prop · GT0370d2 · 2006-01-18 00:00:00 — 1.i vilken utsträckning och hur länge rester av det veterinärmedicinska läkemedlet eller metaboliter av detta finns kvar i vävnader från det behandlade djuret eller i livsmedel som framställts av dessa, 2.att det är möjligt att fastställa realistiska karensperioder som kan iakttas under de förhållanden som råder inom husdjursproduktion, så att det går att undanröja varje hälsorisk vid konsumtionen av livsmedel från behandlade djur samt problem inom livsmedelsindustrin, 3.att det finns praktiskt genomförbara analysmetoder för att kontrollera att karensperioderna iakttas och att dessa analysmetoder är lämpade för rutinmässig användning. 2.1Farmakokinetik (absorption, distribution, biotransformering, exkretion) Syftet med farmakokinetiska undersökningar i fråga om rester av veterinärmedicinska läkemedel är att utvärdera produktens absorption, distribution, omvandling i kroppen och utsöndring hos den djurart som produkten är avsedd för. Slutprodukten, eller en bioekvivalent formulering, skall administreras till den djurart som läkemedlet är avsett för i högsta rekommenderade dos. Omfattningen av läkemedlets absorption skall beskrivas fullständigt med beaktande av administreringssättet. Om det kan visas att den systemiska absorptionen av läkemedel för utvärtes bruk är försumbar krävs inga ytterligare undersökningar av restprodukterna. Läkemedlets distribution i den djurart som läkemedlet är avsett för skall beskrivas. Möjligheten till plasmaproteinbindning eller övergång till mjölk eller ägg och till ackumulering av lipofila föreningar skall beaktas. Vägarna för utsöndringen av produkten från det djur som läkemedlet är avsett för skall beskrivas. De viktigaste metaboliterna skall identifieras och karakteriseras. Syftet med detta slag av undersökningar, som mäter den hastighet med vilken restprodukterna reduceras i det djur som läkemedlet är avsett för efter det att läkemedlet sist administrerats, är att göra det möjligt att fastställa karensperioder. Vid skilda tillfällen efter det att försöksdjuret har fått den sista dosen av läkemedlet skall de befintliga restmängderna bestämmas med lämpliga fysikaliska, kemiska eller biologiska metoder. De tekniska metoderna och deras tillförlitlighet och känslighet skall anges. 3.Rutinmässig analysmetod för påvisande av restprodukter Förslag skall ges till analysmetoder som kan genomföras vid en rutinundersökning och som har en känslighetsnivå som gör det möjligt att med säkerhet påvisa brott mot de lagstadgade gränsvärdena för restmängder. Den föreslagna analysmetoden skall beskrivas i detalj. Den skall valideras och vara tillräckligt osofistikerad för att kunna användas under normala förhållanden vid rutinkontroll av restprodukter. Följande utmärkande drag skall beskrivas: Noggrannhet, även känslighet. Gräns för påvisande. Gräns för kvantifiering. Genomförbarhet och tillämplighet vid normala laboratorieförhållanden. Känslighet för störningar. Den föreslagna analysmetodens lämplighet skall bedömas i belysning av aktuell vetenskaplig och teknisk kunskap vid tiden för ansökan. L 311/42 Europeiska gemenskapernas officiella tidning K a p i t e l I I Redovisning av särskilda uppgifter och handlingar I dokumentationen om restproduktskontrollerna skall, liksom i varje vetenskapligt arbete, följande ingå: a)En inledning som definierar ämnet med de eventuella litteraturhänvisningar som kan vara av betydelse. b)En detaljerad beskrivning av den undersökta substansens identitet, i vilken ingår: identifikationsuppgifter för tillverkningssatsen, förhållande till den slutliga produkten, specifik aktivitet och radioaktiv renhet hos märkta substanser, de märkta atomernas position i molekylen. c)En detaljerad försöksplan med motivering för eventuellt utelämnande av vissa undersökningar som angivits ovan, beskrivning av de metoder, den utrustning och det material som använts, upplysningar om djurens art, ras eller stam, varifrån de anskaffats, deras antal, betingelser för förvaring och utfodring. d)Samtliga uppnådda resultat, såväl gynnsamma som ogynnsamma. Data från försöken skall beskrivas så detaljerat att resultaten kan utvärderas kritiskt och oberoende av den tolkning som gjorts av författaren. Resultaten kan åtföljas av illustrationer. e)En statistisk analys av resultaten, om försöksprogrammet kräver detta, med uppgifter om statistisk . f)En objektiv diskussion av de uppnådda resultaten som utmynnar i förslag till gränsvärden för restmängder av de aktiva substanser som ingår i produkten, med uppgift om vilken markörrest och vilka målvävnader det gäller, samt förslag till nödvändiga karensperioder för att säkerställa att inga rester som kan utgöra en fara för konsumenten finns i livsmedel som härrör från behandlade djur. g)En avslutande expertrapport som ger en detaljerad kritisk analys av den information som angetts ovan i belysning av aktuell vetenskaplig kunskap vid tiden för anmälan samt en detaljerad sammanfattning av resultaten av testerna rörande restprodukter och fullständiga litteraturhänvisningar. Prekliniska och kliniska prövningar De särskilda uppgifter och handlingar som skall bifogas en ansökan om försäljningstillstånd enligt artiklarna 12.3 j och 13.1 skall redovisas enligt bestämmelserna i denna del. K a p i t e l I Prekliniska studier krävs för att fastställa produktens farmakologiska aktivitet och tolerans. De farmakodynamiska studierna skall planeras utifrån två klart skilda utgångspunkter. För det första skall den verkningsmekanism och de farmakologiska effekter som den rekommenderade praktiska användningen grundar sig på beskrivas på ett tillfredsställande sätt. Resultaten skall uttryckas kvantitativt (med användning t.ex. av dos-effektkurvor, tid-effektkurvor etc.) och om möjligt i jämförelse med en substans med väl känd effekt. När effekten anges vara starkare för en aktiv substans skall skillnaden påvisas och styrkas genom statistisk signifikans. Europeiska gemenskapernas officiella tidning L 311/43 För det andra skall den ansvarige forskaren lägga fram en allmän farmakologisk karakteristik av den aktiva substansen med särskild hänsyn till möjliga biverkningar. I allmänhet skall huvudfunktionerna undersökas. Den ansvarige forskaren skall bestämma vilken verkan administreringsväg, formulering o.s.v. har på den aktiva substansens farmakologiska aktivitet. Dessa undersökningar skall göras mer ingående om den rekommenderade dosen närmar sig den som kan väntas ge biverkningar. Försökstekniken skall, om det inte är fråga om standardprocedurer, beskrivas tillräckligt ingående för att kunna upprepas och den ansvarige forskaren måste styrka dess tillämplighet. De experimentella resultaten skall läggas fram på ett överskådligt sätt, och statistisk signifikans skall anges för vissa slag av försök. Om inte goda skäl för motsatsen kan anföras, skall även en undersökning göras för att fastställa om upprepad tillförsel av substansen medför någon kvantitativ förändring av effekterna. Kombinationer av läkemedel kan vara berättigade antingen på farmakologiska grunder eller på grund av kliniska indikationer. I det första fallet skall den farmakodynamiska och/eller farmakokinetiska studien påvisa interaktioner som skulle kunna göra kombinationen av värde vid kliniskt bruk. I det senare fallet, när man eftersträvar ett vetenskapligt berättigande för kombinationen genom kliniska försök, skall det av undersökningen framgå om de effekter som förväntas från kombinationen kan påvisas hos djur och betydelsen av eventuella biverkningar skall åtminstone undersökas. Om en ny aktiv substans ingår i kombinationen skall denna först ha undersökts grundligt. Grundläggande farmakokinetisk information om en ny aktiv substans är i allmänhet värdefull i kliniskt sammanhang. Målen för farmakokinetiska studier gäller två huvudområden: i)deskriptiv farmakokinetik som leder till en bedömning av grundläggande parametrar som elimination ur kroppen, distributionsvolym(er), genomsnittlig tid som läkemedlet kvarstannar i kroppen o.s.v., ii)användning av dessa parametrar för att undersöka förhållandena mellan doseringsföreskrifter, koncentration i plasma och vävnader och de farmakologiska, terapeutiska eller toxiska effekterna. Det är som regel nödvändigt att genomföra farmakokinetiska studier på den djurart läkemedlet är avsett för för att kunna använda läkemedel med största möjliga effektivitet och säkerhet. Dessa studier är särskilt värdefulla som stöd för kliniker i upprättandet av doseringsföreskrifter (administreringsväg och -ställe, dos, doseringsintervall, antal administreringar o.s.v.) och i anpassningen av doseringsföreskrifterna till vissa populationsvariabler (t.ex. ålder, sjukdom). Sådana studier kan vara effektivare räknat i antal djur och, allmänt sett, ge mer information än de klassiska dostitreringsstudierna. Då det gäller nya kombinationer av kända substanser som har undersökts enligt bestämmelserna krävs inte farmakokinetiska studier av den fasta kombinationen om det kan visas att de aktiva substansernas farmakokinetiska egenskaper inte förändras då de administreras i en fast kombination. A.2.1 Biotillgänglighet/bioekvivalens Lämpliga biotillgänglighetsstudier skall företas för att fastställa bioekvivalens då en produkt med ny formulering jämförs med den redan existerande produkten, då ett nytt administreringssätt eller en ny administreringsväg skall jämföras med en vedertagen metod, i samtliga fall som avses i artikel 13.1. L 311/44 Europeiska gemenskapernas officiella tidning TOLERANS HOS DEN DJURART SOM LÄKEMEDLET ÄR AVSETT FÖR Syftet med denna studie, som skall utföras på alla djurarter som läkemedlet är avsett för, är att genomföra lokala och allmänna toleransförsök på samtliga dessa djurarter med en utformning som syftar till att fastställa ett tolererat doseringsintervall som är tillräckligt stort för att ge en tillräcklig säkerhetsmarginal samt också de kliniska symptomen på intolerans, då rekommenderad(e) administreringsväg(ar) används, i den utsträckning detta kan uppnås genom att behandlingsdosen och/eller behandlingstiden ökas. Försöksrapporten skall innehålla så många detaljer som möjligt om de förväntade farmakologiska effekterna och biverkningarna. Vid bedömningen av de senare skall vederbörlig hänsyn tas till att värdet av de djur som används kan vara mycket högt. Läkemedlet skall åtminstone administreras via den rekommenderade administreringsvägen. Uppgifter om uppkomst av resistenta organismer är nödvändiga då det gäller läkemedel som är avsedda att förebygga eller behandla infektionssjukdomar eller parasitangrepp hos djur. K a p i t e l I I Syftet med kliniska prövningar är att påvisa eller dokumentera det veterinärmedicinska läkemedlets effekt efter att det administrerats i rekommenderad dos, att ange indikationer och kontraindikationer för det med hänsyn till djurart, ålder, ras och kön, bruksanvisningar och eventuella biverkningar samt dess oskadlighet och tolerans under normala användningsbetingelser. Om inte undantag från detta kan motiveras skall kliniska prövningar utföras med en kontrollgrupp djur (kontrollerade kliniska prövningar). Den uppnådda effekten skall jämföras med ett placebopreparat eller avsaknad av behandling och/eller effekten av ett godkänt läkemedel med känt terapeutiskt värde. Samtliga erhållna resultat, såväl positiva som negativa, skall rapporteras. Diagnosmetoderna skall redovisas. Resultaten skall framläggas med tillämpning av kvantitativa eller konventionella kliniska kriterier. Lämpliga statistiska metoder skall användas och valet motiveras. Då det gäller veterinärmedicinska läkemedel som i första hand är avsedda att verka prestationshöjande skall särskild uppmärksamhet ägnas avkastningen av husdjursproduktionen, husdjursproduktionens kvalitet (organoleptiska, näringsmässiga, hygieniska och tekniska kvaliteter), näringsmässig effektivitet och tillväxten hos djuret, djurets allmänna hälsostatus. Experimentella data skall bekräftas av data som erhållits under normala produktionsbetingelser. Om den sökande kan visa att han saknar möjlighet att ge fullständiga data om den terapeutiska effekten vid vissa indikationer av något av följande skäl: a)De indikationer läkemedlet är avsett för är så sällsynta att den sökande inte rimligen kan förväntas kunna lämna fullständig bevisning. b)På vetenskapens nuvarande ståndpunkt kan fullständig bevisning inte lämnas. Vid sådant förhållande kan försäljningstillstånd endast lämnas på följande villkor: a)Läkemedlet i fråga skall endast kunna förskrivas av veterinär och, i vissa fall, endast administreras under strikt veterinärkontroll. b)Bipacksedeln och eventuellt annat informationsmaterial måste fästa den praktiserande veterinärens uppmärksamhet på att de befintliga uppgifterna om läkemedlet i fråga ännu i vissa, särskilt angivna, avseenden är ofullständiga. Europeiska gemenskapernas officiella tidning L 311/45 Alla veterinärmedicinska kliniska prövningar skall utföras enligt en fullständig och detaljerad försöksplan som skall redovisas skriftligt innan prövningen påbörjas. Försöksdjurens välbefinnande skall stå under tillsyn av veterinär och beaktas fullt ut varje gång en försöksplan utarbetas och under hela den tid prövningen pågår. I förväg upprättade, systematiska och skriftligt redovisade metoder skall krävas för organisation, genomförande, datainsamling och kontroll av de kliniska prövningarna. Innan en prövning påbörjas skall ägaren till de djur som skall användas vid prövningen ges fullständig information och lämna sitt medgivande. Medgivandet skall dokumenteras. Särskilt skall djurägaren skriftligen informeras om följderna av att djuren deltar i prövningen för det fortsatta handhavandet av djuren eller för livsmedel från behandlade djur. En kopia av detta meddelande, kontrasignerad av djurägaren med angivande av datum skall ingå i dokumentationen för prövningen. Såvida inte prövningen genomförs som blindprov skall bestämmelserna i artiklarna 58, 59 och 60 om märkning av veterinärmedicinska produkter tillämpas analogiskt på beredningar som är avsedda att användas vid veterinärmedicinska kliniska prövningar. I samtliga fall skall texten får endast användas vid veterinärmedicinska kliniska prövningar förekomma i märkningen på framträdande plats och med outplånlig skrift. K a p i t e l I I I Särskilda uppgifter och dokument I dokumentationen om läkemedlets effekt skall, liksom i varje vetenskapligt arbete, ingå en inledning som definierar ämnet med de eventuella litteraturhänvisningar som kan vara av betydelse. All preklinisk och klinisk dokumentation skall vara tillräckligt detaljerad för att en objektiv bedömning skall kunna göras. Alla studier och försök skall redovisas, oavsett om de är gynnsamma eller ogynnsamma för den sökande. 1.Redovisning av prekliniska iakttagelser När så kan ske skall alltid uppgifter lämnas om a)försök som påvisar farmakologiska effekter, b)försök som påvisar de farmakologiska mekanismer som ligger bakom den terapeutiska effekten, c)försök som visar de huvudsakliga farmakokinetiska processerna. Om oväntade resultat uppträder under prövningarna skall dessa redovisas ingående. Dessutom skall följande uppgifter lämnas i alla prekliniska studier: a)En sammanfattning. b)En detaljerad försöksplan som beskriver de metoder, den apparatur och det material som använts och innehåller uppgifter om t.ex. djurart, ålder, vikt, kön, antal, djurens ras eller stam och identitet, dosering, administreringsväg och tidsplan för administreringen. c)En statistisk resultatanalys, när detta är motiverat. d)En objektiv diskussion av de erhållna resultaten som utmynnar i slutsatser om produktens oskadlighet och effekt. En förklaring måste lämnas om dessa uppgifter utelämnas helt eller delvis. 2.1Redovisning av kliniska iakttagelser Samtliga uppgifter skall lämnas av varje försöksansvarig, vid individuell behandling på individuella journaler och vid kollektiv behandling på kollektiva journaler. Uppgifter skall lämnas enligt följande: a)Den ansvarige forskarens namn, adress, befattning och kvalifikationer. b)Tid och plats för behandlingen samt djurägarens namn och adress. L 311/46 Europeiska gemenskapernas officiella tidning c)Uppgifter i försöksplanen som beskriver de metoder som använts, även randomiseringsmetoder och metoder för blindförsök, samt bl.a. administreringsväg, tidsplan för administreringen, dosering, identifikationsuppgifter för försöksdjuren, djurart, raser eller stammar, ålder, vikt, kön och fysiologisk status. d)Uppfödnings- och utfodringsmetoder med uppgift om fodersammansättningen och art och mängd för eventuella fodertillsatser. e)Anamnes (så fullständig som möjligt), eventuella tillstötande sjukdomar och dessas förlopp. f)Diagnos och de medel som använts vid denna. g)Sjukdomssymptom och sjukdomens svårighetsgrad, om möjligt enligt konventionella kriterier. h)Detaljerad beskrivning av den kliniska försöksformulering som använts vid undersökningen. i)Doseringen av läkemedlet, administreringssätt, -väg och -frekvens och de eventuella försiktighetsåtgärder som vidtagits under administreringen (t.ex. hastigheten vid injicering). j)Behandlingstidens och den efterföljande observationsperiodens längd. k)Fullständiga upplysningar om de läkemedel (utöver det läkemedel som prövades) som administrerades , antingen före eller med testprodukten samt i det senare fallet upplysningar om observerade interaktioner. l)Samtliga resultat av de kliniska prövningarna (även ogynnsamma eller negativa resultat) med en fullständig redogörelse för de kliniska observationerna och resultaten av de objektiva aktivitetstest (laboratorieanalyser, fysiologiska test) som krävs för att bedöma ansökan. De använda teknikerna måste specificeras och signifikansen av eventuella variationer i resultaten förklaras (till exempel metodvarians, mellan individer eller effekt av medicineringen). Att farmakodynamisk effekt kan påvisas hos djur skall inte i sig vara tillräcklig bevisning för slutsatser om eventuell terapeutisk effekt. m)Samtliga uppgifter om eventuella oavsedda effekter, skadliga eller ej, och om de åtgärder som kan ha vidtagits till följd av dessa. Förhållandet orsak-verkan skall om möjligt undersökas. n)Effekter på djurens produktivitet (till exempel: värpning, mjölkproduktion och fortplantningsförmåga). o)Effekter på kvaliteten hos de livsmedel som härrör från behandlade djur, särskilt då prövningen gäller läkemedel som är avsedda att användas som prestationshöjande medel. p)En sammanfattning av varje individuellt fall eller, i fråga om kollektiv behandling, varje kollektivt fall. Om en eller flera av punkterna a till p utelämnas, skall detta motiveras. Innehavaren av godkännande för försäljning för det veterinärmedicinska läkemedlet skall vidta alla nödvändiga åtgärder för att säkerställa att de originaldokument som ligger till grund för inlämnade data bevaras under efter det att godkännandet för försäljning för produkten har upphört att gälla. 2.2Sammanfattning och slutsatser av de kliniska iakttagelserna De kliniska iakttagelserna vid varje klinisk prövning skall redovisas kortfattat i en sammanfattning av försöken och dessas resultat, varvid följande särskilt skall anges: a)Antalet djur i kontrollgruppen, antalet individuellt eller kollektivt behandlade djur med uppdelning efter djurart, ras eller stam, ålder och kön. b)antal djur som avskildes från prövningarna och skälen till detta. c)i fråga om djur i kontrollgruppen, uppgift om de inte fick någon behandling, fick ett placebopreparat, fick ett annat läkemedel som är godkänt och har känd verkan, fick den prövade aktiva substansen i en annan formulering eller via en annan administreringsväg. Europeiska gemenskapernas officiella tidning L 311/47 d)de iakttagna biverkningarnas frekvens. e)iakttagelser om effekter på produktiviteten (till exempel värpning, mjölkproduktion, fortplantningsförmåga och livsmedelskvalitet). f)uppgifter om försöksdjur som kan löpa större risker på grund av ålder, uppfödnings- eller utfodringsmetod eller den användning de är avsedda för eller djur vilkas fysiologiska eller patologiska tillstånd kräver särskild uppmärksamhet. g)en statistisk utvärdering av resultaten, om försöksprogrammet motiverar detta. Slutligen skall försöksledaren dra allmänna slutsatser av vad som framkommit under försöken och ange sin uppfattning om läkemedlets oskadlighet under de föreslagna användningsbetingelserna och dess terapeutiska effekt samt lämna eventuell betydelsefull information om indikationer och kontraindikationer, dosering och genomsnittlig behandlingstid samt, i tillämpliga fall, om eventuella observerade interaktioner med andra läkemedel eller med fodertillsatser samt om eventuella särskilda försiktighetsåtgärder som bör vidtas under behandlingen och om kliniska symptom på överdosering. Då det gäller kombinationsprodukter skall försöksledaren även dra slutsatser om produktens oskadlighet och effekt jämfört med separat administrering av de aktiva substanser som ingår i kombinationen. I den avslutande expertrapporten skall en ingående kritisk analys göras av all preklinisk och klinisk dokumentation i belysning av aktuell vetenskaplig kunskap vid tiden för ansökan och en detaljerad sammanfattning lämnas av resultaten av de försök och prövningar som rapporterats med fullständiga bibliografiska hänvisningar. Krav för immunologiska veterinärmedicinska läkemedel Utan inskränkning av de särskilda kraven i gemenskapslagstiftningen beträffande bekämpning och utrotande av djursjukdomar skall följande krav gälla för immunologiska veterinärmedicinska läkemedel. Det immunologiska veterinärmedicinska läkemedel som ansökan gäller skall identifieras med namn och namn på aktiva substanser samt styrka och läkemedelsform, administreringssätt och administreringsväg och en beskrivning av produktens slutliga utformning i samband med försäljning. Den sökandes namn och adress skall anges samt namn och adress för tillverkarna och de tillverkningsställen som medverkar i de olika skedena av tillverkningen (inklusive tillverkaren av slutprodukten och tillverkaren eller tillverkarna av den eller de aktiva substanserna) och i förekommande fall importörens namn och adress. Den sökande skall ange hur många bilagor med dokumentation som inlämnas till stöd för ansökan och titlarna på dessa samt, om så har skett, vilka produktprover som även har bifogats. Till de administrativa uppgifterna bifogas kopior av en handling som styrker att tillverkaren har tillverkningstillstånd för de berörda immunologiska veterinärmedicinska läkemedlen enligt artikel 44 (med en kort beskrivning av produktionsanläggningen). Dessutom skall en förteckning lämnas över de organismer som hanteras på produktionsanläggningen. Den sökande skall lämna en förteckning över de länder i vilka godkännande för försäljning har beviljats, kopior av samtliga sammanfattningar av produktens viktigaste egenskaper enligt artikel 14 i den utformning som har godkänts av medlemsstaterna och en förteckning över de länder i vilka en ansökan har lämnats in. B.SAMMANFATTNING AV PRODUKTENS VIKTIGASTE EGENSKAPER Den sökande skall föreslå en sammanfattning av produktens viktigaste egenskaper enligt artikel 14. Dessutom skall den sökande tillhandahålla ett eller flera prover på, eller modeller av, det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlets försäljningsförpackning samt en bipacksedel om en sådan krävs. L 311/48 Europeiska gemenskapernas officiella tidning Enligt artikel 15.2 och 15.3 skall den sökande lämna expertrapporter om samtliga delområden som ingår i dokumentationen. Varje expertrapport skall bestå av en kritisk bedömning av de undersökningar och/eller försök som har utförts enligt detta direktiv och meddela alla uppgifter som är av betydelse för bedömningen. Experten skall lämna ett yttrande om huruvida tillräckliga garantier har lämnats för produktens kvalitet, säkerhet och effekt. En faktasammanfattning är inte tillräcklig.