Projet ANR-14-CE15-0015 – µdys : Injection systémique chez le chien Golden Retriever Muscular Dystrophy d'un virus adeno-associé recombinant codant pour la µdystrophine canine: Détermination de la dose thérapeutique améliorant la force musculaire squelettique et la fonction cardiaque.
Programme : Innovation biomédicale (DS0404) 2014
Année de financement : 2014
Coordinateur du projet : Monsieur Philippe Moullier (Thérapie Génique translationnelle des maladies neuromusculaires et de la Rétine)
Partenaires : Institut de Myologie; GENETHON; Laboratoire public
Montant : 315949.0 euros
Date de début : 2014
Durée : 36 mois
Résumé : - Le programme µdys a comme objectif de proposer un traitement par thérapie génique pour la myopathie de Duchenne (MD) en faisant exprimer une version plus courte mais fonctionnelle de la dystrophine (appelée ‘µdystrophine’). La myopathie de Duchenne est la plus fréquente (1/3.500 naissances chez les garçons) des maladies dégénératives du muscle qu’il soit squelettique ou cardiaque. La MD a comme origine une délétion/mutation dans le gène codant pour la dystrophine qui assure un lien mécanique et fonctionnel entre le cytosquelette de la fibre musculaire et la matrice extracellulaire. L’absence de dystrophine entraine une dégénérescence de la fibre, une inflammation, une nécrose et un remplacement progressif du muscle par de la fibrose cicatricielle et du tissu adipeux, entrainant une faiblesse musculaire progressive et un décès prématuré. Il n’y a pas de traitement de la maladie à l’heure actuelle.
- Aujourd’hui les progrès en thérapie génique peuvent en théorie apporter une solution selon 2 approches. La première, pour un nombre limité de mutations, repose sur le saut d’exon à l’aide d’oligonucléotides antisens exprimés de façon constitutive ; la seconde, consiste à faire exprimer une dystrophine plus courte (µdys) mais toujours fonctionnelle. C'est cette dernière qui fait l'objet de la présente demande ANR.
Le programme µdys est translationnel puisque nous avons établi récemment la preuve de concept que notre produit de thérapie génique est capable de restaurer la fonction du muscle squelettique dans le modèle canin GRMD (Golden Retriever Muscular Dystrophy) de la myopathie de Duchenne.
- Un produit de thérapie génique est composé de 2 éléments : (i) l’ADNc cloné dans une cassette d’expression et qui apporte l’effet thérapeutique per se ; (ii) la capside virale qui permet de véhiculer la cassette d’expression et de la transférer dans la cellule cible. Le développement translationnel d’un produit de thérapie génique consiste à évaluer la combinaison de ces 2 éléments constitutifs. Cet aspect est déterminant et bien que nous ayons montré une restauration phénotypique chez le chien GRMD avec notre produit, nous avons inclu dans notre programme µdys la possibilité d’améliorer son index thérapeutique en améliorant son procédé de purification et la nature de la capside virale elle même. Cette stratégie d’amélioration du produit thérapeutique est présentée dans le dossier sous la forme d’un logigramme décisionnel et organisationnel. 
Si la subvention ANR est accordée, elle permettra de soutenir ce programme translationnel en : (i) permettant de déterminer la dose thérapeutique chez le chien GRMD ; (ii) d’optimiser le procédé de purification pour améliorer l’efficacité du produit ; (iii) de définir la nature exacte de la capside virale permettant d’apporter le gène thérapeutique à la fois dans les muscles squelettiques et le myocarde.
- µdys est un projet collaboratif impliquant 4 entités sur le territoire: l’UMR1089 au CHU Hôtel-Dieu à Nantes, l’Institut de Myologie au CHU Pitié Salpétrière à Paris et GENETHON à Evry. Ce consortium travaille ensemble déjà depuis 2009 pour la mise en place d’un essai clinique de Phase I/II dans la myopathie de Duchenne par thérapie génique par saut d’exon chez des patients Duchenne non ambulants. Cet essai clinique est prévu en 2015 après soumission du dossier préclinique et clinique à l’ANSM. Le même consortium veut soumettre en 2017 un deuxième dossier clinique Duchenne à l’issue du programme µdys et de l'étude de toxicologie qui suivra.
- Chaque membre du consortium apporte une expertise unique dans le domaine couvert par le programme. Celui ci est compétitif et sa réussite sera valorisée par l’accès aux essais cliniques. L’obtention de la subvention ANR vient en complément du budget déjà obtenu essentiellement au travers de l’INSERM et de l’AFM. Un accord de consortium est prévu afin de gérer en amont les aspects de valorisation et PI issues de µdys.