sou · H1B387 · 2014-01-01 00:00:00 — Den föreslagna EU-förordningen blir en bindande rättsakt som alla EU-länder ska tillämpa i sin helhet, till skillnad från nuvarande direktiv där det är upp till varje land att bestämma hur man ska genomföra reglerna. vill slutföra förhandling- arna för att kunna anta förslaget innan valen till parlamentet . På nordisk nivå har ett initiativ till samordning av kliniska multi- centerstudier tagits i form av , som är ett nystartat treårigt pilotprojekt finansierat av Nordiska Minister- rådet och NordForsk. Detta nordiska samarbete baseras på redan etablerade strukturer för kliniska studier i de nordiska länderna och syftar bl.a. till att gynna samarbete och kunskapsutbyte mellan forskare i de nordiska länderna, koordinera stöd till existerande nordiska nätverk inom klinisk forskning, identifiera hinder för nordiska kliniska multicenterstudier och föreslå lösningar samt tillgängliggöra information om de nordiska fördelarna i samband med kliniska studier. Samverkansregler för den offentligt finansierade hälso- och sjukvården, läkemedelsindustrin, medicintekniska industrin och laboratorietekniska industrin Kommuner och Landsting SKL, Läkemedelsindustriföre- ningens , Swedish Medtech och Swedish Labtech har slutit en överenskommelse om gemensamma regler för hur medarbetare inklusive högre befattningshavare inom hälso- och sjukvård och industri ska samverka och interagera med varandra. Parterna anser att samverkan mellan hälso- och sjukvård och industri är en viktig del för utvecklingen av såväl hälso- och sjukvård som näringsliv och vill med reglerna värna om att samar- betet kan fortsätta att utvecklas på ett förtroendefullt sätt. Reg- lerna är gemensamt framtagna utifrån omvärldens krav på ökad transparens, måttfullhet i samverkan och behovet av tydligare ansvarsfördelning mellan hälso- och sjukvård och industri, bland annat avseende sjukvårdshuvudmannens ansvar för fortbildningen. Prövningar för svensk medicin Parallellt med utredningens arbete pågår projektet för svensk medicin under ledning av Kungl. Ingenjörsvetenskapsaka- demien (IVA). Projektet syftar till att bidra till ökad samverkan, förbättrade incitament, förstärkt infrastruktur och förenklade regler kring kliniska prövningar. Målet är att vända trenden med avtagande antal industrifinansierade kliniska prövningar i . Kliniska studier är mer än kliniska prövningar I utredningen använder vi beteckningen kliniska studier som ett samlingsnamn för alla forskningsanknutna studier som genomförs i klinisk verksamhet. Dessa studier kan avse t.ex. läkemedel, medi- cinteknisk utrustning, behandlingsmetoder eller olika kombina- tioner av dessa. Klinisk prövning är ett snävare begrepp, som avser en klinisk studie som innebär prövning av ett enskilt läkemedel eller en medi- cinteknisk produkt, enligt de regelverk som i första hand hanteras av . När så behövs, preciserar vi avgränsningarna i de enskilda avsnitten och resonemangen. Inom läkemedelsområdet har begreppet klinisk prövning en tydlig definition. skriver att En klinisk prövning är en undersökning som syftar till att t.ex. upptäcka eller verifiera de kliniska, farmakologiska eller farmakodynamiska effekterna av ett läkemedel.1 För dessa prövningar finns ett tydligt regelverk, med olika faser. När det gäller medicintekniska produkter är regelverket annorlunda och begreppet klinisk prövning har därmed en annan innebörd. Tillverkaren ska själv ta fram underlag som gör att han/hon kan försäkra att produkten har de prestanda tillverkaren uppger och att produktens kliniska nytta ej står i missförhållande till dess sidoeffekter när den används för avsett ändamål och på föreskri- vet sätt.2 1http:// 2http:// Det bredare begreppet kliniska studier används bland annat i utredningsdirektivet där man skriver om kliniska studier av läke- medel, medicintekniska produkter eller behandlingsmetoder. Begrep- pet klinisk behandlingsforskning används också i dialogen mellan regeringen och Kommuner och Landsting om en gemen- sam satsning på behandlingsforskning. 2.2De kliniska studiernas processer 2.2.1Processer med stora skillnader Olika processer och olika regelverk Processen för en läkemedelsstudie börjar ofta i ett laboratorium, vid ett universitet och/eller inom ett företag. I laboratoriet skapas en hypotes om en effekt, som först prövas på djur och sedan på människor. De kliniska studierna innebär i dessa fall att man i väl definierade faser prövar en förhoppningsvis färdig produkt. Vissa medicintekniska studier har ett likartat förlopp, där en produkt utvecklas externt och sedan prövas i vården. Men ofta uppstår grundidén i vården, och de kliniska studierna är då en suc- cessiv process, med produktutveckling och prövning i många små steg i nära samverkan mellan producenten och berörda kliniker. Behandlingsstudier är ett mycket brett begrepp. Ofta initieras de med utgångspunkt från ett konkret kliniskt problem, med en hypotes om hur ett förbättrat arbetssätt kan leda till bättre resultat. Den kliniska studien kan då avse en hypotes om en väldefinierad metod/arbetssätt, och då likna läkemedelsprövningen av en för- hoppningsvis färdig produkt. Andra behandlingsstudier kan ha en mer processinriktad karaktär, som mer liknar medicintekniska stu- dier med successiv utveckling. Etikprövning krävs för praktiskt taget alla kliniska studier, men i övrigt är regelverken mycket olika: För läkemedelsprövningarna finns ett detaljerat regelverk. Vissa inslag i prövningen av medicin- tekniska produkter följer ungefär samma regelverk, men inom det området bygger regleringen i högre grad på egenkontroll. Behand- lingsstudier regleras i huvudsak av de regler som gäller för det löpande kliniska arbetet. Olika finansieringsmodeller ger olika effekter i Läkemedelsutveckling har ofta en inledande offentlig finansiering, när arbetet sker inom universitetssektorn. Därefter sker finansie- ringen huvudsakligen genom privata företag som gör en riskfylld investering som ska hämtas hem . Den offentliga finansieringen återkommer i slutet av processen, när det offentliga systemet betalar merparten av läkemedelskostnaden. Behandlingsstudier har ofta en rent offentlig och lokal finansie- ring. De kan leda till lokal förbättring, och om rönen har allmänt intresse kan de utan kostnad användas även på andra håll. Medicintekniska studier har ofta en blandad karaktär. När en intresserad klinik samarbetar med ett intresserat företag, investerar både den offentligt finansierade vården och det privata företaget tid och pengar. Kunskaperna och metodiken blir ofta fritt tillgänglig kunskap, medan de tekniska produkterna säljs på marknaden. Köparna är ofta offentligt finansierade vårdgivare. Läkemedelsutveckling är mycket kostsam. Misslyckade sats- ningar kan medföra stora förluster. Å andra sidan kan kostnaderna för lyckosamma satsningar fördelas på många användare i många länder och ge underlag för betydande vinster. Företagen får starka incitament att så snabbt som möjligt sprida användningen. Den medicintekniska utvecklingen är betydligt mindre formali- serad och rymmer stora skillnader både när det gäller produkttyper och spridningsmekanismer. Behandlingsstudiernas lokala karaktär innebär att det ofta är svårt att finansiera även studier som i större perspektiv skulle vara påtagligt lönsamma. Det kan vara svårt att på en enskild klinik hämta hem den vinst som den nya kunskapen kan leda till. Meka- nismerna för att sprida de nya kunskaperna är alltför sällan tillräck- ligt välfungerade – trots att kunskapen formellt sett är fritt till- gänglig. Faser vid klinisk läkemedelsprövning I testas ett läkemedel eller en annan medicinsk behandling på människa. I dessa studier utvärderas läkemedlets/behandlingens effekt och säkerhet (tole- rans, allergiska reaktioner, biverkningar), farmakokinetik (hur kroppen påverkar läkemedlet) samt farmakodynamik (hur läke- medlet påverkar kroppen). görs på ett litet antal pati- enter eller friska frivilliga (företrädesvis unga män, eftersom kvin- nors reproduktionsförmåga är känsligare). Efter att säkerheten av läkemedlet/behandlingen utvärderats i Fas I utökas studien till att omfatta sjuka patienter och fler deltagare. I Fas II studeras hur effektivt läkemedlet/behandlingen är för att behandla den aktuella sjukdomen samt ytterligare säkerhets- aspekter. Under fas II undersöker man om farmakokinetiken är densamma som hos friska frivilliga och vanligen bedrivs studier för att fastställa i vilken terapeutisk dos det framtida läkemedlet ska ges till patienter. Man tittar även på biverkningsmönster för att identifiera de vanligaste biverkningarna hos patienter. är studier med syfte att i en större patientgrupp säkerställa terapeutisk effekt och biverkningsmönster, som jämförelse görs mot standardbehandling eller placebo. I FAS tas ytterligare information om säker användning av läkemedel/behandling, indikation, dos, beredningsform, biverk- ningar, kontraindikation, effekter av annan samtidig medicinering också fram. När läkemedlet/behandlingen godkänts och har släppts på marknaden utförs som är större populationsstudier för att övervaka läkemedlets/behandlingens säkerhet, fördelar och optimala Säkerhetsövervakningen är utformad för att upptäcka biverkningar som är sällsynta eller som uppkommer efter lång- tidsanvändning. täcker en tidsram och en population som inte är möjlig att studera i någon av de tidigare faserna. Figur 1 Processerna för utveckling av ett nytt läkemedel Övriga faser och begrepp Mikrodosering, eller fas 0 som det också kallas, är en relativt ny teknik för att snabbare kunna gå från djurförsök till test på männi- skor. Man ger substansen i mikrodoser som saknar farmakologisk effekt, för att tidigt samla in preliminära uppgifter om dess farma- kokinetikiska egenskaper och hur den fördelar sig i människokroppen. Fas V, eller effektivitetstudier, är fortsatta studier för att säkerställa ett läkemedels långsiktiga användbarhet. Man tittar här på om den terapeutiska effekten omsätts till daglig klinisk praxis och på vem som kan dra nytta av behandlingen. Under denna fas kan även frågor om kostnadseffektivitet adresseras. Observationsstudier eller Real World Evidence (RWE) är, i motsats till kontrollerade kliniska prövningar, baserade på obser- vationer från klinisk praktik i form av elektroniska sjukjournaler och patientenkäter. Observationsstudier kan visa effekten av ett läkemedel i den kliniska verkligheten, t.ex. kan man jämföra vårdre- sultat mellan olika behandlingsalternativ och även koppla det till vad det innebär i termer av förbrukning av sjukvårdens resurser i form av sjukhusvård eller specialistvård. Icke-interventionsstudier är sådana prövningar där ett godkänt läkemedel förskrivs och används på det sätt som godkännandet för försäljning föreskriver. Förskrivningen av läkemedlet bestäms inte på förhand av ett protokoll. Inga extra diagnostiska procedurer eller övervakningsprocedurer tillämpas på försökspersonerna, utan diagnostik och övervakning ska vara i överensstämmelse med aktu- ell klinisk praxis i rutinsjukvården. En hel rad av olika regelverk styr processen kring läkemedels- studier: – Ethical Principles for Involving Human Subjects. ICH-GCP – ICH:s Guideline for Good Clinical Practice. Direktiv /20/EC och rådets direktiv /../ om tillnärmning av medlemsstaternas lagar och andra författningar rörande tillämpning av god klinisk sed vid kliniska prövningar av humanläkemedel. LVFS 2011:19 – föreskrifter om kliniska läkemedelsprövningar på människor. LVFS 2004:10 föreskrifter och allmänna råd om avsiktlig utsättning vid klinisk prövning av läkemedel som innehåller eller består av genetiskt modifierade orga- nismer. LVFS 2004:6 – föreskrifter om god till- verkningssed för läkemedel. föreskrifter och allmänna råd om tillstånd för tillverkning och import av läkemedel. Guideline on Strategies to Identify and Mitigate Risks for First-in-Human Clinical Trials with Investigational Medici- nal Products Läkemedelslagen (1992:859) Läkemedelsförordningen (2006:272) First-in-Human (/CHMP/SWP/28367/07). EUDRALEX Volume 10 – Det samlade EU regelverket för kliniska läkemedelsprövningar med humanläkemedel. Directive 2003/94/EC – Commission Directive 2003/94/EG, priciples and guidelines of good manufacturing practice in respect of medicinal products for human use and investigational medicinal products. NTA, vol. 4/annex 13 – Eudralex VOLUME 4 GMP: 13 Manufacture of . Note for guidance on good clinical practice Detailed guidance on database of Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions – Europeiska läke- medelsmyndighetens databas för biverkningsrapporter. Detailed guidance on the collection, verification and presentation of adverse event/reaction reports arising from clinical trials on medicinal products for human use (CT-3) EUDRALEX Volume 9 – Pharmacovigilance och rådets direktiv /20/EG Riktlinje: krav på kemisk-farmacevtisk kvalitetsdoku- mentation. Standard operating procedures, SOP, läkemedelsföretagens detaljerade beskrivningar som styr det praktiska arbetet på prövningsenheterna. Från gäller gemensamma riktlinjer inom EU för ansökan om och genomförande av en klinisk läkemedelsprövning på människor. För att utföra en klinisk läkemedelsprövning krävs ett s.k. EudraCT-nummer, en godkänd ansökan till Läkemedels- verket, ett godkännande från etikprövningsnämnd, ett upprättat avtal om finansiering samt ett avtal om biobank mellan forsknings- huvudman och företag, avtal med en eller flera biobanker angående tillgång till patientprover och i relevanta fall ett godkännande från en eller flera strålskyddskommittéer. När ett EudraCT-nummer erhållits kan ansökan till Läkeme- delsverket och etikprövningsnämnd påbörjas parallellt. Ansökan till strålskyddskommittén kan i teorin ske parallellt med dessa ansök- ningar, men i vissa fall vill etikprövningsnämnden först se strål- skyddskommitténs yttrande för att kunna göra ett eget ställnings- tagande. Biobanksavtal kan upprättas först efter godkännande av etikprövningsnämnd, då detta godkännande ska vara med i ansökan till biobanken. Ansökan om EudraCT-nummer och godkännande från Läke- medelsverket är centrala standardiserade processer. Övriga proces- ser saknar standardisering och sker enligt lokala tillvägagångssätt, vilket medför att dessa förfaranden kan se mycket olika ut i olika delar av landet. Det finns uppenbara risker för olikheter i bedöm- ningar av dessa ansökningar. Vid multicenterstudier omfattande kliniker i olika regioner måste strålskyddskommittéansökan göras till de lokala strål- skyddskommittéerna vid alla de kliniker som ska delta i studien. Detta ska synkroniseras med ansökning till etikprövningsnämnden i den region som huvudprövaren tillhör. Till detta kommer att företaget måste skriva ett huvudmannaavtal med varje forsknings- huvudman, dvs. ett avtal per klinik som ska delta i studien. Dessu- tom kan flera olika biobanksavtal behöva upprättas. Den europeiska kliniska prövningsdatabasen () utgör ett register över alla kliniska läkemedelsprövningar som utförs inom EU och upprättades i enlighet med direktiv /20/EG. Den ansvarige prövaren måste ansöka om ett s.k. EudraCT-nummer via EudraCTs hemsida, oavsett av om studien är industrifinansierad eller inte. EudraCT-numret är unikt och med hjälp av detta kan den kliniska prövningen identifieras i prövningsdatabasen. Ett EudraCT-nummer är en förutsättning för att man sedan ska kunna ansöka om klinisk läkemedelsprövning hos . För att få utföra en klinisk läkemedelsprövning på människa måste man ansöka om tillstånd hos . gör en medicinskt vetenskaplig bedömning och ansökan granskas ur två aspekter. För det första ska säkerheten vara den högsta möj- liga för de friska försökspersoner eller patienter som kan komma att inkluderas i studien och för det andra ska studien vara upplagd på ett sätt som medför att resultatet blir vetenskapligt korrekt. Den primära handläggningen av en ansökan om klinisk läkeme- delsprövning till sker vanligen och den totala handläggningstiden är normalt . För läke- medelsprövningar med genterapi eller somatisk cellterapi, liksom all terapi där genetiskt modifierade organismer (GMO) ingår, gäller särskilda regler och en maximal handläggningstid . Under den primära handläggningstiden identifieras eventuella brister i ansökan. Om inga brister identifieras, beviljas tillstånd för prövningen. Om brister identifieras meddelar sponsorn skälen för att prövningen inte kan påbörjas och ger sponsorn möj- lighet att inkomma med komplettering. Om kom- plettering inte inkommer, eller om ansökan efter komplettering fortfarande har sådana brister som utgör skäl för att prövningen inte kan accepteras, avslås ansökan. Ansökan till sker elektroniskt och ska inne- hålla: ansökningsformulär, prövningsprotokoll undertecknat av sponsor och prövare, prövarhandbok, farmaceutisk kvalitetsdoku- mentation, tillverkningstillstånd, GMP-certifikat och/eller sakkun- nig persons utlåtande, importtillstånd, märkningsförslag, kopia av utlåtande från etikprövningsnämnd (när detta finns), kopia på anteckningar från eventuell vetenskaplig rådgivning (om sådan finns), Paediatric Investigational Plan (om sådan finns). Tillstånd från behövs inte vid icke-interven- tionsstudier/observationsstudier där läkemedlet förskrivs på sedvanligt sätt och enligt villkoren i godkännandet för försäljning, behandlingen inte bestäms i förväg i ett prövningsprotokoll, förskrivningen är klart åtskild från och föregår beslutet att inkludera i en studie, ingen extra diagnostik eller övervakning används, epidemiologiska metoder för analys av data används. Etikprövningslagen, Lag (2003:460) om etikprövning av forskning som avser människor, gällande , omfattar forskning på levande och avlidna personer samt på biologiskt material från män- niskor och forskning som innebär hantering av känsliga person- uppgifter. Etikprövningen sker i sex regionala nämnder. De regionala nämndernas kanslier ligger vid universiteten i , Linkö- ping, , och samt vid i . Överklaganden och överlämnanden av ärenden kan göras till , som har sitt kansli vid i . Nämnderna är självständiga myn- digheter indelade i avdelningar som fattar självständiga beslut på nämndens vägnar. Minst en avdelning vid varje nämnd prövar ären- den inom det medicinska vetenskapsområdet (medicin, farmaci, odontologi, vårdvetenskap och klinisk psykologi) och en avdelning prövar ärenden som rör övrig forskning. Varje avdelning leds av en ordförande, som är eller har varit domare. Avdelningarna har tio ledamöter med vetenskaplig kompetens och fem som företräder allmänna intressen. Alla ledamöter och ersättare utses av rege- ringen. De regionala nämnderna och den centrala nämnden står under tillsyn av och Justitiekanslern. Forskningshuvudmannen, dvs. den statliga myndighet eller den fysiska eller juridiska person i vars verksamhet forskningen utförs, ansvarar för att ansöka om etikprövning. Forskningshuvudmannen bestämmer själv vem som är behörig att företräda huvudmannen. De regionala nämnderna bör fatta beslut efter det att en komplett ansökan har inkommit. 2012 varierade den genom- snittliga handläggningstiden för en ansökan gällande klinisk läke- medelsprövning mellan vid de olika regionala etik- prövningsnämnderna. Beslut vid nämndernas sammanträden kan vara av fyra slag: ansökan godkännes, godkännes med villkor, avslås eller avvisas. Om en ansökan godkänts och väsentliga ändringar i forskningsprojektet inträffat så att förutsättningarna för godkän- nandet har ändrats, ska forskningshuvudmannen inkomma med ändringsansökan. kan i vissa fall behöva begära in strålskyddskommitténs yttrande för sitt eget ställningsta- gande. Etikprövningsnämnderna saknar elektroniskt ansöknings- system. Forskningshuvudmannen ska skicka in en ansökan i pap- persformat med 17 kopior till aktuell nämnd. Inkomna ansökningar kategoriseras så man ser vilka ansök- ningar som avser kliniska läkemedelsprövningar, men det går inte att få ut information om hur många av övriga ansökningar som gäller medicintekniska studier, övriga behandlingsstudier eller övriga studier. För forskningsprojekt där försökspersoner bestrålas med jonise- rande strålning krävs att en lokal strålskyddskommitté enligt 16 och 22 §§ föreskrifter om allmänna skyldigheter vid medicinsk och odontologisk verksamhet med joni- serande strålning (SSMFS 2008:35) tillstyrker studien. uppskattar stråldos till patient eller frisk försöksperson och etikprövningsnämnden bedömer därefter berättigandet av undersökningen. Vårdgivaren kan ha en eller flera strålskyddskommittéer och lokala rutiner och tidsramar för ansökningsprocessen. De lokala strålskyddskommittéerna sammanträder med varierande intervall, alltifrån månatligen till två gånger per termin. Detta kan innebära att en klinisk prövning fördröjs pga. att strålskyddskommitténs sammanträden sker så pass sällan och dessutom kanske inte syn- kroniseras väl i tiden med aktuell etikprövningsnämnds samman- träde. Vid en multicenterstudie omfattande kliniker i olika lands- ting måste strålskyddskommittéansökan göras vid de lokala strål- skyddskommittéerna vid alla de kliniker som ska delta. Och detta ska synkroniseras med ansökning till den etikprövningsnämnd som huvudprövaren tillhör. En kopia av ansökan till etikprövningsnämnd ska bifogas strål- skyddskommittéansökan och dessa ansökningar kan i teorin löpa parallellt. En biobank, enligt lagens mening, innehåller provsamlingar bestå- ende av prov som tas inom hälso- och sjukvården och som kan härledas till en viss person. Biobanker finns bland annat hos lands- ting, universitet och läkemedelsbolag, och kan t.ex. bestå av blod- prov, cellprov eller andra vävnadsprov. gäller i lag (2002:297) om biobanker i hälso- och sjukvården m.m. (biobankslagen) med tillhörande förordning 2002:746 om biobanker i hälso- och sjukvården m.m. (biobanksförordningen). Biobankslagen medger att biologiska prov som insamlats och/eller sparats i vården får användas till forskning efter godkännande från etikprövningsnämnd, om provgivarna gett sitt medgivande till detta (alternativt att projektet har godkänts av etikprövningsnämnd utan att nytt samtycke behöver inhämtas). Därutöver har i SOSFS 2002:11 utfärdat föreskrifter och allmänna råd om bio- banker i hälso- och sjukvården m.m. I samband med kliniska läkemedelsprövningar tas olika typer av prover på de patienter som deltar i prövningen. Alla prov som tas inom sjukvården måste enligt biobankslagen tillhöra en biobank hos sjukvårdshuvudmannen. De flesta vårdgivare har en biobank, så normalt behöver därför inte någon ny biobank inrättas i samband med kliniska läkemedelsprövningar. Eventuellt måste dock ändamålet för biobanken uppgraderas för att även inkludera forskning/klinisk prövning. Om en ny biobank måste inrättas ska anmälan ske till Inspektionen för vård och omsorg enligt lag (2002:297) om biobanker i hälso- och sjukvården. Om det redan finns en biobank hos sjukvårdshuvudmannen och om befintliga prover ska användas, eller om nya patientprover ska tas i den kliniska studien, erfordras biobanksavtal. Om prov ska utlämnas till en annan biobank sluts avtal mellan utlämnande bio- bank och mottagande biobank, t.ex. ett läkemedelsföretag (spon- sor) och huvudansvarig forskare. Om proven inte ska utlämnas sluts avtal enbart mellan bioban- ken och huvudansvarig forskare. utgör ett tilläggs- avtal till det huvudavtal om finansiering etc. som forskningshu- vudman och läkemedelsföretag upprättat (se nedan). omfattar inrättande av nytagna prov som en provsamling i befintlig biobank, hantering av prov i studien samt hur tillgång till patientprover ska ges (skicka för analys alternativt utlämnas). Om befintliga prov önskas ska även en bilaga inlämnas där omfattning och beredning ska beskrivas.