sou · GNB399 · 2000-01-01 00:00:00 — Även företag har denna möjlighet, men de får då endast tillgång till data från de ca 30 länder som medger fri åtkomst av biverkningsdata (exkl. personuppgifter). Vissa länder t illåter nämligen inte att deras rapporter utnyttjas av läkemedelsföretagen. Kostnaden för uppkoppling är ca för universitet och icke- kommersiella organisationer och för företag. Ett 30- tal nationella centra och ett 10-tal företag använder sig av denna möjlighet. Trots möjligheten till direkttillgång finns det behov av hjälp med särskilda datasökningar som t.ex. när sammanställningar av biverk- ningar önskas för en viss åldersgrupp. Totalt görs närmare 100 så- 2 Impact and Credibility of the WHO Adverse Reaction Signals, Fuick H och , , Vol 30, sid 461-464, 1996. WHO-programmet för internationell 43 dana sökningar på förfrågan av nationella centra. Dessa är kostnadsfria. Såväl amerikansk som europeisk lagstiftning ålägger numera företagen en noggrann övervakning och uppföljning av saluförda läkemedel. De stora läkemedelsföretagen har därför byggt upp databaser som för deras egna preparat i vissa avseenden innehåller mer information än som finns hos centret. Företagens register inne- håller t.ex. försäljningsvolymer på olika marknader. Ändå beställer företagen sökningar i WHO-databasen framförallt för att få en kontroll och komplettering av sitt eget material. Det kan exempelvis gälla information om andra närbesläktade läkemedel eller biverk- ningar som på grund av nationella rapporteringsrutiner inte kommit företagen tillhanda. Ungefär 200 sådana sökningar utförs och intäkterna för dessa uppgår till ca . Trots att avtal med WHO föreskrev en betydande grad av sekretess vad gäller biverkningsdata har centret arbetat aktivt för att få tillstånd en större öppenhet på detta område. Ett argument som framförts för att inte sprida information har varit att denna kan missbrukas och misstolkas så att patienter avstår från viktiga läke- medel. För att minska dessa risker har centret arbetat aktivt med att framställa riktlinjer för information om biverkningar 3. Som följd av bl.a. detta arbete har alltfler länder börjat tillämpa en högre grad av öppenhet inom detta område. Enligt avtal skall följa den vetenskapliga litteraturen på området, initiera retrospektiva och prospektiva stu- dier över inträffade läkemedelsbiverkningar och utföra vetenskap- liga studier av problem som hänför sig till biverkningarna. Med de begränsade ekonomiska och personella resurser som in- ledningsvis ställdes till förfogande fanns egentligen inga förutsätt- ningar att bedriva någon forsknings- och utvecklingsverksamhet. 3 The Erice-declaration- On Communicating Drug Safety Information. 44 WHO-programmet för internationell Detta påpekades också i ett dokument från WHO år 1992, där man med hänvisning till bl.a. verksamhetens resurser framhöll att det inte var en rimlig uppgift att exempelvis följa den vetenskapliga lit- teraturen. Sedan centret genom sin försäljningsverksamhet väsentligt ökat sina resurser har dock FoU-verksamheten kommit att spela en mer framträdande roll. Inriktningen på arbete har varit att vidga och för- fina användningen av WHO-databasen samt att utveckla verktyg och metoder för att analysera data om läkemedelssäkerhet. De vik- tigaste projekten har varit följande: –Neurala nätverk för att identifiera och analysera biverknings- samband registrerades varje kvartal ca 30 000 nya kombina- tioner av läkemedel och biverkningar. Att ur denna mängd identifie- ra vad som i första hand behöver granskas närmare av expertpane- len är ett uppenbart problem. Ett annat problem är att identifiera när en viss känd biverkan plötsligt börjar öka i frekvens. För att upptäcka och analysera biverkningssamband har en datormodell utvecklats i samarbete med Kungliga tekniska hög- skolan baserad på Bayesians teori för neurala nätverk (en modell för bearbetning av stora datamängder, inspirerad av den mänskliga hjärnas arbetssätt) . En utgångspunkt för denna nya statistiska be- räkningsmodell är att ju vanligare förekommande en viss typ av bi- verkan är, desto mindre är sannolikheten att ytterligare rapporter om denna biverkan är en signal av intresse. Med hjälp av modellen kommer man att i t.ex. kvartalssammanställningarna kunna kvanti- fiera i vilken grad en specifik kombination av ett läkemedel och en biverkan skiljer sig från hela WHO-databasen och beräkna konfi- densintervall för varje kombination. Härigenom kan man få fram de kombinationer som förefaller mest väsentliga att arbeta vidare med. –Klassificering och övervakning av örtmediciner I WHO-databasen finns det ca 10 000 rapporter om biverkningar av örtmediciner. I många utvecklingsländer utgör s.k. traditionella mediciner basen för läkemedelsförsörjningen. WHO-programmet för internationell 45 ceringen av örtmediciner är inte enhetlig och indikationerna för de- ras användning varierar starkt mellan olika länder och regioner. Ett samarbete har inletts med Royal Botanical Gardens i och i för att utveckla ett klassificeringssystem för natur- läkemedel och förbättra biverkningsrapporteringen vad gäller såda- na läkemedel. WHO-programmets databas utformades med de tekniska lösningar som då fanns. Olika tekniska förbättringar har successivt gjorts. pågår ett arbete med att anpassa systemet till den nya standard för lagring och elektronisk överföring av biverkningsrapporter som överenskommits internationellt. – Utveckling av länkar mellan olika terminologier WHO har utvecklat en terminologi – International Classification of Diseases (ICD) – som allmänt används inom sjuk- vården. Ett arbete pågår med att utveckla ett program kallat XML som medger att man lätt kan göra överlänkningar mellan WHO:s biverkningsterminologi (WHO-ART) och den senaste ICD-versio- nen – ICD 10 – samt skapa länka till övriga biverkningsterminolo- gier. Utbildning och stöd till nya centra Enligt avtalet skall på WHO:s begäran bistå vid upprättandet eller utvecklingen av nationella övervakningscentra i utvecklingsländerna samt i förbättringar av dessa länders övervak- ningssystem. har ett mer aktivt arbete bedrivits för att öka antalet deltagande länder. har således antalet rap- porterande länder nästan fördubblats och bl.a. och an- slutits till systemet. Den större rapporteringsvolym bör komma att ge en mer heltäckande databas och innebära att rapporteringen kring biverkningar av läkemedel som på grund av 46 WHO-programmet för internationell sjukdomspanoraman m.m. är mer frekventa i utvecklingsländerna förbättras. genomförs en två-veckorskurs i om biverkningar och biverkningsrapportering för medarbetare på nya och gamla deltagande centra. kommer dessa att hållas men kompletteras med regionala kurser under mellanliggande år. En kursavgift, som i vissa fall täckts av WHO genom stipendier, tas ut. En heltäckande beskrivning över hur de enskilda nationella bi- verkningsprogrammen är uppb yggda och hur de drivs har utarbe- tats, vilket sägs vara en värdefullt material för tillkommande med- lemsländer och för industrin. Årliga möten med nationella centra skall enligt avtal organisera vetenskapliga konferenser för att granska pågående arbete m.m. I samarbete med WHO ordnas ett årligt möte med deltagande nationella centra för att informera om programmet och utbyta er- farenheter. Årsmötena hålls på olika platser i världen. hölls årsmötet i . Med anledning av att det var grundades och programmet för internationell övervakning av läkemedelsbiverkningar inleddes, hölls detta år även en jubileumskonferens . Årsmötena har efter önskemål från medlemsländerna gjorts mer interaktiva och probleminriktade och fyller härigenom bättre den funktion som avses i avtalet och som också efterlystes i den tidigare nämnda expertrapporten . Enligt avtal skall centret bidra till att relevant information utarbetas för distribution till nationella centra och andra som deltar i programmet eller när så är lämpligt till medlemsländerna. WHO skall ha det fulla ansvaret för spridningen av information inklusive SOU 1999:99 WHO-programmet för internationell 47 WHO skall också bidra till kostnaderna för publicering av resultat från verksamheten. Av avtalet framgår vidare att de uppgifter, som överförs till centret, liksom allt arbete där, skall be- handlas enligt de regler för sekretess som gällde när arbetet bedrevs vid WHO:s huvudkontor. Förutom ovan nämnda kvartalsrapporter och signalmeddelanden publiceras fyra nyhetsbrev. Dessa innehåller information om biverkningar som uppmärksammats i medlemsländerna och distri- bueras kostnadsfritt till deltagande nationella myndigheter. All in- formation går numera direkt från Uppsalacentret utan inblandning av WHO. Det material som tas fram är av värde inte bara för de deltagan- de nationella myndigheterna, utan även för andra myndigheter lik- som för läkemedelsindustrin och forskare världen över. Till följd av bestämmelserna om sekretess avtal är informationen inte allmänt tillgänglig. har dock ett aktivt arbete bedrivits för att sprida informationen till en vidare krets än de deltagande nationella centra. Detta har bl.a. skett genom att man öppnat en hemsida på internet. På denna finns uppgifter om centrets organisation, produkter och service, aktuella projekt och möten samt en förkortad version av nyhetsbrevet. har hemsidan utvecklats. Man har även startat en diskussions- grupp via internet som kallas vigimed. Denna är öppen för alla som arbetar vid nationella centra. publiceras också The Reports som ger allmän information om utvecklingen inom WHO-programmet. Pub- likationen tillhandahålls gratis till ca 500 mottagare – myndigheter, läkemedelsföretag m.fl. Även Uppsalarapporterna återfinns på hem- sidan. Härutöver bidrar medarbetarna vid centret med något tiotal artiklar i vetenskapliga tidskrifter m.m. 48 WHO-programmet för internationell Frågan om skall få ta betalt för sina produkter regleras inte avtal. Alla produkter som framställs tillhandahålls gratis till nationella centra medan vinstgivande företag får betala enligt marknads- mässiga principer. Universitet och andra icke-kommersiella organi- sationer får betala ett självkostnadspris. Som nämnts påbörjades försäljningen till läkemedelsföretagen . Frågan om försäljningen och prissättningen har vid ett flertal tillfällen behandlats i styrelsen. regle- ringsbrev bekräftade regeringen att centret får ta betalt för sina pro- dukter. Försäljningen har varit en förutsättning för verksamhetens expansion och för att finansiera de aktiviteter som angavs avtal. Försäljningen av är den viktigaste intäktskällan. Detta register, som upprättats för att kunna identifiera och på ett enhetligt sätt koda de läkemedel som förekommer i biverk- ningsrapporter världen över, innehåller ca 40 000 varunamn på läkemedel, varav två tredjedelar med endast en aktiv kemisk substans och de övriga med flera aktiva substanser. Det to- tala antalet kemiska substanser uppgår till drygt 8 000. Drug Dic- tionary innehåller uppgifter om handelsnamn, aktiva substanser och tillverkare. Det är uppbyggt enligt en hierarkisk klassificering base- rad på det s.k. ATC-systemet, vilket gör det möjligt att på ett enkelt och flexibelt sätt söka information. Nya läkemedelsnamn förs kon- tinuerligt in i registret. Ett arbete pågår att komplettera Drug Dic- tionary med uppgifter om läkemedelsformer ( tabletter, lösningar etc.) m.m. De totala intäkterna av försäljningen av läkemedelsregistret uppgick till . Centrets bedömningen, som före- faller delas av läkemedelsföretagen, är att dessa framöver i minst samma omfattning som kommer att efterfråga Drug Dictio- nary. Inom överskådlig tid torde inte heller någon konkurrerande produkt uppträda på marknaden. Den näst största intäktskällan är WHO-ART, d.v.s. det system för kodning av biverkningar som har använts inom WHO-pro- WHO-programmet för internationell 49 Intäkterna från försäljningen av WHO-ART uppgick till . WHO-ART som är det mest spridda systemet för klassificering av biverkningar upptar ca 3000 termer och finns utgivet på fem språk; engelska, franska, tyska, spanska och portugisiska. Nya termer införs successivt. Marknaden för WHO-ART är mer svårbedömd. pågår ett arbete för att förenkla och harmonisera läkemedelskon- trollen. I detta arbete deltar läkemedelsmyndigheterna och läke- medelsindustrin i EU, och . På brittiskt initiativ har ett nytt mer detaljerat system utvecklats för klassificering av biverk- ningar m.m., det s.k. MedDRA, där alla de ord och uttryck som an- vänds journaler och biverkningsrapporter skall återfinnas. Upp- dateringen och försäljningen av MedDRA har lagts ut på ett privat företag. Liksom WHO-ART är MedDRA hierarkiskt uppb yggt, men det har fler nivåer och totalt ca 60 000 termer. Flertalet av de ca 3 000 WHO-ART-termerna återfinns dock i den senaste versionen (2.1) av MedDRA. Antalet termer i MedDRA som inte har någon mot- svarighet i WHO-ART är självfallet större, men i de flesta fall kan man associera mellan språken. MedDRA används redan nu av läkemedelsmyndigheterna i och och kommer successivt och med början att in- föras inom EU och de länder som ansökt om medlemskap i nen. Enligt en enkät till medlemsländerna som låtit göra har alla länder utom och utarbetade pla- ner för att införa MedDRA. Flera länder angav dock att de hade tekniska svårigheter att klara detta. De internationella läkemedelsföretagen som skall rapportera till läkemedelsmyndig- heterna i , och EU har även de övergått till MedDRA. Sannolikt kommer MedDRA att helt ersätta WHO-ART. Övergången till MedDRA kommer dock att ske gradvis och bedömer centret att WHO-ART kommer att kunna säljas om än i successivt minskad omfattning. 50 WHO-programmet för internationell Verksamheten i förhållande till avtal och stiftelsens stadgar I utredningsuppdraget ingår att analysera verksamheten i relation till avtalet mellan WHO och svenska staten liksom i relation till stif- telsens stadgar. Inledningsvis kan konstateras att avtalet innehåller en rad oklarheter och att stiftelsen aldrig arbetat fullt ut enligt detta. När verksamheten överfördes till gavs heller aldrig de finansiella förutsättningarna för att bedriva alla de aktiviteter som nämns i avtalet. Dessa var heller aldrig aktuella när arbetet bedrevs på WHO i . omfattar dock verksamheten i stort alla aktiviteter enligt avtalet men den finansieras via försäljningsintäkter, något som inte var förutsett och inte heller reglerat i stiftelsens stadgar. En detaljerad genomgång visar följande: Enligt avtalet skulle de operativa delarna av WHO-programmet för internationell övervakning av läkemedel flyttas över till och lokaliseras till i . Begreppen operativa delar har aldrig definierats klart varför det inte framgår vem som formellt äger databasen. WHO har i olika sammanhang hävdat att organisationen eller eventuellt de deltagan- de länderna äger databasen som i så fall endast förvaltas av stiftelsen, något som kan vara en rimlig tolkning. Det kan å andra sidan hädas att de operativa delarna är att de aktiviteter som finns uppräknade i artikel 3 och att stiftelsen härigenom successivt bygger upp databasen och därmed skulle kunna ha en roll utöver den rent förvaltande. Stadgarnas bestämmelse om att stiftelsens tillgångar skall tillfalla svenska staten om verksamheten av någon anledning upphör talar för detta. Begreppet operativa delar skulle också kunna avse genom- förandet av programmet medan WHO skulle ansvara för program- innehåll. Det är dock oklart hur verksamheten skulle påverkas av en WHO-programmet för internationell 51 eventuell revidering av WHO programmet. Den uppdelning av verksamheten i en operativ och en ospecificerad annan del, som görs i avtalet, förefaller sammanfattningsvis föga ändamålsenlig. Av väsentlig betydelse är dock att upphovsrätten och ägandet till databasen klarläggs. är såväl lokalmässigt som administrativt helt fristående från såväl som . Enligt avtalet skall arbetet bedrivas inom ramen för de mål och riktlinjer (policy) som bestäms av WHO, som skall ha fullt ansvar för koordineringen av programmet, vilka länder som deltar och spridningen av information inklusive publikationer. Inledningsvis försökte den programansvarige vid WHO i styra verksamhet med en snäv tolkning av avtalet innebärande att verksamheten i huvudsak avsåg att rent konkret bygga upp och underhålla WHO-databasen. förändrades dock in- ställningen och har i realiteten fått huvudansvaret för programmet och dess utveckling. WHO har hållits informerad om verksamheten vid centret och har bl.a. deltagit som observatör vid många av styrelsemötena, men några formella och aktuella be- slut från WHO om riktlinjer för verksamhetens utveckling, koordi- nering och informationsspridning finns inte. WHO utser dock for- mellt deltagarländerna även om den reella prövningen görs inom ramen för programverksamheten. Med anledning av att avtalet lägger fast att WHO skall svara för koordinering m.m. förtjänar att påpekas att den valda stiftelse- formen lägger vissa restriktioner på möjligheterna att formulera nya mål och riktlinjer för i vart fall de operativa delarna av programmet. Enligt stiftelselagen skall nämligen en stiftelses ändamål såsom det formulerats i stiftelseförordnandet vara styrande för förvaltningen så länge stiftelsen består. En stiftelses ändamål ligger således fast och kan inte ändras. Innebörden av att WHO skall ha det fulla ansvaret för koordine- ringen är vidare oklar med hänsyn till att stiftelsen har en styrelse 52 WHO-programmet för internationell som utses av . Enligt stiftelselagen gäller att sty- relsen har det yttersta ansvaret för att stiftelsen fullgör sina upp- gifter. Om stiftelsens tillgångar används på ett sätt som strider mot stiftelsens ändamål kan t.ex. styrelseledamöterna drabbas av skade- stånd. En ytterligare oklarhet gäller vad som skall avses med begreppet spridning av information inklusive publikationer. Inom programmet framställs publikationerna och WHO-ART och försäljningen av dessa bär upp verksamheten. Även om WHO i sin publikationsförteckning anger båda dessa som WHO-publikationer har man inte hävdat att skall sköta försäljningen och få de intäkter denna genererar. Det förefaller i stället som att enighet råder om att skall svara för informationsspridningen, inklusive publikationerna. WHO har inte heller längre några principiella invändningar mot att finan- siera verksamhet med försäljningsaktiviteter under förutsättning att de inte strider mot WHO:s mål, inte påverkar verksamhetens inriktning eller ger kunderna ett otillbörligt inflytande, att prissättningen inte försvårar för utvecklingsländerna att få tillgång till materialet. uppgifter anges i åtta punkter i avtalet (se bilaga 2) som alla berör läkemedelsbiverkningar. Samtliga dessa aktivite- ter bedrivs om än i varierande omfattning. Det kan dock påpekas att någon systematisk insamling av vetenskapliga publikationer om bi- verkningar inte görs då resurser har saknats för att bygga upp en egen litteraturdatabas. utnyttjades bib- liotek för litteraturbevakning men behövs inte denna service eftersom man via internet kan göra litteratursökningar. Det finns även ett företag () som gör datasökningar om artiklar om biverkningar och publicerar resultaten i tidskriften . WHO-programmet för internationell 53 har vissa utvecklingsprojekt diskuterats som skulle innebära vidare uppgifter än de som anges i avtalet. Således har diskussioner förts om att bygga upp en internationell databas om läkemedelsförgiftningar och ett pilotprojekt påbörjades. Tanken var att den nya databasen skulle finansieras av Programme on Chemical Safety (IPCS ) som WHO medverkar i. Över hälften av alla förgiftningsfall orsakas av läkemedel och några av de nationella centra som finns för registrering av läkemedelsbi- verkningar fungerar även som giftinformationscentraler. Mot bak- grund av de principiella skillnader som finns mellan förgiftningar och läkemedelsbiverkningar beslöt styrelsen att inte engagera sig i detta arbete. Någon diskussion om huruvida verksamheten var för- enlig med avtal och stadgar förekom dock inte . Enligt WHO:s definition av biverkningar (se bilaga 5) förefaller dock inte förgiftningsfrågor utan vidare ligga inom stiftelsens än- damål. kan påpekas att det finns ett nära samband mellan läkemedelsbiverkningar och förgiftningar på grund av överdoser av läkemedel. Doseringen av läkemedel är individberoende och en dos som är lämplig för en viss person kan leda till förgiftning för en an- nan. Inträffade förgiftningar och överdoser innebär en möjlighet att öka kunskaperna om läkemedlens verkningar. har sedermera fastslagit att frågor om överdosering kan anses ligga inom verksamhetsområdet. Många läkemedel är beroendeframkallande. Centret har med- verkat i WHO:s program rörande läkemedelsberoende (The Pro- gramme on Substance Abuse). Dessa aktiviteter har ansetts ligga inom ramen för arbetsuppgifterna vilket förefaller rimligt utifrån biverkningsdefinitionen som relationen mellan de två WHO programmen för biverkningar å ena sidan och för läke- medelsberoende å andra sidan är oklar och inte regleras i avtalet. Vissa läkemedel, t.ex. antibiotika, används både bland männi- skor och djur och vissa läkemedelsverk ansvarar för båda dessa an- vändningsområden. Från centrets ledning har en liknande utvidgning av verksamhetsområdet angivits som ett tänkbart expansionsom- 54 WHO-programmet för internationell Oavsett om detta vore sakligt motiverat eller inte ger avtalet och stadgarna inte utrymme för en sådan utveckling. Enligt avtalet skall de data som samlas in och allt arbete som görs i anslutning härtill behandlas med samma grad av sekretess som om det hade utförts vid WHO:s huvudkontor vid tiden för avtalets slu- tande. Då WHO-databasen överfördes till var i prin- cip alla uppgifter konfidentiella och uppgifter om biverkningar ut- lämnades normalt bara till nationella centra. Företrädare för har också hävdat att varje land i någon mening äger sina data och att centret inte kan förfoga fritt över uppgifterna i databasen. Suc- cessivt har emellertid en allt större öppenhet börjat att tillämpas, vilket bl.a. sammanhänger med att ett ökat antal länder medger en friare tillgång till informationen i sina nationella register. tog också ställning till frågan om tillgång till data då det fastställdes att generalsekreteraren har att avgöra hur data som anförtrotts WHO skall användas. rapport om WHO-programmet angavs vidare att centret efter prövning i varje enskilt fall kan lämna ut uppgifter till dem som har kompetens att tillgodogöra sig informationen inom myndigheter, forskningsorgan och industri. Informationen skall härvid användas för hypotesprövning vad gäller definierade säkerhetsproblem och de nationella centra som bidragit med informationen skall ges tillfälle att kommentera resultaten innan de publiceras. Mot bakgrund av att man får hundratals förfrågningar är dessa riktlinjer dock i praktiken omöjliga att tillämpa. lämnas uppgifter till läke- medelsföretag och andra intressenter som anses ett legitimt intresse för frågorna, även om regelrätta datasökningar bara kan göras på uppgifter från länder med fri t illgång till information. WHO-programmet för internationell 55 Enligt avtalet skall verksamheten ledas av en vetenskapligt skolad läkare med lämplig erfarenhet, som skall utses genom en ömsesidig överenskommelse mellan WHO och svenska staten. Enligt stadgarna är det regeringen som utser chefen för centret och något krav på att skall godta rege- ringens förslag finns inte. har bara en chef utsetts och i det fallet var man överens om kandidaten. I avtalet berörs inte styrelsefrågan. Enligt stadgarna är det den som utser styrelsen. Som nämnts är det enligt stiftelselagen styrelsen som har det yttersta ansvaret för stiftelsens verksamhet.