sou · GNB399 · 2000-01-01 00:00:00 — Sedan WHO-programmet för internationell övervakning av läke- medel påbörjades har det skett betydande förändringar av läke- medelskontrollen. Kraven för att få sälja nya läkemedel har skärpts även om tillståndsprövningen inte kan göras så fullständig att risken för oväntade, allvarliga biverkningar helt elimineras. Det kommer därför även att finnas ett behov av att övervaka läke- medel och den alltmer internationaliserade läkemedelsmarknaden understryker behovet av en global databas. Spontanrapporteringen, som bildar utgångspunkten för arbetet, täcker alla typer av biverkningar, läkemedel och patienter. Den är också en relativt okomplicerad och billig metod som under över- skådlig tid bedöms ge grunden för läkemedelsövervakningen på na- tionell och internationell nivå. Man kan även förutse att rapporte- ringen kommer att förbättras. Genom att patientjournaler och för- skrivningar av läkemedel i ökad utsträckning datoriseras blir det enklare för läkarna att upprätta biverkningsrapporter i ett standar- diserat format. Detta kan i sin tur leda till att myndigheterna får in 84 Överväganden och förslag fler rapporter, att rapporteringen sker snabbare och att kostnaderna för att driva såväl de nationella som de internationella databaserna blir lägre. Att lägga spontanrapporteringen till grund för en bedömning av biverkningssamband innebär dock vissa risker eftersom bedöm- ningsgrunder för orsakssamband skiljer sig åt, rapporteringsfrek- är oklar och data om läkemedelsanvändningen saknas. Flera nationella myndigheter följer därför upp spontanrapporteringen med mer kvalificerade undersökningar. Detta har dels bidragit till att de data som rapporteras in till den internationella databasen håller en högre kvalitet men också till att mer och mer av den early war- ning funktion WHO-databasen skulle fylla numera täcks av de na- myndigheterna. Även läkemedelsföretagen har databaser, men även om de inne- håller uppgifter från alla geografiska områden omfattar de endast företagets egna läkemedel och de är inte tillgängliga för läkemedels- verk och forskning. Inom EU pågår uppb yggnaden av en gemensam biverkningsdatabas kallad EudraWatch. Denna kommer sannolikt bli överlägsen WHO-databasen i vissa stycken eftersom inleveran- sen av data kommer att ske snabbare och på ett mera likformigt sätt. WHO-databasen kommer dock att omfatta fler läkemedel än EudraWatch och rapporter från ett större antal länder. För att upp- täcka sällsynta biverkningar, för att göra jämförande studier och för övervakning av läkemedel mot tropiska sjukdomar och andra läke- medel som inte används industriländerna kan WHO-databasen där- för även fortsättningsvis fylla en viktig funktion. WHO materialet också är tillgängligt för ett större antal länder och det innehåller material som samlats in under en lång följd av år. Vi anser att centret på ett konstruktivt sätt bidragit till att göra biverkningsdata mer tillgängliga. Att inom ramen för programmet, liksom inom WHO:s läkemedelskluster, intensifiera ansträngningar- na för att kunna medge fri tillgång till data är angeläget. Det är ett arbete som inte bara handlar om informationspolicy utan även om tekniska lösningar och utformning av sökprogram som är enkla att använda. Överväganden och förslag 85 Det finns vissa faktorer som måste ägnas stor upp- märksamhet . Att ett stort antal länder och företag enats om en annan terminologi för rapportering av biverkningar än den som utvecklats inom WHO ser utredningen som ett problem som kan få både ekonomiska och verksamhetsmässiga konsekvenser för centret. Det är angeläget att inrikta ansträngningarna på att alla rapportering kan göras på ett enhetligt sätt. Även här har både centret och WHO ett ansvar. På lång sikt är det möjligt att datorprogram och sökmotorer ut- vecklas som medger fri sökning direkt i de nationella myndigheter- nas databaser, utan att man först ställer samman dem i en gemen- sam databas. Även om en sådan teknisk utveckling skulle kunna minska behovet av WHO-databasen är det utredningens mening att fortsatt harmonisering och kvalitativ uppföljning av biverknings- rapporter samt stöd till nationella centra kommer att förbli viktiga uppgifter. Med hänsyn till de nya och ofta mer aktuella databaser som byggs upp i olika andra sammanhang förefaller det som om ökade ansträngningar borde inriktas på att definiera WHO- databasens och biverkningsprogrammets styrkor och svagheter för att därefter kunna göra en rimlig prioritering av arbetet. Utred- ningen menar att ökad vikt bör läggas på ett kvalificerat analysar- bete av de stora datamängder som samlas in och att de möjligheter till internationella jämförelser som registret medger borde kunna ut- nyttjas i större utsträckning än vad som sker. De kurser som har anordnat och årsmötena med deltagande nationella centra har bidragit till en vik- tig kvalitetshöjning i rapporteringen och till en kompetensutveckling bland de deltagande myndigheterna. I vissa länder är dock rapporte- ringsfrekvensen fortfarande låg och fortsatta insatser behövs för att förbättra rapporteringen kvantitativt och kvalitativt. Vi anser att har en viktig funktion att fylla då det gäller att för- medla kunskaper om hur biverkningsrapporteringen kan utvecklas och en rationell användning av läkemedel främjas. Särskilt i ut- vecklingsländerna finns det ett behov av rådgivning och stöd till en 86 Överväganden och förslag förbättrad läkemedels- och biverkningsövervakning. Ett intensifierat samarbete med WHO bör eftersträvas inom detta område. Att driva WHO-databasen är den viktigaste aktiviteten vid . Då det gäller att identifiera nya biverkningar kan konstateras att huvuddelen av signalgenereringen sker vid nationella läkemedelsmyndigheter och globala läkemedelsföretag, om än ofta med utnyttjande av information från WHO-databasen. Kritik har framförts från vissa nationella centra att signal- meddelandena håller ojämn kvalitet och att de sällan tillför dem ny kunskap. Detta kan till en del förklaras av att centrets egna resurser för analys är små och den medverkan från experter som utvecklats sker frivilligt och helt utan ersättning. Det förefaller inte heller finnas några klara riktlinjer för valet av experter. Det förtjänar dock att framhållas att den systematiska screening av bi- verkningsrapporter som görs samt experternas granskningsarbete utgör ett väsentligt komplement till läkemedelsmyndigheternas och läkemedelsföretagens arbete. De möjligheter som den nya tekniken med neurala nätverk medger bedöms kunna ge ett än mer relevant underlag för experternas granskning. Centret har även inlett ett samarbete med och för att förse ex- perterna med information från litteratursökningar och data om läkemedelskonsumtion. Vår bedömning är därför att centrets signalmeddelanden även bör kunna utgör ett värdefullt bidrag till den globala övervakningen av läkemedel. Det finns dock ett behov av att ut- veckla verksamheten. Det är önskvärt att den nuvarande expert- medverkan ytterligare förstärks, att kvalitetskontrollen upp- märksammas mer och att en kontinuerlig uppföljning sker av meddelandenas relevans och användning. arbete med neurala nätverk har rönt stor upp- märksamhet. Vi anser att det är angeläget att FoU-verksamheten kan fortsätta och ges en bredare inriktning. Det finns t.ex. behov av att göra jämförelser av biverkningsmönster samt system för biverk- ningsrapportering och övervakning i olika länder. Vidare finns det behov av att utveckla metoder för signalgenerering och nytto-riskbe- dömningar samt att studera vilka metoder som är effektivast för att Överväganden och förslag 87 följa upp olika typer av signaler. Med de begränsade resurser som står till centrets förfogande skulle detta kunna underlättas genom ett närmare samarbete med relevanta universitet och högskolor. Centrets ledning har i olika sammanhang fört fram tanken på att bredda verksamheten till att omfatta t.ex. giftinformation och över- vakning av veterinära läkemedel och medicinsk-tekniska produkter. Bland intressenterna finns det dock enligt vad vi erfarit inte något mer uttalat stöd för detta och det torde inte heller vara förenligt med avtal och stiftelsens stadgar. Det förtjänar att påpekas att stiftelseformen till trots så har verksamheten kunnat ut- vecklas högst betydligt den bedrivits i , något som kan fortsätta i den mån en lämplig finansiering kan finnas. Det torde dock vara svårt att identifiera något område där centret inte är aktivt och inom vilket en verksamhet oundgängligen måste bedrivas för att fullfölja en modern biverkningsrapportering. Utredningen menar därför att verksamheten har en i princip lämplig inriktning och att det bör ankomma på styrelsen att bedöma om det är nödvändigt att engagera sig i fler eller färre aktiviteter för att fullfölja stiftelsens uppgifter. Att inleda någon verksamhet som inte har ett direkt eller indirekt samband med WHO-program- met för biverkningsrapportering är dock inte möjligt. Att bedöma hur verksamheten mer i detalj bör utformas och vilken omfattning de olika aktiviteterna bör ha, har inte ingått i ut- redningsuppdraget, utan ankommer på styrelsen. Förslag: Det är både möjligt och lämpligt att finansiera verk- samheten genom försäljningsintäkter. Det särskilda statsbidraget till bör avvecklas. 88 Överväganden och förslag Enligt direktiven skall utredningen bedöma i vilken utsträckning försäljningsverksamheten är möjlig respektive önskvärd att utveck- la. Försäljningsverksamheten regleras inte avtal. Vi har redogjort för rättsläget vad gäller stiftelsers möj- ligheter att bedriva näringsverksamhet och härvid konstaterat det inte finns några legala hinder mot att en stiftelse tar betalt för de produkter och tjänster som den säljer, i varje fall inte så länge det finns ett naturligt samband mellan näringsverksamheten och stif- telsens ändamål. De publikationer som säljs och de sökningar som görs på uppdrag av läkemedelsföretag har ett mycket nära samband med stiftelsens ändamål. Kostnaderna för försäljningen är dessutom små jämfört med de intäkter som genereras, varför ett betydande överskott erhålls som kan användas för de ändamål som centret en- ligt avtalet skall verka för. Den näringsverksamhet som centret be- driver är inte riskfylld eller spekulativ, utan kan betraktas som en säker förvaltning av stiftelsens tillgångar. Om försäljningen avser produkter som och WHO-ART, som utvecklats som delar av WHO-programmet, anser vi inte att det finns något legalt hinder för denna. Inte heller finns det några hinder för att ta betalt för sökningar i databasen och andra specialtjänster. Utredningen ser heller inga hinder mot den prissättningspolicy som etablerats och som innebär att olika kunder får betala olika pris för samma tjänst. Enligt utredningens bedömning kommer det även fin- nas en efterfrågan på som svarar för de huvudsak- liga försäljningsintäkterna. Således räknar med att utnyttja i uppbyggnaden av sin databas. För WHO-ART är framtiden mera oviss och det förefaller sannolikt att det så små- ningom helt kommer att ha ersatts av MedDRA. Detta intäktsbort- fall bör kunna uppvägas av en komplettering av med uppgifter om dosering, program för översättning av biverk- ningstermer m.m. Nästa fråga är om det är lämpligt att centret finansierar sin verksamhet genom försäljningsintäkter. Vi kan här konstatera att inte något av de företag eller de myndigheter utredningen samtalat Överväganden och förslag 89 med haft något att erinra mot att produkter som och WHO-ART säljs. Försäljningsverksamheten strider inte heller mot WHO:s nuvarande policy eller mot något svenskt regelsystem. Det förefaller inte heller vara ett realistiskt alternativ att svenska staten eller WHO eller dessa två intressenter, som förutsätts i av- talet, tillsammans finansierar hela verksamheten. En alternativ finansiering vore att de deltagande myndigheterna betalade avgifter till . Då dessa i allt högre grad finansieras genom avgifter från de företag som säljer läkemedel skulle dock även ett sådant alternativ i slutänden innebära att läke- medelsindustrin svarade för finansieringen. Det förtjänar i samman- hanget att påpekas att till stor del finansieras med avgifter från läkemedelsföretagen även om vissa delar av verksam- het, bl.a. biverkningskontrollen, ansetts vara av myndig- hetskaraktär och därför betalas via EU:s budget. Eftersom kan bli svårt att konstruera ett avgiftssystem som alla deltagande länder kan godta och det även kan vara administrativt besvärligt att driva in avgifterna, anser utredningen dock att den nuvarande finansie- ringen är att föredra. Den breddning av kontaktnätet som kundkon- takter gett ser utredningen vidare som en tillgång för verksamheten. Skulle det emellertid uppstå en situation där försälj- ningsintäkterna inte längre täcker den nödvändiga verksamheten kan ett avgiftssystem diskuteras. De läkemedelsverk utredningen haft överläggningar med ställer sig heller inte helt avvisande till en sådan lösning. bedömer dock utredningen att centrets verksamhet helt kan finansieras med försäljningsintäkter. Svenska staten har under bidragit till att finansiera centrets verksamhet. När avtalet mellan WHO och svenska staten slöts var avsikten att även andra länder genom sina bidrag till WHO indirekt skulle medverka. Så blev dock inte fallet. Statsbidraget har successivt kommit att utgöra en allt mindre del av intäkterna och för beräknas det komma att uppgå till av dessa. 90 Överväganden och förslag expansionen av verksamheten finansieras således genom för- säljningsintäkter. Det statliga stödet ges utan att statsmakterna närmare anger vad medlen skall användas till och utan krav på återrapportering. går det inte att av centrets årsredovisning utläsa vilka aktiviteter som har finansierats med det statliga bidraget. Att skärpa kraven på styrning och kontroll anser vi dock med hänsyn till bidragets ringa storlek (1,. ) inte vara motiverat. Det statsbidrag som verksamheten erhållit var nödvändigt under ett uppbyggnadsskede och en förutsättning för att de produkter som säljs skulle kunna utvecklas. Förhållandena är dock radi- kalt annorlunda och det enda motiv utredningen kunnat finna för att fortsatt statsbidrag skulle kunna utgå är vad som sägs i avtalet med . Med hänsyn till att WHO aldrig uppfyllt sina finansiella åtagande och att biverkningsprogrammet är självfinansierande ser dock utredningen inte detta som något tungt vägande skäl. avtal är också i andra avseenden förlegat, en uppfattning utred- ningen delar med WHO. Mot denna bakgrund anser vi att det inte längre finns några skäl till ett särskilt statsbidrag. I detta sammanhang bör dock risken för att centret inte skulle kunna bedriva verksamheten nivå, som svenska staten i avtalet med åtagit sig att finansiera, beaktas. Enligt utred- ningens bedömning utgör merparten av det arbete som bedrivs vid centret sådant som ligger utöver verksamhetsnivå. Å andra sidan menar vi att dagens verksamhet i stort är lämpligt di- mensionerad och att WHO programmet kräver insatser inom praktiskt taget alla de områden som beskrivs avtal. Skulle centret råka i finansiella svårigheter kommer det därför, med vår bedömning, bli aktuellt att söka kompletterande intäkter på ett stadium än när basverksamheten med registret är i fara. Att söka finansiera verksamheten med deltagaravgifter skulle då ligga nära tillhands. Att i ett sådant läge avskilja en viss verksamhet för en uteslutande svensk finansiering förefaller inte logiskt. Detta resonemang utesluter dock inte att skattemedel skulle kunna komma verksamheten tillgodo . De bör i sådana Överväganden och förslag 91 fall dock inte lämnas som ett allmänt organisationsstöd, utan ges i form av bidrag via forskningsråd och andra forskningsfinansiärer till specifika projekt. Denna möjlighet att söka forskningsstöd är självfallet inte begränsad till svenska medel. Förslag: Stiftelseformen bör bibehållas. är en stiftelse. Som bl.a. WHO har påpekat i samtal med utredningen är det viktigt att centret förblir oberoende, något som anses särskilt angeläget med hänsyn till arten av den in- formation som bearbetas. har ingen ägare och är häri- genom den mest oberoende verksamhetsformen. Vi har dock övervägt alternativa verksamhetsformer, men kom- mit fram till att vare sig myndighet, aktiebolag eller ideell förening vore att föredra. Mot myndighetsformen talar främst att det inte är en självklar svensk förvaltningsuppgift att svara för driften av ett WHO-program vars inriktning och omfattning regering och riksdag har mycket små möjligheter att påverka. Till detta kommer att finansieringen skulle påverkas negativt om de normala, statliga principerna för prissättning skulle tillämpas. Detta skulle utan tvivel vara till förfång för verksamheten. Mot aktiebolagsformen talar främst att denna verksamhetsform sannolikt inte skulle godtas av medverkande nationella myndigheter, men också de skatteregler som skulle komma att gälla. Mot föreningsformen talar bl.a. att det är förenat med kostnader administrera en förening. Skulle före- ningsformen väljas framstår det vidare som mest praktiskt att låta WHO svara för uppgiften i stället att b ygga upp en särskild orga- nisation för att driva WHO-programmet. Även stiftelseformen har dock nackdelar. En stiftelses ändamål går inte att ändra och statsmakterna har vidare fastslagit att statlig verksamhet i princip inte bör bedrivas i stiftelseform. Som utveck- lats i det föregående anser vi dock att har en viss flexibilitet och det har heller inte framkommit 92 Överväganden och förslag några önskemål om att ge verksamheten en förändrad inriktning. Om statsbidraget avvecklas enligt vårt förslag kommer vidare den principiella invändning mot stiftelseformen enligt beslut om former för statlig verksamhet inte längre att vara relevant. Härutöver finns det en formell aspekt som måste vägs in i be- dömningen. Enligt praxis består en stiftelse så länge den har ett eget kapital. En stiftelses tillgångar kan således inte överföras till en myndighet, ett bolag eller en förening. Detta gäller även stiftelser som har bildats av staten och som har av regeringen fastställda stadgar. Enda sättet att avveckla en anslagsstiftelse synes vara att upphöra med att ge statligt anslag för att på så sätt urgröpa verk- samheten och kapitalet. Eftersom huvudsakligen finansierar sin verksamhet genom försäljningsintäkter och det inte föreligger något tydligt behov av statliga anslag kan man dock inte likvidera stiftelsen på detta sätt. Vår slutsats är därför att stiftelseformen, som är en internatio- nellt välkänd verksamhetsform för bedrivande av allmännyttig verk- samhet, bör behållas. Förslag: Centrets verksamheten bör även fortsättningsvis be- drivas i men med en närmare anknytning till . Enligt stadgarna skall stiftelsen ha sitt säte i . När biverk- ningsrapporteringen överfördes till var ett motiv att hade en utvecklad verksamhet både vad avser läkemedels- kontroll och avseende uppbyggnaden av stora register liksom särställning inom läkemedelsområdet. Att den svenska staten också var villig att ge ett ekonomiskt bidrag till ar- betet var självfallet också viktigt. Förutom att träffade ett avtal med WHO, där i reell om än inte formell mening gavs ett inflytande över verksamheten, förbehöll sig SOU 1999:99 Överväganden och förslag 93 rätten att organisera arbetet, att tillsätta styrelse och att för- foga över stiftelsens stadgar. Utredningen har haft att bedöma om det finns några särskilda nationella fördelar eller intressen av verksamheten. är känt som ett land med ett utpräglat säkerhetstänkande och med en hög standard på läkemedelskontroll. Lokaliseringen till var mot denna bakgrund naturlig. I har dock kunskapen om centret och programmet varit begränsad utanför en relativt snäv krets och de möjligheter som funnits att utnyttja databasen och centrets kom- petens i exempelvis den medicinska och farmaceutiska utbildningen har inte utnyttjats. En bidragande orsak till detta har varit den restriktiva policy som länge tillämpades för tillgång till data. Internationellt är dock centret välkänt i fackkretsar och torde fått viss renommé av verksamheten. Centret har arbetat för att förbättra kontakterna med deltagande nationella myndigheter och biverkningsexperter runt om i världen. Man har också utvecklat sina kontakter med univer- sitet och forskningsinistitutioner inom området. Detta är en utveckling som måste välkomnas. förtjänar det att på- pekas att en lokalisering till erbjuder en närmiljö med möjligheter i form av företag, myndigheter och universitet som inte helt förefaller ha tagits tillvara. Placeringen i , med dess farmaceutiska utbildning, har underlättat för centret att rekrytera en kompetent medarbetarstab. Det har under utredningsarbetet inte framkommit något som talar mot den nuvarande förläggningen och vår bedöm- ning är att verksamheten skulle påverkas negativt av en flyttning. Mot denna bakgrund anser vi att centret även fortsättningsvis bör vara lokaliserat till och . I utredningsuppdraget ingår att undersöka för- och nackdelar för centret av att kunna stödja sig på t.ex. eller en vetenskaplig institution respektive att verksamheten bedrivs helt självständigt. i har biverkningsprogrammet utvecklats po- sitivt. Den ursprungliga anknytningen till har dock helt upphört sedan de professionella kontakterna mellan cent- 94 Överväganden och förslag ret och efterhand blivit mer begränsade och samlokaliseringen inte heller gav några uppenbara administrativa eller ekonomiska fördelar. Det förtjänar att påpekas att både Läke- medelsverket och stiftelsen är helt eniga i denna bedömning. Ut- vecklingen har i stället gått mot ett centrum som blivit mer själv- ständigt både i förhållande till svenska myndigheter och till WHO vars inflytande vars inflytande är svagt. Som påpekats bedrivs verksamheten i det närmaste helt självständigt med en styrelse som framförallt har administrativ kompetens. har dock centret bl.a. genom sin utbildningsverksam- het och genom de årliga mötena utvecklat sitt kontaktnät med alla deltagande läkemedelsverk samt med potentiella medlemmar i pro- grammet. Utredningen ser positivt på denna breddning och interna- tionalisering av verksamheten. Att framförallt samarbeta med skulle kunna försvåra kontakterna med andra läkemedelsmyndigheter inte minst som det mellan läkemedels- myndigheterna i råder en viss konkurrens. De del- tagande läkemedelsverken arbetar också utifrån mycket olika för- utsättningar och utredningen har kunnat konstatera att det svenska läkemedelsverket, med sin mycket höga kompetens, inte re- presenterar någon genomsnittlig medlem i nätverket och i ringa ut- sträckning arbetar med frågor som rör utvecklingsländerna. Utred- ningen vill därför inte förorda en återgång till vad som gäller enligt stadgar och avtal, nämligen att centret skall vara lokaliserat till Sedan alternativet med en anknytning till kun- nat avföras har vi haft att göra en bedömning av fördelarna med en helt självständig verksamhet och en stiftelse som, såsom ursprung- ligen var fallet, var anknuten till en svensk myndighet. är normalt knutet till en institu- tion med en viss kompetens inom samma verksamhetsområde. Det finns en rad fördelar med att kunna verka i den miljö en större in- stitution kan erbjuda. För skulle exempelvis en närmare kontakt med medicinska och farmaceutiska fakulteter vara av värde. Delar av den kvalificerade biverkningsanalysen skulle kunna ske i ett närmare samarbete med en klinisk verksamhet och Överväganden och förslag 95 forskning, kontrollen av den vetenskapliga kvalitén i arbete skulle underlättas och den hypotesgenererande verksamheten skulle stimuleras. Som framhållits i utredningens direktiv (Dir. 1999:6) var också ett motiv för att förlägga stiftelsen till att säkra en god tillgång till nationell expertis inom läkemedelsom- rådet. Detta argument torde alltjämt vara relevant även om exper- tisen bör kunna sökas i en vidare krets.