Projet ANR-12-BSV1-0009 – NEX-STARWALL : la Protease Nexine-1, une serpine tissulaire protectrice de la paroi artérielle. Application à l'Athérothrombose humaine.
Programme : Blanc - SVSE 1 - Physiologie, physiopathologie, santé publique (Blanc SVSE 1) 2012
Année de financement : 2012
Coordinateur du projet : Madame Marie-Christine BOUTON (Hémostase, Bio-Ingénierie et Remodelage cardiovasculaire)
Partenaires : Hémostase, Bio-Ingénierie et Remodelages Cardiovasculaires; Hémostase, Bio-Ingénierie et Remodelages Cardiovasculaires; Laboratoire de Biophotonique et Pharmacologie
Montant : 426358.0 euros
Date de début : 2013
Durée : 48 mois
Résumé : Les vaisseaux sanguins réagissent à leur environnement par des processus d’adaptation qui sont mis en jeu dans des situations pathologiques comme l’athérothrombose. L’athérothrombose nécessite des interactions complexes entre les éléments circulants (lipoprotéines et cellules inflammatoires), les cellules de la paroi vasculaire et les enzymes de la coagulation et de la fibrinolyse. Les cellules de la paroi vasculaire répondent aux attaques protéolytiques en produisant des antiprotéases. L’équilibre protéases-antiprotéases joue ainsi un rôle critique dans la physiopathologie vasculaire. Parmi les antiprotéases se trouvent des inhibiteurs de protéases à serine de la superfamille des serpines qui regroupe des protéines de structure proche, présentes dans le plasma ou les tissus. Parmi elles, la Protéase Nexine-1 (PN-1) ou serpine E2, n’est pas détectée dans le plasma mais est présente dans la plupart des tissus. La PN-1 est produite par de multiples types cellulaires, dont les cellules vasculaires et les plaquettes. Notre équipe a démontré que la PN-1 est impliquée dans la physiologie vasculaire via ses propriétés anti-thrombotiques et anti-fibrinolytiques. En effet la PN-1 est un régulateur clé de la thrombine ainsi que des enzymes fibrinolytiques (plasmine et activateurs du plasminogène) dans la paroi vasculaire, protéases largement impliquées dans la pathologie athérothrombotique.
Nous proposons ici que la PN-1 puisse être un agent protecteur de la paroi vasculaire. En effet, la PN-1 a une très grande affinité pour les glycoaminoglycanes tels que les héparane sulfates. Cette propriété fait de la PN-1 une antiprotéase de l’espace péricellulaire, peu diffusible dans le plasma. Nous faisons l’hypothèse que la PN-1 est une serpine tissulaire capable de lier et former des complexes avec les serine protéases délétères au sein de la paroi vasculaire et en particulier dans les cellules musculaires lisses (CMLs). Les complexes protéases/antiprotéases sont « clairés » par les scavenger récepteurs LRP1, de la famille des récepteurs aux LDL et nous souhaitons mettre en évidence les liens étroits qui peuvent exister entre les complexes PN-1/protéases et LRP1 dans l’élimination des protéases délétères par les CMLs. Nous émettons l’hypothèse que ce processus physiologique est essentiel dans la fonction de la paroi vasculaire et que cette fonction de clairance par les CMLs peut être dépassée dans une situation pathologique telle que l’athérothrombose.
Une des conséquences majeures de la pathologie athérothrombotique, lorsque celle-ci a lieu au niveau d’une artère cérébrale, est l’accident vasculaire cérébral (AVC). Ayant mis en évidence le rôle antithrombotique et antifibrinolytique de la PN-1 et sachant que cette serpine est très fortement exprimée dans le système nerveux central où il a été démontré qu’elle y jouait un rôle protecteur, nous émettons l’hypothèse que la PN-1 puisse être une cible potentielle dans le traitement des AVC.
La réalisation de ce projet repose sur l’expertise conjointe des partenaires qui ont développé d’une part les outils spécifiques à l’étude de la PN-1 à l’U698 (souris PN-1-/-) et des LRP dans les CMLs à l’UMR 7213 (souris LRP-/-), d’autre part les modèles expérimentaux d’anévrisme, de dissection aortique et d’AVC chez la souris.
L’originalité et la nouveauté de ce projet sont de cibler le rôle, jusqu’alors sous-estimé, d’un inhibiteur tissulaire et majeur de protéases, la PN-1, dans la physiologie vasculaire. La réalisation de ce projet apportera de nouvelles connaissances en physiopathologie vasculaire qui pourront ouvrir de nouveaux champs d’investigation en particulier dans le traitement des maladies athérothrombotiques. Ces travaux permettront ainsi d’identifier de nouvelles approches thérapeutiques ciblant des activités spécifiques de la PN-1.