Projet ANR-07-PRIB-0017 – TTMCMV : Développement des tétramères/CMH et des méthodes de sélection compatibles pour l'utilisation clinique en immunothérapie adoptive contre le CMV.
Programme : Recherche et innovation en biotechnologie (RIB) 2007
Année de financement : 2007
Coordinateur du projet : PX THERAPEUTICS (PX THERAPEUTICS)
Partenaires : Assistance Publique Hôpitaux de Paris; Divers privé
Montant : 861555.0 euros
Durée : 24 mois
Résumé : Les malades recevant une greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) allogéniques développent fréquemment des complications infectieuses comme la réactivation du CMV responsables d'un taux élevé de mortalité dans les 6 premiers mois post transplantation. La prophylaxie actuelle du CMV  se heurte souvent à des complications majeures. Or la thérapie cellulaire est une alternative efficace: le transfert de lymphocytes T- CMV + du donneur est capable de prévenir et de contrôler les effets d'une réactivation virale. De récentes avancées concernant la technique des tétramères HLA ont permis de réaliser des enrichissements de CTL anti-CMV.
Cependant, cette approche d'immunothérapie adoptive ne peut être utilisée dans le traitement de patients ayant subi une greffe de CSH allogéniques: les réactifs permettant d'isoler les CTL et les procédures de tri cellulaire n'existent pas au grade clinique.
L'objectif de ce projet est d'apporter des solutions basées sur l utilisation du système de sélection par les tétramères dans les protocoles d'immunothérapie.
Le protocole de production des produits intermédiaires aussi bien que la procédure de tri cellulaire des lymphocytes T cytotoxiques seront optimisés, transférés et validés afin d'être compatibles avec avec les normes BPF. Cette approche conduira à un essai clinique d¿immunothérapie adoptive et permettra de traiter différentes complications virales ou tumorales.//Le projet propose une solution innovante pour la production de complexes tétramériques utiles en immunotherapie adoptive anti CMV pour la sélection de lymphocytes T cytotoxiques spécifiques des protéines virales immunogéniques. Cette thérapie innovante devrait permettre d'éviter les effets secondaires observés lors des traitements classiques antiviraux. Plusieurs essais cliniques en thérapie cellulaire ont du être interrompus du fait de la qualité non satisfaisante des produits thérapeutiques annexes existant sur le marché (qualité GMP requise). Nous proposons ici de développer un système de sélection associé à un procédé de production compatibles avec les normes GMP. Ce procédé sera mis en oeuvre dans l'unité de production pharmaceutique de Protein'eXpert, dont les capacités de production sont en phases avec les quantités requises pour des applications en thérapie cellulaire ce qui évitera des coûts de fabrication démesurés.
Enfin le procédé est conçu afin de pouvoir s'adapter aux autres infections de type  reactivation EBV, adenovirus ou autres virus. Ces nouveaux complexes utiles à la sélection de lymphocytes spécifiques seront produits sur notre plateforme et faciliteront ainsi les applications cliniques dans le domaine de l 'immunothérapie adoptive.
//Protein eXpert est une société de biotechnologies spécialisée dans la production à façon et l ingénierie de protéines recombinantes pour des applications biomédicale (protéines cibles et thérapeutiques). Sa filiale PXPharma est habilitée à la production des produits protéines thérapeutiques pour des essais cliniques. Protein eXpert s'est toujours intéressée aux thérapies innovantes tel que la thérapie cellulaire. L'équipe de cliniciens du  département de biothérapie de l'hôpital Necker est internationalement reconnue pour ses compétences en thérapie cellulaire et immunothérapie adoptive dans le cadre des transplantations de cellules souches hématopoïétiques. La synergie entre ces deux acteurs a déjà été concrétisée par le lancement d'une collaboration en 2006 sur les phases initiales du développement du système CMH/tétramère de sélection de cellules T. Cette association est donc un clair gage de succès.//Ce projet permettant le développement du produit thérapeutique annexe et des procédures de tri cellulaires utilisables en essai clinique durera 24 mois et sera segmenté en 3 étapes principales.
Tout d'abord, le projet portera sur l'adaptation du protocole recherche aux exigences des BPF pour la production du produit intermédiaire et permettra l'optimisation des procéd