Projet ANR-08-PCVI-0030 – POFOBICE : POLYMERS FONCTIONNELS BIOCOMPATIBES POUR L'INTERNALISATION CELLULAIRE PAR ENDOCYTOSE
Programme : Programme interdiciplinaire en physique et chimie du vivant (PCV) 2008
Année de financement : 2008
Coordinateur du projet : CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION REGIONALE CENTRE POITOU-CHARENTES (CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION REGIONALE CENTRE POITOU-CHARENTES)
Partenaires : Centre national de la recherche scientifique; Centre national de la recherche scientifique; Institut national de la santé et de la recherche médicale
Montant : 470000.0 euros
Date de début : 2009
Durée : 36 mois
Résumé : Le ciblage spécifique d'agents thérapeutiques vers des tissues humains, quelques soit le champs d'application, demeure un challenge pour els biologistes et les chimistes. Ces agents doivent éviter des transformations biologiques conduisant à une élimination rapide de l'organisme et, au niveau cellulaire, les molécules actives doivent distinguer différents types de cellules, être internalisées en passant à travers des membranes et atteindre leur cible, tandis que des phénomènes de résistances, rencontrés dans les cellules tumorales, doivent être contournés. Beaucoup de recherche ont été entreprises pour améliorer la sélectivité entre différents types de cellules, pour accroître la biodisponibilité ou donner de meilleures propriétés de pénétration dans les cellules. Pour les traitements anticancéreux, ces stratégies peuvent être résumé en deux approches, ciblage actif et ciblage passif, qui sont parfois combinés pour accroître l'efficacité. Le ciblage passif se concentre sur des différences physiologiques entre environnements normal et tumoral. Les tissus tumoraux possèdent une vascularisation avec une perméabilité et une rétention accrue, conduisant à une meilleure accumulation des nutriments nécessaires à l'angiogénèse. Cette propriété est appelée 'enhanced permeability and retention' (EPR). Les molecules de haut poids moléculaires circulent dans els vaisseaux sanguins jusqu'à ce qu'elles soient piégées par l'effet EPR et finalement internalisées dans les cellules par endocytose. Elles sont alors chimiquement ou physiquement modifiées par l'acidité croissante des endosomes/lysosomes. Ces modifications pH dépendantes sont exploitées pour concevoir des vecteurs capables de libérer leurs agents thérapeutiques dans ces conditions. Conjuguée à l'effet EPR, l'endocytose a été utilisée pour préparer des systèmes basés sur des biopolymères utilisant le ciblage de drogues passif. Des systèmes polymériques ont été préparés avec des tailles adaptées, ayant une durée de circulation longue dans l'organisme, et évitant l'élimination par le système réticulo-endothélial. Ces biopolymères réduisent de manière significative la résistance aux drogues des tumeurs ainsi que la toxicité. Certaines formes de cancers requièrent toujours des traitements efficaces pour réduire les effets secondaires. Le développement d'approches alternatives est donc d'un grand intérêt et un meilleur ciblage doit permettre de réduire la toxicité. Des approches thérapeutiques récentes mettent en jeu la réactivation de gènes régulateurs réprimés dans les cellules tumorales. Les molécules les plus récemment développées pour ces objectifs sont les inhibiteurs de histones déscétylases (HDAC, HDI) et de DNA méthyle transférases (DNMT, DMTI). Les HDI et les DMTI sont des molécules capables de réguler les mécanismes épigénétiques. Les HDI et DMTI sont actuellement impliqués dans des essays cliniques seuls ou en combinaison. Malgré des résultats encourageants, des effets secondaires importants sont observés Durant ces traitements essentiellement dus au manqué de sélectivité cellulaire de ces molécules. Des paramètres tels que la dose minimum efficace ou les propriétés de pénétration cellulaire doivent être améliorés pour diminuer les doses. In vivo et in vitro ces mécanismes épigénétiques peuvent être exploités pour contrôler la mort cellulaire et dans les cancers humains l'expression cellulaire différenciée de gènes associés aux antigènes. D'un point de vue clinique, les DMTI et HDI peuvent promouvoir l'expression d'antigènes tumoraux ainsi que le complexe histocompatible majeur de classe I (MHC I) et la réponse immunitaire, des paramètres additionnels qui pourraient améliorer les thérapies anti tumorales. Ce projet présente une approche innovante où des prodrogues de HDI et DMTI seront conjuguées sur un vecteur polymérique. Les particules obtenues auront une taille nanométrique pour bénéficier de l'effet EPR et de l'endocytose. Les applications ciblées dans ce travail sont de