Projet ANR-07-MIME-0003 – ASTHMA-IL-17 : Fonctions immunorégulatrices de l'IL-17 et des lymphocytes iNKT (invariant Natural Killer T): nouvelles approches thérapeutiques pour l'asthme allergique.
Programme : Microbiologie, immunologie et maladies émergentes (MIME) 2007
Année de financement : 2007
Coordinateur du projet : CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION REGIONALE ILE-DE-FRANCE SECTEUR PARIS A (CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION REGIONALE ILE-DE-FRANCE SECTEUR PARIS A)
Partenaires : Centre national de la recherche scientifique; Centre national de la recherche scientifique; Institut Pasteur
Montant : 300000.0 euros
Durée : 24 mois
Résumé : L¿asthme allergique est caractérisé par l¿inflammation des voies aériennes et résulte de l¿activation des cellules Th2. Toutefois, les mécanismes immunologiques mis en jeu sont encore peu connus. Les équipes composant notre projet ont mis en évidence un rôle critique des cellules iNKT (équipe 1) et de l¿IL-17 (équipe 2) dans la sévérité de la maladie expérimentale. Un lien privilégié entre ces deux éléments cellulaire et moléculaire pourrait exister et jouer un rôle essentiel dans l¿asthme. En effet, l¿équipe 1 a décrit une nouvelle population iNKT spécialisée dans la production d¿IL-17. Notre objectif principal est de poursuivre l¿identification des sources d¿IL-17, d¿évaluer leur capacité respective d¿influencer la sévérité de l¿asthme ainsi que d¿étudier leurs mécanismes d¿action. Notre projet sera aussi consacré à la maladie humaine dans le but de développer de nouvelles approches thérapeutiques dans la pathologie de l¿asthme en ciblant les cellules iNKT et l¿IL-17. //Nous proposons en premier lieu d¿identifier les cellules productrices d¿IL-17 au cours de l¿asthme allergique expérimental. Pour cela, nous utiliserons des souris génétiquement modifiées, produites par l¿équipe 3, chez lesquelles le gène rapporteur GFP a été placé sous le contrôle du gène Rorc(gt). Ces souris constituent un outil essentiel pour la détection des cellules productrices d¿IL-17 dont la grande majorité exprime le récepteur RORgt et est ainsi fluorescente (GFP+). Nous déterminerons ainsi la proportion des lymphocytes iNKT, identifiés à l¿aide du tétramère CD1d/alpha-GalCer, parmi les cellules GFP+/IL-17+ chez les souris asthmatiques. Une fois identifiées, les cellules productrices d¿IL-17, iNKT ou non, seront transférées à des souris afin de tester leur influence sur la sévérité de l¿asthme allergique.
Dans la seconde partie de notre projet, nous examinerons par quels mécanismes le traitement par l¿IL-17, qui modifie le développement de l¿asthme allergique (équipe 2), influence la sévérité de cette maladie. Une attention particulière sera donnée à la recherche d¿un rôle de l¿IL-17 sur le recrutement dans les poumons et les fonctions des lymphocytes iNKT, des lymphocytes Th2 et des cellules dendritiques au cours de la maladie.
La dernière partie de notre projet sera consacrée à l¿étude de la place de l¿IL-17 et des cellules iNKT dans la maladie humaine. Pour cela, nous rechercherons l¿existence de cellules productrices d¿IL-17 dans les poumons de patients asthmatiques et analyserons leur phénotype. Le nombre de cellules iNKT des patients ne sera probablement pas suffisant pour effectuer l¿ensemble de ces études. Pour résoudre ce problème, nous effectuerons l¿expansion de ces cellules in vitro par une méthode validée dans notre laboratoire.
//La caractérisation des populations productrices d¿IL-17 qui est proposée dans notre projet constitue une démarche essentielle dans la compréhension de l¿influence de l¿IL-17 dans la sévérité de l¿asthme allergique. Considérant l¿implication des cellules iNKT et de l¿IL-17 dans la maladie expérimentale, nous postulons que parmi les sources d¿IL-17, la population iNKT que nous décrivons pourrait jouer un rôle essentiel. L¿application de notre projet à la maladie humaine devrait aussi apporter des informations sur les interactions cellules iNKT/IL-17 si l¿on considère la fréquence élevée de cellules iNKT dans les poumons des patients asthmatiques et les taux sériques élevés d¿IL-17 associés à la maladie. Les thérapies utilisées pour traiter l¿asthme sont exclusivement symptomatiques. A terme, notre projet, en permettant l¿identification de nouveaux éléments cellulaires et moléculaires de contrôle de la maladie, devrait contribuer à la mise en place de nouvelles stratégies thérapeutiques.