Projet ANR-11-EMMA-0045 – VICIT : Validation de l'anticorps anti-ICOS comme un candidat-médicament pour l'immunothérapie anti-tumorale par inhibition de l'activité suppressive des lymphocytes T régulateurs
Programme : Emergence de produits, technologies, ou services à fort potentiel de valorisation (Emergence)
Année de financement : 2011
Coordinateur du projet : Monsieur Christophe CAUX (Centre Régional de Lutte contre le Cancer de Lyon - Centre Léon BERARD)
Partenaires : FAYETTE JEROME; INSERM TRANSFERT; Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille; Immunologie, Immunopathologie, Immunothérapie; Université Pierre et Marie Curie
Montant : 400402.0 euros
Date de début : 2011
Durée : 24 mois
Résumé : anti-ICOS, une  immunothérapie pour neutraliser la fonction suppressive des TregLes lymphocytes T régulateurs sont des cellules chargées de contrôler la réponse immunitaire. Dans certains  cancers, ils empêchent la réponse immune contre la tumeur. VICIT vise à montrer qu'un anticorps contre ICOS, molécule de surface des Treg, peut les inhiber et induire une réponse anti-tumorale.
Valider la cible ICOS dans diff. tumeurs et l’efficacité de l'anti-ICOS in vivo o* valider ICOS comme cible thérapeutique dans des modèles murins en utilisant un anti mICOS neutralisant et des cellules avec ou sans ICOS* valider ICOS comme cible thérapeutique dans différentes tumeurs solides humaines* valider le potentiel thérapeutique du candidat médicament dans un modèle animal comportant des cellules immunes humaines* évaluer  les mécanismes d'action pour intéresser un partenaire pour le développement industriel de l'Anticorps (humanisation, toxicité)En cas de succès, ce médicament représentera un traitement adjuvant des tumeurs pour réactiver l'immunité antitumorale et prévenir la rechute.
Développer des modèles pour valider l'effet anti-tumoral de l'inhibition d'ICOS* Développement d'un modèle de tumeur mammaire et de tumeur pulmonaire implantée chez la souris pour reproduir la pathologie humaine et valider in vivo l'impact d'un anticorps anti-ICOS murin.* Développement de modèle de souris ayant un système immunitaire humanisé. Analyse de l'impact de l'anticorps anti-ICOS humain.* Mise en place de modèles de souris dans lesquels seuls les Treg n'expriment plus ICOS * Développement de l'immuno-histochimie pour visualiser ICOS et d'autres marqueurs de la réponse immune et valider ICOS comme cible dans d'autres tumeurs solides.
Résumé de la soumission : L'inhibition des lymphocytes T régulateurs (Treg), suppresseurs de l'immunité anti-tumorale, représente un objectif majeur dans le domaine de l'immunothérapie anti-tumorale. Les équipes du consortium ont accumulé des observations originales pointant un rôle essentiel de l’interaction entre les Treg et une sous-population de cellules dendritiques, les DC plasmacytoïdes (pDC) dans le contrôle de l'expansion des Treg et de leur fonction suppressive dans différentes pathologies. Les équipes 1 et 4 ont caractérisé moléculairement cette interaction et développé des anticorps neutralisants dirigés contre cette molécule de co-stimulation exprimée par les Treg engagée par les pDC. Les principaux atouts de ce projet reposent sur un brevet en cours de finalisation par les équipes 1 et  4 (INSERM-Transfert (Team 5) Mars 2011) visant à protéger un AcM murin anti-molécule de co-stimulation humaine neutralisant de haute affinité propriété de l’équipe 4 et son utilisation pour neutraliser les Treg dans les cancers du sein et d'autres tumeurs. Les équipes 1 et 4 ont développé une expertise dans les mécanismes d’évasion au système immunitaire par les tumeurs humaines et les équipes de 4 et 2 sont pionnières dans le domaine de la co-stimulation et des molécules régulatrices de la famille CD28. Les objectifs du programme sont: i) de valider la molécule de co-stimulation identifiée comme cible thérapeutique dans plusieurs modèles tumoraux de souris en place dans les équipes 1 et 2 en utilisant un anticorps monoclonal antagoniste dirigé contre la molécule de co-stimulation de souris; ii) de développer un modèle in vivo ou la molécule de costimulation est sélectivement inactivée dans les Treg (Equipe 2), ce qui prouvera que cette molécule exprimée par les Treg est une cible thérapeutique dans le cancer; iii) d'utiliser un modèle de souris reconstituée avec un système immunitaire humain, y compris en Treg, (Equipe 3) pour valider le potentiel de l’Anti molécule de co-stimulation humaine, propriété de l’Equipe 4, en tant que candidat médicament et  (iv) de valider cette molécule de co-stimulation identifiée comme cible thérapeutique dans différents types de carcinomes (sein, ovaire, col utérin) et de lymphomes chez l’homme (Equipes 1 et 4). Ce programme représente une première étape cruciale pour consolider la propriété intellectuelle actuelle et établir un partenariat permettant de poursuivre le développement industriel de l'anticorps monoclonal à des fins thérapeutiques. En cas de succès, l’anticorps anti-molécule de co-stimulation humaine humanisé représentera un adjuvant médicament pour la plupart des carcinomes et probablement d'autres types de tumeurs, permettant la réactivation de l'immunité anti-tumorale et la prévention de la rechute. Ce programme est unique à ce jour et devrait produire un médicament premier dans sa classe très innovant pour neutraliser ces cellules dans le cancer. Fait important, l’anticorps monoclonal humain anti-molécule de co-stimulation que nous développons devrait permettre d’inhiber les Treg avec une haute sélectivité sans induire d'effets secondaires majeurs au contraire d’autres stratégies.
Résultats : Les analyses de tumeurs de patients confirment la forte expression d'ICOS sur les cellules TReg infiltrées. Ce qui confirme l'intérêt de cibler ICOS pour une thérapie adjuvante du cancer.
L'anticorps anti-ICOS élimine les Treg dans des modèles murins. L'impact sur la croissance tumorale doit être réévalué avec des souris humanisées et des anticorps modifiés. Par contre un effet intéressant sur la protection de la réponse greffon contre l'hôte a pu être mis en évidence.
Ces résultats ont convaincu GSK de développer des anticorps thérapeutiques à travers une licence exclusive mondiale.
Perspectives : Ces résultats permettent d'avancer dans la validation de la cible ICOS pour le traitement de certains cancers.
Plusieurs articles et posters ont été présentés et un nouveau brevet a été déposé pour une autre indication.
Publications et brevets : Faget J. et coll. Cancer Res 2012, PMID: 23026134 
Labidi-Galy I. et coll. Cancer Res 2011 PMID: 21697280;   
Dépôt de brevet par le consortium(EP12306046 03/09/2012)
Comm. orale de G. Marodon (ECI12-1465) ECI 2012 Glasgow