Projet ANR-15-CE14-0015 – MACLEAR : Elimination de phagocytes mononuclées de sites avec et sans privilege immun.
Programme : Exploration des systèmes et organes leur fonctionnement normal et pathologique : physiologie, physiopathologie, vieillissement (DS0403) 2015
Année de financement : 2015
Coordinateur du projet : Monsieur Florian Sennlaub (Institut de la Vision)
Partenaires : Laboratoire public; Laboratoire public
Montant : 451242.0 euros
Date de début : 2015
Durée : 48 mois
Résumé : Les phagocytes mononucléés (MP) constituent un réseau de cellules myéloïdes disséminées au sein de l’organisme. Ils incluent notamment les monocytes (Mo), les macrophages tissulaires résidents (rMf) comme la microglie (MC), et les macrophages inflammatoires dérivés des monocytes (iMf) qui apparaissent au cours de l’inflammation. Les rMf présents dans les tissues à l’état basal permettent le maintien de l’homéostasie tissulaire. Les iMf se différencient à partir des Mo circulants recrutés au sein du tissu inflammé, puis sont éliminés au cours de la résolution de l’inflammation. Cette étape d’élimination est essentielle afin de permettre le retour à un état d’homéostasie. De nombreux états pathologiques sont caractérisés par une inflammation chronique, suggérant un défaut des mécanismes de résolution. Bien que l’inflammation chronique ne soit pas à la base de l’étiologie de ces pathologies, elle favorise et exacerbe les comorbidités qui y sont associées, nourrissant ainsi un cercle vicieux. 
Nos groupes ont précédemment étudiés la dimension inflammatoire des maladies cardiométaboliques (athérosclérose, obésité) et de la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA). Nous avons aussi montré dans un modèle de péritonite que la mort par apoptose, et non pas la migration vers les nœuds lymphatiques, est le mécanisme cellulaire clé à l’origine de l’élimination des iMf au cours de la résolution. Cependant les mécanismes moléculaires sous-jacents restent méconnus. 
Certains organes du corps humain, comme l’espace sous-rétinien, sont caractérisés par leur fort pouvoir immunosuppresseur et sont appelés sites de privilège immun. Nous avons récemment montré que des MPs introduits dans l'espace sous-rétinien subissent une apoptose rapide induite par l’épithelium pigmentaire rétinien (EPR). Toutefois, dans certaines conditions pathologiques comme la DMLA, le rôle immunosuppresseur de l’EPR peut être perdu, menant à l’accumulation d’iMf neurotoxiques.
Nous faisons l’hypothèse que des voies moléculaires communes favorisant l’élimination des iMf au cours de la résolution de l’inflammation existent pour les sites de privilège immun (rétine) et ceux dits classiques (péritoine). La littérature, ainsi que nos données publiées et préliminaires suggèrent que la vois FasL/Fas, la thrombospondine 1 et le facteur H du complément participent d’une manière importante à l’élimination par apoptose des MPs, mais ne sont probablement pas les seules voies impliquées. “MACLEAR” propose d’étudier et de comparer les mécanismes de résolution dans le péritoine et la rétine. Nous chercherons à identifier la combinaison des facteurs extrinsèque favorisant l’élimination des iMf par l’épithélium pigmenté dans la rétine, puis nous étudierons l’implication de ces facteurs dans la résolution de l’inflammation dans le péritoine, où il n’existent, à priori, pas de privilège immun. D’autre part, nous proposons d’utiliser le péritoine, où en comparaison à la rétine il est aisé d’isoler par tri cellulaire les différentes populations de MP, afin de déterminer quels sont les facteurs intrinsèques aux macrophages qui favorisent la résolution. Ces facteurs seront ensuite étudiés dans le cadre de l’inflammation sous-rétinienne. Ces approches permettront de mettre en évidence les facteurs, seuls ou en combinaison, favorisant et accélérant la résolution de manière générale ou spécifiquement à un site donné. Enfin, ces facteurs seront tester dans d’autres modèle de pathologies chronique comme l’obésité. 
“MACLEAR” permettra de faire émerger de nouvelles stratégies thérapeutiques, applicables à un grand nombre de pathologies, ayant pour but de favoriser la résolution de l’inflammation chronique et de limiter ainsi les comorbidités associées.