Projet ANR-14-CE14-0026 – Lumugene : Etude de familles multiplex de lupus pour l'identification de nouveaux gènes à fort impact phénotypique : de la découvertes des gènes à leurs fonctions
Programme : Innovation biomédicale (DS0404) 2014
Année de financement : 2014
Coordinateur du projet : Monsieur Frédéric Rieux-Laucat (INSERM PARIS 5 U1163)
Partenaires : Immunopathologie et Chimie Thérapeutique; IHU Imagine - Institut des Maladies Génétiques; Laboratoire public; Laboratoire public
Montant : 499910.0 euros
Date de début : 2014
Durée : 60 mois
Résumé : Le lupus érythémateux disséminé (LED) est une maladie auto-immune sévère et rare (moins de 1 sur 2000) caractérisée par la présence d’auto-anticorps anti-nucléaires et par une forte hétérogénéité clinique et probablement génétique. Elle est actuellement traitée par des immunosuppresseurs non spécifiques, avec des effets secondaires importants, rendant très urgente la découverte de thérapeutiques ciblées. Le caractère familial de la maladie et l’augmentation du taux de concordance de la maladie chez les jumeaux monozygotes (20-40%), en comparaison aux jumeaux dizygotes ou à une fratrie non gémellaire (2-5%) suggère une forte composante génétique dans la physiopathologie du LED. Le LED est généralement considéré comme une maladie multigénique, et les études d’association sur génome entier (GWAS) ont identifié plus de 30 loci de susceptibilité. Bien que les GWAS aient beaucoup apporté à la compréhension du LED, les variants identifiés se montrent d’une utilité clinique faible, car la plupart présentent un odds ratio inférieur à 1,5. Des formes familiales de lupus existent, et peuvent se présenter sous la forme de syndromes (par exemple les déficits en complément conduisant au développement d’un LED associé à une prédisposition aux infections, ou encore les mutations d’ACP5 causant un LED associé à une dysplasie osseuse). De plus, des formes non syndromiques, par exemple dues à des mutations dans DNASE1L3 ou encore PRKCD, ont été récemment décrites. Afin de mieux comprendre pourquoi certains individus développent un LED, nous proposons d’identifier de nouveaux gènes candidats dans des familles multiplex présentant un LED avec une forte pénétrance. Ainsi, nous proposons ici un consortium de 4 laboratoires de recherche translationnelle capables de procéder à l’identification de nouveaux gènes candidats dans des familles multiplex par séquençage haut-débit (séquençage d’exome entier), et la description des voies biologiques affectées par les variants décrits, grâce à une analyse fonctionnelle et phénotypique fine chez les patients et des membres sains de chaque famille, combiné à des études de génomique fonctionnelle chez la souris (développement de modèles transgéniques).  Nous avons récemment identifié des mutations de ACP5, PRKCD and IFIH1 dans des formes mendéliennes de LED, ce qui démontre la faisabilité de cette approche. Nous avons d’ores et déjà obtenu des résultats encourageants dans trois familles avec la description de trois nouveaux gènes candidats intéressants, dont la fonction semble liée à la tolérance et à l’auto-immunité.
L’étude de formes de LED à haute pénétrance permettra non seulement d’apporter des éléments nouveaux à la compréhension du LED chez certains patients, mais aussi de définir de nouveaux concepts moléculaires impliqués dans la tolérance immunitaire et ses dysfonctions. Ainsi, nous pouvons espérer qu’une meilleure compréhension de la physiopathologie du LED puisse conduire à la découverte de meilleurs traitements pour cette maladie dévastatrice (« médecine translationnelle »). De plus, l’hétérogénéité du LED va inexorablement conduire au développement de traitements adaptés à chaque patient (« médecine personnalisée »). Grâce à l’utilisation combinée de technologies très innovantes et performantes (en particulier le séquençage d’exome entier et l’analyse de transcriptome à grande échelle, associés à des techniques fines d’immuno-phénotypage et à la production de modèles animaux transgéniques conditionnels de type Knock-In/Knock-Out), notre stratégie vise à identifier de nouvelles voies biologiques impliquées dans le LED, en allant de l’identification du gène candidat jusqu’à la dissection de sa fonction chez l’Homme et chez la souris. Les partenaires de ce consortium présentent une forte expertise en immuno-rhumatologie, en immuno-génétique et en immunologie dans le domaine de l’auto-immunité. Ce consortium dispose donc de tous les atouts pour la réussite de ce projet.