Projet ANR-11-EMMA-0027 – CURRENT : Traitement de la Rectocolite Hémorragique en ciblant le Stress du Réticulum Endoplasmique
Programme : Emergence de produits, technologies, ou services à fort potentiel de valorisation (Emergence)
Année de financement : 2011
Coordinateur du projet : Monsieur Eric OGIER-DENIS (INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - DELEGATION REGIONALE PARIS VII)
Partenaires : Assistance Publique Hôpitaux de Paris; INSERM TRANSFERT; Centre de Recherche sur l'Inflammation; Centre de Recherche sur l'Inflammation
Montant : 230872.0 euros
Durée : 24 mois
Résumé : Changer le paradigme du traitement de la rectocolite hémorragiqueLe but général de notre projet est d’explorer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour la prise en charge d’une maladie inflammatoire chronique de l’intestin, la rectocolite hémorragique (RCH) basées sur nos résultats récents obtenus à partir de prélèvements de patients atteitns de RCH
Proposer une nouvelle approche thérapeutique de la RCHLes traitements courants de la RCH ne sont pas suffisants pour contrôler la maladie au long court puisque 25-30% des patients sont en échec de traitement. Notre stratégie a été de comparer la muqueuse colique non inflammatoire de patients RCH par rapport à des contrôles sains afin de rechercher des anomalies précoces, et de développer un nouveau modèle de souris reproduisant les mêmes altérations cliniques/histologiques de la maladie. Notre objectif est double : 1)-proposer une nouvelle approche thérapeutique de la RCH basée sur la compréhension des altérations précoces de la maladie en ciblant les altérations du stress du RE, 2)-évaluer l’efficacité de deux drogues (Salubrinal et Guanabenz) susceptibles de corriger ces altérations du stress du RE, et de prévenir le développement de la colite chez l’animal. Les perspectives et retombées immédiates de ce projet seront de développer de nouvelles molécules similaires à ces deux composés afin de les rendre applicables à l’homme.
Traitement de la colite expérimentale par des modulateurs du stress du RENotre démarche expérimentale repose sur le traitement des souris EXCY2 reproduisant la RCH par deux drogues modulatrices du stress du RE selon des protocoles préventifs et curatifs de la colite établis au laboratoire. Les traitements préventifs sont réalisés sur une période de trois semaines chez des animaux âgés de 3 semaines avant l’établissement de la colite. Les traitements curatifs sont réalisés sur une période de trois à quatre semaines sur des animaux âgés de 6 semaines ayant une colite établie. Différentes doses et différentes fréquences d’injection des deux drogues utilisées (Salubrinal et Guanabenz) sont testées en combinaison ou non avec des dérivés salicylés (5ASA) qui constituent le traitement actuel de fond de la RCH humaine.
Résumé de la soumission : La rectocolite hémorragique (RCH) est une maladie inflammatoire chronique de l'intestin (MICI) caractérisée par une inflammation chronique homogène et superficielle de la muqueuse colique. La RCH touche environ 35-100/100,000 individus en Amérique et en Europe du Nord avec une incidence d'environ 8 à 15 individu pour 100,000. La maladie est caractérisée cliniquement par des phases successives de poussées inflammatoires et de rémission et le traitement curatif est actuellement inexistant. Nos résultats récents ont identifiés une altération majeure d'une voie du stress du réticulum endoplasmique (RE) dans les muqueuses non inflammatoires de patients atteints de RCH. Basé sur ces résultats, nous avons tout récemment développé un nouveau modèle expérimental de souris qui exprime spontanément toutes les caractéristiques cliniques et histologiques de la RCH humaine qui constitue un point clé de ce projet.Le projet CURRENT a pour but de valider une preuve de concept concernant l'efficacité de deux modulateurs du stress du RE dans notre modèle original de colite dans le but d'élaborer un nouveau traitement de la RCH. Nous évaluerons l'efficacité de ces deux molécules (l'une étant approvée par la FDA dans le cadre de l'hypertention et l'autre ne l'étant pas encore) dans notre modèle expérimental de RCH par différentes approches incluant des administrations aigues, et chroniques. Nos résultats préliminaires démontrent que les drogues sont capables de bloquer totalement l'initiation de la colite sans pour autant exacerber des effets cytotoxiques ou secondaires chez les souris.Le projet CURRENT associe deux équipes de recherche qui ont des expertises complémentaires dans le domaine:Partenaire 1 (INSERM U773) a une forte expertise de recherche fondamentale appliquée et clinique dans la physiopathologie de la RCH  et est experte dans le domaine du stress du RE, l'inflammation et les modèles expérimentaux de souris.Partenaire 2 (INSERM U843) a une forte expertise dans le domaine des MICI, l'inflammation, la mesure de perméabilité de la barriere in vivo et la translocation bactériennePartenaire 3 (Service de Gastroenterologie Hôpital Beaujon) est un centre de référence de la prise en charge des MICI et a une très grande expertise dans la conduite d'essais cliniques internationaux permettant de faciliter le développement d'essais cliniques sur la base de résultats précliniques convaincants.Partenaire 4 (INSERM Transfert) est en charge du transfert technologique et est en charge des droits d'exploitation et des brevets émanant du projet CURRENT.Le projet CURRENT et les résultats qui en découlent sont protégés par un brevet déposé en Mars 2011.La valorisation des résultats consistera à cibler des compagnies industrielles et de leur accorder une licence exclusive d'exploitation pour le traitement de la RCH.En conclusion, (1) ce projet permettra une nouvelle approche thérapeutique de la RCH en ciblant des altérations physiopathologiques du stress du RE à des niveaux bien plus en amont que les traitements actuels, (2) le projet propose d'offrir une meilleure qualité de vie pour les patients atteints de RCH et une réduction des couts associés aux fréquents hospitalisations et des traitements chirurgicaux (colectomie) et(3) le but du projet est d'empêcher les récidives inflammatoires qui favorisent le développement de cacner colorectal sur lelong terme et ainsi réduire les risques de cancer colorectal dans cette pathologie.
Résultats : Nous montrons que ces deux drogues exercent un effet préventif efficace sur l'apparition de la colite après trois semaines de traitement à raison de 3 injections par semaine. Pour la première fois, nous montrons que l'utilisation de molécules ciblant un déficit fonctionnel de la muqueuse colique permet d'empêcher l'apparition de l'inflammation du côlon sans modifier l'équilibre du système immunitaire. Nous sommes en train de développer des dérivés de ces molécules, dénués de toxicité chez l'homme et susceptibles de conserver une activité préventive contre la colite .
Perspectives : La preuve de concept de l’effet préventif du Salubrinal et du Guanabenz et leur effet curatif en association avec le 5ASA a été établie de façon conforme aux prévisions du projet CURRENT. L’extension du projet à la génération de nouvelles molécules dérivées du Salubrinal et du Guanabenz semble être prometteuse du point de vue valorisation et visée thérapeutique.
Publications et brevets : En 2012 nous avons déposé un brevet protégeant le modèle animal de RCH et une extension internationale de brevet sur le traitement de la RCH. Une publication dans Gastroenterology (meilleur journal de la spécialité) et un chapitre dans une encyclopédie sont en cours de publication