Projet ANR-07-MRAR-0023 – PNEUMOIPD : Infections invasives à pneumocoque chez l¿enfant : un nouveau groupe de déficits immunitaires héréditaires
Programme : Maladies rares (MRAR) 2007
Année de financement : 2007
Coordinateur du projet : INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - DÉLÉGATION RÉGIONALE PARIS V (INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - Délégation régionale Paris V)
Partenaires : Institut national de la santé et de la recherche médicale; Institut national de la santé et de la recherche médicale
Montant : 295984.0 euros
Durée : 36 mois
Résumé : La prévalence du portage asymptomatique du pneumocoque est de 90% chez l¿enfant. Cette bactérie est rarement à l¿origine d¿infections invasives (IIP) dont l'incidence en France est de 1/10 000 par an. Certains facteurs de risques sont connus, mais, la majorité des IIP restent « idiopathiques ». Notre but est d'étudier ces infections, sur le plan épidémiologique, immunologique et génétique, et de tester l'hypothèse que ces enfants sont porteurs de nouveaux déficits immunitaires héréditaires (DIH). Notre hypothèse est étayée par l'identification préalable d'enfants vulnérables aux infections à pneumocoque présentant des mutations dans les gènes NEMO, IKBA, IRAK4 et MYD88. Ces gènes sont impliqués dans l'activation de NF-kB via les récepteurs TIR et/ou TNFR. Ces DIH permettent d¿établir un continuum entre les DIH « conventionnels » et IIP « idiopathiques ». Ils soulignent que NF-kB joue un rôle crucial dans la défense contre S.pneumoniae, touchant à la fois l'immunité innée et adaptative.//Nous avons mis en place une étude prospective, épidémiologique et génétique ayant pour but d¿inclure 100 enfants en France avec IIP. Nous avons déjà inclus 50 patients. La première étape est de dépister chez les patients IIP ceux relevant de facteurs de risques immunitaires déjà connus (asplénie, déficits immunitaires humoraux, défauts du complément). Parmi les autres IIP dits « idiopathiques », nous voulons explorer 1) la réponse des phagocytes de ces enfants au pneumocoque, à ses composés, aux agonistes des Toll-Like récepteurs (TLR) et à l'IL-1 (immunité innée), et 2) la réponse de leur cellules B au pneumocoque en caractérisant leurs populations lymphocytaires B et en mesurant le taux d'anticorps anti-pneumococcique (immunité adaptative). Ces explorations permettront d'identifier certaines anomalies fonctionnelles orientant vers des défauts dans les gènes codant pour des molécules telles que NEMO, IkBa, IRAK-4 ou MyD88. Les IIP sans défaut fonctionnel seront explorés par des approches génétiques explorant l¿ensemble du génome combinant une double stratégie par analyse de liaison génétique et par analyse transcriptionnelle pour identifier de nouveaux gènes impliquées dans la réponse immunitaire contre le pneumocoque.
//Nous voulons tester 1) l'hypothèse que les nouveaux défauts génétiques des voies d'activation NF-kB, en réponse aux agonistes des membres de la superfamille des TNF récepteurs ou des TIR récepteurs prédisposent aux IIP ; 2) identifier de nouveaux gènes impliqués dans la réponse anti-pneumocoque en explorant le génome entier. Ce projet bénéficie d'une action concertée et d'un réseau d'experts dans les différents champs de compétence, tels que l'épidémiologie génétique, la génétique moléculaire, l'immunologie, les maladies infectieuses pédiatriques et la bactériologie moléculaire. Il a pour but non seulement une description exhaustive d'une pathologie rare mettant en jeu le pronostic vital, mais aussi une compréhension moléculaire de cette pathologie, de laquelle pourront découler de nouvelles options thérapeutiques, préventives et curatives.