Projet ANR-12-BSV1-0011 – MUCOFERTIL : La protéine TAT1 (SLC26A8), partenaire et activateur de CFTR dans le spermatozoïde, au carrefour des infertilités masculines et de la mucoviscidose.
Programme : Blanc - SVSE 1 - Physiologie, physiopathologie, santé publique (Blanc SVSE 1) 2012
Année de financement : 2012
Coordinateur du projet : Madame Aminata TOURE (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale - U1016)
Partenaires : Institut Necker Enfants Malades - Centre de Médecine Moléculaire; Institut Cochin; Microbiologie Fondamentale et Pathogénicité
Montant : 517353.0 euros
Date de début : 2013
Durée : 48 mois
Résumé : Les membres de la famille SLC26 (Solute Linked Carrier 26) sont des protéines membranaires assurant le transport d’anions monovalents ou bivalents tels que le chlorure (Cl-), l’iodure (I-), le bicarbonate (HCO3-), le sulfate (SO42-) et l’oxalate (Ox2-). Le rôle essentiel de ces protéines dans les différents épithelia où elles sont exprimées est souligné par l’existence de mutations de type « perte de fonction » conduisant à des maladies humaines (i.e syndrome de Pendred, surdité, chondrodysplasie, diarrhée congénitale chlorurée). Nous avons précédemment caractérisé un membre de cette famille, la protéine TAT1 (SLC26A8), et montré son expression spécifique dans les cellules germinales mâles depuis le stade spermatocyte jusqu’au stade spermatozoïde mature. Nous avons également montré que l’inactivation du gène Tat1 chez la souris induit une absence de mobilité des spermatozoïdes (asthénozoospermie totale), un défaut de capacitation et des anomalies structurales du flagelle. Les influx d’ions Ca2+, Cl- et HCO3 dans le spermatozoïde activent la mobilité et déclenchent le phénomène de capacitation nécessaire à l’acquisition du pouvoir fécondant. En particulier ces ions sont responsables de l’activation de l’adenylate cyclase soluble et de la production d’AMPc activant des cascades de phosphorylation dépendantes de la PKA, essentielles à la mobilité et à la capacitation des spermatozoïdes. Le canal anionique CFTR (Cystic Fibrosis Trasnmembrane conductance Regulator) est exprimé dans le spermatozoïde et sa contribution dans l’entrée des ions Cl- et  HCO3- au cours de la capacitation a récemment été montrée. Au laboratoire, nous venons de montrer que, comme d’autres transporteurs SLC26, la protéine TAT1 interagit physiquement avec CFTR et stimule fortement son activité de transport. Ces résultats suggèrent  l’implication de TAT1 dans la capacitation; en accord avec cette hypothèse, chez la souris, l’absence de Tat1 dans les spermatozoïdes conduit à une dérégulation du taux d’AMPc intracellulaire ayant pour conséquence un défaut d’activation des cascades de phosphorylations PKA-dépendantes essentielles à la capacitation. Au total, ces données récentes suggèrent que la protéine TAT1 forme avec CFTR un complexe moléculaire régulant les flux anioniques requis pour la mobilité et la capacitation des spermatozoïdes;  par ailleurs, chez l’homme, des mutations affectant l’une ou l’autre de ces deux protéines pourraient être impliquées dans les asthénozoospermies. Notre projet actuel vise à i./ mieux définir les fonctions physiologiques de TAT1 et CFTR et leur régulation dans le spermatozoïde, ii./ rechercher des mutations dans les séquences des gènes TAT1, CFTR et de gènes aux fonctions connexes dans les asthenozoospermies humaines, et iii./ engager des études structurales et pharmacologiques afin d’identifier des molécules régulatrices ciblant la protéine TAT1.