sou · GNB3120d1 · 2000-01-01 00:00:00 — Grisnjuren producerade normala urinmängder, vilket visar att apans ADH, som förväntat, har effekt i grisnjuren. Urinens pH, natrium-, kalium- och urinsyranivåer liksom koncentration och kreatininclearance - ett mått på reningskapaciteten - var också normala. Kalciumnivåerna steg måttligt och fosfatnivåerna sjönk kraftigt. Dessa rubbningar i kalcium-fosfatbalansen kan fordra medikamentell behandling. Apor som fått grisnjure utvecklade blodbrist. Det blodbildningsstimu- lerande hormonet erytropoietin producerades visserligen av grisnjuren men gris-erytropoietin verkar inte fungera hos dessa apor. När humant erytropietin gavs till aporna normaliserades blodvärdena. Hjärtat tar emot blod från kroppens vävnader. Blodet pumpas vidare till lungorna där det tar upp syre och avger koldioxid. Koldioxid försvinner sedan med utandningsluften. Det syresatta blodet förs från lungorna tillbaka till hjärtat och pumpas därefter åter ut till vävnaderna. Hjärtat har ett retledningssystem, som styr arbetet i en bestämd ordning. Detta fungerar även i det transplanterade hjärtat trots att det har förlorat den yttre nervförsörjningen. Hjärtat har därför ansetts vara en tämligen enkel pump. års forskning har emellertid visat att hjärtat också bildar hormoner med effekter både på andra organ och inom hjärtmuskeln själv. Betydelsen av dessa hormoner är ännu oklar. Hjärtats storlek och mängd blod som pumpas ut är pro- portionella mot kroppsmassan. Hjärtats storlek och effektivitet påverkas också av träning. Träning ger inte fler hjärtmuskelceller hos en individ, men varje fiber blir kraftigare, hjärtat blir större och det rymmer mer blod. Hjärtat kan då fyllas med mer blod i varje vilostadium, fibrerna tänjs ut och detta leder reflektoriskt till att hjärtat drar ihop sig mera och pumpar ut motsvarande större mängd blod i varje hjärtslag (Frank- Starlings hjärtlag). En vältränad individ har således större slagvolym och lägre hjärtfrekvens än en otränad. Hjärtat pumpar ut blodet med ett visst tryck och möter motstånd från kärlbädden i perifera vävnader. Summan av de olika krafterna blir det vi mäter som blodtryck. Blodtrycket varierar med kroppsställning, höjd över marknivå och aktivitet. Människan har ett medelblodtryck runt mätt i hjärthöjd. När man snabbt reser sig från liggande ställning måste kompensationsmekanismer i hjärt-kärlsystemet se till att blod- trycket och blodförsörjningen till huvudet hålls uppe så att inte blodet rusar tillbaka mot hjärtat, vilket skulle leda till svimning på grund av blodbrist i hjärnan. Sådana kompensationsmekanismer är antagligen mindre utvecklade hos gris eftersom grisens kroppställning normalt är vågrät. Grisens kroppsställning gör också att hjärtklaffarna har ett delvis annat utseende. Hjärtklaffar från gris används dock redan rutinmässigt som ersättning för skadade klaffar hos människor, varför denna faktor inte bör ha någon betydelse. Hjärtats frekvens och slagvolym ökas av sympatiska nervsystemet och minskas av det parasympatiska nervsystemet. När vi blir upprörda 114 Medicinska utgångspunkter SOU 1999:120 eller anstränger oss ökar hjärtats arbete därför att det sympatiska nerv- systemet aktiveras. Orsaken till att hjärtats arbete kan öka också i det transplanterade hjärtat, när så krävs, är att hjärtat reflektoriskt pumpar ut det blod som kommer dit enligt Frank-Starlings hjärtlag (se ovan). Dessutom kan noradrenalin och adrenalin påverka hjärtat via blodet så att ett transplanterat hjärta kan arbeta nära nog normalt. En viss fördröj- ning blir det dock eftersom nervsystemen är frånkopplade. Grisens hjärta arbetar med ett blod vars hämoglobin är annorlunda kemiskt jämfört med människans och det har också lägre syremättnad. Under gängse uppf ödningsförhållanden för grisar kan man också för- vänta sig att grishjärtat är otränat och att kapillärsystemet i hjärtmuskeln därför inte är optimalt utvecklat. Hjärtmuskelns blodförsörjning efter transplantation är således en av flera faktorer som behöver undersökas. Det finns studier som visar att grisar som får träna förbättrar sin hjärt- muskelfunktion och detta bör man ha i åtanke vid uppf ödning av ursprungsdjuren. Hjärtat som endokrint organ Det är välkänt att hjärtat producerar hormoner. Två av dem har nämnts redan tidigare, nämligen ANP och angiotensin II, som båda har samma kemiska sammansättning hos gris och människa. ANP (och närbesläktade peptider) bildas normalt i hjärtats förmak och under vissa omständigheter, t.ex. vid hjärtsjukdom, också i hjärtats kam- rar. Vi har redogjort för hormonets normala funktioner under njuravsnit- tet. ANPs blodkoncentration stiger markant vid hjärtsjukdom, men betydelsen av detta är oklar. Orsaken till de höga plasmanivåerna anses vara den vätskeansamling som sker vid vissa hjärtsjukdomar. Det sjuka hjärtat belastas då med större mängd venöst återflöde, hjärtmuskeln tänjs ut och ANP-frisättningen stimuleras. ANP förs med blodet till njurarna och skulle kunna påverka dem så att de ökar sin utsöndring av salter och vatten, vilket skulle vara en önskvärd effekt. Riktigt så enkelt tycks det emellertid inte vara hos hjärtsjuka patienter. Hormonets effekter är följaktligen inte fullständigt utredda och hur samspelet mellan ett inopererat grishjärta och den mänskliga njuren kommer att ske vet vi inte. Förutom att angiotensin II bildas i blodbanorna, som beskrivits under njuravsnitt, kan detta hormon också bildas lokalt i många av kroppens vävnader, inklusive hjärtat. Många tecken tyder på att lokalt bildat angiotensin II har viktiga uppgifter för hjärtats normala funktion. Kunskapen om bildning och funktion av det lokalt bildade angiotensinet är emellertid ofullständiga, men det torde kunna fungera också efter transplantation. Hjärtsjukdomar är relativt vanliga hos gris (även unga djur) och har oftast multifaktoriell bakgrund. De kan vara ärftliga eller förvärvade. Hjärtat hos gris förefaller dessutom vara ovanligt stresskänsligt och flera undersökningar visar att stress kan framkalla hjärtinfarkt även hos unga djur. Gris delar också människans benägenhet för åderförkalkning, vilket man bör ha i åtanke vid dietföreskrifter för människan. Det är angeläget att kliniska metoder för hjärtundersökningar utvecklas på gris, t.ex. ekokardiogram och ultraljudsundersökningar, så att man kan få en säkrare kontroll av ursprungsdjuren innan de blir aktuella för transplantation. Det kan också finnas anledning att överväga biopsier för mikroskopisk undersökning i varje enskilt fall innan transplantation av hjärta från gris genomförs. Experimentella och kliniska erfarenheter De kliniska erfarenheterna av transplantation av grishjärta till människa är mycket begränsade. transplanterades en patient, men grishjärtat fungerade . Orsaken bedömdes vara anti- kroppsmedierad hyperakut avstötning. transplanterades ytter- ligare en patient vars antikroppsnivåer sänkts genom perfusion av blodet genom ett annat grishjärta innan transplantationen utfördes. Patienten dog i hjärtsvikt. Avstötning förefaller vara en trolig orsak även om den begränsade mikroskopiska undersökning som utför- des inte ska ha visat tecken på detta. Hjärtan från griskultingar har transplanterats till nyfödda babianer. Modellen valdes eftersom dessa unga mottagare saknar antikroppar mot gris, men transplantaten avstöttes trots detta . Hjärtan från transgena grisar har också transplanterats till babian och fungerat före avstötning. Det finns inga rapporter om mer ingående fysiologiska studier, men resultaten visar att grishjärtat åtmin- stone temporärt kan uppfylla basala cirkulatoriska krav hos ett upprätt- gående djur. Det finns rapporter om ett högre kärlmotstånd i lungkretsloppet hos gris jämfört med människa. Detta kan vara ett avsevärt problem eftersom högt tryck i lungkretsloppet kan ge upphov till att höger hjärthalva sviktar. Experimentella och kliniska erfarenheter Grislunga har inte transplanterats till människa. Vid dubbelsidig trans- plantation till babian upphörde funktionen p.g.a. avstötning. Man noterade fördubbling av motståndet i lungkretsloppet . Orsaken kan vara relaterad till fysiologiska skillnader mellan gris och människa, alternativt till att immunologiska reaktioner påverkat. Skador på lungvävnaden orsakade av t.ex. syrebrist eller avstötningsreaktionen kan också ge motsvarande effekter. Levern är kroppens kemicentrum. Här framställs och omvandlas en mängd ämnen. Levern är också, tillsammans med njurarna, kroppens viktigaste reningsorgan. Eftersom många av de ämnen som framställs i levern är artspecifika är det osannolikt att xenotransplantation av detta organ blir klinisk verklighet. Det är däremot möjligt att grisceller tempo- rärt kan lindra symptomen hos en patient med leversvikt. Experimentella och kliniska erfarenheter Det pågår redan kliniska försök där leverceller från gris ingår i en slags leverdialysmaskin för att temporärt rena blodet hos patienter med sviktande leverfunktion. I vissa fall har också en hel grislever utanför kroppen via plastslangar anslutits till patientens blodomlopp. Metoderna används för att patientens egen lever skall hinna återställas efter en skada, i väntan på allotransplantation eller för att understödja en transplanterad lever under läkningsfasen. Flera rapporter visar en viss reningseffekt med förbättrade blodvärden för vissa slaggprodukter. Leversviktpatienter får också mental påverkan med högt tryck i hjärnan och även dessa faktorer skall ha påverkats positivt. En placebo- kontrollerad studie pågår nu för att verifiera resultaten av behandling med leverdialysmaskinen. Mindre finns rapporterat om hur ämnen bildade i grisleverceller fungerar i människa. Ett fall av misstänkt immunreaktion mot en koagulationsfaktor som producerats av grislevern har rapporterats. Denna patient fick sedan en mänsklig lever, men avled i en svår blödningsr ubbning. Man diskuterar om antikropparna mot grisens koagulationsfaktor sedan korsreagerade med motsvarande faktor framställd i den mänskliga levern och därigenom orsakade blödningsbenägenheten. Xenotransplantation av hela organ innebär många olösta problem, medan arbetet med överföring av celler har kommit betydligt längre och bedöms ligga nära klinisk prövning i . Flera celltyper är aktuella, bland annat leverceller, Langerhanska cellöar i bukspottkörteln, dopamin- och GABA-producerande celler (GABA= -amino-butyric- acid) i centrala nervsystemet samt märgceller i binjurarna. Som nämnts ovan används inkapslade leverceller i en maskin för att rena blodet hos patienter med leversvikt. Inkapslade binjureceller inplanteras för smärtlindring och fungerar i princip som en inre läkemedelsfabrik men utsöndringen regleras inte av mottagaren. Langerhanska cellöar och nervceller är däremot transplantat som idealt skall fungera och vars funktion kräver ett intrikat samspel med andra system hos patienten. Se ovan (levern). De Langerhanska cellöarna ligger utspridda i bukspottkörteln. Hos människa finns 1-2 miljoner öar i körteln. Varje ö innehåller flera celltyper med olika funktion. De brukar betecknas med , , och (eller A, B, och D och dessutom F). -cellerna producerar glukagon, - cellerna producerar insulin och C-peptid från en gemensam större proteinmolekyl, och -cellerna producerar somatostatin. F-cellerna bildar en polypeptid med oklar funktion (denna peptid kommenteras därför inte mera här). De insulinproducerande -cellerna är flest, de glukagonproducerande -cellerna betydligt färre, medan det endast finns enstaka - och F-celler. Insulin består av två långa aminosyrakedjor som binds samman av en disulfidbrygga. Hormonet sänker glukoshalten i blodplasma, bl.a. genom att bygga upp glukogen, fett och protein i kroppen (anabol effekt). Aminosyresekvensen skiljer sig obetydligt mellan djurslagen, vilket har gjort det möjligt att utnyttja insulin från gris och nötkreatur vid behandling av diabetes. Hos vissa människor kan dock insulin framställt från djur vara antigent och antigen-antikroppsreaktioner kan minska insulinetets verkan. Detta har emellertid sällan inträffat om människan fått grisinsulin. C-peptid är en polypeptidkedja som spjälkats av från förstadiet proinsulin och som sedan lagras tillsammans med insulin i -cellerna. C- peptid frisätts som insulin och kan mätas i blodet. C-peptidens sammansättning skiljer sig mellan gris och människa och har därför utnyttjats för att konstatera cellernas överlevnad efter transplantation. C- peptidens betydelse är kontroversiell, men flera undersökningar tyder på att C-peptid kan vara viktigt för att bromsa senkomplikationer av diabetes. Glukagon består av en enkel aminosyrekedja, som har samma sekvens hos alla däggdjur. Detta hormon bör därför fungera efter xenotransplantation. Hormonet höjer blodsockerkoncentrationen i blodplasma om denna riskerar att sjunka. Somatostatin finns i två former med en längre och en kortare aminosyrasekvens. Detta hormon finns också som transmittorsubstans i hjärnan, som hämmare av tillväxthor- mons insöndring från hypofysen samt i mag-tarmkanalen. Bukspott- körtelns produktion av somatostatin är därför inte livsavgörande. SOU 1999:120 Medicinska utgångspunkter 119 Experimentella och kliniska erfarenheter Ö-transplantation utförs för att bota insulinberoende diabetes. Som angetts ovan är de strukturella skillnaderna mellan arterna små och vi vet att grisinsulin fungerar i människa. Hos såväl gris som människa stimuleras insulininsöndring av glukos medan propionsyra kan fungera som stimuli hos exempelvis idisslare. Gris och människa har samma normala blodsockernivå, vilket är viktigt eftersom -cellernas insulinutsöndring även efter transplantationen anpassas till ursprungs- djurets normala blodsockernivå. Transplantation av Langerhanska cellöar från gris har botat diabetes hos mus, råtta och hund. Transplanteras öar från vuxna grisar fungerar transplantatet . Transplanteras vävnad från fetala grisar krävs en lång utmognadsfas. Cellerna mognar dock ut till hormonproducerande celler i vuxna individer av annan art, inklusive människa. I de svenska patienterna som transplanterades med grisöar förelåg indirekta tecken på insulinproduktion (gris C-peptid), men eftersom patienterna fortsatte med insulinsprutor kunde nivån av grisinsulin inte specifikt uppmätas. Hur cellerna fungerar på lång sikt och om nybildningen av celler fungerar normalt efter en xenotransplantation är oklart. Hos diabetiska möss har fetala Langerhanska cellöar från gris producerat insulin så att blodsockernivån hållits normal , dvs. ungefär djurens förväntade livslängd. Det föreligger betydande strukturella skillnader mellan människans och grisens C-peptid. Följaktligen skulle människor kunna utveckla antikroppar mot grisens C-peptid, men några sådana kunde inte identi- fieras hos de svenska patienterna. Endast en mindre del av molekylen verkar ha biologisk aktivitet och det är möjligt, men är ännu inte helt fastslaget, att grisens C-peptid skulle kunna vara aktiv hos människa. Glukagon tillsammans med noradrenalin och tillväxthormon mot- verkar för låg blodsockerhalt. Eftersom glukagon är strukturellt lika hos gris och människa och noradrenalin och tillväxthormon kommer från mottagaren själv bör detta system fungera även efter xenotransplan- tation. Parkinsons sjukdom beror på att dopaminproducerande celler inom ett bestämt område i hjärnan (substantia nigra och corpus striatum) upphör att fungera. Orsaken är okänd. Patienten drabbas av skakningar, försäm- rad rörelseförmåga och nedsatt ansiktsmimik. Tillgänglig behandling lindrar sjukdomens symptom, men behandlingseffekten avtar vanligen Allotransplantation av celler från aborterade har visats återställa och ibland helt ersätta medicineffekten och förbättra patienternas tillstånd. Dopamin är en substans vars struktur är lika hos ett stort antal djurarter och människa. Det system som tillverkar dopamin verkar dock ha en högre aktivitet hos gris än hos människa. De ämnen som åter- transporterar dopamin från nervändslutet har samma aktivitet medan ett av de system i nervcellerna som bryter ned dopaminet förekommer i två varianter hos människa, men bara en hos gris. Man anser att de läke- medel som används vid behandling av Parkinson bör ha samma effekter på nervceller från gris som på mänskliga nervceller. Experimentella och kliniska erfarenheter Fetala dopaminproducerande celler har transplanterats mellan ett flertal artkombinationer. Transplantation av sådana celler från gris ger förbättringar hos råttor och apor med kemiskt framkallad Parkinson- sjukdom. Mikroskopiska studier visar att dessa fetala celler utvecklas till fungerande dopaminproducerande nervceller med långa utskott till de relevanta delarna av hjärnvävnaden trots att mottagaren är en vuxen individ av annan art. De transplanterade cellerna verkar bilda fler utskott efter transplantation över en artgräns möjligen beroende på att häm- mande proteiner är artspecifika. pågår försök i där dopaminproducerande celler från grisfoster transplanterats till hjärnan på Parkinsonpatienter. Hos en patient som avled 7,5 månad efter transplantationen visade mikroskopisk undersökning endast ett mindre antal överlevande celler. I enstaka fall har påtaglig symptomlindring rapporterats men placeboeffekter kan inte uteslutas. För att fastställa den terapeutiska effekten pågår nu studier där sjukdomens utveckling hos transplanterade patienter jämförs med utvecklingen hos patienter som genomgått ett placeboingrepp. GABA ( -amino-butyric-acid) är en transmittorsubstans i centrala nervsystemet som bromsar överledningen mellan nerver. Vissa nervceller innehåller mycket GABA och kan odlas i cellkultur. Experimentella och kliniska erfarenheter Transplantation av GABA-producerande nervceller från grisfoster har prövats vid sjukdom (danssjuka) en obotlig neurologisk sjukdom som leder till grava rörelsestörningar och i senstadier demens. Preliminära rapporter har inte visat någon förbättring hos patienter som transplanterats med GABA-celler från gris. Sådana cellerna har också implanterats på patienter med behandlingsresistent epilepsi. Mycket preliminära rapporter anger minskad anfallsfrekvens efter transplanta- tionen, men även här behövs placebokontrollerade studier för att bättre bedöma behandlingens effekter. Binjurarna består av två delar, en bark som producerar kortisol, aldosteron och liknande substanser samt en märg, som är en del av det autonoma nervsystemet. I märgcellerna bildas substanserna adrenalin och noradrenalin, som nämnts tidigare. Dessutom bildar märgcellerna met-enkefalin, som tillhör kroppens eget opioidsystem. Samtliga substanser bildas också i centrala nervsystemet där de är transmittorer. En av deras effekter är att bromsa smärtsignaler från periferin in till hjärnan. Experimentella och kliniska erfarenheter Transplantation av allogena binjuremärgsceller har haft smärtstillande effekter vid transplantation till ryggmärgskanalen hos patienter med svåra smärtor. Motsvarande celler kan isoleras i stort antal från mycket unga kalvar medan isolering från gris varit tekniskt mindre framgångs- rik. Adrenalin, noradrenalin och enkephalin har samma struktur hos nöt- kreatur och människa. Sådana kalvceller har placerats i en skyddande kapsel och förts in i ryggmärgskanalen på får. Försöken visade att cellerna överlevde och att de smärtstillande substanserna utsöndrades till den omgivande ryggmärgsvätskan. Kliniska försök har inletts på cancerpatienter med svåra smärtor. Överlevande celler som fortfarande producerade de smärtstillande substanserna har återfunnits i kapslar . Vissa patienter rapporterade mindre smärtor och minskande morfinbehov. För att utesluta placeboeffekter har man jämfört resultaten hos patienter som fått fyllda respektive tomma kapslar. Studieresultaten är ännu inte publicerade. Transplantation av celler ter sig fysiologiskt mindre komplicerat än transplantation av hela organ. Vissa typer av celltransplantat har redan studerats kliniskt. Såväl teoretiska överväganden som experimentella och, i begränsad omfattning, kliniska erfarenheter talar för att det finns fysiologiska förutsättningar för att en terapeutisk effekt ska kunna uppnås vid t.ex. diabetes och Parkinsons sju kdom. Många studier återstår emellertid innan konsekvenserna av trans- plantation av organ mellan gris och människa kan överblickas. Det finns fortfarande brister i vår kunskap om grisorganens fysiologiska egenskaper och det är angeläget att sådan forskning kommer till stånd. För att vi skall kunna fastställa att organen fungerar fysiologiskt inuti mottagaren krävs att en god organfunktion bibehålls efter transplantationen, så att prover kan tas och funktionstester utföras. Detta motiverar att försök genomförs med apor som mottagardjur. Vi har inte i detalj redogjort för de fysiologiska skillnader som finns mellan apa och människa i ovanstående redogörelse, men dessa är inte större än att xenotransplantation mellan gris och apa bör kunna ge ovärderlig information innan steget tas till organtransplantation från gris till människa. har överlevnadstiden för grisorgan transplanterade till apa varit kort och forskningen har väsentligen fokuserat på avstötningsreaktionen och möjligheter att hämma denna. I många studier har grisorganet varit ett extra organ, dvs. mottagarens eget hjärta eller egna njurar har inte avlägsnats. Sådana studier kan användas för att undersöka avstötningsmekanismer, men för fysiologiska studier krävs att mottagaren är beroende av det transplanterade organets funktion. kan organ från transgena grisar i vissa fall fungera efter transplantation till apa vilket ger möjligheter att studera fysiologiska effekter av xenotransplantation mer ingående och systematiskt än vad som skett . Fullständig kunskap kan vi dock endast få efter transplantation till människa, eftersom varje kombination mellan arter är unik. Infektionspanoramat är under ständig förändring, vi ser nya tidigare okända infektioner och återkomst och spridning av gamla kända som t.ex. tuberkulos och malaria. Förändringar i befolkningskoncentration (kommer ca hälften av jordens befolkning att leva i storstäder), sociala faktorer och ekologiska förändringar är viktiga orsaker till detta. Den moderna sjukvården bidrager med en för infektioner speciellt känslig grupp av individer, nämligen de som erhåller immunförsvars- hämmande behandling, vilket ger försämrat infektionsförsvar. har ett trettiotal tidigare okända bakterier, parasiter och virus upptäckts som kan orsaka allvarliga eller dödligt förlöpande infektioner hos människa. En del av dessa har gett upphov till mindre epidemier med hög dödlighet, t.ex. Ebola-virus, andra har fått världsomspännande spridning som humant immunbrist virus (HIV). En del av dessa nya smittämnen sprids från djur till människa och ger upphov till sjukdom eller infektion som kallas zoonos. 6.3.2Exempel på smitta orsakad av medicinska åtgärder Framställningen av ett effektivt vaccin mot polio var ett stort medicinskt genombrott. Sannolikt kommer polio att vara utrotat i början av 2000- talet. Introduktionen av det första levande vaccinet hade emellertid kunnat få mycket allvarliga konsekvenser. För framställningen av detta vaccin odlades poliovirus på njurceller från rhesus- och cynomolgusapor. Dessa celler visade sig vara infekterade med ett apvirus som inte vållat synlig infektion av cellerna. Vaccinet som gavs till miljoner människor visade sig vara kontaminerat med detta tidigare okända virus (SV40). Fortsatta undersökningar av SV40 visade att det kunde ge upphov till cancer hos nyfödda hamstrar. Lyckligtvis gav detta virus inte cancer på människa. Blodtransfusioner är en viktig och livsräddande behandlingsform. Det samma gäller för en rad blodprodukter som framställs för att bl.a. behandla blödarsjuka och förhindra en livsfarlig utveckling av antikroppar hos mödrar riktade mot fostrets blodkroppar (Rh immunisering).