Projet ANR-07-MRAR-0003 – Coronary patterning : Bases moléculaires et cellulaires du développement des artères coronaires
Programme : Maladies rares (MRAR) 2007
Année de financement : 2007
Coordinateur du projet : ASSISTANCE PUBLIQUE HOPITAUX DE PARIS - HOPITAL NECKER (ASSISTANCE PUBLIQUE HOPITAUX DE PARIS - HOPITAL NECKER)
Partenaires : Assistance Publique Hôpitaux de Paris; Centre national de la recherche scientifique; Institut national de la santé et de la recherche médicale
Montant : 407646.0 euros
Durée : 48 mois
Résumé : Les anomalies de position des ostia coronaires sont souvent associées aux cardiopathies affectant le pôle artériel du coeur mais peuvent aussi être isolées et être la cause de mort subite. Il s'agit d'anomalies de connexion dans la racine de l'aorte ou dans l'artère pulmonaire. Quand elles sont associées aux anomalies du pôle artériel du coeur, leur identification est un préalable indispensable à la chirurgie. Malgré  une littérature abondante sur la grande variabilité de la position des ostia et des trajets coronaires, les mécanismes et les évènements moléculaires responsables de la connexion normale des coronaires à leur sinus respectifs sont inconnus . Notre projet est basé sur l'hypothèse que l'identification de différences de transcription au niveau du myocarde de la base de l'aorte et du tronc pulmonaire, intimement liées au développement normal des artères coronaires, nous permettra de mieux comprendre les mécanismes à l'origine des anomalies coronaires.//Les objectifs du projet sont d'identifier les évènements moléculaires et cellulaires régulant le développement normal de la position des ostia coronaires et de corréler les anomalies des modèles murins aux anomalies coronaires chez l'homme. Aucun gène exprimé de façon différentielle, entre la base de l'aorte et du tronc pulmonaire, n'a été identifié. Nous identifierons des gènes exprimés dans le myocarde de la base de l'aorte et du tronc pulmonaire chez la souris en utilisant une analyse de transcriptome pour connaître les voies de signalisation qui préfigurent et contrôlent des sites d'implantation des ostia coronaires normaux. Nos résultats préliminaires sur les sites d'intégration de deux transgènes exprimés dans le futur myocarde de la base de l'aorte et du tronc pulmonaire suggèrent un rôle des signaux de guidage Semaphorine et de la voie Notch dans ce processus. Ces voies de signalisation ainsi que d'autres gènes candidats, émergeant de l'analyse de transcriptome, seront décryptées via l'utilisation de cultures d'explant et de lignées transgéniques utilisant un gène rapporteur fluorescent des cellules coronaires endothéliales. Nous avons identifiés différentes anomalies coronaires sévères dans les coeurs des mutants Tbx1 associés à une perte de l'identité pulmonaire. Nous voulons détailler les phénotypes de ces souris Tbx1 et les comparer aux phénotypes d'autres modèles de malformations du pôle artériel en incluant les mutants Semaphorine et ceux de la voie Notch. Nous analyserons également le rôle du second champ cardiaque dans la formation des ostia coronaires. Ces résultats seront couplés à l'étude des anomalies coronaires associés aux malformations du pôle artériel chez l'homme à partir d'une cohorte de patients et de pièces anatomiques analysées à l'aide de techniques de reconstruction tridimensionnelle. Nous tenterons d'établir une corrélation entre les anomalies coronaires, les malformations du pôle artériel et les causes génétiques.//Notre projet mènera à l'identification et à la caractérisation fonctionnelle de gènes candidats, et l'identification des voies de signalisation, impliqués dans le développement des artères coronaires. La connaissance des bases moléculaires et cellulaires régulant la position des ostia coronaires dans le coeur normal et la compréhension de l'influence des malformations de voies d'éjection sur le développement coronaire dans des modèles murins contribuera directement à la compréhension des anomalies coronaires chez l'homme. Le point fort de cette étude est de coupler deux approches, clinique et fondamentale, pour disséquer les mécanismes sous-tendant le développement des artères coronaires. Le fruit de cette double approche devrait avoir des répercussions majeures dans la pratique clinique.