Projet ANR-14-CE13-0021 – DevAutism : Maturation des signaux GABA dans l’autisme
Programme : Améliorer la Santé par la médecine personnalisée, le diagnostic, la prévention et la thérapie, les stratégies palliatives, en concevant le vivant dans son environnement (DS0402) 2014
Année de financement : 2014
Coordinateur du projet : Monsieur Yehezkel Ben-Ari (Neurochlore)
Partenaires : Institut national de la santé et de la recherche médicale; TPE
Montant : 549940.0 euros
Date de début : 2014
Durée : 36 mois
Résumé : Ce programme est basé sur 2 découvertes fondamentales que nous avons faites récemment :
i) l’administration du diurétique bumétanide, qui baisse les taux de chlore intracellulaires renforçant ainsi l’efficacité de l’inhibition GABAergique, réduit la sévérité de l’autisme dans un essai clinique en double aveugle randomisé effectué sur 54 enfants autistes (3-11 ans) (Lemonnier et al., Transl Psychiat, 2012). Cet essai est poursuivi à l’heure actuelle dans un essai européen effectué dans 5 centres en France et en Espagne. 
ii) la séquence Excitation/Inhibition du GABA, et notamment la baisse drastique du chlore intracellulaire pendant l’accouchement qui est due à l’ocytocine (Tyzio et al., Science, 2006), est abolie dans 2 modèles animaux d’autisme: le valproate administré in utéro et les souris X fragile. Ainsi, le GABA va exciter les neurones pendant cette phase, les neurones vont générer des activités excessives, et notamment des oscillations dans la bande Gamma (Tyzio et al., Science, 2014). De plus, l’administration du diurétique à la mère avant et pendant l’accouchement restore des taux physiologiques de chlore et une inhibition GABAergique chez les descendants. De plus, cette administration réduit aussi le comportement « autistique asocial » des souris. Enfin, l’administration d’un antagoniste de l’ocytocine pendant la période de l’accouchement produit un syndrome autistique chez les descendants avec notamment des taux de chlore élevés et un GABA excitateur indiquant que cette hormone exerce des effets à long terme (Tyzio et al., Science, 2014). Ainsi, l’ensemble de ces découvertes confirme que la polarité du GABA est altérée dans l’autisme, et qu’elle peut être corrigée par la restauration d’un taux de chlore bas par un traitement à la bumétanide au cours de la naissance.
Notre programme est de poursuivre ce travail et de tester en particulier si nos données sont aussi valables dans d’autres modèles animaux d’autisme –notamment des formes génétiques –ou encore la sclérose tubéreuse de Bourneville qui associe aussi des syndromes autistiques. Nous voulons aussi déterminer si les interneurones GABAergiques paravalbumine, qui jouent un rôle fondamental dans la genèse d’activités oscillatoires notamment dans la bande Gamma, sont affectés dans l’autisme. En parallèle, nous allons aussi définir les mécanismes sous-jacents à l’incidence des crises d’épilepsies dans l’autisme. Un autre travail important sera de tester si le diurétique a les mêmes effets protecteurs quand il est administré après la naissance afin de déterminer la spécificité de ses actions pendant la naissance. 
Collectivement ces travaux permettront de mieux comprendre le rôle de la polarité du GABA pendant la naissance et la nature des relations existantes entre GABA/naissance/ocytocine et autisme. Elles apportent un soutien important à notre thèse de “neuroarchéologie” (Ben-Ari, TINS, 2007) selon laquelle les maladies précoces dont l’origine est embryonnaire entraînent une cascade d’évènements qui se cumulent au cours du temps et dont le traitement ne peut se faire qu’à des stades précoces afin d’empêcher le cumul d’effets délétères.