Projet ANR-13-CESA-0010 – Nanautophagie : Rôle de l'autophagie dans les effets respiratoires des nanoparticules manufacturées
Programme : Contaminants et Environnements : Santé, Adaptabilité, Comportements et Usages (CESA) 2013
Année de financement : 2013
Coordinateur du projet : Madame Sophie  LANONE (INSERM - IMRB)
Partenaires : Divers public; Institut Necker Enfants Malades - Centre de Médecine Moléculaire; Institut Mondor de Recherche Biomédicale
Montant : 390000.0 euros
Date de début : 2013
Durée : 36 mois
Résumé : Bien que des avancées majeures, particulièrement dans le domaine médical, puissent être prédites grâce au développement des nanoatechnologies, des inquiétudes sont émises quant aux effets potentiels des nanoparticules manufacturées (NPM) sur la santé humaine. Ceci est particulièrement vrai pour le système respiratoire, puisqu'il représente une porte d'entrée importante pour les nanoparticules dans l'organisme. Depuis plusieurs années, une grande quantité d'études sur la toxicité respiratoire des NPM ont été publiées. Elles montrent qu'une exposition aux NPM peut entrainer un remodelage pulmonaire (fibrose, emphysème, …). L'induction d'un stress oxydant et d'une réponse pro-inflammatoire est proposée comme un mécanisme essentiel de ces effets, bien que les mécanismes moléculaires sous-jacents ne soient pas encore bien élucidés. Il est aussi proposé que chaque MNP se comporte différemment, en fonction de ses propriétés physico-chimiques, bien que la pertinence de chacun de ces déterminants est loin d'être comprise.
L'autophagie est une voie de signalisation très conservée et très contrôlée qui permet, entre autres, la dégradation de matériel cytoplasmique et des organelles. L'autophagie est un pilier de l'homéostasie cellulaire. Plusieurs études suggèrent fortement un rôle clé pour l'autophagie dans la pathogenèse et/ou la progression de pathologies humaines telles que le cancer, les pathologies neurodégénératives, cardiovasculaires et inflammatoires. Ces effets pourraient être liés à la capacité de l'autophagie à réguler négativement l'inflammation et le stress oxydant.
En prenant en considération le rôle clé de l'autophagie dans la limitation de l'inflammation et du stress oxydant, l'hypothèse de ce projet est qu'une autophagie défectueuse pourrait représenter un nouveau mécanisme expliquant, au moins en partie, l'induction d'une inflammation et d'un stress oxydant par les NPM. L'objectif principal du projet est donc de comprendre les mécanismes cellulaires sous-jacents aux effets des NPM, avec une attention particulière pour la modulation de l'autophagie et ses conséquences en termes de toxicité induite par les NPM. Puisque le système respiratoire est la principale voie d'entrée des nanoparticules dans l'organisme, nous concentrerons nos efforts sur les effets respiratoires des NPM et leur lien avec l'autophagie. Nous étudierons 3 MNP de composition chimique différente : dioxyde de titane, noir de carbone et or, du fait de leur utilisation et production déjà larges. Pour chaque NP, les effets de la modulation de plusieurs de leurs caractéristiques physico-chimiques (taille, réactivité de surface, enrobage de surface) seront étudiés. Les NP seront synthétisées à façon, par l'un des partenaires du projet.  Des cellules pulmonaires (macrophages, fibroblastes, cellules épithéliales - culture primaire et lignées), de même que sur des souris exposées par voie oro-pharyngée seront utilisées.
Les objectifs scientifiques spécifiques du projet seront 1/ de caractériser, in vitro et in vivo, l'autophagie en réponse aux différentes NPM, en recherchant un lien entre la réponse autophagique et leurs caractéristiques physico-chimiques ; 2/ de caractériser le rôle de l'autophagie dans la réponse pulmonaire aux nanoparticules (inflammation, stress oxydant, fibrose). Ceci sera réalisé par une approche pharmacologique (activateurs ou répresseurs de l'autophagie) ou de génie génétique.
Au total, ce projet devrait générer de nouvelles connaissances sur les effets sanitaires d'une exposition aux NPM. Approfondir les connaissances sur la signification biologique d'une dysfonction de l'autophagie constitue une aide potentielle très importante pour la compréhension des risques représentés par les nanotechnologies, et pour produire des nanomatériaux plus sûrs pour leurs utilisations en nanomédecine par exemple.