Projet ANR-13-JSV3-0007 – LEDsGO : Génomique fonctionnelle pour une meilleure compréhension du phénotype complexe du lupus chez l'Homme
Programme : JCJC - SVSE 3 - Microbiologie, immunologie, infectiologie (JCJC SVSE 3) 2013
Année de financement : 2013
Coordinateur du projet : Madame Pauline Soulas-Sprauel (CNRS UPR 3572)
Partenaires : Immunopathologie et Chimie Thérapeutique
Montant : 339658.0 euros
Durée : 42 mois
Résumé : Ce projet propose une approche de génomique fonctionnelle pour une meilleure compréhension du phénotype complexe du lupus chez l'Homme. Le lupus érythémateux disséminé (LED) est une maladie autoimmune sévère et hétérogène, caractérisée par la production d’autoanticorps variés qui participent à l’immunopathologie et aux lésions organiques. Des facteurs génétiques (le plus polygéniques) et environnementaux contribuent au développement de la maladie.
L’hétérogénéité du LED est évidente d’un point de vue clinique et génétique. La maladie se déclare chez l’adulte probablement suite à la compilation de plusieurs variations géniques subtiles, chacune ajoutant un nouvel élément à la susceptibilité de développer la maladie et contribuant à un nouveau trait phénotypique de la maladie.
La compréhension du mécanisme des traits phénotypiques du LED (rupture de tolérance, défaut de clairance des débris apoptotiques, pathologie rénale, manifestations cutanées diverses, arthrite…) constitue un challenge important et essentiel. D’un point de vue stratégique, il existe au moins 2 moyens d’identifier les mécanismes moléculaires des expressions phénotypiques du LED. Le premier part des variants génomiques déjà identifiés par les études d’associations sur génome entier (GWAS). Mais souvent ces variations n’identifient pas le gène en cause, et il est probable que plus d’un variant génique soit nécessaire pour induire un trait phénotypique donné (car les odds ratios sont faibles). Le second part de l’analyse détaillée des variations d’expression génique (analyse pangénomique) dans un type cellulaire donné : cette analyse devrait identifier des dérégulations d’expression génique comme la résultante des effets biologiques de divers variants géniques présents chez un patient.
Ce projet se base sur la seconde stratégie. Nous avons identifié une liste de gènes dérégulés dans les lymphocytes B (LB) purifiés de patients lupiques quiescents. Nous avons créé de nouveaux modèles murins afin de reproduire la dérégulation d’expression génique observée, et avons montré que cette approche de génomique fonctionnelle est fructueuse (1). Ce projet est focalisé sur 2 gènes prometteurs, surexprimé dans les LB au cours du LED, et pour lesquels nous avons obtenu des résultats préliminaires : 1) FKBP11, codant pour une peptidyl-prolyl cis/trans isomérase. Nos souris lentigéniques surexprimant FKBP11 développent certains traits phénotypiques du LED humain, notamment une production d’autoanticorps ; 2) Trib1, un régulateur de la signalisation par les MAPK. Des souris Trib1 knock-in (KI) conditionnelles spécifiques des LB développent un phénotype immunosuppresseur. Ainsi, la surexpression de Trib1 pourrait être impliquée dans le maintien de la phase de rémission du LED.
Ce projet propose de comprendre les mécanismes à l’origine du phénotype de ces souris : analyse de la rupture de tolérance lymphocytaire B et de la différenciation plasmocytaire dans les souris lentigéniques surexprimant FKBP11, analyse du phénotype immunosuppresseur des souris surexprimant Trib1 spécifiquement dans les LB. De plus, nous proposons d’identifier les partenaires protéiques de FKBP19 (protéine codée par FKBP11) et de Trib1 par analyse protéomique, afin de définir les voies biologiques régulées par ces 2 protéines. Le dernier objectif de ce projet consiste à confirmer nos résultats dans des LB de patients atteints de LED.
Ce projet devrait permettre de mieux caractériser le rôle de ces 2 gènes (aujourd’hui inconnu) dans les fonctions des LB (et dans le système immunitaire en général) et dans l’autoimmunité (pour FKBP11) et l’immunosuppression (pour Trib1), grâce à des résultats préliminaires encourageants. Ceci pourrait conduire à l’identification de nouvelles voies biologiques impliquées dans le développement du LED et dans le maintien des phases de rémission, avec des applications thérapeutiques potentielles.
Ref: 1) Schickel, J.N. (last author: P. Soulas-Sprauel). EMBO Mol Med, 2012, 4, 1261-75.