Projet ANR-06-NEUR-0014 – EXCION : Ion channels, intrinsic plasticity and network synchrony in epilepsies
Programme : Neurosciences, neurologie et psychiatrie (NEURO) 2006
Année de financement : 2006
Coordinateur du projet : INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - DÉLÉGATION RÉGIONALE PROVENCE ALPES CÔTE D'AZUR ET CORSE (INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - Délégation régionale Provence Alpes Côte d'Azur et Corse)
Partenaires : Institut national de la santé et de la recherche médicale; Institut national de la santé et de la recherche médicale
Montant : 360000.0 euros
Durée : 36 mois
Résumé : RESUME PROJET – Contexte scientifique et objectifs 
L'épilepsie touche des millions de personnes à travers le monde. Son étiologie reste très complexe et fait intervenir des régulations génétiques et épigénétiques dans le système nerveux central. Fonctionnellement, l'épilepsie peut résulter (i) d'un excès d'excitation, (ii) d'un déficit de l'inhibition ou (iii) de l'altération des propriétés du réseau neuronal. Ces déséquilibres résultent généralement d'altération des propriétés des canaux ioniques par mutation ou régulation de gènes ou régulation post-traductionnelle qui peuvent survenir dans différentes populations de neurones corticaux. Ainsi, il est généralement envisagé que toute hyperexcitabilité intrinsèque des cellules pyramidales excitatrices peut engendrer une activité épileptique. Cependant, une hypothèse attrayante et nouvelle prévoit que l'hypoexcitabilité intrinsèque des interneurones inhibiteurs et l'hypersynchronisation des réseaux soient également responsables d'un phénotype épileptique. RESUME PROJET – Description 
Toute régulation innée ou acquise des propriétés des canaux ioniques peut entraîner un gain de fonction neuronal et engendrer une épilepsie. Nous déterminerons les conséquences fonctionnelles de plusieurs mutations rencontrées dans des syndromes apparentés à l'épilepsie généralisée avec convulsion fébrile + (GEFS+) qui impliquent directement la région C-terminale du canal sodium Nav1.1. On ignore encore quelles sont les modalités de régulation du canal Nav1.1 par la Ca2+-CaM et les conséquences fonctionnelles de mutations dans la région C-terminale. 
Une hypothèse attractive prévoie que l'excitabilité des neurones soit modulée sur le long-terme par l'activité synaptique. Tout dérèglement dans ces plasticités pourrait entraîner un phénotype épileptique. Deux volets seront examinés. Nous déterminerons d'abord si les canaux pacemaker H sont régulés par l'activité épileptique dans une préparation d'hippocampe in vitro. Ensuite, nous examinerons les mécanismes d'induction et d'expression de la plasticité intrinsèque des interneurones GABAergiques de l'hippocampe.  Nous testerons les conséquences d'un dérèglement de cette plasticité dans une préparation in vivo.
L'activité épileptiforme est intrinsèquement un phénomène de circuit neuronal. Une hypothèse originale est de considérer que les propriétés de réseau pourraient être modifiées, en particulier que la synchronisation temporelle des neurones principaux soit facilitée. Nous déterminerons dans quelle mesure les canaux Ih accroissent la précision temporelle du couplage potentiel synaptique / potentiel d'action et synchronisent les réseaux hippocampiques. Enfin, nous déterminerons la hiérarchie temporelle de l'inhibition de réseau par rapport à l'excitation dans la synchronisation de l'activité de la région CA3 de l'hippocampe. En particulier nous nous attacherons à évaluer le rôle de la durée des potentiels d'action des neurones GABAergiques qui est déterminé par les canaux Kv3.
RESUME PROJET – Resultats attendus 
Ce projet permettra d'apporter un éclairage nouveau sur le rôle des canaux ioniques et de la synchronization des réseaux neuronaux dans le développement de crises récurrentes. En particulier, 3 résultats essentiels sont attendus. Tout d'abord le projet contribuera à établir les bases moléculaires de la régulation du canal sodium somato-dendritique Nav1.1, en particulier par la Ca++-calmoduline, et à déterminer comment ces régulations peuvent être perturbées par des mutations retrouvées dans des épilepsies apparentées au syndrome GEFS+. Ensuite, ces travaux démontreront l'importance de la plasticité de l'excitabilité neuronale dans l'épilepsie en soulignant le rôle de la plasticité intrinsèque des interneurones. Enfin, un des aspects originaux du projet sera de démontrer l'importance de la précision temporelle de l'activité neuronale contrôlée par différents canaux dépendant du potentiel comme mécanisme de synchronisation des circuits neuronau