sou · H0B375 · 2012-10-31 00:00:00 — Ett annat skäl är att avgränsningen av en viss sjukdomsentitet – och därmed också dess förekomst – inte är entydigt definierat trots strikta regelverk kring hur detta ska hanteras inom EU (Europeiska kommissionen 2007). Detta är särskilt uppenbart inom utvecklingen av olika former av biologiska markörer för cancersjukdomar, vilket inneburit uppdel- ning av tidigare enhetliga diagnoser i många olika undergrupper. Framsteg inom forskningen innebär också att det kan komma att bli möjligt att dela upp många vanliga sjukdomar, såsom högt blodtryck, artrit, skilda cancerformer, och diabetes i mindre och distinkta subpopulationer med patienter med specifika genetiska profiler, så kallad individualiserad medicin (Largent & Pearson 2012). Incitament, t.ex. i form av särläkemedelslagstiftning eller särskilda regler inom t.ex. läkemedelsförmånen, kan ytterligare bidra till en annorlunda tolkning av avgränsning av specifika patientpopulationer inom en sjukdom eller sjukdomsgrupp. Regelverket kring särläkemedel inom EU ställer dock formella krav på kliniskt definierade sjukdomstillstånd. För uppdelning av sjukdomstillstånd krävs både att läkemedlet har en dokumenterad effekt i just den definierade subgruppen, och inte har effekt i den större populationen. 5 2000 i SOU 2000:86 Den nya läkemedelsförmånen. 2.2.2Incitament för framtagning av särläkemedel Utvecklingskostnaderna är höga för att ta fram ett nytt läkemedel, både för särläkemedel och vanliga läkemedel, och tiden att ta fram ett läkemedel, från upptäckt till lansering på marknaden, ligger generellt mellan åtta och . Dessutom är det få preliminära produkter som klarar sig hela vägen fram till klinisk användning – uppskattningsvis leder endast ett av cirka 7 500 forskningsobjekt till ett nytt läkemedel som når ut på marknaden (Hagn & Schöffski 2005). Källa: (2010). För att skapa ett större intresse hos företagen att ta fram läkemedel till patienter med sällsynta sjukdomar har flera olika incitament- program arbetats fram. Skillnader och likheter mellan dessa pro- gram redovisas i tabell 2. Exempel på åtgärder för att underlätta för företagen är att ge dem marknadsexklusivitet för behandling av den aktuella patientgruppen , olika stipendieprogram, skattelättnader, hjälp med utformning av prövningar, samt avgifts- frihet eller reducerad avgift för ansökan (t.ex. Orphan Drug Act 1983, och rådets förordning (EG) 141/2000). Betydelsen av eller effekten av dessa åtgärder tar vi inte ställning till i denna rapport. antogs US Orphan Drug Act och den är därmed före- gångaren till senare framtagna förordningar som syftar till att göra det mer lönsamt att utveckla särläkemedel. En sällsynt sjukdom definieras som en sjukdom som påverkar färre än 200 000 individer i eller fler än 200 000 individer men att det inte finns någon anledning att tro att kostnaderna för forskning och utveckling kommer att täckas av försäljningen. US Orphan Drug Act har fått vissa tillägg och de incitament som gäller är marknadsexklusivitet , stipendieprogram, skatte- lättnader, hjälp med utformning av experiment samt avgiftsbefri- else vid ansökan. var det andra landet som presenterade ett program för att främja framtagandet av särläkemedel. Detta skedde 1993. Stora delar av programmet är baserat på US Orphan Drug Act (Hagn & Schöffski 2005). Kriterier för att få klassas som ett särläkemedel är att antalet individer i med en specifik sjukdom inte får överstiga 50 000, tillståndet som läkemedlet behandlar måste vara allvarligt och livshotande, som läkemedlet erhåller statusen får det inte finnas någon alternativ behandling på marknaden för behandling av samma tillstånd, samt att läkemedlet måste anses vara säkert och effektivt. Programmet erbjuder bland annat; kortare tider för godkännande, skattelättnader, råd vid utformning av experiment, samt marknadsexklusivitet . program för särläkemedel togs fram 1997. Jämfört med de andra programmen så har de striktaste reglerna och de svagaste incitamenten för läkemedelsföretagen. Färre än 2000 personer i landet måste vara drabbade av en sjukdom för att det ska klassas som sällsynt. Ett läkemedel kan inte klassas som särläkeme- del om det inte blivit godkänt av Ministern för hälso- och äldrevård i , av FDA i eller någon av de myndigheter som beslutar om läkemedel i , , eller . De incitament som erbjuds är i form av avgiftsbe- frielse för ansökan samt hjälp med utformning av prövningar. Inga fördelar i form av marknadsexklusivitet, subventioner eller skatte- lättnader erbjuds. och rådets förordning (EG) nr 141/2000 om särläkemedel arbetades fram som ett svar på hur medlemsstaterna bör hantera patienter med sällsynta diagnoser. Ett förarbete till förordningen identifierade fem tillkortakommanden kopplade till denna problematik; det fanns stora problem med avsaknad av information om vad som egentligen pågick inom den kliniska forskningen på sällsynta diagnoser, begränsad specialistkunskap och inadekvat vård av dessa patienter, begränsad tillgång till specia- lister och beprövad medicin, högre kostnader för diagnos, konsul- tation och behandling samt en avsaknad av finansiella resurser för att bekämpa sällsynta diagnoser. I artikel 3 i förordningen identifieras de kriterier som gäller för att ett läkemedel ska få klassas som ett särläkemedel. I artikel 6–9 anges de incitament som erbjuds läkemedelsföretag som kan påvisa att de uppfyller de ovan nämnda kriterierna. Läkemedelsframställaren kan få så kallad protokollhjälp (Artikel 6), det vill säga erhålla information från () om hur de olika tester och prov bör utföras för att läkemedlet ska bevisas hålla den kvalitet, säkerhet och ändamålsenlighet som är nödvändig. Läkemedel som godkänns för behandling av sällsynta sjukdomar kan erhålla ett centralt godkännande för hela EU (Artikel 7). Ett särskilt bidrag tilldelas som uteslutande ska användas för att helt eller delvis befria läkemedelsföretag från att betala den avgift som normalt åläggs företag som söker ett centralt godkännande. Denna summa är normalt (Hagn & Schöffski 2005). Det mest effektiva incitamentet anses vara det som rör möjlig- het till marknadsexklusivitet under maximalt (Artikel 8). Marknadsexklusiviteten innebär att om det inte finns några andra rättsliga hinder så kommer inte godta någon annan ansökan om godkännande för försälj- ning, bevilja något godkännande för försäljning eller tillmötesgå en ansökan om att utvidga ett befintligt godkännande för för- säljning för ett liknande läkemedel för samma behandlingsindi- kation. kan dock minskas till om det i slutet av det femte året kan fastställas att det aktuella läkemedlet inte längre uppfyller kriterierna i artikel 3, bland annat om det fram- går av tillgängliga uppgifter att produkten är tillräckligt lönsam för att ensamrätt på marknaden är motiverad. Vidare kan ett godkännande för försäljning beviljas ett liknande läke- medel för samma behandlingsindikation, om a)innehavaren av godkännandet för försäljning för det ursprungliga särläkemedlet har gett sitt medgivande till den andra sökanden, eller om b)innehavaren av godkännandet för försäljning för det ursprungliga särläkemedlet inte är i stånd att producera till- räckliga kvantiteter av läkemedlet, eller om c)den andra sökanden i sin ansökan kan påvisa att det andra läkemedlet – även om det liknar det särläkemedel som god- kännande för försäljning redan har beviljats för – är säkrare, mer ändamålsenligt eller i andra hänseenden kliniskt över- lägset. I förordning (EG) 847/2000 definieras närmare vad som avses med mer liknande läkemedel respektive kliniskt överlägset. Även andra stimulansåtgärder kan komma att bli aktuella för särläkemedel och erbjudas antingen genom Europeiska kommis- sionen eller individuella medlemsstater. Dessa stimulansåtgärder kan vara av olika slag, det kan till exempel röra sig om skatte- lättnader eller forsknings- och utvecklingsstöd. 3Tillämpning och konsekvenser av dagens europeiska regelverk I nedanstående avsnitt tolkar vi och redovisar praktiska konsekven- ser av regelverket i . antog och rådets förordning (EG) nr 141/2000 om särläkemedel. Beslut om att ett läkemedel ska få status som särläkemedel fattas av EU- kommissionen efter yttrande över ansökan från företaget till () vid (). COMP består av 33 ledamöter (en ledamot per medlemsstat, tre representanter utsedda av (varav två från , CHMP) och dessutom finns det tre representanter för patientor- ganisationer). 3.1.1Vad innebär status som särläkemedel? Som framgått innebär särläkemedelsstatus vissa förmåner för det företag som tar fram den aktuella produkten: Ensamrätt för behandling med en viss produkt på en bestämd terapeutisk indikation inom EU under . Kostnadsfri eller reducerad avgift för vetenskaplig rådgivning av läkemedelsmyndighet. Kostnadsfri eller reducerad avgift för godkännande. Kostnadsfri inspektion innan godkännande. Företräde till EU:s forskningsprogram inom de så kallade ramprogrammen (Europeiska kommissionen 2006) som avser särskilda stimulansåtgärder inom enskilda medlemsstater. 3.1.2Innebär status som särläkemedel att läkemedlet omfattas av läkemedelsförmån? Status som särläkemedel innebär inte ett åtagande från medlems- staterna inom EU att bekosta läkemedlet inom ramen för läkeme- delsförmån eller hälso- och sjukvård i övrigt. Beslut om läkeme- delsförmån fattas som beslut om finansiering av annan hälso- och sjukvård i enlighet med subsidiaritetsprincipen av respektive land. Särläkemedel bedöms i enligt samma principer som övriga läkemedel. Enligt 15 § lagen (2002:160) om läkemedelsförmåner m.m. ska ett receptbelagt läkemedel omfattas av läkemedels- förmånerna och försäljningspris fastställas för läkemedlet under förutsättning: att kostnaderna för användning av läkemedlet, med beaktande av bestämmelserna i 2 § hälso- och sjukvårdslagen (1982:763), framstår som rimliga från medicinska, humanitära och sam- hällsekonomiska synpunkter, att det inte finns andra tillgängliga läkemedel eller behandlings- metoder som enligt en sådan avvägning mellan avsedd effekt och skadeverkningar som avses i 4 § läkemedelslagen (1992:859) är att bedöma som väsentligt mer ändamålsenliga. 3.2Läkemedel för sällsynta och svåra sjukdomar respektive särläkemedel En del av de läkemedel som kan användas för att behandla sällsynta och svåra sjukdomar kan också användas för att behandla andra mer vanliga eller mindre sällsynta sjukdomar. För dessa läkemedel finns en normal marknad för att utveckla, registrera, tillverka och sälja läkemedel och det finns därför inte möjlighet att klassificera dessa läkemedel som särläkemedel. Läkemedel som inte är godkända kan, oavsett om det rör sig om sällsynta eller svåra sjukdomar, tillhan- dahållas till enskilda patienter eller vid särskilda behov till grupper av patienter via licensförfarande i stället för godkännande och/eller inom ramen för en klinisk prövning. Begreppet särläkemedel avser inte behandling av sällsynta sjuk- domar i sig utan är en särskild klassificering som en produkt kan få kopplat till en viss indikation. För detta krävs dels en ansökan som godkänts av Europeiska kommissionen efter yttrande från kommittén för särläkemedel på i enlighet med uppställda kriterier. A+B Samtliga par av substans och indikation som fått status som särläkemedel. ALäkemedel godkända enligt särläkemedelslagstiftning som fortfarande har hel eller med annat särläkemedel delad marknads- exklusivitet. BPar av substans och indikation som fått status som särläke- medel men inte har godkänts som läkemedel. CLäkemedel som kan användas vid sjukdomar som är säll- synta och svåra men inte är klassificerade som särläkemedel. Hit hör läkemedel: där övriga kriterier för särläkemedelsstatus såsom betydande fördel, avsaknad av alternativ etcetera, inte är uppfyllda. där företaget inte ansökt om särläkemedelsstatus, t.ex. för att det förutom vid en sällsynt och allvarlig sjukdom har andra möjliga indikationer. där marknadsexklusiviteten hävts, antingen genom att företaget begärt detta eller initierat detta, t.ex. på grund av att andra nya möjliga indikationer tillkommit, eller för att produkten bedömts tillräckligt lönsam för att ensamrätt är motiverad (EU förordning 141/2000, artikel 8, punkt 2). Ett annat skäl kan vara att en eller flera andra liknande läkemedel visats sig vara säkrare, mer ändamålsenliga eller kliniskt över- lägsna (punkt 3). som godkänts innan regelverket för särläkemedel infördes i EU . Exempel på detta är bl.a. de läkemedel som inom läkemedelsförmånen nu omfattas av solidarisk finansiering mellan sjukvårdshuvudmännen6 som vissa av koagulations- faktorerna vid blödarsjuka; samt vissa antivirala medel vid HIV- infektion. Zavesca vid Gauchers sjukdom har tidigare hört till denna grupp men sedan TLV i samband med sin omprövning av läkemedel vid Gauchers sjukdom har beslutat att Zavesca förlorar förmån så omfattas läkemedlet inte heller längre av den solidariska finansieringen enligt separat överenskommelse mellan sjukvårdshuvudmännen.7 DTillstånd som är både sällsynta och svåra och för vilka ingen läkemedelsbehandling finns. ELäkemedel som inte har användningsområde för tillstånd som är både sällsynta och svåra. Överenskommelse om statens ersättning till landstingen för kostna- den för läkemedelsförmånerna m.m. för Dnr 11/0658. Kommuner och Landsting 2011. 7Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket 2012a. 3.2.1Vad händer efter godkännandet av läkemedlet? Ett särläkemedel är ett läkemedel som uppfyller vissa villkor och därmed omfattas av särskilda stimulansåtgärder innan godkännande av läkemedelsmyndighet samt möjlighet, men inte rätt, till ensam- rätt på marknaden under . Efter godkännandet kan begreppet tolkas på olika sätt: att läkemedlet genom beslut av EU-kommis- sionen beviljats status som särläkemedel kopplat till vissa tera- peutiska indikationer, att läkemedlet har marknadsexklusivitet i enlighet med reglerna för särläkemedelsstatus, att läkemedlet har förlorat sin rätt till marknadsexklusivitet men ingen annan alternativ behandling finns att tillgå på marknaden. Beroende på hur man ser på begreppet särläkemedel efter godkän- nandet kan alltså alternativa tolkningar göras av vad som är ett sär- läkemedel, t.ex. för statistik och uppföljning. Särläkemedel särre- dovisas inte i svensk läkemedelsstatistik från respektive vid trots att detta vore möjligt att genomföra. 3.2.2Återkallande av status som särläkemedel Ett särläkemedel kan förlora sin status på begäran från läkeme- delsföretaget t.ex. genom att företaget söker nya indikationer för läkemedlet som inte berör sällsynta sjukdomar. I dessa fall prövas läkemedlet för godkännande vid de nya indikationerna som inte berör sällsynta sjukdomar. Det finns också möjlighet att behålla ursprungsprodukten som särläkemedel för den specifika indika- tionen och ansöka om godkännande för en ny produkt med annat handelsnamn för övriga indikationer. Detta har hänt särläkemedlen Sutent, Afinitor, och . Sutent fick status som särläkemedel för behandling av malign gastrointestinal stromacellstumör (GIST) men i och med tillkomsten av nya indikationer så begärde företaget att status som särläkemedel skulle återkallas i juli 2008.8 Afinitor fick status som särläkemedel för behandling av avance- 8 Europeiska 2009a. rad njurcellscancer men detta återkallades på begäran av företaget.9 fick status som särläkemedel för behandling av bland annat kryopyrinassocierade periodiska syndrom (CAPS) och detta återkallades av företa- get.10 Xyrem blev särläkemedel för behandling av narkolepsi med kataplexi hos vuxna och status som särläkemedel återkallades , även det på begäran av företaget. Samtliga fyra läkemedel där status som särläkemedel återkallats kan alltså fortsätta att användas för den eller de sällsynta sjukdomar som de ursprungligen registrerades för enligt regelverket för särlä- kemedel. Det som hänt är att nya indikationer tillkommit och att läkemedlen då har genomgått ordinarie prövning för godkännande av dessa indikationer. Över tid kommer sannolikt användningen hos dessa indikationer öka och dominera den totala försäljningen. 3.2.3Omprövning av förmån efter återkallande av särläkemedelsstatus Återkallande av särläkemedelsstatus är i sig inte tillräckligt skäl för omprövning medan beslut om utvidgade indikationer för ett läkemedel kan motivera omprövning av förmånsberättigande till aktuellt pris. För Sutent som inkluderades i förmånen 2006-11-2011 har ingen omprövning skett av TLV efter det att status som särläkemedel återkallades och de nya indikationerna tillkommit . Samma sak gäller Afinitor som ingår i förmånen sedan 2010-09-0712 och vars status som särläkemedel återkallades . För saknas beslut av TLV. Xyrem uteslöts ur förmånen på grund av för högt pris i förhållande till patientnyttan. Om hänsyn tas till datum för förlorad marknadsexklusivitet respektive status som särläkemedel påverkar detta inte beräkningen av kostnader för särläkemedel mer än marginellt med undantag för Sutent. Sutent har blivit godkänt för användning vid ytterligare diagnoser sedan medlet förlorade status som särläkemedel . steg försäljningen från 2007 till 2011, en skill- nad på . Glivec som sålde för 208 11Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket 2006. 12Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket 2010b. , och därmed stod för omkring en femtedel av den totala kostnaden för läkemedel klassificerade som särläkemedel, är inte längre ett särläkemedel. 4 Vilka särläkemedel finns på marknaden? I detta kapitel beskriver vi vilka särläkemedel som funnits på den svenska marknaden olika år och uppskattar kostnaden för dessa. Då det saknas uppgifter om antal personer i med de aktuella sjukdomarna används beräkningar inom EU som underlag för en grov uppskattning av kostnaderna i . 4.1De faktiska kostnaderna för särläkemedel i Det saknas en uppdaterad lista över vilka särläkemedel som försäljs på olika marknader inom . Av tillgängliga sammanställ- ningar framgår att det finns ett stort antal (>1 000) kombinationer av substans och sjukdom som fått särläkemedelsstatus inom EU13 och alltså är under utveckling för att eventuellt bli godkända som läkemedel. Av dessa har ett mindre antal godkänts för för- säljning inom EU och ännu färre har faktiskt sålts respektive inkluderats i förmånen. t o m finns 54 identifie- rade särläkemedel som försålts i enligt offentlig läkemedels- statistik (se tabell 1). För enstaka av dessa saknas säkerställd upp- gift om volym och/eller kostnad (A16A B10 Vpriv samt N07X X04 Xyrem, för ytterligare kan underlaget vara bristfälligt). Ytterligare särläkemedel kan ha distribuerats och sålts inom ramen för klinisk prövning. Normalt skall läkemedel som förskrivits på licens omfattas av ordinarie läkemedelsstatistik. I de fall där läkemedel av företaget ställts kostnadsfritt till förfogande inom ramen för en klinisk pröv- ning uppstår givetvis ingen kostnad. 13 Europeiska kommissionen 2012. Källa: Concise, Apotekens service AB. Flera läkemedel som introducerats som särläkemedel har antingen på begäran från företaget fått status som särläkemedel tillbakadra- get – t.ex. på grund av nytillkomna andra indikationer – eller förlo- rat sin marknadsexklusivitet . Det framgår av tabell 3 att sex läkemedel förlorat status som särläkemedel, alternativt sin marknadsexklusivitet, . 4.2Kostnader för särläkemedel uppdelade efter EU- prevalens I tabell 4 nedan redovisas patientpopulationen med olika sjuk- domar i beräknad utifrån den genomsnittliga EU-prevalen- sen för de sjukdomar som behandlas med särläkemedel och de fak- tiska kostnaderna för de läkemedel som fakturerats från apotek i samband med expediering i öppen vård och rekvisition av läkemedel till sluten vård. I kostnaderna ingår inte eventuella rabatter i samband med upphandling och inte heller distributions- kostnader för rekvisitionsläkemedel till vårdavdelningar och mot- tagningar. Flera sällsynta sjukdomar är ojämnt fördelade både inom och mellan länder inom EU. Antalet individer som är aktuella för behandling i kan alltså utifrån tillgängligt underlag inte säkerställas för . I ansökningar om särläkeme- delsstatus ska enligt förordning 847/2000, artikel 2 detaljerat underlag för beräkning av prevalens på EU-nivå lämnas in (se COMP 2002). Data krävs för varje enskild EU- medlemsstat och från samtliga tillgängliga källor vars värde måste kunna beläggas. Prevalensen ändras med tiden – beroende på att nya behandlingar tillkommit i vissa fall och överlevnaden för- bättrats – dvs. vissa sjukdomstillstånd blir inte längre sällsynta. Därför måste nya företag som söker på samma sjukdomstillstånd presentera sina egna uppdaterade data. Vid ansökan om godkän- nande för försäljning kontrollerar COMP att kriterierna fortfa- rande gäller, inklusive prevalensberäkningen. Om något av kriteri- erna inte håller så stryks klassificeringen ur register och företaget kan då få ett vanligt godkännande men utan ensamrätt på marknaden eller avgiftsreduktioner vid godkännandet. Prevalensgränsen vid klassificering omfattar hela sjukdomstill- ståndet. Den population som kan behandlas när den terapeutiska indikationen fastställts av for Human Use, CHMP, vid ansökan om godkännandet är alltid avsevärt mindre än vad som anges i den officiella prevalens- beräkningen (personlig kommunikation, , ). Alla individer med sjukdom som är behandlingsbar med särlä- kemedel är inte identifierade och de identifierade är sannolikt inte heller alltid behandlade. De i tabell 4–6 faktiska kostnaderna är därför en underskattning av de kostnader som en heltäck- ande behandling av samtliga patienter som skulle kunna tänkas vara aktuella för behandling med särläkemedel skulle innebära. Vi har delat upp redovisningen av materialet i tre tabeller. Den första avser särläkemedel mot sjukdomar med en uppskattad före- komst i om 1/10 000–5/10 000 invånare vilket för del motsvarar 950 till 4 900 patienter, eller avrundat till jämna hundratal 1 000 till 5 000 patienter. 950 patienter motsvarar grän- sen för vad som räknas som sällsynt sjukdom i . En andra grupp utgörs av särläkemedel mot sjukdomar med en uppskattad prevalens motsvarande 1/10 000–1/50 000 personer motsvarande 190 till 950 personer (avrundat till 200 till 1 000 personer). Mindre än tvåhundra patienter i motsvarar 1 per 50 000 invånare vilket är gränsen för vad som i ibland kallas ultra orphan drugs dvs. läkemedel som används för mycket sällsynta sjukdomar. De 1 005 läkemedels-indikationspar som klassificerats som särläkemedel fördelas på sjukdomstillstånd med en prevalens på <1/10 000 i och 1–3/10 000 i av fallen. används för sjukdomar med en prevalens i området 3–5/10 000. Detta beror på att COMP alltid försöker bredda sjukdomstillståndet, dvs. den högsta tänkbara prevalensen och ställer extra höga krav vid prevalens mellan 3–5/10 000. Av de 72 särläkemedel (varav 54 sålts i ) som godkänts för försälj- ning var hälften riktade till sjukdomstillstånd med en prevalens på <1/10 000 (personlig kommunikation, , ). Observera att tabell 4, 5 och 6 inte redovisar det faktiska resurs- behovet p.g.a. följande: EU-prevalens är en osäker siffra och kan i de flesta fall inte överföras direkt till svenska förhållanden då sällsynta sjukdomar ofta är genetiskt kopplade och därför förekommer i kluster. Slumpfaktorer kan också förklara skillnader i prevalens mellan länder. Förekomsten i kan alltså vara såväl betydligt högre som lägre. Även om EU-prevalens är ett osäkert mått för enskilda sjukdomar har vi bedömt det som ett rimligt mått att utgå från för ett grovt åskådliggörande av hur de faktiska kost- naderna för särläkemedel för olika sjukdomar relaterar till upp- skattat antal patienter. Kostnaderna som redovisas består för receptförskrivna läkeme- del av läkemedelsförmån plus patientens egenavgift, och för rekvirerade läkemedel för kostnaden exklusive såväl eventuella rabatter till följd av upphandling respektive kostnaderna för distribution och hantering av läkemedel vid vårdinrättningarna. Kostnaderna är de faktiska kostnaderna.