Projet ANR-15-CE37-0001 – CeMod : Traitement modulaire de l'information dans le cervelet et mouvements anormaux
Programme : Exploration du système nerveux dans son fonctionnement normal et pathologique (DS0407) 2015
Année de financement : 2015
Coordinateur du projet : Monsieur Philippe Isope (Institut des Neurosciences Cellulaires et Intégratives)
Partenaires : Laboratoire public; Laboratoire public; Laboratoire public
Montant : 446000.0 euros
Date de début : 2015
Durée : 42 mois
Résumé : Le cervelet  est au cœur de la coordination motrice. Beaucoup d’études ont révélé que la circuiterie cérébelleuse est organisée en modules anatomiques et fonctionnels en parallèles, spécialisés dans le contrôle d’unités motrices spécifiques. L’exécution d’un mouvement fin requiert probablement une coordination fine des modules cérébelleux contrôlant les différents groupes impliqués. Cependant, peu de choses sont connues à propos de la computation réalisée dans et entre les modules Chaque module reçoit des entrées spécifiques des fibres mousses et des fibres grimpantes depuis l’olive inférieure. Puisqu’elles contrôlent les plasticités aux connexions essentielles du cortex cérébelleux, les fibres grimpantes sont des actrices clés dans le contrôle du traitement de l’information dans et entre les modules. 
Nous cherchons à comprendre (1) les mécanismes qui gouvernent l’organisation synaptique modulaire et la communication inter modulaire. (2) Comment la topographie et la fonction des fibres grimpantes influencent la connectivité fonctionnelle dans le cervelet et dans la fonction motrice. (3) Comment les dysfonctions aigues et développementales de la signalisation des fibres grimpantes peuvent conduire à des mouvements désordonnés. 
Nos travaux récents et nos données préliminaires ont identifié l’existence d’uns connectivité spécifique entre des cellules de Purkinje et des groupes de cellules en grain distantes. Cette organisation synaptique pourrait être liée à l’organisation des entrées grimpantes qui résultent de processus développementaux contrôlés génétiquement. L’organisation topographique des fibres grimpantes est aussi liée à des mécanismes dépendant de l’activité lors du développement postnatal qui restent à élucider. Les outils que nous maitrisons dans nos laboratoires vont permettre de résoudre ces interrogations. Nos résultats préliminaires montrent que les outils optogénétiques peuvent altérer le fonctionnement du cervelet et influencer le contrôle moteur. Notre projet cherche à (1) comprendre comment les fibres grimpantes coordonnent des modules distants via les fibres parallèles, (2) identifier les processus, génétiques ou liés à l’activité, qui gouvernent la construction des entrées grimpantes qui définissent les modules cérébelleux, (3) démontrer l’importance fonctionnelle de l’organisation modulaire en étudiant l’impact d’une mauvaise coordination entre les modules. 
Nous allons utiliser 4 stratégies : (1) nous allons combiner des enregistrements in vitro sur tranches aigues, la photostimulation et l’optogénétique afin de décrire l’organisation fonctionnelle synaptique dans et entre les modules (WP1, 2). (2) Des nouvelles lignées de souris dans lesquelles les fibres moussues pourront être spécifiquement stimulées seront créées (WP1-4) et utilisées pour étudiées l’intégration des entrées mousses dans et entre les modules (WP2). (3) La technique du BacTRAP sera utilisée pour trouver des marqueurs de la topographie des fibres grimpantes et des cibles moléculaires qui seront testées fonctionnellement pour leur rôle dans l’affinage de la carte des projections chez l’adulte. Cette approche va également révéler de nouveaux « drivers » génétiques pour le développement de nouvelles lignées transgéniques exprimant la ChR2 dans des sous noyaux de l’olive inférieure. Nous allons alors étudier l’effet de manipulations génétiques, pharmacologiques et optogénétiques sur la topographie de la voie olivo-cérébelleuse (WP3). (4) L’activation non spécifique des microzones corticales dans notre souris L7-ChR2 ou des souris exprimant la ChR2 dans les fibres grimpantes va être utilisée dans des animaux éveillés afin de tester le rôle de l’organisation spatio-temporelle de l’activité du cervelet dans la motricité. En combinant ces approches, nous allons comprendre la dynamique du réseau neuronal sous-tendant la coordination motrice. Nous espérons avancer dans la compréhension du rôle du cervelet dans les mouvements désordonnés.