Projet ANR-10-BLAN-0708 – SIALIFLU : Nouvelles chimies de l'acide sialique ciblant le virus de la grippe
Programme : Sciences de l'information, de la matière et de l'ingénierie :  Chimie moléculaire, organique, de coordination, catalyse et chimie biologique (Blanc SIMI 7)
Année de financement : 2010
Coordinateur du projet : Monsieur Jean-Marie BEAU (UNIVERSITE DE PARIS XI [PARIS- SUD])
Partenaires : Institut de Chimie des Substances Naturelles; Institut de Chimie Moléculaire et des Matériaux d'Orsay
Montant : 369999.0 euros
Date de début : 2010
Durée : 36 mois
Résumé : Nouvelles chimies de l'acide sialique ciblant le virus de la grippeNouvelles molécules ciblant la neuraminidase (N) et l'hémaglutinine (H) d'Influenza
Développement et synthèse de ligands des protéines neuraminidase et hémaglutinine en utilisant les chimies du palladium, du bore et du samarium et en s'apuyant sur des méthodes prédictives in silico- Découverte de nouveaux ligands sélectifs de la neuraminidase 1 d'Influenza de type A, qui ciblent à la fois le site catalytique et la «poche-150«, une découverte structurale récente et proche du site actif de cette enzyme.- Elaboration d'inhibiteurs de la neuraminidase basée sur le squelette dihydropyrane porteur d'une chaine hydrophobe , qui s'éloigne de la molécule de référence anti-influenza actuelle (oseltamivir = Tamiflu®) en suivant la découverte structurale majeure sur l'origine moléculaire de certaines souches résistantes.- Découverte de nouvelles constructions moléculaires particulièrement dirigées vers l'hémagglutinine d'Influenza.- Elaboration de nouvelles voies de synthèse des acides sialiques.- Mise en place de voies organométalliques simples (chimie du Sm, Pd, B) sur des substrats complexes.
Synthèses organométalliques sur structures organiques multifonctinnelles et modélisation moléculaire- Nouveaux ligands sélectifs de la neuraminidase du groupe 1 :1- Conception de librairies ciblées de ligands par modélisation moléculaire,2- Synthèse des composés sélectionnés par réaction de substitution allylique catalysée au palladium.- Samariation réductrice de dérivés de l'acide sialique
Résumé de la soumission : Influenza de type A provoque une infection virale sévère du système respiratoire. Ce virus est à l'origine des plus grandes épidémies dans l'histoire de l'humanité et continue d'être un problème de santé majeur. Bien que la vaccination soit la ligne de défense la plus importante pour la prévention des infections virales durant les épidémies, la production des vaccins par les méthodes actuelles ne peut pas toujours se faire à une vitesse suffisante pour bloquer la progression d'une nouvelle souche du virus. Aussi, de récentes informations alarmantes sur l'émergence de nouvelles souches résistantes aux substances anti-virales font du développement de nouvelles molécules une priorité. Ainsi, des agents anti-viraux efficaces sont en demande forte pour faire face à une pandémie.Dans ce contexte général, nous proposons le développement d'un programme de découverte de nouvelles constructions moléculaires particulièrement dirigées vers l'hémagglutinine (H) et l'enzyme neuraminidase (N), deux glycoprotéines essentielles dans l'infection virale. Ce sont ainsi des cibles importantes pour le développement de médicaments, et nous ciblerons particulièrement les protéines des souches H1N1 et H5N1. L'accès à de telles molécules pourrait aussi permettre la mise en place de thérapies combinées pour éviter la sélection de souches virales résistantes. Les infections par Influenza ont un impact majeur en santé publique et en économie ce qui justifie la recherche de nouvelles solutions thérapeutiques efficaces pour contrôler la propagation du virus.L'objectif particulier du programme SIALIFLU est la découverte de nouveaux ligands sélectifs de la neuraminidase 1 qui ciblent à la fois le site catalytique et la "poche-150", de découverte récente et proche du site actif de cette enzyme. La synthèse de nouveaux inhibiteurs de la neuraminidase sera basée sur le squelette dihydropyrane, en exploitant les chimies du palladium et du bore. C'est aussi notre intention d'identifier de nouvelles constructions multivalentes qui interagissent efficacement avec l'hémagglutinine. Ce second objectif du projet s'appuiera sur des réactions de couplage induites par le diiodure de samarium et sur des réactions de ligation par la chimie "click". Le travail de synthèse chimique sera étroitement associé et guidé par des études de modélisation, des études enzymatiques et d'association ("binding"), et des études structurales (rayons X) avec les protéines ciblées. Au cours de ce projet, nous attendons aussi, à partir des travaux de synthèse chimique, l'identification de nouvelles voies de préparation des acides sialiques et de leurs dérivés, ainsi que la découverte de nouveaux accès à ces sucres importants par des procédés de la chimie organométallique. Il existe actuellement un intérêt fort pour ces substances [acide N-acétylneuraminique (Neu5Ac) et structures modifiées] à cause de leur rôle essentiel dans un grand nombre de phénomènes normaux et pathologiques.Pour accomplir ces objectifs, nous proposons cinq approches complémentaires en chimie synthétique, modélisation moléculaire et biologie structurale :- La conception par modélisation moléculaire d'inhibiteurs ciblant la conformation de la forme ouverte de la neuraminidase 1, - La synthèse de nouveaux dérivés dirigée vers la même cible (conformation de la forme ouverte de la neuraminidase 1) par de la chimie du Palladium et de la chimie de conjugaison associée,- La synthèse de novo de dérivés modifiés en position C-6 (chaine latérale) et/ou possédant un groupe polaire phosphonate plutôt que carboxylate, ciblant la neuraminidase (chimie d'assemblage par le Bore),- La synthèse de multimères C-sialosides stables aux dégradations ciblant l'inhibition de l'hémagglutinine (chimie du Samarium divalent associée à la chimie de type "click"),- Des travaux de biologie structurale sur la neuraminidase 1 et l'hémagglutinine et l'évaluation des bio-activités des nouvelles molécules préparées.
Résultats : - Synthèse d’une petite librairie de ligands proposés par modélisation moléculaire.
- Evaluation biologique de ces ligands sur des virus de type N1, N4, N5 ou N8. Aucune activité inhibitrice n’a été mise en évidence.
- Etude de l’équilibre conformationnel des glycals par méthodes de chimie quantique.
- Samariation réductrice cyclisante sur centre anomère d'acide sialique
Perspectives : - Synthèse de novo de dérivés modifiés en position C-6  possédant un groupe phosphonate plutôt que carboxylate, ciblant la neuraminidase (chimie d'assemblage par le Bore).
- Préparation d'une collection de multimères C-sialosides par réaction de cycloaddition entre une charpente oligo-alkyne et un monomère azide.
- Affiner les calculs d'énergie libre dans l'ouverture de la cavité 150 de la neuraminidase.
Publications et brevets : Conformational study of glycal-type neuraminidase inhibitors. Surpateanu G.; Soulé J.-F.; Beau J.-M.; Norsikian S.; Iorga, B. I. J. Carbohydr. Chem. 2012, 31, 114-129.