prop · H503196 · 2018-03-27 00:00:00 — Parallellt med utredningsarbetet avseende del I i utredningsrapporten ska de berörda medlemsstaterna bedöma ansökan gällande överensstämmelse med reglerna om informerat samtycke, ersättningar till försökspersoner och prövare, rekryteringen av försökspersonerna, lämpligheten hos de som deltar i genomförandet av prövningen och lokalerna samt ersätt- ningsskyddet. Vidare ska det bedömas om personuppgifter kommer att hanteras i överensstämmelse med direktiv /46/EG om skydd för enskilda personer med avseende på behandling av personuppgifter och om det fria flödet av sådana uppgifter (dataskyddsdirektivet). Det ska även bedömas om tillämpliga regler för insamling, lagring och framtida användning av biologiska prover från försökspersonerna kommer att uppfyllas. Bedömningen av dessa aspekter utgör del II i utrednings- rapporten (artikel 7.1). Varje berörd medlemsstat ska lämna in sin bedömning av del II inklusive slutsatsen till sponsorn via EU-portalen. Detta ska göras från valideringsdatumet. får förlängas med för att sponsorn ska kunna lämna in kompletterande information och medlemsstaten ska kunna slutföra sin bedömning med beaktande av den kompletterande informationen. Om sponsorn inte lämnar in den efterfrågade kompletterade informationen inom den tid som berörd medlemsstat fastställt ska ansökan anses ha förfallit i den berörda medlemsstaten. Ansökan i flera steg En sponsor kan också i ett första steg ansöka om tillstånd gällande enbart de aspekter som omfattas av del I i utredningsrapporten för att ansöka om ett tillstånd som begränsas till de aspekter som omfattas av del II i utredningsrapporten (artikel 11). En sponsor kan även ansöka om att utvidga en klinisk läkemedels- prövning som har beviljats tillstånd till en annan medlemsstat (artikel 14). En sponsor kan ansöka om tillstånd till en väsentlig ändring rörande en klinisk läkemedelsprövning, inbegripet tillägg av ett prövningsställe eller byte av ansvarig prövare på prövningsstället. Validering, bedömning och beslut rörande en sådan ansökan ska ske på motsvarande sätt som för den ursprungliga ansökan, men inom något kortare tidsfrister (artikel 15–24). Varje berörd medlemsstat ska underrätta sponsorn via EU-portalen om prövningen beviljats tillstånd, om den beviljats tillstånd på vissa villkor eller om ansökan avslagits. Denna underrättelse ska ske genom ett enda beslut (artikel 8.1). Om den rapporterande medlemsstatens slutsats gällande del I i utredningsrapporten är att den kliniska prövningen kan godtas eller kan godtas om vissa villkor är uppfyllda ska denna slutsats betraktas vara den berörda medlemsstatens slutsats. En berörd medlems- stat kan emellertid avslå en ansökan på de grunder som anges i artikel 8.2 andra stycket i förordningen, eller om aspekterna som behandlas i del II i utredningsrapporten inte är uppfyllda eller om en etikkommitté har avgett ett negativt yttrande. Den aktuella medlemsstaten ska erbjuda ett över- klagandeförfarande för avslagsbeslutet (artikel 8.4). Om den rappor- terande medlemsstaten anser att den kliniska prövningen inte är godtag- bar så gäller den slutsatsen för alla berörda medlemsstater och därmed kan prövningen inte genomföras i den Europeiska unionen (artikel 8.5). Att notera är att om en berörd medlemsstat inte underrättar sponsorn sitt beslut inom de tidsfrister som anges i artikel 8.1 ska den slutsats som rapporterande medlemsstat meddelat gällande del I i utredningsrapporten betraktas som den berörda medlemsstatens beslut om ansökan om till- stånd till den kliniska prövningen. Det innebär att i de fall den rapporter- ande medlemsstaten funnit att prövningen är godtagbar eller godtagbar om vissa villkor uppfylls så kan den kliniska prövningen genomföras i berörd stat. Detta förfarande kallas tyst godkännande och är till för att säkerställa att tidsfrister hålls (jfr skäl 8 i ingressen till förordningen). Mer om förfarandet med tyst godkännande återfinns i avsnitt 6.3.1. Enligt EU-förordningen kommer ett beslut i anledning av en ny ansökan om tillstånd till klinisk prövning att meddelas efter det att ansökan inkom. Om kompletterande information begärs kan beslut i stället komma att meddelas senast efter det att ansökan inkom till EU-portalen. I detta sammanhang kan noteras att om kraven enligt EU-förordningen inte längre uppfylls får den berörda medlemsstaten i enlighet med artikel 77 återkalla tillståndet, förbjuda prövningen eller kräva att sponsorn vidtar åtgärder (se vidare avsnitt 6.10). 2017/18:196 Även om antalet dagar för att bedöma en ansökan om klinisk prövning kan komma att bli fler vid tillämpningen av EU-förordningen än enligt nuvarande reglering så innehåller EU-förordningen ett flertal tidsfrister och behov av en samordnad process över nationsgränser. Detta ställer krav på att behöriga myndigheter inom och mellan länderna har ett gott samarbete och arbetar effektivt. I huvuddrag gäller ovan redovisade förfaranden även för ansökningar om tillstånd att utvidga en klinisk prövning till ytterligare ett land (artikel 14) och om tillstånd till väsentlig ändring rörande en klinisk prövning (artiklar 15–24). Regeringens förslag: Frågor om tillstånd att genomföra en klinisk läkemedelsprövning på människor enligt EU-förordningen ska prövas av . I läkemedelslagen ska det anges att det av artiklarna 8.4, 14.10, 19.2, 20.7 och 23.4 i EU-förordningen följer att tillstånd inte får meddelas om vid den etiska granskningen enligt lagen med kompletterande bestämmelser om etisk granskning till EU:s förordning om kliniska prövningar av humanläkemedel har lämnat ett negativt yttrande. Om Etikprövnings- myndigheten vid sin granskning har lämnat ett yttrande med villkor ska dessa villkor beaktas vid tillståndsgivningen. Promemorians förslag överensstämmer delvis med regeringens förslag och bedömning. I promemorian föreslogs endast att en upplys- ningsbestämmelse skulle införas om att en klinisk läkemedelsprövning på människor endast får utföras sedan tillstånd till prövningen har med- delats eller anses beviljat enligt EU-förordningen. Remissinstanserna: De remissinstanser som har yttrat sig i denna del tillstyrker eller har inte några invändningar mot förslaget att Läkemedels- verket ska fatta beslut om tillstånd till kliniska läkemedelsprövningar och att en regional etikprövningsnämnd ska ges möjlighet att yttra sig över ansökan innan det beslutet tas. ställer sig tveksamt till utformningen av den före- slagna bestämmelsen om att en klinisk läkemedelsprövning på människor endast får utföras sedan tillstånd till prövningen har meddelats eller anses beviljat enligt EU-förordningen. Den i promemorian föreslagna texten följer, enligt , redan av artikel 4 i förordningen, dvs. att det krävs förhandstillstånd. ställer sig därmed tvek- samt till om bestämmelsen får finnas mot bakgrund av företräde och föreslår att det i stället sker en hänvisning till förordningen. Även i framför liknande syn- punkter gällande den bestämmelsen. social utvärdering (SBU), samt de regionala etikprövnings- nämnderna i , och anför att om en regional etikprövningsnämnd i sitt yttrande anger att tillstånd till prövning inte kan ges finns det, med den utformning beslutsprocessen har i EU-för- ordningen, inte något utrymme för att bifalla ansök- De regionala etikprövningsnämnderna anför vidare att även bör vara bundet av att meddela de villkor som en nämnd ställt. i anger att en nämnds godkännande av en ansökan även ska innebära att Läkemedels- verket ska godkänna ansökan. Kammarrätten i anför att frågan om en ansökan om tillstånd ska avslås om en etikkommitté har lämnat ett negativt yttrande måste analyseras grundligt i det fortsatta lag- stiftningsarbetet. i bedömer att den organisa- tion som etikprövningsnämnderna har gör det svårt att genomföra etikprövning med de tidsfrister som anges i EU-förordningen. Nämnden anför även att EU-förordningen leder till att det inte kommer att bli möj- ligt för nämnderna att begära in kompletteringar och att detta kommer att leda till fler avslag och fler överklaganden. Liknande synpunkt framför även i . Regionala etikpröv- ningsnämnden i och framhåller att det är viktigt att samtliga regionala etikprövningsnämnder mottar och bedömer ansökningar om kliniska läkemedelsprövningar. På så sätt behålls kontakten med den aktiva forskningen och risken för att pröv- ningen blir alltför standardiserad undviks. Flera remissinstanser, bland annat landstingen i , , , Kommuner och Landsting (SKL) och Nationella biobanksrådet anför att det är av yttersta vikt att få till en bra administrativ beslutsprocess och rutiner som möjliggör en hög kompetens och tid för bedömning för de som bedömer ansökan, vid både och vid en regional etikprövningsnämnd, samt möjlig- gör att yttrande kan ske inom angivna tidsramar. Detta så att skyddet för den enskilde forskningspersonen och provgivaren inte försvagas. Remissinstanserna föreslår att endast en eller ett par regionala etikpröv- ningsnämnder bör motta och handlägga ärenden om etisk granskning av kliniska läkemedelsprövningar. Liknande synpunkter framförs av () och ASCRO. anför att det i EU-förordningens bestäm- melser anges en viss åtgärd ska utföras. anser att det bör vara arbetsdagar som avses och inte kalenderdagar, vilket enligt bör förtydligas. Skälen för regeringens förslag Som nämns i avsnitt 6.3 krävs det tillstånd av och ett godkännande av en etikprövningsnämnd innan en klinisk läke- medelsprövning får starta. Beslutsprocessen i EU-förordningen bygger i stället på att en myndighet meddelar beslut och att en etikkommitté yttrar sig till myndigheten (jfr artiklarna 2.11, 8.4, 14.10, 19.2, 20.7 och 23.4). Av artikel 4 i EU-förordningen framgår att kliniska läkemedelspröv- ningar ska genomgå såväl vetenskaplig som etisk granskning och god- kännas i enlighet med EU-förordningen. Medlemsstaterna ska säkerställa att den etiska granskningen är förenlig med de tidsramar och förfaranden som anges i EU-förordningen. Det är de berörda medlemsstaterna som ska fastställa vilket eller vilka organ som lämpligen bör delta i bedömningen av ansökan om att genom- 2017/18:196 föra kliniska läkemedelsprövningar och organisera etikkommittéernas medverkan inom de tidsfrister som anges i EU-förordningen (jfr skäl 18 i ingressen till förordningen). Den myndighet i som ska besluta om tillstånd till klinisk läke- medelsprövning bör vara . är en central förvaltningsmyndighet för kontroll och tillsyn av läkemedel. Myndigheten har bl.a. till uppgift att meddela tillstånd till kliniska läke- medelsprövningar och har även utfärdat föreskrifter på området. Av EU-förordningen framgår att den etiska granskningen ska utföras av en etikkommitté i enlighet med nationell rätt i den berörda medlems- staten. De regionala etikprövningsnämnderna kommer att läggas ned . Därefter kommer etikprövning av forskning enligt etik- prövningslagen i stället att utföras av en ny myndighet, Etikprövnings- myndigheten (prop. 2017/18:45 bet. 2017/18:UbU12, rskr. 2017/18:173). Överklagande ska från och med samma tidpunkt ske till för etikprövning. Förslagen och bedömningarna i den nu aktuella propositionen utgår från att den föreslagna Etikprövnings- myndigheten kommer att vara en etikkommitté i EU-förordningens bemärkelse. Förslagen i den remitterade promemorian utgår från den nuvarande organisationen av etikprövningsverksamheten där etikpröv- ningen utförs av sex regionala etikprövningsnämnder. Även remiss- instansernas synpunkter avser dagens system. För att anpassa svensk rätt till EU-förordningen bör Etikprövnings- myndigheten inte, såsom nu gäller för de regionala etikprövnings- nämnderna, fatta egna beslut gällande kliniska läkemedelsprövningar. I stället ska yttra sig till . Detta yttrande får sedan ligga till grund för beslut. Med tanke på de många och korta tidsfrister som ska beaktas enligt EU- förordningen måste samarbetet mellan och Etik- prövningsmyndigheten vara effektivt. Flera remissinstanser bl.a. , de regionala etikprövningsnämnderna i och samt flera landsting tillstyrker den föreslagna beslutsprocessen. Flera landsting, exempelvis landstingen i , , samt SKL och Nationella biobanksrådet anför att det är av yttersta vikt att få till en bra administrativ beslutsprocess och rutiner som möjliggör att de som bedömer ansökan har hög kompetens och får tid för bedömningen så att de kan yttra inom angivna tidsramar, för att inte skyddet för den enskilde forskningspersonen eller provgivaren försvagas. Dessa remissinstanser ser stora risker med hur rådgivande yttranden ska hämtas in från regionala etikprövningsnämnder. De instämmer i att det är viktigt att underlätta så att kliniska läkemedelsprövningar kan genom- föras men betonar att det inte får vara på bekostnad av kvalitet eller patientsäkerhet. Detta skulle varken gynna patienter, vården, forskningen eller företagen. Remissinstanserna föreslår att en eller ett par regionala etikprövningsnämnder bör vara de som ska granska alla ärenden. Liknande synpunkter framförs av LIF och ASCRO. ningsnämnden i bedömer att den organisation som etikpröv- ningsnämnderna har gör det svårt att genomföra etikprövning med de tidsfrister som anges i EU-förordningen. Regionala etikprövnings- nämnden i och framhåller att det är viktigt att ärendena prövas av samtliga regionala etikprövningsnämnder. På så sätt behålls kontakten med den aktiva forskningen och risken för att prövningen blir alltför standardiserad undviks. När det gäller att säkerställa den administrativa processen och rutinerna så har och de nuvarande sex regionala etikprövnings- nämnderna i ett regeringsuppdrag tagit fram strukturer och samarbets- former för att säkerställa att beslutsfattandet som rör beslut om tillstånd till kliniska läkemedelsprövningar på människor ska kunna fattas i enlighet med vad som anges i EU-förordningen (S2016/03981/FS). Läke- medelsverket redovisade sitt uppdrag till Social- departementet och . Regeringen har därefter gett och etikprövningsnämnderna ett fortsatt uppdrag om nytt tillståndsförfarande för kliniska läkemedelsprövningar. Det sist- nämnda uppdraget pågår till dess att EU-förordningens bestämmelser börjar tillämpas i . Dock ska , efter samråd med de regionala etikprövningsnämnderna, redogöra för uppdragets utfall till . Regeringen bedömer att ärendena kommer att kunna handläggas i enlighet med de förfaranden som anges i EU-förordningen inom ramen för den nuvarande etikprövningsorganisationen, men att detta kommer att underlättas av den föreslagna organisationsförändringen som innebär att all etikprövning samlas inom den nya . Den större organisationen torde innebära större flexibilitet och beredskap vid snabba beslutsprocesser. Av propositionen (prop. 2017/18:193) Kompletterande bestämmelser om etisk granskning till EU-förordningen om kliniska läkemedelspröv- ningar framgår det att de utgångspunkter för etikprövning av forskning som anges i 7–11 §§ etikprövningslagen ska ligga till grund för Etikpröv- ningsmyndighetens bedömning vid myndighetens etiska granskning av en ansökan om tillstånd till klinisk läkemedelsprövning. kommer att få del av ansökningar om kliniska läke- medelsprövningar genom den EU-databas som anges i artikel 81. håller den databasen på att utvecklas, och i den processen arbetar man på att göra det möjligt att även ge de nationella etik- kommittéerna direkt åtkomst till denna databas. Om Etikprövnings- myndigheten inte kommer att få direktåtkomst föreslås det i stället att ska skicka ansökan om kliniska läkemedelsprövningar till för yttrande. Denna skyldighet bör i så fall anges i läkemedelsförordningen (2015:458) och bestämmelsen får sekretessbrytande effekt (se avsnitt 6.11). De tidsfrister som ska beaktas enligt EU-förordningen anges . Exempelvis ska en rapporterande medlemsstat senast efter det att en ansökan lämnats in underrätta sponsorn om den kliniska pröv- ningen omfattas av EU-förordningen och om ansökningen är fullständig (jfr artikel 5.3). anför att det bör vara arbets- dagar och inte kalenderdagar som avses, vilket bör förtydligas. Under det att EU-förordningen förhandlades framkom att det av rådets förordning (EEG, Euratom) nr 1182/71 av om regler för bestämning av perioder, datum och frister framgår att det är kalender- dagar som avses och inte arbetsdagar (jfr artikel 3.3 i den förordningen). Förordningen innehåller även mer detaljerade föreskrifter om hur tids- frister som uttrycks ska bedömas. Bl.a. anges det att helgdagar, och räknas in i tidsfristerna, utom då dessa uttryck- ligen är undantagna eller tidsfristerna är uttryckta i arbetsdagar. Vidare anges det att om av en tidsfrist som inte uttrycks i timmar infaller på , söndag eller lördag, ska tidsfristen upphöra vid utgången av påföljande arbetsdags sista timme. I förordningen anförs även att varje tidsfrist på två eller ska omfatta minst . Möjlighet att begära kompletteringar i anför att etikprövnings- nämnderna har utvecklat en praxis som innebär att man i stället för att avslå en ansökan ger sökanden möjlighet att komplettera. Men såvitt den regionala etikprövningsnämnden kan förstå av EU-förordningen blir det framledes inte möjligt för nämnderna att begära in kompletteringar. Möjligen kan detta göras av , men det torde inte vara en framkomlig väg. Enligt nämnden kommer detta att leda till fler avslag och fler överklaganden. i framhåller att det inte är ovanligt att ändrar den regionala nämndens beslut sedan sökanden kompletterat sin ansökan i de delar som den regionala nämnden har pekat på. Det är därför viktigt att kompletteringar så långt det är möjligt kan göras så att onödiga överklaganden undviks. Regeringen noterar att enligt artikel 4 i EU-förordningen ska medlems- staten säkerställa att tidsramarna och förfarandena för etikkommitténs granskning är förenliga med de tidsramar och förfaranden som anges i EU-förordningen. Det innebär att begäran om kompletteringar ska ske via i enlighet med EU- förordningens bestämmelser. Det kan vidare noteras att EU-förordningen gör det möjligt för sponsorn att ansöka om tillstånd till prövningar i flera länder . Ett avslag i kan därmed resultera i att sponsorn inte överklagar beslutet, utan i stället fullföljer prövningarna i de övriga länderna. För att ska vara konkurrenskraftigt inom kliniska läke- medelsprövningar är det därför av största vikt att och kan leva upp till de högt ställda krav på samarbete som EU-förordningen innebär. föreslås ha till uppgift att utifrån en etisk bedömning yttra sig om en ansökan om tillstånd till klinisk läkemedels- prövning. I yttrandet ska myndigheten ange om den anser att ansökan om tillstånd till klinisk läkemedelsprövning ska beviljas, beviljas på vissa villkor eller avslås. Av artikel 8.4 i EU-förordningen framgår att en ansökan om tillstånd till klinisk läkemedelsprövning ska avslås om en etikkommitté har lämnat ett negativt yttrande som gäller för hela medlemsstaten. Liknande bestämmelser finns i artiklarna 14.10, 19.2, 20.7 och 23.4 i EU-förordningen. I departementspromemorian noterades dock bestämmelsen i 12 kap. 2 § regeringsformen, där det framgår att en myndighet inte får bestämma hur en förvaltningsmyndighet i ett särskilt fall ska besluta i ett ärende som rör myndighetsutövning mot en enskild eller som rör tillämpningen av lag. Kammarrätten i har noterat frågeställningen och angett att frågan måste analyseras grundligt i det fortsatta lagstiftningsarbetet. Flera remissinstanser bl.a. Centrala etik- prövningsnämnden, de regionala etikprövningsnämnderna i , och pekar på att är bundet av EU- förordning som anger att en ansökan om tillstånd ska avslås om en etikkommitté har lämnat ett negativt yttrande. Remissinstanserna anför att en regional etikprövningsnämnd därmed har vetorätt vid prövningen av ansökningar om klinisk läkemedelsprövning. Även om Läkemedels- verket från sina utgångspunkter anser att en ansökan kan bifallas ska ansökan, enligt remissinstanserna, avslås vid ett negativt yttrande från etikprövningsnämnden. Sökanden blir då hänvisad till att överklaga verkets beslut. De regionala etikprövningsnämnderna i och tar även upp frågan om hur beslut ska utformas om etikprövningsnämnderna har yttrat sig positivt med villkor. Som remissinstanserna konstaterat framgår det inte av EU-förordningen vad som ska gälla i dessa situa- tioner, men enligt nämndernas uppfattning bör vara bundet av att meddela de villkor som en nämnd ställt. Liknande syn- punkter har även i . Regeringen anser att det av artikel 8.4 följer att inte får bevilja tillstånd om yttrat sig negativt. yttrande får därmed anses ha prejudiciell verkan, och EU-förordningens bestämmelser anses inte stå i konflikt med bestämmelsen i 12 kap. 2 § regeringsformen. Därutöver anser regeringen det svårt att se att kan frångå en expertmyndighets utlåtande i anledning av den etiska granskningen. Detta gäller även eventuella villkor vid ett positivt yttrande från Etikprövningsmyndig- heten. ska det beaktas att ska göra en etisk granskning av ansökan (artikel 4). Om Etikprövningsmyndig- heten yttrar sig över aspekter som inte rör etik får beakta dessa synpunkter vid utarbetande av sitt beslut, men dessa delar av yttrandet kan dock inte anses omfattas av artikel 8.4. I läkemedelslagen bör det anges att det av artiklarna 8.4, 14.10, 19.2, 20.7 och 23.4 i EU-förordningen följer att tillstånd till klinisk läke- medelsprövning inte får meddelas om har avgett ett negativt yttrande vid den etiska granskningen enligt lagen (2018:00) med kompletterande bestämmelser om etisk granskning till EU:s förordning om kliniska prövningar av humanläkemedel. Denna reglering får anses vara ett tydliggörande av vilken instans som uppfyller villkoren att vara en etikkommitté i . Som ovan nämns så ska i sitt yttrande till ange om den anser att ansökan om tillstånd till klinisk läkemedelsprövning ska beviljas, beviljas på vissa villkor eller avslås. Det kommer således att framgå tydligt om myndigheten anser att ansökan kan godkännas med vissa villkor eller om den ska avslås. Bestämmelsen anger EU-förordningens tillämpning i . Det är ändamålsenligt att hänvisningen till bestämmelserna i är dynamisk, dvs. avser bestämmelserna i de gällande lydelserna. I lagrådsremissen föreslogs även att läkemedelslagen skulle ange att om vid granskningen ställer upp villkor för prövningens genomförande skulle det yttrandet inte anses vara ett negativt yttrande och villkoren skulle beaktas vid tillståndsgivningen. Lagrådet konstaterar att det i EU-förordningen saknas bestämmelser om vad som ska gälla när ett yttrande från en etikkommitté innehåller villkor för att prövningen ska få genomföras. Det ger enligt Lagrådet utrymme för tolkningar av vad som, i olika situationer, är ett negativt yttrande. Lagrådet finner att bestämmelsen i denna del därmed kan strida mot EU- förordningen och anser därför att bestämmelsen bör utgå. Regeringen delar Lagrådets bedömning att lagtexten inte bör ange att ett yttrande med villkor inte ska anses vara ett negativt yttrande. Däremot finner regeringen att det ligger i medlemsstaternas kompetens att reglera hur villkor framförda med anledning av den etiska granskningen ska beaktas vid det nationella beslutsfattandet. Regeringen anser därmed att det i bestämmelsen bör anges att villkor som lämnat vid sin granskning ska beaktas vid tillståndsgivningen. i anser att även är bundet av ett positivt yttrande från en etikprövningsnämnd och att då ska meddela bifall till ansökan. Regeringen anser inte att så är fallet. är inte bundet av att Etik- prövningsmyndigheten anser att en ansökan ska godkännas, utan ska göra en självständig bedömning av ansökan. ska göra en vetenskaplig granskning av en ansökan om klinisk läkemedels- prövning. I sin vetenskapliga granskning kan komma till en annan slutsats än och därmed avslå ansökan. I granskning ingår även att se till att övriga bestämmelser i är uppfyllda, exempelvis bestämmel- serna om tillverkning och märkning av prövningsläkemedel.