prop · GT0370d2 · 2006-01-18 00:00:00 — Samtliga viktiga uppgifter skall sammanfattas i en bilaga till expertrapporten som, i alla de fall då detta är möjligt, även skall innehålla grafisk presentation eller tabeller. Expertrapporten och sammanfattningarna skall innehålla noggranna korshänvisningar till de upplysningar som återfinns i huvuddokumentationen. Samtliga expertrapporter skall utarbetas av en person med lämpliga kvalifikationer och lämplig erfarenhet. Rapporten skall undertecknas av experten med angivande av datum och till den skall fogas kortfattade upplysningar om expertens utbildningsbakgrund samt om hans yrkesmässiga vidareutbildning och erfarenhet. Expertens yrkesmässiga förhållande till sökanden skall anges. Analytiska (fysikalisk-kemiska, biologiska eller mikrobiologiska) prövningar av immunologiska veterinärmedicinska läkemedel Samtliga undersökningsmetoder skall överensstämma med den vetenskapliga ståndpunkten vid det aktuella tillfället och vara validerade. Resultaten av valideringarna skall tillhandahållas. Undersökningsmetoden, eller i förekommande fall samtliga undersökningsmetoder, skall beskrivas tillräckligt ingående för att kontrollundersökningar skall kunna utföras på begäran av den behöriga myndigheten. Eventuell särskild apparatur och utrustning skall beskrivas med angivande av alla väsentliga detaljer, om möjligt åtföljt av figur. Sammansättningen av de reagens som har använts vid laboratorieförsöken skall om så är nödvändigt kompletteras med tillverkningsmetoden. Då det gäller undersökningsmetoder som ingår i Europeiska farmakopén eller i någon medlemsstats farmakopé kan denna beskrivning ersättas av en fullständig hänvisning till den farmakopé som avses. A.KVALITATIVA OCH KVANTITATIVA UPPGIFTER OM BESTÅNDSDELARNA De uppgifter och dokument som skall åtfölja ansökan om godkännande för försäljning enligt artikel 12.3 c skall ställas samman enligt följande anvisningar: Med kvalitativa uppgifter om det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlets samtliga beståndsdelar skall avses beteckningen på eller beskrivning av den eller de aktiva substanserna, hjälpämnena, oavsett art eller mängd, däribland konserveringsmedel, stabilisatorer, emulgatorer, färgämnen, smakämnen, aromämnen, markörer o.s.v., beståndsdelarna i den läkemedelsform som är avsedd att administreras till djur. Dessa uppgifter skall kompletteras med alla relevanta uppgifter i fråga om läkemedelsbehållaren och, i tillämpliga fall, om dess förslutningsanordning samt detaljer om de tillbehör som krävs vid användningen eller administreringen av det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlet och som skall levereras tillsammans med produkten. 2.Med den gängse terminologi som skall användas vid beskrivningen av beståndsdelarna i immunologiska veterinärmedicinska läkemedel skall, oavsett övriga bestämmelser i artikel 12.3 c, avses: för substanser som är upptagna i Europeiska farmakopén eller, om så inte är fallet, i den nationella farmakopén i någon av medlemsstaterna huvudtiteln i monografin, som skall vara obligatorisk för alla substanser av detta slag, tillsammans med hänvisning till berörd farmakopé, Europeiska gemenskapernas officiella tidning L 311/49 för andra substanser, det internationella generiska namn som har rekommenderats av , eventuellt åtföljt av annat generiskt namn eller, om inga sådana finns, den exakta vetenskapliga beteckningen; för substanser som saknar internationellt generiskt namn eller exakt vetenskaplig benämning skall utgångsmaterialet och framställningssättet beskrivas, i tillämpliga fall tillsammans med övriga relevanta detaljer, vad beträffar färgämnen, deras beteckning genom den E-kod som de har tilldelats i direktiv /25/EEG. Vad gäller kvantitativa uppgifter om de verksamma beståndsdelarna i ett immunologiskt veterinärmedicinskt läkemedel är det nödvändigt att alltid då så är möjligt ange antalet organismer, specifikt proteininnehåll, massa, antalet internationella enheter (IE) eller enheter av biologisk aktivitet, antingen per dosenhet eller per volymenhet för varje aktiv substans samt, för adjuvans och hjälpämnen, massa eller volym för vart och ett av dem med vederbörligt beaktande av vad som föreskrivs i avsnitt B. Om en internationell enhet av biologisk aktivitet har definierats skall denna användas. Enheter av biologisk aktivitet för vilka uppgifter saknas i publicerat material skall uttryckas på att sådant sätt att det ger otvetydiga upplysningar om substansernas aktivitet, t.ex. genom att man anger de immunologiska effekter som ligger till grund för metoden för att bestämma doseringen. En förklaring skall ges om valet av sammansättning, beståndsdelar och behållare med stöd av vetenskapliga uppgifter från det farmaceutiska utvecklingsarbetet. Översatsning skall anges och motiveras. Effektiviteten hos eventuella konserveringssystem skall styrkas. B.BESKRIVNING AV TILLVERKNINGSMETODEN FÖR SLUTPRODUKTEN Den beskrivning av tillverkningssmetoden som skall ingå i ansökan om godkännande för försäljning enligt artikel 12.3 d skall utformas så att den ger en adekvat sammanfattning av de tillvägagångssätt som har använts. Av denna anledning skall den minst omfatta de olika stegen i tillverkningsprocessen (även reningsmetoder) så att det går att bedöma reproducerbarheten samt om risker finns för ogynnsamma effekter på slutprodukterna, som t.ex. mikrobiologisk kontaminering, vid kontinuerlig tillverkning, fullständiga uppgifter om de försiktighetsmått som har vidtagits för att se till att varje sats av slutprodukten är homogen och att de olika tillverkningssatserna har identiska egenskaper, uppgift om de substanser som inte kan återvinnas under tillverkningsprocessen, fullständiga uppgifter om blandningen med mängduppgifter för alla använda substanser, uppgifter om på vilket stadium i tillverkningen prover tas för processkontroll. PRODUKTION OCH KONTROLL AV UTGÅNGSMATERIALET I detta avsnitt avses med utgångsmaterial alla beståndsdelar som används vid produktionen av det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlet. De odlingssubstrat som används för att producera den aktiva substansen betraktas som ett enda utgångsmaterial. en aktiv substans som inte beskrivs i Europeiska farmakopén eller i någon medlemsstats farmakopé, eller en aktiv substans som beskrivs i Europeiska farmakopén eller i någon medlemsstats farmakopé, om den framställs enligt en metod som kan medföra förekomst av föroreningar som inte omnämns i monografin i farmakopén och för vilken monografin är otillräcklig för en tillfredsställande kvalitetskontroll L 311/50 Europeiska gemenskapernas officiella tidning som tillverkas av någon annan än sökanden, kan denne vidta åtgärder så att tillverkaren av den aktiva substansen sammanställer en detaljerad beskrivning av tillverkningsmetoden, kvalitetskontrollen under tillverkningsprocessen och valideringen av processen och lämnar dessa handlingar direkt till den behöriga myndigheten. I detta fall skall tillverkaren dock förse sökanden med alla uppgifter som kan krävas för att den senare skall kunna ansvara för läkemedlet. Tillverkaren skall skriftligt bekräfta för sökanden att han kommer att se till att tillverkningssatsernas egenskaper inte varierar och att han inte kommer att förändra tillverkningsprocessen eller specifikationerna utan att underrätta sökanden. Dokument och uppgifter till stöd för ansökan om en sådan förändring skall lämnas till de behöriga myndigheterna. De uppgifter och handlingar som skall åtfölja en ansökan om godkännande för försäljning enligt artiklarna 12.3 i, 12.3 j samt 13.1 skall innehålla resultaten av de undersökningar som gäller kvalitetskontrollen av samtliga beståndsdelar som används och sammanställas enligt följande föreskrifter. 1.Utgångsmaterial som är upptagna i farmakopéer Monografierna i Europeiska farmakopén skall gälla för alla substanser som förekommer där. Beträffande övriga substanser kan varje medlemsstat i fråga om produkter som framställs inom dess territorium kräva att de skall motsvara kraven i den nationella farmakopén. Beståndsdelar som uppfyller kraven i Europeiska farmakopén eller farmakopén i någon medlemsstat skall anses uppfylla kraven i artikel 12.3 i. I detta fall får beskrivningen av analysmetoderna ersättas med en utförlig hänvisning till ifrågavarande farmakopé. Hänvisningar till farmakopéer i tredje land kan tillåtas i de fall då substansen varken finns beskriven i Europeiska farmakopén eller i den nationella farmakopén i fråga. I detta fall skall monografin inlämnas, om så är nödvändigt tillsammans med en översättning för vilken den sökande är ansvarig. Färgämnen skall alltid uppfylla kraven i direktiv /25/EEG. Rutinundersökningar av varje tillverkningssats av utgångsmaterial skall ske på det sätt som har angivits i ansökningen om godkännande för försäljning. Om andra undersökningar än de som nämns i farmakopén utförs, skall det styrkas att utgångsmaterialen uppfyller kvalitetskraven i denna farmakopé. Om specifikationerna, eller de övriga bestämmelserna, för någon substans enligt monografin i Europeiska farmakopén eller en medlemsstats farmakopé inte är tillräckliga för att säkerställa substansens kvalitet, kan de behöriga myndigheterna kräva mer relevanta specifikationer från innehavaren av godkännande för försäljning. De behöriga myndigheterna skall underrätta de myndigheter som är ansvariga för farmakopén i fråga. Innehavaren av godkännande för försäljning skall förse de myndigheter som ansvarar för farmakopén med detaljerade upplysningar om de brister som har ansetts finnas och om de ytterligare specifikationer som tillämpas. Om ett utgångsmaterial varken finns beskrivet i Europeiska farmakopén eller i någon medlemsstats farmakopé, kan det godtas att materialet motsvarar kraven i farmakopén i tredje land. I sådana fall skall den sökande lämna in en kopia av monografin och, om så är nödvändigt, valideringen av de undersökningsmetoder som nämns i monografin samt en översättning om detta krävs. Då det gäller aktiva substanser skall bevisning lämnas för att monografin ger tillräckliga garantier för en tillfredsställande kontroll av deras kvalitet. 2.Utgångsmaterial som inte är upptagna i en farmakopé 2.1Utgångsmaterial av biologiskt ursprung Produktionen av vaccin skall alltid när så är möjligt baseras på lotsystem för frömaterial och på etablerade cellbanker. Vid produktion av immunologiska veterinärmedicinska produkter som består av sera skall de producerande djurens ursprung, allmänna hälsostatus och immunologiska status anges. Väl beskrivna pooler för källmaterial skall användas. Utgångsmaterialens ursprung och bakgrund skall beskrivas och dokumenteras. Då det gäller gentekniskt framställda utgångsmaterial skall i denna information bl.a. ingå en beskrivning av utgångsceller eller -stammar, expressionsvektorns konstruktion (namn, ursprung, replikonfunktion, promotor och andra styrelement), kontroll av den DNA- eller RNA-sekvens som slutinpassat, oligonukleotidsekvenser för plasmidvektorn i cellerna, den plasmid som använts för kotransfektion, tillförda eller avlägsnade gener, slutkonstruktionens biologiska egenskaper och exprimerade gener, kopienummer och genetisk stabilitet. Frömaterial, inklusive cellbanker och råserum för antiserumproduktion skall kontrolleras i fråga om identitet och främmande agens. Europeiska gemenskapernas officiella tidning L 311/51 Information skall lämnas om samtliga substanser av biologiskt ursprung som används på varje stadium av tillverkningsprocessen. I denna information skall ingå uppgifter om råvarukällan, uppgifter om eventuell förädling, rening eller inaktivering med upplysningar om valideringen av dessa processer och om kontroller av pågående processer, uppgifter om de eventuella kontamineringsprov som utförs på varje sats av substansen. Om det upptäcks eller misstänks att främmande agens förekommer skall det material som berörs kasseras eller endast användas under ytterst exceptionella förhållanden då en ytterligare behandling av produkten kan säkerställa att dessa agens elimineras och/eller inaktiveras. Det skall styrkas att en sådan eliminering och/eller inaktivering av dessa främmande agens har skett. Då cellbanker används skall det styrkas att cellernas egenskaper har förblivit oförändrade fram till och med den mest framskridna nivån i produktionen. I fråga om levande försvagade vacciner skall bevisning lämnas för att försvagningen av fröets egenskaper är stabil. Om så krävs skall prover på det biologiska utgångsmaterialet eller de reagens som används i testmetoderna lämnas så att den behöriga myndigheten ges möjlighet att låta utföra kontrollprövningar. 2.2Utgångsmaterial av icke-biologiskt ursprung Beskrivningen skall lämnas i form av en monografi med följande rubriker: Namnet på utgångsmaterialet enligt anvisningarna i avsnitt A, punkt 2, skall kompletteras med uppgift om eventuella handelsnamn eller vetenskapliga synonymer. Beskrivning av utgångsmaterialet, med en utformning som är likartad med den som tillämpas i Europeiska farmakopén. Renheten skall beskrivas i relation till summan av förutsebara föroreningar, särskilt de som kan ha en skadlig effekt och, om så är nödvändigt, de som, med hänsyn till substanskombination som ansökan om godkännande för försäljning gäller, kan ha en negativ inverkan på det veterinärmedicinska läkemedlets stabilitet eller störa analysresultaten. En kort beskrivning skall lämnas av de tester som görs för att fastställa renheten hos varje sats av utgångsmaterialet. Eventuella särskilda försiktighetsåtgärder som kan vara nödvändiga vid lagring av ett utgångsmaterial och, om det är nödvändigt, längsta lagringstid skall anges. D.SPECIFIKA ÅTGÄRDER FÖR ATT HINDRA ÖVERFÖRING AV ANIMAL SPONGIFORM ENCEFALOPATI Den sökande skall styrka att det veterinärmedicinska läkemedlet har tillverkats i enlighet med den vägledning om minimering av risken för överföring av animal spongiform encefalopati via veterinärmedicinska läkemedel och de uppdateringar av denna som offentliggjorts i volym 7 av Europeiska kommissionens publikation Läkemedelsregler inom Europeiska gemenskapen . 1.De uppgifter och den dokumentation som enligt artiklarna 12.3 i, 12.3 j samt 13.1 skall åtfölja ansökan om godkännande för försäljning skall omfatta upplysningar om de kontroller som utförs av mellanprodukterna i syfte att säkerställa likformighet i tillverkningsprocessen och i fråga om den färdiga produkten. L 311/52 Europeiska gemenskapernas officiella tidning 2.Då det gäller inaktiverade eller avgiftade vacciner skall inaktiveringen eller avgiftningen kontrolleras vid varje tillverkningstillfälle efter inaktiverings- eller avgiftningsprocessen. F.KONTROLL AV DEN FÄRDIGA PRODUKTEN I de särskilda uppgifter och dokument som skall åtfölja ansökan om godkännande för försäljning enligt artiklarna 12.3 i, 12.3 j samt 13.1 skall ingå upplysningar om kontroller av den färdiga produkten. Då tillämpliga monografier finns gäller att, om man använder andra undersökningsmetoder och gränsvärden än dem som nämns i monografierna i Europeiska farmakopén eller, om sådana saknas där, i den nationella farmakopén i en medlemsstat, skall bevisning lämnas för att den färdiga produkten skulle ha uppfyllt kvalitetskraven för läkemedelsformen i fråga i denna farmakopé, om den hade undersökts enligt de monografier som återfinns där. I ansökan om godkännande för försäljning skall en förteckning lämnas över alla undersökningar som utförs på representativa prover av varje sats av den färdiga produkten. För de undersökningar som inte utförs på varje tillverkningssats skall frekvensen anges. Kvantitetsgränser för tillverkningen skall anges. 1.Allmänna kännetecken för den färdiga produkten Vissa undersökningar med avseende på produktens allmänna kännetecken skall ingå i kontrollen av den färdiga produkten även om de utförts under tillverkningsprocessens gång. Dessa undersökningar skall i tillämpliga fall avse kontroll av genomsnittlig massa med största tillåtna avvikelser, mekaniska, fysikaliska, kemiska eller mikrobiologiska undersökningar, fysikaliska kännetecken som densitet, pH, brytningsindex etc. För vart och ett av dessa kännetecken skall den sökande ange de specifikationer och toleransgränser som gäller i varje särskilt fall. 2.Identifiering och haltbestämning av den eller de aktiva substanserna. För alla slag av undersökningar skall beskrivningen av teknikerna för analysen av den färdiga produkten vara så detaljerad att en kontrollundersökning med samma metoder kan utföras utan att ytterligare upplysningar krävs. Bestämningen av den, eller de aktiva substansernas biologiska aktivitet skall utföras antingen på ett representativt prov från tillverkningssatsen eller genom att ett antal doseringsenheter analyseras individuellt. Om så är nödvändigt skall även ett särskilt identifieringstest utföras. I vissa undantagsfall då en haltbestämning av aktiva substanser som ingår i stort antal eller föreligger i ringa mängd skulle kräva mycket komplicerade undersökningar, något som skulle vara svårt att genomföra för alla tillverkningssatser, kan haltbestämning av en eller flera aktiva substanser i slutprodukter utelämnas på det uttryckliga villkoret att sådana analyser utförs på mellansteg i ett så sent skede som möjligt i tillverkningsprocessen. Detta undantag får inte utsträckas till att omfatta karakteriseringen av ifrågavarande substanser. Detta förenklade tillvägagångssätt skall kompletteras med en metod för kvantitativ bestämning som möjliggör för den behöriga myndigheten att försäkra sig om att det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlets sammansättning överensstämmer med den uppgivna specifikationen efter det att det har börjat säljas. 3.Identifiering och haltbestämning av adjuvans I den utsträckning lämpliga undersökningsmetoder finns skall adjuvansens och dess beståndsdelars art och mängd kontrolleras i den färdiga produkten. 4.Identifiering och kvantitativ bestämning av hjälpämnena Så långt det är möjligt skall hjälpämnena åtminstone underkastas identitetsbestämningar. Den undersökningsmetod som föreslås för identifiering av färgämnen måste kunna göra det möjligt att kontrollera att dessa ämnen är tillåtna enligt listan som återfinns i bilagan till direktiv /25/EEG. En kontroll på högsta och lägsta tillåtna gränsvärde är obligatorisk för konserveringsmedel. En kontroll på det högsta tillåtna gränsvärdet är obligatorisk för varje annan hjälpsubstans som kan antas ge ogynnsam reaktion. Oberoende av resultaten av undersökningar som inrapporterats enligt del 7 i denna bilaga skall upplysningar om tester på oskadlighet inlämnas. Dessa tester skall lämpligen vara undersökningar av överdosering som utförts på åtminstone en av de känsligaste djurarter läkemedlet är avsett för och minst via den rekommenderade administreringsväg som innebär det största risktagandet. Europeiska gemenskapernas officiella tidning L 311/53 6.Kontroll av sterilitet och renhet Lämpliga undersökningar för att styrka frånvaro av kontaminering av främmande agens eller andra substanser skall utföras och vara anpassade till det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlets art och tillverkningsmetoden och -betingelserna. I tillämpliga fall skall en kontrollundersökning av inaktiveringen utföras på produkten i dess slutliga behållare. Varje sats av en frystorkad produkt skall kontrolleras med avseende på kvarvarande fuktighet. 9.Konstanta egenskaper för tillverkningssatserna För att säkerställa att produktens effekt inte varierar mellan tillverkningssatserna och för att styrka att produkten motsvarar specifikationerna skall styrketester, som bygger på in vitro- eller in vivo-metoder och utnyttjar lämpligt referensmaterial om sådant finns tillgängligt, utföras på varje färdigt parti eller varje sats av den färdiga produkten, varvid lämpliga säkerhetsmarginaler skall tillämpas. I exceptionella fall får styrkeundersökning utföras på ett mellansteg i ett så sent skede som möjligt av tillverkningsprocessen. De uppgifter och den dokumentation som enligt artikel 12.3 f och 12.3 i måste åtfölja ansökan om godkännande för försäljning skall uppfylla följande krav. En redogörelse skall lämnas över de undersökningar som utförts för att styrka den hållbarhetstid som föreslås av den sökande. Dessa undersökningar skall alltid vara realtidsundersökningar. De skall utföras på ett tillräckligt stort antal satser som tillverkats med den beskrivna tillverkningsprocessen och på produkter som förvaras i slutliga behållare. I dessa undersökningar skall ingå biologiska och fysikalisk-kemiska hållbarhetstester. I redovisningen av slutsatserna skall analysresultaten ingå och dessa skall stödja den föreslagna hållbarhetstiden vid alla föreslagna lagringsförhållanden. Då det gäller produkter som administreras uppblandade i fodret skall även nödvändig information lämnas om produktens hållbarhetstid i olika uppblandningsstadier om blandningen sker enligt tillverkarens anvisningar. Om en slutprodukt måste färdigställas innan den administreras skall upplysningar lämnas om den föreslagna hållbarhetstiden för produkten efter det att den färdigställts enligt anvisningarna. Uppgifter till stöd för den föreslagna hållbarhetstiden för den färdigställda produkten skall lämnas. 1.Testerna på oskadlighet skall visa de potentiella risker med det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlet som kan uppstå vid den föreslagna användningen på djur. Dessa risker skall utvärderas i relation till produktens potentiella värde. Då immunologiska veterinärmedicinska läkemedel består av levande organismer, särskilt sådana som kan spridas av vaccinerade djur, skall en bedömning göras av den potentiella risken för ovaccinerade djur av samma art eller för annan djurart som kan komma att exponeras. 2.De särskilda uppgifter och dokument som enligt artiklarna 12.3 j och 13.1 måste åtfölja en ansökan om godkännande för försäljning skall motsvara kraven i avsnitt B. 3.Medlemsstaterna skall säkerställa att laboratorieförsöken utförs i enlighet med de principer för god laboratoriesed som fastställts i direktiv /18/EEG och 88/320/EEG. L 311/54 Europeiska gemenskapernas officiella tidning 1.Testerna på oskadlighet skall utföras på den djurart läkemedlet är avsett för. 2.Den dosering som skall användas är den mängd av produkten som föreslås som rekommenderad dos och som innehåller den högsta titer eller styrka som ansökan gäller. 3.Det prov som används vid oskadlighetstesterna skall tas från en eller flera tillverkningssatser som framställts med den tillverkningsprocess som beskrivs i ansökan om godkännande för försäljning. 1.Oskadlighet vid administrering av en dos Det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlet skall administreras i rekommenderad dos och via varje rekommenderad administreringsväg till djur av samtliga arter och kategorier som det är avsett att användas på. Djuren skall observeras och undersökas med avseende på tecken på systemiska och lokala reaktioner. I tillämpliga fall skall även detaljerade makroskopiska och mikroskopiska post mortem-undersökningar av injektionsstället ingå. Andra objektiva kriterier skall registreras, som t.ex. rektaltemperatur och prestationsmätningar. Djuren skall observeras och undersökas till dess att inga reaktioner längre kan förväntas, dock i samtliga fall under minst efter administreringen. 2.Oskadlighet vid administrering av en överdos En överdos av det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlet skall administreras via varje rekommenderad administreringsväg till djur som tillhör den känsligaste kategorin av den djurart läkemedlet är avsett för. Djuren skall observeras och undersökas med avseende på tecken på systemiska och lokala reaktioner. Andra objektiva kriterier skall registreras, som t.ex. rektaltemperatur och prestationsmätningar. Djuren skall observeras och undersökas under minst efter administreringen. 3.Oskadlighet vid upprepad administrering av en dos Upprepad administrering av en dos kan krävas för att upptäcka eventuella biverkningar som orsakas av sådan administrering.