Projet ANR-13-PRTS-0010 – TAURA : Approche translationnelle de la voie du récepteur des produits de glycation avancée (RAGE) au cours du syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) : Implications physiopathologiques, diagnostiques et thérapeutiques
Programme : Programme de Recherche Translationnelle en Santé (PRTS)
Année de financement : 2013
Coordinateur du projet : Monsieur Matthieu JABAUDON (Réanimation Adultes, CHU Estaing de Clermont-Ferrand )
Partenaires : NYUMC Diabetes Research Program, Division of Endocrinology, New York University; Centre Hospitalier Universitaire de Clermont-Ferrand; Centre Hospitalier Universitaire de Clermont-Ferrand; Retinoids, Reproduction Developmental Diseases
Montant : 99840.0 euros
Date de début : 2014
Durée : 36 mois
Résumé : Implications physiopathologiques et thérapeutiques de RAGE au cours du SDRALa voie RAGE est impliquée dans l’agression alvéolaire aiguë et sa résolution. Nous souhaitons proposer de nouvelles stratégies diagnostiques et thérapeutiques pour cette pathologie grave, en nous basant sur une approche translationnelle.
Rôles de la voie RAGE dans l'agression pulmonaire aiguë et sa résolutionLe syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) est une pathologie fréquente pour laquelle il n’existe pas à l’heure actuelle de traitement curatif. Il se caractérise par un œdème alvéolaire secondaire à une lésion de l’interface alvéolo-capillaire qui peut compliquer de nombreuses situations pathologiques. La signalisation RAGE est impliquée dans l’activation de l’immunité innée, les phénomènes de prolifération-apoptose et l’induction d’une fibrose au cours de multiples pathologies inflammatoires. Toutefois, les implications de RAGE au cours de l’agression alvéolaire et de sa résolution restent à préciser. En nous basant sur une approche translationnelle incluant une combinaison d'études cliniques et animales, nous souhaitons proposer de nouvelles stratégies diagnostiques et thérapeutiques au cours de cette pathologie grave, afin d'en améliorer la prise en charge et le pronostic.
Approche translationnelle de la voie RAGE au cours du SDRA et de sa résolutionNous proposons, par une approche clinique et biologique, de caractériser les déterminants fonctionnels et moléculaires associés à l'activation et à l'inhibition de la voie du récepteur des produits de glycation avancée (RAGE) au cours d'une atteinte pulmonaire grave et de causes multiples, le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA). En plus de la caractérisation détaillée des déterminants de l’activation et de la modulation de la voie RAGE grâce aux outils actuels de biologie moléculaire et cellulaire appliqués à des modèles animaux (murin puis porcin) de lésion alvéolaire directe, l’objectif de notre démarche est aussi de poursuivre la validation de sRAGE comme biomarqueur du SDRA et d'explorer le potentiel thérapeutique d’une modulation de la voie RAGE, en testant l’efficacité thérapeutique de différentes classes d’antagonistes en modèles animaux (anticorps, peptides et antagonistes pharmacologiques) pour guider l’application clinique de mesures préventives et thérapeutiques.
Résumé de la soumission : Le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) est une affection respiratoire fréquente au pronostic sombre (environ 30% de mortalité).  Seule une approche protectrice de la ventilation mécanique a permis de réduire cette mortalité au cours des dernières années. Les approches pharmacologiques actuelles sont limitées et leurs résultats décevants. Le SDRA se caractérise par des lésions alvéolaires diffuses et une hypoxémie sévère. Sa pathogénie inclut un œdème alvéolaire inflammatoire et riche en protéines, ainsi qu’une double atteinte de l’épithélium et de l’endothélium alvéolaire conditionnant la sévérité du tableau. L’amélioration de la fonction épithéliale alvéolaire permet la résolution de l’œdème alvéolaire, suggérant qu’une stratégie visant à accélérer la réparation alvéolaire et la clairance liquidienne alvéolaire pourrait être bénéfique. L’expression du récepteur des produits de glycation avancée (RAGE) est abondante au niveau pulmonaire.En plus de sa forme complète et transmembranaire activée par divers ligands, RAGE est retrouvé dans l’espace extracellulaire sous une forme soluble (sRAGE). sRAGE est un marqueur de la lésion du pneumocyte de type I et un médiateur de l’inflammation alvéolaire. Une stratégie d’inhibition de RAGE, par l’administration d’anticorps anti-RAGE ou de sRAGE (agissant comme un leurre détournant les ligands d’une interaction avec sa forme transmembranaire), est une cible thérapeutique prometteuse permettant de moduler la réponse inflammatoire alvéolaire au cours du SDRA.Nos travaux cliniques ont permis, avec d’autres, d’établir que l’expression de sRAGE était plus importante en cas de SDRA, et corrélée à la sévérité de l’atteinte ventilatoire et au caractère diffus de la lésion. Nous souhaitons centrer notre recherche sur l’implication de la voie RAGE dans l’agression alvéolaire aiguë et sa résolution, et ainsi proposer de nouvelles stratégies diagnostiques et thérapeutiques au cours de cette pathologie grave, en se basant sur une approche translationnelle comportant cinq objectifs principaux :1/ Obtention d’un concept de preuve de l’efficacité d’une approche multimodale de l’inhibition de RAGE sur les lésions pulmonaires dans un modèle expérimental murin. 2/ Caractérisation des conséquences fonctionnelles respiratoires et des déterminants biologiques de cette modulation de la voie RAGE au niveau tissulaire, cellulaire et moléculaire (régulation de l’expression des formes solubles de RAGE, voies de signalisation impliquées), avec notamment l'étude de souris knock-out.3/ La translation de ces résultats à un modèle expérimental porcin de SDRA, visant à mieux permettre l’évaluation des agents candidats à l’inhibition de RAGE et leurs modalités d’administration, ainsi que leurs conséquences fonctionnelles, notamment ventilatoires.4/ La poursuite des investigations cliniques déjà en cours, dont la promotion est assurée par le CHU de Clermont-Ferrand (analyse descriptive et cinétique des principales formes solubles de RAGE et de ses ligands potentiels; étude du caractère prédictif des concentrations plasmatiques de sRAGE sur le taux de clairance liquidienne alvéolaire; influence de diverses interventions thérapeutiques usuelles sur l’expression de sRAGE au niveau alvéolaire et systémique (stratégie ventilatoire, manœuvre de recrutement alvéolaire, remplissage vasculaire, sevrage ventilatoire) ; confirmation du caractère diagnostique et pronostique des concentrations plasmatiques de sRAGE au cours du SDRA), et la réalisation d’une large étude prospective multicentrique observationnelle des caractères diagnostiques et pronostiques des concentrations de sRAGE dans le SDRA en réanimation.5/ In fine, après confrontation des résultats obtenus au cours des phases précédentes, l’objectif est la translation vers l’Homme, avec comme projet la réalisation d’une étude thérapeutique prospective multicentrique de l’intérêt d’une modulation de RAGE chez les patients atteints de SDRA.
Résultats : Les résultats attendus sont l’obtention d’un concept de preuve de l’efficacité d’une approche multimodale de l’inhibition de RAGE sur les lésions pulmonaires en modèle animal (murin puis porcin), la mise en évidence des conséquences fonctionnelles respiratoires et des déterminants biologiques de cette modulation, ainsi que la la validation rigoureuse d'un nouveau biomarqueur de l'agression alvéolaire aiguë. Après confrontation des résultats obtenus, la perspective d'un essai thérapeutique clinique pourrait permettre d'améliorer la prise en charge et le devenir des patients.
Perspectives : La cartographie des implications de RAGE au cours de la pathogénie du SDRA et l’étude de sa modulation dans plusieurs modèles expérimentaux permettront d’envisager de nouvelles perspectives diagnostiques et thérapeutiques au cours de cette pathologie grave. In fine, la validation d'outils de monitorage (projet de brevet d'un test biologique disponible au lit du patient) et de stratégies thérapeutiques (projet de brevet d'un peptide inhibiteur) sont les perspectives principales de notre projet.
Publications et brevets : Les production prévues sont des communications lors de conférences scientifiques et la publication des travaux dans des revues internationales de haut rang. Le développement et la validation d'un test biologique et d'un peptide inhibiteur pourront déboucher sur des valorisations par brevets.