Projet ANR-13-BSV1-0008 – PuReLiRe : Signalisation purinergique et réparation du foie : impact des récepteurs P2X4 et P2X7.
Programme : Blanc - SVSE 1 - Physiologie, physiopathologie, santé publique (Blanc SVSE 1) 2013
Année de financement : 2013
Coordinateur du projet : Monsieur Thierry Tordjmann (Signalisation calcique et interactions cellulaires dans le foie)
Partenaires : Pathogénèse et Traitement de l'Hépatite Fulminante et du Cancer du Foie; Interactions Cellulaires et Physiopathologie Hépatique
Montant : 364974.0 euros
Date de début : 2013
Durée : 42 mois
Résumé : Les maladies du foie, problème majeur de santé publique dans le monde, sont caractérisées par l’association de processus inflammatoires et de réparation tissulaire. Cette réparation peut aller d’une régénération ad integrum d’un tissu fonctionnel jusqu’à la formation d’un tissu cicatriciel à la fonction altérée suite à une accumulation excessive de matrice extracellulaire. Bien que le foie dispose d’une capacité énorme de régénération, les atteintes hépatiques chroniques favorisent la réparation par cicatrisation menant à la fibrose qui évolue progressivement vers la cirrhose exposant le patient à des complications morbides et à un risque élevé de carcinome hépatocellulaire. L’élimination de l’agent causal de l’atteinte hépatique (alcool, virus, toxique, autoimmunité) n’étant pas toujours possible, il est crucial de développer de nouveaux traitements à visée antifibrosante. La réparation du foie intègre un ensemble de processus (inflammation, régénération, fibrogenèse) dont les acteurs cellulaires et moléculaires sont en partie communs et dont la régulation est difficile à cerner. De plus, au cours de la réparation du foie, les fonctions hépatiques doivent être maintenues pour préserver l’intégrité de l’organe et l’homéostasie globale de l’individu. Ceci est particulièrement crucial pour la sécrétion biliaire, dont la dérégulation entraînerait une surcharge de l’organisme en acides biliaires avec ses conséquences toxiques sur le parenchyme hépatique. Cependant les mécanismes de régulation de l’homéostasie biliaire au cours de la réparation du foie sont encore incomplètement connus. Sur la base des données de la littérature ainsi que de résultats préliminaires obtenus par notre équipe, de forts arguments indiquent que le système purinergique (nucléotides extracellulaires et leurs récepteurs membranaires), pourrait contribuer fortement à la régulation des processus inflammatoires et immuns, de la régénération cellulaire, de l’homéostasie biliaire et de la fibrogénèse au cours de la réparation du foie. En effet, suite à un stimulus chimique ou mécanique, toute cellule est capable de libérer de l’ATP dans le milieu extracellulaire, pouvant se lier aux récepteurs purinergiques P2, exprimés dans les différents types cellulaires, contribuant à divers effets biologiques, en particulier la régulation du cycle cellulaire et de l’activité des cellules inflammatoires et sécrétrices. Nous avons initié l’étude de ce système et avons mis en évidence i) l’expression forte des récepteurs P2X4 et P2X7 exprimés par les hépatocyte et les cellules de Kupffer ; ii) une immédiate et massive libération d’ATP par le foie après hépatectomie partielle, chez le rat et l’homme contribuant à la régénération. Nos résultats préliminaires indiquent que les récepteurs P2X4 et P2X7 ont un impact fort sur le développement d’une fibrose hépatique après ligature de la voie biliaire principale chez la souris.
Notre objectif est de déterminer l’impact des récepteurs purinergiques P2X4 et P2X7, au cours de la réparation du foie, dans des modèles expérimentaux murins ainsi que chez l’homme. Nous focaliserons notre étude sur : 1. l’implication des récepteurs P2X4 et P2X7 dans la régulation de la réponse inflammatoire dans le foie au cours de la réparation; 2. le rôle de ces récepteurs dans le maintien de l’homéostasie biliaire au cours de la réparation tissulaire. Notre collaboration avec le service d’hépatologie pédiatrique du Kremlin Bicêtre (Equipe 1), et avec le Centre Hépato-Biliaire (Equipe 2), nous permettra d’étudier l’expression et la fonction des récepteurs P2X4 et P2X7, sur des prélèvements provenant de patients au cours d’une atteinte aiguë ou chronique du foie.
Ce projet, soutenu par deux équipes aux compétences et moyens complémentaires, permettra de mieux comprendre les mécanismes physiologiques régulant la réparation hépatique et ainsi pourrait ouvrir de nouveaux champs thérapeutiques dans la prise en charge des maladies du foie.