Projet ANR-13-SAMA-0003 – ANTIDOCT : LES TRANSPORTEURS DE CATIONS ORGANIQUES, DE NOUVELLES CIBLES THERAPEUTIQUES  POUR LA  DEPRESSION
Programme : Santé Mentale - Addictions (SAMENTA)
Année de financement : 2013
Coordinateur du projet : Madame Sophie GAUTRON (Physiopathologie des Maladies du système Nerveux central UMR 7224)
Partenaires : Psychiatrie Génétique; Neurosciences de la Mémoire; Physiopathologie des Maladies du Système Nerveux Central; Laboratoire de Chimie et Biochimie Pharmacologiques et Toxicologiques
Montant : 548316.0 euros
Date de début : 2013
Durée : 48 mois
Résumé : LES TRANSPORTEURS DE CATIONS ORGANIQUES, DE NOUVELLES CIBLES THERAPEUTIQUES POUR LA DEPRESSION-
Enjeux et objectifsLes troubles de l’humeur sont des maladies fréquentes et invalidantes, avec jusqu’à 16 % de la population mondiale affectée à des degrés divers par des syndromes de type dépressif. L’étiologie de la dépression et des maladies apparentées, comme l’anxiété et les troubles bipolaires, est encore mal comprise, même s’il est communément admis qu’à la fois la prédisposition génétique et des facteurs de risques environnementaux interviennent. La plupart des antidépresseurs traditionnellement utilisés pour soigner la dépression majeure sont des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (SSRIs) et/ou de la noradrénaline (SNRIs), qui exercent leurs effets principalement en augmentant la concentration extracellulaire de ces neurotransmetteurs. Ces inhibiteurs de recapture présentent toutefois une mauvaise efficacité chez un nombre important de patients et un trop long délai d’action.Nous avons récemment identifié le transporteur de cations organiques 2 (OCT2) comme un élément critique de la clairance de la sérotonine et la noradrénaline dans le cerveau, et une cible originale pour le traitement des troubles anxieux et dépressifs. Notamment, nous avons montré que ce transporteur jouait un rôle significatif dans la réponse aux antidépresseurs dans un modèle validé de dépression chronique. Notre objectif est d’associer l’expertise de plusieurs équipes dans le domaine de la neurobiologie, la pharmacologie, la chimie, la génétique humaine et l’évaluation clinique, afin de déterminer le rôle d’OCT2 dans la réponse aux antidépresseurs et développer des modulateurs spécifiques des OCTs.
ApprochesNeurobiologie, pharmacologie, chimie, génétique humaine et évaluation clinique,
Résumé de la soumission : Les troubles de l’humeur sont des maladies fréquentes et invalidantes, avec jusqu’à 16 % de la population mondiale affectée à des degrés divers par des syndromes de type dépressif. L’étiologie de la dépression et des maladies apparentées, comme l’anxiété et les troubles bipolaires, est encore mal comprise, même s’il est communément admis qu’à la fois la prédisposition génétique et des facteurs de risques environnementaux interviennent.La plupart des antidépresseurs traditionnellement utilisés pour soigner la dépression majeure sont des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (SSRIs) et/ou de la noradrénaline (SNRIs), qui exercent leurs effets principalement en augmentant la concentration extracellulaire de ces neurotransmetteurs. Ces inhibiteurs de recapture présentent toutefois une mauvaise efficacité chez un nombre important de patients et un trop long délai d’action.Nous avons récemment identifié le transporteur de cations organiques 2 (OCT2), comme un élément post-synaptique critique de la clairance de la sérotonine et la noradrénaline dans le cerveau, et une cible originale pour le traitement des troubles anxieux et dépressifs. Notamment, nous avons montré que ce transporteur jouait un rôle significatif dans des comportements liés à l’humeur, comme l’anxiété, ainsi que dans la réponse aux antidépresseurs dans un modèle de dépression induite par l’administration chronique de corticostérone. Notre objectif est d’associer l’expertise de plusieurs équipes dans le domaine de la neurobiologie, la pharmacologie, la chimie, la génétique humaine et l’évaluation clinique, afin de déterminer le rôle d’OCT2 dans la réponse aux antidépresseurs et développer des modulateurs spécifiques des OCTs. Une partie du projet se concentrera sur la caractérisation des mécanismes qui sous-tendent le rôle d’OCT2 dans la réponse aux antidépresseurs dans le modèle de dépression chronique chez les rongeurs, avec pour objectifs i) de déterminer si OCT2 est impliqué dans l’efficacité d’autres antidépresseurs classiques et ii) de définir la contribution de différents processus, comme la signalisation aminergique, la neurogénèse et les voies de signalisation intracellulaire, à la potentialisation de la réponse aux antidépresseurs par OCT2. Une autre partie du projet se propose de développer de nouveaux ligands spécifiques des OCTs afin de moduler leur activité in vivo, en vue d’améliorer l’efficacité des antidéprésseurs dans notre modèle préclinique. Une dernière partie du projet se propose d’explorer l’importance de l’activité des OCTs dans la réponse aux antidépresseurs chez l’homme, en déterminant l’impact des variations génétiques dans les gènes OCT sur la réponse aux antidépresseurs dans une cohorte bien caractérisée de patients souffrant de dépression majeure. La confrontation des informations récoltées par ces approches neurobiologiques et génétiques devrait nous renseigner sur l’importance de cette nouvelle catégorie de transporteurs des monoamines dans l’efficacité des antidépresseurs chez l’homme et poser des jalons pour l’amélioration à terme des approches thérapeutiques.
Résultats : Lors de cette première année i) nous avons montré qu’OCT2 est impliqué dans l’efficacité à long-terme d’un antidépresseur classique, la fluoxétine ; ii) nous avons découvert chez les souris mutantes OCT2 des anomalies de l’activité électrique d’une structure cérébrale, le raphe dorsal, ainsi que de la signalisation intracellulaire, qui pourraient expliquer comment ce transporteur module la réponse aux antidépresseurs ; iii) nous avons développé par modélisation un nouveau ligand spécifique des OCTs, que nous allons maintenant tester chez l’animal dans notre modèle préclinique, en vue d’améliorer l’efficacité des antidépresseurs ; iv) nous avons établi la stratégie d’analyse de l’ADN de patients souffrant de dépression majeure.
Perspectives : La confrontation des informations récoltées par ces approches neurobiologiques et génétiques devrait nous renseigner sur l’importance de cette nouvelle catégorie de transporteurs des monoamines dans l’efficacité des antidépresseurs chez l’homme et poser des jalons pour l’amélioration à terme des approches thérapeutiques.
Publications et brevets : Publication:
Couroussé T., Bacq A., Belzung C., Guiard B., Balasse L., Louis F., Le Guisquet A-M., Gardier A., Schinkel A., Giros B., Gautron S. Brain organic cation transporter 2 controls response and vulnerability to stress and GSK3ß signaling (2014). Molecular Psychiatry [Epub ahead of print]