Projet ANR-15-CE37-0002 – SMALA : Modèles statistiques pour la maladie d'Alzheimer et le vieillissement
Programme : Systèmes informatiques et numériques, phénotypage, organismes et pathologies virtuelles, Recherche méthodologique, informatique et statistique pour répondre aux défis conceptuels et technologiques du développement de la recherche en santé (DS0404) 2015
Année de financement : 2015
Coordinateur du projet : Madame Helene Jacqmin-Gadda (Equipe Biostatistique - centre de recherche Inserm U897)
Partenaires : Laboratoire public; Københavns Universitet; Laboratoire public; Laboratoire public; Neuropsychiatrie : Recherche Épidémiologique et Clinique
Montant : 352040.0 euros
Date de début : 2015
Durée : 48 mois
Résumé : Actuellement près de 30 millions de personnes souffrent de la maladie d’Alzheimer (MA) dans le monde et ce nombre devrait fortement augmenter dans les prochaines années en raison du vieillissement de la population. Une meilleure connaissance de la maladie et des facteurs influençant le risque de la développer au cours de la vie ou modifiant le cours de son évolution serait un atout essentiel afin d’envisager des interventions visant à réduire sa fréquence ou ses conséquences. La MA est une maladie complexe impliquant de multiples processus (cognitif, fonctionnel, anatomique,…) et différentes phases de déclin. L’étude de son histoire naturelle et de ses facteurs de risque ou de progression repose sur l’analyse longitudinale de données de cohortes observationnelles de personnes âgées soumises à un risque de décès élevé et à des mécanismes de censures et troncatures complexes (notamment la censure par intervalle de l’âge d’apparition de la maladie). L’aspect multifactoriel de la maladie et les processus de sélection soulèvent de nombreux challenges méthodologiques que ce projet propose de relever.
Grâce à une collaboration étroite entre biostatisticiens, neuropsychologues, épidémiologistes et cliniciens, ce projet a pour objectif de développer de nouvelles méthodes statistiques permettant l’étude du risque de MA vie-entière et une analyse approfondie de l’histoire naturelle de la maladie. Il se décompose en quatre axes de travail. Le premier vise à comparer les méthodes d’analyse longitudinale utilisées lorsque le suivi des participants de la cohorte peut être tronqué par le décès, afin d’établir des recommandations sur le choix de la meilleure méthode selon l’objectif de l’analyse. Le second axe de recherche a pour objectif le développement de modèles de régression pour le risque de MA vie entière ou l’espérance de vie sans MA, en tenant compte de la censure par intervalle de l’âge de début de la maladie et du risque concurrent de décès. Ceci permettra de quantifier simplement l’association des différents facteurs avec ces indicateurs de santé publique. Les deux derniers axes de recherche seront centrés sur le développement de modèles multivariés pour l’analyse approfondie de la progression de la maladie avant et après le diagnostic.  Dans le 3eme axe, des modèles multi-processus seront proposés afin d’étudier l’évolution simultanée et les interrelations entre les différents processus impliqués dans la MA et le diagnostic de MA. Nous étudierons par exemple l’évolution des processus cognitifs mesurés par des tests neuropsychologiques, l’évolution de l’incapacité fonctionnelle mesurée par des échelles d’autonomie, et les processus anatomiques mesurés par imagerie cérébrale. Le dernier axe vise à identifier les différentes phases de la maladie en introduisant des états latents dans ces modèles.
Les méthodes proposées seront appliquées aux données des cohortes gérées par les équipes 2, 3 et 4 (Paquid, AMI, 3C et sous projet COGICARE, MEMENTO). Ces cohortes de durées et de tailles variables comportent des évaluations approfondies et répétées de la cognition et de l’incapacité et certaines incluent des IRM cérébrales répétées. Les données de la cohorte ADNI, particulièrement riche sur le plan de l’imagerie cérébrale, seront également utilisées.
Ce projet aura donc deux retombées principales:
-	L’amélioration des méthodes d’analyse statistique longitudinale des processus de dégradation dans la MA qui seront applicables à l’étude de nombreuses maladies chroniques.
-	Une meilleure connaissance des processus pathologiques en jeux dans la MA, de ses principales phases de progression et des facteurs modulant le risque et la progression de la maladie. Ceci permettra d’identifier des facteurs et des phases clés pour des interventions futures visant à réduire la charge de la MA. Les modèles pour le risque vie-entière ou l’espérance de vie sans MA permettront une évaluation plus directe de l’impact possible de différents scénarios d'intervention.