Projet ANR-13-PDOC-0012 – SynSpe : Role de l’activité neuronale et des molécules d’adhésion synaptique neurexines et neuroligines dans la différentiation et la spécificité synaptique
Programme : Retour Postdoctorants (PDOC) 2013
Année de financement : 2013
Coordinateur du projet : Monsieur Mathieu LETELLIER (Institut Interdisciplinaire de NeuroSciences			)
Partenaires : Institut Interdisciplinaire de Neurosciences
Montant : 337400.0 euros
Date de début : 2013
Durée : 48 mois
Résumé : CONTEXTE: Les neurones sont des cellules complexes dont les connexions assurent le traitement rapide de l’information dans le cerveau, responsable de l’exécution de commandes motrices, des processus cognitifs mais aussi de l’apprentissage et de la mémoire. Pour assurer ces fonctions cruciales de l’organisme, le cerveau peut compter sur ses dizaines de millions de neurones formant entre eux des milliers de milliards de synapses. La fonction et la spécificité de ces connexions sont affectés dans un grand nombre de maladies neurologiques et leur rôle important est souligné par le fait que même des dysfonctionnements subtils de l’organisation et de la fonction synaptique peuvent conduire à des désordres cognitifs sévères tels que l’autisme ou la schizophrénie, tous deux caractérisés par des signes cliniques complexes associés à de profondes difficultés d’interactions sociales. Dès lors, comprendre l’étiologie de telles maladies requiert une exploration approfondie et fine des mécanismes responsables de la formation de circuits neuronaux spécifiques et fonctionnels. De précédentes études ont montré le rôle fondamental de l’activité neuronale mais aussi des molécules d’adhésion synaptique dans l’émergence et la stabilisation de synapses spécifiques. Cependant, la façon dont ces deux paramètres importants interagissent et s’influencent l'un l'autre pendant le développement pour stabiliser ou déstabiliser les synapses de façon spécifiques demeure obscure. Le projet que je propose ici vise à étudier ce problème en rejoignant l'équipe de recherche dirigée par O. Thoumine (Institut Interdisciplinaire des Neurosciences, Bordeaux) et en prenant avantage de nos compétences et connaissances complémentaires en électrophysiologie (patch-clamp), modèles de réseaux de neurones (tranches d'hippocampe, cultures primaires) et techniques d'imagerie (imagerie calcique, imagerie super-resolutive, etc.).
OBJECTIVES: Dans ce projet, je propose d’étudier le rôle de l’interaction entre adhésion synaptique et activité neuronale dans le contrôle de la spécificité des connexions synaptiques et de leurs fonctions au travers de quelques processus clés intervenant pendant le développement des circuits synaptiques de l’hippocampe :
1/ Comment les neurones choisissent-ils les partenaires avec lesquels ils vont former des synapses? Comment un axone “sait” qu’il doit former une synapse avec le neurone avec lequel il est entré en contact?
Nous étudierons le rôle de l’activité précoce et de l’adhésion trans-cellulaire induite par les neurexines et neuroligines dans le processus de sélection et de reconnaissance des partenaires synaptiques. Nous utiliserons des tranches d’hippocampe en culture dans lesquelles nous décrirons les interactions morphologiques ainsi que les signaux calciques au moyen de techniques d’imagerie hautement résolutives.
2/ Après la phase de reconnaissance et la sélection des contacts appropriés, quels sont les mécanismes permettant leur différentiation en synapses assurant des fonctions spécifiques?
Nous étudierons le rôle des signalisations intracellulaires induites par les molécules d’adhésion neurexines et neuroligines dans le recrutement d’assemblages moléculaires spécifiques impliqués dans la transmission synaptique excitatrice ou inhibitrice.
3/ Quels sont les mécanismes permettant de contrôler individuellement les milliers de synapses formées sur un même neurone ?
Nous tenterons d’apporter des éléments de réponse en (1) étudiant le rôle des micro-RNAs dans la régulation de la traduction locale (synapse-spécifique) de récepteurs glutamatergique (collaboration avec M. Landry) et (2) en explorant le rôle de l’activité synaptique locale et de l’adhésion synaptique dans le contrôle de la compétition entre synapses voisines.
CONCLUSION/OBJECTIFS A LONG-TERME: Ce projet devrait contribuer à une meilleure compréhension des mécanismes de la formation et de la spécification des connexions neuronales pendant le développement du cerveau.