Projet ANR-15-CE07-0027 – MAGIC : Complexes de Mn à activité antioxydante : conception, évaluation et délivrance intestinale pour le contrôle des maladies inflammatoires
Programme : Chimie Durable, produits, procédés associés (DS0304) 2015
Année de financement : 2015
Coordinateur du projet : Madame Clotilde Policar (Laboratoire des BioMolécules)
Partenaires : Laboratoire public; Laboratoire public; Laboratoire public
Montant : 472680.0 euros
Date de début : 2016
Durée : 48 mois
Résumé : Les superoxyde-dismutase (SODs) sont des métalloenzymes impliquées dans la protection cellulaire contre le stress oxydant. Leur activité catalytique de dismutation du superoxyde peut être reproduite par des complexes de Mn de bas poids moléculaire, dits mimes de SOD (SODm). Les caractéristiques générales des SOD (potentiel redox, attraction électrostatique du superoxyde, compartimentation sub-cellulaire) peuvent servir de guide pour la conception de SODm efficaces. Le stress oxydant, d'origine essentiellement mitochondriale, est impliqué dans l'inflammation et dans les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI), qui ont été choisies comme cible biologique. Nous développerons des SODm directement inspirés de la SOD à manganèse mitochondriale et pouvant exercer un effet anti-inflammatoire via une action anti-oxydante intracellulaire. Nous les étudierons sur des modèles cellulaires du stress oxydant dans les MICI. Ce projet suppose plusieurs étapes. Tout d'abord, nous conjuguerons un SODm déjà développé au sein du consortium, et dont l'activité a été démontrée en milieu cellulaire, à différents vecteurs et sondes pour obtenir une série de complexes de pénétration cellulaire ajustable, avec des possibilités d'adressage sub-cellulaire, et détectables dans les cellules. Leur activité intrinsèque vis-à-vis du superoxyde sera déterminée. Nous évaluerons leurs effets sur différents modèles cellulaires pertinents pour les MICI, à savoir des cellules épithéliales et des monocytes/macrophages, en mesurant des marqueurs du stress oxydant et de l'inflammation ainsi que les espèces réactives dérivées du dioxygène. Quels sont les principaux défis de ce projet ? Dans la mouvance d'études récentes de chimie dans la cellule, il vise à contrôler et à caractériser les petits complexes métalliques dans des cellules. C'est un champ émergent en chimie inorganique biologique pour lequel nous devons transposer aux cellules les savoirs acquis dans le ballon du chimiste. Améliorer la pénétration cellulaire, contrôler l'adressage sub-cellulaire des SODm sont de réels défis, comme l'est la détermination de la spéciation de ces SODm dans les cellules. Les techniques physico-chimiques de quantification et d'imagerie des cations métalliques à l'échelle sub-cellulaire sont en pleine expansion : nous utiliserons, outre l'imagerie conventionnelle de fluorescence avec des complexes marqués, des techniques innovantes comme la microfluorescence X pour la cartographie sub-cellulaire directe du Mn. Cela conduira à une avancée en chimie bio-inorganique dans la mesure où peu d'informations sont aujourd'hui disponibles sur la distribution intracellulaire de SODm. Cette approche donnera des pistes pour l'amélioration de SODm à activité antioxydante intracellulaire. Ce projet de développement de SODm, avec leur évaluation cellulaire, leur quantification et cartographie intracellulaire, impliquera un consortium rassemblant les expertises pluridisciplinaires requises, à la fois des chimistes, des spectroscopistes, des biologistes cellulaires et des médecins.