Projet ANR-12-MONU-0015 – ProtiCAD : Modèles multi-physiques et algorithmes robotiques pour la conception assistée par ordinateur de protéines
Programme : Modèles Numériques (MN)
Année de financement : 2012
Coordinateur du projet : Monsieur Juan CORTÉS (Laboratoire d’Analyse et d’Architecture des Systèmes)
Partenaires : Laboratoire d'Analyse et d'Architecture des Systèmes; Bases Moléculaires et Régulation de la Biosynthèse Protéique; Laboratoire d'Analyse et d'Architecture des Systèmes; Laboratoire d'Ingénierie des Systèmes Biologiques et des Procédés; SIEMENS INDUSTRY SOFTWARE SAS
Montant : 577637.0 euros
Durée : 39 mois
Résumé : ProtiCAD: Nouvelles approches pour la conception assistée par ordinateur de protéines.Une nouvelle méthodologie, combinant des méthodes de pointe en biologie computationnelle   avec des algorithmes efficaces issues de la robotique, pour le développement d’outils pertinents pour la conception assistée par ordinateur de protéines.
Conception de nouvelles protéines pour des applications technologiques et médicales.Les protéines sont des composant essentiels des organismes vivants. Elles participent dans la plupart des processus cellulaires telles que l’expression génétique, la transmission des signaux, la catalyse chimique, … De par leur large spectre de fonctions, l’étude des protéines à un intérêt dans d’autres domaines en plus de la biologie. Les protéines sont des cibles thérapeutiques aussi que des principes actifs de certains médicaments, leurs propriétés catalytiques sont largement utilisées dans les biotechnologies, et elles sont utilisées comme composants dans des nano-systèmes. Bien que les propriétés des protéines naturelles puissent être directement mises à profit, la conception de protéines dotées de nouvelles fonctions et/ou d’une activité améliorée pour une réaction donnée pourrait ouvrir des nouvelles voies dans tous ces domaines. L’objectif de ce projet est de réaliser des avancées méthodologiques visant à proposer des outils computationnels dédiés au design de protéines. C’est d’un problème extrêmement complexe, car il s’agit de trouver un optimum dans un espace à très haute dimension, avec une composante discrète (les séquences d’acides aminés) et une composante continue (les conformations de la molécule). De plus, des aspects dynamiques doivent être pris en compte, car les mouvements des protéines ont des rôles fonctionnels essentiels.  La solution de ce problème nécessite le développement de nouvelles approches, impliquant la définition de modèles appropriés et l’implémentation d’algorithmes efficaces, au delà de l’état de l’art.
Couplage de biologie computationnelle, robotique et méthodes expérimentales.Les avancées escomptées dans ce projet interdisciplinaire reposent sur une combinaison de méthodes à la pointe des recherches en biologie computationnelle et d’algorithmes performants issus de la robotique pour le calcul de mouvements de mécanismes articulés complexes. Le but de cette approche interdisciplinaire est de s’affranchir de certaines limitations importantes des méthodes existantes. En particulier, des améliorations dans les modèles et les algorithmes sont requises pour mieux explorer l’espace combinatoire des séquences des protéines, tout en tenant compte de la flexibilité moléculaire. Par ailleurs, des fonctions d’énergie précises et efficaces, capables de mieux prendre en compte les interactions avec le solvant, et les changements d’entropie, sont nécessaires. Les différentes méthodes développées pendant le projet seront intégrées dans un prototype logiciel, et seront testés sur un ensemble de systèmes pour une validation expérimentale. Les résultats de ces premiers tests seront utilisés pour améliorer les méthodes. Finalement, les méthodes seront misses au défi du design de protéines de novo; en particulier, à la conception de variantes minimalistes des systèmes protéiques d’intérêt pour les biotechnologies.
Résumé de la soumission : Les protéines sont des éléments essentiels des organismes vivants. Elles participent à la plupart des processus cellulaires tels que l’expression de gènes, la transmission de signal, la catalyse de réactions chimiques, … De par la grande variété de fonctions possibles, l’étude des protéines présente un grand intérêt dans d’autres domaines, au-delà de la biologie. Les protéines sont à la fois des cibles pharmaceutiques et des médicaments potentiels, leurs propriétés catalytiques sont très utilisées en biotechnologie, ainsi que pour les bionanotechnologies, en plein essor à l’heure actuelle. Bien que les propriétés des protéines naturelles puissent être directement mises à profit, la conception de protéines dotées de nouvelles fonctions et/ou d’une activité améliorée, présente un intérêt majeur pour ces différents domaines d’application. Le design de protéine peut impliquer soit le remodelage d’un squelette protéique connu avec pour objectif de modifier la fonction/activité de la protéine, soit plus généralement, la conception de novo de structures protéiques destinées à accomplir une fonction donnée. Le défi majeur réside dans le nombre astronomique de combinaisons d’acides aminés à tester. En effet, l’évaluation de toutes les séquences possibles est inaccessible au niveau expérimental. Dès lors, des méthodes de design de protéines assistées par ordinateur ont été développées depuis une dizaine d’années. Au-delà de la complexité intrinsèque du problème et de la combinatoire du design de protéines, les méthodes algorithmiques doivent également traiter la flexibilité naturelle des protéines. En effet, appréhender le design de protéines représente un défi encore plus important si l’on tient compte des aspects dynamiques (déplacements allostériques, mouvements de boucles, …) en plus des aspects statiques (arrangement tridimensionnel des résidus catalytiques responsables de la fonction enzymatique). De par toutes ces difficultés, et en dépit d’avancées notables dans le domaine au cours de ces dernières années, le problème du design de protéines reste aujourd’hui très ouvert. En particulier, des améliorations dans les modèles et les algorithmes sont requises pour mieux explorer l’espace combinatoire des séquences des protéines, tout en tenant compte de la flexibilité moléculaire. Par ailleurs, des fonctions d’énergie précises et efficaces, capables de mieux prendre en compte les interactions avec le solvant, et les changements d’entropie, sont nécessaires. L’objectif de ce projet est de réaliser des avancées vers une méthodologie générique de design de protéines, et développer des outils computationnels adaptés au design de protéines pour des applications en biotechnologie, nanotechnologies, médecine moléculaire et biologie synthétique. Les avancées méthodologiques escomptées dans ce projet interdisciplinaire reposent sur une combinaison de méthodes à la pointe des recherches en biologie computationnelle et d’algorithmes performants issus de la robotique. Parmi les possibles applications des méthodes développées dans le projet, nous attacherons une importance particulière au design d’enzymes pour des applicatives en biotechnologie telles que la production de molécules à valeur ajoutée, le développement de bioprocédés respectueux de l’environnement et la valorisation des ressources renouvelables. Le développement de nouvelles voies de production durables présente un grand intérêt pour le démonstrateur pré-industriel Toulouse White Biotech (TWB) soutenant notre projet, de même que le Pôle de Compétitivité AgriMip.Le succès du projet repose sur les expertises complémentaires de quatre partenaires: LAAS-CNRS pour l’algorithmique robotique et l’informatique, BIOS-Polytechnique et LISBP-INSA pour la biologie computationnelle et l’ingénierie des protéines, et Kineo CAM, une société spécialisée dans le développement de logiciels pour la conception assistée par ordinateur.
Résultats : Le projet à démarré il y a seulement 6 mois.  Il n’y a pas encore de résultats significatifs.
Perspectives : L’objectif de ce projet est de réaliser des avancées vers une méthodologie générique de design des protéines. Il s’agit d’un projet de recherche en amont dont l’impact sur l’industrie pourra avoir lieu à moyen/long terme. De manière plus directe, le projet pourra favoriser le développement de l’industrie du logiciel. Indirectement, les méthodes et outils développés dans le projet pourront avoir un impact important dans les différents domaines d’application: biotechnologies, nanotechnologies, médecine moléculaire et biologie synthétique. Ce projet a par ailleurs reçu le soutien du centre Toulouse White Biotech (TWB) qui a reconnu l’importance du développement d’outils computationnels dédiés au design de protéines pour accélérer la conception d’enzymes utilisées dans les biotechnologies blanches, qui sont une source de développement d’une bio-économie innovante et respectueuse de l’environnement.
Publications et brevets : Le projet à démarré il y a seulement 6 mois.  Quelques publications associées au projet ont déjà été soumisses. Il n’y a pas encore de brevets associés au projet.