Projet ANR-15-CE15-0023 – DEFCHEMSKALL : Mécanismes de défense de l’organisme face à des allergènes cutanés réagissant au travers de processus non classiques : compréhension en allant de la molécule au tissu
Programme : Étude des mécanismes de défense de l’organisme (DS0408) 2015
Année de financement : 2015
Coordinateur du projet : Madame ELENA GIMENEZ ARNAU (Laboratoire de Dermatochimie - Université de Strasbourg)
Montant : 194747.0 euros
Durée : 36 mois
Résumé : L’allergie cutanée représente un problème fréquent de santé publique, environnemental et professionnel. C’est une réaction d’hypersensibilité retardée causée par contact répété de la peau avec un éventail large de produits chimiques, naturels ou synthétiques. Elle est considérée comme la réaction d’immunotoxicité la plus courante chez l’homme. La prévalence est en hausse au niveau mondial. La pression sociale et la législation Européenne récente ont fait de l’exposition et du risque de sensibilisation aux allergènes une question réglementaire obligatoire pour l’industrie. Il est essentiel de pouvoir prédire le potentiel sensibilisant de tout produit chimique avant utilisation dans les produits de consommation. Dans ce contexte, la connaissance de tous les mécanismes chimiques induisant des réactions allergiques-inflammatoires et des réponses cellulaires-immunologiques associées s’impose afin de couvrir toutes les catégories de molécules sensibilisantes pour l’évaluation de risques.
Une allergie cutanée est le résultat d’une suite d’événements complexe. La première étape déterminante est chimique. Les allergènes (haptènes) doivent réagir avec les protéines cutanées pour former des conjugués antigéniques stables, qui seront reconnus et traités pour présentation au système immunitaire. Le mécanisme général fait intervenir la formation d’une liaison covalente entre l’haptène et les protéines via une réaction de type nucléophile-électrophile. Cependant, de nombreux allergènes ne cadrent pas dans ce modèle de réactivité. Des étapes biologiques clés sont l’activation des kératinocytes, cellules principales de l’épiderme et premières à entrer en contact avec l’allergène, et des cellules dendritiques présentatrices d’antigène (DCs) prenant en charge le complexe antigénique pour présentation aux cellules T.
DEFCHEMSKALL vise à comprendre comment la réactivité d’allergènes au travers d’autres mécanismes, impliquant des intermédiaires de type radicalaire, peut modifier les protéines cutanées et altérer spécifiquement l’environnement cellulaire en fournissant des informations aux cellules immunitaires qui vont activer le système immunitaire et induire la maladie. Notre hypothèse est que la réactivité chimique se traduit en une réponse biologique spécifique des keratinocytes et des DCs, qui dictera la réponse immunitaire aux allergènes réagissant par voie radicalaire.
A la lumière des considérations qui précèdent, le succès de DEFCHEMSKALL sera mesuré par les percées scientifiques obtenues en étudiant les mécanismes d’action de ces allergènes « de la molécule au tissu ». Une stratégie intégrée en trois volets est donc proposée : in chemico par l’étude du profil de réactivité complet vis-à-vis d’acides aminés capables de réagir par voie radicalaire ; in situ en étudiant, dans des modèles d’épidermes humains reconstruits, le comportement et la dégénérescence des radicaux formés; in cellulo en examinant leur capacité à activer le système immunitaire inné, à savoir les DCs dans leur contexte naturel kératinocytaire, ainsi que les facteurs de susceptibilité individuelle influençant le processus et ceci en analysant des keratinocytes sains versus des pathologiques.
Afin d’atteindre les objectifs, le projet est construit autour de deux axes majeurs de recherche interdisciplinaires et est divisé en 5 tâches chimiques-biologiques spécifiques interconnectées. Elles seront menées à terme par un consortium Franco-Allemand établi. Les études de réactivité chimique seront réalisées par le Laboratoire de Dermatochimie de l’Université de Strasbourg, et toutes les études biologiques et cellulaires seront réalisées dans le Department of Environmental Toxicology de l’Université de Trier. Avec l’intégration de l’ensemble de données obtenues et notre expertise, notre objectif est d’établir une stratégie permettant d’évaluer le potentiel sensibilisant d’allergènes précurseurs d’intermédiaires radicalaires, basée sur la réactivité chimique et l’activation des DCs.