Projet ANR-12-BS07-0006 – BIBI-CHEMAP : Chélates bifonctionnels pour la complexation d’émetteurs alpha : conception, synthèse et radiomarquage
Programme : Blanc - SIMI 7 - Chimie moléculaire, organique, de coordination, catalyse et chimie biologique (Blanc SIMI 7)
Année de financement : 2012
Coordinateur du projet : Monsieur Bernard BOITREL (Sciences Chimiques de Rennes)
Partenaires : Centre de Recherche en Cancérologie Nantes - Angers; Chimie, Électrochimie Moléculaires et Chimie Analytique; Institut des Sciences Chimiques de Rennes
Montant : 429997.0 euros
Date de début : 2012
Durée : 36 mois
Résumé : Ciblage de maladies à cellules isolées par des complexes alpha-émetteurs de bismuthLes émetteurs alpha présentent la propriété de libérer une grande énergie (destructrice) sur une très petite distance de l’ordre de 5 cellules. Nous cherchons donc à concevoir des chélates capables de transporter un de ces éléments (le bismuth) à proximité de cellules à détruire, responsables de pathologies variées. La rapidité de complexation du bismuth ainsi que celle du ciblage sont donc deux facteurs critiques.
Préparation de vecteurs alpha pour l’éradication de maladies à cellules isolées et/ou circulantes.Les grosses masses tumorales peuvent être actuellement traitées par des vecteurs émetteurs béta qui ne conviennent pas du tout pour le traitement de maladies à cellules isolées. Pour ces pathologies, il faut employer des émetteurs alpha, plus énergétiques sur un court rayon d’action. Notre but est de préparer des vecteurs pour ces pathologies, spécifiques de l’élément à encager qui est le bismuth. Une seconde voie d’application consiste à encager son précurseur radioactif.
Conceptions de molécules chélatantes spécifiques du couple bismuth/plombL’idée d’amener une molécule toxique près de sa cible (le ciblage) n’est certes pas nouvelle. Cependant il faut constater que dans le cadre des éléments radioactifs, quelque soit l’élément considéré, les mêmes ligands pratiquement « passe-partout » sont utilisés. Nous pensons que cela représente le point de blocage principal. En effet, selon les caractéristiques radioactives de l’élément considéré, un ligand spécifique doit être utilisé et donc conçu. La nature de ce ligand dépendra bien évidemment de la chimie de coordination de l’élément à véhiculer. C’est la stratégie que nous avons décidé d’appliquer. De plus, dans le concept de pré-complexer le parent radioactif afin de disposer de plus de temps pour véhiculer son fils radioactif, qui reste le véritable agent toxique, il faut concevoir et préparer un ligand qui prend en compte les caractéristiques (obligatoirement différentes) de l’élément père et de l’élément fils. Cette molécule coordinante représente donc inévitablement un compromis, mais un compromis calculé.De plus, lors d’un traitement radioactif, et ce quelque soit l’élément considéré, il est inclus dans une chaîne de désintégration. Ce qui signifie que divers éléments vont être générés par les réactions de désintégration avec quelques fois des temps d’existence tout à fait différents, compris entre quelques secondes et quelques jours !!. La thérapie qui utilise donc un élément radioactif doit prendre en compte ces éléments. Cela représente le deuxième point fort de notre stratégie. Nous étudions et considérons la chimie de coordination de pratiquement tous les éléments de la chaîne de désintégration du bismuth et avons synthétisé une série de chélates qui complexent la majorité de ces éléments. Cela devrait minimiser une contamination radioactive non désirée et ciblée.
Résumé de la soumission : L’alpha-radioimmunothérapie (alpha-RIT) représente une modalité thérapeutique naissante pour le traitement de tumeurs. Contrairement aux émetteurs beta l’énergie des émissions alpha est directement déposée sur une très courte distance, de l’ordre de une à cinq cellules de rayon d’action (40–100 micro-m), ayant pour résultat un transfert d'énergie linéique élevé. Ce très court rayon d’action limite la toxicité au tissu normal à proximité de la tumeur. En tant que tels, les émetteurs alpha sont pressentis comme idéaux pour le traitement spécifique de petites tumeurs, d'une maladie disséminée, ou d'une maladie micrométastasique. Les émetteurs alpha actuellement à l'étude pour des applications de RIT incluent : 212Bi (t 1/2 = 60.6 minutes), 213Bi (t 1/2 = 45.6 minutes), et 211At (t 1/2 = 7.2 heures). Bien que des ligands non aromatiques comme le CyDTPA ou le DOTA soient connus pour complexer le bismuth depuis plus de 25 ans, ils ne sont toujours pas validés dans des applications cliniques. Qui plus est, l’approche dite du générateur « in-situ » pourrait être décisive. Ce concept doit être développé afin de palier le court temps de demi-vie du bismuth 213, et est basé sur la complexation initiale du parent radioactif du bismuth 212, le plomb 212, qui possède une période de l’ordre de 11 heures. Ainsi, il serait possible de générer l’émetteur alpha in situ, selon une émission beta du plomb, et ce tout en décuplant artificiellement la période de l’émetteur alpha, le bismuth 212.Notre projet, articulé en quatre volets dont la prise de risque est graduelle, étudie le comportement de nouveaux agents chélatants de deux types pour la complexation des isotopes chauds du bismuth et du plomb avec comme pré-requis, une complexation rapide et une inertie cinétique en milieu physiologique.Selon le premier volet, seront étudiées deux familles de chélates, macrocycles de type porphyrine (PM) et macrocycles de type tetraaza (4NM) pour la complexation des atomes de bismuth et de plomb. A ce stade, seule la complexation « froide » sera étudiée. Ainsi ces deux familles d’azamacrocycles respectivement insaturés et saturés, ont la propriété commune de complexer le bismuth. Une telle approche, relative à des chimies de synthèse variées n’est possible que par la réunion des deux partenaires du projet géographiquement proches (Rennes et Brest), et se justifie de par le nombre, la complémentarité et la variété de chélates.Dans un second temps, l’insertion de 213Bi et 212Pb dans les chélates monotopiques de première génération sera validée par le partenaire 3.Dans le troisième volet, nous nous attacherons à concevoir de tous nouveaux ligands spécifiques dédiés au générateur in-situ Pb/Bi. Ce volet sera réalisé en fonction des meilleurs candidats issus de premier volet. Cette stratégie qui souligne plus encore la complémentarité entre les différentes chimies de synthèse vise à développer des nouveaux ligands ditopiques de type PM-4NM.Enfin, dans un quatrième temps, nous développerons deux voies de vectorisation, la deuxième devant être considérée comme voie de replis. Nous envisagerons donc tout d’abord une vectorisation classique selon laquelle le complexe radioactif sera vectorisé soit par un anticorps monoclonal. Une seconde voie de secours sera également étudiée et consiste à utiliser un haptène comme molécule de ciblage. Des tests de stabilité, biodistribution et cytotoxicité envers des cellules cancéreuses seront effectués par le partenaire 3.La proximité géographique et la collaboration existante des chimistes organiciens et de coordination ainsi que des biologistes permettront une rétro-interaction permanente entre le chélate initial et le chélate bifonctionnel visé pour une possible application en médecine nucléaire. De plus, une interaction directe avec l’Institut des Eléments Trans-Uraniens (ITU) à Karlsruhe garantit l’accès aux isotopes radioactifs nécessaires à ces travaux.
Résultats : Le cahier des charges de la possible application d’une telle thérapie est sévère pour le chimiste de coordination. En effet, il nous a fallu préparer des complexes stables mais surtout qui se forment de façon très rapide, dans des solutions les plus proches possible des liquides physiologiques et à température ambiante. Pour ce faire, nous avons dû étudier au niveau fondamental la chimie de coordination de ces éléments (ceux de la chaîne de désintégration du bismuth) appliquée à un type de ligand bien particulier : la porphyrine. Qui plus est, il ne s’agit pas d’une simple porphyrine mais d’une variante qui possède un « habillage » bien particulier pour lequel nous avons déposé un brevet.
Si l’application finale de ces molécules reste la mise au point d’une alpha-radioimmunothérapie des maladies à cellules circulantes, la chimie de coordination développée en amont permet d’ores et déjà d’envisager de possibles applications dans des domaines d’applications aussi différents que le domaine des molécules bistables ou interrupteurs moléculaires. Cette étude a également permis d’apporter un éclairage et des connaissances tout à fait nouveaux sur les mécanismes fondamentaux qui conduisent à la formation d’un complexe au sens général du terme.
Cela devrait conduire à moyen terme à de toutes nouvelles collaborations internationales avec des groupes de renommée internationale travaillant sur la chimie de coordination des porphyrines.
Perspectives : Ce projet souligne l’importance de la conception de molécules à tâches dédiées spécifiquement développées pour un but précis. Dans le domaine de la mise au point de nouvelles thérapies basées sur la chimie de coordination, force est de constater que cette stratégie est trop rarement appliquée.
Elle pourrait l’être de façon beaucoup plus usuelle et bien évidemment en acceptant d’en fournir les moyens financiers, dans les deux domaines primordiaux que sont la médecine et l’environnement. En effet, dans ce dernier exemple, nous savons pertinemment que de graves problèmes environnementaux sont dus à des polluants que nous ne sommes pas capables de fixer et d’éliminer sélectivement. De même, en médecine, des molécules théragnostiques variées sont élaborées à partir de la coordination d’éléments chimiques divers et ce de façon non optimisée. La encore, un ciblage précis de molécules dédiées serait très favorable à une plus grande efficacité des molécules, et donc finalement à moindre coût.
Publications et brevets : Depuis le début de ce projet, les résultats probants au niveau de le chimie de synthèse et de coordination a donné lieu à:
- 2 publications à fort facteur d'impact dans Chem. Eur. J. publiées par P1 Rennes
- Un brevet national (avec extension internationale en cours) obtenu par P2 Brest
Ces trois productions scientifiques majeures sont accompagnées de presqu'une dizaine de communications orales et par affiche dans des congrès nationaux. Ces communications, bien que minimales au niveau antériorité scientifique sont très efficaces pour l'information d'un public plus large.