Projet ANR-10-BLAN-1302 – IKKFLAMM : Rôle de la kinase I kappa B dans des cellules spécifiques dans l’inflammation chronique
Programme : Sciences de la vie, de la santé et des écosystèmes : Microbiologie, immunologie, infectiosité (Blanc SVSE 3)
Année de financement : 2010
Coordinateur du projet : Monsieur Toby LAWRENCE (CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION REGIONALE PROVENCE)
Partenaires : Centre d'Immunologie de Marseille-Luminy
Montant : 270000.0 euros
Durée : 36 mois
Résumé : Rôle de la kinase I kappa B dans des cellules spécifiques dans l'inflammation chroniqueLa caractérisation des mécanismes moléculaires impliqués dans la résolution de la réponse inflammatoire permettra donc une meilleure compréhension de la pathogénie des maladies inflammatoires chroniques et permettra la mise au point de nouvelles thérapies anti-inflammatoires.
Rôle de la kinase I kappa B dans des cellules spécifiques dans l'inflammation chronique1. Caractériser le rôle de IKKß et NF-kB à la suppression de l'activation inflammatoire des macrophages.2. Déterminer les rôles spécifiques des IKKß dans les fibroblastes et les macrophages dans l'inflammation chronique.
Suppressions ciblées de IKKß dans les fibroblastes et les macrophagesCe projet est d'étudier les rôles spécifiques pour l'activation de NF-kB dans les macrophages et les cellules mésenchymateuses dans le développement de l'inflammation chronique avec la génération de souris avec des délétions ciblées de IKKß en fibroblastes et les macrophages au moyen du gène Cre / lox médiée par le ciblage des IKKß.
Résumé de la soumission : L'inflammation chronique : une défaillance dans la résolution de la réponse inflammatoire?L'inflammation aiguë est la première défense de l'organisme lors d’infections ou de blessures et représente une étape cruciale dans la réponse immunitaire innée et la cicatrisation. Cependant, l'inflammation chronique est liée au développement de nombreuses maladies humaines, dont l'athérosclérose, l'arthrite, l'asthme, la maladie d'Alzheimer et certains cancers. Durant la dernière décennie, notre compréhension des processus moléculaires et cellulaires qui régulent la réponse inflammatoire a considérablement avancé, néanmoins les mécanismes moléculaires contrôlant l'inflammation chronique restent inconnus. L'inflammation chronique peut être causée par l’activation accrue des voies de signalisation pro inflammatoires en raison d'un polymorphisme génétique, d’une infection, de blessure ou de la stimulation persistante du système immunitaire par un antigène. L'inflammation est une réponse auto limitée et bien que les mécanismes qui régulent l’arrêt de l'inflammation ne soient pas caractérisés, il est évident que la dérégulation des mécanismes anti-inflammatoires endogènes pourrait contribuer au développement de maladies inflammatoires chroniques. La caractérisation des mécanismes moléculaires impliqués dans la résolution de la réponse inflammatoire permettra donc une meilleure compréhension de la pathogénie des maladies inflammatoires chroniques et permettra la mise au point de nouvelles thérapies anti-inflammatoires.Les maladies inflammatoires chroniques comme la polyarthrite rhumatoïde (PR), la sclérodermie et le lupus érythémateux disséminé (LED) sont caractérisées par une inflammation du tissu conjonctif dans les articulations, la peau et d’autres organes. Ces maladies sont associées à l'activation inappropriée des cellules du système immunitaire. Différents facteurs environnementaux et génétiques ont été décrits contribuant au développement de la PR et du LED, mais les mécanismes induisant l'inflammation chronique et la progression de ces maladies restent à être identifiés. Dans ce projet, nous investirons le rôle de NF-kappaB dans des tissus spécifiques en utilisant des modèles murins de l'arthrite inflammatoire et du lupus. Notre hypothèse est que l’activation de NF-kappaB dans les cellules du tissu mésenchymateux induit une inflammation chronique, alors que l’activation de NF-kappaB dans les macrophages favorise la résolution de la réponse inflammatoire. L’inhibition de IKK beta dans les cellules mésenchymateuses pourrait bloquer la progression de la maladie, alors que nous pensons que l’inhibition de IKK beta dans les macrophages entraînerait une aggravation de la maladie. Ces études permettront non seulement d'approfondir notre compréhension du rôle de NF-kappaB joué dans l'inflammation chronique, mais fourniront également des informations importantes sur la possibilité d’utiliser NF-kappaB/IKK beta comme cibles dans le traitement des maladies inflammatoires chroniques notamment la PR et le LED.
Résultats : CSF1R-Cre souris ont été croisées avec des souris journaliste Rosa26-LSL-DP pour déterminer la spécificité tissulaire de l'expression Cre Cre et médiée par recombinaison. Analyse des Rosa26Csf1r-DP souris montre que CSF1R-Cre est l'expression dans les cellules progéniteurs hématopoïétiques et donc les deux lignées meyloid et lymphoïdes expriment Cre.
CSF1R-Cre souris ont été croisés pour Ikkßf / f souris, malgré l'expression de Cre dans les lignées lymphoïdes et myéloïdes il ya eu une expansion spécifique des cellules myéloïdes chez la souris os les Ikkß?Csf1r moelle. Ceci illustre une exigence pour IKKß dans l'inhibition de la prolifération et de la différenciation myéloïde progénitrice.
CD11c-Cre ont été croisées avec des souris Ikkßf / f souris pour générer une mutation ciblée dans les cellules CD11c +. Analyse des populations de DC chez la souris ont montré une perte Ikkß?Cd11c spécifique de migration cutanée DC (migDC) dans LN cutanée, qui a été associée à l'accumulation réduite des lymphocytes T régulateurs (Treg).
Perspectives : En résumé, nos études à ce jour ont mis en évidence deux rôles nouveaux et importants pour IKKß: 1. IKKß inhibe la prolifération et la différenciation des cellules myéloïdes immatures. 2. IKKß en courant continu est nécessaire pour l'accumulation de l'état d'équilibre de DC migratoire ganglions cutanés et l'expansion des cellules Treg. Suppression de IKKß dans les résultats de DC dans l'auto-immunité.
Publications et brevets : Nous nous attendons à soumettre les résultats de ces études pour la publication dans un journal scientifique approprié, peu après l'achèvement du projet en 18 mois. Les résultats seront également présentés lors de conférences scientifiques internationales.