Projet ANR-13-BSV4-0005 – SynAdh : Mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans la formation et la spécialisation des synapses neuronales par les molécules d’adhérence neurexines, neuroligines, et LRRTMs.
Programme : Blanc - SVSE 4 - Neurosciences (Blanc SVSE 4) 2013
Année de financement : 2013
Coordinateur du projet : Monsieur Olivier Thoumine (Institut Interdisciplinaire de Neurosciences, Université Bordeaux Segalen)
Partenaires : Architecture et Fonction des Macromolécules Biologiques; Institut Interdisciplinaire de Neurosciences; Institut Interdisciplinaire de Neurosciences
Montant : 517920.0 euros
Date de début : 2014
Durée : 36 mois
Résumé : L’assemblage des milliards de synapses permettant la communication entre neurones est une étape essentielle du développement du système nerveux central. En outre, la fonction et la spécificité des synapses en font les cibles de la plupart des troubles neurologiques. Ce projet vise à mieux caractériser les mécanismes moléculaires et cellulaires qui régissent la formation, la maturation et la spécification des synapses. Au niveau de contacts individuels entre axones et dendrites, la synaptogenèse est un processus complexe multi-étapes, initié par l’interaction extracellulaire entre protéines d'adhérence spécifiques et suivi par le recrutement intracellulaire de molécules d'échafaudage et de récepteurs-canaux fonctionnels. Parmi les molécules d'adhérences impliquées dans ces processus, on trouve les neurexines (NRXNs), neuroligines (NLGNs) et les protéines transmembranaires à domaines répétés riches en leucines (LRRTMs). Des codes de reconnaissance entre les divers isoformes et variants d'épissage de ces molécules dictent la spécialisation des synapses excitatrices et inhibitrices, dont l’équilibre est important pour le fonctionnement normal du cerveau. En outre, des mutations pathologiques dans les gènes codant pour les NRXNs, NLGNs et LRRTMs sont associées à l'autisme, au retard mental et à la schizophrénie, soulignant l'importance de ces molécules dans la fonction synaptique. Cependant, les mécanismes par lesquels ces molécules d'adhérence permettent l’assemblage dynamique de synapses fonctionnelles sont encore mal connus. L'étude de la synaptogenèse est freinée notamment par les limites de résolution spatiale de la microscopie conventionnelle, et par l'absence d’agents pharmacologiques à même de promouvoir ou perturber sélectivement la formation et/ou la fonction synaptique. Ce projet vise à remédier à ces limitations via l’observation de la dynamique de ces complexes moléculaires par imagerie super-résolutive, ainsi que par l’élaboration de nouveaux ligands peptidiques conçus d’après les structures 3D des domaines extra- et intracellulaires de ces protéines d’adhérence, suivie de tests fonctionnels en électrophysiologie. Nos résultats apporteront une meilleure compréhension fondamentale du rôle des molécules d’adhérence dans l'assemblage des synapses, ainsi que les informations moléculaires nécessaires à la conception de nouveaux agents thérapeutiques à même d’amoindrir les désordres neuro-développementaux qui leurs sont associés.
Pour consolider ce projet, nous avons construit un consortium multidisciplinaire de trois équipes. L’équipe de O. Thoumine (IINS, Bordeaux) apportera son expertise dans la biologie des molécules d'adhérence synaptiques, les cultures de neurones, l'imagerie haute résolution, et l'électrophysiologie. L’équipe de M. Sainlos (IINS, Bordeaux) apportera son expertise dans la conception, la production et la caractérisation fonctionnelle de peptides modulant les interactions des molécules d'adhérence avec leurs partenaires extra- et intracellulaires. L’équipe de P. Marchot et Y. Bourne (Marseille) apportera son expertise dans la caractérisation biochimique, pharmacologique et structurale des complexes NRXN/LRRTM et la conception et la caractérisation fonctionnelle de peptides compétiteurs des interactions NRXN/NLGN et NRXN/LRRTM extracellulaires.
Ce projet est organisé en trois tâches principales:
Tâche 1. Caractérisation des relations structure-fonction du complexe NRXN/LRRTM extracellulaire, conception de peptides modulant les interactions NRXN/NLGN et NRXN/LRRTM extracellulaires. 
Tâche 2. Caractérisation des interactions intracellulaires entre NRXNs, NLGNs, LRTTMs et leurs molécules d'échafaudage (CASK, PSD-95, S-SCAM), conception de nouveaux peptides intracellulaires perturbant ces interactions, et microscopie haute résolution de ces complexes.
Tâche 3: Caractérisation électrophysiologique et biochimique, des mécanismes de signalisation et fonction synaptique médiés par les NRXNs, NLGNs et LRRTMs.