Projet ANR-06-BLAN-0400 – ARBRET : BRET-based analysis of alpha2-adrenoceptor subtype conformation for comprehension of ligand efficacy and receptor polymorphisms
Programme : Programme blanc (BLANC) 2006
Année de financement : 2006
Coordinateur du projet : INSTITUT NATIONALE DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE TOULOUSE ADR4 UNITES 28 326 395 455 (INSTITUT NATIONALE DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE TOULOUSE ADR4 UNITES 28 326 395 455)
Partenaires : Institut national de la santé et de la recherche médicale; Institut national de la santé et de la recherche médicale
Montant : 200000.0 euros
Date de début : 2006
Durée : 36 mois
Résumé : La famille des alpha2-AR comprend 3 sous-types (alpha2A, alpha2B et alpha2C) qui sont préférentiellement couplés aux protéines Gi/o mais sont aussi capables d'activer Gs ou Gq ou d'interagir directement avec d'autres partenaires intracellulaires tels que les beta-arrestines, la spinophiline ou le facteur eIF2Balpha<U+F02E> En conséquence, leur stimulation entraîne non seulement la modulation de l'activité de l'adénylyl cyclase ou des canaux GIRK mais aussi la modification d'autres effecteurs ou voies de signalisation (PLC, MMPs, voie ras/MAPkinase). Bien que la signification physiologique ne soit pas établie, un autre degrés de complexité pourraient être la conséquence de la capacité des alpha2-AR à former des hétérodimères avec d'autres RCPGs (M3, deltaOR,muOR). Le rôle spécifique de chaque sous-type n'est pas non plus complètement élucidé chez l'homme. Sur la base d'études réalisées sur des modèles de souris KO c'est l'alpha2A-AR qui est le principal responsable des effet hypotenseur, analgésique et sédatif des alpha2-agonistes. Toutefois, les sous-types alpha2A- et alpha2C-AR ont tous deux un rôle d'auto-récepteurs et participent de façon complémentaire à la rétro-inhibition de la libération de noradrénaline. Par ailleurs l'alpha2B-AR a une action vasoconstrictrice et est responsable de l'augmentation transitoire de la pression artérielle faisant suite à l'injection d'alpha2-agoniste. Le génotypage de différentes populations a permis de montrer que les trois sous-types de récepteurs sont polymorphiques. Des variations de séquence localisées dans la troisième boucle intracellulaire (domaine particulièrement important pour le couplage au protéines G et la phosphorylation par la GRK) paraissent associées à un risque plus élevé de développer certaines pathologies cardiovasculaires. Les caractéristiques de ces variants ont été étudiées dans des systèmes d'expression hétérologues, mais les conséquences fonctionnelles de ces mutations restent à définir avec davantage de précision. Etant donné leur incidence directe ou indirecte sur certaines fonctions physiologiques et l'implication possible de certains de leurs mutants dans la survenue ou l'évolution de certaines pathologies, les alpha2-ARs représentent des cibles pharmacologiques d'intérêt thérapeutique. Les agonistes et antagonistes alpha2-adrénergiques font d'ailleurs partie de l'arsenal thérapeutique de cliniciens depuis de nombreuses années. Cependant, contrairement à ce qui est le cas pour les alpha-ARs il n'existe pas à l'heure actuelle de composé spécifique d'un sous-type d'alpha2-AR. Des composés non-sélectifs d'un sous-type (clonidine, bimonidine, tizanidine) sont utilisés pour traiter l'hypertension, le glaucome, la spasticité musculaire ou combattre la douleur. Malgré leur efficacité, ces molécules sont souvent de seconde intention à cause de leurs effets indésirables (sédatif, anti-sialorrhéique). Puisque l'activité du système nerveux sympathique est sous le double contrôle des récepteurs <U+F061>2A- et alpha2C-AR, qui sont recrutés dans des conditions distinctes et régulés par des mécanismes différents, il est probable que la disponibilité de molécules spécifiques de ces deux sous-types pourraient avoir un intérêt thérapeutique. Alternativement, puisque le sous-type alpha2A représente la principale cible thérapeutique et parce que les effets désirables et indésirables sont pour grande partie liés à la stimulation de ce sous-type, l'amélioration des propriétés thérapeutiques sera plutôt dépendant de la caractérisation de molécules capable d'induire un changement de conformation du récepteur déclenchant l'activation d'une seule voie de signalisation. Avec pour objectifs finaux d'obtenir des molécules ayant de nouvelles propriétés thérapeutiques et d'établir les conséquences de polymorphismes, les buts de ce projet sont i/ de clarifier les différences dans le mode de signalisation et d'action des 3 sous-types d'alpha2-ARs ; ii/ de définir les déterminants moléculaires.