sou · GSB320d4 · 2005-01-01 00:00:00 — Genterapi innebär i förenkling att en frisk gen förs in i celler hos en individ som har en genetisk sjukdom. Den friska genen kompenserar de effekter som den sjukdomsframkallande eller defekta genen orsakar. En särskild form av genterapi är sådan som orsakar gene- tiska förändringar som den behandlade individen för vidare till nästa generation. Därför skiljer man mellan genterapi på kroppsceller, som inte orsakar sådana förändringar, och genterapi på könsceller, där förändringarna går i arv. Överföring av genetiskt material kan ske med flera tekniker. Dessa kan grovt indelas i biologiska och icke-biologiska. De bio- logiska överföringsmetoderna utnyttjar virus som bärare. Virus fungerar normalt som vektorer för sin egen arvsmassa och genom att modifiera virulenta virusformer kan man framställa inaktiva mute- rade varianter, som kan användas för att överföra terapigener. De icke-biologiska teknikerna omfattar metoder där arvsmassan förändras kemiskt genom olika tillsatser, där man med hjälp av elektriska fält förmår arvsmassan att ta sig in i celler. Teknikerna omfattar även injektion av arvsmassa direkt in i cellkärnan och införande av arvs- masseklädda partiklar med hjälp av gas under högt tryck.1 behandlade frågan om genterapi i sitt betän- kande Genetisk integritet (SOU 1984:88). Kommittén föreslog ingen lagstiftning i frågan om genterapi på kroppsceller utan förordade en etisk norm av innebörden att forskning och försök som syftar till att utveckla genterapi på mänskliga kroppsceller är etiskt godtag- bara. Kommittén uttalade vidare att om genterapi på kroppsceller 1 Beskrivningen av teknikerna hämtad från 1999:12. skulle utvecklas till en etablerad terapi kunde den i vissa fall ses som en tidig behandling innan sjukdomen brutit ut i stället för den behandling som skulle krävas när symtomen börjat visa sig. Detta skulle enligt kommittén ha en rad positiva konsekvenser för de be- rörda. När frågorna om genterapi behandlades i regeringens proposition om användning av genteknik på människa, m.m. (prop. 1990/91:52) instämde föredragande statsrådet i kommitténs bedömning. I pro- positionen uttalades vidare (s. 28): Att ersätta en skadad gen i kroppsceller hos en människa med genetiskt betingad sjukdom kan knappast vara etiskt mer förkastligt än t.ex. att tillföra en person som drabbats av sjukdomen ett hormon som bygger på samma genprodukt. Genterapi på kroppsceller kan liknas vid en transplantation på mikronivå. I propositionen uttalades därför att forskning och försök för att ut- veckla genterapi på kroppsceller var etiskt godtagbart. Några remissinstanser hade poängterat vikten av att åtgärder vid- togs för att undvika att sådan verksamhet får oönskade effekter på könsceller. Föredragande statsrådet var också av uppfattningen att det var viktigt att könscellerna inte påverkades i samband med gen- terapi på kroppsceller. Enligt vad statsrådet inhämtat från medicinsk expertis var sådan påverkan dock inte möjlig om man inte tog ut könscellerna ur kroppen och behandlade dem in vitro. Vikten av att undvika att förändrade gener förs vidare från en generation till en annan föranledde ett förslag om särskild lagstift- ning beträffande försök på befruktade ägg från människa. När det gällde genterapi på könsceller föreslog en norm med följande lydelse. Om genterapi på mänskliga spermier, ägg, zygoter och blastomerer skulle visa sig bli genom- förbar på ett tillförlitligt sätt och implantation skulle kunna övervägas måste frågan härom bli föremål för en särskild mycket restriktiv etisk bedömning som förutsätter full visshet om ingreppets effekter. I den ovan nämnda propositionen konstaterade föredragande stats- rådet att genterapi på könsceller inte förekom någonstans i världen och att forskarsamhället internationellt tagit avstånd från forskning om genterapi på könsceller. Statsrådets egen bedömning var att det inte kunde anses etiskt godtagbart att utföra genterapi med kon- sekvenser som kan gå i arv. För att kunna utveckla en tillförlitlig metod för en genterapi med effekter som går i arv skulle det, såsom också framhållit, vara nödvändigt att studera effekterna av olika ingrepp även under embryonal och fosterutvecklingen. / - - - / Meningsfulla försök under embryonalstadiet förutsätter att försökens effekter kan studeras efter implantation av befruktade ägg hos kvinnan. Djurförsök, i former som förutsätts vara etiskt försvarbara, kan visserligen ge kunskap om vissa effekter, men därutöver måste implantation genomföras med mänskliga blastem för att kunskap skall kunna vinnas om hur tekni- ken fungerar på människa. Människans arvsmassa är nämligen alltför komplicerad för att möjliggöra säkra förutsägelser om effekterna av genterapeutiska ingrepp enbart på teoretisk grund. Utan försök under embryonal- och fosterstadiet, vilket förutsätter implantation, kan alltså kunskap inte fås om en tillförlitlig metod för genterapi på könsceller med effekter som går i arv. I propositionen föreslogs ett absolut förbud att i en kvinna föra in befruktade ägg som varit utsatta för försök. Förbudet skulle för- hindra försök på embryonal- och fosterstadiet och därmed för fram- tiden även genterapi på könsceller med effekter som går i arv. Mot bakgrund av den oro som många förklarat sig känna inför konsekvenserna av en eventuell forskning beträffande genterapi på könsceller föreslogs att implantationsförbudet kompletterades med ett förbud mot sådana försök på befruktade ägg från människor som syftar till utveckling av metoder för att åstadkomma genterapi på könsceller. Föredragande statsrådet tillade här: Även om det allmänt sett är främmande att lagstiftningsvägen förbjuda verksamhet som ännu inte förekommer anser jag ett undantag moti- verat mot bakgrund av denna oro och den synnerliga vikten av att förhindra åtgärder som skulle kunna leda till försök med människo- förädling. tillstyrkte, i dessa delar utan några ändringar, regeringens lagförslag (1990/91 SoU10). uttalade i sin rapport och genteknik i hälso- och sjukvården (1999:12) följande angående gen- terapi. Genterapi på mänskliga kroppsceller, där effekten av behand- lingen inte går i arv, är etiskt godtagbart och skiljer sig ur etisk synvinkel inte från behandling med andra tekniker. Genterapi på könsceller, där effekten går i arv, är däremot inte etiskt godtagbart, då konsekvenserna av sådan terapi inte kan överblickas eller förutses. anförde i sitt slutbetänkande Att spränga gränser (SOU 2000:103) att genterapi på kroppsceller hos sjuka patienter innebär samma etiska frågeställningar som vilken annan medicinsk behandling som helst. Det gäller att inte utsätta patien- terna för onödiga risker, att de är väl informerade och att behandling sker med deras medgivande. Kommittén ansåg däremot att genterapi som påverkar könsceller var mera problematisk. Kommittén påpekade att förändringen ärvs av kommande generationer, vilket gör att konsekvenserna av felbedömningar blir allvarligare. Dessutom kan det enligt kommittén diskuteras om människan har rätt till en oför- ändrad arvsmassa och om rätten i så fall kränks om de blivande föräldrarna får påverka arvsmassan. Omvänt, fortsatte man, kan det ses som en kränkning av barnets rättigheter att inte ingripa mot svåra sjukdomar trots kunskap om möjligheten. I skiss till lagstiftning föreslogs ett uttryck- ligt lagförbud mot genterapi på könsceller. Beträffande genterapi på kroppsceller föreslogs att sådan endast skulle få göras efter särskilt tillstånd från . Tillstånd skulle enbart få ges för behand- ling av allvarlig sjukdom eller för att förhindra att sådan sjukdom uppkommer. Genterapi på kroppsceller är inte lagreglerad i . Med stöd av uttalandena i ovan nämnda lagförarbeten anses sådan genterapi få utföras här. Forskning kring genterapi på kroppsceller blir i praktiken föremål för prövning i de forskningsetiska kommittéerna. Innan kliniska försök får påbörjas krävs även tillstånd från Läkemedels- verket. Lagen (1991:115) om åtgärder i forsknings- och behandlingssyfte med befruktade ägg från människa trädde i kraft . I lagens 2 § föreskrivs att försök inte får ha till syfte att ut- veckla metoder för att åstadkomma genetiska effekter som kan gå i arv. I 4 § föreskrivs att om ett befruktat ägg varit föremål för för- sök i forsknings- eller behandlingssyfte, får ägget inte föras in i en kvinnas kropp. Detsamma gäller om ägget före befruktningen eller de spermier som använts vid befruktningen varit föremål för försök. Denna kommitté föreslog i sitt delbetänkande Rättslig reglering av stamcellsforskning (SOU 2002:119) en redaktionell justering i 2 §. Justeringen föranleddes av att det i praxis har uppstått tvekan i fråga om räckvidden av förbudet. Enligt kommitténs förslag skall förbudet ha följande lydelse. Försök får inte ha till syfte att åstadkomma gene- tiska effekter som kan gå i arv eller att utveckla metoder för detta Med den föreslagna formuleringen avses bestämmelsen i sig inte kunna uppfattas så att den exempelvis skulle förbjuda soma- tisk kärnöverföring. Denna metod skulle visserligen kunna användas för att åstadkomma genetiska effekter som kan gå i arv, men så länge syftet vid utveckling och tillämpning av en metod är ett annat avses metoden inte drabbas av förbudet. Det gällande förbudet liksom kommitténs föreslagna justering innebär dock att, om syftet med genterapi på könsceller är att åstad- komma en förändring som går i arv, åtgärden är förbjuden. Det är inte heller tillåtet att forska kring metoder som är tänkta att användas i ett sådant syfte. Skulle en könscell ha varit föremål för genterapeutiskt försök är det dessutom förbjudet att föra in det i en kvinnas kropp. Med denna lagkonstruktion har man ansett att genterapi på köns- celler i praktiken är förbjuden. Något mera uttryckligt förbud mot genterapi på könsceller har inte ansetts behövas. När det gäller forskning kring genterapi på kroppsceller kommer den nya lagen (2003:460) om etikprövning av forskning som avser människor att bli tillämplig. Lagen innebär att sådan forskning får utföras bara om den godkänts vid en etikprövning. Etikprövningen skall utföras av regionala nämnder. Nämndens beslut kan överklagas till en central nämnd. Enligt 13 kap. krävs tillstånd eller anmälan för att arbeta med genetiskt modifierade mikroorganismer. Balkens bestäm- melser omfattar i och för sig inte genteknikens användning på människor men får ändå betydelse i sammanhanget, eftersom de är tillämpliga på sådana vektorer i exempelvis bakterier eller virus som är bärare av gener vilka används för genterapi. Det finns ett EU- direktiv med samma innebörd. För s.k. innesluten användning, dvs. då man inte medvetet sprider de genetiskt modifierade organismerna, vilar ansvaret för tillsynen på . Regeringen har överlämnat en proposition till med förslag som syftar till att genomföra ett EU-direktiv (2001/20/EG) om tillnärmning av medlemsstaternas lagar och andra författningar rörande tillämpning av god klinisk sed vid kliniska prövningar av humanläkemedel (prop. 2003/04:32). Enligt direktivets artikel 9.6 krävs skriftligt tillstånd för att påbörja kliniska prövningar som inne- fattar läkemedel för bl.a. genterapi. Det föreskrivs vidare att inga genterapeutiska prövningar får genomföras som resulterar i att försökspersonens könsstamcellers genetiska identitet förändras. I ovannämnda proposition sägs att regeringen avvaktar med förslag till de lagändringar som kan behövas med anledning av direktivets krav i denna del till dess denna kommitté har redovisat sitt arbete (a. prop. s. 61). 10.4Internationella förhållanden och utländsk rätt konvention om mänskliga rättigheter och biomedicin slår fast att ett ingrepp som syftar till att ändra det mänskliga genomet endast får genomföras i preventiva, diagnostiska eller terapeutiska syften, och då endast om dess syfte inte är att åstadkomma någon för- ändring av genomet som går i arv (artikel 13), se vidare avsnitt 4.2. I lov om humanmedisinsk bruk av bioteknologi (LOV nr 100) föreskrivs att mänskligt arvsanlag endast får ändras med genterapi på kroppsceller i syfte att behandla allvarlig sjukdom eller för att förhindra att sådan sjukdom uppstår. Sådan genterapi skall först godkännas av helsedepartementet. Genterapi på och befruktade ägg samt genterapi som kan medföra genetiska förändringar i könsceller är förbjuden. I synes det inte finnas någon rättslig reglering rörande genterapi på kroppsceller. När det gäller genetisk modifiering av könsceller framgår av lov om kunstig befruktning att det bl.a. är förbjudet att utföra försök som syftar till att möjliggöra framställ- ning av mänskliga individer genom sammansmältning av genetiskt olika fosteranlag eller delar av sådana anlag. Biomedicinska försök på könsceller som är tänkta att användas till befruktning får göras endast i syfte att förbättra in vitrobefrukting och liknande tekniker. Ett befruktat ägg som varit föremål för biomedicinsk forskning får implanteras i en kvinnas livmoder endast om det är genetiskt oför- ändrat och forskningen inte heller i övrigt kan antas ha varit till skada för äggets vidare utveckling. Inte heller i är genterapi på kroppsceller föremål för någon specialreglering. Under vissa förutsättningar tillåts försök med genetiskt modifiering av könsceller och embryon, nämligen när forskningen syftar till att bota eller förebygga en svår ärftlig sjuk- dom. Lagen om medicinsk forskning förbjuder dock implantering av ett embryo som använts till forskning. I tillsattes en kommitté 1989 med uppgift att dra upp etiska riktlinjer för genterapi. lämnade kommittén en rapport i vilken man rekommenderade att genterapi skulle begränsas till livshotande sjukdomar. För att övervaka och implementera detta grundades en särskild kommitté ( Committee, GTAC). Kommittén granskar olika förslag till försök med genterapi. Den är även rådgivande till regeringen. Kommittén har uttalat att genterapi på könsceller inte skall utföras . 10.5Kommitténs överväganden och förslag Kommitténs förslag: Det skall inte länge vara förbjudet att vid forsk- ning utföra försök i syfte att utveckla metoder för att åstadkomma genetiska effekter som kan gå i arv. Däremot skall det fortfarande vara förbjudet att faktiskt söka åstadkomma sådana effekter. För att undanröja eventuell brist i sistnämnda förbud föreslås en ny bestämmelse innefattande ett uttryckligt förbud mot behandlings- metoder – oberoende av deras art – i syfte att åstadkomma gene- tiska förändringar som kan gå i arv. fanns stora förhoppningar när det gällde gen- terapi. Dessa har ännu så länge inte fullt ut infriats. Enligt Alerts2 bedömning finns det ringa kunskap om risker kring genterapi och det finns ingen kunskap om patientnytta eller kostnadseffektivitet vid genterapi. Metoden är enligt Alert att betrakta som experimentell och saknar definierade kliniska tillämpningar. Kommittén finner i detta läge inte anledning att göra andra över- väganden när det gäller genterapi på kroppsceller än dem som gjordes lagstiftningsärende. Innan mer erfarenhet vunnits av metoden saknas det sålunda enligt kommitténs mening alltjämt skäl att före- slå någon särskild reglering angående genterapi på kroppsceller. Det kan visserligen finnas risker förknippade med genterapi. Risker som har nämnts är dels hänförliga till medicinska risker kring den faktiska tekniken (kliniska risker), dels risker som är hänförliga till annat. Det har exempelvis framförts att forskningen kring gen- terapi kan leda ut på ett sluttande plan till genetisk förbättring av icke-sjukdomsrelaterade egenskaper såsom fysisk styrka, skönhet och intelligens. Med den nya ordningen för forskningsetisk prövning (lag [2003:460] om etikprövning av forskning som avser människor) som trädde i kraft , kommer det dock att krävas 2 Alert är ett system för identifiering och tidig bedömning av nya metoder. Alert samordnas vid SBU () och drivs i samverkan med Läke- medelsverket, och . ett godkännande från en forskningsetisk forska kring genterapi på människor. Enligt lagen får forskning godkännas bara om den kan utföras med respekt för människovärdet. Andra utgångs- punkter för etikprövningen är exempelvis att forskningen får god- kännas bara om de risker som den kan medföra för forsknings- personens hälsa, säkerhet och personliga integritet uppvägs av dess veteskapliga värde. Kommittén gör bedömningen att den nya ordningen för forsk- ningsetisk prövning är lämplig för prövning av forskningsprojekt rörande genterapi och att den innebär ett tillfredställande skydd mot de risker som forskningen skulle kunna medföra. Det medicinska syftet med genterapi på könsceller skulle kunna vara att eliminera ett ärftligt sjukdomsanlag hos en individs avkomma. Man skulle således kunna tänka sig att anlaget för en svår ärftlig åkomma som sjukdom slogs ut till förmån för kom- mande generationer i en släkt där detta anlag förekommit. För något decennium sedan synes det ha bedömts som uteslutet att genetiska effekter av detta slag skulle kunna åstadkommas inom medicinskt och etiskt acceptabla ramar. Det medicinska forsknings- rådet ansåg t.ex. lagstiftningsärende inte att det fanns något medicinskt behov av genterapi med effekter som går i arv. Ett avgörande argument mot tanken att inom överskådlig tid kunna hantera genterapi på könsceller var att detta skulle förutsätta försök som sträckte sig in i och över implantationsfasen. noterade detta och fortsatte:3 om implantationsförbud hindrar dock detta och inga experi- ment kan godtas i detta hänseende. Endast vid full visshet om konsekven- serna av ingreppet för den individ som skall utvecklas ur blastemet och för de generationer som han eller hon kan tänkas ge upphov till och om dessa konsekvenser vore till uppenbar nytta för individen genom att bota sjukdom och avlägsna lidande, bör implantationsförbudet kunna tänkas vika. Det är dock inte troligt att sådan visshet kan uppnås inom överskådlig framtid, om ens . Människans arvsmassa är alltför komplicerad för att möjliggöra säkra förutsägelser om genterapeutiska ingrepp av detta slag. Sådana ingrep riskerar att störa och förvränga embryonalutvecklingen och endast genom att träda över implantations- förbudet kan man få viss kunskap om sådana störningar via trial-and- 3 SOU 1984:88 s. 142. Om vägen mot en tillförlitlig metod skulle behöva gå över försöksserier med många implantationer och därpå följande aborter innebär det ett tillvägagångssätt som skulle kränka människovärdet och vara helt oförenligt med den humanistiska människosynen. Därtill kommer att effekterna på kommande generationer ändå inte skulle kunna bli klarlagda. Som synes lämnade trots allt ett litet utrymme öppet för att man skulle kunna behärska och kon- trollera metoder av detta slag. Detta återspeglades även i den norm som kommittén formulerade: Om genterapi på mänskliga spermier, ägg, zygoter och blastem skulle visa sig bli genomförbar på ett tillförlitligt sätt och implantation skulle kunna övervägas måste frågan härom bli föremål för en särskild, mycket restriktiv etisk bedömning som förutsätter full visshet om ingreppets effekter. Som framgått ovan stannade lagstiftaren likväl vid ett långtgående förbud mot forskning kring genetiska effekter som kan gå i arv. Någon forskning med denna inriktning får således inte aktualiseras. Innebörden och konsekvenserna av förbudet har uppmärksammats bl.a. i anslutning till en diskussion som i forskar- kretsar förs om möjligheten att genom kärnöverföring bota s.k. mitokondriella sjukdomar. Mitokondriella sjukdomar ärvs från modern och beror på att äggcellens cytoplasma – dvs. den materia som omger cellkärnan – innehåller skadat mitokondrie-DNA. Mitokondrie är benämningen på den enhet i cellen som producerar energi. Skadan stör cellernas energiförsörjning och kan i princip drabba alla kroppens celler. Sjuk- domssymtomen kan vara av många slag och är ofta mycket svår- artade. Sjukvården kan erbjuda viss lindring men bot saknas. Ungefär hälften av de drabbade avlider . Sjukdomarna som sådana är dock sällsynta; de synes drabba ett barn på tio tusen. Sambandet mellan symtom och skadat mitokondrie-DNA är känt . I forskningssammanhang har frågan väckts om nedärvningen av mitokondriella sjukdomar skulle kunna förhindras med genterapi, närmare bestämt genom att moderns cytoplasma byts ut. Det skulle kunna ske genom att cellkärnan i en äggcell från modern tas ut och sätts in i en annan kvinnas äggcell, sedan cellkärnan tagits ur denna. Resultatet, en äggcell med kärnan från modern och övriga delar från den andra kvinnan, skulle sedan befruktas och implanteras på samma sätt som vid vanlig IVF-behandling. Eftersom arvsanlagen i allt väsent- ligt finns i äggcellens kärna skulle barnet genetiskt i motsvarande grad vara moderns eget. Vissa arvsanlag finns dock i cytoplasman – t.ex. de som man i dessa fall vill byta ut, mitokondrie-DNA:t. Dessa anlag skulle således ärvas från den kvinna som donerat den äggcell som använts för kärnöverföringen. Metoden skulle sammanfattnings- vis innebära att arvsanlagen förändras och att en genetisk föränd- ring som går i arv åstadkoms. Detta skulle alltså också vara syftet med ingreppet. I praktisk sjukvård har frågan väckts i samband med preimplanta- torisk genetisk diagnostik, PGD. PGD innebär att den befruktade äggcellen testas genetiskt innan den implanteras; är den skadad väljs en annan äggcell, som är frisk, för implanteringen (se vidare om PGD i avsnitt 9.6). Kärnöverföring för att eliminera skadat mitokondrie- DNA skulle innebära att man inte bara diagnostiserade sjukdoms- anlaget för att kunna välja bort en äggcell utan också genom bytet av cytoplasma förändrade denna före implantationen. En allmän uppfattning torde vara att metoden med hänsyn till före- liggande risker är mycket långt ifrån klinisk tillämpning. Eftersom metoden skulle innebära att man åstadkommer genetiska föränd- ringar som går i arv är det emellertid förbjudet att bedriva forskning med sikte på att utveckla densamma. Föreligger då skäl att ompröva det principiella förbudet? Som framgått har det i tidigare lagstiftningsärenden bedömts som närmast uteslutet att genetiskt nedärvda förändringar skulle kunna åstadkommas med sådan säkerhet och under sådan kontroll att det skulle kunna bli aktuellt att överväga saken. Vad frågan nu gäller är bl.a. om forskningen framskridit så långt att denna bedömning inte längre håller. De invändningar som redovisade, bl.a. i det ovan citerade stycket, var delvis så formulerade, att det kan ifrågasättas om de någonsin kan kullkastas. Det gäller t.ex. klar- läggandet av effekterna på kommande generationer. Mot detta står att önskemålet att befria en släkt från anlag för extremt svåra sjukdomar kan framstå som så angeläget att ett krav på hundraprocentig visshet i detta hänseende kanske inte är rimligt att uppställa. Möjligen måste det räcka med den typ av riskbedöm- ningar som görs i övrigt vid introducerandet av nya behandlings- metoder och läkemedel. Den grundläggande frågan kan sägas gälla om särskilda krav skall ställas just vid genterapi på könsceller och vilka krav detta i så fall skall vara. kan även formuleras mer konkret och exemplifie- rat: Om en metod att slå ut den gen som förorsakar sjukdom skulle finnas – skulle den då få användas och, i så fall, under vilka förutsättningar? Och bör forskning i sådant syfte vara princi- piellt förbjuden? Vidare kan man ställa frågan, om man kan göra skillnad mellan genterapi på kärn-DNA och annat DNA. Beträffande mitokondrie- DNA är tanken alltså att terapin endast i mycket begränsad om- fattning berör de väsentliga arvsanlagen. Även om det här rör sig om en på detta sätt begränsad form av genterapi på könsceller torde dock resonemangen bli alltför svårtillgängliga om man gör en principiell åtskillnad på dessa grunder.