Projet ANR-15-CE34-0001 – ACETAMINOV : Antalgiques et différenciation ovarienne fœtale chez l’Homme
Programme : Exploration des systèmes et organes leur fonctionnement normal et pathologique : physiologie, physiopathologie, vieillissement (DS0403) 2015
Année de financement : 2015
Coordinateur du projet : Madame séverine MAZAUD-GUITTOT (Institut de Recherche en santé, environnement et travail)
Montant : 277385.0 euros
Date de début : 2015
Durée : 48 mois
Résumé : Depuis le début des années 50, le paracétamol est très populaire parmi les analgésiques sans ordonnance, ce qui fait de lui l'un des médicaments les plus largement utilisés dans le monde, dans la population générale, mais aussi parmi les femmes enceintes. En effet, plus de la moitié d’entre elles rapporte la consommation d’analgésiques, notamment de paracétamol, pour le traitement de la douleur et de la fièvre. Pendant la grossesse, seul le paracétamol est recommandé pour le traitement de la douleur et de la fièvre. Toutefois, les recommandations pour l'utilisation des analgésiques de la famille des anti-inflammatoires non stéroïdiens pour le traitement de ces symptômes au cours du premier trimestre de la grossesse sont plus souples, bien que l'organogenèse commence. Un faisceau d’évidences plaide pour une origine fœtale des troubles de la reproduction observés à l'âge adulte, aussi bien chez l’Homme que chez la femme. Ces troubles, regroupés sous les termes « syndrome de dysgénésie testiculaire" et «syndrome de dysgénésie ovarienne», incluent des malformations congénitales de l'appareil génital masculin, comme la cryptorchidie et l'hypospadias, l’augmentation de l'incidence de l'infertilité et des cancers des testicules chez le mâle, et une incidence accrue de l'infertilité, de l'endométriose, des troubles de l'utérus et de l'ovaire, comme l’insuffisance ovarienne précoce ou le syndrome des ovaires polykystiques chez la femelle. Les analgésiques ont été récemment identifiés comme une nouvelle famille de perturbateurs endocriniens (PE), comme en témoignent diverses études épidémiologiques, ainsi que des expériences in utero et ex vivo chez le rat. Nous avons-nous-mêmes identifié que plusieurs analgésiques (paracétamol, aspirine, indométacine) perturbent ex vivo les capacités endocrines du testicule fœtal humain. Cependant, si le risque est maintenant établi chez l'homme, à ce jour, l'évaluation du risque de la consommation d’analgésique pendant la grossesse sur le développement de l'ovaire fœtal n'a pas été étudiée. Pour d'autres familles de PE, tels que le Bisphénol A, il a été démontré que s’ils modifient les capacités endocrines du testicule fœtal, ils ciblent la lignée germinale de l'ovaire. En effet, l'ovaire fœtal humain subit des événements morphogénétiques majeurs dans la lignée germinale, comme la mitose, la méiose et la reprogrammation épigénétique lors des premiers et deuxième trimestres de la grossesse. L’ensemble de ces données incitent vivement à rechercher d’éventuels effets des analgésiques sur le développement des ovaires fœtaux humains, et plus particulièrement sur la lignée germinale. Les objectifs spécifiques de ce projet sont: i) d’élargir l'évaluation des risques d’une exposition à des analgésiques sur le développement de l'ovaire fœtal humain, ii) de caractériser finement ces effets, par exemple en termes de dose, de durée d'exposition et de fenêtres de sensibilité et iii) de comprendre leur(s) mécanisme (s) d'action au niveau de l'ovaire. La stratégie expérimentale de ce projet est i) d’étudier l'impact d'analgésiques sur le développement des ovaires humains pendant le premier trimestre de la grossesse, lorsque la lignée germinale passe de la mitose à la méiose, ii) d’identifier d’éventuelles fenêtres de sensibilité en utilisant le modèle expérimental d’une exposition in utero chez de rat et celui de la xénogreffe d'ovaires fœtaux humains dans des souris immunodéprimées, iii) de rechercher les mécanismes d'action intimes des analgésiques au niveau de l'ARN en utilisant le séquençage à haut débit, et iv) d’examiner un éventuel effet silencieux durable des analgésiques au niveau de l'ADN. Le projet ACETAMINOV contribue à l'exploration de la différenciation physiologique et pathologique de l'ovaire, en particulier pendant la phase vulnérable de la vie fœtale, intégrant ainsi les politiques de santé publique.