Projet ANR-11-BSV4-0002 – tVTA-DA : Contrôle des systèmes dopaminergiques par la queue GABAergique de l'aire tegmentale ventrale
Programme : Blanc - SVSE 4 - Neurosciences (Blanc SVSE 4)
Année de financement : 2011
Coordinateur du projet : Monsieur Michel Barrot (CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION REGIONALE ALSACE)
Partenaires : Institut Interdisciplinaire de Neurosciences; Institut des Neurosciences Cellulaires et Intégratives; PittNeuro Department of Neuroscience, University of Pittsburgh, USA
Montant : 314053.0 euros
Date de début : 2012
Durée : 36 mois
Résumé : Contrôle des systèmes dopaminergiques par une région du cerveau récemment découverte.La queue de l’aire tegmentale ventrale (« tVTA » acronyme anglais) est une structure cérébrale récemment décrite. Elle pourrait contrôler les systèmes dopaminergiques qui influencent de nombreuses fonctions physiologiques et sont impliqués dans l’étiologie et le traitement de pathologies neurologiques ou psychiatriques.
Comprendre l’influence de la tVTA sur les systèmes dopaminergiques.La découverte de nouvelles structures du cerveau peut améliorer notre connaissance des fonctions et pathologies cérébrales. Notre projet concerne une telle structure, la tVTA, qui pourrait être un centre de contrôle des systèmes dopaminergiques impliqués dans des pathologies neurologiques ou psychiatriques, comme la maladie de Parkinson, la schizophrénie, la dépression ou l’addiction. Le projet associe 3 partenaires pour caractériser l’influence de la tVTA sur les systèmes dopaminergiques.
Méthodes et approches pour l’étude de la tVTA.Pour atteindre les objectifs, les partenaires combinent, chez le rat, des approches neuroanatomiques, électrophysiologiques et comportementales. Les approches neuroanatomiques permettent de visualiser les circuits neuronaux ainsi que les synapses. Les approches électrophysiologiques permettent d'enregistrer l'activité des neurones. Les approches comportementales permettent d'accéder aux fonctions contrôlées par la tVTA.
Résumé de la soumission : La découverte de nouvelles structures du cerveau peut améliorer notre connaissances des fonctions et pathologies cérébrales et permettre l’émergence de nouvelles cibles neuroanatomiques pour des traitements. Notre projet concerne une structure cérébrale récemment décrite, la queue GABAergique de l’aire tegmentale ventrale (qATV, ou « tVTA » en anglais), qui pourrait être un centre de contrôle majeur des systèmes dopaminergiques.  Les principaux systèmes dopaminergiques cérébraux naissent dans le mésencéphale où se situent les corps cellulaires dopaminergiques et projettent vers un grand nombre de structures sur lesquelles ils exercent une influence modulatrice majeure. Les plus étudiés d’entre eux sont le système mésolimbique, de l’aire tegmentale ventrale (ATV) au noyau accumbens et au cortex préfrontal, et le système nigrostrié, de la substance noire compacte (SNc) au striatum. Ils influencent de nombreuses fonctions physiologiques et sont impliqués dans l’étiologie ou le traitement de pathologies neurologiques ou psychiatriques, comme la maladie de Parkinson, la schizophrénie, les troubles de l’humeur ou l’addiction. Les données expérimentales de la littérature récente renforcent l’idée que la compréhension de la physiologie des neurones dopaminergiques est un enjeu capital pour mieux appréhender les mécanismes sous-jacents à ces neuro- et psychopathologies. Notre projet s’inscrit dans cet effort en amenant d’importantes connaissances fondamentales sur le contrôle de l’activité des systèmes dopaminergiques.En partant de l’hypothèse que la qATV pourrait être un centre de contrôle inhibiteur primordial pour les systèmes dopaminergiques, le projet « tVTA-DA » associe 3 partenaires académiques et se développe autour de 2 objectifs : d’abord caractériser l’influence de la qATV sur les neurones de l’ATV, ensuite caractériser l’influence de la qATV sur la voie nigrostriée.Pour atteindre ces objectifs, les partenaires vont combiner, chez le rat, des approches neuroanatomiques, électrophysiologiques in vivo et comportementales. Les études neuroanatomiques utiliseront la reconstruction des projections et champs terminaux de neurones uniques, une visualisation de circuits par traçages multiples et une analyse de synapses par microscopie électronique. Les études électrophysiologiques se feront in vivo, par enregistrements unitaires de neurones de l’ATV et de la SNc chez des animaux anesthésiés. Les études comportementales se feront par une approche lésionnelle pour caractériser l’influence de la qATV sur les fonctions locomotrices et de coordination motrice. L’expertise des partenaires, les résultats préliminaires solides et le programme scientifique proposé doivent assurer le succès du projet.Le projet « tVTA-DA » apportera des informations cruciales sur le contrôle que la qATV exerce sur les neurones de l’ATV et de la SNc ; il offrira également la première évaluation de l’influence de la qATV sur les fonctions contrôlées par la voie nigrostriée. Ces données constitueront ainsi une avancée majeure dans notre connaissance de cette nouvelle région cérébrale et dans le contrôle de l’activité des systèmes dopaminergiques.
Résultats : Le projet « tVTA-DA » apporte des informations cruciales sur le contrôle que la tVTA exerce sur les neurones de l’aire tegmentale ventrale et de la substance noire et sur les fonctions contrôlées par la voie nigrostriée. Les résultats obtenus supportent l’hypothèse selon laquelle la tVTA est un centre de contrôle inhibiteur important des voies dopaminergiques mésolimbiques et nigrostriées.
Perspectives : Les données du projet tVTA-DA constitueront une avancée majeure dans notre connaissance de cette nouvelle région cérébrale, ainsi que dans la compréhension du contrôle des systèmes dopaminergiques. Ce progrès devrait ouvrir la voie à des recherches aussi bien précliniques que cliniques sur l’implication possible de la tVTA dans les pathologies neurologiques ou psychiatriques associées au système dopaminergique.
Publications et brevets : Barrot M, Sesack SR, Georges F, Pistis M, Hong S, Jhou TC (2012) Braking dopamine systems: a new GABA master structure for mesolimbic and nigrostriatal functions. J Neurosci 32:14094-14101.