Projet ANR-12-JSV2-0004 – Ca-DoS : Vivre ou Mourir : Le calcium comme point de contrôle déterminant le destin d’une cellule suite à la stimulation des récepteurs de mort.
Programme : JCJC- SVSE 2 – Biologie cellulaire, biologie du développement  et cellules souches (JCJC SVSE 2) 2012
Année de financement : 2012
Coordinateur du projet : Monsieur aubin PENNA (IRSET-Team DRaTE)
Partenaires : Institut de Recherche en Santé, Environnement et Travail
Montant : 300000.0 euros
Date de début : 2012
Durée : 36 mois
Résumé : Les ions calcium (Ca2+) participent comme second messager a de nombreuses réponses cellulaires telle que la migration, la sécrétion, la prolifération voire même la mort cellulaire. Bien que le Ca2+ joue un rôle central dans l’induction de l’apoptose, des études récentes montrent un pouvoir protecteur du Ca2+ contre la mort cellulaire induite suite à la stimulation du récepteur de mort Fas. Fas (CD95) est un récepteur de mort ubiquitaire appartenant à la famille du récepteur au TNF (Tumor necrosis factor). Son ligand naturel (FasL) possède une expression restreinte et contrôlée étant retrouvé uniquement à la surface certaines cellules immunitaires. Le signal apoptotique induit par Fas permet l’élimination ciblée des cellules tumorales par le système immunitaire, participant ainsi à la surveillance immunitaire. D’un point de vue moléculaire, l'activation de Fas entraîne le recrutement au niveau de son domaine dit de mort (DD) de la protéine adaptatrice Fas–Associated Death Domain protein (FADD), qui à son tour agrège les caspase-8 et -10. Activées par auto-clivage, ces protéases sont libérées dans le cytosol où elles initient le processus apoptotique. Le complexe Fas/FADD/Caspase-8 et -10 est appelé DISC pour Death Inducing Signaling complex. Or parmi les cellules entrant en contact avec des cellules immunitaires exprimant le FasL, seules les cellules cibles (e.g. tumorales) sont vouées à mourir, suggérant une régulation fine de la voie de signalisation induite par l’interaction Fas/FasL. Lors une étude récente (Khadra et al. PNAS 2011), nous avons observé que la stimulation de Fas induit rapidement une vidange du calcium réticulaire suivit d’une entré capacitative au travers du canal CRAC (Ca2+-Release Activated Ca2+). Ce signal calcique permet le recrutement de la PKCb2 dans le DISC où cette kinase maintient le complexe sous une forme inactive freinant ainsi la transmission du signal de mort. Cette étude a révélé un nouveau rôle biologique du Ca2+ au travers d’une boucle régulatrice par rétro-action négative introduisant un temps de latence dans les premières étapes de la transmission du signal de mort, fournissant ainsi un temps de décision permettant d’éviter une mort accidentelle. Ce projet aspire à caractériser les mécanismes moléculaires de ce nouveau rôle de la signalisation calcique et en particulier comment cette boucle de régulation négative module la transduction du signal apoptotique. Plus spécifiquement, nous avons pour objectifs i) de définir comment Fas active la Phospholipase Cg, ii) d’identifier de manière exhaustive les protéines de signalisation calcique modelant le signal et enfin, iii) de déterminer comment la PKCb2 bloque la formation du DISC et retarde l’apoptose. Physiologiquement, ce temps de latence dans la formation du DISC permettrait à la cellule d’inverser le signal de mort enclenché pendant une courte fenêtre de temps. Au contraire, une stimulation de Fas soutenue contournerait ce frein et induirait le signal apoptotique. Ces mécanismes pourraient être utilisés pour sensibiliser à la mort les cellules tumorales dans le contexte de la surveillance immunitaire ou de la chimiothérapie étant donné que le mode d’action de nombreuses thérapies anti-tumorales passe par l’induction de l’apoptose médiée par Fas, En conclusion, ce projet de recherche devrait fournir des informations cruciales sur comment l’altération de cette boucle de régulation négative du Ca2+ pourrait favoriser la progression tumorale et les phénomènes de résistance aux chimiothérapies, révélant ainsi de nouvelles cibles pour le développement traitements anti-cancereux plus efficaces.