Projet ANR-11-BS07-0003 – Sweet60s : Molécules combinant C60 et iminosucres : synthèse et effets de multivalence sur l’inhibition de glycosidases
Programme : Blanc - SIMI 7 - Chimie moléculaire, organique, de coordination, catalyse et chimie biologique (Blanc SIMI 7)
Année de financement : 2011
Coordinateur du projet : Monsieur Jean-François NIERENGARTEN (CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION REGIONALE ALSACE)
Partenaires : Laboratoire de Chimie Moléculaire; Laboratoire de Chimie Moléculaire; US Université de Seville
Montant : 301080.0 euros
Date de début : 2011
Durée : 36 mois
Résumé : Sweet60sMolécules combinant C60 et iminosucres : synthèse et effets de multivalence sur l’inhibition de glycosidases
Relation structure/activitéLe projet « Sweet60s »a pour objectif de rationaliser l’augmentation significative d’inhibition observée avec des iminosucres multivalents. Une meilleure compréhension de l’effet de multivalence pour l’inhibition des enzymes en général et l’établissement de relations structure-activité pour des inhibiteurs multivalents de type fullerène-iminosucre en particulier sont d’une importance fondamentale pour la conception rationnelle de molécules multivalentes possédant les propriétés biologiques désirées. Dans un second temps, nous évaluerons le potentiel de l’approche multivalente pour des applications thérapeutiques. Plus précisément, notre objectif sera d’appliquer pour la première fois le concept de multivalence dans le domaine des chaperons pharmacologiques pour le traitement des maladies lysosomales avec pour objectif d’augmenter significativement leur activité.
Préparation des synthons clés et premiers tests biologiques1) préparation des supports2) préparation des iminosucres3) préparation des systèmes multivalents4) évaluation biologique
Résumé de la soumission : Un dérivé hexaadduit du C60 portant 12 iminosucres a été synthétisé et son profil d’inhibition vis-à-vis des glycosidases évalué. De façon remarquable, ce système dodécavalent a montré des augmentations d’affinité pouvant aller jusqu’à trois 3 ordres de grandeur par rapport au dérivé monovalent correspondant. Ce résultat constitue le premier exemple d’un effet multivalent significatif sur l’inhibition des glycosidases. Le projet « Sweet60s » est fondé sur ce résultat préliminaire prometteur avec pour objectif de rationaliser l’augmentation significative d’inhibition observée avec des iminosucres multivalents basés sur un noyau fullerène. Une meilleure compréhension de l’effet de multivalence pour l’inhibition des enzymes en général et l’établissement de relations structure-activité pour des inhibiteurs multivalents de type fullerène-iminosucre en particulier sont d’une importance fondamentale pour la conception rationnelle de molécules multivalentes possédant les propriétés biologiques désirées. Dans un second temps, nous évaluerons le potentiel de l’approche multivalente pour des applications thérapeutiques. Plus précisément, notre objectif sera d’appliquer pour la première fois le concept de multivalence dans le domaine des chaperons pharmacologiques pour le traitement des maladies lysosomales avec pour objectif d’augmenter significativement leur activité.
Résultats : Les principaux verrous synthétiques ont été levés, aussi bien pour la préparation des supports que pour celle des iminosucres.
Une première génération de dérivés multivalents a été préparé et leur propriétés biologiques évaluées.
Perspectives : Les différents synthons utiles à la préparation des composés de seconde génération sont disponibles. Les dernières étapes de synthèse sont en cours et les produits seront bientôt disponibles pour les études biologiques.
Publications et brevets : Cyclodextrin-based iminosugar click clusters: the first examples of multivalent pharmacological chaperones for the treatment of lysosomal storage disorder. C. Decroocq, D. Rodríguez-Lucena, K. Ikeda, N. Asano, P. Compain, ChemBioChem 2012, 13, 661-664.
Building liquid crystals from the 5-fold symmetrical pillar[5]arene core. I. Nierengarten, S. Guerra, M. Holler, J.-F. Nierengarten, R. Deschenaux, Chem. Commun. 2012, 48, 8072-8074.
The multivalent effect in glycosidase inhibition: probing the influence of valency, peripheral ligand structure and topology with cyclodextrin-based iminosugar click clusters. C. Decroocq, A. Joosten, R. Sergent, T. Mena Barragan, C. Ortiz Mellet, P. Compain, ChemBioChem 2013, 14, 2038-2049.
A mannosylated pillar[5]arene derivative: chiral information transfer and antiadhesive properties against uropathogenic bacteria. I. Nierengarten, K. Buffet, M. Holler, S. P. Vincent, J.-F. Nierengarten, Tetrahedron Lett. 2013, 54, 2398-2402.
A rigid macocyclic bis-malonate for the regioselective preparation of trans-1 and trans-3 fullerene bis-adducts. D. Sigwalt, M. Holler, J.-F. Nierengarten, Tetrahedron Lett. 2013, 54, 3160-3163.
Macrocyclic effects in the mesomorphic properties of liquid-crystalline pillar[5]- and pillar[6]arenes. I. Nierengarten, S. Guerra, M. Holler, L. Karmazin-Brelot, J. Barbera, R. Deschenaux, J.-F. Nierengarten, Eur. J. Org. Chem. 2013, 3675-3684.
Synthesis of optically pure [60]fullerene e,e,e-tris-adducts. S. Guerra, F. Schillinger, D. Sigwalt, M. Holler, J.-F. Nierengarten, Chem. Commun. 2013, 49, 4752-4754.
An expeditious regioselective synthesis of [60]fullerene e,e,e tris-adduct building blocks. D. Sigwalt, F. Schillinger, S. Guerra, M. Holler, M. Berville, J.-F. Nierengarten, Tetrahedron Lett. 2013, 54, 4241-4244.
The di-t-butylsilylene protecting group as a bridging unit in linear and macrocyclic bis-malonates for the regioselective multifunctionalization of C60. S. Guerra, T. M. N. Trinh, F. Schillinger, L. Muhlberger, D. Sigwalt, M. Holler, J.-F. Nierengarten, Tetrahedron Lett. 2013, 54, 6251-6257.
Rescue of functional CFTR channels in cystic fibrosis: a dramatic multivalent effect using iminosugar clusters-based correctors. P. Compain, C. Decroocq, A. Joosten, J. De Sousa, D. Rodríguez-Lucena, T. D. Butters, J. Bertrand, R. Clément, C. Boinot, F. Becq, C. Norez, ChemBioChem 2013, 14, 2050-2058.
Fullerene-sp2-iminosugar balls as multimodal ligands for lectins and glycosidases: a mechanistic hypothesis for the inhibitory multivalent effect. R. Risquez-Cuadro, J. M. Garcia Fernandez, J.-F. Nierengarten, C. Ortiz Mellet, Chem. Eur. J. 2013, 19, 16791-16803.
Polycationic pillar[5]arene derivatives: interaction with DNA and biological applications. I. Nierengarten, M. Nothisen, D. Sigwalt, T. Biellmann, M. Holler, J.-S. Remy, J.-F. Nierengarten, Chem. Eur. J. 2013, 19, 17552-17558.
A systematic investigation of iminosugar click clusters as pharmacological chaperones for the treatment of gaucher disease. A. Joosten, C. Decroocq, J. De Sousa, J. Schneider, E. Etame, T. D. Butters, P. Compain, ChemBioChem 2014, 15, 309-319.
A convergent strategy for the synthesis of second-generation iminosugar clusters using clickable trivalent dendrons. A. Joosten, J. P. Schneider, M. L. Lepage, C. Tarnus, A. Bodlenner, P. Compain, Eur. J. Org. Chem. 2014, 1866-1872.  (Spotlights in Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 2272)
Iminosugar-based glycopolypeptides: glycosidase inhibition with bioinspired glycoprotein analogue micellar self-assemblies. C. Bonduelle, J. Huang, T. Mena-Barragán, C. Ortiz Mellet, C. Decroocq, E. Etamé, A. Heise, P. Compain, S. Lecommandoux, Chem. Commun. 2014, 50, 3350-3352. 
Glucocerebrosidase enhancers for selected Gaucher disease genotypes by modification of ?-1-C-substituted imino-D-xylitols (DIXs) by click chemistry. J. Serra-Vinardell, L. Díaz, J. Casas, D. Grinberg, L. Vilageliu, H. Michelakakis, I. Mavridou, J.M.F.G. Aerts, C. Decroocq, P. Compain, A. Delgado, ChemMedChem 2014, 9, 1744-1754.
Synthesis of the first examples of iminosugar clusters based on cyclopeptoid cores. M. L. Lepage, A.  Meli, A. Bodlenner, C. Tarnus, F. De Riccardis, I. Izzo,  P. Compain, Beilstein J. Org. Chem. 2014, 10, 1406-1412 (invited paper for a special issue entitled “Multivalent glycosystems for nanoscience”)