sou · GNB3120d1 · 2000-01-01 00:00:00 — ´98 on International Issues in Transplantation Bio- technology, Including the Use of Non-Human Cells, Tissues and Organs Joint - workshop, , , Åpen høring om xenotransplantasjon Transplantasjon av organer fra dyr til mennesker - vil vi ha det?, , , , (företrädare för kommittén har bidragit med föredrag), Uppdraget och dess genomförande 65 Xenotransplantation and Cell Therapy samt workshop: Xeno- zoonoses: Tools for Monitoring and Reducing Xenogeneic Infection, , , , on infection surveillance post xenotrans- plantation, , . Företrädare för kommittén har i samband med konferens gjort studie- besök i på företaget , där fetala grisneuron användes i forskning för transplantation till bl.a. patienter med Parkinsons sjukdom, och företaget transgenics som producerar transgena getter samt veterinärmedicinska fakulteten vid . Ordföranden och sekretariatet har företagit en studieresa till . Vid detta besök sammanträffade man med for the Evaluation of (), den euro- peiska motsvarigheten till det svenska och Xenotransplantation Interim Regulatory Authority (UKXIRA), en nämnd som tillsatts bl.a. för att behandla eventuella ansökningar om xenotransplantationsförsök. Dessutom gjordes tillsammans med sakkunnig professor ett studiebesök i på Imutran, ett av helägt företag som är inriktat på xeno- transplantation med transgen gris som ursprungsdjur. Delar av sekretariatet har bevistat ett möte angående Genterapi - etiska, legala och sociala perspektiv i samt ett riskseminarium i i samband med årskonferens och allmänhetens tilltro. Kommittén har för att diskutera hela eller delar av utredningsuppdra- get sammanträffat med företrädare för , Läkemedels- verket, , , närmedicinska Anstalt och Zoonoscentrum. Vidare har kommittén sam- manträffat med och Medicinska forsknings- rådets forskningsetiska nämnd . Vi har samrått med Kommittén om forskningsetik (U 1997:11). Kommittén har också inhämtat synpunkter från företrädare för föl- jande patientorganisationer: , och , Hjärt-och Lungkl ubben , Livet som , Neuro- logiskt () referensgruppen för Parkins- ons sjukdom, (RNj), Svenska Parkinsonför- bundet, Yngre Parkinson, , ( anm, inbjudan hade dessutom utgått till , Neurologiskt : referensgruppen för sju kdom och ). Synpunkter har också inhämtats från olika djurskyddsorganisationer såsom dåvarande mot plågsamma djurförsök, 66 Uppdraget och dess genomförande SOU 1999:120 numera Förbundet , och . Kommittén har varit medarrangör med bl.a. till konferensen - möjligheter och risker . Konferensen riktade sig till sjukvårdspolitiker, sjukvårdspersonal och allmänhet. Företrädare för kommittén har därvid bidragit med föredrag. Allmänt om xenotransplantation 67 3 Allmänt om xenotransplantation finns flera exempel på varelser som är sammansatta av olika djurslag. Chimaira var en eldsprutande varelse, som från huvud till svans bestod av lejon, get och orm. Den används som symbol inom transplantationsimmunologin. Lamassu var en kombination av människa och lejon och dessutom försedd med vingar. Den har använts som sym- bol för xenotransplantation. 3.2Xenotransplantation - tidiga erfarenheter gjordes försök med blodtransfusion mellan olika djurslag, men också från djur till människa. I anslutning till åderlåtning transfunderades smärre mängder blod från lamm respektive kalv till sjuka människor. Anmärkningsvärt är att detta ibland kunde genomföras utan komplikationer. När försöken upprepades fick man emellertid svåra transfusionsreaktioner, som ledde till patienternas död. Metoden förbjöds därför både i och i . Blodtransfusion från människa till människa hade en trettioprocentig mortalitet fram tills dess att upptäckte bl odgrupperna, det s.k. ABO-systemet . Sedan tekniken att sy ihop blodkärl med varandra hade introducerats av inleddes en era med försök att genom- föra njurtransplantation; både mellan individer av samma art och som xenotransplantation, t.ex. från hund till get. Försöken ledde till omedel- bar avstötning, men ändå gjordes redan under seklets försök med njurtransplantation från djur till människa. En ung kvinna med upphörd njurfunktion fick dubbla njurar från en apa. Njurarna fungerade aldrig och patienten dog . Försök gjordes även med njure från get respektive gris. De upprepade misslyckandena gjorde att intresset för både allotransplantation och xenotransplantation avtog 68 Allmänt om xenotransplantation och det gjordes endast enstaka försök . Även dessa misslyckades. Som en parentes i xenotransplantationshistorien får man se den verksamhet som på tjugotalet bedrevs i av den ryske kirurgen . Han genomförde över 2000 transplantationer av testikelväv- nad från apor till både yngre och äldre män. Avsikten var att förhindra åldrande samt att bota impotens och blodbrist. Uppföljningen är inte redovisad på ett sådant sätt att man kan bedöma resultatet av åtgärden. Framgångarna med allogen njurtransplantation väckte åter intresset för xenotransplantation. Med apor som schimpans, babian och rhesusapa som ursprungsdjur genomfördes såväl njurtransplantation som hjärttransplantation. Patienterna behandlades med den tidens immunförsvarshämning, som för att uppnå effekt gav svåra biverk- ningar. De enstaka försöken med hjärttransplantation misslyckades helt, medan en njurtransplanterad patient levde och en patient i hela . Ur etisk synvinkel måste åtgärderna ses mot bakgrun- den att upphörd njurfunktion snabbt ledde till döden och att möjlig- heterna till livsuppehållande dialysbehandling var mycket begränsade. genomfördes en mycket uppmärksammad transplantation med ett babianhjärta till en prematurt född flicka, baby Fae. Transplan- tationen var tekniskt framgångsrik, men trots modernare immunförsvars- hämning inklusive cyklosporin överlevde flickan endast . Trans- plantationen uppmärksammades i media och ledde till en intensiv etisk debatt och ytterligare xenotransplantation med hjärta har inte genomförts i . Däremot transplanterades 1992 i ett grishjärta till en människa som överlevde i . Man lyckades således fördröja den hyperakuta avstötningen, vilket förklaras med att man före trans- plantationen reducerat patientens antikroppar mot gris. Framsteg inom immunologi, genteknologi och tillkomst av nya immunf- örsvarshämmande läkemedel har åter väckt stora förhoppningar om xenotransplantation. År 1992-93 genomfördes i två försök med levertransplantation från babian till människa, där patienterna över- levde , varefter de dog i infektionskomplikationer. Trots att man hade tillstånd att genomföra ytterligare tre transplanta- tioner valde man att avstå från detta i väntan på ytterligare preklinisk forskning. I har man vid enstaka tillfällen använt lever från gris för att till- fälligt ersätta leverfunktionen hos svårt leversjuka patienter i väntan på att ett transplantat från människa skulle bli tillgängligt. SOU 1999:120 Allmänt om xenotransplantation 69 ten har pumpats genom en grislever, som behållits utanför kroppen, s.k. extra-corporeal perfusion. har man därvid också använt lever från genmodifierade grisar. En annan utvecklingslinje är att pumpa blodet genom en s.k. leverdialysapparat med aktiva leverceller från gris. I gjordes försök med extra-corporeal perfusion av grisnjure. En patient i kronisk dialys hade förbehandlats genom att blo- det renats från antikroppar. Man lät sedan patientens blod under sex tim- mar cirkulera genom en grisnjure utan att denna visade tecken till avstöt- ning. Försöken upprepades 1995 i på två patienter vars blod likaså renats från antikroppar men som inte fått immunförsvarshäm- mande läkemedel. Vid det första försöket kunde man notera initial urinproduktion, men uppstod en snabb och svår avstötning. Den andra patienten reagerade med tecken på anafylaktisk chock, försöket avbröts och patienten återhämtade sig snabbt. genomgick tio patienter vid transplantation med insulinproducerande ö-celler som isolerats från gris- . I ett fall konstaterades överlevande celler i en biopsi tagen efter transplantationen. Hos fyra av patienterna kunde man påvisa att transplantatet fungerade och producerade insulin som mest 14 månader. Insulinproduktionen var dock otillräcklig för att reducera patienternas behov av externt tillfört insulin. I pågår försök med transplantation av nervceller från grisfoster till patienter med Parkinsons sjukdom, sjukdom och enstaka patienter med epilepsi. Avancerad forskning med samma inriktning bedrivs i . Både i och har ett amerikanskt företag i samarbete med bedrivit kliniska studier, där man försöker lindra svår cancersmärta genom att i ryggmärgskanalen införa hormon- producerande celler från kalv. Cellerna är inkapslade för att undgå att förstöras av immunförsvaret. I pågår ett forskningsprojekt med målet att behandla amyotrofisk lateralskleros () med transplantation av genmodifierade celler från hamster. samverkar olika forskargrupper inom med sikte på kli- nisk xenotransplantation, en samverkan som resulterat i gemensam ansö- kan om forskningsmedel och tillkomsten av ett rikstäckande nätverk. har också en framträdande roll i två EU-program för xenotransplantationsforskning, ett som koordineras från och ett som koordineras från (se kapitel 8). Transplantationsverksamheten - nuvarande förhållanden... 4Transplantationsverksamheten - nuvarande förhållanden och bak- grund 4.1Nuvarande förhållanden för transplanta- tionsverksamhet dog samtliga patienter som drabbades av permanent upphörd njurfunktion. tillkom två olika möjligheter till livräddande behandling; kronisk dialys respektive njurtransplantation. Båda behandlingsformerna har utvecklats intensivt . I har över åtta tusen njurtransplantationer genomförts. Det årliga antalet transplantationer ökade successivt och gjordes 382, 355 respektive 371 njurtransplantationer. Antalet njurtransplantationer har sedan tenderat att minska och har genomsnittligt legat på drygt 300 . Minskningen avser transplantation med njurar från avlidna medan transplantation efter att en levande närstående donerat sin ena njure istället har ökat något. fanns i 2 200 patienter med fungerande njurtrans- plantat, en siffra som ökat till 3 224 med utgången av 1998. ökade antalet dialyspatienter från 1 440 till 2 695. Vid utgången av 1998 fick således 5 919 patienter någon form av livsuppehållande behandling på grund av upphävd njurfunktion (aktiv uremivård). Drygt hälften av dessa hade ett fungerande njurtransplantat. En genomförd prognos för aktiv uremivård talar för att 72 Transplantationsverksamheten - nuvarande förhållanden... totalantalet patienter är uppe i över 7 000 (figur 1, gjord efter förebild i Svenskt Register för Aktiv Uremivård, 1998.) Antal patienter i aktiv uremivård 1991-2010. Njurtransplantation är som behandlingsform överlägsen dialys, både vad gäller livskvalitet för patienten och vad gäller kostnad för samhället. För många patienter innebär det också möjlighet till ett längre liv. En del av dialyspatienterna är dock inte lämpade för transplantation på grund av t.ex. andra komplicerande sjukdomar eller dåligt allmäntillstånd med kort förväntad livstid. Den bristande tillgången på njurar för transplantation innebär en viss återhållsamhet med att acceptera patien- ter för transplantationsväntelista. Ändå står nära 500 patienter på väntelista för njurtransplantation. Dessa patienter väntar på njure från en avliden donator. har drygt 200 sådana njurar varit tillgängliga och med 500 patienter på väntelistan blir den genom- snittliga väntetiden . För njurtransplantation med när- stående som donator finns ingen egentlig väntelista, utan transplantation genomförs planerat så snart utredningarna är klara. av alla njurtransplantationer i görs numera med levande donator. Hjärttransplantation är ett mycket framgångsrikt sätt att behandla patienter med livshotande hjärtsjukdom. SOU 1999:120 Transplantationsverksamheten - nuvarande förhållanden... 73 expertrapport beräknades det årliga be hovet av hjärttransplanta- tioner uppgå till drygt 100 i . Bristen på lämpliga har emellertid inneburit att endast cirka 30 transplantationer har kunnat genomföras . Åtskilliga patienter dör således i väntan på hjärt- transplantation. Med förbättrade behandlingsmöjligheter och fri tillgång till organ skulle antalet patienter som var aktuella för hjärttransplanta- tion öka betydligt. Med dagens situation måste man naturligtvis vara restriktiv med att acceptera patienter till väntelistan. Levertransplantationer innebär liksom hjärttransplantation en möjlig- het till bot vid ett livshotande tillstånd. Även för levertransplantation har det årliga transplantationsbehovet beräknats uppgå till drygt 100. Anta- let transplantationer har varierat mellan 48 och 105. Det råder således även här en viss brist på organ och patienter dör i väntan på levertransplantation. Särskilt gäller detta vid akut leversvikt, då patienten snabbt kan behöva ett transplantat. har man därför börjat använda sig av levande donator också vid levertransplanta- tion. Man opererar då bort en del av donatorns lever och använder denna för transplantation till barn. Transplantation av lunga har blivit klinisk rutin först . Tekniken har förbättrats och fler patientgrupper kan erbjudas behandling. Därigenom har behovet ökat. Bristen på lämpliga har medfört att vi i endast har kunnat göra ett tjugotal lungtrans- plantationer . Detta har inneburit mycket stor restriktivitet när det gäller att acceptera patienter till väntelistan. Sedan åldersgränsen för att accepteras till lungtransplantation tagits bort har det potentiella antalet mottagare ökat mångfaldigt. Stora patientgrupper med kronisk obstruktiv lungsjukdom har tillkommit. Pancreas (bukspottkörtel) transplanteras med avsikt att bota diabetes. Komplikationerna i samband med pancreastransplantation och den immunförsvarshämmande behandlingen har inneburit att ingreppet endast utförs på diabetiker med upphörd njurfunktion och då i anslutning till njurtransplantation. I bukspottkörteln finns öar med insulinproduce- rande celler. Komplikationsrisken minskar betydligt om man kan genomföra ingreppet genom en injektion av sådana ö-celler istället för att transplantera hela bukspottkörteln. Sådana ö-cellstransplantationer har med viss framgång genomförts . I den fortsatta utveck- lingen förväntas ö-cellstransplantation bli så framgångsrik att den kan erbjudas till diabetiker som ännu inte fått någon komplikation av sin sjukdom. Behovet blir då mycket stort och tillgången på pancreasvävnad från människa blir helt otillräcklig. Transplantation av nervceller ses som en möjlighet att bota neurologi- ska sjukdomar såsom Parkinsons sjukdom eller chorea, även om de kliniska framgångarna varit begränsade. 74 Transplantationsverksamheten - nuvarande förhållanden... för transplantation kan inte tas från patienter som avlidit i total hjärn- infarkt, eftersom det krävs levande embryonala celler för att transplanta- tion ska kunna lyckas. Transplantationer har därför genomförts med hjärnvävnad från aborterade , men möjligheterna att erhålla nerv- vävnad på detta sätt är mycket begränsade. Förutom de etiska problemen som verksamheten väcker måste fostren vara i en viss ålder och därför är det svårt att förvissa sig om att celltransplantatet inte medför risk för virussmitta, detta med anledning av den latenstid som råder mellan smittotillfälle och möjlighet att diagnosticera smittan. Organtransplantation är till största delen beroende av som avlidit i total hjärninfarkt under pågående intensivvård inkluderande respiratorbehandling. Donation av hjärta kan endast ske från patienter som avlidit under sådana former 1. dör cirka 90 000 människor i . Av dessa är det endast några hundra där man under pågående intensivvård konstaterar total hjärninfarkt och patienten därmed dödför- . Det exakta antalet är okänt, men med hjälp av siffror från ett för- sök till en landsomfattande registrering kan man beräkna att det finns 200 till 300 medicinskt lämpade sådana . Antalet påverkas både av sjukvårdens utveckling och av vilka krav transplantationsverksamheten ställer för att en donator ska kunna accepteras. Sjukvårdens utveckling inom röntgendiagnostik, neurokirurgi och intensivvård har medfört att antalet patienter som utvecklar total hjärn- infarkt minskar. Särskilt gäller detta yngre människor som drabbats av skalltrauma och subaraknoidal blödning (livshotande blödning invid hjärnan). Även den ökade trafiksäkerheten och arbetarskydd verkar i denna riktning. För att kunna upprätthålla donationsfrekvensen har man i stället vidgat kriterierna för medicinsk acceptans av en donator. Fler- talet är nu äldre människor som drabbas av hjärnblödning. Snabb och säker diagnostik med möjlighet att fastställa prognosen inne- bär att även denna donatorskategori tenderar att avta - man inleder inte intensivvård när man redan i anslutning till akutintaget med säkerhet kan bedöma att patienten inte kommer att klara sig. Sjukvårdens utveckling inom transplantationsområdet har inneburit att man kunnat vidga acceptansen vad gäller . 1 Ett undantag är dock s.k. dominotransplantation då en patient som genomgår hjärt-lungtransplantation kan ha ett relativt friskt hjärta som kan användas för transplantation av en hjärtsjuk patient. Transplantationsverksamheten - nuvarande förhållanden... sen för att acceptera en hjärtdonator har således ökat från till , för en leverdonator från till och för en njurdona- tor från till avsaknad av övre åldersgräns (äldsta kända donator i ). På så sätt har donationsfrekvensen kunnat upprätthållas något så när. Detta sker dock till priset av risk för försäm- rade transplantationsresultat både . Det årliga anta- let avlidna i framgår av figur 2 (baseras på siffror hämtade ur ) . Diskrepansen mellan antalet potentiella och antalet verkliga beror på att föreskrivet medgivande till organdonation endast ges i drygt hälften av fallen. De samlade förhållandena för de nordiska länderna framgår av siffror från Scandiatransplant, som omfattar Dan- mark, , , och (figur 3 gjord efter förebild i 76 Transplantationsverksamheten - nuvarande förhållanden... Scandiatransplant 1999). En donationsfrekvens på 15 per miljon invå- nare och år skulle för del innebära 132 . Donatorsfrekvens inom Scandiatransplant 1989-1998 Avser PMP (per miljon invånare) Bristen på njurar från avlidna har medfört att man i allt högre utsträck- ning försökt genomföra transplantation med levande närstående som njurdonator. Andelen njurtransplantationer med närstående som donator har legat kring , vilket internationellt sett är en mycket hög siffra (figur 4, gjord på basen av preliminära data hämtade från . För ytterligare information se . Transplantationsverksamheten - nuvarande förhållanden... Antal njurtransplantationer med avlidna respektive levande givare, per miljoner invånare 1998 78 Transplantationsverksamheten - nuvarande förhållanden... SOU 1999:120 Även om man kunnat visa att en person med två friska njurar kan donera den ena njuren utan påtaglig risk, så innebär det ett stympande ingrepp på en frisk person. om mänskliga rättigheter och biomedicin är restriktiv mot användningen av levande . Denna inställning framgår också i propositionen till den nya svenska transplantationslagen som trädde i kraft den 1/7 1996 liksom i Socialsty- relsens föreskrifter och allmänna råd i anslutning till lagen. Bristen på organ från avlidna har ändå medfört att ansträngningarna i varje enskilt fall att finna en levande donator har ökat. För att en donation med närstående ska kunna genomföras krävs att en person som står den sjuke patienten nära ställer upp helt frivilligt, att utredningen visar att donatorn är frisk samt att blodgr uppsöverensstämmelse föreligger. Donation från närstående blir därför en möjlighet för högst hälften av de patienter som är i behov av njurtransplantation. Även vid levertransplantation och lungtransplantation kan donation från närstående förekomma. Här utsätts donatorn för en större risk och förfarandet är aktuellt huvudsakligen vid transplantation till barn. Dona- tion från närstående vid lever- respektive lungtransplantation kan endast bidra marginellt till behovet av organ för transplantation. Samma förhållanden gäller vid pancreastransplantation. Möjligheten att tillvarata organ från patienter som dödförklarats efter hjärtstillestånd föreligger i viss utsträckning. Ett stort antal patienter avlider efter hjärtinfarkt eller annan primär hjärtsjukdom. Döds- fallet kommer plötsligt och om åtgärder för att åter få igång hjärtfunk- tionen är resultatlösa dödförklaras patienten. Den internationella beteckningen för denna donatorspotential är NHBD som står för non heart beating donor. På vissa håll i , , och har ansträngningar gjorts för att utnyttja denna donatorskategori och det har också medfört en marginell ökning av tillgängliga njurar för transplantation. Förfarandet kräver noggrann organisation med snabbt inhämtande av tillstånd från närstående samt resurser för att vidta åtgärder för att minimera riskerna för skador på organen. Uttagningsoperationen måste också ske skyndsamt. Motsvarande försöksverksamhet har diskuterats i , men man har avvaktat med hänvisning till de etiska och praktiska problem som är förknippade med den korta tid som står till buds för inhämtande av tillstånd. Aktuell svensk forskning talar för möjligheten att utnyttja NHBD enligt ovan för lungdonation. Under förutsättning av tidig infusion av kall vätska i lungsäcken kan man dröja innan uttagnings- operationen genomförs. Detta ger bättre möjligheter för kontakt med när- stående och här har ett projekt godkänts för klinisk försöksverksamhet. Om detta projekt visar goda resultat kan förfarandet medföra att behovet av lungor för transplantationsändamål tillgodoses. Transplantationsverksamheten - nuvarande förhållanden... Ytterligare en kategori av NHBD utgörs av patienter med svår hjärn- skada, dock inte total hjärninfarkt, och vilkas cirkulation upprätthålls med hjälp av intensivvård. Behandling som inte är meningsfull för patienten bör avbrytas av medicinska och etiska skäl. Respiratoravstäng- ning sker här således utan föregående dödförklaring. Det innebär att patienten dödförklaras först efter det att cirkulationen upphört och man konstaterat hjärtstillestånd. I ett sådant fall har man möjlighet till diskussion med närstående i förväg och förberedelser för uttagnings- operation kan utföras före respiratoravstängning. I väntan på cirkula- tionsstillestånd och uttagsoperation utsätts organen dock för syrebrist och därmed mer eller mindre allvarlig skada. Förfarandet är därför aktuellt egentligen bara vid njurdonation och tillskottet till antalet donerade njurar mycket marginellt. Xenotransplantation skulle teoretiskt sett helt eller delvis kunna avhjälpa bristen på organ för transplantation. Det förutsätter dock acceptans ur etisk synvinkel samt att man löser de biologiska problem som är förenade med metoden. För dagens och morgondagens patienter är således fortsatta ansträngningar att optimera tillgången på organ från människor av största vikt. Dessa ansträngningar får inte reduceras med hänvisning till en möjlig utveckling av xenotransplantation. 4.2Allotransplantation - tidiga erfarenheter Sporadiska försök att transplantera organ gjordes redan i början av detta sekel. Man lyckades då tekniskt överföra organ, bl.a. njure från en indi- vid till en annan, men funktionen upphörde alltid efter transplantationen. fann man att detta sa nnolikt berodde på en s.k. immunologisk process, dvs. mottagaren utvecklade antikroppar mot transplantatet, som angrep detta och gjorde att det förstördes (rejekterades, avstöttes). beslöt man vid i att satsa långsiktigt på att genomföra allogen organtransplantation. Det var ganska naturligt att först satsa på transplantation av just njurar. Dels var njuren ett parigt organ, dels var det relativt lätt rent tekniskt att trans- plantera. Dessutom fanns det ganska många unga patienter som dog i terminal uremi (urinförgiftning) på grund av kronisk glomerulonefrit, dvs.