Projet ANR-08-GENO-0043 – MITOgenes : Maladies mitochondriales d'origine nucléaire
Programme : Du gène à la physiopathologie, des maladies rares aux maladies communes (GENOPAT) 2008
Année de financement : 2008
Coordinateur du projet : INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - DÉLÉGATION RÉGIONALE PARIS V (INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - Délégation régionale Paris V)
Partenaires : Centre national de la recherche scientifique; Institut national de la santé et de la recherche médicale
Montant : 400000.0 euros
Durée : 36 mois
Résumé : Notre objectif est d'identifier de nouveaux gènes de maladies mitochondriales. Nous avons déjà et nous continuons à génotyper nos patients nés de parents consanguins. Nous choisirons les gènes candidats dans les intervalles chromosomiques sélectionnés en nous basant sur les données obtenues sur deux organismes modèles, la levure Saccharomyces cerevisiae et le vers Caenorhabditis elegans.
	Nous avons récemment identifié plus de 700 gènes de levure, dont 284 nouveaux, qui conduisent à un phénotype respiratoire quand ils sont délétés. La deuxième partie de notre projet va consister à caractériser ces différents gènes notamment ceux de fonction encore inconnue.
	Enfin, nous allons développer un crible rapide et systématique chez C. elegans afin d'identifier de nouveaux gènes assurant la maintenance de l'ADN mitochondrial (ADNmt). Nous espérons ainsi contribuer à décrire de nouveaux gènes impliqués dans les fonctions normales et pathologiques de la mitochondrie.
 	La première partie de notre travail reposera sur l'étude de patients nés de parents consanguins et génotypés (10K SNP). Ceci va permettre d'identifier plusieurs régions d'homozygotie. Le phénotype biochimique fin de ces patients va être réalisé afin de caractériser la fonction anormale et de mieux sélectionner les gènes candidats à étudier. Nous comptons en particulier nous intéresser à l'assemblage de la chaîne respiratoire, la traduction mitochondriale, le nombre de copies d'ADN mitochondrial et la composition lipidique des membranes mitochondriales.
	Nous avons réalisé un nouveau crible de la banque de délétion de levure ce qui nous a permis de mettre en évidence plus de 700 gènes ayant un lien avec la biogenèse mitochondriale, dont 284 nouveaux gènes. 132 de ces gènes de fonction encore inconnue ont un homologue chez l'homme. Nous étudierons ces mutants de levure avec les approches utilisées chez les patients pour caractériser la fonction de ces gènes. 
	Nous utiliserons C. elegans pour aborder le problème de la transmission et du contrôle de l'ADNmt dans un organisme modèle pluricellulaire différencié. Nous développerons un criblage à grande échelle des gènes de maintenance de l'ADNmt. Nous avons déjà montré que des nématodes avec une déplétion de l'ADNmt sont hypersensibles au bromure d¿éthidium (BET). Notre approche est de réaliser un criblage systématique de RNA interference de tous les gènes du nématode associée à une exposition au BET en utilisant la banque de RNAi.
 	La première retombée de ce travail sera d'offrir un conseil génétique et un diagnostic prénatal aux familles. De plus, l'identification du gène de la maladie est une étape indispensable à la compréhension de sa pathophysiologie. En fonction des voies métaboliques affectées ou de la fonction anormale que nous aurons mises en évidence, la prise en charge des patients sera adaptée et d'éventuelles voies thérapeutiques pourront être tentées.
	Le criblage systématique des gènes à fonction mitochondriale chez S. cerevisiae et C. elegans nous indiquera de nouveaux gènes candidats de maladies mais va surtout améliorer les connaissances autour de la fonction mitochondriale. En particulier, l'utilisation de C. elegans, un organisme pluricellulaire et différencié qui a été encore peu utilisé va certainement conduire à des avancées dans le domaine de la biogenèse de l'ADN mitochondrial. Cette partie du travail aura donc des répercussions en terme de recherche fondamentale.