Projet ANR-15-CHIN-0002 – IMOCA : Etude et développement de nouvelles stratégies thérapeutiques anticancéreuses basées sur l’immunomodulation et les cellules dendritiques
Programme : Chaires industrielles (Chaires industrielles) 2015
Année de financement : 2015
Coordinateur du projet : Monsieur Sebastian AMIGORENA (INSTITUT CURIE - SECT DE RECHERCHE)
Partenaires : Fondation de recherche
Montant : 1599999.0 euros
Date de début : 2015
Durée : 48 mois
Résumé : Le traitement du cancer vit une véritable « révolution », passant d’une stratégie « ciblant la tumeur » à « ciblant le système immunitaire ». Le blocage des checkpoints des voies immunitaires par des Ac anti-CTLA-4 ou anti-PD1, a donné des résultats cliniques impressionnants avec un profil de toxicité acceptable. Une efficacité thérapeutique de ces agents a été rapportée dans le mélanome métastatique et le carcinome des cellules rénales. Améliorer les réponses encore partielles et les étendre à d’autres indications représentent des objectifs majeurs de santé publique.
Les cancers pour lesquels les Ac anti-checkpoint ont montré une meilleure efficacité clinique, sont les cancers qui présentent un nombre élevé de mutations somatiques, ce qui suggère que ces agents thérapeutiques libèrent des réponses anti-tumorales préexistantes, très probablement dirigées contre des antigènes (Ag) tumoraux mutés. Augmenter les réponses immunitaires anti-tumorales, devrait donc agir en synergie avec les Ac anti-checkpoint.
D’ailleurs, les traitements par des Ac anti-checkpoint a permis, dans des modèles murins, d’inverser le contrôle par la tumeur du système immunitaire. Les signaux répressifs générés par la tumeur sur le système immunitaire sont, en partie, médiés par la population de lymphocytes (LT) dite « suppresseurs », les cellules T régulatrices (Treg). Cependant, les Treg ne sont pas les seules cellules suppressives des tumeurs. Les cellules myéloïdes, les cellules du stroma et les autres cellules lymphoïdes peuvent également être suppressives. D'autre part, les cellules dendritiques (CD) jouent un rôle central dans l'initiation des réponses immunitaires. Ce sont les seules cellules induisant efficacement la réponse des LT CD8 + effectrices sur les tumeurs grâce à un processus communément appelé «présentation croisée». Les CD peuvent également participer à l'immunosuppression sous influence de l'environnement de la tumeur. Les protéines de surface des CD et des autres cellules permettant l’activation des Treg ou supprimant les fonctions des LT CD8 +,  représentent donc des cibles prometteuses pour l'immunomodulation.
Ainsi, ce projet intitulé « Étude et développement de nouvelles stratégies thérapeutiques anti-cancéreuses basées sur l'immunomodulation et les cellules dendritiques » - porté par la chaire industrielle IMOCA - est dédié à la compréhension de l’immunité du cancer et au développement de nouvelles thérapies dans le traitement du cancer. Le programme scientifique comprend 5 axes complémentaires :
• Un axe d’étude transversal des mécanismes moléculaires de l’immunité et de l’immunomodulation. Ce WP consiste à comprendre les mécanismes fondamentaux de présentation croisée des Ag tumoraux aux LT CD8+ et à définir de nouvelles stratégies pour induire des réponses immunitaires anti-tumorales.
• Trois axes d’étude pour le développement de nouvelles thérapies :
o	WP 2 : Développement de nouveaux modèles murins humanisés pour évaluer l’activité d’immunothérapies innovantes et analyser le mécanisme d’action des Ac immunomodulateurs.
o	WP 3 : Exploration du rôle d’Axl dans l’induction des cellules Th17 dans le cancer et développement d’outils originaux ciblant Axl dans l’immunothérapie du cancer.
o	WP 4 : Développement de nouveaux outils pour augmenter l’efficacité de la présentation croisée et concevoir des combinaisons thérapeutiques les associant avec des Ac immunomodulateurs.
• Un axe de formation et de communication pour renforcer l’impact du projet et communiquer sur les résultats de la chaire.
La chaire industrielle IMOCA incarnera un modèle unique de collaboration public-privé dans le domaine de l’immunomodulation, au sein duquel les cultures de la recherche fondamentale et du développement de nouvelles thérapies agiront en synergie. Ce sera un outil précieux pour promouvoir la conception rationnelle et le développement de thérapies innovantes, et former des personnels hautement qualifiés adaptés aux deux cultures.