Projet ANR-14-CE12-0021 – EmERgence46 : Le récepteur aux oestrogènes (RE)alpha46, l’isoforme oubliée qui se révèle comme le troisième récepteur des oestrogènes.
Programme : Une nouvelle représentation du vivant (DS0401) 2014
Année de financement : 2014
Coordinateur du projet : Madame Coralie FONTAINE (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale)
Partenaires : Laboratoire public
Montant : 276630.0 euros
Date de début : 2014
Durée : 60 mois
Résumé : Bien que les œstrogènes produits par les ovaires procurent à la femme de nombreux effets protecteurs (protection métabolique, cardio-vasculaire ou contre l’ostéoporose), leur action proliférative contribue à promouvoir l’initiation et la croissance des cancers du sein et de l’utérus, ce qui limite fortement leur utilisation à la ménopause. L’équipe 1 a montré que l’ensemble de ces effets est relayé par le récepteur aux œstrogènes alpha (ERa), tandis qu’ERß semble jouer un rôle accessoire. L’isoforme de pleine taille de 66 (ERa66) a, à ce jour, retenu toute l’attention. L''analyse par western blot  de différents tissus/cellules révèle l'existence d'isoformes du ERa de plus petites tailles mais ces dernières ont été négligées car souvent interprétées comme des produits de dégradation. Cependant, des données in vitro démontrent que la surexpression de l’isoforme de 46kDa (ERa46) inhibe la réponse proliférative aux œstrogènes relayée par ERa66 dans la lignée de cellule de cancer du sein MCF-7, démontrant le rôle majeur de cette isoforme dans la réponse proliférative. 
Faute d’outils et de modèles appropriés, très peu d’informations sont disponibles quant à l’expression et au rôle de ERa46 en physiologie (in vivo). L’équipe 1 a montré qu’une souris déficiente en ERa66 et n’exprimant que la forme courte ERa49 (pour des raisons de construction, similaire fonctionnellement à ERa46) est suffisante pour relayer les effets bénéfiques du 17ß-oestradiol (E2) mais pas ses effets prolifératifs sur l’endomètre.Par ailleurs, des résultats, encore non-publiés, obtenus par l’équipe 1 apportent la preuve de l’existence et de l’abondance de ERa46 à la fois chez la souris et dans le cancer du sein, chez la femme.
Le but de ce projet associant physiciens, chimistes et physiologistes est de développer de nouvelles approches et modèles permettant de caractériser l’expression et le rôle physiologique de ERa46. L’équipe 2 développera une nouvelle méthode de détection basée sur la signature moléculaire des isoformes de ERa en combinant la spectroscopie Raman et l'utilisation de substrats exaltants de la diffusion Raman. Les techniques de spectroscopie Raman et de Western seront ensuite comparées pour la détection et la quantification des niveaux de ERa66 et de ERa46 dans différents tissus de souris sous différentes conditions d’imprégnation oestrogénique ainsi que dans des tumeurs mammaires de femmes. Grâce à une souris déficiente sélectivement pour cette isoforme ERa46 développée par l’équipe 1,  le rôle physiologique de ERa46 dans la fertilité, les effets vasculaires et la prolifération utérine en réponse aux oestrogènes  sera étudié pour la première fois.
La complémentarité des 2 équipes dans la mise en place d’outils innovant offre ainsi l’unique opportunité de mettre en évidence le rôle de ERa46, qui pourrait s’avérer se comporter comme le 3ème récepteur des oestrogènes (après ERa66 et ERß). En effet, tandis que l’expression de ERa66 est une clé sur le pronostique et le traitement du cancer du sein, celle de ERa46 est inconnue. A terme, ce projet pourrait déboucher sur: i) un nouveau critère pronostique de cancer du sein, ii) une activation/induction préférentielle de ERa46 visant à induire les effets bénéfiques des oestrogènes mais pas leurs effets prolifératifs.