Projet ANR-12-IS08-0004 – MIMIFLOW : Synthèse en flux continu de milligel sous irradiation microonde
Programme : Blanc International II - SIMI 8 - Chimie du solide, colloïdes, physicochimie (Blanc Inter II - SIMI 8)
Année de financement : 2012
Coordinateur du projet : Madame Stephanie REYNAUD (Institut des sciences analytiqueset de physicochimie pour l'environnement et les matériaux)
Partenaires : ICMT FRANCE; Institut des Sciences Analytiques et de Physico-Chimie pour l'Environnement et les Matériaux; Laboratoire du Futur
Montant : 310960.0 euros
Date de début : 2013
Durée : 42 mois
Résumé : MIMIFLOWLe relargage contrôlé de molécules d’intérêt thérapeutique est aujourd’hui un défi majeur à relever. Dans ce cadre, MIMIFLOW s’intéresse à des vecteurs à base polymères se dégradant in-vivo pendant une durée et à une posologie précises. Les synthèses seront menées sous irradiation micro-onde et en flux continu. L’utilisation d’outils millifluidiques permettront aussi de mener à des objets de formes, de tailles et de géométries définies, caractéristiques nécessaires pour l’application cible.
MIMIFLOW : Enjeux et objectifsPour mener à bien MIMIFLOW, deux laboratoires français (IPREM et LOF) et un laboratoire autrichien (ICTM) se sont associés. Un des aspects innovant de MIMIFLOW est d’aller de macrogels obtenus en procédé batch et sous chauffage conventionnel à la synthèse de milligels sous flux continu et sous irradiation micro-onde.  Au-delà de tout effet micro-onde encore aujourd’hui controversé, cette synthèse est un procédé reconnu pouvant permettre d’augmenter les rendements, la pureté et les vitesses réactionnelles. En parallèle, la synthèse en procédé fluidique est aujourd’hui une approche prometteuse pour la production en continu de particules avec un parfait contrôle de leurs taille, formes et morphologies. MIMIFLOW vise le développement d’un dispositif spécifique pouvant être inséré dans la cavité du réacteur microonde. Des particules de très faible dispersité seront synthétisées sans les contraintes liées à la viscosité. Les tests cytotoxiques des gels ainsi que l’identification des produits de dégradation pourront valider l’utilisation de cette nouvelle classe de vecteurs thérapeutiques.
Mimiflow : complémentarité des partenaires et méthodes.Pour mener à bien ce projet Mimiflow, deux unités de recherche françaises (IPREM et LOF) et un laboratoire autrichien (ICTM) associent leurs compétences, notamment en :- synthèse assistée par micro-ondes : le développement de la chimie des polymères sous irradiation micro-onde reste en deçà des activités dans le domaine de la chimie organique. L’IPREM a néanmoins déjà montré des résultats de polymérisation significatifs et a récemment développé la polymérisation en continu assistée par micro-onde avec le LOF. D'autre part l’ICTM synthétise du polyoxazoline en batch sous micro-onde avec des rendements et une pureté exceptionnels.- procédés fluidiques en train de gouttes : le LOF et l’IPREM ont mis au point un dispositif innovant permettant la synthèse de polymères sous irradiation micro-onde. Les gouttes sont considérées comme des micro-réacteurs et évitent toute augmentation de viscosité du milieu, la taille de la goutte permet aussi un bon contrôle de la pénétration des ondes au cœur du mélange réactionnel.-Synthèse de milligel : MIMIFLOW est consacré à l'optimisation de la synthèse de gels biocompatibles et sera basé sur les résultats préliminaires d'ICTM en termes de synthèse et ceux de l’IPREM en termes de caractérisations de leurs propriétés.
Résumé de la soumission : La demande  pour le développement de nouveaux dosages posologiques évitant toute approximation lors de la prise est de plus en plus pressante. Cette problématique est imposée par l’évolution démographique européenne et au nombre croissant de personnes âgées pour lesquelles il est crucial d’avoir à disposition une médication efficace et auto-dosée. Ceci entre dans le cadre des actions visant le maintien à domicile des personnes agées, préférable aux autres solutions d’un point de vue économique et social.La mise au point de vecteurs de médicaments se dégradant in-vivo sur une durée prédéfinie et relargant le principe actif selon la posologie requise par le patient est une réponse à cette problématique. MIMIFLOW : « Synthèse en flux continu de milligel sous irradiation microonde » suit cette stratégie prometteuse en associant les Universités françaises de Pau et de Bordeaux, le CNRS et l’Université autrichienne de technologie de Graz. Le but est ici le développement de nouveaux gels à base biopolyesters et de poly(oxazolines) réticulés. Ces derniers associent leurs avantages en évitant toutes limitations liées à des cinétiques de dégradation trop lentes, à une trop forte hydrophobie ou encore à des dégradations non contrôlées. Dans le but de corréler les propriétés des gels à leurs structures macromoléculaires, une série de poly(ester-oxazoline) sera synthétisée. Cette « matériauthèque » permettra d’optimiser les données théoriques pour déterminer les conditions de synthèse d’un gel et viser des propriétés pré-requises. L’inclusion de principe actif dans ces réseaux sera fera ensuite selon deux protocoles. Le premier consiste en une insertion au cours de la polymérisation, le deuxième aura lieu en post-synthèse selon des cycles de gonflement/diffusion/séchage des gels. Cette dernière approche vise le développement de vecteurs de médicaments s'adaptant à des posologies individuelles. Ces vecteurs seront optimisés pour se dégrader in-vivo en délivrant une quantité constante et précise de principe actif, évitant ainsi tout risque d’erreur ou de confusion lors de la médication. Les synthèses des polymères seront faites en réacteurs microondes couplés à un système en flux continu pour produire des gels de poly(ester-oxazolines) de forme et de morphologie précises adaptées à l’application visée. A l’opposé de la chimie organique, le développement de la chimie macromoléculaire sous irradiation microonde est encore récent. Sans prendre considérer un éventuel effet microonde encore aujourd’hui controversé, la synthèse sous microonde est un procédé reconnu pouvant permettre d’augmenter les rendements, la pureté et les vitesses réactionnelles. En parallèle, la synthèse en procédé fluidique est aujourd’hui une approche prometteuse pour la production en continu de particules avec un parfait contrôle de leur taille, forme et morphologie. MIMIFLOW vise le développement d’un dispositif spécifique pouvant être inséré dans la cavité du réacteur microonde. Des particules de très faible dispersité seront synthétisées sans les contraintes liées à la viscosité.Les propriétés mécaniques des gels, contenant ou non des espèces actives ainsi que leur vieillissement et la cinétique de relargage seront étudiées. Ces performances seront nécessaires pour l’application in-vivo. Les tests cytotoxiques des gels ainsi que l’identification des produits de dégradation seront menés pour valider l’utilisation de cette nouvelle classe de copolymères en tant que vecteurs de médicaments.Ainsi, à la fin du projet MIMIFLOW, les réseaux biodégradable de poly(ester-oxazoline) synthétisés seront évalués par leur propriétés de mouillabilité, de degrés de gonflement, de propriétés mécaniques et de cinétique de dégradation et de relargage. Les échantillons les plus représentatifs seront testés in-vivo sur des espèces mammaliennes en tant que vecteurs de principes actifs.
Résultats : MIMIFLOW développera un nouveau dispositif pour la synthèse de milligels en continu sous irradiation micro-ondes. De nouveaux vecteurs à base polymère seront obtenus permettant la libération contrôlée en termes de temps et de posologie.
Perspectives : Mimiflow a pour ambition soutenir la recherche européenne notamment française et autrichienne avec un programme dans le domaine de la chimie et des procédés sous irradiation micro-ondes.
Le but de Mimiflow est de développer une nouvelle synthèse en continu de milligels assistée par micro-ondes. Ces polymères seront caractérisés comme des réseaux hybrides pour la libération contrôlée de principes actifs.
Mimiflow s’intéressera au poly(2-oxazoline) offrant des avantages en termes de biocompatibilité et  biodégradabilité au regard du poly(ethylene glycol) PEG plus connu. 
De plus les performances des poly(2-oxazoline) en termes de temps de rétention dans le sang et les organes principaux sont équivalentes aux PEG. Les recherches autour des polymères hybrides à base de poly(2-oxazoline) et de poly(ester) ont ainsi connu un grand essor ces dernières années. 
Les gels innovants obtenus dans le cadre du projet MIMIFLOW, seront caractérisés et testés comme vecteurs de principes actifs. La demande actuelle pressente de nouvelles formes posologiques de vecteurs de molécules d’intérêt thérapeutique  est liée à l’évolution démographique européenne.  Il est ainsi urgent  de développer une médication efficace permettant l’autonomie des tranches d'âges élevées, ceci est une priorité économique et sociale.
Publications et brevets : Dès que possible, les résultats de MIMIFLOW seront publiés dans des journaux internationaux à fort impact.
Les résultats seront aussi présentés lors de conférences internationales qui, par exemple, proposeront une session dans le domaine des procédés de synthèse notamment assistée par ondes ou en flux continu.