Projet ANR-12-BSV4-0001 – TARGET PD : Modélisation multi-factorielle de la dégénérescence parkinsonienne : vers des modèles translationnels heuristiques
Programme : Blanc - SVSE 4 - Neurosciences (Blanc SVSE 4)
Année de financement : 2012
Coordinateur du projet : Monsieur Erwan BEZARD (Institut des Maladies Neurodégénératives)
Partenaires : Institut des Maladies Neurodégénératives
Montant : 559874.0 euros
Durée : 48 mois
Résumé : Modélisation multi-factorielle de la dégénérescence dans la maladie de ParkinsonA ce jour, AUCUN modèle mammifère ne reproduit la dégénérescence parkinsonienne âge-dépendante, la pathologie a-synucléine avec ses inclusions, la physiopathologie de la maladie de Parkinson ainsi que la large gamme de symptômes. Cette absence empêche le développement de stratégies thérapeutiques neuroprotectrices et constitue un obstacle tant pour la recherche académique qu’industrielle dans la nécessaire translatabilité des découvertes fondamentales en données cliniquement pertinentes.
Modéliser pour diminuer le risque translationnelLes données épidémiologiques et cliniques suggèrent fortement que la MP résulte d’une étiologie multifactorielle impliquant des facteurs de susceptibilité génétique et d’expositions environnementales se superposant au vieillissement, le facteur de risque majeur de la MP. La nature multifactorielle des causes dégénératives et des processus a été négligée jusqu'à présent, expliquant l’échec de la réplication de la MP chez les mammifères.
Combiner les facteurs de risqueNous proposons ici quatre catégories de mécanismes que nous allons combiner dans un cadre intégré: (i) le rôle du vieillissement, (ii) le rôle de la dysfonction lysosomale (s), (iii) le rôle de l'a-synucléine agissant potentiellement à la manière d’un prion et, d'une importance primordiale, (iv) la plus grande susceptibilité des neurones dopaminergiques de primates par rapport aux neurones dopaminergiques des rongeurs.
Résumé de la soumission : En dépit des progrès sans précédent dans la compréhension des mécanismes neurodégénératifs dans la maladie de Parkinson (MP), ce grâce à la découverte de mutations dans plusieurs gènes, AUCUN modèle mammifère ne reproduit encore la dégénérescence parkinsonienne âge-dépendante, la pathologie a-synucléine avec ses inclusions, la physiopathologie de la MP ainsi que la large gamme de symptômes parkinsoniens moteurs et non moteurs. Cette absence empêche le développement de stratégies thérapeutiques neuroprotectrices et neurorestoratives, et constitue un obstacle tant pour la recherche académique qu’industrielle dans la nécessaire translatabilité des découvertes fondamentales en données cliniquement pertinentes. Les données épidémiologiques et cliniques suggèrent fortement que la MP résulte d’une étiologie multifactorielle impliquant des facteurs de susceptibilité génétique et d’expositions environnementales se superposant au vieillissement, le facteur de risque majeur de la MP. La nature multifactorielle des causes dégénératives et des processus a été négligée jusqu'à présent, expliquant l’échec de la réplication de la MP chez les mammifères. Nous proposons ici quatre catégories de mécanismes que nous allons combiner dans un cadre intégré: (i) le rôle du vieillissement, (ii) le rôle de la dysfonction lysosomale (s), (iii) le rôle de l'a-synucléine agissant potentiellement à la manière d’un prion et, d'une importance primordiale, (iv) la plus grande susceptibilité des neurones dopaminergiques de primates par rapport aux neurones dopaminergiques des rongeurs PD. TARGET PD va donc modéliser de façon innovante la MP chez la souris et les primates l'interaction de ces causes de la mort cellulaire dans la MP et mettra en rapport la dégénérescence d’un noyau particulier avec un symptôme donné. La série de modèles novateurs propriétaires de complexité ascendante culminera avec la création de primates génétiquement modifiés. Que TARGET PD soit un programme ambitieux promoteur d’un potentiel de rupture épistémologique qui augmentera la compétitivité de la France tout en ouvrant la voie vers des modèles de validation préclinique des traitements neuroprotecteurs pour la MP et au-delà, justifie d'accepter le défi qu’il représente.
Résultats : La série de modèles novateurs propriétaires de complexité ascendante culminera avec la création de primates génétiquement modifiés. Que TARGET PD soit un programme ambitieux promoteur d’un potentiel de rupture épistémologique qui augmentera la compétitivité de la France tout en ouvrant la voie vers des modèles de validation préclinique des traitements neuroprotecteurs pour la MP et au-delà, justifie d'accepter le défi qu’il représente.
Perspectives : TARGET PD est organisé en projets parallèles qui constituent en eux-mêmes des objectifs de recherche exploratoire. La réalisation de ces étapes intermédiaires permettra le transfert progressif de modèles animaux complexes et multidimensionnels qui seront en mesure d'améliorer la valeur prédictive du développement préclinique de stratégies thérapeutiques, tout en contribuant grandement à comprendre les mécanismes de la mort neuronale dans la maladie de Parkinson.
Publications et brevets : (C) Illustrative images (top) and quantification (bottom) of TH-positive striatal terminals by optical densitometry or of TH-positive SNpc neurons by stereology, in non-injected and LB-injected monkeys. *p<0.05 compared with non-injected animals. (D) Representative coronal brain sections of endogenous a-synuclein immunostaining (green) in non-injected and LB-injected monkeys, with or without MPTP treatment. (E) Quantification of regional levels of endogenous a-synuclein by optical densitometry in the caudate (Cd), putamen (Put), SNpc, subthalamic nucleus (STh), external globus pallidus (GPe), internal globus pallidus (GPi), precentral gyrus (PrG), superior frontal gyrus (SFG) and entorhinal cortex (Ent) in non-injected and LB-injected monkeys, with or without MPTP treatment. Histograms represent average ± S.E.M. of the a-synuclein level per region. *p<0.05 compared with non-injected monkeys; #p<0.05 compared with the LB-injected saline-treated monkey. (F-J) Illustrative photomicrographs of endogenous a-synuclein (f-h) and pSyn (i-j) immunostaining (blue) in the SNpc (f-h) and Ent (i-j) of non-injected (f, i) and LB-injected (g, h, j) monkeys. Arrows in (h) indicate an a-synuclein-positive neurite. Scale bars: 5 mm (C, striatum), 250 ?m (C, SNpc), 80µm (f) and 20µm (f, inset). Non-injected monkeys, N = 4; LB-injected-monkey/saline, N = 1; LB-injected-monkey/MPTP, N = 1. When appropriate, statistical analyses were performed with one-sample Student’s t-test and Chi-squared analysis.