prop · GT0370d2 · 2006-01-18 00:00:00 — Om dessa undersökningar inte kan utföras på den färdiga produkten får de genomföras på ett tidigare stadium under tillverkningsprocessen. När uppgifterna enligt avsnitt B visar att en betydande översatsning av en aktiv substans görs vid tillverkningen av läkemedlet, skall beskrivningen av kontrollmetoden för den färdiga produkten i tillämpliga fall innefatta den kemiska och, om så behövs, den toxikologisk-farmakologiska undersökningen av de förändringar som ifrågavarande beståndsdel har undergått samt, om möjligt, en karakterisering och/eller haltbestämning av nedbrytningsprodukterna. 1.3Identifiering och kvantitativ bestämning av hjälpsubstanserna Så långt det är möjligt skall hjälpsubstanserna åtminstone underkastas identitetsbestämningar. Den undersökningsmetod som föreslås för identifiering av färgämnen måste kunna göra det möjligt att kontrollera att dessa ämnen är uppförda på den lista som ingår som bilaga i direktiv /25/EEG. En kontroll på högsta och lägsta tillåtna gränsvärde är obligatorisk för konserveringsmedel och en kontroll på det högsta tillåtna gränsvärdet är obligatorisk för varje annan hjälpsubstans som kan antas påverka fysiologiska funktioner negativt. En kontroll på högsta och lägsta tillåtna gränsvärde är obligatorisk för en hjälpsubstans som kan antas påverka den aktiva substansens biotillgänglighet, såvida inte biotillgängligheten kan garanteras genom andra lämpliga undersökningar. Oberoende av de toxikologisk-farmakologiska undersökningar som redovisas tillsammans med ansökan om försäljningstillstånd skall de analytiska uppgifterna innefatta dokumentation som visar att produkten är oskadlig, t.ex. beträffande sterilitet, bakteriella endotoxiner, pyrogenicitet och lokal tolerans hos djur, i de fall en sådan kontroll måste utföras rutinmässigt för att säkerställa produktens kvalitet. De uppgifter och den dokumentation som enligt artikel 12.3 f och 12.3 i måste åtfölja ansökan om godkännande för försäljning skall uppfylla följande krav: En redogörelse skall lämnas över de undersökningar enligt vilka hållbarhetstiden, de rekommenderade lagringsförhållandena och de specifikationer för slutet av hållbarhetstiden som den sökande föreslår har fastställts. I fråga om premixer för foder som innehåller läkemedel skall även nödvändiga upplysningar lämnas om hållbarhetstiden vid rekommenderad användning för det foder med läkemedelsinnehåll som framställs med hjälp av dessa premixer. Europeiska gemenskapernas officiella tidning L 311/35 Om en slutprodukt behöver färdigställas före administrering krävs uppgifter om hållbarhetstiden för den färdigställda produkten med stöd av relevanta hållbarhetsfakta. I fråga om flerdosbehållare för injektion skall hållbarhetsfakta lämnas som stödjer hållbarhetstiden för innehållet i behållaren efter uttag av första dosen. Om det färdiga läkemedlet kan ge upphov till sönderfallsprodukter måste den sökande deklarera dessa och anvisa metoder för karakterisering och analys. Konklusionerna skall innefatta de analysresultat som ligger till grund för beräkningen av hållbarhetstiden under de rekommenderade lagringsbetingelserna och specifikationerna för den färdiga produkten vid utgången av hållbarhetstiden under samma rekommenderade lagringsbetingelser. Den högsta godtagbara nivån för sönderfallsprodukter vid utgången av hållbarhetstiden skall anges. En studie av interaktionen mellan läkemedlet och behållaren skall redovisas om risk anses föreligga för en sådan interaktion, särskilt i fråga om injektionspreparat eller aerosoler för invärtes bruk. Oskadlighetstest och kontroll av restprodukter De uppgifter och de dokument som enligt artiklarna 12.3 j och 13.1 måste åtfölja ansökan om godkännande för försäljning skall uppfylla de krav som anges nedan. Medlemsstaterna skall säkerställa att testen på oskadlighet utförs enligt de bestämmelser om god laboratoriesed som anges i rådets direktiv /18/EEG av om harmonisering av lagar och andra författningar om tilllämpningen av principerna för god laboratoriesed och kontrollen av tillämpningen vid prov med kemiska ämnen (1) och 88/320/EEG av om tillsyn och kontroll avseende god laboratoriesed (GLP) (2). K a p i t e l I Av dokumentationen om läkemedlets oskadlighet måste följande framgå: 1.Den potentiella toxiciteten hos läkemedlet och de eventuella farliga och oönskade effekter som kan uppträda när det används på djur enligt föreskrift. Dessa skall bedömas med hänsyn till hur allvarligt det sjukdomstillstånd är som skall behandlas. 2.De potentiellt skadliga effekter på människor som kan orsakas av rester av det veterinärmedicinska läkemedlet eller läkemedelssubstansen i livsmedel som härrör från behandlade djur och de problem som dessa rester kan orsaka inom livsmedelsindustrin. 3.De potentiella risker som kan uppstå då människor exponeras för läkemedlet, till exempel då det administreras till djur. 4.De potentiella risker för miljön som kan uppstå då läkemedlet används. Alla resultat måste vara tillförlitliga och allmängiltiga. När så är lämpligt skall matematiska och statistiska metoder användas vid planeringen av försöken och utvärderingen av resultaten. Dessutom är det nödvändigt att ge den personal som skall utföra den kliniska prövningen uppgifter om läkemedlets användbarhet vid sjukdomsbehandling samt om de risker som är förenade med användningen av det. I vissa fall kan det vara nödvändigt att undersöka den ursprungliga föreningens metaboliter om det är detta slag av restprodukter som ger anledning till oro. Ett hjälpämne som används farmaceutiskt skall behandlas som en aktiv substans. (1) EGT L 15, , s. 29. Direktivet ändrat genom kommissionens direktiv /11/EG (EGT L 77, 23.3.1999, s. 8). (2) EGT L 145, , s. 35. Direktivet senast ändrat genom kommissionens direktiv /12/EG (EGT L 77, 23.3.1999, s. 22). L 311/36 Europeiska gemenskapernas officiella tidning Farmakologiska studier är av grundläggande betydelse för att klargöra genom vilka mekanismer läkemedlet utövar sin effekt vid behandling och därför bör farmakologiska studier som utförts på försöksdjur och på den avsedda djurarten ingå i del 4. Farmakologiska studier kan dock även bidra till förståelsen av toxikologiska fenomen. Om ett läkemedel ger farmakologiska effekter utan toxisk respons eller vid lägre doser än vad som krävs för att framkalla toxicitet bör dessutom dessa farmakologiska effekter beaktas vid bedömningen av produktens oskadlighet. Dokumentationen om läkemedlets oskadlighet skall därför alltid inledas med en detaljerad redogörelse för de farmakologiska undersökningar som företagits på försöksdjur samt för alla relevanta observationer under de kliniska studierna på den djurart som läkemedlet är avsett för. 3.1Toxicitet efter enstaka dos Studier av toxicitet vid enstaka dos kan användas för att förutsäga de möjliga effekterna av akut överdosering hos den djurart som läkemedlet är avsett för, de möjliga effekterna av oavsiktlig administrering till människa, lämpliga doser vid studier av upprepad dosering. Studier av toxicitet efter enstaka dos skall påvisa substansens akuta toxiska effekter och efter vilka tidsintervall dessa effekter inträder respektive avklingar. Dessa undersökningar skall normalt utföras på minst två däggdjursarter. En däggdjursart kan i tillämpliga fall ersättas av en djurart som läkemedlet är avsett för. Normalt skall minst två olika administreringsvägar undersökas. En av dessa kan vara identisk med eller liknande den som föreslagits för användning på den avsedda djurarten. Om det kan förutses att den som använder läkemedlet kommer att exponeras i betydande utsträckning, till exempel genom inandning eller kontakt med huden, skall dessa administreringsvägar undersökas. För att begränsa antalet djur som används i försöken och dessa djurs lidande utvecklas fortlöpande nya försöksplaner för undersökning av toxicitet efter enstaka dos. Studier som utförs enligt sådana nya metoder kommer att godkännas när metoderna har validerats på ett tillfredsställande sätt liksom även studier som utförs enligt etablerade, internationellt erkända riktlinjer. 3.2Toxicitet vid upprepad dosering Undersökningar av toxiciteten vid upprepad dosering är avsedda att påvisa de fysiologiska och/eller patologiska förändringar som kan framkallas genom upprepad administrering av den aktiva substans, eller den kombination av aktiva substanser, som är föremål för undersökning och att fastställa sambandet mellan dessa förändringar och doseringen. Då det gäller substanser eller läkemedel som uteslutande är avsedda att användas på icke livsmedelsproducerande djur är det normalt tillräckligt med att undersöka toxiciteten vid upprepad dosering på ett slag av försöksdjur. En sådan studie kan ersättas med en studie som utförs på den djurart som läkemedlet är avsett för. Valet av doseringsfrekvens, administreringsväg och längd för undersökningen skall göras med beaktande av de föreslagna kliniska användningsbetingelserna. Försöksledaren skall ange sin motivering för försökens omfattning och tidslängd samt för vald dosering. Då det gäller substanser eller läkemedel som är avsedda att användas på livsmedelsproducerande djur skall studien utföras på minst två djurarter av vilka en skall vara icke-gnagare. Försöksledaren skall ange sin motivering för valet av djurarter med beaktande av tillgänglig kunskap om produktens metabolism hos djur och människor. Försökssubstansen skall administreras oralt. Undersökningens längd skall vara minst . Försöksledaren skall klart ange och motivera administreringssätt och doseringsfrekvens samt försökstidens längd. Den högsta dosen bör normalt sättas tillräckligt högt för att skadliga verkningar skall framträda. Den lägsta dosen bör inte framkalla någon påvisbar toxicitet. Europeiska gemenskapernas officiella tidning L 311/37 Utvärderingen av de toxiska effekterna skall grundas på observationer av beteende och tillväxt samt hematologiska och fysiologiska undersökningar, särskilt sådana som berör utsöndringsorganen, och dessutom på obduktionsrapporter och tillhörande histologiska data. Valet och omfattningen av varje grupp av undersökningar skall anpassas till den djurart som används och den aktuella vetenskapliga kunskapen. När det gäller nya kombinationer av kända substanser som har undersökts enligt bestämmelserna i detta direktiv får studierna av upprepad dosering, med undantag av de fall där toxicitetsundersökningarna har visat förekomst av potentiering eller nya toxiska effekter, modifieras på lämpligt sätt av försöksledaren, som skälen för en sådan åtgärd skall redovisas. 3.3Tolerans hos den djurart som läkemedlet är avsett för Detaljerade upplysningar skall lämnas om de eventuella tecken på intolerans som har iakttagits under studier på den djurart som läkemedlet är avsett för enligt föreskrifterna i del 4, kapitel I, avsnitt B. Uppgifter skall lämnas om vilka studier det gäller, vid vilken dosering intoleransen uppträdde och hos vilka djurarter och raser. Upplysningar skall även lämnas om eventuella oväntade fysiologiska förändringar. 3.4Reproduktiv toxicitet (även teratogenicitet) 3.4.1Undersökning av effekt på fortplantningsfunktionen Syftet med detta slag av studier är att utreda möjliga störningar av fortplantningsförmågan hos hanne eller hona eller skadliga effekter på avkomman som uppkommer genom tillförsel av de läkemedel eller substanser som undersöks. Då det gäller substanser eller läkemedel som är avsedda att användas på livsmedelsproducerande djur skall undersökningar av effekterna på fortplantningsförmågan utföras som en tvågenerationsstudie på åtminstone en djurart, vanligen en gnagare. Den substans eller produkt som undersöks skall administreras till och honor vid en lämplig tidpunkt före parningen. Administreringen skall fortsätta till och med avvänjningen av F2-generationen. Minst tre doseringsnivåer skall användas. Den högsta dosen bör sättas tillräckligt högt för att skadliga verkningar skall framträda. Den lägsta doseringsnivån bör inte ge upphov till någon påvisbar toxicitet. Utvärderingen av effekterna på fortplantningsförmågan skall baseras på iakttagelser av (a) fruktbarhet, dräktighet och moderns beteende, (b) F1-avkommans diande, tillväxt och utveckling från konception till full utveckling och © F2-avkommans utveckling till och med avvänjningen. 3.4.2Undersökning av toxiska effekter på embryo och (även teratogenicitet) Då det gäller substanser eller läkemedel som är avsedda att användas på livsmedelsproducerande djur skall undersökningar av toxiska effekter på embryo och (även teratogenicitet) genomföras. Dessa undersökningar skall utföras på minst två däggdjursarter, vanligen en gnagare och kanin. Den detaljerade försöksuppläggningen (antal djur, dosering, tidpunkt för administreringen och kriterier för utvärderingen av resultaten) skall anpassas till den vetenskaplig kunskapen vid tiden för ansökan om försäljningstillstånd samt till den statistiska signifikansnivå som krävs för resultaten. Undersökningen på gnagare kan kombineras med undersökningen av effekterna på fortplantningsförmågan. Då det gäller substanser eller läkemedel som inte är avsedda att användas på livsmedelsproducerande djur krävs en undersökning av de toxiska effekterna på embryo och (även teratogenicitet) på minst en djurart, som kan vara den djurart som läkemedlet är avsett för, om produkten är avsedd att användas på djur som kan komma att användas för avel. Syftet med mutagenicitetsstudierna är att fastställa substansernas förmåga att framkalla ärftliga förändringar i det genetiska cellmaterialet. En mutagenicitetsprövning är obligatorisk för samtliga nya substanser som är avsedda att användas i veterinärmedicinska läkemedel. Arten och antalet av undersökningarna och kriterierna för utvärdering av resultaten skall vara beroende av hur långt de vetenskapliga kunskaperna nått vid den tid då ansökan lämnas in. Långtidsundersökningar av cancerogenicitet hos djur skall normalt krävas för substanser som människor kommer att exponeras för, och L 311/38 Europeiska gemenskapernas officiella tidning som uppvisar nära kemisk släktskap med kända cancerogena ämnen som under mutagenicitetsundersökningarna uppvisade resultat som tyder på att cancerogena effekter kan förekomma, som under toxicitetsundersökningarna uppvisade resultat som ger anledning till misstanke. Utformningen av cancerogenicitetsstudierna och utvärderingen av resultaten skall göras med beaktande av aktuell vetenskaplig kunskap vid den tid då ansökan lämnas in. Om ett läkemedel är avsett för utvärtes bruk skall den systemiska absorptionen undersökas hos den djurart som läkemedlet är avsett för. Om det kan visas att den systemiska absorptionen är försumbar kan undersökningarna av toxicitet vid upprepad dosering, toxiska effekter på fortplantningsförmågan och cancerogenicitet uteslutas, såvida inte det kan förväntas att djuret intar läkemedlet oralt då detta används på föreskrivet sätt, läkemedlet kan tränga in i livsmedel som härrör från det behandlade djuret (intramammarier). Om specifika förändringar av lymfkörtlarnas vikt och/eller histologi och cellförändringar i lymfoida vävnader, benmärg eller perifera leukocyter har iakttagits under studierna av toxicitet vid upprepad dosering hos djur, skall försöksledaren överväga om behov finns av ytterligare studier av produktens effekt på immunsystemet. Utformningen av dessa studier och utvärderingen av resultaten skall göras med beaktande av aktuell vetenskaplig kunskap vid den tid då ansökan lämnas in. 4.2.1Potentiella effekter på människans tarmflora De mikrobiologiska risker som rester av antimikrobiella föreningar medför för människans tarmflora skall undersökas med beaktande av aktuell vetenskaplig kunskap vid den tid då ansökan lämnas in. 4.2.2Potentiella effekter på mikroorganismer som används inom livsmedelsindustrin I vissa fall kan det vara nödvändigt att utföra undersökningar för att fastställa om restprodukter kan orsaka problem som påverkar tekniska processer inom livsmedelsindustrin. Information skall lämnas som visar om beståndsdelarna i det veterinärmedicinska läkemedlet används som humanterapeutiskt läkemedel. Om så är fallet skall en rapport sammanställas om samtliga effekter (även biverkningar) som iakttagits på människa och om orsakerna till dessa, i den utsträckning som detta kan vara av betydelse för bedömningen av det veterinärmedicinska läkemedlet och, om så är lämpligt, i belysning av försöksresultat som är dokumenterade i litteraturen. Om beståndsdelarna i det veterinärmedicinska läkemedlet inte används, eller inte längre används, som läkemedel i humanterapi skall orsakerna till detta anges. 5.1Syftet med undersökningarna av veterinärmedicinska läkemedels ekotoxicitet är att fastställa de potentiella skadliga effekter på miljön som användningen av produkten kan medföra och att påvisa eventuella förebyggande åtgärder som kan vara nödvändiga för att minska sådana risker. 5.2En prövning av ekotoxiciteten skall vara obligatorisk vid samtliga ansökningar om försäljningstillstånd för veterinärmedicinska läkemedel med undantag av ansökningar som inlämnas enligt artiklarna 12.3 j och 13.1. Europeiska gemenskapernas officiella tidning L 311/39 5.3Denna prövning skall normalt utföras i två etapper. Under den första etappen skall försöksledaren bedöma i hur hög grad miljön potentiellt kan komma att exponeras för produkten, dess aktiva substanser eller relevanta metaboliter med beaktande av avsedd djurart och föreslaget användningssätt (till exempel massmedicinering eller medicinering av enstaka djur), administreringssätt, särskilt i vilken utsträckning det är troligt att produkten direkt kan komma att tillföras ekosystemen, den exkretion som kan komma att ske av produkten, dess aktiva substanser eller relevanta metaboliter i miljön genom de djur som behandlats och produktens (substansernas, metaboliternas) beständighet i exkrement, oskadliggörande av oanvända produkter eller avfallsprodukter. 5.4I en andra etapp skall försöksledaren, mot bakgrund av exponeringsgraden för produkten i miljön och tillgänglig information om föreningens fysikaliska, kemiska, farmakologiska och/eller toxikologiska egenskaper som framkommit under de andra prövningar och försök som föreskrivs, överväga om ytterligare specifika undersökningar av produktens verkningar på vissa ekosystem är nödvändiga. 5.5Ytterligare undersökningar kan i tillämpliga fall komma att krävas rörande produktens nedbrytning och reaktionssätt i marken, nedbrytning och reaktionssätt i vatten och luft, påverkan på vattenlevande organismer, påverkan på andra organismer än dem som produkten är avsedd för. Dessa ytterligare undersökningar skall utföras enligt de försöksplaner som fastställts i bilaga 5 till rådets direktiv /548/EEG (1) av om tillnärmning av lagar och andra författningar om klassificering, förpackning och märkning av farliga ämnen eller, om ett slutstadium inte utreds tillfredsställande genom dessa försöksplaner, enligt andra internationellt erkända försöksplaner för det veterinärmedicinska läkemedlet och/eller dess aktiva substans(er) och/eller de utsöndrade metaboliterna efter vad som är tillämpligt i varje enskilt fall. Vilka undersökningar som skall göras och i vilket antal samt kriterierna för utvärderingen skall vara beroende av aktuell vetenskaplig kunskap vid tiden för ansökan. K a p i t e l I I Redovisning av särskilda uppgifter och handlingar I dokumentationen om testerna på oskadlighet skall, liksom i varje vetenskapligt arbete, följande ingå: a)En inledning som definierar ämnet med de eventuella litteraturhänvisningar som kan vara av betydelse. b)En detaljerad beskrivning av den undersökta substansens identitet, i vilken ingår internationell generisk benämning (INN), benämning enligt International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC), nummer enligt (), terapeutisk och farmakologisk klassificering, synonymer och förkortningar, grad av föroreningar, föroreningarnas art och mängd, (1) EGT 196, , s. 1. Direktivet senast ändrat genom kommissionens direktiv /33/EG (EGT L 136, , s. 90). L 311/40 Europeiska gemenskapernas officiella tidning beskrivning av fysikaliska egenskaper, löslighet i vatten och organiska lösningsmedel, uttryckt i g/l, med angivande av temperatur, brytningsindex, rotation etc. c)En detaljerad försöksplan med motivering för eventuellt utelämnande av vissa undersökningar som angivits ovan, beskrivning av de metoder, den utrustning och det material som använts, upplysningar om djurens art, ras eller stam, varifrån de anskaffats, deras antal, betingelser för förvaring och utfodring samt en särskild uppgift om huruvida de var fria från specifika patogena ämnen (SPF). d)Samtliga uppnådda resultat, såväl gynnsamma som ogynnsamma. Data från försöken skall beskrivas så detaljerat att resultaten kan utvärderas kritiskt och oberoende av den tolkning som gjorts av författaren. Resultaten kan åtföljas av förklarande illustrationer. e)En statistisk analys av resultaten, om försöksprogrammet kräver detta, med uppgifter om statistisk . f)En objektiv diskussion av de uppnådda resultaten som utmynnar i slutsatser om substansens oskadlighet, dess säkerhetsmarginal hos försöksdjur och hos den djurart som läkemedlet är avsett för och de möjliga biverkningarna, dess användningsområde, aktiva dosnivåer och eventuella möjliga inkompatibiliteter. g)En detaljerad beskrivning och en ingående diskussion av resultaten av undersökningen av restprodukteras oskadlighet i livsmedel och dennas relevans vid utvärderingen av de potentiella risker som restprodukterna kan medföra för människor. Denna diskussion skall följas av förslag som syftar till att säkerställa att varje fara för människor elimineras med tillämpning av internationellt erkända bedömningskriterier, till exempel halt utan påvisbar effekt hos djur, förslag till val av skyddsfaktor och högsta tillåtna dagsintag (). h)En ingående diskussion om de eventuella riskerna för personer som bereder läkemedlet eller administrerar det till djur, följd av förslag till lämpliga åtgärder för att minska sådana risker. i)En ingående diskussion av de risker som den praktiska användningen av det veterinärmedicinska läkemedlet kan innebära för miljön, följd av lämpliga förslag för att minska sådana risker. j)All information som är nödvändig för att så fullständigt som möjligt göra den kliniskt ansvarige förtrogen med den föreslagna produktens värde. Denna diskussion skall kompletteras med förslag i fråga om biverkningar och till möjlig behandling av akuta toxiska reaktioner hos djur som produkten är avsedd att administreras till. k)En avslutande expertrapport som ger en detaljerad kritisk analys av den information som angetts ovan i belysning av aktuell vetenskaplig kunskap vid tiden för anmälan samt en detaljerad sammanfattning av resultaten av samtliga relevanta oskadlighetstester och fullständiga litteraturhänvisningar. K a p i t e l I I detta direktiv avses med rester alla aktiva substanser eller metaboliter av dessa som finns kvar i kött eller andra livsmedel som härrör från det djur som tillförts det aktuella veterinärmedicinska läkemedlet. Syftet med att undersöka rester är att bestämma om och i vilken omfattning och under vilka förutsättningar rester finns kvar i livsmedel som framställts av de behandlade djuren och att fastställa vilka karensperioder som bör iakttas för att undanröja varje risk för människors hälsa och/eller problem inom livsmedelsindustrin. För att kunna bedöma riskerna i samband med rester krävs det att man fastställer om rester förekommer i djur som behandlats enligt de rekommenderade anvisningarna för läkemedlet samt att man undersöker verkan av dessa rester. Europeiska gemenskapernas officiella tidning L 311/41 Då det gäller veterinärmedicinska läkemedel som är avsedda att användas på livsmedelsproducerande djur skall det framgå av restämnesdokumentationen