sou · GOB3103d1 · 2001-01-01 00:00:00 — Liksom annan forskning finansieras bioteknisk forskning på flera olika sätt, från institutionernas basanslag till bidrag från näringsli- Att uppskatta den totala finansieringens storlek är problema- tiskt. Gränsdragningen mot andra teknikområden är ofta svår och ibland inte särskilt meningsfull. Totalt sett bedöms bioteknik- relaterad forskning i få stöd med , varav drygt 1 miljard fördelas via basanslag, forskningsråd, sektorsorgan, stiftelser, fonder och EU:s forskningsprogram. Som framgått prioriteras den bioteknikrelaterade forskningen i forskningspropositionen (prop 2000/01:3). Finansieringen av den biotekniska forskningen beskrivs närmare i bilaga 2. Biotekniken är, liksom informationstekniken, en brett användbar basteknologi med tillämpningar i en rad industrisektorer. Den kan användas i så skilda sammanhang som för att framställa läkemedel, bleka pappersmassa och utvinna metaller. Många tillämpningar är nya, men särskilt inom livsmedelssektorn finns en månghundraårig tradition av att använda mikroorganismer för att bevara och för- bättra matvaror. Det var emellertid först som gav tekniken en vetenskaplig bas när han kunde visa att jäsningsprocesser beror på aktiviteter hos levande organis- mer. Den nya kunskapen ledde till att det första årtionden utvecklades storskaliga processer för bioteknisk produk- tion av industrikemikalier som aceton, butanol och glycerol, en produktion som senare trängdes undan av petrokemiska processer. har billig olja och den kostnadseffektiva petrokemiska indu- strin utgjort ett hinder för att det skall gå att utveckla en biotek- nisk kemikalieproduktion som också är lönsam. Först har intresset för att ersätta med förnybara råvaror lett till att intresset för bioteknikens möjligheter inom området åter har ökat. utvecklades en rad processer för fram- ställning av antibiotika som penicillin och tetracyclin. Under 1970- talet ökade intresset för bioteknikens möjligheter på allvar. Gen- tekniken, hybridomtekniken och den allt bättre tekniken för odling av celler, gjorde det möjligt att skräddarsy organismer för industrins behov, förbättra diagnostiken och producera helt nya produkter. kunde redan existerande processer för att framställa till exempel livsmedel och antibiotika, förbättras. Förväntningarna på stora och snabba vinster var enorma. I praktiken har det emellertid visat sig att vägen fram till marknaden är såväl dyr som tidskrävande. Utveckling av biotekniska processer måste baseras på en solid vetenskaplig grund. De ursprungliga glädjekalkylerna har ersatts av mera realistiska bedömningar och insikten att biotekniken är en teknik för långsiktiga investerare snarare än för kortsiktiga spekulanter. Förväntningarna är dock fortfarande stora på den moderna biotekniken, som ofta framhålls som ett av de mest intressanta områdena för detta sekel. Enligt uppgift från Kanada1 omsatte bioteknikföretagen globalt sett , en siffra som väntas stiga till . Biotekniken har många industriella tillämpningar. Den används bland annat för att framställa läkemedel och vaccin, livsmedel och foder, specialkemikalier, till exempel färgämnen, aromer eller enzymer avsedda som hjälpmedel i industriella processer och bio- material för medicinskt och annat bruk. Den används också i sam- band med medicinsk diagnostik, livsmedelsanalys och i biosensorer för till exempel process- eller miljömätteknik och för att producera bulkkemikalier för att till exempel ersätta petrokemiska produkter samt energibärare som till exempel etanol och metan. Dessutom används bioteknik för att rena vatten, luft och mark, för att utvinna metaller genom bakteriell lakning och inom växt- och djurföräd- ling. För industrin har det inget egenvärde att använda just biotek- niska metoder. Om företagen har större kunskaper och erfaren- heter av till exempel kemitekniska metoder krävs övertygande argument för att de skall byta teknik. Det avgörande för industrins teknikval är lönsamheten. Biotekniken är i första hand intressant om det saknas alternativa produktionsmetoder, om den är billigare än alternativa metoder, innebär ökad säkerhet, bättre produktions- kapacitet eller högre kvalitet och ger möjlighet att använda nya råvaror samt innebär fördelar från miljösynpunkt. I flera länder görs stora ansträngningar för att öka samarbetet mellan forskningen och näringslivet. En modell är att bygga upp strategiska forskningscentrum som är tillräckligt stora och mång- vetenskapliga med utgångspunkt från redan starka forsknings- miljöer. En annan är att skapa starka forsknings- och utvecklings- miljöer genom att lokalisera stora och små företag, tillsammans med framstående forskningsinstitutioner, i så kallade kluster. har de statliga insatserna för att åstadkomma en sådan utveckling varit relativt blygsamma. Av forskningspropositionen (prop. 2000/01:3) framgår dock att en ny myndighet, Verket för innovationssystem, får i uppgift att arbeta med dessa frågor. Biotekniska metoder i industrin Bioteknisk odling innebär att mikroorganismer eller andra celler används för att producera till exempel livsmedel, vaccin, läkeme- delssubstanser och enzymer eller för att behandla samhällets eller industrins avfallsprodukter. Vid utveckling av biotekniska odlings- processer anpassas odlingsmediet, temperaturen och andra pro- cessbetingelser så att bästa möjliga utbyte, produktivitet och pro- duktkvalitet kan fås till bästa möjliga ekonomi. Styrning av biotek- niska odlingar innebär att via kontroll av miljön i odlingskärlet styra och kontrollera miljön i cellerna, där den egentliga processen äger rum. Som regel krävs ingående kunskaper om hur cellernas tillväxt och produktbildning regleras. Genteknisk framställning sker i princip på samma sätt som andra biotekniska odlingar. Skillnaden är att mikroorganismerna eller cellerna är gentekniskt förändrade. Genteknisk produktion sker ofta i den vanliga kolibakterien, Escherichia coli, som är lätt att odla och vars genetik och fysiologi är väl utforskad. Kolibakterier används exempelvis vid framställning av relativt enkla proteiner som mänskligt tillväxthormon och insulin. Genom att framställa dessa ämnen med hjälp av bakterier i stället för att utvinna dem ur hypofyser från avlidna eller bukspottkörtlar från svin, har risken för infektioner och överkänslighetsreaktioner minskat. Över- gången till biotekniska metoder har sänkt kostnaderna för framställningen och ökat produktionen. Ämnen som har mer komplicerad struktur kan inte alltid framställas i bakterier. I sådana fall kan produktion ske med hjälp av gentekniskt förändrad bageri- jäst eller med däggdjurs- eller insektsceller. Bioteknisk framställning med transgena djur Ett alternativ till att framställa biotekniska produkter med hjälp av cellodling kan vara att använda kor, får eller getter, som gjorts transgena (genförändrats) för den motsvarande genen och som utsöndrar proteinet i sin mjölk. Proteinet kan sedan relativt enkelt renas fram ur mjölken. Ett exempel är att använda transgena får för att framställa mänskligt alfa-1-antitrypsin för behandling av patien- ter med cystisk fibros.2 En likartad utveckling kan tänkas på fjä- derfäsidan. Metoden att framställa transgena fåglar är mindre utvecklad än för däggdjuren, men om tillförlitliga och säkra meto- der kan utvecklas öppnas möjligheten att framställa mänskliga hormoner eller andra substanser av intresse i hönsens ägg. Efter en bioteknisk odling kan produkten utgöras av antingen det behandlade substratet utan avskiljning av cellerna (t.ex. filmjölk och ensilage), av enbart cellerna (t.ex. bagerijäst) eller av speciella ämnen som cellerna bildat i samband med processen (t.ex. insulin, tillväxthormon och andra produkter som framställs med gentek- nik). Utvinningen och reningen av produkten är ofta komplicerad med ett stort antal delsteg. Ofta svarar reningskostnaderna för av den totala framställningskostnaden. Svenska forskare har framgångsrikt arbetat med metoder för att förbättra processen, bland annat genom att med hjälp av genteknik förse produkten med handtag som underlättar den slutliga renings- processen. Enzymer har en vidsträckt teknisk användning. De stora mäng- derna enzymer används i tvätt- och rengöringsmedel eller som pro- cesshjälpmedel inom industrin. Inom livsmedelsindustrin används exempelvis amylaser för att bryta ner stärkelse till maltsocker. Inom massa- och pappersindustrin används enzymer för att under- lätta blekningen av papper och för att avlägsna hartser. Cellulosa- nedbrytande enzymer används i tvättmedel. Enzymer kan vidare användas som komposteringshjälpmedel, för att behandla blod- 2 Det brittiska företaget i . proppar inom sjukvården och för att framställa finkemikalier för olika ändamål. Enzymer tillsätts oftast direkt till den lösning eller det ämne som skall behandlas. Ett alternativ är att fästa enzymerna på en fast bärare. Tekniken har fördelen att enzymerna kan återanvändas, att processen kan göras kontinuerlig och att produkten inte blir för- orenad genom tillsats av enzym. En nackdel är att enzymets stabi- litet ofta är för låg vid praktisk användning. Flera enzymer är redan förändrade med hjälp av genteknik för att bättre motsvara tekniska krav. kan antalet enzymer, som förändrats på detta sätt, öka. Biotekniska hjälpmedel för analys och diagnostik kan bestå av dia- gnostika eller biosensorer. Även om de flesta diagnostika kräver tillgång till speciell utrustning finns en tendens att utveckla tester som är enkla, billiga och snabba och som kan användas i primär- vården, av veterinärer eller bönder på gårdarna eller av allmänheten i samband med egendiagnostik. Biotekniska diagnoshjälpmedel innebär som regel att man använder antikroppar eller tillverkar ett stort antal kopior av en gen med PCR-teknik, vilket är en förut- sättning för fortsatt analys av DNA. PCR-tekniken utvecklades kring och har fått stor användning främst inom mikrobiologisk och virologisk diagnostik. Tekniken innebär att man kan producera ett mycket stort antal kopior av den DNA-sekvens man önskar analysera. Därigenom blir det möjligt att detektera smittämnen i mycket låga koncentrationer. I princip är det möjligt att påvisa så litet som en enda viruspartikel i ett prov. Tekniken är dyrare än immunanalys och torde knappast gå att använda vid utveckling av enkla metoder för primärvården eller allmänheten. Biosensorer är instrument där en biologisk komponent, vanligen ett enzym eller antikroppar, reagerar med sitt substrat eller antigen, varvid det sker en förändring som registreras av en mätare. Biosensorer kan användas för analys av uttagna prov eller för kontinuerlig analys. Det har exempelvis pågått arbete för att utveckla biosensorer för kontinuerlig mätning av blodsockerhalten hos diabetiker. Den biotekniska industrin har sina rötter i såväl gammal tradition som modern spetsforskning. I äldre bioteknikföretag baseras metoderna ofta på traditionell kunskap om jäsningsprocesser och bygger som regel mera på erfarenhet än på teoretiska modeller. Den moderna typen av kunskapsbaserade bioteknikföretag upp- kom i . Då startade forskare vid ameri- kanska universitet företag för att exploatera resultaten av sin forsk- ning. Framväxten av bioteknikföretag stimulerades av en stark forskningsbas, nya idéer, entreprenörskap och tillgång till riskvilligt kapital. Stora företag samarbetar med mindre Utvecklingen har bland annat inneburit att ett nära samarbete mellan universiteten, de nya bioteknikföretagen och de stora läke- medels- och kemiföretagen har vuxit fram. Genom samarbete med de nya bioteknikföretagen fick de stora etablerade företagen ett fönster mot den biotekniska spetsforskningen. , när de stora företagen byggt upp egna forskningsresurser inom bioteknik och sedan en del av de mindre börjat bygga upp egna organisationer för produktion och marknadsföring, har relationen mellan de mindre och de större företagen utvecklats till ett ömsesidigt beroende. De små företagen ligger, genom sin flexibilitet och mottaglighet för nya idéer, ofta i den absoluta forskningsfronten – varför de är intressanta för de stora företagen. som de av detta skäl är tänkbara uppköpsobjekt och en viktig rekryteringsbas, rekryterar de i sin tur medarbetare med industrierfarenhet från större företag och är ofta beroende av de större företagens erfarenhet och resur- ser vid klinisk prövning, marknadsföring och distribution (Back- lund m.fl., 1998). Läkemedels- och växtförädlingsföretag i ledningen med intresse av att samarbeta med mindre biotek- nikföretag finns oftast inom områden som läkemedel/kemi, dia- gnostik och växtförädling. Där har gentekniken och framsteg inom den molekylärbiologiska forskningen medfört att man kunnat skräddarsy organismer och biomolekyler, till exempel enzymer och antikroppar, för tekniska ändamål. Det har också utvecklats pro- dukter på grundval av biologisk kunskap som är långt mera omfat- tande . På läkemedelssidan fanns cirka 70 gentekniskt produce- rade läkemedel och vacciner som godkänts för den amerikanska marknaden och cirka 350 i olika utvecklingsstadier. I hade vid slutet av totalt 37 gentekniskt producerade preparat, varav 3 vacciner, registrerats. Antalet diagnostika, baserade på ny antikroppsteknik eller DNA-teknik, är stort. Sannolikt kommer all utveckling av nya läkemedel att inbegripa användning av biotekniska förfaranden, även när läkemedlen består av rena kemiprodukter. En liknande utveckling kan väntas när det gäller växtskyddsmedel. Kartläggningen av människans arvsmassa och genernas funktio- ner ökar möjligheten att minska biverkningar och förbättra behandlingsresultat genom att det blir möjligt att individualisera val och dosering av läkemedel utifrån genetiska skillader. Livsmedels- och foderindustrin skyndar långsamt I motsats till vad som gäller för läkemedelsindustrin är biotekniken inom livsmedels- och foderindustrin företrädesvis traditionell. De mikroorganismer och enzymer som används är inte gentekniskt förändrade. Det främsta skälet till detta torde vara att det hos många människor finns en skepsis till produkter som producerats med användning av genteknik. Genteknik och annan modern bio- teknik kan emellertid innebära åtskilliga möjligheter även för livs- medels- och foderföretagen. Till dessa hör att använda enzymer som optimerats för industriell användning genom skräddarsydda proteiner, bioanalytiska metoder för produkt- och processkontroll samt gentekniskt förändrade mikroorganismer för att förbättra livsmedlens kvalitet. Enligt en undersökning i fem länder (Tysk- land, , , och ) väntas samt- liga dessa tillämpningar bli vanliga (, 1998). Andra möjligheter är att producera livsmedelstillsatser (aromer, konsistensgivare, konserveringsmedel, aminosyror m.m.) med hjälp av genteknik och utveckla testmetoder för att påvisa allergiframkallande ämnen. Ett exempel på att även livsmedelsbranschen på kan acceptera en råvara som är helt ny är Quorn. Quorn är en bioteknisk produkt som produceras av AstraZenecas brittiska dot- terbolag genom att ett svampmycel odlas i tankar Produkten, som godkändes 1985, är rik på protein och fibrer men fattig på fett, och kan använ- das som ingrediens i många livsmedel.3 har sura mjölkprodukter, till exempel yoghurt, asso- cierats med en gynnsam inverkan på tarmfunktionen och hälsotill- ståndet i stort hos människor. har intresset för livsmedel som kan öka välbefinnandet eller förebygga sjukdom, så kallade funktionella livsmedel (functional foods), ökat. Produktion av denna typ av livsmedel innebär som regel att livsmedelskompo- nenter elimineras, ökas, tillsätts eller byts ut. För att utvecklingen av funktionella livsmedel skall bli rationell krävs, liksom för läke- medel, detaljerad kunskap om hur olika beståndsdelar i födan påverkar kroppens funktioner och risken för uppkomst av sjukdo- mar som cancer, diabetes, ateroskleros och allergi. Biotekniska metoder torde få betydelse för den fortsatta utvecklingen. Begränsad tillämpning inom massa- och pappersindustrin Inom massa- och pappersindustrin har biotekniken haft begränsad tillämpning. Branschen använder en tillverkningsteknik som i sina grunddrag varit densamma . Den kännetecknas av storskalighet, höga investeringskostnader, långa avskrivningstider och låg forskningsaktivitet. Ofta har leverantörer av utrustning och processkemikalier, till exempel enzymer, stor betydelse för den tekniska utvecklingen (Tils och Sörup, 1997). Biotekniska metoder har därför i första hand varit av intresse när de kan komplettera de gängse produktionsmetoderna utan att kräva egentliga förändringar av dessa, till exempel för rening av avloppsvatten eller enzymatisk borttagning av harts. kan emellertid biotekniken få ökad betydelse genom att påverka tillgången och kvaliteten på råvaran och genom utveckling av nya industriella processer baserade på enzymer till exempel för blekning eller borttagning av trycksvärta. Utvecklingen hämmas emellertid av oklarheter om de biotekniska processernas utformning, effektivitet och ekonomi (NFR och SFS, 1995). Den svenska massa- och pappersindustrin har varit relativt långsam att använda sig av bioteknikens möjligheter, men fyra av större företag deltar numera i bioteknisk kunskapsuppbyggnad inom ramen för Kungl. tekniska högskolans (KTH) för processbioteknik. första hand biotekniska metoder för att förändra ytstrukturen på träfiber. position stark inom bioteknisk apparatutveckling har en stark position inom bioteknisk apparat- och instrumentutveckling. Företagen inom området utvecklar och tillverkar instrument och utrustning som kan användas i bioteknisk forskning och utveckling eller vid bioteknisk produktion, det vill säga de har bioteknikföretag och forskningslaboratorier som sin marknad. Utrustning av detta slag är ofta sofistikerad. Utveck- lingen förutsätter som regel ingående kunskap om celler och cell- komponenter. Ofta ingår avancerad programvara för styrning och reglering eller för lagring och hantering av data. Den fortsatta utvecklingen i spåren på kartläggningen av människans och andra organismers arvsmassa, kommer sannolikt att öka efterfrågan på till exempel snabba analysmetoder och robotiserade och miniatyri- serade system för analys av sambandet mellan gener, proteinstruk- turer och egenskaper. Inom verkstadsindustrin i övrigt har biotekniken synnerligen begränsad användning, även om det finns metoder för bioteknisk avfettning där bakterier används i stället för organiska lösnings- medel. Samarbetspartners över hela världen Bioteknikområdet är i hög grad internationellt. Bioteknikrelaterad forskning bedrivs i många länder och företagen försöker, obero- ende av var de själva finns, samarbeta med bästa möjliga kompe- tens. Kostnaderna för att utveckla biotekniska produkter är så höga att små hemmamarknader, som den svenska, inte räcker för att motivera de satsningar som krävs. Såväl stora som små företag söker därför samarbetspartners över hela världen. Utvecklingen av informationstekniken har inneburit bättre möjligheter till över- blick. Det har blivit allt lättare – och viktigare – att bevaka den vetenskapliga utvecklingen, tänkbara samarbetspartners, konkur- renter, priser och opinioner för att optimera de egna insatserna. Särskilt de större bioteknikföretagen har dotterbolag eller annan representation i andra länder. Många har konsoliderat sin ställning genom företagsköp eller gått samman med andra företag. på detta är de schweiziska läkemedelsföretagen som gått samman under namnet och franska och tyska som gått samman under nam- net . En annan tendens är att de stora läkemedelsföretagen inriktar sig på ett mindre antal stora produktområden snarare än på många små. Anledningen är att rörelsevinsten i procent av omsättningen som regel blir större med stora volymer, som ger lägre tillverk- ningskostnad per enhet och bättre möjligheter att koncentrera marknadsföringsinsatserna. Därför säljer stora företag ofta mindre verksamhetsområden trots att de i och för sig kan vara lönsamma. Detta skapar förutsättningar för mindre och medelstora företag som, till skillnad från de större företagen, kan göra bedömningen att en marknad på några tiotal är fullt tillräcklig.4 Exempel på läkemedelsföretag, som medvetet riktar in sig på nischer där konkurrensen från de stora företagen är mindre, är och . Sannolikt kan en liknande utveckling väntas även inom växtförädlingsområdet, där små grö- dor och grödor för marginella jordbruksområden är ointressanta för de stora företagen. I såväl som har de stora kemi- och läkemedels- företagen i ökande utsträckning utvecklat sin kompetens inom genteknik och annan bioteknik. Till de stora, multinationella företag som byggt upp egna resurser inom bioteknisk forskning och utveckling hör AstraZeneca och . Den nya typen av små, forskningsintensiva bioteknikföretag började etableras tidigare i än i . Det är också i som de största och mest framgångsrika bioteknikföretagen finns. Företag som , , och Genzyme har tusen- tals anställda och en omsättning på hundratals eller tusentals mil- joner dollar. De största europeiska bioteknikföretagen som , Quiagen, Innogenetics och har som regel 300–600 anställda och en omsättning på 30–50 miljoner USD (, 1998). De större amerikanska bioteknikföretagen har i flera fall varit framgångsrika i sin produktutveckling. Således hade amerikanska bioteknikföretag utvecklat nio av de tio mest sålda biotekniska 4 Dagens medicin . produkterna (, 1998). och Neupogen,6 medan har utvecklat Humulin7 och Activase.8 I de flesta fall säljs produkterna av större läkemedelsföretag, men såväl som har också försäljning i eget namn. Statistik över den amerikanska bioteknikindustrin. Den omfattar de företag som den amerikanska branschorganisationen () betraktar som bio- teknikföretag. I statistiken ingår inte de stora läkemedels-, livs- medels- och agrokemiföretagen. FoU-kostnader (miljarder USD) Varuförsäljning (miljarder USD) Inkomster (miljarder USD) Marknadsvärde (miljarder USD) Förlust (miljarder USD) Källa: (1999). Den amerikanska bioteknikindustrin fortsätter att expandera, men i långsammare takt. Försäljningen ökar emellertid och förvänt- ningarna är stora. Det avspeglas i ökade forsknings- satsningar och fortsatt ökning av företagens marknadsvärde. hade antalet företag ökat från 1 283 till 1 500 (, 2000). Den europeiska bioteknikindustrin ligger efter den i såväl vad gäller antal företag som antal produkter. har europeiska kemi- och läkemedelsföretag ökat sin biotekniska kunskap genom att förvärva amerikanska bioteknikföretag eller etablera egna forskningslaboratorier i . Den bioteknikrela- terade industrin i växer snabbare än den i och avståndet till minskar (, 1998). Särskilt stark är utvecklingen i , och , som tillsammans har av alla små, forskningsorien- terade bioteknikföretag i . 5Erytropoietin, används vid kronisk njursjukdom. 6G-CSF, granulocytkolonisstimulerande faktor, används mot cancer. 7Mänskligt tillväxthormon tillverkat med genteknik. 8Vävnadsplasminogenaktivator, används vid akut hjärtinfarkt. Enligt (2000) ökade antalet europeiska bioteknikföretag från 1996 till cirka 1 1999. ökade antalet bioteknikföretag i från cirka 960 till cirka 1 500. De europeiska företagen är emellertid i genomsnitt betydligt mindre än de amerikanska. Forsknings- och utvecklingssatsningarna per anställd och år var högre i än i (, 1999). Statistik över så kallade (), den typ av europeiska företag som närmast går att jämföra med de amerikanska. Ändring (%) FoU- kostnader (miljarder USD) Inkomster (miljarder USD) Nettoförlust (miljarder USD) Källa: ; European Life Sciences 99. Svensk bioteknikindustri på fjärde plats i Bortsett från den traditionella användningen av bioteknik inom till exempel bryggerier, bagerier och mejerier finns mer än 200 företag med bioteknikrelaterad verksamhet i (, 1999). Många av dem arbetar emellertid främst med annan teknik, men använder biotekniska metoder eller bioteknisk kunskap vid forsk- ningsarbete eller i speciella processer.