Projet ANR-08-GENO-0034 – PanHFE : Recherche pangénomique de gènes modificateurs de la pénétrance de l'hémochromatose-HFE
Programme : Du gène à la physiopathologie, des maladies rares aux maladies communes (GENOPAT) 2008
Année de financement : 2008
Coordinateur du projet : CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION REGIONALE BRETAGNE ET PAYS- DE-LA-LOIRE (CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION REGIONALE BRETAGNE ET PAYS- DE-LA-LOIRE)
Partenaires : Centre national de la recherche scientifique; Centre Hospitalier Universitaire Pontchaillou; Institut national de la santé et de la recherche médicale; Institut national de la santé et de la recherche médicale
Montant : 500000.0 euros
Durée : 36 mois
Résumé : L'hémochromatose-HFE représente plus de 95% des surcharges ferriques héréditaires et est essentiellement due au génotype HFE C282Y/C282Y dans les populations d'origine européenne. De fréquence élevée, cette homozygotie présente une pénétrance clinique faible (1% chez les femmes à 25% chez les hommes) dont la variabilité serait associée à une composante génétique. Notre objectif est de la rechercher, en génotypant avec des puces tagSNP-CNV, une cohorte importante d'homozygotes C282Y et en associant des variants communs à la pénétrance de l'hémochromatose. Les associations significatives obtenues seront validées par réplication sur une cohorte de patients indépendante. 
Nous espérons caractériser les polymorphismes qui confèrent un risque accru de développer l'hémochromatose-maladie. Cette connaissance aura des répercussions sur la prévention, le conseil génétique, le diagnostic et le traitement de l'hémochromatose, et sur la compréhension et la prise en charge des carences martiales.
 Le degré de surcharge sidérique varie entre les individus homozygotes C282Y. Des études de corrélation génotype-phénotype ont démontré la faible pénétrance de ce génotype. Celle-ci varie de 1% à 95% en fonction du critère clinique ou biologique utilisé pour définir l'expressivité de la maladie. L'identification des facteurs génétiques modulateurs est importante pour prédire l'évolution clinique et améliorer le diagnostic de l'hémochromatose. Notre programme de recherche de ces gènes modificateurs repose sur les 4 workpackages suivants :
1-	Cohorte de patients, base de données, DNAthèque : le travail porte sur 500 homozygotes C282Y non apparentés de la base LOGIFER qui incluent les paramètres nécessaires pour la normalisation (age, sexe, génotype HFE, consommation d'alcool...) et pour définir la pénétrance biologique (la quantité de fer soustrait pour désaturer l'organisme en fer...) et clinique (fatigue, arthralgie distale, osteopénie, maladie hépatique...). L'ADN sera extrait de manière conventionnelle.
2-	Génotypage, acquisition des données, annotation : L'hybridation des puces Human 610-quad BeadChips (Illumina) produira des génotypes tagSNP et CNV robustes. Si besoin, les tagSNP d'intérêt biologique potentiel seront sélectionnés au préalable, par annotation fonctionnelle, pour augmenter la puissance des tests d'association à suivre. 
3-	Association : les tests d'association phénotype (pénétrance) / génotype (tagSNP, CNV) seront réalisés à l'aide de méthodes appropriées prenant en compte les covariables importantes. Par ailleurs, les données obtenues chez la souris hfe-/- (projet eQTL, soutenue par l'ANR-2005) seront prises en considération pour sélectionner les polymorphismes les plus intéressants.
4-	Validation par réplication pour les polymorphismes les plus significatifs. Leur génotypage (BeadXpress assay) portera sur une cohorte indépendante de 1000 patients toulousains. Les tests de corrélation seront réalisés en utilisant les mêmes méthodes.
 1-L'approche que nous proposons à l'aide de tagSNP est reconnue pour l'identification de combinaisons génotypiques à risque. Elle doit ainsi permettre la caractérisation de facteurs génétiques susceptibles de moduler l'expressivité de la forme d'hémochromatose de loin la plus fréquente (plus de 90% des surcharges primitives en fer).
2-L'identification précise de génotypes modulateurs de l'expressivité phénotypique permettra de reconsidérer non seulement la stratégie de prise en charge de l'hémochromatose (prévention, conseil génétique, diagnostic et traitement), mais également la physiopathologie des maladies de surcharge et de carence martiale.
3- Le centre interdisciplinaire rennais, en facilitant l'interaction entre cliniciens, biologistes et chercheurs, favorisera le transfert des données obtenues vers des applications médicales.
4-Enfin, ces données pourront faire l'objet d'un dépôt de brevet pour le développement d'outils de diagnostic moléculaire.