Projet ANR-07-MRAR-0019 – NK-HLH-Still : Pathogénie des lymphohistiocytoses hémophagocytaires réactionnelles et de la maladie de Still de l'adulte: rôles de l'IL-18 et des cellules Natural Killer
Programme : Maladies rares (MRAR) 2007
Année de financement : 2007
Coordinateur du projet : INSERM - DR PROVENCE ALPES CÔTE D'AZUR ET CORSE (INSERM - DR PROVENCE ALPES CÔTE D'AZUR ET CORSE)
Partenaires : Institut national de la santé et de la recherche médicale; Institut national de la santé et de la recherche médicale; Institut national de la santé et de la recherche médicale
Montant : 288000.0 euros
Durée : 36 mois
Résumé : La lymphohistiocytose hémophagocytaire réactionnelle (R-HLH) et la maladie de Still de l'adulte (AOSD) sont des pathologies rares, de traitement difficile et de mauvais pronostic vital ou fonctionnel. Ces deux entités ont des caractéristiques cliniques et biologiques communes, mais leur pathogénie est encore largement ignorée. L'absence ou la très profonde altération des fonctions de cytotoxicité cellulaire est un des caractères biologiques communs à ces deux pathologies. Il est remarquable de constater que des déficits génétiques impliquant des molécules de cytotoxicité conduisent aussi à des lymphoréticuloses hémophagocytaires chez l'enfant (ex: mutations des gènes codants pour la perforine/FHLH-2, Munc13-4/FHLH-3, la syntaxine/FHLH-4, Lyst/Chédiak-Higashi 1, rab27a/Griscelli 2, SAP/Purtillo). Par ailleurs, le R-HLH et l'AOSD se caractérisent aussi par une très forte activation de cellules macrophagiques, conduisant à une production exagérée de cytokines et à l'hémophophagocytose.//Notre projet réunit trois laboratoires dont les compétences sont synergiques. Notre hypothèse de travail propose que l'IL-18 et les cellules Natural Killer (NK) participent au développement de la R-HLH et de l'AOSD. Cette hypothèse repose sur des résultats récents obtenus par les membres de notre groupe:
- Les cellules NK sont cytotoxiques vis-à-vis des macrophages activés autologues, suggérant un rôle des cellules NK dans le contrôle de qualité de l'activation macrophagique (Nedvetzki et al. Blood 2006),
- L'IL-18 est une cytokine pro-inflammatoire dont la production est très élevée dans le R-HLH et dans l'AOSD. Le taux d'IL-18 sérique est proportionnel au déficit en cellules NK qui semble caractéristique du R-HLH (Mazodier et al. Blood 2005),
- Une sous-population minoritaire de cellules NK c-kit+ est dépendante de l'IL-18 et est cytotoxique vis-à-vis des autres cellules NK par des mécanismes encore inconnus (Terme et al. in prep.).
Ainsi, nous nous proposons de tester si les taux d'IL-18 produits au cours du R-HLH conduisent à l¿activation de la sous-population minoritaire de cellules NK c-kit+ et participent ainsi à la lymphopénie NK. De plus, l'effondrement de la cytotoxicité NK libérerait les macrophages activés d'un rétrocontrôle négatif, induisant l'hyperactivation macrophagique qui caractérise le R-HLH. Nous analyserons en parallèle si ce modèle pathogénique est pertinent pour l'AOSD, étant donné les grandes similarités entre R-HLH et AOSD.
Nous avons aussi généré des outils nous permettant de tester ces hypothèses pathogéniques à travers:
- le premier modèle de souris déficientes pour Munc13-4 (Crozat et al. J. Exp. Med. 2007); ces souris présentent une neutrophilie, un syndrome inflammatoire avec hémophagocytose après infection virale, qui est comparable à l'AOSD.
- le premier modèle de souris transgéniques et d¿anticorps permettant non seulement la visualisation, mais aussi la déplétion sélective et inductible des cellules NK (Walzer et al. PNAS 2007).//L'effondrement des fonctions cytotoxiques est lié à la survenue des syndromes hémophagocytaires, sans que ce lien ne soit totalement compris. A ce jour, le seul modèle de HLH est basé sur l'infection virale de souris déficientes pour la perforine, et souligne l'importance des lymphocytes T CD8+, de l'IFN-g et du TNF-a. Ces résultats sont clairs et compatibles avec la clinique. 
Néanmoins, notre projet a pour but de tester si:
- (1) les cellules NK n'ont pas aussi un rôle dans le contrôle de l'activation des macrophages au cours du R-HLH et de l'AOSD, et 
- (2) si ce rôle est dépendant des forts taux d'IL-18 qui caractérisent ces pathologies. 
La combinaison de notre recrutement hospitalier et de nos modèles animaux, nous semble compatible avec l'obtention de réponses à ces questions durant les 36 mois du projet. Si le lien IL-18-NK-pathologie existe, notre étude établira aussi la preuve de concept pré-clinique de l'utilisation de l'IL-18BP au cours de ces pathologies.