Projet ANR-13-JS10-0007 – SILVERFLU : Étude sur les propriétés antivirales de nano-argent associé aux liposomes de phospholipides du surfactant pulmonaire
Programme : JCJC - SIMI 10 - Nanosciences (JCJC SIMI 10) 2013
Année de financement : 2013
Coordinateur du projet : Monsieur Ignacio GARCIA-VERDUGO (Physiopathologie et Epidémiologie de l'Insuffisance Respiratoire)
Partenaires : Laboratoire public
Montant : 267879.0 euros
Date de début : 2014
Durée : 42 mois
Résumé : La grippe touche chaque année 10% de la populations mondiale. Elle est associée à un fort taux de mortalité dans les populations à risque à cause d’une réponse inflammatoire exacerbée de l'hôte. Quand le virus influenza infecte l'hôte, il se réplique dans les cellules épithéliales du tractus respiratoire supérieur et inférieur. Les cellules épithéliales alvéolaires produisent des molécules anti-virales comme le surfactant pulmonaire. Celui-ci est un mélange  de lipides et protéines qui couvre la surface alvéolaire et participe à maintenir les espaces alvéolaires ouverts (fonction mécanique) et stériles (fonction de défense immunitaire). La localisation préférentielle du surfactant à l'interface air-liquide du liquide alvéolaire entraine que des contaminants environnementaux (les nanoparticules manufacturées) et des pathogènes vont rencontrer  ce mélange de lipides et protéines avant de contacter l’épithélium alvéolaire. Les mécanismes de défense immunitaire médiés par le surfactant s'expliquent d'une part  par la capacité des protéines et lipides du surfactant de moduler les réponses à médiation cellulaire et d'autre part par  ses propriétés antimicrobiennes (anti-virales comprises). Bien que l'hôte possède un système de défense efficace pour combattre le virus de la grippe, lors des cas de grippe sévère ou dans les populations à risque, on a besoin de traitements thérapeutiques pour soigner les malades. Les traitements actuels (médicaments anti-viraux et vaccination) ne sont pas suffisamment efficaces et, aujourd'hui, les couts économiques liés à la grippe sont encore très élevés. Il y a donc une urgence pour trouver de traitements plus efficaces et adaptés pour lutter contre la réplication virale et la réponse inflammatoire non-contrôlée de l'hôte. Il a été montré que les nanoparticules en argent (Ag NP) possèdent des propriétés anti-microbiennes (anti-virales comprises) par des mécanismes encore indéterminés. L‘utilisation des Ag NPs en thérapie humaine est controversée à cause du manque d’études immuno-toxicologiques à leur sujet et de l’ignorance de leur mécanisme d’action. Des résultats récemment publiés et nos expériences préliminaires démontrent que, à des doses non toxiques, les Ag NPs sont capables de réduire la réplication virale dans les cellules épithéliales (les premières cellules avec les macrophages à supporter l’infection grippale). Ensuite, le traitement post-infection avec les Ag NPs réduit les taux du virus dans les poumons de souris infectées. L’objectif du projet SILVERFLU est de concevoir des préparations non-toxiques basées sur les Ag NPs capables de contrôler l’infection par le virus influenza. Notre stratégie pour augmenter les doses tout en réduisant les effets toxiques des Ag NPs est d’associer ces Ag NPs à des liposomes synthétiques de DPPC et POPG, les deux phospholipides plus représentatives du surfactant pulmonaire. La bio-compatibilité des lipides du surfactant (qui sont naturellement présents) et ses propres propriétés anti-inflammatoire et anti-virale aideront à: i) potentialiser les propriétés anti-virales des Ag NPs, ii) délivrer les Ag NPs dans le poumon en réduisant leur toxicité, iii) diminuer les réponses inflammatoires induites par le virus influenza. SILVERFLU fournira des mélanges de Ag NP avec de la DPPC et le POPG, bien caractérisés des points de vue physico-chimique et toxicologique. La capacité des complexes NP/lipides à moduler la réplication du virus Influenza et les réponses de l’hôte sera étudiée avec des cultures cellulaires (cellules épithéliales pulmonaires et macrophages alvéolaires) et des modèles in-vivo. Notre but est de produire des préparations de Ag NPs capables de diminuer la réplication virale et de contrôler les réponses inflammatoires sans troubler l’établissement de l’immunité adaptative (cellules cytotoxiques spécifiques et production d'anticorps)