Projet ANR-12-BS07-0027 – ProTarget : Systèmes moléculaires programmés pour le double ciblage de la vascularisation tumorale
Programme : Blanc - SIMI 7 - Chimie moléculaire, organique, de coordination, catalyse et chimie biologique (Blanc SIMI 7)
Année de financement : 2012
Coordinateur du projet : Monsieur Sébastien PAPOT (Institut de Chimie des Milieux et des Matériaux de Poitiers)
Partenaires : Pharmacochimie; Institut de Chimie des Milieux et des Matériaux de Poitiers
Montant : 299505.0 euros
Date de début : 2013
Durée : 36 mois
Résumé : Une chimiothérapie vectorisée pour le traitement des cancers du sein et du pancréasAfin d'augmenter la sélectivité des chimiothérapies anticancéreuses, nous proposons de développer des systèmes moléculaires programmés pour (1) libérer de puissants agents antivasculaires au sein des cellules endothéliales tumorales et (2) inhiber l'angiogénèse en bloquant le VEGFR.
Vers des poly-chimiothérapies vectorisées pour le traitement des tumeurs solidesLa chimiothérapie conventionnelle ne permet pas de guérir la majorité des cancers courants. La plupart des médicaments utilisés cliniquement présentent peu de sélectivité vis-à-vis des cellules tumorales et s’attaquent également aux tissus sains. Cette destruction non-sélectiveentraîne de sévères effets secondaires et conduit souvent à l’arrêt prématuré du traitement. Ainsi, le développement de nouveaux agents anticancéreux conçus pour détruire sélectivement les tumeurs sans affecter les organes sains est devenu l’un des défis majeurs dela recherche contre le cancer.L’objectif de ce projet est de concevoir et d’étudier un large éventail de vecteurs thérapeutiques, capables de véhiculer des agents anticancéreux de natures variées afin de développer des poly-chimiothérapies ciblées pour le traitement des tumeurs solides.
Conception de systèmes moléculaires programmés pour reconnaitre et détruire les tumeursAfin d’augmenter la sélectivité des chimiothérapies nous avons conçu des systèmes moléculaires programmés pour (1) véhiculer de puissants agents anticancéreux dans l’organisme sans affecter les tissus sains, (2) reconnaitre soit les spécificités membranairesdes cellules cancéreuses soit certaines particularités du microenvironnement tumoral et (3) déclencher une activité cytotoxique exclusivement dans les tissus malins. En fonctionnant selon ce mode d’action, ces systèmes moléculaires déposent l’agent anticancéreux sélectivement dans la zone à traiter, limitant ainsi les effets secondaires observés lors de son administration systémique. En outre, ils permettent d’augmenter la concentration de l’espèce active au niveau de la tumeur afin d’aboutir à un traitement plus efficace.
Résumé de la soumission : Le cancer est un fléau qui ne cesse de progresser, faisant chaque année de plus en plus de victimes de part le monde. En 2008, 12,4 millions de nouveaux cas ont été diagnostiqués et 7,6 millions de personnes ont succombé à la maladie.  Selon l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) le cancer est devenu la première cause de mortalité dans le monde en 2010.En matière de chimiothérapie anticancéreuse, bien que de nombreux progrès aient été réalisés au niveau de l’optimisation des protocoles de traitements, peu de molécules présentant un mode d’action sélectif ont été découvertes. La plupart des médicaments utilisés cliniquement présentent peu de sélectivité vis-à-vis des cellules tumorales et s’attaquent également aux tissus sains. Cette destruction non-sélective entraîne de sévères effets secondaires et conduit dans la plupart des cas à l’arrêt prématuré du traitement. Ainsi, le développement de nouveaux agents anticancéreux conçus pour détruire sélectivement les tumeurs sans affecter les organes sains représente un intérêt majeur dans la lutte contre le cancer. Des études récentes ont mis en évidence quelques éléments qui permettent de différencier les tissus sains des tumeurs. Ces découvertes ont conduit au développement de plusieurs systèmes de ciblage thérapeutique. L’objectif de ces nouvelles stratégies est de véhiculer un médicament vers son site d’action à l’aide d’un vecteur non-toxique, puis de régénérer son activité anticancéreuse exclusivement au niveau de la tumeur. A ce jour, deux vecteurs de ce type, le Mylotarg et le Brentuximab, ont recu l'autorisation de mise sur le marché pour le traitement de tumeurs circulantes. En revanche, aucun vecteur permettant de traiter les tumeurs solides n'a encore été commercialisé. Le traitement des tumeurs solides est en effet plus difficile en raison de l’accessibilité réduite des cellules tumorales. Dans ce contexte, le ciblage de la vascularisation tumorale apparaît comme une alternative prometteuse. A travers ce projet, nous proposons d'étudier pour la première fois des vecteurs originaux, capables de cibler les cellules endothéliales tumorales et présentant à la fois des propriétés anti-angiogéniques et anti-vasculaires.
Résultats : Nous avons développé un nouveau concept de vectorisation basé sur l’utilisation de vecteurs glucuronylés capables de réagir de façon covalente avec l’albumine plasmatique selon une réaction de Michaël. Cette stratégie a été évaluée dans le cadre du traitement de tumeur
humaines du sein et du pancréas implantées chez la souris. Dans chaque cas, l’effet thérapeutique est remarquable avec une regression totale et durable de la masse tumorale, sans entrainer d'effets secondaires chez les animaux traités.
Perspectives : Les résultats obtenus sur le cancer du pancréas sont sans précédent, offrant ainsi un nouvel espoir pour le traitement de cette pathologie maline pour lequel il n’existe aujourd’hui aucune solution thérapeutique efficace. Ce concept a été breveté et licencié par une société pour réaliser son transfert chez l’homme.
Publications et brevets : 1- “An Enzyme-Responsive System Programmed for the Double Release of Bioactive Molecules through an Intracellular Chemical Amplification Process” M. Grinda, T. Legigan, J. Clarhaut, E. Peraudeau, I. Tranoy-Opalinski, B. Renoux, M. Thomas, F. Guilhot and S. Papot, Org. Biomol. Chem. 2013, 11, 7129-7133.
2- “A Dendritic b-Galactosidase-Responsive Folate-Monomethylauristatin E Conjugate” J. Alsarraf, E. Péraudeau, P. Poinot, I. Tranoy-Opalinski, J. Clarhaut, B. Renoux and S. Papot Chem. Commun. 2015, 51, 15792-15795.
3- “A Mechanically Interlocked Molecular System Programmed for the Delivery of an anticancer Drug” R. Barat, T. Legigan, I. Tranoy-Opalinski, B. Renoux, E. Péraudeau, J. Clarhaut, P. Poinot, A. E. Fernandes, V. Aucagne, D. A. Leigh and S. Papot Chem. Sci. 2015, 6, 2608-2613.
4- “Synthesis and biological evaluations of a monomethylauristatin E glucuronide prodrug for selective cancer chemotherapy” T. Legigan, J. Clarhaut, B. Renoux, I. Tranoy-Opalinski,A. Monvoisin, C. Jayle, J. Alsarraf, M. Thomas and S. Papot, Eur. J. Med. Chem. 2013, 67, 75-
80.
5- “b-Glucuronidase-Responsive Prodrugs for Selective Cancer Chemotherapy: an Update.” I. Tranoy-Opalinski, T. Legigan, R. Barat, J. Clarhaut, M. Thomas, B. Renoux and S. Papot, Eur. J. Med. Chem. 2014, 74, 302-313. 
6- PCT n°IB2015050914 “Conjugués et prodrogues pour le traitement du cancer et de maladies inflammatoires” déposé le 06/02/2015. Inventeurs : S. Papot, B. Renoux, I. Opalinski, T. Legigan.
7- “Diminished oligomerization in the synthesis of new anti-angiogenic cyclic peptide using solution- instead of solid-phase cyclization” S. Rubio, J. Clarhaut, E. Péeraudeau, M. Vincenzi, C. Soum, J. Guillon, S. Papot and L. Ronga Biopolymers 2016, 106, 368-75.