sou · GNB3120d2 · 2000-01-01 00:00:00 — Clearly defined methodologies for pre-transplant screening for known infectious agents and post-transplant surveillance for xenogeneic infections are essential parts of clinical xenotransplant trials. Xenotransplantation clinical protocols will also be subject to review by the SACX. The protocol also must be approved by appropriate local review bodies (Boards, Institutional Animal Care and Use Committees, and the Institutional Biosafety Committees). The informed consent and education processes The need for xenograft recipients to comply with long-term or life-long surveillance, the importance of an autopsy upon death, and the long term need for access by the appropriate public health agencies to the recipients records, regardless of the outcome of the clinical trial or the status of the graft, should be emphasized. The patient should be informed of the uncertainty regarding the risk of infection to both the recipient and the recipients close contacts. Close contacts are defined as household members and others with whom the recipient participates in activities that could result in exchanges of body fluids. The sponsor should ensure that counseling regarding behavior modification and other issues associated with risk of infection is provided to the patient and made available to the patients close contacts prior to and at the time of consent, and that such counseling should be continually available thereafter. Xenograft recipients should refrain from donation of body fluids and other parts for use in humans. Extension of this prohibition to include similar donations by close contacts of xenograft recipients is under consideration. Pre-transplantation Screening for Infectious Diseases Source animal facilities should meet the requirements for accreditation by of (). Operating practices should be consistent with for the Care and Use of Laboratory Animals (1996), the Animal Welfare Regulations as amended in 1985, and the PHS Policy on the Humane Care and Use of Laboratory Animals. Source animals for xenotransplantation should be procured from facilities that have: (1) closed herd or colony of stock raised in barrier facilities (optimally caesarian derived); and (2) adequate surveillance programs for infectious agents. The feed components, including antibiotics or other additives, should be documented for a minimum of one generation prior to the source animal. The absence of mammalian materials other than pasteurized milk products, including recycled or rendered materials, should be specifically documented. Imported animals or the first generation of offspring of imported animals should not be used unless the animals belong to a species or strain not available in the US. Imported animals must be documented to meet all standards for breeding and maintenance required for domestic animals. All animals introduced into the source colony other than by birth should go meet the standards for animals raised within the facility, and also go through a well defined quarantine and testing period. The source animal facility, production process and records are subject to inspection by the FDA and the USDA. Source Animal Screening and Qualification: Herd Surveillance Programs for screening and detection of known infectious agents in the herd or colony, the individual source animal, and the xenograft should be developed by the sponsor in consultation with appropriate experts including oversight and regulatory bodies. As part of the surveillance program, routine serum samples obtained from randomly selected representative animals should be tested for indicators of infectious agents relevant to the species and epidemiologic exposures. All incidents that may affect herd or colony health should be recorded (e.g., breaks in the environmental barriers of the secured facility, disease outbreaks, or sudden animal deaths). Infection in one animal in the herd justifies a larger clinical and epidemiologic evaluation of the rest of the herd or colony. Assays used for screening and detection of infectious agents should have well defined and documented sensitivity, specificity, and reproducibility in the setting in which they are employed. If xenografts are procured without euthanatizing the source animal, the animal's health should be monitored for life. When source animals die, a complete necropsy should follow, regardless of the time elapsed between graft procurement and death. Individual animal screening and xenograft procurement In general, individual source animals should be quarantined for 3 weeks prior to xenograft procurement. During quarantine, individual source animals should be screened for infectious agents relevant to the particular intended clinical use of the planned xenograft. The screening program should be guided by the surveillance and health history of the herd or colony. Microbiological isolation of a source animal or xenograft during transit is critically important. Transported source animals should be quarantined for a minimum period of three weeks after transportation, and appropriate screening should be performed during the quarantine. All xenografts intended for clinical use should be as free of infectious agents as possible. Procurement and processing of cells, tissues and organs should be performed using aseptic conditions in designated facilities which are subject to inspection by the FDA. Post-transplantation Surveillance for Infectious Diseases Recipients should be routinely evaluated for adverse clinical events potentially associated with xenogeneic infections throughout their lifetime. Diagnostic assays and methodologies for surveillance of known infectious agents from the source animal must be available prior to initiation of the clinical trial. The sensitivity, specificity, and reproducibility of these testing methods should be documented under conditions simulating those employed in the xenotransplant procedure. Laboratory surveillance should be conducted for evidence of recipient infection with xenotropic endogenous retroviruses, as well as any other infectious agent known or suspected to be present in the xenograft. When the infectious agents of concern have similar human counterparts, (e.g., simian cytomegalovirus), assays to distinguish between the two should be used in the post-transplantation laboratory surveillance. Hospital infection control practices The appropriateness of infection control measures should be considered at the time of transplant and reevaluated during each re-admission. Archiving of acute and convalescent sera obtained in association with acute unexplained illnesses should be performed when appropriate as judged by the infectious disease physician and/or the hospital epidemiologist. Biosafety level 2 (BSL-2) standard and special practices, containment equipment and facilities should be used for activities involving clinical specimens from xenograft recipients. Particular attention should be given to sharps management and bioaerosol containment. BSL-3 standard and special practices and containment equipment can be employed in a BSL-2 facility when propagating an unidentified infectious agent isolated from a xenograft recipient. The sponsor should work with the and the Infection Control Program in each clinical center to ensure that a comprehensive occupational health services program is developed to educate workers regarding the risks associated with xenotransplantation and to monitor for nosocomial exposures and possible xenogeneic infections in workers. The sponsor should develop protocols for the collection and archiving of sera collected from potentially exposed health care workers prior to exposure to xenografts or recipients to serve as a baseline specimen for comparing sera collected following nosocomial exposures. These sera and information should be maintained for at least 50 years from the time of the xenotransplant despite any change in employment of the health care workers or discontinuation of xenotransplantation procedures at that center. Record and biologic specimen archives Systematically archived source animal biologic samples and record that allows rapid and accurate linking of xenograft recipients to the individual source animal records and archived biologic specimens are essential for public health investigation and containment of emergent xenogeneic infections. The sponsor should maintain a cross-referenced system that links the relevant records of the xenograft recipient, xenograft product, source animal(s), animal procurement center, and significant nosocomial exposures, including documentation of the relevant infectious disease screening and surveillance. The sponsor should maintain these record systems for 50 years beyond the date of transplant. Aliquots of serum samples collected at animal facilities during routine surveillance and specific disease investigations should be archived and made available for PHS investigations if needed. Source animal biologic specimens designated for PHS use should be archived at the time of graft procurement. Biological specimens obtained from the xenotransplant recipients and designated for public health investigations should also be archived. In the event of death of the recipient, snap- frozen samples stored at -70oC, paraffin embedded tissue, and tissue suitable for electron microscopy should be collected at autopsy from the xenograft and all major organs relevant to either the transplant or the clinical syndrome resulting in death, and archived. All archived specimens should be maintained for 50 years. The material submitted for SACX and FDA review should justify the types and quantities of biologic specimens taken for storage. Transplantation från djur till människa - inställning hos allmänhet respektive svårt njur- sjuka patienter En konsekvens av de goda resultaten vid organtransplantation är att allt fler patienter önskar komma ifråga för transplantation. Minskat antal trafikolyckor och förbättrad intensivvård leder till att färre människor avlider under sådana omständigheter att organ kan tas tillvara för trans- plantationsändamål. Detta innebär att efterfrågan har blivit större än tillgången. Bristen på organ leder till att patienter som saknar alternativ livsuppehållande behandling för sin sju kdom dvs. hjärt-, lung- och leversjuka patienter, avlider i väntan på transplantation. För njursjuka existerar en alternativ behandling i form av dialys, men det är stor skillnad i livskvalitet mellan att vara dialyspatient respektive njurtrans- planterad. Beträffande transplantation av vävnad och celler finns en potential för behandling som skulle göra efterfrågan mångfalt större än tillgången. En framtida teoretisk möjlighet att öka tillgången på organ, vävnad och celler (levande biologiskt material) är transplantation från djur, s.k. xenotransplantation. har man utrett denna verksamhet i olika länder t.ex. i (1), (2, 14), (3) och (4). I dessa utredningar har man kommit fram till att det återstår etiska, medicinska, djurskyddsmässiga och juridiska frågor att lösa. De medicinska svårigheterna gäller t.ex. möjligheten att bemästra avstötning och risken att överföra smitta från djur till människa. Det förutsätts emellertid att resultat och risker är acceptabla, när och om kliniska försök genomförs och i förlängningen etablerad klinisk xenotransplanta- tionsverksamhet blir aktuell. I en sådan situation uppstår frågan om hur man efter de inledande kliniska försöken skall fördela transplantat från djur respektive människa (allotransplantation). I valet mellan behandling med xeno- eller allotransplantation kan man tänka sig att väntetiden är en viktig faktor för patienten. Ett antal attitydundersökningar inom detta område har utförts i andra länder med varierande resultat (5-19). I har genomfört en enkät angående attityder till orga ndonation och transplantation (20, 21), där det ingår en fråga angående inställning till att ta emot organ från djur. Ytterligare undersökningar har redovisats av och (22) och (23). Även om de medicinska problemen bemästras och vi har ett fungerande regelverk som möjliggör xenotransplantation, så är det till föga hjälp om patienterna inte kan acceptera tanken att genomgå transplantation från djur. Enligt kommittédirektiven 1977:44 skall utredningen "därför skaffa sig kännedom om vilka attityder människor kan tänkas ha till överföring av organ [vävnad och celler] från djur till människa och hur enskilda individer som transplanterats med organ [vävnad och celler] från djur kan tänkas reagera". På utredningens uppdrag har utfört förelig- gande undersökning. Uppdraget har genomförts i samarbete med och samt , universitetslektor i folkhälsovetenskap med inriktning mot epidemiologiska metoder vid . Syftet med undersökningen är att utröna den allmänna inställningen till överföring av levande biologiskt material från djur för transplantation till människa samt att pröva om inställningen skiljer sig mellan allmänheten och patienter med svår njursjukdom. För att kunna dra generella slutsatser, undersöktes inställningen hos ett slumpmässigt urval av allmänheten. Människor i allmänhet kan dock ha svårt att sätta sig in i hur det är att vara kroniskt sjuk och behöva livsuppehållande behandling och därmed svårt att ta ställning till en framtida hypotetisk situation, som innebär transplantation av organ eller vävnad från djur. Tanken på att ha djurorgan i sin kropp kan verka främmande för många människor. Patienter med svår njursjukdom och som väntar på njurtransplantation, är en i detta sammanhang homogen grupp, som dels har erfarenhet av en livshotande sjukdom med behov av livsuppehållande behandling, dels befinner sig i situationen att de väntar på organ för transplantation. Man kan förvänta sig att de har en insikt och erfarenhet som gör det lättare för dem att tänka sig in i situationen att ta emot organ eller vävnader från djur. Därför har vi också vänt oss till denna patientgrupp. De tillfrågades allmänna inställning till överföring av levande biolo- giskt material från djur samt förhållandet mellan inställning och kön, ålder och utbildning har kartlagts. En annan aspekt som undersökts är hur inställningen till transplantation från djur påverkas vid större osäker- het om resultat och smittrisker än vid transplantation från människa, och om det är någon skillnad avseende inställning till att ta emot vävnad och celler jämfört med hela organ från djur. Två särskilda hypoteser testades: 1) Patienter med en livshotande sjukdom är i högre utsträckning än all- mänheten positivt inställda till att ta emot levande biologiskt material från djur. För att testa denna hypotes har vi valt att undersöka patienter, som väntar på njurtransplantation (väntelistegruppen) och jämföra med ett slumpmässigt urval ur allmänheten. 2) Andelen positivt inställda till att ta emot levande biologiskt material från djur är större om något acceptabelt behandlingsalternativ saknas vid en livshotande sjukdom. Denna hypotes testades med hjälp av frågornas konstruktion. Den andra hypotesen grundar sig på tanken att en negativ inställning till transplantation med levande biologiskt material från djur modifieras, om det inte finns ett effektivt behandlingsalternativ. "Inställning" i detta sammanhang avser hur de tillfrågade tar ställning i ett antal hypotetiska situationer. Frågornas konstruktion och innehåll Undersökningen genomfördes med en skriftlig enkät. Vi valde enkäten som undersökningsmetod eftersom vi ville nå ut till en stor undersök- ningsgrupp. De svarande har också större mö jlighet att tänka efter än vid t.ex. en telefonintervju. Det som efterfrågas är den nuvarande inställ- ningen, dvs. hur man nu tror att man skulle handla, i en viss framtida situation. Ambitionen var att skapa en enkät med relativt få frågor, som kunde ge underlag dels för kartläggning av en allmän inställning, dels för acceptans eller förkastande av de särskilda hypoteserna. Frågorna berörde bakgrund samt inställning till transplantation med organ från människa respektive biologiskt material från djur. Vi avstod medvetet från frågan om religionstillhörighet. Daar konstaterar 1994 (24) att man i de tre stora religionerna judendom, kristendom och islam accepterar tanken på transplantation från djur till människa under vissa förutsätt- ningar. Det är beskrivet i den s.k. (14) att man också i flera andra religioner accepterar xenotransplantation om människans liv är hotat. Frågan om kronisk sjukdom hos allmänheten var med för att se om här fanns en undergrupp som svarade på likartat sätt som väntelistegruppen. Vid formulering av frågorna var målsättningen att beskriva realisti- ska förhållanden för att möjliggöra för den svarande att tänka sig in i situationen. Vid en mera direkt fråga är det annars risk för att man skulle få ett icke genomtänkt svar. De olika frågorna inleddes därför med scenarion med korta beskrivningar av t.ex. en dialyssituation, omständig- heterna kring transplantation från människa respektive från djur samt en kort förklaring av diabetes och Parkinsons sjukdom. Enkäten innehöll 22 frågor till allmänheten (bilaga 5) och 23 till väntelistegruppen (bilaga 6). Frågeformuläret skiljer sig åt avseende fem frågor med tanke på de två olika gruppernas situation (och förväntade bakgrundskunskaper). De svarsalternativ som gavs till frågorna var oftast följande: "mycket negativ", "ganska negativ", "osäker", "ganska positiv" och "mycket positiv". I slutet på enkäten fanns utrymme för egna kommentarer. Xenotransplantation är en fråga av intresse för samhället och allmän- heten är därför en naturlig undersökningsgr upp. Allmänhetens inställning bildar ett slags "relief" till vad patienterna har för inställning med tanke på den erfarenhet som allmänheten saknar och patienterna har. De svårt njursjuka patienterna valdes p.g.a. deras erfarenhet av en kronisk sjukdom och av hur det är att vänta på transplantation samt deras behov av livsuppehållande behandling. Genom att välja njursjuka fick vi en större grupp än om man skulle valt hjärt- och leversjuka på transplanta- tionsväntelista. Dessutom är de njursjuka i en sådan situation att man, om xenotransplantation blir en realitet, skulle ha större möjligheter att diskutera med dem kring detta alternativ. De som är hjärt- och leversjuka på ett sådant sätt att de behöver bli transplanterade, är ofta mera akut sjuka och saknar alternativ behandling. Det är inte säkert att man kan föra samma grundläggande diskussion med dessa patienter. Allmänheten representeras av ett slumpmässigt urval ur befolkningen , sammanlagt 1 000 personer. Uppgifter erhölls från . Patienter med livshotande sjukdomar representeras av 462 patienter som väntade på njurtransplantation vid transplantationsenheterna i , , eller (väntelistegruppen) . Två personer är exkluderade. Väntelistan lämnades ut från respektive enhet och adres- serna erhölls från . Undersökningen genomfördes med full anonymitet. En första provenkät besvarades av doktorander vid cinsk etik vid . Nästa provversion av enkäten delades, efter tillstånd av etisk kommitté, ut till sex njurtransplanterade patienter samt 21 personer av allmänheten. Efter en revidering av enkäten behandlades projektet i sin helhet av den regionala forskningsetiska kommittén. Efter ytterligare omarbetning av enkäten godkändes ansökan . Enkäten skickades per post , till respektive undersökningsgr upp. Enkäten åtföljdes av ett brev som innehöll en förklaring till varför undersökningen utfördes, kort information om xenotransplantation (bilaga 7, 8) och ett frankerat svars- kuvert. I följebrevet påpekades att endast de som förstod svenska språket tillräckligt väl skulle besvara enkäten. En påminnelse skickades ut till samtliga med ett följebrev (bilaga 9, 10), enkät och svarskuvert. Besvarandet skedde anonymt. Motivet för anonymitet framför konfi- dentialitet var att de svarande skulle känna sig helt fria att svara utan rädsla för någon form av registrering under studien. Detta ansåg vi vara viktigt speciellt för dem som tillhörde väntelistegrup- pen. Det var även ett sätt att undvika att man svarade som man trodde att undersökaren ville. Den totala anonymiteten innebar att påminnelse måste skickas till alla, något som påpekades särskilt, både i den första och andra försändelsen. Trots det, var det ett litet antal personer som inte förstod varför de fått påminnelse, och fem personer skickade in enkäten en andra gång. Dessa enkäter exkluderades. Inmatning av samtliga data utfördes av en och samma person i databas- hanteraren . Efter varje enskild enkätinmatning skedde en kontroll från skärm till enkät. Bearbetning har skett i statistikprogram- met SPSS. Materialet har bl.a. sammanställts i frekvens- och korstabeller. I en del av tabellerna (avseende relationen mellan inställ- ningen till xenotransplantation och kön, respektive inställning och erfarenhet av kronisk sjukdom samt analys av allmänhetens svar före och efter påminnelse) har "mycket positiv" och "ganska positiv" slagits samman till positiv och motsvarande sammanslagning har skett vid redo- visning av "mycket negativ" och "ganska negativ". ningarna baseras på den ursprungliga svarsfördelningen. Signifikans- testerna avseende ålder och utbildning baseras på den sammanslagna svarsfördelningen. I tabellerna anges det partiella bortfallet (uteblivna svar), men pro- centsatser beräknas dock enbart på antalet avgivna svar. Avrundning medför att den sammanlagda svarsprocenten i tabellerna inte alltid upp- går till exakt . Vid de jämförelser som gjorts avseende väntelistegruppens och all- mänhetens inställning har signifikansberäkningarna utförts med Mann- test. Vid jämförelser av olika attityder hos samma individer har Wilcoxon test använts. Relationen mellan inställningen till xenotrans- plantation och utbildning respektive ålder har utvärderats med Spearmans rangkorrelationskoefficient. Dessa tester valdes för att de är robusta. Relationen mellan egen organdonation och utbildning respektive ålder har utvärderats med 2 test (chi2). Detta test har också använts för utvärdering av relationen mellan inställningen till xenotransplantation och utbildning respektive ålder. 2 testet användes för att möjliggöra jämförelser med tidigare utförda undersökningar. En person angav att han inte förstod språket tillräckligt väl för att besvara enkäten och en person hade avlidit varför vi fortsättningsvis utgår från 460 patienter. De totala antalet på väntelistan utgjordes av 460 patienter varav 287 () män och 173 () kvinnor. Två enkäter nådde aldrig adressaterna. Vid första utskicket erhölls 325 enkäter och efter det andra ytterligare 79. Av de totalt 404 enkäterna var sex inte ifyllda. Resultatet av 398 () bearbetningsbara enkäter redovisas. Könssammansättningen bland de svarande var 259 () män och 139 () kvinnor. Bortfallet i väntelistegr uppen utgörs av totalt 62 () varav 28 () män och 34 () kvinnor. Bortfallet är således litet men något snedfördelat såtillvida att andelen kvinnor är förhållandevis hög. Det partiella bortfallet på enkäten i väntelistegruppen varierar mellan 1 och 15 på 18 frågor, 22 på en fråga samt uppgår till 40 respektive 43 på två frågor. Sju enkäter nådde aldrig adressaterna. Vid första utskicket erhölls 497 enkäter och efter det andra ytterligare 144 enkäter. Av de totalt 641 enkäterna var 45 inte ifyllda. Resultatet av 596 () bearbetningsbara enkäter redovisas. Bland de svarande var 294 () män och 302 () kvinnor, vilket speglar könsfördelningen i riket för de studerade gr upperna. Bortfallet bland allmänheten utgörs av totalt 404 (), och är således jämnt fördelat bland kvinnor och män. Bland allmänheten är det partiella bortfallet mellan 3 och 13 på 18 frågor samt 58 respektive 65 på två frågor. De två frågorna med störst bortfall i båda grupperna är de frågor, som vi i efterhand exkluderat. Medelåldern i väntelistegruppen liksom hos de potentiella svarande är .