Projet ANR-13-JSV1-0001 – BETA-DYN : Dynamiques vasculaires et cellulaires dans les îlots pancréatiques lors du diabète de type 1
Programme : JCJC - SVSE 1 - Physiologie, physiopathologie, santé publique (JCJC SVSE 1) 2013
Année de financement : 2013
Coordinateur du projet : Madame Marie SCHAEFFER (INSTITUT DE GENOMIQUE FONCTIONNELLE)
Partenaires : Institut de Génomique Fonctionnelle
Montant : 254808.0 euros
Date de début : 2014
Durée : 48 mois
Résumé : Le diabète de type 1 (T1D) est une maladie auto-immune généralement diagnostiquée chez les enfants et caractérisée par la destruction des cellules beta du pancréas, seules cellules capables de produire l'insuline. Les étapes précoces du développement de la maladie impliquent des modifications vasculaires dans les ilots de Langerhans, suivies d’une infiltration par des cellules immunitaires. La défaillance des ilots fait donc intervenir les capillaires, n’étant plus capables de fournir un environnement favorable aux cellules beta, et les lymphocytes auto-réactifs, portant le coup fatal. Cependant, les mécanismes responsables de la modification des propriétés vasculaires, les molécules impliquées dans les communications capillaires-lymphocytes, et les dynamiques cellulaires conduisant à la destruction des cellules beta restent encore largement inexplorés. L’objectif global de ce projet est d’étudier le rôle du système vasculaire des ilots dans la fonction des cellules beta et durant le T1D, ainsi que les mécanismes de destruction de cellules beta, in vivo.
Le premier objectif est de déterminer comment les modifications vasculaires dans les ilots durant le diabète influencent la fonction des cellules beta. Les dynamiques sanguines peuvent influencer les communications intercellulaires et la sécrétion d’hormone. Cependant, le rôle des dynamiques de flux sanguin dans la fonction des cellules beta est encore peu connu. De plus, il reste à élucider si les modifications vasculaires dans les ilots lors du diabète coïncident avec un défaut de fonction des cellules beta ou/et une attaque immune. C’est pourquoi 3 paramètres seront analysés : l’infiltration immune, la vitesse du flux sanguin, et l’activité métabolique des cellules beta. Ceci nous permettra de déterminer la séquence précise des événements et l’interdépendance entre ces 3 paramètres, au cours du développement de la maladie.
Le second objectif est de comparer par transcriptome les profils d’expression des cellules vasculaires d’ilots sains ou pré-diabétiques, afin d’identifier les acteurs précoces du développement de la maladie. Le rôle exact des cellules endothéliales des ilots dans le recrutement des cellules immunitaires reste à élucider. L’identification de facteurs spécifiquement exprimés par les cellules endothéliales d’ilots diabétiques nous permettra de mieux comprendre le rôle de ces cellules dans la maladie, et d’identifier de potentielles cibles thérapeutiques.
Notre troisième objectif est d’étudier la dynamique d’infiltration des ilots et de destruction des cellules beta par les cellules immunitaires. La destruction immunitaire des cellules beta fait intervenir les lymphocytes CD8 et CD4. Les dynamiques des interactions impliquées in vivo n’ont cependant pas été caractérisées et leur compréhension est essentielle pour élucider les mécanismes mis en jeu lors de la destruction des cellules beta. Nous étudierons les dynamiques cellulaires induisant la mort des cellules beta par les cellules CD8 et CD4, en visualisant directement les interactions  entre lymphocytes CD4/CD8 et cellules beta.
Etant donné la complexité des composantes génétiques et environnementales impliquées dans le développement du T1D, nous utiliserons un modèle de souris transgénique permettant une induction rapide et synchronisée du diabète, ainsi que le modèle de souris non-obese diabetic (NOD) qui permet de reproduire différents aspects de la maladie humaine. Afin d’observer les dynamiques vasculaires et cellulaires in vivo dans les ilots en temps réel, nous utiliserons de nouvelles approches de microscopie à 2-photons et de chirurgie développées dans le laboratoire d’accueil. Cette approche originale nous permettra de mieux comprendre la contribution du réseau vasculaire des ilots dans le développement de la maladie, et les mécanismes impliqués dans la destruction des cellules beta ; des informations particulièrement utiles pour le développement de nouvelles stratégies d’intervention.