Projet ANR-13-JS07-0002 – STUDORCA : Etudes en Organocatalyse
Programme : JCJC - SIMI 7 - Chimie moléculaire, organique, de coordination, catalyse et chimie biologique (JCJC SIMI 7)
Année de financement : 2013
Coordinateur du projet : Monsieur Yoann COQUEREL (Institut des Sciences Moléculaires de Marseille)
Partenaires : Institut des Sciences Moléculaires de Marseille
Montant : 208345.0 euros
Date de début : 2013
Durée : 48 mois
Résumé : STUDORCAEtudes en organocatalyse
Enjeux et objectifNous proposons d’une part (Tâche 1) de développer une approche organocatalytique énantio- et diastéréo-sélective qui soit générale et flexible pour la synthèse de composés spiro bicycliques contenant un atome de carbone spiranique «tout carboné« chiral en utilisant la réactivité d'équivalents zwiterrioniques de cétoénolates via des catalyseurs de type bases de Lewis chirales (NHCs et isothiourées). D’autre part (Tâche 2), nous proposons de développer une nouvelle classe d'organocatalyseurs pour l'activation iminium ayant des activités catalytiques accrues comparées aux catalyseurs de l'état de l'art actuel.
MéthodesTâche 1: Pour cette partie du projet nous étudions la génération de cétoénolates zwitterioniques, intermédiaires réactifs jusqu’ici inconnus, à partir de différents précurseurs 1,3-dicarbonylés (ß-cétoesters et leurs dérivés, ou a-oxo-cétènes générés à basse température) et bases de Lewis (NHCs et isothiourées) en présence ou non d'une base de Brønsted. Pour révéler leur formation et leur intérêt en synthèse, les cétoénolates zwitterioniques sont générés en présence de partenaires électrophiles de cycloadditions formelles [(4+2), (3+2), (2+2)] pour donner des composés spiro.Tâche 2: Ce volet du projet se concentre sur l'identification d'une nouvelle classe d'organocatalyseurs pour l'activation iminium sur la base de la réactivité de la fonction hydrazide. Notre design implique la présence d'un centre quaternaire «tout carboné« dans le catalyseur pour en augmenter l'efficacité et la sélectivité. Les méthodes organocatalytiques développées lors de la Tâche 1 devraient permettre de préparer ces organocatalyseurs en une seule étape de façon énantiosélective. Une autre approche synthétique de ces organocatalyseurs reposerait sur une réaction de type Mannich intramoléculaire énantiosélective pour générer le centre quaternaire «tout carboné« désiré.
Résumé de la soumission : La recherche fondamentale décrite dans ce projet concerne des études en chimie organique dans le domaine de l'organocatalyse. Malgré les progrès considérables de la science de la synthèse organique et l'avènement de l'organocatalyse, les méthodes générales pour générer stéréosélectivement un centre quaternaire "tout carboné" chiral sont rares, et ce problème synthétique reste un défi important. Les centres quaternaires "tout carboné" chiraux peuvent être rencontrés dans les composés spiro bicycliques, une classe de molécules avec des propriétés chimiques et conformationnelles spectaculaires. Nous proposons de développer une approche organocatalytique stéréosélective qui soit générale et flexible pour la synthèse de composés spiro bicycliques contenant un atome de carbone spiranique "tout carboné" chiral en utilisant la réactivité d'équivalents zwiterrioniques de cétoénolates via des catalyseurs de type bases de Lewis chirales (NHCs et isothiourées). Nous proposons également de développer une nouvelle classe d'organocatalyseurs pour l'activation iminium ayant des activités catalytiques et stéréosélectives accrues comparées aux catalyseurs de l'état de l'art actuel. Ces nouveaux catalyseurs ont été rationnellement designés autour d'une coeur spiro bicyclique contenant un atome de carbone spiranique "tout carboné" chiral obtenu par la méthode proposée exploitant la réactivité des équivalents zwiterrioniques de cétoénolates. Nous anticipons que nos organocatalyseurs spécifiquement designés pour l'activation iminium permettront de réaliser des réactions avec des niveaux d'efficacité et de stéréosélectivité sans précédent, et plus particulièrement pour la préparation de molécules possédant un centre quaternaire "tout carboné" chiral.
Résultats : Tâche 1: A ce jour, et après de nombreux efforts, nous avons réussi à préparer un cétoénolate zwitterionique stable par condensation d’un NHC avec un a-oxo-cétène. Dans ce cas particulier, il semble cependant que le cétoénolate zwitterionique soit trop stable ou trop encombré pour réagir avec les différents partenaires de réactions initialement envisagés (imines, 1-oxa ou 1-aza-diènes, 1,3-dipoles). Fort de l’expérience acquise, nous orientons actuellement notre travail vers la préparation de cétoénolates zwitterioniques plus réactifs en modulant les propriétés électroniques de la base de Lewis employée.
Au cours de ce travail, nous avons observé des réactions de deutération régiosélectives de certains de nos substrats (pseudo-acides) en utilisant le chloroforme deutérié comme source d’atome de deutérium en présence d’un catalyseur de type NHC. A la suite de cette observation intéressante, nous avons cherché à rationaliser puis à généraliser ces propriétés organocatalytiques inattendues des NHCs. Ce travail, fruit de la sérendipité, a conduit à la publication d’un article (JOC 2015, 80, 1092).
Tâche 2: L'approche développée en Tâche 1 n'ayant pas encore permis de préparer les composés attendus, nous avons concentré notre travail sur la préparation de nos nouveaux organocatalyseurs désigné par d'autres méthodes. En particulier, nous étudions actuellement des réactions énantiosélectives de type Mannich inter- ou intramoléculaires.
Perspectives : A mi-projet, les perspectives restent les objectifs initiaux.
Publications et brevets : 2 publications, 2 conférénces invitée (national et international), 2 posters