Projet ANR-06-MRAR-0035 – OPMDDrosophilaModel : Développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour la Dystrophie Musculaire Oculopharyngée (OPMD) en utilisant un modèle drosophile
Programme : Programme Pluriannuel de Recherche sur les Maladies Rares (MRAR) (MRAR) 2006
Année de financement : 2006
Coordinateur du projet : CNRS - DELEGATION REGIONALE LANGUEDOC-ROUSSILLON (CNRS - DELEGATION REGIONALE LANGUEDOC-ROUSSILLON)
Partenaires : Centre national de la recherche scientifique
Montant : 240000.0 euros
Durée : 36 mois
Résumé : La dystrophie musculaire oculopharyngée (OPMD) est une maladie autosomale dominante caractérisée par un affaiblissement progressif et tardif des muscles releveurs des paupières, ceux impliqués dans la déglutition et des muscles des membres. L¿OPMD est une maladie rare. Elle résulte de mutations dans le gène codant la poly(A) binding protein nuclear 1 (PABPN1). Ces mutations conduisent à l¿allongement d¿un polyalanine dans la région N-terminale de la protéine. PABPN1 mutante s¿agrège sous forme d¿inclusions nucléaires dans les muscles des patients OPMD. Nous avons généré un modèle drosophile de l¿OPMD qui reproduit les caractéristiques de la maladie: dégénération progressive des muscles, défauts musculaires proportionnels au nombre d¿alanine, formation d¿inclusions nucléaires contenant PABPN1 (Chartier et al. EMBO J. 2006). Le but du projet est d¿utiliser ce modèle drosophile pour analyser les mécanismes moléculaires de l¿OPMD et pour développer des stratégies thérapeutiques novatrices.*******************Nous anlyserons le rôle dans l¿OPMD, des différentes fonctions de PABPN1 : 
- sa fonction dans la polydénylation nucléaire. Nous analyserons la polyadénylation dans les muscles affectés dans le modèle drosophile. 
- le rôle de la méthylation des arginines. La méthylation des arginines de PABPN1 présente dans les inclusions nucléaires sera analysée par des anticorps spécifiques.
- le rôle de PABPN1 localisée dans le cytoplasme. Nous avons décrit une nouvelle fonction cytoplasmique de l¿homologue drosophile de PABPN1 (Benoit et al. Dev. Cell 2005). Nous déterminerons si PABPN1 cytoplasmique peut induire des phénotypes « OPMD » grâce à des transgènes PABPN1 dépourvus de la séquence d¿import nucléaire. 
- un crible génétique basé sur la modification (suppression, augmentation) des phénotypes dans le modèle drosophile sera réalisé pour identifier de nouveaux gènes impliqués dans le processus de la maladie.
Des cribles de molécules comme agents thérapeutiques in vitro ou dans des modèles cellulaires sont possibles, cependant, l¿effet thérapeutique des molécules candidates doit ensuite être validé in vivo. Le modèle drosophile de l¿OPMD servira de premier test in vivo pour identifier des drogues d¿intérêt pour l¿OPMD. Nous utiliserons des drogues efficaces dans des modèles cellulaires ou animal de maladies à polyglutamines et des drogues qui diminuent l¿agrégation de proteines identifiées dans un modèle levure.
Des données récentes ont montré l¿intérêt thérapeutique potentiel des intrabodies: anticorps simple chaine exprimés à l¿intérieur des cellules. Nous rechecherons des intrabodies contre PABPN1 qui, après expression dans les muscles agiront comme suppresseurs des phénotypes dans le modèle drosophile de l¿OPMD.
Ce projet est réalisé en collaboration avec cinq laboratoires européens dans un réseau CE (STREP PolyALA). Notre laboratoire est le seul du réseau utilisant la drosophile. Le matériel nécessaire au projet nous est fourni par nos collaborateurs (intrabodies..).*******************Les différentes approches proposées dans le projet ont déjà été validées par des résultats préliminaires (identification de gènes suppresseurs, une molécule et un intrabody candidats). Ce projet devrait permettre d¿identifier des voies moléculaires impliquées dans l¿OPMD et de comprendre certains des mécanismes moléculaires conduisant à la maladie. Ce projet devrait aussi permettre d¿identifier des drogues candidates et des intrabodies dirigés contre PABPN1 présentant un intérêt thérapeutique pour l¿OPMD. Les laboratoires du réseau européen développant un modèle souris de l¿OPMD pourront valider dans ce modèle mammifère nos données obtenues dans le modèle drosophile.