Projet ANR-15-CE16-0002 – BINALZ : Interaction entre BIN1 et Tau: consequences physiologiques et pathophysiologiques pour la maladie d'Alzheimer
Programme : Exploration du système nerveux dans son fonctionnement normal et pathologique (DS0407) 2015
Année de financement : 2015
Coordinateur du projet : Monsieur Jean-Charles Lambert (INSTITUT PASTEUR DE LILLE)
Partenaires : Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire; Laboratoire public; Fondation de recherche; Laboratoire public
Montant : 585936.0 euros
Date de début : 2015
Durée : 48 mois
Résumé : La maladie d'Alzheimer (MA) est la première cause de démence dans le monde. Les marqueurs principaux dans le tissu cérébraux caractérisant cette pathologie, sont la formation de la dégénérescence neurofibrillaire et des plaques séniles, la dernière résultant du dépôt progressif de peptides amyloïdes dans le parenchyme cérébral.
Il n’y a maintenant plus aucun doute que la MA présente une prédisposition génétique forte, le risque attribuable à ces facteurs génétiques étant alors estimé entre 60 et 80%. Afin de caractériser les déterminants génétique de la MA, notre laboratoire ainsi que d’autres équipes, à travers le monde, ont développés des analyses pangénomiques  (Genome Wide Association studies ou GWAs) qui nous ont permis de mettre en évidence 21 nouveaux gènes de susceptibilité à la MA dont le gène BIN1 (Bridging integrator 1). Ce gène est actuellement classé en seconde position après le gène de l’apolipoprotéine E (APOE) dans la base de données AlzGene, rapportant la méta-analyse systématique des données bibliographiques génétiques disponibles pour la MA. Cependant, les mécanismes génétiques et moléculaires  par lesquels BIN1 affecte la MA, ne sont pas encore connus.
Nous avons récemment étudié les mécanismes moléculaires par lesquels BIN1 pourraient moduler le processus pathophysiologique de la MA. Pris dans leurs ensembles, nos résultats suggèrent que des variants génétiques de BIN1 étaient potentiellement associés à la sur-expression de ce gène et pouvaient moduler la pathogénèse de la MA au niveau de la pathologie Tau. In vitro et in vivo, nous avons pu détecter des interactions entre BIN1 et Tau aussi bien au niveau génétique, neuropathologique que biochimique.
En conclusion, nous avons potentiellement identifié le premier facteur génétique de la MA lié à la Tauopathie (Chapuis et al. Mol. Psychiatry, 2013). De plus nous avons d’ores et déjà réalisé une caractérisation détaillée des domaines de BIN1 et Tau interagissant ensemble. (données non publiées).
Ces résultats soulèvent donc de nouvelles questions importantes quant à l’implication de BIN1 dans le processus pathologique de la MA :
(i)	Quels mécanismes sont impliqués pour contrôler cette interaction de BIN1 et Tau?
(ii)	quels sont les conséquences physiologique et pathophysiologique de cette interaction ?
(iii)	quels partenaires sont susceptibles de moduler cette interaction et donc d’être potentiellement impliqués dans le processus de la pathologie ?
(iv)	comment la sur-expression de BIN1 et son interaction avec Tau modifient le développement du processus pathophysiologique ?
Afin de répondre a ces questions, nous chercherons alors à évaluer l’implication de BIN1 dans le développement de la MA par :
(i)	la détermination de modulateurs potentiels de l’interaction BIN1-Tau, i.e. phosphorylation particulière de Tau ou BIN1
(ii)	la caractérisation des implications physiologiques et pathophysiologiques de l’interaction de BIN1 et Tau en lien avec une exposition aux peptides amyloides ou au glutamate
(iii)	la mise en évidence de partenaires de BIN1, susceptible de moduler les conséquences normal et/ou pathologique de l’interaction BIN1-Tau (à travers la combinaison d’approches en protéomiques, criblages à haut débit et modèles drosophiles)
(iv)	le développement et l’analyse de modèles de souris transgéniques qui sur- ou sousexpriment BIN1 dans les neurones et développe ou pas des lésions de type Alzheimer, e.g. Tauopathie
En cherchant à caractériser l’implication de BIN1 dans la MA, ce projet multidisciplinaire permettra d’améliorer notre compréhension du processus physiopathologique général mis en jeu dans cette maladie et devrait permettre de déterminer si BIN1 et les mécanismes cellulaires dans lequel il joue un rôle , sont des voies thérapeutiques potentielles.