prop · GT0370d2 · 2006-01-18 00:00:00 — Sådana undersökningar skall utföras på den känsligaste kategorin av den djurart läkemedlet är avsett för via rekommenderad administreringsväg. Djuren skall observeras och undersökas under minst efter den sista administreringen med avseende på tecken på systemiska och lokala reaktioner. Andra objektiva kriterier skall registreras, som t.ex. rektaltemperatur och prestationsmätningar. Undersökning av fortplantningsförmågan skall övervägas om uppgifter tyder på att det utgångsmaterial som används vid framställning av produkten kan utgöra en potentiell riskfaktor. samt icke-dräktiga och dräktiga honors fortplantningsförmåga skall undersökas vid rekommenderad dosering via varje rekommenderad administreringsväg. Dessutom skall skadliga effekter på avkomman, samt även teratogena och abortframkallande effekter, undersökas. Detta slag av studier kan ingå som en del av de studier av oskadlighet som beskrivs i punkt 1. Om det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlet skulle kunna påverka det vaccinerade djurets eller dess avkommas immunsvar negativt skall lämpliga undersökningar av immunfunktionerna utföras. 6.Särskilda krav för levande vaccin Spridning av vaccinstammen från vaccinerade till ovaccinerade djur av den djurart som läkemedlet är avsett för skall undersökas med avseende på den administreringsväg som mest sannolikt kan medföra spridning. Dessutom kan det vara nödvändigt att undersöka spridning till djurarter som läkemedlet inte är avsett för men som kan vara i hög grad mottagliga för en levande vaccinstam. Europeiska gemenskapernas officiella tidning L 311/55 6.2Spridning i det vaccinerade djuret Fekalier, urin, mjölk, ägg samt orala, nasala och övriga sekret skall undersökas i syfte att spåra eventuell förekomst av organismen. Dessutom kan det krävas studier av vaccinstammens spridning i kroppen med särskilt avseende på de replikationsställen som organismen föredrar. Sådana studier måste företas då det gäller levande vaccin mot väl etablerade zoonoser hos livsmedelsproducerande djur. 6.3Återgång till virulens hos försvagade vaccin Återgång till virulens skall undersökas på material från den minst försvagade spridningsnivån mellan ursprungsinokulatet och den färdiga produkten. Den inledande vaccineringen skall ske via den rekommenderade administreringsväg som mest sannolikt medför återgång till virulens. Minst fem på varandra följande spridningar av vaccinet i djur av den djurart som läkemedlet är avsett för skall företas. Om detta inte är tekniskt möjligt på grund av att organismen inte förmår reproducera sig i tillräcklig utsträckning skall så många spridningar som möjligt företas på den djurart som läkemedlet är avsett för. Om så är nödvändigt kan in vitro-spridning av organismen genomföras mellan in vivo-spridningar. Spridningarna skall företas via den administreringsväg som mest sannolikt kan leda till återgång till virulens. Andra undersökningar kan vara nödvändiga för att så noggrant som möjligt fastställa vaccinstammens inneboende biologiska egenskaper (t.ex. neurotropism). 6.5Rekombinering eller genomvariation hos vaccinstammar Möjligheten till rekombinering eller genomvariation med fältstammar och andra stammar skall behandlas. 7.Undersökningar med avseende på restprodukter I fråga om immunologiska veterinärmedicinska läkemedel är det normalt inte nödvändigt att företa undersökningar med avseende på restprodukter. Om adjuvans och/eller konserveringsmedel används vid framställningen av det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlet skall dock möjligheten av att restprodukter kan finnas kvar i livsmedel beaktas. Om så är nödvändigt skall sådana restprodukters verkan undersökas. Då det gäller levande vaccin mot zoonoser kan dessutom en bestämning av restprodukter på injektionsstället krävas förutom de undersökningar som beskrivs i punkt 6.2. Ett förslag till läkemedelsfri tid skall lämnas och dennas lämplighet skall bedömas mot bakgrund av de eventuella restproduktundersökningar som har genomförts. Om kända interaktioner med andra produkter förekommer skall dessa anges. Resultaten av laboratorieförsöken skall kompletteras med stödjande data från fältstudier, om inte undantag från detta kan motiveras. Syftet med undersökningarna av immunologiska veterinärmedicinska läkemedels ekotoxicitet är att fastställa de potentiella skadliga effekter på miljön som användningen av produkten kan medföra och att påvisa eventuella förebyggande åtgärder som kan vara nödvändiga för att minska sådana risker. En prövning av ekotoxiciteten skall vara obligatorisk vid samtliga ansökningar om försäljningstillstånd för immunologiska veterinärmedicinska läkemedel med undantag av ansökningar som inlämnas enligt artiklarna 12.3 j och 13.1. Denna prövning skall normalt utföras i två etapper. Den första etappen skall alltid genomföras. Försöksledaren skall bedöma i hur hög grad miljön potentiellt kan exponeras för produkten, dess aktiva substanser eller relevanta metaboliter med beaktande av vilken djurart läkemedlet är avsett för och det föreslagna användningssättet (till exempel massmedicinering eller medicinering av enstaka djur), L 311/56 Europeiska gemenskapernas officiella tidning administreringssätt, särskilt i vilken utsträckning det är troligt att produkten direkt kan komma att tillföras ekosystemen, den exkretion som kan ske av produkten, dess aktiva substanser eller relevanta metaboliter i miljön genom de djur som behandlats och produktens beständighet i sådana exkrement, oskadliggörande av oanvända produkter eller avfallsprodukter. Om de slutsatser som den första etappen leder fram till visar på att en miljöexponering kan komma att ske av produkten skall den sökande fortsätta med den andra etappen och bedöma produktens potentiella ekotoxicitet. I detta syfte skall han beakta i vilken omfattning och miljön kommer att exponeras för produkten samt den information om föreningens fysikaliska, kemiska, farmakologiska och/eller toxikologiska egenskaper som framkommit under de övriga prövningar och försök som krävs i detta direktiv. Om så är nödvändigt, skall ytterligare undersökningar företas om produktens miljöpåverkan (på mark, vatten, luft, akvatiska system och organismer som läkemedlet inte är avsett för). Dessa ytterligare undersökningar skall utföras enligt de försöksplaner som fastställts i bilaga 5 till direktiv /548/EEG, eller, om ett slutstadium inte utreds tillfredsställande genom dessa försöksplaner, enligt andra internationellt erkända försöksplaner för det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlet och/eller dess aktiva substanser och/eller de utsöndrade metaboliterna efter vad som är tillämpligt i varje enskilt fall. Vilka undersökningar som skall göras och i vilket antal samt kriterierna för utvärderingen skall vara beroende av aktuell vetenskaplig kunskap vid tiden för ansökan. Undersökningar av läkemedlets effekt 1.Syftet med de undersökningar som beskrivs i denna del är att styrka eller bekräfta det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlets effekt. Allt som den sökande hävdar i fråga om produktens egenskaper, effekt och användningsområde skall kunna stödjas fullt ut genom resultaten av särskilda prövningar som ingår i ansökningshandlingarna för försäljningstillståndet. 2.De särskilda uppgifter och dokument som enligt artiklarna 12.3 j och 13.1 måste åtfölja ansökningar om försäljningstillstånd skall utformas enligt följande föreskrifter. 3.Alla veterinärmedicinska kliniska prövningar skall utföras enligt en fullständig och detaljerad försöksplan som skall redovisas skriftligt innan prövningen påbörjas. Försöksdjurens välbefinnande skall stå under tillsyn av veterinär och beaktas fullt ut varje gång en försöksplan utarbetas och under hela den tid prövningen pågår. I förväg upprättade, systematiska och skriftligt redovisade metoder skall krävas för organisation, genomförande, datainsamling, dokumentation och kontroll av de kliniska prövningarna. 4.Ingen prövning får påbörjas utan att ägaren till de djur som skall användas vid prövningen efter att ha fått fullständig information har lämnat sitt medgivande, vilket skall dokumenteras. Särskilt skall djurägaren skriftligt informeras om följderna av att djuren deltar i prövningen för det fortsatta handhavandet av djuren eller för livsmedel från behandlade djur. En kopia av detta meddelande, kontrasignerad av djurägaren med angivande av datum skall ingå i dokumentationen för prövningen. 5.Såvida inte prövningen genomförs som blindprov skall bestämmelserna i artiklarna 58, 59 och 60 om märkning av veterinärmedicinska produkter tillämpas analogiskt på beredningar som är avsedda att användas vid veterinärmedicinska kliniska prövningar. I samtliga fall skall texten får endast användas vid veterinärmedicinska kliniska prövningar förekomma i märkningen på framträdande plats och med outplånlig skrift. 1.Valet av vaccinstammar skall vara motiverat med stöd av epizoologiska data. 2.Laboratorieundersökningar av läkemedlets effekt skall vara kontrollerade försök i vilka en kontrollgrupp med obehandlade djur ingår. Normalt skall sådana försök stödjas av fältförsök som också omfattar en kontrollgrupp med obehandlade djur. Alla försök skall beskrivas så ingående att kontrollförsök skall kunna utföras på begäran av de behöriga myndigheterna. Försöksledaren skall validera alla tekniker som används. Samtliga resultat skall redovisas med största möjliga exakthet. Samtliga resultat, såväl gynnsamma som ogynnsamma, skall redovisas. Europeiska gemenskapernas officiella tidning L 311/57 3.Det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlets effekt skall styrkas för varje kategori av varje djurart som läkemedlet är avsett för och för vilken vaccination rekommenderas samt via varje rekommenderad administreringsväg med den föreslagna tidsplanen för administreringen. En tillfredsställande bedömning skall göras av den påverkan passivt förvärvade och från moder till överförda antikroppar kan utöva på vaccinets effekt. Alla uppgifter om skyddets etablering och varaktighet skall stödjas av försöksresultat. 4.Effekten hos varje beståndsdel i multivalenta och kombinerade immunologiska veterinärmedicinska läkemedel skall styrkas. Om det rekommenderas att produkten administreras i kombination eller med ett annat veterinärmedicinskt läkemedel skall det kunna styrkas att läkemedlen är kompatibla. 5.Då produkten ingår i ett vaccinationsprogram som rekommenderas av den sökande skall denne alltid styrka produktens promotor- eller boostereffekt eller dess bidrag till det sammantagna vaccinationsprogrammets effekt. 6.Den dosering som skall användas är den mängd av produkten som föreslås som rekommenderad dos och som innehåller den högsta titer eller styrka som ansökan gäller. 7.De prover som används vid undersökningarna av läkemedlets effekt skall tas från en eller flera tillverkningssatser som framställts med den tillverkningsprocess som beskrivs i ansökan om godkännande för försäljning. 8.Då det gäller immunologiska veterinärmedicinska diagnostika som skall administreras till djur skall den sökande ange hur reaktionerna på produkten skall tolkas. 1.Normalt skall påvisande av effekt ske under väl kontrollerade laboratorieförhållanden genom provokationsprov efter det att det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlet administrerats till den djurart som läkemedlet är avsett för under rekommenderade användningsbetingelser. Så långt möjligt skall förhållandena vid provokationsprovet efterlikna de naturliga infektionsbetingelserna i fråga om t.ex. mängden av provokationsorganismen och administreringsvägen för provokationen. 2.Om så är möjligt skall den immunmekanism (cellförmedlad/humoral, lokal/allmänna immunglobulinklasser) som igångsätts efter det att det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlet administrerats till djur som det är avsett för via den rekommenderade administreringsvägen specificeras och dokumenteras. 1.Resultaten av laboratorieförsöken skall kompletteras med stödjande data från fältstudier, om inte undantag från detta kan motiveras. 2.Om effekten inte kan styrkas genom laboratorieförsök, kan resultat som uteslutande uppnåtts vid fältstudier godtas. Särskilda uppgifter och dokument beträffande immunologiska veterinärmedicinska läkemedels oskadlighet och effekt I dokumentationen om läkemedlets säkerhet och effekt skall, liksom i varje vetenskapligt arbete, ingå en inledning som definierar ämnet och anger vilka försök som har utförts enligt delarna 7 och 8 samt en sammanfattning med hänvisningar till publicerad litteratur. Om någon eller några av de prövningar och försök som anges i delarna 7 och 8 har utelämnats skall detta påpekas och motiveras. Följande uppgifter skall lämnas om alla studier: 2.Namnet på det organ som utförde studierna. L 311/58 Europeiska gemenskapernas officiella tidning 3.En detaljerad försöksplan som beskriver de metoder, den apparatur och det material som använts och innehåller uppgifter om t.ex. djurens art, ras eller stam, djurkategorier, varifrån de anskaffats, identifikationsuppgifter och antal, förvarings- och utfodringsbetingelser (bl.a. med uppgift om huruvida de var fria från eventuellt angivna antigener och/eller antikroppar, art och mängd av eventuella fodertillsatser), dosering, administreringsväg och tidsplan med datum för administreringen samt en beskrivning av de använda statistiska metoderna. 4.Uppgift om djuren i kontrollgruppen fick ett placebopreparat eller ingen behandling. 5.Samtliga individuella och generella observationer och erhållna resultat (med medelvärden och standardavvikelser), såväl gynnsamma som ogynnsamma. Data skall vara tillräckligt detaljerade för att möjliggöra en kritisk utvärdering av resultaten oberoende av författarens tolkning av dem. Obearbetade data skall presenteras i tabellform. Till resultaten kan som förklaring eller illustration fogas reproduktioner av registreringar och mikrofotografier o.s.v. 6.De observerade biverkningarnas art, frekvens och varaktighet. 7.Antal djur som avskildes från studierna och orsakerna till detta. 8.En statistisk resultatanalys, när försöksprogrammet motiverar detta, samt datavarians. 9.Eventuell förekomst av tillstötande sjukdomar och dessas förlopp. 10.Fullständiga uppgifter om läkemedel (vid sidan av det undersökta) som behövde administreras . 11.En objektiv diskussion av de erhållna resultaten som utmynnar i slutsatser om produktens oskadlighet och effekt. Upplysningarna om fältstudierna skall vara tillräckligt detaljerade för att möjliggöra en objektiv bedömning. Följande skall ingå: 2.Den ansvarige forskarens namn, adress, befattning och kvalifikationer. 3.Tid och plats för administreringen samt djurägarens namn och adress. 4.Uppgifter i försöksplanen som beskriver de metoder, den apparatur och det material som använts samt bl.a. administreringsväg, tidsplan för administreringen, dosering, djurkategorier, observationstidens längd, serologisk respons och andra undersökningar som utfördes på djuren efter avslutad administrering. 5.Uppgift om djuren i kontrollgruppen fick ett placebopreparat eller ingen behandling. 6.Identifikationsuppgifter för de behandlade djuren samt för djuren i kontrollgruppen (kollektiva eller individuella, beroende på vad som är tillämpligt), som t.ex. djurarter, raser eller stammar, ålder, vikt, kön, fysiologisk status. 7.En kort beskrivning av uppfödnings- och utfodringsmetoderna med uppgift om art och mängd av eventuella fodertillsatser. 8.Fullständiga upplysningar om observationer, prestationer och resultat (med medeltal och standardavvikelse). Individuella uppgifter skall anges om tester eller mätningar har utförts på individuella djur. 9.Samtliga observationer som gjorts och samtliga resultat från studierna, såväl gynnsamma som ogynnsamma, med en fullständig redogörelse för observationerna och resultaten från de objektiva aktivitetstest som krävs för att utvärdera produkten. De tekniker som använts måste specificeras och signifikansen av eventuella resultatvariationer klargöras. 10.Effekten på djurens prestationer (t.ex. värpning, mjölkproduktion, fortplantningsförmåga). 11.Antal djur som avskildes från studierna och orsakerna till detta. 12.De observerade biverkningarnas art, frekvens och varaktighet. 13.Eventuell förekomst av tillstötande sjukdomar och dessas förlopp. Europeiska gemenskapernas officiella tidning L 311/59 14.Fullständiga uppgifter om läkemedel (vid sidan av det undersökta) som administrerades antingen före eller med den undersökta produkten eller . Uppgifter om eventuella observerade interaktioner. 15.En objektiv diskussion av de erhållna resultaten som utmynnar i slutsatser om läkemedlets oskadlighet och effekt. Allmänna slutsatser skall lämnas beträffande samtliga resultat av de prövningar och försök som utförts enligt delarna 7 och 8. De skall innefatta en objektiv diskussion av samtliga erhållna resultat och utmynna i ett slutomdöme om det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlets oskadlighet och effekt. De litteraturhänvisningar som upptas i den sammanfattning som nämns i avsnitt A skall innehålla fullständiga uppgifter. L 311/60 Europeiska gemenskapernas officiella tidning Upphävda direktiv och senare ändringar (hänvisningar i artikel 96) Rådets direktiv /851/EEG (EGT L 317, 6.11.1981, s. 1). Rådets direktiv /676/EEG (EGT L 373, 31.12.1990, s. 15). Rådets direktiv /677/EEG (EGT L 373, 31.12.1990, s. 26) Rådets direktiv /74/EEG (EGT L 297, 13.10.1992, s. 12). Rådets direktiv /40/EEG (EGT L 214, 24.8.1993, s. 31). Kommissionens direktiv /37/EG (EGT L 139, 10.6.2000, s. 25). Rådets direktiv /852/EEG (EGT L 317, 6.11.1981, s. 16). Rådets direktiv /20/EEG (EGT L 15, , s. 34). Rådets direktiv /18/EEG (EGT L 97, 10.4.1992, s. 1). Rådets direktiv /40/EEG. Kommissionen direktiv /104/EG (EGT L 3, , s. 18). Tidsgränser för genomförande i nationell lagstiftning (hänvisningar i artikel 96) Direktiv /851/EEG Direktiv /852/EEG Direktiv /20/EEG Direktiv /676/EEG Direktiv /677/EEG Direktiv /18/EEG Direktiv /74/EEG Direktiv /40/EEG (artikel 1.7) Direktiv /104/EG Direktiv /37/EG Direktiv /65/EEG Direktiv /851/EEG Direktiv /852/EEG Direktiv /677/EEG Direktiv /74/EEG artikel 1.1 och 1.2 artikel 1.1 och 1.2 artikel 1.2 andra strecksatsen artikel 1.5 och 1.6 artikel 1.2 tredje och fjärde streck- artikel 5 tredje stycket punkt 8 artikel 42b första stycket artikel 50a.1 andra stycket artikel 3.1 första stycket artikel 2.2 första strecksatsen artikel 3.1 andra stycket artikel 3.3 och 3.4 artikel 1.4 och 1.5 och art 2.3 artikel 2.2 tredje strecksatsen artikel 4.1 första stycket tidning officiella gemenskapernas Europeiska 311/61 L Direktiv /65/EEG Direktiv /851/EEG Direktiv /852/EEG Direktiv /677/EEG Direktiv /74/EEG artikel 4.2 första stycket artikel 4.1 andra stycket artikel 4.1 tredje stycket artikel 4.3 första stycket artikel 10.1 och 10.2 första och artikel 4.4 första och andra styck- artikel 10.2 tredje stycket artikel 2.1 andra stycket artikel 4.4 tredje stycket artikel 5 första stycket artikel 5 andra stycket artikel 12.3 a12.3 i artikel 5 tredje stycket punkt 19 artikel 1 första stycket artikel 5 tredje stycket punkt 10 artikel 12.3 k12.3 n artikel 5 tredje stycket punkt artikel 5 tredje stycket punkt 10 artikel 1 andra stycket artikel 15.2 och 15.3 artikel 4 andra stycket artikel 20 första stycket 311/62 L tidning officiella gemenskapernas Europeiska artikel 20 andra stycket artikel 26.1 och 26.2 artikel 14.1 första stycket artikel 14.1 andra stycket artikel 27.4 och 27.5 artikel 14.3 och 14.4 tidning officiella gemenskapernas Europeiska 311/63 L Direktiv /65/EEG Direktiv /851/EEG Direktiv /852/EEG Direktiv /677/EEG Direktiv /74/EEG artikel 22.2, 22.3 och 22.4 artikel 30.1 första och andra artikel 30.1 tredje stycket 311/64 L tidning officiella gemenskapernas Europeiska artikel 48 första stycket artikel 48 andra stycket artikel 48 tredje stycket artikel 49 första stycket artikel 50a.1 första och tredje artikel 65.2, 65.3 och 65.4 artikel 50a.2, 50a.3 och 50a.4 artikel 4.3 tredje stycket artikel 42b andra stycket artikel 34 första och andra styck- tidning officiella gemenskapernas Europeiska 311/65 L Direktiv /65/EEG Direktiv /851/EEG Direktiv /852/EEG Direktiv /677/EEG Direktiv /74/EEG artikel 34 tredje stycket artikel 4 första stycket artiklarna 40, 41 och 49 andra artikel 4.2 andra stycket 311/66 L tidning officiella gemenskapernas Europeiska Europeiska gemenskapernas officiella tidning L 311/67 OCH RÅDETS DIREKTIV 2001/83/EG om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel OCH EUROPEISKA UNIONENS RÅD HAR ANTAGIT DETTA DIREKTIV med beaktande av Fördraget om upprättandet av Europeiska gemenskapen, särskilt artikel 95 i detta, med beaktande av kommissionens förslag, med beaktande av Ekonomiska och sociala kommitténs yttrande (1), i enlighet med förfarandet i artikel 251 i fördraget (2), och av följande skäl: 1992 om partihandeln med humanläkemedel (9), rådets direktiv /26/EEG av om klassificeringen vid tillhandahållande av humanläkemedel (10), rådets direktiv /27/EEG av om märkning av humanläkemedel och om bipacksedlar (11), rådets direktiv /28/EEG av om marknadsföring av humanläkemedel (12), rådets direktiv /73/EEG av om utökad räckvidd för direktiv /65/EEG och 75/319/EEG om tillnärmning av lagar och andra författningar beträffande läkemedel och fastställande av ytterligare bestämmelser som rör homeopatika (13) har undergått flera och omfattande ändringar. För att skapa klarhet och av rationella skäl bör därför en kodifiering företas av nämnda direktiv genom att sammanföra dem till en enda text. (1)Rådets direktiv /65/EEG av om tillnärmning av bestämmelser som fastställts genom lagar eller andra författningar och som gäller läkemedel (3), rådets direktiv /318/EEG av om tillnärmning av medlemsstaternas lagstiftning om analytiska, farmakologiska, toxikologiska och kliniska normer och prövningsplaner för undersökning av läkemedel (4), rådets andra direktiv /319/EEG av om tillnärmning av bestämmelser som fastställts genom lagar eller andra författningar och som gäller farmaceutiska specialiteter (5), rådets direktiv /342/EEG av om utvidgning av tilllämpningsområdet för direktiven /65/EEG och 75/319/EEG om fastställande av ytterligare bestämmelser för immunologiska läkemedel som består av vacciner, toxiner eller sera och allergener (6), rådets direktiv /343/EEG av om utvidgning av tilllämpningsområdet för direktiven /65/EEG och 75/319/EEG om tillnärmning av bestämmelser som fastställts genom lagar eller andra författningar som rör farmaceutiska specialiteter (7), rådets direktiv /381/EEG av om utvidgning av tillämpningsområdet för direktiven /65/EEG och 75/319/EEG om tillnärmning av bestämmelser som fastställts genom lagar eller andra författningar som rör farmaceutiska specialiteter och som fastställer särskilda bestämmelser för läkemedel som härrör från blod eller plasma från människa (8), rådets direktiv /25/EEG av (1) EGT C 368, 20.12.1999, s. 3. (2) yttrande av (ännu ej offentliggjort i EGT) och rådets beslut av . (3) EGT 22, , s. 369/65. Direktivet senast ändrat genom direktiv /39/EEG (EGT L 214, 24.8.1993, s. 22). (4) EGT L 147, , s. 1. Direktivet senast ändrat genom kommissionens direktiv /83/EG (EGT L 243, , s. 9). (5) EGT L 147, , s. 13. Direktivet senast ändrat genom kommissionens direktiv /38/EG (EGT L 139, 10.6.2000, s. 28). (6) EGT L 142, 25.5.1989, s. 14. (7) EGT L 142, 25.5.1989, s. 16. (8) EGT L 181, 28.6.1989, s. 44. (2)Det främsta syftet med alla föreskrifter som reglerar tillverkningen, distributionen eller användningen av läkemedel måste vara att värna om folkhälsan. (3)Dock gäller att medlen för att uppnå detta syfte inte får hindra utvecklingen av läkemedel eller handeln med läkemedel inom gemenskapen.