Projet ANR-13-JSV5-0010 – 2FightTb : De l’identification de fragments à la découverte d’inhibiteurs de MabA (FabG1) un nouveau challenge pour traiter la tuberculose
Programme : JCJC - SVSE 5 - Physique, chimie du vivant et innovations biotechnologiques (JCJC SVSE 5) 2013
Année de financement : 2013
Coordinateur du projet : Madame Marion FLIPO (Institut Pasteur de Lille U761)
Partenaires : Médicaments et Molécules pour Agir sur les Systèmes Vivants
Montant : 255000.0 euros
Durée : 42 mois
Résumé : Selon les données les plus récentes, la tuberculose (TB), une maladie causée par Mycobacterium tuberculosis, entraîne plus de 1,7 millions de morts et 8,8 millions de nouveaux cas chaque année dans le monde. Le traitement de la maladie implique une chimiothérapie qui doit être administrée pendant six mois ou jusqu'à quatre ans pour le traitement des souches multi-résistantes aux antibiotiques (MDR-TB). Dans ce contexte, la thérapie est souvent associée à de graves effets secondaires, qui réduisent l'observance du patient et conduisent à des taux élevés de rechute et de mortalité. Des molécules actives contre des cibles jusque-là inexploitées sont évidemment nécessaires, et les récents efforts ont abouti à l'approbation de Bedaquiline, un inhibiteur sélectif de l'ATP synthase mycobactérienne. Cependant, de nouveaux médicaments ayant des modes d'action différents sont encore nécessaires afin de raccourcir les traitements et de stopper l'apparition de résistances.
Les acides mycoliques sont des acides gras à très longues chaînes qui jouent un rôle essentiel dans l'architecture et la perméabilité de la paroi de M. tuberculosis. La machinerie de biosynthèse des acides mycoliques, qui est la cible d’antituberculeux de première et seconde lignes, représente un réservoir important de cibles attrayantes. La protéine appelée MabA, également nommée FabG1, est impliquée dans la biosynthèse des acides mycoliques et catalyse la réduction NADPH-spécifique de dérivés beta-cétoacyles à longue chaîne. Des études génétiques ont montré que MabA était essentielle pour la survie de M. tuberculosis et cette enzyme représente une cible de choix pour démarrer un programme de découverte de médicaments. L'objectif principal du projet 2FightTb est d'utiliser des approches très innovantes pour développer de nouveaux inhibiteurs de MabA de faible poids moléculaire. Ces composés seront utiles pour concevoir de nouvelles thérapies contre la tuberculose, raccourcir le traitement et surmonter la résistance aux médicaments.
Le projet a débuté avec la découverte récente par le chercheur principal d'une série de petits fragments se liant à MabA. L'objectif fixé pour poursuivre ce travail est de concevoir des inhibiteurs « drug-like » de MabA à partir des fragments identifiés en se basant sur une variété de tests complémentaires. Pour atteindre l'objectif, un consortium pluridisciplinaire qui rassemble les compétences requises et les ressources techniques sera coordonné par le chercheur principal. Le plan de travail, inspiré d'un précédent projet (Willand et al. Nature Med. 2009, Flipo et al. J. Med. Chem. 2011 et 2012), comprend la conception rationnelle de molécules, guidée par la cristallographie aux rayons X et la modélisation in silico, combinée à des tests d'activité haut débit sur la cible et sur la bactérie (plateforme Equipex Imaginex) et au profilage ADME. Ce projet est complexe, car il nécessite un travail important à travers les frontières entre la chimie, la physique et la microbiologie. Cependant, nous croyons fermement qu’il est réalisable. En effet, le chercheur principal a démontré l’accessibilité chimique de MabA à travers le criblage d'une chimiothèque de fragments et le consortium a déjà collaboré avec succès pour identifier des candidats médicaments.
A la fin du projet, nous prévoyons d’obtenir un composé « lead » correspondant au profil suivant : une petite molécule, soluble en milieu aqueux, qui inhibe sélectivement MabA, avec une CI50 de l’ordre du nanomolaire, actif sur des souches sensibles et résistantes de M. tuberculosis avec une stabilité plasmatique et microsomale suffisante pour une preuve de concept in vivo.
MabA n'a pas encore démontré tout son potentiel comme cible thérapeutique mais le but de ce projet vaut l’investissement personnel et financier. En effet, de petits inhibiteurs de MabA, ciblant une enzyme non exploitée précédemment devrait tuer les souches sensibles et résistantes de M. tuberculosis.