sou · GNB3120d1 · 2000-01-01 00:00:00 — Dessutom ingriper vi i många vilda djurs livsbetingelser både direkt (t.ex. genom jakt eller fiske) och indirekt (t.ex. genom miljöpåverkan). Vi har transplanterat vävnader från djur till människor för medicinska ändamål (t.ex. hjärtklaffar från gris), men det har då gällt vävnader från djur som ändå slaktats. Den principiella frågan nu är om ytterligare ett antal djur skall få födas upp och avlivas för att förbättra människans levnadsvillkor. Eftersom det här handlar om svårt sjuka människor, som kan räddas till livet alternativt få en avgörande för- bättring av sin livskvalité, har det ansetts motiverat att mycket seriöst pröva frågan. Många steg i processen att transplantera djurorgan till människa är emellertid ännu okända. I detta kapitel diskuteras om dju- rens välfärd kan komma i fara. Frågan om djurs välfärd och rättigheter har diskuterats intensivt . En orsak kan vara att inte bara kunskaperna om djur utan även vårt sätt att umgås med dem har förändrats. Från att tidigare ha varit nyttodjur har alltfler blivit sällskapsdjur. Relationen till djur har därmed förändrats och blivit empatisk, präglad av inlevelse. Skillnaden mellan djur och människor är inte längre lika tydlig (Uddenberg ). Detta har medfört större tveksamhet när det gäller vår rätt att utnyttja djur som försöksdjur. Denna tveksamhet gäller särskilt hanteringen av apor. I synnerhet schimpanser visar ett beteende, som tyder på att de är medvetna om sitt jag och att de medvetet kan lösa problem, vilket är några av de kriterier som använts för att särskilja människan från djuret (Pennini 1999). Det är naturligt att sådana tankar leder till att djuren har intressen och rättigheter, som måste respekteras. Flera etiker och filosofer har också försvarat djurens rättigheter. Ett centralt begrepp i denna debatt är uttrycket speciesism, vilket innebär artdiskriminering. Termen spreds internationellt i första hand genom bok (1975). Huvudbudskapet i denna bok är att diskriminering av varelser enbart på grund av deras art är omoraliskt på samma sätt som rasdiskriminering är omoraliskt. Konsekvensen blir att lika hänsyn till lika intressen bör gälla även beträffande djur. När det gäller lidande anser att djur och människor är jämlika. Denna tanke fanns redan hos 1700-talsfilosofen som ansåg att den avgörande djurskyddsetiska frågan inte är om djuren kan tänka logiskt eller tala utan om de kan lida. för detta sätt att resonera finns i hjärnans anatomi, där de delar som aktiveras vid smärtförnimmelser är relativt lika hos människor och djur. Det som skiljer är människans mer utvecklade hjärnbark, vilket gör att hon bl. a. kan frukta smärta och död på ett annat sätt än vad vi anser att djuren gör. En annan förgrundsgestalt inom djuretiken är Tom Regan, som för fram sina tankar bl. a. i boken (1983). Regan anser att den bästa utgångspunkten är att man antar att det finns ett inneboende värde hos varje individ. Jamieson och Regan (1994) fram- för vidare att bevisbördan för att djuren inte åsamkas lidande måste ligga hos forskaren och inte hos dem som försvarar djurens rätt. Bedömningen av vad som skall anses som lidande bör ske av kloka människor med bred kompetens. De anser att djurförsök kan tillåtas i undantagsfall, men möjligheterna till alternativa lösningar bör stödjas mycket mer aktivt. Flera etiker anför argument att man bör ta moralisk hänsyn till djur, och deras tankegång finns i konceptet om Fem friheter som formulera- des 1965 av , senare reviderad av (1993). De fem friheterna lyder i översättning: 1) frihet från hunger, törst och felaktig utfodring, 2) frihet från obehag, 3) frihet från smärta, skada och sjukdom, 4) frihet att utföra normalt bete- ende samt 5) frihet från fruktan, lidande och stress. Dessa fem friheter kan istället uttryckas positivt såsom att djur har rätt att få god mat, uppleva välbehag, ha en god hälsa och känna tr het (Sandøe 1996). Man måste dock vara medveten om att vår kunskap om hur djuren upplever sin situation är ot illräcklig och att det kan svårt att entydigt förstå vad ett visst beteende betyder. Tillåtande av djurförsök kan emellertid inte betraktats som enbart ett etiskt problem. Enligt (1993) berör frågan om djurförsök utöver etiska också vetenskapliga och politiska aspekter. Är djurförsök viktiga för att finna ny kunskap? Hur relevanta är försök på djur när man egentligen vill veta hur människan skulle reagera? Det är funda- mentala frågor ur vetenskaplig synvinkel. Ur politisk synvinkel uppkom- mer frågor såsom allmännytta och vem som skall besluta om vad som kan tillåtas. Dessa frågor och begreppet djurens rättigheter (animal rights) har diskuteras i olika fora i samband med xenotransplantation. I den s.k. kommer man fram till att djuren har vissa rättigheter såsom att få sina intressen tillgodosedda och att ett viktigt intresse är att minimera lidandet. Gris, men inte apa, ansågs acceptabelt som ursprungsdjur, och även genmodifiering av gris kan tillåtas om grisen i allt väsentligt är en gris. Apa kan få användas som mottagardjur i begränsad utsträckning (se också nedan). Många anser dock att man ytterligare bör anstränga sig att finna bättre behandlingsmetoder för underliggande sjukdom, stödja forskning om odling av embryonala stamceller m.m. i stället för att fortsätta inom xenotransplantationsområdet och detta inte minst med hänsyn till djurens intressen (1999). Innebörden av 19 § i djurskyddslagen har tolkats så att det är tillåtet att utsätta djur för visst mått av lidande om detta kan förutses leda till avse- värt mindre lidande för människor (och andra djur). De djurförsöksetiska nämnderna har till uppgift att göra viktningen mellan djurens eventuella lidande före, under och efter försöken gentemot den potentiella nyttan av försökens resultat. Den ansvarige veterinären och försöksledaren har ett särskilt ansvar när det gäller forskning i samband med xenotransplantation eftersom de grisar som föds som ett resultat av den experimentella genmodifieringen kan vara skadade på okänt sätt. Detta innebär att symptomen på störningar kan vara otydliga, men inte desto mindre allvarliga. Om otillbörligt lidande uppstår hos djuren måste detta snabbt åtgärdas med rimlig behandling och om sådan inte finns måste djuren kunna avlivas på ett smärtfritt sätt. 7.4Konsekvenser för djuren i olika faser Konsekvenserna för djuren kan vara olika om de skall användas i prekli- nisk forskningfas, klinisk forskningsfas eller behandlingsfas (se kapitel 16). Varje fas kan innebära särskilda konsekvenser för djuren och diskuteras därför separat. Flera skäl och överväganden har lett fram till att gris anses vara det lämpligaste ursprungsdjuret för xenotransplantation medan apa anses uteslutet. Apor av tillräcklig storlek och i tillräckligt antal kommer inte att finnas tillgängliga delvis för att de tillhör skyddade arter (t.ex. schim- panser) delvis för att deras dräktighetstid är lång och de föder enstaka ungar. Flera allvarliga sjukdomar finns hos apor. Dessa sjukdomar kan också smitta människor. Uppfödning av apor med den grad av mikrobiologisk kontroll som krävs för xenotransplantation torde inte vara möjligt att åstadkomma. Däremot bedöms det vara möjligt att föda upp grisar under sådana förhållanden. Dessutom bedöms smittriskerna allmänt sett vara mindre mellan gris och människa. Grisar hålls redan för produktion av livsmedel varför etiska betänkligheter att också använda dem som urspungsdjur är mindre än när det gäller apor och sällskapsdjur. Grisar har en lämplig storlek och är mer lika människan i fysiologiskt avseende än flertalet andra djur. Får och även struts har diskuterats, men i mycket mindre utsträckning än gris. Får är sannolikt inte aktuella inom överskådlig framtid eftersom de kan få sjukdomen scrapie som orsakas av en prion närbesläktad med den som framkallar galna kosjukan Som nämnts är apor inte aktuella som ursprungs- djur främst p.g.a. smittorisken och etiska skäl, men de bedöms vara nödvändiga som mottagardjur i transplantationsförsök. I det följande koncentreras resonemanget därför främst till gris och apa. Beroende på om celler, vävnader eller intakta organ skall transplanteras behandlas ursprungsdjuren på olika sätt. Om celler och vävnader kan sterilbehandlas kan de tas från slaktsvin, som då inte behöver födas upp på något särskilt sätt. Exempel på detta är hjärtklaffar från gris, som använts . Under experimentella förhållanden har såväl hjärnceller som bukspottkörtelns cellöar tagits från grisar och transplanterats till människor. Likaledes har patienters blod passerat lever eller njure från gris i korttidsförsök. Ursprungsdjuren hade i dessa försök vanligen hål- lits i mikrobiologiskt kontrollerade besättningar, men utan strängare restriktioner. Ingen smittöverföring har påvisats efter sådana för- sök (Heineine et al., 1998; et al., 1998; Paradis et al. Fortsatta liknande transplantationsförsök pågår utomlands och med- vetenheten om vikten av noggranna mikrobiologiska kontroller av djuren är stor hos både forskare och myndigheter. Om hela organ skall transplanteras tillkommer att ursprungsdjuren måste genmodifieras för att organet inte skall avstötas. Både kraven på fullgott smittskydd och genmodifiering kan innebära konsekvenser för djurens välfärd och måste beaktas så att godtagbara lösningar kan uppnås eller försöken avbrytas. Hela organ kan inte direkt transplanteras från gris till människa, eftersom människans immunologiska försvarssystemen angriper grisorgan (se avsnitt 6.1). Dessutom kan organet behöva anpassas för att fungera tillfredsställande fysiologiskt i män- niskan (se avsnitt 6.2). Detta gäller eventuellt också celler. Det finns således flera anledningar till att ursprungsdjuren måste genmodifieras. Genmodifiering av djur för olika ändamål har ökat snabbt . Inom biomedicinen är det framför allt möss som används främst därför att försök med större djur är tekniskt svårare och mer resurskrävande. Genmodifiering kan utföras på flera sätt. En metod är att sätta till mänskliga gener till djuret. En annan metod innebär att byta ut eller utplåna funktionen hos någon av djurets egna gener (s.k. embryonal stamcellsteknik). Båda metoderna kan ge mycket oväntade effekter och ibland leda till allvarliga följder för djurens välbefinnande. Några ord av B. ( 1995) är tä nkvärda: Motståndare till genmodifiering har rätt i att sådan modifiering kan leda till ökat djurlidande, men de har fel i sin förmodan att det måste bli så (Opponents of genetic of animals are right to fear that such will proliferate animal suffering, though they are wrong in thinking that it must do so). 138 Djurskyddsmässiga utgångspunkter SOU 1999:120 Inför genmodifiering behandlas honor med hormoner för att producera många ägg. Äggen tas ut från äggledaren genom ett snitt i bukväggen. Efter att äggen befruktats och försetts med den mänskliga genen opereras de in i fostermödrar. Försök pågår att i stället överföra gener till spermier. Sperman kan sedan insemineras på vanligt sätt, vilket inne- bär att kirurgiska ingrepp helt skulle kunna undvikas i detta skede. Resultatet av genöverföringen testas med blod- eller vävnadsprov. De individer som inte tagit upp genen i sin arvsmassa skiljer sig inte på något sätt från vanliga grisar och skulle därför kunna gå till slakt. Det kan finnas betänkligheter mot att sådana grisar nyttjas för livsmedels- ändamål. Om så skulle vara fallet bör grisarna kunna avlivas på ett ur djurskyddssynpunkt fullt tillfredsställande sätt. Det har dessutom fram- förts intresse från forskare att få utnyttja dem för försöksändamål, efter- som dessa grisar kommer att födas upp under mycket goda förhållanden. Om embryonal stamcellsteknik i stället används tas embryon ut mycket tidigt i utvecklingen och cellerna odlas i kultur. Detta ger möjlig- het att ta bort eller byta ut specifika gener. DNA-sekvenser kan märkas och detta gör att man kan kontrollera vilka embryon som införlivat den nya genen innan embryonerna sätts in i en fostermor. Dessutom görs kloningsförsök. Vid kloning överförs speciellt förberedda celler till äggceller som berövats sin kärna och här kan många individer med samma genuppsättning fås fram. De två sistnämnda metoderna är ännu inte framgångsrika på gris (och 1998). Eftersom antalet transgena djur som blir resultatet av hittillsvarande metoder rör sig om innebär införandet av xenotrans- plantation att antalet försöksdjur ökar, vilket inte är önskvärt. Alltefter- som tekniken förbättras kommer dock färre djur att behöva användas. Betänkligheter kan också finnas av andra skäl. För det första blir det etiska ställningstagandet olika om djur får genomgå enstaka eller upprepade hormoninjektioner och bukingrepp för att plocka ut ägg (ägglossning förekommer med hos gris under större delen av året) eller sätta in dem. Detta kan framför allt bli aktuellt om genmodifieringen lyckats. Man önskar då få så många avelsmödrar som möjligt efter denna gris och möjligheten att utnyttja en gris för att ta ut ägg och utnyttja andra grisar som fostermödrar (s. k embryo transfer) kan då te sig lockande. Det är dock betydligt enklare att samla sperma från galtar som uttrycker genen och seminera många hondjur. Detta förfarande är bättre ur djurskyddsynpunkt. För det andra kommer genmodifieringen att påverka djuren i varierande grad. Genmodifiering för att förmänskliga det immunologiska systemet hos gris förekommer på flera håll i världen och av allt att döma utan allvarligare problem för djurens hälsa eller beteende. Skulle genmodifiering bli nödvändigt för att lösa fysiologiska avvikelser mellan djurslag blir effekterna svårare att Det är därför nödvändigt att genmodifierade djur står under noggrann och kontinuerlig övervakning av särskilt utbildad personal, som är kunniga i att bedöma dessa speciella djurs beteende och hälsotillstånd. Genomtänkta handlingsplaner, som kan sättas i kraft om djurens välfärd hotas, skall givetvis finnas vid varje djuranläggning. Genmodifierade djur kommer att hållas som avelsdjur. Cel- ler, vävnader och organ från deras avkommor kommer att behöva testas på olika sätt i andra djur innan människan kan bli aktuell som mottagare. Olika restriktioner för att förhindra smitta blir då aktuellt. Ett etablerat sätt att kontrollera smittoläget i en besättning är att hålla djuren bakom barriärer med restriktioner för passage av människor och föremål. Djuren testas regelbundet för att kontrollera att de är fria från ett antal specificerade smittämnen, Sådana besättningar klassas som SPF besättningar. För att åstadkomma en SPF–besättning förlöses den första genera- tionen med sterilteknik, antingen med kejsarsnitt eller genom att hela liv- modern tas ut. För att ungarna inte skall smittas föds de upp skilda från sina mödrar. Detta kan diskuteras ur djurskyddssynpunkt, men individer från samma kull bör kunna hållas tillsammans. Sedan första genera- tionens djur nått könsmognad kan betäckning/inseminering och grisningar ske på samma sätt som i konventionella svinbesättningar. Likaså kan nyetablering ske genom att rekrytera djur från andra SPF – klassade anläggningar. Nytt avelsmaterial kan tillföras besättningen genom artificiell insemination. Etableringen av SPF-besättningar ökar inom vanlig svinskötsel eftersom det visats att denna form av djurhåll- ning är att betrakta som mycket bra för djuren inte minst därför att hälsoläget är så gott (och 1993). När det gäller sam- manhang som xenotransplantation, och om man kommer så långt att djurens organ skall användas till människor, kan förhållandena för dju- ren bli annorlunda eftersom kraven på smittskydd då blir ännu mycket större (se klinisk forskningsfas och behandlingsfas). Detta har medfört att man (bl.a. i ) önskar införa begreppet Qualified Pathogen Free (QPF) för besättningar med de extra höga krav på mikrobiologisk kontroll av djuren som xenotransplantation till patienter kommer att kräva. Hållande av genmodifierade djur innebär att hänsyn måste tas till säkerheten för dem själva och för andra djur i naturen (se kapitel 10). Det förekommer att försöksdjur stjäls eller släpps ut. Om försöksdjuren släpps vind för våg kan de fara mycket illa, vilket är ett djurskyddspro- blem. Skulle de anpassa sig till miljön kommer deras mänskliga gener att kunna spridas till artfränder. Garantier för att inte detta kan ske måste skapas, lämpligen i samband med att byggnader konstrueras för att motverka smittspridning. Det förekommer att veterinärer och skötare av försöksdjur hotas och utsätts för skadegörelse. Svenska myndigheter har tagit initiativ för att stävja sådan brottslighet, men ytterligare information om ändamålet med djurhållningen behövs. Det är viktigt för djurens skull att människor som tycker om djur inte skräms bort från att sköta försöks- djur. Transport och import. Framtagandet av genmodifierade djur sker f.n. främst inom kommersiella företag utanför gränser. Forskare kan därför vilja importera ursprungsdjur, vilkas organ kan bli föremål för olika tester. Formellt ligger ansvaret för djurskydd inom respektive land. Det är viktigt att det finns bestämmelser med lika höga krav på djurskydd i exportländerna som i . Vår möjlighet att påverka detta finns i internationella organ (, , m. I samband med införsel av djur från främmande land tillkommer en rad andra bestämmelser, som måste beaktas (se kapitel 10). Dessa djur kommer att vara ytterst värdefulla och torde därför kunna transporteras på ett ur djurskyddssynpunkt tillfredställande sätt. Kirurgiska ingrepp behövs för att ta ut och sätta in ägg i sam- band med att genmodifierade djur framställs. Här kan titthålskirurgi utvecklas ytterligare på gris. Ingrepp behövs också för att ta ut celler eller organ från ursprungsdjuren och för att sätta in dem i en annan indi- vid. Narkos bör kunna induceras på ett mycket skonsamt sätt och sedan vidmakthållas med full smärtlindring både hos det djur varifrån vävna- derna tas ut som på det djur som tar emot dem. Ursprungsdjuret avlivas under narkos. Mottagardjuret får smärtlindring också efter operationen så länge som behövs. Ur djurskyddssynpunkt bör detta kunna genom- föras fullt tillfredsställande. Det måste dock påpekas att bättre narkos- och smärtlindringsmetoder behöver utvecklas för gris. Detta har tidigare inte varit prioriterat, men eftersom gris används alltmer som försöksdjur inom många olika medicinska områden ökar angelägenhetsgraden. Under den prekliniska forskningsfasen kommer olika pro- blem vid xenotransplantation att behöva studeras i flera olika djurslag för att öka baskunskaperna inom immunologi och fysiologi (se avsnitt 6.1 och 6.2). Det anses dessutom att försök med apa som mottagardjur måste genomföras innan steget tas till människa, eftersom vissa immunologiska och fysiologiska reaktioner behöver studeras på apa innan steget tas till patienter. Effekterna på mottagardjuren blir olika om det främmande organet sätts in utan att djurets eget organ tas bort eller om det främmande orga- net skall ersätta djurets eget organ. För att studera avstötningsförlopp behöver man inte ta bort djurets eget organ och djurets fysiologiska funktioner behöver inte påverkas så mycket. Risker för att djurens välfärd kommer i fara gäller framför allt vid användning av medel som minskar aktiviteten i deras immunförsvar och om skadliga substanser fri- sätts från ett organ som stöts bort. Vilken immunförsvarshämning som är lämplig för olika mottagardjur är ett särskilt problem, som ytterligare komplicerar frågan. I försök där mottagardjurets eget organ ersätts med ett från en annan art tillkommer risken att det främmande organet inte fungerar fysiologiskt. I enstaka försök har hjärta från gris fungerat 39 dagar i apa (Vial et al. 1999) och njurar (Ostlie et al. Det har därför inte varit möjligt att studera mer långsiktiga fysiologiska effekter där samspel mellan många olika organ behövs (t.ex. reglering av blodtryck och kalciumomsättning, (se avsnitt 6.2). Innan nästa fas inleds behövs därför ytterligare forskning på mottagardjur. Inför kliniska försök på människa blir kraven på djurhållningen mycket höga, särskilt med hänsyn till smittskyddet. Det är inte tillräckligt att hålla djuren bakom måttligt stränga barriärer och testa dem på före- komst av kända smittämnen. Man måste också försöka förhindra att okända smittämnen kan komma in i besättningen. Hälsoläget kommer att följas genom att några individer få vara kvar i besättningen som observationsdjur. Dessa djur kommer regelbundet att testas. De strikta krav som smittskyddet ställer kan medföra problem för djuren. Som exempel på förutsebara problem kan nämnas att det är svårt för att inte säga omöjligt att avlägsna alla potentiellt skadliga mikroorganismer i jord eller i halm, vilket skulle omöjliggöra att grisarna får böka. Detta är ett exempel på behov som visats vara mycket viktigt för dem. Det finns dock möjligheter att framställa strömaterial som går att sterilisera. Även fodret måste behandlas för att förhindra smittspridning. I processen försvinner flera vitaminer och andra nyttiga ämnen, vilket medför att djuren måste medicineras för att inte få bristsjukdomar. Djuren måste skyddas från kontakt med fåglar och gna- gare på grund av smittoriskerna. Luft och vatten kan också sprida smitt- ämnen. Ursprungsdjuren kommer därför att behöva vistas inomhus och bakom strikta barriärer. En sådan steril miljö kan bli mycket torftig och bör förses med föremål som tilltalar djurens naturliga nyfikenhet och undersökande beteende och som stimulerar dem att röra på sig. Det senare är viktigt inte bara ur djurskyddssynpunkt utan också för att ursprungsdjuren måste vara i god kondition för att organen skall fungera bra i människan. Det är också viktigt att flockdjur inte hålls ensamma utan får vara tillsammans med artfränder. Endast genmodifierade grisar kommer att vara aktuella för organ- transplantation. Detta innebär f.n. att djuren (eller organen) måste importeras med de särskilda problem detta kan innebära (se preklinisk forskningsfas). Ur djurskyddssynpunkt bör samma förhållanden gälla för ursprungs- djuren i denna fas som i den kliniska forskningsfasen. Det kommer dock att röra sig om ett mycket större antal djur med alla de komplikationer som detta kan innebära. Inför ställningstagandet om detta steg skall tas måste djurskyddsskäl väga tungt och det måste övertygande ha visats att djurens välfärd inte allvarligt påverkas av de krav som ställs för att de skall kunna användas som ursprungsdjur. Detta är viktigt med hänsyn till patienterna och deras närstående. De skall inte behöva uppleva svårigheter och anklagelser därför att deras ursprungsdjur inte skötts på bästa sätt. Forskning och utveckling i ... 143 8Forskning och utveckling i med inriktning på xenotransplanta- tion har en väl etablerad verksamhet för transplantation. Den kliniska verksamheten är i nivå med den allra bästa i världen. Svensk forskning har också bidragit till den starka utveckling transplantationsverksam- heten genomgått under . Den påtagliga organ- bristen har på ett naturligt sätt skapat intresse för forskning med inrikt- ning på xenotransplantation. En långvarig tradition av samverkan mellan experimentell forskning och klinisk utveckling är därvid en viktig bas, liksom interdisciplinär samverkan mellan olika forskningsområden såsom biokemi, cellbiologi, mikrobiologi, immunologi och fysiologi. Förutom grundforskning har två projekt med klinisk xenotransplanta- tion genomförts i landet. Vid genomgick 10 patienter transplantation med insulinproducerande ö-celler som utvunnits ur grisfoster. ställde två dialyspatienter vid i upp för ett experiment där man lät patientens blod pumpas genom en grisnjure. Båda dessa projekt har gett viktig information bl.a. avseende avstötningsreaktionen. Noggranna uppföljande unders ökningar har också gjorts för att utvärdera smittrisker. Man har inte hittat några tecken på överföring av smitt- ämnen från gris hos någon av patienterna.