Projet ANR-11-BS07-0005 – OXAPROL : Oxaprolines Polyfonctionnelles : Synthèse Asymétrique via Cycloaddition Dipolaire-1,3, Evaluation en tant que Nouveaux Organocatalyseurs et Précurseurs d’Aminoacides Disubstitués et Contraints.
Programme : Blanc - SIMI 7 - Chimie moléculaire, organique, de coordination, catalyse et chimie biologique (Blanc SIMI 7)
Année de financement : 2011
Coordinateur du projet : Monsieur Gilles DUJARDIN (CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION REGIONALE BRETAGNE ET PAYS- DE-LA-LOIRE)
Partenaires : Unité de Chimie Organique Moléculaire et Macromoléculaire; Laboratoire d'Annecy le Vieux de Physique des Particules; Département de Chimie Moléculaire
Montant : 410364.0 euros
Date de début : 2012
Durée : 48 mois
Résumé : Oxaprolines : sources synthétiques pour de nouveaux aminoacides et catalyseurs organiquesLes enzymes, catalyseurs de la chimie du vivant, constituent à la fois des modèles pour le chimiste et des éléments clés dans tous les processus biologiques. Proposer des analogues simples de ces enzymes constitue un défi pour la chimie de synthèse avec des répercussions attendues dans le domaine pharmaceutique.
Accès à des analogues oxygénés de la proline à potentiel synthétique et biologique.Ce projet vise :1- à maîtriser une réaction péricyclique dans une version inédite à haut potentiel synthétique permettant l’accès à des structures proches de celle de la proline en peu d’étapes. 2- à développer de nouveaux catalyseurs purement organiques (non métalliques).3- à réaliser la synthèse d’aminoacides non naturels inédits et de petits peptides correspondants, en vue d'applications d’ordre biologique (évaluation d’aminoacides contraints comme inducteurs conformationnels de peptides, de cyclodipeptides en tant qu’inhibiteurs d’enzymes dimériques, oligomérisation d’oxaprolines pour l’élaboration de foldamères).Le succès des objectifs 2 et 3 et des applications qui en découlent est conditionné à la possibilité de parvenir aux molécules issues de la réaction péricyclique-clé avec la (stéréo)sélectivité requise (objectif 1). L’enjeu est donc à la fois d’intérêt fondamental (parvenir à contrôler asymétriquement la formation d’une molécule hétérocyclique complexe) et applicatif.
Oxaprolines : synthèse contrôlée, organocatalyse et incorporation dans de petits peptidesCe projet doit au préalable permettre la synthèse asymétrique d’oxaprolines possédant un centre quaternaire. L’accès rapide à ce squelette de base est réalisé par cycloaddition [3+2] de cétonitrones fonctionnelles dont le contrôle (notamment celui de l’énantiosélectivité) est abordé par deux approches : la première fait usage de substrats équipés d’un auxiliaire chiral. Cette méthode, plus directe, nous permet d’accéder le plus rapidement aux molécules désirées. La seconde approche, plus ambitieuse, est basée sur des réactions activées par des catalyseurs chiraux, et nos premiers résultats que le succès de cette approche nécessite une percée conceptuelle par rapport à l’état de l’art.Une fois définis les chemins d'accès aux différentes oxaprolines, nous allons réaliser leur évaluation en organocatalyse (axe 2) et en chimie peptidomimétique (axe 3).En ce qui concerne l’axe 2, les dérivés d’oxaproline vont être testés en organocatalyse par comparaison avec la proline et d’autres organocatalyseurs de référence. L’optimisation de l’activité organocatalytique est envisagée grâce à l’utilisation de nombreux dérivés mais également par l’incorporation de ces oxaprolines dans des tripeptides.Nous travaillons également à la synthèse d’oligomères de ces oxaprolines pour en étudier les propriétés d’hélicité (axe 3).Point essentiel, les oxaprolines ciblées peuvent être fonctionnellement et structurellement modifiées (ouverture de l’hétéroliaison) pour donner des aminoacides disubstitués à forte contrainte stérique et pourvues de chaînes latérales permettant différentes interactions (liaisons hydrogène notamment). Ceux-ci vont être dimérisés sous forme cyclique et évalués en tant qu’inhibiteurs d’enzymes. D’autres champs d’application sur le plan biologique de ces nouveaux acides aminés seront explorées à moyen terme,  par l’étude des restrictions conformationnelles consécutives à leur incorporation dans des séquences peptidiques.
Résumé de la soumission : Le projet OXAPROL est soumis pour la seconde fois à l'ANR-projet blanc et n'a aucun lien avec un projet antérieurement soumis à l'ANR. Proposé dans sa nouvelle forme sur la base d'une collaboration entre 3 équipes de 3 Laboratoires distincts  (Le Mans, Grenoble, Montpellier), ce projet intervient dans trois domaines importants de la recherche en chimie organique fine :-	le contrôle de l’énantiosélectivité dans des réactions péricycliques à haut potentiel synthétique-	le développement de nouveaux orrganocatalyseurs-	la synthèse asymétrique d’aminoacides non naturels inédits, en vue d'applications d’intérêt biologiqueLe premier objectif de ce projet est l’extension du champ des réactions de cycloaddition dipolaire-1,3 énantiosélectives au cas des nitrones dérivant formellement d’alpha amino-acides. L’idée est d’exploiter la propriété remarquable qu’ont ces cétonitrones de posséder une configuration E stable en solution, contrairement aux aldonitrones dérivant formellement de la glycine. Ces éléments sont favorables à la mise au point de conditions permettant un double stéréocontrôle, cis/trans et énantiofacial, par l’utilisation d’un acide de Lewis ou de Brönsted approprié en tant que catalyseur chiral.Ce type d’hétéroadduit isoxazolidinique, possédant un centre quaternaire porteur de deux chaînes fonctionnelles, a été décrit récemment par notre groupe sous forme racémique mais n’est pas connu à l’état d’énantiomère pur. Il présente un potentiel synthétique élevé, par son aptitude avérée à subir (i) une déprotection chimiosélective sur l’azote (ii) la rupture de la liaison N-O via N-transprotection.Le second objectif de ce projet est d’accéder par la voie « cycloaddition dipolaire-1,3 / N-déprotection » à une famille d’analogues de 5-oxaprolines énantiopures (X), et à leur évaluation en tant qu’organocatalyseurs énantiosélectifs. Singulièrement, bien que la simple L-oxaproline soit connue depuis 30 ans, aucune mention n’est faite dans la littérature d’utilisation d’oxaprolines en organocatalyse. Les effets stéréoélectroniques et stériques induits par la structure contrainte des oxaprolines de type X sur leur activité catalytique et leurs propriétés de sélectivité. Ces nouveaux catalyseurs seront évalués de façon comparative avec les organocatalyseurs de référence sur quelques réactions bien ciblées. La possibilité d'incorporer ces oxaprolines dans des organocatalyseurs peptidiques plus élaborés et connus pour leur efficacité, ( tels que des tripeptides contenant la proline) sera également étudiée.Le troisième objectif du projet concerne la synthèse asymétrique de différentes classes d’aminoacides disubstitués (AAD) : alpha,alpha  , beta,beta (  homoglycines beta3,beta3-disubstituées) et gamma,gamma (bis-homoglycines gamma4,gamma4 -disubstituées ). Pour cet objectif, différentes stratégies de transformations des adduits incluant une étape de rupture de la liaison N-O seront éprouvées. Une voie de synthèse efficace vers une large gamme d’aminoacides énantiopurs présentant deux chaines fonctionnelles distinctes sur un centre quaternaire (difficiles d’accès par d’autres méthodes) pourrait être ainsi ouverte. Différents axes seront poursuivis : (i) la synthèse d’ alpha ou beta amino-acides contraints par un cycle. (ii) la formation de nouveaux cyclodipeptides alpha,alpha ou beta,beta. Un autre champ d'application d'Oxaprol en synthèse peptidique concernera la synthèse d'oligomères d'oxaproline, leur étude conformationnelle et leur évaluation biologique.L'incorporation d'AAD dans des oligopeptides, en vue de générer un "ordre local" grâce aux liaisons hydrogène crées entre les fonctionnalités présentes sur les 2 chaines fonctionnelles de l'AAD et l'environnement peptidique, constitue un objectif plus lointain du projet mais une réelle perspective : l'intérêt biologique de promouvoir des amino-acides contraints capables d'agir comme inducteurs conformationnels de peptides est réel.
Résultats : Nous avons concentré nos efforts en ce début de projet, à la formation asymétriquement contrôlée des hétérocycloadduits, et ceci par les différentes approches possibles (diastéréosélectives /énantiosélectives), ce qui a conduit à des résultats majeurs et complémentaires par les 2 approches (1 publication et 3 manuscrits en préparation). 
Nous avons par ailleurs mis au point des voies solides de transformations chimiques de ces hétérocycloadduits en oxaprolines ou en aminoacides contraints, via des réactions sélectives et parfois originales.
Compte tenu de ces résultats, nous sommes après 18 mois en mesure d’amorcer comme prévu le développement des axes 2 et 3 du projet (évaluation des oxaprolines en organocatalyse, utilisation des aminoacides non naturels et contraints dans la chimie des pseudo-peptides).
Autour des différents axes de développement de ce projet s’est organisé un réel travail en commun en dépit de l’éloignement géographique entre les 3 équipes, qui se traduit par des réunions fréquentes (8 à ce jour, auquel il faut ajouter la participation commune au colloque international « Proline and Co. » en avril 2012 à Montpellier), la supervision commune du travail des stagiaires masters et des doctorants, la mise en commun de compétences complémentaires et de ressources techniques /analytiques.
Perspectives : Nos perspectives à un an visent :
- la communication scientifique de nos nombreux résultats expérimentaux sur l’axe méthodologique 1 et leur rationalisation à l’aide de travaux de modélisation.
- sur l’axe 2, l’évaluation d’oxaprolinates originaux (notamment spiraniques) en organocatalyse iminium et d’oxaprolines en organocatalyse énamine.
- sur l’axe 3, la synthèse des premiers cyclodipeptides et oligomères d’oxaprolines ainsi que leur étude spectroscopique et conformationnelle.
Publications et brevets : 1. Synthesis of quaternary oxaproline derivatives and development Laurent Mathieu Y. , Shpak-Kraievskyi Pavlo, Ben Ayed Kawther, Beauchard Anne, Martel Arnaud, Nguyen Than Binh, Py Sandrine, Cividino Pascale,  Poisson Jean-François,  Dujardin Gilles  Communication orale Symposium Proline & Co  2-3/04/2012, Montpellier (Fr).
2. Organocatalytic enantio- and diastereoselective 1,3-dipolar cycloaddition between alanine-derived ketonitrones and E-crotonaldehyde: efficiency and full stereochemical studies Khalid B. Selim  Anne Beauchard  Jérôme Lhoste ,Arnaud Martel, Mathieu Y. Laurent, Gilles Dujardin Tetrahedron: Asymmetry  2012, 23, 1670–1677.
3.	Asymmetric 1,3-DC reactions and synthetic developments: enantioselective access to DAA derivatives from functional ketonitrones  Dujardin Gilles Martel Arnaud, Laurent Mathieu Y.,  Py Sandrine  Conférence Congrès IFCOS VIII, 1-3/04/2013, Goa (India)
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