Projet ANR-13-JS07-0008 – HUISPHOS : Synthèse de pyrazolines par cyclisation [3+2]. Vers une version asymétrique et catalytique de la réaction.
Programme : JCJC - SIMI 7 - Chimie moléculaire, organique, de coordination, catalyse et chimie biologique (JCJC SIMI 7)
Année de financement : 2013
Coordinateur du projet : Monsieur Arnaud VOITURIEZ (CNRS-ICSN)
Partenaires : Institut de Chimie des Substances Naturelles
Montant : 202723.0 euros
Date de début : 2014
Durée : 42 mois
Résumé : Nouveaux développements en catalyse par les phosphinesLes phosphines jouent un rôle primordial en tant que réactifs stœchiométriques, dans une variété de réactions de chimie organique dans lesquelles, le plus souvent, la phosphine est oxydée. Si elles sont très efficaces, ces réactions sont également génératrices d’une quantité importante de déchets, ce qui complique leurs purifications. Dans le cadre de ce projet, nous proposons d’utiliser dans ces réactions une quantité catalytique de phosphine.
Comment diminuer la quantité de phosphine dans les réactions visées ?Au lieu d’utiliser une grande quantité de phosphines, nous proposons de régénérer in situ le catalyseur, et ainsi de tendre vers une chimie plus respectueuse de l’environnement.
Cyclisations catalytiques par réduction in situ de l’oxyde de phosphine.Pour utiliser une quantité catalytique de phosphine, nous avons utilisé une quantité stœchiométrique d’un réducteur. Ce dernier a été minutieusement choisi, afin de ne pas réduire et/ou dégrader les différents substrats/produits et intermédiaires réactionnels.
Résumé de la soumission : Les molécules possédant un squelette pyrazoline (hétérocycle à cinq chainons possédant deux atomes d’azote adjacents et une double liaison C-N) sont des cibles synthétiques très intéressantes du fait de leurs nombreuses propriétés biologiques telles que des activités anticancéreuses, anti-inflammatoires, antibactériennes ou antivirales. Nous proposons dans ce projet, afin de synthétiser rapidement et efficacement ces molécules, d’utiliser des réactions de cyclisation faisant intervenir une phosphine trivalente. Pour atteindre ce but, nous souhaitons utiliser le « zwitterion de Huisgen » (issu de l’attaque d’une phosphine sur des composés possédant une fonctionnalité diazène) afin de générer un synthon de trois atomes, utilisable dans des réactions de cyclisation [3+2]. Dans la première partie de ce travail, nous souhaitons étendre la réaction à de nouveaux substrats et valoriser les produits ainsi obtenus en tant qu’outils synthétiques, mais également tester leur activité cytotoxique et biologique. Ensuite, nous désirons développer la première version asymétrique de cette réaction, tout d’abord sur des substrats chiraux assez simples, avant d’essayer de généraliser la réaction. Nous souhaitons par la suite réaliser des réactions utilisant une quantité catalytique de catalyseur phosphoré trivalent en le régénérant in situ. Ensuite, certaines diphosphines et monophosphines chirales commerciales ou décrites dans la littérature seront testées afin d’obtenir une bonne conversion en produit désiré et une certaine induction asymétrique. Certain résultats préliminaires nous laissent envisager le développement de la première version catalytique et asymétrique de cette réaction.
Résultats : Nous avons développé la première version catalytique de la réaction de cyclisation entre le zwitterion de Huisgen et des cétoesters. Nous avons vérifié l’étendue de la réaction en utilisant différents dérivés diazodicarboxylates et cétoesters (18 exemples). Tous les produits synthétisés ont été placés à la chimiothèque de l’ICSN, afin d’être testés sur des cibles biologiques.
Perspectives : Après avoir développé une version catalytique en phosphine achirale d’une réaction de cyclisation, nous souhaitons à l’avenir appliquer ces conditions catalytiques à des phosphines chirales, et généraliser notre méthodologie. La réussite de ce projet pourrait constituer une avancée importante dans le domaine de l’organocatalyse énantiosélective et le développement de nouvelles réactivités.
Publications et brevets : Publication écrite:
Fourmy, K.; Voituriez, A. Org. Lett. 2015, 17, 1537-1540. 
« Catalytic Cyclization Reactions of Huisgen Zwitterion with alpha-Ketoesters by in Situ Chemoselective Phosphine Oxide Reduction ».
Conférences et Communications orales :
1. Institute of Chemical and Engineering Sciences, Singapour
2. 20ème ICPC (International Conference on Phosphorus Chemistry, Dublin, Irlande)
3. BioCIS (Faculté de Pharmacie, Université Paris-Sud, Châtenay-Malabry)
4. Institut des Sciences Moléculaires de Marseille (iSm2, Université Aix-Marseille)
5. « Journée des jeunes chercheurs » (Ecole polytechnique, Palaiseau).
Posters : 
1. 3ème journée scientifique CHARMMMAT, IUT Orsay
2. XVIème Symposium ICSN, Gif-sur-Yvette
3. International Symposium on Synthesis and Catalysis (ISySyCat), Evora, Portugal