sou · H9B345 · 2021-06-01 00:00:00 — Bestäm- melser om avvisning av en ansökan om godkännande för försäljning av ett veterinärmedicinskt läkemedel bör i stället regleras i den para- graf om kompletterande bestämmelser till EU-förordningen om veterinärmedicinska läkemedel som vi tidigare i detta kapitel före- slagit ska införas i läkemedelslagen. Av denna bör framgå att en ansökan ska avvisas om läkemedlet godkänts i ett annat EES-land, om sökanden ansökt om godkännande för försäljning enligt ett annat förfarande för godkännande för försäljning eller om det centraliserade förfarandet för godkännande för försäljning är obligatoriskt. Ibestämmelsen krävs en hänvisning till EU-förordningen om veterinärmedicinska läkemedel. Det är fråga om en hänvisning av upplysande karaktär. Hänvisningen bör därför göras dynamisk så att den gäller den gällande lydelsen av EU-förord- ningen om veterinärmedicinska läkemedel. Utredningens förslag: Bestämmelsen i läkemedelslagen om bevis- börda och kompetenskrav ska inte gälla vid prövningen av ansök- ningar om godkännande för försäljning enligt EU-förordningen om veterinärmedicinska läkemedel. Villkor för utsläppande på marknaden Förfarandena för godkännande för försäljning är harmoniserade på EU-nivå. Detta innebär bl.a. att bestämmelserna i bör tolkas på samma sätt inom hela EU och att samma beviskrav bör gälla i alla medlemsstater för när förutsättningarna för ett godkän- nande eller en registrering för försäljning är uppfyllda. kan därmed inte ha kvar en egen regel för bevisbördan vid prövningen av godkännande eller registrering för försäljning enligt EU-förord- ningen. kan inte heller uppställa egna krav på att den som utarbetar den dokumentation som ska bifogas ansökan ska uppfylla särskilda kompetenskrav. Det bör därför anges i den nya 3 kap. 1 a § läkemedelslagen att 4 kap. 12 § inte gäller i fråga om sådana veterinär- medicinska läkemedel för vilka ansökan om godkännande eller registrering för försäljning prövas enlig EU-förordningen om veteri- närmedicinska läkemedel. 9.5.6Tidsfrist för prövning av ansökan Utredningens förslag: Bestämmelserna i läkemedelsförordningen om tidsfrist för när ett beslut om godkännande senast ska med- delas ska enbart gälla i samband med ansökningar om godkän- nande för försäljning av humanläkemedel. Bestämmelsen om tidsfrist för när ett beslut om godkännande för försäljning ska meddelas i läkemedelsförordningen kan inte längre gälla för de veterinärmedicinska läkemedel som omfattas av EU- förordningen eftersom tidsfristen regleras i EU-förordningen. Efter- som bestämmelsen om tidsfrist i 7 kap. 1 § läkemedelsförordningen hänvisar till 4 kap. 2 § läkemedelslagen som enligt utredningens förslag inte längre kommer att gälla för sådana läkemedel när det gäller godkännande för försäljning kan den reglering som finns i 7 kap. 1 § läkemedelsförordningen emellertid finnas kvar oförändrad. Villkor för utsläppande på marknaden Utredningens förslag: Bestämmelsen i läkemedelsförordningen om att ska ta fram en utredningsrapport med visst innehåll ska enbart gälla i samband med ansökningar om godkännande för försäljning av humanläkemedel. ska i egenskap av behörig myndighet vara skyldig att publicera utredningsrapporter på det sätt som framgår av EU-förordningen om veterinärmedicinska läkemedel. Utredningens bedömning: Någon sekretessbrytande bestämmelse behövs inte för att ska kunna publicera utred- ningsrapporter på det sätt som krävs i EU-förordningen om veterinärmedicinska läkemedel. Skälen för förslaget och bedömningen Att den behöriga myndigheten ska utarbeta en utredningsrapport framgår av EU-förordningen om veterinärmedicinska läkemedel. Det framgår vidare av EU-förordningen vad en sådan utrednings- rapport ska innehålla (artikel 33). Eftersom frågan om utrednings- rapport och dess innehåll regleras i EU-förordningen om veterinär- medicinska läkemedel kan motsvarande bestämmelse i 2 kap. 6 § läkemedelsförordningen inte gälla vid godkännande för försäljning av veterinärmedicinska läkemedel. Det bör därför göras tydligt att denna bestämmelse avser humanläkemedel. Liksom gäller enligt veterinärläkemedelsdirektivet, ska utred- ningsrapporten enligt EU-förordningen om veterinärmedicinska läkemedel offentliggöras av den behöriga myndigheten efter att alla uppgifter som rör affärshemligheter har utelämnats (artikel 47.3, skyldighet i egenskap av behö- rig myndighet att bl.a. lämna ut uppgifter regleras i 7 kap. 3 § läke- medelsförordningen. I kapitel 17 föreslår vi att denna bestämmelse ändras så att det av den framgår att bl.a. ska full- göra de skyldigheter att lämna ut uppgifter som framgår av EU- förordningen om veterinärmedicinska läkemedel. Villkor för utsläppande på marknaden Utredningsrapporten ska publiceras efter att alla uppgifter som rör affärshemligheter har utelämnats. Någon sekretessbrytande be- stämmelse har därför inte tidigare ansett behövas för att rapporten ska kunna publiceras. Det har inte framkommit att det finns skäl att nu göra en annan bedömning i denna fråga. Utredningens förslag: Bestämmelserna om klassificering av ett läkemedel som receptbelagt eller receptfritt i läkemedelslagen ska inte gälla för veterinärmedicinska läkemedel för vilka ansökan om godkännande för försäljning prövas eller har prövats enligt EU- förordningen om veterinärmedicinska läkemedel. Läkemedels- verket ska vid behov kunna ompröva och ändra klassificeringen även av ett sådant läkemedel. EU-förordningen om veterinärmedicinska läkemedel innehåller detal- jerade regler om hur ett läkemedel ska klassificeras och om att denna klassificering ska göras av den behöriga myndigheten. Enligt EU- förordningen ska vidare den produktresumé som ingår i ett godkän- nande för försäljning innehålla bl.a. vilka särskilda begränsningar som ska gälla för användningen. Motsvarande bestämmelser i läke- medelslagen om klassificering av läkemedel och om vilka begräns- ningar som ska gälla vid förordnande och utlämnande av ett recept- belagt läkemedel kan därmed inte gälla för läkemedel som prövas enligt EU-förordningen om veterinärmedicinska läkemedel. Bestämmelserna i 4 kap. 20 § läkemedelslagen innehåller även regler om ändrad klassificering och om omprövning av en klassi- ficering. EU-förordningen innehåller inte någon uttrycklig motsvar- ande bestämmelse. Av artikel 34.3 i EU-förordningen framgår dock att den behöriga myndigheten får välja att klassificera ett läkemedel som receptfritt under vissa förutsättningar. Eftersom det, t.ex. i sam- band med säkerhetsövervakning eller på grund av nya rön kan fram- komma uppgifter som gör att det finns skäl att ändra klassificeringen av ett läkemedel bör det finnas en möjlighet för Villkor för utsläppande på marknaden att ompröva en tidigare klassificering. En sådan ändring kan anses avse ett gynnande förvaltningsbeslut. Bestämmelsen i 4 kap. 20 § tredje stycket läkemedelslagen om omprövning och ändring av ett läkemedels klassificering som receptfritt eller receptbelagt bör där- med gälla även för veterinärmedicinska läkemedel som klassificerats enligt bestämmelserna i . 9.5.9Fast driftställe inom unionen Utredningens förslag: Bestämmelserna i läkemedelsförordningen om att endast den som har fast driftställe inom EES får ansöka om godkännande för försäljning eller erkännande av ett godkän- nande för försäljning ska inte gälla vid ansökningar om godkän- nande eller erkännande av ett godkännande för försäljning av ett veterinärmedicinskt läkemedel. EU-förordningen om veterinärmedicinska läkemedel innehåller en bestämmelse om att det krävs etablering i unionen för att beviljas och inneha ett godkännande för försäljning, medan det i läkemedels- förordningen finns en bestämmelse om att endast den som är eta- blerad i EES får ansöka om ett sådant godkännande. Bestämmelsen i EU-förordningen är direkt tillämplig och bestämmelsen i läkemedels- förordningen kan därmed inte gälla för läkemedel som godkänns enligt EU-förordningen. De ändringar vi föreslår i detta betänkande medför dock att bestämmelsen om krav på etablering i unionen inte blir tillämplig på sådana godkännanden och registreringar för försälj- ning som ska göras enligt EU-förordningen om veterinärmedicinska läkemedel. Bestämmelserna i 2 kap. 1 § 2 läkemedelsförordningen behöver dock ändras så att hänvisningen till 4 kap. 7 § läkemedels- lagen tas bort eftersom vi föreslagit att bestämmelsen i 4 kap. 7 § första stycket läkemedelslagen, som reglerar erkännande av ett god- kännande eller en registrering för försäljning, ska upphävas. Villkor för utsläppande på marknaden Utredningens förslag: Regeringen eller den myndighet som reger- ingen bestämmer ska bemyndigas att meddela de ytterligare före- skrifter som behövs om ansökan om ett nationellt godkännande för försäljning av ett veterinärmedicinskt läkemedel. Regeringen ska bemyndiga att meddela sådana föreskrifter. Av artikel 46.1 i EU-förordningen om veterinärmedicinska läkemedel framgår att ansökan om ett nationellt godkännande för försäljning ska beviljas av den behöriga myndigheten enligt artiklarna 46 och 47 och tillämpliga nationella bestämmelser. Närmare bestämmelser om handläggning av en ansökan om godkännande för försäljning finns i föreskrifter (LVFS 2006:11) om godkänn- ande av läkemedel för försäljning m.m. Föreskrifterna är delvis meddelade med stöd av specifika bemyndiganden i läkemedels- förordningen. bör även i fortsättningen ha möj- lighet att meddela de föreskrifter om handläggningen och prövningen av ansökningar om godkännande för försäljning som behövs för att komplettera de bestämmelser som finns i EU-förordningen om veterinärmedicinska läkemedel, läkemedelslagen och läkemedelsför- ordningen. Bemyndigandena att meddela sådana föreskrifter bör därmed kompletteras med ett bemyndigande att meddela de ytter- ligare föreskrifter som behövs om ansökan enligt det nationella för- farandet för godkännande för försäljning enligt artiklarna 46 och 47 iEU-förordningen om veterinärmedicinska läkemedel. 9.6Dokumentationskrav för en ansökan om godkännande för försäljning bestämmer vilken dokumentation som ska bifo- gas bl.a. en ansökan om godkännande för försäljning och en ansökan om erkännande av ett godkännande för försäljning (2 kap. 2 § 1 och 2 läkemedelsförordningen). Villkor för utsläppande på marknaden Bestämmelser om vilken dokumentation som ska bifogas en så- dan ansökan finns i föreskrifter (LVFS 1995:21) om dokumentationskrav vid ansökningar om godkännande av läke- medel för försäljning. I dessa anges att bilaga I till veterinärläke- medelsdirektivet, ändrad genom kommissionens direktiv /9/EG, ska tillämpas på dokumentation som åtföljer ansökningar om god- kännande för försäljning av veterinärmedicinska läkemedel. I före- skrifterna anges att dessa ansluter till föreskrifter (LVFS 2006:11) om godkännande av läkemedel för försäljning m.m. I 4 kap. i dessa föreskrifter anges vilken dokumentation som krävs vid ansökan om godkännande för försäljning av ett veterinärmedi- cinskt läkemedel medan 5 kap. i föreskrifterna reglerar undantag från dessa krav. 9.6.2EU-förordningen om veterinärmedicinska läkemedel En ansökan om godkännande för försäljning ska innehålla de upp- gifter som framgår av bilaga I och den tekniska dokumentation som anges i bilaga II till EU-förordningen om veterinärmedicinska läke- medel. Ansökan ska dessutom innehålla en sammanfattning av file för farmakovigilans (artikel 8.1). Teknisk dokumentation inne- fattar bl.a. data från kliniska prövningar (artikel 9.5). Om ansökan avser ett antimikrobiellt veterinärmedicinskt läkemedel ska det även lämnas in dokumentation om de direkta eller indirekta riskerna för folk- och djurhälsan eller miljön vid användning av det antimikrobiella veterinärmedicinska läkemedlet till djur samt information om risk- reducerande åtgärder för att begränsa utvecklingen av antimikrobiell resistens till följd av det veterinärmedicinska läkemedlets använd- ning (artikel 8.2). Vissa särskilda regler gäller för en ansökan som gäller ett veterinärmedicinskt läkemedel avsett för livsmedelsprodu- cerande djur, dock inte veterinärmedicinska läkemedel avsedda för hästdjur med s.k. hästpass i vilka det anges att djuren inte är avsedda för slakt (artikel 8.3 och 4). Vissa särskilda regler om dokumentation gäller även för en ansökan som gäller ett veterinärmedicinskt läke- medel som innehåller eller består av genetiskt modifierade organismer (artikel 8.5). Som vi återkommer till i avsnitt 9.8 innehåller EU-för- ordningen även vissa bestämmelser om undantag från delar av doku- mentationskraven. Villkor för utsläppande på marknaden 9.6.3Kraven på dokumentation regleras i EU-förordningen Utredningens förslag: ska inte bestämma vilken dokumentation som ska ingå i en ansökan om godkännande för försäljning av ett veterinärmedicinskt läkemedel som prövas enligt bestämmelserna i om veterinärmedicinska läke- medel. EU-förordningen om veterinärmedicinska läkemedel reglerar vilken dokumentation som ska bifogas en ansökan om godkännande för försäljning. Det innebär att kan bemyn- digas att bestämma vilken dokumentation som ska bifogas en sådan ansökan när det gäller de veterinärmedicinska läkemedel som om- fattas av krav på godkännande för försäljning enligt EU-förord- ningen om veterinärmedicinska läkemedel. Bestämmelserna i 2 kap. 2 § 1 och 2 läkemedelsförordningen om att bestämmer vilken dokumentation som ska bi- fogas ansökan om godkännande för försäljning i läkemedelsförord- ningen hänvisar till bestämmelser i läkemedelslagen. Dessa bestäm- melser gäller antingen enbart humanläkemedel eller kommer enligt de förslag som lämnas i detta kapitel inte gälla för de veterinär- medicinska läkemedel som omfattas av krav på godkännande enligt EU-förordningen om veterinärmedicinska läkemedel (4 kap. 2, 4, 5– 7 och 9 §§ läkemedelslagen). Någon ändring i dessa bestämmelser utöver följdändringar med anledning av våra övriga förslag behövs därmed inte. En sådan följdändring är att hänvisningen till 4 kap. 7 § läkemedelslagen i 2 kap. 2 § 2 läkemedelslagen måste upphävas efter- som bestämmelsen i aktuell del enligt vårt förslag i avsnitt 9.4.6 ska upphöra att gälla. Villkor för utsläppande på marknaden 9.7Särskilt om kliniska prövningar Kliniska läkemedelsprövningar regleras bl.a. i 7 kap. läkemedelslagen. Till följd av EU-förordningen om kliniska prövningar av human- läkemedel4 har vissa ändringar i läkemedelslagen antagits genom lagen (2018:1272) om ändring i läkemedelslagen. Dessa ändringar träder i kraft den dag regeringen bestämmer i avvaktan på att EU- förordningen om kliniska prövningar av humanläkemedel ska börja tillämpas. Det kan inte förväntas att dessa bestämmelser kommer att träda i kraft förrän efter att EU-förordningen om veterinärmedi- cinska läkemedel ska börja tillämpas. Det finns därför ett behov av att i detta betänkande behandla både de nu gällande och de kom- mande bestämmelserna i läkemedelslagen. 9.7.2Nuvarande bestämmelser i läkemedelslagen Med en klinisk läkemedelsprövning avses en klinisk undersökning på människor eller djur av ett läkemedels egenskaper (2 kap. 1 § läke- medelslagen). Resultatet av en sådan studie kan t.ex. användas som underlag för att erhålla ett godkännande för försäljning. Kliniska läkemedelsprövningar för såväl människor som djur regleras genom gemensamma bestämmelser i 7 kap. läkemedels- lagen. I dessa bestämmelser anges att en klinisk läkemedelsprövning på djur får utföras för att utreda i vad mån ett läkemedel är ända- målsenligt. Prövningen får utföras i samband med sjukdomsbehand- ling eller utan sådant samband. Prövningen får endast utföras av legitimerad veterinär. Den som utför prövningen ska ha tillräcklig kompetens på det område som prövningen avser (1 §). Vid klinisk prövning på djur ska vidare samtycke inhämtas från djurägaren (3 §). Ett sådant samtycke får när som helst tas tillbaka med omedelbar verkan. De uppgifter som har hämtats in får dock an- vändas i prövningen (4 §). Slutligen krävs det tillstånd av Läke- medelsverket för att få genomföra en klinisk läkemedelsprövning på djur (9 §). I bestämmelsen anges att en klinisk läkemedelsprövning endast får genomföras sedan tillstånd till prövning har meddelats 4Europaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 536/2014 av om kliniska prövningar av humanläkemedel och om upphävande av direktiv /20/EG. Villkor för utsläppande på marknaden eller anses beviljat. Ett tillstånd anses enligt huvudregeln beviljat i enlighet med ansökan om inte har fattat beslut från det att en fullständig ansökan kom in till verket. Flera undantag finns dock från denna regel (7 kap. 9 § första, tredje och fjärde styckena läkemedelslagen). Övriga bestämmelser i kapitlet avser klinisk läkemedelsprövning på människor. Ytterligare bestämmelser om kliniska läkemedelsprövningar på djur finns i läkemedelsförordningen och i före- skrifter (HSLF-FS 2016:78) om kliniska läkemedelsprövningar på djur. Det anges i läkemedelsförordningen bl.a. att en ansökan om tillstånd till en klinisk läkemedelsprövning ska göras av den person, det företag, den institution eller den organisation som ansvarar för att inleda, organisera och eventuellt finansiera prövningen (4 kap. 1 § första stycket). Det anges vidare att , om verket finner att den som har tillstånd till en klinisk läkemedelsprövning eller någon annan som medverkar i en sådan prövning brister i sina skyldigheter, ska förelägga denne att avhjälpa bristen (4 kap. 2 § första stycket). Vidare regleras tidsfrister inom vilka Läkemedels- verket bl.a. ska fatta beslut om tillstånd till kliniska läkemedels- prövningar (7 kap. 1 § läkemedelsförordningen). Läkemedelsförord- ningen innehåller även andra bestämmelser som tillämpas vid kliniska läkemedelsprövningar på människor (4 kap. 3–5 §§). föreskrifter om kliniska läkemedelsprövningar på djur är meddelade med stöd av bl.a. 9 kap. 9, 11 och12 §§ läkemedelsförordningen. I före- skrifterna finns bl.a. bestämmelser om information vid samtycke samt karenstid (se 19 §). 9.7.3Beslutade ändringar i läkemedelslagen När de nya bestämmelserna om kliniska läkemedelsprövningar börjar gälla kommer sådana prövningar för människor respektive djur att regleras i olika bestämmelser i läkemedelslagen. Även definitionen av kliniska läkemedelsprövningar kommer, som vi behandlat i kapi- tel 7, att ändras. Enligt de nya definitionerna i 2 kap. 1 § läke- medelslagen avses med en klinisk läkemedelsprövning på djur allt- jämt en klinisk undersökning på djur av ett läkemedels egenskaper, medan definitionen av kliniska läkemedelsprövningar på människor hänvisar till definitionen av kliniska prövningar i EU-förordningen Villkor för utsläppande på marknaden om kliniska prövningar av humanläkemedel. Kliniska läkemedels- prövningar på djur kommer efter att ändringarna trätt i kraft att regleras i 7 kap. 8–10 §§ läkemedelslagen, medan 7 kap. 1–7 §§ kom- mer att innehålla kompletterande bestämmelser till EU-förord- ningen om kliniska prövningar av humanläkemedel. De nya bestäm- melserna om klinisk läkemedelsprövning på djur har i huvudsak samma innehåll som enligt nu gällande lag. I dem anges att en klinisk läkemedelsprövning på djur får utföras för att utreda i vad mån ett läkemedel är ändamålsenligt. Prövningen får utföras i samband med sjukdomsbehandling eller utan sådant samband. Prövningen får endast utföras av legitimerad veterinär. Den som utför prövningen ska ha tillräcklig kompetens på det område som prövningen avser (8 §). Vid klinisk prövning på djur ska även enligt de nya bestämmelserna samtycke inhämtas från djurägaren. Ett sådant samtycke får när som helst tas tillbaka med omedelbar verkan. De uppgifter som har hämtats in får dock användas i prövningen (9 §). Slutligen krävs det också enligt dessa bestämmelser tillstånd av för att få genomföra en klinisk läkemedelsprövning på djur och en klinisk läkemedelsprövning får genomföras först sedan tillstånd beviljats (10 §). Bestämmelsen om att tillstånd kunde anses beviljat på grund av att inte meddelat något beslut har dock upphävts. Förfarandet om att ett tillstånd kunde anses beviljat i vissa fall infördes i läkemedelslagen vid genom- förandet av direktiv /20/EG om tillnärmning av medlemsstaternas lagar och andra författningar rörande tillämpning av god klinisk sed vid kliniska prövningar av humanläkemedel. Motsvarande regler återfinns inte i veterinärläkemedelsdirektivet. Enligt det direktivet får klinisk läkemedelsprövning på djur göras efter anmälan eller bemyndigande i enlighet med gällande nationell lagstiftning. När och rådets direktiv /20/EG om god klinisk sed vid kliniska prövningar av humanläkemedel, som gäller pröv- ningar på människor, upphör att gälla kommer därför regleringen att ett tillstånd till klinisk läkemedelsprövning kan anses vara beviljat att tas bort i läkemedelslagen även för djur.5 2017/18 :196 s. 75 f. Villkor för utsläppande på marknaden Bestämmelser i djurskyddslagen m.m. Syftet med djurskyddslagen är att säkerställa ett gott djurskydd och främja en god djurvälfärd och respekt för djur. Djurskyddslagen och djurskyddsförordningen innehåller grundläggande principer för och bestämmelser om djurförsök (7 kap.). Bl.a. krävs det som huvud- regel tillstånd för att använda, föda upp, förvara eller tillhandahålla försöksdjur och etiskt godkännande av en djur- försöksetisk använda djur i ett djurförsök, vilket en klinisk prövning på djur är. Närmare bestämmelser om verksamhets- tillstånd, godkännande av försöksdjursanläggningar, etiskt godkän- nande av djurförsök m.m. finns i djurskyddsförordningen och i Statens jordbruksverks föreskrifter och allmänna råd (SJVFS 2019:9) om försöksdjur. 9.7.4Kliniska prövningar på djur enligt EU-förordningen om veterinärmedicinska läkemedel En klinisk prövning enligt EU-förordningen om veterinärmedicinska läkemedel är en studie som syftar till att under fältförhållanden undersöka ett veterinärmedicinskt läkemedels säkerhet eller effekt vid normal djurhållning eller som en del av normal veterinärmedi- cinsk praxis, för att erhålla ett godkännande för försäljning eller en ändring av ett godkännande för försäljning (artikel 4.17). En ansökan om tillstånd för en klinisk prövning ska lämnas in i enlighet med tillämplig nationell rätt till en behörig myndighet i den medlemsstat där den kliniska prövningen ska genomföras. Senast efter att den behöriga myndigheten tagit emot en giltig an- sökan ska den bevilja eller avslå den kliniska prövningen. Kliniska prövningar ska godkännas på villkor att de livsmedelsproducerande djur som används i de kliniska prövningarna eller produkter som framställts av dem inte kommer in i näringskedjan, såvitt inte en lämplig karenstid har fastställts av den behöriga myndigheten (arti- kel 9.1–9.3). I EU-förordningen om veterinärmedicinska läkemedel finns också bestämmelser om att de kliniska prövningarna ska genomföras med beaktande av VICH:s6 internationella riktlinjer för god klinisk sed, om att data från kliniska prövningar ingår bland den 6International Cooperation on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of . Villkor för utsläppande på marknaden dokumentation som ska lämnas tillsammans med ansökan om god- kännande för försäljning och om att data från kliniska prövningar som genomförs utanför unionen får beaktas under vissa förutsätt- ningar (artikel 9.4–9.6). Bland VICH:s internationella riktlinjer om god klinisk sed finns vissa bestämmelser om rapportering av biverk- ningar och brådskande säkerhetsåtgärder som ska ske i enlighet med ”applicable regulatory requirements” (se t.ex. 4.2.10 i riktlinjerna för god klinisk sed). Med detta måste avses nationella bestämmelser. Närmare bestämmelser om kliniska läkemedelsprövningar på djur finns i bilaga II till EU-förordningen om veterinärmedicinska läke- medel.