prop · H503196 · 2018-03-27 00:00:00 — 4.validering: åtgärd som i enlighet med principerna om god tillverkningssed visar att ett förfarande, en process, utrustning, material, en verksamhet eller ett system faktiskt ger det förväntade resultatet. Efterlevnad av god tillverkningssed 1.Tillverkaren ska säkerställa att tillverkningen sker i enlighet med god tillverkningssed för prövningsläkemedel som anges i denna förordning och för vilka det krävs ett sådant tillstånd som avses i artikel 61.1 i förordning (EU) nr 536/2014. Vid import av ett prövningsläkemedel ska innehavare av det tillstånd som avses i artikel 61.1 i förordning (EU) nr 536/2014 säkerställa att produkterna har tillverkats enligt kvalitetsnormer som minst är likvärdiga med dem som fastställs i den här förordningen och i förordning (EU) nr 536/2014 och att tredjelandstillverkaren har tillstånd eller är behörig i enlighet med det landets lagar att tillverka prövningsläkemedlet i det tredjelandet. Överensstämmelse med tillståndet för klinisk prövning 1.Tillverkaren ska säkerställa att alla moment i tillverkningen av prövningsläkemedel sker i enlighet med den dokumentation och information som sponsorn lämnat i enlighet med artikel 25 i förordning (EU) nr 536/2014 och som godkänts i enlighet med förfarandet i kapitel II eller, om dokumentationen och informationen ändrats i ett senare skede, i kapitel III i den förordningen. 2.Tillverkaren ska regelbundet se över tillverkningsmetoderna med beaktande av den vetenskapliga och tekniska utvecklingen och sponsorns erfarenheter i samband med utvecklingen av prövningsläkemedlet. Tillverkaren ska informera sponsorn om sina översyner av tillverkningsmetoderna. Om det till följd av en översyn krävs en ändring av tillståndet för klinisk prövning ska ansökan om ändring lämnas in i enlighet med artikel 16 i förordning (EU) nr 536/2014 om ändringen av den kliniska prövningen utgör en väsentlig ändring, och i enlighet med artikel 81.9 i den förordningen om ändringen av den kliniska prövningen inte utgör en väsentlig ändring. Europeiska unionens officiella tidning L 238/15 1.Tillverkaren ska inrätta, genomföra och upprätthålla effektiva rutiner för att säkerställa att prövningsläkemedlen har den kvalitet som krävs för den avsedda användningen. Dessa rutiner ska innefatta fastställande av god tillverk ningssed och kvalitetskontroll. 2.Ledningen och personalen på de olika avdelningarna ska delta i arbetet med det farmaceutiska kvalitetssystemet. 1.På varje tillverkningsställe ska tillverkaren ha tillräckligt med kompetent personal med lämplig utbildning för att säkerställa att prövningsläkemedlen har den kvalitet som krävs för den avsedda användningen. 2.Åliggandena för personal i arbetsledande och övervakande ställning och de sakkunniga personer som ansvarar för att god tillverkningssed införs och tillämpas ska klargöras i arbetsbeskrivningar. Den inbördes hierarkin ska anges i en organisationsplan. Organisationsplanen och arbetsbeskrivningarna ska godkännas i enlighet med tillverkarens interna förfaranden. 3.Den personal som avses i punkt 2 ska ges sådana befogenheter att den kan fullgöra sina åtaganden på ett korrekt 4.Personalen ska ges introduktionsutbildning och fortbildning på i synnerhet följande områden: a)Begreppet farmaceutisk kvalitet i teori och praktisk tillämpning. b)God tillverkningssed. Tillverkaren ska kontrollera att utbildningen är effektiv. Tillverkaren ska utfärda hygienföreskrifter, inklusive förfaranden som avser personalens hälsa, hygien och klädsel. Föreskrifterna ska anpassas till de tillverkningsmoment som ska utföras. Tillverkaren ska säkerställa att föreskrifterna följs. 1.Tillverkaren ska säkerställa att lokaler och tillverkningsutrustning är belägna, utformade, konstruerade, anpassade och underhållna på ett sätt som lämpar sig för den avsedda verksamheten. 2.Tillverkaren ska säkerställa att lokaler och tillverkningsutrustning är planerade, utformade och hanteras på ett sådant sätt att riskerna för misstag minimeras och att effektiv rengöring och underhåll är möjligt, så att man undviker kontaminering, korskontaminering och annan ogynnsam inverkan på prövningsläkemedlets kvalitet. 3.Tillverkaren ska säkerställa att lokaler och utrustning som är avsedda att användas vid tillverkningsmoment som har avgörande betydelse för prövningsläkemedlens kvalitet omfattas av särskilda krav och särskild validering. Tillverkaren ska inrätta och upprätthålla ett dokumentationssystem över följande, i tillämpliga fall med beaktande av den verksamhet som bedrivs: a)Specifikationer. b)Tillverkningsmetoder. c)Anvisningar för bearbetning och förpackning. L 238/16 Europeiska unionens officiella tidning d)Förfaranden och protokoll, inklusive förfaranden för normalt förekommande tillverkningsprocesser och tillverknings förhållanden. e)Journaler, särskilt över de olika tillverkningsprocesserna och tillverkningssatserna. f)Tekniska avtal. g)Analysintyg. Dokumentationen om prövningsläkemedlet ska överensstämma med produktspecifikationen i tillämpliga fall. 2.Dokumentationssystemet ska säkerställa uppgifternas kvalitet och integritet. Handlingarna ska vara tydliga, fria från felaktigheter och uppdaterade. 3.Tillverkaren ska spara produktspecifikationen och dokumentationen för varje tillverkningssats efter att den sista kliniska prövning under vilken tillverkningssatsen användes, har slutförts eller avbrutits. 4.När dokumentationen lagras med hjälp av elektroniska, fotografiska eller andra databehandlingssystem ska tillverkaren först validera dessa system för att säkerställa att uppgifterna bevaras på tillfredsställande sätt som anges i punkt 3. Uppgifter som lagras med dessa system ska enkelt kunna göras tillgängliga i läsbar form. 5.De elektroniskt lagrade uppgifterna ska skyddas mot obehörig åtkomst, förlust eller skador genom exempelvis duplicering, säkerhetskopiering och överföring till ett annat lagringssystem. En logg ska upprätthållas i form av journaler över alla relevanta ändringar och strykningar i dessa uppgifter. 6.Dokumentationen ska lämnas till den behöriga myndigheten på begäran. 1.Tillverkaren ska utföra produktionsmomenten i enlighet med i förväg upprättade anvisningar och förfaranden. Tillverkaren ska säkerställa att det finns lämpliga och tillräckliga resurser för processkontroll och att alla processav vikelser och produktfel dokumenteras och undersöks grundligt. 2.Tillverkaren ska vidta lämpliga tekniska eller organisatoriska åtgärder för att undvika korskontaminering och oavsiktlig blandning av substanser. Särskild uppmärksamhet ska fästas vid hanteringen av prövningsläkemedel under och efter en blindning. 3.Tillverkningsprocessen ska valideras i sin helhet i den mån det är lämpligt, med beaktande av produktutveck lingsskedet. Tillverkaren ska identifiera de processteg som säkerställer försökspersonens säkerhet, såsom sterilisering, och tillförlit ligheten och robustheten hos de data som genereras vid kliniska prövningar. Dessa kritiska processteg ska valideras och regelbundet revalideras. Alla steg i utformningen och utvecklingen av tillverkningsprocessen ska dokumenteras fullt ut. Tillverkaren ska inrätta och upprätthålla ett system för kvalitetskontroll som står under tillsyn av en person med erforderliga kvalifikationer som är oberoende av produktionen. Den personen ska ha tillgång till ett eller flera kontrollaboratorier med lämplig personal och utrustning för att utföra granskning och testning av utgångsmaterial och förpackningsmaterial samt testning av mellanprodukter och färdiga prövningsläkemedel. Tillverkaren ska säkerställa att kontrollaboratorierna överensstämmer med den information som lämnats i den ansökan som avses i artikel 25.1 i förordning (EU) nr 536/2014 och som godkänts av medlemsstaterna. När prövningsläkemedel importeras från tredjeländer ska det inte vara obligatoriskt att utföra analyskontroller i unionen. Europeiska unionens officiella tidning L 238/17 Under slutkontrollen av det färdiga prövningsläkemedlet, och innan det frisläpps av tillverkaren, ska tillverkaren beakta a)analysresultaten, b)produktionsförhållandena, c)resultaten av processkontrollen, d)granskningen av tillverkningshandlingarna, e)produktens överensstämmelse med specifikationerna, f)produktens överensstämmelse med tillståndet för klinisk prövning, g)granskningen av den slutliga förpackningen. Bevarande av prover som används för kvalitetskontroll Tillverkaren ska behålla tillräckligt många prover på varje tillverkningssats av produkter i bulk, på centrala förpackningsdelar som används till varje tillverkningssats av färdiga prövningsläkemedel och på varje tillverkningssats av färdiga prövningsläkemedel efter att den sista kliniska prövning under vilken tillverkningssatsen användes har slutförts eller avbrutits. Prover av annat utgångsmaterial än lösningsmedel, gaser eller vatten som har använts i tillverkningsprocessen ska behållas av tillverkaren efter att prövningsläkemedlet har frisläppts. får dock förkortas om stabilitetstiden för utgångsmaterialet, enligt gällande specifikation, är kortare. I samtliga fall ska tillverkaren hålla prover tillgängliga för den behöriga myndigheten. Efter ansökan från tillverkaren får den behöriga myndigheten medge undantag från punkt 1 när det gäller provtagning och lagring av utgångsmaterial och vissa produkter som tillverkas separat eller i små mängder eller vars lagring kan ge upphov till särskilda problem. Skyldigheter för sakkunniga personer 1.Den sakkunniga person som avses i artikel 61.2 b i förordning (EU) nr 536/2014 ska ansvara för följande: a)När det gäller prövningsläkemedel som har tillverkats i den berörda medlemsstaten, kontroll av att varje sats av läkemedel har tillverkats och kontrollerats i enlighet med kraven för god tillverkningssed för prövningsläkemedel i den här förordningen och informationen i artikel 25 i förordning (EU) nr 536/2014, med beaktande av de riktlinjer som avses i artikel 63.1 i den förordningen. b)När det gäller prövningsläkemedel som har tillverkats i ett tredjeland, kontroll av att varje sats av läkemedel har tillverkats och kontrollerats i enlighet med kvalitetsnormer som minst är likvärdiga med dem som fastställs i den här förordningen och informationen i artikel 25 i förordning (EU) nr 536/2014, med beaktande av de riktlinjer som avses i artikel 63.1 i den förordningen. Den sakkunniga personen ska intyga i en journal eller någon annan likvärdig handling som upprättats för detta ändamål att varje tillverkningssats uppfyller kraven i punkt 1. Denna journal eller likvärdiga handling ska uppdateras allt eftersom arbetet utförs och stå till den behöriga myndighetens förfogande efter att den sista kliniska prövning under vilken tillverkningssatsen användes har slutförts eller formellt avbrutits. Verksamhet som lagts ut på entreprenad Om ett tillverkningsmoment eller verksamhet som hänger samman med tillverkningen har lagts ut på entreprenad, ska detta omfattas av ett skriftligt kontrakt. L 238/18 Europeiska unionens officiella tidning 2.I kontraktet ska det tydligt anges vilka skyldigheter de båda parterna har. Det ska anges att kontraktstagaren är skyldig att följa god tillverkningssed och anges på vilket sätt den sakkunniga person som ska intyga att tillverknings satserna uppfyller kraven ska fullgöra sina skyldigheter. 3.Kontraktstagaren får inte lägga ut någon del av det arbete som ska utföras enligt kontraktet på andra underleverantör utan skriftligt medgivande från kontraktsgivaren. 4.Kontraktstagaren ska följa de principer och riktlinjer för god tillverkningssed som är tillämpliga på den berörda verksamheten och tillåta inspektioner utförda av den behöriga myndigheten i enlighet med artikel 63.4 i förordning (EU) nr 536/2014. Reklamationer, återkallande av produkter och avblindning i nödfall 1.Tillverkaren ska i samarbete med sponsorn tillämpa ett system för att registrera och behandla reklamationer samt ett effektivt system för att snabbt och när som helst kunna återkalla prövningsläkemedel som redan befinner sig i distributionsnätet. Varje reklamation som avser ett fel ska registreras och undersökas av tillverkaren, som sedan informerar sponsorn och de berörda medlemsstaternas behöriga myndighet om varje fel som kan medföra återkallande eller onormala leveransbegränsningar. Alla prövningsställen ska anges, och i den mån det är möjligt ska destinationsländerna anges. När det gäller ett godkänt prövningsläkemedel ska tillverkaren i samarbete med sponsorn informera innehavaren av godkännandet för försäljning om eventuella fel som kan härledas till det läkemedlet. Om det i prövningsprotokollet ställs krav på blindning av prövningsläkemedlen ska tillverkaren tillsammans med sponsorn tillämpa ett förfarande för att snabbt avblinda blindade läkemedel, när så behövs för att snabbt kunna återkalla dem i enlighet med punkt 1. Tillverkaren ska säkerställa att förfarandet innebär att det blindade läkemedlets identitet endast avslöjas när det är nödvändigt. Tillverkaren ska göra återkommande inspektioner som en del av det farmaceutiska kvalitetssystemet för att kontrollera att god tillverkningssed införs och iakttas. Tillverkaren ska vidta nödvändiga korrigerande åtgärder och införa nödvändiga förebyggande åtgärder. Tillverkaren ska spara dokumentation om alla sådana inspektioner och efterföljande korrigerande åtgärder eller förebyggande åtgärder. Prövningsläkemedel för avancerad terapi När läkemedel för avancerad terapi används som prövningsläkemedel bör principerna för god tillverkningssed vara anpassade till deras särskilda karakteristika. Prövningsläkemedel som är läkemedel för avancerad terapi ska tillverkas i enlighet med de riktlinjer som avses i artikel 5 i förordning (EG) nr 1394/2007. Genom regelbundna inspektioner i enlighet med artikel 63.4 i förordning (EU) nr 536/2014 ska medlemsstaten säkerställa att innehavare av ett sådant tillstånd som avses i artikel 61.1 i den förordningen följer principerna för god tillverkningssed i den här förordningen och beaktar de riktlinjer som avses i artikel 63.1 andra stycket i förordning (EU) nr 536/2014. Europeiska unionens officiella tidning L 238/19 2.Utan att det påverkar tillämpningen av eventuella överenskommelser mellan unionen och tredjeländer får en behörig myndighet kräva att en tredjelandstillverkare underkastar sig en inspektion i enlighet med artikel 63.4 i förordning (EU) nr 536/2014 och den här förordningen. Den här förordningen ska i tillämpliga delar tillämpas på sådana inspektioner i tredjeländer. Medlemsstaterna ska göra inspektioner hos tredjelandstillverkare för att säkerställa att prövningsläkemedel som importeras till unionen har tillverkats enligt kvalitetsnormer som minst är likvärdiga med dem som fastställts i unionen. Medlemsstaterna är inte skyldiga att rutinmässigt göra inspektioner hos tredjelandstillverkare av prövningsläkemedel. Behovet av sådana inspektioner ska baseras på en riskbedömning, men inspektioner ska åtminstone göras om medlemsstaterna har fog att misstänka att de kvalitetsnormer som tillämpas på tillverkning av prövningsläkemedel som importas till unionen är lägre än dem som fastställs i den här förordningen och i de riktlinjer som avses i artikel 63.1 andra stycket i förordning (EU) nr 536/2014. 4.Inspektionerna får vid behov göras utan anmälan. 5.Efter en inspektion ska inspektören upprätta en inspektionsrapport. Innan rapporten antas av den behöriga myndigheten ska tillverkaren ges möjlighet att lämna synpunkter på rapportresultaten. 6.Om resultaten i slutrapporten visar att tillverkaren följer god tillverkningssed för prövningsläkemedel ska den behöriga myndigheten från inspektionen utfärda ett intyg på god tillverkningssed till tillverkaren. 7.Den behöriga myndigheten ska lägga in det intyg på god tillverkningssed som den utfärdat i den unionsdatabas som avses i artikel 111.6 i och rådets direktiv /83/EG (1). 8.Om inspektionen visar att tillverkaren inte följer god tillverkningssed för prövningsläkemedel ska den behöriga myndigheten lägga in den informationen i den unionsdatabas som avses i artikel 111.6 i direktiv /83/EG. 9.Den behöriga myndigheten ska, på motiverad begäran, skicka de inspektionsrapporter som avses i punkt 5 elektroniskt till de behöriga myndigheterna i andra medlemsstater eller till Europeiska läkemedelsmyndigheten (nedan kallad läkemedelsmyndigheten). 10.Den behöriga myndigheten ska föra in uppgifterna om det tillstånd som avses i artikel 61.1 i förordning (EU) nr 536/2014 i den unionsdatabas som avses i artikel 111.6 i direktiv /83/EG. Samarbete om och samordning av inspektioner De behöriga myndigheterna ska samarbeta sinsemellan och med läkemedelsmyndigheten när det gäller inspektioner. De ska dela information med läkemedelsmyndigheten om såväl planerade som genomförda inspektioner. 1.Slutsatserna i den inspektionsrapport som avses i artikel 17.5 ska vara giltiga i hela unionen. Om en behörig myndighet av hänsyn till folkhälsan i undantagsfall inte kan godta slutsatserna från en inspektion i enlighet med artikel 63.4 i förordning (EU) nr 536/2014, ska den behöriga myndigheten dock underrätta kommissionen och läkemedelsmyndigheten. ska underrätta övriga berörda behöriga myndigheter. När kommissionen underrättas i enlighet med punkt 1 andra stycket får den, efter samråd med den behöriga myndighet som inte kunde godta rapporten, begära att den inspektör som gjorde inspektionen gör en ny inspektion. Inspektören får åtföljas av två inspektörer från andra behöriga myndigheter som inte berörs av meningsskiljaktigheten. (1) och rådets direktiv /83/EG av om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel (EGT L 311, 28.11.2001, s. 67). L 238/20 Europeiska unionens officiella tidning 1.Den behöriga myndigheten ska förse inspektörerna med lämplig legitimation. 2.Inspektörerna ska ha befogenhet att a)besöka och inspektera tillverkarens lokaler och de kontrollaboratorier som för tillverkarens räkning har gjort kontroller i enlighet med artikel 10, b)ta prover, även i syfte att få en oberoende analys utförd av ett officiellt laboratorium för läkemedelskontroll eller av ett annat laboratorium som medlemsstaten anvisat för detta ändamål, och c)granska all dokumentation som rör syftet med inspektionen, kopiera journaler eller tryckt dokumentation, skriva ut elektroniska journaler och fotografera tillverkarens lokaler och utrustning. Inspektörernas kompetens och skyldigheter Den behöriga myndigheten ska säkerställa att inspektörerna har lämpliga kvalifikationer samt lämplig erfarenhet och kunskap. a)ha erfarenhet av och kunskap om inspektionsprocessen, b)kunna göra sakkunniga bedömningar av om kraven i god tillverkningssed följs, c)kunna tillämpa principerna för kvalitetsriskhantering, d)ha kunskap om aktuell teknik som är relevant för inspektionerna, e)ha kunskap om aktuell teknik när det gäller tillverkning av prövningsläkemedel. 2.Sådan information som erhållits till följd av inspektioner ska vara konfidentiell. 3.De behöriga myndigheterna ska säkerställa att inspektörerna får erforderlig utbildning för att upprätthålla eller förbättra sin kompetens. Deras behov av utbildning ska regelbundet bedömas av de personer som utsetts för detta. 4.Den behöriga myndigheten ska dokumentera varje inspektörs kvalifikationer, utbildning och erfarenhet. Denna dokumentation ska hållas aktuell. 1.De behöriga myndigheterna ska inrätta, genomföra och följa ett väl utformat kvalitetssystem för sina inspektörer. Kvalitetssystemet ska uppdateras vid behov. 2.Varje inspektör ska få information om standardrutinerna och sina uppgifter och ansvar samt kraven på fortbildning. Dessa förfaranden ska hållas aktuella. Den behöriga myndigheten ska säkerställa att inspektörerna inte är utsatta för någon otillbörlig påverkan som skulle kunna inverka på deras opartiskhet och bedömning. Inspektörerna ska vara oberoende av i synnerhet a)sponsorn, b)prövningsställets ledning och personal, c)de prövare som deltar i de kliniska prövningarna, om de prövningsläkemedel som används har tillverkats av den tillverkare som är föremål för inspektion, d)de personer som finansierar den kliniska prövning där prövningsläkemedlet används, och e)tillverkaren. Inspektörerna ska avge en förklaring om sina ekonomiska intressen och andra kopplingar till de parter som är föremål för inspektion. Den behöriga myndigheten ska beakta förklaringen när den utser inspektörer till en inspektion. Europeiska unionens officiella tidning L 238/21 Tillverkaren ska när som helst ge inspektörerna tillträde till lokalerna och tillgång till dokumentation. Tillfälligt eller slutgiltigt återkallande av ett tillverkningstillstånd Om en inspektion visar att innehavaren av ett sådant tillstånd som avses i artikel 61.1 i förordning (EU) nr 536/2014 inte följer god tillverkningssed enligt unionslagstiftningen, får den behöriga myndigheten när det gäller denna tillverkare tillfälligt stoppa tillverkningen eller importen från tredjeländer av prövningsläkemedel för humant bruk, eller tillfälligt eller slutgiltigt återkalla tillståndet för en produktkategori eller för alla produkter. Medlemsstaterna får fortsätta att tillämpa de nationella övergångsbestämmelserna enligt kommissionens direktiv /94/EG (1) på tillverkning av prövningsläkemedel som används vid kliniska prövningar som regleras av Europapar lamentets och rådets direktiv /20/EG (2), i enlighet med övergångsbestämmelserna i artikel 98 i förordning (EU) nr 536/2014. Denna förordning träder i kraft den tjugonde dagen efter det att den har offentliggjorts i Europeiska unionens officiella tidning. Den ska tillämpas från och efter offentliggörandet i Europeiska unionens officiella tidning av det meddelande som avses i artikel 82.3 i förordning (EU) nr 536/2014, eller , beroende på vilket som inträffar sist. Denna förordning är till alla delar bindande och direkt tillämplig i alla medlemsstater. (1) Kommissionens direktiv /94/EG av om fastställande av principer och riktlinjer för god tillverkningssed i fråga om humanläkemedel och prövningsläkemedel för humant bruk (EUT L 262, 14.10.2003, s. 22). (2) och rådets direktiv /20/EG av om tillnärmning av medlemsstaternas lagar och andra författningar rörande tillämpning av god klinisk sed vid kliniska prövningar av humanläkemedel (EGT L 121, , s. 34). Förslag till lag om ändring i läkemedelslagen (2015:315) Härigenom föreskrivs i fråga om läkemedelslagen (2015:315) dels att 7 kap. ska upphöra att gälla, dels att 2 kap. 1 §, 4 kap. 5 §, 6 kap. 6 §, 8 kap. 1 och 2 §§, 9 kap. 1, 2 och 5 §§, 10 kap. 1 §, 11 kap. 1 och 2 §§, 14 kap. 1 §, 16 kap. 1 §, 17 kap. 1 § och 18 kap. 12 § ska ha följande lydelse, dels att det ska införas ett nytt kapitel, 7 kap., två nya paragrafer, 18 kap. 4 a och 4 b §§, och närmast före 18 kap. 4 a § en ny rubrik av följande lydelse. I denna lag används följande uttryck med nedan angiven betydelse: Varje substans eller blandning av substanser som är avsedd att an- vändas i tillverkningen av ett läke- medel och som, när den används för det ändamålet, blir en aktiv be- ståndsdel i läkemedlet vilket är av- sett att antingen ha en farmako- logisk, immunologisk eller meta- bolisk verkan som syftar till att återställa, korrigera eller modifiera fysiologiska funktioner, eller an- vändas för att ställa en diagnos. Läkemedel som innehåller mer än 1,8 viktprocent etylalkohol. En inrättning som har Läkemedels- verkets tillstånd att tillverka läke- medel för ett visst tillfälle. Varje humanläkemedel med en oriktig beteckning som avser dess – identitet, inbegripet förpack- ning och märkning, namn eller sammansättning av beståndsdelar, inbegripet hjälpämnen, och dessa beståndsdelars styrka, – ursprung, inbegripet tillverk- are, tillverkningsland, ursprungs- land, innehavare av godkännande för försäljning, eller – historia, inbegripet register och handlingar från använda distribu- Med förfalskat läkemedel avses inte humanläkemedel med en orik- tig beteckning till följd av oavsikt- Läkemedel som har samma kvali-