Projet ANR-08-BLAN-0066 – BioMiSys : Synthesis, structural analysis and biological evaluation of new biomimetic systems with well-defined structures
Programme : Blanc (BLANC) 2008
Année de financement : 2008
Coordinateur du projet : CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION REGIONALE LANGUEDOC-ROUSSILLON (CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION REGIONALE LANGUEDOC-ROUSSILLON)
Partenaires : Centre national de la recherche scientifique; Centre national de la recherche scientifique; Institut national de la santé et de la recherche médicale
Montant : 435852.0 euros
Date de début : 2009
Durée : 36 mois
Résumé : Les protéines et les peptides exercent un grand nombre de fonctions biologiques qui exigent des repliements compacts et spécifiques de leurs chaînes polypeptidiques. Ces repliements constituent la clé de l'information et des fonctions biologiques. Cependant, la difficulté pour synthétiser des protéines mais aussi l'instabilité des peptides in vivo limite leur potentiel dans le processus de découverte de médicaments. Pour pallier ce problème, un nouveau domaine de recherche est apparu et s'est largement développé grâce à des systèmes chimiques possédant un squelette non biologique bien défini, appelés foldamers, capables de se structurer et d'exercer des activités biologiques identiques à celles des composés naturels. Parmi cette classe d'oligomères capables de mimer des hélices alpha, les dérivés d'amino acides tels que les béta, gamma, -peptides et les peptoïdes sont les plus répandus. Récemment des oligomères non peptidiques ont fait l'objet d'une attention particulière en raison de la grande variété de motifs disponibles en chimie organique et des nouvelles propriétés biologiques et physiques qu'ils peuvent présenter. Ces composés peuvent fournir des outils de choix pour comprendre les facteurs qui gouvernent la formation de structures tridimensionnelles dans les bio-polymères mais aussi pour concevoir des nouveaux matériaux ou agents thérapeutiques. Le but du projet BioMiSys est de créer de nouveaux systèmes biomimétiques possédant des structures bien définies à partir des nouveaux béta-amino acides cycliques et mimes contraints de dipeptides que nous développons. Ces motifs seront sélectionnés à l'aide d'une étude de dynamique moléculaire pour leur capacité à donner par oligomérisation des structures secondaires ordonnées. Les candidats sélectionnés seront synthétisés pour construire des homo- et hétéro-oligomères de tailles différentes. Leur structure sera analysée et leur activité biologique évaluée. Actuellement, les résultats préliminaires obtenus concernant la structure et les propriétés biologiques des premiers oligomères synthétisés sont très encourageants et nous incite à élargir cette approche à un plus grand nombre de composés mais aussi à développer un outil prédictif des structures reposant sur la modélisation moléculaire. Lors de l'évaluation des propriétés biologiques potentielles de cette première série d'oligomères, nous avons montré qu'ils permettent la translocation d'une sonde fluorescente dans les cellules. L'originalité de ces oligomères, en plus d'offrir une nouvelle classe de molécules permettant le transport cellulaire, devrait aider à élucider le mécanisme de translocation. Bien que ces résultats soient prometteurs, une étude importante et approfondie reste à faire pour une application éventuelle de ces composés en tant que vecteur thérapeutique mais aussi pour comprendre les mécanismes de pénétration dans les cellules. L'ensemble de ces résultats nous conduira dans un premier temps à examiner avec attention les propriétés structurales des différents oligomères synthétisés mais aussi à les évaluer en tant que vecteurs thérapeutiques. Cependant, notre ambition beaucoup plus large est de les utiliser pour la construction : de composés bioactifs (inhibiteurs des interactions protéine-protéine ou ARN-protéine, antimicrobiens et antifongiques), de protéines artificielles (par exemple en remplaçant les fragments hélicoïdaux de protéines dont la structure 3D est connue par nos systèmes structurés), de nanostructures (canaux artificiels), de biomatériaux et enfin d'éliciteurs capables d'augmenter la défense naturelle des plantes.