Projet ANR-12-BSV3-0017 – MITOPATHO : Rôle des mitochondries durant l’invasion des cellules par les bactéries Listeria et Shigella
Programme : Blanc - SVSE 3 - Microbiologie, immunologie, infectiologie (Blanc SVSE 3) 2012
Année de financement : 2012
Coordinateur du projet : Monsieur Guy TRAN VAN NHIEU (Equipe Communication Intercellulaire et Infections Microbiennes U1050 UMR7241 CIRB Collège de France)
Partenaires : Centre Interdisciplinaire de Recherche en Biologie; Unité de Pathogénie Microbienne Moléculaire; Unité des Interactions Bactéries-Cellules; Centre d'Infection et d'Immunité de Lille; Interactions Cellulaires et Physiopathologie Hépatique
Montant : 414934.0 euros
Durée : 36 mois
Résumé : Shigella, l'agent de la dysenterie bacillaire, est responsable d'un nombre élevé de décès liés ax maladies diarrhéiques dans les pays en voie de développement, avec une estimation d'un million de 100 millions de cas et 1 million de morts anuellement. Bien que d'occurrence relativement peu fréquente, les infections alimentaires liées à Listeria monocytogenes , une bactérie responsable d'avortement, d'encéphalites et de méningites, ont un impact important en santé publique, de fait de leur taux élevé d'hospitalisation et de mortalité, avec environ 30% de décès parmi les personnes infectées. L'émergence de souches bactériennes résistantes à tous les antibiotiques connus renforce l'importance de mieux comprendre les mécanismes de virulence des microorganismes pahogènes dans le cadre du développement de nouvelles stratégies anti-infectieuses. Listeria et Shigella sont des bactéries entéroinvasives, capables d'envahir des cellules épithéliales. Après avoir pénétré dans la cellule, Listeria et Shigella lysent la vacuole de phagocytose, se répliquent de manière intracellulaire dans le cytoplasme cellulaire, et disséminent de cellule-à-cellule en utilisant des mécanismes moléculaires différents pour induire une motilité dépendante de l'actine. Comme de nombreux pathogènes, ces bactéries induisent une signalisation calcique durant l'invasion des cellules. Dans des travaux récents, des partenaires de ce projet ont montré que Shigella induit des réponses calciques locales de durée soutenue au niveau du site d'invasion, qui conduisent à l'activation des mitochondries. Les résultats suggèrent que la production locale d'ATP par les mitochondries est requise pour permettre l'invasion bactérienne. Listeria, comme l'ont montré d'autres partenaires de ce projet, induit des réponses calciques globales par l'intermédiaire d'une toxine secrétée, la Listériolysine O, responsable de la fragmentation du réseau mitochondrial. Dans ce cas, les résultats indiquent que la fission des mitochondries est requise pour une infection efficace des cellules par Listeria, mais le rôle précis de cette fonction mitochondriale durant l'infection n'est pas défini. Le but de ce programme est d'identifier le rôle des mitochondries durant les phases précoces de l'infection bactérienne, en utilisant les bactéries invasives Shigella et Listeria come modèles d'étude. Dans les deux cas, les mitochondries sont requises pour l'infection cellulaire, mais leur rôle précis reste mal compris. Nous caractériserons les étapes précises du cycle cellulaire infectieux de ces bactéries (invasion - lyse de la vacuole-réplication intracellulaire-dissémination intercellulaire) impliquant les mitochondries. L'identification dur rôle des mitochondries dans l'une de ces étapes est important, car chacune d'entre elles est critique pour la virulence des bactéries et peut être ciblée de manière séparée dans le cadre de nouvelles approches anti-infectieuses contre les bactéries intracellulaires.  Nous étudierons également le rôle des mitochondries dans l'émission de signaux précoces impliqués dans le contrôle de l'autophagie et de réponses inflammatoires. Ce projet bénéficiera des progrès importants effectués dans l'identification de composés clés controlant les processus de fusion / fission mitochondriale ainsi que l'homéostase du calcium  dans ces organelles. Par dela ses implications sur la compréhension des processus moléculaires gouvernant la pathogénicité des ces bactéries pathogènes, ce programme est susceptible d'apporter des perspectives nouvelles sur le fonctionnement des mitochondries, organelles essentiels dont les disfonctionnements ont été associés au veillissement ainsi qu'à de nombreuses maladies affectant en particulier le système nerveux et le muscle squelettique.