prop · GR0332 · 2003-11-19 00:00:00 — Vad gäller kliniska prövningar på icke besluts- kompetenta vuxna skall etikkommittén ha sakkunskap om den aktuella sjukdomen och berörda patientgruppen eller ha inhämtat råd i kliniska, etiska och psykosociala frågor på samma område som den aktuella sjukdomen och som rör den berörda patientgruppen (artikel ). Som framgått tidigare regleras i lagen (2003:460) om etikprövning av forskning som avser människor (etikprövningslagen) hur etikprövningen skall organiseras. Det skall finnas regionala nämnder med uppgift att bl.a. pröva ansökningar om etikprövning av forskning. En regional nämnd skall vara indelad i två eller flera avdelningar. Varje avdelning kommer enligt vad regeringen bestämmer att handlägga ärenden inom vissa forskningsområden. För samtliga nämnder kommer det att finnas minst en avdelning för prövning inom sådana forskningsområden som medicin, farmaci, odontologi, vårdvetenskap och klinisk psykologi (se prop. 2002/03:50 s. 202). Tio av ledamöterna i en avdelning av en regional nämnd skall ha vetenskaplig kompetens. Ledamöterna skall ut- ses av regeringen. Den särskilda utredare som har tillsatts för att förbereda och genomföra bildandet av den nya organisationen av etikprövning av forskning (se avsnitt 5.5) skall bl.a. föreslå ledamöter till nämnderna. Den regionala nämnd som skall göra etikprövningen har en skyldighet enligt allmänna principer att se till att ärendena utreds tillfredsställande. Härav följer att nämnden skall försöka skaffa de upplysningar som behövs av andra myndigheter eller enskilda. Enligt regeringens bedömning krävs ingen lagändring med anledning av direktivets krav i artikel 4 h och . Regeringens bedömning: Det krävs ingen lagändring med anledning av direktivets krav i artikel 6 och 7 om etikkommitténs uppgifter. Promemorians bedömning: Överensstämmer med regeringens bedömning. Remissinstanserna: anser att möjligheten för en regional nämnd att inte godkänna prövningen på en eller flera prövnings- platser inte täcks av etikprövningslagen. Kravet kan möjligen framstå som specifikt för läkemedelsprövningar och bör därför regleras i läke- medelslagen. vid anser att det inte är självklart att forumfrågan vid multicenterprövningar bör regleras enbart i en förordning till etikprövningslagen, där huvudregeln synes vara pröv- ning i regionala etiknämnder med avgränsat geografiskt upptagnings- område. anser att direktivets bestämmelser om krav på ett nationellt beslut för multicenterstudie och om handläggnings- tider för olika typer av ansökan bör ingå i den kommande förordningen till etikprövningslagen. Skälen för regeringens bedömning: I direktivets artikel 6.1 föreskrivs att medlemsstaterna för genomförandet av kliniska prövningar skall vidta de åtgärder som krävs för att inrätta etikkommittéer och för att se till att dessa kommittéer kan fungera. avses enligt direktivet ett oberoende organ i en medlemsstat bestående av yrkesverksamma inom vården och lekmän med uppgift att skydda försökspersonernas rättigheter, säkerhet och välbefinnande och att i detta avseende skapa förtroende hos allmänheten, bl.a. genom att avge yttranden om prövningsprotokollet, om prövarnas lämplighet, om utrustningen samt om de metoder och de dokument som skall användas för att informera försökspersonerna så att dessa kan lämna sitt informerade samtycke. Enligt direktivets artikel 6.2 skall etikkommittén avge sitt yttrande innan en klinisk prövning, angående vilken den anmodats ta ställning, inleds. I 13 § läkemedelslagen (1992:859) i dess lydelse efter finns en upplysningsbestämmelse om att det för klinisk prövning av läkemedel på människor även finns bestämmelser i lagen (2003:460) om etikprövning av forskning som avser människor (etikprövnings- lagen). I etikprövningslagen föreskrivs att forskning i form av bl.a. klinisk läkemedelsprövning får utföras bara om den har godkänts vid en etik- prövning. Den organisation för etikprövningen som regleras i etikpröv- ningslagen (se avsnitt 5.5) är enligt regeringens uppfattning förenlig med de krav som uppställs i direktivet om kliniska prövningar. Mot bakgrund av det sagda gör regeringen bedömningen att det inte krävs någon lagändring med anledning av direktivets krav i artikel 6.1 och 6.2. Enligt direktivets artikel 6.3 skall etikkommittén vid utarbetandet av sitt yttrande ta särskild hänsyn till hur relevant den kliniska prövningen och dess utformning är, huruvida bedömningen av den förväntade nyttan och de förutsägbara riskerna varit tillfredsställande och om slutsatserna är berättigade, prövningsprotokollet, prövarens och dennes medarbetares lämplighet, prövarens broschyr, utrustningens kvalitet, huruvida den skriftliga information som skall lämnas är adekvat och uttömmande, och det förfarande som skall användas för att inhämta informerat samtycke samt motiveringen till forskning på personer som är oförmögna att ge sitt informerade samtycke när det gäller de särskilda begränsningar som avses i artikel 3. skall även ta särskild hänsyn till bestäm- melser om skadestånd eller gottgörelse för det fall då en försöksperson skadas eller avlider till följd av en klinisk prövning, vilka försäkringar eller ansvarsförbindelser som finns för att täcka prövarens och sponsorns ansvar, med vilka belopp och i vilka former en prövare och försöks- personer kan få belöning eller kompensation för att de deltar i en klinisk prövning samt de relevanta punkterna i varje avtal mellan sponsorn och prövningsstället samt formerna för rekrytering av försökspersoner. Artikel 6.4 ger medlemsstaterna möjlighet att besluta att den behöriga myndigheten skall granska vissa av de förhållanden som anges i artikel 6.3 och avge yttrande i frågan. Enligt artikel 6.5 skall etikkommittén förfoga över en tidsfrist på efter det att en ansökan i laga ordning mottagits för att lämna ett motiverat yttrande till sökanden och den berörda medlemsstatens behöri- ga myndighet. så ansökan granskas, får etikkommittén enligt artikel 6.6 endast begära kompletterande informa- tion. Artikel 6.7 anger i vilka fall etikkommitténs handläggningstid får förlängas. Direktivets krav på vad som skall beaktas vid etikprövningen och vilka tidsfrister som gäller bör enligt regeringens uppfattning genomföras i föreskrifter som regeringen, eller den myndighet regeringen bemyndigar, utfärdar för de regionala nämndernas verksamhet. I direktivets ingress anges att om ett enda yttrande avges för varje berörd medlemsstat minskar fördröjningen av prövningens påbörjande utan att försökspersonernas välbefinnande sätts på spel och utan att möjligheten att neka prövning på vissa prövningsställen fråntas. I artikel 7 föreskrivs därför att medlemsstaterna skall för kliniska multicenter- prövningar begränsade till en enda medlemsstats territorium fastställa ett förfarande genom vilket, oavsett antalet etikkommittéer, ett enda yttrande avges för medlemsstaten i fråga. Vid kliniska multicenterprövningar som utförs i flera medlemsstater skall ett enda yttrande avges för varje medlemsstat som berörs av den kliniska prövningen. Med multi- centerprövning avses i direktivet klinisk prövning som utförs enligt samma prövningsprotokoll, men på mer än ett ställe och sålunda av mer än en prövare. Prövningsställena kan ligga i en enda medlemsstat, i flera medlemsstater och/eller i medlemsstater och tredje länder. Enligt etikprövningslagen skall ansökan om etikprövning av forskning göras av forskningshuvudmannen. Med forskningshuvudman avses i lagen en statlig myndighet eller en fysisk eller juridisk person i vars verksamhet forskningen utförs. Ansökan skall prövas av en regional nämnd. Regeringen avser att i förordning föreskriva att endast en regional är behörig att pröva en ansökan som berör flera regionala nämnders upptagningsområden. Det krävs således ingen lagändring med anledning av direktivets krav i artikel 7. Den regionala nämnden har möjlighet att delvis avslå en ansökan, t.ex. om den regionala nämnden vid sin prövning av en ansökan som avser flera prövningsställen finner att ett visst prövningsställe inte uppfyller erforder- liga krav. Regeringens förslag: I 14 § läkemedelslagen (1992:859) införs en bestämmelse om att sökanden skall underrättas om finner att tillstånd inte kan beviljas. Sökanden får vid endast ett till- fälle ändra innehållet i ansökan för att avhjälpa de brister som funnit. Om ansökan inte ändras skall den avslås. I samma paragraf införs en bestämmelse om att tillstånd till pröv- ning, utom i vissa särskilt angivna fall, skall anses beviljat i enlighet med ansökan, om inte har fattat beslut från det att en fullständig ansökan kom in till verket. Vidare görs i paragrafens första stycke ett tillägg om att en klinisk läke- medelsprövning får genomföras sedan tillstånd till prövning anses beviljat på detta sätt. Promemorians förslag: I promemorian lämnades inte något förslag om lagändring. Remissinstanserna: anser att direktivet innebär en delvis återgång till det anmälningsförfarande som tidigare tillämpades. Vidare anser verket att det av läkemedelslagen bör framgå att det är sponsor som är behörig att inge ansökan om klinisk läkemedelsprövning till . vid anser att 14 § läke- medelslagen bör ändras, eftersom det enligt direktivet inte krävs något formellt tillstånd från den behöriga myndigheten, utom i de särskilda undantagsfall som beskrivs i artikel 9.5 och 9.6. Ett uttryckligt förbud mot kliniska prövningar som resulterar i att försökspersonens könscellers genetiska identitet ändras fordrar ny lagstiftning. anser att ett tillägg bör göras i 14 § läke- medelslagen om att att fatta beslut inom föreskriven tid är att betrakta som ett tyst tillstånd. När det gäller vilken tidsfrist som skall gälla vill hänvisa till att enligt regleringsbrev är den primära handläggnings- tiden för ansökan . Skälen för regeringens förslag: I direktivets ingress anges att som regel bör ett tillstånd vara implicit, dvs. de kliniska prövningarna kan påbörjas om det föreligger ett positivt yttrande från etikkommittén och om den behöriga myndigheten inom den givna tidsfristen inte gjort några invändningar. I undantagsfall som ger upphov till särskilt svåra frågeställningar bör dock ett explicit skriftligt tillstånd krävas. Enligt direktivet får sponsorn inte påbörja den kliniska prövningen förrän etikkommittén har avgett ett positivt yttrande och endast under förutsättning att den berörda myndigheten i den berörda medlemsstaten inte har meddelat sponsorn att den har motiverade invändningar. De förfaranden genom vilka dessa beslut fattas kan äga rum eller vid ett annat tillfälle, beroende på sponsorns önskemål (artikel 9.1). Innan en klinisk prövning påbörjas är sponsorn skyldig att lämna in en ansökan i laga ordning om tillstånd till den behöriga myndigheten i den medlemsstat där sponsorn avser att genomföra prövningen (artikel 9.2). Om den behöriga myndigheten i medlemsstaten meddelar sponsorn moti- verade invändningar får sponsorn, vid endast ett tillfälle, ändra innehållet i den ansökan som avses i punkt 2 för att ta vederbörlig hänsyn till in- Om sponsorn inte ändrar sin ansökan, skall ansökan anses ha avslagits och den kliniska prövningen får inte påbörjas (artikel 9.3). Behandlingen av en ansökan om tillstånd i laga ordning från den behöriga myndigheten skall genomföras så snabbt som möjligt och får Medlemsstaterna kan inom sitt behörighets- område fastställa en kortare frist än , om detta motsvarar gällan- Den behöriga myndigheten kan icke desto mindre meddela sponsorn innan har löpt ut att den inte har några motiverade Tidsfristen får inte förlängas, utom när det rör sig om kliniska prövningar som omfattar de läkemedel som anges i punkt 6. dessa skall en förlängning med beviljas. förlängas ytterligare i vissa fall (artikel 9.4). Det kan krävas skriftligt tillstånd för påbörjandet av en klinisk pröv- ning av sådana läkemedel som inte godkänts för försäljning i enlighet med direktiv /65/EEG11 och som omfattas av del A i bilagan till rådets förordning (EEG) nr 2309/9312, och av andra läkemedel med särdrag, såsom läkemedel vars aktiva beståndsdel(ar) är en biologisk produkt som härstammar från människa eller djur eller innehåller biologiska kompo- nenter som härstammar från människa eller djur eller vars framställning kräver sådana komponenter (artikel 9.5). För kliniska prövningar som innefattar läkemedel för genterapi och somatisk cellterapi, inklusive xenogen cellterapi, samt alla läkemedel som innehåller genetiskt modifierade organismer krävs skriftligt tillstånd innan prövningarna påbörjas. Inga genterapeutiska prövningar får genom- föras som resulterar i att försökspersonens könscellers genetiska identitet ändras (artikel 9.6). Som framgått tidigare (se avsnitt 5.5) omfattas kliniska läkemedels- prövningar av lagen (2003:460) om etikprövning av forskning som avser människor (etikprövningslagen). I 6 § föreskrivs att sådan forskning som omfattas av lagen får utföras bara om den har godkänts vid en Enligt regeringens bedömning är direktivets krav på att sponsorn inte får påbörja den kliniska prövningen förrän etikkommittén har avgett ett positivt yttrande uppfyllt genom etikprövningslagens I 14 § läkemedelslagen (1992:859) föreskrivs att en klinisk läke- medelsprövning endast får genomföras sedan tillstånd till prövning har Frågor om tillstånd prövas av . första stycket skall beslut av som avses i bl.a. 14 § fattas inom den tid som regeringen föreskriver. Ansökan om tillstånd skall enligt (1992:1752) göras av den som skall ansvara för utförandet av prövningen. skall enligt 13 § läkemedelsförordningen fatta beslut 11 Kodifierat genom och direktiv /83/EG av den om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel, senast ändrat genom kommissionens direktiv /63/EG. 12 Rådets förordning (EEG) nr 2309/93 av som gemenskapsförfaranden för godkännande för försäljning av och tillsyn över humanläkemedel och veterinärmedicinska läkemedel samt om inrättande av en europeisk läkemedelsmyndighet. Direktivets bestämmelse om att det är sponsorn som skall ansöka om tillstånd kan genomföras genom en ändring av 10 § läkemedelsförord- ningen. Enligt direktivet har sponsorn möjlighet att vid ett endast tillfälle ändra innehållet i ansökan sedan meddelat denne motiverade invändningar. Ändras inte ansökan skall den anses ha avslagits. För att genomföra direktivet i denna del bör i 14 § läkemedelslagen införas en bestämmelse om att i de fall finner att tillstånd inte kan beviljas, skall sökanden underrättas om detta. Vidare bör föreskrivas att sökanden vid endast ett tillfälle får ändra innehållet i ansökan för att avhjälpa de brister som funnit. Om ansökan inte ändras skall den avslås. För att kliniska läkemedelsprövningar som innefattar läkemedel som anges i direktivets artikel 9.6 skall få genomföras krävs att skriftligt tillstånd har meddelats av . Detsamma bör enligt rege- ringens uppfattning gälla för prövningar som innefattar läkemedel som anges i artikel 9.5. Kravet på att tillstånd skall ha meddelats är uppfyllt genom bestämmelsen i 14 § läkemedelslagen. Regeringen avser att, med stöd av bemyndigandet i 20 § samma lag, föreskriva inom vilken tid skall fatta beslut om tillstånd beträffande dessa pröv- ningar. När det gäller övriga kliniska läkemedelsprövningar krävs inte skriftligt tillstånd, utan det är tillräckligt att inte har meddelat sponsorn att verket har motiverade invändningar mot pröv- ningen. För att genomföra direktivet i denna del bör enligt regeringens uppfattning en bestämmelse införas i läkemedelslagen om att tillstånd skall anses beviljat i enlighet med ansökan, om inte har fattat beslut . Tiden bör räknas från det att en full- ständig ansökan kom in till verket. Vidare bör i 14 § samma lag göras ett tillägg om att en klinisk läkemedelsprövning endast får genomföras sedan tillstånd till prövning har meddelats eller anses beviljat på detta sätt. har i och för sig möjlighet att fastställa en kortare frist än , eftersom enligt dagens regler skall fatta beslut . Med hänsyn till att sökanden inom den angivna tidsfristen skall ha möjlighet att åtgärda brister i sin ansökan samt att underlåtenhet att fatta beslut inom föreskriven tid resulterar i att tillstånd anses automatiskt beviljat anser regeringen att tidsfristen skall vara . Bestämmelsen om handläggningstider i 13 § läkemedelsförord- ningen måste således ändras. Som nämnts får enligt direktivets artikel 9.6 inga genterapeutiska prövningar genomföras som resulterar i att försökspersonens könscellers genetiska identitet ändras. Forskning och försök som syftar till genterapi på könsceller hos människa anses inte etiskt godtagbara (se t.ex. prop. 1990/91:52 s. 27). I 2 § lagen (1991:115) om åtgärder i forsknings- eller behandlingssyfte med befruktade ägg från människa har därför införts ett förbud mot sådana försök på befruktade ägg från människor som syftar till utveck- ling av metoder för att åstadkomma genetiska effekter som kan gå i arv. Vidare har i 4 § samma lag införts ett förbud mot att föra in ett befruktat ägg i en kvinnas kropp, om det befruktade ägget har varit föremål för försök eller om ägget eller spermierna före befruktningen varit föremål Prop. 2003/04:32 för sådan verksamhet. Kommittén om genetisk integritet har i uppgift att se över ett antal frågeställningar rörande genetisk diagnostik, genterapi och kloning (dir. 2001:20 och 2002:58). Kommittén överlämnade sitt delbetänkande Rättslig reglering av stamcellsforskning (SOU 2002:119). Kommitténs arbete fortsätter och skall vara avslutat . Regeringen avvaktar med förslag till de lagändringar som kan behövas med anledning av direktivets krav i denna del till dess att kommittén har redovisat sitt arbete. Ändring av en klinisk prövning Regeringens bedömning: Det krävs ingen lagändring med anledning av direktivets krav i artikel 10 om förutsättningarna för ändring av genomförandet av en klinisk prövning. Promemorians bedömning: Överensstämmer med regeringens Remissinstanserna: Har inte yttrat sig särskilt i denna del. Skälen för regeringens bedömning: Enligt direktivets artikel 10 a får sponsorn efter det att den kliniska prövningen påbörjats göra ändringar i Om det rör sig om väsentliga ändringar, som kan påverka försökspersonernas säkerhet eller ändra tolkningen av de veten- skapliga dokument som stöder prövningens utförande eller om de är betydelsefulla av något annat skäl, skall sponsorn meddela den eller de berörda medlemsstaternas behöriga myndigheter skälen till att dessa ändringar görs och deras innehåll samt underrätta den berörda etikkommittén eller de berörda etikkommittéerna om detta. kommittén skall yttra sig om ändringsförslaget från mottagandet av förslaget. Om yttrandet inte är positivt får sponsorn inte genomföra ändringarna i prövningsprotokollet. ett positivt yttrande och medlemsstaternas behöriga myndigheter inte har gjort några motiverade invändningar mot dessa väsentliga ändringar skall sponsorn fortsätta att genomföra den kliniska prövningen enligt det I annat fall skall sponsorn antingen ta hänsyn till invändningarna och till följd därav anpassa den föreslagna ändringen i prövningsprotokollet eller ta tillbaka sitt ändringsförslag. Enligt artikel 10 b skall sponsorn och prövaren i förekommande fall, särskilt om en ny omständighet framkommer angående prövningen eller utvecklingen av prövningsläkemedlet och dessa omständigheter kan hota försökspersonernas säkerhet, vidta brådskande säkerhetsåtgärder som är lämpliga för att skydda försökspersonerna mot en omedelbar fara. Sponsorn skall underrätta de behöriga myndigheterna om dessa nya omständigheter och om de åtgärder som vidtagits samt tillse att etikkommittén underrättas om detta. I artikel 10 c föreskrivs att sponsorn efter det att en klinisk prövning avslutats skall underrätta den eller de berörda medlems- staternas behöriga myndigheter och etikkommittén om detta. Denna tid skall minskas om en prövning måste avslutas tidigare än beräknat och skälen för detta skall klart redovisas. I 6 kap. 1 § föreskrifter och allmänna råd (LVFS 2003:6) om klinisk prövning av läkemedel för humant bruk anges att om sponsor efter det att prövningen påbörjats vill genomföra väsentliga ändringar i protokollet eller av den dokumentation som sänts in tidigare, krävs nytt tillstånd av . Enligt 2 § i samma kapitel kan den planerade, väsentliga ändringen genomföras om inte har angivit grundade skäl för att så inte kan ske och under förutsätt- ning att ändringen godkänts av etikkommitté. Har gjort motiverade invändningar mot att en ansökan om ändring skall sponsor beakta verkets invändningar och anpassa ändringsförslaget till dessa eller avstå från att genomföra ändringen. När det gäller ny etikprövning vid väsentliga ändringar anges följande i propositionen Etikprövning av forskning (prop. 2002/03:50 s. 115): När ett beslut om godkännande av forskningen (med eller utan villkor) erhållits kan forskningsprojektet påbörjas. Under forskningens utförande kan det inträffa omständigheter som kan innebära att forskningens förutsättningar ändras i sådan utsträckning att en ny ansökan om etikprövning behöver göras. För att ett projekt (eller förutsättningarna för ett projekt) skall betraktas som så förändrat att ny etikprövning skall göras bör krävas att de förändringar som skett är väsentliga. Några generella kriterier för ett sådant väsentlighetskrav kan inte uppställas. Frågan får avgöras från fall till fall. Beslutet om godkännande kan ge god vägledning i det särskilda fallet, t.ex. genom de villkor som ställts upp och genom de skäl som angetts i beslutet. Forskaren kan göra bedömningen att en större grupp forsk- ningspersoner bör ingå eller att en vidgad åldersgrupp bör omfattas. Någon ny misstänkt biverkan kan ha rapporterats från djurförsök som kan innebära att forskningen delvis måste ändras. Någon uttömmande uppräkning av vad som skall bedömas innebära en sådan förändring av ett forskningsprojekt eller dess förutsättningar, att en ny ansökan om etikprövning skall göras, får avgöras från fall till fall. Riktlinjer bör kunna meddelas för olika vetenskaper om vad som generellt bör avses med sådana väsentliga förändringar som innebär att ny etikprövning skall sökas. Direktivets krav i fråga om handläggningen av en ny ansökan om etik- prövning bör enligt regeringens uppfattning genomföras i föreskrifter som regeringen, eller den myndighet regeringen bemyndigar, utfärdar för de regionala nämndernas verksamhet. Föreskrifter om brådskande säkerhetsåtgärder finns i Läkemedels- verkets föreskrifter och allmänna råd (2003:6) om klinisk prövning av läkemedel för humant bruk. Enligt 6 kap. 4 § är prövaren skyldig att vidta de åtgärder som behövs för att avhjälpa akut fara eller risk för de försökspersoner eller patienter som ingår i en prövning. Sponsor skall meddela och etikkommittén om de åtgärder som vidtagits. Bestämmelser om rapportering av avslutade kliniska prövningar finns i 7 kap. föreskrifter och allmänna råd (LVFS 2003:6) om klinisk prövning av läkemedel för humant bruk. I 1 § anges att det åligger sponsor att på fastställd blankett rapportera till att en prövning har avslutats i om detta skett i enlighet med definitionen i protokollet. När en prövning avslutas enligt sponsors beslut, skall sponsor enligt 2 § rapportera detta till på fastställd blankett. Skälen till beslutet Prop. 2003/04:32 skall anges. Enligt regeringens bedömning krävs ingen lagändring med anledning av direktivets krav i artikel 10. Regeringens bedömning: Det krävs ingen lagändring med anledning av direktivets krav i artikel 11 om informationsinsamling och informa- tionsutbyte mellan medlemsstaterna. Promemorians bedömning: Överensstämmer med regeringens Remissinstanserna: Har inte yttrat sig särskilt i denna del. Skälen för regeringens bedömning: I direktivets ingress anges att de medlemsstater där en klinisk prövning äger rum bör ha tillgång till information om prövningens innehåll samt om dess påbörjande och avslutning, och övriga medlemsstater bör kunna få tillgång till samma