sou · H1B387 · 2014-01-01 00:00:00 — Någon tydlig statistik förs inte, men våra samtal med etikpröv- ningsnämnderna talar för att det totala antalet studier av denna blandade typ är stort. 2.3Nationella och internationella tendenser För att kunna utveckla en attraktiv miljö för kliniska studier i Sve- rige krävs att vi har goda kunskaper om utvecklingen av kliniska studier både i ett nationellt och internationellt perspektiv liksom utvecklingen inom industrin. Detta innebär att dels kontinuerligt följa antalet kliniska studier i och internationellt, dels att löpande studera andra länders system för kliniska studier. Nedan presenteras olika typer av statistik samt några utvalda länders system för kliniska studier. 2.3.1Strukturella förändringar inom läkemedelsindustrin Förändrade affärsmodeller inom den globala läkemedelsindustrin Läkemedelsindustrin befinner sig i en förändringsprocess där syftet är att reducera risker och höja effektiviteten. Detta innebär bland annat att många företag minskar de interna resurserna för att istäl- let köpa varor och tjänster. Olika former av in- och outsourcing förekommer i stort sett i alla steg i läkemedelsutvecklingsproces- sen. Nya typer av samarbeten mellan företagen etableras också inom områden som inte hämmar konkurrensen, exempelvis inom ramen för Innovative Medicines Initiative ()8. Flera företag har dragit ner sina interna resurser i den tidiga forskningen och samar- betar istället med akademin för att bättre förstå sjukdomsmekan- ismer, för att hitta rätt målprotein eller aktiva substanser. Läkeme- delskandidater i tidig fas köps från akademin eller företag som inte har resurser eller vilja att ta läkemedelskandidaten till de senare faserna. Detta innebär att de stora globala företagen nu har sitt fokus på de senare faserna i läkemedelsutvecklingsprocessen. Merparten av de kliniska prövningarna är outsourcade till särskilda () och till en mindre del till organisations (), som på uppdrag designar, planerar, genomför, analyserar och rapporterar kliniska studier. För det forskande läkemedelsföretaget varierar behovet av resurser för kliniska prövningar över tiden beroende på hur portföljen av läkemedelskandidater ser ut och i vilka utveck- lingsfaser dessa befinner sig. Genom att CRO-företagen arbetar för flera företag kan de jämna ut fluktuationerna i efterfrågan och helt specialisera sig på denna del av läkemedelsprocessen. Eftersom de kliniska prövning- arna blivit alltmer globala i form av multicenterstudier med patien- ter från flera länder arbetar flera CRO:s också globalt, med rekry- tering av patienter inte minst i de växande ekonomierna. Även inom icke-industrifinansierade studier används CRO- företagens tjänster, dock i mindre omfattning. kan erbjuda tjänster såsom biofarmaceutiskt utveckling, biologisk analys, kommersialisering, preklinisk forsk- ning, klinisk forskning, klinisk prövningshantering och/eller säker- hetsövervakning. Flera CRO:s har specialiserat sig på kliniska prövningar, men det finns även CRO:s som erbjuder sig att ansvara för hela processen från idé till godkännande. En uppskattning, baserad på analyser som gjorts av Myndig- heten för tillväxtpolitiska utvärderingar och analyser (Tillväxt- analys)9, visar att av CRO:s arbetar med att utföra kliniska försök på uppdrag av läkemedelsindustrin, arbetar med forskning och utveckling inom bioteknik och de kvarvarande arbetar för medicintekniska företag, stiftelser och regeringar. De vanligaste behandlingsområ- den där CRO:s arbetar med läkemedelsbolag är onkologi, centrala nervsystemet, infektionssjukdomar, metabola sjukdomar och hjärt- kärlsjukdomar. Knappt hälften av de kliniska studier som utförs av CRO:s genomförs i , i och resten i , , och . CRO-branschen existerade, enligt Tillväxtanalys, , så marknaden har utvecklas mycket fort. CRO:s intäkter beräk- nades 2012 till ($ 33,6 billion) och förväntas under innevarande år (2013) nå ($ 37,4 billion). Enligt en rapport från , stod CRO:s för av de totala utgifterna för forskning och utveckling av läkemedel , och de beräknas nå . 2012 var de största CRO:s , Parexel, Covance, Development, Icon, och inVentiv Health Clinical. kontrollerade de 10 största CRO-företagen av marknaden. Att CRO:s ofta kan vara mer effektiva vid kliniska prövningar är en uppenbar vinst för läkemedelsbolagen. Men det finns kritiska röster som säger att vissa globala CRO:s ibland agerar så att det lokala och nationella perspektivet och engagemanget kommer bort, vilket kan motverka förtroendeuppbyggnad och effektivt i ett längre perspektiv. 9 Bilaga 4 (PDF, ): Tillväxtanalys rapport prövningar – Policyinitiativ och trender, dnr 2013/283. Tillväxtanalys rapportserie Svar Direkt, 2014. Industrigemensam satsning för att underlätta kliniska prövningar - Transcelerate Traditionellt har varje företag haft sina egna standarder, system samt former för godkännande och övervakning vad avser kliniska prövningar. För prövarna har detta inneburit en tung administrativ börda vilket ibland har inneburit att man valt att avstå från att vara med i en prövning. I syfte att snabba på utvecklingen av nya läkemedel grundade tio globala läkemedelsföretag en gemensam organisation – Transcelerate10 – för att samarbeta kring vissa frågor. Företagen har valt ut kliniska prövningar som sitt första åtgärdsområde, där fem delprojekt har identifierats inklude- rande ömsesidigt godkännande av kliniker, gemensamma regler för riskbaserad övervakning och gemensamma datastandarder. Ytterli- gare åtgärder har tillkommit under det år som gått, bland annat utarbetande av en gemensam portal för prövare. Fler än 20 företag är medlemmar i och åtgärderna börjar – om än i varierande grad och takt – att implementeras av marknadsbolagen i . Industrins kandidater till nya läkemedel brukar betecknas som dess pipeline, där de olika projekten kategoriseras utifrån var i utvecklingsprocessen de befinner sig. En vanlig uppdelning är att dela in utvecklingen dels i preklinisk fas, dels i de tre kliniska faser som krävs för ett godkännande. Inte sällan redovisas också en fjärde fas där läkemedlet följs i användning. Industrins pipeline följs naturligtvis internt inom industrin där det finns ett stort intresse att veta vilka projekt som konkurrenterna arbetar med men också av företag specialiserade inom detta område, av investerare, av intresseorganisationer och av olika myndigheter. Läkemedelsbolagens pipeline är, förutom för att bedöma företa- gens finansiella värde och framtidsutsikter, också intressant för att förutse vilka kliniska prövningar som kan komma i olika faser och inom vilka områden nya terapier är att vänta. Då olika aktörer använder olika metoder för att samla in bak- grundsinformation kan uppgifterna skilja sig något åt men de ger ofta en god bild av storleksordningar och relationer mellan olika terapiområden, liksom var olika företag väljer att i huvudsak lokali- sera sina prövningar. Enligt pågick det 802 prekliniska pro- jekt i de till antalet projekt största tera- piområdena. I särklass flest projekt fanns inom onkologi med 227 projekt, följt av neurologi med 133 och infektionssjukdomar respektive autoimmuna sjukdomar/immunologi båda med 106 projekt. Övriga terapiområden på tio-i-topplistan är endokrina sjukdomar, hjärta/kärl, psykiatri, andningsvägarnas sjukdomar, hematologi och ögonsjukdomar. Bilden är likartad också i fas I där det totalt fanns 903 projekt med 403 inom onkologi. tiders forskning har visat att det finns många olika typer av cancersjukdomar också i ett enskilt organ exempelvis i lungor eller bröst varför varje specifik cancersjukdom drabbar relativt få människor. Det behövs således stora patientunderlag för att hitta rätt patienter till en prövning. I gör SwedenBIO11, med stöd av Vinnova12, en undersökning av hur många projekt som företag med forsknings- verksamhet i har i den kliniska utvecklingsfasen. I årets undersökning redovisades 81 projekt, vid sidan om AstraZeneca, i klinisk fas varav 20 i fas I, 47 i fas II och 14 i fas III. Cirka en fjär- dedel av projekten var inom onkologi. Detta en liten uppgång jämfört med , men undersökningen har mycket stora osäkerheter då den bygger på enkäter, bortfallet redovisas inte och metodiken har delvis förändrats mellan åren. Som en jämförelse kan nämnas att AstraZeneca enligt Sweden- BIOs studie rapporterade 29 projekt i Fas I, 25 i Fas II och 11 i fas III. Till detta kommer 19 studier på godkända produkter för nya indikationer m.m. var det företag som på global nivå star- tade flest kliniska prövningar, närmast följt att Hoffman-La , GlaxoSmithKline, AstraZeneca, och . En utvecklingstrend är att företagen försöker koncentrera sina prövningar till färre länder, där alltfler företag också söker sig till 11SwedenBIO är en branschorganisation för life science sektorn. 12Verket för innovationssystem. de växande marknaderna. Enligt Citeline13 Clinical Trials Roundup: Trials of Innovation sker flest prövningar inom i stort samtliga terapiområden i . är därmed följdriktigt det viktigaste prövningslandet för de stora läkemedelsföretagen. fanns bara på ett av de tio största företagens tio-i-topplista vad gäller att starta nya prövningar, nämligen hos Merck&Co som startade 10 nya prövningar i . Enligt SwedenBIOs undersökning som beskriver företag som har forsknings- och utvecklingsverksamhet i , förlägger de merparten av fas I studierna i , några både i och utomlands och några helt utanför . Vad gäller fas II förläggs en knapp tredjedel helt i , medan studierna i fas III förläggs antingen både i och utomlands eller enbart utanför landets gränser. I och med att CRO-företagen fått en så stor roll, påverkar de också var studierna förläggs. Eftersom huvuddelen av den kliniska forskningen sker inom lands- tingsfinansierad verksamhet, kan landstingens satsningar på forsk- ning och utveckling (FoU) inom hälso- och sjukvård vara en intressant indikator på utvecklingen som helhet. () har på vårt uppdrag gjort ett utdrag ur den statistik som avser den offentliga sektorns FoU- verksamhet inom området Hälso- och sjukvård som utförs av egen personal eller med konsulter. Underlaget utgörs av enkätsvar som samlas in vart annat år. Offentlig sektor har även utgifter för FoU som man gett andra i uppdrag att göra, men den är inte medräknad eftersom det skulle kunna innebära dubbelräkning t.ex. om en myndighet gett pengar till ett universitet eller en kommun. Detta innebär också att de offentliga forskningsstiftelserna inte är medräknade eftersom de enbart har utlagd FoU. Uppgifter har tagits fram både inklusive och exklusive de ALF-medel som staten överför till landstingen. Utgångsläge och utvecklingstendenser SOU 2013:87 Utgifter för egen FoU efter ändamålet hälso- och sjukvård, Lokala och regionala FoU-enheter Siffrorna i tabell 2.1 visar att satsningarna var , och i löpande priser ökat . Statens bidrag via de s.k. ALF-medlen stod 2007 för av finansieringen och 2011 för . De satsningar som görs av de offentliga forskningsstiftelserna, via EU samt av privata fonder och stiftelser kan delvis ingå i de satsningar som redovisas av landstingen, delvis inte. Tillsammans med flera oklarheter när det gäller definitioner och andra faktorer innebär detta att slutsatserna måste tolkas mycket försiktigt. Den kliniska forskning som bedrivs av de medicinska fakulteterna sker oftast inom den vårdorganisation som landstingen/regionerna ansvarar för. Landstingen/regionerna satsar också egna resurser på klinisk forskning. fördes samtal mellan Kommuner och Landsting (SKL) och Delegationen för samverkan inom den kli- niska forskningen, om behovet av en bättre redovisning och upp- följning av denna verksamhet. Tillsammans kom man överens om att SKL skulle utveckla ett årligt forskningsbokslut över den forsk- ning som bedrivs i /regionens verksamhet. En pilotstudie genomfördes sommaren-hösten 2009, riktad till ett 60-tal verksamheter i , , , och . Fullskaliga försök att använda enkäten och samman- ställa en rapport baserad på den gjordes , men det visade sig vara svårt att få fram användbara data. Ett av proble- men handlade om låg och osäker svarsfrekvens. SKL bedömer nu att svårigheterna visat sig vara så stora att man vill göra en grundlig översyn av metodiken innan arbetet drivs Uppföljningsfrågorna finns också med i diskussionerna mellan och om ett nytt . De data som finns i de befintliga rapporterna kan ge informa- tion om lokala förhållanden, men ger inte underlag för några över- gripande nationella bedömningar av den kliniska forskningens volym, inriktning eller utvecklingstrender. Etikprövningsnämnderna är de myndigheter som har den mest heltäckande bilden av de kliniska studiernas omfattning. har det totala antalet ansökningar ökat successivt, från cirka 3 700 till cirka 5 2012 (diagram 2.1). Flera av dem vi talat med framhåller att ökningen kan vara en följd av successivt ökad medvetenhet om de skärpta rapporteringskrav som infördes . Diagram 2.1 Ansökningar till de regionala etikprövningsnämnderna Källa: Etikprövningsnämndernas årsredovisningar. För de omkring 300 av dessa ansökningar som avser läkemedels- prövningar finns god statistik hos . När det gäller de övriga över 5 000 ansökningarna finns det inget statistiskt underlag. Sju vetenskapliga sekreterare, ansvariga för olika delar av nämn- dernas arbete har hjälpt oss med en grov bedömning av ansökning- arnas inriktning. Vi bad om en kategorisering i grupperna Läkeme- delsstudie, Medicinteknisk studie, Behandlingsstudie, Olika kombi- nationer av dessa respektive gruppen Annan typ av studie. För dessa grova grupper bad vi om en bedömning hur stor andel de utgjorde av det totala antalet ansökningar 2012, samt hur läget förändrats . Bedömningarna måste tolkas mycket försiktigt, men de visar att ett stort och växande antal ansökningar gäller studier som inte pas- sar i någon av de tre huvudgrupper direktivet nämner. Som exempel på vad som kan ingå i denna grupp av övriga studier, har vi fått veta att det bland annat kan vara explorativa studier där man följer upp hälsa/hälsoproblem hos olika patient- eller befolkningsgrupper, utan att utvärdera något specifikt läkemedel, någon specifik utrust- ning eller någon särskild behandling. Några beskrev det som hypotesgenererande snarare än hypotesprövande studier. Behandlingsstudierna utgör också en stor grupp. När det gäller läkemedelsstudier har förändringarna gått i olika riktningar på olika orter. Genom att studera statistik från EudraCT, som är den databas till vilken alla ansökningar om klinisk läkemedelsprövning i måste anmäla sig, kan man få en bra bild över hur ansöknings- mängden ser ut över åren i , om de är kommersiella eller inte och inom vilka faser de sker. Enligt statistik är det endast cirka 1–av ansökningarna som leder till avslag, och av dessa så inkommer prövningsansökan återigen efter revidering relativt ofta. uppfattning är att det är sällsynt att en studie som godkänts av myndigheten sedan ej startar i . Sammantaget medför detta att statistiken om antalet ansökningar också i princip kan tolkas som antalet nya kliniska läkemedelsprövningar som påbörjas i . Diagram 2.2 Antal ansökningar om klinisk läkemedelsprövning i Källa: EudraCT/. var antalet ansökningar om kliniska läkemedelspröv- ningar i cirka 300 (diagram 2.2), varav kom från industrin, s.k. kallade kommersiella kliniska prövningar, och från hälso- och sjukvården. Antalet kommersiella prövningar har sjunkit från cirka 350 till knappt 220. Utöver läkemedelsprövningarna så bedömer och godkänner även medicintekniska kliniska prövningar. Av det totala antalet kliniska prövningar svarar medicintekniska kli- niska prövningar för . Antal anmälningar för klinisk prövning av medicintekniska produkter till Läkemedelsver- ket kan utläsas i tabell 2.2. Tabell 2.2 Statistik över inkomna anmälningar för klinisk prövning av medicintekniska produkter till Inkomna anmälningar medicintekniska produkter När det gäller antalet kommersiella läkemedelsprövningar så toppar fas III prövningar, med fas II på en andra plats (diagram 2.3). Ned- gången av kommersiella läkemedelsprövningar har skett i alla faser, med den största procentuella ned- gången i fas I och fas IV. För icke-kommersiella prövningar ligger dessa relativt , med en majoritet av prövningar i fas II. Diagram 2.3 Antalet ansökningar om kommersiella kliniska läkemedelspröv- ningar i i olika faser Källa: EudraCT/. Uppdelat på terapiområden visar kartläggning av inkomna kliniska läkemedelsprövningsansökningar (kommersi- ella och icke-kommersiella) att flest läkemedelsprövningar sker inom onkologi och hematologi, följt av neurologi samt hjärta- kärl (tabell 2.3). Vissa skillnader kan noteras avseende vilka terapi- områden som kliniska läkemedelsprövningar faller inom när man delar upp ansökningarna utifrån om sponsor är kommersiell eller icke-kommersiell. Studier på friska frivilliga är vanligt förekom- mande när sponsor är kommersiell, och ovanligt när sponsor är icke-kommersiell. var följande fem områden de vanligaste när sponsor var kommersiell; hematologi, onkologi, neuro- logi/lungsjukdomar (samma ranking), hjärta-kärl och gastroente- rologi. Motsvarande fördelning 2011 för icke-kommersiella kliniska prövningar var; onkologi, neurologi, endokrinologi, hjärta-kärl och hematologi. En viss överlappning över de vanligaste studerade tera- piområdena kan noteras. Utgångsläge och utvecklingstendenser SOU 2013:87 Antal ansökningar om klinisk läkemedelsprövning uppdelat på Antal prövningar per terapiområde Hematologi inkl malign. Infektioner övrigt inkl vaccin Studier på friska frivilliga exkl PET ligand/avanc. Inte bara i , men även i övriga nordiska länder, observeras en nedåtgående trend för kliniska prövningar (fig. 2). är det dock en positiv utveckling i några av våra grannländer men det är för tidigt att säga om detta är ett trendbrott eller återspeglar en årlig variation liknande den uppgång som fanns i och 2011. Figur 2 Antalet ansökningar om kliniska läkemedelsprövningar i Källa: , . För att undersöka om den nedåtgående trenden i åter- speglar en internationell trend har analyserat data från den europeiska kliniska prövningsdatabasen . När det gäller de fem länder som har flest ansökningar, Big-5, , , , och , ligger antalet kommersiella kliniska prövningar relativt stabilt med runt 3600 ansökningar , och med en enskild Även ligger stabilt på knappt 300 ansök- ningar . har haft en positiv uppgång , med en viss nedgång 2012 och ligger nu på runt 1700 ansök- ningar . skiljer sig från övriga med en tydlig nedåtgående trend av antalet kommersiella kliniska pröv- ningar (diagram 2.4). Diagram 2.4 Antal ansökningar till kommersiella kliniska läkemedelsprövningar i Källa: EudraCT/, *Big-5: , , , , . Om man däremot tittar på antalet unika kommersiella läkemedels- prövningsansökningar som rapporterades in till EudraCT-databa- sen från de 29 rapporterande europeiska länderna så gick dessa ned mellan 2008–2011 , en minskning som dock planat ut . 2.3.3.3Globala trender – underlag från Tillväxtanalys Myndigheten för tillväxtpolitiska utvärderingar och analyser (Till- växtanalys) har för utredningens räkning analyserat de globala trenderna för kliniska prövningar.14 Målet med denna kartläggning har varit att undersöka om ett mönster vad gäller lokaliseringen av kliniska prövningar kan identifieras. Tillväxtanalys poängterar att det finns problem med samtliga databaser såsom bristande rappor- tering och standardisering, felaktigheter vad gäller prövningarnas status, samt ofullständig information. Den databas som framstår som mest användbar för internationella jämförelser är ClinicalTri- als.gov (drivet av , NIH). Ytterligare ett problem är att data från i ClinicalTrials.gov inte bör användas eftersom alltför få prövningar då rapporterades. Det före- ligger också en risk för att rapporteringen gradvis förändrats även efter 2008, vilket kan snedvrida informationen något. Slutligen ger inte analysen någon information om prövningarnas storlek, utan i första hand om deras antal. Data bör därför tolkas med viss försik- tighet. Figur 3 Antal pågående kliniska studier i världen, Källa: Tillväxtanalys (clinicaltrials.gov). 14 Bilaga 4 (PDF, ): Tillväxtanalys rapport prövningar – Policyinitiativ och trender, dnr 2013/283. Tillväxtanalys rapportserie Svar Direkt, 2014. Enligt Tillväxtanalys studier av data från databasen finns det 17 218 pågående kliniska studier i världen (fig. 3), varav 9757 är registrerade som pågående i (3001 i , 2530 i och 2572 i ). I pågår 1681 studier. I pågår 4693 studier varav 1425 i , 1281 i , 1232 i , 510 i och 487 i . Slutligen pågår enligt databasen 1380 studier i (514 i , 441 i , 159 i , 340 i ) och 743 i . Det är alltså tydligt att vissa delstater i , och enskilda länder i resten av världen, dominerar de kliniska studierna. Diagram 2.5 Antal kliniska prövningar totalt i världen, och industrifinansierade, efter registreringsdatum Källa: Tillväxtanalys (clinicaltrials.gov). Det totala antalet kliniska studier i världen, baserat på registre- ringsdatum i clinicaltrials.gov, har ökat något som antalet kommersiella studier har minskat något, med den största nedgången mellan 2008–2009 (diagram 2.5). Diagram 2.6 Antal prövningar i världen, i clinicaltrials.gov totalt, sorterat efter registreringsdatum Källa: Tillväxtanalys (clinicaltrials.gov), OBS, observationsstudier. Till skillnad från det totala antalet studier så minskade antalet prövningar i fas I–IV något, medan antalet observationsstudier, som oftast ligger utanför dessa faser, ökade (diagram 2.6). Den totala uppgången kan därför tolkas som att det är mängden obser- vationsstudier som ökat. Övriga förändringar är svårbedömda. En viss överlappning mellan studietyperna i diagram 2.6 föreligger. har, som redan beskrivet, en negativ utveckling av anta- let kliniska läkemedelsprövningar (diagram 2.7). I diagram 2.7 kan vidare tydligt utläsas att antalet i registrerade kliniska prövningar i ökar starkt men från relativt låga nivåer. Detta, menar , kan delvis vara en reflektion av de ambitioner och investeringar som görs inom området, men också en illustration av att företag gör flera internationella breda pröv- ningar från ett tidigt stadium. tycks däremot ha en nedåtgå- ende trend, trots att man, enligt Tillväxtanalys rapport, gjort stora investeringar bland annat för att attrahera utländska investeringar inom livsvetenskaperna till landet. Även uppvisar en nedåtgående trend, men ingen tydlig trend kan utläsas för t.ex. och . Variationen år är dock stor i många länder och utvecklingen därmed svårtolkad. nalys poängterar att informationen indikerar hur stor andel av studierna som görs, åtminstone delvis i ett visst land. Inte att de sker exklusivt i det landet. Diagram 2.7 Antal prövningar i fas I–IV efter registreringsdatum i clinicaltrials.gov Källa: Tillväxtanalys (clinicaltrials.gov). Tys, ; KA, ; UK, ; , ; Bel, ; , ; DK, ; SE, ; IND, ; UKR, . De globala förhållandena för kliniska studier, inklusive läkemedels- prövningar, har förändrats. Ett tydligt exempel på det är att Stor- som var det tredje största landet i världen vad gäller deltagande i kliniska prövningar, hade fallit till en niondeplats. Det är mycket svårt att hitta tillförlitliga internatio- nella jämförelsedata men tillgänglig information indikerar ändå att trenden för varit negativ och antalet ansök- ningar till om prövningar föll . Trenden har i varit negativ för fas I, III och IV-prövningar –2012. Undantagen verkar, i likhet med för många andra länder i , vara observations- studier (i allmänhet utanför fas) och möjligen . Det bör dock hållas i minnet att variationen ofta är stor år , att tidsserierna är relativt korta och att samtliga internationella databa- ser lider av brister. Detta gör att trenderna måste tolkas med för- siktighet. Trenden vad gäller antalet prövningar är inte negativ bara för . är fortsatt dominerande, men med ett sjunkande antal prövningar. Flera andra länder i har också sett antalet prövningar sjunka.