Projet ANR-15-CE37-0005 – tailPARK : La tVTA: un nouveau membre des ganglions de la base avec un potentiel thérapeutique.
Programme : Exploration du système nerveux dans son fonctionnement normal et pathologique (DS0407) 2015
Année de financement : 2015
Coordinateur du projet : Monsieur Michel Barrot (CNRS DR ALSACE)
Partenaires : Laboratoire public; Laboratoire public; Laboratoire public
Montant : 623602.0 euros
Date de début : 2015
Durée : 48 mois
Résumé : La perte des neurones dopaminergiques dans la maladie de Parkinson s’accompagne d’un dysfonctionnement du circuit des ganglions de la base et de symptômes moteurs et non-moteurs qui restent difficiles à prendre en charge. Une structure cérébrale récemment définie, la queue de l’aire tegmentale ventrale (tVTA), contrôle les systèmes dopaminergiques et son inhibition améliore les fonctions liées aux ganglions de la base. Cette structure pourrait donc constituer une cible thérapeutique. tailPARK débute par une question de recherche fondamentale : quelle est la place anatomique et fonctionnelle de la tVTA dans la circuiterie des ganglions de la base ? Sur la base de données publiées et de résultats préliminaires, tailPARK a aussi un objectif préclinique : tester si la tVTA peut constituer une cible anatomique pour la prise en charge de symptômes de la maladie de Parkinson. Pour atteindre ces objectifs, tailPARK associe 3 laboratoires aux expertises complémentaires. Au-delà des avancées fondamentales sur nos connaissances du fonctionnement des ganglions de la base, ce projet a le potentiel pour ouvrir la voie à de nouvelles pistes de traitement.
Les neurones dopaminergiques influencent diverses régions cérébrales. En miroir de leurs rôles physiologiques, les systèmes dopaminergiques sont impliqués dans l’étiologie, les symptômes ou le traitement de troubles neurologiques et psychiatriques. Les structures dopaminergiques appartiennent au circuit plus large des ganglions de la base et comprendre son contrôle est important pour aborder ses implications pathologiques et rechercher de nouvelles cibles thérapeutiques. La maladie de Parkinson est la seconde maladie neurodégénérative la plus fréquente. Connue pour ses symptômes moteurs, cette maladie a aussi des conséquences délétères non-motrices, incluant douleur, troubles de l’humeur et déficits cognitifs. Les patients présentent en moyenne 14 symptômes dans les phases précoces de la maladie et plus de 20 dans des phases plus tardives, mettant en évidence le besoin de prendre cette complexité en considération dans la recherche préclinique. Alors que ralentir le processus neurodégénératif est un but thérapeutique majeur, il est tout aussi important d’améliorer les symptômes dans une maladie déjà installée. L’un des objectifs de tailPARK concerne cette prise en charge des symptômes. Dans ce contexte, la découverte de structures cérébrales peut améliorer notre connaissance du cerveau normal et pathologique et apporter de nouvelles cibles anatomiques pour des traitements. Ce projet concerne la tVTA qui exerce un contrôle inhibiteur sur les systèmes dopaminergiques. Découverte chez le rongeur, elle a depuis été décrite chez le primate. Récemment, les partenaires de tailPARK ont montré que la tVTA contrôle les fonctions motrices et que son ablation améliore les performances motrices et l’apprentissage moteur. Des résultats préliminaires suggèrent aussi que bloquer la tVTA serait bénéfique dans des modèles de la maladie de Parkinson.
Au niveau fondamental, ces données soulèvent la question des liens entre tVTA et ganglions de la base. Au niveau préclinique elles soulèvent celle du potentiel thérapeutique de cibler la tVTA. tailPARK a été construit pour répondre à ces questions, en déterminant la place de la tVTA dans la circuiterie et le fonctionnement des ganglions de la base et en testant son potentiel thérapeutique sur des symptômes moteurs et non-moteurs, dont la douleur et les troubles de l’humeur, dans des modèles animaux. Pour atteindre ces objectifs, ce projet de 4 ans rassemble 3 laboratoires aux expertises complémentaires : un neuroanatomiste et biologiste du comportement, un électrophysiologiste et un spécialiste de la maladie de Parkinson et de ses modèles. Ce projet complété fournira une carte des inter-relations entre la tVTA et les ganglions de la base et une évaluation préclinique d’une inhibition de la tVTA dans un contexte de maladie de Parkinson.