sou · GRB353d3 · 2004-01-01 00:00:00 — Kanske är det en konsekvens av detta som gör att vi saknar specifika indicier på rubbningar framkallade av kvicksilverånga. Vid exponering för kvicksilverånga av råtta (Warfvinge et al. 1992), mus (Warfvinge 1995) och apa (Warfvinge et al. 1994; Warfvinge 2000) ansamlades kvicksilver i hjärna och ryggmärg. Ofta var kvicksilver lokaliserat till neuron och särskilt till motoriska neuron och astrogliaceller. Vid toxisk exponering uppkommer förlust av purkinjeceller och kornceller i lillhjärnans bark hos råtta (et al. Huruvida liknade förändringar uppkommer i andra delar av hjärnan har ännu inte undersökts med moderna metoder. Även myelinskidor i dorsala nervrötter uppvisar förändringar (Schionning et al. Ögats näthinna ackumulerar kvicksilver vid exponering för kvick- silverånga. Kvicksilver stannar kvar i näthinnan ofta . Ansamling av kvicksilver ses hos apor i näthinnans inre del i pigmentceller och kapillärväggar (Warfvinge and Bruun 2000). Hjärnans utveckling och toxikokinetik hos och moder Publikationer som belyser kvicksilverångans effekt på fosterut- vecklingen är få . Det saknas helt studier som belyser effekten på den växande hjärnan och på den övriga fosterutvecklingen. Enligt uppgift pågår dock flera stora epidemi- ologiska studier i . En tysk prospektiv studie har gjorts på 3946 gravida kvinnor, som intervjuades beträffande exponeringar på sina arbetsplatser. Mödrar som exponerats för kvicksilver eller kvicksilverföreningar visade en signifikant ökad risk att föda små barn i förhållande till graviditetslängden (Seidler et al. Emellertid var expone- ringskriterierna tveksamma. De innebär att även annan exponering för kemiska substanser förekom. En chanssignifikans kan heller inte uteslutas. Studier av toxikokinetiken för kvicksilver hos människa, även under graviditet och amning, har gjorts av svenska forskare. Dessa studier bekräftar den bild vi tidigare fått genom djurförsök och har tillfört kvantitativ information. Moderns amalgamfyllningar åter- speglas i halten oorganiskt kvicksilver i placentan (et al. 2002), i navelsträngsblod, i bröstmjölk (et al. 2000) och i foster- vatten (Luglie et al. Slutsatsen från tillgänglig information är att kvicksilverhalten i bröstmjölk inte är någon betydelsefull källa till barnets kvicksilver- exponering (et al.1996; Drexler & Schaller 1998). Amalgamsanering innebär en ca 30-procentig ökning av plasma- nivåerna av oorganiskt kvicksilver. Efter en snabb nedgångsfas minskar plasmanivån med en halveringstid omkring (1998). Hos yrkesexponerade arbetare har man kliniskt kunnat påvisa för- ändringar i av synstimulering framkallade hjärnpotentialer och för- ändringar i ledningshastighet hos perifera sensoriska nervtrådar. Resultatet tyder på att såväl centrala nervsystemet (CNS) som perifera nervsystemet (PNS) påverkas. Dessa effekter uppkommer vid relativt höga exponeringsnivåer (et al. Vid lägre exponeringsnivåer uppkommer störningar på kognitiva, sensoriska och motoriska funktioner. Även sinnesstämningen kan förändras. Dessa förändringar har kvantifierats med hjälp av neuropsykolo- giska testbatterier. Vid en kvicksilverexponering som framkallades av en arbetsupp- gift exponerades 13 män med medelåldern för kvicksilverånga under 2 . Efter avslutad exponering hade männen i medeltal en kvicksilverhalt på /l i blod (vilket motsvarar ca /g kreatinin), som varierade mellan 21–/l. efter avslutad exponering undersöktes samtliga med ett neuropsykolo- giskt testbatteri och jämfördes med en kontrollgrupp med 13 oex- ponerade arbetare. I jämförelse med kontrollgruppen uppvisade den exponerade gruppen kognitiva tillkortakommanden vad avsåg motorisk koor- dination, snabb hantering av information med och utan motoriskt inslag, verbal förmåga, verbalt minne, visuell problemlösning och uppfattningsförmåga. De exponerade männen hade också flera emotionella problem såsom ökat fokus på kroppsliga funktioner, depression, ångest och ökad social tillbakadragenhet (Haut et al. Med hjälp av neuropsykologiska testbatterier har ett flertal stu- dier på populationer, som är yrkesexponerade för kvicksilverånga genomförts. Studierna har i huvudsak haft två syften. Dels att finna den lägsta exponeringsnivån som ger upphov till påvisbara hälsoef- fekter och dels att utröna i vilken mån uppkomna hälsoeffekter är reversibla om exponeringen avbryts. publicerades en metaanalys av 44 epidemiolo- giska studier av populationer som är yrkesexponerade för kvicksil- verånga. Tolv av dessa studier inkluderades i analysen, vilken omfattade 686 exponerade personer och 579 kontroller. I nio neu- ropsyklogiska prestationsparametrar fann man statistiskt signifi- kanta skillnader mellan exponerade och kontroller med ett dos- responssamband vid en exponering motsvarande 18–/l urin (Meyer-Baron et al. I en italiensk multicenterstudie av 122 arbetare exponerade för kvicksilverånga och 196 kontroller fann man en statistiskt signifi- kant minskning av motorisk prestation samt en signifikant minsk- ning av prolaktinhalten i blod med ett dos-responssamband. Medelutsöndringen av kvicksilver i urin var 10,4+6,9 µg/l för de exponerade och 1,9+2,8 µg/l för kontroller (Lucchini et al. Kvarstående effekter av kvicksilverexponering I en amerikansk undersökning har man studerat hur reversibla de symtom är som orsakats av exponering för kvicksilverånga. Under- sökningen omfattade 205 arbetare med medelåldern . 104 av dessa arbetare hade varit kraftigt exponerade med kvicksilverutsöndring på /l urin. Övriga arbe- tare var oexponerade. Ledningshastigheter i perifera nerver korrele- rade signifikant med kumulerad kvicksilverexponering, vilket tyder på kvarstående perifer neuropati. Även den motoriska koordina- SOU 2003:53 Bilaga 2 tionsförmågan var statistiskt signifikant nedsatt med ett dos- responssamband (Letz et al. I en norsk undersökning av 75 kloralkaliarbetare jämförda med 52 kontroller fann man efter avslutad exponering en dosrelaterad effekt på förmågan till uppmärksamhet och visuell- motorisk förmåga. Exponeringen för kvicksilver var väsentligt lägre än i den amerikanska kohorten. I medeltal var kvicksilverutsönd- ringen omkring /l urin för de norska arbetarna. (et al. Frågan om kvicksilverexponering från amalgam kan framkalla Alz- demens (AD) har kommit upp. Det beror på att man i in- vitro-studier funnit effekter av oorganiskt kvicksilver på nervväv- nad som visar likhet med vad man ser vid Alzheimers demens. I en studie med 68 Alzheimersfall och 33 kontroller upptäcktes ingen signifikant skillnad mellan fall och kontroller vad avser kvicksilverhalter i hjärnans olika delar. Det fanns inte heller någon skillnad när det gällde förekomst av amalgamfyllningar (et al. I en annan studie jämfördes kvicksilverhalter i blod mellan 33 Altzheimerspatienter med en grupp på 45 patienter med depression samt en grupp med 65 patienter med varierande icke-psykiatrisk sjukdom. Kvicksilverhalterna var mer än dubbelt så höga hos Altz- heimerspatienter jämfört med bägge kontrollgrupperna. Inget sam- band förelåg emellertid mellan förhöjda kvicksilverhalter och före- komst av amalgamfyllningar (Hock et al. Betydande forskningsinsatser har gjorts under den senaste 5-årspe- rioden för att klarlägga mekanismerna bakom kvicksilvers framkal- lande av autoimmuna reaktioner hos känsliga rått- och musstam- mar. Dessa studier har väsentligt ökat våra kunskaper, men har ändå inte kunnat klarlägga detta komplexa fenomen. Kvicksilvrets effekter på immunsystemet styrs av genotyp, kvicksilverdos och immunsystemets status. ver varierar mellan olika inavlade stammar och mellan arter. Inten- siteten av reaktionen ökar med dosen kvicksilver som det synes finnas en doströskel under vilken ingen reaktion kan fram- kallas (and 1999). Även hos kvicksilverkänsliga stammar klingar reaktionerna av efter en tids exponering. (Roether et al. Om kvicksilverkänsliga nyfödda råttor injiceras med HgCl2 uppkommer resistens mot kvicksilver. Det tyder på att systemet kan motverka kvicksilvrets stimulering (Field et al. Amalgamfyllningar i tänderna hos kvicksilverkänsliga råttor ger en tillräckligt hög kvicksilverexponering för att framkalla ett autoimmunt syndrom med ökning av immunglobuliner i plasma och deposition av immunkomplex i njurarna (et al. Kvicksilver kan i djurförsök modifiera immunsystemets funktion vid olika sjukdomsstillstånd. Möss behandlade med injektioner av subtoxiska doser av HgCl2 har ett försämrat försvar mot leishmani- asisangrepp jämfört med obehandlade djur (Bagenstose et al. Både kvicksilverkänsliga och kvicksilverresistenta möss visar nedsatt försvar mot malariaprotozoer efter injektioner av subtox- iska doser av HgCl2 (Silbergeld et al. Hos möss med gene- tiskt betingad tendens att utveckla det autoimmuna syndromet SLE accelereras utveckling av sjukdomen om kvicksilver injiceras i subtoxiska doser (Pollard et al, 2001). Hos möss med genetiskt betingad tendens till diabetes (NOD-möss) hämmas utvecklingen av diabetes vid injektion av subtoxiska doser av HgCl2 (Brenden et al. En inte så ovanlig biverkan från amalgamfyllningar är oral lichen. (1998), beskriver en ansamling av kvicksilver i den påver- kade vävnaden samt en ansamling av dendritiska celler. (2001) visade att kultur av humana orala keratocyter vid expone- ring för subtoxisk koncentration av HgCl2 (10 µM) uttrycker ICAM-1, som i sin tur framkallar T-cellbindning, frisättning av TNF-α och interleukin-8 samt nedreglering av interleukin-1α. Därmed åstadkoms en aktivering av immunsystemet, vilket inte ses i försök med kutana keratocyter. Effekter av yrkesmässig exponering för kvicksilverånga på immun- systemet har studerats i flera undersökningar på populationer av arbetare. De har exponerats för kvicksilvernivåer under och omkring tröskelvärdet för tillåten exponering, vilket motsvarar en urinutsöndring av kvicksilver på ca /g kreatinin. Resultaten har sammanfattats av Moszczynski (1999). I dessa har det rappor- terats statistiskt signifikanta avvikelser i antal cellelement, cytokin- halter och immunglobulinhalter hos exponerade arbetare. Fynden är emellertid motsägelsefulla. Såväl stimulerande som hämmande effekter förekommer. I ytterligare en studie exponerades 20 arbetare för kvicksilver- ånga med en medelutsöndring av kvicksilver i urin på /l. Från den studien rapporterades att antalet CD4 + CD45RA + och to- tala antalet CD4 + T-lymfocyter var signifikant lägre jämfört med kontrollerna. Man fann också att antalet CD57 + CD16 + NK- celler var negativt korrelerade till kvicksilverhalten i urin (Park et al. En annan grupp med 19 arbetare exponerades för kvicksilverånga med en medelutsöndring av kvicksilver i urin på 9,7 + /l. I den gruppen fann Vimercati et al. (2001) en omvänd korrelation mellan kvicksilver i urin och antal CD13+ CD15+leukocyter och NK-celler. Man fann också en nedsatt förmåga till kemotaxis hos polymorfonukleära leukocyter. Loftenius et al. (1998) studerade effekten av amalgamsanering på mononukleära lymfocyter från 10 patienter. De fann ingen statistiskt signifikant förändring i antal cellslag. Dock fann de en stegring av IL-6 i plasma . Kvicksilverhalten i plasma ökade med . Hos 47 kloralkaliarbetare med en kvicksilverexponering motsva- rande 5,9 nmol/mmol kreatinin observerades en stegring av auto- antikroppar mot myeloperoxidas och proteinas 3. Den stegringen var korrelerad till kvicksilverhalten i urin (Ellingsen et al. Sänkta enzymaktiviteter i erytrocyter Zabinski et al. (2000) rapporterade att enzymaktiviteten för flera enzymer i erytrocyter, G-6PD, AchE, GR och SOD, var signifi- kant sänkt hos en grupp bestående av 46 kloralkaliarbetare med en kvicksilverhalt i urin på /l. Bulat et al. (1998) observerade reducerad aktivitet för GPx och SOD i erytrocyter för en grupp bestående av 42 kloralkaliarbetare med en urinutsöndring på 23,2 + 11,3 nmol/mmol kreatinin. I en grupp på 16 arbetare exponerade för kvicksilverånga obser- verades reducerade nivåer av glutathion och stegrad katalasaktivitet i röda blodkroppar. Medelutsöndringen av kvicksilver i urin var 18,5 + /l i denna grupp (Queiroz et al. Kvicksilvrets tendens att inducera autoimmunitet ger anledning att misstänka att kvicksilver skulle kunna öka risken för autoimmuna sjukdomar som exempelvis multiple scleros (MS). I en kanadensisk fallreferensstudie testades denna hypotes (Bangsi et al. Undersökningen omfattade 143 MS-patienter och 128 kontroller. Resultatet av undersökning gav inte något stöd för hypotesen. Vis- serligen hade personer med mer än 15 fyllningar en överrisk på 2,57 gånger att få MS jämfört med personer utan fyllningar, men skill- naden var inte statistiskt signifikant. Liknande resultat erhölls i en italiensk undersökning som omfattade 132 MS-patienter och 423 kontroller (Casetta et al. En engelsk undersökning av 39 kvinnliga MS-patienter och 62 matchade kontroller visade en signifikant korrelation mellan omfattningen av karies och risken för MS. Man kunde dock inte hitta någon signifikant skillnad i antal amalgamfyllningar mellan fall och kontroller (McGrother et al. Kvicksilver- och antibiotikaresistenta bakterier Resultat från experimentella studier har väckt misstankar om att frisättning av kvicksilver i munhålan skulle kunna skapa en kvick- silverresistent bakterieflora och därmed också antibiotikaresistens. I flera undersökningar på människa har denna misstanke inte funnit stöd. I en engelsk undersökning på 83 barn där hälften av barnen hade amalgamfyllningar och andra hälften saknade sådana, fann man inga skillnader i prevalens av kvicksilverresistenta eller antibi- otikaresistenta bakterier (Pike et al. Förståelsen av mekanismerna för njurens upptag och utsöndring av kvicksilver har påtagligt förbättrats. Mycket tack vare nya molekulärbiologiska metoder. Kunskapsläget har sammanfattats i en artikel i (Zalups 2000). I en tvärsnittsundersökning i jämfördes 180 tandläkare med 180 akademiker från skotska universitet. Man fann att njur- sjukdom var 10 gånger vanligare hos tandläkare (6,) än hos kontroller. Utsöndringen av kvicksilver i urin bland tandläkare var i medeltal 2,58 nmol/mmol kreatinin (et al. Hos 47 kloralkaliarbetare med en kvicksilverhalt i urin på i medeltal 5,9 nmol/mmol kreatinin mätte man utsöndring av N- acetyl-ß-D-glucosaminidas (NAG). Resultatet visade att hos dem med en kvicksilverutsöndring som översteg medelvärdet för grup- pen var utsöndringen av NAG förhöjt (Ellingsen et al. 2000 a). Ellingsen et al. (2000b) rapporterade att de funnit störd thyroi- deafunktion hos en grupp på 47 kloralkaliarbetare som jämförts med 47 kontroller. De exponerade hade en statistisk signifikant ökning av reverse T3 (rT3), en ökning som var dosrelaterad. Kvick- silverhalten i urin var i medeltal 5,9 nmol/mmol kreatinin och vari- erade mellan 1,1–16,8 nmol/mmol kreatinin. Atrofi och kapillärskador i lårmuskel observerades hos 5 av 6 personer som arbetar inom tandvården och som hade en urinut- söndring av kvicksilver på 13–/l vid biopsitillfället. Föränd- ringarna kan enligt författarna vara orsakade av kvicksilvrets effekt på nervsystemet eller på kapillärer. Det skulle också kunna vara en direkt effekt på muskelfibrerna (et al. Kvicksilver ackumuleras i testiklarna vid exponering för kvicksil- verånga och elimineras mycket långsamt. Daglig tillförsel till möss av HgCl2, i en dos som inte påverkade kroppsvikten, orsakade sänkt spermieantal, förändrad spermiemorfologi och sänkt fertili- tet. Effekten kunde motverkas med tillförsel av E-vitamin (and Sharma 2001). Monsees et al. (2000) studerade in vitro effekten av HgCl2 på sertoliceller från råtta. De observerade att halter under 1 µM av HgCl2 kraftigt sänkte inhibinproduktionen. Kliniska observationer har framkallat misstankar om samband mellan acrodyni (Pink dise- ase) och epididymisblockering (de Kretser et al. har det publicerats ett flertal fallbeskrivningar med akuta kvicksilverexponeringar med halter som oftast väl överskrider vad man kan förvänta sig från amalgam. Fallbeskriv- ningarna har publicerats för att symtomen är oväntade. Kvicksil- verhalterna är dokumenterade med urin- och blodvärden och symtomen har gått tillbaka när exponeringen upphört. Därmed råder det ingen tvekan om att de höga kvicksilverhalterna verkligen orsakat symtomen. De symtom som förekommit, förutom oral lichen ibland kom- binerat med ansiktsexantem, är en rad hudsyndrom såsom syste- misk kontaktdermatit (baboon syndrome) (Alegre et al. 2000; Bartolome et al. Tre fall av nummular dermatit, som botats med amalgamsanering, beskrivs av Adachi et al. ( 2000) och Pigatto et al. (2002). Britschgi och Pichler (2000) hävdar i en reviewartikel att kvicksilver kan framkalla akut generell exantemisk pustulos. I en annan review-artikel sammanfattar et al. (2000) erfaren- heter av kvicksilverframkallade hudsjukdomar. I en artikel beskrivs en 5-årig pojke, som efter kraftig kvicksil- verexponering utvecklar tics, omfattande blinkningar, huvudvrid- ningar och axelryckningar som enda symtom (Li et al. Det har också beskrivits flera fall av phaeochromocytomliknande symtomatologi hos barn med hypertoni och ökad katecholaminut- söndring, som orsakats av kvicksilverexponering (et al. 2001; Torres et al. 2000; Wössmann et al. 1999; Kosan et al. En 48-årig man utvecklade bilden av svår akut polyartrit (Karatas et al. 2002) till följd av kraftig kvicksilverexponering. (2000), beskriver ett historiskt fall med symtomatologi som tyder på gast- roenteral påverkan. Refererade fall ger en bild av uttalad polymorfism i reaktions- sättet mot kvicksilverexponering. Slutsatsen är att den kliniska bil- den vid exponering för kvicksilverånga kan variera mycket. Den kunskap om dos-responssamband för exponering för kvicksil- verånga och oorganiska kvicksilverföreningar härrör i huvudsak från epidemiologiska studier på yrkesexponerade populationer. Till övervägande del har det varit män som studerats. För att kunna generalisera till hela befolkningen måste man för- utsätta, att känsligheten för kvicksilver är lika fördelad. Det finns grundad anledning att ifrågasätta stödet för ett sådant antagande. Djurexperimentella data ger en blandad bild, men de ger inte heller stöd för att känsligheten för kvicksilver är lika för män och kvin- nor. En studie gjordes på 30 Sprague-Dawley-råttor, som fick en dag- lig dos HgCl2 via magsond i doser från 0–/kg. Råttorna avli- vades . Man studerade distribution och upptag av kvicksilver. Ingen signifikant skillnad framträdde mellan könen av- seende tecken på toxicitet eller halt av kvicksilver i olika organ. Tidigare studier på råtta och möss har visat skillnader i njurens upptag av kvicksilver mellan könen, men i divergerande riktning (et al. Hos möss som fått HgCl2-injektioner intrape- ritonealt motsvarande /kg eller exponerats för kvicksilver- ånga i låg dos påvisades skillnader mellan könen. Med autometallo- grafi påvisades upptag av kvicksilver i motorneuron i större utsträckning hos honor än hos . Man fann också att han- narna ackumulerade mer kvicksilver i njurarna än vad honorna gjorde (Pamphlett et al. 1997; Pamphlett and Coote 1998). och (2001) studerade betydelsen av dos, kön och genuppsättning på två musstammar. De fann att samma dos gav kvantitativa skillnader i kvicksilverupptag både mellan de två stammarna och mellan könen. Detta tyder på skillnader i toxikoki- netik mellan kön och stammar. De fann också att den koncentra- tion av kvicksilver i vävnaden som krävs för att en autoimmun reaktion skall induceras varierade mellan stammar och kön. Det tyder på att känsligheten för kvicksilver varierar mellan stammar och kön. Data från människa är anmärkningsvärt fåtaliga. En studie har gjorts där man undersökte variationen av njurarnas kvicksilverut- söndring över dygnet. Man fann inte någon påvisbar dygnsvariation hos män, men en signifikant sådan hos kvinnor (et al. Barregård et al. (1999) bestämde kvicksilverhalten i provbiopsier från 36 njurar donerade för transplantation, hälften från män och hälften från kvinnor. Kvicksilverkoncentrationen i njurarna var statistiskt signifikant högre hos kvinnor än hos män. Ovan be- skrevs att TAA i saliv signifikant negativt korrelerar till kvicksil- verhalten i saliv hos kvinnor men ej hos män. Biverkan är ett kliniskt farmakologiskt begrepp som avser icke av- sedda effekter utöver den terapeutiska verkan. Inom toxikologin talar man om särskilt känsliga populationer, som har ett dos- responssamband och/eller ett reaktionssätt som signifikant avviker från huvuddelen av populationen. Sådana avvikande populationer kan vara betingade av genetiska skillnader, av ålders- och könsskill- nader eller av sjukdomstillstånd. Den omständigheten att någon uppfattar sig som sjuk av amal- gamfyllningar kan bero på olika saker. Det kan bero på att perso- nen upplever ett samband mellan symtomen och munhålan eller att symtomen har ett samband med tandläkarmanipulationer. Alterna- tivt kan amalgam upplevas som en förklaring till sjukdomskänsla av annan genes om man letar efter en trovärdig förklaring. Forskning har utförts för att finna metoder att skilja på dessa förklaringsalter- nativ. I en sammanställning av drygt 400 patienter remitterade till med misstanke om amalgamrelaterat tillstånd anser författarna att av fallen kunde härledas till andra diagnoser än amalgampåverkan. Det var exempelvis hjärt- sjukdom, kronisk kollagenos, neurologisk sjukdom och cancer som man menade kunde förklara patienternas tillstånd. I övriga fall spe- kulerade man över orsakerna och konstaterade att sammanställ- ningen inte stödde hypotesen att amalgam bidragit till patienternas sjukdomstillstånd. Argumentet för detta var att inget samband mellan symtom och ökade kvicksilverhalter i blod eller i urin kunde påvisas (et al. Undersökningen stöder hypotesen att inte alla som tror sig vara amalgamsjuka är det, men den utesluter inte att en del fall kan till- skrivas amalgampåverkan. Bland detta arbetes nämnda diagnoser finns thyroideafunktionsstörning, oral lichen, njursjukdom, trött- het, yrhet, tendens till somatisering, depression och ångest, vilka alla är symtom som kan sättas i samband med kvicksilverexpone- ring. En Schweizisk tandläkare följde upp 75 av 90 patienter som han behandlat med amalgamsanering enligt patienternas egen önskan. Samtliga patienter hade psykoneurologiska symtom eller muskel- och ledsmärtor av varierande slag. av patienterna upp- levde sig som mycket bättre vid de årliga kontrollerna efter sane- ringen. mådde bättre, blev något bättre, var oförändrade och 1 av patienterna försämrades efter saneringen (1998). I en liknande svensk enkätundersökning, som bestod av 445 patienter till en tandläkare, avlägsnades patienternas amalgamfyll- ningar på grund av långvariga oförklarade besvär. Här fann man att av de patienter som blivit sanerade hade blivit bra eller bättre. var oförändrade och hade blivit sämre eller var tveksamma. Mer än hälften av patienterna uppgav att de fått symtom i samband med borttagande av fyllningar. Symtomen debuterade ofta och varade vanligen ca (and 1998). En studie gjordes i form av provokationstest. Man började med att annonsera i dagspressen efter amalgamsjuka personer. Av de per- soner som anmält intresse testades 39 genom att de fick gas via ett munstycke under 5 eller . Gasen växlades blint från gång till gång mellan ren luft och kvicksilverhaltig luft. Kvicksil- verhalterna varierade mellan 25–/m3. Exponeringarna skedde med 2–3 veckors intervall. Varje patient fick efter varje exponering registrera sina symtom. Hos 2 personer visade resultatet entydigt kvicksilverkänslighet och hos ytterligare 2 misstänkt känslighet, dock ej med statistiskt signifikant resultat (et al. Undersökningen synes mycket belysande. Provokationsdosen motsvarade, när den var som störst, den dagliga exponeringsdosen för en amalgambärare eller cirka en hundradel av den tillåtna dag- liga dosen för en industriarbetare. Det är möjligt att en något högre exponeringsdos hade varit mer optimalt diskriminerande.