sou · GNB3120d1 · 2000-01-01 00:00:00 — Kommittén () bestod av experter i en rad olika discipliner, allt från transplantationskirurgi och immunologi till juridik och medicinsk filosofi. Workshopen pågick i och hölls . På gru ndval av workshopen och efter ytterligare överväganden avgav kommittén en rapport, . Science, Ethics and Public Policy () som innehöll vissa rekommendationer. SOU 1999:120 Internationella förhållanden 211 Kommittén rekommenderade att riktlinjer för kliniska försök på människa tar upp frågor om 1.tillvägagångssätt för att testa ursprungsdjur när det gäller infektiösa mikroorganismer och överväga hur man får fram patogenfria djur, 2.livslång uppföljning av patienter och periodisk uppföljning av dennes nära kontakter (anhöriga, sjukvårdspersonal och andra) 3.etablerandet av arkiv för lagring av vävnader och blodprov från såväl patienter som ursprungsdjur samt 4.införandet av nationella och lokala patientregister och de åtgärder som kan vidtas för att koordinera dessa med internationella register och databaser. Man rekommenderade vidare att alla forskare inom xenotransplantation åläggs att följa nationella riktlinjer och att lokala organ som IRB och IACUC med hjälp av utomstående expertis är lämpliga instanser för att kontrollera om detta krav uppfylls. En annan rekommendation var att väl utvalda kliniska försök bör tillåtas när den vetenskapliga basen bedöms som tillräcklig. I övrigt gick kommitténs rekommendationer i huvudsak ut på att ytterligare överväganden måste till när det gäller etiska frågeställningar, varvid särskilt nämndes informerat samtycke i relation till livslång uppföljning och rättvisa vid allokering av organ, samt ps ykologiska och sociala frågeställningar som t.ex. den inverkan erhållandet av ett djurorgan har på patienter, anhöriga och andra medborgare. Förslag till federala riktlinjer (1996) () har frågan om xenotransplantation setts som alltför mångfacetterad och komplex för att handhas av en myndighet. Man har därför bildat en myndighetsgemen- sam kommitté, , som har till uppgift att medverka till att skapa en enig myndighetsinställning och ge rekommendationer till Secretary of Health när det gäller xenotransplan- tation. I kommittén ingår företrädare från myndigheterna inom hälso- området ([PHS] Agencies) dvs. (), the Food and (), Centers for Disease Control and Prevention (CDC) och the and (). publicerades som ett resultat av myndighetssam- arbetet ett förslag till federala riktlinjer gällande infektionsrisker i sam- band med xenotransplantation (The Draft PHS Guideline on Infectious Disease Issues in Xenotransplantation). Riktlinjerna består i ett antal förslag till rekommendationer som är avsedda att lägga fast baskrav när det gäller dels tagande, testning och användande av xenotransplantat, dels vård och behandling samt uppfölj- ning av patienter som genomgått xenotransplantation. Syftet med riktlin- jerna är att minimera riskerna för att xenotransplantation skall leda till spridande av smittsamma sjukdomar. De två kärnpunkterna i riktlinjerna kan sägas vara noggrann testning (screening) av ursprungsdjuren före transplantationen och övervakning och uppföljning av patienterna efter ingreppet. Som ett led i den efterföl- jande övervakningen rekommenderas en systematisk hälsodataregistre- ring och lagring av vissa biologiska vävnader från såväl ursprungsdjuret som patienten för att kunna användas i händelse av en folkhälsounder- sökning. I riktlinjerna trycker man på att det kliniska teamet skall ha en bred sammansättning med expertis från en rad olika discipliner, att klinikerna skall ha ett samarbete med ett ackrediterat (licensierat) mikrobiologiskt laboratorium med expertis i identifiering av kända och nya patogener av såväl humant som animalt ursprung, att det finns övervägda och dokumenterade hälso uppföljningsprogram och att det utarbetas rutiner för smittskyddsarbetet på sjukhusen som reducerar risken för överföring av mikroorganismer. I riktlinjerna beskrivs också de olika nivåerna av prövning och till- stånd som krävs innan ett kliniskt försök inleds; vilket inkluderar både prövning på institutionsnivå (IRB, IBC och IACUC) och på federal nivå (FDA). I riktlinjerna rekommenderas att de handlingar som rör informerat samtycke och annan information till patienten särskilt tar upp vissa specifika punkter som gäller allmänna hälsorisker i samband med xeno- transplantation. De punkter som avses är 1.att patienten skall få information och upplysningar om metoder för att minimera risken för att nära kontakter infekteras 2.att blanketten som dokumenterar det informerade samtycket skall inne- hålla information om att den som mottagit ett xenotransplantat inte skall donera blod, organ, andra vävnader eller kroppsvätskor. 3.att processen vid inhämtande av det informerade samtycket skall lägga fast behovet för patienten av att medverka i en långsiktig och eventuellt livslång uppföljning och att rutinmässigt medverka till hälsounder- sökningar och tagande av vävnader och serum för arkivering. Slutligen påpekas i riktlinjerna att det allmänna hälsoskyddet upprätt- hålls bäst genom skapandet av en nationellt, databaserat xenotransplan- tationsregister. Revidering av förslaget till riktlinjer Förslaget till riktlinjer har varit föremål för remissbehandling. Med beaktande av de synpunkter som har kommit in och den vetenskapliga utvecklingen har det offentligt tillkännagetts att riktlinjerna kommer att revideras i åtminstone följande hänseenden. 1.Ett tydligare erkännande av vikten av frågor som gäller djurens välfärd. 2.Ett konstaterande av att kliniska försök med xenotransplantation i skall stå under FDA:s tillsyn. 3.Ett klarläggande och en förstärkning av kraven för smittskydd när det gäller testning och övervakning/uppföljning. 4.Ett klarläggande och en förstärkning av processen för inhämtande av informerat samtycke. 5.Ett klarläggande och en förstärkning av innehållet i och omfattningen av de råd och upplysningar (i syfte att minimera riskerna för smitt oöver- föring) som skall lämnas såväl till patienten själv som till hans nära kontakter och till berörd hälso- och sjukvårdspersonal. 6.Ett klarläggande av vilken och hur omfattande preklinisk forskning som måste utföras innan kliniska försök får inledas. 7.En beskrivning av pilotprojektet med ett nationellt register för xenotrans- plantation. 8.En större betoning av det behov som finns att arkivera biologiska prover. 9.En större vikt läggs vid betydelsen av att det finns offentliga fora för diskussion och debatt om frågor som har betydelse för folkhälsan ("Public Health). Enligt planerna skall ett reviderat förslag till riktlinjer publiceras (se vidare i bilaga 3). 11.1.4Andra inslag i utvecklandet av en amerikansk policy för xenotransplantation Den snart slutförda revideringen av de federala riktlinjerna och den till- satta myndighetsgemensamma kommittén är led i utvecklandet av en amerikansk policy när det gäller xenotransplantation. Andra inslag i denna policyutveckling är en författningsöversyn, ett pilotprojekt med ett nationellt register för patienter som genomgått xenotransplantation, skapandet av ett centralt arkiv för biologiska prover, en serie offentliga konferenser där olika aspekter av xenotransplantation diskuteras och debatteras samt övervägande om det skall inrättas en rådgivande kommitté för xenotransplantation för att främja allmänhetens kunskap och insikt i de möjligheter och risker som kan vara förknippade med xenotransplantation. Tre initiativ när det gäller en översyn av gällande regelverk planeras . Det gäller för det första ett förslag till författningsreglering som mera specifikt avser xenotransplantation. Författningsförslaget, som innebär att alla former av xenotransplantat behandlas som biologiskt material, kommer att publiceras och sedan bli föremål för remiss- behandling. I förslaget kommer också särskilda krav när det gäller vissa områden att specificeras, vilket inkluderar särskilda IND-krav när det gäller villkor för anskaffande och testning av ursprungsdjur, övervakning och uppföljning av patienterna efter transplantationen, arkivering av biologiska prover och medverkan i ett nationellt patientregister. Vidare planeras en vägledning till industrin som avser xenotransplan- tation. Avsikten är att vägledningen skall komplettera de federala riktlin- jerna genom att innehålla en tillräckligt detaljerad och aktuell vägledning för sponsorerna, främst i frågor som rör screening av xenotransplantat och klinisk säkerhet. Slutligen planerar man att lägga fram ett förslag om offentlighet i samband med kliniska försök som gäller xenotransplantation eller gen- terapi. Tanken är att offentliggörandet av vissa typer av data i alla IND- ärenden (pågående kliniska studier) inom dessa "nya" områden skall främja en offentlig debatt om etiska frågor och frågor med anknytning till allmänhetens hälsa. Syftet med förslaget om offentlighet är främst att möjliggöra offentlig insyn i den prekliniska och kliniska forskningen och skapa en mekanism för medborgerlig medverkan men även att stimulera till fortsatt forskning och utveckling av de kliniska försöken och sörja för information till databaser som National Xenotransplantation Registry, vilket man bedömer som nödvändigt för att på lång sikt utvärdera dessa nya tekno- logiers inverkan på folkhälsan. SOU 1999:120 Internationella förhållanden 215 Som ett led i arbetet med att utveckla en amerikansk policy för xeno- transplantation har man startat ett 18-månaders pilotprojekt som skall leda fram till skapandet av ett nationellt register för xenotransplantation ("National Xenotransplantation Registry"). Tanken är att det till registret skall samlas data från alla kliniska centra där försök med xeno- transplantation pågår och från alla biomedicinska inrättningar där man föder upp djur och producerar xenotransplantat för klinisk användning. Det främsta syftet med registret är naturligtvis att det kan användas för att tidigt upptäcka nya patogener eller andra biverkningar som kan ha samband med xenotransplantationsverksamhet och som dessutom kan få konsekvenser för folkhälsan. De huvudsakliga funktionerna med registret är annars att man därigenom kan värdera den långsiktiga effek- ten av xenotransplantation, identifiera epidemiologiskt intressanta fakto- rer som är gemensamma för patienterna, bestämma frekvensen av och sambandet mellan olika hälsofaktorer på nationell nivå och värdera resultatutfallet för patienterna. Under pilotprojektet kommer man att samla in i huvudsak fyra kate- gorier av information. Relevant information som finns registrerad på olika kliniska centra (patientuppgifter) och biomedicinska djuranlägg- ningar (uppgifter om djuren och det uttagna xenotransplantatet), uppgif- ter som rör upplä ggningen och genomförandet av kliniska försök, upp- gifter om biverkningar ("adverse events") som kan bero på xenotrans- plantation samt uppgifter om det kliniska utfallet för patienterna. Registret skall vara kompatibelt med ansökningsrutinerna för en IND-ansökan till FDA, som håller på att läggas upp elektroniskt. Om biverkningar inträffar kommer registret att kunna användas för 1.identifiera och meddela patienter som fått ett liknande xenotrans- plantat, 2.identifiera patientens nära kontakter, 3.lokalisera arkiverat serum eller andra vävnader från patienten eller det individuella ursprungsdjuret för laboratorieanalyser, 4.fastställa dödsorsaker hos patienter och 5.lokalisera hälsouppgifter om ursprungsdjuret och dess besättning. Ett arkiv för biologiska prover (en biobank) För att kunna göra retrospektiva laboratorieanalyser i samband med rap- porter om biverkningar krävs det att det finns biologiska prover arkive- rade. I förslaget till federala riktlinjer föreskrevs att arkiven skulle finnas hos sponsorerna, men utfallet av remissomgången gör att man numera anser att det skall finnas ett centralt arkiv som finansieras av federala medel. I arkivet skall lagras biologiska prover från patienter, från utsatt hälso- och sjukvårdspersonal och från ursprungsdjuret självt. Man över- väger om även biologiska prov från patientens nära kontakter skall sam- las in och arkiveras. Tanken är att proverna skall lagras för en bestämd tidsperiod. Ett för- slag som diskuteras är . Öppna konferenser- ett forum för offentlig debatt Myndigheterna inom hälsoområdet sponsrar gemensamt ett antal öppna konferenser eller workshops som ett led i policyutvecklingen. Den första konferensen hölls ("Cross-species infectivity and pathogenesis") och den andra ("Developing U.S. Health Policy in Xenotransplantation"), båda i utanför . En tredje konferens ingår i planeringen och den skulle i så fall fokusera på implementering av de reviderade riktlinjerna och dessas förhållande till det framväxande regelverket i övrigt. Ett nationellt rådgivande organ för xenotransplantation För att uppnå en allmän acceptans och legitimitet för de åtgärder som vidtas inom xenotransplantation arbetar myndigheterna inom hälso- och sjukvårdsområdet med utformningen och tillsättandet av ett nationellt rådgivande organ, SACX (""). Avsikten är ett sådant organ skall i ett offentligt forum diskutera de vetenskapliga, sociala, rättsliga och etiska frågeställningar som xenotransplantation väcker, men även ha till uppgift att granska och pröva enskilda ans ökningar om kliniska försök samt att ge rekommendationer till hälsoministern i frågor som berör xenotransplantation. Som har framgått har man i har man valt att hantera xenotrans- plantation i en ständigt pågående process där man inkluderar en rad olika intressenter som myndigheter, forskare, industrin, patientorganisa- tioner och allmänheten i stort. Regelverket växer med andra ord fram successivt och efter hand som utvecklingen kräver det. Man har också tillåtit vissa kliniska försök. Den allmänna inställ- ningen hos myndigheter som FDA kan sägas vara att kliniska försök är tillåtna om vissa villkor uppfylls, t.ex. att man har metoder för att spåra porcina endogena retrovirus. Det finns ingen lagstiftning som mera specifikt avser xenotransplanta- tion. The Human Tissue Act (1961), som avser tagande organ och vävnad från avlidna, och the Human Organ Transplantation Act (1989) avser båda enbart allotranssplantation. The Medicines Act (1968) och EU:s direktiv på läkemedelsområdet, införlivade med engelsk rätt genom the Medicines for Human Use Regu- lations (1984), avser enligt sin ordalydelse "medicinal products", vilka i sig kan innefatta substanser av animalt ursprung, men där det har ansetts att organ och vävnader avsedda för xenotransplantation troligen inte omfattas (se s. 133 ff). EU:s direktiv som gäller medicintekniska produkter (93/42) gäller uttryckligen inte biologiskt aktiva organ, vävnader och celler som härrör från djur. I finns i likhet med ingen lagstiftning eller andra författningar som reglerar förutsättningarna för och genomföran- det av kliniska försök på människa. Enligt riktlinjer utfärdade av Depart- ment of Health (Guidelines [91]5) föreskrivs visserligen att alla sjukvårdsdistrikt skall ha en lokal forskningsetisk kommitté (LREC), men det finns ingen lagstadgad skyldighet att sätta upp någon kommitté eller någon formell skyldighet att underställa protokollen någon etisk prövning innan ett kliniskt försök genomförs. ett indirekt krav på etisk prövning genom att kräver att det skett en etisk prövning av LREC för att ge anslag, genom att det för forskningsprojekt som omfattar patienter i den allmänna hälsovården eller där man använder lokaler eller andra faciliteter som tillhör denna ställs krav på att det har skett en etisk prövning och genom att vetenskapliga tidskrifter ofta kräver en sådan prövning har gjorts för att publicera materialet. Bestämmelser om uppf ödning och användande av djur för forsknings- ändamål finns i the Animals [Scientific Procedures] Act (1986). Bestämmelserna omfattar även xenotransplantation, i vart fall under den inledande forskningsfasen. Enligt bestämmelserna krävs att varje fas i ett forskningsprojekt som innebär ingrepp i djur godkänns såväl vad beträffar projektet som sådant (project license) som beträffande var och en som arbetar inom detta (personal license). Särskilt bör nämnas att sect. 5(4) i lagen föreskriver att ett godkännande av ett djurförsök kräver att de troliga biverkningarna för djuret som smärta, stress eller bestående skada uppvägs av den troliga nytta som det föreslagna försöket kommer att innebära (för människor). Godkännande torde krävas när det gäller tillförsel av DNA i cellked- jan, framavlande av djur med särskilda egenskaper, tagande av organ eller vävnader från djuret samt insättande av organ eller vävnader i ett annat djur. Dessutom finns bestämmelser om certifiering och licensiering av inrättningar för försöksdjur. Beslutsfattandet ligger hos inrikes- departementet efter hörande och beredning av ett antal inspektorer hos Home Office (som har hand om tillsynen) och, i vissa fall, ett rådgivande organ, (t.ex. om primater används). Om xenotransplantation blir en erkänd terapi kan bestämmelser i andra lagar om djurskydd (the Protection of Animals Acts) bli tillämpliga. Dessutom finns EU-bestämmelser om genmodifierade organismer som gäller för levande transgena djur, men som inte är tillämpliga på borttagna organ eller vävnader. 11.2.2Reformförslag och pågående reformarbete Det privata forskningsinstitutet tillsatte en arbetsgrupp bestående av olika experter och gav den i uppdrag överväga nuvarande och framtida t illämpningar av xenotrans- plantation och de etiska frågor de kan ge upphov till. Arbetsgruppens resultat presenterades för institutet, som efter över- vägande ställde sig bakom arbetsgruppens rekommendationer. Resultatet lades fram i en rapport, Animal-to-Human Transplants, som publicera- des . De huvudsakliga slutsatsen i rapporten är att xenotransplantation har en potential att väsentligt bidra till att täcka bristen på organ men att svåra frågor om etik och svåra säkerhetsproblem behöver lösas. Därför finns det ett behov av att tillsätta ett rådgivande organ (""). Organet föreslås ha till uppgift att värdera potentiella hälsorisker i samband med överföring av mikroorganismer, lägga fast de preventiva åtgärder som behöver vidtas före det att kliniska försök kan inledas och skydda intressena för de patienter som har genomgått en xenotransplantation. I rapporten konstateras vidare att det är etiskt försvarbart att föda upp grisar för transplantation och att det finns starka skäl för att använda grisar och inte primater. När alla säkerhetsåtgärder har vid- tagits kan xenotransplantation enligt rapporten erbjudas till lämpliga patienter. Strikta etiska krav för samtycke måste emellertid följas och patienter som är ovilliga att genomgå en xenotransplantation får inte på något sätt diskrimineras. Om xenotransplantation blir en klinisk terapi bör dess inverkan på patienterna också bli föremål för särskild forsk- ning. (1996/97) Den engelska regeringen tillsatte en utredning, The Advi- sory Group on the Ethics of Xenotransplantation. I direktiven anges att utredningen i belysning av nuvarande och kommande utveckling överväga acceptans och etiska ramar för att tillåta xenotransplantation samt lämna rekommendationer. Utredningens betänkande, Animal Tissue into Humans, är daterat men publicerades först . I betänkandet görs en noggrann genomgång av bakgrundsmaterialet när det gäller forsk- ningsläget och den nuvarande vetenskapliga basen, alternativa lösningar, etiska frågeställningar och rättslig reglering. Mot bakgrund av detta överväger sedan utredningen genom ett vägande av nytta och risker, om xenotransplantation skall tillåtas och vilka etiska krav som i så fall måste ställas upp. Den huvudsakliga slutsatsen i betänkandet är att xenotransplantation i princip kan tillåtas och att den är etisk acceptabel under förutsättning att vissa villkor uppfylls främst när det gäller: graden av genetisk modifiering effekterna på mottagarna (funktion, avstötning och smittorisker) och Utredningen fann att det föreligger för stora kunskaps- luckor med hänsyn till organens funktion, avstötningsmekanismer och risk för spridande av virus för att inleda kliniska försök. Utredningen rekommenderar också att det tillsätts ett nationellt råd () för att följa utvecklingen på xenotransplantationsområdet och för att behandla eventuella ansökningar om att genomföra kliniska försök. Utredningen menar att det inte är etiskt acceptabelt att använda pri- mater som ursprungsdjur, eftersom de står människan nära i mental kapacitet och därför får bedömas åsamkas ett allt för stort lidande. Det är dock etiskt att i mycket begränsad omfattning och när alternativa metoder saknas använda primater som mottagare av organ eller vävna- der från andra arter i samband med forskning. Enligt utredningen är det däremot etiskt acceptabelt att använda gris som ursprungsdjur och att i viss utsträckning genetiskt modifiera dem. Som har framgått menar utredningen att det föreligger för stora kun- skapsluckor när det gäller organens funktion, risken för avstötning och risken för spridande av virus för att motivera att man övergår till kliniska försök. Ytterligare forskning krävs på dessa områ- den. Man kommer dock fram till att det är etiskt acceptabelt att gå vidare när en full undersökning av de potentiella riskerna har genomförts och riskerna visar sig hålla sig inom rimliga ramar. Detta förutsätter dock enligt utredningen att det finns ett existerande system för att över- vaka och följa upp den eventuella uppkomsten av någon ovanlig sjukdom eller den eventuella upptäckten av någon ny mikroorganism. I betänkan- det läggs också stor vikt vid åtgärder för smittskydd och monitoring (övervakning/uppföljning) av patienter. UK Xenotransplantation Interim Regulatory Authority (UKXIRA) I anledning av rekommendationerna och förslagen i tillsatte den brittiska regeringen ett speciellt organ, Xenotransplantation Interim Regulatory Authority (UKXIRA), med uppdrag att utforma och ge förslag till en infrastruktur och ett system för att kunna hantera xenotransplantation. UKXIRA leds av den förre ärkebiskopen av , of Calverton, och är i övrigt sammansatt av olika experter, lekmannadele- gater och representanter för patientorganisationer. Organisatoriskt ligger UKXIRA under hälsoministeriet och administreras av ministeriets grupp för transplantationsfrågor. UKXIRA har till huvudsakliga uppgift att ge råd om den reglering som behövs när det gäller xenotransplantation och att överväga de vill- SOU 1999:120 Internationella förhållanden 221 kor som krävs när det gäller säkerhet och effektivitet kring forskning på området samt att överväga vilken ytterligare forskning som behövs. UKXIRA skall också pröva och granska individuella ansökningar om att få bedriva kliniska försök och sedan ge råd och rekommendationer till ministern. Det bör noteras att UKXIRA således är ett rådgivande organ som inte har någon egen beslutskompetens. Denna tillkommer i stället i formellt hänseende hälsoministern själv. En ansökan om att genomföra ett kliniskt försök skall i det interimi- stiska systemet sändas till UKXIRA. Ansökningen sänds därefter för granskning till sex olika sakkunniga ("assessors"). Deras bedömningar av ansökningen presenteras för UKXIRA i dess helhet som sedan efter övervägande av dessa ger råd till hälsoministern om vilket beslut han skall fatta. Om hälsoministern ger sitt godkännande till ansökningen skall denna sedan självständigt behandlas av andra berörda myndigheter, t.ex. eller , och slutligen prövas i den lokala forskningsetiska kommittén. Om hälsoministern avslår ansökningen sker naturligtvis ingen ytterligare prövning. UKXIRA gav ut ett vägledande dokument, Guidance on making proposals to conduct Xenotransplantation on Human Subjects, där ansökningsproceduren och beslutsgången presenteras.