prop · GR0332 · 2003-11-19 00:00:00 — En prövning får utföras på människor endast av en legitimerad läkare eller legitimerad tandläkare och på djur endast av en legitimerad veterinär. Den som utför prövningen skall ha tillräcklig kom- petens på det område som prövningen avser. träder lagen (2003:460) om etikprövning av forsk- ning som avser människor (etikprövningslagen) i kraft (se vidare avsnitt 5.5). Etikprövningslagen omfattar etikprövning av kliniska läkemedels- prövningar. träder en ändring i 13 § första stycket läkemedels- lagen i kraft som innebär att det införs en upplysning om att det för klinisk prövning av läkemedel på människor även finns bestämmelser i etikprövningslagen. Enligt 13 § andra stycket läkemedelslagen skall de patienter eller försökspersoner som avses delta i en klinisk läkemedelsprövning få sådan information om prövningen att de kan ta ställning till om de vill delta i denna. I paragrafens tredje stycke föreskrivs att för prövningar som inte har samband med sjukdomsbehandling skall samtycke till deltagandet alltid inhämtas. Sådana prövningar får inte företas på den som enligt föräldra- balken har god man eller förvaltare eller på den som får vård enligt lagen (1991:1128) om psykiatrisk tvångsvård eller lagen (1991:1129) om rätts- psykiatrisk vård. För prövningar som har samband med sjukdoms- behandling skall samtycke till deltagandet inhämtas, om inte synnerliga skäl föreligger att ändå företa prövningen. Möjligheten att vid synnerliga skäl företa kliniska prövningar som har samband med sjukdomsbehandling (dvs. deltagarna är patienter och inte försökspersoner) utan att samtycke har inhämtats har i förarbetena moti- verats på följande sätt (prop. 1991/92:107 s. 97): Till skillnad från försökspersonen kan patienten ha ett eget intresse av att använda det läkemedel som skall utprövas. Detta gäller särskilt när det är fråga om att annan terapi har prövats men inte visats ge någon bot eller lindring. Förutom denna olikhet, när det gäller för deltagarna att själva få nytta av läkemedlet, finns det en annan aspekt som bör vägas in. I mycket speciella fall kan nämligen de kliniska pröv- ningarna avse t.ex. att undersöka egenskaper hos ett läkemedel, som bara används på personer som är medvetslösa. Det kan t.ex. gälla upp- vakningsmedel. Om ett krav på ett absolut samtycke skulle upprätt- hållas, blev det omöjligt att pröva ut sådana läkemedel. Enligt 14 § får en klinisk läkemedelsprövning endast genomföras sedan tillstånd till prövning har meddelats. Frågor om tillstånd prövas av Läke- I 15 § föreskrivs att tillverkning av läkemedel skall äga rum i ända- målsenliga lokaler och utföras med hjälp av ändamålsenlig utrustning. sakkunnig med tillräcklig kompetens och tillräckligt inflytande skall se till att kraven på läkemedlens kvalitet och säkerhet uppfylls. får yrkesmässig tillverkning av läkemedel bedrivas endast av den som Utan sådant tillstånd får läkemedel för ett visst tillfälle tillverkas på apotek. Enligt 17 § första stycket får läkemedel importeras från ett land utanför det europeiska ekonomiska samarbetsområdet av den som har tillstånd till tillverkning av eller handel med läkemedel. besluta om särskilt tillstånd för sådan import. En importör skall anlita en sakkunnig med tillräcklig kompetens och tillräckligt inflytande som skall se till att kraven på läkemedlens kvalitet och säkerhet iakttas. Av 20 § första stycket följer att beslut av som avses i 14 § skall fattas inom den tid som regeringen föreskriver. om handläggningstider finns i 13 § läkemedelsförordningen (1992:1752). Enligt 20 § andra stycket läkemedelslagen får ett tillstånd enligt 14 § återkallas om någon av de väsentliga förutsättningar som förelåg när tillståndet meddelades inte längre föreligger eller om något krav som är av särskild betydelse för kvalitet och säkerhet inte följts. tredje stycke anges att särskilda bestämmelser finns om handläggning av sådana ärenden som har anknytning till det europeiska ekonomiska sam- I 23 och 24 §§ regleras tillsynsansvar. verket har tillsyn över efterlevnaden av rådets förordning (EEG) nr 2309/93 av om gemenskapsförfaranden för god- kännande för försäljning av och tillsyn över humanläkemedel och veterinärmedicinska läkemedel samt om inrättande av en europeisk läkemedelsmyndighet2, av läkemedelslagen samt av de föreskrifter och villkor som har meddelats med stöd av lagen. innehåller bestämmelser om tillsynen över sådana läkemedel för vilka ansökan om godkännande för försäljning prövas eller har prövats av har rätt att på begäran få de upplysningar och handlingar som behövs för tillsynen och får meddela de förelägganden och förbud som behövs för att lagen eller föreskrifter som har meddelats med stöd av lagen skall efterlevas. För tillsyn har Läke- medelsverket rätt till tillträde till bl.a. utrymmen där prövning av läkemedels egenskaper utförs. får i sådana utrymmen göra undersökningar och ta prover. Den som förfogar över bl.a. läke- medel skall på begäran lämna nödvändigt biträde vid undersökningen. Beslut om föreläggande eller förbud får förenas med vite. eller biträde får också förelägga vite. Den som ansöker om tillstånd att få utföra en klinisk läkemedels- prövning skall enligt 25 § betala ansökningsavgift. Enligt 26 § läkemedelslagen kan den som med uppsåt eller av oakt- samhet bryter mot bl.a. 14 § i lagen, dömas till böter eller fängelse i högst , om gärningen inte är belagd med straff enligt eller enligt lagen (2000:1246) om straff för smuggling. I ringa fall skall inte dömas till ansvar. 2 EGT L 214, 24.8.93, s. 1 (Celex 393R2309/S). I 29 § läkemedelslagen bemyndigas regeringen att besluta om ytter- Prop. 2003/04:32 ligare föreskrifter som behövs för att skydda människors eller djurs hälsa Regeringen får överlåta till att besluta om sådana föreskrifter. 5.2Läkemedelsförordningen (1992:1752) I 10 § läkemedelsförordningen (1992:1752) föreskrivs att ansökan om tillstånd att genomföra en klinisk läkemedelsprövning skall göras av den som skall ansvara för utförandet av prövningen. Enligt 13 § skall beslut av enligt 14 § läkemedels- lagen (1992:859) fattas . Enligt 15 § skall den som ansöker om tillstånd hos och inte är bosatt inom det europeiska ekonomiska samarbetsområdet företrädas av ett ombud som är bosatt inom detta område. I 17 § anges att får meddela de ytterligare före- skrifter som behövs för att skydda människors eller djurs hälsa eller miljön. Vidare får meddela ytterligare föreskrifter om verkställigheten av läkemedelslagen och av förordningen. 5.3Läkemedelsverkets föreskrifter och allmänna råd (LVFS 1996:17) om klinisk läkemedelsprövning har med stöd av 17 § läkemedelsförordningen (1992:1752) efter samråd med meddelat föreskrifter och allmänna råd om klinisk läkemedelsprövning för läkemedel för humant och veterinärt bruk. Liksom i läkemedelslagen (1992:859) används i föreskrifterna uttryck- en försöksperson och patient som benämning på personer som deltar i en klinisk prövning. Personer som i samband med sjukdomsbehandling deltar i en klinisk prövning benämns patienter och personer som utan samband med sjukdomsbehandling deltar i en prövning benämns försökspersoner. När det i föreskrifterna talas om patienter avses i tillämpliga fall även försökspersoner. I föreskrifterna anges att planeringen, genomförandet och avrapporte- ringen av kliniska läkemedelsprövningar för humant bruk skall ske i överensstämmelse med de senaste versionerna av Helsingfors- deklarationen3 och Good Clinical Practice (GCP)4 (1 kap. 2 §). I 2 kap. anges att ansökan om tillstånd att utföra en klinisk läkemedels- prövning skall göras av den ansvarige prövaren. Ansökan skall i tillämp- liga delar innehålla de uppgifter som framgår av den ansökningsblankett som utarbetats av . Till ansökan skall bifogas ett pröv- ningsprotokoll enligt vad som anges i 6 kap. jämte den dokumentation som framgår av bestämmelserna i 7 kap. i föreskrifterna. Av föreskrifterna framgår att för att säkra att en klinisk läkemedels- prövning är etiskt försvarlig skall den ansvarige prövaren ansöka om om etiska principer för medicinsk humanforskning antagen av Note for Guidance on Good Clinical Practice (CPMP/ICH/135/95). godkännande av prövningen hos en regional etikkommitté. Med etik- kommitté avses i föreskrifterna en oberoende kommitté bestående av både medicinskt vetenskaplig expertis och lekmän vars ansvar är att tillförsäkra att patienternas rättigheter, välbefinnande, säkerhet och integritet tillgodoses samt att prövningen i övrigt är ändamålsenlig och möjlig att genomföra på en bestämd plats. Prövningen får inte påbörjas förrän den godkänts av etikkommittén (3 kap. 1 §). Om etikkommitténs beslut inte bifogas ansökan till skall den ansvarige prövaren omgående ge in en kopia till av etik- kommitténs beslut så snart detta föreligger (3 kap. 2 §). I allmänna råd till 3 kap. sägs att etikkommittéerna är rådgivande till och har till uppgift att granska uppläggningen av prövningen innan den sätts igång. Framför allt skall granskningen avse den vetenskapliga hållbarheten i projektet, de etiska problem som aktualiseras, hur informationen till patienterna utformats och hur sam- tycke från patienterna till att delta i prövningen inhämtas. Kommittéerna har däremot inte till uppgift att därefter följa genomförandet av pröv- ningen. och granskning av ansökan kan ske parallellt. Om yttrandet från kommittén inte föreligger då ansökan om prövningstillstånd ges in till kan verket ändå fullfölja sin handläggning och meddela ett tillstånd som är förenat med villkoret att prövningen inte får påbörjas förrän den godkänts av etikkommittén. föreskrifter innehåller även bestämmelser om infor- mation och samtycke (8 kap.). De patienter som den ansvarige prövaren bedömer kunna ingå i en klinisk läkemedelsprövning skall få sådan information om prövningen att de frivilligt kan ta ställning till om de vill delta i den eller inte. Informationen skall i normalfallet ges såväl munt- ligt som skriftligt och vara begriplig för lekmän. När en underårig medverkar i en prövning skall information ges både till den underårige och till vårdnadshavarna eller förmyndare. För prövningar som har samband med sjukdomsbehandling skall ett daterat skriftligt samtycke till deltagandet inhämtas från patienten, om inte synnerliga skäl före- ligger att ändå företa prövningen. För prövningar som inte har samband med sjukdomsbehandling skall skriftligt samtycke till deltagandet alltid inhämtas. Samtycke skall, där så är möjligt, inhämtas från såväl den underårige som skriftligt från vårdnadshavarna eller förmyndare. Vid prövningar på djur skall djurägarens samtycke inhämtas. Tillkommer nya uppgifter av betydelse under prövningens gång eller genomförs väsent- liga ändringar i försöksuppläggningen som har betydelse för patienten skall patienten informeras härom och ånyo samtycka till fortsatt del- tagande i prövningen. I prövningsprotokollet skall redovisas när, hur och av vem informationen avses lämnas och samtycke inhämtas samt hur detta avses dokumenteras. Patienten har rätt att när som helst och utan att ange skäl därför avbryta sitt deltagande i prövningen utan att detta får påverka det fortsatta omhändertagandet. I allmänna råd till 8 kap. anges bl.a. att det av informationen till patienterna bör framgå att det är fråga om ett forskningsprojekt, vad som är syftet med projektet samt vilka möjliga fördelar och nackdelar eller obehag som är förenade med ett deltagande. I de fall patienten inte kan lämna informerat samtycke kan patienten ändå tas med i en prövning som har samband med sjukdomsbehandling, om etikkommittén lämnat Prop. 2003/04:32 sitt principiella godkännande och prövaren bedömer att det kan vara till gagn för patienten. Detta kan gälla för t.ex. patienter som är dementa, psykotiska eller medvetslösa. Anhöriga bör i detta fall få en skriftlig information. I 9 kap. 1 § anges att sponsor svarar för att patienterna genom för- säkring eller på annat sätt är garanterade ett fullgott ekonomiskt skydd, om skador skulle uppkomma i samband med prövningen. Deltar inte en sponsor i prövningen, åligger detta i stället den ansvarige prövaren. Enligt 13 kap. 1 § åligger det sponsor att se till att prövningsläkemedel inklusive placebo finns tillgängligt samt att uppdaterad dokumentation om de läkemedel som skall användas redovisas till . Finns inte någon sponsor åligger detta i stället den ansvarige prövaren. I 14 kap. finns föreskrifter om på vilket sätt och inom vilka tidsfrister den ansvarige prövaren och sponsor skall rapportera läkemedelsbiverk- ningar och incidenter som inträffar vid läkemedelstillförsel i samband med kliniska prövningar. I 17 kap. finns föreskrifter om ändring av en prövning och tillägg till prövningsprotokollet. Väsentliga ändringar av prövningen och/eller tillägg till prövningsprotokollet skall anmälas till . De skall godkännas av innan de får genomföras. Ändringar och/eller tillägg rörande patienternas integritet och säkerhet samt pröv- ningens utvärderbarhet skall även tillställas etikkommittén för yttrande och godkännande. I allmänna råd till 17 kap. anges bl.a. att med väsentliga ändringar av prövningen avses ändringar som berör patienternas säkerhet och/eller möjligheterna att utvärdera prövningen. Detta gäller vid ändring av t.ex. utvärdering (primär effektanalys), inklusions-/exklusionskriterier, prov- tagningsrutiner, dosering, behandlingsgrupper och antal patienter samt behandlingstid. Vidare gäller det vid byte av tillverkare och ändringar i fråga om tillverkningsproceduren, sammansättningen, förpackningen eller märkningen av läkemedlet. Kravet på godkännande av innan en ändring får genomföras gäller endast de förändringar som kommer att genomföras systematiskt i prövningen. Akuta åtgärder som är nödvändiga för att garantera den enskilda patienten ett gott omhänder- tagande är en del av prövarens medicinska ansvar. Sådana åtgärder omfattas inte av kravet på godkännande i förväg. I 18 kap. finns föreskrifter om hur prövningen skall rapporteras. När en prövning avbryts eller avslutas skall den ansvarige prövaren eller koordinator ge in en daterad och undertecknad rapport till Läke- medelsverket. En sådan rapport kan vara mindre utförlig. I det fall sponsor deltagit i prövningen skall även representant för denne under- teckna rapporten. När en prövning avslutas skall den ansvarige prövaren eller koordinator ge in en slutrapport till . Slut- rapporten skall vara daterad och undertecknad och innehålla en utförlig redovisning av prövningen och resultaten av denna. I det fall sponsor deltagit i prövningen skall även representant för denne underteckna rapporten. 5.4 föreskrifter och allmänna råd Prop. 2003/04:32 (LVFS 2003:6) om klinisk prövning av läkemedel för beslutade om föreskrifter och all- männa råd om klinisk prövning av läkemedel för humant bruk. Före- skrifterna träder i kraft . Föreskrifterna skall tillämpas på klinisk prövning av läkemedel på människa, inklusive biotillgänglighets- och bioekvivalensstudier. Så kallade icke-interventionsstudier omfattas inte av föreskrifterna (1 kap. 1 §). I föreskrifterna anges att kliniska prövningar av läkemedel skall planeras, genomföras, redovisas och rapporteras i överensstämmelse med internationellt accepterade krav på etisk och vetenskaplig standard för att säkerställa rättigheter, säkerhet och välbefinnande för dem som deltar i en läkemedelsprövning som försökspersoner eller patienter samt tillförlit- ligheten av de resultat som erhålls (2 kap. 1 §). Principerna för god klinisk sed (Good Clinical Practice, GCP) och skall tillämpas (2 kap. 2 §). I allmänna råd till 2 § sägs att principerna för GCP anges i kommissionens riktlinjer om GCP vid genomförandet av klinisk prövning5. En utförligare beskrivning av systemet finns i rikt- linjerna CPMP/ICH/135/956. I 2 kap. 3 § föreskrivs att förutsättningen för att få genomföra en klinisk prövning är att tillstånd lämnas av och att godkännande ges av etikkommitté. I allmänna råd till 3 § anges att om den som ansökt hos om tillstånd för klinisk prövning inte har fått besked om att det finns invändningar mot prövningen från det att en valid ansökan kommit in till anses tillstånd ha meddelats och prövningen får påbörjas. Avser prövaren att i prövningen ta med sådana patienter eller försöks- personer som inte själva kan ta ställning till om de vill delta, skall enligt 3 kap. 2 § särskilt höga krav ställas på redovisningen av skälen för att ändå genomföra prövningen på dessa liksom på redovisningen av nytta, obehag och risker med att delta. Avgörande skall enligt samma paragraf vara att prövningen är nödvändig för att konfirmera data som erhållits vid klinisk prövning på personer som kan ge informerat samtycke eller med annan vetenskaplig metodik samt att prövningen skall ha direkt samband med det kliniska tillståndet eller endast kunna genomföras på dessa patienter eller försökspersoner. I allmänna råd till 2 § anges att informa- tion om kraven för klinisk prövning på sårbara grupper, t.ex. på barn, finns i riktlinjer som utarbetats av () som är tillgängliga på Europeiska läke- medelsmyndighetens hemsida7. Enligt 3 kap. 3 § skall prövaren se till att de patienter eller försöks- personer som ingår i en prövning har ett fullgott skydd för sina rättig- heter, sin integritet och sitt välbefinnande och får den information som 5Guideline on good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use. 6Note for Guidance on Good Clinical Practice, CPMP/ICH/135/95. behövs för ställningstagande till om de vill deltaga. De som tillfrågas Prop. 2003/04:32 skall frivilligt lämna ett informerat skriftligt samtycke. inte själva kan lämna skriftligt samtycke skall skälen till att ändå ta med dem i prövningen anges och den procedur man avser att tillämpa beskrivas utförligt. I allmänna råd till 3 § anges att det av kommissionens riktlinjer om ansökan om godkännande från etikkommitté8 framgår vad informationen bör innehålla. För klinisk prövning där barn och besluts- inkompetenta personer deltar ställs särskilda krav. För ytterligare information hänvisas till regelverket om etikkommittéernas arbete. I 3 kap. 11 § föreskrivs att prövningsläkemedel skall tillhandahållas av sponsor utan kostnad om inte särskilt undantag från detta krav har beviljats av . I allmänna råd till 11 § anges att det vid vissa typer av studier kan beviljas undantag från kravet att tillhandahålla prövningsläkemedel gratis. Ansökan om undantag lämnas in till verket som ansökan om tillstånd till prövningen. Undantag kan komma i fråga t.ex. vid prövning där prövningsläkemedlet används enligt godkännande för försäljning eller utgörs av ett särläkemedel (orphan drug) med beräknad liten försäljningsvolym. Enligt 3 kap. 13 § svarar sponsor för att de som ingår i prövningen som patienter eller försökspersoner genom försäkring eller på annat sätt är garanterade ett fullgott ekonomiskt skydd, om skador skulle uppkomma i samband med prövningen. I allmänna råd till 13 § anges att skador som uppkommer vid klinisk prövning kan omfattas av patientförsäkring enligt patientskadelagen (1996:799) och/eller läkemedelsförsäkringen. För alla kliniska läkemedelsprövningar skall en ansökan om tillstånd lämnas till av sponsor eller sponsors ombud. Den blankett som fastställts av verket skall användas (4 kap. 1 §). Granskningen hos påbörjas när genomgång av ansökan visat att den är valid. Att ansökan är valid innebär att den i tillämpliga delar innehåller de uppgifter och den dokumentation som framgår av ansökningsblanketten. (5 kap. 1 §). Prövningen kan påbörjas om godkännande från etikkommitté föreligger och om inte meddelar sponsor grundade skäl för att den inte kan accepteras senast efter det att ansökan förklarats vara valid. För prövning av vissa slag av läkemedel gäller särskilda krav, se 4 och 5 §§ (5 kap. 2 §). Sponsor har möjlighet att sända in kompletterande uppgifter för att avhjälpa de brister som anges som skäl för att pröv- ningen inte kan accepteras. Detta skall ske inom den tidsfrist som anger. Om den begärda kompletteringen inte har inkommit inom den angivna tiden skall ansökan avslås (5 kap. 3 §). Prövningar där läkemedel med speciella karakteristika ingår får endast genomföras efter det att givit skriftligt tillstånd och godkännande lämnats av etikkommitté. Till denna grupp hör läkemedel som innehåller aktiv(a) beståndsdel(ar) eller komponenter som är bio- logiska produkter och/eller biologiska produkter av humant eller animalt 8 Detailed guidance on the application format and documentation to be submitted in an application for an ethics committee opinion on a clinical trial on a medicinal product for ursprung eller där sådana komponenter erfordras i tillverkningen (5 kap. Prop. 2003/04:32 4 §). För granskning av prövningar av läkemedel för genterapi eller soma- tisk cellterapi liksom av all terapi där genetiskt modifierade organismer ingår, gäller särskilda regler. I dessa fall kan förlänga handläggningstiden utöver de tidigare angivna . I vissa fall kan det krävas att granskningsperioden utsträcks med ytter- ligare till sammanlagt . Skriftligt tillstånd från Läke- medelsverket krävs för dessa prövningar (5 kap. 5 §). För granskning av prövningar av xenogen cell- terapi föreligger ingen begränsning i handläggningstid. Innan en sådan prövning påbörjas krävs skriftligt tillstånd från verket (5 kap. 6 §). Vill sponsor efter det att prövningen påbörjats genomföra väsentliga ändringar i protokollet eller av den dokumentation som sänts in tidigare, krävs nytt tillstånd av (6 kap. 1 §). I allmänna råd till 1 § anges att vad som avses med väsentlig ändring framgår av kommis- sionens riktlinjer om ansökan om tillstånd för klinisk prövning9. Den planerade, väsentliga ändringen kan genomföras om Läkemedels- verket inte har angivit grundade skäl för att så inte kan ske och under förutsättning att ändringen godkänts av etikkommitté. Har Läkemedels- verket gjort motiverade invändningar mot en ansökan om ändring skall sponsor beakta verkets invändningar och anpassa ändringsförslaget till dessa eller avstå från att genomföra ändringen (6 kap. 2 §). Enligt 6 kap. 4 § är prövaren skyldig att vidta de åtgärder som behövs för att avhjälpa akut fara eller risk för de försökspersoner eller patienter som ingår i en prövning. Sponsor skall meddela och etikkommittén om de åtgärder som vidtagits. Prövaren är ansvarig för övervakning av säkerheten för dem som ingår i prövningen som försökspersoner eller patienter. Prövaren skall omedel- bart rapportera samtliga allvarliga oönskade händelser till sponsor, om det inte framgår av protokollet eller prövarhandboken att omedelbar rapportering inte krävs. Därefter skall prövaren lämna detaljerad(e) skriftlig(a) rapport(er). Av rapporterna skall framgå det unika kodnummer som patienten eller försökspersonen har i pröv- ningen (6 kap. 11 §). Oönskade händelser och/eller avvikande laboratorievärden, som i protokollet anges vara kritiska för säkerhets- övervakningen, skall prövaren rapportera till sponsor enligt de krav och inom de tidsramar som fastställts i protokollet (6 kap. 12 §). Om en försöksperson eller patient som ingår i en prövning avlider, skall prövaren rapportera händelsen till sponsor och ge sponsor och etik- kommittén all den ytterligare information som begärs (6 kap. 13 §). Sponsor skall i detalj dokumentera alla oönskade händelser som prövare rapporterar. När en prövning eller delar av en prövning genomförts i skall dokumentationen på begäran sändas till (6 kap. 14 §). Sponsor skall ansvara för att all relevant information om misstänkta, allvarliga, oförutsedda oönskade reaktioner som är dödliga eller livs- hotande registreras och rapporteras till och andra 9 Detailed guidance on the submission to competent authorities of a request for authorisa- tion of a clinical trial on a medicinal product for human use. berörda kontrollmyndigheter inom EU samt till etikkommittén Prop. 2003/04:32 möjligt och senast efter det att det inträffade har blivit känt hos sponsor.