Projet ANR-14-CE12-0015 – RoSes and GnRH : La signalisation cellulaire par les sémaphorines dans le contrôle neuroendocrinien de la reproduction
Programme : Une nouvelle représentation du vivant (DS0401) 2014
Année de financement : 2014
Coordinateur du projet : Monsieur Paolo Giacobini (Inserm UMR837/JPARC/Equipe 2 "Developpement et plasticite du cerveau post-natal")
Partenaires : Institut national de la santé et de la recherche médicale; Laboratoire public; Génétique, Physiopathologie et Approches Thérapeutiques des Maladies Héréditaires du Système Nerveux
Montant : 579747.0 euros
Date de début : 2014
Durée : 48 mois
Résumé : La gonadolibérine ou GnRH (Gonadotropin Releasing Hormone) contrôle l’activation de l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique de la reproduction. A un stade précoce de l’embryogénèse, les neurones synthétisant la GnRH sont situés dans les placodes olfactives et ils entraînent une migration neuronale jusqu’à l’hypothalamus où aura lieu la neurosécrétion de l’hormone. Pendant le développement, les axones des neurones olfactifs naviguent jusqu’au bulbes olfactifs et ils constituent le support de la migration des neurones à GnRH. Un défaut de guidage des axones des neurones olfactifs vers le cerveau pendant l’embryogenèse entraîne d’une part une agénésie des bulbes olfactifs, et d’autre part une migration incomplète des neurones à GnRH, qui s’accumulent dans la région naso-frontale sans atteindre le cerveau. Cette séquence foeto-pathologique se caractérise cliniquement par l’association d’un hypogonadisme hypogonadotrope (absence de puberté spontanée) et d’une anosmie (absence d’odorat), qui définit le syndrome de Kallmann (KS). Cette  maladie génétique du développement affecte 1 garçon sur 8000, et les filles dans une proportion moindre (Dodé & Hardelin 2009). Il existe également des hypogonadismes hypogonadotropes congénitaux isolés, sans anosmie, dus à un défaut de la sécrétion hypothalamique de la GnRH ou à une anomalie de son récepteur hypophysaire.
KS et l’hypogonadisme hypogonadotrope congénital isolé se caractérisent par une grande hétérogénéité génétique. Pour le KS, 10 gènes responsables ont déjà été identifiés, dont 6 l’ont été par des chercheurs de ce consortium. Une mutation de l’un de ces gènes n’est présente que chez 30% des patients, indiquant que plusieurs autres gènes responsables restent à découvrir. 
Nous, ainsi que d’autres équipes de chercheurs, avons montré que certaines sémaphorines (molécules de guidage axonal) sont impliquées dans la migration cellulaire et la pousse des axones des neurones à GnRH. L’hypothèse à l’origine du projet actuel est que la signalisation par les sémaphorines agit sur la migration des neurones à GnRH et l’adressage de leurs axones vers l’éminence médiane durant la vie embryonnaire, mais aussi sur la plasticité structurale de l’appareil cellulaire de la neurosécrétion durant la période de reproduction. Ce projet a pour objectif principal de découvrir de nouveaux gènes impliqués dans le syndrome de Kallmann et l’hypogonadisme hypogonadotrope congénital isolé, et de caractériser le rôle de ces gènes dans le développement et le fonctionnement des cellules neuroendocrines libérant la GnRH.
Nous utiliserons une approche multidisciplinaire qui inclut des études génétiques et phénotypiques chez l’homme et la souris, des études de biologie structurale, et des expériences in vitro et in vivo. La pertinence fonctionnelle des nouveaux gènes dans lesquels des mutations auront été identifiées chez les patients sera testée dans des modèles animaux (lignées de souris transgéniques), et in vitro en reproduisant les mutations dans le cDNA du gène orthologue de la souris. Nous étudierons les effets de ces mutations sur la signalisation par les sémaphorines dans des cellules hétérologues et des cultures primaires de neurones en utilisant des techniques de biochimie et d’imagerie non-conventionnelle, telle que la technique FRET en temps résolu. En identifiant de nouveaux gènes mutés à l’origine de la maladie, nous améliorerons le diagnostic moléculaire et le conseil génétique pour les patients. Ces gènes permettront également d’identifier des acteurs moléculaires essentiels pour la reproduction humaine, ouvrant ainsi de nouvelles voies de recherche fondamentale. Les résultats obtenus dans ce projet devraient permettre de mieux comprendre les mécanismes du contrôle neuroendocrine de la reproduction. En outre, les mécanismes identifiés pourraient fournir de nouvelles cibles pharmacologiques pour la manipulation de la fertilité dans l’espèce humaine.