Projet ANR-14-CE11-0008 – ACEBLOOD : La Spécification hématopoïétique dans l'embryon humain: vers de novo génération de cellules souches hématopoïétiques
Programme : Innovation biomédicale (DS0404) 2014
Année de financement : 2014
Coordinateur du projet : Madame Manuela Tavian (UMR-S949 INSERM Université de Strasbourg)
Partenaires : Laboratoire public; Laboratoire public; Laboratoire public
Montant : 404220.0 euros
Date de début : 2014
Durée : 48 mois
Résumé : La production continue de cellules sanguines tout au long de la vie repose sur l'existence de cellules souches hématopoïétiques (CSH) générées au cours de l’embryogenèse. Ces cellules sont une composante de la moelle osseuse et sont greffées aux patients atteints de maladies du sang héréditaires et acquises. Cependant, il est à noter que la disponibilité des donneurs immuno-compatibles reste un problème. L'échec de la greffe, le syndrome de réaction du greffon contre l'hôte et la reconstitution retardée restent des causes importantes de morbidité et de mortalité après une greffe de moelle osseuse.
Récemment, la possibilité d'activer des gènes primitifs multipotents dans des cellules humaines adultes a permis le retour à un état primitif des cellules (dites cellules souches pluripotentes, iPS), a ouvert de nouvelles perspectives dans le domaine de la médecine régénérative. La production in vitro de cellules souches hématopoïétiques à partir de cellules iPS pourrait fournir une source de cellules transplantables pour le traitement de l'anémie falciforme, la thalassémie, la leucémie et d'autres maladies augmentant également la possibilité d'une transplantation autologue. Bien que la production de certains types de cellules hématopoïétiques pour des applications spécifiques soit en train de devenir possible, générer un nombre conséquent de CSH capables d'auto - renouvellement à long terme et à fort potentiel reste impossible jusqu'à présent. Ceci suggère que les connaissances des mécanismes clés de spécification ou différentiation restent peu inconnues.
Comprendre comment se produit la spécification des CSH cours du développement embryonnaire et en essayer de reproduire rigoureusement ces événements est un moyen de développer des techniques améliorées pour les protocoles de différenciation dirigés. Les CSH adultes sont d'abord générées dans la région "aorte - gonades – mésonéphros" (AGM) entre les jours 27 et 40 du développement embryonnaire chez l'Homme, mais une capacité à générer des cellules hématopoïétiques est déjà présent à des stades plus précoces dans la splanchnopleure (Sp ) – la région présomptive de l'aorte hématogène. L'origine des cellules sanguines a fait l'objet d'intenses débats scientifiques au cours de la dernière décennie. Bien qu'il soit relativement bien accepté que les premières CSH sont produites dans l'AGM à partir d'un endothélium hémogénique , une processus conservés au cours de l'évolution, le précurseur direct de ce type de cellules dans l'embryon , soit un mésenchyme ou un hémangioblaste, reste à être clairement identifiés .
Ici, nous examinons l'origine cellulaire des CSH dans l'embryon humain. L'étude se concentre sur l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACE) pour laquelle nous avons montré qu’elle représentait un marqueur des pré-CSH dans l’embryon précoce. Le potentiel et le devenir des cellules ACE + seront ici analysées par culture cellulaire in vitro et in vivo par la transplantation dans l’embryon de poisson zèbre. Le profil du d'expression des cellules ACE+ sera également caractérisé. Avec la compréhension de ces processus, se profile la découverte de nouveaux facteurs capables de promouvoir l’induction des CSH et/ou leur expansion.