Projet ANR-10-BLAN-0313 – BHI-PRO : Inversion hiérarchique bayésienne dédiée à la spectrométrie de masse. Application à la découverte et la validation de nouveaux marqueurs protéiques.
Programme : Sciences de l'information, de la matière et de l'ingénierie : Matériels et logiciels pour les systèmes, les calculateurs, les communications (Blanc SIMI 3) 2010
Année de financement : 2010
Coordinateur du projet : Monsieur Pierre GRANGEAT (CEA - CENTRE DE GRENOBLE)
Partenaires : BIOMERIEUX SA; Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives; CLIPP CHU DIJON; Laboratoire de l'Intégration, du Matériau au Système; Biométrie et Biologie Évolutive
Montant : 820000.0 euros
Date de début : 2011
Durée : 36 mois
Résumé : Des efforts de recherche importants sont consacrés au niveau mondial pour développer des chaînes d’analyse reposant sur la spectrométrie de masse pour la découverte, la validation et la quantification de biomarqueurs protéiques dans des matrices complexes comme l’urine ou le sang. Le défi est d’associer une haute sensibilité pour détecter de très petites quantités de protéines, et des capacités de séparation efficaces pour s’affranchir  du riche contenu protéique et identifier la signature de la ou des protéines ciblées. Cependant, maîtriser la variabilité technologique sur ces chaînes d’analyse est un point critique pour obtenir des résultats significatifs avec un coût, un temps d’analyse et un nombre d’échantillons acceptables. Ceci nécessite de développer des techniques de traitement de l’information adaptées pour prendre en compte la complexité du mélange analysé, pour améliorer la fiabilité des mesures et pour faciliter l’usage de ces technologies.
Une chaîne d’analyse protéomique est un enchaînement de traitements moléculaires qui peuvent être décrits par une structure de graphe, chaque nœud représentant un niveau d’analyse dans la chaîne. Chaque branche correspond à une décomposition moléculaire définissant un modèle de mélange hiérarchique. Dans ce projet BHI-PRO, nous proposons d’introduire des modèles hiérarchiques dédiés pour décrire les chaînes d’analyse MALDI et MRM3. Les nouveaux algorithmes d’inversion hiérarchique bayésiens reposeront sur deux innovations : la première concerne l’association protéomique et problèmes inverses. Le défi est d’établir des modèles d’instrument incluant les principaux phénomènes physiques impliqués dans le processus de mesure. Ceci nous fournira un modèle direct incluant les paramètres physiques pertinents, organisés dans une structure hiérarchique. Le deuxième défi concerne l’association problèmes inverses et échantillonnage stochastique. Il impliquera le développement d’une méthode de détection-estimation pour les données MALDI et d’une méthode d’estimation pour les données MRM3. La stratégie proposée repose sur des approches statistiques bayésiennes et l’exploration de la loi a posteriori sera réalisée grâce à des algorithmes d’échantillonnage de Monte Carlo par Chaînes de Markov.
D’un point de vue biostatistique, la possibilité de tester plusieurs biomarqueurs simultanément fait partie des avantages de la protéomique. Cependant, quand le nombre de variables augmente, la probabilité de trouver des résultats par chance devient statistiquement significative. Au sein de ce projet, nous proposons d’évaluer la puissance statistique des tests de discrimination dans le contexte bayésien étudié.
Ce projet BHI-PRO rassemble 3 équipes de recherche en traitement du signal (CEA-LETI, CEA-LIST, IMS), 2 équipes de recherche en biostatistique (LBS, CLIPP) et 2 plateformes protéomiques (CLIPP pour le MALDI et la recherche de marqueurs et bioMérieux pour la MRM3 et la validation de 8 protéines candidates pour le cancer colorectal). C’est la première opportunité d’associer dans un même projet de recherche l’inversion bayésienne, les biostatistiques, et les plateformes de protéomique.
Les principaux livrables seront 2 versions d’un logiciel d’inversion hiérarchique bayésien, et un rapport de recommandations d’un point de vue biostatistique.
La dissémination envisagée propose 4 publications pertinentes et la participation à des conférences internationales. La valorisation comprend notamment la diffusion d’un package logiciel d’inversion hiérarchique bayésien dédié aux acquisitions MALDI disponible en accès libre, le transfert à bioMérieux d’un package logiciel d’inversion hiérarchique bayésien dédié aux acquisitions MRM3, et la publication de recommandations biostatistiques pour l’usage de protocoles optimisés et pour définir des règles de Bonnes Pratiques.