sou · GNB3120d1 · 2000-01-01 00:00:00 — För dessa patienter fanns ingen behandling, och prognosen var dystrare än vid de svåraste cancerformer. Möjlighet till njurdialys (behandling med konstgjord njure) kom visserligen , men den kunde av tekniska skäl till en början bara användas av . 80 Transplantationsverksamheten - nuvarande förhållanden... SOU 1999:120 dialysbehandling till en början enbart på patienter vars njurskada man uppfattade som reversibel. De första allogena njurtransplantationerna gjordes som experiment på patienter som var döende i uremi. Man visste av erfarenhet att transplan- tationen i bästa fall skulle vara framgångsrik endast under en högst begränsad tid, och därför inte till någon hjälp för den aktuelle patienten, men att den däremot borde kunna ge viktiga forskningsresultat som framtida patienter skulle kunna få nytta av. Verksamheten var mycket omdiskuterad, men försvarades just med att den kunde ge viktiga upplysningar om varför transplantatets funktion upphörde. En förutsättning för att verksamheten skulle kunna accepteras var att patienten och de anhöriga var fullt informerade om dessa förutsättningar, att den medicinska vården sköttes på ett optimalt sätt, att varje fall studerades ingående för att få ut maximal information, och att denna information offentliggjordes. Beslutet att erbjuda patienten ett försök med njurtransplantation underlättades av att man ibland hade patienter vilkas njurskada först uppfattades som reversibel och varför de behandlades med dialys. återkom emellertid inte njurfunktionen som man räknat med. Man hade då bara två alternativ antingen avbryta dialyserna eller göra ett transplantationsförsök. Parallellt med dessa försök på människa gjordes djurförsök, varvid hunden var det vanligaste försöksdjuret. En konsekvens av dessa transplantationsförsök var att man råkade få kontakt med ett par enäggiga tvillingar , av vilka den ene var döende i kronisk urinförgiftning. Man hade då genom djurförsök lärt sig att rejektion inte uppkom vid transplantation mellan enäggiga tvil- lingar, och föreslog därför den friske tvillingen att donera sin ena njure till sin sjuke bror. Man visste naturligtvis inte med säkerhet hur ett sådant experiment skulle utfalla för någon av bröderna. Efter stor tveksamhet genomfördes en transplantation av ena njuren från den friske till den sjuke tvillingen dagen före julaftonen 1954. Operationen resulterade i att den sjuke tvillingen återvann hälsan, sam- tidigt som den friske broderns hälsa inte påverkades negativt. Denna njurtransplantation, som belönades med 1990, blev en stark stimulus till fortsatt forskningsarbete för att genomföra en allogen njurtransplantation, eftersom det var första gången man lyckats rädda en människa till livet med ett transplantationsingrepp. Men fortfarande var allogena njurtransplantationer en omöjlighet eftersom man inte visste hur man skulle påverka mottagarens immunförsvar. De första försöken att påverka kroppens immunförsvar i samband med allogen njurtransplantation gjordes i . Man utnyttjade sig då av totalkroppsröntgenbestrålning, men hade stora svårigheter att anpassa dosen: antingen blev den för liten, varför organet Transplantationsverksamheten - nuvarande förhållanden... stöttes av, eller för stor, varigenom patienten dog i massiv infektion, mot vilken han inte hade något försvar. Omkring 1960 introducerades läkemedel som hämmade immunförsvaret. De första medlen var sådana som utvecklats för att hämma cancercellers tillväxt. Även om de farmakologiska medlen var mindre farliga att använda, och lättare att dosera, än totalkroppsröntgenbestrålning hade de stora biverkningsrisker och begränsad effektivitet. till början av 1990- talet har emellertid resultaten av njurtransplantationer successivt förbättrats dels genom introduktion av nya och mindre svårstyrda läkemedel, dels genom ökad erfarenhet bland den personal som arbetar inom området. En koncentration av verksamheten till ett begränsat antal sjukhus där den visat sig framgångsrik har också bidragit till förbättrade resultat. gjordes de första njurtransplantationerna i , först på därefter i . betraktades verksamheten allmänt som en "lyxkirurgi" förbunden med stora kostnader och osäkra resultat. är situationen en annan. Njurtransplantation är det ojämförligt billigaste sättet att behandla terminal uremi, väsentligt billigare än kronisk dialys. Chansen för en njurtransplanterad att behålla sin njure med god livskvalitet är nu . har också transplantation av hjärta och lever introducerats och kan nu ske med nästan lika stor framgång som njurtransplantation. Framgångarna med allogena organtransplantationer är en av orsa- kerna till den brist på sådana organ, som blivit det största hindret för verksamheten. Alternativ till utveckling av xenotransplantation 83 5Alternativ till utveckling av xeno- transplantation Xenotransplantation har framförts som en möjlighet att ge god tillgång på organ och annat levande biologiskt material för transplantationsända- mål. Inför ett ställningstagande till vidare utveckling av xenotransplanta- tion finns det anledning att värdera andra vägar och möjligheter att uppnå samma mål. En del av de sjukdomar som behöver behandlas med transplantation påverkas av livsstilsfaktorer såsom tobaksrökning, alkohol, kost och motion. Det är därför angeläget att med hälsoupplysning och andra åtgärder påverka dessa faktorer i positiv riktning. Att förändra beteendet för stora befolkningsgrupper är svårt och resultat ses först på lång sikt. Mot denna bakgrund torde inte en satsning på preventiv medicin påtagligt kunna minska transplantationsbehoven, åtminstone inte . Man måste också ha i åtanke att det endast är vissa sjukdomar som går att påverka med livsstilsfaktorer, t.ex. hjärtinfarkt och kronisk obstruktiv lungsjukdom, medan andra såsom glomerulonefrit drabbar patienter oberoende av livsstil. 5.3Åtgärder för att öka tillgången på organ från människa Arbete med att optimera antalet bedrivs kontinuerligt vid landets transplantationsenheter, av berörda patientföreningar och av . Med ytterligare resurser är det inte osannolikt att något fler potentiella kan identifieras vid sjukhusen. Intensiv och återkommande information till allmänhet och utnyttjande av t.ex. TV skulle förmodligen göra inställningen till organdonation hos allmänheten 84 Alternativ till utveckling av xenotransplantation SOU 1999:120 Av medicinskt lämpade måste man avstå från en tredjedel till hälften, då vederbörligt tillstånd inte föreligger. Frågan om ersättning till närstående vid organdonation har diskuterats inom och internationellt, men har inte bedömts vara en väg att gå för att öka donationsviljan. En lagändring så att organomhändertagande kan ske utan tillståndsinhämtande är teoretiskt möjligt, men en sådan ändring skulle också kunna leda till misstro mot sjukvården och ett ökat motstånd mot transplantationsverksamheten. Man skall också ha i åtanke att även gällande transplantationslag utsattes för en ifrågasättande debatt i anslutning till att den trädde i kraft . Även om samtliga medicinskt lämpade skulle kunna utnyttjas skulle det råda brist på organ för hjärttransplantation. Om transplantation med levande celler blir en framgångsrik behandlings- möjlighet att bota diabetes respektive Parkinsons sjukdom blir antalet patienter som kan komma ifråga för transplantation mycket stort. bromsas utvecklingen av bristande tillgång på . Bristen på njurar för transplantation skulle kunna lösas genom ett ökat utnyttjande av levande . Man skulle då behöva söka i en vidare krets än bland patientens närstående. Ett utbrett sådant förfarande kan öka risken för oacceptabel ekonomisk ersättning till donatorn, och man kommer in på frågan om handel med organ. Detta är något som förbjuds i svensk transplantationslag och som fördöms även internationellt. Under särskilda förhållanden kan organ tas tillvara också från människor som avlidit p.g.a. hjärtstillestånd. Förutsättningen är att den avlidne i direkt anslutning till hjärtstilleståndet undergår åter upplivnings- åtgärder med hjärtkompression och assisterad andning. Om återupplivningsåtgärderna misslyckas kan man med snabbt insatta åtgärder för att kyla njurar respektive lungor ta till vara dessa för transplantation. Kylning av lungor kräver endast ett mindre ingrepp med punktion av bröstkorgen och genomspolning av lungsäckarna med kall vätska. Denna genomspolning måste ske efter det att cirkulationen har avstannat. Ett projekt med syfte att ta tillvara lungor på detta sätt, för klinisk transplantation, har initierats i . För kylning av njurarna krävs en mindre operation med friläggning av pulsådern i ljumsken, så att man via denna kan föra upp en perfusionskateter i den stora kroppspulsådern. För att inte få bestående organskada behöver kylning påbörjas efter cirkula- tionsstilleståndet. Detta kräver en organisation med kort inställelsetid för inhämtande av medgivande enligt transplantationslagen samt för påbör- jande av perfusion. Sådan organisation finns för njuromhändertagande på enstaka sjukhus i , , och . Alternativ till utveckling av xenotransplantation 85 svarande försöksverksamhet i har diskuterats men vid den första bedömningen avvisats av etiska skäl. Om man efter dödförklaringen vid hjärtstillestånd skulle åter uppta cirkulationsunderstöd och syresättning av blodet skulle tidsfristen för tillståndsinhämtande och kylning av organen kunna förlängas till sannolikt . Detta kräver uppkoppling till en hjärt- lungmaskin, men utveckling pågår för att ta fram en apparat för extern hjärtmassage som ger ventilation av lungorna. Med ett sådant förfarande skulle antalet för njure och lunga kanske kunna motsvara behovet och man skulle möjligen också kunna ta till vara lever och bukspottkörtel för organtransplantation eller för preparering och transplantation av levande celler. Detta är något som kräver en djupgående diskussion om etiken kring förfarandet. Internationellt samarbete tas ofta upp som en möjlighet att lösa organbristen. Inom transplantationsverksamheten förekommer väl etablerade internationella samarbeten. Problemet är att varje land har motsvarande brist på organ. Samarbetet löser därmed inte organbristen, utan används istället för att hitta lämplig donator till varje patient. Dialysapparaten har ibland kallats den konstgjorda njuren. Det finns ingen utveckling som talar för att man skulle kunna åstadkomma en konstgjord njure som kan implanteras i kroppen på samma sätt som ett njurtransplantat. Stort utvecklingsarbete har lagts ned på att åstadkomma ett konst- gjort hjärta. finns mekaniskt hjärtstöd i form av pumpsystem som opereras in i bröstkorgen (Heart-mate®). Detta hjärtstöd fungerar med hjälp av slangar som går ut genom kroppen och kopplas till en extern kompressor. Med hjälp av bärbara batterier kan patienten röra sig relativt fritt. Heart-mate används till hjärtsviktspatienter som inte kan erbjudas ett hjärttransplantat. På så sätt kan patientens allmäntillstånd förbättras och patienten kan vänta på att ett hjärttrans- plantat blir tillgängligt. Patienter har framgångsrikt behandlats med Heart-mate i väntan på transplantation . Man har dock kun- nat konstatera att transplantationsresultatet försämras med Heart-mate. Utveckling pågår med syfte att helt kunna implantera ett konstgjort hjärta. 86 Alternativ till utveckling av xenotransplantation En 1998 publicerad rapport visar att man fått embr yonala stamceller att överleva och proliferera utan att differentieras vidare. Dessa stamceller kan sedan fås att utvecklas till olika specialiserade celler och i en möjlig framtid också till hela organ. Utgångspunkten har varit befruktade ägg som donerats av par som genomgått invitrofertilisering. En annan möj- lighet är att utgå från testikelceller från aborterade pojkfoster. Tekniken väcker nya frågor av etisk och legal natur. återstår mycket forskning, men de framsteg som redan gjorts gör att man kan spekulera i framtida transplantationsmöjligheter. Till exempel skulle man kunna ta fram stamceller som en framtida mottagares immunsystem inte reagerar mot och sedan låta dessa celler specialiseras till en önskvärd funktion och sedan transplantera dem. Det skulle på så sätt kunna bli möjligt att transplantera mänskliga insulinproducerande -celler eller nervceller utan att patienten behöver ta någon immunförsvarshämmande behandling. Man spekulerar också i möjligheten att kunna injicera nya hjärtmuskelceller för att reparera en skadad hjärtmuskel. Trots all optimism framhåller ledande forskare att transplantations- möjligheterna ännu är avlägsna. Ännu så länge vet man inte hur man skall få stamcellerna att bli specialiserade celler t.ex. hjärtmuskelceller. Att utveckla immunologiskt anpassade celler kräver ännu mer arbete. Ytterligare en rad svårigheter måste lösas innan man kan få cellerna att bilda strukturerade organ. Ändå framhålls det att det är science fiction utan man tror att man inom överskådlig tid kommer att uppleva att sjukdomar behandlas med teknik som bygger på stamceller. Utvecklingen inom sjukvården har medfört att man i ökande utsträckning kan hindra eller fördröja sjukdomsprocesser som leder till förlust av livsviktiga organs funktion. Till exempel kan man med intensiv blod- sockerkontroll och behandling av högt blodtryck fördröja eller undvika njursvikt som komplikation till diabetes. Därmed uppnår man ett minskat transplantationsbehov. Å andra sidan har utvecklingen också inneburit att patienter som tidigare avlidit i sin sjukdom kan räddas till fortsatt liv men till priset av förlust av t.ex. njurfunktionen. Till exempel kan en operation vara livräddande men som komplikation ge en irreparabel njurskada. Den framtida utvecklingen innebär med all sannolikhet nya behand- lingsmöjligheter t.ex. gendiagnostik och genterapi. Alternativ till utveckling av xenotransplantation 87 anses dock inte de medicinska framstegen innebära att behovet för behandling med transplantation upphör eller radikalt minskas. 6.1Den immunologiska reaktionen vid xenotransplantation och möjligheter att påverka denna Detta avsnitt om immunologiska reaktioner vid xenotransplantation inleds med en allmän beskrivning av immunförsvaret. Sedan diskuteras betydelsen av olika donator-mottagarkombinationer. Framställningen koncentreras därefter på immunreaktionerna vid transplantation av organ från gris till människa och olika möjligheter att påverka dessa. Transplantation av celler diskuteras separat. Avsnittet avslutas med en enkel sammanfattning. Immunsystemets förmåga att skilja själv ( det friska kroppsegna) från icke-själv (det främmande) ligger till grund för immunreaktionerna. Vårt immunförsvar torde i första hand ha utvecklats för att skydda vår kropp mot infektioner. Vid en transplantation kommer immunsystemet att i stället uppfatta den transplanterade vävnaden som en inkräktare som skall förgöras. Människans immunsystem är uppb yggt av vita blodkroppar, anti- kroppar och komplement som cirkulerar i kroppen. Vissa celler ligger också förankrade i kroppens vävnader och t.ex. levern, mjälten, brässen, lymfkörtlarna och tarmslemhinnan innehåller stora mängder immuno- logiskt aktiva celler. De vita blodkropparna kan delas upp i under- grupper, var och en med sin specifika uppgift. Immunsystemets olika delar samverkar dock med varandra och en immunreaktion involverar vanligen flera av dess komponenter. Immunsystemet har beskrivits som ett nätverk av nätverk inbäddat i ett nätverk av nätverk. Monocyter/makrofager tillhör de utvecklingsbiologiskt äldsta av de vita blodkropparna. Dessa celler är renhållningsceller som kan äta upp inkräktare. Makrofagerna innehåller enzymer och giftiga ämnen som kan bryta ned och döda invaderande mikroorganismer. dessutom genom utsöndring av signalproteiner, en central roll vid aktivering av andra celler i immunförsvaret. En annan viktig celltyp är de s.k. korncellerna (granulocyterna). Dessa celler medverkar bl.a. vid vårt försvar mot bakterier. De lockas till infektionshärden av substanser som bildas där. Även korncellerna kan äta upp och döda bakterier genom att kemiskt slå sönder bakteriens hölje. De innehåller också väteperoxid och andra steriliserande substan- ser. Dessa ämnen förvaras i de korn i cellerna som har gett cellerna deras namn. Var utgörs av döda bakterier och kornceller. Naturliga mördarceller ingår också bland immunförsvarets celler. Som framgår av namnet kan de döda andra celler. De naturliga mördar- cellerna angriper celler som inte uttrycker individens egen vävnadstyp. Det kan röra sig om virusinfekterade eller tumöromvandlade celler. Lymfocyterna är de utvecklingsbiologiskt yngsta cellerna i vårt immunförsvar. De kan delas in i T- och B-lymfocyter. T-lymfocyterna består av två undergrupper, hjälparceller och s.k. cytotoxiska (cell- dödande) T-celler. T-lymfocyten är immunsystemets spanarceller. Varje T-lymfocyt känner igen ett specifikt främmande ämne, ett s.k. antigen som uttrycks på ytan av infekterade eller främmande (=transplanterade) celler. Möter hjälparcellen sitt speciella antigen sänder den ut signalproteiner som aktiverar cytotoxiska T-celler och andra celler i immunförsvaret. B-lymfocyten aktiveras av sådana signalproteiner. Den tillverkar då antikroppar, ett annat slags proteiner som liksom T-cellen känner igen och binder till ett enda främmande ämne. Varje B-lymfocyt tillverkar bara en sorts antikroppar. Antikroppen kan själv inte oskadliggöra en inkräktare men stimulerar bl.a. makrofager och kornceller att anfalla den mikroorganism dom fäst till. Antikroppar kan också destruera såväl bakterier som främmande celler genom att binda s.k. komplement. Komplementet kan skada celler genom att slå hål på cellmembranen. Det cirkulerar i blodbanan i ett inaktivt förstadium men aktiveras när det binds till antikroppen. Komplement är alltså ett ospecifikt kemiskt stridsmedel och det är antikroppen som styr komplementreaktionen och ser till att endast främmande organismer anfalls. Antikroppsreglerad komplementaktivering kallas för klassisk aktive- ring. kan också komplement aktiveras oberoende av antikroppar, s.k. alternativ aktivering. För att hindra skador på den egna organismen uttrycker våra celler komplementreglerande (= aktiveringshämmande) ämnen som blockerar komplementets cellskadande förmåga. 6.1.2Betydelsen av olika donator- mottagarkombinationer Transplantation av organ mellan två genetiskt olika individer resulterar i en immunreaktion som, om den inte behandlas, förstör det transplante- rade organet. Immunreaktionens intensitet och karaktär påverkas av graden av olikhet mellan givare och mottagare. Följaktligen är reak- tionen vid transplantation mellan två arter (xenotransplantation) vanligen kraftfullare men också annorlunda än den reaktion som ses vid trans- plantation mellan individer av samma art (allotransplantation). Vid transplantation mellan två individer från samma art kan vi hämma immunförsvaret. Att matcha donator och mottagare, dvs. använda organ från vars vävnadstyp är så lik mottagaren som möjligt, minskar risken för avstötning. Om donator och mottagare är enäggstvillingar behövs ingen immunförsvarshämning men annars är matchning bara ett komplement till immunförsvarshämmande läkemedel. Vid xenotransplantation skiljer man mellan konkordanta och diskordanta artkombinationer. Vid en konkordant transplantation är givare och mottagare av närbesläktade arter. Immunreaktionen är då mer lik den som ses vid transplantation inom en art. Avstötningsprocessen medieras initialt av de vita blodkropparna. uppträder antikroppar som bildats som ett immunologiskt svar efter transplanta- tionen, s.k. inducerade antikroppar. Även utan behandling tar det innan transplantatet förstörs. Konventionella immunförsvarshäm- mande läkemedel som används vid allotransplantationer förlänger transplantatöverlevnaden. Exempel på konkordanta artkombinationer är mus-till-råtta och räv-till-hund. De enda djur som är konkordanta med människan är vissa apor. gjordes enstaka transplantationer av organ från apa till människa. I ett fall fungerade transplantatet i hela 9 månader. När organ från människor blev tillgängliga i större omfattning upphörde dessa försök. anses apor av flera skäl olämpliga som ursprungsdjur (se kapitel 7). Vid en diskordant transplantation är givare och mottagare från mer avlägset besläktade arter. Transplantationen utlöser en mycket snabb och kraftfull immunreaktion som vanligen förstör det transplanterade organet inom minuter till timmar. Denna typ av reaktion benämns hyper- akut avstötning. Grisen anses trots detta vara det lämpligaste ursprungsdjuret för klinisk xenotransplantation. Den fortsatta framställ- ningen kommer därför att fokuseras på immunreaktionen vid diskordant xenotransplantation och framförallt vid transplantation från gris till människa. Kunskapen om dessa immunreaktioner härrör sig bl.a. från laboratorieförsök där man blandat celler från gris och människa i prov- rör eller pumpat mänskligt blod genom grisorgan. För att studera hela den komplexa avstötningsreaktionen krävs dock transplantation till en levande individ. Den mest relevanta djurmodellen för att förutsäga immunreaktionen vid transplantation från gris till människa anses vara att transplantera grisorgan till vissa apor vanligen cynomolgusapa eller babian. Enstaka försök att transplantera grisorgan till patienter har tidigare genomförts. Samtliga har misslyckats inom minuter till timmar. Gris- levrar har också temporärt anslutits till patienters cirkulation utan att själva organet opererats in i patienten, s.k. extracorporeal perfusion. Avsikten har varit att temporärt behandla patienter med akut leversvikt. För att studera den immunologiska reaktionen har man bl.a. i anslutit grisnjurar till dialyspatienter. I dessa fall var njuren placerad utanför kroppen och ansluten till blodomloppet via plastslangar. Ett något större antal patienter har transplanterats med olika typer av celler från gris. Den immunologiska reaktionen vid celltransplantation skiljer sig delvis från den efter transplantation av hela organ och behand- las därför i ett separat avsnitt. Transplantation av ett diskordant organ, exempelvis en grisnjure till en människa, resulterar i en hyperakut avstötning. Denna utlöses av anti- kroppar som finns i mottagarens blod som cirkulerar genom det trans- planterade organet. Antikropparna fäster till främmande ämnen, s.k. gris antigen, på ytan av blodkärlens celler (endotelcellerna) och binder kom- plement som aktiveras och förstör endotelcellerna. Blödningar och blod- proppar uppstår, cirkulationen upphör och organet dör. En orsak till det snabba händelseförloppet är att mottagaren redan har antikroppar som är riktade mot transplantatet. Detta är typiskt för den diskordanta kombinationen. Antikropparna kallas naturliga eller pre- formerade antikroppar till skillnad från de inducerade antikropparna som bildas som svar på en immunisering, t.ex. en vaccination eller infektion. Människan är diskordant i relation till de flesta djur utom den gamla världens apor och människoliknande apor som t.ex. babian och schim- pans. Dessa apor saknar, liksom människan, förmågan att tillverka en sockermolekyl, det s.k. Galaktos 1,3Galaktos antigenet (fortsättnings- vis förkortad Gal ). Gal förekommer hos alla andra undersökta djur och även hos t.ex. bakterier. Alla djur som inte själva uttrycker Gal har istället antikroppar mot detta ämne. av människans naturliga anti-gris antikroppar är riktade just mot Gal . Ett annat exempel på naturliga antikroppar hos människa är de s.k. ABO antikropparna som är riktade mot främmande blodgr upper. Blodgruppsantigenerna är också kol hydratantigen och blodgrupp B anti- genets kemiska struktur företer en stark likhet med det vid xeno- transplantation viktiga Gal -antigenet. Blodgruppsantigenen finns inte bara i blodet utan uttrycks på kroppens alla celler. Alla människor har antikroppar mot de blodgrupper som de själva inte t illhör.