Projet ANR-12-NANO-0013 – MEFISTO : Nano-aimants biologiques fonctionnalisés pour la théranostique
Programme : Nanotechnologies et Nanosystèmes (P2N)
Année de financement : 2012
Coordinateur du projet : Monsieur David PIGNOL (CEA/DSV/IBEB/SBVME/LBC)
Partenaires : Divers public; Divers public; Divers privé; Divers public; PME
Montant : 1075524.0 euros
Date de début : 2013
Durée : 48 mois
Résumé : développement d'un agent de contraste pour la théranostiqueLe projet MEFISTO bénéficie d'un consortium dont l’expertise, la complémentarité et la multidisciplinarité des partenaires en présence peuvent lui assurer une position de leader mondial dans le développement d'agents de contraste fonctionnalisés à base de nano-aimants biologiques pour la théranostique de tumeurs cérébrales, associant l'imagerie moléculaire IRM haut champ et la thermothéraphie cérébrale.
développement d'un agent theranostiqueLe projet MEFISTO s’inscrit dans le cadre d’un développement expérimental où les compétences scientifiques et techniques des partenaires du consortium sont coordonnées pour réaliser la preuve de concept et le développement de nano-aimants biologiques (les magnétosomes) fonctionnalisés pour leur utilisation dans le traitement de tumeurs cérébrales par hyperthermie magnétique, assisté par un diagnostic par IRM à haut champ. Ces nanoparticules, produites par des bactéries magnétotactiques, associent cinq caractéristiques d’intérêt pour des applications biomédicales autour d’un nouveau type d’agent théranostique : i) un cristal quasi-parfait de magnétite avec des propriétés contrastantes en IRM ; ii) des propriétés magnétiques qui facilitent la séparation et le guidage ; iii) une bicouche lipidique naturelle qui entoure le cristal, assurant sa solubilisation ; iv) une fonctionnalisation possible de la surface par voie génétique pour le ciblage cellulaire ou la catalyse enzymatique ; v) une action thérapeutique due à la composition ferrique qui génère de l’hyperthermie localisée sous l’effet d’une excitation.
Imagerie médicale à haut champsLa complémentarité au sein du consortium est excellente car chacun est en charge d’une phase du développement de l’agent théranostique : la conception et la production des nano-aimants biologiques fonctionnalisés est confiée au Partenaire 1, une équipe française reconnue dans le domaine des bactéries magnétotactiques ; le diagnostic IRM haut champ est confié au Partenaire 2 qui est un leader mondial dans l’imagerie haut champ du cerveau ; enfin le volet thérapeutique se trouve dans les mains d’une société spécialisée en biotechnologie (Partenaire 4) dont l’invention dans le domaine du traitement des cancers cérébraux par hyperthermie magnétique est protégée par un brevet international. Le Partenaire 3 développera les études in vivo de détermination de paramètres critiques (biodistribution, toxicité, immunogénicité).
Résumé de la soumission : MEFISTO s’inscrit dans le cadre d’un développement expérimental où les compétences scientifiques et techniques des partenaires du  consortium sont coordonnées pour réaliser la preuve de concept et le développement de nano-aimants biologiques (les magnétosomes) fonctionnalisés pour leur utilisation dans le traitement de tumeurs cérébrales par hyperthermie magnétique, assistées par un diagnostique par IRM à hauts-champs. Ces nano-particules, produites par des bactéries magnétotactiques, associent cinq caractéristiques d’intérêt pour des applications biomédicales autour d’un nouveau type d’agent théranostique : i) un cristal quasi-parfait de magnétite avec des propriétés contrastantes en IRM ; ii) des propriétés magnétiques qui facilitent la séparation et le guidage ; iii) une bicouche lipidique naturelle qui entoure le cristal, assurant sa solubilisation ; iv) une fonctionnalisation possible de la surface par voie génétique pour le ciblage cellulaire ou la catalyse enzymatique ; v) une action thérapeutique due à la composition ferrique qui génère de l’hyperthermie localisée sous l’effet d’une excitation.Sur la base de nos résultats préliminaires obtenus in vitro et in vivo, nous souhaitons confirmer et démontrer que l’utilisation des bactéries produisant naturellement des cristaux de magnétite encapsulés correspond à un développement méthodologique prometteur d’une nouvelle classe d’agents théranostiques pour les pathologies cérébrales. Durant les 4 années de ce projet, les magnétosomes seront génétiquement fonctionnalisés avec des peptides ou protéines capable d’interagir avec une cible physiologique (des tumeurs cérébrales humaines implantées dans le cerveau de rongeurs). Ces nanoparticules magnétiques fonctionnalisées seront caractérisées par IRM à hauts-champs pour leurs propriétés contrastantes. Le ciblage cellulaire dans le cerveau des rongeurs sera réalisé grâce à des protocoles (déjà validés) d’ouverture de la barrière hémato-encéphalique par ultrasons pour le passage de l’agent théranostique. La sensibilité de l’IRM à hauts-champs obtenue par utilisation des magnétosomes permettra une localisation plus précise des cellules tumorales tout en utilisant des doses plus faibles d’agent. Le développement d’un traitement localisé par thermothérapie cérébrale, assisté par la localisation IRM, sera confié au partenaire industriel, NANOBACTERIE, qui développe la thermothéraphie  cérébrale avec des magnétosomes non-fonctionnalisés (brevet international). En complément de la démonstration de ce concept qui peut être étendu à d’autres pathologies, nous recueillerons les données physiologiques sur ce modèle animal (biodistribution, toxicité et immunogénicité) nécessaires pour envisager le développement vers l’humain. Le délivrable de ce projet est un nano-objet fonctionnalisé, non toxique, qui permet le diagnostique de tumeurs cérébrales par IRM hauts-champs et leur traitement par hyperthermie magnétique. Le travail s’articule autour de 6 tâches. La complémentarité au sein du consortium est excellente car chacun est en charge d’une phase du développement de l’agent théranostique : la conception et la production des nano-aimants biologiques fonctionnalisés est confiée au Partenaire 1, une équipe française reconnue dans le domaine des bactéries magnétotactiques ; le diagnostique IRM hauts-champs est confié au Partenaire 2 qui est un leader mondial dans l’imagerie hauts-champs du cerveau ; enfin le volet thérapeutique se trouve dans les mains d’une société spécialisée en biotechnologie dont l’invention dans le domaine du traitement des cancers cérébraux par hyperthermie magnétique est protégé par un brevet international. Le 3ième partenaire développera les études in vivo de détermination de paramètres critiques (biodistribution, toxicité, immunogénicité). Le modèle animal est commun à tous et des résultats préliminaires ont déjà été obtenus in vitro et in vivo, démontrant la pertinence de ce consortium.
Résultats : Sur la base de nos résultats préliminaires obtenus in vitro et in vivo, nous souhaitons confirmer et démontrer que l’utilisation des bactéries produisant naturellement des cristaux de magnétite encapsulés correspond à un développement méthodologique prometteur d’une nouvelle classe d’agents théranostiques pour les pathologies cérébrales. Le délivrable de ce projet est un nano-objet fonctionnalisé, non toxique, qui permet le diagnostic de tumeurs cérébrales par IRM haut champ et leur traitement par hyperthermie magnétique.
Perspectives : La caractérisation des magnétosomes bactériens réalisés dans ce projet ouvrira des perspectives de nombreuses perspectives  dans le domaine des technologies pour la santé.
Publications et brevets : Un article sur nos résultats préliminaires caractérisant les magnétosomes comme agent de contraste à haut champs est en cours de reviewing.