问题：宫颈浸润癌的西医治疗
回答：手术治疗：(1)经腹切除子宫的类型：宫颈癌的手术类型根据国内外文献报道大约可分为3 大类，实际上其主要的区别在于主韧带、宫骶韧带及阴道上段切除的范围以及这些手术是经腹还是经阴道进行。切除子宫手术的类型如下：A.扩大的筋膜外全子宫切除术B.改良的子宫广泛切除术或子宫次广泛切除术C.早期宫颈癌手术治疗D.子宫广泛切除术：是指全子宫切除，将主韧带在盆壁及肛提肌处切除，宫骶韧带在靠近其下外侧附着处切除，也有专家提出保留1cm 的主韧带及宫骶韧带，以利排尿功能的迅速恢复。3 种不同的宫颈癌切除子宫的手术。(2)盆腔淋巴结清扫术：盆腔淋巴结清扫术是指将盆腔各组淋巴结整块清除，清除的淋巴结有髂总、髂外、髂内及闭孔淋巴结。盆腔淋巴结清扫术有两种手术方法：A.切开腹壁进入腹腔B.腹膜外盆腔淋巴结清扫术(3)经阴道子宫广泛切除术：从阴道内行子宫广泛切除术，是治疗早期子宫颈癌的理想方法。若合并经腹腔或腹膜外淋巴结清扫或放射治疗、化学治疗等综合处理，则可治疗较晚期的子宫颈癌。(4)腹腔镜子宫广泛手术：利用腹腔镜做子宫广泛手术无法剥离输尿管，更不要说分开子宫膀胱韧带，因此无法达到现行的技术要求。更重要的是，经由腹腔镜所触摸到的子宫颈附近组织，没有手部的触感，无法判断病灶的范围，因此无法计划治疗。此外，手术的时间也太长，只能适合0 期癌症和显微侵犯的全子宫切除。因深层的显微侵犯和b1 而需要做子宫广泛手术和骨盆腔淋巴摘除，行Piver2 级，最多到达3 级，也可以考虑。若要解决这个技术上的问题，必须联合谙熟阴道子宫广泛术的医师，在腹腔镜的协助下才能真正做到Piver3 级，甚至更广泛一点的子宫颈两侧组织切除。这点非常重要，尤其在b2～b 的病人，广泛的两侧切除确实可以降低手术后的复发率。(5)手术并发症：子宫广泛切除术的手术范围广、创伤多，故手术时易发生并发症。常见的并发症有：手术损伤脏器：子宫位于盆腔中央，前有膀胱，后有直肠，其周围有许多盆腔大血管，所以无论哪一种根治手术，均可能损伤子宫周围脏器，最常见的是损伤肠曲或膀胱。术时出血：子宫广泛切除术时的出血可分为两方面，一是在清扫淋巴结时，由于在盆腔大血管周围操作，稍一不慎即可直接损伤动脉或静脉;二是在分离主韧带或游离输尿管隧道时，导致盆底静脉丛出血，此时出血点难以辨认。(6)术后并发症：术后出血：术后出血较少见，因为手术后盆腔所有的血供都已硬化，再次出血的机会较少。泌尿道并发症：A.膀胱并发症：瘘管形成：如果患者手术前未接受过放疗，因膀胱缺血，形成膀胱阴道瘘者并不常见。B.输尿管并发症：输尿管损伤是最严重的并发症，游离输尿管时易损伤其管壁或影响其局部血运，加之术后继发感染、排尿不畅等，可使输尿管局部损伤处或因血供障碍发生坏死、脱落，而形成输尿管阴道瘘、膀胱阴道瘘、腹膜外渗尿等。盆腔淋巴囊肿：盆腔淋巴结清扫术后腹膜后留有无效腔，回流的淋巴液滞留在腹膜后形成囊肿，即称盆腔淋巴囊肿。在完全彻底的淋巴结清扫术后后腹膜间隙内有液体积聚，这些液体的组成成分与度烧伤表面的渗出液相同，内含血液、淋巴液及组织液，其中含有高浓度的蛋白。在子宫广泛切除术后，需在后腹膜间隙放置引流管抽吸液体，目的是清除积聚的大量液体。手术后放置的引流管应用灭菌生理盐水冲洗，以保持通畅。感染：随着抗生素的迅速发展，在广泛切除手术前或术时及术后给以足够的广谱抗生素，作为预防及治疗用，手术后患者发生严重感染或严重盆腔结缔组织炎者已明显减少，再加上手术部位的足够引流，故根治术后感染一般都能迅速控制。子宫广泛切除术后应用广谱抗生素预防和治疗感染手术后盆腔结缔组织炎的发生率已明显降低，约在5%以下。如果使用预防性抗生素后仍发生继发感染，应作阴道顶及腹腔吸引管内液体等的培养，如发现有病原菌，则应根据药物敏感试验选用抗生素。静脉血栓及肺栓塞：行子宫广泛切除术的患者可能发生下肢静脉血栓，其发生的原因有：A.手术后血液凝固发生变化。B.静脉壁受损。C.静脉血淤积。放射治疗：(1)适应证和禁忌证：适应证比较广泛，各期宫颈浸润癌均可放疗，在某些情况下的原位癌和早期浸润癌，如高龄及不适宜手术者亦可放疗。以下情况被认为放疗禁忌：骨髓抑制：周围血白细胞总数&lt;3×109/L，血小板&lt;70×109/L。肿瘤泛化、恶病质、尿毒症。急性或亚急性盆腔炎时，不应行腔内放疗。急性肝炎、精神病发作期、严重心血管疾患未获控制者。(2)治疗前、中及后的常规处理：开始治疗之前，应进行详细的病史询问，仔细地全身检查，盆腔检查应绘图表示，化验检查应包括肝肾功能、外周血象、大小便常规、膀胱镜、肾图及肾盂造影、阴道分泌物培养、心电图等，有的患者尚需作B 超、CT 或MRI 检查，放疗前必须有病理证实。治疗中的处理：应每天或隔天行阴道冲洗，阴道有致病菌感染者应予抗生素治疗，有合并症者应在疗程中同时处理。疗程中及结束前应有盆腔检查及全身检查记录。治疗后的处理：疗程结束后，每天应自行阴道冲洗，清洁局部，防止阴道粘连及狭窄。放疗后应定期随诊，首次随诊应于疗程结束后1 个月内，以后视情况可3 个月1 次，第2 年可3～6 个月随诊1 次，3 年后可半年1 次，5 年后可1年 次。(3)宫颈癌放疗中的个别对待原则：宫颈癌原发灶及宫旁浸润情况不同，如局部有菜花、结节、溃疡空洞，宫旁有不同程度的双侧浸润或一侧浸润，盆腔可合并炎症及肿块，病理类型及放疗敏感度亦有差异，个体情况如阴道弹性、子宫大小及位置亦可不同，故应在放疗中个别对待。化学治疗：过去人们认为宫颈癌属于对化学药物治疗相对抗拒的肿瘤，对化学药物治疗宫颈癌基本持否定态度。1999 年，经过严谨的临床试验，更建立了局部晚期子宫颈癌化疗放疗同步疗法(concurrentchemoradiation)的地位。至于局部晚期尤其有巨大肿瘤时，先用新辅助性化疗(neoadjuvant chemotherapy)，再予手术;实施广泛性手术后，因存有危险因子而需要辅助性化疗(adjuvant chemotherapy)的发展，不论国内和国外都有临床试验在进行中，期望未来几年内能够确定这两种化学治疗的作用地位。因此，化疗在治疗子宫颈癌的应用上，可分为下列四种综合性治疗方式：缓解性化学疗法(palliative chemotherapy);化疗放疗同步疗法(concurrentchemoradiation);新辅助性化疗法(neoadjuvant chemotherapy);辅助性化疗法(adjuvant chemotherapy)。目前宫颈癌的化疗主要用于以下几种情况：宫颈癌晚期、全身广泛转移的病例;局部巨大肿瘤的术前化疗;中、晚期宫颈癌配合放疗增敏。单一用药：常用的有效药物有：顺铂、博来霉素、丝裂霉素等。常用于联合用药组成不同的化疗方案，。子宫颈癌大部分是鳞状上皮癌，少部分是腺癌。曾经有超过60 种化学药物尝试用来治疗子宫颈鳞状上皮癌，其中21 种药物的反应率超过15%。Park 指出这两种细胞对化学药物治疗的反应不同，应该要分开来考虑。其中7种药物顺铂(cisplatin)，异环磷酰胺(ifosfamide)，二溴卫矛醇(dibromodulcitol)，紫杉醇(paclitaxel)，长春瑞滨(vinorelbine)，托泊替康(topotecan)和依立替康(iriotecan)，因反应率较有意义，值得临床应用，因此而做简要的分析。A.cisplation 是目前治疗子宫颈癌最广泛使用的单一试剂， 在GOG(Gynecologic Oncology Group)大规模试验中对于扁平上皮性子宫颈癌客观性的反应高达23%，较高剂量似乎较有利，24h 点滴较没恶心呕吐的现象。B.异环磷酰胺(ifosfamide)的化学结构类似cyelophosphamide，欧洲的经验高达29%。但GOG 的结果较低，只有14%。C. 二溴卫矛醇(dibromodulcitol，mitolactol)是一种卤化糖类，作用机制很像alkylating 类药物。GOG 与墨西哥的研究均显示较高的反应率，达29%。不幸的是，使用此药有引起白血病的报告，而使混合顺铂(cisplatin)加二溴卫矛醇(dibromodulcitol)的试验无疾而终。D.placlitaxel(taxol)，紫杉醇是由西方杉树皮提炼出来的自然药物，统称taxanes。有统一的作用机制，使细胞内微细小管发生不可逆性去聚集化。2 级临床试验反应率有17% 。此资料可建议紫杉醇(paclitaxel) 加上顺铂(cisplatin)，值得更进一步的临床试验。E.长春瑞滨(vinorelbine)是半合成的vinblastine 衍生物，与其他vincaalkaloid 药物可能没有交叉抗药性的好处。对于晚期或复发性子宫颈癌2 级临床试验有18%的反应率，对于新辅助性化学疗法2 级临床试验有高达45%的反应率。显示对子宫颈癌的治疗可以取代长春瑞滨(vincristine)或长春瑞滨(vinblastine)组合的混合式化学疗法。F. 托泊替康(topotecan)是camptothecin 的衍生物，阻止topoisomerase的作用而影响到DNA 的功能和合成。2 级临床试验发现对子宫颈鳞状上皮癌有效，缓解反应有19%。目前顺铂(cisplatin)加托泊替康(topotecan)对单独eisplatin 3 级临床试验正在进行中。G.依立替康(irinotecan，CPT-11)也是camptothecin 的衍生物，作用在topoisomerase 。非鳞状上皮性癌主要是子宫颈腺癌，目前发现有5 种药物有中度反应：顺铂(cisplatin)，piperazinedine，异环磷酰胺(ifosfamide)，gallium nitrate和氟尿嘧啶(5-Fu)(需加leucovorin)。当前顺铂(DDP)被认为是治疗宫颈癌比较有效的药物，在临床上较广泛使用。据报道仍限于复发和晚期病例，在复发的病例中最初反应率为50%(11/22)，说明单药顺铂对宫颈癌有一定的疗效。环磷酰胺、多柔比星(阿霉素)、卡铂等也是治疗宫颈癌有效的药物。最近又有新药二溴甜醇正在进行临床试用，有待总结分析、观察疗效。联合用药：联合化疗是肿瘤药物治疗的主要部分，很多有效的联合化疗方案大多数是在经验的基础上形成的。联合用药时应注意以下原则：使用不同作用机制的药物;联合的药物不应有相似的毒性;每一种药物的剂量应该尽可能和常用的有效剂量相近;单一无效的药物不要联合。以下介绍目前较常用的几组治疗宫颈癌的联合化疗方案。A.BIP 方案：博莱霉素(BLM)：15mg 溶于葡萄糖盐水1000ml 中静滴，第1 天。异环磷酰胺(IFO)：1g/m2 溶于林格液500ml 静滴，第1～5 天。美司钠(mesna)：200mg/m2 静注，第0、4、8h(保护尿路)。顺铂(DDP)：50mg/m2 静注，水化利尿，第1 天。每3 周重复1 次。因在试管中发现异环磷酰胺和顺铂有协同作用， Boxton(1989) 和Kumar(1991)等分别报告用BIP 方案治疗晚期复发宫颈癌分别达到总客观反应率69%(34/49，其中CR10 例)和66%(14/21，其中CR4 例)，说明这组方案是目前治疗宫颈鳞癌有效的联合方案。B.BOMP 方案：博莱霉素(BLM)：30mg 静滴，第1～4 天，只用第1、2 个疗程。长春新碱(VCR)：0.5mg/m2 静脉冲击疗法，第1，4 天。丝裂霉素(MMC)：10mg/m2 静脉冲击疗法，第2 天。顺铂(DDP)：50mg/m2 静脉(先水化)，第1，22 天。每6 周重复1 次。Alberts 等报告14 例，总反应率为6/14(43%)，其中4 例达到CR，特别指出的是有1 例左盆壁大肿块完全消退。宫颈浸润癌放疗后盆腔纤维化，供血较差，一旦盆腔复发，很少对化疗有效。这一组药物对复发癌有效，令人鼓舞。C.PVB 方案：顺铂(DDP)：50mg/静注，第1 天(先水化)。长春新碱(VCR)：1mg 静脉冲击疗法，第1 天。博莱霉素(BLM)：20mg/m2 静滴，第1～3 天。每3 周重复1 次，共3 个周期。1993 年，Sardi 等对Ib&gt;4cm 直径肿瘤的病人用这组方案作为辅助化疗，取得了较好的效果。D.博莱霉素(BLM)+ 丝裂霉素(MMC)顺序化疗：博莱霉素(BLM)：5mg 静滴，第1～7 天。丝裂霉素(MMC)：6～10mg/m2 静脉冲击，第8 天。15 天为1 周期，可用2～5 周期。因此，对于这类病人，在使用化疗之前，首先要回顾病理标本的组织形态，是鳞状上皮癌或腺癌，并排除可以实施内脏摘除术的可能性。如果为单一转移性，可考虑放疗。减轻疼痛也是使用化疗的适应证。骨盘腔复发引起的疼痛确实相当难解决，需要会诊疼痛治疗科医师处理。治疗前要评估病人的身体状况、血液及肾功能，治疗时更要注意恶心、呕吐及其他副作用和生活品质。要了解化疗只是暂时缓解性，同时减轻疼痛，延长生命，能够完全缓解的情形很少，只见于单独发生肺部转移的病例。(2)化疗放疗同步疗法：化疗放疗同步疗法，是目前对子宫颈癌研究最广泛的一种综合性疗法。在以往，对于局部性晚期子宫颈癌(b～a)，放疗(远距加近距照射)是标准的治疗方式，但是往往因为肿瘤体积的大小、淋巴转移与否，影响了治疗效果。加以放疗后会使肠道、膀胱以及阴道产生很多急性及晚期后遗症，因此有人尝试同时加上化学治疗。理由是化疗药物不仅可以充当加强放射治疗的敏感剂，本身化疗药物也有杀死癌细胞的功能。因此有不同的策略来应付b～a 的子宫颈癌，包括：放疗细分多次照射法(hyperfraction 或称超分割法)。利用放射治疗加强敏感剂。化疗放疗同步疗法。新辅助化学治疗，加上随后的放射治疗。放疗敏感剂中以羟基脲(hydroxyurea)研究最多。1979 年，GOG 利用羟基脲(hydroxyurea)作放疗敏感剂对安慰剂进行比较，各加上标准的骨盘放射治疗方法，治疗b 和a 病人。发现肿瘤完全缓解、无进展期间和存活率，在使用羟基脲(hydroxyurea)组都比较好。1993 年，GOG 的Stehman 发表另一放疗敏感剂misonidazole 与羟基脲(hydroxyurea)进行比较，羟基脲(hydroxyurea)的无进展期间和存活率还是比较佳。最近重新回顾1979 年GOG 的报告，发现有统计上的瑕疵，后来又比较化疗放疗同步疗法有更好的结果。目前已经不建议使用羟基脲(hydroxyurea)来做放疗敏感剂的治疗方法了。1984 年，Thomas 利用mitomycin C 和氟尿嘧啶(5-Fu)与放疗同步。1988 年，Monyak 利用顺铂(cisplatin)与放疗同步。虽然他们的临床试验没有随机取样的设计，但是他们证实了同步疗法是可行的，其缓解反应率和存活率令人印象深刻。化疗放疗同步治疗比新辅助性化学治疗加上放射治疗有几个优点，包括不会延迟子宫颈癌的主要治疗方式(放射治疗)，也不会延长治疗的时间，而且两种疗法的互相作用可以阻止癌细胞的修补，让癌细胞同步化，并进入细胞分裂期，减少了缺氧细胞的比例。其中顺铂(cisplatin)加氟尿嘧啶(5-Fu)的化学药物组合最吸引人，因为除化疗本身的效果外，它们同时也可以当作放疗的敏感剂，如头、颈部鳞状上皮癌的治疗方式。1998 年，Thomas 发表FIGO 期别(b2/a 至a)使用氟尿嘧啶(5-Fu)与传统放疗同步和一天多次放射治疗的临床试验，并无骨盆肿瘤与存活统计上的意义。台北荣总癌症中心和妇产部登记资料1970～1996 年子宫颈癌共有5134 例，其中有64 位接受同步疗法。在妇产部，有23 位晚期子宫颈鳞状上皮癌病人(8位b，11 位b，4 位a)接受同步疗法。9 位病人使用顺铂(cisplatin)加氟尿嘧啶(5-Fu)，14 位使用PEB(顺铂-依托泊苷-博来霉素)混合式化学药物，2 年总存活率达66.1%，总缓解反应率达95.7%，1 年骨盆腔控制率为71.6%，但是迟发性并发症也高达65.2%。在癌症中心，共有41 位病人接受同步疗法，其中b病人有31 位，a 病人有10 位。这两期病人在接受顺铂(cisplatin)及放疗后，3 年及5 年存活率分别是50%和40%、40%和30%(44)。1999 年，GOG 和SWOG (Southwest oncology Group)以及RTOG(RadiationTherapy Oncology(Group)一共发表了5 篇同步疗法的文章，奠定了这种疗法的地位，是没有主动脉旁淋巴转移的局部晚期子宫颈癌(b2/a bulky 到 a) 治疗的最佳选择。尤其GOG 试验120 号， 指出每周使用顺铂(cisplatin )40mg/m2 共6 周及同步放射治疗，其2 年无复发率高达70%，虽然比混合式化学药物组67%在统计上无意义，但其血液、肠胃道毒性减少是有意义的。因此最值得考虑的药物是每周顺铂(cisplatin )的化学放射同步疗法，代替以往习惯使用顺铂(cisplatin )和氟尿嘧啶(5-Fu)的方法，而成为目前局部性晚期子宫颈癌的最佳治疗模式之一。1978 年Miyamoto 等报告用此方案治疗15 例，其中12 例(80%)CR，2 例PR，总的反应率达93%。后来发现不能重复得到高反应率，这组方案似乎对远处转移患者疗效较好。曾用此方案治疗1 例宫颈癌肺转移患者，用药5 周期后病灶全部消失，说明此方案有效。(3)新辅助化学疗法：对于局部性较严重或较巨大的子宫颈癌，新辅助性化学疗法一直是很吸引人的。这种新的治疗方式理论上会有较好的治疗效果，不像复发或远处转移的病人接受缓解性化学疗法那样。从开始化学药物就作用于局部巨大的病灶，没有前面提到限制化学治疗效果的理由。因此对于没有接受放射治疗的病患，若先接受化学治疗作为新辅助性疗法，如头、颈部及食道鳞状上皮癌的观察，新辅助性化学治疗反应良好，可以使期别降低，更容易手术切除。若体积太大，放射治疗没有把握，应先使用化学治疗来萎缩肿瘤组织，再加上放射治疗来达到控制。1987 年至1991 年，有很多无随机取样的2 级临床试验有关子宫颈癌新辅助性化学疗法的文章发表，因为各篇文章病例不多且期别混乱，无法对新辅助性化学疗法有所结论，但是提供了几个有意义的观察，也就是使用含有顺铂(cisplatin)等化学药物，对于子宫颈癌新辅助性化学疗法是可行的。通常是顺铂(cisplatin)-长春新碱(vincristine)-blefeomycin(POB)叁者的组合，每3周1 疗程，经过3 个疗程后，肿瘤体积会神奇地减小，不像放射治疗后复发的病灶反应那样差。1993 年，Sardi 对子宫颈癌b2 随意取样治疗，使用新辅助性化疗。控制组(75 人)先实施根除性手术，再加上辅助性放射治疗。实验组(76 人)先使用POB(每10 天1 次，3 疗程)新辅助性化学治疗，再加上根除性手术以及术后放射治疗，发现存活率及无进展期间在实验组均有明显改善，其骨盆腔复发率控制组24.3%，实验组7.6%，因为这份报告有化疗、手术及放疗，其结果反而无法看出新辅助性化学治疗的作用。1991 年，Souhami 使用新辅助性化学疗法加上根除性手术，对单独放射治疗在b～a 治疗有意义上的区别，但是1999 年，Chang 以同样的期别、同样的方法却没有区别。有些临床医师如DiSaia 建议，在实施新辅助性化学疗法后，对于反应良好者实施根除性手术，而对反应不良者实施放射治疗。因此还需要更进一步研究这种新辅助性化学疗法，对于子宫颈癌局部巨大病灶是否有较好的存活率，或只是证实先有好的反应，但实际并未改善存活率。目前并无标准的新辅助性化学疗法。GOG 对于b、体积&lt;4cm 正进行顺铂顺铂(cisplatin)新辅助性化学疗法加上根除性手术对单独根除性手术的临床试验。台北荣总妇产部也正在对b2(&gt;3cm)进行每周顺铂(cisplatin )40mg/m2，3疗程后第3 天实施根除性手术对单独根除性手术的3 级临床试验。我们的经验，经过化学治疗后肿瘤的体积有完全消失的病例。Tewari 曾建议怀孕20～30 周合并侵犯性子宫颈癌而母亲不愿意牺牲胎儿时，亦可考虑新辅助性化学疗法，避免疾病的进展，而容许胎儿的成熟。(4)辅助性化学疗法：通常所谓辅助性化学疗法，是指子宫颈癌在接受根除性手术(a 和b)或放射治疗(较晚期)后，发现有高度转移的危险因子存在，如已有主动脉旁淋巴，或骨盆腔淋巴多处转移，或肿瘤体积太大，或癌细胞已经侵入淋巴管及血管，或肿瘤细胞分化不良，希望接着再加上抗癌化学药物来辅助杀死可能局部尚未扑灭的癌细胞，或已经进入循环系统中但为数不多的癌细胞，以加强整体治疗效果，预防未来发生局部复发或远处转移。这种辅助性化学疗法的临床应用很早就开始，文献资料也很多，有正面效果的报告，也有统计上无意义的结果，目前仍无法确定其治疗地位。4.综合治疗：近40 年来肿瘤的治疗已进入综合治疗的时代，宫颈癌的治疗也不例外。所谓综合治疗是指：根据病人的机体状况、肿瘤的病理类型、播散及浸润的范围(临床分期)和发展趋向，有计划、合理地应用现有的治疗手段，尽可能地提高治愈率，改善病人的生存质量。由于肿癌各学科的发展、治疗技术的长足进步及对肿瘤认识的加深，肿瘤综合治疗已取得了较好的疗效。在临床上并不是所有的宫颈癌病例都需要综合治疗，如早期宫颈浸润癌播散转移的可能性较小，选择单一的手术或放射治疗就可以达到治愈，没有必要再加其他的治疗方法。对中、晚期病例以往多采用放射治疗(腔内放疗加体外照射)，尽管5 年生存率平均在60%～70%，仍有近1/3 的病例治疗失败，或复发或未控，需要临床寻找多种手段积极治疗、提高疗效。现代肿瘤治疗仍以手术、放疗、化疗为基本手段，而这3 种治疗手段各有其优、缺点和局限性。手术治疗主要适用于早期局灶性肿瘤;放射治疗的适应证广泛，但也主要用于局限性肿瘤或局部转移病例;而化疗主要用于病变广泛不能手术切除或不宜放射治疗者。合理地使用各种治疗手段和相互配合、取长补短，这是现代肿瘤治疗的方向。科学技术不断发展，综合治疗已不仅限于以上3 种手段的结合，微波热疗、生物治疗、激素治疗、中医中药的使用，使综合治疗的手段可以多样化。宫颈癌的治疗高度强调个别对待的原则，尽管早期宫颈癌的手术治疗取得了很大成绩并被普遍采用，但由于就诊者中、晚期病例较多，因此绝大多数宫颈癌患者仍需接受放射治疗。目前临床上晚期病例明显增多，组织学类型趋向复杂，需要临床采取多种手段综合治疗而提高疗效。