Projet ANR-11-EMMA-0050 – ENCOD : Emergence d'un Nouveau Concept sur la Depression
Programme : Emergence de produits, technologies, ou services à fort potentiel de valorisation (Emergence)
Année de financement : 2011
Coordinateur du projet : Monsieur Jean Mazella (CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION REGIONALE COTE D'AZUR)
Partenaires : Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire; Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire
Montant : 272460.0 euros
Date de début : 2012
Durée : 24 mois
Résumé : Développement d'un nouvel antidépresseur peptidique endogène : la spadineEn dépit d'un important arsenal thérapeutique, plus d'un tiers des dépressifs ne répondent pas aux médicaments démontrant ainsi la nécessité de trouver des nouvelles molécules anti-dépresseurs. Ce projet devrait réduire la fréquence des traitements et améliorer l'efficacité thérapeutique.
Améliorer les traitements de la dépressionLa dépression est une maladie fréquente qui peut toucher jusqu'à 20 % de la population des pays industrialisés. Le coût économique atteind  plus de 100 millions d'Euros en Europe. Les origines de la pathologie sont variées ainsi que les traitements médicaux. Malgré l'existence d'un important arsenal thérapeutique, plus d'un tiers des patients ne répondent pas aux médicaments démontrant ainsi la nécessité de trouver des nouvelles molécules anti-dépresseurs.Le projet ENCOD vise à utliser une nouvelle molécule, le peptide spadine, à la fois comme outils de diagnostic et comme médicament anti-dépresseur. Un autre aspect abordé par le projet concerne le développement d'une nouvelle méthode pour délivrer le peptide pour un traitement chronique. Enfin, l'amélioration de la stabilité de la spadine et les effets secondaires indésirables du peptide seront également recherchés.
Approches in vitro et in vivo pour optimiser l'action thérapeutiqueLa faisabilité de ce projet pour l'amélioration des propriétés de la spadine repose sur des approches techniques complémentaires qui vont de la biochimie au comportement du petit animal. L'ensemble des résultats  obtenus seront ainsi validés à la fois au niveau moléculaire et au niveau physiologique. Notamment, pour un peptide donné, les propriétés de stabilité et d'action anti-dépressives pourront être caractérisées par la complémentarité technique des deux équipes participantes. La caractérisation des formulations destinées au traitement chronique sera réalisée en proche collaboration par les deux équipes du projet.
Résumé de la soumission : Le projet a pour objectif d'améliorer le traitement des maladies psychiatriques, en particulier la dépression. La dépression est une maladie fréquente qui peut atteindre 20% de la population des pays industrialisés. Les origines de cette pathologie sont variées et nombreuses. Plusieurs traitements existent mais en dépit de cet important arsenal thérapeutique, plus d'un tiers des patients ne répondent pas aux traitements démontrant ainsi la nécessité de trouver des nouvelles molécules anti-dépressives. Récemment, nous avons démontré l'action du propeptide issu de la maturation du récepteur-3 de la neurotensine sur l'activité du canal potassique TREK-1. En effet, ce peptide, nommé spadine, peut agir comme un antidépresseur puissant. Chez les rongeurs, la spadine bloque les canaux TREK-1 et son activité antidépressive a été confirmée par différents tests de comportements.Le premier objectif du projet est de mesurer la quantité de propeptide dans le sang de patients dépressifs afin de corréler son niveau sanguin au comportement dépressif et donc de pouvoir l'utiliser comme marqueur pathologique. Le second but du projet est de développer une méthode pour délivrer le peptide pour un traitement chronique. Ce système de traitement devrait permettre de réduire la fréquence d'administration et d'augmenter l'efficacité thérapeutique. Nous allons également identifier les sites de coupures protéolytiques du propeptide afin de préparer des nouveaux peptidiques ou pseudo-peptidiques ayant une meilleure biodisponibilité. Ces nouvelles molécules seront testées avec les mêmes tests de comportement utilisés pour la spadine. Enfin, les effets secondaires centraux et périphériques seront évalués afin de valider l'utilisation de la spadine comme outil thérapeutique.
Résultats : Le premier résultat marquant du projet est que l'efficacité anti-dépressive de la spadine n'est pas entachée par l'apparition d'effets secondaires indésirables, notamment au niveau cardiaque et cérébral. L'autre résultat important est que le fait que le peptide a pu être dosé chez l'homme afin d'essayer de corréler le niveau de spadine à un état normal ou dépressif. Enfin, nous avons développé une méthode d'injection sous-cutannée de la spadine ou de ses dérivés actifs qui permet de libérer le principe actif de manière régulière pendant deux à trois semaines.
Perspectives : Les quatre tâches du projet, dosage, formulation, biodisponibilité et effets secondaires sont soit finies ou en cours de validation. Les perspectives sont de préparer et de caractériser des nouvelles formulations avec des nouveaux analogues de la spadine afin de pouvoir les tester en effets indésirables (mutagénicité, toxicité, etc..), étape indispensable avant des essais en clinique de phase I.
Publications et brevets : Un article sur l'absence d'effets secondaires de la spadine a été publié (Moha ou Maati et al, Neuropharmacol, 2012; 62(1):278-88). Un brevet a été déposé sur le diagnostic potentiel de l'état dépressif par le dosage de la spadine chez l'homme (Mazella et al, US Patent, #61/475,08.).