Projet ANR-10-BLAN-1414 – Neurobese : Le rôle de la voie mTORC1 dans la modulation de la neurogenèse adulte et de la neuroinflammation hypothalamiques dans l'obésité alimentaire.
Programme : Sciences de la vie, de la santé et des écosystèmes :  Neurosciences (Blanc SVSE 4)
Année de financement : 2010
Coordinateur du projet : Madame Daniela COTA (INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - DELEGATION DE BORDEAUX)
Partenaires : Institut national de la recherche agronomique; Institut national de la santé et de la recherche médicale; Institut national de la santé et de la recherche médicale
Montant : 548774.0 euros
Date de début : 2011
Durée : 48 mois
Résumé : Voie mTORC1 et modulation de la neurogenèse et de la neuroinflammation dans l’obésitéLa modulation de l’activité de la voie mTORC1 dans l’hypothalamus a récemment été associée au contrôle de la balance énergétique. De même, la neurogénèse et la neuroinflammation hypothalamiques participent au contrôle de la prise alimentaire et de la masse corporelle. Ainsi, ces processus pourraient avoir un rôle dans la physiopathologie de l’obésité alimentaire.
Déterminer le rôle de mTORC1, de la neurogénèse et de la neuroinflammation dans l’obésitéL’obésité constitue de nos jours un réel problème de santé publique dans les pays occidentaux et émergents. Pourtant, malgré les conséquences désastreuses de cette épidémie, il n’existe pas de traitement pharmacologique efficace contre l’obésité. Ainsi, d’intenses recherches se sont développées pour élucider les mécanismes de régulation de la balance énergétique qui ont menées à la mise en évidence de l’importance de certaines voies de signalisation intracellulaire dans la perception énergétique au niveau de l’hypothalamus, comme la cascade de signalisation mTORC1 (mammalian Target of Rapamycin complex 1) dont nous avons montré la participation au contrôle de la balance énergétique. mTORC1 est aussi connu pour son rôle dans la régulation de la croissance cellulaire. D’autre part, d’autres données récentes ont révélé que la neuroinflammation et la neurogénèse adulte hypothalamiques sont aussi impliquées dans la régulation du poids. L’ensemble de ces données nous a conduits à proposer d’étudier le rôle de mTORC1, de la neurogénèse et de la neuroinflammation hypothalamique dans la régulation de la balance énergétique. Nous étudierons plus particulièrement si la modulation de l’activité de mTORC1 affecte la neurogénèse et la neuroinflammation hypothalamiques et si cette modulation participe au développement de l’obésité alimentaire. Les données obtenues lors de ce projet devraient nous permettre de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques impliqués dans l’obésité et ouvrir de nouvelles voies thérapeutiques pour traiter ou prévenir le développement de l’obésité et de ses pathologies associées.
Méthodes / approchesPour atteindre nos objectifs, nous combinerons des approches pharmacologiques, comportementales, métaboliques, moléculaires et neuroanatomiques sur des modèles de rongeurs génétiquement modifiés. Plus particulièrement, nous utiliserons un modèle murin dont la voie mTORC1 est défectueuse et nous étudierons les modifications de la neurogénèse et de la neuroinflammation dans l’hypothalamus adulte en utilisant plusieurs marqueurs cellulaires et moléculaires spécifiques à ces processus. En outre, les modifications de l’équilibre énergétique en vivo en réponse à la consommation de diète riche en graisse ou en réponse à des traitements pharmacologiques qui modifient la balance énergétique en induisant des changements dans la neurogénèse seront étudiés par évaluation du changement de prise de nourriture, de la composition corporelle (étudiée par NMR quantitative) et de la dépense énergétique (étudiée par calorimétrie indirecte).
Résumé de la soumission : L’obésité constitue de nos jours un réel problème de santé publique dans les pays occidentaux et émergents. En Europe, la prise en charge des pathologies associées à l’obésité représente 8% des coûts de santé. Pourtant, malgré les conséquences désastreuses de cette épidémie, il n’existe pas de traitement pharmacologique efficace contre l’obésité. D’intenses recherches se sont développées pour élucider les mécanismes de régulation de la balance énergétique qui ont menées à la mise en évidence de l’importance de certaines voies de signalisation dans la perception énergétique au niveau de l’hypothalamus, comme la cascade de signalisation mTORC1 (mammalian Target of Rapamycin complex 1). Nous avons montré que mTORC1, connu pour son rôle dans le contrôle de la synthèse protéique et de la croissante cellulaire, est un élément clé de la régulation de la balance énergétique par l’hypothalamus car elle intègre à la fois les signaux hormonaux et énergétiques. D’autre part, des données récentes ont révélé que la neuroinflammation et la neurogénèse adulte hypothalamiques sont impliquées dans la régulation de la balance énergétique.  Ainsi, le CNTF (ciliary neurotrophic factor) provoque une perte de poids qui persiste après l’arrêt du traitement, chez des souris soumises à un régime hypercalorique, en augmentant la neurogénèse adulte hypothalamique. Inversement, la neuroinflammation joue d’une part un rôle causal dans le développement de l’hyperphagie et de l’obésité et d’autre part module la neurogénèse. Enfin, nous avons récemment montré que la voie mTORC1 est impliquée dans l’effet anorexigène du CNTF. L’ensemble de ces données nous a conduit à proposer le présent projet de recherche pour étudier dans l’hypothalamus le rôle de mTORC1, de la neurogénèse et de la neuroinflammation dans la régulation de la balance énergétique. Nous étudierons plus particulièrement si les effets du CNTF sur la perte de poids sont médiés par la voie mTORC1 et ses effets sur la modulation de la neurogénèse et/ou de la neuroinflammation hypothalamiques. Enfin, nous rechercherons si la diminution de la neuroinflammation, en augmentant la neurogénèse dépendante de mTORC1 hypothalamique, est impliquée dans la balance énergétique. Pour atteindre nos objectifs, nous combinerons des approches pharmacologiques, comportementales, métaboliques, moléculaires et neuroanatomiques sur des modèles de rongeurs génétiquement modifiés. Ces approches nous permettront de caractériser très précisément les mécanismes moléculaires et neuronaux qui pourraient être impliqués dans les modifications métaboliques, comportementales, neuroanatomiques associées à la prise de calorie. Ces données devraient nous permettre de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques impliqués dans l’obésité et ouvrir de nouvelles voies thérapeutiques pour traiter ou prévenir le développement de l’obésité et des pathologies associées.
Résultats : Le projet est actuellement en cours de réalisation. De plus, il est à noter que ce projet a bénéficié d’un support financier provenant du Pôle PROD’INNOV de la région Aquitaine.
Perspectives : Les approches utilisées dans ce projet nous permettront de caractériser très précisément les mécanismes moléculaires et neuronaux qui pourraient être impliqués dans les modifications métaboliques, comportementales et neuroanatomiques associées à la prise de calories.
Les données obtenues devraient nous permettre de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques impliqués dans l’obésité alimentaire et ouvrir de nouvelles voies thérapeutiques pour traiter ou prévenir le développement de l’obésité et des pathologies associées.
Publications et brevets : André C, Cota D. Coupling nutrient sensing to metabolic homoeostasis: the role of the mammalian target of rapamycin complex 1 pathway. Proc Nutr Soc. 2012 Aug 9:1-9.
Dans cette revue récemment publiée on souligne le lien entre nutriments et modulation de la voie de mTORC1 et l’impact de cette modulation sur la balance énergétique.