sou · H9B345d2 · 2021-06-01 00:00:00 — Då det gäller farmakologiskt aktiva substanser eller veterinärmedicinska läkemedel som är avsedda att användas på livsmedelsproducerande djur ska studien av reproduktionseffekterna genomföras som en flergenerationsstudie, i syfte att upptäcka eventuella effekter på reproduktionen hos däggdjur. Dessa kan vara effekter på hanlig eller honlig fertilitet, parning, befruktning, implantation, förmåga att vidmakthålla dräktighet, förlossning, laktation, överlevnad, avkommans tillväxt och utveckling från födsel till och med avvänjning, könsmognad och avkommans fortplantningsförmåga som vuxet djur. Minst tre doseringsnivåer ska användas. Den högsta dosen bör sättas tillräckligt högt för att skadliga verkningar ska framträda. Den lägsta doseringsnivån bör inte ge upphov till någon påvisbar toxicitet. När det gäller farmakologiskt aktiva substanser eller veterinärmedicinska läkemedel som är avsedda att användas på livsmedelsproducerande djur ska det göras undersökningar av utvecklingstoxiciteten. Dessa undersökningar ska syfta till att upptäcka eventuella ogynnsamma effekter på den dräktiga honan och på embryots och fostrets utveckling efter honans exponering, från implantationen genom dräktigheten före beräknad födsel. Dessa ogynnsamma effekter omfattar ökad toxicitet i förhållande till den som påvisats hos icke-dräktiga honor, embryo- och fosterdöd, ändrad fostertillväxt samt strukturella förändringar hos fostret. Det ska göras en under sökning av utvecklingstoxicitet hos råttor. Beroende på resultaten kan det vara nödvändigt att genomföra en studie på en annan djurart, i enlighet med fastställda riktlinjer. När det gäller farmakologiskt aktiva substanser eller veterinärmedicinska läkemedel som inte är avsedda att användas på livsmedelsproducerande djur ska det genomföras en studie av utvecklingstoxicitet på minst en djurart, som kan vara den djurart som läkemedlet är avsett för, om produkten är avsedd att användas på hondjur som kan komma att användas för avel. Om användningen av det veterinärmedicinska läkemedlet leder till att användarna exponeras i betydande utsträckning ska det dock genomföras standardstudier av utvecklingstoxicitet. Det ska göras undersökningar av genotoxisk potential för att upptäcka de förändringar som en substans kan orsaka i det genetiska materialet hos celler. En genotoxicitetsprövning är obligatorisk för varje substans som är avsedd att användas i ett veterinärmedicinskt läkemedel. Det ska normalt genomföras ett standardbatteri av genotoxicitetstester in vitro och in vivo på den eller de aktiva substanserna i enlighet med fastställda riktlinjer. I vissa fall kan det också vara nödvändigt att undersöka en eller flera metaboliter som förekommer som restsubstanser i livsmedel. Beslutet om huruvida det är nödvändigt att utföra carcinogenicitetstester ska fattas med hänsyn till resultaten av genotoxicitetstester, struktur-aktivitetssamband och resultaten av undersökningar av systemisk toxicitet som kan vara relevanta för neoplastiska skador i långtidsstudier. Det ska tas hänsyn till varje känd artspecificitet i toxicitetsmekanismen och till alla skillnader i metabolism mellan försöksdjurarterna, de djurarter läkemedlet är avsett för och människor. Om carcinogenicitetstester måste göras krävs det normalt en tvåårig studie på råtta och en 18-månadersstudie på mus. Om det är vetenskapligt berättigat kan carcinogenicitetsstudierna utföras på en gnagarart, företrädesvis råtta. Om ett veterinärmedicinskt läkemedel är avsett för utvärtes bruk ska den systemiska absorptionen undersökas hos den djurart som läkemedlet är avsett för. Om det kan visas att den systemiska absorptionen är försumbar kan undersökningarna av toxicitet vid upprepad dosering, toxiska effekter på fortplantningsförmågan och carcinoge nicitet utelämnas, såvida inte —det kan förväntas att djuret intar det veterinärmedicinska läkemedlet oralt då detta används på föreskrivet sätt, —det kan förväntas att användaren vid avsedd användning exponeras för det veterinärmedicinska läkemedlet på annat sätt än via huden, eller —den aktiva substansen eller metaboliterna kan tränga in i livsmedel som härrör från det behandlade djuret. För vissa grupper av substanser eller om det under studierna vid upprepad dosering hos djur har iakttagits förändringar som visar på t.ex. immunotoxicitet, neurotoxicitet eller endokrin dysfunktion, ska det krävas ytter ligare tester, t.ex. sensibiliseringsstudier eller tester av fördröjd neurotoxicitet. Det kan behövas ytterligare studier för att bedöma mekanismerna bakom de toxiska effekterna eller irritationspotentialen, beroende på produktens beskaffenhet. Dessa studier ska normalt göras med den slutliga formuleringen. L 4/140 Europeiska unionens officiella tidning Utformningen av studierna och utvärderingen av resultaten ska göras med beaktande av aktuell vetenskaplig kunskap och fastställda riktlinjer. 4.2Restsubstansernas mikrobiologiska egenskaper 4.2.1 Potentiella effekter på människans tarmflora De mikrobiologiska risker som rester av antimikrobiella föreningar kan medföra för människans tarmflora ska undersökas i enlighet med fastställda riktlinjer. 4.2.2Potentiella effekter på mikroorganismer som används inom livsmedelsindustrin I vissa fall kan det vara nödvändigt att utföra undersökningar för att fastställa om mikrobiologiskt aktiva rester kan inverka på tekniska processer inom livsmedelsindustrin. Det ska lämnas information om huruvida de farmakologiskt aktiva substanserna i det veterinärmedicinska läke medlet används som humanläkemedel. Om så är fallet ska det göras en sammanställning av samtliga effekter (även biverkningar) som iakttagits på människa och om orsakerna till dessa, i den utsträckning som detta kan vara av betydelse för bedömningen av det veterinärmedicinska läkemedlets säkerhet, i förekommande fall tillsammans med resultaten av publicerade studier. Om beståndsdelarna i det veterinärmedicinska läkemedlet inte används, eller inte längre används, som humanläkemedel ska orsakerna till detta anges. I fråga om veterinärmedicinska läkemedel ska det lämnas uppgifter om möjlig uppkomst av resistenta bakterier som har betydelse för människors hälsa. Av särskild vikt är de mekanismer som styr utvecklingen av en sådan resistens. Vid behov ska det föreslås åtgärder för att begränsa utvecklingen av resistens vid avsedd användning av det veterinärmedicinska läkemedlet. Resistens som är relevant för produktens kliniska användning ska behandlas i enlighet med del 4. När det är motiverat ska en korshänvisning göras till uppgifterna i del 4. Detta avsnitt ska omfatta en diskussion om de verkningar som konstaterats i de tidigare avsnitten och relatera detta till typen och omfattningen av människors exponering för produkten, för att man ska kunna utarbeta varningar till användarna och vidta andra riskhanteringsåtgärder. 6.1Miljöriskbedömning av veterinärmedicinska läkemedel som inte innehåller eller består av genetiskt modifierade organismer Det ska göras en miljöriskbedömning för att fastställa de potentiellt skadliga effekter på miljön som användningen av det veterinärmedicinska läkemedlet kan medföra och för att identifiera risken för sådana effekter. Bedömningen ska också identifiera försiktighetsåtgärder som kan vara nödvändiga för att minska denna risk. Bedömningen ska normalt utföras i två etapper. Den första etappen ska alltid genomföras. Närmare upplysningar om bedömningen ska lämnas i enlighet med vedertagna riktlinjer. Man ska ange miljöns potentiella exponering för produkten och hur stor risk en sådan exponering utgör, särskilt med beaktande av —avsett djurslag och föreslaget användningssätt, —administreringssätt, särskilt i vilken utsträckning det är troligt att produkten direkt kan komma att tillföras ekosystemen, —den utsöndring som kan komma att ske av produkten, dess aktiva substanser eller relevanta metaboliter i miljön genom de djur som behandlats och produktens (substansernas, metaboliternas) beständighet i sådana exkret, —oskadliggörande av oanvända veterinärmedicinska läkemedel eller andra avfallsprodukter. Europeiska unionens officiella tidning L 4/141 I den andra etappen ska ytterligare specifika undersökningar av produktens verkningar på vissa ekosystem göras, i enlighet med fastställda riktlinjer. Det ska tas hänsyn till omfattningen av miljöexponeringen och till den infor mation om substansens eller substansernas fysikaliska, kemiska, farmakologiska och/eller toxikologiska egenskaper, inklusive metaboliter i händelse av en identifierad risk, som framkommit under de övriga undersökningar och prövningar som krävs enligt detta direktiv. 6.2Miljöriskbedömning av veterinärmedicinska läkemedel som innehåller eller består av genetiskt modifierade organismer Om ett veterinärmedicinskt läkemedel innehåller eller består av genetiskt modifierade organismer ska ansökan åtföljas av de handlingar som krävs enligt artikel 2 och del C i direktiv /18/EG. K a p i t e l I I Redovisning av särskilda uppgifter och handlingar Följande ska ingå i dokumentationen om säkerhetsstudierna: —En förteckning över alla studier som ingår i dokumentationen. —En bekräftelse på att alla uppgifter som sökanden kände till vid tiden för ansökan, oavsett om den beviljats eller ej, har medtagits. —Skälen till att en typ av studie har utelämnats. —En förklaring till varför en alternativ typ av studie har medtagits. —En diskussion om hur en studie som föregår de studier som genomförs i enlighet med god laboratoriesed enligt direktiv /10/EG kan bidra till den övergripande riskbedömningen. Varje studierapport ska innehålla —en kopia av studieplanen (protokollet), —i tillämpliga fall ett intyg om överensstämmelse med god laboratoriesed, —en beskrivning av de metoder, den utrustning och det material som använts, —en beskrivning och motivering av testsystemet, —en tillräckligt detaljerad beskrivning av resultaten för att möjliggöra en kritisk utvärdering av resultaten oberoende av författarens tolkning av dem, —en statistisk resultatanalys vid behov, —en diskussion om resultaten, med kommentarer om effektnivå och icke-effektnivå, och om eventuella ovanliga resultat, —en detaljerad beskrivning och en ingående diskussion av resultaten av studien av den aktiva substansens säkerhets profil och dennas relevans vid utvärderingen av de potentiella risker som restsubstanserna kan medföra för männi skor. K a p i t e l I I denna bilaga ska definitionerna i rådets förordning (EEG) nr 2377/90 (13) gälla. Syftet med studierna av reduktion av restsubstanser från ätlig vävnad eller i ägg, mjölk och honung från behandlade djur är att fastställa i vilken omfattning och under vilka förutsättningar restsubstanser kan finnas kvar i livsmedel som framställts av dessa djur. Dessutom ska studierna göra det möjligt att fastställa en karenstid. Dessutom ska studierna göra det möjligt att fastställa en karenstid. När det gäller veterinärmedicinska läkemedel som är avsedda att användas på livsmedelsproducerande djur ska det av dokumentationen om restsubstanser framgå (13) EGT L 224, , s. 1. L 4/142 Europeiska unionens officiella tidning 1.i vilken utsträckning och hur länge restsubstanser av det veterinärmedicinska läkemedlet eller metaboliter av detta finns kvar i ätlig vävnad från det behandlade djuret eller i mjölk, ägg eller honung från djuret, 2.att det är möjligt att fastställa realistiska karenstider som kan iakttas under de förhållanden som råder inom husdjursproduktion, så att det går att undanröja eventuella hälsorisker vid konsumtion av livsmedel från behand lade djur och problem inom livsmedelsindustrin, 3.att den eller de analysmetoder som används i studien av reduktionen av restsubstanser är tillräckligt validerade för att resthaltsdata ska kunna tjäna som underlag för fastställande av karenstiden. 2.1Farmakokinetik (absorption, distribution, metabolism, utsöndring) Det ska lämnas en sammanfattning av de farmakokinetiska uppgifterna, med korshänvisning till de farmakokinetiska studierna enligt del 4 på den djurart läkemedlet är avsett för. Det är inte nödvändigt att lämna in en fullständig studierapport. Syftet med farmakokinetiska studier med avseende på restsubstanser av veterinärmedicinska läkemedel är att utvär dera produktens absorption, distribution, metabolism och utsöndring hos den djurart som produkten är avsedd för. Slutprodukten, eller en formulering som har jämförbara egenskaper med avseende på biotillgänglighet, ska admini streras till den djurart som läkemedlet är avsett för i högsta rekommenderade dos. Omfattningen av det veterinärmedicinska läkemedlets absorption ska beskrivas fullständigt med beaktande av ad ministreringssättet. Om det kan visas att den systemiska absorptionen av läkemedel för utvärtes bruk är försumbar krävs ingen ytterligare kontroll av restsubstanser. Det veterinärmedicinska läkemedlets distribution i den djurart som läkemedlet är avsett för ska beskrivas. Möjlig heten till plasmaproteinbindning eller övergång till mjölk eller ägg och till ackumulering av lipofila föreningar ska beaktas. Vägarna för utsöndring av produkten från det djur som läkemedlet är avsett för ska beskrivas. De viktigaste metaboliterna ska identifieras och beskrivas. Syftet med detta slag av studier, som mäter den hastighet med vilken restsubstanserna reduceras i det djur som läkemedlet är avsett för efter den sista administreringen av läkemedlet, är att göra det möjligt att fastställa karens tider. Efter att försöksdjuret har fått den sista dosen av det veterinärmedicinska läkemedlet ska de befintliga restmängderna bestämmas med validerade analysmetoder tillräckligt . De tekniska metoderna och deras tillförlitlighet och känslighet ska anges. Analysmetoderna vid studier av reduktion av restsubstanser och valideringen av dem ska beskrivas ingående. Följande utmärkande drag ska beskrivas: —Gräns för påvisande. —Genomförbarhet och tillämplighet vid normala laboratorieförhållanden. —Känslighet för störningar. —Restsubstansernas stabilitet. Den föreslagna analysmetodens lämplighet ska bedömas i ljuset av aktuell vetenskaplig och teknisk kunskap vid tiden för ansökan. Analysmetoden ska presenteras i ett internationellt vedertaget format. Europeiska unionens officiella tidning L 4/143 K a p i t e l I I Redovisning av särskilda uppgifter och handlingar Det eller de veterinärmedicinska läkemedel som används i testerna ska identifieras med angivande av —resultat av fysikaliska och kemiska (styrka och renhet) tester för den eller de relevanta tillverkningssatserna, —identifikationsuppgifter för tillverkningssatserna, —förhållande till den slutliga produkten, —specifik aktivitet och radioaktiv renhet hos märkta substanser, —de märkta atomernas position i molekylen. Följande ska ingå i dokumentationen om kontroll av restsubstanser: —En förteckning över alla studier som ingår i dokumentationen. —En bekräftelse på att alla uppgifter som sökanden kände till vid tiden för ansökan, oavsett om den beviljats eller ej, har medtagits. —Skälen till att en typ av studie har utelämnats. —En förklaring till varför en alternativ typ av studie har medtagits. —En diskussion om hur en studie som föregår de studier som genomförs i enlighet med god laboratoriesed kan bidra till den övergripande riskbedömningen. —Ett förslag till karenstid. Varje studierapport ska innehålla —en kopia av studieplanen (protokollet), —i tillämpliga fall ett intyg om överensstämmelse med god laboratoriesed, —en beskrivning av de metoder, den utrustning och det material som använts, —en tillräckligt detaljerad beskrivning av resultaten för att möjliggöra en kritisk utvärdering av resultaten oberoende av författarens tolkning av dem, —en statistisk resultatanalys vid behov, —en diskussion av resultaten, —en objektiv diskussion om resultaten, och förslag på de karenstider som behövs för att säkerställa att restsubstanser som kan utgöra en fara för konsumenten inte finns i livsmedel som härrör från behandlade djur. Prekliniska och kliniska prövningar De uppgifter och de dokument som enligt artikel 12.3 j tredje strecksatsen ska åtfölja ansökningar om godkännande för försäljning ska uppfylla nedanstående krav. K a p i t e l I Prekliniska studier krävs för att fastställa produktens farmakologiska aktivitet och tolerans. De farmakodynamiska effekterna hos den eller de aktiva substanser som ingår i det veterinärmedicinska läkemedlet ska beskrivas. För det första ska den verkningsmekanism och de farmakologiska effekter som den rekommenderade praktiska använd ningen grundar sig på beskrivas på ett tillfredsställande sätt. Resultaten ska uttryckas kvantitativt (med användning av t.ex. dos-effektkurvor eller tid-effektkurvor) och om möjligt i jämförelse med en substans med välkänd effekt. När effekten uppges vara starkare för en aktiv substans ska skillnaden påvisas och det ska visas att den är statistiskt signifikant. L 4/144 Europeiska unionens officiella tidning För det andra ska det lämnas en allmän farmakologisk beskrivning av den aktiva substansen med särskild hänsyn till möjliga sekundära farmakologiska effekter. I allmänhet ska effekterna på de viktigaste kroppsfunktionerna undersökas. Alla effekter som produktens egenskaper (t.ex. administreringsväg eller formulering) har på den aktiva substansens farmakologiska aktivitet ska undersökas. Dessa undersökningar ska göras mer ingående om den rekommenderade dosen närmar sig den som kan väntas ge biverkningar. Försökstekniken ska, om det inte är fråga om standardprocedurer, beskrivas tillräckligt ingående för att kunna upprepas och försöksledaren ska styrka dess tillämplighet. De experimentella resultaten ska läggas fram på ett överskådligt sätt, och statistisk signifikans ska anges för vissa slag av försök. Om inte goda skäl för motsatsen kan anföras, ska det också göras en undersökning för att fastställa om upprepad tillförsel av substansen medför någon kvantitativ förändring av effekterna. Fasta kombinationer av läkemedel kan vara berättigade antingen på farmakologiska grunder eller på grund av kliniska indikationer. I det första fallet ska de farmakodynamiska och/eller farmakokinetiska studierna påvisa interaktioner som skulle kunna göra kombinationen användbar för kliniskt bruk. I det senare fallet, när man eftersträvar ett vetenskapligt berättigande för kombinationen genom kliniska försök, ska det av undersökningen framgå om de effekter som förväntas från kombinationen kan påvisas i djur, och åtminstone ska betydelsen av eventuella biverkningar undersökas. Om en ny aktiv substans ingår i kombinationen ska denna först ha undersökts grundligt. Uppgifter om uppkomst av kliniskt relevanta resistenta organismer kan vara nödvändiga när det gäller veterinärmedi cinska läkemedel. Av särskild vikt är de mekanismer som styr utvecklingen av en sådan resistens. Sökanden ska föreslå åtgärder för att begränsa utvecklingen av resistens vid avsedd användning av det veterinärmedicinska läkemedlet. I förekommande fall ska en korshänvisning göras till uppgifterna i del 3. Det krävs grundläggande farmakokinetisk information om en ny aktiv substans vid bedömning av det veterinärmedicinska läkemedlets kliniska säkerhet och effekt. Målen för farmakokinetiska studier med den djurart läkemedlet är avsett för kan delas upp i tre huvudområden: i)Deskriptiv farmakokinetik som leder till fastställande av grundläggande parametrar. ii)Användning av dessa parametrar för att undersöka förhållandena mellan doseringsföreskrifter, koncentration i plasma och vävnader över tiden och de farmakologiska, terapeutiska eller toxiska effekterna. iii)I förekommande fall jämförelse av kinetiken mellan olika djurarter som läkemedlet är avsett för och undersökning av eventuella artskillnader som har betydelse för det veterinärmedicinska läkemedlets säkerhet och effekt på den djurart som läkemedlet är avsett för. Det behövs i regel farmakokinetiska studier på den djurart läkemedlet är avsett för som ett komplement till de farma kodynamiska studierna och för att upprätta doseringsföreskrifter (administreringsväg och administreringsställe, dos, doseringsintervall, antal administreringar osv.). Det kan krävas ytterligare farmakokinetiska studier för att anpassa dose ringsföreskrifterna till vissa populationsvariabler. Om det har genomförts farmakokinetiska studier enligt del 3 kan det göras korshänvisningar till dessa studier. När det gäller nya kombinationer av kända substanser som har undersökts enligt bestämmelserna krävs inga farmakokine tiska studier av den fasta kombinationen, om det kan visas att de aktiva substansernas farmakokinetiska egenskaper inte förändras då de administreras i en fast kombination. Lämpliga biotillgänglighetsstudier ska företas för att fastställa bioekvivalens —när ett veterinärmedicinskt läkemedel med ny formulering jämförs med det redan existerande läkemedlet, —om det är nödvändigt för att jämföra ett nytt administreringssätt eller en ny administreringsväg med en vedertagen metod. Europeiska unionens officiella tidning L 4/145 TOLERANS HOS DEN DJURART SOM LÄKEMEDLET ÄR AVSETT FÖR Det veterinärmedicinska läkemedlets lokala och systemiska tolerans ska undersökas i de djurarter läkemedlet är avsett för. Syftet med dessa studier är att beskriva tecken på intolerans och fastställa en adekvat säkerhetsmarginal vid användning av den eller de rekommenderade administreringsvägarna. Detta kan uppnås genom en ökning av behandlingsdosen och/eller behandlingstiden. Prövningsrapporten ska innehålla detaljer om alla väntade farmakologiska effekter och alla biverkningar. K a p i t e l I I Syftet med kliniska prövningar är att påvisa eller dokumentera det veterinärmedicinska läkemedlets effekt efter att det administrerats enligt de föreslagna doseringsföreskrifterna via rekommenderad administreringsväg, att ange indikatio ner och kontraindikationer för det med hänsyn till djurart, ålder, ras och kön, att utforma bruksanvisningar och att ange eventuella biverkningar. Försöksdata ska bekräftas av data som erhållits under normala förhållanden. Om inte undantag från detta kan motiveras ska kliniska prövningar utföras med en kontrollgrupp djur (kontrollerade kliniska prövningar). Resultaten avseende effekten bör jämföras med resultaten för de djurarter som läkemedlet är avsett för och som har behandlats med ett veterinärmedicinskt läkemedel som är godkänt i gemenskapen för samma indikationer och för användning på samma djurart eller med ett placebopreparat, eller som inte har fått någon behandling. Samtliga resultat, såväl positiva som negativa, ska rapporteras. Etablerade statistiska principer ska användas vid utformning av protokoll, analys och utvärdering av kliniska pröv ningar, om inte undantag från detta kan motiveras. När det gäller veterinärmedicinska läkemedel som i första hand är avsedda att verka prestationshöjande ska särskild uppmärksamhet ägnas åt 1.avkastningen av husdjursproduktionen, 2.animalieprodukternas kvalitet (organoleptiska, näringsmässiga, hygieniska och tekniska kvaliteter), 3.näringsmässig effektivitet och tillväxten hos den djurart läkemedlet är avsett för, 4.allmän hälsostatus hos den djurart läkemedlet är avsett för. 2.Utförande av kliniska prövningar Alla veterinärmedicinska kliniska prövningar ska utföras enligt ett detaljerat prövningsprotokoll. Fältstudier ska utföras i enlighet med principerna för god klinisk sed, om inte annat kan motiveras. Ingen fältstudie får påbörjas utan att ägaren till de djur som ska användas vid prövningen efter att ha fått fullständig information har lämnat sitt medgivande, vilket ska dokumenteras. I synnerhet ska djurägaren skriftligen informeras om vilka följder djurens deltagande i prövningen får för bortskaffningen av djuren eller för möjligheterna att använda behandlade djur för livsmedelsproduktion. En kopia av detta meddelande, kontrasignerad av djurägaren med angivande av datum, ska ingå i dokumentationen för prövningen.