Projet ANR-14-CE15-0009 – PNEUMOPID : Infections invasives à pneumocoque de l’enfant : vers l'identification de nouveaux déficits immunitaires héréditaires
Programme : Innovation biomédicale (DS0404) 2014
Année de financement : 2014
Coordinateur du projet : Madame Capucine PICARD (Laboratoire de Génétique Humaine des Maladies Infectieuses - INSERM U1163 (exU980))
Partenaires : Laboratoire public; Laboratoire public; Divers public
Montant : 321100.0 euros
Date de début : 2014
Durée : 48 mois
Résumé : Le pneumocoque a un portage asymptomatique fréquent chez l’enfant, mais il peut être responsable rarement d’infection invasive à pneumocoque (IIP) (incidence 1/10 000 enfants/an). Les IIP mettent le pronostic vital en jeu et surviennent le plus souvent avant l’âge de 2 ans. Les vaccins anti-pneumocoques ont réduit leur fréquence, mais de nouveaux sérotypes émergent. Quatre % des patients ont des IIP récurrentes, le plus grand facteur de risque de l'IIP est l’IIP lui-même. Les autres facteurs de risque sont le VIH, la drépanocytose et certains déficits immunitaires héréditaires (DIH). Pourtant, chez la plupart des enfants la cause de l’IIP reste inconnue. Nous avons commencé la dissection génétique de l’IIP de l’enfant il y a 15 ans, avec l’identification de mutations dans les gènes NEMO et IKBA, puis, nous avons identifié 2 déficits de l'immunité innée des voies TLR et IL1R, les déficits en IRAK4 et en MyD88. Plus récemment, nous avons identifié des mutations dans HOIL1 chez 3 enfants avec des infections bactériennes, en particulier des IIP. Ces mutations sont responsables d’un défaut d’activation de NF-kB dans les fibroblastes en réponse à l’IL1beta. Nous avons également identifié des mutations hétérozygotes dans le gène RPSA chez des patients aspléniques, principalement diagnostiqués après une IIP. Toutes ces étiologies expliquent moins de 10% des cas d'IIP étudiées. Nous formulons l’hypothèse que l’IIP peut résulter d'autres défauts génétiques de l'immunité, au moins chez certains enfants. Depuis 2005, nous avons recruté 200 enfants avec une IIP en France et 130 à l'étranger, parmi lesquels nous avons identifié 30 enfants avec un DIH connu. Le projet présent est basé sur l’investigation de 200 patients avec une IIP par une stratégie génétique génome entier pour identifier les gènes candidats les plus pertinents qui seront ensuite validés par les méthodes adéquates. Plus spécifiquement, nous allons poursuivre 3 objectifs: 1) continuer le recrutement des patients pour avoir une cohorte de plus de 430 patients, et sélectionner parmi ces patients 200 d’entre eux (en particulier les cas familiaux, les cas les plus sévère et ceux avec des défauts de production d’anticorps) sans DIH connu, 2) rechercher les gènes prédisposant aux IIP par une étude génome entier en combinant le séquençage de l'ensemble de l’exome et un génotypage à haute densité et 3) étudier l’immunité anti-pneumocoque B dépendante chez les patients IIP et aussi chez des contrôles sains pour identifier formellement les populations lymphocytaires B responsables de la production des immunoglobulines M, G2 et A dirigées contre les glycans capsulaires du pneumocoque. Les anticorps anti-pneumocoque dirigés contre ces glycans peuvent prévenir les IIP et diminuer le portage asymptomatique du pneumocoque.  Nos données préliminaires réalisées chez 100 patients avec IIP valident notre stratégie par l'identification récente d’une nouvelle étiologie de susceptibilité génétique aux IIP. Nous avons identifié chez 2 frères avec des IIP et une hypogammaglobulinémie une mutation homozygote de TIFA et un polymorphisme hétérozygote de TACI. TIFA est impliquée dans l'activation de NF-kB et des MAPK, et TACI dans l’activation des lymphocytes B. Une étude approfondie des populations lymphocytaires B chez les patients IIP pourra apporter un éclairage sur le contrôle génétique de leur développement et leur maintenance, ainsi que leur fonction dans le contrôle de la production des anticorps en réponse aux glycans, ainsi que dans l’immunité anti-pneumocoque. Au niveau médical, les informations apportées par ce projet vont permettre aux médecins d’offrir aux patients la possibilité d’un diagnostic moléculaire et d’offrir aux familles un conseil génétique. Ces avancées ouvrent aussi la voie à de nouveaux traitements basés sur une compréhension de la pathogenèse, qui sont nécessaires du fait de la sélection rapide de souches résistantes aux antibiotiques et non couverts par les vaccins.