Projet ANR-12-BSV1-0022 – CAARD : Les antagonistes du CD28 dans les maladies rénales autoimmunes.
Programme : Blanc - SVSE 1 - Physiologie, physiopathologie, santé publique (Blanc SVSE 1) 2012
Année de financement : 2012
Coordinateur du projet : Monsieur Fadi FAKHOURI (ITUN, Centre for research in transplantation and Immunology)
Partenaires : London University; Centre pour la Recherche en Transplantation & Immunointervention; Centre pour la Recherche en Transplantation & Immunointervention
Montant : 202945.0 euros
Date de début : 2012
Durée : 24 mois
Résumé : La tolérance périphérique résulte d'un équilibre subtil entre les lymphocytes T effecteurs (Teff) pathogènes et les lymphocytes T régulateurs (Treg) qui contrôlent la réponse immune. Les maladies autoimmunes (MAI) surviennent en cas de rupture de cet équilibre aboutissant à l'émergence de lymphocytes T autorécatifs et à la rupture de la tolérance vis-à-vis des autoantigènes du soi. Pour des raisons peu claires, les MAI touchent fréquemment le rein. Le lupus erythémateux disséminé (LED) (néphropathie lupique (NL)) et les vascularites associées aux anticorps anti-cytoplasme des neutrophiles ( ANCA)  (VAA) sont les prototypes de MAI comportant fréquemment (30-80% des cas) une atteinte rénale sévère. Ces deux MAI surviennent suite à la rupture de la tolérance vis-à-vis d'autoantigènes: les acides nucléiques et les riboprotéines dans le cas du LED et la myéloperoxidase (MPO) et la protéinase 3 (Pr3), deux enzymes cytoplasmqiues et lysosomales des monocytes et des neutrophiles dans le cas des VAA. 
Le traitement actuel conventionnel de ces deux pathologies comportent une immunosuppression non spécifique par stéroïdes à fortes doses et le plus souvent du cyclophosphamide; ce traitement est source d'une morbidité et d'une mortalité significative. Ce traitement non spécifique ne cible pas spécifiquement le composant autoréactif du système immuntaire mais inhibe également le compartiment des Treg. Ainsi, le traitement immunosuppresseur conventionnel n'induit généralement qu'une rémission transitoire de la MAI avec des rechutes de la NL et des VAA survenant chez un nombre significatif de patients et nécessitant de nouvelles cures répétées d'immunosuppresseurs. Des stratégies d'immunosuprression innovantes visant à restaurer un équilibre entre Teff et Treg, et donc le rétablissement d'une tolérance au soi, représenteraient une avancée thérapeutique majeure chez ces patients.
Notre groupe a développé un antagonsite anti-CD28 qui est le premier membre d'une nouvelle famille de traitements immunosuppresseurs qui modulent les voies de costimulation des lymphocytes T. L'antagoniste anti-CD28 inhibe les interactions entre le CD28 et les CD80/86 inhibant ainsi l'activation des Teff tout en prévilégiant les interactions CTLA4/CD80-86 et donc la génération de Treg. Il a été testé avec succès dans un modèle d'allotransplantation de reins chez le primate. Il représente un un candidat idéal pour un traitement optimal, et potentiellement la guérison, des MAI touchant le rein, tels que la NL et les VAA, à travers le rétablissement d'un équilibre Teff/Treg.
Le but de ce projet est de tester l'efficaccité de l'antagoniste anti-CD28 dans deux modèles animaux de NL et de VAA. Les souris NZB/NZM (F1) représentent un modèle spontané de NL largement étudié et utilisé. L'antagoniste anti-CD28 sera testé comme un traitement préventif (instauré avant la survenue de l'atteinte rénale) mais également curatif de la NL dans ce modèle. L'efficcacté de l'antagoniste anti-CD28 sera jugée sur la survenue ou l'aggravation de la protéinurie, l'histologie rénale (inflammation, nécrose, dépôts immuns), l'analyse des sous-types de lymphocytes T et B (Teff, Treg, lymphocytes T et B autoréactifs) dans la circulation et dans le rein, ainsi que sur la survie des souris.
Concernant les VAA, l'antagoniste anti-CD28 sera évalué dans un modèle de souris transgéniques MPO-/- immunisées avec de la MPO et qui développent une néphropathie similaire à la pathologie humaine au cours des VAA. L'efficacité de l'antagoniste anti-CD28 sera jugée sur l'histologie rénale (inflammation, nécrose), l'analyse des sous-types de lymphocytes T et B (Teff, Treg, lymphocytes T et B autoréactifs) dans la circulation et dans le rein.
Etablir l'efficacité de l'antagonsite anti-CD28 dans le traitement des MAI représenterait une avancée majeure dans la prise en charge des patients atteints de ces pathologies. Le rétablissement d'une tolérance vis-à-vis des autoantigènes pourrait conduire à la guérison des MAI.