Projet ANR-11-BSV3-0007 – GenRift : Identification de voies cellulaires et de gènes clés pour la pathogénicité et la résistance au virus de la fièvre de la Vallée du Rift
Programme : Blanc - SVSE 3 - Microbiologie, immunologie, infectiologie (Blanc SVSE 3)
Année de financement : 2011
Coordinateur du projet : Monsieur Jean-Jacques PANTHIER (CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION REGIONALE ILE-DE-FRANCE SECTEUR OUEST ET NORD)
Partenaires : Génétique Moléculaire et Défense Antivirale; Génétique Moléculaire et Défense Antivirale; Institut Pasteur; Laboratoire public
Montant : 520000.0 euros
Date de début : 2012
Durée : 36 mois
Résumé : La vulnérabilité à la fièvre de la Vallée du Rift dépend-t-elle des facteurs génétiques de l’hôte ?Identification de voies de signalisation cellulaires et de gènes de l’hôte clés pour la pathogénicité et la résistance au virus de la fièvre de la Vallée du Rift.
Il est urgent d’identifier de nouvelles cibles efficaces pour des traitements médicamenteux antiviraux.Le virus de la fièvre de la Vallée du Rift est responsable de zoonoses graves en termes de morbidité et de mortalité chez l’Homme et le bétail. Le virus n’a été identifié qu’en 1931 dans une ferme de la Vallée du Rift au Kenya. Depuis, le VFVR a fait la preuve de sa capacité à coloniser de nouveaux territoires, comme l’attestent les épidémies en Egypte (1977) en Arabie Saoudite et au Yemen (2000), et à Mayotte (2007). Généralement, les personnes infectées ne présentent pas de symptômes ou développent un syndrome grippal. Pourtant environ 5% des patients sont atteints d’une pathologie grave, une atteinte hépatique avec ictère, des hémorragies et/ou une méningo-encéphalite. Le décès résulte d’un état de choc, avec un syndrome hépato-rénal et une anémie sévère. Il n’existe pas de médicaments spécifiques. Les traitements sont symptomatiques. Aucun vaccin n’est actuellement disponible. La protection des populations humaines et animales nécessite le développement de nouvelles molécules antivirales spécifiques capables de contrôler l’infection et ses conséquences cliniques. Il est donc important d’identifier de nouvelles cibles efficaces pour des molécules antivirales. Ces cibles peuvent être des protéines virales ou des protéines de l’hôte.
Des approches pangénomiques pour identifier des protéines et des voies cellulaires de l’hôte importantes pour l’infection, la pathogenèse, et la résistance à la fièvre de la Vallée du Rift.Les protéines de l’hôte qui jouent un rôle important lors d’une infection virale sont en nombre limité. Elles constituent l’infectome. Quant aux protéines qui participent effectivement à la résistance naturelle à l’infection, elles sont codées par une fraction réduite du génome de l’hôte, le résistome. L’hypothèse du projet GenRift est que les facteurs de l’hôte qui appartiennent à la fois à l’infectome et au résistome du virus de la fièvre de la Vallée du Rift sont d’excellentes cibles pour combattre une infection. Ces facteurs seront identifiés chez la Souris, où il est possible de contrôler les variables environnementales, y compris la souche de virus et la dose inoculée. Ces recherches font appel aux outils de la génétique des caractères complexes et de la virologie, à l’analyse pangénomique de l’expression et de la structure des gènes, et aux méthodes permettant de préciser les interactions protéines-ADN à l’échelle du génome.
Résumé de la soumission : Le virus de la fièvre de la Vallée du Rift (VFVR) est un arbovirus de la famille des Bunyaviridae (genre Phlebovirus) transmis par les moustiques à de nombreux vertébrés. Chez l’homme, l’infection provoque des troubles sévères, en particulier des lésions rétiniennes, une méningo-encéphalite, et une hépatite fatale lorsqu’elle est associée à une fièvre hémorragique. Le VFVR est responsable d’avortements et d’une mortalité élevée chez les agneaux et les veaux. Des progrès importants ont été réalisés ces dernières années sur l’organisation génétique et la biologie du virus. Le génome du VFVR est composé d’ARN segmenté, simple brin, de polarité négative ou ambisens. A la suite d’une infection, la protéine virale NSs, le facteur majeur de virulence, s’accumule dans le noyau où elle forme des structures filamentaires qui perturbent les processus cellulaires, en inhibant en particulier le gène codant l’IFN ß. Les autres fonctions régulatrices de NSs n’ont pas été clairement définies. A la suite d’une infection, les cellules détectent l’ARN viral, induisent une réponse interféron de type I et déclenchent un programme anti-viral. On connaît peu de choses sur la biologie de la relation hôte-virus et beaucoup reste à faire pour comprendre l’influence du fonds génétique de l’hôte sur la capacité du virus à contourner les défenses de l’hôte et induire les syndromes associés à la fièvre de la Vallée du Rift.Notre objectif est d’identifier les voies cellulaires et les gènes clés impliqués dans la pathogénicité et la résistance au VFVR. Nous réaliserons ce travail en suivant plusieurs stratégies. Tout d’abord, nous identifierons des protéines et voies cellulaires importantes pour l’infection et la pathogenèse. Cette fraction du génome de la cellule hôte est baptisée l'infectome. Nous accorderons une importance particulière à la fonction de gènes régulés par le filament formé par la protéine NSs. Nos résultats récents montrent en effet que, bien que la majeure partie de l’ADN cellulaire soit exclue du filament NSs, un nombre important de régions spécifiques du génome de l’hôte interagissent étroitement avec la structure filamenteuse. Ces résultats soulèvent la question d’une relation possible entre la capacité de NSs à cibler des séquences d’ADN spécifiques et la pathogenèse de la fièvre de la Vallée du Rift. On sait que des gènes ciblés par le filament NSs jouent un rôle déterminant au cours du développement de la maladie chez l’animal et chez l’homme. Notre hypothèse est que certains gènes cibles sont aussi impliqués dans la résistance à l’infection in vivo et/ou dans le combat contre ses effets pathologiques. Aussi utiliserons-nous, comme seconde stratégie, une approche basée sur le phénotype pour identifier la collection des gènes conférant une résistance naturelle à l’infection par le VFVR, aussi appelée le résistome. Nous avons récemment démontré qu’il est possible d’identifier des gènes dont l’expression confère une résistance à la fièvre de la Vallée du Rift en utilisant de lignées consanguines de souris dérivées de progéniteurs sauvages. Le présent projet repose sur des résultats obtenus lors de collaborations construites dans le cadre de précédents projets ANR. Ces résultats comprennent en particulier l’utilisation de la génétique réverse comme outil pour établir le rôle des protéines codées par les différents segments du génome viral, l’étude du tropisme tissulaire et la nature des cellules cibles in vivo, l'identification des promoteurs des gènes de la cellule infectée qui interragissent de façon spécifique avec NSs, le facteur majeur de virulence. Nous avons également utilisé la cartographie génétique pour identifier les locus du génome de la souris qui contrôlent la résistance à une infection par le VFVR.
Résultats : Résultats majeurs du projet : Faits marquants diffusables en direction du grand public, expliciter les applications ou/et les usages rendus possibles, les connaissances créées, quelles sont les pistes de recherche ou/et de développement originales, éventuellement non prévues au départ ?
Préciser aussi toute autre retombée= partenariats internationaux, nouveaux débouchés, nouveaux contrats, start-up, synergies de recherche, pôles de compétitivités, etc.
Perspectives : Préciser les perspectives ouvertes par le projet en termes d’applications ou/et les usages à développer, de nouvelles recherches à mener, d’impact sociétal ou environnemental, etc.
Publications et brevets : Production scientifique et brevets depuis le début du projet : ne pas mettre une simple liste mais faire quelques commentaires comme dans l’exemple.