Projet ANR-13-PDOC-0008 – PADD : Délivrance de Molécules Activées par des Photons X et gamma en Tissus Profonds
Programme : Retour Postdoctorants (PDOC) 2013
Année de financement : 2013
Coordinateur du projet : Monsieur Guillaume BORT (Institut Galien Paris-Sud)
Partenaires : Institut Galien Paris Sud
Montant : 340000.0 euros
Durée : 42 mois
Résumé : Pouvoir contrôler dans l'espace et dans le temps l'activation d'un traitement in vivo en limitant les effets secondaires représenterait une avancée majeure en médecine. Malgré un nombre important d'études dans la littérature, peu d'entre elles proposent des solutions efficaces. Des sondes sensibles à un environnement endogène spécifique (pH, potentiel redox, concentration enzymatique) ont été utilisées pour la libération de médicaments in vivo. Cependant, le contrôle spatial du traitement appliqué par de tels systèmes varie en fonction de l'environnement de la zone ciblée, tandis que le contrôle temporel est limité par la lente distribution du composé. Des stimuli externes pourraient permettre de s'affranchir de ces difficultés en autorisant l'activation de traitement avec un contrôle spatiotemporel élevé. À ce jour, l'hyperthermie, la radiothérapie à contraste augmenté (CERT) et la photothérapie dynamique (PDT) peuvent apporter des solutions cliniques en délivrant respectivement chaleur, électrons Auger ou oxygène singulet sur la cible. Cependant, ces différentes approches mettent en jeu des agents toxiques non spécifiques ayant pour conséquence souvent une efficacité faible ou à l'inverse des effets secondaires élevés selon la dose appliquée. Libérer un ou plusieurs médicaments dirigés contre des cibles spécifiques pourrait permettre de s'affranchir de ces limitations. Des sondes photoactivables comme les composés cagés ou des nano-objets photosensibles pourraient représenter de telles alternatives. Pourtant, ces systèmes ne peuvent actuellement être activés que par rayonnement UV ou IR. Ceci limite l'activation in vivo à quelques centaines de microns sous la peau, alors qu'aucun outil n'a été développé à ce jour pour la libération de médicaments en tissu profond. Ce projet à pour but de développer les premières sondes capables de libérer un médicament in vivo en tissu profond par une activation contrôlée dans l'espace et dans le temps.
L'utilisation de rayons hautement pénétrants (rayons X ou gamma) est proposée pour activer la libération de médicaments en tissu profond, plusieurs centimètres sous la peau, pour des applications cliniques. Des liposomes contenant dans leur membrane lipidique des photoswitches et des lanthanides sensibles à des photons de haute énergie seront développés. Lors de l'irradiation par rayons X ou gamma, les lanthanides absorberaient l'énergie et la transfèreraient aux photoswitches. Ceci provoquerait un changement conformationnel des photoswitches impliquant une rupture de la membrane lipidique et le relargage du contenu du liposome. Ces systèmes photoactivables de libération de médicaments ont pour objectif de s'affranchir des restrictions de zones atteignables par les systèmes photoactivables actuels puisque les rayons X et gamma ont la capacité de pénétrer en tissu profond.
En cas de succès, il s'agirait du premier système de libération par stimulus externe de médicaments en tissu profond. Ce projet est ambitieux et risqué mais les chances de réussite demeurent raisonnables au regard de la preuve de concept apportée que les lanthanides tels que le Gd(III) peuvent absorber un photon de haute énergie et transférer cette dernière à un chromophore organique adjacent. Une approche interdisciplinaire est requise pour mener à bien ce projet. Celui-ci sera porté par deux participants aux domaines d'expertise complémentaires et nécessaires pour sa réalisation: la conception, la synthèse et la caractérisation structurale d'antennes lanthanides, de monomères, et de liposomes photosensibles (coordonateur de projet), et les évaluations pharmacologiques, toxicologiques et activités anti-cancéreuses des liposomes après irradiation (participant 2). Les nano-sondes développées dans ce projet pourraient conduire à une approche thérapeutique originale et représenteraient une alternative puissante aux méthodes d'activation actuelles qui sont non spécifiques, sans contrôle spatiotemporel fin, ou limitées en profondeur.