Projet ANR-13-PDOC-0025 – NKIR : Rôle des KIRs activateurs dans les rhumatismes inflammatoires liés aux HLA-I
Programme : Retour Postdoctorants (PDOC) 2013
Année de financement : 2013
Coordinateur du projet : Monsieur Vivien BÉZIAT (Laboratoire de Génétique Humaine des Maladies Infectieuses)
Partenaires : IHU Imagine - Institut des Maladies Génétiques
Montant : 400000.0 euros
Date de début : 2014
Durée : 42 mois
Résumé : Les cellules natural killer (NK) sont des lymphocytes de l’immunité innée ayant un rôle important dans le déroulement de la grossesse, ainsi que dans l’immunité antivirale et anti-cancer. De récentes avancées dans le domaine suggèrent que ces cellules peuvent adopter un comportement de type adaptatif. Nos récents travaux montrent que les récepteurs KIRs (Killer Immunoglobulin-like Receptors) sont largement impliqués dans ce phénomène. La famille des KIRs est composée de 14 gènes avec des propriétés inhibitrices ou activatrices. Les ligands des KIRs inhibiteurs sont bien établis et sont tous des allèles des HLA-I (Human Leukocytes Antigen Class I).  Nous avons démontré que la réponse des cellules NK à l’infection par le cytomégalovirus (HCMV) résulte en une expansion de type clonale des cellules NK exprimant des KIRs inhibiteurs spécifiquement capables de reconnaître les HLA-I du soi. De manière plus intéressante, nous avons également démontré que certains donneurs peuvent développer une expansion de type clonale exprimant des KIRs activateurs (KIR2DS2, KIR2DS4 et KIR3DS1). Au contraire des KIRs inhibiteurs, ces récepteurs ont peu ou pas d’affinité pour les HLA-I et leurs ligands restent inconnus.
La découverte des réponses adaptives des lymphocytes T et B a conduit aux révolutions des vaccins et des anticorps thérapeutiques. Le principal inconvénient d’une réponse immunitaire aussi efficace est le risque de perte de contrôle du système immunitaire, pouvant entrainer l’apparition de maladies autoimmunes. De nombreuses études suggèrent un lien entre les gènes des KIRs activateurs et/ou la perturbation du répertoire KIR avec l’apparition des rhumatismes inflammatoires liés aux HLA-I : la spondylarthrite ankylosante, le rhumatisme psoriasique et la maladie de Behcet. Le projet NKIR est conçu pour tester si la réponse NK de type adaptative et les KIRs activateurs ont un rôle dans ces maladies. Pour atteindre cet objectif, nous établirons de larges biobanques de patients dans le but d’effectuer une analyse détaillée du répertoire KIR, des fonctions des cellules NK, ainsi qu’une étude génétique détaillée des locus  KIRs, HLA-I et ERAP1. Des polymorphismes dans ce dernier gène, impliqué dans l’apprêtement des peptides présentés sur les HLA-I, sont également très fortement corrélés avec l’apparition des rhumatismes inflammatoires. 
Un des défis majeur pour la compréhension du rôle des KIRs activateurs dans les rhumatismes inflammatoires est l’identification des ligands de ces KIRs. Nos données préliminaires suggèrent que la fréquence de certains allèles HLA-I est inhabituellement haute chez les individus infectés par le HCMV ayant une expansion de type clonale NK exprimant des KIRs activateurs. Par conséquent, nous proposons que les KIRs activateurs reconnaissent un nombre restreint d’allèles HLA-I dans le contexte de l’infection par le HCMV. Pour tester cette hypothèse, nous criblerons un large nombre de donneurs sains afin de confirmer ces données préliminaires et d’étendre cette stratégie aux autres KIRs activateurs. Grâce à l’utilisation d’approches moléculaires et cellulaires élaborées, nous évaluerons ensuite si ces allèles de HLA-I candidats sont les ligands des KIRs activateurs.
Ce programme sera réalisé à l’hôpital La Pitié Salpêtrière avec le soutien de l’INSERM UMR-S 945 et de l’équipe du Dr. Vincent Vieillard. L’expertise du Dr. Vivien Béziat dans le domaine des cellules NK associée à un accès unique au matériel clinique, aux dernières technologies ainsi qu’à un important réseau international de collaborateurs permettront de réaliser ce projet dans les meilleures conditions.