Projet ANR-13-SAMA-0010 – CERBAIS : Le récepteur BAI3 et sa voie de signalisation dans l'etiologie de la schizophrénie: des modèles de souris aux patients.
Programme : Santé Mentale - Addictions (SAMENTA) 2013
Année de financement : 2013
Coordinateur du projet : Madame FEKRIJE SELIMI (Equipe Régulation moléculaire de la synaptogénèse chez la souris)
Partenaires : Centre Interdisciplinaire de Recherche en Biologie; Institut des Neurosciences Cellulaires et Intégratives; Centre de Psychiatrie et Neurosciences
Montant : 395023.0 euros
Date de début : 2014
Durée : 42 mois
Résumé : La schizophrénie est une maladie multifactorielle, dont une composante génétique importante, caractérisée par des symptômes positifs, négatifs et des déficits cognitifs. L’hypothèse actuelle est que la schizophrénie est une maladie neurodévelopmentale due à des déficits de la dendritogenèse et de la synaptogenèse neuronale. La famille des récepteurs « Brain Angiogenesis Inhibitor » BAI est une sous-famille des récepteurs couplés aux protéines G, dont le rôle dans le système nerveux est encore mal connu. Plusieurs études génétiques ont montré l’association avec la schizophrénie de polymorphismes ou de variants du nombre de copie dans le gène codant le récepteur BAI3. Les caractéristiques des BAI et les données obtenues par l’équipe du coordinateur du projet suggèrent un rôle important de ces récepteurs dans la formation des réseaux de neurones. En particulier, ils pourraient coordonner l’acquisition de l’architecture neuronale avec la synaptogenèse pendant le développement du cerveau. Le projet proposé constitue une approche multidisciplinaire, allant de la recherche fondamentale à la recherche translationnelle, qui vise à mieux comprendre le rôle de la voie de signalisation du récepteur BAI3 au cours du développement du cerveau et à démontrer son implication dans l’étiologie de la schizophrénie. Le récepteur BAI3 est exprimé dans diverses régions du cerveau y compris dans les cellules de Purkinje du cervelet. Un nombre croissant de données montrent des déficits du cervelet dans la schizophrénie, particulièrement chez les patients avec un score important pour les signes neurologiques mineurs et un déficit cognitif accru. Pour cette raison et parce que le système olivo-cérébelleux est particulièrement bien décrit d’un point de vue cellulaire, physiologique et comportemental, nous concentrerons notre étude de la fonction et de la voie de signalisation de BAI3 dans les cellules de Purkinje du cervelet. Tout d’abord, nous allons générer des souris génétiquement modifiées avec des déficits de signalisation de BAI3. Les conséquences sur le réseau neuronal seront alors caractérisées au niveau morphologique, physiologique  et comportemental. Cette étude permettra donc d’obtenir une description des corrélats morphologiques et physiologiques des comportements qui sont représentatifs des symptômes de la schizophrénie et identifiera les symptômes dus à des déficits cérébelleux. Ensuite, nous combinerons la transgénèse, la biochimie et la spectrométrie de masse pour identifier des partenaires de BAI3 dans les neurones in vivo, et nous utiliserons une approche ARN interférence pour faire une étude fonctionnelle in vivo du rôle de ces candidats dans la formation et le fonctionnement des réseaux neuronaux. Enfin, nous combinerons des études génétiques d’association chez les patients atteints de schizophrénie avec des études fonctionnelles permettant, dans des cultures neuronales, la caractérisation des polymorphismes identifiés. Nous pourrons alors produire des « neurones » transdifférenciés à partir de cellules des patients avec des polymorphismes intéressants pour confirmer les déficits dans la voie de signalisation BAI3 et pour tenter des les corriger en modulant la voie BAI3 grâce à des modifications génétiques. Cette étude, qui bénéficie de la complémentarité des différent partenaires, permettra non seulement d’obtenir une meilleure compréhension des bases moléculaires de la schizophrénie, mais aussi de produire des modèles animaux pour cette maladie et de confirmer au niveau fonctionnel les études d’association génétique en utilisant des modèles cellulaires établis directement à partir des patients. Ce projet pourra donc ouvrir de nouvelles voies de recherche et identifiera de nouveaux candidats pour le développement de nouveaux traitements thérapeutiques.