Projet ANR-12-BS07-0028 – SYNBIORG : Synthèse totale de polycétides exploitant des cyclisations bioinspirées: les hirsutellones et autres composés de type chalasines
Programme : Blanc - SIMI 7 - Chimie moléculaire, organique, de coordination, catalyse et chimie biologique (Blanc SIMI 7)
Année de financement : 2012
Coordinateur du projet : Monsieur BASTIEN NAY (Molécules de Communication et Adaptation des Micro-organismes)
Partenaires : Molécules de Communication et Adaptation des Microorganismes
Montant : 286000.0 euros
Date de début : 2013
Durée : 36 mois
Résumé : Bio-inspiration pour la synthèse chimique de produits naturels fongiquesInspirée des mécanismes du vivant, la synthèse de produits naturels fongiques de type polycétide polycycliques, aux propriétés médicinales et biologiques intéressantes, sera entreprise. Nous avons envisagé que de simples variations fonctionnelles (degré d'insaturation) autour d'un précurseur chimique bio-inspiré conduirait à une diversification des produits de cyclisation. En effet des processus de cyclisation variés vers les différents produits naturels pourraient être ainsi atteints.
Reproduire chimiquement une molécule du vivant pour en comprendre l'origine biologiqueLe projet SYNBIORG est divisé en 4 tâches. Les précurseurs linéaires bio-inspirés des produits naturels d'intérêt (hirsutellone B, talaroconvolutines et périconiasines) seront construits et des méthodologies seront spécialement développées pour cela (Tâche 1). La réactivité chimique de ces précurseurs sera alors étudiés dans le but de comprendre les mécanismes biochimiques mis en jeu par les cellules vivantes pour construire de tels composés. Cela permettra d'orienter nos méthodes vers la synthèse sélective des produits naturels ciblés (Tâche 2). Ayant à disposition les précurseurs linéaires, nous envisageons un marquage isotopique pour en étudier le devenir in vivo, en utilisant des cultures de champignons producteurs des produits naturels d'intérêt (Tâche 3). Eventuellement des études enzymatiques pourraient être également envisagées pour en comprendre le fonctionnement. Enfin, une dernière tâche consistera à valoriser et disséminer l'ensemble de nos résultats.
Une stratégie biomimétique unifiée pour un accès rapide à la complexité chimique d'une famille de produits naturels fongiques, les polycétidesTâche 1: de nouvelles réactions seront mises au point pour synthétiser le noyau pyrrolone azoté et la chaîne linéaire carbonée polyinsaturée, puis ces deux parties seront couplées pour obtenir le précurseur biomimétique des produits naturels.Tâche 2: Une fois les précurseurs synthétisés, leur réactivité sera étudiée afin d'obtenir le squelette carbocyclique complet des produits ciblés avant de terminer leur synthèse totale. Il est attendu que les hirsutellones soient formées à travers deux processus tandem de cyclisation électrophile–réaction IMDA, tandis que les talaroconvolutines résulteront d'une réaction IMDA simple, conduisant aux squelettes polycycliques fusionnés selon des processus biomimétiques sans précédent. La synthèse des hirsutellones sera la plus ambitieuse puisqu'un macrocycle à 13 chaînons devra être formé. Pour cela, plusieurs stratégies alternatives seront envisagées. La synthèse des périconiasines, composés récemment décrits dans la littérature, fera aussi intervenir une réaction de Diels-Alder.Tâche 3: Grâce à notre voie de synthèse des précurseurs des hirsutellones, nous introduirons un marquage isotopique [13C] pour une incorporation de dérivés SNAC biocompatibles dans des champignons producteurs du squelette hirsutellones.
Résumé de la soumission : Inspirée d'une hypothèse unifiée de biosynthèse, la synthèse totale de cinq produits naturels bioactifs de type nonacétide-tyrosine sera entreprise, notamment l'hirsutellone B, les talaroconvolutines A et B, la phomopsichalasine et la diaporthichalasine. La plupart de ces composés fongiques polycycliques ont montré des propriétés antibiotiques intéressantes (l'hirsutellone B est un antituberculeux) ou d'inhibition enzymatique. Nous avons envisagé que la variabilité du degré d'oxydation de la partie linéaire nonacétide conduirait à une diversification des produits de cyclisation observés selon les champignons. En effet l'installation d'insaturations sur différentes positions de ces précurseurs linéaires résulterait en des processus de cyclisation variés comme des cyclisations électrophiles ou des réactions de Diels-Alder intramoléculaires (IMDA). Au cours de ce projet, les précurseurs linéaires des produits naturels précédemment nommés seront construits et des méthodologies seront spécialement développées pour cela. En particulier, des nouvelles réactions seront mises au point pour synthétiser le noyau pyrrolone. Une fois les précurseurs synthétisés, leur réactivité sera étudiée afin d'obtenir le squelette carbocyclique complet des produits ciblés avant de terminer leur synthèse totale. Il est attendu que les hirsutellones soient formées à travers deux processus tandem de cyclisation électrophile–réaction IMDA, tandis que les talaroconvolutines résulteront d'une réaction IMDA simple et les chalasines polycycliques d'une double réaction IMDA, conduisant aux squelettes polycycliques fusionnés selon des processus biomimétiques sans précédent. La synthèse des hirsutellones sera la plus ambitieuse puisqu'un macrocycle à 13 chaînons devra être formé. Pour cela, plusieurs stratégies alternatives seront envisagées. De plus, grâce à notre voie de synthèse des précurseurs des hirsutellones, nous introduirons un marquage isotopique [13C] pour une incorporation de dérivés SNAC biocompatibles dans des champignons producteurs du squelette hirsutellones. A partir des résultats acquis au cours de ces études synthétiques et métaboliques, de nouvelles perspectives de recherche seront ouvertes, notamment vers la mutasynthèse à partir d'analogues modifiés, ouvrant la voie vers de nouveaux candidats-médicaments.
Résultats : Au 31/8/2013:
1) Synthèse formelle des hirsutellones A-C: le noyau tricyclique des produits naturels a été synthétisé selon une hypothèse biosynthétique. Ce résultats confirme la validité de cette hypothèse.
2) Synthèse des précurseurs linéaires marqués au carbone 13 en vue de leur incorporation par un champignon filamenteux.
Perspectives : A partir des résultats acquis au cours de ces études synthétiques et métaboliques, de nouvelles perspectives de recherche seront ouvertes, notamment vers la mutasynthèse à partir d'analogues modifiés (dérivés de la tyrosine par exemple), ouvrant la voie vers de nouveaux candidats-médicaments et à la compréhension des déterminants structuraux de leur biosynthèse.
Publications et brevets : 1) X.-W. Li, A. Ear, B. Nay, Hirsutellones and beyond: figuring out the biological and synthetic logics toward chemical complexity in fungal PKS-NRPS compounds. Natural Product Reports 2013, 30(6), 765-782.
2) X.-W. Li, A. Ear, L. Roger, N. Riache, A. Deville, B. Nay, Bio-inspired formal synthesis of hirsutellone B, soumis pour publication.