sou · GRB3107 · 2004-01-01 00:00:00 — Vid kloning av getter t.ex. är effektiviteten vid kärnöverföringen i stort sett densamma som vid kloning av nötkreatur och får, men vid kloning av getter förekommer inte samma problem med fosterdöd, miss- bildningar och dödfödslar som hos nötkreatur och får (H. , Kloning av djurceller – önskvärda och möjliga tilllämpningar?, artikel i skogs- och lantbruks- nr 12, 2002, s. 13). 5 Genetiskt modifierade djur Förändringar av djurs egenskaper sker spontant i naturen genom slumpmässiga förändringar i arvsmassan hos olika individer, s.k. mutationer. Mutationer uppkommer i samband med celldelning hos individen och de förekommer relativt ofta. I genomsnitt sker en mutation vid var tionde celldelning (källa: National- encyklopedin). Om förändringen sker i arvsmassan hos en könscell kan förändringen nedärvas till en eventuell avkomma till individen. Människan har önskat och funnit möjligheter att genom egen påverkan ändra djurs egenskaper. Till stor del sker denna påverkan genom ett planerat avelsarbete. Genom att noga planera vilka individer som skall para sig med varandra kan man påverka vilka egenskaper avkomman kommer att få. Avelsarbetet syftar bl.a. till att få fram individer som är friska och väl anpassade till sin omgivning men också till att få fram individer som ser ut på ett visst sätt, producerar så mycket som möjligt eller på andra sätt är kostnadseffektiva. har skön- hetsideal samt effektivitets- och kostnadshänsyn tagit överhanden över sundhetsidealen. Aveln har i de fallen lett till sämre hälsa och välbefinnande för djuren. Den i från etisk synpunkt så kritiserade nötkreatursrasen belgisk blå och vit boskap (Belgian Blue), en ras som har en extremt stor muskelmassa (dubbla lårmuskler) är t.ex. resultatet av ett medvetet avelsarbete. Med hjälp av vissa yttre retningar, t.ex. bestrålning eller be- handling med vissa kemikalier kan människan avsiktligt framkalla mutationer i levande organismers arvsmassa (inducerade muta- tioner). De ändringar som man kan åstadkomma med sådana metoder är dock helt slumpmässiga. Om man använder sig av gentekniska metoder kan man däremot göra preciserade ingrepp i arvsmassan. Sådana metoder gör det möjligt att: föra över en ny gen till ett djur, ersätta en gen med en ny gen, och slå ut en gen. Man har även utvecklat metoder som gör det möjligt att styra en gens aktivitet, eller med andra ord, att slå på och stänga av gener och att styra deras aktivitet så att de bara är verksamma i vissa vävnader eller organ. Den gen eller de gener eller delar av gener (DNA) som förs över till ett djur behöver, i likhet med överföringen av genetiskt material till celler, inte vara från samma art för att fungera. Med gen- tekniken är det därför möjligt att överskrida de naturliga art- gränserna. Djuren kan få gener som de normalt sett aldrig skulle kunna få på naturlig väg. Djur som har fått sin arvsmassa ändrad på ett sätt som går utöver det naturliga genutbytet, dvs. utöver vad som kan ske genom natulig parning eller naturlig rekombination, kallas genetiskt modifierade djur, genetiskt manipulerade djur eller gentekniskt modifierade djur. Med naturlig rekombination menas sådan om- gruppering av arvsmassan som regelmässigt sker i samband med att två könsceller smälter samman. Tyvärr saknas en enhetlig terminologi på området. kallas djuren som nämnts genetiskt manipulerade djur. Termen markerar att det är fråga om en icke-naturlig förändring av djurens arvs- massa. Den förknippas ofta med ett motstånd mot att använda genteknik på djur och termen har kommit att bli känslomässigt laddad. kallar man djuren gentekniskt modifierade djur. Den termen är mer neutral. Enligt vad jag har kunnat se har denna term dock inte fått något större praktiskt genomslag och den används heller inte i författningarna på området. Det gör däremot termen genetiskt modifierade djur. Den används t.ex. i 13 kap. 4 § miljö- balken och i författningarna som reglerar inneslutning användning av genetiskt modifierade organismer och avsiktlig utsättning av genetiskt modifierade organismer i miljön. Mot bakgrund av det har jag valt att använda mig av termen genetiskt modifierade djur. Jag har under utredningens gång blivit varse att det råder en begreppsglidning som ofta orsakar förvirring när man diskuterar genetiskt modifierade djur. Inte sällan används t.ex. begreppet transgena djur som synonymt till genetiskt modifierade djur. Ordet transgena djur används dock också som ett särskilt begrepp för en viss typ av genetiskt modifierade djur, nämligen djur som fått en ny gen eller fått en bit av en gen. Ett annat ord som används för djur som har fått en ny gen är knock-in djur. Om en gen som djuret har i sin arvsmassa i stället har slagits ut kallas de knock-out djur. Exakt vilka djur som hänförs till de olika grupperna varierar, t.ex. råder det delade meningar om hur djur som har fått en gen ersatt skall klassificeras. Det är med tanke på den successiva men snabba utveckling som skett på området i och för sig inte konstigt att begreppens betydelse kommit att variera. En enhetlig terminologi vore enligt min mening ytterst välkommen men för att slippa fastna i långa diskussioner om begreppsbildningen har jag valt att helt undvika att använda dessa termer. Om det i samman- hanget är av betydelse om en gen har förts in, ersatts eller slagits ut anger jag därför istället i texten vilket förfarande som använts. 5.1Användning av genetiskt modifierade djur och vissa andra biotekniska metoder på djur Genetiskt modifierade djur kan användas för flera olika ändamål. I används de ännu så länge enbart inom forskningen och då inom biologisk, medicinsk och biomedicinsk forskning. Där används de framför allt för att studera geners betydelse och funk- tion för levande organismer, genernas betydelse för de normala livsprocesserna och för olika sjukdomars uppkomst, orsaker och förlopp. Genetiskt modifierade djur används även för att testa och kontrollera olika verkningsfulla medel mot genetiska defekter, sjukdomar, sjukdomssymptom och skador. Det förekommer även att genetiskt modifierade djur används som av celler, vävnader och organ. Att man inte enbart nöjer sig med att studera celler beror på att man i många fall önskar studera hur generna samverkar med varandra i en levande organism. Cellerna kan inte ge svar på den frågan. De flesta genetiska modifieringarna utförs på möss. Ett antal modifieringar görs också på råtta. Även andra djurarter har man lyckats modifiera, bl.a. nötkreatur, får, get, gris, och höns. Under den senare halvan av och framåt har det i inte förekommit någon forskning med att framställa genetiskt modifierade produktionsdjur eller sällskapsdjur. har viss sådan forskning bedrivits avseende produktionsdjur. Bland annat har forskare arbetat med att utveckla tekniker för att ta fram genetiskt modifierade fiskar och med att framställa genetiskt modifierade får som tillförts en mänsklig gen för viss protein- produktion. (Genteknik – växter och djur, Ds 1990:9, s. 38, 40 och 44). Utomlands förekommer dock viss forskning med genetiskt modifierade produktionsdjur. Det är inte uteslutet att det också forskas med sällskapsdjur. De genetiskt modifierade produk- tionsdjuren används i syfte att ta fram olika substanser som kan ingå i t.ex. läkemedel, vacciner och diagnostiska preparat och i aveln för att få fram djur med förbättrade produktionsegenskaper. 5.1.1Djur som kartor och modeller Om man känner till de genetiska egenskaperna hos ett djur är djuret mycket användbart för studier och tester av olika slag. Vissa sjukdomar är t.ex. monogena, dvs. helt betingade av att det uppstått en förändring (mutation) i en enstaka gen. Exempel på sådana sjukdomar är blödarsjuka och cystisk fibros. Andra sjuk- domar uppkommer på grund av rubbningar i antalet kromosomer hos den sjuke, t.ex. Downs syndrom och syndrom. Om man känner till den genetiska uppsättningen har man därför kommit en god bit på väg i sökandet efter orsakerna bakom en viss sjukdom. De flesta sjukdomar vi känner till orsakas dock av en kombination av genetiska faktorer och miljömässiga faktorer. En kartläggning av en individs gener ger därför sällan ett komplett svar på frågan om sjukdomsorsaken. De kunskaper om den genetiska uppsättningen hos en individ som man kan få med hjälp av genteknik innebär nya möjligheter att individanpassa behandlingen av olika sjukdomar. Genom att ana- lysera genuppsättningen hos en viss patient kan man förutsäga vilka preparat som gör störst nytta för honom eller henne och i vilken dos. En lämplig behandling kan kanske väljas med utgångspunkt i svaret på ett gentest fastställt ur ett helt vanligt blodprov. Med genteknikens hjälp kan man inte bara kartlägga den genetiska uppsättningen hos djur utan man kan även aktivt förändra deras arvsmassa. Med metoder som gör att man kan lägga till, ersätta och slå ut gener i arvsmassan hos djur kan man få fram djur med särskilda, väl bestämda, genetiska egenskaper (arvsanlag). Den särskilda genuppsättningen kan medföra att djuren utvecklas på ett visst sätt, att de får vissa speciella egenskaper eller en särskild känslighet för vissa signaler eller stimuli. Effekterna av den gene- tiska förändringen hos djuren kan sedan studeras. Ett stort antal grundläggande biologiska frågeställningar har undersökts med hjälp av genetiskt modifierade djur; bl.a. hur utvecklas, hur tillväxtreglering, hormoner och immunförsvar fun- gerar, hur en organism åldras och hur tumörer växer. Genom en metod som kallas riktad genöverföring är det möjligt att en efter en slå ut gener hos en individ och studera effekten av bortfallet. Möjligheten att slå ut gener är av stort grundvetenskapligt intresse. Mer än 3 000 gener har slagits ut på möss i syfte att förstå genernas funktion. Med metoden med riktad genöverföring kan man också få viktig kunskap om hur recessiva gener fungerar. Tillvägagångssätten för att förändra arvsmassan är så avancerade att man i princip kan skräddarsy djur genetiskt. Man kan t.ex. till en mus föra över en mänsklig gen som förorsakar en särskild sjukdom. Om överföringen lyckas och den överförda genen fungerar i sin nya mottagare insjuknar musen i en sjukdom som liknar den som drabbar människor. När djur används på detta sätt kallas de för djurmodeller. Djurmodeller kan framställas även för att studera sjukdomar hos djur. Djurmodeller kan tas fram inte enbart med hjälp av genteknik utan även genom att avla (inavel) på djur med spontana mutationer och genom att framkalla mutationer i djurs arvsmassa genom strålning eller kemikalier. Djurmodeller – framställda såväl genom inavel, strålning eller kemikalier som genom genteknik – kan användas och används i relativt stor omfattning för att studera olika sjukdomars uppkomst, orsaker och förlopp. Modellerna kan även användas för att testa potentiella botemedel eller stopp- eller symptomlindrande medel. Exakt hur många djur som används som djurmodeller framgår inte av den statistik som CFN publicerar över antalet använda försöksdjur i . Av de siffror som publiceras framgår dock att av de totalt 163 041 möss som användes i djur- försök (enligt EU:s definition av djurförsök) användes 132 667 möss i djurförsök för studier av olika sjukdomar hos människor och djur. av alla möss som användes i djur- försök det året användes alltså i olika studier av sjukdomar hos människor (i av fallen) och djur (i av fallen). Ett känt exempel på en djurmodell som har tagits fram med genteknik är den s.k. onkomusen. Det är en mus som har fått en ny gen införd i sin arvsmassa vilken medför att musen mycket lätt utvecklar bröstcancer. På liknande sätt utvecklas djurmodeller för andra allvarliga sjukdomar hos människa. Djurmodeller finns t.ex. utvecklade för Alzheimers sjukdom, Sicklecellanemi (en blod- sjukdom) och för vissa hjärt- och kärlsjukdomar. Djurmodeller finns också för att studera autoimmuna sjukdomar, som t.ex. reumatism, struma och muskeldystrofier. Det finns även särskilda genetiskt modifierade musstammar som tagits fram för att man skall kunna studera sjukdomar hos djur. Mekanismerna bakom scrapie (en sällsynt hjärnsjukdom som drabbar får och som är närbesläktad med galna kosjukan) har t.ex. studerats med hjälp av en viss typ av genetiskt modifierade möss. Många av de djurmodeller som har tagits fram finns kommer- siellt tillgängliga. Det finns även företag och organisationer som specialiserar sig på att frysa ner stammar med djurmodeller och lagra dem i s.k. biobanker. Se mer om detta i kap. 8. Genetiskt modifierade djur används även i forskningen kring s.k. genterapi. Med genterapi avses ingrepp i arvsmassan hos individer för att reparera genetiska skador som leder till defekter eller sjuk- domar. Genterapeutisk forskning är inriktad på behandling av individer genom överföring av friskt arvsanlag, dvs. De gener som förs över avser helt enkelt att ersätta eller komplettera de gener hos individen som inte fungerar som de skall. När man talar om genterapi brukar man skilja på sådan över- föring av gener som sker till vanliga kroppsceller (somatiska celler) och sådan överföring som sker till könsceller. Om överföringen sker till vanliga kroppsceller får ingreppet endast betydelse för den individ som genomgår behandlingen men om överföringen görs till könsceller leder det till förändringar som kan gå i arv till nästa generation. Själva genöverföringen görs i provrör på celler som isolerats från den mottagande individen. När cellerna tagit upp det nya genetiska materialet och odlats så att ett tillräckligt antal celler finns återförs de modifierade cellerna till individen. Det är inte bara fysiska sjukdomar som är av intresse för genterapi. Tekniken är av intresse även för psykiska sjukdomar. Forskare har bl.a. gjort vissa studier som väcker hopp om att genterapi skulle kunna användas t.ex. vid autism och schizofreni. Det har t.ex. visats att man kan påverka det sociala beteendet hos hanmöss genom att föra över en gen från en präriesork till mössen (rapport från en konferens, Genterapi – möjligheter och etiska aspekter, arrangerad av m.fl. , s. 38–39). Studier med genterapi har utförts både på djur och på människa. Flera svårigheter är dock förknippade med tekniken. Även om metoden med riktad genöverföring – en metod som gör det möjligt att i större utsträckning kontrollera antalet kopior av genen som tas upp och var i arvsmassan hos den mottagande cellen som generna skall hamna – har medfört en högre tillförlitlighet och säkerhet vid genöverföringen återstår fler hinder att övervinna. Inte minst måste man kunna hitta sätt att få den överförda genen att vara aktiv i rätt vävnad och . Vid något av de kliniska försök som utförts har även ett dödsfall förekommit som varit relaterat till genöverföringen. Att använda genterapi som en behandlingsmetod ligger därför fortfarande långt fram i tiden (SOU 2003:103, s. 21 och 107). 5.1.2Djur som – xenotransplantation Djur kan användas som av celler, vävnader och organ för transplantation. När djur används för att donera biologiskt material till människa kallas det xenotransplantation. Syftet med xenotransplantation är framför allt att få tillgång till biologiskt material som kan transplanteras till människor för att ersätta skadade eller sjuka organ eller annat biologiskt material. råder det i såväl som i övriga världen brist på biologiskt material för transplantation. Det anses att bristen medför att många svårt sjuka människor som har behov av sådant material inte kan få det. dör exempelvis människor i väntan på att få ett hjärta transplanterat. Om tillgången till transplanta- tionsmaterial ökar skulle åtminstone en del av dem kunna räddas till livet. Andra människor, t.ex. personer med njurskador, skulle kunna få en avgörande förbättring av sin livskvalitet (SOU 1999:120, s. 25 och 73). Förhoppningarna bakom forskningen med xenotransplantation är att med hjälp av olika gentekniska förändringar få fram biologiskt material från djur som har sådana egenskaper att materialet kan tas emot av en mottagare utan att stötas bort. I viss mån sammanfaller ansträngningarna inom xenotransplan- tationsforskningen med de ansträngningar som görs inom stamcellsforskningen. Inom forskningen med xenotransplantation strävar man också efter att komma till rätta med olika skador, sjukdomar och sjukdomssymtom hos mottagaren genom att transplantera nytt biologiskt material – celler, vävnader eller organ – till en skadad eller sjuk individ. Den stora skillnaden mellan de båda forskningsområdena är dock att vid stamcellsforskningen använder man biologiskt material från djur i syfte att finna och testa olika tekniker som när de fungerar kan översättas och användas på människor. Vid xenotransplantationsforskning är av- sikten att transplantera biologiskt material från djur till människa. Vid xenotransplantation kan såväl djur med som utan genetiska modifieringar användas. Om man avser att transplantera enbart celler behöver dessa inte alltid vara gentekniskt förändrade utan det räcker i vissa fall att donatordjuren är uppfödda på ett sådant sätt att man känner till vilka smittämnen de bär på. För att däremot kunna transplantera vävnader och organ krävs det att djuren genmodifieras – tillförs mänskliga arvsanlag eller får sådana gener utslagna som orsakar avstötningsreaktioner hos människa – för att mottagarens kropp inte skall stöta ifrån sig det nya materialet. Olika genetiska modifieringar av djur har genomförts i xeno- transplantationssyfte. Bland annat har grisar tillförts en mänsklig gen som innehåller ritningen för ett protein som förhindrar att immunförsvaret griper in och leder till akuta avstötningsreaktioner (s.k. DAF-grisar). Vissa kliniska studier på människa med xenotransplantation har också utförts. Drygt ett par hundra människor runt om i världen har blivit xenotransplanterade (Hälso- och sjukvårdens utveck- lingsinstitut, Xenotransplantation, från djur till människa – möjlig- heter och risker, SPRI rapport 489, SPRI:s förlag, 1999, s. 10). gjordes försök att transplantera hjärta och njurar från apor (schimpanser, babianer och rhesusapor) till svårt hjärt- och njursjuka människor. Patienterna behandlades med den tidens immunförsvarshämning vilka gav svåra biverk- ningar. De enstaka försök med hjärttransplantationer som genom- fördes misslyckades helt. Vid transplantationen av njure levde en patient i ett fall och i ett annat fall i hela efter transplantationen. Några enstaka försök med organtransplantationer från djur till människa utfördes också och . gjordes också vissa försök att transplantera celler från djur till människa. Bland annat har försök gjorts med att operera in hamsterceller i ryggmärgskanalen på människor med sjukdomen amyotrofisk lateralskleros (). är en sjukdom som förstör de nerver som styr våra muskler. Cellerna som transplanterades till ALS-patienterna hade med hjälp av genteknik förmåtts att tillverka en tillväxtfaktor som främjar tillväxt av nerver. I djurförsök har sådana transplanterade och genförändrade hamsterceller visat sig kunna minska förstörelsen av nervceller. De transplanterade cellerna visade sig tillverka den aktuella tillväxtfaktorn även efter överföringen men någon positiv effekt av cellerna kunde man dock inte finna hos de sex patienter som ingick i studien (SOU 1999:120, s. 68–69 och , Xenotransplantation, från djur till människa – möjligheter och risker, SPRI rapport 489, SPRI:s förlag, 1999, s. 5–6, 10–12). I har viss grundforskning och även ett fåtal kliniska studier med transplantering av material från djur till människa genomförts. En forskargrupp vid som arbetade i nära samarbete med forskare vid , transplan- terade insulinproducerande celler som utvunnits från grisfoster till 10 patienter med diabetes och lät man vid i två svårt njursjuka patienters blod pumpas igenom en grisnjure som var kopplad till patienternas blodomlopp utanför deras kropp på ungefär samma sätt som en dialysapparat. Läkemedelsbolaget har i samarbete med ett företag i utfört kliniska studier i vilka man transplanterat celler från binjuremärgen på kalvar till människa. Cellerna, som lagts i små kapslar, opererades in i ryggmärgskanalen på patienterna. Studierna utfördes i tre länder i och syftet med transplantationerna var att försöka behandla människor med svår kronisk smärta (SOU 1999:120, s. 69, 143 och 147–148). Vad gäller de insulinproducerande cellerna tolererade samtliga patienter transplantationen men ingen av dem fick någon direkt nytta av den. Visserligen överlevde cellerna transplantationen och började producera insulin men mängden insulin som producerades var otillräcklig för att märkbart påverka patienternas behov av extern tillförsel av insulin. Vad gäller försöken med grisnjure avbröts de båda försöken på grund av att komplikationer uppstod. Ingen av patienterna fick dock några bestående skador eller men av försöket (SOU 1999:120, s. 144 och 146). Projektet med kalv- cellerna lades ner då effekten av transplantationerna var otillräcklig (uppgifter från AstraZeneca ). hade en stark forskningsposition inom fältet för xenotransplantation och i olika sammanhang förut- spåddes att xenotransplantation skulle kunna vara vanligt före- kommande inom en relativt snar framtid. Svenska forskare spelade också en framträdande roll i två EU-program för xenotransplan- tationsforskning. Ett program koordinerades från och det andra från (SOU 1999:120, s. 69 och 148). Xenotransplantation väcker dock en rad frågor, bl.a. av medi- cinsk och etisk natur. Hur samhället bör ställa sig till sådana transplantationer kom under den senare halvan av att diskuteras allt mer. Flera internationella organisationer diskuterade frågan och i en rapport från det brittiska hälsoministeriet, daterad , klargjordes att den brittiska regeringen, åtminstone för tillfället, inte var beredd att tillstyrka att försök med xeno- transplantation utförs på människa. Ett av skälen för avstyrkandet angavs vara risken för överföring av smitta mellan djur och män- niska. Mot denna bakgrund beslutade den att tillsätta en kommitté för att bedöma etiska, medicinska, juridiska och djurskyddsmässiga aspekter av överföring av organ, vävnad och celler från djur till människa (kommittédirektiv 1997:44). Kommittén, som antog namnet Xenotransplantationskom- mittén, redovisade sitt uppdrag till regeringen i betänkandet (SOU 1999:120). Angående risken för överföring av smitta mellan djur och män- niska anges i betänkandet att virus är den grupp av smittämnen som utgör den potentiellt största risken vid xenotransplantation. Många virus har en vilande (latent) fas och under den fasen kan de vara svåra och ibland omöjliga att hitta. Vilande virus kan dock aktiveras av vissa stimuli och kan då ge upphov till infektion. Vissa virus fångas upp och smälter samman med arvsmassan hos individen och smitta kan därför föras över från en generation till en annan. Det finns inte någon möjlighet att med säkerhet kunna kontrollera att det djur som det biologiska materialet kommer ifrån är helt virusfritt. Vidare kan vissa virus möjligen vara ofarliga för djur men framkalla risk för smitta hos människa. I betänkandet pekas också på att risken för överföring av smitta kan vara större än normalt vid xenotransplantation eftersom överföring av levande celler, vävnader eller organ från ett djur till en människa innebär att man går förbi kroppens naturliga smitt- skyddsbarriärer. En transplantation skapar också en lång och nära kontakt mellan djurceller och människoceller. Den långa kontakten kan underlätta en överföring av mikroorganismer som bakterier och virus som finns i den transplanterade vävnaden eller i vita blodkroppar som kan finnas kvar i den transplanterade vävnaden. Överföringen av material sker ofta i ett skede då mottagaren har ett nedsatt immunförsvar (bl.a. på grund av att mottagaren har fått immunnedsättande behandling så att han eller hon inte stöter bort det nya materialet), vilket ökar risken för att bakterierna eller viruset kan överleva och få fäste.