Projet ANR-13-JSV5-0006 – INADILIC : Inférence des diffusions anormales dans les cellules vivantes à partir d’expériences du suivi des particules individuelles
Programme : JCJC - SVSE 5 - Physique, chimie du vivant et innovations biotechnologiques (JCJC SVSE 5) 2013
Année de financement : 2013
Coordinateur du projet : Monsieur Denis GREBENKOV (Laboratoire de Physique de la Matière Condensée (UMR7643))
Partenaires : Laboratoire de Physique de la Matière Condensée
Montant : 249912.0 euros
Date de début : 2014
Durée : 48 mois
Résumé : Le transport des macromolécules, organelles et vésicules dans les cellules vivantes est un processus extrêmement compliqué qui détermine et contrôle plusieurs réactions biochimiques, ainsi que la croissance et le fonctionnement des cellules. La diffusion thermique passive dans le cytoplasme surencombré est combinée avec le transport actif par des protéines motrices attachées aux microtubules. Ce mécanisme conduit à des diffusions anormales qui ont trouvées des évidences expérimentales abondantes, sans avoir le consensus sur le mécanisme physique et le modèle mathématique approprié. Les expériences de suivi des particules individuelles (SPI) (suivi vidéo, pinces optiques, etc.) enregistrent les trajectoires aléatoires des traceurs individuels à l’intérieur des cellules et peuvent donc fournir des informations sur le transport moléculaire afin de discriminer entre les différents mécanismes physiques (par exemple, « mise en cage » dans un milieu surencombré du cytoplasme, propriétés visco-élastiques du cytosquelette, structure hiérarchique du milieu) et d’identifier le modèle théorique approprié de la diffusion anormale (par exemple, marches aléatoires à temps continu, équation de Langevin généralisée, diffusion sur les fractales). En SPI, une moyenne d’ensemble des quantités d’intérêt (par exemple, diffusivité) est fréquemment indisponible ou même indésirable car les traceurs se déplacent dans des milieux spatialement hétérogènes et évoluant en temps. On fait face donc à un problème fondamental de pouvoir inférer les propriétés dynamique, structurale et fonctionnelle des cellules vivantes à partir d’un nombre limité (voire, petit) des réalisations aléatoires d’un processus stochastique inconnu. Le projet a pour but de mettre ensemble des expertises en physique, statistique et biologie pour développer une procédure d’inférence fiable. Le projet sera développé selon les directions complémentaires :
•	Une comparaison systématique des outils d’inférence récemment développés (méthode d’excursion maximale, statistique des temps de premier passage, analyse du déplacement quadratique moyen local, méthodes bayésiennes, tests de p-variation, etc.) en utilisant un ensemble commun des trajectoires simulées/expérimentales, afin de révéler des limitations ou défauts de ces outils, leur sensibilité à des divers mécanismes de diffusion et leur robustesse à des conditions expérimentales variées.
•	Une étude théorique et numérique des distributions de probabilité des quantités d’inférence pour les différents types de diffusions anormales, afin d’améliorer des estimations statistiques, avec la possibilité de séparation des sources de dispersion statistique et biologique dans les quantités mesurées.
•	Une prise en compte des « imperfections » expérimentales (par exemple, des bruits de mesure, incertitude de localisation statique, flou des positions de traceur, influence du potentiel de piégeage induit par laser, etc.) qui ont été jusqu’à présent principalement ignorées dans les modèles théoriques et les outils d’inférence.
En mettant ensemble ces approches complémentaires, nous visons à développer un protocole d’inférence synergétique dans lequel de divers outils statistiques seront combinés, tandis que leurs sensibilité et robustesse seront améliorées par la connaissance des distributions de probabilités des quantités mesurées et en tenant compte des « imperfections » expérimentales. Ce protocole sera mis en usage sous la forme d’une bibliothèque numérique, pour assister aux expérimentateurs et aux biologistes dans leur analyse des trajectoires acquises. Une analyse fiable des expériences de SPI conduira à une compréhension plus profonde des mécanismes physiques et à une meilleure modélisation mathématique du transport cellulaire, avec des applications biomédicales potentielles telles que le contrôle de l’infection virale ou la délivrance de médicaments plus efficace.