Projet ANR-10-MIDI-0012 – PurPID : Signalisation par les récepteurs purinergiques: vers l'identification de cibles thérapeutiques dans les maladies inflammatoires pulmonaires
Programme : Mécanismes Intégrés de l'Inflammation (MI2) 2010
Année de financement : 2010
Coordinateur du projet : Madame Isabelle COUILLIN (CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION REGIONALE CENTRE POITOU-CHARENTES)
Partenaires : Institut Européen des Membranes; Institut de Génomique Fonctionnelle; Foie, Métabolismes et Cancer
Montant : 481399.0 euros
Date de début : 2011
Durée : 36 mois
Résumé : L’inflammation est un mécanisme fondamental de défense du système immunitaire contre l’infection mais aussi la destruction cellulaire, permettant ainsi la réparation des tissus endommagés et le retour à une situation physiologique. Cependant, une inflammation non contrôlée peut être la cause de l’aggravation de la maladie, voir être à l’origine de la pathologie, ceci aboutissant au développement de maladies auto-inflammatoires ou auto-immunes. L’inflammation joue un rôle important dans les maladies pulmonaires comme l’asthme, la broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) ou la fibrose pulmonaire, les cellules recrutées au niveau des tissus produisant des médiateurs de l’inflammation tels que des chimiokines et des cytokines. Ces processus conduisent à une réparation tissulaire  anormale et /ou à la destruction des tissus. Récemment, a été découvert l’inflammasome NLRP3, complexe protéique intra-cytoplasmique dont l’activation conduit à la maturation et la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires telle que l’interleukin-1beta (IL-1b) (Martinon et al., 2009). Cette découverte a été faite grâce à l’étude de maladies auto-inflammatoires rares provoquées par différentes mutations dans le récepteur NLRP3 conduisant à l’activation constitutive de l’inflammasome NLRP3 et la production en excès d’IL-1b. L’inflammasome NLRP3 et l’IL-1b constituent la pierre angulaire de nombreuses pathologies inflammatoires (Martinon and Tschopp, 2004; McGonagle et al., 2007). Nous avons montré le rôle essentiel  de l’IL-1b et de l’inflammasome NLRP3 dans l’inflammation provoquée par l’agression des tissus pulmonaires (Gasse et al., 2007; Gasse et al., 2009). Une meilleur compréhension des mécanismes moléculaires et cellulaires de l’inflammation pulmonaire conduisant à la fibrose est absolument requise afin d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour cette maladie pour laquelle il n’existe aucun traitement efficace. Nous proposons d’étudier les mécanismes de l’inflammation provoquée par l’agression des poumons à différents niveaux: au niveau de l’organisme entier par l’étude expérimentale chez la souris, au niveau tissulaire sur des biopsies de patients, au niveau cellulaire  avec des lignées cellulaires de souris, d’origine humaine ou de patients et enfin au niveau moléculaire par la recherche de partenaires protéiques des voies de signalisation des récepteurs cellulaires impliqués dans l’inflammation. 
L’objectif de ce projet est de déterminer si l’ATP extracellulaire  est un signal de danger libéré en réponse à l’agression pulmonaire, alertant ainsi le système immunitaire et conduisant à l’inflammation et la fibrose pulmonaire à travers la production d’IL-1ß. Ce programme sera focalisé sur l’étude du rôle de la signalisation purinergique et  en particulier celui des récepteurs P2X7 et P2X4, de la pannexin-1 dans l’inflammation provoquée par l’ATP. Les voies de signalisation intracellulaires reliant les P2XR à un phénotype inflammatoire seront identifiées à travers la combinaison des modèles moléculaires, cellulaires et de modèles intégratifs. En parallèle, la caractérisation de ATP en tant que signal de danger endogène induit et/ou libéré par les cellules mourantes sera adressée par l’utilisation de matériel clinique obtenu de patients présentant une fibrose pulmonaire idiopathique (IPF). L’analyse de l’expression des P2XR et de molécules associées à l’inflammation dans les poumons des patients atteints de fibrose pulmonaire interstitielle sera effectuée. Enfin, ce programme pourrait non seulement permettre de valider les récepteurs  purinergiques comme cible thérapeutique potentielle dans le traitement de l’inflammation pulmonaire, mais aussi d’identifier de nouvelles cibles de signalisation potentielles en aval de ces récepteurs.