Projet ANR-14-CE15-0001 – MECANO : Mecanismes des encéphalites auto-immunes
Programme : Innovation biomédicale (DS0404) 2014
Année de financement : 2014
Coordinateur du projet : Monsieur Jerome Honnorat (Centre de recherche en neurosciences de Lyon, équipe "neuro-oncologie et neuro-inflammation")
Partenaires : Laboratoire public; Divers public; Institut de Biologie de l'École Normale Supérieure; Institut Interdisciplinaire de Neurosciences
Montant : 561138.0 euros
Date de début : 2014
Durée : 60 mois
Résumé : Les maladies neurologiques et psychiatriques sont un problème majeur de santé publique. De nombreux travaux récents, fondamentaux et cliniques, démontrent que ces maladies résultent d'un déséquilibre synaptique entre excitation et inhibition neuronale. Bien qu’un certain nombre des réseaux neuronaux et des neurotransmetteurs impliqués ait été identifié, les mécanismes fins qui conduisent à ces maladies restent mal connus. 
Une limitation majeure pour l’étude de ces mécanismes réside dans la difficulté à transposer les anomalies observées chez l'homme à des modèles expérimentaux pertinents qui peuvent être manipulés. Nous savons que les synapses excitatrices glutamatergiques peuvent changer leur intensité de stimulation en régulant le nombre des récepteurs post-synaptiques, par recyclage du récepteur et/ou mobilité membranaire de ceux-ci. L'identification de ces voies de régulation a ouvert de nouvelles questions fondamentales et suggère que certains troubles neuropsychiatriques pourraient être en partie due à une dérégulation de l’expression des récepteurs à la synapse.
Récemment, la description d’encéphalites auto-immunes avec auto-anticorps spécifiques (Abs) dirigés contre des récepteurs ou des protéines synaptiques (NSA-Abs) a ouvert de nouvelles voies de compréhension des mécanismes moléculaires conduisant à des maladies neuropsychiatriques, les NSA-Abs pouvant être utilisés comme outils pour identifier les dysfonctionnements moléculaires responsables des symptômes. Le meilleur exemple est l'encéphalite auto-immune avec autoanticorps anti-récepteur NMDA. Cette encéphalite est associée à des auto-anticorps dirigés contre les domaines extracellulaires des récepteurs glutamatergiques NMDA (NMDAR-Abs).
Classiquement, les patients développent des symptômes psychiatriques aigues avec idées délirantes et hallucinations. Après quelques jours apparaissent des convulsions, des dyskinésies et des troubles de la conscience. Malgré ce tableau très sévère, les patients récupèrent complètement avec un traitement immunomodulateur. De nombreux arguments cliniques et fondamentaux suggèrent un rôle direct des NMDAR-Abs dans la survenue des troubles. Récemment, nous avons démontré et publié que les NMDAR-Abs modifiaient, au niveau synaptique, la diffusion latérale membranaire des récepteurs NMDA en perturbant les interactions de ces récepteurs avec l’EphrinB2 récepteur, une protéine synaptique d'ancrage du récepteur dans la synapse (Mikasova et al, Brain 2012). Ces données suggèrent d’une part, que les récepteurs NMDA sont au cœur de la survenue des troubles neuropsychiatriques des patients, et d’autre part qu’ils sont directement responsables des troubles. En outre, ces données suggèrent que d'autres NSA-Abs dirigés contre d'autres protéines synaptiques pourraient expliquer certains symptômes neuropsychiatriques.
Les objectifs du projet MECANO sont, en combinant des approches pluridisciplinaires (cliniques, immunologiques et neurobiologiques), d'identifier de nouveaux NSA-Abs et de caractériser leurs rôles physiopathologiques spécifiques, ainsi que d’utiliser les NMDAR-Abs de patients comme outils pour décortiquer le rôle du récepteur NMDA et son effet sur le fonctionnement synaptique. Ce projet permettra de mieux comprendre le rôle des NSA-Abs sur la dynamique et la régulation des récepteurs glutamatergiques et sur les cascades moléculaires activées par le dysfonctionnement synaptique. Ce travail s’effectuera avec l’aide d’un consortium associant des cliniciens et des neurobiologistes spécialistes de l’imagerie à haute résolution des récepteurs synaptiques, des électrophysiologistes, des histologistes et des biochimistes spécialistes de la structure moléculaire du récepteur NMDA. 
Ces travaux pourraient ouvrir de nouvelles pistes de recherche fondamentale pour la compréhension du rôle des récepteurs glutamatergiques et permettre d’imaginer de nouveaux traitements des troubles neurologiques et psychiatriques.