prop · GR0332 · 2003-11-19 00:00:00 — Det bör därför inrättas en europeisk databas med dessa upp- gifter, varvid sekretessbestämmelserna skall respekteras. Enligt artikel 11 skall de medlemsstater på vilkas territorium den kliniska prövningen äger rum i den europeiska databasen föra in uppgift- er ur ansökan om tillstånd, eventuella ändringar som görs i ansökan och prövningsprotokollet, etikkommitténs positiva yttrande, besked om att den kliniska prövningen avslutats samt omnämnande av genomförda inspektioner av hur god klinisk sed efterlevs. Databasen skall vara till- gänglig endast för medlemsstaternas behöriga myndigheter, Europeiska läkemedelsmyndigheten och kommissionen. På en medlemsstats, Euro- peiska läkemedelsmyndighetens eller kommissionens underbyggda begäran skall den behöriga myndighet till vilken ansökan om tillstånd lämnats in tillhandahålla all annan information angående den kliniska prövningen i fråga som inte redan har förts in i databasen. Kommissionen har utfärdat riktlinjer för databasen13. anges bl.a. vilka uppgifter som skall föras in i databasen. beträffande varje klinisk läkemedelsprövning som utförs inom EU innehålla uppgifter om bl.a. prövningens titel, om vem som är sponsor, om det läkemedel som skall prövas, om prövningens upplägg, om studie- populationen (i fråga om t.ex. kön, ålder och antal) och om platsen för Databasen skall däremot inte innehålla några person- uppgifter som kan härledas till försökspersonerna eller patienterna. Enligt regeringens uppfattning kan en bestämmelse om vilka uppgifter skall föra in i den europeiska databasen eller i övrigt tillhandahålla tas in i läkemedelsförordningen (1992:859). alltså ingen lagändring för att uppfylla direktivet i denna del. I tillsynsverksamhet gäller sekretess för uppgifter om en enskilds affärs- eller driftsförhållanden, uppfinningar eller forsk- ningsresultat, om det kan antas att den enskilde lider skada om upp- 13 Detailed guidance on clinical trials database (EUDRACT Database). gifterna röjs, se 8 kap. 6 § sekretesslagen (1980:100), 2 § sekretess- Prop. 2003/04:32 förordningen (1980:657) och p 39 i bilagan till förordningen. Avbrytande av en klinisk prövning Regeringens förslag: I 20 § läkemedelslagen (1992:859) görs ett tillägg om att ett tillstånd som anses beviljat på det sätt som föreslagits i avsnitt 11 kan återkallas, om villkoren i ansökan om klinisk läke- medelsprövning är uppfyllda eller om något krav som är av särskild betydelse för kvalitet och säkerhet inte följts. Promemorians förslag: I promemorian lämnades inte något förslag universitet anser att det av läkemedelslagen bör framgå att helt får förbjuda genomförandet av en klinisk prövning respektive besluta om att en pågående prövning skall avbrytas, samt under vilka förutsättningar ett sådant beslut kan meddelas. Bestämmelsen i 20 § möjligheter att återkalla ett meddelat tillstånd, men berör däremot inte beslut om avbrytande av en prövning som i laga ordning har påbörjats utan något explicit, skriftligt tillstånd. anser att det är tveksamt om 24 § läkemedels- lagen kan anses ålägga en skyldighet att meddela åtgärdsförelägganden i enlighet med direktivet. Tingsrätten anser att en särskild regel om omedelbar underrättelse och åtgärdsföreläggande fram- står som motiverad. anser att allvarliga avsteg i genomförandet av pröv- ningen från de villkor som gällde då tillstånd beviljades enligt 13 § läkemedelslagen bör omfattas av ansvarsreglerna. nämnden vid anser att det finns skäl att se över ansvarsbestämmelsen i 26 § läkemedelslagen. Skälen för regeringens förslag: Enligt direktivets artikel 12.1 kan en medlemsstat, om den på objektiva grunder anser att villkoren i ansökan om tillstånd till klinisk prövning är uppfyllda eller om den har tillgång till uppgifter som inger tvivel beträffande den kliniska pröv- ningens säkerhet, avbryta eller förbjuda den kliniska prövningen. Medlemsstaten skall underrätta sponsorn om detta. fattar beslut skall sponsorn och/eller prövaren höras utom i de fall då dröjsmål skulle innebära en risk och deras svar skall lämnas inom en Den berörda behöriga myndigheten skall underrätta de övriga behöriga myndigheterna, den berörda etikkommittén, Europeiska läkemedelsmyndigheten och kommissionen om sitt beslut om avbrytande eller förbud samt om skälen till detta. Av 20 § andra stycket läkemedelslagen (1992:859) följer redan att ett tillstånd att utföra klinisk läkemedelsprövning får återkallas om någon av de väsentliga förutsättningar som förelåg när tillståndet meddelades inte längre föreligger eller om något krav som är av särskild betydelse för kvalitet och säkerhet inte följts. Regeringen har i avsnitt 11 föreslagit att det i 14 § läkemedelslagen görs ett tillägg om att tillstånd till prövning, utom i vissa särskilt angivna fall, skall anses beviljat i enlighet med ansökan, om inte har fattat beslut från det att en fullständig ansökan kom in till verket. För att genomföra direktivet bör det även göras ett tillägg i 20 § samma lag om att ett tillstånd som anses beviljat på detta sätt kan återkallas, om villkoren i ansökan om klinisk läkemedelspröv- ning är uppfyllda eller om något krav som är av särskild betydelse för kvalitet och säkerhet inte följts. Eftersom tillstånd kan återkallas med stöd av 20 § läkemedelslagen, är direktivets krav på att en medlemsstat i vissa fall skall kunna avbryta eller förbjuda en klinisk prövning uppfyllt. Vid handläggning av ärenden om återkallelse av tillstånd är förvaltningslagen (1986:223) tillämplig. I sådana ärenden är sponsorn part. I 17 § förvaltningslagen regleras myndigheternas kommunikationsplikt. Enligt huvudregeln får ett ärende inte avgöras utan att den som är sökande, klagande eller annan part har underrättats om en uppgift som har tillförts ärendet genom någon annan än honom själv och han har fått tillfälle att yttra sig över den. Förvaltningslagen anger inte närmare inom vilken tid parten skall ha tillfälle att yttra sig. Parten skall dock få skäligt rådrum för att avge yttrande. Tidsfristen varierar efter ärendets art, materialets omfattning o.d. (se och , Nya förvalt- ningslagen med kommentarer, 5 uppl., 1999, s. 175). Kommunikations- plikten är inte undantagslös. Undantag gäller bl.a. om ärendets avgörande inte kan uppskjutas, dvs. då det är fara i dröjsmål. Av 21 § förvaltningslagen följer att den som är sökande, klagande eller annan part skall underrättas om innehållet i det beslut varigenom myndigheten avgör ärendet. Om beslutet går parten emot och kan överklagas, skall han även underrättas om hur han skall gå till väga vid överklagande av myndighetens beslut. En bestämmelse om hur återkallelsebeslut i övrigt skall expedieras kan tas in i läkemedelsförordningen (1992:1752). Enligt artikel 12.2 skall den behöriga myndigheten, om den på objek- tiva grunder anser att sponsorn eller prövaren eller någon annan person som medverkar i prövningen inte längre fullgör sina skyldigheter, underrätta denne härom och ange vilka åtgärder han skall vidta för att avhjälpa bristen. Myndigheten skall underrätta etikkommittén, de övriga behöriga myndigheterna och kommissionen om dess åtgärder. får enligt 24 § läkemedelslagen meddela de före- lägganden och förbud som behövs för att läkemedelslagen eller före- skrifter som har meddelats med stöd av lagen skall efterlevas. Enligt regeringens uppfattning är direktivets krav i artikel 12.2 därigenom upp- fyllt i svensk rätt. Enligt 26 § läkemedelslagen kan den som med uppsåt eller av oakt- samhet bryter mot 14 § i lagen dömas till böter eller fängelse i högst , om gärningen inte är belagd med straff enligt eller enligt lagen (2000:1246) om straff för smuggling. I ringa fall skall inte dömas till ansvar. Bestämmelsen innebär att det är straffbart att utan tillstånd genomföra Prop. 2003/04:32 en klinisk läkemedelsprövning. inte genomförandet av en klinisk läkemedelsprövning där tillstånd visser- ligen erhållits men genomförandet inte skett i enlighet med de krav på t.ex. information och samtycke som föreskrivs i 13 § läkemedelslagen. I stället kan med stöd av 24 § läkemedelslagen besluta om förelägganden och förbud och förena sådana beslut med vite. Läke- medelsverket kan även återkalla tillståndet med stöd av 20 § läkemedels- lagen. Direktivet om kliniska prövningar innehåller inte något krav på att medlemsstaterna skall införa påföljder. Regeringen anser inte att det finns skäl att straffbelägga avsteg från bestämmelserna i nuvarande 13 § läkemedelslagen. De åtgärder som förfogar över i sitt tillsynsarbete måste anses tillräckliga. Som en jämförelse kan nämnas att straffbestämmelsen i lagen (2003:460) om etikprövning av forskning som avser människor (38 §) omfattar utförande av forskning utan godkännande eller utan iakttagande av de villkor som har ställts upp i ett beslut om godkännande. I övriga fall har tillsynsmyndigheternas åtgärder ansetts vara tillräckliga (se prop. 2002/03:50 s. 169 f.) 15Tillverkning och import av prövningsläkemedel Regeringens bedömning: Det krävs ingen lagändring med anledning av direktivets krav i artikel 13 om tillstånd och tillståndsprövning vid tillverkning och import av prövningsläkemedel. Promemorians bedömning: Överensstämmer med regeringens bedömning. Remissinstanserna: Har inte yttrat sig särskilt i denna del. Skälen för regeringens bedömning: Enligt direktivets artikel 13 skall medlemsstaterna vidta alla lämpliga åtgärder för att tillverkningen och importen av prövningsläkemedel skall omfattas av krav på tillstånd. Innehavaren av ett sådant tillstånd skall stadigvarande och fortlöpande ha tillgång till minst en person med särskild kompetens som uppfyller de villkor som fastställs i artikel 23 i rådets andra direktiv /319/EEG av om tillnärmning av bestämmelser som fastställts genom lagar eller andra författningar och som gäller farmaceutiska speciali- teter14. Personen med särskild kompetens skall ansvara för att varje tillverkningssats av prövningsläkemedel har tillverkats och underkastats kontroll i enlighet med vissa angivna krav. Han skall vidare i ett register eller motsvarande dokument intyga att alla tillverkningssatser uppfyller bestämmelserna i artikeln. Den person som, när direktivet om kliniska prövningar börjar gälla, i den medlemsstat där han befinner sig utövar 14 Direktivet har kodifierats genom rådets direktiv /83/EG av om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel. Hänvisningen avser numera artikel 49 i sistnämnda direktiv. den verksamhet i fråga om prövningsläkemedlen vilken åligger en person Prop. 2003/04:32 med särskild kompetens enligt artikel 2115 i direktiv /319/EEG men som inte uppfyller de villkor som anges i artiklarna 23 och 2416 i det direktivet, skall ha rätt att i den berörda medlemsstaten fortsätta med samma verksamhet. Enligt 16 § och 17 § första stycket läkemedelslagen (1992:859) krävs tillstånd för yrkesmässig tillverkning av läkemedel samt import av läkemedel från ett land utanför det europeiska ekonomiska samarbets- området. Vid såväl tillverkning som import skall det finnas en sakkunnig med tillräcklig kompetens och tillräckligt inflytande som skall se till att kraven på läkemedlens kvalitet och säkerhet uppfylls (15 § andra stycket och 17 § första stycket). Bestämmelser om uppgifter och kompetenskrav för sakkunniga vid tillverkning och import av läkemedel finns i före- skrifter (LVFS 1995:3) om tillstånd för tillverkning av läkemedel. De eventuella ändringar som kan anses påkallade i anledning av direktivet bör göras där och kräver ingen lagändring. Regeringens bedömning: Det krävs ingen lagändring med anledning av direktivets krav i artikel 15 om kontroll och tillsyn av prövnings- läkemedel m.m. Promemorians bedömning: Överensstämmer med regeringens bedömning. Remissinstanserna: Har inte yttrat sig särskilt i denna del. Skälen för regeringens bedömning: Enligt direktivets artikel 15.1 skall medlemsstaterna, för att kontrollera att bestämmelserna om god klinisk sed och god tillverkningssed följs, utse inspektörer med uppgift att inspektera de platser som berörs av en klinisk prövning, framför allt prövningsstället eller prövningsställena, tillverkningsstället för pröv- ningsläkemedlet samt alla analyslaboratorier som används under pröv- ningen och/eller sponsorns lokaler. Inspektionerna skall skötas av den behöriga myndigheten i den berörda medlemsstaten, som skall underrätta Europeiska läkemedelsmyndigheten om dessa. De skall genomföras i gemenskapens namn och resultatet av dem skall erkännas av alla andra medlemsstater. Samordningen av inspektionerna skall skötas av Europeiska läkemedelsmyndigheten inom ramen för dess befogenheter enligt förordning (EEG) nr 2309/9317. Efter inspektionen skall en inspektionsrapport upprättas. Denna rapport skall vara tillgänglig för sponsorn, varvid dock de konfidentiella aspek- terna skall skyddas. Den kan efter en motiverad begäran göras tillgänglig 15Hänvisningen avser numera artikel 48 i direktiv /83/EG. 16Hänvisningen avser numera artikel 50 i direktiv /83/EG. 17Rådets förordning (EEG) nr 2309/93 av som gemenskapsförfaranden för godkännande för försäljning av och tillsyn över humanläkemedel och veterinärmedicinska läkemedel samt om inrättande av en europeisk läkemedelsmyndighet. för de övriga medlemsstaterna, för den etiska kommittén och för Euro- Prop. 2003/04:32 peiska läkemedelsmyndigheten (artikel 15.2). Enligt artikel 15.3 kan kommissionen på Europeiska läkemedels- myndighetens begäran inom ramen för dess befogenheter enligt förordning (EEG) nr 2309/93 eller på begäran av en berörd medlemsstat och efter samråd med de berörda medlemsstaterna begära en ny inspektion om kontrollen av efterlevnaden av bestämmelserna i direktivet om kliniska prövningar visar att det råder skillnader mellan olika medlemsstater. Med förbehåll för eventuella avtal mellan gemenskapen och tredje land får kommissionen eller en medlemsstat föreslå inspektion på prövningsstället, hos sponsorn och/eller hos tillverkaren i tredje land. Inspektionen skall utföras av inspektörer från gemenskapen som har vederbörlig kompetens. har enligt 23 § läkemedelslagen (1992:859) tillsyn över efterlevnaden av förordning (EEG) nr 2309/93, av läkemedelslagen samt av de föreskrifter och villkor som har meddelats med stöd av lagen. För tillsyn har enligt 24 § samma lag rätt till tillträde dels till områden, lokaler och andra utrymmen som används i samband med tillverkning eller annan hantering av läkemedel, av utgångsämnen eller av förpackningsmaterial till läkemedel, dels till utrymmen där prövning av läkemedels egenskaper utförs. får i sådana utrymmen göra undersökningar och ta prover. Närmare före- skrifter om tillsynsförfarandet kan tas in i läkemedelsförordningen. Enligt regeringens uppfattning krävs ingen lagändring med anledning av direktivets krav i artikel 15. 17Rapportering av incidenter och allvarliga biverkningar Regeringens bedömning: Det krävs ingen lagändring med anledning av direktivets krav i artikel 16 och 17. Promemorians bedömning: Överensstämmer med regeringens bedömning. Remissinstanserna: Har inte yttrat sig särskilt i denna del. Skälen för regeringens bedömning: Enligt direktivets artikel 16 skall prövaren rapportera alla allvarliga incidenter till sponsorn, med undantag för sådana incidenter som enligt prövningsprotokollet eller prövarens broschyr inte kräver någon omedelbar rapport. Den omedel- bara rapporten skall följas av detaljerade skriftliga rapporter. Både i den omedelbara rapporten och i de senare rapporterna skall försökspersonerna identifieras genom ett kodnummer. Incidenter och/eller onormala labora- toriesvar som enligt prövningsprotokollet är avgörande för säkerhets- bedömningen skall rapporteras till sponsorn enligt de rapporteringskrav och inom de tidsfrister som anges i prövningsprotokollet. I de fall då det meddelas att en försöksperson avlidit skall prövaren till sponsorn och etikkommittén lämna alla ytterligare uppgifter som begärs. Sponsorn skall föra detaljerade register över alla incidenter som prövaren eller prövarna rapporterar till honom. Dessa register skall överlämnas till de Prop. 2003/04:32 medlemsstater på vilkas territorium den kliniska prövningen utförs på begäran av dessa stater. När det gäller misstänkta allvarliga och oförutsedda biverkningar som har medfört eller kan medföra att en försöksperson avlider skall sponsorn enligt direktivets artikel 17.1 se till att alla viktiga uppgifter om detta registreras och möjligt rapporteras till de behöriga myndigheterna i alla berörda medlemsstater samt till etikkommittén, dock under alla omständigheter senast efter det att sponsorn fått kännedom om detta, och att relevant information om följderna sedan meddelas inom en ny frist . Alla misstankar om andra allvarliga och oförutsedda biverkningar skall möjligt rapporteras till de berörda behöriga myndigheterna och den berörda etikkommittén, dock senast från och med den dag då sponsorn först fick kännedom om dem. Varje medlemsstat skall tillse att alla misstankar som kommit till dess känne- dom avseende allvarliga oförutsedda biverkningar av ett läkemedel som prövas registreras. Sponsorn skall även underrätta övriga prövare. I artikel 17.2 föreskrivs att som en klinisk prövning pågår skall sponsorn en gång till de medlemsstater på vars territorium den kliniska prövningen utförs samt till etikkommittén överlämna en förteckning över alla misstankar om allvarliga oförutsedda biverkningar som har uppkommit samt en rapport beträffande försöks- personernas säkerhet. Enligt artikel 17.3 skall varje medlemsstat tillse att alla misstänkta allvarliga och oförutsedda biverkningar av prövningsläkemedel som den har fått kännedom om registreras i en europeisk databas som endast medlemsstaternas behöriga myndigheter, Europeiska läkemedels- myndigheten och kommissionen skall ha tillgång till. Bestämmelser om den ansvarige prövarens och sponsorns skyldigheter att registrera och rapportera läkemedelsbiverkningar och incidenter finns i 6 kap. föreskrifter och allmänna råd (LVFS 2003:6) om klinisk prövning av läkemedel för humant bruk. Direktivets bestämmelse om registrering i en europeisk databas kan enligt regeringens uppfattning genomföras genom en ändring i läke- medelsförordningen (1992:1752). Enligt regeringens bedömning krävs ingen lagändring med anledning av direktivets krav i artikel 16 och 17. Regeringens förslag: I § läkemedelslagen (1992:859) införs en bestämmelse om att en förutsättning för tillstånd till klinisk läkemedels- prövning är att den person, det företag, den institution eller den organisa- tion som ansvarar för att inleda, organisera och eventuellt finansiera prövningen kostnadsfritt tillhandahåller patienterna och försökspersoner- na prövningsläkemedlet och, i förekommande fall, den utrustning som krävs för att använda det. Undantag från denna skyldighet görs för kliniska prövningar som genomförs utan medverkan av läkemedels- industrin, prövningar som avser särläkemedel för vilka godkännandena förenats med villkor om uppföljande undersökningar samt prövningar som är av särskild betydelse för folkhälsan. I 1 § läkemedelslagen införs en definition av vad som i lagen avses med prövningsläkemedel. Promemorians förslag: I promemorian lämnades inte något förslag till lagändring. Remissinstanserna: anser att det bör göras ett tillägg i läkemedelslagen om att sponsor utan kostnad skall tillhandahålla läkemedel för klinisk prövning. Vidare bör det närmare anges/utredas vems ansvar det är att avgöra under vilka förutsättningar som kostnaderna för prövningsläkemedel får tas ut. Frågan kan ha ekonomisk betydelse för landstingen. Skälen för regeringens förslag: I direktivets artikel 19 anges att de prövningsläkemedel och i förekommande fall den utrustning som används för att handha dem skall tillhandahållas gratis av sponsorn, om inte medlemsstaterna har fastställt exakta villkor som är tillämpliga i undan- tagsfall. Medlemsstaterna skall informera kommissionen om de villkor som de har fastställt. Med sponsor avses i direktivet person, företag, institution eller orga- nisation som ansvarar för att inleda, organisera och/eller finansiera en klinisk prövning. Med prövningsläkemedel avses i direktivet en farmaceutisk beredning av en aktiv substans eller placebo som prövas eller används som referens vid en klinisk prövning, inklusive produkter som redan har godkänts för försäljning men som används eller sätts samman (bereds eller förpackas) på annat sätt än det godkända, eller som används för en icke godkänd indikation, eller för att få ytterligare information om en redan godkänd användning. Enligt avser ca 100 ansökningar kliniska läkemedelsprövningar som inte initierats av läkemedelsindustrin och som är beroende av att prövningsläkemedlet kan förskrivas via recept. Syftet med dessa prövningar kan vara att pröva ett godkänt läkemedel på annan indikation än den godkända, i annan dosering än den godkända, med annat administreringssätt än det godkända eller i kombination med någon annan behandling (t.ex. läkemedel eller strålbehandling). Syftet kan även vara att pröva ett läkemedel som är godkänt för vuxna inom en viss åldersgräns på en annan patientgrupp, t.ex. barn eller åldringar. patientgrupp som ofta är aktuell i sammanhanget är cancerpatienter, där kliniska läkemedelsprövningar görs med såväl ny dosering som nytt administrationssätt, ofta med kombinationsbehandling och allt oftare på barn. Prövningarna kan även avse s.k. fas IV-prövningar där läkemedlet ändå ingår i patienternas behandling. Med fas IV-prövningar avses prövningar på patienter efter det att läkemedlet godkänts. Prövningarna utförs på godkänd indikation och dosering och med godkänt administreringssätt. Målet med prövningarna är att få utökad och systematiserad kunskap om läkemedlets effekter, biverkningsmönster och biverkningsfrekvens. Det förekommer att beslut om att godkänna ett läkemedel förknippas med villkor om att läkemedlets effekt och säkerhet skall undersökas ytterligare genom uppföljande undersökningar. Sådana villkor är särskilt vanliga då det gäller läkemedel som i enlighet med och rådets förordning (EG) nr 141/2000 av om särläkemedel (EGT L 018, 22.01.2000 s. 0001, Celex 3200R0141) införts i gemenskapens register över särläkemedel. Det förekommer även vid enstaka tillfällen att prövningar av redan godkända läkemedel utförs då det anses vara av särskild betydelse för folkhälsan. Prövningar av nu nämnt slag utförs av aktörer inom läkemedelsindustrin. I 3 kap. 11 § föreskrifter och allmänna råd (LVFS 2003:6) om klinisk prövning av läkemedel för humant bruk (vilka träder i kraft ) anges att prövningsläkemedel skall tillhandahållas av sponsor utan kostnad om inte särskilt undantag från detta krav har beviljats av . Enligt regeringens uppfattning bör skyldigheten för sponsorn att kostnadsfritt tillhandahålla patienterna och försökspersonerna prövnings- läkemedel framgå av lag. För att genomföra direktivet i denna del bör därför i läkemedelslagen (1992:859) införas en bestämmelse härom. Vidare bör i 1 § läkemedelslagen införas en definition av vad som i lagen avses med prövningsläkemedel. En absolut skyldighet att kostnadsfritt tillhandahålla patienterna och försökspersonerna prövningsläkemedel innebär ökade kostnader i sådana kliniska läkemedelsprövningar där prövningsläkemedel förskrivs via recept. De ökade kostnaderna kan leda till att betydligt färre icke- kommersiella prövningar genomförs och att läkemedelsindustrins intresse av att medverka i en prövning får allt större betydelse för om prövningen kommer till stånd eller ej. Kravet på kostnadsfrihet kan även få negativa följder för de grupper som är beroende av tillgången till särläkemedel samt för de prövningar som är av särskild betydelse för folkhälsan. Regeringen anser att det även fortsättningsvis bör finnas möjlighet att genomföra kliniska läkemedelsprövningar utan att prövningsläkemedel tillhandahålls kostnadsfritt.