Projet ANR-12-SAMA-0009 – RAPID : Altération de la Réponse dopaminergique à l’Administration de Psychostimulants par Inhibition de la Dopamine beta-hydroxylase. Exploration par TEP du mécanisme d’action d’une nouvelle stratégie thérapeutique chez les cocaïnomanes.
Programme : Santé Mentale et Addictions (SAMENTA) 2012
Année de financement : 2012
Coordinateur du projet : Monsieur Henri-Jean AUBIN (Centre de traitement des addictions)
Partenaires : CERTA Centre de traitement des addictions; Institut d'Imagerie Biomédicale; SBBM Service de Biochimie et Biologie Moléculaire; SBPT Service de Biologie, Unité de Pharmacologie-Toxicologie; URC Paris-Sud Unité de recherche clinique Paris Sud
Montant : 401787.0 euros
Date de début : 2012
Durée : 24 mois
Résumé : L’inhibition de la Dopamine beta-hydroxylase (DHB) est une approche prometteuse du traitement de la dépendance à la cocaïne. La DBH est une enzyme responsable de l’hydroxylation de la dopamine en noradrénaline. Son inhibition supprime la synthèse de noradrénaline.  Les études chez l’animal suggèrent que l’efficacité de l’inhibition de la DBH dans le comportement de consommation de psychostimulants est liée à une réduction de la réponse dopaminergique, éventuellement associée à une hypersensibilité des récepteurs dopaminergiques postsynaptiques. Chez l’homme, l’efficacité clinique de l’inhibition de la DBH, notamment par administration de disulfirame, est en passe d’être bien établie. Le mécanisme d’action n’est cependant pas clair : certains travaux suggérant une augmentation des effets aversifs de la cocaïne, et d’autres une réduction des effets positifs. L’effet de l’inhibition de la DBH sur la réponse dopaminergique aux psychostimulants n’a pas été étudiée chez l’homme à ce jour.
Il s’agit d’un essai randomisé contrôlé en double-aveugle contre placebo. Trente sujets dépendants de la cocaïne seront inclus lors de leur hospitalisation pour sevrage. Après la visite d’inclusion, ils seront randomisés pour recevoir 250 mg/j de disulfirame ou du placebo pendant 15 jours au cours de leur hospitalisation. La mesure des critères de jugement sera faite lors d’une double séance d’imagerie par TEP avec 11Craclopride, avant et après stimulation par méthylphénidate, programmée 8 à 15 jours suivant la randomisation. Le critère de jugement principal sera la variation du taux de liaison du 11Craclopride dans le nucleus accumbens entre la mesure par TEP de base et la mesure par TEP après l’administration de 20 mg de méthylphénidate.
L’objectif primaire de cet essai est de montrer que chez les cocaïnomanes sevrés, l’inhibition de la DBH par le disulfirame induit une réduction de la réponse dopaminergique à l’administration de méthylphénidate. Les objectifs secondaires de cet essai sont de montrer 
1.	que la stimulation par méthylphénidate induit moins de craving et plus de réponses aversives sous disulfirame que sous placebo
2.	que l’inhibition de la DBH par le disulfirame augmente la disponibilité des récepteurs dopaminergiques D2 (en l’absence de stimulation par méthylphénidate)
3.	que la disponibilité des récepteurs dopaminergiques D2 (en l’absence de stimulation par méthylphénidate) est liée à l’activité de la DBH
4.	de confirmer que chez les cocaïnomanes sevrés, le disulfirame réduit l’activité de la DBH par rapport au placebo
5.	que les sujets ayant une faible activité de la DBH rapportent plus de réactions aversives à la cocaïne.
A l’heure actuelle, le disulfirame est le seul médicament sur le marché permettant l’inhibition de la DBH. Un autre médicament inhibiteur de la DBH, plus spécifique, est en cours de développement et il est possible que d’autres inhibiteurs soient prochainement l’objet d’un développement industriel, dans le cadre des addictions aux psychostimulants, ou pour d’autres pathologies psychiatriques ou somatiques. Le développement de cette nouvelle approche thérapeutique exige une meilleure connaissance de son mécanisme d’action.