Projet ANR-08-BLAN-0095 – iPolycomb : Polycomb proteins and genome organization
Programme : Blanc (BLANC) 2008
Année de financement : 2008
Coordinateur du projet : CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION REGIONALE LANGUEDOC-ROUSSILLON (CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION REGIONALE LANGUEDOC-ROUSSILLON)
Partenaires : Centre national de la recherche scientifique
Montant : 725000.0 euros
Date de début : 2009
Durée : 48 mois
Résumé : La régulation épigénétique de l'expression génique est essentielle pour le déploiement des programmes développementaux et pour la maintenance des destinées cellulaires. Les gènes des groupes Polycomb et trithorax (PcG et trxG) ont été découverts chez la drosophile comme des répresseurs et des activateurs des gènes Hox, qui codent pour des facteurs de transcription jouant un rôle essentiel dans la mise en place de l'axe antéropostérieur de l'embryon. Ces protéines ont ensuite été montrées capables de former des complexes multimériques qui sont requis pour la maintenance de la mémoire cellulaire de l'état d'expression des gènes Hox, tel qu'il a été déterminé par l'action des facteurs de transcription au début de l'embryogenèse. Ces facteurs agissent via des éléments d'ADN régulateurs appelés PREs et TREs, qui transmettent la mémoire épigénétique des états chromatiniens. Les protéines PcG et trxG ont été aussi identifiées chez les vertébrés, où elles ont été montrées capable de réguler les gènes Hox, ainsi que la prolifération cellulaire et le maintien des cellules souches embryonnaires et adultes. Ces protéines interviennent aussi dans l'inactivation du chromosome X et l'empreinte parentale chez les mammifères. Des disfonctionnements dans l'expression de ces facteurs ont été mis en relation avec l'émergence de plusieurs formes de cancer. Ces rôles multiples ont stimulé un grand nombre de recherches visant à déterminer leur mécanisme d'action et à découvrir d'éventuelles nouvelles fonctions biologiques. Les protéines du PcG et du trxG forment des complexes qui ont des activités spécifiques. Certains membres sont des enzymes à activité histone méthyltransférase, capables de diriger leur activité sélectivement sur la lysine 27 de l'histone H3 dans le cas du PcG et sur la lysine 4 du même histone pour les trxG. D'autres complexes se lient spécifiquement à ces histones modifiées. D'autre part, nous ne savons pas comment ces facteurs sont recrutés sur l'ADN. Une fois recrutées sur l'ADN, les protéines du PcG semblent former des structures de chromatine d'ordre supérieur, notamment des compartiments nucléaires nommés « PcG bodies « ou « corps Polycomb ». Ces structures semblent contribuer à la répression génique et nos études passées ont montré que différents PREs peuvent se regrouper dans le noyau cellulaire pour renforcer la répression génique. À l'heure actuelle, nous ne connaissons pas la fréquence de ces processus de regroupement et leur importance générale pour les gènes cibles des facteurs du PcG. Des études récentes ont montré la distribution des protéines du PcG et leurs marques histones associées, chez la drosophile, l'homme, la souris et chez la plante Arabidopsis thaliana. Une observation surprenante commune à toutes ces études est que les protéines du PcG se lient à des nombreux gènes codant pour des facteurs de transcription, ce qui suggère qu'une des fonctions primordiales de ces protéines est de réguler des voies transcriptionnelles. Mais nous ne comprenons pas comment ces régulations ont lieu dans chaque tissu et type cellulaire, et ce travail d'action tissulaire-spécifique reste entièrement à faire. De plus, il y a des différences substantielles dans la distribution des facteurs du PcG et surtout dans la marque de lysine 27 triméthylée associée à ces facteurs. Alors que cette marque est souvent distribuée dans des grands domaines multigéniques chez la drosophile et les vertébrés, elle est confinée dans des petits domaines contenant un seul gène chez Arabidopsis. Le rôle des protéines du PcG dans le cancer, bien qu'établi et important, demeure tout autant peu compris. Ces protéines régulent chez les mammifères un locus clé pour le contrôle de la prolifération, le locus INK4A-ARF et, chez la drosophile, notre équipe a mis en évidence une régulation PcG dépendante du gène codant pour la Cycline A. La compréhension de la fonction des protéines du PcG dans la prolifération cellulaire et dans le cancer est donc un objectif