Projet ANR-15-CE14-0029 – PROVIDE : Compréhension des mécanismes inflammatoires protecteurs dans le diabète
Programme : Décryptage des fonctions biologiques élémentaires et de leur intégration (DS0402) 2015
Année de financement : 2015
Coordinateur du projet : Monsieur Nicolas VENTECLEF (Centre de Recherche des cordeliers, Inserm 1138, Paris, France)
Montant : 406536.0 euros
Date de début : 2015
Durée : 36 mois
Résumé : L’obésité et le diabète de type 2 (T2D) sont en constante progression dans le monde et deviennent aujourd’hui un réel problème de santé publique. Des études épidémiologiques ont démontré que le diabète de type 2 est associé la plupart du temps à une obésité. Une meilleure compréhension de la pathogénèse du diabète de type 2 (T2D) induite par une obésité devrait permettre une prise en charge du patient plus efficace et une personnalisation des traitements.  Le T2D est induit par de multiples mécanismes qui contribuent à un défaut de sécrétion d’insuline et une augmentation de la résistance à l’insuline, les deux « bras » associés au développement du T2D. Ces mécanismes comprennent la glucotoxicité, lipotoxicité, le stress oxydatif, le stress du réticulum endoplasmique et une altération de la flore bactérienne intestinale. De manière intéressante, tous ces mécanismes diabétogènes convergent vers un mécanisme commun : la modulation de la réponse inflammatoire. Des études récentes ont démontrées que le traitement par des molécules anti-inflammatoires comme l’anti-TNFa, antagonisme de la voie IL-1 ou l’inhibition de la voie NFKB (salsalate) améliore l’homéostasie glucidique. Certains traitements anti-inflammatoires semblent plus efficaces pour améliorer la sécrétion d’insuline tandis que d’autres semblent plus efficaces pour limiter la résistance à l’insuline, démontrant une action spécifique des molécules inflammatoires sur l’homéostasie glucidique. Etant donné l’hétérogénéité de la pathologie T2D et la complexité de la réponse inflammatoire, une meilleure compréhension des mécanismes cellulaires et moléculaires est nécessaire afin d’envisager un traitement anti-inflammatoire efficace chez l’homme. Cependant, l’inflammation n’est pas une pathologie en soit mais une manifestation de la pathologie T2D. De plus en plus d’évidences suggèrent que l’inflammation pourrait avoir un effet bénéfique (« Protective immune response ») dans les processus adaptatifs induisant l’augmentation de la sécrétion d’insuline et la diminution de la résistance à l’insuline. La réponse métabolique inflammatoire est constituée de 4 composantes majeures : inducteurs inflammatoires (nutriments), cellules sensitives (macrophages), médiateurs inflammatoires (lymphocytes) et les tissus cibles (tissu adipeux, foie, pancréas), qui sont affectés par les médiateurs inflammatoires. Cependant, ces évènements cellulaires sont encore très mal compris dans le T2D. Récemment nous avons identifié que l’inflammation contrôlée par le facteur de transcription « interferon regulatory factor 5 » (IRF5) dans les macrophages (cellules sensitives) orchestrait une réponse inflammatoire diabétogène (Dalmas et al. Nature Medicine in press).  En effet, l’altération de la voie IRF5 est notamment caractérisée par la modification de la réponse inflammatoire induisant la persistance d’un état métabolique sain dans l’obésité (également chez l’homme). Une caractérisation précise des évènements cellulaires et inflammatoires contrôlés par IRF5 est requise pour permettre une meilleure compréhension  de l’importance de cette voie dans le développement du T2D (études murines). De plus, nous allons mener des études d’intervention chez l’homme connues pour améliorer l’état diabétique, ie activité physique, perte de poids et traitements anti-inflammatoires dans lesquelles nous allons valider nos observations et notre hypothèse sur l’inflammation protectrice dans le T2D.  Les objectifs du projet sont i) de révéler le rôle physiologique de l’inflammation lors d’un stress métabolique associé au T2D (dépendant de la voie IRF5), ii) de mieux comprendre le rôle physiologique et pathologique du système immunitaire et iii) de proposer des traitements personnalisés favorisant une réponse immune protectrice.