Projet ANR-07-PRIB-0009 – IRIstop : Utilisation du TRO40303 pour limiter les lésions liées aux ischémies / reperfusions cardiaques ou cérébrales
Programme : Recherche et innovation en biotechnologie (RIB) 2007
Année de financement : 2007
Coordinateur du projet : TROPHOS (TROPHOS)
Partenaires : Institut national de la santé et de la recherche médicale; PME; Université Paris Descartes
Montant : 937103.0 euros
Durée : 24 mois
Résumé : Le projet vise à compléter les études nécessaires permettant de tester le potentiel clinique de TRO40303 pour arrêter ou prévenir les lésions liées au phénomène de l'ischémie reperfusion.
Les études précliniques devront déterminer la dose minimale efficace de TRO40303 et la fenêtre thérapeutique du TRO40303 seront menées sur des modèles animaux de lésions liées à l'ischémie reperfusion cardiaque et cérébrale, la preuve du concept ayant déjà par ailleurs été réalisée dans un modèle d'occlusion coronaire chez la souris. En plus de ces études d'efficacité, Trophos et ses partenaires réaliseront également les études précliniques réglementaires nécessaires à l'obtention d'une IMPD et à la réalisation d'un essai clinique de phase 1 chez l'homme. Il est à noter qu¿en parallèle de ce travail, Trophos réalisera par ses propres moyens le développement d¿une formulation apte à être administrée à l¿homme.
//Les accidents vasculaires cardiaques ou cérébraux sont les premières causes de mortalité dans le monde. Parmis les phénomènes délétères survenant lors de ces accidents, l'ischémie est responsable de la mort d'un nombre considérable de cellules conduisant à la perte de fonction et à la dégénérescence des tissus concernés, or il n'existe aucun traitement permettant de protéger les cellules contre cette agression. Il  a été montré qu'une part non négligeable de cette mort cellulaire était due à l¿initiation du mécanisme d'apoptose et ce par la voie dite mitochondriale notamment par la perméabilisation des membranes mitochondriales (MMP). TRO40303 est une molécule anti-apoptotique dont le mécanisme d'action supposé est l'inhibition de la MMP (produit First in class)  et favorisant la survie des neurones in vitro dans des conditions de déprivation trophique ainsi que la survie des cardiomyocytes in vitro dans des conditions d¿ischémie-reperfusion. Il existe de nombreuses molécules en développement visant à limiter les dégâts occasionnés par ces phénomènes d¿ischémie reperfusion mais seules 2 à notre connaissance présentent un mécanisme d¿action anti-apoptotique clairement identifié et a priori aucune ne vise la mitochondrie qui semble être la cible de TRO40303.//Trophos : propriétaire du produit, connaissance et historique du produit, possède la chimie du produit.
U841 : expertise dans le domaine de l¿ischémie reperfusion cardiaque.
EA 2510 : expertise dans le domaine de l¿ischémie reperfusion cérébrale. 
//Au début du projet
 Une synthèse du produit satisfaisant les Bonnes Pratiques de Fabrication est déjà au point.
10 kg de TRO40303 BPF ont déjà été produits pour la réalisation des expériences proposées.
Une formulation i.v. à base de B cyclodextrine est mise au point.
La preuve de concept in vitro de l¿activité cardioprotectrice du produit a déjà été obtenue.
La preuve de concept in vivo de l¿activité cytoprotectrice du produit a été obtenue dans les modèles suivants:
        Axotomie du nerf facial chez le rat.
        Ischémie / Reperfusion cardiaque chez la souris.
Principales étapes
Détermination de la dose et de la fenêtre thérapeutique
Validation du potentiel de la molécule dans un modèle d¿ischémie reperfusion cérébrale.
Détermination de la marge de sécurité.
Obtention de l¿accord des autorités réglementaires pour la réalisation d¿un essai de phase I chez l¿homme.
Obtention des résultats de pharmacocinétique et de sécurité chez l¿homme.
Livrable(s) en fin de projet
Publication du mécanisme d¿action suite aux expériences in vitro.
Publication des résultats d¿efficacité suite aux expériences in vivo.
Rédaction et dépôt auprès des autorités réglementaires d¿une IMPD (Investigational Medicinal Product Dossier).
Rédaction et dépôt auprès des autorités réglementaires d¿un protocole pour l¿essai de phase I chez l¿homme.
Publication des résultats de l¿essai de phase I chez l¿homme.
//Trophos est déjà propriétaire de 2 brevets couvrant la chimie ainsi que les différentes applications thérapeutiques de la molécule TRO40303.
Dans le ca