Projet ANR-10-BLAN-0807 – EXCAT3 : EXploration de la Chimie de At(III) en solution. Vers de nouvelles voies de marquage pour la médecine nucléaire?
Programme : Sciences de l'information, de la matière et de l'ingénierie : Chimie du solide, colloïdes, physicochimie (Blanc SIMI 8) 2010
Année de financement : 2010
Coordinateur du projet : Monsieur Gilles MONTAVON (CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION REGIONALE BRETAGNE ET PAYS- DE-LA-LOIRE)
Partenaires : Institut Pluridisciplinaire Hubert Curien; Laboratoire de Physique Subatomique et des Technologies Associées; ARRONAX; Chimie et Interdisciplinarité : Synthèse, Analyse, Modélisation
Montant : 610000.0 euros
Date de début : 2010
Durée : 48 mois
Résumé : Ce projet concerne l’utilisation des isotopes radioactifs émetteurs de particules alpha en oncologie. Le principe est de vectoriser le radio-isotope vers la tumeur et de la détruire via l’émission des particules émises lors de la désintégration du noyau radioactif. Le principe de la Thérapie Alpha Ciblée (TAC) est particulièrement intéressante pour la destruction de petites cellules tumorales ou de métastases et apparaît comme une ultime voie de traitement lorsque les cellules cancéreuses ne réagissent plus ni à la chimiothérapie ni à la radiothérapie. L’efficacité et la sûreté de la TAC ont été montrées au travers d’un large nombre d’études pré-cliniques et la TAC a été transférée avec succès à des essais cliniques, et plus particulièrement avec le Bi-213.
L’isotope radioactif 211 de l’astate est également potentiellement intéressant en raison de ses propriétés physiques favorables (période, particules émises). Deux tests cliniques concluants ont été réalisés aux USA et en Suède. At-211 fait également l’objet d’un vaste programme de recherche sur le site Nantais. Il s’organise autour du cyclotron ARRONAX (qui va produire At-211 en 2010) et du Centre de Recherches en Cancérologie Nantes Angers (qui fait l’interface avec le service de médecine nucléaire du CHU) et s’intègre notamment dans les actions du Cancéropôle du Grand Ouest. Une étude clinique est prévue à moyen terme pour le traitement des cancers métastatiques de la prostate dans le cadre du projet Alpharit financé par Oseo. Il s’agira de la première étude clinique de TAC en France.
La fixation de At-211 sur les bio-molécules vecteurs reste cependant un défi et un sujet d’étude complexe. L’astate est un élément « rare » qui ne présente que des isotopes radioactifs de courte durée qui doivent être produits par réaction nucléaire dans des gros équipements, comme les cyclotrons pour At-211. Il est également « invisible » car aucune technique spectroscopique n’est applicable pour caractériser les espèces formées du fait des faibles quantités manipulées (10-12 à 10-15 mol/L). Pour ces deux raisons, l’astate est un élément dont le comportement en solution est peu connu.
Par analogie avec ce qui est fait avec les autres halogènes (I, F), la voie la plus couramment utilisée est celle qui conduit à la formation d’une liaison covalente C-At avec le vecteur. Son utilisation reste limitée lorsque le médicament est injecté par voie systémique du fait de la faible stabilité in vivo de la liaison C-At. D’autres voies de marquage doivent être développées.
Une équipe de chercheurs polonais ont proposé un mode de fixation avec At- basé sur la haute stabilité in vivo du complexe trans-[RhCl2(cis/trans-16S4-diol)]+. Des complexes de type AtMCl+ sont formés (M=Rh(III) ou Ir(III)) et sont ensuite complexés avec un ligand. Il s’agit d’une voie prometteuse qu’il reste à optimiser et valider. D’autres voies de marquage ont également été abordées. On peut ainsi citer des essais de complexation d’une forme de l’astate avec le DTPA, un ligand utilisé en médecine nucléaire avec Bi-213. Dans ce dernier cas, c’est le caractère métallique de l’astate qui est « utilisé », c’est-à-dire qu’une forme cationique de l’astate est préparée et une liaison de type « coordination » est crée. L’exploration de ce caractère métallique de l’astate est au centre de notre projet.
Dans une récente étude, nous avons pu mettre en évidence le caractère métallique de At et révéler la présence de deux espèces stable en solution aqueuse, At+ et AtO+. Le but du projet est d’explorer la réactivité de l’espèce AtO+ en présence de ligands (avec quel atomes interagit-il ? quelle type de liaison est alors formé) pour envisager la synthèse de molécules potentiellement utilisables en médecine nucléaire. Ceci devrait permettre d’envisager une nouvelle voie de marquage différente de celle utilisée/en cours de développement qui utilise le caractère « halogène » de At.