Projet ANR-10-EMMA-0006 – ANTIPARK : Nouveaux composés neuroprotecteurs et neurorégénérateurs pour la maladie de Parkinson
Programme : Emergence (Emergence) 2010
Année de financement : 2010
Coordinateur du projet : Monsieur Bruno FIGADERE (UNIVERSITE DE PARIS XI [PARIS- SUD])
Partenaires : Institut de Chimie des Substances Naturelles; FIST SA FRANCE INNOVA SCIENTI TRANSFERT; Institut national de la santé et de la recherche médicale; Biomolécules : Conception, Isolement, Synthèse; Imagerie et Cerveau
Montant : 382563.0 euros
Durée : 24 mois
Résumé : La maladie de Parkinson touche près de 150.000 personnes en France et environ 10.000 nouveaux cas sont diagnostiqués chaque année. C'est la 2e cause de handicap moteur après les accidents vasculaires cérébraux. La maladie de Parkinson se caractérise par la perte des neurones dopaminergiques dans la substantia nigra pars compacta. Elle est déterminée au niveau clinique par des problèmes moteurs. A part quelques cas d’origine familiale la maladie de Parkinson est sporadique et due à des facteurs mal compris: un dysfonctionnement mitochondrial, le stress oxydant ou une déficience du protéasome sont des hypothèses souvent avancées pour expliquer au niveau moléculaire les dommages neuronaux. Les symptômes de la maladie de Parkinson peuvent être transitoirement améliorés par des médicaments qui remplacent ou modifient le catabolisme du neurotransmetteur déficitaire, la dopamine. Cependant ces traitements sont incapables de ralentir la progression de la maladie et induisent souvent à longs termes des effets secondaires indésirables. De nouvelles thérapies sont nécessaires pour préserver les neurones dopaminergiques et stimuler leur activité et pour ralentir voire arrêter la progression de la maladie. Plusieurs neurotrophines impliquées dans le développement et la survie des neurones ont montré un effet de protection contre la mort cellulaire dans des modèles in vitro et in vivo de la maladie de Parkinson. Bien que l`effet bénéfique de l`administration de neurotrophines soit avéré leur utilisation est limitée car leur haut poids moléculaire et leur nature protéique sont responsables de leur courte demi-vie et de leur faible passage de la barrière hémato-encéphalique obligeant l`administration répétée intra-cérébrale. 
Nous proposons le développement de petites molécules ayant des effets similaires à celui de neurotrophines sans présenter leurs inconvénients pharmacologiques facilitant ainsi administration et compliance. Nous étudierons sur des modèles animaux de la maladie de Parkinson l’activité thérapeutique de composés de synthèse conçus et préparés au sein de l’équipe, ayant déjà démontré une activité à la fois neuroprotectrice et neurorégénérative in vitro sur des neurones dopaminergiques de mésencéphale d’embryons de rats et explorerons leurs mécanismes d’action en regardant l`activité mitochondriale et l`inhibition de la monoamine oxydase in vitro. L’étude in vivo de 3 chefs de file sera réalisée après administration par voie intra-péritonéale ou par voie orale à des souris contrôles et lésées au MPTP. Nous nous assurerons du passage de la barrière hémato-encéphalique des composés en détectant par spectrométrie de masse le composé actif dans le cerveau de souris traitées par le composé, en fonction de la voie d’administration. La méthode que nous utiliserons est une détection par CLHP-MS/MS qui permet une grande sensibilité et une parfaite spécificité puisque la détection ne s’intéressera qu’au composé recherché. 
La 2e étape du projet consistera à évaluer la présence du composé d’intérêt et son influence sur l’expression de messagers dans les différentes parties du cerveau des souris non lésées traitées après sacrifice, par imagerie en spectrométrie de masse via deux techniques complémentaires : l’imagerie MALDI-TOF (Matrix-Assisted Laser Desorption Ionization Time-of-Flight) et l’imagerie TOF-SIMS (Time of Flight-Secondary Ion Mass Spectrometry)qui sont à l’heure actuelle en train de révolutionner l’imagerie via des approches originales, spécifiques, sensibles, adaptées à des gammes de masse variées.
La 3e étape de nos travaux concernera l’étude par imagerie TEP (tomographie par émission de positons) de l’activité du composé actif sur des rats lésés par la 6-hydroxydopamine. En effet l’imagerie TEP permet de quantifier à l’échelle moléculaire des perturbations biochimiques in vivo de manière sensible et sélective. Son utilisation chez l’animal vivant, en particulier le rongeur, est actuellement en plein développement.