Projet ANR-14-CE15-0018 – BIOCADRE : Déterminants  biologiques et mécanistiques de la vasculopathie chronique dans la drépanocytose
Programme : Innovation biomédicale (DS0404) 2014
Année de financement : 2014
Coordinateur du projet : Monsieur Xavier Jouven (Cardiovascular epidemiology UMR_S970)
Partenaires : Laboratoire public; Biologie Intégrée du Globule Rouge; Paris Centre de Recherche Cardiovasculaire
Montant : 468304.0 euros
Date de début : 2014
Durée : 48 mois
Résumé : Contexte : La drépanocytose, causée par une mutation unique dans le gène de la ß-globine est la plus fréquente des maladies monogéniques. Alors que la grande majorité des patients vivent en Afrique sub-saharienne, l’histoire naturelle de cette maladie dans cette région est grandement méconnue. La drépanocytose frappe les sujets dès la prime enfance par l’association d’une anémie hémolytique chronique et de crises de séquestration des érythrocytes dans la microcirculation, crises « vaso-occlusives » (CVO) causant la destruction ischémique des organes. Si cette maladie du globule rouge est une sévère maladie vasculaire, ses mécanismes sont à identifier, même si la carence en monoxyde d’azote crée par l’hémolyse est probablement en cause.
Objectifs: Il s’agit de déterminer les mécanismes de la maladie vasculaire, notamment ceux liés à l’hémolyse. Il est étonnant que la vasculopathie aigue (CVO) et chronique soit si variable. Notre projet combine une approche épidémiologique en population et des études expérimentales fondées sur des hypothèses physiopathologiques. Dans un premier temps l’analyse épidémiologique nous permettra d’identifier des groupes de malades aux anomalies cliniques et biologiques spécifiques et de rechercher des marqueurs de l’atteinte vasculaire des sujets porteurs de l’hémoglobine SS ou SC. Nous étudierons en particulier 1/ la fonction microvasculaire par tonométrie artérielle ; 2/ les paramètres rhéologiques du sang; 3/ la concentration circulante de microparticules de globules rouges, leur contenu en hémoglobine et en hème libre et l’expression du récepteur érythrocytaire Duffy aux chimiokines ; 4/ parallèlement nous étudierons de nouveaux mécanismes et modificateurs potentiels de l’hémolyse et leurs conséquences sur le phénotype inflammatoire et vasculaire. Nous étudierons ainsi les caractéristiques des cellules de l’immunité innée par cytométrie de flux et leur transcriptome, mesurerons les concentrations plasmatiques de chimiokines candidates dans les sous-groupes de sujets présentant des atteintes vasculaires extrêmes et ceux indemnes de telles atteintes.
Méthodes: Nous proposons une étude cas-témoin nichée dans la cohorte CADRE récemment établie par le partenaire 1 et ses collaborateurs africains. CADRE est la plus grande cohorte épidémiologique sur la drépanocytose incluant 4300 malades et 1000 témoins dans cinq pays d’Afrique chez lesquels un premier phénotypage cardiovasculaire et rénal a été réalisé et les complications recensées et classées. La seconde phase de l’étude sera réalisée à Dakar et Bamako dans 6 groupes de 40 sujets SS et 20 SC présentant ou non une des principales complications vasculaires, soit 360 sujets. Ces sujets seront reconvoqués en parallèle dans les deux centres durant un an. Le phénotypage clinique, biologique, des fonctions micro-vasculaires (tonométrie artérielle périphérique), des cellules sanguines par cytométrie de flux et les analyses de la viscosité sanguine et plasmatique seront réalisées dans les centres africains par des techniciens et des étudiants en médecine entrainés par les partenaires français. Les échantillons de plasma, de microparticules, de cellules et d’ADN seront préparés et congelés pour être analysés dans les laboratoires des partenaires de l’étude. L’ADN sera collecté pour chaque sujet. Une analyse statistique en composante principale recherchera des clusters de complications cliniques, de marqueurs biologiques et fonctionnels et  l’effet de ces marqueurs sera quantifié par régression logistique en ajustant sur les facteurs modificateurs connus de la sévérité de la maladie.  
Résultats attendus: 1) L’identification de nouveaux marqueurs de risque des complications vasculaires de la drépanocytose. 2) Une meilleure compréhension de la vasculopathie drépanocytaire, voire l’identification de cibles pour une modulation thérapeutique de celle-ci. 3) L’identification d’endophénotypes et la constitution d’une banque d’ADN pour des études génétiques ultérieures.