Projet ANR-10-BLAN-1106 – AlMHA : Rôle des macrophages alternatifs dans l’athérosclérose humaine et fonctions du récepteur nucléaire PPARg
Programme : Sciences de la vie, de la santé et des écosystèmes :  Physiologie, métabolisme, physiopathologie, santé publique (Blanc SVSE 1) 2010
Année de financement : 2010
Coordinateur du projet : Madame Giulia CHINETTI-GBAGUIDI (UNIVERSITE DE LILLE II [DROIT ET SANTE])
Partenaires : Interface Sang Vaisseaux et Réparation Cardiovasculaire; Récepteurs Nucléaires, Maladies Cardiovasculaires et Diabète
Montant : 417488.0 euros
Date de début : 2010
Durée : 36 mois
Résumé : Les macrophages sont des cellules centrales dans le développement des désordres métaboliques et des pathologies associées, telles que l'athérosclérose, car ils peuvent infiltrer la paroi artérielle, accumuler des lipides (en particulier le cholestérol) et contribuer au maintien d'un état inflammatoire et prothrombotique . L’état d’activation et les fonctions des macrophages sont profondément influencés par la présence de cytokines dans l’espace environnant. Les cytokines de type Th1 (IFNg, IL-1b) induisent un état d’activation dit «classique» ou M1. En revanche, des cytokines Th2 (IL-4, IL-13) induisent une activation «alternative» ou M2. Les macrophages M1 produisent principalement des cytokines pro-inflammatoires. Les macrophages M2 produisent des facteurs anti-inflammatoires tels que l'IL-10, le TGFb et l’antagoniste du récepteur de l’IL-1b (IL-1Ra), promeuvent l’angiogenèse et ont des capacités de réparation et de remodelage du tissu endommagé. Au cours des dernières années nous avons acquis une expertise reconnue dans l’étude de la différentiation des monocytes en macrophages et la caractérisation des macrophages M1/M2 et nous avons été les premiers à démontrer l’existence des macrophages alternatifs au sein des lésions d’athérosclérose humaine. 
Nous avons démontré que les plaques athérosclérotiques humaines expriment des marqueurs des macrophages M2 et que cette expression corrèle positivement avec les taux d’expression du récepteur nucléaire  Peroxisome Proliferator-Activated Receptor  (PPARg). Nous avons démontré que l’activation de PPARg par ses ligands promeut la différentiation des monocytes humains en macrophages M2 et augmente le pouvoir anti-inflammatoire de ces cellules. L’ensemble de ces résultats originaux suggère un rôle potentiel des macrophages M2 dans la pathologie de l’athérosclérose et propose une nouvelle fonction de PPARg dans la différentiation des monocytes en macrophages M2 alternatifs. L’intérêt suscité autour des macrophages alternatifs dans le contexte patho-physiologique de l’athérosclérose est grandissant. Ces macrophages sont présentés comme de nouvelles cibles thérapeutiques de part leurs propriétés anti-inflammatoires. Cependant, aucune donnée n’est disponible dans la littérature concernant leur rôle potentiel dans les plaques d’athérosclérose. L'objectif général du projet est de caractériser les populations de macrophages alternatifs dans l’athérosclérose humaine et d’étudier la modulation de leur fonction par le récepteur nucléaire PPARg en utilisant des approches in vivo et in vitro. Nous proposons de 1) de caractériser les sous populations de macrophages M1 et M2 dans les plaques athérosclérotiques humaines isolées par endarterectomie en terme de métabolisme lipidique (notamment du cholestérol) et prothrombotique (voie du facteur tissulaire) et d’étudier l’impact du phénotype métabolique des donneurs sur la distribution de ces populations, 2) de caractériser in vitro le métabolisme du cholestérol de ces cellules, leur potentiel thrombogène et étudier sa modulation par PPARg et 3) d’étudier de façon plus globale les mécanismes moléculaires d’action de PPARg qui entraînent une augmentation de la différenciation des monocytes en macrophages alternatifs M2. Pour cela, nous utiliserons des échantillons humains (plaques d'athérosclérose et monocyte/macrophages en culture primaire). Des techniques d’histologie, microdissection laser, biologie cellulaire et moléculaire et de biochimie seront utilisées de façon complémentaire. Comprendre le processus de différenciation des monocytes en macrophages, leur devenir dans la plaque d’athérosclérose ainsi que la modulation de ces processus par PPARg, constitue un champ d’investigation original et prometteur dans l’espoir de développer des nouvelles stratégies thérapeutiques. De plus, le choix de travailler exclusivement avec des échantillons humains nous permet une extrapolation directe des résultats obtenus au contexte pathologique étudié.