prop · H903257 · 2022-06-16 00:00:00 — Donation, tillvaratagande och kontroll av de celler och vävnader som används vid tillverkning av läkemedel för avancerad terapi I fråga om den verksamhet som avser donation, tillvaratagande och kon- troll av de celler och vävnader som används vid tillverkning av läkemedel för avancerad terapi innehåller ATMP-förordningen inga regler. Det fram- går uttryckligen av artikel 3 i ATMP-förordningen. För denna verksamhet återfinns de EU-rättsliga reglerna i stället i huvudsak i det ovan nämnda vävnadsdirektivet samt, i fråga om vissa specifika frågor i kommissionens direktiv /17/EG av om genomförande av Europa- parlamentets och rådets direktiv /23/EG när det gäller vissa tekniska krav för donation, tillvaratagande och kontroll av mänskliga vävnader och celler, respektive kommissionens direktiv /86/EG om tillämpning av och rådets direktiv /23/EG med avseende på spårbarhetskrav, anmälan av allvarliga biverkningar och komplikationer samt vissa tekniska krav för kodning, bearbetning, konservering, förvaring och distribution av mänskliga vävnader och celler. Som också nämnts ovan har detta regelverk implementerats i svensk lagstiftning genom väv- nadslagen med den tillhörande förordningen (2008:414) om kvalitets- och säkerhetsnormer vid hantering av mänskliga vävnader och celler, här kallad vävnadsförordningen, samt myndighetsföreskrifter. Enligt 3 § första stycket i vävnadsförordningen beslutar Läkemedels- verket om tillstånd till att bedriva verksamhet vid en vävnadsinrättning som rör hantering av mänskliga vävnader eller celler avsedda för tillverk- ning av läkemedel avsedda för användning på människor. Läkemedels- verket beslutar också om de villkor som i det enskilda fallet ska gälla för sådan verksamhet. Enligt 3 § andra stycket utövar till- syn över den aktuella verksamheten. Enligt bl.a. 13 § andra stycket väv- nadsförordningen får meddela föreskrifter avseende sådan verksamhet. har använt sig av detta bemyndig- ande och beslutat om föreskrifter (LVFS 2008:12) om hantering av mänskliga vävnader och celler avsedda för läkemedelstill- verkning. Av särskild betydelse i förevarande sammanhang är kapitel 5 i dessa föreskrifter. Enligt 5 kap. 1 § ska donation, tillvaratagande, förpack- ning, märkning och transport av vävnader och celler ska ske i enlighet med föreskrifter (SOSFS 2009:30) om donation och tillvara- tagande av vävnader och celler. Enligt 5 kap. 2 § förskrifterna ska, utöver vad som framgår av föreskrifter (SOSFS 2009:30) om donation och tillvaratagande av vävnader och celler gällande samtycke till donation, krävas samtycke från donatorn eller, vad avser avliden donator dennes närståendes inställning, till att vävnaderna och cellerna får användas vid läkemedelstillverkning. Denna bestämmelse kan sägas kom- 2021/22:257 plettera den ovan beskrivna grundläggande bestämmelsen beträffande samtycke i 6 § transplantationslagen om att biologiskt material avsett för annat medicinskt ändamål (dvs. bl.a. framställning av läkemedel, se prop. 1994/95:148 s. 73) genom att tydliggöra att det aktuella samtycket ska omfatta specifikt läkemedelstillverkning. Föreskrifterna innehåller därut- över bestämmelser som syftar till att garantera att den verksamhet där hanteringen av mänskliga vävnader sker, dvs. vävnadsinrättning med väv- nadsdirektivets och vävnadslagens terminologi, håller en hög hälso- skyddsnivå för människor. I detta syfte innehåller 4 kap. i föreskrifterna krav beträffande verksamhetschef (1–3 §§), så kallad sakkunnig person (4 §) och kvalitetssystem och kvalitetsgranskning (7 §). Det system för kvalitetsgranskning som ska finnas ska enligt 8 § i föreskrifterna uppfylla de krav som ställs i bilaga 1 till föreskrifterna. Bilagan i fråga innehåller en detaljerad katalog över krav på organisation och ledning, personal, utrustning och material, anläggningslokaler, dokumentation och arkive- ring samt kvalitetsgranskning. För tillverkning av läkemedel behövs ett särskilt tillstånd. Detta framgår, som anförts, i svensk rätt av 8 kap. 2 § läkemedelslagen. I 8 kap. 2 § läke- medelslagen anges i första stycket att yrkesmässig tillverkning av läke- medel och mellanprodukter samt tillverkning av läkemedel som omfattas av sjukhusundantag får bedrivas endast av den som har tillstånd. I fråga om så kallade prövningsläkemedel anges i samma lagrums tredje stycke att tillstånd för tillverkning av prövningsläkemedel för människor meddelas av , i enlighet med artikel 61 i och rådets förordning (EU) nr 536/2014 av den 16april 2014 om kliniska prövningar av humanläkemedel och om upphäv- ande av direktiv /20/EG. Med prövningsläkemedel avses, enligt EU- förordningen, läkemedel som håller på att prövas eller som används som referens, även ett placebopreparat, i en klinisk prövning. Artikel 61 i EU- förordningen, som är direkt tillämplig i den svenska rättsordningen, anger att tillverkning av prövningsläkemedel kräver tillstånd. Vidare anges ett antal förutsättningar som ska vara uppfyllda för att tillstånd för tillverkning ska vara uppfyllda. Ytterligare bestämmelser om tillstånd för läkemedelstillverkning finns i föreskrifter (HSLF-FS 2021:102) om tillstånd för till- verkning och import av läkemedel. Som anförts ersatte dessa föreskrifter de tidigare tillverkningsföreskrifterna (LVFS 2004:7). De nya föreskrifterna innehåller bl.a. särskilda krav på den person som är sakkunnig. Denna person har i uppgift att se till att kraven på läkemedlens och mellanprodukternas kvalitet och säkerhet uppfylls (8 kap. 1 § läke- medelslagen och 14 § tillverkningsföreskrifterna). Enligt tillverknings- föreskrifterna ska denna person ha viss utbildning och yrkes- erfarenhet (13 §). För fullständighetens skull kan nämnas att Läkemedels- verket också beslutat om särskilda föreskrifter om god tillverkningssed för läkemedel (LVFS 2004:6). I detta sammanhang räcker att konstatera att dessa föreskrifter innehåller bestämmelser som syftar till att säkerställa att läkemedel tillverkas och kontrolleras på ett enhetligt sätt så att de kvalitets- krav som är lämpliga för deras avsedda användning uppnås. Undantaget från lagens tillämplighet för prov som används för att ingå i läkemedel eller medicintekniska produkter Mot bakgrund av det anförda kan konstateras att olika regelverk aktuali- seras vid de steg som leder fram till att mänskliga celler och vävnader ingår som beståndsdelar i läkemedel. Två grundläggande regelverk är av central betydelse (i detta sammanhang bortses helt från de regler som gäller kliniska prövningar inför godkännande av läkemedel). Något förenklat avser det ena regelverket hanteringen av cellerna och vävnaderna före själva läkemedelstillverkningen medan det andra avser bearbetningen som sker vid tillverkningen. Verksamheter som dels tillvaratar celler, dels framställer läkemedel behöver två olika tillstånd från . Att gränsdragningsfrågor mellan regelverken kan uppkomma illustreras av att det i vägledning till föreskrifterna om vävnads- inrättning anges att tillverkningstillstånd krävs om syftet är att mång- faldiga celler genom odling, då detta är att betrakta som bearbetning. Celler som förvaras i syfte att bibehålla sina egenskaper inför en senare odling kräver inte något tillverkningstillstånd. Med det undantag från den föreslagna biobankslagen som tar sikte på framställning av läkemedel avses sådan verksamhet som bedrivs i enlighet med ovan beskrivna regelverk. En förutsättning för att det föreslagna undantaget i biobankslagen ska vara tillämpligt är således att verksam- heten där det humanbiologiska materialet ska användas för framställning av läkemedel har relevanta tillstånd. I fråga om den tidpunkt undantaget ska aktualiseras bedömer regeringen att det samtycke som donatorn enligt 5 kap. 2 § väv- nadsinrättningsföreskrifter ska lämna bör vara avgörande. Som framgår ovan får denna bestämmelse anses komplettera den grundläggande sam- tyckesbestämmelsen i transplantationslagen. Det måste enligt regeringens bedömning stå klart för donatorn att det material som doneras ska användas vid just läkemedelsframställning. I fråga om tidpunkt när sam- tycke ska inhämtas föreligger, enligt nämnda bestämmelse i LV:s före- skrifter, inget hinder från att inhämta detta efter att materialet har tillvaratagits. Humanbiologiskt material kan även ingå i medicintekniska produkter. trädde två EU-förordningar som reglerar denna produktkategori i kraft. Av artikel i förordning EU 2017/745 om medicintekniska produkter framgår att denna ska tillämpas på produkter som tillverkats med hjälp av derivat av vävnader eller celler från människa, och som är icke-viabla eller har gjorts icke-viabla. Av artikel 1.6 c framgår att förord- ningen inte ska tillämpas på läkemedel för avancerad terapi som omfattas av ATMP-förordningen. Medicintekniska produkter för in vitro-diagnostik regleras i en annan förordning, nämligen och rådets förordning (EU) 2017/746 av om medicintekniska produkter för in vitro- diagnostik och om upphävande av direktiv /79/EG och kommissionens beslut /227/EU. Definitionen av dessa produkter finns i artikel 2.3 i denna EU-förordning. Något förenklat avses med detta begrepp en produkt som används för att undersöka prover från en människa utanför dennes kropp. EU-förordningen ska inte tillämpas på invasiva artiklar för provtag- ning eller artiklar som bringas i direkt kontakt med människokroppen med syftet att ta ett prov (artikel 1.2 b). Dessa typer av medicintekniska produk- ter kan inte innehålla humanbiologiskt material. På samma sätt som anförs ovan vad avser läkemedel ska den nya bio- bankslagen inte vara tillämplig på prover som ingår som en del i en medicinteknisk produkt. Lagen ska däremot vara tillämplig på biobanks- prover som användas under framtagandet av medicintekniska produkter i syfte att undersöka dessas funktion. Mot denna bakgrund bedömer rege- ringen, så som behandlats ovan, att den formulering som Biobanksutred- ningen föreslagit i fråga om att undantaget ska gälla vid ”framställning” inte är tillräckligt tydligt. I stället föreslår regeringen att den aktuella bestämmelsen ska utformas så att lagen inte är tillämplig på prover som samlas in, bevaras eller används för att ingå i läkemedel eller medicin- tekniska produkter. Enligt regeringens bedömning är detta i linje med vad avsett. Sammanfattningsvis finner regeringen att det är lämpligt och befogat att införa ett undantag i den nya biobankslagen för prover som samlas in, bevaras och används för transplantation, transfusion, assisterad befrukt- ning eller för kvalitetssäkring vid transplantation eller transfusion. Lagen ska inte heller vara tillämplig på tillämplig på prover som samlas in, bevaras eller används för att ingå i läkemedel eller medicintekniska produkter. Undantaget ska, i linje med vad remissinstanserna framför och utifrån ovan resonemang, inte vara tidsbegränsat. Om proverna blir aktu- ella för ett annat ändamål än de uttryckligen undantagna blir dock den nya biobankslagens regler tillämpliga. Biobankslagens tillämplighet påverkar inte frågan om etikprövning Avslutningsvis vill regeringen erinra om att undantaget i biobankslagen avser enbart just denna lags tillämplighet. I etikprövningslagen finns bestämmelser om när etikprövning ska ske. Av 6 § denna lag framgår att sådan verksamhet som utgör forskning ska föregås av etikprövning. Med forskning avses enligt 2 § etikprövningslagen vetenskapligt experimentellt eller teoretiskt arbete eller vetenskapliga studier genom observation, om arbetet eller studierna görs för att hämta in ny kunskap, och utveckling- sarbete på vetenskaplig grund, dock inte sådant arbete eller sådana studier som utförs endast inom ramen för högskoleutbildning på grundnivå eller på avancerad nivå. Huruvida viss verksamhet är att betrakta som forskning enligt etikprövningslagen är en fråga för tillämparen av den lagen. I ärenden om godkännande tillämpas etikprövningslagen i första hand av . I ärenden om tillsyn enligt lagen tillämpas lagen av jfr prop. Av information på framgår att det ibland kan innebära svåra gränsdragningar att avgöra om ett projekt utgör forskning enligt forskningsdefinitionen i 2 § etikprövningslagen. Enligt den praxis av definitionen som överklagandeinstansen har utvecklat talar mycket för att det rör sig om forskning om det finns en vetenskaplig frågeställning och metod, om projektet utförs av en person med vetenskap- lig kompetens och om det finns en avsikt att publicera resultaten i en veten- skaplig tidskrift. 5.6Undantag från lagens tillämpningsområde för prover som blivit väsentligt modifierade Regeringens förslag: Den nya lagen ska inte heller tillämpas på ett prov som har blivit väsentligt modifierat inom ramen för forskning eller produktframställning om –provgivaren har fått information om att provet kommer att väsent- ligt modifieras och att det då inte längre omfattas av den nya lagen, och –provgivaren enligt den nya lagens bestämmelser om samtycke och information har lämnat sitt samtycke till en sådan modifiering. Utredningen om regleringen av biobankers förslag överensstämmer i huvudsak med regeringens förslag. Utredningen föreslår inte att prov- givaren även ska informeras om att biobankslagen inte blir tillämplig. Utredningens förslag har en till viss del annan språklig utformning. Remissinstanserna: Majoriteten av de remissinstanser som yttrar sig om förslaget stöder det, men anför att begreppet väsentligt modifierat behöver förtydligas. (tidigare Västra ) delar utredningens bedömning men ser en risk för tolkningssvårigheter och för gränsdragningsproblematik för begreppet ”väsentlig modifiering” i lagens mening. Regionen vill att regeringen och/eller en myndighet tar fram riktlinjer med tydligare gränsdragningar, anpassad efter den breda medicintekniska utvecklingen och läkemedels- utvecklingen. () välkomnar förslaget till biobank- slag som syftar till att underlätta för användning av humanbiologiska prover för forskning på ett sätt som skyddar människans värdighet och den personliga integriteten hos de som bidrar med sådant material samt kom- pletterar betänkandets redogörelse vad avser rättsläget för patent. stödjer förslaget men anför att det behöver för- tydligas vad ”väsentligt modifierade” innebär, utan att för den skull begränsa den medicinska utvecklingen. Swedish Medtech tillstyrker för- slaget men önskar att det förtydligas vad ”väsentligt modifierade” innebär. Medicinska fakulteten vid delar utredningens bedömning men ser en risk för tolkningssvårigheter och för gränsdrag- ningsproblematik för begreppet ”väsentlig modifiering” i lagens mening. Fakulteten ser gärna att det tas fram riktlinjer med tydligare gränsdrag- ningar. anför att begreppet ”väsentligt modifierad” är vagt och saknar tydlig definition, vilket kan leda till avvägningsproblem. Frågan bör kunna lösas, exempelvis genom konsensus inom Biobank . Expertgruppen som utarbetat remissvar konstaterar att förslaget inte löser frågan om cellinjer. Då denna är av stor betydelse för forskningen föreslår expertgruppen att den utreds vidare i särskild ord- ning. Skälen för regeringens förslag Nuvarande reglering av bearbetade prover Nuvarande biobankslag innehåller ingen bestämmelse som tydliggör att lagen inte ska vara tillämplig på väsentligt bearbetade eller modifierade 2021/22:257 prover. I förarbetena till lagen anförs dock att ”ett återkallat samtycke skall leda till att provet förstörs. Här bör dock följande uppmärksammas när det gäller vävnadsprover som tagits i anspråk för forskning. Det som skall för- störas är det vävnadsprov som har lämnats för forskning, däremot inte resultatet av forskningen. Skulle ett återkallat samtycke avse endast användningen av ett prov för ett ändamål av flera bör självfallet provet i dess helhet inte förstöras.” (prop. 2001/02:44 s. 44). I 1 kap. 1 § tredje stycket biobanksföreskrifter (SOSFS 2002:11) anges också att resultatet av en åtgärd med ett vävnadsprov inte omfattas av dessa föreskrifter och allmänna råd. I 1 kap. 1 § andra stycket biobanksföreskrifter anges att med vävnadsprov som omfattas av 1 kap. 2 § lagen om biobanker i hälso- och sjukvården m.m. avses biologiskt material från en levande eller avliden person eller ett , oberoende av provets kemiska sammansätt- ning. Som vävnadsprover räknas hela organ och vävnader (fast och flyt- ande vävnad) eller delar av dem, celler och cellinjer, gener eller delar av gener samt andra former av biologiskt material. Med vävnadsprover avses inte mikroorganismer som har isolerats från ett vävnadsprov. Ett undantag för väsentligt modifierade prover ska införas Frågan om biobankslagens tillämplighet i de fall ett prov har modifierats behandlas både i och Utredningen om regleringen av biobanker. I betänkande föreslås att den där före- slagna lagen inte ska vara tillämplig i fråga om ett prov som bearbetats så att dess ursprungliga egenskaper har förändrats i avsevärd utsträckning. Något uttryckligt krav på samtycke inför sådan bearbetning föreslås inte. De remissinstanser som yttrade sig om förslaget anförde att förslaget ledde till svåra gränsdragningsfrågor och att det behövdes förtydliganden. Där- utöver anförde att gränsdragningen skulle revide- ras och diskuteras då nya gränsdragningsproblem kom- mer att dyka upp kopplat till både framtida och använda processer för bearbetning av vävnadsprover. I Utredningen om regleringen av biobanker föreslås att den nya bio- bankslagen inte ska vara tillämplig på prover som har blivit väsentligt modifierade inom ramen för forskning eller produktframställning förutsatt att information om detta har lämnats och samtycke till användningen där- efter har inhämtats enligt bestämmelserna om detta. Även i detta fall framför de remissinstanser som yttrat sig om förslaget att det behövs för- tydliganden i fråga om vad som avses med väsentligt modifierade prover. Det stora flertalet av de remissinstanser som har yttrat sig instämmer dock i utredningens bedömning vad gäller behovet av en sådan regel som före- slås. Regeringen gör följande bedömning vad avser behovet av en möjlighet att undanta prover som bearbetats på visst sätt från biobankslagens tillämplighet. Precis som de båda utredningarna har påpekat finns en mot- sättning mellan provgivarens intresse av att kunna återkalla sitt samtycke och det motsatta intresset hos den aktör, vanligen en forskare, som lagt tid och resurser på bearbetning. Problemet med denna motsättning ska emellertid inte överdrivas då det, enligt vad regeringen erfar, är ovanligt att den som samtyckt till att hans eller hennes biologiska material används för denna typ bearbetning i efterhand återkallar sitt samtycke. Detta till trots bedömer regeringen, i likhet med utredningen, att det är motiverat med en reglering som tydliggör att vissa åtgärder som vidtas med human- biologiskt material kan innebära att biobankslagen är tillämp- lig. Det huvudsakliga skälet för detta är att en oklarhet i fråga om vad som ska anses gälla i dessa fall kan utgöra ett hinder mot att värdefull forskning kommer till stånd. När det gäller den enskildes intresse av integritetsskydd bör detta, enligt regeringens bedömning, också försvagas i takt med att det prov som bearbetas ändrar karaktär. Vidare ska det, i enlighet med vad som beskrivs nedan, för undantagets tillämplighet krävas att provgivaren blir informerad om att provet kommer att väsentligt modifieras och att det då inte längre kommer att omfattas av biobankslagen, samt att provgivaren samtyckt till modifieringen. Mot denna bakgrund delar regeringen den bedömning som både och Utredningen om regle- ringen av biobanker har gjort i fråga om att biobankslagen inte ska vara tillämplig när vissa typer av åtgärder har vidtagits med ett prov. Närmare om vad som ska avses med väsentligt modifierade prover I likhet med vad har anfört anser regeringen att det inte är alldeles enkelt att på ett juridiskt hållbart sätt fastslå vilka åtgärder som ska medföra att biobankslagen inte är tillämplig. Denna svårighet illustreras också av de båda utredningarnas sinsemellan olika lagförslag och att flertalet remissinstanser som yttrat sig över dessa förslag efterlyst förtydliganden. Enligt regeringens bedömning tar de båda förslagen sikte på samma typ av åtgärder. Som anförts ovan, i avsnitt 5.5, används ut- trycket väsentligt modifierat prov i den så kallade ATMP-förordningen. I bilagan till denna förordning anges vad som inte ska anses vara en väsent- lig modifiering. Då dessa exempel också kan tjäna som vägledning i fråga om när det nu föreslagna undantaget inte ska vara tillämpligt gör rege- ringen bedömningen att detta uttryck ska användas i lagtexten. Både och Utredningen om regleringen av bio- banker anför att patenträttens regler kring patenterbarhet av biotekniska uppfinningar till viss del är relevant vad gäller omfattningen av det före- slagna undantaget. Dessa regler bygger på en EU-gemensam reglering, nämligen och rådets direktiv /44/EG om rättsligt skydd för biotekniska uppfinningar, här kallat bioteknikdirektivet. Ett syfte med direktivet är att bibehålla och uppmuntra investeringar inom biotekniken. Regleringen i bioteknikdirektivet är utformad bl.a. för att hänsyn ska kunna tas till intresset av att främja den tekniska utvecklingen på områden där biologiskt material används, men på ett sådant sätt att för- utsättningarna för patenterbarhet ändå måste uppfyllas även på detta område. I direktivets ingress framhålls även att patenträtten bör utövas med respekt för de grundläggande principer som säkerställer människans värdighet och integritet. I artikel 5 i bioteknikdirektivet anges att människokroppen i sina olika bildnings- och utvecklingsstadier, liksom enbart upptäckten av en av dess beståndsdelar, inbegripet en gensekvens eller en delsekvens av en gen, inte kan utgöra patenterbara uppfinningar. En beståndsdel av människo- kroppen som har isolerats från sin naturliga miljö eller framställts genom ett tekniskt förfaringssätt, inbegripet en gensekvens eller en delsekvens av 2021/22:257 en gen, kan dock utgöra en patenterbar uppfinning. Detta gäller även om beståndsdelens struktur är identisk med strukturen hos en naturlig beståndsdel. Artikeln har införts i svensk rätt i 1 b § patentlagen (1967:837). Precis som PRV anför krävs för patenterbarhet av isolerat humanbio- logiskt material enligt 1 b § patentlagen, på samma sätt som gäller vid alla typer av patentansökningar, att samtliga patentkrav är uppfyllda för att patent ska kunna meddelas. Dessa krav är nyhet, uppfinningshöjd och industriell tillämpbarhet. Vid bedömningar av patentansökningar gällande isolerat biologiskt material gör myndigheten en samlad bedömning av bidraget av uppfinningen i förhållande till känd teknik. Den förändring som krävs av själva materialet för att kunna vara patenterbart behöver inte vara tekniskt omfattande jämfört med hur det förekommer i biobanken. Det som motiverar ett patent är kombinationen av den funktion som provet har och hur denna funktion kan användas till att göra en uppfinning. Anses kombinationen vara ny, skilja sig väsentligt från känd teknik och vara industriellt tillämpbar kan ett patent komma i fråga. Bedömningen kan sägas bero på hur betydande resultatet är. Enligt myndigheten har human- biologiskt material som görs till föremål för en patentansökan (dvs. som blivit en uppfinning genom att ha funktionsbestämts och vars funktion kan användas i en teknisk tillämpning) i normalfallet inte längre en koppling till en viss individ. Regeringen har i förarbetena till genomförandet av bioteknikdirektivet exemplifierat detta med en isolerad gensekvens (se prop. 2003/04:55 s. 72). Regeringen gör följande bedömning i fråga om patenträttens betydelse i fråga om fastställandet av vilka åtgärder som ska medföra att biobanks- lagen inte är tillämplig. Som anförts ovan innehåller patenträtten särskilda krav för att patent ska meddelas. Dessa krav är en följd av det privilegium i form av ensamrätt som patentinnehavaren erhåller.