Projet ANR-12-BS07-0017 – GRAL : Une nouvelle Génération de dRogues pour la maladie d'ALzheimer basées sur des études in vitro et in silico des oligomères de la protéine beta-amyloide et des tests in vivo
Programme : Blanc - SIMI 7 - Chimie moléculaire, organique, de coordination, catalyse et chimie biologique (Blanc SIMI 7)
Année de financement : 2012
Coordinateur du projet : Monsieur Philippe DERREUMAUX (Laboratoire de Biochimie Théorique (LBT) CNRS - UPR 9080)
Partenaires : Laboratoire de Biochimie Théorique; Laboratoire Charles Coulomb; Manchester University; Centre de Recherches sur la Cognition Animale
Montant : 584927.0 euros
Date de début : 2013
Durée : 48 mois
Résumé : GRAL: Générer des drogues efficaces contre la maladie d'AlzheimerLa maladie d'Alzheimer touche 24 millions de personne dans le monde et coute 1000 milliards de dollars. A ce jour, il n'y aucun traitement efficace
Un défi scientifique : Déterminer les premières structures 3D du peptide beta-amyloide cpmplexées par des inibiteurs pour découvrir des droguesLe projet multidisciplinaire GRAL, basées sur des expériences in vitro et sur ordinateurs ainsi que des tests in vivo (drosophiles et souris transgéniques), vise à découvrir des agents thérapeutiques efficaces contre la maladie d'Alzheimer
Une panoplie de méthodes in vitro, in vivo et in silico au meilleur niveauMéthodes éxpérimentales de basse résolution: diffusion dynamique de la lumière (DLS), ultracentrifugation analytique (AUC), spectrométrie de masse couplée à la mobilité ionique (ESI-MI), spectroscopies (CD, FTIR, Fluorescence), microscopie éléctronique,Méthodes expérimetnales donnant des informations au niveau atomique: RMN (NOE), sondes de spin suivi par RPE.Simulations sur ordinateur multi-échelles (tout atome, gros-grain OPEP) et innovantes.Découverte et optimisation des drogues en terme de selectivité et affinité.Validation des drogues sur des mouches et souris transgéniques.
Résumé de la soumission : La maladie d’Alzheimer touche 1 million de personnes en France et plus de 24 millions dans le monde. A ce jour, il n'y a aucun traitement efficace. Le composant essentiel des plaques séniles est constitué  du peptide de 39-43 acides aminés, appelé ß-amyloide (Aß). De nombreuses données expérimentales et  cliniques montrent que les oligomères Aß sont  les espèces les plus cytotoxiques. Plusieurs composés tels que NQTrp, SEN304 et inh3 réduisent la formation des fibres et la toxicité des oligomères dans des cellules, mais n'ont pas encore passé les essais cliniques sur l'homme. Comment ces molécules se fixent aux oligomères de Ab42 n'est pas connue puisqu'il n'il y a à ce jour aucune structure haute résolution des complexes oligomèriques Ab42-drogues. Notre solution à ce problème est de guider des simulations numériques multi-échelles (de la représentation gros grain à un modèle atomique) par des données biophysiques basse résolution (Electron Paramagnetic Resonance, EPR; Dynamic Light Scattering, DLS; Electron Microscopy, EM; Electrospray Ionisation-Mass Spectrometry, ESI-MS; et déplacements chimiques et NOE par NMR) pour révéler les modes d’action et d'interaction atomique de trois inhibiteurs NQTrp, SEN304 et inh3.A partir du spectre complet des structures oligomériques d’Aß avec chacun des trois inhibiteurs, et des techniques de criblage virtuel, construction de novo et des approches d’amarrage flexible et des simulations de dynamique moléculaire innovantes en solvant explicite, nous pourrons prédire de nouvelles drogues beaucoup plus efficaces.Les effets des 15 meilleurs composés prédits seront étudiés d'abord par la fixation de la Thioflavin T, des essais MTT pour la toxicité et des mesures de l’activité Lactate DeHydrogenase, et un modèle drosophile de la maladie d’Alzheimer. Puis les 3 trois meilleurs composés  seront testés sur des souris transgéniques pour étudier  leurs performances cognitives et comportementales et déterminer la présence de marqueurs neuropathologiques. En résumé, le projet multidisciplaine GRAL, basé sur des expériences in vitro et in silico et des tests in vivo (drosophiles et souris trangéniques), vise à découvrir de nouveaux agents thérapeutiques contre la maladie d’Alzheimer
Résultats : en cours
Perspectives : à venir
Publications et brevets : à venir