prop · H40339 · 2016-11-28 00:00:00 — ska ansvara för ett system för säkerhetsövervakning som har till syfte att samla in, registrera, lagra och vetenskapligt utvärdera uppgifter om misstänkta biverkningar av läkemedel som godkänts för försäljning.137 Varje biverkningsrapport registreras av handläggare i biverkningsdatabas. Handläggarna gör också en preliminär bedömning och kvalitetssäkring av biverkningsrapporten. Rapporter som bedöms som allvarliga kvalitetssäkras vid en biverkningsrond med kliniska utredare som bedömer hur sannolikt det är att händelsen är ett resultat av just läkemedlet och inte en följd av exempelvis den underliggande sjukdomen. Antalet biverkningsrapporter har ökat : från 2013 till 2015.138 Den allmänna uppfattningen inom är ändå att rapporteringsgraden är alldeles för låg. Siffrorna sägs motsvara att varje läkare rapporterar en misstänkt biverkning . Många patienter är ovetande om att de själva kan rapportera in biverkningar. Ett ökat inflöde av rapporter skulle, enligt chefen för , medföra en avsevärd kvalitetshöjning av underlaget för signalspaning. fick 2013 ett regeringsuppdrag som syftar till att öka inrapporteringen av biverkningar. Uppdraget har resulterat i projektet biverkningsrapportering (SEBRA). Tanken är att hälso- och sjukvårdspersonal enkelt ska kunna rapportera biverkningar direkt från journalsystemet. I sin slutrapport konstaterar att SEBRA troligtvis kommer att leda till fler och mer informativa biverkningsrapporter samt att detta i förlängningen kommer att bidra 13510–11 §§ (LVFS 2012:14), föreskrifter om säkerhetsövervakning av humanläkemedel. 1366 kap. 2 § läkemedelslagen (2015:315). 1376 kap. 1 § läkemedelslagen (2015:315). 138Läkemedelsverkets årsredovisning 2015, s. 42. 44 R I K S R E V I S I O N E N E N G R A N S K N I N G S R A P P O R T F R Å N R I K S R E V I S I O N E N till ökad läkemedelssäkerhet i och i EU.139 Arbetet med att införa SEBRA pågår fortfarande.140 En ny EU-lagstiftning om läkemedelssäkerhet, den så kallade farmakovigilanslagstiftningen, trädde i kraft varpå uppdrag utvidgades. Före lagstiftningen skulle till exempel endast hantera biverkningar som uppstått vid korrekt användning av läkemedel. ska samtliga biverkningar hanteras, även de som är ett resultat av felanvändning. Detta medför större volymer och en mer komplex hantering. Chefen för enheten för läkemedelssäkerhet anser att arbetsuppgifterna är betydligt mer tidskrävande än före den nya lagstiftningen och att enheten är underbemannad i förhållande till uppdragets omfång. Detta har resulterat i flera omprioriteringar, bland annat att: •viss information från andra databaser (till exempel WHO:s) inte längre eftersöks och dokumenteras i de enskilda fallen •full information om samtidig medicinering inte registreras •mötes- och telefontider har reducerats. Enhetschefen anser att verksamheten inte kan effektiviseras mer utan att patientsäkerheten äventyras. Resursproblemen har även bidragit till att enheten tvingats att sänka ambitionsnivån för handläggning av biverkningsrapporter. registrerades inte längre initialt beskrivningen av omständigheterna eller detaljerna avseende den rapporterade biverkningen, det så kallade narrativet. Vid tredje kvartalet 2014 saknades narrativet i 2 688 rapporter (varav 731 allvarliga).141 Konkret innebar det att de läkemedelsmyndigheter (inklusive ) som ville utreda en biverkningssignal för ett visst läkemedel inte hade direkt tillgång till alla detaljer i de aktuella rapporterna som ansvarar för att registrera. De måste då efterfråga kompletterande data från . Enligt kompletterande uppgifter har löpande registrering av narrativen nu återinförts.142 har på grund av resursbrist också sänkt sin ambitionsnivå vad gäller informationsinsatser för att stimulera hälso- och sjukvårdspersonal och allmänhet att rapportera in biverkningar. Enhetschefen upplever att tidigare informationsinsatser haft en tydlig positiv effekt på inrapporteringsgraden, men eftersom enheten inte klarar full handläggning av det nuvarande inflödet av 139Läkemedelsverket (2014), Elektronisk rapportering av läkemedelsbiverkningar – rapport från , , s. 9. 140Socialdepartementet (2015), Regleringsbrev för avseende . 141E-post från enhetschef vid för läkemedelssäkerhet, och . 142E-post från enhetschef vid för läkemedelssäkerhet, . R I K S R E V I S I O N E N S Ä K R A O C H E F F E K T I V A L Ä K E M E D E L biverkningsrapporter har man dragit ner på aktiviteter som syftar till att höja inrapporteringsgraden. Parallellt med dessa problem har arbetat vidare med regeringsuppdraget SEBRA. Utöver hanteringen av biverkningsrapporter ska också analysera potentiella säkerhetsproblem. Denna så kallade signalspaning görs för att finna tidigare okända risker. En signal är ett säkerhetsproblem som anses tillräckligt belagt143 för att utredas vidare. Denna vidare utredning kan sedan komma att ligga till grund för en regulatorisk åtgärd. Exempel på åtgärder kan vara beslut om ändring av hur läkemedlets egenskaper beskrivs i produktresumén, beslut om ändring av läkemedlets tillåtna användningsområde eller i vissa fall beslut om indragning av ett läkemedel. ansvarar för all signalspaning nationellt och för drygt 70 läkemedelssubstanser på europeisk nivå. Signalspaningen innebär i korthet följande steg för de nationella läkemedelsmyndigheterna: •detektion (upptäcka mönster i biverkningsrapporteringen genom statistiska metoder) •validering (undersöka om informationen för signalen är relevant, tillräcklig och bör utredas vidare) •bekräftelse (den nationella myndighetens slutliga bedömning att det finns tillräckligt underlag för att betrakta informationen som en signal).144 detekterar ungefär 300 potentiella signaler . Av dessa leder (15 stycken) till regulatoriska åtgärder (oftast ändring av produktresumén). Antalet signaler som detekterats av minskade 2014 och 2015. I årsredovisningen förklarar minskningen med att antalet läkare på verket halverades och att det är läkarna som ”har det initiala ansvaret för att definiera de kliniskt relevanta potentiella signaler som ska bearbetas vidare”145. Det minskade antalet detekterade signaler 2015 förklaras, enligt , av att fyra signalutredare utlånats för registrering av biverkningsrapporter. 143Vad som anses vara tillräckligt belagt är inte entydigt, vilket den signaldefinition och tillämpar illustrerar: ”Information that arises from one or multiple sources (incl. observations and experiments), which suggest a new potentially causal association, or a new aspect of a known association, between an intervention and an event or set of related events, either adverse or beneficial, that is judged to be of sufficient likelihood to justify verificatory action.”, Practical Aspects of Signal Detection in Pharmacovigilance Report of , 2010. 144Läkemedelsverket (2014). Signaldetektion och signalutredning på . 145Läkemedelsverkets årsredovisning 2014, s. 47. 46 R I K S R E V I S I O N E N E N G R A N S K N I N G S R A P P O R T F R Å N R I K S R E V I S I O N E N Alla bekräftade signaler ska föras in i det spårningssystem, (), som förvaltas av . Därefter ska de översändas till för säkerhetsövervakning och riskbedömning () för en första analys och prioritering av signalerna.146 Detta möjliggör en omgående bedömning av , som beslutar om eventuella regulatoriska åtgärder. ska genast informera den berörda innehavaren (eller de berörda innehavarna) av godkännande om de slutsatser PRAC gjort. Hanteringen av signaler via EPITT innebär också att samtliga nationella myndigheter inom EU kan se vilka signaler som andra länder har undersökt, eller som är under bearbetning. Om en validerad signal bedöms kräva ytterligare analys ska den bekräftas , senast efter att signalen togs emot. Inom denna tidsgräns ska de nationella behöriga myndigheterna och validera och bekräfta alla signaler som de har upptäckt i samband med sin fortlöpande övervakning av biverkningar. Om en signal inte bekräftas av den nationella myndigheten, ska myndigheten vara särskilt uppmärksam på ytterligare signaler som gäller samma läkemedel.147 Det står inte uttalat hur detta bör göras i EU:s genomförandeförordning. Fortsatt signalspaning och bevakning av signalen inom företagens säkerhetsrapporter (PSUR) som skickas in med olika intervall, är dock två alternativ som anges i instruktion. För att gå vidare med en validerad signal genomförs enligt instruktionen samverkansmöten mellan enheten för läkemedelssäkerhet, utredare på enheterna för effekt och säkerhet och med PRAC-delegater (samt vid behov). Därefter kan signalen läggas in i EPITT. Det krävs alltså enighet om att signalen bör bekräftas för att den ska registreras i EPITT. Av de signaler som valideras är det dock få som bekräftas och därmed även få som registreras i EPITT. Enligt statistik har myndigheten registrerat betydligt färre signaler än de övriga läkemedelsmyndigheter som har en framträdande roll inom . Mellan 2008 och maj månad registrerade nio signaler i EPITT och mellan 2014 och har inte en enda signal registrerats.148 Detta kan jämföras med och som har registrerat över 40 signaler vardera . Dessa siffror är dock inte direkt jämförbara eftersom hänsyn inte tas till att signaler granskas och kvalitetssäkras på olika sätt hos olika myndigheter. ser dock siffrorna som en indikation på att har en relativt sett mer återhållsam praxis vad gäller att konfirmera signaler. Denna indikation förstärks av de utsagor som kommit fram i intervjuerna. 146Artikel 21, p. 5 i Europeiska kommissionens genomförandeförordning (EU) nr 520/2012 av . 147Artikel 21 i Europeiska kommissionens genomförandeförordning (EU) nr 520/2012 av . 148E-post från enhetschef, , , . R I K S R E V I S I O N E N S Ä K R A O C H E F F E K T I V A L Ä K E M E D E L Hanteringen av icke bekräftade signaler hanteras i stället av inom ramen för företagens säkerhetsrapporter (PSUR). Som nämndes tidigare kommer företag in med PSUR-rapporter i olika tidsintervall, oftast var sjätte månad när det gäller nya läkemedel. Flera utredare menar att hantering av validerade signaler via PSUR innebär att fortsatt analys av signalen görs senare än om den läggs in i EPITT. I förlängningen kan det innebära att upptäckten av biverkningar fördröjs. Utredarna bedömer därmed att inte registrerar så många signaler som vore motiverat. I faktagranskning av denna rapport menar att det begränsade antalet signaler snarare visar att myndighetens bedömningar håller hög kvalitet. menar vidare att olika nationella myndigheter har olika möjlighet att utföra ett gediget bakgrundsarbete inför validering och bekräftelse. 3.5 Att granska och främja Den förvaltningspolitiska utredningen lyfte fram att det lätt uppstår en rollkonflikt när myndigheter ska både främja och granska en viss bransch eller viss verksamhet. Främjarens uppgift är att få verksamheten att fungera väl, medan det i granskarens uppgift ingår att undersöka om det har lyckats. Om granskaren upptäcker brister kan det betyda att främjaren inte har gjort sitt jobb, vilket granskaren då ska påpeka. Att granska sig själv kan av naturliga skäl vara problematiskt, både för granskningens faktiska kvalitet men också för resultatets trovärdighet. På grund av den uppenbara risken för intressekonflikt är argumenten för att skilja granskning från främjande aktiviteter intuitiva, menar utredningen. Därför har flera myndigheter också renodlat sina uppgifter under senare år.149 Läkemedelskontrollen inbegriper en kritisk granskning av externa aktörers informationsunderlag. Vikten av att skilja kritisk granskning från främjande aktiviteter torde således vara relevant även här, särskilt med tanke på de risker för institutionell korruption som redovisats i inledningen av denna rapport. I det följande beskrivs hur hanterar den utmaning det innebär att hantera både främjande och kritiskt granskande uppgifter. 149SOU 2008:118, Styra och ställa – förslag till en effektivare statsförvaltning. Slutbetänkande års förvaltningskommitté, Bilaga 8, s. 274-276. 48 R I K S R E V I S I O N E N E N G R A N S K N I N G S R A P P O R T F R Å N R I K S R E V I S I O N E N 3.5.1 organisering av säkerhetsgranskning är en del av verksamhetsområdet . Detta verksamhetsområde är organisatoriskt åtskilt från verksamhetsområdet , där enheterna för effekt och säkerhet ingår. har inte getts uppdraget att besluta om regulatoriska åtgärder för godkända läkemedel. Dessa beslutas och genomförs i stället via verksamhetsområdet . Denna relation mellan å ena sidan säkerhetsutredning och å andra sidan risk–nytta-värdering har en motsvarighet inom , där kommittén som ansvarar för utredning av läkemedelssäkerhet, PRAC, avger rekommendationer till bland annat for Human Use (CHMP), vilket är den kommitté som har störst inflytande på beslut om marknadsgodkännande. De enheter som granskar säkerhet är personellt mindre och har mindre formellt inflytande än de organisationsdelar som utreder ansökan om marknadsgodkännande. Detta gäller både och . Detta förhållande är ett generellt problem som lyfts fram av forskare och intresseorganisationer både inom EU och i USA.150 Samma kritik har även kommit fram i intervjuer. Företagens säkerhetsrapporter (PSUR) granskas inom enheterna för effekt och säkerhet, som är de som utreder ansökningar om marknadsföringstillstånd. gjordes granskningen inom . inrättade ett innovationskontor som ska erbjuda innovatörer, läkemedelsföretag och forskare inom universiteten en tydlig kontaktväg in i myndigheten. Innovationskontorets uppgift är att informera om myndighetens innovationsfrämjande tjänster, till exempel vetenskaplig och regulatorisk rådgivning.151 Orsaken till inrättandet beskrivs av i termer av att myndigheten behöver bli mer mottaglig för nya krav från samhället genom att bland annat utveckla forsknings- och innovationsstödsstrategier och stärka de svenska livsvetenskaperna. 150Se t.ex. (2006), The future of drug safety – Promoting and protecting the health of the public. ’s of the U.S. ; Carpenter, D. och , D. (2014), Preventing Regulatory Capture: Special Interest Influence and How to Limit it, , . : ; Goldacre, (2012) Bad Pharma: How drug companies mislead doctors and harm patients. : ; och , . (2013) Deadly medicines and organised crime: How big pharma has corrupted health care. 151Intervju med innovationsstrateg, . Se också (2012), Innovationskontor ska stödja life science företag; (2012), Vi rustar för att möta nya utmaningar inom hälso- och sjukvård. R I K S R E V I S I O N E N S Ä K R A O C H E F F E K T I V A L Ä K E M E D E L Innovationskontoret arrangerar föreläsningar, seminarier och kurser där företrädare för läkemedelsindustrin och universiteten ges möjlighet att möta utredare. samordnade Innovationskontoret dessutom myndighetens arbete med att ta fram en innovationsstödsstrategi, vilket involverade ett stort antal medarbetare från olika verksamhetsområden. Innovationskontoret och de som direkt arbetar i det var granskningen genomfördes dock organisatoriskt åtskilda från utredningsverksamhet. Enligt senare uppgifter kommer dock Innovationskontoret att läggas ned och integreras i resten av verksamheten.152 Innovationskontorets verksamhet kostade 2014 och 3,9 miljoner 2015.153 Två till fem personer arbetade där . En annan främjande del av verksamheten är vetenskaplig rådgivning. Till skillnad från Innovationskontoret är vetenskaplig rådgivning inte organisatoriskt åtskild från den utredande verksamheten, utan det är utredare som står för själva rådgivningen. Råden är avgiftsbelagda och kan beröra alla delar av läkemedelsutvecklingen. Företagen kan välja att köpa vetenskaplig rådgivning, antingen nationellt från eller internationellt från . måste enligt lag ge vetenskaplig rådgivning.154 Den avgift företagen betalar för vetenskapliga rådgivning är . Avgiften för EMA:s rådgivning är från och uppåt.155 Syftet med EMA:s vetenskapliga rådgivning är ”att underlätta tillgången till läkemedel, genom att optimera forskning och utveckling, minska osäkerheter i de regulatoriska resultaten, och att öka hastigheten fram till marknadsgodkännande.”156 Den nationella vetenskapliga rådgivningen ges ”för att vägleda företag och forskare och 152Bergeå , N. (2016), LV: ”Vi stärker innovationsarbetet”, Svensk farmaci, . 153Läkemedelsverkets årsredovisning 2014 och 2015. 154Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 726/2004 av om inrättande av gemenskapsförfaranden för godkännande av och tillsyn över humanläkemedel och veterinärmedicinska läkemedel samt om inrättande av en europeisk läkemedelsmyndighet (EUT L 136, 30.4.2004, Celex 32004R0726). 155Förordning (2010:1167) om avgifter för den statliga kontrollen av läkemedel; (2015), Explanatory note on fees payable to , , /212803/2015. 156EMA (2012), Mandate, objectives and rules of procedure of the scientific advice working party (SAWP), , /CHMP/SAWP/69686/04Rev 9. 50 R I K S R E V I S I O N E N E N G R A N S K N I N G S R A P P O R T F R Å N R I K S R E V I S I O N E N underlätta ett framtida godkännande av klinisk prövning eller marknadsföringstillstånd.”157 I de skriftliga beskrivningarna av rådgivningarna betonas alltså rådgivningens roll i att hjälpa företagen att göra relevanta studier så att inga stora hinder ska uppstå under deras utvecklingsprogram. Att hålla nere kostnaderna för läkemedelsutveckling kan ses som ett gemensamt intresse för både läkemedelsindustrin och samhället. eller myndigheter vill sent i utvecklingsprocessen upptäcka att vissa prekliniska studier fattas, eller att kliniska studier som redan avslutats borde ha utformats annorlunda. Genom vetenskaplig rådgivning kan läkemedelsmyndigheterna verka för att läkemedelsföretagen upptäcker sådana brister tidigare.158 framhåller också att rådgivning kan förhindra att studier på människor görs i onödan.159 genomförde 550 vetenskapliga rådgivningar 2014. medverkade i samtliga och hade en särskilt koordinerande roll i 85 av dessa. genomförde också 199 nationella vetenskapliga rådgivningar. I princip alla utredare som ger vetenskaplig rådgivning utreder också ansökningar om marknadsgodkännande eller tillstånd för klinisk prövning. Totalt 125 utredare på deltog i vetenskaplig rådgivning 2014.160 Vetenskaplig rådgivning är strategiskt viktigt för , och lyfts fram som en bidragande orsak till att i så hög utsträckning utses till utredande land i konkurrens med andra läkemedelsmyndigheter inom EU.161 För att kunna ge relevanta råd är det enligt ansvariga chefer på i princip nödvändigt att utredaren har god erfarenhet av att utreda marknadsgodkännande inom det område frågorna gäller. Att det kan vara samma utredare som både ger råd och granskar ansökan om marknadsgodkännande innebär ingen risk för dubbla lojaliteter, menar cheferna, eftersom rådgivningen inte är bindande för vare sig myndigheten eller företaget. Man menar dessutom att det faktum att det är många utredare inblandade i både rådgivning och utredning av ansökningar, både inom och inom EU, innebär att risken är obefintlig att en enskild individ skulle ha gett ett råd och sedan felaktigt skulle driva igenom detta vid godkännandetillfället.162 157Läkemedelsverket (2011). Nationell vetenskaplig rådgivning. Instruktion 634, Gällande från 2011-04-12. 158Jonzon, B. & , K. (2014,) Godkännande av läkemedel, , , s. 1376 f. 159Uppgift vid faktagranskning av rapporten. 160E-post från enhetschef vid för vetenskapligt stöd, . 161Läkemedelsverkets årsredovisning 2015, s. 15. 162E-post från enhetschef vid för effekt och säkerhet, . R I K S R E V I S I O N E N S Ä K R A O C H E F F E K T I V A L Ä K E M E D E L Den vetenskapliga rådgivningen kan däremot, på institutionell nivå, komma i konflikt med roll som kontroll- och tillsynsmyndighet. Om ett företag följer de råd som ges kan myndigheten betraktas som medutvecklare av läkemedlet. Det kan innebära att det blir svårare för utredare, och även för andra som deltagit i den vetenskapliga rådgivningen, att begränsa eller avslå marknadsgodkännandet. Statskontoret pekade till exempel på denna risk i en analys av 2009.163 råd är inte formellt bindande men de kan ändå inverka på myndighetens utredningar och beslut på mer subtila sätt. I den lokala instruktionen för utredning av ansökningar om marknadsgodkännande framgår att utredare ska beskriva hur ansökan stämmer överens med vetenskaplig rådgivning.164 Även i de diskussioner som förs på görs kopplingar till vad som sagts i den vetenskapliga rådgivningen.165 fick liknande kritik från en rad internationella organisationer som företräder patient- och konsumentintressen. Dessa menade att vetenskaplig rådgivning i praktiken ger företagen möjlighet att betala för råd om lägsta möjliga nivå för marknadsgodkännande. Den vetenskapliga rådgivningen är dessutom konfidentiell, menar de vidare, och det innebär att det inte är möjligt för en tredje part att granska om råden ges med tillräcklig integritet.166 3.5.4 Q-gruppen som standardsättare högsta kvalitetssäkrande organ (Q-gruppen) behandlar alla principiellt viktiga utredningsfrågor inom myndigheten, till exempel marknadstillstånd för läkemedel, tillstånd att genomföra kliniska prövningar, principiellt viktiga farmakovigilansärenden samt publicering av läkemedelsmonografier och behandlingsrekommendationer. Q-gruppen har en viktig funktion att säkerställa att myndighetens ärenden handläggs konsekvent . På så sätt sätts standarden för de beslut fattar. Cirka 390 ärenden kvalitetssäkras i Q-grup- pen.167 163Statskontoret (2009), Analys av verksamhet och ekonomi, (2009:18), s. 10. 164Läkemedelsverket (2013), Praktisk vägledning vid CHMP och PRAC-(co-)rapportörskap – Centrala godkännandeproceduren för humanläkemedel – Nyansökan, instruktion 707, gällande fr.o.m. 2013-12-03. 165Riksrevisionens observation av vid , . 166Healthcare and social benefits for all, International society of drug bulletins, Medicines in , (2014), Parallel scientific advice: the first step towards undermining independent Assessment (HTA)? Joint response to ’s public consultation on its ”Best practice guidance for Pilot parallel scientific advices procedures”, , 2014-06- 14. 167Läkemedelsverket (2014), Utvärdering intern kvalitetssäkring QT och QP 2013-14, Internrapport från , Preliminär version. 52 R I K S R E V I S I O N E N E N G R A N S K N I N G S R A P P O R T F R Å N R I K S R E V I S I O N E N I intervjuer framkommer kritik från utredare inom flera delar av organisationen mot hur delar av Q-gruppen gör sina bedömningar. Kritiken handlar om attityder till hantering av biverkningssignaler och attityder till säkerhetsarbetet. I en extern konsultrapport beskrivs att läkargruppen inom prövningar anser att Q-gruppens ställningstaganden inte tillräckligt tydligt utgår från ett patientsäkerhetsperspektiv. Enligt rapporten anser läkare att beslut ibland vilar på ”politisk” snarare än vetenskaplig grund. Enligt en intern enkät , besvarad av 32 utredare, framgick däremot att Q-grup- pens arbete värderas högt med avseende på ”nytta, betydelse, tydlighet, konstruktiv dialog och bemötande”.168 När det kommer till biverkningar är det svårt att belägga kausala samband mellan en aktuell händelse och användningen av ett visst läkemedel, särskilt om en patient har en eller flera grundsjukdomar. Att belägga vad som beror på läkemedlet och vad som beror på grundsjukdomen är svårt, och det är när sådan osäkerhet råder som utredare menar att det finns en tendens att tona ner den aktuella händelsen och säga att den är orsakad av grundsjukdomen. Dessa utredare har lämnat detaljerade redogörelser som underbygger kritiken. Redogörelserna berör hållningen hos medlemmar ur Q-gruppen men också hur verksamheten styrs på en mer övergripande nivå. Flera av de kritiska utredarna har kontaktat på eget initiativ och inte velat att deras identitet ska komma till ledningens kännedom.