Projet ANR-15-CE16-0006 – MAD5 : Validation de MT5-MMP comme nouvelle cible thérapeutique dans la maladie d'Alzheimer et mécanismes d'action
Programme : Exploration du système nerveux dans son fonctionnement normal et pathologique (DS0407) 2015
Année de financement : 2015
Coordinateur du projet : Monsieur Santiago RIVERA (Neuorbiologie des Interactions Cellulaires et Neurophysiopathologie  AMU-CNRS)
Partenaires : Laboratoire public; Laboratoire public
Montant : 458685.0 euros
Date de début : 2015
Durée : 36 mois
Résumé : Notre objectif global est de mieux comprendre certaines des voies protéolytiques opérant dans l’amyloïdogenèse et la neuro-inflammation, des processus clés de la neurodégénérescence et le déclin cognitif dans la maladie d'Alzheimer (MA). La MA est la maladie neurodégénérative la plus dévastatrice avec un fardeau socio-économique majeur qui est accentué par l'absence de traitements efficaces. Malgré une variété de thérapies actuellement à l'étude, la découverte d'un remède ne semble pas être à la portée à ce stade. Il y a donc urgence à identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et à améliorer notre compréhension des mécanismes phsyiopathologiques sous-jacents. C’est dans ce contexte que le projet de MAD5 cherche à établir des liens fonctionnels entre l’amyloïdogenèse et à la neuro-inflammation dans les différents stades de la maladie. À cette fin, deux laboratoires du CNRS de Marseille et Sophia-Antipolis, leaders dans leurs domaines respectifs et avec des compétences complémentaires, ont uni leurs forces pour développer le projet MAD5 dans le cadre d'une collaboration déjà existante. Ensemble, nous avons généré ces trois dernières années des données préliminaires qui ont été soumises pour publication et qui constituent la base de MAD5. Nous avons ainsi, démontré, dans des modèles cellulaires et in vivo de la MA, en particulier dans des souris transgéniques (Tg), qu'une métalloprotéinase matricielle M(MP) contribue au clivage amyloïdogénique de la protéine précurseur de l'amyloïde (APP), ainsi qu’à la réponse pro-inflammatoire associée. Cela nous pousse à émettre l'hypothèse que cette MMP pourrait contribuer à la pathogenèse de la MA et donc être une nouvelle cible thérapeutique potentielle. Afin de valider davantage ces hypothèses et mieux comprendre les mécanismes d'action sous-jacents, nos objectifs spécifiques sont les suivants:
1. Évaluer l'impact de la déficience en cette MMP sur la pathogenèse et le déclin cognitif chez des souris qui développent certains symptômes de la MA.
2. Évaluer l'impact de la déficience en cette MMP sur la neuro-inflammation et les mécanismes d'action sous-jacents.
3. Évaluer les interactions fonctionnelles de cette MMP avec l’APP et d’autres éléments clés du processus amyloïdogénique.
La principale originalité de MAD5 est que nous dévoilons un nouvel élément important du puzzle protéolytique qui ouvre de nouvelles voies de recherche sur les mécanismes de pathogenèse dans la MA. Ces voies peuvent être complémentaires et / ou alternatives à celles classiquement étudiées jusqu'à présent.
L'impact attendu de MAD5: 1) Identifier de nouvelles voies moléculaires qui contribuent à la pathogenèse, et conduire à terme à des stratégies thérapeutiques innovantes sans les effets secondaires des inhibiteurs traitements actuels à l'étude. 2)  Identifier cette MMP comme une protéase importante dans le métabolisme de l’APP qui devrait nous aider à mieux comprendre le rôle amyloïdogénique de l'APP. 3) Améliorer notre connaissance des interactions entre neuro-inflammation et amyloïdogenèse, qui est encore une question majeur non résolue dans la MA. 4) Identifier un nouvel axe de signalisation moléculaire qui pourrait être cruciale pour la compréhension de la neuro-inflammation dans la MA et d'autres maladies neurodégénératives. 5) Mettre en œuvre et valider des outils moléculaires qui pourraient être utilisés en tant que modèles pour des agents susceptibles de modifier l'activité / interactions de la MMP objet d'étude.
À tous les égards, et à notre connaissance, MAD5 a peu de concurrents dans le monde à ce stade, et notre consortium est idéalement placé pour mener des recherches actuelles et futures sur la validation d'une nouvelle cible thérapeutique prometteuse dans la MA.