sou · GZB36 · 2011-02-01 00:00:00 — Exempel på vanliga biverkningar; huvudvärk, trötthet, aptit- löshet, törst, frossa och bröstsmärtor, nervositet, ångest, ned- stämdhet, sömnsvårigheter, hudutslag, led- och muskelvärk, för- senad ejakulation och minskad potens. Prekliniska studier har visat att akamprosat utövar en specifik effekt vid alkoholberoende. Akamprosat motverkar hyperexcitation av NMDA-receptorkomplexet. Akamprosat återställer balansen mellan den hämmande transmittorn GABA och den exciterande transmit- torn glutamat. Akamprosat ska inte ges till patienter med nedsatt njurfunktion. En mycket vanlig biverkan som drabbar mer än en av tio patien- ter är diarré. Andra vanliga biverkningar är buksmärtor, illamående och kräkningar, minskad libido, impotens och frigiditet samt klåda. Behandlingen med akamprosat bör inledas efter upphörd alkoholkonsumtion. Den bör fortsätta även om patienten får återfall. 11.5.3Användande av läkemedel för alkoholberoende Förskrivningen av läkemedel mot alkoholberoende är liten i jäm- förelse med förskrivning av antidepressiv medicinering, trots att tillstånden är ungefär lika vanliga (och medarbetare, 2005; och medarbetare, 2008). Detta är en internationell företeelse och förskrivningsmönstret är likartat i och övriga europé- iska länder jämfört med . I figur 3 presenteras publicerade data från –2003. Några större förändringar i förskrivnings- mönstret har inte skett . I figuren presenteras antalet dygnsdoser per 1 000 invånare för selektiva serotoninupptagshämmare (SSRI), andra generationens antipsykotika, samt alla mediciner för alkoholberoende samman- slagna. Antabus förskrivs ungefär lika ofta som acamprosat och naltrexon tillsammans. Antalet dygnsdoser för läkemedel mot alkoholberoende var 300, för antipsykotiska läkemedel 530 och för SSRI-preparat 20 000. låg förskrivningen för läkemedel mot alkoholberoende , medan antipsykotiska läkemedel ökade och SSRI-preparat . 11.6Uppdatering av agonistbehandling, systematiska översikter En uppdatering av litteraturen av underhållsbehandling med meta- don och buprenorfin genomfördes i två databaser; Cochrane Controlled Trials Register och PubMED. Vi fann två Cochrane översikter daterade 2008 (buprenorfin jämfört med metadon och placebo) och 2009 (metadon jämfört med inte opioidbehandlade kontroller). Mattick och medarbetare (2009) jämförde förloppet för patienter med metadonbehandling med förloppet hos icke opioidbehandlade kontroller. Elva studier uppfyllde inklusionskriterierna. Alla var randomiserade kliniska studier, två var dubbel-blinda. Totalt ingick 1 969 deltagare. Metadon var statistiskt sett mer effektivt än inte farmakologiska behandlingar att bevara patienter i behandling och i att minska heroinanvändande. Förloppet var baserat på själv- rapporter och analyser av urin och hår (sex RCT, RR = 0,66; CI: 0,56–0,78). Kriminalitet och dödlighet var inte signifikant minskade i metadongruppen. Forskarna konkluderar att metadon är en effektiv behandling av heroinnarkomani med hög retention i behandling och reducering av heroinanvändandet jämfört med kontroller. Mattick och medarbetare (2008) studerade behandlingen med buprenorfin jämfört med metadon och placebo. 24 studier upp- fyllde inklusionskriterierna. Totalt ingick 4 497 patienter. Alla var randomiserade kliniska studier och 18 dubbel-blinda. Buprenorfin var signifikant bättre än placebo vad gällde retention i låga doser (RR = 1,50; CI: 1,19–1.88), i medelhöga doser (RR = 1,74; CI: 1,06–2,87) och i höga doser (RR = 1,74; CI: 1,02–2,96). Buprenorfin i medelhöga och höga doser (men ej låga doser) minskade heroinanvändandet. Buprenorfin som ges i flexibel dosering var mindre effektiv än metadon vad gäller retention i behandling (RR = 1,74; CI: 1,02–2,96). Författarna konkluderar att behandling med buprenorfin är effektivt vid heroinnarkomani. Den är mindre effektiv än metadon i adekvata doser. Uppdatering av litteraturen visar att både metadon och buprenorfin är effektiva och dessa konklusioner är desamma som i . Nyare studier visar att metadon i adekvata doser är något effektivare än buprenorfin. 11.7Uppdatering av agonistbehandling, studier av fängelsepopulationer har behandling med agonister vid heroin- narkomani använts för olika fängelsepopulationer. En separat upp- följning av randomiserade kontrollerade studier av agonistbehandling i fängelsemiljö genomfördes därför. En sökning i PubMED gav åtta artiklar från fyra olika studier. Kinlock och medarbetare (2002) rapporterade om resultaten av agonistbehandling som inleddes i fängelset och fortsatte efter frigivningen. Behandlingen genomfördes med LAAM, ett läkemedel med ungefär samma effekt som metadon, som inte längre används pga. hjärtkomplikationer. Behandlingen inleddes före frigivningen. av klienterna önskade del- taga. 58 randomiserades till agonistbehandling. 38 av dessa på- började behandlingen och 28 fullföljde behandlingen i fängelset. 22 påbörjade behandling efter frigivningen och 11 fortsatte behand- lingen . Forskarna menade att resultaten av agonistbehandling som inleddes i fängelse hade gett lovande resultat. Kinlock och medarbetare (2005) presenterade senare data från samma studie. I denna artikel rapporteras att 19/20 () av klienterna som påbörjade agonistbehandling i fängelset fortsatte behandlingen efter frigivningen jämfört med 3/31 () av kontrollerna och 1/13 () av de som avböjde deltagande. Hälften av de som fortsatte med behandling efter frigivandet fortsatte . Forskarna konkluderar att resultaten är mycket lovande. Dolan och medarbetare (2003) studerade om metadonunderhålls- behandling reducerade heroinanvändande, sprutdelning och HIV och hepatit C frekvens jämfört med väntelistekontroller i ett fängelseklientel. 382 () av heroinberoende klienter accepterade att deltaga. 191 klienter randomiserades till metadon- program och 191 till väntelista. 129 i metadonprogrammet och 124 kontroller följdes upp . Heroinanvändande var signifikant lägre i metadongruppen liksom injektioner och sprut- delning. Det förelåg inga skillnader vad gällde HIV och hepatit C. Författarna konkluderar att det bör övervägas att införa meta- donprogram i fängelsesystemet. Dolan och medarbetare (2005) följde upp samma population . Det förelåg inga dödsfall under metadonbehandling, medan 17 dödsfall inträffade utanför behandling. Återfall i brott var lägst under metadonbehandling över (HR 0.3 (CI, 0,2–0,5; P < 0,001)). Ökad risk för hepatit C serokonversion förelåg vid metadonbehandling . Författarna konkluderar att fängelsebaserade metadonprogram bör vara en integrerad del av det totala metadonutbudet. Kinlock och medarbetare (2007) genomförde ytterligare en studie. Fångar med heroinberoende var randomiserade till tre grupper: enbart rådgivning (n=70), rådgivning samt remiss till metadon- program vid frigivningen (n=70) samt rådgivning och metadon- progam (n=71) som fortsatte vid fri- givningen. 200 av klienterna kunde följas upp. Antal individer som påbörjade/fortsatte behandling efter frigivningen var , respektive . Dessa skillnader var signifikanta. Positivt prov för opioider var , och . Författarna konkluderar att den aktuella interventionen fyller en viktig funktion för stöd till fångar med heroinberoende. och medarbetare (2008) genomförde en 6-månaders- uppföljning av samma population. Förloppet var signifikant bättre för de som erhöll metadon i fängelset jämfört med de andra två grupperna både vad gäller deltagande i behandlingsprogram och negativa urinprover. Kinlock och medarbetare (2009) genomförde en 12-månaders- uppföljning av samma grupp. De tidigare resultaten kunde konfir- meras. Gruppen som erhållit metadon i fängelset hade ett medel- värde i behandling jämfört respektive i de två andra grupperna. och medarbetare (2009) jämförde buprenorfin och metadon i en fängelsepopulation. 116 individer randomiserades till endera av preparaten. Det förelåg inga skillnader i användandet under fängelse- tiden. av klienterna som erhållit buprenorfin önskade få remiss till särskilt buprenorfinprogram. Motsvarande siffra för metadon var . Antalet klienter som ville fortsätta med behandling efter frigivningen var mot . Författarna konkluderar att buprenorfin efter frigivandet var mer acceptabelt för klienterna än metadon. Sammanfattningsvis visar tre randomiserade studier övertygande att agonistbehandling har en viktig funktion att fylla i rehabili- teringen av heroinberoende klienter i fängelsesystemen i och . Det är inte självklart att dessa resultat kan föras över till svenska förhållanden. Frekvensen missbruk kan t.ex. variera mellan fängelser i och i andra länder. En studie visar att klienterna upplever buprenorfin mer positivt än metadon. Ytterligare studier behövs dock innan säkrare slutsatser kan dras. I är organisation och föreskrifter för behandling med meta- don och buprenorfin integrerad och organiserad inom specialists- jukvården för beroendetillstånd eller, om sådan inte finns, inom psykiatrin. Andra typer av organisering är möjliga och flera rando- miserade studier har gjorts för att studera effekter av dessa. 11.8.1Primärvård jämfört med traditionellt metadonprogram Fiellin och medarbetare (2001) jämförde effekterna av metadon- underhållsbehandling i primärvården och traditionellt metadon- program. Heroinnarkomaner med ettårsbehandling utan tecken på sidomissbruk randomiserades till primärvårdsbehandling (n=22 ) eller sedvanlig behandling (n=24). Inga skillnader förelåg vad gällde sidomissbruk. i primärvårdsgruppen jämfört i kontrollgruppen ansåg att vården var utmärkt, vilket var signifikant på 1-promillenivån. Forskarna konk- luderade att uppföljande behandling i primärvården var både praktiskt möjlig och effektiv för patienter som erhåller metadon- underhållsbehandling. King och medarbetare (2002, 2006) studerade effekten av metadonunderhållsprogram vid en allmänläkarmottagning jämfört med vid ett metadonunderhållsprogram efter . Patienter som fungerat mycket stabilt i ett sedvanligt meta- donunderhållsprogram randomiserades till allmänläkarmottagningen och två kontrollgrupper vid ett traditionellt metadonunderhålls- program. 72 av 92 patienter fullföljde programmet . Förloppen var alla positiva positiva urinprover och mycket låg frekvens blandmissbruk. Tillfredsställelsen med behandlingen var god i alla behandlingsgrupper. Forskarna sam- manfattar resultaten så att ett metadonunderhållsprogram kan implementeras framgångsrikt vid en allmänläkarmottagning. och medarbetare (2003) studerade effekterna av av- giftning och fortsatt behandling av heroinnarkomaner i primärvård jämfört med specialistklinik. Avgiftning genomfördes med bupren- orfin och fortsatt behandling med metadon /buprenorfin, naltrexon eller rådgivning efter val av patienten. 115 patienter som sökte behandling för heroinberoende random- iserades till avgiftning och fortsatt behandling i primärvård eller vid specialistklinik. fullföljde avgiftningen i primärvården jämfört i specialistvården. genomgick fortsatt behandling i primärvården jämfört i specia- listvården. Dessa skillnader är inte statistiskt säkerställda. För- fattarna konkluderar att avgiftning med buprenorfin i primärvård och specialistklinik har likartad effekt och kostnadseffektivitet. Behandling med buprenorfin kan påbörjas i primärvården av utbildade distriktsläkare. Två av dessa studier visar att metadonbehandling hos stabilt inställda patienter kan överföras till primärvården. Den tredje studien visar att det är både möjligt och effektivt att genomföra avgiftning och inleda fortsatt behandling av patienter med heroin- beroende inom primärvården jämfört med specialistmottagningen. Primärvården kan således fylla en viktig framtida funktion för behandling med agonister. Amfetaminpreparat som missbrukas förekommer som tabletter och kapslar, samt i form av gulaktiga kristaller (eller pulver). Alla former av amfetamin kan intas genom sniffning eller genom injicering i venerna. Pulver kan intas oralt, t.ex. löst i vätska, eller inlindat i ett litet papperspaket som sväljs (kallas ibland att bomba). Amfetamin förekommer som antingen d/l-amfetamin (= racemiskt amfetamin) eller d-amfetamin (medicinsk rent amfe- tamin). D-amfetamin (även kallat dex- eller dextro-amfetamin) är den verksamma isomeren medan L-formen i stort sett saknar effekt. D-amfetamin tillhandahålls som läkemedel efter licens från (Metamina®) för ADHD och narkolepsi. Förekomst av d/l-amfetamin i urinprov talar för missbruk av illegalt amfetamin (illegal tillverkning), medan enbart förekomst av d-formen tyder på missbruk av amfetamin som försålts som läkemedel (men som kan vara köpt på illegalt sätt). 11.9.1Psykiskt eller fysiskt beroende? I jämförelse med alkohol och opiater ger centralstimulantia inte lika påtagliga kroppsliga abstinensbesvär. De dominerande sym- tomen är sömnstörning, oro, ångest och nedstämdhet. I det avseendet kan man säga att centralstimulantia främst ger upphov till ett psykiskt beroende. Språkligt sett kan det dock leda tanken fel, så att psykiskt beroende framstår som mindre uttalat eller allvarligt, jämfört med fysiskt beroende, när det i själva verket kan vara fråga om ett mycket allvarligt tillstånd med starkt drogsug, och hög risk för desorganiserat beteende och återfall i missbruk. Förutom att minska risken för återfall (och fortsatt användning av preparat som kan ge psykiska och fysiska skade- verkningar) är ett viktigt syfte med behandling att minska risken för smittspridning via injektionsredskap. 11.9.2Abstinenstillstånd i samband med amfetaminmissbruk Amfetaminabstinensen är uttryck för hypoaktivitet (underfunktion) i det centrala nervsystemet. Trötthet, kraftlöshet, långsamma rörelser, nedstämdhet och koncentrationssvårigheter är vanligt, liksom sömnstörning, där ett inledande onormalt stort sömnbehov följs av Det finns inte någon evidensbaserad läkemedels- behandling mot abstinenssymtom efter amfetaminmissbruk, men sedvanliga principer för symtomlindrande behandling av oro, sömnstörning och depression gäller, med beaktande av risken med sådana lugnande läkemedel som kan vara beroendeframkallande. Det finns inte något specifikt läkemedel för behandling av central- stimulantiaberoende. Många patienter med missbruk och beroende har utvecklingsrelaterade kognitiva funktionshinder (t.ex. ADHD), som i vissa fall kan behandlas med metylfenidat (Concerta®, Equa- zym®, Ritalin®) eller andra centralstimulerande läkemedel, även medicinskt rent amfetamin (dexamfetamin; Metamina®) (se nedan ang. rekommendation från ). Detta är ett område under utveckling och som fordrar ett högspecialiserat omhändertagande. Ett stort antal läkemedel har prövats som återfallsförebyggande behandling mot amfetamin- (och metamfetamin-) missbruk utan att ha visat någon effekt. Exempel på sådana läkemedel är partiella dopaminagonister (aripiprazol), serotonerga preparat (SSRI, ondansetron), mirtazapin (partiell monoamin-agonist/antagonist som främst används mot depression; har viss serotonerg effekt) och olika dopamin- och glutamat-modulerande GABA-agonister (gabapentin, baklofen) samt epilepsiläkemedlet topiramat. Den centralstimulerande substansen modafinil har exempelvis i öppna och singel-blindade prövningar visat en viss effekt på abstinens- symptom efter amfetamin, men i en placebokontrollerad prövning med 80 deltagare kunde ingen effekt påvisas mot amfetamin- missbruket (Shearer et al., 2009). Rökavvänjningsmedlet bupropion, som även har antidepressiva egenskaper, ökar dopamin- koncentrationen i synapser genom att blockera återupptaget av dopamin. Bupropion har jämförts med placebo i två randomiserade prövningar (, i kombination med psykosociala åtgärder) (Elkashef et al., 2008; Shoptaw et al., 2008). I båda fallen saknade bupropion effekt på den primära utfalls- variabeln (amfetaminmissbruk), men i båda prövningarna visade subgruppsanalyser att bupropion minskade intaget av (met)- amfetamin hos patienter med lätt eller måttligt bruk. För att säkerställa denna eventuella effekt av bupropion fordras fler Även om flera antidepressiva läkemedel (amlodipin, desipramin, fluoxetin, imipramin) utvärderats i kontrollerade pröv- ningar utan påvisbar effekt på återfall i amfetaminmissbruk, är det viktigt att påpeka att antidepressiva läkemedel kan ha god effekt mot depression även hos patienter med amfetaminberoende. Opioidantagonisten naltrexon är i registrerad för behan- dling av alkoholberoende (Naltrexon®). Naltrexon har i placebo- kontrollerade prövningar visat sig minska amfetamininducerat drogsug (merbegär) hos patienter med amfetaminberoende som erhöll en liten testdos amfetamin (et al., 2008a). I en svensk randomiserad prövning med 80 patienter sågs en signifikant minskning av andelen urinprover som var positiva för amfetamin i gruppen som behandlades med naltrexon, jämfört med placebo (et al., 2008b). Andelen patienter som var helt amfetaminfria under prövningen var signifi- kant högre i naltrexongruppen jämfört med placebogruppen. Verkningsmekanismen är inte känd i detalj, men antas vara kopplad till blockad av kroppsegna opioider, som frisätts i samband med intag av amfetamin. Metylfenidat är ett centralstimulerande läkemedel som är regis- trerat i för behandling av ADHD hos barn, men som även används för vuxna. I en finsk 20-veckors randomiserad prövning av långverkande metylfenidat (dagl), aripiprazol (dagl; antipsykotiskt läkemedel), samt placebo för patienter med intravenöst amfetaminmissbruk och höggradigt beroende, visade en interimsanalys (preliminära beräkningar) att metylfenidat signifi- kant minskade amfetaminmissbruket jämfört med aripiprazol och placebo. Primärt utfallsmått var andelen amfetaminpositiva urin- prover (Tiihonen et al., 2007). Det pågår flera kliniska prövningar av såväl metylfenidat som dex-amfetamin. Det finns preliminära data som talar för att behandling med central- stimulerande läkemedel kan öka kvarstannande och eventuellt även minska missbruket, men säkra data från placebokontrollerade randomiserade prövningar saknas fortfarande. 11.9.4Behandling av ADHD hos personer med missbruk och beroende har (2009) meddelat rekommendationer för läkemedelsbehandling av ADHD hos barn och vuxna (i första hand avseende personer utan missbruksproblem, men rekommen- dationerna innehåller även kommentarer om missbruk). rekommendationer för läkemedelsbehandling av ADHD Läkemedelsbehandling av ADHD ska ses som en del i ett behandlingsprogram, då stödåtgärder visat sig vara otillräckliga. Individuellt anpassade behandlingsmål ska beskrivas innan läkemedelsbehandlingen påbörjas. Innan läkemedelsbehandling inleds bör oförutsättningarna för god följsamhet till behandlingen och behovet av stöd eller hjälpmedel beaktas opatient, och i förekommande fall, anhöriga och andra viktiga närstående, utbildas och informeras om läkemedelsbehandlingen oskattning avseende tillståndets svårighetsgrad genomföras. oFör behandling av okomplicerad ADHD finns mest erfarenhet av metylfenidat, som får betraktas som förstahandspreparat. oAtomoxetin kan övervägas som förstahandspreparat under vissa omständigheter, såsom vid missbruk/risk för missbruk eller annan felaktig användning i familjen alternativt i närmiljön, svåra tics eller allvarlig sömnstörning. oEndast en mindre del av patienterna fullföljer behandlingen i långtidsstudier. Effekt- och säkerhetsdata är därför mindre övertygande. Läkemedelsbehandlingens effekt och säkerhet bör regelbundet utvärderas. konstaterar att det saknas vetenskaplig evidens för behandling av ADHD hos personer med substansberoende (t.ex. alkohol, amfetamin eller heroin), men att detta förekommer i viss utsträckning i baserat på beprövad erfarenhet. Det pågår forskning i många länder om värdet av behandling med central- stimulantia för personer med ADHD som även har utvecklat beroende av narkotika eller alkohol. Metaanalyser av studier på barn och ungdomar med ADHD som behandlats med central- stimulantia visar att dessa preparat inte ökar risken för senare missbruk (ett viktigt konstaterande i sammanhanget) (Faraone & Wilen, 2007). För vuxna personer med ADHD och missbruk finns ett antal placebokontrollerade prövningar, som visat att metyl- fenidat inte minskar ADHD-symtomen jämfört med placebo. har i sin behandlingsrekommendation konsta- terat att missbruket inte ökade i dessa studier, vilket har varit en farhåga. Dessa kliniska prövningar av metylfenidat har (av försiktighetsskäl) genomförts med doser, som är betydligt lägre än de som förekommer i verkliga behandlingsprogram för patienter med ADHD och missbruksproblem. Kliniska prövningar pågår därför med högre doser, bl.a. i . rekom- menderar tillsvidare att läkemedelsbehandling av ADHD för personer med missbruksproblem bör skötas av läkare med särskild erfarenhet av denna patientgrupp. Metylfenidat kan missbrukas, men för en amfetaminmissbrukare är det ett mindre attraktivt preparat jämfört med d- eller d/l-amfetamin (metylfenidat ger inte samma grad av psykisk upprymdhet och belöningskänsla). Sprid- ningseffekterna (langning) måste alltid beaktas men det gäller även många andra psykiatriska läkemedel (sömnmedel mm). Den beprövade erfarenheten av läkemedelsbehandling av ADHD för personer med missbruk/beroende upplevs av många behandlare som positiv, med i vissa fall dramatisk reduktion av patientens missbruk. I situationer där återfall förekommer måste en samlad bedömning göras av värdet av fortsatt läkemedelsbehandling på samma sätt som vid t.ex. underhållsbehandling med opioidagonister. Med psykos avses ett sjukdomstillstånd med störd verklighets- uppfattning, som innefattar vanföreställningar eller hallucinationer – eller en kombination av sådana symptom. Den mest kända psykossjukdomen är schizofreni, vars exakta orsak inte är klarlagd, men flera välkända substanser kan orsaka psykoser. Akuta amfetaminpsykoser är ofta svåra att särskilja från icke-drogutlösta psykoser, och det kan därför vara viktigt att undersöka om en psykotisk patient har tagit droger. Behandling av amfetaminutlöst psykos sker enligt samma principer som vid andra psykotiska till- stånd genom att erbjuda patienten en lugn miljö och förhindra självskadebeteende och utagerande beteende som kan skada andra. Tvångsåtgärder som innebär fasthållande (t.ex. bältesläggning) kan innebära förhöjd risk för plötslig död (på grund av hjärtstillestånd), även om forskningsläget inte är entydigt på denna punkt. Använ- dning av antipsykotiska läkemedel bör ske med viss försiktighet på grund av risk för blodtrycksfall. Sederande (lugnande) läkemedel som t.ex. bensodiazepiner kan i vissa fall vara att föredra. Varje akut situation är unik och måste bedömas för sig. Vid extrem aggressivitet med starkt utagerande beteende kan en kombination av ovanstående åtgärder behövas. När det gäller evidensläget för läkemedelsbehandling av amfetaminutlöst psykos finns endast en publicerad randomiserad prövning, med olanzapin och haldol (Shoptaw, Kao & , 2008). Denna visade att medicineringen signifikant minskar psykotiska symptom, och att olanzapin gav mindre biverkningar (främst extrapyramidala symtom) än jämför- elsepreparatet haloperidol. Det finns i en omfattande klinisk erfarenhet av att behandla amfetaminpsykos med såväl anti- psykotiska preparat och bensodiazepiner, där de förra oftast används i situationer med uttalat desorganiserat beteende och aggressivitet. 11.10Redovisning av nya svenska studier av läkemedel som är godkända för behandling av beroendetillstånd (ej inkluderade i SBU- genomgången) 11.10.1 Buprenorfin jämfört med placebo och medarbetare (2003) studerade effekten av buprenorfin jämfört med placebo för underhållsbehandling av heroinberoende. 40 heroinnarkomaner, som inte uppfyllde de dåvarande kriterierna för metadonbehandling i , erhöll slumpmässigt buprenorfin eller placebo. Alla erhöll också kognitiv beteendeterapi i grupp. Retentionen i behandling var i buprenorfingruppen och 0 i placebogruppen. av urin- proverna var negativa.