prop · GT0370d2 · 2006-01-18 00:00:00 — 3.1Vad gäller kvantitativa uppgifter om de verksamma substanserna i ett läkemedel måste, beroende på den aktuella beredningsformen, för varje aktiv substans anges massa eller antalet enheter för biologisk aktivitet, antingen per dosenhet eller per mass- eller volymenhet. Enheter för biologisk aktivitet skall användas för ämnen som inte kan definieras kemiskt. Om en internationell enhet för biologisk aktivitet har definierats av skall denna användas. Om ingen internationell enhet har definierats, skall enheterna för biologisk aktivitet uttryckas på ett sådant sätt att det ger otvetydiga upplysningar om ämnenas aktivitet. Biologisk aktivitet skall alltid, när så är möjligt, anges i massenheter. Denna information skall kompletteras i fråga om injektionspreparat, med den massa eller det antal enheter för biologisk aktivitet av varje aktiv substans som enhetsbehållaren innehåller, med hänsyn tagen till den användbara volymen, i förekommande fall efter upplösning, i fråga om läkemedel som är avsedda att ges droppvis, med den massa eller det antal enheter för biologisk aktivitet av varje aktiv substans som ingår i det antal droppar som motsvarar eller av beredningen, i fråga om siraper, emulsioner, granulat och andra beredningsformer som är avsedda att tillföras i uppmätta mängder, med massan eller biologisk aktivitet av varje aktiv substans per uppmätt mängd. 3.2Aktiva substanser som föreligger i form av föreningar eller derivat skall anges kvantitativt genom totalvikten och, om så är nödvändigt eller relevant, genom massan av den aktiva delen eller delarna av molekylen. 3.3För läkemedel som innehåller en aktiv substans för vilken försäljningstillstånd söks i någon medlemsstat skall den kvantitativa uppgiften, om den aktiva substansen är ett salt eller ett hydrat, konsekvent uttryckas genom massan av den eller de aktiva delarna av molekylen. För alla läkemedel med samma aktiva substans som därefter godkänns i medlemsstaterna skall den kvantitativa sammansättningen anges på samma sätt. 3.4För allergener skall de kvantitativa uppgifterna uttryckas med enheter av biologisk aktivitet, med undantag av väldefinierade allergener för vilka koncentrationen kan anges genom massa per volymenhet. 3.5Kravet att ange innehållet av aktiva substanser med de aktiva molekyldelarnas massa, som i punkt 3.3, skall inte tillämpas på radioaktiva läkemedel. För radionuklider skall radioaktiviteten anges i becquerel vid ett visst datum och, om det är nödvändigt, klockslag med angivande av tidszon. Typen av strålning skall anges. 4.1En förklaring skall ges om valet av sammansättning, beståndsdelar och behållare samt om hjälpämnenas avsedda funktion i slutprodukten. Denna förklaring skall stödjas med vetenskapliga uppgifter från det farmaceutiska utvecklingsarbetet. Översatsning skall anges och motiveras. (1) EGT L 11, , s. 18. Direktivet senast ändrat genom anslutningsakt. L 311/104 Europeiska gemenskapernas officiella tidning 4.2För radioaktiva läkemedel skall denna förklaring även innehålla en bedömning av kemisk/strålningskemisk renhet och dess förhållande till fördelningen i organismen. 1.Den beskrivning av tillverkningsmetoden som skall ingå i ansökan om försäljningstillstånd enligt artikel 8.3 d skall utformas så att den ger en adekvat sammanfattning av de tillvägagångssätt som har använts. Av denna anledning skall den minst omfatta följande: Ett omnämnande av de olika stegen i tillverkningsprocessen så att det går att bedöma om de tillvägagångssätt som har använts vid framställningen av den farmaceutiska formen kan ha medfört någon ogynnsam förändring av beståndsdelarna. Vid kontinuerlig tillverkning, fullständiga uppgifter om garantier för att den färdiga produkten är homogen. Den faktiska tillverkningsföreskriften med mängduppgifter för alla substanser som används, varvid dock i fråga om hjälpämnen, i den mån läkemedelsformen kräver sådana, endast ungefärliga mängder behöver uppges. Varje produkt som kan försvinna under tillverkningsprocessens gång skall omnämnas. Varje översatsning skall anges och motiveras. Uppgifter om på vilka stadier i tillverkningen prover tas för processkontroll, när andra uppgifter i den dokumentation som ingår i registreringsansökan visar att sådan kontroll är nödvändig som ett led i kvalitetskontrollen av slutprodukten. Experimentella studier för validering av tillverkningsprocessen, om tillverkningsmetoden inte är allmänt använd eller om den är av avgörande betydelse för produkten. För sterila läkemedel, detaljer om steriliseringsprocesserna och/eller de aseptiska förfaranden som används. 2.För radiofarmaceutiska kits skall beskrivningen av tillverkningsmetoden även innehålla uppgifter om tillverkningen av dessa kits och detaljer om det slutliga tillvägagångssätt som rekommenderas för att framställa det radioaktiva läkemedlet. För radionuklider skall kärnreaktionerna behandlas. 1.I detta avsnitt avses med utgångsmaterial alla beståndsdelar som ingår i läkemedlet och, om så är nödvändigt, i den behållare som avses i avsnitt A punkt 1 ovan. en aktiv substans som inte beskrivs i Europeiska farmakopén eller i någon medlemsstats farmakopé, eller en aktiv substans som beskrivs i Europeiska farmakopén eller i någon medlemsstats farmakopé, om den framställs enligt en metod som kan medföra förekomst av föroreningar som inte omnämns i monografin i farmakopén och för vilken monografin är otillräcklig för en tillfredsställande kvalitetskontroll, och som tillverkas av någon annan än sökanden, kan denne vidta åtgärder så att tillverkaren av den aktiva substansen sammanställer en detaljerad beskrivning av tillverkningsmetoden, kvalitetskontrollen under tillverkningsprocessen och valideringen av processen och lämnar dessa handlingar direkt till den behöriga myndigheten. I detta fall skall tillverkaren dock förse sökanden med alla uppgifter som kan krävas för att den senare skall kunna ansvara för läkemedlet. Tillverkaren skall skriftligt bekräfta för sökanden att han kommer att se till att tillverkningssatsernas egenskaper inte varierar och att han inte kommer att förändra tillverkningsprocessen eller specifikationerna utan att underrätta sökanden. Dokument och uppgifter till stöd för ansökan om en sådan förändring skall lämnas till de behöriga myndigheterna. De uppgifter och handlingar som skall åtfölja en ansökan om försäljningstillstånd enligt artiklarna 8.3 h, 8.3 i och 10.1 skall innehålla resultaten av de undersökningar som gäller kvalitetskontrollen av de beståndsdelar som används, däribland också analyser av tillverkningssatser som särskilt gäller aktiva substanser. Dessa resultat skall sammanställas enligt följande föreskrifter: 1.1U t g å n g s m a t e r i a l s o m ä r u p p t a g n a i f a r m a k o p é e r Monografierna i Europeiska farmakopén skall gälla för alla substanser som förekommer där. Beträffande övriga substanser kan varje medlemsstat i fråga om produkter som framställs inom dess territorium kräva att de skall motsvara kraven i den nationella farmakopén. Europeiska gemenskapernas officiella tidning L 311/105 Beståndsdelar som uppfyller kraven i Europeiska farmakopén eller farmakopén i någon medlemsstat skall anses uppfylla kraven i artikel 8.3 h. I detta fall får beskrivningen av analysmetoderna ersättas med en utförlig hänvisning till ifrågavarande farmakopé. Dock gäller att när ett utgångsmaterial, som är upptaget i Europeiska farmakopén eller i den nationella farmakopén i en medlemsstat, har framställts enligt en metod som kan ge upphov till föroreningar som inte täcks av farmakopé- monografin, skall dessa föroreningar och de maximalt tillåtna halterna av dem uppges som en lämplig analysmetod skall anges. Färgämnen skall alltid uppfylla kraven i direktiv /25/EEG. Rutinundersökningar av varje tillverkningssats av utgångsmaterial skall ske på det sätt som har angivits i ansökningen om försäljningstillstånd. Om andra undersökningar än de som nämns i farmakopén utförs, skall det styrkas att utgångsmaterialen uppfyller kvalitetskraven i denna farmakopé. Om specifikationerna för någon substans enligt monografin i Europeiska farmakopén eller en medlemsstats farmakopé inte är tillräckliga för att säkerställa substansens kvalitet, kan den behöriga myndigheten kräva mer relevanta specifikationer från innehavaren av försäljningstillståndet för läkemedlet. De behöriga myndigheterna skall underrätta de myndigheter som är ansvariga för farmakopén i fråga. Innehavaren av godkännandet för försäljning skall till de myndigheter som ansvarar för farmakopén tillhandahålla detaljerade upplysningar om de brister som har ansetts finnas och om de ytterligare specifikationer som tillämpas. Om ett utgångsmaterial varken finns beskrivet i Europeiska farmakopén eller i någon medlemsstats farmakopé, kan det godtas att materialet motsvarar kraven i farmakopén i tredje land. I sådana fall skall den sökande lämna in en kopia av monografin och, om så är nödvändigt, valideringen av de undersökningsmetoder som nämns i monografin samt en översättning om detta krävs. 1.2U t g å n g s m a t e r i a l s o m i n t e ä r u p p t a g n a i e n f a r m a k o p é Beståndsdelar som inte är upptagna i någon farmakopé skall beskrivas i form av en monografi med följande rubriker: a)Namnet på substansen enligt anvisningarna i avsnitt A punkt 2 skall kompletteras med uppgift om eventuella handelsnamn och vetenskapliga synonymer. b)Definitionen av substansen, utformad på liknande sätt som i Europeiska farmakopén, skall åtföljas av erforderliga förklarande detaljer, med särskilt angivande av den molekylära strukturen i tillämpliga fall. Den måste åtföljas av en tillfredsställande beskrivning av syntesmetoden. Om substanserna endast kan beskrivas med hjälp av tillverkningsmetoden, måste beskrivningen vara tillräckligt utförlig för att karakterisera en substans som är med avseende på såväl sammansättning som verkan. c)Identifieringsmetoder får redovisas i form av en fullständig redogörelse för hur substansen framställs och i form av undersökningar som bör utföras rutinmässigt. d)Undersökningar av renhet skall beskrivas i relation till summan av förutsebara föroreningar, särskilt de som kan ha en skadlig effekt och, om så är nödvändigt, de som, med hänsyn till den kombination av substanser som avses i ansökan om godkännande för försäljning, kan ha en negativ inverkan på läkemedlets stabilitet eller störa analysresultaten. e)Med hänsyn till komplexa substanser av vegetabiliskt, animaliskt eller humant ursprung måste en distinktion göras mellan de fall då ett flertal farmakologiska effekter gör det nödvändigt att kontrollera huvudbeståndsdelarna i kemiskt, fysikaliskt eller biologiskt avseende och de fall då substanserna innehåller en eller flera grupper av huvudbeståndsdelar med likartad verkan och en övergripande doseringsmetod kan accepteras. f)Om material av animaliskt eller humant ursprung används skall åtgärder för att säkerställa att materialet är fritt från potentiellt sjukdomsalstrande agens beskrivas. g)För radionuklider skall radionuklidens art, isotopens beteckning, sannolika föroreningar, bäraren, användning och specifik aktivitet anges. h)Eventuella särskilda försiktighetsåtgärder som kan vara nödvändiga vid lagring av ett utgångsmaterial och, om det är nödvändigt, längsta lagringstid före förnyad undersökning skall anges. L 311/106 Europeiska gemenskapernas officiella tidning 1.3F y s i k a l i s k - k e m i s k a e g e n s k a p e r s o m k a n p å v e r k a b i o t i l l g ä n g l i g h e t e n Följande information om de aktiva substanserna, vare sig de finns upptagna i farmakopéerna eller inte, skall ingå som en del av den allmänna beskrivningen av dessa substanser om läkemedlets biotillgänglighet är beroende av dessa förhållanden: Kristallform och löslighetskoefficienter. Partikelstorlek, i tillämpliga fall efter pulvrisering. Fördelningskoefficient olja/vatten (1). De tre första strecksatserna skall inte tillämpas på substanser som uteslutande används i lösningar. 2.Kraven i denna punkt skall gälla biologiska läkemedel som immunologiska läkemedel och läkemedel som beretts av blod eller plasma från människa. I denna punkt avses med utgångsmaterial varje substans som används vid tillverkningen av läkemedlet. Detta innefattar beståndsdelarna i läkemedlet och, om så är nödvändigt, dess behållare enligt avsnitt A punkt 1 ovan och även källmaterial som mikroorganismer, vävnader av vegetabiliskt eller animaliskt ursprung, celler eller vätskor (även blod) av humant eller animaliskt ursprung och bioteknologiskt modifierade celler. Utgångsmaterialens ursprung och bakgrundshistoria skall beskrivas och dokumenteras. I beskrivningen av utgångsmaterialen skall följande ingå: tillverkningsmetoderna, metoder för rening och inaktivering samt hur validering skett och alla metoder för kontroll av pågående tillverkningsprocesser som är avsedda att säkerställa slutproduktens kvalitet, säkerhet och oföränderlighet från tillverkningssats till tillverkningssats. 2.1Om cellbanker används skall det kunna visas att cellernas egenskaper har förblivit oförändrade vid den nivå då de används i tillverkningen och därefter. 2.2Frömaterial, cellbanker, pooler för sera eller plasma och andra material av biologiskt ursprung och, så vitt möjligt, källmaterialen som de utvunnits från skall undersökas för att spåra eventuella främmande agens. Om det är ofrånkomligt att potentiellt sjukdomsalstrande främmande agens finns i materialet skall detta endast kunna användas om en senare process säkerställer att dessa agens elimineras och/eller inaktiveras, vilket skall kunna styrkas. 2.3Produktionen av vacciner skall så långt möjligt baseras på ett lotsystem för frön och på etablerade cellbanker. För serum skall väl beskrivna pooler med utgångsmaterial användas. För bakteriella vacciner och virusvacciner skall smittämnets egenskaper visas på fröet. För levande vacciner skall dessutom de försvagande egenskapernas stabilitet visas på fröet. Om denna bevisning inte är tillräcklig skall de försvagande egenskaperna även visas under produktionsstadiet. 2.4För allergener skall källmaterialens specifikationer och de kontrollmetoder som används för dem beskrivas så detaljerat som möjligt. I denna beskrivning skall uppgifter om insamling, förbehandling och lagring ingå. 2.5För läkemedel som beretts av blod eller plasma från människa skall ursprunget och kriterierna och metoderna vid insamling, transport och lagring av källmaterialet beskrivas och dokumenteras. Väl beskrivna pooler för källmaterial skall användas. 3.Vad beträffar radioaktiva farmaka skall även målmaterial räknas som utgångsmaterial. D.Specifika åtgärder för att hindra överföring av animal spongiform encefalopati Den sökande måste styrka att den medicinska produkten tillverkas i enlighet med den vägledning om minimering av risken för överföring av animal spongiform encefalopati via medicinska produkter och de uppdateringar av denna som offentliggjorts i volym 3 av kommissionens publikation Läkemedelsregler inom Europeiska gemenskapen. (1) Behörig myndighet kan även begära pK/pH-värden om dessa anses erforderliga. Europeiska gemenskapernas officiella tidning L 311/107 E.Kontroll av mellanprodukterna under tillverkningsprocessen 1.De uppgifter och den dokumentation som enligt artiklarna 8.3 h, 8.3 i och 10.1 i skall åtfölja ansökan om godkännande skall omfatta upplysningar om de kontroller som kan göras av mellanprodukterna under tillverkningsprocessens gång i syfte att säkerställa likformighet i tillverkningsprocessen och i fråga om produktens tekniska egenskaper. Dessa analyser är väsentliga för att säkerställa att läkemedlets sammansättning överensstämmer med deklarationen, när en sökande undantagsvis föreslår en analysmetod för kontroll av den färdiga produkten som inte omfattar haltbestämning av samtliga aktiva substanser eller av samtliga hjälpsubstanser som omfattas av samma krav som de aktiva substanserna. Detsamma gäller när kontrollen av den färdiga produktens kvalitet beror på processkontrollen, särskilt i de fall då läkemedlet huvudsakligen definieras genom framställningssättet. 2.För biologiska läkemedel som immunologiska läkemedel och läkemedel som beretts av blod eller plasma från människa skall de metoder och kriterier för godkännande som offentliggjort som rekommendationer (Krav för biologiska produkter) användas som riktlinjer för alla kontroller under tillverkningsprocessen som inte har specificerats i Europeiska farmakopén eller, om så inte är fallet, i någon medlemsstats nationella farmakopé. För inaktiverade eller avgiftade vacciner skall effektiv inaktivering eller avgiftning verifieras för varje produktionsserie, såvida inte kontrollen kräver en undersökning för vilken tillgången på mottagliga djur är begränsad. I detta fall skall undersökningen utföras till dess att det har säkerställts att produktionen är likformig och att en korrelation finns till lämpliga kontroller under tillverkningsprocessen. Därefter skall undersökningen ersättas med lämpliga kontroller under tillverkningsprocessen. 3.Vad gäller modifierade eller absorberade allergener skall dessa bestämmas kvalitativt och kvantitativt under tillverkningsprocessen på ett så sent stadium som möjligt. F.Kontroll av den färdiga produkten 1.Vid kontrollen av den färdiga produkten skall en tillverkningssats av ett läkemedel omfatta samtliga enheter av en läkemedelsform som har producerats av samma ursprungliga mängd material och som har genomgått samma serier av produktions- och/eller steriliseringsprocesser eller, i fråga om en kontinuerlig produktionsprocess, alla de enheter som har tillverkats . I ansökan om godkännande för försäljning skall alla undersökningar som utförs rutinmässigt på varje sats av den färdiga produkten uppges. För de undersökningar som inte utförs rutinmässigt skall frekvensen uppges. Kvantitetsgränser för tillverkningen Frisläppningsgränser skall anges. De uppgifter och den dokumentation som enligt artiklarna 8.3 h, 8.3 i och 10.1 skall åtfölja ansökan om godkännande, skall omfatta uppgifter om de kontroller som skall göras av den färdiga produkten innan den släpps ut på marknaden. De skall redovisas enligt följande krav: Bestämmelserna i monografierna om läkemedelsformer, immunsera, vacciner och radioaktiva beredningar i Europeiska farmakopén eller, om sådana saknas där, i en medlemsstats farmakopé skall tillämpas på samtliga produkter. För kontroller av biologiska läkemedel, som t.ex. immunologiska läkemedel och läkemedel som beretts av blod eller plasma från människa, för vilka specifikationer saknas i Europeiska farmakopén eller, i andra hand, farmakopén i en medlemsstat, skall de metoder och kriterier för godkännande som offentliggjorts som rekommendationer av (Krav på biologiska substanser) tjäna som riktlinjer. Om man använder andra undersökningsmetoder eller gränsvärden än dem som nämns i monografierna i Europeiska farmakopén eller, om sådana saknas där, i den nationella farmakopén i en medlemsstat, skall bevisning lämnas för att den färdiga produkten skulle ha uppfyllt kvalitetskraven för läkemedelsformen i fråga i denna farmakopé, om den hade undersökts enligt de monografier som återfinns där. 1.1A l l m ä n n a k ä n n e t e c k e n f ö r d e n f ä r d i g a p r o d u k t e n Vissa undersökningar med avseende på produktens allmänna kännetecken skall alltid ingå i kontrollen av den färdiga produkten. Dessa undersökningar skall i tillämpliga fall avse kontroll av genomsnittlig massa med största tilllåtna avvikelser, mekaniska, fysikaliska eller mikrobiologiska undersökningar, organoleptiska kännetecken, fysikaliska kännetecken såsom densitet, pH, brytningsindex etc. För vart och ett av dessa kännetecken skall den sökande ange de normer och toleransgränser som gäller i varje särskilt fall. L 311/108 Europeiska gemenskapernas officiella tidning Förhållandena vid undersökningen (i tillämpliga fall), den utrustning och apparatur som används och normerna skall beskrivas med exakta detaljuppgifter om sådana inte återfinns i Europeiska farmakopén eller medlemsstaternas farmakopéer. Detsamma skall gälla om de metoder som föreskrivs i de nämnda farmakopéerna inte kan tillämpas. Dessutom skall fasta läkemedelsformer som skall administreras oralt underkastas in vitro-undersökningar beträffande den eller de aktiva substansernas frisättnings- och upplösningshastighet. Sådana undersökningar skall även utföras för läkemedel med andra administreringsvägar, om de behöriga myndigheterna i medlemsstaten i fråga anser att detta är nödvändigt. 1.2I d e n t i f i e r i n g o c h h a l t b e s t ä m n i n g a v d e n e l l e r d e v e r k s a m m a a k t i v a s u b s t a n s e r n a Identifieringen och haltbestämningen av den eller de aktiva substanserna skall utföras antingen på ett representativt genomsnittsprov från tillverkningssatsen eller genom att ett antal doseringsenheter analyseras individuellt. Högsta tillåtna avvikelse för halten av den aktiva beståndsdelen i den färdiga produkten skall inte överstiga ± vid tillverkningstillfället, såvida inte någon godtagbar förklaring kan lämnas till en större avvikelse. På grundval av hållbarhetsundersökningarna skall tillverkaren lämna ett underbyggt förslag till högsta godtagbara toleransgränser för innehållet av den aktiva substansen i den färdiga produkten fram till slutet av den föreslagna hållbarhetstiden. I vissa undantagsfall med särskilt komplexa blandningar, där en haltbestämning av aktiva substanser som ingår i stort antal eller föreligger i ringa mängd skulle kräva mycket komplicerade undersökningar, något som skulle vara svårt att genomföra för alla tillverkningssatser, kan haltbestämning av en eller flera aktiva substanser i slutprodukter utelämnas på det uttryckliga villkoret att sådana analyser utförs på mellansteg i tillverkningsprocessen. Detta undantag får inte utsträckas till att omfatta karakteriseringen av ifrågavarande substanser. Detta förenklade tillvägagångssätt skall kompletteras med en metod för kvantitativ bestämning som möjliggör för den behöriga myndigheten att försäkra sig om att läkemedlets sammansättning överensstämmer med den uppgivna specifikationen efter det att det har börjat säljas. En biologisk haltbestämning in vivo eller in vitro skall vara obligatorisk om fysikalisk-kemiska metoder är otillräckliga för att ge nödvändiga upplysningar om produktens kvalitet. En sådan haltbestämning skall i samtliga fall då detta är möjligt kompletteras med referensmaterial och en statistisk analys som möjliggör en beräkning av felmarginalen för resultatet. Om dessa undersökningar inte kan utföras på den färdiga produkten får de genomföras på ett tidigare stadium under tillverkningsprocessen. När uppgifterna enligt B visar att en betydande översatsning av en aktiv substans görs vid tillverkningen av läkemedlet, skall beskrivningen av kontrollmetoden för den färdiga produkten i tillämpliga fall innefatta den kemiska och, om så behövs, den toxikologisk-farmakologiska undersökningen av de förändringar som ifrågavarande beståndsdel har undergått samt, om möjligt, en karakterisering och/eller haltbestämning av nedbrytningsprodukterna. 1.3I d e n t i f i e r i n g o c h k v a n t i t a t i v b e s t ä m n i n g a v h j ä l p s u b s t a n s e r n a Om möjligt skall hjälpsubstanserna åtminstone underkastas karaktäriserande undersökningar. Den undersökningsmetod som föreslås för identifiering av färgämnen måste kunna göra det möjligt att kontrollera att dessa ämnen är uppförda på den lista som ingår som bilaga till direktiv /25/EEG. En kontroll på högsta och lägsta tillåtna gränsvärde är obligatorisk för konserveringsmedel och en kontroll på det högsta tillåtna gränsvärdet är obligatorisk för varje annan hjälpsubstans som kan antas påverka organiska funktioner negativt.