Projet ANR-08-MNPS-0019 – MemCodeADMice : Représentation mnésique altérée chez la souris transgénique modèle de la maladie d'Alzheimer.
Programme : Maladies Neurologiques et Psychiatriques (MNP) 2008
Année de financement : 2008
Coordinateur du projet : CNRS - DELEGATION  AQUITAINE LIMOUSIN (CNRS - DELEGATION  AQUITAINE LIMOUSIN)
Partenaires : Centre national de la recherche scientifique; Centre national de la recherche scientifique; Université de Bordeaux
Montant : 492785.0 euros
Date de début : 2009
Durée : 36 mois
Résumé : La plus part des études impliquant des modèles de souris transgéniques sont consacrées aux différents aspects de la pathologie Alzheimer afin de comprendre les processus moléculaires et cellulaires conduisant à la mort de ces cellules. Par contre aucune étude ne décrit l'effet précoce des mutations sur les fonctions cellulaires en particulier le codage de l'information dont la perturbation se traduit par les déficits mnésiques déclarant la maladie. Pourtant ces descriptions in vivo, qualitatives et temporelles de ces désordres dus à certains disfonctionnements de la synapse, pourraient indubitablement nous aider à faire le lien entre les niveaux sub/cellulaires et cognitifs/mnésiques de la maladie. Nous nous proposons donc d'aborder cette démarche en enregistrant l'activité unitaire des neurones, et accessoirement l'EEG, de l'hippocampe première cible des plaques amyloïdes, et qui supporte la fonction mnésique, sur une ligné de souris transgéniques exécutant des opérations mnésiques. L'élément clé de ce projet est l'état comportemental de l'animal au cours duquel  l'enregistrement unitaire a lieu. Nos résultats préliminaires montrent en effet que le seul phénomène saillant observable chez des souris non-motivées, à savoir l'expression des cellules de lieux, n'est pas modifié de manière sensible chez les souris mutantes. Il s'agit dl'un phénomène robuste qui, par exemple, résiste même à une délétion des récepteurs NMDA. Par contre, ces mêmes résultats préliminaires montrent aussi qu'il suffit que la souris soit engagée dans un comportement orienté et élaboré tel qul'un apprentissage dont la consigne varie, pour assister chez les mutantes à une perte de la flexibilité de la décharge neuronale que l'on observe chez les contrôles sous la forme d'un « remapping ».  Sur cette base nous avons conçu les trois études suivantes:
Etude 1. Enregistrement unitaire des cellules pyramidales de l'hippocampe chez des souris mutantes APP et contrôles, âgées de 17 à 18 mois, pendant  une tâche mnésique à caractère épisodique et contextuel.
Etude 2. Répétition de l'étude 1 chez des souris APP/PS1 afin de vérifier la robustesse et la généralité du phénomène. Ces mutantes dont le phénotype est sévère seront étudiées à l'âge de 6 mois. 
Etude 3.  Répétition de l'étude 1 chez des souris APP jeunes visant (a) à dater l'apparition de la perte de flexibilité, tout en  (b)  conduisant  en parallèle une analyse biochimique des phénomènes précoces susceptibles d'être responsable de l'augmentation d`Abeta soluble ou insoluble, dans le but d'établir s'il y a ou non co-occurrence de a et b. 
 Tout d'abord ce travail constituera une première étude intégrée des niveaux sub cellulaire, cellulaire et physiologique.
Plus précisément, nous attendons 
Etude 1. une confirmation de la perte de flexibilité s'exprimant autant au niveau de l'activité des cellules qu'au niveau comportemental, 
Etude 2. la généralité du phénomène, confirmating sa relation avec la pathologie de l'amyloid,
Etude 3. sa datation et sa mise en relation avec des phénomènes moléculaires à la synapse, qui ainsi identifiés constitueront de bons candidats en tant que cibles pharmacologiques ou éléments de diagnostique précoces.