sou · GOB386d2 · 2001-01-01 00:00:00 — I praktiken har detta kommit att leda till att i stort sett all läkemedelsförskrivning omfattas av förmånen. Gränsdragningen mellan sjukdom och ohälsa är också svår att göra. Den definition av begreppet hälsa som lämnas i propositionen angående prioriteringsriktlinjerna för hälso- och sjukvården ger knappast någon meningsfull vägledning för dem i sjukvården som skall bedöma huruvida ett läkemedel skall subventioneras eller ej. Om emellertid synsättet accepteras att läkemedelsbehandling bör prioriteras på samma grunder som andra åtgärder inom sjukvården blir den exakta definitionen av sjukdoms- begreppet mindre viktig (s. 20). I fråga om begreppen livsstil och livskvalitet avvisas i rapporten att det skulle vara möjligt att sortera ut vissa s.k. livsstilsläkemedel från förmånen som mer är av karaktären att de höjer den allmänna livs- kvaliteten för patienten än att de lindrar eller botar sjukdom. Att en behandling påverkar livskvaliteten är enligt rapporten ingen grund för en lägre prioritering. I stället bör tillståndets art och svårighetsgrad och behandlingens nytta vara styrande principer för prioriteringen. Sammanfattningsvis framhålls i detta avsnitt att läkemedelsbehand- ling bör vägas mot andra behandlingsmetoder inom sjukvården. Vid denna avvägning bör kostnaderna för läkemedelsbehandlingen kunna motiveras inom en för sjukvården gemensam ram i överensstämmelse med de prioriteringsriktlinjer för hälso- och sjukvården som ställt sig bakom. Tillståndets art och svårighetsgrad har här betydelse, liksom behandlingseffekten och kostnaderna. Avvägningen bör ske ge- nom en individuell bedömning med tydliga riktlinjer som stöd. Graden av självförvållande beteende skall i princip inte tillmätas betydelse. Det är däremot möjligt att ta hänsyn till faktorer som begränsar nyttan av medicinska åtgärder. I ett avslutande avsnitt benämnt Slutsatser och förslag anförs i huvudsak följande. En förutsättning för en rationell resursanvändning inom sjukvården är att olika insatser kan vägas mot varandra. Viktiga instrument vid denna avvägning är behovsbedömningar och hälso- ekonomiska analyser. Resursen läkemedel bör bli föremål för samma typ av prioritering som andra insatser inom hälso- och sjukvården. Det synsätt som framgår av prioriteringsriktlinjer för hälso- och sjukvården bör därvid vara vägledande och omfatta all läkemedels- behandling. Det finns ett flertal godkända läkemedel som används vid tillstånd där arten och svårighetsgraden gör att av samhället sub- ventionerad läkemedelsbehandling kan ifrågasättas. En förutsättning för en medveten prioritering är att hälsoekono- miska analyser ingår i beslutsunderlaget. Nya behandlingsrekommen- dationer bör innehålla hälsoekonomiska analyser och sättas in i ett all- mänt sjukvårdsperspektiv. Hälsoekonomiska analyser bör efterfrågas, sammanfattas och göras offentliga, t.ex. i anslutning till Läkemedels- verkets produktmonografier. Hälso- och sjukvårdslagen föreskriver en god vård på lika villkor för hela befolkningen och att den som har det största behovet skall ges företräde till vården. Läkemedelsbehandling bör betraktas på samma sätt som övriga åtgärder inom hälso- och sjukvården. De prioriterings- riktlinjer som antagit för hälso- och sjukvården bör därför utgöra en av grunderna för övervägandena om ett framtida reviderat förmånsssystem för läkemedel. Återföring av information om läkemedelsanvändning till förskri- vare, verksamhetschefer och läkemedelskommittéer utgör en viktig komponent i arbetet med att höja kvaliteten i läkemedelsförskrivningen och därmed få till stånd ett mer kostnadseffektivt utnyttjande av sjuk- vårdsresurserna. En förutsättning för detta är att vården ges möjlighet att avsätta tid för kvalitetsarbete och att receptregistret fungerar på det sätt som förutsatts av lagstiftaren, nämligen som ett effektivt instru- ment för återkoppling och uppföljning av läkemedelsförskrivning. 16Allmän utveckling på läkemedelsområdet Antalet godkända nya läkemedel (substanser) på den svenska markna- den ökade med –1999 jämfört med före- gående femårsperiod. Denna utveckling är i första hand ett resultat av globaliseringen av den internationella läkemedelsindustrin och Sveri- ges EU-anslutning. Fler läkemedel marknadsförs i än tidi- gare som antalet internationellt introducerade nya läkemedel faktiskt har varit tämligen , ca 40 pro- dukter . De helt avgörande faktorerna för introduktion av nya läkemedel är företagens förmåga att skapa lönsamhet och vilka krav och vilken betalningsförmåga som köparna har. av de nya läkemed- len produceras av de tjugo största företagen och som följd av den pågå- ende konsolideringen av industrin kommer denna siffra att stiga. Utvecklingskostnaderna för ett helt nytt läkemedel är i genomsnitt , varav 2/3 är kostnader för produkter som ald- rig når marknaden. Kostnaderna stiger med 5–. Endast tre av tio läkemedel beräknas generera intäkter som överstiger utvecklings- kostnaderna. Denna utveckling styr forskningen mot sjukdomsgrupper med potential för höga försäljningsvolymer. Med de ökande kraven på dokumenterad hälsoekonomisk nytta av läkemedlen, prispress, parallellimport, begränsningar i förmånssyste- men och ytterst en begränsad köpförmåga finns anledning för läkeme- delsindustrin att ställa frågan hur länge ekvationen utvecklings- och marknadsföringskostnader vis-à-vis intäkter går ihop. Den pågående strukturomvandlingen av läkemedelsindustrin får ses i detta ljus. I för- sta hand försöker man därigenom uppnå en effektivare global mark- nadsföringsorganisation och säkra de resurser som krävs för att bedriva forskning och utveckling på ett tillräckligt stort antal strategiskt viktiga terapiområden. pågår ett arbete, som syftar till en effektivisering och rationalisering av hela utvecklingskedjan för ett nytt 222 Allmän utveckling på läkemedelsområdet läkemedel baserat främst på ett bättre utnyttjande av ny teknologi för läkemedelsutveckling, bättre användning av produkter som används på licens och kontraktsorganisationer och mer effektiv processtyrning. Optimisterna inom industrin räknar med nästan en fördubbling av antalet nya substanser som når marknaden . Detta anta- gande bygger bl.a. på att efter 10–utveckling, bioteknologisk forskning nu börjar ge påtagliga resultat; 15–av de god- kända nya läkemedlen är av bioteknologisk natur. En annan viktig källa till optimism är de möjligheter som kartlägg- ningen av den mänskliga arvsmassan (genomet) ger med avseende på utveckling av läkemedel fokuserade på sjukdomsorsak. Det finns starka belägg för att stora folksjukdomar som cancer, hypertoni och diabetes ej är enhetliga sjukdomsbegrepp utan kan delas in i undergrupper med olika karakteristika. Läkemedel skulle kunna utvecklas för bättre karak- teriserade grupper av patienter och behandlingen genomföras på verk- ligt individuell grund med sannolikt större behandlingsframgång och färre biverkningar som följd. I ett industriperspektiv är en sådan utveckling inte oproblematisk eftersom färre patienter ställs på en given terapi jämfört med den ofta förekommande trial and error-situationen. Industrin får dock bättre möjligheter till selektion av nya kandidatsubstanser – dvs. Så- dana substanser som kan bli aktuella för kliniska prövningar på män- niska – och patienter i de kliniska prövningarna. Detta bör ge färre bak- slag på grund av dålig effekt eller biverkningar, dvs. den efterfrågade kostnadseffektiviteten kan höjas. Sammantaget finns således potential för minskade utvecklingskostnader och större trygghet efter godkän- nande samt kommersialisering av nya diagnostika för patientidentifie- ring och styrning av terapi. Systematisk läkemedelsutveckling är en relativt ung disciplin. Den har sitt ursprung framför allt i kemins landvinningar på 1940–50-talet. Det blev möjligt att rena, analysera och strukturbestämma olika komponen- ter i extrakt från djur och växter samt på grundval av dessa data syn- tetisera biologiskt aktiva substanser, vilka kunde karakteriseras med avseende på farmakologiska och biokemiska egenskaper. Härigenom kunde inte bara effekter mätas utan också kunskap genereras om vilken kemisk struktur, som var viktig för effekten. Denna kunskap var helt avgörande för receptorfarmakologins utveckling. Många av dagens medel mot hypertoni, astma, magsår och psykiatriska sjukdomar bygger på denna forskning. Allmän utveckling på läkemedelsområdet 223 har fokus i läkemedelsutveck- lingen förskjutits till utforskning av de patofysiologiska mekanismerna vid sjukdom för att få nya och säkrare utgångspunkter för framtagande av kandidatsubstanser. En förutsättning för denna utveckling har varit de metodologiska framsteg som gjorts inom molekylärbiologi, immu- nologi, biokemi och inom många andra vetenskapsgrenar. Lämpliga kandidatsubstanser har genomgått omfattande karakteriseringsstudier med avseende på effekt (farmakologi) och säkerhetsrisker (toxikologi), förutsättningar för tillförsel och eliminering hos friska försökspersoner och patienter (farmakokinetik), lämplig dosering och tillförselform för att slutligen studeras på i regel mycket stora patientmaterial, 1 000– 5 000 patienter, för att dokumentera effekt och säkerhet i kliniken. Det är det kliniska prövningsprogrammet som tar den längsta tiden att genomföra och som svarar för de största kostnaderna. Det görs också försök med avancerad simulering med hjälp av datorteknik för att med mindre patientgrupper få goda kunskaper om en produkts kliniska effekter. Parallellt har utvecklingen inom kemin accelererat och bl.a. har ett stort antal hjälpmedel för en effektivare framställning av kandidat- substanser tagits fram. Således har det introducerats sofistikerade meto- der (kombinatorisk kemi) för storskalig automatiserad syntesverksam- het som genom den mångfald av substanser (miljoner) som kan produ- ceras nödvändiggjort att IT-baserade bibliotek för kandidatsubstanser har inrättats. Det stora antalet substanser har också ställt krav på stor- skalighet i screeningverksamheten. Detta har lett till att automatiserade system med förmåga att läsa av effekten av testsubstanser på den biologiska reaktion man vill påverka har konstruerats. Med hjälp av mikrotekniker och robotar kan i vissa testsystem upp till 100 000 pro- ver analyseras . Den stora datamängden ställer krav på högkva- litativa system för elektronisk datahantering och tolkning (bioinforma- tik). Det mesta talar för att dessa effektiviseringsprocesser – även rätt brukade – inte påtagligt kommer att minska tid och kostnad i denna fas av utvecklingsprocessen. Vinsten ligger främst i en säkrare identifi- ering av kandidatsubstanserna. Den stora risken är att alltför mycket data genereras, som inte kan tas om hand på ett adekvat sätt, med fel- aktiga strategiska beslut i selektionsprocessen som följd. I och med att den bioteknologiska eran inleddes har den kemiska framställningen av kandidatsubstanser kompletterats med biologiska tekniker. Således kan man nu framställa t.ex. insulin, tillväxthormon och olika plasmakomponenter nödvändiga för normal koagulation, som har identisk struktur med de produkter som normalt produceras hos människa genom att använda s.k. rekombinantteknik. 224 Allmän utveckling på läkemedelsområdet innebär att arvsanlag från vitt skilda organismer, t.ex. bakterier och däggdjur, kan sammanfogas. Genom att förse en bakterie med den rätta biten mänskligt DNA kan man få bakterien att bilda ämnen som krop- pen framställer i mycket små mängder. Genom framställningen av rekombinanta koagulationsfaktorer har man kunnat minimera riskerna för överföring av smitta till patienterna, något som aldrig kan garante- ras vid utvinning från blod eller vävnader. Forskningsframstegen inom immunologin har givit förutsättningar för generering och isolering av antikroppar riktade mot transplanta- tions- och tumörantigener, mer specifika vacciner och identifiering av faktorer inbegripna i immunologiska vävnadsreaktioner. Kunskaperna har givit en ökad insikt i betydelsen av de immunologiska reaktionerna för sjukdomsmanifestationer vid stora folksjukdomar som cancer, reu- matoid artrit och psoriasis. Redan har ett stort antal nya läkemedel ta- gits fram som resultat av denna nya kunskap. Utifrån ett terapeutiskt perspektiv erbjuder den moderna forskningen på arvsmassans (genomets) sammansättning och funktion helt nya möj- ligheter att bättre förstå sjukdomars uppkomst, utveckla nya diagnos- tika och terapier, säkrare identifiera patienter som svarar positivt på behandling respektive sådana som ej bör behandlas med samma terapi samt bättre metoder för styrning av behandling och värdering av behandlingsresultaten. Sjukdomar kommer att karakteriseras på mole- kylär nivå jämfört med den nu rådande situationen där sjukdomar i stor utsträckning behandlas utifrån en symtombild. Ytterst skulle en kom- plett bestämning av varje individs funktionellt viktiga mutationer (genotypen) kunna ange vilka sjukdomar som individen löper större risk att drabbas av respektive vilka egenskaper som styr individens svar t.ex. på olika läkemedelsterapier. Det är sannolikt att de nya kunska- perna i första hand kommer att användas för en säkrare diagnostik och mer individuellt utformade behandlingsstrategier. Även om man nu har lyckats länka specifika gener till sjukdomar som sjukdom (neurologisk sjukdom) och sjukdom (metabolisk sjukdom), så får man inte förledas tro att det är så enkelt som att en defekt gen ger upphov till sjukdom. I de allra flesta fall är i stället många gener involverade, dvs. sjukdomar är till sin natur i regel komplexa processer. Förutom arv spelar även miljö en roll. Att utgå direkt från isolerat genetiskt material och söka de funk- tioner som gener styr är ett nytt arbetssätt jämfört med tillämpningen av rekombinanttekniken, där man utgår från ett känt protein, t.ex. insu- Allmän utveckling på läkemedelsområdet 225 lin, och identifierar, mångfaldigar och sekvensbestämmer den gen som styr bildningen av proteinet. Det nya arbetssättet är resultatet av de grundläggande framsteg, som har gjorts –80 talen med avse- ende på utvecklingen av tekniker för bestämning av den exakta upp- byggnaden (bassekvenser) av genomets DNA (deoxiribo-nuklein-syra). Det humana genomprojektet, ett internationellt forskningssamarbete mellan forskare i mer än 50 länder, startade och beräknas avsluta karakteriseringen av hela den mänskliga arvsmassan /2003. Detta innebär att såväl den fullständiga identiteten och ord- ningsföljden av bassekvenserna blir känd som den exakta lokalise- ringen av de uppskattningsvis ca 100 000 generna, som ingår i det mänskliga genomet. Samarbetet koordineras av (). Parallellt med detta unika akademiska forskningssamarbete har många företag främst i men också i tagit fram liknande informa- tion. Detta material är inriktat på att karakterisera s.k. kodande sekven- ser i genomet, dvs. de genstrukturer som styr överföringen av informa- tion som ligger till grund för bildningen av olika proteiner i cellen – genernas funktion. På kommersiell basis erbjuder man läkemedels- industrin tillgång till databaserad information om genstrukturer, klonat genetiskt material och isolerade proteiner som tillverkats i cellsystem som resultat av aktivering av specifika gener. Längst har företaget kommit, som har sekvensbestämt hela det humana genomet. Man har dock inte den korrekta ordningsföljden av generna klar. Denna nya biotekindustri har således i ökande omfattning gått från en verksamhet som fokuserats på bestämning av genstrukturer (struk- turgenomik) till att utforska genernas funktioner (funktionsgenomik). Man försöker identifiera gener associerade med specifika sjukdomar, som man sedan sekvensbestämmer, analyserar med avseende på funk- tion och ansöker om patent på tänkbara tillämpningsområden. Arvsmassan (genomet), lokaliserad till de 23 kromosomparen som finns i varje cellkärna i kroppen, består av dubbelsträngat DNA. Endast 5–av det totala DNA används för funktionella uppgifter, dvs. reglerar och kodar. Generna kan sägas innehålla ritningarna (ko- derna) för tillverkningen av alla kroppens proteiner. Proteinerna bygger upp cellerna och svarar i form av t.ex. enzymer och hormoner för de uppgifter, som utgör grunden för livsfunktionerna. Mellan individer finns främst likheter () med avseende på genstruktur. Det är således en liten andel gener som skapar de individuella variatio- nerna. Mindre uttalade förändringar av genstrukturen, som inte påverkar den grundläggande funktionen hos det protein som bildas vid genakti- 226 Allmän utveckling på läkemedelsområdet vering, kan ha betydelse för dess specificitet och aktivitet. I det följan- de kommer betydelsen av enzymsystemet cytokrom P 450 för metabo- lismen av läkemedel att diskuteras. Beroende på polymorfism finns fle- ra varianter (isoenzymer) av detta system i befolkningen med kon- sekvenser för vilka läkemedel som påverkas och i vilken utsträckning. Farmakogenomik är en term som omfattar alla applikationer av kunska- perna från betydelsen av genens struktur (strukturgenomik) och hur ge- ner styr olika biologiska funktioner (funktionsgenomik) på identifiering av kandidatsubstanser, läkemedelsutveckling och läkemedelsanvänd- ning. finns kunskap om i stort sett den kompletta strukturen av det mänskliga genomet tillgänglig i allmänna och kommersiella databaser. Vidare har ett stort antal tekniker utvecklats, som möjliggör karakteri- sering av genernas funktion i celler och vävnader och jämförelser mel- lan sjuka och friska individer med eller utan påverkan av t.ex. läkeme- del. Med användning av dessa tekniker har specifika gener kunnat kopplas till sjukdomar som t.ex. vissa cancerformer, Alzheimers sjuk- dom, diabetes och astma. Denna kunskap ger förutsättningar för att upptäcka läkemedel med helt nya verkningsmekanismer; läkemedel som bättre kan riktas mot grundläggande orsaker till sjukdom. Det är lätt att förstå entusiasmen för sökandet efter nya läkemedel riktade mot sjukdomens uppkomst- mekanismer. är avståndet till en validerad kandidatsubstans väl så långt som vid tidigare arbetssätt. Det stora flertalet av de pro- teiner som kommer att uttryckas har okända biologiska funktioner. Det är osannolikt att alla har betydelse för sjukdomsprocessen. Man behö- ver noga kartlägga effekter, samspel med andra substanser, reglerings- mekanismer osv. Till detta kommer att de flesta sjukdomar påverkas av mer än en gen, vilket förstärker komplexiciteten i karakteriseringen av det patofysiologiska skeendet och därmed säkerställandet av en lämplig kandidatsubstans att gå vidare med. Med andra ord ger genomforsk- ningen främst nya ingångar för forskning med avseende på att utröna de biokemiska regleringsmekanismerna vid sjukdom med möjliga sekundära vinster i form av nya läkemedel. Allmän utveckling på läkemedelsområdet 227 Det är en klinisk realitet, att inte alla patienter svarar lika på en given behandling. En del svarar bra med ett minimum av biverkningar, andra svarar men får biverkningar medan åter andra inte svarar alls. I de kli- niska prövningsprogram som föregår ett nytt läkemedels godkännande försöker man reda ut dessa förhållanden på ett kvalitativt och kvanti- tativt sätt för att kunna ange dosering med lämpliga intervall och infor- mera om eventuella faktorer som påverkar behandlingsresultatet. Man lämnas dock oftast med en situation som anger att – beroende på indi- kation – genomsnittligt 30–av patienterna kan påräkna en gynnsam effekt av insatt terapi med en acceptabel nivå av biverkningar, dvs. bedömningen av ändamålsenlighet sker väsentligen på gruppnivå. Hur den enskilde patienten kommer att svara ser man först i behand- lingssituationen. Med de nya teknikerna har det blivit möjligt att isolera och karak- terisera de gener och enzymer som styr metabolismen av läkemedel. Detta har gjort det möjligt att koppla det metaboliska svaret (feno- typen) vid tillförsel av skilda läkemedel till individens genetiska möns- ter (genotypen). Vid en sammanställning av hur 315 olika läkemedel metaboliserades i kroppen fann man att av dem metabolise- rades av cytokrom P 450 enzymsystemet. I denna enzymfamilj svarade några isoenzymer för merparten av aktiviteten, CYP3A4 (), CYP2D6 () samt CYP2C9 och CYP2C19 (), dvs. dessa enzymer är de som oftast är involverade i elimineringen av läke- medel. Med undantag för CYP2D6 kan aktiviteten i dessa metaboliska steg höjas (induktion) genom tillförsel av vissa läkemedel, hormoner och miljöfaktorer. Olika läkemedel kan också konkurrera om ett en- zym, varvid fördröjd eliminering kan uppstå. De gener som kodar för dessa enzymer uppvisar polymorfism och det föreligger mycket stora etniska skillnader i detta avseende. innebär en allelvariation en nedsättning av den metaboliska kapaci- teten. För några enzymer (CYP2D6 och CYP2C19) har man funnit helt inaktiva alleler hos några individer. Det funktionella resultatet är att vid en given dos av ett läkemedel med denna eliminationsväg, läke- medlet stannar kvar längre i kroppen och ackumuleras vid fortsatt tillförsel med stor risk för biverkningar som följd. Några läkemedel (prodrugs) behöver å andra sidan detta metabolismsteg för att omvand- las till aktiv substans. Här föreligger i stället risk för att patienten aldrig drar nytta av terapin. Omvänt finns exempel på högre aktivitet hos genen som styr CYP2D6 aktiviteten. Detta ger ultrasnabb metabolism, vilket medför 228 Allmän utveckling på läkemedelsområdet att ett läkemedel som inaktiveras via detta enzym aldrig kommer att utöva sin effekt. De praktiska konsekvenserna av denna kunskap för läkemedels- industrin är att man före det slutliga valet av kandidatsubstans för det stora kliniska utvecklingsprogrammet kan söka efter tänkbara substan- ser med avseende på hur de metaboliseras. Det finns uppgifter, som sä- ger att 10–av tilltänkta kandidatsubstanser sållas bort av dessa skäl. Det är dock inte bara den enzymatiska nedbrytningen av läkemedel som uppvisar genetisk polymorfism. Också de ställen (receptorer) där läkemedlen skall utöva sin kliniska effekt kan göra det. Det är således visat att varierande svar på tillförsel av läkemedel med beta-receptor- stimulerande effekt vid astma resp ACE-hämmare vid hypertoni kan bero på receptor-polymorfism. Vidare finns studier som talar för att polymorfism i den underliggande sjukdomen, t.ex. cancer, Alzheimers sjukdom, ger olika känslighet för terapi. Sammantaget ger den nya kunskapen läkemedelsindustrin bättre möjligheter att karakterisera kandidatsubstanser för effekt på målorgan och omsättning i kroppen. Till det kliniska prövningsprogrammet kan man välja ut patienter på grundval av genetisk konstitution och metabo- lismprofil, vilket ger högre sannolikhet till förväntat resultat. Detta ger förutsättningar att utveckla en mer lättstyrd terapi med god klinisk effekt och ett minimum av biverkningar. Utvecklingskostnaderna bör minska och rimligen förenklas godkännandeprocessen. Som framhållits tidigare kommer dock industrin att ställa dessa möjliga besparingar i relation till att färre patienter kan bli aktuella för behandling med mins- kade intäkter som följd. Möjligheten att kunna reparera eller ersätta defekta gener med normal arvsmassa har varit ett länge eftersträvat mål. Med de ökade kunska- perna om genomets sammansättning och funktioner och med den tek- nikutveckling som skett har grunden lagts för att studera förutsättning- arna för och resultaten av en sådan tillämpning. Efter omfattande djurexperimentell forskning kunde det första kli- niska försöket på människa av överföringen av en gen inledas i septem- ber 1990. På två flickor med ärftlig oförmåga att producera enzymet adenosindeaminas (), ett tillstånd som ger upphov till ett kraftigt försvagat immunsystem, lyckades man få T-lymfocyter från patienterna att i sitt DNA inkorporera den normala genen. Cellerna återfördes se- dan till patienterna via blodbanan och proceduren upprepades ett antal Allmän utveckling på läkemedelsområdet 229