Projet ANR-12-BSV4-0002 – STEMIMUS : Utilisation des cellules souches hematopeietiques pour cibler les signaux de remyelinisation dans la sclérose en plaques
Programme : Blanc - SVSE 4 - Neurosciences (Blanc SVSE 4) 2012
Année de financement : 2012
Coordinateur du projet : Madame catherine LUBETZKI (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale)
Partenaires : Institut national de la santé et de la recherche médicale; Institut national de la santé et de la recherche médicale
Montant : 527840.0 euros
Date de début : 2013
Durée : 36 mois
Résumé : La sclérose en plaques, première cause de handicap acquis non traumatique de l’adulte jeune, est une maladie qui comporte deux phases : une phase rémittente, liée à, des poussées inflammatoires dans le système nerveux central (CNS), et une phase progressive, au cours de laquelle le handicap s’aggrave. Cette seconde phase, qui est partiellement indépendante de l’inflammation, est principalement la conséquence de la perte des axones chroniquement démyélinisés.  Les traitements disponibles limitent l’inflammation dans le CNS, mais n’ont pas d’effet démontré  sur la phase d’aggravation progressive.  Il existe une capacité de remyélinisation spontanée dans la SEP, le plus souvent insuffisante. Cette remyélinisation  est assurée par les cellules précurseurs d’oligodendrocytes (CPOs), et permet de prévenir la neurodégénérescence. Favoriser la réparation myélinique est donc un objectif majeur des stratégies thérapeutiques dans la SEP.  Les causes de la faillite de la remyélinisation sont nombreuses, et non exclusives. Parmi les facteurs impliqués, l’existence d’inhibiteurs de différenciation des CPOs, pourrait jouer un rôle dans certaines lésions. Dans d’autres lésions, en revanche, l’absence de remyélinisation est associée à une dépopulation oligodendrogliale au sein de la plaque, ce qui suggère un défaut de recrutement des CPOs vers la lésion démyélinisée.                                                                                                                                            
 Ce projet découle de nos travaux récents, qui ont conduit à l’identification de molécules de guidage impliquées dans le recrutement des CPOs dans le SNC adulte, et à la preuve de concept  que l’augmentation du recrutement des CPOs accélère la remyélinisation. Notre objectif est à présent de cibler, en temps utile, ces facteurs pro-remyélinisants vers la lésion de démyélinisation.   Nous allons pour ce faire tirer partie de résultats expérimentaux récents, qui ont montré, dans différents modèles de SEP, une invasion très précoce de la lésion par des cellules du lignage monocytaire, dérivées des cellules souches hématopoïétiques (CSH). Nous envisageons donc de greffer des CSH, après avoir induit, par transfert de gène par vecteur lentiviral, une sur-expression, par ces CSH, de molécules influant sur le recrutement des CPOS.  Après induction d’une démyélinisation, les monocytes dérivés de ces CSH devraient envahir, très précocément, la lesion et y induire la sécrétion locale de facteurs pro-remyélinisants. Cette stratégie sera, dans un premier temps, réalisée dans un modèle chimique de démyélinisation spinale chez la souris, modèle pour lequel nous avons une chronologie très précise de la démyélinisation et de la remyélinisation. Elle sera ensuite évaluée dans d’autres modèles de SEP, inflammatoires et non inflammatoires. En outre, nous évaluerons   de nouvelles molécules de guidage des CPOs, identifiées au cours d’une étude (en cours) du transcriptome des CPOs adultes. Ce projet, qui est à notre connaissance la première stratégie de ciblage de molécules pro-remyélinsantes a pour objectif d’établir une stratégie préclinique de remyélinisation, avant une translation en pathologie humaine.