Projet ANR-11-BSV4-0028 – sensocode : Rôle du cervelet dans le traitement d’informations sensorimotrices nécessaires au codage hippocampique et à la navigation
Programme : Blanc - SVSE 4 - Neurosciences (Blanc SVSE 4)
Année de financement : 2011
Coordinateur du projet : Madame Laure RONDI-REIG (CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION REGIONALE ILE-DE-FRANCE SECTEUR PARIS B)
Partenaires : Centre national de la recherche scientifique; Institut de Biologie de l'École Normale Supérieure
Montant : 305000.0 euros
Date de début : 2012
Durée : 36 mois
Résumé : Le cervelet influence le code spatial de l’hippocampeL’activité neuronale de certaines régions cérébrales sous-tend notre capacité à nous localiser et à trouver notre chemin au quotidien. Cette activité neuronale est sous influence des informations sensorielles perçues par le navigateur. A travers ses propriétés à intégrer ces informations sensorielles, le cervelet pourrait ainsi participer à la formation d’une représentation mentale fiable de l’environnement
Elucider comment le cervelet, à travers ses propriétés à intégrer des informations sensorielles, participe à la formation d’une représentation mentale de l’environnement au niveau de l’hippocampe.La cognition spatiale requiert l’intégration de nombreuses informations sensorielles utilisées pour se localiser dans l’espace et se diriger vers un but. Le traitement multimodal de ces informations implique l’interaction fonctionnelle de nombreuses régions cérébrales permettant la formation d’une représentation cohérente de l’environnement. Des données récentes indiquent que le cervelet, une structure principalement impliquée dans le traitement des informations sensorielles, est impliqué dans la navigation. Cette contribution a été pendant longtemps négligée.  Le but essentiel de ce projet est d’élucider comment le cervelet, à travers ses propriétés à intégrer les informations sensori-motrices, peux participer à la formation d’une représentation mentale de l’environnement au niveau de l’hippocampe. Pour cela nous avons démarré quatre axes de recherches complémentaires : (1) disséquer le rôle de la plasticité cérébelleuse dans le traitement des informations environnementales et du mouvement propre nécessaires à la représentation spatiale hippocampique. Pour cela nous souhaitions manipuler l’importance relative de ces indices lors de tâches de navigation spécifiques. (2) enregistrer l’activité électrophysiologique intracérébelleuse lors de tâches de navigation spatiale afin de déterminer comment l’intégration des informations sensori-motrices est altérée par la perte de plasticité du cervelet. (3) enregistrer l'activité du vestibulo-cervelet en combinaison avec des mesures inertielles des mouvements de la tête des animaux afin de déterminer comment des mouvements naturels sont codés par cette subdivision du cervelet (4) combiner des outils de traçage transynaptique, d’imagerie intrinsèque fonctionnelle et d’optogénétique pour identifier les régions du cervelet impliquées dans ce circuit et reliées au système hippocampique.
Approche multi-échelle permettant d’identifier le rôle du cervelet dans la navigation spatialeAfin d’étudier le rôle du cervelet et de sa plasticité dans la navigation, plusieurs axes  de recherche ont été développés. Nous avons mis en place de nouveaux tests comportementaux afin d’étudier une possible cohérence d’activité physiologique entre le cervelet et l’hippocampe. Nous avons également étudié les conséquences d’un dysfonctionnement synaptique dans le cervelet sur l’activité des cellules de lieux de l’hippocampe. Nous avons pour cela réalisé des enregistrements électrophysiologiques conjoints dans l’hippocampe et le cervelet de souris transgéniques explorant un environnement ou mémorisant une tâche de navigation. Nous avons créé  de nouveaux outils de mesure pour analyser les mouvements de la tête de l’animal afin d’étudier l’activité neuronale dans le cervelet en corrélation avec l’orientation de la tête de l’animal dans son environnement. Enfin nous avons utilisé des traceurs transynaptiques  pour identifier les voies anatomiques reliant le cervelet à l’hippocampe.
Résumé de la soumission : La navigation est un processus actif qui nécessite des opérations sensorimotrices de nature multimodale. Un certain nombre de données indique que le cervelet est impliqué dans la navigation. Sa contribution au processus de navigation apparaît à différents niveaux, incluant en particulier une implication dans la construction au sein du cervelet d’une représentation du corps dans l’espace et des interactions anatomo-fonctionnelles avec des aires du téléencéphale impliquées dans la navigation tel que l’hippocampe ou avec le cortex pariétal. Le but principal de ce projet est de documenter avec précision la nature des mécanismes permettant aux processus sensorimoteurs d’être intégrés dans la construction d’une représentation de l’espace. L’une de nos hypothèses de travail s’appuie sur l’idée que la construction d’une représentation fiable de l’espace nécessite de maintenir les informations allothétiques et idiothétiques congruente. Nous souhaitons réaliser une caractérisation anatomo-fonctionnelle et physiologique de ce processus encore mal compris, en particulier en se focalisant sur le rôle de la plasticité synaptique au sein du cortex cérébelleux dans ce processus. Afin d’explorer l’importance relative et les rôles éventuellement complémentaires du cervelet, de l’hippocampe et des cortex parahippocampique pendant une tâche de navigation, nous envisageons de combiner des études comportementales fines de souris transgéniques conditionnelles avec des enregistrements electrophysiologiques et de l’imagerie fonctionnelle in vivo. Pour comprendre le rôle du cervelet et des plasticités synaptiques associées, nous proposons trois grands objectifs :- nous proposons de déterminer la contribution des mécanismes de plasticité cérébelleux (LTD et LTP) dans le traitement des informations allothétiques et idiothétiques lors de la construction de la représentation de l’espace dans l’hippocampe et les cortex parahippocampiques associés.- fondé sur des évidences que l’intégration sensori-motrice au sein du cervelet produisant une representation élémentaire du corps dans l’espace, nous allons étudier la contribution de la plasticité cérébelleuse grâce à des expériences electrophysiologique  pendant une tâche d’exploration chez les modèles de souris transgéniques.- les données anatomiques démontrant des connexions assez directes entre le cervelet et le cortex pariétal, celui-ci jouant également un rôle dans l’intégration multimodale et étant connecté à l’hippocampe, nous allons chercher à identifier  les parties du cortex cérébelleux impliqué dans ce circuit. Plusieurs outils tels que du traçage transsynaptique, de l’imagerie fonctionnelle intrinsèque in vivo et des outils optogénétiques seront utilisés. Notre projet combine des approches multi échelle avec des techniques de pointe, et vise à élucider la contribution du cervelet, une structure principalement attachée à des fonctions motrices, au sein du réseau sous-tendant la fonction de navigation. Nos équipes possèdent déjà une expérience et expertise substantielles dans ces différentes techniques et thématiques.
Résultats : Les travaux réalisés dans le cadre de ce projet nous ont permis de suivre les voies anatomiques reliant le cervelet à l’hippocampe.  Nous avons ainsi trouvé que trois régions spécifiques du cervelet sont anatomiquement connectées à l’hippocampe (le lobule 6, le crus I et le paraflocculus). Nous avons analysé l’activité des cellules de lieux de l’hippocampe chez des souris dont le cervelet présente un défaut de plasticité particulier, dit de potentialisation à long terme (LTP). Nos données suggèrent qu’en présence de ce défaut du cervelet, la représentation spatiale de l’hippocampe devient instable. Dans deux tâches où un animal normal apprend à réaliser un trajet, nous avons pu mettre en évidence une activité conjointe et même synchronisée de l’hippocampe et du cervelet, qui apparaît cruciale pour l’apprentissage de la tâche. En effet, chez des souris présentant un déficit de LTD du cervelet, les animaux ne semblent plus capables d’apprendre, et les activités du cervelet et de l’hippocampe présentent un déficit de synchronisation.
Il est connu que l'information vestibulaire (issue de l'oreille interne et liée aux mouvements de la tête) est un ingrédient essentiel au fonctionnement des cartes spatiales cognitives telles que les systèmes des cellules de lieu et des cellules de direction de la tête. Nous avons décrit pour la première fois l'activité de la subdivision vestibulaire du cervelet dans des rats libres de leurs mouvements. Nos enregistrements ont montré que l'activité de cette région du cervelet n'est pas le simple reflet des entrées vestibulaires (exprimées par définition dans les coordonnées de la tête de l'animal), mais contient une représentation des mouvements de la tête dans des coordonnées externes (relatives à l'orientation de la gravité).
Toutes ces données convergent vers un rôle important du cervelet dans la représentation de l’environnement et la navigation.
Perspectives : Ce projet a permis de développer et d’utiliser de nouveaux outils tels que les mesures inertielles in situ de mouvement de la tête de la souris, et de la stimulation optogénétique du cortex cérébelleux chez la souris éveillée. Ces outils devraient intéresser la communauté scientifique pour des projets multiples : être capable d’enregistrer de manière précise les mouvements de la tête de la souris permet d’étudier la neurophysiologie du système vestibulaire dans des contextes plus naturels que le paradigme classiquement utilisé (mouvements sinusoïdaux passifs). Le setup de manipulation optogénétique du cortex cérébelleux chez l’animal libre de ses mouvements permet de perturber, dans une fenêtre temporelle précise, des régions  spécifiques du cortex cérébelleux. En conclusion, au-delà des résultats scientifiques, ce projet a permis d’introduire de nouveaux outils avec un fort intérêt potentiel pour la communauté scientifique.
Publications et brevets : Les résultats ont été communiqués sous forme de présentations orales et de communications affichées à de nombreux congrès nationaux et internationaux tels que la FENS (2012, 2014), le GDR multi-électrode (2013, 2014), la Gordon conférence sur le cervelet (2013), la SRC (2014), la SFN de Chicago (2015), la société des neurosciences françaises (2015). Les données issues de ce projet ont également été présentées, sur invitation, dans des laboratoires français et étrangers (Bristol, Londres, Rotterdam, Magdeburg, Bruxelles, Institut Pasteur, La Sorbonne…). 
Ces données ont fait l’objet de deux thèses : une thèse soutenue par Julie Lefort et intitulée  “Role of cerebellar LTP at parallel fiber-Purkinje cell synapses in spatial navigation”, soutenue le 18 juillet 2014 et une thèse intitulée « Activité de la cellule de Purkinje au sein du système vestibulaire dans un contexte actif » qui sera soutenue par Matthieu Tihy en janvier 2016 .
Enfin, ces travaux ont abouti à plusieurs publications scientifiques dans des ouvrages de renommée internationale tels que  Nature Neuroscience, PNAS, Journal of Neuroscience, Current Biology, Cerebral cortex ainsi que plusieurs revues. D’autres publications sont en cours de rédaction.