sou · GNB3120d2 · 2000-01-01 00:00:00 — Kommitténs bedömning: Under den kliniska forskningsfasen bör patienter som accepteras för både allo- och xenotransplantation även vara aktuella för allotransplantation fram tills dess att en eventuell xenotransplantation genomförs. I direktiven framhålls under rubriken fördelning av organ: Under den experimentella fasen, men även den dag transplantation av djurorgan [vävnad eller celler ] eventuellt skulle vara en vedertagen behandlingsmetod, blir det en grannlaga uppgift att avgöra vilken patient som skall få ett organ från människa och vilken som skall få ett organ [vävnad eller celler ] från djur. Utredningen skall föreslå riktlinjer för hur det skall avgöras vem som skall få organ från människa och vem som skall få organ från djur om användning av organ från djur blir en realitet. Det råder olika förutsättningar för fördelning av biologiskt material från djur respektive människa i den fas som i direktiven kallas den experimentella, och som utredningen valt att benämna den kliniska forsk- ningsfasen, och i behandlingsfasen. Den kliniska forskningsfasen präglas av en osäkerhet beträffande resultaten. Fördelning av organ i behand- lingsfasen är beroende av vad som framkommer i kliniska försök. Fördelning av organ kan också påverkas av eventuell resursbrist både vad gäller allo- och xenotransplantat. Detta är beroende av prioriteringar i ett vidare perspektiv med hänsyn till fördelning av ekonomiska resurser 382 Övriga frågor som tas upp i direktiven inom hela sjukvården och för samhällsinsatser i stort. Då bör sedvanliga principer vid resursknapphet gälla. Principerna för prioritering i detta sammanhang framgår av 2 § i HSL och i de riktlinjer för prioritering som framgår av bestämmelsens förarbeten. (Se propositionen Prioriteringar inom hälso- och sjukvården, prop.1996/97:60, och betänkande Prioriteringar inom hälso- och sjukvården, SoU14:96/97, som ställt sig bakom, rskr. 186:96/97. Se även prioriteringsutredningens betänkande Vårdens svåra val, SOU 1995:5.) Innan vi fördjupar resonemanget om fördelningsprinciper i klinisk forsknings- respektive behandlingsfas, vill kommittén fastslå två faktorer som är gemensamma för båda faserna, nämligen en aspekt relaterad till handlingsalternativ och en rättviseaspekt. 24.1.2Faktorer gemensamma för klinisk forsknings- respektive behandlingsfas För de patienter som kan komma ifråga för transplantation från djur och från människa finns det två handlingsalternativ. Antingen kan transplan- tation av organ, vävnader eller celler från människa och från djur accepteras eller så finns acceptans för enbart transplantation från endera djur eller människa. Det finns, som framgått, en rad skillnader mellan att genomgå en transplantation från människa och från djur. En av dessa skillnader handlar om väntetid. Den patient som accepterar att genomgå xenotransplantation torde behöva vänta endast under en begränsad planeringstid jämfört med den ovissa väntan som föreligger vid transplantation med organ från en avliden från människa. Det är viktigt att rättvisa råder gentemot de patienter som väljer trans- plantation från djur lika väl som mot de patienter som väljer transplanta- tion från människa. Vi menar med rättvisa att man inte skall särbehand- las varken i positiv eller negativ bemärkelse. Patienter som genomgått transplantation från djur och där transplantationen misslyckats bör inte få förtur på listan för organ från människa. Dessa patienter skulle då få en fördel gentemot andra patienter, som väntar på transplantation med organ från människa. Å andra sidan skall patienterna inte behöva vänta p.g.a. att de redan fått en chans i form av transplantation från djur. Övriga frågor som tas upp i direktiven 24.1.3Fördelning i klinisk forskningsfas Patienter som väntar på njurtransplantation har en alternativ livsuppehållande behandling i form av dialys, som dock inte erbjuder samma livskvalitet som transplantation. Patienten står därmed inte under samma press som de patientgrupper, som saknar varaktig alternativ behandling. Detta talar för att man kan vänta på transplan- tation från människa. Det är trots detta sannolikt så att det finns patien- ter som kan vara intresserade av transplantation med njure från djur. Man kan då låta patienten stå kvar på listan för transplantation från människa intill den dag transplantation från djur kan erbjudas. Patienter som genomgått transplantation från djur är inte aktuella för allotransplantation så länge som det förstnämnda transplantatet funge- rar. Vid förlust av transplantatsfunktionen kan allotransplantation åter komma ifråga. Om transplantatet från djur inte fungerat eller endast fungerat , kan det vara rimligt att patienterna skall få tillgodoräkna sig den eventuella väntetid som de haft på allotrans- plantationslistan före genomförd xenotransplantation. Däremot är det inte rimligt att förlust av ett xenotransplantat leder till särskild förtur för allotransplantation. För- och nackdelar för patienterna Xenotransplantation ökar antalet alternativ för den njursjuka patienten. Detta kan ha positiva effekter men även upplevas som en stressituation. Det är många faktorer att ta hänsyn till, både för egen del och för närståendes del. Patientens möjlighet att ge ett informerat samtycke bör dock vara relativt god, eftersom det kan ske utan tidspress. Det finns tillfälle att ge upprepad muntlig och skriftlig information och att svara på frågor från patienten. Ur den enskilde patientens perspektiv kan det innebära fördelar att stå kvar på väntelista för allotransplantation i väntan på xenotransplanta- tion. Den största känslomässiga vinsten för patienten kan vara att man inte känner sig lika pressad att fatta ett beslut om transplantation från djur. Ur ett rättviseperspektiv har man möjligheten att få en njure från människa förberedelser vidtas för transplanta- tion från djur. Man blir således inte åsidosatt medan man väntar på njure från djur. För att säkerställa detta bör det, då en njure är tillgänglig för allotransplantation, i fördelningssituationen inte vara känt vilka patienter som enbart kan få transplantat från människa respektive vilka som också är aktuella för transplantat från djur. Annars kan det finnas en risk att 384 Övriga frågor som tas upp i direktiven den personal som är involverad, när man har en njure från människa, omedvetet påverkas att inte välja den aktuelle patienten eftersom man vet att vederbörande ändå kan bli transplanterad. Rättviseaspekten sätts då ur spel till förmån för patienter som inte accepterar xenotransplantation. Detta problem kan man lösa t.ex. med avidenti- fierade listor. De förväntade resultaten vid allo- respektive xeno- transplantation har naturligtvis stor betydelse och måste tas med i avväg- ningen. Om man kräver att patienten skall avföras från listan för allotrans- plantation i samma stund som förberedelser för xenotransplantation påbörjas, kan pressen för den njursjuke i själva beslutssituationen blir större. Om det skulle visa sig att en passande njure från en människa finns tillgänglig blir detta alternativ aldrig aktuellt för patienten. Det finns emellertid också andra kategorier att ta hänsyn till, näm- ligen övriga väntande patienter. För dessa, vore det en fördel, om den som accepterar en njure från djur tas bort från listan över väntande på njure från människa. Då minskar konkurrensen om den bristvara som allotransplantat utgör. Den situation som annars uppkommer är att om en njursjuk som sagt ja till transplantation från djur blir transplanterad med en njure från människa, så har denna njure trans- planterats till en patient som kunde ha tänkt sig ett annat alternativ. Parallell till donation från närstående Man kan dra en parallell mellan att stå kvar på allotransplantationslistan och vänta på xenotransplantation och den situation som uppstår när en njursjuk patient har anmälts till transplantationslistan för njure från en avliden och det sedan uppdagas att det finns en närstående som vill donera en njure. Den utredning som görs på den tilltänkte donatorn tar olika , men kan variera . I praktiken står den njursjuke ofta kvar på väntelistan under en del av eller hela utredningstiden. Man tar dock hänsyn till att det finns en närstående som eventuellt kommer att donera en njure. Den praktiska utformningen varierar med sannolikheten för att det blir en njurdonation. Motivet för denna hänsyn är just att den njursjuke med stor sannolikhet kommer att bli transplanterad med möjlighet till ett bättre resultat. Ur patientens synvinkel är detta att föredra framför en mera osäker transplantation med njure från en avliden donator. Till detta kommer den närståendes psykologiska reaktion om den sjuke får en avliden persons njure mitt under slutfasen av den utredning som för- hoppningsvis skall leda till att den närstående kan bidra till ett bättre liv Övriga frågor som tas upp i direktiven för den sjuke. Njurdonation är ofta också ur donatorns synvinkel en positiv händelse. Det är berättigat att ta hänsyn till att det finns ett potentiellt alternativ för den njursjuke patienten också ur andra patien- ters synvinkel, nämligen övriga patienter på väntelistan som inte har möjlighet att få en njure från en närstående. Det finns således en viss likhet vad gäller transplantation från när- stående och xenotransplantation, vad gäller möjligheten att planera ingreppet. Det är dock så, att resultaten av transplantationen är bättre vid donation från närstående jämfört med om man fått en njure från en avliden person. Vid xenotransplantation förväntas resultaten istället att åtminstone initialt vara sämre än vid allotransplantation från en avliden. Kommittén anser att den njursjuke patienten som vill bli transplanterad med organ från djur skall ha möjlighet att stå kvar på allotransplanta- tionsväntelista ända fram tills dess att xenotransplantation genomförs. Skälen för det är minskad press i beslutssituationen och en rättviseaspekt gentemot den enskilda patienten. Detta menar vi väger tyngre än hän- synen till de andra patienterna. Ovanstående synsätt kan innebära att planering för xenotransplantation genomförs inklusive organanskaffning och förbehandling av patienten, men att patienten ändå genomgår allotransplantation om en lämplig njure från människa blir tillgänglig. Stora resurser kan därvid ha behövt satsas till ingen nytta. Ett alternativt synsätt är att patienten avförs från allotransplantationslistan när planering för xenotransplantation går in i slutskedet. Det sistnämnda innebär en slags bromssträcka, för att undvika att ursprungsdjur och dyrbara resurser går till spillo. Det är i så fall forskargr uppernas ansvar att bedöma och lämna förslag (inklusive kostnadsberäkning) på lämpligt tidsintervall för denna s.k. bromssträcka. 386 Övriga frågor som tas upp i direktiven SOU 1999:120 Denna patientgrupp har en annan utgångspunkt än de njursjuka. Det finns ingen varaktig alternativ behandling att erbjuda i väntan på transplantation. I princip kan man ändå tillämpa samma resonemang som anförts ovan gällande njursjuka. Man bör dock tillägga att pressen att fatta beslut för transplantation från djur är större för hjärtsjuka patienter, just p.g.a. avsaknaden av behandling och därmed vetskapen att om man inte får ett hjärta så avlider man. Därför finns det i fråga om hjärtsjuka ännu tyngre skäl att låta patienten stå kvar på väntelista för hjärta från människa. Möjligheten för patienten att ge ett informerat samtycke kan vara mindre god om man väntar tills patienten blivit mycket dålig. Detta beror dels på rent medicinska skäl men också på det faktum att patienten kan känna sig oerhört pressad med utsikten att inte få ett hjärta . Ett problem är att det kan vara svårt att förutse sjukdomens progresstakt, dvs. hur som förväntas återstå tills patienten blir kritiskt sjuk och avlider om inte ett transplantat kan erbjudas relativt . Ett särskilt förhållande råder för patienter som behandlas med Heart-mate : ett temporärt mekaniskt hjärtstöd i väntan på transplantation. Komplikationsrisken ökar om patienten måste vänta på trans- plantation. Det är viktigt att ta upp frågan om xenotransplantation för att ge möjlighet till upprepad information. Det är ett sätt att minska pressen och skapa förutsättningar för ett informerat samtycke. Transplantation av bukspottkörtel/ö-celler För diabetiker utgörs alternativen av fortsatt insulinbehandling, transplantation av hela bukspottkörteln eller transplantation enbart av de insulinproducerande cellerna (s.k. ö-celler). utförs bukspottkörtel- och ö-cellstransplantation endast till patienter som utvecklat diabetisk njurskada och som också behöver ett njurtransplantat. De läkemedel som måste ges för att hämma immunför- svaret efter en transplantation medför risk för allvarliga biverkningar. Dessa patienter måste ändå behandlas med immunförsvarshämmande läkemedel för sitt njurtransplantat. Först när bättre metoder för att hämma avstötningsreaktionen utvecklas är det rimligt att behandla diabetes med transplantation hos en större grupp patienter. Diabetes är en vanlig sjukdom och behovet kommer då att vida överstiga den tillgängliga vävnaden från mänskliga . Övriga frågor som tas upp i direktiven ö-celler från gris kan ge möjlighet att transplantera alla därför lämpade patienter. Under den kliniska forskningsfasen förefaller det vara rimligt att patienten också kan komma ifråga för allotransplantation. Man skulle kunna tänka sig ytterligare ett alternativ nämligen att man till en och samma patient ger celler från både människa och djur. Sådana forsk- ningsplaner finns på (se kapitel 8). Angående informerat samtycke är situationen jämförbar med förhål- landena för njursjuka patienter. Det är för tidigt att i nuvarande situation, innan man vet mer om resultaten av klinisk forskning, ta ställning till vilka fördelningsprinciper som skall gälla om xenotransplantation blir en vedertagen behandling. Med den kunskap vi har förefaller det mest rimligt att patienten, när transplantation blir aktuell, i samråd med sin läkare fattar beslut om vilken typ av transplantation som kan vara den bästa för just den enskilde individen. Prioriterings- och resursfördelning får sedan ske enligt sedvanliga principer inom hälso-och sjukvård. 24.2Riktlinjer för kvalitetskontroll och säkerhet Kommitténs bedömning: Kontrollen av xenotransplantatens säkerhet och kvalitet under den kliniska forskningsfasen genomförs huvud- sakligen genom de kvalitetssäkringsrutiner som den som bedriver forsknings- och utvecklingsarbete med xenotransplantation förutsätts utarbeta. Kvalitetssäkringsrutinerna kommer att granskas och bedömas av i samband med till- ståndsprövningen och uppföljningen av studien. I de fall det biologi- ska materialet är importerat kommer detta också att gälla för utländ- ska kvalitetssäkringsrutiner. Vägledande riktlinjer bör utformas av nämnden. Tillsynsmyndigheternas utvärderingar och inspektioner av verksamheten är en viktig faktor för att säkerställa att kraven på kva- litetskontroll och säkerhet är uppfyllda. 388 Övriga frågor som tas upp i direktiven I direktiven har särskilt tagits upp att vi skall föreslå riktlinjer för hur kontrollen av kvalitet och säkerhet skall gå till. Kommittén har endast berört frågan med inriktning på vad som bör gälla under klinisk forsk- ningsfas. Vad som skall gälla i detta avseende om xenotransplantation kan bli en etablerad behandlingsform måste baseras på de kunskaper som erhållits under klinisk forskningsfas. 24.2.2Ansvar för kvalitets- och säkerhetskontrollen Under den kliniska forskningsfasen kommer den huvudsakliga kontrollen av xenotransplantatens kvalitet och säkerhet att ske genom tillämpningen av de kvalitetssäkringsrutiner (standard operating procedures, SOP) som den som bedriver kliniskt forsknings- och utvecklingsarbete med xenotransplantation får förutsättas utforma. Dessa kvalitetssäkringsruti- ner får sedan granskas av i samband med tillståndsprövningen och uppföljningen av enskilda projekt. Mot denna bakgrund anser kommittén att det huvudsakligen bör överlämnas till nämnden att utfärda vägledande riktlinjer för hur kontrollen av säkerhet och kvalitet av xenotransplantaten bör bedrivas. Vi vill därför bara ge några kortfattade kommentarer av allmänt slag. Forskargrupperna måste ha kvalitetssäkringsrutiner för hur de kliniska försöken skall genomföras och utvärderas i olika stadier. Inom ramen för dessa rutiner skall sedvanliga principer för god klinisk sed och god laboratoriesed med krav på dokumentation och användning av ackrediterade laboratorier följas. En annan mycket viktig del av kvalitetssäkringsarbetet är att tillse att det finns tillräckliga kunskaper och kompetens hos forskargruppens egen personal när det gäller t.ex. frågor om smittskydd och biosäkerhet. I rutinerna förutsätts därför ingå ett program för utbildning och kompetenshöjning av personalen. Det bör också finnas utarbetade rutiner för kontroller och provtagningar av personalen som skall följas, om en incident skulle inträffa. Det bör också finnas möjligheter för personal som så önskar att lämna ett utgångsblodprov. Några allmänna reflektioner kan göras beträffande de olika stadierna. Den som bedriver avel och uppfödning av djur avsedda för xeno- transplantation måste ha ett program för kontinuerlig kartläggning och kontroll av djuren. Ett sådant program skall innefatta dokumentation av vilka rutiner som används på uppf ödningsanläggningen och av alla inci- denter som inträffar. I programmet måste också ställas krav på återkom- mande provtagningar och kliniska undersökningar av djuren utförda av SOU 1999:120 Övriga frågor som tas upp i direktiven Det skall vidare krävas att proverna analyseras på ett ackrediterat mikrobiologiskt laboratorium. Djurens beteende skall regelbundet bedömas av en etolog eller av någon med motsvarande kompetens. Transporter från uppf ödningsanläggningen till platsen för uttags- operationen måste kunna genomföras på ett från både djurskydds- och biosäkerhetssynpunkt acceptabelt sätt och enligt i förväg fastställda ruti- ner. Rutinerna för uttagsoperationen måste medge att högt ställda krav på säkerhet kan uppfyllas som djurs kyddslagstiftningens krav på minsta möjliga lidande för djuren tillgodoses. Här kan särskilt pekas på rutiner för undvikande av kontamination och användande av moderna metoder för fullgod bedövning. Rutinerna för genomförande av själva ingreppet måste också bygga på ett i förväg fastställt kvalitetssäkringssystem. I detta system skall man dokumentera och säkerställa teamets sammansättning och kompetens, klinikens faciliteter och utrustning samt rutiner för hygien och sterilise- ring och rutiner för genomförande av mikrobiologiska analyser. I sam- band med ingreppet måste också tas prover från både patienten och själva transplantatet för förvaring i xenobiobanken. Ett program för uppföljning och kontroll av xenotransplantaterade patienter skall utformas och granskas av nämnden i samband med till- ståndsprövningen. Programmet skall vara upplagt och genomföras på ett sådant sätt att alla incidenter som inträffar kan analyseras och åtgärdas på ett så tidigt stadium som möjligt. Det skall också möjliggöra insam- landet av uppgifter till xenoregistret och av biologiskt provmaterial till xenobiobanken samt incidentrapportering till nämnden. Vad gäller närstående och andra berörda personer skall det finnas en handlingsplan på vilka åtgärder som skall vidtas situationen att en incident inträffar. Det skall naturligtvis även finnas rutiner för uppföljning och kontroll av ursprungsdjurens och observationsdjurens hälsa och välbefinnande. Dessa rutiner kommer dock i huvudsak utformas av den som bedriver avel och uppfödning av djur avsedda för xenotransplantation. Det är viktigt att endast ackrediterade och välrenommerade laborato- rier används. Den av WHO utformade kriterielistan för uteslutande av olika smittämnen vid xenotransplantation kan därvid vara en utgångs- punkt för bedömningen av vilka analyser som kan behöva genomföras (se : Guidance on Infectious Disease Prevention and Management, WHO/EMC/ZOO/98.1, annex 1). Forskargruppernas interna kvalitetssäkringsrutiner kommer att bli föremål för granskning och värdering både i samband med tillstånds- prövningen och i den efterföljande uppföljningen och utvärderingen. 390 Övriga frågor som tas upp i direktiven projektens program för kontroll av säkerhet och kvalitet är av tillräckligt hög standard utgör ett viktigt led i den riskvärdering som skall företa vid prövningen av om en enskild ansökan skall bifallas eller inte. Nämnden måste också i samband med uppföljningen av projekten genom rapporter och de inspektioner som tillsynsmyndigheterna gör få information om hur rutinerna efterföljs och fungerar. 24.2.3Kontrollen av säkerhet och kvalitet vid importerat biologiskt material Forskningen inom xenotransplantation liksom annan biomedicinsk forsk- ning är i högsta grad internationell. En viktig fråga blir därför hur kon- troll av säkerhet och kvalitet skall gå till när det biologiska materialet som är avsett att användas i ett xenoförsök har importerats till . Kvalitetssäkringsrutinerna bör vara utformade med utgångspunkt från internationella standarder. och uppf ödning av ursprungsdjur och omständigheterna kring genomförandet av uttagsoperationen måste därför dokumenteras på ett likartat sätt oberoende av från vilket land det biologiska materialet härrör. Det innebär att även utländska program för avel och uppfödning av djur avsedda för xenotransplantation och rutiner för uttagande av xenotransplantat kommer att kunna bli föremål för prövning på motsvarande sätt som inhemska kvalitetssäkringsrutiner. Som framgår av regelverket åligger det sökanden att tillse att erforderlig information och dokumentation i dessa avseenden bifogas ansökan annars kan denna avslås enbart på denna grund. prövning och uppföljning av studier kommer därför även vad avser importerat biologiskt material att lägga fast ramarna för hur kontrollen av säkerhet och kvalitet bör bedrivas. En annan viktig roll innehas av de olika tillsynsmyndigheterna Socialsty- relsen, och . Framför allt innefattar denna möjligheter till utvärderingar, inspektioner och stickprovskontrol- ler som i sin tur kan ge information om kvalitetssäkringsrutinerna följs och om de rent faktiskt fungerar eller om de behöver förändras i något eller några avseenden. Tillsynsverksamheten utgör därför en viktig faktor för att säkerställa att erforderliga krav på kontroll och säkerhet uppfylls. Övriga frågor som tas upp i direktiven Det åligger att genom bl.a. utvärderingar och inspek- tioner utöva tillsyn över den verksamhet som bedrivs inom ramen för hälso- och sjukvården. Enligt 6 kap. 3 § lagen (1998:531) om yrkesverk- samhet på hälso- och sjukvårdens område skall tillsynen främst syfta till att förebygga skador och eliminera risker i hälso- och sjukvården. I den mån en viss typ cellterapi med djurceller bör betraktas som läkemedel utövas tillsynen i stället av enligt 23 och 24 §§ läkemedelslagen (1992:859). I djurskyddslagstiftningen föreskrivs att regelbundna inspektioner skall göras av djurskyddsinspektörer för att kontrollera försöksdjurens förhållanden. Som vi har framhållit är det viktigt att djurens beteende och fysiologiska egenskaper och mikrobiologiska status följs upp och kontrolleras kontinuerligt. Den centrala tillsynen över efterlev- naden av djurskyddslagen och andra föreskrifter på djurskyddsområdet utövas enligt 24 § djurskyddslagen ( 1988:534) av . Kommittén har haft att beakta regeringens direktiv till samtliga kommittéer och särskilda utredare om att pröva offentliga åtaganden (dir. 1994:23), om att redovisa jämställdhetspolitiska konsekvenser (dir. 1994:124), om att redovisa regionalpolitiska konsekvenser (dir. 1992:50) samt konsekvenser för brottsligheten och det brottsförebyggande arbetet (dir. 1996:49). Dessa direktiv upphävdes och ersattes av 15 § kommittéförordningen (1998:1474).