问题：老年人帕金森病的西医治疗
回答：(一)治疗PD的治疗可以从3个不同方面来进行，首先治疗目的是使病人尽快地恢复功能，延缓病程进展，减轻症状，即对症治疗，目采前采用药物治疗。其次是保护性、预防性治疗，以二、三级预防为主，重点用康复治疗，第3是修复性治疗，通过神经细胞移植，提供新的神经细胞，产生较多的多巴胺。1.常规治疗(1)药物治疗：历经多年的临床实践，逐渐积累，不断总结经验，初步制定了一些用药原则，但部分内容仍有很大争议，随科研水平进展将不断完善。药物治疗原理是恢复纹状体DA和ACH两大递质系统的平衡，但药物不能阻止病情发展，需终身服用。原则为：小剂量开始，缓慢递增，以最小剂量维持，根据年龄、症状类型、严重程度、禁忌证、价格及经济承担能力等选择治疗方案，合理选择联合用药时机。抗胆碱能药物：对震颤和肌强直有一定效果，对动作迟缓无效，用于以震颤突出且年龄轻病人。常用药物：A.苯海索(安坦)1～2mg，3次/d，口服。B.丙环定(开马君，Kemadrin)以2.5mg开始，3次/d，口服，逐渐增至日量20～30mg，分3次口服。其他还有赛克立明(环戊丙醇)、比哌立登(安克痉，Akineton)、苯海拉明(Benadryl)、苯扎托品(苯甲托品，Cigentin)等。后二者同时有抗组织胺作用。主要副作用：口干、尿潴留、视物模糊、便秘及排汗障碍。中枢不良反应如记忆力减退、精神错乱、幻觉，老年人忌用，由于此类药治疗指数差，故建议限制应用。金刚烷胺(Amantadine)：可能增加突触前的DA的合成与释放，抑制DA的再摄入。对少动、强直、震颤均有轻度作用。与左旋多巴(L-Dopa)有协同作用，早期病人可单独或与苯海索合用。起始剂量50mg，2～3次/d，1周后可增至100mg，2～3次/d，一般不宜超过300mg/d，老年人剂量不宜超过200mg/d。缺点为单一治疗数月后疗效下降。此药安全，不良反应多较轻，一过性，且为可逆性，其不良反应有踝部水肿，下肢网状青斑，口干，不宁，神志模糊等，其由肾脏排除，故肾功不全、癫痫、严重胃溃疡、肝病病人慎用。哺乳期妇女禁用。左旋多巴及复方左旋多巴：左旋多巴(L-Dopa)为DA合成前体，可透过血脑屏障进入脑内，由DA神经元摄取后转变成DA发挥替代治疗作用。左旋多巴制剂在目前仍是缓解症状最基本而有效的药物。对震颤、强直、运动迟缓等均有较好的疗效。由于左旋多巴约95%在脑以外脱羧成为DA。0.5%～1%进入脑内。并导致外周胃肠道、心血管系统副作用。为减少副作用，增强疗效，目前国内外已先后生产复合左旋多巴。由左旋多巴与外周多巴胺脱羧酶抑制剂(DCI)组成。即提高疗效，又使左旋多巴用量减少4/5～3/4。临床使用的复方左旋多巴有标准片、控释片、水溶片等不同剂型。常用标准片有左旋多巴/卡比多巴(心宁美)，它是卡比多巴(甲基多巴肼)与左旋多巴的复合制剂，两种成分比例为110或14，其备剂有10/100，25/100，25/250，其控释片为50/200。另一种为左旋多巴/苄丝肼(美多巴)，由左旋多巴加苯丝肼组成(25/100)同样有息宁控释片(Sinemet CR)和美多巴液体动力平衡系统(Madopar.HBS)。水溶片有弥散型左旋多巴/苄丝肼(美多巴，Madopar Dispersible)A.用药时机：目前争议较大的是何时开始复方左旋多巴治疗。由于本药需长期服用，连续服用2～4年后疗效减退，或发生晚期症状波动和运动障碍等并发症，或加速病情进展。部分国内外学者主张组持低剂量、缓慢增量，即"Low”和"Slow”。近年国内专家主张：只要诊断明确，症状明显，工作效率或生活质量受到影响，抗胆碱能制剂效果不佳或无效，即可应用。但注意剂量不易过大。一般应根据病人年龄、工作类型等决定用药。年轻病人可早期应用其他PD药物以延长治疗过程。因职业需要必须应用左旋多巴时可联合用药以减少左旋多巴剂量。年老病人可考虑早期选用左旋多巴。因为发生运动障碍并发症机会相对较少，且对联合用药耐受差。B.用药方法：以小剂量开始，视病情需要逐渐增量，以最低有效剂量作为维持量。a.标准片：左旋多巴常用剂量以62.5mg开始，2～3次/d，视病情每隔2～4天增至125mg，最大不应超过250mg(有报道375～1000mg)，3～4次/d;为减少蛋白竞争作用，以空腹用药效果好，于餐前1h或餐后2h服药。长时期、大组病例观察用药数年后，即使无严重不良反应药效也衰减，故最好联合应用受体激动剂。b.控释片(Sinemet CR或Madopar125HSB)：其有效药物血浓度比较稳定延长血浆及脑的半衰期，故作用时间长，有利于控制症状波动或不伴有症状波动的早期轻症病人。但生物利用度低，起效慢，日用量较标准化片增加20%～30%。由标准片转换成控释片时，应提前服用。长期应用左旋多巴疗效衰减，为清除药物的代谢产物，恢复受体的敏感性，可住院期间，严密观察下停药7～10天(休假疗法)，可降低左旋多巴用量，减少并发症，对缓解精神症状有效。日间低蛋白饮食有助于左旋多巴吸收。c.水溶片：特点是易在水中溶解，口服吸收快、起效快(10min)，作用时间同标准片。适用于吞咽障碍。清晨运动不能“开”期延迟，下午“关”期延长，剂末肌张力障碍病人。C.副作用：分周围型和中枢型两类。前者为恶心、呕吐、腹部不适、肝功能损害;心律失常(偶见)，直立性低血压;尿潴留、尿失禁、血尿、肾功能损害。故有严重内脏疾患，前列腺肥大及狭角型青光眼，临产期孕妇，已知对本药过敏者，血液病、内分泌疾病慎用，严重者禁用。后者有症状波动、运动障碍(异动症)和精神症状等。症状波动，运动障碍是常见的远期并发症，多在用药4～5年后出现。症状波动(motor fluctuation)有3种形式：疗效减退(Wearing-off)或剂末恶化(end of dose delerioration)：指每次用药的有效作用时的缩短，症状随血液药物浓度发生规律性波动，文献报道可由服药第1年的4h降至第11年的21h，原因是DA受体处左旋多巴血浓度低下有关。可增加每天服药次数或增加每次服药剂量，或改用缓释剂，也可加用其他辅助药物。“开-关”现象(on-off phenomenon)：指症状在突然缓解(“开期”)与加重(“关期”)之间波动，“开期”常伴多动;多见于病情严重者。发生机制不详，可能是DA受体间歇阻滞或分子结构变化所致。与服药时间、血药浓度无关。处理困难，可试用DA受体激动剂。文献报道美国应用Sinemet-CR4获得好的效果。僵住(冻结)现象(Freezing Episodes)：运动功能在较短时间内，突然、短暂、完全地被抑制。可因紧张激动等精神因素诱发。是左旋多巴慢性中毒及病情进展的结合产物，可能与蓝斑NE神经元变性有关。文献报道：左旋多巴+脱羧酶抑制剂+苏3、4-2羟苯基丝氨酸(DOPS)，后者剂量从100mg/d渐增至1200mg/d，可改善冻结现象。运动障碍(dyskinesia)又称异动症，可表现为手足徐动、舞蹈、肌张力障碍及肌阵挛，或者其混合，可累及头面部、四肢、躯干，有时表现为单调刻板的不自主动作。主要有3种形式：剂峰运动障碍(rink-dose dyskinesia)：表现为改善-运动障碍-改善过程，常出现在血药浓度高峰期(用药1～2h)，用药过量或DA受体超敏有关，减少复方左旋多巴单次剂量可减轻多动现象，晚期病人需同时加用DA受体激动剂;双相运动障碍(biphasie dyskinesia)：表现运动障碍-改善-运动障碍过程，在剂峰和剂末均可出现，机制不清，治疗困难;可试用DA受体激动剂或增加左旋多巴剂量及服药次数;肌张力障碍(dystonia)：常表现为足或小腿痛性肌痉挛，多发生于清晨服药之前，可在睡前服用复方左旋多巴控程剂或长效DA受体激动剂，或在起床前服用弥散美多巴或标准片;发生于剂末或剂峰的肌张力障碍可对复方左旋多巴剂量做相应增减，精神症状表现形式多种多样，如抑郁、焦虑、错、幻觉、梦境、欣快、躁动、精神错乱等，对严重精神障碍可加用抗精神病药物氯氮平等。DA受体激动药：指对中枢神经系统多巴胺受体直接刺激的药物。临床应用最多的是麦角碱类。年轻早期病人可以单独应用，国外长期观察结论：单一应用疗效不如左旋多巴，最好与其联合应用。应从小剂量开始渐增剂量至获得满意疗效而不出现副作用为止。不良反应类似左旋多巴，症状波动和运动障碍发生率较高。此类常用药有溴隐亭(bromocriptine)、培高利特(硫丙麦角林)、利舒脲(麦角乙脲)、吡贝地尔(泰舒达缓释片)、阿扑吗啡(apomorphine)，一批新型DA受体激动药如卡麦角林(cabergoline)，罗匹尼罗(ropinirole)，普拉克索(pramipexol)已在国外应用。溴隐亭：能选择性作用D2受体，有强激动作用，对D1受体有弱拮抗碱作用，开始0.625mg，晨服，每隔3～5天增加0.625mg，分次服6～8周内达到治疗效果;通常治疗剂量7.5～15mg/d，最大不超过25mg/d;亦有报道该药可用于老年少动，震颤有效，对左旋多巴治疗中出现多动症，开-关现象，剂末现象等有效，老年5～10mg/d为好，但注意心血管病，活动性溃疡，精神障碍禁用，大剂量(140mg/d)，长期(10年以上)用药者可导致胸膜-肺纤维化。培高利特(硫丙麦角林)对D1、D2受体均有激动作用，半衰期长(平均30h)用量为溴隐亭的1/10，抗PD作用较溴隐亭长，从小剂量(0.025mg/d)开始，渐增量直至最低有效剂量，一般有效剂量0.375～1.5mg/d，最大不超过2.0mg/d。利舒脲(麦角乙脲)，选择性作用D2受体，多用于左旋多巴治疗出现疗效减退，症状波动，开-关现象者，一般从0.1mg开始，渐增，可达3～5mg/d。单胺氧化酶B抑制药：司来吉兰(丙炔苯丙胺)为选择性单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂，与左旋多巴合用能增强左旋多巴的疗效，并减少左旋多巴用量的1/4。近年来研究发现，PD神经元损伤与星形胶质细胞的改变有关，在星形细胞内MPTP可转为MPP+MAO-B介导形成，并损害神经元MAO-B抑制剂，能抑制MAO-B，阻断MPTP向MPP+转化。同时MAO-B也有抗氧自由基作用，故此药前景广泛。国外报道其与维生素E合用(称DATATOP方案)，能保护神经应用于早期轻病人，并能延缓疾病进展，减轻症状，常用量：2.5～5mg，2次/d，宜在早、午口服(晚间服用易引起失眠)。副作用有口干、食欲不振、体位性低血压等，有溃疡病慎用。儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)抑制剂：托卡朋(亦称tasmar答是美)和恩他卡朋(亦称comtan柯丹)通过抑制L-Dopa在外周的代谢，使血浆L-Dopa浓度保持稳定，并能增加左旋多巴进脑量;托卡朋还能阻止脑内DA降解，使脑内DA含量增加，与左旋多巴合用可增强后者疗效，单独应用无效。有效剂量：100～200mg，3次/d服用。副作用有头痛、多汗、口干、腹泻、转氨酶升高、腹痛等。用药期间须监测肝功能。(2)外科治疗：立体定向手术治疗PD始于20世纪40年代。于20世纪50～60年代曾广泛推行。先后进行过皮质运动区、前回后部破坏术、脑立体定向技术电解破坏苍白球内侧部及豆状襻，丘脑腹外侧核毁坏术。但先后遗留肢瘫，震颤控制不持久，且双侧震颤危险性大等后果。近年来随着微电极引导定向技术的发展、利用微电极记录和分析细胞放电特征。可以精确定位神经元功能，以便消除震颤、肌强直，提高手术安全性。目前常用手术方法有苍白球、丘脑毁损术及深部脑刺激术(DBS)，以达到降低基底节高抑制性输出。特别是针对DBS选择丘脑中间核(VIM)为最佳靶点，采用慢性刺激方法技术安全可靠，并发症少，疗效持久。适应证为药物治疗失效，不能耐受或出现异动症者，年龄较轻、震颤伴有语言构音障碍者，或药物性运动障碍者。年轻震颤，强直为主单侧者效果较好，术后仍需药物治疗。2.细胞移植及基因治疗 近年来先后出现自体肾上腺髓质及异体胚胎中脑黑质细胞移植到纹状体的成功例子，可以纠正DA递质缺乏，改善运动症状。但有50%病人症状改善，死亡及病残率为15%，且存在供体来源有限，远期疗效不肯定及免疫排斥等。移植基因过程的细胞或直接用载体介导的基因转染方法，以及特异性的促多巴胺能神经生长因子是治疗PD最有效的方法。目前已克隆出酪氨酸羟化酶基因(THCDNA)，其中已通过反转录病毒已将1、2两型的THCDNA转染至成纤维细胞或AtT-20细胞，并获得有酪氨酸羟化酶活性的表达。但此方法处于动物实验阶段，技术不成熟，不能应用临床。3.择优方案 由于PD治疗是终身性的，外科治疗早期不易被病人及家属接受，故药物的选择尤为重要，同时康复治疗伴随着药物治疗的始终，综合近年来药物治疗进展，在掌握每种药物特点前提下，笔者认为从以下3个面考虑：(1)早期轻患，以预防病情进展的干扰治疗。MAO-B抑制药+维生素E(DATATOP方案)：司来吉兰(Selegiline)5mg，1次/d，口服+维生素E100mg，2～3次/d，口服。(2)早期发病年轻者，无运动迟缓者首选方案。抗胆碱能药或加金刚烷胺类：苯海索2mg、3次/d口服，逐渐增至4mg、3次/d口服。苯海索2mg、2～3次/d口服+金刚烷胺50mg、3次/d口服。(3)病情进展，上述方案无效可选用低剂量复合L-Dopa+DA受体激动剂：左旋多巴/卡比多巴(Sinemet)(卡比多巴10mg、左旋多巴100mg)1片3～4次/d口服+溴隐亭(Bromocriptine)1.25～2.5mg、2次/d口服，每隔5日增加2.5mg直至最佳疗效的最小剂量。应用3～4年，根据病情可向L-Dopa控释剂+DA受体激动剂过度以防止运动障碍副作用。例如：左旋多巴/卡比多巴(Sinemet) CR(卡比多巴与左旋多巴成14比例)1片、2次/d口服或1.5片、2次/d口服;1片、3次/d、口服;上午、中午各1.5片，晚1片口服+溴隐亭1.25～2.5mg、2次/d口服，每隔5日增加2.5mg直至最佳疗效的最小剂量。随着科学不断发展，基因治疗在实验中获得成功将是最有前途的治疗。4.康复治疗 康复治疗作为辅助手段对改善症状也可起到一定作用，其方法包括以下10个面内容。(1)运动方法：ROM训练，肌力增强训练，耐力训练、平衡训练、步态训练、易化技术、关节松动术，运动处方等。(2)作业疗法：生物机械法;神经生理学方法。(3)理疗：包括高、中、低频电刺激治疗疼痛，生物反馈等。(4)传统疗法：针灸、按摩、拳术、气功等。(5)语言疗法。(6)康复工程疗法。(7)文体疗法。(8)心理疗法。(9)康复护理。(10)社会康复。中枢神经损伤的康复目标是通过物理疗法、作业疗法为主的综合措施，最大限度地促进功能障碍恢复，防止废用和误用综合征，减轻后遗症，充分强化和发挥残余功能。通过代偿和使用辅助工具，以及生活环境的改造等，以争取达到生活自理，回归社会。PD病人的康复治疗始终随着疾病的发生、发展。由于每个病人的病情程度及预后影响因素不同，其预后存在很大的差异。(二)预后帕金森病是进行性变性疾病，所有药物治疗均只能改进患者生活和工作质量，但不能阻止疾病发展，患者最终将丧失生活能力。从症状看，以震颤为主者，预后较好，而老年人以少动为主，故其预后较差。其致残率为：病程1～5年致残25%，6～9年，10～14年。引起帕金森病死亡的主要原因为疾病晚期由于少动引起的并发症，如褥疮及败血症、心衰、肺部感染和泌尿系感染等，它们分别占帕金森病死因的50%、28%、14%和8%。因清晨副交感神经兴奋和左旋多巴作用减弱，帕金森病患者多死于清晨。