Projet ANR-10-BLAN-1331 – PneumocoX : Le X-state (compétence) du Pneumocoque : signaux et mécanismes
Programme : Sciences de la vie, de la santé et des écosystèmes : Microbiologie, immunologie, infectiosité (Blanc SVSE 3) 2010
Année de financement : 2010
Coordinateur du projet : Monsieur jean-pierre CLAVERYS (CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION REGIONALE MIDI-PYRENEES)
Partenaires : Laboratoire de Microbiologie et Génétique Moléculaires
Montant : 360000.0 euros
Date de début : 2011
Durée : 36 mois
Résumé : L’objectif de PneumocoX est d’améliorer notre connaissance des mécanismes de contrôle du X-state (compétence) de la bactérie à Gram-positif Streptococcus pneumoniae (le Pneumocoque) et de permettre une meilleure description de son intégration dans sa biologie. S. pneumoniae colonies le rhinopharynx de près de 20% des adultes sains et de 50% des enfants, à un moment ou l’autre. Ce pathogène humain majeur est responsable via les pneumonies, méningites et septicémies de près de 1.6 millions de morts par an dans le monde. 
La transformation génétique, découverte à l’origine chez le Pneumocoque, permet l’internalisation puis l’intégration d’ADN exogène dans le chromosome. Elle contribue à la plasticité génétique du Pneumocoque et à sa capacité d’adaptation aux défenses de l’hôte. La diversité génétique de cette espèce est illustrée par l’existence de plus de 90 sérotypes caspulaires. La capsule polysaccharidique, facteur de virulence majeur qui le protège le Pneumocoque de la phagocytose, peut est échangée par transformation, ce qui est à l’origine de l’identification d’isolats ne différant que par leur capsule. La compétence pour la transformation est transitoire. Elle se développe de façon brutale chez la quasi-totalité des cellules d’une culture, et disparait presqu’aussi brutalement. Cette apparition brutale est due à l’accumulation autocatalytique d’un peptide de 17 résidus, le CSP (competence-stimulating peptide). Des analyses transcriptomiques globales ont identifié ~100 gènes de compétence (com) induits en réponse au CSP. Seul ~¼ de ces gènes s’avère requis pour la transformation, suggérant que le régulon com a des rôles additionnels. 6 gènes com permettent ainsi aux cellules compétentes de tuer et provoquer la lyse de pneumocoques non compétents, un phénomène appelé fratricide. Comme les cellules compétentes ne sont pas seulement capables de transformer et comme l’expression du régulon com dépend d’un facteur sigma alternatif, ComX, nous avons proposé de rebaptiser la compétence ‘X-state’, terme dépourvu de toute connotation fonctionnelle. Le fratricide et le X-state pourraient avoir un impact direct sur la pathogénicité du Pneumocoque via la libération de facteurs de virulence. Enfin, plusieurs arguments indiquent que le X-state constitue pour cette espèce une alternative au système SOS.
Alors que le mécanisme d’induction du X-state par le CSP est relativement bien compris, les signaux conduisant à la production du CSP et les mécanismes sous-jacents ne le sont que très partiellement. Les deux objectifs principaux de PneumocoX sont donc 1) de documenter l’induction du X-state (en déterminant si des arrêts réplicatifs ou l’endommagement du chromosome sont inducteurs) et son arrêt (en précisant le rôle d’un gène tardif dans ce processus) et 2) de documenter la relation entre X-state et le cycle cellulaire du Pneumocoque (en établissant l’existence d’arrêts pré-programmés de la réplication et de la division cellulaire). Le projet PneumocoX devrait ainsi clarifier les rôles du X-state et de la transformation dans la biologie de ce pathogène. Au-delà de ces aspects fondamentaux, compte-tenu de l’existence de liens entre X-state et virulence, tout progrès dans notre compréhension des interconnexions entre X-state et cycle cellulaire du Pneumocoque ne peut qu’être intéressant du point de vue de la santé publique, car il peut aussi permettre l’identification de cibles potentielles pour de nouveaux agents anti-infectieux. L’information acquise dans le cadre de PneumocoX pourrait de plus être étendue aux espèces phylogénétiquement proches, elles aussi naturellement transformables que sont les streptocoques oraux. Ce volet est tout aussi intéressant d’un point de vue santé publique puisque ces streptocoques constituent non seulement un réservoir de gènes de résistance aux antibiotiques pour S. pneumoniae, mais peuvent aussi être pour certains des pathogènes (par exemple, la bactérie odontopathogène Streptococcus mutans).