Projet ANR-06-PHYS-0029 – RENAL PROLIF MODES : Proliférations cellulaires distinctes dans la regeneration ou la détérioration rénales
Programme : Physiopathologie des maladies humaines (Physio) (PHYSIO) 2006
Année de financement : 2006
Coordinateur du projet : INSERM - DÉLÉGATION RÉGIONALE PARIS V (INSERM - Délégation régionale Paris V)
Partenaires : Institut national de la santé et de la recherche médicale; Institut Pasteur
Montant : 320000.0 euros
Date de début : 2007
Durée : 36 mois
Résumé : RESUME PROJET – Contexte scientifique et objectifs:"La réduction néphronique due à des lésions rénales entraîne une croissance compensatrice des néphrons restants. Cette croissance compensatrice peut conduire au développement progressif de lésions rénales culminant dans le développement d'une insuffisance rénale terminale. Comprendre la physiopathologie de cette progression représente le premier pas vers l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques.
Des études récentes suggèrent un rôle clé d'une prolifération cellulaire dérégulée dans la détérioration rénale. L'utilisation de modèles murins a montré que la réduction néphronique induit deux vagues successives de prolifération: la première pendant la période de croissance compensatrice alors que la seconde, plus tardive, déclenche le processus lésionnel. Des études récentes indiquent que des programmes génétiques contrôlent ces deux types d'événements prolifératifs. Cependant, les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués restent très largement méconnus.
RESUME PROJET – Description:"Nous utiliserons des modèles expérimentaux d'attentes rénales chez des animaux génétiquement modifiés pour disséquer les mécanismes moléculaires engagés lors de la prolifération cellulaire tubulaire qui déterminent le devenir des reins agressés vers la régénération bénéfique ou la formation de lésions.
Les principaux objectifs scientifiques et les stratégies utilisées sont les suivants :
Identifier les médiateurs de la prolifération qui conduisent à régénérer ou a détériorer : nous avons récemment montré que l'activation de la voie de l'EGF est impliquée dans le déterminisme des lésions rénales (Investigateur 1). Nous identifierons les acteurs impliqués dans ce processus (ligands et isoformes de l¿EGF-R). Dans un second temps, nous étudierons les cibles moléculaires en aval qui transmettent les effets mitogéniques dans les deux phases de prolifération. En particulier, nous ciblerons le rôle joué par la protéine 24p3. En parallèle, une analyse de transcriptome sera conduite sur des cellules proliférantes (microdissection laser) afin d'identifier les gènes spécifiques des deux phases de prolifération.
Elucider les événements cellulaires morphogénétiques qui rendent compte du devenir des structures tubulaires lors de la régénération versus le développement lésionnel : nous avons montré que l'élongation tubulaire pendant le développement  était gouvernée par une polarisation planaire intrinsèque des cellules tubulaires qui dirige une division cellulaire orientée (OCD, oriented cell division) (Investigateur 2). Nous chercherons à déterminer si l'OCD contrôle la géométrie des structures tubulaires durant les deux phases de prolifération (analyse clonale rétrospective et mesure de l'orientation des mitoses). Nous disséquerons les mécanismes moléculaires qui contrôlent l'OCD dans les structures épithéliales. En particulier, le rôle du flux urinaire, du cytosquelette et de la voie Wnt non-canonique sera étudiés par des approches complémentaires in vitro et in vivo.RESUME PROJET – Resultats attendus:"Notre projet propose d'exploiter des modèles expérimentaux de lésions rénales chez des animaux génétiquement modifiés. Nos approches disséqueront les événements moléculaires impliqués dans les processus de régénération et de détérioration du parenchyme rénal.
L'identification des médiateurs contrôlant la proliferation lors du processus de régénération ou au contraire de détérioration rénal devraient permettre de découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques.
L'étude du phénomène de polarité cellulaire planaire devrait nous éclairer sur la compréhension des mécanismes moléculaires qui gouvernent la géométrie des structures tubulaires lors de situations pathologiques et conduire à l'identification des médiateurs clés qui contrôlent l'élongation et/ou la dilatation tubulaire.
L'ensemble de ces résultats devrait nous permettre d'identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques susceptibles d'améliorer