Projet ANR-10-BLAN-1206 – chromocatch : Attachement des chromosomes et aneuploïdie
Programme : Sciences de la vie, de la santé et des écosystèmes :  Biologie cellulaire, développement (Blanc SVSE 2)
Année de financement : 2010
Coordinateur du projet : Madame Sylvie TOURNIER (UNIVERSITE TOULOUSE III [PAUL SABATIER])
Partenaires : Laboratoire de Biologie Cellulaire et Moléculaire du Contrôle de la Prolifération
Montant : 417491.0 euros
Date de début : 2011
Durée : 48 mois
Résumé : Contre le cancer: ATTACHEZ VOS CHROMOSOMES !Dans de nombreux cancers, un disfonctionnement lors de la division cellulaire conduit à l’apparition d'un nombre aberrant de chromosomes, du en partie à des défauts de capture et d’attachement des chromosomes. Il est donc essentiel de comprendre comment les chromosomes sont capturés et séparés correctement dans chaque cellule fille.
Identifier les mécanismes de capture et de séparation des chromosomesSavez vous qu'en lisant ce texte plus de 20 millions de vos cellules sont en division? Savez vous qu’à chaque division cellulaire chacune d’entre-elles doit séparer fidèlement 23 chromosomes? La moindre erreur au cours de ce processus est fatale. C'est pour cela que l'on observe dans de nombreux cancers, des pertes de chromosomes, phénomène qui s'accentue avec l’agressivité des tumeurs. Heureusement, les cellules ont développé des mécanismes sophistiqués pour éviter l'apparition des défauts de séparation de chromosomes. Nos travaux portent sur ces mécanismes fondamentaux du cycle cellulaire et visent à mieux comprendre comment les cellules capturent leurs chromosomes et les répartissent de façon équitable dans les deux cellules filles. Récemment, les avancées de la recherche fondamentale dans le domaine de la séparation des chromosomes ont permis l’identification d’acteurs clés, qui coordonnent la division cellulaire. Ces acteurs s’avèrent être des cibles idéales pour le développement de drogues contre le cancer. Les succès cliniques observés avec les drogues qui ciblent les microtubules, telles que le taxol, encouragent le développement de nouveaux composés agissant sur les acteurs de la séparation des chromosomes. Le projet de recherche fondamentale que nous menons grâce au soutien de l’ANR, apporte et apportera des connaissances de portée générale dans le but de caractériser les mécanismes fondamentaux de la séparation des chromosomes.
La physique, la microscopie et la microchirurgie sur cellules vivantes au service de la BiologieLe choix du modèle d’étude «levure» présente un avantage considérable, puisque ce type cellulaire possède les mêmes fonctions, en moins complexe, que celles retrouvées chez l’Homme. Ce modèle d’étude a permis aux chercheurs Paul Nurse, Tim Hunt et Lee Hartwell de découvrir les mécanismes fondamentaux du cycle cellulaire qui sont aussi présents chez l’homme (Prix Nobel de médecine en 2OO1). Lors de cette dernière décennie, les progrès de la technologie ont favorisés le développement d’outils puissants de microscopie associés à la vidéo. Ces développements permettent de suivre en temps réel le déroulement d’un processus biologique dans une cellule. L’utilisation de ces outils optiques, de la physique et des modèles d’études, comme celui de la levure nous permet d’observer, de disséquer les mécanismes et de mesurer la conséquence de mutations dans des gènes donnés sur la qualité et la manière dont la cellule opère pour séparer ses chromosomes.
Résumé de la soumission : La fidélité de la division cellulaire nécessite une coordination précise à la fois spatiale et temporelle entre la ségrégation des chromosomes et le plan de clivage de la cellule (cytocinèse). L’axe de ségrégation des chromosomes est défini par la position des centrosomes qui génèrent le fuseau mitotique. La cytocinèse s’effectue toujours de façon perpendiculaire à cet axe, une fois que la ségrégation des chromosomes est terminée. Ces différents événements sont coordonnés afin de prévenir l’apparition de cellules aneuploïdes, fréquemment observées dans les cancers ou les maladies génétiques. Les mécanismes qui conduisent à l’aneuploïdie sont encore mal connus mais peuvent provenir de deux causes : Un défaut de ségrégation des chromosomes ou encore un défaut de coordination entre ségrégation et cytocinèse. Par une combinaison d'approches génétiques, vidéo microscopiques et de modélisation biophysique notre projet porte sur la caractérisation des différents mécanismes conduisant à l’aneuploidie.
Résultats : Nous avons généré un modèle mathématique qui reproduit la séparation des chromosomes dans une cellule. Cette petite «machine« à séparer les chromosomes est entièrement générée à partir de mesures de vidéomicroscopie multi-couleur obtenues sur cellules vivantes. De façon intéressante, ce modèle est capable de séparer des chromosomes virtuels avec fidélité, de la même façon que le ferait une cellule et nous avons ainsi pu déterminer quels étaient les mécanismes essentiels pour qu'une cellule puisse séparer ses chromosomes dans un temps défini tout en s'assurant que chaque cellule fille reçoive un nombre correct de chromosomes. Notre modèle peut maintenant être utilisé pour prédire quels sont les acteurs clef qui vont permettre à toute cellule de maintenir un nombre constant de chromosomes au cours des multiples divisions cellulaires qu'elle aura à effectuer.
Perspectives : Le modèle que avons généré met en lumière que l'utilisation des mathématiques et de la physique nous permettra dans un futur proche de mieux comprendre comment une cellule se divise. Nous avons jusqu'à présent su développer un modèle qui reproduit la séparation des chromosomes mais bien d'autres processus prennent place dans une cellule en division. Dans le futur nous souhaiterions donc améliorer notre modèle pour qu'il prenne en compte les différents évènements qui ont lieu au cours d'une division cellulaire. Cet effort d'intégration de ces processus dans un même modèle nous permettra de mettre au jour de nouveaux mécanismes requis pour la survie de la cellule lors de sa division.
Publications et brevets : Nous venons de publier ce modèle mathématique dans un journal renommé de Biologie Cellulaire:
Gay et al. (2012); A stochastic model of kinetochore–microtubule attachment accurately describes chromosome segregation. J Cell Biol. Mar 19;196(6):757-74.
Un commentaire sur cet article  (highlight) a aussi été publié le même mois dans ce journal:  
Ben Short, Simulating segregation , J Cell Biol 2012 196:666.