prop · H503196 · 2018-03-27 00:00:00 — Vidare anges det att om det informerade samtycket har in- hämtats från den lagligen utsedda ställföreträdaren, ska det informerat samtycket för att fortsätta deltagandet i den kliniska prövningen inhämtas från försökspersonen så fort han eller hon förmår ge sitt informerade samtycke. I avsnitt 6.5.3 föreslås det införas en bestämmelse i läkemedelslagen vari det anges att för en försöksperson som inte är beslutskompetent på grund av sjukdom, psykisk störning, försvagat hälsotillstånd eller något annat liknande förhållande är en god man eller förvaltare enligt 11 kap. 4 eller 7 § med behörighet att sörja för den enskildes person den lagligen utsedda ställföreträdaren som har befogenhet att lämna informerat samtycke till en klinisk läkemedelsprövning på försöks- personens vägnar. Denna bestämmelsen omfattar även situationer i artikel 35. I artikel 35.2 b anges visserligen andra försökspersoner än försökspersoner som inte är beslutskompetenta eller underåriga. De försökspersoner som avses kan emellertid befinna sig i en situation som gör att han eller hon inte är beslutskompetent på grund av sjukdom, psykisk störning, försvagat hälsotillstånd eller något annat liknande förhållande, även om detta förhållande endast är tillfälligt. Artikel 35 är tillämplig även i dessa fall och så även den ovan föreslagna bestäm- melsen i läkemedelslagen. i anför att frågan om möj- ligheten att utföra prövningar på människor som på grund av ett plötsligt inträffat medicinskt tillstånd inte kan informeras och lämna samtycke i förväg har vid ett flertal tillfällen uppmärksammats. Enligt nämnden medför EU-förordningen emellertid ingen ändring i detta avseende. Nämnden anför att en möjlighet att inhämta samtycke i efterhand kan, såvitt nu är av intresse, endast ske om det finns vetenskapliga skäl att 2017/18:196 anta att forskningspersonens deltagande i den kliniska prövningen kan medföra en direkt klinisk relevant nytta för personen (artikel 35.1 b). Nämnden anser att det mot bakgrund av de problem och den diskussion som förs i frågan borde EU-förordningens innebörd och de begränsningar detta medför för den medicinska forskningen mer utförligt ha beskrivits. Även efterfrågar ett förtydligande om huruvida bestämmelsen innebär att forskning kan genomföras vid t.ex. hjärtstopp, akut stroke eller annan nödsituation. Regeringen har förståelse för önskan om att EU-bestämmelsernas räckvidd och innehåll tydliggöras i förarbeten. aktuella bestämmelse regleras emellertid i en EU-förordning och regeringen kan inte utarbeta egna förarbeten om en förordningsbestämmelses innehåll eller räckvidd. Hur bestämmelsen ska tolkas får i stället bedömas av berörda aktörer, behöriga myndigheter och eventuellt domstol. läns landsting, , , samt Kliniskt forskningscentrum vid anför att artikel 35 i EU-förordningen innebär en möjlighet att i akuta nödsituationer inkludera personer i en klinisk läke- medelsprövning utan att inhämta personens samtycke. I sådana fall ges information i efterhand och personen kan då samtycka till att fortsätta vara med i den kliniska prövningen. Läkemedelslagen ger inte möjlighet att genomföra kliniska prövningar på beslutsoförmögna per- soner i akuta situationer. Då det är oklart när förordningen kommer att träda i kraft och det kan dröja ända till 2019, skulle det vara önskvärt att redan nu införa en paragraf i läkemedelslagen med samma ordaval som den i artikel 35 i den nya EU-förordningen. Remissinstanserna anger att det är viktigt att även svenska patienter kan delta i alla typer av forsk- ningsstudier och tidigt kan få tillgång till nya livräddande läkemedels- behandlingar. Det har dessutom betydelse för att stärka svensk kon- kurrenskraft avseende kliniska läkemedelsprövningar. Regeringen finner dock inte att det finns beredningsunderlag för att i denna proposition bryta ut en bestämmelse ur EU-förordningen och anpassa den till nu gällande rätt. Vidare görs bedömningen att en sådan anpassning inte skulle hinnas med innan EU-förordningen kommer att börja tillämpas i medlemsländerna. Informerat samtycke vid prövningar som genomförs i kluster Artikel 30 i EU-förordningen innehåller en bestämmelse om ett förenklat förfarande att inhämta informerat samtycke från försökspersoner. Detta förenklade förfarande avser sådana kliniska prövningar vars metod kräver att man utser grupper av försökspersoner snarare än enskilda försökspersoner. I dessa fall används prövningsläkemedlet i enlighet med godkännandena för försäljning, och den enskilda försökspersonen får en standardbehandling oavsett om han eller hon godtar eller vägrar att delta i den kliniska prövningen eller avslutar sitt deltagande, så att den enda konsekvensen av icke-deltagande är att data rörande den berörda personen inte används inom ramen för den kliniska prövningen. Enligt artikel 30.3 a får förenklat förfarande för att inhämta informerat samtycke användas om det inte strider mot nationell rätt i den berörda I har ett sådant förfarande inte varit tillåtet. Det förenklade för- Prop. 2017/18:196 farandet att inhämta informerat samtycke innebär bl.a. att en föregående intervju med försökspersonen inte behöver genomföras och att det informerade samtycket inte behöver dokumenteras. Däremot ska pröva- ren dokumentera de fall då försökspersonen vägrar delta eller avslutar sitt deltagande i prövningen. För svensk del uppkommer frågan om det finns behov av att införa en sådan ordning som anges i artikel 30 i svensk rätt och vilka konsekvenser en sådan reglering skulle få. Frågan om att tillåta ett förenklat förfarande för att inhämta informerat samtycke bör utredas särskilt. Utrymme för en sådan utredning finns inte i detta arbete som avser att anpassa svensk rätt till EU-förordningen om kliniska pröv- ningar. I läkemedelslagen bör det anges att en sådan klinisk läkemedels- prövning på människor som avses i artikel 30 i EU-förordningen inte får genomföras. Bestämmelsen innebär ett förbud, och det är ändamålsenligt att hänvisningen till artikel 30 i EU-förordningen är dynamisk, dvs. avser bestämmelsen i den gällande lydelsen. LIF ställer sig tveksam till förslaget att införa en bestämmelse om att kliniska läkemedelsprövningar på människor som genomförs i kluster enligt artikel 30 i EU-förordningen inte får genomföras i . Det finns, enligt LIF, en uppenbar risk att ett sådant förbud riskerar att för- sämra möjligheterna att genomföra framtida studier av läkemedel i enlig- het med godkännandena för försäljning till . Eftersom det saknas en ordentlig konsekvensanalys av vad ett sådant förbud kan komma att innebära delar LIF bedömningen att frågan bör utredas särskilt. LIF anser dock att en sådan utredning bör initieras omgående och inte om det visar sig finnas behov eftersom det då redan är . , samt Kliniskt forskningscentrum vid anser att det är viktigt att utreda möjligheten att införa ett förenklat samtycke i specifika fall, och därmed ändra läkemedelslagen. För regeringen är forskning, inklusive kliniska läkemedelsprövningar, områden av stor vikt och regeringen följer därför noga dessa områden. Regeringen kan därför, i ett annat sammanhang, återkomma till frågan om en utredning för att undersöka om prövningar i kluster bör genomföras i . Regler om genomförandet av en klinisk Regeringens förslag: Bestämmelsen om att den person som ansvarar för genomförandet av en klinisk läkemedelsprövning på människor på prövningsstället ska vara en legitimerad läkare eller legitimerad tand- läkare ska även i fortsättningen finnas i läkemedelslagen. Där ska det även i fortsättningen anges att en klinisk läkemedels- prövning på djur endast får utföras av en legitimerad veterinär samt att den som utför prövningen ska ha tillräcklig kompetens på det område som prövningen avser. Tillägg ska göras i läkemedelslagen och lagen om handel med läke- medel som innebär att tilläggsläkemedel, och därmed även sådant tilläggsläkemedel som inte har godkänts för försäljning, får importeras till samt distribueras av partihandlare och förmedlas. I läke- medelslagen ska uttrycket tilläggsläkemedel definieras. Promemorians förslag överensstämmer med regeringens förslag. Remissinstanserna: De flesta remissinstanserna har inte yttrat sig sär- skilt över förslagen. anser att den i promemorian före- slagna definitionen av tilläggsläkemedel bör ses över. () anser att det bör förtydligas i vilka situationer användning av tilläggsläkemedel som inte är godkänt för försäljning kan förvänts accepteras utifrån att ”sponsorn inte rimligen kan förväntas an- vända ett tilläggsläkemedel som är godkänt för försäljning”. Länsstyr- elsen i anser att bestämmelsen om att en klinisk läke- medelsprövning på djur endast får utföras av en legitimerad veterinär kan tolkas på flera sätt. anser även att kontrollansvaret enligt djurskyddslagen (1988:534) och läkemedelslagen (2015:315) bör tydlig- göras, exempelvis för det fall att veterinärens behörighet återkallas. Skälen för regeringens förslag Lämplighet hos de som deltar i genomförandet av en klinisk prövning på människor Enligt artikel 49 i och rådets förordning (EU) nr 536/2014 av om kliniska prövningar av humanläke- medel och om upphävande av direktiv /20/EG ska prövaren vara läkare enligt definitionen i nationell rätt eller så ska prövaren utöva ett yrke som i den berörda medlemsstaten ger behörighet att fungera som prövare på grund av den vetenskapliga bakgrund och erfarenhet av patientvård som krävs. Av 7 kap. 1 § läkemedelslagen framgår att en klinisk läkemedelsprövning på människor endast får utföras av en legi- timerad läkare eller legitimerad tandläkare samt att den som utför pröv- ningen ska ha tillräcklig kompetens på det område som prövningen avser. Denna reglering bör vara kvar i läkemedelslagen men bestämmelsens utformning bör ligga närmare den som anges i artikel 49. Lämplighet hos den som utför en klinisk läkemedelsprövning på djur I 7 kap. 1 § läkemedelslagen anges att en klinisk läkemedelsprövning på djur endast får utföras av en legitimerad veterinär samt att den som utför prövningen ska ha tillräcklig kompetens på det område som prövningen avser. Därutöver anges det i den bestämmelsen att för kliniska läke- medelsprövningar på djur finns bestämmelser i djurskyddslagen. I promemorian föreslogs det att vad som anges i 7 kap. 1 § om kliniska läkemedelsprövningar på djur bör flyttas till en ny bestämmelse i det nya 7 kap. läkemedelslagen. i anser att bestämmel- sen om att en klinisk läkemedelsprövning på djur endast får utföras av en legitimerad veterinär kan tolkas på flera sätt. Det kan tolkas som att samtliga ingrepp och praktiska åtgärder endast får utföras av den som är legitimerad veterinär. Andra tolkningar är att det är innehavaren av till- ståndet alternativt försöksledaren som ska vara legitimerad veterinär. Därutöver anser att kontrollansvaret enligt djurskydds- lagen och läkemedelslagen bör tydliggöras, exempelvis för det fall att veterinärens behörighet återkallas. Som nämnts tidigare är avsikten med detta lagstiftningsarbete att an- passa svensk rätt till den nya EU-förordningen och det finns inte under- lag att göra ytterligare materiella ändringar i bestämmelserna. Det före- slås därför att det även fortsättningsvis ska finnas en bestämmelse i läke- medelslagen om att en klinisk läkemedelsprövning får utföras på djur endast av legitimerad veterinär och att den som utför prövningen ska ha tillräcklig kompetens på det område som prövningen avser. Slutligen ska det i bestämmelsen anges att det även finns bestämmelser om kliniska läkemedelsprövningar på djur i djurskyddslagen. I detta sammanhang kan nämnas att det i föreskrifter (HSLF-FS 2016:78) om kliniska läkemedelsprövningar på djur finns närmare bestämmelser om legitimerade veterinärers medverkan i sådana prövningar. Enligt mening behöver en konkret myndighet utpekas som behörig att utfärda de förelägganden och förbud som behövs för att stoppa försöksåtgärderna på djur om tillstånd åter- kallas. I detta avseende kan nämnas att får med stöd av 14 kap. 3 § läkemedelslagen meddela de förelägganden och förbud som behövs för efterlevnaden av läkemedelslagen och de föreskrifter och villkor som meddelats med stöd av den lagen. Möjlighet att föra in vissa tilläggsläkemedel till I EU-förordningen införs ett nytt begrepp om tilläggsläkemedel. Ett tilläggsläkemedel är enligt definitionen i artikel 2.2.8 ett läkemedel som används i samband med en klinisk prövning i enlighet med prövnings- protokollet men inte som prövningsläkemedel. Tilläggsläkemedel kan därmed vara bakgrundsläkemedel, provokationsläkemedel, undsättnings- läkemedel eller läkemedel som används i utvärderingen av prövningens utfallsmått. Enligt artikel 59 i EU-förordningen får endast tilläggsläkemedel som har godkänts för försäljning användas i kliniska prövningar. I bestämmel- sens andra punkt finns emellertid ett undantag. Enligt denna punkt får tilläggsläkemedel som inte är godkänt för försäljning användas om det inte finns några tilläggsläkemedel som godkänts för försäljning i unionen eller om sponsorn inte rimligen kan förväntas använda ett tilläggsläke- medel som godkänts för försäljning. Grunderna för detta ska anges i prövningsprotokollet. I bestämmelsen anges vidare att medlemsstaterna ska se till att icke godkända tilläggsläkemedel får släppas in på deras territorium för att användas i en klinisk prövning i enlighet med bestäm- melsens andra punkt. Svensk rätt bör anpassas för att möjliggöra att icke godkända tilläggsläkemedel får släppas in i för att användas i en klinisk prövning i enlighet med artikel 59.2. Det föreslås att tillägg görs i 9 kap. 1 § andra stycket läkemedelslagen så att även tilläggsläkemedel får importeras med stöd av särskilt tillstånd meddelat av Läkemedels- verket. En definition av tilläggsläkemedel bör även läggas till i läke- medelslagen. Den definitionen bör hänvisa till definitionen av tilläggs- läkemedel som finns i artikel 2.2.8 i EU-förordningen. anser att den i promemorian föreslagna definitionen av tilläggsläkemedel bör ses över, vilket har gjorts i denna proposition. Hänvisningen till bestämmelsen i EU-förordningen bör vara dynamisk, dvs. avse bestäm- melsen vid var tid gällande lydelse, eftersom terminologin som används i 2017/18:196 den nationella reglering som kompletterar EU-förordningen bör stämma överens med den som används i EU-förordningen. Om definitioner i EU- förordningen ändras bör motsvarande definitioner ändras även i nationell reglering. Förutom import av tilläggsläkemedel från tredjeland kan behov finnas att ta in ett tilläggsläkemedel till som visserligen inte är godkänt i men i ett annat EU-land. Enligt 3 kap. 3 § 7 och 3 a kap. 2 § 1 lagen (2009:366) om handel med läkemedel får prövningsläkemedel distribueras av den som bedriver partihandel och förmedlas av den som förmedlar läkemedel. Dessa bestämmelser bör omfatta även tilläggsläke- medel och det föreslås att bestämmelserna kompletteras i detta avseende. Enligt LIF bör det förtydligas i vilka situationer användning av tilläggsläkemedel som inte är godkänt för försäljning kan komma att accepteras utifrån att sponsorn inte rimligen kan förväntas använda ett tilläggsläkemedel som är godkänt för försäljning. Nämnda förutsättning regleras i EU-förordningen och regeringen kan inte utarbeta egna föra- rbeten om innebörden eller räckvidden av EU-förordningens bestämmel- ser. Tolkningen av bestämmelsen får därför lämnas till behörig myndig- het att bedöma och frågan kan därefter eventuellt komma att prövas av domstol. Regeringens förslag: Uttrycket prövningsläkemedel i läkemedels- lagen ska ersättas med uttrycken prövningsläkemedel för människor och prövningsläkemedel för djur. Dessa uttryck ska definieras i lagen. I läkemedelslagen ska en upplysningsbestämmelse införas i 8 kap. 1 § läkemedelslagen om att det finns bestämmelser om tillverkning av tilläggsläkemedel och prövningsläkemedel i kapitel IX i EU-förord- ningen och i kommissionens delegerade förordning (EU) 2017/1569. Vidare ska det i 8 kap. 2 § samma lag anges att beslutar om tillstånd till tillverkning av prövningsläkemedel för människor i enlighet med artikel 61 i EU-förordningen. Nuvarande bestämmelse i 9 kap. 1 § läkemedelslagen om tillstånd till import av prövningsläkemedel ska även i fortsättningen avse pröv- ningsläkemedel för djur. I samma bestämmelse ska det införas en upp- lysningsbestämmelse om att tillstånd till import av prövningsläke- medel för människor ska meddelas i enlighet med artikel 61 i EU- förordningen och att frågor om sådant tillstånd ska prövas av Läke- medelsverket. De prövningsläkemedel för människor som avses är de som inte har godkänts för försäljning eller som har godkänts för försäljning men ändrats och ändringen inte omfattas av godkännandet för försäljning. I 9 kap. 2 § ska det införas en upplysningsbestämmelse om att bestämmelser om krav vid import av prövningsläkemedel för människor finns i kapitel IX i EU-förordningen och i kommissionens delegerade förordning (EU) 2017/1569. I 9 kap. 5 § läkemedelslagen ska det anges att kraven på den som importerar aktiva substanser avsedda för humanläkemedel inte ska gälla vid import av aktiva substanser avsedda för tilläggsläkemedel eller prövningsläkemedel för klinisk prövning på människor i den mån dessa läkemedel inte har godkänts för försäljning, eller har godkänts för försäljning, men ändrats och ändringen inte omfattas av god- kännandet för försäljning. Därtill ska en ändring införas i 10 kap. 1 § läkemedelslagen. Där ska det anges att bestämmelser om tillverkning och import av radioaktiva läkemedel som ska användas som prövningsläkemedel för människor och bestämmelser om tillverkning av radioaktiva läkemedel som ska användas som tilläggsläkemedel finns i kapitel IX i Europaparla- mentets och rådets förordning (EU) nr 536/2014 samt i kom- missionens delegerade förordning (EU) 2017/1569. Promemorians förslag: Överensstämmer i delvis med regeringens förslag. I promemorian föreslogs det att det av bestämmelserna i 8 kap. 1 §, 9 kap. 2 § och 10 kap. 1 § läkemedelslagen (2015:315) skulle framgå att de prövningsläkemedel som avses är sådana läkemedel som inte har godkänts för försäljning eller har godkänts för försäljning men läke- medlet ändras och denna ändring inte omfattas av godkännandet för försäljning. I promemorian föreslogs det inte att det i 8 kap. 1 §, 9 kap. 2 § och 10 kap. 1 § läkemedelslagen skulle införas en hänvisning till bestämmelserna i kommissionens delegerade förordning (EU) 2017/1569 av om komplettering av och rådets förordning (EU) nr 536/2014 vad gäller principer och riktlinjer för god tillverkningssed för prövningsläkemedel för humant bruk och rutiner för inspektioner. Remissinstanserna: Flertalet remissinstanserna har inte yttrat sig sär- skilt över förslagen. , samt Kliniskt forskningscentrum vid välkomnar förslagen eftersom de gynnar sjukvårdens möjligheter att utöva akademisk klinisk forskning genom förkortade processer, minskade kostnader och mindre byråkrati. har lämnat förslag på utformningen av definitionen av prövningsläkemedel för människor och den föreslagna bestämmelsen i 9 kap. 5 § läkemedels- lagen. Skälen för regeringens förslag Krav på tillverkning enligt EU-förordningen I kapitel IX i och rådets förordning (EU) nr 536/2014 av om kliniska prövningar av human- läkemedel och om upphävande av direktiv /20/EG finns bestämmel- ser om tillverkning av prövningsläkemedel. De prövningsläkemedel som avses är sådana som inte godkänts för försäljning eller som har godkänts för försäljning men ändrats och denna ändring inte omfattas av godkännandet för försäljning (jfr artikel 64 i EU-förordningen). Enligt artikel 61.1 i EU-förordningen kräver tillverkning av ovan nämnda prövningsläkemedel tillstånd. De krav som ska uppfyllas för att få ett sådant tillverkningstillstånd anges i artikel 61.2. Av denna bestämmelse framgår att utrymmena, den tekniska utrustningen och kontrollmöjlig- heterna ska motsvara kraven i EU-förordningen samt att sökanden ska ha 2017/18:196 tillgång till minst en sakkunnig person. I artikel 61.3 anges de uppgifter som en tillståndsansökan ska innehålla. Vidare föreskrivs det i artikel 61.4 att artiklarna 42–45 och 46 e i direktiv /83/EG om upprättande av gemenskapsregler för human- läkemedel i tillämpliga delar även ska tillämpas på det tillstånd som avses i artikel 61.1. Artiklarna 42–45 och 46 e innehåller bestämmelser om att det är den ansvariga myndigheten i medlemsstaten som ska utfärda tillverkningstillstånd och inom vilka tidsfrister sådant beslut om tillstånd ska meddelas. Artikel 61.5 anger vilka processer som inte kräver tillverkningstillstånd. I dessa fall ska medlemsstaterna ställa lämpliga och proportionerliga krav på processerna (artikel 61.6). I artiklarna 62 och 63 finns bestämmelser om sakkunniga personers skyldigheter och om att tillverkning ska ske enligt god tillverkningssed. Närmare bestämmelser om principer och riktlinjer vid tillverkning av prövningsläkemedel anges i kommissionens delegerade förordning (EU) 2017/1569 av om komplettering av och rådets förordning (EU) nr 536/2014 vad gäller principer och riktlinjer för god tillverknings- sed för prövningsläkemedel för humant bruk och rutiner för inspektioner. Gällande tilläggsläkemedel anges det i artikel 65 att om ett sådant läke- medel inte är godkänt för försäljning eller om ett tilläggsläkemedel som har godkänts för försäljning ändras, men denna ändring inte omfattas av godkännandet för försäljning, ska läkemedlet tillverkas i enlighet med sådan god tillverkningssed som avses i artikel 63.1 eller minst mot- svarande krav för att säkerställa att det är av tillräckligt hög kvalitet. I 2 kap. 1 § läkemedelslagen anges att med prövningsläkemedel avses en farmaceutisk beredning av en eller flera aktiva substanser eller placebo som prövas eller används som referens vid en klinisk läkemedelspröv- ning. Uttrycket innefattar även produkter som redan har godkänts för försäljning men som används eller tillverkas på annat sätt än det god- kända, används för en icke godkänd indikation, eller används för att få ytterligare information om en redan godkänd användning. Definitionen omfattar prövningsläkemedel som används vid kliniska läkemedelspröv- ningar på människor såväl som på djur. I artikel 2.2.5 i EU-förordningen definieras prövningsläkemedel som ett läkemedel som håller på att prövas eller används som referens, även ett placebopreparat, i en klinisk prövning. I läkemedelslagen bör det införas två begrepp, dels prövningsläke- medel för människor, dels prövningsläkemedel för djur. Läkemedels- lagens definition av det förra begreppet bör hänvisa till definitionen i EU-förordningen. anser att den i promemorian före- slagna definitionen av prövningsläkemedel för människor bör ses över. Detta har gjorts i denna proposition. Hänvisningen till bestämmelsen i EU-förordningen bör vara dynamisk, dvs. avse bestämmelsen vid var tid gällande lydelse, eftersom terminologin som används i den nationella reglering som kompletterar EU-förordningen bör stämma överens med den som används i EU-förordningen. Om definitioner i EU-förordningen ändras bör motsvarande definitioner ändras även i nationell reglering. Definitionen av prövningsläkemedel för djur bör ha samma definition som uttrycket prövningsläkemedel har , men med förtyd- ligandet att den kliniska läkemedelsprövningen som avses ska utföras på djur. Kraven på tillverkning av nu aktuella prövningsläkemedel och tilläggs- läkemedel anges i EU-förordningen. Av 8 kap. 1 § läkemedelslagen framgår att tillverkning ska ske i ändamålsenliga lokaler och utföras med hjälp av ändamålsenlig utrustning och även i övrigt ske i enlighet med god tillverkningssed. Vidare ska en sakkunnig med tillräcklig kompetens och tillräckligt inflytande se till att kraven på läkemedlens och mellan- produkternas kvalitet och säkerhet uppfylls. Som ovan framgår ställs liknande krav på tillverkningen i artiklarna 61.2 och 63.