Projet ANR-15-CE14-0003 – INCHROMAGE : Impact de l'inflammation chronique sur la structure chromatinienne des cellules souches hématopoiétiques aux cours du vieillissement
Programme : Exploration des systèmes et organes leur fonctionnement normal et pathologique : physiologie, physiopathologie, vieillissement (DS0403) 2015
Année de financement : 2015
Coordinateur du projet : Madame Michele GOODHARDT (UMRS 1126, Institut Universitaire d'Hématologie)
Partenaires : Laboratoire public; Fondation de recherche; Laboratoire public
Montant : 468000.0 euros
Date de début : 2015
Durée : 36 mois
Résumé : Notre objectif est d’évaluer les dommages infligés à la structure chromatinienne des cellules souches hématopoïétiques (CSH) au cours du vieillissement par l’inflammation chronique, et d'explorer d’éventuelles stratégies permettant de limiter ces dommages.
Le vieillissement se caractérise par un déclin progressif de la physiologie et de la fonction des tissus adultes. En particulier, des modifications importantes se produisent dans le système hématopoïétique, conduisant à un taux d'anémie plus élevé et à un affaiblissement de la réponse immune. Ces modifications ont des conséquences importantes sur la santé des personnes âgées, contribuant à une augmentation de la morbidité et à la mortalité due aux maladies infectieuses et participant à l’augmentation de l’incidence des cancers avec l’âge. De nombreuses études indiquent que les altérations fonctionnelles des CSH sont à l'origine de ces défauts hématologiques liés à l'âge. En effet, la capacité des CSH à produire des lymphocytes B et T diminue au cours du vieillissement et ces cellules souches présentent un bais de différenciation myéloïde. Ce dysfonctionnement des CSH avec l'âge a été lié à la fois à des changements épigénétiques et à l'inflammation chronique. Dans la présente proposition, nous proposons d’explorer les liens entre ces deux causes potentielles du vieillissement des CSH.
Nos observations préliminaires ont révélé un affaiblissement de la répression transrationnelle assurée par la méthylation de l’histone H3 sur la lysine 9 (H3K9me) et par les protéines HP1 au cours du vieillissement dans les CSH. En parallèle, nous avons montré que l’axe H3K9me3 / HP1 régule l'amplitude et la spécificité de la réponse inflammatoire dans plusieurs types cellulaires.
Ainsi, nous allons ici:
-	Examiner les conséquences de l'inflammation chronique sur l'axe H3K9me3 / HP1 dans les CSH
-	Déterminer l'impact d'un axe H3K9me3 / HP1 défectueux sur le maintient et l'amplification de l'inflammation.
-	Étudier la possibilité de limiter les dommages causés par l'inflammation sur les CSH en renforçant la répression par H3K9me3 / HP1 avec des « epidrogues ».
INCHROMAGE rassemble une équipe d'experts spécialisés dans le vieillissement des HSC, l'épigénétique, et l'inflammation. Le travail sera basé sur des modèles originaux d'inflammation chronique chez la souris qui permettront d'étudier l'impact de l’inflammation chronique à bas niveau sur les HSC dans un contexte in vivo. Ces études permettront de mieux comprendre les liens reliant l'inflammation au vieillissement, donneront une nouvelle vision de l’effet de l'inflammation sur la structure de la chromatine et le destin cellulaire et évalueront le potentiel thérapeutique de molécules candidates pouvant limiter cet effet