prop · GZ0374 · 2012-02-21 00:00:00 — har invänt att den föreslagna definitionen av studierna är för snäv och att det kan uppkomma gränsdragningsproblem om huruvida bestämmelserna omfattar studier som innefattar flera läkemedel samt i de fall flera företag som har ett godkännande för en viss substans eller om annan forskningshuvudman helt eller delvis genomför forskningen. Även anser att definitionen av säkerhetsstudie bör förtydligas. Definitionen av en icke-interventionsstudie avseende säkerhet är hämtad från den beskrivning som finns av sådana studier i direktivet. Som redogjorts för ovan definieras en säkerhetsstudie i artikel 1 som en studie som avser ett godkänt läkemedel som genomförs i syfte att identifiera, karakterisera eller kvantifiera en säkerhetsrisk för att bekräfta säkerhetsprofilen för ett läkemedel, eller i syfte att mäta riskhanteringsåtgärdernas effektivitet. Direktivets krav utesluter inte att de föreslagna bestämmelserna i läkemedelslagen tillämpas på säkerhetsstudier som innefattar flera läkemedel eller i de fall läkemedelsföretag som har godkännanden med samma substans gemensamt genomför en studie eller att innehavaren genomför studien i samarbete med annan aktör. Reglerna omfattar dock inte andra icke-interventionsstudier än sådana som avser säkerhet, vilket medför att bl.a. icke-interventionsstudier avseende effekt inte omfattas. Det är inte möjligt att nu lösa samtliga de gränsdragningsproblem som uppmärksammats av remissinstanserna utan detta får avgöras genom rättstillämpningen. Ytterst är det tolkning av reglerna som avgör vilka studier som omfattas av läkemedelslagens bestämmelser om icke-interventionsstudie avseende säkerhet. I promemorian föreslogs att det ska tas in en bestämmelse i lagen om att en icke-interventionsstudie avseende säkerhet inte får genomföras om användningen av ett läkemedel gynnas. Förslaget är ett genomförande av artikel 107m.3. Såsom Förvaltningsrätten i , , i och anfört är den föreslagna formuleringen Termen gynnas är hämtad från artikel 107m.3 som anger att en studie inte får genomföras om det faktum att studien görs innebär att användningen av ett läkemedel gynnas. Av kommissionens förslag till direktiv framgår att artikeln syftar till att studier inte ska ske i reklamsyfte (KOM[2008] 665 slutlig, avsnitt 3.1). Direktivet torde innebära ett krav på att en studie inte får vidtas som en informationsåtgärd för att främja användningen av ett läkemedel. Det kan vara fråga om att bl.a. främja förskrivning, leverans, försäljning eller konsumtion av läkemedel. Att det är ett främjande av ett läkemedel som åsyftas i direktivet får stöd av den engelska språkversionen av direktivet där man använder uttrycket promotes the use of a medicinal product. Termen främja torde vara tydligare än gynna som den överensstämmer med kraven i direktivet. Det bör därför införas en bestämmelse i lagen om att en ickeinterventionsstudie avseende säkerhet inte får genomföras om studien innebär att användningen av ett läkemedel främjas. Vidare bör det införas en bestämmelse om att innehavaren av godkännandet ska skicka en rapport om resultatet av studien till från det att insamlingen av uppgifter har avslutats. Detta är ett genomförande av artikel 107m.6. I artikeln regleras att innehavaren ska skicka slutrapporten till behöriga myndigheter i den medlemsstat där studien genomfördes. Någon sådan begränsning framgår inte av promemorians lagförslag. För att följa direktivets krav bör denna begränsning emellertid framgå av lagen. De bestämmelser som föreslås i lagen avser såväl säkerhetsstudier som vidtas frivilligt som de säkerhetsstudier som utförs till följd av ett villkor i ett godkännande för försäljning. kommer att utöva tillsyn över säkerhetsstudier som genomförs i och kan med stöd av läkemedelslagen meddela de förelägganden och förbud som behövs för efterlevnaden av lagen. Beslut om föreläggande eller förbud får förenas med vite. Verket har även rätt att på begäran få de upplysningar och handlingar som behövs för tillsynen. Verket kan således t.ex. vid vite förelägga ett företag att upphöra med studien om det visar sig att användningen av ett läkemedel främjas. I promemorian gjordes bedömningen att kravet i artikel 107m.4, om att ersättning till hälso- och sjukvårdspersonal som deltar i studier endast ska omfatta kompensation för tid och utgifter är genomförd genom de bestämmelser om mutbrott och bestickning som finns i 17 kap. 7 § respektive 20 kap. 2 § . Enligt 17 kap. 7 § döms för bestickning den som till arbetstagare eller annan som avses i 20 kap. 2 § lämnar, utlovar eller erbjuder, för denne själv eller för annan, muta eller annan otillbörlig belöning för tjänsteutövningen. Enligt 20 kap. 2 § samma balk döms för mutbrott en arbetstagare som, för sig själv eller för annan, tar emot, låter åt sig utlova eller begär muta eller annan otillbörlig belöning för sin tjänsteutövning. Direktivet innebär inte krav på en skälighetsbedömning av kompensationen utan att den ska avse just tid och utgifter. Syftet med kravet torde därför vara att markera en gräns mot sådant som kan anses som en otillbörlig belöning. Regeringen delar därför inte Kammarrätten i uppfattning att artikeln inte är tillgodosedd genom brotts- Det som artikeln avser att förhindra bedöms falla inom det straffbelagda området. Artikel 107m.5 som anger att den nationella behöriga myndigheten får begära att innehavaren av godkännande ska lämna in protokoll och resultatrapporter till den behöriga myndigheten i den medlemsstat där studien har genomförts är fakultativ. Med protokoll torde avse samma som gäller vid kliniska prövningar, dvs. ett dokument som bl.a. beskriver syften, utformning, metodik, statistiska överväganden och organisation av en studie (jfr föreskrifter, LVFS 2011:19, om kliniska läkemedelsprövningar på människor). får med stöd av 10 § läkemedelslagen förelägga innehavaren av ett godkännande att visa att läkemedlet fortfarande uppfyller krav för godkännandet. Verket har också med stöd av 24 § läkemedelslagen rätt att på begäran få de upplysningar och handlingar som behövs för sin tillsyn. Något ytterligare genomförande med anledning av artikeln bedöms därför inte nödvändig. Kraven i artikel 107m.7, om att innehavaren av godkännandet för försäljning ska övervaka de uppgifter som framkommer och analysera konsekvenserna för risk/nytta-förhållandet samt rapportera all ny sådan information till den behöriga myndigheten, bedöms tillgodosedd genom 9 a § läkemedelslagen och 4 kap. 2 § läkemedelsförordningen. I 9 a § läkemedelslagen anges att den som har fått ett läkemedel godkänt ska följa utvecklingen på läkemedelsområdet samt som ett led i säkerhetsövervakningen registrera, lagra, utvärdera och rapportera information. Av 4 kap. 2 § läkemedelsförordningen framgår att innehavaren av godkännandet för försäljning ska rapportera biverkningar till . Vidare framgår att om en innehavare får kännedom om omständigheter som utgör skäl att anta att uppgifter eller handlingar som ligger till grund för godkännandet inte är riktiga eller bör kompletteras är denne skyldig att rapportera detta till . Som framgår av artikel 16g.1. ska bl.a. artiklarna 101108b gälla även för TVBL. De föreslagna bestämmelserna kommer således att bli tillämplig vid en frivillig icke-interventionsstudie avseende säkerhet av ett TVBL. Som angetts ovan gäller däremot inte artikel 21a och 22a för TVBL. I promemorian föreslogs att det i anslutning till bestämmelserna om icke-interventionsstudier avseende säkerhet ska införas en upplysningsbestämmelse i lagen om att det för etikprövning finns bestämmelser i lagen (2003:460) om etikprövning av forskning som avser människor. anser att det inte är tillräckligt med den föreslagna upplysningen utan att regleringen bör tydliggöra att en studie ska genomföras med en vetenskaplig metod. Den upplysningsbestämmelse som föreslås i promemorian är inte föranledd av krav i direktivet utan syftar till att vara en påminnelse om att en studie kan omfattas av reglerna i etikprövningslagen. Enligt regeringens bedömning är det tillräckligt att en sådan bestämmelse tas in i läkemedelslagen. Särskilda regler avseende tillsyn av studier som görs till följd av ett villkor Bestämmelser om studier som görs till följd av ett villkor finns i artiklarna 107n107q. Av artikel 107n framgår följande: Innan en studie görs ska innehavaren av godkännandet för försäljning vara skyldig att lämna ett utkast till protokoll till kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel, med undantag för studier som ska utföras endast i en medlemsstat som begär studien enligt artikel 22a. För sådana studier ska innehavaren av godkännandet för försäljning lämna ett utkast till protokoll till den nationella behöriga myndigheten i den medlemsstat där studien genomförs. 2.Inom 60 dagar efter det att utkastet till protokoll har lämnats ska den nationella behöriga myndigheten eller kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel, beroende på vad som är lämpligt, a) lämna ett godkännande av utkastet till protokoll, b) lämna ett meddelande om invändning, som i detalj ska ange skälen för invändningen, i något av följande fall: i) den anser att användningen av ett läkemedel gynnas av att studien görs, ii) den anser att studien är utformad på ett sätt som inte motsvara syftet med den, eller c) lämna ett meddelande till innehavaren av godkännandet för försäljning om att studien är en klinisk prövning som omfattas av direktiv /20/EG. 3.Studien får inledas endast när den har godkänts skriftligt av den nationella behöriga myndigheten eller kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel, beroende på vad som är lämpligt. Om ett sådant godkännande som avses i punkt 2a har lämnats ska innehavaren av godkännandet för försäljning vidarebefordra protokollet till de behöriga myndigheterna i de medlemsstater där studien ska genomföras och får därefter inleda studien i enlighet med det godkända protokollet. Av artikeln följer alltså att såväl den nationella behöriga myndigheten (i ) som kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel kan godkänna att en studie får inledas. och riskbedömning av läkemedel är en nyinrättad vetenskaplig kommitté inom . Kommittén inrättades genom och rådets förordning (EU) nr 1235/2010 om ändring, när det gäller säkerhetsövervakning av humanläkemedel, av förordning (EG) nr 726/2004 om inrättande av gemenskapsförfaranden för godkännande av och tillsyn över humanläkemdel och veterinärmedicinska läkemedel samt om inrättande av en europeisk läkemedelsmyndighet, och förordning (EG) nr 1394/2007 om läkemedel för avancerad terapi. Enligt förordningen ska kommittén bestå av ledamöter utsedda av medlemsstaterna som har kunskaper i läkemedelssäkerhet samt av ledamöter utsedda av kommissionen, som är oberoende vetenskapliga experter, eller företrädare för sjukvårdspersonal och patienter. I fråga om vilka studier den nationella behöriga myndigheten respektive kommittén ska godkänna framgår av skäl 28 i ingressen att kommittén bör ansvara för tillsynen av studierna men att sådana studier som efterfrågas av endast en behörig myndighet och som ska genomföras i endast en medlemsstat, efter det att ett läkemedel godkänts för försäljning, bör övervakas av den nationella behöriga myndigheten i den medlemsstat i vilken studien är avsedd att genomföras. Av detta får anses följa att för de fall studien endast ska genomföras i och har begärt att studien ska vidtas ska innehavaren av godkännandet för försäljning lämna ett utkast till protokoll till . Vidare följer att om det inte är som begärt att studien ska vidtas men studien ska genomföras i ska innehavaren i stället lämna ett utkast till protokoll till kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel. Därefter ska verket eller i förekommande fall kommittén godkänna utkastet till protokoll eller lämna meddelande om invändning. Studien får därefter inledas endast när den har godkänts. Som redogjorts för ovan torde med protokoll avse ett dokument som bl.a. beskriver syften, utformning, metodik, statistiska överväganden och organisation av en studie. Mot denna bakgrund bör det regleras i läkemedelslagen att om ett godkännande för försäljning av ett humanläkemedel är förenat med ett villkor om att göra en icke-interventionsstudie avseende säkerhet, får en studie som ska genomföras i inledas först sedan eller kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel givit tillstånd. Tillstånd innan en studie får inledas krävs vid bl.a. kliniska läkemedelsprövningar. I promemorian finns inget förslag om att det i lagen bör anges att även kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel ska kunna ge tillstånd att inleda en studie. Som angetts ovan följer detta dock av direktivet. har efter att ha fått ta del av ett utkast till lagrådsremiss påtalat att även detta förfarande bör regleras i lagen. har beretts tillfälle att yttra sig över ett utkast till lagförslag i denna del och förklarat sig inte ha någon erinran. Det bör i lagen även regleras grunderna för när ska ge tillstånd att inleda en studie. Grunderna bör vara i enlighet med de krav som följer av artikel 107n. Det bör således regleras att ett tillstånd ska ges om studien inte innebär att användningen av läkemedlet främjas, studien är utformad på ett sätt som motsvarar syftet med studien, och den inte är en sådan klinisk läkemedelsprövning som kräver tillstånd enligt 14 § läkemedelslagen. Bestämmelsen kommer att omfatta såväl studier som vidtas med anledning av sådana villkor som uppställts redan vid godkännandet, som studier som vidtas med anledning av en senare ändring av godkännandet för försäljning. beslut om tillstånd kommer enligt 28 § läkemedelslagen att kunna överklagas hos allmän förvaltningsdomstol. anser att en icke-interventionsstudie alltid bör prövas innan den får påbörjas. Den tillståndsprövning som regeringen nu föreslår gäller enbart för sådana studier som vidtas till följd av att godkännandet för försäljning är förenat med ett villkor om att företa en studie avseende säkerhet. Tillstånd krävs alltså inte för sådana studier som genomförs frivilligt. För sådana studier gäller dock de övriga bestämmelser som redogjorts för ovan. Den föreslagna regleringen är en följd av kraven i direktivet och enligt regeringens bedömning finns det inte skäl för att samtliga icke-interventionsstudier avseende säkerhet skulle föregås av en tillståndsprövning. För frivilliga studier torde det vara tillräckligt med den tillsyn som kommer att bedriva. Av artikel 108 framgår att kommissionen kommer att anta bestämmelser om format för det protokoll som en innehavare ska ge in. Föreskrifter om vilka uppgifter protokollet och ansökan om tillstånd till ska innehålla kan meddelas av regeringen som verkställighetsföreskrifter eller efter regeringens bemyndigande, av en förvaltningsmyndighet. Sådana föreskrifter kräver inte bemyndigande i lag. Av artikel 107n.2 följer att efter det att utkastet till protokoll har lämnats ska fatta sitt beslut. Enligt 20 § läkemedelslagen ska beslut i vissa frågor fattas inom den tid som regeringen bestämmer. Sådana bestämmelser finns i läkemedelsförordningen. 20 § läkemedelslagen bör ändras så att det framgår att regeringen meddelar föreskrifter om inom vilken tid ett beslut av om tillstånd att företa en icke-interventionsstudie avseende säkerhet ska fattas. Den tidsfrist som ska anges för handläggning tas in i läkemedelsförordningen. Enligt 107n.3 andra stycket ska, om ett sådant godkännande som avses i punkt 2 a har lämnats, innehavaren vidarebefordra protokollet till de behöriga myndigheterna i de medlemsstater där studien ska genomföras och får därefter inleda studien i enlighet med det godkända protokollet. Genomförandet av artikeln behöver inte ske i lagform. Av artikel 107o följer att om en innehavare av ett godkännande för försäljning vill genomföra större ändringar av protokollet efter det att studien har påbörjats ska denne ansöka om nytt tillstånd. En bestämmelse om att större ändringar av en beviljad studie endast får vidtas efter tillstånd av eller i förekommande fall kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel bör tas in i läkemedelslagen. Exempel på sådana större ändringar av studien kan vara sådana parametrar som ändrar analysresultatet, t.ex. ändrad design eller antal patienter i studien. Som angetts ovan bör det i läkemedelslagen regleras att innehavaren av godkännandet för försäljning ska skicka en rapport om resultatet av en icke-interventionsstudie avseende säkerhet som utförts i till från det att insamlingen av uppgifterna har avslutats. Den föreslagna bestämmelsen gäller såväl frivilliga icke-interventionsstudier avseende säkerhet som studier som vidtas till följd av ett villkor i godkännandet. Av artikel 107p.1 följer att får göra ett undantag från kravet att inge slutrapport. Såsom påtalat gäller artikel 107p dock enbart studier som vidtas till följd av ett villkor. Det bör därför tas in en bestämmelse i läkemedelslagen om att regeringen, eller den myndighet som regeringen bestämmer, får besluta om undantag från kravet för sådana studier som vidtas till följd av ett villkor. Av artikeln följer vidare att i de fall det är kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel som beviljat studien ska en slutrapport även skickas till kommittén inom samma tidsfrist. En bestämmelse härom bör tas in i lagen. I artikel 107p.2 anges att innehavaren av ett godkännande för försäljning ska ta ställning till om resultaten av studien får konsekvenser för godkännandet för försäljning och vid behov lämna en ansökan om ändring av godkännandet för försäljning. Ett sådant krav följer av bestämmelsen i 9 a § läkemedelslagen om att den som har fått ett läkemedel godkänt ska följa utvecklingen på läkemedelsområdet och inom ramen för godkännandet ändra läkemedlet om det behövs. Vidare följer av 4 kap. 2 § läkemedelsförordningen att om en innehavare av ett godkännande får kännedom om omständigheter som utgör skäl att anta att uppgifter eller handlingar som ligger till grund för godkännandet inte är riktiga eller bör kompletteras är denne skyldig att rapportera detta till . får också med stöd av 12 § läkemedelslagen besluta att ett godkännande ska ändras under vissa förutsättningar. Direktivets krav i artikel 107p.2 är således redan genomfört. Av artikel 107p.3 framgår att innehavaren av godkännandet för försäljning ska lämna en sammanfattning av resultatet av studien tillsammans med slutrapporten. Informationen ska lämnas på elektronisk väg. Det framgår inte av direktivet vilken typ av uppgifter som slutrapporten ska innehålla. Av artikel 108 framgår att kommissionen kommer att anta bestämmelser om format för sammanfattningar och slutrapport. Föreskrifter om vilka uppgifter en slutrapport som ska inges till ska innehålla och på vilket sätt rapporteringen till verket ska ske kan meddelas av regeringen som verkställighetsföreskrifter eller efter regeringens bemyndigande, av en förvaltningsmyndighet. Sådana föreskrifter kräver inte bemyndigande i lag. Artikel 107p.3 behöver alltså inte genomföras i lag. I artikel 107q finns bestämmelser om att kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel på grundval av resultaten av en icke-interventionsstudie avseende säkerhet ska lämna rekommendationer om villkoren för godkännandet för försäljning ska ändras, tillfälligt återkallas eller upphävas. Av artikeln framgår att det därefter ska ske ett förfarande i samordningsgruppen om vad som ska hända med godkännandet (samordningsgruppen beskrivs i avsnitt 6.7). Medlemsstaterna ska därefter vidta nödvändiga åtgärder för att ändra, tillfälligt återkalla eller upphäva det berörda godkännandet i enlighet med den tidtabell för genomförandet som fastställts genom överenskommelsen. Om en ändring har överenskommits ska innehavaren av godkännandet för försäljning lämna in en vederbörlig ansökan om ändring till de nationella behöriga myndigheterna, tillsammans med en uppdaterad produktresumé och bipacksedel, inom ramen för den angivna tidtabellen för genomförandet. Såsom påtalat bör de delar av artikeln som riktas mot medlemsstaterna och innehavaren av godkännandet för försäljning genomföras i svensk rätt. Genomförandet bör dock ske på en annan nivå än lag. Av 2 c § fjärde stycket läkemedelslagen framgår vilka bestämmelser i läkemedelslagen som inte ska gälla för TVBL. Som redogjorts för ovan gäller varken artikel 21a eller 22a för TVBL. Eftersom det inte går att kräva att en icke-interventionsstudie avseende säkerhet ska göras beträffande TVBL ska de nu föreslagna bestämmelserna i läkemedelslagen inte gälla för TVBL. Ett tillägg måste därför ske i 2 c § fjärde stycket läkemedelslagen så att det framgår att bestämmelserna om till- Prop. 2011/12:74 stånd till en icke-interventionsstudie avseende säkerhet inte ska gälla för Märkning av läkemedel och bipacksedel Regeringens förslag: Regeringen eller den myndighet som regeringen bestämmer ska få meddela föreskrifter om undantag från kravet i läkemedelslagen om att ett läkemedel ska vara försett med Regeringens bedömning: Bestämmelserna i artikel 59 och övriga delar av artikel 63.3 behöver inte genomföras i lag. Promemorians förslag och bedömning: I promemorian fanns inget Promemorians bedömning överensstämmer med Remissinstanserna: har anfört följande. ning av att artikel 63.3 ändras kommer behörig myndighet att få möjlig- het att medge undantag från kravet att märkning ska få innehålla vissa uppgifter och vara på svenska. Ändringen av artikeln medför att undan- märkningskrav kan göras i vissa borde 4 §läkemedelslagen kompletteras med detta. Skälen för regeringens förslag och bedömning: Enligt 4 § första stycket läkemedelslagen ska ett läkemedel vara av god kvalitet och vara Ett läkemedel är ändamålsenligt om det är verksamt för sitt ändamål och vid normal användning inte har skadeverkningar som står i missförhållande till den avsedda effekten. Enligt andra stycket ska ett läkemedel vara fullständigt deklarerat, ha godtagbar och särskiljande benämning samt vara försett med tydlig märkning. regeringen eller, efter regeringens bemyndigande, får medge undantag från kravet på fullständig deklaration. Bemyndigandet har utnyttjats i 10 kap. 1 § läkemedelsförordningen där det anges att får medge undantag från kravet på full- ständig deklaration enligt 4 § andra stycket läkemedelslagen. bestämmelser om märkning och bipacksedel och undantag från dessa bestämmelser finns i föreskrifter (LVFS 2005:11) om märkning och bipacksedlar för läkemedel. I direktiv /83/EG finns bestämmelser om märkning och bipack- sedel i avdelning V. I artikel 54 regleras vilka uppgifter som ska finnas på den yttre läkemedelsförpackningen eller, där sådan saknas, på läke- I artikel 59 finns bestämmelser om att bipacksedeln ska utformas i överensstämmelse med sammanfattningen av produktens egenskaper och i vilken ordning upplysningarna ska lämnas. 61 framgår att den yttre förpackningen eller bipacksedeln får innehålla symboler eller bildframställningar som är avsedda att förtydliga viss information som avses i artikel 54 och artikel 59.1 och annan information som är förenlig med sammanfattningen av produktens egenskaper och som är till nytta för patienten, dock under förutsättning att den inte har Av artikel 63.12 följer att de artiklarna 54, 59 och 62 avseende märkning samt bipacksedelns text ska Prop. 2011/12:74 anges på det eller de officiella språken i den medlemsstat där läkemedlet Genom direktiv /84/EU får artikel 63.3 ny lydelse. Av artikeln framgår att om läkemedlet inte är avsett att lämnas ut direkt till patienten, eller om det föreligger allvarliga problem beträffande tillgången till läkemedlet, får de behöriga myndigheterna, med förbehåll för åtgärder som de anser vara nödvändiga för att skydda människors hälsa, undanta enskilda läkemedel från kravet på att märkningen och bipacksedeln ska innehålla vissa uppgifter.