问题：小儿原发性免疫缺陷病的病因是什么？
什么是小儿原发性免疫缺陷病的病因？
回答：(一)发病原因免疫缺陷病可以是由于某一细胞系所产生的某一蛋白质缺陷所致，也可以是多系统缺陷所致，下述为免疫缺陷病的常见病因。1.遗传缺陷 在多个组织表达的单基因缺陷(如共济失调毛细血管扩张症、腺苷脱氨酶(ADA)缺乏症等)、局限于免疫系统的单基因缺陷(如性联无丙种球蛋白血症伴酪氨酸激酶缺乏、有链的T细胞抗原受体异常等)、家族性易感的多因素疾病(如常见的变异型免疫缺陷病)。2.药物和毒物 免疫抑制剂(如皮质激素、cyclosporine等)、抗惊厥药(如大仑丁)。3.营养性或代谢性疾病 营养不良、蛋白丢失性肠病(如肠淋巴管扩张症)、维生素缺乏症(如维生素B12缺乏症)、微量元素缺乏(如肠病性肢皮炎伴锌缺乏)。4.感染 暂时性免疫缺陷(如水痘、风疹等)、永久性免疫缺陷(如HIV感染、先天性风疹感染)5.染色体异常 DiGeorge异常(如22q11缺失)、选择性IgA缺乏症(如18-三体)。从上述可见，免疫缺陷病的病因比较复杂，在临床表现及实验室检查方面，原发性与继发性免疫缺陷病往往不容易区别。在临床上，原发性免疫缺陷往往也会伴有其他系统的继发免疫缺陷，如性联无丙种球蛋白血症患者可出现继发的抑制正常B细胞产生抗体的T细胞或单核细胞亚群。此外，同样的临床表现和实验室检查异常可以由于不同的基因缺陷或致病因子作用引起，而同一基因不同的点突变可引起病变严重程度的不一致，由于这些因素的影响，有时要做出明确的免疫缺陷病病因诊断是比较困难的。一直以来，为了便于寻找免疫缺陷病的病因，免疫缺陷病都是根据其是否累及T细胞、B细胞、巨噬细胞或补体而进行分类，这种分类在临床上有其实用性，但也有其不足之处，很多的免疫缺陷病不能明确地归到某一类上，同时这种分类的命名有时也会造成认识的混乱，如性联高IgM综合征有抗体的缺陷，但其缺陷的基因(该基因编码CD40的配体)在激活的T细胞上却是可以表达的。目前，从细胞生物学的角度(如DNA复制、信息传递以及细胞黏附等)对免疫缺陷病进行分析越来越受到重视，这不仅加深了对正常细胞分化过程的认识，也可以对某一免疫缺陷病做出明确的基因诊断。随着越来越多的免疫缺陷病能够获得明确的基因诊断，对免疫缺陷病的遗传学诊断会显得更加重要，因为准确的遗传学诊断既可为基因诊断提供极有帮助的资料，也有助于制定相应的治疗方案。(二)发病机制1971年WHO组织专家委员会制定了PID命名原则：即按综合征的发病机制，病理生理改变，特别是遗传学特征来命名，废除传统的人名和地名命名方式。如将Bruton病改为X连锁无丙种球蛋白血症(XLA)，将瑞士型无丙种球蛋白血症改为严重联合免疫缺陷病(SCID)等。1971年WHO专家委员会按新的命名原则进行了首次全球统一分类，随着对各种PID认识的逐渐深入，每隔2～3年又将分类进行重新审订。下面列举的PID是1997年第7次修订稿中统一使用的疾病分类名称。1.联合免疫缺陷病(combined immunodeficiency) 该组疾病中T和B细胞均可能有明显缺陷，临床表现为婴儿期严重致死性感染，细胞免疫和抗体反应均缺陷，外周血淋巴细胞减少，以T淋巴细胞为主。(1)严重联合免疫缺陷(severe combined immunodeficiency，SCID)：T细胞缺陷，B细胞正常SCID(T-S SCID)：A.X连锁T-B SCID：病因为定位于Xq13.1上的白细胞介素-2受体r链(IL-2Rr)基因突变导致SCID，且是SCID中较常见的病种。近期发现IL-2Rr也是IL-4，IL-7，IL-9和IL-15受体的共同r链(re)，因此又称IL-2Rrc。临床表现为早期反复、严重真菌、细菌和病毒感染及发生移植物抗宿主反应(GVHR)。外周血T细胞缺乏或明显减少，B细胞可正常或增高，但血清IgM，IgA，IgG水平低，淋巴细胞增殖活性低，多在1岁内死于严重感染。病情轻重取决于基因突变位点和性质。骨髓移植在本病的成功率可达90%，转rc基因治疗尚处于试验阶段。B.常染色体T-B SCID：是由于细胞内激酶Jak3基因突变。免疫学改变与临床表现同T-B SCID。T和B细胞均缺如SCID(T-B-SCID)：A.RAG-1/RAG-2缺陷：RAC-1/RAG-2缺陷致T-B-SCID为重组活化基因-1(RAG-1)或RAG-2突变所致，婴儿期即发病，外周血T和B细胞计数均明显减少，但NK活性正常或升高。该病因为位于11p13编码VDJ基因重组酶的RAG1/RAG2突变，使T细胞受体(TCR)和B细胞表面免疫球蛋白(SIg)的VDJ结构重组发生障碍，患者外周血T、B细胞均减少，患儿在生后2～3月即发生严重的复发性感染。B.腺苷脱氨酶(ADA)缺陷：为ADA基因突变，ADA缺乏可导致细胞中腺苷酸、脱氧腺苷酸、脱氧腺苷三磷酸（dATP）和S-腺苷同型半亮氨酸(S-adenosylhomocysteine)堆积，它们具有细胞毒效应，抑制T、B细胞增殖和分化。多数病例早年发病，若基因突变位点影响ADA功能较少，即可在年长儿和成人发病，症状也轻。各种T-B-SCID均为常染色体隐性遗传。(2)伴高IgM的免疫球蛋白缺乏症(高IgM综合征，hyper IgM syndrome，HM)：70%为X连锁遗传，其余为常染色体隐性遗传;特点为B细胞内Ig转换障碍，其结果是IgM正常或增高，而IgG、IgA和IgE均减少或缺如。X-连锁高IgM血症因T细胞表面CD40配体基因突变，不能与B细胞表面CD40结合，使B细胞得不到活化刺激，是Ig转换障碍的原因。实验室发现T、B细胞计数正常，T细胞增殖反应正常，但依赖T细胞的B细胞增殖反应低下。体外淋巴细胞培养中T细胞表达CD40L减少是诊断的要点之一，但要注意常见变异性免疫缺陷病(CVID)等其他一些病也有CD40L表达减少。CD40L基因突变分析可确诊。 (3)嘌呤核苷磷酸化酶(purine nucleoside phosphorylase，PNP)缺陷：PNP缺乏致毒性中间代谢产物脱氧三磷酸鸟苷累积，对淋巴细胞，尤其是T细胞损伤尤为严重。2.以抗体缺陷为主的免疫缺陷病 抗体缺陷可能是B细胞本身发育障碍，也可能是正常B细胞未能接受到缺陷T辅助细胞的协同信号刺激所致，因而将过去分类中的抗体缺陷病改为以抗体缺陷为主的免疫缺陷病。其主要临床表现是反复化脓性感染。(1)X连锁无丙种球蛋白血症(X-linked agammaglobulinemia，XLA)：本病又称Bruton病，因定位于Xq12.3～22上的Bruton酪氨酸激酶(Btk)基因缺失或突变，使B细胞发育受阻于原B细胞，极少成熟B细胞(CD20 ，CD19 ，SIg B细胞少于2%)。表现为外周血B细胞极少或缺如(每计数1000个淋巴细胞，B细胞数少于5个)，浆细胞亦缺乏，淋巴器官生发中心缺如，血IgM、IgG和IgA均明显下降或缺如(IgG&lt;2g/L，IgA&lt;0.1g/L);T细胞数量和功能正常。因突变位点不同，Btk蛋白表达功能也各异，临床表现轻重不一，因此凡男孩低Ig血症者，均应进行Btk基因筛查。多数患儿在生后6～12月时发生反复化脓性感染，以呼吸道为主，也有全身性感染。Btk基因分析可确诊本病，有1/3病儿找不到阳性家族史。终身IVIG治疗本病有效，骨髓干细胞移植可能有效，基因治疗在探索之中。(2)选择性IgG亚类缺陷：血清1～2种IgG亚类浓度低于同龄儿童2个标准差时可考虑IgG亚类缺陷。由于IgG1占总IgG的70%，因此IgG1缺陷总是伴有总IgG下降。在白种人群中IgG3水平低下常见于成人病例，而儿童则常伴IgG2低下。我国儿童IgG亚类缺陷以IgG3为主。IgG4占总IgG的5%以下，正常儿童有时也难以测出，故不宜诊断单纯IgG4缺陷，当IgG2和IgG4联合缺陷时，不能产生对多糖抗原的抗体，如流感杆菌、脑膜炎球菌和肺炎球菌的抗体。(3)常见变异型免疫缺陷病(common variable immunodeficiency，CVID)：为一组病因不明，表现为Ig低下的综合征。多基因遗传理论有待证实，部分IgA缺乏病人可转变为CVID，提示两病可能源于同一基因位点缺陷。与XLA的外周淋巴器官萎缩相反，CVID患儿外周淋巴结肿大和脾肿大，自身免疫性疾病、淋巴系统肿瘤和胃肠道恶性瘤的发生率很高。CVID常发病于年长儿或成人，男女均可发病，这些不同于XLA。反复呼吸道感染为其特征，包括鼻窦炎、肺炎和支气管扩张，可发展为慢性阻塞性肺部疾病。也易患幽门螺杆菌、梨形鞭毛虫等胃肠道感染和肠病毒性脑膜炎。B细胞Ig基因表达及Ig合成分泌无异常，但B细胞数量可能减少。病儿血清IgG、A显著低于正常同龄人，分泌型IgA水平亦低下，SIgM 、SIgG 、SIgA 细胞数正常，但不能转换为相应浆细胞。T细胞异常可能是致病的关键，部分病人T细胞CD40L表达下降，T细胞分泌的细胞因子IL-4、IL-6活性是下降或升高尚无定论，有报告IL-2、IL-5和IFN活性下降。T细胞功能异常可能与细胞内信息传递 障碍有关，如磷酸激酶C(PKC)活性下降。CVID的遗传方式不定，可为常染色体隐性或显性，也可为X-连锁，但更常见为无遗传家系的散发病例。病变严重度一般低于XLA。诊断依赖于排除其他原发性免疫缺陷病。IVIG替代治疗可减轻感染的严重度。(4)IgA缺陷：IgA缺陷病是较为常见的PID，但人群发病率有差异，白种人发病率1/500～1/1500，日本人为1/18500，中国人约为1/5000～1/10000。本病发病机制不明，可能与TH2细胞对B细胞合成IgA调控失调有关，目前没有发现有IgA基因缺失或突变，部分病例为常染色体隐性或显性遗传。轻症患儿可无症状或在婴儿期发生反复呼吸道感染及肠道、泌尿道感染。男女均可发病，家族中可有数人发病，多数人能活到壮年和老年，部分病例血清IgA可逐渐升至正常水平。可伴发自身免疫性疾病，哮喘和肠吸收不良。血清IgA低于0.05g/L，IgM、IgG正常或升高，分泌型IgA也明显减少。应避免使用丙种球蛋白，因其含有微量IgA，可诱导病儿产生抗IgA抗体(属IgG2类)，但所幸的是相当一部分IgA缺陷病患儿同时伴发IgG2亚类缺陷，这些人一般不会发生过敏反应。(5)婴儿暂时性低丙种球蛋白血症：正常婴儿3～4月时因母体传输来的IgG已消失，血清IgG呈最低水平，随之自身产生的IgG逐渐增多。婴儿暂时性低丙种球蛋白血症(transient hypogammaglobulinemia of infant)患儿不能及时产生IgG，故血清IgG水平持续低下。约3岁后才逐渐回升，其机理尚不清楚。3.以T细胞缺陷为主的免疫缺陷病 本组疾病多为新近发现，是分子遗传学和病因学尚不清楚的疾病：(1)CD4 T细胞缺陷：外周血CD4 T细胞计数减少，细胞免疫功能低下，而血清Ig水平正常或偏高，易患隐球菌脑膜炎、念珠菌等机会感染。(2)CD7 T细胞缺陷：外周血CD7 T细胞缺乏。(3)IL-2缺陷：IL-2mRNA转录表达障碍。(4)多细胞因子缺陷：IL-2、IL-4和IL-5缺陷，缺乏活化T细胞的核因子(NFAT)。(5)信息传递障碍：当给予抗原刺激后，T细胞钙内流和二酰甘油(DAG)表达障碍，临床表现与SCID或CVID相似。(6)钙内流障碍：T细胞钙内流机制失调，表现为SCID。4.免疫缺陷合并其他重要特征 这类疾病除免疫缺陷外，尚有非常突出的其他临床表现：(1)湿疹-血小板减少伴免疫缺陷(Wiskott-Aldrich syndrome，WAS)：WAS蛋白(WASP)编码基因位于Xq11.22，WASP存在于造血干细胞及由其分化而来的细胞的细胞质中，其功能尚不清楚，可能与细胞内信息传递和细胞骨架再组建等功能有关。WASP基因突变或缺失，使淋巴细胞，血小板功能异常。早期表现为出生后即有出血倾向，皮肤瘀点，血便，颅内出血;湿疹可轻可重，可局限于面部;肝脾肿大及反复或慢性感染是另一特征，淋巴瘤和自身免疫性血管炎发生率高。实验室发现IgM下降，IgA、IgE上升而IgG正常;抗体反应差，抗同族凝集素效价低下，淋巴细胞增殖反应和吞噬细胞趋化功能降低，血小板数量减少，体积变小。本病在采用骨髓移植前，多数患儿在3岁左右因严重出血或感染死亡。 (2)共济失调毛细血管扩张综合征(ataxia telangiectasia，AT)：进行性小脑共济失调和毛细血管扩张为其特点，后者常发生于耳垂和球结合膜。血清甲胎蛋白增高见于95%的病例。早期免疫缺陷不明显，后期约70%病例有免疫功能异常。不同程度血清IgG2、IgG4、IgA和IgE下降甚或缺如，抗体反应下降;T细胞数量和功能多有减弱，逐渐出现反复呼吸道感染。淋巴细胞对放射线非常敏感，其DNA损伤不易修复。病人易患肿瘤，且常为其死因。该病为常染色体隐性遗传。(3)胸腺发育不全综合征(DiGeorges syndrome)：为一系列基因异常综合征中的一部分，80%～90%病例伴有染色体22q11-ter缺失。这段连续基因缺失引起心脏畸形(cardiac abnormalitis)、面部异常(abnormal facies)、胸腺发育不良(thymic hypoplasia)，腭裂(cleft palate)和低钙血症(hypocalcaemia)，故称为“CATCH22”。胸腺缺如使T细胞，尤其是CD8 T细胞数量减少。病儿易于病毒感染;因甲状旁腺功能低下，患儿生后将发生低钙惊厥;～咽弓受累时，出现特殊面容：眼距宽、鼻梁平坦、小嘴及耳位低等;～咽弓发育不良导致先天性心脏病，如大血管转位，法洛四联症。尽管胸腺体积变小或萎缩而代以外胚叶组织，但本病免疫缺陷表现轻，仅约20%的病例出现T细胞功能异常，多数患儿随年龄增长，T细胞缺陷可自行恢复至正常。先心畸形可行手术治疗，早年反复感染可给予抗感染和对症治疗。骨髓和胸腺细胞移植已有成功报告。5.吞噬细胞数量和功能缺陷(1)严重先天性中性粒细胞减少症(SCN，Kostmann综合征)：外周血中性粒细胞集落刺激因子(G-CSF)受体基因发生转位，而不能表达G-CSF受体蛋白。一些病例发生粒细胞再生障碍或粒细胞性急性白血病。(2)慢性肉芽肿病(chronic granulomatous disease，CGD)：吞噬细胞杀菌功能减弱，导致慢性化脓性感染，形成肉芽肿，尤见于淋巴结、肝、肺和胃肠道。病原菌为葡萄球菌、大肠埃希杆菌、沙雷菌、奴卡菌和真菌(特别是曲霉菌)。2/3的病例于1岁内发病，以肺部、皮肤葡萄球菌感染尤为严重。吞噬细胞杀菌功能低下形成本病的特有表现;大量淋巴细胞，组织细胞聚集的肉芽肿，位于各个部位，出现相应的临床表现。CGD可分为X-连锁和常染色体隐性遗传两类。X连锁的CGD临床表现最重，而常染色体隐性遗传CGD则症状轻微。X-连锁CGD系还原型辅酶(NADPH)氧化酶的组成部分细胞色素b558中的91KD链(gp91phox)基因突变，致使不能产生超氧根、单态氧和H2O2。部分病例为Xp21缺失所致。常染色体隐性CGD可为细胞色素16基因p22phox缺陷，或NADPH氧化酶p67phox或p47phox缺陷。四唑氮蓝染料试验(NBT)可作为诊断本病初筛，进一步确诊有赖于NADPH氧化酶活性测定及基因分析。约50% CGD患者于30岁前死于感染，治疗原则是预防和治疗感染(如磺胺增效剂和其他敏感的抗生素，保持室内干燥，以免发生真菌性感染。重组干扰素可提高吞噬细胞氧化酶活性(0.05mg/m2，每周3次，皮下)，已有肉芽肿形成者可用皮质激素治疗0.5～1mg/(kg.d)数周。骨髓移植和基因治疗已有成功病例。6.补体缺陷 广义的补体系统涉及一组血浆蛋白质，由两部分组成：(1)补体各活性成分C1～C9，B因子和甘露糖结合素(mannose-binding lectin，MBL)。(2)补体调节蛋白，C1抑制物，C4结合蛋白，D因子，因子，备解素，H因子，腐败加速因子(decay accelerating factor，DAF，CD55)和保护因子(protectin，CD59)。不同补体成分缺陷有不同临床表现，共同特征是反复感染和易患风湿性疾病。补体上游成分如C1、C4、C2、C3缺陷，易发生反复化脓性感染，尤其是具荚膜多糖抗原的细菌感染;下游成分C5～C9(也含C3)缺陷易发生革兰阴性菌感染，尤其是奈瑟菌感染，1%～15%患者发生散发性脑膜炎双球菌感染。补体缺陷伴风湿性疾病机制不详，尤其是上游成分C2、C4、C3缺陷，伴风湿性疾病几率高达80%，远高于下游成分缺陷(C5～C9)的发病几率(10%)，这些主要是系统性红斑狼疮、皮肌炎、硬皮病、过敏性紫癜、血管炎和膜增殖性肾炎。雄激素类药物，如stanozolol或danazol可促进C1脂酶抑制物合成，可试用于C1脂酶抑制物缺陷，其他补体成分缺陷治疗主要为对症治疗。