Projet ANR-12-SAMA-0007 – DEP-ARREST : ß-arrestines et neurogénèse dans le trouble dépressif résistant.
Programme : Santé Mentale et Addictions (SAMENTA) 2012
Année de financement : 2012
Coordinateur du projet : Madame Emmanuelle CORRUBLE (INSERM Unité 669)
Partenaires : Laboratoire public; Santé Mentale et Santé Publique; Unité de Perception et Mémoire; Santé Mentale et Santé Publique
Montant : 590578.0 euros
Date de début : 2012
Durée : 36 mois
Résumé : Les troubles dépressifs majeurs (TDM) sont des troubles mentaux fréquents, qui ont un retentissement majeur en termes de handicap, de qualité de vie, d’augmentation de la morbidité et de la mortalité et de coût global pour la société.
Les inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs de recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) sont les deux classes de médicaments antidépresseurs les plus prescrites pour traiter les TDM. Mais 60% des épisodes dépressifs majeurs (EDM) ne répondent pas d’une façon optimale aux antidépresseurs et 20-30% des EDM sont résistants aux antidépresseurs, définissant la dépression résistante. A ce jour, les mécanismes, biomarqueurs et facteurs biologiques prédictifs, modérateurs et médiateurs de non–réponse et de résistance aux ISRS/IRSN sont peu connus.
Les ß-arrestines inhibent la transmission des récepteurs couplés aux protéines G. Elles induisent une cascade de signalisation comportant la protéine kinase B (Akt) (impliquée dans la prolifération et la survie cellulaire), l’"extracellular-regulated" kinase (Erk) (impliquée dans la prolifération, la différentiation et la survie cellulaire) et la Glycogène Synthase Kinase-3ß (GSK-3ß) (impliquée dans le développement des neurones). Les ß-arrestines régulent le complexe Akt/GSK3 et désensibilisent des récepteurs sérotoninergiques et dopaminergiques. Ainsi, les ß-arrestines sont des candidats majeurs pour la régulation de la réponse comportementale aux antidépresseurs et la régulation de la neurogenèse, mécanisme impliqué dans la réponse comportementale aux antidépresseurs. En effet, des études réalisées chez l’Animal montrent que la neurogenèse hippocampique est un médiateur des effets des ISRS. Par ailleurs, l’altération de la neurogenèse dans le système olfactif observée dans des modèles animaux de dépression, suggère également que les déficits olfactifs constatés au cours des EDM pourraient être associés à des atteintes de la neurogenèse adulte dans le système olfactif. 
Nos hypothèses sont  que: 1) La non-réponse et la résistance aux ISRS/IRSN dans les TDM sont dûes à des altérations de la cascade de signalisation des ß-arrestines; 2) L’association entre cette cascade et la non-réponse / résistance aux ISRS/IRSN est médiée par l’altération de la neurogenèse.
Notre objectif est donc d’étudier l’impact des voies de signalisation des ß-arrestines sur la non-réponse et la résistance aux antidépresseurs et la neurogenèse (hippocampe et système olfactif), chez la souris et chez des patients déprimés, pour identifier des mécanismes, biomarqueurs et facteurs prédictifs, modérateurs et médiateurs de non-réponse et de résistance aux antidépresseurs. 
La méthode utilisée est translationnelle, intégrant différents niveaux d’analyse (génotypes, indices périphériques et centraux) de l’expression des ß-arrestines et de leur cascade de signalisation: les données obtenues dans le modèle CORT, nouveau modèle animal de dépression récemment publié par notre groupe, seront testées d’abord dans la cohorte METADAP, cohorte déjà disponible et coordonnée par notre groupe, comportant 600 patients souffrant de TDM, puis dans une étude de novo dans la dépression résistante. 
Le principal résultat attendu est qu’une altération de l'expression ou de la fonction d'éléments de la cascade de signalisation des ß-arrestines prédit la non-réponse et la résistance aux ISRS/IRSN, via une inhibition de la neurogenèse hippocampique et du système olfactif. 
Finalement, le but de ce projet est, non seulement de mieux comprendre les mécanismes d’action des ISRS/IRSN, de proposer de nouveaux mécanismes d’action pour de nouveaux mécanismes d’action pour de nouveaux antidépresseurs indiqués dans le traitement de la dépression résistante, mais également d’améliorer le traitement par antidépresseurs des TDM, en identifiant des biomarqueurs et facteurs prédictifs de non-réponse et de résistance aux ISRS et IRSN, au sein de la cascade des ß-arrestines.