prop · GZ0374 · 2012-02-21 00:00:00 — Enligt punkten 3 ska ett förnyat godkännande för försäljning gälla utan tidsbegränsning, såvida inte den nationella behöriga myndigheten av skäl som är motiverade med hänsyn till säkerhetsövervakningen, inbegripet exponering av ett otillräckligt antal patienter för det berörda läkemedlet, beslutar om ytterligare ett femårigt förnyande i enlighet med punkt 2. Den del av punkt 3 som får en ny lydelse är att det i bedömningen av om det förnyade godkännandet av säkerhetsskäl bör gälla med en ny tidsbegränsning inbegrips exponering av ett otillräckligt antal patienter för det berörda läkemedlet. Såsom påtalat ska denna omständighet ingå i verkets bedömning av om det av säkerhetsskäl finns anledning att tidsbegränsa ett förnyat godkännande av ett humanläkemedel. Om så är fallet kan det vara för tidigt att låta ett förnyat godkännande gälla utan tidsbegränsning. Vilken exponering som kan anses tillräcklig får avgöras i det enskilda fallet. I praktiken innebär tillägget ingen större skillnad eftersom gör en sådan bedömning. Flera faktorer än otillräcklig exponering kan dock påverka säkerhetsbedömningen. Av denna anledning bör inte denna omständighet specifikt utpekas i lagen. Eftersom det i direktivtexten anges att otillräcklig exponering inbegrips i säkerhetsbedömningen kan detta inte heller vara ett krav som följer av direktivet. Tillägget i artikeln bedöms således omfattas av den nuvarande lydelsen av 8 e § läkemedelslagen. Regeringens förslag: En säkerhetsstudie av ett humanläkemedel som görs efter det att läkemedlet har godkänts och som inleds, genomförs och finansieras av innehavaren av godkännandet, och som omfattar insamling av säkerhetsuppgifter från patienter och hälso- och sjuk- vårdspersonal (icke-interventionsstudie avseende säkerhet), ska inte få genomföras om studien innebär att användningen av läkemedlet främjas. Om en icke-interventionsstudie avseende säkerhet har genomförts i ska innehavaren av godkännandet skicka en slutrapport till från det att insamlingen av uppgifterna har avslutats. Det ska införas en bestämmelse i lagen som upplyser om att för etikprövning av forskning som avser människor och biologiskt material från människor finns bestämmelser i lagen om etikprövning av forskning som avser människor. Om godkännandet för försäljning av ett humanläkemedel är förenat med ett villkor om att en icke-interventionsstudie avseende säkerhet ska göras, får studien, om den ska genomföras i , inledas först när givit tillstånd till studien. ska ge ett sådant tillstånd om studien 1.inte innebär att användningen av läkemedlet främjas, 2.är utformad på ett sätt som motsvarar syftet med studien, och 3.inte är en sådan klinisk läkemedelsprövning som kräver tillstånd av enligt 14 §. Större ändringar av studien ska endast få göras efter tillstånd av . Regeringen eller den myndighet som regeringen bestämmer ska för studier som görs till följd av ett villkor i godkännandet för försäljning och som ska genomföras i få besluta om undantag från kravet att innehavaren ska skicka en slutrapport till från det att insamlingen av uppgifterna har avslutats. Tillstånd att inleda en icke-interventionsstudie avseende säkerhet som görs till följd av ett villkor i godkännandet för försäljning och som ska genomföras i ska även kunna ges av och riskbedömning av läkemedel vid Europeiska läkemedelsmyndigheten (kommittén). Större ändringar av studien ska endast få göras efter tillstånd av kommittén. Innehavaren av godkännandet ska skicka en slutrapport till kommittén från det att insamlingen av uppgifterna har avslutats. Ett beslut av att inleda en icke-interventions- studie avseende säkerhet ska fattas inom den tid som regeringen meddelar föreskrifter om. Bestämmelserna om tillstånd att inleda en icke-interventionsstudie avseende säkerhet ska inte gälla för traditionella växtbaserade läkemedel. Regeringens bedömning: Bestämmelserna i artiklarna 21a, 107n.3 andra stycket, 107p.3 och 107q behöver inte genomföras i lag. Bestämmelserna i artiklarna 22a, 107m.2, 4, 5 och 7 samt 107p.2 är uppfyllda genom gällande rätt. Promemorians förslag och bedömning: Överensstämmer delvis med regeringens förslag och bedömning. I promemorian föreslogs att en ickeinterventionsstudie inte får genomföras om studien innebär att användningen av läkemedlet gynnas. I promemorian föreslogs inte att innehavaren av godkännandet ska skicka en slutrapport till enbart om studien har genomförts i och att regeringen eller den myndighet som regeringen bestämmer enbart får besluta om undantag från kravet på slutrapport för studier som görs till följd av ett villkor i godkännandet för försäljning. I promemorian föreslogs inte heller att det av 10 b § första stycket ska framgå att bestämmelsen avser en studie som ska genomföras i . Det föreslogs inte heller att tillstånd att inleda en icke-interventionsstudie avseende säkerhet som görs till följd av ett villkor i godkännandet för försäljning och som ska genomföras i även kan ges av kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel vid Europeiska läkemedelsmyndigheten och att större ändringar av en sådan studie ska godkännas av kommittén. Inte heller föreslogs att innehavaren av godkännandet avseende en sådan studie ska skicka en slutrapport till kommittén från det att insamlingen av uppgifterna har avslutats. 10 a och 10 b §§ har fått en annan språklig utformning. Remissinstanserna: tycker det är bra att det införs regler om icke-interventionsstudier och bestämmelse om att sådana studier inte ska vara försäljningsbefrämjande. Även och läns Landsting tycker det är bra att det införs regler om icke-interventionsstudier. , i och anser att promemorians förslag till definition av icke-interventionsstudie är för snäv och att det kan uppkomma gränsdragningsproblem om huruvida de föreslagna bestämmelserna omfattar studier som innefattar flera läkemedel samt i de fall flera företag har ett godkännande för en viss substans eller om annan forskningshuvudman helt eller delvis genomför forskningen. Förvaltningsrätten i , , i och anser att den föreslagna bestämmelsen om att en studie inte får genomföras om det innebär att användningen av ett läkemedel gynnas bör ses över eftersom förbudet är alltför allmänt och träffar även andra fall än dem som torde åsyftas med förslaget. framhåller att verket kan ålägga företag att dokumentera kostnadseffektiviteten av ett läkemedel från en svensk behandlingssituation via en icke-interventionsstudie vilket inte ska tolkas som att användningen av ett läkemedel gynnas. anför att det följer av artikel 107m.8 att möjligheten att medge undantag från skyldigheten att inge slutrapport enbart gäller studier som ålagts av myndigheten enligt artikel 21a eller 22a. Verket anser vidare att det bör övervägas om delar av artikel 107q bör föranleda ändring i läkemedelsförordningen. anser att det inte är tillräckligt med den upplysning om etikprövning av forskning som föreslås införas utan att regleringen bör tydliggöra att en icke-interventionsstudie ska genomföras med en vetenskaplig metod och att en sådan studie alltid måste prövas av såväl som en etikprövningsnämnd innan den kan beviljas. Kammarrätten i ifrågasätter slutsatsen i promemorian att artikel 107m.4 om att ersättning till hälso- och sjukvårdspersonal som deltar i en icke-interventionsstudie endast ska omfatta kompensation för tid och utgifter är tillgodosedd i svensk rätt genom bestämmelser om mutbrott och bestickning. kammarrätten kan man inte utesluta att det finns ersättningar som inte är förenliga mot aktuell artikel men som inte omfattas av bestämmelser. Ett utkast till lagrådsremiss har lämnats för synpunkter till som anfört att det i lag bör regleras att tillstånd att inleda en icke-interventionsstudie avseende säkerhet som vidtas till följd av ett villkor i godkännandet för försäljning, och som ska genomföras i , även kan lämnas av och riskbedömning av läkemedel vid Europeiska läkemedelsmyndigheten. har beretts tillfälle att yttra sig över ett utkast till lagförslag i denna del och förklarat sig inte ha någon erinran mot förslaget. Skälen för regeringens förslag och bedömning Bakgrund och nuvarande reglering av icke-interventionsstudier avseende säkerhet Genom direktiv /84/EU införs nya bestämmelser om så kallade ickeinterventionsstudier. Den behöriga myndigheten får kräva, antingen vid godkännandet för försäljning av ett läkemedel (artikel 21a) eller efter godkännandet (artikel 22a), att det genomförs en sådan studie. Dessutom innehåller direktivet bestämmelser om tillsyn över icke-interventions- studier avseende säkerhet (artiklarna 107m107q). I skäl 28 i ingressen till direktiv /84/EU beskrivs syftet med regleringen såvitt avser sådana studier som efterfrågas av en behörig myndighet enligt följande. Det är nödvändigt att införa harmoniserade vägledande principer och offentlig tillsyn av sådana, av de behöriga myndigheterna efterfrågade, icke-interventionsstudier avseende säkerhet efter det att produkten godkänts, som inleds, genomförs och finansieras av innehavaren av godkännandet för försäljning och som omfattar insamling av uppgifter från patienter och hälso- och sjukvårdspersonal, vilket innebär att de inte omfattas av och rådets direktiv /20/EG av om tillnärmning av medlemsstaternas lagar och andra författningar rörande tillämpning av god klinisk sed vid kliniska prövningar av humanläkemedel. och riskbedömning av läkemedel bör ansvara för tillsynen av sådana studier. Studier som efterfrågas av endast en behörig myndighet och som ska genomföras i endast en medlemsstat, efter det att ett läkemedel har godkänts för försäljning, bör övervakas av den nationella behöriga myndigheten i den medlemsstat i vilken studien är avsedd att genomföras. Det bör också fastställas bestämmelser för uppföljning vid behov av berörda godkännanden för försäljning inför antagandet av harmoniserade åtgärder i hela unionen. Att notera är att det inte finns någon definition av begreppet ickeinterventionsstudier avseende säkerhet i direktivet annat än vad som följer av ovan beskrivning i ingressen. Av beskrivningen följer att det ska vara fråga om en studie om säkerhet efter det att produkten godkänts som inleds, genomförs och finansieras av innehavaren av ett godkännande för försäljning och som omfattar insamling av uppgifter från patienter och hälso- och sjukvårdspersonal. Med säkerhetsstudie avses enligt defini- tionen i artikel 1 punkten 15 en studie som avser ett godkänt läkemedel som genomförs i syfte att identifiera, karakterisera eller kvantifiera en säkerhetsrisk för att bekräfta säkerhetsprofilen för ett läkemedel, eller i syfte att mäta riskhanteringsåtgärdernas effektivitet. Icke-interventionsstudier avseende säkerhet är inte särskilt reglerade i läkemedelslagen eller läkemedelsförordningen. Bestämmelserna i personuppgiftslagen (1998:204), patientdatalagen (2008:355) samt lagen (2003:460) om etikprövning av forskning som avser människor kan vara tillämplig på sådana studier. I 1 kap. 3 § föreskrifter (LVFS 2011:19) om kliniska läkemedelsprövningar på människor finns följande definition av icke-interventions- studie. En studie där läkemedel förskrivs på sedvanligt sätt och i enlighet med villkoren i godkännandet för försäljning. Den specifika behandling som patienten får bestäms inte i förväg i ett prövningsprotokoll utan följer av vad som är brukligt, och förskrivningen av läkemedlet är klart åtskild från beslutet att ta med patienten i studien. Inga ytterligare diagnostiska procedurer eller övervakningsprocedurer tillämpas på patienterna, och epidemiologiska metoder används för att analysera insamlade data. har tagit fram regler för läkemedelsföretagens medverkan i genomförandet av icke-interventionsstudier (Policy 2010:1) som är bindande för branschens medlemsföretag. Av Policy 2010:1 framgår att alla studier som inte är kliniska läkemedelsprövningar enligt men som läkemedelsföretag stödjer på något sätt omfattas av reglerna i policyn och benämns icke-interven- tionsstudier. Begreppet icke-interventionsstudier inbegriper bl.a. kvalitetsprojekt, uppföljningsstudier och observationsstudier. Av Policy 2010:1 framgår vidare att för de studier och projekt som omfattas av regler om icke-interventionsstudier gäller att avtal måste tecknas med samtliga berörda huvudmän om medarbetare i den offentliga hälso- och sjukvården deltar, eller när det gäller privat sjukvård, om studien eller projektet kan medföra kostnader för huvudmannen (t.ex. i form av förskrivning av läkemedel). Av Policy 2010:1 framgår bl.a. följande förutsättningar för att få vidta icke-interventionsstudier: Studien sker inom ordinarie sjukvård. a.Förskrivningen av eventuella läkemedel som studeras är klart åtskild från beslutet att ta med patienten i studien. b.Läkemedel förskrivs på sedvanligt sätt och i enlighet med villkoren i godkännandet för försäljning. Läkemedelskonsulentens medverkan får endast vara av administrativ karaktär och under tillsyn från medicinska avdelningen som även ska tillse att konsulenten har relevant utbildning. Konsulentens medverkan får inte vara kopplad till förskrivning av läkemedel. c.Studien ska genomföras i sådana former att parterna bibehåller full trovärdighet och en oberoende ställning i förhållande till varandra. Studien ska inte medföra åtagande eller förväntning ifråga om förskrivning eller användning av läkemedelsföretagets produkter. d.Ekonomisk ersättning för extraresurser för genomförande av ickeinterventionsstudier ska endast utgå i de fall arbetsbelastningen inom ramen för studien, uppenbart övergår personalens ordinarie ansvars- Prop. 2011/12:74 /arbetsuppgifter i den dagliga verksamheten. En sammanfattning av rapporten/publikationen ska analyseras och inom skälig tid delges till läkemedelsföretagets medicinska avdelning. Den medicinska avdelningen ska föra en förteckning över sådana rapporter vilka ska behållas . Rapport/publikation ska vara klar senast efter avslutad studie och delges deltagande kliniker och i förekommande fall berörd myndighet. Om studien visar på ett resultat som är viktigt ur risk- eller nyttosynpunkt, ska sammanfattningen av rapporten/publikationen omgående sändas till berörd myndighet. I likhet med motsvarande bestämmelser vid kliniska prövningar ska läkemedelsföretag offentliggöra sådana uppgifter som anges i sammanfattningen av rapporten/publikationen även för ickeinterventionsstudier. För icke-interventionsstudier ska alltid en ansökan skickas in till regional etikprövningsnämnd. Eftersom det i majoriteten av studierna rör sig om hantering av känsliga personuppgifter (hälsa) omfattas studierna av personuppgiftslagen och patientdatalagen och de ska därmed etikgodkännas för att kunna genomföras, oavsett om patienten gett sitt samtycke eller inte. Etikprövningsnämnderna beslutar också om patienterna behöver ge skriftligt informerat samtycke eller ej. Krav på att det genomförs studier som ett villkor för godkännande Artikel 21a i direktiv /84/EU är ny och anger att utöver de bestämmelser som fastställs i artikel 19 kan ett godkännande för försäljning av ett läkemedel beviljas med minst ett av följande villkor: a)Vissa av de åtgärder för att säkerställa säker användning av läkemedel som ingår i riskhanteringssystemet ska vidtas. b)Det ska göras säkerhetsstudier efter det att produkten godkänts. c)Strängare krav på registrering eller rapportering av misstänkta biverkningar än dem som avses i avdelning IX ska uppfyllas. d)Andra villkor eller begränsningar avseende en säker och effektiv användning av läkemedlet ska iakttas. e)Det finns ett system för säkerhetsövervakning som är adekvat. f)Effektstudier ska genomföras efter det att läkemedlet godkänts i de fall då farhågor rörande vissa aspekter av dess effekt har identifierats och endast kan skingras efter det att läkemedlet har marknadsförts. Ett sådant krav på att genomföra dessa studier ska grunda sig på delegerade akter som antagits i enlighet med artikel 22b med beaktande av de vetenskapliga riktlinjerna som omnämns i artikel 108a. Godkännandet för försäljning ska vid behov innehålla tidsfrister för när dessa villkor ska vara uppfyllda. regleras i 6 § andra stycket läkemedelslagen att ett godkännande av ett läkemedel får förenas med särskilda villkor. Vilka villkor som får ställas regleras inte i lagen utan i stället anges i 3 kap. 19 § läkemedelsförordningen att beslut om villkor enligt 6 § läkemedelslagen ska utformas i enlighet med vad som föreskrivs om villkor vid god- kännande för försäljning i bilaga I till och rådets direktiv /83/EG. De ytterligare villkor som kan ställas enligt direk- Prop. 2011/12:74 tivet, och som således inte bara avser krav om en säkerhetsstudie, bedöms inte behöva genomföras i lag utan kan genomföras i läkemedelsförordningen. Det bör nämnas att det av artikel 16g.1 i dess lydelse enligt direktiv /84/EU följer att artikel 21a inte ska gälla för traditionella växtbaserade läkemedel (TVBL). Det framgår också av 2 c § fjärde stycket läkemedelslagen att bestämmelserna i 6 § andra-fjärde styckena samma lag om villkor m.m. inte ska gälla för TVBL. kan således inte godkänna (registrera) ett TVBL med villkor enligt artikel 21a. Krav på studie efter det att läkemedlet är godkänt I artikel 22a.1 regleras att sedan ett godkännande för försäljning har beviljats får den nationella behöriga myndigheten kräva att innehavaren av godkännandet för försäljning: a)gör en säkerhetsstudie efter det att läkemedlet godkänts, om det finns farhågor rörande risker med ett godkänt läkemedel. Om samma farhågor föreligger för mer än ett läkemedel ska den nationella behöriga myndigheten, efter samråd med kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel, uppmana berörda innehavare av godkännande för försäljning att göra en gemensam säkerhetsstudie efter det att läkemedlen godkänts, b)gör en effektstudie efter det att läkemedlet godkänts, när kunskapen om sjukdomen eller den kliniska metodologin tyder på att tidigare utredningar av ett läkemedels effektivitet kan bli föremål för betydande ändringar. Kravet att utföra effektstudien efter det att läkemedlet godkänts ska grunda sig på de delegerade akter som antagits med stöd av artikel 22b, som hänsyn tas till de vetenskapliga riktlinjer som avses i artikel 108a. Enligt artikel 22a.2 ska innehavaren av ett godkännande för försäljning ges möjlighet att lämna synpunkter på kravet att göra en studie. Om den nationella behöriga myndigheten vidhåller sitt krav, ska myndigheten enligt artikel 22a.3 kunna ändra godkännandet så att kravet ingår som ett villkor för godkännandet. I 4 § läkemedelslagen regleras att ett läkemedel ska vara av god kvalitet och vara ändamålsenligt. Ett läkemedel är enligt bestämmelsen ändamålsenligt om det är verksamt för sitt ändamål och vid normal användning inte har skadeverkningar som står i missförhållande till den avsedda effekten. Enligt 6 § läkemedelslagen ska ett läkemedel godkännas om det uppfyller kraven enligt 4 §. Enligt 10 § samma lag får förelägga den som fått godkännandet att visa att läkemedlet fortfarande uppfyller kraven för godkännandet. får även enligt 12 § punkten 1 läkemedelslagen ändra ett godkännande om den som fått ett föreläggande enligt 10 § samma lag inte kan visa att läkemedlet fortfarande uppfyller kraven för godkännande. I 12 § punkten 4 samma lag anges att får ändra ett godkännande även om de grundläggande förutsättningarna för godkännandet i andra fall inte längre föreligger. kan alltså med stöd av läkemedelslagen Prop. 2011/12:74 kräva att innehavare av ett godkännande för försäljning vidtar vissa säkerhetsåtgärder, inbegripet såväl säkerhetssom effektstudier, efter det att läkemedlet har godkänts. kan också ändra godkännandet för försäljning och förena det med villkor. Som anges ovan kommer även de olika villkor som framgår av artikel 21a att regleras i läkemedelsförordningen. Direktivets krav i artikel 22a är således redan tillgodosedda i svensk rätt. I artikeln finns även regler om att kravet ska vara skriftligt och motiverat samt att innehavaren, om denne begär det inom en tidsfrist, ska få möjlighet att lämna yttranden avseende kravet. Direktivets krav i denna del bedöms vara tillgodosedda genom förvaltningslagens bestämmelser om motivering av beslut (20 §) och parters rätt att få del av uppgifter och att ges tillfälle att yttra sig i ett ärende innan det avgörs (17 §). Något ytterligare genomförande bedöms inte nödvändigt. Det bör noteras att det av artikel 16g.1 följer att artikel 22a inte gäller för TVBL. kan således inte kräva att sådana studier vidtas avseende TVBL. Vidare gäller direktivet endast humanläkemedel. Tillsyn av icke-interventionsstudier avseende säkerhet Som ett nytt kapitel i den nya avdelningen om säkerhetsövervakning införs nya bestämmelser i artiklarna 107mq om tillsyn av ickeinterventionsstudier avseende säkerhet efter det att läkemedlet har godkänts (kapitel 4). Artiklarna 107mq innehåller detaljerade bestämmelser om tillsyn av sådana studier. Av artikel 107m.8 framgår att artikel 107m gäller för samtliga sådana säkerhetsstudier, dvs. såväl studier som innehavaren av godkännandet för försäljning genomför frivilligt som studier som denne genomför till följd av ett villkor, medan artiklarna 107nq endast gäller för studier som vidtas till följd av ett villkor (enligt artiklarna 21a eller 22a). Regler avseende tillsyn av samtliga icke-interventionsstudier avseende säkerhet För att artikel 107m ska vara tillämplig ska säkerhetsstudien enligt punkten 1 vidtas efter det att produkten godkänts och ska inledas, genomföras och finansieras av innehavaren av godkännandet för försälj- ning samt omfatta insamling av säkerhetsuppgifter från patienter och hälso- och sjukvårdspersonal. Sådana studier kan vidtas antingen fri- villigt eller som ett krav från den behöriga myndigheten. I artikel 107m regleras att studierna inte ska genomföras om det faktum att studien görs innebär att användningen av ett läkemedel gynnas (punkten 3). Vidare anges att ersättning till hälso- och sjukvårdspersonal som deltar i icke-interventionsstudier avseende säkerhet endast ska omfatta kompensation för tid och utgifter (punkten 4). att den nationella behöriga myndigheten får begära att innehavaren av godkännandet för försäljning ska lämna in protokoll och resultatrapporter till den behöriga myndigheten i den medlemsstat där studien har genom- förts (punkten 5). Innehavaren av godkännandet för försäljning ska skicka slutrapporten till behöriga myndigheter i den medlemsstat där studien genomfördes från det att insamlingen av uppgifter har avslutats (punkten 6). Medan studien pågår ska innehavaren av godkännandet för försäljning övervaka de uppgifter som framkommit och analysera deras konsekvenser för risk/nyttaförhållandet för det berörda läkemedlet. All ny information som kan påverka risk/nyttaförhållandet för ett läkemedel ska lämnas till de behöriga myndigheterna i den medlemsstat där läkemedlet har beviljats godkännande för försäljning i enlighet med artikel 23 (punkten 7). Med hänsyn till utformningen av de redovisade bestämmelserna i artikel 107m torde de delar av bestämmelserna som reglerar skyldigheter för innehavaren av ett godkännande för försäljning ha sådan karaktär att de kräver lagform. Det bör därför införas bestämmelser i läkemedelslagen om säkerhetsstudier som görs efter det att produkten har godkänts och som inleds, genomförs och finansieras av innehavaren av godkännandet och som omfattar insamling av säkerhetsuppgifter från patienter och hälso- och sjukvårdspersonal (icke-interventionsstudie avseende säkerhet). Bestämmelserna om icke-interventionsstudier avseende säkerhet i läkemedelslagen kommer att gälla enbart för humanläkemedel.