Projet ANR-15-CE15-0005 – CytoEndoStor : Remodelage du cytosquelette par les endosomes de stockage- mécanismes moléculaires et leur impact sur la réponse immune
Programme : Étude des mécanismes de défense de l’organisme (DS0408) 2015
Année de financement : 2015
Coordinateur du projet : Madame LOREDANA CRISTINA SAVEANU (U1149 Centre de Recherche sur l'inflamamtion)
Partenaires : Laboratoire public; Laboratoire public; Laboratoire public
Montant : 609416.0 euros
Date de début : 2015
Durée : 48 mois
Résumé : L’activation des cellules T naïves par les cellules dendritiques (DCs) est un processus particulièrement dynamique, dans lequel le cytosquelette cellulaire de chaque cellule subit des réarrangements coordonnés cruciaux au déroulement d’une réponse immune normale. Les mécanismes moléculaires permettant ces réarrangements coordonnés sont encore mal compris. Nous proposons, basé sur nos données préliminaires, qu'une nouvelle classe de vésicules intracellulaires, les SRSE (Slow Recycling Storage Endosomes), soit impliquée dans le remodelage du cytosquelette nécessaire au fonctionnement optimal des cellules dendritiques et lymphocytes T.
Un marqueur très spécifique des SRSE est l'aminopeptidase IRAP (Insulin Regulated AminoPeptidase), une protéine qui a deux fonctions distinctes. La première est une activité enzymatique requise pour le découpage des antigènes lors la présentation croisée via les CMH I (Saveanu et al. Science 2009). La seconde, que nous avons récemment découverte, est indépendante de cette activité aminopeptidase et permet la régulation du trafic endosomal en modulant la formation et la stabilité des SRSE. En fonction des types cellulaires, la déstabilisation des SRSE affecte la physiologie des cellules de différentes façons. Dans les DCs, cela modifie la présentation croisée des antigènes, la maturation des phagosomes et la signalisation des TLR endosomaux (manuscrit en préparation), tandis que dans les lymphocytes T CD8+, cela module in vivo leur activation et amplification (résultats préliminaires). Les phénotypes observés pourraient être le résultat d'une interaction complexe entre dynamique du cytosquelette et SRSE. En effet, si les composants du cytosquelette sont essentiels pour la localisation et le mouvement des vésicules intracellulaires, nous avons récemment montré qu’inversement, les vésicules d'endocytose contrôlent certains aspects de la dynamique du cytosquelette (Montagnac et al., Nature, 2013). L’ensemble de ces données permet donc de proposer que les SRSE seraient capable d'induire des modifications locales du cytosquelette.
L'objectif principal de ce projet est de découvrir le mécanisme moléculaire par lequel les SRSE affectent la dynamique du cytosquelette et d'en estimer l’impact in vivo sur les fonctions des DC et des lymphocytes T. À cette fin, nous proposons de: 1) Identifier les interactions moléculaires qui contrôlent le trafic des SRSE, 2) caractériser les SRSE dans le contexte de la biologie cellulaire des cellules T, et leur impact sur leur activation et fonction et 3) étudier la fonction des SRSE dans les interactions entre les DCs et les cellules T, et leurs propriétés de migration.
Les résultats obtenus au cours de ce projet devraient apporter de nouvelles connaissances fondamentales sur les mécanismes cellulaires impliqués dans la fonction et les voies de régulation des cellules T et dendritiques.