sou · GRB3107 · 2004-01-01 00:00:00 — Det finns därför en risk för att smitta kan sprida sig från det transplanterade materialet till den mottagande individen. Därifrån kan smitta föras vidare till andra individer. I sämsta fall skulle en epidemi kunna bryta ut. Enligt xenotransplantationskommittén kan någon säker upp- skattning av riskerna för överföring av smitta inte göras med hän- syn tagen till att kunskaperna om smittspridning är för små. Riskerna med xenotransplantation bedömdes dock av kommittén inte vara av sådan art att ett permanent eller tillfälligt förbud mot xenotransplantation bör införas. Enligt kommittén borde kliniska försök med xenotransplantation vara tillåtna under förutsättning att försöken sker under kontrollerade förhållanden och riskerna bedöms vara hanterbara. Vårt gällande regelsystem bedömdes dock inte vara tillräckligt för att hantera frågor om xenotransplantation och kommittén föreslår att ett särskilt regelverk införs för att reglera sådan forskning. Regelverket föreslås omfatta en särskild beslutsprocess där alla forskningsprojekt som inkluderar kliniska studier med xenotransplantation skall prövas av en särskilt inrättad nämnd (). Nämnden skall i samråd med andra berörda myndigheter utfärda föreskrifter och allmänna råd om villkor för kliniska försök och om hur ansökningsförfarandet närmare skall gå till. Nämnden skall också ha till uppgift att följa upp kliniska försök, utgöra en beredningsresurs för regering och riksdag i frågor som avser xenotransplantation samt informera om och kontinuerligt bevaka den internationella och nationella utveck- lingen på xenotransplantationsområdet. Nämnden föreslås få en bred sammansättning med ett starkt inslag av parlamentariskt till- satta lekmannaledamöter. Djurförsök med xenotransplantation som sker före den kliniska forskningsfasen – dvs. djurförsök som sker utan att materialet transplanteras till en människa – föreslås falla utanför xeno- transplantationsnämndens ansvarsområde. Det kan t.ex. röra sig om försök i vilka man studerar grundläggande processer hos de djur från vilka materialet tas och försök i vilka material transplan- teras från ett djur till ett annat djur (transplantation av material från djur till människa föregås nämligen alltid av djurförsök). Dessa försök föreslås endast prövas av en djurförsöksetisk nämnd, dvs. prövas på samma sätt som . De svenska forskargrupperna har frivilligt avstått från att bedriva kliniska försök med xenotransplantation i avvaktan på beslut i frågan. Moratoriet pågår mig veterligen . Kommittén rekom- menderade nämligen att samtliga kliniska försök med xeno- transplantation skall hållas vilande till dess att regering och riksdag hunnit ta ställning till kommitténs förslag. Kommitténs betänkande har skickats på remiss. Exempel på svensk forskning inom området Forskningen på xenotransplantationsområdet har minskat, bl.a. mot bakgrund av att forskargrupperna har hållit överenskommelsen om att frivilligt avstå från kliniska studier. De projektanslag som beviljats svenska forskare inom EU:s xeno- transplantationsprogram har också löpt ut och några nya medel har inte beviljats denna typ av forskning inom EU. Viss forskning pågår dock fortfarande på området. Det rör sig främst om in- vitroförsök, dvs. experiment eller iakttagelser som görs av celler i en konstgjord miljö såsom i reaktionskärl, provrör, odlingsskål eller liknande. Viss forskning pågår även med levande djur. I försöken transplanteras biologiskt material från en djurart till en annan. Vid pågår t.ex. försök med att transplantera Langerhans cellöar (cellklumpar om ca 2 000–3 000 celler, s.k. ö-celler) från bukspottkörteln hos gris till mus i syfte att förse musen med insulinproducerande celler. Vid har man också vissa forskningsprojekt med transplantation av ö-celler. Man transplanterar ö-celler från råtta till mus och har även fått ansökningar godkända av djurförsöksetisk nämnd att transplantera ö-celler från gris till råtta. Dessa försök har dock ännu inte påbörjats enligt uppgifter från forskare vid . Vid och bedrivs bl.a. forskning i vilken man transplanterar hjärta från mus och hamster till råtta och från råtta till mus i syfte att studera immunologiska reaktioner. Eftersom studierna gäller de immunologiska reaktionerna behöver djuren inte få sitt eget hjärta utbytt. Det nya hjärtat opereras i stället in på halsen på det mottagande djuret. har t.ex. ett projekt i samarbete med forskare i , , och där man studerar immunologiska reaktioner i hjärnan vid transplantation av nerv- celler från gris till råtta. I projektet studerar man också hur man kan blockera immunlogiska reaktioner. De djurförsök som utförts har dock inte utförts i utan i . Resultaten av försöken är enligt uppgifter under utvärdering. Enligt experter på området återstår fortfarande en del problem att lösa innan xenotransplantationsforskningen kan sägas ha kom- mit så långt att kliniska studier är aktuella. Bland annat bedöms det finnas ett behov av ytterligare grundläggande forskning för att hitta metoder för att kontrollera avstötningsprocesserna och för att kontrollera att överföringen av material från djur inte för med sig nya sjukdomar till människan. Enligt experterna är xenotransplantation fortfarande ett viktigt forskningsalternativ för att försöka komma till rätta med bristen på mänskliga organ. De har påtalat att det finns ny forskning som tyder på att riskerna med xenotransplantation är lägre än vad man trott. Forskning som är av betydelse för den slutsatsen är framför allt utländska djurförsök i vilka GAL-genen hos gris (en av de gener som orsakar avstötningsreaktioner hos människa) lyckats slås ut och vissa studier på odlade mänskliga celler. I cellstudierna har bl.a. mänskliga cellers reaktion vid kontakt med retrovirus studerats. 5.1.3Djur som levande producenter Genetiskt modifierade djur kan användas som levande producenter av olika ämnen som kan ingå som verkningsfulla medel i olika medicinska och biomedicinska preparat eller i livsmedel. Läkemedel och vaccin m.m. På samma sätt som beskrivits i avsnitt 3.3 kan man föra över nya gener till en levande organism – t.ex. ett djur – och få de överförda generna att fungera i sin nya miljö. På plats i mottagarens celler kan genen instruera cellerna att utföra vissa procedurer eller producera vissa ämnen som genen innehåller instruktionen för. Om genen förs över till ett djur kan djuret i sina celler producera och utsöndra främmande proteiner. Proteiner utgör de ämnen som alla organismer är uppbyggda av och som fungerar som signalsystem för allt som händer och sker i en levande organism. Proteiner utgör i många fall de verkningsfulla ämnena i olika medicinska preparat. Proteiner kan bl.a. utvinnas från blod och vävnad. Både djur och människor har fått tjänstgöra som leverantörer av medicinskt användbara ämnen som t.ex. serum, insulin och antikroppar. Det hela startade då engelsmannen upptäckte att pigor som mjölkade kor med kokoppor inte fick smittkoppor. iakttagelse ledde till utvecklingen av vårt första vaccin, smittkoppsvaccinet. I början utvanns vaccinet direkt ur kokopporna men efterhand övergick produktionen till utvinning av vaccinet genom odling av virus- infekterade celler. Det första insulinet till sockersjuka framställdes t.ex. ur bukspottkörteln på slaktade grisar. Traditionell utvinning av proteiner, hormoner och andra lik- nande ämnen är kostsam och den är dessutom förenad med en viss risk för smitta. I allt större utsträckning har man därför gått över till att producera eftertraktade ämnen med hjälp av genetiskt modifierade mikroorganismer. görs t.ex. insulin av gene- tiskt modifierade bakterier som har fått en mänsklig insulingen införd i sina arvsanlag. Mikroorganismerna klarar dock inte av vissa speciella funktioner som celler från högre organismer – människor och djur – klarar av. De kan t.ex. inte vecka proteinmolekylen vid produktionen av vissa proteiner. Produktionen av proteiner och liknande ämnen fungerar bäst när den sker i sin naturliga miljö. Odlade celler är inte en naturlig miljö för sådan produktion, vare sig cellerna kommer från en mikro- organism eller från ett djur. Den enda helt naturliga miljön för ett mänskligt protein är i människocellen hos en levande människa. Forskning på levande människor är dock omgärdad av ett flertal restriktioner. Den näst mest naturliga miljön är människoceller odlade i cellkultur i provrör. Att tillföra nya gener till mänskliga celler som odlas i provrör går att göra men det är svårt. Det krävs bl.a. en hel teknisk arsenal och flera kontroller av att odlingsmiljön verkligen är den rätta. Väljer man däremot att framställa proteinerna i celler hos en levande organism, t.ex. ett djur, har man redan i gång en fungerande produktion av olika naturliga ämnen. Denna kan man utnyttja för att producera andra ämnen eller ämnen med en ändrad sammansättning. Användning av levande djur kan därför medföra en fördel jämfört med användningen av cellkulturer (Djur med nya gener, , , 1992, s. 53 och J. , Genteknik – den nya biotekniken, Kemifakta nr 7, Kemikontoret och för Bioteknik, 1991, s. 9). En gen består i huvudsak av två delar. En reglerande del (pro- motor) och en del som innehåller den ritning eller beskrivning som talar om för cellen hur proteinet eller ämnet skall byggas ihop (kodande del). Den reglerande delen talar om när, var och hur en viss gen skall vara aktiv, dvs. när genen skall förmå cellerna att utföra de procedurer som genen innehåller ritningen för. Vissa promotorer kan förmå flera olika celltyper att arbeta medan andra promotorer är s.k. vävnadsspecifika. Med det menas att de styr aktiviteten (produktionen av proteinet eller annat) till enbart vissa typer av celler eller vävnader. Med genteknikens hjälp kan man skilja promotorn i en gen från den kodande delen. Promotorn kan sedan flyttas till en annan gen. Om man kopplar en sådan vävnadsspecifik promotor till en främmande gen och för över den till ett djur kommer den främ- mande genen enbart att aktivera verksamhet i vissa celler eller vävnader hos djuret. Med andra ord har man kommit på ett sätt att kunna styra var i kroppen den främmande genen skall arbeta. Man har också hittat ett sätt att med hjälp av signaler utifrån kunna reglera när en insatt gen skall vara aktiv. Man kan t.ex. använda en promotor som är känslig för vissa celler, antibiotika, kemikalier eller metaller. Ett exempel på en extern signal är zink. Om man till den aktuella genen kopplar en promotor som är känslig för zink kan man inuti ett djur aktivera/avaktivera genen genom att tillföra djuret zink. Zink kan t.ex. hällas i djurets dricks- vatten. På så sätt kan man alltså slå på och stänga av gener i ett djur. Den externa signalen för aktivering/avaktivering av en gen kan även finnas i arvsmassan hos ett annat djur (signaldjur). Signaldjur skapas genom att man för över en särskild gen, t.ex. en CRE-gen eller en FLP-gen till djuret. Om man använder denna variant förs den relevanta signalen över genom att man korsar signaldjuret med ett annat genetiskt modifierat djur. Om man vid överföringen av den främmande genen använder sig av en vävnadsspecifik promotor som styr produktionen av det eftertraktade ämnet till juverceller kan man få ett djur att utsöndra det efterfrågade ämnet i sin mjölk. Andra sätt att utvinna de främmande ämnena är att utvinna dem från blodet från det gene- tiskt modifierade djuret. Juvervävnad är dock speciellt intressant för utvinning av olika ämnen. Juvret är ju specialiserat för en effektiv utsöndring och det är dessutom sterilt. Att använda juver för utsöndringen av ämnen medför även den fördelen att man slipper utsätta djuren för blodtappningar, vävnadsprover och dyl. Hos får har forskare t.ex. lyckats föra över den gen hos människa som innehåller instruktionen för bildning av mänskligt IX-protein. Forskarna har också lyckats få fårets celler att producera proteinet och utsöndra det i sin mjölk. IX-protein är ett av de blodproteiner som är nödvändiga för att blod skall koagulera. Ännu har de protein man lyckats framställa på detta sätt bildats i för små volymer för att denna metod för framställning skall kunna använ- das för en lönsam produktion (J. , Genteknik – den nya biotekniken, Kemifakta nr 7, Kemikontoret och Industrins kom- mitté för Bioteknik, 1991, s. 39–40). Enligt vissa forskare skulle dock stora mängder ämnen av medicinskt intresse kunna pro- duceras i mjölk och ett fåtal djur skulle kunna producera tillräckligt för att täcka världsbehovet av vissa substanser (M. Sarvas, Användning av genetiskt modifierade organismer, Gentekniskt modifierade organismer – etiska och juridiska debatter i , Nordiske Seminar- og Arbejdsrapporter, 1993:604, , 1993, s. 24). Forskare har även lyckats förse nötkreatur med en human gen för produktion av serum albumin (ett protein i blodplasman). Man har också lyckats få fram genetiskt modifierade grisar som har mänskligt hemoglobin i blodet och genetiskt modifierade möss hos vilka av blodkropparna har mänskligt hemoglobin. Försöken med mänskligt hemoglobin syftar till att få fram ersättningsmedel för mänskligt blod. Det är intressant att få fram sådana ersätt- ningsmedel eftersom det råder brist på blod för blodtransfusioner (H. , Kloning av djurceller – önskvärda och möjliga tillämpningar?, artikel i skogs- och lantbruks- nr 12, 2002, s. 16 och Djur med nya gener, , , 1992, s. 55). I har forskare framställt s.k. transomic mice. Transomic mice är möss som har fått DNA motsvarande över flera miljoner baspar från olika avsnitt i den mänskliga arvsmassan. Huvudsyftet med att skapa dessa möss är att försöka föra över den kompletta uppsättningen av gener som svarar för den mänskliga produktionen av antikroppar. Med hjälp av mössen försöker man få fram anti- kroppar så att man kan framställa olika typer av vacciner. Möss av detta slag skulle även kunna användas för att producera andra mänskliga substanser som t.ex. hormoner (Genteknik – växter och djur, Ds 1990:9 s. 31). Ett annat tänkbart användningsområde för genetiskt modifierade djur är vid framställning av s.k. funktionella livsmedel. Med funk- livsmedel (funcional foods) avses livsmedel som utvecklas för att öka välbefinnandet eller förebygga eller bota sjukdomar (SOU 2000:103, s. 19). Genetiskt modifierade husdjur skulle t.ex. kunna användas för att producera mjölk som är anpassad för mänsklig konsumtion eller livsmedelsförädling. Exempelvis skulle laktoshalten i mjölken kunna minskas så att människor som är allergiska mot laktos ändå skulle kunna dricka mjölk eller kaseinhalten i mjölk kunna höjas så att mjölken lämpar sig ännu bättre för ostproduktion. Ett uppseendeväckande exempel på användning av genetiskt modifierade djur för att få fram mer hälsosamma livsmedel är den s.k. spenatgris som japanska forskare hävdar att de har framställt. Grisen skall enligt forskarna ha fått en gen från spenat överförd till sig och detta skall ha resulterat i att av det mättade kropps- fettet hos grisen omvandlats till fleromättat fett. Fleromättat fett anses vara nyttigare än mättat fett (A. , Transgena djur i husdjursaveln, artikel i djur ur djurskyddssynpunkt, CFN:s skriftserie nr 51, 2003, s. 19). Ett klassiskt exempel är den nederländska tjuren som har tillförts en extra gen för tillverkning av laktoferrin. Laktoferrin är ett protein i modersmjölken som underlättar upptaget av järn. har fått flera avkommor som bär på samma genetiska modifiering. Tanken är att avkommorna av honkön skall kunna mjölkas och mjölken sedan användas som ersättning för bröstmjölk till spädbarn (Genteknik, ekologi och etik, , informationsserie, nr. 1, 1997, s. 35). En annan metod för att få organismer att tillverka ändrade eller nya ämnen är att användas sig av hybridomteknik. Med hybridom avses att man smälter samman två olika typer av celler (cellfusion). Genom en sådan sammansmältning får man fram en cell som har egenskaper från båda föräldracellerna, dvs. från två helt skilda celler. Det är fullt möjligt och till och med ganska vanligt att de celler man smälter samman härstammar från olika arter. Celler sammansmälta av celler från människa och mus används t.ex. rutinmässigt i många forskningslaboratorier. Genom hybridomceller kan man få grundläggande kunskap om hur gener aktiveras och hur celler fungerar. Hybridomteknik kan också användas som ett diagnosredskap, dvs. för att upptäcka ämnen som framkallar reaktioner hos kroppen såsom t.ex. bakterier, virus och andra smittämnen eller allergi- framkallande ämnen och gifter. Tekniken kan även användas för att förhindra avstötningsreaktioner efter transplantationer och för att framställa ämnen som kan användas för tillverkning av olika sub- stanser som t.ex. läkemedel och vaccin. När tekniken används för att framställa t.ex. vaccin är det första steget i processen att åstadkomma B-lymfocyter som har förmåga att bilda antikroppar mot det ämne man har för avsikt att framställa ett vaccin mot. Antikroppar är särskilda proteiner som ingår i kroppens immun- försvar där de fungerar som ett viktigt skydd mot infektioner genom att döda eller hämma tillväxten hos olika smittämnen. Antikropparna bildas av en speciell celltyp, B-lymfocyter (vita blodkroppar), som finns i kroppen. Hos lymfocyterna finns immunsystemets minnesfunktion, dvs. dess förmåga att snabbt reagera på och motverka en infektion av ett smittämne som immunförsvaret tidigare fått kontakt med (genom en infektion eller en vaccination). B-lymfocyter som kan producera antikroppar kan man få fram på två olika sätt. Vilken metod man använder är beroende av om man använder celler från människa eller celler från djur. Om man använder celler från människa låter man B-lymfocyterna simma i ett provrör eller ett glaskärl tillsammans med det sjukdoms- framkallande ämnet till dess att lymfocyterna börjar producera antikroppar. Om man använder sig av celler från djur brukar däremot antikroppsproduktionen sättas igång inuti djuret genom att man ger djuret en injektion med smittämnet (immunisering). Först efter produktionen kommit igång tar man B-lymfocyterna från djuret. En av anledningarna till att man använder sig av lymfocyter från djur i stället för från människa är att det är enklare att framställa antikropparna när det sker in-vivo, dvs. i en levande organism (J. , Genteknik – den nya biotekniken, Kemifakta nr 7, Kemikontoret och för Bioteknik, 1991, s. 26). Nästa steg i processen är att låta B-lymfocyterna smälta samman med en annan celltyp (en viss typ av cancercell) som har goda delningsegenskaper och därför är lätt att mångfaldiga. Från de nya, sammansmälta cellerna (hybridomcellerna) isolerar man sedan de hybridomceller som har fått lymfocyternas förmåga att producera antikroppar och cancercellens goda förmåga att växa till sig och låter dessa föröka sig genom delning. På så sätt får man fram flera celler som kan tillverka identiskt lika antikroppar. Antikroppar som stammar från en och samma odlade cell kallas monoklonala antikroppar. För att få volym på produktionen behöver man dock massföröka hybridomcellerna. Detta sker antingen i cellkultur eller i bukhålan på djur (ascitesmetoden). Ascitesmetoden innebär i korthet att man injicerar hybridom- cellerna i bukhålan på ett djur. I bukhålan delar sig sedan cellerna i snabb takt. Under processen bildas en ansamlig av vätska i bukhålan. tappas djuret på den vätska som samlats. Tappningen sker antingen efter det att djuret avlivats eller på ett djur som är allmänbedövat och som avlivas i omedelbar anslutning till tappningen. Antikropparna kan sedan utvinnas från vätskan. Provrörsförökningen har framför allt etiska fördelar. Man slipper utsätta djur för lidande. Den medger också produktion av stora mängder antikroppar till en förhållandevis låg kostnad och risken för förorening av antikropparna med biologiska substanser från djuret är liten. Ascitesmetoden påstås av vissa ha fördelar som gör att den är svår att helt undvara. Den ger enligt dessa personer bl.a. en betydligt högre halt av antikroppar än vid massförökning i provrör (J. , Genteknik – den nya biotekniken, Kemifakta nr 7, Kemikontoret och för Bioteknik, 1991, s. 26). Ascitesmetoden är mycket smärtsam för djuren och därför finns det ett generellt förbud mot att använda den metoden, se 3 kap. 6 § i Statens jordbruksverks föreskrifter (SJVFS 2003:17) om djur- försök m.m. En djurförsöksetisk nämnd får dock medge undantag från det generella förbudet om starka vetenskapliga skäl särskilt motiverar det och om vissa andra, särskilda förutsättningar är uppfyllda, se 7 § i samma författning. Den immunisering som sker före man tar B-lymfocyterna från djuren kan också vara smärtsam varför även den är omgärdad av vissa restriktioner, se 3 kap. 1–4 §§ i Statens jordbruksverks före- skrifter (SJVFS 2003:17) om djurförsök m.m. Då hybridomtekniken gör det möjligt att kombinera olika celltypers egenskaper har tekniken bl.a. lett till förhoppningar om att kunna skräddarsy antikroppar för särskilda ändamål. Inom cancerforskningen hoppas man exempelvis kunna sätta samman celler som producerar antikroppar som har sin verkan uteslutande riktad mot de celler som ingår i en cancertumör. antikropparna skulle uppsöka just dessa celler och inga andra och förstöra dem. 5.1.4Djur med förbättrade egenskaper Genteknik kan användas för att förstärka det traditionella avels- arbetet med att få fram djur med ändrade produktionsegenskaper, t.ex. mer och/eller magrare kött, ökade möjligheter att tillgodogöra sig foder på ett effektivt sätt, förbättrad kvalitet på skinn, päls och ull eller ökad motståndskraft mot sjukdomar. Förstärkningen av avelsarbetet kan ske genom att man använder gentekniken för att välja ut lämpliga avelsdjur och sedan avlar på dem på traditionellt sätt. Urvalet av avelsdjuren sker genom en DNA-analys som gör det möjligt att välja ut de individer som besitter de egenskaper man önskar se förstärkta i avkomman. Genom DNA-analysen kan man också identifiera sådana gener som kan medföra missbildningar. De generna kan sedan avlägsnas i spermierna eller äggcellerna före befruktning. Tekniken kan också användas för att direkt till potentiella avelsdjur föra över sådana gener som svarar för egenskaper man önskar se hos avkomman. Med gentekniken kan man göra förändringar i ett djurs arvs- massa som man inte kan åstadkomma med traditionell avel. Med traditionell avel kan endast sådana anlag som redan finns i egen genpool eller som uppkommer till följd av spontana mutationer föras vidare men med genteknik kan man föra över arvsanlag även från andra arter. Med genteknik kan man också, åtminstone teoretiskt, nå fram till de resultat man eftersträvar . Om genöverföringen lyckas så har ju redan den första generationen som föds det eftertraktade anlaget. Internationellt har ett antal försök med framställning av genetiskt modifierade produktionsdjur gjorts. Djurslag som har varit aktuella är allt från fisk och fjäderfä till köttdjur. De tidigaste försöken bestod framför allt i att försöka öka djurens tillväxt genom att tillföra dem gener för tillväxthormoner. Andra forsk- ningsprojekt som utförts har gått ut på att öka mjölk- eller äggproduktionen eller minska andelen fett och att göra djuren mer motståndskraftiga mot sjukdomar. Resultaten av försöken har varit diskutabla. Försöken har i många fall inte lett till de eftersökta förändringarna och de har också resulterat i flera skadliga biverk-