Projet ANR-15-CE15-0009 – Self-shaped-CD4_TN : Influence des interactions avec le Soi sur le devenir des cellules T CD4 naïves en phase effectrice
Programme : Étude des mécanismes de défense de l’organisme (DS0408) 2015
Année de financement : 2015
Coordinateur du projet : Monsieur Cédric Auffray (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale)
Partenaires : Laboratoire public
Montant : 254571.0 euros
Date de début : 2015
Durée : 36 mois
Résumé : Les étapes de sélection négative et positive au niveau du thymus aboutissent, après élimination des cellules ne présentant aucune affinité pour le Soi (molécule du CMH du Soi complexée à un peptide du Soi) et des cellules les plus autoréactives, à la production de Lymphocytes T (LT) exprimant un TCR d’une affinité minimale mais réelle pour le Soi. Parmi ceux-ci, les LT (CD4+) de plus forte affinité pour le Soi se différencient en cellules régulatrices dites naturelles (nTreg).
En périphérie, le répertoire pré-immun des LT se composent à près de 70% de LT naïfs. Les 30% restants se répartissent entre migrants thymiques récents au phénotype proche, cellules T régulatrices (Foxp3+) et cellules au phénotype activé/mémoire. Les cellules T naïves reçoivent des signaux de survie, apportés par des interactions constantes avec le Soi et des cytokines telles que l’IL7, leur permettant de se maintenir à long terme. Leur phénotype naïf s’accompagne de l’expression de molécules comme CD62L et CCR7, leurs permettant de circuler entre les organes lymphoïdes secondaires.
En absence d’antigènes étrangers, les LT périphériques circulent entre les différents organes lymphoïdes, où ils interagissent de façon fréquente et transitoire avec des cellules présentatrices d'antigènes (CPA). Ces interactions avec les CPAs induisent un état tonique du TCR (appelé ‘tonic signaling’) ayant pour conséquence une plus grande réactivité des LT pour leur antigène spécifique.
Lors d’une stimulation antigénique, les LT CD4 naïfs (LTN CD4), ont la capacité de s’engager dans diverses voies de différenciation. Ainsi, les CD4 TN, peuvent se différencier en effecteurs TH1, TH2, TH17 ou en cellules T régulatrices induites (iTreg) caractérisés par leur production de cytokines et des fonctions spécifiques. Le contexte immunologique dans lequel les LTN CD4 baignent lors de leur activation est connu pour dicter cette différenciation. Parmi ces effecteurs CD4, les iTregs, dont la génération dépend du TGFß, sont d’un intérêt majeur. En effet, ces cellules présentent des caractéristiques phénotypiques et fonctionnelles comparables aux nTreg qui jouent un rôle crucial dans le maintien de la tolérance immunitaire périphérique.
Nos travaux récents renforcent le lien entre le ‘tonic signaling’ reçu par les LTN CD4 à l'état basal et leur devenir en phase effectrice. Nous avons démontré que les interactions avec le Soi, non seulement augmentaient quantitativement, mais façonnaient également qualitativement la réponse des LTN CD4 à leur antigène spécifique en phase effectrice. En effet, nous avons démontré que les LTN CD4 avec la plus grande avidité pour le Soi avaient une différenciation biaisée vers la lignée des iTreg.
Ainsi, nos résultats récents suggèrent que des interactions continues / chroniques avec le Soi façonnent à la fois le phénotype et le comportement des LTN CD4 en phase effectrice en favorisant leur différenciation en cellules iTreg. Nous prévoyons maintenant d'étendre cette étude en :
1- identifiant les partenaires cellulaires de ce 'tonic signaling'
2- Décryptant les voies moléculaires initiées par le ‘tonic signaling’.
3- Identifiant les molécules impliquées dans la plus grande sensibilité des LTN CD4 les plus autoréactifs aux signaux de polarisation en iTreg.
4- Identifiant des cibles permettant de moduler le potentiel de différenciation en iTreg des LTN CD4 in vivo dans différentes conditions pathologiques.