Projet ANR-11-BSV2-0003 – RESINES : Signalisation par l'acide rétinoïque, différenciation et physiopathologie du système nerveux
Programme : Blanc - SVSE 2 - biologie cellulaire et biologie du développement (Blanc SVSE 2) 2011
Année de financement : 2011
Coordinateur du projet : Monsieur Pascal Dollé (CENTRE EUROPEEN DE RECHERCHE EN BIOLOGIE ET EN MEDECINE - CERBM)
Partenaires : Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire
Montant : 500000.0 euros
Date de début : 2012
Durée : 48 mois
Résumé : L'acide rétinoïque, dérivé actif de la vitamine A, est une molécule diffusible jouant le rôle de ligand de récepteurs nucléaires (récepteurs de l'acide rétinoïque, RAR). La voie de signalisation rétinoïde a des rôles très pléiotropiques au cours du développement et de la physiologie des organismes vertébrés. Des études portant sur des systèmes cellulaires (cellules souches embryonnaires, cellules souches/précurseurs neuraux, etc) ainsi que sur l'embryon, ont montré des effets importants sur le contrôle de la prolifération et des capacités de différenciation cellulaire. L'acide rétinoïque et divers rétinoïdes synthétiques sont utilisés en tant que médicaments pour le traitement d'affections cutanées, de certaines leucémies, et font l'objet de tests thérapeutiques ou de prévention de certains cancers.
Les travaux de notre équipe ont permis de créér et d'analyser plusieurs modèles murins permettant d'étudier les conséquences in vivo de défauts de signalisation rétinoïde (en inactivant des enzymes spécifiques de la synthèse de l'acide rétinoïque, ou ses récepteurs), ou d'excès de cette signalisation (en ciblant des enzymes nécessaires à la dégradation de l'acide rétinoïque). Bien qu'extrêmement utiles, ces modèles ne permettent pas dans tous les cas d'obtenir un contrôle suffisamment précis des populations cellulaires ciblées. Le nouveau projet de recherche impliquera donc, outre l'étude de modèles déjà validés, l'emploi de nouvelles stratégies permettant d'étudier les événements cellulaires et moléculaires contrôlés par la voie rétinoïde à des étapes précises du développement cérébral et de l'organisation fonctionnelle de populations neuronales.
Nous utiliserons des approches in vivo et ex vivo afin de caractériser les conséquences d'un déficit en signalisation rétinoïde dans les cellules souches et précurseurs neuraux à des stades précoces ou plus tardifs du développement du cerveau antérieur (télencéphale). Nous étudierons en particulier le développement du striatum et l'ontogenèse du système dopaminergique nigro-strié, dont le dysfonctionnement est la cause de plusieurs maladies neuropsychiatriques. L'implication de la voie rétinoïde dans la pathogenèse d'une de ces maladies, la maladie de Huntington, sera étudiée grâce à des approches moléculaires et thérapeutique/préventive sur un modèle animal. Nous établirons de nouvelles lignées murines permettant d'invalider, de manière tissu-spécifique ou temporellement contrôlée, la production d'acide rétinoïque dans le tissu méningé, et ainsi analyserons le rôle de ce signal dans la différenciation, l'établissement des couches neuronales (lamination), et/ou les migrations cellulaires indispensables au bon développement du cortex cérébral. Nous exploiterons des données transcriptomiques afin de mieux caractériser le répertoire de gènes cibles de la voie rétinoïde in vivo, et emploierons de nouvelles stratégies pour identifier les gènes directement stimulés par par l'acide rétinoïque (et/ou réprimés par les RAR "forcés" d'agir en conformation répressive).
Parmi les aspects novateurs de ce projet, nous serons en mesure de faire le lien entre des événements moléculaires et cellulaires affectés lors du développement et de la différenciation neuronale, et leurs conséquences fonctionnelles et pathologiques dans l'organisme adulte (e.g. Krzyzosiak et al., Neuron, 66, 908, 2010). Ces études permettront de mieux comprendre le mode d'action de l'acide rétinoïque dans les populations de cellules souches/précurseurs neuraux, de cibler l'emploi de rétinoïdes (naturels ou synthétiques) dans les thérapies employant les cellules souches embryonnaires ou neurales, et de préciser la place de ces molécules (et de stratégies nutritionnelles) pour la prévention et/ou le traitement de maladies neurodégénératives.