sou · GNB399 · 2000-01-01 00:00:00 — Till statsrådet och chefen för Genom beslut bemyndigade regeringen chefen för att tillkalla en särskild utredare med upp- drag att göra en översyn av WHO-enheten för rapportering av läkemedelsbiverkningar. Med stöd av detta bemyndigande förordnades sakkunniga som särskild utredare. Som sekreterare i utredningen förordnades revisionsdirektören Utredningen överlämnar härmed betänkandet Översyn av telsen för internationell rapportering av läkemedelsbiverkningar (SOU 1999: ) Utredningens uppdrag är härmed avslutat Uppdraget och dess genomförande ......................................................... WHO-programmet för internationell övervakning av läkemedel .............. WHO:s verksamhet på läkemedelsområdet...................................... Verksamheten i förhållande till avtal och stiftelsens Uppföljning av läkemedelsbiverkningar .................................................. Spontanrapportering och nationella biverkningsuppföljningar .......... Internationell harmonisering av rapporteringen................................ Läkemedelssäkerhet och behov av forskning ................................... Allmänt om verksamhetsformer ...................................................... Överväganden och förslag ...................................................................... Verksamhetens inriktning och omfattning........................................ Lokalisering och samverkan ........................................................... Avtal och stadgar ........................................................................... Bilaga 1 Översyn av verksamheten vid WHO-enheten för rapportering av läkemedelsbiverkningar (Dir. 1999:6) .......... Bilaga 2 Avtalet mellan och .......................... Bilaga 3 Stadgar för for Bilaga 4 Förslag till nya stadgar ........................................................ Förkortningar och definitioner .............................................. Enligt ett avtal mellan svenska staten och WHO överfördes det operativa ansvaret för att driva WHO:s program för interna- tionell övervakning av läkemedel till en för ändamålet bildad WHO- enhet för rapportering av läkemedelsbiverkningar i . Verk- samheten bedrivs i stiftelseform under namnet . Utredningens uppdrag är att förutsättningslöst se över de orga- nisatoriska aspekterna av stiftelsens verksamhet. Översynen skall inriktas på frågor som hänger samman med avtal och med statens finansiella stöd till verksamheten. Utredningen har under arbetes gång haft löpande kontakter med WHO och . Synpunkter på verksamheten har in- hämtats från företrädare för deltagande nationella myndigheter, EG- kommissionen, () och läkemedelsindustrin. Då verksamheten överfördes till finansierades den helt genom ett statligt bidrag. Centret hade då tre anställda och verksamheten var huvudsakligen inriktad på att samla in biverkningsrapporter och få datasystemet att fungera. Enligt avtal skulle även WHO bidra till finansieringen men så blev inte fallet. Genom försäljning av läkemedelsregister och andra produkter som tagits fram inom ramen för verksamheten har den finansiella basen kunnat breddas. Antalet anställda uppgår till 18 per- soner. Till centret finns även knutet ett 30-tal experter som bistår centret med att identifiera och analysera nya biverkningar. Verksamheten omfattar följande aktiviteter: Sammanställning av biverkningsrapporter och signalgenerering Datasökningar på uppdrag av nationella myndigheter och läke- medelsföretag Utbildning och stöd till nya centra Årliga möten med deltagande länder beräknas intäkterna totalt komma att uppgå till ca ., varav . utgör det statliga bidraget. En allmän uppfattning är att centret och programverksamheten fungerar väl och att kvaliteten på arbetet håller hög klass. Allt fler länder har också anslutit sig till WHO-programmet som med 63 deltagande länder (inkl. nio associerade medlemmar) är glo- balt. WHO programmet och avtal Avtalet mellan WHO och svenska staten är oklart, på flera punkter föråldrat och inte anpassat till stiftelselagen. I avtalet anges t.ex. att verksamheten som är helt fristående skall vara lokaliserad till dåvarande , numera Läke- medelssverket. Vidare anges att verksamheten skall bedrivas enligt de mål och riktlinjer som bestäms av WHO, som också skall ha fullt ansvar för koordinering av programmet, beslut om att ansluta nya medlemsländer och spridning av information inklusive publika- Enligt stiftelselagen har emellertid styrelsen ett odelat an- svar. Enligt vad utredningen funnit ryms alla de verksamheter som bedrivs av stiftelsen inom ramen för avtalet mellan WHO och svenska staten. Att utarbeta och uppdatera ett systematiskt register över alla läkemedel och en biverkningsterminologi, nämns visser- ligen inte uttryckligen i avtalet, men är nödvändigt för att centret skall kunna utföra sin huvuduppgift. Detsamma gäller s ökningar i databasen på uppdrag av läkemedelsföretag. Att centret äger rätt att sälja produkter och tjänster framgår inte av stadgarna, men denna verksamhet kan anses ha ett naturligt samband med stiftelsens ändamål och är därför möjlig. Sedan programmet inleddes har det skett betydande förändringar av läkemedelskontrollen. Kraven för att få sälja nya läkemedel har skärpts. Tillståndsprövningen kan dock inte kan göras så fullständig att risken för oväntade, allvarliga biverkningar helt elimineras. Det kommer därför även att finnas ett behov av att övervaka läkemedel och biverkningar. Spontanrapporteringen täcker alla typer av biverkningar, läke- medel och patienter. Det är också en relativt snabbt och billig metod som sannolikt kommer att utgöra grunden för läkemedelsövervakningen på nationell och internationell nivå. Läkemedelsföretagen har byggt upp globala databaser med upp- gifter om sina egna läkemedel. Inom EU pågår uppb yggnaden av en gemensam biverkningsdatabas kallad EudraWatch. Denna kommer sannolikt bli överlägsen WHO-databasen i vissa stycken. För att upptäcka sällsynta biverkningar och för övervakning av läkemedel mot tropiska sjukdomar och andra läkemedel som inte används in- dustriländerna bedöms dock WHO-databasen även fortsättningsvis komma att fylla en viktig funktion. Den ger också genom sin bredd möjlighet att göra mer fördjupade analyser av biverkningsproblem. Potentialen för forskning tycks dock inte till fullo ha utnyttjats. har tidigare behandlats som om det var en myn- dighet. Först genom stiftelselagen som trädde i kraft klargjordes det att centret är en självständig juridisk person som inte omfattas av det statliga ekonomi-administrativa regel- verket. Nya s.k. anslagsstiftelser kan inte längre bildas. Enligt statsmakternas beslut bör statlig verksamhet inte bedrivas i stiftel- seform. Att centret är en stiftelse medför att ändamålet med verksam- heten såsom det definierats avtal och stadgar inte går att ändra. Regeringen kan däremot ändra övriga paragrafer i stadgarna. Denna rätt kan inte delegeras. Enligt utredningens bedömning kommer det även att finnas ett behov av en global biverkningsdatabas. Vi anser att verk- samhet vid i stort har en lämplig inriktning, men signalgenereringen bör utvecklas och ökad vikt läggs vid en kvalifi- cerad bedömning av biverkningssamband. Utredningen anser att det både är möjligt och lämpligt att finan- siera verksamheten genom försäljningsintäkter. Genom att centret utvecklat produkter som läkemedelsindustrin efterfrågar och häri- genom finansierat en väsentlig expansion av verksamheten finns det inte längre något behov av ett särskilt statsbidrag. Vi föreslår därför att det avvecklas. Att omvandla centret till en myndighet, aktiebolag eller en ideell förening skulle med hänsyn till gällande stiftelselag vara tekniskt svårt och inte heller förenat med några uppenbara fördelar. Vi föreslår därför att stiftelseformen bibehålls. Den understryker också centrets oberoende ställning. Centret bör även fortsättningsvis vara lokaliserat till . Ytterligare ansträngningar bör göras för att öka tillgängligheten i det insamlade materialet och samverkan med den akademiska forsk- ningen bör stärkas. Vi föreslår att centret ges en närmare anknyt- ning till . Styrelsen för stiftelsen bör breddas så att den speglar WHO- programmets internationella inriktning och ges en professionell sammansättning. Vi föreslår att styrelsen består av fem ledamöter som utses av , varav tre på förslag från årsmötet med deltagande nationella centra. Utredningen föreslår en ändring av stiftelsens stadgar. I de nya stadgarna bör ändamålet med verksamheten anges, försäljnings- verksamheten regleras och nya regler om styrelsen uppgifter och sammansättning införas. Avtalet mellan WHO och svenska staten bör sägas upp och ersättas med ett liknande avtal mellan WHO och . Utredningens förslag innebär en årlig statsfinansiell besparing på . Under an agreement between the Swedish Government and the (), responsibility for the opera- tional activities of the WHO Programme on International Drug Monitoring was transferred in 1978 to a specially created WHO unit for drug monitoring in . This is run as a foundation, known as tional Drug Monitoring. A is charged with under- taking an unconditionally review of the organisational aspects of the Foundation's activities. In particular, attention is be given to issues relating to the 1978 agreement and Government financial support for the operational activities. During the course of its inquiry, the Committee has had con- tinuous contact with WHO and the Centre in . Comments were obtained from representatives of participating national authorities, the EU Commission, the for the Evaluation of () and the pharmaceutical industry. At the time of its transfer to just over 20 years ago, the Centre's operational activities were financed by the Govern- ment. Three people were employed at that time and the work was mainly concerned with collecting reports on adverse drug reactions and ensuring the functioning of the computer system. WHO was also to provide financial support under the 1978 agreement, but this did not happen. It became possible to broaden the financial base for operations through sales of the pharmaceutical register and other products de- veloped within the framework of the programme. Today there are 18 employees together with some 30 affiliated experts who assist at the Centre in identifying and analysing new adverse drug reactions. Present day operational activities include the following: Operating the data base on adverse drug reactions Compiling reports on adverse drug reactions and signal genera- tion Computer searches on behalf of national authorities and phar- maceutical companies Training and support for new centres Annual meetings with participating countries Revenue in 1999 is estimated to total approximately million, of which million is a Government subsidy. and its operational programme are generally conside- red to function well and the work achieves a high standard. A growing number of countries are affiliated to the WHO Programme which, with 63 participating countries (including nine associate members) now provides global coverage. WHO Programme and the 1978 Agreement There is a lack of clarity in the agreement between WHO and the Swedish Government. It is out-of-date on a number of points and not adapted to the Act of Foundation. For example, the agreement stated that the Centre's currently independent activities were to be localised to the then 's pharmaceu- tical division, now known as the . Further, it stated that activities should be carried out within policies deter- mined by WHO which would also retain full responsibility for coordination of the Programme, participation of national and other centres and dissemination of information, including publications. Under the Act of Foundation, however, the Board has undivided responsibility. According to the findings of the Committee, all current activities are within the framework of the agreement between WHO and the Swedish Government. Although compiling and updating a systematic register of all pharmaceuticals and an adverse drug reac- tions terminology are not specifically mentioned in the agreement, they are essential if the Centre is to carry out its main task. The same is true of data base searches undertaken on behalf of pharma- ceutical companies. The regulations do not state that the Centre is entitled to sell products and services, but these activities may be re- garded as being naturally connected to the aims of the Foundation and are therefore feasible. Following up adverse drug reactions Considerable change has taken place in drug monitoring since the programme was introduced. The requirements for selling new drugs have sharpened even though licensing tests cannot be made so com- plete as to eliminate the risk of an unexpected, serious ad- verse drug reaction. It will therefore be necessary to continue to monitor drugs and their adverse reactions in the future. Spontaneous reports that cover every type of adverse drug reac- tion, drugs and patients, are a relatively rapid and cheap method which in the foreseeable future will probably comprise the basis for drugs monitoring at national and international levels. Pharmaceutical companies have built up global data bases, but these only contain information about their own products. A common adverse drug reaction data base is being built up in Union, known as Eudra Watch. To some extent this is likely be superior to the WHO data base. The WHO data base will continue to fill an important role, in particular in the discovery of rare ad- verse drug reactions and for monitoring drugs against tropical diseases and other products not used in industrial countries. Because of its broad base, it will also allow for deeper analysis of the problems of adverse drug reactions. However, it is generally considered that existing research potential has not been fully exploited. at was formerly treated as an authority, and only after the Act of Foundation came into force on 1 January 1996 did it become clear that the Centre is an independent juridical entity not embraced by the public administrative and economic regulatory framework. It is no longer possible to establish foundations financed by government subsidies. A Government decision laid down that government activities may not be conducted in the form of a foundation. The fact that the Centre is a foundation means that the object of its activities as defined in the 1978 agreement and regulations may not be altered. On the other hand, the Government is able to alter the other paragraphs in the regulations. This entitlement may not be delegated. In our view, a global date base for adverse drug reactions will con- tinue to be necessary in the future. We consider that the work of the Centre in has on the whole a suitable approach. However, signal generating should be developed further and increased weight laid upon a qualified judgement of the link with adverse drug reac- tions. We consider it both possible and suitable to finance activities from sales revenues. The products developed at the Centre are in demand by the pharmaceutical industry so that there is no longer any need for a special government subsidy. We therefore propose that it should be phased out. In view of the current Act of Foundation, it would be technically difficult to convert the Centre to an authority, limited company or a non-profit association, and nor would there be any clear advantages in doing so. We suggest, therefore, that it remain a foundation. This also emphasises the Centre's independent position. should continue to be located in . Further efforts should be made to add to the accessibility of the collected material, and cooperation should be strengthened with academic research. We propose that the Centre should have closer links to . The board of the foundation should be broadened, however, to reflect the international aspects of the WHO Programme. It should be composed of professionals in this field. We propose that the board should comprise five members appointed by , three of whom to be proposed at the annual meeting with participating countries. We propose a change to the regulations of the Foundation. The new regulations should state the aims of the activities, regulate marketing activities and contain new rules regarding the tasks of the board and its composition. The agreement between WHO and the Swedish Government should be replaced with an agreement between . 's proposal means an annual savings of million to Government finances. Uppdraget och dess genomförande Enligt ett avtal mellan svenska staten och WHO överfördes det operativa ansvaret för att driva WHO:s program för internationell övervakning av läkemedel till en för ändamålet bildad WHO-enhet för rapportering av läkemedelsbiverkningar i . Verksamheten bedrivs i stiftelseform under namnet . har arbetsnamnet () använts. Utredningens uppdrag är att förutsättningslöst se över de orga- nisatoriska aspekterna av stiftelsens verksamhet. Översynen skall inriktas på frågor som hänger samman med avtalet mellan svenska staten och WHO och med statens finansiella stöd till verksamheten. Följande frågor skall särskilt utredas: verksamhetens innehåll, omfattning och finansiering i relation till avtalet med och enhetens stadgar, omvärldsförändringar som kan motivera en förändring av verk- samheten samt vilka organisatoriska och finansiella konsekven- ser dessa bör medföra, möjlighet till utveckling och finansiering av eventuell verksamhet som inte förutsågs i det ursprungliga avtalet med . 20 Uppdraget och dess genomförande Uppdraget omfattar även att utreda: i vilken utsträckning försäljning och annan verksamhet som inte är rapportering av läkemedelsbiverkningar är möjlig respektive önskvärd att utveckla, hur WHO, deltagande nationella centra, , (for the Evaluation of – ) och läkemedels- industrin ser på centrets verksamhet samt om det finns några särskilda svenska fördelar eller intressen av verksamheten, utvecklingen inom EU vad gäller databaser och nomenklaturer inom läkemedelsområdet och de eventuella konsekvenser detta kan få för centrets framtida verksamhet, för- och nackdelar för centret att kunna stödja sig på t.ex. eller en vetenskaplig institution respektive att verksamheten bedrivs helt självständigt, behovet av en expertfunktion som är knuten till centret och som utöver de årliga mötena med de nationella enheter som deltar i programmet kan följa och ge råd om verksamhetens inriktning, om verksamheten helt eller delvis bör eller kan bedrivas i annan form än en stiftelse, t.ex. som myndighet, aktiebolag, ideell före- ning eller som ett sedvanligt där en vetenskaplig institution eller en myndighet är huvudman, hur styrelsen för centret bör vara sammansatt och övriga förslag som utredaren bedömer vara av relevans för WHO-enhetens verksamhet. Utredaren skall under arbetet fortlöpande samråda med företrädare för . Utredningens direktiv redovisas i bilaga 1. Utredningen baseras bl.a. på en genomgång av följande dokument: Uppdraget och dess genomförande 21 Beslut om bildande av WHO-enheten (prop. 1977/78:25, bilaga 4, socialutskottets betänkande 1977/78:19, rskr 1977/78:107) Stiftelsens verksamhetsberättelser, styrelseprotokoll och pub- likationer World Health Assembly, WHA, resolution 17.39, 19.35 och 39.27 Implementation of WHOs Revised Drug Safety Strategy and Efficacy of , Progress Report by the Director-General, Utredningen har haft fortlöpande samråd med WHO. Härutöver har särskilda överläggningar hållits med : for the Evaluation of , Ett urval av de deltagande nationella läkemedelsverken Arbetet har bedrivits i nära kontakt med ledningen och personalen vid centret i . beslöt WHO att inom ramen för sitt läke- medelsprogram inleda en internationell övervakning av läkemedel genom att ställa samman och analysera nationella biverknings- rapporter. Tanken var att man genom att lägga samman ett mycket stort antal rapporter i en gemensam databas skulle skapa optimala villkor för att upptäcka allvarliga biverkningar. Beslutet kan ses mot bakgrund av neurosedynkatastrofen som uppdagades och där läkemedelsförskrivning mot illamående hos gravida kvinnor medförde att ett stort antal barn föddes med svåra missbildningar. Efter ett inledande pilotprojekt finansierat med främst ame- rikanska federala medel och där tio länder deltog permanentades rapporteringen vid WHO i där det finansiera- des inom ramen för organisationens reguljära budget. be- slöt WHO att ändra inriktningen på sitt läkemedelsarbete och bl.a. prioritera verksamheten med basläkemedel. I detta sammanhang, där utvecklingsländernas tillgång till ett mindre antal väl kända och definierade läkemedel sattes i centrum, gjordes bedömningen att övervakningsprogrammet kunde läggas ned. Det främsta motivet var att biverkningsrapporteringen framförallt ansågs vara av in- tresse för mer utvecklade länder. Diskussioner fördes därefter mellan ett antal länder om förut- sättningarna för att fortsätta rapporteringen. , med en väl utvecklad läkemedelskontroll och där läkemedels- enhet och Universitets Datacentral (UDAC) utvecklat ett modernt system för registrering av biverkningar, bedömdes väl skickat att ta över verksamheten. Sedan svenska staten förklarat sig villig att svara för en del av finansieringen slöts ett avtal med WHO (se bilaga 2). Enligt avtalet, som träffades , skulle vad som kallades de operativa delarna av WHO:s program för interna- tionell läkemedelsövervakning föras över till . Verksam- heten skulle vara lokaliserad vid läkemedelsavdel- ning i . Arbetet skulle bedrivas inom ramen för Världs- hälsoorganisationens allmänna policy och WHO skulle också ta det fulla ansvaret för samordningen av programmet, besluta vilka na- eller andra centra som skulle få delta samt ansvara för spridning av information inklusive framställda publikationer. Det framgick vidare att svenska staten skulle garantera utrustning m.m. för verksamheten på vad som sägs i avtalet verksamhets- nivå. WHO skulle förutom att medverka till att centrets rapporter publicerades också finansiera den medicinska ledningen samt arran- gera vetenskapliga konferenser där den information som framkom- mit kunde värderas och granskas. Av avtalet framgick vidare att arbetsuppgifterna skulle vara att a.insamla, analysera, lagra, utvinna och sammanställa rapporter om misstänkta läkemedelsbiverkningar från nationella och andra centra som deltar i WHO programmet, b.följa den vetenskapliga litteraturen och samla publikationer om läkemedelsbiverkningar, c.utveckla metoder för att utvärdera graden och betydelsen av bi- verkningar och för att få tillgång till tidiga varningssignaler om allvarliga reaktioner, d.initiera retrospektiva och prospektiva studier över inträffade lä- kemedelsbiverkningar, e.utföra vetenskapliga studier av problem som hänför sig till bi- verkningarna f.förse WHO med resultat som erhålls under a–e och bidra till att relevant information utarbetas för distribution till nationella centra och centra som deltar i WHO:s program eller när så är lämpligt till medlemsländerna, g.på WHO:s begäran bistå vid upprättandet eller utvecklingen av nationella övervakningscentra i utvecklingsländer och i förbätt- ringar av dessa länders övervakningssystem, h.i samarbete med WHO organisera vetenskapliga konferenser för att granska och utvärdera den information som insamlats och för att granska centrets arbete. Organisatoriskt fick verksamheten formen av en stiftelse och knöts som ett s.k. till . Stadgarna för tional Drug Monitoring fastställdes av regeringen . Vissa ändringar har gjorts i dessa stadgar, men i huvudsak är de alltjämt gällande. gällande stadgar redovisas i bilaga 3. Stif- telsen ändamål framgår inte explicit av dessa, men det anges att verksamheten skall bedrivas i enlighet med avtalet mellan och . Stiftelsen, som skall ha sitt säte i , har en styrelse bestående av tre ledamöter och tre personliga supplean- ter.