Projet ANR-08-JCJC-0100 – TRIGGER : Régulations transcriptionelles impliquant les hormones thyroïdiennes et les glucocorticoïdes à l'échelle du génome
Programme : Jeunes chercheuses et jeunes chercheurs (JCJC) 2008
Année de financement : 2008
Coordinateur du projet : CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION REGIONALE ILE-DE-FRANCE SECTEUR EST (CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION REGIONALE ILE-DE-FRANCE SECTEUR EST)
Partenaires : Centre national de la recherche scientifique
Montant : 155969.0 euros
Date de début : 2009
Durée : 42 mois
Résumé : Chez les organismes multicellulaires, l'homéostasie est indispensable à la vie et elle requiert l'intégration de toutes les fonctions physiologiques par des systèmes de régulation et de communications. Les hormones thyroïdiennes (HT) sont un élément essentiel à ces systèmes. Elle contrôlent différents processus cellulaires de la mitose à l'apoptose, du métabolisme à la croissance et le développement. La métamorphose des amphibiens est un exemple frappant, de l'action des HT. La transformation du têtard est marquée par la morphogenèse (membre), le remodelage (cerveau, intestin), et la disparition par apoptose (queue). Ces changements impliquent la régulation d'une cascade de gènes initiée par les HT. Cependant, les programmes de régulation ne sont pas totalement compris. Les HT n'agissent pas seules. En effet, les diverses actions des HT impliquent l'intégration d'autres signaux. Ainsi, les glucocorticoïdes (GC) agissent en synergie avec les HT au cours de la métamorphose. Les HT et GC régulent l'expression des gènes par l'intermédiaire de récepteurs nucléaires, respectivement les récepteurs aux HT (TR) et les récepteurs aux GC (GR). Cependant, la signalisation des GC est aussi insuffisamment étudiée. Ainsi, l'objectif général de ce projet est de définir les programmes de régulation induits par les TH et les GC pendant la métamorphose. Certains arguments font du Xénope un système vertébré idéal pour disséquer in vivo le réseau de régulation induit par les HT et les GC. Ce modèle a traditionnellement été utilisé pour étudier les programmes du développement et a récemment bénéficié des progrès de la génétique. Enfin, et surtout, la métamorphose a des parallèles avec la période périnatale chez les mammifères. Cette phase du développement est critique pour la signalisation endocrinienne. En effet, elle coïncide avec un pic d'HT et de GC qui ont des rôles, notamment dans la maturation du cerveau, des poumons et de l'intestin. La caractérisation des programmes de régulations induits par les HT et GC nous aidera à mieux comprendre comment le dysfonctionnement de ces deux signaux endocriniens peut avoir des effets délétères sur la santé humaine. Les maladies associées sont des pathologies communes à l'échelle de la planète. Les HT et GC sont souvent prescrits. Cependant, leur utilisation thérapeutique peut avoir de mauvais effets. De plus, certaines substances chimiques relarguées dans l'environnement perturbent leur signalisation. Ces effets environnementaux et ces traitements cliniques pendant la période périnatale affectent la santé à la naissance et au cours de la vie en contribuant à plusieurs pathologies prioritaires pour la santé publique (maladies mentales, maladies cardiovasculaires, obésité et cancer). Finalement, comme ces dysfonctionnements impliquent des modifications épigénétiques induites suite à une exposition pendant les premiers instants de la vie, ils peuvent être transmis aux générations futures. Comprendre la régulation des gènes par les HT et les GC est une étape cruciale dans l'identification des déterminants moléculaires potentiellements impliqués dans ces diverses maladies. Dans ce contexte, la détermination à l'échelle du génome des promoteurs et de l'état transcriptionnel de ceux-ci est essentielle pour apporter un élément de réponse à cette compréhension. Notre premier objectif est d'utiliser la méthode de précipitation de chromatine (ChIP) couplée au séquençage à grande échelle des produits obtenus pour localiser l'ARN polymérase II (Pol II) sur le génome de Xenopus tropicalis. Cette nouvelle technologie a changé la manière dont les questions sont posées en Biologie. Assigner les sites de liaison de Pol II à des gènes permettra l'identification des cibles des HT et des GC et la position de leur(s) promoteur(s). Pour aller plus loin dans cette étude, la quantification et la localisation de l'expression de certains gènes pertinents seront réalisées. Ces gènes cibles préalablement identifiés seront choisis pou