Projet ANR-06-PHYS-0028 – PROGRABETA : Programmation Génétique et Epigénétique du Pancréas Endocrine et Etiologie du Diabète. 
Relation avec les IGFs pancréatiques.
Programme : Physiopathologie des maladies humaines (Physio) (PHYSIO) 2006
Année de financement : 2006
Coordinateur du projet : UNIVERSITE DE PARIS VII [DENIS DIDEROT] (UNIVERSITE DE PARIS VII [DENIS DIDEROT])
Partenaires : Institut national de la recherche agronomique; Université Paris Diderot
Montant : 280000.0 euros
Date de début : 2007
Durée : 36 mois
Résumé : RESUME PROJET – Contexte scientifique et objectifs:"Les données récentes accréditent de façon convaincante l'idée que la masse totale de cellules bêta pancréatiques est diminuée lorsque le diabète de type 2 (DT2) est installé, chez le patient diabétique (analyse de pancréas post-mortem), mais aussi dans divers modèles animaux de DT2 spontané. 
Nos propres données avec le rat GK montrent que la masse bêta cellulaire est diminuée chez l'adulte GK chroniquement hyperglycémique, et que cette anomalie est la conséquence d'une perturbation de la mise en place des premières cellules bêta. Nous avons montré chez le foetus GK, que cette anomalie est associée à  une diminution (apoptose accrue et déficit de réplication) du pool des cellules pancréatiques indifférenciées au sein desquelles se trouvent les précurseurs endocrines. L'objectif de ce projet est donc de comprendre le déterminisme et les mécanismes de l'installation et du maintien du phénotype GK "masse bêta réduite".RESUME PROJET – Description:"Ce projet vise à disséquer pour la première fois dans un modèle murin de DT2 spontané (rat GK) les impacts respectifs des facteurs génétiques et des facteurs d'environnement (exposition au diabète maternel pendant le développement périnatal) sur l'ontogenèse des cellules bêta pancréatiques (croissance/différenciation, maturation fonctionnelle). 
Nous proposons d'utiliser une stratégie performante reposant sur l'utilisation du modèle de la rate gestante GK, spontanément diabétique et hyperglycémique tout au long de la gestation et de la lactation, et le transfert croisé d'ovocytes fertilisés ou d'embryons entre mères saines (Wistar) et mères diabétiques GK. Le rôle propre de l'hyperglycémie maternelle sera apprécié en traitant des mères diabétiques GK par la phlorizine.
Nous voulons apporter des réponses aux questions suivantes :
1/ quel est le rôle pathogène propre du "génotype  GK" sur l'ontogenèse des cellules bêta?;
2/ quel est l'impact de l'environnement maternel diabétique pendant la période périnatale sur l'ontogenèse des cellules bêta?;
3/ à quel(s) stade(s) du développement périnatal (pré- et post-implantatoires, foetal précoce, foetal tardif, nouveau-né allaité), l'environnement maternel diabétique laisse-t-il une "marque" durable sur le phénotype bêta cellulaire?; 
4/ cette "marque" implique-t-elle les Igfs pancréatiques (résultats préliminaires) et les corticoïdes, et  quels sont les mécanismes possibles (méthylation de gènes candidats)?;
5/ quelles sont les conséquences métaboliques à long-terme, chez l'adulte, pour ce qui concerne la sécrétion de l'insuline et plus généralement l'homéostasie glucidique?.
RESUME PROJET – Resultats attendus:"Les informations obtenues en utilisant ces différents protocoles de transfert d'embryons, devraient permettre : 1/ de dissocier les mécanismes génétiques et environnementaux qui contrôlent le développement de la masse cellulaire bêta et son dysfonctionnement dans le DT2; 2/ de mieux comprendre comment l'environnement diabétique intra-utérin du foetus GK influence la "programmation" de son pancréas endocrine.; 3/ d'approcher les mécanismes à la base de modifications pérennes de l'expression (méthylation) de certains gènes clés (Igfs, récepteur des glucocorticoïdes).
L'autre aspect innovateur de ce projet réside dans le fait que les protocoles expérimentaux validés ici pourront servir de paradigmes pour l'étude de la "programmation" d'autres tissus métaboliquement cruciaux (muscle, tissu adipeux, hypothalamus, autres glandes endocrines). Enfin, il crée les conditions d'une interaction nouvelle et structurante entre des biologistes du développement et des endocrinologistes.