问题：淀粉样变病和淀粉样关节病的症状是什么？
什么是淀粉样变病和淀粉样关节病的症状？
回答：淀粉样变的临床表现多种多样，主要取决于淀粉样蛋白组织浸润的分布，以及受累器官的功能障碍程度。1.淀粉样变的各系统损害表现 无论AL、AA还是其他类型的淀粉样变，淀粉样蛋白在组织的浸润均可引起实质性细胞的损害和器官功能障碍。据文献报道，淀粉样变可累及心血管、肾脏、肺脏、胃肠道、肝脏、胰腺、脾脏、神经、内分泌腺、皮肤及关节等器官或系统。(1)淀粉样心肌病：心脏受累见于绝大多数AL、少数AA和部分ATTR淀粉样变患者。淀粉样蛋白主要沉积在心肌和传导系统，导致心脏舒张功能障碍、充血性心力衰竭和心律失常，包括传导阻滞、房性和室性快速心律失常。淀粉样蛋白在心室肌沉积引起心脏扩大、心室壁增厚及心室腔缩小(或正常)，主要表现为伴舒张功能异常的限制性心肌病，而收缩功能异常的扩张性心肌病少见;顽固性充血性心力衰竭可为AL淀粉样变的首发表现，是其重要的死亡原因之一。心内膜、心包或心脏瓣膜受累较罕见，部分患者可出现心包填塞、瓣膜功能异常或心肌破裂。淀粉样蛋白也可沉积在冠状动脉，通常累及心肌内小动脉，表现为缺血性心脏病。对不明原因的老年心脏病患者(尤其心绞痛症状不明显者)，或年轻的限制性心肌病患者，要注意除外淀粉样心肌病。心电图检查时可发现，肢体导联低电压、各种心律失常、Q波和ST-T改变(酷似急性心肌梗死)等。超声心动图是诊断心脏淀粉样变最有价值的无创检查，可显示心室壁增厚、室间隔增厚和增强的颗粒状光点(granular sparkling)回声，后者高度提示淀粉样心肌病。应用多普勒超声可评价心脏舒张功能，初期为心室松弛障碍，以后出现减速时间缩短(&lt;150ms)，最后呈现缩窄性心包炎样改变。左室射血分数多数正常，晚期可降低。其他异常所见包括心瓣膜增厚和关闭不全、心房扩大和心房附壁血栓(罕见)。联合应用心电图和超声心动图检查最有诊断价值。经静脉导管进行心内活检，作组织病理学检查，对确诊淀粉样心肌病有重要意义。(2)淀粉样肾病：肾脏是淀粉样蛋白最常侵犯的部位之一，肾淀粉样变可能是淀粉样变患者最严重的表现和主要死亡原因。肾淀粉样变在AL和AA(包括继发性、家族性地中海热和慢性静脉吸毒成瘾者)淀粉样变均常见。肾淀粉样变的主要表现是肾病综合征和肾功能衰竭。蛋白尿十分常见，重者可有大量蛋白尿(24h尿蛋白定量&gt;3.5g者称为“肾病性蛋白尿”)，35%AL和50淀粉样变患者出现肾病综合征。血尿相对少见，但明显血尿可提示下泌尿道淀粉样蛋白浸润。脓尿和管型尿也可出现，但不常见。肾静脉血栓形成是肾淀粉样变病人较常见的并发症。高血压较罕见。慢性肾功能不全较多见，有时也可发生急性肾功能不全(多继发于血容量不足、低血压、休克、出血等并发症之后)，尿毒症是肾淀粉样变的晚期表现，但透析治疗可稳定病情。有时可出现肾性糖尿、肾性尿崩、肾小管酸中毒、范可尼综合征等肾小管功能异常，阴茎异常勃起和肾血管异常也有报道。肾淀粉样变患者的预后主要与血肌酐和尿蛋白水平有关。相当一部分需要透析的肾衰竭患者，同时合并肾上腺淀粉样变，导致肾上腺皮质功能减低。淀粉样蛋白主要沉积于肾小球和肾小动脉壁，也可沿肾小管基底膜沉积，或沉积于小管周围。肾小球内的淀粉样蛋白沉积，主要见于系膜区、内皮下和上皮下等部位。大量淀粉样蛋白沉积可引起肾小球硬化、肾小动脉狭窄或闭塞、肾小管萎缩、间质纤维化及单核细胞浸润等。早期肾淀粉样变时，肾脏多增大或大小正常，而晚期肾衰竭时则有双肾萎缩。肾活检组织切片作刚果红染色等项检查，是肾淀粉样变的主要诊断依据。(3)呼吸系统淀粉样变：呼吸道的任何部位，包括鼻咽、喉、气管支气管树和肺脏，均可有淀粉样变发生。它既可作为惟一受累及的系统，即上呼吸道和(或)下呼吸道局灶性淀粉样变，也可为系统性淀粉样变的一部分，约20和大多数AL淀粉样变累及呼吸道。气管支气管和肺脏可以呈结节性或弥漫性病变，临床症状取决于淀粉样蛋白沉积的部位和范围。一般局灶性或结节性淀粉样变呈良性经过，与系统性淀粉样变不相关，而弥漫性淀粉样变与原发性系统性(AL)淀粉样变有关，长期预后差。目前认为呼吸道淀粉样变有以下5种类型：单纯性气管支气管结节性淀粉样变：可有呼吸道出血和(或)梗阻。弥漫性气管支气管淀粉样浸润：广泛的黏膜下淀粉样蛋白沉积可引起呼吸困难和发作性喘憋。尽管临床症状较重，但X线检查往往大致正常。孤立性结节样的肺淀粉样变：肺组织可有单个或多个结节，结节内含有巨细胞。一般症状较轻，预后较好。对症状明显者可行结节切除。弥漫性肺实质淀粉样变：常见于原发性系统性(AL)淀粉样变，多伴有心脏受累，大量淀粉样蛋白沉积于肺泡间隔，症状重，预后差，常因严重肺泡毛细血管阻塞引起死亡。Hilar腺病：较少见。其他表现包括胸腔积液、膈肌无力、肺动脉高压和孤立性纵隔肿物等。(4)消化系统淀粉样变：胃肠道受累在所有类型淀粉样变中均较常见，消化系统任何部位均可发生淀粉样变，包括舌、齿龈、食管、胃肠及肝脏等。巨舌、齿龈增厚在查体时相当常见。巨舌常常提示原发性(AL)淀粉样变，发生率约10%，可以是其首发表现。巨舌可影响吞咽和呼吸，严重时偶可导致严重的阻塞性呼吸暂停，需要持续经鼻正压通气或气管切开。食管淀粉样变可出现食管肿胀和蠕动僵硬(图2)。胃淀粉样变可致胃动力异常、出血、恶心、呕吐、幽门梗阻、胃酸缺乏和维生素B12缺乏等，有时表现酷似胃癌。X检查所见无特异性，而胃镜检查结果常对诊断有较大意义，确诊依赖于活检组织切片的刚果红染色结果。小肠和结肠淀粉样变可引起腹泻、便秘、腹泻便秘交替、肠出血、肠梗阻、肠穿孔和缺血性肠坏死等，可出现维生素B12缺乏症、吸收不良综合征和蛋白丢失性肠病。淀粉样蛋白沉积多见于肠黏膜下及血管丛。直肠淀粉样变也很常见。除淀粉样蛋白直接沉积外，自主神经病变也是引起胃肠道运动障碍的重要因素。肝淀粉样变十分常见，实际上所有AA淀粉样变患者，以及多数AL淀粉样变患者均有肝受累。肝淀粉样变主要表现为肝大，而门脉高压、肝内胆汁郁积及肝功能不全等发生较少。肝大可以异常显著，常与肝功酶异常的程度不平行。血清碱性磷酸酶和转氨酶可轻度增高，而高胆红素血症不常见，一旦出现黄疸则提示预后不良。脾淀粉样变可引起脾大，通常无症状;临床上不出现脾功能亢进的表现(如白细胞减少、血小板减少)，事实上外周血常见到，豪-周小体，提示功能性脾缺如。因大量淀粉样蛋白沉积致肝脾显著肿大，个别患者可有自发性肝破裂或脾破裂，需要外科紧急手术治疗。齿龈、舌或直肠黏膜活检是淀粉样变诊断的常用方法之一。肝活检在淀粉样变诊断中应用相对较少。(5)神经系统淀粉样变：周围神经受淀粉样蛋白浸润后，可出现感觉障碍、肢体无力和无痛性溃疡，通常表现为肢端、对称性、进行性感觉运动性神经病，以感觉神经受累为著，下肢受累较上肢多见且更为严重。自主神经也可受累，常与周围性神经病伴发，表现为胃肠道运动异常、括约肌功能障碍、阳萎、出汗障碍、或体位性低血压等。临床上，淀粉样变神经病与糖尿病神经病变相似。颅神经病较罕见，脊神经根、交感神经节、脑等部位也可受到浸润，出现与受损部位有关的症状、体征。脑脊液生化可见蛋白质和(或)IgG轻、中度增高。肌电图检查，可见神经源性损害。周围神经淀粉样变的确诊有赖于腓神经活检，在小的有髓纤维和无髓纤维，常见到轴索变性。周围神经病见于20%～35%AL和2淀粉样变患者，严重的周围神经和自主神经病变是家族性淀粉样多神经病(ATTRA、Gel、AApo-A1的突出表现。腕管综合征常见于AL、A2 M和ATTR淀粉样变，与AA淀粉样变无关联。腕管综合征为淀粉样蛋白沉积在腕韧带，致使正中神经受压和手动脉供血不足所致，需要手术治疗。(6)皮肤淀粉样变：50%以上的AL或AA淀粉样变患者的皮肤有淀粉样蛋白沉积，不论临床上有无明显皮损。皮肤病变主要见于面部和躯干部，主要表现有皮肤增厚、肿胀、“蜡样变”、紫癜、斑块、水疱、色素沉着、结节及变硬的丘疹样改变等，有时酷似硬皮病或黏液性水肿;出血性水疱、苔藓样皮损、指甲萎缩、乳房病变、脱发和斑秃等也有报道。皮肤和黏膜的小血管内皮下淀粉样蛋白沉积，可导致毛细血管脆性增加和皮肤黏膜出血，自发性眶周紫癜引起典型的“网球拍眼”(racoon eyes)改变，常常提示AL淀粉样变。淀粉样蛋白主要沉积于真皮和皮下血管壁，常可累及皮肤附属器。局部皮肤淀粉样变主要有苔藓型和结节型两种。苔藓型淀粉样变多见于中老年人，好发部位为下肢和臀部，表现为连成片的丘疹样变，酷似苔藓。皮肤活检可见真皮乳头部少量或散在淀粉样蛋白沉积，也可见局部角化过度。结节型淀粉样变多在四肢、躯干、面部或龟头处，为单一或多发的结节或肿块，呈棕色或金黄色，有时伴出血倾向。皮肤活检可见真皮、皮下组织和血管壁均有很多淀粉样蛋白沉积。(7)淀粉样关节病变：各种类型的淀粉样变均可累及关节，尤以AL和A2M淀粉样变易于出现。AL淀粉样变主要累及肩、腕、膝及指间关节等部位，可有晨僵、关节周围软组织肿胀、压痛和活动受限等，有时酷似类风湿关节炎。半数以上病人的关节处可见皮下结节，部分患者可出现腕管综合征和(或)“肩垫征”(shoulder pad sign)。淀粉样蛋白还可沉积于骨骼肌，出现性肌肥大或肌病。骨大量淀粉样蛋白浸润可引起溶骨性病变，导致病理性骨折。A2M淀粉样变的主要表现有腕管综合征、关节积液、关节活动受限、脊柱关节病和囊性骨破坏等。骨关节炎、焦磷酸钙沉积病及椎间盘钙化等也可伴关节淀粉样变。(8)内分泌腺淀粉样变：AL和AA淀粉样变均可引起内分泌腺体的结构损伤和功能障碍。肾上腺淀粉样变致功能减退近年认为并不少见，常伴发于肾淀粉样变，轻者可出现乏力、纳差、色素沉着、低血压宦者可出现阿迪森危象。据报道，一组22例，肾淀粉样变患者(AL12例，AA10例)中，13例患者临床检查和实验室所见或病理证实有肾上腺功能减退，其中2例，死于阿迪森危象。甲状腺淀粉样变患者可有皮肤干燥、纳差、乏力、怕冷、便秘、心动过缓等表现，有的可伴有水肿蛋白尿。睾丸淀粉样变可出现性功能减退的表现。2.各种类型淀粉样变的临床特点(1)AL淀粉样变：AL淀粉样变包括原发性及骨髓瘤相关的淀粉样变。原发性淀粉样变是相当常见的一种临床综合征，一般伴有浆细胞异常增生和免疫球蛋白或其相关物质的异常，其淀粉样物沉积多为免疫球蛋白轻链。其发病一般与感染性、炎症性、肿瘤性或家族性疾患无关。原发性淀粉样变多发于中、老年，平均好发年龄在60岁左右。其主要临床特点有：巨舌;非血小板减少性紫癜;类风湿样关节炎;限制性心肌病;肾病综合征;腕管综合征;感觉、运动和自主神经障碍;出血性素质，常与获得性第X因子缺陷有关;血清或尿中出现单克隆免疫球蛋白或轻链，其中以轻链为主。多发性骨髓瘤病人中有6%～15%伴发淀粉样变。这种淀粉样变多与轻链过多沉积于组织有关，以轻链为多见(图3，4)。(2)AA淀粉样变：AA淀粉样变又称继发性系统性淀粉样变或反应性淀粉样变，是最常见的系统性淀粉样变性。其病因主要有长期感染性(如麻风、骨髓炎、结核)或非感染性(如类风湿关节炎、家族性地中海热)炎症，以及少数肿瘤等。在发展中国家，AA淀粉样变多发生于未经治疗的长期感染后。以结核、麻风(尤其瘤型麻风)伴发淀粉样变较多见，但不同国家或地区的发生率差别很大。据报道，印度约3/4(150/200)的继发性淀粉样变系结核病引起，而北美极少由结核病引起。瘤型麻风伴发淀粉样变主要发生于非洲、印度、东南亚、南美洲等地，发生率为3%～33%。慢性骨髓炎、支气管扩张、囊性纤维化、慢性肾盂肾炎、褥疮、梅毒、二醋吗啡(海洛因)成瘾者、截瘫伴感染、慢性肝病、慢性细菌性痢疾、亚急性感染性心内膜炎、慢性脓胸、血吸虫病等慢性感染，也可伴发.继发性淀粉样变。在许多国家，包括欧美发达国家和我国，结核病、麻风等慢性感染的发生率已显著下降，AA淀粉样变多数由慢性风湿性疾病引起。其中以类风湿关节炎最常见，幼年慢性关节炎、强直性脊柱炎等较多见，其他，如赖特综合征、银屑病关节炎、贝赫切特病、结节性多动脉炎、舍格伦综合征、多发性肌炎、皮肌炎、硬皮病、系统性红斑狼疮、炎性肠病和Wipple综合征等也可伴发继发性淀粉样变。国外尸检结果提示，近25%的RA患者有淀粉样蛋白沉积，病变程度与RA的病情严重程度和病程相关。有研究提示AA淀粉样变是RA病人出现肾病综合征的最常见原因，RA患者的死亡原因中至少10%为淀粉样变所致。AA淀粉样变临床上有多系统受累，以肾脏病变最为突出，出现肾病综合征、肾功能衰竭和肾小管功能障碍;胃肠道受累、肝大、脾肿大和自主神经病较多见;周围神经病和心肌病罕见。AA淀粉样变进展较缓慢，生存期通常超过10年。已发现AA淀粉样变与一些肿瘤有关，主要见于肾癌和霍奇金病，心房黏液瘤较罕见。AA淀粉样变也可发生于家族性地中海热(FMF)病人，FMF为常染色体隐性遗传，主要发病地区为地中海沿岸和中东地区，是一种周期性发热疾病，伴浆膜炎、关节炎和皮疹。不同种族的FMF病人中淀粉样变的发生率也不同，平均20.3%，以犹太人中发生率最高(32.3%)，以肾脏病变为主，出现蛋白尿、肾病综合征。秋水仙碱治疗可减少发热发作的次数和严重程度，另外，AA淀粉样变还可发生于Mlmkle-Wells综合征病人，该综合征也是一种遗传性周期性发热疾病，表现为肾损害、耳聋、荨麻疹和发热。(3)ATTR淀粉样变：ATTR淀粉样变包括大多数家族性淀粉样变和老年性系统性淀粉样变，也是一种系统性疾病，可累及周围和自主神经系统、心脏和胃肠道，与AL淀粉样变十分相似;但与AL淀粉样变不同，肾脏损害罕见为其主要特点。ATTR淀粉样变可发生于变异(点突变)TTR及正常TTR两种分子结构。变异TTR与大多数(50%以上)家族性(遗传性)淀粉样变有关，常染色体显性遗传，通常累及心脏和(或)周围神经，绝大多数患者在30～70岁发病，临床病程常达5～15年，逐渐进展。正常序列TTR形成的淀粉样蛋白常常沉积在心室、胃肠道、腕韧带等器官，多见于老年人。另外，并非所有的变异TTR均与淀粉样变有关。截止到1999年6月，在127个氨基酸TTR分子中的55个位子，已经发现71种不同的淀粉样变相关氨基酸替换。不同的TTR突变导致的家族性淀粉样变综合征，常有不同的受累器官和临床表现，特定的TTR突变常有其特异的临床表型，临床上可分为神经病变为主、心肌病变为主、混合神经病变和心肌病变、腕管综合征。神经淀粉样变综合征：以前称为家族性淀粉样变多神经病(FAP)I型，以突出的周围和自主神经病变为特点，也累及心脏、胃肠道和眼玻璃体。临床有进行性感觉周围神经病，多见于下肢，伴温度觉和痛觉丧失;突出的自主神经和胃肠道紊乱，出现体位性低血压、阳萎、汗液减少、腹泻和便秘等;可有不同程度的心脏和肾脏损害，在疾病进展期，蛋白尿、肾衰竭、脑神经受累、唾液分泌减少、巨舌、甲状腺肿大和神经性膝关节或踝关节损伤也出现;视觉损害(瞳孔边缘不整、玻璃体浑浊和光反射迟钝等)也有报道。最早发现和最常见的变异TTR是TTRMetl30，即30位的缬氨酸被蛋氨酸代替，贝葡萄牙、日本和瑞典北部人群。发病年龄多30～50岁。混合神经病变和心肌病变：这些TTR变异以同时有神经病(自主神经病变为主)和心肌病为突出特点，病人常死于心脏损害。TTR-丙氨酸(TTR-Ala)是变异TTR之一，最早见于美西弗吉尼亚的爱尔兰后裔，在北爱尔兰相当见，影响1%的人群。腕管综合征：一些TTR突变以腕管综合为突出特点，玻璃体浑浊常见，心肌病常是死原因。最初见于印第安纳州的瑞士人，变TTR是TTR Ser84，即84位的异亮氨酸被氨酸代替;其他突变类型(如TTR His58)也报道。心肌病变：一组特殊的TTR突变以家族性心肌病为特点，不伴有神经病。TTR ILE122(异亮氨酸替代了122位的缬氨酸)见于3%～4%美国黑人;TTR Met111在丹麦人有报道。老年人(&gt;70岁)的脑、心脏、主动脉和胰腺常有少量淀粉样蛋白沉积。老年性系统性淀粉样变以心脏受累为主，也可累及肺脏和血管。心室TTR沉积见于10%～25%年龄超过80岁老年人，其淀粉样蛋白为正常序列TTR或变异TTR(TTR Ile122)。老年人出现心肌淀粉样变和充血性心力衰竭，应注意区别ATTR(中位生存期5年)和AL(中位生存期6个月)，二者的预后不同。(4)A2 M淀粉样变：A2 M淀粉样变又称为血液透析相关性淀粉样变，主要见于长期接受血液透析的肾衰竭患者，该病最早可在透析后5年出现，在透析后10年的发生率增至20%，15年达30%～50%，80%～100%病人在透析20年出现A2 M淀粉样变;已有报道，接受腹膜透析和未予透析治疗的慢性肾功能衰竭患者也可出现A2 M淀粉样变。A2M淀粉样变主要累及滑膜，临床上以骨和关节症状为特点，包括腕管综合征、持续关节积液、脊柱关节病和骨的囊性改变。腕管综合征通常是本病的首发表现。持续关节积液可见于50%接受透析达12年以上病人，双侧大关节(肩、膝、腕和髋)受累多见;滑液是非炎症性的，刚果红染色可发现2微球蛋白淀粉样沉积物。脊柱关节病可有椎间盘破坏和椎旁侵蚀性病变。股骨头、髋臼、肱骨、胫骨、椎体和腕骨的囊性变有时可导致病理性骨折。内脏2微球蛋白沉积较少见，胃肠道、心脏、肝、肺、前列腺、肾上腺、舌、肌腱和臀部皮下组织等也可受累。肾移植是有效的预防和治疗方法。(5)其他类型的淀粉样变：其他家族性(遗传性)淀粉样变：AApo-Al淀粉样变又称为型神经淀粉样变(英格兰/格格兰/爱尔兰型)，首先在英格兰等地区发现，主要表现为下肢周围神经病(肢体感觉障碍)、明显的肾损害和十二指肠溃疡等。AGel淀粉样变又称为型神经淀粉样变(芬兰型)，首先在芬兰病人中发现，以进行性颅神经病、角膜损害和皮肤改变为特点。AFib和ALys淀粉样变为家族性常染色体遗传淀粉样变，主要累及肾脏，不伴神经病变。中枢神经系统淀粉样变：原发性中枢神经系统淀粉样变包括：ACys淀粉样变，又称为遗传性脑出血伴淀粉样变(冰岛型);A淀粉样变，包括遗传性脑出血伴淀粉样变(荷兰型)、阿尔茨海默病和唐氏综合征;APrp淀粉样变，包括Creutzfeldt-Jakob病(CJD)、Gerstmann-Straussler-Scheinker(GSS)病、致死性家族性失眠症(FFI)、疯牛病(牛海绵状脑病)、克鲁病和羊瘙痒病。角膜淀粉样变：包括AGel、Aker、和ALac淀粉样变，均为常染色体显性遗传。其他局灶性淀粉样变：4种多肽激素已经被确定为组织特异的局灶淀粉样变的前体蛋白：AANF在孤立性心房淀粉样变;ACal在甲状腺髓样癌;AIAPP在老年人的胰岛，可能参与2型糖尿病的发病机制;APro来至垂体腺瘤;以及Aker局限于皮肤(图5)。另外，免疫球蛋白轻链(或)也可在器官局部沉积，局灶性AL淀粉样变常见于呼吸道和肺、下泌尿道、皮肤、纵隔和后腹膜。外周神经病发生于25%～31%的AL病人，但是在AA病人中少见。累及的肌肉骨骼也可能发生于原发性和继发性淀粉样病。淀粉样物质的关节沉积经常较类似于RA的临床表现。尸检发现，在所有关节肿都可能存在淀粉样物质的关节沉积。AL淀粉样病造成关节病是亚急性的，进展性的，本质上是一致的。常见的受累关节有肩、腕、膝、MCP和PIP。关节仅轻微触痛，伴轻微晨僵。CTS常见于患B2M疾病的病人，发生直接与血液透析的年数的承受力相关。皮下结节存在于60%病例中。AL淀粉样病可能与软组织肿胀和滑膜沉积有关，多达75%病例。“肩垫”的体征涉及肱骨关节盂关节的淀粉样物质沉积。掌侧筋膜可能变成结节样，并疼痛、收缩和变弱而增厚。肌肉也可能因衰弱和疼痛而产生假肥大。肩胛肱骨关节的外周关节炎发生于滑液组织和肩峰下黏液，类似旋肌的撕裂或黏液囊。透析8年的病人往往发展为两侧的渗出，膝和肩的渗出常发生。包含淀粉样沉积骨的关节囊损伤发生于DRA病中，通常累及长骨末端而使之易于骨折。皮损开始常对称发生于小腿胫骨前，继之前臂伸侧腰背及股部，早期皮疹为针头大小褐色斑疹后变成尖头丘疹，渐渐增大成黄豆大小、半球形、圆锥形或多角形丘疹，可以呈褐色、黄色、淡红色或正常肤色，皮疹质硬，表面可以呈蜡样光洋，可有少许鳞屑，或角化粗糙，早期皮疹散存，以后则密集成片，但常不融合，小腿及背部皮疹常沿皮纹呈念珠状排列，具有诊断价值。中央皮损可形成大片疣状增生或苔藓化斑片，可见色素沉着及搔痕，不渗出糜烂，自觉剧烈瘙痒，瘙痒亦可先于皮损l～2个月，无全身症状，该病多在青壮年，中年人发生，皮疹一旦出现极难消失，病程可数年至数十年不等(图6)。本病临床表现复杂多变，早期不易识别，往往有多系统受损，要正确诊断必须了解临床表现特点。1.临床表现特点(1)AL淀粉样变病：为系统性受累，包括继发于浆细胞病和原发性两种亚型。前者发病年龄和浆细胞病相同，后者多在40岁以上，两者发病均以男性为多。除有浆细胞病的特征外，最常见的全身症状有疲劳、消瘦、感觉异常、昏眩及声音改变，是本病常见的早期症状。早期体征有踝部水肿、紫斑、肝脾肿大，约1/5的病人有巨舌，伴颌下结构肿胀、齿龈增生和舌硬化。受累的器官系统如下：心血管病变有以下表现：A.充血性心力衰竭：是本病常见的表现，可见于半数病人，呈慢性进行性心脏扩大，但显著扩大者少见，对治疗反应不良，可对洋地黄敏感而猝死。约1/3病人有心绞痛。B.限制性心肌病：出现心肌僵硬，心肌舒张不良，主要表现右心衰竭、周围水肿明显。C.心律失常及直立性低血压。呼吸系统表现：由肺泡隔及肺血管淀粉样变性引起，症状有咳嗽、气喘，各级支气管受累严重时，可发生呼吸衰竭。喉部病变症状酷似喉癌，可引起声音嘶哑。消化系统表现：本病易累及消化道，但往往无症状。病变广泛时可引起胃肠功能紊乱、不完全性幽门梗阻、胃癌样特征、食管梗阻、假性肠梗阻、消化道出血、肠穿孔、肠梗死及腹泻等。结肠病变可出现溃疡性结肠炎样或结肠癌样症状。个别病人则以吸收不良和腹水为主要表现。多数病人都有腹胀、腹痛、腹泻、便秘等非特异性症状。半数病人有肝大，早期肝功能仅有轻度改变，后期可出现肝内胆汁淤积症，并引起进行性加重的黄疸。神经系统表现：约1/5的病人有周围神经病变，通常为肢端对称性进行性发展。开始为感觉神经障碍，以麻木为主，其次为感觉异常，也可有感觉缺失。痛温感障碍较振动、位置感觉障碍发生为早，下肢受累较上肢为早，故早期常发生下肢感觉分离。运动神经也可发生病变，引起肌力下降，腱反射低下，下肢萎缩，运动神经麻痹和腕管综合征等。自主神经受累主要表现为直立性低血压，顽固性腹泻，其次为眩晕或晕厥、直肠和膀胱功能障碍、无汗及男性阳萎。内分泌及骨关节病变：甲状腺受累可引起腺体明显肿大，病变波及垂体可造成垂体功能不全。淀粉样物质侵害关节旁结构，可引起类似类风湿关节炎的特征，表现晨僵、关节软组织肿胀、触痛、活动受限等，主要累及肩、腕、膝及指关节等部位，也可引起溶骨性改变及病理性骨折。骨骼肌受损可引起肌无力或假性肌肥大、缺血性肌病。血液学改变：主要表现为出血，这与凝血因子X缺乏，依赖维生素K的凝血因子、、活性增加，纤溶亢进及血管内凝血有关。这些凝血因子均受血中淀粉样蛋白的影响。出血最常表现为皮肤紫斑，多位于面、颈和上睑部。用手指捏上睑皮肤后出现紫斑为本病的特征性表现。肾脏及生殖系统改变：特别常见，也是主要的死因，主要表现为肾病综合征、血尿及肾功能不全。也有的报道可发生成人型范可尼综合征、肾静脉血栓形成、阴茎异常勃起等。皮损：除紫斑外，尚可发生口腔复发性出血性大泡、口腔黏膜丘疹样损害、皮肤丘疹样结节、弥漫性浸润、黏液水肿样或硬皮样改变，口周皮肤及皮下组织病变可引起张口困难。五官：少数病人有眼部病变，可引起上睑下垂，球结膜下有淀粉样沉积伴阿狄瞳孔及玻璃体浑浊。泪腺、腮腺损害表现为口干、眼干燥。(2)AA淀粉样变病：此类淀粉样变主要累及肾脏、肝脏和脾脏。肾病变的早期表现为肾脏增大、蛋白尿、管型尿，偶有血尿。随病情发展表现为肾病综合征，最后肾缩小可出现肾功能衰竭，有时可发生肾小管性酸中毒、肾性尿崩症、糖尿及高钾血症。肝脾累及时可有肝脾肿大和肝功能异常。少数可累及心脏及肾上腺。(3)老年性淀粉样变病：老年人尸检时常发现组织中有与刚果红相结合的物质，最多见于心脏，也可见于胰腺、脑和前列腺。发生于心脏者可有心房及心室淀粉样蛋白沉积，表现为充血性心力衰竭和心律失常。(4)家族性淀粉样变病：系家族型，除家族性地中海热为常染色体隐性遗传外，余者均为常染色体显性遗传，分下几型：Andrate型：起病年龄较小，一般在20岁后发病，以严重的周围神经病为主要表现，感觉和运动神经均有损害，交感神经节也可受损，其中以下肢周围神经病变更为明显。自主神经病变表现为腹痛、腹胀、腹泻和便秘等消化道症状，尤以腹泻或便秘为突出，其他有体位性低血压、直肠及膀胱括约肌障碍、无汗、阳萎及神经营养障碍性脚部溃疡等。此型很少有肾脏病变。Rukavina型：通常在40岁后发病，首先出现上肢神经病变，常以双侧性腕管综合征开始，伴有上肢自主性神经障碍，然后出现下肢周围神经病变。此外，许多病例有消化道症状、脾大、玻璃体浑浊及硬皮样皮肤改变。Van Allen型：在30岁以后发病，先出现下肢神经病变，然后再出现上肢神经病变，多数都有肾脏病变，表现为肾病综合征，多合并十二指肠溃疡。后期可出现高血压、尿毒症。家族性地中海热伴发淀粉样变：主要表现为周期性发热，伴有腹膜炎、胸膜炎和多关节炎，多有肾脏病变。荨麻疹-耳聋-淀粉样变病综合征：青春期后发病，表现为畏寒、高热、全身不适，伴有反复发作的荨麻疹样皮疹，起病数年后可出现进行性感觉性耳聋、周围神经病变和淀粉样变肾病。家族性心脏病型：30～40岁后发病，主要表现为进行性充血性心力衰竭，也可表现为房性静止，伴有心动过缓及轻度充血性心力衰竭。2.淀粉样变的诊断程序(1)组织病理学检查：淀粉样变的确诊依据，主要是组织切片经刚果红染色后在偏光显微镜下观察到，特征性的苹果绿双折光。绝大多数AA和AL患者的皮下脂肪组织有少许淀粉样蛋白沉积，所以组织活检一般首先考虑进行腹部皮下脂肪活检。腹部皮下脂肪活检(细针抽吸或外科手术)简便易行且安全，AL或ATTR淀粉样变的阳性检出率达80%～90%，AA淀粉样变的阳性检出率为60%～70%。绝大多数淀粉样变有胃肠道受累，直肠黏膜活检阳性检出率可达75%～85%，但所取标本应较多，必须包括黏膜下小血管。若上述部位活检病理结果均阴性，临床仍怀疑淀粉样变，则考虑进行有淀粉样蛋白浸润的脏器活检。内脏活检的阳性率高，肾活检较常应用，也较安全;肝活检主要用于无明显肝肿大的患者，肝大病人活检后易发生出血等并发症，应慎重对待。皮肤或皮下组织、小肠、脾脏、腓肠神经、心内膜活检必要时也可进行。不同组织或器官活检标本的敏感性，优缺点详见表3。由于不同类型的淀粉样变需要不同的方治疗，临床上仅仅诊断淀粉样变是不够的。应用主要淀粉样蛋白前体(AA、AL、2 M、TTR等)的特异性抗血清，对组织活检切片进行免疫组织化学检测，进一步明确淀粉样变的类型。电子显微镜可检查淀粉样蛋白的超微结构，其主要表现有：淀粉样蛋白主要沉积于细胞外，某些细胞(如单核细胞)内可能也有少数淀粉样蛋白，但难以检测出。淀粉样蛋白含纤维成分和P成分2种，一般主要观察纤维成分的特征。淀粉样纤维系直径70～90?的非分支硬纤维。每支纤维由2～5个细支(直径25～30?)围绕纤维长轴平行排列。(2)非组织病理学检查：AL淀粉样变常与浆细胞异常增殖有关，确定存在浆细胞异常增殖，有助于鉴别AL和其他类型的淀粉样变。免疫电泳检查可在80%～90% AL患者的血清或尿中检测到单克隆免疫球蛋白或游离轻链;免疫球蛋白定量检查常提示正常免疫球蛋白水平减低。骨髓涂片检查通常发现浆细胞数量增加，约40% AL淀粉样变患者骨髓中浆细胞超过10%;免疫组织化学染色可显示浆细胞为单克隆。在AL淀粉样变，凝血因子X可与淀粉样纤维结合，出现凝血酶原和部分凝血活酶时间延长。组织和尿中纤溶酶原激活剂增高，以组织纤溶酶原激活抑制剂降低，导致纤溶亢进。总之，首先将组织活检切片进行刚果红色，明确有无淀粉样蛋白沉积。若上述结果性，应该根据需要应用AA、AL、A2 M特异血清，行免疫组织化学检测，明确淀粉样变的型。另外，特别是若没有淀粉样变家族史，应行血或尿免疫电泳，以及骨髓浆细胞免疫组化学染色，检查是否存在浆细胞异常增殖。上述特异性试验均阴性，患者应该进行基因测。淀粉样变的诊断程序见图7。3.确立诊断 淀粉样变病由组织活检中淀粉的检出而确立诊断，受累的器官活检淀粉样物质量增多。在AL或AA淀粉样变病中，在下列器官中的活检阳性率如下：肾或肝，大于90%;腹部脂肪，60%～80%;直肠，50%～70%;骨髓活检(疑似AL)，50%～55%;皮肤，50%;龈活检阳性率低。B2M淀粉样变病建议行腕骨管活检，一旦活检，组织就被染成碱性刚果红色，并且做免疫组化法。在肌肉骨骼淀粉样变病中，关节吸出物中有明显单核细胞，其实质是非炎症性的。吸出物的淀粉样物质染为刚果红。假如疑似AL淀粉样变病，用血和尿蛋白电泳来鉴定异常蛋白，并且使用骨髓活检来检查血浆细胞。10% AL淀粉样变病无异常蛋白排出，从而难以诊断，但是AL和AA淀粉样变病通过临床表现和病史通常可以做出诊断。(1)病史和查体：患者可能出现水肿、乏力，体重明显下降，少数情况下可出现声音沙哑或改变。累及心脏可表现为顽固性充血性心衰。肝脏受累表现为肝大，肝大可能十分明显。脾受累可出现脾功能减退或自发性脾破裂。神经系统受累典型表现为远端、对称、进展性感觉神经病，常累及下肢神经。自主神经受累可出现直立性晕厥。舌体受累可出现巨舌，引起吞咽困难、构音困难和阻塞性睡眠呼吸暂停。人种和家族史也非常重要。(2)实验室检查：血常规检查在肾功能衰竭患者可出现贫血，脾功能低下者可出现血小板增多。尿常规可出现尿蛋白阳性，24h尿蛋白异常，蛋白电泳可见单克隆带。肠道吸收功能不良患者有大便脂肪定量异常。肝肾功能检查可见血白蛋白水平低和血肌酐水平升高。凝血功能检查可见凝血酶原时间、凝血酶时间和X因子活性异常。AL蛋白型可有血尿免疫电泳异常。继发于其他疾病应行相关检查。(3)影像学检查：胸片在肺结节型病变中表现为边界清晰的单个或多发结节，可有分叶;肺泡隔弥漫性病变表现为弥漫性网状结节影;气管支气管型可出现肺不张或阻塞性肺炎。胸部CT在诊断气管和支气管黏膜增厚或结节中有优势。腹部CT可发现肝脾肿大。继发于多发性骨髓瘤者X线检查可发现颅骨、腰椎或髂骨破坏。腹部B超可见肝、脾和肾脏肿大。心脏彩超可发现心肌回声增强，有颗粒状亮点，室壁和室间隔增厚，左心房增大，舒张功能下降。(4)其他检查：心电图检查，可见到肢体导联低电压。气管和支气管淀粉样变，在纤维支气管镜下，表现为多处或单灶性隆起或普遍狭窄，肺功能检查可出现流速一容量环异常。骨髓涂片检查在多发性骨髓瘤中可见到恶性浆细胞。肌电图检查有助于诊断神经病变。核素标记的SAP可以特异地与淀粉样物质沉积，有助于确定受累及的器官和全身淀粉样物质的总负荷，但对心脏受累不敏感。核素标记的抑肽酶对心肌显像很特异。DNA检查，包括限制性片段长度多态性分析、基于PCR的一系列检查和直接测序等，在遗传性家族性淀粉样变中有助于确定诊断和发现异常基因携带者。(5)病理学检查：活检部位：理想的活检部位应为阳性率高、易获得和对患者的损伤小。活检的部位以腹部皮下脂肪、骨髓、直肠黏膜为主。如上述3个部位的活检均阴性，则要求行受累特殊器官活检，包括上呼吸道病变、肺部结节、皮肤活检、肾脏活检、心脏活检、肝脏活检等。组织学检查可明确诊断和分类。染色方法和结果：刚果红染色最可靠，但也受到多种因素的影响，如切片厚度应为5～10m、乙醇固定优于甲醛溶液、刚果红溶液应为近2个月内配制等，因此建议染色中应有阴性、阳性对照。刚果红染色阳性，在偏光镜下为绿色双折光可以诊断。淀粉样物质的分类：化学物质处理如高锰酸钾或碱性胍等可以区别AL型和AA型，但结果不可靠。目前主要依赖免疫组化的方法，多数淀粉样沉淀物前体蛋白的抗体都可以购到。AA和2-m的免疫组化染色结果可靠，TTR、蛋白前体和细胞蛋白前体免疫组化染色前切片要通过甲酸、碱性胍等预处理。免疫组化的结果可出现假阴性，缩短处理时间、采用冷冻切片和用微波预处理可能提高阳性率。淀粉样蛋白P的免疫组化染色在所有类型淀粉样变性中均阳性，能除外其他免疫球蛋白沉淀症。电子显微镜：典型的淀粉样物质为特征性纤维丝状结构，P成分为中空的五角型，很多P成分堆积起来形成短棒状。免疫标记的超微结构检查不是确诊淀粉样变的方法，但可提供分类诊断;在两种或以上淀粉样物质沉积的诊断中很有帮助，可区别淀粉样四、诊断标准和依据。诊断依赖组织活检，在光学显微镜下为均一物质，刚果红染色阳性，在偏振光镜下为绿色双折光，即可确诊。鉴别淀粉样物质的蛋白质类型可采用免疫荧光法或免疫组化法，电子显微镜对分类诊断很有帮助。若要进一步明确淀粉样变的范围、受累的器官和严重程度，则需要依赖实验室检查和影像学检查，如有条件可行核素标记的sAP检查。继发性淀粉样变需寻找原发病，遗传性家族性淀粉样变性应行DNA检查。淀粉样变是不同种类的蛋白质沉积于组织器官而引起的疾病，形成淀粉样物质的各种蛋白质都有相应的正常蛋白质前体，逐渐形成了目前以沉淀物质种类进行分类的分类方法。淀粉样变的临床表现多种多样，主要取决于淀粉样变性的类型和受累及的组织器官。病理组织学检查是诊断本病的金标准，刚果红染色阳性，在偏振光镜下为绿色双折光可以诊断。诊断流程如下(图8)。4.诊断评析 淀粉样变较为少见，临床表现多种多样，容易漏诊。因此提高对本病的认识和警觉性，熟悉本病的各种临床表现显得十分重要。详细地采集病史和认真的体格检查是正确诊断的第一步。有不明原因的肾病、心肌病、肝脾肿大、腕管综合征、体重快速下降、巨舌、直立性低血压、肠道吸收功能不良或眶周紫癜均要考虑本病。要仔细询问其他病史，特别是慢性感染、非感染性炎症和肿瘤病史。人种和家族史也非常重要。实验室检查在诊断过程中起重要的提示作用，尤其AL蛋白型可有血尿免疫电泳异常。血尿蛋白电泳出现M蛋白也可提示诊断，并有助于确定病变的范围和对预后的判定。实验室常规检查如肝功能、肾功能、血常规、尿常规等可以提示疾病的累及范围，判断预后和确定治疗方案。对于继发于其他疾病的淀粉样变性，其他疾病相关的实验室检查可以有助于诊断。胸片和胸腹部的CT可以提示胸腹部器官的受累情况，为进一步病理活检提供方向。X线检查发现颅骨、腰椎或髂骨等破坏者要考虑继发于多发性骨髓瘤。心脏彩超发现室壁和室间隔增厚、心肌回声增强和有颗粒状亮点是心肌淀粉样变较特异的征象，往往能提示临床医生进行与淀粉样变相关的检查。纤维支气管镜下气管和支气管表现为，多处单灶性隆起或普遍狭窄，要考虑气管支气管淀粉样变;骨髓涂片检查可见到恶性浆细胞，提示多发性骨髓瘤。核素标记的SAP有助于确定受累及的器官和全身淀粉样物质的总负荷，但对心脏受累不敏感。DNA检查在遗传性家族性淀粉样变中有助于确定诊断和发现异常基因携带者。病理组织学检查是诊断本病的金标准，也是确诊本病的惟一方法。获取足够的合适标本是组织学检查的关键。活检的部位以腹部皮下脂肪、骨髓、直肠黏膜为主。首先推荐腹部皮下脂肪细针抽吸，AL型阳性率可达80%～90%，AA型阳性率为60%～70%，此方法损伤小、快速和经济，但阳性率依赖于操作、染色和看片等过程的经验。骨髓活检60%左右可找到淀粉样物质，同时可以确定浆细胞克隆的数目和异常情况。直肠黏膜活检的阳性率约为75%，活检时一定要取到黏膜下血管。必要时选择受累及的特殊器官，包括肾脏、肝脏和心脏，报道活检阳性率分别为94%、97%和100%。有严重神经病变而其他活检均为阴性，可选择神经活检，但可引起活检部位永久性感觉丧失。依赖免疫组化的方法可以区别淀粉样沉淀物前体蛋白，以准确分类。电子显微镜下免疫标记的超微结构检查可提供分类诊断，在两种或以上淀粉样物质沉积的诊断中很有帮助，可区别淀粉样变和其他免疫球蛋白沉积。