sou · H9B345d2 · 2021-06-01 00:00:00 — 3.Ett detaljerat försöksprotokoll som beskriver de metoder, den apparatur och det material som använts och innehåller uppgifter om bl.a. djurens art eller ras, djurkategorier, varifrån de anskaffats, identifikationsuppgifter och antal, förvarings- och utfodringsbetingelser (bl.a. med uppgift om huruvida de var fria från eventuellt angivna antigener och/eller antikroppar, art och mängd av eventuella fodertillsatser), dos, administreringsväg och tidsplan med datum för administreringen samt en beskrivning och motivering av de använda statistiska metoderna. 4.Uppgift om huruvida djuren i kontrollgruppen fick ett placebopreparat eller ingen behandling. 5.I fråga om behandlade djur i förekommande fall uppgifter om huruvida de fick testprodukten eller en annan produkt som är godkänd i gemenskapen. 6.Samtliga allmänna och enskilda observationer och resultat (med medelvärden och standardavvikelser), såväl gynn samma som ogynnsamma. Data ska vara tillräckligt detaljerade för att möjliggöra en kritisk utvärdering av resultaten oberoende av författarens tolkning av dem. Obearbetade data ska presenteras i tabellform. Till resultaten kan som förklaring eller illustration fogas reproduktioner av registreringar och mikrofotografier osv. 7.De observerade biverkningarnas art, frekvens och varaktighet. 8.Antal djur som avskildes från studierna och orsakerna till detta. 9.En statistisk resultatanalys, när försöksprogrammet motiverar detta, samt datavarians. 10.Eventuell förekomst av tillstötande sjukdomar och deras förlopp. 11.Fullständiga uppgifter om veterinärmedicinska läkemedel (vid sidan av det undersökta) som behövde administreras . 12.En objektiv diskussion av de erhållna resultaten som utmynnar i slutsatser om läkemedlets säkerhet och effekt. Upplysningarna om fältstudierna ska vara tillräckligt detaljerade för att möjliggöra en objektiv bedömning. Följande ska ingå: 2.Försöksledarens namn, adress, befattning och kvalifikationer. 3.Tid och plats för administreringen, identitetskod som kan kopplas till djurägarens namn och adress. 4.Uppgifter i prövningsprotokollet som beskriver de metoder, den apparatur och det material som använts samt bl.a. administreringsväg, tidsplan för administreringen, dosering, djurkategorier, observationstidens längd, serologisk re spons och andra undersökningar som utfördes på djuren efter avslutad administrering. 5.Uppgift om huruvida djuren i kontrollgruppen fick ett placebopreparat eller ingen behandling. 6.Identifikationsuppgifter för de behandlade djuren samt för djuren i kontrollgruppen (kollektiva eller individuella, beroende på vad som är tillämpligt), t.ex. djurarter, raser eller stammar, ålder, vikt, kön och fysiologisk status. 7.En kort beskrivning av uppfödnings- och utfodringsmetoderna med uppgift om typ och mängd av eventuella fodertillsatser. 8.Fullständiga upplysningar om observationer, prestationer och resultat (med medeltal och standardavvikelse). viduella uppgifter ska anges om tester eller mätningar har utförts på enskilda djur. 9.Samtliga observationer som gjorts och samtliga resultat från studierna, såväl gynnsamma som ogynnsamma, med en fullständig redogörelse för observationerna och resultaten från de objektiva aktivitetstest som krävs för att utvärdera produkten. De tekniker som använts ska specificeras och signifikansen av eventuella resultatvariationer klargöras. Europeiska unionens officiella tidning L 4/159 10.Påverkan på djurens produktivitet. 11.Antal djur som avskildes från studierna och orsakerna till detta. 12.De observerade biverkningarnas art, frekvens och varaktighet. 13.Eventuell förekomst av tillstötande sjukdomar och deras förlopp. 14.Fullständiga uppgifter om veterinärmedicinska läkemedel (vid sidan av det undersökta) som administrerades antingen före eller med den undersökta produkten eller . Uppgifter om eventuella inter aktioner. 15.En objektiv diskussion av de erhållna resultaten som utmynnar i slutsatser om läkemedlets säkerhet och effekt. De litteraturhänvisningar som upptas i den sammanfattning som nämns i del 1 ska innehålla fullständiga uppgifter och kopior ska tillhandahållas. Krav på ansökan om godkännande för försäljning I särskilda fall Ansökningar på grundval av artikel 13 (generiska veterinärmedicinska läkemedel) ska innehålla de uppgifter som avses i avdelning I delarna 1 och 2 i denna bilaga tillsammans med en miljöriskbedömning, uppgifter som visar att produkten har samma kvalitativa och kvantitativa sammansättning i fråga om aktiva substanser och samma läke medelsform som referensläkemedlet och uppgifter som visar att produkten är bioekvivalent med referensläkemedlet. Om det veterinärmedicinska referensläkemedlet är ett biologiskt läkemedel ska dokumentationskraven i avsnitt 2 för biologiska veterinärmedicinska läkemedel uppfyllas. När det gäller generiska veterinärmedicinska läkemedel ska de detaljerade och kritiska sammanfattningarna om säkerhet och effekt särskilt inriktas på följande aspekter: —för att åberopa jämförbarhet. —Resumé av föroreningar i tillverkningssatser av den eller de aktiva substanser och det färdiga läkemedel (samt i förekommande fall av nedbrytningsprodukter som kan bildas under förvaring) som ska utgöra det saluförda läkemedlet, samt en bedömning av dessa föroreningar. —En utvärdering av studierna om bioekvivalens eller en motivering till varför studierna inte har genomförts i enlighet med fastställda riktlinjer. —I tillämpliga fall ska sökanden tillhandahålla ytterligare uppgifter som ger belägg för jämförbar säkerhet och effekt hos salter, estrar och derivat av en godkänd aktiv substans; dessa uppgifter ska styrka att det inte föreligger några förändringar av den terapeutiska komponentens farmakokinetik eller farmakodynamik och/eller av toxiciteten som skulle kunna påverka säkerhets- eller effektprofilen. Varje påstående i sammanfattningen av produktens egenskaper (produktresumén) som inte redan är känt eller kan härledas ur läkemedlets egenskaper och/eller den terapeutiska grupp det tillhör bör diskuteras i de icke-kliniska/ kliniska sammanfattningarna och underbyggas med hänvisningar till publicerad litteratur och/eller kompletterande studier. När det gäller generiska veterinärmedicinska läkemedel som är avsedda att administreras intramuskulärt, subkutant eller transdermalt, ska följande kompletterande uppgifter lämnas: —Belägg för likvärdig eller avvikande reduktion av restsubstanser från administreringsstället eventuellt med stöd av lämpliga studier av reduktion av restsubstanser. —Belägg för toleransen hos det avsedda djurslaget vid administreringsstället, eventuellt med stöd av lämpliga toleransstudier på djurslaget. 2.Jämförbara biologiska veterinärmedicinska läkemedel Om ett biologiskt läkemedel som liknar ett biologiskt referensläkemedel inte uppfyller villkoren i definitionen av generiska läkemedel ska den information som krävs enligt artikel 13.4 inte inskränka sig till delarna 1 och 2 (farmaceutiska, kemiska och biologiska uppgifter) samt kompletterande uppgifter om bioekvivalens och biotillgäng lighet. I sådana fall ska ytterligare uppgifter lämnas, särskilt om produktens säkerhet och effekt. L 4/160 Europeiska unionens officiella tidning —Vilken typ och hur mycket extra information som krävs (dvs. toxikologiska och andra studier av säkerheten samt tillämpliga kliniska studier) ska fastställas från fall till fall i enlighet med tillämpliga vetenskapliga riktlinjer. —På grund av att biologiska veterinärmedicinska läkemedel är en så heterogen grupp ska den behöriga myndig heten ange vilka studier i delarna 3 och 4 som krävs, varvid hänsyn ska tas till varje enskilt läkemedels särskilda egenskaper. De allmänna principer som ska tillämpas ska finnas i de riktlinjer som myndigheten ska anta, där det berörda biologiska veterinärmedicinska läkemedlets egenskaper ska beaktas. Om det biologiska veterinärmedicinska referens läkemedlet gäller för flera indikationer, ska effekt och säkerhet när det gäller det påstått likvärdiga biologiska veterinärmedicinska läkemedlet kunna styrkas eller vid behov beläggas separat för varje angiven indikation. Om det veterinärmedicinska läkemedlets aktiva substans eller substanser har ”en väletablerad medicinsk användning” som avses i artikel 13a med erkänd effekt och godtagbar säkerhetsmarginal, ska följande regler gälla. Sökanden ska lämna in delarna 1 och 2 som beskrivs i avdelning I i denna bilaga. När det gäller delarna 3 och 4 ska en utförlig vetenskaplig litteraturförteckning anknyta till alla aspekter avseende säkerhet och effekt. Följande särskilda regler ska tillämpas för att påvisa en väletablerad veterinärmedicinsk användning: 3.1För att det ska gå att fastställa att beståndsdelarna i ett veterinärmedicinskt läkemedel har väletablerad veterinär medicinsk användning ska följande faktorer beaktas: a)Den tid en aktiv substans har använts. b)Kvantitativa aspekter på användningen av den aktiva substansen. c)Vetenskapligt intresse för användningen av den aktiva substansen (vilket ska återspeglas i den publicerade veten skapliga litteraturen). d)Samstämmigheten i de vetenskapliga bedömningarna. Det kan krävas olika tidsperioder för att styrka att det rör sig om substanser med väletablerad användning. Under alla omständigheter får den tidsperiod som krävs för att användningen av en beståndsdel i en veterinärmedicinsk produkt ska anses vara väletablerad inte vara kortare än från och med att den första systematiska använd ningen av substansen inom gemenskapen har dokumenterats. 3.2Den dokumentation som sökanden lämnar ska täcka alla frågor rörande säkerhets- och/eller effektbedömningen av produkten för den föreslagna indikationen hos den djurart läkemedlet är avsett för, vid föreslagen administrering och dosering. Den ska omfatta eller hänvisa till en översiktsartikel avseende den relevanta litteraturen, med hänsyn tagen till studier som genomförs innan och efter att produkten släppts ut på marknaden, och publicerad vetenskaplig litteratur om de erfarenheter som gjorts i form av epidemiologiska studier, framför allt jämförande epidemiologiska studier. All dokumentation ska lämnas, oberoende av om den gagnar ansökan eller inte. Beträffande bestämmelserna om väletablerad medicinsk användning är det särskilt nödvändigt att klargöra att en bibliografisk hänvisning till andra styrkande källor (studier efter att produkten släppts ut på marknaden, epidemiologiska studier osv. ), och inte bara till undersökningar och prövningar, kan utgöra tillräckligt bevis för produktens säkerhet och effekt, om sökanden på ett godtagbart sätt förklarar och motiverar varför dessa källor använts. 3.3Om vissa uppgifter saknas, ska detta påpekas särskilt. Dessutom ska man motivera varför man anser sig kunna styrka godtagbar säkerhet och/eller effekt trots att vissa studier saknas. 3.4I de detaljerade och kritiska sammanfattningarna om säkerhet och effekt ska det finnas en förklaring till att inläm nade uppgifter som rör en annan produkt än den som ska släppas ut på marknaden är relevanta. Det ska göras en bedömning av om den undersökta produkten trots förekommande skillnader kan anses vara jämförbar med den produkt som ansökan om godkännande för försäljning gäller. 3.5Erfarenheterna av sådana produkter som redan släppts ut på marknaden och som innehåller samma beståndsdelar har stor betydelse, varför sökandena ska ägna detta särskild uppmärksamhet. Europeiska unionens officiella tidning L 4/161 Vid ansökningar på grundval av artikel 13b ska dokumentation som omfattar delarna 1, 2, 3 och 4 tillhandahållas för det veterinärmedicinska kombinationsläkemedlet. Det ska inte vara nödvändigt att tillhandahålla studier av säkerhet och effekt för varje enskild aktiv substans. Det ska dock vara möjligt att lämna information om de enskilda substanserna i ansökan för en fast kombination. Inlämning av uppgifter om varje enskild aktiv substans, tillsammans med erforderliga studier av användarsäkerheten, studier av reduktion av restsubstanser och kliniska studier av den fasta kombinationsprodukten, kan godtas som motivering för att utelämna uppgifter om kombinationsprodukten med hänvisning till djurskydd och för att undvika onödiga djurförsök, om det inte finns misstanke om interaktion som leder till ökad toxicitet. I tillämpliga fall ska information om tillverkningsställen och om säkerhetsbedömningen av främmande agens tillhandahållas. 5.Ansökningar med informerat samtycke Ansökningar på grundval av artikel 13c ska innehålla de uppgifter som beskrivs i avdelning I del 1 i denna bilaga, under förutsättning att innehavaren av godkännandet för försäljning av det ursprungliga veterinärmedicinska läke medlet har samtyckt till att sökanden hänvisar till innehållet i delarna 2, 3 och 4 i dokumentationen om den produkten. I detta fall är det inte nödvändigt att lämna detaljerade sammanfattande bedömningar om kvalitet, säkerhet och effekt. 6.Dokumentation vid ansökningar i undantagsfall Godkännande för försäljning får beviljas på villkor att sökanden inför särskilda förfaranden, särskilt i fråga om det veterinärmedicinska läkemedlets säkerhet och effekt, enligt artikel 26.3 i detta direktiv, när sökanden kan visa att man inte har möjlighet att lämna fullständiga uppgifter om effekt och säkerhet vid normala användningsbetingelser. De grundläggande kraven för alla ansökningar som nämns i detta avsnitt bör fastställas i riktlinjer som myndigheten ska anta. 7.Typblandade ansökningar om godkännande för försäljning Typblandade ansökningar om godkännande för försäljning är ansökningar där del(arna) 3 och/eller 4 i ansökan innehåller studier av säkerhet och effekt som sökanden utfört samt litteraturhänvisningar. Alla övriga delar ska överensstämma med den struktur som beskrivs i avdelning I del 1 i denna bilaga. Den behöriga myndigheten ska godta det föreslagna format sökanden presenterar från fall till fall. Krav avseende ansökningar om godkännande för försäljning av särskilda veterinärmedicinska produkter I denna del fastställs särskilda krav för vissa läkemedel beroende på de aktiva substanser som ingår i dem. A. VACCINE ANTIGEN Begreppet Vaccine Antigen (VAMF) införs för särskilda immunologiska veterinärmedicinska läkemedel, genom undantag från bestämmelserna i avdelning II del 2 avsnitt C om aktiva substanser. Med VAMF menas i denna bilaga en fristående del av ansökan om godkännande för försäljning av ett vaccin, som innehåller all relevant information om kvaliteten hos var och en av de aktiva substanser som ingår i det veterinär medicinska läkemedlet. Den fristående delen kan vara gemensam för ett eller flera monovalenta och/eller kombinerade vaccin från en och samma sökande eller innehavare av ett godkännande för försäljning. Myndigheten ska anta vetenskapliga riktlinjer för inlämning och utvärdering av VAMF. Förfarandet för inlämning och utvärdering av VAMF ska följa den vägledning som kommissionen har offentliggjort i The rules governing medicinal products in Union, Volume 6B, Notice to Applicants (ej översatt till svenska). DOKUMENTATION FÖR FLERA STAMMAR Begreppet dokumentation för flera stammar införs för vissa immunologiska veterinärmedicinska läkemedel (mot mul- och klövsjuka, aviär influensa och blåtunga) genom undantag från bestämmelserna i avdelning II del 2 avsnitt C om aktiva substanser. Med dokumentation för flera stammar avses en enda dokumentation som innehåller relevanta uppgifter för en unik och noggrann vetenskaplig bedömning av olika tänkbara stammar eller kombinationer av stammar som gör det möjligt att godkänna vacciner mot virus med varierande antigena egenskaper. L 4/162 Europeiska unionens officiella tidning Myndigheten ska anta vetenskapliga riktlinjer för inlämning och utvärdering av dokumentation för flera stammar. Förfarandet för inlämning och utvärdering av dokumentation för flera stammar ska följa den vägledning som kom missionen har offentliggjort i The rules governing medicinal products in Union, Volume 6B, Notice to Applicants (ej översatt till svenska). Detta avsnitt innehåller särskilda bestämmelser om hur avdelning I delarna 2 och 3 ska tillämpas på homeopatiska veterinärmedicinska läkemedel enligt definitionen i artikel 1.8. Bestämmelserna i del 2 ska gälla för dokument som lämnats in i enlighet med artikel 18 vid sådan förenklad registrering av homeopatiska veterinärmedicinska läkemedel som avses i artikel 17.1 liksom för dokument för godkännande av andra homeopatiska veterinärmedicinska läkemedel enligt artikel 19.1, med följande anpassningar. Den latinska benämningen på den homeopatiska stamprodukt som beskrivs i ansökan om godkännande för försäljning ska överensstämma med den latinska beteckningen i Europeiska farmakopén, eller om sådan saknas, med en officiell farmakopé i en medlemsstat. I förekommande fall ska traditionella namn som används i medlemsstaterna tillhandahållas. b) Kontroll av startmaterial De uppgifter och den dokumentation, dvs. allt använt material inklusive råmaterial och intermediat fram till den slutliga utspädningsprodukt som ska ingå i färdiga homeopatisk veterinärmedicinska läkemedel, som åtföljer ansökan ska kom pletteras med extra information om den homeopatiska stamprodukten. De allmänna kvalitetskraven gäller såväl alla utgångs- och råmaterial som mellanliggande tillverkningssteg fram till den slutliga utspädningsprodukt som ska ingå i den färdiga homeopatiska produkten. Vid förekomst av toxiska komponenter ska detta om möjligt kontrolleras i den slutliga utspädningsprodukten. Om detta är omöjligt p.g.a. för hög utspädning ska den toxiska komponenten normalt kontrolleras på ett tidigare stadium. Varje steg i tillverkningsprocessen, från utgångs materialet till den slutliga utspädningsprodukt som ska ingå i slutprodukten, ska beskrivas ingående. Om spädningsmoment ingår ska dessa moment utföras enligt de homeopatiska tillverkningsmetoder som fastställs i den relevanta monografin i Europeiska farmakopén eller om sådan saknas, enligt en medlemsstats officiella farmakopé. c) Kontroll av det färdiga läkemedlet De allmänna kvalitetskraven ska gälla för färdiga homeopatika avsedda för djur. Alla undantag ska vara vederbörligen motiverade av sökanden. Alla toxikologiskt relevanta beståndsdelar ska identifieras och haltbestämmas. Om det finns en rimlig motivering till att alla de toxikologiskt relevanta beståndsdelarna inte går att identifiera eller haltbestämma, t.ex. på grund av utspädnings graden i det färdiga läkemedlet, ska kvaliteten styrkas genom en fullständig validering av tillverknings- och utspädnings förfarandet. Slutproduktens hållbarhet ska styrkas. Hållbarhetsdata om homeopatiska stamprodukter gäller som regel även efter utspädning och potensering. Om det inte går att identifiera eller haltbestämma den aktiva substansen på grund av spädningsgraden kan hållbarhetsdata för läkemedelsformen beaktas. Bestämmelserna i del 3 ska gälla för den förenklade registrering av homeopatiska veterinärmedicinska läkemedel som avses i artikel 17.1 i detta direktiv med följande specifikation, utan att det påverkar tillämpningen av bestämmelserna i förordning (EEG) nr 2377/90 om substanser som ingår i stamberedningar avsedda att administreras till livsmedelspro ducerande djurarter. Om vissa uppgifter saknas ska detta motiveras; det krävs t.ex. en motivering när sökanden anser sig ha styrkt en godtagbar säkerhetsnivå trots att vissa studier saknas. Europeiska unionens officiella tidning L 4/163 FÖRTECKNING ÖVER DE SKYLDIGHETER SOM AVSES I ARTIKEL 136.1 1.Skyldighet att, i egenskap av sökande, tillhandahålla korrekt information och dokumentation som avses i artikel 6.4. 2.Skyldighet att i en ansökan som lämnats in i enlighet med artikel 62 lämna sådana uppgifter som avses i punkt 2 b i den artikeln. 3.Skyldighet att iaktta de villkor som avses i artiklarna 23 och 25. 4.Skyldighet att iaktta de villkor som ingår i godkännandet för försäljning av det veterinärmedicinska läkemedlet enligt artikel 36.1. 5.Skyldighet att införa sådana ändringar av villkoren i godkännandet för försäljning som är nödvändiga med hänsyn till den tekniska och vetenskapliga utvecklingen och för att det veterinärmedicinska läkemedlet ska kunna tillverkas och kontrolleras genom allmänt vedertagna vetenskapliga metoder, i enlighet med artikel 58.3. 6.Skyldighet att se till att produktresumén, bipacksedeln och märkningen är vetenskapligt uppdaterade, i enlighet med artikel 58.4. 7.Skyldighet att registrera datum i databasen för när deras godkända veterinärmedicinska läkemedel släpps ut på marknaden, och information om tillgången på varje veterinärmedicinskt läkemedel i varje berörd medlemsstat, och beroende på vad som är tillämpligt, datum för varje tillfälligt återkallande eller upphävande av de berörda godkännandena för försäljning, samt uppgifter om försäljningsvolymer av läkemedlet, i enlighet med artikel 58.6 respektive 58.11. 8.Skyldighet att på begäran av en behörig myndighet eller läkemedelsmyndigheten, inom den tidsgräns som fastställs, lämna uppgifter som visar att nytta/riskförhållandet även fortsättningsvis är positivt, i enlighet med artikel 58.9. 9.Skyldighet att lämna sådana nya uppgifter som kan medföra ändring i villkoren för godkännandet för försäljning, anmäla förbud eller begränsningar som de behöriga myndigheterna har infört i något land där läkemedlet saluförs eller lämna sådana uppgifter som kan påverka bedömningen av förhållandet mellan nytta och risker med ett läkemedel, i enlighet med artikel 58.10. 10.Skyldighet att släppa ut det veterinärmedicinska läkemedlet på marknaden i enlighet med innehållet i produkt resumén, märkningen och bipacksedeln enligt godkännandet för försäljning. 11.Skyldighet att registrera och rapportera misstänkta biverkningar av deras veterinärmedicinska läkemedel, i enlighet med artikel 76.2. 12.Skyldighet att samla in specifika farmakovigilansdata som tillägg till dem som förtecknas i artikel 73.2, och att utföra studier efter utsläppandet på marknaden i enlighet med artikel 76.3. 13.Skyldighet att se till att offentliggöranden om eventuella risker som framkommit i samband med farmakovigilansen presenteras objektivt och inte är vilseledande och att underrätta läkemedelsmyndigheten, i enlighet med artikel 77.11. 14.Skyldighet att ha ett system för farmakovigilans för att fullgöra farmakovigilansen, inbegripet underhåll av en file för systemet för farmakovigilans i enlighet med artikel 77. 15.Skyldighet att på läkemedelsmyndighetens begäran lämna en kopia av file för systemet för farmakovigilans, i enlighet med artikel 79.6. 16.Skyldighet att genomföra signalhantering för veterinärmedicinska läkemedel och att registrera resultaten av denna process i enlighet med artiklarna 81.1 och 81.2. 17.Skyldighet att informera läkemedelsmyndigheten om alla tillgängliga uppgifter om ett hänskjutande i unionens intresse som avses i artikel 82.3. L 4/164 Europeiska unionens officiella tidning Direktiv /82/EG 2.2, 2.3 och 2.4 Artiklarna 113, 114 och 115 Artiklarna 38, 39 och 40 Europeiska unionens officiella tidning L 4/165 Direktiv /82/EG Artiklarna 28 och 29 Artiklarna 25 och 26 Artiklarna 142 och 143 Artiklarna 49 och 52 L 4/166 Europeiska unionens officiella tidning Direktiv /82/EG Artiklarna 93 och 96 Artiklarna 10 och 11 Artiklarna 99 och 100 Artiklarna 73 och 74 Europeiska unionens officiella tidning L 4/167 Direktiv /82/EG Artiklarna 129 och 130 Artiklarna 119 och 120 Europeiska unionens officiella tidning L 4/1 OCH RÅDETS FÖRORDNING (EU) 2019/4 om tillverkning, utsläppande på marknaden, användning av foder som innehåller läkemedel, om ändring av och rådets förordning (EG) nr 183/2005 och om upphävande av rådets direktiv /167/EEG (Text av betydelse för EES) OCH EUROPEISKA UNIONENS RÅD HAR UTFÄRDAT DENNA FÖRORDNING med beaktande av fördraget om Europeiska unionens funktionssätt, särskilt artikel 43.2 och artikel 168.4 b, med beaktande av Europeiska kommissionens förslag,