Projet ANR-06-PHYS-0035 – SRINS : La rétention de sodium dans le syndrome néphrotique
Programme : Physiopathologie des maladies humaines (Physio) (PHYSIO) 2006
Année de financement : 2006
Coordinateur du projet : CNRS - DELEGATION REGIONALE ILE-DE-FRANCE SECTEUR PARIS B (CNRS - DELEGATION REGIONALE ILE-DE-FRANCE SECTEUR PARIS B)
Partenaires : Centre national de la recherche scientifique; TPE
Montant : 280000.0 euros
Date de début : 2007
Durée : 48 mois
Résumé : RESUME PROJET – Contexte scientifique et objectifs:"Le syndrome néphrotique est caractérisé par une protéinurie massive et une hypoalbuminémie secondaires à une altération de la perméabilité de la barrière de filtration glomérulaire, et une rétention tubulaire de sodium conduisant à une expansion du volume extracellulaire et à la formation d'oedèmes et d'ascite. Alors que le site tubulaire et les mécanismes cellulaires responsables de la rétention de sodium sont bien connus, en particulier grâce aux travaux de l'équipe 1, le facteur inducteur de cette rétention et son mécanisme de signalisation demeurent inconnus. En particulier, tous les facteurs connus du contrôle du transport de sodium au site de rétention ont été exclus du processus physiopathologique. Le projet a pour objectif de rechercher le facteur inducteur de la rétention rénale de sodium et son mécanisme de transduction/signalisation dans un modèle animal de syndrome néphrotique qui reproduit les signes cliniques et biologiques de la pathologie humaine.RESUME PROJET – Description:"Dans un premier temps, le travail sera réalisé sur le modèle de syndrome néphrotique induit par administration unique d'aminonucléoside de puromycine au rat. Parallèlement, nous développerons un modèle murin de syndrome néphrotique afin d'utiliser les approches génétiques pour valider nos résultats. L'identification du facteur promoteur de la rétention de sodium sera abordée de façon complémentaire par une approche non ciblée fondée sur la comparaison des transcriptomes de tubules collecteurs de rats normaux et néphrotiques, et par une approche ciblée. L'analyse transcriptomique sera réalisée par la technique SAGE, et l'identification des étiquettes nucléotidiques et leur clusterisation fonctionnelle seront effectuées grâce aux outils développés par la société Skuld-Tech (équipe n°2). L'objectif est d'identifier des transcrits dont l'expression est modulée sélectivement en relation avec la rétention de sodium. Le rôle dans la rétention de sodium des transcrits ainsi identifiés sera évalué par approche pharmacologique et/ou génétique (modèle murin). L'hypothèse sous jacente à l'approche ciblée est que la rétention de sodium dans le syndrome néphrotique serait induite par un facteur plasmatique de haut poids moléculaire anormalement présent au pôle apical des cellules tubulaires rénales par suite de l'altération de filtration glomérulaire, et y agissant via des récepteurs membranaires. Sur la base de données de la littérature et de résultats préliminaires, nous avons ciblé la cascade impliquant la prostasine, les PAR (protease activated receptors) et les MAP kinases ERK que nous étudierons par diverses approches biochimiques et fonctionnelles à l'échelle de tubule collecteurs de rats normaux et néphrotiques. Le développement d'un modèle murin de syndrome néphrotique est fondé sur le criblage de diverses souches de souris vis-à-vis de leur protéinurie de base et après prétraitement par du LPS suivi d'un traitement par des agents néphrotiques efficaces chez le rat.RESUME PROJET – Resultats attendus:"Cette étude permettra d¿identifier un facteur antinatriurétique très puissant et totalement inconnu à ce jour, ainsi que sa voie de signalisation dans le tubule collecteur. Outre l¿impact cognitif, ce résultat trouvera des applications thérapeutiques dans le développement d¿un traitement efficace des ¿dèmes et de l¿ascites liés au syndrome néphrotique. Des dysfonctions de cette voie de régulation de la balance sodée sont possiblement impliquées dans d¿autres pathologies, qu¿elles soient ¿démateuses (cirrhose hépatique, cardiomyopathie dilatées) ou qu¿elles conduisent à une hypertension artérielle. Des applications thérapeutiques dans ces autres pathologies, mais aussi dans le diagnostic de la prédisposition à l¿hypertension essentielle, sont aussi attendues. Enfin, la mise au point d¿un modèle murin de syndrome néphrotique trouvera des applications dans de nombreux axes de recherche, y compris dans