prop · GT0370d2 · 2006-01-18 00:00:00 — Den sökande skall ange hur många bilagor med dokumentation som inlämnas till stöd för ansökan och titlarna på dessa samt, om så har skett, vilka produktprover som även har bifogats. Till de administrativa uppgifterna bifogas en handling som styrker att tillverkaren har tillverkningstillstånd för de berörda veterinärmedicinska läkemedlen enligt artikel 44 samt en förteckning över de länder i vilka tillverkningstillstånd har beviljats, kopior av samtliga sammanfattningar av produktens viktigaste egenskaper enligt artikel 14 i den utformning som har godkänts av medlemsstaterna och en förteckning över de länder i vilka en ansökan har lämnats in. SAMMANFATTNING AV PRODUKTENS VIKTIGASTE EGENSKAPER Den sökande skall föreslå en sammanfattning av produktens viktigaste egenskaper enligt artikel 14. (1) EGT L 358, 18.12.1986, s. 1. Europeiska gemenskapernas officiella tidning L 311/29 Dessutom skall den sökande tillhandahålla ett eller flera prover på eller modeller av det veterinärmedicinska läkemedlets försäljningsförpackning samt en bipacksedel om en sådan krävs. Enligt artikel 15.2 och 15.3 skall den sökande lämna expertrapporter om den analytiska dokumentationen, den farmakologiska och toxikologiska dokumentationen, dokumentationen om restprodukter samt den kliniska dokumentationen. Varje expertrapport skall bestå av en kritisk bedömning av de undersökningar och/eller försök som har utförts enligt detta direktiv och meddela alla uppgifter som är av betydelse för bedömningen. Experten skall lämna ett yttrande om huruvida tillräckliga garantier har lämnats för produktens kvalitet, säkerhet och effekt. En faktasammanfattning är inte tillräcklig. Samtliga viktiga uppgifter skall sammanfattas i en bilaga till expertrapporten som, i alla de fall då detta är möjligt, även skall innehålla grafisk presentation eller tabeller. Expertrapporten och sammanfattningarna skall innehålla noggranna korshänvisningar till de upplysningar som återfinns i huvuddokumentationen. Samtliga expertrapporter skall utarbetas av en person med lämpliga kvalifikationer och lämplig erfarenhet. Rapporten skall undertecknas av experten med angivande av datum och till den skall fogas kortfattade upplysningar om expertens utbildningsbakgrund samt om hans yrkesmässiga vidareutbildning och erfarenhet. Expertens yrkesmässiga förhållande till sökanden skall anges. Analytiska (fysikalisk-kemiska, biologiska eller mikrobiologiska) prövningar av veterinärmedicinska läkemedel med undantag av immunologiska veterinärmedicinska läkemedel Samtliga undersökningsmetoder skall överensstämma med den vetenskapliga ståndpunkten vid det aktuella tillfället och vara validerade. Resultaten av valideringarna skall tillhandahållas. Undersökningsmetoden, eller i förekommande fall samtliga undersökningsmetoderna, skall beskrivas tillräckligt ingående för att kontrollundersökningar skall kunna utföras på begäran av den behöriga myndigheten. Eventuell särskild apparatur och utrustning som kan komma att användas skall beskrivas med angivande av alla väsentliga detaljer, om möjligt åtföljt av figur. Sammansättningen av de reagens som har använts vid laboratorieförsöken skall om så är nödvändigt kompletteras med framställningsmetoden. Då det gäller undersökningsmetoder som ingår i Europeisk farmakopé eller i någon medlemsstats farmakopé kan denna beskrivning ersättas av en detaljerad hänvisning till den farmakopé som avses. KVALITATIVA OCH KVANTITATIVA UPPGIFTER OM BESTÅNDSDELARNA De uppgifter och dokument som skall åtfölja ansökan om godkännande för försäljning enligt artikel 12.3 c skall ställas samman enligt följande anvisningar: Med kvalitativa uppgifter om läkemedlets samtliga beståndsdelar skall avses beteckningen på eller beskrivning av. den eller de aktiva substanserna, hjälpämnet eller hjälpämnena, oavsett art eller mängd, däribland färgämnen, konserveringsmedel, adjuvans, stabilisatorer, förtjockningsmedel, emulgatorer, smakämnen och aromämnen o.s.v., beståndsdelar avsedda att förtäras eller på annat sätt administreras till djur, vilka ingår i läkemedlets hölje såsom kapslar, gelatinkapslar o.s.v. Dessa uppgifter skall kompletteras med alla relevanta uppgifter i fråga om läkemedelsbehållaren och, i tillämpliga fall, om dess förslutningsanordning samt detaljer om de tillbehör som krävs vid användningen eller administreringen av läkemedlet och som skall levereras tillsammans med läkemedlet. 2.Med den gängse terminologi som skall användas vid beskrivningen av beståndsdelarna i läkemedel skall, utan hinder av övriga bestämmelser i artikel 12.3 c, avses för substanser som är upptagna i Europeiska farmakopén eller, om så inte är fallet, i den nationella farmakopén i någon av medlemsstaterna den beteckning som används i huvudtiteln i monografin tillsammans med hänvisning till berörd farmakopé, L 311/30 Europeiska gemenskapernas officiella tidning för andra substanser, det internationella generiska namn som har rekommenderats av (), eventuellt åtföljt av annat generiskt namn eller, om inga sådana finns, den exakta vetenskapliga beteckningen. För substanser som saknar internationellt generiskt namn eller exakt vetenskaplig benämning skall utgångsmaterialet och framställningssättet beskrivas, i tillämpliga fall tillsammans med övriga relevanta detaljer, vad beträffar färgämnen, deras beteckning genom den E-kod som de har tilldelats i rådets direktiv /25/EEG av om tillnärmning av medlemsstaternas bestämmelser om färgämnen som är godkända för användning i läkemedel (1). 3.1Vad gäller kvantitativa uppgifter om de verksamma beståndsdelarna i ett läkemedel måste, beroende på den aktuella läkemedelsformen, för varje aktiv substans anges massa eller antalet enheter för biologisk aktivitet, antingen per dosenhet eller per mass- eller volymenhet. Enheter av biologisk aktivitet skall användas för ämnen som inte kan definieras kemiskt. Om en internationell enhet av biologisk aktivitet har definierats av skall denna användas. Om ingen internationell enhet har definierats, skall enheterna av biologisk aktivitet uttryckas på ett sådant sätt att det ger otvetydiga upplysningar om ämnenas aktivitet. Biologisk aktivitet skall alltid, när så är möjligt, anges i mass- eller volymenheter. Denna information skall kompletteras i fråga om injektionspreparat, med den massa eller det antal enheter för biologisk aktivitet av varje aktiv substans som enhetsbehållaren innehåller, med hänsyn tagen till den tillgängliga volymen av produkten, i förekommande fall efter färdigställning, i fråga om läkemedel som är avsedda att ges droppvis, med den massa eller det antal enheter för biologisk aktivitet av varje aktiv substans som ingår i det antal droppar som motsvarar eller av beredningen, i fråga om siraper, emulsioner, granulat och andra läkemedelsformer som är avsedda att tillföras i uppmätta mängder, med massa eller antal enheter för biologisk aktivitet av varje aktiv substans per uppmätt mängd. 3.2Aktiva substanser som föreligger i form av föreningar eller derivat skall anges kvantitativt genom totalvikten och, om så är nödvändigt eller relevant, genom massan av den aktiva delen eller delarna av molekylen. 3.3För läkemedel som innehåller en aktiv substans för vilken försäljningstillstånd söks i någon medlemsstat skall den kvantitativa uppgiften, om den aktiva substansen är ett salt eller ett hydrat, konsekvent uttryckas genom massan av den eller de aktiva delarna av molekylen. För alla läkemedel med samma aktiva substans som därefter godkänns i medlemsstaterna skall den kvantitativa sammansättningen anges på samma sätt. En förklaring skall ges om valet av sammansättning, beståndsdelar och behållare samt om hjälpämnenas avsedda funktion i slutprodukten. Denna förklaring skall stödjas med vetenskapliga uppgifter från det farmaceutiska utvecklingsarbetet. Översatsning skall anges och motiveras. Den beskrivning av tillverkningsmetoden som skall ingå i ansökan om försäljningstillstånd enligt artikel 12.3 d skall utformas så att den ger en adekvat sammanfattning av de tillvägagångssätt som har använts. Av denna anledning skall den minst omfatta: Ett omnämnande av de olika stegen i tillverkningsprocessen så att det går att bedöma om de tillvägagångssätt som har använts vid framställningen av läkemedelsformen kan ha medfört någon ogynnsam förändring av beståndsdelarna. Vid kontinuerlig tillverkning, fullständiga uppgifter om de försiktighetsmått som har vidtagits för att se till att den färdiga produkten är homogen. Den faktiska tillverkningsformeln med mängduppgifter för alla substanser som används, varvid dock i fråga om hjälpämnen endast ungefärliga mängder behöver uppges, om läkemedelsformen kräver detta. Varje substans som kan försvinna under tillverkningsprocessens gång skall omnämnas. Varje översatsning skall anges och motiveras. (1) EGT L 11, , s. 18. Direktivet senast ändrat genom anslutningspakt. Europeiska gemenskapernas officiella tidning L 311/31 Uppgifter om på vilka stadier i tillverkningen prover tas för processkontroll, när andra uppgifter i den dokumentation som ingår i registreringsansökan visar att sådan kontroll är nödvändig som ett led i kvalitetskontrollen av slutprodukten. Experimentella studier för validering av tillverkningsprocessen, om tillverkningsmetoden inte är allmänt använd eller om den är av avgörande betydelse för produkten. För sterila produkter, detaljer om steriliseringsprocesserna och/eller de aseptiska förfaranden som används. 1.I detta avsnitt avses med utgångsmaterial alla beståndsdelar som ingår i läkemedlet och, om så är nödvändigt, i den behållare som avses i punkt 1 i avsnitt A ovan. en aktiv substans som inte beskrivs i Europeiska farmakopén eller i någon medlemsstats farmakopé, eller en aktiv substans som beskrivs i Europeiska farmakopén eller i någon medlemsstats farmakopé, om den framställs enligt en metod som kan medföra förekomst av föroreningar som inte omnämns i monografin i farmakopén och för vilken monografin är otillräcklig för en tillfredsställande kvalitetskontroll som tillverkas av någon annan än sökanden, kan denne vidta åtgärder så att tillverkaren av den aktiva substansen sammanställer en detaljerad beskrivning av tillverkningsmetoden, kvalitetskontrollen under tillverkningsprocessen och valideringen av processen och lämnar dessa handlingar direkt till den behöriga myndigheten. I detta fall skall tillverkaren dock förse sökanden med alla uppgifter som kan krävas för att den senare skall kunna ansvara för läkemedlet. Tillverkaren skall skriftligt bekräfta för sökanden att han kommer att se till att tillverkningssatsernas egenskaper inte varierar och att han inte kommer att förändra tillverkningsprocessen eller specifikationerna utan att underrätta sökanden. Dokument och uppgifter till stöd för ansökan om en sådan förändring skall lämnas till de behöriga myndigheterna. De uppgifter och handlingar som skall åtfölja en ansökan om försäljningstillstånd enligt artikel 12.3 i och 12.3 j såväl som artikel 13.1 skall innehålla resultaten av de undersökningar som gäller kvalitetskontrollen av samtliga beståndsdelar som används, däribland också analyser av tillverkningssatser som särskilt gäller aktiva substanser. Dessa resultat skall sammanställas enligt följande föreskrifter: 1.1Utgångsmaterial som är upptagna i farmakopéer Monografierna i Europeiska farmakopén skall gälla för alla substanser som förekommer där. Beträffande övriga substanser kan varje medlemsstat i fråga om produkter som framställs inom dess territorium kräva att de skall motsvara kraven i den nationella farmakopén. Beståndsdelar som uppfyller kraven i Europeiska farmakopén eller farmakopén i någon medlemsstat skall anses uppfylla kraven i artikel 12.3 i. I detta fall får beskrivningen av analysmetoderna ersättas med en utförlig hänvisning till ifrågavarande farmakopé. Dock gäller att när ett utgångsmaterial, som är upptaget i Europeiska farmakopén eller i den nationella farmakopén i en medlemsstat, har framställts enligt en metod som kan ge upphov till föroreningar som inte täcks av farmakopémonografin, skall dessa föroreningar och de maximalt tillåtna halterna av dem uppges som en lämplig analysmetod skall anges. Färgämnen skall alltid uppfylla kraven i direktiv /25/EEG. Rutinundersökningar av varje tillverkningssats av utgångsmaterial skall ske på det sätt som har angivits i ansökningen om godkännande för försäljning. Om andra undersökningar än de som nämns i farmakopén utförs, skall det styrkas att utgångsmaterialen uppfyller kvalitetskraven i denna farmakopé. Om specifikationerna för någon substans enligt monografin i Europeiska farmakopén eller en medlemsstats farmakopé inte är tillräckliga för att säkerställa substansens kvalitet, kan den behöriga myndigheten kräva mer relevanta specifikationer från innehavaren av godkännande för försäljning. De behöriga myndigheterna skall underrätta de myndigheter som är ansvariga för farmakopén i fråga. Innehavaren av godkännande för försäljning skall till de myndigheter som ansvarar för farmakopén tillhandahålla detaljerade upplysningar om de brister som har ansetts finnas och om de ytterligare specifikationer som tillämpas. L 311/32 Europeiska gemenskapernas officiella tidning Om ett utgångsmaterial varken finns beskrivet i Europeiska farmakopén eller i någon medlemsstats farmakopé, kan det godtas att materialet motsvarar kraven i farmakopén i tredje land. I sådana fall skall den sökande lämna in en kopia av monografin och, om så är nödvändigt, valideringen av de undersökningsmetoder som nämns i monografin samt en översättning om detta krävs. 1.2Utgångsmaterial som inte är upptagna i en farmakopé Beståndsdelar som inte är upptagna i någon farmakopé skall beskrivas i form av en monografi med följande rubriker: a)Namnet på substansen enligt anvisningarna i avsnitt A, punkt 2, skall kompletteras med uppgift om eventuella handelsnamn och vetenskapliga synonymer. b)Definitionen av substansen, utformad på liknande sätt som i Europeiska farmakopén, skall åtföljas av erforderliga förklarande detaljer, med särskilt angivande av den molekylära strukturen i tillämpliga fall. Den måste åtföljas av en tillfredsställande beskrivning av syntesmetoden. Om substanserna endast kan beskrivas med hjälp av tillverkningsmetoden, måste beskrivningen vara tillräckligt utförlig för att karakterisera en substans som är med avseende på såväl sammansättning som verkan. c)Identifieringsmetoder får redovisas i form av en fullständig redogörelse för hur substansen framställs och i form av undersökningar som bör utföras rutinmässigt. d)Undersökningar av renhet skall beskrivas i relation till summan av förutsebara föroreningar, särskilt de som kan ha en skadlig effekt och, om så är nödvändigt, de som, med hänsyn till den kombination av substanser som avses i ansökan om godkännande för försäljning, kan ha en negativ inverkan på läkemedlets stabilitet eller störa analysresultaten. e)Med hänsyn till komplexa substanser av vegetabiliskt eller animaliskt ursprung måste en distinktion göras mellan de fall då ett flertal farmakologiska effekter gör det nödvändigt att kontrollera huvudbeståndsdelarna i kemiskt, fysikaliskt eller biologiskt avseende och de fall då substanserna innehåller en eller flera grupper av huvudbeståndsdelar med likartad verkan och en övergripande analysmetod kan accepteras. f)Om material av animaliskt ursprung används skall åtgärder för att säkerställa att materialet är fritt från potentiellt sjukdomsalstrande agens beskrivas. g)Eventuella särskilda försiktighetsåtgärder som kan vara nödvändiga vid lagring av ett utgångsmaterial och, om det är nödvändigt, längsta lagringstid före förnyad undersökning skall anges. 1.3Fysikalisk-kemiska egenskaper som kan påverka biotillgängligheten Följande information om de aktiva substanserna skall, vare sig de finns upptagna i farmakopéerna eller inte, ingå som en del av den allmänna beskrivningen av de aktiva substanserna om läkemedlets biotillgänglighet är beroende av dessa förhållanden: Kristallform och löslighetskoefficienter. Partikelstorlek, i tillämpliga fall efter pulvrisering. Fördelningskoefficient olja/vatten (1). De tre första uppgifterna är inte tillämpliga på substanser som uteslutande används i lösningar. 2.Om källmaterial som mikroorganismer, vävnader av vegetabiliskt eller animaliskt ursprung, celler eller vätskor (även blod) av humant eller animaliskt ursprung och bioteknologiskt modifierade celler används vid tillverkningen av veterinärmedicinska läkemedel skall dessa utgångsmaterials ursprung och bakgrundshistoria beskrivas och dokumenteras. I beskrivningen av utgångsmaterialen skall följande ingå: Tillverkningsmetoderna, metoder för rening och inaktivering, validering och alla metoder för kontroll av pågående tillverkningsprocesser som är avsedda att säkerställa slutproduktens kvalitet, säkerhet och oföränderlighet från tillverkningssats till tillverkningssats. 2.1Om cellbanker används skall det kunna visas att cellernas egenskaper har förblivit oförändrade vid den nivå då de används i tillverkningen och därefter. (1) De behöriga myndigheterna kan även begära pK- och pH-värden om de anser att dessa upplysningar är väsentliga Europeiska gemenskapernas officiella tidning L 311/33 2.2Frömaterial, cellbanker och pooler för sera och andra material av biologiskt ursprung och, såvitt möjligt, källmaterialen som de utvunnits från skall undersökas för att spåra eventuella främmande agens. Om det är ofrånkomligt att potentiellt sjukdomsalstrande främmande agens finns i materialet skall detta endast kunna användas om en senare process säkerställer att dessa agens elimineras och/eller inaktiveras, vilket skall styrkas genom validering. D.SPECIFIKA ÅTGÄRDER FÖR ATT HINDRA ÖVERFÖRING AV ANIMAL SPONGIFORM ENCEFALOPATI Den sökande skall styrka att det veterinärmedicinska läkemedlet har tillverkats i enlighet med den vägledning om minimering av risken för överföring av animal spongiform encefalopati via veterinärmedicinska läkemedel och de uppdateringar av denna som offentliggjorts i volym 7 av Europeiska kommissionens publikation Läkemedelsregler inom Europeiska gemenskapen. E.KONTROLL AV MELLANPRODUKTERNA UNDER TILLVERKNINGSPROCESSEN De uppgifter och den dokumentation som enligt artiklarna 12.3 i, 12.3 j samt 13.1 skall åtfölja ansökan om godkännande för försäljning skall omfatta upplysningar om de kontroller som kan göras av mellanprodukterna under tillverkningsprocessens gång i syfte att säkerställa likformighet i tillverkningsprocessen och i fråga om produktens tekniska egenskaper. Dessa analyser är väsentliga för att säkerställa att läkemedlets sammansättning överensstämmer med deklarationen, när en sökande undantagsvis föreslår en analysmetod för kontroll av den färdiga produkten som inte omfattar haltbestämning av samtliga aktiva substanser (eller av samtliga hjälpsubstanser som omfattas av samma krav som de aktiva substanserna). Detsamma gäller när kontrollen av den färdiga produktens kvalitet är beroende av processkontrollen, särskilt i de fall då substansen huvudsakligen definieras genom tillverkningssättet. F.KONTROLL AV DEN FÄRDIGA PRODUKTEN 1.Vid kontrollen av den färdiga produkten skall en tillverkningssats av denna omfatta samtliga enheter av en läkemedelsform som har producerats av samma ursprungliga mängd material och som har genomgått samma serier av produktions- och/eller steriliseringsprocesser eller, i fråga om en kontinuerlig produktionsprocess, alla de enheter som har tillverkats . I ansökan om försäljningstillstånd skall alla undersökningar som utförs rutinmässigt på varje sats av den färdiga produkten uppges. För de undersökningar som inte utförs rutinmässigt skall frekvensen uppges. Kvantitetsgränser för tillverkningen skall anges. De uppgifter och den dokumentation som enligt artikel artiklarna 12.3 i, 12.3 j samt 13.1 skall åtfölja ansökan om godkännande för försäljning skall omfatta uppgifter om de kontroller som skall göras av den färdiga produkten innan den släpps ut på marknaden. De skall redovisas enligt följande krav: Bestämmelserna i de allmänna monografierna i Europeiska farmakopén eller, om sådana saknas där, i en medlemsstats farmakopé skall tillämpas på samtliga produkter, som definieras där. Om man använder andra undersökningsmetoder eller gränsvärden än dem som nämns i monografierna i Europeiska farmakopén eller, om sådana saknas där, i den nationella farmakopén i en medlemsstat, skall bevisning lämnas för att den färdiga produkten skulle ha uppfyllt kvalitetskraven för läkemedelsformen i fråga i denna farmakopé, om den hade undersökts enligt de monografier som återfinns där. 1.1Allmänna kännetecken för den färdiga produkten Vissa undersökningar med avseende på produktens allmänna kännetecken skall alltid ingå i kontrollen av den färdiga produkten. Dessa undersökningar skall i tillämpliga fall avse kontroll av genomsnittlig massa med största tilllåtna avvikelser, mekaniska, fysikaliska eller mikrobiologiska undersökningar, organoleptiska kännetecken, fysikaliska kännetecken såsom densitet, pH, brytningsindex etc. För vart och ett av dessa kännetecken skall den sökande ange de normer och toleransgränser som gäller i varje särskilt fall. Förhållandena vid undersökningarna i tillämpliga fall, den utrustning och apparatur som används och normerna skall beskrivas med exakta detaljuppgifter om sådana inte återfinns i Europeiska farmakopén eller medlemsstaternas farmakopéer. Detsamma skall gälla om de metoder som föreskrivs i de nämnda farmakopéerna inte kan tillämpas. L 311/34 Europeiska gemenskapernas officiella tidning Dessutom skall fasta läkemedelsformer som skall administreras oralt underkastas in vitro-undersökningar beträffande den eller de aktiva substansernas frisättnings- och upplösningshastighet. Sådana undersökningar skall även utföras för läkemedel med andra administreringsvägar, om de behöriga myndigheterna i medlemsstaten i fråga anser att detta är nödvändigt. 1.2Identifiering och haltbestämning av den eller de aktiva substanserna. Identifieringen och haltbestämningen av den eller de aktiva substanserna skall utföras antingen på ett representativt prov från tillverkningssatsen eller genom att ett antal doseringsenheter analyseras individuellt. Högsta tillåtna avvikelse för halten av den aktiva substansen i den färdiga produkten skall inte överstiga ± vid tillverkningstillfället, såvida inte något godtagbart motiv kan lämnas för en större avvikelse. På grundval av hållbarhetsundersökningarna skall tillverkaren lämna ett underbyggt förslag till högsta godtagbara toleransgräns för innehållet av den aktiva substansen i den färdiga produkten fram till slutet av den föreslagna hållbarhetstiden. I vissa undantagsfall med särskilt komplexa blandningar, där en haltbestämning av aktiva substanser som ingår i stort antal eller föreligger i ringa mängd skulle kräva mycket komplicerade undersökningar, något som skulle vara svårt att genomföra för alla tillverkningssatser, kan haltbestämning av en eller flera aktiva substanser i slutprodukter utelämnas på det uttryckliga villkoret att sådana analyser utförs på mellansteg i tillverkningsprocessen. Detta undantag får inte utsträckas till att omfatta karakteriseringen av ifrågavarande substanser. Detta förenklade tillvägagångssätt skall kompletteras med en metod för kvantitativ bestämning som möjliggör för den behöriga myndigheten att försäkra sig om att läkemedlets sammansättning överensstämmer med den uppgivna specifikationen efter det att det har börjat säljas. En biologisk haltbestämning in vivo eller in vitro skall vara obligatorisk om fysikalisk-kemiska metoder är otillräckliga för att ge nödvändiga upplysningar om produktens kvalitet. En sådan haltbestämning skall i samtliga fall då detta är möjligt kompletteras med referensmaterial och en statistisk analys som möjliggör en beräkning av felmarginalen för resultatet.