sou · GNB399 · 2000-01-01 00:00:00 — Samtliga dessa utses av regeringen för av högst i sänder. Verksamheten leds av en föreståndare som förordnas av re- geringen. får i övrigt finnas personal inom ramen för anvisade lönemedel. På styrelsen ankommer det främst att besluta om verksamhetens inriktning inom ramen för beslutade medel och avtalet med samt att i övrigt se till att verksamheten bedrivs i enlighet med av- talet och stadgarna. Styrelsen skall vidare förvalta de medel som ställs till stiftelsens förfogande och till regeringen inge en framställning om bidrag för nästkommande budgetår. På styrelsen ankommer också att fastställa arbetsordningen för stiftelsen, an- ställa annan personal än föreståndaren och i övrigt se till att verk- samheten bedrivs på ett ändamålsenligt sätt. Slutligen anges i stad- garna att om stiftelsen upphör med sin verksamhet skall dess till- gångar tillfalla staten. I enlighet med avtalet överfördes till dåvarande (numera ) i . Arbetet vid stiftelsen, som inledningsvis sysselsatte tre personer, inriktades framförallt på att få datasystemet och den löpande inrapportering av biverkningar att fungera. Parallellt med biverkningsregistret utarbetades ett läke- medelsregister () där varje läkemedel som förekom i en biverkningsrapport fördes upp. Kostnaderna för verksamheten täcktes i sin helhet av svenska staten via årliga anslag. Den medi- cinska ledning, som förutsatts i avtalet med , kom att handhas av chefen för . Chefen för respektive chefen för , sedan läkemedelsavdelningen ombildats till en egen myndighet, var – 1998 ordförande i stiftelses styrelse. I övrigt har svensk medicinsk expertis och tjänstemän vid ingått i styrelse. Någon internationell representation har inte funnits, men en tjänsteman från har adjungerats till styrelsen. Vid granskningen av bokslut anmärkte revisorerna på att vissa fonderade medel inte ingick i årsredovisningen. Styrelsen avgick och en interimsstyrelse med administrativ kompetens till- sattes för att bl.a se över och förbättra redovisningen. Denna sty- relse lät genomföra en granskning av hur de fonderade medlen an- vänts. Granskningen visade att medlen använts till att genomföra årsmöten med nationella centra, att stimulera uppb yggnaden av centra i utvecklingsländer och andra uppgifter enligt avtal. När den operativa verksamheten överfördes till deltog ett 20-tal länder i rapporteringen. Av dessa krävdes att de på nationell nivå hade ett system för rapportering av biverkningar och att de hade en myndighet eller motsvarande med åtminstone en an- ställd medicinsk specialist som kunde svara för kontroll och analys av rapporterna. Varje deltagande land skulle därefter via sin natio- nella myndighet vidarebefordra sina biverkningsrapporter, exklusive information om rapporterande läkare och patient, till WHO-data- basen i en för ändamålet utarbetad terminologi, WHO-ART ( Ad- verse Reaction Terminology). I sammanställdes materialet och olika typer av förteckningar över biverkningarna utarbetades. Dessa tillställdes därefter de deltagande myndigheterna. när lagstiftningen i flera länder ålade läke- medelsföretagen att följa och rapportera samtliga biverkningar hade dessa behov av att utveckla egna datasystem för biverkningsbevak- ning. I detta sammanhang uppkom ett vidare intresse för det läke- medelsregister () och den terminologi för klassifice- ring av biverkningar (WHO-ART), som centret i byggt upp. Stiftelsens ledning ansåg att det var lämpligt att industrin fick tillgång till dessa produkter mot en skälig betalning. Genom ett beslut i regleringsbrevet för stiftelsen /92 medgavs stiftelsen en uttrycklig rätt att bedriva uppdrags- verksamhet och att ta betalt för sina tjänster. Med hjälp av försälj- ningsintäkterna kunde en medicinsk chef tillsättas, först på deltid och på heltid. Under ledning av den nye chefen expanderade verksamheten kraftigt och inte minst informationsarbetet och marknadsföringen utvecklades väsentligt. Som en del i den mer utåtriktade verksam- heten kom stiftelsen att arbeta under beteckningen Monito- ring Centre (UMC). De ökade intäkterna från försäljningen skapade också möjligheter att i högre grad än arbeta efter de rikt- linjer som lagts fast i avtalet mellan WHO och den svenska rege- ringen. Enligt detta avtal fattas beslut om att ta med nya deltagare av efter samråd med centret i . I ansökningsförfarandet ingår bl.a. att den ansökande myndigheten skall skicka in 20 biverkningsrapporter till registret i där en kvalitetsbedömning görs. Antalet länder har, delvis till följd av aktiva ansträngningar från centret, successivt ökat så att nu totalt 63 länder (inklusive nio associerade länder) medverkar. Alla folk- rika länder med undantag för deltar i WHO-pro- grammet som utvecklats till att täcka av värl- dens befolkning. Som tidigare nämnts angav avtalet att centret skulle vara förlagt till dåvarande i . I samband med att verksamheten expanderade flyttade man först till ett annex intill och till en kon- torslokal som stiftelsen köpte i . behövde då annexbyggnaden för sin egen verksamhet och det blev också ekonomiskt fördelaktigare att flytta till egna lokaler. är totalt 18 personer anställda vid som har engelska som arbetsspråk. Härutöver bistår ett 30-tal medicinska experter runt om i världen utan ersättning med granskning av utvalda grupper av biverkningsrapporter. Verksamheten är under föreståndaren organiserad i följande fyra enheter: Denna enhet tar emot och granskar nya biverkningsrapporter, lägger in dem i datasystemet och ansvarar för sammanställningarna av rapporterna. Till arbetet hör att hålla löpande kontakt med natio- nella centra i olika frågor. Enheten svarar även för uppdateringen och produktionen av läkemedelsregistret och bi- verkningsterminologin WHO-ART samt för de kundkontakter som följer av detta. Härutöver sköter man internadministrationen exklu- sive bokföring som har lagts ut på en bokföringsbyrå. Vid enheten finns fem tjänster. External affairs – Public sector Enheten svarar för allmänna kontakter med nationella centra, för utbildning och för extern information. Till arbetet hör att ge råd och stöd vid uppb yggnaden av biverkningscentra i utvecklingsländerna samt att bistå WHO vid prövningen av ansökningar från länder som vill ansluta sig till programmet. Enheten har också ett samman- hållande ansvar för de datasökningar som utförs på uppdrag av na- myndigheter och företag. Vidare svarar enheten för koordi- neringen av signalanalyserna och för att de externa experterna får erforderligt material. Vid enheten finns tre tjänster. External affairs – Paying clients Enheten svarar för marknadsföring och försäljning till läkemedels- företag och andra kunder. En viktig uppgift är hålla löpande kontakt med dessa och att ge råd och assistans vid användningen av och WHO-ART. Vid enheten finns tre tjänster. Enheten svarar för de forsknings- och utvecklingsaktiviteter som bedrivs inklusive utvecklingen av datasystemet. Enhetens personal har också medverkat i det internationella arbetet vad gäller bl.a. standarder för lagring och elektronisk överföring av biverknings- rapporter (CIOMS 1A) och läkemedelsnomenklatur inom den euro- peiska standardiseringsorganisationen (). Vid enheten finns sex tjänster. I avtalet mellan WHO och svenska staten preciserades inte de av- talsslutande parternas finansiella åtaganden, men i tilläggsbudgeten (prop. 1977/78:25, femte huvudtiteln, E.16 Bidrag till driften av WHO-enheten för rapportering av läke- medelsbiverkningar) angavs att kostnaderna preliminärt beräkna- des uppgå till . , varav skulle bidra med . Av det svenska bidraget avsåg lönemedel och omkostnader. I propositionen angavs också att avtalet förutsattes gälla för av och att det därefter kunde förlängas med i sänder, men att envar av parterna skulle kunna säga upp avtalet med sex månaders varsel. Verksamheten kom dock helt att finansieras av . Anslaget uppgick (januari – ) till . Fram till och med /89 räknades anslaget upp motsvarande den allmänna pris- och löneutvecklingen, men har där- efter realt minskat. I nedanstående tabell redovisas de totala intäk- terna och kostnaderna samt statsbidragets storlek och årets resultat för perioden – . Beloppen har justerats med de inkomster och utgifter som betalats via det s.k. reservkontot. Tabell 1 centrets ekonomi –0,1 –1,7 Som framgår av tabellen har statsbidragets betydelse minskat i takt med att försäljningen och därmed intäkterna ökat kraftigt . Under /96 bev iljade EU-kommissio- nen ett anslag på . för ett projekt som syftade till att i sam- arbete med ett marknadsstatistiskt företag () ut- veckla en modell för samköra biverkningsdata i WHO-databasen med data om försäljning av läkemedel. I övrigt har forsknings- och utvecklingsaktiviteterna huvudsakligen finansierats genom försälj- ningsverksamheten. Överskottet från försäljningsverksamheten har ackumulerats. uppgick det egna kapitalet inklusive årets vinst till . WHO-programmet för internationell övervakning av läkemedel WHO:s verksamhet på läkemedelsområdet Som redan framhållits är stiftelsens ändamål att handha de opera- tiva delarna av WHO:s program för internationell övervakning av läkemedelsbiverkningar. En biverkan definieras som en skadlig, oavsedd reaktion som inträffar vid doser som normalt används vid profylax, diagnos eller behandling av en sjukdom. Programmet till- kom sedan Världshälsoförsamlingen i två resolutioner WHA 17.39 och WHA 19.35 uppdragit åt generalsekreteraren att utveckla metoder för övervakning av läkemedelsbiverkningar och att etablera ett internationellt rapporteringssystem i syfte att upp- täcka allvarliga biverkningar på ett så tidigt stadium som möjligt. Någon revidering av programmet gjordes inte i samband med över- flyttningen till . gjordes en omfattande översyn av WHO:s samlade läkemedelsarbete som resulterade i att en ny läkemedelsstrategi ut- arbetades. Denna antogs sedermera av världshälsoförsamlingen i resolutionen WHA 39.27. Strategin innebar bl.a. att WHO skulle arbeta för en harmoniserad nomenklatur för läkemedelssubstanser, utarbeta riktlinjer för kvalitetskrav för tillverkning och kontroll av läkemedel, sammanställa förteckningar över s.k. basläkemedel och förskrivningsrutiner samt arbeta med information, allt i syfte att främja en rationell läkemedelsanvändning, inte minst i utvecklings- länderna. Den nya strategin påverkade inte biverkningsrapporte- ringen som överhuvudtaget inte berördes i resolutionen. 34 WHO-programmet för internationell lät dock WHO ett antal experter se över programmet. Detta utmynnade i en rapport1 som redovisades 1992. Även om författarna ansåg det omöjligt att uttala sig om programmets nytta i termer av sparade liv eller förhindrade skador var de ändå av uppfattningen att verksam- heten fyllde ett syfte. Utan en internationell databas skulle upp- täckten och kontrollen av biverkningen försvåras. Rapporten pekade dock på att biverkningsprogrammet, till skillnad från mycken annan WHO-verksamhet, framförallt utnyttjades av mer utvecklade länder då det förutsatte en fungerande nationell läkemedelskontroll. Rapportförfattarna ansåg att vissa förbättringar av verksam- heten kunde göras. Sålunda framhölls att programmet borde utvid- gas geografiskt och att det borde förstärkas med en rådgivande grupp för säkerhetsövervakning liknade de som finns vid flertalet läkemedelsverk. Denna skulle kunna bistå i frågor om risk- nyttoanalyser samt utvärdera det löpande arbetet och metodologin i ljuset av tekniska framsteg. Rapporten kom aldrig att föranleda något beslut av WHO om revidering av programmet eller några nya riktlinjer för verksam- heten i . Centret har emellertid på egen hand anammat vissa av slutsatserna och metodologi och teknik har utvecklats löpande. Årsmötet med deltagande nationella centra har också getts en mer aktiv roll och därigenom kommit att fylla något av den funktion som föreslogs för den rådgivande gruppen. Vidare har antalet deltagande länder mer än fördubblats och stora länder som , och har anslutit sig till programmet. Enligt avtal skulle bl.a. svara för koordineringen av programmet. Detta har främst inneburit att WHO fattat formella beslut om anslutning av nya länder och fastställt programmet för det årliga mötet med deltagande läke- medelsmyndigheter. Inom WHO har det också funnits en tjänsteman som har haft ett särskilt ansvar för programmet och hållit löpande kontakter med deltagande nationella centra. Han har även med- 1 Imlementation of WHO:s Revised Drug Strategy on Safety and Efficacy of , Progress report by the Director-General, . WHO-programmet för internationell 35 verkat i styrelsearbetet men i enlighet med WHO:s policy endast som observatör. I arbetstid har detta totalt inneburit knappt 1/3 tjänst. Kontakterna mellan och WHO i har i övrigt i stor utsträckning byggt på personliga initiativ och någon mer målinriktad styrning eller utveckling av övervakningsprogram- met har inte förekommit. Den uppdelning av programmet i en ope- rationell del och en annan som antyds i avtalet förefaller heller ald- rig ha realiserats. Även om vissa policydokument från diskuterats med företrädare för är det sammanfattande in- trycket att verksamheten har levt ett eget liv och aldrig på något mer påtagligt sätt integrerats i WHO:s allmänna läkemedelsarbete. En tolkning är att WHO:s program för internationell övervakning av läkemedelsbiverkningar helt kommit att bestå av de s.k. operativa delarna av samma program, d.v.s. den verksamhet som bedrivs i . har WHO:s huvu dkontor under sin nya gene- raldirektör organiserats om och verksamheten, som var uppdelad på en femtiotal program, har sammanförts till nio s.k. kluster. Samtliga läkemedelsfrågor har förts till klustret för hälso- teknologi och läkemedel, vilket är indelat i tre avdelningar, nämligen mediciner och basläkemedel, vacciner samt klinisk teknologi. I samband med omorganisationen har den tjänst till vilken kontakter- na med hänförts hållits vakant. WHO:s avsikt är att biverkningsfrågorna skall sorteras in under avdelningen för me- diciner och basläkemedel även om det framhålls att samtliga avdel- ningar kommer att ha kontakter med biverkningsprogrammet. Totalt finns 1 300 s.k. . Dessa utgör vanligtvis en enhet eller ett laboratorium inom exempelvis ett universitet. Normalt svarar de för en delaktivitet inom ett forsk- ningsprogram som WHO enligt artikel 2 i sin konstitution har in- tresse av att stödja. Vissa centra får finansiella bidrag från WHO för sitt arbete. Centret i är unikt så till vida att det numera inte ingår i någon större institution, att WHO-programmet utgör hela verksamheten och att centret har huvudansvaret för ett WHO- program utan att få finansiellt stöd från den programansvarige. 36 WHO-programmet för internationell Då ett nytt utses skall det normalt finnas en godkänd arbetsplan för verksamheten. För Uppsala- centret fanns tidigare bara det allmänna avtalet, men träffade WHO och stiftelsens ledning en överenskommelse om ar- betet för perioden –2000. I denna anges endast i allmänna ter- mer vilka aktiviteter som skall bedrivas och några verksamhetsmål och krav på resultat återfinns inte. Vissa måldokument har dock ut- arbetats inom stiftelsen. har inlett en över- syn av hela verksamheten med med målsätt- ningen att minska antalet och eventuellt införa ett system med tids- begränsade samarbetsavtal. En ytterligare målsättning är att WHO- organisationen i ökad utsträckning skall tala med en röst. En slutrapport från detta arbete väntas . Re- dan nu framhålls dock från att centret i bedriver vad man vill kalla reguljär WHO verksamhet och att arbetet måste drivas vidare. Om detta också kommer att medföra att WHO önskar spela en mer aktiv roll i ledningen av arbetet är ännu för tidigt att yttra sig om. Vid de överläggningar som utredningen haft med företrädare för WHO:s läkemedelskluster har de framhållit att det är angeläget att på global nivå förbättra övervakningen av läkemedel och att liksom bör hjälpa med- lemsländerna att etablera och utveckla nationella system för biverk- ningsrapportering. Den påbörjade metodutvecklingen för bedömning av nytta och risk vid användning av läkemedel bör drivas vidare och särskilda åtgärder vidtas för att förbättra läkemedelssäkerheten i ut- vecklingsländerna. En annan angelägen fråga är att finna vägar för att involvera nya aktörer såsom företag och forskare i arbetet. WHO har dock inte fattat något beslut om övervakningsprogram- mets framtida inriktning och i vad mån dessa överväganden skulle kunna påverka det fortsatta arbetet är oklart. Från WHO har dock framhållits att man numera ser biverkningsrapporteringen som ett nödvändigt inslag i organisationens arbete och man poängterar att verksamheten i håller hög standard. WHO-programmet för internationell 37 I skall de operationella delarna av programmet för läke- medelsbiverkningar utföras. Detta har tolkats enligt följande: En huvuduppgift är att centralt samla in, analysera och lagra den information om biverkningar som skickats in till nationella centra. I och flera andra länder rapporterar i första hand sjukvårds- personal till de nationella läkemedelsverken, medan i andra länder t.ex. , huvuddelen av rapporterna går via läkemedelsföretagen till den nationella myndigheten. Flertalet länder tillämpar s.k. spon- tanrapportering men det förekommer också att man på nationell nivå går ut med mer riktade enkäter avseende något eller några lä- kemedel eller grupper av läkemedel. Mellan länderna förekommer stora skillnader i organisationen av biverkningsrapporteringen, rapporternas utformning, innehåll och kvalitet samt omfattningen av de medicinska bedömningar som görs. WHO-programmet har inte haft som syfte att åstadkomma ett harmoniserat rapporteringssystem vilket i viss utsträckning på- verkat användbarheten av databasen. Enligt den framställda Guide to participating countries skall dock varje rapport innehålla följande uppgifter: Land, uppgiftslämnare, datum, förloppet av biverkan samt pa- tientens ålder och kön. Typ av rapport, dvs. om det rör sig om s.k. spontanrapport eller om biverkningen noterats i en särskild uppföljningsstudie. Benämningen på den misstänkta biverkan eller biverkningarna (högst sex stycken ), varvid WHO-ART skall användas. Benämning på det eller de läkemedel (högst 6 stycken) som in- tagits samt indikation om vilket som misstänks orsaka reaktionen eller om det handlar om interaktion mellan flera läkemedel. Uppgifter om mängd, frekvens, form av läkemedlet samt tid- punkt när intaget började respektive slutade samt orsaken till 38 WHO-programmet för internationell förskrivningen enligt WHO:s internationella klassificering av sjukdomar (ICD). Kommentarer till förändringar i biverkan vid utsättning eller reexponering av läkemedlet samt en medicinsk bedömning av samband mellan biverkan och det aktuella läkemedlet. Denna del av rapporteringen är dock inte obligatorisk. Många nationella centra har numera datoriserade biverkningsregis- ter med möjlighet att automatiskt överföra uppgifter per diskett eller e-mail. I kontrolleras att rapporten är formellt korrekt samt att aktuella läkemedel och biverkningstermer finns i Drug Dictio- nary respektive i WHO-ART. Om det rör sig om ett helt nytt läke- medel görs en komplettering i med angivande av en preliminär kod i det internationella anatomiska-terapeutiska- kemiska systemet, s.k. ATC-kod. Om andra termer än de som finns i WHO-ART använts för rapporteringen översätts dessa till WHO- ART. Om så behövs skapas en ny term. Därefter läggs uppgifterna in i databasen. Databasen, som uppdateras , består av drygt två miljoner biverkningsrapporter. kom det in drygt 130 000 nya rapporter . Därefter har an- talet minskat, främst beroende på att , som normalt bidrar med 60 000 rapporter , på grund av förändringar i sitt datasystem temporärt inte deltagit i rapporteringen. I tabell 1 redovisas antalet rapporter med uppdelning på länder för perioden – 1998. Vad gäller bör påpekas att på grund av eftersläpningar i rap- porteringen alla rapporter inte hade kommit in då statis- tiken ställdes samman . WHO-programmet för internationell 39 Tabell 2 Antalet biverkningsrapporter och land 1995-98 40 WHO-programmet för internationell De nationella myndigheterna skall skicka in uppgifterna till med lämplig frekvens, dock minst en gång i kvartalet. Vissa centra t.ex. , rapporterar och var fjor- tonde dag medan andra bara skickar in uppgifter en gång . I syfte att få en snabbare rapportering har nationella centra möjlighet att översända icke granskade rapporter till och om så be- hövs senare lämna kompletterande uppgifter. WHO-programmet för internationell 41 Sammanställning av rapporter och signalgenerering Enligt 1978-års avtal skall ställa samman och analysera biverkningsrapporter och generera tidiga varningssignaler för allvarliga biverkningar. Analyserna sker till en del automatiskt och resulterar i kvartalsvisa och årliga sammanställningar som översänds till de nationella myndigheterna som underlag i deras fortsatta arbete. Bl.a. listas när en viss biverkan av ett läkemedel förekommit två respektive fem gånger samt alla rapporter med vissa allvarliga biverkningar (critical terms) enligt en särskild förteck- ning. Antalet misstänkta biverkningar som finns med i dessa sam- manställningar uppgår till omkring 10 000 . När WHO-programmet för internationell övervakning av läke- medel inleddes fanns förhoppningar om att man genom statistiska bearbetningar av rapporterade biverkningar automatiskt skulle kunna skapa ett Early-Warning-System. Detta kunde dock inte realiseras bl.a. på grund av tekniska begränsningar i datasystemet. Som närmare beskrivs i det följande har bedrivit ett tekniskt utvecklingsarbete med syfte att förbättra underlaget för signalgenereringen. Underlagsmaterialets varierande kvalitet påverkas självfallet inte av detta och ett bety- dande mått av analys bedöms därför alltid komma att be- hövas. har en internationell expertpanel successivt byggts upp där 30 specialister inom olika områden och från olika länder på frivillig basis, arbetar med att identifiera och analysera nya, kliniskt-farmakologiskt viktiga biverkningar inom olika s.k. specifika organklasser t.ex. lever, hud och hjärta. Varje expert erhåller kvartalsvis en utskrift över misstänkta biverkningar inom sitt område. Experten väljer de rapporter som bedöms ha störst klinisk relevans och skriver en kort redogörelse. Totalt produceras 40 –50 sådana signalmeddelanden . Dessa publiceras i ett dokument som kallas SIGNAL – Analysis of Adverse Reaction Reports – New to the och som distribueras till deltagande nationella myndigheter. Eftersom experternas medverkan sker på frivillig basis och de sällan har möjlighet att ta fram kompletterande information varierar kvaliteten i signalmeddelanden. 42 WHO-programmet för internationell I en enkät 1994 till deltagande nationella centra angående dessa signalmeddelanden framkom att sex av 37 svarande myndig- heter alltid såg dessa som användbara medan 21 ansåg att de ofta var användbara. På frågan vad man gör med informationen angav 24 centra att de beslutat att följa upp en eller flera av signalerna och 19 centra angav att de publicerat dem. Nio nationella centra angav att ändringar gjorts i läkemedelsbeskrivningarna och åtta att de tagit kontakt med tillverkarna för att få ytterligare information. Samman- fattnings konstaterades att signalmeddelandena hade haft positiva effekter på läkemedelsövervakningen. Många av de tidiga signaler- na hade visat på samband som därefter ytterligare bekräftats av den medicinska forskningen. Enligt avtal skall sammanställa rapporter om misstänkta biverkningar och förse WHO med resultaten samt bidra till att relevant information distribueras till nationella centra. Förutom de kvartalssammanställningar och andra rapporter som framställs finns också möjligheter att göra särskilda sökningar. Na- centra som så önskar kan utan kostnad koppla upp sig on- line till databasen.