Projet ANR-08-MNPS-0011 – GLUSERHAL : Bases moléculaires des effets psychomimétiques des composés hallucinogènes et de leur régulation par les antipsychotiques activateurs des récepteurs mGlu2
Programme : Maladies Neurologiques et Psychiatriques (MNP) 2008
Année de financement : 2008
Coordinateur du projet : CNRS - DELEGATION REGIONALE LANGUEDOC-ROUSSILLON (CNRS - DELEGATION REGIONALE LANGUEDOC-ROUSSILLON)
Partenaires : Centre national de la recherche scientifique; Centre national de la recherche scientifique
Montant : 400000.0 euros
Date de début : 2009
Durée : 48 mois
Résumé : L¿action psychomimétique des hallucinogènes sert de base à des modèles exprimentaux de psychoses car elle reproduit des symptômes de la schizophrénie. Mais l¿action des hallucinogènes est mal comprise. Or la cible des antipsychotiques atypiques, le récepteur 5-HT2A est aussi la cible activée par les hallucinogènes. Et contrairement aux autres agonistes du récepteur 5-HT2A, les hallucinogènes activent la voie Gi/o et la kinase src conduisant probablement à des phosphorylations de protéines et une réponse cellulaire spécifiques. Ceci serait contrôlé par la régulation croisée du récepteur 5-HT2A avec une autre cible d¿antipsychotiques, le récepteur mGlu2 du glutamate, car l¿activation de mGluR2 inhibe les effets des hallucinogènes dans les neurones du cortex. Le projet a pour but de découvrir le mécanisme de la régulation croisée des récepteurs 5-HT2A et mGlu2, les cibles intracellulaires phosphorylées et leurs rôles dans les réponses cellulaires induites par les hallucinogènes. Le projet vise à la compréhension du mécanisme d¿action des hallucinogènes, afin de mieux appréhender et traiter la schizophrénie. En effet, les hallucinogènes activent le récepteur 5-HT2A et induisent une réponse cellulaire spécifique, et leur action est bloquée par l¿activation du récepteur mGlu2, probablement par une régulation croisée avec le récepteur 5¿HT2A. Or ces deux récepteurs sont des cibles d¿antipsychotiques. Le projet, pour relier les cibles moléculaires aux effets physiologiques, est construit en 5 points. 1- Déterminer le phosphoprotéome associé à l¿activation spécifique de la kinase Src et de la protéine Gi/o par les hallucinogènes; 2- Identifier les phosphorylations induites par les hallucinogènes et affectées par l¿activation des récepteurs mGlu2 ; 3- Comprendre la régulation croisée entre les récepteurs 5-HT2A et mGlu2 dans l¿action des hallucinogènes ; 4- Déterminer la nature de l¿association des récepteurs 5-HT2A et mGlu2 ; et 5- Déterminer le rôle des phosphorylations induites par les hallucinogènes dans leur signalisation et leurs effets physiologiques. Ces questions nécessiteront des modèles HEK293 et des modèles plus physiologiques de cultures de neurones corticaux, de coupes de cortex et in vivo. Les profils de phosphorylation de protéines seront établis à l¿aide de puissantes techniques phosphoprotéomiques développées par l¿équipe 2. La régulation croisée sera analysée grâce aux nombreuses technologies disponibles sur la plateforme Pharmacologie dirigée par Team 1 et dédiée au profilage de signalisation des récepteurs, au criblage de molécules et aux interactions entre protéines. Des approches innovantes de BRET et HTR-FRET permettront de préciser la nature des interactions entre récepteurs (oligomers, etc). Enfin, le rôle des phosphorylations spécifiques et des mécanismes identifiés seront abordés dans des systèmes physiologiques de tranches de cortex et in vivo à l¿aide de transfection par virus et de techniques électrophysiologiques. Dans les neurones corticaux, les agonistes hallucinogènes et non-hallucinogènes du récepteur 5-HT2A doivent générer des profils de phosphorylations de protéines différents, car les hallucinogènes activent une voie impliquant la kinase src. Le résultat attendu est l¿identification des phosphorylations associées à l¿activation du récepteur 5-HT2A par les hallucinogènes et celles régulées par le rcepteur mGlu2. L¿effet de l¿activation du récepteur 5-HT2A par les hallucinogènes est inhibé par l¿activation du récepteur mGlu2 du glutamate probablement par une régulation croisée. Ainsi, les résultats attendus sont la caractérisation du mécanisme de cette régulation croisée et la détermination de la nature de l¿association probable des deux récepteurs (oligomère direct ou non). Enfin, ces résultats aboutiront à la compréhension des effets physiologiques des hallucinogènes via la coopération des récepteurs 5-HT2A et mGlu2 et la phosphorylation spécifique de protéines.