Projet ANR-14-CE15-0003 – BIP-Li7 : Réponse thérapeutique au Lithium dans les troubles BIPolaires de l’humeur et Imagerie Spectroscopique par RMN du Lithium-7 intracérébral à 7 Tesla
Programme : Innovation biomédicale (DS0404) 2014
Année de financement : 2014
Coordinateur du projet : Monsieur Frank Bellivier (INSERM UMR-S1144 - VariaPsy Variability of the Response to Psychotropic Drugs)
Partenaires : Divers public; Assistance Publique Hôpitaux de Paris; Divers public; Laboratoire public; Laboratoire public
Montant : 384187.0 euros
Date de début : 2014
Durée : 48 mois
Résumé : Le trouble bipolaire (TBP) est une pathologie psychiatrique définie par la récurrence d’épisodes dépressifs et maniaques. Il est la 7e cause de handicap, principalement en raison d’un fort taux de rechute (80% de rechute, 2 ans après un épisode majeur) et d’un handicap fonctionnel à long terme (2 ans après un épisode majeur, seulement 48% des patients en rémission fonctionnelle). Le Lithium (Li) est le traitement de référence pour la prévention des rechutes avec une proportion significative de patients asymptomatiques pendant de nombreuses années. Cependant, une proportion importante des patients ne répondent pas ou partiellement, sans que l’on sache prédire quel patient va répondre avant deux ans de traitement. Ainsi, des progrès importants sont attendus dans les domaines suivants : (i) identification de biomarqueurs prédictifs de la réponse au Li, (ii) mécanismes de transport du Li au travers des membranes cérébrales et (iii) mécanismes d’action du Li dans les TBP.
L’imagerie par résonance magnétique nucléaire (RMN) est une technique d’imagerie médicale en constante évolution permettant l’exploration non-invasive des processus physiologiques et biochimiques du rongeur à l’homme en conditions normales ou pathologiques. Récemment, le développement de scanners à très hauts champs magnétiques offre la possibilité de détecter et imager des noyaux tels que le Lithium-7 (7Li) in vivo avec des sensibilités sans précédent. NeuroSpin (CEA/DSV/I2BM) est une plateforme d’imagerie RMN à haut champ magnétique ainsi qu’un centre de recherche en neurosciences dédié aux nouvelles approches d’imagerie cérébrale pour la recherche translationnelle et les neurosciences cognitives.  Sur la base de données obtenues chez l’animal et de données préliminaires chez l’homme, il paraît licite d’envisager que la concentration de Li dans certaines régions cérébrale ainsi que sa distribution cérébrale, jouent un rôle dans la réponse thérapeutique. 
A notre connaissance, il s’agit du premier projet se proposant de décrire la distribution cérébrale du Li chez des patients BP (n=30) traités par Li à l’aide de la spectroscopie RMN du 7Li (7Li-SRM) à 7 Tesla. Une étude exploratoire testera l’association entre la réponse au Li et la distribution cérébrale du Li. La réponse au Li sera évaluée en utilisant des critères stricts (Echelle d’Alda). Des patients présentant une excellente réponse au Li (n=15, score Alda = 7 ou plus) ou une réponse partielle (n=15, score Alda inférieur à 7) seront comparés. Deux centres experts BP de la région parisienne seront chargés du recrutement. 
En parallèle, nous conduirons deux étude expérimentales : (1) une étude préclinique chez le rat traité chroniquement au Li afin (i) de corréler les concentrations cérébrales en Li mesurées in vivo par 7Li-SRM et par dosage ex vivo de Li sur extraits tissulaires dans différents régions cérébrales;  et (ii) pour évaluer les éventuelles co-variations du Lithium cérébral avec d’autres psychotropes fréquemment co-administrés chez les patients BP, (2) une étude in vitro visant à explorer les mécanismes d’échange du Li entre le sang et le parenchyme cérébral au travers des deux principales barrière : (i) la barrière hémato-encéphalique à l’aide de cultures de cellules endothéliales cérébrales (hCMEC/D3) et (ii) la barrière hémato-liquidienne (LCR) à l’aide de cellules humaines de plexus choroïdes (HIBCPP).
Notre consortium est composé d’experts dans des domaines complémentaires et nécessaires à la réalisation de ce projet de recherche translationnelle. Ce projet s’inscrit dans le contexte du développement d’une médecine personnalisée dans les TBP. Les retombées escomptées incluent l’identification : (i) des régions cérébrales impliquées dans la réponse au Li, (ii) des paramètres d’une étude de grande envergure visant à tester la valeur prédictive des biomarqueurs suggérés dans cette étude et (iii) des mécanismes d’action de transport et d’action du Li.