Projet ANR-12-RPIB-0006 – MALICA : Les lichens marins comme source innovante de molécules anticancéreuses
Programme : RECHERCHES PARTENARIALES ET INNOVATION BIOMEDICALE (RPIB)
Année de financement : 2012
Coordinateur du projet : Monsieur Marcelino Suzuki (Laboratoire d'Océanographie Microbiènne)
Partenaires : INSTITUT DE RECHERCHE PIERRE FABRE; Institut des Sciences Chimiques de Rennes; Laboratoire d'Océanographie Microbienne
Montant : 636780.0 euros
Durée : 48 mois
Résumé : Les lichens marins comme source innovante de molécules anticancéreusesLa lutte contre le cancer représente un grand défi pour la recherche biomédicale. Des thérapies innovantes en oncologie (comme les immuno-conjugués) nécessitent l’usage de toxines à forte activité. Le projet MALICA propose d’identifier et de synthétiser des toxines originales à partir d’une biodiversité encore peu explorée: des bactéries associées aux lichens marins.
Nouveaux cytotoxiques pour des immuno-conjugués antitumorauxMalgré les importants moyens engagés dans la lutte contre le cancer, certaines pathologies restent difficilement curables et les phénomènes de résistance aux chimiothérapies sont persistants. La recherche de nouveaux actifs anticancéreux plus spécifiques et efficaces reste donc un objectif majeur des laboratoires. Depuis quelques années, les anticorps monoclonaux conjugués (antibody drug conjugates, ou ADC) font l’objet d’un intérêt croissant. Ces agents de biothérapie associent la spécificité d’un anticorps ciblant une protéine oncogénique ou un biomarqueur cellulaire, et la puissance de molécules cytotoxiques liées aux anticorps. Nous avons engagé un programme de recherche visant à identifier de nouvelles et puissantes molécules cytotoxiques (100-1000 fois la puissance des cytotoxiques conventionnels) pouvant être couplées à des anticorps originaux. Par exemple, parmi les plus puissants toxiques naturels connus, les molécules de la classe des enediynes sont produites par des organismes marins et des bactéries Actinomycètes. Les partenaires exploreront une source de biodiversité encore peu exploitée, les souches bactériennes Actinomycètes associées aux lichens marins. Le projet MALICA a ainsi pour but final de proposer des nouvelles enediynes, hautement toxiques et dotées de modes d’action potentiellement originaux, qui pourront être conjuguées aux anticorps développés par les Laboratoires Pierre Fabre. La réussite de ce projet partenarial public/privé renforcera ainsi les probabilités de succès de mise au point d’un nouvel agent anticancéreux.
Du lichen au médicament par des approches originalesLe projet MALICA déploie une stratégie originale qui s’appuie sur des approches innovantes d’isolement et de culture bactérienne, de criblage génétique, de purification guidée par l’activité biologique et de chimie structurale spécifique. Les molécules originales isolées feront alors l’objet d’un programme de chimie médicinale afin de proposer des molécules brevetables.
Résumé de la soumission : Malgré les importants moyens engagés dans la lutte contre le cancer, certaines pathologies restent difficilement curables et les phénomènes de résistance aux chimiothérapies sont persistants. Des progrès sont enregistrés grâces aux thérapies ciblées, mais de nombreux patients subissent des rechutes après traitement. La recherche de nouveaux actifs anticancéreux plus spécifiques et efficaces reste donc un objectif majeur des laboratoires. Depuis quelques années, les anticorps monoclonaux conjugués (antibody drug conjugates, ou ADC) font l’objet d’un intérêt croissant. Ces agents de biothérapie associent la spécificité d’un anticorps ciblant une protéine oncogénique ou un biomarqueur cellulaire, et la puissance de molécules cytotoxiques liées de manière covalente à l’anticorps. Les Laboratoires Pierre Fabre ont engagé un programme R&D visant à développer leur propre ADC et produisent déjà plusieurs anticorps à visée anticancéreuse. Pierre Fabre est aujourd’hui à la recherche de nouvelles et puissantes molécules cytotoxiques (100-1000 fois la puissance des cytotoxiques conventionnels) pouvant être couplées à ses anticorps originaux.Parmi les plus puissants toxiques naturels connus, les molécules de la classe des enediynes sont produites par des organismes marins et des bactéries Actinomycetes. Les enediynes (exemplifiées par la calicheamicin qui fait l’objet de développements comme cytotoxique conjugué ADC) associent la puissance cytotoxique (de l’ordre du pico molaire) à des mécanismes d’action particulièrement intéressants en cancérologie du fait de leur ciblage original de l’ADN (agents endommageant de l’ADN). Ces agents naturels sont décrits en nombre limité et donc difficilement disponibles pour les laboratoires industriels.Les Laboratoires Pierre Fabre ont décidé de s’associer à deux partenaires académiques : le Laboratoire d'Océanographie Microbienne (LOMIC) de l’Observatoire Océanologique de Banyuls/Mer et l’Institut des Sciences Chimiques de Rennes (PNSCM) qui apporteront leur expertise dans le domaine de la microbiologie, de la biologie moléculaire et de la chimie des substances naturelles afin d’identifier et synthétiser de nouvelles molécules bioactives portant le motif « enediyne ». Les partenaires exploreront une source de biodiversité encore peu exploitée, les souches bactériennes Actinomycetes associées aux lichens marins. Le projet MALICA a ainsi pour but final de proposer de nouvelles molécules de la classe des « enediynes », hautement toxiques et dotées de modes d’action potentiellement originaux, qui pourront être conjuguées aux anticorps développés par les Laboratoires Pierre Fabre. La réussite de ce projet partenarial public/privé renforcera ainsi les probabilités de succès de mise au point d’un nouvel agent anticancéreux.Le projet MALICA déploie une stratégie originale qui s’appuie sur des approches innovantes d’isolement et de culture bactérienne, de criblage génétique, de purification guidé par l’activité biologique et de chimie structurale spécifiquement développées pour cette famille de molécules. Les molécules originales isolées feront alors l’objet d’une synthèse totale afin de proposer des molécules brevetables. MALICA est donc un programme de recherche collaborative interdisciplinaire porté par des partenaires hautement complémentaires. Les Laboratoires Pierre Fabre sont reconnus pour le développement de médicaments anticancéreux. Le partenaire LOMIC dispose d’une grande expertise en microbiologie marine et en biotechnologie. Le partenaire PNSCM apporte ses compétences en chimie des produits naturels et dans le domaine de la synthèse des enediynes. Les délivrables du projet MALICA incluent des publications de haute valeur scientifique ainsi qu’un programme de communication grand public et un séminaire international sur l’écologie microbienne des lichens marins et sur la valorisation de la biodiversité et des produits naturels au service de la santé humaine.
Résultats : A 18 mois, nous disposons d’environ 200 isolats d’Actinomycètes isolés à partir de 8 espèces différentes de lichens marins ou littoraux (3 provenant de la côte Atlantique de la Bretagne et 5 provenant de la Côte Vermeille de la Méditerranée). 30 isolats ont été testés positifs pour la présence de gènes impliqués dans la synthèse d’enediynes.
Ces souches ont été testées pour une activité biologique et 16 sont candidates pour produire des enediynes.  Nous avons aussi développé une nouvelle technique de criblage in vitro de dommage à l’ADN, technique  beaucoup plus spécifique et rapide que les techniques in cellulo.  Cela nous a permis d’avancer rapidement et d’identifier des extraits contenant potentiellement des enediynes.
Actuellement nous concentrons nos efforts sur les extraits de trois souches.  La croissance en large échelle a été réalisée et une analyse structurale est prévue pour les prochains mois.  Des donnes préliminaires d’analyse 1H-RMN ont indiqué un signal possiblement indicateur de la présence d’une enediyne dans ces extraits.
Nous avons présenté des résultats du projet dans plusieurs congrès nationaux et internationaux et sept publications sont en préparation pour soumission à des journaux reconnus dans le domaine de la microbiologie et chimie des substances naturelles.
Perspectives : Nous espérons disposer d’une structure chimique associée à l’activité de dommage d’ADN avant la fin 2014, et démarrer l’étape de synthèse d’analogues nécessaires pour la conjugaison aux anticorps ciblant les cellules tumorales.
Publications et brevets : Nous avons présenté des résultats du projet dans plusieurs congrès nationaux et internationaux et sept publications sont en préparation pour soumission à des journaux reconnus dans le domaine de la microbiologie et chimie des substances naturelles.