Projet ANR-13-PDOC-0019 – InteReg : Régulation de l’expression de l’intégrine alpha-v-beta-8 et son rôle dans le maintien de l’homéostasie immunitaire de l’intestin
Programme : Retour Postdoctorants (PDOC) 2013
Année de financement : 2013
Coordinateur du projet : Madame Helena PAIDASSI (Centre International de Recherche en Infectiologie)
Partenaires : Centre International de Recherche en Infectiologie
Montant : 481878.0 euros
Date de début : 2013
Durée : 42 mois
Résumé : Dans l’intestin, le système immunitaire doit maintenir une surveillance immune active afin de défendre l’organisme contre les pathogènes, tout en évitant le développement de réponses inflammatoires inappropriées dirigées contre les bactéries commensales. La perte de cet équilibre entre réponse et régulation est à l’origine de nombreuses formes de Maladies Inflammatoires Chroniques de l’Intestin (MICI), telles que la maladie de Crohn ou la recto-colite hémorragique. Les cellules T régulatrices induites (iTreg) et les cellules helper 17 (Th17) sont des composantes importantes des réponses immunitaires intestinales. Le développement des iTreg, tout comme celui des Th17 est dépendant de la cytokine régulatrice « transforming growth factor-beta » (TGF-beta), et des études récentes ont soulignées le rôle du TGF-beta dans le maintien de l’homéostasie intestinale. Toutefois, si le TGF-beta est exprimé de façon ubiquitaire, il doit être activé afin d’exercer ses fonctions. L’activation du TGF-beta représente donc un point de régulation majeur des réponses immunitaires intestinales.
Nous avons montré que dans l’intestin, le TGF-beta doit être activé par les intégrines alpha(v) exprimées par les cellules dendritiques avant de pouvoir être reconnu par les cellules T, et d’induire ainsi la génération des iTreg et des Th17, critiques pour le maintien de l’homéostasie immunitaire intestinale. De plus, j’ai récemment démontré que l’expression de l’intégrine alpha(v)beta(8) est absolument restreinte à une certaine sous-population de cellules dendritiques et que cette exclusivité définit la population de cellules dendritiques ayant la capacité préférentielle d’induire des réponses T dépendantes du TGF-beta et de contrôler ainsi l’inflammation intestinale. Cependant, les mécanismes par lesquels l’expression de l’intégrine beta(8) est régulée dans les cellules dendritiques n’ont pas encore été décrits à ce jour.
L’hypothèse de ce projet est que la capacité des cellules dendritiques à activer le TGF-beta et ainsi à orchestrer l’immunité intestinale est régulée au niveau de l’expression de l’intégrine beta(8). Je propose un modèle où la combinaison de facteurs immuns, environnementaux ou provenant du lignage cellulaire façonne les cellules dendritiques intestinales en gardiennes des réponses immunitaires dépendantes du TGF-beta via la régulation de l’expression de l’intégrine beta(8).
Dans le cadre de ce projet, je propose (i) d’approfondir notre compréhension des mécanismes de régulation de la réponse immunitaire par l’intégrine beta(8), (ii) de déchiffrer les mécanismes par lesquels lignage cellulaire et facteurs environnementaux contrôlent le programme d’expression de beta(8) et (iii) de déterminer si ce programme peut être manipulé dans le but de moduler les réponses immunitaire de l’intestin.
Les recherches seront conduites sur des modèles cellulaires et animaux, ainsi que dans le cadre d’une étude clinique chez l’homme. En conséquence, cette étude fournira une connaissance détaillée des mécanismes par lesquels les cellules dendritiques acquièrent la capacité d’activer le TGF-beta, une fonction immunorégulatrice clé pour le maintien de l’homéostasis intestinale. En outre, elle permettra d’explorer si ce processus est perturbé chez les patients souffrant de MICI et si l’expression de beta(8) peut être manipulée afin de rétablir une régulation immunitaire chez ces patients. Ensembles, les résultats issus de ce projet fourniront une meilleure compréhension des mécanismes de développement des MICI, et ont le potentiel de promouvoir des approches thérapeutiques innovantes pour leur traitement.