sou · GVB348 · 2008-01-01 00:00:00 — Om någon annan än sponsor faktiskt utför studier eller prövningar på uppdrag av en sponsor betecknas denne som prövare. trädde ett nytt EG-direktiv, 2001/20/EG, för kliniska prövningar av humanläkemedel i kraft, vilket huvudsakligen innebär en harmonisering av ansökningsproceduren och biverknings- rapporteringen i kliniska prövningar. Verksamheten med kliniska prövningar är till följd av implementeringen av direktivet ingående reglerad i läkemedelslagen (13–14 §§) och läkemedelsförordningen (6 kap.). har även implementerat delar av direk- tivet 2001/20/EG i sina föreskrifter LVFS 2003:6. Den samlade regleringen innebär att har en övervakande roll i förhållande till de kliniska prövningar som genomförs i . Verket kan också ingripa med olika åtgärder om det framkommer att en prövning skulle innebära icke acceptabla risker. Som framgått ovan tillhör det (enheten för kliniska prövningar och licenser) uppgifter att pröva frågor om tillstånd till kliniska prövningar som inbegriper att läkemedel prövas på människor eller djur samt att granska insända prövnings- planer ur två aspekter: –dels ska säkerheten för de patienter eller friska försökspersoner som ingår i en klinisk prövning vara högsta möjliga –dels ska prövningsuppläggningen vara sådant att resultaten är utvärderbara. Ytterligare reglering av behandling av personuppgifter hos Till verkets uppgifter hör även att ha ett överinseende av säker- heten vid kliniska prövningar som avser läkemedel. Regleringen av detta är i princip helt och hållet utarbetad inom EG-samarbetet. Detaljerade riktlinjer till direktivet har således utarbetats av Europeiska gemenskapernas kommission gällande bland annat biverkningsrapporteringen i kliniska prövningar. () har även upprättat en ny databas för att registrera misstänkta, allvarliga, oförutsedda oönskade reaktioner, SUSARs (Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions). Prövaren är ansvarig för övervakningen av säkerheten för dem som ingår i prövningen som försökspersoner eller patienter. Prövaren ska rapportera samtliga allvarliga oönskade händelser till sponsor, om det inte framgår av protokollet eller prövarhand- boken att omedelbar rapportering inte krävs. Därefter ska prövaren möjligt lämna en detaljerad skriftlig rapport. Sponsor ska i detalj dokumentera alla oönskade händelser som prövare rapporterar. Sponsor ska ansvara för att all relevant information om miss- tänkta, allvarliga, oförutsedda oönskade reaktioner (SUSARs) registreras och rapporteras till och andra berörda kontrollmyndigheter inom EES och till berörda etikkommittéer. Dessa rapporter kan innehålla individuppgifter med identifikations- möjligheter. Sponsor ska elektroniskt rapportera SUSARs från kliniska prövningar till SUSAR-modulen av EudraVigilance, EMEAs data- bas för registrering av SUSARs i kliniska prövningar. , en prövning pågår i , skall sponsor tillställa och etikkommittén en lista över alla misstänkta allvarliga oönskade reaktioner som har inträffat samt en bedömning av säkerheten för dem som ingår i prövningen som försökspersoner eller patienter. Normalt redovisas endast uppgifter om biverkningar i kliniska prövningar på gruppnivå till . Som framgått ovan kan dock s.k. SUSARs innehålla uppgifter med identifikations- möjlighet. Direktivet och LVFS 2003:6 ska tillämpas på ansökningar om tillstånd till klinisk prövning som inkommit till efter . För biverkningsrapporteringen i kliniska prövningar rekommenderar dock – med hän- visning till kommissionens riktlinje om den europeiska databasen Ytterligare reglering av behandling av personuppgifter hos för allvarliga oönskade reaktioner i klinisk prövning (se Detailed guidance on database of Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions) – att bestämmelserna även ska inbegripa studier som påbörjats före . När har gjort bedömningen att rapporteringen rörande kliniska prövningar till Eudra Vigilance fungerar på ett tillfredsställande sätt, så kommer man inte längre att kräva att papperskopior av biverkningsrapporter från kliniska prövningar skickas till verket. I stället kommer verket att ta del av rapporterna via databasen. Ansvarig sponsor kommer att anses ha fullgjort sin rapporteringsskyldighet genom att endast rapportera elektroniskt till den del av databasen som benämns EudraVigilance Clinical Trial Module (EVCTM). När detta genomförts kommer alltså Läke- medelsverkets hantering av personuppgifter i denna del att helt och hållet baseras på uppgifterna i databasen . Databasen kommer då således att utgöra underlag för den nationella över- vakningen. 5.3.4Ärenden om godkännande m.m. Om ett läkemedelsföretag efter genomförda kliniska prövningar gör bedömningen att man vill introducera läkemedlet i fråga på marknaden krävs ett beslut om godkännande för försäljning av antingen en nationell läkemedelsmyndighet eller av Europeiska gemenskapernas kommission. Beslut om nationella godkännanden meddelas, som framgått ovan, i av . Redovisning av studierna och de kliniska prövningarna bifogas även ansökan om godkännande av läkemedel för försäljning som ett led i fullgörandet av den mycket omfattande dokumentationsskyldighet som gäller i ett sådant ärende. Det är alltså sökanden (främst prövaren) som i skedet fram till ansökan står för den absoluta merparten av de automatiserade behandlingar av personuppgifter som utförs som ett led i godkännandeprocessen. I den dokumen- tation som sänds in till torde redovisning av resultat etc. i princip ske på aggregerad nivå, dvs. det är inte individuppgifter som redovisas utan resultaten för grupper. Ytterligare reglering av behandling av personuppgifter hos Behov av särskilda uppföljningsinsatser för läkemedel kan ibland identifieras i samband vid godkännandet, exempelvis om genom- förda studier är av kort varaktighet. Ett beslut om godkännande innebär så gott som alltid en avvägning mellan intresset av att ett läkemedel kan börja användas av konsumenterna och intresset av att läkemedlets effekter är dokumenterade i sådan grad att riskerna för användning är nedbringade till det minimala. Behov av upp- följning kan naturligtvis också identifieras efter en tids användning av läkemedlet i klinisk vardag. Uppföljningsbehovet kan vara specifikt för vissa patientgrupper som inte har behandlats i kliniska prövningar, exempelvis äldre och barn. Vid godkännandet kan ställa villkor att sökanden skall genomföra sådana uppföljningar efter det att godkännandet beviljats. Även i sådana fall är det emellertid tydligt att det ankommer på sökanden att utföra de automatiserade behand- lingar av personuppgifter som kan bli aktuella. roll som ansvarig myndighet för beslut om godkännande och tillsyn kan dock medföra att verket dels själv- ständigt granskar exempelvis de databaser som innehavaren av godkännandet upprättat, dels vid behov samkör dessa data med verkets egna data eller med information från hälso- och sjukvården för sådana syften. I sådana fall krävs att de registrerade individerna kan identifieras genom av användning av t.ex. personnummer. 5.3.6Säkerhetsövervakning – har huvudansvaret När det gäller säkerhetsövervakning, dvs. insamling, analys och annan uppföljning av uppgifter om misstänkta biverkningar av läkemedel som sker efter det att ett godkännande har beviljats förhåller det sig dock delvis på ett annat sätt än under den del av den regulatoriska processen som hör samman med ett ärende om godkännande. I detta fall ligger det övergripande ansvaret för de behandlingar av personuppgifter som denna verksamhet påfordrar på , även om innehavarna av godkännanden också måste fullgöra vissa sådana åligganden. För att kunna identifiera sällsynta biverkningar eller effekter krävs att en undersökning omfattar ett stort antal individer, varför Ytterligare reglering av behandling av personuppgifter hos data måste insamlas på i vart fall nationell nivå. De frågeställningar som aktualiseras kan inte besvaras på det sätt som är nödvändigt utan tillgång till strukturerad medicinsk information som kan tas fram genom automatiserad behandling med ändamålet att följa upp läkemedlens ändamålsenlighet. Syftet med uppföljningen är att snabbt kunna identifiera signaler om misstänkta nya och allvarliga biverkningar av läkemedel samt att bedöma om det eventuellt finns en ökad säkerhetsrisk och hur stor denna är sett mot den gynn- samma effekten. En särskild reglering av denna verksamhet, som alltså allmänt benämns säkerhetsövervakning, är intagen i dels läkemedelslagen, dels läkemedelsförordningen. Regleringen ansluter helt och hållet till regleringen av säkerhetsövervakning i de gällande EG-direktiven på området. En redovisning av denna lämnas nedan. För att underlätta förståelsen av systemet lämnas dock här först en allmän översikt över hur verksamheten faktiskt fungerar. För att följa upp läkemedel i användning vidtar en rad olika åtgärder. Signaler om misstänkta läkemedelsbiverk- ningar inhämtas i från flera källor. Den som innehar ett godkännande för försäljning har ett om- fattande ansvar för inhämtning, analys och vidarerapportering av uppgifter om biverkningar till . Den som bedriver verksamhet inom hälso- och sjukvården samt veterinärer skall enligt tillämpad praxis till rapportera alla misstänkta biverkningar av nya läkemedel som inte står upptagna som vanliga biverkningar i . Vidare skall samtliga allvarliga biverkningar, samtliga oförutsedda biverkningar samt sådana biverkningar som verkar öka i frekvens inrapporteras. Uppgifterna från vården om biverkningar omfattar bl.a. rapportörens namn, titel och adress, patientens för- och efter- namn, personnummer och kön, biverkningens diagnos, sjukdoms- historia, grundsjukdom, datum då biverkningen uppträdde, biverk- ningens förlopp, följder såsom livshotande reaktioner, permanent skada eller långvarig funktionsnedsättning, sjukhusvård, eller för- längning därav samt misstänkt läkemedel, läkemedelsform, dosering, indikation och övriga använda läkemedel. Ytterligare reglering av behandling av personuppgifter hos Omfattningen av en uppgift om en misstänkt eller klarlagd biverkning av ett läkemedel kan variera från fall till fall. Inslagen av analysverksamhet som sträcker sig över och, i vissa fall behov av direkta insatser på individnivå i säkerhetsövervakningen medför ofta ett krav på bevarande av mer eller mindre långtgående möjlighet till identifiering av individer. I fråga om behandlingar av personuppgifter där detta inte är nödvändigt kan behandlingarna, i linje med vad personuppgiftslagen påfordrar, i regel utföras på ett sådant sätt att de registrerade inte är direkt identifierbara. Hur en uppgift om en biverkning skall registreras styrs dock ofta av inter- nationella riktlinjer, bl.a. från WHO. I är biverkningsrapporteringen från hälso- och sjuk- vården decentraliserad till sex regionala biverkningscentra (RBC), som utgör delar av ; , , , , och . Från den svenska hälso- och sjuk- vården inkommer ca 3 000–4 000 biverkningsrapporter till via RBC. Data från biverkningsrapporterna matas in i , det , som förs av Läke- medelsverket. Verket bedriver även fortlöpande granskning av nationella biverk- ningsrapporter, utreder och bedömer periodiska säkerhetssamman- ställningar (PSURar) från läkemedelsindustrin (dvs. från innehavare av godkännande för försäljning), medverkar i epidemiologiska studier, bevakar den vetenskapliga litteraturen samt inhämtar och bearbetar biverkningsinformation från andra medlemsländer inom EES och från WHO. De periodiska säkerhetssammanställningarna, PSURarna, från innehavarna av godkännanden innefattar inte personuppgifter som medför att de registrerade är direkt identifierbara. Utformningen av sammanställningarna sker enligt ett format som anges i volym 9 i publikationen Läkemedelsregler inom Europeiska gemenskapen. PSURen är således huvudsakligen en sammanställning av data på gruppnivå, även om enstaka fallrapporter även presenteras i samman- ställningen. De anges då utan persondata, dvs. i PSURar är patienterna inte identifierbara. Dokumentationen är till stor del av samma typ som det material som skickas in inför godkännande, både i pappersform och på medium för automatiserad behandling. Värderingsrapport och insänd dokumentation från innehavare av godkännande lagras/arkiveras precis som övriga ärenden inom godkännandeproceduren elektroniskt i databasen hos Ytterligare reglering av behandling av personuppgifter hos samt skickas även ut elektroniskt till medlems- länder. Utöver detta förekommer inget lagrande i särskilda register. Den s.k. spontanrapporteringen från innehavare av godkännande skiljer sig från spontanrapporteringen från sjukvården på så vis att det inte förekommer fullständiga personnummer eller namn. Den s.k. CIOMS-blanketten (internationell standard) används när det gäller pappersformat. Den individinformation som anges är t.ex. ålder och kön. Via den elektroniska rapporteringen kan sex siffror, dvs. födelse- datum användas men är inte obligatoriskt. En annan uppgift som används är ålder då biverkningen inträffade. Den centrala utvärderingen av läkemedel i utförs av (). CHMP, EMEAs veten- skapliga kommitté för humanläkemedel, består av representanter från de nationella läkemedelsmyndigheterna och ansvarar för den vetenskapliga värderingen av läkemedlen. Inom CHMP finns en specifik arbetsgrupp PhVWP (Pharmacovigilance Working Party) som arbetar med säkerhetsuppföljning av läkemedel. Repre- sentanter från medverkar i PhVWP på möten 2–/månad för att diskutera nationella biverkningsfrågor och inhämta nya signaler om misstänkta läkemedelsbiverkningar. CVMP, vetenskapliga kommitté för veterinärmedicinska läkemedel arbetar med motsvarande uppföljning av biverkningar av läkemedel för djur. Indikationer på att användningen av ett läkemedel är förenad med risker som inte förutsetts vid bedömningen av risk/nytta- förhållandet i samband med godkännandet kan föranleda att Läke- medelsverket beslutar att ett godkännande skall återkallas tillfälligt, ändras eller upphöra att gälla. Ett återkallande av ett läkemedel från dem som innehar det kan dessutom bl.a. ske i de fall läkemedlet visar sig inte vara ändamålsenligt. Vid misstanke om ett säkerhets- problem meddelas detta genom informations- skrift och webbsida samt, om nödvändigt, via tillägg till produkt- informationen (produktresuméer och bipacksedlar). I vissa fall kan även direktkontakt med förskrivare och läkemedelsanvändare före- komma. När det gäller s.k. licensläkemedel är dokumentationen för läke- medlen i allmänhet mer begränsad än för de läkemedel som god- känts för försäljning. Biverkningsrapporteringen av dessa läke- medel är därför mycket viktig för att skall kunna få kunskap om läkemedlens riskproblematik. Ytterligare reglering av behandling av personuppgifter hos behandlade drygt 43 000 licensären- den, huvuddelen avsåg humanläkemedel, men närmare 8 000 veterinär- medicinska läkemedel. Närmare 3 000 ärenden rörde narkotika- klassade preparat. Flerårig förskrivning på licens förkommer vid kroniska sjukdomar som narkolepsi och ADHD och för generella licenser som antidoter. Mot bakgrund av detta behövs oftast en individualiserad bedömning av det medicinska underlaget i licens- motiveringen i förhållande till tillgänglig dokumentation kring läkemedlet. Det är sålunda särskilt angeläget att kunna följa upp licensförskrivna läkemedel för att kunna göra en fortlöpande, evidensbaserad bedömning av ändamålsenligheten. roll som ansvarig myndighet för säkerhets- övervakningen innebär att behandling av personuppgifter i vissa fall måste omfatta användning av personnummer eller någon annan identifieringsfunktion. Det gäller t.ex. då uppgifter som verket in- hämtat från ett håll, t.ex. en innehavare av ett godkännande måste sambearbetas med information från ett annat håll hälso- och sjuk- vården. Ett annat sådant fall är långvariga longitudinella under- sökningar som baseras på inhämtning av uppgifter om individer vid ett flertal olika tillfällen. 5.3.8EG-rättslig reglering av läkemedelsfrågor Den nationella läkemedelslagstiftningen i Europeiska ekonomiska samarbetsområdet är i stor utsträckning harmoniserad. Dels finns det ett antal EG-direktiv som styr utformningen av den nationella läkemedelslagstiftningen, dels ett antal EG-förordningar som har direkt verkan i medlemsstaterna. De gemensamma syftena med EG-rättsakterna är att skapa en enhetlig läkemedelsmarknad samt att skydda folkhälsan och djurhälsan. Något förenklat kan man säga att det som regleras i dessa rättsakter är den s.k. regulatoriska processen (procedurerna för godkännande av läke- medel för försäljning), säkerhetsövervakning (informationsinhämt- ning, analys och andra åtgärder med avseende på biverkningar av läkemedel), import av läkemedel från tredje land, marknadsföring av läkemedel samt tillsyn och sanktionssystem. Det bör observeras att regleringen omfattar såväl humanläkemedel som veterinär- medicinska läkemedel. Ytterligare reglering av behandling av personuppgifter hos 5.3.8.1Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 726/2004 Läkemedel som godkänts med tillämpning av reglerna i Europa- parlamentets och rådets förordning (EG) nr 726/2004 är formellt sett godkända av Europeiska gemenskapernas kommission. I fråga om vissa typer av läkemedel är denna form av godkännande obligatorisk. I andra fall har ett läkemedelsföretag möjlighet att välja att antingen ansöka om godkännande med tillämpning av detta förfarande eller ansöka om nationellt godkännande. Läke- medelsverket har enligt läkemedelslagen ansvar för tillsynen i av efterlevnaden av bestämmelserna i förordningen och deltar även i säkerhetsövervakningen av dessa läkemedel. I vissa fall utses verket av vetenskapliga kommittéer att vara s.k. rapportör i proceduren för ett centralt godkännande. Därigenom får verket huvudansvaret för säkerhetsövervakningen för ett visst centralt godkänt läkemedel och har då, förutom samma åligganden som gäller i fråga om läkemedel som godkänts av verket, ett särskilt utökat ansvar för säkerhetsövervakningen. De åligganden respek- tive befogenheter som gäller för i fråga om säker- hetsövervakningen av centralt godkända läkemedel torde i princip helt och hållet styras av förordningen (EG) 726/2004. Fr.o.m. skall enligt en ny bestämmelse i 10 kap. 6 § läkemedelsförordningen fullgöra en behörig myndighets skyldigheter enligt och rådets förordning (EG) nr 726/2004. Europeiska kommissionen genomförde en uppföljning av hur den då gällande regleringen fungerat. Kommissionens arbete har efter behandling av och ministerrådet resulterat i tre nya direktiv (2004/24/EG, 2004/27/EG och 2004/28/EG), som trädde i kraft . Dessa direktiv har inneburit om- fattande förändringar av de två centrala direktiven på läkemedels- området; humanläkemedelsdirektivet 2001/83/EG och det veterinär- medicinska direktivet 2001/82/EG. Direktivens nuvarande bestäm- melser om säkerhetsövervakning får sägas vara mycket detaljerade. Förändringarna av direktiven har genomförts i genom ett stort antal ändringar av läkemedelslagen (1992:859) och an- Ytterligare reglering av behandling av personuppgifter hos slutande regelverk (se bl.a. prop. 2005/06:70 och den nya läke- medelsförordningen [2006:272]) som trätt i kraft . 5.3.9Den nuvarande svenska regleringen I humanläkemedelsdirektivet 2001/83/EG och det veterinär- medicinska direktivet 2001/82/EG anges, sedan de ovan berörda ändringarna av dessa direktiv trätt i kraft, att det är ett åliggande för medlemsstaterna att inrätta nationella system för säkerhetsöver- vakning, dvs. system som säkerställer att lämpliga och harmoniser- ade föreskrifter avseende de läkemedel som är godkända i gemen- skapen antas med beaktande av de uppgifter som framkommit om biverkningar av läkemedel vid normal användning (se t.ex. artikel 102 i humanläkemedelsdirektivet). Det är en utgångspunkt i direktiven att de nationella systemen för säkerhetsövervakning skall bedrivas med hjälp av automatiserad behandling av personuppgifter. Den aktuella verksamheten har också faktiskt bedrivits genom automatiserad behandling . Sålunda skall innehavarna av godkännanden enligt artikel 104.2 i humanläkemedelsdirektivet vara skyldiga att lämna uppgifterna om biverkningar till de nationella läkemedelsmyndigheterna i form av en rapport som förmedlas på elektronisk väg. Detta skall dessutom ske i enlighet med riktlinjer som kommissionen enligt artikel 106 i samma direktiv skall utforma för att underlätta informationsutbytet om säkerhetsövervakning inom gemenskapen. Riktlinjerna skall avse insamling, kontroll och redovisning av rapporter om biverk- ningar. De skall dessutom innehålla tekniska krav för informations- utbyte på elektronisk väg. Riktlinjerna skall offentliggöras i volym 9 i publikationen Läke- medelsregler inom Europeiska gemenskapen (VOLUME 9 PHARMACOVIGILANCE, for Human use and , endast en engelskspråkig version finns tillgänglig). Riktlinjerna skall vidare utformas med hänsyn till det internationella harmoniseringsarbete som utförs på säkerhets- övervakningens område. Den del av de nya riktlinjerna som avser humanläkemedel, volym 9 a, har publicerats . Arbetet fortgår med den del som avser vetrinärmedicinska läkemedel Insamling av uppgifter om biverkningar och analys av dessa skall enligt direktiven bedrivas av såväl innehavarna av godkännande för Ytterligare reglering av behandling av personuppgifter hos försäljning, dvs. läkemedelsföretagen, som de nationella läkemedels- myndigheterna. Som ett led i genomförandet av direktivens bestämmelser anges det i 9 § läkemedelslagen att Läkemedels- verket skall ansvara för ett system för säkerhetsövervakning, som har till syfte att uppgifter om biverkningar vid användning av läke- medel som godkänts för försäljning samlas in, registreras, lagras och vetenskapligt utvärderas. Av 2 c § följer att systemet omfattar även traditionella växtbaserade läkemedel som registrerats. I 6 c § klargörs att bestämmelserna om säkerhetsövervakning gäller även de läkemedel som omfattas av ett erkännande av ett godkännande eller en registrering. Av utformningen av 9 § följer att det inte är fråga om en verk- samhet som bedrivs genom personuppgiftsbehandling i ett enstaka register, även om verksamheten naturligtvis förutsätter en om- fattande databashantering. I vissa fall innebär systemet naturligtvis att behandlingen av personuppgifter inte är automatiserad. Vid utvärderingen skall enligt 9 § läkemedelslagen i fråga om humanmedicinska läkemedel beaktas även all tillgänglig information om felaktig användning och missbruk av läkemedel som kan ha betydelse för bedömningen av nyttan och riskerna med läkemedlen. I fråga om veterinärmedicinska läkemedel beaktas även all tillgänglig information som rör brist på förutsedd effekt, icke av- sedd användning, bedömning av karensperioden och risk för skada eller olägenhet för miljön som kan förorsakas av användning av läkemedlet och som kan ha betydelse för bedömningen av nyttan och riskerna med läkemedlet. I paragrafen fastställs således ett antal ändamål för Läkemedels- verkets behandling av personuppgifter i det aktuella systemet, i detta fall angivna som åligganden för verket. I 4 kap. 1 § läkemedelsförordningen anges att system för säkerhetsövervakning skall utformas i enlighet med de riktlinjer från Europeiska gemenskapernas kommission som med- delas enligt artikel 77 i det veterinärmedicinska direktivet och artikel 106 i humanläkemedelsdirektivet. Regleringen omfattar såväl vilka uppgifter som skall behandlas som hur dessa skall användas. Nationella bestämmelser som syftar till ett genomförande av de skyldigheter för en innehavare av ett godkännande som föreskrivs i artikel 104 har införts i 9 a § läkemedelslagen, 4 kap. 2 § läke- medelsförordningen och föreskrifter (LVFS). Ytterligare reglering av behandling av personuppgifter hos