sou · GNB3120d2 · 2000-01-01 00:00:00 — Dessutom framhåller man att försök med nya behand- lingsmetoder i sig innebär okända och oförutsägbara risker. I samband med behandlingen av frågan hur man i det läget skall kunna skydda de första patienternas välfärd uttalas att det endast kan anses acceptabelt att erbjuda xenotransplantation av hela organ till patienter som saknar effektiv, alternativ behandling. I rapporten pekas på patienter i behov av hjärttransplantation som en grupp som kan komma i fråga. En annan grupp som pekas ut är patienter med njursvikt som kan behandlas effektivt med dialys. Det rör sig således om "livräddande försök". Enligt rapporten är det också med hänsyn till den potentiella folkhälsorisken svårt att försvara andra försök på människor än sådana som syftar till att rädda liv på patienter utan alternativa behandlings- metoder. Vad gäller urvalet av patienter till de inledande försöken framhålls att eftersom endast terapeutiska försök kan bli aktuella så måste det framstå som troligt att de är till någon nytta för försökspersonerna som de ger ny, allmän kunskap. Vilka patientgrupper som bör komma i fråga kan enligt rapporten mycket väl variera beroende på vilken terapi som är aktuell. Kennedygruppen anser att patienter som är döende eller så sjuka att de knappast får någon nytta av behandlingen inte bör väljas. Det är inte för patienternas bästa att delta och det innebär en sämre prövning av teknologin som sådan. I rapporten framhålls att en del patienter kommer att vilja delta trots att det är osannolikt att behandlingsmetoden är till deras nytta. Frågan om de bör få delta är först och främst en fråga för professionell, medicinsk bedömning och för den etiska prövningen i sam- band med den konkreta ansökningen om kliniskt försök. Sammanfattningsvis kan således konstateras att det i Kennedy- rapporten mera betonas ställningstagandet att få så mycket kunskap som möjlig genom att man pekar på svårigheterna att förlita sig på döende eller mycket svårt sjuka patienter i de inledande försöken. Frågan om vilka patienter som bör komma i fråga för de inledande kliniska försöken är etiskt komplicerad. I viss utsträckning kan man här tala om en motsättning mellan ställningstagandet att vinna så mycket kunskap som möjligt från varje försöksstudie (tonvikten läggs vid maxi- mering av nyttan, studierna bör vara välkontrollerade och väl för- beredda) och ställningstagandet att endast godta patienter som riskerar sitt liv och som saknar alternativ behandling (tonvikten läggs vid mini- mering av skada, endast i dessa situationer kan man med beaktande av försiktighetsprincipen ta någon risk eftersom patienternas behov väger så tungt). Läggs tonvikten vid kunskapsmaximering talar det för att välja för- sök med som kan ge påtaglig symtomlindring och livskvalitetshöjning (t.ex. cellulära xenotransplantationer i syfte att bota diabetes eller Par- kinsons sjukdom eller njurtransplantationer), medan om tonvikten läggs vid minimering av skada så bör endast försök med livräddande behand- ling väljas (hjärta, "leverdialys" som brygga till dess att levertransplanta- tion med organ från människa kan genomföras). I det sammanhanget måste också bestäm- melse i artikel II 3 vägas in. Enligt denna bestämmelse skall patienten i en forskningsstudie alltid ges bästa möjliga behandling. Hur skall man se på detta krav när det gäller valet av patientgrupper i beaktande av att allotransplantation åtminstone måste anses vara en "bättre behandling? Detta gäller främst patienter i behov av njurtrans- plantation, eftersom de i högre grad än andra patientgr upper med hjälp av dialys kan vänta på en allotransplantation. Eftersom det nästan uteslutande kommer att röra sig om terapeutisk forskning så måste det också finnas en på vetenskap och beprövad erfa- renhet grundad förväntan om att försöket kommer att lyckas och att patienten får någon nytta av det. Läkaren och annan sjukvårdspersonal har en skyldighet att tillvarata patientens bästa och får inte kompromissa i det hänseendet för att det är bättre för forskningen eller för samhället. Urvalet av patienter enligt vårt förslag Den avgörande frågan är om det med beaktande av smittriskerna är acceptabelt att välja patientgrupper som har en alternativ behandling och som därigenom inte är i behov av livräddande åtgärder. är då att xenotransplantation för dessa grupper kan utgöra en behand- lingsmetod som medför en påtaglig symtomlindring och livskvalitets- höjning. Möjligheter att erbjuda dessa patientgrupper att delta i kliniska försök skulle medföra förutsättningar för betydligt mera välkontrollerade och välplanerade studier än om man enbart får förlita sig på kliniska försök med akuta patienter utan alternativ ("the option of last resort"). Som vi tidigare anfört i samband med identifieringen av riskfaktorer (se avsnitt 18.4) innefattar troligen xenotransplantation av hela organ på ett generellt plan fler riskfaktorer än cellulära xenotransplantationer och extra-corporeal perfusion. Å andra sidan kan en risk uppfattas som mera acceptabel vid en livräddande xenotransplantation. Eftersom riskfaktor- erna skiljer sig åt beroende på vilken typ av xenotransplantation som är aktuell, måste ändå en individuell risk/nytta-bedömning av varje projekt göras. Det måste därför i första hand bli en fråga för xenotransplantations- nämnden att avgöra vilka typer av xenotransplantationsförsök som kan tillåtas. Nämndens ställningtaganden i tillståndsfrågan kommer i sin tur att styra urvalet av patienter till de inledande försöken. Kommitténs förslag: Underåriga patienter och patienter som på grund av psykisk störning saknar förmåga att lämna samtycke skall få delta i kliniska försök endast om det föreligger synnerliga skäl med hänsyn till deras behov. Innebörden härav är att utsatta patientgrup- per kommer att kunna ingå kliniska xenoförsök enbart i sällsynta undantagsfall och i vart fall inte kunna delta i de inledande försöken. Deltagandet får inte ske mot den underåriges eller psykiskt stördes vilja. Samtycke skall lämnas av den som har rätt att företräda den underårige eller den psykiskt störde i personliga angelägenheter. Enligt direktiven skall vi särskilt överväga om barn bör få delta i försök med xenotransplantation. Våra överväganden bör också avse personer som på grund av psykisk störning saknar förmåga att lämna samtycke. Underåriga och personer som på grund av psykisk störning saknar förmåga att lämna samtycke till medicinska åtgärder är ofta i en utsatt ställning och i behov av särskilda skyddsregler (jfr t.ex. 8 § transplanta- tionslagen). Det anses också att man bör vara restriktiv med att använda dem som försökspersoner i kliniska försök. Frågan är därför om de överhuvudtaget bör tillfrågas om deltagande i de inledande kliniska försöken med xenotransplantation. förhåller det sig så att bris- ten på organ för transplantation till barn är särskilt svår och barn som grupp har därför mycket att vinna på att xenotransplantation utvecklas till en ny terapi. 21.4.2Frågans behandling i internationella rapporter I rapporten rekommenderas att barn inte bör ingå i de inledande försöken. Denna rekommendation skall ses mot bakgrund av att barn inte bör anlitas som försökspersoner, om forskningen med samma resultat kan utföras på vuxna människor. Enligt rapporten torde nämligen de främsta problemen ha att göra med avstötning, vilka är desamma för barn och vuxna. Samma rekommendation görs beträffande personer som på grund av psykisk störning saknar förmåga att lämna samtycke. I rapporten rekommenderas att barn och perso- ner som på grund av psykisk störning saknar förmåga att lämna sam- tycke inte bör få delta i de inledande försöken, åtminstone inte förrän man har kunnat konstatera att behandlingsmetoden är (någorlunda) säker och effektiv. 21.4.3MFR:s riktlinjer avseende forskning på utsatta grupper Enligt MFR bör grundprincipen för forskning med utsatta grupper vara följande. Syftet med forskningen skall vara att få fram kunskaper som är relevanta för de utsatta gruppernas hälsobe hov; forskning skall inte utföras på utsatta grupper som lika gärna kan utföras på andra grupper - det skall finnas en kunskapsvinst som inte kan erhållas på annat sätt. En önskan att inte delta skall självfallet respekteras. Som utsatta grupper räknas barn, senildementa, utvecklingsstörda, psykiskt sjuka, personer i emotionell kris, personer med nedsatt med- vetandegrad, person som är omhändertagna av samhället, etc. 21.4.4Kommitténs överväganden och förslag Vi bedömer att de första kliniska försöken med xenotransplantation kan utföras på vuxna, beslutskompetenta personer och att det därför normalt saknas särskilda skäl att låta barn och andra utsatta grupper delta i dessa. Regeln bör därför vara att underåriga och personer som på grund av psykisk störning saknar förmåga att lämna samtycke inte i inlednings- skedet bör få delta i kliniska försök som avser xenotransplantation. Detsamma bör gälla för andra utsatta grupper. Möjligheten att få delta i kliniska försök som kan ge bot eller lindring av ens hälsotillstånd är emellertid också en rättighet som inte bör undan- hållas för särskilt utsatta patientgrupper. Åtminstone om de första försöken i ett visst projekt är effektiva så att bot eller lindring av del- tagande patienters hälsotillstånd kan förväntas ter det sig oskäligt och orättfärdigt att sätta upp något absolut förbud mot att särskilt utsatta patientgrupper får delta. Det rör sig således uteslutande om situationer när patientperspektivet väger mycket tungt även i den kliniska forsk- ningsfasen. I sällsynta undantagsfall, om det föreligger synnerliga skäl med hän- syn till deras behov, föreslår kommittén därför att även underåriga och de som på grund av psykisk störning saknar förmåga att lämna samtycke skall kunna få delta i ett xenoförsök. Deltagandet skall vara i överens- stämmelse med deras vilja. Samtycke skall lämnas av den som har rätt att företräda dem i personliga angelägenheter. Uppföljning och kontroll 363 22 Uppföljning och kontroll Kommitténs förslag: har vid sin pröv- ning att godkänna ramarna för den uppföljning som är tänkt att äga rum vid genomförandet av en viss studie. Forskargruppen har det primära ansvaret att rapportera om det uppkommer misstanke om att en patient har drabbats av en misstänkt xenorelaterad infektion. Som ansvarig för xenoregistret och xenobiobanken skall ta initiativ till epidemiologiska undersökningar och höra med veterinärmedicinsk expertis när detta bedöms vara erforderligt. skall ha tillsyn över verksamheten. Grundläggande bestämmelser om uppföljning och kontroll av patienter som genomgått xenotransplantation föreslås finnas på förordningsnivå. Närmare detaljbestämmelser bör emellertid utformas efter förslag av xenotransplantationsnämnden eller i form av rådgivande riktlinjer. Ett tillbörligt iakttagande av försiktighetsprincipen syftande till att mini- mera eventuella smittorisker för med sig krav på att det finns en tillräck- ligt robust grundstruktur för uppföljning och kontroll av patienten efter en genomförd xenotransplantation. Viktiga verktyg i det här samman- hanget är ett särskilt xenotransplantationsregister och en särskild biobank bestående av biologiska prover från patienter och ursprungs- djur. Frågor som mera direkt berör registret och biobanken behandlas i kapitel 23. I detta avsnitt tas i stället upp frågor som berör vilka åtgärder som bör vidtas för uppföljning av patienterna när det gäller efterföljande läkarundersökningar, screeningprogram och provtagningar samt vilka möjligheter det bör finnas till olika former av kontrollåtgärder. 364 Uppföljning och kontroll 22.1.2Utgångspunkter för utformningen av ett system för uppföljning och kontroll Vid utformningen av ett system för uppföljning och kontroll av xeno- transplantationspatienter bör målsättningen vara att systemet präglas såväl av flexibilitet som robusthet. Flexibilitet behövs för att säkerställa att man snabbt kan vidta lämpliga åtgärder på basen av ny kunskap som i sin tur medför ändrade förhållanden. Robusthet behövs för att tillse att systemets grund är tillräckligt hållbar så att alla incidenter som inträffar i realiteten uppmärksammas och blir föremål för analys och värdering ur risksynpunkt. En annan utgångspunkt bör vara att undvika tillskapandet av irrever- sibla företeelser. Det skall så långt det är möjligt finnas utrymme att stanna upp för att undvika vidare icke-önskvärda följder av ett visst för- farande. Med andra ord bör systemet präglas av största möjliga rever- sibilitet. En viktig utgångspunkt är också att patientens självbestämmande och integritet upprätthålls så långt det är mö jligt. Åtgärderna bör bygga på frivillighet och utformas i samråd med patienten. Det är naturligtvis så att alla patienter som genomgått en transplantation följs upp till nytta för dem själva. En kontinuerlig medicinsk behandling och fortsatt läkarkon- takt efter ingreppet är därför naturliga inslag inom transplantationsverk- samheten . Endast i undantagsfall - när alla alternativa åtgärder är uttömda - bör det komma i fråga att vidta åtgärder för uppföljning och kontroll som är av tvångskaraktär. I en sådan situation måste också folkhälsointresset i det konkreta fallet klart väga över patientens eget intresse av att inte gå med på en viss åtgärd. Det intresse som skall tillgodoses genom åtgärden måste också på ett mer övergripande plan anses så vitalt att det berätti- gar till det intrång i patientens självbestämmande och integritet som en åtgärd utan samtycke alltid innebär. Enligt kommitténs bedömning är så fallet om man upprätthåller den restriktiva syn på tvångsåtgärder som den nuvarande smittskyddslagstiftningen och i än högre grad förslag till reformering av denna lagstiftning vilar på. Kommittén har därför som utgångspunkt att de tvångsåtgärder som kan övervägas i detta sammanhang måste ha stöd i gällande smittskyddslagstiftning. Tyngdpunkten i systemet bör ligga på olika former av förebyggande åtgärder snarare än på åtgärder som vidtas i efterhand. Vad som sagts hindrar emellertid inte att det klarläggs och preciseras vilka åtgär- der som behöver vidtas, om en smittoöverföring rent faktiskt äger rum (se avsnitt 22.4). 1999:120 Uppföljning och kontroll 365 Som allmän utgångspunkt gäller naturligtvis även här att våra över- väganden främst tar sikte på den kliniska forskningsfasen. Det är mycket möjligt att andra överväganden avseende systemet för uppföljning och kontroll bör göras under behandlingsfasen. Mot bakgrund av den snabba utvecklingen inom xenotransplanta- tionsområdet och den roll som kommittén har ter det sig också mindre lämpligt att utforma detaljregler för vilken uppföljning och kontroll av patienterna som bör äga rum inom ramen för ett visst forskningsprojekt. Huvudansvaret för detta bör i stället åvila Xenotransplantationsnämn- den. Kommitténs överväganden avser därmed främst vilka författnings- bestämmelser och generella riktlinjer som bör gälla för uppföljningen och kontrollen under den kliniska forskningsfasen samt hur ansvaret och organisationen bör vara uppb yggd under denna fas. Åtgärder för uppföljning och friv illiga kontroller av patienten efter ingreppet är ofta en integrerad del av det kliniska försöket. Det visar sig t.ex. i det faktum att ett samtycke att delta i försöket normalt omfattar även deltagande i den efterföljande uppföljningen och kontrollen. På grund av sin grundsjukdom är patienter som kan bli föremål för xeno- transplantation ofta inställda på att hålla kontakt med sjukvården. Alla patienter som genomgått en transplantation har dessutom behov av en kontinuerlig medicinsk behandling för att t.ex. hindra avstötning. Det sagda illustrerar att det i normalfallet knappast kommer att uppstå några svårigheter att följa upp patienter som genomgått en xenotransplantation och att vid behov genomföra provtagningar. Därav framgår också att huvudansvaret för uppföljningen och kontrollen bör åvila den behand- lande läkaren, vilket under den kliniska forskningsfasen torde motsvara den som leder forskningsgruppen (prövningsledaren). Verksamhetsche- fen vid den klinik där ingreppet har ägt rum har dock det yttersta ansvaret för att de patienter som har behandlats vid kliniken följs upp på ett riktigt sätt. Ett viktigt inslag i uppföljningsarbetet är att bedöma och analysera orsaker till olika incidenter (adverse events). Naturligtvis är detta pri- märt en uppgift för forskargruppen både som ett led i forskningen och som en konsekvens av ansvaret för patienternas säkerhet när det gäller olika biverkningar. I likhet med vad som gäller för läkemedel finns det emellertid också ett starkt allmänintresse involverat. Allmänintresset är vad gäller läkemedel i huvudsak knutet till att har ansvar för och hanterar det s.k. biverkningsregistret. Frågan är hur detta allmänintresse bör tillgodoses när det gäller xenotransplantation där 366 Uppföljning och kontroll dessutom allmänintresset är än starkare genom att inte bara patienten utan även tredje man riskerar att drabbas. Vi föreslår som framgår av kapitel 23 att () skall ha hand om xenoregistret och xenobiobanken. Det faller sig därför naturligt att SMI på nationell nivå får till uppgift att ta emot och sammanställa uppgifter från de lokala forskargrupperna eller från andra lokala aktörer om incidenter i samband med xenotransplantation. SMI bör också i samråd med smittskyddsläkarna och forskargr upperna ta initiativ till epidemiologiska undersökningar om inrapporterade inciden- ter eller andra uppgifter ger anledning därt ill. SMI bör också i förekom- mande fall rådgöra med veterinärmedicinsk expertis på SVA. De som är verksamma inom hälso- och sjukvården eller som annars bedriver kliniskt forsknings- och utvecklingsarbete är skyldiga att lämna uppgifter till registret. Därigenom kommer forskargruppen och kliniken att omfattas av denna skyldighet. har tillsyn över såväl hälso- och sjukvården som smittskyddsverksamheten. Det framstår därför som följdriktigt att även tillsynen över xenotransplantationsverksamheten åvilar . En av huvuduppgifter blir att granska och pröva ansökningar om kliniska försök. Ett mycket viktigt inslag i den bedömningen blir att avgöra om tillräckliga åtgärder för att mini- mera smittoriskerna kommer att vidtas inom ramen för det föreslagna försöket. Systemet för uppföljning och kontroll är i det sammanhanget en avgörande faktor. I mångt och mycket kommer därför nämnden att genom sin prövning fastställa ramarna för vilka konkreta åtgärder för uppföljning och kontroll som kommer att krävas. Nämnden bör emeller- tid också få till uppgift att utfärda rådgivande riktlinjer angående bas- nivåer för uppföljning och kontroll vid olika typer av xenotransplanta- tioner. Som framgår i det följande bör också en del övergripande bestäm- melser ges på förordningsnivå. Xenotransplantation är en ny teknologi som ger upphov till en rad kom- plexa frågor av etisk, rättslig, medicinsk och djurskyddsmässig natur. Ett tillåtande även av kliniska försök i begränsad omfattning förutsätter att verksamheten omgärdas med ett tillräckligt skyddsnät i form av ett klart och tydligt regelverk. I belysning av detta finner kommittén att åtminstone de grundläggande bestämmelserna om uppföljning och kon- troll bör författningsregleras. Lämpligen sker detta i förordning. Med hänsyn till den snabba vetenskapliga utvecklingen bör emellertid de när- mare detaljbestämmelserna utformas successivt efter förslag från Xeno- Uppföljning och kontroll 367 Denna instans bör också få till uppgift att ta fram rådgivande riktlinjer för vilka åtgärder för uppföljning och kontroll som krävs vid olika typer av tillämpningar. Som vi tidigare anfört bör nämnden genom sin verksamhet - i bedöm- ningar av individuella ansökningar eller i riktlinjeform - utforma detalj- regleringen. Kommittén inskränker därför sina överväganden till de mer grundläggande kraven på uppföljning och kontroll. Ett sådant grundläggande krav är att patienten vid återkommande till- fällen genomgår läkarundersökningar och provtagningar för att man skall kontrollera om något smittämne har överförts. En allmän bestäm- melse med denna innebörd föreslås införas xenoprövningsförordningen. Normalt bör denna uppföljning kunna äga rum inom ramen för de rutinmässiga återbesöken hos den behandlande läkaren och den ordinära eftervården i övrigt som alla transplantationspatienter genomgår. Tids- intervallet är beroende av vilken typ av xenotransplantation som är aktuell. I omedelbar anslutning till ingreppet torde det normala vara att läkarundersökningar och provtagningar ske med relativt korta tidsinter- vall för att successivt minska i frekvens. En utgångspunkt för många typer av xenotransplantationer kan vara att patienten åtmin- stone genomgår såväl läkarundersökning som provtagningar. Det bör ställas krav på att de biologiska prover som tas från patien- terna analyseras med adekvata analysmetoder, vilket t.ex. kan inkludera molekylärbiologiska analysmetoder som PCR. De insamlade och analyserade proverna skall bevaras i xenobiobanken. 368 Uppföljning och kontroll Kommitténs bedömning: Det finns inte skäl att gå ifrån principen i om att patienter eller andra försökspersoner när som helst har rätt att återkalla sitt samtycke och avbryta sin med- verkan i forskningsprojektet inklusive den efterföljande uppföljningen. En sådan återkallelse innebär inte automatiskt att uppföljning av medicinska skäl avbryts. Åtgärder påkallade av smittskyddet och som sker utan samtycke bör emellertid få vidtas endast om de har stöd i gällande smittskyddslagstiftning. I den internationella diskussionen har det ibland framställts som ett pro- blem att en försöksperson enligt Helsingforsdeklaration har rätt att åter- kalla sitt samtycke och avbryta fortsatt deltagande i ett forskningspro- jekt. Från en del håll har t.o.m. framförts åsikten att xenotransplantation och andra nya medicinska teknologier bör medföra att Helsingfors- deklarationen ändras bl.a. på denna punkt. Tanken bakom denna uppfattning torde vara att den som har samtyckt till att delta i ett projekt som kräver omfattande uppföljning har ingått någon form av bindande åtagande ställa upp på denna. Enligt kommitténs mening måste man skilja mellan å ena sidan upp- följning som är en del av forskningsprojektet och å andra sidan uppfölj- ning som är betingat av medicinska eller smittskyddsmässiga skäl. Att deltagande i kliniska försöksstudier bygger på frivillighet är en funda- mental grundförutsättning för den biomedicinska forskningen och en av de grundläggande forskningsetiska principerna. Kommittén finner det orimligt att ens överväga inskränkningar i den typen av grundläggande etiska principer i samband med kliniska xenoförsök. Något undantag från när det gäller rätten till avbrytande bör därför inte införas. En återkallelse av samtycket att delta i forskningsprojektet medför emellertid inte automatiskt att patienten kan undandra sig att delta i uppföljning som är betingat av medicinska (för patientens eget bästa) eller smittsskyddsmässiga skäl (för skyddet av folkhälsan). De flesta patienter som av olika skäl inte längre vill delta i själva forskningspro- jektet ställer säkerligen upp på en sådan uppföljning. I de fåtal fall där man kan befara att personer inte frivilligt kommer att medverka i uppföljningen bör sedvanliga rutiner för smitts kydds- arbete tillämpas. Enligt kommitténs mening är det inte befogat att för Uppföljning och kontroll 369 xenotransplantation göra undantag från eller komplettera den allmänna smittskyddslagstiftningen. Kommitténs förslag och bedömning: Patientens nära kontakter skall inte bli föremål för några särskilda aktiva åtgärder för uppföljning och kontroll av förebyggande skäl. Först om en smittoöverföring sker bör nära kontakter omfattas av olika former av åtgärder för uppföljning och kontroll.