问题：滋养细胞肿瘤的症状是什么？
什么是滋养细胞肿瘤的症状？
回答：1.葡萄胎 是一种良性的滋养细胞肿瘤，故又称“良性葡萄胎 (benignmole)”。如前所述，葡萄胎有完全性和部分性两种;临床所见以完全性葡萄胎为多，部分性较少见。过去认为，部分性葡萄胎继续发展即成为完全性葡萄胎，两者是发展程度上的差异。近代细胞染色体研究证实，两者是不同性质的疾病。(1)临床症状：良性葡萄胎的症状常和妊娠相似，有闭经和妊娠反应。但妊娠反应常比正常妊娠早而明显，闭经6～8周即开始出现不规则阴道流血，最初出血量少，呈暗红色，时出时止，逐渐增多，连绵不断，因而病人常出现不同程度的贫血。当葡萄胎要自行排出时(常在妊娠4个月左右)，可发生大出血，处理不及时，可导致病人休克，甚至死亡。在排出血液中，有时可见杂有透明的葡萄样物，如有发现则对诊断帮助很大。在约10%病人中，除妊娠剧吐外，还可出现蛋白尿、水肿、高血压等妊娠期高血压疾病，甚至可出现子痫症状，发生抽搐和昏迷。也有发生心功衰竭。因正常妊娠很少在妊娠20周前出现妊娠期高血压疾病，如有发生应即怀疑为葡萄胎。有时病人也可有心慌气短。过去认为是合并心脏病，近年来知道是由于HCG增加导致甲状腺功能亢进。在葡萄胎中腹痛并不常见，即使有也属急性腹痛，主要发生于初孕妇子宫异常增大者。但葡萄胎将排出时，可因子宫收缩而有阵发性腹痛，此时常伴有出血增多现象。不在排出时有急性腹痛，应考虑并发症发生。葡萄胎病人肺无明显转移，但有咯血，葡萄胎排出后咯血立即消失。过去认为无重要意义，但长期随访结果具有咯血史者，将来恶变机会增加很多，应予重视。由于长期阴道流血，子宫内常有轻度感染，因而病人可出现低热和白细胞升高。部分性葡萄胎的临床症状和早期流产相似。(2)临床体征：在妇科检查时，葡萄胎子宫常比相应月份子宫为大(约占50%)。但葡萄胎在早期时，往往增大不明显。为此，不能单纯以子宫是否异常增大作为诊断葡萄胎的依据。如有异常增大，有助于葡萄胎的诊断。反之，不能除外葡萄胎的可能。除子宫增大，检查时还可发现子宫比正常妊娠子宫下段宽而软，易因激惹而收缩。同时子宫即使已有4～5个月妊娠大小，仍不能听到胎心、胎动或摸到胎肢。近来，由于A、B超声设备的更新技术人员检查经验的积累，病人就诊时间提前等因素，使确诊葡萄胎的时间大大提前，大多数患者于妊娠早期(8～10周)就能明确诊断。在子宫一侧或两侧常可摸卵巢黄素化囊肿(lutinizcng cyct of ovany)。但如黄素化囊肿较小或隐藏在子宫后则不易摸到。黄素化囊肿易发生扭转，破溃时也可引起腹内出血，或导致腹水。部分性葡萄胎子宫常不见明显增大，黄素化囊肿也较少见。(3)胎儿情况：在完全性葡萄胎中，一般找不到胚胎或胎儿和胎盘等组织。在部分性葡萄胎中，则可见到发育不良的胚胎及胎盘等组织。在双胎妊娠中，偶可见一胎已变为葡萄胎，而另一胎为正常胎儿或死亡胎儿受压而成一纸样胎儿(fetus papyraceus)。正常胎儿也有出生存活的。(4)残余葡萄胎：葡萄胎排出不净，部分葡萄胎组织残存宫内，可使子宫持续少量出血，子宫复归欠佳，血或尿内HCG测定持续阳性。但如再次刮宫，将残存葡萄胎组织刮净，所有症状和体征均迅速消失，HCG即转正常，这种情况称“残存葡萄胎(residualmole)”，一般无严重后果。但由于长期流血，也易发生宫内感染，处理也应极为小心。(5)持续性葡萄胎和恶变：如上述情况经再次刮宫，仍未见症状和体征好转，血或尿内HCG持续3个月仍阳性，不降，则称为“持续性葡萄胎 (persistent mole)”。部分持续性葡萄胎虽过一定时期，可自行转为正常。但我国情况多数在不久后即出现血或尿内HCG含量上升或出肺或阴道转移，则明确已发生恶变。应及时处理。根据北京协和医院统计，良性葡萄胎恶变率为14.5%，和国外报道恶变率相近。40岁以上妇女恶变机会将更高。(6)转移问题：有人认为，良性葡萄胎也能发生阴道或肺转移。部分病人在葡萄胎排出后转移可自行消失，但这种情况比较少见，论证依据也不足。有的病例转移暂时“消失”不久又复出现，就成为侵蚀性葡萄胎。这些情况事前很难预料。因之，如有转移应按恶性处理，似对病人较为有利。(7)重复性葡萄胎：一次葡萄胎之后，再次妊娠又为葡萄胎并不少见，称“重复性葡萄胎 (repeat mole或recurrent mole)”。文献报道发病率为葡萄胎病人的2%～4%。国外报道最多有连续达10多次者，但资料不可靠。根据北京协和医院统计，葡萄胎病人发生率为3.7%其中3例连续3次，7例连续2次。另外笔者在院外曾见到4例连续5次，其中有的中间有足月分娩或流产。再次葡萄胎恶变机会并不增加，甚至还较少，原因不明。山东省临沂地区报道一家姊妹3人均连续有3～4次葡萄胎。国外也报道2例。家谱分析，葡萄胎的发生有家族性，问题可能在女方。(8)死亡率：自输血术和抗生素药物发明以及刮宫时改用吸宫术后，上述前3项的并发症已显见减少。但仍偶见急性肺栓塞和肺源性心脏衰竭的报道。前者发生主要是用了缩宫素(催产素)或前列腺素引产或为减少刮宫时出血，在刮宫时宫口未开，过早应用上述两素以加强子宫收缩，迫使小葡萄珠进入子宫壁血窦中去，引流而至肺，阻断在肺小动脉中。应引以为戒。2.侵蚀性葡萄胎 多继发于葡萄胎之后。也有报道在葡萄胎排出之前，已有侵蚀子宫肌层或发生远处转移。同时，认为这是原发的侵蚀性葡萄胎。事实上，这些病例多发生于未及时清宫的晚期葡萄胎，仍属葡萄胎发生恶变。侵蚀性葡萄胎原发于子宫的病灶切除后，有时转移灶可自行消失，但不多见。有的暂时消失后，在一定时间又再出现。这些变化事前很难预测。因此，凡出现转移者均应及时治疗，不要等待自然消失，将贻误治疗的机会。有时子宫原发灶亦可自行消失，但转移灶继续发展仍可导致病人死亡。侵蚀性葡萄胎虽有一定恶性，但恶性程度不高，在应用有效化疗药物治疗前，单纯子宫切除，死亡率均为25%。采用化疗后，可以做到无死亡。(1)临床症状：侵蚀性葡萄胎主要临床表现常是在葡萄胎排出后，阴道持续不规则出血，血或尿内HCG含量持续不正常或一度正常又转不正常，胸部X线摄片或肺CT可见肺内有小圆形阴影。如有阴道转移，则可见有紫蓝色结节。自葡萄胎恶变为侵蚀性葡萄胎，相隔时间不一，有如上述的在葡萄胎排出前已变恶性，也有如前节所述的葡萄胎排出后只是血或尿内HCG，持续不下降，所谓“持续性葡萄胎”，经过一定时候再出现转移的。有的病例在葡萄胎排出后可先有几次正常月经，然后出现闭经、再发生阴道出血和(或)转移。临床上常误把这次闭经认为是再次妊娠。也有在葡萄胎排出后，月经转正常并再流产或甚至足月产1次，以后出现恶性变(常是绒癌)。这时很难区分这恶变是继发于葡萄胎或最近的这次流产或足月产。总之，葡萄胎发生恶变时间是长短不一，潜伏期是多变多样的。侵蚀性葡萄胎侵蚀子宫肌层、穿破浆膜，可引起腹内出血，发生急性腹痛。但更多见的是葡萄胎在即将穿破浆膜时，大网膜常先移行过来，黏附于出血处，出血缓慢，只在大网膜中形成血肿，病人只有感觉轻微腹痛。如侵蚀性葡萄胎侵入阔韧带内，则在阔韧带可形成巨大肿物。侵蚀性葡萄胎如绒癌一样，很早就可以发生转移。但常见于阴道和肺、偶见于脑，其他脏器转移则少见，原因不明。阴道转移如破溃可出现阴道大出血。肺转移也可使病人有咯血。但转移一般并不广泛，很少出现胸痛或气短。如有出现，应注意心脏是否有右心衰竭问题。发生脑转移病人可出现一些神经性症状，甚至抽搐或昏迷。因此，侵蚀性葡萄胎临床表现，比良性葡萄胎更为复杂。(2)妇科检查：侵蚀性葡萄胎病人子宫常有增大，其大小常和宫壁病变大小有关，但也有子宫内病变不大，而子宫异常增大的。这可能是由于大量雌激素刺激，子宫肌层增厚所致。子宫上病灶如已接近于浆膜面达一定大小时，可触到该处子宫向外突出，质软且有压痛。检查不慎可导致急性破溃出血，故宜慎行。3.绒毛膜癌 是一种高度恶性的滋养细胞肿瘤。绝大多数绒毛膜癌继发于正常或不正常妊娠之后，称“继发性绒癌 (secendarychoriocar-cinoma)”或“妊娠性绒癌 (gestational choriocarcinoma)”。主要发生于生育年龄妇女，是由妊娠时滋养细胞发生恶变而成。但也有极少数绒癌发生于未婚女性或男性青年，常和卵巢或睾丸的恶性肿瘤(如生殖细胞瘤，睾丸细胞瘤等)同时存在。这是病人自己在胚胎时原始生殖细胞异常分化的结果，称“原发性绒癌 (pnimary choriocarcinoma)”或“非妊娠性绒癌 (non-gestational chriocarcinoma)”。这两类绒癌在病理形态上无明显差别，但从发生学或组织来源观点看，原发绒癌系来自自身一代的滋养细胞，妊娠性绒癌系来自下一代的滋养细胞。从免疫性看，妊娠性绒癌是有丈夫细胞(精子)成分在内的异体细胞变成的肿瘤，具有较强的免 疫源性。原发性绒癌和其他肿瘤一样，系自体细胞变成的肿瘤，免疫原性弱。由于这两类绒癌临床表现亦不一样，现分开予以叙述。另文献报道，尚有另一种类似绒癌的滋养细胞肿瘤，在胎盘原位发生，称“胎盘部位滋养细胞肿瘤(plancental site trophoblastic tumor，PSTT)”。由于这类肿瘤报道不多，多数人尚不太熟悉，也有认为和绒癌不全相同，故另立一类将于第九节加以专题叙述，在此只介绍妊娠性和非妊娠性绒癌。(1)妊娠性绒癌(gestationalchonocarcinoma)：前次妊娠：在妊娠性绒癌中前次妊娠可以为葡萄胎，也可以为流产(包括异位妊娠，人工流产和稽留流产或足月产及早产)，说明绒癌可以继发于正常或不正常妊娠。但继发于前次妊娠的几率，文献报道很不一致。这和诊断标准和统计方法有关。如绒癌诊断不十分严格，包括3部分的侵蚀性葡萄胎在内，则前次妊娠为葡萄胎发生率就可明显增加。又如有人指出，如将所有病人统计在内，则前次妊娠为葡萄胎流产足月产的比例211，但是仅将死亡病例进行统计，则比例就成为111。此外，影响这种统计数字的还有一个问题，即是有不少病例前次妊娠为足月产或流产，但有葡萄胎史，在这种情况下，有人认为前次妊娠为足月产或流产，而有人认为绒癌是继于葡萄胎，因而统计结果就不同。据北京协和医院资料自1949～1975年共收治绒癌429例，其中有15例前次妊娠性质不详。其余414例中，凡有葡萄胎史者均列入继发于葡萄胎者共284例，占69.1%，而继发于流产或足月产者分别为15.7%和15.2%。如将有葡萄胎史者仍依末次妊娠分析，则继发于葡萄胎、流产和足月产的数字分别为56.8%，18.1%和24.1%。总的看来绒癌继葡萄胎而来的占总数的半数以上(上述数字中流产75例中有4例宫外孕，12例人工流产;在足月产100例中有4例早产，尚有1例绒癌合并妊娠)。潜伏期：前次妊娠至发病其中时间间隔并无一定，文献有报道(Acosta-Aizon，1995)有所谓“直接绒癌”，即初次妊娠就有绒癌，中间无间隔期，也无前次妊娠史。也有报道间隔可长达17年的。但这些报道的证据均有争论。据北京协和医院资料，葡萄胎发生绒癌的潜伏期在1年以内占1/10。而流产和足月产的潜伏期在1年以内占1/2。最长一例潜伏期为13年，是一例葡萄胎，在当时外院已切除子宫。在我院资料中未见有直接绒癌者。4例绒癌合并妊娠者均有前次葡萄胎史。症状：绒癌在临床上常见症状为葡萄胎、流产或足产后，阴道有持续不规则出血，量多少不定。有时也可出现一时期正常月经之后再闭经，然后发生阴道出血，此时和一般流产极易相混。有人还因而把闭经认为一次流产，绒癌是继发于这次流产。如绒癌未及时发现(早期者)，也可合并再次妊娠。则可表现为妊娠中反复出血，因而误诊为先兆流产(早期妊娠)或前置胎盘(中晚期妊娠)。出血量多少也不一定，但以经常反复大出血为多。体征：检查时可发现阴道有酱色而特臭的分泌物，子宫增大、柔软，形状不规则。有时可发现宫旁两侧子宫动脉有明显搏动，并可触到像猫喘样的血流漩涡感觉，这是因为宫旁组织内有转移瘤或已发生动静脉瘘(arteriovenousqistala)。有时也可探到双侧卵巢肿大的黄素化囊肿，但不如在葡萄胎中常见，也没有葡萄胎那样大于手拳的。长期阴道出血可使患者发生严重贫血。大出血时可使病人发生休克。肿瘤在体内多处破坏，大量消耗，也可病人极度衰弱，出现恶病质，这也是病人死亡原因之一。这种肿瘤也极易感染，可早期出现体温升高及蛋白尿等。子宫内肿瘤穿破浆膜可引起腹腔出血，但多数在将穿破时大网膜即移行过来而黏于破口处，因而出血缓慢，而在腹腔内或盆腔中形成血肿。如肿瘤破入阔韧带内，可在阔韧带内形成血肿，严重的可沿腹膜后间隙，上达至肝或脾区(侵蚀性葡萄胎也可发生这种情况)。绒癌发生转移后，则因转移部位不同而发生不同的症状。如阴道转移破溃出血可发生阴道大出血，检查时可见阴道有一个或数个大小不一的转移结节，以阴道下段前壁或尿道口为多见。如发生脑转移可出现头痛、喷射性呕吐、抽搐、偏瘫以及昏迷等。如发生肺转移，则病人可有咯血、胸痛及憋气等，肺部X线摄影或肺CT可见有肺转移阴影。肝脾转移可出现肝脾肿大以及上腹胀闷或黄疸等，破溃可出现腹腔内出血，形成急腹症。如在肝包膜内出血，则可突然触到肝脾肿大，并有压痛，如潜在包膜破裂可能而再形成腹内出血。消化道转移可出现呕血或柏油样便。肾转移可出现尿血等。严重者一处出血即可致病人死亡。但最常见的死亡原因则为脑转移。许多病人入院时主诉常是一些转移瘤的症状，如不注意常可误诊为其他疾病，特别是不少病例子宫原发灶消失而继发转移发展时，更易引起误诊。原发灶在子宫内消失，而继发转移发展的原因目前尚不清楚。有说是由于子宫局部的抵抗力增强的结果，但有待证实。原发灶消失而继发转移发展而致病人死亡的并不鲜见，约占病例总数的10%。所谓母瘤切除后，子瘤可以自然消失，在绒癌中未见有明确的报道。异位绒癌(ectopic choriocarcinoma)：主要指原发于子宫以外的(输卵管或卵巢)绒癌，而不是由子宫绒癌继发转移至输卵管或卵巢所形成的转移癌。这种情况文献上虽有报道，但不多见，有的也有待证实。输卵管或卵巢绒癌：可以是输卵管或卵巢妊娠后滋养细胞发生恶变而形成。因此，也属妊娠性绒癌的一种。妊娠性卵巢绒癌需和非妊娠卵巢绒癌相区别。后者常合并其他卵巢生殖细胞病部分。妊娠性输卵管或卵巢绒癌，由于所在部位的关系，易于出现症状，但由于组织学特点，较易侵入血管而早期出现转移。因此，死亡率极高。异位绒癌的诊断必须有病理证明。胎儿绒癌(fetal choriocarcinoma)：绒癌合并症妊娠时，不仅在妊娠期可发生大出血，误诊为流产或前置胎盘，分娩时出血也可很严重。由于胎盘常被肿瘤侵蚀，通过脐带血运，胎儿也可发生绒癌。其转移途径是通过脐静脉。一方面经肝门静脉或经肝静脉形成肝转移。另一方面，经脐静脉和静脉导管经下腔静脉而进入右心。此时由于胎儿房间隔卵圆孔尚未闭合，癌细胞即由右心房直接进入左心房，经左心室而由主动脉扩散而分布至全身各器官，形成各个部位的转移。由于此时血流很少进入肺脏，故胎儿绒癌肺转移很少见。这是胎儿绒癌和成人绒癌不同之处。胎儿发生绒癌后，有的在宫内死亡，但也可以为活产而于新生儿期死亡。有的是由于发现了胎儿绒癌，进一步检查胎盘和母亲，才发现母亲为绒癌。胎儿绒癌并不多见，北京协和医院共收治4例(占此期间收治绒癌病人429例中的1%)。(2)非妊娠性绒癌：非妊娠性绒癌也称原发性绒癌(primary choriocarcinoma)，是一种极少见的绒癌。不仅在女性中出现，也可在男性中出现。原发灶可在生殖系统内，也可以发生在生殖系统外：发生于生殖系统内的多见于男性的睾丸和女性卵巢。发生于生殖器官外的男性常多于女性。据各方面报道，原发部位有纵隔、腹膜后、腹腔、盆腔、肺、食管、胃、肝、膀胱、肾以及颅内等处。非妊娠性绒癌在病理形态上与妊娠性绒癌基本相同。也存在细胞滋养细胞和合体滋养细胞，也可见到从细胞滋养细胞过渡到合体滋养细胞的中间型(或过渡型)细胞和瘤巨细胞。即使在电镜下，细胞在形态上也未见有明显的不同。所不同的是在非妊娠绒癌中，发生在卵巢的常可见有卵巢生殖细胞肿瘤同时存在，常见的为无性细胞瘤(dyzgezminoma)、畸胎瘤(teratoma)、内胚窦瘤(endolevma aimuotumor)、精原细胞瘤(seminoma)等。绒癌组织在这些肿瘤中所占的成分，各不相同。在多数病例中，绒癌只占其中极小一部分。但也有肿瘤为大部分绒癌组成，其他肿瘤只占极少部分，甚至肿瘤中全部为绒癌而无其他肿瘤组织。这种情况称为“单纯性原发绒癌”，但更为少见。非妊娠性绒癌和妊娠性绒癌一样，极易在早期就通过血运发生广泛转移。最常见的转移为肺，其次为脑、肝、脾、肾、胃肠等。如绒癌原发于纵隔或腹膜后，则淋巴转移的机会较妊娠性绒癌为大，颈部淋巴结常见肿大(这可能和合并存在的生殖细胞有关)。有些病人原发绒癌病灶不大，但转移广泛，发展迅速而致病人于短期内死亡。非妊娠性绒癌的组织来源，已逐步取得一致意见，绒癌组织来源于原始的生殖细胞。由于某种不明原因，出现异常分化和发育，产生了多种生殖细胞肿瘤。向性腺方向异常发育则为无性细胞瘤和精原细胞瘤;向多能性方向分化，发生在胚体的，就形成胚体畸胎瘤(包括成熟的和未成熟的)，如发生于胚外则可形成内胚窦瘤和非妊娠绒癌。原始生殖细胞在向尾部运行中，部分细胞停留在半途，以后发生异常分化即在纵隔或腹膜后形成畸胎瘤和绒癌等肿瘤。这学说不仅说明了原发绒癌的组织来源，也说明了为什么原发绒癌常和各种生殖细胞瘤同时存在。因此，这学说已为多数学者所接受。非妊娠绒癌的临床表现和妊娠性绒癌则很不相同。妊娠性绒癌的均发生于生育年龄妇女，并有既往妊娠史。而非妊娠绒癌则多见于青春期发育男女或甚至儿童期。由非妊娠性绒癌的滋养细胞也同样能产生绒毛促性腺激素HCG等糖蛋白激素和雌激素等类固醇激素，男性病人常可出现乳房肿大、睾丸肿胀(曲精细胞和睾丸间质细胞增生)。青春发育期女子可有性早熟和乳腺增殖现象。也由于非妊娠性绒癌常合并其他生殖细胞肿瘤，除了绒癌部分发生转移，造成各种症状外，尚可因其他肿瘤的发展而产生更多的其他症状。因而临床表现也更为复杂。根据多数报道，非妊娠性绒癌的临床表现如下：A.原发睾丸绒癌的典型症状：睾丸肿大、质硬、有时也可有红肿疼痛或鞘膜积液;腹股沟及下腹部下坠感或坠痛;一侧或双侧乳腺肿大。B.原发卵巢绒癌典型的症状：青春期前女子可有性早熟和乳房胀大;成年妇女可有月经不调，闭经或功能性子宫出血或不规则阴道出血;下腹肿胀，有时有腹水增长。检查可摸到盆腔肿物。C.原发纵隔绒癌的典型症状：咳嗽、咯血;胸痛、气促;女性乳房和声音嘶哑。如发生转移，则依据转移部位而出现一些相应的症状。非妊娠性绒癌诊断比较困难。多数病例是手术或尸检取得标本进行病理检查才发现。但如对这类肿瘤提高认识，凡青年男女患有睾丸或卵巢生殖细胞肿瘤或患有纵隔或腹膜外肿瘤时，应进行一次血或尿HCG测定。如阳性也可在术前作出诊断。但对生育年龄妇女还应和妊娠性绒癌相区别，以免误诊为非妊娠性绒癌。为了寻找其他肿瘤的成分，明确非妊娠性绒癌，所有标本作病理切片时，必须十分仔细，每隔一定的距离即应切片一张。非妊娠性绒癌治疗效果较差，远不如妊娠性绒癌的效果，主要原因有四点：A.妊娠性绒癌细胞成分有部分来自男方，免疫源性强，化疗药物杀死大部分癌细胞后，剩余的细胞即可由机体的免疫力加以处理。而非妊娠性绒癌则癌细胞来自自身，免疫源性差，化疗后剩余细胞无法继续消灭，很易复发，效果较差。B.非妊娠性绒癌含有其他肿瘤细胞和绒癌多种成分：现有治疗绒癌的化疗方法，不一定也对其他肿瘤有效，因此，化疗后绒癌可以获得控制，而其他恶性肿瘤发展，仍可致病人死亡。C.非妊娠性绒癌比较少见，很多医生对此认识不足，难以在早期作出诊断，很多病例住院时已到晚期，有的尸检才确诊，已失去了治疗的机会。D.由于迷信于这类肿瘤难以治疗，即使早期作出诊断，也很少有人去积极处理，因而难以取得效果。但是事实上，如果我们能对此症提高认识，早期作出诊断，并采取积极措施，疗效是可以改进的。我院自1949年以来共收治18例非妊娠性绒癌，经积极治疗有8例治愈，有的存活已超过25年，这种情况国外也有不少报道。4.胎盘部位滋养细胞肿瘤(1)前次妊娠性质：根据北京协和医院董淑英收集53例文献报道：60%继发于足月产，25%继发于流产，13.6%继发于葡萄胎和我国绒癌统计学数字相比，24%继发于足月产，18%继发于流产，60%继发于葡萄胎，两者有明显的差别。(2)潜伏期：即前次妊娠终止至出现本病症状的间隔时间。根据董淑英收集53例报道，43例有明确的潜伏期，绝大多数为2年内。最久1例潜伏期为15年。也有1例无潜伏期，患者孕30周开始阴道流血，孕35周剖宫产1男孩，子宫肌层活检为本病。(3)症状和体征：主要症状为闭经和阴道出血，闭经发生率为74%，多数发生于妊娠终止月经恢复正常后，闭经时间1个月～1年不等，阴道不规则出血发生率为78%。多为少量连续出血，少数病例出血较多。有报道瘤组织侵蚀肌层至浆膜而穿破出血，也有报道瘤组织向阔韧带和卵巢转移。个别也可像绒癌一样，经血行广泛转移，可多处出现转移病灶。盆腔检查半数以上有子宫增大，因而易误诊为妊娠。5.恶性滋养细胞肿瘤的临床分期 国内外对绒癌和侵蚀性葡萄胎的诊断标准已渐趋一致，但对其临床分期的标准一直未能完全统一。由于这类肿瘤无转移和有转移，转移少和转移多的以及不同部位转移的预后都很不同，缺乏一个统一的临床分期与预后评分标准，统计方法就无法一致，所有资料也难以相比。1965年有学者(Ishizuka等)在菲律宾一次会议上提出了一个临床和病理的分类，1967年在国际抗癌联盟(U.L.C.C)会议上通过成为国际性的分类的方法。这一分类方法，虽亦将病变有无转移及转移是否超出盆腔进行分类，但分期过程难以详细说明病变过程。1975年Jones提出了另一种临床病理分类，主要分类，如下：类：病变无转移。类：病变有转移，低危组(low risk)：诊断标准：HCG测定值&lt;10万U/24h尿;病程&lt;4个月;无脑或肝转移。类：病变有转移，高危组(high risk)：诊断标准：HCG测定值&gt;10万U/24h尿;病程&gt;4个月;无脑或肝转移。类：脑或肝转移(高危组)。随后在国外有许多学者即沿用这种方法或稍加 改变用以指导临床治疗(Bageshave，1976;Goldstein，1977)。但是这种方法，作为分期尚不够理想，分级标准不一致，比较复杂，除脑及肝转移列为期外，期和期差异不是根据病变发展过程而是依据发病时间及HCG测定结果。但发病时问有时很难确定，例如病人前次患葡萄胎，以后有一次流产或足月产，再发现有恶变，发病时间是从前次葡萄胎算起，还是从上次流产或足月产算起，很难确定下来。再有HCG测定目前方法很多，各地应用均不一样，不同方法测定值往往差异很大，特别是现在已有放射免疫测定血浆内HCG的方法，上述以10万U/24h尿的标准已经不再适用。此外，从转移看，只分有转移和无转移以及有无脑或肝转移，其他均在一起，也不够清楚，因此，仍不能用以代替临床分期。1962年起，北京协和医院宋鸿钊教授等根据大量和系统的临床和病理资料，总结了病变发展规律，提出了一个临床分期(宋鸿钊，1983)，经过几十年的应用证明这种分期方法虽还存在一些缺点，但在实用中还有一定的价值，可以说明病变发展情况和病人预后。这一分期方法在1962年莫斯科召开的第八届国际抗癌会议上全文介绍后，发表于1964年该国际抗癌联盟杂志。以后又经大量病例的验证修改后，又于1982年在非洲肯尼亚首都召开的第一届国际滋养细胞肿瘤会议上宣读，受到与会专家的重视。同年世界卫生组织进行了详细讨论，推荐给国际妇产科联盟(FIGO)，作为国际统一临床分期标准(WH0 Scientific Group，1983)。FIGO讨论后同意采纳。(1)临床分期的依据：为制定临床分期，宋鸿钊教授等于1962年复习了113例绒癌和103例侵蚀性葡萄胎，所有这些均经病理证实，并在治疗过程中，均经过详细和系统的临床观察和实验室检查。有不少病例系由葡萄胎开始一直追踪到发展为绒癌，以至死亡(经尸检证实)。病变开始均局限于子宫，经过一定时间之后(时间长短不一)，即从子宫向外发展，其途径主要通过血液循环，只有6例绒癌是穿破子宫直接种植于附件/膀胱和直肠，9例有淋巴结转移。通过血循环，瘤细胞首先由子宫侵入子宫壁内血窦进入子宫或卵巢静脉丛。临床常可见这两处静脉明显充盈，有的肉眼即可见血管内有瘤栓存在。有的在病理切片中可见到血管内有瘤栓或细胞团。这些瘤细胞如继续发展即可在宫旁或卵巢等处形成转移灶。如逆行至阴道静脉丛，继续发展即成为阴道转移灶，但更多的是沿卵巢静脉或子宫静脉向上，经下腔静脉流入右心，再侵入肺动脉，首先在肺动脉内形成瘤栓。经过一定时间，瘤细胞繁殖生长而穿破血管壁而侵入肺泡，发展为肺转移瘤。根据临床病理检查及手术病例术中所见，凡有脑、肝、脾、肾等脏器转移，都是继发于肺转移，是肺内转移瘤细胞侵入肺静脉，回至左心，然后通过体循环而扩散到全身各处，在各处繁殖生长而形成转移瘤。此时病情往往发展至晚期，如无适当治疗，病人不久即死亡。在这过程中，宫旁、阴道及附件转移瘤基本上均开始于静脉内形成瘤栓，然后再发展为转移瘤，因此，属于静脉转移。自肺内转移开始，继续扩散至其他器官，则都是先在动脉内形成瘤栓，然后发展成为转移瘤，故属于动脉转移。由于肺内瘤细胞可来自子宫原发灶，也可来自宫旁、阴道或附件转移灶，也可来自肺本身的继发扩散(肺转移瘤内瘤细胞侵入肺静脉，回至左心，再由体循环转移至肺)，甚至有时也可来自其他器官如肝、脾、肾等处转移的继发扩散。因此，肺内常可出现多处转移，在同一X线胸片上可见早晚不同的各种转移灶。(2)临床分期标准：宋鸿钊教授提出的临床分期标准：根据以上所说，绒癌和侵蚀性葡萄胎的发展过程，大致可分为4个阶段。第1阶段为病变开始于子宫但仍局限于子宫，第2阶段为病变由子宫经肌层内静脉窦侵入宫旁组织、附件或阴道，第3阶段为病变转移至肺，第4阶段为病变由肺继发扩散而广泛转移至全身各器官。根据这4个阶段，我们乃将病变分为4期。由于宫旁及附件转移和阴道转移的临床表现、预后及处理方法不一样，故将它又分为两分期，宫旁或附件转移属第期A，阴道转移属第期B。又由于肺内转移的多少和转移灶的大小，也标志着病变发展的早晚，肺内转移少和小的，一般说来尚属肺转移早期，而肺内转移多或大的，一般说来已属晚期，预后很不一样，在后者有一些病例常合并其他脏器的转移，但因临床症状不明显，无法明确诊断，为区分这两种情况起见，我们也将第3期分为A和B两分期。根据不同临床表现，球形阴影直径小于3.0cm或片状阴影总面积估计不超过一侧之一半的预后较好。但如超过上述范围，则预后就差得远。前者乃称为A期，后者称为B期。确定临床分期，主要依据入院时或治疗前临床检查所见。如不久(2周内)手术，则可依据手术中所见，加以修改。如入院时肺片所见为B期，但手术中发现已有早期肝转移或脾转移，则可修正为临床期。有时病人有阴道、宫旁或附件合并肺转移，也有的病人仅有肺转移而无其他盆内转移，两者都属临床期。为区分起见，前者在期后加注阴道、宫旁或附件，标志方法为“临床期(A或B)+宫旁(或附件或阴道)”。而如仅有肺转移则就写成“临床期(A或B)”。在临床期病人中，有的为脑转移，有的为肝或脾转移，有的合并多处转移，为区分起见，可在期后加注括号，内注明转移部分。如病人仅有脑转移，则可写成临床期(脑)。如病人同时有脑、肝和脾转移，则可写成临床期(脑、肝、脾)。美国国立卫生研究所(NIH)提出的滋养细胞肿瘤临床分类标准：20世纪70年代，NIH根据滋养细胞肿瘤的发生与临床发展过程，将滋养细胞肿瘤分为良性与恶性两大类(Miller DS，1988)。良性滋养细胞肿瘤包括有完全性葡萄胎和部分性葡萄胎。恶性滋养细胞肿瘤又分为未转移性和转移性两类，转移性滋养细胞肿瘤又根据高危因素的存在与否分为许多亚类但由于滋养细胞肿瘤有极强的亲血管性，而可发生全身各脏器转移，该分类方法并不能全面准确的反映许多患者的具体情况与预后，因而该方法目前并未被临床广泛应用。国际妇产科联盟(FIGO)——1992年的滋养细胞肿瘤临床分期标准：1982年由世界卫生组织(WHO)推荐，国际妇产科联盟(FIGO)采纳了宋鸿钊教授提出的临床解剖分期标准，认为该标准可以较为客观的反映疾病的进展与病情的严重程度，1992年正式提出了宋式分期法修改后的FIGO关于滋养细胞肿瘤的临床分期标准。该临床分期标准已被国际上广泛应用(Creasman WT，1992)。(3)滋养细胞肿瘤的预后评分标准：1976年Bagshawe首先提出了主要与肿瘤负荷有关的预后评价指标。这些指标包括了13个影响预后的因素，即年龄、孕产次、前次妊娠史、组织学诊断、发病至化疗开始的间隔时间、HCG水平、患者及其配偶的ABO血型、转移灶数量、转移部位、最大肿瘤直径、淋巴浸润与否、患者免疫状况以及化疗后再次复发。1983年世界卫生组织(WHO)对Bagshawe的评分标准进行修改后，提出了改良的预后评分系统，并根据累加总分将患者分为低、中或高危3组。依此指导化疗方案的选择及进行预后判断(Ngan HYS，1992;Greenfield AW，1995)。(4)FIGO新的临床分期与预后评分标准：由于妊娠滋养细胞肿瘤的WH0预后评分和FIGO分期在实际使用过程中有其局限性，与临床实际情况有出入，所以1998年国际滋养细胞肿瘤协会(ISSTD)即提出建立新的滋养细胞肿瘤分期与预后评分标准，并将修改意见提交FIGO讨论。FIGO于2000年讨论并审定了新的分期及预后评分标准(KohornEI，2000;Kohorn EI，2001)。新的分期标准其基本框架仍按宋鸿钊教授提出的解剖分期标准，仍分为、、、期，删除了a，b，c亚期，但以修改后的FIGO评分替代。修改后的评分系统与原WH0评分标准的区别为：ABO血型作为危险因素被去掉，肝转移的记分由原来的2分上升至4分。总记分&lt;6分者为低危患者，7分者为高危患者，删除了原来WH0评分系统中的中危记分，因为中危患者亦需进行联合化疗，故中危因素不再单独列出。临床诊断病人时应结合解剖分期与预后记分，如患者为绒癌肝转移，预后评分为16分，则应表注为：16。这样能更客观准确的反映患者的具体情况及估计患者的预后。以下是该分期方法的三个具体病例。病例1：45岁患者，葡萄胎清宫术后10周，血HCG 900miu/ml，宫腔内无残留物，无转移灶。FIGO分期与评分应为：：1(低分期，低评分)。病例2：40岁患者，足月产后7个月，不规则阴道出血5个月，咳嗽1个月伴头痛1周。胸片提示4个转移灶，脑CT提示颅内转移瘤5cm，腹部CT提示双肾转移瘤。血HCG 42000miu/ml。FIGO分期与评分应为：：15(高分期，高评分)。病例3：44岁患者，流产后8个月伴不规则阴道出血。B超显示子宫肌层内8cm多血管占位，血HCG 18000miu/ml，同时发现阴道前壁5cm转移结节。曾予单药化疗失败。未发现其他脏器转移。FIGO分期与评分应为：：10(低分期，高评分)。(5)临床分期及预后评分标准的应用：确定临床分期，主要依据入院时或治疗开始前临床检查所见。如不久(2周内)手术，则可以根据手术所见加以修改，例如入院时肺相所见已属b期，但手术时探查已有肝或脾转移，则可修正为期。但如手术是入院后或治疗后相隔很久才进行，则不能根据手术所见改变期别，因为这是所见并不代表入院时病情，可能在这过程中有所进展。由于侵蚀性葡萄胎的病变发展过程基本上和绒癌相似，宋氏分期方法也适用于侵蚀性葡萄胎。这个分期方法，在实际应用中，具有以下的优点：分期方法基本上是根据病变发展过程而定的，所以从期别上即可看出病变发展情况。分期愈高，病变发展愈晚，预后也愈差;分期方法较细，可以比较精确地对比各期的预后和治疗效果，可以看出肺转移多少和大小不同预后不同;分期方法比较简单，分期的标准也前后一致，无需参考发病时间及HCG测定结果等多种因素。但是，宋氏分期方法也存在以下缺点：有的病人有肺及阴道转移，有的只有肺转移，但在分期时都一样属于期，看不见其间的区别，需要在期后加上“阴道”的标记或称为c期。宫旁转移当发展至盆壁，治疗效果和预后均差，近似期，需要改订为期，这不是完全依据发展过程而制订的，这些缺点均有待于进一步研究解决。FIGO的临床分期标准(1992)则是在宋氏分期的基础上附加了两个高危因素，从而在解剖分期的同时更仔细的区分了患者的病情。WHO关于滋养细胞肿瘤的预后评分系统较为详细的综合了患者各方面的高危因素，从而使临床医师可结合临床分期与WHO预后评分，更为准确地评估患者预后及制定相应的化疗方案。Azab(1988)曾分析了162例滋养细胞肿瘤患者的治疗与预后，他将162例患者分为未转移组及转移组，转移组又根据WH0评分标准分为高危病例和低危病例。未转移组及低危转移组病人接受了单药化疗(MTX，Act.D，或Vp-16)，所有高危转移组患者均接受了多药联合化疗。162例患者中，90%获得完全缓解，其中高危转移组病例完全缓解率为80%，而未转移及低危转移病例完全缓解率达94%。采用与预后相关的单因素分析表明，除外年龄、孕产次与病程外，WHO预后评分中其他因素与预后均有重要的相关性。多因素分析表明，前次妊娠史、转移灶的数量以及对既往化疗的反应则是最重要的相关因素。由于FIGO分期(1992)与WHO预后评分系统在临床实际应用过程中未能充分体现其实用价值，分期与评分系统之间尚存在一定程度的脱节，常常使临床大夫不能有机的将其结合起来。故国际滋养细胞肿瘤协会(Is-STD)于1998年即提出了新的滋养细胞肿瘤分期与预后评分标准，该修改意见于2000年由FIGO正式通过并予公布。该分期与评分系统更加客观的反映了滋养细胞肿瘤患者的实际情况，而且在疾病诊断的同时更加简明地指出了患者除分期之外的病情轻重及预后危险因素。一些期别较早的患者可能存在较高的高危因素，而一些期别较晚的患者可能仍属于低危组，新的分期与评分系统则能一目了然的给予诊断，更有利于患者治疗方案的选择及对预后的评估。典型滋养细胞疾病者诊断并无困难，主要根据病史、体征等临床表现予以诊断。1.典型葡萄胎 诊断常根据停经后有不规则阴道出血，子宫异常增大，质软;子宫如孕5个月大小时听不到胎心，摸不到胎体胎肢，患者自己无胎动感，即应考虑为葡萄胎。如伴有重度妊娠反应及孕早期伴有妊娠期高血压疾病则更有助于诊断。若阴道有水泡样物排出则确诊更属无疑。部分性葡萄胎临床上常难以诊断，常表现为过期流产。但临床上部分性葡萄胎与完全性葡萄胎有差异，部分性葡萄胎半数临床表现为自然流产，43%为过期流产。意大利和巴西等国分析：完全性葡萄胎患者的年龄较部分性者为大;阴道出血完全性葡萄胎较部分性者多;部分性葡萄胎很少子宫大于停经月份;妊娠反应也以部分性葡萄胎为轻;持续性滋养细胞疾病以完全性者多;以往有葡萄胎史者完全性葡萄胎多;HCG值以完全性葡萄胎升高明显，部分患者升高不明显。有关滋养细胞疾病的确诊还须依靠病理检查，尤其在症状、体征不典型时确诊尚有一定困难，须采用有关辅助诊断，以利于早期确诊及治疗。有关辅助诊断方法甚多，价值各异，可根据病情、设备条件等综合考虑和运用。2.侵蚀性葡萄胎 诊断一般也不困难。葡萄胎排出后，阴道不规则出血持续不断，HCG在葡萄胎排出后8周仍持续阳性或一度阴性又转阳性;排除葡萄胎未刮净，排除有较大卵巢黄素化囊肿存在，子宫增大、柔软、具有阴道转移结节或咯血等，应考虑有侵蚀性葡萄胎可能。3.绒毛膜癌 凡是流产后、产后及葡萄胎后，子宫有持续不规则出血，子宫复旧不佳，增大而柔软，HCG测定值升高或有阴道或肺部等转移证据，应考虑本病。根据北京协和医院经验，葡萄胎后1年以内恶变者基本临床诊断为侵蚀性葡萄胎，葡萄胎1年以后恶变者，基本为绒癌。病理诊断：滋养细胞肿瘤明确诊断主要依据大体标本病检，尤在区分侵蚀性葡萄胎和绒癌时，更需要病理检查。刮宫取得内膜标本以及阴道结节的活检均不足以证明是侵蚀性葡萄胎或绒癌。根据1954年Novak提出的区分方法。凡大体标本或显微镜下见到有绒毛或葡萄胎样组织均属侵蚀性葡萄胎。反之，标本中不见有绒毛或葡萄胎样组织而只见散在的滋养细胞侵入子宫肌层或转移至其他脏器则属绒癌。我们同意这观点。但按Novak的意见如标本见有已退化坏死的绒毛(称绒毛“鬼影”，ghost villi)仍可诊为绒癌，而我们认为，侵蚀性葡萄胎经过化疗，绒毛或葡萄样组织均可发生坏死和退化，故凡化疗后病人出现绒毛鬼影，仍应诊为侵蚀性葡萄胎。4.胎盘部位滋养细胞肿瘤 诊断主要依赖于病理学检查。其特点：(1)为单一类型中间型滋养细胞，无绒毛。(2)缺乏典型的细胞滋养细胞和合体细胞。(3)出血坏死较少，如有也较局限。(4)免疫组化染色大多数瘤细胞HPL阳性，仅少数细胞HCG阳性。虽然许多PSTT可通过刮宫标本作出诊断、但要全面。准确判断PSTT侵蚀子宫肌层的深度和范围必须靠子宫切除标本。