Projet ANR-10-RFCS-0008 – MobiNiCSH : Mobilisation et nichage des cellules souches hématopoïétiques : apport des mimes d’héparane sulfate
Programme : Recherche finalisée sur les cellules souches (RFCS) 2010
Année de financement : 2010
Coordinateur du projet : Monsieur Paul- Henri ROMEO (COMMISSARIAT A L'ENERGIE ATOMIQUE ET AUX ENERGIES ALTERNATIVES  - DIRECTION DU CENTRE DE FONTENAY-AUX-ROSES)
Partenaires : Institut de Radiobiologie Cellulaire et Moléculaire
Montant : 530650.0 euros
Date de début : 2011
Durée : 48 mois
Résumé : La transplantation de cellules souches hématopoietiques autologues (auto-HSCT) est le moyen le plus utilisé pour prévenir l’aplasie chez des patients traités par chimiothérapie à haute dose (Villanueva et al., 2006). Le succès de l'auto-HSCT dépend de la quantité des cellules souches hématopoïétiques (CSHs) injectées et de leurs capacités à retourner dans la moelle osseuse, à s’y nichet et à reconstituer une hématopoïèse normale (Jillella et al., 2004). Actuellement, l'auto-HSCT est pratiquée après mobilisation et injection de cellules hématopoïétiques enrichies en CSHs, mais le protocole permettant de mobiliser, manipuler et  transplanter les cellules hématopoïétiques autologues enrichies en CSHs n'est pas clairement établi. 
Les progrès dans l’auto-HSCT se basent sur la connaissance des interactions entre les CSHs et leur microenvironnement médullaire mais très peu de méthodes sont actuellement disponibles pour étudier ces processus in vivo en temps réel et sans interférence. Parmi ces méthodes, les stratégies d’imagerie cellulaire in vivo qui permettent d’observer le devenir d’un très petit nombre de CSHs dans un organisme vivant sont les approches les plus prometteuses pour suivre in vivo le devenir de CSHs transplantées et la régulation de leur devenir par le microenvironnement médullaire. Nous avons récemment développé un système d’imagerie confocal par fibre optique qui est insérée à l'intérieur du fémur d’une souris et qui permet, par  navigation dans la cavité fémorale, d’observer les cellules fluorescentes résidentes dans les fémurs d’animaux vivants. En utilisant ce système d’imagerie, nous avons visualisé la reconstitution hématopoïétique chez des souris irradiées à 10 Gy et transplantées avec 1000 CSHs, avec des observations allant de quelques heures à plusieurs jours ou plusieurs semaines chez le même animal (Lewandowski et al., 2010).
En utilisant et développant ce système d’imagerie, nous étudierons le rôle de molécules régulatrices du nichage et de la prise de greffe des CSHs mobilisées dans des microenvironnements médullaires normaux ou perturbés et évaluerons (i) la mobilisation des CSHs par de nouvelles molécules originales, les mimes d’héparane sulphate (produits d'ENDOTIS Pharma), conçues pour améliorer la mobilisation des CSHs, (ii) les effets in vivo des molécules qui peuvent améliorer le nichage et/ou la prise de greffe de CSH mobilisées en agissant sur les CSHs mobilisées et/ou le microenvironnement médullaire des souris receveuses et (iii) les effets des molécules qui mobilisent les CSHs sur la susceptibilité des cellules leucémiques aux drogues utilisées lors de chimiothérapies des leucémies. Nous pensons que les résultats de ces expériences amélioreront les connaissances sur les cellules souches hématopoïétiques et leurs interactions avec le microenvironnement médullaire et auront des implications cliniques sur les protocoles utilisés en auto-HSCT et dans le traitement des leucémies.
Villanueva ML, Vose JM. The role of hematopoietic stem cell transplantation in non-Hodgkin lymphoma. Clin Adv Hematol Oncol. 2006;4(7):521-30.
Jillella AP, Ustun C. What is the optimum number of CD34+ peripheral blood stem cells for an autologous transplant?. Stem Cells Dev. 2004;13(6):598-606.
Lewandowski D, Barroca V, Ducongé F et al. In vivo cellular imaging pinpoints the role of reactive oxygen species in the early steps of adult hematopoietic reconstitution. Blood. 2010;115(3):443-52.