Projet ANR-13-BS09-0004 – METIS : Mécanique des tissus : approche structurelle multi-échelle du syndrome d’Ehlers-Danlos
Programme : Blanc - SIMI 9 - Sciences de l'Ingénierie, Matériaux, Procédés, Energie (Blanc SIMI 9) 2013
Année de financement : 2013
Coordinateur du projet : Monsieur Jean-Marc ALLAIN (Laboratoire de Mécanique des Solides)
Partenaires : Institut de Génomique Fonctionnelle de Lyon; Laboratoire d'Optique et Biosciences; Laboratoire de Mécanique des Solides
Montant : 530867.0 euros
Date de début : 2014
Durée : 36 mois
Résumé : Le projet METIS est dédié à l'étude de la biomécanique des tissus conjonctifs. Les tissus conjonctifs mous tels que la peau, les tendons ou la cornée sont constitués à plus de 90% de protéines de la matrice extracellulaire, les collagènes fibrillaires étant de loin prédominants. Ces protéines structurales présentent une remarquable diversité d'organisation moléculaire et supramoléculaire, de distribution tissulaire et de fonction. Elles jouent un rôle crucial dans l'élaboration d'une matrice de soutien pour les cellules et dans le maintien de l'intégrité structurale de la plupart des tissus. Une diminution de la synthèse du collagène ou une synthèse aberrante conduit généralement à une dégradation des propriétés mécaniques des tissus et / ou à un retard de cicatrisation. Par exemple, le dérèglement de la fibrillogenèse du collagène caractérise plusieurs sous-types du syndrome d'Ehlers-Danlos (EDS). La forme classique d'EDS est une maladie héréditaire du tissu conjonctif qui découle de mutations du gène du collagène V, et se caractérise par une hyperextensibilité de la peau, une mauvaise réparation avec des cicatrices atrophiques et des articulations lâches.
Ce projet vise à comprendre le lien entre la microstructure des tissus conjonctifs et leurs propriétés mécaniques macroscopiques. Une telle étude a été entravée jusqu'à présent par deux difficultés majeures. Tout d'abord, l'observation directe de la microstructure de collagène durant un essai mécanique n'était pas possible, sauf dans certains cas très spécifiques ou à travers des analyses post mortem. D'autre part, une étude approfondie du rôle de la microstructure nécessite un tissu modèle avec une microstructure ajustable. Notre consortium regroupe des physiciens, des biologistes et des mécaniciens pour surmonter ces difficultés par une approche complètement nouvelle.
La microstructure de la peau sera visualisée en continu lors d'essais mécaniques par microscopie multiphoton. Cette technique d'imagerie tridimensionnelle permet de pénétrer en profondeur dans les tissus et offre une visualisation multimodale de tissus non marqués par l'utilisation de modes de contraste endogènes. En particulier, la génération de seconde harmonique (SHG) révèle les collagènes fibrillaires avec un contraste et une spécificité inégalés. Nous avons récemment développé et validé sur des tendons un nouveau dispositif expérimental qui combine imagerie SHG et essais uniaxiaux.
Le système modèle sera constitué par une série de différentes lignées de souris qui miment l’EDS classique et dans lesquelles l’expression du collagène V a été modulée. Nous aurons accès par ce moyen à quatre microstructures différentes de collagène qui seront caractérisée biologiquement au cours de notre projet.
Pour évaluer les changements des propriétés biomécaniques de la peau lors de cette maladie et au cours de la cicatrisation et du vieillissement, des essais mécaniques in situ seront effectuées sur des biopsies de peau par chargement uniaxial. Une extension à des chargements biaxiaux sera une plus-value intéressante car la peau est naturellement soumise par ce type de chargements. Nous obtiendrons ainsi une série de microstructures associées à leurs propriétés mécaniques. Ces données seront compilées pour modéliser le lien entre l'organisation du collagène à l'échelle du micromètre et ses propriétés biomécaniques à l'échelle du millimètre.
Ce projet aura pour résultats de nouvelles données sur la physiopathologie de l'EDS classique, qui devraient permettre des avancées déterminantes sur la compréhension de cette maladie. Plus généralement, notre projet fournira un outil unique pour étudier la biomécanique des tissus biologiques. Cet outil devrait être facilement généralisé à d'autres maladies liées au collagène ou d'autres tissus que la peau, et devrait permettre de guider l'ingénierie de substituts tissulaires présentant des réponses biomécaniques adéquates.
NB : resoumission d'un projet en liste complémentaire en 2012