Projet ANR-07-PHYS-0030 – ROBUSTOS : OPG/RANK/RANKL comme marqueurs pronostiques et cibles thérapeutiques dans les ostéolyses associées aux descellements péri-prothétiques
Programme : Physiopathologie des maladies humaines (PHYSIO) 2007
Année de financement : 2007
Coordinateur du projet : INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - ADMINISTRATION DELEGUEE REGIONALE DE NANTES (INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - ADMINISTRATION DELEGUEE REGIONALE DE NANTES)
Partenaires : Institut national de la santé et de la recherche médicale
Montant : 450000.0 euros
Date de début : 2008
Durée : 36 mois
Résumé : Bien que le remplacement de l'articulation totale représente l'un des actes conventionnels en chirurgie orthopédique les plus réussis, la perte d'os autour des implants de genou et de hanche ayant pour résultat le descellement aseptique de la prothèse demeure un problème majeur pour beaucoup de patients. Les mécanismes mis en jeu au cours des ostéolyses pathologiques peuvent être comparés à un remodelage osseux exacerbé ou à un cercle vicieux entre ostéoblastes et ostéoclastes, induit et soutenu par divers stimuli dont les particules d'implants. Cependant, si les études pré-cliniques ont permis d'identifier de nouveaux inhibiteurs de la résorption osseuse, peu de données sont disponibles concernant leur efficacité dans le traitement des descellements péri-prothétiques. L'Ostéoprotégérine (OPG), le Receptor Activator of NF-kB (RANK) et son ligand RANK Ligand (RANKL), principaux modulateurs de la résorption osseuse présentent ainsi un intérêt majeur comme cibles thérapeutiques.//Les objectifs de ce projet sont d'étudier l'implication de la triade moléculaire OPG/RANK/RANKL dans les processus ostéolytiques associés aux descellements péri-prothétiques aseptiques, et de développer de nouvelles approches thérapeutiques de ces pathologies reposant sur l'utilisation d'OPG et de RANK-Fc (forme soluble de RANK). Ce projet de recherche transversale se subdivise en deux sections interdépendantes :
  - des travaux de recherche fondamentaux consistant en l'étude des mécanismes de régulation impliqués dans ces processus ostéolytiques au niveau cellulaire (interactions ostéoblastes-ostéoclastes en présence de particules d'usure de prothèse de taille et structure différentes : polyéthylène, chrome, cobalt, titane) et moléculaire, tel que les molécules du micro-environnement tumoral. Ces travaux incluent l'étude de l'implication fonctionnelle des trois isoformes de RANKL et de l'implication de l'axe RANKL/RANK dans l'ostéoclastogenèse utilisant des modèles cellulaires issus de souris invalidées pour RANKL et transgéniques pour RANK. En complément, l'effet des particules d'usure sera également étudié in vivo dans ces modèles de souris transgéniques.
  - Une recherche pré-clinique qui concerne le développement de nouvelles approches thérapeutiques des ostéolyses induites par des particules d'usure, basée sur l'utilisation de molécules à activité anti-résorption osseuse (OPG, RANK-Fc) délivrées par transfert de gène en comparaison avec des molécules chimiques plus couramment utilisées, tels que les bisphosphonates. Une stratégie d'ARN interférence sera également développée pour éteindre l'expression de RANKL, principale cytokine impliquée dans la résorption osseuse. 
//Aucun principe actif n'a actuellement reçu d'agrément dans le traitement des ostéolyses péri-prothétiques. Dans ce contexte, ce projet permettra une meilleure compréhension des mécanismes ostéolytiques associés aux particules d'usure de prothèses responsables de descellements prothétiques. Ces travaux permettront en particulier de déterminer si les taux d'OPG/RANK/RANKL peuvent être utilisés en tant que marqueurs pronostiques et cibles thérapeutiques pour cette pathologie. Les résultats des études pré-cliniques réalisées sur des modèles animaux pertinents représenteront le rationnel pour un transfert vers la clinique reposant sur l'inhibition ciblée de la résorption osseuse. Ces études cliniques sont rendues possibles grâce au réseau mis en place par les chirurgiens orthopédistes du laboratoire.