Projet ANR-11-BSV1-0016 – GLUCOFLORAB : Néoglucogenèse, flore bactérienne et by-pass intestinal
Programme : Blanc - SVSE 1 - Physiologie, physiopathologie, santé publique (Blanc SVSE 1)
Année de financement : 2011
Coordinateur du projet : Monsieur MITHIEUX Gilles (UNIVERSITE CLAUDE BERNARD - LYON I)
Partenaires : Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires de Toulouse; Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires de Toulouse; Nutrition et Cerveau; Unité de Biologie Fonctionnelle et Adaptative
Montant : 370623.0 euros
Date de début : 2011
Durée : 36 mois
Résumé : Etude des mécanismes en jeu dans l’effet anti-diabète des chirurgies gastriques de l’obésitéIl s’agit de comprendre par quels mécanismes la production de glucose par l’organisme est modulée après les chirurgies gastriques de type « by-pass ». Ainsi, le foie en produit moins, tandis que l’intestin en produit plus, ce qui se traduit par des effets bénéfiques sur le diabète.
Comprendre les bénéfices du « by-pass » gastriqueLes obèses diabétiques opérés par un by-pass gastrique perdent rapidement du poids et voient leur diabète amélioré de façon spectaculaire et rapide. Un problème est que les effets secondaires de ces chirurgies peuvent être assez gênants. Chez la souris modèle, une diminution de leur capacité à produire du glucose par le foie et une augmentation à le produire par l’intestin est en mise en jeu dans ces améliorations. L’enjeu est de comprendre comment ces modifications se produisent dans l’organisme de ces souris. Les hypothèses testées mettent en cause une modification de la flore bactérienne intestinale, la modification du trajet de la bile, le contenu en protéines de la ration alimentaire. La compréhension de ces mécanismes permettrait d’envisager de nouvelles voies de traitement du diabète et de l’obésité, qui auraient moins d’effets secondaires.
Rôle de la bile, des protéines et des bactéries intestinales dans les effets du by-pass gastriqueLes protéines alimentaires activent la synthèse de glucose par l’intestin et sont capables de jouer des rôles bénéfiques sur le diabète. Pour tester leur implication, nous étudierons l’effet de régimes appauvris en protéines. Dans ce cas, la synthèse de glucose dans l’intestin devrait être diminuée. De même, la bile est déviée et augmente dans le sang après by-pass. La bile est un facteur inhibiteur de la synthèse de glucose par le foie. Nous étudierons son action par différentes méthodes de dérivation directement dans le sang et l’intestin. Il faudra donc mettre au point l’insertion de catheters (petits tuyaux souples en plastique) dans les veines de souris, qui sont très étroites. Ce sera certainement difficile à mettre au point. Enfin, les bactéries intestinales sont modifiées chez les obèses opérés par by-pass. Comme elles ont un rôle à jouer dans l’obésité et le diabète nous étudierons la composition de ces bactéries dans nos différents modèles de souris, par des approches génétiques d’identification. Nous étudierons ensuite si elles peuvent expliquer à elles seules les améliorations du bypass, en les prélevant dans nos différents modèles et en les re-injectant dans des souris n’ayant aucune bactérie intestinale. Nous étudierons ensuite le diabète chez ces souris.
Résumé de la soumission : La progression alarmante de l’obésité et du diabète de type 2 rend urgente une meilleure compréhension des mécanismes de contrôle de la prise alimentaire et de la sensibilité à l’insuline. Trois problématiques de recherche en émergence au cours des 10 dernières années ont concerné : 1) le rôle d’un nouvel organe producteur de glucose (l’intestin grêle), comme générateur d’un signal de contrôle de la prise alimentaire et de la sensibilité à l’insuline, impliquant le cerveau (Mithieux, Nutrition, 2009) ; 2) la prise en compte de l’amélioration spectaculaire et rapide du diabète induite par les chirurgies gastriques de l’obésité morbide diabétique de type by-pass, qui mettent en jeu une dérivation des aliments e directement dans l’intestin distal ; 3) le rôle possible de la flore bactérienne intestinale dans l’initiation de phénomènes inflammatoires pouvant conduire à l’insulino-résistance (Cani et al, Diabetes, 2007). Un résultat important obtenu par les partenaires de ce projet a été la démonstration du rôle causal de la néoglucogenèse intestinale dans l’induction des effets bénéfiques du by-pass gastrique chez la souris (Troy et al, Cell Metab, 2008). Dans ce projet, nous poserons la question du rôle de la composition de la flore bactérienne comme une étape clé entre les modifications nutritionnelles cruciales induites par les chirurgies de type « by-pass » et la néoglucogenèse intestinale. Ces modifications concernent la délivrance directe des aliments dans le jéjunum distal et l’iléon, et la dérivation des secrétions biliaire et pancréatique d’une partie de l’intestin. Ces modifications nutritionnelles sont susceptibles de modifier de façon notable la flore intestinale. Elles pourraient aussi modifier directement la néoglucogenèse intestinale, puisque les protéines alimentaires et les sels biliaires sont des régulateurs possibles de cette fonction. Différents modèles de dérivation biliaires et pancréatique et de chirurgie gastrique (notamment le by-pass et la transposition iléale) seront utilisés comme modèle pour mieux apprécier le rôle respectif des différents acteurs. Dans chaque cas, l’expression des gènes de la néoglucogenèse intestinale et la composition de la flore intestinale seront analysés. Dans un deuxième temps, le rôle causal de la flore dans le contrôle de la néoglucogenèse intestinale sera étudié chez des souris axéniques, qui auront été colonisées avec les différentes flores prélevées sur les souris des différents types de chirurgie et de dérivation biliaires et pancréatiques réalisés. Ce projet apportera une meilleure compréhension du contrôle de la néoglucogenèse intestinale, une fonction clé de l’homéostasie glucidique et énergétique, lors des remodelages de l’intestin impliqués dans les chirurgies de type «by-pass », et du possible rôle de la flore intestinale dans ces régulations. Il pourrait aboutir à l’élaboration de nouvelles approches thérapeutiques de l’obésité diabétique morbide, moins invasives que la chirurgie.
Résultats : Il n’y a pas encore de résultats notoires pour le moment, le projet venant juste de débuter.
Perspectives : Les effets bénéfiques des chirurgies de type by-pass sont très intéressants dans un cadre thérapeutique, mais leurs effets secondaires peuvent être assez gênants (mauvaise absorption des vitamines par exemple). La compréhension des mécanismes en jeu dans les effets bénéfiques permettrait d’envisager de nouvelles voies de traitement du diabète et de l’obésité, qui auraient moins d’effets secondaires.
Publications et brevets : Pas encore