Projet ANR-08-EBIO-0014 – NPNA : Développement d¿antagonistes non peptidiques des récepteurs du NPFF pour le traitement des douleurs aiguës et chroniques.
Programme : Emergence et maturation de projets de biotechnologie et de Technologie pour la santé à fort potentiel de valorisation (EMERGENCE-BIO) 2008
Année de financement : 2008
Coordinateur du projet : UNIVERSITE DE STRASBOURG (UNIVERSITE DE STRASBOURG)
Partenaires : Université de Bordeaux; Université de Strasbourg; Université de Strasbourg
Montant : 261664.0 euros
Date de début : 2009
Durée : 18 mois
Résumé : L¿objectif général de ce projet de valorisation vise la sélection d¿un candidat pré-clinique pour une approche innovante du traitement de la douleur en général, et plus particulièrement des douleurs aiguës (traitement post-chirurgical) ou chroniques associées à des pathologies bien spécifiques (cancer, inflammation, neuropathies). L¿approche rationelle repose sur l¿utilisation d¿antagonistes des récepteurs du neuropeptide FF (NPFF). Ces récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) sont co-localisés avec les récepteurs aux opiacés dans la corne dorsale de la moelle épinière, et dans certaines parties du cerveau. Il a été démontré ces dernières années l¿existence de systèmes anti-opiacés qui participent à la modulation du signal nociceptif. Ainsi, l¿utilisation d¿opiacés dans le traitement de la douleur entraîne l¿activation des récepteurs NPFF par son ligand endogène (NPFF) conduisant à une hyperalgésie transitoire, qui vient atténuer les effets analgésiques de la morphine et autres opiacé Cette composante hyperalgésique s¿installe de manière durable dans le temps après administration répétée d¿analgésiques opiacés, participant ainsi au phénomène de tolérance aux opiacés. D¿un point de vue clinique, ce phénomène se traduit par une forte augmentation dans le temps des doses d¿opiacés pour maintenir le même effet analgésique, avec l¿apparition conjointe de nombreux effets secondaires. Ainsi, notre objectif vise principalement au développement d¿antagonistes des récepteurs du NPFF, afin de bloquer l¿hyperalgésie induite par l¿administration répétée d¿analgésiques opiacés. Nous avons d'abord décrit les premiers outils pharmacologiques permettant de prouver le concept in vivo. En s¿inspirant de la structure de l¿octapeptide endogène NPFF, nous avons conçu une série de dipeptides N-acyl-Arg-Phe-NH2, qui miment la signature RF de l¿extrémité C-terminale de NPFF (Bourguignon et al, brevet WO2002024192). Parmi ces dipeptides, le composé RF9 a montré une trés bonne affinité pour les récepteurs NPFF 1 & 2  
(Ki = 60 nM), en agissant comme antagoniste (test fonctionnel). De plus, l¿hyperalgésie induite par l¿administration répétée de fentanyl chez le rat, a été complètement bloquée par une seule administration sous cutanée de RF9 à faible dose (0,5 mg/kg) (Simonin et al. PNAS, 2006). Ces résultats supportent pleinement notre hypothèse de travail. Cependant, les composés de cette première famille d¿antagonistes des récepteurs NPFF possèdent une structure peptidique, synonyme de faible stabilité métabolique, limitant leur potentielle utilisation au traitement des douleurs post-opératoires. L¿objectif spécifique de ce présent projet vise au développement d¿antagonistes non peptidiques (hétérocycles) des R-NPFF pour un traitement par voie orale de la douleur aiguë ou chronique. En d¿autres termes, nous visons un composé administrable par voie orale et présentant des propriétés pharmacologiques in vitro et in vivo comparables à celles de RF9. Sur la base de données i  structure-activité, nous avons constitué une chimiothèque d¿hétérocycles cationiques, représentatifs d¿une vingtaine de familles chimiques différentes. Cette chimiothèque focalisée a été criblée sur les récepteurs NPFF 1& 2, et deux hits appartenant à deux familles hétérocycliques distinctes ont pu être identifiés (LPI-2199 et RF521). Ces deux hits présentent déjà une trés bonne affinité, comparable à celle de RF9. Par ailleurs, des travaux préliminaires ont montré in vivo un effet anti-hyperalgésique comparable à celui de RF9. Les travaux à réaliser dans les 18 prochains mois visent à la sélection d¿un candidat pré-clinique dans l¿une des deux familles identifiées. Les études in vitro (tests de liaison spécifique et tests fonctionnels) guideront efficacement l¿optimisation structurale. Les études in vivo (s.c. et p.o.) permettront l¿evaluation de l¿efficacité (dose active, absence de toxicité, etc) des meilleurs « leads », et guideront efficacement la sélection d¿un candidat pré-cli