Projet ANR-06-PHYS-0002 – ATHEROLIP : Identification et caractérisation des propriétés proathérogènes des protéines plasmatiques de transfert des lipides (CETP et PLTP).
Programme : Physiopathologie des maladies humaines (Physio) (PHYSIO) 2006
Année de financement : 2006
Coordinateur du projet : INSERM - ADR DE STRASBOURG - ADR 16 (INSERM - ADR DE STRASBOURG - ADR 16)
Partenaires : Centre Hospitalier Régional Universitaire de Dijon; Institut national de la recherche agronomique; Institut national de la santé et de la recherche médicale; Institut national de la santé et de la recherche médicale
Montant : 320000.0 euros
Durée : 36 mois
Résumé : RESUME PROJET – Contexte scientifique et objectifs:"Le risque d'athérosclérose augmente avec le cholestérol des lipoprotéines VLDL, IDL et LDL, mais diminue avec le cholestérol des lipoprotéines HDL. Les protéines plasmatiques de transfert des esters de cholestérol (CETP) et de transfert des phospholipides (PLTP) constituent des facteurs de risque émergents. L'augmentation bénéfique du cholestérol HDL et la diminiution concomitante du cholestérol VLDL et LDL par le bloquage de la CETP indiquent qu'il est important d'élucider les mécanismes moléculaires de régulation des interactions CETP-lipoprotéine. Dans ce contexte, l'apolipoprotéine CI a été identifiée dans notre laboratoire comme un inhibiteur spécifique et puissant de la CETP. La PLTP est impliquée dans la production des VLDL par le foie, elle modifie la structure et les propriétés des HDL, et elle redistribue la vitamine E entre les lipoprotéines circulantes et la paroi vasculaire. La contribution relative de ces fonctions à la proathérogénicité de la PLTP reste à élucider.RESUME PROJET – Description:"Le premier objectif est de déterminer si le fragment 34-54 de l'apoCI offre une stratégie adaptée à l'inhibition de la CETP in vivo. Les conséquences sur le profil lipoprotéique et l'athérosclérose seront évaluées d'abord chez la souris transgénique exprimant le fragment apoCI, modèle déjà créé en collaboration avec les équipes 1 et 2 et qui sera croisé avec des souris CETP transgéniques. Un modèle de lapin transgénique exprimant le fragment d'apoCI sera ensuite créé car, contrairement à la souris, le lapin présente des niveaux élevés de CETP et une forte susceptibilité à l'athérosclérose. Le second objectif est d'identifier les mécanismes responsables de la proathérogénicité de la PLTP à travers l'évaluation de la distribution de la vitamine E, du métabolisme du cholestérol dans les macrophages et de la réactivité vasculaire. Les souris PLTP-knocked out sont disponibles dans le laboratoire de l'équipe 1 et le premier modèle de lapin transgénique exprimant la PLTP humaine à récemment été créé en collaboration avec les équipes 1 et 2. Le troisième objectif est d'identifier des populations à risque dans lesquelles les activités CETP et PLTP sont anormalement élevées. Ce volet sera mené en collaboration avec les équipes 1, 3 et 4. La contribution d'une élévation de la CETP et/ou de la PLTP à la précocité de l'infarctus du myocarde sera recherchée. Les patients en phase aiguë seront recrutés dans le cadre de l'Observatoire des Infarctus du Myocarde de Côte d'Or (RICO). Le déterminant majeur des flux de lipides, ainsi que le marqueur le plus fiable et le plus fidèle de l'élévation des activités CETP et PLTP seront identifiés dans le plasma des patients coronariens. L'objectif final est d'identifier les patients à risque chez qui le bloquage de la PLTP et/ou de la CETP pourrait constituer une stratégie prometteuse de prévention de l'athérosclérose.RESUME PROJET – Resultats attendus:"Les souris exprimant le fragment 34-54 de l'apoCI humaine ont été générées par les équipes 1 et 2, et le croisement avec les souris transgéniques CETP est en cours. L'apoCI de lapin est dysfonctionnelle, justifiant la génération de lapins transgèniques exprimant le fragment 34-54 de l'apoCI humaine. A l'inverse de la PLTP systémique, la PLTP des macrophages semble antiathérogène (résultats de l'équipe 1 sous presse). Les mécanismes possibles incluent des modifications du contenu cellulaire en vitamine E, cholestérol et/ou lipides oxydés. Des données récentes des équipes 1 et 2 montrent une fuite de vitamine E des lipoprotéines VLDL et LDL chez les lapins transgéniques PLTP, et une hypocoagulabilité a été trouvée dans des études préliminaires chez la souris PLTP-KO. Enfin, dans le cadre d'études pilotes des équipes 1, 3 et 4, les patients avec un infarctus précoce semblent montrer une élévation du flux de lipides induit par la CETP et des anomalies de la distribution des LDL et des HDL.