sou · GOB3103d1 · 2001-01-01 00:00:00 — liksom ett vaccin som skall förebygga den vanligaste formen av turistdiarré. Ytterligare komponentvacciner är under utveckling, till exempel ett vaccin mot stafylokockinfektioner, det vill säga den typ av infektioner som bland annat kan drabba patienter på sjukhus. DNA-vacciner, lätta att producera Ytterligare en grupp vacciner håller på att utvecklas, nämligen DNA-vacciner. Det DNA som används innehåller den genetiska koden för det ämne man vill bilda antikroppar mot. DNA-vacci- nerna kan ges i muskelvävnad och har, liksom komponentvacci- nerna, fördelen att inte riskera att ge upphov till den sjukdom de skall skydda mot. De är också lätta att producera. DNA-vacciner har visats kunna framkalla immunsvar och skydd mot sjukdom i djurmodeller, men det är inte klarlagt om skyddet har tillräcklig varaktighet. Innan kliniska utvärderingar kan inledas måste försök om metodens säkerhet vid användning på människa avslutas. Biotekniska metoder revolutionerar behandlingen av sjukdomar Biotekniskt framställda läkemedel har funnits . observerade att en viss mögelsvamp, Penicillium notatum, bildade ett ämne med anti- bakteriella egenskaper. Det var dock först i anslutning till som utvecklingen av läkemedlet penicillin tog fart på allvar. upptäcktes en rad nya antibio- tika, som började framställas industriellt genom odling av mögel- svampar eller bakterier. Antibiotika har haft en bety- delsefull roll inom sjukvården. Ungefär upptäcktes att mikroorganismer eller deras enzymer kunde användas för att omvandla steroider till substanser av medicinskt intresse. I anslutning till utvecklingen av industriella metoder för att framställa läkemedelssubstanser med hjälp av mikroorganismer, utvecklades avancerade reningsmetoder som gjorde det möjligt att använda substanserna på patienter. Reningstekniken fick också stor betydelse sedan de kanadensiska fysiologerna upptäckt att diabetes kunde behandlas med insu- lin och preparatet börjat utvinnas ur bukspottkörtlar från grisar. utvecklades processer för att framställa mänskligt tillväxt- hormon ur hypofyser från avlidna samt humant serumalbumin och faktor VIII ur blodplasma. Produkterna används som läkemedel vid behandling av dvärgväxt, blodförlust respektive klassisk blödar- sjuka. Säkrare läkemedel med genteknik Produktionen av läkemedel från djurmaterial eller mänskliga väv- nader har haft stor betydelse för sjukvården, men är inte problem- fri. Tillgången på råvara är begränsad och vid framställning av fak- tor VIII, för behandling av blödarsjuka, har det funnits risk för att hepatitsmitta skulle föras över via läkemedlet. har även HIV smittat blödarsjuka via faktor VIII och det finns fall där syndrom, en sjukdom som liknar galna ko- sjukan, överförts till människa via tillväxthormon från avlidnas hypofyser. I samband med att forskningen identifierat allt fler proteiner och peptider av tänkbart medicinskt intresse, har det också blivit uppenbart, att det skulle bli praktiskt taget omöjligt att producera tillräckliga mängder för sjukvårdens behov med använd- ning av slakteriavfall eller mänsklig vävnad. Genteknisk produktion av läkemedel har förekommit . Flera produkter, som tillverkas i industriell skala, finns på marknaden. Den första, mänskligt insulin, kom ut . Ett stort antal kroppsegna substanser, som framställs med gen- teknik, är på väg att utvecklas till läkemedel. I vissa fall kan de göra det möjligt att gå över från behandling med kemiska medel till behandling med hjälp av substanser som är identiska med sådana som redan finns i kroppen. I andra fall kan man gå över från att utvinna läkemedel ur biologiskt material till genteknisk produk- tion. Det innebär att tillgången på råvara blir obegränsad och att risken för överföring av smitta från råvaran elimineras. Gentek- niken gör det också möjligt att framställa substanser, som annars inte kan produceras i tillräckliga kvantiteter för sjukvårdens behov. Vid slutet av fanns på marknaden i totalt 37 regi- strerade preparat som framställts med genteknik, varav tre var vac- ciner. I omvärlden är emellertid flera hundra preparat i klinisk prövning. väntas antalet gentekniskt producerade läkemedel öka betydligt. Forskarna väntar sig att kartläggningen av människans totala arvsmassa skall leda till att nya och okända biologiskt aktiva molekyler upptäcks, varav åtskilliga kan vara av intresse för sjukvården och bli föremål för genteknisk pro- duktion. Syntetiska antikroppar kan göras lika människans Förutom att monoklonala antikroppar kan användas för att utveckla diagnostiska metoder, har de länge ansetts ha en avsevärd potential vid behandling av sjukdomar. försök att använda monoklonala antikroppar från möss vid behandling av cancer var emellertid inte framgångsrika. De främmande antikropparna neut- raliserades av människans egna antikroppar. Gentekniken innebär att det går att producera syntetiska anti- kroppar, eller fragment av antikroppar, som är så lika människans att de inte utlöser en motreaktion från hennes immunsystem. Det går också att använda genteknik för att framställa antikroppar mot främmande ämnen, som patientens eget immunsystem inte bildar antikroppar mot eller antikroppar mot kroppsegna substanser, som förekommer i förhöjda nivåer vid till exempel inflammatoriska sjukdomar. Till antikropparna finns också möjlighet att, med hjälp av genteknik eller på annat sätt, koppla ämnen med toxisk eller annan biologisk effekt. Några läkemedel baserade på syntetiska antikroppar är redan godkända i . Ett av dem används för att behandla cancer i lymfkärl. Effekten på tumörceller är jämförbar med vad som upp- nås vid kemoterapi, men toxiciteten (giftigheten) är lägre (m.fl., 1998). Andra preparat används för att under- trycka avstötning av transplantat. Ett används för att behandla tarmsjukdomen Crohns sjukdom och reumatism. pågick i världen cirka 150 kliniska prövningar med antikroppar som framställts med genteknik.6 Vacciner, som tidigare enbart använts i förebyggande syfte, kom- mer sannolikt att också kunna användas för att behandla sjukdomar. Hos patienter med autoimmuna sjukdomar som diabetes, reumatoid artrit och multipel skleros finns forsk- ningsresultat som tyder på att immunsystemet kan påverkas så att 6 /SD/SdscFvSite.html tolerans kan uppnås. Försök har inletts med diabetes och visat öns- kad effekt i djurmodeller (, 1998). Terapeutisk vaccinering kan också bli ett alternativ för att behandla cancer (och , 1998). Vid behandlingen stimuleras immunsystemet att bilda antikroppar som är specifika för tumörceller. Forskning tyder på att ett sådant antikroppssvar ger längre överlevnadstid för patienten (, 1999). Ett läkemedels effekt beror i hög grad på dess förmåga att binda till receptorer på ytan av den cell det skall påverka. Individuella skill- nader i receptorernas struktur kan påverka bindningen och därmed behandlingen. Andra faktorer som har stor betydelse för läke- medlens effekt är hur snabbt de utsöndras och hur effektivt de bryts ner av kroppens enzymer. Val av läkemedel och dosering sker ofta utan detaljerad kunskap om patientens förmåga att ta upp, bryta ner och utsöndra olika läkemedel. Följden blir att valet inte alltid blir optimalt. Många läkemedel, som betraktas som verk- ningsfulla, har bara god effekt på 60–av patienterna, medan 20–svarar dåligt eller inte alls.7 Vid snabb omsättning av läkemedlet kan effekten bli otillräcklig och vid låg omsättning kan det uppstå biverkningar. De individuella skillna- derna kan bero på genetiska faktorer. Förhoppningen är att kart- läggningen av människans arvsmassa skall ge kunskap som gör det möjligt att utveckla nya läkemedel och genetiska tester så att läke- medel kan väljas och dos bestämmas på ett rationellt sätt. För- hoppningen är också att man skall kunna undvika att dra tillbaka medicinskt värdefulla läkemedel från marknaden på grund av säll- synta biverkningar, genom att i stället identifiera patienter i risk- zonen med gentester. Ännu finns mycket få tester av detta slag i kliniskt bruk. Ett undantag är ett test för genen för ett enzym som bryter ner ett läkemedel för behandling av akut leukemi hos barn. Barn som sak- nar enzymet kan få livshotande skador om de får så litet som en tiondel av rekommenderad dos.8 Andra metoder är på väg. Som exempel kan nämnas att det pågår försök med gentester för att för- 7Enligt uppgift från . 8British 1998;316:1930. utsäga svaret vid behandling av patienter med högt blodtryck med ACE-hämmare.9 Genterapi – en metod på forskningsstadiet Tanken på att bota genetiskt betingade sjukdomar genom att rikta behandlingen mot den defekta genen i stället för mot sjukdomens symtom, lanserades . Tanken var att antingen byta ut den skadade genen mot en frisk eller att tillföra en normal gen som komplement till den skadade. Det första kliniska försöket gjordes . har cirka 350 kliniska försök på ungefär 3 000 patienter utförts i världen. Ännu har förhoppningarna om fram- gång inte infriats. I en rapport från det amerikanska konstateras att det behövs mera grundläggande kunskap innan genterapi kan utvecklas till kli- nisk användning. har emellertid förväntningarna på ett genombrott åter ökat. Pågående kliniska försök väntas ge resultat in . Tänkbara tillämpningar är att bota sjukdomar som beror på fel i en enda gen, till exempel cystisk fibros. Andra tillämpningar är behandling av förvärvade sjukdomar, som HIV och cancer eller att stimulera bildning av blodkärl vid hjärt-kärlsjukdom.10 Även , som bär på svåra ärftliga sjukdomar, kan behandlas. Om en sådan behandling skulle sättas in så tidigt att förändringen återfanns i alla kroppens celler, skulle det kunna jämställas med genterapi på könsceller. Även kommande generationer skulle då kunna slippa sjukdomen. Genterapi har beskrivits som förhållandevis ofarligt. Efter ett första rapporterat dödsfall i (på grund av en immunologisk reaktion) har det emellertid visat sig att problemen med behandlingen kan vara större än man trott. Oklarheter om regler för rapportering av negativa reaktioner hos patienter har också lett till krav på större insyn från amerikanska myndigheter och massmedier. Den etiska debatten om genterapi har delvis handlat om risken för att tekniken skulle användas för kosmetiska förbättringar av friska människor. Gränsdragningen mellan terapi och kosmetisk behandling är emellertid inte självklar. Som exempel kan nämnas att föra in en gen som kodar för enzymet tyrosinas i hårfollikel- celler (, 1995). Metoden skulle kunna ha klinisk relevans 9ACE = Angiotensin Cenverting Enzyme. 10Nature Medicine (1998), 4: 739–742. för cancerpatienter som förlorat hår i samband med cellgifts- behandling, men skulle också kunna användas för att behandla flintskallighet. Den mest omdebatterade frågan, när det gäller genterapins tillämpningar, är möjligheten att utföra genterapi på könsceller och därmed påverka arvsanlagen hos kommande generationer. Tekni- ken skulle kunna användas för att minska frekvensen ärftliga sjuk- domar. För drabbade familjer skulle det kunna innebära ett slut på åtgärder som fosterdiagnostik och selektiv abort, alternativt pre- implantatorisk genetisk diagnostik. En del forskare har framfört att genterapi på könsceller kan vara det enda sättet att lyckas med genterapi när det gäller ärftliga sjukdomar, eftersom de tekniska problemen vid sådan behandling troligen är mindre. skulle en normal kopia av genen, som överförts till könsceller, fin- nas i varje cell i kroppen och det kan vara svårt att förutse vad ett onormalt uttryck av genen i fel vävnad kan få för konsekvenser. En invändning är också att genterapi på könsceller innebär att de som lever , fattar beslut för kommande generationers räkning. Detta är emellertid inte unikt för könscellsterapi, utan gäller också om man avstår från att använda en teknik när den existerar. I flera länder är genterapi på könsceller förbjuden. Det finns också ett fri- villigt moratorium för forskning inom området11. I opposition mot detta moratorium framhöll en grupp forskare att forsk- ningen i stället borde intensifieras och nya metoder undersökas (Nature Biotechnology, 1998). Transplantation av organ från djur till människa löser vissa problem – och skapar andra I många länder, däribland , råder brist på organ för trans- plantation. dör var femte patient som väntar på ett nytt hjärta, nya lungor eller ny lever. , som kan vara plågsam, krävs ofta dyrbar behandling. Ett sätt att lösa bristen på organ kan vara att transplantera organ från djur, så kallad xeno- transplantation. I världen som helhet har försök med xenotransplantation av organ gjorts i knappt femtio fall –1997. Dessutom har dopaminproducerande nervceller och insulinproducerande cel- ler från bukspottskörteln transplanterats till patienter med Parkin- 11 House of Commons Science and (1995), Third Report Human Genetics: the Science and its Consequences. sons sjukdom respektive diabetes. Det har i de flesta fall rört sig om transplantation av organ eller celler från grisar. Sammanlagt har minst 300 patienter i världen behandlats med organ eller celler från djur. Problem vid xenotransplantation kan vara risk för avstötning och risk för överföring av smitta. Ju mindre släktskapen mellan givare och mottagare är, desto större är risken för avstötning. Organ från grisar löper således större risk att stötas bort än organ från apor. Problemen är större vid transplantation av hela organ än vid transplantation av celler, som eventuellt kan skyddas från immunsystemets effekter genom att kapslas in i ett hölje som skyddar mot antikroppar och lymfocyter som den önskade cellprodukten, till exempel insulin, kan komma ut. Avstötningsprocessen kan delas in i en hyperakut och en mera för- dröjd fas. Den hyperakuta avstötningen kan bemästras genom genteknisk förändring av givardjuret, men den fördröjda avstöt- ningen är ett problem. Bättre metoder för att hämma immunsyste- met och ytterligare genförändring av givardjuret är tänkbara meto- der för att förbättra resultaten. Risken för att virus och andra smittämnen skall föras över till mottagaren gäller i första hand virus som ger symtom först , till exempel retrovirus. För att minimera risken föds dju- ren upp under strikt hygieniska betingelser och testas för att kont- rollera att de är fria från smitta. I arvsmassan finns emellertid också rester av endogena retrovirus från tidigare generationer. Det finns ingen säker kunskap om huruvida dessa kan komma att aktiveras och skapa sjukdom, eller om eventuell inkubationstid och sjukdomsbild. Vid xenotransplantation korsas artbarriärer som mot- tagarens immunsvar är försvagat på olika sätt. Det faktum att ingen smittats , innebär ingen absolut säkerhet. ligger, lik- som och , långt framme inom forskningen på området. Frågan om hur möjligheterna till xenotransplantation skall hanteras har behandlats av en parlamentarisk kommitté i betänkandet Från en art till en annan – transplantation av organ från djur till människa (SOU 1999:120). Stamcellsterapi – en framtidsmetod för att behandla sjukdomar Stamceller kan dela sig ett obegränsat antal gånger och ge upphov till specialiserade celler, det vill säga de har evigt liv. ligt att skilja mellan helt ospecialiserade, embryonala stamceller och mera differentierade, vävnadsspecifika stamceller. Embryonala stamceller kan ge upphov till vilken celltyp som helst, medan väv- nadsspecifika stamceller i kroppens olika organ är mera begränsade med avseende på möjligheter till specialisering. Metoder att odla embryonala celler från möss har funnits , men det var först som man lyckades odla embryonala stamceller (m.fl., 1998) och förstadier till könsceller från människa (Shamblott m.fl., 1998). I det senare fallet visade cellerna, även i laboratoriet, tecken på att behålla förmågan att utvecklas till vilka celler som helst. Vävnadsspecifika stamceller är svåra att isolera, eftersom de utgör en mycket liten andel av det totala antalet celler i en vävnad. En markör för blodbildande stamceller har emellertid identifierats (m.fl., 1999). Cellerna kan odlas i cellkultur. antogs att normala cellers utveckling enbart kunde gå i riktning mot ökad specialisering. Under det senaste årtiondet har försök, av vilka skapandet av fåret är det mest kända, visat att det går att backa utvecklingen i en specialiserad cell. Det har också visats att vävnadsspecifika stamceller kan omprogrammeras för att bli mera odifferentierade (Bjornson m.fl., 1999).13 Stamceller från mushjärnor tycks ha förmågan att utvecklas till bland annat hjärt-, mag- eller lungvävnad (m.fl., 2000). Forskning pågår för att klarlägga hur embryonala och andra stamceller kan behålla sitt mer eller mindre odifferentierade tillstånd och vad som gör att de differentieras i den ena eller andra riktningen. Förhoppningen är att få ökad kunskap om hur utvecklingen från befruktat ägg till vuxen individ går till och att kunna använda stamceller för att ersätta eller reparera skadad vävnad. Med kunskap om hur stamceller differentieras till olika vävnader kan det bli möjligt att behandla sjukdomar med hjälp av stamceller från patienten själv. Det skulle kunna bidra till att lösa problemet med brist på organ för transplantation. I första hand torde meto- den komma att användas för att bilda vävnader som överhud och brosk. Organ med mer komplicerad uppbyggnad som hjärta, lunga 12Forskare i lyckades skapa en genetisk kopia av ett får, , genom att föra över kärnan från en juvercell i ett obefruktat ägg (så kallad reproduktiv kloning). Enligt uppgift hade den lyckade födseln av föregåtts av 276 försök, som av olika anledningar misslyckats, de flesta på ett mycket tidigt stadium. I ett liknande försök på getter utfört av ett forskarlag under ledning av , användes 285 ägg för att klona tre transgena getter. 13Bjornson, C.R.R. m.fl. (1999), Science 283: 534–537. och njure kommer med all sannolikhet inte att kunna byggas upp . Ny vävnad från stamceller kan bildas antingen i cell- kultur, det vill säga utanför kroppen, eller genom att stamceller förs in i patienten. Vid all behandling med stamceller är det nödvändigt att kontrollera att alla odifferentierade celler differentieras till önskvärd vävnad, eftersom tekniken annars kan leda till att tumörer utvecklas. Den kliniska uppföljningen av metoder för stamcellsterapi torde därför ta och i princip kräva samma tester som för läkemedel. I vilken utsträckning, och för vilka användningar, som vävnadsspecifika stamceller skulle kunna ersätta embryonala stamceller är inte känt. Inom forskning om embryonala stamceller används i första hand embryon som blivit över vid provrörsbefruktning. En brittisk rap- port (, 2000) skiljer ut sex källor till stam- celler. Förutom tidiga embryon, som antingen blivit över vid prov- rörsbefruktning, eller skapats genom att befrukta ägg med spermier utan någon avsikt att åstadkomma en graviditet, kan blivande könsceller eller kroppsceller från aborterade , blodceller isolerade från navelsträngen vid förlossningen, vuxen vävnad som benmärg eller omprogrammerade stamceller från vuxen vävnad användas. Embryon skulle också kunna skapas genom kärnöverföringsteknik (kloning). Om en cellkärna från den blivande mottagaren av vävnad används, skulle problemen med avstötning så gott som helt kunna elimineras. Dessa olika celltyper har antagligen olika egenskaper, till exempel genom att variera i hur många olika typer av vävnad de kan utvecklas till. Reproduktiv kloning, en kontroversiell fråga Ofrivilligt barnlösa kan få barn genom insemination eller donation av ägg (inte tillåtet i ). Möjligheten att skapa en ny individ genom så kallad reproduktiv kloning har diskuterats sedan fåret klonades. Att tekniken inte är begränsad till får har senare visats genom att djur från fler arter har blivit klonade. Förfarings- sättet är dock förenat med stora tekniska problem och har resulte- rat i ett stort antal spontanaborterade eller dödfödda avkommor. En människa som kommer till genom denna typ av kloning får en arvsmassa som till övervägande del överensstämmer med givar- individens. Likheten mellan givarindividen och den klonade avkomman blir dock antagligen mindre än den mellan enäggs- tvillingar, som har identisk arvsmassa och som utgör exempel på en Enäggstvillingar är helt identiska ur genetisk syn- vinkel och växer dessutom som regel upp tillsammans. En individ, som kommit till genom reproduktiv kloning, skiljer sig från givar- individen när det gäller det DNA som finns utanför cellkärnan (i mitokondrierna) och som kommer via äggcellen. Reproduktiv klo- ning kan innebära en möjlighet för dem som saknar funktions- dugliga könsceller att föra sina gener vidare till nästa generation och därmed bli ett alternativ till barnlöshet eller adoption. I de flesta sammanhang har man emellertid tagit avstånd från reproduktiv kloning av människa. Såväl som Europa- rådet och WHO har uttalat sig mot att använda tekniken på människa eftersom det anses strida mot människovärdet att göra experiment på människor och att en människa inte får användas som ett medel. Dessutom är det en osäker metod som innebär risk för att skadas eller dör. Jord- och skogsbruk m.m. Biotekniken har många tillämpningar inom jord- och skogsbruket. Den används inom växt- och djurförädlingen, för att kartlägga arvsmassan hos djur och växter, vid forskning om djurhälsa samt för att utveckla veterinära läkemedel och vaccin. Biotekniska meto- der används också för att diagnostisera växt- och djursjukdomar, eliminera växtvirus, bevara förökningsmaterial i vävnadskultur och mikroföröka växter. har det blivit möjligt att framställa kloner, det vill säga genetiska kopior, av djur. Gentekniken har blivit ett allt viktigare verktyg inom forsk- ningen och resulterat i många tillämpningar vid odling av jord- bruksväxter. I och , där erfarenheterna av den nya tek- niken är störst, har den inneburit bättre lönsamhet genom minskad arbetsinsats, minskade kostnader för drivmedel och minskad för- brukning av kemiska bekämpningsmedel. Risker finns dock. Miljön kan påverkas negativt, odlingen av äldre växtsorter kan försvinna i accelererad takt och utsädes- produktionen koncentreras till ett fåtal stora företag. På grund av ett utbrett konsumentmotstånd mot gentekniskt förändrade livs- medel, har livsmedelsproducenterna och handeln i blivit avskräckta och i stort sett avstått från att producera respektive handla med livsmedel från gentekniskt förändrade organismer. råder i praktiken ett moratorium för godkännande och odling av gentekniskt förändrade grödor i EU. tillkännagav dock EU- kommissionen att den avser att ta initiativ till att bryta dödläget och göra det möjligt att godkänna gentekniskt förändrade grödor och produkter från sådana under förutsättning att tillstånden innebär juridiskt bindande krav om märkning, uppföljning, öppenhet m.m., som ligger i linje med vad som kommer att ingå i den reviderade lagstiftningen som är på väg att utarbetas. Jord- och skogsbruk m.m. Utvecklingen i länder som och , beträffande såväl forskning som praktisk tillämpning, fortsätter dock – även om det skett en viss avmattning i . Genetiska kartor innebär effektivare förädling För många växter pågår ett arbete med att kartlägga arvsmassan och identifiera genetiska markörer, det vill säga DNA-sekvenser som man vet är kopplade till viktiga egenskaper eller sjukdomar. Kartläggningen har redan fått stor betydelse inom den praktiska växtförädlingen. För flera kulturväxter finns genkartor. är även kartor med arvsmassans exakta uppbyggnad på väg. Här försvåras dock utvecklingen av att växterna ofta har mycket stor arvsmassa. När arvsmassan för olika modellarter är kartlagd, väntar man sig emellertid att arbetet underlättas, eftersom släktingar till modellarterna har en likartad organisation av sin arvsmassa. Således har arbetet med modellväxten Arabidopsis thaliana (backtrav) underlättat kartläggningen av raps, rybs och kål.