Projet ANR-13-SAMA-0005 – COCACh : VGLUT3, les interneurones cholinergiques striataux et l’addiction
Programme : Santé Mentale - Addictions (SAMENTA) 2013
Année de financement : 2013
Coordinateur du projet : Salah EL MESTIKAWY (Pathophysiologie des maladies du SNC, INSERM U952, CNRS UMR7224 Université Pierre et Marie Curie)
Partenaires : Psychiatrie Génétique; Variabilité de la Réponse aux Psychotropes; Neuropsychopharmacologie des Addictions et Variabilité Expérimentale et Clinique; Physiopathologie des Maladies du Système Nerveux Central
Montant : 370258.0 euros
Date de début : 2014
Durée : 36 mois
Résumé : L’addiction est un comportement compulsif de recherche et de prise drogue. L’addiction conduit à une alternance de périodes d’abstinence et de rechute avec une perte progressive du contrôle de soi malgré des conséquences très largement négatives. L’addiction est un dérèglement du système de récompense. Si on veut en améliorer la prise en charge il est indispensable de bien comprendre ces circuits. La neurophysiologie des comportements motivés par la récompense implique des interrelations complexes entre le noyau accumbens (NAc) et de nombreuses autres aires cérébrales. L’étiologie et la physiopathologie de l’addiction sont sous-tendues par des dérégulations de nombreux neurotransmetteurs. En particulier, la dopamine (DA) joue un rôle central. Les interneurones cholinergiques (aussi appelé: TANS) du NAc, ont également été l’objet de nombreuses études. Cependant leur rôle dans l’addiction demeure encore largement incompris. Il est communément accepté qu’ils régulent le comportement de récompense. En effet, la destruction spécifique des TANS entraine une forte diminution des effets récompensant de la cocaïne. Pendant longtemps on a considéré que cette fonction des TANS était liée à leur capacité à libérer de l’acétylcholine (ACh). Une lignée de souris n’exprimant plus le transporteur vésiculaire de l’ACh (VAChT) dans les TANS a récemment été développée. Cette mutation abolit totalement la libération d’ACh dans le NAc. De façon surprenante, chez ces souris la cocaïne conserve toutes ses propriétés renforçantes. Cette observation suggère donc que ça n’est pas l’ACh libérée par les TANS qui module les circuit de la récompense et donc qu’ils utilisent un autre neurotransmetteur.
Il y a 8 ans, nous avons fait la surprenante observation que les TANS expriment le transporteur vésiculaire atypique du glutamate : VGLUT3. Nos résultats et ceux de la littérature établissent que VGLUT3, d’une part augmente la transmission cholinergique et d’autre part permet au TANS de libérer du glutamate. De plus, tout comme les souris ayant perdu leurs TANS, les souris n’exprimant plus VGLUT3 (VGLUT3-KO) sont beaucoup plus sensibles aux effets de la cocaïne. Ces observations nous ont conduits à deux hypothèses majeures:
1) les TANS utilisent deux neurotransmetteurs pour communiquer. Il s’agit là d’un changement majeur dans notre compréhension de la communication neuronale.
2) La modulation par les TANS des circuits de la récompense passe par libération de glutamate et non par celle d’acétylcholine.
Pour valider ces hypothèses nous tâcherons de déterminer dans des modèles animaux si:
- VGLUT3 module l’ensemble des phénotypes liés à l’injection de cocaïne ou seulement une partie d’entre eux ?
- le glutamate libéré par les TANS contrôle la libération de DA dans le NAc ?
- VGLUT3 régule la neuroplasticité des circuits de la récompense (cascade de signalisation, formation d’épines dendritiques, plasticité cortico-accumbens) ?
Nous utiliserons une approche multidisciplinaire menée sur souris n’exprimant plus VGLUT3 de façon constitutive, conditionnelle  ainsi que des Knock-down viraux.
Enfin, nous suggérons que VGLUT3 est un facteur de vulnérabilité à l’addiction chez l’Homme. Par conséquent nous proposons de séquencer SLC17A8, le gène codant pour VGLUT3, dans une cohorte de patients présentant une addiction sévère à la cocaïne, et de comparer la fréquence des mutations à une population de témoins. Le phénotypage des individus portant des mutations sera réalisé à partir des données disponibles et d’une étude prospective comportant des tâches comportementales et neuropsychologiques mimant les particularités phénotypiques observées chez la souris KO. 
Cette combinaison d’approches expérimentales devrait mener à une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires conduisant à l’addiction. De plus, à plus long terme, VGLUT3 pourrait s’avérer être une cible thérapeutique novatrice.