sou · H9B345d2 · 2021-06-01 00:00:00 — I dessa fall bör det tas hänsyn till relevanta vetenskapliga riktlinjer och/eller vetenskaplig rådgivning. (*)Denna bilaga kommer att ändras av kommissionen i enlighet med artiklarna 146 och 153. Alla hänvisningar till artiklar eller till ”detta direktiv” i denna bilaga ska, om inget annat anges, förstås som hänvisningar till direktiv /82/EG. (1) EGT L 228, , s. 70. (2) EUT L 50, 20.2.2004, s. 44. (3) EUT L 50, 20.2.2004, s. 28. (4) EGT L 358, 18.12.1986, s. 1. (5) EUT L 159, 27.6.2003, s. 1. (6) EUT L 159, 27.6.2003, s. 24. (7) EGT L 106, , s. 1. (8) EUT L 136, 30.4.2004, s. 1. Europeiska unionens officiella tidning L 4/127 Denna bilaga är indelad i fyra avdelningar: I avdelning I beskrivs standardkraven för ansökningar som gäller andra veterinärmedicinska läkemedel än immuno logiska veterinärmedicinska läkemedel. I avdelning II beskrivs standardkraven för ansökningar som gäller immunologiska veterinärmedicinska läkemedel. I avdelning III beskrivs olika typer av dokumentation och krav avseende godkännande för försäljning. I avdelning IV beskrivs dokumentationskraven för specifika typer av veterinärmedicinska läkemedel. Krav för veterinärmedicinska läkemedel utom immunologiska veterinärmedicinska läkemedel Följande krav ska gälla för veterinärmedicinska läkemedel utom immunologiska veterinärmedicinska läkemedel, om inte annat anges i avdelning III. Det veterinärmedicinska läkemedel som ansökan gäller ska identifieras med namn och namn på aktiv(a) substans(er) samt styrka och läkemedelsform, administreringsväg och administreringssätt (se artikel 12.3 f i direktivet) och en beskrivning av den slutliga produktutformningen, inklusive förpackning, märkning och bipacksedel (se artikel 12.3 l i direktivet). Sökandens namn och adress ska anges samt namn och adress för tillverkarna och de tillverkningsställen som medverkar i de olika skedena av tillverkning, testning och frisläppning (inklusive tillverkaren av slutprodukten och tillverkaren eller tillverkarna av den eller de aktiva substanserna) och i förekommande fall importörens namn och adress. Sökanden ska ange hur många bilagor med dokumentation som inlämnas till stöd för ansökan och titlarna på dessa samt vilka produktprover som i förekommande fall har bifogats. Till de administrativa uppgifterna ska en handling bifogas som styrker att tillverkaren har tillverkningstillstånd för de berörda veterinärmedicinska läkemedlen enligt artikel 44, tillsammans med en förteckning över de länder där tillverk ningstillstånd har beviljats, kopior av samtliga sammanfattningar av produktens egenskaper (produktresuméer) i enlighet med artikel 14 i den utformning som har godkänts av medlemsstaterna och en förteckning över de länder i vilka en ansökan har lämnats in eller avslagits. B. PRODUKTRESUMÉ, MÄRKNING OCH BIPACKSEDEL Sökanden ska föreslå en sammanfattning av produktens egenskaper (produktresumé), i enlighet med artikel 14 i detta direktiv. Sökanden ska tillhandahålla ett förslag till märkning på läkemedelsbehållaren och den yttre förpackningen i enlighet med avdelning V i detta direktiv, tillsammans med en bipacksedel om en sådan krävs enligt artikel 61. Dessutom ska sökanden tillhandahålla ett eller flera prover på eller modeller av den slutliga utformningen av det veterinärmedicinska läkemedlet på minst ett av Europeiska unionens officiella språk. Modellen får tillhandahållas i svart-vitt och på elektronisk väg om den behöriga myndigheten har lämnat ett förhandsmedgivande. DETALJERADE OCH KRITISKA SAMMANFATTNINGAR I enlighet med artikel 12.3 ska det lämnas detaljerade och kritiska sammanfattningar av resultaten av farmaceutiska undersökningar (fysikalisk-kemiska, biologiska eller mikrobiologiska), säkerhetsstudier, kontroll av restsubstanser, prekli niska studier och kliniska prövningar samt av undersökningar för att utvärdera ett läkemedels eventuella miljörisker. Varje detaljerad och kritisk sammanfattning ska utarbetas på grundval av aktuell vetenskaplig kunskap vid tiden för ansökan. Den ska innehålla en utvärdering av de olika försök eller undersökningar som utgör dokumentationen för godkännande för försäljning, och behandla alla frågor som är relevanta för bedömningen av det veterinärmedicinska läkemedlets kvalitet, säkerhet och effekt. Den ska innehålla en detaljerad beskrivning av resultaten av de försök och prövningar som rapporterats, med fullständiga bibliografiska hänvisningar. Samtliga viktiga uppgifter ska sammanfattas i en bilaga som om möjligt ska vara utformad som en grafisk presentation eller tabeller. De detaljerade och kritiska sammanfattningarna samt bilagorna ska innehålla exakta korshänvisningar till de upplysningar som finns i huvuddokumentationen. L 4/128 Europeiska unionens officiella tidning De detaljerade och kritiska sammanfattningarna ska undertecknas och dateras, och information om författarens utbild ningsbakgrund, yrkesmässiga vidareutbildning och erfarenhet ska bifogas. Författarens yrkesmässiga förhållande till sö kanden ska anges. Om den aktiva substansen ingår i ett humanläkemedel som har godkänts i enlighet med kraven i bilaga I till parlamentets och rådets direktiv /83/EG (9) får det övergripande kvalitetssammandrag som föreskrivs i modul 2 punkt 2.3 i den bilagan ersätta sammanfattningen av dokumentationen om den aktiva substansen respektive produkten. Om den behöriga myndigheten har meddelat att kemisk, farmaceutisk och biologisk/mikrobiologisk information om slutprodukten endast får ingå i dokumentationen i CTD-format, får den detaljerade och kritiska sammanfattningen av resultaten av de farmaceutiska undersökningarna lämnas i det format som används för det övergripande kvalitetssamman draget. För ansökningar rörande djurarter och terapeutiska indikationer som svarar för en liten del av marknaden får det format som används för det övergripande kvalitetssammandraget användas utan förhandsmedgivande från den behöriga myn digheten. Farmaceutiska (fysikalisk-kemiska, biologiska eller mikrobiologiska uppgifter (kvalitet)) Grundläggande principer och krav De uppgifter och de dokument som enligt artikel 12.3 j första strecksatsen ska åtfölja ansökan om godkännande för försäljning ska uppfylla nedanstående krav. De farmaceutiska (fysikalisk-kemiska, biologiska eller mikrobiologiska) uppgifterna ska, när det gäller den eller de aktiva substanserna och det färdiga veterinärmedicinska läkemedlet, innehålla information om tillverkningsmetoden, beskrivning och egenskaper, kvalitetsstyrning och kvalitetskrav, hållbarhet samt en beskrivning av det veterinärmedicinska läkemedlets sammansättning, utveckling och utformning. Alla monografier, inklusive allmänna monografier och allmänna kapitel i Europeiska farmakopén eller, om sådana saknas där, i en medlemsstats farmakopé ska tillämpas. Samtliga undersökningsmetoder ska uppfylla kriterierna för analys och kontroll av startmaterialens och slutproduktens kvalitet och beakta fastställda riktlinjer och krav. Resultaten av valideringarna ska tillhandahållas. Samtliga undersökningsmetoder ska beskrivas tillräckligt ingående för att kontrollundersökningar ska kunna utföras på begäran av den behöriga myndigheten. Eventuell särskild apparatur och utrustning ska beskrivas med angivande av alla väsentliga detaljer, eventuellt med figur. Sammansättningen av de reagens som har använts vid laboratorieförsöken ska vid behov kompletteras med framställningsmetoden. Vid undersökningsmetoder som ingår i Europeisk farmakopé eller i någon medlemsstats farmakopé får denna beskrivning ersättas av en detaljerad hänvisning till den farmakopé som avses. Om det är relevant ska kemiskt och biologiskt referensmaterial från Europeiska farmakopén användas. Om andra referens beredningar och referensstandarder används ska de identifieras och beskrivas utförligt. När den aktiva substansen ingår i ett humanläkemedel som har godkänts i enlighet med kraven i bilaga I till direktiv /83/EG får de kemiska, farmaceutiska och biologiska/mikrobiologiska uppgifter som föreskrivs i modul 3 i det direktivet ersätta dokumentationen om den aktiva substansen respektive slutprodukten. De kemiska, farmaceutiska och biologiska/mikrobiologiska uppgifterna om den aktiva substansen eller slutprodukten får ingå i dokumentationen i CTD-format endast om den behöriga myndigheten offentligt har medgett detta. Vid en ansökan rörande djurarter och terapeutiska indikationer som svarar för en liten del av marknaden får CTD- formatet användas utan förhandsmedgivande från den behöriga myndigheten. KVALITATIVA OCH KVANTITATIVA UPPGIFTER OM BESTÅNDSDELARNA Med kvalitativa uppgifter om läkemedlets samtliga beståndsdelar ska avses beteckningen på eller beskrivning av — den eller de aktiva substanserna, (9) EGT L 311, 28.11.2001, s. 67. Europeiska unionens officiella tidning L 4/129 —hjälpämnena, oavsett art eller mängd, däribland färgämnen, konserveringsmedel, adjuvans, stabilisatorer, förtjock ningsmedel, emulgatorer, smakämnen och aromämnen, —de beståndsdelar avsedda att förtäras eller på annat sätt administreras till djur som ingår i det veterinärmedicinska läkemedlets hölje, t.ex. kapslar och gelatinkapslar. Dessa uppgifter ska kompletteras med alla relevanta uppgifter om läkemedelsbehållaren och eventuellt sekundär förpackningen, och, i tillämpliga fall, om dess förslutningsanordning samt detaljer om de tillbehör som krävs vid användningen eller administreringen av läkemedlet och som tillhandahålls tillsammans med läkemedlet. Med den gängse terminologi som ska användas vid beskrivningen av beståndsdelarna i veterinärmedicinska läke medel ska, utan hinder av övriga bestämmelser i artikel 12.3 c, avses —för beståndsdelar som är upptagna i Europeiska farmakopén eller, om så inte är fallet, i en medlemsstats farmakopé: den beteckning som används i huvudtiteln i monografin tillsammans med hänvisning till berörd farmakopé, —för andra beståndsdelar: det internationella generiska namn (INN) som har rekommenderats av Världshälso organisationen (WHO), eventuellt åtföljt av annat generiskt namn eller, om inga sådana finns, den exakta vetenskapliga beteckningen; för substanser som saknar internationellt generiskt namn eller exakt vetenskaplig benämning ska utgångsmaterialet och framställningssättet beskrivas, i tillämpliga fall tillsammans med övriga relevanta detaljer, —för färgämnen: deras beteckning genom den E-kod som de har tilldelats genom rådets direktiv /25/EEG (10). 3.1Vad gäller kvantitativa uppgifter om de aktiva substanserna i ett veterinärmedicinskt läkemedel ska det, beroende på den aktuella läkemedelsformen, för varje aktiv substans anges massa eller antalet enheter för biologisk aktivitet, antingen per dosenhet eller per mass- eller volymenhet. Enheter för biologisk aktivitet ska användas för substanser som inte kan definieras kemiskt. Om en internationell enhet för biologisk aktivitet har definierats av WHO ska den användas. Om ingen internationell enhet har definierats ska enheterna för biologisk aktivitet uttryckas på ett sådant sätt att de ger otvetydiga upplysningar om substansernas aktivitet, detta genom att enheterna i Europeiska farmakopén används i tillämpliga fall. Biologisk aktivitet ska i möjligaste mån anges i mass- eller volymenheter. Denna information ska kompletteras enligt följande: —I fråga om endosberedningar: med den massa eller det antal enheter för biologisk aktivitet av varje aktiv substans som enhetsbehållaren innehåller, med hänsyn tagen till den tillgängliga volymen av produkten, i förekommande fall efter färdigställande. —I fråga om veterinärmedicinska läkemedel som är avsedda att ges droppvis: med den massa eller det antal enheter för biologisk aktivitet av varje aktiv substans som ingår per droppe eller i det antal droppar som motsvarar eller av beredningen. —I fråga om siraper, emulsioner, granulat och andra beredningsformer som är avsedda att tillföras i uppmätta mängder: med massa eller antal enheter för biologisk aktivitet av varje aktiv substans per uppmätt mängd. 3.2Aktiva substanser som föreligger i form av föreningar eller derivat ska anges kvantitativt genom totalvikten och, om det är nödvändigt eller relevant, genom massan av den aktiva delen eller delarna av molekylen. 3.3För veterinärmedicinska läkemedel som innehåller en aktiv substans för vilken en ansökan om godkännande för försäljning görs i någon medlemsstat, ska den kvantitativa uppgiften, om den aktiva substansen är ett salt eller ett hydrat, konsekvent uttryckas genom massan av den eller de aktiva delarna av molekylen. För alla veterinärmedicinska läkemedel med samma aktiva substans som därefter godkänns i medlemsstaterna ska den kvantitativa sammansättningen anges på samma sätt. (10) EGT L 11, , s. 18. L 4/130 Europeiska unionens officiella tidning Det ska ges en förklaring till valet av sammansättning, beståndsdelar, läkemedelsbehållare, eventuell ytterligare förpackning och eventuell yttre förpackning, samt en förklaring av hjälpämnenas avsedda funktion i slutprodukten och tillverkningsmetoden för slutprodukten. Förklaringen ska stödjas med vetenskapliga uppgifter från det farmaceu tiska utvecklingsarbetet. Översatsning ska anges och motiveras. Det ska styrkas att de mikrobiologiska egenskaperna (mikrobiologisk renhet och antimikrobiell aktivitet) och bruksanvisningarna är lämpliga för den avsedda användning av det veterinärmedicinska läkemedlet som anges i ansökan om godkännande för försäljning. Information om namn, adress och ansvarsområde ska tillhandahållas för varje tillverkare och tillverkningsställe som tillverkar och utför analys av produkterna. Den beskrivning av tillverkningsmetoden som ska ingå i ansökan om godkännande för försäljning enligt artikel 12.3 d ska utformas så att den ger en adekvat sammanfattning av de tillvägagångssätt som har använts. Den ska därför omfatta minst följande: —Ett omnämnande av de olika stegen i tillverkningsprocessen så att det går att bedöma om de tillvägagångssätt som har använts vid framställningen av läkemedelsformen kan ha medfört någon ogynnsam förändring av beståndsdelarna. —Vid kontinuerlig tillverkning, fullständiga uppgifter om de försiktighetsmått som har vidtagits för att säkerställa att slutprodukten är homogen. —Förteckningen över innehållsämnen med kvantitativa mängder för alla substanser som används, varvid dock endast ungefärliga mängder behöver uppges i fråga om hjälpämnen, i den mån läkemedelsformen kräver sådana. Varje substans som kan försvinna under tillverkningsprocessens gång ska omnämnas. Varje översatsning ska anges och motiveras. —Uppgifter om på vilka stadier i tillverkningen prover tas för processkontroll och vilka gränsvärden som tillämpas, när andra uppgifter i den dokumentation som ingår i ansökan visar att sådan kontroll är nödvändig som ett led i kvalitetskontrollen av slutprodukten. —Valideringsstudier av tillverkningsprocessen och i tillämpliga fall ett processvalideringsschema för tillverkningssatser av produktionsskala. —För sterila produkter, vid användning av steriliseringsmetoder som inte anges i någon farmakopé: detaljerad beskriv ning av steriliseringsprocesserna och/eller de aseptiska förfaranden som används. I detta avsnitt avses med startmaterial alla beståndsdelar som ingår i det veterinärmedicinska läkemedlet och vid behov i den behållare inklusive förslutningsanordning som avses i avsnitt A punkt 1. Dokumentationen ska innehålla specifikationer och information om den kvalitetskontroll som ska göras av alla tillverkningssatser av startmaterial. Den rutinmässiga kontrollen av varje tillverkningssats av startmaterial ska göras på det sätt som har angetts i ansökan om godkännande för försäljning. Om andra tester än de som nämns i en farmakopé görs, ska det styrkas att startmaterialen uppfyller kvalitetskraven i den farmakopén. Om Europeiska direktoratet för läkemedelskvalitet och hälsovård (EDQM) har utfärdat ett certifikat om tillämp lighet för ett startmaterial, en aktiv substans eller ett hjälpämne, utgör detta certifikat en hänvisning till relevant monografi i Europeiska farmakopén. Om det hänvisas till ett certifikat om tillämplighet ska tillverkaren lämna en skriftlig försäkran till sökanden om att tillverkningsprocessen inte har ändrats sedan certifikatet beviljades av EDQM. Det ska lämnas analyscertifikat för startmaterialet som bevis på överensstämmelse med den angivna specifikatio nen. Europeiska unionens officiella tidning L 4/131 Information om namn, adress och ansvarsområde ska tillhandahållas för varje tillverkare och tillverkningsställe som tillverkar och utför analyser av en aktiv substans. Om den aktiva substansen är väldefinierad får tillverkaren eller sökanden genom tillverkarens försorg lämna följande information direkt till de behöriga myndigheterna i ett separat dokument i form av en file för den aktiva substansen: a)En utförlig beskrivning av tillverkningsprocessen. b)En beskrivning av kvalitetskontrollen under tillverkningen. c)En beskrivning av processvalideringen. I detta fall ska tillverkaren dock förse sökanden med alla uppgifter som kan krävas för att sökanden ska kunna ansvara för det veterinärmedicinska läkemedlet. Tillverkaren ska skriftligen inför sökanden förbinda sig att se till att tillverkningssatsernas egenskaper inte varierar samt att inte förändra tillverkningsprocessen eller specifikationerna utan att underrätta sökanden. Dokument och uppgifter till stöd för ansökan om en sådan förändring ska lämnas till de behöriga myndigheterna, och även till sökanden om de berör dennes del av file för den aktiva substansen. Dessutom ska information om tillverkningsmetod, kvalitetskontroll och föroreningar samt belägg för angiven molekylstruktur tillhandahållas om det saknas certifikat om tillämplighet för den aktiva substansen: 1.Informationen om tillverkningsprocessen ska innehålla en beskrivning av hur den aktiva substansen tillverkas, som ska utgöra ett åtagande från sökandens sida när det gäller tillverkningen av den aktiva substansen. Alla material som används för att tillverka den eller de aktiva substanserna ska förtecknas med angivelse av var i processen de olika materialen används. Det ska lämnas information om materialens kvalitet och kontrollen av dem. Det ska lämnas information som visar att materialen uppfyller de kvalitetskrav som är tillämpliga för det avsedda ändamålet. 2.Informationen om kvalitetskontroll ska omfatta tester (inkl. godkännandekriterier) för varje kritiskt steg, infor mation om intermediatens kvalitet och kontrollen av dem samt processvalideringsstudier och/eller utvärderings studier beroende på vad som är tillämpligt. I förekommande fall ska informationen också innehålla validerings data för de analysmetoder som tillämpats på den aktiva substansen. 3.Informationen om föroreningar ska ange förutsebara föroreningar samt de påvisade föroreningarnas nivå och art. Den ska också innehålla information om säkerheten avseende föroreningarna, i förekommande fall. 4.För biotekniska veterinärmedicinska läkemedel ska dokumentationen för molekylstrukturen innehålla en sche matisk aminosyrasekvens och relativ molekylmassa. 1.1.1Aktiva substanser som är upptagna i farmakopéer De allmänna och särskilda monografierna i Europeiska farmakopén ska gälla för alla aktiva substanser som före kommer där. Beståndsdelar som uppfyller kraven i Europeiska farmakopén eller farmakopén i någon medlemsstat ska anses uppfylla kraven i artikel 12.3 i. I sådana fall ska beskrivningen av analysmetoderna och analysförfarandena ersättas i varje tillämpligt avsnitt med en hänvisning till aktuell farmakopé. Om specifikationen i monografin i Europeiska farmakopén eller en medlemsstats farmakopé inte är tillräcklig för att säkerställa substansens kvalitet, får den behöriga myndigheten begära in kompletterande information från sökan den rörande specifikationer, t.ex. gränsvärden för specifika föroreningar med validerade analysmetoder. De behöriga myndigheterna ska informera de myndigheter som ansvarar för den aktuella farmakopén. Innehavaren av godkännandet för försäljning ska till de myndigheter som ansvarar för denna farmakopé lämna närmare information om de påtalade bristerna och om de ytterligare specifikationer som tillämpas. Om det för en aktiv substans saknas monografi i Europeiska farmakopén och om den aktiva substansen beskrivs i en medlemsstats farmakopé, får den monografin tillämpas. L 4/132 Europeiska unionens officiella tidning Om en aktiv substans varken finns beskriven i Europeiska farmakopén eller i någon medlemsstats farmakopé, får överensstämmelse med monografin i ett tredjelands farmakopé godtas, om dess tillämplighet styrks. I sådana fall ska sökanden lämna en kopia av monografin och vid behov en översättning av den. Det ska styrkas att mono grafin ger tillräckliga garantier för en tillfredsställande kontroll av den aktiva substansens kvalitet. 1.1.2Aktiva substanser som inte är upptagna i någon farmakopé Beståndsdelar som inte är upptagna i någon farmakopé ska beskrivas i form av en monografi som omfattar följande delar: a)Namnet på beståndsdelen enligt anvisningarna i avsnitt A punkt 2 ska kompletteras med uppgifter om eventuella handelsnamn eller vetenskapliga synonymer. b)Definitionen av substansen, utformad på liknande sätt som i Europeiska farmakopén, ska åtföljas av erforderlig dokumentation, särskilt om molekylstrukturen. Om substanserna endast kan beskrivas med hjälp av tillverk ningsmetoden, ska beskrivningen vara tillräckligt utförlig för att beskriva en substans som är med avseende på såväl sammansättning som effekt. c)Identifieringsmetoder, som får redovisas i form av en fullständig redogörelse för hur substansen framställs och i form av undersökningar som bör utföras rutinmässigt. d)Undersökningar av renhet, som ska beskrivas i relation till varje enskild förutsebar förorening, särskilt sådana som kan ha en skadlig effekt och vid behov sådana som, med hänsyn till den kombination av substanser som avses i ansökan om godkännande för försäljning, kan ha en negativ inverkan på läkemedlets stabilitet eller förvanska analysresultaten. e)Tester och gränsvärden för att kontrollera parametrar som är relevanta för slutprodukten, t.ex. partikelstorlek och sterilitet; dessa ska beskrivas och metoderna ska valideras om det är motiverat. f)När det gäller komplexa substanser av vegetabiliskt eller animaliskt ursprung ska åtskillnad göras mellan de fall då ett flertal farmakologiska effekter gör det nödvändigt att kontrollera huvudbeståndsdelarna i kemiskt, fysikaliskt eller biologiskt avseende och de fall då substanserna innehåller en eller flera grupper av huvud beståndsdelar med likartad verkan och en övergripande analysmetod kan accepteras. Dessa uppgifter ska visa att de föreslagna analysmetoderna är tillräckliga för att kontrollera kvaliteten på den aktiva substansen från den angivna substanstillverkaren. 1.1.3Fysikalisk-kemiska egenskaper som kan påverka biotillgängligheten Följande information om de aktiva substanserna, vare sig de finns upptagna i farmakopéerna eller inte, ska ingå som en del av den allmänna beskrivningen av de aktiva substanserna, om det veterinärmedicinska läkemedlets biotillgänglighet är beroende av dessa förhållanden: —Kristallform och löslighetskoefficienter. —Partikelstorlek, i tillämpliga fall efter pulvrisering. —Fördelningskoefficient olja/vatten. —pK- och pH-värden. De tre första strecksatserna ska inte tillämpas på substanser som uteslutande används i lösningar. De allmänna och särskilda monografierna i Europeiska farmakopén ska gälla för alla substanser som förekommer där. Hjälpämnen ska uppfylla kraven i tillämplig monografi i Europeiska farmakopén. Om en sådan monografi saknas får det göras en hänvisning till en medlemsstats farmakopé. Om en sådan monografi saknas får det göras en hänvis ning till ett tredjelands farmakopé. I sådana fall ska det styrkas att monografin är tillämplig.