Projet ANR-10-EMMA-0032 – WHATBONE : Tissu adipeux autologue prélevé extemporanément et particules de phosphate de calcium biphasé pour la reconstruction des pertes de substance osseuse
Programme : Emergence (Emergence)
Année de financement : 2010
Coordinateur du projet : Madame Nathalie ROCHET (CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION REGIONALE COTE D'AZUR)
Partenaires : Génétique, Physiopathologie, et Ingénierie du Tissu Osseux; École nationale vétérinaire, agroalimentaire et de l'alimentation, Nantes-Atlantique; FIST SA FRANCE INNOVA SCIENTI TRANSFERT; Laboratoire d'Ingénierie Osteo-Articulaire et Dentaire
Montant : 268830.0 euros
Date de début : 2011
Durée : 24 mois
Résumé : CONFIDENTIEL Utilisation extemporanée du tissu adipeux pour la reconstruction osseuse.Ce biomatériau préparé extemporanément, composé de particules de phosphate de calcium, de sang ou de plasma, et de tissu adipeux, est facile à préparer, malléable, adaptable à des pertes de substance osseuse de volume variable et peu couteux. Il pourrait être une alternative à l'autogreffe osseuse.
La reconstruction osseuse est un enjeu mondial de santé publique.L’autogreffe osseuse, qui reste le traitement de référence pour la reconstruction osseuse,  engendre de fréquentes complications. Pour tenter de la remplacer, l'approche expérimentale la plus largement proposée actuellement consiste à combiner un biomatériau et des cellules de moelle osseuse ou de tissu adipeux après amplification ex vivo pendant plusieurs semaines. Cette méthode semble difficilement pouvoir devenir un traitement chirurgical de routine, ce qui  justifie la recherche de nouvelles stratégies plus simples et économiques, représentant un réel enjeu de santé publique.L’objectif de ce projet était d’apporter la preuve de concept, chez le gros animal de l’efficacité d'un nouveau substitut osseux appelé WHATBONE constitué de tissu adipeux, de plasma ou de sang total et de particules de phosphate de calcium biphasé (BCP). En cas de niveau de preuve suffisant nous proposerons le transfert industriel et clinique de ce biomatériau.
Analyse des performances du biomatériau WHATBONE chez l'animal.Etapes parcourues : 1) Mise au point d'une méthode de préparation du tissu adipeux applicable à un prélèvement de lipoaspiration chez l'homme; 2) Mise au point d'un protocole de préparation du mélange constitué de sang ou de plasma, de tissu adipeux et de particules de BCP (WHATBONE), compatible avec un temps opératoire; 3) Analyse des performances de ce biomatériau après implantation en site osseux chez le rongeur puis chez le gros animal dans des modèles de grande perte de substance osseuse au niveau d'un os long; 4) En cas de succès, mise au point d’un kit de préparation commercialisable.
Résumé de la soumission : La reconstruction des pertes de substance osseuse est une des grandes difficultés rencontrées par les chirurgiens orthopédistes. Le traitement de référence est la greffe osseuse autologue prélevée sur la crête iliaque. Cependant cette technique est fortement pourvoyeuse de complications postopératoires au niveau du site de prélèvement de la greffe (hématome, infection, douleurs chroniques) et la quantité d'os prélevée peut être insuffisante. Différents substituts osseux disponibles en pratique clinique permettent d’éviter les inconvénients de la greffe autologue mais aucun d’eux n’égale ses performances. La majorité des travaux menés en ingénierie osseuse propose d'associer à ces substituts des cellules souches mésenchymateuses obtenues à partir de moelle osseuse ou d'autres tissus, après plusieurs semaines de culture cellulaire ex vivo. Cette approche est lourde et coûteuse, ce qui limite ses retombées cliniques et ne permet pas de conclure quant à sa réelle efficacité par rapport à l'autogreffe.Notre objectif général (GéPITOs, coordinateur) est de développer un substitut osseux capable de véhiculer des cellules ostéogéniques, facile à utiliser en pratique clinique car basé sur l’utilisation extemporanée d’un tissu prélevé pendant le temps opératoire, sans culture cellulaire et possédant des propriétés thérapeutiques au moins équivalentes à la greffe osseuse autologue. Basés sur des données récentes de la littérature, nous avons conçu et breveté (2 brevets en 2008) un nouveau biomatériau composé de sang total ou de tissu adipeux (TA) associés à une phase minérale constituée de micro particules calibrées de phosphate de calcium biphasé (BCP). Nous avons montré que ces 2 variantes possédaient de fortes propriétés ostéogéniques in vivo chez la souris.Le biomatériau composite sang/BCP est maintenant en phase de transfert clinique et industriel. Ceci comprend 1) la validation en site osseux chez le chien ; 2) une étude de faisabilité sur cadavres ; 3) une étude clinique pilote sur quinze patients. L’implantation chez le chien a apporté la preuve de concept de l’efficacité de ce biomatériau et la première expérience de faisabilité sur cadavre a permis de constater les propriétés de malléabilité et d’adaptation du biomatériau à des pertes de substance de taille très variable. L’étude clinique pilote devrait débuter au CHU de Nice début 2011 après obtention des autorisations nécessaires.L’objectif de la présente demande est de poursuivre les études préliminaires menées avec le TA qui montrent chez la souris, que le mélange TA/plasma/particules de BCP est plus efficace que le mélange sang/BCP. En plus de son intérêt sur les plans scientifique et clinique, ce travail est une étape supplémentaire vers l’application finale, ce qui devrait renforcer nos brevets en permettant une phase de transfert de technologie plus rapide vers l’industrie. Ce projet sera coordonné par le laboratoire GéPITOs, et mené en partenariat entre l’Ecole Nationale Vétérinaire de Nantes (ENVN/ONIRIS) et l'Inserm U791 (LIOAD), avec le soutien de la société GRAFTYS qui fournira les microparticules de BCP et de la société FIST pour la valorisation et le transfert de technologie. Il comprend : 1) Tâche 1 : Coordination ; 2) Tâche 2 : Mise au point du protocole de préparation du biomatériau, applicable au bloc opératoire à partir d’un prélèvement de lipoaspiration ; 3) Tâche 3 : Validation en site osseux chez le chien qui représente un excellent modèle de reconstruction osseuse pour l'homme. Ces expériences seront réalisées à l'ENVN/ONIRIS dans deux protocoles chirurgicaux déjà établis. L’analyse des os greffés sera réalisée par la plate forme technique du laboratoire LIOAD spécialisée dans ce domaine et travaillant déjà en collaboration avec l’ENVN et GéPITOs; 4) Tâche 4 : Mise au point d’un ancillaire commercialisable pour la préparation du biomatériau ; 5) Tâche 5 : Stratégie de valorisation et de transfert de technologie par la société FIST.
Résultats : RÉSULTATS CHEZ LE RONGEUR:  nous avons constaté que le mélange WHATBONE composé de tissu adipeux, de plasma et de particules de BCP, implanté en site osseux dans un défaut de grande taille chez le rat n'engendrait pas une formation osseuse supérieure à celle d'un mélange constitué uniquement de sang et de particules de BCP ou «BRB« que nous avons précédemment développé (programme ANR «BRB«). LES RÉSULTATS CHEZ LE GROS ANIMAL sont en cours d'analyse.
Perspectives : Les biomatériaux BRB et WHATBONE sont protégés par deux brevets. L'étape marquante de ce programme correspond à la signature de deux accords de licence exclusive de brevets et de savoir faire permettant d'ores et déjà le transfert industriel du biomatériau «BRB« puis, en cas de succès, du nouveau biomatériau WHATBONE.
Publications et brevets : Six brevets internationaux délivrés, vingt brevets internationaux en cours d'examen, deux brevets nationaux prioritaires délivrés. Signature de deux accords de licences exclusives pour les deux brevets WO/2010/007229 et WO/2010/007230.