sou · GRB3107 · 2004-01-01 00:00:00 — Prövningen av ansökningar om patent som skall ske under är förlagd till några få patentverk som bedömts ha särskilt goda resurser. Svenska PRV är en av de myndigheter som har behörighet att pröva ansökningar som görs med stöd av konventionen. Här kallar jag en sådan behörig myndighet myndighet. En sökanden som vill få ett PCT-patent meddelat behöver bara ge in en enda ansökan till en . I ansökan skall anges i vilka länder han eller hon önskar att patentet skall gälla. PCT- myndigheten bedömer och prövar en ansökan i två faser. I den första fasen granskas om uppfinningen uppfyller det krav på nyhet som uppställs för att patent skall få meddelas, dvs. upp- finningen får inte vara känd innan man lämnar in patentansökan. I den andra fasen bedöms och prövas om uppfinningen uppfyller övriga krav för patenterbarhet. Dessa är att uppfinningen skall ha uppfinningshöjd och att den skall kunna tillgodogöras industriellt. Prövningen utmynnar i två rapporter, en för varje fas. Rapporter- na är endast av rådgivande karaktär. Det slutliga beslutet fattas av den myndighet som är behörig att pröva ansökningar om patent i varje enskilt land. Sökanden måste därför, med rapporter som underlag, fullfölja sin ansökan i varje enskilt land Verksamhet med genetiskt modifierade djur i (som är konventionsanslutet) i vilket han eller hon vill att patentet skall gälla. Den slutliga prövningen görs enligt de immaterial- rättsliga reglerna som gäller i varje enskilt land. I regel godtas dock den granskning som gjorts av . Om man önskar få patent meddelat i enlighet med bestämmelserna i söker man patent vid EPO, det Europeiska patentverket. EPO är en överstatlig organisation med säte i . Ansökan prövas i detta fall slutligt av EPO och man kan få patent beviljat på en gång för samtliga de (konventionsanslutna) länder man anger i sin ansökan. Även om ett patent enligt denna konvention brukar benämnas europapatent är det inte fråga om ett europeiskt patent i egentlig bemärkelse. Det patent som meddelas är nämligen endast giltigt i de olika konventionsanslutna länderna i enlighet med ländernas egen nationella patenträtt. Det finns alltså inte några garantier för att meddelade patent bedöms på samma sätt i de olika länderna. En prövning av patentet i domstol kan därför falla ut på ett sätt i ett land och på ett annat i ett annat land. Ett europapatent kan således enbart beskrivas som ett knippe av nationella patent. Uppgifter om patent från PRV och EPO Enligt uppgifter från PRV har PRV under den i enkätundersök- ningen aktuella perioden inte meddelat något patent för genetiskt modifierade djur. Däremot har verket fått in 5 ansökningar om patent för sådana djur. Av de ansök- ningarna kom 3 ansökningar in och 2 ansökningar . Forskning bedrivs ibland i internationella projekt. Det är bl.a. därför möjligt att patent avseende genetiskt modifierade djur sökts och beviljats i annat land än , även om svenska forskare har varit knutna till projektet. Med hänsyn till att det är de enskilda ländernas nationella patenträttsliga regler som i slutänden blir avgörande för ett patents giltighet kan det också i vissa fall vara intressant att vid en PCT-patentansökan vända sig till en annan än PRV. Det kan därför inte uteslutas att antalet Verksamhet med genetiskt modifierade djur i sökta eller meddelade patent under den i enkätundersökningen aktuella perioden kan vara högre än vad som framgår av de redovisade siffrorna. EPO har lämnat följande uppgifter angående patent sökta eller beviljade för person med anknytning till . Under den i enkätundersökningen aktuella perioden har 1 patent meddelats för en person med anknytning till . Under den i undersökningen aktuella perioden lämnades totalt in 7 ansökningar om patent, varav 6 ansökningar lämnades in och 1 ansökan . 11Hur mår genetiskt modifierade djur? Min bedömning: Det är inte möjligt att ge ett enhetligt svar på frågan i vilken omfattning genetiskt modifierade djur är utsatta för lidande. Kunskapen om hur dessa djur mår är ännu för begränsad för att man skall kunna dra några generella eller långtgående slutsatser om detta. Svaret på frågan varierar också kraftigt beroende på vilken typ av genetisk modifiering det är fråga om. En genetisk modifiering kan innebära allt från inget lidande eller obehag, mycket lindrigt lidande eller obehag till mycket allvarligt lidande eller obehag. Något som utmärker genetiskt modifierade djur i förhållande till vanliga försöksdjur är att genetiskt modifierade djur löper risk för och i viss utsträckning också utsätts för lidande och/eller obehag i flera led: Dels genom den genetiska modifieringen i sig. Detta lidande/obehag benämns ibland medfött lidande/obehag. Dels genom åtgärder för att kontrollera om djuren har den aktuella förändringen i sin arvsmassa. Dels också genom eventuella experimentella moment. För att få fram genetiskt modifierade djur behöver man använda ett stort antal djur vid framställningen och i olika avelsprogram. De djur som används utsätts därvid för flera typer av ingrepp. En del av de djur som används i aveln påverkas också – i större eller mindre utsträckning – av eventuella negativa konsekvenser av genföränd- ringen. Att försöksdjur utsätts för visst medfött lidande är dock inte unikt för genetiskt modifierade djur, vilket är viktigt att komma ihåg. Djurmodeller, dvs., djur vars arvsmassa har förändrats på ett sådant sätt att det hos djuren uppstår defekter, skador, sjukdomar eller sjukdomssymptom som efterliknar de man kan finna hos människa eller andra djur, kan och har i stor utsträckning fram- Hur mår genetiskt modifierade djur? ställts med hjälp av andra tekniker än genteknik. existerar hundratals stammar med djurmodeller som har tagits fram på kon- ventionell väg genom att avla (inavel) på djur med spontana muta- tioner eller mutationer som framkallats genom strålning eller kemiska preparat. Genetiskt modifierade djur framställs för flera olika syften och med ett antal olika metoder. De genetiska modifieringarna medför också olika allvarliga konsekvenser för djuren. Förändringarna hos djuren kan variera från sådana som inte medför – åtminstone inte vad man har kunnat upptäcka med hjälp av tillgängliga under- sökningsmetoder – några negativa hälsomässiga konsekvenser för djuren. Men förändringarna kan också meföra så allvarliga kon- sekvenser för djuren att de dör före eller straxt efter födseln eller under sin livstid utvecklar allvarliga sjukdomar. Att bedöma antalet djur som drabbas av konsekvenser som är negativa för deras hälsa och/eller välfärd är svårt. För det första saknas det fortfarande mycket kunskap på området. För det andra varierar effekterna av hur djuren mår beroende på vilka genföränd- ringar som görs. Några forskare har försökt att generellt uppskatta det antal djur som drabbas av negativa konsekvenser för välfärden och bedömt att antalet djur som drabbas av sådana konsekvenser är . (BVAAWF/FRAME/RSPCA/on Refinement, Refinement and reduction in production of genetically modified mice, supplement 1, till Laboratory Animals, vol. 37, juli, 2003, s. 35). Ett antal studier av hur genetiskt modifierade djur mår har också utförts, se t.ex. R. J. och K. A. , Behavior in Mice with Targeted Disruption of Single , Neuroscience and Behavioral Reviews, vol. 22, nr 3, 1998, s. 453–462, C. J. och T. B. Mepham, Transgenesis and Animal Welfare, Alternatives to Animal Welfare, nr 23, 1995, s. 380–397, J. N. Crawley, Behavioral phenotyping of transgenic and knock-out mice: experimental design and evaluation of general health, sensory functions, motor abilities, and specific behavioral tests, , nr 835, 1999, s. 18–26, D. M. Broom, Assessing the welfare of modified or treated animals, Science, nr 36, 1993, s. 39–54, R. Hubrecht, Genetically Modified Animals, Welfare and UK Legislation, Animal Welfare, nr 4, 1995, s. 163–170, T. B. Poole, Welfare Considerations with regard to Transgenic SOU 2003:107 Hur mår genetiskt modifierade djur? Animals, Animal Welfare, nr 4, 1995, s. 81–85 och K. Bulloch, R. N. Hamburger och R. , behaviour in Two Cerebellar Mutant : Staggerer and Weaver, Behavioral and Neural Biology, 36, 1982, s. 94–97. De flesta av studierna som utförts omfattar dock endast vissa särskilda genetiska förändringar. Man kan därför endast se dem som exemplifierande. Några konsekventa, generella studier om hur genetiskt modifierade djur mår finns inte. De svar som utredningen har fått in genom enkätunder- sökningen om verksamheten med genetiskt modifierade djur i kan inte heller ge annat än exempel på hur genetiskt modi- fierade djur mår. Mot bakgrund av den begränsade forskning som gjorts på om- rådet och mot bakgrund av det begränsade material som jag har fått genom enkätundersökningen kan jag inte göra några generella uttalanden om i vilken omfattning genetiskt modifierade djur är utsatta för lidande. För att kunna dra några mer långtgående slutsatser i den frågan behövs enligt min mening omfattande, syste- matisk och tvärvetenskaplig forskning på området. I sådan forsk- ning bör synpunkter och/eller observationer från bl.a. forskare, veterinärer, djurvårdare, etologer och zoologer ingå. De viktigaste aspekterna på välfärden hos genetiskt modifierade djur som har lyfts fram i olika studier redogör jag för i det följande. 11.1Begreppen lidande, obehag och välfärd Med lidande och obehag avses både fysiskt och psykiskt lidande och/eller obehag. Ett exempel på fysiskt lidande/obehag är smärta. Stress är ett exempel på psykiskt lidande/obehag. Med välfärd avses såväl djurs fysiska som psykiska hälsa. Begreppets närmare innebörd är svårt att definiera men i det inkluderas direkta hot mot ett djurs fysiska och psykiska hälsa, som t.ex. smärta eller obehag till följd av eventuella skador, defekter eller sjukdomar och förhållanden som leder till att djurets förmåga att interagera med sin omgivning är nedsatt. Ett exempel på det senare kan vara att djuret visserligen inte har ont men ändå har svårt att överleva utan människans hjälp. Nakna möss saknar t.ex. päls. Om de inte vistas i miljöer där temperaturen är reglerad och relativt varm kommer de att frysa ihjäl. Frånvaro av faktorer vilka djuret upplever som ett hot mot dess överlevnad och möjlighet för Hur mår genetiskt modifierade djur? djuret att utöva sitt naturliga beteende ligger nära till hands att förena med termen psykisk hälsa (B. , Om djur i bur, natur och kultur – några funderingar kring refinement, artikel i Transgena djur ur djurskyddssynpunkt, CFN:s skriftserie nr 51, 2003, s. 43–44). Vissa saker är svåra att mäta och vad är egentligen ett naturligt beteende hos ett genetiskt modifierat djur? Det finns nog inte någon som kan ge ett entydigt svar på den frågan. Enligt min mening bör man när man talar om naturligt beteende utgå från det beteende som en vildtyp av djurarten uppvisar i en för arten naturlig miljö. I den mån man vet något om detta beteende måste detta, enligt min mening, utgöra utgångspunkten. All annan användning av termen riskerar att leda rakt ut i intet. Att djuren i viss mån anpassar sig till sin förändrade genetiska konstitution eller miljö är dock en faktor som man måste ta med när man försöker bedöma hur genetiskt modifierade djur mår. Något som ytterligare försvårar bedömningen av genetiskt modifierade djurs hälsa och välfärd är att djur i allmänhet inte alltid visar tecken på smärta på ett för människan tydligt sätt. Möss t.ex., är villebråd. De har genom evolutionen utvecklat ett beteende som innebär att de försöker dölja eller undertrycka tecken på smärta eller stress så att de inte verkar som ett lätt byte och därigenom lockar till sig predatorer. En majoritet av möss som utsätts för operation visar t.ex. inte några tydliga tecken på lidande trots att de sannolikt har upplevt en viss smärta (BVAAWF/FRAME/RSPCA/ on Refinement, Refinement and reduction in production of genetically modified mice, supplement 1, till Laboratory Animals, vol. 37, juli, 2003, s. 20). Trots att det är svårt, för att inte säga omöjligt att någorlunda exakt mäta ett djurs välfärd finns det en del strategier och faktorer man kan använda sig av som hjälpmedel när man försöker bedöma hur ett djur mår. Dessa är bl.a. att studera ett djurs repro- duktionsförmåga, hur det växer och utvecklas, dess förmåga att äta och dricka och närvaron eller frånvaron av för arten avvikande beteenden. Förlust av kroppsvikt t.ex. är ett tydligt tecken på nedsatt väl- färd. Om en mus kroppsvikt minskar med är det ett tecken på att djuret kan må dåligt. Om viktminskningen överstiger av kroppsvikten är detta så alarmerande att musen normalt sett bör avlivas (M. , Transgenesis and Animal Welfare, Implications of transgenic procedures for the well- SOU 2003:107 Hur mår genetiskt modifierade djur? being of the laboratory mouse, , , 2001, s. 107). Exempel på vanliga beteendestörningar hos mus är att djuret upprepade gånger gör en slags baklängesvolt genom att utnyttja burgallret, att det planlöst springer runt i cirklar i buren eller att det biter av päls eller morrhår på sina burkamrater (. och V. , Beteende och välbefinnande hos möss – en översikt, artikel i skriftserie nr 49, 2003, s. 56–57). Vissa biokemiska och fysiologiska faktorer kan också mätas i syfte att kontrollera hur djur mår. Förändringar i hormonnivåer och i immunförsvaret är t.ex. intressanta från denna synpunkt liksom förändringar i blodtryck, hjärtverksamhet eller muskelfunktion. För den som är intresserad av att läsa mer om välfärdsbegreppet och olika parametrar för att bedöma djurs välfärd finns en utförlig genomgång i t.ex. J. D. , Animal Well-being, Labora- tory Animal Science 47 (6), s. 564–597 och J. Hau och G. L. van Hoosier, red., Handbook of Laboratory Animal Science, uppl. 2, vol. 1, Essential Principles and Practices, CRC Press, 2003. Något som är viktigt att komma ihåg när man diskuterar hur djur mår är att det, precis som hos människan, förekommer individuella skillnader i hur ett djur upplever lidande och obehag och i vilken omfattning djurets välfärd påverkas av sådana för- nimmelser. 11.2Välfärdsproblem som genetiskt modifierade djur kan drabbas av Som nämnts inledningsvis i detta kapitel kan genetiska modifie- ringar leda till problem för djurens hälsa och välfärd men de behöver inte göra det. Om problem dock uppstår till följd av en genetisk modifiering är en av de vanligaste effekterna för djuren en ökad sjuklighet och dödlighet hos och hos mycket unga djur. Även andra problem än fosterdöd, tidig död och sjukdom kan uppstå. Fysiologiska, biokemiska och/eller beteendemässiga stör- ningar kan uppstå till följd av en genetisk modifiering. Genetiska förändringar i djurens arvsmassa kan även leda till nedsättningar i djurens sinnesfunktioner, neurologiska funktioner och immun- Hur mår genetiskt modifierade djur? De kan också påverka strukturen på muskler, skelett, ämnesomsättning och djurens hormonproduktion. J. och K. A. har i en artikel i and Behavioral Reviews, vol. 22, nr 3, 1998, s. 453–462, gjort en sam- manställning över de studier som gjorts avseende fysiska och beteendemässiga förändringar hos möss som har fått en gen utslagen. Av sammanställningen framgår att testerna har påvisat att djur som har fått en gen utslagen uppvisar ett flertal olika defekter och störningar. Avvikelser som har noterats är motoriska störningar, störningar i inlärnings- och minnesfunktion och störningar i djurens aktivitetsgrad (hyperaktiva/underaktiva). Vidare förekommer att djuren får kramper eller epilepsiliknande anfall och att de inte äter eller dricker i den omfattning som är nödvändig för att de skall överleva. Det finns också exempel på genetiskt modifierade djur som uppvisar onormalt aggressivt eller sexuellt beteende, onormal rädsla eller oro, bristande moders- beteende och försämrad eller utebliven förmåga att bygga bo. Bobyggande är annars en normal företeelse hos möss. 11.3Konsekvenserna för djuren varierar beroende på typ av modifiering De hälsomässiga konsekvenserna för de genetiskt modifierade djuren behöver dock inte vara allvarligare än konsekvenserna för andra typer av försöksdjur (här kallade traditionella försöksdjur). Konsekvenserna för djuren – och detta gäller såväl genetiskt modi- fierade djur som traditionella försöksdjur – varierar beroende på vad man gör med dem. För de genetiskt modifierade djuren kan konsekvenserna av modifieringen variera bl.a. beroende på: vilken metod som används för den genetiska modifieringen, hur många gener som berörs av modifieringen, vilka gener som berörs av modifieringen, och tidpunkten för när konsekvenserna av den genetiska modi- fieringen inträder. Konsekvenserna för djuren kan också variera beroende på djurets egen genetiska bakgrund, dvs. de gener som djuret har i sin egen arvsmassa från början. Hur mår genetiskt modifierade djur? 11.3.1Hur många och vilka gener berörs? De studier som gjorts på området indikerar att i de fall genetiskt modifierade djur drabbas av negativa hälsomässiga eller välfärds- mässiga konsekvenser beror de negativa effekterna oftast på ytt- ringarna av den nya/förändrade/utslagna genen i sig och hur den påverkar/samspelar med det mottagande djurets egna gener. Konsekvenserna för djuren varierar bl.a. med det antal gener som berörs av den genetiska modifieringen och var i arvsmassan den genetiska förändringen lokaliseras. Ju fler gener som berörs, desto större risk för komplikationer. Var genen hamnar i djurets arvsmassa har betydelse för såväl den överförda genen som för intilliggande geners funktion. Genen kan t.ex. hamna mitt i en annan gen och slå ut den befintliga genens funktion. Om den påverkade genen är av vital betydelse för någon funktion hos djuret kan det leda till allvarliga konsekvenser. Det kan t.ex. leda till att djuret utvecklas onormalt, får missbildningar eller dör på ett tidigt stadium i sin utveckling eller dör i ett tidigt skede i livet. Den nya genen kan också hamna så att den kommer att påverka en annan vävnad än den planerade. De förväntade effekterna av genöverföringen kan då utebli och andra effekter än de önskade bli resultatet. Den nya genen hamnar vidare i ett nytt genetiskt och biokemiskt sammanhang och man vet därför inte hur den kommer att samspela med de övriga generna eller påverka djuret i övrigt. Om syftet med genöverföringen till exempel är att få djurets celler att producera ett för arten främmande protein kan det nya proteinet inverka skadligt på djurets egna vävnader eller organ eller stimulera cell- delningen hos djuret på ett sådant sätt att djuret löper ökad risk för att få tumörer (J. Hau, Välfärdsproblem hos genetiskt modifierade djur, artikel i djur ur djurskyddssynpunkt, CFN:s skriftserie nr 51, 2003, s. 35–37). Normalt sett är det dock ovanligt att djur som endast har en genetisk förändring i heterozygot form drabbas av allvarliga hälso- mässiga konsekvenser. (M. , Transgenesis and Animal Welfare, Implications of transgenic procedures for the well-being of the laboratory mouse, , , 2001, s. 19). Hur mår genetiskt modifierade djur? 11.3.2När inträder effekterna av modifieringen? Ett förhållande som är av stor betydelse för hur genetiskt modi- fierade djur mår är när eventuella negativa konsekvenser av den genetiska modifieringen – som t.ex. defekter, skador, sjukdomar eller sjukdomssymptom – uppträder. I vissa fall kan de genetiskt modifierade djuren vara tvungna att leva med för deras välfärd negativa konsekvenser redan från födseln eller från ett tidigt skede i livet. I andra fall kan eventuella negativa konsekvenser utvecklas först . I ytterligare andra fall kan de för djuren negativa effekterna vara vilande och aktiveras endast om vissa andra förutsättningar också är för handen. I regel kan man utgå från att ju tidigare effekterna av en genetisk modifiering kan studeras, desto bättre är det för djuren. Då konsekvenserna av en genetisk modifiering ofta är svåra att helt förutsäga innebär varje genetisk förändring en potentiell risk för lidande eller obehag för djuren. Ju tidigare man kan kontrollera hur djuren mår desto bättre är det således. I många fall är det möjligt att studera de mekanismer man är intresserad av, t.ex. orsakerna bakom en viss sjukdom, redan innan sjukdomen brutit ut eller innan sjukdomssymptomen börjat upp- träda. Om de genetiskt modifierade djuren avlivas före den tid- punkten behöver djuren inte lida eller drabbas av obehag. På liknande sätt kan eventuellt lidande eller obehag som inträder som en följd av en genetisk modifiering begränsas i tiden om djuren avlivas i ett tidigt skede då de hälsomässiga problemen ännu inte hunnit bli alltför allvarliga. är det möjligt att studera effekterna av en viss genetiskt modifiering så tidigt som i fosterstadiet. Studier som syftar till att analysera hur de olika generna i arvsmassan aktiveras under fosterutvecklingen kan man med fördel utföra redan innan djuret föds. För att kunna utföra sådana studier måste man avliva foster- modern och ta ut embryot. Med teknikerna för att styra när en gen skall vara aktiv/inaktiv är det möjligt att i viss utsträckning kontrollera och/eller begränsa det lidande eller obehag som den genetiska modifieringen för med sig. Om förändringen i djurens arvsmassa är förenad med hälsomässiga problem för djuren kan man i vissa fall vänta med att slå på eller stänga av den aktuella genen tills det är dags att utföra själva experimentet. På så vis kan man undvika att utsätta de djur som ännu inte ingår i ett experiment för de negativa konsekvenserna av Hur mår genetiskt modifierade djur? genförändringen och förkorta den tid som experimentdjuren ut- sätts för lidande eller obehag. Tekniken med att slå på en gen först kan också utnyttjas för att studera effekter av en genmodifiering som annars inte skulle kunna studeras alls. Tekniken har bl.a. utnyttjats på detta sätt när man studerar lungcancer i en viss typ av musmodell. (Se mer om djurmodeller i kap. 10.4). Om den aktuella genen aktiveras redan vid genöverföringen dör mössen redan som unga eftersom de inte kan andas på grund av den tumörbildning som uppstår till följd av den genetiska förändringen. Om genen däremot slås på i ett senare skede i djurets liv hinner man studera genen innan den leder till så omfattande tumörbildning att djuren dör eller måste avlivas. 11.3.3Vilken metod och vilka tekniker används för modifiering? Själva metoderna och teknikerna för att framställa genetiskt modifierade djur kan i sig påverka djurens hälsa och välfärd. Samtliga nu kända gentekniska metoder för att förändra arvsmassan hos djur är förenade med en viss osäkerhet beträffande följderna. Det är helt enkelt inte möjligt att förutsäga exakt vilka effekter genförändringen kommer att resultera i. Förutsägbarheten i den genetiska modifieringen varierar dock något beroende på vilken metod som används. Likaså varierar effektiviteten hos de olika metoderna. Här nedan kommer jag att redogöra för skillnaderna mellan de två metoder för framställning av genetiskt modifierade möss som är vanligast; mikroinjicering och ES-cellmetoden. Med mikroinjicering kan man endast i begränsad utsträckning styra var i arvsmassan generna hamnar och hur många kopior av genen som tas upp. På grund av den begränsade kontrollen vid integreringen av de nya generna i arvsmassan hos djuret leder denna metod relativt ofta till oväntade effekter. Enligt en avhandling av (Transgenesis and Animal Welfare, Implications of transgenic procedures for the well- Hur mår genetiskt modifierade djur? being of the laboratory mouse, , , 2001) visar litteratur på området att icke eftersträvade förändringar i djurets arvsmassa inträffar vid 5–av genmodifieringarna när denna metod för framställning används. Enligt en äldre studie som har gjorts på området förekommer icke eftersträvade förändringar i djurens arvsmassa hos runt 5–av de linjer med genetiskt modifierade djur som framställs (J. och T. B. Mepham, Transgenesis and Animal Welfare, artikel i tidskriften to Animal Welfare, 23, 1995, s. 390).