sou · GYB339 · 2010-06-01 00:00:00 — Den kliniska prövningen mäter ofta intermediära effekt- mått, t.ex. antikroppsnivåer mot vaccinspecifika HPV-typer, ben- täthet, kolesterolnivå etc., och inte sjukdomshändelser som livmoderhalscancer, frakturer och hjärtsjukdomar. Även om det är Vaccinationsprogram i ett samhällsekonomiskt perspektiv möjligt att utifrån den kliniska prövningen beräkna vunna levnadsår (och QALYs) måste modellering genomföras i syfte att beräkna antalet levnadsår efter avslutad klinisk prövning. En nackdel med kliniska studier är således att kostnader och effekter endast erhålls inom ramen för studieuppföljningen. Kostnads- och effektdata efter avslutad studie måste därför uppskattas på basis av informa- tion utanför den kliniska studien vilket innebär att den randomi- serade kliniska prövningen behöver kompletteras med någon form av modellering. Weinstein & Fineberg beskrev 1980 hur besluts- analyser kan användas för att strukturera kliniska beslutsproblem.12 Två vanligt förekommande beslutsanalysmodeller är så kallade beslutsträd- och Markovmodeller.13 Beslutsträdanalyser är ett sätt att strukturera beslutsproblemet i form av ett beslutsträd där de relevanta alternativen specificeras. Trädet utgör en förenklad beskrivning av möjliga utfall vid respektive alternativ. I detta ingår att för varje alternativ specificera händelseförloppet och vilka sannolikheter som gäller för olika utfall. Därefter beräknas de förväntade kostnaderna och hälso- effekterna för de ingående alternativen. Denna modelltyp lämpar sig bäst för program där effekterna på kostnader och hälsa uppstår . För program som påverkar risker används vanligtvis någon form av Markov-modellering. En sådan modell utgår ofta från ett livslångt perspektiv och innebär att ett antal hälsotillstånd definieras. Över- gångssannolikheter definierar risken att hamna i olika sjukdoms- tillstånd. En Markovmodell kan utvärderas antingen genom en kohortsimulering eller . Kohortsimulering innebär att man utgår från en population i ett hälsotillstånd (t.ex. friska individer), varefter fördelningen ändras i enlighet med övergångssannolikheterna (t.ex. risken att drabbas av livmoderhals- cancer). Modellen utvärderas genom att de förväntade hälso- effekterna och kostnaderna beräknas för de ingående alternativen (t.ex. HPV vaccinering jämfört med endast screening av flickor). simulering innebär att ett stort antal individer får passera en efter en genom modellen. registreras kostnader och hälsoeffekter för varje individ. När alla individer passerat igenom modellen beräknas förväntade kostnader och 12Weinstein MC, Fineberg HV. Clinical decision analysis. 13Briggs A, , Claxton K, editors. Decision modelling for health economic evaluation. : , 2006. Vaccinationsprogram i ett samhällsekonomiskt perspektiv hälsoeffekter för behandlingsalternativet och jämförelse- alternativet. För att kunna genomföra en hälsoekonomisk utvär- dering i en Markovmodell krävs uppgifter om övergångssanno- likheter (samt hur de påverkas av det program som utvärderas), kostnader och hälsoeffekter för de ingående hälsotillstånden. Hälsoekonomiska modeller kan i en del fall vara komplexa och svåröverskådliga. För att kunna avgöra en modells kvalitet är det därför viktigt att modellen presenteras på ett utförligt och genomskinligt sätt. Det bör tydligt framgå vilka data som används i modellen och vilka källorna till dessa är. Vidare bör modellens interna och externa validitet utvärderas.14 Hög validitet innebär att modellen producerar förväntade resultat utifrån de data som används i modellen som stämmer väl överrens med kända fakta om sjukdomen och epidemiologiska data. 9.3Särskilda metodproblem vid kalkyler för vaccinationsprogram De metoder som ligger till grund för hälsoekonomiska analyser av vaccinationsprogram är i huvudsak desamma som för utvärdering av andra teknologier i sjukvården. Många av de metodproblem och överväganden som förekommer vid utvärdering av vaccinations- program är även giltiga vid utvärdering av andra medicinska metoder och behandlingar. Det som framför allt särskiljer vaccina- tionsprogram från andra program inom sjukvården är de särskilda krav som ställs på modellering. För att den hälsoekonomiska modellen ska avspegla de relevanta kostnaderna och hälso- effekterna ur ett samhällsperspektiv ställs krav på att den hälso- ekonomiska modellen korrekt återger smittorisken i populationen i ett dynamiskt perspektiv. I det följande diskuteras några av de aspekter som är av speciell betydelse för utvärdering av vaccina- tionsprogram. 14 Weinstein MC, , , , , Kuntz KM, , Hammitt JK. Modeling for health care and other policy decisions: uses, roles, and validity. 2001;4:348–361. Vaccinationsprogram i ett samhällsekonomiskt perspektiv 9.3.1Val av vaccin och utformning av program Vid val av vaccin och utformning av vaccinationsprogram kan flera olika strategier identifieras. Ett vaccin kan antingen ges separat eller i kombination med andra vaccin. Det kan ges eller med tillägg av påfyllnadsdoser. Det kan vara relevant att vaccinera hela befolkningen, en viss andel av befolkningen eller endast vissa riskgrupper. En strategi kan vara att vaccinera endast den population som löper risk att drabbas av en viss sjukdom (t.ex. HPV till flickor för att minska risken för cancer i livmoderhalsen). En annan strategi kan vara att även vaccinera en population i syfte att minska smittspridningen (t.ex. HPV-vaccination av pojkar). Det är av stor betydelse att som första steg identifiera de relevanta strategierna för utvärdering. I syfte att beräkna ett vaccins kostnadseffektivitet är modellering nödvändigt. I en sådan modell kombineras kliniska, epidemio- logiska och ekonomiska data. Effekter av vaccin på smittorisk och insjuknande kräver ofta epidemiologisk modellering med lång uppföljning. I epidemiologiska modeller av smittosamma sjuk- domar är det viktigt att modellen speglar det biologiska faktum att risken för en individ att bli smittad beror på totala antalet individer som kan bli smittade (och därmed smitta andra). Risken för en enskild ovaccinerad individ att bli smittad minskar ju fler i en population som är vaccinerade. visar att flock- immunitet kan ha stor betydelse för utfallet i kostnadseffekt- analyser.15 I de fall flockimmunitet förväntas påverka resultaten signifikant, och om sådana data finns att tillgå, bör modellen även ta hänsyn till denna effekt. En huvudfråga vid val av lämplig modell är vilka data som finns tillgängliga. Modellen bör alltid spegla bästa tillgängliga data och värdet av en modell för beslutsfattande är beroende av i vilken utsträckning den speglar bästa tillgängliga data. Modellen blir inte bättre än de data som ingår. Dock kan modellen användas till att modellera olika skeenden utifrån olika antaganden om exempelvis flockimmunitet. Även om data är osäkra eller bristfälliga kan 15 Brisson M, . Economic evaluation of vaccination programs: the impact of herd immunity. Med Decis Making 27-39 2003; 23: 76–82. Vaccinationsprogram i ett samhällsekonomiskt perspektiv beräkningar genomföras som visar effekten av att inkludera dessa för den ekonomiska utvärderingen. En modell kan klassificeras utifrån olika aspekter. I en genom- gång utförd av Beutels m.fl. (2002) diskuteras olika metodaspekter vid konstruktion av modeller och (2008) definierar modeller utifrån olika kriterier av speciell betydelse för utvärdering vaccinationsprogram.16 Ett av de kriterier som diskuteras är om modellen är statisk eller dynamisk. En dynamisk modell är nöd- vändig för att korrekt återge smittspridningen över tiden i en befolkning. I en dynamisk modell inkorporeras smittrisken dvs. sannolikheten (p) att insjukna för en ovaccinerad individ (force of infection). En huvudfråga är hur sannolikheten (p) att bli smittad ska definieras. I en statisk modell är p över tiden (kan dock variera efter vissa individkaraktäristika som exempelvis ålder). I en dynamisk modell är p beroende av individens kontakter och samspel med andra individer, sjukdomens smitthastighet, och spridningen av sjukdomen i befolkningen över tiden. Dynamiska modeller brukar definieras utifrån ett antal differentialekvationer vilket är nödvändigt för att beakta flockimmunitet (ordinära eller partiella differentialekvationer beroende på om parametern endast är bero- ende av tid eller både beroende av tid och t.ex. ålder). En dynamisk modell brukar normalt även vara en öppen modell. En öppen modell tillåter att nya individer går in i modellen (t.ex. en ny kohort av nyfödda) och att individer lämna modellen. I en sluten modell (t.ex. en Markov kohort modell) tillåts individer varken gå in i eller lämna modellen. En annan utmaning vid utvärdering av vaccinprogram är att modellera effekterna av vaccinationsprogrammet på sjukdomsrisker långt fram i tiden. Exempel på detta är modellering av den minskade sjukdomsrisken i livmoderhalscancer vid utvärdering av HPV-vaccin. I detta ingår att modellera sambandet mellan inter- mediära utfallsmått (t.ex. cellförändringar) och det finala effekt- måttet sjukdomshändelsen livmoderhalscancer. 16 Beutels P, , , et al. Methodological issues and new developments in the economic evaluation of vaccines. Expert Rev Vaccines 2003; 2: 649-60 samt . Health and economic implications of HPV vaccination in the . N Engl J Med. 2008;359:821–832. Vaccinationsprogram i ett samhällsekonomiskt perspektiv Långt tidsperspektiv (diskontering) Utvärdering av ett vaccinationsprogram innebär att initiala kostna- der för själva vaccinationsprogrammet skall vägas mot framtida intäkter i form av minskad sjuklighet (och minskade kostnader) och förbättrad hälsa. För att möjliggöra en jämförelse av kostnader och intäkter som uppstår används diskon- tering. Detta innebär att framtida intäkter och kostnader viktas ned och beräknas till ett nuvärde. Vid utvärdering av vaccinations- program är valet av diskonteringsränta betydelsefullt eftersom vinster av vaccinet vanligtvis realiseras långt fram i tiden t.ex. i form av minskade kostnader för behandling p.g.a. minskad sjukdomsrisk. I hälsoekonomiska utvärderingar rekommenderas att både hälso- effekter och kostnader diskonteras med ränta på tre procent.17 En hälsoekonomisk utvärdering är alltid förknippad med olika grader av osäkerhet. Vad gäller vaccinationsprogram finns det många osäkra variabler. Till exempel är effekten av vaccinations- programmet osäker framför allt på lång sikt. I kliniska prövningar av massvaccinationsprogram kan vaccinets effekt fastställas, dvs. hur stor andel av de vaccinerade som skyddas mot en viss virustyp. Däremot kan den kliniska prövningen inte bidra med information om hur stor andel av en population som skyddas av vaccinations- programmet i klinisk praxis. Här krävs även information om hur smittspridningen utvecklas i en population ovaccinerade och hur den beror på antalet som redan är vaccinerade. Det kan även vara oklart hur vaccinationsprogrammet kommer att utformas (t.ex. om en eller två doser vaccin behövs). Särskilda känslighetsanalyser kan utföras för de variabler som anses osäkra. Genom att variera nivån på de osäkra variablerna och sedan beräkna nya resultat kan man få en uppfattning om slutsatserna är känsliga för variationer i dessa variabler. 17 Gold M R, et al. (eds.) Cost-Effectiveness in Health and Medicine. : , 1996. Vaccinationsprogram i ett samhällsekonomiskt perspektiv 9.4Erfarenheter från tidigare studier – metod, data och resultat I det följande redovisas en genomgång av hälsoekonomiska ana- lyser av vaccinationsprogram. Först ges några exempel på tidiga hälsoekonomiska utvärderingar inom detta område. I syfte att beskriva utvecklingen av hälsoekonomiska utvärderingar av vac- cinationsprogram i perioden –2009 genomfördes en sökning i Health Economic Evaluation Database (). En detaljerad redovisning av identifierade artiklar i perioden –2009 redovisas i slutet av detta kapitel och i bilaga 1 en översikt över identifierade studier. Slutligen presenteras några exempel på hälsoekonomiska analyser i syfte att i mer detalj belysa metod, data och resultat avseende utvärdering av pneumokock-, HPV- och influensavaccin (avsnitt 9.4.2). Fram till genomfördes hälsoekonomiska analyser av i huvudsak polio, mässling, röda hund, kolera och tuberkulos och influensavaccin.18 –2005 utvärderades framför allt vacciner mot vattkoppor (varicella), influensa, hepatit A och B och pneumokocksjukdom.19 (2005–2009) har antalet utvärderingar av HPV- vacciner kraftigt ökat i antal. Ett av de första vaccinationsprogram som utvärderades var poliovaccinet som började användas i . Hälso- ekonomiska analyser av poliovaccinet genomfördes först efter att poliovaccinet börjat användas och visade samtliga på en mycket hög samhällsekonomisk lönsamhet.20 Det finns flera förklaringar till detta. För det första var incidensen av sjukdomen hög som sjukdomens negativa effekter på hälsan var betydande. Det existerade ingen effektiv behandling mot sjukdomen polio och befintliga behandlingar var dessutom dyra. 18Lindgren B. Vaccinationernas samhällsekonomiska betydelse. IHE: , 1981. 19Kim SY, . Cost-effectiveness analyses of vaccination programmes : a focused review of modelling approaches. Pharmacoeconomics 2008;26:191–215 samt , IHE 2007. 20Jonasson J. lönsamhet. Samhällsekonomisk kostnadsintäktsstudie av viss direkt sjukdomsförebyggande verksamhet. : , 1971 och . Poliovaccinets samhällsekonomiska lönsamhet. 1973;70:1174–1178 Vaccinationsprogram i ett samhällsekonomiskt perspektiv poliovaccinet en mycket god effekt och risken för biverkningar var små. Sammantaget innebar detta att poliovaccination ledde till stora hälsovinster och kostnadsbesparingar både för sjukvården och för samhället. Vaccin mot svåra sjukdomar som polio, smittkoppor och kolera är exempel på vacciner som har haft en mycket god samhällsekonomisk lönsamhet. I dessa fall har det inte varit nödvändigt att i detalj genomföra samhällsekonomiska lönsamhets- kalkyler eftersom det har varit tämligen uppenbart att samhällets intäkter vida överstiger kostnaderna.21 Det är naturligt att vaccin först utvecklas för sjukdomar med störst förväntad avkastning. Vaccin mot exempelvis polio elimi- nerade i stort sett denna sjukdom vilket innebar markanta hälsoförbättringar och minskade kostnader för samhället. I takt med att nya vacciner börjar användas mot sjukdomar där vinsterna inte är lika uppenbara blir detaljerade hälsoekonomiska analyser alltmer motiverade i samband med beslut om användning av vaccin. Vid användning av nyare vacciner är det inte lika uppenbart huruvida samhällets marginalintäkter överstiger marginalkostna- derna. I dessa fall är det viktigt att i detalj analysera lönsamheten för vaccinationsprogrammet och att identifiera lönsamma strategier och riskgrupper för vilka vaccination kan vara kostnadseffektivt. Nedan ges exempel på två detaljerade hälsoekonomiska utvär- deringar av pneumokock- respektive influensavaccin vilka genom- fördes av Office of Technology Assessment (OTA) i USA.22 OTA etablerades 1972 med uppgift att bland annat ta fram besluts- underlag till den amerikanska kongressen om medicinska tekno- logiers kostnadseffektivitet. Det första exemplet visar hur OTA beräknade kostnadseffektiviteten av ett vaccinationsprogram mot pneumo- kockinfektioner jämfört med att inte vaccinera och endast behandla vid behov när sjukdomen uppstår. Pneumokockvaccinet introdu- cerades på den amerikanska marknaden och analysen syftade till att utvärdera de förväntade intäkterna och kostnaderna av användning av detta vaccin. Analysen utgick från ett sjukvårds- perspektiv och innefattade effekter på minskad risk för lungin- flammation. Modellen inkluderade inte eventuella effekter på flockimmunitet. Den ökade kostnaden för sjukvården (netto- 21Jönsson B. a.a. 22A Review of Selected Federal Vaccine and Immunization Policies. Based on Case Studies of Pneumococcal Vaccine. Office of Technology Assessment: , 1979 samt Cost-effectiveness of influensa vaccination, Office of Technology Assessment , 1981. Vaccinationsprogram i ett samhällsekonomiskt perspektiv kostnad) jämfördes med effektförändringen (nettoeffekt) som mättes i termer av friska levnadsår (QALYs). Nettokostnaden beräknades som (kostnaden för vaccin – kostnader för behandling av lunginflammation orsakad av pneumokocker + kostnader för behandling av vaccinbiverkningar + sjukvårdskostnader för behandling av sjukdomar i vunna levnadsår). Nettoeffekten beräk- nades som (vunna levnadsår + QALYs p.g.a. minskad sjuklighet – QALYs p.g.a. av vaccinbiverkningar – QALYs p.g.a. av sjukdomar i vunna levnadsår). Kostnadseffektiviteten beräknades i fem olika åldersgrupper och bedömdes som bättre för äldre jämfört med yngre. Den grundläggande analysen kompletterades med en utförlig känslighetsanalys i syfte att ta hänsyn till osäkerhet. En variabel som ändrades var antagandet om immunitetens varaktig- het. I grundanalysen antogs immuniteten vara vilket i känslighetsanalysen ändrades till . Dessa förändringar med- förde stora förändringar i resultaten. Resultaten känslighet testades även för effekter av inklusion av en ovanlig biverkan i from av syndrom. Detta förändrade dock inte resultaten nämnvärt. I det andra exemplet genomförde OTA en hälsoekonomisk utvärdering av influensa vaccin (OTA 1981). OTA beräknade kostnadseffektiviteten av influensavaccinering i i perioden –1978 dels för en högriskpopulation och dels för en popula- tion med en genomsnittlig risk. Vaccination jämfördes med att inte vaccinera och effekterna av vaccinet på sjukvårdskostnader och friska levnadsår (QALYs) beräknades. OTA utgick i sin basanalys från ett samhällsperspektiv och även kostnader för utebliven produktion togs med i en separat analys. Kostnaden för utebliven produktion antogs redan vara inkluderad i beräkningen av QALYs och inkluderades inte i kostnaderna. Beräkningarna redovisades med och utan sjukvårdskostnader i vunna levnadsår. Kostnads- effektkvoten definierades som nettokostnaden dividerat med nettoeffekten: C/E, där C definieras som (kostnad vaccin – kostnader för behandling influensa + kostnader för behandling av vaccinbiverkningar + sjukvårdskostnader för behandling av fram- tida sjukdomar) medan E definieras som (vunna levnadsår + förbättrad hälsa till följd av färre fall influensa – försämrad hälsa till följd av vaccinbiverkningar – försämrad hälsa till följd av framtida sjukdomar). För att kunna beräkna kostnadseffektiviteten konstru- erade OTA en datorbaserad simuleringsmodell. Modellen tog inte hänsyn till flockimmunitet (dvs. de indirekta effekterna av vaccin Vaccinationsprogram i ett samhällsekonomiskt perspektiv på minskad smittorisk). OTA noterar att en viktig konsekvens av influensa är att individer varken kan arbeta på jobbet eller i hemmet eller gå till skolan. I en separat analys beräknas därför även vaccinets effekter på dessa kostnader. Slutsatsen var att influensa vaccination var kostnadseffektivt framför allt för äldre; med eller utan indirekta kostnader. De faktorer som påverkar kostnads- effektkvoterna är antaganden om vaccinets effekt, vaccinets kostnad (kostnad för vaccinet + administrationskostnad) samt om medicinska kostnader i vunna levnadsår inkluderas eller inte. 9.4.2Hälsoekonomiska utvärderingar – 2009 I syfte att först belysa vilken andel av hälsoekonomiska utvär- deringar som analyserar vacciner i perioden –2009 har en sökning genomförts i Health Economic Evaluation Database ().23 Varje artikel sammanfattas i en summary report där artikeln beskrivs kortfattat. I tabell 9.1 redovisas antalet hälsoekonomiska utvärderingar inom vaccinområdet ställt i relation till samtliga hälsoekonomiska utvärderingar –2009 som uppgick till 7 540. Sökningen i identifierade alla hälsoekonomiska artiklar där ordet vaccin (sökord vaccination, vaccines eller vaccine) före- kommer i titeln –2009. Sökningen är begränsad till att endast omfatta ekonomiska utvärderingar (endast cost benefit-, kostnadsnytto- och kostnadseffektanalyser inklu- derades i sökningen). Tabell 9.1 Hälsoekonomiska utvärderingar i av vacciner i relation till samtliga utvärderingar i perioden –2009 23 HEED-databasen finns tillgänglig på följande hemsida: CnIsapi.dll?fld=X&alias=OHE&uni=99215&SetUserType=1&jump=Search&type=4&B rowser=MSIE Vaccinationsprogram i ett samhällsekonomiskt perspektiv Tabell 9.1 visar en kraftig ökning av antalet artiklar i slutet av 1990- talet jämfört med första halvan av , vilket speglar en allmän ökning av antalet hälsoekonomiska utvärderingar i . Det ökade antalet hälsoekonomiska utvärderingar förklaras till stor del av en ökad efterfrågan på hälsoekonomiska utvärderingar som underlag i samband med beslut om prioritering och subvention eller finansiering av nya medicinska metoder. börjar myndigheter i allt större utsträckning använda hälsoekonomiska utvärderingar som underlag för beslut om användning och subvention av medicinska metoder. Andelen ekonomiska utvärderingar som fokuserar på vacciner har nästan dubblerats från till –2009. En likartad utveckling följer även av en sökning i NHS Economic Evaluation Database, vilket är en annan hälsoekonomisk databas. I perioden –1999 var av artiklarna fokuserade på vacciner, medan motsvarande siffra för perioden –uppgick till . Hälsoekonomiska utvärderingar –2009 med fokus på pneumokock-, HPV- och influensavaccin I följande delavsnitt redovisas hälsoekonomiska utvärderingar av vacciner som identifierats i för perioden –2009. Totalt 93 artiklar påträffades i perioden varav 84 utvärderade vacciner, 8 var litteraturöversikter och en var metodartikel. De 84 artiklarna fördelade sig på följande vacciner: HPV vaccin – 16; Pneumo- kockvaccin – 10; Influensa vaccin – 9; Rotavirus – 8; Vattkoppor – 5; Hepatit B – 4; Hepatit A – 4; Hepatit C – 3; Meningococker – 3; Herpes Zoster (bältros) – 3; Haemophilus – 3; Pertussis – 2; HIV – 2; Kolera – 2; Anthrax – 2. Följande vacciner och kombinationer av vacciner utvärderades endast en gång: Kombinationsvaccin meningo- cocker + pneumokocker, kombinationsvaccin influensa + pneumokocker, vaccin, TBE vaccin, tuberkulos vaccin, tyfoid vaccin, kombinationsvaccin hepatit A/B och H- pylori vaccin. Detta resultat stämmer väl överens med vilka vacciner som främst varit föremål för utvärdering. En avgörande skillnad är att de flesta studierna utvärderar HPV-vacciner. Eftersom det första HPV vaccinet godkändes för användning först (Gardasil) finns det i stort sett inga hälsoekonomiska utvärderingar av detta vaccin genom- Vaccinationsprogram i ett samhällsekonomiskt perspektiv Några av de första utvärderingarna genomfördes där hypotetiska vaccinationsprogram utvär- derades (se t.ex. Kulasingam & 2003).24 De flesta utvär- deringar –2009 analyserar frågan om det är kostnadseffektivt att vaccinera 12-åriga flickor med HPV-vaccin (som skyddar mot virustyper HPV 16/18 eller HPV 6/11/16/18) jämfört med enbart screening (2008). De flesta av dessa studier konkluderar att HPV-vaccination av flickor är kostnadseffektivt (Jit m.fl. 2008). Ingen av studierna jämför vacciner mot varandra utan ser vacciner mot exempelvis HPV 16/18 och HPV 6/12/16/18 som likvärdiga vid prevention av livmoderhalscancer. studier har även analyserat frågan om det är kostnadseffektivt att även inkludera pojkar i vaccina- tionsprogrammet som enbart inkluderar flickor (m.fl. 2007; 2009). Det finns en osäkerhet framför allt kring vilken effekt vaccinet har på lång sikt och i vilken utsträckning risken för livmoderhalscancer minskar. I Tabell 9.2 nedan sammanfattas artiklarna utifrån vissa kvali- tetskriterier. Det anges även vilken region som den ekonomiska utvärderingen är tillämplig på. Av samtliga artiklar använder ungefär hälften QALYs som hälsoeffektmått. I stort sett samtliga av dessa studier analyserar kostnadseffektiviteten av vacciner i länder i , och . 17 artiklar () använder istället undvikna DALYs (disability adjusted life years) som hälsoeffektmått.