问题：绝经后骨质疏松的西医治疗
回答：药物治疗：1.激素替代疗法(HRT) 已有大量研究证实绝经后妇女单独应用雌激素或与孕激素联合应用可以预防骨量的丢失。一项绝经妇女雌、孕激素干预36个月的研究，结果证实安慰剂组腰椎BMD下降1.8%，髋骨BMD下降1.7%;而雌激素组与雌、孕激素联合治疗组结合雌激素(倍美力CEEs)0.625mg/d组、结合雌激素(CEEs)+甲羟孕酮(安宫黄体酮MPA)2.5mg/d组、结合雌激素(CEEs)+甲羟孕酮(MPA)10mg/d组、结合雌激素(CEEs)+微粒化孕酮200mg/d×12天/月组，腰椎BMD增加3.5%～5.0%，髋骨BMD增加1.7%。另一项多中心研究纳入9704名非黑人妇女，年龄65岁，目前应用雌激素者，与未用者相比，腕骨骨折危险性为0.39(95%Cl 0.24～0.64)，所有非脊椎骨折危险性为O.66(95%Cl 0.54～0.80)。Deng等指出不同的维生素D受体与雌激素受体基因类型对骨密度影响不同。雌激素的剂量与疗效有明显关系。不同种类药物的最低有效剂量不同，如结合雌激素剂量为0.625mg/d，雌二醇为1mg/d，强调使用最低的有效剂量以避免其副作用。George对绝经后双胎妇女的研究发现目前使用HRT者其腰椎、髋骨骨密度比未用者增加，但以往使用HRT者无相似的有益作用。表明HRT需连续应用，如需停止，则应加用其他治疗以保持对骨量的有利影响。2.补钙 适量钙摄入对获得骨峰量及保持骨髂健康是非常必要的。对绝经妇女推荐的每天钙摄入量为1000～1500mg元素钙。我国居民的膳食结构处于低钙饮食品状态，1992年全国营养调查发现城市和农村成年男性平均每人天钙摄入量仅为458mg和378mg：1994年的一项调查发现北京老年妇女每天钙摄入量也低于400mg。改变饮食习惯，增加膳食中钙的摄入，应多吃含钙丰富的食物如牛奶、豆制品、海鱼、虾皮、紫菜及深绿色叶菜等，这是从食物中补钙的有效措施之一。此外还可通过钙制剂补充，如美信钙，每片含柠檬酸钙315mg，此外还含有维生素D，300IU，每天口服1片。乐力钙含氨基酸螯合钙及多种微量元素，每片含钙量250mg，1粒/d。钙尔奇D每片含碳酸钙及维生素D 400U，钙含量为600mg，1粒/d。对老年妇女较长时间的钙剂补充可能部分逆转与年龄相关的血清甲状旁腺素(PTH)及骨吸收的增加，降低骨丢失。然而这种作用是较弱的，与雌激素、双磷酸盐、降钙素比较，不能代替它们的治疗作用，可作为辅助治疗，联合应用。由于钙剂的安全性，较高的耐受性及花费较低，每天钙剂的补充是减少骨折危险的有效方式。尽管补钙是相对安全的，仍应注意监测血、尿中钙浓度，如果血钙在正常范围，24h尿钙在100～200mg，说明剂量恰当;如果尿钙在300～400mg，说明钙或维生素D剂量过大，应减量;如果尿钙&gt;400mg，应停服以免出现肾或膀胱结石。3.维生素D(vitamin D) 骨质疏松患者的负钙平衡的原因之一是由于肠道钙吸收障碍。影响肠道钙吸收最重要的激素是1，25(0H)2D3，如含量少，即使食物中含钙量较多，也难以吸收。维生素D在肝内经肝细胞线粒体的25-羟化酶(25-hydroxylase)作用，被羟化成25(OH)D3，转运到肾脏，由1-羟化酶或24-羟化酶等作用下再次被羟化成1，25(OH)2D3或24，25(0H)2D3等。其中1，25(0H)2D3是维生素D的活性代谢产物，也就是肾脏分泌的激素。1，25(OH)2D3对骨有直接作用，生理浓度的1，25(OH)2D3可同时促进骨吸收和骨形成。在成骨细胞中有1，25(OH)2D3受体，添加生理浓度的1，25(OH)2D3，可增加碱性磷酸酶活性及胶原的产生。目前已确认1，25(0H)2D3除促进肠钙吸收外，对骨组织的直接作用有骨石灰化、骨形成、骨成长作用及骨盐类动员作用。维生素D对钙吸收及骨健康起了很重要的作用。食物中的维生素D包括含维生素D的牛奶(每夸脱含400U)，麦片粥、蛋黄、海鱼及鱼肝油等。一些钙剂及多种维生素片剂内也含有维生素D。Komulainen等认为低剂量维生素D补充对于绝经后早期，非骨质疏松症妇女的预防作用较小，对使用HRT者没有更显著的效果。对老年妇女每天补充400U维生素D3可以轻度降低PTH的分泌，增加股骨颈骨密度，但骨转换的生化指标未见变化。对维生素D缺乏的高危老年妇女，如慢性疾病、缺乏户外活动、长期居家或者在养老院的老人建议每天补充400～800U维生素D。成年人通过紫外线皮肤照射和食物摄取，可以获得足够的维生素D。老年人由于肝脏25-羟化酶以及肾脏1-羟化酶缺乏，宜选择活性维生素D，如1(OH)D3(阿法迪三)，骨化三醇(1，25(0H)2D3,罗钙全)等补充效果较好，剂量一般为0.25～0.5μg/d，口服。4.运动 绝经后有低骨量的妇女，骨丢失是缓慢的，可能通过运动加上钙剂补充，或者加上HRT而得到预防。一些研究已发现运动加上雌激素比单用雌激素治疗更为有效，预防骨丢失需要的运动量及类型、方式尚不清楚。一项研究发现运动对绝经前后妇女可以预防或逆转大约每年的腰椎及股骨颈的骨量丢失。另一项研究显示体力活动对腰椎2～4水平的骨密度有显著作用，然而未能发现对前臂及髋骨骨量的有效作用。5.双磷酸盐 二磷酸盐是20世纪50年代开发的强力骨吸收抑制剂，用于治疗骨吸收加速的疾病，如变形性骨类(Pagets病)、恶性肿瘤骨转移及其伴随的高钙血症等;当骨转换加快时，效果最好，因而也适用于绝经后骨质疏松症。双磷酸盐与体内的钙代谢调节剂——焦磷酸盐结构相似，对羟磷灰石亲和力强，与之结合后集聚在骨内，抑制磷酸钙结晶的形成并延迟磷灰石结晶凝聚，预防其溶解。在细胞水平上，二磷酸盐抑制骨吸收，虽其作用机制不甚清楚，但已发现它改变破骨细胞形态、抑制破骨细胞活性，并减少其数量，使骨转换率降低。目前在临床应用的双磷酸盐有以下几种类型：(1)依替膦酸(羟乙膦酸二钠,依膦、邦得林)，为第一代双磷酸盐，长期或大量应用可阻滞正常骨组织的矿化，使骨折发生的危险性增加。因此主张周期性使用，并同时补充钙剂。依替膦酸(依膦)的用法为每天早饭前1小时服2片(每片200mg)，以一杯温开水吞下，或1片，每天两次口服，连服14天后停药，同时每天晚上口服钙剂1片(500～600mg钙)，连服3个月。可重复2～4个疗程。(2)双氯膦酸二钠(骨膦)，间断用药，口服400mg/d，应用1个月，停药2个月。(3)阿仑膦酸钠(Alendronate，福善美、天可、固邦)，10mg/片，口服，1次/d或隔天一次。需空腹时服用，并需同时饮一满杯水约200ml，不得同时饮用牛奶或其他含钙饮料，并需保持直立姿势，以防止药物对食管的刺激。需按上方法服药半小时后，才可吃早饭，饮用其他饮料或药物。阿仑膦酸钠是新一代的双磷酸盐，通过侧链基团的改变，不但消除了阻滞正常骨组织矿化之缺陷，而且抑制骨吸收的强度也大大增加。这些药物，一旦吸收，可迅速分布于骨组织，尤其是在松质骨最具代谢活性的骨表面有更高的药物浓度。在血循环中的半衰期很短，约2h，但在骨组织中存留的半衰期很久，达数年，可强有力的抑制骨质的吸收。骨转换率下降，最终导致骨量增加，骨折的发生率下降。一项对447名绝经妇女应用阿仑膦酸钠(福善美)治疗的经验证实在腰椎、股骨颈及大转子骨密度增加了1%～4%，全身骨密度增加了0.3%～1.0%。5mg，10mg，20mg 3种不同剂量的阿仑膦酸钠(福善美)所进行的3年的研究证实，在治疗期间骨密度增长，与5mg，20mg剂量相比较，10mg剂量组骨密度增加最明显。5mg阿仑膦酸钠(福善美)剂量已经被美国FDA批准用于预防骨质疏松。我国孟迅吾等对81例原发性骨质疏松症所进行的多中心开放研究，患者每天口服阿仑膦酸钠(福善美)10mg和元素钙500mg，结果腰椎2～4骨密度于治疗3个月、6个月和12个月均较治疗前有非常明显的升高，分别为2.8%，4.1%和6.3%，髋部骨密度在3，6，12个月也有显著升高，以大转子最为显著，升高2.6%～2.9%，其次为股骨颈和Wards三角。双磷酸盐的主要副作用为消化道反应，可有恶心、呕吐、腹泻等，有消化道疾病者需慎用。需注意使用方法，以减少对胃肠道的刺激。6.降钙素(CT) 降钙素(CT)是由甲状腺滤泡旁细胞(C细胞)分泌的，由32个氨基酸组成的多肽，是调节钙与骨代谢的激素之一。主要作用于骨和肾，抑制PTH、维生素D等引起的骨吸收因子。降钙素(CT)对骨的作用，其一是直接抑制骨盐溶解，使原始细胞转变成破骨细胞的过程受到抑制，并加速破骨细胞向成骨细胞的转化，使溶解过程减弱。其二是拮抗血钙上升。血钙较高时，降钙素(CT)分泌增加，血钙降低时，降钙素(CT)分泌减少。此作用对维持生理骨量有重要意义。其三，降钙素(CT)可拮抗PTH的促进骨钙释放入血液的作用。降钙素(CT)具有镇痛作用，其机制可能与改善钙代谢、中枢性镇痛作用及对肌肉收缩功能的作用有关。有降钙素(鳗鱼降钙素,益钙宁)和(鲑鱼降钙素,密钙息)两种药物。与破骨细胞膜表面受体结合，激活腺苷酸环化酶致CAMP升高，并激活磷脂肌醇系统致胞浆游离钙升高，两种效应抑制破骨细胞吸收功能，具有增加骨量和明显镇痛作用。降钙素(益钙宁)每支10U、20U，用法为10U每周2次或者20U每周1次肌内注射。降钙素(密钙息)每支50U，一天或隔天注射1次，持续2周，以后隔2天注射一次，持续3个月，每3个月为一周期，用2～4个周期，即可提高骨量。降钙素(密钙息)也有鼻喷剂，50或100U/喷，一般用100U/次。主要副作用为头昏、心慌、面部潮红、恶心等不适。有过敏体质者、支气管哮喘史者慎用。7.选择性雌激素受体调节剂(SERM) Serm是一类人工合成的类似雌激素的化合物，它们选择性作用于不同组织的雌激素受体，分别产生类雌激素或抗雌激素作用。对SERM的研究提示，作用于骨的雌激素受体亦能发挥类似雌激素样作用。Richard发现接受他莫昔芬(三苯氧胺)治疗两年后的绝经后乳腺癌病人，腰椎骨密度每年均增长0.61%，而对照组每年减少1.00%，二者有显著差异。对切除卵巢的老年鼠及成长期鼠，他莫昔芬(三苯氧胺)、雷洛昔芬等同样具有维持骨量、减少骨丢失的作用，但也有作者认为SERM对骨作用的影响与雌激素水平有关。他莫昔芬(TAM)用于健康绝经前妇女，可使腰椎和髋部骨量进行性降低。表明在绝经前较高的雌激素水平时，他莫昔芬(TAM)对骨代谢的净效应为抗雌激素性的，而在绝经后内源性雌激素水平低下时，他莫昔芬(TAM)才表现出固有的对骨组织的雌激素样作用。这可能与不同雌激素浓度下，雌激素受体的敏感性有关。雷洛昔芬与他莫昔芬(三苯氧胺)对骨量及血脂均有较好的影响，但在他莫昔芬(三苯氧胺)的临床研究中有引起子宫内膜增生，甚至诱发子宫内膜癌的报道。动物实验发现大剂量他莫昔芬(三苯氧胺)可诱发大鼠肝癌，故雷洛昔芬的临床应用前景更为看好。他莫昔芬(三苯氧胺)剂量为10mg，口服2次/d，雷洛昔芬剂量为60mg/d口服。8.依普拉封 是20世纪60年代后期在匈牙利合成的一种异黄酮衍生物，为7-异丙氧基异黄酮。属于植物雌激素类的一种。它在动物和人体中均没有雌激素活性，但能增加雌激素的活性。在20世纪70年代初通过给小鼠、鸡和羊口服依普拉芬天然合成衍生物，发现它能增加骨中的总钙量，因而首次提出这类物质可作为药物治疗骨质疏松。对依普拉封的一些基础研究证实可通过增加成骨细胞数量而增加骨形成，并可抑制骨吸收。依普拉芬对骨吸收抑制的机制与抑制前破骨细胞的募集和分化有关，而且这种抑制可通过降低成骨细胞对PTH反应而间接调节。依普拉封对骨质疏松的治疗作用与雌激素相似，但应用依普拉封的绝经后妇女，血清促性腺激素、雌激素或泌乳素水平无变化。为了解依普拉封与雌激素受体间可能的相互作用，对人前破骨细胞系FLG29.1和人乳腺癌细胞系MCF7进行了研究。研究发现雌二醇和其他类固醇物质不能替代［3H］标记的依普拉封与FLG29.1细胞结合。同样依普拉封也不能替代［3H］标记的雌二醇与MCF7细胞相结合。代谢产物预保温后，雌激素与FLG29.1细胞的结合增加。依普拉封及其代谢产物不能引起FLG29.1雌激素受体相关基因的表达，也不引起MCF7对信息基因(CAT)和雌激素反应成分的影响。上述结论提示，依普拉封作用于破骨细胞前体，而不是雌激素受体相互作用的调节。有关依普拉封的类雌激素作用及与雌激素受体结合的部位、直接或间接的作用等问题尚有争议，还需在分子水平作进一步的研究。剂量为每天口服600mg，分3次给药。不良反应主要是胃肠道反应，发生率在10%～16.1%。极少数患者出现可逆性白细胞减少，停药后可恢复正常。9.氟制剂 氟是骨和牙齿生长发育必需的微量元素，对骨有特殊的亲和力，在骨质中取代羟磷灰石上的OH-，形成的氟磷灰石能拮抗破骨细胞的溶骨作用，并刺激成骨细胞的活性，促进骨形成，尤其增加松质骨的形成。应用氟化物时，必须配用足够的钙剂，才能使新骨转变为成熟骨。单氟磷酸谷酰胺与钙剂合制成的特乐定嚼片(每片含氟元素5mg，钙元素150mg)目前已用于临床，3～4片/d，口服，有消化道刺激的不适反应。10.甲状旁腺素(PTH) 小剂量间隙皮下注射PTH在动物实验中有成骨作用，可使骨量增加，并提高抗骨折能力，目前临床应用资料较少，还需要临床进一步观察研究。预后： 由绝经后骨质疏松所致的严重并发症中，健康搜索在髋部骨折中有12%～14%的人于骨折后1年内死于循环呼吸、消化等系统的各种并发症。存活者中50%行动不便。