Projet ANR-11-BS07-0011 – BIOOPOM : Polyoxométallates hybrides organique-inorganique possédant des propriétés biologiques et optiques
Programme : Blanc - SIMI 7 - Chimie moléculaire, organique, de coordination, catalyse et chimie biologique (Blanc SIMI 7)
Année de financement : 2011
Coordinateur du projet : Madame Anne DOLBECQ (CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION REGIONALE ILE-DE-FRANCE SECTEUR OUEST ET NORD)
Partenaires : Institut des Matériaux de Nantes Jean Rouxel; Institut Lavoisier de Versailles
Montant : 240000.0 euros
Date de début : 2012
Durée : 36 mois
Résumé : Découverte d’une nouvelle famille de polyoxométallates hybrides photochromes et antitumorauxLe projet BIOOPOM consiste à synthétiser et étudier l’effet antitumoral de complexes de bisphosphonates. Ces mêmes complexes, ainsi que des dérivés de spiropyranes, sont également étudiés pour leurs propriétés photochromes dans le but d’accéder à des systèmes photo-commutatifs accordables et hautement performants.
Synthèse et caractérisation de molécules hybrides organique-inorganique possédant des propriétés biologiques et optiquesLa première partie du projet portait sur la synthèse de polyoxométalates (POMs) hybrides contenant des ligands bisphosphonates (BPs) pour des applications comme molécules anticancéreuses. Les POMs sont connus depuis longtemps pour leur activité biologique, les BPs constituent quant à eux une classe de médicaments largement utilisée dans les traitements contre l’ostéoporose ou contre le cancer. L’étude systématique de la synthèse et des propriétés de molécules associant ces deux constituants organique et inorganique constitue l’enjeu d’une partie de ce projet. Une telle association d’une molécule biologiquement active et d’un POM n’avait été que rarement étudiée. Les résultats préliminaires à ce projet avaient montré qu’un POM dodécanucléaire contenant des ions Mo(VI) complexés par des ligands alendronate [O3PC(C3H6NH2)OPO3]4- était 4 fois plus actif que le BP seul alors que l’association du même BP à des ions Mo(V) n’avait qu’un effet faible. Suite à ces premiers résultats, l’objectif était d’explorer de manière systématique la synthèse de POMs hybrides contenant des ions Mo(VI), des ions W(VI) ou des ions V(IV,V) et des ligands BPs variés ayant une activité biologique reconnue. En ce qui concerne la deuxième partie du projet, l’enjeu était cette fois de synthétiser des matériaux moléculaires photochromes contenant des POMs associés à des molécules organiques de manière covalente ou ionique. Là encore des résultats préliminaires avaient permis de montrer que la même molécule associant 12 ions Mo(VI) et des ligands alendronate changeait de couleur à l’état solide sous irradiation UV, constituant ainsi un matériau intrinsèquement photochrome, en rupture avec les études précédentes où la présence de contre ions organoammonium était indispensable. L’objectif était de développer cette famille de composés intrinsèquement photochromes et d’exploiter par ailleurs le greffage covalent et l’association comme contre-ions de molécules photochromes organiques.
Etude systématique des combinaisons Mo, W ou V et bisphosphonates et de matériaux hybrides construits à partir de l'association de polyoxométallates et de molécules organiques photochromesLa première tâche du projet BIOOPOM a été la synthèse des matériaux moléculaires, réalisée à Versailles et à Nantes selon deux approches différentes. La synthèse des ligands bisphosphonates (BPs) en reproduisant des modes opératoires décrits dans la littérature a constitué la première étape. Elle a été suivie de la synthèse des polyoxométallates hybrides, en étudiant en premier lieu les combinaisons Mo/BP puis W/BP et V/BP. Dans un second temps, des molécules neutres photochromes de type spiropyranes (SPs) ont été greffées sur des POMs de structure Anderson selon une approche covalente. En parallèle, des assemblages supramoléculaires associant des spiropyranes cationiques à des POMs non fonctionnalisés ont également été élaborés, selon une approche ionique complémentaire. Les techniques de caractérisation habituelles comme les spectroscopies RMN et IR ont été utilisées. La diffraction des rayons X sur monocristal a été une étape indispensable et a constitué un des verrous du projet. L’activité anticancéreuse in vitro des POMs hybrides contenant des BPS a été mesurée aux Etats-Unis alors que les propriétés photochromes des molécules Mo/BPs mais également des POMs contenant des molécules SPs a été étudiée à Nantes. Des corrélations structure-propriété ont été établies et ont orienté la synthèse des molécules pour la suite du projet vers la recherche des molécules les plus performantes.
Résumé de la soumission : Le projet BIOOPOM consiste en l’élaboration d’une nouvelle classe de matériaux moléculaires multifonctionnels comportant des entités polyoxométallates (notées POMs et définies comme des oxydes moléculaires contenant des polyèdres {MOx}, où M = V(IV,V), Mo(VI), W(VI)…) sur lesquels sont greffés de manière covalente des ligands organiques fonctionnels. Cette classe de molécules offre l’opportunité d’accéder, et ce à partir d’une même famille de composés hybrides, à deux propriétés fondamentales : le photochromisme d’une part et l’activité anticancéreuse d’autre part. Ce projet est né de résultats récents et particulièrement prometteurs basés sur l’étude d’un composé POM Mo(VI)/bisphosphonate dont les propriétés optiques et biologiques ont été publiées à la fin de l’année 2010 (Chem. Commun. 2010, 46, 7733 et Chem. Eur. J. 2010, 16, 13741 respectivement).Premièrement, il doit être souligné qu’à l’état solide les performances des POMs dans le domaine du photochromisme, en termes de vitesse de coloration comme de contraste, peuvent rivaliser avec celles des composés photo-actifs purement organiques. Dans le cas des POMs, le mécanisme impliqué a pu être rationalisé en termes de transfert d’électron intramoléculaire, couplé à un transfert de proton entre un groupement organique et le POM. Mais à ce jour, les seuls composés efficaces consistent en des systèmes comportant des contre-ions organoammoniums (COAs) dont le rôle est fondamental. Ainsi, ces composés ioniques peuvent être considérés comme extrinsèquement photochromes dans le sens où la propriété photochromique ne dépend pas exclusivement du bloc POM, mais est profondément dépendante de l’interface POM/COAs, difficilement contrôlable lors des processus d’auto-assemblages. Nous proposons ici de développer une famille de composés POMs intrinsèquement photochromes. Notre stratégie consiste à greffer de façon covalente un groupement organique donneur de proton sur le cœur inorganique. Une telle approche doit permettre d’optimiser le transfert de proton. De plus, de façon importante, cela doit permettre l’élaboration de matériaux comportant des contre-ions organiques fonctionnels comme des spiropyranes cationiques, une famille de composés photochromes, et d’ainsi accéder à des systèmes multi-couleurs. Des dérivés de ligands bisphosphonates (BPs) de formule générale [O3PC(OH)(R2)PO3]4-, où R2 est un groupement amino capable de former des liaisons hydrogènes, seront synthétisés et leur réactivité avec des ions Mo(VI) étudiée. Le but ultime de cette partie du projet est d’élaborer la famille de POM photochrome la plus performante, c’est à dire possédant de grandes vitesses de coloration et une large palette de couleurs. Par ailleurs, les POMs sont depuis longtemps étudiés pour leurs propriétés biologiques. Néanmoins, il n’existe à ce jour aucune étude médicale impliquant des POMs sur lesquels sont greffés des ligands eux-mêmes actifs biologiquement. La seconde partie du projet est basée sur l’étude de composés associant au sein de la même molécule des ligands BPs, une classe de médicaments largement utilisée dans des traitements anticancéreux, et des entités POMs, qui peuvent également posséder une activité biologique. D’un point de vue chimique, la famille de composés à développer est donc extrêmement proche de celle décrite ci-dessus. Les composés BPs les plus actifs décrits dans la littérature seront synthétisés et leur réactivité avec les ions Mo(VI), mais également W(VI) et V(IV,V), étudiée. Leur activité vis-à-vis de trois types de cellules cancéreuses sera testée de façon systématique. Un des buts de ce projet sera la mise en évidence d’un éventuel effet synergétique entre le POM et le BP, ainsi que la compréhension des mécanismes impliqués. Mais le but final est de déterminer la combinaison POM/BP possédant l’activité la plus forte, ceci en affinant la composition des espèces considérées en fonction des résultats obtenus par les différents groupes impliqués dans ce projet.
Résultats : Nous avons réussi à synthétiser plusieurs complexes de Mo(VI), W(VI) et V(IV,V) comportant des ligands bisphosphonates de formule générale [O3PC(OH)(R)PO3]4- biologiquement actifs, comme l’alendronate (R=(CH2)3NH2) et le zoledronate (R=C4H5N2). Ces complexes ont été caractérisés par un grand nombre de techniques (diffraction des RX, électrochimie, RPE, SQUID, RMN) et leur activité vis-à-vis de trois types de cellules cancéreuses a été mesurée par nos collaborateurs aux Etats-Unis. Cette étude montre que l’activité des composés au Mo(VI) dépend de la structure du complexe et de la nature du bisphosphonate greffé alors que les composés au vanadium sont très actifs quelle que soit leur composition et leur structure. Cependant des études in vivo ont montré la toxicité des complexes au vanadium. Les complexes de W(VI) sont quant à eux peu actifs. L'addition d'un hétérométal comme le Mn semble par ailleurs avoir un effet bénéfique. Cette famille de molécules a fait l'objet d'un dépôt de brevet. En ce qui concerne le photochromisme, nous avons étudié une famille de complexes hexa- et dodécanucléaires du Mo(VI) avec des ligands dérivés de l’alendronate dans lesquels les groupements ammonium sont liés par liaisons hydrogène intramoléculaires aux oxygènes du polyoxométallate. Nous avons également pu mettre en évidence une nouvelle classe de matériaux hybrides organique-inorganique photochromes associant des entités polyoxométallates et des cations sulfoniums. Par ailleurs, une famille de composés hybrides particulièrement intéressante où une entité spiropyrane est connectée à un POM de type Anderson a été caractérisée, ouvrant la voie à la synthèse de molécules multifonctionnelles associant une molécule photochrome et une autre molécule photochrome ou une molécule luminescente. Enfin, sept nouveaux matériaux hybrides ont été élaborés par assemblage supramoléculaire de différents POMs avec un spiropyrane cationique et des corrélations structure-propriétés ont pu être établies.
Perspectives : Le projet BIOOPOM ouvre des perspectives très intéressantes dans le domaine biomédical. En effet, nous avons montré l’influence de la nature du bisphosphonate, de la nucléarité du complexe ainsi que de l’addition d’un hétérométal (Mn) sur les propriétés antitumorales des polyoxomolybdates hybrides. Le zoledronate est pour le moment le BP donnant les meilleurs résultats pour cette classe de molécules. Nous essayons actuellement de le remplacer par un zoledronate lipophile ayant montré une activité antitumorale très importante. En ce qui concerne les propriétés photochromes, ce projet se poursuit par la construction d’assemblages supramoléculaires de POMs et de molécules cationiques de type spiropyrane (SP) substituées par des groupements CF3 qui stabilisent la forme ouverte, spironaphtoxazine (SN), diaryléthène (en collaboration avec V. Guerchais à Rennes) et également BODIPY. Au niveau des systèmes covalents, la plateforme SP-POM, comprenant un POM de type Anderson sur lequel est greffée une molécule de type spiropyrane, permet d’accéder à des systèmes multifonctionnels. Outre les systèmes SP-POM-SN et  SP-POM-BODIPY déjà publiés, il est possible d’accéder à des molécules possédant des chaînes amphiphiles SP-POM-C12 et SP-POM-C16. L’équipe de Tianbo Liu aux Etats-Unis étudie actuellement la formation de vésicules à partir de ces espèces. Enfin nous nous tournons actuellement vers l’étude de complexes luminescents à base d’Ir(III) que nous envisageons d’associer de manière covalente ou ionique à des POMs, de manière similaire à l’étude menée sur les molécules photochromes.
Publications et brevets : Le projet BIOOPOM a été particulièrement productif puisqu'il a déjà donné lieu à 11 articles parus, 2 sur les propriétés biologiques, 8 sur les propriétés photochromes et 1 article de revue (4 Inorg. Chem., 2 Chem. Commun., 2 J. Mat. Chem. C, 1 Chem. Eur. J., 1 J. Clust. Sci., 1 Inorganics). 5 autres articles sont soumis ou en préparation. Les résultats ont par ailleurs été présentés lors de 20 communications orales. Enfin, un brevet a été déposé au niveau européen sur la famille de polyoxométallates hybrides qui est la plus active contre les cellules cancéreuses.