Projet ANR-12-BSV1-0037 – LPS-MD-SF : Une étude Structure/Fonction des LPS au cours des maladies métaboliques
Programme : Blanc - SVSE 1 - Physiologie, physiopathologie, santé publique (Blanc SVSE 1) 2012
Année de financement : 2012
Coordinateur du projet : Madame MARTINE CAROFF (Université Paris Sud)
Partenaires : Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires de Toulouse; Université Paris-Sud
Montant : 399999.0 euros
Durée : 36 mois
Résumé : De nombreux résultats ont été obtenus au cours de ces cinq dernières années sur le rôle majeur de l’association lipopolysaccharides/ récepteurs, (LPS)/CD14-TLR4, dans l’origine des maladies métaboliques. Un changement de régime, enrichi en graisses, est associé à des modifications de la flore intestinale humaine et animale. Ces changements entraînent une augmentation du rapport entre les bactéries à Gram négatif et les bactéries à Gram positif et augmentent la probabilité de diffusion des LPS dans le sang. Ce concept est en partie responsable de l’initiation d’un certain degré d’inflammation métabolique caractérisant l’obésité et le diabète de type 2 et faisant ressortir le rôle majeur tenu par le microbiome intestinal dans les maladies métaboliques. Il est important de noter que si les LPS ont une architecture commune, ils varient avec chaque espèce même au sein d’un même genre et que de fins détails structuraux peuvent exercer une influence majeure sur leurs activités biologiques. Les LPS sont constitués d’une région lipidique nommée lipide A responsable de la majorité des activités de la molécule, cette région est substituée par un oligosaccharide nommé « core » lui-même substitué par les antigènes O-spécifiques constitués d’unités oligosaccharidiques répétitives. Cette chaîne O-spécifique est la région la plus variable des LPS par sa structure et par le nombre d’unités répétitives qu’elle comporte. Une autre source d’hétérogénéité réside dans le nombre d’acides gras de la région lipidique reconnue par les récepteurs et la longueur de leur chaîne carbonée qui jouent un rôle crucial dans l’inflammation, tout comme les groupes phosphate ou leurs substituants. 
Nous proposons de déterminer : i, si le diabète de type 2 est associé à des changements structuraux des LPS présents dans le plasma et quels en sont les mécanismes,
ii. s’il existe une distribution différentielle des LPS parmi leurs transporteurs principaux, les lipoprotéines. 
Pour répondre à ces questions deux équipes ont réuni leur savoir-faire et leurs spécialités :-l’équipe 1 est spécialisée dans l’analyse structurale des LPS en relation avec leurs activités biologiques, et détient une expertise unique en France pour la détection et l’analyse des structures de LPS. L’équipe 2, a découvert l’augmentation de la diffusion des LPS dans le sang des patients diabétiques et possède des modèles de souris uniques ainsi que des outils phénotypiques et de lipidomique in vivo et in vitro permettant d’établir le lien causal entre l’origine des maladies métaboliques et les LPS. 
Des résultats préliminaires montrent que des changements observés au niveau des LPS ont des répercussions sur les activités inflammatoires, et que Ralstonia est un genre bactérien présent en grande quantité dans les tissus adipeux des patients obèses à risque de devenir diabétiques de type 2. 
Ces efforts communs devraient mener à une meilleure compréhension de la relation structure-activité des LPS dans le diabète et permettre l’identification de cibles et de marqueurs biologiques pour le traitement et le diagnostic précoce des maladies métaboliques.