Projet ANR-08-JCJC-0142 – Quiescent Tools : Remodeling of cellular machineries during quiescence
Programme : Jeunes chercheuses et jeunes chercheurs (JCJC) 2008
Année de financement : 2008
Coordinateur du projet : CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION  AQUITAINE LIMOUSIN (CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION  AQUITAINE LIMOUSIN)
Partenaires : Centre national de la recherche scientifique
Montant : 199000.0 euros
Date de début : 2009
Durée : 48 mois
Résumé : La quiescence cellulaire est définie comme une absence temporaire de prolifération. Établir un état quiescent et conserver la capacité à ré-entrer dans le cycle prolifératif sont deux évènements critiques qui doivent être finement régulés pour faire face au vieillissement chronologique (la capacité à survivre en quiescence) et pour éviter une prolifération cellulaire pathologique. De ce fait, l'étude des mécanismes impliqués dans les transitions entre prolifération et quiescence est un sujet de recherche en pleine émergence. Afin de mieux caractériser cet état cellulaire, nous avons choisi une approche originale qui consiste à caractériser les remaniements des structures cellulaires associés à la quiescence chez S. cerevisiae. Récemment, nous avons montré que lors de l'entrée en quiescence, les structures contenant des filaments d'actine caractéristiques des cellules en croissance disparaissent au profit d'un nouveau type de structures que nous avons appelées 'Actin Bodies'. Lors du retour à l'état prolifératif, les Actin Bodies disparaissent très rapidement, ce qui nous a conduit à émettre l'hypothèse selon laquelle les Actin Bodies constitueraient une réserve d'actine immédiatement mobilisable. Par ailleurs, nous avons mis en évidence la réorganisation d'une autre machinerie cellulaire, le protéasome. En effet, lors de l'entrée en quiescence, le protéasome se re-localise du noyau vers une structure cytoplasmique spécifique que nous avons appelée Proteasome Storage Granules (PSGs). Lors de la sortie de quiescence, les PSGs se désassemblent très rapidement et les sous-unités du protéasome se re-localisent dans le noyau des cellules. Cette re-localisation peut avoir lieu indépendamment de la synthèse de nouvelle protéine, ce qui laisse penser que les PSGs sont une forme de réserve. De manière importante, nous avons observé la formation des PSGs et leur mobilisation chez S. pombe, ce qui démontre la conservation de cette structure. Ainsi, les Actin Bodies et les PSGs constituent des marqueurs uniques, spécifiques des levures quiescentes. Leur formation indique que les cellules quiescentes ne sont pas 'seulement' des cellules dormantes en G1 du cycle cellulaire, mais suggère un remaniement général des structures cellulaires qui confèrerait aux cellules quiescentes des propriétés spécifiques, témoignant ainsi de leur engagement dans l'état quiescent. Notre projet comporte trois principaux axes. D'abord, nous nous intéresserons à l'étude des mécanismes moléculaires et des voies de signalisation impliqués dans la formation, le maintien et la dissociation des Actin Bodies. Notre but est de mettre à jour la fonction cellulaire de cette réserve d'actine. Les Actin Bodies ont la propriété unique de contenir des filaments d'actine très stables. De ce fait, ils constituent un puissant outil pour la compréhension des mécanismes moléculaires mis en jeu pour la formation d'une structure d'actine spécifique. De plus, l'étonnante stabilité des filaments d'actine qu'ils contiennent permet d'envisager, pour la première fois, la possibilité de purifier une structure d'actine intacte. Notre second axe de recherche sera dédié à la caractérisation des propriétés des PSGs. Nous souhaitons notamment mettre à jour l'activité du protéasome au sein de cette structure. En effet, l'activité du protéasome dans les cellules quiescentes est une question importante puisque ce complexe pourrait être essentiel à la dégradation des protéines oxydées, causes potentielles du vieillissement cellulaire. Par ailleurs, le proteasome ayant un rôle critique dans la progression dans le cycle cellulaire, il constitue une cible intéressante pour le contrôle de la prolifération cellulaire pathologique. Dans la troisième partie de ce projet, nous envisageons d'utiliser les Actin Bodies et les PSGs en tant qu'outils dédiés à l'étude de l'existence controversée d'un 'programme de quiescence'. En effet, un des problèmes majeurs dans l'étude de l'établissement de la quiescence es