Projet ANR-11-JS07-0009 – Copper nano-pincers : Nanomatériaux marqués au 64Cu pour le diagnostic et la radiothérapie
Programme : JCJC - SIMI 7 - Chimie moléculaire, organique, de coordination, catalyse et chimie biologique (JCJC SIMI 7)
Année de financement : 2011
Coordinateur du projet : Madame Aline NONAT (CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION REGIONALE ALSACE)
Partenaires : Institut Pluridisciplinaire Hubert Curien
Montant : 171000.0 euros
Date de début : 2011
Durée : 36 mois
Résumé : Nanomatériaux radiomarqués pour le diagnostic médical et la radiothérapieCes nanoparticules pourront être utilisées à la fois pour le diagnostic in vitro et in vivo et comme agents radio-thérapeutiques. De tels outils sont très recherchés pour le développement de nouvelles thérapies plus ciblées pour les patients atteints de cancer. Ils permettent d’optimiser les doses radioactives délivrées et de limiter les effets secondaires.
Agents de contraste bimodal pour la radiothérapie guidéeChaque année, le cancer touche environ 3,2 millions d'Européens et  aucune des techniques d'imagerie médicales utilisées actuellement ne permet d’établir un diagnostic précis à un stade très précoce de la maladie. Dans ce projet, nous développons de nouveaux traceurs qui combinent les avantages de deux techniques d'imagerie complémentaires: la résolution spatiale de la Tomographie à Emission de Positrons et la forte sensibilité de l’imagerie optique.
Un projet à l’interface entre des chimies complémentairesDes nanocristaux luminescents sont fonctionnalisés en surface par des molécules permettant de fixer le 64Cu radioactif. Pour cela de nouveaux ligands de type bispidine sont développés.  L'étude de leurs propriétés de complexation (affinité, sélectivité, cinétique..) permettra d’optimiser l’architecture des ligands afin qu’ils fixent fortement le Cu(II) tout en ayant une faible interaction avec les autres cations du milieu biologique.
Résumé de la soumission : Le projet Copper nano-pincers vise à développer une nouvelle génération de nanoparticules qui peuvent être utilisées à la fois comme agents de contraste et comme agents radio-thérapeutiques. Ces nouveaux objets, aussi appelés agents théranostiques, sont particulièrement utiles pour la radiothérapie. En effet, par le suivi de la biodistribution de l’agent radiothérapeutique au cours du traitement, ces agents permettent d’évaluer directement le succès de la thérapie et ainsi d’optimiser les doses radioactives délivrées et de limiter les effets secondaires.Dans ce contexte, nous proposons également d’améliorer la qualité du diagnostic en développant des agents de contraste bimodaux qui vont permettre d’obtenir des informations à la fois au niveau anatomique et moléculaire. Pour atteindre cet objectif, nous proposons de synthétiser des nanoparticules luminescentes, émettant dans le proche infra-rouge, dont la surface sera fonctionnalisée par des complexes radioactifs de 64Cu avec des ligands de type bispidine. De tels nanomatériaux possèdent à la fois (i) une bimodalité de détection puisqu’ils peuvent être détectés simultanément par Tomographie par Emission de Positrons (TEP) et par imagerie optique, et (ii) un intérêt démontré en radiothérapie puisque le 64Cu peut être utilisé à la fois pour le diagnostic (émetteur ß+) et la thérapie (émetteur ß-).Ce projet multidisciplinaire se situe à l’interface entre la chimie organique, la physicochimie, la photophysique et les nanomatériaux. Notre programme de recherche sera organisé selon les deux axes principaux suivants :-	synthèse des ligands de type bispidine,-       fonctionalisation des nanoparticules et caractérisation-	et optimisation de leur stabilité et de leur efficacité en tant qu’agent de contraste luminescent.Le but ultime de ce projet Copper nano-pincers est de disposer, à la fin des 3 ans, de nouvelles nanoparticules multifonctionnelles, optimisées pour le radio-marquage et prêtes à être vectorisées par des molécules d'intérêt biologique et testées sur petit animal.Ce projet sera réalisé à l’Institut Pluridisciplinaire Hubert-Curien (IPHC UMR 7178 CNR), à Strasbourg. En effet, un tel projet est particulièrement en accord avec les orientations de recherche de l’IPHC puisqu’il développe actuellement de nouvelles facilités pour l’imagerie du petit animal et en particulier pour la TEP, avec notamment, l’implantation d’un cyclotron en 2012. L’équipe de recherche proposée est composée de quatre chercheurs permanents (Dr. Loïc Charbonnière, chargé de recherche CNRS ; Dr. Véronique Hubscher, Maître de Conférences à L’université de Strasbourg , Dr. Zouhair Asfari ; Ingénieur de Recherches et Dr. Aline Nonat, chargé de recherche CNRS) ainsi que d’une assistante ingénieur CNRS, Sylvie Michel, et un étudiant en thèse (à recruter pour 36 mois). Tous les permanents sont membres du « Département des Sciences Analytiques et Interactions Ioniques et Biomoléculaires » (DSA) de l’IPHC. Avec des domaines de recherches complémentaires comme la synthèse organique, la chimie de coordination, la physicochimie et la photophysique, les partenaires ont été particulièrement sélectionnés pour le succès du projet. De plus, une collaboration avec le Pr. W. Parak, de l’université de Marburg, en Allemagne, va nous apporter le soutien technique et les connaissances nécessaires à la fonctionnalisation des nanoparticules dans des conditions idéales. En conséquence, ce projet devrait apporter de nouvelles compétences en chimie des nanomatériaux à l’IPHC, qui seraient très opportunes pour la nouvelle plateforme d’imagerie multifonctionnelle développée par les physiciens de l'institut.
Résultats : De nouveaux ligands bicycliques de type bispidine ont été synthétisés. L’influence des substituants sur leur stéréochimie a été étudiée en détail.
Le premier ligand testé possède de très bonnes propriétés de complexation/sélectivité et remplit les critères requis pour son application à la complexation du 64Cu. 
Une méthode de synthèse micro-onde de nanocristaux semiconducteurs luminescents solubles dans l’eau a été mise au point. Leur fonctionnalisation de surface  a été mise au point en utilisant un marqueur fluorescent.
Perspectives : Le but ultime de ce projet est d'évaluer l'efficacité de ces nouvelles nanoparticules multifonctionnelles pour le diagnostic in vitro et in vivo. Ces études pourront être réalisées directement à l’IPHC qui dispose d’une plateforme d’imagerie fonctionnelle pour les petits animaux (ImaBio) et un cyclotron (CyrCE).
Publications et brevets : Bispidone-based ligands : Stereochemical control upon substitution 
T. Legdali, A. Roux, A. M. Nonat, C. Platas-Iglesias, L. J. Charbonnière, J. Org. Chem., 2012, 77, 11167-11176