Projet ANR-12-BSV4-0016 – MossyPCP : Signalisation de la polarité cellulaire planaire dans la plasticité synaptique morphofonctionnelle des circuits hippocampiques
Programme : Blanc - SVSE 4 - Neurosciences (Blanc SVSE 4)
Année de financement : 2012
Coordinateur du projet : Madame Nathalie Sans (Université Victor Segalen Bordeaux 2, Neurocentre Magendie, INSERM U862, Team "Planar Polarity and Plasticity")
Partenaires : Institut Interdisciplinaire de Neurosciences; Neurocentre Magendie; Neurocentre Magendie
Montant : 598333.0 euros
Date de début : 2012
Durée : 42 mois
Résumé : Signalisation de la polarité cellulaire planaire dans la plasticité synaptique morphofonctionnelle des circuits hippocampiquesLe projet MossyPCP propose de comprendre le rôle de la voie de signalisation de la polarité planaire cellulaire lors de l'établissement et de la plasticité synaptique des circuits neuronaux, dans des conditions physiologiques et physiopathologiques, chez les mammifères.
Comprendre le rôle de la voie de signalisation de la polarité planaire cellulaire lors de l'établissement et de la plasticité synaptique des circuits neuronauxL'objectif général de notre projet est de comprendre le rôle de la voie de signalisation de la polarité planaire cellulaire (PCP) lors de l'établissement et de la plasticité synaptique des circuits neuronaux, dans des conditions physiologiques et physiopathologiques, chez les mammifères.   Une mauvaise mise en place et/ou une perturbation du maintien des synapses glutamatergique a un impact énorme sur l'apprentissage, la mémoire, la prise de décision ainsi que dans le comportement adaptatif général. Un nombre grandissant d’études suggèrent que la voie de signalisation PCP est cruciale pour le développement du cerveau, y compris lors  de la migration neuronale, de la polarité neuronale, du guidage axonal, et de la morphogenèse des dendrites. Des travaux récents réalisés dans notre laboratoire suggèrent également un rôle de la voie de signalisation PCP dans les fonctions cérébrales supérieures, mais le manque d'outils génétiques a entravé  des recherches spécifiques dans le système nerveux central adulte.   
Optimisation des techniques cre-lox pour les analyses morphologiques et comportementalesEn utilisant la technologie de génétique Cre-lox, nous allons explorer les rôles de la voie de signalisation PCP lors du développement du cerveau et de sa maturation, en supprimant spécifiquement Vangl2 dans l'hippocampe de souris. Nous concentrerons notre analyse sur la maturation morpho-fonctionnelle et la plasticité des synapses entre les fibres moussues et les neurones de la région CA3 de l'hippocampe (Mf-CA3 synapses). Les synapses Mf-CA3 représentent un excellent modèle pour étudier les mécanismes de la spécification de la synapse et de la ségrégation subcellulaire des récepteurs du glutamate, au cours du développement et au stade adulte. Le développement postnatal des synapses Mf-CA3 est facilement analysable grâce à des repères de maturation morphologiques et fonctionnels caractérisés. En outre, les synapses Mf-CA3 jouent un rôle majeur dans la phase de codage de la mémoire. Ce système se prête à des manipulations génétiques ciblées des éléments pré- et post-synaptiques dont l’impact peut être analysé précisément du fait des phénotypes induits, physiologiques et comportementaux.
Résumé de la soumission : L'objectif général de notre projet est de comprendre le rôle de la voie de signalisation de la polarité planaire cellulaire (PCP) lors de l'établissement et de la plasticité synaptique des circuits neuronaux, dans des conditions physiologiques et physiopathologiques, chez les mammifères.   Une mauvaise mise en place et/ou une perturbation du maintien des synapses glutamatergique a un impact énorme sur l'apprentissage, la mémoire, la prise de décision ainsi que dans le comportement adaptatif général. Un nombre grandissant d’études suggèrent que la voie de signalisation PCP est cruciale pour le développement du cerveau, y compris lors  de la migration neuronale, de la polarité neuronale, du guidage axonal, et de la morphogenèse des dendrites. Des travaux récents réalisés dans notre laboratoire suggèrent également un rôle de la voie de signalisation PCP dans les fonctions cérébrales supérieures, mais le manque d'outils génétiques a entravé  des recherches spécifiques dans le système nerveux central adulte.   En utilisant la technologie de génétique Cre-lox, nous allons explorer les rôles de la voie de signalisation PCP lors du développement du cerveau et de sa maturation, en supprimant spécifiquement Vangl2 dans l'hippocampe de souris. Nous concentrerons notre analyse sur la maturation morpho-fonctionnelle et la plasticité des synapses entre les fibres moussues et les neurones de la région CA3 de l'hippocampe (Mf-CA3 synapses). Les synapses Mf-CA3 représentent un excellent modèle pour étudier les mécanismes de la spécification de la synapse et de la ségrégation subcellulaire des récepteurs du glutamate, au cours du développement et au stade adulte. Le développement postnatal des synapes Mf-CA3 est facilement analysable grâce à des repères de maturation morphologiques et fonctionnels caractérisés. En outre, les synapses Mf-CA3 jouent un rôle majeur dans la phase de codage de la mémoire. Ce système se prête à des manipulations génétiques ciblées des éléments pré- et post-synaptique dont l’impact peut être analysé précisément du fait des phénotypes induits, physiologiques et comportementaux.Le projet offrira ainsi une approche pluridisciplinaire qui permettra de comprendre les conséquences de la perturbation de la voie de signalisation PCP dans l'hippocampe, tant  au niveau cellulaire, que physiologique ou comportemental.
Résultats : Le projet offre une approche pluridisciplinaire qui permettra de comprendre les conséquences de la perturbation de la voie de signalisation PCP dans l'hippocampe, tant  au niveau cellulaire, que physiologique ou comportemental. Nous avons pu démontrer que la voie de la polarité planaire dépendante de Vangl2 régule la balance entre « pattern completion » et « pattern separation », deux processus computationnels qui sont perturbés chez les sujets âgés ou atteints de la malade d’Alzheimer.
Perspectives : La perpective finale du projet MossyPCP est de montrer que la signalisation PCP n'est pas seulement nécessaire pour le développement des réseaux hippocampiques, mais joue également un rôle dans la mémoire. Grace à MossyPCP, nous espérons découvrir de nouveaux modulateurs de la voie PCP ainsi que de nouveaux outils thérapeutiques pour traiter les synaptopathies et les pathologies de la mémoire.
Publications et brevets : Deux aspects de notre projet offrent déjà une perspective très réaliste de publications.