sou · H6B353 · 2018-06-20 00:00:00 — Den som har tillstånd från att bedriva partihandel med läkemedel (svenskt partihandelstillstånd) får bland annat bedriva detaljhandel med läkemedel till sjukvårds- huvudman och sjukhus. Den som har tillstånd att tillverka pröv- ningsläkemedel har också rätt att bedriva partihandel med dessa läkemedel, det vill säga inneha och leverera. har därför bedömt att det är möjligt för partihandlare och den som har tillverkningstillstånd för prövningsläkemedel att leverera pröv- ningsläkemedel direkt till primärvården.29 29Läkemedelsverket, Vägledning till föreskrifter (LVFS 2011:19) om kliniska läkemedelsprövningar på människor, version 2, , s. 13. Distribution av prövningsläkemedel – nulägesbeskrivning 5.5.3Krav på hantering av prövningsläkemedel Bestämmelserna i läkemedelslagen och lagen om handel med läke- medel kompletteras av föreskrifter (LVFS 2011:19) om kliniska läkemedelsprövningar på människor. I föreskrifterna anges följande om särskilda krav vid hantering av prövningsläke- medel, oavsett vem som distribuerar dem.30 a)Leveranser med prövningsläkemedel ska innehålla uppgifter om leveransdatum, antal förpackningar, förpackningsstorlek, läke- medlets namn, beredningsform och styrka eller specifik entydig produktbeteckning, satsnummer eller annat nummer som möjlig- gör identifiering, referenskod för prövningen samt sponsorns och prövarens namn och adress. b)Prövningsläkemedlets kvalitet ska bevaras under transport. Pröv- ningsläkemedlet ska normalt transporteras i samma temperatur som gäller för förvaring av läkemedlet. c)Öppenvårdsapotek, partihandlare och sjukhusapotek som tar emot leveranser med prövningsläkemedel ska säkerställa att prövnings- läkemedlets kvalitet är bibehållen och att leveransen överens- stämmer med vad som anges i avtalet med sponsorn. d)Öppenvårdsapotek, partihandlare och sjukhusapotek som leve- rerar prövningsläkemedel till ett prövningsställe ska kontrollera att prövningsläkemedlets kvalitet är bibehållen, att märkningen är korrekt och att leveransen överensstämmer med vad som anges i avtalet med sponsorn. Kontrollen ska ske enligt rutiner fastställda av farmaceut. Bestämmelserna i punkt c ovan innebär att en farmaceutisk kontroll ska ske på apotek eller hos partihandlare för att säkerställa att pröv- ningsläkemedlets kvalitet är bibehållen och att leveransen överens- stämmer med vad som anges i avtalet. Rutinerna för denna kontroll ska vara fastställda av en farmaceut, men själva kontrollen måste inte utföras av en farmaceut.31 Enligt punkt d ska kontrollen upprepas 306 kap. 6 § föreskrifter (LVFS 2011:19) om kliniska läkemedelspröv- ningar på människor. 31Vägledning till föreskrifter (LVFS 2011:19) om kliniska läkemedels- prövningar på människor, s. 14. Distribution av prövningsläkemedel – nulägesbeskrivning när prövningsläkemedlet ska levereras ut från apotek eller parti- handlare till prövningsstället. Vilken mottagningskontroll som är lämplig följer av avtalet och specifikationen för uppdraget mellan sponsorn och den mottagande parten. Det kan exempelvis röra sig om bekräftelse av att det inte föreligger några synliga fel och brister eller avläsning och rapportering av temperatur registrerad under transport. Vid kliniska läkemedelsprövningar där försökspersonerna själva ska hämta prövningsläkemedlet på öppenvårdsapotek på recept, gäller bestämmelserna i föreskrifter (LVFS 2009:13) om förordnande och utlämnande av läkemedel och teknisk sprit i tillämpliga delar.32 Bestämmelser som är tillämpliga för prövningsläkemedel finns också i föreskrifter (LVFS 2012:8) om sjukhusens läkemedelsförsörjning. Även föreskrifter (2012:8) om sjukhusens läke- medelsförsörjning gäller i vissa delar för prövningsläkemedel. I lagen om handel med läkemedel finns krav på att den som bedriver partihandel med läkemedel eller förmedlar humanläkemedel ska följa god distributionssed.33 Det finns gemensamma riktlinjer inom EU för vad som utgör god distributionssed (EU GDP). De finns angivna i Kommissionens beslut för god distributionssed för humanläke- medel (EU GDP), kompletterat av riktlinjer beslutade av Kommis- sionen om god distributionssed för aktiva sub- stanser i humanläkemedel. EU GDP grundar sig på bestämmelser i läkemedelsdirektivet 2001/83/EG. Eftersom läkemedelsdirektivet inte gäller för pröv- ningsläkemedel så omfattar EU GDP inte formellt distributionen av prövningsläkemedel, men kraven på att tillämpa GDP gäller ändå för den som bedriver partihandel enligt lagen om handel med läkemedel. 326 kap. 7 § föreskrifter (LVFS 2011:19) om kliniska läkemedelspröv- ningar på människor. 333 kap. 3 § 12 och 3 a kap. 2 § 5 lagen (2009:366) om handel med läkemedel. Distribution av prövningsläkemedel – nulägesbeskrivning Märkning av läkemedel betraktas generellt som en del av tillverk- ningen. För märkning av läkemedel krävs därför tillverkningstillstånd. Från den regeln finns det vissa undantag. Apotek får till exempel utföra ommärkning eller tilläggsmärkning utan tillverkningstillstånd. I föreskrifter om kliniska läkemedelsprövningar på människor anges att märkningen av prövningsläkemedel ska utformas enligt bilagan till föreskrifterna.34 Bilagan till föreskrifterna är utformad i enlighet med vägledning till riktlinjer för god tillverkningssed.35 I bilagan till föreskrifter framgår i detalj vilka uppgifter som ska finnas på läkemedelsbehållaren och på den yttre förpackningen. Där anges vidare att sådana uppgifter kan utelämnas om det är motiverat med hänsyn till omständigheterna i den aktuella prövningen. För att tilläggsmärkning ska få ske av någon som varken har tillverkningstillstånd eller är ett apotek, krävs att den rutinen är godkänd av . Sponsorn ska ha beskrivit rutinerna för tilläggsmärkning i ansökan om tillstånd till den kliniska läke- medelsprövningen och ska ha godtagit detta. Det ska i en sådan ansökan framgå hur tilläggsmärkningen ska göras och vem som gör märkningen. Det ska också finnas en process för att säkerställa att rutinerna följs. Det förutsätter att sponsorn har detta i beaktande redan i samband med att ansökan om den kliniska pröv- ningen görs. Vissa uppgifter kan behöva kompletteras i märkningen i samband med att prövningsläkemedel lämnas ut till patient. Det kan till exempel avse utlämningsdatum och försökspersonens kodnummer i prövningen. Sådan tilläggsmärkning får utföras av personal på kli- niken.36 346 kap. 8 § föreskrifter (LVFS 2011:19) om kliniska läkemedelspröv- ningar på människor. 35EudraLex, Volume 4 EU for Human and Veterinary Use, 13 , 2010. 36Vägledning till föreskrifter (LVFS 2011:19) om kliniska läkemedels- prövningar på människor, s. 19. Distribution av prövningsläkemedel – nulägesbeskrivning I ingressen till EU-förordningen 536/2014 om kliniska prövningar av humanläkemedel anges att prövningsläkemedel och tilläggsläke- medel bör märkas på lämpligt sätt för att bland annat möjliggöra distribution av dessa läkemedel till prövningsställen i hela unionen.37 Bestämmelser om märkning av prövningsläkemedel finns i arti- kel 66–70 i EU-förordningen om kliniska prövningar av humanläke- medel samt i bilaga VI till EU-förordningen. Därutöver finns en bestämmelse i artikel 61.5 i EU-förordningen som anger att tillstånd till tillverkning eller import av prövningsläkemedel inte ska krävas för ommärkning eller ompackning när dessa processer utförs vid sjukhus, primärvårdsinrättningar eller kliniker av farmaceuter eller andra personer som enligt gällande lagstiftning inom den berörda medlemsstaten är behöriga att utföra detta, och om prövnings- läkemedlet är avsett att enbart användas vid sjukhus, primärvårds- inrättningar eller kliniker som deltar i samma kliniska prövning i I artikel 61.6 anges att medlemsstaterna ska ställa lämpliga och proportionerliga krav på de processer som anges i punkt 61.5 för att garantera försökspersonernas säkerhet och att de data som genereras vid den kliniska prövningen är tillförlitliga och robusta. Processerna ska inspekteras regelbundet. I artikel 66 i EU-förordningen anges vilka uppgifter som ska finnas på ytterförpackningen och läkemedelsbehållaren för pröv- ningsläkemedel. Där hänvisas till en förteckning över de uppgifter som ska finnas på ytterförpackningen och läkemedelsbehållaren som finns i bilaga VI till förordningen. När EU-förordningen om kliniska prövningar börjar tillämpas kommer också nya riktlinjer för god tillverkningssed för prövnings- läkemedel för humant bruk börja tillämpas.38 37Skäl 57 i ingressen till EU-förordningen om kliniska prövningar av humanläkemedel. 38Kommissionens delegerade förordning (EU) 2017/1569 av om komplet- tering av och rådets förordning (EU) nr 536/2014 vad gäller principer och riktlinjer för god tillverkningssed för prövningsläkemedel för humant bruk och rutiner för inspektioner, EUT L 238, , s. 12–21. Distribution av prövningsläkemedel – nulägesbeskrivning Märkning vid kliniska prövningar med redan godkända läkemedel Vid vissa prövningar av redan godkända läkemedel, där patienterna ska inta läkemedlen i hemmet, kan patienterna hämta sina läkemedel på vanliga öppenvårdsapotek. I bilagan till före- skrifter om kliniska läkemedelsprövningar på människor, framgår vilka kompletterande uppgifter som ett godkänt läkemedel ska för- ses med när det används i en prövning. Det krävs bland annat att märker läkemedlet med kontaktuppgift till sponsor eller motsvarande, referenskod för prövningen, prövarens namn samt uppgift om att läkemedlet är avsett för klinisk prövning. Uppgift- erna anges då vanligen av prövaren på receptet. Även vid prövningar med godkända läkemedel kan uppgifterna utelämnas om det är moti- verat med hänsyn till omständigheterna i den aktuella prövningen. Önskemål om undantag får då anges i ansökan om klinisk prövning. I skäl 57 i ingressen till EU-förordningen om kliniska prövningar anges att om prövningsläkemedlet eller tilläggsläkemedlet redan har godkänts för försäljning och släppts ut på marknaden i enlighet med humanläkemedelsdirektivet och och rådets för- ordning (EG) nr 726/2004, bör i allmänhet ingen ytterligare märk- ning krävas för kliniska prövningar som inbegriper att etiketten döljs. I artikel 67 i EU-förordningens hänvisas till att sådana läke- medel ska märkas i enlighet med kraven i förordningens bilaga VI, vilket innebär att det ska märkas med namn på huvudkontakten, en prövningsreferenskod och påskriften ”Får endast användas vid klinisk prövning” eller liknande ordalydelse. Det motsvarar den märkning som ska ske enligt föreskrifter. 5.5.6Tilläggstjänster vid kliniska prövningar I samband med kliniska prövningar kan sponsorn ha behov av en rad tilläggstjänster. Sådana tilläggstjänster kräver ibland särskild kompe- tens och kan exempelvis avse beredning eller iordningsställande av Distribution av prövningsläkemedel – nulägesbeskrivning prövningsläkemedel, beställning av tilläggsläkemedel och de till- behör som behövs vid iordningställande av prövningsläkemedel, kodning och tilläggsmärkning samt förvaring av prövningsläkemedel i för ändamålet anpassade lokaler. Tilläggstjänsterna tillhandahålls vanligen via sjukhusapoteksfunktionen. Flera aktörer har framfört till utredningen att kompetensen på apotek när det gäller kliniska prövningar minskar i landet. Alla apo- teksaktörer tillhandahåller inte sådana tilläggstjänster, vilket utgör ett problem eftersom sponsorn är hänvisad till det apotek som lands- tinget har upphandlat för läkemedelsförsörjningen. Alla sjukhus har inte heller tillgång till lokaler för beredning av läkemedel, vilket medför utmaningar för sponsorerna som då behöver ordna så att beredningen kan ske på någon annan ort och transporteras separat till klinik. Sådana transporter kan ibland behöva ske långa sträckor med särskilt bud, vilket medför ökade kostnader för sponsorn. Det har därför framförts önskemål om att det bör säkerställas att det i varje landsting eller län ska finnas tillgång till tilläggstjänster för kliniska prövningar. Det har föreslagits att landsting eller länsstyrel- serna skulle få en skyldighet att säkerställa tillgången till sådana tilläggs- tjänster över hela landet, exempelvis genom upphandling av sådana tjänster. 5.6Problem med nuvarande regelverk för distribution av prövningsläkemedel I detta avsnitt beskriver utredningen de problem som finns med dagens svenska regelverk för distribution av prövningsläkemedel. 5.6.1Förändrade förutsättningar efter omregleringen Före omregleringen av apoteksmarknaden gällde motsvarande regler för distributionen av prövningsläkemedel som . Men efter- som det då bara fanns en apoteksaktör i , , som ägde alla öppenvårdsapotek och som drev samtliga sjukhusapotek, räckte det att en sponsor ingick avtal med om distribu- tionen av prövningsläkemedlet. Det avtalet kunde också löpa . Distribution av prövningsläkemedel – nulägesbeskrivning Efter omregleringen fungerar både öppenvårdsapoteksmarknaden och sjukhusapoteksmarknaden helt annorlunda. Reglerna för hur prövningsläkemedel ska distribueras har inte anpassats efter den nya marknadssituationen. Det har fått till konsekvens att en sponsor kan behöva ingå avtal med en mängd olika apoteksaktörer, och att av- talen behöver förnyas när landstingen gör en ny upphandling av slutenvårdens läkemedelsförsörjning. Sponsorn kan inte heller själv välja vilken apoteksaktör som denne vill anlita utan är hänvisad till den aktör som har upphandlat. 5.6.2Problem kopplade till de svenska distributionsreglerna Som har beskrivits i avsnitt 5.5.1 har gjort tolk- ningen att distribution av prövningsläkemedel till sjukhuskliniker ska omfattas av bestämmelserna om sjukhusens läkemedelsförsörj- ning i lagen om handel med läkemedel. Distributionen av prövnings- läkemedel till primärvården omfattas av bestämmelserna om detalj- handel med läkemedel till hälso- och sjukvården. Nedan beskrivs de problem som utredningen har identifierat med detta. Prövningsläkemedel måste distribueras via apotek eller partihandlare med svenskt tillstånd Utifrån bestämmelserna i lagen om handel med läkemedel har Läke- medelsverket gjort bedömningen att partihandlare, eller annan part utanför , inte får skicka prövningsläkemedel direkt till sjuk- husklinik eller prövningsställe inom primärvården i . Vid införsel till måste prövningsläkemedlet tas emot av partihandlare med svenskt partihandelstillstånd som omfattar han- tering av prövningsläkemedel, eller av ett svenskt öppenvårdsapotek eller sjukhusapotek. En sponsor kan därmed inte skicka prövningsläkemedel direkt från ett centrallager i EU till ett svenskt prövningsställe. En farmaceutisk kontroll enligt bestämmelser i föreskrifter (LVFS 2011:19) om kliniska läkemedelsprövningar på människor och vägledning till föreskrifterna, ska ske inom Distribution av prövningsläkemedel – nulägesbeskrivning gränser innan leverans får ske till klinik eller annat pröv- ningsställe. En sådan farmaceutisk kontroll ska göras av apotek eller partihandlare med svenskt partihandelstillstånd. Olika regler gäller för öppenvård och slutenvård Med nuvarande regelverk gäller olika regler för distribution till sjuk- husklinik och primärvård. Det medför att en sponsor inte kan an- vända samma apoteksaktör eller partihandlare för all distribution av prövningsläkemedlet. Till primärvården kan sponsorn anlita valfritt öppenvårdsapotek eller en partihandlare med svenskt partihandelstillstånd för leve- ranser av prövningsläkemedel. Däremot för leveranser till sjukhus- kliniker måste distributionen ske genom den aktör som varje lands- ting har upphandlat för sin läkemedelsförsörjning. Det innebär att sponsorn måste ha olika avtal för distribution till primärvård och till sjukhuskliniker. Omfattande avtalshantering för sponsorerna Många olika aktörer är inblandade i distributionen av prövningsläke- medlet från sponsorns lager till prövningsstället. Förutom att det krävs olika avtal för leverans till prövningsställen i primärvård och på sjukhuskliniker behöver sponsorn ingå avtal med olika aktörer i varje landsting där sponsorn har prövningsställen på sjukhuskliniker. Det medför att det kan bli dyrt och tidskrävande för sponsorerna att lära upp personal och ingå avtal med alla berörda aktörer. Detta innebär en lång uppstartsprocess och höga uppstartskostnader innan prövningen kan starta. När upphandlar en ny aktör för läkemedelsförsörjningen innebär det ny avtalsskrivning och nya upp- startskostnader för sponsorn. Det medför att det kan vara svårt för sponsorer att budgetera kostnaderna för studien i . Distribution av prövningsläkemedel – nulägesbeskrivning Ompackningar och extra transporter Kravet på att prövningsläkemedel till kliniker ska distribueras via sjukhusapoteken påverkas av att det blir allt färre sjukhus som har ett fysiskt sjukhusapotek i sina lokaler. Det medför att studier inte sällan utförs på sjukhuskliniker som saknar ett fysiskt sjukhusapo- tek. I dessa fall krävs ytterligare transporter från sjukhusapotekets varumottagning till det sjukhus där den aktuella kliniken finns. Prövningsläkemedel kan ha begränsad hållbarhet och det kan där- med vara problem att transportera dem långa sträckor. Det ökar risken för att läkemedlet förstörs och behöver kasseras. Sponsorer har framfört till utredningen att alla apotek inte har kylrum och att inte alla apotek kan erbjuda temperaturövervakning under leveranserna. Sponsor kan inte välja distributör När distributionen av prövningsläkemedel måste gå via den aktör som har upphandlat för sjukhusens läkemedelsförsörj- ning är sponsorn hänvisad till att ingå avtal med den aktören om distributionen av prövningsläkemedlen. Olika apoteksaktörer har olika möjlighet att leverera prövningsläkemedel och erbjuda tilläggs- tjänster i anslutning till kliniska prövningar, som exempelvis bered- ning av prövningsläkemedel, beroende på hur landstingens upphand- lingar är utformade och hur apoteksaktörerna själva är organiserade. Det finns inte någon möjlighet för sponsorn att byta distributör om apoteksaktören inte uppfyller sponsorns kvalitetskrav, eftersom sponsorn är hänvisad till den leverantör som har upp- handlat. Det försvårar för sponsorn att ha kontroll över hela distri- butionskedjan. – överväganden och förslag Med utgångspunkt från bland annat nulägesbeskrivningen i kapi- tel 5, redovisas i detta kapitel utredningens överväganden och förslag kring distribution av prövningsläkemedel och tilläggsläkemedel. I slutet på kapitlet redovisas även konsekvenserna av dessa förslag. Prövningsläkemedel är läkemedel som används vid kliniska läke- medelsprövningar. Distributionen av prövningsläkemedel regleras i lagen (2009:366) om handel med läkemedel och föreskrifter (LVFS 2011:19) om kliniska läkemedelsprövningar på människor. Enligt dessa regelverk ska prövningsläkemedel distri- bueras på samma sätt som godkända läkemedel vilket innebär att de får distribueras genom sjukhusapotek, öppenvårdsapotek och av den som har tillstånd att bedriva partihandel. I enlighet med 5 kap. lagen om handel med läkemedel är det vårdgivaren som ansvarar för hur läkemedelsförsörjningen till och inom sjukhus är organiserad. nuvarande tolkning av lagen är att detta även inbegriper prövningsläkemedel. Distribu- tionsvägarna för prövningsläkemedel begränsas därmed eftersom sponsor måste använda sig av de aktörer som vårdgivaren har upp- handlat för att sköta läkemedelsförsörjningen till och inom sjuk- husen. Detta leder till att en sponsor kan behöva använda olika distributionsvägar när kliniska prövningar äger rum både inom sjuk- hus och i primärvården, eller när flera olika sjukhus inom olika landsting/regioner är involverade i prövningen. Distribution av prövningsläkemedel – överväganden och förslag Utredningen har enligt direktiven i uppdrag att lämna förslag till en effektiv och patientsäker distribution av prövningsläkemedel till försökspersoner och prövningsställen och lämna förslag på författ- ningsändringar för att reglera denna hantering. I direktiven konsta- teras vidare att i detta sammanhang behöver bland annat EU-rätts- liga aspekter beaktas. Genom EU-förordningen 536/2014 om kliniska prövningar av humanläkemedel införs också begreppet tilläggsläkemedel för läke- medel som används i samband med en klinisk prövning i enlighet med prövningsprotokollet, men som inte är prövningsläkemedel. Det innebär att förslagen om förändrade regler kring distribution av prövningsläkemedel också behöver omfatta distribution av tilläggsläke- medel. En särskild aspekt som utredningen har behövt förhålla sig till är att EU-förordningen om kliniska prövningar av humanläkemedel är beslutad och har trätt i kraft , men ska börja tillämpas efter det att kommissionen har meddelat i Europeiska unionens officiella tidning att EU-portalen och EU-databasen är funktionsdugliga. Regeringen har i propositionen Anpassningar av svensk rätt till EU-förordningen om kliniska läkemedelsprövningar (prop. 2017/18:196) lämnat förslag till ändringar i läkemedelslagen som ska träda i kraft den dag regeringen bestämmer. Eftersom det ännu inte är känt när EU-portalen och EU-databasen kommer att vara funktionsdugliga har utredningen valt att genomgående både lämna förslag till ändringar i förhållande till dagens reglering och i förhållande till den reglering som kommer att gälla när EU-förord- ningen börjar tillämpas. Detta för att förändrade regler kring distri- bution av prövningsläkemedel ska kunna införas även om tillämp- ningen av EU-förordningen om kliniska prövningar skulle dröja. 6.2Det finns behov av att förenkla distributionen av prövningsläkemedel i Utredningens bedömning: Dagens system där distributionen av prövningsläkemedel regleras på samma sätt som för godkända läkemedel är inte ändamålsenligt. Det finns därför skäl att förenkla distributionen av prövnings- läkemedel i för att göra det enklare för sponsorer att Distribution av prövningsläkemedel – överväganden och förslag genomföra kliniska läkemedelsprövningar i . Tilläggsläke- medel bör omfattas av samma distributionsregler som prövnings- läkemedel. Regelverket bör utformas så att samma regler gäller för distri- bution av prövningsläkemedel för både människor och djur. I avsnitt 5.6 har utredningen redogjort för de problem som finns med dagens regelverk för distribution av prövningsläkemedel. Mot bakgrund av dessa problem redovisar utredningen i detta avsnitt skälen till att distributionen av prövningsläkemedel behöver förenklas. 6.2.1Dagens regelverk medför en tidskrävande och kostsam hantering som inte ökar patientsäkerheten Kliniska läkemedelsprövningar genomförs ofta i flera landsting sam- tidigt och ibland på prövningsställen både inom sjukhus och i pri- märvården. Det medför att sponsorer behöver teckna avtal med flera olika aktörer kring hanteringen av prövningsläkemedlen. Sponsorn kan inte heller välja vilken aktör som denne vill anlita utan måste avtala med den apoteksaktör som har upphandlat. Den omständigheten att sponsorn inte kan välja mellan olika apoteks- aktörer försätter sponsorn i en besvärlig situation. Det är inte säkert att har tagit hänsyn till kompetens för hantering av prövningsläkemedel vid sin upphandling av läkemedelsförsörjningen. När upphandlar en ny aktör för att hantera läkemedels- försörjningen måste alla sponsorer teckna nya avtal för alla sina prövningar samt betala nya uppstartskostnader till det tillträdande . Dagens system får till konsekvens att försändelsen med pröv- ningsläkemedlen i många fall behöver öppnas och kontrolleras och i vissa fall ompaketeras hos apotek eller partihandel på väg till kli- niken. Varje sådan ompaketering medför kostnader för sponsorn och för temperaturkänsliga läkemedel kan varje sådant mellansteg i distributionen innebära en risk för läkemedlets kvalitet. Om läke- medlet har skadats till följd av ompaketeringen eller den extra transporten leder det till läkemedelskassation samt ytterligare transporter som kan ha en negativ miljöpåverkan. Distribution av prövningsläkemedel – överväganden och förslag