Projet ANR-08-GENO-0013 – FAnC : La maladie de Fanconi: du fondamental au patient.
Programme : Du gène à la physiopathologie, des maladies rares aux maladies communes (GENOPAT) 2008
Année de financement : 2008
Coordinateur du projet : CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION REGIONALE ILE-DE-FRANCE SECTEUR EST (CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION REGIONALE ILE-DE-FRANCE SECTEUR EST)
Partenaires : Assistance Publique Hôpitaux de Paris; Centre national de la recherche scientifique; Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives
Montant : 680000.0 euros
Durée : 48 mois
Résumé : La maladie de Fanconi (FA) est la cause génétique la plus fréquente de défaut de la moelle osseuse. La plupart des patients développent de sévères cytopénies durant l'enfance, qui conduisent souvent à une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques. Durant la dernière décennie, 13 gènes FA ont été identifiés dont les protéines sont impliquées dans la voie FA/BRCA responsable de la réponse aux dommages de l'ADN et stress oxydatif. Cependant, les mécanismes impliqués dans le défaut de cellules souches et l'aplasie médullaire ne sont pas encore élucidés. Notre objectif est de combiner les compétences de nos équipes afin d'obtenir d'une part une meilleure analyse de la fonction des protéines FA et d'autre part de déterminer l'origine du défaut des cellules souches, en utilisant des modèles cellulaires et animaux. Nous validerons nos résultats sur les cellules primaires des patients afin de transférer les connaissances acquises pour améliorer la prise en charge des patients Buts :
1.Etablir aux niveaux cellulaires et biochimiques les réponses au stress, à la différenciation et aux dommages à l'ADN des cellules FA, qui participent à l'épuisement du nombre de cellules souches et au défaut de l'hématopoïèse chez les patients.
2.Déterminer les défauts intrinsèques et extrinsèques des cellules souches FA dans différents tissus en autorenouvellement à l'aide de modèles animaux et de cellules primaires de patients.
Ce projet bénéficiera d'une importante cohorte de patients FA. Cette cohorte, adossée à des réseaux nationaux, comporte plus de 160 patients et s¿accroit chaque mois. Les patients seront caractérisés au niveau biologique et clinique avec étude des mutations, collecte intensive de matériel biologique après consentement (sang, moelle osseuse, cellules CD34), et remise de ce matériel aux laboratoires pour soutenir les recherches fondamentales et cliniques.
Nous proposons :
1.d¿intensifier la collecte et la caractérisation des échantillons biologiques FA (ADN et cellules), à l¿occasion des visites et myélogrammes annuels de surveillance, et d'améliorer la caractérisation biologique et clinique des patients par l¿analyse de la voie FA/BRCA, des mutations et d'autres paramètres (pancytopénie, analyse des cellules CD34 médullaires). 
2.d'améliorer la connaissance des fonctions biochimiques des protéines FA à l'aide d'approches protéomiques
3.d'analyser les interactions entre la voie FA et les acteurs de la réponse aux dommages ADN impliqués dans les contrôles du cycle cellulaire, selon une approche de protéines candidates en utilisant les méthodes classiques de biologie moléculaire et biochimique
4.d'analyser les interactions entre la voie FA et les voies de réponse au stress, en analysant le rôle de l'homéostase redox et des voies JNK/p38 dans les modèles murins et humains FA
5.caractériser dans des modèles murins de FA la fonction des cellules souches de différents tissus en autorenouvellement par des études in vitro et in vivo. Nos objectifs sont d'une part d'acquérir une meilleure compréhension de la fonction des protéines FANC et de déterminer les causes du défaut de cellules souches à l'aide de modèles cellulaires et murins, et d'autre part, de transférer les connaissances acquises afin d'améliorer la prise en charge des patients. Nous chercherons à unifier dans un nouveau modèle le fonctionnement de la voie FANC et à établir comment sa perte de fonction induit le phénotype complexe caractérisant le syndrome FA. Nous espérons qu¿une meilleure compréhension des mécanismes physiopathogéniques de la maladie conduiront à sa meilleure prise en charge. De plus, ces études devraient bénéficier aux patients atteints d¿autres types d¿insuffisance médullaires non Fanconi, en particulier des anémies réfractaires /myélodysplasies avec pancytopénie des sujets âgés, et à l¿implication de gènes importants pour l¿hématopoïèse.