prop · H503193 · 2018-03-21 00:00:00 — 5.Utan att det påverkar tillämpningen av artikel 26 ska ansökningshandlingarna för en ansökan som är begränsad till del II i den utredningsrapport som avses i artikel 11 och ansökningshandlingarna för en ansökan som avses i artikel 14 begränsas till avsnitten K–R i denna bilaga. 6.I följebrevet ska EU-prövningsnumret och det allmänna prövningsnumret samt den kliniska prövningens karak teristika anges. 7.Det är dock inte nödvändigt att i följebrevet upprepa information som redan angetts i EU-ansökningsformu läret, med följande undantag: a)Om den kliniska försökspopulationen uppvisar specifika särdrag, till exempel om det finns försökspersoner som inte kan lämna sitt informerade samtycke, underåriga och gravida eller ammande kvinnor. b)Om den kliniska prövningen innebär att en ny aktiv substans administreras till människor. c)Om läkemedelsmyndigheten, en medlemsstat eller ett tredjeland har avgivit ett vetenskapligt yttrande angående den kliniska prövningen eller prövningsläkemedlet. d)Om den kliniska prövningen ingår i eller ska ingå i ett pediatriskt prövningsprogram enligt avsnitt II kapitel 3 i förordning (EG) nr 1901/2006 (om läkemedelsmyndigheten redan har fattat beslut om det pedia triska prövningsprogrammet ska följebrevet innehålla en länk till beslutet på läkemedelsmyndigheten webb plats). e)Om prövningsläkemedel eller tilläggsläkemedel är klassade som narkotiska, psykotropa substanser eller radioaktiva läkemedel. f)Om prövningsläkemedlet består av eller innehåller genetiskt modifierade organismer. g)Om sponsorn har erhållit en klassificering som särläkemedel för prövningsläkemedlet för en sällsynt sjukdom. h)En uttömmande förteckning, inklusive den rättsliga statusen, för alla prövningsläkemedel och en förteckning över alla tilläggsläkemedel. Europeiska unionens officiella tidning L 158/55 i)En förteckning över de medicintekniska produkter som ska undersökas i den kliniska prövningen men som inte utgör en del av prövningsläkemedlet samt en förklaring om huruvida de medicintekniska produkterna är CE-märkta för det avsedda ändamålet. 8.I följebrevet ska anges var i ansökningshandlingarna den information som anges i punkt 7 finns. 9.I följebrevet ska anges om sponsorn betraktar den kliniska prövningen som en klinisk låginterventionspröv ning, och det ska innehålla en ingående motivering till detta. 10.I följebrevet ska anges om den kliniska prövningens metod kräver att grupper av enskilda försökspersoner snarare än enskilda försökspersoner utses för att ta emot olika prövningsläkemedel i en klinisk prövning, och följaktligen huruvida informerat samtycke ska inhämtas genom förenklade förfaranden. 11.I följebrevet ska anges var i ansökningshandlingarna den nödvändiga informationen finns så att det kan bedömas om en biverkning är en misstänkt oförutsedd allvarlig biverkning (dvs. referenssäkerhetsinforma tionen). 12.Om en ansökan lämnas in på nytt ska det i följebrevet anges EU-prövningsnumret för den tidigare ansökan om kliniska prövningar, särskilt markeras vilka ändringar som gjorts jämfört med den tidigare inlämnade ansökan och, om tillämpligt, ange hur eventuella kvarstående frågor i den första ansökan har lösts. 13.EU-ansökningsformuläret, korrekt ifyllt. 14.Prövningsprotokollet ska beskriva mål, utformning, metod, statistiska överväganden, syfte och organisation för den kliniska prövningen. 15.Prövningsprotokollet ska identifieras genom följande: a)Den kliniska prövningens titel. b)EU-prövningsnumret. c)Sponsorns specifika kodnummer för prövningsprotokollet, vilket är specifikt för alla versioner av prövning sprotokollet (om relevant). d)Ett datum och versionsnummer som uppdateras vid ändringar. e)En kort titel eller ett kort namn på prövningsprotokollet. f)Sponsorns namn och adress samt namn på och de uppgifter som åligger sponsorns företrädare, som är behörig att underteckna prövningsprotokollet eller eventuella väsentliga ändringar av detta. 16.Prövningsprotokollet ska, om möjligt, vara skrivet i ett lättillgängligt och sökvänligt format, snarare än skan nade bilder. 17.Prövningsprotokollet ska åtminstone innehålla följande: a)En förklaring om att den kliniska prövningen kommer att genomföras i enlighet med prövningsproto kollet, denna förordning och principerna om god klinisk sed. b)En uttömmande förteckning över alla prövningsläkemedel och tilläggsläkemedel. c)En sammanfattning av resultaten av icke-kliniska studier som kan ha klinisk betydelse och från andra kliniska prövningar som är relevanta för den kliniska prövningen. d)En sammanfattning av de kända och potentiella riskerna och den kända och potentiella nyttan, inbegripet en bedömning av den förväntade nyttan och de förväntade riskerna i enlighet med artikel 6; för försöks personer som deltar i kliniska prövningar i nödsituationer, ska de vetenskapliga belägg som ligger till grund för att det kan förväntas att försökspersonens deltagande kan leda till en direkt kliniskt relevant nytta dokumenteras. e)Om patienter varit med och utformat den kliniska prövningen, en beskrivning av deras deltagande. L 158/56 Europeiska unionens officiella tidning f)En beskrivning och motivering av doseringen, doseringsregimen, administreringsvägen och administre ringssättet, och behandlingsperioden för alla prövningsläkemedel och tilläggsläkemedel. g)En förklaring om huruvida de prövningsläkemedel och tilläggsläkemedel som används i den kliniska pröv ningen är godkända; om de är godkända, huruvida de ska användas i den kliniska prövningen i enlighet med villkoren i deras godkännande för försäljning samt, om de inte är godkända, en motivering till användningen av icke godkända tilläggsläkemedel i den kliniska prövningen. h)En beskrivning av grupper och undergrupper av de försökspersoner som deltar i den kliniska prövningen, inbegripet, i tillämpliga fall, grupper av försökspersoner med särskilda behov (exempelvis ålder, kön, friska och frivilliga försökspersoner, försökspersoner med sällsynta eller mycket sällsynta sjukdomar). i)Hänvisningar till litteratur och data som är relevanta för den kliniska prövningen och som ger bakgrunds information till den kliniska prövningen. j)En analys av den kliniska prövningens relevans så att en bedömning kan göras i enlighet med artikel 6. k)En beskrivning av vilken typ av klinisk prövning som ska genomföras och en analys av prövningens utformning (inbegripet ett schematiskt diagram av prövningens utformning, förfaranden och steg, om det är motiverat). l)En specificering av de primära utfallsmåtten och de sekundära utfallsmåtten, om det finns några, som ska mätas under den kliniska prövningen. m)En beskrivning av de åtgärder som vidtagits för att minimera felkällor, inbegripet, om tillämpligt, randomi sering och blindning. n)En beskrivning av den förväntade varaktigheten av försökspersonens deltagande och en beskrivning av ordningsföljden för och varaktigheten av alla perioder i den kliniska prövningen, inbegripet uppföljning, om tillämpligt. o)En klar och entydig angivelse av vad som utgör den berörda prövningens slut och, om det inte är det datum den sista försökspersonen gör sitt sista besök, en specificering av det beräknade slutdatum för prövningen. p)En beskrivning av kriterierna för att avbryta delar av den kliniska prövningen eller hela den kliniska pröv ningen. q)Rutiner för upprätthållandet av randomiseringskoder för behandlingen i den kliniska prövningen och förfaranden för att bryta mot koderna, om tillämpligt. r)En beskrivning av förfaranden för identifiering av data som ska betraktas som källuppgifter och som ska registreras direkt i försökspersonsformulären. s)En beskrivning av rutinerna för att uppfylla tillämpliga regler för insamling, lagring och framtida använd ning av biologiska prover från försökspersoner, om tillämpligt, såvida de inte anges i ett separat doku ment. t)En beskrivning av åtgärder för spårning, lagring, destruering och återlämnande av prövningsläkemedlet och det icke godkända tilläggsläkemedlet i enlighet med artikel 51. u)En beskrivning av den statistiska metod som ska användas, inbegripet, om tillämpligt, —tidpunkten för eventuella planerade delanalyser och antalet anmälda försökspersoner, —skälen till valet av urvalsstorlek, —beräkningar av den kliniska prövningens statistiska värde och kliniska relevans, —den signifikansnivå som ska tillämpas, —kriterier för den kliniska prövningens avslutande, —förfaranden för att redovisa saknade, oanvända och falska data och för att rapportera eventuella avvi kelser från den ursprungliga statistiska planen, och —urval av försökspersoner som ska ingå i analyserna. Europeiska unionens officiella tidning L 158/57 v)En beskrivning av uteslutnings- och urvalskriterier för försökspersoner, däribland kriterier för att avsluta enskilda försökspersoners behandling eller deltagande i den kliniska prövningen. w)En beskrivning av förfaranden med anknytning till avslutande av försökspersoners behandling eller delta gande i kliniska prövningar, inbegripet förfaranden för insamling av uppgifter avseende sådana försöksper soner, förfaranden för ersättning av försökspersoner och uppföljning av försökspersoner som har avbrutit behandlingen eller den kliniska prövningen. x)En motivering till att man inkluderat försökspersoner som inte kan lämna sitt informerade samtycke till att delta i prövningen eller andra specifika populationsgrupper, till exempel underåriga. y)En motivering till köns- och åldersfördelningen bland försökspersonerna, om ett visst kön eller en viss åldersgrupp inte deltar i eller är underrepresenterade i den kliniska prövningen, en förklaring av orsakerna och en motivering till dessa uteslutningskriterier. z)En detaljerad beskrivning av förfarandet för rekrytering och inhämtande av informerat samtycke, särskilt när försökspersoner inte kan lämna sitt informerade samtycke. aa)En beskrivning av de behandlingar, däribland läkemedel, som är tillåtna eller otillåtna, före eller under den kliniska prövningen. En beskrivning av ansvarsförfarandena för tillhandahållande och administrering av läkemedel till försöks personer, däribland förfaranden för blindning, om tillämpligt. En beskrivning av förfarandena för övervakning av försökspersonernas följsamhet, om tillämpligt. En beskrivning av hur övervakningen av genomförandet av den kliniska prövningen ska organiseras. En beskrivning av planen för hur vård ska tillhandahållas försökspersonerna sedan deras deltagande i den kliniska prövningen avslutats, om sådan extra vård krävs på grund av försökspersonernas deltagande i den kliniska prövningen, och om den skiljer sig från vad som normalt kan förväntas för det medicinska till ståndet i fråga. En specificering av effektivitets- och säkerhetsparametrar samt metoder och tidpunkt för bedömning, regi strering och analys av dessa parametrar. En beskrivning av etiska överväganden med anknytning till den kliniska prövningen om dessa inte har beskrivits någon annanstans. En förklaring från sponsorn (antingen i prövningsprotokollet eller i ett separat dokument) där det fastslås att prövarna och de institutioner som är involverade i den kliniska prövningen båda kommer att tillåta övervakning, granskning och myndighetstillsyn med anknytning till den kliniska prövning, däribland till handahållande av direkt tillgång till källuppgifter och dokument. En beskrivning av riktlinjerna för publicering. En väl underbyggd motivering till att en sammanfattning av resultaten av de kliniska prövningarna ska få En beskrivning av de åtgärder man vidtagit för att följa tillämpliga regler om skydd av personuppgifter, särskilt de tekniska och organisatoriska åtgärder som kommer att vidtas för att förhindra obehörig åtkomst, obehörigt röjande, obehörig spridning eller ändring samt förlust av information och personupp En beskrivning av de åtgärder som kommer att vidtas för att säkerställa att sekretessen när det gäller försökspersonernas journaler och personuppgifter vid kliniska prövningar bevaras. En beskrivning av de åtgärder som kommer att vidtas vid eventuella brott mot uppgiftsskyddet i syfte att lindra möjliga negativa följder. 18.Om en klinisk prövning genomförs med en aktiv substans som finns tillgänglig i unionen under olika varu märken, får behandlingen i prövningsprotokollet definieras endast med avseende på den aktiva substansen eller den anatomiska, terapeutiska och kemiska koden (ATC-kod) (nivå 3–5) och varumärket behöver inte anges för varje produkt. L 158/58 Europeiska unionens officiella tidning 19.När det gäller anmälningar av incidenter ska det i prövningsprotokollet anges vilka kategorier av a)incidenter eller onormala laboratorieresultat som är avgörande för säkerhetsbedömningen och som prövaren måste rapportera till sponsorn och b)allvarliga incidenter som prövaren inte måste rapportera till sponsorn. 20.I prövningsprotokollet ska följande förfaranden beskrivas: a)Hur incidenter kan upptäckas och registreras av prövaren, och prövarens rapportering av relevanta inci denter till sponsorn. b)Prövarens rapportering till sponsorn av de allvarliga incidenter som i prövningsprotokollet identifierats som att de inte kräver någon omedelbar rapportering. c)Sponsorns rapportering av misstänkta oförutsedda allvarliga biverkningar till den europeiska databasen . d)Uppföljning av försökspersoner efter allvarliga biverkningar samt vilken typ av uppföljning och dess varak tighet. 21.Om sponsorn avser att lämna in en enda säkerhetsrapport om alla prövningsläkemedel som använts vid den kliniska prövningen, i enlighet med artikel 43.2, ska orsakerna till detta anges i prövningsprotokollet. 22.Frågor som rör märkning och avblindning av ett prövningsläkemedel ska i tillämpliga fall tas upp i prövning sprotokollet. 23.Prövningsprotokollet ska om tillämpligt åtföljas av arbetsordningen för säkerhetskommittén. 24.Prövningsprotokollet ska åtföljas av en sammanfattning av protokollet. 25.En prövarhandbok, som har sammanställts i enlighet med forskningsläget och internationella riktlinjer, ska lämnas in. 26.Prövarhandboken syftar till att ge prövarna och andra som är delaktiga i den kliniska prövningen information som kan underlätta deras förståelse av den logiska grunden för och möjligheter att uppfylla kraven i centrala punkter i prövningsprotokollet, t.ex. dosering, doseringsintervall, administreringsmetoder och förfaranden för övervakning av säkerheten. 27.Informationen i prövarhandboken ska presenteras i en kortfattad, enkel, objektiv, välavvägd och saklig stil som en kliniker eller prövare kan förstå och som gör att denne opartiskt kan bedöma nytta och risk för att fastställa huruvida den föreslagna kliniska prövningen är lämplig. ska sammanställas utifrån all till gänglig information och alla bevis som stöder den logiska grunden för den föreslagna kliniska prövningen och den säkra användningen av prövningsläkemedlet i den kliniska prövningen; den ska presenteras i form av sammanfattningar. 28.Om prövningsläkemedlet godkänns och används i enlighet med villkoren i godkännandet för försäljning ska den godkända produktresumén utgöra prövarhandboken. Om användningsvillkoren i den kliniska prövningen skiljer sig från dem som godkänts ska produktresumén kompletteras med en sammanfattning av de relevanta icke-kliniska och kliniska data som stöder användningen av prövningsläkemedlet i den kliniska prövningen. Om prövningsläkemedlet endast identifieras i prövningsprotokollet genom sin aktiva substans ska sponsorn välja en produktresumé som motsvarar prövarhandboken för alla läkemedel som innehåller den aktiva substansen och som använts på något prövningsställe där de kliniska prövningarna genomförts. 29.I fråga om multinationella kliniska prövningar där det läkemedel som ska användas i varje berörd medlemsstat är det läkemedel som har godkänts på nationell nivå, och då produktresumén skiljer sig åt mellan de berörda medlemsstaterna, ska sponsorn välja en produktresumé vilken ska gälla för hela den kliniska prövningen. Denna produktresumé ska vara den som bäst garanterar patientsäkerheten. Europeiska unionens officiella tidning L 158/59 30.Om prövarhandboken inte är en produktresumé ska den innehålla ett lätt identifierbart avsnitt kallat referenssä kerhetsinformation. I enlighet med punkterna 10–11 i bilaga III ska referenssäkerhetsinformationen innehålla produktinformation om prövningsläkemedlet och om hur man fastställer vilka biverkningar som ska anses som förväntade biverkningar samt uppgifter om dessa biverkningars frekvens och karaktär. F.DOKUMENTATION RÖRANDE ÖVERENSSTÄMMELSE MED GOD TILLVERKNINGSSED I FRÅGA OM PRÖVNINGSLÄKE MEDLET 31.När det gäller dokumentation rörande överensstämmelse med god tillverkningssed ska följande gälla: 32.Ingen dokumentation behöver lämnas in om prövningsläkemedlet är godkänt och inte har ändrats, vare sig det tillverkas i unionen eller inte. 33.Om prövningsläkemedlet inte är godkänt och inte har något godkännande för försäljning från ett tredje land som är anslutet till International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharma ceuticals for Human Use (ICH) samt inte tillverkas i unionen, ska följande dokumentation lämnas in: a)En kopia av det tillstånd som avses i artikel 61. b)Certifiering av den person i unionen med särskild kompetens som ansvarar för att tillverkningen är förenlig med god tillverkningssed som minst motsvarar god tillverkningssed i unionen, såvida det inte finns särskilda överenskommelser som fastställs i avtalen om ömsesidigt erkännande mellan unionen och tredjeländer. 34.I alla andra fall ska en kopia av det tillstånd som avses i artikel 61 lämnas in. 35.När det gäller processer med anknytning till prövningsläkemedel som anges i artikel 61.5, som inte omfattas av ett tillstånd i enlighet med artikel 61 ska det lämnas in dokumentation som visar överensstämmelse med de krav som avses i artikel 61.6. 36.I dokumentationen rörande prövningsläkemedlet ska det finnas information om kvaliteten på berörda pröv ningsläkemedel, tillverkning och kontroll av prövningsläkemedlet samt data från icke-kliniska prövningar och från dess kliniska bruk. 37.Beträffande uppgifter kan dokumentationen om prövningsläkemedlet ersättas av annan dokumentation som kan lämnas för sig själv eller tillsammans med en förenklad dokumentation om prövningsläkemedlet. Närmare uppgifter om denna så kallade förenklade dokumentation om prövningsläkemedlet finns i avsnitt 1.2 "Förenklad dokumentation om prövningsläkemedlet genom hänvisning till annan dokumentation". 38.Varje avsnitt i dokumentationen om prövningsläkemedlet ska inledas med en detaljerad innehållsförteckning och en ordlista. 39.Informationen i dokumentationen om prövningsläkemedlet ska vara koncis. Dokumentationen om prövningslä kemedlet får inte vara onödigt omfattande. Uppgifterna bör helst lämnas i tabellform med kortfattade beskriv ningar av de viktigaste punkterna. 40.Uppgifterna om kvaliteten ska ställas upp i en logisk ordning såsom i modul 3 i Common Technical Document (det gemensamma tekniska dokumentet). Icke-kliniska farmakologiska och toxikologiska data 41.Dokumentationen om prövningsläkemedlet ska också innehålla sammanfattningar av icke-kliniska farmakolo giska och toxikologiska data om alla prövningsläkemedel som används i den kliniska prövningen i enlighet med internationella riktlinjer. Den ska också innehålla en referensförteckning över genomförda studier och lämpliga litteraturhänvisningar. När så är lämpligt bör uppgifterna lämnas in i tabellform med kortfattade beskrivningar där de viktigaste punkterna tas upp. Sammanfattningarna av de studier som genomförts ska möjliggöra en bedömning av studiens lämplighet och av huruvida studien har genomförts i enlighet med ett godtagbart proto koll. L 158/60 Europeiska unionens officiella tidning 42.Icke-kliniska farmakologiska och toxikologiska data ska ställas upp i en logisk ordning såsom i modul 4 i Common Technical Document (det gemensamma tekniska dokumentet). 43.Dokumentationen om prövningsläkemedlet ska innehålla en kritisk analys av data, däribland en motivering till att vissa data kan ha utelämnats och en bedömning av produktens säkerhet i samband med den föreslagna kliniska prövningen, snarare än en rent faktamässig sammanfattning av de genomförda studierna. 44.Dokumentationen om prövningsläkemedlet ska innehålla en redogörelse för status när det gäller god laborato riesed eller motsvarande standarder enligt artikel 25.3. 45.Det testmaterial som används i toxicitetsstudier ska vara representativt för det material som används i de kliniska prövningarna vad gäller de kvalitativa och kvantitativa föroreningsprofilerna. Beredningen av testmate rialet ska vara föremål för sådana kontroller som krävs för att garantera detta och därmed stödja studiens giltighet. Data från tidigare kliniska prövningar och prövningar på människor 46.Data från tidigare kliniska prövningar och prövningar på människor ska ställas upp i en logisk ordning såsom i modul 5 i Common Technical Document (det gemensamma tekniska dokumentet). 47.Detta avsnitt ska innehålla sammanfattningar av alla tillgängliga uppgifter från tidigare kliniska prövningar och prövningar på människor med prövningsläkemedlen. Avsnittet ska innehålla ett uttalande om huruvida dessa tidigare kliniska prövningar är förenliga med god klinisk sed och en hänvisning till det införande i ett offentligt register som avses i artikel 25.6. Övergripande risk- och nyttobedömning 48.Detta avsnitt ska innehålla en kortfattad integrerad sammanfattning med en kritisk analys av icke-kliniska och kliniska data i relation till de potentiella riskerna och den potentiella nyttan med prövningsläkemedlet i den föreslagna kliniska prövningen, om inte denna information redan lämnats i prövningsprotokollet. I det senare fallet ska en korshänvisning göras till det berörda avsnittet i prövningsprotokollet. I texten ska det anges om studier avslutats , tillsammans med en redogörelse för skälen. Vid alla utvärderingar av förutsebara risker och förväntad nytta när det gäller studier på underåriga eller vuxna som inte har beslutskompetens ska de särskilda bestämmelser som fastställs i denna förordning beaktas. 49.I förekommande fall ska säkerhetsmarginalerna diskuteras med avseende på den relativa systemiska exponer ingen för prövningsläkemedlet, helst på grundval av data om arean under kurvan (AUC) eller om den högsta koncentrationen (Cmax), beroende på vilket som anses vara mest relevant, snarare än med avseende på den dosering som tillämpas. Även den kliniska relevansen av alla resultat i de icke-kliniska och kliniska studierna och eventuella rekommendationer om vidare övervakning av effekterna av och säkerheten hos de kliniska pröv ningarna ska diskuteras. 1.2Förenklad dokumentation om prövningsläkemedlet genom hänvisning till annan dokumentation 50.Sökanden får hänvisa till annan dokumentation som lämnats in för sig eller tillsammans med en förenklad dokumentation om prövningsläkemedlet. Möjlighet att hänvisa till prövarhandboken 51.Sökanden kan antingen lämna fristående dokumentation om prövningsläkemedlet eller göra en korshänvisning till prövarhandboken för referenssäkerhetsinformationen och sammanfattningarna av de prekliniska och kliniska delarna av dokumentationen om prövningsläkemedlet. I det senare fallet ska sammanfattningarna av preklinisk och klinisk information omfatta data, helst i tabellform, som är tillräckligt detaljerade för att bedömarna ska kunna fatta ett beslut om prövningsläkemedlets eventuella toxicitet och om säkerheten vid användning av det i den föreslagna kliniska prövningen. Om någon särskild aspekt av prekliniska eller kliniska data kräver en detal jerad expertförklaring eller en analys utöver vad som normalt skulle ingå i prövarhandboken, ska sökanden lämna preklinisk och klinisk information som en del av dokumentationen om prövningsläkemedlet. Möjlighet att hänvisa till produktresumén