Projet ANR-15-CE14-0012 – Repro-Net : Impact du remodelage inter-réseaux sur la reproduction
Programme : Exploration des systèmes et organes leur fonctionnement normal et pathologique : physiologie, physiopathologie, vieillissement (DS0403) 2015
Année de financement : 2015
Coordinateur du projet : Monsieur Patrice Mollard (INSTITUT DE GENOMIQUE FONCTIONNELLE)
Partenaires : Laboratoire public; UNAM Universidad Nacional Autónoma de México; UNAM Universidad Nacional Autónoma de México
Montant : 276098.0 euros
Date de début : 2015
Durée : 36 mois
Résumé : L'axe hypothalamo-hypophysaire-gonades (HPG) contrôle la maturation sexuelle et la reproduction. En dépit d'une forte prévalence d'infertilité et l'abondance de données scientifiques, les mécanismes régulant cet axe, en particulier la sécrétion de base et pré-ovulatoire de l'hormone LH reste encore mal comprise. Nos données préliminaires ont identifié une unité "cellule hypophysaire gonadotrope et vasculature" (GVU) dans laquelle les inter-relations entre le réseau de cellules gonadotropes, la vasculature (les péricytes et les capillaires fenêtrés) et d'autres réseaux cellulaires (e.g. le réseau de cellules lactotropes, sécrétant la prolactine et la vasoinhibine) seraient des pré-requis pour la libération de LH dans la circulation. 
Notre projet est maintenant d'étudier cet axe en utilisant des outils et modèles animaux ainsi qu'une complémentarité d'expertises de notre consortium franco-mexicain pour explorer cette hypothèse de GVU. Nous allons utiliser un panel de modèles d’animaux transgéniques, d’approches d’imagerie ex vivo et in vivo de souris anesthésiées et conscientes (en utilisant des aiguilles de lentilles « GRINlenses ») pour étudier le fonctionnement de la GVU et les conséquences de ses dérégulations sur les taux circulants de LH. Le flux sanguin hypophysaire, les remodelages de la vasculature et leur régulation par les péricytes seront corrélés avec la réponse sécrétoire (taux de LH mesurés avec un kit ELISA ultra-sensible) des cellules gonadotropes à leur sécrétagogue hypothalamique GnRH lors des stades metestrus et proestrus.
Les conséquences des altérations des péricytes sur la régulation des cellules gonadotropes et leur sécrétion de LH, ainsi que les signaux de communication ‘gonadotropes-péricytes’ pourraient nous permettre de mettre en évidence des cibles potentielles thérapeutiques. Comme la communication entre les axes lactotrope et gonadotrope a un rôle important dans la fonction de reproduction, nous nous intéresserons aussi au rôle des cellules lactotropes dans la GVU, notamment en ce qui concerne la vasoinhibine, métabolite de la prolactine, qui a été identifiée comme modulateur vasculaire dans d’autres systèmes. Sur la base de l’ensemble de ces données expérimentales, nous réaliserons la modélisation du rôle de chaque membre de la GVU dans la libération LH dans le sang.
Enfin nous allons utiliser un modèle murin reproduisant le syndrome des ovaires polykystiques (PCOS) afin de déterminer quels membres de la GVU sont altérés dans cette condition et ainsi tester l’efficacité de notre modèle. La modélisation de la GVU combinée aux données expérimentales pourraient nous permettre d’identifier des cibles thérapeutiques dans ce modèle de PCOS, avec l’espoir de pouvoir à terme proposer de nouvelles thérapies pour traiter des problèmes d’infertilité humaine.