sou · GOB386d2 · 2001-01-01 00:00:00 — Båda flickorna har fortfarande konstanta nivåer av genmodifierade T-celler. Betydelsen för det kliniska förloppet kan dock ej säkert avgöras, eftersom de har fått behandling med . efter att det första kliniska försöket påbörjades kan man konstatera att mycket få säkerställda kliniska effekter av genterapi har dokumenterats trots att närmare 400 kliniska prövningar har genom- förts eller inletts. Orsakerna är många men sammanhänger alla med att genterapi måste ses som en av flera former av läkemedelsbehandling. Utmaningen är att utveckla effektiva och säkra produkter och tillförsel- system. För att kunna bli en kostnadseffektiv behandlingsform måste det genetiska materialet kunna tas upp selektivt i målcellerna, oftast behöva inkorporeras i hög omfattning specifikt i målcellernas DNA och kunna påverkas farmakologiskt eller ännu hellre av kroppens egna regleringsmekanismer. Vidare måste tillverkningen kunna ske på ett ej alltför komplicerart sätt. Detta kräver ett omfattande utvecklingsarbete. finns stora problem i alla de nämnda avseendena. Att man kan isolera och mångfaldiga vilken gen man önskar ger inte automa- tiskt förutsättningar för att tillfört material enbart når målcellerna. Inji- cerat i blodbanan eller i vävnader bryts rent DNA ned och måste därför skyddas för att ha en chans att nå fram till målcellerna. Väl framme vid cellytan väntar andra hinder. Kroppen har inbyggda försvarsmekanismer mot angrepp av främmande DNA – det är så det saknade DNA upplevs – hur fördelaktigt det ur klinisk synvinkel än må vara. Olika virus har prövats som vektorer (bärare) av de gener man öns- kar överföra till målcellerna. Alla virus har inte förmåga att överföra genetiskt material till celler som inte är i delningsfas eller inkorporera medfört DNA i cellens genom. För dem som kan är ett potentiellt all- varligt problem risken att på grund av olämplig inplacering genomför- ändringen t.ex. leder till att en gen som hämmar tumörtillväxt skadas eller att nya patogena virus bildas. Forskningen måste således säkra en mer riktad dockning av vektorn. Det största problemet är att få en rätt placerad gen att fungera . Regleringsmekanismerna för genens styrning slutar oftast ganska snabbt att fungera och även om det finns genaktivitet kan cellen dö. Orsaken är i regel att immunsystemet reagerar på främmande prote- iner med avstötningsreaktioner på liknande sätt som vid organtrans- plantationer. Nuvarande vektorer har en begränsning också med avseende på hur många baser , som de kan rymma. Retrovirala och lentivirala vek- torer kan ta 60 000 – 80 000 baser (6–8 kb). De största vektorerna, de adenovirala, kan ta upp till ca , men har inte förmåga att integrera 230 Allmän utveckling på läkemedelsområdet med målcellens genom. För att klara överföring av t.ex. gener för koa- gulationsfaktorerna vid hemofili behövs vektorer med betydligt större kapacitet. En viktig utvecklingsriktning rör genterapi vid cancer. Här är det inte fråga om substitutionsbehandling utan man avser använda gener för att åstadkomma en minskad celldelning, dvs. hämma tillväxten av cancer, genom att öka immunförsvarets avvärjningsreaktion mot can- cercellerna eller genom att bilda eller selektivt underlätta tillförda substansers toxiska effekter på cancercellerna. Retrovirala vektorer kan vara särskilt väl ägnade, eftersom de endast integreras med celler i del- ning. Exempel på kliniska prövningar som testar detta koncept är pröv- ningar vid metastaserande malignt melanom. Där tillför man en kropps- främmande gen till isolerade cancerceller. När de manipulerade celler- na sedan injiceras i patienterna ger dessa upphov till bildning av mör- darceller riktade mot cancercellerna, ett slags tumörvaccin. Andra angreppssätt är att injicera en mördargen, som producerar ett enzym som konverterar systemtillförda läkemedel till substanser, som när de tas upp i cancergenomet leder till celldöd. Sammanfattningsvis kan konstateras att genterapi är i ett tidigt utvecklingsskede. Den kliniska tillämpningen förväntas i liten skala bli aktuell först om 5–. Överföring av celler från en individ till en annan har för rutinbruk i sjukvården främst kommit i fråga för celler från perifert blod eller benmärg. Huvudändamålet är att överföra nya stamceller för kontinu- erlig bildning av celler och formelement efter det att den tidigare ben- märgen har slagits ut genom strålning och kemoterapi på grund av leu- kemi. Mängden stamceller kan ökas genom tillförsel av tillväxtfaktorer. Båda dessa fall utgör s.k. allogen överföring (mellan individer av sam- ma art) och bygger i likhet med organtransplantation på att det förelig- ger bästa möjliga överensstämmelse mellan individerna med avseende på transplantationsantigener för att minimera risken för transfusions- komplikationer respektive avstötning. Experimentellt har i begränsad skala celler från fostervävnader implanterats i hjärnan hos patienter med Parkinsons sjukdom respek- tive hos patienter med diabetes i försök att få till stånd en produktion av dopamin respektive insulin. Erfarenheterna är ännu begränsade men mångårig produktion av dopamin i implantat har visat sig möjlig. Skä- let att fostervävnad kommit till användning är att transplantationsanti- generna hos dessa ej är fullt utvecklade. Allmän utveckling på läkemedelsområdet 231 har den statliga utredningen om användning av celler och organ från djur, xenolog transplantion, för sjukvårdsbruk avlämnat sitt förslag om hur forskningen bör regleras på området. Intresset för att använda denna typ av vävnader sammanhänger med rådande organbrist vid sedvanlig transplantation. För att minimera säkerhetsriskerna har det inom EU tagits fram riktlinjer för den tekniska hanteringen av cell- terapier oavsett ursprung. Här framgår under vilka betingelser produk- terna bör klassificeras som läkemedel och således föreläggas läkeme- delsmyndigheterna före klinisk prövning respektive innan de tas i mer allmänt bruk. Möjligheten att kunna använda stamceller hos individen inte bara från blod utan också från andra vävnader för att odla fram mer differen- tierade celler ger en helt ny dimension för cellterapi. De teoretiska för- delarna jämfört med transplantation är uppenbara. Vägen till framgång är dock lång och kantad av många utmaningar. Erfarenheterna från användningen av hämato-poetiska stamceller (celler från blodbildande organ) kan vara vägledande. Således har t.ex. immunreaktionerna vid allogen benmärgstransplantation i djurförsök kunnat undvikas genom att man använder höga koncentrationer av stamceller. Dessa fynd har betydelse också i relation till att det är känt att en lyckad benmärgs- transplantation leder till tolerans för andra transplantat inklusive stam- celler från samma givare. Detta sammanhang skulle kunna utnyttjas så, att man vid autoimmuna sjukdomar, t.ex. diabetes typ I, där så är möj- ligt avlägsnar ansvariga celler i immunsystemet och sedan tillför häma- topoetiska stamceller och transplantatet, t.ex. insulinproducerande cel- ler. Andra sjukdomar som ligger nära till hands att behandla med cell- terapi är muskeldystrofi, hjärtinfarkt och hjärninfarkt. Ännu har ingen stamcell identifierats i hjärtat, medan fynden av celler i skelettmuskula- turen och i hjärnan som sannolikt är stamceller ger förutsättningar för kliniska studier. Möjligheterna att rekonstruera vävnader med hjälp av isolerade cel- ler och biodegraderbara (i kroppen nedbrytbara) stödjeelement, tissue har explorerats . Utmaningen är att bättre för- stå de processer som är inbegripna i det nödvändiga samspelet mellan värdvävnad och implanterat material för att kunna skapa förutsättningar för fullständig acceptans och funktion. Teoretiskt är vävnadsreparatio- ner möjliga i alla vävnader. I praktiskt kliniskt bruk finns tillgång till produkter för sårläkning. Täckning av broskskador i leder med den- na teknik görs redan i begränsad omfattning. Produkter för rutinbruk i större skala är dock inte att förvänta . 17Nya läkemedel och individualiserad läkemedelsbehandling I detta kapitel ges en översikt av hur den svenska läkemedelsmark- naden har utvecklats med särskild tonvikt på medicinskt värdefulla nytillskott . En uppskatt- ning av vilka läkemedel som förväntas introduceras under de kom- mande 5–10 åren presenteras och i vilken utsträckning som genteknolo- gin bidrar till denna utveckling. Vidare diskuteras övergripande konse- kvenserna av utvecklingen för läkemedelskostnaderna. Slutligen disku- teras möjligheterna till individualiserad läkemedelsbehandling. 17.1Nya läkemedel 1991–2000 har den internationella läkemedelsindus- trin tagit fram och marknadsfört drygt 1 300 nya läkemedelssubstanser på de största marknaderna. har utvecklingskostna- derna stigit till mellan tre och per produkt inbe- gripet de kostnader som ligger i att endast en av tio substanser för vilka utvecklingsarbete påbörjas slutligen kommer att marknadsföras. har färre nya substanser nått marknaden (41/år) jämfört med 70–talet (45/år) och 80–talet (53/år). Detta är anmärkningsvärt efter- som det har skett en uppgång för bioteknolo- giskt framställda produkter från 1–till 15–av tota- la antalet godkända substanser. har de flesta nya läkemedlen utgjorts av produkter inom hjärt-kärlområdet (), antibiotika och antivirala medel () och neuro/psykiatriområdet (). Av de biotekno- logiska läkemedlen har de flesta varit vacciner, koagulationsfaktorer, isuliner och medel för diagnostik och behandling av cancersjukdomar. Jämfört med föregående decennium har det skett en klar ökning av läkemedel inom grupperna antitrombosmedel, kalciumantagonister, ACE-hämmare, smärtstillande medel, neuroleptika, antiepileptika, me- del mot kräkningar i samband med cancerbehandling och antibiotika. 234 Nya läkemedel och individualiserad läkemedelsbehandling har fler generika än tidigare introducerats och paral- lellimport har blivit ett begrepp. Båda företeelserna ger möjligheter till kostnadsbesparingar. Det bör dock observeras, att prissättningen för generika i ligger genomsnittligt högre än i de flesta andra jäm- förbara EU länder. Vidare ligger parallellimporterade läkemedel sällan lägre än i pris jämfört med de i direkt marknads- förda läkemedlen. har antalet godkända nya läkemedelssub- stanser ökat med . har antalet avregistrerade medel ökat. Det har dock skett ett nettotillskott. Antalet pro- dukter på den svenska marknaden var /2000 4 535. I denna siffra inbegrips olika administrationsformer, styrkor, generika, parallellimporterade läkemedel etc. Detta skall jämföras med motsva- rande siffror /91, 2 792. Av särskilt intresse är de nya terapeutiska principerna och vilka kostnadsökningar som dessa medför. Under den senaste femårsperio- den har många kliniskt väsentliga, nya läkemedel kommit på markna- den. De kan delas in i följande kategorier; läkemedel med nya verk- ningsmekanismer, första reella behandlingsmöjligheten, bättre biverk- ningsprofil och säkrare tillverkningsbetingelser (patientsäkerhet) samt kombinationer av dessa profiler. Många läkemedel har godkänts för behandling av sjukdomar som tidigare saknat farmakologiska behand- lingsmöjligheter. För flera är det fråga om påtaglig klinisk effekt, me- dan andra mer kan ses som första steget i en möjlig utvecklingsprocess mot fullgod terapi. Till de förra hör interferonbehandling vid multipel skleros (MS), Viagra vid impotens, Remicade vid Mb Chron (tarm- sjukdom) och Arava vid reumatoid artrit. I den senare gruppen ingår medel som Aricept och Exelon vid Alzheimers sjukdom, Rilutek vid amyotrofisk lateralskleros (neurologisk sjukdom), Gemzar vid cancer i bukspottkörteln och Temodal vid hjärntumör. har minst lika många nya diagnostika och vacciner utvecklats. Ett drygt trettiotal läkemedel med nya verkningsmekanismer har tillkommit. De innebär bl.a. att AIDS-sjuka patienter, som har utvecklat resistens mot tidigare använda läkemedel, nu kan behandlas så fram- gångsrikt att vårdavdelningar har kunnat stängas. Behovet av sluten- vård har således minskat drastiskt. Flera medel som förhindrar avstöt- ningsreaktioner vid transplantation har tillkommit. De förbättrar över- levnadstiden för transplantaten och möjliggör även nya typer av trans- plantation bl.a. genom andra möjligheter till kombinationsterapi. För flera tumörsjukdomar som drabbar stora befolkningsgrupper, t.ex. bröstcancer och prostatacancer, har nya tilläggsterapier utvecklats, vilka ger längre symtomfrihet och möjligen även ökad överlevnad. In- om området neurologiska och psykiatriska sjukdomar har också andra Nya läkemedel och individualiserad läkemedelsbehandling 235 behandlingsalternativ tagits fram, som gör det möjligt att bättre hantera behandlingssvikt eller biverkningsproblematik. Som exempel på det se- nare kan också de mer selektivt inflammationsdämpande medlen för användning inom reumatologin och vid smärtbehandling nämnas. Genom att tillämpa rekombinantteknologin framställs nu t.ex. humana plasmakoagulationsfaktorer, faktor VII, VIII och IX, vilket undanröjer den tidigare ständiga oron för nytillkommen oförutsedd blodsmitta via de gamla plasmaprodukterna. Möjligheten att kunna vaccinera mot hepatit A respektive B bör också nämnas. Utvecklingen med avseende på innova- tionsgrad har sålunda varit betydande. De stora läkemedelsföretagen satsar främst på projekt, som har möjligheter att ge ett terapeu- tiskt mervärde. En intressant iakttagelse vid analysen av de läkemedel som har god- känts är att många produkter inte marknadsförs. En mer rättvisande bild av läget vore således att redovisa hur många läkemedel som marknadsförs snarare än hur många som har godkänts. Mest påfal- lande är denna skillnad inom det kardiovaskulära området, där utav dryga tjugotalet godkända produkter mindre än hälften tillhandahålls. Sannolikt beror detta förhållande på att lönsamheten för de andra icke innovativa produkterna har bedömts vara för låg. Sammanfattningsvis har produktutvecklingen avsatt många medicinskt viktiga nytillskott och i än fler fall givit medicinskt likvärdiga behandlingsalternativ som erbjudit förutsättning- ar för priskonkurrens och försörjningstrygghet. har utveck- lingskostnaderna för läkemedel ökat kraftigt, vilket gjort att de nya terapimöjligheterna i många fall har upplevts som mycket dyra. Behand- lingskostnader på per patient och år har blivit en realitet. När detta har gällt stora patientgrupper som exem- pelvis vid multipel skleros, reumatoid artrit och fetma blir självfallet totalkostnaden stor och därmed en tung budgetpost. Den stora utma- ningen är fortfarande att använda tillgängliga läkemedel så kostnads- effektivt som möjligt i relation till andra alternativ och att göra samt genomföra riktiga och accepterade prioriteringar. Där passar en fortsatt medicinskt angelägen produktutveckling väl in, dvs. att den skall ses som en möjlighet och inte som ett hot. 17.2Nya läkemedel 2000–2010 Enligt data från () i har trots läkemedelsindustrins ansträngningar att korta utvecklings- tiderna för nya läkemedel tiden till första lansering inte sjunkit anmärk- 236 Nya läkemedel och individualiserad läkemedelsbehandling tog det genomsnittligt för de största företagen att få en ny läkemedelssubstans på den första markna- den. Självfallet föreligger stora variationer kring detta medelvärde. Faktum kvarstår dock generellt och förklarar väl varför de tidigare deklarationerna från varje storföretag att man skulle lansera 2–3 nya kemiska substanser ej har infriats. Således fick endast tre företag mer än ett första god- kännande av en ny produkt som första internationella godkännande. Denna utveckling förklaras åtminstone delvis av den mer begränsade satsningen på synonymprodukter (me-too-produkter), konsoliderings- processerna som är kraftödande och mer kritiska köpare. Framför allt styr behovet av att skapa stora försäljningsvolymer till goda priser läke- medelsutvecklingen mot mer innovativa produkter för användning in- om stora sjukdomsgrupper. Vad industrin ännu inte har åstadkommit på utvecklingssidan kom- penseras till del av framgångarna med globala ansökningar, dvs. att de ledande företagen lämnar in ansökningshandlingarna för nya läke- medel till läkemedelsmyndigheterna på samtliga stora marknader vid i stort sett samma tidpunkt. Detta är ett väsentligt resultat av det har- moniseringsarbete som har pågått och engage- rat såväl myndigheter som industri i EU, och . Vidare har myndigheternas effektiviseringsarbete inklusive EUs lagstiftning lett till att handläggningstiden för en ansökan genomsnittligt har halverats från till . Detta har givit företagen möjligheter till en mark- nadsintroduktion med en bredd som aldrig . Den nya situationen ställer stora krav på samordning och en kompetent och tillräckligt stor marknadsföringsorganisation hos företagen. I nuvarande läge investerar alla ledande företag i samarbete/köp med de nya biotekföretagen, dvs. Den större delen av forsknings- och utvecklingsbudgeten (70–) läggs dock fortfarande på projekt där målsubstanserna redan är rimligt väl validerade för klinisk relevans. Detta kommer att förändras. Bedöm- ningen är att mycket snart 50–av budgeten för upptäckt och validering av nya målsubstanser kommer att läggas på genteknologiskt baserade projekt. Genteknologin har ännu endast i begränsad omfattning hunnit appli- ceras på studier av tidigare icke exploaterade målsubstanser. Det kom- mer att krävas ett omfattande arbete för att utröna de nya protei- nernas funktion och patofysiologiska roll. Det är därför osannolikt att området kommer att påverka inflödet av nya läkemedel i hälso- och sjukvården på ett kvantitativt påtagligt sätt i det givna tidsperspektivet. Parallellen med att det har tagit 10–för bioteknologiska produkter att ge 15–av nytillskotten är relevant även om det finns Nya läkemedel och individualiserad läkemedelsbehandling 237 anledning att tro att de tidigare erfarenheterna och teknikutvecklingen, inte minst screeningprocesserna, kommer att korta tidsintervallet. /98 hade de 40 världsledande företagen ca 450 nya läkemedelssubstanser i kliniska utvecklingsprogram. Antalet FoU- projekt överhuvudtaget hade efter att legat på en tämligen nivå åter börjat öka för att stabilisera sig på en högre nivå 1998 (11 307 projekt enligt CMR). De allra största företagen hade genomsnittligt 20 nya substanser i kliniska utvecklingsprogram. Fördel- ningen på faser var fas I (), fas II (), fas III () och i registreringsfas (). De terapeutiska områden man satsar mest på är med tanke på befolkningsutvecklingen och behovet av stora försäljningsvolymer inte oväntat neuro/psykiatri, cancersjukdomar, det kardiovaskulära syste- met, luftvägarna, hormonella medel och vacciner. Det är således inom dessa områden, som de flesta nya läkemedlen kommer att återfinnas . Jämfört med tioårsperioden innan så har arbetet med att utveckla nya antiinfektiösa medel respektive me- del som verkar på immunsystemet halverats. Det senare kan vara interi- mistiskt med tanke på de utvecklingstendenser som finns inom gentek- nologin. Intressant är att av de läkemedel som tas in i fas III program är inlicensierade från andra företag och att 15–av substanserna är av biotek-karaktär. Beräknat på nuvarande utfallsmått i de kliniska prövningsprogram- men så kan man räkna med att antalet nya läkemedelssubstanser som internationellt godkänns fortsatt kommer att vara i storleksord- ningen ca 40 och motsvarande gäller för antalet nya indikationer. De världsledande företagen kommer då genomsnittligt att svara för två produkter och företag. Om effektiviseringsprocesserna i industrin får fullt genomslag, dvs. en halvering av tiden för screening, validering och utveckling, förvän- tas antalet nya läkemedelssubstanser på årsbasis stiga med ca 50 pro- cent. Effektiviseringen skulle medföra en kostnadsreduktion för hela processen. Antagandena bygger på att målsubstanserna för läkemedels- utvecklingen till är frukterna av den ökade sats- ningen på genteknologi. Vilka nya läkemedelskategorier (nya verkningsmekanismer) är att förvänta ? På grund av de stora svårighe- terna att förutsäga om en lovande kandidatsubstans kommer att kunna introduceras som läkemedel i sjukvården är det meningslöst ur prog- nostisk synvinkel att analysera möjliga scenarion i ett längre tidspers- pektiv. Nedan ges exempel på läkemedel som nått fram till fas III och där den genomsnittliga sannolikheten för att nå ända fram, dvs. 238 Nya läkemedel och individualiserad läkemedelsbehandling godkänt läkemedel, är . hämtad från Pharmaprojects och Scrip. Kardiovaskulära läkemedel: För behandling av hypertoni pågår utveck- lingsarbete för hämmare av atriopeptidaser, endopeptidaser och enkefa- linaser, s.k. vasopeptidaser, var för sig eller i kombinationer. Perorala trombinhämmare (antikoagulantia) och andra anti-strokemedel. Vaso- pressinantagonister och betablockare vid hjärtinsufficiens. Hormoner: I denna grupp finns flera medel med nya verkningsmeka- nismer avsedda att användas vid diabetes, t.ex. medel som tas i sam- band med måltid för att kupera blodsockerhöjningen och medel som ökar vävnadskänsligheten för insulin. Insulin som kan inhaleras är i sen utvecklingsfas. Tillväxthormonanaloger resp antagonister för benny- bildning vid osteoporos respektive för användning vid akromegali och diabetes. Analogsubstanser till parathormon för användning vid osteo- poros. Relaxinagonister mot t.ex. sklerodermi. Testosteronplåster för att motverka bortfallssymtom i samband med det manliga åldrandet. Medel mot cancer: Flera företag utvecklar apoptosagonister som ger specifik celldöd respektive angiogeneshämmare, dvs. medel som stry- per tillväxten av blodkärl som tumörtillväxten är beroende av. Hämma- re av tumörspecifika enzymer och antikroppar riktade mot tumörspeci- fika antigener är andra utvecklingsområden. Effekten av TNF-agonister på cancer studeras också. Neuro/psykiatri: Mycket aktivitet på området men få substanser med nya angreppssätt har nått fram till fas III. Nikotinanaloger för använd- ning vid Alzheimer är en utvecklingsväg då de biokemiska angrepps- punkterna inte avsatt några lovande produkter. MS-forskningen går också på tomgång, vilket illustreras av att ett godkänt cyto- statiskt medel har visat sig ha gynnsam effekt på MS och är i god- kännandefasen för utökad indikation. Ett antal ångestdämpande medel är under utprövning och nya variationer på kombinationer av kända receptorblockerande egenskaper testas för att skapa större variabilitet för antidepressiva medel. Substanser som TNF-blockare och andra sub- stanser med effekter på immunsystemet studeras med avseende på effekter på centrala nervsystemet. Luftvägarna: Elastashämmare och proteashämmare för användning vid cystisk fibros. Fosfolipas A2-hämmare, PAF-antagonister, tromboxan A2-hämmare och M3-antagonister (antikolinergika) vid astma och aller- giska sjukdomar är under utprövning men oddsen är inte goda i förhåll- Nya läkemedel och individualiserad läkemedelsbehandling 239 ande till redan tillgänglig terapi. Mest intressant är en monoklonal anti- kropp mot IGE, dvs. den antikropp som förmedlar allergiska reaktioner. Frågan är dock hur ett sådant medel verkligen blir. Magtarmkanalen: Läkemedel med viss selektivitet för behandling av funktionella tarmrubbningar (colon irritabile), såväl diarré som för- stoppning, har redan introducerats på den amerikanska marknaden. Impotens: Apomorfin, fentolamin och VIP-agonister är i registeringsfas eller nära. Sårmedel: Fibroblast tillväxtfaktor resp. fibroblaster på kollagennät (godkänd i ). Immunsystemet: Många olika cytokiner studeras med avseende på sti- mulerande eller hämmande effekter för applikation i första hand på cancersjukdomar och autoimmuna sjukdomar, t.ex. colony stimulating factor agonister, sertenef med TNF-aktivitet, IL-1 antagonisten ana- kinra, IL-2-antagonisten sirolimus, CD8-antagonisten amiprilos. Här kommer också genterapiprodukter bli aktuella, dvs. överföring av gener som stimulerar eller hämmar särskilda immunreaktioner.