Projet ANR-13-BS07-0014 – Mimobody : Conception et synthèse de mimes d'anticorps
Programme : Blanc - SIMI 7 - Chimie moléculaire, organique, de coordination, catalyse et chimie biologique (Blanc SIMI 7) 2013
Année de financement : 2013
Coordinateur du projet : Monsieur Didier BOTURYN (Département de Chimie Moléculaire)
Partenaires : Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse; Département de Chimie Moléculaire; Institut Albert Bonniot - Ontogenèse et Oncogenèse Moléculaire; Modélisation et Ingénierie des Systèmes Complexes Biologiques pour le Diagnostic
Montant : 530782.0 euros
Date de début : 2014
Durée : 42 mois
Résumé : Depuis les années 90, les anticorps monoclonaux (mAb) sont apparus comme une classe prometteuse de produits pharmaceutiques pour le traitement de beaucoup de pathologies humaines incluant le cancer. Les mAbs tels que les IgG (l'immunoglobuline G) sont des protéines qui comprennent deux domaines essentiels : une partie de reconnaissance, l’épitope qui est composé des régions CDRs, et la région Fc qui active le système immunitaire. Ces mAbs peuvent bloquer la croissance tumorale, éradiquer la tumeur par immunoactivation ou lors de conjugaison à des toxines. Cependant, peu de mAbs sontutilisée en thérapie depuis un quart de siècle après leur découverte. Ils sont largement utilisés comme diagnostique et comme outils de recherche mais leur introduction pour la thérapie a été beaucoup plus laborieuse : aujourd'hui, seulement 11 bAbs ont été commercialisés et utilisés en oncologie. La production des mAbs exige un traitement spécial et une procédure biotechnologique coûteuse. Le coût d’une thérapie par un mAb est un facteur limitant avec un coût annuel de $ 100,000 par patient ce qui laisse méditer sur sa pertinence économique. À côté de ce problème, comme la plupart de protéines, beaucoup de facteurs, tels que les problèmes d’agrégation, leur grande taille et leur immunogénicité, limitent leur utilisation pour la thérapie. Par conséquent, il y a un besoin urgent de nouveaux systèmes moléculaires qui intègrent les propriétés des mAbs. Ce défi peut être réalisé en concevant des mimes d’anticorps en utilisant une approche entièrement synthétique. Précédemment, notre laboratoire a conçu et a synthétisé des systèmes biomolécularaires basés sur des échafaudages cyclopeptide dotés de fonctions ciblant les tumeurs et qui permettent la vectorisation spécifique de molécules toxiques, ou de sondes pour l’imagerie, ou une combinaison des deux, à des tissus cancéreux. Pour accéder à de tels composés biomoléculaires sophistiqués, nous avons développé de nouvelles stratégies de synthèse d’assemblages biomoléculaires bien définies en utilisant des ligations chimiosélectives orthogonales. Dans le projet Mimobody, nous proposons d'exploiter nos études précédentes pour préparer des mimes d’anticorps synthétiques (nommé Mimobody), pour deux exemples d’IgG : le Rituximab (Rituxan ®) indiqué pour le traitement de patients atteints de lymphomes non-Hodgkinien et le Cetuximab (Erbitux ®) indiqué pour traitement de carcinome. Il est concevable de préparer des mimes d’anticorps en se basant sur l'analyse de la structure cristalline du mAb en complexe avec son épitope. En transférant le domaine de reconnaissance (fragments CDR) d’un mAb à un châssis moléculaire, il est ainsi possible de produire une nouvelle classe de produits pharmaceutiques.