Projet ANR-15-CE17-0004 – ProgestVentil : La régulation de la commande centrale respiratoire par des progestatifs seuls où combinés à des agents sérotoninergiques et orexinergiques, une perspective thérapeutique pour le traitement des syndromes d’hypoventilation centrale ?
Programme : Recherche translationnelle en santé (DS0411) 2015
Année de financement : 2015
Coordinateur du projet : Madame Laurence BODINEAU (Neurophysiologie Respiratoire Expérimentale et Clinique)
Montant : 487426.0 euros
Date de début : 2015
Durée : 42 mois
Résumé : Les hypoventilations centrales regroupent des pathologies neuro-respiratoires dont l’origine est congénitale ou acquise. L’hypercapnie, l’acidose et l’hypoxémie qui en résultent ont des conséquences néfastes sur les fonctions cardiovasculaires et cognitives induisant un risque de mort subite, une diminution des fonctions neurocognitives et une diminution de la qualité de vie à long terme. Les patients souffrants d’hypoventilation centrale ne répondent pas aux stimulants respiratoires classiques. L’absence de traitement pharmacologique oblige ces patients à être placés toute leur vie, au moins durant le sommeil, sous ventilation assistée, avec une stimulation du nerf phrénique, une ventilation par pression positive via une trachéotomie ou un masque nasal. La recherche de traitement pharmacologique se révèle donc vraiment pertinente.
L’objectif de ce projet est de rechercher si la manipulation pharmacologique des systèmes progestéronergiques par des molécules de la famille des gonanes seules ou en combinaison avec des agents pharmacologiques des systèmes sérotoninergiques ou orexinergiques peut constituer une perspective de traitement pour les syndromes d’hypoventilation centrale. Ce projet est basé sur des données obtenues par les partenaires du consortium qui ont posé les bases conduisant à cette hypothèse originale. Nous avons publié des données qui mettent en lumière l’intérêt de travailler sur les progestatifs de la famille des gonanes. Alors que la progestérone, connue pour ses effets facilitateurs sur la commande respiratoire ne corrige pas les hypoventilations centrales, le désogestrel, un progestatif de cette famille semble activer un mécanisme chémosensible latent chez des patientes souffrant d’hypoventilation centrale. Cependant cette observation est contredite par une autre étude clinique. Ces données contradictoires peuvent être dues soit à la complexité d’action du progestatif, soit à des caractéristiques propres aux patients inclus dans les études cliniques, soit les deux. La compréhension des mécanismes d’action de ces progestatifs est donc fondamentale pour évaluer les conditions dans lesquelles des patients pourraient recevoir ces molécules. Dans un tel contexte, notre projet est multiple avec un objectif majeur : agir sur les systèmes progestéronergiques via des molécules de la famille des gonanes pour activer des mécanismes capables de compenser les dysfonctionnements à l’origine des hypoventilations centrales. Par des approches multiples, dans une perspective translationnelle s’appuyant sur des données obtenues chez l’Homme et le rongeur, nous travaillerons sur les progestatifs seuls ou combinés à des agents pharmacologiques spécifiques des systèmes sérotoninergiques ou orexinergiques. Ces deux derniers systèmes ont été choisis sur la base de données préliminaires que nous avons très récemment obtenues chez le rongeur. Le projet sera conduit selon quatre axes: i) une étude épidémiologique de l’impact respiratoire des progestatifs de la famille des gonanes chez des patients atteints d’hypoventilation centrale, ii) la caractérisation des mécanismes par lesquels agissent les progestatifs de la famille des gonanes chez le rongeur, iii) l’évaluation de la capacité de ces progestatifs, seuls ou combinés à des agents sérotoninergiques, à reverser l’hypoventilation chez des souris modélisant une hypoventilation centrale et iv) l’évaluation de la capacité de ces progestatifs, seuls ou combinés à des agents sérotoninergiques à reverser les hypoventilations centrales chez des patients.
L’ensemble des données obtenues devraient permettre de construire le socle de connaissance nécessaire à évaluer les conditions dans lesquelles des progestatifs de la famille des gonanes pourraient être proposés comme alternative thérapeutique dans des situations pathologiques d’hypoventilation centrale.