Projet ANR-12-JS08-0003 – Nanocapdex : Elaboration de nanoscapsules recouvertes de dextrane à visée biomédicale
Programme : JCJC - SIMI 8 - Chimie du solide, colloïdes, physicochimie (JCJC SIMI 8)
Année de financement : 2012
Coordinateur du projet : Madame Cécile Nouvel (Laboratoire de Chimie-Physique Macromoleculaire UMR CNRS-INPL 7568)
Partenaires : Laboratoire de Chimie-Physique Macromoléculaire
Montant : 197594.0 euros
Date de début : 2012
Durée : 36 mois
Résumé : Nanoscapsules recouvertes de dextrane à visée biomédicaleElaboration de nanoscapsules recouvertes de dextrane à visée biomédicale par polymérisation contrôlée en miniemulsion localisée à l'interface
Développment de nanocapsules recouvertes de dexrane à morphologie contrôléeAu-delà de leur intérêt, la synthèse de nanocapsules et le contrôle de leur morphologie reste un challenge. Ce projet vise à développer une nouvelle plateforme de nanocapsules recouvertes de dextrane et de morphologie contrôlée. Elles seront constituées d’un recouvrement en dextrane, d’une écorce en polymère stimulable et d’un cœur liquide huileux. L'originalité de approche consiste à combiner l'utilisation d'une polymérisation radicalaire contrôlée, d'un procédé de polymérisation en miniemulsion et de tensioactifs réactifs (appelés Transurfs). Lors du procédé de polymérisation en miniémulsion, le transurf (dérivé du dextrane) sera localisé à la surface des nanogouttelettes obtenues après émulsification, ce qui conduira à un confinement de la polymérisation à partir de la surface aboutissant à la formation des nanocapsules. En fait, l'utilisation des transurfs à base de dextrane et du procédé de polymérisation en miniémulsion permettra un lien direct entre le recouvrement polysaccharide et l'écorce polymère, notamment par la formation d'un copolymère greffé. Nos objectifs sont d'assurer le contrôle de la morphologie des capsules en terme d'épaisseur de l'écorce; de nature et de stabilité du recouvrement polysaccharide, de stabilité colloïdale des objets en milieu aqueux, mais aussi d'évaluer leurs utilisation potentielles pour de futures applications dans le domaines de la délivrance de médicaments par administration parentérale.
SSynthèse d'une famille de transurf dérivé du dextran pour élaborer des nanocapsules par polymérisation contrôlée en miniémulsion, localisée à l'interfaceUne nouvelle approche a été développée afin d'obtenir une nouvelle plateforme de nanocapsules recouvertes de dextrane et à morphologie contrôlée. Elles seront constituées d'un recouvrement en dextrane, d'une écorce en polymère stimulable et d'un cœur liquide huileux. Le procédé combine l'utilisation d'une polymérisation en miniémulsion,  d'une polymérisation radicalaire contrôlée ainsi que d'un tensioactif réactif, nommé transurf.Pour cela, une famille de transurf sera obtenue par modification d'un polysaccharide naturel, le dextrane. De courtes chaînes hydrophobes et des groupements agents de transferts seront introduits sur le dextrane pour le rendre à fois macro-agent de transfert de la polymérisation et stabilisant de la miniémulsion. La phase dispersée contiendra une huile en plus du monomère à polymériser. Le rôle de cette huile sera double puisqu'elle servira à la fois d'agent d'hydrophobe dans le procédé de polymérisation en miniémulsion et de cœur huileux pour les capsules finales. Le choix de cette huile et les caractéristiques du dérivé dextrane transurf seront des facteurs cruciaux afin d'obtenir une distribution de taille adéquate pour les nanogouttelettes obtenues après émulsification, et aussi afin d'assurer la stabilité de ces nano-objets durant la polymérisation.L'autre challenge sera de confiner la polymérisation à l'interface des gouttelettes ce qui assurera l'obtention de l'écorce polymère. La formation des capsules sera assurée à la fois par l'utilisation du cœur huileux et par ce confinement de la polymérisation à l'interface grâce au transurf. Le contrôle de la polymérisation sera le dernier verrou à lever afin d'assurer le contrôle de la longueur des greffons polymères produits et par là, même afin d'envisager contrôler l'épaisseur de l'écorce. Ce dernier point sera rendu possible par l'utilisation du transurf qui agira comme macroagent de transfert lors de la polymérisation et l'optimisation des conditions de polymérisation.
Résumé de la soumission : Ces dernières années, la recherche dans le domaine des nanomédecines a connu un essor en raison du potentiel d’utilisation des nanovecteurs pour les thérapies cancéreuses. Parmi ces vecteurs, les nanocapsules sont des systèmes nano-vésiculaires présentant une structure cœur-écorce, le cœur jouant le rôle de réservoir liquide pour encapsuler les médicaments et la couronne de membrane protectrice. Les nanocapsules représentent un vecteur prometteur en raison de la versatilité de son cœur, de leur grande capacité d’encapsulation et de la plus faible quantité de polymère les constituant par rapport aux nanoparticules. Dans ce contexte, ce projet vise à développer une nouvelle plateforme de nanocapsules recouvertes de dextrane et de morphologie contrôlée. Elles seront constituées d’un recouvrement de dextrane, d’une écorce en polymère stimulable et d’un cœur liquide huileux.Cette approche originale combine l’utilisation de la polymérisation en miniémulsion, d’une méthode avancée de polymérisation radicalaire contrôlée (PRC) et d’un tensioactif réactif appelé transurf. Lors d’un procédé de miniémulsion, la polymérisation est localisée uniquement à l’intérieur des nanogouttelettes obtenues après émulsification. L’avantage majeur de ce procédé est d’obtenir une suspension finale de nano-objets de dimension voisine de celle de l’émulsion de départ. Le transurf sera un dérivé du dextrane capable à la fois de stabiliser la miniémulsion et d’être un agent de transfert lors de la polymérisation. Localisé à la surface des nanogouttelettes, le transurf conduira à un confinement de la polymérisation à partir de la surface aboutissant à la formation des nanocapsules. De part le caractère multi-fonctionnel de ce transurf, des copolymères greffés seront produits. Leurs greffons constitueront l’écorce interne en polymère reliée chimiquement au recouvrement en dextrane. L’utilisation combinée du transurf avec la PRC (ici, polymérisation  du type Reversible Addition Fragmentation Chain Transfer –RAFT) devrait faciliter le contrôle de la structure de la nanocapsule, tout particulièrement de son épaisseur.L’objectif de ce projet est de produire une nouvelle plateforme de nanocapsules à cœur huileux par polymérisation en miniémulsion directe à l’aide de transurfs hydrosolubles. Ces nanocapsules seront ensuite caractérisées et les relations entre leur structure et leurs conditions d’obtention seront établies. Des sondes de fluorescences utilisées comme modèles de futurs médicaments seront encapsulées à l’intérieur des nanocapsules durant leur synthèse. Au final le potentiel des ces nouvelles nanocapsules pour la délivrance de médicaments sera évalué sous différents aspects : la stabilité de ces nano-objets en milieu physiologique sera étudiée en fonction de leur morphologie ainsi que leur profil de libération des sondes de fluorescence, puis leur caractère furtif vis-à-vis du système immunitaire sera examiné et au final, leur capacité à être modifié pour attacher des agents de ciblages sera évaluée grâce à d’autres sondes fluorescentes. Afin d’accomplir tout cela, la première tâche consistera à concevoir et synthétiser une famille de transurf hydrosolubles dérivée du dextrane. De telles macromolécules contiendront à la fois des fonctionnalités RAFT et des groupements hydrophobes afin d’agir à la fois en tant que macro-agent RAFT et tensioactif. D’autre part des fonctionnalités supplémentaires faciliteront la post-modification des nanocapsules à leur surface.Ce projet donne l’opportunité de développer une nouvelle méthode de synthèse de nanocapsules recouvertes de dextrane avec une structure complexe et contrôlée. A notre connaissance, il s’agira des premières nanocapsules recouvertes de dextrane obtenues par utilisation combinée d’une PRC en miniémulsion et de tensioactifs réactifs dérivés du dextrane. Ce seront aussi les premiers transurfs multi-fonctionnels polysaccharides employés en polymérisation radicalaire contrôlée en miniémulsion.
Résultats : Les résultats envisagés de ce projet sont l'obtention d'une plateforme de nanocapsules recouvertes de dextrane et à coeur huileux. Pour cela, le premier aspect consistera à la synthèse de nouvelles familles de derivés du dextrane sous forme de transurf. Ces transurfs contiendront à la fois de groupements tensioactifs et des groupements agents de transferts (qui permettront le contrôle de la polymérisation). De plus d'autres fonctionnalités pourront être introduites sur ces transurfs afin de  faciliter la modification ultérieure des capsules à leur surface.
Les nanocapsules obtenues seront caractérisées en terme de distribution de taille et de morphologie. Ainsi des relations entre leur structure et leurs conditions d’obtention seront établies. Grâce au caractère multifonctionnel du transurf, des copolymères greffés seront obtenus à l'interface et leurs greffons constitueront l'écorce polymère des nanocapsules. Cette dernière sera ainsi directement reliée au recouvrement dextrane. Le transurf associé à l'utilisation d'une polymérisation contrôlée devrait assurer le contrôle de la morphologie des nanocapsules, tout particulièrement celui de l'épaisseur de l'écorce.
Des sondes de fluorescences utilisées comme modèles de futurs médicaments seront encapsulées à l’intérieur des nanocapsules durant leur synthèse. 
Au final le potentiel des ces nouvelles nanocapsules pour la délivrance de médicaments sera évalué sous différents aspects : la stabilité colloïdale de ces nano-objets en milieu physiologique et leur profil de libération des sondes de fluorescence, puis leur caractère furtif vis-à-vis du système immunitaire et au final, leur capacité à être modifiées pour attacher des agents de ciblages..
Perspectives : Compte-tenu des besoins critiques de nouveaux traitements en médicine dans le futur, de nouveaux systèmes de délivrance de médicaments notamment basé sur le concept de nanomédecine sont tout particulièrement intéressants, tout particulièrement en cancérologie. Pour répondre à ces besoins, le présent projet décrits des travaux innovants qui devrait aboutir à l'élaboration d'une nouvelle plateforme de nanocapsules pour la délivrance de médicaments. Les retombées scientifiques et techniques de ce projet devrait permettrait d'accroître lesconnaissances dans le domaine de la nanomédecine de différentes façons.
-Tout d'abord, ce projet permettra d'établir un nouveau procédé d'élaboration de nanocapsules combinant polymérisation radicalaire contrôlée et polymérisation en miniémulsion et l'utilisation d'un transurf. Les limites d'utilisation de ce procédé seront testées dans le cadre de la famille de transurfs envisagée. Une meilleur compréhension pourra être établie entre la morphologie des nanocapsules et les conditions expérimentales employées (type de transurf, conditions de polymérisations, conditions de formulations….). Cela pourra servir de référence pour la préparation de nanocapsules à morphologie bien définie dans le futur.
- D'autre part, cela permettra d'obtenir des nanocapsules à recouvrement dextrane , potentiellement fonctionnalisables pour de applications spécifiques dans le domaine de la délivrance d'anticancéreux et qui pourront être testés in vivo par des biologistes.
Publications et brevets : Le caractère interdisciplinaire de ce travail devrait lui conférer une forte valeur ajoutée. Cela devrait aboutir à la publications d'articles et de communications dans des journaux scientifiques. Cependant ce projet concerne essentiellement de la recherche amont, les retombées industrielles et économiques ne seront pas immédiates mais à plus long terme , notamment dans le domaine biomédical.