Projet ANR-11-JSV1-0005 – ALK-PHAGIE : Autophagie : nouvelle cible thérapeutique des tumeurs ALK-positives ?
Programme : JCJC - SVSE 1 - Physiologie, physiopathologie, santé publique (JCJC SVSE 1) 2011
Année de financement : 2011
Coordinateur du projet : Madame Sylvie GIURIATO (INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - DELEGATION REGIONALE MIDI-PYRENEES LIMOUSIN)
Partenaires : Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse
Montant : 317000.0 euros
Date de début : 2012
Durée : 36 mois
Résumé : L’oncogène ALK (Anaplastic lymphoma kinase) est une tyrosine kinase constitutivement active, impliquée dans un nombre croissant de cancers. Initialement identifiée comme responsable de 80% des lymphomes anaplasiques à grandes cellules, son implication dans un spectre plus large de tumeurs telles que les tumeurs myofibroblastiques inflammatoires, certains lymphomes B, cancers du colon, neuroblastomes et dans 5% des cancers du poumons non à petites cellules (NSCLC) a aujourd’hui été démontrée. Ainsi, le nombre de patients présentant des cancers dépendant de l’oncogène ALK ne cesse de croître chaque année. Ces tumeurs sont traitées par chimiothérapie, ce qui n’est pas un traitement optimal (rechute de la maladie, abaissement de la qualité de vie). Ainsi, afin de mieux comprendre la maladie et d’améliorer les traitements, il apparaît essentiel de développer des modèles animaux de tumeurs ALK-positives, permettant idéalement l’étude du développement, de la régression et de la rechute tumorale. De tels modèles animaux offrent en effet aux chercheurs la possibilité non seulement d’étudier les mécanismes de tumorigenèse et de son maintien, mais permettent également de tester l’efficacité d’inhibiteurs. Dans ce contexte, les recherches fondamentales et privées, en vue d’obtenir un inhibiteur spécifique de l’oncogène ALK, ont connu un essor considérable ces dix dernières années. Un seul composé à ce jour, le Crizotinib/PF-02341066, est actuellement en cours d’essais cliniques pour des patients atteints de cancers du poumon dépendant de l’oncogène ALK. Les premières mutations du domaine tyrosine kinase de ALK, conférant une résistance à cet inhibiteur, ont été décrites tout récemment. Ainsi, le succès thérapeutique des inhibiteurs de tyrosine kinase est toujours limité par l’apparition de résistances au traitement. Par analogie à ce qui est connu pour d’autres cancers dépendant de tyrosine kinase, l’identification et l’inhibition d’une autre voie pro-tumorale majeure est nécessaire pour combattre les cellules cancéreuses résistantes au traitement. Récemment, l’autophagie, qui est un processus catabolique intracellulaire de dégradation lysosomale, a été proposée comme nouvelle cible thérapeutique dans le traitement des cancers. Rien n’est connu à ce jour sur le rôle de l’autophagie dans le développement, la régression et la rechute des tumeurs associées à l’oncogène ALK. Ainsi, nous proposons dans ce projet : 1) de créer un modele murin conditionnel de cancer du poumon dépendant de l’oncogene ALK (nous disposons déjà de modèles murins de lymphomes ALK positifs), 2) de mesurer le flux autophagique au cours du développement et de la régression tumorale dans ces deux types de cancer (poumon et lymphome), 3) d’étudier les conséquences de l’inhibition de l’autophagie sur le développement, la régression et la rechute de ces cancers.