prop · GR0332 · 2003-11-19 00:00:00 — (5)Begreppet laglig ställföreträdare hänför sig till befintlig nationell lag- stiftning och får således inbegripa fysiska eller juridiska personer, en myndighet och/eller ett organ som föreskrivs i den nationella lagstiftningen. (6)För att på bästa sätt säkerställa skyddet av hälsan kommer föråld- rade prövningar eller upprepningar av prövningar som redan gjorts inte att utföras vare sig inom gemenskapen eller i tredje land. Därför bör harmoniseringen av de tekniska kraven för utvecklingen av läkemedel ske inom en lämplig ram, i synnerhet inom Internatio- nella harmoniseringskonferensens ram. (7) Sådana läkemedel som omfattas av tillämpningsområdet för del A av bilagan till rådets förordning (EEG) nr 2309/93 av 1993 om gemenskapsförfaranden för godkännande för försäljning av och tillsyn över humanläkemedel och veterinärmedicinska läke- medel samt om inrättande av en europeisk läkemedelsmyndighet,6 där produkter avsedda för gen- och cellterapi ingår, måste för att av kommissionen erhålla ett godkännande för försäljning obligatoriskt undergå en vetenskaplig bedömning genom Europeiska läkemedels- myndighetens (nedan kallad läkemedelsmyndigheten) försorg med stöd av kommittén för farmaceutiska specialiteter, innan kommis- sionen kan meddela godkännande för försäljning. ning får kommittén kräva fullständiga uppgifter om resultaten av de kliniska prövningar som ligger till grund för ansökan om god- kännande för försäljning och följaktligen om hur prövningarna har utförts, och den får till och med kräva att den som ansöker om nämnda godkännande gör kompletterande kliniska prövningar. bör därför fastställas bestämmelser som möjliggör för läkemedels- myndigheten att förfoga över samtliga uppgifter om genomförandet av kliniska prövningar av sådana läkemedel. (8)Om ett enda yttrande avges för varje berörd medlemsstat minskar fördröjningen av prövningens påbörjande utan att försökspersoner- nas välbefinnande sätts på spel och utan att möjligheten att neka prövning på vissa prövningsställen fråntas. (9)De medlemsstater där en klinisk prövning äger rum bör ha tillgång till information om prövningens innehåll samt om dess påbörjande och avslutning, och övriga medlemsstater bör kunna få tillgång till samma information. Det bör därför upprättas en europeisk databas med dessa uppgifter, varvid sekretessbestämmelserna skall respek- teras. (10)Kliniska prövningar är ett komplicerat arbete, som i regel pågår ett eller och där flera aktörer och olika prövningsställen deltar, ofta i olika medlemsstater. Medlemsstaternas nuvarande praxis skiljer sig avsevärt åt vad gäller reglerna för påbörjande och utförande av kliniska prövningar och kraven för genomförandet, vilket leder till komplikationer och förseningar som kan förhindra ett effektivt genomförande av prövningarna inom gemenskapen. Det är därför nödvändigt att förenkla och harmonisera de administrativa bestäm- melserna avseende dessa prövningar genom att det fastställs ett klart och öppet förfarande och skapas förhållanden som gynnar en effektiv samordning av de kliniska prövningarna genom de berörda organen inom gemenskapen. (11)Som regel bör ett tillstånd vara implicit, det vill säga de kliniska prövningarna kan påbörjas om det föreligger ett positivt yttrande från etikkommittén och om den behöriga myndigheten inom den 6 EGT L 214, 24.8.1993, s. 1. Förordningen senast ändrad genom kommissionens förord- ning (EG) nr 649/98 (EGT L 88, 24.3.1998, s. 7). givna tidsfristen inte gjort några invändningar. ger upphov till särskilt svåra frågeställningar bör dock ett explicit skriftligt tillstånd krävas. (12)Principerna för god tillverkningssed bör tillämpas på de läkemedel som prövas. (13)Särskilda bestämmelser bör fastställas för märkning av dessa läke- medel. (14)Icke kommersiella prövningar som genomförs av forskare utan medverkan av läkemedelsindustrin kan vara till stor nytta för de berörda patienterna. Av denna anledning bör man i direktivet ta hänsyn till den särskilda situation som gäller för prövningar vilkas planering inte kräver särskilda tillverkningar eller förpacknings- förfaranden om de utförs med läkemedel som godkänts för för- säljning i enlighet med direktiv /65/EEG och tillverkats och importerats i enlighet med bestämmelserna i direktiven /319/EEG och 91/356/EEG samt om de utförs på patienter med samma särdrag som de som täcks av den indikation som specificeras i godkännandet för försäljning. För märkning av prövningsläkemedel avsedda för prövningar av denna typ bör de förenklade bestämmelserna gälla som fastställts i riktlinjerna för god tillverkningssed för läkemedel som skall prövas samt i direktiv /356/EEG. (15)Kontroll av att god klinisk sed följs och kontroll av uppgifterna, informationen och handlingarna för att bekräfta att de har upp- rättats, registrerats och rapporterats på ett korrekt sätt är oumbärlig för att försökspersoners medverkan i kliniska prövningar skall kunna rättfärdigas. (16)Försökspersonerna bör ge sitt samtycke till att personuppgifter om dem kan komma att granskas vid en inspektion av behöriga myndigheter och bemyndigade personer, varvid uppgifterna kommer att behandlas strängt konfidentiellt och inte offentliggöras. (17)Detta direktiv är tillämpligt utan att det påverkar tillämpningen av och rådets direktiv /46/EEG av om skydd för enskilda personer med avseende på behandling av personuppgifter och om det fria flödet av sådana uppgifter. (18)Det är också nödvändigt att vidta åtgärder för övervakning av bi- verkningar som uppträder vid kliniska prövningar med hjälp av gemenskapens säkerhetsövervakningssystem (pharmacovigilance) för att säkerställa att en klinisk prövning som visar sig medföra en oacceptabel risknivå avbryts. 7 EGT L 281, 23.11.1995, s. 31. (19) De åtgärder som krävs för att genomföra detta direktiv bör antas i enlighet med rådets beslut /468/EG av om de förfaranden som skall tillämpas vid utövandet av kommissionens HÄRIGENOM FÖRESKRIVS FÖLJANDE. 1.I detta direktiv fastställs särskilda bestämmelser för sådana kliniska prövningar, inklusive multicenterprövningar som utförs på människor och som avser läkemedel enligt definitionen i artikel 1 i direktiv /65/EEG särskilt avseende tillämpningen av god klinisk sed. Det här direktivet är inte tillämpligt på observationsstudier. 2.God klinisk sed utgör en rad internationellt erkända etiska och vetenskapliga kvalitetskrav som måste beaktas vid utformningen, genom- förandet, registreringen och rapporteringen av en klinisk prövning där försökspersoner medverkar. Om god klinisk sed efterlevs, tryggas försöks- personernas rättigheter, säkerhet och välbefinnande, och resultaten av de kliniska prövningarna blir trovärdiga. 3.Principerna för god klinisk sed samt detaljerade riktlinjer i enlighet med dessa principer skall antas och vid behov omarbetas, så att hänsyn tas till vetenskaplig och teknisk utveckling i enlighet med det förfarande som avses i artikel 21.2. Kommissionen skall offentliggöra dessa detaljerade riktlinjer. Alla kliniska prövningar, inklusive studier av biotillgänglighet och bioekvivalens, skall utformas, genomföras och rapporteras enligt principerna för god klinisk sed. I detta direktiv används följande beteckningar med de betydelser som här anges. a)klinisk prövning: varje undersökning som utförs på människor i syfte att fastställa eller bekräfta kliniska, farmakologiska och/eller andra farmakodynamiska effekter av ett eller flera prövnings- läkemedel, och/eller att identifiera biverkningarna av ett eller flera läkemedel som prövas, och/eller att studera upptagning, distri- bution, ämnesomsättning och utsöndring av ett eller flera läkemedel 8 EGT L 184, , s. 23. som prövas, i syfte att klargöra preparatets/preparatens säkerhet och/eller effektivitet. Häri inbegrips kliniska prövningar som utförs på ett eller flera prövningsställen i en eller flera medlemsstater. b)klinisk multicenterprövning: klinisk prövning som utförs enligt samma prövningsprotokoll, men på mer än ett ställe och sålunda av mer än en prövare. Prövningsställena kan ligga i en enda medlems- stat, i flera medlemsstater och/eller i medlemsstater och tredje länder. c)observationsstudie: studie inom vars ram läkemedlet/läkemedlen förskrivs på sedvanligt sätt i enlighet med de villkor som fastställs i godkännandet för försäljning. Den behandlingsstrategi som skall tillämpas för patienten fastställs inte i förväg genom ett prövnings- protokoll utan följer av vad som är brukligt, och beslutet om för- skrivning av läkemedlet skall vara tydligt skilt från beslutet om att ta med patienten i studien. Ingen ytterligare diagnostik eller över- vakning får användas för patienterna, och epidemiologiska metoder skall användas för att analysera insamlade uppgifter. d)prövningsläkemedel: En farmaceutisk beredning av en aktiv substans eller placebo som prövas eller används som referens vid en klinisk prövning, inklusive produkter som redan har godkänts för försälj- ning men som används eller sätts samman (formulerad eller för- packad) på annat sätt än det godkända, eller som används för en icke godkänd indikation, eller för att få ytterligare information om en redan godkänd användning. e)sponsor: person, företag, institution eller organisation som ansvarar för att inleda, organisera och/eller finansiera en klinisk prövning. f)prövare: läkare eller person som utövar ett yrke som godkänts för utförande av undersökningar i medlemsstaten på grund av den veten- skapliga bakgrund och erfarenhet av patientvård som yrket kräver. Prövaren ansvarar för genomförandet av den kliniska prövningen på ett prövningsställe. Om prövningen på ett prövningsställe genom- förs av ett forskarlag, är prövaren ansvarig för forskarlaget och kan benämnas ansvarig prövare. g)prövarens broschyr: sammanställning av de kliniska och icke- kliniska uppgifter om det/de läkemedel som prövas som är relevanta för studien av detta/dessa läkemedel på människor. h)prövningsprotokoll: dokument som beskriver prövningens syfte(n), utformning, metod, statistiska överväganden och uppläggning. Begreppet prövningsprotokoll täcker både det ursprungliga pröv- ningsprotokollet, senare versioner av det och ändringar i detta. i)försöksperson: person som deltar i en klinisk prövning och antingen får det läkemedel som prövas, eller ingår i en kontrollgrupp. informerat samtycke: beslut, som skall vara skriftligt, daterat och undertecknat, om att delta i en klinisk prövning vilket fattas fri- villigt, av en person som har blivit vederbörligen informerad om prövningens art, omfattning, konsekvenser och risker och erhållit lämplig dokumentation om denne är förmögen att lämna sitt sam- tycke eller, i annat fall, av personens lagliga ställföreträdare. den berörda personen är oförmögen att skriva kan i undantagsfall ett muntligt samtycke lämnas i närvaro av minst ett vittne, i enlighet med den nationella lagstiftningen. k)etikkommitté: oberoende organ i en medlemsstat bestående av yrkesverksamma inom vården och lekmän med uppgift att skydda försökspersonernas rättigheter, säkerhet och välbefinnande och att i detta avseende skapa förtroende hos allmänheten, bland annat genom att avge yttranden om prövningsprotokollet, om prövarnas lämplighet, om utrustningen samt om de metoder och de dokument som skall användas för att informera försökspersonerna så att dessa kan lämna sitt informerade samtycke. l)inspektion: den verksamhet som skall bedrivas av en behörig myndighet i form av en officiell granskning av handlingar, utrustning, registreringar, arrangemang för kvalitetssäkring och alla andra resurser som enligt den behöriga myndighetens bedömning har samband med den kliniska prövningen och som kan finnas på prövningsstället, hos sponsorerna och/eller den organisation som kontrakteras för forskning eller andra anläggningar som den behöriga myndigheten anser behöver inspekteras. m)incident: varje skadlig medicinsk händelse hos en patient eller försöksperson som fått ett läkemedel och vilken inte nödvändigtvis har orsakssamband med behandlingen i fråga. n)biverkning: varje skadlig och oavsedd reaktion på ett prövnings- läkemedel, oavsett dos. o)allvarlig incident eller allvarlig biverkning: varje incident eller bi- verkning som oavsett dos leder till döden, är livshotande, medför sjukhusvård eller förlängd sjukhusvård, orsakar bestående eller betydande invaliditet/funktionsnedsättning eller förorsakar en med- född anomali eller missbildning. p)oförutsedd biverkning: biverkning vars karaktär eller allvarlighet inte överensstämmer med uppgifterna om produkten (exempelvis prövarens broschyr för ett icke godkänt försöksläkemedel eller, för en godkänd produkt, uppgifterna i sammanfattningen av produktens egenskaper). Skydd av försökspersoner vid kliniska prövningar 1.Detta direktiv skall inte påverkas av tillämpningen av nationella bestämmelser om skydd av försökspersoner vid kliniska prövningar om dessa är mer omfattande än i detta direktiv, i den mån de överensstämmer med de förfaranden och tidsfrister som anges i detta direktiv. Medlems- staterna skall, i den mån de inte redan har gjort det, utfärda ingående bestämmelser för att skydda personer, som är oförmögna att ge sitt infor- merade skriftliga samtycke, mot att bli utnyttjade. 2.Kliniska prövningar får endast utföras under förutsättning att i synnerhet a)de förutsägbara riskerna och obehagen har avvägts med hänsyn till den förväntade nyttan för försökspersonen och för andra nuvarande och framtida patienter. En klinisk prövning får påbörjas endast om etikkommittén och/eller den behöriga myndigheten drar slutsatsen att den förväntade terapeutiska nyttan och nyttan för folkhälsan rättfärdigar riskerna, och får endast fortsätta om efterlevnaden av detta krav ständigt övervakas, b)försökspersonen, eller dennes lagliga ställföreträdare om försöks- personen inte kan lämna ett informerat samtycke, har haft möjlig- het, genom ett möte på förhand med prövaren eller en medlem i forskarlaget, att förstå målet för prövningen, dess risker och obehag och de förhållanden under vilka den genomförs och försökspersonen har informerats om sin rätt att när som helst avsluta sin medverkan, c)försökspersonens rätt till fysisk och mental integritet samt till privat- liv säkerställs, liksom rätten till skydd av de uppgifter som rör honom i enlighet med bestämmelserna i direktiv /46/EEG, d)försökspersonen, eller dennes lagliga ställföreträdare om försöks- personen inte kan lämna ett informerat samtycke, skriftligen har givit sitt samtycke, efter att ha fått information om den kliniska pröv- ningens art, omfattning, konsekvenser och risker. Om den berörda personen är oförmögen att skriva kan i undantagsfall ett muntligt samtycke lämnas i närvaro av minst ett vittne, i enlighet med den nationella lagstiftningen, e)försökspersonen när som helst utan att lida förfång kan avsluta sin medverkan i en klinisk prövning genom att återkalla sitt informe- rade samtycke, f)föreskrifter finns om försäkringar eller skadestånd för att täcka prövarens och sponsorns ansvar, Ansvaret för den medicinska vård som ges försökspersonen och för de medicinska beslut som fattas beträffande denne, skall åvila en behörig läkare eller i förekommande fall en behörig tandläkare. Försökspersonen skall ha tillgång till en kontaktpunkt där ytter- ligare information kan erhållas. Klinisk prövning på minderåriga Förutom alla övriga relevanta begränsningar får klinisk prövning på minderåriga endast utföras under förutsättning att a)informerat samtycke från föräldrarna eller den lagliga ställföre- trädaren har erhållits; samtycket måste återge den minderåriges för- modade vilja och kan återkallas när som helst, utan negativa följder för den minderårige, b)den minderårige har av personal med pedagogisk erfarenhet fått information som är anpassad till den minderåriges förmåga att förstå och som rör undersökningen, riskerna och nyttan, c)en uttrycklig önskan hos en minderårig med förmåga att formulera en ståndpunkt och bedöma denna information om att vägra med- verka eller när som helst avsluta sin medverkan i den kliniska prövningen skall beaktas av prövaren, eller i tillämpliga fall, av den ansvarige prövaren, d)inga incitament eller ekonomiska förmåner ges, undantaget ersätt- ningar, e)patientgruppen får någon direkt nytta av den kliniska prövningen och endast i de fall sådan forskning är avgörande för att validera uppgifter som erhållits i kliniska prövningar med personer som är förmögna att ge sitt informerade samtycke eller genom andra forsk- ningsmetoder; sådan forskning skall dessutom antingen direkt hän- föra sig till ett kliniskt tillstånd som den berörde minderårige lider av eller vara av sådan art att den endast kan utföras på minderåriga, f)motsvarande vetenskapliga riktlinjer följts, g)de kliniska prövningarna har utformats för att minimera smärta, obehag, rädsla och varje annan förutsebar risk som sammanhänger med sjukdomen och dess utvecklingsstadier; både risktröskeln och graden av lidande måste definieras specifikt och ständigt ses över, h)etikkommittén, som har pediatrisk sakkunskap eller som har in- hämtat råd i kliniska, etiska och psykosociala frågor inom pediatriken, har godkänt protokollet, och i)patientens intresse alltid väger tyngre än det vetenskapliga intresset och samhällsintresset. Klinisk prövning på vuxna som är oförmögna att ge sitt informerade rättsligt bindande samtycke För andra personer som är oförmögna att ge sitt informerade rättsligt bindande samtycke gäller alla relevanta krav som anges för personer som inte är förmögna att ge ett sådant samtycke. Förutom dessa krav får kliniska prövningar med oförmögna vuxna som inte gett eller inte vägrat ge sitt skriftliga informerade samtycke innan oförmågan uppträdde endast utföras under förutsättning att a)informerat samtycke från den lagliga ställföreträdaren har erhållits. Samtycket måste uttrycka försökspersonens förmodade vilja och kan återkallas när som helst, utan negativa följder för försöks- personen, b)personen som är oförmögen att ge ett informerat rättsligt bindande samtycke har av personal med pedagogisk erfarenhet fått informa- tion som är anpassad till personens förmåga att förstå och som rör undersökningen, riskerna och fördelarna, c)en uttrycklig önskan hos en försöksperson som har förmåga att formulera en ståndpunkt och bedöma denna information om att vägra medverka eller när som helst avsluta sin medverkan i den kliniska prövningen skall beaktas av prövaren, eller i tillämpliga fall, av den huvudansvarige prövaren, d)inga incitament eller ekonomiska förmåner ges, undantaget ersätt- ningar, e)sådan forskning är avgörande för att validera uppgifter som erhållits i kliniska prövningar med personer som är förmögna att ge sitt informerade samtycke eller genom andra forskningsmetoder och den hänför sig direkt till ett livshotande eller försvagande kliniskt tillstånd som den berörda personen lider av, f)de kliniska prövningarna har utformats för att minimera smärta, obehag, rädsla och varje annan förutsebar risk som sammanhänger sjukdomen och dess utvecklingsstadier; både risktröskeln och graden av obehag måste definieras specifikt och ständigt ses över, g)etikkommittén som har sakkunskap om den aktuella sjukdomen och berörda patientgruppen eller som har inhämtat råd i kliniska, etiska och psykosociala frågor på samma område som den aktuella sjukdomen och som rör den berörda patientgruppen har godkänt protokollet, h)patientens intresse alltid väger tyngre än det vetenskapliga intresset och samhällsintresset och det finns anledning att anta att medicineringen med prövnings- läkemedel medför nytta som uppväger riskerna för patienterna, eller inte innebär några risker alls. 1.För genomförandet av kliniska prövningar skall medlemsstaterna vidta de åtgärder som krävs för att inrätta etikkommittéer och för att se till att dessa kommittéer kan fungera. 2.Etikkommittén skall avge sitt yttrande innan en klinisk prövning, angående vilken den anmodats ta ställning, inleds. 3.Vid utarbetandet av yttrandet skall etikkommittén ta särskild hän- syn till hur relevant den kliniska prövningen och dess utformning är, huruvida bedömningen av den förväntade nyttan och de förutsäg- bara riskerna, vilken föreskrivs i artikel 3.2 a varit tillfredsställande och om slutsatserna är berättigade, prövarens och dennes medarbetares lämplighet, huruvida den skriftliga information som skall lämnas är adekvat och uttömmande, och det förfarande som skall användas för att inhämta informerat samtycke samt motiveringen till forskning på personer som är oförmögna att ge sitt informerade samtycke när det gäller de särskilda begränsningar som avses i artikel 3, bestämmelser om skadestånd eller gottgörelse för det fall då en försöksperson skadas eller avlider till följd av en klinisk prövning, vilka försäkringar eller ansvarsförbindelser som finns för att täcka prövarens och sponsorns ansvar, med vilka belopp och i vilka former en prövare och försökspersoner kan få belöning eller kompensation för att de deltar i en klinisk prövning samt de relevanta punkterna i varje avtal mellan sponsorn formerna för rekrytering av försökspersoner. 2003/04:32 4. Trots bestämmelserna i denna artikel får en medlemsstat besluta att Bilaga 1 ge den behöriga myndighet som staten utser i enlighet med artikel 9 i uppdrag att granska de förhållanden som anges i 3 h, 3 i, och 3 j i denna artikel och att avge ett yttrande i frågan. När en medlemsstat åberopar denna bestämmelse skall den informera kommissionen, de övriga medlemsstaterna samt läkemedelsmyndigheten. 5.Etikkommittén skall förfoga över en tidsfrist på efter det att en ansökan i laga ordning mottagits för att lämna ett motiverat yttrande till sökanden och till den berörda medlemsstatens behöriga myndighet. 6.Under den tid då ansökan granskas får etikkommittén endast begära information som kompletterar den information som den sökande redan tillhandahållit. Den tidsfrist som fastställs i punkt 5 skall upphöra att löpa fram till dess den kompletterande informationen erhålls. 7.Ingen förlängning av den tidsfrist på sammanlagt som avses i punkt 5 får medges utom när det rör sig om prövningar som berör läkemedel för genterapi eller somatisk cellterapi eller samtliga läkemedel som innehåller genetiskt modifierade organismer, för vilka en förläng- ning av tidsfristen med skall beviljas. För dessa produkter får 90-dagarsperioden förlängas med i de fall då en grupp eller kommitté skall konsulteras i enlighet med medlemsstatens bestämmelser och förfaranden. För xenogen cellterapi finns det ingen tidsbegränsning av tillståndsfristen. För kliniska multicenterprövningar begränsade till en enda medlemsstats territorium skall medlemsstaterna fastställa ett förfarande genom vilket, oavsett antalet etikkommittéer, ett enda yttrande avges för medlemsstaten i fråga. Vid kliniska multicenterprövningar som utförs i flera medlemsstater skall ett enda yttrande avges för varje medlemsstat som berörs av den kliniska prövningen. Kommissionen skall, i samråd med medlemsstaterna och de berörda parterna, utarbeta och offentliggöra detaljerade riktlinjer för hur en ansökan skall utformas och vilka handlingar som skall bifogas en begäran om yttrande från en etikkommitté, särskilt vad gäller informationen till försökspersonerna och lämpliga säkerhetsåtgärder för skydd av person- Påbörjande av en klinisk prövning Medlemsstaterna skall vidta de åtgärder som är nödvändiga för att det förfarande som avses i denna artikel tillämpas vid påbörjandet av en klinisk prövning. Sponsorn får inte påbörja den kliniska prövningen förrän etikkommittén har avgett ett positivt yttrande och endast under förutsättning att den behöriga myndigheten i den berörda medlemsstaten inte har meddelat sponsorn att den har motiverade invändningar. De förfaranden genom vilka dessa beslut fattas kan äga rum eller vid ett annat tillfälle, beroende på sponsorns önskemål.