Projet ANR-14-CE12-0013 – HYPERSCREEN : Inhibition des Canaux Chlorure dans le rein: Une Nouvelle stratégie thérapeutique de l'hypertension artérielle
Programme : Innovation biomédicale (DS0404) 2014
Année de financement : 2014
Coordinateur du projet : Monsieur Dominique ELADARI (Centre de recherche Paris Cardiovasculaire (PARCC))
Partenaires : Centre de Recherche des Cordeliers; Laboratoire public; Molécules Thérapeutique In Silico
Montant : 535974.0 euros
Date de début : 2014
Durée : 48 mois
Résumé : Le contenu en NaCl de l'organisme régule le volume extracellulaire, et ainsi, est un des principaux déterminants de la pression artérielle. Les  anomalies favorisant la survenue d'une hypertension artérielle, en particulier les mécanismes moléculaires de la sensibilité individuelle au sel de l'alimentation, sont inconnus. Cependant, il est clairement établi qu'une alimentation trop riche en sel de table favorise l'apparition de l'hypertension et qu'il existe probablement une rétention rénale excessive de sodium dans le néphron distal. Le sodium de l'alimentation est toujours apporté sous forme de NaCl. Alors que de nombreuses études ont analysé le rôle des anomalies du transport rénal de sodium dans l'hypertension, l’impact possible du transport de chlorure a été le plus souvent négligé. Il est pourtant démontré que cet anion est absolument nécessaire à l’effet pro-hypertensif du sodium. En particulier, le partenaire #1 à récemment démontré en utilisant un modèle de souris transgénique surexprimant le transporteur de chlorure pendrine qu'une anomalie primitive de réabsorption du chlorure par le rein (dans ce cas un excès de réabsorption) conduit à l'apparition d'une hypertension sensible au sel, et ce, malgré une diminution appropriée de l'expression des transporteurs rénaux de sodium et de la sécrétion d'aldostérone. Alors que l'absorption du NaCl à la face apicale des cellules épithéliales rénales du néphron distal fait intervenir de multiples transporteurs de sodium ou de chlorure (le cotransporteur Na/K/2Cl NKCC2, le cotransporteur NaCl NCC, le canal épithélial à sodium ENaC et l'échangeur Cl/bicarbonate pendrine/Pds), la sortie basolatérale du chlorure s’effectue par une conductance au chlorure. De nombreux résultats précédent du partenaire #2 indique que cette conductance est le résultat d'un complexe protéique constitué d'un canal de la famille ClC-K et de sa sous unité régulatrice barttine. En accord avec cette possibilité, la perte de fonction de la barttine ou de CLC-Kb conduisent au syndrome de Bartter-Gitelman caractérisé par une perte rénale de sel et une hypotension, Enfin, un polymorphisme relativement fréquent de ClC-Kb (T481S) est associé à une prédisposition à l’hypertension. Ce qui renforce l'hypothèse d'un rôle pathogène de cette famille de canaux chlorure dans l'hypertension essentielle. Enfin, un canal chlorure est également présent dans les cellules de la macula densa où il pourrait jouer un rôle dans la modulation de la sécrétion de rénine et du débit de filtration glomérulaire, deux paramètres physiologiques pouvant également avoir des effets importants sur la pression artérielle. Afin de moduler le transporteur Cl avec des petites molecules chimiques inhibitrices, des competences en criblage et in silico drug design sont necessaires. Ainsi, une collaboration avec le partenaire #3 a été initiée.
Nous proposons donc un projet multidisciplinaire combinant différentes approches expérimentales en  mettant à profit l’expertise spécifique de chacun des partenaires : établissement de lignées de souris transgéniques, analyse des fonctions rénales en cage à métabolisme, microperfusion in vitro de segments de néphron, techniques de biologie cellulaire et moléculaire, électrophysiologie pour l’étude des canaux chlorure. Notre premier objectif est de disséquer la participation des canaux chlorure de la famille CLC-K dans la régulation rénale du NaCl, et de démontrer leur intérêt comme cibles potentielles du traitement de l'hypertension humaine. Nous proposons ensuite une stratégie combinant le design de drogue in silico et des approches de biologies classique in vitro et in vivo afin d'identifier et de caractériser des inhibiteurs ou activateurs de ces canaux utilisables en thérapie humaine.