Projet ANR-15-CE16-0017 – GLAD : Rôle des heteromères formés par les récepteurs dopamine-glutamate et de signalisation dépendante du calcium nucléaire associée dans l'addiction
Programme : Exploration du système nerveux dans son fonctionnement normal et pathologique (DS0407) 2015
Année de financement : 2015
Coordinateur du projet : Monsieur Peter VANHOUTTE (Neuroscience Paris-Seine; Université Pierre et Marie Curie Paris VI)
Montant : 375175.0 euros
Date de début : 2016
Durée : 36 mois
Résumé : De nombreuses maladies psychiatriques, dont l’addiction, sont associées à un déséquilibre de la transmission glutamatergique et dopaminergique. A l’heure actuelle, la majorité des traitements proposés ciblent spécifiquement les récepteurs associés à ces neurotransmetteurs, mais leur perte d’efficacité au cours d’un temps et l’apparition d’effets secondaires incite à explorer d’autres stratégies thérapeutiques. Une hypothèse centrale dans ce projet consiste à considérer l’interaction fonctionnelle des récepteurs dopaminergiques (DAR) avec le récepteur au glutamate de type NMDA (NMDAR) comme une cible potentielle, alternative à une approche ciblant les récepteurs individuels. Le coordinateur de ce projet a montré que des hétéromères formés entre le DAR de type D1 (D1R) et le NMDAR dans les neurones striataux (MSNs) régulent la plasticité synaptique et la signalisation induite par la cocaïne. Ce projet vise à explorer le rôle des hétéromères DAR/NMDAR et de la signalisation calcique nucléaire en aval dans le développement de l’addiction, afin de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques. Les partenaires 1 et 2 ont mis en place des méthodes permettant de détecter les hétéromères DAR/NMDAR et de bloquer la signalisation en aval sans interférer avec les signaux intracellulaires activés par les récepteurs individuels. La modulation des hétéromères (D1R lié à la sous-unité GluN1 du NMDAR ; D2R avec la sous-unité GluN2B) sera étudiée dans différentes structures cérébrales aux différentes phases de la sensibilisation locomotrice et de l’auto-administration induites par la cocaïne, ainsi qu’en réponse à une récompense naturelle. Nos résultats préliminaires montrent que la sensibilisation induite par la cocaïne corrèle avec une augmentation des hétéromères D1R/GluN1 dans le striatum. Une approche virale sera développée afin de bloquer les hétéromères dans des régions spécifiques et à des temps déterminés, afin de caractériser leurs fonctions dans l’expression génique, la connectivité neuronale et au niveau comportemental. L’inhibition de l’hétéromère D1R/GluN1 avec un peptide interférant bloque les signaux calciques nucléaires. Le partenaire 3 a montré que l’augmentation intranucléaire de calcium transduit l’activité neuronale vers une activité transcriptionnelle nécessaire à l’apprentissage. Les partenaires 1 et 3 étudieront le rôle du calcium nucléaire dans l’addiction. Grâce à des technologies développées par le partenaire 3, la dynamique du calcium intranucléaire sera mesurée chez la souris vigile, durant la sensibilisation à la cocaïne. Les réponses spécifiques des différents types de MSNs (exprimant D1R et D2R) seront mesurées, et l’approche virale permettra d’inhiber les hétéromères exprimés par chacune de ces deux populations neuronales. Le rôle du calcium nucléaire pourra être confirmé par l’expression de bloquants du calcium nucléaire dans les MSNs exprimant D1R ou D2R, et les conséquences sur le comportement, la connectivité des MSNs et leur profil d’expression génique seront étudiés. L’identification de composés non peptidiques analogues sera une étape importante pour le développement thérapeutique. Le partenaire 4 effectuera un criblage d’une bibliothèque de composés sélectionnés selon leurs capacités potentielles à altérer les interactions protéiques. La capacité de ses composés à rompre les hétéromères et modifier le signal calcique sera analysée par les méthodes standardisées couramment utilisées sur la plateforme de criblage pharmacologique dirigée par le partenaire 4. Les composés choisis seront testés ensuite in vivo par le partenaire 1 afin d’estimer s’ils préviennent les comportements addictifs. Le projet proposé permettra l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques, non seulement pour traiter l’addiction, mais aussi pour d’autres maladies psychiatriques qui impliquent un dysfonctionnement du réseau cérébral de la récompense dont le bon fonctionnement dépend de la transmission glutamatergique et dopaminergique.