sou · H2B320 · 2014-04-01 00:00:00 — Dessa situationer omfattas dock inte av utredningsuppdraget, eftersom det är begränsat till frågor som rör smittskyddsläkemedel. Restnoteringar och bristsituationer kan dock även i dessa fall få allvarliga konsekvenser. Även för andra all- varliga infektioner utöver smittskyddslagens sjukdomar har brister inneburit försenad behandling och ökad risk för allvarligare förlopp. Den ökande antibiotikaresistensen, även vid vanliga bakteriella infek- tioner som urinvägsinfektioner eller andra vanliga bakterier vid blodförgiftning, innebär att antibiotika som inte vanligtvis använts (inte finns listade bland förstahandsval eller kräver licens) måste användas. Uppstår en brist på dessa, t.ex. colistin, kan det innebära mycket allvarliga konsekvenser inklusive dödsfall. 6Begreppet bristsituation används vanligen när läkemedel inte finns att tillgå, jämför engelskans shortage. 7Socialstyrelsen, underlag . Bakgrund och nulägesbeskrivning avseende smittskyddsläkemedel I insjuknar cirka 500 personer i tuberkulos . Behand- lingen pågår och inleds ofta med fyra läke- medel som sedan minskas ned till två. Det är av stor vikt att fullfölja behandlingen för att minska risken för återinsjuknade samt för att motverka antibiotikaresistens8. Enligt har det uppstått brist- situationer för läkemedel mot tuberkulos, och då mer specifikt för fyra verksamma substanser; rifampicin, isoniazid, pyrazinamid samt etambutol. Bristen ska ha varit särskilt vanligt förekommande beträffande fyra läkemedel som innehåller rifampicin; Rimactan, Rimactazid, Rimcure och Rimstar. Samtliga dessa fyra läkemedel tillverkas av läkemedelsföretaget . Att bristproblematiken framför allt rör tuberkulos och då särskilt läkemedel som innehåller rifampicin har bekräftats vid kontakt med smittskyddsläkare. Även s.k. essentiella läkemedel9 vid behandling av multiresistent tuberkulos som amikacin har varit restnote- rade10. har haft återkommande problem med leveranserna av tuberkulosläkemedel, vilket bekräftats av företaget. blev i underkänd av den amerikanska läkemedelsmyndigheten , vilket fick till följd att till- verkningen flyttades till . I samband med detta uppstod förseningar i produktionen globalt. har även vissa pro- duktionsförändringar genomförts, t.ex. har tablettens utseende för- ändrats, och styrkorna har harmoniserats globalt. Styrkorna och Rimactan har utgått och i stället säljs tabletter med styrkorna och . Ett tillfälligt försäljnings- tillstånd för Rimactan med dansk märkning och bipacksedel utfärdades av för att kompensera för upphörandet av Rimactan och Rimactan . Det tillfälliga försäljningstillståndet gällde fram till och godkändes den svenska förpackningen 9Läkemedel som har valts ut av WHO för att tillgodose befolkningens primära behov av läke- medel. De ska vara effektiva och säkra och jämförelsevis kostnadseffektiva. Essentiella läkemedel är avsedda att alltid finnas tillgängliga inom ett funktionerande hälsosystem i adekvata mängder och i aktuella beredningsformer med godkänd kvalitet och adekvat information och till ett pris som både den enskilda patienten och samhället ska ha råd med. Exakt vilka av läkemedlen som anses vara essentiella i respektive nation är ett nationellt beslut (Janusinfo, ). 10Socialstyrelsen, underlag . Bakgrund och nulägesbeskrivning avseende smittskyddsläkemedel En följd av förändringarna är att vuxna patienter behöver många tabletter för att komma upp i rätt styrka. TLV har beviljat en prishöjning på Rimactan, Rimactazid och Rimstar fr.o.m. för att säkerställa att läke- medlen ska finnas kvar på den svenska marknaden11. motiverade sin ansökan om prishöjning med att företaget tillhanda- håller dessa läkemedel med förlust på grund av låga försäljnings- volymer. Företaget ansökte om en prishöjning för att öka stabili- teten i leveransförmågan och kunna fortsätta tillhandahålla dessa läkemedel på den svenska marknaden12. Restnotering har ibland annonserats med viss tids varsel, genom skriftlig information från läkemedelsföretagen, men ofta har bristen uppstått snabbt, ibland utan förvarning, och blivit tydlig först då patienten stått vid apoteksdisken för att hämta ut ett för- skrivet läkemedel13. Även har rapporterat om brister på Rimactan och Rimactan på grund av att tillverkningen upphört. rapporterade också brist på Rimactan på grund av leveransproblem14. Kombinationsläkemedlen (Rimactazid, Rimcure och Rimstar) säljs i mycket små volymer i och försäljningen sker vanligt- vis på licens. såldes det t.ex. 324 förpackningar av Rimactazid och 16 förpackningar av Rimstar. I har brister på Rimcure och Rimstar på grund av produktionsproblem rapport- erats under 201215. Den svenska marknaden för läkemedel mot t.ex. tuberkulos är mycket liten ur ett globalt perspektiv beroende på invånarantal och att sjukdomarna är mycket ovanliga i . Därför behöver de svenska marknadsbolagen anpassa sig efter andra länders produkt- ionsflöden där den ordinarie försäljningen är större16. Eftersom produktionen sker utifrån försäljningsprognoser är risken stor för förseningar vid större utbrott av sjukdom. 11TLV:s dnr 2223/2013. 13Socialstyrelsen, underlag . Bakgrund och nulägesbeskrivning avseende smittskyddsläkemedel Följder av restnoteringar av smittskyddsläkemedel Konsekvenserna av bristsituationer avseende smittskyddsläkemedel har varierat. Det har bl.a. förekommit att behandlingar har för- senats och i vissa fall har ordinerade läkemedel i stället ersatts med läkemedel med annan styrka. Det senare har rapporterats få felaktig dosering som följd på grund av missförstånd. I mer allvarliga fall har man tvingats att skjuta upp profylaktisk behand- ling av latent tuberkulos hos barn. Bristen på främst rifampicin har inneburit ett betydande merarbete hos vårdpersonalen på tuber- kulosmottagningarna för att undvika förväxling om andra styrkor eller kombinationer behövt användas under . Behandlingen mot tuberkulos är långvarig och flera olika läkemedel ges i kombination . Vid resistent tuber- kulos behövs ofta 18–24 månaders daglig behandling med flera läkemedel. Förväxlingsrisken och risken för feldosering har varit över- hängande och att så skett har även dokumenterats i flera fall, inte minst eftersom en stor del av patienterna som behandlas för tuber- kulos inte är svensktalande eller har språkproblem.17 Feldosering av biverkningsbehäftade läkemedel som tuberkulos- läkemedel innebär en betydande risk för överdosering på grund av missförstånd om många ändringar krävs . Dessutom finns risken för resistensutveckling vid underbehandling vid felaktigt uppfattad information om doseringen. Problemet har inneburit mycket extraarbete genom att läkare och annan vårdpersonal tvingats avsätta avsevärd tid för att söka efter läkemedel på olika mottagningar respektive telefonledes kontakta olika apotekskedjor. Läkemedel har i vissa fall skickats mellan olika infektions- mottagningar. På Smittskyddsenheten i har man sett sig föranledd att lägga upp ett reservlager med rifampicin för att motverka allvarliga konsekvenser vid ytterligare bristsituation. I vissa fall har det ändå – för att motverka risk för allvarliga konsekvenser av uppskjuten behandling – varit nödvändigt att lägga in patienten på sjukhus och ge läkemedel som intravenös behandling18. I vissa fall har tuberkulosbehandling av vuxna nödgats ske med barnmixtur, vilket uppges ha skapat en ny bristsituation då det gått åt stora mängder. Detta har i något fall inneburit att man t.ex. 17Socialstyrelsen, underlag . 18Socialstyrelsen, underlag . Bakgrund och nulägesbeskrivning avseende smittskyddsläkemedel tvingats prioritera bland syskon – där de äldre fått vänta på insatt behandling19. Problematiken kring restnoteringar avseende antibiotika och läke- medel mot tuberkulos diskuteras i till utveckling av strategin mot antibiotikaresistens och vårdrela- terade infektioner, . skriver att uppehåll i en ordinerad antibiotikakur kan vara resistensdrivande och påpekar att tillgången till adekvat antibiotika också är en förutsättning för att uppfylla smittskyddslagens intentioner (s. 30). ser återkommande restnoteringar av vissa tuberkulosläkemedel som ett mycket allvarligt problem och framhåller att en sådan brist riskerar att på driva fram resistens hos tuberkulos- bakterier. I rapporten sägs bl.a. följande: För att möta och mildra effekten av produktionsstörningar och andra orsaker till restnote- rade läkemedel finns för antibakteriella substanser alltså speciella behov av att ha en organisation och överblick, genom en central inrapportering av de antibiotika som finns i lager i , redo för omdistribution. Dessa frågor kan lämpligen tas upp gemensamt inom den nationella läkemedelsstrategin och den nationella sam- verkansfunktionen för AMR/VRI (Antibiotikaresistens/Vårdrela- terade infektioner, utredningens kommentar). En restnotering av ett läkemedel kan, som beskrivits i föregående avsnitt, få stora konsekvenser i sjukvården och drabba patienter på ett oönskat sätt. Det finns många anledningar till att läkemedel ibland blir restnoterade. Det kan t.ex. handla om produktions- problem eller en ökad efterfrågan. Det finns heller ingen författ- ningsreglerad leveransskyldighet för tillverkarna av läkemedel. kan situationen lösas genom ett byte till ett lik- värdigt läkemedel. Men om det inte finns något lämpligt ersätt- ningspreparat i uppstår en situation där patienten riskerar att inte får den behandling som behövs. Beroende på vilket läke- Bakgrund och nulägesbeskrivning avseende smittskyddsläkemedel medel det är som saknas kan situationen bli mycket allvarlig. Så är ofta fallet med smittskyddsläkemedel. kan i dessa fall t.ex. ge tillfälligt försäljnings- tillstånd med dispens för ommärkning av utländska förpackningar, ompackning till andra godkända förpackningsstorlekar eller för användande av utländsk bipacksedel. Om det finns en likvärdig pro- dukt på den internationella marknaden kan bevilja licens för denna. Ett exempel på detta är att som en följd av restnoteringar utfärdade ett tillfälligt försäljningstillstånd för ett läkemedel som används bl.a. av patienter med tuberkulos (se avsnitt 4.10.3). Läkemedlet hade i det fallet märkning och bipacksedel på danska. Det tillfälliga försäljnings- tillståndet gällde till och med . En arbetsgrupp med representanter för (), (), Läke- medelshandlarna, , , (), Tandvårds- och läkemedels- förmånsverket (TLV), och Kommuner och Landsting (SKL) har tagit fram riktlinjer för restnoterade läke- medel, Restnoterade läkemedel – vilket ansvar har de olika aktör- erna på marknaden? Dokumentet syftar till att beskriva vilket ansvar de olika aktörerna på läkemedelsmarknaden har för att undvika att restnoteringar uppstår samt minimera de negativa konsekvenserna vid uppkomna restnoteringar. Inledningsvis konstateras i riktlinjerna att läkemedelsindustrins leveransproblem ofta beror på produktionsproblem i samband med ändringar i produktionen, oväntat stor efterfrågan eller brist på någon råvara som inte har kunnat förutses. Innehavaren av ett god- kännande för försäljning av läkemedel (MAH) har informations- ansvaret vid en restnotering och ska meddela både , apoteken och relevanta mottagare inom hälso- och sjukvården om den rådande situationen. Även andra läkemedelstillverkare ska informeras enligt vad som anges i riktlinjerna, t.ex. när det finns parallellimport eller vid generiskt utbytbara läkemedel. Distributörerna ansvarar bl.a. för att ha rutiner på plats som säkerställer att apoteken alltid får information om när varan kan väntas levereras, under förutsättning att de själva fått den informa- tionen från leverantören. Beträffande apoteken framhålls vikten av att det alltid görs en farmaceutisk bedömning av allvarlighetsgraden för kunden när en restsituation uppkommer. Bakgrund och nulägesbeskrivning avseende smittskyddsläkemedel När bristen på ett läkemedel riskerar att bli en s.k. kritisk rest och läkemedlet inte kan ersättas av annat läkemedel ska innehavaren av godkännande för försäljning av läkemedlet kontakta Läkemedels- verket för en dialog. Fr.o.m. infördes det en bestämmelse i 4 § läke- medelslagen (1992:859) om att regeringen eller den myndighet som regeringen bestämmer ska få meddela föreskrifter om undantag från kravet i läkemedelslagen om att ett läkemedel ska vara försett med tydlig märkning. I 15 a § LVFS 2005:11 har föreskrivit att om läkemedlet inte ska lämnas ut direkt till patient eller om det föreligger allvarliga problem beträffande tillgången till läkemedlet, får undantag göras från kravet att bipacksedeln ska innehålla de uppgifter som anges i 13 § i föreskrifterna. Det får också göras undantag från kravet på att bipacksedeln ska vara skriven på svenska om det är nödvändigt för att skydda människors hälsa. I avsnitt 4.10.3 ges exempel på hur man inom vården hanterat bristsituationer. För att få exempel på hur läkemedelsföretagen prioriterar vid bristsituationer och begränsad tillgång har utredningen ställt frågor till ett par företag som förekommit i diskussioner om rest- noteringar i . Hos det ena företaget görs prioriteringar vid större restsituationer av en global organisation och vid mycket kritiska situationer uppges företagets globala ledningsgrupp fatta beslut om allokering av produkter. Detta styrs av patientsäkerhet och patientbehov. Det andra företaget uppger att man har en generell process för att prioritera leveranser under restsituationer. Syftet med processen är i första hand att göra vad som är möjligt för att undvika en kritisk och unik restsituation på någon marknad. Vid restsituationer genomförs en konsekvensanalys av situationen i respektive land som berörs. Dels studeras lagersaldo och efter- frågan, dels görs en bedömning av tillgänglighet till alternativa behandlingar i landet. Utifrån detta sker sedan en prioritering där ett land som t.ex. helt saknar ersättningsprodukter prioriteras framför ett land där ersättningsprodukter finns tillgängliga. Prioriteringen mellan länder kan även komma att bero på samspel och kontakt med aktörer i landet som t.ex. landets läkemedels- myndighet. Läkemedelsföretaget är dock noga med att lyfta fram att det inte förekommer några avtal med länder som kan ge fördelar eller avgöra rangordningen för läkemedelsföretagets prioritering i händelse av en restsituation. Bakgrund och nulägesbeskrivning avseende smittskyddsläkemedel 4.10.5Lagerhållning av smittskyddsläkemedel på apotek Utredningen har genomfört en undersökning av apotekens lager- hållning av smittskyddsläkemedel vid 47 apotek från två olika apotekskedjor (23 apotek tillhörande och 24 apotek tillhörande Apotek Hjärtat och Vårdapoteket). Undersökningen genomfördes och omfattade 27 apotek i , sex i , fem i , fyra i och ett i var- dera , , , och . Av de 47 undersökta apoteken är nio lokaliserade i nära anslutning till ett sjukhus. Undersökningen omfattade dels tuberkulosläkemedel, dels de läkemedel som står för den största försäljningen av de läke- medel som förskrivs enligt smittskyddslagen. Undersökningen visade att Rimactan fanns i lager vid nio av 47 undersökta apotek. Rimactan fanns i lager vid åtta av apoteken. Båda styrkorna fanns tillgängliga vid sex av apoteken (). Tre av dessa var belägna vid sjukhus. På två apotek fanns endast en av styrkorna i lager. Tre apotek vid sjukhus hade ingen av styrkorna i lager. Av de apotek som inte är belägna vid sjukhus hade sammanlagt fem av de 38 undersökta apoteken någon av styr- korna av Rimactan i lager (). Läkemedlet Myambutol fanns i lager vid sex av de undersökta apoteken, Rifadin vid ett apotek medan Rimactazid, Rimcure och Rimstar inte fanns i lager vid något av de undersökta apoteken. Totalt saknade 33 av 47 undersökta apotek tuberkulosläkemedel i lager. Lagerhållning av de läkemedel som förskrivs enligt smittskyddslagen och som har störst försäljning Lagerhållningen av de smittskyddsläkemedel som har störst för- säljning beloppsmässigt är koncentrerad till de största apoteken och vissa apotek belägna vid sjukhus. Hälften av de undersökta apoteken (22 av 47) hade ingen av de tio mest sålda substanserna enligt smittskyddslagen i lager. Tre fjärdedelar (34 av 47) av de undersökta apoteken hade som mest två av de tio mest sålda läke- medlen i lager vid undersökningstillfället. Ett apotek hade nio av de Bakgrund och nulägesbeskrivning avseende smittskyddsläkemedel tio mest sålda substanserna i lager. Några apotek vid sjukhus hade åtta av de tio mest sålda substanserna i lager. 4.10.6Orsaker till bristande tillgång Utredningens genomgång och inhämtning av underlag visar att det finns brister i tillgången till smittskyddsläkemedel. Beträffande läkemedel mot tuberkulos har restnoteringar orsakat problem . Det har vidare framkommit att läkemedel som förskrivs enligt smittskyddslagen i stor utsträckning inte finns i lager på apoteken. Enbart ett fåtal apotek lagerhåller de mest sålda smitt- skyddsläkemedlen. Dessa apotek är vanligtvis belägna vid sjukhus eller är mycket stora apotek i stadskärnor. Även de apotek som lagerhåller störst andel av de läkemedel som förskrivs enligt smitt- skyddslagen saknar flera förpackningsstorlekar/styrkor i lager. Eftersom det är få apotek som lagerhåller smittskyddsläkemedel och det har saknats möjlighet att via apotekskedjornas hemsidor få information om lagerstatus, har det tagit att ta reda på vilket apotek som har ett specifikt smittskyddsläkemedel i lager. De brister som konstaterats bedöms ha varierande orsaker: Flera läkemedel som förskrivs enligt smittskyddslagen förskrivs imycket små volymer varför de flesta apotek inte lagerhåller dem. Detta gäller både kostsamma patenterade läkemedel och billiga läkemedel vars patent har löpt ut. För vissa läkemedel är försäljningen så liten att tillverkarna inte tycker att det är lönsamt att ta in svenska förpackningar, utan försäljningen behöver i stället ske på licens, vilket gör att det tar för patienten att få tillgång till läkemedlet. För en specifik substans (rifampicin) i läkemedel mot tuber- kulos fanns leveransproblem hos tillverkaren , vilket primärt orsakades av att en fabrik flyttades samt att läke- medelsstyrkorna harmoniserades globalt, varvid vissa styrkor som såldes i försvann och det tog tid innan svenska för- packningar fanns på plats. I säljs rifampicinprodukter i princip enbart av ett företag, medan det finns flera olika läke- medelsföretag som säljer produkter innehållande denna substans Bakgrund och nulägesbeskrivning avseende smittskyddsläkemedel Den svenska marknaden för läkemedel mot t.ex. tuberkulos är mycket liten ur ett globalt perspektiv. Därför behöver de svenska marknadsbolagen anpassa sig efter andra länders pro- duktionsflöden. Produktionen sker utifrån prognoser. Om det blir ett större utbrott av sjukdomen är därför risken stor för förseningar. 4.10.7Läkemedelsverkets kartläggning av restnoteringar har på regeringens uppdrag kartlagt omfatt- ningen av restnoteringar och hur ett ärende som rör restnoteringar hanteras samt analyserat vad restnoteringarna beror på. I rapporten redovisar verket sina iakt- tagelser och slutsatser. Smittskyddsläkemedel tas inte upp särskilt i rapporten, men den är ändå relevant att beröra i detta sammanhang. Eftersom uppdraget haft fokus på läkemedelshanteringen från tillverkare fram till och med partihandlare har använt följande definition i projektets empiriska del och i den tidigare dialogen med samverkans- och samrådsparter: Med restnotering avses en läkemedelsbrist som uppstår om en innehavare av godkännande för försäljning av ett läkemedel (MAH) inte kan leverera ett önskat receptbelagt läkemedel till en partihandlare/grossist vilket i sin tur kan resultera i att ett apotek inte kan lämna ut ett förskrivet läke- medel till patient. konstaterar att det saknas heltäckande data för att kunna avgöra hur stor omfattningen är av restnoteringar i och om dessa ökat. utredning, som bl.a. omfattar både en retrospektiv och en prospektiv insamling av data, tyder dock på att omfattningen av restnoteringar inte är akut eller kraftigt ökande. Uppgifter och rapporter tyder på en ökad frekvens av restsituationer på global och EU-nivå. Analysen av insamlade data visar att produktionsrelaterade pro- blem som t.ex. brist på aktiv substans, kvalitetsdefekter och ändringar i tillverkningsprocessen var de vanligaste orsakerna till att rest- noteringar uppstod. Det förekom även logistikrelaterade orsaker som oväntat hög efterfrågan, felbedömningar i planeringen och transportskador. En påverkande faktor bakom den ökande fre- kvensen av restnoteringar globalt och på EU-nivå uppges vara att antalet tillverkningsanläggningar blivit färre. Bakgrund och nulägesbeskrivning avseende smittskyddsläkemedel inhämtade bl.a. synpunkter genom en enkät till samverkans- och samrådsparter (bl.a. TLV och branschorganisa- tioner för aktörer inom läkemedelsförsörjningskedjan). Som orsaker till restnoteringar nämndes bl.a. bristande planering och kom- munikation, apotekens expeditionsstöd, svårigheter få tag på råvaror och förpackningsmaterial, orsaker i tillverkningsledet och svårig- heter i samband med parallellimport. Förslag som framfördes rörde bl.a. kvalitetssäkring av avtal och relationer, utveckling av expedi- tionsstöd, underlättande av samnordiska förpackningar, fokusering på den globala utvecklingen, avtal direkt mellan apotek och läke- medelsbolag, förändringar av generikamodellen och ökad transparens i varuförsörjningskedjan. Andra förslag som framfördes handlade om en samlad informationskanal kring rester, möjligheter till tillfälliga prisjusteringar, information om korrekta leveransdatum samt till- gänglighetsstöd för apotek över kedjegränserna, en nationell sam- ordningsresurs för nationell koordinering vid restsituationer och större lager på apoteken. Vid remissbehandlingen av ett rapportutkast framfördes att fler- talet restsituationer som patienter upplever uppkommer då inte håller en vara i lager. diskuterar i rapporten ett antal åtgärder för att minska respektive mildra konsekvenserna av uppkomna rest- noteringar. Verket bedömer bl.a. att omfattningen av restnoteringar behöver utredas vidare. avser därför att fortsätta med insamlingen av information kring restsituationer på det sätt som gjorts inom ramen för uppdraget. Tänkbara åtgärder som analys- eras ur ett juridiskt perspektiv är: Samordnande ansvar för och reglering av en anmälningsskyldighet om restnoteringar. Verket tar även upp sekretessaspekter som bör bli föremål för ytterligare över- väganden. Krav på mindre sårbar tillverkning. Detta anses inte realistiskt, utan bör hellre verka för att sådana krav tas in i läke- medelsdirektivet, alternativt i Kommissionens riktlinjer om god tillverkningssed. Beslut ex officio om dispens eller licens kan fattas av , men det saknas möjlighet att tvinga företagen att använda sig av dessa beslut. Sådant tvång bör inte införas, av principiella skäl. Bakgrund och nulägesbeskrivning avseende smittskyddsläkemedel Omlokalisering i apoteksledet: Krav på partihandelstillstånd, leveransen kan inte avse läkemedel som överförts till apoteks- verksamheten. Statligt ansvar: myndighetsförvaltat godkännande eller lagring av läkemedel. presenterar därefter ett antal utvalda åtgärder utifrån hur ingripande och resurskrävande de är till sin natur. Modellerna inbegriper bl.a. frivilliga samarbetslösningar, ekonomiska incitament, publicering av information om restnoteringar samt bered- skapslager. bedömning är att kunskapen om restnoteringars omfattning är för liten för att konstatera att den svenska modellen med frivilliga anmälningar avseende endast receptläkemedel utanför utbytessortimentet är otillräcklig. Den svenska modellen motsvarar i princip dagens situation, men kan få i uppdrag att fortsatt och närmare inventera omfattningen av restnoteringar utöver vad som gjort i uppdraget. Den danska modellen skulle enligt för del innebära en reglering om förutsättningar för att ingå i förmånssystemet. Verket hänvisar till att TLV har före- slagit regelförändringar.