Projet ANR-12-BSV1-0023 – Asthmatreat : Asthme et récepteur beta2-adrénergique
Programme : Blanc - SVSE 1 - Physiologie, physiopathologie, santé publique (Blanc SVSE 1) 2012
Année de financement : 2012
Coordinateur du projet : Monsieur Nicolas Glaichenhaus (Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire)
Partenaires : Centre de Recherche Cardio-Thoracique de Bordeaux; Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire; Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire
Montant : 608641.0 euros
Date de début : 2013
Durée : 48 mois
Résumé : L’asthme est une maladie chronique inflammatoire des poumons qui se caractérise une hyperréactivité bronchique, une inflammation des voies respiratoires et une difficulté à respirer. L’inflammation et les contractions des voies respiratoires se traduisent par une respiration sifflante, une toux, un sentiment d’étouffement et une respiration courte. Dans sa forme chronique, l’asthme conduit au remodelage des voies respiratoires qui a pour conséquence une diminution irréversible des capacités pulmonaires. A cause de leur capacité à dilater les bronches, les agonistes à vie courte du récepteur beta2-adrénergique constituent le principal traitement des crises d’asthme. Les agonistes à vie longue du récepteur beta2-adrénergique sont prescrits traditionnellement en complément de corticostéroïdes par voie d’inhalation dans le traitement d’entretien de cas d’asthme modéré ou grave. Toutefois, l’administration d’agonistes du récepteur beta2-adrénergique, qu’ils soient à vie courte ou longue, est associée au développement d’une tolérance vis à vis de ces traitements, à une hyper réactivité bronchique augmentée en cas d’exposition aux allergènes, et à un moins bon contrôle des crises d’asthme pouvant aller jusqu’à la mort. 
De manière inattendue, des expériences récentes chez l’animal et des essais cliniques chez l’homme ont montré que la signalisation constitutive via le récepteur beta2-adrénergique était nécessaire au développement de l’asthme. Ainsi, comparées à des souris sauvages, des souris porteuses d’une mutation dans le gène du récepteur beta2-adrénergique (ADRB2) présentent une inflammation et une sécrétion de mucus moins importantes et une hyper réactivité bronchique réduite lorsqu’elles sont immunisées avec de l’ovalbumine, puis exposées à des aérosols de ce même antigène. En accord avec ces résultats, l’administration prolongée et à faible dose d’un agoniste inverse du récepteur beta2-adrénergique, le nadolol, à des patients souffrant d’un asthme modéré se traduit par une réduction de l’hyper réactivité bronchique. Bien que ces résultats apparaissent paradoxaux étant donné le fait que la signalisation via le récepteur beta2-adrénergique est classiquement considérée pour bénéfique, ils pourraient entrainer une modification de paradigme dans le traitement pharmacologique de l’asthme chronique.
Si des études récentes ont suggéré que la signalisation constitutive via la récepteur beta2-adrénergique était nécessaire au développement de l’asthme, il reste à déterminer quels types cellulaires sont impliqués dans ce phénomène et comment la signalisation via ce récepteur contribue à la progression ou à la chronicité de la maladie. Afin d’identifier ces types cellulaires, nous utiliserons en parallèle des approches génétiques et pharmacologiques pour déterminer les conséquences de la signalisation constitutive via la récepteur beta2 adrénergique sur les cellules du muscle lisse, les cellules épithéliales des voies respiratoires et les lymphocytes T régulateurs. Nous construirons et analyserons également des chimères de moelle osseuse pour déterminer si le développement de l’asthme nécessite l’expression du récepteur beta2-adrénergique sur les cellules hématopoïétiques, les cellules non hématopoïétiques, ou les deux. Afin de confirmer et de préciser ces résultats, nous utiliserons la technologie Cre/lopP pour construire des souris dans lequel les cellules des muscles lisses,  les cellules épithéliales des voies respiratoires ou les lymphocytes T régulateurs seront sélectivement déficients pour l’expression du récepteur beta2 adrénergique. La caractérisation de souris, après sensibilisation et exposition à un antigène tel que l’ovalbumine, devait nous permettre de déterminer comment la signalisation constitutive via la récepteur beta2-adrénergique contribue au développement de l’asthme.