Projet ANR-08-EBIO-0006 – FZC18 : Validation pré-clinique de FZC18, un polypeptide à potentiel antitumoral dans les cancers du colon et du foie
Programme : Emergence et maturation de projets de biotechnologie et de Technologie pour la santé à fort potentiel de valorisation (EMERGENCE-BIO) 2008
Année de financement : 2008
Coordinateur du projet : INSERM - ADMINISTRATION DR DE NANTES (INSERM - ADMINISTRATION DR DE NANTES)
Partenaires : Institut national de la santé et de la recherche médicale
Montant : 167568.0 euros
Date de début : 2009
Durée : 24 mois
Résumé : Les cancers colorectaux et les cancers du foie sont parmi les plus fréquents au monde. La chirurgie et les chimiothérapies et radiothérapies adjuvantes sont les traitements les plus utilisés. Les nouvelles biothérapies qui ciblent des mécanismes moléculaires impliqués dans la prolifération, l¿apoptose ou encore l¿adhésion et la migration des cellules, ouvrent la possibilité de proposer des traitements personnalisés. Il est attendu un gain dans la spécificité du ciblage thérapeutique, une moindre toxicité, et la possibilité de proposer des combinaisons de traitements à des doses réduites. Une des difficultés principales de l¿utilisation de molécules biologiques est leur entrée dans les cellules tumorales et les cellules stromales qui concourent au développement des tumeurs, en particulier les cellules endothéliales des microcapillaires. L¿utilisation de molécules qui antagonisent des signaux extracellulaires et/ou des récepteurs membranaires est une approche séduisante pour contourner c La voie de signalisation Wnt/ß-caténine contrôle des mécanismes fondamentaux du comportement des cellules, notamment la balance proliferation/apoptose ainsi que leur adhésion et leur migration. Les molécules extracellulaires de la famille Wnt interagissent avec des récepteurs spécifiques frizzled ce qui induit une cascade de signalisation jusqu¿à la translocation de la ß-caténine dans le noyau où ce facteur protéique contribue à l¿activation de gènes cibles impliqués dans la prolifération et la transformation cellulaires. Quand les Wnt sont antagonisées par des partenaires extracellulaires, la voie de signalisation est inactivée, la ß-caténine est dégradée par le protéasome, les cellules stoppent leur prolifération et elles peuvent devenir apoptotiques. 
Nous avons identifié et caractérisé un polypeptide qui est un produit de dégradation du collagène 18, un composant important du plasma et des lames basales qui entourent la plupart des cellules épithéliales et des cellules endothéliales et jouent un rôle majeur dans la progression tumorale et la dissémination métastatique. Ce polypeptide (FZC18), qui contient un domaine de 10 résidus cystéines présente de fortes homologies de séquence et de structure avec le domaine extracellulaire CRD -riche en cystéine- des récepteurs membranaires frizzled. Nous avons démontré que FZC18 est localisé à la surface des cellules où il interagit avec Wnt3a, et inactive la voie de signalisation Wnt/ß-caténine ainsi que les gènes cibles de la ß-caténine, ce qui inhibe la croissance et augmente la mort des lignées de cellules tumorales de colon et de foie. Le but du projet est de démontrer les effets anti-tumoraux d¿une protéine recombinante FZC18 chez des souris développant des tumeurs d¿origine colorectale et hépatique.
 "Les objectifs principaux du projet sont : 
(i) de définir les conditions techniques optimales de production de la protéine recombinante FZC18, biologiquement active ; 
(ii) de démontrer l'efficacité de FZC18 pour inhiber la croissance tumorale colique et hépatique dans des souris athymique ;
(iii) d¿étudier l¿efficacité de ce traitement en combinaison avec une radiothérapie ; 
(iii) d¿étudier la biodistribution de FZC18 et sa rétention au niveau tumoral.
"
"Les avantages d'un traitement antitumoral avec FZC18 sont : 
(i) la cible thérapeutique extracellulaire (Wnt et récepteur Fz) ;  
(ii) l¿origine de FZC18 qui est un produit naturel de clivage du collagène 18 ; 
(iii) la possibilité de diminuer les doses d¿injection de FZC18 avec un traitement combiné ; 
(iv) l¿absence d¿expression de FZC18 dans les cancers colorectaux, la très faible expression dans les carcinomes hépatocellulaires et la possibilité de cibler spécifiquement les tumeurs.
La principale difficulté du proj