prop · H40339 · 2016-11-28 00:00:00 — I den gamla läkemedelslagen fanns ingen motsvarande formulering om hänsyn till utveckling av läkemedel och handel med dem. I förarbetena till den gamla lagen betonades i stället att läkemedelsfrågorna inte bör ses som isolerade från de övergripande målen i hälso- och sjukvårdslagen (1982:763).23 Det framgick att ”läkemedelslagstiftningen främst syftar till att tillförsäkra den enskilde säkra läkemedel av god kvalitet”.24 Detta syfte skrevs inte ut i lagtexten men får anses ha varit vedertaget eftersom dess huvudinnehåll har återkommit fram tills i både propositioner och statliga utredningar.25 Den nya läkemedelslagens syftesformulering är en konsekvens av regeringens implementering av och rådets direktiv /83/EG av om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel. Den potentiella konflikten mellan folkhälsopolitiska och näringspolitiska mål på läkemedelsområdet har därmed blivit mer tydlig i svensk lagtext. är dock ännu tydligare formulerad i EU-direktivet. Där står det att medlen för att uppnå 2015/16:1, utgiftsområde 24, Förslag till statens budget , s. 62. 2012/13:30, Forskning och innovation, s. 81. 221 kap. 1 § läkemedelslagen (2015:315). 1991/92:107, Om ny läkemedelslag m.m., s. 17. 25Se t.ex. Prop. 2013/14:93 Ökad tillgänglighet och mer ändamålsenlig prissättning av läkemedel, där syftet med lagen uttrycks: ”Syftet med lagen är att värna om den enskilda konsumentens intressen och säkerställa att läkemedlen är säkra, effektiva och av god kvalitet.” R I K S R E V I S I O N E N S Ä K R A O C H E F F E K T I V A L Ä K E M E D E L direktivets folkhälsopolitiska syfte inte får hindra läkemedelsutveckling och handel med läkemedel.26 Vilket politikområde läkemedelsfrågorna sorterar under i Europeiska kommissionen har varierat . Läkemedel sorterar nu under Generaldirektoratet för hälsa och livsmedelssäkerhet (), men har tidigare legat under dåvarande direktoratet Näringsliv. Europeiska kommissionen föreslog 2014 att frågorna skulle flyttas tillbaka dit, men drog tillbaka förslaget efter kritik från bland andra hälso- och konsumentorganisationer.27 Det är alltså tydligt att de olika värdena ibland kan vara motstridiga. När en och samma myndighet både ska främja och kontrollera en extern aktör kan det uppstå en rollkonflikt. WHO skrev i ett policyutlåtande att en effektiv läkemedelsreglering kräver att läkemedelsmyndigheter arbetar utifrån ett tydligt syfte att värna folkhälsan genom säkra och effektiva läkemedel. WHO ansåg att uppgifter som mer syftar till att utveckla läkemedelsindustrin riskerar att skapa en intressekonflikt som går ut över effektiviteten i läkemedelsmyndigheternas arbete.28 granskning tar sin utgångspunkt i de läkemedelspolitiska prioriteringarna att främja folkhälsa och att förskrivare bör ha neutral och objektiv information om läkemedel. Folkhälsa är läkemedelspolitikens främsta syfte utgångspunkt är att det primära syftet med läkemedelspolitiken är att främja folkhälsa. Läkemedel är en behandlingsmetod som omfattas av hälso- och sjukvårdslagens, HSL, (1982:763) krav på en patientsäker vård av hög kvalitet. Att folkhälsa är det främsta syftet med läkemedelspolitiken framgår av också av 1 kap. 1 § läkemedelslagen (2015:315). Läkemedelskontrollen behöver eftersträva en avvägning mellan två goda värden: god kunskap om läkemedel och snabb tillgång till nya effektiva läkemedel. Båda dessa värden ligger på olika sätt i linje med målet att främja folkhälsa. Med tanke på det informationsövertag som läkemedelsföretagen har för sina produkter, och närheten mellan och läkemedelsindustrin, finns det risk för att 26Syftet i gällande EU-direktiv lyder: ”Det främsta syftet med alla föreskrifter som reglerar tillverkningen, distributionen eller användningen av läkemedel måste vara att värna om folkhälsan. Dock gäller att medlen för att uppnå detta syfte inte får hindra utvecklingen av läkemedel eller handeln med läkemedel inom gemenskapen” (kursivering). och rådets direktiv /83/EG av om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel (Celexnummer: 02001L0083–20091005). 27Se t.ex. , J. (2014), EU flyttar inte medicinansvaret, Läkemedelsvärlden, . 28World (2003), Effective medicines regulation: ensuring safety, efficacy and quality. WHO policy perspectives on medicines, . 14 R I K S R E V I S I O N E N E N G R A N S K N I N G S R A P P O R T F R Å N R I K S R E V I S I O N E N avvägningen förskjuts mot snabb utveckling av läkemedel på bekostnad av god kunskap om läkemedlens effekter. Vår utgångspunkt är att avvägningen som görs inom läkemedelskontrollen inte ska påverkas av näringspolitiska och kommersiella intressen. Staten ska förmedla neutral och objektiv information om läkemedel Av och rådets direktiv /83/EG av om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel framgår vikten av att förskrivare har tillgång till neutral och objektiv information om läkemedel. Här framhålls också medlemsländernas nationella ansvar att ge förskrivare tillgång till saklig läkemedelsinformation.29 utgångspunkt är att staten ska förmedla neutral och objektiv information om läkemedel. Läkemedelsindustrins vinstintresse och informationsövertag utgör en institutionell utmaning, som kan förstärkas om det finns närhet mellan de granskade myndigheterna och läkemedelsföretagen. utgångspunkt är att myndigheterna dels bör vara medvetna om den institutionella utmaningen, dels bör göra prioriteringar som speglar denna medvetenhet. 1.3 Syfte och avgränsningar Syftet med granskningen är att undersöka om regeringen och myndigheterna agerar effektivt och med integritet i den statliga läkemedelskontrollen och styrningen med kunskap för att nå läkemedelspolitikens primära mål. Granskningen utgår från två frågeställningar: •Genomförs den statliga läkemedelskontrollen på ett sätt som kompenserar för läkemedelsindustrins informationsövertag? •Genomförs den statliga kunskapsstyrningen på ett sätt som kompenserar för läkemedelsindustrins informationsövertag? Granskningen fokuserar på utredningsuppgifter som har bäring på den information som finns om ett läkemedels effekt och säkerhet, nämligen de utredningar som ligger till grund för marknadsgodkännande och tillhörande produktinformation. Informationen som sprider om ett läkemedel bygger på den så kallade produktresumén summary of product characteristics (SPC). Företaget uppdaterar produktresumén löpande varefter den godkänns av /. De utredningsuppgifter som ligger till grund för granskning av produktresumén är dels utredning av ett läkemedels effekt 29Europaparlamentets och rådets direktiv /83/EG av om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel (Celexnummer: 02001L0083–20091005). R I K S R E V I S I O N E N S Ä K R A O C H E F F E K T I V A L Ä K E M E D E L och säkerhet före marknadsgodkännande, dels bevakning av läkemedelssäkerhet efter marknadsgodkännande. Ett flertal beslut inom läkemedelskontrollen fattas på EU-nivå, vilket betyder att Lä- kemedelsverket samverkar med andra nationella myndigheter i de utredningar som görs. Denna granskning fokuserar endast på roll inom ramen för det gemensamma utredningsarbetet. Avgränsningen innebär att vi inte uttalar oss om allt utredningsarbete som görs inom EU inför ett godkännande av ett läkemedel, utan endast om hur utför sina utredningar. De tre myndigheterna som ingår i granskningen producerar en mängd kunskapsstyrande dokument. Vi har av praktiska skäl avgränsat oss till en central kunskapsstyrande produkt per myndighet: behandlingsrekommendationer, SBU:s kunskapsöversikter och nationella riktlinjer för hälso- och sjukvården. I tabell 1 nedan ges en översiktlig beskrivning av de granskade myndigheternas huvudsakliga roller utifrån granskningens fokus på läkemedelskontroll och kunskapsstyrning. Tabell 1 De granskade myndigheternas huvudsakliga roller inom läkemedelskontroll och kunskapsstyrning utifrån granskningens fokus Ger tillstånd för kli- nisk prövning, god- som överlämnats av lä- hållande till risk. Utövar tillsyn, beva- sjukvård och allmänhet. metoder i hälso- och 16 R I K S R E V I S I O N E N E N G R A N S K N I N G S R A P P O R T F R Å N R I K S R E V I S I O N E N För att få en allsidig belysning av industrins informationsövertag har träffat representanter för (), representanter för forskande läkemedelsföretag, (), råd för läkemedel, IT och medicinteknik (RLIM), medicinska och samhällsvetenskapliga forskare samt representanter för läkemedelskommittéer i , och i län. För att få en bild av hur svenska staten har hanterat industrins inflytande på nationell nivå har vi gått igenom utredningar och riksdagstryck . För att ta del av myndigheternas syn på hur risker för institutionell korruption omhändertas har vi träffat företrädare för de tre berörda myndigheterna. Vi har även tagit del av myndigheternas interna instruktioner och processbeskrivningar som har direkt bäring på de utredningsprocesser som ingår i granskningen. För att få en bild av hur verksamheten bedrivs i praktiken har vi intervjuat chefer, utredare och myndighetsexterna experter med ingående kunskap om myndigheternas arbete. Vi har också deltagit som observatörer vid ett internt kvalitetssäkringsmöte på . Intervjuerna har i de flesta fall spelats in och transkriberats. Vid behov har intervjuerna följts upp av specifika frågor per e-post eller telefon. Sammantaget har genomfört 94 möten och intervjuer med cirka 160 personer. För att ta reda på hur läkemedelsindustrins inflytande hanteras i ett jämförbart EU- land har vi träffat utredare vid brittiska motsvarighet National Audit Office (), som har granskat den brittiska läkemedelskontrollen och kunskapsstyrningen. Vi har även intervjuat tjänstemän vid den brittiska läkemedelsmyndigheten and (), European Me- dicines Agency (), och forskare som är aktiva i den offentliga diskussionen på EU-nivå om industrins inflytande på läkemedelsområdet. Regeringen och berörda myndigheter har granskat och gett synpunkter på rapportutkast före publicering. Under granskningsprocessen har anlitat tre referenspersoner som läst och kommenterat rapportutkast: •Staffan , docent, lektor i statsvetenskap, Linnéuniversitetet. •Paul , professor i klinisk farmakologi, . •Svenne , doktor i företagsekonomi, för forskning om offentlig sektor (Score). Se bilaga 1 för en mer utförlig beskrivning av granskningens genomförande och metod. R I K S R E V I S I O N E N S Ä K R A O C H E F F E K T I V A L Ä K E M E D E L 1.5 Begrepp och förkortningar som används i rapporten for Human Use. EMA:s vetenskapliga kommitté som svarar för EMA:s bedömning av ett specifikt läkemedel inför Europeiska kommissionens beslut om marknadsgodkännande. Clinical Study Report. Slutrapport för en klinisk prövning. Ska sändas in av företag till läkemedelsmyndigheten senast efter avslutad studie. Development Safety Update Report. Säkerhetsrapport som ska sändas in av företag som kliniska prövningar genomförs och innan läkemedlet är godkänt. Databas utvecklad av för att säkerhets- och riskhanteringsfrågor snabbt ska kunna kommuniceras mellan , de nationella läkemedelsmyndigheterna, CHMP och PRAC. Den vetenskap och de aktiviteter som syftar till att upptäcka, utvärdera, förstå och förhindra biverkningar av läkemedel samt hantera andra läkemedelsrelaterade problem. Tysk myndighet som ungefär motsvarar SBU och . Brittiska motsvarigheten till . Brittisk myndighet som ungefär motsvarar . Vetenskaplig kommitteé inom med fokus på läkemedelssäkerhet. Periodic Safety Update Report. Säkerhetsrapport som företag sänder in i vissa intervall efter marknadsgodkännande. 18 R I K S R E V I S I O N E N E N G R A N S K N I N G S R A P P O R T F R Å N R I K S R E V I S I O N E N högsta kvalitetssäkrande organ. Behandlar alla principiellt viktiga utredningsfrågor inom myndigheten. Samlingsnamn för data, information, kunskapssammanställningar och utredningsrapporter som produceras inom ramen för kontrollerande uppdrag. Omfattar bland annat CSR och egna utredningsrapporter. Sekretessprövas före utlämning. Summary of Product Characteristics. Svenska benämningen är produktresumé. En läkemedelsmyndighets beskrivning av ett läkemedels egenskaper. Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction. Allvarlig oväntad biverkning. R I K S R E V I S I O N E N S Ä K R A O C H E F F E K T I V A L Ä K E M E D E L I det här kapitlet beskriver vi närmare hur läkemedelsindustrins ekonomiska incitament och informationsövertag utgör en institutionell utmaning, som kan förstärkas om det finns stor närhet mellan de granskade myndigheterna och läkemedelsföretagen. och förlitar sig i stor utsträckning på publicerade studier när de tar fram nationella riktlinjer och kunskapsöversikter. utredningar inom läkemedelskontrollen bygger på det kunskapsunderlag som företagen skickar in, vilket kan vara resultat från både publicerade och opublicerade studier. Nedan beskrivs på vilka sätt läkemedelsföretagen har ett informationsövertag i förhållande till myndigheterna. 2.1.1 Finansiering av läkemedelsforskning Kliniska prövningar finansieras normalt sett av läkemedelsindustrin. Läkemedelsföretagens totala forsknings- och utvecklingskostnader uppskattas till inom EU, varav i , enligt läkemedelsföretagens europeiska intresseorganisation, European ().30 Ett problem som ofta påpekas är att det saknas finansiering för större icke-kommer- siella kliniska prövningar.31 Representanter för landstingens läkemedelskommittéer menar att det är svårt att få del av de offentliga forskningsresurserna och att det finns en inställning bland offentliga forskningsfinansiärer att inte ge forskningsmedel till läkemedelsforskning, eftersom man ser det som företagens uppgift att finansiera sådan forskning.32 Företagen testar alltså sina egna produkter. Systematiska forskningsgenomgångar har pekat på att industrifinansierad forskning visar på mer fördelaktiga resultat än vad industrioberoende studier gör.33 Det finns flera sätt för företagen att styra mot 30EFPIA (2015), in Figures. 31Se t.ex. SOU 2008:7, Världsklass! Åtgärdsplan för den kliniska forskningen. Delbetänkande av Utredningen av den kliniska forskningen, s. 218 ff. 32Möte med representanter för läkemedelskommittéer , , , och . 33Se t.ex. ., m.fl. (2012), Industry sponsorship and research outcome, Cochrane Database Syst Rev. 2012, Nr 12, och Sismondo, S. (2008), Pharmaceutical company funding and its consequences: A qualitative systematic review, Contemporary Clinical Trials 29 (2008), s. 109–113. 20 R I K S R E V I S I O N E N E N G R A N S K N I N G S R A P P O R T F R Å N R I K S R E V I S I O N E N fördelaktiga resultat: i valet av studiedesign, i valet av hur publicering och rapportering sker, samt i vissa fall genom manipulation av data. 2.1.2 Val av studiedesign Statliga myndigheter behöver förhålla sig till två folkhälsopolitiska värden – tidig tillgång till läkemedel och god kunskap om läkemedlens effekter. Ett läkemedelsföretag behöver hantera samma värdekonflikt men behöver också förhålla sig till värdet av att generera vinst för bolagets ägare. Om företaget drivs av ett kortsiktigt ekonomiskt intresse kan detta påverka de metodologiska avvägningar företaget gör i utformningen av kliniska prövningar. Företag kan till exempel välja att: •jämföra effekten av ett nytt läkemedel med effekten av en känt sämre behandling •jämföra effekten av ett nytt läkemedel med en för låg dos av ett konkurrerande preparat •göra prövningar som är för små för att kunna visa negativa skillnader gentemot konkurrerande läkemedel34 Det finns också exempel där företag producerat till synes imponerande resultat genom att strategiskt välja olämpliga jämförelsemått, patientgrupper eller resultatmått, genom att använda ett inadekvat urval, en kort uppföljningsperiod, eller att avsluta studier när resultaten är fördelaktiga.35 Enligt beaktas sådana metodologiska brister när myndigheten granskar företagens informationsunderlag.36 2.1.3 Selektiv publicering och selektiv rapportering Trots att det strider mot forskningsetiska normer37 underlåter många företag och forskare att publicera prövningsresultat som inte går i önskvärd riktning. Detta mönster är väl beforskat. Forskning visar att ungefär hälften av alla prövningar inte har blivit publicerade och att det är ungefär dubbelt så stor sannolikhet att en pröv- 34Smith, R. (2005), journals are an extension of the marketing arm of pharmaceutical companies, PLoS Med 2(5). Se även , H. (2014), Evidensbaserad läkemedelsvärdering, 2014, . dos , M. & Attalah A.N (2015): FDAAA Legislation is working, but methodological flaws undermine the reliability of clinical trials: a cross-sectional study, PeerJ 3:e 1015. Sameer, S.C. (2003): Industry Funding of Clinical Trials: Benefit or Bias?, JAMA 290(1). 36Uppgift lämnad av vid myndighetens faktagranskning av rapporten. 37World (2013), WMA – Ethical Principles for Re- search Involving Human Subjects, s. 7 f.; (2015), WHO Statement on Public Disclosure of Clinical Trial Results. R I K S R E V I S I O N E N S Ä K R A O C H E F F E K T I V A L Ä K E M E D E L ning med positiva resultat är publicerad som en prövning med ofördelaktiga resultat.38 Det finns också en tendens att prövningar som visar positiva resultat publiceras i mer än en version, utan att det framgår att det rör sig om en och samma studie.39 Dessa mönster, som brukar kallas selektiv publicering, utgör ett problem eftersom den offentligt tillgängliga kunskapen om läkemedel blir missvisande. Dessa problem förstärks av det som kallas selektiv rapportering, det vill säga att de ursprungliga prövningsresultaten justeras genom mer eller mindre subtila metoder inför publicering av en tidskriftsartikel. I forskningslitteraturen finns utförliga beskrivningar av sådana metoder.40 Exempel på selektiv rapportering: •Prövningen görs vid flera olika prövningscenter men endast resultaten från de center som visat bäst resultat publiceras. •Subgruppsanalyser görs men endast resultat från de grupper som fått bäst resultat publiceras. •Flera utfallsmått används men endast de mått som imponerar mest presenteras.41 Både selektiv publicering och selektiv rapportering riskerar alltså att bidra till att vetenskapliga artiklar inte ger en rättvisande bild av de resultat som har kommit fram i kliniska prövningar. Denna risk kan förväntas förstärkas om ett företag har starka ekonomiska incitament. 2.1.4 Manipulation av data Det förekommer också att företag manipulerar eller undanhåller data. De flesta stora globala läkemedelsföretagen har fällts i domstol för förvanskning eller undanhållande av information.42 Ett globalt 38Se t.ex. van den Bogert m.fl. (2015), Occurrence and determinants of selective reporting of clinical drug trials: design of an inception cohort study, 5(7). Se även Song, F. m.fl. (2010), Dissemination and publication of research findings: An updated review of related biases, Assessment 14(8), och Schmucker, C, m.fl., (2014), Extent of Non-Publication in Cohorts of Studies Approved by Research Ethics Committees or Included in Trial Registries, PLoS One 9(12). 39För en beskrivning av denna tendens, se , M. (2008), Duplikatpublicering ett sätt att försköna forskningsresultat: oetiskt missbruk som hotar trovärdiga systematiska översikter och metaanalyser, , vol. 97, nr 32–33. 40Se t.ex. , H. (2014), Evidensbaserad läkemedelsvärdering, 2014, , s. 1198 ff. och , H. m.fl. (2003), Evidence b(i)ased medicine – selective reporting from studies sponsored by pharmaceutical industry: review of studies in new drug applications, 31(326). 41Smith, R. (2005), journals are an extension of the marketing arm of pharmaceutical companies, PLoS Med 2(5). Se även , H. (2014), Evidensbaserad läkemedelsvärdering, 2014, . 42Se t.ex. , . (2013) Deadly medicines and organised crime: How big pharma has corrupted health care. 22 R I K S R E V I S I O N E N E N G R A N S K N I N G S R A P P O R T F R Å N R I K S R E V I S I O N E N företag har till exempel dömts att böta för att ha undanhållit biverkningsinformation från den amerikanska läkemedelsmyndigheten and , FDA.43 Undanhållande av information innebär i förlängningen en risk för att staten godkänner läkemedel som inte fungerar som avsett. 2.1.5 Gråzoner mellan klinisk prövning och marknadsföring Det finns gott om exempel i forskningslitteraturen på hur kliniska prövningar också används som verktyg i företagens marknadsföring. Företag anlitar redaktörer, statistiker och ”writers” för att producera vetenskapliga artiklar som marknadsför produkten.44 Var gränsen går mellan läkemedelsprövningar och marknadsföring är således inte alltid helt tydlig. Det finns numera omfattande forskning som beskriver dessa olika tillvägagångssätt.45 2.1.6 Tendenser till ökad öppenhet Läkemedelsmyndigheter är de enda offentliga aktörer som har rätt att ta del av alla resultat från kliniska prövningar. På grund av affärssekretess har andra myndigheter (som och ), forskare, förskrivare, journalister och allmänheten betydligt svårare att få tillgång till företagens material. Det finns en risk att läkemedelsföretag använder sitt informationsövertag för att strategiskt påverka vilken kunskap läkemedelsmyndigheterna får tillgång till, och att denna påverkan är gynnsam för företaget men inte för folkhälsan. Ett sätt att öka möjligheten att upptäcka sådan strategisk påverkan kan vara att göra resultat från kliniska prövningar tillgängliga för bredare granskning. Detta är något som har diskuterats på EU-nivå. Krav på ökad öppenhet drivs också i form av en internationell kampanj som förespråkar att alla resultat från kliniska prövningar ska offentliggöras, även retroaktivt. trials, har skrivits under av 88 000 personer och 650 organisationer, däribland svenska Läkarförbundet.46 43The (2012), /opa/pr/glaxosmithkline-plead- guilty-and-pay-3-billion-resolve-fraud-allegations-and-failure-report, , hämtad . 44Se t ex. Light, D. et al (2013) Institutional corruption of pharmaceuticals and the myth of safe and effective drugs, , Medicine and Ethics 41(3), och , J. S., m.fl. (2008) Guest Authorship and Ghostwriting in publications related to rofecoxib, 299: 1800–1912. 45Se till exempel Sah, S. och , A. (2013), Physicians under the influence: Social psychology and industry marketing strategies, , Medicine & Ethics 41(3); Sismondo, S. (2013) and the corruption of knowledge: What the Sunshine Act will and won’t cast light on, , Medicine & Ethics 41(3); Lexchin, J. (2012) Those who have the gold make the evidence: How pharmaceutical industry biases the outcomes of clinical trials of medications, Science and Ethics 18(2); Sismondo, S. (2007) Ghost management: how much of the literature is shaped behind the scenes by the pharmaceutical industry? PLoS Medicine 4(9). 46För mer information se websida , hämtad . R I K S R E V I S I O N E N S Ä K R A O C H E F F E K T I V A L Ä K E M E D E L Europeiska läkemedelsmyndigheten anser numera att det i princip saknas kommersiellt känslig information i läkemedelsföretagens centrala resultatrapporter och att dessa därför kan göras tillgängliga.47 delar denna syn generellt sett och har lämnat ut uppgifter vid förfrågan och efter bedömning i enlighet med offentlighetsprincipen. har deklarerat en tydlig avsikt att fortsätta förändringsarbetet i riktning mot ökad transparens.48 Om EMA:s utlovade öppenhet blir verklighet kan forskare och kunskapsstyrande myndigheter (till exempel SBU och ) få tillgång till ett mer heltäckande kunskapsunderlag.49 2.2 Närheten mellan myndighet och industri , och anlitar externa experter som stöd vid framtagning av behandlingsrekommendationer, kunskapsöversikter och nationella riktlinjer. Experterna är välmeriterade forskare med lång erfarenhet inom sitt område. De förväntas ha god förståelse för hur olika behandlingsmetoder fungerar i ett kliniskt sammanhang. Intervjuade experter kopplade till och So- cialstyrelsens kunskapsstyrning menar att den beprövade erfarenheten har en särskilt viktig funktion när kunskapen i publicerade studier inte bedöms vara tillräckligt säker.