Projet ANR-13-BSV3-0015 – RESTRICTIRON : Limitation du fer disponible pour les pathogènes : mécanismes et contribution à la défense antimicrobienne de l'hôte
Programme : Blanc - SVSE 3 - Microbiologie, immunologie, infectiologie (Blanc SVSE 3) 2013
Année de financement : 2013
Coordinateur du projet : Madame Marie-Paule ROTH (Centre de Physiopathologie de Toulouse Purpan)
Partenaires : Centre de Physiopathologie de Toulouse Purpan; Centre de Physiopathologie de Toulouse Purpan
Montant : 470000.0 euros
Date de début : 2014
Durée : 48 mois
Résumé : Les cellules eucaryotes et la plupart des organismes procaryotes ont besoin de fer pour assurer des  fonctions essentielles à leur survie comme le transport de l'oxygène, le métabolisme énergétique et la synthèse d'ADN. Il n’est donc pas surprenant qu’une forte compétition entre l'hôte et l'agent pathogène ait lieu au cours des maladies infectieuses et que la disponibilité de ce métal ait un impact significatif sur la virulence du pathogène d’une part et sur les défenses antimicrobiennes de l’hôte d’autre part. Des études récentes ont décrit les mécanismes utilisés par les microbes pour acquérir le fer lorsqu’ils infectent les  organismes supérieurs ainsi que l'importance de ces mécanismes pour leur virulence. De son côté, le système immunitaire de l’hôte est capable de manipuler le taux de fer dans différents compartiments de l’organisme afin de limiter la multiplication de ces pathogènes. Bien que notre groupe ait récemment démontré l'importance de l'activine B dans ce processus, les mécanismes exacts utilisés par l’hôte pour restreindre l’apport de fer aux microbes sont encore mal connus. Dans ce projet, nos premiers objectifs consistent donc à étudier l'importance de l’induction ou de la répression de différentes molécules impliquées dans la régulation du métabolisme du fer (notamment l'activine B, l'hepcidine et la ferroportine) dans les stratégies de l’hôte pour se défendre contre les pathogènes. Les conséquences de ces régulations sur la restriction de fer sérique et sur la limitation de l’entrée du fer dans les phagosomes des macrophages seront plus particulièrement étudiées. Nous utiliserons pour cela des modèles murins infectés par Escherichia coli et Salmonella. De nouveaux outils seront développés pour évaluer la persistance bactérienne et de nouvelles cibles thérapeutiques seront identifiées et modulées afin de réduire la prolifération bactérienne dans les hôtes infectés.
Plus de 75.000 patients chaque année en France sont atteints de sepsis, et 30.000 en décèdent. La phase initiale se caractérise par une «tempête de cytokines» avec des taux élevés de cytokines pro-inflammatoires et de chimiokines dans le sérum, de la fièvre, une tachycardie, voire une tachypnée. L’amélioration de la prise en charge des patients a permis que la majorité d’entre eux survive durant cette phase précoce du sepsis. Cependant, par la suite, ces patients développent souvent des infections nosocomiales pour des microorganismes qui ne sont habituellement pas pathogènes pour des hôtes immunocompétents. Cela s’explique par le fait que la phase hyperinflammatoire du début évolue vers un état hypoinflammatoire se traduisant par une immunosuppression. Les raisons en sont encore obscures. Dans un autre volet de ce projet, nous allons examiner si la modulation du taux de fer de l’hôte ou de l'expression relative des activines A et B pouvait aider à enrayer cette complication grave du sepsis et ses conséquences délétères pour l'hôte.
Les deux partenaires impliqués dans ce projet ont des expertises complémentaires pour aborder l’étude des interactions hôtes-pathogènes, en particulier dans la régulation du métabolisme du fer systémique et l’infection à Salmonelle (partenaire 1) et en microbiologie cellulaire et biologie moléculaire des Escherichia coli (partenaire 2). Ils ont collaboré sur ce projet depuis un an, ce qui leur a permis de recueillir les données préliminaires nécessaires à la préparation de cette demande de subvention. Leurs efforts conjoints seront indispensables pour décrypter et améliorer les stratégies utilisées par l’hôte pour restreindre le fer disponible pour les pathogènes tant extracellulaires qu'intracellulaires.