Projet ANR-12-SAMA-0003 – HEROMOL : Consommation compulsive d’héroïne et rechute: Substrats moléculaires spécifiques et impact des traitements de substitution
Programme : Santé Mentale et Addictions (SAMENTA) 2012
Année de financement : 2012
Coordinateur du projet : Madame Florence NOBLE (Neuropsychopharmacologie des Addictions)
Partenaires : Institut des Maladies Neurodégénératives; Variabilité de la Réponse aux Psychotropes
Montant : 483600.0 euros
Date de début : 2012
Durée : 48 mois
Résumé : En Europe de l'Ouest les opioïdes, demeurent les principales drogues pour lesquels les patients se font soigner. Les traitements actuels consistent principalement en des traitements de substitution : la méthadone (METH) et la buprénorphine (BUP). Ils ont permis d’améliorer la qualité de vie. Toutefois, l'un des principaux problèmes est le taux élevé de rechute. Il est crucial de mieux comprendre les mécanismes moléculaires de la maladie et l'influence des traitements de substitution.
L'un des principaux symptômes de la dépendance est l'utilisation compulsive de drogue. Chez les animaux, la transition vers l'utilisation compulsive peut être induite par un accès prolongé, à la drogue dans le modèle d'auto-administration (Ahmed 2010). Dans ce projet, nous allons utiliser ce modèle afin d'analyser les régulations moléculaires impliquées dans l'utilisation compulsive de drogue en comparant à l’utilisation contrôlée. Les effets comportementaux des drogues sont sous-tendus par des régulations cellulaires et moléculaires. Il est bien établi que les opioïdes modifient l'expression de gènes dans plusieurs structures du cerveau. Dans le cas de la cocaïne il a récemment été montré qu’en plus des régulations transcriptionnelles d’autres molécules comme les micro ARNs sont également modulés dans le striatum des animaux qui ont développé un usage compulsif de cocaïne. La régulation des miRNAs par d’autres drogues, comme les opiacés, est pour l’instant peu étudiée, mais leur étude est essentielle.
Le modèle de la rechute induite par la drogue après extinction est bien validé chez les animaux. Ce modèle semble très prometteur pour le criblage de médicaments pour la prévention des rechutes. La sensibilité à la rechute induite par l'héroïne ou le stress est considérablement augmentée chez les animaux ayant un accès étendu à l'héroïne dans le modèle d'auto-administration. Il est important d'identifier les substrats moléculaires de cette vulnérabilité accrue à la rechute, et comment ils peuvent être atténués ou abolis par des traitements de substitution aux opiacés.
La METH et la BUP sont largement prescrits mais peu d'études ont analysé leur efficacité dans des modèles animaux de consommation compulsive d'héroïne, ce qui a limité l’identification des mécanismes moléculaires et cellulaires de l'action de ces molécules. Nous allons étudier leur efficacité comme aide à l'extinction et à la réduction de la recherche compulsive de drogue induite par l'héroïne. Nous avons montré que les traitements aigus et chroniques avec ces produits induisent des régulations de gènes distinctes de celles de la morphine chez le rat. Dans ce contexte, nous allons mettre en place une période de traitement à la BUP ou la METH afin d’étudier son impact sur la recherche compulsive de drogue induite par l’héroine dans notre modèle. Puis nous étudierons l'influence des deux molécules sur les réponses transcriptionnelles et la régulation de miRNAs induites par l'héroïne après un accès étendu ou limité.
Nous utiliserons des approches comportementales, biochimiques et moléculaires innovantes. Les principaux objectifs seront: 1) identifier les régulations neurobiologiques pouvant expliquer les différences entre utilisation contrôlée et compulsive d'héroïne; 2) évaluer l'efficacité de la BUP et la METH dans la prévention de la rechute induite par l'héroïne, 3) développer une perception plus globale des régulations moléculaires induites par la consommation compulsive d'héroïne ainsi que l’influence des traitements de substitution.
Ce projet fournira des indications tout à fait nouvelles sur les régulations moléculaires qui sous-tendent les différences entre l'usage de drogue contrôlé et compulsif. Il contribuera à élucider les mécanismes moléculaires d'action de la BUP et la METH permettant une réduction de la consommation compulsive d'héroïne et la prévention des rechutes.