sou · H1B387 · 2014-01-01 00:00:00 — Landstingen har också ett avtal som upprättas mellan sjukvårdshuvudmannens biobanks- ansvarig och analyserande laboratorium i de fall ansvaret för proven kvarstår i sjukvårdshuvudmannens biobank men där prov ska skickas utomlands för analys (s.k. Material Transfer Agreement, MTA). I landstingen finns över 300 biobanker och i totalt ytterligare drygt 300 biobanker samt ansvariga för dessa men inte något krav på standardiserade och samordnande rutiner eller prin- ciper. Landstingen har med hjälp av Nationellt biobanksråd (NBR) tagit fram gemensamma ansökningsblanketter och principer för biobanksavtalet angående tillgång till prov. Detta för att förenkla för forskare och företag men även för dem inom landstingen som arbetar med frågorna. Vid multicenterstudier behöver i många fall flera biobanksavtal slutas, men ett exempel på initiativ till förenkling av detta är Multi- centerprincipen som underlättar avtalstecknandet vid nyinsamlade prov som ska utlämnas i klinisk läkemedelsprövning, där avtalet tecknas mellan en representant för alla ingående biobanker (via fullmakt) och det företag som avser utföra en klinisk läkemedels- prövning. En brist i Multicenterprincipen är att den enbart kan nyttjas för nyinsamlade prov. För befintliga prov eller om prov inte ska utlämnas behövs ett biobanksavtal per klinik/prövningsenhet. Vidare finns vissa begränsningar för privata vårdgivare att använda sig av Multicenterprincipen. Ett annat problem är tillgång till befintliga prov, där avtalen i och för sig tecknas via de mallar som tagits fram, men där det saknas nationella principer för på vilket sätt och hur mycket provmaterial som ges tillgång till. avgörs detta utifrån varje enskild biobanksansvarigs beslut. Utöver biobanksavtal behövs även avtal mellan forskningshu- vudman och sponsor avseende hantering av prov vid klinisk läke- medelsprövning (se nedan). Behöver man enbart journaluppgifter i studien, men inga nya pro- ver eller egna analyser, behövs inget biobanksavtal. Förslag till ny biobankslag har i betänkandet En ny biobankslag (SOU 2010:81), föreslagit en omarbetning av den nu gällande lagen (2002:297) om biobanker i hälso- och sjukvården m.m. (biobanks- Sammanfattningsvis rekommenderar man där bland annat följande när det gäller forskning: Vävnadsprover som tas inom ramen för en huvudmans verk- samhet men samlas in till en biobank hos en annan huvudman ska enligt biobankslagen anses höra till biobanken hos den sist- nämnda huvudmannen. T.ex. ska vävnadsprover som samlas in i hälso- och sjukvårdens verksamhet, men är avsedda för klinisk prövning vid ett läkemedelsföretag anses ha samlats in till före- tagets biobank och inte till hälso- och sjukvårdens biobank. Sådana prover ska alltså inte anses ha lämnats ut från hälso- och sjukvårdens biobank. Dock ska biobankerna, enligt lagförslaget, kunna välja om vävnadsprover ska höra till biobanken som till- hör sjukvårdshuvudmannen där proven tas eller en biobank hos mottagaren. föreslås bli lagreglerat. Registret ska innehålla uppgifter som är tillräckliga för att varje vävnadsprov som hör till eller har hört till de ingående biobankerna ska kunna återfinnas. Uppgifter om provgivarnas aktiva ställnings- taganden m.m. ska registreras. Det ska vara en skyldighet för alla vårdgivare – men inte för andra – att lämna dessa uppgifter till . Skyldigheten bör enligt Bio- banksutredningen gälla även när vårdgivaren samlar in prover för en biobank i en annan verksamhet, t.ex. vid kliniska studier. Man föreslår införande av krav på att avtal upprättas mellan bio- banken och mottagaren med villkoret att proven enbart får bevaras och användas för det ändamål som proven utlämnades för. Avtalet ska också ange att mottagaren ska upprätthålla en dokumentation som gör att varje prov kan återfinnas vid en förfrågan från biobanken, och att mottagaren ska garantera att de utlämnande vävnadsprovens givare ges rätt att när som helst motsättas sig att ett prov bevaras. Biobanksprov som skickas utomlands Enligt biobankslagen är det inte tillåtet att lagra svenska prover utomlands, om prov skall sändas utomlands ska det uppställas som villkor att proven återlämnas eller förstörs när de inte längre behövs för ändamålet. Biobankslagen är svårtolkad på denna punkt och det förekommer ofta att både etikprövnings- nämnder och/eller landsting tidsreglerar vad som ska slutförva- ras. förslag innebär att det befintliga kra- vet i gällande biobankslag att prov som skickas för analys utomlands ska återlämnas eller förstöras tas bort men att det istället tillkommer ett krav att avtal upprättas med villkor för tillgång med tydligare krav på spårbarhet och provgivarens rät- tigheter. Man förelår att ett vävnadsprov ska få samlas in och bevaras i en biobank även om provgivaren på grund av sjukdom, psykisk störning, försvagat hälsotillstånd eller något annat liknande för- hållande inte kan ta ställning till frågan (beslutsoförmögen). Ett sådant prov ska få användas för provgivarens vård och behand- ling, för kvalitetssäkring och utvecklingsarbete inom ramen för hälso- och sjukvårdsverksamhet samt för utbildning som bedrivs i anslutning till hälso- och sjukvård. Vidare får vävnads- provet bevaras för att senare kunna användas för forskning. Vävnadsprov som tas i vården för vård och behandling och som kastas direkt efter analys undantas från biobankslagen, men samma undantag gäller inte för forskning. Detta föreslås bli ändrat, och enligt lagförslaget ska biobankslagen inte vara til- lämplig på vävnadsprover som ska bevaras mindre än sex måna- der från provtagning och endast bevaras i avvaktan på analys, oavsett om dessa prover tas för vård och behandling eller för forskningsändamål. Förslag till gemensam biobankstruktur slöt Kommuner och Landsting (SKL) och en överenskommelse om att verka för en gemen- sam utveckling av svensk biobanksstruktur till nytta för såväl forskning som sjukvård. Ett uppdrag att ta fram ett förslag till en gemensam svensk biobanksstruktur som motsvarar de behov som finns inom vård och forskning gavs gemensamt av SKL och Veten- skapsrådet till Nationellt biobanksråd (NBR) och Svensk nationell forskningsinfrastruktur för biobankning och analys av biologiska prover (, en nationell medicinsk infrastruktur och den svenska noden i ett europeiskt samarbete mellan biobanker) samt en fristående ordförande. Uppdraget resulterade i rapporten med förslag bl.a. angående enhetlig prov- och datahantering samt skapandet av en nationell struktur med ansvar för central samordning av biobanksverksam- het. Samordningsfunktionen föreslås bestå i att stödja standardise- ringsarbetet både när det gäller hantering av prov och information om prov samt underlätta och medverka till utformandet av avtal om servicenivåer, uttag och prislistor. Den nationella strukturen ska stötta de regionala organisatio- nerna med kunskapsöverföring och kommunikation och ska enligt förslaget bildas genom att och NBR omorganiseras och övergår i en gemensam organisation där deras nationella och inter- nationella verksamheter och uppdrag integreras. För enhetlig prov- hantering föreslås i rapporten att provtagning för forskning blir en integrerad del i sjukvården, att en nationell standard för olika krav- nivåer vid nyinsamling av prov och standardiserad dokumentation om provets kvalitet i kompatibla IT-system införs, samt att man upprättar nationella överenskommelser och samordning rörande servicenivåer, uttag, avtal och prislistor. För datahantering föreslås att en enhetlig informationsstandard för beskrivning av prov införs samt att en gemensam nationell tjänst för sökning av information om biobanksprov och länkning till andra datakällor skapas. Därut- över föreslås i rapporten att en gemensam kommunikationsplan med fokus på samhällsnyttan av biobanksverksamhet ska tas fram. Avtal mellan forskningshuvudman och sponsor Ett finansiellt avtal, huvudavtal, ska skrivas mellan forskningshu- vudman (oftast landsting) och sponsor (ofta läkemedelsföretag) för att försäkra sig om att sjukvården ersätts för de eventuella extrakostnader som studien innebär. () och Kommuner och Landsting (SKL) har utarbetat en avtalsmall, men varken själva avtalet eller processerna kring tecknandet är standardiserade, utan det är upp till forskningshu- vudman och företag att komma överens om detta i varje enskilt fall. Alla ersättningar för prövningen specificeras i avtalet med tillhö- rande bilagor, såsom avtal med prövare, laboratorier, biobank m.m. Här föreligger stora lokala skillnader. Ofta har olika institutioner inom samma universitet olika avtalsrutiner gällande exempelvis overheadkostnader. Standardiserade processer saknas även för det tilläggsavtal avse- ende hantering av prov vid klinisk läkemedelsprövning, som upp- rättas mellan innehavaren av biobanken (ofta ) och det företag som avser utföra en klinisk läkemedelsprövning. Detta avtal utgör ett tilläggsavtal till det huvudavtal om finansiering m.m. som parterna upprättat. Där avtalas om typ av prov, provens hante- ring, samt utlämnande av prov och personuppgift. LIF erbjuder avtalsmallar som man kan välja att använda sig av. Arbetet med dessa avtal kan ske parallellt med ansökningarna till och etikprövningsnämnd. I avtalet står Avtalet blir giltigt när relevanta tillstånd har inhämtats och det har undertecknats av parterna och ansvarig prövare. EU-direktiven om kliniska läkemedelsprövningar reglerar inte distributionen av prövningsläkemedel och det finns inte heller någon tydlig nationell reglering av detta, menar i konsekvensutredningen avseende nya föreskrifter om klinisk läkemedelsprövning.3 föreskrifter om kliniska läkemedelspröv- ningar på människor (LVFS 2011:19) är utformade med utgångs- punkten att det i lagen (2009:366) om handel med läkemedel finns bestämmelser som omfattar prövningsläkemedel och som är til- lämpliga på distributionen av dessa, även om prövningsläkemedel inte uttryckligen nämns i lagen. Enligt tolkning av rättsläget ska distribution till kliniska läkemedelsprövningar därför ske genom ett svenskt apotek eller partihandel med svenskt partihandelstillstånd för farmaceutisk kvalitetskontroll. Detta innebär att läkemedel inte kan skickas direkt till en svensk klinik från ett företag i ett annat land, utan måste mellanlanda hos en tredje part. Då farmaceutisk kvalitetskontroll redan utförts utanför medför det svenska regelverket att denna kontroll måste utföras ytterligare en gång. Argument har framförts från läkeme- delsindustrin att detta skulle kunna innebära en konkurrensnackdel 3 Konsekvensutredning avseende nya föreskrifter om klinisk läke- medelsprövning, 2011, Dnr 581:2011/516887. för då det medför mer arbete, mer administration och högre kostnader jämfört med länder där det inte är ett krav att den farmaceutiska kvalitetskontrollen måste ske inom landets gränser. Hur vanligt förekommande det är att sådant krav saknas i andra länder har utredningen inte någon exakt uppgift på. Apotekar- societeten menar att det svenska regelverket i vissa fall omöjliggör obrutna transportkedjor, vilket är särskilt olämpligt för tempera- turkänsliga läkemedel, men menar att man kan hitta särskilda lösningar för att lösa detta i enskilda fall. bedömer att denna reglering innebär att en hög säkerhet avseende läkemedlets kvalitet upprätthålls, då andra länders standard kan skilja sig från den svenska. Det är inte helt klart för vilka krav som de olika EES- länderna ställer på aktörer som har tillstånd att distribuera pröv- ningsläkemedel. Den farmaceutiska kompetens som krävs för att genomföra en sådan kvalitetskontroll finns i företrädelsevis på apotek eller hos partihandlare med svenskt partihandelstillstånd och saknas nästan helt i vården där de kliniska prövningarna genomförs. Vid multicenterstudier som utförs både vid sjukhus- och vid öppenvårdsenheter kompliceras dock situationen ytterligare. I ovan nämnda konsekvensutredning, tolkar att lagen (2009:366) om handel av läkemedel innebär att olika bestämmelser gäller för distribution av prövningsläkemedel till enheter inom sjukhus respektive öppenvård. Distribution till kliniska läkeme- delsprövningar som sker inom sjukhus måste ske genom sjukhus- apotek (här avses det rättsliga begreppet), och till prövningar som sker i öppenvården genom öppenvårdsapotek eller annan part som har partihandelstillstånd. I praktiken kan det innebära att läkeme- delsdistributionen vid multicenterstudier måste hanteras via flera olika aktörer. Vid import av läkemedel för klinisk prövning till EU från tredje land krävs ett tillverkningstillstånd samt en sakkunnig (QP, Quali- fied Person). Svenska apotek/partihandlare kan inte importera från tredje land eftersom de saknar tillverkningstillstånd men väl inne i EU/EES kan distribution göras av partihandlare eller apotek. Läkemedelsföretag med tillverkningstillstånd och QP kan importera, men för enskilda forskare som vill utföra en studie finns inget enkelt och kostnadseffektivt alternativ. (), som är ett statligt bolag under Social- departementet, har såväl tillverkningstillstånd och QP som och kompetens att arbeta med kliniskt prövningsmaterial som t.ex. läkemedel, och kan göra detta. APL kan bereda och även tillverka med kliniskt prövningsmaterial (t.ex. placebo) och har kompetens att erbjuda andra tjänster inom alla typer av kliniska prövningar. Ett problem är att de faktiska kostnaderna för t.ex. import från tredje land är så höga att de kan bli ohanterliga för enskilda prövare. Begreppet medicinteknisk produkt är definierat i Lagen (1993:584) om medicintekniska produkter. Så snart en bruksanvisning, märk- ning eller annat informationsmaterial anger att en produkt har ett syfte som överensstämmer med lagens definition av en medicintek- nisk produkt, regleras produkten enligt den lagen. Definitionen innefattar ett mycket brett område av produkter för hälso- och sjukvården, allt från enkla förbrukningsvaror till stora avancerade system. Den som sätter ihop, förpackar, bearbetar, märker eller anger syftet för en medicinteknisk produkt och därefter för ut den på marknaden i sitt eget namn, tar på sig ett tillverkaransvar för pro- dukten. Medicintekniska produkter delas in i grupper som avspeglar de risker som är förenade med produkterna. Grupperna I, Is, Im, IIa, IIb, III regleras av ett gemensamt regelverk. För Aktiva medicin- tekniska produkter för implantation, AIMD, respektive Medicin- tekniska produkter för in vitro diagnostik, IVD, finns särskilda regelverk. Samhällets krav anges i den ovan nämnda lagen, och i enlighet med Förordning (1993:876) om medicintekniska produkter har utfärdat föreskrifter med utgångspunkt från EU-direktiv: föreskrifter (LVFS 2003:11) om medicintek- niska produkter föreskrifter (LVFS 2001:5) om aktiva medi- cintekniska produkter för implantation föreskrifter (LVFS 2001:7) om medicintek- niska produkter för in vitro diagnostik. Regelverket bygger till stor del på egenkontroll och tillverkarens eget ansvarstagande. Inom EU pågår ett arbete med att ta fram nya förordningar. Detta arbete kommer troligen att leda till stramare krav, men bibehållet fokus på egenkontroll och producentansvar. CE-märkning är en försäkran från tillverkaren En medicinteknisk produkt som förs ut på marknaden måste vara CE-märkt, oavsett hur och av vem den skall användas, och oavsett vilka risker som är förknippade med användandet. Ansvaret för detta ligger på tillverkaren. Undantag finns för produkter som är specialanpassade för en enskild individ. CE-märkningen innebär att tillverkaren intygar att produkten lever upp till lagstiftningens krav och uppfyller kraven i de tillämp- liga föreskrifterna. Tillverkaren måste med en kritisk utvärdering av kliniska data kunna visa att produkten är säker för sin avsedda användning och har de prestanda som tillverkaren hävdar att den har. I en sådan klinisk utvärdering kan tillverkaren hänvisa till veten- skaplig litteratur om liknande produkter – under förutsättning att man kan visa att den egna produkten kan jämställas med den pro- dukt som litteraturen beskriver, och om uppgifterna tydligt visar att de relevanta väsentliga kraven är uppfyllda. Annars ska man redovisa en kritisk utvärdering av alla kliniska prövningar som gjorts. Metoderna kan också kombineras. Omfattningen av den kliniska utvärderingen kan anpassas till typ av produkt, klassificering, avsedd användning, tillverkarens påståenden och risker för produkten i fråga. För vissa produkter som baseras på teknologi där det finns känd kunskap om säkerhet och prestanda kan det räcka att tillämpa erkända s.k. harmoniserade standarder och motivera varför utvärderingen inte behöver baseras på klinisk evidens. En harmoniserad standard är en standard som utarbetats av CEN4, CENELEC5 eller ETSI6 på uppdrag av och . När en tillverkare uppfyller en harmoniserad standard finns det ett antagande att gällande direktiv uppfylls till de delar som standarden täcker. Delar av Europeiska farmakopén har samma status som harmoniserade standarder. Användningen av dessa standarder är frivillig, men om man inte uppfyller en tillämp- lig harmoniserad standard ska man kunna visa på vilket annat sätt man kan garantera att produkten erbjuder minst lika hög säkerhet. Klinisk prövning av den aktuella produkten ska endast genom- föras när nödvändiga uppgifter om produktens prestanda, säkerhet och kliniska nytta inte kan erhållas på annat sätt än genom att pröva produkten på människa. kan klinisk prövning i många fall vara nödvändig. Vid tvekan om vad som gäller i det enskilda fallet kan rådfrågas. Sammanlagt anmäls i ungefär 30 sådana kliniska prövningar av medi- cintekniska produkter till . CE-märkning är en EU-process En produkt som bedömts och CE-märkts i ett land har tillträde till hela EEA, och , men i måste produktens märkning och bruksanvisning vara på svenska när produkten når slutanvändaren, oavsett om den är avsedd för yrkesmässig eller annan användning. För produkter i klass I som inte är mätande eller sterila, kan till- verkaren själv i många fall genomföra alla provningar och utred- ningar som krävs för att visa att produkten uppfyller regelverkets krav. Därefter kan tillverkaren själv CE-märka sin produkt. När en tillverkare i sätter ett sådant CE-märke på en produkt ska detta anmälas till . För produkter i de högre riskklasserna måste tillverkaren ta hjälp av en fristående aktör, ett s.k. Anmält organ, som ska delta i verifieringen och styrka att produkten uppfyller kraven. Tillverka- ren kan vända sig till ett Anmält organ i vilket EU-land som helst. I finns två Anmälda organ,7 ackrediterade av SWEDAC, men för klasserna IVD, AIMD och många produkter i klass III behöver man söka hjälp utanför landets gränser. När något av de svenska Anmälda organen medverkar i CE-märkning av en medicinteknisk produkt anmäler de detta till genom att skicka in ett s.k. EC-certifikat. 7 SP och Intertek. har register över ungefär 50 000 medi- cintekniska produkter. beräknas att ungefär 4000 pro- dukter nyregistreras och ungefär 3000 avregistreras. Utöver detta finns det på den svenska marknaden ett okänt antal produkter som CE-registrerats i annat land, av utländsk eller svensk tillverkare. Den europeiska databas som finns , Eudamed, är inte komplett, men det finns planer på vidareutveckling. Efter CE-märkningen är tillverkaren skyldig att fortlöpande övervaka hur produkten fungerar i praktiskt bruk och vid behov vidta nödvändiga korrigerande åtgärder. Olyckor och tillbud som orsakats av produkten ska rapporteras. Riktlinjer för denna rap- porteringsskyldighet finns i vägledning Till- verkares skyldighet att rapportera olyckor och tillbud med medi- cintekniska produkter. övervakar att tillverkare och produkter upp- fyller regelverkets krav. Upptäcks brister kan kräva att problemet åtgärdas, införa säljförbud för produk- ten/produkterna och/eller kräva att samtliga berörda produkter återtas. Lokal användning, utvärdering och successiv utveckling enligt SOSFS 2008:1/2013:6 För lokal användning i den egna verksamheten finns vissa möjlig- heter att använda även medicinteknisk utrustning som inte är CE- märkt. I föreskrift 2008:1, justerad 2013:6, Använd- ning av medicintekniska produkter i hälso- och sjukvården besk- rivs en egentillverkad medicinsk produkt som en medicintek- nisk produkt som en vårdgivare har tagit ansvar för som tillverkare och som konstruerats och tillverkats för att uteslutande användas i den egna verksamheten. I en kommentar anges att begreppet även innefattar befintliga medicintekniska produkter som har modifie- rats eller flera medicintekniska produkter som har kombinerats på ett nytt sätt som den ursprungliga tillverkaren inte har avsett. Föreskriften anger att kraven i tillämpliga delar ska motsvara de krav som gäller för CE-märkta produkter. Det ska också finnas bruksanvisningar på svenska språket. Verksamhetschefen ska i en försäkran om överensstämmelse beskriva produkten, dess användning och intyga att den uppfyller tillämpliga regler. Om verksamhetschefen bedömer att utvärderingen av produk- ten kräver tillstånd enligt lagen om etikprövning (2003:460), ansva- rar hon/han för att sådant godkännande erhålls innan utvärde- ringen inleds. Verksamhetschefen ska dessutom skriftligen god- känna att den egentillverkade produkten får användas på en patient och ta ansvar för att varje berörd patient får anpassad information och möjlighet att ge sitt samtycke. Vid eventuell negativ händelse eller tillbud med en egentillver- kad medicinteknisk produkt, ska avvikelse rapporteras på vanligt sätt och en utredning inledas. Den som verksamhetschefen utsett till anmälningsansvarig ska anmäla händelsen på särskild blankett som sänds till Inspektionen för vård och omsorg. Något register förs inte över denna typ av användning av medi- cinteknisk utrustning. Flera av dem vi talat med under utredningsarbetets gång bedö- mer att ett betydande antal studier inom det medicintekniska området genomförs med hänvisning till detta regelverk. I en del fall handlar det då om utvärdering av relativt färdiga produkter, men ofta handlar det snarare om successiv utprovning och utveckling. Några beskriver att detta successiva samarbete mellan tillverkare och kliniker kan vara ett led i en process som senare leder fram till CE-märkning. En klinisk behandlingsstudie kan beskrivas som en studie där man utvärderar en specificerad behandlingsmetod. Det grundläggande regelverket är detsamma som reglerar löpande klinisk verksamhet. I många fall krävs också etisk pröv- ning, på samma sätt som för läkemedelsstudier och studier som avser medicintekniska produkter. Någon ytterligare reglering eller systematisk registrering finns inte. Därmed finns inte heller någon tydlig statistik som beskriver verksamhetens omfattning och inriktning. Enstaka exempel visar ändå att begreppet Behandlingsstudier kan inrymma många olika typer av studier: Vissa studier genomförs med en väl utvald kontrollgrupp, andra med mer allmän referens till tidigare och andra resultat. Vissa studier är direkt inriktade på sjukdomsbehandling, andra har mer fokus på förebyggande insat- ser. Vissa studier är tydligt hypotesprövande, andra mer förutsätt- ningslöst undersökande. Våra samtal med bland andra vetenskapliga sekreterare vid etik- prövningsnämnderna talar för att behandlingsstudierna utgör en relativt stor andel av de studier som etikprövas, men att defini- tionen inte alltid är klar. De studier som varken kan klassificeras som läkemedelsstudier, medicintekniska studier, behandlingsstudier eller någon kombi- nation av de kategorierna, kan t.ex. vara explorativa studier, där man utan någon specifik hypotes undersöker hälsa, besvär och lik- nande i olika patient- eller befolkningsgrupper. Sådana studier skulle kunna beskrivas som hypotesgenererande snarare än hypote- sprövande. På samma sätt som för behandlingsstudierna sker regleringen på samma sätt som för löpande klinisk verksamhet, samt i tillämpliga fall genom etisk prövning.