sou · GNB3120d2 · 2000-01-01 00:00:00 — För vissa typer av xeno- transplantat kan man också vänta sig en tillfredsställande fysiologisk funktion. Som har framgått kallas den första fasen i avstötningsprocessen, som gör att xenoorgan förstörs efter transplantationen, för hyperakut avstötning. Utvecklingen har gått snabbt när det gäller att få fram metoder för att förebygga den hyperakuta avstötningen. Som framgått kräver denna form av avstötning (vanligen) tre komponenter; ett ämne som upplevs som främmande (antigen), antikroppar och komplement. De förebyggande metoderna har inriktat sig på att på olika sätt påverka dessa komponenter. Det finns konventionella, om än temporära, metoder, t.ex. avlägsnande av naturliga antikroppar genom immunabsorption eller plasmaferes eller avlägsnande eller hämning av komplementet genom plasmaferes och medikamentell behandling. Den metod som anses mest lovande och som vid djur- experimentella försök med apor som mottagardjur har gett goda resultat är att använda organ från genetiskt modifierade grisar. Dessa grisar uttrycker ett mänskligt äggviteämne som hämmar uppkomsten av hyper- akut avstötning (t.ex. det humana komplementreglerande ämnet DAF). Resultat från apförsök gör det sannolikt att de immunologiska problemen med hyperakut avstötning går att förebygga också hos människor, även om några kliniska försök på människor inte ännu har genomförts. Huvuddelen av de antikroppar som medverkar i den hyperakuta avstötningen är riktade mot sockermolekylen Gal . En annan metod, som är föremål för intresse inom forskningen, går därför ut på att söka eller ta fram ursprungsdjur som inte har Gal på sina cellytor. Organen skulle då upplevas som mindre "främmande" av patientens immunförsvar och metoden skulle dessutom eventuellt kunna mildra de senare faserna i avstötningsprocessen. Det skall dock påpekas att tekniken att uppnå detta är förenat med betydande svårigheter. Tekniken har endast lyckats på möss och inte kunnat appliceras på några större djur. 306 Kommitténs bedömning av faktorer som har betydelse... Sammantaget leder det sagda till att vi - utifrån dagens kunskapsläge - gör bedömningen att den hyperakuta avstötningen sannolikt kommer att kunna bemästras med hjälp av någon eller några av de nämnda meto- derna. Den hyperakuta avstötningen framstår med andra ord inte längre som något absolut immunologiskt hinder för genomförandet av en xenotransplantation. Ett annat immunologiskt problem är hur man skall förebygga den akut vaskulära avstötningen ("delayed xenograft rejection"), som upp- kommer efter en transplantation. Behandling med immunför- svarshämmande mediciner i kombination med användning av transgena organ som uttrycker humana komplementreglerande ämnen har vid djurförsök med apor som mottagardjur visat sig påverka även dessa senare skeden i avstötningsprocessen. Det har rapporterats att organ vid sådana försök har överlevt upp vilket tyder på att den fördröjda avstötningen kan förebyggas också hos människor. Arbete pågår också med att ta fram nya läkemedelskombinationer med mindre biverkningar. hämning av endotelcellsaktivering genom att med hjälp av gen- teknik öka uttrycket av aktiveringshämmande signalproteiner eller genom introduktion av s.k. skyddande gener som motverkar såväl aktivering som celldöd samt biologisk hämning av immunreaktionen lokalt i transplantatet genom att detta med hjälp av genteknik fås att uttrycka vissa i kroppen naturligt förekommande immunhämmande ämnen, t.ex. det T- cellshämmande ämnet Fas-ligand. Det finns dessutom andra metoder som emellertid inte ännu är så utvecklade att det går att göra någon närmare bedömning av deras potential i det här avseendet. Vår samlade bedömning av forskningsläget är att det synes finnas förutsättningar för att också problemen med fördröjd avstötning kommer att kunna hanteras inom en någorlunda förutsebar framtid. Den hyperakuta och fördröjda avstötningen utspelas huvudsakligen i transplantatets blodkärl. Eftersom det vid transplantation av enstaka celler inte överförs några blodkärl modifieras dessa immunologiska reaktioner vid cellulära xenotransplantationer. Nya resultat visar att komplementet påverkar även celltransplantat, men den immunologiska reaktionen är inte lika omfattande. Vissa celltransplantat har visats kunna överleva upp utan någon särskild behandling av patienten. Den immunologiska reaktionen vid cellulära xenotrans- plantationer medieras i stället huvudsakligen av mottagarens immun- Kommitténs bedömning av faktorer som har betydelse... 307 Med konventionell immunosuppression har celler i enstaka fall visats kunna överleva . Arbete pågår med att ta fram nya läkemedelskombinationer med mer selektiva effekter som sannolikt ytterligare kommer att förbättra dessa resultat. Dessutom kan man här använda sig av andra metoder för att förebygga och minska riskerna för avstötning. Det gäller t.ex. förbehandling av cellerna, inkapsling av celltransplantatet och implantation till immunologiskt lågreaktiva platser såsom hjärnan eller ryggmärgskanalen. Dessutom kommer transgena djur sannolikt att användas även vid cellulära xenotransplantationer. En kombination av nya läkemedel och dessa metoder gör att det framstår som troligt att avstötningsprocessen vid cellulära xenotransplantationer kommer att kunna hanteras inom en överskådlig framtid. Om man kan överbrygga den hyperakuta och den fördröjda avstöt- ningen uppkommer en cellmedierad avstötningsreak- tion. angrips transplantatet av nya anti-kroppar som bildats som en del av det immunologiska svaret på själva transplantationen. Det är omdiskuterat om denna fas i något mera väsentligt avseende skiljer sig från motsvarande reaktion vid allotransplantation. Om inte, torde den kunna förebyggas på samma sätt, dvs. genom behandling med immunförsvarshämmande behandling. i förloppet torde en del transplantat, liksom vid allotransplan- tation, kunna drabbas av s.k. kronisk avstötning. Den kroniska avstöt- ningen vid allotransplantation anses inte enbart bero på immunologiska faktorer utan även på metabola faktorer som hög blodfettshalt och på högt blodtryck. Även andra faktorer som hög ålder hos donatorn och lång kall ischemitid vid transplantationen kan ha betydelse. Ur denna synpunkt skulle xenotransplantation kunna vara till fördel. saknas en effektiv terapi mot kronisk avstötning även vid allotransplantation. Vid en samlad bedömning framstår det som troligt att ytterligare forskning kommer att ge sådana kunskaper att man kommer att kunna bemästra problemen med avstötning på grund av immunreaktionen i så pass hög grad att de inte längre framstår som något absolut hinder för xenotransplantation. Hur organ, vävnader och celler från djur kommer att fungera fysiologiskt i människor har, delvis av naturliga skäl, inte varit föremål för samma uppmärksamhet i forskningen som de immunologiska problemen. Så länge man inte har kommit över de immunologiska barriärerna med hyperakut avstötning och fördröjd avstötning har inte heller funnits 308 Kommitténs bedömning av faktorer som har betydelse... några direkta möjligheter att närmare studera transplantatens fysiologi- ska funktion. Det nu sagda gäller delvis med undantag för celltransplantationer där inte samma problem med avstötning föreligger som vid hela organ och där celltransplantat i vissa fall har överlevt , vilket gett möjligheter att även studera den fysiologiska funktionen. har dock ingen patient kunnat botas. De begränsade kliniska erfarenheterna i kombination med såväl experimentella som teoretiska överväganden talar dock för att det finns fysiologiska förutsättningar att uppnå en terapeutisk effekt t.ex. när det gäller insulinproducerande celler mot diabetes och dopaminproducerande celler mot Parkinsons sjukdom. När det däremot gäller hela organ återstår många studier innan konsekvenserna av en xenotransplantation kan utvärderas i fysiologiskt hänseende, eftersom det krävs att organfunktionen bibehålls så att prover kan tas och funktionstester utföras. har emellertid rapporterats om primatförsök med transgena organ där transplantaten har fungerat . En så pass ger möjligheter att mera systematiskt och ingående studera organens fysiologiska funktion. Någon säker kunskap om de fysiologiska problemen vid överföring av hela xenoorgan till människa torde dock inte erhållas förrän kliniska försök har genomförts. Varje art och kombination mellan arter är nämligen unik. Så mycket kan emellertid konstateras att den tillgängliga kunskaps- basen inte ger stöd för att det skulle finnas några absoluta hinder i fysio- logiskt hänseende mot att xenotransplantation med njure och hjärta skulle kunna fungera. Det kan emellertid komma att krävas behandling med mediciner och kanske ytterligare genetiska modifieringar av ursprungsdjuret för att minska vissa fysiologiska skillnader. Vad däremot gäller levern är de fysiologiska skillnaderna mellan gris och människa så pass stora att det enligt kommitténs bedömning framstår som i hög grad osäkert om de kan överbryggas inom överskådlig tid. Här torde det i stället bli fråga om temporära lösningar i avvaktan på att en lever från människa blir tillgänglig, t.ex. de tidigare nämnda försöken med en leverdialys där man utnyttjar inkapslade grisceller eller genom extra-corporeal perfusion av en grislever. Vad gäller lunga saknas det ännu kunskapsunderlag för att göra någon bedömning. Sammantaget kan alltså sägas att åtminstone för vissa typer av xeno- transplantat kan en tillfredsställande funktion vara möjlig. Kommitténs bedömning av faktorer som har betydelse... 309 18.2.3Risken för överföring av smitta Kommitténs bedömning: Smittöverföring som leder till infektion måste betraktas som ett fullt tänkbart scenario vid xenotransplanta- tion. Denna risk torde kunna hanteras genom uppfödning av mikro- biologiskt definierade djur och noggranna tester av ursprungsdjur och observationsdjur. Dessutom behövs en noggrann kontroll av mot- tagaren för att tidigt kunna upptäcka, identifiera och åtgärda en even- tuell infektion och för att hindra eller begränsa vidare spridning. Kun- skapsluckorna gör att någon säker bedömning av de medicinska riskerna för infektion ännu inte kan göras. Det främsta orosmomentet är endogena retrovirus hos gris (PERV). Retrovirus kan vara latent smittförande . Det går inte heller att bortse från risken för överföring av okända smittämnen, att smittämnena ändrar karaktär eller att de orsakar tidigare inte kända kliniska syndrom. Diagnostiska tester kan saknas för sådana smittämnen. Några säkra slutsatser kan därför inte dras av de studier som gjorts . Det förhållandet att man inte har funnit exempel på smittspridning utgör ingen garanti. Infektionsriskerna måste därför utgöra en viktig faktor vid vårt ställningstagande. Allmänt om risken för överföring av smitta Som beskrivits tidigare finns det en hel del medicinska problem för- knippade med xenotransplantation som har att göra med immunologisk avstötning av transplantatet, risk för överföring av smitta och osäkerhet kring den fysiologiska funktionen hos transplantatet. Emellertid är det problemen som har att göra med riskerna för infektion som kan leda till problem för tredje man och som därför utgör ett potentiellt folkhälso- problem, vilket kräver särskilda överväganden från allmänna utgångs- punkter. Xenotransplantation innebär att man överför levande biologiskt material från djur till människa och förbigår naturliga barriärer mot främmande smittämnen. En transplantation skapar en lång och intim kontakt mellan djurceller och humana celler som kan möjliggöra eller underlätta överföring av mikroorganismer som finns i den transplante- rade vävnaden. Vidare kommer patienten att behandlas med immunför- svarshämmande mediciner, vilket ökar risken för infektioner och som dessutom kan möjliggöra överföring av smittämnen som inte infekterar människa under naturliga förhållanden. Olika genetiska modifieringar av 310 Kommitténs bedömning av faktorer som har betydelse... ursprungsdjuret, som kan vara nödvändiga för att komma förbi immuno- logiska och fysiologiska hinder, förefaller också kunna försvaga mottagarens naturliga försvar mot infektioner. Som framgår av vad som har anförts inriktar kommittén sina överväganden och förslag på den kliniska forskningsfasen. Det gäller också i hög grad för våra bedömning av smittriskerna. Bedömningen tar således sikte på risksituationen när det gäller tänkbara kliniska försök och på hur denna bör hanteras vad gäller riskidentifiering, risk- karakterisering och riskminimering. Det är också viktigt att peka på den osäkerhet om riskerna som är följden av de kunskapsluckor som alltjämt föreligger. Denna osäkerhet talar för att samhället bör gå försiktigt framåt och med små steg. Bedömningen måste också sättas in i ett globalt perspektiv. Infek- tioner känner inga gränser. Om kliniska försök ändå genomförs någon- stans, är det självklart en fördel om detta sker under kontrollerade former med ett fastlagt regelverk, med möjligheter till relevant uppfölj- ning och med demokratisk insyn. Så kallad xenoturism, dvs. att männi- skor genomgår xenotransplantation i länder utan regelverk och med små möjligheter till insyn, måste motverkas. Hur ser problembilden ut? Xenoser kan teoretiskt framkallas av alla typer av mikroorganismer. Man kan således tänka sig såväl virus, bakterier och svampar som prioner och parasiter som smittämnen i ett sådant sammanhang. Stor samstämmighet torde emellertid råda om att virus kan ställa till störst problem. Risken för överföring av bakterier, parasiter, prioner och andra mikroorganismer anses däremot kunna hanteras genom användning av mikrobiologiskt definierade ursprungsdjur, noggranna tester av ursprungsdjuret och i förekommande fall av celltransplantatet eller olika typer av veterinärmedicinska åtgärder. Konsekvenserna av en sådan överföring torde också vara mindre allvarlig, eftersom dessa smittämnen sannolikt inte skulle spridas vidare från mottagaren. Vi ansluter oss till uppfattningen att risken för överföring av olika typer av virus är den mest problematiska. Virus har förmåga att snabbt föröka sig och kan bli föremål för gene- tiska förändringar, t.ex. rekombination med andra virus. Det är också känt att virus kan ändra patogenicitet när de överskrider artgränser. Dessutom saknas i stor utsträckning effektiva terapeutiska metoder för det fall en virusinfektion ger upphov till sjukdom. Ett annat särskilt pro- blem är att virusinfektioner inte sällan kännetecknas av en latent fas där inga sjukdomssymptom uppkommer men där smittspridning kan ske. SOU 1999:120 Kommitténs bedömning av faktorer som har betydelse... 311 vissa typer av retrovirus kan den latenta fasen sträcka sig under en så som . HIV-epidemin är det mest kända exemplet på en sådan epidemi där smittspridning skett under en lång latent fas. Också för flertalet virustyper torde emellertid infektionsriskerna kunna hanteras. När det gäller de virusinfektioner som kan hänföras till de klassiska zoonoserna är dessa väl definierade och det finns test- metoder att använda. Uppfödning av mikrobiologiskt definierade ursprungsdjur i anläggningar med en hög biosäkerhetsnivå i förening med användning av flera olika analysmetoder för screening av virus får bedömas minimera risken för flertalet virusinfektioner. Några virussorter återstår emellertid som måste bli föremål för sär- skilda överväganden i riskhänseende. Det gäller vissa typer av virus som visserligen inte har visats kunna föröka sig i humana celler men som tillhör sådana grupper som vid gene- tiska förändringar har uppvisat påtagliga förändringar i virulens, tropism och värddjursspektra. Parvovirus är ett exempel på en sådan virustyp som finns hos gris. Den främsta potentiella risken utgör dock olika typer av retrovirus. Retrovirus kan vara latent smittförande , upp till . Som har framgått delas retrovirus upp i exogena och endogena retrovirus. När det gäller exogena retrovirus kommer naturligtvis inte organ, vävnad och celler som är infekterade med smittämnen av denna typ att accepteras som transplantat. Man har emellertid inte kunnat iden- tifiera några sådana virus hos gris. Vilka infektionsrisker som är förknippade med endogena retrovirus hos gris, , har föranlett debatt och diskussion både i vetenskapssamhället och hos policyskapande myndigheter. Det finns därför anledning att ta upp PERV särskilt i ett eget delavsnitt. Det går inte heller att utesluta att man upptäcker nya hitt ills okända virus. Smittämnena kan dessutom ändra karaktär eller orsaka tidigare inte kända kliniska syndrom när artgränser överskrids. Som vi återkom- mer till kan därtill diagnostiska tester saknas för sådana smittämnen. Överhuvudtaget föreligger fortfarande många kunskapsluckor när det gäller riskerna för infektion. Bristen på kunskap är i sig en risk som måste hanteras, vilket vi återkommer till. Särskilt om endogena retrovirus Särskilda överväganden krävs i fråga om endogena retrovirus eftersom dessa är en del av grisens arvsmassa och därför inte kan exkluderas genom t.ex. avel. Det är därför med dagens kunskapsläge ofrånkomligt 312 Kommitténs bedömning av faktorer som har betydelse... SOU 1999:120 att ett xenotransplantat kommer att innehålla en större eller mindre mängd PERV. Den stora frågan blir här i stället vad förekomsten av PERV får för konsekvenser. Har PERV förmåga att infektera humana celler även utanför laboratoriemiljön och vad har i så fall en sådan infektion för konsekvenser? Leder den till sjukdom eller inte? Endogena retrovirusinfektioner anses vara utan patologisk betydelse för den egna arten. Endogena retrovirus har emellertid i vissa fall korsat artbarriärer och då gett upphov till infektion i sin nya värd. Som exem- pel kan nämnas leukemivirus hos Gibbonapor och katter som har visat sig ha sitt ursprung i sådana virus hos gnagare. Åtminstone två olika provirus av PERV har visat sig kunna infektera humana celler i laboratorieförsök, emellertid krävdes särskilda förhållan- den för att en infektion skulle äga rum. De undersökningar som har gjorts på patienter som har kom- mit i kontakt med levande grisceller vid xenotransplantation har inte kunnat visa någon förekomst av PERV. Antalet undersökta personer är dock ännu för lågt och erfarenheterna av uppföljningen är inte t illräck- liga för att man med någon större säkerhet skall kunna uttala sig om riskerna för PERV. Några säkra slutsatser kan därför inte dras från de studier som gjorts. Metoder för värdering av infektionsrisker Förekomst av smittämnen kan påvisas med speciella diagnostiska meto- der, antingen direkt genom isolering eller indirekt genom påvisande av specifika antikroppar. Den molekylärbiologiska forskningen har lett till att det har utvecklats en rad nya känsliga och specifika analysmetoder med direktpåvisande av smittämnens arvsmassa. För att säkerställa om infektion förekommer är det viktigt att det används många olika och oberoende analysmetoder så att olika stadier i ett infektionsförlopp täcks. Försök med apa som mottagardjur kan vara användbara i den prekli- niska forskningsfasen för att kunna värdera riskerna. En grundförutsätt- ning för att dessa försök skall kunna belysa risken är dock att PERV kan infektera apor. Det finns alltid en risk för att okända virus uppkommer, att nya smittämnen orsakar tidigare inte kända syndrom eller att smittämnen ändrar karaktär och därför inte upptäcks på grund av avsaknaden av tillgängliga analysmetoder. Användning av metoder som riktar sig mot grupper av virus kan i vart fall minska riskerna för detta. Som exempel kan nämnas metoder som syftar till att upptäcka förekomsten av specifika enzym, t.ex. omvänt transkriptas hos retrovirus. Kommitténs bedömning av faktorer som har betydelse... 313 Kunskapsunderlag för bedömningen av de medicinska infektions- riskerna Resonemanget kring riskerna med xenotransplantation vilar på laboratorieförsök med cellodling och på tankemodeller om olika tänkbara scenarier. Riskerna med PERV är det främsta orosmomentet. är det emellertid osäkert vilka infektions- risker som är förknippade med endogena retrovirus hos gris när artbar- riären överskrids. Över huvudtaget finns det fortfarande betydande kun- skapsluckor som kräver stora forskningsinsatser. Det saknas också kun- skaper om xenogena infektioners sjukdomsframkallande förmåga och om de i så fall kan spridas till omgivningen. De flesta anser att det inte torde gå att med någon större säkerhet säga något om infektionsriskerna med xenotransplantation förrän väl- kontrollerade kliniska försök har genomförts och utvärderats. Ett viktigt vägval blir därför om det kunskapsunderlag som trots allt finns i sig är så oroande att det bör leda till ett förbud mot vidare kliniska försök. För att försöka bilda sig en uppfattning om vilka infektionsrisker som är förknippade med kliniska försök med xenotransplantation har kommittén, förutom studier av litteraturen, arrangerat en hearing med utländska och nationella experter (se avsnitt 6.4). Företrädare för kommittén har också aktivt tagit del av den internationella debatten i frågan genom deltagande i konferenser och workshops samt genom inhämtande av dokumentation från andra länder som är sysselsatta med utforma en policy avseende xenotransplantation. Detta ligger till grund för följande bedömning. Enligt kommitténs mening måste ett förverkligande av de infektionsrisker som är förknippade med xenotransplantation betraktas som ett fullt tänkbart scenario. Mot bakgrund av den problembild med virustyper som dagens kunskap ger framstår direkt kontaktsmitta (utbyte av blod eller andra kroppsvätskor) som den mest sannolika smittovägen vid en eventuell sjukdom som orsakats av xenotransplantation (xenos). Riskerna torde kunna hanteras genom uppfödning av mikrobiologiskt definierade djur och noggranna tester av ursprungsdjur och observationsdjur. Detta måste kombineras med en noggrann uppföljning och kontroll av mottagaren som syftar till att tidigt upptäcka, identifiera och åtgärda en eventuell infektion och för att hindra eller begränsa vidare spridning. Det förhållandet att man inte har funnit exempel på smittspridning utgör ingen garanti. Försiktighetsprincipen talar därför för att risken för infektion skall utgöra en viktig faktor vid vårt ställ- ningstagande. En bedömning av vilka faktorer som skall påverka vårt ställnings- tagande kan inte heller begränsas till de medicinska problem som vi 314 Kommitténs bedömning av faktorer som har betydelse... Vi måste också beakta vilka psykologiska, sociala och kulturella aspekter som har betydelse samt vilka etiska och djurskydds- mässiga problem för djurens välfärd som kan uppkomma. 18.2.4Psykologiska, sociala och kulturella faktorer Kommitténs bedömning: Människors attityd till fortsatt forskning kring xenotransplantation är positiv, men det finns en vid variation när det gäller inställningen till att ta emot organ från djur. Detta återspeglar den komplexa situationen där utöver rent medicinska faktorer även olika psykologiska, sociala och kulturella faktorer spelar in. De som tillfrågas om deltagande i kliniska försök måste inför sitt ställningstagande till detta få tillräcklig tid för information samt psykologiskt stöd att bearbeta sina reaktioner inför ingreppet. Efter transplantationen bör patienterna erbjudas fortlöpande samtalsstöd. Även närstående bör omfattas av detta stöd. Kommitténs undersökning visar att man ser positivt på fortsatt forskning kring xenotransplantation. Av denna framgår vidare att det inte finns något massivt motstånd mot att ta emot levande biologiskt material från djur för transplantationsändamål, under förutsättning att resultat och smittrisker är desamma som vid transplantation från människa. Patienter som väntar på njurtransplantation är i högre utsträckning positiva än allmänheten.