prop · GT0370d2 · 2006-01-18 00:00:00 — Dessa riktlinjer skall offentliggöras i volym 9 i publikationen Läkemedelsregler inom Europeiska gemenskapen, och de skall utformas med hänsyn till det internationella harmoniseringsarbete som utförs på säkerhetsövervakningens område. För tolkning av de definitioner som avses i artikel 1.11¯1.16 och de principer som beskrivs i denna avdelning hänvisas innehavaren av godkännandet för försäljning och de ansvariga myndigheterna till de riktlinjer som avses i punkt 1. 1.Om en medlemsstat, efter att ha utvärderat uppgifter som rör säkerhetsövervakning av läkemedel, kommer till slutsatsen att ett godkännande för försäljning bör tillfälligt dras in, återkallas, eller ändras i enlighet med de riktlinjer som avses i artikel 106.1 skall den utan dröjsmål underrätta myndigheten, de övriga medlemsstaterna och innehavaren av godkännandet för försäljning. 2.I brådskande fall får den berörda medlemsstaten tillfälligt dra in godkännandet för försäljning av ett läkemedel, förutsatt att myndigheten, kommissionen och övriga medlemsstater underrättas om detta senast nästföljande vardag. Varje ändring som kan visa sig nödvändig för att anpassa bestämmelserna i artikel 101107 med hänsyn till den vetenskapliga och tekniska utvecklingen skall antas enligt förfarandet i artikel 121.2. SÄRSKILDA BESTÄMMELSER OM LÄKEMEDEL SOM HÄRRÖR FRÅN BLOD ELLER PLASMA FRÅN MÄNNISKA I fråga om användningen av blod och plasma från människa som utgångsmaterial för framställning av läkemedel skall medlemsstaterna vidta de åtgärder som krävs för att förebygga överföring av smittsamma sjukdomar. I den utsträckning som detta omfattas av de tillägg som hänvisas till i artikel 121.1 tillsammans med tillämpningen av monografierna i Europeiska farmakopén i fråga om blod och plasma skall dessa åtgärder omfatta de rekommendationer som utfärdats av och , särskilt vad beträffar valet och undersökningen av blod- och plasmagivare. 2.Medlemsstaterna skall vidta de åtgärder som krävs för att säkerställa att av blod och plasma från människa och blodgivningscentraler alltid kan identifieras. 3.Alla de säkerhetsgarantier som avses i punkterna 1 och 2 måste också ges av importörer av blod och plasma från människa från tredje land. Medlemsstaterna skall vidta de åtgärder som krävs för att främja gemenskapens självförsörjning med blod och plasma från människa. I detta syfte skall de uppmuntra att blod och plasma doneras frivilligt och utan ersättning och de skall vidta de åtgärder som krävs för att utveckla tillverkning och användning av produkter som härrör från blod eller plasma från människa från blod som givits frivilligt och utan ersättning. De skall underrätta kommissionen om sådana åtgärder. Den ansvariga myndigheten i den berörda medlemsstaten skall genom upprepade inspektioner säkerställa att de rättsliga kraven i fråga om läkemedel uppfylls. Sådana inspektioner skall verkställas genom tjänstemän vid den ansvariga myndigheten som har befogenhet att a)inspektera tillverkningsenheter eller försäljningsavdelningar och varje laboratorium som innehavare av tillverkningstillstånd anförtrott uppgiften att svara för kontroller som avses i artikel 20, b)ta prover, c)granska alla dokument av betydelse för inspektionen under iakttagande av de bestämmelser som gällde i medlemsstaterna och som innebär inskränkningar i rätten att kräva redovisning av tillverkningsmetoder. 2.Medlemsstaterna skall vidta alla lämpliga åtgärder för att säkerställa att de tillverkningsprocesser som används vid framställningen av immunologiska medel är ordentligt utvärderade och resulterar i en jämn produktkvalitet. 3.Efter varje sådan inspektion som avses i punkt 1 skall företrädarna för den ansvariga myndigheten rapportera i vad mån tillverkaren rättar sig efter de principer och riktlinjer för L 311/98 Europeiska gemenskapernas officiella tidning god tillverkningssed som fastställts i artikel 47. Innehållet i denna rapport skall överlämnas till den tillverkare som varit föremål för inspektionen. Medlemsstaterna skall genom lämpliga åtgärder säkerställa att innehavaren av ett godkännande för försäljning och, i förekommande fall, innehavaren av tillverkningstillstånd, visar att kontroll av läkemedlet och/eller beståndsdelarna utförts. Samma sak gäller även mellansteg i tillverkningsprocessen, allt enligt de metoder som redovisats i anslutning till ansökan om godkännande enligt artikel 8.3 h. För att uppfylla artikel 112 får medlemsstaterna ålägga tillverkare av immunologiska preparat eller läkemedel som härrör från blod eller plasma från människor att tillställa den ansvariga myndigheten kopior av alla kontrollbevis som undertecknats av den som har särskild kompetens i enlighet med artikel 51. En medlemsstat kan, när den finner det nödvändigt av hänsyn till folkhälsan, kräva att innehavaren av godkännandet för försäljning av ej avdödade vacciner, immunologiska läkemedel avsedda att användas vid den primära vaccineringen av spädbarn eller andra riskgrupper, immunologiska läkemedel som används vid immuniseringsprogram inom den allmänna hälsovården, nya immunologiska läkemedel eller immunologiska läkemedel som tillverkats med hjälp av en teknik som är ny eller ändrad eller som är ny för en viss tillverkare, som normalt anges i anslutning till godkännandet för försäljning, innan medlet släpps ut på marknaden sänder in prover på varje tillverkningssats av den oförpackade produkten och/eller det färdigförpackade läkemedlet till ett statligt laboratorium eller ett för ändamålet inrättat laboratorium för undersökning såvida inte, i fråga om en tillverkningssats som framställts i en annan medlemsstat, den ansvariga myndigheten i den medlemsstaten undersökt ifrågavarande tillverkningssats och funnit den stå i överensstämmelse med de godkända specifikationerna. Medlemsstaterna skall se till att en sådan undersökning genomförs efter det att proverna mottagits. De ansvariga myndigheterna kan, av hänsyn till folkhälsan och förutsatt att en medlemsstats lagstiftning tillåter detta, ålägga innehavaren av godkännandet för försäljning av läkemedel som härrör från blod eller plasma från människor att innan produkterna saluförs, för undersökning genom ett statligt laboratorium eller ett för ändamålet särskilt inrättat laboratorium, sända in prover från varje tillverkningssats av bulkvaran och/el- ler den färdiga produkten innan den släpps fri för försäljning, såvida inte de ansvariga myndigheterna i en annan medlemsstat undersökt ifrågavarande tillverkningssats och förklarat att den uppfyller de specifikationer som har godkänts. Medlemsstaterna skall se till att varje sådan undersökning slutförs efter det att proverna mottagits. Medlemsstaterna skall vidta alla åtgärder som krävs för att säkerställa att de tillverknings- och reningsprocesser som används vid framställningen av läkemedel som härrör från blod eller plasma från människa är ordentligt genomprövade, resulterar i likformighet mellan tillverkningssatserna och så långt det är tekniskt möjligt garanterar frånvaro av föroreningar i form av specifika virus. För att uppnå detta skall tillverkarna meddela de ansvariga myndigheterna vilken metod som används för att eliminera patogena virus som riskerar att bli överförda genom läkemedel som härrör från blod eller plasma från människa. Den ansvariga myndigheten får till ett statligt laboratorium överlämna prover av den oförpackade produkten eller av läkemedlet för undersökning, antingen i anslutning till granskningen av ansökan i enlighet med artikel 19 eller efter det att godkännande för försäljning har utfärdats. Den ansvariga myndigheten i medlemsstaten skall tillfälligt dra in eller återkalla godkännandet för försäljning, om läkemedlet visas vara skadligt vid normal användning eller om den visar sig sakna terapeutisk effekt eller om sammansättningen till art och mängd inte överensstämmer med den uppgivna. Terapeutisk effekt saknas, om det kan fastställas att terapeutiska resultat inte kan uppnås med läkemedlet. Godkännandet skall också tillfälligt dras in eller återkallas om de uppgifter som lämnats till stöd för ansökan i enlighet med artikel 8, artikel 10.1 och artikel 11 är felaktiga eller inte har ändrats i enlighet med artikel 23, eller om de kontroller som avses i artikel 112 inte utförts. Utan hinder av de åtgärder som föreskrivits i artikel 116 skall medlemsstaterna genom lämpliga åtgärder se till att tillhandahållandet av ett visst läkemedel förbjuds och läkemedlet dras in från marknaden om a)läkemedlet visar sig ha skadliga effekter vid normal användning, eller b)det brister i terapeutisk effektivitet, eller c)dess sammansättning till art och mängd inte överensstämmer med vad som deklarerats, eller Europeiska gemenskapernas officiella tidning L 311/99 d)kontrollerna av läkemedlet och/eller beståndsdelarna eller av mellanstegen i tillverkningsprocessen eller under processens gång inte har utförts eller något annat krav eller åliggande, som utgjort en förutsättning för tillstånd till tillverkning inte har uppfyllts. Den ansvariga myndigheten får begränsa ett beslut om indragning eller förbud att tillhandahålla läkemedlet till att gälla de tillverkningssatser som ifrågasatts. Den ständiga kommittén skall själv anta sin arbetsordning. 1.Den ansvariga myndigheten skall tillfälligt dra in eller återkalla tillståndet till tillverkning för en läkemedelsgrupp eller samtliga läkemedel för vilka något av kraven enligt artikel 41 inte längre uppfylls. 2.Utöver de åtgärder som specificerats i artikel 117 kan den ansvariga myndigheten beordra att tillverkningen eller importen av ett läkemedel från tredje land tillfälligt skall upphöra, eller tillfälligt dra in eller återkalla tillståndet till tillverkning för en viss kategori av läkemedel eller samtliga läkemedel för vilka kraven i artiklarna 42, 46, 51 och 112 inte uppfyllts. Bestämmelserna i denna avdelning skall gälla för homeopatika, om inte annat följer av artikel 14.3. Alla ändringar som krävs för att anpassa bilaga 1 med hänsyn till de vetenskapliga och tekniska framstegen skall antas i enlighet med förfarandet i artikel 121.2. 1.Kommissionen skall biträdas av en ständig kommitté för humanläkemedel för anpassning till tekniska framsteg av direktiven för avskaffande av tekniska handelshinder inom sektorn läkemedel, (nedan kallad ständiga kommittén). 2.När det hänvisas till denna punkt skall artiklarna 5 och 7 i beslut /468/EG tillämpas, med beaktande av artikel 8 i det beslutet. Den tid som avses i artikel 5.6 i beslut /468/EG skall vara . Medlemsstaterna skall genom lämpliga åtgärder se till att de berörda myndigheterna utbyter information som är av betydelse för att garantera att kraven för tillverkningstillstånd eller för godkännande för försäljning uppfylls. Efter skälig begäran skall medlemsstaterna utan dröjsmål överlämna de protokoll som avses i artikel 111.3 till de ansvariga myndigheterna i en annan medlemsstat. Om den medlemsstat som tillställts protokollen efter att ha tagit del av dem inte anser sig kunna godkänna de slutsatser som dragits av de ansvariga myndigheterna i den stat i vilken rapporten upprättats, skall den meddela de berörda ansvariga myndigheterna skälen till detta och ha rätt att begära ytterligare uppgifter. Medlemsstaterna skall sträva efter att nå enighet. Om så anses nödvändigt på grund av starka meningsskiljaktigheter skall en av de berörda medlemsstaterna underrätta kommissionen. 1.Varje medlemsstat skall vidta alla lämpliga åtgärder för att se till att beslut rörande ett läkemedel, som innebär att ett godkännande för försäljning beviljas, avslås eller återkallas, att tidigare beslut om detta upphävs eller innebär att ett läkemedel inte längre får tillhandahållas eller måste dras in från marknaden, utan dröjsmål meddelas myndigheten jämte de skäl som legat till grund för beslutet. 2.Innehavaren av ett godkännande för försäljning skall vara skyldig att utan dröjsmål delge de berörda medlemsstaterna varje åtgärd som han vidtagit för att dra in eller inte längre tillhandahålla ett läkemedel och uppge orsakerna till detta, om de sammanhänger med läkemedlets effekt eller är av betydelse för folkhälsan. Medlemsstaterna skall säkerställa att denna information kommer till myndighetens kännedom. 3.Medlemsstaterna skall säkerställa att lämplig information om en åtgärd som vidtagits i enlighet med punkterna 1 och 2 och som kan vara av betydelse för folkhälsan i tredje land utan dröjsmål kommer till kännedom tillsammans med en kopia till myndigheten. 4.Kommissionen skall en gång offentliggöra en förteckning över alla läkemedel som är förbjudna inom gemenskapen. L 311/100 Europeiska gemenskapernas officiella tidning Medlemsstaterna skall låta varandra ta del av alla uppgifter som är nödvändiga för att garantera kvaliteten och säkerheten hos homeopatika som tillverkas och försäljs inom gemenskapen och i synnerhet de uppgifter som nämns i artiklarna 122 och 123. Alla beslut som medlemsstaternas behöriga myndigheter fattar enligt detta direktiv skall motiveras utförligt. Beslutet skall delges den berörda parten tillsammans med uppgifter om vilka möjligheter till prövning av beslutet som står till buds enligt gällande lagstiftning och inom vilken tid prövning skall begäras. Beslut om godkännande för försäljning eller om återkallelse av godkännanden skall offentliggöras av varje medlemsstat genom lämplig officiell publikation. Ett godkännande för försäljning får inte vägras, tillfälligt dras in eller återkallas annat än på de grunder som fastställts genom detta direktiv. Ett beslut som innebär förbud mot att tillverka eller att importera läkemedel från tredje land eller förbud mot att tillhandahålla läkemedel eller avser indragning av läkemedel får inte fattas på andra grunder än de som angivits i artiklarna 117 och 118. Medlemsstaterna skall på begäran av tillverkaren, exportören eller myndigheterna i det importerande tredje landet intyga att en läkemedelstillverkare innehar tillverkningstillstånd. Sådant intyg skall utfärdas i enlighet med följande villkor: a)Medlemsstaterna skall ta hänsyn till de rådande administrativa förhållandena inom . b)För läkemedel avsedda för export som redan tillåtits inom det egna landet skall medlemsstaterna tillhandahålla den sammanfattning av läkemedlets egenskaper som godkänts i enlighet med artikel 21. Om tillverkaren inte har något godkännande för försäljning skall han tillställa de myndigheter, som har att utfärda det intyg som anges i punkt 1 en förklaring till varför inget godkännande finns. Direktiven /65/EEG, 75/318/EEG, 75/319/EEG, 89/342/EEG, 89/343/EEG, 89/381/EEG, 92/25/EEG, 92/26/EEG, 92/27/EEG, 92/28/EEG och 92/73/EEG i deras lydelse enligt direktiven i bilaga 2 del A skall upphöra att gälla utan att det påverkar medlemsstaternas förpliktelser vad gäller de tidsfrister som anges i bilaga 2 del B. Hänvisningar till de upphävda direktiven skall tolkas som hänvisningar till detta direktiv och skall läsas i enlighet med jämförelsetabellen i bilaga 3. Detta direktiv träder i kraft den tjugonde dagen efter det att det har offentliggjorts i Europeiska gemenskapernas officiella tidning. Detta direktiv riktar sig till medlemsstaterna. Europeiska gemenskapernas officiella tidning L 311/101 ANALYTISKA, TOXIKOLOGISK-FARMAKOLOGISKA OCH KLINISKA STANDARDER OCH PROTOKOLL I FRÅGA OM UNDERSÖKNING AV LÄKEMEDEL De särskilda uppgifter och handlingar som skall bifogas en ansökan om försäljningstillstånd enligt artikel 8 och artikel 10.1 skall redovisas i fyra delar enligt de krav som anges i denna bilaga och med beaktande av den vägledning som har offentliggjorts av kommissionen i Läkemedelsregler inom Europeiska gemenskapen, vol. 2: Anvisning för sökande av försäljningstillstånd för läkemedel för humant bruk inom Europeiska gemenskapens medlemsstater. När de sökande sammanställer ansökningshandlingarna för försäljningstillståndet skall de beakta gemenskapens riktlinjer för läkemedlens kvalitet, säkerhet och effekt som har offentliggjorts av kommissionen i Läkemedelsregler inom Europeiska gemenskapen, vol. 3 med bilagor: Riktlinjer för kvalitet, säkerhet och effekt hos läkemedel för humant bruk. Alla upplysningar som är av betydelse för bedömningen av läkemedlet i fråga skall ingå i ansökan vare sig de är fördelaktiga eller ofördelaktiga för produkten. Det är av särskild betydelse att alla väsentliga omständigheter i samband med ofullständiga eller inte slutförda farmakologiska och toxikologiska eller kliniska prövningar eller försök, som har samband med produkten, anges. Efter det att försäljningstillstånd har beviljats, skall dessutom varje förändring av uppgifterna i ansökningshandlingarna, samtliga nytillkomna uppgifter som inte återfinns i den ursprungliga ansökan och samtliga biverkningsrapporter lämnas till de behöriga myndigheterna som underlag för den fortsatta bedömningen av läkemedlets värde i förhållande till riskerna för biverkningar. I huvudavsnitten i denna bilaga anges kraven för samtliga kategorier av läkemedel. De kompletteras av avsnitt som innehåller särskilda bestämmelser för radioaktiva läkemedel och för biologiska läkemedel som immunologiska läkemedel och läkemedel som framställts av blod eller plasma från människa. De ytterligare särskilda kraven för biologiska läkemedel skall också tillämpas på läkemedel som framställs med de processer som avses i del A och första strecksatsen i del B i bilagan till förordning (EEG) nr 2309/93. Medlemsstaterna skall även se till att samtliga djurförsök utförs enligt rådets direktiv /609/EEG av om tillnärmning av medlemsstaternas lagar och andra författningar om skydd av djur som används för försök och andra vetenskapliga ändamål (1). Det läkemedel som ansökan gäller skall identifieras med namn och namn på aktiv(a) substans(er) samt läkemedelsform, administreringssätt, styrka och slutlig utformning inklusive förpackning. Den sökandes namn och adress skall anges samt namn och adress för tillverkarna och de tillverkningsställen som medverkar i de olika skedena av tillverkningen (inklusive tillverkaren av slutprodukten och tillverkaren eller tillverkarna av den eller de aktiva substanserna) och i förekommande fall importörens namn och adress. Den sökande skall ange hur många bilagor med dokumentation som inlämnas till stöd för ansökan och, om så har skett, vilka produktprover som även har bifogats. Till de administrativa uppgifterna bifogas kopior av det tillverkningstillstånd som avses i artikel 40 samt en förteckning över de länder i vilka tillverkningstillstånd har beviljats, kopior av samtliga sammanfattningar av produktens egenskaper enligt artikel 11 i den utformning som har godkänts av medlemsstaterna och en förteckning över de länder i vilka en ansökan har lämnats in. B.Sammanfattning av produktens egenskaper Den sökande skall föreslå en sammanfattning av produktens egenskaper enligt artikel 11. (1) EGT L 358, 18.12.1986, s. 1. L 311/102 Europeiska gemenskapernas officiella tidning Dessutom skall den sökande tillhandahålla prover på eller modeller av förpackning, etiketter och bipacksedlar för läkemedlet. Enligt artikel 12.2 skall den sökande lämna expertrapporter om den kemiska, farmaceutiska och biologiska, den farmakologiska och toxikologiska samt den kliniska dokumentationen. Expertrapporten skall bestå av en kritisk bedömning av läkemedlets kvalitet och av de undersökningar som har utförts på djur och människa och meddela alla uppgifter som är av betydelse för bedömningen. Den skall utformas så att den möjliggör för läsaren att skaffa sig en god förståelse av läkemedlets egenskaper och kvalitet samt de föreslagna specifikationerna och kontrollmetoderna samt av dess säkerhet, effekt och för- och nackdelar. Samtliga viktiga uppgifter skall sammanfattas i en bilaga till expertrapporten som, i alla de fall då detta är möjligt, även skall innehålla grafisk presentation eller tabeller. Expertrapporten och sammanfattningarna skall innehålla noggranna korshänvisningar till de upplysningar som återfinns i huvuddokumentationen. Samtliga expertrapporter skall utarbetas av en person med lämpliga kvalifikationer och lämplig erfarenhet. Rapporten skall undertecknas av experten med angivande av datum och till den skall fogas kortfattade upplysningar om expertens utbildningsbakgrund samt om hans yrkesmässiga vidareutbildning och erfarenhet. Expertens yrkesmässiga förhållande till sökanden skall anges. KEMISKA, FARMACEUTISKA OCH BIOLOGISKA UNDERSÖKNINGAR AV LÄKEMEDEL Samtliga undersökningsmetoder skall överensstämma med den vetenskapliga ståndpunkten vid det aktuella tillfället och vara validerade. Resultaten av valideringarna skall tillhandahållas. Undersökningsmetoden, eller i förekommande fall samtliga undersökningsmetoder, skall beskrivas tillräckligt ingående för att en kontrollundersökning skall kunna utföras på begäran av den behöriga myndigheten. Eventuell särskild apparatur och utrustning skall beskrivas med angivande av alla väsentliga detaljer, om möjligt åtföljt av figur. Sammansättningen av de reagens som har använts vid laboratorieförsöken skall om så är nödvändigt kompletteras med tillverkningsmetoden. Då det gäller undersökningsmetoder som ingår i Europeisk farmakopé eller i någon medlemsstats farmakopé kan denna beskrivning ersättas av en detaljerad hänvisning till den farmakopé som avses. Kvalitativa och kvantitativa uppgifter om beståndsdelarna De uppgifter och dokument som skall åtfölja ansökan om försäljningstillstånd enligt artikel 8.3 c skall ställas samman enligt följande anvisningar. 1.1Kvalitativa uppgifter om läkemedlets samtliga beståndsdelar skall avse beteckningen på eller beskrivning av den eller de aktiva substanserna, beståndsdelar i hjälpämnen, oavsett art eller mängd, däribland färgämnen, konserveringsmedel, stabilisatorer, förtjockningsmedel, emulgatorer, smakämnen och aromämnen etc., beståndsdelar avsedda att förtäras eller på annat sätt administreras till patient, vilka ingår i läkemedlets hölje såsom kapslar, rektalkapslar etc. Dessa uppgifter skall kompletteras med alla relevanta uppgifter i fråga om läkemedelsbehållaren och, i tillämpliga fall, om dess förslutningsanordning samt detaljer om de tillbehör som krävs vid användningen eller administreringen av läkemedlet och som skall levereras tillsammans med läkemedlet. 1.2Då det gäller radiofarmaceutiska kits som skall märkas radioaktivt efter att de har levererats av tillverkaren, skall den aktiva substansen anses vara den del av kompositionen som är avsedd att bära eller binda radionukliden. Detaljer om källan till radionukliden skall anges. Dessutom skall samtliga ämnen som är nödvändiga för den radioaktiva märkningen anges. I en generator skall såväl modersom dotterradionukliden betraktas som aktiv substans. Europeiska gemenskapernas officiella tidning L 311/103 2.Den gängse terminologi som skall användas vid beskrivningen av beståndsdelarna i läkemedel skall, oavsett övriga bestämmelser i artikel 8.3 c, avse för substanser som är upptagna i Europeiska farmakopén eller, om så inte är fallet, i den nationella farmakopén i någon av medlemsstaterna den beteckning som används i huvudtiteln i monografin tillsammans med hänvisning till berörd farmakopé, för andra substanser, det internationella generiska namn som har rekommenderats av , eventuellt åtföljt av annat generiskt namn eller, om inget sådant finns, den exakta vetenskapliga beteckningen; för substanser som saknar internationellt generiskt namn eller exakt vetenskaplig benämning skall utgångsmaterialet och tillverkningssättet beskrivas, i tillämpliga fall tillsammans med övriga relevanta detaljer, vad beträffar färgämnen, deras beteckning genom den E-kod som de har tilldelats i rådets direktiv /25/EEG (1) av om tillnärmning av medlemsstaternas bestämmelser om färgämnen som är godkända för användning i läkemedel.