Projet ANR-07-EMPB-0034 – Theralz : Développement d'une nouvelle famille de molécules anti-Alzheimer
Programme : Emergence et maturation de projets en biotechnologies et technologies de la santé (EMPB) 2007
Année de financement : 2007
Coordinateur du projet : UNIVERSITE DE LILLE II [DROIT ET SANTE] (UNIVERSITE DE LILLE II [DROIT ET SANTE])
Partenaires : Institut national de la santé et de la recherche médicale; Université Lille 2 - Droit et Santé; Université Lille 2 - Droit et Santé
Montant : 232389.0 euros
Durée : 18 mois
Résumé : RESUME PROJET – Contexte scientifique et objectifs La maladie d'Alzheimer est actuellement l une des pathologies neurodégénératives les plus répandues. On compte actuellement en France plus de 850 000 personnes affectées et 165 000 nouveaux cas sont recensés chaque année. Le seul et unique facteur de risque connu est l'âge. Avec l'augmentation de l'espérance de vie, cette maladie est en passe de devenir le prochain fléau majeur des années à venir. Son issue passe par une perte progressive et inexorable de toutes les fonctions nécessaires et essentielles à  la vie (langage, cognition, mobilité) et conduit inexorablement à une dépendance de plus en plus importante puis à la mort. A ce jour, il n existe toujours aucun traitement curatif et ce en dépit de l effort de recherche consenti. Le présent projet vise à exploiter et à développer une seconde famille de composés thérapeutiques à visée curative. Ce travail sera basé sur l'expérience acquise lors du  développement de la première famille et dont résulte cette nouvelle découverte.RESUME PROJET – Description Nous avons découvert une famille originale de composés, nommés MSBD, qui agissent simultanément sur  deux acteurs essentiels de la maladie. Ces molécules sont couvertes par un brevet en extension PCT. Les MSBD diminuent la sécrétion du peptide Abéta (80% à 5µM) tout en augmentant la sécrétion de sAPPalpha, un facteur trophique, et l'AICD, un facteur de transcription qui possède des potentialités physiologiques importantes (x10-15 à 5 µM). Au total, ces résultats démontrent que les MSBD stimulent la durée de vie des métabolites de la voie non pathogène, au détriment de ceux de la voie amyloïdogénique. La preuve du concept est faite sur une série de modèles expérimentaux, cellulaires et animaux. Le mécanisme d'action passe par la voie endosome/lysosome. Un composé tête de série est en cours de développement vers la phase pré-clinique règlementaire.
En parallèle, notre expérience des relations structure-activité sur cette famille de composés et les résultats obtenus nous ont permis d'explorer d'autres chimiothèques de molécules présentant des pharmacophores  et des propriétés physico-chimiques compatibles avec le mécanisme d'action. Dans ce cadre, nous avons identifié une toute nouvelle famille de molécules ayant des propriétés anti-Alzheimer supérieures sur modèles cellulaires au composé tête de série actuel. Les meilleurs composés de cette nouvelle famille diminuent la sécrétion du peptide Abéta (80% à 1µM, disparition quasi totale à 5µM), augmententle taux de  sAPPalpha et celui de l'AICD (x 30-40 à 5µM). Aucune toxicité sur les modèles cellulaires étudiés n'a été observée à ce jour. La protection intellectuelle est en cours.
RESUME PROJET – Resultats attendus Notre projet est de développer cette nouvelle famille (nommée PMAD) avec pour objectif d'étudier finement les relations structure activité et ce afin d'optimiser l'activité sur modèles cellulaires. Nous voulons dès à présent optimiser la biodisponibilité via l'étude de la salification sur les meilleurs composés. Nous souhaitons aussi apporter, à travers la preuve de concept sur modèles cellulaires et animaux à la fois sauvages et transgéniques, de l'intérêt de ces nouveaux composés et donc in fine de leur potentialité thérapeutique. Notre objectif est de préparer et d'amener au moins l'un des composés de cette famille vers la phase préclinique règlementaire.