Projet ANR-11-BSV2-0006 – CILIAINTHEBRAIN : Fonction des cils primaires dans la morphogenèse du cerveau des vertébrés
Programme : Blanc - SVSE 2 - biologie cellulaire et biologie du développement (Blanc SVSE 2) 2011
Année de financement : 2011
Coordinateur du projet : Madame Sylvie SCHNEIDER-MAUNOURY (CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION REGIONALE ILE-DE-FRANCE SECTEUR PARIS B)
Partenaires : Laboratoire de Biologie du Développement
Montant : 500000.0 euros
Date de début : 2012
Durée : 48 mois
Résumé : L’objectif de ce projet est d’identifier et de disséquer les multiples fonctions du cil primaire dans la morphogenèse du cerveau des vertébrés. Les cils primaires sont présents dans la majorité des types cellulaires chez les vertébrés et sont impliqués dans la transduction des voies de signalisation Hedgehog (Hh) et Wnt. Des défauts des cils primaires sont associés à de nombreuses maladies humaines regroupées sous le nom de ciliopathies. Malgré la fréquence élevée des malformations et dysfonctions cérébrales dans les ciliopathies syndromiques, le rôle des cils primaires au cours du développement du cerveau est encore mal connu. 
En collaboration avec des équipes de génétique humaine de l’hôpital Necker (Paris), notre équipe a montré que le gène Ftm/Rpgrip1l était impliqué dans deux ciliopathies sévères avec anomalies cérébrales associées, les syndromes de Joubert type B et de Meckel.  De plus, nos données récentes montrent que le gène Ftm est essentiel pour divers aspects du développement du cerveau, comme la morphogenèse du télencéphale et du bulbe olfactif, et qu’il agit dans le télencéphale en contrôlant le clivage du facteur de transcription Gli3, un effecteur de la voie Hh. Nos données préliminaires suggèrent également que Ftm participe à un complexe protéique à la base du cil impliqué dans la transduction des signaux et dans l’assemblage correct du cil. 
Notre projet est de réaliser une étude fonctionnelle du gène Ftm/Rpgrip1l chez deux organismes d’intérêts technologiques complémentaires, la souris et le poisson zèbre, en utilisant des outils variés disponibles dans notre laboratoire. Le projet est divisé en quatre tâches. 1) Nous allons étudier la fonction de Ftm dans la morphogenèse du cerveau chez la souris, avec un intérêt particulier pour le cortex cérébral. Nous allons également comparer les défauts neuroanatomiques trouvés dans les mutants murins pour Ftm et dans les fœtus atteints de syndromes de Joubert et de Meckel chez l’homme, afin d’identifier l’origine développementale, cellulaire et moléculaire de ces défauts. 2) Nous allons disséquer les interactions entre Ftm et les complexes de protéines localisés à la base du cil et, plus particulièrement, avec la protéine Dishevelled, un acteur majeur des voies de signalisation Wnt. 3) Nous allons rechercher de nouveaux partenaires de la protéine Ftm, in vivo chez l’embryon de poisson zèbre. 4) Nous allons tirer parti de lignées de poisson zèbre mutantes pour le gène Ftm/Rpgrip1l et pour son paralogue Rpgrip1 afin d’étudier les fonctions communes et spécifiques  de ces deux gènes dans des embryons vivants de poisson zèbre, avec un intérêt particulier pour la morphogenèse du cerveau. 
Ce projet mettra en lumière la fonction de Ftm/Rpgrip1l et des cils primaires dans la morphogenèse du cerveau. Il apportera des informations essentielles sur l’origine développementale des malformations cérébrales observées dans les ciliopathies sévères comme les syndromes de Meckel et de Joubert. L’identification et l’étude des interacteurs de Ftm permettront de disséquer les interactions de cette protéine avec les complexes moléculaires situés à la base du cil, ainsi que de comprendre sa fonction dans la transduction des signaux et les comportements cellulaires polarisés. A plus long terme, l’identification de nouveaux partenaires de Ftm pourra permettre d’identifier de nouveaux gènes candidats pour les ciliopathies humaines.