prop · H40339 · 2016-11-28 00:00:00 — Handläggningstiden för att utreda en ansökan om klinisk prövning ska enligt lag vara . Om överskrider denna tidsgräns godkänns ansökan automatiskt.92 handlades av ansökningarna i tid93; var motsvarande andel 94 procent.94 av ansökningarna handlades efter så kallad primär bedömning . Chefen för enheten för kliniska prövningar menar att kvaliteten på många ansökningar är så bra att det går att handlägga dem och att det vore önskvärt att fler ansökningar höll samma kvalitetsnivå.95 Det finns ett politiskt tryck att korta ner tiden för handläggning för att främja utvecklingen av läkemedel. Regeringens särskilda utredare som granskat förutsättningarna för företag att bedriva kliniska prövningar har till exempel föreslagit att ska vidareutveckla sitt stöd till läkemedelsföretag, så att fler ansökningar kan hanteras inom 30 dagar.96 927 kap. 9 § läkemedelslagen (2015:315). 93Läkemedelsverkets årsredovisning 2014, s. 21. 94Läkemedelsverkets årsredovisning 2015, s. 20. 95E-post från gruppchef vid för kliniska prövningar och licenser, . 96SOU 2013:87, Starka tillsammans, Betänkande av Utredningen om nationellsamordning av kliniska studier. R I K S R E V I S I O N E N S Ä K R A O C H E F F E K T I V A L Ä K E M E D E L anser dock att snabb handläggning har en försumbar påverkan det tar för ett företag att utveckla ett läkemedel.97 Flera intervjuade utredare menar att läkemedelsföretagen har ett intresse av snabb handläggning. Inte för att korta ner tiden det tar att ta fram ett nytt läkemedel, utan för att det begränsar möjligheten för myndigheten att ställa kritiska frågor. Korta handläggningstider bidrar till att läkemedel kan introduceras tidigare på marknaden, men utredare menar att tidsbrist innebär att mindre kunskap om läkemedlet byggs upp innan läkemedlet godkänns för försäljning, vilket i förlängningen utgör en risk för försökspersonernas säkerhet. 3.2.2Hanteringen av säkerhetsrapporter (DSUR) under prövningens gång När ett läkemedel testas på människor i ska fortlöpande övervaka den kliniska prövningens utveckling utifrån ett säkerhetsperspektiv. är den enda oberoende instans som har mandat att självständigt avbryta en klinisk prövning i , till exempel om försökspersonernas säkerhet är hotad.98 Företag och forskare som genomför en klinisk prövning är skyldiga att ta fram en säkerhetsrapport (så kallad development safety update report, DSUR). Denna rapport ska skickas till den regionala etikprövningsnämnden och till Läkemedelsverket.99 I säkerhetsrapporten ska företaget summera alla allvarliga biverkningar som har uppkommit och göra en övergripande bedömning av försökspersonernas säkerhet. När en läkemedelsprövning genomförs i flera länder ska samtliga säkerhetsrelaterade händelser rapporteras i en och samma DSUR, oavsett i vilket land de har upptäckts. 100 När flera pågående prövningar ingår kan säkerhetsrapporten bli mycket omfattande och uppgå till över tusen sidor. De regionala etikprövningsnämnderna läser inte de DSUR som företagen skickar in.102 De har ingen lagstadgad skyldighet att göra detta och anser att de saknar resurser och kompetens att gå igenom de omfattande dokumenten. De ser heller inget 97Denna synpunkt framkom i faktagranskning av rapporten. 98Europaparlamentets och rådets direktiv /20/EG av om tillnärmning av medlemsstaternas lagar och andra författningar rörande tillämpning av god klinisk sed vid kliniska prövningar av humanläkemedel, art. 12. 998 kap. 10 § föreskrifter om kliniska läkemedelsprövningar på människor (LVFS 2011:19). 100Europaparlamentets och rådets direktiv /20/EG av om tillnärmning av medlemsstaternas lagar och andra författningar rörande tillämpning av god klinisk sed vid kliniska prövningar av humanläkemedel (EGT L 121, , Celex 32001L0020). Se även (2011), ICH Guideline E2F on development safety update report. /CHMP/ICH/309348/2008. 101Intervju med farmakovigilansexpert vid globalt företag med verksamhet i , . 102Detta framgår av de intervjuer gjort med två regionala etikprövningsnämnder och två globala läkemedelsföretag med verksamhet i . 36 R I K S R E V I S I O N E N E N G R A N S K N I N G S R A P P O R T F R Å N R I K S R E V I S I O N E N tydligt användningsområde för informationen eftersom de saknar mandat att stoppa en prövning. De intervjuade representanterna för nämnderna menar att det vore bättre om företagen endast var skyldiga att rapportera till . Även regeringens utredare ansåg 2007 att det bör räcka att tar emot rapporterna.103 Regeringen valde dock att inte avskaffa rapporteringskravet till nämnderna. Detta motiverades dels med att rapporteringen är stadgad i EU-direk- tiv, dels med att rapporteringen bör kunna bidra till ett lärande som höjer etikprövningsnämndernas kvalitet i bedömningen av ansökan om klinisk prövning.104 Läkemedelsföretagen skickar in cirka 550 DSUR till . Det finns en tydlig förväntan om att ska granska dem. Representanter för globala företag med verksamhet i , och representanter för regionala etikprövningsnämnder, förutsätter att tar del av de handlingar de skickar in, inklusive säkerhetsrapporterna.105 Systemets trovärdighet bygger på att som oberoende instans granskar läkemedelsföretagens rapporter, menar ordföranden för de forskande läkemedelsföretagens intresseförenings (LIF) expertgrupp för läkemedelssäkerhet (farmakovigilans). gör ingen systematisk utredning av DSUR. Ett antal rapporter utreds i samband med utredning av ansökan om väsentlig ändring i pågående prövning, men övriga inkomna rapporter läses inte.106 har inte heller någon instruktion som beskriver hur DSUR ska handläggas. DSUR är informationsrik och utredare kan komma att göra en annan bedömning av säkerhetsproblem än vad läkemedelsföretaget gjort. Genom att inte läsa DSUR går miste om en kanal för inflytande över läkemedelssäkerheten under pågående klinisk prövning. Att systematiskt bortse från DSUR innebär, enligt intervjuade utredare, att det tar innan man upptäcker risker med läkemedel under deras utveckling. pekar på resursbrist som orsak till att utredning inte sker. var tre av totalt åtta kliniska utredartjänster på enheten vakanta, och en läkare anställd som klinisk utredare var utlånad till . Att handlägga samtliga säkerhetsrapporter skulle ta uppskattningsvis en heltidstjänst i anspråk.107 ledningsgrupp och intervjuade utredare anser att säkerhetsrapporterna borde utredas. 103SOU 2005:78, Etikprövningslagstiftningen – vissa ändringsförslag. 2007/08:44, Vissa etikprövningsfrågor, m.m. 105Intervjuer med två regionala etikprövningsnämnder och två globala läkemedelsföretag med verksamhet i , och . 106E-post från gruppchef vid för kliniska prövningar och licenser, . Intervjuer med utredare vid enheten för kliniska prövningar. 107E-post från gruppchef vid för kliniska prövningar och licenser, . R I K S R E V I S I O N E N S Ä K R A O C H E F F E K T I V A L Ä K E M E D E L Ansvariga tjänstemän i tar inte ställning till vilka underlag som bör läsa.108 Regeringen har dock avslagit förslag att höja läkemedelsföretagens avgifter för att bland annat finansiera utredning av DSUR (och andra säkerhetsrelaterade uppgifter som tillkommit i samband med ny säkerhetslagstiftning på EU-nivå).109 I sin skriftliga motivering hänvisar regeringen till kritiska remissvar från LIF, , och , vilka samtliga varnar för att höjningar av avgifterna skulle avskräcka företagen från att bedriva kliniska prövningar i . Remissinstanserna efterfrågar i stället en redogörelse över hur ytterligare kan höja effektiviteten i verksamheten. Denna formulering återkommer i regeringens beslut att avslå förslaget.110 lämnade in ett nytt förslag om höjda avgifter till regeringen i april 2016.111 3.2.3 Andra kanaler för säkerhetsövervakning DSUR är inte det enda sättet för att ha uppsikt över försökspersoners säkerhet under pågående prövning. Sammanställningar av säkerhetsinformation finns också i den s.k. prövarhandboken, som granskar och godkänner. Företagen skickar också in rapporter om oväntade och allvarliga biverkningar, så kallad suspected unexpected serious adverse reaction (SUSAR). utför också inspektioner av kliniska prövningar genom vilka bristande säkerhetsrutiner kan uppdagas. syftar främst till att ge vägledning om vad prövare bör tänka på avseende försökspersonernas säkerhet och att ge prövare den mest uppdaterade informationen om prövningsläkemedlets effekt och säkerhet. I prövarhandboken, som läkemedelsföretaget upprättar och reviderar kontinuerligt, finns läkemedelsföretagets summering av den information som finns i företagets egna årliga säkerhetsrapporter (DSUR).112 Genom att granska prövarhandboken får utredarna på Lä- kemedelsverket kunskap om läkemedlets säkerhetsprofil. I faktagranskning av ett utkast till denna rapport argumenterar för att myndigheten tar del av all säkerhetsinformation genom att granska och godkänna prövarhandboken. Att granska en summering istället för det fullständiga dokumentet måste dock rimligtvis innebära en informationsförlust. Det borde också vara 108Möte med , . 109Läkemedelsverkets (2014), Förslag till reviderad förordning om avgifter för den statliga kontrollen av läkemedel, Skrivelse . 110Regeringsbeslut, , S2014/2910/FS. 111Läkemedelsverket (2016), Förslag till reviderad förordning (2010:1167) om avgifter för den statliga kontrollen av läkemedel, Skrivelse . 112EMEA (2002), ICH Topic E 6 (R1) Guideline for Good Clinical Practice. 38 R I K S R E V I S I O N E N E N G R A N S K N I N G S R A P P O R T F R Å N R I K S R E V I S I O N E N svårt att kritiskt granska summeringen utan att se den information som summerats. Läkemedelsföretaget har en lagreglerad skyldighet att , dagar efter upptäckt, rapportera alla misstänkta oväntade allvarliga biverkningar (SUSAR) till EMAs biverkningsdatabas.113 SUSAR definieras som misstänkta biverkningar som inte är listade i den säkerhetsinformation som finns i prövarhandboken. Databasens innehåll är konfidentiellt och endast åtkomligt för behöriga läkemedelsmyndigheter inom EU, och kommissionen. Dödliga och livshotande biverkningar ska rapporteras efter att de har kommit till sponsorns kännedom. För övriga allvarliga biverkningar gäller 15 dagar.114 Läkemedelsföretag har en skyldighet att rapportera misstänkta oväntade allvarliga biverkningar som uppstår i till en regional etikprövningsnämnd.115 Etikprövningsnämnderna registrerar dessa biverkningsrapporter men tar inte del av dem.116 tar del av SUSAR genom att söka i EU:s biverkningsdatabas. För att bedöma om en SUSAR är kopplad till läkemedlet är det dock viktigt att också ha den helhetsbild som man får genom att ha läst DSUR, menar utredare som intervjuat. genomför också inspektioner av läkemedelsföretagens säkerhetsövervakningssystem vid pågående kliniska prövningar. genomförde Lä- kemedelsverket 15 sådana inspektioner. fann då 63 större avvikelser från gällande regelverk, varav fem bedömdes vara kritiska.117 Information från tillsynsinsatser ligger dock sällan till grund för att myndigheten avbryter eller avslutar en prövning i förtid.118 1136 kap. 2 § läkemedelslagen (2015:315), och 8 kap. 7 § föreskrifter (LVFS 2011:19) om kliniska läkemedelsprövningar på människor. 114The EudraVigilance Clinical Trial Module (EVCTM), se , hämtad . 115Läkemedelsverket (2013). Vägledning till LVFS 2011:19, version 2, , s. 17. 116Intervju med kanslichef för , myndighetschef för i samt ledamöter vid regionala etikprövningsnämnder i och . 117Läkemedelsverket (2014), Tillsynsrapport från , Område: Inspektion av Industri och Sjukvård, s. 17. 118E-post från gruppchef vid för inspektion av industri och sjukvård, . R I K S R E V I S I O N E N S Ä K R A O C H E F F E K T I V A L Ä K E M E D E L Det totala antal inspektioner som genomför, i och utomlands, har minskat kraftigt: från 302 stycken 2013 till 200 stycken 2015 (antalet inspektionsdagar minskade från 541 till 318).119 Volymen internationella inspektioner styrs oftast av den efterfrågan som genereras i det europeiska systemet. har inte kunnat tillhandahålla efterfrågade insatser avseende klinisk prövning i utlandet. anger resursbrist som orsak.120 3.2.4 Hanteringen av företagens slutrapporter När en klinisk prövning har slutförts ska företaget inkomma med en slutrapport till . Rapporten (s.k. clinical study report, CSR), som är den mest utförliga beskrivningen av en avslutad klinisk prövning, ska beskriva prövningens design, metod och resultat. Rapporten ska innehålla så mycket information om studiedesign, analysteknik och patientdata att läkemedelsmyndigheterna vid behov kan replikera analysen av prövningsresultaten.121 Läkemedelsföretag ska inkomma med slutrapport senast efter att prövningen har slutförts.122 Slutrapporterna innehåller information som har unik tillgång till, och som forskare och andra kan ha intresse av. gör ingen utredning av slutrapporterna och tar därmed inte tillvara den möjlighet till lärande och uppföljning som en handläggning av rapporterna skulle kunna medföra. Be- rörda utredare och chefer inom är överens om att slutrapporterna skulle kunna användas för att dra lärdom om vilka risker som går att förutse. De skulle därigenom kunna bidra till en mer effektiv ärendehantering. Det förekommer däremot att slutrapporter efterfrågas internt inom , till exempel i samband med att en säkerhetsfråga har kommit upp eller när en fråga uppstår i samband med en ansökan gällande en liknande produkt. Chefen för enheten för kliniska prövningar menar att det vore önskvärt att gå igenom slutrapporterna, men menar att resurserna inte räcker till.123 119Syftet med inspektioner av industri och sjukvård är att granska tillsynsobjektets kvalitetssystem samt undersöka de system som läkemedelsföretagen använder vid tillverkning, distribution och hantering av läkemedel så att dessa uppfyller fastställda krav. Inspektionsarbetet sker både nationellt och internationellt. genomför tillsyn av tillverkare (GMP), partihandlare (), kliniska prövningar (GCP), farmakovigilans (GVP), laboratorier, blodcentraler samt sjukhusanknutna objekt som dialysenheter, radiofarmakaenheter och sjukhusens läkemedelsförsörjning. Uppgifterna som redovisas här rör den samlade tillsynen, inte bara tillsynen av kliniska prövningar. 120Läkemedelsverkets årsredovisning 2015, s. 28–29. 121ICH (1996), Topic E3: ”Structure and Content of Clinical Study Reports”. International conference of harmonisation of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use. 1226 kap. § 5 läkemedelslagen (2015:315). 123E-post från gruppchef vid för kliniska prövningar och licenser, . 40 R I K S R E V I S I O N E N E N G R A N S K N I N G S R A P P O R T F R Å N R I K S R E V I S I O N E N 3.3Bedömning av ansökan om godkännande av läkemedel för försäljning När de kliniska prövningarna är avslutade ansöker läkemedelsföretaget om godkännande för försäljning av läkemedlet. Det är som utreder och godkänner ansökan (se faktaruta nedan). Utredningarna av dessa ansökningar utgör den största delen av myndighetens arbete. Arbetet är omfattande, hårt reglerat och bedrivs numera oftast inom ramen för ett EU-gemensamt utredningsförfarande. har en ledande roll inom det EU-gemensamma arbetet, vilket illustreras av att myndigheten tilldelades flest antal utredningsuppdrag (rapportörskap) av , i konkurrens med andra nationella läkemedelsmyndigheter.124 Ansökan om marknadsgodkännande hos Läkemedelsverket125 Ansökan ska innehålla vetenskaplig dokumentation som berör läkemedlets farmaceutiska kvalitet, tidigare studier gjorda på djur och data om läkemedlets kliniska effekter. Ansökan som kommer in till ska innehålla en mängd uppgifter som regleras i regelverk och branschstandarder. Förutom själva ansökan skickar företaget in de delar av slutrapporterna (CSR) som handlar om metod och resultat. Företaget ska också bifoga en plan för hur säkerhetsrisker ska hanteras. Varje delutredning inom respektive ämnesområde genomgår en intern vetenskaplig kvalitetssäkring på ett utredarmöte. De kvalitetssäkrade delutredningarna vägs sedan samman till en utredningsrapport som ligger till grund för en kvalitetssäkring vid ett gemensamt kvalitetsmöte (). Denna interna utredningsrapport innehåller frågor till företaget, förslag på aktiviteter som företaget bör åta sig efter ett godkännande samt kommentarer och ändringar i produktresumén. tar sedan ställning till hur produktresumén är utformad, hur företaget avser att hantera kända och potentiella risker samt vilka frågor som bör ställas till ansvarigt läkemedelsföretag. Om läkemedlet ska godkännas inom hela EU, och är den huvudsakliga utredande nationella myndigheten, behandlas rapporten därefter i en EU-gemensam process. Flera kommittéer inom samordnar de nationella myndigheternas utredningar varefter Europeiska kommissionen fattar det formella beslutet om godkännande. handläggning ska enligt lag pågå i som mest från det att ansökan kommit in. I våra intervjuer har det inte framkommit några indikationer om att i denna del av verksamheten systematiskt nedprioriterar särskilda arbetsmoment. Hur ingående ska utreda orsakssamband och eventuella säkerhetsproblem inom ramen för en utredning inför marknadsgodkännande är dock en svår avvägning. Som i allt kvalificerat forsknings- och utredningsarbete finns det här utrymme för skönsmässiga bedömningar, och det finns av naturliga 124Läkemedelsverkets årsredovisning, 2015. 125För en mer detaljerad beskrivning av ansökningsproceduren och godkännandeprocessen, se Jonzon, B. & , K. (2014,) Godkännande av läkemedel, 2014, . R I K S R E V I S I O N E N S Ä K R A O C H E F F E K T I V A L Ä K E M E D E L skäl olika uppfattningar om hur detta utrymme bör nyttjas.126 De flesta intervjuade utredare uttrycker tilltro till organisationens förmåga att göra rätt avvägningar vid utredning av ansökan om marknadsgodkännande. Ett mindre antal utredare uttrycker en oro över att utredningarnas kvalitet har sjunkit . Vissa menar att myndigheten har tilldelats för många uppgifter utöver kärnuppdragen och att detta har tagit fokus från det vetenskapliga hantverket att väga och bedöma risker gentemot nyttor. Ytterligare andra anser att säkerhetsfrågor tonas ner under utredningarbetets gång, i syfte att undvika att lägga för stora hinder i vägen för läkemedelsföretagens läkemedelsutveckling. 3.4Bedömning av risk och nytta efter marknadsgodkännande Läkemedelsföretag ansvar själva för säkerhetsövervakningen av sina godkända läkemedel. Den som har fått ett läkemedel godkänt för försäljning ska ha ett system för säkerhetsövervakning. Detta innebär att man ska följa utvecklingen på läkemedelsområdet och inom ramen för godkännandet ändra exempelvis produktinformationen för berört läkemedel om det behövs. Den som har fått ett läkemedel godkänt ska också, som ett led i säkerhetsövervakningen av läkemedlet, registrera, lagra, utvärdera och rapportera information om misstänkta biverkningar av läkemedlet.127 Efter att ett läkemedel har godkänts har ett fortsatt ansvar för att kontrollera företagens uppföljning av läkemedlets risk–nytta-balans. Detta görs i huvudsak utifrån dokumentation som företagen är ålagda128 att skicka in till myndigheten samt utifrån de biverkningsrapporter som hälso- och sjukvårdspersonal och allmänhet skickar in till myndigheten. Om bedömer att de skador som har framkommit i denna dokumentation är orsakade av läkemedlet kan myndigheten, i samråd med andra läkemedelsmyndigheter i EU, antingen förändra villkoren för försäljning av läkemedlet eller dra tillbaka godkännandet. har dels ansvar att granska företagens säkerhetsrapporter, s.k. periodic safety update report (PSUR) och riskhanteringsplaner, dels hantera och analysera de biverkningsrapporter som kommer in från och från den svenska hälso- och sjukvården, så kallad signalspaning. har särskilt ansvar på EU- 126Detta framgår tydligt av intervjuer med utredare inom och dess brittiska motsvarighet, MHRA. Se även t.ex. , M. (2014), Toward a jurisprudence of drug regulation, , Medicine & Ethics 42(2); Trotta, F. m.fl. (2011), Evaluation of Oncology Drugs at and and : When differences have an impact on clinical practice, 29(6); Eichler, H-G, m.fl. (2013), The risks of risk aversion in drug regulation, Nature Reviews: Drug Discovery (12). 1276 kap. 2 § läkemedelslagen (2015:315). 128Företagen är ålagda att sända in all dokumentation och kunskap som kommit till deras kännedom sedan godkännandet. 42 R I K S R E V I S I O N E N E N G R A N S K N I N G S R A P P O R T F R Å N R I K S R E V I S I O N E N nivå för signalspaning för drygt 70 läkemedel och ett generellt ansvar för utredning av alla biverkningar som inträffar i . 3.4.1Handläggning av företagens säkerhetsrapporter efter godkännande (PSUR) Efter godkännandet av ett läkemedel ska läkemedelsföretag skicka in periodiska säkerhetsrapporter (PSUR) med olika intervall, beroende på hur osäkert kunskapsläget är.129 I rapporten ska företaget sammanställa säkerhetsrelaterad information från ett flertal informationskällor, till exempel studier som pågår eller har slutförts , företagets signalspaning, publicerade vetenskapliga artiklar och genomgångar av särskilda risker kopplade till det specifika läkemedlet. En PSUR för ett läkemedel kan omfatta cirka 700 sidor.130 ska granska dessa dokument och fastställa om det finns nya risker, om riskerna har ändrats eller om förhållandet mellan nyttan och riskerna med läkemedlet har ändrats.131 Enligt årsredovisning hade en stor andel av de nationella PSUR inte handlagts efter att PSUR inkommit till . 132 Detta är den gräns myndigheten själv har satt utifrån hur det brukar ta att handlägga ärendena, hur snabb återkoppling företagen rimligen bör få och hur angeläget innehållet i rapporterna brukar vara.133 Enligt chefen för en av de fyra enheter som har ansvar för utredning av PSUR har de icke handlagda rapporterna som redovisats ackumulerats . En förklaring till detta är att hade hög arbetsbelastning 2010–2013 då ekonomin var svag. För att stärka ekonomin tog myndigheten då på sig flera rapportörskap inom det EU-ge- mensamma arbetet, och därför blev det inget utrymme för att handlägga PSUR. Myndigheten har , enligt chefen, gått igenom alla rapporter utan att upptäcka något allvarligt säkerhetsproblem. Nya PSUR som kommer in handläggs i tid.134 12910–11 §§ (LVFS 2012:14), föreskrifter om säkerhetsövervakning av humanläkemedel. 130Intervju med klinisk utredare vid och säkerhet, . 1314 kap. läkemedelsförordningen (2015:458). Jämför med och rådets direktiv /84/EU av om ändring, när det gäller säkerhetsövervakning av läkemedel, av direktiv /83/EU om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel (EUT L 348, 31.12.2010, s. 74, Celex 32010L0084). Förordningen trädde i kraft i . 132Enligt årsredovisning 2014, s. 23, hade 1 466 av totalt 2 041 PSUR inte handlagts . 133E-post från gruppchef vid regulatoriska enhet, . 134Läkemedelsverkets årsredovisning 2015. R I K S R E V I S I O N E N S Ä K R A O C H E F F E K T I V A L Ä K E M E D E L 3.4.2 Biverkningsrapporter från sjukvård och allmänhet Den som bedriver verksamhet inom hälso- och sjukvården är skyldig att rapportera samtliga misstänkta biverkningar av läkemedel till Läkemedelsverket.135 Det är särskilt viktigt att rapportera tidigare okända och misstänkta biverkningar, oavsett allvarlighetsgrad. Säkerhetsuppföljningen efter marknadsgodkännandet sker även utifrån rapporter från allmänheten samt publicerad forskning och studier som genomförts på initiativ från företaget eller som krav från myndighet. Den som har fått ett läkemedel godkänt för försäljning ska ha ett system för säkerhetsövervakning. Detta innebär att man ska följa utvecklingen på läkemedelsområdet och inom ramen för godkännandet ändra exempelvis produktinformationen för berört läkemedel om det behövs. Den som har fått ett läkemedel godkänt ska också, som ett led i säkerhetsövervakningen av läkemedlet, registrera, lagra, utvärdera och rapportera information om misstänkta biverkningar av läkemedlet.136