Projet ANR-12-EMMA-0014 – Amiflow : Stratégie thérapeutique de restauration du flux coronaire en post-infarctus
Programme : Emergence (Emergence) 2012
Année de financement : 2012
Coordinateur du projet : Monsieur Stéphane GERMAIN (Centre Interdisciplinaire de Recherche en Biologie - Collège de France - Equipe Hypoxie, angiogenèse et intégrité vasculaire en pathologies cardiovasculaires et tumorales)
Partenaires : Centre Interdisciplinaire de Recherche en Biologie; INSERM TRANSFERT; Institut Mondor de Recherche Biomédicale
Montant : 300976.0 euros
Date de début : 2013
Durée : 24 mois
Résumé : La stratégie la plus efficace pour limiter la taille de l'infarctus du myocarde (IDM) et les dégâts tissulaires, est de reperfuser le tissu myocardique le plus rapidement possible. La restauration du flux sanguin dans le tissu ischémique permet d’apporter de l’oxygène et des nutriments au myocarde et de limiter l’extension de l’IDM. Cependant, cette reperfusion entraine également des lésions liées à une dysfonction microvasculaire et l'induction d'une perméabilité vasculaire. Chez 5 à 50% des patients se présentant avec un IDM (ST+), l’angioplastie primaire permet une recanalisation complète des artères coronaires épicardiques sans pour autant obtenir une reperfusion myocardique optimale: phénomène connu comme « no-reflow ». La détérioration de l’intégrité vasculaire contribue, pour large part, aux dégâts vasculaires, aux hémorragies, à l’oedème, à l’inflammation, autant de phénomènes qui participent au no-reflow. Sa prévention, recommandée par l'ACC/AHA, est en enjeu thérapeutique important pour favoriser le flux myocardique au cours de la reperfusion et ainsi améliorer la fonction cardiaque et prolonger la survie. L'hypoxie résultante de l'ischémie induit l'expression du VEGF (vascular endothelial growth factor), aussi appelé VPF (Vascular Permeability Factor) au cours de l'IDM. Le VEGF induit la perméabilité vasculaire par déstabilisation des jonctions interendothéliales. Ces vaisseaux fuient et participent à la constitution de l'oedème et l'infiltration leucocytaire, tous deux préjudiciables pour la guérison. Les partenaires de ce projet ont précédemment caractérisé et publié les effets protecteurs de l’ANGPTL4 (angiopoietin-like 4) (Galaup et al. Circulation, 2012), qui appartient à la superfamille des angiopoïétines. Nous venons de monter qu'ANGPTL4 est exprimé dans le tissu cardiaque qui a souffert de l'ischémie, aussi bien chez l'homme que chez la souris. L’invalidation d’angptl4 chez la souris conduit à une augmentation de la taille de l’IDM. Puis, nous avons démontré qu’ANGPTL4 n’a pas d’effet direct sur la survie des cardiomyocytes,. Nous avons alors caractérisé une désorganisation massive des molécules des jonctions adhérentes des cellules endothéliales dans la partie du coeur ayant souffert de l’ischémie chez les souris KO par rapport aux souris sauvages, signant des dommages vasculaires plus importants. De façon intéressante, ce phénotyme KO a été réversé lors de l'administration de la protéine ANGPTL4 humaine recombinante, produite au laboratoire. Nous avons alors étudié le no-reflow chez le lapin, chez qui ce phénomène est classiquement étudié. Nous montrons que l’injection de la protéine ANGPTL4 humaine recombinante 5 minutes avant l’induction de l’ischémie réduit la taille de l’infarctus, limite le no-reflow et les hémorragies. L’ensemble de ces résultats a fait l’objet d’un dépôt de brevet par INSERM Transfert (ANGIOPOIETIN-LIKE PROTEIN 4 (ANGPTL4) POLYPEPTIDES FOR USE IN THE PRESERVATION OF VASCULAR ENDOTHELIAL CELL BARRIER INTEGRITY) au mois de Janvier 2011. La thérapie protéique ANGPTL4 pourrait être donc une nouvelle approche pharmacologique prometteuse, seule ou combinée avec d’autres stratégies, pour induire une cardioprotection à la phase aigue de l’infarctus du myocarde en ciblant le phénomène de no-reflow. Ainsi, nous proposons 3 workpackages destinés à i) produite la protéine recombinante ANPGTL4 tout au long du développement des 2 ans de ce projet. Nous aurons besoin d'environ 120 mg de protéine recombinante sur la totalité du projet et nos derniers développments techniques permettent une telle production ii) a- définir la dose d'ANGPTL4 active à la reperfusion chez la souris et b- déterminer le profil pharmacologique cardioprotecteur de cette protéine ANGPTL4 (plateau et fenètre de cardioprotection) et iii) démontrer que la cardioprotection médiée par ANGPTL4 est due à une inhibition du phénomène de no-reflow dans un modèle préclinique relevant en recherche cardiovasculaire, le porc.