sou · GNB3120d2 · 2000-01-01 00:00:00 — 18.4.2Riskfaktorer relaterade till typen av xenotrans- plantation Xenotransplantation av hela organ innebär större behov av immunför- svarshämmande behandling, överföring av blodceller och användning av biologiskt material från transgena djur, vilka samtliga är omständigheter som allmänt sett förhöjer riskerna. Vid cellulära transplantationer finns i vissa fall andra möjligheter att begränsa riskerna genom t.ex. inkapsling och placering på immunologiskt lågreaktiva platser. Vid extra- corporeala perfusioner (t.ex. s.k. leverdialys) är exponeringstiden kortare och särskilda membran kan användas. Om man använder "fria" celler som vid ö-cellstransplantationer överförs färre blodceller från grisen, mängden immunförsvarshämmande medicin kan vara lägre och man behöver inte nödvändigtvis använda celler från transgena djur, vilka samtliga är omständigheter som sänker riskerna. PERV uttrycks emellertid i varje cell och det räcker med att virus i en cell börjar föröka sig för att en infektion skulle kunna uppstå. En sammanvägning av kända riskfaktorer leder till bedömningen att xenotransplantation av hela organ sannolikt innefattar fler riskfak- torer än cellulära xenotransplantationer och extra-corporeal perfusion (t.ex. s.k. leverdialys). Å andra sidan kan en risk uppfattas som mer acceptabel vid en livräddande åtgärd. Eftersom bedömningen av infek- tionsriskerna skiljer sig åt beroende på de individuella omständigheter som föreligger måste det alltid göras en risk/nyttabedömning för varje projekt för sig. 18.4.3Riskfaktorer relaterade till patientens behand- ling Som vi redan berört innebär mängden immunförsvarshämmande medicin en riskförhöjande faktor. Risken kan minska om medicinerna görs mer specifika och huvudsakligen hämmar immunsvaret mot det organ, den vävnad eller de celler som har transplanterats. Även andra sjukdomar hos patienten kan förhöja riskerna. Det gäller särskilt om patienten har någon form av immunbristsjukdom. Testning (screening) före ingreppet och en kontinuerlig och systema- tisk uppföljning i efterhand ökar mö jligheterna att tidigt upptäcka och vidta åtgärder mot olika incidenter. Därigenom kan man sätta in före- byggande åtgärder och minska vidare smittspridning. 326 Kommitténs bedömning av faktorer som har betydelse... 18.4.4Riskfaktorer relaterade till ursprungsdjuren Det råder numera en allt större samstämmighet om att apor medför en högre smittrisk i jämförelse med t.ex. grisar. Höga krav på biosäkerhet vad gäller ursprungsdjurens uppf ödning är betydelsefullt för att förebygga eventuella smittrisker. Anläggningarna måste t.ex. vara utrustade med olika former av barriärsystem. Det kan också vara svårt att låta ursprungsdjuren vistas ute där de kan komma i kontakt med främmande mikroorganismer genom luften, marken, foder eller vatten eller genom människor eller andra djur. De höga kraven på biosäkerhet kan naturligtvis komma i konflikt med djurens rätt till en för dem naturlig levnadsmiljö men som vi anfört i avsnittet om djurens välfärd går det enligt vår bedömning att vidta olika former av miljöberikande åtgärder. Användning av transplantat från genmodifierade djur kan vara en riskfaktor. Människor har naturliga antikroppar mot grisvävnad. Dessa är riktade mot Gal . Retrovirus som förökar sig i grisvävnad inkorporerar Gal i sitt hölje. Det innebär att de naturliga antikropparna med hjälp av komplement kan binda till och förstöra virus. Med andra ord kan virusinaktivering ske med samma mekanism som den hyperakuta avstötningen. 18.5Människors uppfattning om risker med xenotransplantation Kommitténs bedömning: Xenotransplantation innefattar risk- moment. Hur konsekvenserna ser ut om risken förverkligas och hur pass kontrollerbara riskerna framstår är avgörande faktorer i risk upp- levandet. En beslutsprocess som är trovärdig samt öppenhet och stora möjligheter till insyn från allmänhetens och offentliga myndigheters sida är förtroendeskapande åtgärder som allmänt sett kan främja en god kunskapsgrund för människors ställningstagande. En bedömning av de olika faktorer som påverkar vårt ställningstagande till riskerna med xenotransplantation kan inte bara vila på experters värdering av infektionsriskerna. Här måste man också beakta faktorer Kommitténs bedömning av faktorer som har betydelse... 327 som har att göra med hur människor uppfattar risker i samband med nya och kanske delvis okända teknologier (se kapitel 12). Även dessa fak- torer måste vägas in i ställningstagandet. 18.5.2Xenotransplantation i ett allmänt riskperspek- tiv Xenotransplantation är en ny teknologi som kan förväntas vara förhållandevis okänd för det stora flertalet medborgare. Den har också en katastrofpotential genom att det har hävdats att den kan ge upphov till nya epidemier. Eftersom det i dessa uttalanden främst har talats om endogena retrovirus som påverkar vår arvsmassa (vårt DNA) kan man inte heller utesluta att en eventuell sjukdom kan påverka kommande generationer. Det råder också en betydande osäkerhet om vilka konsek- venser som en smittöverföring kan leda till. Det finns med andra ord en stor risk som är relaterad till vår brist på kunskap. De nu nämnda faktorerna pekar på att xenotransplantation kan komma att upplevas som riskfylld. Något som den för övrigt delar med många andra nya bioteknologiska metoder som t.ex. genmodifierade livsmedel. Xenotransplantation innebär emellertid också potentiella möjlig-heter att tillgodose många svårt sjuka patienters behov av nya medicinska terapier. Det förhållandet att det rör sig om en ny teknologi som kan komma till nytta för många patienter leder förmodligen till en större grad av acceptans hos allmänheten. Undersökningar har visat att det finns en betydligt större acceptans för eventuella risker i samband med utprovningen av nya läkemedel eller nya medicinska terapier som ofta anses ha en större nyttopotential än när det t.ex. gäller tillsatser i livsmedel eller genteknik i allmänhet. Om människor skall uppfatta riskhanteringen kring xenotransplanta- tion som tagen på allvar är det viktigt att debatten kring de infektions- risker som kan vara förenade med teknologin präglas av öppenhet. Att det förs en offentlig debatt om xenotransplantation främjar också en bättre insyn och kontroll i forskningsprocessen inte bara från allmän- heten och olika offentliga myndigheter utan även från forskare inom andra discipliner. En annan viktig faktor är att själva beslutsprocessen är trovärdig. En sådan beslutsprocess karakteriseras enligt kommitténs mening av att många olika aspekter vägs in i bedömningen, att beslutsinstansen är fri från de aktörer som har stora intressen i utvecklandet av teknologin och att beslutsinstansen har en mångsidig sammansättning. En möjlig fara ligger i de stora kommersiella intressen som finns inom läkemedels- och bioteknikindustrin, där man har investerat 328 Kommitténs bedömning av faktorer som har betydelse... betydande summor i att xenotransplantation utvecklas. Risken att detta kan leda till att för företagen "obehagliga" forskningsrön inte kommer till allmän kännedom kan visserligen inte uteslutas. Men här måste man också väga in de betydande sociala och samhälleliga implikationer och indirekta kostnader som ett döljande av sådana resultat skulle få inte bara för det enskilda företaget eller industrin i stort utan även för hela samhället (jfr olyckan på som ledde till betydande indirekta kostnader för hela kärnkraftsindustrin och för samhället, trots att ingen person kom till skada). Mot bakgrund av att xenotransplanta- tion får bedömas ha en stor "signalpotential" torde det nämligen räcka med att det inträffar en mindre incident för att hela verksamheten skall sättas i fråga. Tyngden i ett sådant ifrågasättande skulle kraftigt förstär- kas om det skulle visa sig att någon hade försökt dölja incidenten. Sammanfattningsvis kan sägas att xenotransplantation i ett allmänt riskperspektiv får bedömas ha betydande inslag som kan hänföras till den s.k. okändhetsfaktorn och vissa inslag som kan hänföras till den s.k. otäckhetsfaktorn. Med andra ord finns det flera faktorer som pekar på att xenotransplantation kan upplevas som en riskfylld behandlingsmetod. Eftersom xenotransplantation ändå torde anses ha en stor nyttopotential genom att den kan bli till nytta för många patienter och ge nya kunska- per som kan komma stora framtida patientgrupper till godo kan sannolikt en något högre uppfattad risk än normalt accepteras. Vilka konsekvenserna kan bli och vilken beredskap som finns för att hantera dessa har stor betydelse för hur människor kommer att se på riskerna med xenotransplantation. En gedigen beslutsprocess i förening med olika åtgärder som gör det möjligt att tidigt upptäcka och hantera incidenter samt öppenhet och möjligheter till insyn från allmänhetens och offentliga myndigheters sida är förtroendeskapande åtgärder som på ett generellt plan kan främja en god kunskapsgrund för människors ställningstagande. Kommitténs ställningstagande och förslag Kommitténs bedömning: Vårt huvudsakliga ställningstagande gäller frågan om och under vilka förutsättningar som kliniska försök med xenotransplantation skall tillåtas. I den frågan kan man i huvudsak välja mellan tre olika vägar. 1.Kliniska försök förbjuds permanent eller tillfälligt. 2.Kliniska försök kan tillåtas endast i begränsad omfattning efter en noggrann prövning och med tillämpning av ett särskilt regelverk med krav på särskilda försiktighetsåtgärder. 3.Kliniska försök kan tillåtas efter en prövning med tillämpning av dagens regelverk. Kommittén huvudsakliga ställningstagande gäller frågan hur samhället skall ställa sig till xenotransplantation i den kliniska forskningsfasen, dvs. om och i så fall under vilka förutsättningar som kliniska försök skall kunna tillåtas. Enligt kommitténs mening kan man i den frågan att välja mellan tre olika vägar. Kliniska försök förbjuds permanent eller tillfälligt . Ett permanent förbud mot kliniska försök kan motiveras utifrån ett principiellt mot- stånd mot teknologin som sådan, grundat på övertygelse av etiska, psykologiska eller socio-kulturella skäl, eller med att riskerna värderas som alltför höga för att tillåta vidare forskning. Ett tillfälligt förbud eller moratorium kan motiveras utifrån en värdering av riskerna i relation till de kunskapsluckor som finns. Den bakomliggande tanken är då att fortsatt preklinisk forskning skall ge bättre besked om vilka och hur stora riskerna är och vad xenotransplantation kan få för konsekvenser för patienter, allmänhet och djur. Förutsättningen för en sådan inställning är därför att det genom de metoder som används i den prekliniska forskningsfasen går att få fram ett tillräckligt kunskaps- underlag för riskvärderingen. Ett tillfälligt stopp kan också motiveras med att xenotransplantation är en så komplex teknologi att det krävs en bredare och djupare samhällsdebatt innan samhället tar ställning till om kliniska försök kan inledas. Kliniska försök kan tillåtas endast i begränsad omfattning efter en noggrann prövning och med tillämpning av ett särskilt regelverk med krav på särskilda försiktighetsåtgärder . En försiktig men inte avvisande hållning till xenotransplantation kan motiveras med hänvisning till att hittillsvarande studier och dagens kunskapsläge pekar på att riskerna med xenotransplantation är hanterbara men att kunskapsluckorna gör bedömningen osäker. Detta manar till försiktighet. finns det en stor behandlingspotential som bör tas till vara. Ett tillåtande av vissa begränsade och välkontrollerade kliniska försök kan också motiveras utifrån en bedömning att det är först genom sådana försök som det går att på ett mer adekvat sätt värdera vilka risker som är förknippade med xenotransplantation. Kunskapsluckorna skulle motivera att försiktighets- principen ligger till grund för prövningen och genomförandet av försök- en, vilket kräver uppb yggnad av en särskild infrastruktur med ett anpas- sat regelverk, en särskild beslutsprocedur och verktyg som säkerställer möjligheterna till tidig upptäckt och adekvat uppföljning av incidenter. Kliniska försök kan tillåtas efter en prövning med tillämpning av dagens regelverk. En annan mindre försiktig hållning gentemot riskerna med xenotransplantation kan motiveras utifrån ståndpunkten att teknologin, även om kunskapsunderlaget kanske behöver kompletteras, inte kan anses mer riskfylld eller mer komplex än många andra nya medicinska teknologier och att det därför inte finns tillräckliga skäl att särbehandla xenotransplantation. Prövningen av ett kliniskt försök skulle då ske i regionala forskningsetikkommittéer och i djurförsöksetiska nämnder i enlighet med dagens regelsystem. 19.2Kommitténs samlade bedömning och vägval Kommitténs ställningstagande: En samlad bedömning leder till att det inte finns tillräckliga skäl för införandet av något permanent eller tillfälligt förbud. Välkontrollerade kliniska försök i begränsad omfattning bör kunna tillåtas efter en noggrann prövning med tillämp- ning av försiktighetsprincipen som bl.a. förutsätter att ett särskilt regelverk införs. Ett sådant vägval förutsätter att det i varje enskilt fall säkerställs att principen om ett "gott djurliv" är uppfylld. 19.2.1Allmänna utgångspunkter och etisk plattform Som framgått har vi inriktat våra överväganden och förslag på den klini- ska forskningsfasen. Kommitténs ställningstagande har därför endast bäring på frågan om vilken hållning samhället bör inta inför förestående kliniska försök och innebär inget ställningstagande till hur man bör värdera xenotransplantation inför en eventuell framtida övergång till en behandlingsfas. Vid ställningstagandet måste särskilt beaktas att det är fråga om en forskningsfas där det huvudsakliga syftet är att vinna ny kunskap för framtida patienter och samhället i stort. Kunskapsperspektivet är med andra ord dominerande. Vi har därför som en utgångspunkt för våra ställningstaganden valt den etiska principen om att göra gott tolkad som ett kunskapskrav. Innebörden av kunskapskravet är att man bör utveckla områden där det finns en stor potential att vinna ny kunskap som gör det möjligt att tillgodose starka hälsorelaterade behov. Den andra etiska principen som vi har valt som utgångspunkt för vårt ställningstagande är principen att inte skada tillämpad som en för- siktighetsprincip. Den som förespråkar införandet av en ny teknologi med okända risker eller som föreslår regler eller skapar en policy för denna, har bevisbördan för att den nya teknologin inte för med sig oacceptabla risker. Bevisbördan kan uppfyllas på olika sätt. Dels kan det föras bevisning med hjälp av vetenskapliga rapporter och liknande som visar att riskerna är hanterbara, dels kan regelsystemet, beslutsprocessen och andra inslag i infrastrukturen omgärdas med sådana skydds- mekanismer och försiktighetsmått att riskerna minimeras. En tillämpning av försiktighetsprincipen som endast tar sikte på att förhindra förändringar kommer att konservera den rådande situationen. 332 Kommitténs ställningstagande SOU 1999:120 Även konsekvenserna av att bibehålla status quo måste tas med i bedömningen. Kunskapskravet och försiktighetsprincipen kan komma i konflikt med varandra och får därför vägas mot varandra i belysning av de faktorer vi bedömt i föregående kapitel. Det vägval som den avvägningen leder fram till måste sedan prövas mot den djuretiska och djurskyddsmässiga principen om ett "gott djurliv" som vi har redogjort för. På grundval av den avvägningen och den prövningen gör sedan kommittén sitt slutliga ställningstagande. 19.2.2Vägval mot bakgrund av etiska principer och andra betydelsefulla faktorer Den nuvarande situationen med brist på organ och annat human- biologiskt material för transplantation gör att inte alla patienter inom prioriterade patientgrupper - patienter med livshotande eller kroniska sjukdomar - kan få den behandling de har behov av. Enligt kommitténs bedömning kan det behovet inte täckas även om alla tillgängliga donato- rer skulle tas till vara. Med andra ord finns det starka hälsorelaterade behov som behöver tillgodoses på annat sätt än genom allotransplanta- tion. Det finns därför berättigade krav på att genom olika alternativa åtgärder försöka komma till rätta med den nuvarande bristsituationen. Åtgärderna kan avse forskning för att få fram nya behandlingsmetoder, där xenotransplantation och "tissue " utgör två exempel. Men det kan också röra sig om åtgärder bestående i utvecklings- och kvalitetsarbete som syftar till att förbättra de behandlingsmetoder som redan finns. Gemensamt är dock sökandet efter ny kunskap för att till- godose starka hälsorelaterade behov. Kommittén har funnit att xenotransplantation kan bli ett komplement till allotransplantation, vilket innebär ökade möjligheter att avhjälpa eller i vart fall avsevärt förbättra den nuvarande bristsitua- tionen. De andra alternativ förutom xenotransplantation som vi har belyst kan enligt vår bedömning bidra till att förbättra situationen men är av olika skäl inte tillräckliga, åtminstone inte inom en överskådlig framtid. Kunskapskravet ger stöd för en fortsatt forskning inom xenotrans- plantation och att teknologins behandlingspotential utvärderas i kliniska försök. I den motsatta vågskålen ligger värderingen av de risker och andra problem som teknologin kan föra med sig. De medicinska problem som har samband med immunologiska och fysiologiska hinder kan visserligen komma att bemästras inom en över- Men enligt vår bedömning är risken för överföring av smitta en realitet som måste beaktas. Xenotransplantation kan vidare ge upphov till problem som har anknytning till psykologiska, sociala och kulturella faktorer och som kan kräva särskilda åtgärder. Dessutom tillkommer psykologiska och sociala faktorer som har att göra med människors uppfattning av risker med nya te knologier. Vad som kan anses vara en acceptabel risknivå kan skilja sig åt beroende på om riskbedömningen avser patienten eller om den avser andra personer. För patienten som kan förväntas ha nytta av behand- lingen kan en högre risknivå accepteras. Riskerna för nära kontakter och andra utomstående personer måste däremot vara mycket låga för att xenotransplantation skall anses ha en acceptabel risknivå. Som vi tidi- gare anfört är det kommitténs utgångspunkt att endast minimala risker får föreligga för nära kontakter och andra berörda som inte själva har någon direkt nytta av behandlingsmetoden. Det är förvisso svårt att mera generellt yttra sig om infektionsrisk- nivån, eftersom den skiljer sig åt beroende på en mängd olika faktorer. Det krävs därför en särskild bedömning av varje projekt för sig. Här kan hänvisas till de riskfaktorer som vi har försökt identifiera (se avsnitt 18.4). Kunskapsluckorna gör också att någon säker bedömning av riskerna för infektion på ett övergripande plan inte kan göras. Också vid en tillämpning av försiktighetsprincipen måste det ske en avvägning utifrån vad vi vet men med beaktande av vilka brister det finns i våra kunskaper. Med detta i beaktande måste vi utifrån dagens kunskapsläge göra en värdering om riskerna är av den arten att ett förbud mot vidare xenotransplantationsförsök behövs. Ett förbud innebär att man undgår riskerna för infektion med nya xenoser, men det innebär å andra sidan att man frånhänder sig möjlig- heterna till en framtida behandling av svårt sjuka patienter och därmed ett tillgodoseende av starka hälsorelaterade behov. I det sammanhanget bör det framhållas att ett nationellt förbud inte innebär att man undgår riskerna för xenoser, om xenotransplantation utförs i andra länder. Överföring av levande och kanske genetiskt modifierat biologiskt material från djur till människa i en miljö med nedsatt immunförsvar och där man passerar naturliga barriärer mot främmande smittämnen innebär särskilda risker ur smittsynpunkt. En överföring av smittämne från djur till människa är därför enligt kommitténs mening ett fullt tänkbart scenario. Med andra ord finns det en infektionsrisk som är förknippad med xenotransplantation som metod. Förekomsten av en sådan risk måste därför ligga till grund för de fortsatta övervägandena. Den avgörande frågan är om risken kan hanteras eller om den kan bedömas vara av en sådan art att den bör leda till ett förbud mot vidare xenotransplantationsverksamhet. 334 Kommitténs ställningstagande SOU 1999:120 Resonemanget kring riskerna vilar på laboratorieförsök med cell- odling och antaganden om olika tänkbara scenarier utifrån analogier. Riskerna med PERV är det främsta orosmomentet. Infekte- ring av mänskliga celler med PERV har skett i laboratorieförsök men under speciella förhållanden som verkar tyda på en låg förökningstakt. Ännu har inte någon människa visats vara infekterad med PERV. Det empiriska materialet som samlats in, främst undersökningar och begränsad uppföljning av patienter som har genomgått xeno- transplantation, tyder inte på risken är av den arten att ett förbud bör införas. Det som är problematiskt är att kunskapsluckorna är så stora. De studier som har gjorts avser också ett alltför litet patient- antal för att kunna ge några säkra eller statistiskt säkerställda resultat. I vilken grad xenotransplantation innebär ökad sannolikhet för rekombinationer eller virusadaption är oklar. Kommitténs eget seminarium om smittrisker (se avsnitt 6.4) bekräftade den bild angående infektionsrisker som vuxit fram under det pågående arbetet genom bl.a. vetenskapliga artiklar och internationell debatt. Den bilden ger som framgått vid handen att det utifrån dagens kunskapsläge troligen är så att infektionsrisken kan hanteras genom uppfödning av mikrobiologiskt definierade djur, noggranna tester av ursprungsdjuret och det biologiska materialet samt goda rutiner för upp- följning och kontroll. Men kunskapsluckorna är fortfarande för stora för att det skall kunna gå att göra någon säker bedömning. Enligt de flesta bedömare krävs det att välkontrollerade kliniska för- sök har genomförts och utvärderats innan det med större säkerhet går att yttra sig om vilka infektionsrisker som är förknippade med xenotrans- plantation. Det är med andra ord inte möjligt att med enbart ytterligare preklinisk forskning ge svar på frågan om infektionsriskerna. En samlad bedömning leder kommittén till att det inte finns tillräckliga skäl att införa något förbud. Enligt kommitténs mening bör man i stället utifrån det hittillsvarande resonemanget eftersträva en försiktig men inte avvisande hållning till fortsatta kliniska försök med xenotransplantation. Om man inte vet utan är osäker om vilka och hur stora riskerna med en ny teknologi är bör man gå försiktigt fram och se till att man har möjlighet att stoppa verksamheten och återställa de oönskade konsekvenser den kan ha gett upphov till. Försiktighetsprincipen måste således genomsyra tillämpningen av regelsystemet. De viktigaste inslagen i det avseendet är en infrastruktur som är väl att hantera de risker och kunskapsluckor som finns och en tillräcklig handlings- beredskap för att bemästra de incidenter som kan inträffa. Enligt kommitténs bedömning innebär det nuvarande regelsystemet inte tillräckliga garantier i det avseendet. Nödvändiga inslag som sär- skild expertis vid prövningen av ett kliniskt försök, en nationell likformighet i bedömningen, ett fast men ändå dynamiskt regelverk som särskilt avser xenotransplantation, möjligheter att fatta formellt bindande beslut och möjligheter till överprövning saknas. Vi finner därför att xenotransplantation måste särbehandlas och att det inte räcker med den prövning som sker i forskningsetikkommittéer och djurförsöks- etiska nämnder. En sådan genomtänkt, försiktig hållning som kommittén förordar leder nämligen till att xenotransplantation bör omgärdas av en särskild beslutsprocess, ett särskilt regelverk och en infrastruktur i övrigt som främjar möjligheter att tidigt upptäcka och åtgärda incidenter. 19.2.3Prövning av vägvalet i förhållande till djurs välbefinnande