Projet ANR-11-BS07-0033 – FLUORCAT : Fluoration catalytique d'aromatiques chlorés : synthèses d'intermédiaires fluorés pour l'industrie pharmaceutique et agrochimique
Programme : Blanc - SIMI 7 - Chimie moléculaire, organique, de coordination, catalyse et chimie biologique (Blanc SIMI 7)
Année de financement : 2011
Coordinateur du projet : Madame Sylvette Brunet (CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION REGIONALE POITOU-CHARENTES)
Partenaires : Unité de Catalyse et de Chimie du Solide; Unité de Catalyse et de Chimie du Solide; RHODIA OPERATIONS
Montant : 363000.0 euros
Date de début : 2012
Durée : 36 mois
Résumé : Synthèse catalysée d'intermédiaires fluorés pour l'industrie pharmaceutique et agrochimiqueCe projet s’inscrit dans le cadre de la recherche de nouvelles réactions de fluoration catalytique sélectives et de proposer des systèmes catalytiques originaux adaptés pour mettre en œuvre efficacement la réaction de substitution aromatique Cl/F en phase gaz en utilisant HF comme agent de fluoration.
Contexte général et objectif du projetCe travail s’inscrit dans le cadre du développement de réactions de fluoration catalysées de chloropyridines en phase gaz en utilisant des fluorures métalliques comme catalyseurs et HF comme agent de fluoration. En effet, jusqu’à présent, ces molécules fluorées qui entrent dans la synthèse de molécules plus élaborées ayant des applications à visée thérapeutique et/ou phytosanitaire, sont préparées en phase liquide en présence d’agent fluorant tel que KF. Ces procédés non catalytiquesconduisent à des rejets salins non valorisables. En revanche, très peu de travaux dans la littérature décrivent de telles réactions. Dans ce contexte, à partir d’une recherche à caractère fondamental, ces travaux ont pour objectif de constituer une banque de données permettant d’établir des relations entre les propriétés du catalyseur et la réactivité du substrat chloré. Ceci a pour but de mettre au point de nouvelles réactions de fluoration par substitution nucléophile aromatique dans des conditionssélectives. Par conséquent, il est nécessaire d’établir les règles de base déterminant les conditions de fonctionnement et la formulation de catalyseurs pour l’adapter en fonction de la réactivité des substratschlorés.
MéthodologieDifférents fluorures monométalliques à base d’aluminium, calcium, magnésium, strontium, lanthane et baryum présentant une échelle d’acido-basicité variable ont été préparés. Les méthodes de synthèse ont été choisies afin d’obtenir des matériaux avec les surfaces spécifiques les plus grandes possibles. Les propriétés physico-chimiques de ces matériaux ont été caractérisées à chaque stade de leur élaborationafin d’en avoir une bonne connaissance. Les performances catalytiques de ces matériaux ont été mesurées dans un premier temps pour la fluoration de la 2-chloropyridine (molécule modèle simple). Une étude paramétrique (température, temps de travail, temps de contact, …) a été réalisée pour identifier les sites actifs et les mécanismes impliqués. Enfin, les conditions ont été généralisées à la fluoration d’autres chloropyridines monosubstituées (3-chloropyridine et 4-chloropyridine), disubstituées (2,3-dichloropyridine et 2,4-dichloropyridine), et trisubstituées (2,3,5-trichloropyridine et 2,3-dichloro-5-(trifluorométhyl)pyridine). Le but est de déterminer, d’une part, la réactivité des chloropyridines selon la position de l’atome de chlore (positions ortho, méta ou para par rapport à l’atome d’azote), et d’autre part, l’influence de la présence de groupements électroattracteurs (-Cl, -CF3) sur la réactivité de ces positions.
Résumé de la soumission : La présence de fluor dans des molécules à pour effet d'augmenter fortement leur activité biologique Ceci représente un intérêt important pour des applications en pharmacochimie et en agrochimique. Devant l'intérêt grandissant d'introduire un atome ou des atome(s) de fluor dans une molécule organique, il est essentiel de développer de nouvelles méthodes sélectives de fluoration. Une voie innovante est la préparation d'intermédiaires fluorés par substitution nucléophile aromatiques à partir de leurs analogues chlorés en présence d'un catalyseur et d'acide fluorhydrique. L'objectif de ce travail est d'établir d’une part  la faisabilité de telles réactions et d’autre part  les règles de base déterminant les conditions de fonctionnement et la formulation de catalyseurs. Ceci permettra ainsi d’adapter le catalyseur en fonction de la réactivité des substrats chlorés. Les partenaires de ce projet sont complémentaires et ont déjà démontré leur capacité à travailler ensemble.
Résultats : BaF2 est le matériau le plus actif à 300°C et MgF2 devient le catalyseur le plus performant à 350°C. Un mécanisme réactionnel a ainsi pu être proposé en considérant l’adsorption de la molécule par l’atome d’azote et/ou par le chlore pour les matériaux contenant du baryum suivi d’un échange Cl/F via une substitution nucléophile aromatique. Enfin, l’utilisation de ces fluorures métalliques a été généralisée à la fluoration d’autres chloropyridines substituées. Dans tous les cas la sélectivité majoritaire correspond à la formation de 2-fluoropyridines substituées. Enfin, il est important de noter qu’une étude technico-économique a montré qu’un tel procédé était 1,5 fois moins coûteux que celui utilisé actuellement pour la production de 1000 tonnes de 2-fluoropyridine.
Perspectives : -
Publications et brevets : Ce travail a permis la soutenance de la thèse d’Arnaud Astruc (15 décembre 2015), la publication d’un article dans une revue internationale et 4 communications dont 3 dans des congrès internationaux.
1 - Ba1-xLaxF2+x as catalyst for the gas phase fluorination of 2-chloropyridine by HF
A. Astruc, S. Célérier, E. Pavon, A-S. Mamede, L. Delevoye and S. Brunet
2 – Reactivity of various substituted chloropyridines over metallic fluorides.
A. Astruc, S. Célérier, F. Metz and S. Brunet
3 – Local Structural Characterisation of Aluminum Hydroxyl-fluorides by 19F MAS NMR and
correlation sequences.
A. Astruc, S. Célérier, E. Pavon, D. Grekov, A-S. Mamede, S. Brunet and L. Delevoye