Projet ANR-11-BSV3-0001 – PGLECT : Interaction PGL/lectines et modulation de la réponse immunitaire par les mycobactéries pathogènes
Programme : Blanc - SVSE 3 - Microbiologie, immunologie, infectiologie (Blanc SVSE 3)
Année de financement : 2011
Coordinateur du projet : Monsieur Christophe GUILHOT (CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION REGIONALE MIDI-PYRENEES)
Partenaires : Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale; Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale; Institut national de la recherche agronomique; Institut Pasteur
Montant : 550000.0 euros
Date de début : 2011
Durée : 48 mois
Résumé : Comment les agents de la lèpre, de la tuberculose ou de l’ulcère de Buruli utilisent des lipides de leur paroi pour moduler la réponse immunitaire des personnes infectées.Nous allons utiliser des approches complémentaires de chimie, microbiologie, biologie cellulaire et immunologie pour établir les mécanismes moléculaires par lesquels des lipides spécifiques de la paroi des bacilles de la lèpre, de la tuberculose et de l’ulcère de Buruli modulent la réponse immunitaire des patients infectés.
Comprendre les mécanismes par lesquels les bactéries responsables d’infection contournent et évitent les réponses protectrices de l’hôte afin de proposer de nouvelles stratégies de lutte.La tuberculose, la lèpre et l’ulcère de Buruli, demeurent un problème majeur de santé publique et constituent un frein au développement économique. Il est urgent de développer de nouvelles  stratégies thérapeutiques mais le support cognitif requis reste très limité. La caractéristique de ces pathogènes est leur capacité à persister chez l’hôte pour des décennies ; un phénomène relié au retard et à une suppression du développement de la réponse immunitaire. Notre objectif est d’évaluer la contribution de lipides spécifiques de ces pathogènes dans l’évitement des réponses de l’hôte et d’élucider leur mécanisme moléculaire d’action.
Une approche multidisciplinaire focalisée sur une famille de facteurs de virulence lipidiques spécifiques des agents de la tuberculose, de la lèpre ou de l’ulcère de Buruli.Dans ce projet, quatre équipes du CNRS, de l’INRA et de l’Institut Pasteur ont choisi d’unir leurs compétences complémentaires et multidisciplinaires  pour : i) pour évaluer la contribution de lipides spécifiques des agents de la tuberculose, la lèpre et l’ulcère de Buruli, dans la régulation négative de la réponse immunitaire, ii) pour identifier les partenaires cellulaires de l’hôte interagissant avec ces lipides et comprendre le dialogue moléculaire engagé, iii) et pour comparer les activités  des différents lipides au regard des différentes infections causées par ces pathogènes.  Pour  atteindre cet objectif ambitieux, nous proposons de développer une approche innovante basée sur la reprogrammation métabolique d’une mycobactérie modèle pour lui faire produire les lipides  spécifiques des différents pathogènes étudiés et nous permettre de comparer l’activité de ces différents molécules, ceci dans le contexte d’une enveloppe bactérienne très proche de l’originale. Dans ce projet, nous proposons de combiner cette  approche de génie génétique avec une approche de synthèse chimique dans laquelle un domaine spécifique de chaque lipide sera produit. Ces outils microbiologiques et moléculaires seront utilisés i) pour étudier l’interaction des lipides avec des récepteurs des cellules hôtes; ii) pour analyser les voies de signalisation engagées dans les phagocytes ; iii) pour caractériser l’impact de la production de ces molécules sur la mise en place de la réponse immunitaire.
Résumé de la soumission : La tuberculose, la lèpre et l’ulcère de Buruli, demeurent un problème majeur de santé publique et constituent un frein au développement économique. Au-delà de la souffrance humaine, ces infections prélèvent un lourd tribut aux budgets individuels et gouvernementaux. Les microorganismes responsables de ces infections sont des bactéries du genre Mycobacterium, M. tuberculosis, M. leprae et M. ulcerans. Les données épidémiologiques pour ces trois maladies sont édifiantes : 1/3 de la population mondiale est infecté et le taux de mortalité chez les adultes est plus élevé  que celui causé par le SIDA, le paludisme et toutes les autres infections tropicales réunies. Des thérapies et un vaccin, M. bovis BCG,  existent mais le traitement est souvent tenu en échec par son coût, ses effets secondaires et l’apparition de souches résistantes. Il est donc urgent de développer de nouvelles  stratégies thérapeutiques mais le support cognitif requis reste très limité. Ainsi, les facteurs mycobactériens importants pour la pathogenèse et leurs mécanismes moléculaires restent très largement méconnus. La caractéristique des pathogènes mycobactériens est leur capacité à persister chez l’hôte pour des décennies ; un phénomène relié au retard et à une suppression du développement de la réponse immunitaire. Parmi, les facteurs de virulence suspectés de jouer un rôle clé figurent les glycolipides phénoliques (PGL), des composés synthétisés par un nombre restreint d’espèces mycobactériennes dont les pathogènes majeurs de l’homme.  Ces molécules, formées d’un corps lipidique commun et d’un domaine saccharidique spécifique d’espèce, possèdent des activités in vitro qui pourraient expliquer l’incapacité de l’hôte infecté à développer une réponse protectrice et à éliminer l’agent infectieux. Néanmoins, le rôle de ces molécules in vivo reste à établir et leurs mécanismes moléculaires d’action restent à caractériser.Dans ce projet, quatre équipes du CNRS, de l’INRA et de l’Institut Pasteur ont choisi d’unir leurs compétences complémentaires et multidisciplinaires i) pour évaluer la contribution des PGL dans la régulation négative de la réponse immunitaire, ii) pour identifier les partenaires cellulaires de l’hôte interagissant avec ces PGL et comprendre le dialogue moléculaire engagé, iii) et pour comparer les activités  des différents PGL au regard des différentes infections mycobactériennes.  Pour  atteindre cet objectif ambitieux, nous proposons de développer une approche innovante basée sur la reprogrammation métabolique d’une mycobactérie modèle, M . bovis  BCG, pour lui faire exprimer les PGL  spécifiques des différentes pathogènes et nous permettre de comparer l’activité de ces différents molécules , ceci dans le contexte d’une enveloppe bactérienne similaire et très proche de l’originale. La faisabilité de cette nouvelle stratégie a été démontrée par deux équipes de ce consortium, qui ont produit le PGL -1 de M. leprae (une bactérie non-cultivable in vitro) chez BCG. Nous avons montré que la production de cette molécule augmente la capacité du BCG à entrer de façon silencieuse dans les phagocytes  via le récepteur au complément CR3. Dans ce projet, nous proposons de combiner cette  approche de génie génétique avec une approche de synthèse chimique dans laquelle le domaine saccaridique spécifique de chaque PGL sera produit. Ces outils microbiologiques et moléculaires seront utilisés i) pour étudier l’interaction des PGL avec le CR3 et rechercher d’autres partenaires cellulaires ; ii) pour analyser les voies de signalisation engagées par les PGL dans les macrophages et les cellules dendritiques ; iii) pour caractériser l’impact de la production de ces molécules sur la mise en place de la réponse immunitaire contre un antigène model dans le modèle souris. Ce travail devrait permettre une avancée majeure dans notre compréhension de la pathogénie mycobactérienne et potentiellement ouvrir la voie à de nouvelles approches thérapeutiques.
Résultats : projet en cours
Perspectives : Ce travail devrait permettre une avancée majeure dans notre compréhension de la pathogénie de maladies infectieuses majeures de l’homme et potentiellement ouvrir la voie à de nouvelles approches thérapeutiques.
Publications et brevets : projet en cours