Projet ANR-10-EMMA-0035 – CARDIF1 : Impact d’une nouvelle protéine dans l’évaluation du risque cardio-vasculaire
Programme : Emergence (Emergence) 2010
Année de financement : 2010
Coordinateur du projet : Monsieur Laurent Martinez (INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - Délégation régionale Midi-Pyrénées Limousin)
Partenaires : INSERM TRANSFERT; Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires de Toulouse; Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires de Toulouse; Laboratoire d'Épidémiologique et Analyses en Santé Publique : Risques, Maladies Chroniques et Handicaps
Montant : 274378.0 euros
Durée : 24 mois
Résumé : Les concentrations plasmatiques du HDL-Cholesterol (HDL-C) et de sa protéine majoritaire, l’apolipoprotéine (Apo) A-I sont fortement inversement associées au risque cardiovasculaire, ce qui a conduit au concept qu’une thérapie visant à augmenter les taux circulant de HDL-C pourrait protéger des maladies cardiovasculaires. Cet effet protecteur des lipoprotéines HDL vis-à-vis de l’athérogénèse est principalement attribué à leur rôle dans la voie dite de ‘Transport Retour de Cholestérol’ (TRC), au sein de laquelle les HDL ramènent le cholestérol en excès des tissues vers le foie, pour y être ensuite éliminé dans la sécrétion biliaire. L’échec récent des essais thérapeutiques portant sur le Torcetrapid, un inhibiteur de la protéine de transfert des esters de cholestérol (CETP), capable d’augmenter de façon substantielle les taux circulants de HDL-C, a mis en avant le fait que la capacité des HDL à promouvoir le RCT peut se dissocier de leur taux circulants. Ainsi, l’existence de tests capables de mesurer la fonction des HDL et/ou l’efficacité du RCT et la validation de ces tests dans la prédiction du risque cardiovasculaire et le choix d’une réponse thérapeutique adaptée constitueraient à l’heure actuelle un outil de grand intérêt pour les cliniciens, chercheurs et chimistes de l’industrie pharmaceutique.
Dans ce contexte, nous avons identifié une nouvelle voie d’endocytose hépatique des HDL, dépendante d’une F1-ATPase de surface, comme étant capable de promouvoir la dernière étape du TRC (c'est-à-dire, le catabolisme hépatique du HDL-C). De plus, nous avons récemment mis en évidence que l’inhibiteur naturel IF1 de la F1-ATPase, classiquement connu pour être exprimé dans la mitochondrie, est également présent dans la circulation sanguine chez l’homme et la souris. Etant donné que nos travaux précédents ont mis en évidence que l’ajout d’IF1 recombinant pouvait inhiber la voie F1-ATPase d’endocytose des HDL sur des hépatocytes et sur des foies de rats perfusés, nous émettons ici l’hypothèse que la forme circulante endogène d’IF1 pourrait constitutivement moduler le catabolisme hépatique des HDL et que sa quantification dans le sérum humain pourrait être utile dans la prédiction du risque cardiovasculaire et le choix d’une réponse thérapeutique adaptée. Cette hypothèse a été partiellement confirmée par nos résultats préliminaires qui ont mis en évidence dans une cohorte de 275 sujets masculins, provenant d’une enquête de population régionale, une association positive significative entre les taux d’IF1 et les concentrations de HDL-cholestérol et d’ApoA-I.  C’est dans le contexte de ces observations, intéressant l’évaluation bio-clinique de la voie métabolique que nous avons mise à jour, que se déclinent les objectifs de ce programme.
1°) Explorer l’implication éventuelle d’IF1 dans le risque cardio-vasculaire, par la mesure des taux d’IF1 dans une cohorte de patients ayant présenté un événement coronarien documenté par angiographie (effectif 800). La distribution des taux d’IF1 sera comparée entre cette cohorte de patients et la population régionale.
2°) Développer des outils pour moduler l’expression et/ou l’activité de la protéine IF1 et explorer leurs impacts dans des modèles d’atherogénèse expérimentale. Cette étape sera orientée en fonction des avancées de l’étape 1°) et elle visera à valider l'implication de IF1 dans le TCR.
3°) Développer et standardiser l’immuno-dosage d’IF1 afin de le rendre ultérieurement disponible dans des stratégies complémentaires d’évaluation du risque cardio-vasculaire chez les patients à risque.
Sur le plan diagnostic ou de médecine préventive, notre découverte d’une protéine IF1 sérique dont le taux est corrélé a celui des HDL pourrait donc s’inscrire dans cette stratégie d’exploration. Sur le plan thérapeutique, ce projet pourrait apporter un outil supplémentaire dans l’élaboration de nouvelles approches thérapeutiques visant à augmenter les niveaux plasmatiques de HDL-cholestérol.