Projet ANR-10-JCJC-1409 – Tinnitus : Un nouveau modèle pour les acouphènes et ses applications thérapeutiques
Programme : JCJC : Sciences de la vie, de la santé et des écosystèmes :  Neurosciences (JCJC SVSE 4)
Année de financement : 2010
Coordinateur du projet : Monsieur arnaud norena (CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION REGIONALE PROVENCE CORSE)
Partenaires : Neurosciences Intégratives et Adaptatives
Montant : 200000.0 euros
Date de début : 2011
Durée : 36 mois
Résumé : Applications thérapeutiques possibles d’un nouveau modèle d’acouphènesLa perte auditive s’accompagne d’une hyperactivité des voies auditives centrales. Un modèle suggère que cette hyperactivité résulterait d’un mécanisme adaptatif dont le rôle serait de réguler le niveau moyen de l’activité neuronale. De ce point de vue, les acouphènes seraient une conséquence « collatérale » de la mise en jeu de ce type de mécanisme. Notre projet consiste à étudier les applications thérapeutiques de ce modèle.
Tester la validité d’un nouveau modèle d’acouphènesLe but du projet est de tester la validité d’un modèle original des mécanismes des acouphènes d’un point de vue à la fois fondamental et appliquée. Le modèle suggère que les acouphènes seraient une conséquence des modifications du système auditif central qui se mettent en place après une perte auditive. Plus spécifiquement, la réduction des entrées sensorielles liée à la perte auditive entrainerait une hyperactivité des centres auditifs, résultat d’une augmentation du gain central. Une augmentation de l’activité spontanée pourrait alors sous-tendre la perception des acouphènes, à la condition que cette dernière soit suffisante pour activer le réseau distribué de « haut niveau » impliqué dans les perceptions auditives conscientes. D’un point du vue fondamental, l’hypothèse d’une augmentation du gain central est testée dans diverses études, à la fois chez l’homme (études psychoacoustiques) et chez l’animal (électrophysiologie du cortex auditif, imagerie optique à colorant voltage-dépendant) sont destinés à tester cette hypothèse. D’un point de vue appliqué, une prédiction de ce modèle est qu’une réduction de l’hyperactivité des centres auditifs réduirait l’intensité des acouphènes. Deux approches sont ainsi testées : 1) restaurer les entrées sensorielles à un niveau pré-perte auditive, par l’intermédiaire d’une stimulation électrique et/ou acoustique, 2) interagir avec l’activité neuronale sous-tendant les acouphènes au moyen de stimulations non-auditives (une intégration multimodale s’effectue au niveau de certains noyaux auditifs).
A la recherche des mécanismes des acouphènesPour nos études chez l’animal, nous avons développé deux techniques complémentaires permettant d’appréhender l’activité corticale : l’imagerie optique à colorant voltage-dépendant (IO) et l’électrophysiologie in vivo. L’imagerie optique est une technique permettant de visualiser l’activité des couches superficielles du cortex sur une surface relativement large (5mm*5mm) et avec une très bonne résolution spatiale et temporelle. On note que cette technique permet de visualiser simultanément l’activité de différentes aires corticales auditives. Nous utilisons également l’électrophysiologie corticale multi-sites ; cette technique nous permet d’appréhender l’activité des neurones corticaux. Les acouphènes chez l’humain sont abordés à partir d’une approche psychoacoustique, laquelle consiste à caractériser ses propriétés perceptives. Les effets de la stimulation acoustique et électrique sur les acouphènes seront étudiés.
Résumé de la soumission : Selon l’organisation mondiale de la santé, la perte auditive représente un déficit sensoriel majeur. En effet, la perte auditive est largement prévalente dans la population générale et elle peut dégrader considérablement la qualité de vie ; son coût socio-économique est aussi important que d’autres problèmes de santé publique tels que l’alcoolisme ou le cancer du poumon. La parte auditive est liée à la destruction, le plus souvent définitives, des cellules sensorielles de la cochlée et des fibres cochléaires. Les lésions cochléaires altèrent la décomposition spectro-temporelle des stimuli acoustiques et la tansduction du signal acoustique en un signal nerveux. Ces lésions réduisent l’intelligibilité de la parole, spécialement dans les environnements bruyants. Les lésions cochléaires induisent également des modifications à tous les niveaux du système auditif central. Ces modifications centrales pourraient être à l’origine de perceptions « aberrantes », telles que les acouphènes (perception auditive qui n’est pas induite par une stimulation sonore), l’hyperacousie (surestimation de la sonie) et le recrutement de sonie (augmentation anormalement élevée de la sonie en fonction de l’intensité de stimulation). Les acouphènes affecteraient près de 5% de la population générale, tandis que l’hyperacousie serait présente chez 40% des sujets acouphéniques. Le but général de ce projet est de tester chez l’humain et l’animal un modèle neurophysiologique des acouphènes que nous avons récemment développé. Brièvement, ce modèle suggère qu’une réduction de l’inhibition centrale après une perte auditive résulterait en une « sur-amplification » de l’activité « résiduelle » spontanée du nerf cochléaire, ce qui causerait l’émergence d’acouphènes. Le premier but de ce projet est d’étudier dans le cortex auditif du cobaye le « gain central » dont le rôle est d’adapter les réponses neuronales à la distribution des entrées sensorielles. Les propriétés du gain central seront estimées à partir des fonctions entrées (niveaux d’intensité du stimulus) – sorties (taux de décharges) obtenues à partir de distributions différentes de stimuli, dans le silence, en présence d’un bruit de fond, avant et après un traumatisme auditif. Nous nous intéresserons également à l’activité spontanée des neurones corticaux (recherche des corrélats neuronaux des acouphènes) and nous tenterons de relier les modifications éventuelles des fonctions entrées-sorties aux modifications de l’activité spontanée. Nous utiliserons deux approches complémentaires, à savoir l’électrophysiologie et l’imagerie optique à partir de colorants voltage-dépendants. Le deuxième but de ce projet est de tester chez l’humain les implications cliniques de ce modèle. Comme suggéré ci-dessus, les acouphènes résulteraient de changements centraux (augmentation du gain central) induits par une perte auditive. La perte auditive est associée à une réduction des entrées sensorielles envoyées vers les centres. Donc, la restauration d’une distribution « normale » des entrées sensorielles pourrait inverser les changements centraux associés à la perte auditive, et supprimer les acouphènes. Nous étudierons cette approche. De plus, notre modèle suggère que les acouphènes résulteraient d’une « amplification » du « bruit neuronal » présent dans le système auditif. La source principale du « bruit neuronal » dans le système auditif central est l’activité spontanée « résiduelle » présente dans le nerf cochléaire. Donc, la réduction de cette source périphérique pourrait supprimer les acouphènes. Dans ce contexte, nous étudierons les effets d’une stimulation électrique extra-cochléaire (supposée réduire l’activité du nerf cochléaire) sur les acouphènes.Nous sommes convaincus que ce projet apportera des éléments déterminants pour la compréhension de la neurophysiologie du système auditif et des mécanismes générateurs des acouphènes, ainsi que pour développer une stratégie thérapeutique efficace.
Résultats : Un premier résultat notable de notre projet est que les acouphènes, conformément au modèle que nous tentons de valider, sont accompagnés d’une hypersensibilité auditive. Les acouphènes pourraient donc résulter d’une augmentation du gain central faisant suite à une perte auditive. 
Nous étudions les effets de la stimulation acoustique sur l’intensité des acouphènes. Bien que cette étude soit de longue haleine, nos résultats préliminaires suggèrent que certains sujets notent une réduction de l’intensité de leurs acouphènes. En outre, nous allons démarrer une collaboration qui va nous permettre d’étudier les effets d’une stimulation électrique chez des sujets acouphéniques implantés cochléaires (l’implant cochléaire est un dispositif inséré dans la cochlée qui restaure un certain niveau d’audition à partir d’impulsions électriques stimulant directement le nerf auditif). 
Enfin, un résultat marquant et inattendu que nous avons obtenu est qu’une stimulation vibratoire appliquée au niveau de la tête et du cou réduit voire supprime les acouphènes chez certains sujets. Cette méthode, simple et non invasive, est une piste très intéressante, autant d’un point de vue fondamental que thérapeutique.
Perspectives : Notre projet ouvre des perspectives d’approches thérapeutiques pour traiter les acouphènes. La stimulation électrique (extra-cochléaire) pourrait notamment être une approche prometteuse, ainsi que la stimulation acoustique ou encore la stimulation vibratoire. Outre l’efficacité recherchée des approches thérapeutiques, celles-ci doivent être, si possible, non invasives et d’implémentation aisée. Les approches développées dans notre projet répondent toutes à ces critères.
Publications et brevets : Norena AJ, Farley BF. The neural mechanisms of tinnitus: Theories of generation, propagation, centralization. (sous presse): article de revue qui présente le modèle suggérant que les acouphènes sont induits par une augmentation du gain central. Nous exposons également des explications alternatives et/ou complémentaires, notamment pour expliquer les acouphènes « aigus ». 
Hébert S., Fournier P., Norena AJ. The auditory sensitivity is increased in tinnitus ears. (en revision pour Journal of Neuroscience): cette étude montre pour la première fois le lien entre les acouphènes et une hypersensibilité auditive (corrélats perceptif d’une augmentation du gain central).