sou · H9B319d2 · 2021-03-31 00:00:00 — Utredningen bedömer att omställning av annan industri för tillverkning av läke- medel, dvs. omställning av industri som normalt inte producerar läke- medel, framstår som mindre lämpligt. En sådan lösning framstår som 38En farmakopé är av myndigheterna fastställda föreskrifter om beredning, kvalitetsprövning och förvaring av läkemedel. mycket svårgenomförbar med hänsyn till de många särskilda krav som finns i gällande rätt. Beredskapstillverkning bör enligt utredningens bedömning inrik- tas på tillverkning av godkända läkemedel. Sådan tillverkning medför att produkterna kan sättas på marknaden och användas. Det ligger också närmast den försörjning som sker i ett normalläge. Endast om sådan tillverkning inte kan ske finns det skäl att se till andra alternativ. Förutsättningar som måste uppfyllas för beredskapstillverkning av läkemedel Ett antal förutsättningar måste vara uppfyllda för att det ska vara möjligt att beredskapstillverka läkemedel i . Först måste be- dömas vilka läkemedel som kan anses synnerligen kritiska. Detta är ett arbete som utredningen föreslagit ska utföras av i samverkan med andra aktörer (se avsnitt 10.4 ovan). Därefter måste säkerställas att den som innehar godkännandet för försäljning av ett sådant läkemedel, i det följande benämnd MAH, medverkar till att produkten kan beredskapstillverkas i . För det fall inte MAH har egna förutsättningar att tillverka i krävs tillgång till en etablerad produktionsanläggning med tillräcklig kapacitet och särskilt kunnande för tillverkning av det aktuella läke- medlet. Utöver vad som tidigare anförts måste även säkerställas att det finns tillgång i till alla insatsvaror som är nödvändiga för tillverkningen av de aktuella läkemedlen. Förutom dessa mer läke- medelsspecifika förutsättningar, måste även andra beredskapsaspek- ter beaktas. Exempelvis behöver olika produktionsanläggningars geo- grafiska placering beaktas så att de påverkas så lite som möjligt av övriga störningar i infrastruktur. Om det kan undvikas bör anläggningar inte heller vara placerade i de militärstrategiskt viktigaste områdena. Immateriella rättigheter behöver beaktas Läkemedel kan vara förknippade med olika immateriella rättigheter. Detta gäller särskilt nyare läkemedel eftersom immateriella rättig- heter som patent och mönsterskydd har en viss maximal giltighets- tid. Varumärkesskyddet består dock så länge sökanden betalar sina avgifter. Många läkemedel som är av betydelse vid stora traumahän- delser är dock äldre läkemedel och utsatta för generisk konkurrens. Vissa immateriella rättigheter har därför spelat ut sin roll. Av 78 § patentlagen framgår också att om riket befinner sig i krig eller krigsfara äger regeringen, om det finnes nödvändigt ur allmän synpunkt, förordna, att rätt till viss uppfinning ska avstås till staten eller till annan som regeringen bestämmer.39 Denna möjlighet saknar dock relevans för läkemedel så länge utsläppandet på marknaden ändå kräver ett godkännande och därmed tillgången till en MAH. Svensk läkemedelsproduktion är i huvudsak inriktad på produkter med ett högre förädlingsvärde eller nya läkemedel. För många äldre läkemedel med generisk konkurrens är vinstmarginalen låg och sådana läkemedel är ofta mer lämpade för produktion i länder med låga produktions- kostnader, dvs. de produceras normalt inte i . Det krävs medverkan från innehavaren av tillstånd till försäljning Det kan hända att en och samma aktör har möjlighet att uppfylla alla de förutsättningar som krävs för beredskapstillverkning i . Många MAH tillverkar dock sina produkter i ett annat land. I sådana fall måste MAH medverka till att läkemedlet i stället tillverkas i , dvs. i en annan ordning än som normalt sker. Tillverkningen måste då förberedas. Produktionen måste planeras och valideras. Sådana förberedelser är förknippade med vissa kostnader. Tillverkningen och distributionen av läkemedel till olika mark- nader sker på affärsmässiga grunder och med iakttagande av de olika regelverk som gäller. MAH vill naturligtvis som utgångspunkt sälja sina läkemedel. MAH bestämmer hur mycket som ska tillverkas av ett läkemedel och de styr också hur mycket av ett läkemedel som ska allokeras till olika marknader. För centralt godkända produkter är inte den svenska marknaden alltid av primärt intresse och tillverk- ningen är då inte heller primärt anpassad för att tillgodose behov i . Parallelldistribution eller licensförskrivning innebär dock att produkterna i vissa fall ändå används i . 3978 § Patentlag (1967:837). Det bör finnas förutsättningar för staten att avtala med tillverkare av godkända läkemedel Statens primära intresse är att befolkningen har tillgång till läkemedel. Staten har inte intresse av att vidta mer långtgående åtgärder än nöd- vändigt för att säkerställa tillgången till läkemedel. Det ligger således exempelvis inte i statens intresse att i första hand förlita sig på olika tvingande åtgärder, exempelvis tvångslicenser vid krig, för att trygga tillgången till läkemedel. Det torde inte finnas någon MAH som saknar insikt om att svårt sjuka patienter i bl.a. är beroende av att deras läkemedel finns att tillgå även vid allvarliga kriser och krig. Många MAH:er har för hantering av covid-19 vidtagit särskilda åtgärder för att i det svåra läge som uppkom försöka tillgodose många svårt sjuka patienters behov. Efter kontakter med olika relevanta aktörer är utredningens bedömning att det finns skäl att anta att många MAH:er är villiga att medverka till detta. Sådan medverkan förutsätter rimliga affärsmäs- siga villkor och i detta ligger bl.a. att MAH får rimlig kompensation för sin medverkan. I dessa avseenden är de affärsrisker som är för- knippade med olika upplägg av betydelse. Ju mer olika affärsrisker kan minimeras desto större möjligheter för företagen att agera. På motsvarande sätt bedöms det förhålla sig med aktörer i som har tillgång till särskilt kunnande och produktionsanläggningar med tillräcklig kapacitet för tillverkning av läkemedel. Det bör ankomma på , i egenskap av sektorsansva- rig myndighet, att teckna avtal om beredskap för tillverkning av kri- tiska läkemedel. Detta bör anges i den nya lagen. För läkemedel som inte är godkända för försäljning i men som används här med stöd av licens är det nödvändigt att söka andra lösningar för att få till stånd en beredskapstillverkning. Vilka möjligheter som finns att teckna avtal med redan befintliga aktörer, och vilka tillverkningsanläggningar som ev. kan vara lämpliga för sådan verksamhet kommer framgå av de uppgifter som tas fram genom det kartläggningsuppdrag utredningen föreslår åläggs Läke- medelsverket (se avsnitt 10.3). Kontraktstillverkning på licens är en möjlig lösning Olika avtalsmässiga konstruktioner är möjliga för att åstadkomma beredskapstillverkning av läkemedel. Licenstillverkning, dvs. i detta avseende sådan licens från MAH som medger tillverkningen vid kris och krig, kan vara en möjlig väg. Den kontraktstillverkning som före- kommer i vardagen bedöms ha särskilt goda förutsättningar att ut- föra sådan tillverkning som eftersträvas för beredskapsändamål i den mån tillverkning inte redan sker i . Verksamheter som kon- traktstillverkar läkemedel är således av särskilt intresse. Staten, MAH och kontraktstillverkaren har då att tillsammans utarbeta en lösning som på bästa sätt tillgodoser de olika intressen som finns. Sådan pla- nering kan genomföras inom ramen för företagsplanläggning. För att vidmakthålla kapacitet, kvalitet och kunskap vore det lämpligt att minst någon enstaka sats tillverkades . Avtalen bör utformas så att detta säkerställs och att dessa kan släppas ut på marknaden. För sådana produkter som redan tillverkas i kan företagsplanlägg- ning också ske dock utan de särskilda åtgärder som behöver vidtas ifall en kontraktstillverkare behöver identifieras. Alla insatsvaror som är nödvändiga för beredskapsproduktion måste finnas på plats i . Insatsvaror såsom aktiva substanser, hjälpämnen och förpackningsmaterial behöver köpas in och lager- hållas. För att minimera olika affärsrisker kan exempelvis övervägas om staten ska åta sig att svara för lagerhållning av de olika insatsvaror som är nödvändiga i statliga säkerhetslager (se avsitt 9.7) Sådan lager- hållning kan dock även ske hos exempelvis tillverkaren. Avtalskon- struktioner som möjliggör omsättning av sådana insatsvaror bör dock alltid eftersträvas. bör inleda dialog med tillverkare av kritiska läkemedel Efter att det inom sektorn identifierats vilka läkemedel som är kri- tiska för att bedriva vård som inte kan anstå föreslår utredningen att i samverkan med andra berörda myndigheter i sektorn och representanter för regionerna, inleder dialoger med de MAH:er som har tillstånd att i sälja sådana kritiska läkemedel som är nödvändig för svensk beredskap för att undersöka möjligheterna till avtal om tillverkningsberedskap. De närmare förutsättningarna för utformningen av sådana avtal bör kunna tydliggöras i den utredning om en central funktion för försörjningsberedskap som regeringen har aviserat. En alternativ lösning är att tecknar avtal med kontraktstillverkaren och att staten förbereder ett godkännande av ”Paracetamol ”. Denna produkt ska grunda sig på en redan registrerad produkt och därmed kunna nyttja redan tidigare kända data. 10.7.2Särskilt om tillverkning av vacciner Bedömning: Behovet av en nationell vaccintillverkning bör ses över inom ramen för förvaltningen av beredskapslagerhållning och beredskapstillverkning som föreslås i avsnitt 9.12.1. Det blir därmed en uppgift för i samverkan med övriga myn- digheter i sektorn hälsa, vård och omsorg, samt med representan- ter för kommuner och regioner. Vacciner utgör en grupp av läkemedel som är av stor vikt för upprätt- hållande av folkhälsan. Vacciner kan delas in i olika grupper utifrån deras användning, t.ex. används vissa vacciner i nationella allmänna eller särskilda program för att förhindra spridningen av dessa i befolk- ningen, andra vacciner används främst i för att skydda mot infektio- ner i samband med resa. Vacciner kan också delas in i olika grupper utifrån de olika tekniker genom vilka de framställs och förmedlar för- mågan att uppnå immunitet. Sådana vacciner som i huvudsak an- vänds inför resor bedöms inte vara sådana läkemedel som krävs för vård som inte kan anstå. Vacciner som används i syfte att upprätt- hålla allmänna eller särskilda vaccinationsprogram är däremot av cen- tral betydelse för upprätthållande av folkhälsan. Sådana vaccinationer är inte akuta, men de får snabbt negativa effekter på immuniteten i befolkningen om de uteblir. I de länder som i modern tid drabbats av krig och kriser som inneburit att de allmänna vaccinationsprogram- men inte kunnat upprätthållas har snabbt fått problem med smittsprid- ning och efterföljande sjuklighet och omfattande mänskligt lidande.40 Det uppstår också behov av vacciner mot nya patogener, till exem- pel vid en pandemi. Sådana vacciner är normalt inte kända och finns i normalfallet inte framtagna vid utbrottet. Däremot bygger utveck- ling och produktion på redan i förhand kända tekno- 40https:///nyheter/tiotusentals-barn-ovaccinerade-i-krigets-syrien, besökt . Det kan inte uteslutas att det också finnas behov av vaccin mot patogener som genom avsiktlig spridning kan användas som exempelvis biologiska stridsmedel. fanns en statligt ägd vaccintillverkare SBL, , startades som ett nationellt centralinstitut som hade till uppgift att förebygga och be- kämpa infektionssjukdomar. SBL övervakade epidemiläget i landet, utförde laboratorieundersökningar av patientprov, framställde vaccin och biokemiska produkter, bedrev forskning och deltog i bistånds- projekt till utvecklingsländer. växte en ny strategi inom den svenska politiken fram som fokuserade på globalisering och att flera statliga institut privatiserades. såldes till privata aktörer och finansierades med risk- kapital. Forskningsdelen överfördes till och , medan vaccintillverkningen stannade kvar i vad som blev . SBL Vaccin köptes upp av privata aktörer och bedrivs under annat namn. Vaccinproduktionen i är mycket liten men det finns ett tekniskt kunnande både inom forsk- ning, utveckling och produktion. Frågan om en svensk vaccinfabrik har från tid till annan kommit upp till diskussion, inte minst i riksdag. Vaccintillverkning baseras på olika tekniker I samband med utvecklingen av biologiska läkemedel i allmänhet har även tekniken för vaccinutveckling och tillverkning gått framåt. Tra- ditionellt sett har många vacciner byggt på tekniker där bakterier och virus avdödats eller levande försvagats. Detta har fördelar då det ger bra immunsvar och att tillverkningen kan ske i stora volymer, men de tar tid att utveckla och processen är komplicerad. Poliovaccinet tog att ta fram. Att utvecklingen har gått framåt har märkts inte minst under utbrottet av covid-19 då nya mRNA-vacciner snabbt kommit ut på marknaden. Sådana vacciner bygger på helt andra tek- niker än de som tidigare använts brett. mRNA vaccinerna har en för- del i att de så fort genomet för en ny patogen är känt kan utveckling av ett vaccin påbörjas. Nackdelarna är att de är känsliga för yttre fak- torer som exempelvis temperatur och lätt bryts ner. Det är också svåra att producera i stor skala. En tredje variant på vaccin är sådana som tillverkas genom att man använder andra virala vektorer än den sjukdomsalstrande viruset för att föra in läkemedlet i kroppen. Denna teknik används även vid flera andra typer av behandlingar, se vidare i avsnitt 10.7.3 nedan. Möjligheterna till vaccinproduktion i behöver ses över stärker sin position som forsknings- och tillverknings- nation inom det biologiska området. Det finns därför anledning att återigen se över vilka möjligheter som finns till vaccinproduktion i . har fått regeringens uppdrag att analysera innovations- och produktionskapacitet för vaccin och andra biologiska läkemedel.41 Det finns inte inom ramen för utredningens arbete möjligheter att fördjupa sig i alla de delar som biologisk produktion omfattar. Ut- redningen kan dock konstatera att 1.vacciner utgör ett viktigt produktområde för upprätthållande av folkhälsan utifrån att de har en bred användning inom det allmänna vaccinationsprogrammet 2.vacciner utgör ett viktigt instrument för att stoppa smittsprid- ningen och skydda befolkningen mot svår sjukdom under pan- demier 3.vacciner kan spela en viktig roll för att stoppa smittspridning och skydda befolkningen vid av avsiktlig spridning av smitta i t.ex. form av B-stridsmedel Det har förekommit brister i leve- ranser av vacciner som behövs för att upprätthålla det allmänna vaccinationsprogrammet. Dessa brister har delvis sin grund i en ökad global efterfrågan vilken inte kunnat balanseras med en snabbt ökad produktion. Bristerna har medfört att tvingats utfärda särskilda råd och föreskrifter för att hantera bristerna. Förändringarna har inneburit att vissa doser fått senare- 41Uppdrag att analysera innovations- och produktionskapacitet för vaccin och andra biologiska läkemedel (N2020/03157). läggas och i vissa fall har de befintliga produkterna fått modifieras vid administreringstillfället. Sådana förändringar innebär både risker och behov av ökade resurser. I vissa fall medför förändringar i pro- grammet förskjutningar i ansvar och resursåtgång mellan barnhälso- vården och elevhälsan, dvs. mellan region och kommun. Det kan konstateras att möjligheten till en inhemsk produktion av vaccin, om den kunnat tillverka de aktuella vaccinera, dels hade möjliggjort att det allmänna vaccinationsprogrammet kunnat upprätthållas, dels hade kunnat innebära affärsvinster för dessa företag eftersom det finns större efterfrågan än vad marknaden kan erbjuda. I händelse av kris och krig, kan inflödet av vacciner förhindras, något som riskerar att ha stor påverkan på befolkningens hälsa. Förändrade levnadsför- hållanden vid kriser kan dessutom leda till att smitta lätt sprids. Det kan också konstateras att möjligheterna till tillverkning av vacciner ha betydelse för att snabbt hantera utbrott av nya smittor. Det fram- kommer med all tydlighet under det pågående utbrottet av covid-19. När det gäller vaccinproduktion är det viktigt att skilja på forskning och utveckling samt produktion av vacciner. Att ta fram ett nytt vaccin är en mycket omfattande process som tarvar enorma resurser både i form av spetskompetens och kapital. Sådana åtaganden är inget enskilda nationer med lätthet genomför. har spetskom- petens på många områden inom life-science och kan med säkerhet bidra i utvecklingen av nya vacciner. Att med tidspress genomföra sådana omfattande prövningar som krävs för att säkerställa att dessa nya produkter är säkra kräver dock tillgång till de absolut största företagen på marknaden. Dessa frågor löses enligt utredningen bäst genom internationella samarbeten. När det kommer till frågan om produktion är det däremot möjligt att genomföra detta som kontraktstillverkning efter ett licensierings- förfarande, förutsatt att de tekniska förutsättningarna finns. I denna del anser utredningen att det är viktigt att stimulerar etabler- ingen av sådana anläggningar för att i möjligaste mån minska riskerna från de hot som olika patogener utgör för folkhälsan. Sådana initiativ förekommer bland annat både i och . Utredningen anser att behovet av en nationell vaccintillverkning bör ses över inom ramen för förvaltningen av beredskapslagerhållning och beredskapstillverkning som föreslås i avsnitt 9.12.1. Det blir där- med en uppgift för i samverkan med övriga myndig- heter i sektorn hälsa, vård och omsorg, samt med representanter för kommuner och regioner. Utmaningar med produkter specifika mot nya patogener I händelse av pandemi ökar även behovet vaccin och av materiel för olika tester. Det handlar både om tester för pågående infektion och antikroppstester för att påvisa immunitet. Vaccin och tester kan där- emot vara svårt att lagerhålla då dessa behöver skräddarsys mot varje specifik patogen. För sådan beredskap behövs i stället tillgång till spetskompetens, tillverkningskapacitet och insatsvaror. Här spelar universitet och högskolor tillsammans med forskningsintensiva före- tag en viktig roll. 10.7.3Särskilt om moderna terapier Bedömning: Inom ramen för den förvaltning av beredskapslager- hållning och tillverkning som föreslås i kapitel 9 bör det utredas vidare vilken betydelse skiftet mot moderna biologiska och indi- vidanpassade terapier har för beredskapen och hur tillgången till dessa läkemedel tryggas. Många av de allra modernaste behand- lingarna kan inte lagerhållas alls utan tillverkas särskilt för den en- skilda patienten. Det är inte givet att dessa ska prioriteras bort på grundval av att de är moderna och tekniskt avancerade behand- lingar. Sådana val ska beslutas på samma grunder som all annan behandling. Utvecklingen på läkemedelsområdet går fort och nya behandlings- metoder utvecklas ständigt. har ett skifte skett i be- handlingarna från traditionella kemiska läkemedel mot allt fler bio- logiska läkemedel. har teknikutvecklingen och incitament iregleringen på EU-nivå möjliggjort för ökat fokus på framtagning av mer individualiserad behandling både i form av särläkemedel för sällsynta sjukdomar och avancerade terapier i form av onkolytiska behandlingar, cell- och genterapi. Tillverkningsprocesserna är annorlunda än för kemiska läkemedel Tillverkningsprocesserna för biologiska läkemedel skiljer sig väsent- ligt från de processer som gäller för kemiska läkemedel. De är betyd- ligt mer känsliga för förändring, tar och kräver helt annan utrustning. I många fall är de färdiga produkterna kylvaror och har inte samma långsiktiga stabilitet som kemiska läkemedel. I vissa fall måste hänsyn tas till tillverkningsanläggningens säkerhetsnivå ur ett smittspridningsperspektiv, på engelska s.k. Biosafety Hazard Level. Känsligheten och stabiliteten påverkar möjligheterna till beredskaps- lagring av dessa produkter. I vissa fall kan patientunderlaget vara så litet att inget läkemedel normalt lagerhålls i utan importeras efter enskild beställning. Vissa avancerade terapier kräver mycket om- fattande tillverkningsprocesser som involverar att celler extraheras från den enskilde för att modifieras genetiskt, eventuellt utomlands, för att sedan återföras till patienten exempelvis CAR-T. Biologiska läkemedel behövs för vård som inte kan anstå Även om biologiska läkemedel fått en allt bredare användning i sjuk- vården i stort, har de än så länge inte fått bredare fäste i den basala traumasjukvården. De mest avancerade behandlingarna som cell och genterapi är än så länge endast aktuella för mycket små patientpopu- lationer. Däremot kan vissa av dessa behandlingar , och fler , vara direkt livräddande. Det är inte givet att dessa behand- lingar ska prioriteras bort vid alla former av samhällsstörningar, i ett utdraget gråzonsscenario eller i krig. Prioriteringen bör även i dessa fall utgå ifrån sådan vård som inte kan anstå. En utökad lagerhållning utanför den normala lagerhållningen på apotek och en ökad buffert genom lagerhållningsskyldigheten kan för vissa av dessa läkemedel vara svår att genomföra i praktiken. För sådana behandlingar behö- ver i så fall alternativa lösningar identifieras. är en ledande nation på tillverkning av biologiska läkemedel. Regeringen gav 2015 och ett gemensamt uppdrag att utforma ett nationellt program för proteinforskning, metodutveckling och produktion av biologiska läkemedel.42,43 Pro- grammet inrättades hos och ska enligt regeringsbeslutet sträcka sig över perioden –2023. Det ovan nämnda regerings- uppdraget till angående vaccintillverkning omfattar exempel- vis de synergier som kan finnas mellan modern bioteknologisk pro- duktion av läkemedel i allmänhet och förmågan till vaccintillverkning. Det kan därmed inte uteslutas att det i finns möjlighet att genom att förbereda för produktion även kan upprätthålla tillgången till sådana biologiska behandlingar som krävs för sådan vård som inte kan anstå. Det finns också andra utvecklingsprojekt beskrivna på området som skulle kunna underlätta tillverkning av vissa av dessa produkter i svåra situationer såsom som slutna containersystem för tillverkning av biologiska läkemedel44 och additiv tillverkning har nämnts även på läkemedelsområdet. Dessa tekniker är i sin linda och deras roll i beredskapen bör i så fall utredas vidare. I en framtida utbyggnad av försörjningsberedskapen bör viss forskning knytas till programmen. Projektet om småskalig containerbaserad tillverkning av biologiska läkemedel kan vara ett sådant exempel på forskningsområden som är relevanta för tillverkningsberedskapen. 10.7.4APL bör kunna upprätthålla verksamheten i fredstida kriser och krig Förslag: Regeringen bör hemställa att beslutar om ett tillägg till samhällsupp- drag. Ett sådant tillägg kan formuleras som att bolaget ska upp- rätthålla verksamheten inom samhällsuppdraget i fredstida kriser och krig. Bolaget ska vidta sådan planering och sådana åtgärder som detta kräver. Regeringen kan vidare i en ägaranvisning precisera detta. Reger- ingen bör i samband med att samhällsuppdraget införs också for- mulera relevanta uppdragsmål. 42Uppdrag om ett nationellt program för proteinforskning, metodutveckling och produktion av biologiska läkemedel (N2015/08694/IF). 43Medel för att genomföra uppdrag av ett nationellt program för proteinforskning, metod- utveckling och produktion av biologiska läkemedel (N2016/ 04448/IF). 44www.vinnova.se/m/digitalisering-av-industrin/smarta-minifabriker-for-lakemedelstillverkning/, besökt . och , i det följande förkortat APL, är helägt av staten. APL tillverkar läkemedel för enskilda patien- ter i situationer då det saknas godkända läkemedel för nödvändig be- handling. Extemporetillverkning beskrivs närmare avsnitt 10.3.1 ovan och i avsnitt 8.12.4. Extempore- och lagerberedningar är inte på något sätt mindre viktiga än andra läkemedel.