sou · H6B353 · 2018-06-20 00:00:00 — Bestämmelser om kliniska läkemedelsprövningar är harmoniserade inom EU, dels genom det nu gällande direktivet om kliniska läke- medelsprövningar, dels genom den beslutade EU-förord- ningen om kliniska läkemedelsprövningar. Därutöver har kommis- sionen beslutat ett nu gällande direktiv om god tillverkningssed som kommer att ersättas av kommissionens delegerade förordning om god tillverkningssed för prövningsläkemedel. Dessa beskrivs nedan. gällande direktiv om kliniska läkemedelsprövningar Bestämmelser om kliniska prövningar på människor finns i Europa- parlamentets och rådets direktiv /20/EG av om tillnärmning av medlemsstaternas lagar och andra författningar rörande tillämpning av god klinisk sed vid kliniska prövningar av humanläkemedel.7 Direktivet är genomfört i svensk rätt bland annat genom ändringar och tillägg i läkemedelslagen (2015:315) och lagen (2003:460) om etikprövning av forskning som avser människor. Direktivets syfte är att förenkla och harmonisera de administrativa bestämmelserna om kliniska prövningar i den Europeiska unionen. Ny EU-förordning om kliniska läkemedelsprövningar Direktivet om kliniska läkemedelsprövningar har ersatts av Europa- parlamentet och rådets förordning (EU) nr 536/2014 om kliniska prövningar av humanläkemedel och om upphävande av direktiv /20/EG.8 EU-förordningen trädde i kraft , men ska börja tillämpas efter det att kommissionen meddelat 6Läkemedelsverket, Vägledning till föreskrifter (LVFS 2011:19) om kliniska läkemedelsprövningar på människor, version 2, . 7EGT L 121, , s. 34, Celex 32001L0020. 8EUT L 158, 27.5.2014, s. 1, Celex 32014R0536. Distribution av prövningsläkemedel – nulägesbeskrivning iEuropeiska unionens officiella tidning att EU-portalen och EU- databasen är funktionsdugliga. När EU-förordningen om kliniska prövningar börjar tillämpas kommer den därmed att ersätta direktivet och bli direkt tillämplig i . Syftet med EU-förordningen är att upprätta en inre marknad för kliniska prövningar och human- läkemedel. Genom att harmonisera bestämmelserna om kliniska prövningar i unionen säkerställs bland annat att den inre marknaden fungerar när det gäller kliniska prövningar som genomförs i flera medlemsstater, och att den fria rörligheten för läkemedel som an- vänds i kliniska prövningar förverkligas.9 Tillståndsförfarandet ska förenklas och bli snabbare. Enligt EU- förordningen ska ansökningar om tillstånd till kliniska prövningar ske via en webbportal (EU-portalen) som bedömningen av ansökningar om kliniska prövningar kommer att vara harmoni- serad. Ansökan om tillstånd att utföra en klinisk prövning lämnas in till de avsedda berörda medlemsstaterna via EU-portalen som ska upprätta. Eftersom EU-förordningen om kliniska prövningar kommer att bli direkt tillämplig i har regeringen bedömt att det behövs vissa anpassningar av svensk rätt. Regeringen har lämnat förslag till sådana ändringar i propositionerna Anpassningar av svensk rätt till EU- förordningen om kliniska läkemedelsprövningar (prop. 2017/18:196) och Kompletterande bestämmelser om etisk granskning till EU-för- ordningen om kliniska prövningar (prop. 2017/18:193). EU-förordning om god tillverkningssed för prövningsläkemedel finns bestämmelser om god tillverkningssed för pröv- ningsläkemedel i kommissionens direktiv /94/EG om fastställ- ande av principer och riktlinjer för god tillverkningssed i fråga om humanläkemedel och prövningsläkemedel för humant bruk. Kommissionens direktiv om god tillverkningssed är baserat på läkemedelsdirektivet 2001/83/EG. Läkemedelsdirektivet är inte tillämp- ligt på prövningsläkemedel, men bestämmelserna om god tillverk- ningssed gäller även vid tillverkning av prövningsläkemedel. 9Skäl 82 i ingressen till EU-förordningen. Distribution av prövningsläkemedel – nulägesbeskrivning Skälet till detta är att det i direktivet 2001/20/EG om god klinisk sed vid kliniska prövningar av humanläkemedel anges att vissa upp- gifter ska utformas i överensstämmelse med riktlinjerna för god tillverkningssed.10 Därför ersatte kommissionen det dåvarande direk- tivet om god tillverkningssed med direktiv /94/EG som anger att riktlinjerna för god tillverkningssed även gäller för prövnings- läkemedel. När EU-förordningen om kliniska prövningar börjar tillämpas kommer kommissionens direktiv /94/EG att ersättas av kom- missionens delegerade förordning (EU) 2017/1569 om komplet- tering av och rådets förordning (EU) nr 536/2014 vad gäller principer och riktlinjer för god tillverkningssed för pröv- ningsläkemedel för humant bruk och rutiner för inspektioner. 5.2.4En sponsor ansvarar för prövningen Det är en så kallad sponsor som initierar och ansvarar för den kliniska prövningen. En sponsor kan exempelvis vara ett läkemedelsföretag eller, vid så kallade prövarinitierade eller akademiska studier, en enskild läkare eller en organisation. I föreskrifter definieras sponsor som den per- son, det företag, den institution eller organisation som ansvarar för att initiera, organisera eller finansiera en klinisk läkemedelspröv- ning.11 Av föreskrifter framgår också att det är sponsorn som har det övergripande ansvaret för genomförandet av en klinisk prövning. Sponsorn ansvarar bland annat för att det finns skriftliga instruktioner för arbetet med prövningen, kvalitetskon- troll och kvalitetssäkring samt att de personer i sponsorns organisa- tion som arbetar med prövningen har tillräcklig kompetens för sina arbetsuppgifter.12 Sponsorn får delegera sina arbetsuppgifter till en enskild person, ett företag eller annat organ, men sponsorn behåller 10Artikel 13.3 i och rådets direktiv /20/EG av om tillnärmning av medlemsstaternas lagar och andra författningar rörande tillämpning av god klinisk sed vid kliniska prövningar av humanläkemedel. 111 kap. 3 § föreskrifter (LVFS 2011:19) om kliniska läkemedelspröv- ningar på människor. 124 kap. 1 § föreskrifter (LVFS 2011:19) om kliniska prövningar på män- niskor. Distribution av prövningsläkemedel – nulägesbeskrivning fortfarande ansvaret för att prövningen genomförs i enlighet med gällande regler.13 nya EU-förordningen om kliniska prövningar definieras sponsor som person, företag, institution eller organisation som ansvarar för att inleda, leda och ordna med finansieringen av en klinisk prövning.14 I samma EU-förordning finns bestämmelser om att sponsorn ansvarar för att den kliniska prövningen genomförs i enlighet med prövningsprotokollet och principerna om god klinisk sed (artikel 47) samt kring spårbarhet, förvaring, retur och destruk- tion av prövningsläkemedel (artikel 51). Detta ansvar har sponsorn enligt svensk rätt. 5.2.5Prövningar ska följa god klinisk sed och etiska regler Det finns också internationella regelverk för ”god klinisk sed”, GCP (good clinical practice), vilket är kvalitetssystem för forskning kring läkemedel (kliniska prövningar). Det mest etablerade GCP-systemet är det som definieras av International Conference on Harmonisation (ICH), där de amerikanska, europeiska och japanska läkemedels- myndigheterna ingår. Systemet fastställer bland annat att försöks- personer måste ha undertecknat ett informerat samtycke innan några studiespecifika åtgärder får vidtas. Studien måste följa ett studie- protokoll som först måste ha godkänts av en etisk kommitté och en läkemedelsmyndighet. Etiska regler finns föreskrivna i Helsingfors- deklarationen.15 Inom EU finns bestämmelser om god klinisk sed i Europaparla- mentets och rådets direktiv /20/EG av om till- närmning av medlemsstaternas lagar och andra författningar rörande tillämpning av god klinisk sed vid kliniska prövningar av human- läkemedel. Med stöd av det direktivet har kommissionen beslutat direktiv /28/EG om fastställande av principer och detaljerade riktlinjer för god klinisk sed i fråga om prövningsläkemedel för 134 kap. 2 § föreskrifter (LVFS 2011:19) om kliniska prövningar på män- niskor. 14Artikel 2.14 och rådets förordning (EU) nr 536/2014 av om kliniska prövningar av humanläkemedel och om upphävande av direktiv /20/EG. 15Helsingforsdeklarationen föreskriver etiska regler för forskning på människor. Deklarationen antog av () och riktas till läkare och andra som deltar i medicinsk forskning. (Referens från ). Distribution av prövningsläkemedel – nulägesbeskrivning humant bruk samt av krav för att få tillstånd till tillverkning eller import av sådana produkter. Dessa bestämmelser har genomförts bland annat genom Läke- medelsverkets föreskrifter om kliniska läkemedelsprövningar på män- niskor där det anges att principerna för god klinisk sed samt om etiska principer för medicinsk human- forskning ska tillämpas vid kliniska läkemedelsprövningar.16 Iartikel 47 i den nya EU-förordningen 536/2014 om kliniska prövningar av humanläkemedel anges också att sponsorn och prövaren ska se till att den kliniska prövningen genomförs i enlighet med prövningsprotokollet och principerna om god klinisk sed. 5.2.6Utvecklingen av antalet kliniska prövningar i har det inkommit cirka 300 ansökningar till om att genomföra kliniska läkemedelsprövningar i . Det exakta antalet ansökning varierar något beroende på vilken källa uppgifterna hämtas från. fick Läkemedels- verket in 310 ansökningar om kliniska läkemedelsprövningar i baserat på uppgifter i myndigheten ärendehanteringssystem för kli- niska prövningar. Baserat på uppgifter i den europeiska studiedata- basen inkom 275 ansökningar om kliniska läkemedelspröv- ningar i under 2017.17 Läkemedelsindustrin står för av läkemedels- prövningarna, medan resten är akademiskt initierade prövningar. av de läkemedelsprövningar som förlades till –2016 var internationella. Utvecklingen går mot att antalet studier i öppenvården ökar, men den största delen av de kliniska prövningarna bedrivs ändå på sjukhus. Även många privata sjukhuskliniker deltar i kliniska prövningar. Kliniska läkemedelsprövningar i tidig fas i utvecklingen genom- förs vanligen på universitetssjukhus. Längre fram i utvecklingen kan de större kliniska prövningarna även genomföras på regionsjukhus eller i primärvården. 163 kap. 1 § föreskrifter (LVFS 2011:19) om kliniska läkemedelspröv- ningar på människor. 17Läkemedelsverket, Årsstatistik för kliniska läkemedelsprövningar 2017. En beskriv- ning av vilka omständigheter som medför att uppgifterna om antal prövningar skiljer sig åt finns i ”Statistik för läkemedelsprövningar ur ett patient- perspektiv”, s. 9. Distribution av prövningsläkemedel – nulägesbeskrivning 5.3Närmare om läkemedel som används vid kliniska läkemedelsprövningar Som nämns i avsnitt 5.2.1 så är prövningsläkemedel läkemedel som används vid kliniska läkemedelsprövningar. Prövningsläkemedel för människor definieras i 2 kap. 1 § läkemedelslagen som en farma- ceutisk beredning av en eller flera aktiva substanser eller placebo som prövas eller används som referens vid en klinisk läkemedelsprövning. Uttrycket innefattar även produkter som •redan har godkänts för försäljning men som används eller till- verkas på annat sätt än det godkända •används för en icke-godkänd indikation •används för att få ytterligare information om en redan godkänd användning. Hanteringen av prövningsläkemedel ska vara lämplig med hänsyn till läkemedlets hållbarhet och spårbarhet. Detta säkerställs genom spe- ciella processer, kontroller och särskilda krav på dokumentation, i enlighet med god tillverkningssed (GMP). Precis som för andra läkemedel varierar det vilka krav som ställs på hanteringen av olika typer av prövningsläkemedel. Prövningsläke- medel kan komma till prövningsstället färdiga att användas, exem- pelvis tabletter. Det finns även prövningsläkemedel som behöver beredas på apotek före användning. Andra prövningsläkemedel kräver kylförvaring, både i lager och under transport. Vissa läkemedel administreras av vårdpersonal medan andra hanteras helt av patient- erna själva. Utvecklingen går mot att prövningsläkemedel distribueras till kliniker mer frekvent och i små leveranser åt gången. Det medför att klinikerna numera oftast bara har små lager av prövningsläkemedel. Förändringar med anledning av EU-förordningen När EU-förordningen 536/2014 om kliniska prövningar av human- läkemedel börjar tillämpas har regeringen föreslagit att det i läke- medelslagen införs en ny definition av prövningsläkemedel för män- niskor som hänvisar till definitionen i artikel 2.2.5 i EU-förordningen Distribution av prövningsläkemedel – nulägesbeskrivning om kliniska prövningar (prop. 2017/18:196). I den angivna artikeln i definieras prövningsläkemedel som ”Ett läke- medel som prövas eller används som referens, även ett placebopreparat, i en klinisk prövning.” Genom EU-förordningen om kliniska prövningar av humanläke- medel kommer även en ny definition att införas. De läkemedel som används i samband med en klinisk läkemedelsprövning enligt pröv- ningsprotokollet, men som inte är ett prövningsläkemedel, kallas enligt EU-förordningen tilläggsläkemedel. Dessa kan vara läkemedel som används som bakgrundsläkemedel, provokationsläkemedel, und- sättningsläkemedel eller läkemedel som används i utvärderingen av prövningens utfallsmått.18 5.3.1Tillverkning och import av prövningsläkemedel Bestämmelser om tillverkning av läkemedel, inklusive prövnings- läkemedel, finns i 8 kap. läkemedelslagen. Där framgår bland annat att det krävs tillstånd för sådan tillverkning. I 9 kap. läke- medelslagen finns bestämmelser om import av bland annat prövnings- läkemedel. I föreskrifter om kliniska läkemedelspröv- ningar på människor, anges att de prövningsläkemedel som används i kliniska läkemedelsprövningar ska tillverkas och tillhandahållas enligt principerna för god tillverkningssed.19 Det anges också att prövningsläkemedel får levereras till prövningsstället när Läke- medelsverket har lämnat tillstånd till den kliniska läkemedelspröv- ningen.20 Av föreskrifter (LVFS 2008:1) om till- stånd till försäljning av icke godkänt läkemedel (licensföreskrifter), framgår att ett tillstånd till klinisk läkemedelsprövning också innebär tillstånd att lämna ut icke godkända läkemedel som ingår i pröv- ningen.21 18Artikel 2.2.8 jämfört med skäl 54 i EU-förordningen om kliniska prövningar av human- läkemedel. 193 kap. 6 § föreskrifter (2011:19) om kliniska läkemedelsprövningar på människor. 206 kap. 4 § föreskrifter (2011:19) om kliniska läkemedelsprövningar på människor. 216 kap. 5 § föreskrifter (2011:19) om kliniska läkemedelsprövningar på människor. Distribution av prövningsläkemedel – nulägesbeskrivning Förändringar med anledning av EU-förordningen 536/2014 I EU-förordningen 536/2014 om kliniska prövningar av humanläke- medel finns bestämmelser om tillstånd till tillverkning och import av prövningsläkemedel. I EU-förordningen anges att syftet med att fastställa regler om tillverkning och import av prövningsläkemedel och tilläggsläkemedel bland annat är att möjliggöra distribution av prövningsläkemedel och tilläggsläkemedel till prövningsställen i hela unionen. Däri anges också att reglerna bör medge viss flexibilitet, under förutsättning att försökspersonernas säkerhet eller tillförlit- ligheten och robustheten hos de data som genereras vid den kliniska prövningen inte äventyras.22 Förordningen innehåller däremot inte bestämmelser om partihandel och förmedling av de aktuella läke- medlen. Bestämmelser om tillverkning av prövningsläkemedel och tilläggs- läkemedel finns i artiklarna 60–65 i EU-förordningen 536/2014 om kliniska prövningar av humanläkemedel. Enligt artikel 61 i EU- förordningen krävs som utgångspunkt tillstånd för tillverkning och import av prövningsläkemedel i unionen. I propositionen Anpassningar av svensk rätt till EU-förordningen om kliniska prövningar av humanläkemedel (prop. 2017/18:196) har regeringen lämnat förslag till nya bestämmelser i läkemedelslagen som är förenliga med EU-förordningen. I kapitel 8 och 9 i läke- medelslagen kommer hänvisningar att göras till att bestämmelser om tillverkning och import av prövningsläkemedel regleras i EU-för- ordningen.23 Därutöver ska det i 8 kap. 2 § läkemedelslagen anges att beslutar om tillstånd till tillverkning av pröv- ningsläkemedel för människor i enlighet med artikel 61 i EU-förord- ningen. Nuvarande bestämmelse i 9 kap. 1 § läkemedelslagen om tillstånd till import av prövningsläkemedel ska även i fortsättningen avse prövningsläkemedel för djur. Prövningsläkemedel ska enligt artikel 63 i EU-förordningen 536/2014 om kliniska prövningar tillverkas enligt god tillverknings- sed och kommissionen ges befogenhet att anta delegerade akter i syfte att bland annat fastställa principerna och riktlinjerna för god 22Skäl 55 i ingressen till EU-förordningen 536/2014 om kliniska prövningar av humanläke- medel. 23Anpassningar av svensk rätt till EU-förordningen om kliniska läkemedelsprövningar 2017/18:196. Distribution av prövningsläkemedel – nulägesbeskrivning Kommissionen har därför beslutat den delegerade förordningen (EU) 2017/1569 av om komplettering av och rådets förordning (EU) nr 536/2014 vad gäller principer och riktlinjer för god tillverkningssed för pröv- ningsläkemedel för humant bruk och rutiner för inspektioner.24 Tillverkningstillstånd krävs enligt artikel 61.5 i EU-förordningen 536/2014 inte för ommärkning, ompackning eller beredning, när dessa processer utförs vid sjukhus, primärvårdsinrättningar eller kliniker av farmaceuter eller andra personer som enligt gällande lagstiftning inom den berörda medlemsstaten är behöriga att utföra detta. Detta gäller när prövningsläkemedlet är avsett att enbart användas vid sjukhus, primärvårdsinrättningar eller kliniker som deltar i samma kliniska prövning i samma medlemsstat. Kravet på god tillverkningssed gäller inte heller för ommärkning, ompackning eller beredning. Detta beskrivs vidare i avsnitt 5.5.5. Utöver dessa bestämmelser finns ytterligare krav kring tillverk- ning och import i EU-förordningen om kliniska prövningar. 5.4Andra statliga initiativ kring kliniska prövningar Utredningen om nationell samordning av kliniska studier Utredningen om nationell samordning av kliniska studier fick 2013 i uppdrag att föreslå ett system för nationell samordning, rådgivning och stöd till den kliniska forskningens aktörer, med anledning av att det varit en nedgång av antalet läkemedelsprövningar i . Uppdraget var en del i en bred satsning för att stärka ställning inom livsvetenskaperna/Life Science och även generellt inom forskning och utveckling. Utredningen lämnade betänkandet Starka tillsammans (SOU 2013:87) i vilket det bland annat föreslogs att det inrättas en nationell nämndmyndighet för att skapa samarbetsstrukturer och stödfunktioner för klinisk forskning. Utredningen föreslog också att distributionen av prövningsläkemedel skulle ses över. Utred- ningen konstaterade att nuvarande tolkning av lagen (2009:366) om handel med läkemedel innebär att prövnings- läkemedel till kliniska läkemedelsprövningar som sker inom sjukhus 24EUT L 238, , s. 12. Distribution av prövningsläkemedel – nulägesbeskrivning måste distribueras via sjukhusapotek, medan läkemedel till pröv- ningar som sker i öppenvården måste distribueras via öppenvård- apotek eller annan part som har svenskt partihandelstillstånd. Läkemedelsindustrin lyfte fram till utredningen att detta kan inne- bära en konkurrensnackdel för eftersom det medför mer arbete, mer administration och högre kostnader jämfört med länder där den farmaceutiska kvalitetskontrollen inte behöver ske inom landets gränser. Med stöd av bedömde utredningen att regel- verket möjligen skulle kunna tolkas annorlunda för prövningsläke- medel, och föreslog därför att regeringen skulle låta genomföra en översyn av regelverket för distribution av prövningsläkemedel. Utredningen bedömde att man i en sådan översyn särskilt bör utreda om 5 kap. i lagen om handel av läkemedel som reglerar sjukhusens läkemedelsförsörjning, är tillämpligt för prövningsläkemedel eller om dessa kan undantas från denna lag. Utredningen ansåg att över- synen bör omfatta apotekens deltagande i distributionen av pröv- ningsläkemedel, vilket enligt uppfattning är i stort sett oreglerat. Vidare bedömde utredningen att det bör utvärderas på vilket sätt () kan bidra till att stärka möjligheterna för kliniska pröv- ningar.25 Som en följd av förslagen i betänkandet Starka tillsammans (SOU 2013:87) skapades Kliniska Studier , som är ett sam- arbete mellan och sjukvårdsregioner. Regeringen har gett ett samordnande uppdrag att stödja och utveckla förutsättningarna för att bedriva kliniska studier av hög kvalitet och bibehålla position som ett konkurrenskraftigt och attraktivt land att förlägga studier i. Genom bättre samordning kan arbetet göras mer effektivt och ge fler patienter möjlighet att delta i studier oavsett var i landet de bedrivs. Varje sjukvårdsregion har utsett en regional nod som representant i 25Utredningen om nationell samordning av kliniska studier, Starka tillsammans (SOU 2013:87), s. 127–128. Distribution av prövningsläkemedel – nulägesbeskrivning Tillsammans med studier vid Veten- skapsrådet utgör de sex regionala noderna grundstrukturen i sam- arbetet.26 Satsningar på life science/livsvetenskaperna Regeringen beslutade att utse en nationell samordnare för life science-området. Samordnarens uppdrag var att bidra med underlag till regeringens arbete för att ytterligare stärka position inom life science-forskning, utveckling och kommersialisering.27 inrättade regeringen ett permanent life science- kontor inom . Målsättningen för kontoret är att främja kunskapsutveckling, innovation och kvalitet i hälso- och sjuk- vården, omsorgen och vid universitet och högskolor samt att för- bättra förutsättningarna för life science-företag att etableras och verka i . En av kontorets första uppgifter blir att ta fram en nationell life science-strategi för att göra till ett ännu mer attraktivt life science-land och få en ökning av antalet kliniska pröv- ningar som genomförs i . 5.5Närmare om distributionen av prövningsläkemedel Kliniska läkemedelsprövningar kan ske både på sjukhuskliniker och i primärvården. har bedömt att det är oklart om lagen (2009:366) om handel med läkemedel omfattar prövningsläke- medel och därmed också distribution av prövningsläkemedel. Läke- medelsverket har tolkat reglerna så att lagen omfattar pröv- ningsläkemedel. Som tolkar lagen om handel med läkemedel gäller olika regler för distribution av prövningsläkemedel till prövningsställen inom sjukhus respektive till prövningsställen utanför sjukhus. använder i det sammanhanget begreppen prövningsställen som är sjukhuskliniker respektive pröv- ningsställen i primärvården.28 2015:105 och dir. 2016:117. 28Läkemedelsverket, Vägledning till föreskrifter (LVFS 2011:19) om kliniska läkemedelsprövningar på människor, version 2, , s. 12. Distribution av prövningsläkemedel – nulägesbeskrivning 5.5.1Distribution av läkemedel till sjukhuskliniker Enligt 5 kap. lagen om handel med läkemedel är det vårdgivarens ansvar att bestämma hur läkemedelsförsörjningen till sjukhus ska organiseras. I lagen anges att det ska finnas ett sjukhusapotek för det ändamålet. Sjukhusapotek definieras i lagen som den funktion eller de aktiviteter som tillgodoser läkemedelsförsörjningen till eller inom sjukhus. har bedömt att mot bakgrund av detta kan distributionen av prövningsläkemedel till sjukhuskliniker som deltar i kliniska prövningar endast ske genom de kanaler som vårdgivaren har bestämt ska användas för sjukhusets läkemedelsförsörjning. har inte heller möjlighet att meddela dispens från det kravet. 5.5.2Distribution av läkemedel till primärvården När det gäller distribution av prövningsläkemedel till primärvården är inte bestämmelserna om sjukhusens läkemedelsförsörjning tillämp- liga. Därför gäller andra förutsättningar. I 4 kap. lagen om handel med läkemedel anges vem som får bedriva detaljhandel med läke- medel till hälso- och sjukvården. Där framgår att öppenvårdsapotek får bedriva detaljhandel med läkemedel till sjukvårdshuvudman, sjuk- hus och annan sjukvårdsinrättning, samt till den som är behörig att förordna läkemedel.