sou · GSB320 · 2005-01-01 00:00:00 — De har ju två X- kromosomer och mutationen finns enbart i en av dessa, vilket be- tyder att anlaget i den andra fungerar normalt och gör att kvinnan inte får några symtom. Det kan hända att en individ som har en känd mutation trots det inte blir sjuk. Detta fenomen kallas för nedsatt penetrans. Det är också välkänt att två individer som har samma sjukdomsfram- kallande genetiska förändring (t.ex. syskon), inte får identiska kli- niska symtom. Detta kallas för variabel expressivitet. Det är sanno- likt att nedsatt penetrans och variabel expressivitet är uttryck för samma sak, nämligen att även monogent nedärvda sjukdomar modifieras under processen från mutation i genen till klinisk sjuk- domsbild. De modifierade faktorerna är dels andra gener, dels miljön. Svårighetsgraden av de olika monogent nedärvda sjukdomarna varierar. De flesta av dem börjar , några under tonåren och några få i vuxen ålder. Risken att under livet få en sjukdom som beror på monogen nedärvning är 2–. Vid polygent (multifaktoriellt, komplext) nedärvda sjukdomar samverkar mutationer i flera olika gener och tillsammans med miljöfaktorer avgörs om individen får den aktuella sjukdomen. Vid de flesta polygent nedärvda sjukdomarna läggs effekten av de olika muterade generna samman och enligt den gängse hypotesen finns det ofta ett gränsvärde som måste passeras. Genom att kombina- tionerna av de olika anlagen är många, blir många olika alternativ möjliga och varje anlag får därför en liten effekt på sjukdoms- processen. Detta förhållande begränsar möjligheterna och det inne- bär eventuellt att det är omöjligt att utföra meningsfull diagnostik enbart med utgångspunkt från genetiska förändringar. Ett exempel kan belysa detta ytterligare. För en av de vanliga formerna av diabetes (sockersjuka) har 12 olika gener på- visats. Varje gen kan förekomma i många olika former men om man antar att det enbart finns två alternativa alleler för varje gen betyder det att det kommer att finnas minst tre olika tänkbara alternativ (två av dessa alternativ innebär att anlagen är lika och det tredje alternativet innebär att anlagen är olika). Om det är 12 olika gener som påverkar sjukdomsprocessen innebär det att det finns 531 144 olika tänkbara kombinationer av anlagsuppsättningar. Vi vet också bland annat genom s.k. tvillingundersökningar att miljön i de flesta fall spelar stor roll för om en individ skall insjukna i en polygent nedärvd sjukdom. man vidare att varje gen har en variation i uttrycket som är knutet till penetrans och expressivitet så är det lätt att förstå begränsningarna när det gäller möjligheterna att göra meningsfulla uttalande om en enskild individs risk att bli sjuk genom analyser av de berörda generna. Även om det blir möjligt att analysera och tolka informationen från en individs alla 30 000 anlag, blir förutsägelserna för den enskilda individen för- modligen inte mycket bättre än de förutsägelser vi kan göra med de kunskaper vi har om sjukdomen och risken för släktingar att drabbas av samma sjukdom. Det finns emellertid några undantag från denna regel, t.ex. sjuk- domar som påverkas av gener i den så kallad HLA- regionen på kromosom 6. I denna region finns bland annat anlag av betydelse för vävnadstypning inför transplantationer. För några så kallade HLA- relaterade sjukdomar har vetenskapliga studier visat att det just i HLA regionen kan finnas ett riskanlag med stor betydelse för utvecklingen av den aktuella sjukdomen. Ett annat undantag kan utgöras av mindre populationer som socialt eller geografiskt varit avskilda från en större population och kan sägas utgöra en form av isolat. I en sådan mindre population kan det mycket väl finnas ett begränsat antal riskanlag med stor genomslag i den avgränsade populationen. Vi har t.ex. anledning att tro att sydvästra , södra och norra kan ut- göra en sådan mindre population som kanske består av 4–6 miljoner människor. kan utgöra annan sådan genetiskt isolat i . Ur genetisk synpunkt kan sådana riskanlag sägas fungera monogent men ha nedsatt penetrans och variabel expressivitet. Gränsen mellan monogent och polygent nedärvda sjukdomar är sålunda inte skarp och håller på att suddas ut. Sjukdomar med polygen nedärvning är vanligen sjukdomar som oftast drabbar individer sent i livet. Det finns 50–60 kända sjuk- domar med denna typ av nedärvning och de flesta av dessa finns även i . Det finns missbildningar med denna typ av nedärv- ning som drabbar . De flesta egenskaper nedärvs även på detta sätt. Möjligheterna att kunna diagnostisera polygent nedärvda sjuk- domar och egenskaper på DNA- nivå kommer att vara begränsade. Sjukdomar med denna nedärvning kan dock diagnostiseras senare i processen som RNA eller protein, när man har bättre kunskap om den kliniska sjukdomsbilden. Eftersom polygent nedärvda sjuk- domar debuterar sent i livet finns det anledning att tro att för- ändringar i RNA eller proteinet inte kan mätas hos och därför inte kan användas vid fosterdiagnostik. Beträffande miss- bildningar eller sjukdomar som debuterar under nyföddhets- perioden med polygen nedärvning finns det anledning att anta att mätbara förändringar i RNA och protein blir möjliga att göra och därmed även fosterdiagnostik. Risken att under livet drabbas av en sjukdom som är polygent nedärvd är i storleksordningen och det är framför allt de så kallade folksjukdomarna som tillhör denna grupp. Exempel på sådan sjukdomar är diabetes, högt blodtryck, schizofreni och Alzheimers sjukdom. Vid mitokondriell nedärvning ligger inte anlagen i kromosomerna utan i de så kallade mitokondrierna, som finns utanför cellkärnan men inuti i cellen. Det finns många mitokondrier (hundra till flera tusen) i en cell och därför följer inte sjukdomar som har anlagen i mitokondrierna sedvanliga ärftlighetslagar. Varje mitokondrie kan sägas motsvara en kromosom. Mitokondriernas funktion är för- knippad med det som kallas cellandning och har en mycket viktig roll för normal livsfunktion. Sjukdomar som beror på förändringar i mitokondriernas DNA är allvarliga och sällsynta. Mitokondrierna nedärvs alltid via moderns äggcell och mitokondriella sjukdomar överförs således från mor till barn. Endast några enstaka barn beräknas födas i vårt land med sjukdomar av denna typ. Alla cancersjukdomar beror på förändringar i DNA-molekylen. är det fråga om många nymutationer, som drabbar flera olika gener, men generna är alla belägna i en specifik cell och det är från denna cell cancern utvecklas. Eftersom det är fråga om nymutationer innebär det att de flesta cancersjukdomar inte är ärftliga på det sätt ärftlighet vanligen definieras. kan en av de viktigaste mutationerna i den process av mutationer, som behövs för att cancern skall utvecklas, vara ärftlig. Det innebär att kroppens alla celler redan från befruktningen har förutsättning att senare i livet få de efterföljande nymutationerna i de andra generna och därmed utvecklas till en cancer. I 5–av alla cancrar föreligger en sådan förutsättning. Trots att den genetiska för- ändringen finns i koppens alla celler får enbart en del av kroppens organ tumörer. Vilka dessa organ är beror på vilken gen som har den ärftliga mutationen. nedärvs en sådan cancergen autosomalt dominant. har den allmänna debatten fokuserat på vad vi vet om monogent nedärvda sjukdomar och man har förutsatt att de iakt- tagelser man gjort för dessa sjukdomar även skulle gälla för de polygent nedärvda sjukdomarna. Allt pekar emellertid mot att den genetiska determinism som är förknippad med monogent arv inte direkt kan tillämpas på polygent arv. 2.3Begränsningar vid användning av DNA-analyser Diagnostik av monogent nedärvda sjukdomar försvåras av en om- ständighet som kallas genetisk heterogenitet som kan föreligga antingen på gennivå eller på allelnivå. Med genheterogenitet menas att mutationer i flera olika gener var för sig kan ge upphov till samma sjukdom. Görs analysen för den ena genen och mutationen finns i den andra genen blir resultatet naturligtvis missvisande. Med allelheterogenitet menas att olika mutationer i samma gen kan ge upphov till samma sjukdom. Gör man analysen enbart för en muta- tion belägen inom ett avgränsat område av genen och mutationen finns på ett annat ställe i genen blir resultatet även här missvisande. Metoderna att identifiera mutationer håller ännu på att utvecklas. Vanligtvis kan mutationsdiagnostiken vara till hjälp när man känner mutationen i en familj och då kan andra familjmedlemmar under- sökas för exakt samma mutation. Den första medlemmen i en familj som undersöks måste ha sjukdomen för att man säkert skall kunna koppla ihop sjukdomen med en eventuell mutation. På grund av metodernas brister går det i de flesta fall inte att med en negativ analys utesluta den ärftliga sjukdomen i en familj där mutationen inte är känd. Stora förhoppningar knyts till att metodutvecklingen snart kommer att kunna erbjuda effektivare och enklare metoder för mutationsanalys. Dagens metoder kräver i de flesta fall stor kom- petens hos den som utför undersökningen och tolkningen är ofta komplicerad. Det handlar som framgått inte om ett mer eller mindre automatiskt avläsande av en streckkod. 2.4Särskilt om möjligheterna att förutse ärftliga sjuk- domar utifrån en familjs sjukdomshistoria Det finns möjligheter att förutse ärftliga sjukdomar utifrån en familjs sjukdomshistoria (familjeanamnes/familjeupplysningar). Betydelsen av familjeanamnesen är uppenbar vid monogen ned- ärvning. Vid dominant nedärvning har t.ex. alla förstagrads an- höriga (barn, syskon och föräldrar) till en sjuk individ 50 procents risk att ha anlaget. Risken för andragrads anhöriga (mor- och farföräldrar, barnbarn, mostrar och morbröder samt fastrar och farbröder) är . Om de verkligen blir sjuka och hur sjuka de blir är beroende av penetrans och expressivitet. Studerar man ett familjträd med denna typ av nedärvning finns det sjuka individer i varje generation. Endast i undantagsfall, när det föreligger nedsatt penetrans, hoppar sjukdomen över en generation. Risken att ha ärvt ett dominant anlag från en sjuk förälder är för varje barn . I en familj med två barn kan således båda två ha fått anlaget, alternativt ingen av dem eller enbart ett av barnen. Vid recessivt nedärvda sjukdomar är föräldrarna friska anlags- bärare för samma recessiva sjukdomsanlag. Risken för deras barn att få anlaget i dubbel uppsättning (och därmed riskera att bli sjuka) är (huruvida de sedan verkligen blir sjuka är återigen beroende av penetrans och expressivitet). Andra släktingar kan ha anlaget i enkel uppsättning, men de blir inte sjuka, eftersom det vid recessiv nedärvning krävs att anlaget finns i dubbel upp- sättning för att bli sjuk. I ett familjeträd är det enbart den redan drabbade familjen som har risk att få barn med den ärftliga sjuk- domen. Vid recessiv nedärvning är föräldrarna oftare än förväntat släkt med varandra. Detta beror på att det finns få anlagsbärare totalt i befolkningen och risken ökar därför påtagligt att ett barn skall få ett specifikt sjukdomsframkallande anlag i dubbel upp- sättning om föräldrarna är till exempel kusiner. Vid polygen nedärvning finns det inget nedärvningsmönster som går att identifiera. I populationsbaserade undersökningar finner man emellertid en större risk att insjukna ju närmare släkt man är med en person med den polygent nedärvda sjukdomen. Ju mera avlägsen släkting denne individ är desto mindre blir risken. Risken för nära släktingar att bli sjuka är alltid större än risken beräknad på hela populationen. 2.5Något om statistikens roll vid genetiska under- sökningar Det finns ett antal grundläggande begrepp kring genetiska test som har betydelse för deras användbarhet. I tabellen nedan visas ett tänkt representativt urval av 100 000. Hos dessa individer vet man status sjuk eller frisk och vill under- söka sambandet med någon biologisk markör, t.ex. förekomsten av en viss riskgen. Ur tabellen kan man få en mängd information om testet och sjukdomen. Sensitivitet: Sannolikheten att få ett positivt test på en sjuk individ. I det här fallet blir det 950/. Specificitet: Sannolikheten att få ett negativt test på en frisk individ. I det här fallet blir det 98010/. Båda dessa mått handlar om sannolikheten att göra rätt och bör därför självklart vara så höga som möjligt. De komplementära sanno- likheterna handlar om att göra fel. I den meningen att fel är oönskade kan dessa sannolikheter kallas risker. Falsk negativ risk: Sannolikheten att få ett negativt testresultat på en sjuk person. I det här fallet blir det 50/. Falsk positiv risk: Sannolikheten att få ett positivt testresultat på en frisk person. I det här fallet blir det 990/. Alla dessa sannolikheter är betingade på sjukdomsstatus. För den testade individen och dennes läkare beskrivs testet bättre genom att betinga på testresultatet. Positiva prediktiva värdet (PV+): Sannolikheten (risken) att vara sjuk givet ett positivt testresultat. I exemplet blir det 950/ Negativa prediktiva värdet (PV-): Sannolikheten (chansen) att vara frisk givet ett negativt testresultat. I exemplet 98010/98060=99,. Ett avgörande centralt mått är givetvis hur vanlig sjukdomen är. Prevalens: Andelen sjuka i populationen eller annorlunda uttryckt sannolikheten att en slumpmässigt vald person är sjuk. I det här fallet 1000/. Det prediktiva värdet av ett test ändras drastiskt om prevalensen i den undersökta gruppen ändras. För många monogent nedärvda sjukdomar är prevalensen i den allmänna befolkningen låg. Om t.ex. prevalensen är blir det positiva prediktiva värdet i ovannämnda exempel i stället för . Detta inne- bär att, i sådana fall, trots testets höga tillförlitlighet, av de som har anlaget inte kommer att bli sjuka. När man känner till de ovan nämnda värdena kan man behöva ställa den intressanta och svårbesvarade frågan: Är testet bra? För att besvara den krävs en noggrann genomgång av konsekvenserna för individen och samhället vid olika utfall, dvs. i vilken av de fyra rutorna individen hamnar, kostnaderna för testet, etc. I tabellen nedan redovisas exempel på några uppenbara konsekvenser. Ett test kan vara en del i en kedja av test. Typiskt är då att de inledande testen har lägre precision, men är billigare eller ofarliga. De senare testen har högre precision, men är dyrare eller förenade med viss risk (t.ex. fostervattensprov). beskrivs risker som jämförelser med hjälp av en riskkvot. Lite vårdslöst uttrycks detta ofta som t.ex. Pensionärer löper fem gånger större risk att drabbas av ..., utan att ange vilka man jämför med. Antingen jämför man riskerna mellan två olika grupper, t.ex. risken för pensionärer dividerat med risken för icke-penionärer, eller så bildar man en kvot mellan risken för en del av populationen med risken för hela populationen, t.ex. risken för en pensionär dividerat med risken för en godtycklig individ. De här två kvoterna kan vara väldigt olika, så det är viktigt att veta vilken man talar om. När testet består av en metod som ger diskreta svar (t.ex. positiv = genen finns, negativ = genen finns inte) så går det inte att påverka sensitiviteten och specificiteten. Men ofta betyder positiv att en testvariabel, t.ex. mängden av ett visst ämne överstiger ett bestämt tröskelvärde. Genom att man minskar tröskelvärdet kom- mer sensitiviteten att öka och specificiteten att minska. Alternativt kan detta uttryckas som att andelen falskt negativa provresultat minskar, medan andelen falskt positiva ökar. Beroende på konskevenserna av testet försöker man välja en lämplig balans mellan sensitivitet och specificitet. Principen är enkel, men i praktiken är det ganska svårt att värdera konsekvens- erna redan vid ett fixerat tröskelvärde och ännu mycket svårare när tröskelvärdet tillåts variera. Ett annat sätt att hantera ett testresultat av kontinuerlig karaktär är att beräkna en risk för varje värde. Man beskriver då i allmänhet förhållandet mellan risk och testresultat som en funktion. Om 3 av totalt 10 slumpmässigt valda personer med positivt test- svar visar sig vara sjuka så är den naturliga skattningen av PV+ givetvis . Det är den också om 300 av totalt 1 000 visar sig vara sjuka. Det finns dock en väsentlig skillnad i precision på de båda skattningarna. Ett sätt att ange precisionen i en skattning är att ge ett konfidensintervall för skattningen. I det första fallet är risken sannolikhet någonstans i intervallet Medicinska bakgrundsfakta m.m. SOU 2004:20 [, ] medan i det senare fallet är den sannolikhet i intervallet [, ]. Om en riskskattning skall användas som grund för ett åtgärdsprogram bör bredden på konfidensintervallet ligga närmre det senare alternativet. Risker vid komplext nedärvda sjukdomar När flera gener samverkar har i allmänhet varje enskild gen endast en marginell betydelse för att prediktera sjukdom. Riskkvoten för de genetiska markörer man trots allt har funnit blir ofta ca 2. För den kända HLA-komponenten i t.ex. celiaki (glutenintolerans) är kvoten visserligen mycket större, men är det positiva prediktiva värdet bara . I föregående avsnitt (2.2) gavs en illustration med diabetes och 12 olika gener som resulterar i 3 upphöjt till 12 = 531 144 olika möjliga genuppsättningar. Om genernas samverkan kan vara hur invecklad som helst säger det sig självt att många individer som testas kommer att ha en unik upp- sättning, som ännu inte skådats och är därmed är omöjlig att till- dela någon särskild risk. Därutöver har de flesta uppsättningar inte observerats i tillräcklig omfattning för att ge ett acceptabelt konfi- densintervall för riskskattningen. Å andra sidan kan man invända att om generna samverkar snällt additivt så att t.ex. var och en oberoende av varandra förhöjer en riskvariabel med någon nivå och denna riskvariabel sedan har ett enkelt samband med sjukdomsrisken, så går det att med rimliga stickprovsstorlekar skatta varje gens betydelse. Risken för en helt ny genkombination beräknas då genom att summera alla enskilda bidrag och sätta in värdet i en formel. Sanningen om komplexiteten i dessa sjukdomar ligger troligen någonstans mitt emellan dessa ytterligheter. Resonemanget har inriktat sig på frågan i vilken utsträck- ning ett test visar om man kommer att bli sjuk eller inte. För t.ex. en 30-åring som löper risk att bli allvarligt sjuk (eller rent av dö av sjukdomen) spelar det givetvis en stor roll när det kommer att ske. Sjukdomar kan inte bara ha stor variation i expressivitet, utan också variation i debutålder. Debutåldern kan bero av miljöfaktorer, men också av variationer i riskgenetiken. För att beräkna risker behöver man då ta ställning till den åldersrelaterade risken. risk(%) Diagrammet avläses så att vid en viss ålder anges risken för en ny- född individ att insjukna före denna ålder. En frisk person som är kan beräkna sin risk att insjukna genom att ta risk(65)-risk(45). Det är denna risk som är rele- vant om 45-åringen t.ex. skall teckna försäkring.