问题：妊娠合并白血病的发病机制是什么?
请描述妊娠合并白血病的发病机制
回答：研究白血病的发病机制可以为白血病的早期发现以及早期阻断其发生、发展过程提供依据同时也可以从其发病机制中寻求新的治疗对策认为白血病的发生是多阶段性的，不同病因引起的白血病的发病机制也不尽相同通常理化因素先引起单个细胞突变，而后机体遗传易感性和免疫力低下病毒感染、染色体畸变等激活了癌基因，并使部分癌基因失活及抗凋亡基因过度表达等最终导致突变细胞凋亡受阻进而恶性增殖。现将研究较为深入的一些机制分述如下。1.白血病前期细胞和白血病干细胞 急性白血病细胞的生长特征是幼稚阶段的造血细胞呈克隆性增生，恶变克隆无限制地复制增殖，但转化所处的阶段不全一致。有些AML的恶变细胞来自未分化的干细胞。此时，粒系单核系、红系和巨核细胞系均有与白血病细胞一致的葡萄糖-6- 磷酸脱氢酶(G6PD)同工酶。而在其他AML则仅粒系和(或)单核系呈克隆性增生，提示恶变始自粒-单核细胞阶段ALL时髓系细胞多无恶性标志，提示 ALL细胞至少不是来源于最早期的造血干细胞，而是来自于部分分化的造血祖细胞。在对AML细胞免疫表型分析研究中发现有的AML细胞表达一系以上的细胞抗原，说明AML起源于具有多向分化潜能的干细胞白血病干细胞中由于所累及的与转化或进展相关的基因不同，表现为具有不同分化特点的各亚型AML。然而有学者发现急性早幼粒细胞白血病(APL)特征性遗传学改变t(15；17) (q22；q21)所形成的PML-RAR融合基因并不存在于CD34+ CD38-中，而是存在于较为成熟的造血定向组细胞阶段的CD34+ CD38+ 细胞中。这说明APL发生过程中，最早期的造血干细胞并未累及，这是AML恶性转化机制的特例。PML/RAR是APL发病的关键分子基础。重症联合免疫缺陷小鼠(SCID)白血病起始细胞(SL-IC)是最原始的白血病干细胞，将SL-IC接种到NOD/SCID小鼠体内，小鼠可发生AML，大约2% 细胞仍保持CD34+ CD38- 特征，SL-IC至少扩增了30倍。而大部分AML细胞为CD34+ CD38+ CD33+ 细胞，表明SL-IC具有分化潜能。SL-IC可产生AML-CFU形成细胞、CD34+CD38+及相对分化的白血病细胞虽然SL-IC分化能力有限，但其否定了以往认为AML细胞分化完全阻滞的观点。在绝大多数情况下，白血病患者正常红系、髓系和巨核细胞的造血受抑制是由于白血病细胞过度增殖所致。但对于少数骨髓增生低下的急性白血病患者而言，上述理由不足以解释正常造血受抑这种现象；这部分患者体内异常的细胞或体液免疫很可能是正常造血受抑的发生机制。总之白血病患者骨髓内仍有正常造血干细胞，有效的化疗可最大限度地减轻肿瘤负荷，从而使正常造血干细胞增殖与分化的受抑得以解除，并逐渐恢复正常造血。2.染色体异常在白血病发病机制中的作用 20世纪70年代以来，用细胞遗传学方法发现许多染色体异常与白血病的某一亚型有关，随着分子生物学技术在血液学中的广泛应用，使得进一步从分子水平探讨白血病发病机制成为可能迄今为止虽然正常造血细胞恶性转变的确切原因及机制尚未完全阐明，但大量研究证实了一些肿瘤反复出现高度一致的染色体异常，其染色体断裂点涉及到先前已知的或新的原癌基因，从而肯定了染色体异常在肿瘤发生机制中占有重要地位。染色体的异常表现为核型异常染色体数目或结构异常，结构异常包括易位、倒位和缺失，如AML亚型急性粒-单细胞白血病伴嗜酸细胞增多(M4Eo)的特征性异常核型为16号染色体倒位inv(16)CML的特征性细胞遗传学变化是9 号染色体和22号染色体之间的易位，即t(9；22)(q341；q11)。几乎所有的B系淋巴细胞白血病与染色体易位有关。例如，c-myc基因与免疫球蛋白重链和轻链基因的易位，如t(7；14)、t(8；2)、t(8；22)易位。由于c-myc转录调节蛋白高水平或异常增高，使得B细胞生长失控。此外，位于染色体11q23处的基因MLL是染色体易位和缺失容易累及的区域。与MLL发生易位的染色体区带达30多种，较多见的包括 AFXl(xq13)、AF1p(1p32)AFlq(1q21)、AF6(6q27)、AF10(10p12)和AFl7(17q21)，这些基因或参与编码新型转录因子或本身具有不同细胞因子的共同序列，或包含了涉及转录抑制或激活的结构域相关的氨基片段在与11q23的MLL基因易位后，各自的正常功能被改变，是引起白血病发生的主要原因之一。染色体数目改变是白血病的另一重要遗传学异常，例如ALL中此种异常占40%～70%。染色体数目异常致白血病的机制尚不清楚，可能机制有：某些隐性基因表达，导致细胞生长分化调节失控；具有原癌基因潜能的基因异常表达；某种基因的过度表达致细胞异常增殖分化。3.细胞癌基因和抑癌基因在白血病发生中的作用 细胞原癌基因在生理情况下参与调节人体细胞的生长发育在病理情况下，原癌基因可以通过基因扩增、染色体易位、插入及点突变等途径被激活转变成癌基因(oncogene)使细胞获得不死性和恶性增殖的能力，这在白血病及其他肿瘤的发生过程中起重要作用在白血病的发生中，基因易位最为常见。易位对原癌基因的影响主要表现在以下2方面：原癌基因与T细胞受体或免疫球蛋白基因相连而为后者激活，如8 号染色体的c-myc基因与14q32的Ig重链基因易位t(8；14)，使c-myc基因的转录发生转变，c-myc基因的错误表达使c-myc- MAX二聚体形成过多，导致下游靶基因的转录引起白血病的发生。原癌基因被置于另一旺盛表达基因的控制之下使之晃常表达或者异位表达。最具代表性的是 CML的Ph染色体即t(9；22)(q34；q11)。由9号染色体Abelson原癌基因abl易位至22号染色体断裂点集中区(bcr)。bcr- abl融合基因产生一种异常的8.5kb的RNA，编码210kD融合蛋白p210。与正常ABL基因产物p145相比，p210具有异常高的酪氨酸激酶活性可以使多种酶底物如GAP、GRB-2、SHC、FES和CRKL磷酸化，能刺激造血前体细胞异常增殖，研究表明bcr-abl融合基因在体外可引起正常细胞肿瘤性转化，将bcr-abl融合基因转染至小鼠骨髓细胞则可导致类似CML的血液学变化。又如，急性早幼粒细胞白血病(APL)的标记染色体是t(15；17)(q22；q21)，17号染色体上的维甲酸受体(RAR)基因和15号染色体的早幼粒白血病(PML)基因融合。PML-RARot融合蛋白的过量表达能显性灭活RAR及其他一些核受体的功能，而这些核受体可能与早幼粒细胞分化有关从而阻断细胞的分化、成熟。AML中t(8；21)易位是最常见的核型异常之一，形成AML1-ETO融合蛋白。认为此融合蛋白主要是通过ETO基因的多个结构域与核受体转录共抑制物(N-COR)/组蛋白去乙酰化酶(HDAC)复合体作用以显性负模式阻滞AML1的转录激活，从而阻滞造血细胞的分化，在伴 t(8；21)的白血病中起重要作用此外，AML1-ETO还能抑制转录因子PIZF的功能使得正常情况下被PLZF抑制的基因解除抑制而表达。还能激活癌基因bcl-2的转录，有可能通过抗凋亡途径参与M2b型白血病的发生。点突变也是细胞原癌基因激活的另一种方式如人类白血病中ras基因点突变好发于12，13和61位密码子，突变引起p21蛋白肽链中氨基酸被置换，影响p21蛋白的主体构象，因而不能伴随GTP水解成GDP而失活，持续处于激活状态导致细胞大量增殖，引起恶性转化。在白血病的发生中20%或以上的AML含有ras基因的激活，各个亚型均可出现。抑癌基因(suppressor gene)是人类正常的基因组成员，功能是诱导细胞的终末分化，维持基因的稳定和负调节细胞的生长与分化。抑癌基因失活，也是白血病发生、发展的重要环节生理情况下细胞死于特殊的时间和特异的地点，称之为程序性细胞死亡。虽然癌基因与人白血病有关但尚缺乏足够证据说明其在白血病发生中的作用。从动物反转录病毒以及实验条件下激活的相似癌基因均使体外培养的血细胞发生转化，并在易感动物中诱发白血病的事实强烈提示癌基因在人白血病发生中可能起重要作用4.其他 线粒体DNA(mt- DNA)在白血病发生中的作用也日益受到重视，白血病细胞线粒体的形态、结构和功能都有异常，几乎半数线是引起白血病的发病机制之一。此外，体外细胞培养也未明确功能异常程度与髓系白血病为特征的造血紊乱程度及体内疾病进程之间的关系。