Projet ANR-08-JCJC-0099 – PEPSI : Méthodes performantes pour la synthèse stéréosélective de nouveaux acides aminés et gamma-peptides
Programme : Jeunes chercheuses et jeunes chercheurs (JCJC) 2008
Année de financement : 2008
Coordinateur du projet : UNIVERSITE DE PARIS XI [PARIS- SUD] (UNIVERSITE DE PARIS XI [PARIS- SUD])
Partenaires : Université Paris-Sud
Montant : 199900.0 euros
Date de début : 2009
Durée : 48 mois
Résumé : La synthèse et l'étude d'acides aminés non protéinogéniques sont l'un des enjeux de la chimie actuelle. Ces composés présentent de multiples intérêts, tant en synthèse organique qu'en chimie bioorganique. Le projet que nous proposons ici prévoit la synthèse de nouveaux acides aminés non protéinogéniques à partir d'acides alpha-aminés et se décompose en deux parties. La première partie propose l'emploi du concept de mémoire de chiralité pour développer une voie de synthèse originale d'acides alpha-aminés quaternaires énantiomériquement enrichis. La seconde partie prévoit le développement d'une voie de synthèse d'acides béta,gamma-diaminés énantiomériquement enrichis et leur utilisation dans la synthèse de gamma-peptides. Acides alpha-aminés quaternaires : Il existe de nombreuses méthodes de synthèse d'acides alpha-aminés quaternaires mais très peu utilisent uniquement la chiralité de l'acide alpha-aminé de départ. Parmi celles-ci, on peut citer la Self Regeneration of Stereocenters, développée par Seebach, et plus récemmentcertains travaux utilisant un phénomène de mémoire de chiralité. La mémoire de chiralité est définie comme une « substitution stéréosélective sur un carbone sp3, bien que la réaction passe par la trigonalisation de ce centre, et sans que d'autres éléments chiraux soient présents dans le milieu ». D'autre part, les amides tertiaires aromatiques possèdent une barrière de rotation autour de la liaison carbone aromatique-carbonyle élevée et forment ainsi des conformères, voire des atropoisomères. Nous proposons d'utiliser la chiralité axiale d'amides tertiaires aromatiques pour développer une nouvelle voie de synthèse d'acides alpha-aminés quaternaires utilisant le concept de mémoire de chiralité. En appliquant ce principe, nous avons déjà synthétisé, en seulement trois étapes à partir de la L-valine, l'alpha-méthyl valine énantiomériquement enrichie (ee = 94%) et l'acide alpha-isopropyl aspartique énantiomériquement pur. Nous proposons l'extension de notre méthode à d'autres acides aminés ainsi qu'à d'autres électrophiles. Des études RMN, cristallographiques et de chimie théorique sont en cours afin de rationaliser nos résultats. Des applications à la synthèse d'acides alpha-aminés quaternaires biologiquement actifs sont envisagés. Une extension de ce concept à l'obtention d'acides aminés tertiaires est également proposée ainsi que l'élaboration de nouveaux ligands originaux pour la catalyse asymétrique. Acides béta,gamma-diaminés : Bien qu'un certain nombre d'acides béta,gamma-diaminés présentent des activités biologiques intéressantes, il n'existe à notre connaissance pas de synthèse générale de ces composés. La voie de synthèse proposée utilise un acide alpha-aminé comme produit de départ et repose sur une séquence réaction de Blaise/réduction diastéréosélective. Des résultats ont déjà été obtenus en séries valine, leucine, alanine, phénylalanine, proline, sérine et acide aspartique. Le projet prévoit l'extension de cette méthode à l'acide glutamique et des modifications pour accéder à une plus grande variété de structures. De nombreux motifs acides béta,gamma-diaminés énantiopurs originaux seraient ainsi accessibles rapidement. Diverses applications sont proposées. Notre laboratoire s'intéressera tout d'abord à la synthèse de substances biologiquement actives, puis à l'élaboration de gamma-peptides par couplage peptidique des acides béta,gamma-diaminés. Contrairement à leurs analogues béta-peptides, les gamma-peptides ont fait l'objet de peu d'études jusqu'à présent. Il a cependant été montré que les gamma-peptides formaient des structures secondaires hélicoïdales en solution, détectables par spectroscopie RMN, avec des chaînes de seulement quatre résidus. Nous étudierons donc les conformations ou structures secondaires adoptées par nos gamma-peptides. Nous proposons d'utiliser des acides béta,gamma-diaminés cycliques, ce qui devrait faciliter l'adoption de structures secondaires. Des résultats encourageants