Projet ANR-08-BLAN-0262 – AMPHI3 : Total synthesis of Amphidinol 3
Programme : Blanc (BLANC) 2008
Année de financement : 2008
Coordinateur du projet : CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION REGIONALE ALSACE (CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION REGIONALE ALSACE)
Partenaires : Centre national de la recherche scientifique; Centre national de la recherche scientifique
Montant : 379047.0 euros
Date de début : 2009
Durée : 36 mois
Résumé : Les dinoflagellates, algues unicellulaires, sont une source extrêmement riche de produits naturels possédant des structures et des propriétés biologiques intéressantes, citons par exemple l'acide okaidique, les brévétoxines, les ciguatoxines. Parmi ces polyéthers cycliques, on peut trouver les amphidinols, qui sont des métabolites particuliers, puisqu'ils sont constitués de structures polyhydroxylées linéaires. Le premier composé, isolé du dinoflagenollate Amphidinium klebsii par le groupe de Yamumoto (12mg à partir de 440 L de culture) est un composé possédant des propriétés antifongiques, dont la structure a été établie par le groupe de Murata et qui s'appelle l'amphidinol 3. Ce composé comprend 67 carbones disposés en épingle à cheveux dont 25 centres stéréogènes et une partie polyènique. A ce jour, aucune synthèse de ce composé n'a été réalisée, seules des synthèses de fragments ont été effectuées. Il y a deux ans trois groupes (F. Colobert, J. Cossy et I. Marko) ont décidé d'allier leurs méthodologies et de conjuguer leurs efforts pour réaliser la synthèse de l'amphidinol 3. La synthèse de la partie polyènique C53-C67 par deux méthodologies différentes a été publiée. Un effort important a été effectué pour l'obtention du fragment polyhydroxylé C1-C30 par couplage de deux parties C1-C18 et C19-C30 où C1-C17 et C18-C30. Les différentes parties ont été synthétisées mais malheureusement les réactions de couplage telle que l'ouverture d'un époxyde par un acétylénique terminal ou un couplage de Julia-Kociensky suivie d'une hydrogénation régio- et chimiosélective de la double liaison n'ont pu être effectuées de façon satisfaisante. Notre projet porte donc sur la poursuite de ce travail en vue de réaliser la synthèse totale de l'amphidinol 3 et de se donner les meilleures chances pour entrer en compétition avec de grands groupes américains. De plus le choix d'une synthèse convergente et modulable devrait permettre la synthèse de différents homologues naturels d'AM3 ce qui permettrait des interactions avec les biologistes afin de mieux comprendre le mécanisme d'action de cette curieuse famille de molécules. Nous proposons pour ce projet quatre phases complémentaires : • La première phase est la préparation du fragment polyhydroxylé C1-C30 par assemblage de trois parties, un linker pourra être utilisé afin de coupler aisément la partie polyhydroxylée C19-C30 et la partie portant les alcools homoallyliques C1-C8. • La deuxième phase est la préparation des fragments tétrahydropyraniques à partir du L mannose. • La troisième phase de ce projet sera le couplage des trois fragments et la déprotection finale des centres hydroxylés. • La quatrième et dernière phase sera la synthèse de différents homologues naturels d'AM3. Deux équipes académiques internationalement reconnues, l'équipe du professeur Janine Cossy (Laboratoire de Chimie Organique, ESPCI Paris) et l'équipe du Professeur Françoise Colobert (laboratoire de stéréochimie, ECPM Strasbourg) vont poursuivre ce travail de synthèse totale. Cette association donne l'opportunité de combiner des expertises complémentaires en synthèse totale. Les deux partenaires sont reconnus pour leur travail en synthèse totale mais aussi en développement de nouvelles méthodologies. Le but de ce projet sera donc d'appliquer les diverses méthodologies développées dans chaque équipe afin de parvenir à la synthèse totale de l'amphidinol 3 pour laquelle nous envisageons différents chemins rétrosynthétiques afin d'obtenir l'amphidinol 3 avant les équipes américaines.