Projet ANR-13-JS08-0001 – SHARP : Cristallographie via le couplage dipolaire résiduel en RMN du solide
Programme : JCJC - SIMI 8 - Chimie du solide, colloïdes, physicochimie (JCJC SIMI 8) 2013
Année de financement : 2013
Coordinateur du projet : Monsieur Pierre THUREAU (Centre National de la Rechercher Scientifique Délégation Provence et Corse _ Institut de Chimie Radicalaire)
Partenaires : Institut de Chimie Radicalaire
Montant : 197000.0 euros
Date de début : 2014
Durée : 36 mois
Résumé : L'objectif de ce projet est de déterminer la structure cristalline de molécules qui ne peuvent pas être étudiées à l’aide des méthodes de détermination conventionnelles. Pour cela, nous utiliserons la méthodologie du couplage dipolaire résiduel (RDC), méthodologie récemment développée dans notre laboratoire pour la Résonance Magnétique Nucléaire du solide (SSNMR).
Nos récents travaux et résultats préliminaires ont démontré que la méthodologie RDC permet d’obtenir des informations moléculaires qui étaient jusqu’à présent inaccessibles. En effet, l'approche RDC permet de mesurer les courtes et longues distances inter-nucléaires dans un réseau de spins couplés. Il est intéressant de noter que ces longues distances inter-nucléaires peuvent être utilisées pour explorer la structure cristalline des molécules organiques. En effet, les données expérimentales obtenues avec l'approche RDC permet de mesurer non seulement les distances intra-moléculaires (essentielles pour la détermination de la conformation moléculaire), mais aussi les distances inter-moléculaires, essentielles pour la détermination de la périodicité du cristal. A partir de ces arguments, nous pensons que l'approche RDC peut être utilisée pour étudier les structures cristallines des échantillons sous forme de poudre, en particulier pour de petites molécules pharmaceutiques d’avant-garde.
Dans ce projet, nous étudierons, dans un premier temps, des échantillons sous forme de poudre et uniformément enrichis en carbone-13 et en azote-15. La comparaison entre la structure cristalline déterminée par SSNMR et la structure cristalline déterminée par diffraction des rayons X sur mono-cristal nous permettra d'explorer les frontières de l'approche RDC. Par la suite, nous étendrons l'approche RDC à l'étude des distances proton-proton dans des échantillons où le proton se trouve en abondance isotopique naturelle et qui représente un verrou scientifque en RMN du solide. Pour cela, deux stratégies distinctes seront explorées. La première stratégie est basée sur la rotation de l'échantillon à des fréquences qui sont équivalentes au couplage dipolaire proton-proton, tandis que la seconde stratégie repose sur un découplage homonucléaire imparfait. Bien que distinctes, ces deux stratégies partagent le même objectif, à savoir manipuler un système de spin uniquement influencé par de faibles couplages dipolaires proton-proton. Des résultats préliminaires pour ces deux stratégies ont été soit publiés par notre groupe de recherche ou sont fournis dans le document scientifique.
Enfin, l'approche RDC sera intégrée dans la méthodologie dite de la "RMN cristallographique" afin d'étudier les structures cristallines des différents polymorphes du latrepirdine, un composé pharmaceutique qui est utilisé pour lutter contre les maladies neurodégénératives. Pour cela, nous combinerons les informations structurales obtenues avec l’approche de la RMN cristallographique, c’est à dire des expériences de rayons X sur poudre et de RMN du solide, avec les informations moléculaires obtenues avec l’approche RDC. Les informations structurales obtenues expérimentalement permettront de déterminer des structures cristallines potentielles, qui seront ensuite affinées à l’aide de calculs ab-initio. Nous pensons que cette stratégie apportera des informations significatives pour la détermination des différentes structures cristallines du latrepirdine et ainsi d'améliorera la compréhension de cette molécule pharmaceutique prometteuse.