Projet ANR-06-BYOS-0006 – IntegraTcells : Analyse et Modélisation Intégrative du Développement des Lymphocytes T
Programme : Biologie systémique (BIOSYS) (BIOSYS) 2006
Année de financement : 2006
Coordinateur du projet : CNRS DELEGATION REGIONALE PROVENCE ET CORSE (CNRS DELEGATION REGIONALE PROVENCE ET CORSE)
Partenaires : Centre national de la recherche scientifique; Centre national de la recherche scientifique; Institut national de la santé et de la recherche médicale; TPE
Montant : 440000.0 euros
Date de début : 2007
Durée : 36 mois
Résumé : Les recherches en cours en génomique font progressivement apparaître les réseaux de régulation génique qui contrôlent le développement et le fonctionnement des principales fonctions vitales. Afin d'exploiter au mieux ce flux de données, il convient de développer des modèles dynamiques prédictifs, intégrant différents niveaux fonctionnels (moléculaire, cellulaire, physiologique...). Ce travail de modélisation implique (i) la sélection des données essentielles; (ii) l'évaluation de leur cohérence; (iii) l'élaboration d'une représentation synthétique des principaux processus à l'?uvre sous la forme d'un réseau de régulation; (iv) la formalisation mathématique appropriée du réseau de régulation correspondant; et enfin (v) l'exploitation des modèles formels construits pour générer des prédictions fonctionnelles pertinentes au niveau fondamental (et/ou des applications au niveau médical) qu'il conviendra ensuite de vérifier expérimentalement. Cette approche requiert d'associer des compétences variées, en biomédecine, informatique, et mathématiques. -  Ce projet associe trois équipes de recherche expérimentale et théorique du site universitaire de Marseille-Luminy, et une société de la région parisienne spécialisée dans le domaine de l'intégration, la mise en relation et l'exploitation de données. Notre objectif est d'aborder de manière systématique la problématique des contrôles génétiques au niveau d'un système modèle de différenciation et d'activation cellulaire chez les mammifères: celui des lymphocytes T, composants essentiels du système immunitaire de défense de l'organisme contre les agressions pathogènes. Ce système nous servira de base pour élaborer des outils conceptuels et formels permettant de décrire, de manière intégrée, ce système biologique, et évaluer ensuite leur potentiel explicatif et prédictif. -  -  2-Description du projet, méthodologie : -  Notre stratégie intègre des démarches expérimentales et théoriques complémentaires, comprenant: -  1) des programmes d'analyse expérimentale systématique de la modulation de l'expression génique (études du transcriptome et de l'épigénome par 'puces ADN/microarrays' & 'ChIP-CHIP') dans le cadre de modèles murins bien définis (souris sauvages et transgéniques-KO/KI, eg., pour des facteurs de transcription ou de signalisation intracellulaire); -  2) l'analyse statistique des données 'microarrays', complétée par 'méta-analyses' et croisements de jeux de données (en s'aidant des bases de données publiques), afin de mettre en évidence (i) les groupes de gènes co-exprimés lors d'étapes essentielles de différentiation/d'activation des lymphocytes T; (ii) les facteurs transcriptionnels et régions de régulation impliqués; -  3) l'exploitation d'outils d'analyse et de comparaison de séquences nucléiques (recherche et découverte de motifs, empreintes phylogénétiques), afin de définir les motifs conservés impliqués dans des processus de régulation transcriptionnelle ou post-transcriptionnelle; -  4) concernant les modules de régulation génique les plus importants, l'intégration - au sein de modèles dynamiques (qualitatifs ou quantitatifs) - des données fonctionnelles obtenues ou disponibles dans la littérature; -  5) le déploiement de méthodes d'analyse et de vérification formelle des modèles dynamiques pour confronter, de manière rigoureuse, ces modèles aux comportements biologiques observés; -  6) la validation expérimentale des prédictions obtenues à partir d'analyses de simulation systématique des modèles dynamiques pour différentes conditions (mutations, etc..). -  -  3-Résultats attendus : -  Partant de données connues et/ou nouvellement produites par les équipes impliquées, nos efforts d'intégration et de modélisation dynamique et statistique conduiront à une meilleure compréhension des mécanismes à la base de la spécificité immunitaire des lymphocytes T (ie., processus spécifiques de différenciation, de sélection et d'activation cellulaires en fonction des signaux perçus). Un acc