Projet ANR-07-MIME-0002 – APAT : Presentation croisée et activation des lymphocytes T par les cellules dendritiques
Programme : Microbiologie, immunologie et maladies émergentes (MIME) 2007
Année de financement : 2007
Coordinateur du projet : INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - DELEGATION PARIS XII (INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - DELEGATION PARIS XII)
Partenaires : Institut national de la santé et de la recherche médicale
Montant : 377000.0 euros
Durée : 36 mois
Résumé : Le présent projet porte sur l¿analyse des étapes initiales des réponses immunitaires. Les cellules dendritiques (CD) jouent un rôle central. D¿une part, les CD phagocytent les pathogènes ou les cellules infectées, avant de dégrader partiellement leurs antigènes en peptides, qu¿elles chargent ensuite sur les molécules de classe I et II du CMH. Aussi, les CD migrent depuis les tissus périphériques où elles ont rencontré les antigènes jusqu¿aux ganglions lymphatiques, où elles rencontrent et activent les lymphocytes T. Dans ce context, les CD ont développé des spécialisations fonctionnelles qui leur permettent d¿être les cellules présentatrices d¿antigènes les plus efficaces à ce niveau. L¿objectif majeur de ce projet est d¿analyser les adaptations fonctionnelles des CD à deux de leurs rôles les plus importants, la présentation antigénique et la migration dans les ganglions lymphatiques. //Ce projet de recherche comporte deux axes principaux, portant respectivement sur l¿analyse intracellulaire de la présentation croisée dans les cellules dendritiques, et sur l¿étude in vivo des rencontres entre cellules dendritiques et lymphocytes T CD8+. Au cours des années avenir, nous comptons poursuivre les études cognitives initiées au cours des dix années écoulées. Nos principaux objectifs scientifiques pour les années avenir son :
1°  l¿étude moléculaire de la présentation d¿antigènes exogènes par le molécules de classe I du CMH. Le processus de présentation croisée  est à la base du contrôle des réponses immunitaires cytotoxiques. Nos objectifs spécifiques dans ce domaine sont :
-	d¿analyser les mécanismes moléculaires à la base du recrutement des protéines du RE dans les phagosomes de cellules dendritiques. 
-	De déterminer les mécanismes moléculaires déterminant la spécialisation des phagosomes dans les cellules dendritiques et les facteurs qui contrôlent l¿homéostase et la maturation de ces compartiments.
-	D¿identifier les principaux acteurs moléculaires impliqué dans la présentation antigénique grâce à des « screen » par siRNA  dans les cellules dendritiques.
2° l¿analyse dynamique des interactions entre cellules dendritiques et lymphocytes T. Les développements récents de la microscopie optique (grâce à le microscopie bi-photonique), permettent d¿analyser les rencontres et les interactions entre cellules du système immunitaire dans leur contexte naturel, in vivo. Nos objectifs spécifiques dans ce domaine sont :
-	l¿analyse du rôle de la maturation des cellules dendritiques dans l¿adhésion aux lymphocytes T dans la migration et dans les interactions des lymphocytes T naïfs et mémoire avec les cellules dendritiques.
-	l¿analyse de la cytotoxicité cellulaire par les lymphocytes T et les cellules NK in 
//-Meilleure caractérisation des voies impliquées dans le transport intracellulaires des antigènes lors de la présentation croisée dans les cellules dendritiques
-Analyse du contrôle des fonctions phagosomales et des spécialisations de la voie endocytique dans les cellules dendritiques
-Identification systématique des protéines impliquées dans cette voie dans les cellules dendritiques
-Identification des molécules d¿adhésion et des chimiokines contrôlant la migration des cellules dendritiques in vivo et de leur rencontre avec les lymphocytes T
-Analyse des mécanismes de cytotoxicité cellulaire in vivo
Nous allons développer un certain nombre d¿outils expérimentaux (analyse des fonctions phagosomales, pH oxidation, dégradation ; analyse de la motilité et de l¿adhésion cellulaire in vivo, imagerie intravitale, quantification et analyse d¿images), de matériel biologique (souris transgéniques) et de banques de données (« screen » siRNA), à la disposition de la communauté scientifique