Projet ANR-11-BSV4-0015 – NeoSyn : Analyse multi-échelle de la neurogenèse adulte
Programme : Blanc - SVSE 4 - Neurosciences (Blanc SVSE 4)
Année de financement : 2011
Coordinateur du projet : Monsieur Pierre-Marie Lledo (INSTITUT PASTEUR)
Partenaires : Divers public
Montant : 319775.0 euros
Date de début : 2011
Durée : 36 mois
Résumé : La jouvence neuronale du cerveau adulteNous cherchons à comprendre comment et pourquoi le cerveau adulte répond aux sollicitations du monde extérieur, ou aux variations des paramètres physiologiques internes, en produisant et en incorporant en permanence de nouveaux neurones.
La neurogenèse adulte est un modèle d'étude des facteurs nécessaires pour réussir un jour une implantation cérébrale de cellules souches neuralesNous caractériserons d'abord les étapes moléculaires qui concourent à l'intégration des neurones nouvellement générés dans les circuits neuronaux matures. Par des techniques d'électrophysiologie combinées à l'imagerie dynamique, nous proposons de décrire les modifications fines des microcircuits induites par l'arrivée des nouveaux neurones et la formation de nouvelles synapses. Nous tenterons de comprendre comment l'activité des cellules nouvellement générées influence le remodelage des réseaux matures. Nous chercherons ensuite à élucider les mécanismes qui participent à la production, l'intégration et la survie des différents types de neurones. Nous étudierons en particulier l'influence de l'activité sensorielle sur le recrutement des néo-neurones dans des contextes normaux ou pathologiques. Enfin, des analyses fines du comportement nous permettront de comprendre le rôle de la neurogenèse adulte sur diverses fonctions cognitives. En particulier, nous évaluerons l'impact de modifications de la neurogenèse adulte sur les performances olfactives de l'animal (détection, apprentissage, mémoire). Enfin, nous activerons sélectivement une sous-population de neurones nouvellement générés grâce aux outils offerts par l'optogénétique. Cette approche permettra de préciser la nature des signaux émis spécifiquement par les néo-neurones.	Ce projet devrait contribuer à : 1) déterminer les modalités de connexion synaptique des neurones nouvellement générés au sein de leur réseau respectif et appréhender les règles de fonctionnement de ces réseaux ; 2) déterminer les règles à partir desquelles les neurones nouvellement générés intègrent les réseaux existants ou bien ils sont éliminés ; 3) Comprendre la pertinence comportementale de la neurogenèse adulte.
Activation des néo-neurones contrôlés par la lumièreNous cherchons à faire exprimer des protéines photo-sensibles dans des nouveaux neurones. L’objectif est de pouvoir prendre le contrôle de l’activité des néo-neurones produits à partir de cellules souches neuronales. à l’aide de flashs lumineux. Grâce à cette technique, les chercheurs de l’Institut Pasteur et du CNRS ont pu voir, stimuler et enregistrer spécifiquement l’activité des nouvelles cellules nerveuses. Ils ont apporté la preuve que les nouveaux neurones qui naissent dans le bulbe olfactif du cerveau adulte s’intègrent bien dans les circuits nerveux préexistants. Ils ont également montré que, contre toute attente, le nombre de contacts des jeunes cellules avec leurs cibles augmentait fortement durant plusieurs mois
Résumé de la soumission : Chez presque tous les mammifères, des nouveaux neurones sont produits et s’incorporent tout au long de leur vie dans deux régions cérébrales précises que sont l’hippocampe et le bulbe olfactif. L’étude de cette production de neurones chez l’adulte est doublement pertinente. D’une part, elle permet de comprendre comment et pourquoi le cerveau adulte répond aux sollicitations du monde extérieur, ou aux variations des paramètres physiologiques internes, en produisant et en incorporant en permanence de nouveaux neurones. D'autre part, la neurogenèse adulte constitue un modèle d'étude des facteurs intrinsèques ou exogènes nécessaires pour réussir un jour une transplantation  efficace de cellules souches neurales dans le cerveau.	Le projet proposé cherche à élucider comment les nouveaux neurones du bulbe olfactif parviennent précisément jusqu’à leur cible neuronale and quelles sont  les fonctions portées par ces neurones dans le cerveau adulte. Ce projet est basé notamment une approche intégrée qui associe génétique moléculaire, imagerie dynamique in vivo, et électrophysiologie. Cette approche nous permettra de comprendre comment les nouveaux neurones s’intègrent dans les circuits neuronaux du bulbe olfactif, et comment des conditions pathologiques visant à mimer des maladies neurologiques humaines peuvent influencer ces mêmes processus. Nous étudierons en particulier comment l'activité neuronale influence le recrutement et l’intégration des nouveaux neurones dans des contextes normaux ou pathologiques. Enfin, le rôle spécifique des nouveaux neurones dans les fonctions olfactives et cognitives sera étudié grâce à la technique de l’optogenetique. En activant on en inhibant sélectivement une sous-population de nouveaux neurones pendant la réalisation de tâches comportementales, nous préciserons la nature de l’information portée par ces nouveaux neurones une fois qu’ils ont intégré les circuits neuronaux adultes.
Résultats : Notre équipe vient de mettre en évidence, chez la souris, le rôle joué dans l’apprentissage et la mémoire par les néo-neurones formés par le cerveau adulte. A l’aide d’un dispositif expérimental utilisant l’optogénétique, nous avons montré que les néo-neurones produits à l’âge adulte, quand ils sont stimulés par un bref flash lumineux, facilitent l’apprentissage ainsi que la mémorisation de tâches complexes. Ainsi les souris mémorisent plus rapidement les informations proposées pendant la tâche d’apprentissage et se souviennent des exercices 50 jours après l’arrêt des expérimentations. A l’inverse, les néo-neurones générés juste après la naissance du sujet, et non chez l’adulte, ne confèrent aucun avantage, ni pour l’apprentissage, ni pour la mémoire. Seuls les neurones produits par le cerveau adulte sont donc importants pour l’apprentissage et la mémoire.
Cette étude démontre que l’activité de quelques neurones produits chez l’adulte peut suffire pour avoir un effet important sur les processus cognitifs et le comportement.
Perspectives : Au-delà du rôle fonctionnel qu’elle établit, cette découverte réaffirme le lien patent entre « humeur » (définie ici par un schéma particulier de stimulation) et activité cérébrale : il est établi que la curiosité, l’éveil et le plaisir favorisent la formation de néo-neurones et, grâce à eux, l’acquisition de nouvelles compétences cognitives. A l’inverse, un état dépressif se répercute sur la production de nouveaux neurones et déclenche un cercle vicieux qui entretient cet abattement. Ces résultats et les technologies d’optogénétique qui ont permis d’y parvenir pourraient se révéler très utiles pour la mise au point de protocoles thérapeutiques visant à contrer le développement des maladies neurologiques ou psychiatriques.
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