Projet ANR-13-BSV1-0026 – EVASION : Intégrines alphav des cellules musculaires lisses vasculaires : liens mécanistiques entre rigidité artérielle et génération de thrombine intrapariétale
Programme : Blanc - SVSE 1 - Physiologie, physiopathologie, santé publique (Blanc SVSE 1) 2013
Année de financement : 2013
Coordinateur du projet : Madame Veronique REGNAULT (Défaillance cardiovasculaire aiguë et chronique)
Partenaires : Institut des Nanosciences de Paris; Défaillance Cardiovasculaire Aigüe et Chronique; Hémostase, Bio-Ingénierie et Remodelages Cardiovasculaires; Vieillissement, Stress, Information
Montant : 564981.0 euros
Date de début : 2013
Durée : 48 mois
Résumé : La rigidité artérielle et l’hypercoagulabilité liée à l’athérosclérose augmentent le risque d’accident vasculaire cérébral. Les cellules musculaires lisses vasculaires (CMLv) jouent un rôle clé dans la pathologie athéromateuse. Ces cellules possèdent une grande capacité d’adaptation en reprogrammant leur profil d’expression génique en réponse à des stimuli aigus, principalement par des interactions ligands-récepteurs. Une augmentation de la rigidité artérielle et de la perméabilité endothéliale influencent la convection de substances solubles du sang vers la paroi, ce qui conduit à une activation des intégrines.
L’activation de la mécanotransduction, l’activation plaquettaire induite par une désendothélialisation et l’augmentation d’expression du facteur tissulaire ont été proposés comme mécanismes mais ne peuvent pas expliquer toutes les interactions entre coagulation et paroi, en particulier dans la rigidité artérielle liée au vieillissement. L’intégrine avb3 est fortement exprimée par les CMLv où elle lie la vitronectine et toutes les protéines de la matrice extracellulaire qui possèdent un motif Arg-Gly-Asp accessible. L’intégrine avb3 est impliquée dans la réponse proliférative et la prévention de l’apoptose des CMLv induite par des forces mécaniques. L’intégrine avb3 sert aussi de récepteur pour la prothrombine sur les CMLv et l’augmentation de génération de thrombine par les CMLv en réponse aux déformations mécaniques est abolie par des inhibiteurs d’avb3.
L’objectif principal du projet EVASION est d’acquérir une meilleure compréhension du rôle des intégrines av des CMLv dans les liens mécanistiques entre rigidité artérielle et génération de thrombine intrapariétale. Le projet est organisé en 4 lots de tâches complémentaires :
(i) génération de souris transgéniques invalidées ou surexprimant de façon inductible la sous-unité av dans les CMLv ou les cellules endothéliales
(ii) identification du rôle de la voie de l’intégrine av des CMLv dans l’élasticité artérielle et la génération de thrombine intrapariétale en étudiant, à l’état de base ou après un traitement hypertensif, le phénotype cardiovasculaire et de coagulation des souris mutantes av, en analysant les modifications cardiaques, cérébrales et vasculaires par tomographie par émission de positrons et la distribution de l’intégrine avb3 et de la thrombine par imagerie, et en caractérisant l’élasticité des CMLv
(iii) analyse de l’impact de la différenciation des CMLv sur la rigidité artérielle et la coagulation en évaluant les effets de l’invalidation ou de la surexpression de l’intégrine av sur la différenciation des CMLv régulée par le facteur de transcription SRF, et en étudiant les liens entre l’activité SRF et l’intégrine av dans des modèles murins transgéniques pour SRF
(iv) confirmation des mécanismes identifiés dans des tissus aortiques humains et évaluation de la pertinence du ciblage thérapeutique de la voie avb3 dans nos modèles murins.
Le projet EVASION repose sur la complémentarité d’unités mixtes Inserm (UMR_S 1116 et 698) et CNRS (UMR 7588) et d’une équipe de recherche de Paris 6 (UR4), qui va de la recherche fondamentale comprenant la microscopie à force atomique à la physiopathologie et l’imagerie clinique. Ce projet est à fort potentiel de valorisation, attesté par l’engagement de 3 sociétés (Diatecne, Synapse B.V. and Nancyclotep).
Les points forts d’EVASION seront (i) l’approche intégrative, de la souris transgénique à une intégrine, (ii) le suivi de la génération de thrombine sur des micro-tissus artériels, (iii) l’étude de la rigidité artérielle au niveau cellulaire et tissulaire, (iv) l’imagerie de la voie de l’intégrine avb3 et (v) le caractère translationnel par la mise à disposition de prélèvements artériels humains.
Ce projet devrait apporter de nouvelles approches diagnostiques et thérapeutiques pour les sujets âgés dont l’hypertension favorise l’athérosclérose, la formation d’anévrisme ou d’autres complications thromboemboliques.