prop · H40339 · 2016-11-28 00:00:00 — 192E-post från expert vid information, . 193Detta framgår av intervjuer med utredare av marknadsgodkännande, intervju med senior expert vid information samt interna instruktion för framtagning av behandlingsrekommendationer: (datum saknas), Utarbetande av behandlingsrekommendationer och kunskapsunderlag. 194SBU (2014), Utvärdering av metoder i hälso- och sjukvården. En handbok, s. 147. 195Ibid., s. 55. 196Eliasson, M. & , D. (2001), Forskningsresultat bör vara allmänt tillgängliga! Fallbeskrivning visar hinder vid kontakt med läkemedelsindustrin, 98(37), s. 3913–3916. 62 R I K S R E V I S I O N E N E N G R A N S K N I N G S R A P P O R T F R Å N R I K S R E V I S I O N E N av ett läkemedels effekter. Om alla studier är publicerade förväntas resultaten från de mindre studierna fördela sig jämnt runt de största studierna, vilket innebär att antalet studier som är mer positiva antas överensstämma med antalet studier som är mer negativa. Om flertalet av de mindre studierna däremot är mer positiva ses detta som en indikation på skevhet, det vill säga att det finns ett antal negativa studier som inte är publicerade. SBU graderar då ner värdet av de mindre studier som är publicerade.197 Denna metod bidrar således till att eventuella problem med skev publicerad forskning kan upptäckas och åtgärdas genom statistiska metoder. Man kan dock ifrågasätta om metoden tillräckligt effektivt åtgärdar problemet. Den bygger nämligen på en rad antaganden som sällan uppfylls till fullo. Ett sådant antagande är att selektiv publicering främst gäller små studier och att stora studier blir publicerade oavsett resultat. Forskning har dock visat att det inte är ovanligt att även stora studier förblir opublicerade.198 SBU har själva gjort denna erfarenhet i samband med en kunskapsöversikt.199 När en stor studie förblir opublicerad kan man anta att resultaten oftast är negativa eftersom positiva resultat skulle varit god marknadsföring för dem som stått bakom studien. Konsekvensen av att en stor studie inte blir publicerad är att de stora studier som är publicerade riskerar utgöra en felaktig normpunkt. Ett andra antagande är att skevhet i publicerat material huvudsakligen uppkommer på grund av att en del av det vetenskapliga underlaget är opublicerat, det vill säga selektiv publicering. En betydande skevhet uppkommer dock, enligt forskning, som effekt av att de studier som är publicerade rapporterar en förhöjd effekt av de studerade preparaten.200 Sådan selektiv rapportering kan inte korrigeras genom statistiska metoder. För att kunna upptäcka och korrigera för detta krävs läsning av dokumentation som mer korrekt återger resultaten från kliniska prövningar. 197Intervju med programchef och två projektledare vid , . De statistiska metoderna för detta kallas funnel plots och trim and fill och finns beskrivna i SBU(2014), Utvärdering av metoder inom hälso- och sjukvården. En handbok, s. 124 ff. 198Se t.ex. (2015), WHO Statement on Public Disclosure of Clinical Trial Re- sults och . m.fl. (2013), Non-publication of large randomized clinical trials: cross sectional analysis, 347. 199Eliasson, M. & , D. (2001), Forskningsresultat bör vara allmänt tillgängliga! Fallbeskrivning visar hinder vid kontakt med läkemedelsindustrin, 98(37). 200Se t.ex. , H. m.fl. (2003), Evidence b(i)ased medicine – selective reporting from studies sponsored by pharmaceutical industry: review of studies in new drug applications, 31(326). R I K S R E V I S I O N E N S Ä K R A O C H E F F E K T I V A L Ä K E M E D E L annat denna anledning efterfrågar forskare och vissa europeiska myndigheter tillgång till det regulatoriska material som företag tagit fram i samband med till exempel ansökan om marknadsgodkännande.201 Enligt tjänstemän vid och experter kopplade till myndighetens riktlinjearbete har inte tillgång till de resultatrapporter som får in från läkemedelsföretagen i samband med utredning av marknadsgodkännande. försöker i regel heller inte få tillgång till denna information, vare sig via eller via berörda läkemedelsföretag. I likhet med använder SBU:s kunskapsöversikter när sådana finns och förlitar sig då på att SBU har korrigerat för eventuella skevheter. Av interna rutinbeskrivning för framtagande av vetenskapligt underlag framgår att endast studier publicerade i fulltext ska granskas men att opublicerat material kan ge viktig information för att besvara frågor om publikationsbias. Det framgår dock inte närmare vilken typ av opublicerade dokument som åsyftas, hur externa experter ska få tillgång till dem eller hur de ska användas.202 Såväl som SBU har, enligt tjänstemän vid , själva att definiera vilket kunskapsunderlag som ska ligga till grund för styrningen med kunskap.203 4.3.4 Nya förutsättningar för att korrigera för skevheter Det finns två register över kliniska prövningar som är särskilt relevanta för svenska myndigheter och forskare: EMA:s register EudraCT och FDA:s register ClinicalTrials.gov. Båda dessa register har utvecklats i syfte att skapa transparens och överblick över de prövningar som genomförs. Tanken är att forskare och myndigheter ska kunna hitta opublicerade prövningar i registren och sätta press på företagen att dela med sig av resultaten från prövningarna.204 EudraCT omfattar huvudsakligen prövningar som genomförts i sedan 2004.205 Kunskapsbasen för de läkemedel som skrivs ut härrör dock till stor del från prövningar som genomfördes , och resultaten från dessa prövningar 201Se t.ex. , M. (2015), Information on new drugs at market entry: retrospective analysis of health technology assessment reports versus regulatory reports, journal publications, and registry reports, 350(796), och , B. m.fl. (2012), Effect of reporting bias on meta-analyses of drug trials: reanalysis of meta-analyses, 2012:344. 202Socialstyrelsen (2013), Rutin 4.1 Vetenskapligt underlag. 203Möte med tjänstemän vid , . 204Dickersin, K. & Rennie, D. (2012), The Evolution of Trial Registries and Their Use to Assess the , , JAMA 307(17), s. 1861. 205Se EudraCT:s webbplats: /about.html, hämtad . 64 R I K S R E V I S I O N E N E N G R A N S K N I N G S R A P P O R T F R Å N R I K S R E V I S I O N E N finns inte i EudraCT. Många kliniska prövningar har dessutom genomförts utanför och ingår däför inte heller i registret. De svenska experter som har intervjuat hänvisar därför sällan till EudraCT utan till ClinicalTrials.gov som anses vara mer heltäckande. ClinicalTrials.gov omfattar främst prövningar som har genomförts i . Här ingår till viss del även prövningar som har genomförts utanför , men täckningsgraden är osäker. Registrering är tvingande enligt amerikansk lagstiftning, men forskning visar att inrapporteringsgraden av prövningsresultat trots detta är låg. Av de nästan 13 000 registrerade amerikanska studier som har avslutats hade av resultaten rapporterats till registret efter att studien hade avslutats.206 Även andra studier visar liknande resultat.207 För att registren ska kunna användas för att korrigera för selektiv publicering krävs att myndigheter och experter söker i registren, noterar vilka genomförda studier som inte är publicerade, tar del av inrapporterade resultat och väger in dem i sina bedömningar av det aktuella läkemedlets egenskaper. Om resultaten inte är inrapporterade krävs att myndigheter och experter begär att ansvariga företag lämnar ut information om dem. intervjuer med experter och tjänstemän vid de granskade myndigheterna visar att registren inte används på ett systematiskt sätt. Samtliga intervjupersoner är dessutom tveksamma till att begära ut information om opublicerade studier direkt från företagen. publicerar utredningsrapporter (European public assessment reports, EPAR) om godkända läkemedel på sin webbplats. EPAR ska ge en heltäckande bild av vilka prövningar som har genomförts för ett visst läkemedel, prövningarnas metodologiska upplägg samt vilka effekter och biverkningar som har kommit fram i prövningarna. Flera experter som har intervjuat menar att detta avsevärt har bidragit till att motverka problemet med skevheter i publicerat material.208 Samma experter säger dock att de inte använder dessa rapporter i sina kunskapsöversikter och nationella riktlinjer, vilket framstår som motsägelsefullt. Representanter för arbete med nationella riktlinjer motiverar detta med att regulatoriskt material (som EPAR) faller utanför myndighetens avgränsning av vad som kan ingå i deras kunskapsunderlag. Representanter för SBU:s kunskapsöversikter menar att EPAR innehåller mindre utförlig information än publicerade stu- 206Saito, H. & , C. (2014), How frequently do the results from completed US clinical trials enter the public domain? A statistical analysis of the ClinicalTrials.gov database, PLoS One. 2014;9(7). 207Se t.ex. Prayle, A. m.fl. (2012), Compliance with mandatory reporting of clinical trial results on ClinicalTrials.gov: cross sectional study, 2012(344). 208Intervju med programchef vid , ; intervjuer med två seniora experter kopplade till So- cialstyrelsens riktlinjearbete, och . R I K S R E V I S I O N E N S Ä K R A O C H E F F E K T I V A L Ä K E M E D E L dier och att det därför kan vara svårt att inkludera dokumentens data i kunskapsunderlaget för en kunskapsöversikt. Däremot händer det att SBU använder EPAR för att få information om vilka relevanta studier som har gjorts, och vilka studier som eventuellt saknas i SBU:s underlag. 4.3.5 Brittiska och tyska myndigheter har kommit längre … Den dominerande uppfattningen bland de svenska myndighetsexperter och utredare som har intervjuat är att de kliniska prövningsregistren och utredningsrapporterna bidrar till att problemet med skevheter i publicerat material i huvudsak tillhör det förgångna. Utifrån exempel på hur brittiska och tyska myndigheter hanterar skevheter i publicerat material menar att denna svenska uppfattning kan ifrågasättas. De tyska och brittiska motsvarigheterna till SBU och har mer aktivt pekat på hur deras kunskapsöversikter är drabbade av skevheter i kunskapsunderlaget.209 I är det () som tar fram kunskapsöversikter och utfärdar nationella riktlinjer. ber rutinmässigt läkemedelsföretag att inkomma med opublicerade resultatrapporter som berör de läkemedel myndigheten utvärderar.210 Om företaget är globalt kräver att företagets brittiska gren deklarerar att alla relevanta resultat har rapporterats.211 har vissa sanktionsmöjligheter om ett företag inte inkommer med begärda data. Organisationen kan till exempel skjuta upp publiceringen av en kunskapsöversikt eller en riktlinje, alternativt underlåta att rekommendera en viss läkemedelsbehandling med hänvisning till att opublicerade data inte gjorts tillgängliga. När inte får utfästelser från företaget på global nivå förlitar de sig på de utredningsrapporter (EPAR) som publicerar efter marknadsgodkännande.212 SBU:s tyska motsvarighet im Gesundheitswesen (IQWIG) kräver att berörda läkemedelsföretag delar med sig av resultaten från samtliga prövningar som företagen har finansierat. Om ett företag inte inkommer med material inom utsatt tid gör myndigheten ingen värdering av företagets läkemedel och kommenterar detta i den publicerade kunskapsöversikten. IQWIG tar dessutom rutinmässigt del av regulatoriskt material från den tyska motsvarigheten till , företrädesvis i form av slutrapporter från kliniska prövningar, det vill säga de rapporter som beskrevs i kapitel 3.2.4.213 209EMA (2014), Overview of comments received on ”Publication and access to clinical-trial data”, /240810/2013, s. 58 ff., s. 67 ff. 210NICE (2013), Guide to the methods of technology appraisal 2013, Process and methods guides, , s. 24, hämtad . 211NAO (2013), Access to clinical trial information and the stockpiling of Tamiflu, s. 19. 213IQWIG, (2015), General , version 4.2. 66 R I K S R E V I S I O N E N E N G R A N S K N I N G S R A P P O R T F R Å N R I K S R E V I S I O N E N 4.3.6 … men får ändå kritik Flera parlamentariska utredningskommittéer i , och även den brittiska motsvarigheten till Audit Office (), har riktat kritik mot att inte fullt ut säkerställer att de har fullständig information om läkemedelsbehandlingar innan de publicerar kunskapsöversikter och nationella riktlinjer. anser att bör kräva ett utlåtande från företag också på global nivå, för att försäkra sig om att alla relevanta prövningsresultat har överlämnats till myndigheten. riktar också kritik mot att inte får tillgång till den regulatoriska information om läkemedel som finns vid den brittiska läkemedelsmyndigheten dicines and (). rekommenderar därför myndigheterna att inleda ett samarbete om informationsutbyte. Bristen på ett sådant informationsutbyte innebär, menar , dels att företagen belastas med onödiga informationskrav när den brittiska läkemedelsmyndigheten och begär fram samma information, dels att riskerar att få ett ofullständigt informationsunderlag.214 Den parlamentariska utredningskommittén konstaterade 2013 att resultat från kliniska prövningar utgör det viktigaste underlaget när läkare, forskare och myndigheter ska bedöma hur effektiva och säkra läkemedel är. Kommittén rekommenderar att: 1.säkerställa att de får in metodbeskrivningar och resultat från samtliga kliniska prövningar för alla sjukdomar som berörs av riktlinjer, inklusive slutrapporter (CSR) vid behov 2.göra informationen tillgänglig för oberoende granskning 3.rutinmässigt följa upp att inkommen information är komplett Kommittén rekommenderar dessutom och den brittiska läkemedelsmyndigheten att upprätta ett formellt informationsdelningsavtal för att säkerställa att har tillgång till all regulatorisk information som MHRA fått tillgång till via ansökningsprocedurerna.215 4.4Förutsättningar för utbyte av information mellan svenska myndigheter Utifrån ovanstående resonemang borde forskare och organisationer som vägleder hälso- och sjukvården med kunskap, myndigheter som och , kunna ha intresse av att ha tillgång till de kliniska studierapporter som läkemedelsföretagen skickar in till läkemedelsmyndigheter. I dessa rapporter finns den mest utförliga resultatrapporteringen, och de är inte påverkade av den skevhet som finns 214NAO (2013), Access to clinical trial information and the stockpiling of Tamiflu, s. 9. 215House of (2014), Access to clinical trial information and the stockpiling of Tamiflu, Thirty-fifth Report of Session 2013–14, s. 5. R I K S R E V I S I O N E N S Ä K R A O C H E F F E K T I V A L Ä K E M E D E L i publicerat material. Dokumenten är dock omfattande, ofta flera tusen sidor, och de kan vara svåra att få tillgång till. som har dessutom visat sig vara ovilliga att dela med sig av rapporterna (se kapitel 2). När är ansvarigt för utredningar inom tar myndigheten fram egna utredningsrapporter. Dessa rapporter publiceras inte, men kan på begäran lämna ut handlingarna efter sekretessprövning till SBU och Socialstyrelsen.216 Forskare har visat att användning av sådant mer lättillgängligt regulatoriskt material kan vara en av de mest tidseffektiva åtgärderna för att balansera upp skevheter i publicerat material.217 Enligt uppfattning föreligger inga avgörande rättsliga hinder vad gäller ett sådant informationsutbyte mellan myndigheter i Sverige.218 4.5Myndigheternas syn på externa experter och risk för förtroendeskada Att experter som myndigheterna anlitar har arbetat för läkemedelsföretag riskerar påverka såväl myndigheternas förmåga att agera enligt regeringsformens krav på saklighet och opartiskhet som förtroendet för myndigheternas verksamhet. De tjänstemän som har intervjuat i , och ser allvarligt på denna risk för förtroendeskada och överväger därför noga vilka experter som är lämpliga att anlita. granskade jävsdeklarationer från 55 experter som anlitats inom ramen för arbete med behandlingsrekommendationer. Av dessa 55 experter redovisade 30 kopplingar till framför allt läkemedelsföretag. I en kommentar i fackförbundets tidning säger att det är svårt att hitta oberoende experter och att de krav regering och riksdag ställer på att forskare ska samverka med näringslivet har bidragit till problemet.219 Myndigheterna har i flera fall agerat för att begränsa den förtroendeskada som kan uppstå när experters oberoende ifrågasätts. Ett exempel är att ställde in ett expertmöte för behandlingsrekommendationer om ADHD-behand- ling; enligt ansvarig tjänsteman vid satt samtliga dessa experter i strategiskt rådgivande grupper vid företag som marknadsför ADHD-läkemedel. 216Intervju med chefsstatistiker på , . 217Schroll, J. m.fl. (2015), and reports provided more data but were more difficult to use than reports, , 68(1). 218Se bilaga 4 för motivering till detta påstående. 219Bjärvall, K. (2014), Forskare på dubbla stolar, Publikt, , kare-pa-dubbla-stolar-17047, hämtad . 68 R I K S R E V I S I O N E N E N G R A N S K N I N G S R A P P O R T F R Å N R I K S R E V I S I O N E N Detsamma skedde vid ett expertmöte för behandlingsrekommendationer för tromboembolisk sjukdom hos barn, där hälften av experterna bedömdes ha starka intressebindningar till läkemedelsföretag. kunde genomföras men har fått kritik i media för att flera experter hade bindningar till läkemedelsföretag.220 Mötet om tromboembolisk sjukdom har, enligt samma tjänsteman, ännu inte kunnat genomföras.221 Intervjuade experter och tjänstemän vid , och är oroliga för att myndigheternas trovärdighet kan komma att påverkas av misstänkta intressebindningar bland externa experter. noterar att de däremot inte är lika oroade över att myndighetsdokumentens innehåll kan påverkas på ett otillbörligt sätt. framhåller att de inte känner till något exempel på sådan påverkan. 4.6.1Läkemedelsverket, SBU och har insikt i problemet med skevheter i publicerat material men kompenserar inte tillräckligt för dem Statlig styrning med kunskap som ligger till grund för hälso- och sjukvårdens prioriteringar bygger på olika kunskapsunderlag: vetenskaplig litteratur, expertkunskap och, i liten utsträckning, regulatoriskt material. Tonvikten på artiklar publicerade i vetenskapliga tidskrifter innebär att kunskapsunderlagen riskerar att påverkas av de skevheter som finns i publicerat material. Myndigheterna har insikt i problemen med skevheter i den vetenskapliga litteraturen men menar att det endast får begränsade konsekvenser för deras styrning med kunskap. De granskade myndigheterna nyttjar endast delvis de möjligheter som finns att motverka de troliga konsekvenserna av påvisade skevheter. SBU gör förvisso statistiska korrigeringar i sina värderingar av läkemedels effekter och skadeverkningar, men detta kommer inte åt hela problemet. SBU och efterfrågar inte opublicerad information från eller läkemedelsföretagen. De använder heller inte kliniska prövningsregister på ett systematiskt sätt. När tar fram behandlingsrekommendationer har myndigheten tillgång till den opublicerade informationen från läkemedelsföretag, vilket till en del kan motverka skevheter. Det finns indikationer på att de interna utredare 220Se t.ex. , C. (2011), Har gjort fel, , och , C. (2911), Läkarnas dubbelspel, . 221Intervju och e-postkorrespondens med senior expert vid för medicinsk information, . R I K S R E V I S I O N E N S Ä K R A O C H E F F E K T I V A L Ä K E M E D E L som har insyn i det regulatoriska materialet inte involveras så mycket i framtagningsarbetet. 4.6.2 Externa experter skapar en svårlöst intressekonflikt Myndigheterna ser allvarligt på den risk för förtroendeskada som kan uppstå om omvärlden uppfattar att myndigheterna anlitar experter med starka kopplingar till läkemedelsindustrin. Risken för att dessa intressekonflikter ska få reella konsekvenser verkar däremot ses som ett mindre problem. Intressekonflikterna är svårlösta eftersom de främsta experterna på läkemedelsområdet tenderar att ha eller ha haft samarbete med läkemedelsföretag. 70 R I K S R E V I S I O N E N E N G R A N S K N I N G S R A P P O R T F R Å N R I K S R E V I S I O N E N (1995) Science, Politics and the . & Ballinger R. (2011), The neoliberal regulatory state, industry interests, and the ideological penetration of scientific knowledge: Deconstructing the redefinition of carcinogens in pharmaceuticals, Science, Technology & Human Values 37(5). & , K. (2008), Tolkning och reflektion: vetenskapsfilosofi och kvalitativ metod. Avorn, J. (2013), Approval of a Tuberculosis Drug Based on a Paradoxical Surrogate Measure, JAMA 309(13). Barbui, C. & Bighelli, I. (2013), A New Approach to Psychiatric Drug Approval in Europe. PLoS Med 10(10). (red.) (2014), Transparency and good governance in global health: ’s pharmaceuticals and healthcare programme. , A. m.fl. (2013), Allmän nytta eller egen ? En om korruption på svenska, Rapport till Expertgruppen för studier i offentlig ekonomi 2013:2. Böttiger, L. (2003), Varför ett läkemedelsverk?, i , G. (red.) 1962–2003: En epok i svensk läkemedelskontroll. Carpenter, D. & , D. (red.) (2014), Preventing Regulatory Capture: Special Interest Influence and How to Limit it, , . Denzin, N. (2006), Sociological Methods: A Sourcebook. Dickersin, K. & Rennie, D. (2012), The Evolution of Trial Registries and Their Use to Assess the , , JAMA 307(17). Eichler, H-G, m.fl. (2013), The risks of risk aversion in drug regulation, Nature Re- views: Drug Discovery (12). & , D. (2001), Forskningsresultat bör vara allmänt tillgängliga! Fallbeskrivning visar hinder vid kontakt med läkemedelsindustrin, 98(37). (2008), Duplikatpublicering ett sätt att försköna forskningsresultat: oetiskt missbruk som hotar trovärdiga systematiska översikter och metaanalyser, , 97(32–33). R I K S R E V I S I O N E N S Ä K R A O C H E F F E K T I V A L Ä K E M E D E L Epstein, S. (1997), Activism, drug regulation and the politics of therapeutic evaluation in the AIDS era: A case study of ddC and the ’surrogate markers debate’, Social Studies of Science 27(5). Garattini, S. & Bertele’, V. (2011), Anything new in EU pharmacovigilance? 67(11). Goldacre, B. (2012), Bad Pharma – How medicine is broken, and how we can fix it, : . (2014), Economic impact of drug-related morbidity in – Estimated using experts’ opinion, records and self-reports. & , K. (2014), Economic Impact of Adverse Drug Events – A Retrospective Population-Based Cohort Study of 4970 Adults, PLoS One 9(3). & , A. (2011), Opening up data at , 2011:342. (2013) Deadly medicines and organised crime: How big pharma has corrupted health care. , B. m.fl. (2012), Effect of reporting bias on meta-analyses of drug trials: reanalysis of meta-analyses, 2012:344. , F. (2008), Kan man lita på kliniska studier? 105, nr 43. (2014), Toward a jurisprudence of drug regulation, , Medicine & Ethics 42(2). & , G. (2006), Från hemvävd till invävd: Europeisering av svensk förvaltning och politik. , T. m.fl. (2014), Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults and children, Cochrane Database Syst Rev 10(4). . m.fl. (2013), Non-publication of large randomized clinical trials: cross sectional analysis, 2013:347. Jonzon, B. & , K. (2014), Godkännande av läkemedel, 2014, . (2014), Att skapa gemenskap: Hur beslut fattas i en , i , doktorsavhandling. & , K. (2013), Värdet av läkemedel, . (2012), Arbiter of science: Institutionalization and status effects in FDA drug review 1990–2004, 10(2). 72 R I K S R E V I S I O N E N E N G R A N S K N I N G S R A P P O R T F R Å N R I K S R E V I S I O N E N (2015), Information on new drugs at market entry: retrospective analysis of health technology assessment reports versus regulatory reports, journal publications, and registry reports, 350(796). Lessig, L. (2013), ”Institutional Corruption” defined, , Medicine and Ethics, Vol. 14(3). , F. (2012), Pharmaceutical innovation and longevity growth in 30 developing and high-income countries, 2000–2009, NBER Working Paper No. (2014), Evidensbaserad läkemedelsvärdering, 2014, . Light, D. & Lexchin, J. (2012), Pharmaceutical research and development: what do we get for all that money?, 2012:345. Light, D., Lexchin, J. & Darrow, J.J.