prop · GT0364 · 2006-01-18 00:00:00 — Detta kallas för variabel expressivitet. Det är sannolikt att nedsatt penetrans och variabel expressivitet är uttryck för samma sak, nämligen att även mono- gent nedärvda sjukdomar modifieras under processen från mutation i genen till klinisk sjukdomsbild. De modifierande faktorerna är dels andra gener, dels miljön. Svårighetsgraden av de olika monogent nedärvda sjukdomarna varie- rar. De flesta av dem börjar , några under ton- åren och några få i vuxen ålder. Risken att under livet få en sjukdom som beror på mono- gen nedärvning är . Vid polygent (multifaktoriellt, komplext) nedärvda sjukdomar samverkar mutationer i flera olika gener, och tillsammans med miljöfaktorer avgörs om individen får den aktuella sjukdomen. Vid de flesta polygent ned- ärvda sjukdomarna läggs effekten av de olika muterade generna samman, och enligt den gängse hypotesen finns det ofta ett gränsvärde som måste passeras. Genom att kombinationerna av de olika anlagen är många, blir många olika alternativ möjliga och varje anlag får därför en liten effekt på sjukdomsprocessen. Detta förhållande begränsar möjligheterna, och det innebär eventuellt att det är omöjligt att utföra en meningsfull dia- gnostik enbart med utgångspunkt från genetiska förändringar. Ett exempel kan belysa detta ytterligare. För en av de vanliga formerna av diabetes (sockersjuka) har 12 olika gener påvisats. Varje gen kan förekomma i många olika former, men om man antar att det enbart finns två alternativa alleler för varje gen betyder det att det kommer att finnas minst tre olika tänkbara alternativ (två av dessa alternativ innebär att anlagen är lika och det tredje alternativet innebär att anlagen är olika). Om det är 12 olika gener som påverkar sjukdomsprocessen, innebär det att det finns 531 144 olika tänkbara kombinationer av anlagsuppsätt- ningar. Vi vet också bland annat genom s.k. tvillingundersökningar att miljön i de flesta fall spelar en stor roll för om en individ skall insjukna i en poly- gent nedärvd sjukdom. man vidare att varje gen har en variation i uttrycket som är knutet till penetrans och expressivitet, så är det lätt att förstå att det finns begränsade möjligheter att göra meningsfulla uttalan- den om en enskild individs risk att bli sjuk genom analyser av de berörda generna. Även om det blir möjligt att analysera och tolka informationen från en individs alla 30 000 anlag, blir förutsägelserna för den enskilda individen förmodligen inte mycket bättre än de förutsägelser vi kan göra med de kunskaper vi har om sjukdomen och risken för släktingar att drabbas av samma sjukdom. Det finns emellertid några undantag från denna regel, t.ex. sjukdomar som påverkas av gener i den så kallad HLA- regionen på kromosom 6. I denna region finns bland annat anlag av betydelse för vävnadstypning inför transplantationer. För några så kallade HLA- relaterade sjukdomar har vetenskapliga studier visat att det just i HLA regionen kan finnas ett riskanlag med stor betydelse för utvecklingen av den aktuella sjukdo- men. Ett annat undantag kan utgöras av mindre populationer som socialt el- ler geografiskt varit avskilda från en större population och kan sägas ut- göra en form av isolat. I en sådan mindre population kan det mycket väl finnas ett begränsat antal riskanlag med stort genomslag i den av- gränsade populationen. Vi har t.ex. anledning att tro att sydvästra rige, södra och norra kan utgöra en sådan mindre popu- lation som kanske består av 46 miljoner människor. kan ut- göra ett annat sådant genetiskt isolat i . Ur genetisk synpunkt kan sådana riskanlag sägas fungera monogent men ha nedsatt penetrans och variabel expressivitet. Gränsen mellan mo- nogent och polygent nedärvda sjukdomar är sålunda inte skarp och håller på att suddas ut. Sjukdomar med polygen nedärvning är vanligen sjukdomar som oftast drabbar individer sent i livet. Det finns 5060 kända sjukdomar med denna typ av nedärvning. De flesta av dessa finns även i . Det finns missbildningar med denna typ av nedärvning som drabbar . De flesta egenskaper nedärvs även på detta sätt. Möjligheterna att kunna diagnostisera polygent nedärvda sjukdomar och egenskaper på DNA- nivå kommer att vara begränsade. Sjukdomar med denna nedärvning kan dock diagnostiseras senare i processen som RNA eller protein, när man har bättre kunskap om den kliniska sjuk- domsbilden. Eftersom polygent nedärvda sjukdomar debuterar sent i li- vet, finns det anledning att tro att förändringar i RNA eller proteinet inte kan mätas hos och därför inte kan användas vid fosterdiagnostik. Beträffande missbildningar eller sjukdomar som debuterar under nyfödd- hetsperioden med polygen nedärvning finns det anledning att anta att mätbara förändringar i RNA och protein blir möjliga att göra och därmed även fosterdiagnostik. Risken att under livet drabbas av en sjukdom som är poly- gent nedärvd är i storleksordningen . Det är framför allt de så kallade folksjukdomarna som tillhör denna grupp. Exempel på sådana sjukdomar är diabetes, högt blodtryck, schizofreni och Alzheimers sjuk- dom. Vid mitokondriell nedärvning ligger inte anlagen i kromosomerna utan i de så kallade mitokondrierna, som finns utanför cellkärnan men inuti cellen. Det finns många mitokondrier (hundra till flera tusen) i en cell och därför följer inte sjukdomar som har anlagen i mitokondrierna sed- Varje mitokondrie kan sägas motsvara en kro- Prop. 2005/06:64 mosom. Mitokondriernas funktion är förknippad med det som kallas cellandning och har en mycket viktig roll för normal livsfunktion. Sjuk- domar som beror på förändringar i mitokondriernas DNA är allvarliga och sällsynta. Mitokondrierna nedärvs alltid via moderns äggcell, och mitokondriella sjukdomar överförs således från mor till barn. Man be- räknar att endast några enstaka barn föds i vårt land med sjuk- domar av denna typ. Alla cancersjukdomar beror på förändringar i DNA-molekylen. är det fråga om många nymutationer, som drabbar flera olika gener, men generna är alla belägna i en specifik cell och det är från denna cell can- cern utvecklas. Eftersom det är fråga om nymutationer innebär det att de flesta cancersjukdomar inte är ärftliga på det sätt ärftlighet vanligen defi- nieras. kan en av de viktigaste mutationerna i den process av mu- tationer, som behövs för att cancern skall utvecklas, vara ärftlig. Det innebär att kroppens alla celler redan från befruktningen senare i livet kan komma att få de efterföljande nymutationerna i de andra generna och därmed utvecklas till en cancer. I av alla cancrar föreligger en sådan förutsättning. Trots att den genetiska förändringen finns i krop- pens alla celler får enbart en del av kroppens organ tumörer. Vilka dessa organ är beror på vilken gen som har den ärftliga mutationen. ned- ärvs en sådan cancergen autosomalt dominant. har den allmänna debatten fokuserat på vad vi vet om monogent nedärvda sjukdomar. Man har förutsatt att de iakttagelser man gjort om dessa sjukdomar även skulle gälla för de polygent nedärvda sjuk- domarna. Allt pekar emellertid mot att den genetiska determinism som är förknippad med monogent arv inte direkt kan tillämpas på polygent arv. 4.4 Begränsningar vid användning av DNA-analyser Diagnostik av monogent nedärvda sjukdomar försvåras av en omständig- het som kallas genetisk heterogenitet. Den kan föreligga antingen på gennivå eller på allelnivå. Med genheterogenitet menas att mutationer i flera olika gener var för sig kan ge upphov till samma sjukdom. analysen för den ena genen, och mutationen finns i den andra genen, blir resultatet naturligtvis missvisande. Med allelheterogenitet menas att olika mutationer i samma gen kan ge upphov till samma sjukdom. analysen enbart för en mutation som är belägen inom ett avgränsat om- råde av genen, och mutationen finns på ett annat ställe i genen, så blir resultatet även här missvisande. Metoderna att identifiera mutationer håller ännu på att utvecklas. ligtvis kan mutationsdiagnostiken vara till hjälp när man känner mutatio- nen i en familj. Då kan andra familjmedlemmar undersökas för exakt Den första medlemmen i en familj som undersöks Prop. 2005/06:64 måste ha sjukdomen för att man säkert skall kunna koppla ihop sjukdo- men med en eventuell mutation. På grund av metodernas brister går det i de flesta fall inte att med en negativ analys utesluta den ärftliga sjukdo- men i en familj där mutationen inte är känd. Stora förhoppningar knyts till att metodutvecklingen snart kommer att kunna erbjuda effektivare och enklare metoder för mutationsanalys. Da- gens metoder kräver i de flesta fall stor kompetens hos den som utför undersökningen, och tolkningen är ofta komplicerad. Det finns möjligheter att förutse ärftliga sjukdomar utifrån en familjs sjukdomshistoria (familjeanamnes/familjeupplysningar). Betydelsen av familjeanamnesen är uppenbar vid monogen nedärvning. Vid dominant nedärvning har t.ex. alla förstagradsanhöriga (barn, syskon och föräldrar) till en sjuk individ 50 procents risk att ha anlaget. Risken för andragrads- anhöriga (mor- och farföräldrar, barnbarn, mostrar och morbröder samt fastrar och farbröder) är . Om de verkligen blir sjuka och hur sjuka de blir, är beroende av penetrans och expressivitet. Studerar man ett familjträd med denna typ av nedärvning, finns det sjuka individer i varje generation. Endast i undantagsfall, när det föreligger nedsatt penet- rans, hoppar sjukdomen över en generation. Risken att ha ärvt ett domi- nant anlag från en sjuk förälder är för varje barn . I en familj med två barn kan således båda två ha fått anlaget eller inget av dem eller enbart ett av barnen. Vid recessivt nedärvda sjukdomar är föräldrarna friska anlagsbärare för samma recessiva sjukdomsanlag. Risken för deras barn att få anlaget i dubbel uppsättning (och därmed riskera att bli sjuka) är (huru- vida de sedan verkligen blir sjuka är återigen beroende av penetrans och expressivitet). Andra släktingar kan ha anlaget i enkel uppsättning, men de blir inte sjuka, eftersom det vid recessiv nedärvning krävs att anlaget finns i dubbel uppsättning för att människan ska bli sjuk. Om man stude- rar sjukdomshistorien för en familj med en recessiv sjukdom är det oftast enbart den redan drabbade familjen som riskerar att få barn med den ärftliga sjukdomen. Vid recessiv nedärvning är föräldrarna oftare än väntat släkt med varandra. Detta beror på att det finns få anlagsbärare totalt i befolkningen. Risken ökar därför påtagligt att ett barn skall få ett specifikt sjukdomsframkallande anlag i dubbel uppsättning om föräld- rarna är till exempel kusiner. Vid polygen nedärvning finns det inget nedärvningsmönster som går att identifiera. I populationsbaserade undersökningar finner man emelle- rtid en större risk att insjukna, ju närmare släkt man är med en person med den polygent nedärvda sjukdomen. Ju mera avlägsen släkting denne individ är, desto mindre blir risken. Risken för nära släktingar att bli sjuka är alltid större än risken beräknad på hela populationen. Genetisk diagnostik väcker flera viktiga etiska frågor. I grunden är det inga nya etiska aspekter, men många frågor ställs på sin spets när det handlar om genetisk information. Det kan gälla enskilda individers rätt till integritet, respekten för människovärdet och skyldigheten för stat och myndigheter att motverka diskriminering eller särbehandling. En rad frågor aktualiseras när det gäller hur den information om ärft- liga sjukdomar som man kan få fram med genetisk diagnostik skall han- teras. Vem utom individen själv skall få ta del av informationen. Skall anhöriga, försäkringsbolag och arbetsgivare få ta del av undersöknings- resultaten. Är det självklart att alla vill veta? Hur skall man ställa sig till sådana fall då det finns möjlighet att diagnostisera en sjukdom men be- handling saknas? Det finns också farhågor för att information om en- skilda människors arvsmassa kan komma att missbrukas och att forsk- ning och behandling kan komma att leda till missbruk bland statliga aktö- rer. Det kan finnas anledning att här erinra om några grundläggande be- grepp och principer som brukar användas i etiska analyser. Människovärdet, den enskilda människans värde som tänkande och kännande varelse, utgör grunden för människans naturliga rättigheter. Enligt den humanistiska människosynen får den enskilda människan ald- rig betraktas eller behandlas enbart som ett medel. Det är nämligen med avseende på människovärdet som alla människor är lika. Människovärdet är alltid och under alla förhållanden knutet till människans existens, inte till det hon har eller gör. Självbestämmandeprincipen innebär att man ska få bestämma själv över sitt eget liv och sina egna handlingar under förutsättning att det inte kränker andras självbestämmanderätt. Lidande(minimerings)principen innebär att man inte skall åstadkomma skada eller lidande i världen. Utgångspunkten är att lidande och smärta är något ont, och finns det möjlighet att välja mellan två (eller flera) alter- nativ, bör man välja det som innebär att man åstadkommer minst skada. En tillämpning av principen att inte skada innebär i sin förlängning att man ska iaktta försiktighet och förebygga även risker för skada, enligt den s.k. försiktighetsprincipen. Godhets(maximerings)principen innebär att varje människa har en po- sitiv förpliktelse att göra gott. Integritet kommer från ett latinskt ord som betyder orörd, hel. är knutet till värde och värdighet och avser varje människas oförytterliga egenvärde som person. Man kan dela upp begreppet i fysisk och psykisk När det gäller fysisk integritet är den helhet som avses krop- Ingen har rätt att undersöka någon annans kropp utan den andres När det gäller psykisk integritet avses det samlade komplexet av individens värderingar, föreställningar, åsikter och önskningar, liksom individens trosföreställningar och mentala liv. Detta får inte bli föremål för intrång eller manipulation. Individens åsikter och värderingar får inte kränkas. Integritet är intimt sammankopplat med identitet på så sätt att varje människa är unik och att det är just det som gör att människans identitet också blir viktig. Det gäller att bli identifierad och att identifiera sig själv som människa. Personlig integritet betyder okränkbarhet eller rätt att inte bli kränkt. Det som utmärker integriteten är att den inte upphör för att man själv inte förmår hävda den. Inom hälso- och sjukvården kan den personliga integriteten hotas på flera sätt. Man kan utsättas för åtgärder mot sin vilja och känna sig kränkt som person eller någon kan bryta mot tystnadsplikten och lämna ut känsliga uppgifter. Personlig integritet handlar bl.a. om att själv för- foga över information om den egna personen, att ha rätten att behålla vissa saker för sig själv. Genetisk integritet är en del av den personliga integriteten. Genetisk integritet kan sägas vara helheten av en individs eller arts arv som inte får eller bör kränkas. Det är bl.a. den genetiska koden som avgör den bio- logiska människans särart och identitet. Därför att det viktigt att värna om hennes genetiska integritet. Den genetiska integriteten kan kränkas på flera sätt t.ex. genom mani- pulation, genom att forskning bedrivs utan adekvat informerat samtycke, genom att testresultat läcker ut till arbetsgivare och försäkringsbolag eller genom instrumentalisering och kommersialisering. Genetisk information kan naturligtvis vara av mer eller mindre känslig art. Informationen om att en person bär på en gen för en ärftlig sjukdom är en personlig information. Det kan uppfattas som obehagligt att andra har kunskap om detta. Detta obehag kan också bottna i riskerna för att kunskapen kan komma att användas emot en på diskriminerande eller särbehandlande sätt. Det faktum att information om en människas arvsanlag skulle kunna brukas eller missbrukas av andra än individen själv utgör ett hot mot in- tegriteten. Om resultatet av ett genetiskt test kommer i orätta händer, kan hon löpa risk att särbehandlas på grund av sina arvsanlag. Människors personliga och genetiska integritet kan behöva skyddas mot kränkningar av olika slag därför att kränkningarna eller deras konse- kvenser kan vara skadliga för den kränkte men ibland också indirekt för andra. En första förutsättning för att kunna skydda sin integritet är att man kan utöva sin rätt att bestämma själv. Ett av grundbegreppen inom den medicinska etiken är också autonomi eller rätten till självbestämmande. Enligt denna princip ska var och en ha rätt att bestämma över sitt eget liv. Den enskilde måste ha en principiell rätt att själv få välja vad han eller hon vill veta eller inte vill veta om ris- ker för framtida sjukdomar. Individen skall således själv avgöra en så viktig fråga som att genomgå en genetisk undersökning och individen ska då också förfoga över resultatet. Den enskilde måste också ha rätten Prop. 2005/06:64 att inte behöva veta något om sina egna arvsanlag eller rätt att inte vilja veta något om sitt eget framtida sjukdomsöde. Genetiska undersökningar och den information en sådan undersökning ger är något som rör just den undersökte individen. Men det kan också handla om att andra inte skall få veta något om mina arvsanlag, dvs. ett skydd mot intrång från tredje man. Eftersom genetisk information skulle kunna användas för att särbehandla personer vid anställning, vid teck- nande av försäkring etc., ska genetiska undersökningar grundas på själv- bestämmande och informerat samtycke. Rätten att andra inte skall få veta något om ens arvsanlag eller att man själv inte skall behöva få veta kan också uttryckas som rätten att ha en privat sfär eller rätten till personlig integritet. Kravet att en medicinsk åtgärd skall föregås av ett informerat samtycke tillmäts stor betydelse i medicinsk etik. För att kunna utöva självbestäm- mande måste man vara väl informerad. Förutsättningen för att en person skall kunna handla och välja självständigt och ta moraliskt ansvar för sina handlingar, är därför att han eller hon har haft tillgång till saklig in- formation om vilka förutsättningar och konsekvenser som gäller för olika handlingsalternativ och på basis av denna information lämnat sitt sam- tycke. För att kunna ta ställning på ett självständigt sätt i en valsituation måste patienten således ha informerats om alternativens innebörd, ha förstått informationen och vara fri att välja, dvs. inte vara utsatt för tvång eller i sådan beroendeställning att det fria informerade valet blir en illu- sion. Lika viktigt är att patienten förstått vad det innebär att avstå från att veta något om sina arvsanlag. De mer grundläggande etiska frågorna här gäller: Vad innebär rätten att inte veta, hur kan den motiveras, och hur ska konflikter mellan denna rätt och till exempel släktingars rätt att veta lösas? Här är det flera hänsyn som ska vägas mot varandra: den enskilde individens, släktingarnas och samhällets intressen. Särskilt viktigt är det givetvis om det finns en möj- lighet att förebygga, förhindra eller försena att en allvarlig sjukdom bry- ter ut genom tidig diagnostik eller om det finns möjligheter att vidta åtgärder som medför att sjukdomen kan få ett lindrigare förlopp. Svårigheten att få ett fritt och informerat samtycke skall inte under- skattas. Att det är just ett fritt och informerat samtycke är viktigt med tanke på att det inte minst inom hälso- och sjukvården ofta är svåra och ibland avgörande valsituationer som individen ställs inför. Informerat samtycke har därför en central roll när det gäller att förebygga kränk- ningar av olika slag. 5.2 Hälso- och sjukvårdslagstiftningen Prop. I det följande redogörs kortfattat för vissa grundläggande regler i lag- stiftningen och framför allt sådana som speglar de etiska aspekter denna vilar på. Övergripande bestämmelser om hur den offentliga hälso- och sjukvår- den skall vara organiserad i finns i hälso- och sjukvårdslagen (1982:763), HSL. Bestämmelser i fråga om bl.a. skyldigheter för hälso- och sjukvårdspersonal ges i lagen (1998:531) om yrkesverksamhet på hälso- och sjukvårdens område, LYHS,. Enligt 2 § HSL är målet för hälso- och sjukvården en god hälsa och vård på lika villkor för hela be- folkningen. Det anges också att vården skall ges med respekt för alla människors lika värde och för den enskilda människans värdighet. Den som har det största behovet av hälso- och sjukvård skall ges företräde till vården. Dessa allmänna riktlinjer för hälso- och sjukvårdens priorite- ringar baseras på några grundläggande etiska principer. Dessa kan anges som människovärdesprincipen, berörd under 5.1.1, enligt vilken alla människor har lika värde och samma rätt oberoende av personliga egen- skaper och funktioner i samhället, behovssolidaritetsprincipen, enligt vilken resursen bör fördelas efter behov, kostnadseffektivitetsprincipen, enligt vilken en rimlig relation mellan kostnader och effekt, mätt i för- bättrad hälsa och förhöjd livskvalitet, bör eftersträvas vid val mellan olika verksamheter eller åtgärder. I 2 a § HSL anges de krav som ställs på en god vård, oavsett om den meddelas inom den enskilda eller den offentliga vården. Hälso- och sjuk- vården skall bedrivas så att den uppfyller kraven på god vård. Detta inne- bär bl.a. att vården skall bygga på respekt för patientens självbestäm- mande och integritet samt främja goda kontakter mellan patienten och hälso- och sjukvårdspersonalen. Här kan nämnas att i 2 kap. 1 § LYHS, anges bl.a. att patienten skall visas omtanke och respekt. I 4 § patientjournallagen (1985:562) föreskrivs att varje uppgift i en pati- entjournalhandling som upprättas inom hälso- och sjukvården skall ut- formas så att patientens integritet respekteras. Vården och behandlingen skall så långt det är möjligt utformas och genomföras i samråd med patienten. Patienten skall enligt 2 b § HSL ges individuellt anpassad information om sitt hälsotillstånd och om de meto- der för undersökning, vård och behandling som finns. Bestämmelsen ska stärka patients möjligheter till delaktighet och självbestämmande. Infor- mationen får inte ges slentrianmässigt utan måste anpassas efter den aktuella patientens förutsättningar och behov. Det finns ett nära samband mellan rätten till medinflytande i vården i 2 a § HSL och rätten till in- formation. Om det inte är möjligt att ge information till patienten själv skall informationen i stället ges till någon närstående till honom. I 2 kap 2 § LYHS finns motsvarande informationsplikt för den som har ansvaret för hälso- och sjukvården av en patient. Bestämmelserna i 2 b § HSL och 2 kap 2 § LYHS avslutas med en erinran om att rätten till in- formation och skyldigheten att informera kan begränsas av bestämmelser om sekretess. De grundläggande bestämmelserna som gäller i hälso- och sjuk- vårdslagen om respekt för patientens självbestämmande gäller också för den vård som sker med tvång enligt lagen (1991:1128) om psykiatrisk tvångsvård, LPT, och lagen (1991:1129) om rättspsykiatrisk vård, LRV. 2005/06:64 Syftet med tvångsvården skall vara att patienten blir i stånd att medverka till fortsatta stöd och behandlingsinsatser i frivilliga former. Patientens utsatta ställning gör det särskilt viktigt att vården och behandlingen sker i former som inkräktar så lite som möjligt på patientens integritet och vär- dighet. Behandlingsåtgärderna får därför inte till sin art, omfattning och varaktighet vara mer ingripande än vad som är försvarbart med hänsyn till syftet med tvångsvården. Vid tvångsvård är samrådskravet dock inte ovillkorligt. I 17 § LPT och 8 § LRV ställs krav på samråd med patienten när det kan ske. Det kan också finnas anledning att nämna smittskyddslagen (2004:168), vars syfte är att tillgodose befolkningens behov av skydd mot smittsamma sjukdomar. Åtgärderna ska vidtas med respekt för alla människors lika värde och enskildas integritet. Tyngdpunkten i smitt- skyddsarbetet ligger på det frivilliga förebyggande arbetet.