Projet ANR-10-BLAN-1408 – MemoNeuro : Neurogénèse hippocampique: un nouveau substrat de la mémoire
Programme : Sciences de la vie, de la santé et des écosystèmes :  Neurosciences (Blanc SVSE 4)
Année de financement : 2010
Coordinateur du projet : Madame Nora abrous (INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - DELEGATION DE BORDEAUX)
Partenaires : Neurocentre Magendie
Montant : 354153.0 euros
Durée : 48 mois
Résumé : MemoNeuroNeurogénèse hippocampique: un nouveau substrat de la mémoire
La néoneurogénèse hippocampique: une nouvelle piste pour le traitement des pathologies de la mémoire.Apprendre et mémoriser sont des processus cérébraux fondamentaux qui permettent d’encoder, stocker et utiliser une information. Ces processus permettent à chaque individu de s’adapter à l’environnement perpétuellement changeant, contribuant ainsi à la perpétuité de l’espèce. Cependant, cette capacité d’adaptation est perturbée chez certains individus. En effet, les déficits mnésiques liés au vieillissement (comme la maladie d’Alzheimer), au stress et à d’autres pathologies (dépression, anxiété..) concernent une part importante de la population, et de ce fait représentent un coût sociétal important. La recherche de traitements permettant d’améliorer la fonction mnésique est entravée principalement par notre méconnaissance des substrats neuronaux de la mémoire. De ce fait, une meilleure compréhension des mécanismes qui président aux processus mnésiques permettra de développer des outils pro-mnésiants en vue de prévenir ou de soigner les troubles de mémoire chez des patients et d’améliorer la fonction mnésique de sujets sains vieillissants. Il a été récemment proposé que la production, à l’âge adulte, de nouveaux neurones dans l'hippocampe, une structure clef pour la mémoire, constitue une nouvelle piste de recherche pour traiter les pathologies de la mémoire. L'objectif de ce projet est de comprendre quand et comment les néoneurones hippocampiques participent aux processus mémorisation en étudiant : 1) le rôle spécifique des néoneurones matures, 2) la participation des néoneurones immatures et, 3) l’implication de la néoneurogénèse dans la physiopathologie de la mémoire.
Suivi longitudinal de la production de nouveaux neurones et mémoire spatiale1. Nous avons dans un premier temps déterminé si des néoneurones matures (âgés de 4 mois) sont encore plastiques et nécessaires pour l’apprentissage.2. Puis nous avons recherché chez l’animal sénescent si l’apprentissage spatial recrute des néoneurones formés en début de vie adulte (3 mois), en milieu de vie (12 mois) et/ou une fois les animaux devenus vieux (20 mois). Dans ce but nous avons employé une approche d’anatomie fonctionnelle reposant sur la visualisation du facteur de transcription Zif268 dans les néoneurones.3. Ayant montré que les néoneurones doivent être âgés de plusieurs mois pour participer à l’apprentissage spatial (Lemaire et al., 2012), se posait la question de savoir quels neurones sont recrutés par l’apprentissage chez l’animal jeune adulte. Nous avons testé l’hypothèse selon laquelle l’apprentissage spatial dépend de neurones nés au cours du développement.
Résumé de la soumission : Apprendre et mémoriser sont des processus cérébraux fondamentaux qui permettent d’encoder, stocker et utiliser une information (temporelle, spatiale ou émotionnelle). Ces processus permettent à chaque individu de s’adapter à l’environnement perpétuellement changeant, contribuant ainsi à la perpétuité de l’espèce. Cependant, cette capacité d’adaptation est perturbée chez certains individus. En effet, les déficits mnésiques liés au vieillissement (comme la maladie d’Alzheimer), au stress et à d’autres pathologies (dépression, anxiété..) concernent une part importante de la population, et de ce fait représentent un coût sociétal important. La recherche de traitements permettant d’améliorer la fonction mnésique est entravée principalement par notre méconnaissance des substrats neuronaux de la mémoire. De ce fait, une meilleure compréhension des mécanismes qui président aux processus mnésiques permettra de développer des outils pro-mnésiants en vue de prévenir ou de soigner les troubles de mémoire chez des patients et d’améliorer la fonction mnésique de sujets sains vieillissants. La découverte que des nouveaux neurones- néoneurogénèse (ou neurogénèse)- sont générés dans le cerveau adulte a de ce fait provoqué un très vif intérêt non seulement  dans le domaine de la plasticité cérébrale mais aussi dans celui de la mémoire. En effet, la néoneurogénèse adulte se déroule dans le gyrus dentelé de la formation hippocampique, une structure particulièrement impliquée dans l’apprentissage et la mémoire. Aussi, a-t-il été proposé que ce processus de plasticité structurale constitue un nouveau substrat de la mémoire et de ce fait une cible particulièrement prometteuse pour prévenir ou traiter les troubles mnésiques. Cette dernière décennie, nos connaissances sur la néoneurogénèse hippocampique se sont enrichies au niveau cellulaire et au niveau des réseaux neuronaux. Cependant, le rôle fonctionnel de ces néoneurones fait toujours l’objet d’intenses et vifs débats. Ces dernières années, nous nous sommes donc intéressés au rôle de ces néoneurones dans la physiologie et la physiopathologie de la mémoire. Nous avons mis en évidence que : 1) les néoneurones sont nécessaires à la formation de la mémoire spatiale. Ainsi, une altération de la néoneurogénèse au cours du vieillissement ou par des approches de transgénèse provoquent des déficits mnésiques. 2) Réciproquement l’apprentissage spatial module de façon homéostatique la néoneurogénèse et sélectionne une population précise de néoneurones immatures dont il augmente la survie. Ce phénomène nouveau, rappelant le processus de stabilisation sélective observé au cours du développement, est impliqué dans les processus de mémorisation puisque son altération est à l’origine de troubles de mémoire chez l’adulte et certains sujets vieux. 3) Nous avons étudié les effets du stress prénatal, un facteur de risque pour le développement de troubles de la mémoire, et montré une altération de la néoneurogénèse (et de la fonction mnésique) tout au long de la vie des individus. Ces effets délétères sont réversibles et font intervenir des modifications de l’environnement postnatal. Notre projet prolonge ces recherches. En effet, fort d’avoir démontré que les néoneurones hippocampiques jouent un rôle clef dans la mémoire, l’objectif de ce projet sera de comprendre quand et comment ils participent aux processus de mémorisation. Ce projet sera développé autour de trois axes principaux : 1) le rôle spécifique des néoneurones matures dans la mémoire, 2) La participation des néoneurones immatures aux processus mnésiques et, 3) l’implication de la néoneurogénèse dans la physiopathologie de la mémoire en choisissant le stress prénatal comme paradigme expérimental.Ce projet permettra de mieux comprendre le rôle de la néoneurogénèse dans la mémoire, et contribuera de ce fait au développement de nouveaux outils thérapeutiques pour le traitement des pathologies de la mémoire.
Résultats : 1. Nous avons montré que les néoneurones matures sont encore plastiques et nécessaires pour l’apprentissage puisque leur ablation entraîne des déficits de mémoire spatiale (Lemaire et al., 2012). 
2. Nous avons ensuite découvert que les chez le sujet sénescents plusieurs populations de néoneurones générés depuis le début de la vie adulte de l’individu jusqu’à la sénescence sont sollicitées lors d’une tâche mnésique et que ce recrutement dépend du statut cognitif du sujet.
3. Nous avons montré que les neurones issus de la phase développementale du gyrus dentelé ne sont pas spécifiquement recrutés par l’apprentissage spatial chez les animaux jeunes adultes.
Perspectives : Notre objectif est de rechercher les fonctions qui sont spécifiquement soutenues par les néoneurones et les neurones nés au cours du développement.
Publications et brevets : Lemaire V*, Tronel S*, Montaron MF*, Fabre A, Dugast E, Abrous DN. Long-lasting plasticity of hippocampal adult-born neurons. J Neuroscience, 2012, 32:3101-3108.