sou · H7B345 · 2019-11-08 00:00:00 — Men, med tanke på dimensionen på dessa problem, behövs mer och fler samordnade forskningsprogram. Inga framsteg har gjorts när det gäller den fjärde rekommendationen, som var att kvalitetssäkra data om enskilda ämnens toxicitet –något som är avgörande för att kunna riskbedöma blandningar. Problemet med otillräckliga data för att möjliggöra komponentbaserade riskbedömningar av blandningar har visat sig vara mycket större och mer grundläggande än vad som kom fram i rapporten . För tusentals kemikalier – som vi vet förekommer, eller som misstänks förekomma, i miljön – är tillgänglig information om användningar, utsläpp och toxicitet antingen av dålig kvalitet, eller saknas helt. De höga förväntningar som en gång ställdes på REACH när det gäller förbättringen av datatillgängligheten har inte förverkligats. Inga betydande framsteg har heller gjorts när det gäller de återstående två rekommendationerna . Dessa gällde att stärka de rättsliga kraven på riskbedömning av blandningar, och att undersöka möjligheten att inför krav på riskbedömning av blandningar i media-orienterade lagstiftningar såsom vattendirektivet. De legala kraven på riskbedömning av blandningar har inte förändrats , med undantag för avsiktliga blandningar av kemikalier i biocid- produkter (se kapitel 3). Ramdirektivet för vatten kommer snart att bli föremål för revidering och forskare har gjort detaljerade förslag för att hantera risker från blandningar av föroreningar i vattenmiljön (Brack et al. 2017, et al. Om någon av dem kan finna acceptans i den politiska processen återstår dock att se. Att förbättra skyddet av människor och miljön från riskerna med kemiska blandningar kommer kräva samordnade åtgärder på olika nivåer och i olika delar av det regelsystemet. Följande brister i det nuvarande systemet har identifierats: •Tydliga och konsistenta krav på att bedöma riskerna med kemiska blandningar saknas i de flesta rättsakter inom EU. •Det saknas också övergripande regler för att möjliggöra hantering av oavsiktligt uppkomna blandningar av kemikalier som regleras av olika regelverk. •Det finns ingen heltäckande databas som samlar information om användningar, utsläpp och toxicitet för alla typer av kemikalier. •Det finns inga storskaliga och långsiktiga forskningssatsningar som – med hjälp av både prospektiv modellering och retrospektiva övervakningstekniker – kan bidra till att förbättra vår bristfälliga kunskap om verkliga exponeringsmönster för kemiska blandningar. •MAF-alternativet, det vill säga möjligheten att hantera riskerna med blandningar inom ramen för bedömningar av enskilda ämnen med hjälp av enkla standardantaganden, används inte. Förbättringar av EU-lagstiftningen skulle kunna göras stegvis genom att utnyttja möjligheter när de uppkommer, såsom den kommande översynen av vattendirektivet. 5 Gruppvis hantering av kemikalier Detta kapitel ger en översikt över olika forskningsområden som belyser gruppering av kemikalier samt hur gruppvisa metoder och hantering finns implementerad i EU:s kemikalielagstiftning. Avsnitt 5.1 beskriver avgränsningar för litteraturgenomgången och 5.2 förklarar centrala ord och begrepp. Avsnitten 5.3 och 5.4 ger en överblick av det vetenskapliga kunskapsläget på området respektive ger en lägesbild över hur gruppvis hantering av kemikalier har implementerats regulatoriskt. Baserat på denna genomgång, sammanfattas behov av förbättringar i avsnitt 5.5. Ett antal metoder för gruppering av kemikalier för olika ändamål har föreslagits i den vetenskapliga litteraturen. I denna översikt ligger fokus på de metoder som har koppling till regulatorisk riskbedömning eller riskhantering. Avsnittet om hur kemikalier grupperas inom ramen för olika lagstiftningar ger en översikt över viktiga vägledningsdokument och metoder som används för gruppering av kemikalier inom olika processer och av olika aktörer. 5.2Centrala ord och begrepp Det finns olika metoder för att fylla informationsluckor med hjälp av gruppering av kemikalier. Gemensamt för dessa metoder är att de bygger på likhetsprincipen, det vill säga hypotesen att strukturellt likartade kemikalier har liknande biologisk aktivitet (ECHA 2008a). Read-across är en av dessa metoder, som används för att förutsäga egenskaperna hos ett ämne (target substance) med hjälp av relevant Gruppvis hantering av kemikalier information om liknande ämnen (source substances). Read-across används för att identifiera och bedöma farliga egenskaper genom två olika tillvägagångssätt; the analogue approach och the category approach. I en analogue approach grupperas en target substance med en (eller några få) liknande source substances, medan en category approach ofta innebär gruppering av ett större antal ämnen för att fylla informationsluckor för de ingående ämnena (ECHA 2008a, 2014). Egenskaperna hos ett ämne inom en så kallad kategori bedöms utifrån en utvärdering av kategorin som helhet (2014). En trend gällande en viss effekt kan ofta ses för kemikalier inom en grupp. Det innebär att egenskaperna hos kemikalierna i gruppen ändras på ett förutsägbart sätt och att det därmed syns ett mönster i hur de ändras inom gruppen. En trendanalys kan göras med hjälp av en modell som baseras på data från de ingående kemikalierna (2014). Quantitative Structure-Activity Relationship (QSAR) är en annan teknik för att fylla dataluckor som, baserat på den kemiska strukturen, förutsäger kemikaliens fysikalisk-kemiska och (eko)toxikologiska egenskaper och spridning i miljön (KEMI 2018a, ECHA 2008a). I det här avsnittet beskrivs tre identifierade forskningsområden inom vilka metoder för gruppering av kemikalier har utvecklats, applicerats och/eller utvärderats. De innefattar gruppering för att fylla informationsluckor, gruppering för riskbedömning av blandningar och gruppering för att främja substitution av farliga kemikalier. 5.3.1Gruppering för att fylla informationsluckor Utvecklingen och användningen av olika tekniker för att fylla dataluckor, såsom read-across och QSAR-metoder, har ökat som svar på nya informationskrav om kemikaliers faroegenskaper och målsättningen att minska antalet djurförsök (Patlewicz et al. Även om det finns flera tekniska vägledningsdokument som beskriver användningen av read-across (t.ex. ECHA 2008a, 2017a, 2014), har tillämpligheten och giltigheten i att använda readacross för vissa endpoints ifrågasatts. Det beror bland annat på Gruppvis hantering av kemikalier otillräcklig tillförlitlighet i read-across-prediktioner, otillräckligt vetenskapligt underlag och bristfällig dokumentation som motiverar de antaganden och bedömningar som gjorts vid användning av readacross (Patlewicz et al. Detta har drivit på forskningen om hur olika strategier för gruppering och read-across kan förbättras för regulatoriska syften (t.ex. Patlewicz et al. 2017, Pradeep et al. Studier som utvärderar och förfinar read-across och QSAR- metoder syftar framför allt till att förbättra deras prediktion för olika endpoints (Patlewicz et al. Trots pågående utvecklingsarbeten pekade en genomförd studie om substitution och gruppering, utförd på uppdrag av (EC 2017a), på att ytterligare forskning om grupperingsstrategier för regulatoriska syften behövs och att de bör fokusera på sambandet mellan kemiska strukturer och trender i (Q)SAR-prognoser för att öka deras användning med syfte att komma bort från det kortsiktiga sättet att substituera till en mer effektiv ersättning av farliga ämnen. (EC 2017a, vår översättning) Parallellt med datoriserade metoder har det också skett en övergång till ökad användning och regulatorisk acceptans av in vitro-metoder för identifiering av farliga egenskaper och riskbedömning. Denna utveckling speglas även inom forskningen, där strategier utvecklas för att införliva mer mekanistiska data, till exempel kunskap om så kallade adverse outcome pathways (AOPs), för att underbygga tekniker för read-across och därmed bättre kunna förutsäga toxiciteten hos ett ämne (Patlewicz et al. En AOP beskriver det mekanistiska sambandet mellan en initierande händelse på molekylär nivå, efterföljande störningar på cell- och organnivå och det negativa fysiska utfallet hos en individ eller en population, såsom missbildningar eller sjukdomstillstånd. Den vetenskapliga litteraturen innehåller flera exempel på read- across-metoder som integrerar både kemiska och biologiska data. Sådana metoder har utvecklats för att exempelvis kategorisera kemikalier i olika kemiska klasser, förutsäga olika endpoints samt för faroklassificeringar (Low et al. 2013, Gebel et al. 2014, Grimm et al. 2016, et al. För att öka acceptansen att använda read-across vid regulatoriska faro- och riskbedömningar har behovet av ett transparent och systematiskt tillvägagångssätt för att bedöma koherensen och osäker- Gruppvis hantering av kemikalier heten i prediktionerna lyfts (Blackburn och Stuard 2014, et al. (2015) har till exempel utvecklat mallar, vars syfte är att fungera som ett stöd i denna bedömning med avseende på kemiska egenskaper, toxikokinetik och toxikodynamik, samt för en systematisk beskrivning av osäkerheter. Författarna har också föreslagit ett arbetsflöde för transparent och konsekvent rapportering av read-across-förfarandet (et al. På grund av de specifika egenskaper som nanomaterial uppvisar har ett antal studier undersökt hur kunskapen om dessa kan användas för att kategorisera nanomaterial i farobaserade grupper. För att undvika testning av alla enskilda nanomaterial, och för att fylla informationsluckor, har olika tillvägagångssätt för gruppering av nanomaterial utifrån gemensamma egenskaper undersökts (Landvik et al. 2018, Arts et al. 2014, Braakhuis et al. 2016, Oomen et al. 5.3.2Gruppering för riskbedömning av blandningar1 Frågeställningar om – och i så fall hur – kemikalier ska grupperas för att riskbedöma blandningar är föremål för en långvarig och ibland kontroversiell debatt. Åsikterna går isär och varierar med (i) bedömningsperspektivet (prospektiv eller retrospektiv bedömning), (ii) metodiken (testning av hela blandningen eller komponentbaserad modellering), (iii) vad som ska skyddas (människors hälsa eller miljön) och (iv)det regulatoriska sammanhanget, som redan kan ha identifierat vilken grupp av kemikalier som ska ingå (till exempel bekämpningsmedel i livsmedel, som omfattas av EU-förordningen om gränsvärden för bekämpningsmedelsrester i eller på livsmedel och foder). Dessutom behöver man skilja på användningen av grupperingsmetoder för att (i) definiera problematiska blandningar (utgångspunkten för en bedömning) och (ii) förfina en bedömning på en högre nivå i en stegvis bedömningsprocess. Det första problemformulerande steget i en riskbedömning innebär att definiera vilken blandning som ska riskbedömas. Det kan göras antingen genom att utgå från information om samtidig exponering (en exponeringsbaserad definition), eller från en gemensam effekt (en farobaserad definition) – eller från en kombination av båda. 1Se kapitel 4 för beskrivning av centrala ord och begrepp som används i detta avsnitt. Gruppvis hantering av kemikalier Exponeringsbaserade definitioner kan fastställas från retrospektiva kemiska analyser eller prospektiv modellering av samexponering. Farobaserade definitioner kan baseras på toxikologiska testdata eller utifrån likheter i fysikalisk-kemiska egenskaper som proxy för liknande toxiska egenskaper. Farobaserade definitioner kan begränsas ytterligare till ämnen som orsakar en viss negativ effekt via ett gemensamt verkningssätt (mode of action, MoA). Detta är dock en omtvistad fråga, som förklaras nedan. Diskussionen om gruppering av kemikalier för riskbedömning av blandningar är huvudsakligen förknippad med komponentbaserade metoder, vilka kräver att alla de ämnen som ingår i bedömningen måste definieras. Om riskbedömningen i stället börjar med att hela blandningen testas, som vid effektbaserad övervakning (effect-based monitoring, EBM), definieras däremot blandningen automatiskt i termer av de farliga effekter som kan ses i olika tester. Dessa tester kan inkludera screening av specifika verkningsmekanismer (till exempel bindning till östrogenreceptorer) eller tester med så kallade apikala endpoints (till exempel tillväxthämning av alger). Att identifiera vilka ämnen som orsakar dessa effekter blir nästa steg vid testning av hela blandningar. Vid ett sådant förfarande spelar gruppering en mindre viktig roll. De ämnen som ingår i en komponentbaserad bedömning betecknas av EFSA som en gemensam bedömningsgrupp (common assessment group). EFSA skiljer också mellan ”gruppering baserad på (i)regulatoriska kriterier, (ii) exponering, (iii) fysikalisk-kemiska likheter och (iv) biologiska eller toxikologiska effekter” (EFSA 2019: vår översättning). Grupperingskriteriet ”exponering” kan tyckas vara överflödigt om en blandning definieras som en grupp av kemikalier för vilka en organism kan exponeras (se 2.2.2). Gruppering baserad på exponering blir dock förståeligt då en myndighet arbetar med ett juridiskt fördefinierat urval av (relativt få) kemikalier, som inbördes har olika sannolikhet för att förekomma i ett specifikt exponeringsscenario. Till exempel kan det typiska spektrumet av bekämpningsmedelsrester i en vegankost skilja sig avsevärt från spektrumet i en kost som innehåller kött. För mer omfattande bedömningar av en sammantagen humanexponering, som inte är begränsade till bara en typ av kemikalieanvändning (bekämpningsmedel) och en exponeringsväg (livsmedel), kan idén om gruppering baserad på exponering behöva vidareutveck- Gruppvis hantering av kemikalier las till en bredare metodologi för att identifiera typiska situationer med samexponering. Olika uppfattningar om gruppering baserad på verkningssätt Komponentbaserade metoder förutsätter att blandningskomponenterna bidrar till en gemensam toxikologisk endpoint via liknande (concentration additive) och/eller olika (independent) verkningssätt (mode of action, MoA). Diskussionen om gruppering av kemikalier för riskbedömning av blandningar är därför främst inriktad på att identifiera gemensamma verkningssätt. Det finns dock olika uppfattningar om betydelsen av detta. Inom humantoxikologin anser många experter att MoA-baserade grupperingar är ett avgörande steg i riskbedömningen av en blandning och en högt prioriterad forskningsfråga (t.ex. et al. 2018, et al. Inom ekotoxikologin anses däremot MoA-baserad gruppering generellt inte som avgörande för att utföra komponentbaserade riskbedömningar av blandningar; genomförbarheten handlar snarare om att jämförbara toxicitetsdata för enskilda ämnen görs tillgängliga. Dessa olika uppfattningar om betydelsen av MoA-baserade grupperingar återspeglar olika uppfattningar om vad som är lämplig rättslig användning av komponentbaserade metoder. Det generella antagandet om koncentrationsaddition (concentration addition, CA), oavsett verkningssätt, är allmänt accepterat som ett försiktigt men inte alltför konservativt första antagande inom både ekotoxikologin och humantoxikologin (se kapitel 4). Om en sådan inledande bedömning signalerar att blandningen medför betydande risker finns det dock olika uppfattningar gällande behoven och tillvägagångssätten för att förfina bedömningen så att den kan utgöra underlag för regulatoriska beslut om eventuell riskminskning. För hälsoriskbedömningar betraktas MoA-baserad gruppering som ett viktigt steg i förfiningen (EFSA 2019). För miljöriskbedömningar är MoA-baserad gruppering ofta varken möjlig, eller anses inte nödvändig (Backhaus och 2012). Om toxicitetsdata för enskilda komponenter refererar till samma endpoint i samma taxonomiska grupp (oavsett MoA) är detta vanligtvis den högsta möjliga förfiningsnivån. Gruppvis hantering av kemikalier Kemikalier verkar olika i olika arter En av orsakerna till dessa skilda uppfattningar är att mode of action (verkningssätt) är ett artspecifikt begrepp. Även om man i miljöriskbedömningen fokuserar på en art, syftar dessa bedömningar till att skydda miljontals olika arter med olika fysiologi. En kemikalies verkningssätt i alger till exempel är inte alls detsamma som i till exempel insekter. Vidare kan två ämnen verka på liknande sätt i en art, men olika i en annan. Vissa verkningssätt kan vara gemensamma för stora taxonomiska grupper, medan andra kan vara begränsade till känsliga subpopulationer av en enda art. För merparten av alla kemikalier och de flesta arter saknas kunskap om verkningsmekanismer, och det finns inget som talar för att denna situation kommer att förändras fundamentalt inom överskådlig framtid. fanns det stora förväntningar på att nya toxikogenomiska metoder skulle kunna förändra situationen mycket snabbt (Altenburger et al. 2012), men har detta inte materialiserats. Att vänta på att verkningssätt klargörs vetenskapligt för tiotusentals förorenande ämnen i miljontals arter förefaller inte vara någon effektiv väg framåt för bättre skydd mot blandningsrisker. Vad ska skyddas? En annan orsak till olika uppfattningar om betydelsen av MoA- baserad gruppering är olika typer av endpoints och vad man avser att skydda. Hälsoriskbedömningar syftar till att skydda enskilda individer från sjukdomar eller andra negativa hälsoeffekter, som kanske bara orsakas av specifika typer av kemikalier med specifika verkningssätt (till exempel vissa former av cancer orsakade av genotoxiska carcinogener). Miljöriskbedömningar använder sig däremot av så kallade apikala endpoints, såsom dödlighet eller populationstillväxt, som kan påverkas av en mängd kemikalier med olika och till största delen okända verkningssätt. För dessa olika bedömningssituationer finns det olika uppfattningar om blandningsriskbedömningar om komponenterna (i) har olika verkningssätt och (ii) förekommer vid låga doser eller koncentrationer, där ”låga” avser nivåer under regulatoriskt acceptabla nivåer Gruppvis hantering av kemikalier för enskilda kemikalier, såsom eller DNEL för människor och PNEC för organismer i miljön. drog vetenskapliga kommittéer slutsatsen att risken med sådana blandningar bör ”antas vara försumbar” när det gäller människors hälsa, medan den för effekter i miljön bör anses utgöra grund för möjlig oro (”possible concern”) (EC 2011a). Med tanke på detta, blir det rimligt att använda sig av MoA-baserade grupperingar för hälsoriskbedömning av blandningar, men inte för miljöriskbedömningar. Mode of action är ingen precist definierad term och vilken kunskap vi har om dessa varierar kraftigt mellan olika kemikalier. I litteraturen varierar MoA-baserade klassificeringar av kemikalier från definitioner av målmolekyler (”target molecules”) (till exempel ett specifikt enzym) till definitioner av påverkad metabolism (till exempel biosyntes av kolesterol), och vidare till beskrivningar av berörda målorgan eller generella funktionsstörningar (till exempel endokrina störningar) (et al. Ett nytt och mer precist definierat koncept för gruppering är adverse outcome pathways (AOP) (Ankley et al. 2010, se beskrivning under 5.3.1). AOP-konceptet anses ha potential för framtida användning inom det regulatoriska systemet, men har den praktiska tilllämpningen vid riskbedömning av blandningar varit liten (EFSA 2019). I litteraturen diskuteras den MoA-baserade grupperingen av kemikalier för riskbedömning av blandningar i stor utsträckning isolerat från såväl överväganden om gruppering av kemikalier för faroklassificering enligt REACH och CLP, som kriterier för att identifiera kandidater för substitution. Såvitt vi känner till har man inte utvecklat koncept för att koppla samman regleringsstrategier för dessa tre syften. 5.3.3Gruppering för att främja substitution I den vetenskapliga litteraturen identifieras olika utmaningar och hinder som kan hämma lyckade substitutioner. I samband med detta föreslås också metoder för att förhindra så kallad falsk substitution (regrettable substitution). En sådan metod är att gruppera kemikalier utifrån funktionell användning (Tickner et al. 2015, Fankte et al. 2015, 2014). Detta kallas för funktionell substitution och Gruppvis hantering av kemikalier syftar till att söka efter substitut som ger den önskade funktionen bortom kemisk substitution (en kemikalie ersätts med en annan, så kallad drop-in-kemikalie) (Tickner et al. Enligt Tickner et al. (2015) kan substitution förekomma på tre olika nivåer, genom att ersätta: (i)en kemikalie, vanligen med en strukturlik kemikalie, till exempel bisfenol A (BPA) med bisfenol S (BPS), (ii)funktionen för slutanvändning, vilket medför en förändring av material, produkt eller process, till exempel polyeten med låg densitet istället för högdensitetspolymerer som kräver mjukgörare, eller (iii)servicefunktionen, vilket innebär en förändring av systemet, till exempel digitala kvitton i stället för fysiska papperskvitton (Tickner et al. 2015, Sackmann et al. För att undvika falsk substitution betonas att man bör prioritera substitution av funktionen för slutanvändning eller service framför kemiska drop-in-substitutioner (Tickner et al. 2015, Sackmann et al. För att identifiera lämpliga substitut görs bedömningar av alternativen (chemical alternatives assessments). Metoder och verktyg för sådana bedömningar kombinerar vanligtvis faro- och risbedömning med en analys av ekonomisk och teknisk genomförbarhet i olika utsträckning och de har huvudsakligen använts med fokus på kemisk substitution (2014, Fankte et al. Kemikalier som används för att erhålla en viss funktion kanske inte är det bästa alternativet ur hälso- eller miljöperspektiv. I vissa fall kan det till exempel finnas icke-kemiska alternativ tillgängliga som kan ge den önskade funktionen. Gruppering av kemikalier utifrån funktionell användning kan ge värdefull information i en bedömning av alternativa substitut som gör att andra, kanske helt nya, kemiska strukturer och material och icke-kemiska lösningar inkluderas och utvärderas (2014, Tickner et al. Också i en annan studie ledde en litteraturgenomgång och samråd med intressenter till att författarna betonade fördelarna med att tillämpa funktionell substitution, i kontrast till kemisk substitution. I samband med detta identifierades också ett behov av att skapa ett system för konsekventa definitioner, klassificering och karakterisering av kemikaliers funktioner (EC 2017a). Gruppvis hantering av kemikalier Sackmann et al. (2018) påpekar också att gruppering av kemikalier utifrån deras tekniska funktioner, till exempel mjukgörare, flamskyddsmedel och tensider, är värdefullt för att identifiera inte bara säkrare alternativ utan även substitutionsmönster (det vill säga vilket ämne som kan komma att ersättas av vilket substitut). Det är dock inte säkert att funktionellt likvärdiga alternativ alltid kan hittas utanför en grupp av strukturlika kemikalier. Om så är fallet – och i avsaknad av tillräcklig information om (eko)toxikologiska egenskaper och spridning i miljön av strukturlika alternativ – anser Fankte et al. (2015) att det bör antas att alternativen uppvisar samma farliga egenskaper som ämnet som ska ersättas, baserat på likhet i kemisk struktur. Författarna föreslår att detta antagande kan överges om tillverkarna av alternativen kan visa att det inte stämmer. Att använda strukturell likhet som proxy för likheter i (eko) toxikologiska egenskaper och spridning i miljön är en accepterad princip och grunden för in silico-modeller som används i regulatoriska sammanhang för att identifiera potentiellt problematiska kemikalier och undvika falsk substitution. Att gruppera kemikalier inom biomonitorering har också uppmärksammats som ett sätt att få information om, och kunna reagera på, förändringar i kemikalieanvändning och förekomst av nya kemikalier på marknaden. Övervakning av grupper av kemikalier kan göra det möjligt att identifiera ämnen som riskerar att bli problematiska ur hälso- eller miljösynpunkt, till exempel som ett resultat av att en kemikalie vars användning har begränsats har ersatts med en kemikalie med en liknande toxicitetsprofil. Enligt Krowech et al.