Projet ANR-12-SAMA-0012 – DEPSOM : Les différentes formes de dépression – caractérisation sur des modèles animaux et rôle du sommeil
Programme : Santé Mentale et Addictions (SAMENTA)
Année de financement : 2012
Coordinateur du projet : Monsieur Jean-Marie VAUGEOIS (Centre de Recherche en Neurosciences de Lyon)
Partenaires : Centre de Recherche en Neurosciences de Lyon
Montant : 465920.0 euros
Date de début : 2012
Durée : 36 mois
Résumé : Identification de trois formes différentes de dépression chez la SourisIl existe non pas une mais différentes formes de dépression qui peuvent s’exprimer ou non avec des troubles de l’anxiété et du sommeil. Dans le but de proposer un traitement adapté qui prend en compte la diversité de ces formes de dépression, nous étudions et caractérisons notamment des lignées de souris modélisant ces différentes formes de dépression.
Identification des différentes formes de dépression sur modèles animaux – rôle du sommeilLes troubles dépressifs représentent un problème majeur de santé publique à l’échelle internationale. Les traitements disponibles aujourd'hui ne sont pas toujours efficaces pour traiter la dépression. D'autre part, la découverte de nouveaux moyens et médicaments pour traiter cette maladie est ralentie par le fait que la physiopathologie de la dépression reste mal comprise. C'est probablement parce qu'il existe non pas une, mais plusieurs formes de dépression. La dépression peut ainsi être induite par une expérience traumatique ou douloureuse et / ou par des facteurs génétiques. De plus, elle peut s’exprimer, ou non, avec  d'autres troubles tels que l'anxiété ou une altération du sommeil. Le sommeil, et en particulier le sommeil paradoxal, est en effet très souvent altéré chez les patients souffrant de dépression. Mais nous ne savons pas si ces troubles du sommeil sont associés à toutes les formes de la dépression, et s'ils sont une cause ou une conséquence de la dépression. Répondre à ces questions, et identifier les substrats moléculaires liés aux altérations du sommeil chez les patients déprimés pourraient nous permettre de trouver de nouveaux moyens de traiter la dépression. Il pourrait être envisagé en particulier de donner de nouveaux médicaments qui modulent positivement le sommeil, et notamment le sommeil paradoxal, dans le but de traiter certaines formes de dépression. Notre projet est une étude préclinique chez le rongeur nous permettant d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques permettant dans l’avenir de soigner les troubles dépressifs. Il propose d’étudier différents modèles animaux développés par notre équipe modélisant différents aspects et différentes formes de dépression associées ou non avec des troubles anxieux et de sommeil.
Caractérisation de trois modèles animaux de la dépression induite de manière génétique ou comportementalePour répondre aux objectifs que nous nous sommes fixés, nous prévoyons en premier lieu d’utiliser deux lignées de souris génétiquement sélectionnées, à savoir les souris H-TST (dépressives-anxieuses) et H-FST (dépressives-non anxieuses), modélisant des formes de dépression exprimées ou non avec des traits anxieux. En outre, nous prévoyons de comparer les résultats obtenus avec ces modèles génétiques avec un modèle induit (de résignation apprise ou learned helplessness - LH) de la dépression chez des souris « normales ». Nous avons l'intention d'étudier dans ces trois modèles 1) la réponse aux antidépresseurs classiques et de nouvelle génération, 2) le cycle veille / sommeil ainsi que la qualité de sommeil, et d’identifier dans ces modèles, et dans ces différents états de vigilance, les structures du cerveau qui pourraient être impliquées dans la dépression (réseau amygdalien-hippocampique-cortical). Nous nous intéresserons particulièrement à l'expression de marqueurs de plasticité synaptique, ainsi qu’au taux de neurogenèse hippocampique. Pour ce faire, nous prévoyons d'utiliser des procédures bien décrites de neuro-imagerie hybridation in situ et Immunohistochimie.
Résumé de la soumission : Les maladies dépressives représentent un problème de santé publique majeur dans le monde car les traitements disponibles actuellement ne sont pas toujours efficaces pour traiter la dépression. Néanmoins, la découverte de nouvelles stratégies et traitements pour soigner les maladies dépressives est limitée par le fait que la physiopathologie de la dépression reste en grande partie méconnue. Ceci est probablement dû au fait qu’il n’y a pas une forme unique, mais plusieurs formes de dépression. La dépression peut être induite par des expériences douloureuses ou traumatiques et/ou par des facteurs génétiques. Les maladies dépressives peuvent s’exprimer avec une comorbidité anxieuse ou non.Le sommeil, et en particulier le sommeil paradoxal (REM), est très souvent altéré chez les malades souffrant de troubles dépressifs. Mais la question de savoir si ces altérations du sommeil sont associées à toutes les formes de dépression, et si elles sont une cause ou une conséquence de la dépression, reste non élucidée. Répondre à ces questions, et comprendre les substrats moléculaires des modifications du sommeil chez des malades déprimés est crucial pour trouver de nouvelles stratégies pour traiter les maladies dépressives. Dans le futur, nous pourrions ainsi imaginer utiliser de nouveaux médicaments qui pourraient moduler le sommeil, et le sommeil paradoxal en particulier, pour soigner certaines formes de dépression.En tant qu’étude préclinique, notre projet a pour objectif d’étudier différents modèles animaux développés par notre équipe et représentant des aspects variés et des différentes formes de la dépression. Nous projetons en premier lieu d’utiliser deux lignées génétiques de souris, appelées H/TST (anxieuse) et H/FST (non anxieuse), modélisant les formes de dépression avec une comorbidité d’anxiété ou non. De plus, nous planifions de comparer les résultats obtenus avec ces lignées avec un modèle environnemental (renoncement appris ou LH) de dépression induite chez des souris normales. Nous programmons d’étudier dans ces trois modèles 1) leur réponse à des antidépresseurs classiques et nouveaux, 2) leur cycle veille/sommeil et la qualité de leur sommeil, 3) l’effet de la privation de sommeil paradoxal sur les symptômes dépressifs exprimés dans ces modèles et sur les structures cérébrales connues pour être impliquées à la fois dans la dépression et le sommeil paradoxal (réseau Amygdalo-Hyppocampo-Cortical). Nous sommes particulièrement intéressés par l’expression des marqueurs de plasticité synaptique comme le BDNF et Zif268 dans ces régions, comme à l’étude de la neurogenèse hippocampique. Pour ce faire, nous projetons d’utiliser des proctocoles bien décrits de neuro-imagerie (hybridation in situ, immunhistochimie) ou d’électrophysiologie in vivo, mais également des techniques innovatrices comme l’optogénétique permettant une modulation rapide et transitoire de l’activité neuronal dans les régions cérébrales cibles. Ce projet décrit toutes les expériences programmées pour résoudre les questions susmentionnées avec ces techniques.
Résultats : Depuis le démarrage de notre projet il y a 18 mois, nous avons pu vérifier que nos deux modèles génétiques de la dépression avaient, en plus de leur différence d’anxiété, des phénotypes bien distincts. La lignée de souris H-TST (dépressives-anxieuses) passait plus de temps en sommeil paradoxal que ses contrôles ou que les souris de la lignée H-FST (dépressives-non anxieuses). Elle montrait aussi une anhédonie prononcée, c’est-à-dire une absence à éprouver du plaisir dans une situation en procurant normalement, qui n’était pas observée chez les souris de la lignée H-FST. L’anhédonie, l’anxiété et une augmentation de sommeil paradoxal étant des troubles régulièrement associés dans la dépression, ces résultats montrent bien que nos deux lignées de souris modélisent des formes différentes de dépression, la lignée H-TST pouvant modéliser des formes fréquentes de dépression. Nous nous attachons maintenant à démontrer quelles sont les différences neurobiologiques entre ces deux lignées. Nous avons déjà pu montrer qu’elles répondaient différemment à certains antidépresseurs. Ce résultat pourrait aider à prédire la classe d’antidépresseurs la mieux adaptée  à utiliser en fonction de la forme de dépression dont souffre tel ou tel patient.
Perspectives : Dans les 18 mois à venir, nous déterminerons en quoi les fonctions cérébrales sont différentes dans ces deux modèles génétiques de la dépression. Grâce à ces résultats, nous pourrons déterminer de nouveaux moyens d’action pour traiter chaque type de dépression de manière différente. En plus de facteurs génétiques, la dépression peut être induite par des facteurs environnementaux conduisant à un stress majeur chez l’individu. Nous comparerons donc les résultats obtenus avec nos modèles génétiques avec un modèle induit de la dépression chez des souris « normales ».
Publications et brevets : Depuis le début de notre projet, nous avons publié un article relatant la caractérisation d’un de nos modèles historiques de la dépression dont nous ne parlons pas ici mais qui sont utiles pour servir d’étalon lors des études génétiques comme l’analyse du transcriptome. Nous préparons un second article décrivant nos deux modèles génétiques dont il est question ici. Ce second papier devrait avoir un fort impact tant nos résultats montrant la possible modélisation de différentes formes de dépression chez la Souris sont originaux.