Projet ANR-08-BIOT-0020 – RETTcure : Modulateurs des voies bio-aminergiques pour le traitement du syndrome de Rett
Programme : Recherche partenariale en biotechnologies pour la santé (BIOTECS) 2008
Année de financement : 2008
Coordinateur du projet : TARGEON (TARGEON)
Partenaires : Institut national de la santé et de la recherche médicale; TPE
Montant : 439643.0 euros
Durée : 36 mois
Résumé : Le syndrome de Rett (SR) est un grave désordre neurologique dû à une mutation dans le gène du répresseur transcriptionnel MECP2. Les filles SR se développent normalement jusqu'à 6-18 mois ensuite; elles souffrent des symptômes neurologiques et d¿irrégularités respiratoires graves. Jusqu'ici aucun traitement n'est disponible. Précédemment, utilisant un modèle de souris SR, nous avons prouvé que les perturbations du contrôle respiratoire proviennent d¿un déficit progressif des contenus en noradrénaline (NA). En traitant les souris mutantes avec un inhibiteur spécifique de la recapture de NA, la désipramine, nous avons pu réduire les troubles respiratoires et nous avons pu prolonger leur durée de vie. Ensuite, nous avons organisé un test clinique avec des filles SR qui vient de commencer. L'objectif du consortium actuel est de développer un nouveau traitement dans le SR. Pour atteindre ce but nous associerons les compétences de Targeon, qui sera responsable de l¿identification et de la synthèse les molécules candidates choisies, et de l'équipe du Dr. Laurent Villard, qui sera responsable de leur l'évaluation in-vivo et cellulaire. Le but de ce projet est d¿obtenir une molécule candidate donnant pleine satisfaction sur les modèles précliniques. Si tel est le cas, l¿objectif du consortium sera alors la mise en place d¿un essai clinique de la phase IIa de preuve-de-concept. Le partenaire 2 a déjà prouvé qu¿une approche originale dans le SR pouvait apporter des informations physiopathologiques essentielles. En utilisant un modèle de souris SR cette équipe fut la première à caractériser la mise en place des troubles respiratoires et leur origine probable sachant que les irrégularités respiratoires sont responsables de 25% des morts subites dans le SR. Le partenaire2 a également identifié le premier déficit cellulaire dans une population des neurones catécholaminergiques du tronc cérébral et a développé un traitement efficace, en utilisant la désipramine, augmentant de manière significative la survie des souris mutantes. Un brevet, sur l'utilisation de la désipramine afin de traiter les désordres autonomes dans le SR a été déposé par l¿INSERM (WO2007019880). Ces derniers résultats ont permis au Partenaire 2, ainsi que l'équipe de Pr Josette Mancini à l¿AP-HM d'obtenir des fonds pour commencer un test clinique de phase IIa dans SR avec le désipramine (PHRC national n°24-03). Même, si la désipramine, notre molécule candidate de ¿première génération¿ représente un traitement potentiel des troubles de la fonction autonome dans le SR, de nouvelles molécules ayant un mode d¿action différent, une plus grande efficacité ou un meilleur ratio efficacité/tolérance doivent être développées. Ce projet sera réalisé entre les deux partenaires suivants:
Partenaire1 : Targeon est une entreprise de biotechnologie spécialisée dans le développement de nouvelles thérapeutiques pour les maladies orphelines. Son fondateur, le Dr. Hugues Bienaymé, a travaillé depuis 17 ans dans la découverte de nouvelles molécules. Il a notamment occupé différentes positions dans les compagnies Aventis, Urogene et Pierre Fabre.
Partenaire 2 : L'équipe de Laurent Villard a déjà identifié le premier déficit cellulaire dans le modèle de souris de RS. Elle a également proposé le premier traitement efficace chez ces souris SR permettant de prolonger leur durée de vie. Finalement, cette équipe est partie prenante dans la mise en place du premier essai clinique en double-aveugle chez les filles SR. Notre projet est composé de 3 grandes parties, ou work-packages:
WP1) Nous allons choisir et synthétiser 5 à 7 drogues ou candidats médicaments en quantité suffisante pour entreprendre les évaluations in vivo et cellulaires. 
Les candidats médicaments seront choisis pour leur action sur le métabolisme des bioamines. En particulier, nous nous focaliserons sur les classes thérapeutiques suivantes : les précurseurs de bioamines, les inhibiteurs de la dégradation des bioamines, les inhibite