sou · GOB386d2 · 2001-01-01 00:00:00 — Kliniskt intres- sant (och mest kostnadsdrivande) än så länge är möjligheterna till utö- kade indikationer för TNF-blockarna, t.ex. vid tidig reumatoid artrit. Reumatoid artrit: En human TNF-antikropp är under introduktion. Kollagenashämmare, som motverkar vävnadsdestruktionen, är under utveckling. I övrigt se ovan (immunsystemet). Antiinfektiösa medel: En rad medel mot svåra svampinfektioner närmar sig godkännandefasen liksom antivirala medel med aktivitet mot hepa- tit C, influensa m.fl. Kontinuerligt utvecklas nya HIV-medel. Antibio- tika med aktivitet mot Grampositiva bakterier, t.ex. linezolid (godkänd i ). Vacciner: Ett stort antal nya vacciner, t.ex. mot meningit och RS-virus, är under utveckling inkl kombinationer av olika vacciner. Rekombinanta produkter: Det finns anledning att förvänta ett ganska stort antal produkter på detta område, dvs. tillverkning av kroppsegna ämnen med hjälp av genteknik. 240 Nya läkemedel och individualiserad läkemedelsbehandling De terapeutiskt mest intressanta produkterna förväntas tillkomma som resultat av ökade kunskaper inom molekylärbiologi och immunologi. Främst kommer detta att ge nya möjligheter att behandla cancersjuk- domar och autoimmuna sjukdomar. Även inom området hormonella medel förväntas nytillskott för t.ex. behandling av diabetes och osteo- poros. På de stora terapiområdena kardiovaskulära sjukdomar, neuro- psykiatri och infektioner är med undantag för vaccinutvecklingen utvecklingen inte lika löftesrik. Det blir också intressant att se om in- dustrins stora satsning på utökade indikationer kommer att ge påtagliga resultat samt vilka åtgärder man vidtar för att skydda produkter för vilka patenten löper ut. Med början 1999 kommer genomsnittligt ca 25 läkemedelssubstanser att förlora patentskydd. har beräknat att det- ta kommer att betyda ett inkomstbortfall på för originaltillverkarna. Eftersom många ledande terapiprinciper kommer att omfattas av denna förändring, t.ex. ACE-hämmare, statiner, steroider, protonpumpshämmare etc., och någ- ra nya och avsevärt bättre produkter inte ännu är i sikte ger denna situa- tion betydande möjligheter till kostnadsreduktion genom användning av generika. Alla tillgängliga analyser av kostnadsutvecklingen anger att ungefär hälften till två tredjedelar av kostnadsökningen för läkemedel är att hänföra till introduktionen av nya läkemedel, dvs. byte till dyrare preparat respektive möjligheterna att behandla sjukdomar, som tidigare ej varit tillgängliga för terapeutiska åtgärder eller möjlig- heter till tilläggsterapi, t.ex. vid diabetes, eller andrahandsval vid terapisvikt, t.ex. vid cancer, har tillkommit. Analysen av produktutveck- lingen 5–framåt i detta kapitel talar inte för ett ökat tillflöde av nya medicinskt viktiga läkemedel, snarare motsatsen i ett korttidsper- spektiv. Antalet nya läkemedel i absoluta tal, som introduceras på den internationella marknaden, har således sjunkit . Denna trend kan komma att bestå under . Den har sin grund i det systemskifte, som läkemedelsindustrin f.n. upp- lever i form av att många av de stora terapiområdena verkar vara mät- tade, dvs. att det är svårt att med dagens arbetssätt ta fram helt nya mer effektiva läkemedel, t.ex. vid astma, hypertoni och blodfettrubb- ningar. har köparna blivit mer kritiska och accepterar inte längre på samma sätt som tidigare nya medel med mindre än att de ger Nya läkemedel och individualiserad läkemedelsbehandling 241 mer hälsoekonomisk nytta än de redan tillgängliga medlen. Ovanpå detta har industrin inte lyckats dämpa takten i ökningen av utvecklings- kostnaderna. Denna negativa utveckling försöker industrin parera genom säkrare identifiering av nya substanser för utveckling, att korta tiden för utvecklingsprogrammens genomförande bl.a. genom användning av nya tekniker, samarbete med discoveryföretag och inlicensiering, att koncentrera utvecklingsresurserna på nya terapiprinciper och nya indi- kationer och genom mer samtidig internationell lansering av de nya produkterna som följd av förstärkta marknadsföringsorganisationer ge- nom uppköp, samgåenden och avtal. De nya teknikerna med framför allt genomiken och möjligheterna till vävnadsrekonstruktioner förväntas inte kvantitativt överbrygga svackan i produktutvecklingen åtminstone . Det blir intressant att se om trenden mot mer medicinskt angelägna produkter håller i sig och om företagen i större utsträckning kommer att genetiskt karakterisera patientmaterialet i de kliniska prövningspro- grammen. En sådan karakterisering skulle vara värdefull både med av- seende på bättre identifiering av de patienter som kan ha nytta av behandlingen och vilka biverkningar som kan förväntas. En utveckling i denna riktning skulle optimera behandlingssituationen i hälso- och sjukvården, något som sannolikt betingar ett högre läkemedelspris. Pri- set kommer att relateras till möjlig behandlingsvinst och aktuell pati- entgrupps storlek. Det är rimligt att förvänta sig ökade läkemedelskost- nader om sådana terapeutiska innovationer introduceras i sjukvården. Kostnadsbegränsningar får i stället sökas i prioriteringar och en mer rationell användning inte bara av nytillskotten utan av hela läkemedels- sortimentet. Redan tillgänglig kunskap och information om läkemedels- behandling behöver användas bättre. Det är vidare viktigt att man i hälso- och sjukvården i större utsträckning än solidariserar sig med de lokala behandlingsrekommendationerna som ofta är grundade på nationella rekommendationer. En bättre inställning härvidlag kom- mer att ha gynnsamma effekter för såväl patienterna som för kostnads- utvecklingen. De nya forskningsresultaten ger ytterligare och betydligt djupare förstå- else av de möjliga orsakerna till såväl de varierande framgångarna med tillgänglig läkemedelsterapi vid olika sjukdomar som variationerna i behandlingssvar, dvs. effekter och biverkningar, mellan enskilda pati- enter med samma sjukdom. De flesta sjukdomarna är komplexa, multi- 242 Nya läkemedel och individualiserad läkemedelsbehandling faktoriella störningar av organismens jämviktstillstånd där betydelsen av genetisk konstitution synes vara av väsentlig betydelse för såväl uppkomst som förlopp. Genetisk polymorfism (olikheter i genernas funktion mellan indivi- der som innebär att man omvandlar läkemedel i varierande grad) ger upphov till olikheter med avseende på funktion hos de proteiner som bildas vid aktivering av generna, t.ex. enzymer, hormoner, receptorer. Detta har betydelse inte bara för sjukdomsutvecklingen utan kan också ge olika förutsättningar för hur individer svarar på en given terapi. Detta gäller både för den effekt och de biverkningar som ett läkemedel utlöser vid påverkan på målsubstansen och för den enzymatiska påver- kan, oftast inaktivering, som läkemedlet undergår i kroppen. För att verkligen kunna optimera läkemedelsbehandlingen vore det därför önskvärt att på individnivå kunna karakterisera patienten beträf- fande –diagnos på klinisk och molekylär nivå, dvs. –målsubstansens karakteristika, dvs. struktur, styrning och funktion, –den läkemedelsmetaboliska profilen, dvs. genotypen för de viktigas- te läkemedelsmetaboliserande enzymerna. Utsikterna att snabbt få tillgång till ändamålsenliga diagnostika för att bestämma den enskilde patientens läkemedelsmetaboliska profil är mycket goda. I själva verket har sådana diagnostika redan börjat mark- nadsföras. blir snarare vad man skall kräva av dem för att de skall komma i fråga för ett mer allmänt införande i sjukvården. Från metodologisk utgångspunkt kommer det snart att vara möjligt att genotypa varje individ med avseende på alla de kända enzymer som metaboliserar tillgängliga läkemedel. Situationen blir i viss mån analog till blodgruppsbestämningen. I princip behöver undersökningen endast utföras en gång. Resultatet följer sedan individen genom livet. Skillna- den är dock att det ständigt måste uppmärksammas att annan samtidig terapi och olika miljöfaktorer kan påverka tillämpningen av denna bas- kunskap. Sannolikt blir det så att tester för metabolisk förmåga kommer att övervägas för det enskilda läkemedlet, dvs. en test av patientens geno- typ för det enzym som metaboliserar läkemedlet i fråga. Den erhållna informationen kan ligga till grund för beslut om dosering med beakt- ande av annan samtidig terapi. Det största omedelbara värdet av metaboliska tester bör rimligen vara förbättrade förutsättningar att dosera mer rätt i akutsituationer. Det är då extra värdefullt att tid inte behöver läggas på att inhämta upp- Nya läkemedel och individualiserad läkemedelsbehandling 243 gifterna om metabolisk profil på annat sätt än via journalhandlingarna. Även i ett långtidsperspektiv bleknar självfallet engångskostnaden. ligger tre tester närmast att införas i praktiskt sjukvårds- bruk, nämligen genotypanalys med avseende på enzymet CYP2C9, vilket har stor betydelse för inaktivering av den koagulationshämmande substansen warfarin – risk för livshotande blödningar vid överdos, enzymet tiopurinmetyltransferas vid behandling av leukemi med 6-mer- kaptopuriner där normal dos till personer ned dubbel uppsättning av inaktiva gener orsakar dödsfall och enzymet dihydropyrimidin dehy- drogenas som inaktiverar cancerläkemedlet fluorouracil – risk för nerv- skador hos patienter utan fungerande enzym. Specificiten och säkerhe- ten för många andra tester är under utvärdering. En aktuell beräkning av antalet inläggningar på sjukhus i för allvarliga biverkningar vid läkemedelsbehandling anger siffran till och att dödsfall som konsekvens av allvarlig läkemedelsbiverk- ning intar en sjätteplats i statistiken avseende mest vanliga orsaker. Svenska studier har visat att hos 10–av de patienter som lagts in på invärtesmedicinska avdelningar underbehandling eller biverkningar har varit orsak eller starkt bidragande skäl till inläggning- en. Siffrorna kan inte generaliseras men anger dock den relativa stor- leksordningen av problemet. De flesta biverkningarna är av dosbero- ende natur. Många skulle därför kunna förhindras med en mer adekvat dosering. En intensifierad och fortlöpande klinisk farmakologisk utbildning om dessa samband är fortfarande en angelägen uppgift. Det är vidare angeläget att införa IT-baserade beslutsstöd, som finns till- gängliga i förskrivningsögonblicket. Sådana tjänster, grundade på loka- la behandlingsstrategier, baslisterekommendationer etc. med möjlighe- ter till elektronisk receptöverföring till apotek är under utveckling, t.ex. inom . Antalet läkemedel på den svenska marknaden har ökat kontinuerligt . Särskilt markant har ökningen av nya läkeme- delssubstanser varit , jämfört med föregående femårsperiod. Denna utveckling har ett klart samband med EU-anslutning. omfattas numera av EU:s system för marknadstillträde av nya läkemedel och den svenska marknaden är en del av EU-marknaden. Internationellt har introduktionen av helt nya läkemedelssubstanser minskat . I ett korttidsperspektiv förväntas denna trend bestå. Den beror på det systemskifte som läkemedelsindustrin f.n. 244 Nya läkemedel och individualiserad läkemedelsbehandling Det har blivit svårare att med dagens arbetssätt ta fram mer effektiva och säkra läkemedel vid de stora folksjukdomarna, ett krav som de nu mer kritiska köparna i ökande omfattning ställer för att acceptera att nya läkemedel införs i sjukvården. Vidare har industrin inte lyckats dämpa ökningen av utvecklingskostnaderna eller märkbart korta utvecklingstiderna. Läkemedelsindustrin investerar därför stort i ny teknologi och pro- cessutveckling, går samman med andra företag i nya företagsbildningar eller samverkansavtal, inlicensierar produkter och använder kontrakts- organisationer för såväl forskning och utveckling som för försäljning, allt för att förbättra resultatet. De nya teknikerna för läkemedelsutveckling med framför allt möj- ligheterna att tillämpa framstegen inom genomiken förväntas således inte kvantitativt överbrygga svackan i produktutvecklingen under åt- minstone . Terapeutiskt löftesrika produkter kan dock påräknas vid behandling av cancersjukdomar, autoimmuna sjuk- domar, diabetes och osteoporos samt för prevention ett antal nya vac- ciner. Forskningen inom genterapi och cellterapi kan inte förväntas leda till en omedelbar tillämpning av resultaten i praktisk sjukvård. Det kvarstår många års grundforskning med bl.a. en noggrann kartläggning av komplexa samband mellan olika regleringsmekanismer respektive studier av potentiella säkerproblem, innan de kliniska utvecklingspro- grammen kan starta i en omfattning som kan få sjukvårdsekonomiska konsekvenser. De ökade kunskaperna om den genetiska konstitutionens betydelse för läkemedlens förmåga att utöva effekt, ge biverkningar och elimi- neras från kroppen ger möjligheter att på individnivå bättre välja rätt behandling och dosera läkemedel rätt. En fortsatt snabb utveckling av diagnostiska tester som genetiskt karakteriserar den enskilde patienten i dessa avseenden är att förvänta. Särskilt gäller detta den läkemedels- metaboliska profilen. Utmaningen för samhället blir att fastställa vilka krav sjukvården bör ställa på de nya testerna före ett mer allmänt infö- rande. En nationell samverkan blir nödvändig. Det bör understrykas att detta synsätt självklart också gäller för de tester som utvecklas för att karakterisera och identifiera sjukdomar på genetisk grund – en i de nämnda avseendena än större utmaning att hantera. Den verkligt stora utmaningen är dock fortfarande att använda redan tillgänglig kunskap mer effektivt. Kombinationen god utbildning och rationellt bruk av tillgänglig kunskap är fortsatt ett oersättligt instru- ment för att uppnå en hög kvalitet i sjukvården och en kostnadseffektiv läkemedelsanvändning. 18 Den fria förskrivningsrätten En av utredningens uppgifter enligt direktiven är att analysera om den nuvarande ordningen som innebär att varje läkare fritt skall få skriva ut läkemedel utan hänsyn till bl.a. om läkaren har specialistkompetens är förenlig med läkemedelsförmånens allmänna utgångspunkter. I detta sammanhang skall utredningen beakta att varje patient som är bosatt inom enligt 5 § hälso- och sjukvårdslagen (1982:763) får tillgång till och kan välja en fast läkarkontakt som har specialistkompe- tens i allmänmedicin. För verksamhet som läkare finns bestämmelser om behörighet och legitimation i 3 kap. lagen (1998:531) om yrkesverksamhet på hälso- och sjukvårdens område. I 3 kap. 2 § anges förutsättningarna för att få legitimation. En legitimerad läkare kan få specialistkompetens om läkaren genomgår en vidareutbildning som bestäms av regeringen. I 4 kap. 1 § förordningen (1998:1513) om yrkesverksamhet på hälso- och sjukvårdens område anges de specialiteter – 18 huvudgrupper och ett antal undergrupper – där en läkare kan få specialistkompetens. Av tradition har i vårt land legitimerade läkare en fri förskrivnings- rätt av läkemedel. Varje läkare kan förskriva läkemedel utan annan begränsning än den som gäller för andra behandlingsformer. Den begränsning som finns är att förskrivningen måste ske med iakttagande av bestämmelserna i 2 kap. 1 § lagen om yrkesverksamhet på hälso- och sjukvårdens område (LYHS). Paragrafen innehåller övergripande bestämmelser på hälso- och sjukvårdens område som också är till- lämpliga i fråga om förskrivning av läkemedel. Enligt lagrummet skall följaktligen den som tillhör hälso- och sjukvårdspersonalen utföra sitt arbete i överensstämmelse med vetenskap och beprövad erfarenhet. Det är viktigt att understryka att samtliga förskrivningar av läkemedel skall stå i överensstämmelse med vetenskap och beprövad erfarenhet. Innebörden av begreppet vetenskap och beprövad erfarenhet berörs nå- got i förarbetena till den numera upphävda lagen (1994:953) om ålig- ganden för personal inom hälso- och sjukvården (Prop. 1993/94:149 s. 60). Denna och andra lagar på detta område har sammanförts i lagen 246 Den fria förskrivningsrätten om yrkesverksamhet på hälso- och sjukvårdens område. I förarbetena till den upphävda lagen hänvisas till ett yttrande från : Ur juridisk synvinkel innebär uttrycket att läkaren i sin yrkesmässiga utöv- ning har att beakta såväl vetenskap som beprövad erfarenhet. Författnings- texten innebär sålunda ett både och – inte ett antingen eller. När exem- pelvis en ny behandlingsmetod introduceras saknas självklart erfarenhet, det vetenskapliga underlaget får vara grunden för att metoden accepteras eventuellt efter erfarenheter vunna vid försök på djur. I andra fall kan lång- varig klinisk erfarenhet vara det dominerande underlaget för att en behand- lingsmetod accepteras medan det teoretiska och/eller experimentella veten- skapliga bevisen för dess effektivitet kan vara begränsade. I vissa fall har utfärdat anvisningar till ledning för medi- cnalpersonalen i vissa konkreta situationer t.ex. angående hur vissa sjuk- domstillstånd bör diagnostiseras eller behandlas. I de fall särskilda anvis- ningar eller föreskrifter finns utfärdade innebär kravet på vetenskap och be- prövad erfarenhet naturligtvis att sådana anvisningar följs. Någon ytterligare vägledning lämnas inte i lagförarbetena rörande den närmare innebörden av begreppet vetenskap och beprövad erfarenhet. Det är i första hand , i dess egenskap av tillsyns- myndighet för hälso- och sjukvårdspersonalen, som har ansvaret för att granska att förskrivningar av läkemedel står i överensstämmelse med lagstiftningens krav rörande vetenskap och beprövad erfarenhet. I 5 kap. lagen om yrkesverksamhet på hälso- och sjukvårdens område finns bestämmelser om vissa disciplinära m.fl. befogenheter mot personal inom hälso- och sjukvården. Skulle anse att det finns skäl för sådana åtgärder skall styrelsen anmäla detta till () för prövning. Denna prövning kan i allvarligare fall leda till att legitimationen återkallas enligt vad som föreskrivs i 5 kap. 7 § i lagen. Även andra reaktioner kan komma i fråga enligt vad som närmare anges i 5 kap. Det har t.ex. förekommit att efter anmälan från har beslutat om vissa inskränkningar i enskild läkares förskrivningsrätt. Det finns en rikhaltig praxis från Hälso- och sjukvårdens ansvarsnämnds granskande verk- samhet. Såvitt utredningen kunnat utröna saknas dock ännu vägledande avgöranden rörande förskrivning av läkemedel som skulle vara relevant för utredningens uppdrag, t.ex. indikationsglidningar eller förskriv- ningar i företrädesvis livskvalitetshöjande syften utan att egentlig sjuk- dom diagnostiserats. Förutom av läkare får ett begränsat antal läkemedel förskrivas av tandläkare, distriktssköterskor med särskild utbildning, barnmorskor och tandhygienister. För dessa grupper gäller begränsningar i förskriv- ningsrätten och endast av alla läkemedel förskrivs av dem. Läkarna förskriver således av alla läkemedel. Den fria förskrivningsrätten 247 bör för fullständighetens skull nämnas att veterinärer får förskriva läkemedel till djur. I läkemedelslagen (1992:859) finns vidare bestämmelser om vad den som förordnar läkemedel har att iaktta. I lagens 22 § föreskrivs således att den som förordnar eller lämnar ut läkemedel särskilt skall iaktta kraven på sakkunnig och omsorgsfull vård samt på upplysning till och samråd med patienten eller företrädare för denne. har efter bemyndigande utfärdat särskilda före- skrifter om förordnande och utlämnande av läkemedel m.m. (LVFS 1997:10, de s.k. receptföreskrifterna). I dessa föreskrifter finns vissa bestämmelser om förskrivningsrätt. Av 5 § i föreskrifterna framgår att läkare som har legitimation för yrket eller som har ett särskilt förordnande enligt den numera upphävda lagen (1984:542) om behö- righet att utöva yrke inom hälso- och sjukvården m.m. är behörig att förordna läkemedel för behandling av människa. Dessa bestämmelser återfinns numera i lagen om yrkesverksamhet på hälso- och sjuk- vårdens område. Vidare anges i fråga om icke-legitimerade läkare att deras behörighet endast gäller inom ramen för förordnandet. Behörig- hetslagen har ersatts av bestämmelserna i 3 kap. i lagen (1998:531) om yrkesverksamhet på hälso- och sjukvårdens område. I Läkemedels- verkets receptföreskrifter (LVFS 1997:10) regleras även andra grup- pers förskrivningsrätt. Således finns här bestämmelser om förskriv- ningsrätt för tandläkare, tandhygienister, barnmorskor och sjukskö- terskor. Dessa grupper har, som tidigare framhållits, en i förhållande till läkare mer eller mindre inskränkt förskrivningsrätt. Det finns också andra bestämmelser i läkemedelslagstiftningen som kan bli relevanta i detta sammanhang. Av 6 § i läkemedelslagen framgår att ett godkännande av ett läkemedel får förenas med villkor. Det är som har att besluta om sådana villkor. Enligt förarbetena (prop. 1991/92:107 s. 85) kan det vara lämpligt att utforma ett villkor så att ett läkemedel endast får användas av specialistläkare. Förskrivningsrätten kan således redan enligt gällande regelverk inskränkas för enskilda läkemedel. Möjligheten har dock i stort sett inte utnyttjats. Utpräglade specialistpreparat förskrivs ändå i praktiken endast av specialistläkare inom den slutna vården. I fråga om läkemedel som godkänns av inom ramen för den centrala proceduren gäller särskilda bestämmelser enligt förordning (EEG) nr 2309/93. Erfarenheterna från visar att det är relativt vanligt att villkor om en begränsad förskrivningsrätt knyts till godkännandena i EU-proceduren. I praktiken har dock detta inte fått någon större betydelse inom sjukvården. Skillnaderna mellan medlemsländerna i fråga om organiserandet av hälso- och sjukvården är betydande och varje land har sina egna traditioner. 248 Den fria förskrivningsrätten ningar rörande förskrivning av läkemedel med giltighet för hela EU har i dagens läge inte visat sig vara möjliga att driva igenom. EU-besluten preciserar därför inte närmare på vilket sätt förskrivningsrätten skall vara begränsad och kommissionen har förklarat att man tills vidare inte avser att driva frågan. I detta sammanhang bör nämnas att det kan förekomma andra former av åtgärder som indirekt påverkar den fria förskrivningsrätten utan att denna inskränks i formell mening. Som exempel kan fram- hållas den s.k. Jönköpingsmodellen som tillämpas vid län. Modellen innebär att budgetansvaret för läkemedel decentraliseras ut i vårdorganisationen och att budgetansvaret för läkemedel i princip läggs inom varje primärvårdsområde. Undantag gäller för vissa läkemedel av slutenvårdskaraktär där budgetansvaret läggs ut hos respektive sjukhusklinik inom den slutna vården. Exempel på sådana sjukhusspecifika läkemedel är cytostatika, läkemedel för behandling av blödarsjuka, immunosupressiva läkemedel, HIV-brom- sande läkemedel samt tillväxthormon. Budgeten läggs ut efter en schablon där hänsyn tas till bl.a. åldersstruktur och kön. Om ett läke- medel av slutenvårdskaraktär förskrivs i primärvården måste kostnaden bäras av ansvarig enhet inom den slutna vården. I praktiken har ett sådant system en styrande effekt på läkarnas förskrivning. Ett annat landsting som arbetar med decentraliserade läkemedelsbudgetar är i . Förskrivning av läkemedel utanför godkänd indikation har berörts i avsnitt 6.2. Det finns i princip inget lagligt hinder mot att ett läkemedel förskrivs utanför godkända indikationer under förutsättning att för- skrivningen sker inom ramen för vetenskap och beprövad erfarenhet. Enligt vad utredningen har erfarit torde det rent allmänt vara svårt att fastslå att en viss förskrivning utanför godkänd indikation skulle stå i strid med vetenskap och beprövad erfarenhet. Detta skulle i allmänhet kräva någon särskild försvårande omständighet i samband med för- skrivningen, t.ex. uppenbart förbiseende i fråga om kontraindikationer. För förskrivarna är det ett mycket omfattande arbete att hålla sig informerade om forskning och utveckling inom läkemedelsområdet, också inom ett begränsat specialistområde. Förskrivarkåren har ett be- hov av producentoberoende informationskällor vid sidan av läkeme- delsindustrins.