sou · GRB353d3 · 2004-01-01 00:00:00 — B I L A G A 1 D I R E K T I V Bemötande, utredning och vård av personer som relaterar sina symtom till dentala material m.m. Beslut vid regeringssammanträde . En särskild utredare tillkallas med uppdrag att föreslå åtgärder som syftar till att öka kunskaperna om hälsoproblem relaterade till amalgam och andra dentala material. Utredaren skall bedöma kun- skapsläget när det gäller sådana hälsoproblem samt föreslå områden som bör bli föremål för ytterligare studier. Både Kunskapscenter för dentala material vid () och Metallbiolo- giskt Centrum avses få kraftigt ökat stöd för att utifrån sina vunna erfarenheter ta fram material som kan öka kunskaperna om dentala material och deras biverkningar. Den roll som dessa cent- rum kan spela för kunskapsuppbyggnaden på området skall därför belysas av utredaren. Utredaren skall vidare se över omhänder- tagandet inom hälso- och sjukvården och tandvården av personer som relaterar sina besvär till dentala material och föreslå åtgärder som kan förbättra möjligheterna att ge dessa patienter en god vård och ett bra bemötande. Utredaren skall också se över gällande be- stämmelser om den enskildes möjligheter att få ekonomiskt stöd vid utbyte av tandfyllningar. Användningen av amalgam som tandfyllningsmaterial har disku- terats i i olika sammanhang och behandlats av regeringen i flera propositioner. fattade ett principbeslut om att amalgam som tandfyllningsmaterial skulle avvecklas inom barn- och ungdomstandvården fr.o.m. och inom vuxentandvården senast . Regeringen konstaterade i propositionen Reformerat tandvårds- stöd (prop. 1997/98:112) att det inte var möjligt att förbjuda användningen av amalgam i den svenska tandvården. Där- emot fanns det inget som hindrade att ersättningsbestämmelserna utformades så att användning av amalgam inte onödigt stimule- rades. Med hänsyn till att det fanns andra alternativa tand- fyllningsmaterial som bedömdes vara mer fördelaktiga miljömässigt och från medicinsk synpunkt och den fortsatta utvecklingen på området ansåg regeringen att det fanns goda grunder för att slopa tandvårdsersättningen för amalgamfyllningar. Tandvårdsersätt- ningen för amalgamfyllningar avskaffades fr.o.m. som det reformerade tandvårdsstödet infördes. Regeringen tog i ovannämnda proposition också upp frågan om ett förbud mot amalgam. Regeringen ansåg att den kunskap som fann svar tillräcklig för att motivera att man i förebyggande syfte borde undvika att använda amalgam som tandfyllningsmaterial. I propositionen uppmärksammades även riskerna med alternativa material som t.ex. kompositmaterial, vilka kan orsaka allergier och andra arbetsskador. I budgetpropositionen (prop. 2001/02:1) berörs återigen frågan om ett förbud mot amalgam, och det anges att regeringen nu undersöker möjligheterna att förbjuda amalgam av miljöskäl. Regeringens strävan i enlighet med miljö- målet giftfri miljö är att användningen av kvicksilver skall upphöra (prop. 1997/98:145, prop. 2000/01:65). En överenskommelse om att avveckla amalgam i barn- och ung- domstandvården efter träffades av före- trädare för och . Över- enskommelsen innebär att tandvårdshuvudmännen åtar sig att upp- höra med användningen av amalgam inom barn- och ungdomstand- vården. Vid upphandling av tandvård från enskild vårdgivare skall tandvårdshuvudmännen i kontrakten införa en bestämmelse om att amalgam inte skall användas. Undantag får ske när nyttan för den enskilde motiverar det. Regeringen avser att ge Social- styrelsen i uppdrag att följa upp hur överenskommelsen tillämpats och bedöma om undantagen är aktuella. () publicerade 1998 rapporten och hälsa - risker i ny belysning (Rapport 98:22) med anledning av ett regeringsuppdrag. Rapporten innehåller ett om- fattande material från fyra seminarier med forskare, representanter för patienter, myndigheter och professionella organisationer samt angående bl.a. forskning och biverk- ningsrapportering. Regeringen redovisade i proposition 1997/98:112 sin bedömning att den öppna hälso- och sjukvårdens avgiftsregler borde gälla för personer som i samband med långvariga sjukdomssymtom erhåller utbyte av sina tandfyllningar som led i en medicinskrehabilitering. I tandvårdsförordningen (1998:1338) som trädde i kraft finns bestämmelser om i vilka fall utbyte av tandfyll- ningar kan ske med tillämpning av hälso- och sjukvårdslagens (1982:763) bestämmelser om vårdavgifter för öppen hälso- och sjukvård. Detta kan ske antingen på grund av avvikande reaktioner mot dentala material eller som ett led i medicinsk rehabilitering i samband med långvariga sjukdomssymtom. har utfärdat allmänna råd om bemötande av pati- enter som relaterar sina besvär till bl.a. amalgam (SOSFS1998:3). I dem framhålls vikten av att de drabbade får en allsidig medicinsk utredning och att läkaren kan lyssna på och respektera patientens egen uppfattning om vad som kan vara orsak till besvären eller sjukdomssymtomen. Dentala material är medicintekniska produkter och omfattas av EU:s direktiv om medicintekniska produkter (93/42/EEC). I en från en arbetsgrupp med representanter för medlemsstaterna behandlas frågor som rör användningen av dentalt amalgam. En av de slutsatser som framförs är att alla den- tala material, däribland såväl amalgam som alternativa material, potentiellt kan orsaka avvikande reaktioner och att många material innehåller giftiga komponenter. Arbetsgruppen lämnar ett flertal rekommendationer, bl.a. om utvecklande av bättre testmetoder och kriterier för att identifiera riskgrupper. väntas avge ett ut- låtande om rapporten . Kunskaper om hälsoproblem relaterade till dentala material Ut- redaren skall föreslå åtgärder som syftar till att öka kunskaperna om hälsoproblem relaterade till amalgam och andra dentala mate- rial. Utredaren skall därför bedöma kunskapsläget när det gäller hälsoproblem relaterade till dentala material, varvid både pati- enternas och tandvårdspersonalens perspektiv skall beaktas, samt föreslå områden som bör bli föremål för ytterligare studier. En redogörelse för viktigare forskning med tyngd- punkt på den senaste femårsperioden bör ges. Både Kunskaps- center för dentala material vid () och Metall- biologiskt Centrum avses få kraftigt ökat stöd för att utifrån sina vunna erfarenheter ta fram material som kan öka kun- skaperna om dentala material och deras biverkningar. Utredaren skall därför närmare belysa den verksamhet som bedrivs och potentiellt kan bedrivas av dessa centrum samt den roll som de kan spela för kunskapsuppbyggnaden på området. Utredaren skall också undersöka hur kunskaper om dentala material och deras eventuella biverkningar förmedlas till tandläkare och annan tandvårdspersonal samt tandtekniker under deras grundutbildning samt vidareutbildning och efterutbildning. Om utredaren bedömer att det finns brister i detta avseende skall han eller hon föreslå åtgärder för att förbättra situationen. Utredaren bör vidare i den mån det är möjligt göra en bedömning av omfatt- ningen av de hälsoproblem som hänförs till dentalamaterial. Bestämmelser om utbyte av tandfyllningar Utredaren skall se över bestämmelserna om utbyte av tandfyll- ningar på grund av avvikande reaktioner mot dentalamaterial och som ett led i en medicinsk rehabilitering. Orsakerna till att ett rela- tivt litet antal personer fått fyllningar utbytta med tillämp- ning av dessa regler skall analyseras. Uppföljningar som gjorts visar att det finns tolkningssvårigheter rörande bestämmelserna i 6 och 7 §§ i tandvårdsförordningen (1998:1338) om utbyte av tandfyllningar. Hur bestämmelserna tolkas och tillämpas skiljer sig i olika landsting. Det har bl.a. fram- kommit att andelen avslag i förhållande till prövade behandlings- förslag varierar mellan landstingen. Det finns också skillnader mellan landstingen när det gäller vilken utredning som krävs vid utbyte på grund av avvikande reaktioner mot dentalamaterial. Orsakerna till detta bör belysas. Utredaren skall överväga om regelverket bör förenklas eller på andra sätt ändras för att inte möjligheterna att byta ut amalgam- fyllningar och andra material skall försvåras i onödan. Utredaren skall därvid beakta det utredningsarbete som utförts och de förslag som lämnas av Utredningen om en samlad utvärdering av tand- vårdsreformen m.m. (S 2000:03), som väntas avge sitt slutbe- tänkande . konstaterar i de tidigare nämnda allmänna råden att patienter som sätter sina besvär i samband med amalgamfyllningar ofta upplever att de får ett dåligt bemötande i vården: De tycker inte att de blir tagna på allvar, de känner sig inte respekterade och uppfattar att många i vården anser att deras besvär är inbillade eller enbart psykiskt betingade. Trots den tid som gått sedan Social- styrelsens allmänna råd utfärdades är det uppenbart att det fort- farande finns många människor som upplever att de inte bemöts på ett bra sätt i vården när de söker hjälp. Frågan har också tagits upp i ett flertal motioner i . Det har också av patienter och andra hävdats att bristande kunskaper hos vårdpersonalen hindrar patienterna från att få den vård och det bemötande som de behöver. Utredaren skall belysa situationen för personer som uppsöker hälso- och sjukvården eller tandvården på grund av besvär som de sätter i samband med dentala material. Därvid skall både vård- personalens och patientens perspektiv beaktas. Vidare skall ut- redaren se över hur dessa frågor behandlas i utbildningen av hälso- och sjukvårdspersonal och tandvårdspersonal. Utredaren skall före- slå åtgärder för att på olika sätt förbättra omhändertagandet av patienterna. Utredaren skall samråda med berörda myndigheter och organisa- tioner samt med Utredningen om en samlad utvärdering av tand- vårdsreformen m.m. (S 2000:03) om det kan ske innan denna ut- redning avslutat sitt arbete. Regeringen avser att –2004 avsätta totalt för åtgärder som syftar till att öka kunskaperna om hälso- problem relaterade till amalgam och andra dentalamaterial samt förbättra omhändertagandet av patienter som relaterar sina symtom till sådana material. Regeringen har också i propositionen Bättre tandvårdsstöd för äldre m.m. (prop.2001/02:51) angett att både det nationella kunskapscentrumet för dentala material vid Social- styrelsen och Metallbiologiskt Centrum i bör få kraftigt ökat stöd. Utredaren skall lämna förslag på användning av ovan- nämnda belopp om . Samtliga förslag som utredaren lägger fram skall kostnadsberäknas och om förslag finns utöver de som avsatts skall finansiering anvisas. Uppdraget skall redovisas . Utredaren skall dock redovisa förslag till an- vändning av det belopp om som enligt ovan avsatts för åtgärder –2004. - vård och bemötande har fått förlängd utredningstid till . B I L A G A 2 K V I C K S I L V E R I T A N D F Y L L N I N G S M A T E R I A L – en uppdaterad miljömedicinsk riskanalys INSAMLING AV DATA..................................................... SAMMANFATTNING AV 1997 ÅRS RISKANALYS........ Fosforylering och intercellulär signalering .............................. Apoptos i nervvävnad.............................................................. Ackumulering i näthinnan ...................................................... Hjärnans utveckling och toxikokinetik hos och Kvarstående effekter av kvicksilverexponering ....................... IMMUNSYSTEMET OCH BLODCELLER..................... Sänkta enzymaktiviteter i erytrocyter...................................... Kvicksilver- och antibiotikaresistenta bakterier...................... THYROIDEA OCH MUSKELATROFI .......................... FÖREKOMST AV BIVERKNINGAR .............................. RISKANALYS – DEFINITION AV TRE NYA RISKER ..... Vetenskapligt stöd för påverkan vid låga halter ...................... Påverkan på fosterutvecklingen............................................... Påverkan på immunsystemet .................................................. Risk för njursjukdom............................................................... Skillnad i känslighet mellan individer.................................... SAMMANFATTNING OCH SLUTSATSER .................... BEHOV AV FORSKNING ........................................... är professor emeritus i miljömedicin med lång erfarenhet av forskning om kvicksilvers effekter på djur och människor. var ordförande i on Environmental Health Criteria for Inorganic Mercury (WHO:s kriteriedokument nr 118, 1991) samt för en liknande grupp med uppgift att ta fram hälsokriterier för metylkvicksil- ver. sammanställde mil- jömedicinska riskanalys om kvicksilver och amalgam 1998 (FRN, Rapport 1998:22). Den riskanalysen byggde på litteratur som publicerats mellan 1993 till . tillsatte regeringen en särskild utredare med uppdrag att föreslå åtgärder, som syftar till att öka kunskaperna om hälso- problem relaterade till amalgam och andra dentala material samt att förbättra omhändertagandet av patienter, som relaterar sina sym- tom till sådana material. I direktiven för utredningen framhålls att utredaren ska bedöma kunskapsläget när det gäller sådana hälso- problem samt föreslå områden som bör bli föremål för ytterligare studier. Utredaren fick också i uppdrag att redogöra för viktigare forskning med tyngdpunkt på den senaste femårs- perioden. Författaren har fått uppdrag av utredaren att göra en samman- fattning och utvärdering av forskningsresultat angående miljömedi- cinska aspekter av kvicksilverexponering från amalgam, som publi- cerats . Sam- manfattningen ska utgöra en fortsättning och komplettering av den riskanalys som utfördes åt . Arbetet med att samla in relevanta publikationer har bedrivits efter samma principer som 1997. En sökning i på mercury gav 3600 referenser. Från dessa valdes 936 referenser med tänkbar rele- vans. Efter studier av abstracts och summeries återstod drygt 700 referenser för genomläsning och bedömning. Denna aktivitet genererade ytterligare ett antal sekundära referenser av betydelse för bedömningen. Utredningen arrangerade ett seminarium i samarbete med Veten- skapsrådet till vilket svenska kvicksilverforskare inbjöds 1. De er- höll en genomgång av huvuddragen av forskningsresultaten och min bedömning av dessa. Därefter diskutera- des resultaten och tillfälle gavs att kommentera framställningen och föreslå kompletteringar. Därefter utarbetades en preliminär rap- port, som skickades ut för skriftliga kommentarer. 1 Vid seminariet på utanför den 6/2 2003 deltog (före- dragande), (moderator), , Per , , , , , , , , , , och . Från närvarade: (ordförande), , , , samt experten och sekreterare och . inkomna synpunkter slutfördes denna rapport och överlämnades till utredaren. Rapporten börjar med en sammanställning av resultaten års riskanalys (FRN Rapport 98:22). Därefter redovisas de nya forskningsresultaten och slutligen sammanfattas dessa med en riskvärdering och förslag till hur dessa risker ska hanteras. fick 1997 regeringens uppdrag att skapa överblick över och fördjupa kunskaperna om vilka eventuella hälso- risker kvicksilver från amalgam har. Jag fick då i uppdrag att göra en litteraturgenomgång av publicerade forskningsresultat. Denna rapport är skriven som en fortsättning av rapport. Vid riskanalysen 1997 konstaterades att: WHO:s skattning av kvicksilverupptaget hos amalgambärare var 3–per dag, vilket var det bästa tillgäng- liga estimatet. Detta upptag ger upphov till en utsöndring i urin på omkring / g kreatinin. WHO konstaterade dock att variatio- nen är stor mellan individer. I senare studier av amalgambärare har intag på upp till per dag i extrema fall observerats. Dessa extremfall hade en kvicksil- verutsöndring i urinen på omkring / g kreatinin. Denna ut- söndring är lika stor eller större än den lägsta exponering som påvisats ge kliniskt påvisbara symtom hos kvicksilverexponerade yrkesarbetare. Det saknas vetenskapligt underlag för att anta att prevalensen av kliniskt påvisbar effekt av kvicksilverexponering från tandamalgam överstiger . Ingen känd epidemiologisk populationsstudie har kunnat påvisa några negativa hälsoeffekter hos amalgambärare. Kvicksilver är ett gift som påverkar cellens basala funktio- ner genom dess starka bindning till sulfhydryl- och selenohydryl- grupper på äggvitemolekyler i cellmembraner, receptorer och in- tracellulära signallänkar och genom att modifiera den tertiära strukturen. Äggvitemolekylernas struktur är genetiskt styrd och därmed före- ligger goda förutsättningar för att genetisk polymorfism kommer till uttryck genom varierande känslighet och reaktionssätt vid kvicksilverexponering. Det är sannolikt att kvicksilver i amalgamfyllningar utöver lokala överkänslighetsreaktioner framkallar biverkningar i likhet med de flesta potenta farmaka. Visst stöd för denna slutsats ger rapporte- rade kliniska observationer. I en frekvens som sannolikt är går dessa biverkningar dock inte att påvisa med populationsbaserade epidemiologiska studier. Kvicksilver är således ett multipotent cellgift som ingriper i cellens primära processer. Det skapar förutsättningar för ett brett spekt- rum av möjliga biverkningar. Den analys som gjordes 1997 identifi- erade följande hälsorisker till följd av kvicksilver i tandfyllningar: Risk för störningar i centrala nervsystemets funktioner. Risk för störningar i njurfunktionen. Risk för störningar i immunsystemet. Risk för störningar i fosterutvecklingen, särskilt utvecklingen av nervsystemet. Framställningen nedan redovisar de senaste 5 årens forskningspub- likationer i den utsträckning dessa kan ge anledning till komplette- ring eller modifiering av de bedömningar och slutsatser som gjor- des riskanalys. Ett flertal studier har gjorts och publicerats av kvicksilvers effekter på cellnivå. Studierna har ut- förts på cellinjer i kultur eller suspension av olika ursprung. Det har dock inte varit möjligt att mäta kvicksilverkoncentrationen intra- cellulärt. Dosen har därför representerats av den beräknade kon- centrationen i mediet. Medierna innehåller oftast proteiner och andra molekyler, som kan binda kvicksilver. Det är därför omöjligt att uppskatta någon cellulär koncentration. Den beräknade koncentrationen i mediet är emellertid i många arbeten mycket hög. Dessa halter är både ofysiologiska och i amal- gamsammanhang orealistiska. Publikationer med mediehalter av kvicksilver som överstiger 1 µM har som regel betraktats som irre- levanta och därför inte tagits med i denna sammanställning. En hypotes som ofta framförs i litteraturen är att kvicksilvrets toxicitet beror på att det inducerar produktion av fria syreradikaler och modifierar cellens redox-potential. Flera mekanismer för denna effekt har förslagits (Ercal et al. 2001) och redovisas översiktligt nedan. (2000) rapporterade att kvicksilverklorid (HgCl2) i en koncentration av /l reducerar den cellulära halten av glu- tathion i neuroblastomaceller och minskar därmed den reduktiva kapaciteten. Man observerade också en ökad frisätt- ning av ß-amyloid (Aß) peptid och ökad fosforylering av taupro- tein. Mahboob et al. (2001) fann att möss som exponerades för HgCl2 (0,i 2 d/v p.o.) och som inte visade någon på- verkan på viktökning eller födointag, hade en ökad lipidoxidation i njurar, testiklar och epididymi och en ökad halt av glutathion (GSH) och superoxiddismutas i testiklar. En höjning av dosen 10 gånger gav en signifikant sänkning av viktökningen, glutathion (GSH)-halten i epididymis liksom aktiviteten av glutathiondisul- fidreductas (GR) och glutathionreductas (GPx) i njurar och epidi- dymi. Goering et al. (2002) exponerade råttor för kvicksilverånga 1,2 och /m3 i . Råttorna visade inga kliniska eller histopatologiska tecken på toxisk påverkan. En dosrelaterad ökning av kvicksilverhalten i hjärna och njurar och en 30-procentig ökning av fria syreradikaler i frontala cortex vid dosen /m3 observerades. En statistiskt signifikant sänkning av GSH- halt och GPx-aktivitet sågs i njurarna vid dosen /m3. Ingen sådan förändring i hjärnan kunde upptäckas vid någon dos. Förfat- tarnas slutsats är att oxidativ stress eller förändringar i GSH-halt och aktivitet hos antioxidantenzymer inte spelar någon betydelse- full roll i kvicksilverångans toxiska verkan på hjärna och njurar. Wolfreys och Oliviera (1997) fann att den ökade känsligheten för IgE-stimulering hos peritoneala mastceller hos kvicksilverkäns- liga råttor är beroende av intracellulär ökning av fria syreradikaler framkallad av kvicksilver. Möss exponerade för kvicksilverånga, /m3 , visade ökad kvicksilverhalt i motoriska neuron i ryggmärgen och indikation på oxidativ skada på DNA (Pamphlett et al. Skillnaden i resultat kan förklaras av att Goering et al. bestämde graden av oxidativ stress i hela vävnader medan övriga författare bestämde oxidationen i enstaka celltyper. Vid bestämning av kvicksilverhalter i saliv hos amalgambärare fann Pizzichini et al. (2001, 2002) en signifikant korrelation mellan kvicksilver i saliv och antal amalgamfyllningar hos både män och kvinnor. Bestämning av totala antioxidantaktiviteten (TAA) i saliv och plasma visade en signifikant negativ korrelation mellan kvick- silverhalt i plasma och TAA hos både kvinnor och män. Dessutom visade antioxidantaktiviteten en signifikant negativ korrelation till kvicksilverhalter i saliv hos kvinnor. Hos män fann man inte någon sådan korrelation. Frågan om betydelsen av oxidativ stress vid tidig toxisk effekt av kvicksilverexponering är fortfarande osäker. Det är emellertid svårt att tro att denna effekt ensam skulle kunna förklara de skillnader i toxicitet för olika organ och arter som kvicksilvret ger upphov till. Fosforylering och intercellulär signalering Det har föreslagits att kvicksilver i låga koncentrationer skulle kunna påverka fosforylering och därmed den intercellulära signale- ringen. och (1997) studerade med voltage clamp- teknik effekten av 0,5 µM HgCl2 på GABA-inducerade strömmar i råttneuron från dorsala rotganglion. De fann att kvicksilver ökar GABA-inducerade strömmar och hänförde denna effekt till en hämning av proteinkinas A (PKA). Rosenspire et al. (1998) fann att 0,13 µM HgCl2 ökade fosforyle- ringen av tyrosine i proteiner från B-cell-lymfomaceller från mus. Samma forskargrupp (Mattingly et al. 2001) rapporterade att 0,6 µM HgCl2 hämmar T-cellreceptormedierad aktivering av RAS hos Jurkatceller, som är en human T-cell linje. (2001) studerade effekten av 0,5 µM på mitokondriefunktionen hos en fetal levercellslinje. De fann ultrastrukturella förändringar av De cellrespiratoriska funktionerna var fortsatt in- takta, men de fann att förändringen medfört en frikoppling från signallänkar i cellen. Kvicksilver hämmar utveckling av och bryter ner cytoskelett- strukturer i nervceller. Detta visade Pendergrass et al. (1997) när de lät råttor inhalera kvicksilverånga . Vid ca /g kvicksilver i hjärnvävnaden hämmades bindningen av GTP till tu- bulin, vilket är en nödvändig process för polymerisering av tubulin, som i sin tur är en viktig komponent i cytoskelettet. Samma forskargrupp, Leong et al. (2001), tillsatte HgCl2 till kulturer av neuron från en snigel med växande nervgroddar. De kunde visa att halter HgCl2 under och nära 0,1 µM hämmar tillväxt av nervgroddar och också framkallar retrograd nedbrytning av cytoskelettet i nervceller. Monnet-Tschudi (1998) studerade förekomsten av apoptos (pro- grammerad naturlig celldöd) i kulturer av fetal råtthjärna. Hon fann att en halt av 1 nM av HgCl2 accelerar den spontana apoptosen i omogna kulturer. högre halt av metylkvicksilver krävdes för samma effekt. I mera differentierade kulturer utan spontan apoptos sågs ingen effekt. En stor del av apoptotiska celler var astrocyter. Toimela och Tähti (2001) studerade effekten av HgCl2 på retinala pigmentepitel- celler i kultur från gris och från en human cellinje. De observerade att 0,1 µM kvicksilver hämmade glutamatupptaget med . De tolkade denna effekt som beroende på en hämning av proteinkinas C (PKC). Kunskaper om mekanismerna för kvicksilverångas neurotoxiska effekter är mycket svaga.