Projet ANR-13-BSV8-0018 – quiescenceDNA : stabilité génétique en quiescence
Programme : Blanc - SVSE 8 - Biochimie, biologie moléculaire et structurale (Blanc SVSE 8) 2013
Année de financement : 2013
Coordinateur du projet : Monsieur Benoit ARCANGIOLI (Unité de la Dynamique du génome, Institut Pasteur)
Partenaires : Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille; Génétique des Génomes
Montant : 379916.0 euros
Date de début : 2014
Durée : 36 mois
Résumé : Les cancers et les maladies dégénératives constituent des enjeux majeurs de santé publique dans les pays développés. De nombreuses études démontrent que les cancers sont associés à une instabilité génétique due à des défauts de détection ou de réparation des lésions de l'ADN. Des études plus récentes montrent qu'un nombre croissant de maladies neuro-dégénératives est également associé à des instabilités de notre matériel génétique. Ces résultats posent la question du fonctionnement de la réparation de l’ADN dans les cellules quiescentes comme les neurones. Ces cellules post mitotiques sont souvent métaboliquement très actives et doivent à ce titre se protéger contre différentes agressions génotoxiques intrinsèques ou extrinsèques. Alors que les mécanismes de réparation de l'ADN sont bien compris dans les cellules en division, il devient à présent essentiel de comprendre la logique des mécanismes de réparation de l’ADN dans les cellules quiescentes.
Différents travaux pionniers ont montré que la levure Schizosaccharomyces pombe constitue un très bon modèle d'étude de la quiescence. Cette levure fissipare peut être maintenue expérimentalement pendant plusieurs semaines en quiescence en absence d'azote. Les deux équipes impliquées dans ce projet, spécialisées dans la structure de la chromatine, la réparation de l’ADN et les télomères, ont publié et accumulé des résultats préliminaires importants qui ont justifié l’utilisation de la levure fissipare pour l'étude de la stabilité génétique en quiescence. 
Le projet est divisé en trois grandes parties. Nous voulons dans un premier temps étudier l’importance des grandes voies de réparation de l’ADN pour la survie des cellules maintenues en quiescence. Nous établirons une hiérarchie des voies de réparation contribuant à l’intégrité du matériel génétique des cellules quiescentes, permettant la déduction les sources physiologiques de ces lésions. Dans des conditions équivalentes, nous déterminerons le taux et les spectres des mutations sur des gènes choisis. Dans un deuxième temps, nous voulons comprendre les mécanismes contribuant à l’instabilité d’une répétition particulière (GGGGCC) dont l’expansion est impliquée dans la sclérose latérale amyotrophique et les démences fronto-temporales. Finalement, nous étudierons les mécanismes qui maintiennent la stabilité des télomères en quiescence et la survie des cellules quiescentes possédant des télomères dysfonctionnels. Ces études conjointes devraient conduire à une progression notable de notre compréhension de la stabilité génétique en quiescence. Nous anticipons que les connaissances acquises au cours de projet auront un impact important dans la connaissance des maladies liées au vieillissement de la population.