Projet ANR-15-CE18-0029 – MAESTRO : La thérapie matricielle pour l’ischémie cérébrale : une nouvelle opportunité pour protéger le tissu cérébral en souffrance et pour promouvoir sa régénération ?
Programme : Innovation médicale, nanotechnologies, médecine régénérative, thérapies et vaccins innovants (DS0412) 2015
Année de financement : 2015
Coordinateur du projet : Madame Myriam Bernaudin (Imagerie et Stratégies Thérapeutiques des pathologies Cérébrales et Tumorales (ISTCT))
Montant : 446926.0 euros
Date de début : 2015
Durée : 36 mois
Résumé : L'Accident Vasculaire Cérébral (AVC) est la troisième cause de décès et de handicaps majeurs dans les pays industrialisés, avec 15 millions de personnes/an déclarant cette pathologie à travers le monde. L'AVC est ischémique dans 80% des cas ou hémorragique dans 20% des cas. Le seul traitement actuellement approuvé par les Autorités de Santé pour les AVC ischémiques est un traitement thrombolytique avec l'activateur tissulaire du plasminogène (t-PA). Cependant, le t-PA ne peut être administré que dans les 4 premières heures suivant l'apparition des symptômes et n’est donc administré qu’à une minorité des patients (5%). Outre ce traitement vasculaire, de nombreuses molécules neuroprotectrices ont été testées mais avec des résultats décevants. De récents travaux indiquent que la pathogénie des lésions induites par l’AVC implique des interactions complexes entre de nombreux composants du tissu cérébral, y compris au niveau de la matrice extracellulaire (MEC), composante importante dans l'unité neurovasculaire. Parmi les éléments de la MEC, les glycosaminoglycanes (GAG) participent à l'organisation et l’échafaudage de la matrice, ils protègent et augmentent la biodisponibilité de différentes protéines ayant un domaine Heparin Binding Protein (HBP). Plusieurs HBP, tels que le FGF et le VEGF sont connus pour leur capacité à protéger les tissus des lésions ischémiques, tandis que d'autres, comme le BDNF, le GDNF et la pléiotrophine, sont neuroprotecteurs/neurorégulateurs. Après un AVC, les composants de la MEC sont modifiés, les enzymes telles que protéases et glycanases activées, et les GAG endogènes dégradés et éliminés sous forme de fragments dans la circulation sanguine, pouvant devenir ainsi de potentiels marqueurs. Les HBP du tissu ischémique ne sont plus protégés des dégradations enzymatiques. Il en résulte une diminution de leur biodisponibilité avec des conséquences négatives sur la récupération des tissus lésés. Dès lors, la Thérapie Matricielle basée sur l’utilisation d'analogues de GAG, appelés  RGTA® (Regenerating Agents) est une stratégie intéressante. Le mode d'action de ces polysaccharides, résistants aux glycanases, est basé sur le remplacement des GAG détruits, protégeant ainsi les HBP de la dégradation enzymatique et menant à une restauration de l'échafaudage matriciel et de la communication cellulaire pour la reconstruction tissulaire. 
Ce projet vise à démontrer les effets neuroprotecteurs/neurorégénératifs de la Thérapie Matricielle par RGTA® après un AVC. Le projet est basé sur la complémentarité de l'expertise de 3 partenaires dont une PME. De nombreux essais cliniques dans l’AVC n’ont pas donné de résultats concluants faute de modèles précliniques transposables, puisque dépourvus de facteurs de comorbidité tels que l'hypertension artérielle chronique (HTA). Le Partenaire 1 est expert des modèles animaux précliniques de l’AVC (rongeurs+/-HTA et primates non-humains), des techniques d’imagerie cérébrale et des tests immunohistologiques et comportementaux recommandés pour l’étude de l’AVC. Le Partenaire 2 est spécialiste de la Thérapie Matricielle par RGTA® qu’il a développé jusqu’en clinique. Un lead RGTA®, déjà sur le marché, est indiqué dans le traitement des ulcères chroniques cutanés et de cornée. Le Partenaire 3 est spécialisé dans la caractérisation structurale et fonctionnelle des composants glycaniques de la MEC. La qualité de la MEC dans le site de la lésion et la présence de fragments de GAG dans le sang pourront ainsi être caractérisées. La finalité de ce projet est double: 1)  obtenir la preuve que la Thérapie Matricielle constitue une nouvelle stratégie efficace pour promouvoir la récupération fonctionnelle du tissu cérébral après un AVC et 2) proposer un biomarqueur glycanique spécifique de l’AVC et pouvoir l’utiliser pour évaluer l’efficacité du traitement. A l’issu de ces travaux, un essai clinique sera envisagé pour confirmer la pertinence de la « Thérapie Matricielle » pour l’ischémie cérébrale.