sou · H7B345 · 2019-11-08 00:00:00 — Om detta ger ett resultat som tyder på en betydande risk kan förfinade bedömningar, baserade på verkningssätt, utföras om tillräckligt med data finns tillgängligt. Eller så kan åtgärder vidtas baserat på försiktighetsprincipen. Denna konceptuella modell används som grund för ekotoxikologiska riskbedömningar av blandningar (till exempel ECETOC 2001, 2011a), men för hälsoriskbedömningar introducerades den av arbetsgrupp inom WHO (Meek et al. Denna utveckling drev på diskussioner om behoven av harmoniserade och koherenta strategier som sträcker sig över de discipli- nära gränserna (ECETOC 2011b). Det första förslaget till ett generiskt system för bedömning av risker med blandningar för både människor och miljön har föreslagits av vetenskapliga kommittéer (EC 2011a). Det senaste och mest förfinade exemplet på ett generiskt beslutsträd utvecklades av Price et al. (2012a). Ett utkast till förslag på en avancerad, stegvis process, för tillämpning inom Vattendirektivet har publicerats av forskningsprojektet (Kortenkamp et al. Att använda concentration addition som ett pragmatiskt och försiktigt standardantagande kan motiveras genom att kombinera fyra argument (EFSA 2013b): –Datakraven för en korrekt tillämpning av concentration addition är mycket lättare att uppfylla jämfört med independent action eller mixed models. –Vanligtvis ger antagandet om concentration addition en (något) högre uppskattning av blandningens giftighet jämfört med alternativet independent action. –Synergieffekter som är väsentligt större än de effekter som förutspås av concentration addition utgör undantagen snarare än regeln. Åtminstone för blandningar som består av flera komponenter som var och en förekommer i låga effektkoncentrationer (Boobis et al. –Att anta concentration addition är försiktigt, men inte extremt försiktigt. Vanligtvis är skillnaden mellan den toxicitet som förutspås av conentration addition respektive independent action inte särskilt stor. I praktiken sällan större än en storleksordning – och i de flesta fall är skillnaden mycket mindre. Även för blandningar som består av upp till 100 kemikalier är den förväntade skillnaden mellan concentration addition och independent action vanligtvis en faktor under 5. (Kortenkamp et al. 2012, avsnitt 13.4). Pragmatiska förenklingar av concentration addition för regulatoriska tillämpningar För att beräkna riskkvoter för blandningar kan man använda en metod som går ut på att summera toxiska enheter (toxic unit summation, TUS), vilket är en algebraisk motsvarighet till concentration addition (tabell 4.2). I regulatorisk praxis kan det dock vara svårt att uppfylla även de relativt låga datakraven för concentration addition. Som en följd därav har ett antal pragmatiska förenklingar av modellen gjorts. I denna rapport kallar vi dessa förenklingar för ”metoder som baseras på concentration addition”. En omfattande översikt av dessa har gjorts av (2018). För att illustrera dessa metoder presenteras ett urval av tre viktiga exempel i tabell 4.2: Point of Departure index (PODI) (Wilkinson et al. 2000) och Hazard Index (HI) (Teuschler och 1995) –som båda ursprungligen uppfanns för hälsoriskbedömning av blandningar – samt summeringen av PEC/PNEC-kvoter, som först föreslogs för att sätta mål för vattenkvalitet (Calamari och Vighi, 1992). Ett gemensamt drag i modeller som baseras på concentration addition är att de använder TUS som en beräkningsregel. Men använder de data som på ett eller annat sätt avviker från de stränga kraven som ställs för concentration addition, men som gör dem enklare att använda regulatoriskt. Tre typer av sådana pragmatiska avvikelser eller förenklingar används: i) användning av data för enskilda ämnen som inte avser exakt samma toxikologiska effekt, ii) användning av NOEC-eller NO(A)EL-värden som ingångsdata, i stället för effektkoncentrationer (ECx) eller effektdoser, och iii) användning av regulatoriskt beslutade acceptabla exponeringsnivåer som ingångsdata, det vill säga experimentella effektkoncentrationer eller NOEC- eller NO(A)EL- värden som har multiplicerats med så kallade bedömningsfaktorer, osäkerhetsfaktorer eller extrapolationsfaktorer. Sådan användning av heterogena ingångsdata kan motiveras med målsättningen att göra förenklade (worst-case) uppskattningar för att kunna identifiera potentiellt problematiska blandningar. För att få konklusiva evidens för att en blandning orsakar betydande risker –och särskilt för att rangordna blandningsrisker i prioriteringssyfte –kan dessa metoder dock vara otillräckliga eller till och med vilseledande. Fullständig transparens i vilka data som faktiskt används är därför ett viktigt krav för att kunna bedöma tillförlitligheten. Om möjligt kan eventuella snedvridning av resultaten som orsakas av användningen av olika effekter, olika bedömningsfaktorer eller olika effektnivåer avlägsnas allt eftersom i ett stegvist förfarande. = TUi = ToxicUnit ∑n EL i ≤ 1 i=1 P O D i ∑n EL i ≤ 1 ∑n PEC i ≤ 1 i=1 P N E C i Not för TUS som presenteras i tabell 4.1. Ett annat sätt att förenkla concentration addition för regulatoriska syften är att beräkna så kallad toxisk likvärdighetsfaktor (toxic equivalency factor TEF). WHO har fastställt en metod för detta när det gäller blandningar av dioxiner och dioxinlika föreningar (van den et al. 1998, 2006). TEF-metoden likställs ofta med concentration addition, men matematiskt är den ett specialfall. Concentration addition och TEF är endast likvärdiga om man lägger till ytterligare ett antagande, nämligen att ämnen med liknande verkningsmekanismer har parallella dos-responskurvor, vilket i verkligheten inte nödvändigtvis är fallet. 4.4.4Prioritering av blandningar och dess komponenter Inte alla blandningar utgör någon betydande risk. Ur ett riskhanteringsperspektiv är det viktigt att kunna särskilja problematiska blandningar som bör prioriteras för riskbegränsande åtgärder så kallade prioriterade blandningar. Dessutom bidrar varje komponent i en blandning olika mycket till den totala giftigheten, utan ofta är det bara ett fåtal ämnen som dominerar risken; så kallade risk drivers. Behovet av att identifiera prioriterade blandningar och risk drivers påpekades redan i EU-kom- missionens kommunikation om kemiska blandningar 2012 (EC 2012a). Men arbetet med att utveckla sådana metoder och prioriteringskriterier har gjort mycket begränsade framsteg . Kommissionens vetenskapliga kommittéer föreslog ett antal allmänna prioriteringskriterier för blandningar, såsom ”sannolikhet för frekvent eller omfattande exponering” och ”potentiellt allvarliga negativa effekter (...) vid sannolika exponeringsnivåer” (EC 2011a, vår översättning). Specificering och operationalisering av sådana kriterier i form av konkreta beslutsregler återstår dock att utveckla. Price och medarbetare (2012a, b) föreslog ett klassificeringssystem för blandningar som utgår från faroindex-metoden (hazard index approach, HI). Systemet identifierar problematiska blandningar (HI>1) och klassificerar dessa med avseende på antalet blandningskomponenter som står för merparten av den totala toxiciteten. Systemet bidrar till att strukturera problemet, men kan behöva ytterligare förfining, vilket diskuteras i et al. För att integrera riskbedömningar av blandningar i prioriterings processer enligt vattendirektivet föreslår en metod som använder olika typer av evidens parallellt (et al. 2019a, b). Metoden integrerar alla tillgängliga data från samexponeringsmodellering, kemisk övervakning, effektbaserad övervakning och ekologisk övervakning. Ett fullständigt genomförande av den föreslagna metoden kräver att lagstiftningen förändras. 4.4.5MAF-alternativet – hantering av blandningar inom ramen för bedömningar av enskilda ämnen Det finns flera koncept och verktyg som kan användas för riskbedömning av blandningar. Men praktiken är det dock mycket resurskrävande – och bristen på nödvändiga ingångsdata hindrar ofta en effektiv tillämpning. Dessvärre finns det inga enkla åtgärder som kan lösa detta dilemma . Som en tänkbar lösning diskuteras därför det så kallade MAF-alternativet. Grundidén är att ta hänsyn till potentiella blandningseffekter även vid riskbedömning av enskilda ämnen, med hjälp av en särskild, kompletterande, bedömningsfaktor för blandningar (mixture assessment factor) eller fördelningsfaktor (mixture allocation factor). Båda förkortas MAF. Exponeringsnivåer som anses vara tillräckligt säkra för enskilda ämnen divideras med en MAF för att skydda mot risker kopplade till kombinerade exponeringar för flera ämnen. I litteraturen används termen mixture assessment factor ibland inkonsekvent och tvetydigt. Termen kan avse två olika typer av osäkerheter i två olika typer av bedömningar: 1.osäkerheten i riskbedömningen av enskilda ämnen, som orsakas av det faktum att en kemikalie inte släpps ut i en helt oförorenad miljö, utan till en omgivning där det kan finnas andra föroreningar som också bidrar till den totala risken, 2.osäkerheten i en prospektiv bedömning av en blandnings toxicitet, som beror på det faktum att additivitetsmodeller kan underskatta den totala toxiciteten i de fall då det förekommer synergistisk toxikokinetiska eller toxikodynamiska interaktioner mellan kemikalierna i blandningen. För att undvika otydlighet föredrar vi i denna rapport att använda termen mixture allocation factor för att beteckna en metod som täcker den första typen av osäkerhet ovan, och som därför kan användas som ett alternativ till att utföra riskbedömningar av blandningar (se rekommendation 6.6), och inte som ett inslag för att täcka den andra typen av osäkerheter ovan. Som ett argument emot användningen av MAF hävdas eller antas ofta att befintliga bedömningsfaktorer skulle vara ”överbeskyddande” och att det därmed även kan omfatta samtidig exponering för andra gifter, utöver de olika extrapoleringar som de utformats för. nerhet extrapolation från laboratorietester på olika organismer till känsliga befolkningsgrupper och organismer i miljön. Flera utvärderingar motbevisar dock detta påstående. I själva verket täcker konventionella bedömningsfaktorer för enskilda ämnen inte blandningsrisker, varken för människor (et al. 2013) eller för organismer i miljön (KEMI 2015b). Att införa en MAF i riskbedömning är pragmatiskt – och kan därför framstå som lockande. Det är dock svårt att ge ett robust vetenskapligt underlag som stöd för den optimala storleken på en MAF. Att definiera storleken på en MAF innebär i princip att göra ett antagande om antal, potens och blandningsproportioner av de kemikalier som återfinns på en plats och som bidrar till en gemensam skadlig effekt. Förslag på faktorer som föreslagits i litteraturen spänner från 4 till 100 och är i de flesta fall otillräckligt motiverade (KEMI 2015b). I praktiken har MAF-metoden endast använts en gång – för bestämning av miljökvalitetskriterier för enskilda ämnen i (van Vlaardingen och Verbruggen 2007, s. 109). För att skydda mot den sammanlagda toxiciteten användes en faktor på 100 för att uppskatta en så kallad försumbar koncentration (negligible concentration, NC) från en så kallad maximal tillåten koncentration (maximum permissible concentration, MPC). MPC är begreppsmässigt detsamma som PNEC. NC är det långsiktiga målvärdet. Så vitt vi känner till finns ännu inga andra praktiska tillämpningar. har användningen av en MAF föreslagits för att hantera kombinationseffekter av kemikalier i prospektiva miljöbedömningar enligt REACH (van Broekhuizen et al. Som standard föreslogs en faktor på 5 till 10. Förslaget bygger på en analys av nederländska övervakningsdata från sötvatten, som visar att så få som 5 till 10 kemikalier normalt står för ett betydande bidrag till den totala toxiciteten för vattenlevande organismer. Under dessa förhållanden innebär antagandet om concentration addition att en MAF på 5 till 10 skyddar mot blandningseffekter. I detta avsnitt sammanfattas den nuvarande tillämpningen av de metoder och processer för riskbedömning av blandningar som beskrivits ovan. De befintliga kraven i EU-lagstiftningen har sammanfattats i normativa termer i kapitel 3. Som ett komplement fokuserar detta avsnitt på tekniska regler och vägledning för att implementera dessa krav. De rättsliga kraven på att riskbedöma blandningar har inte förändrats – med undantag för reglerna för biocidprodukter. Den nya biocidförordningen trädde 2012, och vägledning för implementeringen har publicerats därefter. På samma sätt ledde revideringen av reglerna för växtskyddsmedel, som gjordes , till att även den vägledningen uppdaterades. Skrivningar om riskbedömning av blandningar har även införts i ett reviderat tekniskt vägledningsdokument för bestämning av miljökvalitetsnormer (EQS) enligt vattendirektivet (EC 2011b). Övriga regler och vägledningsdokument för riksbedömning av blandningar enligt EU-lagstiftningen beskrivs i (Kortenkamp et al. Enligt REACH och förordningen om klassificering och märkning (CLP), begränsas vägledningen för bedömning av blandningar till faroklassificeringar, och omfattar således inte riskbedömningar. Vägledningen för implementering av CLP innehåller fyra möjligheter att klassificera avsiktligt tillverkade blandningar (ECHA 2009). Två av möjligheterna består i att antingen testa hela blandningen, eller att beräkna toxiciteten med metoder som baseras på concentration addition. De övriga två klassificeringsmöjligheterna följer den så kallade överbryggningsprincipen (bridging principle), som antar att blandningar som liknar varandra också har liknande toxicitet, samt den så kallade summeringsregeln, som bygger på faroklassificeringar av de enskilda ämnen som ingår i blandningen. Dessa alternativ kan kombineras i ett stegvis förfarande. En översikt och en diskussion om kvantitativa skillnader mellan olika tillvägagångssätt ges i Backhaus et al. (2010). Enligt REACH har regler fast- ställts för bedömning av PBT9-/vPvB10-egenskaperna hos MCS11 och UVCB12. Klassificeringen för blandningen beror på innehållet av kemikalier som klassificeras som PBT eller vPvB (ECHA 2008c). För att ta fram säkerhetsdatablad för blandningar enligt REACH har industrin utvecklat en metod för identifiering av den giftigaste komponenten (lead component identification, LCID) (CEFIC 2018a). Metoden bygger på antagandet att riskerna med en blandning kontrolleras om risken för den farligaste komponenten hanteras på ett adekvat sätt. Enligt förordningen om växtskyddsmedel13 och förordningen om biocidprodukter14 har vägledning utarbetats för miljöriskbedömning av produkter som innehåller mer än en aktiv substans. Enligt reglerna för växtskyddsmedel har metoder för att riskbedöma blandningar inkluderats i vägledningsdokumenten för fåglar och däggdjur (EFSA 2009A, avsnitt 2.5, och bilaga B), för vattenlevande organismer (EFSA 2013c, avsnitt 10.3, och 2015b, avsnitt 10.2), för bin (EFSA 2013d, avsnitt 8) och för landlevande växter som inte är målarter (EFSA 2014b, avsnitten 8.1, 8.2 och appendix F). Enligt biocidförordningen har regler för blandningar tagits med i vägledningen om miljöbedömning av biocidprodukter (ECHA 2017c). Terminologin och de föreslagna stegvisa metoderna är inte helt konsistenta i dessa dokument, men gemensamt för de olika varianterna är att de baseras på ett antagande om concentration addition. Vanligen utgår de från en pragmatisk förenkling av den ursprungliga modellen för concentration addition, såsom en summering av PEC/ PNEC-kvoter. Om en sådan förenklad metod resulterar i bedömningen att risken är oacceptabel, går man vidare och förfinar analysen så att den så långt möjligt uppfyller de formella kraven för concentration addition, givet de data man har tillgång till. Om misstankarna om en oacceptabel risk fortfarande kvarstår kan tester av hela blandningen användas som ett sista alternativ för att få ett bättre dataunderlag. För att bedöma den regulatorisk betydelsen av eventuella skillnader mellan uppskattade och experimentellt observerade bland- 9PBT – persistent, bioackumulerande, och toxisk. 10vPvB – mycket persistent och mycket bioackumulerande. 11MCS – multi-constituent substance (till exempel en blandning av isomerer). 12UVCB – material med okänd eller variabel sammansättning, komplexa reaktionsprodukter eller biologiska material. 13Förordning (EC) 1107/2009. 14Förordning (EU) 528/2012. ningstoxiciteter ger vägledningen i biocidförordningen ett kvantitativt kriterium: ”den experimentellt härledda effekten av en blandning som överstiger den som förutses av concentration addition med en faktor 5 eller mer bör ses över och diskuteras med avseende på potentiella synergistiska interaktioner” (ECHA 2017c, s. 355, vår översättning). I direktivet om yrkesexponering för kemiska ämnen (Chemical Agents Directive, CAD)15, används en modell baserad på concentration addition för att bedöma risken med yrkesexponering för blandningar av luftburna föroreningar med liknande verkningsmekanism. Metoden finns inte beskriven i något vägledningsdokument på EU-nivå, utan endast på medlemsstatsnivå, till exempel i de svenska bestämmelserna för yrkeshygieniska gränsvärden. I kallas den beräknade riskindikatorn för hygienisk effekt (HE) (2015, § 9, s. 10). Hygienisk effekt fås genom att använda en särskild form av hazard index-metoden (HI). Fastställande av yrkeshygieniska gränsvärden för luftföroreningar med liknande verkningsmekanism är den äldsta regulatoriska tilllämpningen av concentration additon. användes metoden i det forna (Bustueva och Roscin 1975). Mer än senare infördes den i västeuropeiska länder. I infördes den till exempel (BMAS 1985). Inom ramen för det tidigare IPPC16-direktivet, som ersattes av Industriutsläppsdirektivet (IED)17, fastställdes användningen av metoden för toxiska ekvivalensfaktorer (toxic equivalency factor approach, TEF) för att fastställa gränsvärden för dioxiner och furaner enligt dotterdirektivet om avfallsförbränning.18 Metoden har också överförts till bedömningen av dioxiner och furaner enligt annan EU-lagstiftning, såsom reglerna för föroreningar i livsmedel (se kapitel 3) och vattendirektivet. Testning av hela blandningar (whole mixture testing, WMT) är ett annat tillvägagångssätt som används i många medlemsländer för att 15Rådets Direktiv /24/EC. 16IPPC – integrated pollution prevention and control; Direktiv /1/EC. 17Direktiv /75/EU. 18Direktiv /76/EC (ersatt av Dir 2010/75/EU). bedöma komplexa utsläpp från tätorter och industri, särskilt avloppsvatten. En översikt av hur sådan testning används praktiskt ges i del 3 i rapporten om blandningar (Kortenkamp et al. Vattendirektivet (WFD)19 har som målsättning att uppnå en god kemisk och ekologisk status för vatten, och medför därför ett behov av att bedöma den totala exponeringen. Men reglerna innehåller inte något tydligt krav på riskbedömning av blandningar (se kapitel 3). Icke desto mindre utarbetades en vägledning om beräkning av miljökvalitetsnormer för ämnen som förekommer i blandningar (”substances occurring in mixtures”) (EC 2011b, avsnitt 7) men den har därefter inte fått någon praktisk tillämpning. Denna vägledningen är ytterligare ett led i arbetet med att fastställa miljökvalitetsnormer för blandningar i vattenmiljön, som startade (Calamari och Vighi 1992). Den nya vägledningen föreslår tre möjliga metoder: toxiska enheter (TU), toxiska ekvivalensfaktorer (TEF), och PETROTOX modellen för petroleumämnen, som är en tillämpning av concentration addition. För att kunna tillämpas i praktiken behöver vägledningen dock vidareutvecklas. I detta syfte har framfört detaljerade förslag och rekommendationer (et al. innehåller förordningen om maximala resthalter för bekämpningsmedel i livsmedel och foder20 ett krav på att beakta ”kända kumulativa och synergistiska effekter, om det finns metoder för att utvärdera dessa” (artikel 14, 2(b)). För att utveckla en sådan metod har EFSA utgått från redan existerande koncept som används av amerikanska myndigheter (US EPA 2002). resulterade detta i ett förslag till en stegvis metod baserad på concentration addition (EFSA 2008), som testades i en fallstudie med konazolfungicider (EFSA 2009b). Metoden är tänkt att användas på i förväg utvalda grupper av bekämpningsmedel med gemensam toxikologisk profil i människor, så kallade kumulativa bedömningsgrupper (cumulative assessment groups, CAG). EFSA:s arbete med att identifiera sådana grupper ledde till identifieringen av CAGs som kan skada nervsystemet, eller påverka sköldkörtelhormonsystemet (EFSA 2013b). I en utredning som gjordes för EFSA (et al. 2012) föreslogs CAGs även för flera andra typer av effekter, men dessa fick inte enhälligt stöd från den behöriga EFSA-panelen. 19Direktiv /60/EC. 20Förordning (EC) 396/2005. inga ytterligare CAGs definierats. Frågan behandlas vidare i kap. 5 (avsnitten 5.3.2 och 5.4.2). Utöver det specifika fallet med gränsvärden för flera bekämpningsmedelsrester innehåller den övergripande EU-lagstiftningen om livsmedel, som trädde i kraft , ett allmänt krav på att beakta ”tänkbara kumulativa toxiska effekter”21 på människors hälsa. Dock utan någon tydlig definition av hur detta skulle gå till (se kapitel 3). , , presenterade EFSA en generisk vägledning för riskbedömning av blandningar. I enlighet med EFSA:s juridiska mandat fokuserar vägledningen på risker för människors hälsa från exponering via mat, samt på miljörisker som omfattas av EFSA:s ansvarsområde, det vill säga bekämpningsmedel och livsmedels- och fodertillsatser. EFSA anser att vägledningen är klar för användning av dess expertgrupper, men rekommenderar en inledande testfas med genomförande av fallstudier och ytterligare forskning om många av delarna som ingår i det föreslagna generiska ramverket. 4.6Sammanfattning av utvecklingen inom forskning och regulatorisk tillämpning Allt som allt har varit en fas av att verifiera och konsolidera kunskaperna om riskerna med kemiska blandningar och de tillgängliga metoderna för regulatorisk riskbedömning. Frågan har fått större uppmärksamhet än och kunskapen om, och kompetensen för att kunna utföra riskbedömningar av blandningar är nu mycket mer spridd bland forskare och på myndigheter. Den övergripande slutsatsen från State-of-the-art-rappor- ten , som skrevs på uppdrag av , var att ”riskbedömning av blandningar (...) är inte bara nödvändigt, utan också praktiskt möjligt”. Denna uppfattning är inte längre vetenskapligt omtvistad, utan fokus för diskussionen har flyttats mot att utveckla vägledning till beslutsfattare ”om, när och hur man ska bedöma risken från den sammantagna exponeringen för flera kemikalier” (EFSA 2019, s. 9, vår översättning). Konvergerande initiativ på olika nivåer (, , , medlemsstaterna) stödjer utvecklingen av en konsekvent terminologi och harmonisering av principer 21Förordning (EC) 178/2002, Art 14(4b). och metoder för både hälso- och miljöriskbedömningar av blandningar. En av de principer som alla dessa initiativ har gemensamt är att de rekommenderar ”användningen av konceptet dose addition som ett pragmatiskt och försiktigt standardantagande” (EFSA 2019, p. 15, vår översättning). Diskussionerna pågår dock fortfarande om exakt hur och när detta standardantagande bör tillämpas, och behoven av och sätten att förfina bedömningen för olika situationer i olika regelverk. Och utvecklingen går bara långsamt framåt. gav sex huvudsakliga rekommendationer. Utveckling av europeisk vägledning för riskbedömning av blandningar, och införandet av concentration addition som standardantagande var två av dem – och vissa framsteg har alltså gjorts i denna riktning. Detsamma gäller den tredje rekommendationen som var att stödja forskning för att identifiera vilka blandningar som ofta förekommer i olika exponeringsscenarier, prioriterade blandningar, samt vilka faktorer som leder till synergistiska effekter. Olika forskningsprojekt har arbetat med dessa svåra frågor och bidragit med ny kunskap om en del av dom, samt föreslagit nya verktyg och metoder för att hantera dem.