Projet ANR-07-MRAR-0013 – HIR-GENET : Génétique et bases moléculaires de la maladie de Hirschsprung :
du transcriptome aux gènes modificateurs dans une malformation oligogénique
Programme : Maladies rares (MRAR) 2007
Année de financement : 2007
Coordinateur du projet : INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - DÉLÉGATION RÉGIONALE PARIS V (INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - Délégation régionale Paris V)
Partenaires : Institut national de la santé et de la recherche médicale; Institut national de la santé et de la recherche médicale
Montant : 400000.0 euros
Durée : 36 mois
Résumé : Notre objectif est l¿identification des déterminants moléculaires et la modélisation de la maladie de Hirschsprung (HSCR). Cette malformation est la plus fréquente des anomalies de développement du système nerveux entérique (SNE), caractérisée par l¿absence des plexus nerveux intestinaux Avec une héritabilité élevée et une hérédité non mendélienne, HSCR est un excellent modèle pour les maladies complexes d¿hérédité oligogénique. Le gène majeur est le proto-oncogène RET, mais ses gènes modificateurs sont inconnus. Par une double approche de génétique et de transcriptome du SNE humain, nous chercherons de nouveaux gènes impliqués dans le développement des cellules des crêtes neurales, dont le SNE est originaire, et donc de gènes candidats pour les loci modificateurs dont les variations de séquences contribuent à l¿apparition du phénotype HSCR. Ces données permettront de générer des outils efficaces en vue d¿un conseil génétique personnalisé pour HSCR et d¿autres neurocristopathies.//Pour les maladies à hérédité complexe multigénique, des variants génétiques tels que les polymorphismes de simples nucléotides (SNPs), à des loci indépendants, sont combinés avec les mutations à un locus majeur pour conduire au phénotype morbide et modifier le risque de récurrence. C¿est le cas pour la maladie de Hirschsprung (HSCR), considérée comme un paradigme des maladies oligogéniques. Deux types d¿événements moléculaires ont lieu au locus majeur RET : i) de rares mutations avec haploinsuffisance conduisant à une perte de fonction du récepteur tyrosine kinase RET et ii) un allèle hypomorphe fréquent défini par un SNP de l¿intron 1, dans une séquence activatrice de transcription. Notre objectif est d¿étudier les mécanismes moléculaires oligogéniques prédisposant à HSCR (isolé ou syndromique) et d¿identifier de nouveaux gènes impliqués dans le développement et le devenir des cellules issues de la crête neurale (NCCs) dont le SNE est originaire. Notre programme comprend :
i)	la constitution d¿une base de données incluant la cohorte du Consortium International de la maladie de Hirschsprung) dans laquelle apparaîtront à la fois les phénotype (segment aganglionique, signes associés) ainsi que les génotypes aux loci majeur et modificateurs ;
ii)	la recherche des mutations et des polymorphismes au locus majeur, dans le but d¿identifier les variants fonctionnels (puces de reséquençage) ;
iii)	des études d¿association  et de liaison non paramétriques, combinées à la recherche de gènes candidats dans les régions chromosomiques où ils ont été localisés (3p21, 9q, 19q12, 21) ; 
iv)	une étude du trasnscriptome du SNE en développement pour identifier de nouveaux gènes  candidats ; 
v)	enfin l¿élaboration de nouveaux outils de génétique statistique dans le but de modéliser ce trait oligogénique multiplicatif à pénétrance modifiée par le sexe.
//Nous considérons l¿étude des bases moléculaires de la maladie de Hirschsprung comme une étape vers la génétique du développement du système nerveux entérique, modèle de l¿embryologie complexe des dérivés des crêtes neurales (CN). L¿élucidation des bases génétiques de HSCR est aussi un moyen d¿identifier de nouveaux facteurs qui modifient l¿expression de RET, gène majeur. Notre étude du transcriptome du SNE en développement profitera à d¿autres neurocristopathies moins fréquentes, souvent associées à HSCR, et pourra éclairer le développement des CN. La meilleure compréhension de HSCR devrait aussi améliorer un conseil génétique encore empirique et poser les bases de traitements futurs (thérapie cellulaire). Enfin, la modélisation génétique de HSCR, maladie oligogénique, usant d¿approches combinées de génétique et transcriptome, peut contribuer à la compréhension d¿anomalies plus communes du développement comme des défauts de fermeture du tube neural ou les cardiopathies congéniales.