Projet ANR-06-MRAR-0001 – MG chemokines : Implication de CXCL13 et CCL21 dans les mécanismes pathogéniques de la Myasthenie.
Programme : Programme Pluriannuel de Recherche sur les Maladies Rares (MRAR) (MRAR) 2006
Année de financement : 2006
Coordinateur du projet : UNIVERSITE DE PARIS XI [PARIS- SUD] (UNIVERSITE DE PARIS XI [PARIS- SUD])
Partenaires : Université Paris-Sud
Montant : 240000.0 euros
Durée : 36 mois
Résumé : La myasthénie est une maladie auto-immune caractérisée par une fatigabilité musculaire invalidante due majoritairement à des auto-anticorps contre le récepteur à l'acétylcholine. Le thymus est l`organe effecteur de la maladie et 60% des patients présentent une hyperplasie thymique avec centres germinatifs. Nous avons mis en évidence une surexpression thymique de CCL21 et CXCL13, deux chimiokines participant au développement physiologique des centres germinatifs au cours de la réponse immunitaire. Notre hypothèse de travail est que la sur-expression de ces chimiokines dans le thymus des patients myasthéniques permettrait le recrutement de cellules B et T activées qui, dans un environnement particulier, deviendraient auto-réactives et pathogéniques. Nos objectifs à long terme sont de proposer de nouvelles approches pour traiter la myasthénie et le but de ce projet est de démontrer l'intérêt d'une thérapie basée sur l'inhibition des interactions chimiokines-récepteur pour CXCL13 et CCL21*******************Pour déterminer le rôle de CXCL13 et CCL21 dans les mécanismes pathogéniques de la myasthénie et évaluer leur potentialité en tant que cible thérapeutique, notre plan expérimental peut être divisé en 4 étapes :
1) Analyses phénotypiques: Nous rechercherons les cellules thymiques exprimant CXCL13 et CCL21, et impliquées dans leur surexpression chez les patients myasthéniques. Nous analyserons aussi si les lymphocytes périphériques (PBL) de patients myasthéniques présentent des différences dans l¿expression des récepteurs à ces chimiokines (CXCR5 pour CXCL13 et CCR7 pour CCL21).
2) Analyses fonctionnelles: Pour déterminer la contribution respective du thymus et de la périphérie dans l'apparition de l'hyperplasie thymique, nous mettrons en place des tests de chimiotactisme en utilisant des « Transwell » perméables aux lymphocytes. Ces tests, nous permettons de définir les propriétés chimiotactiques des extraits thymiques et les propriétés de migration des PBL de patients myasthéniques.
3) Modèle expérimental: Nous travaillerons à la mise en place d'un nouveau modèle de la myasthénie chez le rat avec surexpression dans le thymus de CXCL13 et CCL21 par transfert intra-thymique de ces gènes. Ce modèle permettra d'évaluer le rôle de ces chimiokines dans l'hyperplasie thymique et nous permettra de déterminer si ce modèle animal est plus susceptible à la myasthénie que le modèle animal classique.
4) Etudes thérapeutiques: Pour tester si les interactions CXCL13-CXCR5 et/ou CCL21-CCR7 peuvent servir de cibles thérapeutiques potentielles, nous rechercherons des molécules capables de bloquer ces interactions grâce à un test de criblage in vitro. Les molécules sélectionnées seront par la suite testées in vivo sur le nouveau modèle animal de la myasthénie avec hyperplasie thymique, précédemment mis au point.
*******************Nous pensons que CXCL13 et CCL21 jouent un rôle majeur dans la mise en place de l'hyperplasie thymique. Nous voulons donc mieux comprendre les causes de leur surexpression chez les patients myasthéniques. De plus, en mimant leur surexpression thymique chez le rat, nous proposons de mettre en place un nouveau modèle animal de la myasthénie avec hyperplasie thymique ; modèle plus proche de la forme humaine de la maladie. Ce modèle animal permettra de proposer de nouvelles thérapies basées sur l'inhibition des interactions chimiokine-récepteur. Ces thérapies devraient prévenir le développement de l¿hyperplasie thymique évitant aux patient myasthéniques la thymectomie ou l'utilisation non-spécifque des glucocorticoïdes.