Projet ANR-08-JCJC-0087 – LatInhGP : Properties and function of lateral inhibition in the globus pallidus
Programme : Jeunes chercheuses et jeunes chercheurs (JCJC) 2008
Année de financement : 2008
Coordinateur du projet : UNIVERSITE BORDEAUX II (VICTOR SEGALEN) (UNIVERSITE BORDEAUX II (VICTOR SEGALEN))
Partenaires : Université de Bordeaux
Montant : 152000.0 euros
Date de début : 2009
Durée : 36 mois
Résumé : La maladie de Parkinson, qui a pour origine la dégénérescence des neurones dopaminergiques de la substance noire compacte, affecte plus de 4 millions de personnes dans le monde et est caractérisée par une bradykinésie, une rigidité posturale et des tremblements de repos. Les ganglions de la base (GB) sont un groupe de noyaux sous-corticaux impliqués dans le contrôle moteur et les pathologies associées au mouvement. Le globus pallidus (GP) occupe une place stratégique à l'intérieur des GB du fait de l'étendue de ces projections sur l'ensemble du réseau. De plus, l'akinésie et les tremblements de repos chez les Parkinsoniens s'accompagnent d'un changement anormal d'activité des neurones du GP qui deviennent hypoactifs et déchargent des bouffées rythmiques et synchronisées de potentiels d'action. Ainsi, comprendre l'origine de ces changements d'activité et des oscillations rythmiques au niveau de ce noyau est particulièrement important. Le globus pallidus est composé de deux types principaux de neurones GABAergiques qui expriment soit un neuropeptide, l'enképhaline (GP-ENK), soit la parvalbumine (GP-PV). Les neurones du GP contrôlent l'activité de leurs voisins grâce à des collatérales d'axones, mais les connaissances actuelles ne permettent de savoir la nature des interactions entre ces deux populations neuronales. Les neurones du GP sont aussi réciproquement connectés avec ceux glutamatergiques du noyau sous-thalamique (NST) formant un circuit inhibiteur-excitateur qui est considéré comme un centre générateur d'oscillations au sein des GB. Comme l'excitabilité des neurones du GP est sous le contrôle inhibiteur de leurs collatérales d'axones, l'altération de l'inhibition latérale dans le GP est considérée comme un facteur clé dans l'apparition d'activités corrélées en bouffées dans le réseau GP-NST. La principale hypothèse testée dans ce projet est que la perte en dopamine dans la maladie de Parkinson entraîne une inhibition latérale anormale dans le GP, ce qui contribue en partie à l'émergence de patron d'activité pathologique. L'objectif principal de ce projet est d'étudier l'inhibition latérale dans le GP et sa régulation par la dopamine en combinant des enregistrements électrophysiologiques dans des tranches de cerveaux de rat à des techniques de biologie moléculaire et d'immunohistochimie. L'influence de la dopamine sera testée en comparant l'excitabilité neuronale et la transmission synaptique GABAergique en absence et en présence d'agonistes dopaminergiques et entre des animaux naïfs et déplétés en dopamine. Ce projet comporte trois objectifs spécifiques (OS) : OS1 : Nous caractériserons l'impact de la dopamine sur l'excitabilité neuronale, la nature des récepteurs dopaminergiques impliqués dans cette modulation ainsi que la nature des canaux ioniques qui sont les effecteurs de cette modulation au niveau des deux populations de neurones du GP. OS 2 : Etudier l'inhibition latérale pallidale en définissant les propriétés des synapses inhibitrices pallido-pallidales, déterminant leur plasticité synaptique et l'influence de la dopamine sur la libération de GABA dans le globus pallidus. Nous déterminerons aussi comment l'inhibition GABAergique est intégrée par les neurones du GP et comment elle contrôle leur mode de décharge. OS 3 : Enfin, nous étudierons l'altération de l'inhibition latérale chez des animaux déplétés en dopamine. Pour cela, nous utiliserons un modèle de référence, le rat traité de façon unilatérale à la 6-hydroxydopamine et nous regarderons les changements d'inhibition latérale et d'expression de récepteurs GABAA entre des animaux naïfs et déplétés en dopamine. A travers ce projet, nous espérons élucider le microcircuit GABAergique au sein du GP ainsi que son rôle dans la genèse d'activités normales et pathologiques. Ce projet a pour ambition de générer une analyse détaillée de la régulation GABAergique du globus pallidus.