Projet ANR-12-BSV2-0025 – STRESSOR : Impact de la phosphorylation du facteur d’initiation de traduction eIF2-a pendant l'exposition au stress
Programme : Blanc - SVSE 2 - Biologie cellulaire et biologie du développement (Blanc SVSE 2) 2012
Année de financement : 2012
Coordinateur du projet : Monsieur Philippe PIERRE (U1104)
Partenaires : Institut national de la santé et de la recherche médicale; Centre d'Immunologie de Marseille-Luminy; Unité de Nutrition Humaine Métabolismes et Santé
Montant : 300000.0 euros
Date de début : 2013
Durée : 36 mois
Résumé : L'une des caractéristiques les plus marquantes de la réponse au stress cellulaire est la phosphorylation de la sous-unité alpha du facteur d'initiation de la traduction eucaryote 2 (eIF2-a). Cette phosphorylation impacte sur de nombreuses fonctions cellulaires, comme la synthèse des protéines, l'expression des gènes, le trafic membranaire, l’autophagie et l’apoptose. Toutefois, en fonction type de cellules étudiées, les facteurs de stress et la phosphorylation d’eIF2-a peuvent induire spécifiquement différentes fractions d'un programme d'expression génique global, qui ne sont pas toujours équivalentes et peuvent aboutir à des résultats physiologiques complètement différents. Ces différents programmes transcriptionnels sont connus collectivement comme la réponse intégrée au stress (ISR). Le consortium de recherche assemblé pour mener à bien ce projet a une grande expertise dans les voies de stress aboutissant à la phosphorylation d’eIF2-a. Chaque laboratoire a démontré individuellement l'importance de la phosphorylation d’eIF2-a au cours d’études aussi variées que l'impact des agents anticancéreux sur l'immunogénicité des tumeurs, la production de cytokines lors de la détection d'agents pathogènes par les cellules immunitaires innées ou le capacité des cellules de mammifères de répondre à des carences en acides aminés. Bien que ces résultats aient été obtenus de façon indépendante, ils ont tous reliés et soulèvent d'importantes questions globales sur le rôle de la phosphorylation d’eIF2-a et de la régulation de l’ISR dans l'initiation de l’autophagie, la mort cellulaire et la réponse immunitaire. En conséquence, notre objectif commun est de définir les caractéristiques moléculaires et les spécificités de la réponse intégrée au stress induit par divers agents chimiothérapeutiques, des stimuli microbiens ou un dérèglement physiologique. En particulier, nous devons établir comment la synthèse des protéines, l’autophagie, et l'ISR sont co-régulées en réponse au stress et comment ces importantes fonctions biochimiques peuvent être manipulées, grâce à l'identification de nouvelles cibles moléculaires. Nous étudierons l'importance de l’ISR au cours de l'infection et le développement des tumeurs ainsi que durant leurs traitements,  en nous focalisant sur la dissection d’une boucle de contrôle négatif de l’ISR permettant d'empêcher la mort cellulaire au cours du stress. En effet l'expression induite de GADD34 qui forme un complexe fonctionnel avec la protéine phosphatase 1 (PP1) provoque la déphosphorylation d’eIF2-a et permet ainsi de rétablir la synthèse des protéines pendant l’exposition au stress. Notre étude sera particulièrement centrée sur l'utilisation d’inhibiteurs spécifiques de GADD34, qui perturbent de façon compétitive l'interaction entre PP1 et GADD34. Ces inhibiteurs seront testés dans différentes conditions expérimentales et dans les modèles murins de différentes pathologies pour tester l’importance de cette boucle de contrôle négatif pendant la réponse à differents agents et produits stressant. Chacune des équipes du consortium a développé une gamme de compétences techniques et des outils expérimentaux uniques qui seront d'une grande importance pour l'étude des voies biochimiques contrôlant la phosphorylation d’eIF2-a in vitro et in vivo, et permettront ainsi de comprendre les mécanismes fondamentaux de l’ISR et de tester des stratégies thérapeutiques innovantes.