Projet ANR-11-BSV3-0020 – INFHOM : Immunité pro-inflammatoire et homéostasie intestinale
Programme : Blanc - SVSE 3 - Microbiologie, immunologie, infectiologie (Blanc SVSE 3)
Année de financement : 2011
Coordinateur du projet : Monsieur Gerard Eberl (INSTITUT PASTEUR)
Partenaires : Institut Pasteur
Montant : 600000.0 euros
Date de début : 2012
Durée : 48 mois
Résumé : Le rôle de l'immunité inflammatoire dans l'équilibre intestinalComprendre l'inflammation, cette force vive du système immunitaire nécessaire à contrôler l'immense flore microbienne qui vit au sein de notre intestin. Comprendre la rupture de l'équilibre qui mène à la maladie inflammatoire de l'intestin.
Vers de nouvelles voies préventives et thérapeutiques contre les maladies inflammatoires de l'intestinLes maladies inflammatoires de l'intestin, telles que la maladie de Crohn et la colite hémorragique, touche plus de 1% de nos populations. Les traitements actuels sont basés sur une suppression partielle de l'immunité, les antibiotiques ou la chirurgie. Nous visons à comprendre comment l'équilibre intestinal se rompt et ouvre la voie à la maladie inflammatoire, afin de développer des approches thérapeutiques et préventives spécifiques et mieux tolérées.
Etude du développement et de la régulation des cellules pro-inflammatoires RORgt+Le modèle de choix pour l'étude des maladies inflammatoires de l'intestin est la souris. Nous avons développé des modèles de souris permettant de suivre les cellules pro-inflammatoires RORgt+, ainsi que de les isoler ou les éliminer, afin de mesurer leur impact sur la progression de la maladie inflammatoire.
Résumé de la soumission : Il fut découvert en 2003 que l'IL-23, plutôt que l'IL-12, induit l'autoimmunité inflammatoire dans différents modèles murins de pathologies humaines, telles que l'encéphalite expérimentale autoimmune. Deux ans plus tard, il fut montré que l'IL-23 provoque la génération de cellules T pathogéniques produisant l'IL-17, appelées cellules Th17. Une littérature grandissante démontre maintenant que la fonction naturelle des cellules Th17, plutôt que d'induire l'autoimmunité, réside dans la défense des muqueuses contre les infections bactériennes, fongiques et virales. Les cellules Th17 sont enrichies dans l'intestin, où elles sont efficacement induites par les bactéries symbiotiques telles que les bactéries segmentées filamenteuses (SFB), en l'absence apparemment d'infection et de pathologie inflammatoire. Pour cette raison, nous avons suggéré que les cellules Th17, qui produisent également l'IL-22 critique pour la défense des épithéliums, sont nécessaires au maintien de l'homéostasie intestinale avec l'énorme microbiote symbiotique. En accord avec ce concept, nos données récentes démontrent que les souris déficientes en l'immunité de type 17, par suite d'une baisse du confinement microbien, sont hautement susceptibles au développement de colites sévères. De plus, nous trouvons qu'une population de cellules lymphoïdes innées (ILCs) exprime de façon constitutive l'IL-17 ainsi que la majorité de l'IL-22 intestinale. Le développement et l'activité des ILCs anticipent la colonisation bactérienne de l'intestin, et s'amplifient pendant l'infection et la colite. Ce projet vise à comprendre comment le microbiote symbiotique induit et régule l'immunité de type 17 réalisée par les cellules Th17 et les ILCs, et comment ces cellules contrôlent le microbiote pendant l'homéostasie. Le projet vise ensuite à comprendre comment ce dialogue homéostatique est rompu pendant la pathologie inflammatoire, et à définir des voies thérapeutiques pour le rétablissement de l'homéostasie et la santé.
Résultats : Nous avons observé qu'un réseau de communication s'établit entre les bactéries symbiotiques de l'intestin, les cellules épithéliales, les cellules dendritiques et les cellules pro-inflammatoires RORgt+. Nous tentons à présent de comprendre le langage de ce réseau afin de le contrôler.
Perspectives : Nos travaux permettront de contrôler les cellules pro-inflammatoires de l'intestin et de les moduler lors de la maladie inflammatoire, ou afin de prévenir la maladie inflammatoire. Des inhibiteurs de RORgt sont d'ailleurs déjà en voie de développement au sein de plusieurs grandes entreprises pharmaceutiques.
Publications et brevets : A venir