Projet ANR-08-MNPS-0028 – PRESBYCUSIS : Presbyacousie : gènes, phénotypes et pathogénie
Programme : Maladies Neurologiques et Psychiatriques (MNP) 2008
Année de financement : 2008
Coordinateur du projet : INSERM - DÉLÉGATION RÉGIONALE PARIS 12 (INSERM - Délégation régionale Paris 12)
Partenaires : École normale supérieure de Paris; Institut national de la santé et de la recherche médicale
Montant : 750000.0 euros
Durée : 36 mois
Résumé : La presbyacousie, surdité neurosensorielle de la personne vieillissante, affecte 30% des individus au-delà de 65 ans. Parce qu'elle contraint l'individu à un isolement familial et social progressif, conduisant souvent à la dépression, elle pèse d'un poids considérable sur la qualité de vie. Il n'existe aucun traitement. Seules des prothèses peuvent être proposées aux individus atteints. 
La presbyacousie est un déficit sensoriel complexe dont les facteurs de prédisposition sont environnementaux et génétiques. Les bases génétiques de la presbyacousie sont presque totalement inconnues. Quant aux connaissances sur la pathogénie de la presbyacousie, elles n'ont guère évolué depuis la classification de Schuknecht, il y a près de 50 ans. 
Parce que l'objectif visé est le diagnostic et la prise en charge thérapeutique, une classification phénotypique fine associée à la définition des mécanismes pathogéniques sous-jacents, que permet l'approche génétique, est une étape incontournable.  Facteurs génétiques : Les résultats préliminaires que nous avons obtenus par étude de liaison génétique sur des familles nous ont conduit à identifier des mutations pathogéniques dans un premier gène (A1). L¿analyse de cette région chromosomique sera poursuivie afin de compléter l¿identification des bases moléculaires du lod-score qui lui est associé.
Aucune étude d¿association portant sur l¿ensemble du génome n¿a été encore réalisée pour la presbyacousie à notre connaissance. Sur une cohorte de 3000 cas sporadiques de presbyacousie, établie grâce au travail collaboratif de sept centres dispersés sur le territoire national, une analyse d¿association portant sur l¿ensemble du génome sera effectuée. La stratification de cette population se fondera sur les tests audiométriques et psychoacoustiques. Une cohorte de patients dits « super entendants », à côté d¿une cohorte représentative de la population française, permettra d¿accéder plus efficacement aux facteurs de prédisposition. 
Phénotypage : Une nouvelle génération de tests psychoacoustiques sera développée et implémentée à l¿identique dans chaque centre recruteur. Ils permettront une étude prospective, comparative avec les tests d¿audiométrie tonale. Ils viseront à corréler d¿une part les facteurs génétiques de prédisposition identifiés puis les processus pathogéniques caractérisés et d¿autre part, les paramètres d¿intelligibilité de la voix. Une caractérisation semblable mais rétrospective sera faite pour la presbyacousie des cas familiaux dont le gène impliqué aura été identifié. 
Pathogénie : La pathogénie associée à deux facteurs de risques distincts de la presbyacousie sera étudiée. L¿un est l¿atteinte du récepteur du glutamate mGluR7 et l¿autre de la protéine codée par le gène A1, un facteur métabolique. Une approche pluridisciplinaire des mécanismes impliqués sera menée chez les souris mutantes, défectueuses pour chacun de ces deux gènes. 
 Nous escomptons l¿identification d¿au moins 2 facteurs de prédisposition à la presbyacousie, avec résultats répliqués. Nous escomptons également un renouvellement des tests psychoacoustiques, avec un début de déchiffrage de leur signification physiopathologique. Les résultats obtenus devraient servir de tremplin pour un phénotypage approfondi de toute surdité légère ou moyenne. En déchiffrant la pathogénie d¿une atteinte synaptique et d¿une atteinte métabolique, les 2 grands cadres nosologiques qui sont mis en place, dans lesquels viendra s¿insérer l¿étude des facteurs génétiques identifiés par l¿analyse d¿association. Les résultats obtenus fonderont les études futures visant à définir les risques environnementaux associés à chaque forme de presbyacousie.  Ils devraient permettre de proposer des mesures préventives et d¿orienter la recherche d¿agents thérapeutiques, qui pourront être testés sur une cohorte de patients appropriée, que le présent projet aura permis de définir.