Projet ANR-14-CE13-0013 – Ghearact : Pathophysiologie du complexe Gai/mPins dans l'oreille interne
Programme : Une nouvelle représentation du vivant (DS0401) 2014
Année de financement : 2014
Coordinateur du projet : Madame Mireille Montcouquiol (INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE)
Partenaires : Institut de Biologie du Développement de Marseille; Laboratoire public; Laboratoire public
Montant : 436694.0 euros
Date de début : 2014
Durée : 54 mois
Résumé : L'objectif général de notre projet est de comprendre le rôle d'une voie nouvellement identifiée de signalisation apicale de la polarité planaire cellulaire (PCP) dépendante des Gai-protéines lors de la maturation de l'oreille interne des mammifères, dans des conditions physiologiques et physiopathologiques.
Dans le monde occidental, environ 7 à 8 % de la population souffre de déficience auditive. Sur 1 000 naissances, 1 à 1,5 enfants souffriront de déficience auditive profonde ou de surdité. Parce que les cellules ciliées auditives de l'oreille interne sont soit endommagées, soit définitivement perdues après une exposition à des bruits intenses, des substances otoxiques, ou tout simplement lors du vieillissement, les pertes auditives sont en forte croissance et représentantes une des maladies chroniques les plus répandues du fait du vieillissement de la population. Le développement de connaissances sur la génétique et les bases moléculaires de la différenciation des cellules auditives sont ainsi critiques pour la mise en place de stratégies de régénération et de protection de l'oreille interne, ou encore pour la mise en place de nouveaux outils pour le pronostic et le diagnostic de la surdité. Ces connaissances ont à long terme le potentiel d'ouvrir de nouvelles voies de recherche pour les pathologies de l'oreille interne dans l'espoir d'interventions préventives et thérapeutiques. 
Récemment, nous avons identifié une nouvelle voie de signalisation de la PCP, que nous avons appelé voie PCP dépendante des protéines-G (Ezan et al., 2013). Au cours de cette étude originale, nous avons constaté qu'a des stades de maturation tardifs, la touffe ciliaire des cellules auditive est mal formée, courte et fragmentée dans deux des mutants étudiés, suggérant l'implication de certains gènes de cette voie PCP dans la maturation tardive des cellules ciliées, et plus globalement dans la fonction auditive. 
Notre projet propose dans un premier temps d'explorer spécifiquement cette hypothèse, en particulier grâce à l'utilisation de modèles transgéniques murins, et en particulier via la technologie Cre-lox qui nous permettra d'étudier le développement postnatal de l'oreille interne, sa maturation, et la mise en place, ou la perturbation de sa fonction. Dans un deuxième temps, nous explorerons l'hypothèse selon laquelle le complexe apical Crumbs contrôlerait la dynamique de tubuline ou d'actine, au moins en partie via le recrutement de certaines protéines de la voie apicale de signalisation PCP-dépendante des protéines G. Pour ceci, nous nous appuierons sur une approche multidisciplinaire et multi-modèle qui nous apportera les avantages complémentaires de trois espèces: le xénope, la souris et la drosophile. 
Les résultats de notre projet conduiront à l'identification d'une nouvelle famille de gènes candidats pour les surdités, à l'élucidation du mécanisme moléculaire conduisant à ces surdités et à déchiffrer des nouveaux réseaux protéiques au carrefour entre la polarité apico-basale, la polarité planaire et le cil.