Projet ANR-11-BS10-0007 – CYDEXCAR : Nanoassemblages à base de cyclodextrines bioestérifiées: applications potentielles en nanomédecine
Programme : Blanc - SIMI 10 - Nanosciences (Blanc SIMI 10) 2011
Année de financement : 2011
Coordinateur du projet : Monsieur Denis WOUESSIDJEWE (UNIVERSITE GRENOBLE I [Joseph Fourier])
Partenaires : Institut Galien Paris Sud; Centre de Recherches sur les Macromolécules Végétales; Radiopharmaceutiques Biocliniques; Département de Pharmacochimie Moléculaire
Montant : 615167.0 euros
Date de début : 2011
Durée : 36 mois
Résumé : De nos jours, un enthousiasme certain pour la nanomédecine est manifesté par les chercheurs académiques et par les industriels. La nanomédecine peut être définie comme la mise en œuvre d’objets de taille nanométrique élaborés de manière à leur conférer des propriétés médicales spécifiques. Incontestablement, les systèmes de délivrance et de vectorisation des substances actives représentent le domaine de recherche dominant en nanomédecine. A titre d’exemple le traitement systémique de la pathologie cancéreuse s’est considérablement amélioré grâce à l’utilisation de nanosystèmes. Cependant, il est bien connu que la localisation des tumeurs ainsi que le microenvironnement de ces dernières sont très variables. Dans le même temps, les molécules anticancéreuses existantes et celles en développement présentent des profils physico-chimiques et pharmacologiques parfois très différents. Pour toutes ces raisons, et malgré l’existence sur le marché de systèmes d’administration sophistiqués et adaptés, il demeure nécessaire de développer de nouveaux systèmes d’administration de ces molécules, capables de solutionner de potentiels problèmes posés par certains traitements et les substances actives correspondantes. Dans ce contexte, l’introduction des cyclodextrines (CD) dans les formulations pharmaceutiques il y a quelques années déjà a constitué une opportunité de développer de nouveaux assemblages supramoléculaires. En effet les cyclodextrines naturelles et leurs dérivés hydrosolubles sont des oligosaccharides cycliques, de profils toxicologiques et de statuts réglementaires établis, susceptibles de former des composés d’inclusion avec des molécules invitées hydrophobes, conduisant à une amélioration de certaines caractéristiques telles que leur solubilité aqueuse apparente et leur biodisponibilité. Malgré ces avantages conférés aux molécules par la formation de complexes d’inclusion, les cyclodextrines mises en œuvre ont une périphérie très hydrophile qui limite leur interaction avec les membranes biologiques. Ces cyclodextrines étant chimiquement fonctionnalisables, le greffage d’entités lipophiles sur les macrocycles altère cette hydrosolubilité et leur confère un caractère amphiphile. Nos récentes études ont montré que le décanoate de beta-CD, obtenu par acylation de la face secondaire en présence de thermolysine, pouvait s’auto-organiser sous la forme de nanosphères possédant une structure multilamelaire en oignon. Nous avons également montré qu’une association de ces cyclodextrines amphiphiles à des lipides conduisait à la formation de nanostructures hybrides et ou à des nanosystèmes bi- et multicompartimentés. L’objectif de ce projet CYDEXCAR est de confirmer et d’approfondir le concept de ces nouveaux systèmes nanométriques multifonctionnalisés. 
	Les objectifs identifiés du projet CYDEXCAR sont les suivantes : 
	- Synthétiser des quantités substantielles de cyclodextrines amphiphiles par biotransestérification enzymatique, les caractériser sur le plan physicochimique et vérifier leur capacité d’auto-assemblage. Les dérivés beta- et gamma-CD greffées de chaînes alcanes en C10 seront privilégiés.
	- Elaborer des nanosystèmes : i) des nanoparticules à base de beta- et gamma-CD-C10  de première génération (vecteurs passifs); ii) décoration surfacique de vecteurs passifs pour les rendre furtifs et prolonger leur temps de résidence vasculaire, ensuite attacher un ligand de reconnaissance tissulaire; iii) nanoparticules hybrides,  bi- et multicompartimentées à base de beta- ou gamma-CD-C10 / phospholipides.
	- Caractériser la morphologie des nanosystèmes et résoudre leur ultrastrucure afin de tirer des enseignements pour la formulation.
	- Etudier le devenir in vivo des nanoparticules blanches et chargées en principe actif : biodistribution, furtivité, tolérance et profil toxicologique.
	L’ensemble des résultats sera comparé à celui de certains nanosystème existant, dans le but de positionner les nouveaux systèmes développés.