Projet ANR-06-MRAR-0034 – Fetal Kidney Disease : Hypodysplasies et dysplasies rénales kystiques chez le foetus
Identification des méchanismes moléculaires et cellulaires
Programme : Programme Pluriannuel de Recherche sur les Maladies Rares (MRAR) (MRAR) 2006
Année de financement : 2006
Coordinateur du projet : INSERM - DÉLÉGATION RÉGIONALE PARIS V (INSERM - Délégation régionale Paris V)
Partenaires : Assistance Publique Hôpitaux de Paris; Institut national de la santé et de la recherche médicale; Institut national de la santé et de la recherche médicale
Montant : 120000.0 euros
Durée : 24 mois
Résumé : Les programmes génétiques impliqués dans la morphogenèse et le maintien de la différentiation néphronique sont encore mal élucidés. Une perturbation de l'un de ces programmes peut conduire à des pathologies de type hypodysplasie rénale avec ou sans kystes. Les mutations de certains facteurs de transcription comme HNF1b et PAX2 sont responsables de pathologies fréquentes comme les syndromes Rein-Colobome et « Renal Cysts And Diabetes ». Les cibles impliquées dans ces phénotypes dysplasiques ne sont pas encore identifiées.
Certains gènes dont les mutations conduisent à des pathologies rénales kystiques codent pour des protéines du cil primaire. Récemment, un défaut de l'orientation des divisions cellulaires (polarité planaire) a été démontré comme étant à l'origine de la formation des kystes rénaux chez la souris. Cependant, l'implication de ce phénomène en pathologie rénale kystique chez l'homme reste à démontrer, en particulier dans les syndromes de Bardet-Biedl et Meckel-Gruber. 
*******************Nous proposons d'établir un réseau collaboratif multidisciplinaire qui par une étude clinique, génétique, immunohistochimique, bioinformatique ainsi que par l'utilisation de modèles murins tentera de mieux comprendre les mécanismes moléculaires et cellulaires à l'origine des hypodysplasies et pathologies kystiques rénales. Nous caractériserons une cohorte de foetus atteints d'hypodysplasie rénale isolée ou associée à d'autres malformations telles que des anomalies du système nerveux central ou des défauts de latéralisation des organes.
Dans un premier temps, nous entreprendrons l'analyse moléculaire de gènes dont l'implication est connue dans ces phénotypes rénaux (HNF1b, PAX2, RET, SALL1, MKS1, MKS3, BBS1-9 ).
Dans un second temps, notre objectif est d'identifier de nouveaux gènes par analyse de liaison, par CGH array et par une approche gène candidat. Nous nous intéresserons particulièrement, aux gènes cibles de HNF1b et PAX2, et analyserons aussi bien leur séquence codante, que les sites de fixation de ces facteurs de transcription que nous aurons  identifiés par une approche bioinformatique. Les gènes impliqués dans la fonction ciliaire seront également considérés comme de bons candidats.
Nous avons récemment démontré qu'il existait une perte de l'alignement des mitoses dans les tubules en cours d'élongation, lors de la kystogenèse, dans des modèles animaux de reins kystiques. L'accès par cette étude à des reins kystiques de foetus porteurs de mutations de gènes du cil nous donne l'occasion unique de vérifier si le défaut de polarité planaire est également à l'origine des kystes en pathologie humaine. 
Enfin, nous testerons l'hypothèse de la nature récessive au niveau cellulaire des pathologies kystiques rénales, en particulier dans les maladies dominantes comme le syndrome « Renal Cysts And Diabetes » (HNF1b). 
*******************Nous espérons améliorer nos connaissances sur les réseaux moléculaires et les programmes génétiques responsables de l'organogenèse rénale et la kystogenèse. L'analyse phénotypique de 350 foetus atteints d hypodysplasie et pathologies kystiques rénales, nous permettra de définir la fréquence des mutations des gènes déjà connus et de définir le spectre phénotypique de ces maladies. Les syndromes cérébro-hépato-digito-rénaux en particulier représentent un groupe hétérogène de maladies kystiques rénales avec un recoupement phénotypique. L'identification des gènes en cause, à partir de nos analyses moléculaires, permettra de mieux définir le spectre de ces syndromes et l' implication des cils dans leur pathogénie. Enfin, nos études devraient permettre de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques responsables d'un défaut de la néphrogénèse et/ou de la formation de kystes au cours du développement rénal.