Projet ANR-13-JS07-0011 – TFM4Asym : Dérivés Azotés alpha-Trifluorométhylés : Synthèse Asymétrique et Elaboration de Molécules Complexes.
Programme : JCJC - SIMI 7 - Chimie moléculaire, organique, de coordination, catalyse et chimie biologique (JCJC SIMI 7)
Année de financement : 2013
Coordinateur du projet : Madame Fabienne GRELLEPOIS (Institut de Chimie Moléculaire de Reims UMR-CNRS 7312)
Partenaires : Institut de Chimie Moléculaire de Reims
Montant : 179192.0 euros
Date de début : 2014
Durée : 42 mois
Résumé : Synthèse de molécules énantiopures possédant un groupement trifluorométhyle sur un carbone quaternaire adjacent à une fonction amineLa mise au point de voies de synthèse courtes de molécules azotées énantiopures possédant un groupement trifluorométhyle quaternaire n’est pas triviale et est toujours un challenge pour les chimistes organiciens.
L’objectif de ce projet est la synthèse diastéréosélective de molécules polyfonctionnelles azotées et trifluorométhylées en utilisant une approche originale.La mise au point de méthodologies de synthèse permettant d’accéder à des composés énantiopures polyfonctionnels est une préoccupation majeure dans de nombreux domaines de la chimie. Les composés trifluorométhylés sont présents dans de nombreux domaines de la chimie, tels que, la pharmacochimie et l’agrochimie, en raison des propriétés spécifiques des atomes de fluor. Les molécules azotées sont, quant à elles, extrêmement intéressantes. En effet, la plupart des médicaments ou des molécules « leads » possèdent un ou plusieurs atomes d’azotes. En conséquence, nous proposons dans ce projet d’étudier la synthèse asymétrique de molécules trifluorométhylées et azotées polyfonctionnelles. 
Synthèse diastéréosélective de molécules azotées et trifluorométhylées par addition de nucléophiles variés sur un analogue d’imine N-substitué par un auxiliaire chiralLes imines substituées sur l’azote par un auxiliaire chiral sont des produits de départs très intéressants pour accéder à des dérivés d’amines non racémiques. Cependant les cétimines trifluorométhylés ne peuvent pas être facilement utilisées en raison de leur grande instabilité. Par contre, sachant que les groupements fluoroalkyles sont connus pour faciliter l’addition des nucléophiles sur les imines et pour stabiliser les composés tétraédriques obtenus, les éthers d’hémiaminals peuvent être utilisés en tant qu’analogues stables des imines correspondent. Dans une première approche, l’addition diastéréosélective de nucléophiles variés sur ces éthers d’hémiaminals permettra d’accéder en très peu d’étapes à des molécules énantiopures polyfonctionnelles à haute valeur ajoutée. Parmi elles, des acides aminés qui seront ultérieurement introduits dans des peptides.
Résumé de la soumission : Parmi les nombreux auxiliaires chiraux disponibles, les N-tert-butanesulfinamides développés par Ellman ont été utilisés pour la préparation d'une large gamme d’amines chirales mono-et polyfonctionnalisées. En dépit des propriétés très intéressantes des auxiliaires d’Ellman telles que leur grande réactivité, la disponibilité des deux énantiomères à des prix raisonnables et les conditions douces requises pour leur déprotection, les alkyl (aryl) trifluorométhyl N-tert-butanesulfinyl cétoimines ont été peu utilisées en raison de leur grande instabilité. Les groupes perfluoroalkyles adjacents à une fonction imine étant connus pour augmenter la réactivité de celle-ci vis-à-vis de l’addition de nucléophiles, et avoir un effet stabilisant vis-à-vis des espèces quaternaires obtenues, nous avons récemment décrit la synthèse des N-tert-butanesulfinyl alpha-alkyl (aryl) alpha-trifluorométhyl hémiaminals comme analogues stables des cétoimines correspondantes. Ainsi, nous proposons de développer des synthèses asymétriques courtes de composés variés contenant un groupe trifluorométhyle quaternaire adjacent à un atome d'azote par addition de nucléophiles sur ces hémiaminals. Parmi ceux-ci, les acides trifluorométhylés béta3,3-aminés énantiopurs seront utilisés comme fragments pour l'élaboration d’ alpha/béta- et de béta-peptides dont le structures secondaires seront déterminées à l'état solide et en solution.
Résultats : Au cours de ces 18 premiers mois, nous avons étudiés l’addition diastéréosélective d’organozinciques afin d’accéder à des molécules énantiopures polyfonctionnelles acycliques hautement substituées (par exemples des amino alcools et des acides aminés) et des petits hétérocycles azotés à 4 ou 5 chaînons originaux. Nous avons par ailleurs préparé une gamme de petits peptides contenant un acide aminé trifluorométhylé.
Perspectives : Dans la suite de nos travaux, nous nous attacherons à étudier l’addition d’autres nucléophiles afin d’accéder à de nouvelles molécules énantiopures azotées et trifluorométhylées. Les études conformationnelles des peptides préparés seront également poursuivies.
Publications et brevets : Un manuscrit est un cours de rédaction et sera soumis pour publication prochainement.