Projet ANR-14-CE15-0007 – HDeNERGY : Validation de biomarqueurs moléculaires d’imagerie cérébrale pour la maladie de Huntington en vue d’un essai thérapeutique ciblant le cycle de Krebs
Programme : Innovation biomédicale (DS0404)
Année de financement : 2014
Coordinateur du projet : Monsieur Emmanuel Brouillet (Laboratoire des Maladies Neurodégénératives, MIRCen, CEA, Fontenay-aux-roses, France)
Partenaires : Divers public; Assistance Publique Hôpitaux de Paris; Divers public
Montant : 302824.0 euros
Date de début : 2014
Durée : 48 mois
Résumé : Nouvelles méthodes d’imagerie cérébrale par RMN pour la maladie de HuntingtonDes déficits du métabolisme énergétique joueraient un rôle clé dans la maladie de Huntington. La mise au point de nouvelles méthodes de suivi du métabolisme cérébral par Résonance Magnétique Nucléaire (RMN) permettrait d'accélérer la découverte de traitements efficaces. En particulier, de nouvelles approches par spectroscopie RMN et imagerie CEST (Chemical Exchange Saturation Transfert) seraient particulièrement informatives.
Détecter les déficits énergétiques cérébraux dans la maladie de HuntingtonAujourd'hui les résultats obtenus chez les patients Huntington et dans les modèles animaux  suggèrent des modifications du métabolisme énergétique très précoces. Cependant, une limitation majeure reste que les méthodes qui regardent in vivo le métabolisme énergétique (et indiquent des «biomarqueurs« potentiels) donnent une vision “statique” du métabolisme. La detection de modifications “dynamiques” du métabolisme lliées à l'altération de la vitesse des réactions métaboliques constituerait une réelle rupture méthodologique pour 1) mieux comprendre la nature des atteintes dans la maladie de Huntington et 2) identifier de nouveaux biomarqueurs cérébraux. De plus, ces biomarqueurs biomarqueurs deviendront directement applicables pour évaluer chez les porteurs du gène HD l'efficacité de thérapies ciblant le métabolisme énergétique (cycle de Krebs) pour lesquelles la preuve de concept à déjà été réalisée par le consortium.
Développement de nouvelles méthodes par Résonance Magnétiques Nucléaires«Le projet translationnel a pour objectif de mesurer des paramètres « dynamiques » du métabolisme énergétique 1) dans un modèle transgénique de la MH chez le rat et 2) chez des sujets humains porteurs du gène de la MH aux stades présymptomatique et symptomatique en utilisant la spectroscopie RMN. Les avancés méthodologiques du projet incluent la détermination de la vitesse de synthèse de phosphocréatine par transfert de saturation par spectroscopie RMN du 31P, la mesure de la vitesse du cycle de Krebs par spectroscopie RMN du 13C et l’établissement de cartes cérébrales du pH et du glutamate en utilisant le principe CEST (« chemical exchange saturation transfer).Par l’implémentation de ces méthodes RMN de pointe, nous pourrons réaliser un progrès majeur dans notre connaissance de la physiopathologie de la MH et nous identifierons de nouveaux biomarqueurs fonctionnels qui joueront un rôle clé lors d’essais thérapeutiques cliniques ciblant le cycle de Krebs.«
Résumé de la soumission : HDeNERGYLa découverte de biomarqueurs liés aux déficits du métabolisme énergétique dans la maladie de Huntington (MH) constituerait un atout majeur pour réaliser de manière optimale le suivi des patients lors d’essais thérapeutiques. Notre projet translationnel a pour objectif de mesurer des paramètres « dynamiques » du métabolisme énergétique 1) dans un modèle transgénique de la MH  chez le rat et 2) chez des sujets humains porteurs du gène de la MH aux stades pré-symptomatique et symptomatique en utilisant la spectroscopie  RMN. Les avancés méthodologiques du projet incluent la détermination de la vitesse de synthèse de phosphocréatine par transfert de saturation par spectroscopie RMN du 31P, la mesure de la vitesse du cycle de Krebs par spectroscopie RMN du 13C et l’établissement de cartes cérébrales du pH et du glutamate en utilisant le principe CEST (« chemical exchange saturation transfer).Pour atteindre nos objectifs, le consortium rassemble des équipements et des expertises uniques dans le domaine de la spectroscopie RMN et de la MH. Par l’implémentation de méthodes RMN de pointe, nous pourrons réaliser un progrès majeur dans notre connaissance de la physiopathologie de la MH et nous identifierons de nouveaux biomarqueurs fonctionnels qui joueront un rôle clef lors d’essais thérapeutiques cliniques ciblant le cycle de Krebs.
Résultats : (en cours
Perspectives : Les acteurs du consortium se sont rassemblés pour la réunion de lancement (kickoff) du projet le 13 Janvier 2015. Les présentations scientifiques des acteurs opérationnels du projet ont montré le très fort potentiel du projet pour aboutir rapidement à la mise en place de méthode d'IRM et de spectroscopie RMN pour pouvoir suivre le métabolisme énergétique au niveau cérébral chez les porteurs du gène responsable de la maladie de Huntington, notamment lors d'essais thérapeutiques
Publications et brevets : (en cours)