Projet ANR-15-CE14-0007 – BaTiLiRe : Récepteur TGR5 des acides biliaires et réparation du foie
Programme : Exploration des systèmes et organes leur fonctionnement normal et pathologique : physiologie, physiopathologie, vieillissement (DS0403) 2015
Année de financement : 2015
Coordinateur du projet : Monsieur Thierry Tordjmann (Interactions cellulaires et physiopathologie hépatique)
Partenaires : Laboratoire public; Laboratoire public; Laboratoire public; Laboratoire public
Montant : 561704.0 euros
Date de début : 2015
Durée : 42 mois
Résumé : Bien que le foie dispose d’une capacité énorme de régénération, les atteintes hépatiques chroniques favorisent la réparation par cicatrisation menant à la fibrose puis la cirrhose, dont la morbidité et la mortalité constituent un problème de santé publique. Le seul traitement au stade de cirrhose est la transplantation du foie, cependant limité par le nombre réduit de donneurs. Il est ainsi crucial de mieux comprendre les mécanismes de réparation du foie, afin de développer de nouveaux traitements visant à stimuler la régénération, à protéger les cellules hépatiques et à réduire la fibrogenèse. Au cours de la réparation du foie, les fonctions hépatiques doivent être maintenues pour préserver l’intégrité de l’organe et l’homéostasie de l’individu. Ceci est particulièrement crucial pour la sécrétion biliaire, dont la dérégulation entraînerait une surcharge de l’organisme en acides biliaires (AB) avec ses conséquences toxiques sur le parenchyme hépatique. Bien que la littérature ainsi que nos résultats indiquent que les AB et leurs récepteurs ont un impact significatif sur les processus de régénération du foie, les relations entre homéostasie biliaire et réparation du foie restent mal connues. Les AB sont synthétisés par les hépatocytes, sécrétés dans la bile, déversés dans la lumière intestinale puis réabsorbés dans l’iléon terminal vers la circulation portale pour retourner au foie (« cycle entéro-hépatique »). En cas de lésions hépatiques ou après hépatectomie partielle (HP), il existe un « débordement » massif des AB dans la circulation systémique et une surcharge en AB dont les conséquences sur la réparation du foie et l’homéostasie biliaire sont très peu explorées. Les AB signalent aux cellules en se liant à leurs récepteurs nucléaires (essentiellement Farnesoid X Receptor, FXR) ou membranaires (essentiellement G-Protein coupled Bile Acid Receptor 1, GPBAR1 ou « TGR5 »), dont la distribution et les fonctions dans l’organisme sont très larges. La littérature s’est jusqu’ici essentiellement focalisée sur le rôle joué par FXR au cours de la réparation du foie, alors que TGR5 reste particulièrement peu exploré dans ce contexte physiopathologique. TGR5, peu ou pas exprimé par les hépatocytes, est en revanche très enrichi dans le tractus biliaire. Nos travaux antérieurs ont mis en évidence : i)  une surcharge immédiate et massive en AB après HP chez le rat, la souris et l’homme. ii)  une contribution de cette surcharge à la régulation de la régénération du foie chez le rat. iii) un déficit de la régénération du foie après HP chez des souris génétiquement déficientes en TGR5, associé à une surcharge excessive en AB et à des lésions hépatiques suggérant que ce récepteur régulerait l’homéostasie biliaire. Des données préliminaires suggèrent de plus que TGR5 aurait un impact (protecteur) crucial sur la survie des souris après HP très étendue, et que les mécanismes par lesquels TGR5 pourrait exercer cet impact impliquent une régulation de l’hydrophobicité biliaire d’une part et de la perméabilité épithéliale biliaire d’autre part.
Notre objectif est de déterminer les mécanismes par les quels le récepteur TGR5 des AB contribue à réguler l’homéostasie biliaire au cours de la réparation du foie, dans des modèles expérimentaux murins ainsi que chez l’homme. Nous focaliserons notre étude sur : 1. l’implication de TGR5 dans la régulation de l’hydrophobicité du pool d’AB; 2. le rôle de ce récepteur dans la régulation de la perméabilité épithéliale biliaire. 3. Le rôle hépato-protecteur de TGR5 en situation de surcharge en AB. Notre collaboration avec le service d’hépatologie pédiatrique du Kremlin Bicêtre (Equipe 1), avec le Centre Hépato-Biliaire (Equipe 2), ainsi qu’avec les équipes de l’Hôpital St Antoine (Equipes 3 et 4) nous permettra de mieux comprendre les mécanismes régulant l’homéostasie biliaire au cours de la réparation hépatique, et pourrait ouvrir de nouveaux champs thérapeutiques dans la prise en charge des maladies du foie.