Projet ANR-13-PRTS-0019 – MC2 : Imagerie moléculaire des plaques d'athérome coronaires en pratique clinique
Programme : Programme de Recherche Translationnelle en Santé (PRTS) 2013
Année de financement : 2013
Coordinateur du projet : Madame Catherine GHEZZI (Laboratoire des Radiopharmaceutiques Biocliniques)
Partenaires : Centre Hospitalier Universitaire de Grenoble; Radiopharmaceutiques Biocliniques
Montant : 374358.0 euros
Date de début : 2014
Durée : 30 mois
Résumé : Dans l’Union Européenne et aux Etats-Unis, les pathologies cardiovasculaires sont responsables de 40% de la mortalité. La maladie coronaire, et la rupture de plaques vulnérable (VP) qui en résulte, est responsable à elle seule de la majorité de ces décès. Cependant il n’existe pas à l’heure actuelle d’outil disponible en pratique clinique permettant de diagnostiquer la présence de ces lésions. La taille de la population qui pourrait potentiellement être concernée par une méthode diagnostique non-invasive est estimée à 40 millions pour les seul Etat-Unis. Parmi les différentes modalités d’imagerie qui pourraient être employées pour la détection des VP sur une importante population de patients, l’imagerie nucléaire semble parfaitement adaptée. Le principe de cette technique repose sur l’injection de traceurs radiomarqués spécifiques d’une cible d’intérêt.
L'unité mixte de recherche INSERM U1039 (UMR_S 1039, partenaire 1) est spécialisée dans le développement de nouveaux radiotraceurs dédiés à l’imagerie nucléaire. Ce laboratoire a initié un consortium international dans l’objectif d’évaluer les nanobodies en tant que nouvelle classe de traceurs pour l’imagerie nucléaire dans le domaine cardio-vasculaire. Ainsi, des nanobodies dirigés contre le marqueur de l’inflammation VCAM-1 (Vascular Cell Adhesion Molecule 1) ont été produits et évalués pour l’imagerie des plaques vulnérables. La production a été optimisée pour obtenir des nanobodies cross-réactifs pour le VCAM-1 humain dans l’objectif d’un transfert vers la clinique. L’évaluation a été réalisée in vitro avec des protéines recombinantes et des cellules endothéliales murines et humaines et in vivo chez la souris ApoE-déficiente. Le meilleur candidat, cAbVCAM1-5, a démontré d’excellentes caractéristiques pour l’imagerie moléculaire non invasive des plaques d’athérome. Conséquemment, les résultats de cette étude, publiée dans circulation research en 2012, ont donnés lieu à un dépôt de brevet (PCT/EP2012/066348) de la part de l’UMR_S 1039 et de ses collaborateurs sous la supervision de Floralis, organisme chargé des transferts de technologie pour l’université de Grenoble.
Dans l’objectif de transférer ce nouveau radiotraceur vers la clinique, le laboratoire UMR_S 1039 (partenaire 1) collabore avec deux services du CHU de Grenoble (partenaire 2): la clinique de médecine nucléaire et la clinique de cardiologie. Catherine Ghezzi, directrice de l'UMR_S 1039, sera la coordinatrice de ce projet. L'UMR_S 1039 sera en charge de la production aux normes GMP et de sa validation préclinique. Les services de médecine nucléaire et de cardiologie seront en charge des études de toxicologies et de la phase clinique I/IIA.
Plus spécifiquement, les objectifs sont les suivants:
1. Produire et évaluer un cAbVCAM1-5 de grade GMP.
2. Contrôler et transférer vers la clinique la procédure de radiomarquage de ce radiotraceur, incluant les contrôles de qualité. 
3. Réaliser des études précliniques in vitro et in vivo afin de confirmer les propriétés précédemment établies avec le cAbVCAM1-5 non-GMP.
4. Réaliser les études de toxicologie.
5. Réaliser une étude clinique de phase I/IIA afin de de s’assurer de la biodistribution et de l’innocuité de ce nouveau radiopharmaceutique chez l’homme.
Dans le cadre du consortium précédemment cité, les partenaires bénéficieront du savoir-faire acquis lors du transfert vers la clinique d’un premier nanobody radiomarqué. De plus, l’ensemble des protocoles précliniques qui seront mis en œuvre dans le cadre de ce projet ont d’ores et déjà été validés par le partenaire 1. Enfin, les partenaires impliqués dans ce projet ont une solide expérience dans le développement préclinique de nouveaux radiopharmaceutiques (partenaire 1), ainsi que dans leur transfert vers la clinique (partenaire 2).
Ainsi ce projet permettra de transférer vers la clinique un nouveau radiopharmaceutique destiné à l’imagerie nucléaire des plaques d’athéromes vulnérables.