prop · GR0332 · 2003-11-19 00:00:00 — 2.Innan en klinisk prövning påbörjas är sponsorn skyldig att lämna in en ansökan i laga ordning om tillstånd till den behöriga myndigheten i den medlemsstat där sponsorn avser att genomföra prövningen. 3.Om den behöriga myndigheten i medlemsstaten meddelar sponsorn motiverade invändningar får sponsorn, vid endast ett tillfälle, ändra inne- hållet i den ansökan som avses i punkt 2 för att ta vederbörlig hänsyn till invändningarna. Om sponsorn inte ändrar sin ansökan, skall ansökan anses ha avslagits, och den kliniska prövningen får inte påbörjas. 4.Behandlingen av en ansökan om tillstånd i laga ordning från den behöriga myndighet som avses i punkt 2 skall genomföras så snabbt som möjligt och får inte överstiga . Medlemsstaterna kan inom sitt behörighetsområde fastställa en kortare frist än , om detta mot- svarar gällande praxis. Den behöriga myndigheten kan icke desto mindre meddela sponsorn innan har löpt ut att den inte har några motiverade invändningar. Det får inte beviljas någon ytterligare förlängning av den tidsfrist som avses i första stycket, utom när det rör sig om prövningar som omfattar de läkemedel som anges i punkt 6, för vilka en förlängning av tidsfristen med skall beviljas. För dessa produkter får 90-dagars- perioden förlängas med i de fall då en grupp eller kommitté skall konsulteras i enlighet med medlemsstatens bestämmelser och förfaranden. För xenogen cellterapi finns det ingen tidsbegränsning av tillståndsfristen. Utan att det påverkar tillämpningen av punkt 6 kan det dock krävas skriftligt tillstånd för påbörjandet av en klinisk prövning av sådana läkemedel som inte godkänts för försäljning i enlighet med direktiv /65/EEG och som omfattas av del A i bilagan till rådets förordning (EEG) nr 2309/93, och av andra läkemedel med särdrag, såsom läke- medel vars aktiva beståndsdel(ar) är en biologisk produkt som här- stammar från människa eller djur eller innehåller biologiska komponenter som härstammar från människa eller djur eller vars fram- ställning kräver sådana komponenter. 6.För kliniska prövningar som innefattar läkemedel för genterapi och somatisk cellterapi, inklusive xenogen cellterapi, samt alla läkemedel som innehåller genetiskt modifierade organismer krävs skriftligt tillstånd innan prövningarna påbörjas. Inga genterapeutiska prövningar får genom- föras som resulterar i att försökspersonens könsstamcellers genetiska identitet. 7.Beviljandet av detta tillstånd skall inte påverka en eventuell tillämp- ning av rådets direktiv /219/EEG av om innesluten användning av genetiskt modifierade mikroorganismer9och rådets direktiv /220/EEG av om avsiktlig utsättning av genetiskt modifierade organismer i miljön10. 8.Kommissionen skall i samråd med medlemsstaterna utarbeta och offentliggöra detaljerade riktlinjer för a)utformningen av och innehållet i den ansökan som avses i punkt 2 och vilka handlingar som skall inges till stöd för ansökan och som rör kvaliteten på och tillverkningen av försöksläkemedlet, toxikolo- giska och farmakologiska tester, prövningsprotokoll och klinisk information om försöksläkemedlet inklusive prövarens broschyr, b)utformningen av och innehållet i sådana ändringsförslag som avses i artikel 10 avseende väsentliga ändringar av prövningsprotokollet, c)beskedet om att den kliniska prövningen avslutats. Genomförande av en klinisk prövning Ändringar av genomförandet av en klinisk prövning får göras enligt nedanstående regler. a)Efter det att den kliniska prövningen påbörjats får sponsorn göra ändringar i prövningsprotokollet. Om det rör sig om väsentliga ändringar, som kan påverka försökspersonernas säkerhet, eller ändra tolkningen av de vetenskapliga dokument som stöder pröv- ningens utförande eller om de är betydelsefulla av något annat skäl, skall sponsorn meddela den eller de berörda medlemsstaternas behöriga myndigheter skälen till att dessa ändringar görs och deras innehåll samt underrätta den berörda etikkommittén eller de berör- da etikkommittéerna om detta i enlighet med artiklarna 6 och 9. 9EGT L 117, , s. 1. Direktivet senast ändrat genom direktiv /81/EG (EGT L 330, 5.12.1998, s. 13). 10EGT L 117, , s. 15. Direktivet senast ändrat genom kommissionens direktiv 97/35/EG (EGT L 169, 27.6.1997, s. 72). 2003/04:32 På grundval av de detaljer som avses i artikel 6.3 och i enlighet med Bilaga 1 artikel 7 skall etikkommittén yttra sig om ändringsförslaget för mottagandet av förslaget i laga ordning. Om yttrandet inte är positivt får sponsorn inte genomföra ändringarna i prövningsprotokollet. Om etikkommittén avger ett positivt yttrande och medlemsstaternas behöriga myndigheter inte har gjort några motiverade invändningar mot dessa väsentliga ändringar skall sponsorn fortsätta att genom- föra den kliniska prövningen enligt det ändrade prövnings- protokollet. I annat fall skall sponsorn antingen ta hänsyn till invändningarna och till följd därav anpassa den föreslagna ändring- en i prövningsprotokollet eller ta tillbaka sitt ändringsförslag. b)Utan att det påverkar tillämpningen av punkt a skall sponsorn och prövaren i förekommande fall, särskilt om en ny omständighet fram- kommer angående prövningen eller utvecklingen av prövnings- läkemedlet om dessa omständigheter kan hota försökspersonernas säkerhet, vidta brådskande säkerhetsåtgärder som är lämpliga för att skydda försökspersonerna mot en omedelbar fara. Sponsorn skall underrätta de behöriga myndigheterna om dessa nya omständigheter och om de åtgärder som vidtagits samt tillse att etikkommittén underrättas om detta. c)efter det att en klinisk prövning avslutats skall spon- sorn underrätta den eller de berörda medlemsstaternas behöriga myndigheter och etikkommittén om detta. Denna tid skall minskas om en prövning måste avslutas tidigare än beräknat, och skälen för detta skall klart redovisas. De medlemsstater på vilkas territorium den kliniska prövningen äger rum skall i en europeisk databas som är tillgänglig endast för medlemsstaternas behöriga myndigheter, läkemedelsmyndigheten och kommissionen föra in: a)uppgifter ur den ansökan om tillstånd som avses i artikel 9.2, b)eventuella ändringar som görs i ansökan enligt artikel 9.3, c)eventuella ändringar som görs i prövningsprotokollet enligt punkt a i artikel 10, d)etikkommitténs positiva yttrande, e)besked om att den kliniska prövningen avslutats, f) omnämnande av genomförda inspektioner av hur god klinisk sed 2.På en medlemsstats, läkemedelsmyndighetens eller kommissionens underbyggda begäran skall den behöriga myndighet till vilken ansökan om tillstånd lämnats in tillhandahålla all annan information angående den kliniska prövningen i fråga som inte redan har förts in i den europeiska databasen. 3.Kommissionen skall i samråd med medlemsstaterna sörja för att den europeiska databasen fungerar och skall utarbeta och offentliggöra detaljerade riktlinjer för de uppgifter som skall föras in i denna samt för metoderna som skall användas för det elektroniska utbytet av uppgifter- na. Vid utarbetandet av de detaljerade riktlinjerna skall strikt hänsyn tas till att uppgifterna skall vara konfidentiella. Avbrytande av prövningen eller överträdelser Om en medlemsstat på objektiva grunder anser att villkoren i ansökan om tillstånd enligt artikel 9.2 är uppfyllda eller om den har tillgång till uppgifter som inger tvivel beträffande den kliniska prövningens säkerhet eller vetenskapliga berättigande kan den avbryta eller förbjuda den kliniska prövningen och skall underrätta sponsorn om detta. Innan medlemsstaten fattar beslut skall sponsorn och/eller prövaren höras utom i de fall då dröjsmål skulle innebära en risk och deras svar skall lämnas inom . Den berörda behöriga myndigheten skall i sådant fall under- rätta de övriga behöriga myndigheterna, den berörda etikkommittén, läkemedelsmyndigheten och kommissionen om sitt beslut om avbrytande eller förbud samt om skälen till detta. Om en behörig myndighet på objektiva grunder anser att sponsorn eller prövaren eller någon annan person som medverkar i prövningen inte längre fullgör sina skyldigheter skall myndigheten underrätta denne härom och ange vilka åtgärder han skall vidta för att avhjälpa bristen. Den berörda behöriga myndigheten skall underrätta etikkommittén, de övriga behöriga myndigheterna och kommissionen om dessa åtgärder. Tillverkning och import av prövningsläkemedel Medlemsstaterna skall vidta alla lämpliga åtgärder för att tillverk- ningen och importen av prövningsläkemedel skall omfattas av krav på För att erhålla ett sådant tillstånd bör den sökande och senare innehavaren uppfylla åtminstone de krav som motsvarar de krav som skall fastställas enligt det förfarande som avses i artikel 21.2. 2.Medlemsstaterna skall vidta alla åtgärder som är nödvändiga för att innehavaren av ett sådant tillstånd som avses i punkt 1 stadigvarande och fortlöpande skall ha tillgång till minst en person med särskild kompetens som uppfyller de villkor som fastställs i artikel 23 i rådets andra direktiv / 319/EEG av om tillnärmning av bestämmelser som fastställts genom lagar eller andra författningar och som gäller farma- ceutiska specialiteter11, som särskilt skall ansvara för att de skyldigheter som anges i punkt 3 utförs. 3.Medlemsstaterna skall vidta alla lämpliga åtgärder för att den person med särskild kompetens som avses i artikel 21 i direktiv /319/EEG, utan att det påverkar hans förhållande till tillverkaren eller importören, inom ramen för de förfaranden som avses i artikel 25 i det direktivet, skall bära ansvaret för att se till a)när det gäller prövningsläkemedel som har tillverkats i den berörda medlemsstaten, att varje sats av läkemedel har tillverkats och under- kastats kontroll i enlighet med de krav som fastställs i kommis- sionens direktiv /356/EEG av om fastställande av principer och riktlinjer för god tillverkningssed i fråga om läkemedel för humant bruk12, i enlighet med specifikationerna för produkten och i enlighet med de upplysningar som lämnats enligt artikel 9.2 i detta direktiv, b)när det gäller prövningsläkemedel som har tillverkats i tredje land, att varje tillverkningssats har tillverkats och underkastats kontroll i enlighet med normer för god tillverkningssed som är åtminstone likvärdiga med de krav som fastställs i kommissionens direktiv /356/EEG och i enlighet med specifikationerna för produkten samt att varje tillverkningssats har underkastats kontroll i enlighet med de uppgifter som lämnats enligt artikel 9.2 i detta direktiv, c)när det gäller ett prövningsläkemedel och som utgör ett jämförelse- läkemedel med ursprung i tredje land och som har godkänts för försäljning, i sådana fall då en dokumentation i vilken det intygas att varje tillverkningssats har tillverkats i enlighet med normer för god tillverkningssed som är åtminstone likvärdiga med de ovan nämnda inte kan erhållas, att varje tillverkningssats har under- kastats alla analyser, tester eller kontroller som är relevanta och nödvändiga för att fastställa dess kvalitet i enlighet med den information som lämnats enligt artikel 9.2 i detta direktiv. Detaljerade uppgifter om de förhållanden som skall beaktas vid utvärde- ringen av produkterna inför frisläppandet av satserna inom Europeiska EGT L 147, , s. 13. Direktivet senast ändrat genom direktiv /39/EG (EGT L 214, 24.8.1993, s. 22). EGT L 193, , s. 30. gemenskapen skall utformas enligt de riktlinjer för god tillverkningssed, särskilt bilaga 13. Dessa uppgifter skall antas i enlighet med det för- farande som avses i artikel 21.2 och offentliggöras i enlighet med artikel 19 a i direktiv /319/EEG. Om punkterna a, b eller c har beaktats, skall prövningsläkemedlen befrias från ytterligare kontroller, om de vid importen till en annan medlemsstat åtföljdes av ett intyg om frisläppande av satserna undertecknat av personen med särskild kompetens. 4.Under alla omständigheter skall personen med särskild kompetens i ett register eller ett motsvarande dokument intyga att alla tillverknings- satser uppfyller bestämmelserna i denna artikel. Detta register eller motsvarande dokument skall uppdateras allt eftersom arbetet utförs och stå till förfogande för den behöriga myndighetens tjänstemän som skall fastställas av de berörda medlemsstaterna. skall under alla omständigheter inte vara kortare än . 5.Den person som, när detta direktiv börjar gälla, i den medlemsstat där han befinner sig utövar den verksamhet i fråga om prövnings- läkemedlen vilken åligger en person med särskild kompetens enligt artikel 21 i direktiv /319/EEG men som inte uppfyller de villkor som anges i artiklarna 23 och 24 i det direktivet, skall ha rätt att i den berörda medlemsstaten fortsätta med samma verksamhet. De uppgifter som skall anges åtminstone på det eller de officiella språken i medlemsstaten på den yttre förpackningen till prövningsläkemedlen eller, då sådan saknas, direkt på den primära förpackningen, skall offent- liggöras av kommissionen i de riktlinjer för god tillverkningssed för prövningsläkemedel vilka antagits i enlighet med artikel 19 a i direktiv /319/EEG. Dessutom skall det i dessa riktlinjer fastställas anpassade bestämmelser om märkning av prövningsläkemedel i kliniska prövningar och som har följande särdrag: Prövningens planering kräver inga särskilda tillverknings- eller paketeringsförfaranden. Prövningen utförs med läkemedel som i den medlemsstat som berörs av studien godkänts för försäljning i enlighet med direktiv /65/EEG och som tillverkats eller importerats i enlighet med bestämmelserna i direktiv /319/EEG. De patienter som deltar i prövningen har samma särdrag som de som täcks av den indikation som specificerats i ovannämnda god- kännande. Kontroll av överensstämmelsen med god klinisk sed och god tillverkningssed för prövningsläkemedel För att kontrollera att bestämmelserna om god klinisk sed och god tillverkningssed följs skall medlemsstaterna utse inspektörer med uppgift att inspektera de platser som berörs av en klinisk prövning, framför allt prövningsstället eller prövningsställena, tillverkningsstället för prövnings- läkemedlet samt alla analyslaboratorier som används under prövningen och/eller sponsorns lokaler. Inspektionerna skall skötas av den behöriga myndigheten i den berörda medlemsstaten, som skall underrätta läkemedelsmyndigheten om dessa; de skall genomföras i gemenskapens namn, och resultatet av dem skall erkännas av alla andra medlemsstater. Samordningen av inspektionerna skall skötas av läkemedelsmyndigheten inom ramen för dess befogen- heter enligt förordning (EEG) nr 2309/93. En medlemsstat kan be en annan medlemsstat om hjälp med detta. 2.Efter inspektionen skall en inspektionsrapport upprättas. Denna rapport skall vara tillgänglig för sponsorn, varvid dock de konfidentiella aspekterna skall skyddas. Den kan efter en motiverad begäran göras till- gänglig för de övriga medlemsstaterna, för den etiska kommittén och för läkemedelsmyndigheten. 3.Kommissionen kan på läkemedelsmyndighetens begäran inom ramen för dess befogenheter enligt förordning (EEG) nr 2309/93 eller på begäran av en berörd medlemsstat och efter samråd med de berörda medlems- staterna begära en ny inspektion om kontrollen av efterlevnaden av bestämmelserna i detta direktiv visar att det råder skillnader mellan olika medlemsstater. 4.Med förbehåll för eventuella avtal mellan gemenskapen och tredje land får kommissionen efter en motiverad begäran från en medlemsstat eller på eget initiativ, eller en medlemsstat föreslå inspektion på pröv- ningsstället, hos sponsorn och/eller hos tillverkaren i tredje land. Inspek- tionen skall utföras av inspektörer från gemenskapen som har vederbörlig kompetens. 5.Detaljerade riktlinjer för den dokumentation om den kliniska pröv- ningen som utgör en löpande journal över prövningen, för arkiveringen, för inspektörernas kvalifikationer och för inspektionsrutiner för kontroll av att den kliniska prövningen i fråga följer bestämmelserna i detta direktiv skall antas och revideras i enlighet med det förfarande som avses i artikel 21.2. 1.Prövaren skall rapportera alla allvarliga incidenter till sponsorn, med undantag för sådana incidenter som enligt prövnings- protokollet eller prövarens broschyr inte kräver någon omedelbar rapport. Den omedelbara rapporten skall följas av detaljerade skriftliga rapporter. Både i den omedelbara rapporten och i de senare rapporterna skall försökspersonerna identifieras genom ett kodnummer. 2.Incidenter och/eller onormala laboratoriesvar som enligt prövnings- protokollet är avgörande för säkerhetsbedömningen skall rapporteras till sponsorn enligt de rapporteringskrav och inom de tidsfrister som anges i prövningsprotokollet. 3.I de fall då det meddelas att en försöksperson avlidit skall prövaren till sponsorn och etikkommittén lämna alla ytterligare uppgifter som begärs. 4.Sponsorn skall föra detaljerade register över alla incidenter som prövaren eller prövarna rapporterar till honom. Dessa register skall över- lämnas till de medlemsstater på vilkas territorium den kliniska pröv- ningen utförs på begäran av dessa stater. Rapportering av allvarliga biverkningar 1. a) När det gäller misstänkta allvarliga och oförutsedda biverkningar som har medfört eller kan medföra att en försöksperson avlider skall sponsorn se till att alla viktiga uppgifter om detta registreras och möjligt rapporteras till de behöriga myndigheterna i alla berörda medlemsstater samt till etikkommittén, dock under alla omständigheter senast efter det att sponsorn fått känne- dom om detta, och att relevant information om följderna sedan meddelas inom en ny frist . b)Alla misstankar om andra allvarliga och oförutsedda biverkningar skall möjligt rapporteras till de berörda behöriga myndig- heterna och den berörda etikkommittén, dock senast från och med den dag då sponsorn först fick kännedom om dem. c)Varje medlemsstat skall tillse att alla misstankar som kommit till dess kännedom avseende allvarliga oförutsedda biverkningar av ett läkemedel som prövas registreras. d)Sponsorn skall även underrätta övriga prövare. som en klinisk prövning pågår skall sponsorn en gång till de medlemsstater på vars territorium den kliniska prövningen utförs samt till etikkommittén överlämna en förteckning över alla miss- tankar om allvarliga oförutsedda biverkningar som har uppkommit under samt en rapport beträffande försökspersonernas säkerhet. 3.a) Varje medlemsstat skall tillse att alla misstänkta allvarliga och oförutsedda biverkningar av prövningsläkemedel och som den har fått kännedom om registreras i en europeisk databas som endast medlemsstaternas behöriga myndigheter, läkemedels- myndigheten och kommissionen skall ha tillgång till i enlighet med artikel 11.1. b)läkemedelsmyndigheten skall ge medlemsstaternas behöriga myndigheter tillgång till dessa upplysningar som sponsorn rapporterat. Kommissionen skall i samråd med läkemedelsmyndigheten, medlems- staterna och berörda parter utforma och offentliggöra detaljerade rikt- linjer för hur rapporterna om incidenter eller biverkningar samt reglerna för avkodning när det gäller allvarliga och oförutsedda biverkningar skall sammanställas, kontrolleras och framläggas. Detta direktiv påverkar inte sponsorns eller prövarnas civilrättsliga eller straffrättsliga ansvar. Därför måste sponsorn eller ett juridiskt ombud för sponsorn vara etablerad i gemenskapen. De prövningsläkemedel och i förekommande fall den utrustning som används för att handha dem skall tillhandahållas gratis av sponsorn, om inte medlemsstaterna har fastställt exakta villkor som är tillämpliga i undantagsfall. Medlemsstaterna skall informera kommissionen om de villkor som de har fastställt. Anpassning till den vetenskapliga och tekniska utvecklingen Detta direktiv skall anpassas till den vetenskapliga och tekniska utveck- lingen i enlighet med det förfarande som avses i artikel 21.2. 1.Kommissionen skall biträdas av den ständiga kommitté för human- läkemedel, nedan kallad kommittén, som inrättas genom artikel 2 b i direktiv /318/EEG i syfte att undanröja de tekniska hindren för handel inom sektorn för farmaceutiska specialiteter. 2.När det hänvisas till denna punkt skall artiklarna 5 och 7 i beslut /468/EG tillämpas med beaktande av bestämmelserna i artikel 8 i det beslutet. Den tid som avses i artikel 5.6 i beslut /468/EG skall vara . 3.Kommittén skall själv anta sin arbetsordning. Medlemsstaterna skall före anta och offentliggöra de bestämmelser i lagar och andra författningar som är nödvändiga för att följa detta direktiv. De skall underrätta kommissionen om detta. De skall tillämpa dessa bestämmelser senast . När medlemsstaterna antar dessa bestämmelser skall bestämmelserna innehålla en hänvisning till detta direktiv eller åtföljas av en sådan hän- visning när de offentliggörs. Närmare föreskrifter om hur hänvisningen skall göras skall varje medlemsstat själv utfärda. Medlemsstaterna skall till kommissionen överlämna texterna till de bestämmelser i nationell lagstiftning som de antar inom det område som omfattas av detta direktiv. Detta direktiv träder i kraft som det offentliggörs i Europeiska gemenskapernas officiella tidning. Detta direktiv riktar sig till medlemsstaterna. Sammanfattning av promemorian Genomförande av EG-direktivet om kliniska prövningar Promemorian innehåller förslag som syftar till att genomföra Europa- parlamentets och rådets direktiv /20/EG av om tillnärmning av medlemsstaternas lagar och andra författningar rörande tillämpning av god klinisk sed vid kliniska prövningar av human- läkemedel. Direktivet innehåller bestämmelser om bl.a. skydd av försökspersoner och patienter vid kliniska läkemedelsprövningar, etikkommittéer, till- stånd, ändring av kliniska prövningar, utbyte av information, avbrytande av kliniska prövningar, tillverkning och import av prövningsläkemedel, inspektioner samt rapportering av incidenter och allvarliga biverkningar. I promemorian föreslås att läkemedelslagen ändras så att samtycke till deltagande i kliniska läkemedelsprövningar alltid skall inhämtas, oavsett om prövningarna har samband med sjukdomsbehandling eller ej. Vidare föreslås att det i lagen anges från vem samtycke skall inhämtas samt att det införs särskilda bestämmelser om samtycke beträffande underåriga och icke beslutskompetenta vuxna. Det föreslås vidare att rätten att återkalla ett lämnat samtycke regleras i läkemedelslagen. Förbudet mot kliniska läkemedelsprövningar utan samband med sjukdomsbehandling på den som får vård enligt lagen (1991:1128) om psykiatrisk tvångsvård eller lagen (1991:1129) om rättspsykiatrisk vård föreslås vara kvar. Det föreslås att det därutöver införs bestämmelser i läkemedelslagen som anger i vilka fall kliniska läkemedelsprövningar får företas på underåriga och icke beslutskompetenta vuxna som inte omfattas av förbudet samt att det i den föreslagna lagen om etikprövning av forskning som avser människor (se prop. 2002/03:50) anges att dessa bestämmelser skall tillämpas vid etikprövning av kliniska prövningar på människor. I övrigt görs bedömningen att inga lagändringar krävs med anledning av direktivets krav. Under förutsättning att antar regeringens förslag till lag om etikprövning av forskning som avser människor (se prop. 2002/03:50) kommer direktivets krav i ett flertal fall att vara uppfyllda genom etikprövningslagens bestämmelser. Förslag till lag om ändring i läkemedelslagen (1992:859) Härigenom föreskrivs1 i fråga om läkemedelslagen (1992:859) dels att 13 § skall ha följande lydelse, dels att det i lagen skall införas sex nya paragrafer, 13 af §§, av föl- jande lydelse. Lydelse enligt prop. 2002/03:50 Föreslagen lydelse En klinisk undersökning på människor eller djur av ett läkemedels egenskaper (klinisk läkemedelsprövning) får utföras för att utreda i vad mån läkemedlet är ändamålsenligt. För klinisk prövning på människor finns även bestämmelser i lagen (0000:000) om etikprövning av forskning som avser människor. För klinisk prövning på djur finns bestämmelser i djurskyddslagen (1988:534).