Projet ANR-12-EMMA-0036 – OptiLYSE : Validation de l’efficacité thérapeutique et de la non-toxicité de mutants optimisés du tPA pour le traitement des hémorragies sous rétiniennes.
Programme : Emergence (Emergence) 2012
Année de financement : 2012
Coordinateur du projet : Monsieur DENIS VIVIEN (Serine Proteases and Pathophysiology of the neurovascular Unit )
Partenaires : Centre de Recherche des Cordeliers; INSERM TRANSFERT; Sérine Protéases et Physiopathologie de l'Unité Neurovasculaire
Montant : 329643.0 euros
Durée : 24 mois
Résumé : L’unité INSERM U919, dirigée par le Pr. D Vivien, a développé de nouveaux agents fibrinolytiques (Optimized-tPA), protégés par un brevet européen (EPn°11306119.6). Ces agents sont dérivés de l’activateur tissulaire du plasminogène (tPA), une sérine-protéase endogène utilisée pour le traitement des accidents thrombotiques (ischémie cardiaque, thrombose pulmonaire, accident vasculaire cérébral ischémique - AVCI - principalement).  Le principal avantage concurrentiel de ses agents fibrinolytiques est l’absence de neurotoxicité liée à leur utilisation : en effet, outre son action vasculaire fibrinolytique, le tPA est également un neuromodulateur positif de la signalisation glutamatergique dépendante des récepteurs de type N-méthyl-D-aspartate (NMDAR). Ainsi l’activité fibrinolytique bénéfique du tPA est contrebalancée par un effet neurotoxique, dépendant des récepteurs NMDA. Cet effet délétère est notamment observé dans les thromboses du système nerveux central mais également dans la rétine (structure d’intérêt de la demande ANR).
La dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) est la première cause de perte d’acuité visuelle chez les personnes âgées dans les pays industrialisés. La DMLA « humide » (forme exsudative) est caractérisée par le développement d’une néo vascularisation choroïdale intense ainsi que par des hémorragies associées à cette vascularisation. Les photorécepteurs se trouvent endommagés suite à ces hémorragies. Dans ce projet, nous proposons l’utilisation des mutants optimisés du tPA pour drainer les hémorragies sous rétiniennes, pouvant intervenir dans les formes « humides » de la DMLA. Cet effet thérapeutique pourrait également être utilisé pour les hémorragies vitréennes. Nous avons déjà mis en évidence l’absence de neurotoxicité de ces nouveaux fibrinolytiques sur des modèles de cultures de neurones corticaux (in vitro) ainsi que sur un modèle d’ischémie permanente (in vivo). Ces premiers résultats indiquent un fort potentiel thérapeutique de nos mutants du tPA notamment dans une utilisation fibrinolytique dans le système nerveux central.
Les recherches proposées présentent un double intérêt : (1) proposer un produit fibrinolytique dédié à l’ophtalmologie (avec la définition des doses optimales et des voies d’injection), et (2) ouvrir de nouvelles indications aux agents fibrinolytiques optimisés, complémentaires aux travaux réalisés au sein de l’unité U919. Le programme Emergence permettra (1) de mettre en évidence l’absence de toxicité des agents fibrinolytiques optimisés dans les tissus rétiniens et (2) de souligner le bénéfice thérapeutique dans le traitement des hémorragies sous-rétinienne. Ces travaux seront réalisés grâce l’expertise de l’équipe U872 (Dir : Pr. F Behar-Cohen) spécialisée dans les innovations thérapeutiques destinées aux pathologies oculaires et de l’équipe U919 (Dir : Pr. D Vivien) spécialisée dans l’étude des fibrinolytiques et des pathologies cérébrales (AVC). Les résultats obtenus constitueront le socle technique d’un projet de création d’entreprise, spin-off de l’unité U919, spécialisée dans le développement de biothérapies pour les pathologies thrombotiques.