Projet ANR-13-JS07-0007 – ZiCoRes : Développement de sondes IRM et TEP/TEMP pour la détection quantitative du Zn(II) et du Cu(II)
Programme : JCJC - SIMI 7 - Chimie moléculaire, organique, de coordination, catalyse et chimie biologique (JCJC SIMI 7) 2013
Année de financement : 2013
Coordinateur du projet : Madame Célia BONNET (CNRS - Centre de Biophysique Moléculaire)
Partenaires : Centre de Biophysique Moléculaire
Montant : 235955.0 euros
Date de début : 2013
Durée : 48 mois
Résumé : L’imagerie moléculaire a pour but de visualiser l’expression et la fonction de molécules bioactives, qui sont souvent à l’origine de maladies spécifiques. Les ions métalliques, qui sont impliqués dans de nombreux processus biologiques fondamentaux, sont étroitement régulés, et un dérèglement de cette régulation peut conduire à de graves maladies. La compréhension de la distribution des ions métalliques dans les organismes vivants est cruciale pour mieux comprendre l’homéostasie de ces ions, ainsi que les maladies qui en découlent, et pourrait finalement contribuer au traitement de ces pathologies.
L’objectif de ce projet est de concevoir, de synthétiser et de valider des sondes d’imagerie efficaces pour la détection quantitative de Zn2+ et Cu2+. Notre approche sera basée sur la combinaison de deux modalités d’imagerie : l’Imagerie par Résonance Magnétique nucléaire (IRM) et la Tomographie par Emission de Positons (TEP) ou la Tomographie d’Emission MonoPhotonique (TEMP). L’IRM sera la technique de détection, et le PET ou SPECT sera la technique quantitative. Nous proposons de concevoir un ligand qui peut complexer à la fois Gd3+ pour l’IRM et un Ln3+ radioactif actif en TEP ou TEMP. Les deux complexes ainsi obtenus seront mélangés dans des proportions prenant en compte la différence de sensibilité des deux techniques. La similarité de comportement chimique des deux complexes de Ln3+ va permettre d’obtenir une biodistribution identique, et de superposer les images obtenues avec les deux techniques. La combinaison de la détection IRM et TEP ou TEMP va permettre de détecter de façon quantitative l’ion métallique via la réponse IRM sensible au cation métallique visé. Cette approche offre de nombreux avantages dont : (i) une synthèse de ligand unique, (ii) un maniement de matière radioactive réduit au minimum, (iii) une conception versatile.
Les ligands seront conçus selon une approche modulaire et seront constitués de trois parties :
(1)	le chélate de Ln3+, qui doit être thermodynamiquement stable, cinétiquement inerte, et qui ne doit pas interagir avec les anions physiologiques
(2)	l’unité complexant Zn2+ ou Cu2+, qui doit être sélective du cation choisi
(3)	un espaceur entre les deux unités précédentes
La réponse IRM du complexe de Gd3+ sera basée sur un changement du nombre d’hydratation de ce dernier en présence de Zn2+ ou Cu2+. Cette approche modulaire nous permettra d’optimiser séparément les différentes parties de la molécule afin de converger rapidement et efficacement vers les molécules les plus prometteuses pour la détection des cations envisagés. Cette conception va aussi s’appuyer sur des études physico-chimiques complètes et poussées afin de comprendre le rôle des paramètres microscopiques influençant la réponse IRM. La toxicité in vitro et in vivo, ainsi que la biodistribution de ces composés seront également évaluées.
Ce projet est un premier pas vers l’imagerie in vivo de Zn2+ et Cu2+ qui demandera plus de développements en terme de ciblage et de passage de la barrière hémato-encéphalique. Ce projet va amener de nouvelles compétences au sein de l’équipe, en particulier à travers la collaboration avec le CEMTHI pour ce qui concerne l’imagerie nucléaire. Ce projet fait partie intégrante des développements actuels pour créer un pôle d’imagerie en région Centre et plus particulièrement à Orléans.