Projet ANR-12-JSV4-0004 – CereDySTim : Stimulations du cervelet pour le traitement de la maladie de Parkinson et des dyskinesies
Programme : JCJC - SVSE 4 - Neurosciences (JCJC SVSE 4)
Année de financement : 2012
Coordinateur du projet : Madame Daniela POPA (CNRS Cerebellum Team, IBENS)
Partenaires : Institut de Biologie de l'École Normale Supérieure
Montant : 293280.0 euros
Date de début : 2013
Durée : 48 mois
Résumé : Stimulations du cervelet pour le traitement de la maladie de Parkinson et des dyskinésiesNous souhaitons étudier le rôle du cervelet dans la maladie de Parkinson et dans les dyskinésies tardives associées afin de mieux comprendre comment cette région contribue au développement de ces maladies, et comment des stimulations de cette région pourraient aider à améliorer les symptômes.
Rôle du cervelet dans la maladie de Parkinson et les dyskinésies tardives associéesLa Levodopa est actuellement la meilleure thérapie pour les patients atteints de la maladie de Parkinson. Cette drogue est un précurseur de la dopamine et son administration permet de compenser les déficits dopaminergiques observés dans la maladie. En effet, elle améliore de façon significative les symptômes moteurs (principalement la bradykinésie et la rigidité) qui sont directement corrélés au déficit cérébral en dopamine. Cependant, après 2 ans de traitement à la Levodopa, un tiers des patients développe à divers degrés des complications motrices sévères telles que les dyskinésies, et jusqu’à 50% des patients en souffrent dans les 5 années qui suivent le début du traitement. Des traitements complémentaires doivent donc être introduits à cette étape de la maladie. De façon très intéressante, des stimulations transcrâniennes répétées du cortex cérébelleux ont récemment été proposées pour la réduction à long terme des dyskinésies dues à la Levodopa, sans en réduire ses effets bénéfiques.Mon projet est centré sur l'étude du rôle du cervelet dans la maladie de Parkinson et sur l’exploration du potentiel thérapeutique des stimulations répétitives cérébelleuses pour le traitement des dyskinésies induites par la Levodopa. Mes questions spécifiques sont:? La stimulation du cervelet affecte-t-elle les dyskinésies induites par la Levodopa ?? Le cervelet participe-t-il aux activités neuronales pathologiques dans la maladie de Parkinson ? 
MéthodologiePour répondre à nos questions, nous utilisons une approche multidisciplinaire basée sur des méthodes optogénétique (lignée de souris qui exprime la canal-rhodopsine dans les cellules de Purkinje), de comportement (tests moteurs) et d’électrophysiologie in vivo dans le circuit moteur dans de modèles animaux de la maladie. Nous utilisons également des enregistrements accélerometriques qui permet de suivre la position de l’animal pendant les mouvements.
Résumé de la soumission : La maladie de Parkinson est l'un des principaux troubles neuro-dégénératifs avec une prévalence supérieure à 2% après 65 ans. Cette maladie est causée par la dégénérescence d'une petite population des neurones entrainant la diminution d’un neurotransmetteur, la dopamine. Le traitement des patients avec un précurseur de la dopamine améliore considérablement certains des symptômes de la maladie, cependant des effets secondaires handicapants se développent et réduisent le bénéfice du traitement lorsque la neuro-dégénérescence progresse. De substantielles réorganisations fonctionnelles surviennent dans le système moteur au cours de la maladie, notamment dans les aires corticales motrices et dans les deux principales afférences sous-corticales de ces aires: les ganglions de la base, où la dégénérescence se produit, et le cervelet. En utilisant des techniques d’électrophysiologie in vivo et d’optogénétique chez des animaux en comportement, nous souhaitons évaluer la contribution du cervelet aux troubles moteurs dans la maladie et les effets secondaires du traitement dans la phase tardive de la maladie. Notre objectif est d’étudier la pathophysiologie de la maladie de Parkinson et de concevoir des thérapies d'appoint innovantes et peu couteuses qui pourront améliorer l'état des patients en utilisant des stimulations répétées du cervelet induisant des changements durables dans les circuits moteurs du cerveau. Nous souhaitons explorer le potentiel thérapeutique de ces stimulations dans des modèles animaux. La stimulation spécifique du cervelet sera obtenue par illumination laser du cervelet chez les souris transgéniques exprimant des canaux ioniques activés par la lumière. L'impact de telles stimulations sur la connectivité fonctionnelle des circuits moteurs du cerveau sera caractérisé. Notre projet permettra d'examiner l’effet des stimulations du cervelet sur un certain nombre de symptômes candidats de la maladie (déficits d’ajustement postural, initiation de la marche et coordination temporelle de l'activité musculaire) et sur les effets secondaires des traitements pharmacologiques (genèse de mouvements involontaires handicapants). Enfin, nous examinerons comment le contrôle par le cervelet de l’intégration corticale est recruté et potentiellement altéré dans la maladie de Parkinson. La combinaison de l’optogénétique et d’électrophysiologie en vivo dans le circuit moteur dans des modèles animaux devrait ainsi nous permettre de comprendre l'impact fonctionnel et d'évaluer la valeur thérapeutique des stimulations du cervelet dans la maladie de Parkinson.
Résultats : Les dyskinésies induites par la Levodopa ont déjà fait l’objet d’études chez le rongeur. Ces dyskinésies ont été caractérisées chez la souris qui présente des mouvements hyperkinétiques orolinguaux, axiaux ainsi que des rotations du coté contralatéral à la lésion dopaminergique dès la première administration de la Levodopa et qui restent à la même intensité pendant toute la période du traitement. Jusqu’à présent, le rôle du cervelet sur ces dyskinésies n’a pas été examiné. 
Nous avons confirmé nos résultats préliminaires qui montrent une suppression complète des mouvements dyskinétiques orolinguaux après stimulations optogénétiques spécifiques de la zone Crus II oro-linguale du cervelet (Figure 1). Ces résultats suggèrent un fort effet bénéfique des stimulations cérébelleuses Nous devrons maintenant monter la spécificité de la stimulation et le décours temporel de nos stimulations sur les mouvements anormaux. De plus, de manière similaire aux données chez l’homme, cet effet s’étend sur la semaine qui suit la cessation des stimulations.
Nous avons également montré dans le modèle animal de la maladie de Parkinson (obtenu par lésion des neurones dopaminergiques) des changements modestes de l’activité des neurones des noyaux cérébelleux, mais en revanche, j’ai mis en évidence, avec mon postdoc Fabien Menardy, une réduction de l’activité neurale dans le cortex moteur qui a pu être renversée de façon surprenante par inactivation du cervelet; ces résultats suggèrent donc une conversion de l’action excitatrice classique du cervelet sur le cortex moteur en une action inhibitrice anormale dans notre modèle expérimental de la maladie de Parkinson. Les mécanismes de cette adaptation fonctionnelle restent encore à identifier. Ces résultats font l’objet d’un article soumis.
Perspectives : La perspective finale de ce projet est d’évaluer le potentiel du cervelet comme cible thérapeutique dans la maladie de Parkinson.
Publications et brevets : Mémoire de M2 Adèle Bousquet. 
Mémoire de M2 Anaëlle Romagny.
Un article en révision