Projet ANR-08-JCJC-0094 – CHEM4MUCO : Nouvelles stratégies de synthèse orientées vers la diversité pour accélérer la découverte d'agents thérapeutiques contre la mucoviscidose
Programme : Jeunes chercheuses et jeunes chercheurs (JCJC) 2008
Année de financement : 2008
Coordinateur du projet : CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION REGIONALE ALSACE (CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION REGIONALE ALSACE)
Partenaires : Centre national de la recherche scientifique
Montant : 148367.0 euros
Date de début : 2009
Durée : 36 mois
Résumé : L'objectif général de ce projet est de développer une nouvelle stratégie de construction de liaisons fondée sur une fonctionnalisation itérative de liaisons C-H non activées dans des hétérocycles azotés. Il est attendu que l'activation successive de liaisons C-H inertes sur différentes positions d'un hétérocycle conduise à des simplifications majeures des séquences synthétiques. Les avantages principaux de cette stratégie sont sa flexibilité (variétés des réactions chimiques réalisées) et son efficacité (activation catalytique, réduction du nombre d'étapes d'activation/protection). Cette nouvelle approche de la diversité/complexité structurale devrait simplifier de nombreux problèmes en chimie médicinale et en synthèse totale de produits naturels. Malgré le fort potentiel synthétique de telles stratégies, à ce jour, très peu d'exemples de multifonctionnalisations itératives de liaisons C-H ont été rapportées dans la littérature. Des stratégies de synthèse orientées vers la diversité sur la base de ce nouveau concept seront développées pour accélérer la découverte d'agents thérapeutiques de type iminosucre pour soigner une des maladies génétiques graves les plus répandues, la mucoviscidose. Cette affection est causée par la mutation d'un gène appelé CFTR qui conduit à la production d'une protéine mutante mal repliée. Des résultats préliminaires décrits par les membres de l'équipe ont montré la faisabilité des stratégies de multifonctionalisation itérative et pour la première fois, le rôle des iminosucres comme agents potentiels contre la mucoviscidose. Ces azacycloalcanes polyhydroxylés agiraient en empêchant l'entrée de la protéine CFTR mutante dans les processus de dégradation cellulaires. Cette découverte donne de nombreux espoirs non seulement pour le traitement de la mucoviscidose, mais aussi pour d'autres maladies impliquant des protéines mal repliées. Les stratégies de synthèses orientées vers la diversité sont particulièrement adaptées à ce projet du fait que peu de critères rationnels sont connus pour concevoir des molécules actives. Notre approche synthétique originale sera basée sur un bras moléculaire activateur qui sera utilisé de façon successive sur différentes positions de l'hétérocycle pour induire des réactions chimiques variées et transformer des liaisons C-H non activées en liaisons C-C, C-N ou C=C. Une version asymétrique de ce processus sera développée. Une plate-forme robotisée sera utilisée pour évaluer les librairies synthétisées sur des cultures cellulaires exprimant la protéine mutante CFTR. Ces études de type relation structure-activité seront cruciales pour comprendre les paramètres structuraux des iminosucres permettant le sauvetage de cette protéine. En vu de se rapprocher d'une application thérapeutique, des études plus qualitatives seront réalisées sur les têtes de série prometteuses identifiées telles que des tests electrophysiologiques et des tests de toxicité . La forte synergie entre les membres de l'équipe (ICOA Orléans et IPBC Poitiers)en méthodologies de synthèse, chimie médicinale et biologie sera un atout essentiel pour mener avec succès ce projet ambitieux. En résumé, les objectifs principaux de ce projet sont: 1) de développer une stratégie innovante de transformation séquentielle de liaisons C-H non activées dans des molécules azotés, 2) par application directe de cette méthode, d'accéder rapidement à de petites librairies d'hétérocycles polyfonctionalisés de type iminosucre et ainsi d'accélérer la découverte de candidats médicaments pour le premier traitement curatif par voie orale de la mucoviscidose.