Projet ANR-12-BSV4-0022 – DARLING : Neurones dopaminergiques dans les apprentissages aversifs
Programme : Blanc - SVSE 4 - Neurosciences (Blanc SVSE 4)
Année de financement : 2012
Coordinateur du projet : Monsieur Francois GEORGES (Institut Interdisciplinaire de Neuroscience)
Partenaires : Neurocentre Magendie; Institut Interdisciplinaire de Neurosciences; Institut du Fer à Moulin
Montant : 499953.0 euros
Date de début : 2013
Durée : 48 mois
Résumé : Les neurones dopaminergiques se ressemblent mais ne sont pas tous de la même familleNeurones dopaminergiques dans les apprentissages aversifs
Rôle de sous-populations de neurones dopaminergiques dans les apprentissages aversifsL’objectif principal de notre projet DARLING est de déterminer comment des sous-populations de neurones dopaminergiques projetant sur des cibles anatomiques identifiées (e.g. cortex préfrontal ou amygdale) adaptent leurs activités électrophysiologiques en réponse à la stimulation de l’hippocampe ventral, lors d’un apprentissage associatif aversif.
in vivo and ex vivo electrophysiologieLes trois partenaires combineront des approches électrophysiologiques in vivo et ex vivo à des approches comportementales modélisant les apprentissages aversifs associatifs. En utilisant des approches intégrées in vivo, nous évaluerons le contrôle d’un apprentissage associatif aversif par des sous-populations identifiées de neurones dopaminergiques. Nous analyserons, dans un premier temps, l’organisation fonctionnelle du réseau neuronal reliant l’HPCv à la VTA. Les expériences in vivo et ex vivo proposées caractériseront comment les afférences excitatrices glutamatergiques modulent l’excitabilité synaptique des neurones dopaminergiques avant et après un apprentissage aversif associatif. Nous utiliserons des transfections virales et des approches d’optogénétique pour piloter de manière spécifique les relais excitateurs entre l’HPCv et la VTA. Enfin, nous évaluerons si l’activation artificielle (après manipulation optogénétique) de sous-populations de neurones dopaminergiques est capable d’instruire un comportement aversif. Nous pensons que notre expertise, ainsi que nos résultats préliminaires encourageants assureront le succès de notre projet DARLING.
Résumé de la soumission : Une caractéristique importante du cerveau humain et animal est sa capacité d’utiliser les informations sensorielles de son environnement afin d’adapter efficacement son comportement. Le cerveau intègre en permanence de nouvelles informations sensorielles et ajuste ses réponses comportementales afin de maximiser une récompense et/ou de minimiser les conséquences désagréables, voire dangereuse  pour l’organisme. Cette adaptation à une nouvelle situation se fait par un processus d’apprentissage associatif. Le rôle joué par les neurones dopaminergiques de l’aire ventrale tegmentale (AVT) dans les processus d’apprentissage associatif associés à une récompense, a largement été décrit. Cependant les circuits neuronaux dans lesquels sont intégrés ces neurones dopaminergiques et leurs rôles dans le codage d’informations associées à des stimulations aversives restent largement inconnus à ce jour. L’hippocampe ventral (HPCv), l’amygdale et le cortex préfrontal font parti d’un circuit neuronal capable d’intégrer des informations contextuelles et de susciter des réponses comportementales émotionnelles telle que la peur. L’HPCv exerce un contrôle excitateur sur les neurones dopaminergiques. L’objectif principal de notre projet est de déterminer comment des sous-populations de neurones dopaminergiques projetant sur des cibles anatomiques identifiées (e.g. cortex préfrontal ou amygdale) adaptent leurs activités électrophysiologiques en réponse à la stimulation de l’HPCv, lors d’un apprentissage associatif aversif. Notre hypothèse est qu’une sous-population de neurones dopaminergiques, se définissant par ces afférences (e.g.: HPCv) et ces aires de projections (e.g.: cortex préfrontal ou amygdale), pourra servir d’unité fonctionnelle instruisant les associations entre les stimulations aversives et les informations contextuelles. Pour tester cette hypothèse nous avons élaboré le projet DARLING qui regroupe 3 partenaires académiques et qui s’articule autour de deux objectifs spécifiques : 1) caractériser comment des sous-populations de neurones dopaminergiques définies anatomiquement par leurs aires de projections, vont intégrer des informations excitatrices en provenance de l’HPCv ; et 2) identifier et manipuler ces sous-populations de neurones dopaminergiques nécessaires à l’apprentissage aversif associatif. Pour atteindre ces objectifs, les trois partenaires combineront des approches électrophysiologiques in vivo et ex vivo à des approches comportementales modélisant les apprentissages aversifs associatifs. En utilisant des approches intégrées in vivo, nous évaluerons le contrôle d’un apprentissage associatif aversif par des sous-populations identifiées de neurones dopaminergiques. Nous analyserons, dans un premier temps, l’organisation fonctionnelle du réseau neuronal reliant l’HPCv à la VTA. Les expériences in vivo et ex vivo proposées caractériseront comment les afférences excitatrices glutamatergiques modulent l’excitabilité synaptique des neurones dopaminergiques avant et après un apprentissage aversif associatif. Nous utiliserons des transfections virales et des approches d’optogénétique pour piloter de manière spécifique les relais excitateurs entre l’HPCv et la VTA. Enfin, nous évaluerons si l’activation artificielle (après manipulation optogénétique) de sous-populations de neurones dopaminergiques est capable d’instruire un comportement aversif. Nous pensons que notre expertise, ainsi que nos résultats préliminaires encourageants assureront le succès de notre projet DARLING.Un objectif majeur des neurosciences est de déterminer comment des changements d’activités neuronales dans des circuits cérébraux spécifiques participent à l’intégration de stimuli  sensorielles, et sont capables de générer des signaux instruisant un comportement aversif. Notre projet DARLING nous permettra de mieux comprendre le rôle joué par les neurones dopaminergiques dans le contrôle des apprentissages aversifs associatifs.
Résultats : Le premier résultat marquant de DARLING est que l’hippocampe ventral dont un des rôles est d’intégrer les informations contextuelles ayant une forte charge émotionnelle, contrôle l’activité des neurones dopaminergiques. Ce contrôle fait intervenir une structure jouant un rôle clé dans les apprentissages associatifs aversifs : le noyau du lit de la strie terminale.  Nous avons récemment pu mettre en évidence la mise en place de changements plastiques au sein de ce réseau neuronal assurant la cohérence de ce circuit neuronal. Nous sommes actuellement en train de travailler sur la répercution comportementale de telles adaptations synatpiques au sein du circuit «hippocampe-BNST-VTA«.
Perspectives : L’hippocampe ventral, l’amygdale et le cortex préfrontal font parti d’un circuit neuronal capable d’intégrer des informations contextuelles et de susciter des réponses comportementales émotionnelles telle que la peur. La perspective finale de notre projet DARLING est de nous permettre de mieux comprendre le rôle joué par les neurones dopaminergiques dans le contrôle des apprentissages aversifs associatifs
Publications et brevets : Nous avons eu l’occasion de présenter sous forme de communications affichées et de communication orale au Congrès Dopamine 2013 (Alghero, Italie) une partie des résultats obtenus dans le cadre de notre projet DARLING