sou · H0B375 · 2012-10-31 00:00:00 — 3 Det finns ingen definition internationell eller i EU av ultra-orphan sjukdomar. I Stor- brukar termen användas för att beskriva sjukdomar med en prevalens på <1 fall per 50 000 invånare. Ett fåtal länder kräver att patienterna inkluderas i särskilda register för att vissa särläkemedel ska subventioneras. TLV prövar ansökningar om att inkludera särläkemedel inom öppenvården i läkemedelsförmånerna enligt samma regler som för övriga läkemedel. Myndigheten utgår från de principer som ska användas vid all prioritering i hälso- och sjukvården – det vill säga människovärdesprincipen, behovs- och solidaritetsprincipen och kostnadseffektivitetsprincipen – och gör en samlad bedömning enligt 15 § lagen (2002:160) om läkemedelsförmåner m.m. I en rapport till regeringen anger TLV (2010a) angående särläke- medel att myndigheten kan acceptera en sämre kostnadseffektivi- tet, som oftast beror på en betydligt högre kostnad per patient, för en behandling av en svår sjukdom än vad som kan accepteras om det gäller lindrigare sjukdom. TLV anser dock att det inte är fören- ligt med lagen om läkemedelsförmåner m.m. att göra skillnad mellan patienter beroende på om deras sjukdom är vanlig eller ovanlig. TLV har fattat beslut om inkludering i läkemedelsförmånerna beträffande 33 av de 54 särläkemedel som har haft försäljning i Sve- rige . För ett mindre antal särläkemedel (14 stycken) har TLV i sin beslutstext redovisat de uppskattade kostnaderna per kvalitets- justerat levnadsår (QALY). Dessa uppskattningar ligger normalt i intervallet 500 000–. Av beslutstexten för flera av de övriga besluten kring särläkemedel framgår att TLV kunnat göra uppskattningar av kostnad per QALY, men dessa uppskattningar finns inte dokumenterade i besluten (NEPI, 2011). Subvention beviljades i 31 av 33 ärenden. I tre fall begränsades dock subventionen till ett snävare användningsområde än läke- medlens godkända indikation. Endast två ansökningar om sub- vention avslogs (NEPI, 2011). Dessa gällde läkemedlen Kuvan och Vpriv.4 4 TLV har även avslagit (dnr 1327/2011) ansökan om subvention för läkemedlet Xyrem mot narkolepsi med kataplexi (plötslig kraftlöshet i musklerna) som var ett särläkemedel. Xyrem har dock på begäran tagits bort från EU:s lista över särläkemedel. Kuvan är ett särläkemedel för behandling av hyperfeny- lalaninemi (HPA) hos patienter med den genetiska störningen PKU (fenylketonuri) eller BH4-brist (tetrahydrobiopterinbrist). behandlas dessa patientgrupper med diet. HPA leder till höga värden av fenylalanin i blodet. Detta kan ge negativ påverkan på hjärna och nervsystem. Kuvan bidrar till att sänka nivåerna av fenylalanin. Det ansökande läkemedelsföretagets hälsoekonomiska analyser visar enligt TLV:s beslut (dnr 1310/2009) att kostnaden per QALY är mellan 1,3 och vid behandling inom läke- medlets indikation. TLV anser att det är angeläget att behandla höga värden av fenylalanin, men trots detta bedömer myndigheten att kostnaden per QALY är för hög för att tilläggsbehandling med Kuvan ska anses vara kostnadseffektiv i jämförelse med dietbehandling för hela patientgruppen. Kuvan kan däremot enligt beslutet vara kostnadseffektivt för de patienter som har BH4-brist och där diet inte har någon effekt. Mot denna bakgrund har den så kallade NLT-gruppen5 rekom- menderat landstingen att använda den möjlighet som de har att, i undantagsfall och vid speciella omständigheter, ge ekonomiskt stöd för behandling med ett läkemedel trots att det inte omfattas av läkemedelsförmånerna (SLK, 2010). Vpriv är ett särläkemedel som används som enzymersättnings- terapi till patienter med Gauchers sjukdom typ 1. Vanliga symptom på sjukdomen är bland annat kraftigt förstorad mjälte och lever, skelettpåverkan i form av smärtor och benskörhet samt ökad risk för blödningar. Patienter med sjukdomen lever kortare än normalt och deras livskvalitet kan vara avsevärt försäm- rad. TLV konstaterar i sitt beslut (dnr 3402/2010) om Vpriv att sjukdomen kan leda till tillstånd som har hög svårighetsgrad. TLV bedömer att kostnaden per vunnen QALY för Vpriv, jämfört med behandling utan enzymersättningsterapi, är , högst sannolikt mer. Detta är högre än den kostnad myndigheten normalt accepterar. För behandling av Gauchers sjukdom typ 1 ingår ingår läkemedlet Cerezyme i läkemedelsförmånerna. Cerezyme inkluderades i förmånerna före tillkomsten av den nuvarande för- 5 NLT-gruppen (Nya läkemedelsterapier) är tillsatt på uppdrag av landstings- direktörer. NLT-gruppen ska vid behov utvärdera nya läkemedelsterapier och andra even- tuella problemställningar kring läkemedel och ge landstingen rekommendation på lösningar. månslagstiftningen och TLV konstaterar i sitt beslut om Vpriv att det inte är prövat om Cerezyme är ett kostnadseffektivt behand- lingsalternativ. Av utredningen i ärendet om Vpriv framgår att kostnaden för behandling med Cerezyme är extremt hög och att den därför vid en översiktlig bedömning inte framstår som kost- nadseffektiv. Mot denna bakgrund inledde TLV 2011 en ompröv- ning av subventionen för Cerezyme. TLV beslutade att utesluta Cerezyme ur läkemedelsförmånerna från . Detta på grund av att inte heller Cerezyme bedömdes vara kostnadseffektivt, då kostnaden bedömdes uppgå till per QALY. Företaget överklagade TLV:s beslut till Förvaltningsrätten i och begärde att läkemedlet skulle få vara kvar i förmånerna tills dess att domstolen slutligt avgjort målet. Då domstolen ännu inte avgjort målet innebär detta att TLV:s beslut ännu inte har verkställts och att Cerezyme tills vidare är subventionerat. NLT-gruppen har kommit med en rekommendation om användning av Vpriv och Cerezyme där det framgår att NLT- gruppen har initierat en upphandling av läkemedel för behandling av Gauchers sjukdom. Av rekommendationen framgår att det pre- parat som för dagen har den lägsta kostnaden ska väljas då VPRIV och Cerezyme bedöms ha samma kliniska effekt och är utbytbara mot varandra. Landstingen hanterar särläkemedel som används i slutenvården på samma sätt som andra rekvisitionsläkemedel. NLT-gruppen har även uttalat sig angående rekvisitionsläke- medlet Soliris och rekommenderat landstingen att som regel inte använda läkemedlet för behandling av paroxysmal nocturn hemo- globinuri (PNH) vid den prisnivå som anges (SKL, 2011b). Gruppen rekommenderar vidare landstingen att, om behandling ändå bedöms som oundgänglig, följa de nationella rekommen- dationer för diagnostik, behandling och uppföljning av patienter med PNH, som har utarbetats av Svenska PNH-gruppen inom . Sjukdomens svårhetsgrad varierar, men PNH kan bli allvarlig och kräva återkommande blodtransfusioner samt ge svåra blod- proppar, sänkt livskvalitet och förkortad överlevnad. Omkring 120–140 personer i har någon form av PNH. Den förväntade årliga läkemedelskostnaden för behandling med Soliris är per patient. Kostnaden för behandling med Soliris är enligt NLT-gruppen långt över den nivå som normalt anses som kostnadseffektiv och preparatet skulle med stor sannolikhet inte ingå i läkemedelsför- månerna om det bedömts av TLV. Gruppen menar att det är rimligt att landstingen använder samma nivå för sina bedömningar. NLT-gruppen har bett TLV att göra en kostnadseffektivitetsbe- dömning av Soliris. Detta sker inom ramen för den försöksverk- samhet som verket genomför på regeringens uppdrag med att förse landstingen med hälsoekonomiska bedömningar av ett antal rekvi- sitionsläkemedel. 7.5Tillämpningen av kostnadseffektivitetsprincipen vid subventionering av särläkemedel I den vetenskapliga litteraturen pågår en diskussion om på vilka grunder särläkemedel bör subventioneras och då bland annat hur kostnadseffektivitetsprincipen ska tillämpas. Drummond m.fl. (2007) anser att det finns allvarliga brister i hur särläkemedel utvärderas. De menar att standardprocedurerna för utvärdering av effekter och kostnader av medicinska metoder (HTA, health technology assessment) sannolikt inte fullt ut fångar samhällets värdering av särläkemedel. Drummond m.fl. (2007) konstaterar att särläkemedel ofta kommer dåligt ut när man bedömer den inkrementella kostnadsef- fektiviteten. Kostnaden per QALY blir högre än vad myndigheter som till exempel normalt accepterar. Detta beror bland annat på att dessa läkemedel prissätts högt eftersom företagen behöver tjäna in utvecklingskostnaderna på ett fåtal patienter. Vissa subventionsmyndigheter gör undantag från sina normala regler och subventionerar särläkemedel med kostnader per QALY över normala gränsvärden. Detta antyder enligt Drummond m.fl. (2007) att en traditionell tillämpning av kostnadseffektivitetsprin- cipen inte väger in samhälleliga värderingar som gör att betalnings- viljan är större för till exempel läkemedel mot tidigare obehandlade eller livshotande tillstånd. Samhället avviker, påpekar m.fl. (2007), från strikta kostnadseffektivitetskriterier inom andra områden. Som exempel tar de bland annat det faktum att samhället är villigt att investera enorma summor för att rädda bergsklättrare i nöd eller personer som saknas till sjöss. Drummond m.fl. (2007) konstaterar att det behövs mer forsk- ning om omfattningen av en eventuell skillnad mellan samhälleliga värderingar och effektivitetsperspektivet när man beslutar om sub- vention av medicinska teknologier. De ställer sig frågan om i vilken utsträckning en eventuell avvikelse beror på karaktäristika på sjuk- domen och den teknologi som utvärderas. Och var på detta spekt- rum placerar sig särläkemedlen? m.fl. (2005) argumenterar emot att göra åtskillnad mellan särläkemedel och andra läkemedel vid beslut om subven- tionering. Det strider enligt m.fl. (2005) mot principen om lik- värdig vård att värdera någons hälsovinster högre bara på grund av att sjukdomen är sällsynt. De frågar sig varför en persons hälsa ska värderas lägre bara på grund av att hans tillstånd inte är sällsynt. Om syftet vid exempelvis beslut om subventionering av läkemedel är att maximera hälsovinsten bör kostnadseffektiviteten för särlä- kemedel behandlas på samma sätt som för andra teknologier. m.fl. (2005) menar att en särskild status för särläkeme- del vid resursallokering gör att beslutsfattarna undviker svåra och impopulära beslut, men att det kan innebära avsevärda och ökande kostnader för hälso- och sjukvårdssystemet. Denna kostnad får bäras av andra, okända patienter, med vanligare sjukdomar som inte kommer att få tillgång till kostnadseffektiva behandlingar. I en senare artikel påstår m.fl. (2010) att många finan- siärer av hälso- och sjukvård har undantagit särläkemedel från en formell utvärdering med argumentet att samhället värderar lika möjligheter för människor med sällsynta och vanliga tillstånd så mycket att det rättfärdigar de höga kostnaderna för särläkemedel. m.fl. (2010) menar att det inte har funnits tillförlitlig evidens för en sådan hållning och hänvisar till en nygjord studie av Desser m.fl. (2010) där man hävdar att detta inte är vad allmän- heten anser. Syftet med nämnda studie var att avgöra om det finns en sam- hällelig preferens för att prioritera behandlingar mot sällsynta sjuk- domar framför vanliga och om denna kan utgöra ett motiv att acceptera en högre kostnad per QALY för särläkemedel. Desser m.fl. (2010) ställde ett antal frågor till ett representativt urval av den norska befolkningen. Slutsatsen av undersökningen är att det finns ett starkt allmänt stöd för påståenden som uttrycker att patienter med sällsynta sjukdomar har rätt till en likvärdig vård. Detta till trots så fanns det lite stöd för att det existerar en samhäl- lelig preferens för sällsynthet per se om behandlingen av patienter med sällsynta sjukdomar sker på bekostnad av dem med vanliga sjukdomar. Svarsfrekevensen i denna studie var dock varför representativiteten i slutsatserna för hela den tillfrå- gade populationen kan ifrågasättas. 8.1Biologiska läkemedel och biosimilarer Detta kapitel innehåller en beskrivning av vad biologiska läkemedel och biosimilarer är samt på vilket sätt biosimilarerna skiljer sig från generiska kopior av kemiskt framställda läkemedel. Ett biologiskt läkemedel är ett läkemedel vars aktiva substans är tillverkad av eller kommer från en levande organism. Insulin kan exempelvis framställas från en levande organism (till exempel en bakterie eller en jäst) som har försetts med den gen som behövs för att framställa insulin. Biologiska läkemedel har funnits , men antalet godkända biologiska substanser har ökat kraftigt , som ett resultat av att man fick tillgång till rekombinant genteknik och kunde producera substanserna i cell- kultur. Läkemedelsgrupper där biologiska läkemedel utgör en viktig del av behandlingsutbudet är bland annat blodbildande läkemedel (till exempel rekombinant human G-CFS, rekombinant erytropoietin), immunsuppressiva läkemedel (till exempel TNF-hämmare mot bland annat reumatism), monoklonala antikroppar mot cancer, rekombinant producerade insuliner, rekombinant producerade till- växthormoner, interferoner, rekombinant producerade koagula- tionsfaktorer, enzymersättare och vacciner (, 2011). Jämfört med konventionella, kemiskt framställda läkemedel finns det en starkare koppling mellan tillverkningsprocessen av biologiska läkemedel och egenskaperna hos slutprodukten. Ett biologiskt läkemedel innehåller en aktiv substans som har biologiskt ursprung och är så komplex att man inte enbart genom kontroll av den slutliga produkten kan verifiera dess fulla identitet och egenskaper, utan man måste också bland annat ta hänsyn till tillverkningsprocessen (och , 2009). Processen är med andra ord en del av produkten. I takt med att patenten på de biologiska läkemedlen har börjat löpa ut har jämförbara biologiska läkemedel – så kallade biosimilarer – kommit ut på marknaden. En biosimilar är ett läkemedel som liknar ett redan godkänt biologiskt läkemedel (det biologiska referensläkemedlet), men som inte är identiskt. Till skillnad från generiska produkter av kemiskt framställda läkemedel – där den aktiva substansen är identisk med referenspre- paratens – betraktas biosimilarer som unika läkemedel och inte som generiska kopior av de ursprungliga biologiska läkemedlen (, 2009). En biosimilars namn, utseende och förpackning skiljer sig från det biologiska referensläkemedlets. Eftersom det biologiska referensläkemedlet har varit godkänt finns redan information allmänt tillgänglig och denna behöver därför inte sammanställas på nytt när en biosimilar ska godkännas för försälj- ning. För kemiskt framställda läkemedel är utvecklingen och fram- ställningen av generiskt ekvivalenta preparat en relativt enkel process. Ett godkännande för ett generikum bygger på kemisk och farmaceutisk dokumentation, som uppvisar att den aktiva substan- sen i kopian har samma farmaceutiska beredningsform och samma innehåll av aktiv substans som originalpreparatet samt – i de flesta fall – genom lämpliga biotillgänglighetsstudier. För godkännande av biosimilarer krävs ytterligare studier (, 2009). I lagstiftningen preciseras vilka studier som måste utföras för att visa att biosimilaren liknar och är lika säker och effektiv som det biologiska referensläkemedlet. På grund av den komplicerade tillverkningsmetoden för bio- logiska läkemedel kan den aktiva substansen skilja sig något mellan det biologiska referensläkemedlet och biosimilaren. Därför måste studier utföras för att jämföra de båda läkemedlen. 1 Där inte annat anges är källan i detta avsnitt (2007). ingår ett stegvis förfarande som inleds med att kvaliteten och stabiliteten hos läkemedlet och tillverkningsprocessen jämförs. Dessutom utförs studier där läkemedlens säkerhet och effekt jämförs. För att en produkt ska godkännas ska man visa att biosimilaren och det biologiska referensläkemedlet inte skiljer sig åt i fråga om säkerhet och effekt vid behandling av patienter. Biosimilarer tillverkas enligt samma kvalitetskrav som alla andra läkemedel. Tillsynsmyndigheterna genomför dessutom regel- bundna kontroller av tillverkningen, på samma sätt som för alla andra läkemedel. Säkerheten för alla läkemedel – även biosimilarer – övervakas också efter att de har godkänts för försäljning. Varje företag som vill sälja ett nytt läkemedel måste inrätta ett system för att övervaka säkerheten för de produkter som säljs, och systemet måste omfatta eventuella immunologiska svar på administreringen av biologiska läkemedelsprodukter. Dessutom kan tillsynsmyndigheterna genomföra kontroller av detta system. Om det finns särskilda försiktighetsåtgärder att ta hänsyn till vid användning av referensläkemedlet gäller dessa normalt även för det jämförbara biologiska läkemedlet. 8.2Marknaden för biologiska läkemedel Biologiska läkemedel utgör det snabbast växande segmentet på den globala läkemedelsmarknaden och så förväntas det vara den närmaste framtiden. Rovira m.fl. (2011) uppskattar att de biologiska läkemedlen hade en årlig kumulativ tillväxttakt på , medan kemiskt framställda läkemedel endast växte . Prognosen för perioden –2015 är . Dynamiken på marknaden för konventionella, kemiskt fram- ställda läkemedel gör att inträdet av generiska preparat kan reducera ett läkemedels pris – och ibland mer – av originalläkemedlets pris före patentutgången. Konkurrens från biosimilarer efter patentutgångar för bio- logiska originalläkemedel förväntas av olika skäl inte sänka priset lika mycket som är fallet med konventionella läkemedel. Som nämnts ovan räcker det inte med analytiska och prekliniska tester för att visa att två biologiska produkter är likvärdiga, utan kliniska studier måste utföras för att en biosimilar ska godkännas. Utvecklings- och tillverkningskostnader är generellt sett högre för biologiska än för icke-biologiska produkter. En uppskattning visar att kostnaden för att utveckla en biosimilar är 10–, medan det kostar 1–att visa på bio- ekvivalens för en på kemisk väg framställd generisk produkt. Kostnaden för biologiska läkemedel är dock så stor att även en procentuellt mer modest prisreduktion än för generika av kemiska läkemedel, kan leda till avsevärda besparingar i absoluta tal. Här nedan följer en fördjupad beskrivning av marknaden för biologiska läkemedel i och . 8.2.1Marknaden i , inklusive Rovira m.fl. (2011) vid har på uppdrag tagit fram en rapport om biologiska läkemedel och biosimilarernas inträde på den europeiska marknaden. Uppgifterna i detta avsnitt är hämtade från denna rapport. Tabellen nedan visar vilka biosimilarer som är godkända för för- säljning i EU. Källa: Rovira m.fl. (2011). Det tog mellan två och från det att patentet gick ut på originalläkemedlet till det att biosimilarerna fanns på marknaden. I rapporten från studeras 23 europeiska länder, inklusive . uppgick försäljningen av biosimilarer i de studerade länderna till av marknaden för biologiska läkemedel och till av den totala läkemedelsmarknaden. Värdet av marknaden för biologiska läkemedel var av den totala läkemedelsmarknaden. I uppgick försäljningen av biosimilarer till av marknaden för biologiska läkemedel och till av den totala läkemedelsmarknaden. Värdet av marknaden för biologiska läkemedel var av den totala läkemedels- marknaden, vilket var den högsta andelen av de undersökta länderna. Priserna (genomsnittligt pris per DDD för alla doser och för- packningsstorlekar för en produkt) på såväl originalläkemedlen och biosimilarerna varierar avsevärt mellan de undersökta länderna. Den genomsnittliga skillnaden i pris i samtliga länder mellan biosimilarer och originalläkemedel framgår av tabellen nedan. Källa: Rovira (2011). Detta är något lägre prisskillnader än vad som rapporterats från där biosimilarerna uppskattades ha 20–lägre pris än originalläkemedlen. hade patenten på elva biologiska substanser gått ut. Försäljningsvärdet 2008 var på de stora marknaderna i . Det var endast tre (somatropin, erytropoetin och filgrastim) av dessa substanser som hade konkurrens av minst en biosimilar i . Försäljningsvärdet för dessa tre substanser var . förväntas ytterligare 16 biologiska substanser med ett försäljningsvärde motsvarande ha tappat patentet. De biologiska substanser som förväntas tappa patentet hade ett försäljningsvärde i på . Det finns flera studier med uppskattningar av hur marknaden för biosimilarer kommer att utvecklas och vilka besparingar detta förväntas medföra för läkemedelsbudgetarna. Det är dock svårt att göra jämförelser mellan dessa uppskattningar eftersom de använder olika metodologi och avser olika marknader. En likhet mellan uppskattningarna är dock att de flesta av dem utgår från att priset på biosimilarer ligger 20–lägre i pris än originalprodukterna. 8.2.2Ytterligare om marknaden i Av tabellen nedan framgår att fem av de tio mest kostsamma produkterna inom läkemedelsförmånerna 2009 och 2010 är biologiska läkemedel (fetmarkerade i kolumnen läkemedelssubstans och använd- ningsområde). De utgjorde av den totala kostnaden. Källa: (2011). Som också kan utläsas ur tabellen används de biologiska läkemedlen av betydligt färre patienter än de kemiskt framställda produkterna. Endast av det totala antalet unika patienter som står på någon av de tio mest kostsamma läkemedelssubstanserna använder biologiska läkemedel. Detta är naturligtvis tydligt kopplat till att behandlingskostna- den per patient är väsentligt högre för biologiska läkemedel än för kemiskt framställda produkter. Marknadsandelen för biosimilarer i ökar. Som framgår av tabellen nedan utgör biosimilarerna nu av för- säljningen av biologiska läkemedel inom läkemedelsförmånerna. Källa: Concise. Biosimilarerna är subventionerade till ett pris som är drygt 30 pro- cent längre än originalläkemedlen. Källa: Consise. Beträffande två av de tre substanser (erytropoetin och somatropin) där det finns biosimilarer har det inte uppstått någon kontinuerlig prispress. För var och en av dessa substanser finns det endast en biosimilar med väsentlig försäljning och priset har sedan intro- duktionen legat i princip lägre än på original- läkemedlet. När det gäller den tredje substansen (filgrastim) kan en pris- press observeras . För denna finns tre biosimilarer med väsentlig försäljning och priset på biosimilarerna är i genomsnitt lägre än för originalprodukten. Beträffande denna substans har biosimilarerna en marknadsandel på . 8.3Frågan om generiskt utbyte och utbyte vid nyinsättning av biosimilarer i har tillämpat generiskt utbyte på apotek. Det innebär att apoteken byter det förskrivna läkemedlet mot billigaste utbytbara läkemedel. beslutar enligt läkemedelslagen (1992:859) på produktnivå vilka läkemedel som är medicinskt likvärdiga och där- med utbytbara. Med medicinskt likvärdiga läkemedel avses i regel produkter med samma aktiva substans, styrka och beredningsform i motsvarande förpackningsstorlek. SOU 2012:75 Biologiska läkemedel medel kan ha olika produktnamn, tillsatsämnen, utseende och information i produktresumén och bipacksedeln (Läkemedels- verket (2009). Utbyte vid nyinsättning har förts fram som ett alternativ i fall där generiskt utbyte på apotek inte är aktuellt på grund av att vissa läkemedel inte är utbytbara. definierar utbyte vid nyinsättning som en modell där utbyte sker på apotek första gången patienten hämtar ut läkemedel från ett recept/ordination. Patienten får sedan det aktuella läkemedlet vid varje expedition (tills förskrivare eventuellt sätter ut eller ändrar ordinationen). Detta kapitel innehåller en beskrivning när det gäller biologiska läkemedel och frågan om generiskt utbyte och utbyte vid nyinsätt- ning. ståndpunkt är att biologiska läkemedel inte bedöms vara utbytbara på apotek även om de godkänts på basen av visad biosimilaritet. ställningstagande gjordes 2007 med anledning av att godkänt biologiska läkemedel på basen av visad bio- similaritet (jämförbar biologisk aktivitet) med redan godkända pro- dukter. Vid det aktuella tillfället var det två tillväxthormon med substansen somatropin som togs upp till diskussion, nämligen Omnitrope (som är biologiskt jämförbar med Genotropin) och Valtropin (som är biologiskt jämförbar med Humatrope).