sou · H9B345d2 · 2021-06-01 00:00:00 — Såvida inte fältstudien genomförs som en blindad studie ska bestämmelserna i artiklarna 55, 56 och 57 om märkning av veterinärmedicinska produkter tillämpas analogt på formuleringar som är avsedda att användas vid veterinärmedi cinska fältstudier. I samtliga fall ska texten ”får endast användas vid veterinärmedicinska fältstudier” förekomma i märkningen på framträdande plats och med outplånlig skrift. K a p i t e l I I I Särskilda uppgifter och dokument Dokumentationen om läkemedlets effekt ska omfatta all preklinisk och klinisk dokumentation och/eller prövningsresultat, oberoende av om de är gynnsamma eller ogynnsamma för de veterinärmedicinska läkemedlen, för att möjliggöra en objektiv övergripande bedömning av risk/nyttaförhållandet för produkten. 1.Resultat av prekliniska prövningar Såvitt möjligt ska uppgifter lämnas om resultaten av a)försök som påvisar farmakologiska effekter, L 4/146 Europeiska unionens officiella tidning b)försök som påvisar de farmakodynamiska mekanismer som ligger till grund för den terapeutiska effekten, c)försök som visar den huvudsakliga farmakokinetiska profilen, d)försök som visar säkerheten för den djurart som läkemedlet är avsett för, e)försök för att undersöka resistens. Om oväntade resultat uppträder under prövningarna ska dessa redovisas ingående. Dessutom ska följande uppgifter lämnas i alla prekliniska studier: a)En sammanfattning. b)Ett detaljerat försöksprotokoll som beskriver de metoder, den apparatur och det material som använts och innehåller uppgifter om bl.a. djurart, ålder, vikt, kön, antal, djurens ras eller stam och identitet, dosering, admini streringsväg och tidsplan för administreringen. c)En statistisk resultatanalys, när detta är motiverat. d)En objektiv diskussion av de erhållna resultaten som utmynnar i slutsatser om det veterinärmedicinska läkemedlets effekt och säkerhet. Om någon av dessa uppgifter utelämnas helt eller delvis ska det motiveras. 2.Resultat av kliniska prövningar Samtliga uppgifter ska lämnas av varje prövare, vid individuell behandling i individuella journaler och vid kollektiv behandling i kollektiva journaler. Uppgifter ska lämnas enligt följande: a)Den ansvarige prövarens namn, adress, befattning och kvalifikationer. b)Tid och plats för behandlingen samt djurägarens namn och adress. c)Uppgifter i de kliniska prövningsprotokollen som beskriver de metoder som använts, även randomiseringsmetoder och metoder för blindförsök, samt bl.a. administreringsväg, tidsplan för administreringen, dosering, identifikations uppgifter för försöksdjuren, djurart, raser eller stammar, ålder, vikt, kön och fysiologisk status. d)Djurhållnings- och utfodringsmetoder med uppgift om fodersammansättningen och typ och mängd för eventuella fodertillsatser. e)Anamnes (så fullständig som möjligt), eventuella tillstötande sjukdomar och deras förlopp. f)Diagnos och de diagnostiska metoder som använts. g)Kliniska tecken, om möjligt enligt konventionella kriterier. h)Detaljerad beskrivning av den veterinärmedicinska läkemedelsformulering som använts vid den kliniska prövningen och resultaten av de fysikaliska och kemiska testerna för den eller de relevanta tillverkningssatserna. i)Doseringen av det veterinärmedicinska läkemedlet, administreringssätt, administreringsväg och administrerings frekvens och eventuella försiktighetsåtgärder som vidtagits under administreringen (t.ex. hastigheten vid injicering). j)Behandlingstidens och den efterföljande observationsperiodens längd. k)Alla uppgifter om andra veterinärmedicinska läkemedel som administrerats , antingen före eller med den undersökta produkten och, i det senare fallet, uppgifter om vilka interaktioner som observerats. l)Alla resultat av de kliniska prövningarna, med fullständig beskrivning av resultaten mot bakgrund av de kriterier om effekt och resultatmått som anges i det kliniska prövningsprotokollet, och i förekommande fall inklusive resultaten av de statistiska analyserna. m)Samtliga uppgifter om eventuella oavsedda händelser, skadliga eller ej, och om eventuella åtgärder som har vidtagits till följd av dessa. Förhållandet orsak–verkan ska om möjligt undersökas. n)Eventuell effekt på djurens produktivitet. Europeiska unionens officiella tidning L 4/147 o)Effekter på kvaliteten hos de livsmedel som härrör från behandlade djur, särskilt när prövningen gäller veterinär medicinska läkemedel som är avsedda att användas som prestationshöjande medel. p)En slutsats om säkerhet och effekt i varje enskilt fall eller om det gäller en specifik massbehandling, en kortfattad redovisning av frekvens eller andra lämpliga variabler. Om en eller flera av punkterna a till p utelämnas, ska detta motiveras. Innehavaren av godkännandet för försäljning för det veterinärmedicinska läkemedlet ska vidta alla åtgärder som krävs för att säkerställa att de originaldokument som ligger till grund för inlämnade data bevaras under efter att godkännandet för försäljning för produkten har upphört att gälla. De kliniska iakttagelserna vid varje klinisk prövning ska redovisas kortfattat i en sammanfattning av försöken och deras resultat, varvid följande särskilt ska anges: a)Antalet kontrolldjur och försöksdjur, individuellt eller kollektivt behandlade, med uppdelning efter djurart, ras eller stam, ålder och kön. b)Antal djur som avskildes från prövningarna och skälen till detta. c)I fråga om djur i kontrollgruppen, uppgift om de —inte fick någon behandling, —fick ett placebopreparat, —fick ett annat veterinärmedicinskt läkemedel som godkänts i gemenskapen för samma indikation och för användning på samma djurart, —fick den prövade aktiva substansen i en annan formulering eller via en annan administreringsväg. d)De iakttagna biverkningarnas frekvens. e)I förekommande fall iakttagelser om effekter på djurens produktivitet. f)Uppgifter om försöksdjur som kan löpa större risker på grund av ålder, uppfödnings- eller utfodringsmetod eller den användning de är avsedda för eller djur vars fysiologiska eller patologiska tillstånd kräver särskild uppmärk samhet. g)En statistisk utvärdering av resultaten. Slutligen ska prövaren dra allmänna slutsatser om det veterinärmedicinska läkemedlets effekt och säkerhet under de föreslagna användningsförhållandena och ska särskilt lämna eventuell information om indikationer och kontraindika tioner, dosering och genomsnittlig behandlingstid samt i förekommande fall om observerade interaktioner med andra veterinärmedicinska läkemedel eller med fodertillsatser samt om eventuella särskilda försiktighetsåtgärder som bör vidtas under behandlingen och om kliniska symptom på överdosering, om sådana konstaterats. När det gäller fasta kombinationsprodukter ska prövaren även dra slutsatser om produktens säkerhet och effekt jämfört med separat administrering av de aktiva substanser som ingår i kombinationen. Krav för immunologiska veterinärmedicinska läkemedel Utan att det påverkar de särskilda kraven i gemenskapslagstiftningen beträffande bekämpning och utrotning av särskilda infektionssjukdomar hos djur ska följande krav gälla för immunologiska veterinärmedicinska läkemedel, utom när produkterna är avsedda att användas på vissa djurarter eller vid specifika indikationer, så som de definieras i avdelning III och i tillämpliga riktlinjer. Det immunologiska veterinärmedicinska läkemedel som ansökan gäller ska identifieras med namn och namn på aktiv(a) substans(er) samt biologisk aktivitet, styrka eller titer, läkemedelsform, administreringsväg och i tillämpliga fall admini streringssätt, och en beskrivning av produktens utformning, t.ex. förpackning, märkning och bipacksedel. Spädningsvätska kan förpackas tillsammans med vaccinbehållare eller separat. L 4/148 Europeiska unionens officiella tidning Dokumentationen ska innehålla information om spädningsvätska som behövs för beredningen av det slutliga vaccinet. Ett immunologiskt veterinärmedicinskt läkemedel betraktas som en produkt även när det krävs mer än en spädningsvätska för att framställa olika beredningar av slutprodukten, som kan ha olika administreringsvägar och administreringssätt. Sökandens namn och adress ska anges samt namn och adress för tillverkarna och de tillverkningsställen som medverkar i de olika skedena av tillverkning och kontroll (inklusive tillverkaren av slutprodukten och tillverkaren eller tillverkarna av den eller de aktiva substanserna) och i förekommande fall importörens namn och adress. Sökanden ska ange hur många bilagor med dokumentation som inlämnas till stöd för ansökan och titlarna på dessa samt vilka produktprover som i förekommande fall har bifogats. Till de administrativa uppgifterna ska bifogas kopior av en handling som styrker att tillverkaren har tillverkningstillstånd för immunologiska veterinärmedicinska läkemedel enligt artikel 44. Dessutom ska en förteckning lämnas över de orga nismer som hanteras på produktionsanläggningen. Sökanden ska lämna en förteckning över de länder där godkännande har beviljats, och en förteckning över de länder där en ansökan har gjorts eller avslagits. B. PRODUKTRESUMÉ, MÄRKNING OCH BIPACKSEDEL Sökanden ska föreslå en sammanfattning av produktens egenskaper (produktresumé) i enlighet med artikel 14. Sökanden ska tillhandahålla ett förslag till märkning på läkemedelsbehållaren och den yttre förpackningen i enlighet med avdelning V i detta direktiv, tillsammans med en bipacksedel om en sådan krävs enligt artikel 61. Dessutom ska sökanden tillhandahålla ett eller flera prover på eller modeller av den slutliga utformningen av det veterinärmedicinska läkemedlet på minst ett av Europeiska unionens officiella språk. Modellen får tillhandahållas i svart-vitt och på elektronisk väg om den behöriga myndigheten har lämnat ett förhandsmedgivande. DETALJERADE OCH KRITISKA SAMMANFATTNINGAR Varje detaljerad och kritisk sammanfattning som avses i artikel 12.3 andra stycket ska utarbetas på grundval av aktuell vetenskaplig kunskap vid tiden för ansökan. Den ska innehålla en utvärdering av de olika försök och undersökningar som utgör dokumentationen för godkännande för försäljning, och behandla alla frågor som är relevanta för bedömningen av det immunologiska veterinärmedicinska läkemedels kvalitet, säkerhet och effekt. Den ska innehålla en detaljerad beskriv ning av resultaten av de försök och prövningar som rapporterats, med fullständiga bibliografiska hänvisningar. Samtliga viktiga uppgifter ska sammanfattas i en bilaga till de detaljerade och kritiska sammanfattningarna, såvitt möjligt i form av en grafisk presentation eller tabeller. De detaljerade och kritiska sammanfattningarna ska innehålla noggranna korshänvisningar till de upplysningar som finns i huvuddokumentationen. De detaljerade och kritiska sammanfattningarna ska undertecknas och dateras, och information om författarens utbild ningsbakgrund, yrkesmässiga vidareutbildning och erfarenhet ska bifogas. Författarens yrkesmässiga förhållande till sö kanden ska anges. Kemisk, farmaceutisk och biologisk/mikrobiologisk information (kvalitet) Samtliga undersökningsmetoder ska uppfylla de erforderliga kriterierna för analys och kontroll av startmaterialens och slutproduktens kvalitet och vara validerade. Resultaten av valideringarna ska tillhandahållas. Eventuell särskild apparatur och utrustning ska beskrivas med angivande av alla väsentliga detaljer, om möjligt åtföljt av figur. Sammansättningen av de reagens som har använts vid laboratorieförsöken ska vid behov kompletteras med tillverkningsmetoden. Vid undersökningsmetoder som ingår i Europeisk farmakopé eller i någon medlemsstats farmakopé får denna beskrivning ersättas av en detaljerad hänvisning till den farmakopé som avses. Kemiskt och biologiskt referensmaterial från Europeiska farmakopén ska användas i förekommande fall. Om andra referens beredningar och referensstandarder används ska de identifieras och beskrivas utförligt. KVALITATIVA OCH KVANTITATIVA UPPGIFTER OM BESTÅNDSDELARNA Med kvalitativa uppgifter om det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlets samtliga beståndsdelar ska avses beteckningen på eller beskrivning av —den eller de aktiva substanserna, —adjuvansämnenas beståndsdelar, Europeiska unionens officiella tidning L 4/149 —hjälpämnenas beståndsdelar, oavsett art eller mängd, däribland konserveringsmedel, stabilisatorer, emulgatorer, färgämnen, smakämnen, aromämnen, markörer osv., —beståndsdelarna i den läkemedelsform som är avsedd att administreras till djur. Dessa uppgifter ska kompletteras med alla relevanta uppgifter i fråga om läkemedelsbehållaren och i förekommande fall om dess förslutningsanordning samt detaljer om de tillbehör som krävs vid användningen eller administreringen av det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlet och som levereras tillsammans med produkten. Om tillbehöret inte levereras tillsammans med det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlet ska det lämnas relevanta upplysningar om tillbehöret, om det behövs för att bedöma produkten. Med den gängse terminologi som ska användas vid beskrivningen av beståndsdelarna i immunologiska veterinärmedi cinska läkemedel ska, oavsett övriga bestämmelser i artikel 12.3 c, avses: —för substanser som är upptagna i Europeiska farmakopén eller, om så inte är fallet, i någon medlemsstats farmakopé: huvudtiteln i monografin, som ska vara obligatorisk för alla substanser av detta slag, tillsammans med hänvisning till berörd farmakopé, —för andra substanser: det internationella generiska namn som har rekommenderats av , eventuellt åtföljt av annat generiskt namn eller, om inga sådana finns, den exakta vetenskapliga beteckningen; för substanser som saknar internationellt generiskt namn eller exakt vetenskaplig benämning ska utgångsmaterialet och tillverkningssättet beskrivas, i tillämpliga fall tillsammans med övriga relevanta detaljer, —för färgämnen: deras beteckning genom den E-kod som de har tilldelats i direktiv /25/EEG. Vad gäller kvantitativa uppgifter om de aktiva substanserna i ett immunologiskt veterinärmedicinskt läkemedel är det nödvändigt att i möjligaste mån ange antalet organismer, specifikt proteininnehåll, massa, antalet internationella enheter (IE) eller enheter för biologisk aktivitet, antingen per dosenhet eller per volymenhet för varje aktiv substans samt, för adjuvans och hjälpämnen, massa eller volym för vart och ett av dem med beaktande av vad som föreskrivs i avsnitt B. Om en internationell enhet för biologisk aktivitet har definierats ska denna användas. Enheter för biologisk aktivitet för vilka uppgifter saknas i publicerat material ska uttryckas på ett sådant sätt att det ger otvetydiga upplysningar om substansernas aktivitet, t.ex. genom att man anger de immunologiska effekter som ligger till grund för metoden för att bestämma doseringen. Det ska ges en förklaring till valet av sammansättning, beståndsdelar och behållare med stöd av vetenskapliga uppgifter från produktutvecklingen. Översatsning ska anges och motiveras. Den beskrivning av tillverkningsmetoden som ska ingå i ansökan om godkännande för försäljning enligt artikel 12.3 d ska utformas så att den ger en adekvat sammanfattning av de tillvägagångssätt som har använts. Av denna anledning ska den minst omfatta —de olika stegen i tillverkningsprocessen (även antigenframställning och reningsmetoder) så att det går att bedöma reproducerbarheten och risken för ogynnsamma effekter på slutprodukterna, som t.ex. mikrobiologisk kontaminering; valideringen av de viktigaste faserna i tillverkningen ska dokumenteras och valideringen av tillverkningen som helhet ska dokumenteras med resultaten av tre på varandra följande satser som framställts med den beskrivna metoden, —vid kontinuerlig tillverkning, fullständiga uppgifter om de försiktighetsmått som har vidtagits för att se till att varje sats av slutprodukten är homogen och att de olika tillverkningssatserna har identiska egenskaper, —en uppräkning av alla substanser i de olika stadier där de används, inklusive de substanser som inte kan återvinnas under tillverkningsprocessen, —fullständiga uppgifter om blandningen med mängduppgifter för alla använda substanser, L 4/150 Europeiska unionens officiella tidning — uppgifter om de steg i tillverkningen där prover tas för kontroller under tillverkningen. PRODUKTION OCH KONTROLL AV STARTMATERIALET I detta avsnitt avses med startmaterial alla beståndsdelar som används vid produktionen av det immunologiska veterinär medicinska läkemedlet. De odlingssubstrat bestående av flera beståndsdelar som används för att producera den aktiva substansen ska betraktas som ett enda startmaterial. Den kvalitativa och kvantitativa sammansättningen av odlingssubstrat ska dock redovisas, i den mån myndigheterna anser att denna information är relevant för slutproduktens kvalitet och eventuella risker som kan uppstå. Om material av animaliskt ursprung används för beredning av dessa odlingssubstrat ska djurart och vävnad anges. Dokumentationen ska innehålla specifikationer av alla använda beståndsdelar, information om de tester som görs för kvalitetskontrollen av varje tillverkningssats av startmaterial och resultaten för en sats, och den ska lämnas i enlighet med följande bestämmelser. 1.Utgångsmaterial som är upptagna i farmakopéer Monografierna i Europeiska farmakopén ska gälla för alla startmaterial som förekommer där. Beträffande övriga substanser får varje medlemsstat i fråga om produkter som framställs inom dess territorium kräva att de ska motsvara kraven i den nationella farmakopén. Beståndsdelar som uppfyller kraven i Europeiska farmakopén eller farmakopén i någon medlemsstat ska anses uppfylla kraven i artikel 12.3 i. I sådana fall får beskrivningen av analysmetoderna ersättas med en utförlig hänvisning till aktuell farmakopé. Färgämnen ska alltid uppfylla kraven i rådets direktiv /25/EEG. Den rutinmässiga kontrollen av varje tillverkningssats av startmaterial ska göras på det sätt som har angetts i ansökan om godkännande för försäljning. Om andra tester än de som nämns i farmakopén utförs, ska det styrkas att startmaterialen uppfyller kvalitetskraven i denna farmakopé. Om specifikationerna eller de övriga bestämmelserna i en monografi i Europeiska farmakopén eller en medlemsstats farmakopé kanske inte är tillräckliga för att säkerställa substansens kvalitet, får de behöriga myndigheterna kräva mer relevanta specifikationer från innehavaren av godkännandet för försäljning. De brister som anses föreligga ska rapporteras till de myndigheter som ansvarar för den aktuella farmakopén. Om ett startmaterial varken finns beskrivet i Europeiska farmakopén eller i någon medlemsstats farmakopé, får det godtas att materialet motsvarar kraven i ett tredjelands farmakopé. I sådana fall ska sökanden lämna in en kopia av monografin och vid behov valideringen av de testmetoder som nämns i monografin, samt en översättning i till lämpliga fall. När startmaterial av animaliskt ursprung används ska de vara förenliga med de tillämpliga monografierna, inklusive allmänna monografier och allmänna kapitel i Europeiska farmakopén. Testerna och kontrollerna ska vara anpassade för startmaterialet. Sökanden ska lämna dokumentation som styrker att startmaterialet och tillverkningen av det veterinärmedicinska läkemedlet uppfyller kraven i riktlinjedokumentet Vägledning om minimering av risken för överföring via humanläkemedel och veterinärmedicinska läkemedel av agens för spongiform encefalopati hos djur och kraven i motsvarande monografi i Europeiska farmakopén. Certifikat om tillämplighet som utfärdats av EDQM, med hänvisning till relevant monografi i Europeiska farmakopén, får användas som bevis på överensstämmelse. 2.Utgångsmaterial som inte är upptagna i någon farmakopé 2.1Utgångsmaterial av biologiskt ursprung Beskrivningen ska lämnas i form av en monografi. Produktionen av vaccin ska i möjligaste mån baseras på ett system för ympmaterial (seed lot system) och på etablerade ympceller (cell seeds). Vid produktion av immunologiska veterinärmedicinska produkter som består av serum ska de producerande djurens ursprung, allmänna hälsostatus och immunologiska status anges, och väl definierade pooler för utgångsmaterialet ska användas. Europeiska unionens officiella tidning L 4/151 Startmaterialens ursprung, även geografiskt, och bakgrundshistoria ska beskrivas och dokumenteras. När det gäller gentekniskt framställda startmaterial ska informationen bl.a. omfatta en beskrivning av utgångsceller eller utgångs stammar, expressionsvektorns konstruktion (namn, ursprung, replikonfunktion, promotor och andra styrelement), kontroll av den DNA- eller RNA-sekvens som slutinpassats, oligonukleotidsekvenser för plasmidvektorn i cellerna, den plasmid som använts för kotransfektion, tillförda eller avlägsnade gener, slutkonstruktionens biologiska egen skaper och exprimerade gener, antal kopior och genetisk stabilitet. Ympmaterial, inklusive ympceller (cell seeds) och råserum för antiserumproduktion ska kontrolleras i fråga om identitet och främmande agens. Det ska lämnas information om samtliga substanser av biologiskt ursprung som används på varje stadium av tillverkningsprocessen. —uppgifter om råvarukällan, —uppgifter om eventuell förädling, rening eller inaktivering med upplysningar om valideringen av dessa processer och om kontroller under tillverkningen, —uppgifter om de eventuella kontamineringsprov som utförs på varje sats av substansen. Om det upptäcks eller misstänks att främmande agens förekommer ska det material som berörs kasseras eller endast användas i absoluta undantagsfall då ytterligare behandling av produkten kan säkerställa att denna agens elimineras och/eller inaktiveras. Det ska styrkas att en sådan eliminering och/eller inaktivering av dessa främmande agens har skett. Då ympceller (cell seeds) används ska det styrkas att cellernas egenskaper har förblivit oförändrade fram till och med den högsta passagenivån i produktionen. I fråga om levande försvagade vacciner ska stabiliteten av ympmaterialets försvagade egenskaper styrkas. Det ska lämnas dokumentation som styrker att ympmaterial, ympceller (cell seeds), serumsatser och andra material av animaliskt ursprung som har betydelse för spridningen av överensstämmer med riktlinjedokumentet ’Väg ledning om minimering av risken för överföring via humanläkemedel och veterinärmedicinska läkemedel av agens för spongiform encefalopati hos djur’ och med motsvarande monografi i Europeiska farmakopén. Certifikat om till lämplighet som utfärdats av EDQM, med hänvisning till relevant monografi i Europeiska farmakopén, kan användas som bevis på överensstämmelse. Om så krävs ska det lämnas prover på det biologiska startmaterialet eller de reagens som används i testmetoderna, så att den behöriga myndigheten ges möjlighet att låta utföra kontrollprövningar. 2.2Utgångsmaterial av icke-biologiskt ursprung Beskrivningen ska lämnas i form av en monografi med följande rubriker: —Namnet på startmaterialet enligt anvisningarna i avsnitt A punkt 2, samt uppgift om eventuella handelsnamn eller vetenskapliga synonymer. —Beskrivning av startmaterialet, med en utformning som liknar den som tillämpas i Europeiska farmakopén. —Startmaterialets funktion. —Eventuella särskilda försiktighetsåtgärder som kan vara nödvändiga vid förvaring av ett startmaterial och vid behov längsta förvaringstid. 1.Dokumentationen ska innehålla uppgifter om kontrollerna av intermediat i syfte att säkerställa likformighet i tillverkningsprocessen och i fråga om slutprodukten. 2.När det gäller inaktiverade eller avgiftade vacciner ska inaktiveringen eller avgiftningen kontrolleras vid varje tillverkningstillfälle efter inaktiverings- eller avgiftningsprocessen, och efter eventuell neutra lisering men före nästa produktionsfas. För alla slag av undersökningar ska beskrivningen av teknikerna för analysen av slutprodukten vara så detaljerad att en kvalitetsbedömning kan göras. L 4/152 Europeiska unionens officiella tidning