Projet ANR-13-JSV1-0002 – GENET-FMD : Etude génétique de la dysplasie fibormusculaire
Programme : JCJC - SVSE 1 - Physiologie, physiopathologie, santé publique (JCJC SVSE 1) 2013
Année de financement : 2013
Coordinateur du projet : Madame Nabila BOUATIA-NAJI (Institut National de la Recherche Medicale)
Partenaires : Paris Centre de Recherche Cardiovasculaire
Montant : 299999.0 euros
Date de début : 2013
Durée : 48 mois
Résumé : L’objectif du projet GENET-FMD est la mise en évidence de déterminants génétiques de la dysplasie fibromusculaire (FMD), une maladie artérielle rare caractérisée par des sténoses dépourvues d’athérosclérose et d’inflammation ; les formes les plus fréquentes étant retrouvées au niveau de l’artère rénales et de la carotide. La FMD est la deuxième cause la plus fréquente d’hypertension secondaire et prédispose à l’accident vasculaire cérébral (AVC) qui est une cause majeure d’handicap et de mortalité dans le monde.  
L’origine de la FMD n’est pas connue et le traitement proposé par angioplastie présente des limitations dans les cas sévères avec des sténoses multiples et systémique. GENET-FMD, qui fait partie d’une étude translationnelle sur la FMD, propose un programme de recherche basée sur des approches génétiques complètes et a l’ambition de produire des résultats qui constitueront les premières données scientifiques pour l’élucidation de la pathophysiologie de la sténose non associée à l’athérosclérose et à l’inflammation et le maintien de l’intégrité de l’artère. 
GENET FMD sera articulé en 2 objectifs faisant appel à 2 approches génétiques complémentaires qui s’intéresse à l’évaluation de l’ensemble du spectre allélique chez l’homme. 
Objectif 1 : Identifier des mutations rares à forte pénétrance grâce au séquençage des exomes de 150 patients atteints par la FMD. Dans une étude pilote, nous avons découvert un fort enrichissement en mutations à fort potentiel causatif dans 20 gènes à partir du séquençage d’exomes de 18 patients. Le séquençage des des 132 patients que nous allons générés dans ce projet sera essentiel pour confirmer ce résulta, surtout si la FMD confirme son caractère polygénique. Nous analysons actuellement 260K variants rares connus par la puce exome qui permettra de compléter nos données issus du séquençage. Une stratégie qui combinera une approche statistique et une approche biologique permettra de choisir les gènes qu’il faudra valider en priorité par séquençage direct en Sanger dans l’ensemble des cas FMD auquel nous allons avoir accès par le projet ARCADIA et en collaboration avec les médecins en charge du recrutement d’une population américaine (US registry for FMD). Les gènes confirmés seront déclarés comme causatifs pour la FMD. 
Objectif 2 : Identifier des facteurs génétiques de susceptibilité à la FMD. 
Dans cette partie du projet, nous émettons l’hypothèse que la FMD est une maladie polygénique, pour laquelle de nombreux facteurs envronnmentaux ont été décrit (sexe féminin, consommation de tabac, taille de artère rénale). Nous proposons, ce que nous pensons être l’étude d’association génétique la plus complète et puissante réalisée jusqu’à présent pour la FMD, en utilisant l’approche d’association génomique (GWAS) déclinée en plusieurs phases : une première phase de découverte (N=500 cas), une deuxième phase de validation par réplication (N=1500 cas) et troisième phase d’exploration plus approfondie (stratification selon le sexe et les différents sous-phénotypes, interaction avec la consommation du tabac). 
Nous comptons également fournir les premiers éléments fonctionnels qui pourrait faire un lien moléculaire entre les gènes mutés ou impliqués dans la susceptibilité à la FMD et l’intégrité de l’artère. Pour cela, nous proposons de réaliser des études de profil d’expression et de localisation des protéines dans des échantillons d’artères par immuno-histo-chimie. 
Comme recherche finale, nous étudierons l’impact des gènes de la FMD identifiés par ce projet dans le déterminisme d’autres biomarkers circulants, notamment les métallo-protéinases, le pouvoir de re-classification de ces marqueurs de la FMD (rénal vs. Carotidienne, multifocal vs. Unifocal) et dans la prédiction de l’évolution de la maladie et de ses complications, essentiellement l’hypertension et l’AVC, ce qui sera une avancée majeure dans la médicine génomique personnalisée.