Projet ANR-11-RPIB-0010 – LENTIxIS : Mise au point d'antigènes optimisés pour le développement de vaccins contre les lentivirus
Programme : RECHERCHES PARTENARIALES ET INNOVATION BIOMEDICALE (RPIB) 2011
Année de financement : 2011
Coordinateur du projet : Monsieur Thierry HEIDMANN (INSTITUT GUSTAVE ROUSSY)
Partenaires : Institut Gustave Roussy; VIROXIS
Montant : 559934.0 euros
Date de début : 2012
Durée : 24 mois
Résumé : L’UMR8122 dirigée par le Coordinateur a identifié sur les protéines d’enveloppe des onco-rétrovirus un domaine ayant des propriétés « immunosuppressives » (domaine IS) dans un test in vivo d’inhibition de la réponse immune chez la souris : l’expression de ce domaine fonctionnel par des cellules tumorales normalement rejetées par le système immunitaire de la souris conduit en effet à la croissance tumorale des cellules greffées. Le domaine IS a été cartographié, et des mutations lui faisant perdre sa fonction immunosuppressive dans des conditions qui préservent la fonctionnalité «mécanique» de la protéine d’enveloppe ont été identifiées. Celles-ci ont permis de démontrer que ce domaine est absolument requis pour une virémie persistante in vivo, via l’introduction de ces mutations dans un rétrovirus leucémogène modèle de souris (le virus de Friend): alors que les virus sauvage et mutant sont identiquement capables de rendre les souris virémiques lorsque celles-ci sont immuno-déficientes (souris irradiées ou athymiques), seul le virus sauvage, dont le domaine IS est intact, induit une virémie chez la souris immunocompétente. Par ailleurs, nous avons montré que les protéines d’enveloppe mutées pour la fonction IS sont d’excellents immunogènes, avec des niveaux d’immunogénicité 10-100 fois supérieurs à ceux obtenus avec la protéine sauvage. En conclusion, il apparaît clair grâce à la dissociation génétique opérée entre fonction «mécanique» et fonction IS de l’enveloppe rétrovirale, i) que cette dernière est essentielle à la pénétrance virale et la physiopathologie du virus, et ii) que ce domaine s’il n’est pas muté inhibe considérablement l’immunogénicité des préparations vaccinales (Brevet; Schlecht-Louf et al PNAS 2010). Cet ensemble de résultats a ouvert la voie à des approches vaccinales performantes, en particulier à la mise au point d’un vaccin vétérinaire «optimisé», dirigé contre le rétrovirus leucémogène félin FeLV, qui sera mis sur le marché mi-2012 (licence concédée par le partenaire Viroxis à Mérial). L’objectif du programme est d’étendre à la deuxième grande classe de rétrovirus animaux et humains –les lentivirus– les principes précédemment appliqués aux onco-rétrovirus, afin de développer des vaccins contre cette classe de rétrovirus et plus particulièrement contre HIV –et son équivalent félin FIV– responsable du SIDA. Les lentivirus sont des virus plus complexes, codant des protéines accessoires et pour certains d’entre eux dotés d’une forte capacité d’échappement par mutation. L’UMR8122 a déjà identifié dans la protéine accessoire Nef un domaine proche de celui porté par les protéines d’enveloppe des onco-rétrovirus, portant aussi une fonction IS et dont l’activité peut être éliminée par une mutation ponctuelle ciblée (demande de brevet déposée). L’effet de la mutation a été testé dans un modèle «macaque» et a permis de définir un antigène «optimisé» pour cette protéine, dont l’expression est précoce et constitue une première cible importante à inclure dans un protocole vaccinal. Le Programme de Recherche vise à générer un antigène «optimisé» pour la protéine d’enveloppe de HIV –et FIV– dans la mesure où les partenaires ont déjà montré que cette protéine est aussi immunosuppressive. Une première tâche consistera à identifier des mutations inactivatrices de la fonction IS, qui n’altèrent pas la capacité de la protéine mutée a être exprimée et conformée pour constituer un antigène vaccinal optimal à la fois au niveau structural et en terme d’immunogénicité (perte de l’effet IS, inhibiteur d’une vaccination efficace). Les antigènes ainsi optimisés seront préselectionnés pour leur immunogénicité chez la souris puis testés dans un modèle macaque, pour constituer avec l’antigène Nef muté la base d’un vaccin «optimisé», susceptible d’être engagé dans un essai clinique en collaboration avec un partenaire industriel disposant d’un vecteur de vaccination.