Projet ANR-13-ISV4-0003 – Ire1-PD : Modulation de Ire1 pour soigner la maladie de Parkinson
Programme : Blanc – Accords bilatéraux 2013 - SVSE 4 - Neurosciences (Blanc – Accords bilatéraux 2013 - SVSE 4) 2013
Année de financement : 2013
Coordinateur du projet : Monsieur Bertrand Mollereau (Laboratoire de Biologie Moleculaire de la Cellule)
Partenaires : Laboratoire public; ITQB Instituto de Tecnologia Química e Biológica; Laboratoire public
Montant : 254280.0 euros
Date de début : 2014
Durée : 36 mois
Résumé : La maladie de Parkinson est une maladie dévastatrice qui affecte un nombre croissant de personnes en Europe. L’absence de traitement curatif, pour des patients qui deviennent rapidement dépendants, représente un poids important pour les familles et les systèmes de santé. Au cours de la maladie, l’apparition d’agrégats composés de synucléine a (syn-a) dans les neurones dopaminergiques contribue à la perte de ces neurones et l’apparition progressive de déficits locomoteurs. En dépit de nombreuses études sur le sujet, la recherche scientifique et médicale internationale est dépourvue de stratégie pour soigner la maladie. Dans notre projet, nous proposons d’explorer un nouveau mécanisme neuroprotecteur qui diminue les altérations cellulaires et comportementales dans des modèles cellulaires et animal de la maladie de Parkinson. Nous avons montré récemment que l’activation modérée du reticulum endoplasmique (RE) par la tunicamcyine induit la réponse aux protéines mal repliées (UPR pour unfolded protein response) et une protection neuronale dans plusieurs modèles cellulaires et animaux de la maladie de Parkinson (Fouillet et al. 2012). Dans ce projet, nous proposons une approche unique au niveau cellulaire et de l’organisme entier pour comprendre les mécanismes sous jacents à la protection médiée par le RE. En particulier, nous chercherons à mettre en évidence la contribution du mécanisme RIDD (Regulated Ire1-dependent decay) indépendante de xbp1 dans la protection médiée par le RE.  Les partenaires 1 (Fr-LBMC) et 2 (Pt-ITQB) étudieront le rôle de ire1/xbp1 dans la protection induite par le traitement avec la tunicamycine dans les modèles d’expression de la syn-a chez la Drosophile et dans des cellules humaines de neuroblastome traitée au MPP+. En parallèle, le partenaire 3 (Fr-ICM), étudiera l’effet protecteur de la tunicamycine et établira la contribution de Ire1/Xbp1 dans l’effet protecteur dans le modèle de souris traitées au MPTP. Les trois partenaires détermineront si le traitement tunicamycine est capable de restaurer une autophagie dans le Drosophile exprimant la syn-a, dans des souris traitées au MPTP et des cellules SH-SY5Y traitée au MPP+. Enfin les trois partenaires détermineront l’importance du mécanisme RIDD et testeront la contribution des cibles spécifiques, telles que indy/ SLC13A3, sparc/SPARC et fatp/FAT1/4 dans l’effet protecteur induit par la tunicamycine. En conclusion, ce projet apporte une approche génétique puissante et unique pour l’identification et caractérisation des mécanismes protecteurs induits par le RE dans la maladie de Parkinson. L’objectif à long terme de cette étude est d’ouvrir des perspectives thérapeutiques pour la maladie de Parkinson.