Projet ANR-13-BSV1-0028 – Coliforlife : Répercussions de la colonisation néonatale par Escherichia coli au sein du microbiote intestinal sur la susceptibilité à développer des pathologies immunes.
Programme : Blanc - SVSE 1 - Physiologie, physiopathologie, santé publique (Blanc SVSE 1) 2013
Année de financement : 2013
Coordinateur du projet : Monsieur Eric OSWALD (INSERM, U1043, USC INRA 1360)
Partenaires : Centre de Physiopathologie de Toulouse Purpan; Centre de Physiopathologie de Toulouse Purpan; Immunologie et Neurogenetique Expérimentales et Moléculaires
Montant : 565000.0 euros
Date de début : 2014
Durée : 42 mois
Résumé : On observe dans les populations urbaines des pays développés une augmentation des pathologies immunitaires comme l’asthme, les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) ou la sclérose en plaque et concomitante à un basculement dans les populations de Escherichia coli (E. coli) du groupe phylogénique A vers le groupe B2. La modification de la composition du microbiote colonisant le tractus gastro-intestinal des nouveaux-nés a été très largement impliquée dans la physiopathologie de ces maladies. Le partenaire 1 a montré qu’une génotoxine, la colibactine, était produite par des souches commensales et probiotiques de E. coli, du groupe phylogénique B2. Nous avons observé, en utilisant un modèle de colonisation néonatal qui mime la transmission naturelle des bactéries de la mère à l’enfant, que des rongeurs, colonisés depuis la naissance par des souches génotoxiques, présentaient une diminution significative de leur tolérance à un antigène luminal en collaboration avec le partenaire 3. Ces résultats préliminaires suggèrent que ces bactéries génotoxiques ont la propriété de moduler les réponses immunitaires périphériques de l’hôte. Enfin, nous avons récemment montré, de manière étonnante que les effets anti-inflammatoires et protecteurs de la souche E. coli Nissle 1917 donnée en gavage chez des adultes, dans des modèles expérimentaux de MICI, étaient indissociables de la production de la colibactine. 
	Notre projet vise donc a étudier l’impact d’une colonisation précoce par des souches de E. coli, issues des groupes phylogéniques A ou B2, produisant ou non la colibactine, sur la susceptibilité de l’hôte à développer des pathologies immunitaires telles que l’autoimmunité ou l’asthme allergiques à l’âge adulte.
	Des souris gravides seront traitées oralement avec des souches commensales ou probiotiques de E. coli, pour assurer une transmission stable de ces souches de la mère à sa descendance. En utilisant ce modèle, nous étudierons l’impact d’une colonisation néonatale par des E. coli produisant ou non la colibactine sur le système immunitaire intestinal de l’hôte. Notre projet se divisera an 5 axes : (1) Rôle d’une colonisation néonatale par E. coli dans le développement du système immunitaire intestinale ; (2) Rôle de la colibactine dans les propriétés immunomodulatrice de E. coli sur des cellules myéloïdes et lymphoïdes provenant d’un hôte colonisés depuis la naissance ; (3)  Rôle d’une colonisation néonatale, ou d’un traitement à l’âge adulte par E. coli dans la susceptibilité de l’hôte aux MICI ; (4) Rôle d’une colonisation néonatale, ou d’un traitement à l’âge adulte par E. coli dans la susceptibilité de l’hôte à l’asthme allergique ; (5) Rôle d’une colonisation néonatale, ou d’un traitement à l’âge adulte par E. coli dans la susceptibilité de l’hôte à l’encéphalomyélite autoimmune expérimentale. 
	Cette approche multidisciplinaire devrait nous permettre d’obtenir des informations cruciales sur le rôle potentiel des souches de E. coli, acquises à la naissance et plus particulièrement du groupe phylogénétique dominant B2, dans la susceptibilité de l’hôte aux pathologies immunitaires. De plus, nous améliorerons notre compréhension des mécanismes moléculaires et cellulaires associés aux propriétés immunomodulatrices de la souche E. coli Nissle 1917. Ainsi, nous serons en mesure d’établir des pré-recommendations concernant les modalités d’utilisation de ce probiotique pour le traitement de pathologies immunitaires.