Projet ANR-12-BSV1-0014 – CHRONOMET : Bases moléculaires et physiologiques des interactions entre horloge circadienne et homéostasie métabolique
Programme : Blanc - SVSE 1 - Physiologie, physiopathologie, santé publique (Blanc SVSE 1) 2012
Année de financement : 2012
Coordinateur du projet : Monsieur Franck DELAUNAY (Institut de Biologie Valrose)
Partenaires : Institut de Biologie de Valrose
Montant : 261019.0 euros
Date de début : 2012
Durée : 48 mois
Résumé : Les maladies métaboliques sont en constante augmentation. Cette progression est inquiétante car l’obésité et le diabète constituent en plus de ces pathologies graves un facteur de risque pour le développement de maladies cardiovasculaires et de certains cancers. De plus en plus d’arguments démontrent que le système circadien qui synchronise notre physiologie avec le rythme jour/nuit est intimement lié à l’homéostasie  métabolique. Des données épidémiologiques montrent par exemple que des altérations du système circadien causées par le travail en horaires décalés (17 % de la population active en France) s’accompagnent de désordres métaboliques. Chez l’animal, des mutations des gènes de l’horloge circadienne conduisent à des anomalies métaboliques. Notre équipe s’attache à identifier les mécanismes moléculaires, cellulaires et physiologiques par lesquels l’horloge circadienne contrôle le métabolisme. Nous avons ainsi montré récemment que le répresseur transcriptionnel KLF10 a une expression fortement rythmique dans le foie de souris et est une cible directe l’horloge moléculaire. L’analyse de souris présentant une délétion systémique de ce gène a montré que les mâles mutants sont hyperglycémiques, que cette hyperglycémie était due à une augmentation de la néoglucogenèse hépatique, et que KLF10 régulait directement l’expression du gène de la PEPCK, enzyme limitante de la néoglucogenèse. Nous avons également montré que les femelles déficientes pour Klf10 sont hypertriglycéridémiques et que les gènes des enzymes de la lipogenèse hépatique  ont une expression circadienne retardée. Nos résultats suggèrent donc que KLF10 serait un timer du métabolisme hépatique reliant l’horloge circadienne hépatique et le métabolisme. Pour mieux comprendre le rôle de régulateur circadien du métabolisme hépatique de ce facteur de transcription et son impact en termes de physiopathologie métabolique nous poursuivrons deux objectifs complémentaires : (1) déterminer le rôle de KLF10 dans le contrôle rythmique du métabolisme des glucides et de lipides spécifiquement dans le foie, qui est un organe majeur pour ces processus et (2) déterminer les conséquences physiopathologiques résultant de l’altération des liens horloge circadienne-métabolisme dépendants de KLF10. Pour atteindre ces objectifs, nous identifierons dans un premier temps à l’échelle du génome, les gènes directement régulés par KLF10 par une approche ChIP-seq. Cette étude sera complétée par l’analyse du transcriptome hépatique de souris ayant une mutation conditionnelle de Klf10 spécifique du foie que nous développerons. Parallèlement, nous établirons un deuxième modèle animal qui exprimera Klf10 dans le foie avec un décalage de 12 h et destiné à étudier l’importance du timing de l’expression de Klf10. L’analyse de la physiologie circadienne et métabolique de ces deux modèles animaux couplée à l’identification moléculaire des cibles de KLF10 nous permettra de comprendre d’un point vue mécanistique quelles sont les voies métaboliques dépendantes de ce facteur. Nous utiliserons ensuite avec ces deux modèles, différents challenges nutritionnels comme l’alimentation hyperlipidique et l’alimentation temporellement restreinte pour comprendre en quoi l’altération de la coordination circadienne liée à l’absence de KLF10 ou à son expression décalée constitue un facteur de vulnérabilité pour le développement d’anomalies métaboliques ou l’altération de la synergie entre les voies de synchronisation circadienne et alimentaire. Ce projet permettra de fournir des bases moléculaires et physiologiques fondamentales pour comprendre une interaction clé en physiologie et qui pourraient s’avérer très utiles pour le développement d’approches préventives ou thérapeutiques prenant en compte la coordination temporelle du métabolisme.