sou · GTB378 · 2006-01-01 00:00:00 — Med prövningsläkemedel avses en farmaceutisk beredning av en aktiv sub- stans eller placebo som prövas eller används som referens vid en klinisk läkemedelsprövning, inklusive produkter som redan har god- känts för försäljning men som används eller sätts samman (bereds eller förpackas) på annat sätt än det godkända, som används för en icke godkänd indikation eller som används för att få ytterligare in- formation om en redan godkänd användning (1 §). Sökanden är en sponsor (jfr med etikprövningsansökans motsva- rande sökande som är forskningshuvudman, se avsnitt 7.1.1). Med sponsor avses en individ, företag, institution eller organisation som tar ansvar för att påbörja, organisera och/eller finansiera en klinisk prövning (1 kap. 3 § första stycket e LVFS 2003:6 om klinisk pröv- ning av läkemedel för humant bruk). Sponsorn ansvarar bl.a. för att erforderliga tillstånd för läkemedelsprövning har inhämtats (3 kap. 8 § i nämnda föreskrifter). Frågor om tillstånd prövas av (14 § LML). Den som ansöker om tillstånd att få utföra en klinisk läkemedelspröv- ning skall betala ansökningsavgift (25 § LML). I förordningen (1993:595) om avgifter för den statliga kontrollen av läkemedel finns närmare föreskrifter härom. Ansökningsavgiften skall betalas när en ansökan ges in (2 § andra stycket i nu nämnd förordning). Avgiften är för kliniska läkemedelsprövningar. får, om det finns synnerliga skäl, göra undantag från kravet att av- giften skall betalas när ansökan ges in. får vidare besluta att ansökningsavgiften för ett läkemedel skall betalas med lägre belopp än vad som är bestämts om det finns särskilda skäl (4 § andra stycket i nämnda förordning [anm. motsvarande gäller inte vid etikprövning]). Om inte har fattat beslut från det att en fullständig ansökan kom in till verket, skall tillstånd an- ses beviljat i enlighet med ansökan. Detta gäller inte vid ansökan om tillstånd att genomföra en klinisk läkemedelsprövning som innefattar läkemedel för genterapi och somatisk cellterapi (beslut inom 90 Handläggning av ansökningar rörande kliniska läkemedelsprövningar dagar), inklusive xenogen cellterapi (ingen tidsbegränsning) eller läkemedel som innehåller genetiskt modifierade organismer (beslut ). Det gäller inte heller vid ansökan rörande läkeme- del som inte godkänts för försäljning i enlighet med EG-direktivet 2001/83/EG om upprättande av gemenskapsregler för humanläke- medel (beslut ) eller läkemedel vars aktiva beståndsdel eller beståndsdelar är en biologiskt produkt som härstammar från människa eller djur eller innehåller biologiska komponenter som härstammar från människa eller djur eller vars framställning kräver sådana komponenter (beslut ) (14 § tredje och fjärde styckena LML och 13 § läkemedelsförordningen [1992:1752]). Om någon av de väsentliga förutsättningarna – som förelåg när tillstån- det meddelades – inte längre föreligger eller om något krav som är av särskild betydelse för kvalitet och säkerhet inte följts får ett till- stånd återkallas. Ett tillstånd som ansetts beviljat utan att beslut meddelats, dvs. om inte fattat beslut inom 60 da- gar om det inte är föreskrivet undantag härom, får återkallas om vill- koren i ansökan om tillstånd är uppfyllda eller om något krav som är av särskild betydelse för kvalitet och säkerhet inte följts (20 § andra och trejde styckena LML). En klinisk läkemedelsprövning får endast genomföras sedan till- stånd till prövning har meddelats eller anses beviljat. Om Läkeme- delsverket finner att tillstånd inte kan beviljas, skall sökanden under- rättas om detta. Sökanden får vid endast ett tillfälle ändra innehållet i ansökan för att avhjälpa de brister som funnit. Om ansökan inte ändras skall den avslås (14 § första och andra styckena LML). Vid kliniska prövningar av läkemedel finns särskilda bestämmelser i 13 – 14 §§ LML. En klinisk undersökning på människor av ett läke- medels egenskaper får utföras för att utreda i vad mån läkemedlet är ändmålsenligt. Prövningen får utföras i samband med sjukdomsbe- handling eller utan ett sådant samband. En prövning på människor får utföras endast av en legitimerad läkare eller legitimerad tandlä- kare. Den som utför prövningen skall ha tillräcklig kompetens på det område som prövningen avser (13 § LML). Ansvarig prövare som är legitimerad läkare skall ha specialistkompetens eller motsvarande, eller i tillämpliga fall legitimerad tandläkare och vara utbildad inom det för prövningen aktuella medicinska ämnesområdet. Dessutom krävs dokumenterad erfarenhet av medverkan i kliniska läkemedels- prövningar, kunskaper om vetenskaplig metodik och principerna för Good Clinical Practice, god kunskap om prövningsläkemedlet Handläggning av ansökningar rörande kliniska läkemedelsprövningar och erfarenhet av det medicinska omhändertagandet av personer som planeras ingå i prövningen. Saknar ansvarig prövare tidigare praktisk erfarenhet av deltagande i klinisk prövning kan undantag från kravet beviljas under förutsättning att det kommer att ges sär- skild handledning och speciell övervakning (allmänna råd till 3 kap. 1 § LVFS 2003:6). De patienter eller försökspersoner som avses delta i en klinisk läkemedelsprövning skall få sådan information om prövningen att de kan ta ställning till om de vill delta i den. De skall vidare få infor- mation om sin rätt att när som helst avbryta sin medverkan. Samtycke till deltagare i klinisk läkemedelsprövning skall alltid in- hämtas från de patienter eller försökspersoner som avses delta i pröv- ningen om det inte finns särskilda undantag. Om patienten eller för- sökspersonen är underårig skall information lämnas till och samtycke inhämtas av vårdnadshavarna. Den underåriges inställning skall så långt som möjligt klarläggas. Om den underårige inser vad pröv- ningen innebär och motsätter sig att den utförs får den inte utföras även om vårdnadshavarna lämnat sitt samtycke. Om samtycke inte kan inhämtas på grund av patientens eller försökspersonens sjukdom, psykisk störning, försvagade hälsotillstånd eller något annat liknande förhållande, skall information lämnas till och samtycke inhämtas av god man eller förvaltare enligt 11 kap. 4 eller 7 §§ FB med behörig- het att sörja för den enskildes person. Samtycke skall även inhämtas från patientens närmaste anhöriga. Även om samtycke till prövningen har inhämtats får den inte utföras om patienten i någon form gett uttryck för att inte vilja delta. Vidare skall försökspersonen så långt som möjligt informeras personligen om prövningen (13 a och b §§ LML). Ett samtycke till deltagande i klinisk läkemedelsprövning får när som helst tas tillbaka med omedelbar verkan. De data som har hämtats in får dock användas i prövningen. Ett åter- taget samtycke får inte påverka det fortsatta omhändertagandet av patienten eller försökspersonen (13 c § LML). Kliniska läkemedelsprövningar som inte har samband med sjuk- domsbehandling får inte utföras på den som får vård enligt lagen (1991:1128) om psykiatrisk tvångsvård eller lagen (1991:1129) om rättspsykiatrisk vård (13 d § LML). Kliniska läkemedelsprövningar får, om inte 13 d § gäller, utföras på underåriga endast om forskningen kan förväntas leda till direkt nytta för denna patientgrupp eller om forskningen är avgörande för att bekräfta uppgifter som erhållits i kliniska läkemedelsprövningar med personer som har förmåga att samtycka till deltagande i prövningar eller genom andra forsknings- Handläggning av ansökningar rörande kliniska läkemedelsprövningar Vidare får de kliniska läkemedelsprövningarna utföras på de underåriga endast om forskningen hänför sig direkt till ett kliniskt tillstånd som den underårige lider av eller är av sådan art att den en- dast kan utföras på underåriga och om inga incitament eller ekono- miska förmåner ges, undantaget kostnadsersättningar (13 e § LML). Kliniska läkemedelsprövningar får utföras på den vars mening inte kan inhämtas på grund av sjukdom, psykiskt störning, försvagat hälso- tillstånd eller något annat liknande förhållande endast om forskningen är avgörande för att bekräfta uppgifter som erhållits i kliniska läke- medelsprövningar med personer som har förmåga att samtycka till deltagande i prövningar eller genom andra forskningsmetoder eller om forskningen hänför sig direkt till ett livshotande eller försvagat kliniskt tillstånd som den berörda personen lider av. Vidare får pröv- ningarna i dylika fall endast utföras om det finns anledning anta att medicineringen med det läkemedel som skall prövas medför nytta som uppväger riskerna för patienten eller inte innebär några risker alls och om inga incitament eller ekonomiska förmåner ges, undan- taget kostnadsersättningar (13 § f LML). För att genomföra en klinisk läkemedelsprövning förutsätts att den person, det företag, den institution eller den organisation som ansvarar för att inleda, organisera och eventuellt finansiera prövningen kostnadsfritt tillhandahåller patienterna och försökspersonerna pröv- ningsläkemedlet och, i förekommande fall, den utrustning som krävs för att använda det. Detta gäller inte vid kliniska läkemedelspröv- ningar som genomförs utan medverkan av läkemedelsindustrin, avser särläkemedel för vilka godkännandet förenats med villkor om upp- följande undersökningar eller är av särskild betydelse för folkhälsan (§ LML). har med stöd av 17 § läkemedelsförordningen meddelat föreskrifter och allmänna råd om klinisk prövning av läke- medel för humant bruk i 2003:6. Föreskrifterna avser huvudsakligen hur skall förfara vid kliniska prövningar. Författningen är fördelad på nio kapitel och är fördelade enligt följande. 1 kap. Tillämpningsområde och definitioner, 2 kap. Regelverkets syfte, 3 kap. Ansvarsfördel- ningen i prövningen, 4 kap. Ansökningsprocedur, 5 kap. Granskning före prövningens påbörjande, 6 kap. Handläggning av ansökningar rörande kliniska läkemedelsprövningar genomförande, 7 kap. Kontakter i samband med prövningens avslu- tande, 8 kap. Kvalitetskontroll och kvalitetssäkring och 9 kap. Ut- byte av information. I flera paragrafer berörs de dåvarande etikkom- mittéerna (se 1 kap. 3 § k, 2 kap. 3 §, 3 kap. 6 och 8 §§, 5 kap. 2, 4, 7 och 8 §§, 6 kap. 2–4, 13, 15–16, 18 samt 9 kap. 2 §). Föreskrifterna tillkom för att tillgodose EG-direktivet 2001/20/EG om god klinisk sed vid kliniska prövningar av humanläkemedel. riktlinjegrupp har i samråd med medlemsstaterna utarbetat och offentliggjort detaljerade riktlinjer för utformningen av och innehållit i ansökan om klinisk prövning jämte handlingar som skall inges till stöd för ansökan (artikel 9 åttonde punkten i EG- direktivet om god klinisk sed vid kliniska prövningar av human- läkemedel). Blanketten har fastställts av och skall lämnas in till myndigheten (4 kap. 1 § LVFS 2003:6). Ansökan har även utarbetats för att kunna användas av etikprövningsnämnderna . Så har dock ännu inte skett i . Ansökan är fördelad på tre bilagor, Bilaga 1 Ansökningsformulär, Bilaga 2 Blankett för anmälan om ändring och Bilaga 3 Blankett för besked om prövningens avslutande. Nedan lämnas en översiktlig be- skrivning av hur ansökan är utformad med den fördelningen som följer av de tre bilagorna. Bilaga 1: Ansökningsformulär. Rubriken lyder Ansökan om till- stånd från behörig myndighet för en klinisk prövning av humanläke- medel samt om godkännande från etikprövningsnämnderna i gemen- skapen. Behörig myndighet är detsamma som . Blanketten gäller inte för etikprövningsnämnderna, men har förbe- retts för att kunna användas av dem. Myndigheten skall fylla i datum för mottagande av ansökan, för begäran om information för att göra ansökan valid, för begäran om kompletterande information, för mottagande av kompletterad/ändrad information, för valid ansökan, för start av granskning, skäl för av- slag/negativt yttrande och för tillstånd/godkännande samt diarie- nummer. Sökanden skall sedan ange vilken av de två alternativen an- sökan avser. En beskrivning skall lämnas av prövningen med bl.a. upp- gifter om EudraCT-nummer (gemensamt ansökningsnummer inom EU) och prövningens fullständiga titel. Uppgifter om den sponsor Handläggning av ansökningar rörande kliniska läkemedelsprövningar som ansvarar för ansökan skall framgå och om sponsorn eventuellt har ett juridiskt ombud. Därefter följer en identifiering av den sökande med skilda avsnitt för om det rör en sökande till behörig myndighet eller till etikpröv- ningsnämnd (dvs. sponsor, sponsors juridiska ombud eller bemyndi- gad person samt för etikprövningsnämnden även koordinerande eller ansvarig prövare). Information om det eller de läkemedel som används i prövningen skall antecknas med uppgift om såväl prövningsläkemedel som jäm- förelseläkemedel. Därefter skall statusen för det prövningsläkemedel som skall användas i prövningen anges såsom t.ex. om det finns ett godkännande för försäljning av det. Det skall även finnas en beskriv- ning av prövningsläkemedlet. Ansökan har sedan delats upp i tre olika avsnitt med uppgifter som skall lämnas om prövningsläkemedel; för biologiska/biotekno- logiska, inklusive vacciner, för somatisk cellterapi (ej genetiskt modi- fierat) samt för genterapi. Därefter skall information om placebo lämnas. I det följande avsnittet skall anges den godkända enheten inom gemenskapen som ansvarar för frisläppandet av prövningsläke- medlet i gemenskapen. Vidare skall det lämnas en allmän informa- tion om prövningen och populationen av försökspersoner. Pröv- ningsställen som är föreslagna för den kliniska prövningen i den medlemsstat ansökan gäller skall anges. Till skall anges om ansökan till en etikprövningsnämnd har lämnats in eller inte och om godkännande lämnats eller inte samt skälen härtill. En checklista över uppgifter som skall bifogas ansökningsblanket- ten finns upprättad i handlingen. Listan är fördelad i tre huvudav- snitt; ett avsnitt för uppgifter som skall framgå av alla ansökningar, ett avsnitt för uppgifter som skall finnas med för särskilda situatio- ner och ett avsnitt för uppgifter som krävs av medlemsstaten. Under det första avsnittet finns bl.a. krav på att sökanden skickar med uppgifter om bekräftelse på EudraCT-nummer, följebrev, pröv- ningsprotokoll med samtliga aktuella ändringar, prövarhandbok (IB) och dokumentation om prövningsläkemedlet (IMPD). I det andra avsnittet skall bifogas bl.a. handlingar om den sökande är annan än sponsorn, såsom fullmakt för den sökande att agera för sponsorns vägnar. Det tredje avsnittet är fördelat på fem delar; om försökspersonen, om prövningsprotokollet, om prövningsläkemedlet, om faciliteter och personal och om ekonomiska frågor. Områdena om faciliteter och personal samt om ekonomiska frågor rör inte Handläggning av ansökningar rörande kliniska läkemedelsprövningar ansökan utan har utformats för att kunna användas av etikprövnings- nämnderna . Vad gäller delen om försökspersonen skall det finnas en blankett för informerat samtycke och skriftlig informa- tion till försökspersonen. I avsnittet om prövningsprotokollet fram- går att ansökan skall innehålla en översikt över samtliga aktiva pröv- ningar med samma prövningsläkemedel. Slutligen skall den sökande i medlemsstaten skriva under ansökan. Under rubriken finns två rutor för underskrifter, en för sökande av tillstånd från behörig myndighet och en för sökande av godkännande från etikprövningsnämnd. Blankett för anmälan av ändring. Under rubriken kan om tillstånd för en väsentlig ändring av en klinisk prövning av ett humanläkemedel till behöriga myndigheter och om godkännande från etikprövningsnämnder inom europeiska unionen skall sökan- den ange vilken sorts prövning ansökan avser, dvs. om det är fråga om ansökan om tillstånd från den behöriga myndigheten, ansökan om godkännande från etikprövningsnämnd eller om det endast är fråga om information till någon av de båda myndigheterna. Myndig- heten skall fylla i datum när ansökan mottogs och när start för gransk- ning skedde samt om det blivit avslag/negativt yttrande eller till- stånd/godkännande samt diarienummer. Därefter skall sökanden ange uppgifter om prövningen. Sedan följer uppgifter om ändringen. Upp- gifter om sponsor eller dess juridiska ombud skall antecknas. Under det därpå följande avsnittet skall uppgifter om den sökande lämnas (samma som i Bilaga 1 ovan). När detta är fullgjort skall sökanden ange vilken typ av ändring det är fråga om, orsaken till ändringen samt en kort beskrivning av förändringarna. Slutligen finns en för- teckning över handlingar som skall bifogas ansökningsformuläret samt en underskrift att sökanden (samma som i Bilaga 1 ovan). Blankett för besked om prövningens avslutande. Myndig- heten skall fylla i datum för mottagande samt diarienummer. I blan- ketten skall sökanden bl.a. ange till vilken medlemsstat beskedet lämnas och uppgifter om prövningen. Vidare skall uppgifter om den sökanden lämnas (samma som i Bilaga 1 och 2 ovan). Därefter följer uppgifter om prövningens avslutande. Slutligen skall blanketten undertecknas (samma som i Bilaga 1 och 2 ovan). Handläggning av ansökningar rörande kliniska läkemedelsprövningar 7.3Behovet av en gemensam handläggning Enligt direktiven skall utredningen undersöka förutsättningarna för att skapa ett gemensamt ansökningsförfarande för kliniska läkeme- delsprövningar hos etikprövningsnämnderna respektive Läkemedels- verket. Utredaren skall även undersöka hur kommunikationen mellan sökande och mellan de inblandade myndigheterna bör gå till fram tills ett samlat besked om utfallet av prövningarna kan lämnas samt om ett gemensamt förfarande kan innebära en förkortad handlägg- ningstid. En ordning där sökanden endast behöver lämna in en ansökan rö- rande kliniska läkemedelsprövningar som är gemensam för etikpröv- ningsnämnderna och skulle enligt direktiven inne- bära ett förenklat förfarande för sökanden, särskilt för små och medel- stora företag som har begränsade administrativa resurser. Den första fråga som då uppkommer är om det är möjligt att skapa ett sådant gemensamt ansökningsförfarande. Ansökan om etikprövning är generellt utformad och gäller för alla sorters etikprövningar, dvs. för såväl kliniska läkemedelsprövningar som annan medicinsk och övrig forskning. Handlingen är upprättad av (VRFS 2004:1). Möjligheterna att ändra etik- prövningsnämndernas blankett – såvitt avser kliniska läkemedels- prövningar – för att anpassa den till blankett torde inte möta några hinder. Ansökan om kliniska prövningar av humanläkemedel görs till (Bilaga 1). Enligt sin ordalydelse avser ansökan även kliniska prövningar av humanläkemedel för godkännanden från etikprövningsnämnderna i gemenskapen, men används endast för an- sökningar till . Blanketten, som har arbetats fram i riktlinjegrupp och är gemensam i alla EU-med- lemsstater, har fastställts av (4 kap. 1 § LVFS 2003:6). Ansökningsblanketten tillhandahålls av (for the Evaluation of ) och hämtas från hemsida. Vad gäller möjligheten att ändra Läkemedelsver- kets blankett finns det två alternativ. Antingen kan man ändra blan- ketten till en gemensam blankett för kliniska läkemedelsprövningar för etikprövningsnämnderna och som enbart gäller Handläggning av ansökningar rörande kliniska läkemedelsprövningar i eller använder man nuvarande blankett för ansökningar till både etikprövningsnämnderna och Läkemedels- verket. Med hänsyn att blankett har utarbetats inom EU och används av alla dess medlemsstater synes det vara en olycklig lösning att ändra den. Det lämpligaste måste i stället vara att se över om blanketten är så fullständig att den kan användas av – för- utom – etikprövningsnämnderna. Genom att undersöka om de uppgifter som finns upptagna i ansökan till etik- prövningsnämnden även finns i ansökan till kan en jämförelse av lik- och olikheter ske. En dylik jämförelse finns upptagen i bilaga 2 till betänkandet. I bilaga 2 finns två kolumner, en för Ansökan till den regionala etikprövningsnämnden som tar upp samtliga punkter i etikprövningsansökan och en för Ansökan till (Bilaga 1) som anger om det finns motsvaran- de uppgifter (som i etikprövningsansökan) i ansökan till Läkemedels- verket eller om det behöver ske en komplettering om ansökan skall användas även för etikprövningar. Blanketterna har såväl likheter som olikheter. Bland de uppgifter som skall finnas i båda ansökningarna kan näm- nas uppgifter om beskrivning av projektet, om plats där projektet skall genomföras, om undersökningsprocedurer, om tidigare erfaren- heter, om information och samtycke samt forskningsetiska över- väganden. Bland de uppgifter som är olika i ansökningarna kan nämnas bl.a. följande. En ansökan till en etikprövningsnämnd skall undertecknas av behörig företrädare för sökande forskningshuvudman, vilket kan vara en statlig myndighet eller en fysisk eller juridisk person i vars verksamhet forskningen utförs, samt av den forskare som genom- för projektet. En ansökan till skall undertecknas av sökande sponsor, dess ombud eller motsvarande eller av prövare. Begreppet prövare torde kunna motsvara etikprövningsansökans for- skare, men ansökan har inget krav på att även en forskningshuvudman måste skriva under. Etikprövningsansökan kräver vidare bl.a. en redogörelse för tillgången till nödvändiga resur- ser under hela projektets genomförande, för hur urvalet av forsk- ningspersoner görs, för viket försäkringsskydd som finns för de forsk- ningspersoner som deltar och för vilken ekonomisk ersättning eller andra förmåner som utgår till de som deltar i projektet. Motsvarande uppgifter finns inte i ansökan till . Efter nu gjord jämförelse (se bilaga 2) kan man konstatera att lite minde än hälften (22 av 50) av de uppgifter som finns upptagna i Handläggning av ansökningar rörande kliniska läkemedelsprövningar etikprövningsansökan saknas i blankett, Bilaga 1, Ansökningsformulär. Av dessa uppgifter kräver cirka 18 att de bi- läggs ansökan. För att etikprövningar skall kunna prövas genom blankett skulle det även krävas en omfattande kompletterande blankett. Ett dylikt ansökningsförfarande skulle i princip inte innebära någon förändring i förhållande till da- gens system med två separata ansökningsförfaranden. En sådan ord- ning kan därför inte anses lämplig. Med hänsyn härtill finns det inte skäl att närmare undersöka förutsättningarna för ett gemensamt an- sökningsförfarande beträffande Bilaga 2; Blankett för anmälan av ändring, och Bilaga 3; Blankett för besked om pröv- ningens avslutande. Ett annat alternativ är att upprätta en ny gemensam ansöknings- blankett som gäller för både och etikprövnings- nämnderna. Med hänsyn till vad som sagts i början av detta avsnitt anser utredningen emellertid inte att det är en lämpligt att ändra nu gällande ansökningshandling. Utredningens slutsats blir därför att det nuvarande systemet med två separata an- sökningsförfaranden skall bibehållas. Om det inte är lämpligt att skapa en gemensam ansökningsblankett för etikprövningsnämnderna och är frågan om an- sökningsförfarandet bör ändras på något annat sätt. En ordning skulle kunna vara att ansökningarna till respektive etik- prövningsnämnderna lämnas in på en gemensam adress och att även beslut från de båda myndigheterna lämnas ut från samma ställe. Ett sådant förfarande skulle troligen innebära tidsutdräkt då handling- arna måste kontrolleras och därefter sändas till respektive myndighet för parallell handläggning för att sedan samordnas för ett gemensamt utlämnande av besluten. Det är vidare sannolikt att besluten vid de båda myndigheterna kommer att fattas . Att av- vakta med att meddela ett beslut i väntan på det andra skulle vara en olycklig lösning. Därtill kommer den omständigheten att de båda ansökningarna har olika sökande; ansökan lämnas in av sökande sponsor och etikprövningsansökan av sökande forsk- ningshuvudman. Någon önskan från huvudföreträdaren näringslivet, LIF, om en sådan handläggning finns inte heller. Eftersom ett dylikt förfarande varken synes innebära kortare handläggningstider eller Handläggning av ansökningar rörande kliniska läkemedelsprövningar