Projet ANR-14-CE13-0026 – PTSDMEMO : Altérations neurobiologiques systémiques et moléculaires de la mémoire de type post-traumatique
Programme : Une nouvelle représentation du vivant (DS0401)
Année de financement : 2014
Coordinateur du projet : Madame ALINE DESMEDT (Physiopathology of declarative memory, INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE)
Partenaires : Institut de Neurosciences Cognitives et Intégratives d'Aquitaine; Neurocentre Magendie; Neurocentre Magendie; Laboratoire public; Laboratoire public
Montant : 355992.0 euros
Date de début : 2014
Durée : 60 mois
Résumé : Bases neurobiologiques de la mémoire traumatique : facteurs de risque et de préventionUn stress intense peut induire le développement d’une mémoire de peur normale ou traumatique. En conséquence, l’enjeu de ce projet est d’identifier les facteurs psychoneurobiologiques qui, en situation de stress, favorisent, ou au contraire préviennent, le développement d’une mémoire pathologique de type post-traumatique.
Identification des marqueurs neurobiologiques de la mémoire traumatique.Alors que depuis 50 ans les études neuropsychologiques ont permis de dresser un tableau clinique précis de l’état de stress post-traumatique (ESPT), les bases neurobiologiques de l’ESPT sont, elles, encore largement méconnues. Cette méconnaissance bloque le développement de traitements neurobiologiques innovants de cette pathologie.L’une des raisons principales de cette situation est l’absence jusqu’ici de modèles animaux pertinents de mémoire traumatique, l’un des traits cardinaux de l’ESPT. En effet, la plupart des modèles existants ne distinguent pas la mémoire de peur « normale », et donc adaptative telle que nous pouvons tous en former au cours de notre vie, de la mémoire « traumatique », c’est-à-dire pathologique.Dans ce contexte, notre équipe a récemment développé un modèle de mémoire de type post-traumatique qui permet précisément de distinguer et donc de comparer mémoire « normale » et mémoire « traumatique » (Kaouane et al., Science, 2012). En utilisant ce modèle, le présent projet se propose donc de résoudre une question clef : lors d’une situation de stress intense quelles altérations cérébrales contribuent, ou au contraire préviennent, le développement d’une mémoire traumatique ? Ce projet multidisciplinaire combinera des analyses au niveau comportemental, systémique, cellulaire et moléculaire afin d’identifier les dysfonctionnements cérébraux clef sous-jacents au développement d’une mémoire traumatique. En distinguant ces altérations des changements neurobiologiques sous-tendant le développement d’une mémoire de peur normale, ce projet permettra d’identifier des cibles cérébrales spécifiques pour le traitement thérapeutique de l’ESPT. 
Approches comportementales, immunohistochimiques, pharmacologiques et biochimiques-Notre modèle comportemental est basé sur le conditionnement classique de peur : tandis qu’une mémoire de peur normale est formée par l’association d’un épisode de stress modéré à un contexte particulier, le développement d’une mémoire traumatique est produit par la combinaison du même épisode de stress et d’une injection de corticostérone (principale hormone du stress) mimant un stress traumatique. En conséquence, alors qu’un sujet « normal » présentera une peur vis à vis du contexte associé à l’épisode de stress, un sujet « ESPT » présentera une amnésie pour ce contexte tout en ayant peur d’un élément saillant (un son) non prédictif de l’épisode traumatique.-Nos approches immunohistochimiques nous permettent soit d’évaluer des niveaux d’activation de certaines structures cérébrales connue pour être impliquées dans l’ESPT (ex : amygdale, hippocampe), soit d’évaluer certains dysfonctionnements au niveau épigénétique (histones) pouvant être spécifiquement associés à l’ESPT.-Nos approches neuropharmacologiques permettent de faire varier le niveau de certaines protéines au sein de certaines structures cérébrales cibles dont on soupçonne l’implication dans le développement d’un ESPT. Elles permettent donc d’établir des relations causales entre les variations de ces niveaux et le développement d’une mémoire de peur normale ou pathologique.-Nos analyses au niveau (i) cellulaire  et (ii) moléculaire nous permettent (i) d’identifier d’éventuelles altérations de la morphologie neuronale spécifiquement associées à l’ESPT et (ii) de possibles dysfonctionnement de voies de signalisation au niveau cellulaire.
Résumé de la soumission : L’état de stress post-traumatique (ESPT) est développé par 25 à 50 % des sujets exposés à des situations de stress extrême. Un trait cardinal de l’ESPT est un profil mnésique paradoxal incluant une hypermnésie pour des éléments traumatiques saillants bien que non prédictifs du trauma et une amnésie vis-à-vis du contexte péri-traumatique. Les bases neurobiologiques de cette pathologie sont peu connues en raison de l’absence jusqu’ici de modèle animal pertinent de cette mémoire traumatique.Nous avons récemment précisément développé un tel modèle chez la souris. La combinaison d’un stress intense et d’injections de corticostérone induit un déficit mnésique vis-à-vis du contexte traumatique associé à l’émergence d’une peur inadaptée (hypermnésie) vis-à-vis d’un élément traumatique saillant mais non prédictif du trauma (e.g. un son). Sur cette base, l’objectif du présent projet est l’identification des bases neurobiologiques de cette mémoire traumatique et en particulier des facteurs de risque et de prévention de cette pathologie aux niveaux systémique, cellulaire et moléculaire. D’une part, au niveau systémique (i) un dysfonctionnement hippocampo-amygalien étant proposé dans l’ESPT, nous caractériserons les interactions fonctionnelles hippocampo-amygdaliennes chez des animaux ayant été soumis à un stress et présentant ou non le trouble mnésique de type ESPT. D’autre part, des altérations fonctionnelles/structurelles de l’hippocampe étant observées après un stress, nous déterminerons au niveau cellulaire (ii) dans quelle mesure des altérations de la neurogénèse, de la neuromorphologie et de la plasticité synaptique hippocampique seraient spécifiquement associées, et pourraient contribuer, à la mémoire traumatique de l’ESPT. Par ailleurs, au niveau moléculaire (iii), les voies de signalisation des MAPK et du BDNF/TrkB étant clairement impliqués dans la formation d’une mémoire émotionnelle normale, nous déterminerons dans quelle mesure ces facteurs moléculaires auraient un rôle dans le développement, la prévention et/ou le traitement de la mémoire pathologique de l’ESPT. Enfin, étant donné que la mémoire émotionnelle normale implique des modifications épigénétiques, en partie sous-tendues par des altérations post-translationnelles des histones dans le réseau hippocampo-amygdalien, nous testerons l’hypothèse que le passage d’une mémoire émotionnelle normale à une mémoire traumatique de type ESPT impliquerait une dérégulation des mécanismes d’acétylation/méthylation des histones dans ce réseau, sous-tendant ainsi l’altération de plasticité neuronale associée à l’ESPT au sein du circuit hippocampo-amygdalien. Ainsi, en identifiant des biomarqueurs cellulaires et moléculaires de la mémoire pathologique de l’ESPT, ce projet révèlera des cibles thérapeutiques pertinentes promouvant le traitement de ce trouble psychiatrique lié au stress.
Résultats : -Sur le plan systémique, nos travaux ont déjà montré que le passage d’une mémoire normale à une mémoire traumatique est associé à une hyperactivation amygdalienne et une hypoactivation hippocampique. Nous testons actuellement l’hypothèse selon laquelle un dysfonctionnement des interactions hippocampo-amygdaliennes pourrait aussi contribuer au développement d’une telle mémoire pathologique. 
-Sur le plan cellulaire, nos études montrent que comparée à une mémoire de peur normale, une mémoire traumatique est associée à une atrophie de l’arbre dendritique de certains neurones hippocampiques. Une telle altération neuromorphologique pourrait contribuer à l’amnésie pour le contexte constaté dans l’ESPT. Nous recherchons actuellement si la mémoire traumatique est aussi associée à une altération neuromorphologique dans l’amygdale. 
-Sur le plan moléculaire, nos travaux ont montré (i) que comparée à une mémoire de peur normale, la mémoire traumatique est associée à un déficit d’activation de certaines voies de signalisation impliquées dans la plasticité synaptique dans l'hippocampe. Nous recherchons actuellement dans quelle mesure le blocage et la stimulation de ces voies intracellulaires peuvent respectivement promouvoir et prévenir le développement d’une mémoire traumatique. Enfin, (ii) comparée à une mémoire de peur normale, la mémoire traumatique est associée à des altérations épigénétiques qui pourraient contribuer à l’hypoactivation hippocampique et à l’hyperactivation amygdalienne observées dans l’ESPT. Nous recherchons actuellement dans quelle mesure la manipulation de ces mécanismes épigénétiques pourrait promouvoir, ou au contraire prévenir, le développement d’une mémoire traumatique de type ESPT.
Perspectives : L’identification d’altérations neurobiologiques spécifiques de la mémoire traumatique, c’est-à-dire distinctes de modifications sous-tendant le développement d’une mémoire de peur normale, permettra d’identifier des cibles cérébrales spécifiques pour le traitement thérapeutique de l’ESPT. De manière plus générale, la comparaison systématique de situations de stress conduisant au développement soit d’une mémoire normale soit d’une mémoire traumatique permettra de déterminer les mécanismes biologiques clef qui, du niveau systémique au niveau moléculaire, sous-tendent le passage d’un état lié au stress « normal »/adaptatif à un état pathologique.
Publications et brevets : Les différents axes de recherche du projet (systémique, cellulaire et moléculaire) initiés en parallèle ont fait l’objet de 8 communications affichées dans des colloques nationaux (2) et internationaux (3) et de 6 communications orales dont 5 invitées dans des conférences nationales (2) et internationales (4).
De plus, les réflexions portées par le projet ont fait l’objet de 4 publications en 2015 dont 2 revues de questions et 2 articles de vulgarisation: Desmedt et al., Biological Psychiatry, 2015 ; Stress, 2015 ; Desmedt, La recherche, N°497 ; The conversation (France), 17 novembre 2015.