Projet ANR-07-PRIB-0015 – THERGAP : ETUDE PILOTE DE THERAPIE GENIQUE DE L¿ADENOCARCINOME PANCREATIQUE LOCALEMENT AVANCE PAR INJECTION INTRATUMORALE DE COMPLEXES JetPEI/ADN A ACTIVITE ANTITUMORALE ET SENSIBILISANTE AU GEMZAR®
Programme : Recherche et innovation en biotechnologie (RIB) 2007
Année de financement : 2007
Coordinateur du projet : CTRE HOSPITALIER UNIVERSITAIRE TOULOUSE (CTRE HOSPITALIER UNIVERSITAIRE TOULOUSE)
Partenaires : PME; CENTRE HOSPITALIER UNIVERSITAIRE DE TOULOUSE; Institut national de la santé et de la recherche médicale
Montant : 460379.0 euros
Date de début : 2008
Durée : 36 mois
Résumé : Ce projet a pour objectif principal de tester la faisabilité, la tolérance et la toxicité d'une injection intratumorale guidée sous écho-endoscopie de complexes PEI-ADN codant deux gènes à activité antitumorale et sensibilisante au Gemzar®. Les objectifs secondaires sont d'évaluer l'efficacité du transfert intratumoral et l'expression des transgènes dans les tumeurs, et la diffusion et l'expression systémique des transgènes. Sera également apprécié  l'effet antitumoral et sensibilisant au Gemzar® des transgènes par la mesure du volume tumoral avant et après le protocole. La possibilité qu'une réduction de la masse tumorale permette une résection chirurgicale sera également envisagée. Les patients seront porteurs d'un adénocarcinome pancréatique prouvé histologiquement ou porteurs d'une masse intra-pancréatique associée à au moins une métastase dont l'origine pancréatique aura été prouvée histologiquement (patients non opérables - stade IV).
L'ADN injecté code deux gènes différents : le gène sst2 dont les propriétés anti-tumorales et sensibilisantes au Gemzar® ont été extensivement documentées par le partenaire 2, et le gène artificiel dck::umk inventé par le partenaire 3 et qui permet la conversion de la gemcitabine en métabolites stables et cytotoxiques.
Une méthode de transfert in vivo non virale a été adoptée afin de limiter la survenue d'effets secondaires indésirables (ex : intégration dans le génome des patients ou réaction de type pancréatite).
//Les caractères innovants de ce projet de recherche sont multiples. La méthode non invasive de transfert intratumoral en est un exemple (injection guidée sous écho-endoscopie, le service de gastro-entérologie du CHU de Toulouse étant centre référent pour cette technique). Les deux transgènes, ont été développés pour leurs propriétés antitumorales et sensibilisantes au Gemzar® par les partenaires du projet. C'est une preuve de concept très avancée qui permet aux partenaires de proposer un transfert vers la clinique. Egalement, l'utilisation d'un vecteur non viral est très innovante dans la mesure où le PEI n'a jamais été utilisé pour transférer un gène dans les tumeurs pancréatiques. Enfin, la production, la lyophilisation et l'embouteillage en dose unique de complexes PEI/ADN grade pré-GMP (et bientôt GMP) a été réalisée pour la première fois en France par l'un des partenaires. Cela représente une innovation technique considérable et un avantage concurrentiel remarquable, puisque la société Cayla prouve qu'elle est capable de produire de l'ADN et des complexes PEI-ADN en conditions pré-GMP (et bientôt GMP), une activité qu'elle souhaite développer.
Ce projet est également très innovant sur la plan scientifique puisque le traitement des patients par la gemcitabine n'a que peu (ou pas d'effet) thérapeutique et nous proposons un moyen de la rendre plus efficace. La Gemcitabine est le traitement de première ligne pour l'adénocarcinome pancréatique non opérable.
//Les compétences des trois partenaires sont parfaitement complémentaires et sont indispensables à la réalisation du projet clinique.
Tout d'abord sur la faisabilité du projet. Le partenaire 1 détient les autorisations pour traiter les patients. Le partenaire 2 possède et maîtrise tous les moyens permettant de poursuivre les essais pré-cliniques de stabilité et de toxicité (animalerie en particulier) et à pouvoir réaliser les tests d'expression et de diffusion des transgènes (plate-forme de biologie moléculaire). Enfin, le partenaire 3 est capable de produire des lots thérapeutiques en conditions pré-GMP et GMP.
Sur le plan scientifique, l'idée d'un rôle anti-oncogénique du récepteur sst2 a germée à partir de constatations faites sur des échantillons de patients issus des services du partenaire 1, puis développées et confirmées dans les laboratoires du partenaire 2. L'idée des propriétés thérapeutiques du gènes dck::umk émane quant à elle du partenaire 3.//Les principales étapes de ce projet de recherche sont :
- La réalisati