Projet ANR-08-EBIO-0021 – TOP-MM : Test optimisé à visée pronostique/diagnostique dans le myélome multiple
Programme : Emergence et maturation de projets de biotechnologie et de Technologie pour la santé à fort potentiel de valorisation (EMERGENCE-BIO) 2008
Année de financement : 2008
Coordinateur du projet : INSERM - ADMINISTRATION DR DE NANTES (INSERM - ADMINISTRATION DR DE NANTES)
Partenaires : Centre Hospitalier Universitaire de Nantes; Institut national de la santé et de la recherche médicale
Montant : 346322.0 euros
Date de début : 2009
Durée : 24 mois
Résumé : Le myélome multiple (MM) est la deuxième hémopathie maligne, elle représente 1% des nouveaux cas de cancer et 2 % du nombre de décès par cancer. Malgré une chimiothérapie à haute dose, le MM reste incurable avec moins de 50% des patients encore en vie après 5 ans. Les hématologues ont clairement besoin d'outils robustes et fiables pour adapter le traitement à chaque patient. Etre capable de prédire quel patient a le plus de chance de bénéficier d'un traitement particulier est un redoutable défi. Une étude internationale récente, à laquelle nous avons participé, a évalué l'impact pronostique potentiel de paramètres cliniques et biologiques obtenus pour 10 750 MM au diagnostic. Cette étude a permis d'établir une nouvelle classification pronostique, l'ISS, basée sur deux paramètres biologiques la Sb2M et l'albumine sérique. Mais cette stratification n'est pas très puissante pour prédire les patients à haut risque de décès précoce.
 Certaines anomalies chromosomiques comme la t(4;14) ou la del(17p) ont aussi un impact pronostique puissant mais elles ne concernent qu'un petit nombre de MM et ne prennent pas en compte toute l'hétérogénéité de l'évolution clinique des patients. Dernièrement, les signatures moléculaires basées sur l'expression génique se sont avérées être des outils très puissants pour le pronostic mais aussi pour mieux définir les entités biologiques associées aux groupes à risque. Afin de mieux identifier les patients de haut et de bas risque, nous avons analysé les profils d'expression de 250 MM au diagnostic, traités avec une thérapie à haute dose. Nous avons développé un modèle pronostique basé sur l'expression de 15 gènes qui est hautement prédictif dans la cohorte de calcul (p<0,001), dans la cohorte test (p"et 264 MM en rechute inclus dans les essais cliniques de Millenium Pharmaceuticals (p<0,001). Un autre modèle pronostique basé sur signature de 17 gènes a été développé par les chercheurs de l'UAMS, la comparaison des deux modèles révèle un impact pronostique similaire sur des données indépendantes (J Clin Oncol sous presse). Mais, notre modèle à l'avantage de classer plus de patients à haut risque que le modèle de l'UAMS (25% contre 14%) et de plus, permet d'identifier spécifiquement parmi les patients en rechute ceux qui ne répondent pas à un nouvel agent thérapeutique, le bortezomib. 
Notre projet est (1) de consolider l'impact pronostique de notre modèle en évaluant la signature de 15 gènes dans une grande cohorte multicentrique de MM au diagnostic (N= 510) traités de façon homogène avec une thérapie à haute dose (IFM99 ou équivalent) et ayant un suivi médian plus long (~ 5 ans) en utilisant une plateforme indépendante, (2) d'étendre notre modèle vers la prédiction de  réponse aux nouveaux agents thérapeutiques très prometteurs notamment le bortezomib et le thalidomide en évaluant notre signature chez les patients inclus dans l'essai IFM 05-01 (N=150) et prévus dans l'essai IFM 07-02 (N=120), (3) d'étendre la capacité de notre modèle à prédire la survie et la réponse au traitement chez les MM âgés en évaluant la signature chez les patients inclus dans l'IFM 99-06 (N=220) et (4) d'évaluer le gain de fiabilité dans la prédiction lorsque notre modèle est ajouté aux autres marqueurs pronostiques avérés comme les marqueurs génétiques ou les signatures géniques par des études multivariées sur la cohorte complète  (N=1000). A ma connaissance c'est la première étude à grande échelle dont le but est de permettre une transition rapide d'une preuve de concept vers un test prédictif /pronostique utilisable pour guider le clinicien vers des options thérapeutiques individualisées adaptées aux catégories de MM prédites.