Projet ANR-07-MRAR-0018 – NeoDiabGenDev : Diabète néonatal; des aspects génétiques à la biologie du développement
Programme : Maladies rares (MRAR) 2007
Année de financement : 2007
Coordinateur du projet : INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - DÉLÉGATION RÉGIONALE PARIS V (INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - Délégation régionale Paris V)
Partenaires : Institut national de la santé et de la recherche médicale; Institut national de la santé et de la recherche médicale; Institut national de la santé et de la recherche médicale
Montant : 120000.0 euros
Durée : 24 mois
Résumé : Le diabète néonatal (DN), défini par une hyperglycémie nécessitant le recours à une insulinothérapie apparaissant au cours des premiers mois de vie, est une maladie rare, modèle de forme monogénique de diabète sucré. Notre projet sur le diabète néonatal, en particulier lié aux anomalies du canal potassique de la cellule béta, a plusieurs objectifs : 
1)établir une corrélation phénotype/génotype pour 1.1) définir une stratégie de diagnostic génétique des formes de diabète très précoce,1.2) évaluer les anomalies neuropsychologiques de ces patients avec mutations des KATP de la cellule à insuline;  2) évaluer le rôle des canaux KATP et l'impact de l'hyperpolarisation/dépolarisation (notamment celle liée aux sulfamides hypoglycémiants) sur le développement précoce des cellules endocrines du pancréas, en utilisant des modèles in vitro du pancréas endocrine murin; 3) comprendre sur le plan moléculaire des formes de diabète très précoce non élucidées, par une approche gènes candidats.
//Tous les nouveaux patients et les anciens sans anomalie moléculaire identifiée, adressés à notre réseau Français d'étude du diabète néonatal, avec forme permanente et « transitoire » seront étudiés pour une anomalie de la sous-unité SUR1/ABCC8 du canal potassique ATP dépendant de la cellule à insuline. Une anomalie du chromosome 6q24 (liée aux formes transitoires de diabète néonatal) et de l'autre sous-unité Kir6.2/KCNJ11 auront été au préalable exclues. Nous évaluerons l'état neuropsychologique et le développement psychomoteur des patients par des tests quantifiés ce qui permettra une analyse de corrélation phénotype/génotype.
Le rôle des canaux KATP (SUR1/Kir6.2) et l'impact de l'hyperpolarisation/dépolarisation (notamment celle liée aux sulfamides hypoglycémiants désormais utilisées comme traitement de certains patients avec ND) sur le développement précoce des cellules endocrines du pancréas sera étudié, en utilisant des modèles de développement in vitro du pancréas endocrine murin.
Une étude de gènes candidats sera réalisée chez les patients avec DN sans anomalie moléculaire connue. Les gènes candidats seront sélectionnés d'après des données de la littérature, des données issues d'analyses de transcriptomes et de génomique fonctionnelle animale, et les résultats d'une très récente étude pangénomique dans le diabète de type 2. La recherche de mutations codantes se fera par la technique de séquençage direct; les mutations identifiées seront validées par étude de coségrégation familiale, par exclusion dans un groupe de sujets contrôles non diabétiques. Une étude phénotypique et métabolique détaillée sera effectuée chez les sujets diabétiques porteurs d'une mutation.
//Nous définirons la stratégie optimale pour le diagnostic génétique de ces formes de diabète néonatal en particulier liées aux mutations du canal potassique de la cellule béta. Nous évaluerons le développement psychomoteur et neuropsychologique de ces enfants et définirons une corrélation phénotype/génotype. Nous éluciderons le rôle des canaux KATP et l'impact de l'hyperpolarisation/dépolarisation (notamment celle liée aux sulfamides hypoglycémiants) sur le développement précoce des cellules endocrines du pancréas, en utilisant un modèle in vitro du pancréas endocrine murin. Enfin grâce à une approche gènes candidats, nous pourrons évaluer la contribution de gènes nouveaux dans le diabete néonatal. Notre projet enrichira la compréhension moléculaire, physiopathologique et potentiellement les approches thérapeutiques de ces formes spécifiques de diabète sucré. De plus il permettra de développer de nouvelles stratégies d'expansion de la masse de cellules beta.