Projet ANR-07-PRIB-0004 – ENH-NK : Etude préclinique de la potentialisation de l'ADCC médiée par anticorps monoclonaux thérapeutiques (notamment herceptin) par des agonistes de cellules NK (anti KIR ou agonistes TLR)
Programme : Recherche et innovation en biotechnologie (RIB) 2007
Année de financement : 2007
Coordinateur du projet : INNATE PHARMA (INNATE PHARMA)
Partenaires : PME; Institut national de la santé et de la recherche médicale; Institut Jean Paoli & Irène Calmettes
Montant : 331678.0 euros
Date de début : 2008
Durée : 24 mois
Résumé : Les anticorps monoclonaux thérapeutiques représentent actuellement les médicaments parmi les plus prometteurs en cancérologie. C'est notamment le cas de l'anticorps Herceptin. Un des mécanismes d'action d'Herceptin, ainsi que de plusieurs autres monoclonaux thérapeutiques, est la cytotoxicité cellulaire dépendant des anticorps. Une des populations les plus efficaces responsables des phénomènes d'ADCC sont les cellules NK. Innate Pharma développe des candidats médicament stimulant ces cellules, et a montré in vitro que ces candidats stimulaient la fonction ADCC de certains anticorps thérapeutiques (rituxan). Le premier candidat médicament est un anticorps humain bloquant l'interaction d'une famille de récepteur inhibiteur des cellules NK (anti KIR), potentialisant ainsi leur activité, notamment leur activité ADCC. Cet anticorps est actuellement en essai clinique de phase I dans l'indication leucémie myéloîde aigue.
Innate Pharma cherche à étendre les indications potentielles de ce candidat médicament. Le but du présent projet est de démontrer sur des échantillons cliniques que l'anti KIR (et les autres candidats médicaments d'Innate Pharma) potentialise l'ADCC de l'anticorps Herceptin. La fonction des cellules NK sera étudiée chez les patientes souffrant du cancer du sein à différents stades de la maladie. Ces cellules NK seront purifiées et leur aptitude à l'ADCC (médiée par herceptin) sur lignée de cancer du sein autologues en présence des candidats médicaments d'Innate.//De nombreuses approches visant à améliorer l'efficacité des anticorps monoclonaux thérapeutiques sont actuellement à l'essai, c'est notamment le cas  de cytokines (IL2) ou d'agonistes de récepteur de la famille toll (Toll9). Innate Pharma est la seule société de biotechnologie à développer un agoniste spécifique des cellules NK (anti KIR), l'une des principales populations cellulaires responsable de l'ADCC. L'anticorps Herceptin serait particulièrement adapté pour une preuve du concept de ce nouveau mécanisme d'action, car il a été montré que cet anticorps agissait au moins en partie par ce mécanisme d'ADCC, et également que des cellules NK pouvaient infiltrer le site tumoral.
L'intention d'Innate pharma, sur les données cliniques obtenues lors de la phase I de son candidat médicament (AML) de continuer en phase II dans cette indication, et d'étendre les indications par une ou plusieurs phase I en combinaison avec des anticorps monoclonaux thérapeutiques de type Herceptin. Une preuve du concept de la synergie avec un des anticorps thérapeutiques couramment utilisés en clinique (Herceptin, rituxan..) ouvrirait un marché considérable pour ce médicament.
Par ailleurs de nouveaux candidats développés par Innate Pharma (encore en phase précliniques) et activant les cellules NK pourront être testés au cours du présent projet//Le partenariat est emmené une jeune société de biotechnologie (Innate pharma) basée à Marseille spécialisée dans le développement de produits d'immunothérapie des cancers. Cette jeune société a fait la preuve de sa capacité à amener plusieurs produits en phase clinique précoce (un produit en phase II, un produit en phase I et plusieurs candidats en préclinique). Les études précliniques nécessaires pour valider l'approche seront menées avec le centre anti-cancéreux de Marseille, fournissant l'ensemble des échantillons cliniques nécessaires, sous couvert des autorisations éthiques nécessaires (étude prospective). Par ailleurs, l'unité Inserm associée a une grande expérience dans l'analyse des composantes immunologiques en situation cancéreuse. La société de biotechnologie et le centre anticancéreux ont une grande habitude de travailler ensemble puisque la phase I (anti KIR) est menée dans ce centre, et une partie du suivi immunologique de l'essai clinique est assuré par l'unité Inserm.//Différents mécanismes peuvent inhiber l¿action de l¿Herceptin et expliquer certains des mécanismes de résistance à ce traitement. Les macrophages expriment le F