prop · GP0348 · 2001-10-25 00:00:00 — Antalet djur som omfattas av en ansökan varierar varför antalet ansök- Skr. 2001/02:48 ningar i sig inte ger en fullständigt klar bild över verksamhetens om- Det finns ett 50-tal, av , godkända anläggningar i där verksamhet med s.k. innesluten användning av genetiskt modifierade djur bedrivs. har endast verksamhet med mus och råtta varit aktuell. och underrättas när en anläggning har godkänts. 12.1.5Genetiskt modifierade djur inom läkemedelsområdet Syftet med användningen av genetiskt modifierade djur inom läke- medelsområdet är att utvärdera nya behandlingsmetoder. För detta ända- mål används olika djurmodeller för mänskliga sjukdomstillstånd. Genom att använda genetiskt modifierade möss som bär på anlag för mänskliga sjukdomar kan kunskapen öka om hur dessa sjukdomar uppkommer och hur läkemedel kan förhindra eller lindra sjukdomsprocessen. Inom läkemedelsområdet är bedömningen att användning av genetiskt modifie- rade möss kommer att bidra till att kunskap kan fås med användning av ett färre antal försöksdjur. Transgena möss som fått mänskliga gener kan i många fall komma att användas i stället för primater inom forskning som syftar till att ta fram nya läkemedel (se kap. 11). Vid säkerhetsvärdering (toxikologiska studier) av nya läkemedel kan tekniker med transgena djur innebära att färre djur används och att de behöver exponeras för nya potentiella läkemedel . Mer exakta modeller för mänskliga sjukdomar innebär även att substanserna har högre sannolikhet att vara effektiva och ge färre biverkningar när de väl testas på människa. Framtidens läkemedelsutveckling kommer till stor del att bygga på kunskap som kommer från kartläggningen av den mänskliga arvsmassan (). Funktionen av människans gener samt deras koppling till sjukdomar är endast känd för en liten del av de kartlagda generna. Användningen av transgena möss kommer sannolikt att vara avgörande för att förstå funktionen av många av dessa gener samt vilken betydelse de kan ha för olika sjukdomar. Etiska överväganden i samband med användning av Inom försöksdjursetiken är den grundläggande frågan hur det lidande försöksdjur riskerar att utsättas för skall vägas mot vad som kan uppnås När det gäller studier av mänskliga sjukdomar kan det handla om att väga djurens lidande under försöket mot det mänskliga lidande som en viss sjukdom ger upphov till. Den grundprincip som bör tillämpas är att så mycket kunskap som möjligt skall fås med användning av så få försöksdjur som möjligt. Vidare skall försöksdjuren utsättas för minsta möjliga lidande. Dessa bedömningar görs till en början av den Slutligen skall dock den djurförsöksetiska nämnden avgöra om försöket kan godkännas. Finns det då anledning till några särskilda etiska överväganden i fråga om genetiskt modifierade djur? Har människan rätt att ändra andra levande varelsers arvsmassa? Människan har i otaliga sammanhang Skr. 2001/02:48 ändrat andra levande varelsers arvsmassa. Grunden för växt- och hus- djursförädling består just i att förändra arvsanlagen i önskad riktning. Att förändra det genetiska materialet är alltså inte någon ny företeelse i sig, det nya är att genförändringarna kan ske med större precision och med större hastighet. En annan fråga som diskuterats är risken för att ingrepp i arvsmassan hos försöksdjur kan, om djuren oavsiktligt kommer ut, spridas till djurens fritt levande artfränder. En onkogen mus skulle om den parade sig med frilevande möss kunna sprida sina anlag för cancer bland vilda möss. I de allra flesta fall skulle dock de anlag som försöksdjuren skulle kunna sprida vara klart ogynnsamma och därmed snabbt selekteras bort. Men alldeles uppenbart bör sådan spridning av anlag undvikas. Framför allt handlar det i detta sammanhang om behovet av strikta säkerhets- föreskrifter. Genetiskt modifierade djur regleras i av en miljöbalken68 vars syfte är att skydda människors hälsa och miljön samt säkerställa att etiska hänsyn tas vid verksamheter med alla typer av genetiskt modifierade organismer (GMO). innehåller grundläggande och över- gripande bestämmelser om bl.a. tillståndskrav och tillsyn. Mer detalje- rade bestämmelser finns i förordningar69 om genetiskt modifierade organismer och i myndighetsföreskrifter. , och har ansvar för innesluten användning, avsiktlig utsättning och utsläppande på mark- naden av genetiskt modifierade djur eller av produkter som innehåller genetiskt modifierade djur. Detta regleras i verkens föreskrifter70. Regeringen beslutade att tillkalla en kommitté med uppdrag att bedöma etiska, medicinska, juridiska och djurskyddsmässiga aspekter av överföring av organ, vävnad eller celler från djur till män- niska. I Kommittédirektiven 1997:44 Överföring av organ och vävnad från djur till människa anges beträffande djurskydd att djurskydds- aspekter alltid måste finnas i åtanke och att det finns en ambition att begränsa försöksdjursanvändningen. överlämnade sitt betänkande Från en art till en annan transplantation från djur till människa (SOU 1999:120) . 68Miljöbalken (1998:808) 69Förordningen (1994:901) om genetiskt modifierade organismer och förordningen (2000:271) om innesluten användning av genetiskt modifierade organismer 70Statens jordbruksverks föreskrifter (SJVFS 1995:33) om användning av genetiskt modifierade djur, föreskrifter (FIFS 1995:10) om genetiskt modifierade vattenlevande organismer och Arbetarskyddsstyrelsens föreskrifter (2000:5) om innesluten användning av genetiskt modifierade mikroorganismer Kommittén föreslår bl.a. att ett särskilt regelverk för xenotransplantation skall införas. Det innebär enligt kommittén att en xenotransplantationslag och en därtill kopplad xenotransplantationsförordning införs för att reglera tillståndsprövning av kliniska försök med xenotransplantation. Vidare föreslås att en central beslutsinstans, , inrättas. Nämnden skall pröva ansökningar om kliniska försök med xenotransplantation och i samråd med berörda myndigheter utfärda kompletterande föreskrifter och allmänna råd. Enligt förslaget skall nämnden granska försöket från såväl medicinska och etiska som från djurskyddsmässiga och rättsliga synpunkter. Särskild hänsyn skall tas till hur försöket förväntas påverka djurs välbefinnande och hälsa. I övrigt anser kommittén att xenotransplantation skall utföras inom ramen för gällande djurskyddslagstiftning. föreslås även ha till uppgift att följa upp kliniska försök, vara en beredningsresurs för regering och riksdag i frågor som rör xenotransplantation samt att informera om och kontinuer- ligt bevaka den nationella och internationella utvecklingen på området. Gris är det lämpligaste ursprungsdjuret Kommittén anger flera skäl till att gris anses vara det lämpligaste ursprungsdjuret och att användningen av apa är uteslutet. Såväl etiska och djurskyddsmässiga skäl som smittskyddsskäl anges som grund för detta ställningstagande. Apor av tillräcklig storlek och i tillräckligt antal kommer inte att finnas tillgängliga delvis för att de tillhör skyddade arter, delvis för att deras dräktighetstid är lång och att de föder enstaka ungar. Vidare finns flera sjukdomar hos apor som kan få allvarliga konsekven- ser om de överförs till människa. Inte heller anses det vara möjligt att föda upp apor med den grad av mikrobiologisk kontroll som skulle krävas. Apor kan dock, i begränsad omfattning, komma att användas som mottagare av organ under den prekliniska forskningsfasen. Kommitténs bedömning är att grisar bör kunna födas upp under de kontrollerade former som krävs. Dessutom anses smittriskerna allmänt sett vara mindre mellan gris och människa. Grisar hålls redan för produktion av livsmedel varför etiska betänkligheter att använda dem som ursprungsdjur (organdonatorer) är mindre än när det gäller apor och sällskapsdjur. Grisar har även en lämplig storlek och är mer lika män- niskan i fysiologiskt avseende än flertalet andra djur. Den prekliniska forskningsfasen inkluderar djurförsök som innebär över- föring av xenotransplantat från en djurart till en annan, t.ex. från gris till apa. Ursprungsdjuren kommer att behandlas på olika sätt beroende på om celler, vävnader eller hela organ skall transplanteras. Om t.ex. celler eller den vävnad som skall transplanteras kan sterilbehandlas före transplan- tationen ställs inte några särskilda krav på uppfödningen. Ett exempel på detta är användning av hjärtklaffar från gris. Försök med transplantation av hjärnceller och bukspottskörtelns Skr. 2001/02:48 cellöar från gris till människa har genomförts. Likaså har patienters blod passerat lever och njure från gris i korttidsförsök. Dessa grisar har hållits i mikrobiologiskt kontrollerade besättningar men utan strängare restrik- tioner. Vid transplantation av hela organ kommer betydligt större krav att ställas på ursprungsdjuren. För att organet inte skall avstötas måste ursprungsdjuren genmodifieras. Kommittén konstaterar att både kraven på fullgott smittskydd och genmodifiering kan komma att innebära kon- sekvenser för djurens välfärd som måste beaktas så att godtagbara lösningar kan uppnås eller försöken avbrytas. Under den prekliniska forskningsfasen kommer olika problem vid xenotransplantation att behöva studeras hos flera olika djurarter. Det anses bl.a. att försök med apa som mottagardjur måste genomföras innan steget tas till människa eftersom vissa immunologiska och fysiologiska reaktioner behöver studeras innan transplantation till människa kan ske. Effekterna på mottagardjuret blir olika beroende på om det främ- mande organet sätts in utan att djurets eget organ tas bort eller om det främmande organet skall ersätta djurets eget organ. Det är möjligt att studera avstötningsförlopp utan att djurets eget organ behöver tas bort. I sådana fall behöver inte djurets fysiologiska funktioner påverkas så mycket. I försök där mottagardjurets eget organ ersätts med ett från en annan art tillkommer risken att det främmande organet inte fungerar fysiologiskt. Den kliniska forskningsfasen innebär forskning som inkluderar försök på människor. Inför kliniska försök på människa blir kraven på djur- hållningen, särskilt när det gäller smittskyddet, mer omfattande. Djuren kommer att hållas bakom särskilda barriärer och regelbundet testas på förekomst av kända smittämnen. De strikta kraven kan förutses medföra problem för djuren. Som exempel kan nämnas att det kommer att vara svårt att avlägsna farliga mikroorganismer ur jord och halm. är t.ex. det mycket viktigt för grisar att kunna böka. Ett sätt att lösa detta kunde vara att framställa strömaterial som går att sterilisera. Det är vik- tigt från djurskyddssynpunkt att djurens miljö berikas så att den tilltalar djurens naturliga nyfikenhet och undersökande beteende och som stimu- lerar dem att röra på sig. Ursprungsdjuren måste vara i god kondition för att organen skall fungera bra vid transplantation till människan. Enligt kommittén är det endast grisar som är aktuella för organtrans- plantation. Behandlingsfas är den fas som inträffar om eller när xenotransplantation kan användas som en behandlingsmetod bland andra. För- hållandena för ursprungsdjuren bör under denna fas vara desamma som under den kliniska forskningsfasen. Antalet djur som berörs kan dock Innan xenotransplantation används i stor skala krävs ett ställningstagande där djurskyddsskälen måste väga tungt. Det måste Skr. 2001/02:48 övertygande ha visats att djurens välfärd inte allvarligt påverkas av de krav som ställs för att de skall kunna användas som ursprungsdjur. Detta är enligt kommittén även viktigt för patienterna och deras närstående. Att ursprungsdjuren skötts på bästa sätt får inte kunna ifrågasättas. Kommitténs förslag har remissbehandlats. Flera av de remissinstanser som har yttrat sig över betänkandet har tillstyrkt huvuddragen i förslagen och bedömningarna eller lämnat dessa utan erinran. De flesta remiss- instanser har tillstyrkt förslaget om att xenotransplantationer tills vidare skall vara tillåtna endast i form av välkontrollerade kliniska försök i begränsad omfattning där riskerna bedömts vara kontrollerbara. Det- samma gäller förslaget att det skall krävas prövning och tillstånd av den föreslagna . Frågan bereds inom . Primater är en ordning inom djurriket som i första hand delas in i halv- apor och apor. Aporna delas i sin tur in i 1) nya världens apor (bred- näsapor) med ett 50-tal arter, 2) gamla världens apor (smalnäsapor) med ett 80-tal arter och 3) hominoiderna. Till gruppen hominoider hör såväl gibbonerna som människoaporna (gorilla, schimpans, dvärgschimpans och orangutang) och människan. Vid användning av primater inom forskning handlar det i i regel om rhesusapor, makaker eller markattor (gamla världens apor) och ekorrapor eller kloapor (nya världens apor). Apornas stora biologiska likheter med människan gör dem ofta till unika studiemodeller vid viss medicinsk forskning. Det är också likheten med människan som gör att användningen av apor innebär särskilt svåra etiska överväganden. Forskning har visat att apor, framför allt människoapor, har ett högt utvecklat medvetande som till många delar liknar det hos människan. De har bl.a. en högt utvecklad social förmåga. Allteftersom kunskapen om apornas naturliga beteenden och levnadsförhållanden i det vilda har ökat har hållandet av apor i försöksdjursanläggningar kommit att diskuteras alltmer. Användning av apor inom forskningen är också problematisk på grund av att den ställer extra höga krav på infektionsskydd och annat arbetarskydd för personalen. Likaså måste hänsyn tas till forskningens krav på konstanta och enhetliga försöksbetingelser. I används apor i forskningen vid ett begränsat antal anlägg- ningar. För att ge en så heltäckande bild som möjligt av detta forsknings- område presenteras i de följande avsnitten den forskning som bedrivs vid respektive anläggning. Avslutningsvis behandlas användningen av apor inom läkemedelsområdet, primatanvändningens omfattning och de särskilda krav som ställer på verksamheten. Regeringen har uppdragit åt () att fr.o.m. ansvara för den fortsatta driften av den tidigare djurav- delningen vid (). Under mer än två decennier har aporna vid anläggningen använts för produktion av poliovaccin. Till följd av starkt slitage på anläggningen och höjda krav på primathållning från såväl vetenskaplig som från djurskyddsmässig synpunkt fick SMI regeringens uppdrag att projektera en helt ny anläggning, samlokaliserad med övriga SMI på område i . Enligt SMI kommer skärpta vetenskapliga krav på hälsokontrollerade djur och standardiserade miljöer att innebära att allt färre djur behöver användas för att få fram nödvändig information. Det framtida behovet av primater inom forskningen vid SMI har bedömts till mellan 100 och 200 djur och att efterfrågan kommer att vara relativt . Det nya djurhuset är planerat för att kunna hysa 150 apor. Forskning med apor i vaccin- och infektionsförsök kommer att vara en central del i verksam- heten. Den nya anläggningen kommer att erbjuda moderna tekniska lösningar och resurser för kontrollerat arbete med smittfarliga ämnen, en miljö som bättre tillgodoser apornas behov och som innebär en låg smitt- risk för personalen. SMI:s tillstånd för försöksdjursverksamhet SMI:s försöksdjurshållning har tilldragit sig stor uppmärksamhet . Bakgrunden till detta är bl.a. att de tillstånd för försöksdjurs- verksamhet som beviljats av har varit till- fälliga. Skälet är att bedömt att delar av djuravdelningen där primater hållits inte varit av tillräckligt god djurskyddsmässig stan- dard. De tillfälliga tillstånden har varit förenade med krav på att rappor- tera hur projekteringen av det nya djurhuset fortskrider och vilka åtgärder som fortlöpande vidtas för att förbättra primathållningen. SMI har varje kvartal gett sådan rapportering, som visar att aporna nu har flyttat in i betydligt större miljöberikade burar, lever i par eller större grupper och övervakas av etologisk expertis. De krav som ställs för tillstånd och den författningsmässiga bakgrunden till dessa beskrivs närmare i kapitel 6. fattade beslut om tillstånd som innebär att SMI får fortsatt tillstånd för försöksdjursverksamhet fram t.o.m. . Skälet för verkets beslut är att apornas villkor nu förbätt- rats rejält i den befintliga anläggningen. Ett villkor för fortsatt tillstånd är att projekteringen av ett nytt djurhus fortsätter och att detta byggs utan dröjsmål i enlighet med regeringens proposition 2000/01:01. Byggnads- arbetet påbörjades och anläggningen beräknas vara klar för inflyttning . Aktuell forskning vid SMI I de följande avsnitten beskrivs den forskning som bedrivs hos SMI. I denna forskning används apor som försöksdjur. Vaccin- och bromsmedicinforskning mot HIV/AIDS HIV/AIDS71-epidemin fortsätter att expandera i världen, framför allt i I hela världen har ca 22 miljoner människor dött i Av alla HIV-infekterade individer befinner sig i I de hårdast drabbade länderna i förväntas medellivslängden minska med på grund av AIDS. Det finns inte något botemedel mot AIDS men i den industrialiserade delen av världen behandlas HIV-infekterade patienter med bromsmedi- ciner som fördröjer sjukdomsutvecklingen. Denna behandling är mycket dyr och därför endast undantagsvis tillgänglig i utvecklingsländerna. Trots stora satsningar på information och upplysning om HIV/AIDS är det endast ett fåtal av dessa länder som har kunnat visa en tendens till minskning av HIV. Tillgång till ett fungerande HIV-vaccin bedöms vara det effektivaste sättet att få HIV-epidemin under kontroll. Forskare vid SMI och har arbetat med vaccinförsök på makakapor. De djur som kan användas för experi- mentell infektion av HIV eller SIV72 är schimpanser, gibbonapor och Andra försöksdjur som möss, marsvin och kaniner är inte mot- tagliga för vare sig HIV- eller SIV-infektion. apor som är mest mottagliga för HIV-173-infektion är utrotningshotade och dyra varför användningen av dessa djur i vaccinförsök är mycket I förekommer sådan användning inte alls. I studier där skyddseffekten hos vaccinkandidater skall undersökas används 810 apor per försök. Hälften av aporna får vaccin och hälften utgör en kontrollgrupp. Efter avslutad vaccination exponeras aporna för sjukdomsframkallande virus för att avgöra om vaccinet skyddar mot HIV/SIV-infektion och AIDS. Resultaten från försöken ger viktig väg- ledning om vilka vacciner eller kombinationer av vacciner som bör väljas ut för test på människa. Försöken pågår vanligen under ett och ett halvt till varefter djuren avlivas och obduceras. Apor används även för utveckling av bromsmediciner mot HIV. har visat sig att infekterade apor är de bästa djurmodellerna för att testa nya substansers terapeutiska effekt. En behandlingsgrupp bestående av fyra infekterade men symptomfria apor används för att undersöka effek- ten av en substans. Mängden virus i blodet används som ett mått på olika Utveckling av resistens är ett stort problem inom detta område. Apor används även inom den forskning som syftar till att utveckla substanser som leder till en långsammare resistens- Vid transplantation från djur till människa s.k. xenotransplantationer (se avsnitt 12.2) anses apor vara de bästa försöksdjuren för att studera I förbereds kliniska försök med transplantation av celler för behandling av sjukdomar som diabetes och Parkinsons sjukdom och av hela organ som njure och hjärta. 71HIV/AIDS Human immunodeficiency virus/Acquired immunodefiency syndrome 72SIV Simian immunodeficiency virus 73 HIV-1 Human immunodeficiency virus 1 dömer att detta område kommer att utvecklas snabbt inom den närmaste Skr. 2001/02:48 tiden. Behovet har beräknats till 5075 transplantationsförsök . mindre del kommer att vara akutförsök men längre studier bedöms dominera. Positronemissionstomografi (PET) är en bildteknik som möjliggör under- sökningar av hjärnan. Tekniken används bl.a. för att studera hjärnans signalsystem vid neurologiska och psykiska sjukdomar. När ny metodik utvecklas görs försök på apor för att visa att metoden kan förväntas fungera på människa. Metoder som utvecklats i samarbete med SMI används nu i forskning på människor om schizofreni, depression och självmord. Galna kosjukan, BSE75 och andra prionorsakade överförbara hjärn- sjukdomar, TSE76, är ett forskningsområde som prioriterats inom ramen för EU:s program för forskning och utveckling. SMI deltar i en av dessa studier. Inom detta forskningsområde används apor för att få kunskap om prionsjukdomarnas natur och om hur smittan förs över genom livsmedel, blod och blodprodukter. producerar poliovaccin för inhemskt bruk och för export. Enligt internationell läkemedelslagstiftning skall varje färdig sats av poliovaccin säkerhetstestas för att få marknadsföras. Säkerhetstest av poliovaccin görs på flera sätt bl.a. genom kontroll av frihet från sjuk- domsframkallande virus genom inkubering i en cellkultur med njurceller från apa. Metoden förutsätter tillgång på destinationsuppfödda apor som är fria från störande virus. Denna testning pågår fortlöpande och har utförts kontinuerligt vid SMI och tidigare SBL . För detta ändamål används omkring tio apor . Blod och organ från apor SMI säljer organ från apor som hjärna, ryggmärg, luftstrupe, lever samt blod, serum och andra kroppsvätskor för forskningsändamål och vissa diagnostiska undersökningar. Detta material samlas i huvudsak från friska obehandlade kontrolldjur när försöken har avslutats. 74Prioner är protein som orsakar sjukdomsgruppen 75BSE bovin spongiform encefalopati 76TSE transmissibel spongiform encefalopati Vid zoologiska institutionen vid har tidigare vit silkesapa använts som försöksdjur. Djuren tillhörde den etologiska avdelningen och användes i olika beteendestudier. Verksamheten är avvecklad . Apor används för studier av neurofysiologiska skeenden, speciellt i hjär- nan. I studeras detta med positronemissionstomografi (PET) vid PET-centrum. Forskningen förväntas fortsatt vara det primära användningsområdet för primater vid . Syftet med forskningen är att öka kunskapen om neurofysiologiska mekanismer speciellt i hjärnan. Forskningens syfte är att förstå bakomliggande or- saker för neurologiska och psykiska sjukdomar och för att utveckla behandlingsmetoder för dessa. Andra områden som studeras är fördelningen av läkemedel i kroppen och överföringen av näringsämnen från moder till . Vidare utförs beteendestudier som syftar till att säkerställa en optimal trivsel för aporna. etablerade en modern primatanläggning genom ombyggnad av en av , Törneby, utanför Upp- sala. För en kostnad av byggdes en bondgård om till en modern primatanläggning. Törnebyanläggningen består av 6 enheter med vardera ett inomhus- () och ett utomhusrum () med en för aporna berikad miljö. har även en koloni med ca 20 marmosettapor som används bl.a. för forskning om Parkinsons sjukdom. Även dessa apor kommer att överföras till anläggningen på Törneby. 12.3.4Användningen av primater för läkemedelsutveckling Inom läkemedelsutvecklingen användes tidigare apor i huvudsak för vaccinframställning och vaccintestning. Genom utvecklingen av bio- logiska läkemedel med hjälp av rekombinant DNA-teknik (se kap. 11) har det blivit möjligt att tillverka i stort sett obegränsade mängder av kroppsegna mänskliga substanser som kan användas som läkemedel. Exempel på sådana substanser är insulin och tillväxthormon. Dessa skiljer sig ofta så mycket från motsvarande substanser hos exempelvis råtta och hund att de utlöser ett kraftigt immunsvar hos dessa djurslag redan efter några veckors tillförsel. Detta innebär att läkemedlets effekt m.m. är omöjlig att studera i de vanliga försöksdjuren. Apans och människans proteiner är ofta mer lika varandra, vilket gör att biologiska läkemedel kan ges till en apa utan att en immunreaktion sker. För att kunna genomföra meningsfulla djurtester har det i vissa fall varit nödvändigt att använda apor. Eftersom framställningen av bio- logiska läkemedel ökar i omfattning, bedömer att det finns ett visst växande behov av djurförsök med apor för detta ändamål.