Projet ANR-11-BSV8-0012 – PinGS : Contrôle de la prolifération cellulaire et de la stabilité génétique par les enzymes p400 et Tip60
Programme : Blanc - SVSE 8 - Biochimie, biologie moléculaire et structurale (Blanc SVSE 8)
Année de financement : 2011
Coordinateur du projet : Monsieur Didier Trouche (UNIVERSITE TOULOUSE III [PAUL SABATIER])
Partenaires : Laboratoire de Biologie Cellulaire et Moléculaire du Contrôle de la Prolifération
Montant : 299936.0 euros
Date de début : 2012
Durée : 36 mois
Résumé : Rôle des protéines p400 et Tip60 dans la prolifération cellulaire et le cancerL’expression de p400 et Tip60 sont affectés dans les cancers. L’enjeu du projet est d’étudier si cette dérégulation peut favoriser la progression tumorale et peut être ciblée par des médicaments.
ObjectifsL’objectif du projet est d’étudier le rôle de p400 et Tip60 dans la prolifération cellulaire et le maintien de l’information génétique, deux processus qui sont défectueux dans les cancers. L’implication de ces deux protéines dans la formation de cancers sera également testée.
MéthodologieLa principale méthodologie utilisée est une approche d’inactivation de ces deux protéines dans des lignées cellulaires en culture ou chez la souris. Nous analyserons l’effet de cette inactivation sur différents paramètres, dont la prolifération cellulaire et l’apparition de cancers chez la souris.
Résumé de la soumission : Dans les cellules eucaryotes, l’ADN est compacté en chromatine, qui est une structure très dynamique régulant l’accès à la double hélice d’ADN. Les cellules eucaryotes ont développé un certain nombre de machineries pour contrôler cette dynamique. Ces machineries (appelées enzymes de modification de la chromatine) modulent la structure de la chromatine  par plusieurs mécanismes, comme par exemple les modifications post-traductionnelles des histones, l’incorporation de variants d’histones ou le remodelage de la chromatine ATP-dépendant.Par leurs effets sur la fonction de  la chromatine, ces machineries jouent un rôle majeur dans tous les processus moléculaires nécessitant l’accès à la double-hélice d’ADN, comme la transcription, la réparation ou la réparation de l’ADN. Ils sont donc essentiels pour le contrôle correct de la prolifération cellulaire, en particulier par la régulation transcriptionnelle de programmes génétiques spécifiques et pour la maintenance de l’intégrité génomique. Ce projet porte sur la caractérisation du rôle de deux enzymes de modifications de la chromatine, Tip60 et p400, qui peuvent respectivement acétyler les histones ou permettre l’incorporation de variants d’histones spécifiques, et qui, de plus, font partie du même complexe multimoléculaire. Ces protéines ou leurs homologues dans d’autres espèces sont connues pour participer dans la dynamique de la chromatine associée à la transcription ou à la réparation de l’ADN. Les objectifs de cette application sont de comprendre les rôles spécifiques et interdépendants de Tip60 et de p400 dans la régulation transcriptionnelle et la réparation de l’ADN, en se penchant en particulier sur les processus reliés au contrôle de la prolifération cellulaire.
Résultats : Nous avons montré que les changements d’expression de p400 et Tip60 observés chez les cancers peuvent favoriser l’apparition de cancers chez la souris. En outre, nous avons montré l’importance de p400 pour le maintien du patrimoine génétique de cellules humaines. Enfin, nous avons démontré l’implication d’un nouvel ARN non codant, peut-être contrôlé par p400  dans le processus de vieillissement cellulaire, une barrière anticancer majeure. Les articles scientifiques décrivant ces résultats sont en cours de publication.
Perspectives : Nous allons poursuivre ces recherches pour préciser le rôle exact de p400 et Tip60 dans ces processus. Nous allons également étendre ces travaux à d’autres protéines proches.
Publications et brevets : Courilleau, C., Chailleux, C., Jauneau, A., Grimmal, F., Briois, S., Boutet-Robinet, E., Boudsocq, F., *Canitrot, Y., *Trouche, D. (*co last-author). The chromatin remodeler p400 ATPase facilitates Rad51 mediated repair of DNA double-strand breaks. J Cell Biol, revised.