Projet ANR-15-CE17-0014 – ProgLegio : Biomarqueurs bactériens et humains d’intérêt pronostic pour les légionelloses sévères
Programme : Recherche translationnelle en santé (DS0411) 2015
Année de financement : 2015
Coordinateur du projet : Madame Sophie JARRAUD (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale)
Montant : 508308.0 euros
Date de début : 2015
Durée : 42 mois
Résumé : La légionellose due à la bactérie Legionella pneumophila sérogroupe 1 (Lp1) est une cause importante de pneumonie communautaire et nosocomiale. Le développement des systèmes d'eau créant des aérosols en lien avec l’activité humaine permet l'accès direct de cette bactérie opportuniste aux poumons. Ainsi la légionellose est devenue une maladie émergente dans les années 1970. Environ 1300 cas de légionellose sont notifiés chaque année en France et malgré la prévention, sa prévalence ne diminue pas. Parmi les patients, 98% sont hospitalisés et 40% nécessitent une admission en unité de soins intensifs (USI). Le taux de mortalité reste élevé (10% à 30% en USI et pour les cas nosocomiaux) malgré l'amélioration du diagnostic et de la prise en charge thérapeutique. Cependant, la légionellose est caractérisée par un polymorphisme clinique et une sévérité variable; l’évolution clinique de l’infection est très variable d'un patient à l'autre, même chez les patients immunocompétents, ce qui rend son pronostique difficile à prévoir.
Notre hypothèse est que l’évolution clinique défavorable d’une légionellose peut être due à des déterminants bactériens ou d’hôtes particuliers qui combinés ou non, conduisent à une plus grande capacité à infecter le poumon et / ou à une réponse immunitaire inadaptée de l'hôte. Ainsi, notre projet vise à étudier, sur la même cohorte nationale de 300 patients, associant des données cliniques, mais également des échantillons pulmonaires et sanguins prélevés durant l'infection, l'influence de ces facteurs bactériens et humains sur la gravité et l'évolution de l'infection.
Le suivi d'une telle cohorte n'a jamais été fait au niveau international, sauf pour l'investigation de rares épidémies; ceci est rendu possible en France en raison d'un grand nombre de cas diagnostiqués par an et l'existence d'un réseau national de surveillance performant. Les objectifs spécifiques de ce projet sont: (1) d'étudier les facteurs génétiques humains qui prédisposent à des infections sévères à Lp1 à l'aide d’une approche de séquençage global de l'exome; (2) d’investiguer l'émergence pendant le traitement d'une population de Legionella résistante aux antibiotiques seulement détectable par séquençage à haut débit comme suggéré par des données non encore publiées; (3) d’évaluer la valeur pronostique de la charge bactérienne pulmonaire lors de l'infection; (4) d'évaluer, à l'aide de multiples tests phénotypiques, si la sévérité de la légionellose est corrélée à la capacité de Legionella à mieux infecter les macrophages alvéolaires et / ou à déclencher une réponse immunitaire inadaptée par l'exploration des voies NF-kB et de l'inflammasome; (5) d’identifier des gènes bactériens ou SNPs associés à la sévérité au moyen d’analyses génomiques comparatives à grande échelle et décrire si les souches Lp1 évoluent / s’adaptent cours de l'infection; (6) d’analyser la diversité du microbiote pulmonaire en utilisant des approches de métagénomique et de NGS afin d’associer un microbiote spécifique ou son évolution à la sévérité de l'infection. En utilisant cette approche globale, nos objectifs sont de fournir des marqueurs prédictifs de la sévérité, et / ou des critères objectifs d'augmentation de la virulence des souches de Legionella, afin d'améliorer la surveillance environnementale, le pronostic clinique des patients et potentiellement de réduire la mortalité.
Comme nos questions scientifiques sont à l'interface entre la recherche fondamentale et la recherche clinique, nous avons créé un consortium interdisciplinaire comprenant des cliniciens, des épidémiologistes spécialisés dans la gestion des données de grande cohorte et des analyses statistiques, des médecins spécialisés en immunologie et génétique moléculaire, ainsi que des microbiologistes expert sur Legionella en microbiologie clinique et moléculaire, et en génomique. Ce projet s’appuie enfin sur l'expertise et les réseaux nationaux du Centre national de référence des légionelles.