Projet ANR-08-MNPS-0003 – CHARMD : Chimiokines dans la dégénérescence maculaire liée à l'age
Programme : Maladies Neurologiques et Psychiatriques (MNP) 2008
Année de financement : 2008
Coordinateur du projet : INSERM - DÉLÉGATION RÉGIONALE PARIS 6 (INSERM - Délégation régionale Paris 6)
Partenaires : Institut national de la santé et de la recherche médicale; Institut national de la santé et de la recherche médicale
Montant : 500000.0 euros
Date de début : 2009
Durée : 48 mois
Résumé : La dégénérescence maculaire liée à l'age (DMLA) est la première cause de cécité au sein de la population agée de plus de 55 ans des pays industrialisés. Une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires précis qui sous-tendent cette maladie est nécessaire au développement de traitements efficaces, sans effets collatéraux, qui préviendront cette maladie. Des études récentes impliquent la réponse immunitaire dans la DMLA. Dans ce contexte, les chimiokines (Ch) et leurs récepteurs (ChR) qui sont des molécules spécialisées dans l'adressage précis des leucocytes sur les sites lésés, pourraient participer aux mécanismes pathogéniques de la DMLA Nous proposons que les Ch et leurs ChR sont exprimés sur les cellules microgliales (CM) qui sont observées dans les zones lésées de la rétine et que ces molécules participent dans le développement et la progression de la DMLA en contrôlant la redistribution des CM et leurs productions de facteurs neurotoxiques et angiogéniques. Nos travaux récents montrent que (1) toutes les CM expriment le ChR nommé CX3CR1, (2) les CM s'accumulent dans les zones lésées de la macula des patients, (3) dans les souris invalidées pour CX3CR1, l'accumulation des CM est associée à la présence des Drusens, à la dégénérescence rétinienne et aux lésions de l'épithélium pigmenté rétinien, phénomènes cardinaux qui caractérisent la DMLA. En résumé, nos résultats suggèrent que l'accumulation de CM est une cause de la DMLA et non une simple conséquence d'un processus inflammatoire local.
Hypothèse 1: des variations génétiques qui altèrent les fonctions des CM ou entraînent leur accumulation, sont associées à un risque accru de DMLA. Il s'agira d'étudier le polymorphisme des Ch et de leurs récepteurs dans une cohorte de patients et de donneurs non atteints.
Hypothèse 2: Les CM dans les souris invalidées pour les gènes des Ch et leurs récepteurs s'accumulent dans la rétine exposé à un stress oxydatif consécutif au vieillissement, à une illumination excessive ou une blessure au laser. Il s'agira de déterminer les mécanismes moléculaires impliqués dans la mobilisation, l'accumulation et l'évacuation des CM du site lésionnel.
Hypothèse 3 : L'altération des fonctions des CM ou leur présence prolongée dans la rétine provoque la formation des Drusen, la dégénérescence rétinienne et la néovascularisation excessive. Nous déterminerons (1) si les CM « spumeuses » participent aux dépots lipoprotéiques appelés Drusen qui sont les premiers signes cliniques de la DMLA, (2) la relation causale entre l'accumulation des CM et la dégénérescence rétinienne ou la néovascularisation et (3) les facteurs neurotoxiques et angiogéniques responsables de ces phénomènes.
Hypothèse 4: Contrôler l'accumulation des CM ou leurs fonctions associées limitent la progression de la DMLA. Nous ciblerons une série de médiateurs impliqués dans le contrôle de la mobilisation des CM ou de leurs fonctions à des fins thérapeutiques dans les modèles murins.
 Nos travaux bouleversent le dogme de la génèse des Drusen et décrivent un nouveau mécanisme de pathogénèse de la dégénérescence rétinienne dans la DMLA. Notre programme de recherche propose d'analyser les phénomènes moléculaires et cellulaires responsables de l'accumulation et des fonctions des CM dans le contexte de la DMLA. Nos objectifs s'appuient sur des études génétiques et phénotypiques de patients, sur des études précliniques dans des modèles de souris ainsi que sur le développement de molécules antagonistes ou agonistes. Notre but et notre ambition est de proposer un nouveau mécanisme de pathogénèse de la DMLA et de développer des nouvelles stratégies thérapeutiques. Notre étude permettra d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques capables de contrôler les aspect neurotoxiques et angiogèniques de la DMLA.