sou · GNB399 · 2000-01-01 00:00:00 — I avtalet anges att svenska staten – med utgångspunkt i verksam- hetens omfattning – skall tillhandahålla de anordningar som behövs och att WHO skall bidra till kostnaden för den medicinska ledningen av centret och för publicering av resultat från verksam- heten. Begreppet nivå har aldrig definierats. Den ursprungliga finansieringen antyder att en förhållandevis begränsad verksamhet avsågs. Inledningsvis arbetade också bara tre personer med att sköta registerverksamheten. måste en mer omfattande verksamhet förespeglat de avtalsslutande parterna. Den omfattning som skisserades för verksamheten i avtalet och den tänkta finansie- ringen har dock aldrig korresponderat. Att tillhanda hålla anord- ningar med utgångspunkt i verksamheten nivå förefaller dock svårt att förena med de krav på teknisk modernisering som driften av en stor databas ställer. Svenska staten har tillhandahållit lokaler, datautrustning m.m. som behövs för att driva programmet och även inledningsvis svarat för hela personalkostnaden. WHO har inte givit något bidrag till drift och utveckling av verksamheten. 56 WHO-programmet för internationell samheten har WHO vare sig bidragit till några kostnader eller krävt några intäkter. Som påpekats tidigare är den svenska statens bidrag av underordnad betydelse. Enligt avtalet skall inga kostnader åvila centret för de vetenskapliga möten som skall anordnas i samarbete med WHO. Centret arrangerar tillsammans med WHO årliga möten för alla deltagande länder. Kostnaderna för dessa möten har dock burits av de deltagande länderna och i viss utsträckning av centret. WHO har inte bidragit till finansieringen men haft ett visst inflytande över program och innehåll. Avtalet kan när som helst sägas upp av WHO eller svenska staten genom att endera parten före årets utgång meddelar sina intentioner. Enligt stadgarna skall stiftelsens tillgångar tillfalla svenska staten om verksamheten upphör. Det anges inte på vilka grunder som avtalet kan sägas upp. Stiftelserättsligt är det dock inte möjligt att genom ändring i avtalet överföra stiftelsens tillgångar till staten. Stadgarna för stiftelsen har till skillnad från avtalet ändrats . De är därför mera aktuella än avtalet och mer i överensstämmelse med hur verksamheten faktiskt bedrivs. gällande stadgar framgår av bilaga 3. En brist kan dock anses vara att stiftelsens ändamål inte uttryckligen framgår av stadgarna. Be- stämmelsen i 5§ om att styrelsen skall besluta om verksamhetens in- riktning inom ramen för anvisade medel är också något missvisan- de, eftersom verksamheten numera i huvudsak finansieras genom försäljningsintäkter. Detsamma gäller bestämmelsen om att styrel- sen skall se till att stiftelsen som registeransvarig enligt datalagen (1993:289) följer gällande föreskrifter för personregister, eftersom WHO-programmet för internationell 57 dels datalagen har ersatts av personuppgiftslagen (1998:204), dels WHO-databasen inte innehåller några personuppgifter. Sammanfattningsvis konstaterar utredningen att alla de verk- samheter som bedrivs ryms inom avtalet mellan WHO och svenska staten. Att utarbeta och uppdatera ett systematiskt register över alla läkemedel och en biverkningsterminologi, nämns visser- ligen inte uttryckligen i avtalet, men är nödvändigt för att centret skall kunna utföra sin huvuduppgift. Detsamma gäller s ökningar i databasen på uppdrag av läkemedelsföretag, eftersom ett syfte med dessa sökningar är att läkemedelsföretagen skall kunna få ett underlag för bedömning av biverkningsrisker med de läkemedel man marknadsför. Försäljningen av sökningar i WHO-databasen har ett naturligt samband med stiftelsens ändamål. Avtalet med WHO är dock oklart och på flera punkter föråldrat. Avtalet och stiftelsens stadgar talar inte heller samma språk och be- höver därför ses över. Utredningen har haft att överväga vilka omvärldsförändringar som kan motivera en ändrad inriktning av verksamheten vid Uppsala- centret samt vilka organisatoriska och finansiella konsekvenser detta bör medföra. Som framgått av föregående avsnitt innebär den nuvarande stiftelseformen vissa restriktioner vad gäller möjligheter- na att enkelt förändra verksamheten i förhållande till WHO:s pro- gram för internationell läkemedelsövervakning såsom det formule- rats avtal.. Detta program, som WHO och inte stiftelsen eller förfogar över, har inte i grunden förändrats sedan den operativa verksamheten överfördes till . Någon översyn av avtalet har inte gjorts trots att det i propositionen (prop.1997/78:25) om överförandet av verksamheten till angavs att avtalet förutsattes gälla för av och därefter förlängas med i taget. Spontanrapportering och nationella biverkningsuppföljningar I ansträngningarna att upptäcka och kartlägga biverkningar spelar den s.k. spontanrapporteringen, som utgör grunden för den natio- nella rapporteringen och därmed rapporteringen till WHO-data- basen, en viktig roll. Spontanrapporteringen bygger på att sjuk- vårdspersonal identifierar och rapporterar till läkemedelsföretag eller till en nationell myndighet vad man misstänker vara en läke- medelsbiverkan. 60 Uppföljning av läkemedelsbiverkningar När programmet aktualiserades hade flertalet länder ingen formaliserad övervakning av läkemedelsbiverkningar. Inte heller förelåg något systematiskt internationellt informations- utbyte. Att i en databas samla en så stor andel som möjligt av alla rapporterade misstänkta biverkningarna sågs då som ett sätt att snabbt få kunskap om inträffade händelser och härigenom kunna upprätta ett mer eller mindre automatiskt verkande varningssystem. Trots att erfarenheterna därefter givit vid handen att ett mer sofis- tikerat arbete med större möjligheter till vidareuppföljningar är nödvändigt för att kunna klargöra eventuella samband mellan läke- medelsintag och biverkningar, finns ändå en bred uppslutning kring värdet av WHO-databasen. Dock förefaller användningsområdet för det insamlade materialet ha ändrats något till följd av utvecklingen inom biverkningsrapporteringen i övrigt. har således läkemedels- lagstiftningen i flera länder successivt skärpts, ofta till följd av in- träffade allvarliga händelser. I och samt inom EU och västvärlden i övrigt finns nu strikta regler om säkerhetsövervakning och rapportering av biverkningar. Lagstiftningen tar sikte på såväl fasen innan läkemedlet släpps ut på marknaden som på försäljnings- fasen och ålägger läkemedelsföretagen och i vissa länder även sjuk- vårdspersonalen ett ansvar för rapportering och uppföljning av bi- verkningar. På nationell nivå förs också register över biverkningar och många nationella myndigheter har ett uttalat ansvar för att analysera biverkningsrapporter. Detta har inneburit att en stor del av den s.k. signalgenereringen nu framförallt sker på nationell nivå. WHO-databasen saknar dock inte betydelse i det nationella arbetet då läkemedelsmyndigheterna i sitt uppföljningsarbete över miss- tänkta biverkningar regelmässigt kontrollerar vad WHO-materialet har att tillföra. Som nämnts har organiserat en in- ternationell expertpanel som granskar nya rapporter och har även börjat att använda ny teknik för att genomsöka databasen. I arbetet med att utveckla signalgenereringen har också ett samarbete inletts med marknadsundersökningsföretaget som syftar till att få fram försäljningsdata för de läkemedel som förekommer i gransk- ningen. Uppföljning av läkemedelsbiverkningar 61 Till detta bör läggas att databasen numera samlar material från en lång rad länder som inte har någon mer avancerad nationell läkemedelsövervakning. För dessa länder fyller WHO-programmet en delvis annan roll som mer handlar om att allmänt öka kun- skaperna om biverkningar och läkemedelssäkerhet. Spontanrapporteringen i allmänhet och på global nivå i synner- het är dock behäftad med stora brister. Rapporterna kommer ofta sent och kvaliteten vad gäller den medicinska bedömningen av sam- band mellan sjukdom/symptom och läkemedelsintag varierar. Rapporterna om misstänkta biverkningar kan på nationell nivå normalt inte ställas i relation till förskrivnings- eller försäljnings- data. Rapporteringsbenägenheten varierar också kraftigt mellan olika länder och sjukvårdsinrättningar. Mörkertalen är stora sam- tidigt som en rad av triviala händelser rapporteras. Att rapporte- ringen inte är enhetlig kan bero på bristande kunskaper men i många länder också på att det juridiska regelverken inte ålägger sjukvårdspersonalen någon rapporteringsskyldighet eller att far- hågor för skadeståndskrav hämmar rapporteringen. Att praktiskt taget alla biverkningar också förekommer spontant i en befolkning liksom att patienterna ofta inte kan lämna heltäckande redogörelser för alla läkemedel de använder, bidrar till att spontanrapportering inte kan ge någon helt tillförlitlig information. Vanligen behövs där- för ytterligare studier innan en myndighet vidtar åtgärder som att dra in ett försäljningstillstånd eller ändra indikationerna för använd- ning. För forskningsändamål kan dock det spontanrapporterade material ha stor betydelse inte minst vid formulering och prövning av hypoteser. I den nationella uppföljningen av nya läkemedel och i de studier läkemedelsföretagen gör kompletteras därför spontanrapporteringen med riktade studier av olika slag t.ex. farmakologiska studier, ko- hortstudier och fall-kontrollstudier. Även om sådana studier har kommit att spela en alltmer framskjuten roll råder dock en närmast total enighet om att spontanrapporteringen måste fortsätta, trots de svagheter som denna metod har. Det är en billig metod som utgår från stora populationer. På nationell nivå är även spontanrapporte- ringen mer enhetlig och den kan enklare följas upp. 62 Uppföljning av läkemedelsbiverkningar riktade ansträngningar göras för att förbättra kvaliteten på rappor- terna och genom informationsinsatser öka rapporteringsbenägen- heten. Alla ansträngningar som görs nationellt för att höja kvaliteten på rapporterna kommer självfallet WHO-databasen till del, även om en mer omfattande medicinsk bedömning riskerar att för- dröja rapporteringen. Internationell harmonisering av rapporteringen För att ett läkemedel skall få säljas krävs i de flesta länder att det har godkänts av landets läkemedelsmyndighet. Därvid görs nog- granna uppföljningar av den dokumentation tillverkaren presenterar inklusive resultaten från genomförda kliniska prövningar. Att varje land ställer särskilda krav på tillverkaren har bidragit till att proces- sen för att få ett nytt läkemedel godkänt blivit både långdragen och kostsam och det har negativt påverkat sjukvårdens möjligheter att snabbt få tillgång till de mest effektiva preparaten. inledde därför läkemedelsm yndigheterna och läke- medelsindustrin inom EU, och , länder som tillsammans utgör av världens läkemedelsmarknad, ett samarbete för att förenkla och harmonisera processerna vid utveckling och godkännande av nya läkemedel. Arbetet bedrivs inom ramen för ICH ( on Harmonisation of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals för Human Use) och har resulterat i s.k. ICH-standarder inom en lång rad om- råden. Inom ICH har även utvecklats en ny medicinsk terminologi, kallad MedDRA, som är avsedd att användas både vid utveckling av läkemedel och uppföljning av biverkningar. WHO har deltagit i ICH-arbetet, men endast som observatör, då WHO trots sin över- gripande uppgift att uppnå harmoniserade standarder m.m. inte haft något mandat att förhandla för alla sina medlemsländer. ICH-arbe- tet har därför å ena sidan medfört en harmonisering och å andra sidan gett upphov till en viss polarisering mellan rika och fattiga länder. Förekomsten av två parallella biverkningsterminologier – Uppföljning av läkemedelsbiverkningar 63 WHO-ART och MedDRA – kan komma att försvåra den globala övervakningen av läkemedel. Även inom EU bedrivs ett långtgående harmoniseringsarbete inom läkemedelsområdet som ett led i ansträngningarna att skapa en gemensam inre marknad. Inom unionen har en särskild läkemedels- myndighet, , upprättats med samma syfte. gäller således att vissa läkemedel godkänns centralt medan andra genom ett förenklat förfarande, s.k. ömsesidigt godkännande, blir tillåtna för försäljning inom hela den inre marknaden i och med att godkännande skett i ett medlemsland. Det finns också gemensamma EU-regler för säkerhetsövervak- ning och biverkningsrapportering. Varje medlemsland måste således på ett systematiskt sätt samla, sammanställa och utvärdera rappor- ter om misstänkta biverkningar. Informationen skall också avse läkemedelskonsumtion och läkemedelsmissbruk. Länderna har vida- re ett särskilt uttalat ansvar för att få sjukvårdspersonalen att i ökad utsträckning rapportera misstänkta biverkningar och för att natio- nellt rapportera alla allvarliga biverkningar till och berört läkemedelsföretag. För de centralt godkända produkterna utses rap- portörer med ett särskilt ansvar för att följa upp läkemedlet i fråga. koordinerar detta arbete och skall efter överenskommelse med rapportörlandet identifiera oväntade risker eller förändringar i förväntade biverkningar samt informera alla berörda parter om säkerhetsproblemen. Läkemedelsföretagen har härutöver en central roll i uppfölj- ningsarbetet. Enligt (EEC 2309/93, art. 21–24) skall de i fråga om centralt registrerade läkemedel och ömsesidigt godkända läkemedel rapportera samtliga misstänkta allvarliga läkemedelsbiverkningar som inträffat inom EU till den nationella läkemedelsmyndighet i det land där biverkan upptäckts. Vidare skall de rapportera samtliga allvarliga oväntade bi- verkningar som inträffat utanför EU till och till alla de na- tionella läkemedelsmyndigheterna. Företagen skall också med jämna mellanrum sammanställa säkerhetsrapporter (Periodic Safety Up- date Report) som bl.a. skall innehålla statistik över antalet biverk- ningar av olika svårighetsgrad och antalet exponerade patienter. 64 Uppföljning av läkemedelsbiverkningar Dessa rapporter skall sändas till och medlemsstaterna var sjätte månad efter att försäljningstillstånd beviljats och en gång . Därefter skall uppgifterna lämnas var femte år och är då förenade med en prövning av ett förnyat försäljningstillstånd. Företagens rapportering kompletteras av att medlemsländerna skall rapportera till samtliga inom landets territorium inträffade allvarliga biverkningar oavsett registrerings- proceduren för läkemedlet i fråga. Enligt rådets förordning ( EEC 2309/93) skall samarbeta med WHO vad gäller biverkningsfrågor. WHO skall löpande och utan fördröjning informeras om vilka åtgärder som vidtas inom Europeiska Unionen vad gäller centralt godkända produkter som kan var av intresse för folkhälsan i tredje land. Riktlinjer för hur denna information skall förmedlas har lagts fast vilka innebär att alla biverkningar som inträffar inom EU och som rapporteras till myndigheterna skall rapporteras vidare till av den nationella myndigheten. S.k. Rapid Alerts skall skickas till WHO om dessa föranlett be- slut om någon åtgärd (restriktioner, ändrade förskrivningsregler, återtagande från marknaden) eller om de innehåller ett positivt eller negativt uttalande av den kompetenta läkemedelsmyndigheten. kommer härutöver att i särskild ordning meddela WHO om viktiga biverkningsfrågor som information i sådana frågor offentliggörs. Rapporteringen till och mellan de nationella läkemedels- verken skall ske elektroniskt med användande av en gemen- sam standard (ICH E2B) och med användning av MedDRA. kommer att samla alla uppgifter i biverkningsdatabasen . Denna kommer härigenom att innehålla alla miss- tänkta allvarliga biverkningar som inträffat inom EU samt för cent- ralt registrerade respektive ömsesidigt godkända läkemedel också sådana allvarliga, oväntade biverkningar som inträffat utanför EU och som läkemedelsföretagen rapporterat. Med de fastlagda tids- frister m.m. som gäller för rapporteringen kommer EudraWatch på Uppföljning av läkemedelsbiverkningar 65 sikt att utgöra en aktuell biverkningsdatabas för merparten av värl- dens moderna läkemedel. Arbetet med EudraWatch har blivit kraftigt försenat, men enligt bedömning kommer systemet att kunna tas i bruk . De nationella läkemedelsm yndigheterna inom unionen kom- mer då att få elektronisk tillgång till databasen. Härutöver finns en procedur för brådskande säkerhetsärenden som är avsedd att användas när det har framkommit information som kan leda till en ny bedömning av nytta i förhållande till risk och vid eventuell ändring av godkännandevillkoren för ett läkemedel. Inom finns också en särskild arbetsgrupp för biverkningar som fungerar som ett diskussionsforum mellan medlemsländerna. Arbetsgruppen kan på uppdrag göra särskilda säkerhetsbedöm- ningar. EU:s tillkommande medlemsländer infogas successivt i rapporteringssystemet. En jämförelse mellan EudraWatch och WHO-databasen visar att de kan komma att fylla något olika funktioner. Medan EudraWatch är geografiskt begränsad och framförallt kommer att vara inriktad på allvarliga biverkningar innehåller WHO-databasen rapporter av alla slag och från ett betydligt större antal länder och med data med väsentligt mycket större kvalitativ variation. Medan EudraWatch är ett tvingande system som arbetar med bestämda tidsfrister är WHO- systemet helt frivilligt och kan bara ge rekommendationer om en snabb rapportering. EudraWatch förefaller därför bättre anpassat till att snabbt kunna generera signaler om allvarliga biverkningar medan WHO- programmets styrka kan komma att ligga i dess bredd och möjlig- heterna att utnyttja materialet för studier av biverkningsspektra och relatera dessa till de specifika förhållandena i olika länder. Det bör även påpekas att alla förbättringar av biverkningsrapporteringen inom EU också indirekt kommer WHO-databasen tillgodo då ett flertal EU-länder valt att fullgöra sina skyldigheter gentemot och i ett sammanhang. Slutligen bör framhållas att WHO- programmets särskilda ansvar för utbildning och information till medlemsländerna, inte minst i tredje världen, inte har någon mot- svarighet inom EudraWatch även om EU med sitt täta nätverk 66 Uppföljning av läkemedelsbiverkningar mellan unionens nationella läkemedelsverken formar en självklar in- formations- och samarbetsstruktur. Även de övriga parterna i ICH samarbetet, och , bygger upp biverkningsdatabaser med utgångspunkt från den över- enskomna standarden ICH E2B och i MedDRA. Medan det euro- peiska systemet framförallt tar sikte på allvarliga biverkningar och således är smalare än WHO-systemet innehåller det amerikanska systemet även sådana oväntade reaktioner som uppträder vid en medicinering, men inte behöver ha ett orsakssamband med denna. Vidare finns databaser inom läkemedelsföretagen för deras egna produkter där mer eller mindre heltäckande data från hela världen finns samlade enligt överenskommen ICH standard. Företagens databaser har den fördelen att de också innehåller uppgifter om läkemedelsanvändningen och härigenom möjliggör jämförelser mellan biverkningsfrekvenser för olika preparat. Läkemedelssäkerhet och behov av forskning Alla läkemedel kan ge upphov till biverkningar. En viktig del i ut- provningen av ett nytt läkemedel är att korrekt bedöma vilka bi- verkningar som kan förväntas och accepteras mot bakgrund av medlets terapeutiska effekter. Antalet patienter i de kliniska studier som föregår ett marknadsgodkännande är dock för litet och varak- tigheten av behandlingen för kort för att alla effekter skall kunna bedömas. Förhållandena vid de kliniska studierna skiljer sig också från de som uppträder i det verkliga livet där patienterna tar flera läkemedel och rekommenderade ordina- tioner inte alltid följs. Kliniska studier utförs normalt inte heller på gamla personer, barn, gravida kvinnor eller patienter med andra sjukdomar varför en helhetsbild av ett läkemedel inte kan ges förrän användning. Inom läkemedelsepidemiologin har också en ökad uppmärksamhet riktats mot de stora individuella skillnader som finns i läkemedels upptag och positiva och negativa reaktioner på olika läkemedel. Detta har ökat intresset för närmare studier av arvsmassans betydelse för biverkningar och i ökad ut- Uppföljning av läkemedelsbiverkningar 67 sträckning görs därför analyser av hur olika befolkningsgrupper svarar på kemiska preparat. Den noggranna kontrollen till trots visar studier på exempelvis befolkning att biverkningar kan vara den fjärde till sjätte vanligaste dödsorsaken och knappt en tredjedel av inskrivningarna på medicinkliniker har samband med läkemedelsbiverkningar. Inom har studier gjorts som visar att mellan 10 och 15 pro- cent av inskrivningarna i exempelvis , och också kan vara relaterade till biverkningar. Även om dessa siffror inte återger vad som hänt om patienterna inte fått några läkemedel, visar de ändå att läkemedelsbiverkningar är ett allvarligt hälso- och hälsoekonomiskt problem. I utvecklingsländerna tillkommer andra problem relaterade till läkemedelssäkerhet. Läkemedelssituationen ser annorlunda ut till följd inte bara av ett annat sjukdomspanorama och ett större inslag av naturläkemedel. De industriellt framställda mediciner som an- vänds är också ofta sådana som i västvärlden ersatts med mer so- fistikerade och dyrbara produkter men med mindre allvarliga bi- verkningsreaktioner. Gamla mediciner och förfalskade preparat ställer också sjukvården i utvecklingsländerna inför särskilda pro- blem både vad avser biverkningar och bristande effekt av läke- medelsintag. Till detta kommer att läkemedelsinformationen till så- väl sjukvårdspersonal som patienter ofta är bristfällig vilket även det medför särskilda risker för allvarliga biverkningar. Den infor- mation kring biverkningar som WHO-rapporteringen främjat anses dock av många ha bidragit till skapa en god grund för diskussioner om rationell läkemedelsanvändning och förskrivningsmönster och härigenom som en sidoeffekt haft allmänt positiva effekter på läke- medelssäkerheten. Kvalitet, säkerhet och effektivitet hos läkemedel är således om- råden som tilldrar sig ökande intresse i alla delar av världen. En bi- dragande orsak är den snabba utvecklingen av nya och mer komp- lexa läkemedel liksom av läkemedelskonsumtionen där industrin räknar med en global marknadstillväxt på . Läkemedel väntas också komma in på ett tidigare stadium och såväl prevention som diagnos ses som snabbt växande framtida marknader. 68 Uppföljning av läkemedelsbiverkningar ningar pekar också på att de nya läkemedel som forskas fram i ökad utsträckning kommer vara inriktade mot genetiska faktorer istället för symptom, att de kommer att vara mer specialdesignade för olika patientgrupper och att de eventuellt också kommer att ge utrymme för etniska variationer. En ökad mångfald av läkemedel innebär i sin tur ett ökat behov av en global övervakning för att upptäcka och bedöma sällsynta biverkningar. WHO-databasen ger genom sin bredd möjlighet att följa utvecklingen och att göra mer fördjupade analyser av biverknings- problem. Till skillnad från företagens databaser har forskare värl- den runt möjlighet att utnyttja den. Som nämnts har sekretessreg- lerna luckrats upp och forskare och läkemedelsföretag har möjlighet att koppla upp sig mot delar av databasen. En spridd upp- fattning är dock att den potential för forskning som finns inte till fullo har utnyttjats. Till detta kan läggas att ju större ekonomisk och politisk tyngd läkemedels- och biverkningsfrågorna får desto vik- tigare är det med en kvalitativt högtstående databas som kan bidra till vetenskapligt oantastliga resultat. I utredningens uppdrag ingår att överväga om verksamheten vid helt eller delvis kan eller bör bedrivas i annan form än stiftelse, t.ex. som myndighet, aktiebolag, ideell förening eller som ett sedvanligt där en vetenskaplig institution eller en myndighet är huvudman. I betänkandet Former för statlig verksamhet (SOU 1994:147) har en omfattande redogörelse lämnats om vilka regler som gäller för myndigheter, aktiebolag, ideella föreningar och stiftelser.