问题：滋养细胞肿瘤的病因是什么？
什么是滋养细胞肿瘤的病因？
回答：(一)发病原因滋养细胞肿瘤的发生原因至今不明，虽假设甚多，但只能解释部分现象，有关病因大致可归纳以下几个方面：1.营养不良学说 实验动物中缺乏叶酸可致胚胎死亡，推测母体缺乏叶酸可能和滋养细胞肿瘤的发生有关。特别在胚胎血管形成期(受孕后13～21天)，如营养物质中缺乏叶酸和组胺酸，会影响胸腺嘧啶的合成，从而导致胎盘绒毛的血管缺乏以及胚胎坏死。葡萄胎的绒毛基本病理改变也符合此点。从葡萄胎的地理分布看，葡萄胎及滋养细胞肿瘤高发于以大米和蔬菜为主食的居民中，因食品烹煮过久，破坏和丢失大量蛋白质、维生素和叶酸。国外学者也证实滋养细胞疾病患者血清中叶酸活力很低。也有报道葡萄胎者尿素、肌酐浓度较对照组明显升高，血浆白蛋白和总蛋白明显降低，认为上述发现系饮食不当和分解代谢异常所致。但此学说无法解释为何双胎妊娠中一胎发展为葡萄胎，而另一胎尚可正常发育的事实。在有关葡萄胎饮食原因均无临床对照观察，无确切的资料可予证实。近年来美国和意大利的研究表明胡萝卜素缺乏与葡萄胎的发生有关。故提出在葡萄胎高发地区的妇女可采用饮食补充胡萝卜及维生素A等方法来预防葡萄胎的发生。2.病毒学说 有报道认为葡萄胎与病毒感染有关。20世纪50年代Ruyck曾报道在葡萄胎和绒癌组织中分离出一种滤过性病毒，称为“亲绒毛病毒”，并认为这种病毒是导致滋养细胞肿瘤的原因。但迄今30余年，未再有人证实这种病毒的存在。20世纪60年代有作者通过电子显微镜检查滋养细胞肿瘤标本，见到一些细胞浆内的包涵体，类似实验性白血病中见到的病毒颗粒，因此提出滋养细胞肿瘤由滤过性病毒诱致的看法，但也有异议。有学者对50例妊娠滋养细胞肿瘤中人乳头状瘤病毒(HPV)DNA进行检测，提示葡萄胎和绒癌中易检出HPV-18型DNA但有必要进一步研究HPV在滋养细胞肿瘤中的生物学特性和潜在的致癌作用。3.内分泌失调学说 北京协和医院临床资料表明20岁以下和40岁以上妇女妊娠后发生滋养细胞肿瘤(疾病)的机会相对为高。WHO综合报告，15～20岁组葡萄胎发生率较20～35岁组为高，40岁以上发病的危险性增加，50岁以上妊娠后发生葡萄胎的危险性将是20～35岁者的200倍。此时期都为卵巢功能尚不完全稳定或已逐渐衰退特点，故联想到滋养细胞肿瘤是否与卵巢内分泌功能密切有关，卵巢功能紊乱是否与产生的卵子不健全有关。动物实验证明，怀孕早期切除卵巢，可使胎盘产生水泡样变性，因而认为雌激素不足可能是引起葡萄胎的原因之一。临床上见到停服口服避孕药的妇女，若在短期内妊娠后再流产者，常可见绒毛有水泡样变性，提示绒毛变性与卵巢内分泌不平衡有关。4.孕卵缺损学说 更多的作者认为，葡萄胎的发生与孕卵异常有关。如上所述，小于20岁或大于40岁妇女中葡萄胎发生率较高，该年龄组妇女妊娠后自然流产率及新生儿畸形率也高，可能与孕卵本身缺陷有关。国内有关出生缺陷的调研资料也证明，小于20岁或大于40岁妊娠者畸形等发生率为高，此也支持孕卵缺损的有关因素，异常或孕卵虽能着床，但其胚胎部分没有足够的生活力，而滋养细胞却有过盛的生长力，因而发展为葡萄胎。5.种族因素 葡萄胎多见于亚洲各国，特别是东南亚一带更为多见，有人认为可能与种族有关。但种族问题与环境、气候、饮食习惯、水源、传染病、动物媒介等因素相关。夏威夷的不同种族妇女中滋养细胞疾病的发病率，东方人(包括日本、中国、菲律宾)占该地居民的49%，但占该地区滋养细胞肿瘤发病人数的72%。而占人口30%的白种人，发病占14%。夏威夷人占人口不到20%，占发病的9%。在新加坡，欧亚混血人种葡萄胎发生率比中国人、印度人或马来西亚人高2倍。在以色列，出生在欧洲的45岁以上妇女葡萄胎的发生率较同年龄生在非洲、亚洲或以色列者明显为高。6.细胞遗传异常学说 葡萄胎的细胞遗传学研究已积累了大量资料，对探讨其发生有重要的临床价值和理论意义。对染色质和染色体研究，发现绝大多数葡萄胎的滋养细胞均为性染色质阳性。性染色质在人胚胎的第11天的滋养细胞中出现，可存在于人的一生，在人的女性间质细胞中显示出两个性染色体的一个，在分裂期间可以染色的，因此在低倍显微镜下可以看见。1957年由Park发现性染色质阳性占优势，大部分葡萄胎显示为女性。后来分别有许多作者先后证实，虽然阳性和阴性的比例不一，但总是以染色质阳性者占优势。1960年又有作者报道完全性葡萄胎不出现胎儿成分，其核型是父源性二倍体，即46条染色体均来源于父方，其核型表现为46，XX或46，XY。纯合子46，XX葡萄胎的发生很可能是无核卵与单倍体精子受精，继之染色体数目加倍所致。完全性葡萄胎染色体核型95%为46，XX，4%～5%为46，XY。染色体的分带技术研究证明，染色体46，XX的两个部分均来自父方，而没有母方成分。父方成分倍增的原因：两个精子同时进入卵子;由于具有双倍体的异常精子进入卵子;由于卵子染色体退化，而精子染色体发生内在的自我复制。由于Y精子自我复制为46，YY无法继续生长，而只有X待于自我复制为46，XX才能生成下去。因此，葡萄胎染色体主要以46，XX形态出现。也有罕见的多倍体完全性葡萄胎。一种为三倍体父源性葡萄胎，核型为69，XXY;一种为四倍体葡萄胎为92，XXXX。四倍体完全性葡萄胎，染色体的多态性显示所有染色体均为父源性，所见到的染色体核型可能是46，XX基础上的复制，其机制可能是1个正常单倍体卵子与3个精子，或两个精子其中之一是二倍体精子受精;还有另一种是亚二倍体或超二倍体葡萄胎，即二倍体父源性完全性葡萄胎少了或多了一条染色体。1986年，Surani等报道鼠核配子移植试验，采用人工单性生殖方法，将父源或母源性早期生殖细胞核移植至不含卵原核的卵细胞内，当受精卵染色体全来自母方时，胚鼠可发育成25个中胚叶节阶段，但无滋养细胞生长;而当受精染色体均来自父方时，则滋养细胞增生活跃，且胚鼠仅发育成6个中胚叶节阶段，随后自行退变。说明父源和母源性基因对胚胎正常发育具有不同的和必不可少的作用，父源性基因成分对控制滋养细胞增生十分重要，而母源性基因成分则对调节胚胎生长和发育至关重要。完全性和部分性葡萄胎均表现过多的父源性染色体，从而促使滋养细胞过度增生而致发生葡萄胎。有关葡萄胎染色体核型与恶变关系也有一些报道。Wake在分析纯合性和杂合性葡萄胎相比有较高的恶变趋势。Lawler等报道纯合性者均为父系染色体复制，杂合性若为双精子受精起源，其雄性起源的双倍体完全性葡萄胎滋养细胞过度增生较明显，发生滋养细胞肿瘤的危险性较大。部分性葡萄胎的染色体组成通常是三倍体，其中有一套多余的来自父方的染色体，几乎所有的三倍体部分性葡萄胎均是由一套母源性染色体和两套父源性染色体构成，是由双精入卵引起的。除上述通常所见的三倍体部分性葡萄胎外，还可有罕见的一种二倍体部分性葡萄胎，一种四倍体部分性葡萄胎，以及另一种亚倍体或超倍体部分性葡萄胎。Ohama等对部分性葡萄胎染色体核型和临床病理分析，部分性葡萄胎大部为三倍体，其组织学特点是局部的轻～中度滋养细胞增生伴有基底滋养细胞包涵体。葡萄胎、侵蚀性葡萄胎和绒癌的染色体变化，反映了癌变的程度，从整倍体到异倍体的变化趋势是侵蚀性葡萄胎的一个值得注意的特征，在绒癌中异倍体是常见的，同时染色的畸变程度随着恶变的增加而增加。侵蚀性葡萄胎的细胞染色体总数为52，绒癌的非整倍体和四倍体明显增多，同时内复制核型较多。对葡萄胎患者外同血淋巴细胞染色体进行观察，并对其是否为肿瘤属性进行探讨。从染色体角度提示部分性或完全性葡萄胎的肿瘤属性。滋养细胞肿瘤遗传学的研究已逐步深入。从20世纪50年代开始研究，80年代前后越来越多的研究集中到葡萄胎的起源上，主要采用染色体多态性，酶的研究和DNA多态分析。多态性研究主要利用Q带和C带观察方法;酶的研究主要在染色体多合性基础上观察着丝点或接近着丝点区域的荧光标记，可以对远着丝点的位点上基因产物进行分析。确定葡萄胎的来源：DNA多态性为采用限制性核酸内切酶以识别人体DNA最小程度的多态型。以上遗传学研究对葡萄胎的潜在恶性因素，如完全性葡萄胎比部分性者恶变倾向大，杂合子葡萄胎比纯合子葡萄胎更易恶变等予以说明，现对恶性滋养细胞肿瘤的遗传学研究也已发展到细胞水平和分子水平，研究绒癌细胞染色体核型、数目和结构异常。癌基因存在于不同物质中，在细胞增殖和分裂过程中被正常激活，可表现为无控制地增殖状态，现发现C-myc癌基因在孕4～5周的胎盘显示一个峰值——C-myc主要表达早期胎盘的滋养细胞，其与滋养细胞增殖关系密切。已发现C-myc和C-ras两种癌基因在葡萄胎中有表达，C-myc在葡萄胎和绒癌的两种细胞成分中表达，C-fms在葡萄胎和绒癌的合体细胞中有表达，C-sis则在葡萄胎中表达而绒癌则无。上述均证实有关癌基因与滋养细胞肿瘤的增殖、发育、分化有关。用免疫组化染色方法发现ras基因的表达产物野生型p21，它在早期妊娠细胞滋养细胞和合体滋养细胞中强表达，提示ras基因不仅参与早孕绒毛滋养细胞增殖，分化过程，也可能与合体滋养细胞分泌HCG和发挥侵袭功能有关，在滋养细胞增生的完全性葡萄胎中p21表达甚强，妊娠滋养细胞肿瘤作为带有父方基因的胚外层滋养细胞起源的肿瘤，它的肿瘤形成机制可能与其他体细胞肿瘤的形成不同，可能存在某种机制使p21表达随着肿瘤的恶性程度增加而表达下降。石一复等(1996)对p53抑癌基因第5～8外显子PCR扩增后DNA测序也未发现1例突变，推测带有父源基因的具有部分胚胎干细胞特征性的滋养细胞具有顽强地抑制基因突变或修复已突变的基因的能力。研究表明，端粒酶RNA基因的表达和端粒酶的激活与许多恶性肿瘤的形成和发展密切相关。浙江医科大学附属妇产科医院近研究发现绒癌JAR和BeWo细胞株及绒癌组织中端粒酶RNA基因呈高水平表达，并检测到其端粒酶的活性，而人早孕绒毛和足月胎盘绒毛组织中呈阴性或低水平表达，再一次证实人端粒酶RNA和端粒酶的激活与癌细胞之间存在着特异性关系，其在恶性滋养细胞肿瘤的形成和发展中，端粒酶可能起到关键性作用。利用基因微矩阵芯片技术，筛选正常妊娠绒毛和葡萄胎绒毛组织差异表达的基因，以期探讨葡萄胎的分子发病和恶性转化机制。通过对正常胎盘绒毛和葡萄胎组织取材，组织提取的mRNA表达探针的制备，芯片杂交，采用包含4096个基因位点与基因表达芯片，并分别采用Cy3-dUTP及Cy5-dUTP两种探针混合杂交，结果2例葡萄胎组织中均有差异表达的基因有89条，占基因总数的2.2%，均上调者24条基因，均下调者65条基因，此结果看出大部分基因在孕周接近的正常绒毛和葡萄胎组织中的表达水平基本一致，具有明显差异表达的基因仅占所检基因总数的2.2%，且表达谱与其他肿瘤明显不同。通过基因分析发现了可能与葡萄胎发病相关的基因群，大部分基因在妊娠滋养细胞疾病中还没有证实。因此需要从核酸和蛋白水平进行验证，全面了解葡萄胎的分子发病机制，最后用于临床疾病的诊断、预防和基因干预治疗。7.免疫学说(1)有关HLA问题：对孕妇来说，胎盘是一种不被排斥的异体移植物。胚胎和妊娠滋养细胞肿瘤均有部分来自父方成分，因此，理论上讲在母体内生长，如同异体移植一样，会引起母体的免疫排斥。胚胎之所以不被斥，系绒毛外层有一种缓冲物质，能阻止移植物抗原进入母体，因而不引起母体淋巴细胞反应。已知正常胎盘有人淋巴细胞抗原(HLA)，即完整胎盘所含有的细胞均可能表现有HLA抗原。至于滋养细胞是否表达HLA意见尚不一致，不知滋养细胞、绒毛间质细胞或间质血管中胎儿淋巴细胞中的哪一种成分所含有。少数葡萄胎含抗父系HLA抗原的特异性抗体。由于葡萄胎的绒毛缺乏间质血管，故胎儿淋巴细胞引起母体形成抗HLA抗体可以排除，但绒毛间质可通过胎盘完整性的破坏，直接与母体接触，仍有可能引起抗体产生，所以还不能得出结论，究竟是葡萄胎滋养细胞抑或间质细胞在母体中致免疫。现已表明，完全性葡萄胎具有HLA抗原，对HLA分析也支持细胞遗传学结论，完全性葡萄胎是由单倍体精子受孕所致，而不是由第二次减数分裂畸变的二倍体精子所致，其染色体复制在减数分裂之后。这一机制必将导致46XX葡萄胎占优势，因为YY精子不能存活，在早期分裂时便死亡。当然其他原因引起的完全性葡萄胎也不能排除。据报道，有关经治疗的妊娠滋养细胞肿瘤患者及丈夫HLA类型的研究，将病人按低危、中危和高危分成3组，225例高加索患者HLA-A和HLA-B位点的总频率与正常对照人群相比无显著性差异，但是当检测抗原的不相容性时，发现患者与其丈夫的组织相容性有一倾向，即与丈夫HLA-A位点一致的患者更可能属于中或高危组中。当绒癌继发于活婴分娩之后时，孩子和肿瘤的基因应为一致，但与母亲在每一HLA位点上的某一等位基因可以不同。这种不同性的数目虽然可以确定，但由于存在某些尚未发现的特异性或仅表面上的同一性，所以其数目有时实际尚难以确定。有39例母亲和孩子配对资料表明，有67%的后代与其母亲在A和B位点并不一致，仅8%在这两位点上相同。在英国约2%的孩子在A和B两位点与其母亲相同。尽管资料表明大多数绒癌发生于HLA不相容胎儿，但有趣的是尚有少量HLA相容的病例，类似情况尚可在来自美国的资料中见到。因为大多数发生于足月产后的绒癌被认为是预后的高危因素，所以有母亲和胎儿组织相容性的资料提示，在这些病人中，更多的是HLA系统相同的病例。在需要治疗的葡萄胎病例中，证实葡萄胎的免疫遗传学特性为葡萄胎有免疫原性。首次妊娠即为葡萄胎患者比正常妊娠有更强的免疫原性，前者被致敏者为41%，而后者仅20%。在完全性葡萄胎中致敏过程并非因为胎儿淋巴细胞，滋养细胞层和绒毛间质是致敏原。这种滋养层部位抗原的量很少，一般组织化学方法不能测得，但足以作为免疫原刺激母体发生反应。HLA基因控制对抗原各特殊部位的免疫反应，所以可将病人分为反应和无反应两组，采用预后评分系统，高危组病人比低危组病人更容易形成抗体，除外多次妊娠或输血等可能有机会刺激产生抗体的因素后，仍可在每一患者中观察到已表明高危组病人中HLA抗体的存在可能有抗肿瘤作用。(2)血型的问题：有关滋养细胞肿瘤患者与配偶血型的报道结果尚不一致。患者与配偶血型不一致者，如(A×O，O×A)，治疗后死亡率高于相一致者(A×A，O×O)。B型或AB型患者在一些国家发生率较低，但患者具有这种血型，预后相对较差，而当丈夫为B型或AB型时其预后较好。来自美国、英国和新加坡的资料表明，在绒癌患者中，A型偏多，而O型较少。来自美国的资料还表明，患者丈夫的血型也为绒癌发生的危险因素，这种作用在足月产后绒癌尤为显著。在一个A型和O型比例相同的人群中，可假定不同血型的婚配的总和与相同血型婚配的总和应为一样，也即(A×O+O×A)/(A×A+O×O)=1。在伦敦Charing Cross医院对115例足月产后或非葡萄胎后绒癌的婚配进行调查发现，不同/相同血型婚配的比例为2.19，提示不同血型的婚配为绒癌的易患因素。来自日本的报道，葡萄胎患者中Rh阴性患者发生率低于总体人群。至今尚无血缘性或家族史对葡萄胎发生的影响方面的报道。总之有关血型问题尚需要在世界范围内收集更多资料，有关这方面的回顾性资料也应鼓励他们总结发表。WHO推荐对葡萄胎和继发于任何类型的妊娠滋养细胞肿瘤应检查患者与其丈夫的ABO血型，可能的话还包括HLA类型。如妊娠滋养肿瘤发生于足月产后，这一孩子的血型和HLA类型也应检查。如此研究可获得有关ABO和HLA对妊娠滋养细胞肿瘤发生的预后影响的信息。也可检测葡萄胎和妊娠滋养细胞肿瘤患者血清中HLA抗体，以研究患者对HLA的免疫反应。(3)免疫功能：滋养细胞肿瘤者免疫功能变化研究较少。日本报道，葡萄胎时细胞免疫功能亢进;侵蚀性葡萄胎时无明显变化;绒癌在治疗后有下降，但较其他癌病患者为好，所以提出对绒癌不能只考虑一般细胞免疫功能的激活疗法，还需研究患者的特异免疫功能，采用特异免疫疗法：有关滋养细胞肿瘤PHA皮试测定的报告中指出，葡萄胎PHA皮试红斑反应直径为(8.0±7.6)mm，较良性肿瘤平均(12.4±6.8)mm为小，侵蚀性葡萄胎、绒癌者则明显为小，平均为(3.1±3.2)mm。PHA皮肤试验是一种迟发型的超敏反应，它与机体细胞免疫状态是平衡的，可反映机体内细胞免疫功能的状况。恶性滋养细胞肿瘤治疗前对PHA皮肤无反应或反应甚小，而治疗后临床症状消失，转移灶吸收后再复测PHA皮试，则皮肤红斑反应直径均可恢复到正常妇女皮试红斑反应直径10mm以上，与文献报道一致，PHA皮试有可能作为滋养细胞肿瘤预测其治疗效果、预后等参考指标。8.其他 我国广西对葡萄胎病例进行病例对照调查研究发现葡萄胎病例中家庭有癌瘤史者发生率较高。江西调查结论为每年～5月份为发生率较其他月份为高，结婚年龄小的发生率高。微量元素铜/锌比值在葡萄胎中增高，完全性葡萄胎血浆中锌含量较部分性葡萄胎为低，侵蚀性葡萄胎与非侵蚀性葡萄胎比较锌含量低，铜/锌比值最高。也有报道硒含量与滋养细胞肿瘤恶性程度呈负相关。有关微量元素与滋养细胞肿瘤发生的关系尚待进一步探讨。胎盘部位滋养细胞肿瘤是来源于中间型滋养细胞的肿瘤。细胞滋养细胞(旧称朗汉细胞)作为干细胞，经双途径分别分化成合体滋养细胞和中间型滋养细胞。中间型滋养细胞根据解剖部位不同又分为绒毛型、种植型和绒毛膜型3种亚型，各种亚型具有不同的形态学和免疫组织化学特征，并可分化为不同类型的肿瘤。胎盘部位滋养细胞肿瘤来源于种植型细胞，可产生类纤维蛋白，人胎盘泌乳素(HPL)和大量的妊娠相关主要基础蛋白(MBP)。(二)发病机制1.正常绒毛和滋养细胞 滋养细胞来自胚胎外的滋养层。滋养层细胞生长迅速，在胚囊表面形成许多毛状突起，称“绒毛”(villi)。滋养层开始只有一层扁平立方形细胞，当形成绒毛时，这层细胞逐渐分化为两层。内层和间质接触，以往称“郎汉斯细胞”，现称“细胞滋养细胞 (cytotrophoblast)”。外层和子宫蜕膜接触，旧称“合体细胞”，今称“合体滋养细胞 (syncytiotrophoblast)”。经更进一步了解正常滋养细胞具有某些独特的生物学特点，这些特点更接近于恶性肿瘤而非正常组织。滋养细胞从包绕胚囊的部位离心性侵犯子宫内膜、肌层及螺旋动脉，建立子宫胎盘循环。滋养细胞因侵犯血管，在整个正常妊娠期广泛播散在血液中，主要到肺，分娩后消失。被覆于绒毛膜绒毛的滋养细胞称“绒毛滋养细胞”。子宫内其他部位的滋养细胞叫“绒毛外滋养细胞”。绒毛外滋养细胞形成滋养细胞柱，从绒毛锚着的基底处横贯绒毛间隙;浸润包绕胚囊底蜕膜，形成滋养细胞壳，其部分演变成光滑绒毛的上皮层;侵犯胎盘床的螺旋动脉;浸润种植部位下的肌层。滋养细胞由异源性细胞群组成，形态上有3种明确的类型，即：细胞滋养细胞(CT);合体滋养细胞(ST);中间型滋养细胞(IT)。细胞滋养细胞(CT)由均匀、多角形至卵圆形的上皮细胞组成，具单个、圆形核、胞质少、透明或颗粒状，胞界清，核分裂活跃。合体滋养细胞(ST)由多核的、胞质丰富、双染性或嗜酸性细胞组成，在妊娠的头两星期内含大小不等的空泡，其中有些形成陷窝。合体滋养细胞缺乏核分裂现象，因其是滋养细胞中最分化的类型。中间型滋养细胞(IT)大多由单个核细胞组成，比细胞滋养细胞大，但也可见多核细胞型、中间型滋养细胞呈圆形或多角形，在绒毛外可呈梭形，胞质清、丰富，双染性或嗜酸性，核呈圆形和叶状、卵圆形，染色质分布不规则，核分裂少见。中间型滋养细胞与细胞滋养细胞，合体滋养细胞具有某些共同特点，但在光镜、超微结构、生物化学及功能的特点与细胞滋养细胞、合体滋养细胞显然不同。绒毛滋养层主要是细胞滋养细胞和合体滋养细胞。中间型滋养细胞是覆盖了上述两种细胞的形态和功能特征的独立的滋养细胞类型，其是绒毛外滋养层的主要组成。三种滋养细胞具有不同的光镜、超微结构和免疫组化特征(表3)。在绒毛形成时，游离在胚囊中另有一种细胞，称“胚外中胚层”，也迅速发展，进入绒毛，构成绒毛的中轴或间质，由此而产生绒毛内血管等组织。将绒毛切片做病理检查，可见绒毛的外层合体滋养细胞间界限不清，含有多个细胞核，核染色体粗而深，胞质嗜酸性较强，呈粉紫色毛玻璃状。内层细胞滋养细胞核呈圆形或椭圆形，染色质细、细胞界限清楚胞质浓而透明、嗜碱性弱。在绒毛中轴间质中有梭形或星形细胞散在于一些黏性物质(称Wharton胶质)中，同时也可见到一些细胞颗粒状，胞核空泡状的圆形细胞，称“霍夫勃(Hofbour)细胞”，这是一种吞噬细胞，其功能尚不清楚，可能和免疫或内分泌有关。在绒毛间质中也可见细小血管，管腔内可见胎儿血液中有的有核红细胞，在绒毛与绒毛之间，可见成团的滋养细胞，称“滋养细胞团”。合体滋养细胞功能，主要有三：是从母体吸收养料，并向母体排出废物;是将吸收物质经过选择、降解或合成，以符合胚胎的需要;能制造各种糖蛋白激素和性激素，细胞滋养细胞则无此等功能。一般认为它是产生合体滋养细胞的干细胞，是细胞滋养细胞多次分裂，但子细胞不相分开形成为合体滋养细胞。细胞滋养细胞内常可见核分裂是其证明。过去认为只有细胞滋养细胞具有潜在恶性，现在了解合体滋养细胞侵蚀力也很强，在孕卵进入蜕膜时，常可见合体滋养细胞排在最前列，胞体变成狭长，挤入内膜细胞之间，并可出现吞噬其他细胞或组织碎片现象。2.妊娠滋养细胞疾病组织学分型 WHO关于妊娠滋养细胞疾病科学组和国际妇产科病理学家学会联合修订了分类表(括号内的术语为以前的名称，现已弃用)：葡萄胎(水泡状胎块)：完全性葡萄胎;部分性葡萄胎(过渡性葡萄胎)侵蚀性葡萄胎(破坏性绒毛膜腺瘤)绒毛膜癌(绒毛膜上皮癌)胎盘部位滋养细胞肿瘤(滋养叶假瘤)上皮样滋养细胞肿瘤混合型滋养细胞病变胎盘部位过度反应(exaggerated placental site)胎盘部位结节及斑块(placental site nodule andplague)未分类的滋养细胞病变(1)葡萄胎病理：葡萄胎是一种良性的绒毛病变，局限于子宫，其特征是绒毛发生水肿变化，每一分支绒毛变成一个小水泡，其间有绒毛干相连，累累成串，形如未成熟葡萄，因而得名，也有称为水泡状胎块。水泡大小不一，小的如米粒，大的直径1～2cm。葡萄胎可分为完全性葡萄胎与部分性葡萄胎两种。完全性葡萄胎为全部胎盘绒毛变性，肿胀呈葡萄样无正常绒毛，无胚胎及脐带、羊膜等胎儿附属物;部分性葡萄胎为胎盘的部分绒毛变性，肿胀呈葡萄样，直径一般不超过5mm，偶达20mm，有时妊娠可持续到中期，有部分正常绒毛可见，可伴有胚胎或胎儿、脐带和(或)羊膜。葡萄胎的镜下特点为：绒毛间质水肿而肿大;间质血管稀少或消失;滋养细胞有不同程度的增生，增生的滋养细胞为所有3型滋养细胞(细胞滋养细胞、合体滋养细胞、中间型滋养细胞)，以不同的比例组成，滋养细胞的非典型表现为核的增大、多形性和染色质过深。参照滋养细胞增生及分化程度，将葡萄胎分为3级：滋养细胞轻度增生(包括无增生)：多数绒毛被覆薄层滋养细胞，常为两层，有退化时只剩合体细胞一层，细胞滋养细胞消失或残留少量。绒毛间可见少许滋养细胞团，无分化不良或轻度分化不良，核稍增大，染色质稍深。滋养细胞中度增生绒毛间隙小片滋养细胞团外，个别地区可见较大片增生的滋养细胞团(超过20层)，伴轻度或中度分化不良，核更大，染色质更深，核异型性明显，可见核分裂。滋养细胞高度增生，增生的滋养细胞面积常超过整个绒毛面积，细胞呈轻～高度分化不良，出现畸形核或瘤巨细胞，核仁明显，核分裂比较易找到。在病理组织学上，完全性和部分性葡萄胎两者的最重要是部分性葡萄胎绒毛有功能性循环，主要证据是绒毛内有红细胞存在，其中有核红细胞的比例与正常相同，两者的区分(表4)。有关葡萄胎患者细胞滋养细胞和合体滋养细胞增生程度，两种细胞比例与恶变关系，水泡大小与恶变关系等北京协和医院进行专门研究，经病理切片和随诊结果尚难看出细胞增生和分化程度和恶变间有关系，两种细胞比例与恶变也无明显关系;葡萄胎小泡者可能系绒毛水肿变性正在开始，滋养细胞增生旺盛，易侵入子宫壁血窦，故恶变机会较高。葡萄胎的另一病理变化为卵巢黄素化囊肿，此为大量绒毛膜促性腺激素(HCG)的长期刺激，使卵巢内颗粒细胞和卵泡膜细胞发生黄素化反应而成。卵巢黄素化囊肿常呈双侧性，囊肿小的仅在显微镜下可见，大的则有儿头大或更大，外观光滑，多房性，囊壁薄。在葡萄胎排出后可逐步萎缩(有时暂增大)，一般须经2～3个月逐步恢复正常，但也有存在长达半年或更长时间者。黄素化囊肿的囊液常呈淡黄色，储有大量HCG，使葡萄胎排出后血或尿内HCG常不立即转阴。囊肿也易发生扭转破裂，刺激腹膜产生症状和腹水。葡萄胎排出后立即切除子宫，在病理切片常可见蜕膜和浅肌层有散在的合体细胞，并混有不同量的炎性细胞，这种情况在正常分娩和流产后切除子宫切片中也可见到，一般认为这不是恶性表现，是胎盘部位的反应，称“合体细胞子宫内膜炎 (syncytial endometritis)”。但必须多做切片，确切无滋养细胞侵蚀深层肌肉，才可明确诊断，也应和胎盘部位滋养细胞肿瘤相区别。部分性葡萄胎与完全性葡萄胎不同，其水性肿胀是局灶的;池的形成也较不明显，且更局限性。绒毛膜绒毛常有扇形轮廓，不同于完全性葡萄胎的圆形、肿大的形态。部分性葡萄胎的绒毛间质常发生纤维化，有别于完全性葡萄胎的间质水肿及池的形成。部分性葡萄胎中绒毛的毛细血管内常含有有核红细胞，被覆绒毛的滋养细胞常仅有灶性轻度增生，细胞类型是由细胞滋养细胞和合体滋养细胞组成，中间型滋养细胞偶可见到。部分性葡萄胎常有三倍体核型，典型者为69，XXY，偶见69，XXX，最少见为69，XYY。一个正常卵子与两个减数分裂的精子受精，常出现胎儿及胎膜，但需仔细检查才能发现，因一般胎儿很早死亡(在月经第8～9周)。部分性葡萄胎若延至妊娠中期，可合并胎盘肥厚、面积大、羊水过多，胎儿畸形等。部分性葡萄胎发展为持续滋养细胞疾病的危险性比完全性葡萄胎减少。(2)侵蚀性葡萄胎(恶性葡萄胎)病理：侵蚀性葡萄胎是葡萄胎性绒毛出现在子宫肌层或其血管内的水泡状胎块。绒毛通常肿大，但不如宫腔内的完全性葡萄胎那么大，滋养细胞增生的程度不定，由于采取药物保守性治疗，常得不到子宫标本，故看不到对肌层或血管的侵袭，但在子宫外部位发现的病灶中的胎块性绒毛，也是胎块具侵袭性的证据。在子宫外部位，侵袭常表现为胎块性绒毛出现于血管内，而不是侵袭邻近组织。不能根据刮宫检查来作侵蚀性葡萄胎的诊断，即使偶尔刮出肌层碎片，其内含有侵蚀性胎块的绒毛，也不能显示其深肌层浸润。侵蚀性葡萄胎的病理特点是葡萄胎组织侵入子宫肌层或其他组织，侵入程度自数毫米至可深达浆膜面。如侵蚀部分深达浆膜面，则可见子宫表面有紫蓝色结节，切面可见子宫肌层内有缺损，或含有不等量的葡萄样组织及凝血块。水泡样组织、出血、凝血块和坏死组织多少不定。显微镜下可见绒毛结构或阴影，滋养细胞有不同程度的增生。侵蚀性葡萄胎也易引起肺或阴道转移，偶见脑转移、肝脾等其他脏器的转移，转移灶病理所见与子宫原发灶病变基本相似，也可见水泡样组织、出血坏死等或镜下可见绒毛结构或阴影。也有部分病例原发灶为侵蚀性葡萄胎，而转移灶已符合绒毛病理所见者，或原发灶为绒癌而转移灶仍为侵蚀性葡萄胎病理所见者，只要任何部位的病灶中仍见到绒毛，则仍应诊断为侵蚀性葡萄胎。(3)绒毛膜癌：为浸润性肿瘤，由两型滋养细胞组成，缺乏绒毛结构。绒癌可发生于任何形式的妊娠和妊娠之后，其特点是细胞团块侵袭邻近组织，并侵入血管腔通常肿瘤呈扩张性、离心性生长，常伴有广泛的出血及坏死。活的肿瘤细胞只存在于肌层的界面处，形成环绕中央出血和坏死的一个薄层。血管浸润明显，因绒癌无内在的间质性血管。典型的生长方式是重演了绒毛前的滋养细胞形成，但也可出现其他生长方式。不同类型的滋养细胞类型能以不同比例出现，但大多病例中，有明确的细胞滋养细胞及合体滋养细胞，或是以中间型滋养细胞及合体滋养细胞这两种细胞类型结合的形式出现在肿瘤区域。刮宫标本中出现无绒毛的滋养细胞，特别是小标本，可能很难诊断。应强调的重点，是绒癌出血及坏死的倾向可使其诊断特点不清楚，另一方面早期妊娠的滋养细胞异样，以致易疑为绒癌。在刮宫标本要诊断绒癌，只适用于胎盘部位滋养细胞肿瘤(PSTT)。绒癌为滋养细胞高度增生并大片侵犯子宫肌层和血管，伴有明显和广泛的出血坏死，常伴有远处转移。妊娠性绒癌病变始发于子宫，子宫呈不规则增大、柔软，表面可见蓝紫色结节样突起。剖视子宫及病灶，见局部呈暗红色，伴有出血、坏死及感染，组织软而脆。术前若经多个疗程化疗者，可见子宫病变局限，病灶与周围间界限较清，切面呈退化的棕黄色或黄白色。显微镜下见有增生和分化不良的滋养细胞，排列成片状，侵入子宫组织。瘤组织排列紊乱，无绒毛结构，增生的滋养细胞较正常绒毛滋养细胞增大2～3倍，并具有明显核仁。绒癌组织在侵入血管或正常组织时，其最前列是排成团的合体细胞，变成狭长形伸入组织或细胞间隙，并引起出血和坏死。在细胞团之后为细胞滋养细胞。不同的绒癌病例，两种细胞的组织比例各异。绒癌组织学的研究也渐增多，对了解肿瘤的发生、发展、免疫等也均有所裨益。绒癌病例各器官转移发生率高，转移方式主要有3种：局部静脉栓塞性转移，栓子经子宫静脉、阴道静脉或其他盆腔静脉逆行栓塞而转移;血行远处转移;淋巴转移，但较少见。现今多方报道，恶性滋养细胞肿瘤可随血运转移人体各器官、各部位。除头发和指甲绒癌合并妊娠尚可转移至胎儿。(4)胎盘部位滋养细胞肿瘤：大体形态：胎盘部位滋养细胞肿瘤呈多样性。它以肌壁内界限不清的包块或界限清楚的结节，突入或不突入子宫内膜腔为主。病灶呈棕黄色或黄色伴局灶性坏死，但通常缺乏明显的出血，宫腔内肿瘤呈息肉状、结节状，或弥漫浸润宫壁使子宫壁增厚而宫腔内无肿块。大体变化多数病例经过刮宫，所以切除的子宫肉眼不易看到尚有肿瘤残存。但在许多标本均可见到实体肿块，可见宫腔呈息肉状，有时可充满整个子宫腔，也可植入子宫肌层，甚至穿破子宫壁，在子宫肌层内也可局限浸润生长，也可弥漫性浸润。前者子宫可局限性增大，子宫呈不规则形，后者子宫均匀性增大。切面可见白色或黄色组织，质软，有小出血灶，但未见绒癌样弥漫性出血灶。镜检：肿瘤主要由中间型滋养细胞(intermediate cell)所组成。故肿瘤细胞形态较复杂，呈圆形，多角形或梭形，胞质丰富，呈异染性。前两者似蜕膜细胞，但胞质较嗜碱;后者有时与平滑肌细胞难鉴别，但胞质嗜伊红较轻。偶可见胞质内含有大空泡。极大多数瘤细胞为单核，少数可见多核，核的大小、形状及染色可有变异。有些核小而圆，呈苍白色，核仁明显;另一些大而扭曲，可深染。核分裂象少见。在细胞丰富的部位，连续50个高倍视野的核分裂象计数，其范围为1～5/10个高清视野，平均为2/10个高倍视野。异型核分裂象极少找到。瘤细胞可单个分散或小群呈索状或小片状向单个肌纤维或肌纤维束之间作指间状浸润或弥漫性增生。平滑肌纤维大多完整，有些可轻度变性，可见小灶性出血，未见广泛性出血及大片凝固性坏死。无论刮宫标本或全子宫标本中，在内膜及肌层内均可见到肿瘤细胞的侵犯，特别是对肌层的特征性浸润。浸润肌层浅的仅约0.5cm，深的可累及全肌层直达浆膜。散在的瘤细胞浸润可出现于距离主要病灶较远的部位。也可有不同程度的血管侵犯，常累及小到中等的动、静脉，肿瘤细胞浸润血管内皮细胞是最常见的特征，可见丰富的嗜酸性细胞外纤维样物。侵犯细胞可以单个侵入或穿越血管壁，在血管腔内出现单个散在的或呈团块状的侵犯细胞。侵犯细胞不仅可以顶起血管内皮细胞，而且可以取代内皮细胞，有时甚至部分或整个血管壁被侵犯细胞或红染纤维样物质所取代。子宫内膜呈蜕膜样反应，少数可见Arias-stella现象。未见到滋养细胞绒毛结构或其退变阴影。卵巢可见有黄素化囊肿。胎盘部位滋养细胞肿瘤的特点如下：A.单一形态中间型滋养细胞增生，形成肿瘤，呈息肉状凸向宫腔，在肌束间浸润，或至浆膜及宫旁组织。B.肿瘤细胞形态多样呈多角性、圆形或梭形，胞质嗜酸性，瘤细胞浸润血管型多见。C.生物学行为可有良性、潜在恶性、恶性。核分裂少者多为良性，核分裂5/HPF多为恶性，1～4/HPF为潜在恶性。超微结构：胎盘部位滋养细胞肿瘤由类滋养细胞和类纤维细胞组成，前者细胞直径20～30m，细胞大，胞核明显，细胞周围有一层非细胞结构物质围绕，细胞凹凸不平，有时表面有微绒毛突起，以中间型滋养细胞为主多数有中间微丝包绕的单个圆形核，核仁网状，胞质内含众多游离核糖体、糖原和类脂滴、成排粗面内质网伴扩张的囊泡;其内常储有絮状物质，发育良好的高尔基体及层嵴状线粒体。细胞核内含有大量常染色体，有时核仁明显。核周围有许多微丝团块，或微丝集合成束，似弹力纤维。细胞浆内可见粗面内质网、线粒体、核糖体。空泡、类脂小滴等细胞器，其中粗面内质网最为显著，而高尔基体发育不良。一般单核细胞内微丝较多，而多核细胞内细胞器较丰富。胞质内还可见桥粒，以相邻的单核、多核细胞较丰富。免疫组化：胎盘部位滋养细胞肿瘤免疫组织化学试验，证实瘤细胞内含有HCG，HPL，典型病例HCG和HPL阳性更明显，提示HPL是胎盘部位滋养细胞肿瘤更敏感的肿瘤标志，对诊断及鉴别肿瘤发展均有意义。细胞形态与强HPL和弱HCG免疫反应的形态有力支持PSTT是间叶滋养细胞肿瘤。浙江医科大学附属妇产科医院曾对该肿瘤及分别采用SP和ABC法，进行上皮膜抗原(EMA)、角蛋白(keratin)、妊娠特异性球蛋白(SP1)、胎盘碱性磷酸酶(PLAP)、人胎盘催乳素(HPL)、人绒毛膜促性腺激素(HCG)、催乳素(PRL)肌动蛋白(actin)和波形蛋白(vimentin)等9种抗体标记。染色阳性部位有异，EMA为细胞膜阳性，Ker、SPl、PLAP、HPL、HCG、PRL为细胞浆阳性。EMA、Ker、HPL均阳性，Act、Vim均阴性。SP1、PLAP、HCG、PRL阳性和阴性各半，上述免疫组化染色是一种简单易行的诊断胎盘部位滋养细胞肿瘤的手段，可协助临床和光镜组织学特征而诊断本病，其主要特征改变是HPL的表达强于HCG、EMA、Ker，同时无Vim、Act表达。从免疫组织化学研究提示本病是一种来源于滋养细胞肿瘤，但不同于绒毛膜癌和侵蚀性葡萄胎，在监测本病的病情中血清HPL比HCG更敏感。细胞增殖动力学研究：从细胞增殖力角度探讨其与胎盘部位滋养细胞肿瘤病理临床特征的关系，是从另一侧面探讨PSST的本质。主要内容是在连续50个高倍视野下作核分裂计数，细胞核仁组成区嗜银蛋白(AgNORs)染色和流式细胞计数DNA分析并与葡萄胎和绒癌对比。结果表明胎盘部位滋养细胞肿瘤的核分裂数为1.3/10HPF，而葡萄胎和绒癌分别为0.8/10HPF和2.2/10HPF。PSTT的AgNORs数为(2.70±0.055)个/细胞，而葡萄胎和绒癌分别为(1.96±0.38)个/细胞和(4.50±0.73)个/细胞。胎盘部位滋养细胞肿瘤的DNA指数(DI)为1.10，为近二倍体，增殖指数(PI)26.6%，以上均说明：胎盘部位滋养细胞肿瘤有较低的细胞增殖力，其良性临床进程和非恶性病理特征可能与胎盘部位滋养细胞肿瘤二倍体DNA及低细胞增殖力有关，也能解释PSTT与绒癌相比大多呈良性经过，预后较好，病理上虽有肌层浸润等类似恶性表现，但缺乏出血坏死和血管破坏。光镜、免疫化学方法和超微结构研究表明，PSTT细胞与正常胎盘的细胞相似，浸润细胞与正常胎盘的滋养细胞在结构上，特别是与早期胎盘的初级绒毛滋养细胞相类似，支持了病变起源于滋养细胞的观点。3.滋养细胞肿瘤的超微结构 20世纪60年代后国外开展对滋养细胞肿瘤超微结构的研究，但在为数不多的报道中对超微结构的描述并不一致，其原因可能为滋养细胞本身形态的变异，取材部位不同或观察者的误差，但是大部分研究者均认为葡萄胎、绒癌和正常早期绒毛的滋养细胞在超微结构上是相似的。(1)细胞滋养(肿瘤)细胞：每个细胞均有清楚的质膜，在基底层的一面呈波浪状，在合体细胞层的一面有短而少的细胞突起及桥粒存在。葡萄胎时基底层厚度一致，不超过100nm;侵蚀性葡萄胎或绒癌时成片增生的细胞滋养细胞之间无基底层，内质网稀少，高尔基复合体不很发达，细胞核比正常大，核质均匀;在侵蚀性葡萄胎或绒癌时，核的形状不规则且密度不匀出现核分裂。(2)过渡型(中间型)滋养(肿瘤)细胞：葡萄胎和绒癌中增生的滋养细胞大部分是这种过渡型细胞。电镜下细胞大小、形态、电子密度和细胞器的构成都介于两种滋养细胞之间，质膜和桥粒依然存在，但细胞器丰富，内质网常平行排列，高尔基合体发育良好，线粒体较大。(3)合体滋养(肿瘤)细胞：当中间型细胞逐渐过渡为典型的合体细胞时，细胞的核和质比例逐渐减少，细胞表面具有特征性的微绒毛。合体细胞无桥粒，但富含大量圆或卵圆形扩张的内质网，较不成熟的细胞中，内质网呈平行管状排列，或密集成层板状。较成熟细胞中内质两呈囊状。线粒体数目增多，在侵蚀性葡萄胎和绒癌时，线粒体有水肿，嗜碱颗粒丰富，常聚集在高尔基复合体和线粒体周围。绒癌时合体细胞核呈不规则的锯齿状或分叶状，核仁密度不一。(4)萎缩和退化的滋养细胞：退化地区合体细胞层变薄，微绒毛变纯或消失，线粒体的基质先退化，其后线粒体脊退化。内质网更扩张，最后变成碎片并消失。分泌颗粒和顶浆分泌小滴变得不明显，胞质中可见吞噬的红细胞和其他细胞碎屑。(5)末分化的滋养细胞：其特点是胞质的均一性，缺少分化良好的粗面内质网和高尔基复合体，线粒体稀少，呈椭圆形，核呈卵圆形、透明而较大，总体接近细胞滋养细胞。超微结构的观察和研究，有助于滋养细胞疾病生物化学特点，免疫学行为，肿瘤发生和发展的研究，证实了光镜下的某些推测，纠正了先前的一些错误，其可总结为：合体细胞来源于细胞滋养细胞的推测由电镜得到证实。证明HCG主要由合体滋养细胞分泌，因其含有大量粗面内质网和高尔基复合体，与分泌功能和合成外源性蛋白质密切相关，HCG的两个亚单位都是在粗面内质网上合成的。免疫学特点：存在于滋养细胞和母体蜕膜之间的纤维素样物质可能形成一种屏障，使胎盘组织免被母体排除而幸存下来的推测在电镜下得到证实，揭示了滋养细胞的一些免疫学特点。根据超微结构的不同，如组织成分、细胞结构和吞噬活动来区分葡萄胎和恶性滋养细胞肿瘤。滋养细胞肿瘤发病原因的研究。4.滋养细胞肿瘤其他病理学研究 滋养细胞肿瘤其他病理学研究也涉及许多领域，包括基础和临床应用范畴，其对探索滋养细胞肿瘤的发生、发展以及结合临床诊断和治疗方面均有所裨益。(1)滋养细胞肿瘤的子宫血管构筑研究：滋养细胞肿瘤起源于胎盘绒毛的滋养细胞，该肿瘤具有不同于人类其他实体肿瘤的一般特性，它本身并无固有的血管，而是靠侵袭并破坏邻近血管获取了营养。为此，国内外学者对其进行了有关血管的基础与临床研究，然而，迄今对滋养细胞肿瘤子宫血管方面的研究，仅限于影像学(血管造影、彩色多普勒血管阻力指数、脉冲指数等)进行间接观察，但均有一定的局限性，不能直接、准确和全面地显示整个子宫立体的血管构筑，更无法对微小血管进行深入观察。万小云等(1993)采用血管铸型法，结合扫描电镜观察子宫血管铸型和深入研究包括微小血管在内的复杂的立体构筑。妊娠滋养细胞肿瘤者子宫血管构筑与正常子宫相比，发生了变化，主要为：血管层次消失，走向紊乱，妊娠滋养细胞肿瘤子宫壁血管外纵、中横和内纵3个层次消失，病灶周围血管常以病灶部位为中心，呈辐射状排列。血管数目、形态改变，小血管数目增多、分支多而杂乱。扫描电镜下见小动脉不经激动脉直接发出毛细血管前微动脉，后者起始部可见环形缩窄，在部分微小动脉铸型表面尚可见球形隆起。子宫壁静脉管径增粗，存在多种形态的静脉扩张和膨大如球形，静脉间吻合非常丰富。子宫壁动-静脉吻合存在，数目不多，但耐药者子宫壁病灶部位存在丰富的动-静脉吻合。化疗1、2个疗程者子宫血管构筑变化与未化疗者一致。(2)核仁组成区嗜银蛋白检测：近年来，对肿瘤细胞核仁区嗜银蛋白(AgNORs)的研究日见增多，有关滋养细胞疾病(肿瘤)细胞中Ag-NOR的分布情况，形态学改变以及化疗对AgNOR的影响，探索AgNORs测定在滋养细胞疾病(肿瘤)的诊断及预后判断方面也有报道。葡萄胎滋养细胞核中AgNOR颗粒数及每个细胞核中AgNOR平均数较侵蚀性葡萄胎及绒癌明显为低，而以绒癌为最高;AgNORs与两种滋养细胞的比例无关，与滋养细胞的增生程度呈正相关，Ag-NOR计数高者其恶变率也高，化疗后AgNOR也明显降低。因为核仁组成区(NORs)位于某些染色体的特殊部位，NORs数目和结构改变的主要原因是转录活性增强，携带NORs染色体的多倍体，以及与肿瘤细胞的相关分化有关。滋养细胞肿瘤是以滋养细胞不同程度增生为主要特征，不仅细胞增生活跃，而且染色体畸变率增高，所以AgNORs可以反映其在病理和遗传方面的改变。(3)妊娠滋养细胞组织中白细胞介素-6的检测：白细胞介素-6(IL-6)与肿瘤的发生、发展，以及在肿瘤免疫中起作用，体外实验表明IL-6对肿瘤有双重作用，对某些肿瘤有促进其增殖、生长作用，而对另一些肿瘤细胞则具有明显的抑制生长作用，IL-6还与肿瘤的浸润和转移，细胞程序死亡，对化疗药物的反应有关。采用免疫组织化学方法(SP法)研究发现早孕、葡萄胎、侵葡和绒癌中滋养细胞均可分泌产生IL-6，IL-6阳性反应颗粒定位于滋养细胞浆，但胞核和胞膜不着色，且大多位于合体滋养细胞，少数细胞滋养细胞中亦见阳性反应。间质细胞不着色。早孕绒毛滋养层细胞及葡萄胎组织中，IL-6均呈中、强阳性，分别为92.8%和91.6%，而侵蚀性葡萄胎组织中无强阳性表达，中等强度阳性为23%，余均为弱阳性和阴性，绒癌中无强阳性表达，中等程度阳性为17%，其余也为弱阳性和阴性，所以侵葡和绒癌组织中IL-6均显著低于葡萄胎。恶性滋养细胞肿瘤中IL-6表达明显减弱，提示IL-6在妊娠滋养细胞肿瘤的发生过程中起一定作用，IL-6可能与一些细胞因子共同以自分泌方式抑制恶性滋养细胞的生长和增殖，化疗后组织中产生IL-6明显减少，可能系化疗对恶性滋养细胞杀伤而影响其IL-6的分泌。(4)绒癌细胞凋亡的研究：对绒癌细胞凋亡进行研究，采用紫杉醇(300nmol/L)处理JAR绒癌细胞，DNA琼脂凝胶电泳出现典型的梯状条带，说明细胞内DNA被激活的核酸内切酶在核小体间断裂为180～200bp整倍数的DNA片段，应用Feulgen核酸染色及透射电镜观察、在光镜下见JAR绒癌细胞体积变小、变圆，核染色由均一状态固缩成高度凝集的点状结构。电镜下细胞胞质密度增高，核染色质浓集，紧靠核膜，核膜内陷，并出现外被完整包膜的凋亡个体、以上说明某些抗癌药物，如紫杉醇对JAR细胞杀伤是一种诱导凋亡过程。5.滋养细胞肿瘤其他免疫组化的研究 通过免疫组织化学检查，可检测妊娠滋养细胞肿瘤nm23H，增殖细胞核抗原(PCNA)、P糖蛋白(P-gp)、谷胱甘肽S转移酶(GST-)、野生型和突变型p21蛋白的存在，对滋养细胞肿瘤基础研究、临床分期、化疗方案选择、预后及耐药问题等均有参考意义。nm23H1 在葡萄胎的绒毛结构中阳性细胞分布均匀，细胞滋养细胞和合体滋养细胞均可呈阳性，侵葡的绒毛结构中阳性细胞分布如较均匀，绒癌细胞团中，阳性细胞较少。PCNA阳性表现为细胞核显色，在绒毛结构中的PC-NA阳性细胞以靠近绒毛间质的细胞滋养细胞为主，妊娠滋养细胞肿瘤PCNA阳性细胞百分率较正常绒毛为高(P&lt;0.05)。P-gP在妊娠滋养细胞肿瘤中表达较弱，耐药病例P-gp高表达，正常早孕绒毛，葡萄胎，侵萄和绒癌的P-gp表达逐渐降低，P-gp表达与滋养细胞分化以及恶性程度有关，P-gp的检测有助明确妊娠滋养细胞肿瘤的病理诊断。化疗后可诱导妊娠滋养细胞肿瘤中GST-表达增强，耐药病例GST-的染色强度高于化疗敏感病例，提示GST-为介导妊娠滋养细胞肿瘤化疗获得耐药的重要机制之一。妊娠滋养细胞疾病中野生型p21存在着不同程度的表达，在早孕绒毛和完全性葡萄胎中表达最强，侵蚀性葡萄胎中呈中等程度表达，绒癌中表达较弱，并有显著性差异(P&lt;0.001)，突变型p21在妊娠滋养细胞肿瘤中未见表达。金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)及其抑制物(tissue inhibitor of metalloprateinase，TIMP)对肿瘤的发生与转移起重要作用，因为滋养细胞肿瘤有很强的亲血管性，葡萄胎转变为侵蚀性葡萄胎，进一步可转变为绒癌的一系列过程中，均必须多次溶解血管内皮基底膜，MMP能降解基底膜底型胶原，促进恶变及转移的发生。正常情况下MMP以酶原的形式与TIMP结合，TIMP活性受抑制，故MMP过度表达可作为预测葡萄胎恶变及早期诊断的重要指标之一。端粒酶在滋养细胞疾病中的国内首先由浙江大学医学院郑伟和石一复研究(1994)，在妊娠滋养细胞增殖及生长过程中，具有不同程度的端粒酶活性的表达，端粒酶的活性与滋养细胞增殖的活性密切相关，在滋养细胞肿瘤的发生、发展过程中起重要作用，端粒酶活性检测对判断恶性滋养细胞是一项有用的诊断指标。此外，黑色素瘤细胞黏附因子(Mel-CAM)可在各种滋养细胞及组织中表达;合体滋养细胞内存在抑制素;葡萄胎中调节蛋白酶Cathepsin D的雌激素呈强表达;癌基因和抑癌基因的表达在调节细胞生长方面，DNA测序研究也均有相应报道，上述也均与病理学研究有关。