’ un autre brevet avec Inserm-Transfert).
Perspectives : Notre objectif est de valider le niveau de TnT phosphorylée comme facteur diagnostique et pronostic du remodelage ventriculaire gauche et des patients en insuffisance cardiaque.
Un dosage ELISA spécifique de la forme phosphorylée de la troponine T devrait permettre de développer un kit diagnostique qui devrait intéresser les sociétés qui développent les kits utilisés en routine à l’hôpital.
Publications et brevets : Deux articles ont été publiés: un dans Am J Cardiol (2012) qui a mis en évidence que le biomarqueur « idéal »  associés au remodelage VG n’était pas encore identifié et l'autre dans Int J Cardiol (2013) qui a montré que les taux de miR-133a et miR-423-5p n'étaient pas associé au remodelage VG.