Projet ANR-07-BLAN-0283 – SAAcoude : Aminoacides à conformation contrôlée: Nouvelles approches stéréosélectives et application à la conception de librairies de coudes beta
Programme : Blanc (BLANC) 2007
Année de financement : 2007
Coordinateur du projet : CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION REGIONALE CENTRE-EST (CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION REGIONALE CENTRE-EST)
Partenaires : Centre national de la recherche scientifique; Université du Maine; Université Pierre et Marie Curie
Montant : 348000.0 euros
Durée : 36 mois
Résumé : Les acides aminés cycliques, en particulier ceux incorporant un motif cyclopropane, sont d'importants intermédiaires de synthèse et des molécules-cibles en chimie médicinale. Ils sont aussi utilisés en tant que précurseurs de peptidomimétiques contraints pour des études de relation structure-activité. Des analogues racémiques de l'acide aminocyclopropanecarboxylique (ACC) et d'acides aminés incorporant un hétérocycle azoté ont été préparés par diverses méthodes. Les versions conduisant à des composés optiquement enrichis sont plus rares et nécessitent généralement un grand nombre d'étapes et/ou la séparation des différents stéréoisomères. La première partie de ce projet (Université de Reims) est dédiée au développement de nouvelles approches stéréosélectives vers la formation d'acides (alpha, béta ou gamma)-aminés comportant un motif cyclopropane (ACCs), ainsi que des analogues non naturels de la proline, ceux-ci pouvant être considérés comme des chimères de prolinoaminoacides. La deuxième partie de ce projet (Université PMC, Paris) concerne i) l'analyse de la conformation privilégiée de ces aminoacides, une fois introduits dans des peptides modèles et ii) l'élaboration de petites bibliothèques de « coudes béta », car il est supposé, et établi dans le cas de modèles, (cela restera donc à être démontré) que ces aminoacides contraints stabiliseraient des structures en coude béta ou gamma. Le travail de synthèse organique sera basé principalement sur de nouvelles méthodologies, qui ont été développées au sein de l'équipe rémoise dirigée par J. Szymoniak. Parmi celles-ci, la réaction de préparation des cyclopropylamines à partir de nitriles offre l'opportunité de préparer de manière efficace les ACCs par catalyse asymétrique. D'autre part, l'accès stéréosélectif à d'autres ACCs fonctionnalisés pourrait s'effectuer par l'utilisation de nitriles et d'alcools insaturés, via un échange de ligand sur le métal. Ces méthodes seront utilisées pour préparer une large gamme d'ACCs, comprenant entre autres des composés bicycliques analogues de la proline. La partie synthèse du projet concernera aussi le développement d'une nouvelle approche permettant l'accès à une grande variété d'acides aminés comportant un motif hétérocyclique, comprenant de nouveaux analogues substitués de la proline. L'accès à ces composés se basera sur les travaux récents du groupe relatifs à l'élaboration de manière diastéréosélective d'hétérocycles azotés par l'utilisation de complexes du zirconium. Différents systèmes hétérocycliques pourraient être obtenus par cette méthode, permettant la préparation d'acides aminés optiquement purs comportant un cycle azoté à 4, 5 ou 6 chaînons. Une part du travail en cours mené par l'équipe de Paris VI est maintenant consacrée à la modulation des interactions entre protéines, particulièrement celles faisant intervenir une structure en coude béta. L'équipe de Paris VI a déjà développé de nouvelles méthodologies permettant la synthèse de prolines chimères, comprenant en C3 différentes chaînes d'acides aminés naturels, ainsi que de nouvelles stratégies de synthèse de béta-aminoacides. Nous avons récemment élaboré des coudes béta très stables à partir de ces prolinoaminoacides chimères. Dans le cadre de la recherche de structures stables présentant un coude béta et n'engendrant pas de perte d'information contenue dans les acides aminés i+1 et i+2 à l'intérieur de ce coude, les acides aminés contraints tels que des béta-prolines fonctionnalisées (avec phi fixé et psi, kappa1 bloqués) et des ACCs (avec kappa1 fixé et phi, psi, khi2 bloqués) représentent des instruments précieux, qui seront introduits en position i+1 ou i+2. L'influence sur la flexibilité et les conformations (locales ou globales) de ces contraintes, introduites dans des séquences modèles, sera étudiée par RMN, IR FT et calculs par dynamique moléculaire. De manière concomitante, ces séquences seront évaluées, dans une approche protéomique pour identifier et isoler par a