Projet ANR-13-BSV5-0016 – AlzABox : Oxydation du peptide amyloïde bêta et conséquences dans l'étiologie de la maladie d'Alzheimer.
Programme : Blanc - SVSE 5 - Physique, chimie du vivant et innovations biotechnologiques (Blanc SVSE 5) 2013
Année de financement : 2013
Coordinateur du projet : Monsieur Fabrice COLLIN (Laboratoire de Chimie de Coordination, CNRS UPR 8241, Université Paul Sabatier)
Partenaires : Centre de Recherches sur la Cognition Animale; Laboratoire public; Laboratoire de Chimie de Coordination
Montant : 292458.0 euros
Durée : 36 mois
Résumé : La maladie d’Alzheimer (MA) est la première cause de démence chez les personnes âgées, avec une personne sur vingt touchée dans le monde. L’une de ses caractéristiques est l’observation post-mortem de plaques séniles, composées principalement du peptide amyloïde bêta (Aß) et des ions métalliques (cuivre, fer ou zinc). Le peptide Aß s’agrège en fibrilles amyloïdes, retrouvées dans les plaques séniles, alors qu’il est présent sous forme soluble chez les sujets sains. Ainsi, l’agrégation est un processus critique dans le développement de la maladie et ses intermédiaires (souvent appelés oligomères) semblent être les espèces les plus toxiques, capables d’initier un stress oxydant par la production d’espèces réactives de l’oxygène (ROS). Si les ions métalliques (Cu, Fe) sont impliqués dans la production de ROS, ils peuvent également se lier directement au peptide Aß et participer à son auto-agrégation. Ainsi, les complexes formés entre les ions métalliques et le peptide Aß seraient responsables d’une toxicité induite accrue, impliquée dans le développement de MA. L’étude de ces complexes apparaît comme particulièrement prometteuse dans la compréhension des mécanismes qui sous-tendent le développement de cette maladie.
	L’objectif du projet AlzABox est d’étudier les relations existantes entre le stress oxydant induit par les ions métalliques, les dommages subit par le peptide Aß et les conséquences qui en découlent sur les mécanismes majeurs impliqués dans l’étiologie de MA (agrégation, production de ROS et toxicité cellulaire). Le projet propose une approche pluridisciplinaire, aux frontières de la chimie, de la biologie et du vivant, de manière à i) caractériser finement les dommages oxydatifs subit par le peptide Aß par l’étude de modèles in vitro et in vivo, ii) comprendre les conséquences de l’oxydation du peptide Aß sur ses capacités d’agrégation, sa production de ROS, sa coordination avec des ions métalliques et sa toxicité cellulaire, iii) établir des mécanismes d’oxydation, biologiquement pertinent, pouvant être impliqués dans le développement de la maladie. Des méthodologies analytiques basées sur la spectrométrie de masse (couplage à la chromatographie, haute résolution), la chimie de coordination, la biologie de systèmes cellulaires ou vivants sont autant de disciplines qui participeront à l’enrichissement des connaissances au niveau moléculaire, tout en assurant la pertinence biologique, clés du succès du projet.
	L’approche novatrice et originale proposée dans le projet AlzABox doit permettre d’identifier les modifications subies par le peptide Aß, en conditions de stress oxydant : identification des acides aminés oxydés, nature de l’oxydation en relation avec l’état initial d’agrégation du peptide Aß (monomères, oligomères, agrégats amorphes, fibrilles), définition des cibles privilégiées par les ROS et influence du facteur temps, événements primaires du processus d’oxydation. L’examen des modes de coordination des espèces oxydées de Aß aux ions métalliques (Cu+, Cu2+, Zn2+) puis les capacités de celles-ci à s’agréger, à produire des ROS ou à présenter une toxicité cellulaire devrait permettre de proposer le ou les mécanismes responsables de l’oxydation du peptide Aß et de son impact délétère sur les neurones. Les résultats obtenus sur modèles murins de MA à différents stades de son développement, ainsi que sur des échantillons de cerveaux de patients décédés de MA, seront analysés et comparés aux résultats acquis sur les modèles in vitro. Ces études comparées permettront de dégager des mécanismes majeurs, biologiquement pertinents.
	Finalement, l’approche duale modèles in vitro/essais in vivo du projet AlzABox devrait contribuer de façon significative à renforcer la connaissance scientifique de la pathologie de MA, et ultérieurement, donner naissance à de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant les stades précoces de la maladie.