Projet ANR-08-JCJC-0064 – Autophagy / PRR : Autophagy et Récepteurs de l'Immunité Innée : Ciblage de Pathogènes vers la Machinerie Autophagique et Conséquences sur la Réponse Immunitaire
Programme : Jeunes chercheuses et jeunes chercheurs (JCJC) 2008
Année de financement : 2008
Coordinateur du projet : INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - ADR DE LYON - ADR 5 (INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - ADR DE LYON - ADR 5)
Partenaires : Institut national de la santé et de la recherche médicale
Montant : 250000.0 euros
Date de début : 2009
Durée : 36 mois
Résumé : L'autophagie est un mécanisme très conservé qui assure l'homéostasie cellulaire en permettant le recyclage de protéines et d'organelles cytoplasmiques suite à leur séquestration dans de larges vésicules contenant notamment une double membrane, les autophagosomes. Il a récemment été montré que l'autophagie joue également un rôle crucial en tant qu'acteur de l'immunité innée engagée dans la lutte contre des microorganismes pathogènes. En effet, des pathogènes infectieux sont efficacement dégradés, dans des cellules infectées, par un processus autophagique. Ce processus est appelé xénophagie. Néanmoins, certains pathogènes ont développés des subterfuges afin d'éviter leur destruction, en s'échappant des autophagosomes. D'autres encore, semblent bénéficier du microenvironnement des autophagosomes pour s'y répliquer. De plus, il a également été récemment démontré que l'autophagie peut servir de lien entre immunités innées et adaptatives : des fragments peptidiques dégradés par l'autophagie peuvent être présenté en surface des molécules du CMH-II et activer des lymphocytes T CD4. Cependant, une question cruciale reste très mal définie, à savoir comment des pathogènes peuvent être ciblés vers la machinerie autophagique. Nos résultats récents non publiés montrent que le récepteur de surface CD46, qui est exprimé sur toutes les cellules nucléées humaines et qui lie de nombreux pathogènes dont le virus de la rougeole, et les Streptococcus de groupe A, induit directement un processus autophagique et peut cibler ces pathogènes dans cette machinerie (manuscrit en préparation). Nous avons identifié la voie intracellulaire de ce ciblage ou l'isoforme CD46-Cyt1 est en connection directe avec le complexe d'activation de l'autophagy, Béclin1/Vps34, via sont interaction avec la protéine intermédiare GOPC. Ce travail est, à ma connaissance, le premier à décrire un récepteur de surface, de surcroît liant des pathogènes, directement lié à l'autophagie. Dans ce contexte, le projet que je propose est d'identifier et de caractériser les évènements moléculaires impliqués dans la régulation de la xénophagie : des récepteurs de surface cellulaire (PRR) et des intermédiaires moléculaires. Le rôle de la xénophagie dans l'initiation/l'amélioration d'une réponse immunitaire adaptative spécifique de pathogènes sera également analysé. De plus, nous proposons de développer un nouvel outil technologique pour l'analyse de l'autophagie. Alors que l'autophagie apparaît aujourd'hui comme un processus cellulaire phare dans la lutte contre les pathogènes infectieux, notre projet identifiera des cibles moléculaires potentielles pour l'amélioration de vaccins/thérapies. Ce projet sera réalisé au sein de l'unité INSERM U851, à Lyon, France.